(57)【要約】  【課題】  肌荒れに優れた効果を有することが知られているウルソール酸において、生理活性を損なうことなく、溶解性を改善する技術を提供し、これにより、肌荒れの改善、予防に有用な皮膚外用剤を提供する。  【解決手段】  下記に構造を示す、ウルソール酸リン酸エステル及び／又はその塩を有効成分として、肌荒れの改善又は予防のための皮膚外用剤に含有させる。前記ウルソール酸リン酸エステル及びその塩の含有量は、０．０５〜５質量％であることが好ましく、前記肌荒れが経皮的水分散逸量（ＴＥＷＬ）の亢進で定義されるものであることが好ましく、更に、多価アルコールを総量で１０〜４０質量％含有することが好ましい。【化１】2007246459.tif 000007  【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記に構造を示す、ウルソール酸リン酸エステル及び／又はその塩を有効成分として、含有することを特徴とする肌荒れの改善又は予防のための皮膚外用剤。
【化１】
2007246459.tif 000006
ウルソール酸リン酸エステル
【請求項２】
前記ウルソール酸リン酸エステル及びその塩の含有量が、０．０５〜５質量％であることを特徴とする、請求項１に記載の肌荒れの改善又は予防のための皮膚外用剤。
【請求項３】
前記肌荒れが経皮的水分散逸量（ＴＥＷＬ）の亢進で定義されるものであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
更に、多価アルコールを総量で１０〜４０質量％含有することを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
前記多価アルコールとして、グリセリンを含有することを特徴とする、請求項４に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
グリセリンの含有量が、１〜５質量％であることを特徴とする、請求項５に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
グリセリン以外の多価アルコールとして、次に示すものから選択される１種乃至は２種以上を、総量で皮膚外用剤全量に対して１０〜２０質量％含有することを特徴とする、請求項５又は６に記載の皮膚外用剤。
（グリセリン以外の多価アルコール）
ジプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール、イソプレングリコール
【請求項８】
パラベンを含有しないことを特徴とする、請求項７に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、肌荒れの予防や改善に好適な皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ウルソール酸などのトリテルペン酸は抗酸化作用、抗炎症作用、メラニン産生抑制作用などの多種の生理的効果が知られ、化粧料等の皮膚外用剤に含有せしめる技術が既に知られている。（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５を参照）これらの内、ウルソール酸においては、経皮投与でも、経口投与でも、アウトレスの過負荷に伴う皮膚微小循環の不全によって引き起こされる肌荒れを改善する特異的な作用が存する（例えば、特許文献６、特許文献７、特許文献８を参照）。しかしながら、これらの成分については、油性成分に対する溶解性も水性成分に対する溶解性も悪いため、長期の保存条件では、製剤中で析出するなどの問題が存し、溶解性の改善が求められていた。又、かかるトリテルペン酸に於いては、これらの物質群が有する優れた生理活性作用が、溶解性の悪さ故に、生物利用活性度が減じ、充分に発揮されていない懸念も存する。この様な状況より、当業者に於いてはトリテルペン酸の溶解性の改善を目指す動きが存した。溶解性の改善の検討としては例えばエステルなどの誘導体化がなされ、油性成分に対する溶解性が改善されてきたが、それでも十分に析出などの現象を完全に解決するには至らなかった。（例えば特許文献９を参照）。すなわち、多種の生理活性が知られているウルソール酸などのトリテルペン酸において、生理活性を損なうことなく、溶解性を改善する手段が求められていた。
【０００３】
一方、水酸基を有する化合物の該水酸基をリン酸化してリン酸エステルへ誘導する技術は既に知られており、化粧料の分野ではアスコルビン酸などの糖乃至は糖類縁体を安定化する目的でリン酸エステル誘導体への化学修飾が行われている（例えば、特許文献７、特許文献１０を参照）が、溶解性の改善を目的にリン酸化を行っている例は存しないし、トリテルペン酸のリン酸化物は文献未記載の新規化合物である。従って、このものを有効成分として、肌荒れの改善又は予防用の化粧料に含有させることも全く知られていない。
【０００４】
【特許文献１】特開平０８−１６５２３１号公報
【特許文献２】特開平０８−２０８４２４号公報
【特許文献３】再表０１／０７２２６５号公報
【特許文献４】特開平１１−０１２１２２号公報
【特許文献５】特開２０００−３０２６５９号公報
【特許文献６】特開２００４−６７６７６号公報
【特許文献７】特開２００３−３２１３６９号公報
【特許文献８】特開２００３−１６０４２９号公報
【特許文献９】特開２００４−３３１５９３号公報
【特許文献１０】特開２００１−３５４５１３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、肌荒れに優れた効果を有することが知られているウルソール酸において、生理活性を損なうことなく、溶解性を改善する技術を提供し、これにより、肌荒れの改善、予防に有用な皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、肌荒れに優れた効果を有することが知られているウルソール酸において、生理活性を損なうことなく、溶解性を改善する技術を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、ウルソール酸の水酸基をリン酸化してなる、リン酸化ウルソール酸（ウルソール酸リン酸エステル）が、その様な特性を備えていることを見出し、これを皮膚外用剤に含有させることにより、肌荒れの予防・改善に著効を示すことを確認し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
（１）下記に構造を示す、ウルソール酸リン酸エステル及び／又はその塩を有効成分として、含有することを特徴とする肌荒れの改善又は予防のための皮膚外用剤。
【０００７】
【化１】
2007246459.tif 000002
ウルソール酸リン酸エステル
【０００８】
（２）前記ウルソール酸リン酸エステル及びその塩の含有量が、０．０５〜５質量％であることを特徴とする、（１）に記載の肌荒れの改善又は予防のための皮膚外用剤。
（３）前記肌荒れが経皮的水分散逸量（ＴＥＷＬ）の亢進で定義されるものであることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）更に、多価アルコールを総量で１０〜４０質量％含有することを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（５）前記多価アルコールとして、グリセリンを含有することを特徴とする、（４）に記載の皮膚外用剤。
（６）グリセリンの含有量が、１〜５質量％であることを特徴とする、（５）に記載の皮膚外用剤。
（７）グリセリン以外の多価アルコールとして、次に示すものから選択される１種乃至は２種以上を、総量で皮膚外用剤全量に対して１０〜２０質量％含有することを特徴とする、（５）又は（６）に記載の皮膚外用剤。
（グリセリン以外の多価アルコール）
ジプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール、イソプレングリコール
（８）パラベンを含有しないことを特徴とする、（７）に記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、肌荒れに優れた効果を有することが知られているウルソール酸において、生理活性を損なうことなく、溶解性を改善する技術を提供し、これにより、肌荒れの改善、予防に有用な皮膚外用剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（１）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるウルソール酸リン酸エステル
本発明の皮膚外用剤は、専ら肌荒れの改善乃至は予防のために用いられるものであって、必須成分としてウルソール酸リン酸エステル及び／又はその生理的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする。ここで、「有効成分として」とは、肌荒れの改善乃至は予防が薬事法に於いて、医薬部外品が持つ効果、効能として認められていることから、該薬事法に則った、「医薬部外品」における「肌荒れの改善、予防」のための有効成分としての使用を示すことが好ましい。これはこの様な使用形態で使用されることにより、通常の化粧料などとは異なって、使用態様や、使用上の注意などを遵守して、前記有効成分の効果を損なうことなく生じせしめることができるためである。
【００１１】
又、肌荒れとは、本発明に於いては、皮膚バリア機能の低下によって生じる、経皮的水分散逸量（ＴＥＷＬ）の亢進がまねく、肌表面形態の異常の総称であり、痂皮形成、落屑などを伴う場合が存する。この原因としては、皮膚微小循環の不全等により、皮膚表面形態維持が困難になり生じると言われている。この様な皮膚組織の脱落に伴い、インターロイキン類等の炎症因子が放出されて、二次的に炎症を生じる場合も存するが、かかる炎症は、その原因となっている肌表面形態の異常が改善されない限りに於いては、治癒しにくいと言われており、これの改善は肌荒れに伴って時として現れる炎症を治癒させる意味に於いても、肌荒れ自体の改善は重要であると言われている。この様な肌荒れの概況に於いて、本発明の皮膚外用剤の必須成分であるウルソール酸リン酸エステル及び／又はその塩は、前記のＴＥＷＬの亢進を抑制し、肌表面形態の異常の発生を防ぐ作用を有する。即ち、言い換えれば、本発明に於いては、肌荒れとは、ＴＥＷＬの亢進として定義づけることができ、通常のＴＥＷＬの値に対して、１５％以上、より厳密には２５％以上の亢進を以て、本発明では肌荒れ状態にあると定義する。
【００１２】
この様に本発明の皮膚外用剤に必須成分として含有される、ウルソール酸リン酸エステルは、以下のような方法で製造することができる。即ち、ウルソール酸をリン酸エステルへ誘導する方法であるが、これは通常知られているリン酸化の方法に準じて行えば良く、例えば、ウルソール酸を１〜３倍当量のジエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホロアミデートで、テトラゾールの存在下処理し、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイドを反応させ、ウルソール酸のメチルホスフェート体となし、更に、ブロモトリメチルシランを作用させることにより製造することが出来る。この様にウルソール酸を処理して得られたウルソール酸リン酸エステルは、前記に示した構造を有する。斯くして得られたリン酸化ウルソール酸（ウルソール酸リン酸エステル）は、通常医薬、化粧料で用いられているアルカリと反応させて塩と為すことも出来る。この様な塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。これらの中ではカリウム塩として用いることが取り扱いのしやすさから特に好ましい。斯くして得られたウルソール酸リン酸エステル乃至はその塩は、水性担体に対して、著しい溶解性を示すようになり、その薬物活用性が、元のウルソール酸に比較して著しく向上する。本発明のウルソール酸リン酸エステル及び／又はその塩を肌荒れの改善乃至は予防のための皮膚外用剤などに含有させる場合、その含有量は、ウルソール酸リン酸エステルに換算して、当該皮膚外用剤全量に対して、０．０５〜５質量％が適当であり、０．１〜１質量％が特に好ましい。これは、少なすぎると肌荒れの改善乃至は予防活性を発現しない場合が存し、多すぎると、肌荒れの改善乃至は予防活性が頭打ちになる場合が存するからである。以下に、ウルソール酸リン酸エステルの製造例を示す。
【００１３】
（製造例）
ウルソール酸（４８．１ｇ、０．１０５ｍｏｌ）、ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホロアミデート（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ；３４．８２ｇ、０．２１１ｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（１２５０ｍｌ）の混合物を３５℃に加温して澄明溶液としたのち、内温２７℃で１−Ｈ  テトラゾール（４４．２５ｇ、０．６３２ｍｏｌ）を一度に加え、室温（２２℃）で１時間かき混ぜた。ジメチルホスファイトの生成をＴＬＣで確認後、反応液をアセトン・ドライアイスで冷却、−２０℃で７０％  ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド水溶液（８４ｍＬ、０．６０７ｍｏｌ）を滴下した。冷浴を除き徐々に室温に戻し、ＴＬＣでジメチルホスファイトの消失とジメチルホスフェートの生成を確認したのち、０℃で１０％  亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）で反応を停止した。反応液に酢酸エチル（１２５０ｍＬ）を加え有機層を分離した。有機層を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ×３）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ×３）、飽和食塩水で順次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層にシリカゲル（４００ｍＬ）を加え、減圧下に濃縮乾固した。シリカゲル（４００ｍＬ）をへ起算で充填し、前記の吸着シリカゲルをヘキサンでｃｈａｒｇｅ後、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で展開した。単一組成の画分を濃縮して標記化合物の３５ｇをゲル状粉末として得た。このものは、ＮＭＲで酢酸エチルと洗いこみに用いたジクロロメタンの吸収が認められた。またわずかに不純物を含む画分として６ｇを得た。この様に合成した、ウルソール酸−３−メチルホスフェート（Ｕｒｓｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ３−ｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐａｔｅ；３５ｇ  ６２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３５０ｍｌ）に溶解し、アルゴン気流下、ブロモトリメチルシラン（２５ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。ＴＬＣ確認後減圧下に濃縮し、残留部を再度乾燥したトルエンに溶解濃縮（２００ｍｌ×２）して、過剰のブロモトリメチルシランを完全に除去した。濃縮物の９５％メタノール（３００ｍＬ）を加えて溶解し、室温で１時間かき混ぜると結晶が析出した。そのまま減圧下に濃縮した後、無水リン酸上５０℃で、一夜減圧乾燥に付し、ウルソール酸リン酸エステルの２３．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ppm）：５．２３（ｍ、1H）、３．８７（ｍ、1H）、２．２０（ｄ、1H）、２．０５〜１．２５（ｍ、25H）、１．１２（ｓ、3H）、１．０２（ｓ、3H）、０．９９（ｓ、3H）、０．９７（ｄ、3H）、０．８７（ｄ、3H）、０．８５（ｓ、3H）
Ｍａｓｓ：５３５（Ｍ＋）
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９４８、１６９４、１４５６、１３７８、１０２８、６６１、５６６
【００１４】
（２）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分を有効成分として含有し、肌荒れの改善又は予防のためのものであることを特徴とする。本発明の皮膚外用剤においては、肌荒れ音改善乃至は予防に専らに使用されるために、肌荒れに対して好ましい作用を有する成分を含有することがより好ましい。この様な成分的な構成としては、多価アルコールを総量で１０〜４０質量％、より好ましくは１５〜３０質量％含有することが例示できる。かかる多価アルコールにはグリセリンを含有することが好ましく、該グルセリンの好ましい含有量としては、１〜５質量％が好ましく例示できる。グリセリン以外には、ジプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール及びイソプレングリコールから選択される１種乃至は２種以上を１０〜２０質量％含有することが好ましく、かかる含有により、防腐力を確保し、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類を含有しないことが好ましい。これは、肌荒れのような皮膚バリア機能が低下した皮膚状態に於いては、一過性の刺激感（スティギング）を起こす場合のあるパラベン類を投与することは、該一過性の刺激感の誘発可能性を高めることになり、肌荒れの改善効果を損なう場合があるからである。前記のジプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール及びイソプレングリコールから選択される１種乃至は２種以上の多価アルコール類は、防腐力を補完して、パラベンを含有させないことによる防腐力の低下を防ぐことができる。
【００１５】
本発明の皮膚外用剤に於いては、前記の成分以外に、医薬品、化粧品などに一般に用いられる各種成分、即ち水性成分、油性成分、粉末成分、界面活性剤、保湿剤、増粘剤、色剤、香料、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、防腐剤、あるいは紫外線防御剤、抗炎症剤、創傷治癒剤、新陳代謝促進剤、美白剤等の薬剤を１種又は２種以上を配合することができる。
【００１６】
水性成分としては、例えば水、低級アルコール（エタノール、プロパノール、イソプロパノール）等が挙げられる。
【００１７】
油性成分としては、例えば高級脂肪酸類（ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、およびそれらのエステル等）、高級アルコール類（セタノール、ラノリンアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）及びワックス類（固形パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、セレシンワックス、ポリエチレンワックス、蜜ロウ、木ロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等）、天然又は合成油状物質（スクワラン、流動パラフィン、ラノリン又はその誘導体、オリーブ油、椿油、綿実油、オレイルアルコール、ひまし油、ワセリン、アジピン酸ジエトキシエチルエステル、シリコンオイル、フッ化炭化水素等）が挙げられる。
【００１８】
粉体成分としては、例えば酸化アルミニウム、二酸化チタン、酸化亜鉛、ベンガラ、黄色酸化鉄、群青、紺青、アクリル樹脂粉体、シリカ、タルク、セリサイト、マイカ、チタンマイカ等が挙げられる。
【００１９】
界面活性剤としては、例えば、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類等が挙げられる。
【００２０】
保湿剤としては、例えばジグリセリン、トリグリセリン、ソルビット又はその誘導体、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；グルコース、マルトース、マルチトール、ショ糖、フルクトース、スレイトール、エリスリトール、ソルビット、澱粉分解糖、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、加水分解コラーゲン、加水分解エラスチン、カルボキシメチルキチン、カゼインソーダ、ムチン、スフィンゴ糖脂質等が挙げられ、全体に対して０．１〜３０重量％の範囲で配合される。
【００２１】
増粘剤としては、例えばカルボキシビニルポリマー、ＣＰゼリー、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ベントナイト、ビーガム、合成ヘクトライト等が挙げられる。
【００２２】
抗酸化剤としては、例えばジブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロ−ルピロ亜硫酸ナトリウム、ソジウムビサルフェート、酢酸トコフェロール等が挙げられる。
【００２３】
ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸、乳酸、酒石酸、燐酸等が挙げられる。
【００２４】
キレート剤としては、例えばＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）等が挙げられる。
【００２５】
防腐剤としては、例えばｐ−オキシ安息香酸のメチル、エチル、プロピル、ブチルエステル、フェノキシエタノール、ｏ−フェニルフェノール、デヒドロ酢酸又はその塩、ｐ−クレゾール、ｍ−クレゾール、ｏ−クロル−ｍ−キシレノール等が挙げられる。
【００２６】
紫外線防御剤としては、例えばウロカニン酸又はその誘導体、イソフェルラ酸又はその塩、オキシベンゾン又はその誘導体、ｐ−アミノ安息香酸又はその誘導体、ジベンゾイルメタン又はその誘導体、ｐ−メトキシ桂皮酸又はその誘導体等が挙げられ、全体に対して０．０１〜３０重量％の範囲で配合される。
【００２７】
抗炎症剤としては、例えばグリチルレチン酸又はグリチルレチン酸ステアリルなどのその誘導体、グリチルリチン酸又はその塩、マロニエ抽出物、アロエ抽出物等が挙げられ、全体に対して０．０１〜５重量％の範囲で配合される。
【００２８】
創傷治癒剤としては、ローヤルゼリー抽出物、当帰エキス、ローズマリー抽出物、ロズマリン酸等が挙げられ、全体に対して０．０１〜５重量％の範囲で配合される。
【００２９】
新陳代謝促進剤としては、胎盤抽出物、γ−オリザノール、アミノ酸又はその誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体等が挙げられ、全体に対して０．０１〜５重量％の範囲で配合される。
【００３０】
美白剤としては、パンテテイン−Ｓ−スルフォン酸、アスコルビン酸又はその燐酸マグネシウム塩、アルブチン、コウジ酸、リノール酸、トラネキサム酸、エスクリン等が挙げられる。
【００３１】
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分と任意の成分とを常法に従って処理することにより、製造することが出来る。斯くして得られた本発明の皮膚外用剤は、ＴＥＷＬの亢進を抑制し、以て、優れた肌荒れの改善効果、及び肌荒れ予防効果を有し、前記肌荒れ予防効果としては、肌荒れが更に悪化することを予防する効果、及び、まだ肌荒れしていない皮膚が肌荒れをすることを予防する効果が挙げらられる。この為、本発明の皮膚外用剤は、肌荒れの存する箇所乃至は肌荒れの生じる可能性の存する箇所に投与されることが好ましい。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で投与されるものであれば、特段の限定はなく、例えば、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが具体的に例示できるが、前記の効果を最大限に生かすためには、肌荒れ用の化粧料に適用することが好ましく、特に、「医薬部外品」における「肌荒れの改善、予防」のための有効成分として、本発明の皮膚外用剤の必須成分であるウルソール酸リン酸エステル及び／又はその塩の使用を示す、医薬部外品に適用することが好ましい。
【００３２】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。
【実施例１】
【００３３】
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤であるローション化粧料を製造した。即ち、処方成分を８０℃で攪拌、可溶化し、しかる後に、攪拌下冷却して、ローション化粧料１を得た。又、同様の操作をして、ウルソール酸リン酸エステルカリウム塩を水に置換した比較例１も作成した。
【００３４】
【表１】
2007246459.tif 000003
【実施例２】
【００３５】
＜肌荒れ改善試験＞
男子従業員（年齢２５〜５０歳）２１名を用いて、５質量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）水溶液で誘発させた肌荒れモデルを用いて、ローション化粧料１及び比較例１をサンプルとして、この肌荒れに対する改善効果を試験した。即ち、前腕内側部に１．５ｃｍφの部位を２つ設け、インテグラル社製の「テヴァメータ」で経皮的散逸水分量（ＴＥＷＬ）を測定した後、５質量％ＳＤＳ水溶液を１日目、２日目、３日目及び４日目に投与した。（４回投与）サンプルは１日目から４日目の５質量％ＳＤＳ水溶液の投与後３０分、５日目、６日目及び７日目にＳＤＳ水溶液と同じ部位に投与した。（７回投与）４日目のＳＤＳ投与前と、５日目のサンプル投与前にＴＥＷＬを測定した。４日目、５日目のＴＥＷＬ値から試験開始日のＴＥＷＬ値を差し引いた値をそれぞれ「ΔＴＥＷＬ」とし、この値を評価対象とした。この値をＷｉｌｃｏｘｏｎの順位和検定にて解析を行った。この作業手順を表２にしめす。又、結果は表３に示す。この結果より、本発明の皮膚外用剤は肌荒れ改善効果に優れることがわかる。
【００３６】
【表２】
2007246459.tif 000004
【００３７】
【表３】
2007246459.tif 000005
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明は、肌荒れの改善或いは予防のための医薬部外品など、皮膚外用剤に応用できる。