(57)【要約】【課題】製剤を消化管粘膜に付着させて消化管内の滞留時間を長くし、薬効成分を生体により有効に利用させる。【解決手段】ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質と薬効成分とを含むマトリックス粒子の少なくとも表層近傍に、セルロースエーテル及び天然粘性物質から選択され、かつ水で粘性を生じる物質が分散している、常温で固体のマトリックス。マトリックスは、マトリックス粒子が、少なくとも粘性物質を含有するコーティング剤でコーティングされていてもよい。細粒剤又は顆粒剤などの固形製剤は前記マトリックスを含有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび／または脂質と、（ii）薬効成分とを含むマトリックス粒子の少なくとも表層近傍に、（iii）セルロースエーテルおよび天然粘性物質からなる群から選択され、かつ水で粘性を生じる粘性物質が分散しており、前記粘性物質(iii)の含有量が、マトリックス粒子の全重量に対して、０．００５〜９５重量％であり、さらに、前記マトリックス粒子は、粘性物質を含むコーティング剤から形成されるコーティング層を有していてもよい、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックス。
【請求項２】
粘性物質（iii）が前記マトリックス粒子全体に分散されている請求項１記載の消化管粘膜付着性マトリックス。
【請求項３】
ポリグリセリン脂肪酸エステルが、下記式（Ｉ）
【化１】
2007246547.tif 000013
（式中、ｎは重合度を示し、２以上の整数である）
で表されるポリグリセリンと、飽和又は不飽和の高級脂肪酸とのエステルである請求項１又は２に記載の消化管粘膜付着性マトリックス。
【請求項４】
ｎが２〜５０である請求項３記載の消化管粘膜付着性マトリックス。
【請求項５】
ポリグリセリン脂肪酸エステルの脂肪酸が、炭素数８〜４０の飽和又は不飽和高級脂肪酸である請求項１〜４のいずれかに記載の消化管粘膜付着性マトリックス。
【請求項６】
ポリグリセリン脂肪酸エステルが、１〜２２のＨＬＢ（hydrophile-lipophile balance）を有する請求項１〜５のいずれかに記載の消化管粘膜付着性マトリックス。
【請求項７】
ポリグリセリン脂肪酸エステルが１５〜８０℃の融点を有する請求項１〜６のいずれかに記載の消化管粘膜付着性マトリックス。
【請求項８】
脂質が、Ｃ１４−２２飽和脂肪酸またはその塩、Ｃ１６−２２高級アルコール、脂肪酸グリセリンエステル、油脂類、ロウ類、炭化水素類またはホスホリピッドである請求項１〜７のいずれかに記載の消化管粘膜付着性マトリックス。
【請求項９】
脂質が４０℃〜１２０℃の融点を有する請求項１〜８のいずれかに記載の消化管粘膜付着性マトリックス。
【請求項１０】
セルロースエーテルが、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよび結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択された少なくとも一種である請求項１〜１０のいずれかに記載の消化管粘膜付着性マトリックス。
【請求項１１】
天然粘性物質が、ムチン、カンテン、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ローカストビンガム、キサンタンガム、トラガントガム、アラビアゴム、キトサン、プルラン、ワキシースターチから選択された少なくとも一種である請求項１〜１０のいずれかに記載の消化管粘膜付着性マトリックス。
【請求項１２】
粘性物質（iii）の含有量が、前記マトリックスの全重量に対して、０．５〜３０重量％である請求項１〜１１のいずれかに記載の消化管粘膜付着性マトリックス。
【請求項１３】
粘性物質（iii）の含有量が、マトリックス粒子の全重量に対して、１〜１０重量％である請求項１〜１２のいずれかに記載の消化管粘膜付着性マトリックス。
【請求項１４】
マトリックスの融点が３０〜１２０℃である請求項１〜１３のいずれかに記載の消化管粘膜付着性マトリックス。
【請求項１５】
ポリグリセリン脂肪酸エステル（ｉ）が、下記式（Ｉ）
【化２】
2007246547.tif 000014
（式中、ｎは重合度を示し、２以上の整数である）
のポリグリセリンと、炭素数８〜４０の飽和または不飽和の高級脂肪酸とのエステルであり、ポリグリセリン脂肪酸エステルの含有量が、薬効成分（ii）１重量部に対して、０．００１〜１００００重量部であり、粘性物質（iii）の含有量が、前記マトリックスの全重量に対して、１〜１０重量％である請求項１〜１４のいずれかに記載の消化管粘膜付着性マトリックス。
【請求項１６】
（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質と、（ii）薬効成分とを含むマトリックス粒子を含み、前記粒子が（iii）セルロースエーテル及び天然粘性物質からなる群から選択された水で粘性を生じる粘性物質を含むコーティング剤から形成されるコーティング層を有する、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックス。
【請求項１７】
（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質と、（ii）薬効成分とを含むマトリックス粒子の少なくとも表層近傍に、（iii）セルロースエーテル及び天然粘性物質からなる群から選択された水で粘性を生じる粘性物質が分散しており、前記粘性物質(iii)の含有量が、マトリックス粒子の全重量に対して、０．００５〜９５重量％であり、さらに、前記マトリックス粒子は、粘性物質を含むコーティング剤から形成されるコーティング層を有していてもよい、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックスを含有する固体製剤。
【請求項１８】
（ｉ）ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸モノ（デカ）グリセリドおよびそれらの混合物から選択されたポリグリセリン脂肪酸エステルと、（ii）抗潰瘍剤、胃炎治療剤、消化器官用薬および抗生物質から選択された薬効成分と、（iii）粘性物質とを含み、３０〜１２０℃の融点を有する消化管粘膜付着性マトリックスであって、（ii）薬効成分および（iii）粘性物質が前記マトリックス粒子全体に分散されており、前記ポリグリセリン脂肪酸エステル（ｉ）の含有量が、薬効成分の総量１重量部に対して０．００１〜５０重量部であり、前記粘性物質の含有量が、固体製剤の全重量に対して１〜１０重量％である請求項１７記載の固体製剤。
【請求項１９】
（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質と、（ii）薬効成分とを含むマトリックス粒子を含み、前記粒子が（iii）セルロースエーテル及び天然粘性物質からなる群から選択された水で粘性を生じる粘性物質を含むコーティング剤から形成されるコーティング層を有する、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックスを含有する固体製剤。
【請求項２０】
細粒剤、顆粒剤、丸剤、前記細粒剤または顆粒剤を打錠した錠剤、およびカプセル内に前記細粒剤または顆粒剤を充填したカプセル剤からなる群から選択された投与形態である請求項１７〜１９のいずれかに記載の固体製剤。
【請求項２１】
さらに、崩壊剤を含む請求項１７〜２０のいずれかに記載の固体製剤。
【請求項２２】
ステアリン酸マグネシウムを含む請求項１７〜２０のいずれかに記載の固体製剤。
【請求項２３】
（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび／または脂質と、(ii)薬効成分と、（iii）請求項１記載の粘性物質とを含み、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックスであって、前記マトリックス中に、前記粘性物質（iii）が各マトリックス粒子の少なくとも表層近傍に分散しており、前記粘性物質（iii）の含有量が、マトリックス粒子の全重量に対して、０．００５〜９５重量％であり、さらに、前記マトリックス粒子は、粘性物質（iii）を含むコーティング剤から形成されるコーティング層をさらに有していてもよい消化管粘膜付着性マトリックスを製造する方法であって、
（Ａ１）（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび／または脂質中に、（ii）薬効成分および（iii）粘性物質を分散させるか、または（Ａ２）成分（ｉ）、（ii）および（iii）を練合し、
（Ｂ）得られたマトリックス組成物を造粒して細粒剤又は顆粒剤を生成するか、又は
（Ｃ）次いで、得られた細粒剤または顆粒剤を、粘性物質を含むコーティング剤でコーティングするか、又は
（Ｄ）次いで、未コーティングのまたはコーティングされた細粒剤または顆粒剤を打錠して錠剤を得るか、または未コーティングのまたはコーティングされた前記細粒剤または顆粒剤でカプセルを充填すること
を特徴とする方法。
【請求項２４】
固体製剤中の薬効成分の吸収を促進させて生体利用性を改善する消化管粘膜付着性マトリックスを製造するために、（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび／または脂質と、（iii）請求項１記載の粘性物質とを使用する方法であって、前記粘性物質(iii)の含有量が、マトリックス粒子の全重量に対して、０．００５〜９５重量％の割合で、ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび／または脂質中に薬効成分（ii）および粘性物質（iii）を分散させることを特徴とする方法。
【請求項２５】
ポリグリセリン脂肪酸エステルが、下記式（Ｉ）
【化３】
2007246547.tif 000015
（式中、ｎは重合度を示し、２以上の整数である）
のポリグリセリンと、飽和または不飽和の高級脂肪酸とのエステルである請求項２３又は２４記載の方法。
【請求項２６】
ｎが２〜５０である請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
ポリグリセリン脂肪酸エステルの脂肪酸が、炭素数８〜４０の飽和または不飽和高級脂肪酸である請求項２３〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
ポリグリセリン脂肪酸エステルが、１〜２２のＨＬＢ（hydrophile-lipophile balance）を有する請求項２３〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
ポリグリセリン脂肪酸エステルが１５〜８０℃の融点を有する請求項２３〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
脂質が４０℃〜１２０℃の融点を有する請求項２３〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
脂質が、Ｃ１４−２２飽和脂肪酸またはその塩、Ｃ１６−２２高級アルコール、脂肪酸グリセリンエステル、油脂類、ロウ類、炭化水素類またはホスホリピッドである請求項２８〜３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
セルロースエーテルが、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよび結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択された少なくとも一種である請求項２３〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
天然粘性物質が、ムチン、カンテン、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ローカストビンガム、キサンタンガム、トラガントガム、アラビアゴム、キトサン、プルラン、ワキシースターチから選択された少なくとも一種である請求項２３〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
粘性物質（iii）の含有量が、前記マトリックスの全重量に対して、０．５〜３０重量％である請求項２３〜３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
粘性物質（iii）の含有量が、マトリックス粒子の全重量に対して１〜１０重量％である請求項２３〜３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
マトリックスの融点が３０〜１２０℃であり、前記薬効成分（ii）および粘性物質（iii）がマトリックス粒子全体に分散している請求項２３〜３５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粘膜付着性が付与され、消化管内での滞留時間が長く、持続性の高い消化管粘膜付着性マトリックス、このマトリックスを用いた製剤、および製剤に粘膜付着性を付与できるコーティング剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬効成分の放出制御性（controlled release）製剤、特に持続性製剤は、薬効成分の効力を持続させて投与回数を少なくできるとともに、血中の薬効成分濃度の急激な立ち上がりを抑制して副作用を軽減でき、血中濃度を長時間一定に保つなどの利点がある。そこで、放出制御性製剤について、薬効成分、製剤化、製剤の形態などの面から種々の検討がなされている。例えば、放出制御性製剤には、薬効成分を含む核が膜によって被覆されたカプセルタイプ、薬効成分の放出制御層中に薬効成分が分散したマトリックスタイプなどが知られている。これらの製剤は、通常、錠剤、カプセル剤、あるいは顆粒剤の形態である。
【０００３】
一方、多くの薬効成分は、小腸で吸収され大腸での吸収は少ない。また、経口投与により服用した薬効成分が大腸に到達する時間は、ヒトで５〜６時間といわれている。
【０００４】
しかしながら、経口投与の場合、放出制御性製剤により薬効成分の放出を緻密にコントロールしても、消化管内での滞溜時間に限りがあるため、吸収部位で薬効成分が効率よく吸収されず、薬効成分が利用されないまま排泄されてしまう。また、直接作用により効果が発現する薬効成分では、作用部位との接触時間が短いと、前記と同様に、排出されてしまう。特に薬効成分が難溶性である場合、その薬理活性を有効に活用できない。従って、従来の製剤では、さらに長時間に亘り薬効成分を吸収させることが困難である。
【０００５】
ヨーロッパ特許公開公報０３６８２４７Ａ３号（特許文献１）には、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む常温で固体のマトリックスに、薬効成分が分散しているマトリックス剤が開示されている。また、ヨーロッパ特許公開公報０４０６８５６Ａ２号（特許文献２）には、ＦＧＦ組成物として、ポリグリセリン脂肪酸エステルを用いた造粒物が開示されている。さらに、ヨーロッパ特許公開公報０４５５３９１号（特許文献３）には、融点４０〜８０℃の粒状ポリグリセリン脂肪酸エスステルと、薬物を含む粉体とを加熱・流動させて得られる造粒物について提案されている。
【０００６】
しかし、これらの先行文献には、消化管粘膜付着性を有する製剤については記載されていない。
【特許文献１】ヨーロッパ特許公開公報０３６８２４７Ａ３号
【特許文献２】ヨーロッパ特許公開公報０４０６８５６Ａ２号
【特許文献３】ヨーロッパ特許公開公報０４５５３９１号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、消化管粘膜に付着して、消化管内での滞留時間を長くし、また吸収部位における吸収を促進させて、薬効成分が生体により有効に利用される消化管粘膜付着性マトリックスを提供することにある。
【０００８】
本発明の他の目的は、消化管内の特定の部位に付着し、薬効成分を生体に直接作用させることができる消化管粘膜付着性マトリックスを提供することにある。
【０００９】
本発明のさらに他の目的は、薬効成分が難溶性であっても、薬効成分を有効に利用できる消化管粘膜付着性マトリックスを提供することにある。
【００１０】
本発明の他の目的は、上記の如き優れた特性を有する製剤を提供することにある。
【００１１】
本発明のさらに他の目的は、消化管粘膜に対する付着性を付与できるコーティング剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、製剤中に、水で粘性を生じる物質（以下、粘性物質という）を含有させるか、粘性物質を含むコーティング剤で製剤をコーティングすることにより、薬効成分の作用時間を延長できることを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明は、ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび／または脂質と薬効成分とを含むマトリックス粒子の少なくとも表層近傍に、粘性物質が分散している、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックスを提供する。また、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックスは、ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび／または脂質と薬効成分とを含むマトリックス粒子が、粘性物質を含有するコーティング剤でコーティングされていてもよい。本発明は、前記マトリックスを含有する固形製剤、好ましくは細粒剤又は顆粒剤である固形製剤を提供する。さらに本発明は、少なくとも粘性物質を含有するコーティング剤を提供する。このコーティング剤は、ポリグリセリン脂肪酸エステル、脂質、腸溶性ポリマー、および水不溶性ポリマーからなる群から選択された少なくとも１つの成分を含有していてもよい。
【００１４】
より具体的には、本発明は下記の消化管粘膜付着性マトリックスを提供する。
【００１５】
（１）（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび／または脂質と、（ii）薬効成分とを含むマトリックス粒子の少なくとも表層近傍に、（iii）セルロースエーテルおよび天然粘性物質からなる群から選択され、かつ水で粘性を生じる粘性物質が分散しており、前記粘性物質(iii)の含有量が、マトリックス粒子の全重量に対して、０．００５〜９５重量％であり、さらに、前記マトリックス粒子は、粘性物質を含むコーティング剤から形成されるコーティング層を有していてもよい、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックス、（２）粘性物質（iii）が前記マトリックス粒子全体に分散されている消化管粘膜付着性マトリックス、（３）ポリグリセリン脂肪酸エステルが、下記式（Ｉ）
【００１６】
【化１】
2007246547.tif 000002
【００１７】
（式中、ｎは重合度を示し、２以上の整数である）
で表されるポリグリセリン（テトラグリセリン、ヘキサグリセリン、デカグリセリンなど）と、飽和又は不飽和の高級脂肪酸とのエステルである消化管粘膜付着性マトリックス、（４）ｎが２〜５０（例えば、２〜１０）である消化管粘膜付着性マトリックス、（５）ポリグリセリン脂肪酸エステルの脂肪酸が、炭素数８〜４０の飽和又は不飽和高級脂肪酸（ステアリン酸、オレイン酸、ラウリン酸、リシノール酸、ベヘン酸など）である消化管粘膜付着性マトリックス（例えば、ポリグリセリン脂肪酸エステルが、ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸モノ（デカ）グリセリドまたはそれらの混合物、または分子量が２００〜５０００である消化管粘膜付着性マトリックス）、（６）ポリグリセリン脂肪酸エステルが、１〜２２（例えば、１〜１５）のＨＬＢ（hydrophile-lipophile balance）を有する消化管粘膜付着性マトリックス、（７）ポリグリセリン脂肪酸エステルが１５〜８０℃（例えば、４５〜７５℃）の融点を有する消化管粘膜付着性マトリックス、（８）脂質が、Ｃ１４−２２飽和脂肪酸またはその塩、Ｃ１６−２２高級アルコール、脂肪酸グリセリンエステル、油脂類、ロウ類、炭化水素類またはホスホリピッドである消化管粘膜付着性マトリックス、（９）脂質が４０℃〜１２０℃の融点を有する消化管粘膜付着性マトリックス、（１０）セルロースエーテルが、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよび結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択された少なくとも一種（例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択された少なくとも一種）である消化管粘膜付着性マトリックス、（１１）天然粘性物質が、ムチン、カンテン、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ローカストビンガム、キサンタンガム、トラガントガム、アラビアゴム、キトサン、プルラン、ワキシースターチから選択された少なくとも一種である消化管粘膜付着性マトリックス、（１２）粘性物質（iii）の含有量が、前記マトリックスの全重量に対して、０．５〜３０重量％である消化管粘膜付着性マトリックス、（１３）粘性物質（iii）の含有量が、マトリックス粒子の全重量に対して、１〜１０重量％である消化管粘膜付着性マトリックス、（１４）マトリックスの融点が３０〜１２０℃である消化管粘膜付着性マトリックス、（１５）ポリグリセリン脂肪酸エステル（ｉ）が、下記式（Ｉ）
【００１８】
【化２】
2007246547.tif 000003
【００１９】
（式中、ｎは重合度を示し、２以上の整数である）
のポリグリセリンと、炭素数８〜４０の飽和または不飽和の高級脂肪酸とのエステルであり、ポリグリセリン脂肪酸エステルの含有量が、薬効成分（ii）１重量部に対して、０．００１〜１００００重量部であり、粘性物質（iii）の含有量が、前記マトリックスの全重量に対して、１〜１０重量％である消化管粘膜付着性マトリックス。
【００２０】
マトリックスには、（１６）（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質と、（ii）薬効成分とを含むマトリックス粒子を含み、前記粒子が（iii）セルロースエーテル及び天然粘性物質からなる群から選択された水で粘性を生じる粘性物質を含むコーティング剤から形成されるコーティング層を有する、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックスも含まれる。
【００２１】
さらに、マトリックスには、（ａ）マトリックス粒子中のポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質の含有量が、薬効成分１重量部に対して０．００１〜１００００重量部である消化管粘膜付着性マトリックス、（ｂ）マトリックス中のポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質の含有量が、薬効成分１重量部に対して、０．００１〜５０重量部である消化管粘膜付着性マトリックス、（ｃ）薬効成分が、抗潰瘍剤、胃炎治療剤、消化器官用薬および／または抗生物質である消化管粘膜付着性マトリックス、（ｄ）酸性薬効成分とともに、水に不溶性または難溶性の固体塩基を含む消化管粘膜付着性マトリックス、（ｅ）固体塩基の水に対する溶解度が０．１ｇ／ｍｌ以下である消化管粘膜付着性マトリックス、（ｆ）塩基性薬効成分とともに、腸溶性ポリマーを含む消化管付着性マトリックスも含まれる。
【００２２】
本発明は、下記の固形製剤も開示する。
【００２３】
（１７）（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質と、（ii）薬効成分とを含むマトリックス粒子の少なくとも表層近傍に、（iii）セルロースエーテル及び天然粘性物質からなる群から選択された水で粘性を生じる粘性物質が分散しており、前記粘性物質(iii)の含有量が、マトリックス粒子の全重量に対して、０．００５〜９５重量％であり、さらに、前記マトリックス粒子は、粘性物質を含むコーティング剤から形成されるコーティング層を有していてもよい、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックス（例えば、（ii）薬効成分および（iii）粘性物質が前記マトリックス粒子全体に分散した消化管粘膜付着性マトリックス、３０〜１２０℃の融点を有する消化管粘膜付着性マトリックス）を含有する固形製剤、（１８）（ｉ）ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸モノ（デカ）グリセリドおよびそれらの混合物から選択されたポリグリセリン脂肪酸エステルと、（ii）抗潰瘍剤、胃炎治療剤、消化器官用薬および抗生物質から選択された薬効成分と、（iii）粘性物質とを含み、前記ポリグリセリン脂肪酸エステル（ｉ）の含有量が、薬効成分の総量１重量部に対して０．００１〜５０重量部であり、前記粘性物質の含有量が、固体製剤の全重量に対して１〜１０重量％である固体製剤、（１９）（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質と、（ii）薬効成分とを含むマトリックス粒子を含み、前記粒子が（iii）セルロースエーテル及び天然粘性物質からなる群から選択された水で粘性を生じる粘性物質を含むコーティング剤から形成されるコーティング層を有する、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックスを含有する固体製剤。
【００２４】
本発明は、下記の固形製剤も開示する。
【００２５】
（２０）細粒剤、顆粒剤、丸剤、前記細粒剤または顆粒剤を打錠した錠剤、およびカプセル内に前記細粒剤または顆粒剤を充填したカプセル剤からなる群から選択された投与形態である固体製剤、（２１）さらに、崩壊剤（カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウムなど）を含む固体製剤、（２２）ステアリン酸マグネシウムを含む固体製剤（カプセル剤、例えば、カプセル中に細粒剤または顆粒剤が充填された固体製剤）。
【００２６】
本発明は、（ａ）細粒剤または顆粒剤を充填したカプセル剤である固体製剤、（ｂ）その全体の７５重量％以上について１０〜５００μｍ、５重量％以下について５００μｍ以上、１０重量％以下について１０μｍ以下の粒径分布を有する細粒剤、顆粒剤、丸剤、前記細粒剤または顆粒剤を打錠した錠剤、またはカプセル内に前記細粒剤または顆粒剤を充填したカプセルである固体製剤も包含する。
【００２７】
本発明はさらに下記の方法も提供する。
【００２８】
（２３）（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび／または脂質と、(ii)薬効成分と、（iii）請求項１記載の粘性物質とを含み、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックスであって、前記マトリックス中に、前記粘性物質（iii）が各マトリックス粒子の少なくとも表層近傍に分散しており、前記粘性物質（iii）の含有量が、マトリックス粒子の全重量に対して、０．００５〜９５重量％であり、さらに、前記マトリックス粒子は、粘性物質（iii）を含むコーティング剤から形成されるコーティング層をさらに有していてもよい消化管粘膜付着性マトリックスを製造する方法であって、
（Ａ１）（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび／または脂質中に、（ii）薬効成分および（iii）粘性物質を分散させるか、または（Ａ２）成分（ｉ）、（ii）および（iii）を練合し、
（Ｂ）得られたマトリックス組成物を造粒して細粒剤又は顆粒剤を生成するか、又は
（Ｃ）次いで、得られた細粒剤または顆粒剤を、粘性物質を含むコーティング剤でコーティングするか、又は
（Ｄ）次いで、未コーティングのまたはコーティングされた細粒剤または顆粒剤を打錠して錠剤を得るか、または未コーティングのまたはコーティングされた前記細粒剤または顆粒剤でカプセルを充填することを特徴とする方法、（２４）固体製剤中の薬効成分の吸収を促進させて生体利用性を改善する消化管粘膜付着性マトリックスを製造するために、（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび／または脂質と、（iii）上記粘性物質とを使用する方法であって、前記粘性物質（iii）の含有量が、マトリックス粒子の全重量に対して、０．００５〜９５重量％の割合で、ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび／または脂質中に薬効成分（ii）および粘性物質（iii）を分散させることを特徴とする方法。
【００２９】
本発明はさらに下記の方法も含む。
【００３０】
（２５）ポリグリセリン脂肪酸エステルが、下記式（Ｉ）
【００３１】
【化３】
2007246547.tif 000004
【００３２】
（式中、ｎは重合度を示し、２以上の整数である）
のポリグリセリンと、飽和または不飽和の高級脂肪酸とのエステルである方法、（２６）ｎが２〜５０である方法、（２７）ポリグリセリン脂肪酸エステルの脂肪酸が、炭素数８〜４０の飽和または不飽和高級脂肪酸である方法（例えば、ポリグリセリン脂肪酸エステルが、ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸モノ（デカ）グリセリドまたはそれらの混合物である方法）、（２８）ポリグリセリン脂肪酸エステルが、１〜２２のＨＬＢ（hydrophile-lipophile balance）を有する方法、（２９）ポリグリセリン脂肪酸エステルが１５〜８０℃の融点を有する方法、（３０）脂質が４０℃〜１２０℃の融点を有する方法、（３１）脂質が、Ｃ１４−２２飽和脂肪酸またはその塩、Ｃ１６−２２高級アルコール、脂肪酸グリセリンエステル、油脂類、ロウ類、炭化水素類またはホスホリピッドである方法、（３２）セルロースエーテルが、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよび結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択された少なくとも一種（例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択された少なくとも一種）である方法、（３３）天然粘性物質が、ムチン、カンテン、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ローカストビンガム、キサンタンガム、トラガントガム、アラビアゴム、キトサン、プルラン、ワキシースターチから選択された少なくとも一種である方法、（３４）粘着性物質（iii）の含有量が、前記マトリックスの全重量に対して、０．５〜３０重量％である方法、（３５）粘性物質の含有量が、マトリックス粒子の全重量に対して１〜１０重量％である方法、（３６）マトリックスの融点が３０〜１２０℃であり、前記薬効成分（ii）および粘性物質（iii）がマトリックス粒子全体に分散している方法。
【００３３】
本発明は以下の方法も包含する。
【００３４】
（ａ）薬効成分が、抗潰瘍剤、胃炎治療剤、消化器官用薬および／または抗生物質である方法、（ｂ）酸性薬効成分とともに、水に不溶性または難溶性の固体塩基を含む方法、（ｃ）塩基性薬効成分とともに、腸溶性ポリマーを含む方法、（ｄ）マトリックス粒子中のポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質の含有量が、薬効成分１重量部に対して０．００１〜１００００重量部である方法、（ｅ）成分（ｉ）として、下記式（Ｉ）
【００３５】
【化４】
2007246547.tif 000005
【００３６】
（式中、ｎは２〜５０である）
のポリグリセリンと、炭素数８〜４０の飽和または不飽和の高級脂肪酸とのエステルを含み、前記ポリグリセリン脂肪酸エステルの含有量が、薬効成分（ii）１重量部に対して、０．００１〜１００００重量部である方法、（ｆ）顆粒剤が、（１）その全体の７５重量％以上が粒径１０〜５００μｍの細粒剤であるか、または（２）その全体の９０重量以上が粒径５００〜１４１０μｍの顆粒剤である方法。
【００３７】
なお、本明細書において、粘性物質により消化管粘膜付着性が発現する限り、マトリックスに、粘性物質を含まない被膜、例えば、腸溶性被膜、胃溶性被膜などの被覆が施されている場合であっても、「消化管粘膜付着性」を有するという。「表層近傍」とは、表面のみならず、前記のような被膜を含む表層の近傍をも意味する。
【００３８】
また、「コーティング」とは、コーティング剤により、マトリックス粒子表面全体が均一に被覆されている場合に限らず、粒子表面が部分的に被覆されている場合も含む意味に用いる。
【００３９】
さらに、マトリックスやポリグリセリン脂肪酸エステルなどが混合物である場合、明瞭な融点を示さず、特定の温度で軟化する場合があるが、本明細書において、「融点」とは、このような混合物が示す軟化温度をも含む意味に用いる。
【発明の効果】
【００４０】
本発明のマトリックスおよび固形製剤は、消化管粘膜に付着して、消化管内での滞留時間を長くし、また吸収部位における吸収を促進させて、薬効成分が生体により有効に利用される。
【００４１】
また、本発明のマトリックスおよび固形製剤は、消化管内の特定の部位に付着し、薬効成分を生体に直接作用させることができる。
【００４２】
さらに、本発明のマトリックスおよび固形製剤は、薬効成分が難溶性であっても、薬効成分を有効に利用できる。
【００４３】
本発明のコーティング剤は、製剤に、消化管粘膜に対する付着性を付与する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
前記粘性物質は、水により粘性が発現し、消化管粘膜に対して付着性を示すと共に、製剤的に許容される物質であれば特に制限されない。好ましい粘性物質は水により膨潤ないし著しく増粘する。粘性物質としては、例えば、カルボキシル基又はその塩を有するポリマー、セルロースエーテル、分子量２０００００以上のポリエチレングリコール、天然粘性物質などが挙げられる。これら粘性物質としては、２０℃における２％水溶液の粘度が、３〜５００００ｃｐｓ、好ましくは１０〜３００００ｃｐｓ、さらに好ましくは１５〜３００００ｃｐｓを示すポリマーが好適である。但し、中和により増粘するポリマーの場合には、２０℃における０．２％中和液の粘度は、１００〜５０００００ｃｐｓ、好ましくは１００〜２０００００ｃｐｓ、さらに好ましくは１５００〜１０００００ｃｐｓを示すポリマーが望ましい。これらの粘性物質は少なくとも一種使用される。上記のような粘性物質を二種以上併用してもよいことは言うまでもない。
【００４５】
カルボキシル基又はその塩を有するポリマーとしては、例えば、アクリル酸を構成モノマーとするアクリル酸系重合体（共重合体も含む）とその塩が挙げられる。塩としては、ナトリウム、カリウム塩などの一価の金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの二価の金属塩などが挙げられる。アクリル酸系重合体又はその塩は、カルボキシル基５８．０〜６３．０重量％を含み、分子量２０万〜６００万、好ましくは１００万〜５００万のポリマーが好ましい。好ましいアクリル酸系重合体又はその塩には、アクリル酸単独重合体とその塩も含まれる。このようなポリマーは、局外規（１９８６年１０月）にカルボキシビニルポリマーとして記載されている。前記ポリマーの具体例としては、例えば、カーボマー［商品名：カーボポール（以下、カーボポールと称する）ザ  ビー  エフ  グッドリッチ社（The  B.F.  Goodrich Company）］９１０，９３４，９３４Ｐ，９４０，９４１，１３４２（ＮＦ  ＸＶＩＩ）など、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５（和光純薬工業株式会社）、ＮＯＶＥＯＮ  ＡＡ１［ザ  ビー  エフ  グッドリッチ社（The  B.F.  Goodrich  Company）の商品名］、カルシウムポリカーボフィル（ＵＳＰＸＸＩＩ）などが挙げられる。
【００４６】
セルロースエーテルとしては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−ナトリウムと略すことがある）（日本薬局方第１１改正、以下、日局１１という）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、２９０６［例えば、ＨＰＭＣ−６５ＳＨ５０、ＨＰＭＣ−６５ＳＨ４０００（信越化学工業株式会社）］、２９１０［例えば、ＴＣ−５（信越化学工業株式会社）］（日局１０）、メチルセルロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばアビセルＲＣ）（局外規）などが挙げられる。
【００４７】
天然粘性物質としては、例えば、ムチン、カンテン、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ローカストビンガム、キサンタンガム、トラガントガム、アラビアゴム、キトサン、プルラン、ワキシースターチなどが挙げられる。
【００４８】
好ましい粘性物質は、少なくとも前記アクリル酸系重合体およびその塩を含んでいる。特に好ましい粘性物質は、アクリル酸系重合体およびその塩である。
【００４９】
ポリグリセリン脂肪酸エステルは、ポリグリセリンと脂肪酸とのエステルである限り、モノエステル、ジエステルまたはポリエステルのいずれであってもよい。ポリグリセリン脂肪酸エステルは、結晶多形性を示さず、しかも、薬効成分との相互作用が殆どないという特性を有する。従って、ポリグリセリン脂肪酸エステルと共存する薬効成分は、殆ど失活せず、長期に亘り安定である。
【００５０】
ポリグリセリンは、「１分子中にｎ個（環状）〜ｎ＋２個（直鎖・分枝状）の水酸基と、ｎ−１個（直鎖・分枝状）〜ｎ個（環状）のエーテル結合を有する多価アルコール」［“ポリグリセリンエステル”阪本薬品工業株式会社編集、発行（１９８６年５月２日）第１２頁］であり、例えば下記式（Ｉ）
【００５１】
【化５】
2007246547.tif 000006
【００５２】
（式中、ｎは重合度を示し、２以上の整数である）で表される化合物などが使用できる。ｎは、通常、２〜５０、好ましくは２〜２０、さらに好ましくは２〜１０である。なお、ポリグリセリンは、直鎖状に限らず、分岐していてもよい。
【００５３】
このようなポリグリセリンの具体例としては、例えば、ジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、ヘプタグリセリン、オクタグリセリン、ノナグリセリン、デカグリセリン、ペンタデカグリセリン、エイコサグリセリン、トリアコンタグリセリンなどが挙げられる。これらのポリグリセリンの中で、例えば、テトラグリセリン、ヘキサグリセリン、デカグリセリンなどが繁用される。
【００５４】
また、脂肪酸には、例えば、炭素数８〜４０、好ましくは１２〜２２の飽和または不飽和高級脂肪酸などが含まれる。このような脂肪酸としては、例えば、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、リシノール酸、カプリル酸、カプリン酸、ベヘニン酸などが挙げられる。これらの脂肪酸の中で、例えば、ステアリン酸、オレイン酸、ラウリン酸、リシノール酸、ベヘン酸などが好ましい。
【００５５】
ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、例えば、ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド、カプリル酸モノ（デカ）グリセリド、カプリル酸ジ（トリ）グリセリド、カプリン酸ジ（トリ）グリセリド、ラウリン酸モノ（テトラ）グリセリド、ラウリン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、ラウリン酸モノ（デカ）グリセリド、オレイン酸モノ（テトラ）グリセリド、オレイン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、オレイン酸モノ（デカ）グリセリド、オレイン酸ジ（トリ）グリセリド、オレイン酸ジ（テトラ）グリセリド、オレイン酸セスキ（デカ）グリセリド、オレイン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、オレイン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド、オレイン酸デカ（デカ）グリセリド、リノール酸モノ（ヘプタ）グリセリド、リノール酸ジ（トリ）グリセリド、リノール酸ジ（テトラ）グリセリド、リノール酸ジ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸モノ（ジ）グリセリド、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸モノ（デカ）グリセリド、ステアリン酸トリ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸トリ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸デカ（デカ）グリセリド、パルミチン酸モノ（テトラ）グリセリド、パルミチン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸モノ（デカ）グリセリド、パルミチン酸トリ（テトラ）グリセリド、パルミチン酸トリ（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、パルミチン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸デカ（デカ）グリセリドなどが挙げられる。
【００５６】
好ましいポリグリセリン脂肪酸エステルは、例えば、ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド（例えば、理研ビタミン（株）製、商品名ポエムＪ−４６Ｂなど）、ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（例えば、阪本薬品工業（株）製、商品名ＰＳ−３１０など）、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド（例えば、阪本薬品工業（株）製、商品名ＭＳ−３１０など）、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド（例えば、阪本薬品工業（株）製、商品名ＰＳ−５００など）、ステアリン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド（例えば、阪本薬品工業（株）製、商品名ＳＳ−５００など）、ステアリン酸モノ（デカ）グリセリドまたはそれらの混合物である。
【００５７】
これらのポリグリセリン脂肪酸エステルは、１種または２種以上の混合物として用いられる。
【００５８】
ポリグリセリン脂肪酸エステルの分子量は、通常、２００〜５０００、好ましくは３００〜２０００、さらに好ましくは５００〜２０００程度である。ポリグリセリン脂肪酸エステルのＨＬＢ（Hydrophile-lipophile  balance；親水性親油性バランス）は、通常１〜２２、好ましくは１〜１５、さらに好ましくは２〜９程度である。ＨＬＢは、ＨＬＢの異なる二種以上のポリグリセリン脂肪酸エステルを混合して調整してもよい。ポリグリセリン脂肪酸エステルのＨＬＢを調整すると、薬効成分の放出性および溶出性をコントロールできる。
【００５９】
ポリグリセリン脂肪酸エステルは、薬効成分、粘性物質およびマトリックスの形態に応じて適宜選択することができるが、常温（約１５℃）で固形のものが使用される。ポリグリセリン脂肪酸エステルの融点は、例えば、１５〜８０℃、好ましくは３０〜７５℃、さらに好ましくは４５〜７５℃程度である。
【００６０】
２種以上のポリグリセリン脂肪酸エステルを混合物として使用する場合、マトリックスが常温で固形である限り、１種以上のポリグリセリン脂肪酸エステルは液状であってもよい。
【００６１】
マトリックスを構成する脂質としては、融点４０〜１２０℃、好ましくは４０〜９０℃のものが用いられる。
【００６２】
脂質の具体例としては、炭素数１４〜２２の飽和脂肪酸（例えば、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸など）又はその塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）；炭素数１６〜２２の高級アルコール（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコールなど）；脂肪酸グリセリンエステルである、上記脂肪酸とのモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド（例えば、１−モノステアリン、１−モノパルミチンなど）；油脂類（例えば、ヒマシ油、綿実油、大豆油、菜種油、牛脂などの硬化油）；ロウ類（例えば、蜜ロウ、カルナバロウ、鯨ロウなど）；炭化水素類（例えば、パラフィン、マイクロクリスタリンワックスなど）、ホスホリピッド（例えば、水添レシチンなど）が挙げられる。これらの脂質の中で、例えば、硬化綿実油、硬化ヒマシ油、硬化大豆油、カルナバロウ、ステアリン酸、ステアリルアルコール、マイクロクリスタリンワックスなどが好ましい。
【００６３】
薬効成分の種類は特に制限されず、ヒト用医薬のみならず、動物薬も含まれる。薬効成分としては、例えば、解熱鎮痛消炎剤、催眠鎮静剤、抗てんかん剤、鎮うん剤、精神神経用剤、末梢神経用剤などの中枢神経用薬；骨格筋弛緩剤、自律神経剤、鎮けい剤などの末梢神経用薬；強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管拡張剤、血管収縮剤などの循環器用薬；気管支拡張剤、鎮咳剤などの呼吸器官用薬；消化性潰瘍用剤、消化剤、整腸剤、制酸剤などの消化器官用薬；ホルモン剤；抗ヒスタミン剤；ビタミン剤などの代謝性医薬；抗潰瘍剤；抗生物質；化学療法剤などが挙げられる。
【００６４】
本発明のマトリックスは消化管粘膜付着性を示すので、薬効成分として水難溶性薬効成分も有効に使用できる。
【００６５】
より具体的には、薬効成分として、例えば、インドメタシン、サリチル酸、トレピブトン、アモキサノクス、アスピリン、バルプロ酸、ケトプロフェン、イブプロフェン、プロベネシド、３，４−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−アセティック  アシッド（以下、ＡＤ−５４６７と称する）、硝酸イソソルバイド、ビンポセチン（vinpocetine)、エスタゾラム、アセタゾールアミド、パパベリン、トルブタミド、アセトヘキサミド、ベラパミル、キニジン、モルフィン、塩酸ブプレノルフィン、リン酸ジヒドロコディン、エフェドリン、スコポラミン、クロルプロマジン、塩酸マニジピン、塩酸フェニルプロパノールアミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸フェニレフリン、塩酸プロカインアミド、スルファニルアミド、モルシドミン、スルファダイアジン、ディアゼパム、キニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−デメチル−８，９−アンヒドロ  エリスロマイシン  Ａ  ６，９−ヘミケタール、エピネフリン、レセルピン、アセトアミノフェン、テオフィリン、カフェイン、セファレキシン、アンピシリン、スルフィソキサゾール、塩酸デラプリル、イプリフラボン、２，２′−［（２−アミノエチル）イミノ］ジエタノール  ビス（ブチルカルバメート）ジハイドロクロライド、塩酸セフォチアムヘキセチル、シクランデレート、イデベノン［即ち、２−（１０−ヒドロキシデシル）−２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン］、プロプラノロール、ハロペリドール、クロロサイアザイド、ハイドロクロロサイアザイド、スクラルファート、リボフラビンやアスコルビン酸などの各種ビタミン類、ミネラル類、アミノ酸類などが挙げられる。
【００６６】
本発明において用いられる好適な薬効成分として、抗潰瘍剤、胃炎治療剤などが挙げられる。このような抗潰瘍剤の具体例としては、２−［（２−ピリジル）メチルチオ］ベンズイミダゾール又はその誘導体（以下、単にベンズイミダゾール系化合物と称することがある）およびその塩が挙げられる。前記ベンズイミダゾール系化合物としては、米国特許明細書４６２８０９８号に対応する特公平２−４４４７３号公報、特公平３−３８２４７号公報、および米国特許明細書５０１３７４３号に対応する特開平３−１７３８１７号公報に記載されているような化合物が挙げられる。より具体的には、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物および薬理学的に許容される塩が好ましい。
【００６７】
【化６】
2007246547.tif 000007
【００６８】
［式中、Ｒ1は、水素原子、 アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、 カルバモイル基、カルバモイルアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキリ基、ヒドロキシアルキル基、トリフルオロメチル基、アシル基、カルバモイルオキシ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルチオ上基またはアルキルスルフィニル基を示し、Ｒ2は、水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキシルカルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、アルキルカルボニルメチル基、アルコキシカルボニルメチル基又はアルキルスルホニル基を示す。Ｒ3およびＲ5は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルコキシアルコキシ基を示し、Ｒ4は、水素原子、アルキル基、フッ素化されていてもよいアルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、フッ素化されていてもよいアルケニルオキシ又はフッ素化されていてもよいアルキニルオキシ基を示す。ｍは０ないし４の整数を示す］ 
一般式（ＩＩ）の化合物は、前記公報に記載された方法又はそれに準じた方法により製造することができる。
【００６９】
一般式（ＩＩ）で表される化合物の置換基について以下に簡単に説明する。
【００７０】
上記式中、Ｒ1で示されるアルキル基としては炭素１ないし７のアルキル基が、アルコキシカルボニル基のアルコキシ基としては炭素数１ないし４のアルコキシ基が、アルコキシカルボニルアルキル基のアルコキシ基としては炭素数１ないし４のアルコキシ基、アルキル基としては炭素数１ないし４のアルキル基が、カルバモイルアルキル基のアルキル基としては炭素数１ないし４のアルキル基が、アルコキシ基としては炭素数１ないし５のアルコキシ基が、ヒドロキシアルキル基のアルキル基としては炭素数１ないし７のアルキル基が、アシル基としては炭素数１ないし４のアシル基が、アシルオキシ基のアシル基としては炭素数1ないし４のアシル基が、アリール基としてはフェニル基が、アリールオキシ基のアリール基としてはフェニル基が、アルキルチオ基のアルキル基としては炭素数1ないし６のアルキル基が、アルキルスルフィニル基のアルキル基としては炭素数1ないし６のアルキル基が挙げられる。
【００７１】
Ｒ2で示されるアルキル基としては炭素数１ないし５のアルキル基が、アシル基としては炭素数1ないし4のアシル基がアルコキシカルボニル基のアルキコシ基としては炭素数1ないし4のアルコキシ基が、アルキルカルバモイル基のアルキル基としては炭素数1ないし4のアルキル基が、ジアルキルカルバモイル基のアルキル基としては炭素数1ないし4の基が、アルキルカルボニルメチル基のアルキル基としては炭素数1ないし4のアルキル基が、アルコキシカルボニルメチル基のアルコキシ基としては炭素数1ないし4のアルコキシ基が、アルキルスルホニル基のアルキル基としては炭素数1ないし4のアルキル基が挙げられる。
【００７２】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5で示されるアルキル基としては炭素数1ないし4のアルキル基が、アルコキシ基としては炭素数1ないし8のアルコキシ基が、アルコキシアルコキシ基のアルコキシ基としては炭素数1ないし4のアルコキシ基が挙げられる。
【００７３】
またＲ4で示されるフッ素化されていてもよいアルコキシ基のアルコキシ基としては炭素数1ないし8のアルコキシ基が、フッ素化されていてもよいアルケニルオキシ基のアルケニル基としては炭素数2ないし６のアルケニル基が、フッ素化されていてもよいアルキニルオキシ基のアルキニル基としては炭素数2ないし6のアルキニル基が挙げられる。フッ素で置換数は１〜９が好ましい。
【００７４】
一般式（ＩＩ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩などが挙げられる。これらの塩は、通常用いられる手段により、一般式（ＩＩ）で表される化合物から得られる。
【００７５】
前記一般式（ＩＩ）で表される化合物において、好ましい置換基は次の通りである。Ｒ1は、水素原子、 フッ素原子、メトキシ基又はトリフルオロメチル基であり、m=1である。置換基Ｒ2は水素原子であり、Ｒ3は水素原子又はメチル基であり、Ｒ4は、フッ素化されていてもよい炭素数1ないし4のアルコキシ基、２−プロペニルオキシ基、アリル基であり、Ｒ5は水素原子又はメチル基である。置換基Ｒ1の置換位置は、４位又は５位、特に５位であるのが好ましい。
【００７６】
前記一般式（ＩＩ）で表される化合物のうち、特にＲ1＝Ｒ2＝Ｒ5＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ，ＣＨ3の化合物が好ましく、さらに、これらの化合物のうち、Ｒ4が、フッ素化された炭素数１ないし４のアルコキシ基である化合物が特に好ましい。Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ5＝Ｈ、Ｒ3＝ＣＨ3であって、Ｒ4としてフッ素化された炭素数１ないし４のアルコキシ基を有する前記化合物には、例えば、Ｒ4として２，２，２−トリフルオロエトキシ基を有する化合物（以下、この化合物をＡＧ１７７７と称することがある）、Ｒ4として２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ基を有する化合物（以下、この化号物をＡＧ１７８９と称することがある）、Ｒ4として２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基を有する化合物（以下、この化合物をＡＧ１７７６と称することがある）、Ｒ4として２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブトキシ基を有する化合物、Ｒ4として２，２，３，３，４，４，４−ヘプサフルオロブトキシ基を有する化合物などが含まれる。
【００７７】
前記一般式（ＩＩ）で表される化合物及び薬理学的に許容される塩は、胃酸分泌抑制作用を主作用として有すると共に、胃粘膜防御作用も併有する消化性潰瘍治療剤であり、これらを本発明のマトリックスや固形製剤に適用することにより、より効果的な消化性潰瘍治療作用を有する医薬が得られる。
【００７８】
また、薬効成分にはペプタイドやタンパク質も含まれる。ペプタイドやタンパク質としては、例えば、インスリン、バソプレッシン、インターフェロン、ＩＬ−２、ウロキナーゼ、セラチオペプチダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、チロトロピンリリーシングホルモン（Thyrotropin  releasing  hormone、ＴＲＨ）、ルテナイジングホルモンリリーシングホルモン（luteinizing  hormone  releasing  hormone、ＬＨ−ＲＨ）、コルチコトロピンリリーシングホルモン（conticotropin  releasing  homone、ＣＲＦ）、成長ホルモンリリーシングホルモン（growth  hormone  releasing  hormone、ＧＨＲＨ）、ソマトスタチン（somatostatin）、オキシトシン（oxytosin）、バソプレッシン（vassopressin）、成長ホルモン（growth  hormone）などのペプタイドやホルモン；ＥＧＦ（Epidernal  Growth  Factor)、ＮＧＦ（Nerve  Growth  Factor)、ＩＧＦ（Insulin-like  Growth  Factor）、ＦＧＦ（Fibroblast  Growth  Factor）（例えば、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦなど）、ＥＰＯ（Erythropoietin）などの成長因子；カルシトニン（calcitonin）；ＣＳＦ（コロニー刺激因子）などが例示される。ｂＦＧＦには、ｒｈｂＦＧＦムティン、例えば、ＣＳ２３（以下、ＴＧＰ５８０と称する。ヨーロッパ特許公開番号２８１８２２号参照）などのムティンが含まれる。
【００７９】
これらの薬効成分は、その性質により消化管内における溶解性、吸収部位などが異なる。一般的に、塩基性薬効成分の溶解性は、酸性側で増すもののアルカリ性側では低下する。そのため、マトリックスや製剤中の塩基性薬効成分の溶出速度は、最初に通過する酸性の胃では早く、中性〜弱アルカリ性の腸では遅い。逆に、酸性薬効成分は、アルカリ性側では溶解性が増すが、酸性側では溶解性が低下する。そのため、マトリックスや製剤中の酸性薬効成分の溶出速度は、中性〜弱アルカリ性の腸では早く、最初に通過する胃では遅い。
【００８０】
そこで、胃および腸の双方において、ｐＨとは無関係に、一定の速度で薬効成分を溶出させるため、ポリグリセリン脂肪酸エステル又は脂質を含有する常温で固体のマトリックスは、酸性薬効成分とともに、水に対して不溶ないし難溶の固体塩基とを含有していてもよく、塩基性薬効成分とともに、腸溶性ポリマーとを含有していてもよい。
【００８１】
酸性薬効成分には、塩の形態でないものの水溶液が酸性（例えば、ｐＨ１．５〜７．０、好ましくは２．０〜６．８）を示す成分が含まれる。このような酸性薬効成分としては、例えば、インドメタシン、サリチル酸、ＡＤ−５４６７、トレピブトン、アモキサノクス、アスピリン、バルプロ酸、ケトプロフェン、イブプロフェン、アスコルビン酸、プロベネシドなどが挙げられる。これらの酸性薬効成分の中で、ＡＤ−５４６７、トレピブトン、インドメタシンなどが繁用される。
【００８２】
前記固体塩基の水に対する溶解度は、例えば、３７℃において０．１ｇ／ｍｌ以下、好ましくは０．００１ｇ／ｍｌ以下である。溶解度の低い固体塩基は、好ましい結果を与える。固体塩基としては、例えば、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸（サイロイド、エアロシル）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸ナトリウムなどの周期表第Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ属の金属の酸化物、水酸化物、無機酸塩または有機酸塩などが挙げられる。これらの固体塩基は、１種又は２種以上用いられる。
【００８３】
固体塩基の粒径は、通常、５０μｍ以下、好ましくは０．０５〜２０μｍ程度である。固体塩基の使用量は、全重量に対して通常１〜８０重量％、好ましくは１〜５０重量％、より好ましくは１０〜３０重量％程度である。
【００８４】
塩基性薬効成分には、塩の形態でないものの水溶液が塩基性（例えばｐＨ７．０〜１３．０、好ましくは７．０〜１０．５）を示す成分が含まれる。塩基性薬効成分としては、例えば、ビンポセチン、エスタゾラム、アセタゾールアミド、パパベリン、トルブタミド、アセトヘキサミド、ベラパミル、キニジン、モルフィン、エフェドリン、スコポラミン、クロルプロマジン、マニジピンなどが挙げられる。これらの塩基性薬効成分の中で、例えば、ビンポセチン、アセタゾールアミドなどが繁用される。
【００８５】
腸溶性ポリマーとしては、胃では殆ど溶解せず腸で溶解するものが用いられる。腸溶性ポリマーは、例えば、分子量３００００〜５０００００、好ましくは７００００〜４０００００程度の酸性高分子が好ましい。腸溶性ポリマーとしては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース（興人社製：商品名ＣＭＥＣ  ＡＱ）、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー［レーム  ファルマ (Rohm Pharma)社（ドイツ）製、商品名オイドラギット（Eudragit）Ｌ１００−５５，オイドラギット  Ｌ１００，オイドラギット  Ｓ１００］などが例示される。腸溶性ポリマーは、１種又は２種以上用いられる。これらの腸溶性ポリマーの中で、例えば、オイドラギットＬ１００−５５などが繁用される。
【００８６】
腸溶性ポリマーは微粉末状で使用するのが好ましい。腸溶性ポリマーの粒径は、通常、５０μｍ以下、好ましくは０．０５〜１０μｍ程度である。腸溶性ポリマーの添加量は、全重量に対して、通常、１〜８０重量％、好ましくは１〜５０重量％、より好ましくは１０〜３０重量％程度である。
【００８７】
薬効成分の含有量は、マトリックス全体の０．０００１〜９５重量％、好ましくは０．１〜９０重量％程度である。
【００８８】
本発明のマトリックスは、（Ａ）前記薬効成分とポリグリセリン脂肪酸エステルとを含有するマトリックス粒子の少なくとも表層近傍に、粘性物質が分散したマトリックスと、（Ｂ）前記薬効成分と脂質とを含有するマトリックス粒子の少なくとも表層近傍に、粘性物質が分散したマトリックスと、（Ｃ）前記各マトリックス粒子が、粘性物質を含有するコーティング剤でコーティングされているマトリックスとに大別される。
【００８９】
前記各マトリックス粒子における前記ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質の含有量は、重量換算で、薬効成分量に対して０．００１〜１００００倍、好ましくは０．００１〜５０倍程度である。
【００９０】
前記ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス（Ａ）（Ｃ）のマトリックス粒子に、例えば、脂質を含有させることにより一層好ましい結果を得ることができる。脂質としては、製剤上許容しうる水不溶性物質であり、かつ薬効成分の溶出速度を調整する作用を有するものが用いられる。このような脂質には、前記例示の化合物が含まれる。
【００９１】
ポリグリセリン脂肪酸エステルと併用する場合、脂質の使用量は、消化管粘膜への付着性が損われない範囲で使用でき、通常、重量換算で、薬効成分の約０．０１〜１００倍、好ましくは１〜２０倍である。
【００９２】
さらに、マトリックス（Ａ）（Ｂ）（Ｃ）のマトリックス粒子には、特に支障のない限り、固形製剤、特に細粒剤または顆粒剤の製造に用いられる慣用の添加剤を使用してもよい。添加剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース（アビセルなど）、粉糖、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどの賦形剤；澱粉、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤；アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤などの界面活性剤；水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、スクラルファートなどの制酸剤や粘膜保護剤；着色剤；矯味剤；吸着剤；防腐剤；湿潤剤；帯電防止剤；崩壊延長剤などが挙げられる。これらの添加剤の添加量は、粘膜に対する付着性を損わない範囲で適宜選択できる。
【００９３】
本発明の消化管粘膜付着性マトリックス（Ａ）（Ｂ）（Ｃ）は、常温で固体である。好ましいマトリックスの融点は、例えば、３０〜１２０℃、好ましくは４０〜１２０℃程度である。
【００９４】
前記マトリックス（Ａ）（Ｂ）において、粘性物質は、ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質と薬効成分とを含むマトリックス粒子の全体に分散していてもよく、マトリックス粒子を被覆する被膜中に分散していてもよい。マトリックスの粘性物質は、水により粘性を示し、マトリックス粒子の表面に滲出するためか、消化管粘膜に対して付着性を示す。従って、本発明のマトリックスは、消化管内での滞留時間が長く、薬効成分が徐々に消化管中で溶解し、吸収させることができる。また、マトリックスは、消化管内の特定の部位に効率よく付着する。そのため、直接作用により効果が発現する薬効成分でも、作用部位との接触時間が長くなり、薬効成分の薬理活性を持続させることができる。さらに、水難溶性薬効成分であっても、消化管内の特定の部位で徐々に溶出させ、長時間に亘り薬効成分を有効に活用できる。
【００９５】
マトリックス（Ａ）（Ｂ）のマトリックス粒子において、前記粘性物質の含有量は、全重量の０．００５〜９５重量％、好ましくは０．５〜３０重量％、さらに好ましくは１〜１０重量％程度である。
【００９６】
マトリックス（Ａ）は、粘性物質とポリグリセリン脂肪酸エステルと薬効成分を分散することにより、マトリックス（Ｂ）は粘性物質と脂質と薬効成分を分散することにより製造できる。例えば、ポリグリセリン脂肪酸エステル又は脂質を含む常温で固体のマトリックスを融点以上に加熱して溶融し、粘性物質及び薬効成分を添加して分散させた後、冷却することにより、マトリックスを得ることができる。前記マトリックスの加熱温度は、例えば、４０〜１５０℃、好ましくは５０〜１１０℃、より好ましくは５０〜９０℃程度である。
【００９７】
前記溶融したマトリックスには、薬効成分が酸性薬効成分である場合には、前記固体塩基を、塩基性薬効成分である場合には、腸溶性ポリマーを添加してもよい。ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質を溶融する際には、前記添加剤と共に加熱溶融してもよく、各成分をそれぞれ加温溶融して混合してもよい。また、薬効成分と共に、粘性物質及び添加剤の粒子を添加することもできる。
【００９８】
前記マトリックスを含む細粒剤および顆粒剤は、慣用の造粒機などを用いて製造できる。細粒剤および顆粒剤は、冷却下で製造するのが好ましい。例えば、噴霧冷却、特にスプレーチリングなどにより球形の細粒剤を得るのが好ましい。スプレーチリングは、例えば、１０〜６０００回転／分、好ましくは９００〜６０００回転／分、より好ましくは１０００〜３０００回転／分の高速回転ディスク上に一定流速で、溶融したマトリックスを滴下する等により行うことができる。回転ディスクとしては、例えば、直径５〜１００ｃｍ、好ましくは１０〜２０ｃｍの平滑円盤、例えばアルミニウム製円盤などが使用できる。また、溶融したマトリックスの滴下速度は、所望する細粒剤の粒径に応じて選択できるが、通常、２〜２００ｇ／分、好ましくは５〜１００ｇ／分程度である。このようにして得られた粒状物は、より真球に近く、コーティング剤により均一なコーティング被膜を効率よく形成できる。
【００９９】
前記マトリックス（Ａ）（Ｂ）は、溶媒を用い、前記成分を練合などにより分散して造粒することにより調製してもよい。この場合には、薬効成分に対する熱の作用を抑制できるので、ペプタイドやタンパク質などの薬効成分であっても、その失活を抑制しながら、マトリックスを容易に得ることができる。
【０１００】
前記マトリックス（Ｃ）のマトリックス粒子は、少なくとも粘性物質を含有するコーティング剤でコーティングされていればよい。コーティング剤は、前記粘性物質に加えて、前記ポリグリセリン脂肪酸エステル、前記脂質、前記腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーの少なくとも１つの成分を含んでいてもよい。この場合、前記成分に対して相溶性に乏しいか、相溶しない粘性物質を用いると、粘性物質が分散したコーティング被膜でマトリックス粒子を被覆できる。さらにコーティング剤は、前記薬効成分や添加剤を含有していてもよい。
【０１０１】
前記水不溶性ポリマーとしては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（日局１１）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越化学工業（株）製）、カルボキシメチルエチルセルロース（フロイント産業製，ＣＭＥＣ，局外規１９８６）、セルロースアセテートトリメリテート（イーストマン(Eastman)社製）、セルロースアセテートフタレート（日局１１）、エチルセルロース（旭化成（株）製、ＦＭＣ）、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー［レーム  ファルマ社製、商品名オイドラギット（Eudragit）Ｅ１００］、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（レーム  ファルマ社製、商品名オイドラギットＲＳ，ＲＮ１００Ｌ，ＲＳＰＭＬ，ＲＮ１００，ＲＳＰＭ）、メタクリル酸コポリマーＬ（レーム  ファルマ社製、商品名オイドラギットＬ１００）、メタクリル酸コポリマーＬ−Ｄ（レーム  ファルマ社製、商品名オイドラギットＬ−３０−Ｄ−５５）、メタクリル酸コポリマーＳ（レーム  ファルマ社製、商品名オイドラギットＳ−１００）、ポリビニルアセテートフタレート（COLORCON）、商品名オイドラギットＮＥ３０−Ｄ（レーム  ファルマ社製）などが挙げられる。これらの水不溶性ポリマーは、１種又は２種以上使用できる。
【０１０２】
粘性物質の割合は、コーティング剤の固形分全体の０．００５〜１００重量％、好ましくは０．０５〜９５重量％、さらに好ましくは０．５〜３０重量％、より好ましくは１〜１０重量％程度である。
【０１０３】
また、粘性物質と、ポリグリセリン脂肪酸エステル、脂質、腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーの少なくとも１つの成分とを併用する場合、粘性物質の割合は、０．００５〜９５重量％、好ましくは０．５〜３０重量％、さらに好ましくは１〜１０重量％程度である。
【０１０４】
さらに、コーティング剤において、ポリグリセリン脂肪酸エステル、脂質、腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーから選択された二種以上の成分を併用してもよい。前記ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質と、腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーから選択された他の成分とを併用する場合、その好ましい割合は、ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質の総量１重量部に対して、他の成分０．０００１〜１０００重量部、好ましくは０．０１〜１００重量部、より好ましくは０．０１〜１０重量部程度である。
【０１０５】
コーティング剤のコーティング量は、固形製剤の種類、所望する粘膜に対する付着性などに応じて選択できる。固形製剤に対するコーティング量は、錠剤では０．１〜３０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％程度であり、丸剤、顆粒剤では０．１〜５０重量％、好ましくは１〜２０重量％程度であり、細粒剤では０．１〜１００重量％、好ましくは１〜５０重量％程度である。
【０１０６】
コーティングに際しては、必要に応じて、一般的に用いられる前記添加剤をコーティング剤に添加してコーティングしてもよく、コーティング剤と、前記添加剤をそれぞれ別々に用いてコーティングしてもよい。添加剤の使用量は、例えば、コーティング剤の固形分に対して０．１〜７０重量％、好ましくは１〜５０重量％、より好ましくは２０〜５０重量％程度である。
【０１０７】
コーティングには、慣用の方法、例えば、パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法などが採用できる。コーティング剤が、水や有機溶媒を含む溶液又は分散液である場合には、スプレーコーティング法も採用できる。前記水や有機溶媒の使用割合は、例えば２５〜９９重量％程度である。有機溶媒の種類は特に制限されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；アセトン等のケトン類；クロロホルム、ジクロロメタン、トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類などが使用できる。
【０１０８】
本発明のコーティング剤において、ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質を用いる場合、ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質と、必要に応じてその他の添加剤とを加熱溶融して混合し、水と混和して乳化した後、固形製剤の表面に噴霧し、乾燥することにより、被覆製剤としてもよい。また、コーティングパンのような装置内で、温風により予熱した固形製剤に、本発明のコーティング剤を投入して溶融、展延させることによりコーティングしてもよい。
【０１０９】
固形製剤は、通常２５〜６０℃、好ましくは２５〜４０℃でコーティングするのが好ましい。
【０１１０】
コーティングに要する時間は、コーティング方法、コーティング剤の特性や使用量、固形製剤の特性などを考慮して適宜選択できる。
【０１１１】
本発明のコーティング剤を用いて、例えば、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤などをコーティングすることにより、粘膜付着性を付与できる。このため、本発明のコーティング剤は、広い範囲の薬効成分、例えば、前記ポリグリセリン脂肪酸エステルや脂質を加熱溶融し、薬効成分などを添加して調製したマトリックス粒子に限らず、熱の作用により失活し易い、ペプタイドやタンパク質などの薬効成分を含むマトリックス粒子にも適用できる。熱の作用により失活し易い薬効成分を含むマトリックス粒子は、ポリグリセリン脂肪酸エステルを用いることなく、薬効成分が失活しない低温で、前記結合剤、賦形剤、崩壊剤などの添加剤、必要に応じて前記脂質とともに、造粒することにより調製できる。また、マトリックス粒子は、水や有機溶媒を用いて、前記成分を練合などにより分散して造粒することにより調製してもよい。
【０１１２】
なお、前記マトリックス（Ａ）（Ｂ）（Ｃ）において、消化管内で前記粘性物質による粘膜付着性が確保される限り、マトリックスは、必要に応じて、さらに、腸溶性被膜、胃溶解性などの被膜で被覆されていてもよい。例えば、吸収部位近くで溶解する腸溶性被膜で被覆されている場合、吸収部位に付着して標的指向型として薬物の吸収を促進できる可能性がある。
【産業上の利用可能性】
【０１１３】
本発明の固形製剤は、細粒剤、顆粒剤、丸剤、前記細粒剤や顆粒剤を打錠した錠剤、カプセル内に前記細粒剤や顆粒剤を充填したカプセル剤の形態などであってもよい。好ましい製剤は、細粒剤および顆粒剤である。脂質を含むマトリックス（Ａ）（Ｃ）は細粒剤として適している。細粒剤の粒径分布は、例えば、１０〜５００μｍの粒子７５重量％以上、５００μｍ以上の粒子５重量％以下、１０μｍ以下の粒子１０重量％以下である。好ましい細粒剤の粒径分布は、１０５〜５００μｍの粒子７５重量％以上、５００μｍ以上の粒子５％重量以下、７４μｍ以下の粒子１０重量％以下である。顆粒剤の粒径分布は、例えば、５００〜１４１０μｍの粒子９０重量％以上、１７７μｍ以下の粒子５重量％以下である。
【実施例】
【０１１４】
以下に、実施例および比較例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【０１１５】
実施例１
ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製、商品名ＰＳ−３１０）１０ｇを８５℃に加熱溶融し、イデベノン６ｇ、アクリル酸系重合体（ザ  ビー  エフ  グッドリッチ社製、商品名カーボポール９３４Ｐ）２ｇを添加し、８０℃に保って１５分撹拌し分散させた。溶融混合物を、１５００ｒｐｍで回転している直径１５ｃｍのアルミニウム製ディスクに１０ｇ／分の速度で滴下することにより、３０メッシュの篩を通過し、かつ８０メッシュの篩を通過しない（以下、３０／８０メッシュと略記する）球状の細粒剤を得た。
【０１１６】
実施例２
実施例１で用いた、ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１１．５ｇ、イデベノン６．０ｇ、およびアクリル酸系重合体０．５ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１１７】
実施例３
実施例１で用いたステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１００ｇを８５℃に加熱溶融し、イデベノン６０ｇを添加し、１５分撹拌した。得られた溶融混合物を、１５００ｒｐｍで回転している直径１５ｃｍのアルミ製ディスクに１０ｇ／分の速度で滴下することにより、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１１８】
実施例１で用いたアクリル酸系重合体４ｇをエタノール２００ｍｌに分散し、コーティング液を調製した。
【０１１９】
転動コーティング機（フロイント産業製、ＣＦ）に前記細粒５０ｇを投入し、回転速度６００ｒｐｍ、送風温度４６℃、品温３２℃に保ちながら、前記コーティング剤を１分間に１ｍｌの速度で添加することによりコーティングし、被覆細粒を得た。
【０１２０】
比較例１
実施例１で用いたステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド５０ｇ、イデベノン１００ｇを用い、アクリル酸系重合体でコーティングすることなく、実施例３と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１２１】
実験例１
実施例３と比較例１で得られた細粒を、１昼夜絶食させたラット（体重４５０ｇ、１２週令）に、１００ｍｇ／Ｋｇの割合で水０．２ｍｌと共に経口投与し、３時間後に開腹して胃内を観察したところ、比較例１で得た細粒は、胃内にその存在が認められなかったが、実施例３で得た細粒は、胃内に付着していた。
【０１２２】
実施例４
実施例１で用いたステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１００ｇ、イデベノン８０ｇ、およびコーンスターチ２０ｇを用いる以外、実施例３と同様にして被覆細粒剤を得た。
【０１２３】
実施例５
実施例１で用いたステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１２ｇ、ステアリン酸（モノ）テトラグリセリド（阪本薬品（株）製、商品名ＭＳ−３１０）４ｇ、リボフラビン２ｇ、および実施例１で用いたアクリル酸系重合体２ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１２４】
実施例６および７
ポリグリセリン脂肪酸エステル、リボフラビンおよびアクリル酸系重合体を、下記の割合（ｇ）で用いる以外、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１２５】
実施例６    実施例７
ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド  １２．７５  １３．１２５
ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド      ４．２５    ４．３７５
リボフラビン                              ２          ２
実施例１で用いたアクリル酸系重合体        １          ０．５  
実施例８〜１０
ポリグリセリン脂肪酸エステル、アセトアミノフェンおよびアクリル酸系重合体を、下記の割合（ｇ）で用いる以外、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１２６】
実施例８  実施例９  実施例１０
ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド  １３．５    １３      １２
アセトアミノフェン                        ６          ６        ６
実施例１で用いたアクリル酸系重合体        ０．５      １        ２
実施例１１
ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１４７．０ｇ、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド１３．４ｇ、ビンポセチン１５．０ｇ、および実施例１で用いたアクリル酸系重合体２７．６ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３０／６０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１２７】
実施例１２
ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド７９．１ｇ、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド８．４ｇ、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー［レーム  ファルマ社（ドイツ）製、商品名オイドラギットＬ１００−５５］６２．０ｇ、およびビンポセチン７．５ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１２８】
次いで、実施例３と同様にして、得られた細粒剤を実施例３のコーティング剤でコーティングし、被覆細粒を得た。
【０１２９】
実施例１３
ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１８ｇ、塩酸フェニルプロパノールアミン１ｇ、およびアクリル酸系重合体（和光純薬工業（株）、ハイビスワコー１０４）１ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１３０】
実施例１４
ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１０ｇ、ＡＤ−５４６７  ８ｇ、および実施例１で用いたアクリル酸系重合体２ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１３１】
比較例２
ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１０ｇ、およびＡＤ−５４６７  １０ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１３２】
実験例２
実施例１４と比較例２で得られた細粒を、実験例１と同様にして、ラットに経口投与し、３時間後に開腹して胃内を観察したところ、比較例２で得た細粒は、胃内にその存在が認められなかったが、実施例１４で得た細粒は、胃内に付着していた。
【０１３３】
実験例３
実施例１４と比較例２で得られた細粒のうち、３０／４２メッシュの細粒１００個を、一昼夜絶食させた数匹のラット（体重３００〜４００ｇ、１０〜１２週令）に水０．５ｍｌと共に経口投与した。投与後、１、３、５、８時間後に開腹し、胃と、小腸の上部、中部及び下部に残存している細粒の個数（平均値）を測定した。結果を表１に示す。
【０１３４】
【表１】
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【０１３５】
実施例１５
硬化綿実油１０ｇ、ＡＤ−５４６７  ８ｇ、および実施例１３で用いたアクリル酸系重合体２ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１３６】
実施例１６
ステアリン酸１６ｇ、リボフラビン２ｇ、および実施例１３で用いたアクリル酸系重合体２ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１３７】
実施例１７
ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド２７ｇ、マイクロクリスタリンワックス（日本精蝋（株）、Ｈｉ−Ｍｉｃ１０８０）３ｇ、ビンポセチン２ｇ、および実施例１３で用いたアクリル酸系重合体８ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１３８】
実験例４
ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１６ｇ、およびステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド０．５ｇを８５℃に加熱溶融し、下記１２種の粘性物質４ｇを添加し、８０℃に保って１５分間撹拌し分散させた。
【０１３９】
アクリル酸系重合体：カーボポール９３４Ｐ、ハイビスワコー１０３、ハイビスワコー１０４
セルロースエーテル：ＨＰＭＣ−６５ＳＨ５０、ＨＰＭＣ−６５ＳＨ４０００
（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６）、ＴＣ−５（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０）、ＣＭＣ−ナトリウム
天然粘性物質：ペクチン、トラガントガム、キサンタンガム、ゼラチン、カンテン
溶融混合物を、１５００ｒｐｍで回転している直径１５ｃｍのアルミ製ディスクに１０ｇ／分の速度で滴下することにより３０／４２メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１４０】
また、対照として、ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１６ｇ、およびステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド０．５ｇを８５℃に加熱溶融し、溶融混合物を１５００ｒｐｍで回転している直径１５ｃｍのアルミ製ディスクに１０ｇ／分の速度で滴下することにより３０／４２メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１４１】
上記のようにして得られた細粒剤について、以下の方法で、インビトロ(in vitro)、インビボ(in vivo) における粘膜付着性を観察した。
【０１４２】
インビトロでの観察
ラット（体重４００〜５００ｇ、１２週令）の小腸を摘出し、生理食塩水で数回洗浄した。摘出した小腸を４ｃｍの長さに切断した後、垂直に切り開き、切断片の粘膜側を上にして、プラスチックホルダーに装着した。ホルダーに装着した後、生理食塩水で再度洗浄した。次いで、細粒剤を粘膜上に散布し、該粘膜組織をデシケーター中（相対湿度９３％、室温）で保存した。２０分経過後、ペリスターポンプを用いて生理食塩水（流量：２２ｍｌ／分）で２分間洗い流し、細粒剤の付着性を観察した。
【０１４３】
そして、細粒剤の付着性を以下の基準で評価した。結果を表２に示す。
【０１４４】
優：付着量が非常に多い
良：付着量が多い
可：付着している
不可：付着していない
【０１４５】
【表２】
2007246547.tif 000009
【０１４６】
インビトロでの観察において、対照としての細粒剤は粘膜に全く付着していなかった。一方、粘性物質を含有する細粒剤は小腸の粘膜への付着が観察された。特に、カーボポール９３４Ｐ、ハイビスワコー１０３および１０４を含む細粒剤は粘膜に非常に良く付着していた。
【０１４７】
インビボでの観察
得られた細粒剤を、１昼夜絶食させたラット（体重４００〜５００ｇ、１２週令）に、１００ｍｇ／ｋｇの割合で水０．２ｍｌと共に経口投与した。３時間経過後に開腹して胃内を観察し、上記と同様の基準で付着性を評価した。結果を表３に示す。
【０１４８】
【表３】
2007246547.tif 000010
【０１４９】
インビボでの観察において、対照としての細粒剤は胃内にその存在が認められなかったが、粘性物質を含有する本発明の細粒剤は胃内に付着していた。特に、カーボポール９３４Ｐ、ハイビスワコー１０３および１０４を含有する細粒剤は胃壁に非常に良く付着していた。
【０１５０】
実施例１８
ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製、商品名ＰＳ−３１０）５０ｇ、インドメタシン４０ｇ、アクリル酸系重合体（和光純薬工業（株）、ハイビスワコー１０４）１０ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１５１】
実験例５
実施例１８で得られた細粒を、１昼夜絶食したラット（体重３００ｇ、９週令）に、インドメタシンとして５ｍｇ／ｋｇの割合で、実験例１と同様にして経口投与した。
【０１５２】
また、対照として、インドメタシンを５重量％含むアラビアゴムサスペンションを、インドメタシンとして５ｍｇ／ｋｇの割合で、上記と同様のラットに経口投与した。
【０１５３】
そして、ラットの尾静脈より経時的に血液をサンプリングし、血中のインドメタシンの濃度（μｇ／ｍｌ）の推移を調べた。結果を表４に示す。
【０１５４】
【表４】
2007246547.tif 000011
【０１５５】
実施例１９
ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製、商品名ＰＳ−３１０）１０１．２５ｇ、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製、商品名ＭＳ−３１０）３．７５ｇ、ビンポセチン７．５ｇ、水酸化マグネシウム１５ｇ、アクリル酸系重合体（和光純薬工業（株）、ハイビスワコー１０４）２２．５ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１５６】
実施例２０
ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド（理研ビタミン（株）製、商品名ポエムＪ−４６Ｂ）４０ｇ、アセトアミノフェン１０ｇを用い、比較例２と同様にしてて、６０／１００メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１５７】
得られた細粒剤１重量部を、溶融混合物［ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製、商品名ＰＳ−３１０）：アクリル酸系重合体（和光純薬工業（株）、ハイビスワコー１０４）：乳糖＝１６：３：１（重量比）］１重量部と混合した、得られた溶融混合物を、１５００ｒｐｍで回転している直径１５ｃｍのアルミニウム製ディスクに１０ｇ／分の速度で滴下することにより、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１５８】
実験例６
実施例２０で得られた細粒を、実験例１と同様にして、ラットに経口投与し、３時間後に開腹して胃内を観察したところ、細粒が胃内に付着していた。
【０１５９】
実施例２１
ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１０ｇ、クロロサイアザイド８ｇおよび実施例１で用いたアクリル酸系重合体２ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１６０】
比較例３
ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１０．６ｇ、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド５．４ｇおよびクロロサイアザイド４ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１６１】
実験例７
実施例２１と比較例３で得られた細粒を、実験例１と同様にして、ラットに経口投与し、３時間後に開腹して胃内を観察したところ、比較例３で得た細粒は胃内にその存在が認められなかったが、実施例２１で得た細粒は胃内に付着していた。
【０１６２】
実験例８
実施例２１で得た細粒を一昼夜絶食させたラット（体重２５０ｇ、８週令）に１０ｍｇ／ラットの割合で水０．２ｍｌと共に経口投与した。
【０１６３】
また、対照として、アラビアゴムを５％（Ｗ／Ｖ）含む蒸留水中に、クロロサイアザイドを懸濁させた懸濁液を、クロロサイアザイドとして１０ｍｇ／ラットの割合で経口投与した。
【０１６４】
そして、ラットの尾静脈より経時的に血液をサンプリングし、血中のクロロサイアザイドの濃度（μｇ／ｍｌ）の推移を調べた。結果を表５に示す。
【０１６５】
【表５】
2007246547.tif 000012
【０１６６】
実施例２１で得られた細粒を投与したラットでは、クロロサイアザイドの血中濃度が高く、しかも長く持続した。
【０１６７】
実施例２２
ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１２ｇ、塩酸ブプレノルフィン６ｇおよび実施例１３で用いたアクリル酸系重合体２ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１６８】
実施例２３
ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド９．５ｇ、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド０．５ｇ、スクラルファート（sucral fate ）［日本合成化学（株）社製、商品名Sulcose ］２ｇおよび実施例１３で用いたアクリル酸系重合体２ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１６９】
実施例２４
ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド（理研ビタミン（株）製、商品名ポエムＪ−４６Ｂ）１３．５ｇ、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド０．５ｇ、リン酸ジヒドロコディン１ｇ、水酸化マグネシウム２ｇおよび実施例１３で用いたアクリル酸系重合体２ｇを用い、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１７０】
実施例２５
ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド１３．５ｇ、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド０．５ｇ、リン酸ジヒドロコディン１ｇ、炭酸カルシウム３ｇおよび実施例１３で用いたアクリル酸系重合体２ｇを用い、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１７１】
実施例２６
実施例５で得られた細粒２５ｇを下記の方法によりコーティングし、コーティング細粒を得た。すなわち、細粒２５ｇをミニＣＦ装置（ＣＦ  Granulator、フロイント社製）に入れ、ロータ回転数５５０ｒｐｍとし、オイドラギット（Eudragit）Ｌ１００−５５［レーム  ファルマ (Rohm Pharma)社製］の５％（Ｗ／Ｖ）エタノール溶液を０．７ｍｌ／分で噴霧し、２４／８０メッシュの球状の細粒を得た。
【０１７２】
実施例２７
実施例５で得られた細粒２５ｇを、コーティング液としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製、ＨＰＣ−Ｌ）の５％（Ｗ／Ｖ）エタノール溶液を用いる以外、実施例２６と同様にして、２４／８０メッシュの球状の細粒を得た。
【０１７３】
実施例２８
ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１０ｇ、クロロサイアザイド４ｇおよびＮＯＶＥＯＮ  ＡＡ１［ザ  ビー  エフ  グッドリッチ社（The  B.F.  Goodrich Company ）製］２ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１７４】
実施例２９
実施例５で得られた細粒５０ｇ、結晶セルロース４５ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ  Corporation ）５ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、直径１００ｍｍの平らな面を有する杵を用い、０．５ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠し、錠剤を得た。
【０１７５】
実施例３０
ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド１５ｇ、ＡＧ１７８９  ２ｇおよび実施例１３で用いたアクリル酸系重合体３ｇを用い、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１７６】
実験例９
実施例３０で得られた細粒を実験例１と同様にしてラットに経口投与し、３時間後に開腹して胃内を観察したところ、該細粒は胃内に付着していた。
【０１７７】
実施例３１
ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド５００ｇに、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド５００ｇを添加し、９０℃に加温して溶融し、２０００ｒｐｍで回転している直径１５ｃｍのアルミニウム製ディスクに、２０ｇ／分の速度で滴下することにより、４２／６０メッシュの球状のポリグリセリン脂肪酸エステルを得た。
【０１７８】
前記４２／６０メッシュのポリグリセリン脂肪酸エステル１００ｇ、実施例１３で用いたアクリル酸系重合体５０ｇおよびリボフラビン４０ｇを流動造粒機［富士産業（株）製、ＦＤ−３Ｓ型］に投入し、給気温度を５４℃に設定して加熱流動させ、流動層内で浮遊するアクリル酸系重合体およびリボフラビンの粒子がなくなったことを確認してから、熱源を停止し、冷却することにより、顆粒を得た。
【０１７９】
実施例３２
スルファサラジン［シグマケミカルカンパニー（Sigma  Chemical  Company）］４０ｇ、ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド５０ｇおよび実施例１３で用いたアクリル酸系重合体１０ｇを用い、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１８０】
実施例３３
実施例３２で得られた細粒２５ｇ、コーティング液としてオイドラギット（Eudragit）Ｓ−１００［レーム  ファルマ  (Rohm  Pharma)社製］の５％（Ｗ／Ｖ）エタノール溶液を用いる以外、実施例２６と同様にして、２４／８０メッシュの球状の細粒を得た。