(57)【要約】      （修正有）【課題】従来方法に比べて安価な原料を用いて、収率よく４−アセチル−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン類を製造することのできる、新規な製造法の提供。【解決手段】４−シアノ−１−ベンジル−４−フェニルピペリジンをハロゲノメチルマグネシウムと反応させ、次いで反応生成物を酸の存在下に水と反応させてなる2007119406.tif 000011で表される４−アセチル−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン類又はその塩を製造する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2007119406.tif 000007
（式中、Ｒは低級アルキル基又は水素原子を示す。）で表されるピペリジンニトリル誘導体又はその塩を式（２）：
ＣＨ３ＭｇＸ      （２）
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるハロゲノメチルマグネシウムと反応させ、次いで得られた反応生成物を酸の存在下に水と反応させることを特徴とする式（３）：
【化２】
2007119406.tif 000008
（式中、Ｒは前記に同じ。）
で表される４−アセチル−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン類又はその塩を製造する方法。
【請求項２】
請求項１記載の製造方法で得られた式（３）で表される４−アセチル−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン類又はその塩を臭素と反応させて、式（４）：
【化３】
2007119406.tif 000009
（式中、Ｒは前記に同じ。）で表される４−ブロモアセチルピペリジン誘導体又はその塩を得た後、当該４−ブロモアセチルピペリジン誘導体をそのまま閉環反応させるか又はその塩を中和して次いで閉環反応させることを特徴とする式（５）：
【化４】
2007119406.tif 000010
（式中、Ｒは前記に同じ。）で表される３−オキソキヌクリジン誘導体の製造方法。
【請求項３】
反応温度が５０℃〜１１０℃である請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
中和の際に有機溶媒と水との混合溶媒を使用する請求項２記載の製造方法。
【請求項５】
有機溶媒がトルエンである請求項４記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は４−アセチル−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン類の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明に係る４−アセチル−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン類は、医薬品の中間体として有用な４−フェニルキヌクリジン（例えば、特許文献１、特許文献２等参照）の原料となるものである。
【０００３】
この４−アセチル−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン類の既知の製造法としては、４−シアノ−１−ベンジル−４−フェニルピペリジンを原料にして、メチルリチウムと反応させて製造する方法（非特許文献１参照）が知られている。
しかしながら、メチルリチウムは非常に高価であり、また、空気中の水分とも極めて容易に反応する等工業的な取り扱いが非常に困難である。
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ１９９８−５７９７２
【特許文献２】ＵＳ５５８３１３４
【非特許文献１】Ｊ，Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ，１９５７，２２，１４８４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は従来方法に比べて安価な原料を用いて、収率よく４−アセチル−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン類を製造することのできる、新規な製造法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の［１］〜［５］に記載の発明を提供するものである。
【０００７】
［１］式（１）：
【０００８】
【化１】
2007119406.tif 000002
（式中、Ｒは低級アルキル基又は水素原子を示す。）で表されるピペリジンニトリル誘導体又その塩（以下、これらを総称してシアノ体という）を式（２）：
ＣＨ３ＭｇＸ    （２）
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるハロゲノメチルマグネシウム（以下、ハロゲノメチルマグネシウム（２）という）と反応させ、次いで得られた生成物を酸の存在下に水と反応させることを特徴とする式（３）：
【０００９】
【化２】
2007119406.tif 000003
（式中、Ｒは前記に同じ。）で表される４−アセチル−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン類又はその塩（以下、これらを総称してアセチル体という）を製造する方法。
【００１０】
［２］［１］記載の製造方法で得られたアセチル体を臭素と反応させて、式（４）：
【００１１】
【化３】
2007119406.tif 000004
（式中、Ｒは前記に同じ。）で表される４−ブロモアセチルピペリジン誘導体又はその塩（以下、これらを総称してブロモ体という）を得た後、該当ブロモ体をそのまま閉環反応させるか又はその塩を中和して次いで閉環反応させることを特徴とする式（５）：
【００１２】
【化４】
2007119406.tif 000005
（式中、Ｒは前記に同じ。）で表される３−オキソキヌクリジン誘導体（以下、オキソキヌクリジン誘導体という）の製造方法。
【００１３】
［３］反応温度が５０℃〜１１０℃である［１］記載の製造方法。
【００１４】
［４］中和の際に有機溶媒を使用する［２］記載の製造方法
【００１５】
［５］有機溶媒がトルエンである［４］記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明方法によれば、従来製法に比べて安価なハロゲノメチルマグネシウム（２）を用い且つ収率よくアセチル体の製造ができるので、本発明は工業的利用価値大なるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、本発明を詳細に説明する。
式（１）、（３）、（４）、（５）及び（６）において、Ｒは低級アルキル基又は水素原子を示す。低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等の直鎖アルキル基、イソプロピル基等の分岐鎖状アルキル基が挙げられる。
【００１８】
式（２）において、Ｘはハロゲン原子を示し、具体的には塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００１９】
シアノ体の具体例としては、例えば４−シアノ−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン、４−シアノ−１−ベンジル−４−（２−メチルフェニル）ピペリジン、４−シアノ−１−ベンジル−４−（３−メチルフェニル）ピペリジン、４−シアノ−１−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）ピペリジン、４−シアノ−１−ベンジル−４−（２−エチルフェニル）ピペリジン、４−シアノ−１−ベンジル−４−（３−エチルフェニル）ピペリジン、４−シアノ−１−ベンジル−４−（４−エチルフェニル）ピペリジン、４−シアノ−１−ベンジル−４−（２−ｎ−プロピルフェニル）ピペリジン、４−シアノ−１−ベンジル−４−（３−ｎ−プロピルフェニル）ピペリジン、４−シアノ−１−ベンジル−４−（４−ｎ−プロピルフェニル）ピペリジン、４−シアノ−１−ベンジル−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン、４−シアノ−１−ベンジル−４−（３−イソプロピルフェニル）ピペリジン、４−シアノ−１−ベンジル−４−（４−イソプロピルフェニル）ピペリジン、これらの塩が挙げられ、好ましくは４−シアノ−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン及びその塩である。かかる塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の酸塩が挙げられる。
【００２０】
ハロゲノメチルマグネシウム（２）の具体例としては、メチルマグネシウム＝ブロミド、メチルマグネシウム＝クロリド、メチルマグネシウム＝ヨージドである。
【００２１】
ハロゲノメチルマグネシウム（２）は、それと反応しない非プロトン性溶媒に溶解したものを使用する。非プロトン性溶媒としてはジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒やトルエン等の炭化水素系溶媒が挙げられる。溶液の濃度は通常０．５〜５モル／Ｌである。ハロゲノメチルマグネシウム（２）の使用量はシアノ体１モルに対し、通常０．９〜５モル倍である。
【００２２】
シアノ体とハロゲノメチルマグネシウム（２）との反応における、反応温度は通常２０〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１１０℃である。反応時間は通常１〜４８時間である。反応には通常溶媒を用いる。使用できる溶媒はハロゲノメチルマグネシウム（２）と反応しない非プロトン性溶媒であり、例えばジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒やトルエン等の炭化水素系溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は特に限定されないが、通常シアノ体1重量部に対し、１〜５０重量部である。
【００２３】
本発明者は、シアノ体とハロゲノメチルマグネシウム（２）との反応による反応生成物が、式（６）：
【００２４】
【化５】
2007119406.tif 000006
（式中、Ｒ及びＸは前記に同じ。）イミン系化合物又はその塩と推察する。
【００２５】
シアノ体とハロゲノメチルマグネシウム（２）との反応による反応生成物は通常反応液から分離しない。反応液をそのまま、又は反応液を塩化アンモニウム水溶液と混合して残存するハロゲノメチルマグネシウム（２）を分解し、その後分液によって得られるオイル層に、水及び酸を添加し室温で攪拌すればアセチル体を得ることができる。
【００２６】
斯かる酸としては、例えば塩酸等が挙げられる。酸の使用量としてはシアノ体１モルに対し、通常０．１〜５当量である。酸を1当量以上使用するとアセチル体は塩として溶媒中から析出する為、ろ過操作により容易に得ることが可能である。水の使用量はシアノ体１重量部に対し、通常０．１〜１０重量部である。
【００２７】
得られたアセチル体を臭素と反応させると、ブロモ体を製造することができる。臭素の使用量はアセチル体１モルに対し通常０．８〜２モル倍である。反応温度は通常２０〜５０℃、反応時間は通常１〜７２時間である。反応には溶媒を用いることができ、溶媒としては酢酸等挙げられる。溶媒の使用量としてはアセチル体１重量部に対し、通常１〜１５重量部である。このようにして得られるブロモ体は塩が主体であるが、臭素の使用量（モル）に相当する量（モル）の有機塩基などの脱酸剤の存在下にアセチル体と臭素との反応を行うと、ブロモ体はフリー体が主体で生成する。
【００２８】
得られたブロモ体が塩である場合には、閉環反応を行う前に、当該塩を塩基で中和する必要がある。中和は有機溶媒と水との混合溶媒中で行うのが好ましい。
【００２９】
斯かる塩基は通常水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリが用いられる。水酸化アルカリは固体状のものでも水溶液のものでもよい。使用量としてはブロモ体１モルに対し０．８〜５０モル倍である。
【００３０】
斯かる有機溶媒としては、中和によって生成する式(５)で表される４−ブロモアセチルピペリジン誘導体を溶かし且つ水と分液するものであればよく、具体的にはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられる。
【００３１】
閉環反応の温度は通常２５〜８０℃、反応時間は通常１〜７２時間である。反応後、オキソキヌクリジン誘導体は固体として析出する。これをろ過操作することにより、容易に得ることが可能である。
【００３２】
得られたオキソキヌクリジン誘導体はＪ，Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ，１９５７，２２，１４８４記載の方法で容易に４−フェニルキヌクリジンとすることが可能である。すなわち、オキソキヌクリジン誘導体の水素還元による脱ベンジル化、ついでヒドラジン還元をすることによって、４−フェニルキヌクリジンを製造できる。
【実施例】
【００３３】
以下に実施例を示し、本発明をより具体的に説明するが、本発明が実施例により限定されるものでないことは言うまでもない。
【００３４】
実施例１  
４−アセチル−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン塩酸塩の合成
４−シアノ−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン（２８５ｇ，０．９１ｍｏｌ）及びトルエン（７０７ｇ）を４つ口フラスコに入れ、窒素雰囲気下２５℃で２Ｍメチルマグネシウム＝クロリド／ＴＨＦ溶液（９６０ｍｌ、１．９２ｍｏｌ）を加えた。８６℃で２４時間反応を行った後、３５℃まで冷却した。この反応液を塩化アンモニウム（５１７ｇ、９．７ｍｏｌ）、水（１９５０ｇ）に加え、分液により得たトルエン層に水（４５０ｇ）と３６％塩酸（２２３ｇ、２．２ｍｏｌ）を加え、攪拌した。析出した固体をろ過・乾燥し、４−アセチル−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン塩酸塩（３２２ｇ、ＬＣ検量純分２８１ｇ、収率９４％）を得た。
【００３５】
ＬＣ／ＭＳ：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３６】
実施例２
４−ブロモアセチル−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン臭化水素酸塩の合成
実施例１で得られた４−アセチル−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン塩酸塩（２９５ｇ、純分８７％、０．７８ｍｏｌ）を酢酸（９００ｇ）で溶解させた後、臭素（１３１ｇ、０．８２ｍｏｌ）を２５℃で加えた。そのまま２４時間攪拌した後、析出した固体をろ過し、酢酸含有の４−ブロモアセチル−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン臭化水素酸塩（６６７ｇ、乾燥純分３０３ｇ、収率８６％）を得た。
【００３７】
ＬＣ／ＭＳ：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋，３７４［Ｍ＋２＋Ｈ］＋
【００３８】
実施例３
１−ベンジル−３−ケト−４−フェニルキヌクリジン臭素塩の合成
実施例２で得た４−ブロモアセチル−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン臭化水素酸塩（６１３ｇ、乾燥純分２７９ｇ、０．６１ｍｏｌ）、水（８５６ｇ）及びトルエン（１５３２ｇ）を４つ口フラスコに入れ、５０℃に加熱した。４８％水酸化ナトリウム水溶液（２２６ｇ、２．７ｍｏｌ）を加え、５０℃で２５時間反応させた。２５℃まで冷却した後、４８％水酸化ナトリウムを加えてｐＨ６になるよう調整した。析出した結晶をろ過することで１−ベンジル−３−ケト−４−フェニルキヌクリジン臭素塩（３８１ｇ、乾燥純分１９８ｇ、ＬＣ検量純分１６７ｇ、収率７３％）を得た。
【００３９】
ＬＣ／ＭＳ：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４０】
参考例１
３−ケト−４−フェニルキヌクリジンの合成
実施例３で得た１−ベンジル−３−ケト−４−フェニルキヌクリジン臭素塩（３３６ｇ、ＬＣ検量純分１４８ｇ、０．４０ｍｏｌ、）、５％Ｐｄ／Ｃ（７．８ｇ）及び水（１５５９ｇ）を３Ｌオートクレーブに入れ、水素加圧（０．５ＭＰａ）下５０℃で３時間反応させた。３０℃に冷却後、ろ過によりＰｄ／Ｃ除去した反応液を５９１ｇまで濃縮した。濃縮残を５０℃に保持したまま、４８％水酸化ナトリウムを加えてｐＨ１０に調整した。１０℃まで冷却し、析出した結晶をろ過・乾燥することで３−ケト−４−フェニルキヌクリジン（７８ｇ、収率９８％）を得た。
【００４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２．１７−２．２５（ｍ,２Ｈ）,２．３３−２．４２（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ,２Ｈ）,７．１８−７．２０（ｍ,２Ｈ）,７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ）
【００４２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３１．２，４７．６，４７．９，６２．９，１２６．９，１２７．１，１２８．１，１３９．１，２１６．９
【００４３】
参考例２
４−フェニルキヌクリジンの合成
参考例１で得た３−ケト−４−フェニルキヌクリジン（７７ｇ、０．３８ｍｏｌ）、エチレングリコール（３８５ｇ）を４つ口フラスコに入れ、９０℃に昇温した。８０％ヒドラジン一水和物水溶液（４４ｇ、０．７１ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、９０℃に保持したまま１時間攪拌してヒドラゾン溶液を得た。
別の４つ口フラスコに９５％水酸化カリウム（６２ｇ）とエチレングリコール（３８５ｇ）を入れ、１６５℃に昇温した。そこにヒドラゾン溶液を１時間かけて滴下し、１５５℃〜１６５℃で５時間反応させた。室温に冷却後、水（１１５８ｇ）を加えて結晶を析出させ、ろ過により４−フェニルキヌクリジン粗結晶を得た。
この粗結晶をエタノール（９８ｇ）／水（２４９ｇ）で再結晶することにより、４−フェニルキヌクリジン（４４ｇ、収率６１％）を得た。
【００４４】
ＤＩ／ＭＳ：１８７
【００４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．６ａｎｄ７．８Ｈｚ，６Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．６ａｎｄ７．７Ｈｚ，６Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，４Ｈ）
【００４６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３２．２，３２．３，４８．３，１２５．６，１２５．８，１２８．２，１４８．８