(57)【要約】【課題】皮膚色の均一性改善効果に優れた、新規な皮膚色均一性改善剤及び皮膚外用剤を提供する。【解決手段】クマリン酸又はその塩を有効成分とする皮膚色不均一性改善剤、及び前記皮膚色不均一性改善剤を含有する皮膚外用剤である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クマリン酸又はその塩を有効成分とする皮膚色不均一性改善剤。
【請求項２】
メラニン産生細胞内におけるメラニン色素の分布状態を変化させることによって皮膚色不均一性を改善する請求項１に記載の皮膚色不均一性改善剤。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の皮膚色不均一性改善剤を含有する皮膚外用剤。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の皮膚色不均一性改善剤を含有する化粧料。
【請求項５】
請求項３に記載の皮膚外用剤又は請求項４に記載の化粧料を皮膚に塗布し、皮膚色不均一性を改善する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚色不均一性改善剤、ならびにそれを用いた皮膚外用剤、化粧料及び皮膚色不均一性改善方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の「くすみ」は、外観上の印象に与える影響が大きく、誰しも改善を求めるものである。従来、「くすみ」を改善する剤について、種々検討されている。例えば、特許文献１及び２には、所定の植物のエッセンスからなる肌の不均一性改善剤及び不均一性改善増強剤が提案されている。さらに特許文献３〜６には、所定の化合物からなる肌の不均一性改善剤及び不均一性改善増強剤が提案されている。上記特許文献１〜６に記載の剤はいずれも、肌の微細構造の不均一性を軽減することによって、それに起因する肌の「くすみ」を改善する効果を有する。
【０００３】
一方、特許文献７の［０００２］欄に記載されている通り、「くすみ」はメラノサイトの増加を抑制するのみでは充分に改善することができず、例えば、メラニン抑制能を有するアスコルビン酸やその誘導体を用いても、「くすみ」の改善は満足いくものでない。
ところで、クマリン酸等のピロン化合物を含有する美白化粧料が知られているが（特許文献８）、かかる化合物についての「くすみ」改善効果については知られていない。
【特許文献１】特開平１０−１７４５８号公報
【特許文献２】特開平１０−１７４５９号公報
【特許文献３】特開平１０−１７４３１号公報
【特許文献４】特開平１０−２５２３６号公報
【特許文献５】特開平１０−３０６００９号公報
【特許文献６】特開平１０−３０６０１１号公報
【特許文献７】特開平１０−１７４３８号公報
【特許文献８】特開昭５３−３５３８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、安定的に化粧料等の皮膚外用剤に配合可能な、新規な皮膚色不均一性改善剤を提供することを課題とする。また、本発明は、皮膚の「くすみ」の発生を防止、又は皮膚の「くすみ」を軽減可能な皮膚外用剤及び化粧料を提供することを課題とする。また、本発明は皮膚色の不均一性を改善するための新規な方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
前記課題を解決するため、本発明は、クマリン酸又はその塩を有効成分とする皮膚色不均一性改善剤を提供する。本発明の皮膚色不均一性改善剤は、メラニン産生細胞内におけるメラニン色素の分布状態を変化させることによって皮膚色不均一性を改善する剤であってもよい。
また、別の観点から、本発明によって、クマリン酸又はその塩を有効成分とする皮膚色不均一性改善剤を含有する皮膚外用剤、及び化粧料が提供される。さらに、別の観点から、本発明によって、前記皮膚外用剤又は前記化粧料を皮膚に塗布し、皮膚色不均一性を改善する方法が提供される。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、安定的に化粧料等の皮膚外用剤に配合可能な、新規な皮膚色不均一性改善剤を提供することができる。また、本発明によれば、皮膚の「くすみ」の発生を防止、又は皮膚の「くすみ」を軽減可能な皮膚外用剤及び化粧料を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明について詳細に説明する。なお、本明細書において、「〜」はその前後の数値を含む範囲を意味するものとする。
本発明の皮膚色不均一性改善剤は、クマリン酸又はその塩を有効成分とする。本発明では、クマリン酸を、遊離酸の状態で用いてもよいし、塩基で中和し、塩の状態で用いてもよい。有効成分として使用可能なクマリン酸の塩は、生理的に許容されるものであれば特に制限はない。その例には、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属塩等が含まれる。
なお、クマリン酸は、市販されていて容易に入手可能であり、またクマリン酸塩も、種々の塩基とクマリン酸から通常の方法により容易に調製できる。
【０００８】
本発明の皮膚色不均一性改善剤は、皮膚に適用することにより、皮膚色の不均一性を軽減し、皮膚色均一性を向上させる作用を有する。その結果、皮膚の「くすみ」の発生を防止又は軽減して、若々しく透明感のある肌状態にすることができる。この作用機構は、後述する実施例の結果等を考慮すると、クマリン酸又はその塩の適用により、皮膚のメラニン産生細胞中のメラニン色素の分布状態が変化することによるものと考えられる。
【０００９】
本発明の皮膚外用剤は、本発明の皮膚色不均一性改善剤を含有することを特徴とする。本発明の皮膚色不均一性改善剤の皮膚外用剤への配合量（塩の場合は遊離酸の状態に換算した配合量）は、０．００１〜１０質量％であるのが好ましく、０．０１〜１質量％であるのがより好ましい。
【００１０】
本発明の皮膚外用剤は、本発明の皮膚色不均一性改善剤であるクマリン酸又はその塩とともに、化粧料や医薬部外品、外用医薬品等に通常使用される各種の成分、即ち、水、アルコール、油剤、界面活性剤、増粘剤、粉体、キレート剤、ｐＨ調整剤、各種薬効剤、動植物・微生物由来の抽出物、香料等を、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えることができる。また、抗酸化剤、細胞賦活剤、抗炎症剤、紫外線防止剤等の薬効成分を併用して、本発明の効果を更に高める、もしくは他の効果をさらに付加することもできる。
【００１１】
本発明の皮膚外用剤は、美肌等を目的とする化粧料、特に皮膚の「くすみ」の発生を防止又は軽減する化粧料として調製するのに適する。化粧料の形態については特に限定されず、例えば、乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料、メーキャップ化粧料等のいずれの形態の化粧料であってもよい。その他、分散液、軟膏、液剤、エアゾール、貼付剤、パップ剤、リニメント剤等の外用医薬品として調製してもよい。また、本発明の皮膚外用剤は、乳化型皮膚外用剤であってもよく、かかる場合は、Ｗ／Ｏ型及びＯ／Ｗ型のいずれであってもよい。
【実施例】
【００１２】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
［メラニン産生細胞を用いたクマリン酸の皮膚色不均一性改善効果試験］
クマリン酸（Aldrich社製）の溶液（濃度：３００μｇ／ｍＬ、溶媒：５０％エタノール混合水）を調製した。
プレートに１０％ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地（ニッスイ社製）を適量とり、マウス由来Ｂ１６メラノーマ細胞を播種（１．０×１０5／１０ｃｍφ）し、３７℃、二酸化炭素濃度５％の雰囲気中に静置した。翌日、上記調製したクマリン酸溶液を、その最終濃度が３μｇ／ｍＬとなるよう添加し混和した。培養４日目に培地を交換し、再度上記クマリン酸溶液を同様に添加した。翌日、Ｂ１６メラノーマ培養細胞を顕微鏡観察した。
なお、対照として、５０％エタノール混合水を前記クマリン酸溶液の代わりに添加した以外は同様の処理をした試料についても顕微鏡観察した。図１にエタノール水混合液を添加した対照試料の顕微鏡写真を、図２にクマリン酸溶液を添加した試料の顕微鏡写真をそれぞれ示す。
【００１３】
図１及び図２の最も倍率の小さい顕微鏡写真を比較すると、対照試料ではメラニン色素が不均一に分布し、その結果、視野全体として暗くなっているのに対して、クマリン酸溶液添加試料では、メラニン色素が局所的に存在し、その結果、視野全体として明るくなっていることが理解できる。図１及び図２の倍率の大きい顕微鏡写真を比較すると、対照試料では、細胞内に不均一に存在しているメラニン色素が、クマリン酸溶液添加試料では、細胞中央部に集中していることが理解できる。細胞内のメラニン色素量は細胞間で大きく異なるため、対照試料のように、メラニン色素が細胞内に不均一に存在した状態では、視認される皮膚色は不均一になる。一方、クマリン酸溶液添加試料にように、メラニン色素が細胞内において局所的に均一に存在すると、視認される皮膚色は明るく、均一になる。
上記した通り、クマリン酸を適用することにより、皮膚のメラニン産生細胞中のメラニン色素の分散状態が変化し、それによって、皮膚色の不均一性を解消又は軽減することができるものと推察される。
【００１４】
［正常ヒト皮膚３次元モデルを用いたクマリン酸の皮膚色不均一性改善効果試験］
クマリン酸（Aldrich社製）の水溶液（濃度：０．１質量％）を調製し、ＮａＯＨにより中和して、ｐＨを７．０として、クマリン酸ナトリウム試料液を調製した。
ヒト正常表皮角化細胞及びメラノサイトから構成された正常ヒト皮膚３次元モデル「ＭＥＬ−３００Ａ」（ＫＵＲＡＢＯ社製）に、上記クマリン酸ナトリウム試料液を１００μＬ添加し、ＥＰＩ−１００長期維持培地（α−ＭＳＨ含有）を培地として、温度３７℃、二酸化炭素濃度５％の雰囲気下で１２日間培養した。また、参照として、上記クマリン酸ナトリウム試料液に代えて純水を添加した以外は、同様にして培養した。
培養後、培地を除き、クマリン酸ナトリウム試料液を洗浄除去した皮膚モデルについて、顕微鏡にて観察した。図３（ａ）に、純水を添加して培養した参照用皮膚モデルの顕微鏡写真を、図３（ｂ）に、クマリン酸ナトリウム試料液を添加して培養した皮膚モデルの顕微鏡写真を、それぞれ示す。
なお、培養後の皮膚モデルについて、細胞生育率をＭＴＴアッセイ法により測定したが、細胞毒性は確認されなかった。
【００１５】
図３に示す顕微鏡写真を比較すると、純水を添加して培養した皮膚モデル（（ａ））よりも、クマリン酸ナトリウム試料液を添加して培養した皮膚モデルのほうが格段に皮膚色が明るく、且つ皮膚色の均一性が改善されていることが理解できる。この試験におけるクマリン酸ナトリウム試料液の添加量は、メラニン産生抑制を示す濃度未満であり、このことから、皮膚中におけるメラノサイトのメラニン色素の分散状態が変化することに起因して、皮膚色の均一性が改善されていると理解できる。
【００１６】
［実施例１：化粧水の調製と評価］
（製法）
Ａ．下記成分（３）〜（７）を混合溶解する。
Ｂ．下記成分（１）、（２）及び（８）〜（９）を混合溶解する。
Ｃ．ＡとＢを混合して均一にし、化粧水を得た。
（処方）                                                          （％）
（１）グリセリン                                                 ５．０
（２）１，３−ブチレングリコール                                 ６．５
（３）モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン １．２
（４）エチルアルコール                                         １２．０
（５）クマリン酸＊１                                             ０．２
（６）防腐剤                                                      適量
（７）香料                                                        適量
（８）グリチルリチン酸ジカリウム＊２                             ０．１
（９）精製水                                                      残量
＊１  アルドリッチ社製
＊２  丸善製薬社製
【００１７】
この化粧水は、沈殿や変臭、変色などもなく経時安定性に優れ、みずみずしい使用感を有し、連続的に皮膚に適用することにより、肌がみずみずしくなりまた皮膚色の不均一性が改善され、透明感のある美しい肌にするものであった。
【００１８】
［実施例２：乳液の調製と評価］
（製法）
Ａ．下記成分（１）〜（８）を加熱溶解し、７０℃に保つ。
Ｂ．下記成分（９）〜（１３）を加熱溶解し、７０℃に保つ。
Ｃ．下記成分（１４）〜（１７）を均一に溶解する。
Ｄ．ＡにＢを徐々に加え乳化する。
Ｅ．Ｄを冷却する。
Ｆ：４０℃以下にて、ＥにＣを加えて均一に混合し、乳液を得た。
（処方）                                                          （％）
（１）モノステアリン酸ポリオキシエチレン（１０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン １．０
（２）テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（６０Ｅ．Ｏ．）ソルビット ０．５
（３）親油型モノステアリン酸グリセリン                             １．０
（４）ステアリン酸                                                 ０．５
（５）ベヘニルアルコール                                           ０．５
（６）スクワラン                                                   ５．０
（７）トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル                           ３．０
（８）テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル＊１                   ０．１
（９）水酸化ナトリウム                                             ０．０５
（１０）１，３−ブチレングリコール                                 ７．０
（１１）ジプロピレングリコール                                     ５．０
（１２）カルボキシビニルポリマー                                   ０．１
（１３）精製水                                                     残量
（１４）クマリン酸＊２                                             ０．５
（１５）防腐剤                                                     ０．１
（１６）香料                                                       適量
（１７）エチルアルコール                                           ５．０
＊１  日本サーファクタント社製
＊２  アルドリッチ社製
【００１９】
この乳液は、分離などがなく安定性に優れ、滑らかな使用感を有し、連続的に皮膚に適用することにより、肌にはりがでて柔軟になり、また皮膚色の不均一性が改善され、透明感のある美しい肌にするものであった。
【００２０】
［実施例３：クリームの調製と評価］
（製法）
Ａ：成分（１）〜（１０）を加熱溶解し７０℃に保つ。
Ｂ：成分（１１）〜（１６）を加熱溶解し７０℃に保つ。
Ｃ：成分（１７）〜（１９）を均一に溶解する。
Ｄ：ＡにＢを徐々に加えながら乳化する。
Ｅ：Ｄを冷却する。
Ｆ：４０℃以下にて、ＥにＣを加えて混合するし、クリームを得る。
（処方）                                                          （％）
（１）ステアリン酸                                                 ２．５
（２）セタノール                                                   ２．５
（３）親油型モノステアリン酸グリセリン                             １．５
（４）モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン １．０
（５）スクワラン                                                   ８．０
（６）ホホバ油                                                     ５．０
（７）パルミチン酸セチル                                           ３．０
（８）ワセリン                                                     ３．０
（９）パルミチン酸レチノール＊１                                   ０．１
（１０）防腐剤                                                     適量
（１１）グリセリン                                                 ４．０
（１２）１，３−ブチレンギリコール                                 ８．０
（１３）ポリエチレングリコール１５００                             １．０
（１４）水酸化ナトリウム                                           ０．３
（１５）ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液（５０％）＊２       ０．５
（１６）精製水                                                     残量
（１７）クマリン酸＊３                                             １．０
（１８）香料                                                       適量
（１９）エチルアルコール                                           ３．０
＊１  和光純薬工業社製
＊２  味の素社製
＊３  アルドリッチ社製
【００２１】
このクリームは、キメの悪化などがなく経時安定性に優れ、コクのあるリッチな使用感を有し、連続的に皮膚に適用することにより、肌にエモリエント感がでて滑らかになり、また皮膚色の不均一性が改善され、透明感のある美しい肌にするものであった。
【００２２】
［実施例４：美容液の調製と評価］
（製法）
Ａ：成分（１）〜（７）及び（１７）、（１８）を均一に混合溶解する。
Ｂ：成分（８）〜（１６）を混合溶解する。
Ｃ：ＢにＡを徐々に加え混合し、美容液を得る。
（処方）                                                            （％）
（１）マカデミアンナッツ油                                         ０．０５
（２）トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル                           ０．１
（３）ビタミンＡ油＊１                                             ０．０５
（４）クマリン酸＊２                                               ０．５
（５）イソステアリン酸ポリオキシエチレン（５０Ｅ．Ｏ．）硬化ヒマシ油
１．５
（６）モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン ０．５
（７）エチルアルコール                                           １０．０
（８）ピロリドンカルボン酸＊３                                     ０．０５
（９）ピロリドンカルボン酸ナトリウム＊４                           １．０
（１０）乳酸ナトリウム                                             ０．１
（１１）甘草フラボノイド＊５                                       ０．５
（１２）グリセリン                                               １０．０
（１３）１，３−ブチレングリコール                                 ８．０
（１４）ヒドロキシエチルセルロース                                 ０．１
（１５）クインスシードエキス＊６                                   ０．１
（１６）精製水                                                     残量
（１７）防腐剤                                                     適量
（１８）香料                                                       適量
＊１  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ．Ｓｉｓｓｅｌｎ社製
＊２  アルドリッチ社製
＊３  味の素社製
＊４  味の素社製
＊５  丸善製薬社製
＊６  香栄興業社製
【００２３】
この美容液は、沈殿や変臭、変色などもなく経時安定性に優れ、マイルドで滑らかな使用感を有し、連続的に皮膚に適用することにより、肌に保湿感が増し柔軟になり、また皮膚色の不均一性が改善され、透明感のある美しい肌にするものであった。
【００２４】
［実施例５：リキッドファンデーションの調製と評価］
（製法）
Ａ：成分（１）〜（６）を加熱溶解する。
Ｂ：Ａに成分（１２）〜（１７）を加え、均一に混合し７０℃に保つ。
Ｃ：成分（７）〜（１１）を加熱溶解し、７０℃に保つ。
Ｄ：成分（１８）〜（２１）を混合溶解する。
Ｅ：ＣにＢを徐々に加え乳化する。
Ｆ：Ｅを冷却する。
Ｇ：４０℃以下にて、ＦにＤを加え均一に混合する。
（処方）                                            （％）
（１）ステアリン酸                                  ２．０
（２）セタノール                                    ２．０
（３）自己乳化型モノステアリン酸グリセリン          １．０
（４）ジペンタエリトリトリット脂肪酸エステル＊１    ２．０
（５）流動パラフィン                                ５．０
（６）パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル        ８．０
（７）グリセリン                                    ５．０
（８）トリエタノールアミン                          １．０
（９）カルボキシメチルセルロースナトリウム          ０．２
（１０）ベントナイト                              １０．０
（１１）精製水                                      残量
（１２）酸化チタン                                  ４．０
（１３）微粒子酸化チタン                            ３．０
（１４）微粒子酸化亜鉛                              ４．０
（１５）マイカ                                      ２．０
（１６）タルク                                      ４．０
（１７）着色顔料                                    ３．０
（１８）クマリン酸＊２                              ０．１
（１９）防腐剤                                      適量
（２０）香料                                        適量
（２１）エチルアルコール                            ２．０
＊１  （コスモール１６８ＡＲ）日清オイリオグループ社製
＊２  アルドリッチ社製
【００２５】
このリキッドファンデーションは、分離などがなく安定生に優れ、軽やかな伸び広がりで均一で美しい仕上がりを有し、連続的に皮膚に適用することにより、皮膚色の不均一性が改善され、透明感のある美しい肌にするものであった。
【産業上の利用可能性】
【００２６】
本発明によれば、皮膚色の均一性改善効果に優れ、経時安定性も良好な、乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料、メーキャップ化粧料等の皮膚外用剤を提供することができる。また本発明によれば、化粧料の有効成分として有用な、新規な皮膚色均一性改善剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】エタノール水混合液を添加した対照試料の顕微鏡写真である。
【図２】クマリン酸溶液を添加した試料の顕微鏡写真である。
【図３】（ａ）純水を添加して培養した参照用皮膚モデルの顕微鏡写真、及び（ｂ）クマリン酸ナトリウム試料液を添加して培養した皮膚モデルの顕微鏡写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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