(57)【要約】【課題】不純物の含有量が少ない結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の製造方法を提供する。【解決手段】Ｌ−カルノシンとアルカリ金属化合物とを無水又は含水アルコール溶液に溶解させてなる３０℃以下のＬ−カルノシン溶液を、亜鉛塩を無水又は含水アルコール溶液に溶解させてなる温度を４０〜８０℃に制御した亜鉛塩溶液に添加又は滴下する結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の製造方法。亜鉛塩としては酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム・２水和物等を、アルカリ金属化合物としては水酸化ナトリウム等を使用する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−カルノシンとアルカリ金属化合物とを無水又は含水アルコール溶液に溶解させてなる３０℃以下のＬ−カルノシン溶液を、亜鉛塩を無水又は含水アルコール溶液に溶解させてなる温度を４０〜８０℃に制御した亜鉛塩溶液に添加することを特徴とする結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｌ−カルノシンと亜鉛塩とを反応させて得られる結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の製造方法であって、副生する塩等の不純物の含有量が少ない結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−カルノシン亜鉛錯体は、従来胃潰瘍治療剤として用いられており、その結晶形態には、結晶性のものとアモルファスのものとが存在することが知られている。アモルファスのＬ−カルノシン亜鉛錯体は、種々のキレートが混合したキレート混合物であるため結晶性が悪く、その精製は困難である。また、アモルファスのＬ−カルノシン亜鉛錯体は、亜鉛とＬ−カルノシンの比がその製造条件等により左右され、一定とすることが困難である。一方、結晶性のＬ−カルノシン亜鉛錯体は下記式（１）で表されることが明らかとなっており、亜鉛とＬ−カルノシンはモル比でほぼ１：１の割合で含まれる。
【０００３】
【化１】
2007246401.tif 000002
【０００４】
（式（１）中、ｎは正の整数を示す。）
結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体は、結晶性が高いことからろ過性が良好で、精製もアモルファスのものと比較すれば容易である。さらに、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体は、アモルファスのものと比較すると、強い抗潰瘍作用を示す。そのため、医薬品には主として結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体が使用されている。
【０００５】
結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の製造には、アルカリ金属化合物の存在下、メタノール等の極性溶媒に溶解させたＬ−カルノシンに、酢酸亜鉛等の亜鉛塩を溶解させた溶液を滴下して反応させる方法が用いられている（特許文献１参照）。Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の製造方法を示す反応式を以下に示す。
【０００６】
【化２】
2007246401.tif 000003
【０００７】
（式（２）中に示すｎは式（１）と同様である。）
【特許文献１】特公平７−１１６１６０号公報（実施例１及び２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記の方法により製造される結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体は、通常、Ｌ−カルノシンと亜鉛塩との間で錯体が形成される際に副生する塩が２０質量％程度取り込まれた包晶である。該包晶に取り込まれる塩は、反応に用いるアルカリ金属化合物及び亜鉛塩の種類によって異なり、例えば前記した反応式（２）の反応においては酢酸ナトリウムとなる。結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を医薬品として使用する場合には、不純物として含まれる塩の含有量を少なくとも０．１質量％以下とする必要がある。
【０００９】
不純物となる塩の反応溶媒に対する溶解度は反応溶媒の温度が高いほど高くなるため、反応中の反応液の温度を高くして副生する塩を目的物の結晶に取り込まれないようにすることにより生成物の純度を高くすることができると考えられる。しかしながら、本発明者が検討を行った結果、Ｌ−カルノシンは３０℃を超えるアルカリ金属化合物を含むアルコール溶液中では不安定となり、得られる結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の結晶が着色する傾向があることが判明した。高純度の結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の結晶は白色を示すが、着色した結晶は医薬品としては不適である。
【００１０】
本発明は、塩等の不純物の含有量が少ない結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の製造方法であって、着色分のない高純度の結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を得ることができる結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、Ｌ−カルノシンを安定な状態に保ちながら不純物の含有量を低減できる結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の製造方法について検討を行ったところ、温度が４０〜８０℃に保たれた亜鉛塩のアルコール溶液に、３０℃以下のＬ−カルノシン及びアルカリ金属化合物のアルコール溶液を添加することにより、不純物が少ない結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体が収率良く製造できることを見出した。また、亜鉛塩のアルコール溶液の温度を高温にすることにより亜鉛塩の濃度を上げることができるため、１バッチあたりの仕込み量を増やすことができ、１バッチあたりの結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の収量を増やすことができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
上記課題を解決する本発明は、以下に記載するものである。
【００１３】
〔１〕  Ｌ−カルノシンとアルカリ金属化合物とを無水又は含水アルコール溶液に溶解させてなる３０℃以下のＬ−カルノシン溶液を、亜鉛塩を無水又は含水アルコール溶液に溶解させてなる温度を４０〜８０℃に制御した亜鉛塩溶液に添加することを特徴とする結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明においては、高温に保たれた亜鉛塩のアルコール溶液に、低温のＬ−カルノシンのアルコール溶液を添加するため、副生する塩の溶媒に対する溶解度が高い状態で結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体が生成する。その結果、溶媒中に結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体とともに析出する塩が少なくなり、結晶に取り込まれる塩の量が少なくなる。また、原料のＬ−カルノシンが低温に保たれるので、Ｌ−カルノシンを安定な状態で反応に供することができ、着色分のない高純度の結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を得ることができる。
【００１５】
本発明によれば、亜鉛とＬ−カルノシンとのモル比が９９：１００〜１０１：１００であって、不純物の含有量が少ない結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体が製造でき、簡単な精製を行うことにより、純度が高く医薬品に適した結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を容易に得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の製造方法においては、まず亜鉛塩を溶解させた４０〜８０℃の無水又は含水アルコール溶液（亜鉛塩溶液）と、Ｌ−カルノシンとアルカリ金属化合物を溶解させた３０℃以下の無水又は含水アルコール溶液（Ｌ−カルノシン溶液）とを準備する。
【００１７】
亜鉛塩溶液又はＬ−カルノシン溶液の溶媒に使用するアルコールとしては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロノパール等が使用できる。これらのアルコールは、５０質量％以下、好ましくは３０質量％以下の水を含んでいてもよい。
【００１８】
亜鉛塩としては、酢酸亜鉛、酢酸亜鉛・２水和物、ハロゲン化亜鉛、硫酸亜鉛、硝酸亜鉛、過塩素酸亜鉛等の無機塩や、アセチルアセトン亜鉛等が使用できるが、得られる塩の溶媒への溶解度、毒性などを考慮すると、特に酢酸亜鉛、酢酸亜鉛・２水和物、及び塩化亜鉛、臭化亜鉛などのハロゲン化亜鉛が好適である。
【００１９】
亜鉛塩溶液における亜鉛塩の濃度としては、０．１〜１モル／Ｌとすることが好ましく、０．２〜０．７モル／Ｌとすることがより好ましい。
【００２０】
亜鉛塩溶液の温度は４０〜８０℃とするが、好ましくは４５〜７０℃、より好ましくは４５〜５５℃である。亜鉛塩溶液の温度が４０℃未満では得られる結晶に含まれる塩の含有量が多くなり、８０℃を超えると溶媒の気化が激しく温度の維持が困難となる。
【００２１】
Ｌ−カルノシン溶液に溶解させるアルカリ金属化合物としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアルコラート、カリウムアルコラート等が挙げられるが、反応で得られる塩の溶媒への溶解度、毒性などを考慮すると、特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアルコラート、カリウムアルコラート等が好適に使用できる。
【００２２】
Ｌ−カルノシン溶液におけるＬ−カルノシンの濃度としては、０．１〜１モル／Ｌとすることが好ましく、０．２〜０．６モル／Ｌとすることがより好ましい。アルカリ金属化合物の濃度は、０．２〜２モル／Ｌとすることが好ましく、０．４〜１．２モル／Ｌとすることがより好ましい。
【００２３】
Ｌ−カルノシン溶液の温度は３０℃以下とするが、２８℃以下が好ましく、１５℃以下がより好ましく、５℃以下とすることが特に好ましい。溶液の温度が３０℃を超えると、急激にＬ−カルノシン溶液の着色が進行し、得られる結晶も着色したものとなる。Ｌ−カルノシン溶液の温度が低すぎると添加時に亜鉛塩溶液の温度を保つのが難しくなるため、Ｌ−カルノシン溶液の温度は−１０℃以上とすることが好ましい。
【００２４】
次いで、４０〜８０℃の亜鉛塩溶液に、３０℃以下のＬ−カルノシン溶液を添加する。添加は、少量ずつ連続的に又は断続的に行うことが好ましく、特に滴下する方法が好ましい。添加中の亜鉛塩溶液の温度は４０〜８０℃、好ましくは４５〜７０℃、より好ましくは４５〜５５℃に制御する。
【００２５】
Ｌ−カルノシン溶液の添加量は、亜鉛塩１モルに対し、Ｌ−カルノシンが０．８〜１．２モル、特に０．８５〜１．１５モル添加されるように調整することが好ましい。
【００２６】
溶液中に生成する結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体は上述した無水又は含水アルコール溶媒には殆ど溶解せず、結晶となって析出する。一方、Ｌ−カルノシン溶液が添加される亜鉛塩溶液は常時４０〜８０℃に保たれているので、溶媒に対する塩の飽和濃度は高くなっている。そのため、低温で反応を行う場合に比較して溶媒に溶解している塩の濃度が高く、塩が析出しにくくなっており、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の結晶に含まれる塩の含有量を低減させることができる。なお、Ｌ−カルノシンは、アルカリ金属化合物の存在下、３０℃を超える温度のアルコール溶液中で不安定となるが、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体は４０〜８０℃のアルコール溶液中においても安定に存在する。
【００２７】
その後、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の結晶をろ過、遠心分離等の常法に従って溶媒から分離・回収し、所望により精製を行った後、雰囲気温度３０〜９０℃で常圧又は減圧乾燥させることにより結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を得る。
【００２８】
結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の精製には、フィルター洗浄、再結晶等の公知の方法が使用できるが、好ましい精製方法は、以下の通りである。
【００２９】
Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の結晶（粗体）を、温度１〜３０℃の水に分散させた分散液を調製する。Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を分散させる水の量は、Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の粗体（乾質量）１質量部に対し、好ましくは５〜３０質量部、より好ましくは７〜２８質量部である。水の量が５質量部未満では、結晶に含まれる塩の水への溶出が不十分となり、３０質量部を超えると、水に溶解するＬ−カルノシン亜鉛錯体が増加し、結晶中の亜鉛とＬ−カルノシンとのモル比が変化する傾向がある。
【００３０】
次いで、水温を１〜３０℃に保ちながら、Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を分散させた分散液の撹拌を行う。撹拌を行わない場合は、粗体同士が凝集して塊となり、塩の溶出速度が極端に低下する。撹拌強度は、粗体が水中で分散状態を保つ程度で足りる。
【００３１】
分散液の水温は１〜３０℃とするが、好ましくは５〜２８℃、より好ましくは１０〜２８℃である。分散液の水温が３０℃を超えると、Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の溶解度が上昇し、亜鉛とＬ−カルノシンとのモル比が変化するばかりでなく、ゲル化が起こり易くなるため錯体の精製自体が困難となる。１℃未満では水が凝固して操作性が低下することがあるばかりでなく、水に溶出する塩の溶出速度が小さくなり、精製に長時間を要する。
【００３２】
撹拌時間は、Ｌ−カルノシン亜鉛錯体に内包される塩を十分に水に溶出させるため２時間以上とすることが好ましい。理由は定かではないが、塩の除去率は、水温や撹拌強度等の条件がほぼどのような条件であっても、２時間経過後急激に高まる傾向がある。撹拌時間には特に上限はないが、実用上１４時間以下の撹拌で充分である。
【００３３】
結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の精製は、水に分散させて撹拌した後に水から結晶を回収する上記操作を２回以上繰り返し行ってもよい。精製後の結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体には、通常、問題となるレベルの塩以外の不純物は含まれない。
【実施例】
【００３４】
実施例１
攪拌装置、温度計を備えた５００００ｍL反応器に、メタノール１２．７Ｌ、酢酸亜鉛・２水和物１．６１ｋｇを加え、５０℃に加温し、溶解させた。別の２００００ｍＬ反応器に、メタノール１７．７Ｌ、水酸化ナトリウム５８７ｇを加え、攪拌溶解させた。溶解後、この溶液を５℃以下まで冷却し、L-カルノシン１．６６ｋｇを加えて溶解させ、Ｌ-カルノシンのメタノール溶液を調整した。このＬ-カルノシンのメタノール溶液を５℃のまま、５０℃の酢酸亜鉛・2水和物のメタノール溶液に1時間かけて滴下した。滴下中は酢酸亜鉛・2水和物のメタノール溶液の温度を４５〜５５℃の範囲にコントロールした。滴下後、５０℃で２時間熟成し、結晶を遠心ろ過分離したところ、１０．５ｋｇの湿潤した結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を得た。８０℃で５時間風乾後、２．３ｋｇの白色粉末状結晶が得られた。１H−NMRにより、酢酸ナトリウムの含有量を測定したところ、９．９質量％であった。
【００３５】
実施例２
攪拌装置、温度計を備えた、１００００ｍL反応器にエタノール３５３０ｍＬ、酢酸亜鉛・２水和物３３５ｇを加え７０℃に加温し、溶解させた。別の５０００ｍＬ反応器にエタノール４２００ｍＬ、水酸化ナトリウム１２２ｇを加え、攪拌溶解させた。溶解後、５℃以下まで冷却し、L-カルノシン３４５ｇを加え溶解し、Ｌ-カルノシンのエタノール溶液を調整した。このＬ-カルノシンのエタノール溶液を５℃のまま、７０℃の酢酸亜鉛・２水和物のエタノール溶液に1時間かけて滴下した。滴下中は、酢酸亜鉛・２水和物のエタノール溶液の温度を４５〜５５℃の範囲にコントロールした。滴下後、５０℃で２時間熟成し、結晶を遠心ろ過分離したところ、２０６０ｇの湿潤した結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を得た。８０℃で５時間減圧乾燥後、４７０ｇの白色粉末状結晶が得られた。１H−NMRにより、酢酸ナトリウムの含有量を測定したところ、１０．９質量％であった。
【００３６】
実施例３
攪拌装置、温度計を備えた、１００００ｍL反応器に２−プロパノール４７００ｍＬ、酢酸亜鉛・２水和物３３５ｇを加え７５℃に加温し、溶解させた。別の５０００ｍＬ反応器に２−プロパノール４６００ｍＬ、水酸化ナトリウム１２２ｇを加え、攪拌溶解させた。溶解後、２８℃まで冷却し、L-カルノシン３４５ｇを加え溶解し、Ｌ-カルノシンの２−プロパノール溶液を調整した。このＬ-カルノシンの２−プロパノール溶液を２８℃のまま、７５℃の酢酸亜鉛・２水和物の２−プロパノール溶液に1時間かけて滴下した。滴下中は、酢酸亜鉛・２水和物の２−プロパノール溶液の温度を７０〜８０℃の範囲にコントロールした。滴下後、７５℃で２時間熟成し、結晶を遠心ろ過分離したところ、２０５０ｇの湿潤した結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を得た。８０℃で５時間減圧乾燥後、４６８ｇの白色粉末状結晶が得られた。１H−NMRにより、酢酸ナトリウムの含有量を測定したところ、９．１質量％であった。
【００３７】
実施例４
攪拌装置、温度計を備えた、１００００ｍL反応器に９５質量％エタノール（５質量％含水）３５３０ｍＬ、酢酸亜鉛・２水和物３３５ｇを加え７０℃に加温し、溶解させた。別の５０００ｍＬ反応器にエタノール４２００ｍＬ、水酸化ナトリウム１２２ｇを加え、攪拌溶解させた。溶解後、５℃以下まで冷却し、L-カルノシン３４５ｇを加え溶解し、Ｌ-カルノシンのエタノール溶液を調整した。このＬ-カルノシンのエタノール溶液を５℃のまま、７０℃の酢酸亜鉛・２水和物のエタノール溶液に1時間かけて滴下した。滴下中は、酢酸亜鉛・２水和物のエタノール溶液の温度を４５〜５５℃の範囲にコントロールした。滴下後、５０℃で２時間熟成し、結晶を遠心ろ過分離したところ、２０４８ｇの湿潤した結晶性L-カルノシン亜鉛錯体を得た。８０℃で５時間減圧乾燥後、４７１ｇの白色粉末状結晶が得られた。１H−NMRにより、酢酸ナトリウムの含有量を測定したところ、１０．１質量％であった。
【００３８】
比較例１
攪拌装置、温度計を備えた、５００００ｍLの反応器にメタノール１７．７Ｌ、水酸化ナトリウム５８７ｇを加え、攪拌溶解させた。溶解後、５℃以下まで冷却し、L-カルノシン１．６６ｋｇを加え溶解させた。その後、２０℃で調整した酢酸亜鉛・２水和物１．６１ｋｇのメタノール溶液２５．３Ｌを1時間かけて滴下した。２５℃に昇温後、４時間熟成し、結晶を遠心ろ過分離したところ、１０ｋｇの湿潤した結晶性L-カルノシン亜鉛錯体を得た。８０℃で５時間風乾後、２．５ｋｇの白色粉末状結晶が得られた。１H−NMRにより、酢酸ナトリウムの含有量を測定したところ、１８．９質量％であった。
【００３９】
比較例２
攪拌装置、温度計を備えた、２００００ｍLの反応器にエタノール４２００ｍＬ、水酸化ナトリウム１２２ｇを加え、攪拌溶解させた。溶解後、５℃以下まで冷却し、L-カルノシン３４５ｇを加え溶解させた。その後、２５℃で調整した酢酸亜鉛・２水和物３３５ｇのエタノール溶液１００００ｍＬを1時間かけて滴下した。２５℃のまま４時間熟成し、結晶を遠心ろ過分離したところ、２０６５ｇの湿潤した結晶性L-カルノシン亜鉛錯体を得た。８０℃で５時間風乾後、５２８ｇの白色粉末状結晶が得られた。１H−NMRにより、酢酸ナトリウムの含有量を測定したところ、２１．１質量％であった。
【００４０】
比較例３
攪拌装置、温度計を備えた、１００００ｍLの反応器にメタノール３．５４Ｌ、水酸化ナトリウム１１７ｇを加え、攪拌溶解させた。溶解後、５℃以下まで冷却し、L-カルノシン３３２ｇを加え溶解させた。その後、２５℃で調整した酢酸亜鉛・２水和物３２２ｇのメタノール溶液５．０６Ｌを1時間かけて滴下した。１０℃で４時間熟成後、５０℃に昇温して１時間熟成した。結晶を遠心ろ過分離したところ、２．０４ｋｇの湿潤した結晶性L-カルノシン亜鉛錯体を得た。８０℃で５時間風乾後、５０２ｇの白色粉末状結晶が得られた。１H−NMRにより、酢酸ナトリウムの含有量を測定したところ、１７．２質量％であった。
【００４１】
比較例４
攪拌装置、温度計を備えた、１００００ｍLの反応器にメタノール３．５４Ｌ、水酸化ナトリウム１１７ｇを加え、攪拌溶解させた。溶解後、５℃以下まで冷却し、L-カルノシン３３２ｇを加え溶解させた。その後、２５℃で調整した酢酸亜鉛・２水和物３２２ｇのメタノール溶液５．０６Ｌを1時間かけて滴下した。５０℃に昇温後、４時間熟成し、結晶を遠心ろ過分離したところ、２．０５ｋｇの湿潤した結晶性L-カルノシン亜鉛錯体を得た。８０℃で５時間風乾後、５００ｇの白色粉末状結晶が得られた。１H−NMRにより、酢酸ナトリウムの含有量を測定したところ、１７．１質量％であった。
【００４２】
比較例５
攪拌装置、温度計を備えた、１００００ｍLの反応器にメタノール３．５４Ｌ、水酸化ナトリウム１１７ｇを加え、攪拌溶解させた。溶解後、５℃以下まで冷却し、L-カルノシン３３２ｇを加え溶解させた。その後、３５℃で調整した酢酸亜鉛・２水和物３２２ｇのメタノール溶液５．０６Ｌを1時間かけて滴下した。３５℃で４時間熟成し、結晶を遠心ろ過分離したところ、２．０５ｋｇの湿潤した結晶性L-カルノシン亜鉛錯体を得た。８０℃で５時間風乾後、５００ｇの白色粉末状結晶が得られた。１H−NMRにより、酢酸ナトリウムの含有量を測定したところ、１６．０質量％であった。
【００４３】
比較例６
攪拌装置、温度計を備えた、１００００ｍLの反応器にメタノール３．５４Ｌ、水酸化ナトリウム１１７ｇを加え、攪拌溶解させた。溶解後、L-カルノシン３３２ｇを加え溶解させ、５０℃とした。この溶液を、５０℃で調整した酢酸亜鉛・２水和物３２２ｇのメタノール溶液５．０６Ｌに1時間かけて滴下した。４５〜５５℃で１時間熟成し、結晶を遠心ろ過分離したところ、２．０５ｋｇの湿潤した結晶性L-カルノシン亜鉛錯体を得た。８０℃で５時間風乾後、５００gの黄色粉末状結晶が得られた。１H−NMRにより、酢酸ナトリウムの含有量を測定したところ、１０．０質量％であった。
【００４４】
比較例７
攪拌装置、温度計を備えた１００００ｍL反応器に、メタノール５．０６Ｌ、酢酸亜鉛・２水和物３２２ｇを加え、５０℃に加温し、溶解させた。別の５０００ｍＬ反応器に、メタノール３．５４Ｌ、水酸化ナトリウム１１７ｇを加え、攪拌溶解させた。溶解後、この溶液を３５℃に調製し、L-カルノシン３３２ｇを加えて溶解させ、Ｌ-カルノシンのメタノール溶液を調整した。このＬ-カルノシンのメタノール溶液を３５℃のまま、５０℃の酢酸亜鉛・2水和物のメタノール溶液に1時間かけて滴下した。滴下中は酢酸亜鉛・2水和物のメタノール溶液の温度を４５〜５５℃の範囲にコントロールした。滴下後、５０℃で２時間熟成し、結晶を遠心ろ過分離したところ、２．００ｋｇの湿潤した結晶性L-カルノシン亜鉛錯体を得た。８０℃で５時間風乾後、４９９ｇの微黄色粉末状結晶が得られた。１H−NMRにより、酢酸ナトリウムの含有量を測定したところ、９．８質量％であった。
【００４５】
比較例８
攪拌装置、温度計を備えた１００００ｍL反応器に、メタノール５．０６Ｌ、酢酸亜鉛・２水和物３２２ｇを加え、３５℃に加温し、溶解させた。別の５０００ｍＬ反応器に、メタノール３．５４Ｌ、水酸化ナトリウム１１７ｇを加え、攪拌溶解させた。溶解後、この溶液を５℃以下まで冷却し、L-カルノシン３３２ｇを加えて溶解させ、Ｌ-カルノシンのメタノール溶液を調整した。このＬ-カルノシンのメタノール溶液を５℃のまま、３５℃の酢酸亜鉛・2水和物のメタノール溶液に1時間かけて滴下した。滴下中は酢酸亜鉛・2水和物のメタノール溶液の温度を３０〜３５℃の範囲にコントロールした。滴下後、３５℃で２時間熟成し、結晶を遠心ろ過分離したところ、２．０１ｋｇの湿潤した結晶性L-カルノシン亜鉛錯体を得た。８０℃で５時間風乾後、５０２ｇの白色粉末状結晶が得られた。１H−NMRにより、酢酸ナトリウムの含有量を測定したところ、１６．１質量％であった。