(57)【要約】      （修正有）【課題】新規固体状態のフルバスタチンナトリウム及びその調製方法、更に該化合物を含む医薬組成物が提供される。【解決手段】約3.7±0.2°2θで強いピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられるフルバスタチンナトリウムの結晶形および、少なくとも３重量％の水を有する非晶性フルバスタチンナトリウム。また、メタノール中、フルバスタチンナトリウムの溶液を、少なくとも約90℃の出口温度で噴霧乾燥することを含んで成る上記結晶形の調製方法。更に、少なくとも１つの上記フルバスタチンナトリウム結晶形、及び/又は少なくとも約３％の水を有する非晶性フルバスタチンナトリウム及びその混合物、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
約3.7±0.2°2θで強いピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられるフルバスタチン（fluvastatin）ナトリウムの結晶形。
【請求項２】
前記結晶形が、約3.7, 6.4及び7.3±0.2でピークを有するPXRDパターンによりさらに特徴づけられる請求項１記載の結晶形。
【請求項３】
前記結晶形が、図２に実質的に示されるようなPXRDパターンによりさらに特徴づけられる請求項１又は２記載の結晶形。
【請求項４】
前記結晶形が多形的に安定している請求項１〜３のいずれか１項記載の結晶形。
【請求項５】
前記結晶が、約0％〜約60％の相対湿度への10日間の暴露に対して安定している請求項１〜４のいずれか１項記載の結晶形。
【請求項６】
前記結晶形が、少なくとも約３重量％の水を含む請求項１〜５のいずれか１項記載の結晶形。
【請求項７】
前記結晶が、約80℃への約１時間の加熱に対して安定している請求項１〜６のいずれか１項記載の結晶形。
【請求項８】
前記結晶が、約２重量％の水を含む請求項７記載の結晶形。
【請求項９】
前記結晶形が、約3.6, 10.8, 17.8, 18.3及び21.6±0.2°2θでピークを有するPXRDにより特徴づけられるフルバスタチンナトリウムに、10重量％以上、転換されない請求項１〜８のいずれか１項記載の結晶形。
【請求項１０】
メタノール中、フルバスタチンナトリウムの溶液を、少なくとも約90℃の出口温度で噴霧乾燥することを含んで成る請求項１〜９のいずれか１項記載の結晶形の調製方法。
【請求項１１】
ガスが約110℃〜約120℃の出口温度で存在する請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記溶液が、約170℃〜約220℃の入り口温度で噴霧乾燥される請求項10記載の方法。
【請求項１３】
前記入口温度が約200℃である請求項10〜12のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも３重量％の水を有する非晶性フルバスタチンナトリウム。
【請求項１５】
前記非晶性フルバスタチンナトリウムが、約３〜約5.2重量％の水を含む請求項14記載の非晶形。
【請求項１６】
前記非晶形が、図１及び３に実質的に示されるようなPXRDパターンにより特徴づけられる請求項14又は15記載の非晶形。
【請求項１７】
前記非晶形が多形的に安定している請求項14〜16のいずれか１項記載の非晶形。
【請求項１８】
前記非晶形が、約0％〜約60％の相対湿度への10日間の暴露に対して安定している請求項14〜17のいずれか１項記載の非晶性フルバスタチンナトリウム。
【請求項１９】
前記非晶性フルバスタチンナトリウムが、約3.6, 10.8, 17.8, 18.3及び21.6±0.2°2θでピークを有するPXRDにより特徴づけられるフルバスタチンナトリウムに、10重量％以上、転換されない請求項14〜18のいずれか１項記載の非晶性フルバスタチンナトリウム。
【請求項２０】
メタノール中、フルバスタチンナトリウムの溶液を噴霧乾燥することを含んで成る非晶性フルバスタチンナトリウムの調製方法であって、ガスが約90℃以下の出口温度で存在する方法。
【請求項２１】
前記非晶性フルバスタチンナトリウムが、少なくとも約３重量％の水を含む請求項20項記載の方法。
【請求項２２】
ガスが約30℃〜約38℃の出口温度で存在する請求項20又は21記載の方法。
【請求項２３】
ガスが約34℃の出口温度で存在する請求項20〜22のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
前記溶液が、ほぼ室温〜約170℃の入り口温度で噴霧乾燥される請求項20〜23のいずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
前記入口温度が約50℃である請求項24記載の方法。
【請求項２６】
アセトン中、フルバスタチンナトリウムの溶液を噴霧乾燥することを含んで成る非晶性フルバスタンナトリウムの調製方法。
【請求項２７】
前記非晶性フルバスタチンナトリウムが、少なくとも約３重量％の水を含む請求項２７項記載の方法。
【請求項２８】
前記溶液が、約95℃〜約105℃の入り口温度で噴霧乾燥される請求項26又は27記載の方法。
【請求項２９】
前記温度が約100℃である請求項28記載の方法。
【請求項３０】
前記出口温度が、ほぼ室温〜約90℃である請求項26〜29のいずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
前記温度が約55℃〜約65℃である請求項30記載の方法。
【請求項３２】
前記温度が約60℃〜約63℃である請求項31記載の方法。
【請求項３３】
前記溶液が、噴霧乾燥の前、ほぼ室温〜還流温度に加熱される請求項26〜32のいずれか１項記載の方法。
【請求項３４】
前記溶液が、約50℃の温度に加熱される請求項32記載の方法。
【請求項３５】
約3.7, 9.3, 10.0及び11.8±0.2°2θでX−線粉末回折反射により特徴づけられるフルバスタチンナトリウムの結晶形。
【請求項３６】
前記結晶形が、約3.4, 6.6, 7.4, 16.4及び20.1±0.2°2θでピークを有するX−線粉末回折パターンによりさらに特徴づけられる請求項34記載の結晶形。
【請求項３７】
前記結晶形が、図４に実質的に示されるような典型的な粉末X−線ディフラクトグラム形を有する請求項35又は36記載の結晶形。
【請求項３８】
アセトニトリル中、フルバスタチンナトリウムの混合物からフルバスタチンナトリウムを沈殿し；湿潤フルバスタチンナトリウムを微粉砕し；そして前記フルバスタチンナトリウムを乾燥し、フルバスタチンナトリウム形を得ることを含んで成る、請求項35〜37のいずれか１項記載の結晶形の調製方法。
【請求項３９】
ナトリウム塩基を、アセトニトリル中、フルバスタチンのエステルと共に組合し、それるより前記エステルを加水分解し、そしてアセトニトリル中、フルバスタチンナトリウムを形成する請求項38記載の方法。
【請求項４０】
前記エステルが好ましくは、C1-C4アルキルエステルである請求項39記載の方法。
【請求項４１】
前記エステルが、メチル又はｔ−ブチルエステルである請求項40記載の方法。
【請求項４２】
前記塩基がまず、水に溶解され、これに、前記エステル及びアセトニトリルが添加される請求項39〜41のいずれか１項記載の方法。
【請求項４３】
前記塩基が水酸化ナトリウムである請求項42記載の方法。
【請求項４４】
前記反応混合物が、加水分解を促進するために加熱される請求項39〜43のいずれか１項記載の方法。
【請求項４５】
加熱が、ほぼ室温〜溶媒のほぼ還流温度で行われる請求項44記載の方法。
【請求項４６】
前記反応混合物のpHが、約10以下に維持される請求項38〜45のいずれか１項記載の方法。
【請求項４７】
前記反応混合物のpHが、約８〜約10である請求項46記載の方法。
【請求項４８】
追加の量のアセトニトリルが、前記フルバスタチンナトリウムを沈殿するために添加される請求項38〜47のいずれか１項記載の方法。
【請求項４９】
前記沈殿が、ほぼ室温で行われる請求項38〜48のいずれか１項記載の方法。
【請求項５０】
前記沈殿物を回収することをさらに含んで成る請求項38〜49のいずれか１項記載の方法。
【請求項５１】
前記微粉砕された材料が乾燥される請求項38〜50のいずれか１項記載の方法。
【請求項５２】
乾燥が約30℃〜約60℃の温度で行われる請求項51記載の方法。
【請求項５３】
前記温度が約40℃〜約50℃である請求項52記載の方法。
【請求項５４】
乾燥が、約100mmHg以下の圧力で行われる請求項51又は52記載の方法。
【請求項５５】
少なくとも１つの請求項１〜９、14〜19及び35〜37のいずれか１項記載のフルバスタチンナトリウム形、及び少なくとも１つの医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項５６】
少なくとも１つの請求項１〜９、14〜19及び35〜37のいずれか１項記載のフルバスタチンナトリウム形及びその混合物、及び医薬的に許容できる賦形剤を組合すことを含んで成る、医薬組成物の調製方法。
【請求項５７】
哺乳類におけるコレステロールレベルを低めるための薬剤の製造のためへの請求項55記載の医薬組成物の使用。
【請求項５８】
請求項10〜13、20〜34、及び38〜54のいずれか１項記載の方法により調製されたフルバスタチンナトリウム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、抗−高コレステロール血症及び抗脂血症剤フルバスタチン（fluvastain）、及びより特定には、その一ナトリウム塩の固体状態性質に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
心血管疾患、例えば心筋梗塞、発作及び末梢血管疾患の合併症は、アメリカ合衆国において死亡の半分を占める。血管における高レベルの低密度リポタンパク質（LDL）は、血流を妨害する冠状損傷の形成に関連し、そして血栓症を引越し、そして促進することができる（Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9th ed. 1996)）。血漿LDLレベルの低下は、心血管疾患を有する患者において、及び心血管疾患を有さないが、しかし高コレステロール血症を有する患者において臨床学的現象の危険性を低めることが示されている（Scandinavian and Simvastain Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b）。
【０００３】
スタチン薬剤は現在、心血管疾患の危険性がある患者の血流におけるLDLのレベルを低めるために入手できる最も治療的に効果的な薬剤である。この種類の薬剤は、中でも、コンパクチン、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン及びフルバスタチンを包含する。スタチン薬剤の作用の機構は、いくらか詳細に解明されて来た。それらは、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−補酵素Aレダクターゼ酵素（“HMG-CoAレダクターゼ”）を競争的に阻害することにより、肝臓におけるコレステロール及び他のステロールの合成を破壊する。HMG−CoAレダクターゼは、コレステロールの生合成における速度決定段階である、メバロネートへのHMG-CoAの転換を触媒する。結果的に、その阻害は、肝臓におけるコレステロールの形成速度の低下を導く。
【０００４】
[R*, S*−（E）]−（±）−７−[３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−1H−インドール−２−イル]−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸は、スタチン薬剤である。それは、通常の名称フルバスタチンにより知られており、そして遊離酸形で示される下記分子式（I）：
【０００５】
【化１】
2007246522.tif 000002
を有する。
【０００６】
フルバスタチンは、商標名Lescol（商標）として市販されている。フルバスタチンは、20及び40mgのフルバスタチンを含むカプセルにおいて、及び80mgのフルバスタチンを含む持効性錠剤において一ナトリウム塩として供給される。フルバスタチン及びそのナトリウム塩は、アメリカ特許第4,739,073号（‘073特許）において記載されている。‘073特許の例6(a)において、（±）フルバスタチンのメチルエステル前駆体が、メタノール中、水酸化ナトリウムにより加水分解され、メタノールの蒸発の後、粗フルバスタチンナトリウムが生成される。
【０００７】
例6(b)においては、フルバスタチンメチルエステルが、エタノール中、水酸化ナトリウムにより加水分解される。エタノールの蒸発の後、残渣を水に取り、そして凍結乾燥される。凍結乾燥された生成物は、194℃〜197℃の範囲の融点を有することが報告されている。例８においては、ナトリウム塩が、例6(b)に記載されるように、エタノール中、水酸化ナトリウムによるフルバスタチンラクトンの開環により調製される。例８の生成物は、3413, 2978, 2936, 1572及び1216cm-1でバンドを有するKBrペレットにおける赤外スペクトルを生成することが報告されている。
【０００８】
アメリカ特許第6,124,340号（‘340特許）は、フルバスタチンナトリウムフォームBを記載する。その‘340特許によれば、‘073特許の例6(b)及び８において実施されるフルバスタチンナトリウムの凍結乾燥は、フルバスタチンナトリウムフォームA及び非晶性フルバスタチンナトリウムの混合物を生成した。‘340特許は、フルバスタチンナトリウムの非晶形を記載も、特許づけもしていないし、それは、フォームAが低い吸湿性であり、そして非晶形よりもわずかに良好な安定性を有することを単に言及している。
【０００９】
従って、前記‘340特許は、低い吸湿性及び光安定性を有するといわれる、フルバスタチンナトリウムの結晶形Bの分光性質を示している。それは、3343, 1995, 1587, 1536, 1386, 1337, 1042及び1014cm-1でのバンドを有する赤外スペクトルにより特徴づけられる。フルバスタチンナトリウムフォームA及びBが、次の粉末X−線回折ピーク位置及び強度により特徴づけられる。
【００１０】
【表１】
2007246522.tif 000003
【００１１】
アメリカ特許出願公開番号2003/0032666号は、フォームC, D, E及びFと呼ばれるフルバスタチン一ナトリウムの４種の結晶形の存在を報告している。前記フォームの水含有率は、３〜32％である。フルバスタチンナトリウムの新規結晶形は、20〜90％の相対湿度の範囲の湿度を有する雰囲気下でフルバスタチンナトリウムのサンプルを貯蔵することにより得られた。
【００１２】
‘666公開によれば、フルバスタチンナトリウムフォームC, D, E及びFの粉末X−線回折（PXRD）パターンは、次のｄ−値及び定性強度での特徴的ピークを有する：
【００１３】
【表２】
2007246522.tif 000004
【００１４】
国際公開番号WO02/36563号は、鏡像異性体的に純粋な[3R, 5R]及び[3S, 5R]フルバスタチンナトリウムの結晶形を記載する。
【００１５】
フルバスタチンナトリウムの追加の結晶形（及びそれらの調製方法）がまた、次のPCT公開に言及されている：WO04/96765号、WO04/113291号、WO04/113292号、WO05/003286号、WO05/080332号、WO06/21967号、WO06/30304号、WO06/085338号、WO06/085338号及びWO06/038219号。
【００１６】
無水非晶性フルバスタチンナトリウムが、アメリカ特許出願公開番号2005/0209259号に記載されており、そしてXRDディフラクトグラムにより特徴づけられる。
【００１７】
本発明は、フルバスタチンナトリウム及びその固相において示す性質に関する。異なった結晶形（多形現象）の発生は、いくつかの分子及び分子複合体の性質である。単一分子、例えば式（I）でのフルバスタチン又は塩複合体、例えばフルバスタチンナトリウムは、異なった物性、例えば融点、X−線回折パターン、赤外吸収フィンガープリント及びNMRスペクトルを有する種々の固体を生じさせることができる。結晶形は、非晶性材料又はもう１つの結晶形の熱挙動性とは異なる熱挙動性を生じさせることができる。
【００１８】
熱挙動性は、細管融点、熱重量分析（TGA）及び示差走査熱量法（DSC）のような技法により実験において測定され、そしていくつかの多形現象と他のものとを区別するために使用され得る。異なった結晶形の物性の差異は、多量固体における隣接する分子（複合体）の配向及び分子間相互作用に起因する。従って、多形体は、多形ファミリーにおける他の形に比較して、異なった好都合な及び/又は不都合な物性を有する同じ分子式を共有する異なった固体である。それらの性質は、塩が固体形で得られる条件を調節することにより影響され得る。
【００１９】
典型的な固体状態物性は、微粉砕された固体の流動性を包含する。流動性は、材料が医薬製品への加工の間、取り扱われる容易性に影響を及ぼす。粉末化された化合物の粒子がお互い容易に流動しない場合、配列専門家は、潤滑剤、例えばコロイド状二酸化珪素、タルク、澱粉又はリン酸三カルシウムの使用を必要とする事実を、錠剤又はカプセル配合物の開発において考慮すべきである。
【００２０】
活性医薬成分の多形体の最も重要な物性の１つは、水溶液におけるそれらの溶解性、特に患者の胃液におけるそれらの溶解性である。例えば、胃腸管を通しての吸収が遅い場合、有害な環境下で蓄積しないよう、患者の胃又は腸においてゆっくり溶解する条件に不安定である薬剤がしばしば所望される。他方では、これは、薬剤の有効性が、スタチン薬剤の場合におけるように、薬剤のピーク血流レベルと相互関係する場合、好都合ではない。スタチン薬剤に関しては、薬剤がGI系により急速に吸収される場合、より急速に溶解する形がたぶん、よりゆっくり溶解する形の相当量よりも高められた有効性を示す。
【００２１】
それはしばしば、最も急速に溶解する固体状態の化合物が非晶性である場合である。
さらに他の形のフルバスタチンナトリウムの発見が所望される。新規形の医薬的に有用な化合物の発見は、配合化学者が配合物を企画するために入手できる材料レパートリーを拡大することにより医薬製品の性能特徴を改良する新規機会を提供する。例えば、新規結晶形が、標的化された開放プロフィール、適切な用量（錠剤化ダイ中への錠剤組成物の良好な流れにより可能にされる）、又は他の所望する特徴の薬剤の医薬投与形を企画するために使用され得る。フルバスタチンナトリウムの新規形が現在、発見されている。
【発明の開示】
【００２２】
発明の要約：
１つの態様においては、本発明は、約3.7±0.2°2θで強いピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられるフルバスタチンナトリウムの結晶形を提供する。
もう１つの態様においては、本発明は、メタノール中、フルバスタチンナトリウムの溶液を、少なくとも約90℃の出口温度で噴霧乾燥することを含んで成る上記結晶形の調製方法を提供する。
【００２３】
もう１つの態様においては、本発明は、少なくとも３重量％の水を有する非晶性フルバスタチンナトリウムを提供する。
もう１つの態様のおいては、本発明は、メタノール中、フルバスタチンナトリウムの溶液を噴霧乾燥することを含んで成る非晶性フルバスタチンナトリウムの調製方法を提供、ここでガスが約90℃以下の出口温度で存在する。
【００２４】
もう1つの態様においては、本発明は、アセトン中、フルバスタチンナトリウムの溶液を噴霧乾燥することを含んで成る非晶性フルバスタンナトリウムの調製方法を提供する。
もう１つの態様においては、本発明は、約3.7, 9.3, 10.0及び11.8±0.2°2θでX−線粉末回折反射により特徴づけられるフルバスタチンナトリウムの結晶形を提供する。
【００２５】
もう１つの態様においては、本発明は、アセトニトリル中、フルバスタチンナトリウムの混合物からフルバスタチンナトリウムを沈殿し；湿潤フルバスタチンナトリウムを微粉砕し；そして前記フルバスタチンナトリウムを乾燥し、フルバスタチンナトリウム形を得ることを含んで成る、上記結晶形の調製方法を提供する。
もう１つの態様においては、本発明は、少なくとも１つの上記フルバスタチンナトリウム結晶形、及び/又は少なくとも約３％の水を有する非晶性フルバスタチンナトリウム及びその混合物、及び医薬的許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
好ましい態様の特定の記載：
本明細書において使用される場合、フルバスタチンナトリウム結晶形に関して、用語“多形現象的に安定している”とは、ａ）約0％〜約60％の相対湿度に10日間、暴露され；そして/又はｂ）約50℃〜100℃の温度に約１〜３時間、加熱される場合、10重量％以上、フルバスタチンナトリウムの他の形に転換されない結晶性フルバスタチンナトリウム多形体を意味する。
【００２７】
本明細書において使用される場合、非晶性フルバスタチンナトリウム結晶形に関して、用語“多形現象的に安定している”とは、約0％〜約60％の相対湿度に約10日間、暴露される場合、10重量％以上、フルバスタチンナトリウムのもう１つの形に転換されない非晶性フルバスタチンナトリウム多形体を意味する。
本明細書に置いて使用される場合、用語“強いピーク”とは、半分の高さでのその幅が0.2〜0.4°2θであるものである鋭いピーク（広いピークに比較して）を意味する。
【００２８】
本発明は、約3.7±0.2°2θで強いピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられるフルバスタチンナトリウムの結晶形（フォームCVIと命名される）を提供する。フォームCVIはまた、図２に実質的に示されるような、約3.7, 6.4及び7.3±0.2でX−線粉末回折反射により特徴づけられ得る。フォームCVIのXRDディフラクトグラムは、3.7±0.2°2θで強いピーク、すなわち半分の高さでのその幅が約0.2〜0.4°2θのものであるピークを示し、ところが非晶形の3.9±0.2°2θでのピークの半分の高さでのその幅は約1.0°2θ又はそれよりも高いものである。ピーク幅の計算は、図1a及び2a上に提供されている。フォームCVIは多形的に安定している。
【００２９】
特に、フルバスタチンナトリウムフォームCVIは、約0％〜約60％の相対湿度への暴露に対して安定している。約0％〜約60％の相対湿度で10日間、維持される場合、フォームCVIは安定したまま存続する。フォームCVIは、少なくとも約３％の水を含む。より特定には、フルバスタチンナトリウムフォームCVIは、10％以上、フルバスタチンナトリウムフォームLXVIに転換しない。フルバスタチンナトリウムフォームCVIはまた、約80℃への約１時間の加熱に対して安定している。それらの条件下でフォームCVIを維持した後、それは約２％の水を含む。より特定には、フルバスタチンナトリウムフォームCVIは、10％以上、フルバスタチンナトリウムフォームLXVIに転換しない。
【００３０】
フルバスタチンナトリウムフォームLXVIは、US2005/0032884号に記載されており、そして約3.6, 10.8, 17.8, 18.3及び21.6±0.2°2θでピークを有するPXRDにより特徴付けられる。
本発明は、メタノール中、フルバスタチンナトリウムの溶液を噴霧乾燥することを含んで成るフォームCVIの調製方法を提供し、ここでガスが少なくとも約90℃の出口温度で存在する。より好ましくは、前記ガスは、約110℃〜約120℃の出口温度で存在する。
好ましくは、前記溶液は、約170℃〜約220℃、より好ましくは約200℃の入口温度で噴霧乾燥される。
【００３１】
用語“噴霧乾燥”とは、液体混合物を小さな液滴に分解し（噴霧）、そして混合物から溶媒を急速に除去することを包含する方法を言及する。典型的な噴霧乾燥装置においては、乾燥ガスを供給することにより提供され得る、液滴からの溶媒の蒸発のための強い駆動力が存在する。噴霧乾燥工程及び装置は、Perry's Chemical Engineer's Handbook, pp. 20-54 to 20-57 (6th ed. 1984)に記載されている。
【００３２】
非制限的例によれば、典型的な噴霧乾燥装置は、乾燥チャンバー、溶媒包含供給物を乾燥チャンバー中に噴霧するための噴霧手段、噴霧化された溶媒含有供給物から溶媒を除去するために、乾燥チャンバー中に流れる乾燥ガス源、乾燥の生成物のための出口、及び乾燥チャンバーの下流に位置する生成物収集手段を包含する。そのような装置の例は、Niro Models PSD-I, PSD-2, 及び PSD-4 (Niro A/S, Soeborg, Denmark)である。噴霧乾燥の市販の装置、例えば製造業者Hosokawa Micron Corporationにより市販されるモデルAGM−2M−SDが使用され得る。
【００３３】
典型的には、生成物収集段階は、乾燥装置に連結されるサイクロンを包含する。サイクロンにおいては、噴霧乾燥の間に生成される粒子、乾燥ガス及び蒸発される溶媒から分離され、粒子の収集を可能にされる。フィルターはまた、噴霧乾燥により生成される粒子を分離し、そして収集するためにも使用され得る。本発明の方法は、上記に記載されるような乾燥装置の使用に制限されない。
【００３４】
噴霧乾燥は、本発明の方法において従来の態様で行われ得る。例えば、引用により本明細書に組み込まれる、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, vol. II, p. 1627 (19th ed. 1995)を参照のこと。本発明において使用される乾燥ガスは、いずれかの適切なガス、好ましくは不活性ガス、例えば窒素、窒素に富んでいる空気又はアルゴンであり得る。窒素ガスは、本発明の方法への使用のための特に好ましい乾燥ガスである。噴霧乾燥により生成されるフルバスタチンナトリウム生成物は、当業界において通常使用される技法により、例えばサイクロン又はフィルターを用いて回収され得る。
【００３５】
本発明において使用される乾燥ガスは、いずれかの適切なガス、好ましくは不活性ガス、例えば窒素、窒素に富んでいる空気又はアルゴンであり得る。
入口又は出口温度は、必要なら、装置、ガス、又は他の実験パラメーターに依存して変更され得る。例えば出口温度は、パラメーター、例えばアスピレーター速度、空気温度、入口温度、噴霧空気流、供給速度又は濃度に依存することは知られている。
【００３６】
本発明はまた、少なくとも約３重量％の水を含む非晶性フルバスタチンナトリウムを提供する。好ましくは、その非晶性フルバスタチンナトリウムは、約３〜約5.2重量％の水を含む。
本発明の非晶性フルバスタチンナトリウムは、異なった溶解特徴を示し、そして従って、良好な生物利用能を有すると思われる。この非晶性形は、図１及び３に実質的に示されるように、広いPXRDパターンにより特徴付けられる。
【００３７】
本発明は、メタノール中、フルバスタチンナトリウムの溶液を噴霧乾燥することを含んで成る非晶性フルバスタチンナトリウムの調製方法を提供し、ここでガスが約90℃以下の出口温度で存在する。好ましくは、前記ガスは、約30℃〜約38℃の出口温度、最も好ましくは約34℃の出口温度で存在する。
好ましくは、前記溶液は、ほぼ室温〜約170℃、より好ましくは約50℃の入口温度で噴霧乾燥される。
【００３８】
好ましくは、得られる非晶性フルバスタチンナトリウムは、少なくとも約３重量％の水を含む。
本発明はまた、アセトン中、フルバスタチンナトリウムの溶液を噴霧乾燥することを含んで成る非晶性フルバスタンナトリウムの調製方法を提供する。
【００３９】
好ましくは、溶液は、約95℃〜約105℃、より好ましくは約100℃の入口温度で噴霧乾燥される。好ましくは、出口温度は、ほぼ室温〜約90℃、より好ましくは約55℃〜約65℃、最も好ましくは約60℃〜約63℃である。好ましくは、溶液は、噴霧乾燥の前、ほぼ室温〜還流温度に加熱される。最も好ましくは、溶液は、約50℃の温度に加熱される。
好ましくは、得られる非晶性フルバスタチンナトリウムは、少なくとも約３重量％の水を含む。
好ましくは、得られる非晶性フルバスタチンナトリウムは、多形現象的に安定している。
【００４０】
特に、少なくとも約３％の水を有する非晶性フルバスタチンナトリウムは、0％〜60％の相対温度への暴露に対して安定している。この非晶性フルバスタチンナトリウムは、10日間のそれらの相対温度に暴露される場合、安定していることが見出され、そして少なくとも３％の水を含んだ。より特定には、非晶性フルバスタチンナトリウムは、10％以上、フルバスタチンナトリウムドームLXVIに転換しない。
【００４１】
本発明のフルバスタチンナトリウムの非晶性形は、10％以下、より好ましくは約５％以下の結晶性フルバスタチンナトリウムを含む。この決定は、XRDピーク下の面積を計算することにより製造され得る。
【００４２】
もう１つの観点においては、本発明は、約3.7, 9.3, 10.0及び11.8±0.2°2θでX−線粉末回折反射により特徴づけられるフルバスタチンナトリウムの結晶形（フォームCVIIと呼ばれる）を提供する。フォームCVIIはさらに、約3.4, 6.6, 7.4, 16.4及び20.1±0.2°2θでピークを有するX−線粉末回折パターンにより特徴づけられ得る。フォームCVIIについての典型的な粉末X-線ディフラクトグラムは、図４に実質的に示されている。
【００４３】
本発明は、アセトニトリル中、フルバスタチンナトリウムの混合物からフルバスタチンナトリウムを沈殿し；湿潤フルバスタチンナトリウムを微粉砕し；そして前記フルバスタチンナトリウムを乾燥し、フルバスタチンナトリウムフォームCVIIを得ることを含んで成る、フォームCVIIの調製方法を提供する。
【００４４】
１つの態様においては、ナトリウム塩基は、アセトニトリル中、フルバスタチンのエステルと組合される。このエステルは好ましくは、C1-C4アルキルエステル、例えばメチル又はｔ−ブチルエステルである。塩基は最初に、エステル及びアセトニトリルが組合される水に溶解され得る。塩基の例は、水酸化ナトリウムを包含する。反応混合物は、加水分解を促進するために加熱され得る。加熱は、ほぼ室温〜溶媒のぼぼ還流温度で行われ得る。反応混合物はまた、適切な時間、攪拌され得る。反応混合物のpHは好ましくは、約10以下、より好ましくは約８〜約10に維持される。追加量のアセトニトリルが、フルバスタチンナトリウムを沈殿するために添加され得る。沈殿はほぼ室温で生じ得る。次に沈殿物は、従来の技法、例えば濾過により回収され、水及び/又は有機溶媒により洗浄され得る。
【００４５】
フルバスタチンナトリウムは、凝集体又は塊として沈殿する。それらの凝集体は、微粉砕により破壊され得る。
次に、微粉砕された材料は、周囲又は低められた圧力、及び/又は高められた温度下で乾燥される。それはまた、乾燥工程の間、攪拌され得る。適切な乾燥条件は、約30℃〜約60℃、より好ましくは約40℃〜約50℃である。適切な圧力は、周囲圧力又は周囲圧力以下、好ましくは約100mmHg以下である。１つの態様においては、沈殿物は、約100mmHg以下の圧力下で、約40℃で乾燥される。
【００４６】
当業者が理解するように、このフルバスタチンナトリウム形を得るために必要とされる時間は、他の因子の中でも、乾燥されるべき湿潤フルバスタチンナトリウムの量及び乾燥温度に依存して、変化し、そして定期的XRDを取ることにより決定され得る。
好ましくは、非晶性フルバスタチンナトリウム、及び上記結晶形は、約500μm以下、より好ましくは300μm以下、さらにより好ましくは200μm以下、さらにより好ましくは100μm以下及び最も好ましくは50μm以下の最大粒度を有する。
【００４７】
粒度の測定に関しては、次の主要方法が使用され得る：篩、沈殿、エレクトロゾーンセンシング（カルターカウンター（coulter counter））、顕微鏡、低角度レーザー光散乱（LALLS）。
本発明はさらに、少なくとも１つの上記フルバスタチンナトリウム結晶形及び/又は少なくとも約３％の水を有する非晶性フルバスタチンナトリウム、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００４８】
フルバスタチンは、哺乳類、特にヒトにおいて抗−高コレステロール血症及び抗−高脂血症効果を発揮する。従って、フルバスタチンナトリウムフォームCVI及びCVII、及び/又は非晶性フルバスタチンナトリウムは、アテローム硬化症を有するか又はその危険性があるヒト及び他の哺乳類の胃腸管、血流及び肝臓にフルバスタチンを供給するために有用である。このためには、それらは、ヒト及び動物への投与のために種々の組成物及び投与形中に配合され得る。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、フルバスタチンナトリウムフォームCVI及びCVII、及び/又は非晶性フルバスタチンナトリウム、又はフルバスタチンナトリウムの他の結晶形と共にそれらの混合物、任意には、１又は複数の他の活性成分を含む。活性成分の他に、本発明の医薬組成物は、１又は複数の賦形剤を含むことができる。賦形剤は、種々の目的のために組成物に添加される。
【００５０】
希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を高め、そして前記組成物を含む医薬用量形を患者及び取り扱うケアー供与者を、より容易にすることができる。固体組成物のための希釈剤は、例えば微晶性セルロース（例えば、AVICEL（商標））、微小セルロース、ラクトース、スターチ、プレゲル化されたスターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、第二リン酸カルシウム・二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、EUDRAGIT（商標））、塩化カリウム、粉末化されたセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。
【００５１】
投与量形、例えば錠剤に圧縮される固体医薬組成物は、圧縮の後、活性成分及び他の賦形剤を一緒に結合することための賦形剤を含むことができる。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化された植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、KLUCEL（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、METHOCEL（商標））、液体グルコース、珪酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, PLASDONE（商標））、プレゲル化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム及びスターチを包含する。
【００５２】
患者の胃における圧縮された固体医薬組成物の溶解速度は、組成物への砕解剤の添加により高められ得る。砕解剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、AC−DI−SOL（商標）, PRIMELLOSE（商標））、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, POLYPLASDONE（商標））、グアーガム、珪酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化されたセルロース、プレゲル化されたスターチ、アルギ酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート（例えば、EXPLOTAB（商標））及びスタートを包含する。
【００５３】
潤滑剤は、圧縮されていない固体組成物の流動性を改良するために、及び投与量の精度を改良するために添加され得る。潤滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化されたセルロース、スターチ、タルク及び第三リン酸カルシウムを包含する。
【００５４】
用量形、例えば錠剤が、粉末化された組成物の圧縮により製造される場合、その組成物は、パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、ピット及び他の表面不規則性の生成物による獲得を引起すことができる、パンチ及び染料の表面への付着傾向を有する。滑剤は、付着性を低め、そして染料からの生成物の開放を容易にするために組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グルセリルパルミトステアレート、水素化されたヒマシ油、水素化された植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。
【００５５】
風味剤及び風味増強剤は、用量形を、患者に対して口に合うようにする。本発明の組成物に含まれ得る、医薬生成物のための通常の風味剤及び風味増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を包含する。
【００５６】
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改良し、そして/又は生成物及び/又は生成物及び単位用量レベルの患者による同定を促進するために、いずれか医薬的に許容できる着色剤を用いて着色され得る。
【００５７】
本発明の液体医薬組成物においては、少なくとも1つの上記フルバスタチンナトリウム結晶形及び/又は少なくとも約３％の水を有する非晶性フルバスタチンナトリウム、及びいずれか他の固体賦形剤が、液体キャリヤー、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンに溶解されるか又は懸濁される。
【００５８】
液体医薬組成物は、液体キャリヤーに不溶性である活性成分又は他の賦形剤を、組生物を通して均等に分散するために乳化剤を含むことができる。本発明の流体組成物において有用である乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを包含する。
【００５９】
本発明の液体医薬組成物はまた、生成物の口内感触を改良し、そして/又は胃腸管の内層を被覆するために粘度増強剤を含むことができる。そのような剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、スターチトラガカント及びキサントガムを包含する。
【００６０】
甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパータム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖が、味覚を改良するために添加され得る。
保存剤及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシルトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改良するために摂取のための安全レベルで添加され得る。
【００６１】
液体組成物はまた、緩衝液、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含むことができる。
賦形剤の選択及び使用される量は、この分野における標準の方法及び基準研究の経験及び考慮に基づいて配合科学者により容易に決定され得る。
【００６２】
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物を包含する。用量は、経口、頬、直腸、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内）、吸入及び眼投与のために適切な用量である。いずれかの所定の場合における最も適切な投与は、処理される病状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。その用量は、単位用量形で便利には提供され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。
【００６３】
用量形は、固体用量形、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サケット、トローチ及びロゼンジ、並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシルを包含する。
【００６４】
本発明の特に好ましい用量は、組成物、好ましくは本発明の粉末化された又は顆粒化された固体組成物を含むカプセル（ハード又はソフトシェルのいずれか）であり得る。シェルは、ゼラチンから製造され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含む。特に好ましいカプセル充填物は、１又は複数の本発明のフルバスタチンナトリウム結晶形の他に、賦形剤、すなわちステアリン酸マグネシウム、微晶性セルロース、プレゲル化された澱粉、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを含む。
【００６５】
本発明のもう１つの特に好ましい用量形は、１又は複数の本発明のフルバスタチンナトリウム結晶形の他に、賦形剤、すなわち微晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、炭酸水素カリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、酸化鉄顔料（イエロー）、二酸化チタン及びポリエチレングリコール8000を含む、圧縮された錠剤である。
活性成分及び賦形剤は、当業界において知られている方法に従って、組成物及び用量形に配合され得る。
【００６６】
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式顆粒化により調製され得る。湿式顆粒化においては、粉末形での活性成分及び賦形剤のいくらか又はすべてが、ブレンドされ、そして次に、液体、典型的には粉末の顆粒への凝集を引起す水の存在下で、さらに混合される。顆粒はスクリーンされ、そして/又は微粉砕され、乾燥され、そして次に、所望する粒度にスクリーンされ、そして/又は微粉砕される。次に顆粒は錠剤化されるか、又は他の賦形剤、例えば滑剤及び/又は潤滑剤が、錠剤化の前、添加され得る。
【００６７】
錠剤組成物は、便利には、ドライブレンドにより調製され得る。例えば、活性剤及び賦形剤のブレンドされた組成物が、スラグ又はシートに圧縮され、そして次に、圧縮された顆粒に微粉砕される。続いて、圧縮された顆粒が錠剤に圧縮され得る。
【００６８】
乾燥顆粒化に変わるものとして、ブレンドされた組成物は、直接的圧縮技法を用いて、圧縮された用量形に直接的に圧縮され得る。直接的な圧縮は、顆粒を有さないより均等な錠剤を生成する。直接的な圧縮錠剤化のために特に適切である賦形剤は、微晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、リン酸二カルシウム・二水和物及びコロイド状シリカを包含する。直接的圧縮錠剤化におけるそれらの及び他の賦形剤の正しい使用は、当業者、特に直接的に圧縮錠剤化の配合専門家に知られている。
【００６９】
本発明のカプセル充填は、錠剤化に関して記載された前述のブレンド及び顆粒のいずれかを含んで成るが、しかしながら、それらは最終錠剤化段階にゆだねられない。
カプセル、錠剤及びロゼンジ及び他の単位用量形は好ましくは、約10〜約100mgに等しい用量のフルバスタチンを含む。好ましくは、この用量は、約20〜約80mgのフルバスタチンに等しい。より特定には、即効性又は制御されていない開放用量形は好ましくは、約20〜40mgに等しいフルバスタチンを含み、及び拡張された開放用量形は好ましくは、約60〜約100mgに等しいフルバスタチン、より好ましくは約80mgのフルバスタチンを含む。
【００７０】
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、本発明のフルバスタチンナトリウムフォームCVI及びCVII、及び/又は非晶性フルバスタチンナトリウムの生成方法、及びそれらを同定するための適切な技法が次の例にさらに例示される。それらの例は、例示目的のみのために提供され、本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００７１】
一般： 
次の例においては、フルバスタチンナトリウム形を、固体状態検出器を備えたScintag  X−線粉末回折計モデルX’TRAを用いて同定した。1.5418Åの銅放射線を用いた。サンプルホルダーは、おおよそのゼロバックグラウンドを有する丸型の標準アルミニウムサンプルホルダーである。走査パラメーターは、次の範囲である：２〜40°2θ；走査モード：連続走査；段階的サイズ：0.05°；及び５度/分の速度。
【００７２】
熱重量分析（TGA）による重量の損失を決定するために、サンプルを、40ml/分の流速で窒素ガスをパージしながら、約10℃/分の加熱速度で約25℃から約200℃に加熱した。
【００７３】
サンプルの水含有率を、Karl Fisher（KF）として知られている方法により決定した。
例１：非晶性フルバスタチンナトリウム及びフォームCVIの調製：
フルバスタチン（5g）を、室温でメタノール（20ml）に溶解した。その溶液を２つの部分に分けた。両部分を、1.4mmのノズルキャップを有する、0.7mmの直径の標準ノズルを用いて、Buchiミニ噴霧噴霧器B−290により噴霧乾燥した。
【００７４】
例1/a：非晶性フルバスタチンナトリウムの調製：
第１部分で、窒素ガスが50℃の入口温度で存在した。蒸発される溶媒及び窒素は、34〜38℃で噴霧乾燥器を去った。得られるサンプルを、XRDにより分析し、そして非晶性フルバスタチンナトリウムであることを見出した（図１を参照のこと）。KFによる水含有率は、5.1％であった。
【００７５】
例1/b：フルバスタチンナトリウムフォームCVIの調製：
第２部分で、窒素ガスが200℃の入口温度で存在した。蒸発される溶媒及び窒素は、112〜115℃で噴霧乾燥器を去った。得られるサンプルを、XRDにより分析し、そしてフルバスタチンナトリウムフォームCVIであることを見出した（図２を参照のこと）。サンプルの重量損失は4.5％であり、KFによる水含有率は、4.5％であった。
【００７６】
例２：非晶性フルバスタチンナトリウムの調製：
フルバスタチン（2g）を、アセトン（50ml）添加した。その混合物を50℃に加熱し、そして1.4mmのノズルキャップを有する、0.7mmの直径の標準ノズルを用いて、Buchiミニ噴霧乾燥器B−290により噴霧乾燥した。窒素ガスが、100℃の入口温度で存在した。蒸発される溶媒及び窒素は、60〜63℃で噴霧乾燥器を去った。得られるサンプルを、XRDにより分析し、そして非晶性フルバスタチンナトリウムであることを見出した（図３を参照のこと）。KFによる水含有率は、5.2％であった。
【００７７】
例３：フルバスタチンナトリウムフォームCVIの加熱：
例1/bから得られたフルバスタチンナトリウムフォームCVI（0.5g）を、80℃での従来のオーブンに１時間、配置した。得られるサンプルを、KF及びXRDにより分析し、そして２％の水含有率を有するフルバスタチンナトリウムフォームCVIであることを見出した。
【００７８】
例４：0〜60％RH条件下で室温での非晶性フルバスタチンナトリウムの貯蔵：
例２から得られた２種の非晶性フルバスタチンナトリウムサンプル（それぞれ約0.25g）を、0％及び60％RH下で10日間、貯蔵した。貯蔵の前及び後、サンプルをXRDにより分析した。0％及び60％RH下で貯蔵されたサンプルは、貯蔵時間の最後で、XRDによれば非晶性フルバスタチンナトリウムであることが見出された。0％RH下で貯蔵されたサンプルは、４％の水含有率を有した。
【００７９】
例５：0〜60％RH条件下で室温でのフルバスタチンナトリウムフォームCVIの貯蔵：
例1/bから得られた２種のフルバスタチンナトリウムフォームCVIサンプル（それぞれ約0.25g）を、0％及び60％RH下で10日間、貯蔵した。貯蔵の前及び後、サンプルをXRDにより分析した。0％及び60％RH下で貯蔵されたサンプルは、貯蔵時間の最後で、XRDによればフルバスタチンナトリウムフォームCVIであることが見出された。0％RH下で貯蔵されたサンプルは、３％の水含有率を有した。
【００８０】
例６：80〜100％RH条件下で室温でのフルバスタチンナトリウムフォームCVI及び非晶性フルバスタチンナトリウムの貯蔵：
例２から得られた非晶性フルバスタチンナトリウム（0.5g）及び例1/bから得られたフルバスタチンナトリウムフォームCVIを、100％RH下で10日間、貯蔵し、そしてXRDによりフルバスタチンナトリウムフォームLXVIであることが見出された。100％RH下で貯蔵されたサンプルは、25％の水含有率を有した。
【００８１】
例７：フルバスタチンナトリウムフォームCVIIの調製：
4kgのNaOH微片及び68kgの水を、反応器中に充填し、そして透明な溶液が得られるまで、攪拌した。次に、45kgのFDE−tBu, 次の144kgのアセトニトリルを反応器中に充填した。
混合物を35±3℃に加熱し、そして同じ温度で２〜４時間、攪拌する。pHを、8.5〜10の範囲にあることを調べる。pH＞10の場合、それは、8.5〜10のpHが得られるまで、32％HCl溶液により補正される。
【００８２】
次に、混合物を濾過し、異物を除去し、そして25±3℃にする。576kgのアセトニトリルを、温度を25±3℃に維持しながら、滴下する。沈殿が、前記添加の間、生じる。
混合物を、少なくとも３時間、25±3℃で攪拌する。混合物を濾過し、そして材料ケークを、前もって調製された、10kgの水及び28kgのアセトニトリルの混合物により洗浄する。
【００８３】
31.10kgの湿潤FLV Naを微粉砕し、塊を破壊する。微粉砕された材料を、真空オーブン中に充填し、そして40±3℃の温度及び100mmHg以下の真空下で、下記のような詳細な乾燥パターンに従って乾燥する。
１．最初に、攪拌を伴わないで、２時間、
２．１〜３rpmでの１分間の攪拌、
３．0.5〜1.5時間ごとに、１〜３rpmでの１〜３分間、2.5時間の攪拌、
４．乾燥まで、連続攪拌を伴っての乾燥の維持。
【００８４】
11.15kgの乾燥材料を得、XRDにより分析し、そしてフルバスタチンナトリウムフォームCVIIであることを示す。
特定の好ましい態様により本発明を記載し、そして例示してきたが、当業者は、本発明の範囲内で修飾できることを理解している。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】図１は、例1/aから得られた非晶性フルバスタチンナトリウムのXRDディフラクトグラムを示す。
【図１ａ】図1aは、例1/aから得られた非晶性フルバスタチンナトリウムについての半分の高さでのピーク幅の計算を表す。
【図２】図２は、例1/bから得られたフルバスタチンナトリウムフォームCVIのXRDディフラクトグラムを示す。
【図２ａ】図2aは、例1/ｂから得られたフルバスタチンナトリウムフォームCVIについての半分の高さでのピーク幅の計算を表す。
【図３】図３は、例２から得られた非晶性フルバスタチンナトリウムのXRDfディフラクトグラムを示す。
【図４】図４は、フルバスタチンナトリウムフォームCVIIのXRDディフラクトグラムを示す。
【図１】
2007246522.tif 000005
【図１ａ】
2007246522.tif 000006
【図２】
2007246522.tif 000007
【図２ａ】
2007246522.tif 000008
【図３】
2007246522.tif 000009
【図４】
2007246522.tif 000010
【外国語明細書】
2007246522000001.pdf