(57)【要約】【課題】従来知られているミルナシプラン製剤よりも安定なミルナシプラン製剤及びミルナシプラン製剤の安定化方法を提供すること。【解決手段】ミルナシプランまたはその塩を多孔質担体中に存在せしめたミルナシプラン含有組成物を製剤に用いること、ＨＰＭＣカプセルにミルナシプラン又はその塩を含有する粉体を充填すること、ミルナシプランと経時的に相互作用を起こさない添加剤とを組み合わせることにより上記課題が解決できた。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられた、ミルナシプラン製剤製造に用いるミルナシプラン含有組成物。
【請求項２】
ミルナシプランまたはその塩が、塩酸ミルナシプランである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
多孔質担体が、薬学的に許容される無機物からなる多孔質担体である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
多孔質担体が、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、カオリン、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイソウ土、合成ケイ酸アルミニウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素、ベントナイト、硫酸カルシウム、活性炭又はメソポーラスシリカのいずれか１種類又は２種類以上を組み合わせたものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
多孔質担体が、無水リン酸水素カルシウムを含有する多孔質担体である、請求項１〜４のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項６】
多孔質担体が、薬学的に許容される有機物からなる多孔質担体である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項７】
多孔質担体が、スターチ類およびその造粒物、結晶セルロースおよびその造粒物、セルロース誘導体、デキストリン、乳糖又はメタクリル酸ラウリルである、請求項１、２、又は６に記載の組成物。
【請求項８】
ミルナシプランまたはその塩を多孔質担体に添加した後、乾燥することにより多孔質担体中にミルナシプランまたはその塩が存在せしめられた、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
ミルナシプランまたはその塩、薬学的に許容される添加剤、及び薬学的に許容される結合剤を湿式造粒した後、乾燥することにより多孔質担体中にミルナシプランまたはその塩が存在せしめられたミルナシプラン含有組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のミルナシプラン含有組成物を含有することを特徴とする、安定化されたミルナシプラン製剤。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のミルナシプラン含有組成物を含有することを特徴とする、べとつきが改善されたミルナシプラン製剤。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のミルナシプラン含有組成物を含有することを特徴とするミルナシプラン製剤であって、該製剤全体に含まれるミルナシプラン又はその塩の８０％以上が、ミルナシプラン含有組成物中に存在することを特徴とするミルナシプラン製剤。
【請求項１３】
ミルナシプラン製剤が糖衣錠である、請求項１０〜１２に記載のミルナシプラン製剤。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のミルナシプラン含有組成物がカプセルに充填されたミルナシプラン製剤。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のミルナシプラン含有組成物がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルに充填されたミルナシプラン製剤。
【請求項１６】
薬学的に許容される添加剤及び薬学的に許容される結合剤を造粒して多孔質担体を形成させ、続いてミルナシプラン溶液を添加した後乾燥することにより、多孔質担体中にミルナシプラン又はその塩が存在せしめられたミルナシプラン含有組成物の製造方法。
【請求項１７】
ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられることを特徴とするミルナシプラン製剤の安定化方法。
【請求項１８】
ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられることを特徴とするミルナシプラン糖衣錠の溶出安定化方法。
【請求項１９】
フィルムで被覆されたミルナシプラン製剤錠剤において、ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられることを特徴とする該ミルナシプラン製剤錠剤のフィルム剥がれ抑止方法。
【請求項２０】
ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられることを特徴とするミルナシプラン製剤錠剤の付着性増大の抑止方法。
【請求項２１】
粉末状であるミルナシプラン製剤の粉末の流動性低下の抑止方法であって、ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられることを特徴とする方法。
【請求項２２】
ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられたミルナシプラン含有組成物がカプセル中に充填されることを特徴とするミルナシプランカプセル製剤の表面のべとつきの抑止方法。
【請求項２３】
ミルナシプランまたはその塩が、塩酸ミルナシプランである請求項１８〜２２に記載のミルナシプラン製剤の安定化方法。
【請求項２４】
ミルナシプランまたはその塩を含有するミルナシプラン製剤の安定性を向上させるための多孔質担体の使用。
【請求項２５】
ミルナシプランまたはその塩が、塩酸ミルナシプランである請求項２４に記載の多孔質担体の使用。
【請求項２６】
ミルナシプラン又はその塩と薬学的に許容される担体とを混合してできた粉体がＨＰＭＣカプセルに充填されていることを特徴とするミルナシプラン製剤。
【請求項２７】
請求項１３に記載のミルナシプラン糖衣錠の溶出試験方法において、日本薬局方溶出試験第２法における撹拌時にベッセル底部中央にミルナシプラン糖衣錠を滞留させないことを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載のミルナシプラン糖衣錠の溶出試験方法において、ベッセル底部中央に凸部を有するベッセルを用いることを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項２７に記載のミルナシプラン糖衣錠の溶出試験方法において、ベッセル底部中央に、ディスクを静置させた容器を用いることを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項２７〜２９に記載のミルナシプラン糖衣錠の溶出試験方法において、回転数７５ｒｐｍ以上を用いることを特徴とする方法。
【請求項３１】
ミルナシプランまたはその塩と、Ｄ-マンニトール、コーンスターチ、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、及びリン酸水素カルシウムからなる群より選ばれる物質を少なくとも１種類以上含むミルナシプラン含有組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は製剤劣化の改善された安定化されたミルナシプラン製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミルナシプラン（化学名：（±）−シス−２−アミノメチル−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド）は、セロトニンに加えてノルアドレナリンの再取り込みを阻害することから、イミプラミンに代表される三環系抗うつ薬に匹敵する作用を示すとともに、各種脳内神経伝達物質の受容体に対する親和性が極めて低いことから三環系抗うつ薬の有する副作用（抗コリン作用、心・循環器に対する影響）を軽減したＳＮＲＩ（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅ  Ｎｏｒａｄｒｅｎａｒｉｎｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｕｐｔａｋｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）と称される新しい抗うつ薬として開発され、日本においてはフィルムコーティング錠（商品名：トレドミン錠）として、また、海外においてはカプセル剤（商品名：ＩＸＥＬ）として販売されている。
【０００３】
ミルナシプランに関しては、その製造法は、特許文献１から３で報告されている。また、非特許文献１ではトレドミン錠が高湿度の保存により錠剤硬度が低下することが報告されており、ミルナシプランを含有する製剤については特許文献４および５で報告されている。
【特許文献１】特公昭６３−２３１８６号公報
【特許文献２】特公平０５−６７１３６号公報
【特許文献３】特許第２９６４０４１号公報
【特許文献４】特表２０００−５１６９４６号公報
【特許文献５】特表２００２−５１９３７０号公報
【非特許文献１】「Ｐｈａｒｍａｖｉｓｉｏｎ」、株式会社ファーマビジョン、２００３年６月、第７巻、第６号、Ｐ.２４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、従来知られているミルナシプラン製剤よりも安定なミルナシプラン製剤及びミルナシプラン製剤の安定化方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、ミルナシプランを含有する各種製剤を製造し保管する等、取り扱う中で該製剤が経時的に変色を起こしたり、高湿度下で保管された場合に製剤どうしの付着や包装容器への付着が発生したりする等の、ミルナシプラン製剤において従来は知られていなかった克服すべき新規な課題があることを見出した。
【０００６】
例えば、フィルムコーティング錠では付着に伴うフィルムコーティングのはがれが起こるとともに、錠剤が変形したり、破損するなどの製剤の劣化が起こりやすく、顆粒剤、散剤などでは固結や凝集が発生しやすくなる。カプセル剤では溶出試験を行った場合、カプセルからのミルナシプランの溶出が著しく遅延することから、服用した際の薬効発現が危惧されるとともに、やはり高湿度下で保管された場合、変形、破損、べとつき又は付着などが起こりやすくなる。また、糖衣錠では溶出試験を行った場合、糖衣錠からのミルナシプランの溶出が個々の糖衣錠ごとにばらつくことから、服用した際、薬効発現に差が現れる可能性もある。トレドミン錠（フィルムコーティング錠）は、高湿度下での安定性を配慮して、薬学的に許容される添加剤の中で吸湿性の低い添加剤である無水リン酸水素カルシウムを使用し、従来の方法により製剤化されている。しかし、高湿度下での保存による製剤劣化を防止するには至っておらず、高湿度下での保存においても安定なミルナシプラン製剤を得るに至っていない。
【０００７】
本発明者らは、さらに上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、意外にも、（１）（ｉ）無水リン酸水素カルシウム等の無機化合物であっても造粒やスプレードライ等の操作により多孔質化されたもの（担体）に、溶媒に溶解したミルナシプランを吸着させ、これを乾燥させたミルナシプラン含有組成物を用いることにより、製剤組成としては全く同じ錠剤であっても高湿度下の保存によるべとつき又は付着を防止できること、（ii）カプセル剤では、多孔質担体にミルナシプランを吸着させたものをカプセルに充填することで、溶出が遅延することがなく、高湿度下で保管された場合の変形、破損、べとつき又は付着を防止できること、（２）ミルナシプランを含有する粉体をヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなるカプセルに充填することで、高湿度下で保管された場合の変形、破損、べとつき又は付着を防止できること、（３）糖衣錠では、多孔質にミルナシプランを吸着させたミルナシプラン含有組成物を用いて糖衣錠とすることで、錠剤ごとの溶出のばらつきを防止できること、そして（４）ミルナシプランに、ミルナシプランと経時的に相互作用を起こさないＤ-マンニトール等の添加剤とを組み合わせることにより、ミルナシプラン含有組成物及び／又はミルナシプラン製剤の外観の変化又は変色が防止されることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は以下のものに関する。
〔１〕ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられた、ミルナシプラン製剤製造に用いるミルナシプラン含有組成物；
〔２〕ミルナシプランまたはその塩が、塩酸ミルナシプランである〔１〕に記載の組成物；
〔３〕多孔質担体が、薬学的に許容される無機物からなる多孔質担体である、前記〔１〕又は〔２〕に記載の組成物；
〔４〕多孔質担体が、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、カオリン、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイソウ土、合成ケイ酸アルミニウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素、ベントナイト、硫酸カルシウム、活性炭又はメソポーラスシリカのいずれか１種類又は２種類以上を組み合わせたものである、前記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の組成物；
〔５〕多孔質担体が、無水リン酸水素カルシウム、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのいずれか１種類又は２種類以上を組み合わせたものである、前記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の組成物；
〔６〕多孔質担体が、無水リン酸水素カルシウムを含有する多孔質担体である、前記〔１〕〜〔５〕に記載の組成物；
〔７〕多孔質担体が、薬学的に許容される有機物からなる多孔質担体である、前記〔１〕又は〔２〕に記載の組成物；
〔８〕多孔質担体が、スターチ類およびその造粒物、結晶セルロースおよびその造粒物、セルロース誘導体、デキストリン、乳糖又はメタクリル酸ラウリルである、前記〔１〕、〔２〕、又は〔７〕に記載の組成物；
〔９〕ミルナシプランまたはその塩を多孔質担体に添加した後、乾燥することにより多孔質担体中にミルナシプランまたはその塩が存在せしめられた、前記〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の組成物；
〔１０〕ミルナシプランまたはその塩、薬学的に許容される添加剤、及び薬学的に許容される結合剤を湿式造粒した後、乾燥することにより多孔質担体中及び／又は形成された多孔質担体中にミルナシプランまたはその塩が存在せしめられたミルナシプラン含有組成物；
〔１１〕前記〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載のミルナシプラン含有組成物を含有することを特徴とする、安定化されたミルナシプラン製剤；
〔１２〕前記〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載のミルナシプラン含有組成物を含有することを特徴とする、べとつきが改善されたミルナシプラン製剤；
〔１３〕前記〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載のミルナシプラン含有組成物を含有することを特徴とするミルナシプラン製剤であって、該製剤全体に含まれるミルナシプラン又はその塩の８０％以上が、ミルナシプラン含有組成物中に存在することを特徴とするミルナシプラン製剤；
〔１４〕ミルナシプラン製剤が糖衣錠である、前記〔１１〕〜〔１３〕のいずれかに記載のミルナシプラン製剤；
〔１５〕前記〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載されたミルナシプラン含有組成物がカプセルに充填されたミルナシプラン製剤；
〔１６〕前記〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載されたミルナシプラン含有組成物がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルに充填されたミルナシプラン製剤；
〔１７〕薬学的に許容される添加剤及び薬学的に許容される結合剤を造粒して多孔質担体を形成させ、続いてミルナシプラン溶液を添加した後乾燥することにより、多孔質担体中にミルナシプラン又はその塩が存在せしめられたミルナシプラン含有組成物の製造方法；
〔１８〕ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられることを特徴とするミルナシプラン製剤の安定化方法；
〔１９〕ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられることを特徴とするミルナシプラン糖衣錠の溶出安定化方法；
〔２０〕フィルムで被覆されたミルナシプラン製剤錠剤において、ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられることを特徴とする該ミルナシプラン製剤錠剤のフィルム剥がれ抑止方法；
〔２１〕ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられることを特徴とするミルナシプラン製剤錠剤の付着性増大の抑止方法；
〔２２〕粉末状であるミルナシプラン製剤の粉末の流動性低下の抑止方法であって、ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられることを特徴とする方法；
〔２３〕ミルナシプランまたはその塩が多孔質担体中に存在せしめられたミルナシプラン含有組成物がカプセル中に充填されることを特徴とするミルナシプランカプセル製剤の表面のべとつきの抑止方法；
〔２４〕ミルナシプランまたはその塩が、塩酸ミルナシプランである前記〔１８〕〜〔２３〕に記載のミルナシプラン製剤の安定化方法；
〔２５〕ミルナシプランまたはその塩を含有するミルナシプラン製剤の安定性を向上させるための多孔質担体の使用。
〔２６〕ミルナシプランまたはその塩が、塩酸ミルナシプランである前記〔２５〕に記載の多孔質担体の使用；
〔２７〕ミルナシプラン又はその塩と薬学的に許容される担体とを混合してできた粉体がＨＰＭＣカプセルに充填されていることを特徴とするミルナシプラン製剤；
〔２８〕前記〔１４〕に記載のミルナシプラン糖衣錠の溶出試験方法において、日本薬局方溶出試験第２法における撹拌時にベッセル底部中央にミルナシプラン糖衣錠を滞留させないことを特徴とする方法；
〔２９〕前記〔２８〕に記載のミルナシプラン糖衣錠の溶出試験方法において、ベッセル底部中央に凸部を有するベッセルを用いることを特徴とする方法；
〔３０〕前記〔２８〕に記載のミルナシプラン糖衣錠の溶出試験方法において、ベッセル底部中央に、ディスクを静置させた容器を用いることを特徴とする方法；
〔３１〕前記〔２８〕〜〔３０〕に記載のミルナシプラン糖衣錠の溶出試験方法において、回転数７５ｒｐｍ以上を用いることを特徴とする方法；
〔３２〕ミルナシプランまたはその塩と、Ｄ-マンニトール、コーンスターチ、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、及びリン酸水素カルシウムからなる群より選ばれる物質を少なくとも１種類以上含むミルナシプラン含有組成物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、高湿度下の保存においてもミルナシプラン製剤のべとつき若しくは付着、変形、変色、破損、固結、凝集等が防止でき、また、溶出の安定したミルナシプラン製剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
１．ミルナシプラン又はその塩が多孔質担体に存在せしめられた組成物を含有するミルナシプラン製剤
本発明において、ミルナシプランとは、Ｆ２２０７、ＴＮ−９１２、ダルシプラン、ミダルシプラン、又はミダリプランの別名でも知られており、その化学名は、（±）−シス−２−アミノメチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドである。ミルナシプランは公知の方法により合成することができる（メルクインデックス第１２版、エントリー６２８１）。
【００１１】
また、ミルナシプランの塩としては、ミルナシプランと塩を形成する酸性物質との塩であれば特に限定されないが、薬学的に許容できる塩であることが好ましい。薬学的に許容できる塩とは薬学的に許容される酸性物質と形成される塩であれば限定されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩や、樟脳スルホン酸塩、又はマンデル酸塩等が例示される。その中でも塩酸塩が好ましい。該塩酸塩は塩酸ミルナシプラン又はミルナシプラン塩酸塩と呼ばれることがある。
【００１２】
本発明において、多孔質担体はその表面及び内部に微細な空隙を有し、大きな比表面積を有するものであるが、表面又は内部に物質を担持することができるものであれば特に限定されない。
ミルナシプランまたはその塩が存在せしめられる多孔質担体としては特に限定されないが、多孔質担体を形成する成分（薬学的に許容される添加剤）自体が多孔質であってもよいし、多孔質担体を形成する成分が凝集することで多孔質となったものでもよい。
【００１３】
多孔質担体を形成する成分（薬学的に許容される添加剤）としては薬学的に許容されるものが好ましく、例えば、無機化合物としては無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、カオリン、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイソウ土、合成ケイ酸アルミニウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素、ベントナイト、硫酸カルシウム、活性炭又はメソポーラスシリカなどが例示される。無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムがより好ましく、無水リン酸水素カルシウム又はリン酸水素カルシウムがさらに好ましく、無水リン酸水素カルシウムが特に好ましい例として挙げられる。
また、多孔質担体を形成する成分は、該成分からなるミルナシプラン含有組成物について一定条件下で保存した時に生成する分解物の量の少なさの観点から選択することもでき、分解物の量が少なくなるような多孔質成分を選択することが好ましい。例えば、一定条件下とは通常、貯蔵方法として示される環境と保存期間であり、２５℃、相対湿度６０％で３６ヶ月の保存が挙げられる。また、短期的には４０℃、相対湿度７５％で６ヶ月の保存が挙げられ、さらに短期的には６０℃、２週間での保存が挙げられる。
分解物量の測定方法は特に限定されないが、通常、紫外線吸光光度計等の検出器を用いた液体クロマトグラフ法が例示される。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）の「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドラインについて」では、貯蔵方法として記載される保存条件で行われた安定性試験において認められた分解生成物で、０．５％以上のものは安全性までも確認することが必要となっていることから、一定条件下で保存した時に生成する分解生成物の量は０．５％未満であることが好ましい。無水リン酸水素カルシウムを多孔質担体として用いた本発明のミルナシプラン製剤は、６０℃で２週間の保存条件で分解生成物は０．１％未満を示した。
【００１４】
有機物の多孔質担体を形成する成分（薬学的に許容される添加剤）としては、スターチ類もしくはその造粒物、結晶セルロースもしくはその造粒物、セルロース誘導体、デキストリン、乳糖又はメタクリル酸ラウリルなどが例示される。
【００１５】
多孔質担体を形成する成分（薬学的に許容される添加剤）の最も好ましい例として、無水リン酸水素カルシウムが例示される。無水リン酸水素カルシウムはスプレードライすることにより製造された多孔質のものがより好ましい。
【００１６】
本発明において、ミルナシプランを多孔質担体中に存在せしめる方法としては、得られたミルナシプラン含有組成物が安定化されていれば特に限定されない。例えば、直接多孔質担体に吸着させる方法としては、後述する噴霧吸着法、混合吸着法、噴霧乾燥吸着法が挙げられ、また、多孔質担体を形成させながら吸着する方法としては湿式造粒法等が挙げられる。
【００１７】
また本発明において「安定化された」とは製剤のべとつき、付着性、変色（外観上の変化）の度合い、凝集の程度等が小さい状態が挙げられる。また、溶出試験の際に製剤からのミルナシプランの溶出のばらつきが小さい状態も「安定化された」に包含される。
【００１８】
本発明のミルナシプラン含有組成物は、例えば、溶媒に溶解したミルナシプランを多孔質担体に吸着させ、乾燥した後、常法により製造することができる。
ミルナシプランの多孔質担体への吸着においては、ミルナシプランの溶液を調整する必要があるが、ミルナシプランを溶解する溶媒としては毒性が低いものが好ましく、薬学的に許容される溶媒がさらに好ましい。この溶媒としては、例えば、水、エタノール、メタノール、アセトンなどが挙げられ、好ましくは水である。また、これらの溶媒を２種類以上混合して用いることも好適である。ミルナシプランを溶解する溶媒の量は、ミルナシプランが溶解していればよく、特に限定されないが、例えば、ミルナシプラン１重量部に対して、下限としては０．５重量部以上、好ましくは１．０重量部以上、さらに好ましくは２．０重量部以上が例示される。また、上限としては、余りに溶媒の量を多量とすると製造時間がかかるなどの支障をきたすことから、通常５重量部以下、好ましくは３重量部以下が例示される。
【００１９】
ミルナシプランを多孔質担体に吸着させる際の多孔質担体の配合量は、適宜の量を選択できる。製剤化するに当たり、有効成分であるミルナシプランの一製剤中の量は、適応症、患者の症状により変更可能であるが、通常は１０〜１００ｍｇである。この量のミルナシプランを吸着させる多孔質担体の量は一製剤中２５〜２５０ｍｇが例示される。一製剤中に含有されるミルナシプランのさらに好ましい量は、１５〜２５ｍｇであり、この量のミルナシプランを吸着させる多孔質担体の好ましい量は一製剤中４０〜８０ｍｇである。一製剤中に含有されるミルナシプランを吸着させる多孔質担体の種類は１種類でも構わないが、数種類を含有しても差し支えない。
【００２０】
ミルナシプランを直接多孔質担体に吸着させる方法は特に限定されないが、i）ミルナシプランの溶液、又はミルナシプランの溶液に薬学的に許容される担体を含有せしめた溶液または懸濁液のいずれかを多孔質担体に噴霧吸着させ、その後、乾燥させるか（噴霧吸着法）、ii）ミルナシプランの溶液を多孔質担体に添加し、混合機で混合することで吸着させ、その後、乾燥させるか（混合吸着法）、もしくは、iii）ミルナシプランの溶液に多孔質担体を添加した懸濁液を噴霧乾燥して、吸着する方法（噴霧乾燥吸着法）等が挙げられる。
【００２１】
噴霧吸着法としては、具体的には、流動層造粒機（ＳＴ−１型：パウレック製）内に多孔質担体を入れ、流動層造粒機底部からの送風により多孔質担体を浮遊状態にしつつ流動させ、これにミルナシプランの溶液をスプレーノズルにより噴霧し、吸着させ、そのまま流動層造粒機内で乾燥する方法が挙げられる。多孔質担体を流動させ、ミルナシプランの溶液を噴霧吸着させる時の送風給気温度は、特に限定されないが、通常２０〜６０℃であり、特に好ましくは３０〜５０℃である。また、乾燥する時の温度は、ミルナシプランが分解など起こさない温度であれば特に限定されないが、通常７０〜８０℃である。
【００２２】
混合吸着法としては、具体的にはミルナシプランを含有せしめた溶液を多孔質担体に添加し、Ｖ型混合機やロッキングミキサー等の通常製剤の製造で使用される混合機で混合し、その後、流動層造粒機で乾燥する方法が挙げられる。
より詳細に説明すると、混合吸着法は、具体的には多孔質担体をＶ型混合機やロッキングミキサー等の通常製剤の製造で使用される混合機に投入し、これにミルナシプランを含有せしめた溶液を添加し、混合機を回転させてミルナシプランを多孔質担体に混合吸着させる方法である。混合吸着後はミルナシプランを吸着させた多孔質担体を乾燥させる必要がある。乾燥は、流動層造粒機内で送風しながら浮遊状態にし、流動させることで乾燥する方法や、棚式乾燥機内で送風しながら乾燥させる方法が挙げられる。
乾燥する時の温度は、ミルナシプランが分解など起こさない温度であれば特に限定されないが、通常７０〜８０℃である。
【００２３】
噴霧乾燥吸着法としては、例えば、スプレードライヤー（ＯＣＡ−８型：大川原化工機製）で噴霧乾燥させる方法が挙げられる。
より詳細に説明すると、噴霧乾燥吸着法は、具体的にはミルナシプランを水に溶解させ、この水溶液に多孔質担体を添加し、攪拌してスラリー状にしたものを、例えば、スプレードライヤー（ＯＣＡ−８型：大川原化工機製）を用いて高温の雰囲気中にスプレーし、乾燥させてミルナシプランが吸着した多孔質担体粉末を得る方法である。
スプレーして乾燥させる時の温度はミルナシプランが分解など起こさない温度であれば特に限定されないが、通常１００〜２００℃、好ましくは１５０〜１８０℃である。
【００２４】
また、多孔質を形成させながらミルナシプランを多孔質担体に存在せしめることもできる。その方法として、湿式造粒法が挙げられる。本発明における湿式造粒法としては、例えば撹拌造粒法又は流動層造粒法が挙げられるがこれらに限定されることはない。
撹拌造粒法は、適当な薬学的に許容される添加剤、すなわち前述した多孔質担体を形成する成分と適当な薬学的に許容される結合剤、例えばアルファ化デンプン、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム等の溶液を添加して攪拌造粒してまず多孔質担体を形成させ、それにミルナシプラン溶液を添加して撹拌後乾燥する方法である。この場合、造粒工程で攪拌造粒機、乾燥工程で流動層造粒機といった２つの製造設備が必要となる。
また、流動層造粒法は、流動層造粒機を用いて多孔質担体を形成する成分から多孔質担体を形成させつつ、該多孔質担体を気流中で流動させながらミルナシプランを含有せしめた溶液を該多孔質担体に噴霧吸着しそのまま乾燥する方法であり、吸着から乾燥まで１つの製造設備で行うことができるようになることから、製造工程が簡略化できるとともに製造コストの削減が可能となる。
【００２５】
多孔質担体が形成されたかどうかは、造粒物を取り出し、電子顕微鏡等により粒子の状態を直接観察するか、又はガス吸着法や水銀圧入法等により、造粒物の比表面積を測定することで確認することができる。
【００２６】
このようにして得られた本発明のミルナシプラン含有組成物は、そのまま、又はさらに薬学的に許容される担体を添加して本発明のミルナシプラン製剤とすることができる。該ミルナシプラン製剤は、べとつき若しくは付着、変形、破損、固結、又は凝集等の劣化が防止された安定な製剤である。製剤の形態としては、例えば、顆粒剤、散剤、粉末、フィルムコーティング錠、カプセル、糖衣錠等が挙げられるがこれらに限定されることはない。該製剤は安定化されていれば特に限定されないが、該製剤全体に含まれるミルナシプラン又はその塩の８０％以上がミルナシプラン含有組成物中に存在することが好ましく、８５％以上存在することがより好ましく、９０％以上存在することがさらに好ましく、９５％以上存在することが特に好ましく、９９％以上存在することが最も好ましい。
【００２７】
本発明のミルナシプラン含有組成物を錠剤にする場合には、上記の方法で製造したミルナシプラン含有組成物を常法により打錠してもよいが、常法によりミルナシプランの吸着粉体と薬学的に許容される担体を均一に混合したのち、そのまま、または適宜造粒したのち打錠することで得ることもできる。
錠剤は服用に際して支障のない大きさであることが好ましく、この場合1錠の重量は通常５０〜３００ｍｇであり、好ましくは１００〜２００ｍｇである。また、錠剤の大きさは通常直径５ｍｍ〜１０ｍｍであり、好ましくは６ｍｍ〜８ｍｍである。
【００２８】
このようにして得られた錠剤は、適当なコーティング基剤などでフィルムコーティングを施すことにより、フィルムコーティング錠としてもよいし、糖衣を施すことにより糖衣錠としてもよい。
【００２９】
フィルムコーティングする方法としては、例えば廣川書店発行の医薬品の開発、第１２巻、製剤素材Ι、第２章、２．１．５コーティング剤の項に例示されているようなコーティング基剤を溶解した液を、ミルナシプランを含有する錠剤にスプレー等で噴霧し、乾燥させる方法が好ましい例として挙げられる。これを行う装置としては、スプレーガン、パンおよび送風機などからなるフィルムコーティング機を用いることが好ましく、例えばドリアコーター（パウレック社製）などが例として挙げられる。
【００３０】
また、このフィルムコーティングに使用されるコーティング基剤には、その物性や目的に合わせて、その他の物質を添加することができる。例えば、可塑剤、分散剤、着色剤などの薬学的に許容される物質を適宜選択して、前述のコーティング基剤と組み合わせてフィルムコーティングするのに使用できる。フィルムコーティングする量としてはミルナシプランを含有する素錠の重量に対して、コーティング基剤の合計重量が１〜２０％、好ましくは２〜１０％の範囲であることが望ましい。
【００３１】
錠剤に糖衣を行う方法としては、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、又はトラガントなどの結合剤や沈降炭酸カルシウム、タルク、酸化チタン、結晶セルロース、乳酸カルシウム、硫酸カルシウム、又はベントナイトなどの固形分を含有するシロップ液を、ミルナシプランを含有する錠剤に滴下し、展延させ錠剤のエッジを埋め、丸みを持った形状にした後、ショ糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、又はマルチトール等のシロップ液を滴下し、展延させ錠剤表面を滑らかにする一連の方法が例示される。
糖衣する量としてはミルナシプランを含有する素錠の重量に対して、糖衣部分の合計重量が１０〜１５０％、好ましくは２０〜１００％の範囲であることが望ましい。また、糖衣層の厚さとしては０．１〜１．５ｍｍ、好ましくは０．４〜１．０ｍｍの範囲であることが望ましいがこれらに限定されない。
糖衣を行う装置としては、パンおよび送風機などからなる糖衣機を用いることが好ましい。また、フィルムコーティング同様ドリアコーター（パウレック社製）などでも製造が可能である。
【００３２】
このようにして調製された糖衣錠は単にミルナシプランと薬学的に許容される担体と均等混和したものから調製した錠剤に糖衣を施したものとくらべ、溶出試験において、個々の錠剤からの溶出のばらつきを小さくすることができる。溶出のばらつきとは、溶出速度のばらつきのことである。
【００３３】
本発明において「カプセル」は特に限定されないが、ゼラチンカプセル又はＨＰＭＣカプセル等が例示される。カプセル剤は、本発明のミルナシプランの多孔質担体吸着粉体と薬学的に許容される担体とを均一に混合したものをゼラチンカプセルなどの硬カプセルに充填することで得ることができる。カプセル剤は服用に際して支障のない大きさであることが好ましく、この場合1カプセル中に充填される粉体の量は通常５０〜３００ｍｇであり、好ましくは１００〜２００ｍｇである。また、硬カプセルの大きさは通常１号〜５号であり、好ましくは２号〜４号である。
【００３４】
このようにして調製されたカプセル剤は溶出試験において、ミルナシプランと薬学的に許容される多孔質でない担体とを均一に混合した粉体を、ゼラチンカプセル又はＨＰＭＣカプセルなどの硬カプセルに充填することで得られたカプセル剤と比べ、より速やかな溶出を示すので、ミルナシプランの多孔質担体吸着粉体を用いるほうが好ましい。また、ミルナシプランの多孔質担体吸着粉体を含有する混合粉体をカプセルに充填することにより、高湿度下で保存された場合でも付着性が低減された安定化されたミルナシプラン製剤を得ることができる。カプセルとしては特に限定されないが、ゼラチンカプセル又はＨＰＭＣカプセル等が例示され、ゼラチンカプセルよりＨＰＭＣカプセルの方が安定性が良いので、ＨＰＭＣカプセルがより好ましい。
【００３５】
本発明により、前記方法によりミルナシプランまたはその塩を多孔質担体中に存在せしめることにより、ミルナシプラン製剤を安定化する方法が提供される。具体的には、多孔質担体に存在せしめられたミルナシプランを含有するミルナシプラン製剤の、べとつき、製剤どうしの付着、包装容器への付着を防止及び／又は改善することができ、該ミルナシプラン製剤がフィルムコーティング錠の場合、該錠剤のフィルム剥がれによる破損を抑止することができる等、ミルナシプラン製剤の劣化を防ぐ及び／又は安定化することができる。
本発明により、べとつき又は付着性が改善されたミルナシプラン製剤が提供され、特に好ましくは、べとつきが改善されたミルナシプラン製剤が提供される。本発明のミルナシプラン製剤は高湿度下でも安定に保存することができる。例えば本発明のミルナシプラン製剤は相対湿度９２％で1日間保存してもべとつきなどの製剤の劣化を起こさず安定に保存可能であり、相対湿度８６％では1週間保存してもべとつきなどの製剤の劣化を起こさず安定に保存可能である。また、該ミルナシプラン製剤が顆粒、散剤、粉末である場合、固結、凝集、又は流動性の低下を抑止することができ、さらにカプセル剤の場合には、該カプセル剤のカプセル表面のべとつきを抑止することができる。カプセルとしては特に限定されないが、ゼラチンカプセル又はＨＰＭＣカプセル等が例示され、ＨＰＭＣカプセルがより好ましい。
また、ミルナシプラン又はその塩を含有するミルナシプラン製剤の安定性を向上させるための多孔質担体の使用も本発明の範囲内である。多孔質担体としては、前記の多孔質担体を形成する成分により形成されたものが好ましい。
【００３６】
ミルナシプランを含有する顆粒剤や散剤の製剤劣化の指標として流動性が挙げられる。この流動性は顆粒剤や散剤の安息角を測定することで評価することができる。例えば高湿度で顆粒剤や散剤を保存する前後でこの安息角を測定し、保存前より安息角が大きければ流動性が悪化したということになる。安息角が大きい顆粒剤や散剤は、容器からの取り出しが困難になり服用する際の障害になる。この安息角は特に限定されないが、三輪式円筒回転法安息角測定器などを用いることにより計測することができる。
【００３７】
ミルナシプランを含有する錠剤及び／又はカプセル剤の製剤劣化の指標として付着性及び／又はべとつきが挙げられる。この付着性及び／又はべとつきは凹凸の無い滑らかなガラス板の上に錠剤を置き、これを徐々に傾けていき、錠剤及び／又はカプセル剤が滑り落ちる角度を測定することで評価することができる。例えば高湿度で錠剤及び／又はカプセル剤を保存する前後でこの錠剤及び／又はカプセル剤が滑り落ちる角度を測定し、保存前より錠剤及び／又はカプセル剤が滑り落ちる角度が大きくなれば付着性が悪化したということになる。付着性／又はべとつきが増した錠剤及び／又はカプセル剤は、容器や薬袋に付着したりし、取り出しが困難になり、ひいては錠剤及び／又はカプセル剤の破損にもつながる。
【００３８】
２．ＨＰＭＣカプセルに充填されたミルナシプラン製剤
また、本発明によりミルナシプラン又はその塩と薬学的に許容される担体とを混合してできた組成物がＨＰＭＣカプセルに充填されたミルナシプラン製剤も提供される。
「ミルナシプラン又はその塩と薬学的に許容される担体とを均一に混合してできた組成物」は、前記１．に示したように多孔質担体中にミルナシプランが存在せしめられた組成物であってもよく、又は多孔質担体を含有せずミルナシプラン又はその塩が多質担体中に存在せしめられていない組成物であってもよく、ＨＰＭＣカプセル中に充填されていれば、充填されるミルナシプラン含有組成物は特に限定されないが、ミルナシプラン又はその塩が多孔質担体中に存在せしめられていることが好ましい。また、ミルナシプラン又はその塩が多孔質担体中に存在せしめられていないことが好ましい別の態様もある。このようにＨＰＭＣカプセルに充填されたミルナシプラン製剤は、高湿度下での安定性が高く、具体的にはカプセル表面のべとつき又は付着が改善されている。
【００３９】
ミルナシプラン又はその塩と薬学的に許容される担体とを均一に混合する際に使用される装置は、通常製剤の製造に使用されるものであれば特に限定されないが、例えばＶ型混合機やロッキングミキサーなどが例示される。また、前述のように均一混合された混合物を、通常製剤の製造に使用される造粒機などを用いることにより適宜造粒したものをＨＰＭＣカプセルに充填することもできる。ＨＰＭＣカプセルに充填されたミルナシプランを含有する粉体については、多孔質担体に存在せしめられたものに限定されることはなく、ミルナシプラン又はその塩と薬学的に許容される担体とを均一に混合してできた粉体であってもよい。
【００４０】
ミルナシプランを含有するカプセル剤の製剤劣化の指標として付着性及び／又はべとつきが挙げられる。この付着性及び／又はべとつきは凹凸の無い滑らかなガラス板の上にカプセル剤を置き、これを徐々に傾けていき、カプセル剤が滑り落ちる角度を測定することで評価することができる。例えば高湿度でカプセル剤を保存する前後でこのカプセル剤が滑り落ちる角度を測定し、保存前よりカプセル剤が滑り落ちる角度が大きくなれば付着性及び／又はべとつきが悪化したということになる。付着性及び／又はべとつきが増したカプセル剤は、容器や薬袋に付着したりし、取り出しが困難になり、ひいてはカプセル剤の破損にもつながる。
【００４１】
３．ミルナシプラン又はその塩が多孔質担体に存在せしめられた組成物を含有するミルナシプラン糖衣錠の、溶出が安定化された溶出試験方法
本発明により、前記１．で示されたミルナシプラン又はその塩が多孔質担体に存在せしめられた組成物を含有するミルナシプラン糖衣錠は、溶出が安定化され、溶出速度にばらつきがない。本発明では、ミルナシプラン糖衣錠の、溶出試験方法も提供される。
【００４２】
ミルナシプラン製剤の中で、糖衣錠に関しては溶出試験の際、パドルの回転軸の直下に落下した場合、錠剤からのミルナシプランの溶出が顕著に遅くなる。また、落下位置の微妙なずれが影響し、錠剤ごとの溶出にばらつきが生じる。溶出試験は、内用固形製剤の品質を一定水準に確保するための評価を目的としていることから、このような落下位置の微妙なずれが試験結果に影響を及ぼすことがあってはならない。通常、ミルナシプランを含有する製剤の溶出試験は日本薬局方の一般試験方法に記載の溶出試験法第２法（パドル法）にしたがい、試験液には３７℃に保たれた水を用い、パドルの回転数は５０ｒｐｍで実施することができる。通常パドル法の場合、パドルの攪拌翼の先端付近ほど試験液の流速は速く、回転軸に近づくほど流速は遅くなり、回転軸の直下の流速が最も遅いと考えられる。溶出試験の際、試験液の流速、つまりベッセル内における錠剤などの製剤の落下位置がその製剤の崩壊に影響を与える場合、製剤からの薬物の溶出が遅くなると考えられる。本発明の溶出試験方法により、前記１．で示されたミルナシプラン又はその塩が多孔質担体に存在せしめられた組成物を含有するミルナシプラン糖衣錠の溶出を安定化することができる。
【００４３】
本発明の溶出試験について具体的に説明すると、ミルナシプラン含有糖衣錠の場合、溶出試験の際、落下位置が影響することなく結果を評価できるパドルの回転数は下限としては７５ｒｐｍ以上が好ましく、８０ｒｐｍ以上がより好ましく、８５ｒｐｍ以上がさらに好ましい。上限としては特に限定されることはないが、２００ｒｐｍ以下が好ましく、１５０ｒｐｍ以下がより好ましく、１００ｒｐｍ以下がさらに好ましい。また、ミルナシプラン含有糖衣錠の溶出試験をする際に、パドル回転数５０ｒｐｍで試験しなければならない場合には、パドルの回転軸の直下に糖衣錠が落下しないような、凸部を有するベッセルであるピークベッセル（Ｖａｎｋｅｌ社製）を用いることで適切な溶出評価を行うことができる。ピークベッセルが使用できないような場合は、適当な大きさのディスクをベッセルの最低部に設置することでピークベッセルを使用する時と同様な溶出評価を行うことができる。ディスクの大きさは特に限定されないが直径３〜２０ｍｍ、高さ３〜１５ｍｍの円形のものが例示され、直径５〜１５ｍｍ、高さ３〜１０ｍｍの円形のものがより好ましく、直径８〜１２ｍｍ、高さ４〜６ｍｍの円形のものがさらに好ましい。パドル回転数７５ｒｐｍ以上で試験する場合には、ピークベッセル又はディスクの存在は必要ないが、ピークベッセル又はディスクの存在下で試験を行うこともできる。
このように本発明は、本発明の糖衣錠のミルナシプラン製剤の溶出を安定化させる溶出試験方法を提供することができる。
【００４４】
４．変色が防止されたミルナシプラン含有組成物及び／又はミルナシプラン製剤
また、本発明により、保存中外観上の変化が防止されたミルナシプラン含有組成物及び／又はミルナシプラン製剤が提供される。外観の変化又は変色が防止されたミルナシプラン含有組成物及び／又はミルナシプラン製剤は、ミルナシプランと、薬学的に許容されるものでミルナシプランと経時的に相互作用を起こさない添加剤とを組み合わせ、混合機等で混合することにより得ることができる。例えば、顆粒剤、散剤や錠剤等の製剤にする場合には他に添加剤を添加してもよく、それらは特に限定されないが、薬学的に許容されるものでミルナシプランと経時的に相互作用を起こさない添加剤との組み合わせが好ましい。
【００４５】
ミルナシプランと経時的に相互作用を起こさない好ましい添加剤としては、Ｄ-マンニトール、コーンスターチ、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、又はリン酸水素カルシウムが例示され、さらに好ましくはＤ-マンニトール、コーンスターチ、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、又はリン酸水素カルシウムが例示され、特に好ましくはＤ-マンニトール又はリン酸水素カルシウムが例示される。これらのミルナシプランと経時的に相互作用を起こさない好ましい添加剤は、1種類で用いてもよいし、２種類以上を組み合わせて用いることもできるが１種類であることが好ましい。また２種類以上が好ましい別の態様もある。
【００４６】
「保存中外観上の変化が防止されたミルナシプラン含有組成物」における「ミルナシプラン含有組成物」は、前記１．に示したように多孔質担体中にミルナシプランが存在せしめられた組成物であってもよく、又は多孔質担体を含有せずミルナシプラン又はその塩が多孔質担体中に存在せしめられていない組成物であってもよく、ミルナシプラン又はその塩が多孔質担体中に存在せしめられているか否かは特に限定されない。
【００４７】
外観上の変化としては変色が例示され、変色の度合いは色差計などを用いて色差（ΔＥ）を測定することで求めることができる。ＮＢＳ単位によればΔＥが３．０を超えると感知し得る色調の変化であるとされている。ミルナシプラン含有組成物の場合、６０℃で２週間保存した後のΔＥが３．０以下であることが好ましい。
【００４８】
以下に実施例および比較例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００４９】
以下の［実施例１−１］から［実施例１−１１］は、いずれも多孔質担体中にミルナシプラン塩が存在せしめられたミルナシプラン含有組成物を用いて製造されたミルナシプラン製剤に関する。
[実施例１−１]
塩酸ミルナシプラン（ピエール・ファーブル製）１５０ｇを精製水８４ｇに溶解し、これをスプレードライ法により製造された多孔質の無水リン酸水素カルシウム３７５ｇ（富士化学工業製、商品名、フジカリン）に添加し、Ｖ型混合機で３０分間混合吸着させた後取り出し、５０℃で１５時間静置乾燥し、７１０μｍのメッシュを通し吸着末を得た。この吸着末４３７．５ｇにカルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、ＥＣＧ−５０５）５０ｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業製、商品名、アドゾリダ−１０１）２．５ｇを加え、Ｖ型混合機で１０分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（太平化学製、商品名、ステアリン酸マグネシウム）１０ｇを加えて５分間混合し、打錠末を得た。これを直径６ｍｍ、８Ｒの臼杵を用いて打錠し、塩酸ミルナシプランを２５ｍｇ含有する１錠あたり１００ｍｇの錠剤（素錠）を得た。
【００５０】
[実施例１−２]
塩酸ミルナシプラン（ピエール・ファーブル製）１５０ｇを精製水８４ｇに溶解し、これをスプレードライ法により製造された多孔質の無水リン酸水素カルシウム３７５ｇ（富士化学工業製、商品名、フジカリン）に流動層造粒機を用いて給気温度４０℃で噴霧し、噴霧終了後、給気温度を７０℃に上げ、排気温度が４０℃になるまで乾燥した。その後粉体を流動層造粒機から取り出し、７１０μｍのメッシュを通し吸着末を得た。この吸着末４３７．５ｇにカルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、ＥＣＧ−５０５）５０ｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業製、商品名、アドゾリダ−１０１）２．５ｇを加え、Ｖ型混合機で１０分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（太平化学製、商品名、ステアリン酸マグネシウム）１０ｇを加えて５分間混合し、打錠末を得た。これを直径６ｍｍ８Ｒの臼杵を用いて打錠し、塩酸ミルナシプランを２５ｍｇ含有する１錠あたり１００ｍｇの錠剤（素錠）を得た。
【００５１】
[実施例１−３]
塩酸ミルナシプラン（ピエール・ファーブル製）２５ｇを精製水１４ｇに溶解し、これを多孔質のケイ酸マグネシウム６２．５ｇ（協和化学工業製、商品名、ケイ酸マグネシウム）に添加し、Ｖ型混合機で３０分間混合吸着させた後取り出し、５０℃で１２時間静置乾燥し、７１０μｍのメッシュを通し吸着末を得た。この吸着末に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、商品名、ＬＨ−３１）１０．５ｇを加え、Ｖ型混合機で１０分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（太平化学製、商品名、ステアリン酸マグネシウム）２ｇを加えて５分間混合し、これを直径６ｍｍ、８Ｒの臼杵を用いて打錠し、塩酸ミルナシプランを２５ｍｇ含有する１錠あたり１００ｍｇの錠剤（素錠）を得た。
【００５２】
[実施例１−４]
塩酸ミルナシプラン（ピエール・ファーブル製）２５ｇを精製水１４ｇに溶解し、これを多孔質のケイ酸カルシウム６２．５ｇ（エーザイ製、商品名、フローライトＲＥ）に添加し、Ｖ型混合機で３０分間混合吸着させた後取り出し、５０℃で１２時間静置乾燥し、７１０μｍのメッシュを通し吸着末を得た。この吸着末に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、商品名、ＬＨ−３１）１０．５ｇを加え、Ｖ型混合機で１０分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（太平化学製、商品名、ステアリン酸マグネシウム）２ｇを加えて５分間混合し、これを直径８ｍｍ、１２Ｒの臼杵を用いて打錠し、塩酸ミルナシプランを２５ｍｇ含有する１錠あたり１００ｍｇの錠剤（素錠）を得た。
【００５３】
[実施例１−５]
精製水８７５ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学製、商品名、ＴＣ−５RW）６７ｇを溶解し、タルク（林化成製）３０ｇ、酸化チタン（和光純薬製、商品名、二酸化チタン）１０ｇ、エチルセルロース水分散液（旭化成製、商品名、アクアコート）３３．３５ｇ、クエン酸トリエチル（森村商事製、商品名、シトロフレックス２）８ｇを分散させた液を、実施例１−１で得られた錠剤（素錠）に、コーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）で５ｍｇコーティングし、１錠１０５ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００５４】
[実施例１−６]
精製水８７５ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学製、商品名、ＴＣ−５RW）６７ｇを溶解し、タルク（林化成製）３０ｇ、酸化チタン（和光純薬製、商品名、二酸化チタン）１０ｇ、エチルセルロース水分散液（旭化成製、商品名、アクアコート）３３．３５ｇ、クエン酸トリエチル（森村商事製、商品名、シトロフレックス２）８ｇを分散させた液を、実施例１−２で得られた錠剤（素錠）に、コーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）で５ｍｇコーティングし、１錠１０５ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００５５】
[実施例１−７]
塩酸ミルナシプラン（ピエール・ファーブル製）１２５ｇを精製水７０ｇに溶解し、これをスプレードライ法により製造された多孔質の無水リン酸水素カルシウム３１５ｇ（富士化学工業製、商品名、フジカリン）に流動層造粒機を用いて給気温度４０℃で噴霧し、噴霧終了後、給気温度を７０℃に上げ、排気温度が４０℃になるまで乾燥した。その後粉体を流動層造粒機から取り出し、７１０μｍのメッシュを通し散剤を得た。
【００５６】
[実施例１−８]
実施例１−１で得られた打錠末を４号ゼラチンカプセル（シオノギクオリカプス製、商品名、Ｑｕａｌｉｃａｐｓゼラチン）に１００ｍｇ充填し、１カプセル当たり塩酸ミルナシプラン２５ｍｇを含有するカプセル剤を得た。
【００５７】
[実施例１−９]
実施例１−１で得られた打錠末を４号ＨＰＭＣカプセル（シオノギクオリカプス製、商品名、ＱＵＡＬＩ−Ｖ）に１００ｍｇ充填し、１カプセル当たり塩酸ミルナシプラン２５ｍｇを含有するカプセル剤を得た。
【００５８】
[実施例１−１０]
実施例１−２で得られた打錠末を３号ゼラチンカプセル（シオノギクオリカプス製、商品名、Ｑｕａｌｉｃａｐｓゼラチン）に１００ｍｇ充填し、１カプセル当たり塩酸ミルナシプラン２５ｍｇを含有するカプセル剤を得た。
【００５９】
[実施例１−１１]
実施例１−２で得られた打錠末を３号ＨＰＭＣカプセル（シオノギクオリカプス製、商品名、ＱＵＡＬＩ−Ｖ）に１００ｍｇ充填し、１カプセル当たり塩酸ミルナシプラン２５ｍｇを含有するカプセル剤を得た。
【００６０】
[比較例１−１]
塩酸ミルナシプラン（ピエール・ファーブル製）１２５ｇ、微粒子状の無水リン酸水素カルシウム（協和化学製、商品名、無水リン酸水素カルシウムＧＳ）３１２．５ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、ＥＣＧ−５０５）２５ｇをハイスピードミキサー（深江パウテック製）に投入し、ブレード回転数６７０ｒｐｍ、クロススクリュー回転数２０００ｒｐｍで３分間混合し、これに５０％エタノール水溶液３０ｇを添加し、ブレード回転数、クロススクリュー回転数とも混合時と同じ回転数で３分間攪拌造粒した。
これを流動層造粒機（パウレック製、ＬＡＢ−１）に投入し、給気温度８０℃で乾燥し、排気温度が５０℃になった時点で取り出し、目開き８５０μｍのメッシュを通し整粒をおこなった。この造粒粉体にカルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、ＥＣＧ−５０５）２５ｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業製、商品名、アドゾリダ−１０１）２．５ｇを加え、Ｖ型混合機で１０分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（太平化学製、商品名、ステアリン酸マグネシウム）１０ｇを加えて５分間混合し、打錠末を得た。これを直径６ｍｍ、８Ｒの臼杵を用いて打錠し、塩酸ミルナシプランを２５ｍｇ含有する１錠あたり１００ｍｇの錠剤（素錠）を得た。
【００６１】
[比較例１−２]
比較例１−１で得られた錠剤（素錠）に、精製水１７５０ｍlにヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学製、商品名、ＴＣ−５RW）１３４ｇを溶解し、タルク（林化成製）６０ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製、商品名、二酸化チタン）２０ｇ、エチルセルロース水分散液（旭化成製、商品名、アクアコート）６６．７ｇ、クエン酸トリエチル（ファイザー製薬製、商品名、シトロフレックス）１６ｇを分散させた液をコーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）で５ｍｇコーティングし、１錠１０５ｍｇのコーティング錠剤を得た。
【００６２】
[比較例１−３]
塩酸ミルナシプラン（ピエール・ファーブル製）１２５ｇ、微粒子状の無水リン酸水素カルシウム（協和化学製、商品名、無水リン酸水素カルシウムＧＳ）３１５ｇをハイスピードミキサー（深江パウテック製）に投入し、ブレード回転数６７０ｒｐｍ、クロススクリュー回転数２０００ｒｐｍで３分間混合し、これに精製水３０ｇを添加し、ブレード回転数、クロススクリュー回転数とも混合時と同じ回転数で３分間攪拌造粒した。これを５０℃で８時間静置乾燥し、７１０μｍのメッシュを通し散剤を得た。
【００６３】
[比較例１−４]
塩酸ミルナシプラン（ピエール・ファーブル製）１７５ｇ、微粒子状の無水リン酸水素カルシウム（協和化学製、商品名、無水リン酸水素カルシウムＧＳ）２０４．４ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、ＥＣＧ−５０５）１６．１ｇをハイスピードミキサー（深江パウテック製）に投入し、ブレード回転数６７０ｒｐｍ、クロススクリュー回転数２０００ｒｐｍで３分間混合し、これに５０％エタノール水溶液３０ｇを添加し、ブレード回転数、クロススクリュー回転数とも混合時と同じ回転数で３分間攪拌造粒した。これを流動層造粒機（パウレック製、ＬＡＢ−１）に投入し、給気温度８０℃で乾燥し、排気温度が５０℃になった時点で取り出し、目開き８５０μｍのメッシュを通し整粒をおこなった。この造粒粉体にカルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、ＥＣＧ−５０５）１６．１ｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業製、商品名、アドゾリダ−１０１）１．４ｇを加え、Ｖ型混合機で１５分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（太平化学製、商品名、ステアリン酸マグネシウム）７ｇを加えて５分間混合してカプセル充填末を得た。これを４号ゼラチンカプセル（シオノギクオリカプス製、商品名、Ｑｕａｌｉｃａｐｓゼラチン）に１００ｍｇ充填し、１カプセル当たり塩酸ミルナシプラン２５ｍｇを含有するカプセル剤を得た。
【００６４】
[比較例１−５]
比較例１−４で得られたカプセル充填粉末を３号ゼラチンカプセル（シオノギクオリカプス製、商品名、Ｑｕａｌｉｃａｐｓゼラチン）に１００ｍｇ充填し、１カプセル当たり塩酸ミルナシプラン２５ｍｇを含有するカプセル剤を得た。
【００６５】
以下の実施例において、［実施例２−１］と［実施例２−２］は、多孔質でない担体との混合粉末をＨＰＭＣカプセルに充填した製剤、［実施例２−３］は、多孔質担体中にミルナシプラン塩を存在せしめたミルナシプラン含有組成物をゼラチンカプセルに充填した製剤、［実施例２−４］は多孔質担体中にミルナシプラン塩を存在せしめたミルナシプラン含有組成物をＨＰＭＣカプセルに充填した製剤に関する。
[実施例２−１]
塩酸ミルナシプラン（ピエール・ファーブル製）１７５ｇ、微粒子状の無水リン酸水素カルシウム（協和化学製、商品名、無水リン酸水素カルシウムＧＳ）２０４．４ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、ＥＣＧ−５０５）１６．１ｇをハイスピードミキサー（深江パウテック製）に投入し、ブレード回転数６７０ｒｐｍ、クロススクリュー回転数２０００ｒｐｍで３分間混合し、これに５０％エタノール水溶液３０ｇを添加し、ブレード回転数、クロススクリュー回転数とも混合時と同じ回転数で３分間攪拌造粒した。これを流動層造粒機（パウレック製、ＬＡＢ−１）に投入し、給気温度８０℃で乾燥し、排気温度が５０℃になった時点で取り出し、目開き８５０μｍのメッシュを通し整粒をおこなった。この造粒粉体にカルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、ＥＣＧ−５０５）１６．１ｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業製、商品名、アドゾリダ−１０１）１．４ｇを加え、Ｖ型混合機で１５分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（太平化学製、商品名、ステアリン酸マグネシウム）７ｇを加えて５分間混合してカプセル充填末を得た。これを４号ＨＰＭＣカプセル（シオノギクオリカプス製、商品名、ＱＵＡＬＩ−Ｖ）に１００ｍｇ充填し、１カプセル当たり塩酸ミルナシプラン２５ｍｇを含有するカプセル剤を得た。
【００６６】
[実施例２−２]
実施例２−１で得られたカプセル充填末を３号ＨＰＭＣカプセル（シオノギクオリカプス製、商品名、ＱＵＡＬＩ−Ｖ）に１００ｍｇ充填し、１カプセル当たり塩酸ミルナシプラン２５ｍｇを含有するカプセル剤を得た。
【００６７】
[実施例２−３]
塩酸ミルナシプラン（ピエール・ファーブル製）１５０ｇを精製水８４ｇに溶解し、これをスプレードライ法により製造された多孔質の無水リン酸水素カルシウム３７５ｇ（富士化学工業製、商品名、フジカリン）に流動層造粒機を用いて給気温度４０℃で噴霧し、噴霧終了後、給気温度を７０℃に上げ、排気温度が４０℃になるまで乾燥した。その後粉体を流動層造粒機から取り出し、７１０μｍのメッシュを通し吸着末を得た。この吸着末４３７．５ｇにカルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、ＥＣＧ−５０５）５０ｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業製、商品名、アドゾリダ−１０１）２．５ｇを加え、Ｖ型混合機で１０分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（太平化学製、商品名、ステアリン酸マグネシウム）１０ｇを加えて５分間混合し、打錠末を得た。これを３号ゼラチンカプセル（シオノギクオリカプス製、商品名、Ｑｕａｌｉｃａｐｓゼラチン）に１００ｍｇ充填し、１カプセル当たり塩酸ミルナシプラン２５ｍｇを含有するカプセル剤を得た。
【００６８】
[実施例２−４]
実施例２−３で得られた打錠末を３号ＨＰＭＣカプセル（シオノギクオリカプス製、商品名、ＱＵＡＬＩ−Ｖ）に１００ｍｇ充填し、１カプセル当たり塩酸ミルナシプラン２５ｍｇを含有するカプセル剤を得た。
【００６９】
[比較例２−１]
実施例２−１で得られたカプセル充填末を４号ゼラチンカプセル（シオノギクオリカプス製、商品名、Ｑｕａｌｉｃａｐｓゼラチン）に１００ｍｇ充填し、１カプセル当たり塩酸ミルナシプラン２５ｍｇを含有するカプセル剤を得た。
【００７０】
[比較例２−２]
実施例２−１で得られたカプセル充填末を３号ゼラチンカプセル（シオノギクオリカプス製、商品名、Ｑｕａｌｉｃａｐｓゼラチン）に１００ｍｇ充填し、１カプセル当たり塩酸ミルナシプラン２５ｍｇを含有するカプセル剤を得た。
【００７１】
以下の［実施例３−１］及び［実施例３−２］は、糖衣錠に関する。
[実施例３−１]
塩酸ミルナシプラン（ピエール・ファーブル製）２４０ｇを精製水１３４．４ｇに溶解し、これをスプレードライ法により製造された多孔質の無水リン酸水素カルシウム２８０．３２ｇ（富士化学工業製、商品名、フジカリン）に流動層造粒機を用いて給気温度４０℃で噴霧し、噴霧終了後、給気温度を７０℃に上げ、排気温度が４０℃になるまで乾燥した。その後粉体を流動層造粒機から取り出し、７１０μｍのメッシュを通し吸着末を得た。この吸着末４３３．６ｇにカルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、ＥＣＧ−５０５）３６．８ｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業製、商品名、アドゾリダ−１０１）１．６ｇを加え、Ｖ型混合機で１０分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（太平化学製、商品名、ステアリン酸マグネシウム）８ｇを加えて５分間混合し、打錠末を得た。これを直径５ｍｍ、３．５Ｒの臼杵を用いて打錠し、塩酸ミルナシプランを２５ｍｇ含有する１錠あたり６０ｍｇの錠剤（素錠）を得た。
得られた素錠３２６ｇをコーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学工業製、商品名、ＴＣ−５Ｒ）８８ｇ、を精製水１１６９．２ｇに溶解させた後に、酸化チタン（和光純薬工業製、商品名、酸化チタン）２２ｇを添加してホモミキサーで均一に分散させて調製したフィルム溶液をフィルムコーティング機内で噴霧して、フィルム層重量１０ｍｇを有する１錠あたりの錠剤重量が７０ｍｇのフィルム錠を得た。得られたフィルム錠に糖衣機（菊水製作所製）内で糖衣液（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（信越化学工業製、商品名、ＳＢ−４）に精製水１０５０ｍｌを加えて溶解し、つぎに白糖（新三井製糖製、商品名、ＡＡ）６３０ｇを加えて溶解させ、さらに沈降炭酸カルシウム（備北粉化工業製、商品名、沈降炭酸カルシウム）３５０ｇを加え、十分攪拌して調製）を約３ｍｌ／回で滴下し、糖衣液を均一にコーティングさせた。ついで給気（温度：６０℃）を入れ、３分間錠剤を乾燥させた。この操作を１錠あたり３０ｍｇ増量するまで繰り返して糖衣層を形成させた。ひきつづき糖液（白糖（新三井製糖製、商品名、ＡＡ）７００ｇに精製水４７０ｇを加えて溶解させ調製）を約３ｍｌ／回で滴下し、糖液を均一にコーティングさせた。ついで給気（温度：６０℃）を入れ、３分間錠剤を乾燥させた。この操作を１錠あたり２０ｍｇ増量するまで繰り返し、１錠あたりの錠剤重量が１２０ｍｇの糖衣錠を得た。
【００７２】
[実施例３−２]
塩酸ミルナシプラン（ピエール・ファーブル製）３６０ｇを精製水２０１．６ｇに溶解し、これをスプレードライ法により製造された多孔質の無水リン酸水素カルシウム９０７．２ｇ（富士化学工業製、商品名、フジカリン）に流動層造粒機を用いて給気温度４０℃で噴霧し、噴霧終了後、給気温度を７０℃に上げ、排気温度が４０℃になるまで乾燥した。その後粉体を流動層造粒機から取り出し、７１０μｍのメッシュを通し吸着末を得た。この吸着末１０５６ｇにカルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、ＥＣＧ−５０５）１２０ｇを加え、Ｖ型混合機で１０分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（太平化学製、商品名、ステアリン酸マグネシウム）２４ｇを加えて５分間混合し、打錠末を得た。これを直径６ｍｍ、４．５Ｒの臼杵を用いて打錠し、塩酸ミルナシプランを２５ｍｇ含有する１錠あたり１００ｍｇの錠剤（素錠）を得た。
得られた素錠５００ｇをコーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学工業製、商品名、ＴＣ−５Ｒ）４０ｇを精製水５３１．６ｇに溶解させた後に、酸化チタン（和光純薬工業製、商品名、酸化チタン）６０ｇを添加してホモミキサーで均一に分散させて調製したフィルム溶液をフィルムコーティング機内で噴霧して、フィルム層重量５ｍｇを有する１錠あたりの錠剤重量が１０５ｍｇのフィルム錠を得た。
得られたフィルム錠にコーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）内で糖衣液（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（信越化学工業製、商品名、ＳＢ−４）に精製水１０５０ｍｌを加えて溶解し、つぎに白糖（新三井製糖製、商品名、ＡＡ）６３０ｇを加えて溶解させ、さらに沈降炭酸カルシウム（備北粉化工業製、商品名、沈降炭酸カルシウム）３５０ｇを加え、十分攪拌して調製）を約３ｍｌ／分で２分間噴霧し、給気なしで糖衣液を均一にコーティングさせた。ついで給気（温度：７０℃）を入れ、３分間錠剤を乾燥させた。この操作を１錠あたり３０ｍｇ増量するまで繰り返して糖衣層を形成させた。ひきつづき糖液（白糖（新三井製糖製、商品名、ＡＡ）７００ｇに精製水４７０ｇを加えて溶解させ調製）を約３ｍｌ／分で２分間噴霧し、給気なしで糖液
を均一にコーティングさせた。ついで給気（温度：７０℃）を入れ、３分間錠剤を乾燥させた。この操作を１錠あたり２０ｍｇ増量するまで繰り返し、１錠あたりの錠剤重量が１５５ｍｇの糖衣錠を得た。
【００７３】
[比較例３−１]
塩酸ミルナシプラン（ピエール・ファーブル製）１７５ｇ、微粒子状の無水リン酸水素カルシウム（協和化学製、商品名、無水リン酸水素カルシウムＧＳ）２０４．４ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、ＥＣＧ−５０５）１６．１ｇをハイスピードミキサー（深江パウテック製）に投入し、ブレード回転数６７０ｒｐｍ、クロススクリュー回転数２０００ｒｐｍで３分間混合し、これに５０％エタノール水溶液３０ｇを添加し、ブレード回転数、クロススクリュー回転数とも混合時と同じ回転数で３分間攪拌造粒した。これを流動層造粒機（パウレック製、ＬＡＢ−１）に投入し、給気温度８０℃で乾燥し、排気温度が５０℃になった時点で取り出し、目開き８５０μｍのメッシュを通し整粒をおこなった。この造粒粉体にカルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、ＥＣＧ−５０５）１６．１ｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業製、商品名、アドゾリダ−１０１）１．４ｇを加え、Ｖ型混合機で１５分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（太平化学製、商品名、ステアリン酸マグネシウム）８ｇを加えて５分間混合し、打錠末を得た。これを直径５ｍｍ、３．５Ｒの臼杵を用いて打錠し、塩酸ミルナシプランを２５ｍｇ含有する１錠あたり６０ｍｇの錠剤（素錠）を得た。
得られた素錠３００ｇをコーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学工業製、商品名、ＴＣ−５Ｒ）６０ｇ、を精製水１０５０ｍｌに溶解させた後に、酸化チタン（和光純薬工業製、商品名、酸化チタン）１５ｇを添加してホモミキサーで均一に分散させて調製したフィルム溶液をフィルムコーティング機内で噴霧して、フィルム層重量１０ｍｇを有する１錠あたりの錠剤重量が７０ｍｇのフィルム錠を得た。
得られたフィルム錠にコーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）内で糖衣液（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（信越化学工業製、商品名、ＳＢ−４）に精製水１０５０ｍｌを加えて溶解し、つぎに白糖（新三井製糖製、商品名、ＡＡ）６３０ｇを加えて溶解させ、さらに沈降炭酸カルシウム（備北粉化工業製、商品名、沈降炭酸カルシウム）３５０ｇを加え、十分攪拌して調製）を約３ｍｌ／分で２分間噴霧し、給気なしで糖衣液を均一にコーティングさせた。ついで給気（温度：７０℃）を入れ、３分間錠剤を乾燥させた。この操作を１錠あたり３０ｍｇ増量するまで繰り返して糖衣層を形成させた。ひきつづき糖液（白糖（新三井製糖製、商品名、ＡＡ）７００ｇに精製水４７０ｇを加えて溶解させ調製）を約３ｍｌ／分で２分間噴霧し、給気なしで糖液
を均一にコーティングさせた。ついで給気（温度：７０℃）を入れ、３分間錠剤を乾燥させた。この操作を１錠あたり２０ｍｇ増量するまで繰り返し、１錠あたりの錠剤重量が１２０ｍｇの糖衣錠を得た。
【００７４】
[比較例３−２]
塩酸ミルナシプラン（ピエール・ファーブル製）１７５ｇ、微粒子状の無水リン酸水素カルシウム（協和化学製、商品名、無水リン酸水素カルシウムＧＳ）４４１ｇをハイスピードミキサー（深江パウテック製）に投入し、ブレード回転数６７０ｒｐｍ、クロススクリュー回転数２０００ｒｐｍで３分間混合し、これに５０％エタノール水溶液４０ｇを添加し、ブレード回転数、クロススクリュー回転数とも混合時と同じ回転数で３分間攪拌造粒した。これを流動層造粒機（パウレック製、ＬＡＢ−１）に投入し、給気温度８０℃で乾燥し、排気温度が５０℃になった時点で取り出し、目開き８５０μｍのメッシュを通し整粒をおこなった。この造粒粉体にカルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、ＥＣＧ−５０５）７０ｇを加え、Ｖ型混合機で１５分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（太平化学製、商品名、ステアリン酸マグネシウム）１４ｇを加えて５分間混合し、打錠末を得た。これを直径６ｍｍ、４．５Ｒの臼杵を用いて打錠し、塩酸ミルナシプランを２５ｍｇ含有する１錠あたり１００ｍｇの錠剤（素錠）を得た。
得られた素錠５５０ｇをコーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学工業製、商品名、ＴＣ−５Ｒ）４８ｇを精製水６３７．８ｇに溶解させた後に、酸化チタン（和光純薬工業製、商品名、酸化チタン）７２ｇを添加してホモミキサーで均一に分散させて調製したフィルム溶液をフィルムコーティング機内で噴霧して、フィルム層重量５ｍｇを有する１錠あたりの錠剤重量が１０５ｍｇのフィルム錠を得た。
得られたフィルム錠に糖衣機（菊水製作所製）内で糖衣液（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（信越化学工業製、商品名、ＳＢ−４）に精製水１０５０ｍｌを加えて溶解し、つぎに白糖（新三井製糖製、商品名、ＡＡ）６３０ｇを加えて溶解させ、さらに沈降炭酸カルシウム（備北粉化工業製、商品名、沈降炭酸カルシウム）３５０ｇを加え、十分攪拌して調製）を約３ｍｌ／回で滴下し、糖衣液を均一にコーティングさせた。ついで給気（温度：６０℃）を入れ、３分間錠剤を乾燥させた。この操作を１錠あたり３０ｍｇ増量するまで繰り返して糖衣層を形成させた。ひきつづき糖液（白糖（新三井製糖製、商品名、ＡＡ）７００ｇに精製水４７０ｇを加えて溶解させ調製）を約３ｍｌ／回で滴下し、糖液を均一にコーティングさせた。ついで給気（温度：６０℃）を入れ、３分間錠剤を乾燥させた。この操作を１錠あたり２０ｍｇ増量するまで繰り返し、１錠あたりの錠剤重量が１５５ｍｇの糖衣錠を得た。
【００７５】
［実施例４−１］は、添加剤を添加することにより着色防止された製剤に関する。
[実施例４−１]
塩酸ミルナシプラン（ピエール・ファーブル製）１０ｇと添加剤１０ｇをケミカル粉砕器で３分間混合し、散剤を得た。得られた散剤をガラスビンに１ｇ入れ、蓋をして密閉状態で６０℃、２週間保存した後の外観の変化を表１に示す。
【表１】
2007016022.tif 000002
表１に記載の添加剤と塩酸ミルナシプランからなる散剤１ｇを粉体測定用セルに入れ、３０ｍｍコンデンサーレンズを装着した色差計（ＣＬＲ−７１００Ｆ；島津製作所製）を用いて色差（ΔＥ）を測定したところ、保存後でのΔＥはすべて３．０以下であり外観上の変化を認めなかった。
【００７６】
[実験例１−１]
実施例１−１、実施例１−２、実施例１−３、実施例１−４および比較例１−１で得られた錠剤を、硝酸カリウム飽和水溶液を入れた直径１５ｃｍ、深さ１５ｃｍのガラス製デシケータ内において温度３０℃で２４時間保存した。このときのデシケータ内の相対湿度は約９２％である。
保存前後、錠剤を凹凸の無い滑らかなガラス板の上に置き、これを徐々に傾けていき、錠剤が滑り落ちる角度を測定した。また、保存後の外観変化もあわせて観察した。この結果を表２に示す。
表２の結果から明らかなように、比較例１−１の塩酸ミルナシプランを他の添加剤と混合し、造粒した後打錠することにより得られた錠剤は、温度３０℃、相対湿度９２％での保存後、測定に使用したガラス板にべとついて付着してしまい、ガラス板を水平から９０°まで傾けても滑り落ちることがなかった。
これに対し、スプレードライ法により製造された多孔質の無水リン酸水素カルシウムに塩酸ミルナシプランを吸着させて錠剤とした実施例１−１、実施例１−２、多孔質のケイ酸マグネシウムに塩酸ミルナシプランを吸着させて錠剤とした実施例１−３、及び多孔質のケイ酸カルシウムに塩酸ミルナシプランを吸着させて錠剤とした実施例１−４は、比較例１−１のように錠剤がガラス板に付着するという現象は見られず、いずれも傾斜角４０°以下で滑り落ちた。
さらに比較例１−１では保存後、錠剤がべとつくなどの外観変化が確認されたが、実施例１−１、実施例１−２、実施例１−３、実施例１−４の錠剤では外観上の変化も確認されなかった。
【表２】
2007016022.tif 000003
【００７７】
[実験例１−２]
実施例１−５、実施例１−６および比較例１−２で得られたフィルムコーティング錠を、硝酸カリウム飽和水溶液を入れた直径１５ｃｍ、深さ１５ｃｍのガラス製デシケータ内において温度３０℃で２４時間保存した。このときのデシケータ内の相対湿度は約９２％である。
保存前後、錠剤を凹凸の無い滑らかなガラス板の上に置き、これを徐々に傾けていき、錠剤が滑り落ちる角度を測定した。また、保存後の外観変化もあわせて観察した。この結果を表３に示す。
比較例１−２の塩酸ミルナシプランを他の添加剤と混合し、造粒したのち打錠することにより得られた錠剤をフィルムコーティングした錠剤は、温度３０℃、相対湿度９２％での保存後、測定に使用したガラス板に付着してしまい、ガラス板を水平から９０°まで傾けても滑り落ちることがなかった。
これに対し、スプレードライ法により製造された多孔質の無水リン酸水素カルシウムに塩酸ミルナシプランを吸着させてフィルムコーティング錠とした実施例１−５および実施例１−６は、比較例１−２のように錠剤がべとついてガラス板に強く付着するという現象は見られず、いずれも傾斜角５０°以下で滑り落ちた。
さらに比較例１−２では保存後、錠剤がべとつき、指で持つとフィルムがはがれるなどの外観変化が確認されたが、実施例１−５および実施例１−６のフィルムコーティング錠では外観上の変化も確認されなかった。
【表３】
2007016022.tif 000004
【００７８】
[実験例１−３]
実施例１−７および比較例１−３で得られた散剤を、硝酸カリウム飽和水溶液を入れた直径１５ｃｍ、深さ１５ｃｍのガラス製デシケータ内において温度３０℃で２日間保存した。このときのデシケータ内の相対湿度は約９２％である。保存前後、安息角を三輪式円筒回転法安息角測定器により計測した。また、さらに保存された散剤の外観変化もあわせて観察した。この結果を表４に示す。
実施例１−７の散剤は温度３０℃、相対湿度９２％での保存前後で安息角に変化がないのに対して、比較例１−３の散剤では、温度３０℃、相対湿度９２％での保存後、安息角が明らかに増大し、流動性が悪化した。
また、実施例１−７においては外観上の変化が確認されなかったのに対し、比較例１−３では凝集が確認された。
【表４】
2007016022.tif 000005
【００７９】
[実験例１−４]
実施例１−８、実施例１−９、および比較例１−４で得られたカプセル剤を、硝酸カリウム飽和水溶液を入れた直径１５ｃｍ、深さ１５ｃｍのガラス製デシケータ内において温度３０℃で２日間保存した。このときのデシケータ内の相対湿度は約９２％である。
保存前後、直径約６ｍｍの金属製円盤を用い、カプセル剤の短径方向に５ｋｇの圧力をかけた時、カプセルに亀裂が生じるか否かを評価し、カプセル剤の破損率を求めた。また、保存後の外観変化もあわせて観察した。この結果を表５に示す。実施例１−８、実施例１−９では１０カプセル中すべてのカプセルに破損は認められず、また外観上の変化が確認されなかったのに対し、比較例１−４では１０カプセル中すべてのカプセルが破損し、カプセルのべとつきも確認された。
【表５】
2007016022.tif 000006
【００８０】
[実験例１−５]
実施例１−１０、実施例１−１１および比較例１−５で得られたカプセル剤を、硝酸カリウム飽和水溶液を入れた直径１５ｃｍ、深さ１５ｃｍのガラス製デシケータ内において温度３０℃で８日間保存した。このときのデシケータ内の相対湿度は約９２％である。
保存前後、カプセル剤を凹凸の無い滑らかなガラス板の上に置き、これを徐々に傾けていき、カプセル剤が転がり落ちる角度を測定した。また、保存後の外観変化もあわせて観察した。この結果を表６に示す。
【表６】
2007016022.tif 000007
【００８１】
[実験例１−６]
実施例１−１０、実施例１−１１および比較例１−５で得られたカプセル剤を第１４改正日本薬局方・一般試験の溶出試験法（第２法）に従い、試験液に水９００ｍｌを用い、パドル回転数：毎分５０回転で溶出試験（シンカー使用）を実施した。この時の溶出率の結果を表７に示す。
比較例１−５のカプセル剤に比べ、実施例１−１０および実施例１−１１のカプセル剤は速やかに溶出した。
【表７】
2007016022.tif 000008
【００８２】
[実験例２−１]
実施例２−１および比較例２−１で得られたカプセル剤を、硝酸カリウム飽和水溶液を入れた直径１５ｃｍ、深さ１５ｃｍのガラス製デシケータ内において温度３０℃で２日間保存した。このときのデシケータ内の相対湿度は約９２％である。
保存前後、直径約６ｍｍの金属製円盤を用い、カプセル剤の短径方向に５ｋｇの圧力をかけた時、カプセルに亀裂が生じるか否かを評価し、カプセル剤の破損率を求めた。また、保存後の外観変化もあわせて観察した。この結果を表８に示す。実施例２−１では１０カプセル中すべてのカプセルに破損は認められず、また外観上の変化が確認されなかったのに対し、比較例２−１では１０カプセル中すべてのカプセルが破損し、カプセルのべとつきも確認された。
【表８】
2007016022.tif 000009
【００８３】
[実験例２−２]
実施例２−２および比較例２−２で得られたカプセル剤を、硝酸カリウム飽和水溶液を入れた直径１５ｃｍ、深さ１５ｃｍのガラス製デシケータ内において温度３０℃で８日間保存した。このときのデシケータ内の相対湿度は約９２％である。
保存前後、カプセル剤を凹凸の無い滑らかなガラス板の上に置き、これを徐々に傾けていき、カプセル剤が転がり落ちる角度を測定した。また、保存後の外観変化もあわせて観察した。この結果を表９に示す。
【表９】
2007016022.tif 000010
【００８４】
[実験例３−１]
実施例３−１、実施例３−２、比較例３−１、及び比較例３−２で得られた各糖衣錠６錠について、パドル法による溶出試験を行った。各ベッセルには直径約１０ｍｍ、高さ約６ｍｍ、重さ約１．５ｇのディスクをベッセルの半円球底部中央に沈め、試験液に水９００ｍｌを用い、パドル回転数：毎分５０回転で溶出試験を実施した。この時の各時間の溶出率の変動係数を表１０に示す。
各時間の溶出率の変動係数は、各糖衣錠６錠の所定の時間における溶出率の標準偏差をその時間の平均溶出率で除してパーセント表示したものであり、この値が大きいほど溶出のばらつきの程度が大きいと言える。
実施例３−１および実施例３−２の糖衣錠は、比較例３−１および比較例３−２の糖衣錠に比べ各時間の溶出率の変動係数が小さく、個々の錠剤間における溶出のばらつきが小さい糖衣錠であった。
【表１０】
2007016022.tif 000011
【００８５】
[実験例３−２]
実施例３−１および実施例３−２で得られた各糖衣錠６錠について、第１４改正日本薬局方・一般試験の溶出試験法（第２法）に従い、試験液に水９００ｍｌを用い、パドル回転数：毎分５０回転と毎分７５回転の２条件で溶出試験を実施した。この時の各時間の溶出率の変動係数を表１１に示す。
実施例３−１および実施例３−２の糖衣錠については、溶出試験の際、通常のパドル回転数である毎分５０回転では個々の錠剤からの溶出率が大きくばらついたが、パドル回転数毎分７５回転ではばらつきが小さくなった。試験条件としてはパドル回転数毎分７５回転を用いることで安定した溶出結果を得ることができる。
【表１１】
2007016022.tif 000012
【産業上の利用可能性】
【００８６】
本発明は高湿度下で保管された場合による劣化が改善され、かつ溶出が改善されたミルナシプラン製剤であり、安定な医薬品として使用が可能である。