(57)【要約】【課題】新規な抗炎症剤、例えば、改善された抗炎症性特性、改善された薬理学的特性、改善された活性、改善されたバイオアベイラビリティ、または改善されたインビボでの有効半減期を有する薬物を提供すること。【解決手段】１個またはそれ以上のホスホネート基に連結された抗炎症性化合物を含有する抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、一実施形態において該化合物は１個またはそれ以上のＡ０基で置換された式５００〜６１１のいずれか１つの化合物である、抱合体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載されるような、抗炎症性ホスホネート化合物を含有する抱合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の優先権）
本願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づいて、米国仮特許出願第６０／４６５１８１号、第６０／４６５６８３号、第６０／４６５６８２号、第６０／４６５６２０号、第６０／４６５４５２号、第６０／４６５４４９号、第６０／４６５３３５号、第６０／４６５５４７号、第６０／４６５６９５号、第６０／４６５７４６号、第６０／４６５４０６号、第６０／４６５４７９号、第６０／４６５４８０号、第６０／４６５７４９号、第６０／４６５６３８号、第６０／４６５３３２号、第６０／４６５５６０号、第６０／４６５４２２号、第６０／４６５３４２号、第６０／４６５６３２号、第６０／４６５６４０号、第６０／４６５７５６号、第６０／４６５４２４号、第６０／４６５３７３号、第６０／４６５４２０号、第６０／４６５３８０号、第６０／４６５４３３号、第６０／４６５４１９号、第６０／４６５４８１号、第６０／４６５３７７号、第６０／４６５８４４号、第６０／４６５６５８号、第６０／４６５５８１号、第６０／４６５５３２号および第６０／４６５５３１号（これらは、全て、２００３年４月２５日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４９３３１０号、第６０／４９３３０９号、第６０／４９３３０３号および第６０／４９３３０２号（これらは、全て、２００３年８月７日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４９５、４２７号、第６０／４９５３８９号、第６０／４９５３６６号、第６０／４９５５６３号、第６０／４９５２９５号、第６０／４９５５３２号、第６０／４９５４１４号、第６０／４９５７５７号、第６０／４９５３８０号、第６０／４９５６８０号、第６０／４９５６７９号、第６０／４９５７４９号、第６０／４９５７４８号、第６０／４９５５９７号、第６０／４９５４７１号、第６０／４９５６９１号、第６０／４９５２７６号、第６０／４９５７５４号、第６０／４９５４７２号、第６０／４９５５３０号、第６０／４９５３７５号、第６０／４９５２７４号、第６０／４９５５３３号、第６０／４９５５２９号、第６０／４９５４５５号、第６０／４９５５３７号、第６０／４９５４５６号、第６０／４９５６６０号、第６０／４９５３９８号、第６０／４９５４２５号、第６０／４９５３９３号、第６０／４９５４６０号、第６０／４９５４１６号、第６０／４９５４２７号、第６０／４９５５６１号および第６０／４９５６１４号（これらは、全て、２００３年８月１５日に出願された）；米国仮特許出願第６０／５１４０７２号、第６０／５１４０５４号、第６０／５１３９７１号、第６０／５１４３９４号、第６０／５１４３９３号、第６０／５１３９５０号、第６０／５１３９４５号、第６０／５１３９４４号、第６０／５１３９４７号、第６０／５１３９７５号、第６０／５１４４５３号、第６０／５１４４６４号、第６０／５１４２０３号、第６０／５１３９５３号、第６０／５１４４５０号、第６０／５１４２４４号、第６０／５１４４６６号、第６０／５１３９７３号、第６０／５１４２０２号、第６０／５１４４２４号、第６０／５１３９７０号、第６０／５１４３２４号、第６０／５１４１１１号、第６０／５１４１１０号、第６０／５１４３３４号、第６０／５１４０８５号、第６０／５１４１３０号、第６０��５１３９６１号、第６０／５１４１３１号、第６０／５１４２００号、第６０／５１４２８０号、第６０／５１４０９８号、第６０／５１３９７７号、第６０／５１４１７４号、第６０／５１３９２４号、第６０／５１４１４３号、第６０／５１４１４４号、第６０／５１３９５１号、第６０／５１４２０６号、第６０／５１４１６０号、第６０／５１４３２６号、第６０／５１４２０５号、第６０／５１３９７９号、第６０／５１４０７５号、第６０／５１３９４６号、第６０／５１４０５１号、第６０／５１４１６１号、第６０／５１４２０４号、第６０／５１４３２５号、第６０／５１４０４４号、第６０／５１４２０１号、第６０／５１４５２２号、第６０／５１４１７５号、第６０／５１４１１３号、第６０／５１４０９７号、第６０／５１４３６０号、第６０／５１３９７６号、第６０／５１４１０７号、第６０／５１３９８２号、第６０／５１４１１６号、第６０／５１３５６２号、第６０／５１３５９２号、第６０／５１３５６３号、第６０／５１３５３０号、第６０／５１３５７９号、第６０／５１４２９８号、第６０／５１３５３１号、第６０／５１３５６１号、第６０／５１３５８９号、第６０／５１３５８８号、第６０／５１４２５８号、第６０／５１３９４８号、第６０／５１４１４０号、第６０／５１３５９３号および第６０／５１４０２１号（これらは、全て、２００３年１０月２４日に出願された）；米国仮特許出願第６０／５３２５９１号（これは、２００３年１２月１日に出願された）；米国仮特許出願第６０／５３２２５７号、第６０／５３２２３０号、第６０／５３１９６０号、第６０／５３２１６０号および第６０／５３１９４０号（これらは、全て、２００３年１２月２３日に出願された）；および米国仮特許出願第６０／５３６００３号、第６０／５３６０２７号、第６０／５３６１８０号、第６０／５３６００５号、第６０／５３６００４号および第６０／５３６００９号（これらは、全て、２００４年１月１２日に出願された）から優先権を主張している。上で列挙した全ての仮特許出願の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、抗炎症活性を有するホスホネート含有化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
薬物および薬剤の標的細胞および標的組織への送達を改善することは、多年にわたって、かなりの研究の焦点となっている。多くの試みが、インビボおよびインビトロの両方で、生物学的に活性な分子を細胞内に輸送するための効率的な方法を開発するためにさされているが、完全に満足できるものは実証されていない。（例えば、近隣細胞への）薬物の細胞間再分布を最小限にしつつ、その細胞内標的との阻害薬物との結合を最適化することは、しばしば、困難であるか、不十分である。
【０００４】
現在患者に経口投与されている薬剤のほとんどは、標的化されておらず、薬剤が必要でなく、しばしば望ましくない、身体の細胞および組織への、この薬剤の全身送達を生じる。このことは、有害な薬物の副作用を生じ得、そしてしばしば、投与され得る薬物（例えば、糖質コルチコイドおよび他の抗炎症性薬物）の用量を制限する。比較して、薬物の経口投与は一般に簡便かつ経済的な投与方法として認識されているが、経口投与は、（ａ）所望でない全身分布を生じる、細胞および組織の障壁（例えば、血液／脳、上皮、および細胞膜）を通る薬物の取り込み、または、（ｂ）胃腸管内の薬物の一時的な居住のいずれかを生じ得る。従って、主要な目的は、薬剤を細胞および組織に特異的に標的化するための方法を開発することである。このような処置の利点としては、このような薬剤の他の細胞および組織（例えば、非感染細胞）への不適切な送達の全身的な生理学的作用を避けることが挙げられる。
【０００５】
炎症は、多くの人についての主要な問題である。従って、新規な抗炎症剤（例えば、改善された抗炎症性特性、改善された薬理学的特性、改善された活性、改善されたバイオアベイラビリティ、または改善されたインビボでの有効半減期を有する薬物）に対する需要が存在する。
【０００６】
また、炎症の存在、非存在または量を決定し得るアッセイ方法についての需要も存在する。このような方法は、阻害剤の探索および炎症の存在を診断するために実用性がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
細胞内標的化は、細胞内部における生体活性剤の蓄積または保持を可能にする方法および組成物により、達成され得る。本発明は、抗炎症性化合物の新規ホスホネート含有類似物を提供する。これらの化合物は、関連した抗炎症性化合物の有用性を有するが、ホスホネート基が存在しているために、それらは、典型的には、その類似物の細胞蓄積を提供する。それゆえ、本発明の化合物は、抗炎症特性、薬物動態特性、経口アベイラビリティー、有効性またはインビボでの長時間の有効半減期またはそれらの組合せが向上し得る。本発明の化合物はまた、異なる耐性プロフィール、少ない副作用、簡便な投薬スケジュールまたは高い経口活性を有し得る。
【０００８】
本発明は、一般に、細胞内部における治療化合物の蓄積または保持に関する。本発明は、さらに詳細には、標的細胞において高濃度のホスホネート含有分子を達成することに関する。このような有効な標的化は、種々の治療処方および処置に適用可能であり得る。本発明の組成物は、少なくとも１個のホスホネート基を有するキナーゼ阻害性化合物を含有する。
【０００９】
従って、１実施態様では、本発明は、１個またはそれ以上のホスホネート基に連結された抗炎症性化合物を含有する抱合体である本発明の化合物；またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する。
【００１０】
他の実施態様では、本発明は、式５００〜６１１のいずれか１つの化合物である本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する：
【００１１】
【化６０】
2007246533.tif 000002
【００１２】
【化６１】
2007246533.tif 000003
【００１３】
【化６２】
2007246533.tif 000004
【００１４】
【化６３】
2007246533.tif 000005
【００１５】
【化６４】
2007246533.tif 000006
【００１６】
【化６５】
2007246533.tif 000007
【００１７】
【化６６】
2007246533.tif 000008
【００１８】
【化６７】
2007246533.tif 000009
【００１９】
【化６８】
2007246533.tif 000010
【００２０】
【化６９】
2007246533.tif 000011
【００２１】
【化７０】
2007246533.tif 000012
【００２２】
該化合物は、１個またはそれ以上のＡ０基で置換され、ここで：
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であるが、但し、該抱合体は、少なくとも１個のＡ１を含む；
Ａ１は、以下である：
【００２３】
【化７１】
2007246533.tif 000013
【００２４】
Ａ２は、以下である：
【００２５】
【化７２】
2007246533.tif 000014
【００２６】
Ａ３は、以下である：
【００２７】
【化７３】
2007246533.tif 000015
【００２８】
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；そしてＹ２が２個のリン原子と結合するとき、Ｙ２はまた、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）であり得る；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ３、保護基または次式である：
【００２９】
【化７４】
2007246533.tif 000016
【００３０】
ここで：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５または−ＳＯＭ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、Ｗ３は、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｘ６６は、水素またはフッ素である；そして
Ｘ６７は、水素、ヒドロキシまたはアシルオキシである。
【００３１】
他の実施態様では、本発明は、次式の化合物である本発明の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する：
［ＤＲＵＧ］−（Ａ０）ｎｎ
ＤＲＵＧは、式５００〜６１１のいずれか１つの化合物である；そして
ｎｎは、１、２または３である；
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であるが、但し、該化合物は、少なくとも１個のＡ１を含む；
Ａ１は、以下である：
【００３２】
【化７５】
2007246533.tif 000017
【００３３】
Ａ２は、以下である：
【００３４】
【化７６】
2007246533.tif 000018
【００３５】
Ａ３は、以下である：
【００３６】
【化７７】
2007246533.tif 000019
【００３７】
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｗ３、保護基または次式である：
【００３８】
【化７８】
2007246533.tif 000020
【００３９】
ここで：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ５ａは、別個に、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニレンまたは２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１つは、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５または−ＳＯＭ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、Ｗ３は、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｘ６６は、水素またはフッ素である；そして
Ｘ６７は、水素、ヒドロキシまたはアシルオキシである。
【００４０】
他の実施態様では、本発明は、式１〜２９６のいずれか１つの化合物である本発明の化合物を提供する：
【００４１】
【化７９】
2007246533.tif 000021
【００４２】
【化８０】
2007246533.tif 000022
【００４３】
【化８１】
2007246533.tif 000023
【００４４】
【化８２】
2007246533.tif 000024
【００４５】
【化８３】
2007246533.tif 000025
【００４６】
【化８４】
2007246533.tif 000026
【００４７】
【化８５】
2007246533.tif 000027
【００４８】
【化８６】
2007246533.tif 000028
【００４９】
【化８７】
2007246533.tif 000029
【００５０】
【化８８】
2007246533.tif 000030
【００５１】
【化８９】
2007246533.tif 000031
【００５２】
【化９０】
2007246533.tif 000032
【００５３】
【化９１】
2007246533.tif 000033
【００５４】
【化９２】
2007246533.tif 000034
【００５５】
【化９３】
2007246533.tif 000035
【００５６】
【化９４】
2007246533.tif 000036
【００５７】
【化９５】
2007246533.tif 000037
【００５８】
【化９６】
2007246533.tif 000038
【００５９】
【化９７】
2007246533.tif 000039
【００６０】
【化９８】
2007246533.tif 000040
【００６１】
【化９９】
2007246533.tif 000041
【００６２】
【化１００】
2007246533.tif 000042
【００６３】
【化１０１】
2007246533.tif 000043
【００６４】
【化１０２】
2007246533.tif 000044
【００６５】
【化１０３】
2007246533.tif 000045
【００６６】
【化１０４】
2007246533.tif 000046
【００６７】
【化１０５】
2007246533.tif 000047
【００６８】
【化１０６】
2007246533.tif 000048
【００６９】
ここで：
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であるが、但し、１個のＡ０は、Ａ１である；
Ａ１は、以下である：
【００７０】
【化１０７】
2007246533.tif 000049
【００７１】
Ａ２は、以下である：
【００７２】
【化１０８】
2007246533.tif 000050
【００７３】
Ａ３は、以下である：
【００７４】
【化１０９】
2007246533.tif 000051
【００７５】
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｗ３、保護基または次式である：
【００７６】
【化１１０】
2007246533.tif 000052
【００７７】
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ５ａは、別個に、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニレンまたは２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１つは、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、Ｗ３は、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｘ５０は、ＨまたはＦである；
Ｘ５１は、Ｈ、ヒドロキシまたはアシルオキシである；
Ｘ５１は、Ｈ、ヒドロキシまたはアシルオキシである；
Ｘ５２は、ＮＨ２またはＥｔＣ（Ｏ）Ｎ−Ｎａ＋である；
Ｘ５３は、Ｈ、メチル、ＣＦ３またはハロである；
Ｘ５４は、Ｈ、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シアノまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシである；
Ｘ５５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｘ５６は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチルである；
Ｘ５７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、シアノ、メチルまたはｔ−ブチルである；
Ｘ５８は、ＨまたはＣＨ２ＯＨである；
Ｘ５９は、ＨまたはＦである；
Ｘ６０は、Ｈ、トリフルオロメチルまたはシアノである；
Ｘ６１は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ビニル、エチル、メチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、Ｎ−メチルアミノまたはＮ−ホルミルアミノである；
Ｘ６２は、メチル、クロロまたはトリフルオロメチルである；
Ｘ６３は、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、ビニルまたはトリフルオロメチルである；
Ｘ６４は、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、クロロ、ビニル、アリル、３−メチル−１−ブテン−１−イルである；
Ｘ６５は、ＨまたはＦである；そして
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである。
【００７８】
本発明はまた、薬学的に受容可能な希釈剤または担体と組み合わせて本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の有効量を含有する医薬組成物を提供する。
【００７９】
本発明はまた、抗炎症性薬剤化合物の細胞蓄積および保持を高める方法に関し、該方法は、該化合物を、１個またはそれ以上のホスホネート基に連結する工程を包含する。
【００８０】
本発明はまた、哺乳動物における炎症を治療する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【００８１】
本発明はまた、医学療法で使用する（好ましくは、炎症を治療する際に使用する）ための本発明の化合物だけでなく、炎症を治療するのに有用な医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００８２】
別の局面において、本発明はまた、炎症活性を阻害する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする検体を、本発明の化合物または組成物と接触させる工程を包含する。
【００８３】
本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用な本明細書中で開示したプロセスおよび新規中間体を提供する。本発明の化合物の一部は、本発明の他の化合物を調製するのに有用である。
【００８４】
本発明はさらに、以下を提供する。
（項目１）
１個またはそれ以上のホスホネート基に連結された抗炎症性化合物を含有する抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
（項目２）
１個またはそれ以上のＡ０基で置換された式５００〜６１１のいずれか１つの化合物である、項目１に記載の抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
ここで：
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であるが、但し、その抱合体は、少なくとも１個のＡ１を含む；
Ａ１は、以下である：
【００８５】
【化１】
2007246533.tif 000053
【００８６】
Ａ２は、以下である：
【００８７】
【化２】
2007246533.tif 000054
【００８８】
Ａ３は、以下である：
【００８９】
【化３】
2007246533.tif 000055
【００９０】
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；そしてＹ２が２個のリン原子と結合するとき、Ｙ２はまた、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）であり得る；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ３、保護基または次式である：
【００９１】
【化４】
2007246533.tif 000056
【００９２】
ここで：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素を有する環を形成し、そしてその環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５または−ＳＯＭ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、Ｗ３は、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｘ６６は、水素またはフッ素である；そして
Ｘ６７は、水素、ヒドロキシまたはアシルオキシである、
抱合体。
（項目３）
次式を有する項目２に記載の抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
［ＤＲＵＧ］−（Ａ０）ｎｎ
ここで：
ＤＲＵＧは、式５００〜６１１のいずれか１つの化合物である；そして
ｎｎは、１、２または３である、
抱合体。
（項目４）
式１〜２９６のいずれか１つを有する項目２に記載の抱合体であって、ここで：
１個のＡ０は、Ａ１である；
Ｘ５０は、ＨまたはＦである；
Ｘ５１は、Ｈ、ヒドロキシまたはアシルオキシである；
Ｘ５２は、ＮＨ２またはＥｔＣ（Ｏ）Ｎ−Ｎａ＋である；
Ｘ５３は、Ｈ、メチル、ＣＦ３またはハロである；
Ｘ５４は、Ｈ、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シアノまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシである；
Ｘ５５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｘ５６は、Ｈ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチルである；
Ｘ５７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、シアノ、メチルまたはｔ−ブチルである；
Ｘ５８は、ＨまたはＣＨ２ＯＨである；
Ｘ５９は、ＨまたはＦである；
Ｘ６０は、Ｈ、トリフルオロメチルまたはシアノである；
Ｘ６１は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ビニル、エチル、メチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、Ｎ−メチルアミノまたはＮ−ホルミルアミノである；
Ｘ６２は、メチル、クロロまたはトリフルオロメチルである；
Ｘ６３は、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、ビニルまたはトリフルオロメチルである；
Ｘ６４は、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、クロロ、ビニル、アリル、３−メチル−１−ブテン−１−イルである；
Ｘ６５は、ＨまたはＦである；そして
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである、
抱合体。
（項目５）
各Ａ１が、次式である、項目２〜４のいずれか１項に記載の抱合体：
【００９３】
【化５】
2007246533.tif 000057
【００９４】
（項目６）
各Ａ１が、次式である、項目２〜４のいずれか１項に記載の抱合体：
【００９５】
【化６】
2007246533.tif 000058
【００９６】
（項目７）
各Ａ１が、次式である、項目２〜４のいずれか１項に記載の抱合体：
【００９７】
【化７】
2007246533.tif 000059
【００９８】
（項目８）
各Ａ１が、次式である、項目２〜４のいずれか１項に記載の抱合体：
【００９９】
【化８】
2007246533.tif 000060
【０１００】
（項目９）
各Ａ１が、次式である、項目２〜４のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１０１】
【化９】
2007246533.tif 000061
【０１０２】
ここで：Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている、
抱合体。
（項目１０）
Ｍ１２ａが、１である、項目２〜４のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目１１）
各Ａ１が、次式である、項目２〜４のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１０３】
【化１０】
2007246533.tif 000062
【０１０４】
（項目１２）
各Ａ１が、次式である、項目２〜４のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１０５】
【化１１】
2007246533.tif 000063
【０１０６】
（項目１３）
各Ａ１が、次式である、項目２〜４のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１０７】
【化１２】
2007246533.tif 000064
【０１０８】
ここで：Ｗ５ａは、炭素環であり、その炭素環は、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている、
抱合体。
（項目１４）
各Ａ１が、次式である、項目２〜４のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１０９】
【化１３】
2007246533.tif 000065
【０１１０】
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
（項目１５）
各Ａ１が、次式である、項目２〜４のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１１１】
【化１４】
2007246533.tif 000066
【０１１２】
ここで：Ｗ５ａは、炭素環であり、その炭素環は、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている、
抱合体。
（項目１６）
各Ａ１が、次式である、項目２〜４のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１１３】
【化１５】
2007246533.tif 000067
【０１１４】
ここで：Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている、
抱合体。
（項目１７）
各Ａ１が、次式である、項目２〜４のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１１５】
【化１６】
2007246533.tif 000068
【０１１６】
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
（項目１８）
各Ａ２が、次式である、項目２〜１７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１１７】
【化１７】
2007246533.tif 000069
【０１１８】
（項目１９）
各Ａ２が、次式である、項目２〜１７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１１９】
【化１８】
2007246533.tif 000070
【０１２０】
（項目２０）
各Ｍ１２ｂが、１である、項目２〜１７のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目２１）
Ｍ１２ｂが、０であり、Ｙ２が、結合であり、そしてＷ５が、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５が、必要に応じて、別個に、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている、項目２０に記載の抱合体。
（項目２２）
各Ａ２が、次式である、項目２〜１７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１２１】
【化１９】
2007246533.tif 000071
【０１２２】
ここで：Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、必要に応じて、別個に、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている、
抱合体。
（項目２３）
Ｍ１２ａが、１である、項目２２に記載の抱合体。
（項目２４）
各Ａ２が、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルおよび置換ピリジルから選択される、項目２〜１７のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目２５）
各Ａ２が、次式である、項目２〜１７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１２３】
【化２０】
2007246533.tif 000072
【０１２４】
（項目２６）
各Ａ２が、次式である、項目２〜１７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１２５】
【化２１】
2007246533.tif 000073
【０１２６】
（項目２７）
Ｍ１２ｂが、１である、項目２６に記載の抱合体。
（項目２８）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１２７】
【化２２】
2007246533.tif 000074
【０１２８】
（項目２９）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１２９】
【化２３】
2007246533.tif 000075
【０１３０】
（項目３０）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１３１】
【化２４】
2007246533.tif 000076
【０１３２】
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである、
抱合体。
（項目３１）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１３３】
【化２５】
2007246533.tif 000077
【０１３４】
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である、
抱合体。
（項目３２）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１３５】
【化２６】
2007246533.tif 000078
【０１３６】
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
（項目３３）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１３７】
【化２７】
2007246533.tif 000079
【０１３８】
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
（項目３４）
Ｍ１２ｄが、１である、項目３３に記載の抱合体。
（項目３５）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１３９】
【化２８】
2007246533.tif 000080
【０１４０】
（項目３６）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１４１】
【化２９】
2007246533.tif 000081
【０１４２】
（項目３７）
Ｗ５が、炭素環である、項目３６に記載の抱合体。
（項目３８）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１４３】
【化３０】
2007246533.tif 000082
【０１４４】
（項目３９）
Ｗ５が、フェニルである、項目３８に記載の抱合体。
（項目４０）
Ｍ１２ｂが、１である、項目３９に記載の抱合体。
（項目４１）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１４５】
【化３１】
2007246533.tif 000083
【０１４６】
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである、
抱合体。
（項目４２）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１４７】
【化３２】
2007246533.tif 000084
【０１４８】
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である、
抱合体。
（項目４３）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１４９】
【化３３】
2007246533.tif 000085
【０１５０】
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
（項目４４）
Ｒ１が、Ｈである、項目４３に記載の抱合体。
（項目４５）
Ｍ１２ｄが、１である、項目４４に記載の抱合体。
（項目４６）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１５１】
【化３４】
2007246533.tif 000086
【０１５２】
ここで、そのフェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている、
抱合体。
（項目４７）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１５３】
【化３５】
2007246533.tif 000087
【０１５４】
ここで、そのフェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている、
抱合体。
（項目４８）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１５５】
【化３６】
2007246533.tif 000088
【０１５６】
（項目４９）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１５７】
【化３７】
2007246533.tif 000089
【０１５８】
（項目５０）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１５９】
【化３８】
2007246533.tif 000090
【０１６０】
（項目５１）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１６１】
【化３９】
2007246533.tif 000091
【０１６２】
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである、
抱合体。
（項目５２）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１６３】
【化４０】
2007246533.tif 000092
【０１６４】
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、
抱合体。
（項目５３）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１６５】
【化４１】
2007246533.tif 000093
【０１６６】
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；
Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
（項目５４）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１６７】
【化４２】
2007246533.tif 000094
【０１６８】
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
（項目５５）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１６９】
【化４３】
2007246533.tif 000095
【０１７０】
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である、
抱合体。
（項目５６）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１７１】
【化４４】
2007246533.tif 000096
【０１７２】
（項目５７）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１７３】
【化４５】
2007246533.tif 000097
【０１７４】
（項目５８）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１７５】
【化４６】
2007246533.tif 000098
【０１７６】
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである、
抱合体。
（項目５９）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１７７】
【化４７】
2007246533.tif 000099
【０１７８】
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、
抱合体。
（項目６０）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１７９】
【化４８】
2007246533.tif 000100
【０１８０】
ここで：
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；
Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
（項目６１）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１８１】
【化４９】
2007246533.tif 000101
【０１８２】
ここで：
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
抱合体。
（項目６２）
各Ａ３が、次式である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の抱合体：
【０１８３】
【化５０】
2007246533.tif 000102
【０１８４】
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である、
抱合体。
（項目６３）
Ａ０が、次式である、項目３に記載の抱合体：
【０１８５】
【化５１】
2007246533.tif 000103
【０１８６】
ここで、各Ｒは、別個に、アルキルである、
抱合体。
（項目６４）
次式を有する、項目１、２、３または４に記載の抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【０１８７】
【化５２】
2007246533.tif 000104
【０１８８】
ここで：
ＤＲＵＧは、抗炎症性化合物である；
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ２、Ｗ３、保護基または次式である：
【０１８９】
【化５３】
2007246533.tif 000105
【０１９０】
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｍ２は、１、２または３である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
ｎｎは、１、２または３である；そして
Ｌは、直接結合または連結基である、
抱合体。
（項目６５）
各Ｒｘが、次式である、項目６４に記載の抱合体：
【０１９１】
【化５４】
2007246533.tif 000106
【０１９２】
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、
抱合体。
（項目６６）
各Ｒｘが、次式である、項目６４に記載の抱合体：
【０１９３】
【化５５】
2007246533.tif 000107
【０１９４】
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である、
抱合体。
（項目６７）
各Ｒｘが、次式である、項目６４に記載の抱合体：
【０１９５】
【化５６】
2007246533.tif 000108
【０１９６】
（項目６８）
各Ｒｙが、別個に、Ｈまたは１個〜１０個の炭素を有するアルキルである、項目６５〜６７のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目６９）
各Ｒｘが、次式である、項目６４に記載の抱合体：
【０１９７】
【化５７】
2007246533.tif 000109
【０１９８】
（項目７０）
各Ｒｘが、次式である、項目６４に記載の抱合体：
【０１９９】
【化５８】
2007246533.tif 000110
【０２００】
（項目７１）
各Ｒｘが、次式である、項目６４に記載の抱合体：
【０２０１】
【化５９】
2007246533.tif 000111
【０２０２】
（項目７２）
各Ｙ１が、ＯまたはＳである、項目６４に記載の抱合体。
（項目７３）
各Ｙ２が、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、項目６４に記載の抱合体。
（項目７４）
ｎｎが、１である、項目６４〜７３のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目７５）
ｎｎが、２である、項目６４〜７３のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目７６）
ｎｎが、３である、項目６４〜７３のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目７７）
前記抗炎症性化合物が、式５００〜６１１のいずれか１つの化合物である；ここで、Ｘ６６が、Ｈまたはフッ素である；そしてＸ６７が、Ｈ、ヒドロキシまたはアシルオキシである、項目６４に記載の抱合体。
（項目７８）
各Ｌが、約２０ダルトン〜約４００ダルトンの分子量を有する、項目７７に記載の抱合体。
（項目７９）
各Ｌが、約５オングストローム〜約３００オングストロームの長さを有する、項目７７に記載の抱合体。
（項目８０）
各Ｌが、式５００〜６１１のいずれか１つの化合物と前記ホスホネート基のリンとを、約５オングストローム〜約２００オングストローム（これらを含めて）だけ分離する、請求項７７に記載の抱合体。
（項目８１）
各Ｌが、二価の分枝または非分枝の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、その炭化水素鎖が、２個〜２５個の炭素原子を有し、ここで、その炭素原子の１個またはそれ以上が、必要に応じて、（−Ｏ−）で置き換えられ、ここで、その鎖が、必要に応じて、炭素上にて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、その置換基が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシから選択される、項目７７に記載の抱合体。
（項目８２）
各Ｌが、式Ｗ−Ａであり、ここで、Ａが、（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２４）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ２４）アルキニレン、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたはそれらの組合せであり、ここで、各Ｗが、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または直接結合である；ここで、各Ｒが、別個に、Ｈまたは１個〜１０個の炭素を有するアルキルである、項目７７に記載の抱合体。
（項目８３）
各Ａが、１個〜１０個の炭素を有するアルキレンである、項目８２に記載の抱合体。
（項目８４）
各Ｌが、ペプチドから形成された二価ラジカルである、項目７７に記載の抱合体。
（項目８５）
各Ｌが、アミノ酸から形成された二価ラジカルである、項目７７に記載の抱合体。
（項目８６）
各Ｌが、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ−Ｌ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｌ−セリン、ポリ−Ｌ−スレオニン、ポリ−Ｌ−チロシン、ポリ−Ｌ−ロイシン、ポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン、ポリ−Ｌ−リジンまたはポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−チロシンから形成された二価ラジカルである、項目７７に記載の抱合体。
（項目８７）
各Ｌが、式Ｗ−（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎが、約１と約１０の間である；そしてＷが、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または直接結合である；ここで、各Ｒが、別個に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、項目７７に記載の抱合体。
（項目８８）
各Ｌが、メチレン、エチレンまたはプロピレンである、項目７７に記載の抱合体。
（項目８９）
各Ｌが、Ｌの炭素原子で、Ｐに連結されている、項目７７に記載の抱合体。
（項目９０）
単離され精製された、項目１〜８９のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目９１）
前記化合物が、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤ではない、項目１〜９０のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目９２）
前記化合物が、抗癌剤ではない、項目１〜９１のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目９３）
前記化合物が、免疫媒介性の状態に対して活性である化合物ではない、項目１〜９２のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目９４）
前記化合物が、代謝疾患に対して活性である化合物ではない、項目１〜９３のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目９５）
前記化合物が、抗ウイルス薬ではない、項目１〜９４のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目９６）
前記化合物が、ヌクレオシドではない、項目１〜９５のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目９７）
前記化合物が、キナーゼ阻害剤ではない、項目１〜９６のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目９８）
前記化合物が、代謝拮抗剤ではない、項目１〜９７のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目９９）
前記化合物が、ＩＭＰＤＨ阻害剤ではない、項目１〜９８のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目１００）
前記化合物が、抗感染薬ではない、項目１〜９９のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目１０１）
前記化合物が、式２４２または２４３の化合物ではない、項目４〜１００のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目１０２）
前記化合物が、式７４〜７６、１９９〜２０３、２７９〜２８０、２０４〜２１０、および２８６〜２９２のいずれか１つの化合物ではない、項目４〜１０１のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目１０３）
前記化合物が、式４５〜４７、５６〜５８、２２９、９５〜９７、および２２６〜２３３のいずれか１つの化合物ではない、項目４〜１０２のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目１０４）
前記化合物が、式８２〜８５のいずれか１つの化合物ではない、項目４〜１０３のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目１０５）
前記化合物が、式１０６〜１０７、２３５〜２４３、および２８１〜２８５のいずれか１つの化合物ではない、項目４〜１０４のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目１０６）
前記化合物が、式１０６〜１０７および２４２〜２４３のいずれか１つの化合物ではない、項目４〜１０５のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目１０７）
前記化合物が、式７４〜７６、１９９〜２０３、２０４〜２１０、２８１〜２８５、および２８６〜２９２のいずれか１つの化合物ではない、項目４〜１０６のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目１０８）
前記化合物が、式１４、４１〜４４、６３〜６５、７４〜７６、７９〜８０、９９〜１００、１０６〜１０７、１１３〜１２６、２０４〜２１０、１３３〜１５５、１６５〜１７３、１７７〜１９２、１９６〜２１０、２１４〜２４３、２４９〜２５０、２７２〜２７４、２６９〜２７１、２７５〜２８０、２８６〜２９２、および２９３〜２９６のいずれか１つの化合物ではない、項目４〜１０７のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目１０９）
前記化合物が、式４３〜４７、５６〜５８、２２９、７４〜７９、９５〜９７、９９〜１００、１０６〜１０７、１１３〜１１４、１２４〜１２６、１３３〜１３８、１５４〜１５５、１５８〜１５９、１６５〜１６７、１９９〜２１０、２１４〜２２４、２２６〜２３３、２３５〜２４３、２４９〜２５０、および２７９〜２９２のいずれか１つの化合物ではない、項目４〜１０８のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目１１０）
前記化合物が、式５０３、５２６〜５２８、５３１、５４２、５５１、５５４、５５７、５５９、５６５、５６９、５７２〜５７４、５７７、５８５、５８７、５９８〜６００、６０２、６０３、６０５、６０７、６０８、および６０９のいずれか１つの化合物ではない、項目１〜１０９のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目１１１）
前記化合物が、式５２５〜５２７、５３３、５３４、５４２、５５４、５５７、５５９、５６３、５６５〜５６７、５６９、５７２〜５７９、５８５、５８７〜５８９、５９１〜５９５、５９７〜６００、６０２、６０４〜６０５、および６０７〜６１１のいずれか１つの化合物ではない、項目１〜１１０のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目１１２）
前記化合物が、式５９８〜６００、５７７、および６０８のいずれか１つの化合物ではない、項目１〜１１１のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目１１３）
前記化合物が、式５５７または５８５の化合物ではない、項目１〜１１２のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目１１４）
前記化合物が、式５５７、５７７、５８５、６０２、６０７、および６０９のいずれか１つの化合物ではない、項目１〜１１３のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目１１５）
前記化合物が、式５４４の化合物ではない、項目１〜１１４のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目１１６）
前記化合物が、式５２８、５３１、５５１、および６０５のいずれか１つの化合物ではない、項目１〜１１５のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目１１７）
前記化合物が、式５５９、５９８〜６００および６０８のいずれか１つの化合物ではない、項目１〜１１６のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目１１８）
前記化合物が、式５８５の化合物ではない、項目１〜１１７のいずれか１項に記載の抱合体。
（項目１１９）
式ＭＢＦの化合物。
（項目１２０）
表１００から選択される、項目１１９に記載の化合物。
（項目１２１）
薬学的に受容可能な賦形剤と項目１１９〜１１８のいずれか１項に記載の抱合体または項目１１９〜１２０に記載の化合物とを含有する、医薬組成物。
（項目１２２）
項目１〜１１８のいずれか１項に記載の抱合体または項目１１９〜１２０に記載の化合物と、薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する、単位剤形。
（項目１２３）
インビトロまたはインビボで炎症活性を阻害する方法であって、このような治療を必要とする検体を、項目１〜１１８のいずれか１項に記載の抱合体または項目１１９〜１２０に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
（項目１２４）
前記接触が、インビボでなされる、項目１２３に記載の方法。
（項目１２５）
哺乳動物において炎症を治療する方法であって、その哺乳動物に、項目１〜１１８のいずれか１項に記載の抱合体または項目１１９〜１２０に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１２６）
前記抱合体または化合物が、薬学的に受容可能な賦形剤と共に処方される、項目１２５に記載の方法。
（項目１２７）
前記抱合体または化合物が、また、第二活性成分と共に処方される、項目１２６に記載の方法。
（項目１２８）
医学療法で使用する、項目１〜１１８のいずれか１項に記載の抱合体または項目１１９〜１２０に記載の化合物。
（項目１２９）
動物における炎症を治療する医薬を調製するための、項目１〜１１８のいずれか１項に記載の抱合体または項目１１９〜１２０に記載の化合物の使用。
（項目１３０）
本明細書中で記述されたホスフェート置換抗炎症性化合物。
（項目１３１）
実施例またはスキームに従って本明細書中で記述された化合物または抱合体を調製する方法。
【０２０３】
（詳細な説明）
さて、本発明の特定の請求の範囲を詳細に言及するが、それらの例は、添付の記載、構造および式で説明されている。本発明は、列挙した請求の範囲に関連して記述されているものの、それらは、本発明をこれらの請求の範囲に限定するとは解釈されないことが分かる。逆に、本発明は、全ての代替物、改良および同等物を含むと解釈され、これらは、請求の範囲で規定した本発明の範囲内に含まれ得る。
【０２０４】
（定義）
特に明記しない限り、本明細書中で使用する以下の用語および語句は、以下の意味を有すると解釈される：
商品名を使用するとき、出願人は、別個に、その商品名の製品および該商品名の製品の活性医薬成分を含むことを意図している。
【０２０５】
「バイオアベイラビリティー」とは、薬学的に活性な薬剤を身体に導入した後、その薬剤が標的組織に利用可能となる程度である。薬学的に活性な薬剤のバイオアベイラビリティーを高めると、所定用量以上に対して、この薬学的に活性な薬剤の多くが標的組織部位に利用可能となるので、患者のより効率的かつ効果的な治療ができるようになる。
【０２０６】
「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン（これは、１）炭素に単結合しており、２）ヘテロ原子に二重結合しており、３）ヘテロ原子に単結合しており、そして４）他のヘテロ原子に単結合しており、ここで、各ヘテロ原子は、同一または異な
り得る）を含有する分子内の官能基または部分を含む。「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語はまた、上記リンと同じ酸化状態のリンを含有する官能基または部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。例えば、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン酸、リン酸モノエステル、リン酸ジエステル、ホスホンアミデートおよびホスホンチオエート官能基を含む。本発明の特定の１実施態様では、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン（これは、１）炭素に単結合しており、２）酸素に二重結合しており、３）酸素に単結合しており、そして４）他の酸素に単結合している）を含有する分子内の官能基または部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。本発明の他の特定の１実施態様では、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン（これは、１）炭素に単結合しており、２）酸素に二重結合しており、３）酸素または窒素に単結合しており、そして４）他の酸素または窒素に単結合している）を含有する分子内の官能基または部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。
【０２０７】
本明細書中で使用する「プロドラッグ」との用語は、生体系に投与したとき、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、光分解および／または代謝化学反応の結果として、薬剤物質（すなわち、活性成分）を生じる任意の化合物を意味する。プロドラッグは、それゆえ、治療活性化合物の共有結合的に変性した類似物または潜在形態である。
【０２０８】
「プロドラッグ部分」とは、代謝中、全身的、細胞内部において、加水分解、酵素開裂またはある種の他のプロセスにより、活性阻害剤化合物から分離する不安定な官能基を意味する。（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物で酵素活性化機構を可能にする酵素には、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファーゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬剤の送達、バイオアベイラビリティーおよび効能を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を高めるように働くことができる。プロドラッグ部分は、活性代謝物または薬剤それ自体を含み得る。
【０２０９】
代表的なプロドラッグ部分には、加水分解感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９およびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９が挙げられ、ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである。このアシルオキシアルキルエステルは、最初は、カルボン酸用のプロドラッグ計画として使用され、次いで、Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、第４９６８７８８号、第５６６３１５９号および第５７９２７５６号により、ホスフェートおよびホスホネートに適用された。引き続いて、このアシルオキシアルキルエステルは、細胞膜にわたってホスホン酸を送達して経口バイオアベイラビリティーを高める使用された。このアシルオキシアルキルエステルに近い変種であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）もまた、本発明の配合の化合物において、プロドラッグ部分として、経口バイオアベイラビリティーを高め得る。代表的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。代表的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０２１０】
このホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。このプロドラッグ部分は、加水分解を受けやすくあり得、例えば、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）またはＰＯＭ基があるが、これらに限定されない。あるいは、このプロドラッグ部分は、酵素増強開裂を受けやすくあり得、例えば、乳酸エステル基またはホスホンアミデートエステル基である。
【０２１１】
リン基のアリールエステル（特に、フェニルエステル）は、経口バイオアベイラビリティーを高めることが報告されている（ＤｅＬａｍｂｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。そのホスフェートに対してオルトにカルボン酸エステルを含有するフェニルエステルもまた、記述されている（Ｋｈａｍｎｅｉ  ａｎｄ  Ｔｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、その親ホスホン酸を生じることが報告されている。ある場合には、そのオルト位置またはパラ位置にある置換基は、加水分解を促進し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジル類似物は、酵素（例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど）の作用により、このフェノール性化合物を生じる得、これは、順に、ベンジルＣ−Ｏ結合で開裂を受けて、リン酸およびキノンメチド中間体を生じる。この種のプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．ＩＩ３４５；Ｇｌａｚｉｅｒ  ＷＯ  ９１／１９７２１により記述されている。さらに他のベンジルプロドラッグが記述されており、これらは、そのベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含有する（Ｇｌａｚｉｅｒ  ＷＯ  ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬剤の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含有し、ここで、そのチオール基は、アシル基でエステル化されるか、または他のチオール基と組み合わされて、ジスルフィドを形成する。このジスルフィドの脱エステル化または還元により、遊離のチオ中間体が生じ、これは、引き続いて、リン酸およびエピスルフィドに分解する（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：２５  ４９５８）。環状ホスホネートエステルもまた、リン含有化合物のプロドラッグとして、記述されている（Ｅｒｉｏｎら、米国特許第６３１２６６２号）。
【０２１２】
「保護基」とは、官能基の特性または化合物の特性を全体として遮蔽または変質する化合物の部分を意味する。保護／脱保護のための化学保護基および戦略は、当該技術分野で周知である。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）を参照。保護基は、しばしば、特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望化学反応の有効性を助け、例えば、順序付け計画した様式で化学結合を作製し切断するのに利用される。化合物の官能基の保護は、保護した官能基の反応性以外の他の物理的特性（例えば、極性、親油性（疎水性）、および通例の分析手段で測定できる他の特性）を変える。化学的に保護した中間体は、それ自体、生物学的に活性または不活性であり得る。
【０２１３】
保護した化合物はまた、インビトロおよびインビボで変化した（ある場合には、最適化した）特性（例えば、細胞膜の通過および酵素分解またはキレート化合物形成に対する抵抗）を示し得る。この役割では、目的の治療効果を有する保護した化合物は、プロドラッグと呼ばれ得る。保護基の他の機能には、親薬剤をプロドラッグに変換して、それにより、そのプロドラッグがインビボで変換すると親薬剤が放出されることがある。活性プロドラッグが親プロドラッグよりも効果的に吸収され得るので、プロドラッグは、インビボにおいて、その親薬剤よりも高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の場合、インビトロで、またはプロドラッグの場合、インビボで、いずれかで除去される。化学中間体では、脱保護後に得られた生成物（例えば、アルコール）が生理学的に受容可能であることは特に重要ではないものの、一般に、それらの生成物が薬理学的に無害であることが望ましい。
【０２１４】
本発明の化合物のいずれかの言及は、それらの生理学的に受容可能な塩の言及を含む。本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩には、適当な塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである））から誘導した塩が挙げられる。アミノ基を有する化合物の生理学的に受容可能な塩には、有機カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）；および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。水酸基を有する化合物の生理学的に受容可能な塩には、適当なカチオン（例えば、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される））と組み合わせた該化合物のアニオンが挙げられる。
【０２１５】
治療用途には、本発明の化合物の活性成分の塩は、典型的には、生理学的に受容可能であり、すなわち、それらは、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導される。しかしながら、生理学的に受容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製で用途があり得る。全ての塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導されているかどうかにかかわらず、本発明の範囲内である。
【０２１６】
「アルキル」は、ノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ１〜Ｃ１８炭化水素である。例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２Ｈ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３がある。
【０２１７】
「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合）と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）および２，５−ヘキサジエニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２）。
【０２１８】
「アルキニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合）と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレニック（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）および２，５−ヘキサジイニル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ  ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）。
【０２１９】
「アルキレン」とは、Ｃ１〜Ｃ１８炭素原子の飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など。
【０２２０】
「アルケニレン」とは、Ｃ２〜Ｃ１８炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルケンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルケニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）。
【０２２１】
「アルキニレン」とは、Ｃ２〜Ｃ１８炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルキンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）。
【０２２２】
「アリール」とは、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された６個〜２０個の炭素原子の一価炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２３】
「アリールアルキル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個をアリールラジカルで置き換えた非環式アルキルラジカルを意味する。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含有し、例えば、そのアルキル部分（例えば、アリールアルキル基のアルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基）は、１個〜６個の炭素原子を有し、そしてアリール部分は、５個〜１４個の炭素原子を有する。
【０２２４】
「置換アルキル」、「置換アリール」および「置換アリールアルキル」とは、それぞれ、１個またはそれ以上の水素原子をそれぞれ別個に非水素置換基で置き換えたアルキル、アリールおよびアリールアルキルを意味する。典型的な置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲであって、ここで、各Ｘは、別個に、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；そして各Ｒは、別個に、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、またはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基もまた、同様に、置換され得る。
【０２２５】
本明細書中で使用する「複素環」には、限定ではなく例として、以下の文献で記述された複素環が挙げられる：Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８）、特に、１、３、４、６、７および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０  ｔｏ  ｐｒｅｓｅｎｔ）、特に、１３、１４、１６、１９および２８巻；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６。本発明の特定の１実施態様では、「複素環」は、本明細書中で定義した炭素環を含み、ここで、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素原子は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられている。
【０２２６】
複素環の例には、限定ではなく例として、以下が挙げられる：ピリジル、ジヒドロキシピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニル、イサチノイルおよびビス−テトラヒドロフラニル：
【０２２７】
【化１１１】
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【０２２８】
限定ではなく例として、炭素が結合した複素環は、ピリジンの２、３、４、５または６位置、ピリダジンの３、４、５または６位置、ピリミジンの２、４、５または６位置、ピラジンの２、３、５または６位置、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４または５位置、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４または５位置、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４または５位置、アジリジンの２または３位置、アゼチジンの２、３または４位置、キノリンの２、３、４、５、６、７または８位置、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７または８位置で結合できる。さらに典型的には、炭素が結合した複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられる。
【０２２９】
限定ではなく例として、窒素が結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位置、イソインドールまたはイソインドリンの２位置、モルホリンの４位置、カルバゾールまたはβ−カルボリンの９位置で結合できる。さらに典型的には、窒素が結合した複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
【０２３０】
「炭素環」とは、単環として３個〜７個の炭素原子、二環として７個〜１２個の炭素原子および多環として約２０個までの炭素原子を有する飽和環、不飽和環または芳香環を意味する。単環式炭素環は、典型的には、３個〜６個の環原子、さらに典型的には、５個〜６個の環原子を有する。二環式炭素環は、典型的には、７個〜１２個の環原子（これらは、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置されている）、または９個または１０個の環原子（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置されている）を有する。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが挙げられる。
【０２３１】
「キラル」との用語は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な特性を有する分子を意味するのに対して、「アキラル」との用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせ可能な分子を意味する。
【０２３２】
「立体異性体」との用語は、同じ化学構造を有するが空間における原子の配置に関して異なる化合物を意味する。
【０２３３】
「ジアステレオマー」とは、２個またはそれ以上のキラル中心を有するがそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）で分離し得る。
【０２３４】
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせ不可能な化合物の２種の立体異性体を意味する。
【０２３５】
「治療」または「治療する」との用語は、疾患または病気に関する範囲まで、疾患または病気が発生するのを予防すること、疾患または病気を阻止すること、疾患または病気をなくすこと、および／または疾患または病気の１つまたはそれ以上の症状を緩和することを含む。
【０２３６】
本明細書中で使用する立体化学的な定義および規定は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性形状で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる性能を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心の周りにある分子の絶対立体配置を示すのに使用される。接頭辞ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、その化合物による平面偏光の回転の徴候を指定するのに使用され、（−）またはｌは、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を付けた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像体であること以外は、同じである。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択性または立体特異性がない場合に生じる得る。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれる。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」との用語は、２種の鏡像異性体種の等モル混合物を意味し、これは、光学活性を欠いている。
【０２３７】
（保護基）
本発明に関連して、保護基には、プロドラッグ部分および化学保護基が挙げられる。
【０２３８】
一般的に公知で使用されている保護基が利用可能であり、これらは、必要に応じて、合成手順（すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法）中にて、その保護基との副反応を防止するために、使用される。大ていの場合、どの基を保護するか、いつ保護するかの決定、および化学保護基「ＰＲＴ」の性質は、（例えば、酸性状態、塩基性状態、酸化状態、還元状態または他の状態）に対して保護する反応の化学的性質およびその合成の意図した方向に依存している。これらのＰＲＴ基は、もし、その化合物が複数のＰＲＴで置換されるなら、同じである必要はなく、一般、同じではない。一般に、ＰＲＴは、官能基（例えば、カルボキシル基、水酸基、チオ基またはアミノ基）を保護して、それにより、副反応を防止するか、そうでなければ、合成効率を促進するために、使用される。遊離の脱保護基を生じるための脱保護の順序は、意図した合成の方向、および遭遇する反応条件に依存しており、そして当業者により決定される任意の順序で、起こり得る。
【０２３９】
本発明の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸または他の官能基のいずれであれ）に対する保護基には、「エーテルまたはエステル形成基」が挙げられる。エーテルまたはエステル形成基は、本明細書中で示した合成スキームにおいて、化学保護基として機能できる。しかしながら、一部のヒドロキシルおよびチオ保護基は、当業者が理解するように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下で述べるように、アミドと共に含まれる。
【０２４０】
極めて多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基および対応する化学開裂反応は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ  ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）で記述されている。また、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。特に、Ｃｈａｐｔｅｒ  １，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｐａｇｅｓ  １−２０，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ２１−９４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，Ｄｉｏｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ９５−１１７，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４，Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １１８−１５４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １５５−１８４。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸用の保護基、および他の酸用の保護基については、以下で示すＧｒｅｅｎｅを参照。このような基には、限定ではなく例として、エステル、アミド、ヒドラジンなどが挙げられる。
【０２４１】
（エーテルおよびエステル保護基）
エステル形成基には、以下が挙げられる：（１）ホスホネートエステル基（例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホンチオエートエステル、ホスホネートエステルおよびホスホン−ビス−アミデート）；（２）カルボキシルエステル形成基、および（３）イオウエステル形成基（例えば、スルホネート、サルフェートおよびスルフィネート）。
【０２４２】
本発明の化合物のホスホネート部分は、プロドラッグ部分であり得るかあり得ず、すなわち、それらは、加水分解開裂または酵素開裂または変性を受け得るか受け得ない。特定のホスホネート部分は、殆どまたはほぼ全ての代謝条件下にて、安定である。例えば、ホスホン酸ジアルキル（ここでも、そのアルキル基は、２個またはそれ以上の炭素である）は、加水分解の速度が遅いために、インビボで、適当な安定性を有し得る。
【０２４３】
ホスホネートプロドラッグ部分に関連して、ホスホン酸について、多数の構造的な多様なプロドラッグが記述されており（Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｒｏｓｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４：１１２−１４７（１９９７））、これらは、本発明の範囲内に含まれる。代表的なホスホネートエステル形成基は、以下の式を有する下部構造Ａ３におけるフェニル炭素環である：
【０２４４】
【化１１２】
2007246533.tif 000113
【０２４５】
ここで、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり得る；ｍ１は、１、２、３、４、５、６、７または８であり、そして該フェニル炭素環は、０個〜３個のＲ２基で置換されている。また、Ｙ１がＯである実施態様では、乳酸エステルが形成され、Ｙ１がＮ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）またはＮ（Ｎ（Ｒ２）２である場合、ホスホンアミデートエステルが得られる。
【０２４６】
そのエステル形成の役割では、保護基は、典型的には、任意の酸性基（例えば、限定ではなく例として、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基）に結合され、それにより、−ＣＯ２Ｒｘが得られ、ここで、Ｒｘには、例えば、ＷＯ９５／０７９２０で列挙したエステル基が挙げられる。
【０２４７】
保護基の例には、以下が挙げられる：
Ｃ３〜Ｃ１２複素環（上記）またはアリール。これらの芳香族基は、必要に応じて、多環式または単環式である。例には、フェニル、スピリル、２−および３−ピロリル、２−および３−チエニル、２−および４−イミダゾリル、２−、４−および５−オキサゾリル、３−および４−イソキサゾリル、２−、４−および５−チアゾリル、３−、４−および５−イソチアゾリル、３−および４−ピラゾリル、１−、２−、３−および４−ピリジニル、および１−、２−、４−および５−ピリミジニルが挙げられる；
以下で置換されたＣ３〜Ｃ１２複素環またはアリール：ハロ、Ｒ１、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル。このような基には、２−、３−および４−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、２−、３−および４−メトキシフェニル、２−、３−および４−エトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジエトキシフェニル、２−および３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−、３−および４−Ｏ−アセチルフェニル、２−、３−および４−ジメチルアミノフェニル、２−、３−および４−メチルメルカプトフェニル、２−、３−および４−ハロフェニル（２−、３−および４−フルオロフェニル、および２−、３−および４−クロロフェニルを含めて）、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３
，４−および３，５−ビスカルボキシエチルフニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニルを含めて）、２−、３−および４−ハロアルキルフェニル（１個〜５個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルフェニルを含めて））、２−、３−および４−シアノフェニル、２−、３−および４−ニトロフェニル、２−、３−および４−ハロアルキルベンジル（１個〜５個ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルベンジル、および２−、３−および４−トリクロロメチルフェニル、および２−、３−および４−トリクロロメチルフェニルを含めて））、４−Ｎ−メチルピペリジニル、３−Ｎ−メチルピペリジニル、１−エチルピペラジニル、ベンジル、アルキルサリチルフェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル、２−、３−および４−エチルサリチルフェニルを含めて）、２−、３−および４−アセチルフェニル、１，８−ジヒドロキシナフチル（−Ｃ１０Ｈ６−ＯＨ）およびアリールオキシエチル［Ｃ６〜Ｃ９アリール（フェノキシエチルを含めて）］、２，２’−シヒドロキシビフェニル、２−、３−および４−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、２−アルキルピリジニル（Ｃ１〜４アルキル）；
【０２４８】
【化１１３】
2007246533.tif 000114
【０２４９】
２−カルボキシフェニルのＣ４〜Ｃ８エステル；および置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６アリール（ベンジル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジニルおよび−ＣＨ２−ピリミジニルを含めて）であって、これは、そのアリール部分において、３個〜５個のハロゲン原子または１個〜２個の以下から選択される原子または基で置換されている：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ（メトキシおよびエトキシを含めて）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子）；−ＣＨ２ＣＣｌ３を含めて）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（メチルおよびエチルを含めて）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル；アルコキシエチル［Ｃ１〜Ｃ６アルキル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（メトキシエチル）を含めて）］；置換アルキルであって、こ
れは、アリールについて上で示した基のいずれか、特に、ＯＨまたは１個〜３個のハロ原子で置換されている（−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＣｌ３を含めて）；
【０２５０】
【化１１４】
2007246533.tif 000115
【０２５１】
−Ｎ−２−プロピルモルホリノ、２，３−、ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン、セサモール、カテコールモノエステル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）−ＣＨ２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）、コレステリル、エノールピルベート（ＨＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ２）−）、グリセロール；
５個または６個の炭素単糖類、二糖類またはオリゴ糖類（３個〜９個の単糖類残基）；
トリグリセリド（例えば、α−Ｄ−β−ジグリセリド）（ここで、グリセリド脂質を構成する脂肪酸は、一般に、天然に生じる飽和または不飽和Ｃ６〜２６、Ｃ６〜１８またはＣ６〜１０脂肪酸（例えば、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトイル酸、リノレン酸などの脂肪酸）である）であって、これらは、そのトリグリセリドのグリセリル酸素を介して、その親化合物のアシルに結合している；
リン脂質であって、これは、リン脂質のホスフェートを介して、カルボキシル基に結合している；
フタリジル（これは、Ｃｌａｙｔｏｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏ．（１９７４）５（６）：６７０−６７１の図１で示されている）；
環状カーボネート（例えば、（５−Ｒｄ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル（Ｓａｋａｍｏｔｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８４）３２（６）２２４１−２２４８）であって、ここで、Ｒｄは、Ｒ１、Ｒ４またはアリールである）；および
【０２５２】
【化１１５】
2007246533.tif 000116
【０２５３】
本発明の化合物の水酸基は、必要に応じて、ＷＯ９４／２１６０４で開示されたＩＩＩ基、ＩＶ基またはＶ基の１個で置換されているか、またはイソプロピルで置換されている。
【０２５４】
表Ａは、保護基エステル部分（これは、例えば、酸素を介して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２基に結合できる）の例を列挙している。いくつかのアミデートもまた示され、これらは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｐ（Ｏ）２に直接結合される。構造１〜５、８〜１０および１６、１７、１９〜２２のエステルは、ＤＭＦ（または他の溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドン））中にて、遊離水酸基を有する本明細書中の化合物を、対応するハロゲン化物（塩化物または塩化アシルなど）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−モルホリンカルボキサミジン（または他の塩基（例えば、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ＣｓＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど））と反応させることにより、合成される。保護する化合物がホスホネートであるとき、構造５〜７、１１、１２、２１および２３〜２６のエステルは、そのアルコールまたはアルコキシド塩（または１３、１４および１５のような化合物の場合、対応するアミン）を、モノクロロホスホネートまたはジクロロホスホネート（または他の活性化ホスホネート）と反応させることにより、合成される。
【０２５５】
（表Ａ）
【０２５６】
【化１１６】
2007246533.tif 000117
【０２５７】
＃−キラル中心は、（Ｒ）、（Ｓ）またはラセミ化合物である。
【０２５８】
本明細書中で使用するのに適当な他のエステルは、ＥＰ特許第６３２０４８号で記述されている。
【０２５９】
保護基はまた、「二重結合」形成プロ官能性（例えば、以下のもの）を含有する：−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
【０２６０】
【化１１７】
2007246533.tif 000118
【０２６１】
−ＣＨ２ＳＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯＮ（ＣＨ３）２、または構造−ＣＨ（Ｒ１またはＷ５）Ｏ（（ＣＯ）Ｒ３７）または−ＣＨ（Ｒ１またはＷ５）（（ＣＯ）Ｒ３８）のアルキル−またはアリール−アシルオキシアルキル基（これらは、その酸性基の酸素に結合している）であって、ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、アルキル、アリールまたはアルキルアリール基である（米国特許第４９６８７８８を参照）。しばしば、Ｒ３７およびＲ３８は、嵩張った基（例えば、分枝アルキル、オルト−置換アリール、メタ−置換アリール、またはそれらの組合せ（１個〜６個の炭素原子を有するノルマル、第二級、イソおよび第三級アルキルを含めて））である。一例には、ピバロイルメチル基がある。このような有用な保護基の例には、アルキルアシルオキシメチルエステルおよびそれらの誘導体があり、これらには、（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
【０２６２】
【化１１８】
2007246533.tif 000119
【０２６３】
−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ１１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
【０２６４】
一部の請求の範囲では、この保護酸性基は、その酸性基のエステルであり、そしてヒドロキシ含有官能基の残基である。他の請求の範囲では、この酸官能基を保護するために、アミノ化合物が使用される。適当なヒドロキシルまたはアミノ含有官能基の残基は、ＷＯ９５／０７９２０で見られる。アミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチドまたはアリールアルコールは、特に重要である。典型的なアミノ酸、ポリペプチドおよびカルボキシル−エステル化アミノ酸残基は、Ｌ１基またはＬ２基として、ＷＯ９５／０７９２０の１１〜１８ページおよび関連したテキストで記述されている。ＷＯ９５／０７９２０は、ホスホン酸のアミデートを明白に教示しているが、このようなアミデートは、本明細書中で示した酸基のいずれかで形成されることが分かり、そのアミノ酸残基は、ＷＯ９５／０７９２０で示されている。
【０２６５】
酸官能基を保護するのに典型的なエステルはまた、ＷＯ９５／０７９２０で記述されており、再度、この’９２０公報のホスホネートと同様に、本明細書中の酸基を使って、同じエステルが形成できることが分かる。典型的なエステル基は、少なくとも、ＷＯ９５／０７９２０の８９〜９３ページ（Ｒ３１またはＲ３５）、１０５ページの表、および２１〜２３ページ（Ｒとして）で規定されている。非置換アリール、例えば、フェニルまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル）、またはヒドロキシ−、ハロ−、アルコキシ−、カルボキシ−および／またはアルキルエステルカルボキシ−置換アリールまたはアルキルアリール（特に、フェニル、オルト−エトキシフェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルエステルカルボキシフェニル（サリチル酸Ｃ１〜Ｃ１２アルキルエステル））は、特に重要である。
【０２６６】
この保護酸性基は、特に、ＷＯ９５／０７９２０のエステルまたはアミドを使用するとき、経口投与用のプロドラッグとして、有用である。しかしながら、本発明の化合物を経口経路により効果的に投与するために、この酸基を保護することは、必須ではない。保護基（特に、アミノ酸アミデートまたは置換および非置換アリールエステル）を有する本発明の化合物は、全身投与または経口投与するとき、インビボで加水分解開裂でき、遊離の酸が得られる。
【０２６７】
その酸性ヒドロキシルの１個またはそれ以上は、保護される。もし、１個より多い酸性基を保護するなら、同一または異なる保護基が使用され、例えば、それらのエステルは、同一または異なり得るか、または混合したアミデートおよびエステルが使用され得る。
【０２６８】
Ｇｒｅｅｎｅ（１４〜１１８ページ）で記述された典型的なヒドロキシ保護基には、置換メチルおよびアルキルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル（スルホン酸エステルおよびカーボネートを含めて）が挙げられる。例えば：
エーテル（メチル、ｔ−ブチル、アリル）；
置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロプチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロプチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル））；
置換エチルエーテル（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル）；
置換ベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルエチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド）；
シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；
エステル（ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−ポリ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、安息香酸ｐ−フェニル、安息香酸２，４，６−トリメチル（メシトエート））；
カーボネート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジジチオカーボネート）；
開裂を助ける基（２−ヨードベンゾエート、酪酸４−アジド、ペンタン酸４−ニトロ−４−メチル、安息香酸ｏ−（ジブチロメチル）、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート）；雑多なエステル（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトネート、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカーバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、スルフェン酸２，４−ジニトロフェニル）
；および
スルホネート（サルフェート、スルホン酸メチル（メシレート）、スルホン酸ベンジル、トシレート）。
【０２６９】
典型的な１，２−ジオール保護基（それゆえ、一般に、２個のＯＨ基が保護官能基と一緒になる場合）は、Ｇｒｅｅｎｅの１１８〜１４２ページで記述されており、これらには、環状アセタールおよびケタール（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリジン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデン）；シリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）およびテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン）、環状カーボネート、環状ボロネート、ボロン酸エチルおよびボロン酸フェニル。
【０２７０】
さらに典型的には、１，２−ジオール保護基には、表Ｂで示したもの、さらに典型的には、エポキシド、アセトニド、環状ケタールおよび酢酸アリールが挙げられる。
【０２７１】
【化１１９】
2007246533.tif 000120
【０２７２】
ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２７３】
（アミノ保護基）
他のセットの保護基には、Ｇｒｅｅｎｅの３１５〜３８５ページで記述された典型的なアミノ保護基のいずれかが挙げられる。それらには、以下が挙げられる：
カーバメート：（メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、４−メトキシフェナシル）；
置換エチル：（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アンスリルメチル、ジフェニルメチル）；
開裂を助ける基：（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホ
スホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボニル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）；
光分解開裂できる基：（ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）；
雑多なカーバメート：（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカーバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、ヨードボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｌ−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；
アミド：（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリニル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；
開裂を助けるアミド：（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；
環状イミド誘導体：（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３−５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル）；
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン：（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）；
イミン誘導体：（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ、（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン、Ｎ，Ｎ−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；
エナミン誘導体：（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））；
Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−または−タングステン）］カルベニル、Ｎ−銅またはＮ−亜鉛キレート）；
Ｎ−Ｎ誘導体：（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；
Ｎ−Ｐ誘導体：（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；
Ｎ−Ｓｉ誘導体、Ｎ−Ｓ誘導体およびＮ−スルフェニル誘導体：（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；およびＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）。
【０２７４】
さらに典型的には、保護アミノ基には、カーバメート、アミジンおよびアミド、さらにより典型的には、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１または−Ｎ＝ＣＲ１Ｎ（Ｒ１）２が挙げられる。アミノまたは−ＮＨ（Ｒ５）用のプロドラッグとして有用な他の保護基には、以下がある：
【０２７５】
【化１２０】
2007246533.tif 000121
【０２７６】
例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｊ．ら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４８０−４８６を参照。
【０２７７】
（アミノ酸およびポリペプチド保護基および抱合体）
本発明の化合物のアミノ酸またはポリペプチド保護基は、構造Ｒ１５ＮＨＣＨ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−を有し、ここで、Ｒ１５は、Ｈ、アミノ酸またはポリペプチド残基であるか、またはＲ５であり、そしてＲ１６は、以下で定義されている。
【０２７８】
Ｒ１６は、低級アルキルまたは低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）であり、これは、アミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、Ｃ６〜Ｃ７アリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルホキシドおよび／またはリン酸アルキルが挙げられる。Ｒ１６はまた、アミノ酸α−Ｎと一緒になって、プロリン残基（Ｒ１６＝−ＣＨ２）３−）を形成する。しかしながら、Ｒ１６は、一般に、天然に生じるアミノ酸（例えば、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ２）の側鎖である。Ｒ１６には、また、１−グアニジノプロプ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルが挙げられる。
【０２７９】
保護基の他のセットには、アミノ含有化合物、特に、アミノ酸、ポリペプチド、保護基−ＮＨＳＯ２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、ＮＨ２または−ＮＨ（Ｒ）（Ｈ）の残基が挙げられ、それにより、例えば、カルボン酸は、このアミンと反応され（すなわち、カップリングされ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２のようにアミドを形成する。ホスホン酸は、このアミンと反応され、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）のように、ホスホンアミデートを形成し得る。
【０２８０】
一般に、アミノ酸は、構造Ｒ１７Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１６）ＮＨ−を有し、ここで、Ｒ１７は、−ＯＨ、−ＯＲ、アミノ酸またはポリペプチド残基である。アミノ酸は、約１０００  ＭＷ未満の程度の低分子量化合物であり、これは、少なくとも１個のアミノまたはイミノ基および少なくとも１個のカルボニル基を含有する。一般に、このアミノ酸は、自然界で見られ、すなわち、生体物質（例えば、細菌または他の微生物、植物、動物またはヒト）で検出できる。適当なアミノ酸には、典型的には、アルファアミノ酸、すなわち、単一の置換または非置換アルファ炭素原子で１個のカルボキシル基の炭素原子から分離された１個のアミノまたはイミノ窒素原子で特徴付けられる化合物である。疎水性残基（例えば、モノ−またはジ−アルキルまたはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸など）は、特に重要である。これらの残基は、その親薬剤の分配係数を高めることにより、細胞の浸透性に寄与する。典型的には、この残基は、スルフヒドリルまたはグアニジノ置換基を含有しない。
【０２８１】
天然に生じるアミノ酸残基には、植物、動物または微生物（特に、それらのタンパク質）で自然界で見られる残基がある。ポリペプチドは、最も典型的には、実質的に、このような天然に生じるアミノ酸残基から構成される。これらのアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒドロキシリシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンがある。さらに、非天然アミノ酸（例えば、バラニン、フェニルグリシンおよびホモアルギニン）もまた、含まれる。通例遭遇する遺伝子コード化されていないアミノ酸もまた、本発明で使用され得る。本発明で使用されるアミノ酸の全ては、Ｄ−またはＬ−光学異性体のいずれかであり得る。それに加えて、他のペプチドミメティックもまた、本発明で有用である。一般的な概説については、Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ．，ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｂ．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ著、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐ．２６７（１９８３）を参照。
【０２８２】
保護基は、単一のアミノ酸残基またはポリペプチドであるとき、必要に応じて、式Ｉにおける置換基Ａ１、Ａ２またはＡ３のＲ３にて置換されている。これらの抱合体は、一般に、そのアミノ酸（または、例えば、ポリペプチドのＣ−末端アミノ酸）のカルボキシル基の間でアミド結合を形成することにより、生成される。同様に、抱合体は、Ｒ３（式Ｉ）とアミノ酸またはポリペプチドのアミノ基との間で、形成される。一般に、親分子にある任意の部位の１個だけが、本明細書中で記述しているように、アミノ酸でアミド化されるが、１個より多い許容部位でアミノ酸を導入することは、本発明の範囲内である。通常、Ｒ３のカルボキシル基は、アミノ酸でアミド化される。一般に、このアミノ酸のα−アミノまたはα−カルボキシル基またはポリペプチドの末端アミノまたはカルボキシル基は、この親官能基に結合され、すなわち、このアミノ酸側鎖のカルボキシル基またはアミノ基は、一般に、この親化合物とアミド結合を形成するのには使用されない（これらの基は、以下でさらに記述するように、これらの抱合体の合成中に保護される必要があり得るものの）。
【０２８３】
アミノ酸またはカルボキシ含有ポリペプチドの側鎖に関して、このカルボキシル基は、必要に応じて、例えば、Ｒ１により遮断されるか、Ｒ５とエステル化されるか、またはアミド化されることが分かる。同様に、アミノ側鎖Ｒ１６は、必要に応じて、Ｒ１で遮断されるか、またはＲ５で置換される。
【０２８４】
側鎖アミノ基またはカルボキシル基とのこのようなエステルまたはアミド結合は、その親分子とのエステルまたはアミドのように、必要に応じて、酸性（ｐＨ＜３）または塩基性（ｐＨ＞１０）条件下にて、インビボまたはインビトロで、加水分解可能である。あるいは、それらは、ヒトの胃腸管で実質的に安定であるが、血液または細胞内環境において、酵素的に加水分解される。これらのエステルまたはアミノ酸またはポリペプチドアミデートはまた、遊離のアミノ基またはカルボキシル基を含有する親分子を調製するための中間体として、有用である。この親化合物の遊離酸または塩基は、例えば、通常の加水分解手順により、本発明のエステルまたはアミノ酸またはポリペプチド抱合体から容易に形成される。
【０２８５】
アミノ酸残基が１個またはそれ以上のキラル中心を含有するとき、そのＤ、Ｌ、メソ、スレオまたはエリスロ（適当なとき）ラセミ化合物、スケールメート化合物またはそれらの混合物が使用され得る。一般に、もし、これらの中間体が、（それらのアミドを有機酸または遊離アミンの化学中間体として使用する場合のように）、加水分解されるなら、Ｄ異性体が有用である。他方、Ｌ異性体は、非酵素分解および酵素加水分解の両方を受け易く、胃腸管でアミノ酸またはジペプチジル輸送系によりさらに効率的に輸送されるので、より多目的に使える。
【０２８６】
その残基がＲｘまたはＲｙで表わされる適当なアミノ酸の例には、以下が挙げられる：
グリシン；
アミノポリカルボン酸（例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、、γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸および２−アミノセバシン酸；
アミノ酸アミド（例えば、グルタミンおよびアスパラギン；
ポリアミノ−または多塩基性−モノカルボン酸（例えば、アルギニン、リジン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジンおよびジアミノ酪酸；
他の塩基性アミノ酸残基（例えば、ヒスチジン）；
ジアミノジカルボン酸（例えば、α、α’−ジアミノコハク酸、α、α’−ジアミノグルタル酸、α、α’−ジアミノアジピン酸、α、α’−ジアミノピメリン酸、α、α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α、α’−ジアミノスベリン酸、α、α’−ジアミノアゼライン酸およびα、α’−ジアミノセバシン酸；
イミノ酸（例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸およびアゼチジン−２−カルボン酸）；
モノ−またはジ−アルキル（典型的には、Ｃ１〜Ｃ８分枝またはノルマル）アミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノイソアミル酢酸、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、第三級ロイシン、β−メチルトリプトファンおよびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸；
β−フェニルセリニル；
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸（例えば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリンおよびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸）；
α−アミノ、α−、β−、γ−またはε−ヒドロキシ酸（例えば、ホモセリン、δ−ヒドロキシノルバリン、γ−ヒドロキシノルバリンおよびε−ヒドロキシノルロイシン残基）；カナビンおよびカナリン；γ−ヒドロキシオルニチン；
２−ヘキソサミン酸（例えば、Ｄ−グルコサミン酸またはＤ−ガラクトサミン酸）；
α−アミノ−β−チオール（例えば、ペニシラミン、β−チオノルバリンまたはβ−チオブチリン）；
他のイオウ含有アミノ酸残基（システイン；ホモシスチン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チオールヒスチジン、シスタチオニン、およびシステインまたはホモシステインのチオールエーテル）；
フェニルアラニン、トリプトファンおよび環置換α−アミノ酸（例えば、フェニル−またはシクロヘキシルアミノ酸、α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸を含めて）；フェニルアラニン類似物および誘導体（これは、アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウまたはハロ−置換フェニルを含有する）（例えば、チロシン、メチルチロシンおよびｏ−クロロ、ｐ−クロロ−、３，４−ジクロロ、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチル、２，４，６−トリメチル、２−エトキシ−５−ニトロ、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−およびｐ−ニトロ−フェニルアラニン）；フリル−、チオニル−、ピリジル、ピリミジニル−、プリニル−またはナフチル−アラニン；およびトリプトファン類似物および誘導体（キヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファンおよび４−カルボキシトリプトファンを含めて）；
α−アミノ置換アミノ酸（サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリンおよびＮ−ベンジルバリンを含めて）；および
α−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシアミノ酸（セリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホスレオニンを含めて）。
【０２８７】
ポリペプチドは、アミノ酸の重合体であり、ここで、１個のアミノ酸モノマーのカルボキシル基は、アミド結合により、次のアミノ酸モノマーのアミノまたはイミノ基に結合している。ポリペプチドには、ジヘプチド、低級ポリペプチド（約１５００〜５０００  ＭＷ）およびタンパク質が挙げられる。タンパク質は、必要に応じて、３個、５個、１０個、５０個、７５個、１００個またはそれ以上の残基を含有し、そして適当には、ヒト、動物、植物または微生物のタンパク質と実質的に配列が相同的である。それらには、酵素（例えば、過酸化水素分解酵素）だけでなく、免疫原（例えば、ＫＬＨ、または免疫応答を高めることが望まれる任意の種類の抗体またはタンパク質）が挙げられる。このポリペプチドの性質および素性は、広く変わり得る。
【０２８８】
ポリペプチドアミダーゼは、そのポリペプチド（もし、それを投与する動物において、免疫原ではないなら）または本発明の化合物の残部にある抗原決定基のいずれかに対して、抗体を高める際に、免疫原として有用である。
【０２８９】
親非ペプチジル化合物へ結合可能な抗体が、例えば、親化合物の診断または製造において、混合物から親化合物を分離するために使用される。親化合物とポリペプチドとの結合体は、一般に、密接に相同する動物においてそのポリペプチドよりも免疫原性であり、従って、そのポリペプチドに対する抗体の惹起を促進するために、そのポリペプチドをより免疫原性にする。従って、そのポリペプチドまたはタンパク質は、抗体を惹起するために代表的に使用される動物（例えば、ウサギ、マウス、ウマ、またはラット）において、免疫原性である必要はあり得ないが、最終生成物抱合体は、このような動物の少なくとも１種において、免疫原性であるべきである。このポリペプチドは、必要に応じて、酸性ヘテロ原子に近接する第１の残基と第２の残基との間のペプチド結合に、ペプチド溶解酵素切断部位を含む。そのような切断部位は、酵素認識構造（例えば、ペプチド溶解酵素により認識される残基の特定の配列）によって隣接される。
【０２９０】
本発明のポリペプチド結合体を切断するためのペプチド溶解酵素は、周知であり、特に、カルボキシペプチダーゼが挙げられる。Ｃ末端残基を除去することによりポリペプチドを消化するカルボキシペプチダーゼは、特定のＣ末端配列について多くの場合特異的である。そのような酵素および一般的なその基質要件は、周知である。例えば、ジペプチド（所定の残基対および遊離カルボキシ末端を有する）が、そのα−アミノ基を介して、本明細書中の化合物のリン原子または炭素原子に共有結合される。Ｗ１がホスホネートである請求の範囲において、このペプチドが適切なペプチド溶解酵素によって切断されて、近位のアミノ酸残基のカルボキシルが残って、そのホスホノアミデート結合が自己触媒切断されると予想される。
【０２９１】
適切なジペプチヂジル基（その１文字コードにより示される）は、ＡＡ、ＡＲ、ＡＮ、ＡＤ、ＡＣ、ＡＥ、ＡＱ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＬ、ＡＫ、ＡＭ、ＡＦ、ＡＰ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＷ、ＡＹ、ＡＶ、ＲＡ、ＲＲ、ＲＮ、ＲＤ、ＲＣ、ＲＥ、ＲＱ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＬ、ＲＫ、ＲＭ、ＲＦ、ＲＰ、ＲＳ、ＲＴ、ＲＷ、ＲＹ、ＲＶ、ＮＡ、ＮＲ、ＮＮ、ＮＤ、ＮＣ、ＮＥ、ＮＱ、ＮＧ、ＮＨ、ＮＩ、ＮＬ、ＮＫ、ＮＭ、ＮＦ、ＮＰ、ＮＳ、ＮＴ、ＮＷ、ＮＹ、ＮＶ、ＤＡ、ＤＲ、ＤＮ、ＤＤ、ＤＣ、ＤＥ、ＤＱ、ＤＧ、ＤＨ、ＤＩ、ＤＬ、ＤＫ、ＤＭ、ＤＦ、ＤＰ、ＤＳ、ＤＴ、ＤＷ、ＤＹ、ＤＶ、ＣＡ、ＣＲ、ＣＮ、ＣＤ、ＣＣ、ＣＥ、ＣＱ、ＣＧ、ＣＨ、ＣＩ、ＣＬ、ＣＫ、ＣＭ、ＣＦ、ＣＰ、ＣＳ、ＣＴ、ＣＷ、ＣＹ、ＣＶ、ＥＡ、ＥＲ、ＥＮ、ＥＤ、ＥＣ、ＥＥ、ＥＱ、ＥＧ、ＥＨ、ＥＩ、ＥＬ、ＥＫ、ＥＭ、ＥＦ、ＥＰ、ＥＳ、ＥＴ、ＥＷ、ＥＹ、ＥＶ、ＱＡ、ＱＲ、ＱＮ、ＱＤ、ＱＣ、ＱＥ、ＱＱ、ＱＧ、ＱＨ、ＱＩ、ＱＬ、ＱＫ、ＱＭ、ＱＦ、ＱＰ、ＱＳ、ＱＴ、ＱＷ、ＱＹ、ＱＶ、ＧＡ、ＧＲ、ＧＮ、ＧＤ、ＧＣ、ＧＥ、ＧＱ、ＧＧ、ＧＨ、ＧＩ、ＧＬ、ＧＫ、ＧＭ、ＧＦ、ＧＰ、ＧＳ、ＧＴ、ＧＷ、ＧＹ、ＧＶ、ＨＡ、ＨＲ、ＨＮ、ＨＤ、ＨＣ、ＨＥ、ＨＱ、ＨＧ、ＨＨ、ＨＩ、ＨＬ、ＨＫ、ＨＭ、ＨＦ、ＨＰ、ＨＳ、ＨＴ、ＨＷ、ＨＹ、ＨＶ、ＩＡ、ＩＲ、ＩＮ、ＩＤ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＱ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＩ、ＩＬ、ＩＫ、ＩＭ、ＩＦ、ＩＰ、ＩＳ、ＩＴ、ＩＷ、ＩＹ、ＩＶ、ＬＡ、ＬＲ、ＬＮ、ＬＤ、ＬＣ、ＬＥ、ＬＱ、ＬＧ、ＬＨ、ＬＩ、ＬＬ、ＬＫ、ＬＭ、ＬＦ、ＬＰ、ＬＳ、ＬＴ、ＬＷ、ＬＹ、ＬＶ、ＫＡ、ＫＲ、ＫＮ、ＫＤ、ＫＣ、ＫＥ、ＫＱ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＫ、ＫＭ、ＫＦ、ＫＰ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＷ、ＫＹ、ＫＶ、ＭＡ、ＭＲ、ＭＮ、ＭＤ、ＭＣ、ＭＥ、ＭＱ、ＭＧ、ＭＨ、ＭＩ、ＭＬ、ＭＫ、ＭＭ、ＭＦ、ＭＰ、ＭＳ、ＭＴ、ＭＷ、ＭＹ、ＭＶ、ＦＡ、ＦＲ、ＦＮ、ＦＤ、ＦＣ、ＦＥ、ＦＱ、ＦＧ、ＦＨ、ＦＩ、ＦＬ、ＦＫ、ＦＭ、ＦＦ、ＦＰ、ＦＳ、ＦＴ、ＦＷ、ＦＹ、ＦＶ、ＰＡ、ＰＲ、ＰＮ、ＰＤ、ＰＣ、ＰＥ、ＰＱ、ＰＧ、ＰＨ、ＰＩ、ＰＬ、ＰＫ、ＰＭ、ＰＦ、ＰＰ、ＰＳ、ＰＴ、ＰＷ、ＰＹ、ＰＶ、ＳＡ、ＳＲ、ＳＮ、ＳＤ、ＳＣ、ＳＥ、ＳＱ、ＳＧ、ＳＨ、ＳＩ、ＳＬ、ＳＫ、ＳＭ、ＳＦ、ＳＰ、ＳＳ、ＳＴ、ＳＷ、ＳＹ、ＳＶ、ＴＡ、ＴＲ、ＴＮ、ＴＤ、ＴＣ、ＴＥ、ＴＱ、ＴＧ、ＴＨ、ＴＩ、ＴＬ、ＴＫ、ＴＭ、ＴＦ、ＴＰ、ＴＳ、ＴＴ、ＴＷ、ＴＹ、ＴＶ、ＷＡ、ＷＲ、ＷＮ、ＷＤ、ＷＣ、ＷＥ、ＷＱ、ＷＧ、ＷＨ、ＷＩ、ＷＬ、ＷＫ、ＷＭ、ＷＦ、ＷＰ、ＷＳ、ＷＴ、ＷＷ、ＷＹ、ＷＶ、ＹＡ、ＹＲ、ＹＮ、ＹＤ、ＹＣ、ＹＥ、ＹＱ、ＹＧ、ＹＨ、ＹＩ、ＹＬ、ＹＫ、ＹＭ、ＹＦ、ＹＰ、ＹＳ、ＹＴ、ＹＷ、ＹＹ、ＹＶ、ＶＡ、ＶＲ、ＶＮ、ＶＤ、ＶＣ、ＶＥ、ＶＱ、ＶＧ、ＶＨ、ＶＩ、ＶＬ、ＶＫ、ＶＭ、ＶＦ、ＶＰ、ＶＳ、ＶＴ、ＶＷ、ＶＹおよびＶＶがある。
【０２９２】
トリペプチド残基もまた、保護基として有用である。ホスホネートが保護されるべきである場合、配列−Ｘ４−ｐｒｏ−Ｘ５−（Ｘ４は、任意のアミノ酸残基であり、Ｘ５は、アミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル、または水素である）が、管腔カルボキシペプチダーゼによって切断されて、遊離カルボキシルを有するＸ４を生じ、この遊離カルボキシルを有するＸ４は、次いで、そのホスホノアミデート結合を自己触媒切断すると予期される。Ｘ５のカルボキシ基は、必要に応じて、ベンジルを用いてエステル化される。
【０２９３】
ジペプチド種またはトリペプチド種は、既知の輸送特性、および／または腸粘膜細胞型または他の細胞型への輸送に影響し得るペプチダーゼに対する感受性に基づいて、選択され得る。α−アミノ基を欠くジペプチドおよびトリペプチドは、腸粘膜細胞の刷子縁膜において見出されるペプチド輸送体の輸送基質である（Ｂａｉ，Ｊ．Ｐ．Ｆ．，（１９９２）Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．９：９６９〜９７８）。従って、輸送コンピテントペプチドは、そのアミデート化合物のバイオアベイラビリティを増強するために使用され得る。Ｄ型の１つ以上のアミノ酸を有するジペプチドまたはトリペプチドもまた、ペプチド輸送と適合し、そして本発明のアミデート化合物で利用できる。Ｄ型のアミノ酸は、刷子縁に共通するプロテアーゼ（例えば、アミノペプチダーゼＮ）による加水分解に対するジペプチドまたはトリペプチドの感受性を減少するために、使用され得る。さらに、ジペプチドまたはトリペプチドは、あるいは、腸の管腔において見出されるプロテアーゼによる加水分解に対するその相対的抵抗性に基づいて、選択される。例えば、ａｓｐおよび／またはｇｌｕを欠くトリペプチドもしくはポリペプチドは、アミノペプチダーゼＡについての質の悪い基質であり、疎水性アミノ酸（ｌｅｕ、ｔｙｒ、ｐｈｅ、ｖａｌ、ｔｒｐ）のＮ末端側のアミノ酸残基を欠くジペプチドまたはトリペプチドは、エンドペプチダーゼについての質の悪い基質であり、遊離カルボキシル末端の最後から２番目のｐｒｏ残基を欠くペプチドは、カルボキシペプチダーゼＰについての質の悪い基質である。同様の考慮事項がまた、細胞質ゾルペプチダーゼ、腎臓ペプチダーゼ、肝臓ペプチダーゼ、血清ペプチダーゼ、または他のペプチダーゼによる加水分解に対して、比較的抵抗性または比較的感受性のいずれかであるペプチドの選択に適用され得る。そのような乏しくしか切断されないポリペプチドのアミデートは、免疫原であるか、または免疫原を調製するためのタンパク質への結
合のために有用である。
【０２９４】
（発明の特定の実施態様）
ラジカル、置換基および範囲を記述している特定の値だけでなく、本明細書中で記述した本発明の特定の実施態様は、例としてのみ提示されている；それらは、規定した他の値または規定範囲内の他の値を排除するものではない。
【０２９５】
本発明の特定の１実施態様では、この抱合体は、直接的にまたはリンカーを介して間接的に、いずれかによって、１個またはそれ以上のホスホネート基で置換された化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である；これは、必要に応じて、１個またはそれ以上のＡ０基で置換されており、ここで：
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３である；
Ａ１は、以下である：
【０２９６】
【化１２１】
2007246533.tif 000122
【０２９７】
Ａ２は、以下である：
【０２９８】
【化１２２】
2007246533.tif 000123
【０２９９】
Ａ３は、以下である：
【０３００】
【化１２３】
2007246533.tif 000124
【０３０１】
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｗ３、保護基または次式である：
【０３０２】
【化１２４】
2007246533.tif 000125
【０３０３】
ここで：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ５ａは、別個に、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニレンまたは２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１つは、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５または−ＳＯＭ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、Ｗ３は、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。
【０３０４】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０３０５】
【化１２５】
2007246533.tif 000126
【０３０６】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０３０７】
【化１２６】
2007246533.tif 000127
【０３０８】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０３０９】
【化１２７】
2007246533.tif 000128
【０３１０】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０３１１】
【化１２８】
2007246533.tif 000129
【０３１２】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０３１３】
【化１２９】
2007246533.tif 000130
【０３１４】
そして、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている。Ｍ１２ａの特定の値は、１である。
【０３１５】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０３１６】
【化１３０】
2007246533.tif 000131
【０３１７】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０３１８】
【化１３１】
2007246533.tif 000132
【０３１９】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０３２０】
【化１３２】
2007246533.tif 000133
【０３２１】
ここで：Ｗ５ａは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている。
【０３２２】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０３２３】
【化１３３】
2007246533.tif 000134
【０３２４】
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０３２５】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０３２６】
【化１３４】
2007246533.tif 000135
【０３２７】
ここで：Ｗ５ａは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている。
【０３２８】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０３２９】
【化１３５】
2007246533.tif 000136
【０３３０】
ここで、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている。
【０３３１】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ１は、次式である：
【０３３２】
【化１３６】
2007246533.tif 000137
【０３３３】
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０３３４】
本発明の特定の実施態様では、Ａ２は、次式である：
【０３３５】
【化１３７】
2007246533.tif 000138
【０３３６】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ２は、次式である：
【０３３７】
【化１３８】
2007246533.tif 000139
【０３３８】
本発明の他の特定の実施態様では、各Ｍ１２ｂは、１である。
【０３３９】
本発明の他の特定の実施態様では、Ｍ１２ｂは、０であり、Ｙ２は、結合であり、そしてＷ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、必要に応じて、別個に、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。
【０３４０】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ２は、次式である：
【０３４１】
【化１３９】
2007246533.tif 000140
【０３４２】
ここで、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、必要に応じて、別個に、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。
【０３４３】
本発明の他の特定の実施態様では、Ｍ１２ａは、１である。
【０３４４】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ２は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルおよび置換ピリジルから選択される。
【０３４５】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ２は、次式である：
【０３４６】
【化１４０】
2007246533.tif 000141
【０３４７】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ２は、次式である：
【０３４８】
【化１４１】
2007246533.tif 000142
【０３４９】
本発明の他の特定の実施態様では、Ｍ１２ｂは、１である。
【０３５０】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０３５１】
【化１４２】
2007246533.tif 000143
【０３５２】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０３５３】
【化１４３】
2007246533.tif 000144
【０３５４】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０３５５】
【化１４４】
2007246533.tif 000145
【０３５６】
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである。
【０３５７】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０３５８】
【化１４５】
2007246533.tif 000146
【０３５９】
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である。
【０３６０】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０３６１】
【化１４６】
2007246533.tif 000147
【０３６２】
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０３６３】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０３６４】
【化１４７】
2007246533.tif 000148
【０３６５】
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０３６６】
本発明の他の特定の実施態様では、Ｍ１２ｄは、１である。
【０３６７】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０３６８】
【化１４８】
2007246533.tif 000149
【０３６９】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０３７０】
【化１４９】
2007246533.tif 000150
【０３７１】
本発明の他の特定の実施態様では、Ｗ５は、炭素環である。
【０３７２】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０３７３】
【化１５０】
2007246533.tif 000151
【０３７４】
本発明の他の特定の実施態様では、Ｗ５は、フェニルである。
【０３７５】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０３７６】
【化１５１】
2007246533.tif 000152
【０３７７】
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである。
【０３７８】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０３７９】
【化１５２】
2007246533.tif 000153
【０３８０】
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である。
【０３８１】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０３８２】
【化１５３】
2007246533.tif 000154
【０３８３】
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０３８４】
本発明の他の特定の実施態様では、Ｒ１は、Ｈである。
【０３８５】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０３８６】
【化１５４】
2007246533.tif 000155
【０３８７】
ここで、該フェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。
【０３８８】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０３８９】
【化１５５】
2007246533.tif 000156
【０３９０】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０３９１】
【化１５６】
2007246533.tif 000157
【０３９２】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０３９３】
【化１５７】
2007246533.tif 000158
【０３９４】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０３９５】
【化１５８】
2007246533.tif 000159
【０３９６】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０３９７】
【化１５９】
2007246533.tif 000160
【０３９８】
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
【０３９９】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０４００】
【化１６０】
2007246533.tif 000161
【０４０１】
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０４０２】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０４０３】
【化１６１】
2007246533.tif 000162
【０４０４】
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０４０５】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０４０６】
【化１６２】
2007246533.tif 000163
【０４０７】
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０４０８】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０４０９】
【化１６３】
2007246533.tif 000164
【０４１０】
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である。
【０４１１】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０４１２】
【化１６４】
2007246533.tif 000165
【０４１３】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０４１４】
【化１６５】
2007246533.tif 000166
【０４１５】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０４１６】
【化１６６】
2007246533.tif 000167
【０４１７】
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
【０４１８】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０４１９】
【化１６７】
2007246533.tif 000168
【０４２０】
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０４２１】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０４２２】
【化１６８】
2007246533.tif 000169
【０４２３】
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；
Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０４２４】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０４２５】
【化１６９】
2007246533.tif 000170
【０４２６】
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０４２７】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０４２８】
【化１７０】
2007246533.tif 000171
【０４２９】
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である。
【０４３０】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０４３１】
【化１７１】
2007246533.tif 000172
【０４３２】
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０４３３】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０４３４】
【化１７２】
2007246533.tif 000173
【０４３５】
ここで、該フェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。
【０４３６】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０４３７】
【化１７３】
2007246533.tif 000174
【０４３８】
ここで、該フェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。
【０４３９】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ３は、次式である：
【０４４０】
【化１７４】
2007246533.tif 000175
【０４４１】
本発明の他の特定の実施態様では、Ａ０は、次式である：
【０４４２】
【化１７５】
2007246533.tif 000176
【０４４３】
ここで、各Ｒは、別個に、アルキルである。
【０４４４】
本発明の他の特定の実施態様では、Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｗ３、保護基または次式である：
【０４４５】
【化１７６】
2007246533.tif 000177
【０４４６】
ここで：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
本発明の他の特定の実施態様では、Ｒｘは、次式である：
【０４４７】
【化１７７】
2007246533.tif 000178
【０４４８】
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである
。
【０４４９】
本発明の他の特定の実施態様では、Ｒｘは、次式である：
【０４５０】
【化１７８】
2007246533.tif 000179
【０４５１】
ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である。
【０４５２】
本発明の他の特定の実施態様では、Ｒｘは、次式である：
【０４５３】
【化１７９】
2007246533.tif 000180
【０４５４】
本発明の他の特定の実施態様では、Ｒｙは、水素または１個〜１０個の炭素を有するアルキルである。
【０４５５】
本発明の他の特定の実施態様では、Ｒｘは、次式である：
【０４５６】
【化１８０】
2007246533.tif 000181
【０４５７】
本発明の他の特定の実施態様では、Ｒｘは、次式である：
【０４５８】
【化１８１】
2007246533.tif 000182
【０４５９】
本発明の他の特定の実施態様では、Ｒｘは、次式である：
【０４６０】
【化１８２】
2007246533.tif 000183
【０４６１】
本発明の他の特定の実施態様では、Ｙ１は、ＯまたはＳである。
【０４６２】
本発明の他の特定の実施態様では、Ｙ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０４６３】
本発明の特定の１実施態様では、Ｒｘは、次式の基である：
【０４６４】
【化１８３】
2007246533.tif 000184
【０４６５】
ここで：
ｍ１ａ、ｍ１ｂ、ｍ１ｃ、ｍ１ｄおよびｍ１ｅは、別個に、０または１である；
ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｒｙは、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
但し：
もし、ｍ１ａ、ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０なら、ｍ１ｂ、ｍ１ｃおよびｍ１ｅは、０である；
もし、ｍ１ａおよびｍ１２ｃが０であり、そしてｍ１ｄが０ではないなら、ｍ１ｂおよびｍ１ｃは、０である；
もし、ｍ１ａおよびｍ１ｄが０であり、ｍ１２ｃが０ではないなら、ｍ１ｂと、ｍ１ｃおよびｍ１ｅの少なくとも１個とは、０である；
もし、ｍ１ａが０であり、そしてｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０ではないなら、ｍ１ｂは、０である；
もし、ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０であり、そしてｍ１ａが０ではないなら、ｍ１ｂ、ｍ１ｃおよびｍ１ｅの少なくとも２個は、０である；
もし、ｍ１２ｃが０であり、そしてｍ１ａおよびｍ１ｄが０ではないなら、ｍ１ｂおよびｍ１ｃの少なくとも１個は、０である；そして
もし、ｍ１ｄが０であり、そしてｍ１ａおよびｍ１２ｃが０ではないなら、ｍ１ｃおよびｍ１ｅの少なくとも１個は、０である。
【０４６６】
他の特定の実施態様では、本発明は、次式の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
［ＤＲＵＧ］−（Ａ０）ｎｎ
ＤＲＵＧは、式５００〜６１１のいずれか１つの化合物である；そして
ｎｎは、１、２または３である；
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であるが、但し、該化合物は、少なくとも１個のＡ１を含む；
Ａ１は、以下である：
【０４６７】
【化１８４】
2007246533.tif 000185
【０４６８】
Ａ２は、以下である：
【０４６９】
【化１８５】
2007246533.tif 000186
【０４７０】
Ａ３は、以下である：
【０４７１】
【化１８６】
2007246533.tif 000187
【０４７２】
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｗ３、保護基または次式である：
【０４７３】
【化１８７】
2007246533.tif 000188
【０４７４】
ここで：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ５ａは、別個に、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニレンまたは２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１つは、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５または−ＳＯＭ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、Ｗ３は、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｘ６６は、水素またはフッ素である；そして
Ｘ６７は、水素、ヒドロキシまたはアシルオキシである。
【０４７５】
他の特定の実施態様では、本発明は、式１〜２９６のいずれか１つの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
ここで：
Ａ０は、Ａ１である；
Ａ１は、以下である：
【０４７６】
【化１８８】
2007246533.tif 000189
【０４７７】
Ａ３は、以下である：
【０４７８】
【化１８９】
2007246533.tif 000190
【０４７９】
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ２、Ｗ３、保護基または次式である：
【０４８０】
【化１９０】
2007246533.tif 000191
【０４８１】
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ５ａは、別個に、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニレンまたは２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１つは、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、Ｗ３は、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｘ５０は、ＨまたはＦである；
Ｘ５１は、Ｈ、ヒドロキシまたはアシルオキシである；
Ｘ５２は、ＮＨ２またはＥｔＣ（Ｏ）Ｎ−Ｎａ＋である；
Ｘ５３は、Ｈ、メチル、ＣＦ３またはハロである；
Ｘ５４は、Ｈ、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シアノまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシである；
Ｘ５５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｘ５６は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチルである；
Ｘ５７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、シアノ、メチルまたはｔ−ブチルである；
Ｘ５８は、ＨまたはＣＨ２ＯＨである；
Ｘ５９は、ＨまたはＦである；
Ｘ６０は、Ｈ、トリフルオロメチルまたはシアノである；
Ｘ６１は、メトキシ、エトキシ、ビニル、エチル、メチル、シクロプロピル、Ｎ−メチルアミノまたはＮ−ホルミルアミノである；
Ｘ６２は、メチル、クロロまたはトリフルオロメチルである；
Ｘ６３は、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、ビニルまたはトリフルオロメチルである；
Ｘ６４は、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、クロロ、ビニル、アリル、３−メチル−１−ブテン−１−イルである；
Ｘ６５は、ＨまたはＦである；そして
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである。
【０４８２】
他の特定の実施態様では、本発明は、次式の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
［ＤＲＵＧ］−［Ｌ−Ｐ（＝Ｙ１）−Ｙ２−Ｒｘ］ｎｎ
ここで、
ＤＲＵＧは、５００〜６１１のいずれか１つの化合物である；
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｗ３、保護基または次式である：
【０４８３】
【化１９１】
2007246533.tif 000192
【０４８４】
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｍ２は、１、２または３である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｘ６６は、水素またはフッ素である；そして
Ｘ６７は、水素、ヒドロキシまたはアシルオキシである；
ｎｎは、１、２または３である；そして
Ｌは、連結基である。
【０４８５】
他の特定の実施態様では、本発明は、次式の化合物である化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
［ＤＲＵＧ］−（Ａ０）ｎｎ
ＤＲＵＧは、式５００〜６１１のいずれか１つの化合物である；そして
ｎｎは、１、２または３である；
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であるが、但し、該化合物は、少なくとも１個のＡ１を含む；
Ａ１は、以下である：
【０４８６】
【化１９２】
2007246533.tif 000193
【０４８７】
Ａ２は、以下である：
【０４８８】
【化１９３】
2007246533.tif 000194
【０４８９】
Ａ３は、以下である：
【０４９０】
【化１９４】
2007246533.tif 000195
【０４９１】
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｗ３、保護基または次式である：
【０４９２】
【化１９５】
2007246533.tif 000196
【０４９３】
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個
のＲ３基で置換されている；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結
合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２
Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有する
アルケニル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５または−ＳＯＭ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、Ｗ３は、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｘ６６は、水素またはフッ素である；そして
Ｘ６７は、水素、ヒドロキシまたはアシルオキシである。
【０４９４】
本発明の特定の１実施態様では、Ｘ６１は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチル、メチル、プロピルまたはｎ−ブチルである。
【０４９５】
本発明の化合物では、Ｗ５炭素環およびＷ５複素環は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換され得る。Ｗ５は、飽和環、不飽和環または芳香環であり得、これは、単環式または二環式の炭素環または複素環を含む。Ｗ５は、３個〜１０個の環原子（例えば、３個〜７個の環原子）を有し得る。これらのＷ５環は、３個の環原子を含有するとき、飽和であり、４個の環原子を含有するとき、飽和またはモノ不飽和であり、５個の環原子を含有するとき、飽和、モノ不飽和またはジ不飽和であり、そして６個の環原子を含有するとき、飽和、モノ不飽和、ジ不飽和または芳香族である。
【０４９６】
Ｗ５複素環は、３個〜７個の環メンバー（２個〜６個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有する単環または７個〜１０個の環メンバー（４個〜９個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有する二環であり得る。Ｗ５複素環単環は、３個〜６個の環原子（２個〜５個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有し得る；または５個または６個の環原子（３個〜５個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有し得る。Ｗ５複素環二環は、７個〜１０個の環原子（６個〜９個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））を有する（これらは、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として、配列される）；または９個〜１０個の環原子（８個〜９個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、ＮおよびＳから選択される））を有する（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として、配列される）。このＷ５複素環は、安定な共有結合により、炭素、窒素、イオウまたは他の原子を介して、Ｙ２に結合され得る。
【０４９７】
Ｗ５複素環には、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニルおよびピロリルが挙げられる。Ｗ５には、また、例えば、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０４９８】
【化１９６】
2007246533.tif 000197
【０４９９】
Ｗ５炭素環および複素環は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換され得る。例えば、置換Ｗ５炭素環には、以下が挙げられる：
【０５００】
【化１９７】
2007246533.tif 000198
【０５０１】
置換フェニル炭素環の例には、以下が挙げられる：
【０５０２】
【化１９８】
2007246533.tif 000199
【０５０３】
（連結基およびリンカー）
本発明は、直接（例えば、共有結合を介して）または連結基（すなわち、リンカー）を介して、いずれかで、１個またはそれ以上のホスホネート基に連結された抗炎症性化合物を含有する抱合体を提供する。このリンカーの性質は、このホスホネート含有化合物が治療薬として機能する性能を妨害しないという条件で、重要ではない。このホスホネートまたはリンカーは、この化合物の水素または他の部分を除去してホスホネートまたはリンカーの結合のための開放原子価を提供することにより、その化合物上の任意の実行可能な位置で、この化合物（例えば、５００〜６１１の化合物）に連結できる。
【０５０４】
本発明の１実施態様では、この連結基またはリンカー（これは、「Ｌ」と表わすことができる）は、本明細書中で記述したＡ０、Ａ１、Ａ２、Ａ３またはＷ３基（例えば、アルキルオキシの繰り返し単位（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標））；および二酸エステルおよびアミド（コハク酸エステル、スクシンアミド、ジグリコール酸エステル、マロン酸エステルおよびカプロアミドを含めて））の全部または一部を含むことができる。
【０５０５】
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、約２０ダルトン〜約４００ダルトンの分子量を有する。
【０５０６】
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、約５オングストローム〜約３００オングストロームの長さを有する。
【０５０７】
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、ＤＲＵＧとホスホネート基のリンとを、約５オングストローム〜約２００オングストローム（これらを含めて）の長さだけ分離する。
【０５０８】
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、二価の分枝または非分枝飽和または不飽和炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖は、２個〜２５個の炭素原子を有し、ここで、該炭素原子の１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）は、必要に応じて、（−Ｏ−）で置き換えられ、ここで、該鎖は、必要に応じて、炭素上にて、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の置換基で置換されており、該置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシから選択される。
【０５０９】
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、式Ｗ−Ａであり、ここで、Ａは、（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ２４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたはそれらの組合せであり、ここで、Ｗは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または直接結合である；ここで、各Ｒは、別個に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０５１０】
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、ペプチドから形成された二価ラジカルである。
【０５１１】
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、アミノ酸から形成された二価ラジカルである。
【０５１２】
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ−Ｌ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｌ−セリン、ポリ−Ｌ−スレオニン、ポリ−Ｌ−チロシン、ポリ−Ｌ−ロイシン、ポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン、ポリ−Ｌ−リジンまたはポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−チロシンから形成された二価ラジカルである。
【０５１３】
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、式Ｗ−（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは、約１と約１０の間である；そしてＷは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または直接結合である；ここで、各Ｒは、別個に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０５１４】
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、メチレン、エチレンまたはプロピレンである。
【０５１５】
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、該リンカーの炭素原子を介して、前記ホスホネート基に結合される。
【０５１６】
（細胞内標的化）
本発明の化合物のホスホネート基は、それらが望ましい所望部位（すなわち、細胞内部）に到達した後に、インビボで段階式に切断し得る。細胞内部の一作用機構は、負に荷電した「固定（ｌｏｃｋｅｄ−ｉｎ）」中間体を提供するための（例えば、エステラーゼによる）最初の切断を包含し得る。従って、本発明の化合物においてグループ化される末端エステルの切断は、負に荷電した「固定」中間体を放出する不安定な中間体を提供する。
【０５１７】
細胞内部を通過した後、このホスホネートまたはプロドラッグ化合物の細胞内酵素切断または改変は、「捕捉」機構による切断された化合物または改変された化合物の細胞内蓄積を生じ得る。その後、切断された化合物または改変された化合物は、その化合物がホスホネートプロドラッグとして侵入する速度と比較してその細胞からその切断された化合物または改変された化合物が抜け得る速度を減少させる、電荷、極性、または他の物理的特性の有意な変化によって、その細胞中に「固定」され得る。治療効果が達成される他の機構もまた、作動可能であり得る。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物を含む酵素活性化機構が可能な酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファターゼが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５１８】
前述のことから、本発明に従って、多くの異なる薬剤が誘導体化できることが明らかである。多数のこのような薬剤は、本明細書中で具体的に言及されている。しかしながら、本発明に従って誘導体化するための薬剤の系統およびそれらの特定のメンバーの論述は、単に例示であり、網羅的であるとは解釈されないことが理解できるはずである。
【０５１９】
（抗炎症性化合物）
本発明の化合物としては、抗炎症活性を有する化合物が挙げられる。本発明の化合物は、１つ以上（例えば、１、２、３または４）のホスホネート基を有し、これは、プロドラッグ部分であっても、このプロドラッグ部分を含んでもよい（例えば、ホスホン酸ジエステル、ホスホンアミデート−エステルプロドラッグ、またはホスホンジアミデート−エステル（Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＵＳ２００２／０１７３４９０  Ａ１））。
【０５２０】
用語「抗炎症性化合物」としては、以下に記載される、抗炎症活性を有する化合物が挙げられる：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４：１０４２−１０４４（１９９９）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４：１０４２−１０４４（１９９９）；米国特許第４，３３５，１２１号；ＵＳ４，４７２，３９３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，３３５５−３３６４；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８５，７４，３６５−３７４；米国特許第４，４７２，３９２号；Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．，１９９４，２０，２４７９−２４９２；米国特許第３，３１２，５９０号；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２，４３，１５７−１５９；Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９３，２９，５７６−５８０；米国特許第４，７８６，６３７号；米国特許第４，７５３，９３５号；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ，１９９０，７，１６１；米国特許第３，９２９，７６８号；米国特許第４，６８０，２９９号；米国特許第５，０３２，５９７号；ＥＰ  ００１８４１６２  Ａ２；ＥＰ  ００１８４１６２  Ａ２；米国特許第３，９２９，９９２号；米国特許第３，９９３，７４９号；米国特許第４，８７３，２５９号；およびＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，４２，６０５７。抗炎症性化合物の定義は、上で引用された一般的な開示だけでなく、その中で示される各種もまた含む。ホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。このプロドラッグ部分は、加水分解に感受性であり得、例えば、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）基またはＰＯＭ基が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、プロドラッグ部分は、酵素増強された切断に対して感受性であり得、例えば、乳酸エステルまたはホスホンアミデート−エステル基が挙げられる。
【０５２１】
用語「抗炎症性化合物」としてはまた、以下が挙げられる：テオフィリン、メチルキサンチン、メタミゾール、レフェコキシブ、メロキシカム、ピロキシカム、バルデコキシブ、テノキシカム、セレコキシブ、エトドラク、エトリコキシブ、イブプロフィン、ナプロキセン、オキソプロフェン、ジクロフェナク、レラフェン、メフェナミン酸、ニメスリド、アスピリン、オキサプロジン、トラドール、Ｒケトロラク、ホスホン酸ステロイド、ピメクロリムス、エベロリムス、シロリムス、ラルチトレクスド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）（トムデックス（ｔｏｍｕｄｅｘ））、パレコキシブ、ニメスリド、アミノプテリン、ルミラコキシブ、タクロリムス、プレドニゾロン、ロリプラム、ＣＣ−１０８８、ＣＤＰ  ８４０、シロミラスト、ピクラミラスト、ロフルミラスト、アチゾラム、ＶＸ−１４８、ブレキナール、ジフルニサール、ドラマピモド（ｄｏｒａｍａｐｉｍｏｄ）、トルフェナミン酸、ドロキシカム、フルルビプロフェン、インドメタン、ロルノキシカム、ＮＣＸ−７０１、１０−プロパルギル−１０−デアザ−アミノプテリン（ＰＤＸ）、タルニフルメート、サリドマイド、デキシケトプロフェン、ザルダベリン、ナブメトン、リコフェロン、ケトロラク、ＢＣＸ−１７７７、アムトルメチングアシル（ａｍｔｏｌｍｅｔｉｎｅ  ｇｕａｃｉｌ）、アセクロフェナク、メトキシブトロペート（ｍｅｔｏｘｉｂｕｔｒｏｐａｔｅ）、オキサプロジン、スリンダク、レビミド、ジプロレン、アクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、バンセリル（ｖａｎｃｅｒｉｌ）、レフルノミド、硫酸メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ｓｕｌｅｐｔａｎａｔｅ）、プレドニゾン、クロベタゾール、ＳＭＰ−１１４、テリフルノミド、サリチル酸、エトリコキシブ、Ｌ−７９１，９４３、プロピオン酸ハロベタゾール、シクレソニド、デフラザコート、フルニソリド、メドロキシプロゲステロン、トリアムシノロンアセトニド、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、モメタゾンフロエート、硫酸メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ｓｕｌｅｐｔａｎａｔｅ）、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロンアセポネート（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ａｃｅｐｏｎａｔｅ）、メリメポジブ（ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ）、ミコフェノレート、ブデソニド、デキサメタゾン、ブレキナール（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）、免疫抑制性マクロライド、メトトレキセート、ジロイトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）、ＰＮＰ−４０５、ＭＤＬ−７４４２８、９−（３，３−ジメチル−５−ホスホノペンチル）グアニンのプロドラッグ、ＤＡＤＭＥ−ＩＭＭＧのプロドラッグ、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ザルダベリン、サイクロスポリンＡおよびミゾリビン（ｍｉｚｏｒｉｂｉｎｅ）。
【０５２２】
典型的には、本発明の化合物は、約４００ａｍｕ〜約１０，０００ａｍｕの分子量を有する；本発明の特定の実施態様では、化合物は、約５０００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の他の特定の実施態様では、化合物は、約２５００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の他の特定の実施態様では、化合物は、約１０００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の他の特定の実施態様では、化合物は、約８００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の他の特定の実施態様では、化合物は、約６００ａｍｕ未満の分子量を有する；そして本発明の他の特定の実施態様では、化合物は、約６００ａｍｕ未満の分子量および約４００ａｍｕより高い分子量を有する。
【０５２３】
本発明の化合物はまた、典型的には、約５未満のｌｏｇＤ（極性）を有する。１実施態様では、本発明は、約４未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する；他の実施態様では、本発明は、約３未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する；他の実施態様では、本発明は、約−５より高いｌｏｇＤを有する化合物を提供する；他の実施態様では、本発明は、約−３より高いｌｏｇＤを有する化合物を提供する；そして他の実施態様では、本発明は、約０より高く約３未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する。
【０５２４】
本発明の化合物内で選択した置換基は、再帰的な程度まで存在している。この文脈において、「再帰置換基」とは、ある置換基がそれ自体の他の場合を記載し得ることを意味する。このような置換基は再帰的な性質があるために、理論的には、任意の所定の実施形態において、多数が存在し得る。例えば、Ｒｘは、Ｒｙ置換基を含有する。Ｒｙは、Ｒ２であり得、これは、順に、Ｒ３であり得る。もし、Ｒ３がＲ３ｃであるように選択されるなら、Ｒｘの第二の場合が選択できる。医化学の当業者は、このような置換基の全数が目的化合物の所望の特性により合理的に制限されることを理解する。このような特性には、限定ではなく例として、物理的特性（例えば、分子量、溶解度またはｌｏｇＰ）、適用特性（例えば、目的の標的に対する活性）および実用特性（例えば、合成し易さ）が挙げられる。
【０５２５】
限定ではなく例として、特定の請求の範囲では、Ｗ３、ＲｙおよびＲ３は、全て、再帰置換基である。典型的には、これらの各々は、別個に、所定請求の範囲において、２０回、１９回、１８回、１７回、１６回、１５回、１４回、１３回、１２回、１１回、１０回、９回、８回、７回、６回、５回、４回、３回、２回、１回または０回存在し得る。さらに典型的には、これらの各々は、別個に、所定請求の範囲において、１２回またはそれより少ない回数で存在し得る。さらに典型的には、所定請求の範囲において、Ｗ３は、０回〜８回存在し、Ｒｙは、０回〜６回存在し、Ｒ３は、０回〜１０回存在する。よりさらに典型的には、所定請求の範囲において、Ｗ３は、０回〜６回存在し、Ｒｙは、０回〜６回存在し、Ｒ３は、０回〜８回存在する。
【０５２６】
再帰置換基は、本発明の意図した局面である。医化学の当業者は、このような置換基の万能性を理解している。本発明の請求の範囲において再帰置換基が存在している程度まで、その全数は、上で示したようにして、決定される。
【０５２７】
本明細書中で記述した化合物を１個より多い同じ指定基（例えば、「Ｒ１」または「Ｒ６ａ」）で置換するときはいつでも、それらの基は、同一または異なり得る、すなわち、各基は、別個に選択されることが分かる。波線は、隣接している基、部分または原子への共有結合の部位を示す。
【０５２８】
本発明の特定の１実施態様では、この抗炎症性化合物は、非ステロイド抗炎症性化合物（例えば、式５００〜５２２、５２５〜５６５、５７２〜５７４、５７９〜５８３、５８５〜５８６、および５９８〜６００および６０２〜６１１の化合物）である。
【０５２９】
本発明の他の特定の実施態様では、この抗炎症性化合物は、ステロイド抗炎症性化合物である。ステロイド抗炎症性化合物には、以下の縮合環系を含む化合物が挙げられる：
【０５３０】
【化１９９】
2007246533.tif 000200
【０５３１】
本発明の１実施態様では、この抗炎症性化合物は、以下の縮合環系を含む化合物である：
【０５３２】
【化２００】
2007246533.tif 000201
【０５３３】
本発明の他の実施態様では、この抗炎症性化合物は、式５２３〜５２４、５６６〜５７１、５７５〜５７８、５８４、および５８７〜５９７、および６０１のステロイド抗炎症性化合物である。
【０５３４】
本発明の１実施態様では、この化合物は、単離され精製された状態である。一般に、「単離され精製された」との用語は、その化合物が実質的に生体物質（例えば、滅駅、組織、細胞など）を含まないことを意味する。本発明の特定の１実施態様では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生体物質を少なくとも約５０重量％含まないことを意味する；他の実施態様では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生体物質を少なくとも約７５重量％含まないことを意味する；他の実施態様では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生体物質を少なくとも約９０重量％含まないことを意味する；他の実施態様では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生体物質を少なくとも約９８重量％含まないことを意味する；他の実施態様では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生体物質を少なくとも約９９重量％含まないことを意味する。他の特定の実施態様では、本発明は、合成的に調製された（例えば、半ビボ）本発明の化合物または抱合体を提供する。
【０５３５】
本発明の１実施態様では、この化合物は、プリンヌクレオシドホスホリラーゼではない；１実施態様では、この化合物は、抗癌剤ではない；１実施態様では、この化合物は、免疫媒介性の状態に対して活性ではない；１実施態様では、この化合物は、代謝疾患に対して活性ではない；１実施態様では、この化合物は、抗ウイルス薬ではない；１実施態様では、この化合物は、ヌクレオシドではない；１実施態様では、この化合物は、キナーゼ阻害剤ではない；１実施態様では、この化合物は、代謝拮抗剤ではない；１実施態様では、この化合物は、ＩＭＰＤＨ阻害剤ではない；１実施態様では、この化合物は、抗感染薬ではない；１実施態様では、この化合物は、式２４２または２４３の化合物ではない；１実施態様では、この化合物は、式７４〜７６、１９９〜２０３、２７９〜２８０、２０４〜２１０、および２８６〜２９２のいずれか１つの化合物ではない；１実施態様では、この化合物は、式４５〜４７、５６〜５８、２２９、９５〜９７、および２２６〜２３３のいずれか１つの化合物ではない；１実施態様では、この化合物は、式８２〜８５のいずれか１つの化合物ではない；１実施態様では、この化合物は、式１０６〜１０７、２３５〜２４３、および２８１〜２８５のいずれか１つの化合物ではない；１実施態様では、この化合物は、式１０６〜１０７および２４２〜２４３のいずれか１つの化合物ではない；１実施態様では、この化合物は、式７４〜７６、１９９〜２０３、２０４〜２１０、２８１〜２８５、および２８６〜２９２のいずれか１つの化合物ではない；１実施態様では、この化合物は、式１４、４１〜４４、６３〜６５、７４〜７６、７９〜８０、９９〜１００、１０６〜１０７、１１３〜１２６、２０４〜２１０、１３３〜１５５、１６５〜１７３、１７７〜１９２、１９６〜２１０、２１４〜２４３、２４９〜２５０、２７２〜２７４、２６９〜２７１、２７５〜２８０、２８６〜２９２、および２９３〜２９６のいずれか１つの化合物ではない；１実施態様では、この化合物は、式４３〜４７、５６〜５８、２２９、７４〜７９、９５〜９７、９９〜１００、１０６〜１０７、１１３〜１１４、１２４〜１２６、１３３〜１３８、１５４〜１５５、１５８〜１５９、１６５〜１６７、１９９〜２１０、２１４〜２２４、２２６〜２３３、２３５〜２４３、２４９〜２５０、および２７９〜２９２のいずれか１つの化合物ではない；１実施態様では、この化合物は、式５０３、５２６〜５２８、５３１、５４２、５５１、５５４、５５７、５５９、５６５、５６９、５７２〜５７４、５７７、５８５、５８７、５９８〜６００、６０２、６０３、６０５、６０７、６０８、および６０９のいずれか１つの化合物ではない；１実施態様では、この化合物は、式５２５〜５２７、５３３、５３４、５４２、５５４、５５７、５５９、５６３、５６５〜５６７、５６９、５７２〜５７９、５８５、５８７〜５８９、５９１〜５９５、５９７〜６００、６０２、６０４〜６０５、および６０７〜６１１のいずれか１つの化合物ではない；１実施態様では、この化合物は、式５９８〜６００、５７７、および６０８のいずれか１つの化合物ではない；１実施態様では、この化合物は、式５５７または５８５のいずれか１つの化合物ではない；１実施態様では、この化合物は、式５５７、５７７、５８５、６０２、６０７、および６０９のいずれか１つの化合物ではない；１実施態様では、この化合物は、式５４４の化合物ではない；１実施態様では、この化合物は、式５２８、５３１、５５１、および６０５のいずれか１つの化合物ではない；１実施態様では、この化合物は、式５５９、５９８〜６００および６０８のいずれか１つの化合物ではない；そして１実施態様では、この化合物は、式５８５の化合物ではない。
【０５３６】
（立体異性体）
本発明の化合物は、キラル中心（例えば、キラル炭素またはリン原子）を有し得る。それゆえ、本発明の化合物には、全ての立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体を含めて）が挙げられる。それに加えて、本発明の化合物には、任意のまたは全ての非対称キラル原子で、強化または分割鏡像異性体が挙げられる。言い換えれば、それらの描写から明らかなキラル中心は、そのキラル異性体またはラセミ混合物として、提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方だけでなく、単離または合成した個々の光学異性体（これらは、それらの鏡像異性パートナーまたはジアステレオマーバートナーを実質的に含まない）は、全て、本発明の範囲内である。これらのラセミ混合物は、周知技術（例えば、光学活性補助剤（例えば、酸または塩基）を使って形成されたジアステレオマー塩の分離に続いて、それらの光学活性物質に戻す変換）により、それらの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。大ていの場合、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適当な立体異性体で開始して、立体特異的な反応により、合成される。
【０５３７】
本発明の化合物はまた、ある場合には、互変異性体として存在できる。１個だけの非局在化共鳴構造が描写され得るものの、このような形状の全ては、本発明の範囲内であると考慮される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系に存在でき、それらの可能な全ての互変異性体形状は、本発明の範囲内である。
【０５３８】
（塩および水和物）
本発明の組成物は、必要に応じて、本明細書中の化合物の塩（特に、薬学的に受容可能な非毒性塩（これは、例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２を含有する））を含有する。このような塩には、適当なカチオン（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび四級アミノイオン）と酸アニオン部分（典型的には、カルボン酸）とを配合することにより誘導したものが挙げられる。一価塩は、もし、水溶性塩が望ましいなら、好ましい。
【０５３９】
金属塩は、典型的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることにより、調製される。このようにして調製される金属塩の例には、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋を含有する塩がある。溶解性が低い金属塩は、適当な金属化合物を加えることにより、溶解性が高い塩の溶液から沈殿され得る。
【０５４０】
それに加えて、塩基中心（典型的には、アミン）または酸性基に、ある種の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸）を酸付加することから、形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、本発明の化合物を、それらの非イオン化形状だけでなく双性イオン形状および水和物のように化学量論量の水と配合して含有することが理解できるはずである。
【０５４１】
また、その親化合物と１種またはそれ以上のアミノ酸との塩も、本発明の範囲内である。上記アミノ酸のいずれか（特に、タンパク質成分として見られる天然に生じるアミノ酸）が適当であるが、このアミノ酸は、典型的には、塩基基または酸基を備えた側鎖を有するもの（例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸）または中性基を備えた側鎖を有するもの（例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシン）である。
【０５４２】
（炎症を阻止する方法）
本発明の他の局面は、炎症を阻止する方法に関し、該方法は、このような阻止が必要であることが疑われた検体または被験体を、本発明の組成物と接触させる工程を包含する。
【０５４３】
本発明の組成物は、炎症阻害剤、このような阻害剤用の中間体として作用し得るか、または下記のような他の有用性を有し得る。これらの阻害剤は、特定の化合物またはその化合物の一部に独特の形状を有する細胞の表面上または空洞内の位置に結合し得る。細胞を結合する組成物は、異なる可逆性の程度で、結合し得る。実質的に非可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法で使用するのに理想的な候補である。一旦、標識されると、実質的に非可逆的に結合する組成物は。炎症の検出用のプローブとして、有用である。従って、本発明は、炎症していることが疑われた検体または被験体で炎症を検出する方法に関し、該方法は、以下の工程を包含する：このような検体または被験体を、標識に結合した（または標識を含む）本発明の化合物を含有する組成物で処理する工程；および該標識の活性に対する該検体の効果を観察する工程。適当な標識は、診断分野で周知であり、これらには、遊離ラジカル、蛍光体、放射性同位体、酵素、化学発光基および色原体が挙げられる。本明細書中の化合物は、官能基（例えば、ヒドロキシルまたはアミノ）を使用して、通常の様式で、標識される。
【０５４４】
本発明に関連して、炎症しているか炎症性薬剤を含むことが疑われた「検体」には、天然または人工の物質（例えば、生物有機体；組織または細胞培養物；生体試料（例えば、生体材料試料（例えば、血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など）））；実験室試料；食物、水または空気試料；生体製品試料（例えば、組織抽出液（特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞））などが挙げられる。検体は、水および有機溶媒−水混合物を含めた任意の媒体中にて、含有され得る。検体には、生物有機体（例えば、ヒト）および人工物質（例えば、細胞培養物）が挙げられる。
【０５４５】
本発明の処理工程は、本発明の化合物を上記検体に加える工程を包含するか、または該化合物の前駆体を該検体に加える工程を包含する。この添加工程は、本明細書中で記述した任意の投与方法を包含する。
【０５４６】
もし望ましいなら、この組成物を適用した後の本発明の化合物の抗炎症活性は、このような活性を検出する直接方法および間接方法を含めた任意の方法により、観察できる。このような活性を決定する定量方法、定性方法および半定量方法は、全ても考慮される。典型的には、上記スクリーニング方法の１つが適用されるが、しかしながら、他の任意の方法（例えば、生物有機体の生理学的特性の観察）もまた、適用できる。
【０５４７】
（医薬品製剤）
本発明の化合物は、担体および賦形剤（これには、通常の慣行に従って、選択される）で処方される。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は、無菌形状で調製され、経口投与以外で送達する目的のとき、一般に、等張性である。全ての製剤は、必要に応じて、賦形剤（例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）で述べられているもの）を含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）、炭水化物（例えば、デキストラン）、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。これらの製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常、約７〜１０である。
【０５４８】
これらの活性成分を単独で投与することが可能であるのに対して、それらを医薬品製剤として提示することは、好まれ得る。本発明の製剤（これらは、動物およびヒトの両方の用途に使用される）は、１種またはそれ以上の受容可能な担体および必要に応じて、他の治療成分と共に、少なくとも１種の活性成分（これは、上で定義した）を含有する。これらの担体は、その製剤の他の成分と相溶性であるという意味で、「受容可能」でなければならず、また、そのレシピエントに生理学的に無害でなければならない。
【０５４９】
これらの製剤には、前述の投与経路に適当なものが挙げられる。これらの製剤は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬学で周知の方法のいずれかにより、調製され得る。技術および製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で見られる。このような方法は、その活性成分を担体（これは、１種またはそれ以上の補助成分を構成する）と会合させる工程を包含する。一般に、これらの製剤は、この活性成分を液状担体または細かく分割した固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に会合させることにより、次いで、必要なら、その生成物を成形することにより、調製される。
【０５５０】
経口投与に適当な本発明の製剤は、別個の単位（例えば、カプセル、カシュ剤または錠剤（各々は、所定量の活性成分を含有する））として；粉末または錠剤として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；または水中油形液体乳濁液または油中水形液体乳濁液として、提供され得る。この活性成分はまた、巨丸剤、舐剤またはペーストとして、投与され得る。
【０５５１】
錠剤は、必要に応じて、１種またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより、製造され得る。圧縮した錠剤は、適当な機械にて、自由流動形態の活性成分（例えば、粉末または顆粒であって、これは、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合される）を圧縮することにより、調製され得る。成形した錠剤は、適当な機械において、粉末化した活性成分および適当な担体（これは、不活性液状希釈剤で湿潤されている）の混合物を成形することにより、製造され得る。これらの錠剤は、必要に応じて、被覆または刻印され得、また、必要に応じて、そこから活性成分ゆっくりとまたは制御して放出するように処方される。
【０５５２】
目または他の外部組織（例えば、口および皮膚）への投与には、これらの製剤は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして適用され、これは、この活性成分を、例えば、０．０７５〜２０重量％（０．１重量％を段階的に加えた０．１％と２０％との間の範囲（例えば、０．６重量％、０．７重量％など））、好ましくは、０．２〜１５重量％、最も好ましくは、０．５〜１０重量％の量で、含有する。軟膏で処方するとき、これらの活性成分は、パラフィン基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかで、使用され得る。あるいは、これらの活性成分は、水中油形クリーム基剤を有するクリームで、処方され得る。
【０５５３】
もし望ましいなら、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０重量％の多価アルコール（すなわち、２個またはそれ以上の水酸基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００を含めて）およびそれらの混合物））が挙げられ得る。これらの局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通る活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含有し得る。このような皮膚浸透性向上剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似物が挙げられる。
【０５５４】
本発明の乳濁液の油相は、公知の様式で、公知の成分から構成され得る。この相は、単に、乳化剤（これは、それ以外にも、排出促進剤として知られている）を含有し得るのに対して、それは、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪またはオイルまたは脂肪およびオイルの両方との混合物を含有する。好ましくは、親油性乳化剤（これは、安定剤として作用する）と共に、親水性乳化剤が含有される。オイルおよび脂肪の両方を含有させることもまた、好ましい。これらの乳化剤は、安定剤と共にまたはそれなしで、一緒に、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、このオイルおよび脂肪と共に、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これは、これらのクリーム製剤の油性分散相を形成する。
【０５５５】
本発明の製剤で使用するのに適当な排出促進剤および乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セチルステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０５５６】
この製剤に適当なオイルまたは脂肪の選択は、所望の外観特性を達成することに基づいている。このクリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適当な堅牢性を備えた非油性で非汚染性かつ洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖の一塩基または二塩基得るキルエステル（例えば、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られている分枝鎖エステルのブレンド）が使用され得、最後の３個は、好ましいエステルである。これらは、所望の特性に依存して、単独で使用され得るか、または併用され得る。あるいは、融点が高い脂質（例えば、白色軟質パラフィンおよび／または液状パラフィンまたは他の鉱油）は、使用される。
【０５５７】
本発明の医薬処方物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および必要に応じて、他の治療剤と共に、本発明の１種またはそれ以上の化合物を含有する。この活性剤を含有する医薬処方物は、目的の投与方法に適切な任意の形状であり得る。例えば、経口用途に使用するとき、錠剤、薬用ドロップ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤が調製され得る。経口用途用の組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、口当たりが良い処方物を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤および防腐剤を含めた１種またはそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有し、これらは、錠剤の製造に適切である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。これらの錠剤は、消化管での崩壊および吸収を遅らせるために、公知技術（マイクロカプセル化を含めて）により被覆され得、それにより、長期間にわたる持続作用が得られる。例えば、時間遅延物質（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）は、単独で、またはワックスと共に、使用され得る。
【０５５８】
経口用途用の処方物は、硬質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、不活性固形希釈剤（例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている）、または軟質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、水またはオイル（例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている）として、提供され得る。
【０５５９】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適切な賦形剤と混合して、この活性物質を含有する。このような賦形剤には、例えば、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム）；分散剤または湿潤剤（例えば、天然に生じるホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）が挙げられる。この水性懸濁液はまた、１種またはそれ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の着香剤、および１種またはそれ以上の甘味料（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有し得る。
【０５６０】
油性懸濁液は、この活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、液状パラフィン）で懸濁することにより、処方され得る。この油性懸濁液はまた、増粘剤（ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味料（例えば、上で並べたもの）および着香剤を、口当たりがいい経口処方物を提供するために、添加し得る。これらの組成物を、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により、保存し得る。
【０５６１】
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適切な本発明の分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の防腐剤と共に、この活性成分を含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で開示したものにより、例示される。別の賦形剤（例えば、甘味料、着香剤および着色剤）もまた、存在し得る。
【０５６２】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形状であり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、液状パラフィン）、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、例えば、天然に生じるゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に生じるホスファチド（例えば、大豆レシチン、脂肪酸と無水へキシトールとに由来のエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））であり得る。この乳濁液はまた、甘味料、着香剤および防腐剤を含有し得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味料（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）と共に処方され得る。このような処方物また、緩和薬、防腐剤、着香剤または着色剤を含有し得る。
【０５６３】
本発明の医薬組成物はまた、無菌の注射可能処方物（例えば、無菌の注射可能水性または油性懸濁液）の形状であり得る。この懸濁液は、上で言及した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知方法に従って、調合され得る。この無菌の注射可能処方物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得るか、または凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る適切な賦形剤および溶媒のうちには、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、溶媒または懸濁媒体として、無菌不揮発性油が通常使用され得る。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドがある。それに加えて、注射可能物の調製には、脂肪酸（例えば、オレイン酸）もまた、同様に使用され得る。
【０５６４】
単回投薬量を生じるためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、治療する宿主および特定の投与様式に依存して、変わる。例えば、ヒトへの経口投与向けの時間放出処方物は、約１〜１０００ｍｇの活性物質（これは、適切な好都合な量のキャリア物質（これは、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わり得る）と配合した）を含有し得る。この医薬組成物は、投与のために、簡単に測定できる量を提供するように調製できる。例えば、静脈注入向けの水溶液は、適切な容量の注入が約３０ｍＬ／ｈｒの速度で起こり得るように、溶液１ミリリットルあたり、約３〜約５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０５６５】
目に投与するのに適切な処方物には、点眼剤が挙げられ、ここで、その活性成分は、適切なキャリア（特に、活性成分の水性溶媒）に溶解または懸濁される。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中にて、０．５〜２０重量％、有利には、０．５〜１０重量％、特に、約１．５重量％の濃度で、存在している。
【０５６６】
口に局所投与するのに適切な処方物には、薬用ドロップ（これは、味付け基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含有する）；香錠（これは、不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含有する）およびうがい薬（これは、適切な液体キャリア中に活性成分を含有する）が挙げられる。
【０５６７】
直腸投与用の処方物は、適切な基剤（これは、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含有する）を用いて、坐剤として提供され得る。
【０５６８】
肺内投与または鼻内投与するのに適切な処方物は、例えば、０．１〜５００ミクロン（０．１ミクロンと５００ミクロンの間の範囲でミクロン数を増加させた粒径（例えば、０．５、１、３０、３５ミクロンなど）を含めて）の範囲の粒径を有し、これは、鼻孔を通って急速に吸入することにより、または肺胞嚢に達するように口を通って吸入することにより、投与される。適切な処方物には、この活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは無水粉末投与するのに適切な処方物は、通常の方法に従って調製され得、そして他の治療剤（例えば、下記のような炎症の治療または予防で従来使用されていた化合物）と共に、送達され得る。
【０５６９】
膣内投与に適切な処方物には、また、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧処方物が挙げられ、これらは、この活性成分に加えて、当該技術分野で公知の適切なキャリアを含有する。
【０５７０】
非経口投与するのに適切な処方物には、水性および非水性の無菌注射溶液が挙げられ、これらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質（これは、この処方物を目的レシピエントの血液と等張性にする）；および水性および非水性無菌懸濁液（これは、懸濁剤および増粘剤を含み得る）を含有し得る。
【０５７１】
これらの処方物は、単一用量または複数用量の容器（例えば、密封したアンプルおよびバイアル）で提供され、そして凍結乾燥状態で保存され、これは、使用直前に、無菌液状キャリア（例えば、注射用の水）を加えることだけが必要である。即席注射溶液および懸濁液は、先に記述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位剤形には、本明細書中で先に引用したように、毎日用量または単位毎日副用量の活性成分またはそれらの適切な一部を含有するものがある。
【０５７２】
上で特に言及した成分に加えて、本発明の処方物は、当該種類の処方物に関して当該技術分野で通常の他の薬剤を含有し得、例えば、経口投与するのに適切なものは、香味料を含有し得ることが理解できるはずである。
【０５７３】
本発明は、さらに、獣医学組成物を提供し、この組成物は、その獣医学キャリアと共に、上で定義した少なくとも１種の活性成分を含有する。
【０５７４】
獣医学キャリアとは、この組成物を投与する目的に有用な物質であり、これは、固形、液状または気体物質であり、それ以外は、獣医学分野で不活性または受容可能であり、この活性成分と相溶性である。これらの獣医学組成物は、経口的、非経口的、または任意の他の望ましい経路により、投与され得る。
【０５７５】
本発明の化合物はまた、少ない頻度の投薬を可能にするかまたは活性成分の薬物動態または毒性プロフィールを向上させるように、活性成分の徐放を提供するのに処方される。従って、本発明はまた、徐放用に処方された１種またはそれ以上の本発明の化合物を含有する組成物を提供する。
【０５７６】
活性成分の有効用量は、少なくとも、治療する病気の性質、毒性、その化合物を予防的（低用量）にまたは既存の炎症に対して使用するかどうか、送達方法、および医薬処方物に依存しており、そして通常の用量評価研究を使用する臨床医により、決定される。それは、約０．０００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日であると予想できる。典型的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに典型的には、約０．０１〜約５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに典型的には、約０．０５〜約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。例えば、約７０ｋｇの体重の成人の毎日候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、５ｍｇと５００ｍｇの間の範囲であり、そして単一用量または複数用量の形態をとり得る。
【０５７７】
（投与経路）
本発明の１種またはそれ以上の化合物（本明細書中では、活性成分と呼んでいる）は、治療する病気に適切な任意の経路により、投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内および舌下を含めて）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含めて）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態と共に変わり得ることが理解できる。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物利用可能であり、経口投薬できることにある。
【０５７８】
（併用療法）
本発明の組成物はまた、他の活性成分と併用できる。このような組み合わせは、典型的には、治療する病気、成分の相互反応性および配合の薬理特性に基づいて、選択される。例えば、炎症を治療するとき、本発明の組成物は、他の抗炎症性化合物と組み合わせることができる。
【０５７９】
患者に同時投与または逐次投与するために、単一剤形で、本発明の任意の化合物と１種またはそれ以上の他の活性成分とを混ぜ合わせることも可能である。この併用療法は、同時または逐次レジメンで、投与され得る。逐次投与するとき、その組み合わせは、１回またはそれ以上で、投与され得る。
【０５８０】
この併用療法は、「相乗作用」または「相乗効果」、すなわち、それらの活性成分を併用したときに化合物を別々に使用することから生じる効果の和よりも高い効果を提供し得る。相乗効果は、これらの活性成分が以下であるとき、達成され得る：（１）混ぜ合わせた処方物において、共に処方され同時に投与または送達されるとき；（２）別々の処方物として、交互にまたは並行して送達されるとき；または（３）一部の他のレジメンによる。交互療法で送達するとき、これらの化合物を逐次（例えば、別の錠剤、丸薬またはカプセル剤）または別の注射器で異なる注射により投与または送達するとき、達成され得る。一般に、交互療法中にて、各活性成分の有効投薬量は、逐次（すなわち、順次）投与されるのに対して、併用療法では、２種またはそれ以上の有効投薬量が共に投与される。抗炎症相乗効果とは、この組合せの個々の化合物の純粋に予測された相加効果よりも大きい抗炎症効果を意味する。
【０５８１】
（本発明の化合物の代謝物）
本明細書中で記述した化合物のインビボ代謝産物もまた、本発明の範囲内である。このような産物は、例えば、主に酵素プロセスを原因として、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物が生じるのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスにより産生される化合物を包含する。このような産物は、典型的には、本発明の放射標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）化合物を調製し、それを動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト）に検出可能用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより高い用量）で非経口的に投与することにより、代謝を起こすのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）を与え、そして尿、血液または他の生物学的試料からその変換産物を単離することにより、同定される。これらの産物は、それらが標識される（他のものは、代謝物内に残存している抗原決定基を結合できる抗体を使用することにより、単離される）ので、容易に単離される。その代謝物の構造は、通常の様式（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析）により、決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の通常の薬剤代謝物研究と同じ様式で、行われる。この変換産物は、インビボで見出されない限り、それ自身の抗炎症活性を有しないとしても、本発明の化合物を治療的に投薬する診断アッセイで有用である。
【０５８２】
代理胃腸分泌における化合物の安定性を決定する方策および方法は、公知である。化合物は、本明細書中では、３７℃で１時間インキュベーションした際、代理腸液または胃液中にて、保護基の約５０モルパーセント未満が脱保護される場合、胃腸管で安定であると規定される。これらの化合物が胃腸管で安定であるからといって、インビボで加水分解できないという意味ではないことに注目せよ。本発明のホスホネートプロドラッグは、典型的には、消化器系で安定であるが、消化管腔、肝臓または他の代謝器官、または一般細胞内にて、その親薬剤に実質的に加水分解される。
【０５８３】
（本発明の化合物を製造する代表的な方法）
本発明はまた、本発明の化合物を製造する多くの方法に関する。これらの化合物は、適用可能な有機合成技術のいずれかにより、調製される。このような技術の多くは、当該技術分野で周知である。しかしながら、これらの公知技術の多くは、以下の文献で詳しく述べられている：「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ  ａｎｄ  Ｌｅｒｏｙ  Ｗａｄｅ，１９７７；Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；Ｖ
ｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；およびＶｏｌ．６，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５），「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ  ９  Ｖｏｌｕｍｅｓ」、Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３年に印刷）。
【０５８４】
（スキームおよび実施例）
これらの代表的な方法の一般的な局面は、以下および実施例で記述する。以下のプロセスの生成物の各々は、引き続いたプロセスでそれを使用する前に、必要に応じて、分離、単離および／または精製される。
【０５８５】
一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などのような反応条件は、実行する特定の反応について当該技術分野で一般的なものである。引例の物質は、本明細書中で引用した物質と共に、このような条件の詳細な記載を含む。典型的には、それらの温度は、−１００〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、１０秒間〜１０日間である。ワークアップは、典型的には、任意の未反応試薬をクエンチすることに続いて、水／有機層系の間で分配し（抽出）、そして生成物を含有する層を分離することからなる。
【０５８６】
酸化反応および還元反応は、典型的には、室温に近い温度（約２０℃）で実行されるものの、水素化金属の還元については、しばしば、その温度は、０℃〜−１００℃まで低下され、溶媒は、典型的には、還元には、非プロトン性であり、そして酸化には、プロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の変換を達成するように、調節される。
【０５８７】
縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で実行されるが、非平衡で動力学的に制御した縮合には、低くした温度（０℃〜−１００℃）もまた、一般的である。溶媒は、プロトン性（これは、平衡化反応で一般的である）または非プロトン性（これは、動力学的に制御した反応で一般的である）のいずれかであり得る。
【０５８８】
標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用）は、当該技術分野で一般的であり、そして適用可能であるとき、適用される。
【０５８９】
「処理された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、化学合成操作に関連して使用するとき、接触すること、混合すること、反応させること、接触を起こす、および１種またはそれ以上の化学要素が１種またはそれ以上の他の化学要素に変換するような様式で処理されることを示す当該技術分野で通例の他の用語を意味する。このことは、「化合物１を化合物２で処理する」ことが、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触すること」、「化合物１を化合物２と反応すること」、および化合物１を化合物２で「処理し」「反応し」「反応させる」などを合理的に示す有機合成の技術分野で通例の他の表現と同義であることを意味する。例えば、「処理する」とは、有機化学物質を反応させる通常の合理的な様式を意味する。特に明記しない限り、通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には、０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、典型的には、−７８℃〜１５０℃、さらに典型的には、−７８℃〜１００℃、さらにより典型的には、０℃〜１００℃）、反応容器（典型的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（典型的には、酸素および水に非感受性の反応には空気、酸素または水に感受性の反応にはアルゴン）などが意図されている。有機合成の技術分野で公知の類似反応の知見は、所定プロセスで「処理する」条件および装置を選択する際に、使用される。特に、有機合成の当業者は、当該技術分野の知見に基づいて、記述したプロセスの化学反応をうまく実行することが合理的に予想される条件および装置を選択する。
【０５９０】
上記および実施例の代表的なスキーム（以下、「代表的スキーム」と呼ぶ）の各々を改良すると、生成される特定の代表的な物質の種々の類似物が得られる。有機合成の適切な方法を記述している上記引用は、このような変更に適用可能である。
【０５９１】
代表的スキームの各々では、互いからおよび／または出発物質から反応生成物を分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望生成物は、当該技術分野で通例の技術により、所望程度の均一性になるまで、分離および／または精製（以下、分離と呼ぶ）される。典型的には、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーは、多数の方法が挙げられ得、これには、例えば、以下が挙げられる：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィー技術。
【０５９２】
他の種類の分離方法には、所望生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するかそれらを分離可能にする試薬で混合物を処理することが挙げられる。このような試薬には、吸着剤または吸収剤（例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体など）が挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性物質の場合に酸、酸性物質の場合に塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質）、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル、液体／液体イオン交換試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
【０５９３】
適切な分離方法の選択は、関与している物質の性質に依存している。例えば、沸点、および蒸留および昇華の際の分子量、クロマトグラフィーの際の極性官能基の存在または不存在、多相抽出の際の酸性媒体および塩基性媒体中の物質の安定性など。当業者は、所望の分離を最も達成し易い技術を適用する。
【０５９４】
立体異性体を実質的に含まない単一異性体（例えば、鏡像異性体）は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用して、そのラセミ混合物の分割により、得られる。（「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（１９６２）ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含めた任意の適切な方法により、分離され単離できる：（１）キラル化合物を使ったイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶化または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を使ったジアステレオマー化合物の形成、これらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および（３）キラル条件下での実質的に純粋または富化立体異性体の直接的な分離。
【０５９５】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）と酸性官能基を有する不斉化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）との反応により、形成できる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーにより分離するように誘発され得る。これらの光学異性体をアミノ化合物から分離するために、キラルカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸）を加えると、これらのジアステレオマー塩が形成できる。
【０５９６】
あるいは、方法（２）により、分割する基質は、キラル化合物の鏡像異性体と反応されて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体）と反応させることに続いて、これらのジアステレオマーを分離し加水分解して遊離の鏡像異性的に濃縮したキサンテンを得ることにより、形成できる。光学純度を決定する方法は、塩基またはＭｏｓｈｅｒエステル、そのラセミ混合物の酢酸α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）の存在下にて、キラルエステル（例えば、メンチルエステル（例えば、（−）メンチルクロロホルメート））を製造する工程、および２種のアトロプ異性体状ジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルで分析する工程を包含する。アトロプ化合物の安定なジアステレオマーは、順相および逆相クロマトグラフィーに続いてアトロプ異性体状ナフチル−イソキノリンを分離する方法により、分離され単離できる（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）により、２種の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより、分離できる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。濃縮または精製した鏡像異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するのに使用される方法（例えば、旋光度および円二色性）により、識別できる。
【０５９７】
（抗炎症活性）
本発明の組成物は、酵素活性を評価するための従来技術のいずれかによって、抗炎症活性をスクリーニングされる。本発明の文脈内で、代表的には、組成物は、インビトロでの阻害活性についてまずスクリーニングされ、次いで、阻害活性を示す組成物が、インビボでの活性についてスクリーニングされる。約５×１０−６Ｍ未満、代表的には約１×１０−７Ｍ未満、そして好ましくは約５×１０−８Ｍ未満のインビトロＫｉ（阻害定数）を有する組成物が、インビボでの使用に好ましい。
【０５９８】
例えば、本発明の化合物の抗炎症性特性は、当業者に利用可能なアッセイを使用して（例えば、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，１２１，１７１；Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９５，２３１，３５４；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９２，２６３，１１９５；および／またはＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９５，２８１，１０７に記載される方法を使用して）評価され得る。
【０５９９】
化合物の抗炎症性特性はまた、例えば、以下の一般的な方法を使用して、ＩＭＰＤＨの阻害を測定することによって評価され得る。
【０６００】
（ＩＭＰＤＨ阻害アッセイプロトコール）
以下の試薬を使用して、ＩＭＰＤＨ阻害活性を測定する：Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ  ｐＨ＝８．０（Ｓｉｇｍａ  ＃４１Ｋ８４１１）；ＫＣｌ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ−９５４１）；ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｅ−７８８９）；ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｄ−９７７９）；β−ＮＡＤ＋（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｎ−６５２２）；ＩＭＰ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｉ−４６２５）；ＩＭＰＤＨ  ＩＩ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｉ−１７８２）；Ｇｌｙｃｅｒｏｌ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｇ−７７５７）；および９６ウェルＵＶ  Ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ  ＃）。
【０６０１】
以下の溶液を調製し、全ての成分を、脱イオン水に希釈する：溶液＃１は、１３５ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ＝８．０である；溶液＃２は、６２５ｍＭ  ＫＣｌ、１９μＭ  ＥＤＴＡ、６．５ｍＭ  ＤＴＴ，ｐＨ＝８．０である；溶液＃３は、１３ｍＭ  β−ＮＡＤ＋である；溶液＃４は、６ｍＭ  ＩＭＰである；溶液＃５は、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０％グリセロールである。
【０６０２】
試薬カクテルを調製するために、１１．５ｍＬの溶液＃１、２．５ｍＬの溶液＃２および０．５ｍＬの溶液＃３を合わせ、ｐＨ＝８．０に調節する。溶液＃５中にＩＭＰＤＨ  ＩＩを希釈し、１１．５ｎＭの最終濃度にする。
【０６０３】
ＩＭＰＤＨの阻害を決定するために、まず、各反応物に、２８０μＬの試薬カクテルおよび１０μＬの溶液＃４を添加する。次いで、１０μＬのＩＭＰＤＨ  ＩＩ酵素を添加することにより反応を開始し、３４０ｎｍにて時間＝０分でプレートを読む。次いで、このプレートを３７℃にて５時間インキュベートする。最後に、５時間後に、３４０ｎＭにてこのプレートを読む。
【０６０４】
３７℃における最終アッセイ濃度は、以下の通りである：Ｔｒｉｓ，１００ｍＭ，ｐＨ  ８．０；塩化カリウム，１００ｍＭ；ＥＤＴＡ，３．１ｍＭ；ＤＴＴ，１．１ｍＭ；グリセロール，０．３３％（ｖ／ｖ）；β−ＮＡＤ，０．４２ｍＭ；およびＩＭＰ，０．２ｍＭ。
【０６０５】
この化合物の抗炎症性特性はまた、例えば、以下の方法を使用して、細胞増殖の阻害を測定することによって評価され得る。
【０６０６】
（細胞増殖アッセイプロトコール）
末梢血の単核細胞（１×１０５細胞／ウェル）を、５％ウシ胎児血清、ペニシリンおよびストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０（Ｇｉｂｃｏ）を０．２ｍＬの最終量で含むマイクロタイタープレートにて培養する。フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ−Ｌ）を１０μｇ／ｍＬの濃度で使用して、細胞増殖を刺激する。この細胞を、７％  ＣＯ２および湿度１００％の空気の雰囲気にて、３７℃で７２時間インキュベートする。０．５μＣｉ／ウェルのパルスでトリチウム化したチミジンを最後の６〜１６時間の培養に添加する。細胞を回収し、放射活性の取り込みを、標準的なシンチレーション手順により測定する。
【実施例】
【０６０７】
（実施例一般セクション）
本発明の化合物を調製する多数の代表的な方法は、本明細書中、例えば、以下の実施例で提供する。これらの方法は、このような調製の本質を例示すると解釈され、適用可能な方法の範囲を限定するとは解釈されない。本発明のある種の化合物は、本発明の他の化合物を調製するための中間体として、使用できる。例えば、本発明の種々のホスホネート化合物の相互変換を以下で説明する。
【０６０８】
（ホスホネートＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｒ−ＬＩＮＫ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）およびＲ−ＬＩＮＫ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２の相互変換）
以下のスキーム３２〜３８では、一般構造Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２（ここで、Ｒ１基は、同一または異なり得る）のホスホネートエステルの調製を描写した。ホスホネートエステルまたはその前駆体に結合したＲ１基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。ホスホネートの相互変換反応は、スキームＳ３２で図示している。スキーム３２のＲ基は、本発明の化合物またはそれらの前駆体にいずれかにおいて、下部構造（すなわち、薬剤「足場」）を表わし、そこに、置換基であるリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２が結合している。ホスホネート相互変換を行う合成経路の間にて、Ｒ内の特定の官能基は、保護され得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ１の性質、およびホスホネート基が結合される基質の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記述されている。
【０６０９】
一般に、ホスホネートエステルの合成は、求核性アミンまたはアルコールと、対応する活性化ホスホネート求電子前駆体とをカップリングすることにより達成され、例えば、ヌクレオシドの５’−ヒドロキシへのクロロホスホネート付加は、ヌクレオシドホスホン酸モノエステルを調製する周知方法である。この活性化前駆体は、いくつかの周知方法により、調製される。これらのプロドラッグを合成するのに有用なクロロホスホネートは、置換１，３−プロパンジオールから調製される（Ｗｉｓｓｎｅｒら、（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３５：１６５０）。クロロホスホネートは、対応するクロロホスホランの酸化により、製造され（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、（１９８４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：１３０４）、これは、置換基ジオールと三塩化リンとの反応により、得られる。あるいは、このクロロホスホネート試薬は、置換１，３−ジオールをオキシ塩化リンで処理することにより、製造される（Ｐａｔｏｉｓら、（１９９０）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１５７７）。クロロホスホネート種はまた、対応する環状ホスファイト（これは、順に、クロロホスホランまたはホスホロアミデート中間体のいずれかから製造できる）から、その場で生成され得る（Ｓｉｌｖｅｒｂｕｒｇ，ら、（１９９６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，３７：７７１−７７４）。ピロホスフェートまたはリン酸のいずれかから調製したホスホロフルオリデート中間体はまた、環状プロドラッグの調製において、前駆体として作用し得る（Ｗａｔａｎａｂｅら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，２９：５７６３−６６）。
【０６１０】
本発明のホスホネートプロドラッグはまた、光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，（１９８１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，（１９９２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７：６３３１）により、その遊離酸から調製され得、また、他の酸カップリング試薬から調製され得、これらには、カルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、（１９９４）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９：１８５３；Ｃａｓａｒａら、（１９９２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２：１４５；Ｏｈａｓｈｉら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２９：１１８９）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｎｅら、（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３４：６７４３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６１１】
ハロゲン化アリールは、ホスファイト誘導体とのＮｉ＋２触媒反応を受けて、ホスホン酸アリール含有化合物が得られる（Ｂａｌｔｈａｚａｒら（１９８０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５：５４２５）。ホスホネートはまた、パラジウム触媒の存在下にて、芳香族トリフレートを使用して、このクロロホスホネートから調製され得る（Ｐｅｔｒａｋｉｓら、（１９８７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９：２８３１；Ｌｕら、（１９８７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７２６）。他の方法では、ホスホン酸アリールエステルは、アニオン転位条件下にて、リン酸アリールから調製される（Ｍｅｌｖｉｎ（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２２：３３７５；Ｃａｓｔｅｅｌら、（１９９１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６９１）。環状ホスホン酸アルキルのアルカリ金属誘導体とのＮ−アルコキシアリール塩は、ヘテロアリール−２−ホスホネートリンカーの一般的な合成を提供する（Ｒｅｄｍｏｒｅ（１９７０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：４１１４）。上述の方法はまた、そのＷ５基が複素環である化合物に拡大できる。ホスホネートの環状−１，３−プロパニルプロドラッグはまた、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、カップリング試薬（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））を使用して、ホスホン二酸および置換プロパン−１，３−ジオールから合成される。１，３−ジイソプロピルカルボジイミドのような他のカルボジイミドベースのカップリング試薬または水溶性試薬である１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）もまた、環状ホスホネートプロドラッグの合成に利用できる。
【０６１２】
ホスホネートジエステルＳ３２．１の対応するホスホネートモノエステルＳ３２．２への変換（スキーム３２、反応１）は、多数の方法により、達成できる。例えば、エステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アラルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物Ｓ３２．２に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０℃で、実行される。ジエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステルＳ３２．２への変換は、エステルＳ３２．１を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、行うことができる。ホスホネートジエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素触媒上パラジウムを使用する水素化により、モノエステルＳ３２．２（ここで、Ｒ１は、アルキルである）に変換できる。Ｒ１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８：３２２４  １９７３で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ１がアルケニルであるモノエステルＳ３２．２に変換できる。
【０６１３】
ホスホネートジエステルＳ３２．１またはホスホネートモノエステルＳ３２．２の対応するホスホン酸Ｓ３２．３（スキーム３２、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，（１９７９）で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行うことができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステルＳ３２．２（ここで、Ｒ１は、アラルキル（ベンジル））は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸Ｓ３２．３に変換できる。ホスホネートモノエステルＳ３２．２（ここで、Ｒ１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸Ｓ３２．３に変換できる。ホスホネートエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９で記述されている。ホスホネートエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．，７８：２３３６，１９５６で記述されている。
【０６１４】
ホスホネートモノエステルＳ３２．２のホスホネートジエステルＳ３２．１への変換（スキーム３２、反応４）（ここで、新たに導入したＲ１基は、アルキル、アラルキル、ハロアルキル（例えば、クロロエチル）またはアラルキルである）は、カップリング剤の存在下にて、基質Ｓ３２．２がヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される多数の反応により、行うことができる。典型的には、第二ホスホネートエステル基は、最初に導入されたホスホネートエステル基とは異なり、すなわち、Ｒ１に続いてＲ２が導入され、ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、アルキル、アラルキル、ハロアルキル（例えば、クロロエチル）またはアラルキルであり（スキーム３２、反応４ａ）、それにより、Ｓ３２．２は、Ｓ３２．１ａに変換される。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３２．１のジエステルＳ３２．２への変換は、上記のように（スキーム７）、光延反応を使用することにより、行われる。その基質は、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３２．２は、ホスホネートジエステルＳ３２．１に変換でき、ここで、このモノエステルをハライドＲ１Ｂｒと反応させることにより導入されたＲ１基は、アルケニルまたはアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１は、アルケニルまたはアリールアルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換される。第一段階では、ホスホネートモノエステルＳ３２．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌに変換でき、そのように得られた生成物である−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステルＳ３２．１が得られる。
【０６１５】
ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２は、成分Ｒ１ＯＨまたはＲ１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２  Ｓ３２．１を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステルＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）（スキーム３２、反応５）に変換できる。ホスホン酸ジアルキルは、以下の方法に従って、調製され得る：Ｑｕａｓｔら（１９７４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４９０；Ｓｔｏｗｅｌｌら（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２６１；ＵＳ  ５６６３１５９。
【０６１６】
ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２  Ｓ３２．３は、カップリング剤（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２  Ｓ３２．１（スキーム３２、反応６）に変換できる。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる。あるいは、ホスホン酸Ｓ３２．３は、ピリジン中にて、約７０℃で、例えば、フェノールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アリール（例えば、フェニル）である）に変換できる。あるいは、ホスホン酸Ｓ３２．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アルケニルである）に変換できる。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステルＳ３２．１が得られる。
【０６１７】
（スキーム３２）
【０６１８】
【化２０１】
2007246533.tif 000202
【０６１９】
（ホスホネートカーバメートの調製）
ホスホン酸エステルは、カーバメート連鎖を含有し得る。カーバメートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．６，ｐ．４１６ｆｆ，およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６，ｐ．２６０ｆｆで記述されている。そのカルバモイル基は、Ｅｌｌｉｓ，ＵＳ  ２００２／０１０３３７８  Ａ１  ａｎｄ  Ｈａｊｉｍａ，ＵＳ  ６０１８０４９の教示を含めて、当該技術分野で公知の方法に従って、水酸基の反応により、形成され得る。
【０６２０】
スキーム３３は、このカーバメート連鎖を合成する種々の方法を図示している。スキーム３３で示すように、カーバメートを生成する一般的な反応では、アルコールＳ３３．１は、本明細書中で記述したようにして、活性化誘導体Ｓ３３．２に変換され、ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリル、ベンゾトリアゾイルなど）である。次いで、活性化誘導体Ｓ３３．２は、アミンＳ３３．３と反応されて、カーバメート生成物Ｓ３３．４が得られる。スキーム３３の例１〜７は、この一般的な反応を行う方法を描写している。例８〜１０は、カーバメートを調製する代替的な反応を図示している。
【０６２１】
スキーム３３、例１は、アルコールＳ３３．５のクロロホルム誘導体を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールＳ３３．５は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記述されているように、不活性溶媒（例えば、トルエン）中にて、約０℃で、ホスゲンと反応されるか、またはＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，７１５，１９８８で記述されているように、同等な試薬（例えば、トリクロロメトキシクロロホルメート）と反応されて、クロロホルメートＳ３３．６が得られる。次いで、後者の化合物は、有機塩基または無機塩基の存在下にて、アミン成分Ｓ３３．３と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。例えば、クロロホルミル化合物Ｓ３３．６は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記述されているように、水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、水酸化ナトリウム水溶液の存在下にて、アミンＳ３３．３と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。あるいは、この反応は、ジクロロメタン中で、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下にて、実行される。
【０６２２】
スキーム３３、例２は、クロロホルメート化合物Ｓ３３．６とイミダゾールとの反応でイミダゾリジドＳ３３．８を生成することを描写している。次いで、このイミダゾリジド生成物は、アミンＳ３３．３と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。このイミダゾリジドの調製は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、０℃で、実行され、このカーバメートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，３５７で記述されているように、類似の溶媒中にて、室温で、必要に応じて、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）の存在下にて、行われる。
【０６２３】
スキーム３３、例３は、クロロホルメートＳ３３．６と活性化ヒドロキシル化合物Ｒ”ＯＨとの反応により混合炭酸エステルＳ３３．１０を得ることを描写している。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中で、塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下にて、行われる。ヒドロキシル成分Ｒ”ＯＨは、スキーム３３で図示した化合物Ｓ３３．１９〜Ｓ３３．２４および類似化合物の群から選択される。例えば、もし、成分Ｒ”ＯＨがヒドロキシベンゾトリアゾールＳ３３．１９、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドＳ３３．２０またはペンタクロロフェノールＳ３３．２１であるなら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，６０，９７６で記述されているように、含エーテル溶媒中で、ジシクロヘキシルアミンの存在下にて、このクロロホルメートとヒドロキシル化合物との反応により、混合したカーボネートＳ３３．１０が得られる。成分Ｒ”ＯＨがペンタフルオロフェノールＳ３３．２２または２−ヒドロキシピリジンＳ３３．２３である類似の反応は、Ｓｙｎ．，１９８６，３０３，およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，４６８，１９８５で記述されているように、含エーテル溶媒中で、トリエチルアミンの存在下にて、実行される。
【０６２４】
スキーム３３、例４は、アルキルオキシカルボニルイミダゾールＳ３３．８を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールＳ３３．５は、等モル量のカルボニルジイミダゾールＳ３３．１１と反応されて、中間体Ｓ３３．８を調製する。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中にて、行われる。次いで、アシルオキシイミダゾールＳ３３．８は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。この反応は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４２，２００１，５２２７で記述されているように、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて実行されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。
【０６２５】
スキーム３３、例５は、中間体アルコキシカルボニルベンゾトリアゾールＳ３３．１３によるカーバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールＲＯＨは、室温で、等モル量のベンゾトリアゾールカルボニルクロライドＳ３３．１２と反応されて、アルコキシカルボニル生成物Ｓ３３．１３が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９７７，７０４で記述されているように、有機溶媒（例えば、トルエン）中で、第三級有機アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、実行される。次いで、その生成物は、アミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９７７，７０４で記述されているように、トルエンまたはエタノール中にて、室温〜約８０℃で、行われる。
【０６２６】
スキーム３３、例６は、カーバメートの調製を図示しており、ここで、カーボネート（Ｒ”Ｏ）２ＣＯ  Ｓ３３．１４は、アルコールＳ３３．５と反応されて、中間体アルキルオキシカルボニルＳ３３．１５が得られる。次いで、後者の試薬は、アミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。試薬Ｓ３３．１５がヒドロキシベンゾトリアゾールＳ３３．１９から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９０８で記述されている；試薬Ｓ３３．１５がＮ−ヒドロキシスクシンイミドＳ３３．２０から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１で記述されている；試薬Ｓ３３．１５が２−ヒドロキシピリジンＳ３３．２３から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１で記述されている；試薬Ｓ３３．１５が４−ニトロフェノールＳ３３．２４から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９９３，１０３で記述されている。等モル量のアルコールＲＯＨとカーボネートＳ３３．１４との間の反応は、不活性有機溶媒中にて、室温で、行われる。
【０６２７】
スキーム３３、例７は、アルコキシカルボニルアジドＳ３３．１６からのカーバメートの調製を図示している。この手順では、クロロギ酸アルキルＳ３３．６は、アジド（例えば、アジ化ナトリウム）と反応されて、アルコキシカルボニルアジドＳ３３．１６が得られる。次いで、後者の化合物は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。この反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９８２，４０４で記述されているように、室温で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中にて、行われる。
【０６２８】
スキーム３３、例８は、アルコールＲＯＨとアミンＳ３３．１７のクロロホルミル誘導体との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４７で記述されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、混ぜ合わされて、カーバメートＳ３３．７が得られる。
【０６２９】
スキーム３３、例９は、アルコールＲＯＨ  とイソシアネートＳ３３．１８との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４５で記述されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中にて、混ぜ合わせされて、カーバメートＳ３３．７が得られる。
【０６３０】
スキーム３３、例１０は、アルコールＲＯＨとアミンＲ’ＮＨ２との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２，３７３で記述されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）およびセレンの存在下にて、混ぜ合わされる。その溶液に一酸化炭素が通され、反応が進行して、カーバメートＳ３３．７が得られる。
【０６３１】
（カーバメートの調製）
【０６３２】
【化２０２】
2007246533.tif 000203
【０６３３】
【化２０３】
2007246533.tif 000204
【０６３４】
（カルボアルコキシ置換ホスホネートビスアミデート、モノアミデート、ジエステルおよびモノエステルの調製）
ホスホン酸をアミデートおよびエステルに変換する多数の方法が利用可能である。１群の方法では、このホスホン酸は、単離し活性化した中間体（例えば、塩化ホスホリル）に変換されるか、またはアミンまたはヒドロキシ化合物との反応のためにその場で活性化されるか、いずれかである。
【０６３５】
ホスホン酸の塩化ホスホリルへの変換は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９８３，５３，４８０，Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化チオニルと反応させることにより、またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，３２５１またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化オキサリルと反応させることにより、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、五塩化リンと反応させることにより、いずれかにより、達成される。次いで、得られた塩化ホスホリルは、塩基の存在下にて、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、これらのアミデートまたはエステル生成物が得られる。
【０６３６】
ホスホン酸は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９１）３１２またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（２０００）１９：１８８５で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応させることにより、活性化イミダゾリル誘導体に変換される。活性化スルホニルオキシ誘導体は、ホスホン酸と塩化トリクロロメチルスルホニルとを反応させることにより、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９９６）７８５７またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：６６３で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルと反応させることにより、得られる。活性化されたスルホニルオキシ誘導体は、次いで、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、アミデートまたはエステルが得られる。
【０６３７】
あるいは、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、ジイミドカップリング剤の存在下にて、混ぜ合わせられる。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカップリング反応によるホスホン酸アミデートおよびエステルの調製は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９１）３１２またはＣｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９８７）５２：２７９２で記述されている。ホスホン酸を活性化およびカップリングするためのエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（２００１）４２：８８４１またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（２０００）１９：１８８５で記述されている。
【０６３８】
ホスホン酸からアミデートおよびエステルを調製するための多数の追加カップリング試薬が記述されている。これらの試薬には、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、およびＰＹＢＯＰおよびＢＯＰ（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０：３８４２で記述されている）、メシチレン−２−スルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）（これらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９６）３９：４９５８で記述されている）、ジフェニルホスホリルアジド（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８４）４９：１１５８で記述されている）、１−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＴＰＳＮＴ）（これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：１０１３で記述されている）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）（これは、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（１９９６）３７：３９９７で記述されている）、２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスフィナン（これは、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １９９５，１４，８７１で記述されている）、およびクロロリン酸ジフェニル（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１３０５で記述されている）が挙げられる。
【０６３９】
ホスホン酸は、光延反応により、アミデートおよびエステルに変換され、ここで、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、トリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下にて、混ぜ合わせる。その手順は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，６４３，ｏｒ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２で記述されている。
【０６４０】
ホスホン酸エステルはまた、適当な塩基の存在下にて、ホスホン酸とハロ化合物との間の反応により、得られる。この方法は、例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６、またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，Ｉ，１９９３，１９，２３０３，またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，１１６１で記述されている。
【０６４１】
スキーム３４〜３７は、ホスホネートエステルおよびホスホン酸の、カルボアルコキシ置換ホスホロビスアミデート（スキーム３４）、ホスホロアミデート（スキーム３５）、ホスホネートモノエステル（スキーム３６）およびホスホネートジエステル（スキーム３７）への変換を図示している。スキーム３８は、ゲミ−ジアルキルアミノホスホネート試薬の合成を図示している。
【０６４２】
スキーム３４は、ホスホネートジエステルＳ３４．１をホスホロビスアミデートＳ３４．５に変換する種々の方法を図示している。ジエステルＳ３４．１（これは、先に記述したようにして、調製した）は、モノエステルＳ３４．２またはホスホン酸Ｓ３４．６のいずれかに加水分解される。これらの変換に使用される方法は、上で記述されている。モノエステルＳ３４．２は、アミノエステルＳ３４．９と反応させることにより、モノアミデートＳ３４．３に変換され、ここで、Ｒ２基は、Ｈまたはアルキルである；Ｒ４ｂ基は、二価アルキレン部分（例えば、ＣＨＣＨ３、ＣＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）など）、または天然または変性アミノ酸で存在している側鎖基である；そしてＲ５ｂ基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソブチル）；Ｃ６〜Ｃ２０アリール（例えば、フェニルまたは置換フェニル）；またはＣ６〜Ｃ２０アリールアルキル（例えば、ベンジルまたはベンズヒドリル）である。これらの反応物は、必要に応じて、活性化剤（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下にて、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９５７）７９：３５７５で記述されているように、カップリング剤（例えば、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド））の存在下で、混ぜ合わされて、アミデート生成物Ｓ３４．３が得られる。このアミデート形成反応はまた、ＢＯＰ（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０：５２１４で記述されている）、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ、ＰＹＢＯＰ、およびアミドおよびエステルの調製に使用される類似のカップリング剤の存在下にて、行われる。あるいは、反応物Ｓ３４．２およびＳ３４．９は、光延反応により、モノアミデートＳ３４．３に変換される。光延反応によるアミデートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８：２７４２で記述されている。これらの反応物の等モル量は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下にて、混ぜ合わせられる。そのように得られたモノアミデートエステルＳ３４．３は、次いで、アミデートホスホン酸Ｓ３４．４に変換される。この加水分解反応に使用される条件は、先に記述したように、Ｒ１基の性質に依存している。ホスホン酸アミデートＳ３４．４は、次いで、上記のように、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．５が得られ、ここで、それらのアミノ置換基は、同一または異なる。あるいは、ホスホン酸Ｓ３４．６は、２種の異なるアミノエステル試薬（すなわち、Ｒ２，Ｒ４ｂまたはＲ５ｂが異なるＳ３４．９）で同時に処理され得る。得られたビスアミデート生成物Ｓ３４．５の混合物は、次いで、例えば、クロマトグラフィーにより、分離可能であり得る。
【０６４３】
【化２０４】
2007246533.tif 000205
【０６４４】
【化２０５】
2007246533.tif 000206
【０６４５】
この手順の一例は、スキーム３４、例１で示す。この手順では、ホスホン酸ジベンジルＳ３４．１４は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，２９４６で記述されているように、トルエン中にて、還流状態で、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）と反応されて、ホスホン酸モノベンジルＳ３４．１５が得られる。次いで、その生成物は、ピリジン中にて、等モル量のアラニン酸エチルＳ３４．１６およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミデート生成物Ｓ３４．１７が得られる。次いで、ベンジル基が、例えば、パラジウム触媒上での水素化分解によって除去されて、モノ酸生成物Ｓ３４．１８が得られ、これは、次いで、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０（２３）：３８４２に従って、不安定にされ得る。次いで、この化合物Ｓ３４．１８は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２で記述されているように、光延反応にて、ロイシン酸エチルＳ３４．１９、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２０が得られる。
【０６４６】
上記手順を使用するが、ロイシン酸エチルＳ３４．１９またはアラニン酸エチルＳ３４．１６に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０６４７】
あるいは、ホスホン酸Ｓ３４．６は、上記カップリング反応を使用することにより、ビスアミデートＳ３４．５に変換される。この反応は、１段階（この場合、生成物Ｓ３４．５に存在している窒素関連置換基は、同一である）または２段階（この場合、この窒素関連置換基は、異なり得る）で実行される。
【０６４８】
この方法の一例は、スキーム３４、例２で示されている。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，１０６３で記述されているように、ピリジン溶液中にて、過剰のフェニルアラニン酸エチルＳ３４．２１およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２２が得られる。
【０６４９】
上記手順を使用するが、フェニルアラニン酸エチルに代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０６５０】
さらに別の例として、ホスホン酸Ｓ３４．６は、モノまたはビス−活性誘導体Ｓ３４．７に変換され、ここ、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾリル、トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシなど）である。ホスホン酸の塩化物Ｓ３４．７（Ｌｖ＝Ｃｌ）への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応により、行われる。ホスホン酸のモノイミダゾリンＳ３４．７（Ｌｖ＝イミダゾリル）への変換は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されている。あるいは、このホスホン酸は、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１０，１８８５で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、活性化される。活性化された生成物は、次いで、塩基の存在下にて、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、ビスアミデートＳ３４．５が得られる。この反応は、１段階（この場合、生成物Ｓ３４．５に存在している窒素置換基は、同一である）または中間体Ｓ３４．１１を介した２段階（この場合、この窒素置換基は、異なり得る）で実行される。
【０６５１】
これらの方法の例は、スキーム３４、例３および５で示す。スキーム３４、例３で図示した手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３で記述されているように、１０モル当量の塩化チオニルと反応されて、ジクロロ化合物Ｓ３４．２３が得られる。この生成物は、次いで、還流温度で、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、セリン酸ブチルＳ３４．２４と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２５が得られる。
【０６５２】
上記手順を使用するが、セリン酸ブチルＳ３４．２４に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０６５３】
スキーム３４、例５で図示した手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリジドＳ３４．３２が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、１モル当量のアラニン酸エチルＳ３４．３３と反応されて、一置換生成物Ｓ３４．３４が得られる。後者の化合物は、次いで、カルボニルジイミダゾールと反応されて、活性化中間体Ｓ３４．３５が生成し、この生成物は、次いで、同じ条件下にて、Ｎ−メチルアラニン酸エチルＳ３４．３３ａと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３６が得られる。
【０６５４】
上記手順を使用するが、アラニン酸エチルＳ３４．３３またはＮ−メチルアラニンＳ３４．３３ａに代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０６５５】
中間体モノアミデートＳ３４．３はまた、まず、上記手順を使用して、モノエステルＳ３４．２を活性化誘導体Ｓ３４．８（ここで、Ｌｖは、残基（例えば、ハロ、イミダゾリルなど））から調製される。生成物Ｓ３４．８は、次いで、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、中間体モノアミデート生成物Ｓ３４．３が得られる。後者の化合物は、次いで、上記のように、そのＲ１基を除去することにより、そして、その生成物をアミノエステルＳ３４．９とカップリングすることにより、ビスアミデートＳ３４．５に変換される。
【０６５６】
この手順の一例（ここで、そのホスホン酸は、クロロ誘導体Ｓ３４．２６に変換することにより、活性化される）は、スキーム３４、例４で示されている。この手順では、ホスホン酸モノベンジルエステルＳ３４．１５は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．，１９９４，３５，４０９７で記述されているように、ジクロロメタン中にて、塩化チオニルと反応されて、塩化ホスホリルＳ３４．２６が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、室温で、１モル当量の３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３４．２７と反応されて、モノアミデート生成物Ｓ３４．２８が得られる。後者の化合物は、酢酸エチル中にて、炭素上５％パラジウム触媒で水素化されて、モノ酸生成物Ｓ３４．２９が得られる。この生成物は、テトラヒドロフラン中にて、等モル量のアラニン酸ブチルＳ３４．３０、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリエチルアミンとの光延カップリング手順を受けて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３１が得られる。
【０６５７】
上記手順を使用するが、３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３４．２７またはアラニン酸ブチルＳ３４．３０に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０６５８】
活性化ホスホン酸誘導体Ｓ３４．７はまた、ジアミノ化合物Ｓ３４．１０を介して、ビスアミデートＳ３４．５に変換される。アンモニアとの反応による活性化ホスホン酸誘導体（例えば、塩化ホスホリル）の対応するアミノ類似物Ｓ３４．１０への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ著、Ｗｉｌｅｙ，１９７６で記述されている。ジアミノ化合物Ｓ３４．１０は、次いで、高温にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、４，４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または炭酸カリウム）の存在下にて、ハロエステルＳ３４．１２（Ｈａｌ＝ハロゲン、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と反応されて、ビスアミデートＳ３４．５が得られる。あるいは、Ｓ３４．６は、２種の異なるアミノエステル試薬（すなわち、Ｒ４ｂまたはＲ５ｂが異なるＳ３４．１２）で同時に処理され得る。次いで、得られたビスアミデート生成物Ｓ３４．５の混合物は、例えば、クロマトグラフィーにより、分離可能であり得る。
【０６５９】
この手順の一例は、スキーム３４、例６で示す。この方法では、ジクロロホスホネートＳ３４．２３は、アンモニアと反応されて、ジアミドＳ３４．３７が得られる。この反応は、環流温度で、水溶液、水性アルコール溶液またはアルコール溶液中にて、実行される。得られたジアミノ化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中にて、約１５０℃で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、また、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、２モル当量の２−ブロモ−３−メチル酪酸エチルＳ３４．３８と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３９が得られる。
【０６６０】
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−メチル酪酸エチルＳ３４．３８に代えて、異なるハロエステルＳ３４．１２を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０６６１】
スキーム３４で示した手順はまた、ビスアミデートの調製にも適用でき、ここで、そのアミノエステル部分は、異なる官能基を取り込む。スキーム３４、例７は、チロシンから誘導したビスアミデートの調製を図示している。この手順では、モノイミダゾリドＳ３４．３２は、例５で記述しているように、チロシン酸プロピルＳ３４．４０と反応されて、モノアミデートＳ３４．４１を生じる。この生成物は、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリドＳ３４．４２が得られ、この物質は、追加のモル当量のチロシン酸プロピルと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．４３を生成する。
【０６６２】
上記手順を使用するが、チロシン酸プロピルＳ３４．４０に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。上記手順の２段階で使用されるアミノエステルは、同一または異なり得、その結果、同一または異なるアミノ置換基を有するビスアミデートが調製される。
【０６６３】
スキーム３５は、ホスホネートモノアミデートを調製する方法を図示している。
【０６６４】
１手順では、ホスホネートモノエステルＳ３４．１は、スキーム３４で記述されるように、活性化誘導体Ｓ３４．８に変換される。この化合物は、次いで、上記のように、塩基の存在下にて、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、モノアミデート生成物Ｓ３５．１が得られる。
【０６６５】
この手順は、スキーム３５、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニルＳ３５．７は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ．，１９８３，３２，３６７で記述されているように、塩化チオニルと反応されて、クロロ生成物Ｓ３５．８が得られる。この生成物は、次いで、スキーム３４で記述されているように、アラニン酸エチルＳ３５．９と反応されて、アミデートＳ３５．１を生じる。
【０６６６】
上記手順を使用するが、アラニン酸エチルＳ３５．９に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３５．１が得られる。
【０６６７】
あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３４．１は、スキーム３４で記述されているように、アミノエステルＳ３４．９とカップリングされて、アミデートＳ３５．１が生じる。必要なら、Ｒ１置換基は、次いで、初期開裂により変化されて、ホスホン酸Ｓ３５．２が得られる。この変換の手順は、Ｒ１基の性質に依存しており、そして上で記述されている。このホスホン酸は、次いで、アミンおよびホスホン酸についてスキーム３４で記述した同じカップリング手順（カルボジイミド、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ＰＹＢＯＰ、光延反応など）を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨ（ここで、Ｒ３基は、アリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルなどである）との反応により、エステルアミデート生成物Ｓ３５．３に変換される。
【０６６８】
【化２０６】
2007246533.tif 000207
【０６６９】
【化２０７】
2007246533.tif 000208
【０６７０】
この方法の例は、スキーム３５、例２および３で示している。例２で示した順序では、ホスホン酸モノベンジルＳ３５．１１は、上記方法の１つを使用して、アラニン酸エチルとの反応により、モノアミデートＳ３５．１２に変換される。そのベンジル基は、次いで、酢酸エチル溶液中にて、炭素上５％触媒で触媒水素化することにより除去されて、ホスホン酸アミデートＳ３５．１３が得られる。その生成物は、次いで、例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１で記述されているように、ジクロロメタン溶液中にて、室温で、等モル量の１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびトリフルオロエタノールＳ３５．１４と反応されて、アミデートエステルＳ３５．１５が生じる。
【０６７１】
スキーム３５、例３で示した順序では、モノアミデートＳ３５．１３は、テトラヒドロフラン溶液中にて、室温で、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンＳ３５．１６とカップリングされて、アミデートエステル生成物Ｓ３５．１７が生成する。
【０６７２】
上記手順を使用するが、アラニン酸エチル生成物Ｓ３５．１２に代えて、異なるモノ酸Ｓ３５．２を使用し、また、トリフルオロエタノールＳ３５．１４または４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンＳ３５．１６に代えて、異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３５．３が得られる。
【０６７３】
あるいは、活性化ホスホネートエステルＳ３４．８は、アンモニアと反応されて、アミデートＳ３５．４が生じる。この生成物は、次いで、スキーム３４で記述されているように、塩基の存在下にて、ハロエステルＳ３５．５と反応されて、アミデート生成物Ｓ３５．６が生成する。もし適当なら、Ｒ１基の性質は、上記手順を使用して変えられ、生成物Ｓ３５．３が得られる。この方法は、スキーム３５、例４で図示されている。この順序では、モノフェニルホスホリルクロライドＳ３５．１８は、スキーム３４で記述されているように、アンモニアと反応されて、アミノ生成物Ｓ３５．１９が生じる。この物質は、次いで、Ｎ−メチルピロリジノン溶液中にて、１７０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチルＳ３５．２０および炭酸カリウムと反応されて、アミデート生成物Ｓ３５．２１が得られる。
【０６７４】
これらの手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチルＳ３５．２０に代えて、異なるハロエステルＳ３５．５を使用して、対応する生成物Ｓ３５．６が得られる。
【０６７５】
モノアミデート生成物Ｓ３５．３はまた、二重に活性化したホスホネート誘導体Ｓ３４．７から調製される。この手順では、その例は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９８，１，７３で記述されており、中間体Ｓ３４．７は、限定量のアミノエステルＳ３４．９と反応されて、モノ置換生成物Ｓ３４．１１が得られる。後者の化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、モノアミデートエステルＳ３５．３が生じる。
【０６７６】
この方法は、スキーム３５、例５で図示されている。この方法では、ホスホリルジクロライドＳ３５．２２は、ジクロロメタン溶液中にて、１モル当量のＮ−メチルチロシン酸エチルＳ３５．２３およびジメチルアミノピリジンと反応されて、モノアミデートＳ３５．２４が生じる。この生成物は、次いで、炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド中にて、フェノールＳ３５．２５と反応されて、エステルアミデート生成物Ｓ３５．２６が生じる。
【０６７７】
これらの手順を使用するが、Ｎ−メチルチロシン酸エチルＳ３５．２３またはフェノールＳ３５．２５に代えて、アミノエステルＳ３４．９および／またはヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３５．３が得られる。
【０６７８】
【化２０８】
2007246533.tif 000209
【０６７９】
【化２０９】
2007246533.tif 000210
【０６８０】
【化２１０】
2007246533.tif 000211
【０６８１】
スキーム３６は、カルボアルコキシ置換ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、それらのエステル基の１個は、カルボアルコキシ置換基を取り込む。
【０６８２】
１手順では、ホスホネートモノエステルＳ３４．１（これは、上記のように調製した）は、上記方法の１つを使用して、ヒドロキシエステルＳ３６．１（ここで、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂ基は、スキーム３４で記述したとおりである）とカップリングされる。例えば、これらの反応物の等モル量は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，６０９で記述されているように、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、Ｔｅｔ．，１９９９，５５，１２９９７で記述されているように、ジメチルアミノピリジンの存在下で、カップリングされる。この反応は、不活性溶媒中にて、室温で、行われる。
【０６８３】
この手順は、スキーム３６、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニルＳ３６．９は、ジクロロメタン溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３６．１０とカップリングされて、ホスホネート混合ジエステルＳ３６．１１が生じる。
【０６８４】
この手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３６．１０に代えて、異なるヒドロキシエステル３３．１を使用して、対応する生成物３３．２が得られる。
【０６８５】
ホスホネートモノエステルＳ３４．１の混合ジエステルＳ３６．２への変換はまた、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，６４３で記述されているように、ヒドロキシエステルＳ３６．１との光延反応により、達成される。この方法では、反応物Ｓ３４．１およびＳ３６．１は、極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下にて、混ぜ合わされて、混合ジエステルＳ３６．２が得られる。Ｒ１置換基は、先に記述した方法を使用して、開裂により変化され、モノ酸生成物Ｓ３６．３が得られる。この生成物は、次いで、例えば、上記方法を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨとカップリングされて、ジエステル生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０６８６】
この手順は、スキーム３６、例２で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノアリルＳ３６．１２は、テトラヒドロフラン溶液中で、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下にて、乳酸エチルＳ３６．１３とカップリングされて、混合ジエステルＳ３６．１４が得られる。この生成物は、アセトニトリル中で、先に記述したようにして、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロライド（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）と反応されて、そのアリル基を除去し、そしてモノ酸生成物Ｓ３６．１５が生成する。後者の化合物は、次いで、ピリジン溶液中で、室温で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、１モル当量の３−ヒドロキシピリジンＳ３６．１６とカップリングされて、混合ジエステルＳ３６．１７が生じる。
【０６８７】
上記手順を使用するが、乳酸エチルＳ３６．１３または３−ヒドロキシピリジンに代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３６．１および／または異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０６８８】
混合ジエステルＳ３６．２はまた、活性化モノエステルＳ３６．５を介して、モノエステルＳ３４．１から得られる。この手順では、モノエステルＳ３４．１は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９で記述されているように、五塩化リンとの反応により、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５で記述されているように、ピリジン中で、塩化チオニルまたは塩化オキサリル（Ｌｖ＝Ｃｌ）との反応、または塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４で記述されているように、カルボニルジイミダゾールとの反応により、活性化化合物Ｓ３６．５に変換される。得られた活性化モノエステルは、次いで、上記のように、ヒドロキシエステルＳ３６．１と反応されて、混合ジエステルＳ３６．２が生じる。
【０６８９】
この手順は、スキーム３６、例３で図示されている。この順序では、ホスホン酸モノフェニルＳ３６．９は、塩化ホスホリルＳ３６．１９を生成するために、アセトニトリル溶液中で、７０℃で、１０当量の塩化チオニルと反応される。この生成物は、次いで、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中で、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチルＳ３６．２０と反応されて、混合ジエステルＳ３６．２１が得られる。
【０６９０】
上記手順を使用するが、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチルＳ３６．２０に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３６．１を使用して、対応する生成物Ｓ３６．２が得られる。
【０６９１】
これらの混合ホスホネートジエステルはまた、Ｒ３Ｏ基を中間体Ｓ３６．３（ここで、そのヒドロキシエステル部分は、既に組み込まれている）に取り込む代替経路により、得られる。この手順では、モノ酸中間体Ｓ３６．３は、先に記述したように、活性化誘導体Ｓ３６．６（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾールなどである））に変換される。その活性化中間体は、次いで、塩基の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．４が生じる。
【０６９２】
この方法は、スキーム３６、例４で図示されている。この順序では、ホスホネートモノ酸Ｓ３６．２２は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４６４８で記述されているように、コリジンを含有するテトラヒドロフラン中にて、トリクロロメタンスルホニルクロライドと反応されて、トリクロロメタンスルホニルオキシ生成物Ｓ３６．２３を生成する。この化合物は、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中にて、３−（モルホリノメチル）フェノールＳ３６．２４と反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．２５を生じる。
【０６９３】
上記手順を使用するが、３−（モルホリノメチル）フェノールＳ３６．２４に代えて、異なるアルコールＲ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０６９４】
ホスホネートエステルＳ３６．４はまた、モノエステルＳ３４．１に対して実行されるアルキル化反応により、得られる。モノ酸Ｓ３４．１とハロエステルＳ３６．７との間の反応は、極性溶媒中で、塩基（例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているように、ジイソプロピルエチルアミン、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、トリエチルアミン）の存在下にて、または非極性溶媒（例えば、ベンゼン）中で、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９５，２５，３５６５で記述されているように、１８−クラウン−６の存在下にて、実行される。
【０６９５】
この方法は、スキーム３６、例５で図示されている。この手順では、モノ酸Ｓ３６．２６は、ジメチルホルムアミド中にて、８０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチルＳ３６．２７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．２８が得られる。
【０６９６】
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチルＳ３６．２７に代えて、異なるハロエステルＳ３６．７を使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０６９７】
【化２１１】
2007246533.tif 000212
【０６９８】
【化２１２】
2007246533.tif 000213
【０６９９】
【化２１３】
2007246533.tif 000214
【０７００】
スキーム３７は、ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、両方のエステル置換基は、カルボアルコキシ基を取り込む。
【０７０１】
これらの化合物は、ホスホン酸１．６から、直接的または間接的に調製される。１代替例では、このホスホン酸は、スキーム３４〜３６で先に記述した条件（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似の試薬を使用するカップリング反応）を使用して、または光延反応条件下にて、ヒドロキシエステルＳ３７．２とカップリングされて、ジエステル生成物Ｓ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られる。
【０７０２】
この方法は、スキーム３７、例１で図示されている。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２およびトリフェニルホスフィンの存在下にて、ピリジン中で、約７０℃で、３モル当量の乳酸ブチルＳ３７．５と反応されて、ジエステルＳ３７．６が得られる。
【０７０３】
上記手順を使用するが、乳酸ブチルＳ３７．５に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０７０４】
あるいは、ジエステルＳ３７．３は、ホスホン酸Ｓ３４．６をハロエステルＳ３７．１でアルキル化することにより、得られる。このアルキル化反応は、エステルＳ３６．４の調製についてスキーム３で記述したようにして、実行される。
【０７０５】
この方法は、スキーム３７、例２で図示されている。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、ジメチルホルムアミドにて、約８０℃で、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているようにして、過剰の３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３７．７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、ジエステルＳ３７．８が生成する。
【０７０６】
上記手順を使用するが、３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３７．７に代えて、異なるハロエステルＳ３７．１を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０７０７】
ジエステルＳ３７．３はまた、このホスホン酸の活性化誘導体Ｓ３４．７をヒドロキシエステルＳ３７．２で置換する反応により、得られる。この置換反応は、極性溶媒中で、適当な塩基の存在下にて、スキーム３で記述されているようにして、実行される。この置換反応は、過剰のヒドロキシエステルの存在下にて実行され、ジエステル生成物Ｓ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られるか、または限定量の異なるヒドロキシエステルと連続的に反応されて、ジエステルＳ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、異なる）が調製される。
【０７０８】
これらの方法は、スキーム３７、例３および４で図示されている。例３で示されているように、ホスホリルジクロライドＳ３５．２２は、炭酸カリウムを含有するテトラヒドロフラン中にて、３モル当量の３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチルＳ３７．９と反応されて、ジエステル生成物Ｓ３７．１０が得られる。
【０７０９】
上記手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチルＳ３７．９に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０７１０】
スキーム３７、例４は、等モル量のホスホリルクロライドＳ３５．２２および２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルＳ３７．１１との間の置換反応によりモノエステル生成物Ｓ３７．１２が生じることを描写している。この反応は、アセトニトリル中にて、７０℃で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、行われる。生成物Ｓ３７．１２は、次いで、同じ条件下にて、１モル当量の乳酸エチルＳ３７．１３と反応されて、ジエステル生成物Ｓ３７．１４が得られる。
【０７１１】
上記手順を使用するが、２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルＳ３７．１１および乳酸エチル４，１３に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２との連続反応を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０７１２】
【化２１４】
2007246533.tif 000215
【０７１３】
【化２１５】
2007246533.tif 000216
【０７１４】
２，２−ジメチル−２−アミノエチルホスホン酸中間体は、スキーム５の経路により、調製できる。２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドをアセトンで縮合すると、スルフィニルイミンＳ３８．１１が得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１２）。Ｓ３８．１１にジメチルメチルホスホン酸リチウムを付加すると、Ｓ３８．１２が得られる。Ｓ３８．１２を酸性メタノール分解すると、アミンＳ３８．１３が得られる。アミンをＣｂｚ基で保護しメチル基を除去すると、ホスホン酸Ｓ３８．１４が生じ、これは、先に報告した方法を使用して、所望のＳ３８．１５（スキーム３８ａ）に変換できる。化合物Ｓ３８．１４の代替的な合成もまた、スキーム３８ｂで示されている。市販の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールは、文献方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，５８１３；Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．１９９７，８，８９３）に従って、アジリジンＳ３８．１６に変換される。ホスファイトをアジリジン開環すると、Ｓ３８．１７が得られる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８０，２１，１６２３）。Ｓ３８．１７を再保護すると、Ｓ３８．１４が得られる。
【０７１５】
【化２１６】
2007246533.tif 000217
【０７１６】
本発明は、以下の非限定的な実施例により、例示される。
【０７１７】
（実施例１）
（式１の代表的な化合物の合成）
【０７１８】
【化２１７】
2007246533.tif 000218
【０７１９】
テオフィリンは、単にアルキル化することにより、Ｎ−７カルボン酸エステルに容易に変換される。このエステルは、まず、対応する酸誘導体にケン化される。この酸誘導体は、アミノホスホネート、ＤＩＣおよびＨＯＡｔと反応されて、式１．１の化合物が得られる。このエステルは、例えば、アミノホスホネート、ＮａＢＨ３ＣＮおよびＨＯＡｃとの還元アミノ化により、アルデヒド誘導体に還元されて、式１．２の化合物が得られる。このアルデヒドはまた、ヒドロキシルアミン塩酸塩に続いてトリフリト化ホスホネート（ｔｒｉｆｌａｔｅｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）と反応でき、式１．３の化合物が得られる。
【０７２０】
（実施例２）
（式１の代表的な化合物の合成）
【０７２１】
【化２１８】
2007246533.tif 000219
【０７２２】
化合物２．８、２．９および２．１０は、以下のようにして、調製できる。テオフィリン−７−酢酸（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅ．Ｓｏｃ．１９６７，８９，３０８）は、アミノエチルホスホネート、ＤＩＣ、ＨＯＡｔと反応されて、化合物２．８が得られる。あるいは、この酸は、ジアゾメタンと反応させることにより、メチルエステルに変換される。続いて、ＴＨＦ中のＤＩＢＡＬで還元されて、Ｎ−７−アルデヒド誘導体が得られる。このアルデヒドは、ＴＥＡの存在下にて、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応され、続いて、ＮａＨおよびトリフリト化ホスホネートで処理されて、所望生成物２．１０が得られる。このアルデヒドをアミノエチルホスホネート、ＮａＢＨ３ＣＮおよびＨＯＡｃで還元アミノ化すると、化合物２．９が得られる。
【０７２３】
（実施例３）
（式２の代表的な化合物の合成）
【０７２４】
【化２１９】
2007246533.tif 000220
【０７２５】
テオフィリン（Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ  １９４６，１６，１７９；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６２，９５  ４０３）は、十分な保護基で保護され、続いて、ｎ−ＢｕＬｉ、ＤＭＦと反応されて、その６−ホルムアルデヒド誘導体が産生される。このアルデヒドは、アミノホスホネートとの還元アミノ化により類似物３．４に変換され、続いて、Ｎ−７保護基が除去される。このアルデヒドから、３工程で、類似物３．５が調製される。まず、このアルデヒドは、ヒドロキシルアミンと反応されて、対応するオキシムが得られ、続いて、トリフリト化ホスホネートと反応され、そしてＮ−７保護基が脱保護されて、式３．５の化合物が得られる。
【０７２６】
（実施例４）
（式２の代表的な化合物の合成）
【０７２７】
【化２２０】
2007246533.tif 000221
【０７２８】
テオフィリンは、ＮａＨおよび（ピバロイルオキシ）メチルクロライドで処理することにより、酸不安定基で保護され、４．１１（Ｊ．Ｏ．Ｃ．１９８０，４５，１７１１）が得られる。化合物４．１１は、−７８℃で、ＴＨＦ中にて、ｎ−ＢｕＬｉで処理され、そしてＤＭＦと反応されて、４．１２が得られる。４．１２をアミノエチルホスホネート、ＮａＢＨ３ＣＮおよびＨＯＡｃに続いて塩酸水溶液で還元アミノ化すると、生成物４．１４が得られる。アルデヒド４．１２はまた、塩基の存在下にて、ヒドロキシルアミン塩酸塩に続いてＮａＨおよびトリフリト化ホスホネートと反応でき、そしてＨＣｌ水溶液で脱保護されて、化合物４．１３が得られる。
【０７２９】
（実施例５）
（式３の代表的な化合物の合成）
【０７３０】
【化２２１】
2007246533.tif 000222
【０７３１】
類似物５．６、５．７および５．８の合成は、上で図示されている。１−メチルキサンチンは、ピバロイルオキシメチル基で選択的に保護され、続いて、Ｎ−４でアルキル化されて、５．６〜５．８を調製するのに重要な中間体が得られる。水素化して、このベンジルエステルを酸に変換し、続いて、アミノホスホネートと反応させると、化合物５．６が得られる。このベンジルエステルをアルコールに還元し、続いて、アミノホスホネートで還元アミノ化し、そして酸保護すると、化合物５．７が生じる。類似物５．８は、このアルデヒドから、ヒドロキシルアミン、トリフリト化ホスホネートを使い、Ｎ−７を脱保護して、調製される。
【０７３２】
（実施例６）
（式３の代表的な化合物の合成）
【０７３３】
【化２２２】
2007246533.tif 000223
【０７３４】
式６．１８、６．１９および６．２０の化合物は、上で概説したように合成できる。化合物６．１５は、以前に報告されたように（Ｊ．Ｏ．Ｃ．１９８０，４５，１７１１）、調製される。Ｎ−７保護１−Ｎ−メチルキサンチン６．１５は、ブロモ酢酸ベンジルでアルキル化されて、中間体６．１６が得られる。６．１６を１０％Ｐｄ／Ｃの存在下にて水素化すると、対応する酸誘導体が得られる。この酸誘導体は、ホスホン酸アミノエチル、ＤＩＣおよびＨＯＡｔと反応され、そしてＨＣｌ水溶液で脱保護されて、６．１８が得られる。ベンジルエステル６．１６は、ＴＨＦ中のＤＩＢＡＬで、対応するアルデヒド６．１７に還元できる。アルデヒド６．１７は、塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下にて、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応され、続いて、ＮａＨおよびトリフリト化ホスホネートと反応され、そしてＨＣｌ水溶液で脱保護されて、化合物６．２０が得られる。６．１７をアミノエチルホスホネート、ＮａＢＨ３ＣＮおよびＨＯＡｃが還元アミノ化し、続いて、ＨＣｌ水溶液で脱保護すると、所望生成物６．１９が得られる。
【０７３５】
（実施例７）
（式４および５の代表的な化合物の合成）
【０７３６】
【化２２３】
2007246533.tif 000224
【０７３７】
メタミゾール７．１は、Ｓｉｇｍａ（Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ８８９０）から購入でるきか、またはＤＥ  ２５９５７７およびＤＥ  ２５４７１１のように調製できる。そのホスホネートを連鎖をカルボン酸誘導体７．２、７．３および７．４を介して７．１に調製すると、式７．６、７．７および７．８の化合物が得られ、これは、図示されている。化合物７．１は、Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ  ４２（２００１）１４６７−１４６９で記述されているように、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）に溶解され、次いで、ＡｌＣｌ３および適当な無水物（例えば、無水コハク酸）で処理される。アシル化された生成物は、逆相ＨＰＬＣまたはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、カルボン酸誘導体７．２、７．３および７．４が得られる。メタミゾール誘導体７．２、７．３および７．４は、別個に、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解され、そして適当なカップリング試薬および第三級有機塩基の存在下にて、一般式７．５のアミンホスホン酸エステルで処理されて、アミド７．６、７．７および７．８が得られる。
【０７３８】
（実施例８）
（式４および５の代表的な化合物の合成）
【０７３９】
【化２２４】
2007246533.tif 000225
【０７４０】
例えば、８．２、８．３または８．４は、ＤＭＦに溶解され、そして３当量の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ、Ｓｉｇｍａ）および６当量のジイソプロピルアミンで処理される。次いで、８．２、８．３および８．４の活性化エステルは、別個に、３当量の２−アミノエチル−１−ホスホン酸ジエチルの塩酸塩８．６（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ４１  ４４３９−４４５２で記述されているように、調製される）で処理される。その最終生成物は、逆相またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、アミド８．７、８．８および８．９が得られる。８．６に代えて、異なるホスホネート試薬を使用すること以外は、上記手順を使用して、本発明の別の化合物が調製できる。
【０７４１】
（実施例９）
（式６および７の代表的な化合物の合成）
【０７４２】
【化２２５】
2007246533.tif 000226
【０７４３】
ロフェコキシブ誘導体９．１は、ＵＳ５４７４９９５の実施例２４で記述されているように、得ることができる。化合物１．１は、Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ  ４２（２００１）１４６７−１４６９で記述されているように、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）に溶解され、次いで、ＡｌＣｌ３および適当な無水物（例えば、無水コハク酸）で処理される。アシル化された生成物は、逆相ＨＰＬＣまたはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、カルボン酸誘導体９．２、９．３および９．４が得られる。ロフェコキシブ誘導体９．２、９．３および９．４は、別個に、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解され、次いで、適当なカップリング試薬および第三級有機塩基の存在下にて、一般式９．５のアミンホスホン酸エステルで処理されて、アミド９．６、９．７および９．８が得られる。
【０７４４】
（実施例１０）
（式６および７の代表的な化合物の合成）
【０７４５】
【化２２６】
2007246533.tif 000227
【０７４６】
化合物１０．２、１０．３または１０．４は、ＤＭＦに溶解され、３当量の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ、Ｓｉｇｍａ）および６当量のジイソプロピルアミンで処理される。次いで、１０．２、１０．３および１０．４の活性化エステルは、別個に、３当量の２−アミノエチル−１−ホスホン酸ジエチルの塩酸塩１０．６（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ４１  ４４３９−４４５２で記述されているように、調製される）で処理される。その最終生成物は、逆相またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、アミド１０．７、１０．８および１０．９が得られる。化合物８．６に代えて、異なるホスホネート試薬を使用すること以外は、上記手順を使用して、本発明の別の化合物が調製できる。
【０７４７】
（実施例１１）
（式８および９の代表的な化合物の合成）
【０７４８】
【化２２７】
2007246533.tif 000228
【０７４９】
化合物１１．１は、Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ  ４２（２００１）１４６７−１４６９で記述されているように、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）に溶解され、次いで、ＡｌＣｌ３および適当な無水物（例えば、無水コハク酸）で処理される。アシル化された生成物は、逆相ＨＰＬＣまたはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、カルボン酸誘導体１１．２、１１．３、１１．４および１１．５が得られる。ロフェコキシブ誘導体１１．２、１１．３、１１．４および１１．５は、別個に、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解され、次いで、適当なカップリング試薬および第三級有機塩基の存在下にて、一般式１１．５のアミンホスホン酸エステルで処理されて、アミド１１．７、１１．８、１１．９および１１．１０が得られる。
【０７５０】
（実施例１２）
（式８および９の代表的な化合物の合成）
【０７５１】
【化２２８】
2007246533.tif 000229
【０７５２】
化合物１２．２、１２．３、１２．４または１２．５、ＤＭＦに溶解され、３当量の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ、Ｓｉｇｍａ）および６当量のジイソプロピルアミンで処理される。次いで、化合物１２．２、１２．３、１２．４および１２．５の活性化エステルは、別個に、３当量の２−アミノエチル−１−ホスホン酸ジエチルの塩酸塩１２．６（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ４１  ４４３９−４４５２で記述されているように、調製される）で処理される。その最終生成物は、逆相またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、アミド１２．８、１２．９、１２．１０および１２．１１が得られる。１２．７に代えて、異なるホスホネート試薬を使用すること以外は、上記手順を使用して、本発明の別の化合物が調製できる。
【０７５３】
（実施例１３）
（式１０の代表的な化合物の合成）
【０７５４】
【化２２９】
2007246533.tif 000230
【０７５５】
中間体１３．１は、Ｓｉｇｍａから入手できるか、あるいは、ＵＳ  ３，５９１，５８４で記述されているように調製できる。中間体１３．２は、ＵＳ  ３，８９１，６３７の実施例ＸＩで記述されているように、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１４  １１７１−１１７５（１９７１）で記述されているように調製でき、そしてＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０  ６７８−６８２  １９８７で記述されているように、適当に置換されたアミノニコチン酸にカップリングされる。
【０７５６】
ピロキシカム誘導体１３．２は、適当なカップリング試薬および第三級有機塩基の存在下にて、一般式１３．３のアミンホスホン酸エステルで処理されて、アミド１３．４、１３．５および１３．６が得られる。
【０７５７】
（実施例１４）
（式１０の代表的な化合物の合成）
【０７５８】
【化２３０】
2007246533.tif 000231
【０７５９】
化合物１４．１および６−アミノニコチン酸は、適当な溶媒（例えば、キシレン）に溶解され、そして活性炭と共に還流されて、中間体１４．５が得られる。次いで、ピロキシカム誘導体１４．５は、無水ＤＭＦに溶解され、そして３当量のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｓｉｇｍａ）および６当量のジイソプロピルエチルアミンで処理される。次いで、１４．５の活性化エステルは、３当量の２−アミノエチル−１−ホスホン酸ジエチルの塩酸塩１４．６（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ４１  ４４３９−４４５２で記述されているように、調製される）で処理されて、アミド１４．７が形成され、これは、逆相または順相クロマトグラフィーで精製される。化合物１４．６に代えて、異なるホスホネート試薬を使用すること以外は、上記手順を使用して、本発明の別の化合物が調製できる。
【０７６０】
（実施例１５）
（式１２の代表的な化合物の合成）
【０７６１】
【化２３１】
2007246533.tif 000232
【０７６２】
バルデコキシブ誘導体１５．１は、ＵＳ５６３３２７２の実施例１で記述されているように、得ることができる。化合物１５．１は、Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ  ４２（２００１）１４６７−１４６９で記述されているように、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）に溶解され、そしてＡｌＣｌ３および適当な無水物（例えば、無水コハク酸）で処理される。アシル化された生成物は、逆相ＨＰＬＣまたはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、カルボン酸誘導体１５．２、１５．３および１５．４が得られる。バルデコキシブ誘導体１５．２、１５．３および１５．４は、別個に、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解され、そして適当なカップリング試薬および第三級有機塩基の存在下にて、一般式１５．５のアミンホスホン酸エステルで処理されて、アミド１５．６、１５．７および１５．８が得られる。
【０７６３】
（実施例１６）
（式１２の代表的な化合物の合成）
【０７６４】
【化２３２】
2007246533.tif 000233
【０７６５】
化合物１６．２、１６．３または１６．４は、ＤＭＦに溶解され、３当量の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ、Ｓｉｇｍａ）および６当量のジイソプロピルアミンで処理される。次いで、１６．２、１６．３および１６．４の活性化エステルは、別個に、３当量の２−アミノエチル−１−ホスホン酸ジエチルの塩酸塩１６．６（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ４１  ４４３９−４４５２で記述されているように、調製される）で処理される。その最終生成物は、逆相またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、アミド１６．７、１６．８および１６．９が得られる。１６．６に代えて、異なるホスホネート試薬を使用すること以外は、上記手順を使用して、本発明の別の化合物が調製できる。
【０７６６】
（実施例１７）
（式１３の代表的な化合物の合成）
【０７６７】
【化２３３】
2007246533.tif 000234
【０７６８】
中間体１７．１は、ＵＳ  ４，０７６，７０９の実施例９で記述されているように、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０  ６７８−６８２  １９８７で記述されているように、調製される。中間体１７．１は、適当に置換されたアミノニコチン酸を使用して、中間体１７．２に変換される。中間体１７．２は、適当なカップリング試薬および第三級有機塩基の存在下にて、一般式１７．３のアミンホスホン酸エステルで処理されて、アミド１７．４、１７．５および１７．６が得られる。
【０７６９】
（実施例１８）
（式１３の代表的な化合物の合成）
【０７７０】
【化２３４】
2007246533.tif 000235
【０７７１】
化合物１８．１および６−アミノニコチン酸は、適当な溶媒（例えば、キシレン）に溶解され、そして活性炭と共に還流されて、中間体１８．５が得られ、これは、逆相または順相クロマトグラフィーで精製される。テノキシカム誘導体１８．５は、無水ＤＭＦに溶解され、そして３当量のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｓｉｇｍａ）および６当量のジイソプロピルエチルアミンで処理される。次いで、１８．５の活性化エステルは、３当量の２−アミノエチル−１−ホスホン酸ジエチルの塩酸塩１８．６（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ４１  ４４３９−４４５２で記述されているように、調製される）で処理されて、化合物１８．７が得られ、これは、逆相または順相クロマトグラフィーで精製される。化合物１８．６に代えて、異なるホスホネート試薬を使用すること以外は、上記手順を使用して、本発明の別の化合物が調製できる。
【０７７２】
（実施例１９）
（式１６および１７の代表的な化合物の合成）
【０７７３】
【化２３５】
2007246533.tif 000236
【０７７４】
セレコキシブ誘導体１９．１は、ＵＳ５４６６８２３の実施例１で記述されているように、得ることができる（１ｇ）。化合物１９．１は、Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ  ４２（２００１）１４６７−１４６９で記述されているように、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）に溶解され、次いで、ＡｌＣｌ３および適当な無水物（例えば、無水コハク酸）で処理される。アシル化された生成物は、逆相ＨＰＬＣまたはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、カルボン酸誘導体１９．２、１９．３、１９．４および１９．５が得られる。セレコキシブ誘導体１９．２、１９．３、１９．４および１９．５は、別個に、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解され、そして適当なカップリング試薬および第三級有機塩基の存在下にて、一般式１９．６のアミンホスホン酸エステルで処理されて、アミド１９．７、１９．８、１９．９および１９．１０が得られる。
【０７７５】
（実施例２０）
（式１６および１７の代表的な化合物の合成）
【０７７６】
【化２３６】
2007246533.tif 000237
【０７７７】
化合物２０．２、２０．３、２０．４または２０．５、ＤＭＦに溶解され、３当量の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ、Ｓｉｇｍａ）および６当量のジイソプロピルアミンで処理される。次いで、２０．２、２０．３、２０．４および２０．５の活性化エステルは、別個に、３当量の２−アミノエチル−１−ホスホン酸ジエチルの塩酸塩２０．６（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ４１  ４４３９−４４５２で記述されているように、調製される）で処理される。その最終生成物は、逆相またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、アミド２０．８、２０．９、２０．１０および２０．１１が得られる。２０．７に代えて、異なるホスホネート試薬を使用すること以外は、上記手順を使用して、本発明の別の化合物が調製できる。
【０７７８】
（実施例２１）
（式１８の代表的な化合物の合成）
【０７７９】
【化２３７】
2007246533.tif 000238
【０７８０】
エトドラック２１．１は、Ｓｉｇｍａ（Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｅ０１５６）から購入できるか、またはＵＳ  ３，９３９，１７８の実施例４７７で記述されているように得ることができる。インドール２１．１は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  ６４  ６１０２−６１０５で記述されているように、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ中にて、適当に強い塩基（例えば、ＫＯＨまたはＫ２ＣＯ３）で脱保護され、続いて、一般式２１．２のハライドホスホン酸エステルでアルキル化される。アルキル化された生成物は、逆相またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、化合物２１．３が得られる。
【０７８１】
（実施例２２）
（式１８の代表的な化合物の合成）
【０７８２】
【化２３８】
2007246533.tif 000239
【０７８３】
化合物２２．１は、ＤＭＳＯに溶解され、そして６当量の水酸化カリウムで処理され、続いて、１．１当量の２２．３（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、５２  ４４２７で記述されているように、調製される）を加える。その残留物は、逆相または順相クロマトグラフィーで精製されて、２２．４が得られる。化合物２２．３に代えて、異なるホスホネート試薬を使用すること以外は、上記手順を使用して、本発明の別の化合物が調製できる。
【０７８４】
（実施例２３）
（式１９の代表的な化合物の合成）
【０７８５】
【化２３９】
2007246533.tif 000240
【０７８６】
エトリコキシブ誘導体２３．１は、ＵＳ５８６１４１９の実施例５９で記述されているように、得ることができる。あるいは、２３．１の合成は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  ２０００，６５，８４１５−８４２０で記述されている。その５−ピリジル環の２−メチル基は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  １９８７，５２，４２２７で記述された手順を使用して、適当に強い酸（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）で脱プロトン化され、続いて、新たに形成されたカルボアニオンは、一般式２３．２のハライドホスホン酸エステルでアルキル化される。アルキル化された生成物は、逆相またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、化合物２３．３が得られる。
【０７８７】
（実施例２４）
（式１９の代表的な化合物の合成）
【０７８８】
【化２４０】
2007246533.tif 000241
【０７８９】
化合物２４．１の無水エチルエーテル溶液に、０℃で、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｎヘキサン溶液１．５当量が加えられる。この溶液は、４当量の化合物２４．３（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、５２  ４４２７で記述されているように、調製される）で処理される。その残留物は、逆相または順相クロマトグラフィーを使用して精製されて、２４．４が得られる。化合物２４．３に代えて、異なるホスホネート試薬を使用すること以外は、上記手順を使用して、本発明の別の化合物が調製できる。
【０７９０】
（実施例２５）
（式２０の代表的な化合物の合成）
【０７９１】
【化２４１】
2007246533.tif 000242
【０７９２】
イブプロフェン（ＵＳ  ３，３８５，８８６）（これは、Ｓｉｇｍ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）は、三塩化アルミニウムの存在下にて、適当な溶媒（例えば、二硫化炭素、ニトロベンゼン、ジクロロエタン）中で、無水コハク酸の作用により、ジカルボン酸２５．２および２５．３に変換される。２５．２および２５．３のホスホネートプロドラッグへの変換は、１．５当量のＨＯＡＴ、ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミンを２５．２および２５．３に加えることにより、続いて、２５．５を加えることにより（全て、適当な溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジクロロエタン）中にて）、起こる。その最終混合物を分離すると、所望の物質２５．６、２５．７、２５．８および２５．９が得られる。
【０７９３】
（実施例２６）
（式２１の代表的な化合物の合成）
【０７９４】
【化２４２】
2007246533.tif 000243
【０７９５】
ナプロキセン（ＵＳ  ３，９０４，６８３）（これは、Ｓｉｇｍ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）は、三塩化アルミニウムの存在下にて、適当な溶媒（二硫化炭素、ニトロベンゼンおよびジクロロエタン）中で、無水コハク酸の作用により、ジカルボン酸２６．２および２６．３に変換される。２６．２および２６．３のホスホネートプロドラッグへの変換は、１．５当量のＨＯＡＴ、ＨＡＴＵおよびジイソプロピルエチルアミンを２６．２および２６．３に加えることにより、続いて、２６．５を加えることにより（全て、適当な溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジクロロエタン）中にて）、起こる。その最終混合物を分離すると、所望の物質２６．６、２６．７、２６．８が得られる。
【０７９６】
（実施例２７）
（式２３の代表的な化合物の合成）
【０７９７】
【化２４３】
2007246533.tif 000244
【０７９８】
ロキソプロフェン（米国特許第４，４００，５３４）（これは、Ｓｉｇｍ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）は、三塩化アルミニウムの存在下にて、適当な溶媒（二硫化炭素、ニトロベンゼンおよびジクロロエタン）中で、無水コハク酸の作用により、ジカルボン酸２７．２および２７．３に変換される。２７．２および２７．３のホスホネートプロドラッグへの変換は、１．５当量のＨＯＡＴ、ＨＡＴＵおよびジイソプロピルエチルアミンを２７．２および２７．３に加えることにより、続いて、２７．５を加えることにより（全て、適当な溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジクロロエタン）中にて）、起こる。その最終混合物を分離すると、所望の物質２７．５、２７．６、２７．７および２７．８が得られる。
【０７９９】
（実施例２８）
（式２５の代表的な化合物の合成）
【０８００】
【化２４４】
2007246533.tif 000245
【０８０１】
本発明の代表的な化合物（２８．１）は、上で図示されている。連結基は、２個の下部構造（その一方は、上記一般式を有するジクロフェナクであり、そして他方は、適当なＲ基およびＲ１基を有するホスホネート部分である）の一部である。その連鎖は、典型的には、水素以外の原子の少なくとも１個の非妨害鎖を有する。Ｒ基およびＲ１基は、両方とも、アミン窒素を介して連結された天然および非天然アミノ酸エステルであり得るか、あるいは、これらの基の一方は、酸素連結したアリール、アルキル、アラルキル基で置換できる。あるいは、これらの基の一方は、酸素連結したアリール、アルキル、アラルキル基であり、そして他方は、他の乳酸エステルである。
【０８０２】
本発明の代表的な化合物の調製は、以下で図示している。
【０８０３】
【化２４５】
2007246533.tif 000246
【０８０４】
化合物２８．２（これは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）は、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ＴＨＦ）中にて、１分間〜４時間にわたって、３当量の強塩基（例えば、ＮａＨ、ＫＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡ）と反応される。この混合物に、トリフレート２８．３が加えられる。標準的なワークアップおよび精製後、２８．４が形成される。
【０８０５】
（実施例２９）
（式２６の代表的な化合物の合成）
【０８０６】
【化２４６】
2007246533.tif 000247
【０８０７】
本発明の代表的な化合物（２９．１）は、上で図示されている。連結基は、２個の下部構造（その一方は、上記一般式を有するレラフェンであり、そして他方は、適当なＲ基およびＲ１基を有するホスホネート部分である）の一部である。その連鎖は、水素以外の原子の少なくとも１個の非妨害鎖を有する。Ｒ基およびＲ１基は、両方とも、アミン窒素を介して連結された天然および非天然アミノ酸エステルであり得るか、あるいは、これらの基の一方は、酸素連結したアリール、アルキル、アラルキル基で置換できる。あるいは、これらの基の一方は、酸素連結したアリール、アルキル、アラルキル基であり、そして他方は、他の乳酸エステルである。
【０８０８】
本発明の代表的な化合物の調製は、以下で図示している。
【０８０９】
【化２４７】
2007246533.tif 000248
【０８１０】
レラフェン（２９．２、ＵＳ  ４，１０６，１７９）（これは、Ｓｉｇｍ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）は、三塩化アルミニウムの存在下にて、適当な溶媒（二硫化炭素、ニトロベンゼンおよびジクロロエタン）中で、無水コハク酸の作用により、カルボン酸２９．２および２９．３に変換される。２９．２および２９．３のホスホネートプロドラッグへの変換は、１．５当量のＨＯＡＴ、ＨＡＴＵおよびジイソプロピルエチルアミンを２９．２および２９．３に加えることにより、続いて、２９．５を加えることにより（全て、適当な溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジクロロエタン）中にて）、起こる。このプロセスは、標準的な手段で２９．４から２９．３を分離した後、または生成物の混合物上で、いずれかで起こり得る。その最終混合物を分離すると、所望の物質２９．６および２９．７が得られる。
【０８１１】
（実施例３０）
（式２８の代表的な化合物の合成）
【０８１２】
【化２４８】
2007246533.tif 000249
【０８１３】
本発明の代表的な化合物（３０．１）は、上で図示されている。連結基は、２個の下部構造（その一方は、上記一般式を有するメフェナム酸であり、そして他方は、適当なＲ基およびＲ１基を有するホスホネート部分である）の一部である。その連鎖は、水素以外の原子の少なくとも１個の非妨害鎖を有する。Ｒ基およびＲ１基は、両方とも、アミン窒素を介して連結された天然および非天然アミノ酸エステルであり得るか、あるいは、これらの基の一方は、酸素連結したアリール、アルキル、アラルキル基で置換できる。あるいは、これらの基の一方は、酸素連結したアリール、アルキル、アラルキル基であり、そして他方は、他の乳酸エステルである。
【０８１４】
本発明の代表的な化合物の調製は、以下で図示している。
【０８１５】
【化２４９】
2007246533.tif 000250
【０８１６】
メフェナム酸（３０．２、ＵＳ  ３，１３８，６３６）（これは、Ｓｉｇｍ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）は、発煙硫酸の存在下にて、硝酸の作用により、ニトロ誘導体３０．３、３０．４および３０．５に変換される。３０．３、３０．４および３０．５の対応するアニリン（３０．６、３０．７および３０．８）への変換は、種々の条件下（Ｚｎ／ＡｃＯＨ、ＳｎＣｌ２、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ）にて、適当な溶媒中で、３０．１２で還元アミノ化することにより、実行される。これらのアニリンは、適当な還元剤（ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３、ｏｒ  ＮａＢＨ４）の作用により（全て、適当な溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨまたはジクロロエタン）中にて）、３０．９、３０．１０および３０．１１に変換される。それらのレギオ異性体は、そのニトロ、アニリンまたはホスホネート段階にて、当該技術分野で公知の標準的な方法を使用して、分離できる。
【０８１７】
（実施例３１）
（式３０の代表的な化合物の合成）
【０８１８】
【化２５０】
2007246533.tif 000251
【０８１９】
本発明の代表的な化合物（３１．１）は、上で図示されている。連結基は、２個の下部構造（その一方は、上記一般式を有するニメスリドであり、そして他方は、適当なＲ基およびＲ１基を有するホスホネート部分である）の一部である。その連鎖は、水素以外の原子の少なくとも１個の非妨害鎖を有する。Ｒ基およびＲ１基は、両方とも、アミン窒素を介して連結された天然および非天然アミノ酸エステルであり得るか、あるいは、これらの基の一方は、酸素連結したアリール、アルキル、アラルキル基で置換できる。あるいは、これらの基の一方は、酸素連結したアリール、アルキル、アラルキル基であり、そして他方は、他の乳酸エステルである。
【０８２０】
本発明の代表的な化合物の調製は、以下で図示している。
【０８２１】
【化２５１】
2007246533.tif 000252
【０８２２】
ニメスリド（３１．２、ＵＳ  ３，８４０，５９７）（これは、Ｓｉｇｍ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）は、ルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）の存在下にて、適当な溶媒（二硫化炭素、ニトロベンゼンおよびジクロロエタン）中で、無水コハク酸の作用により、ジカルボン酸３１．３、３１．４および３１．５に変換される。これらの生成物は、標準的な方法により分離されるか、またはワークアップ後に次の工程に運ばれる。３１．３、３１．４および３１．５のホスホネートプロドラッグへの変換は、１．５当量のＨＯＡＴ、ＨＡＴＵおよびジイソプロピルエチルアミンを３１．３、３１．４および３１．５に加えることにより、続いて、３１．６を加えることにより（全て、適当な溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジクロロエタン）中にて）、起こる。その最終混合物の分離および／または精製により、所望の物質３１．８および３１．９が得られる。
【０８２３】
（実施例３２）
（式３２の代表的な化合物の合成）
【０８２４】
【化２５２】
2007246533.tif 000253
【０８２５】
アスピリン（３２．１）（これは、Ｓｉｇｍ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）は、ルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）の存在下にて、適当な溶媒（二硫化炭素、ニトロベンゼン、ジクロロエタン）中で、無水コハク酸の作用により、ジカルボン酸３２．２、３２．３および３２．４に変換される。３２．２、３２．３および３２．４のホスホネートプロドラッグへの変換は、１．５当量のＨＯＡＴ、ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミンを３２．２、３２．３および３２．４に加えることにより、続いて、３２．５を加えることにより（全て、適当な溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジクロロエタン）中にて）、起こる。標準的な方法を使用して、その最終混合物を分離すると、所望の物質３２．６、３２．７、３２．８および３２．９が得られる。あるいは、３．１、３．２および３．３は、標準的な方法を使用して分離され、そして次に進められる。
【０８２６】
（実施例３３）
（式３４の代表的な化合物の合成）
【０８２７】
【化２５３】
2007246533.tif 000254
【０８２８】
【化２５４】
2007246533.tif 000255
【０８２９】
オキサプロジン（３３．１、ＵＳ  ３，５７８，６７１）（これは、Ｓｉｇｍ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）は、ルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）の存在下にて、適当な溶媒（二硫化炭素、ニトロベンゼンまたはジクロロエタン）中で、無水コハク酸の作用により、カルボン酸３３．２、３３．３３．４、３３．５、３３．６および３３．７に変換される。３３．２、３３．３３．４、３３．５、３３．６および３３．７のホスホネートプロドラッグへの変換は、１．５当量のＨＯＡＴ、ＨＡＴＵおよびジイソプロピルエチルアミンを３３．２、３３．３３．４、３３．５、３３．６および３３．７に加えることにより、続いて、３３．８を加えることにより（全て、適当な溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジクロロエタン）中にて）、起こる。このプロセスは、標準的な手段で３３．２、３３．３３．４、３３．５、３３．６および３３．７を分離した後、または生成物の混合物上で、いずれかで起こり得る。その最終混合物を分離すると、所望の物質３３．９、３３．１０、３３．１１、３３．１２、３３．１３および３３．１４が得られる。
【０８３０】
（実施例３４）
（式３５および３６の代表的な化合物の合成）
【０８３１】
【化２５５】
2007246533.tif 000256
【０８３２】
出発物質３４．１（米国特許第４，３４７，１８６）は、弱塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）の作用により、適当な極性溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）中にて、４０℃と２００℃の間で、３０分間と２週間の間の期間にわたって、アミノホスホネート３４．２、３４．３、３４．４、３４．５および３４．６と別々に混ぜ合わされる。生成物は、標準的なプロトコルを使用して、単離され精製される。３４．７、３４．８、３４．９、３４．１０および３４．１１の単一鏡像異性体は、ＵＳ  ４，０８９，９６９、ページ１９、１０段落で述べられているようにして、調製できる。これらの分割された中間体は、連結されたＴｏｒａｄｏｌ化合物と同様に運ばれて、連結形状の（Ｒ）−Ｋｅｔｏｒｏｌａｃが形成できる。あるいは、これらの鏡像異性体の分割は、ＵＳ  ４，０８９，９６９と同様に、その３４．２、３４．３、３４．４、３４．４、３４．５および３４．６段階で起こり得る。
【０８３３】
（実施例３５）
（式３７〜４０の代表的な化合物の合成）
式３７〜４０の代表的なホスホネート化合物は、本明細書中で記述された技術を使用して、Ｊ．Ｈ．Ｆｒｉｅｄら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６３，８５，２３６−２３８およびＲ．Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，８６，１５２１−１５２７で記述された化合物から調製できる。
【０８３４】
（実施例３６）
（式４１の代表的なピメクロリムス類似物の合成）
以下の図式では、ピメクロリムスのクロロ置換環は、以下の基で置き換えられる：
【０８３５】
【化２５６】
2007246533.tif 000257
【０８３６】
その分子の残りの部分は、この図式では示されていないが、この分子の残りの部分が存在していることが分かる。
【０８３７】
【化２５７】
2007246533.tif 000258
【０８３８】
アスコマイシン（ピメクロリムスの合成前駆体）は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，１９９５，５，１０３５で報告されたもののような手順に従って、適当なアリールビスマス試薬を使用して、上で示したようにして、Ｏ−アリール化される。３−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）ブロモベンゼンは、ジエチルエーテル中のマグネシウムで処理されるか、またはテトラヒドロフラン中のブチルリチウムで処理されるか、いずれかであり、得られた有機金属試薬は、三塩化ビスマスと反応されて、トリアリールビスムチンが産生される。１〜１．２当量の過酢酸で処理した後、このビスマス（Ｖ）試薬は、アスコマイシンおよび酢酸銅（ＩＩ）と混合される。その反応は、室温で、もし必要なら、還流状態で、１日間進行し、所望の３−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）フェニルエーテルが得られる。そのジメチル−ｔ−ブチルシリル保護基を除去した後、Ｏ−アルキル化は、酸化銀の存在下にて、ホスホン酸ジエチル（ブロモメチル）で達成され、所望のピメクロリムス類似物（これは、ホスホン酸ジエチル３６．３を含有する）が得られる。ヨウ化銀で補助した反応は、アスコマイシンのＯ−アルキル化を媒介するのに使用した：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，１７６４を参照。
【０８３９】
（実施例３７）
（式４１の代表的なピメクロリムス類似物の合成）
以下の図式では、ピメクロリムスのクロロ置換環は、以下の基で置き換えられる：
【０８４０】
【化２５８】
2007246533.tif 000259
【０８４１】
その分子の残りの部分は、この図式では示されていないが、この分子の残りの部分が存在していることが分かる。
【０８４２】
【化２５９】
2007246533.tif 000260
【０８４３】
ピメクロリムスインドリルエーテルのホスホネート誘導体は、重要なトリインドリルビスムチン中間体がＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，６７２１で記述された手順に従って５−ブロモインドールから得られること以外は、実施例３６で記述された様式と類似の様式で、上で図示したように、調製される。
【０８４４】
（実施例３８）
（式４２の代表的なエベロリムス類似物の合成）
【０８４５】
【化２６０】
2007246533.tif 000261
【０８４６】
ラパマイシン（化合物３８．１であって、ここで、ラパマイシン構造の残りの部分は、示されていない；エベロリムスの合成前駆体）は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，１９９５，５，１０３５で報告されたもののような手順に従って、適当なアリールビスマス試薬を使用して、上で示したようにして、Ｏ−アリール化される。３−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）ブロモベンゼンは、ジエチルエーテル中のマグネシウムで処理されるか、またはテトラヒドロフラン中のブチルリチウムで処理されるか、いずれかであり、得られた有機金属試薬は、三塩化ビスマスと反応されて、トリアリールビスムチンが産生される。１〜１．２当量の過酢酸で処理した後、このビスマス（Ｖ）試薬は、ラパマイシンおよび酢酸銅（ＩＩ）と混合される。その反応は、室温で、もし必要なら、還流状態で、１日間進行し、所望の３−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）フェニルエーテル３８．２が得られる。そのジメチル−ｔ−ブチルシリル保護基を除去した後、Ｏ−アルキル化は、酸化銀の存在下にて、ホスホン酸ジエチル（ブロモメチル）で達成され、所望のピメクロリムス類似物（これは、ホスホン酸ジエチル３８．３を含有する）が得られる。ヨウ化銀で補助した反応は、ラパマイシンと構造的に類似の免疫抑制性マクロライドでのＯ−アルキル化を媒介するのに使用した：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，１７６４を参照。
【０８４７】
（実施例３９）
（式４２の代表的なエベロリムス類似物の合成）
【０８４８】
【化２６１】
2007246533.tif 000262
【０８４９】
エベロリムスインドリルエーテルのホスホネート誘導体は、重要なトリインドリルビスムチン中間体がＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，６７２１で記述された手順に従って５−ブロモインドールから得られること以外は、実施例３８で記述された様式と類似の様式で、ラパマイシン（式３９．１であって、ここで、ラパマイシン構造の残りの部分は、示されていない）から調製される。
【０８５０】
（実施例４０）
（式４２の代表的なシロリムス類似物の合成）
【０８５１】
【化２６２】
2007246533.tif 000263
【０８５２】
シロリムスは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，１９９５，５，１０３５で報告されたもののような手順に従って、適当なアリールビスマス試薬を使用して、上で示したようにして、Ｏ−アリール化される。３−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）ブロモベンゼンは、ジエチルエーテル中のマグネシウムで処理されるか、またはテトラヒドロフラン中のブチルリチウムで処理されるか、いずれかであり、得られた有機金属試薬は、三塩化ビスマスと反応されて、トリアリールビスムチンが産生される。１〜１．２当量の過酢酸で処理した後、このビスマス（Ｖ）試薬は、シロリムスおよび酢酸銅（ＩＩ）と混合される。その反応は、室温で、もし必要なら、還流状態で、１日間進行し、所望の３−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）フェニルエーテルが得られる。そのジメチル−ｔ−ブチルシリル保護基を除去した後、Ｏ−アルキル化は、酸化銀の存在下にて、ホスホン酸ジエチル（ブロモメチル）で達成され、所望のシロリムス類似物（これは、ホスホン酸ジエチル３６．３を含有する）が得られる。ヨウ化銀で補助した反応は、シロリムスと構造的に類似の免疫抑制性マクロライドでのＯ−アルキル化を媒介するのに使用した：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，１７６４を参照。
【０８５３】
（実施例４１）
（式４２の代表的なシロリムス類似物の合成）
【０８５４】
【化２６３】
2007246533.tif 000264
【０８５５】
シロリムスインドリルエーテルは、重要なトリインドリルビスムチン中間体がＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，６７２１で記述された手順に従って５−ブロモインドールから得られること以外は、実施例４０で記述された様式と類似の様式で、上で図示したようにして、調製される。
【０８５６】
（実施例４２）
（式４５の代表的な化合物の合成）
【０８５７】
【化２６４】
2007246533.tif 000265
【０８５８】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。本発明の特定の化合物の調製は、以下で記述する。
【０８５９】
【化２６５】
2007246533.tif 000266
【０８６０】
この出発カルボン酸は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ））中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ））で処理できる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４）。この活性化が完了したとき、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステル（これは、市販されている）が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。
【０８６１】
（実施例４３）
（式４５の代表的な化合物の合成）
【０８６２】
【化２６６】
2007246533.tif 000267
【０８６３】
この出発カルボン酸は、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ））で処理できる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４）。この活性化が完了したとき、（２−アミノ−エチルスルファニルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（これは、２−アミノエタンチオールとホスホノメチルトリフリト酸ジエチル（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７に従って、調製した）との塩基触媒カップリングにより、製造される）が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その中間体は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この中間体は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。次いで、この中間体は、水、ＤＭＦおよび酢酸の混合物に溶解され、そして過酸化水素溶液（過剰）で処理される。溶媒を除去した後、その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。
【０８６４】
（実施例４４）
（式４６の代表的な化合物の合成）
【０８６５】
【化２６７】
2007246533.tif 000268
【０８６６】
この出発カルボン酸は、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ））で処理できる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４）。この活性化が完了したとき、（Ｌ）−２−アミノ−６−（ジエチルホスホナト）−ヘキサン酸が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。
【０８６７】
（実施例４５）
（式４７の代表的な化合物の合成）
【０８６８】
【化２６８】
2007246533.tif 000269
【０８６９】
この出発カルボン酸は、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ））で処理できる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４）。この活性化が完了したとき、４−アミノ−４−（ジエチルホスホナト）酪酸第三級ブチルエステル（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９５、１１７、１０８７９−１０８８８）が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その中間体は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この中間体は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。次いで、その粗中間体は、ＤＭＦに溶解され、そしてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理される。その生成物は、溶媒を除去した後、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。
【０８７０】
（実施例４６）
（式４８の代表的な化合物の合成）
【０８７１】
【化２６９】
2007246533.tif 000270
【０８７２】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。スルホニル化は、好都合には、このアニリンを塩基（例えば、トリエチルアミン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４８９７））の存在下にて溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で塩化スルホニルと反応させることにより、実行される。１当量または過剰のいずれかの塩化スルホニルが使用され得る；後者の場合、そのビス−スルホンアミドが形成され得、この場合、そのモノスルホンアミドへの加水分解は、水酸化ナトリウムとの反応により、達成される。
【０８７３】
上記手順で使用できるスルホニル化剤は、以下のようにして、調製できる。
【０８７４】
【化２７０】
2007246533.tif 000271
【０８７５】
（３−ブロモ−プロピル）−ホスホン酸ジエチルエステルは、溶媒（例えば、エタノール）中にて、水酸化ナトリウムで処理され、生成されたチオールは、水性溶媒系にて、塩素で酸化されて、この塩化スルホニルが得られる（Ｇｉｌｂｅｒｔ、Ｓｕｌｆｏｎｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６５，ｐｐ  ２０２−２１４を参照）。
【０８７６】
（実施例４７）
（式４９の代表的な化合物の合成）
【０８７７】
【化２７１】
2007246533.tif 000272
【０８７８】
出発クロロメチル化合物（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，７７５を参照）は、このイソキサゾールのメチル置換基でホスホネート部分を導入するのに有用な中間体として、役立つ。これが達成された後、そのスルホンアミド基は、バルデコキシブそれ自体と同じ方法により、導入される。
【０８７９】
必要に応じて、このパレコキシブ型プロドラッグは、無水プロピオン酸および塩基（例えば、トリエチルアミン）を使用してこのスルホンアミドをアシル化することにより、続いて、水酸化ナトリウムでそのナトリウム塩を形成することにより、形成され得る（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，１６６１を参照）。
【０８８０】
本発明の代表的な化合物は、以下のようにして、調製できる。
【０８８１】
【化２７２】
2007246533.tif 000273
【０８８２】
このクロロメチル化合物（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，７７５を参照）は、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、必要に応じて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、脱水剤（例えば、オキシ塩化リン）で処理される。次いで、そのように形成された（５−クロロメチル）イソオキサゾールは、溶媒（テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中にて、塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理される。泡立ちが止まると、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７に従って、調製した）が加えられ、所望のホスホン酸ジエステルが得られる。クロロスルホン酸でスルホン化し、得られた塩化スルホニルを（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，７７５に従って）水酸化アンモニウムでクエンチすると、所望生成物が得られる。
【０８８３】
（実施例４８）
（式５１の代表的な化合物の合成）
【０８８４】
【化２７３】
2007246533.tif 000274
【０８８５】
本発明の代表的な化合物はまた、上で図示したようにして、調製できる。例えば、本発明の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【０８８６】
【化２７４】
2007246533.tif 000275
【０８８７】
ホスホネート部分を有するデオキシベンゾイン誘導体（これは、酢酸中にて臭化水素酸で脱メチル化し、引き続いて、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７に従って、調製した）でアルキル化することにより、市販の２−（４−メトキシフェニル）アセトフェノンから形成される）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，７７５で概説されたものと同じ変換にかけられて、本発明のホスホネート化合物が得られる。
【０８８８】
（実施例４９）
（式５３の代表的な化合物の合成）
【０８８９】
【化２７５】
2007246533.tif 000276
【０８９０】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。スルホニル化は、好都合には、このアニリンを塩基（例えば、トリエチルアミン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４８９７））の存在下にて溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で塩化スルホニルと反応させることにより、実行される。１当量または過剰のいずれかの塩化スルホニルが使用され得る；後者の場合、そのビス−スルホンアミドが形成され、そのモノスルホンアミドへの加水分解は、水酸化ナトリウムとの反応により、達成される。例えば、本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【０８９１】
【化２７６】
2007246533.tif 000277
【０８９２】
（３−ブロモ−プロピル）−ホスホン酸ジエチルエステルは、溶媒（例えば、エタノール）中にて、水酸化ナトリウムで処理され、生成されたチオールは、水性溶媒系にて、塩素で酸化されて、この塩化スルホニルが得られる（Ｇｉｌｂｅｒｔ、Ｓｕｌｆｏｎｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６５，ｐｐ  ２０２−２１４を参照）。この試薬は、上記スルホン化反応で使用されて、本発明の代表的な化合物が得られる。
【０８９３】
（実施例５０）
（式５２および５４の代表的な化合物の合成）
【０８９４】
【化２７７】
2007246533.tif 000278
【０８９５】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。そのホスホネート部分は、中心フェニル環に結合され得る。もし、それがスルホンアミド残基に対してパラ位置で連結されるなら、このリンカーは、最適には、ＣＯＸ−２阻害活性を最大にするために、電子吸引効果を及ぼすべきである（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４８９７を参照）。例えば、本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【０８９６】
【化２７８】
2007246533.tif 000279
【０８９７】
３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸は、酸性メタノール中で短時間加熱することにより、エステル化される。溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、フェノールで処理すると、そのフッ化物が置換されて、そのビス−アリールエーテルが産生される。この安息香酸エステルを、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、水酸化リチウムで引き続いてケン化すると、その遊離酸が得られ、これは、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、第二級アミドを形成するのに標準的な試薬（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ））を使用して、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステル（これは、市販されている）とカップリングされる。
【０８９８】
（実施例５１）
（式５５の代表的な化合物の合成）
【０８９９】
【化２７９】
2007246533.tif 000280
【０９００】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。このジアリールエーテルは、好都合には、Ｕｌｌｍａｎ方法（Ｒｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９７４，４３，６７９）（これは、銅（Ｉ）塩で触媒される）を使用して、形成される。この方法を使用して、既にホスホネート部分を有するフェノールが使用され得、所望の類似物が効率的に得られる。例えば、本発明の特定の化合物は、以下のようにして調製できる。
【０９０１】
【化２８０】
2007246533.tif 000281
【０９０２】
２−ブロモ−４−ニトロアニリンは、実施例４９で記述した様式と類似の様式で、スルホニル化される。（３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）ホスホン酸ジエチルエステル（これは、塩基（例えば、マグネシウムｔ−ブトキシド）の存在下にて、レゾルシノールとホスホノメチルトリフリト酸ジエチル（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７に従って、調製した）との反応により、形成される）を使用する引き続いたＵｌｌｍａｎエーテル合成により、所望生成物が得られる。
【０９０３】
（実施例５２）
（式５６の代表的な化合物の合成）
【０９０４】
【化２８１】
2007246533.tif 000282
【０９０５】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。最終化合物は、ジアステレオマーまたは鏡像異性体であるが、典型的には、クロマトグラフィー手段により、精製され得る。アミノプテリンへの直接カップリングが出発物質中での遊離第二級アミンの存在により妨害される場合（Ｒ＝Ｈ）、この要素は、標準的な手順（Ｇｒｅｅｎ  Ｗｕｔｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）に従って、第三級ブトキシカルボニル基（Ｒ＝Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｒ＝ＣｂｚまたはＺ）のいずれかで、一時的に保護される。
【０９０６】
（実施例５３）
（式５６の代表的な化合物の合成）
【０９０７】
【化２８２】
2007246533.tif 000283
【０９０８】
この出発カルボン酸は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ））中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ））で処理できる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４）。この活性化が完了したとき、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステル（これは、市販されている）が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、有機溶媒（例えば、ジエチルエーテルなど）との反応溶液から単離できる。
【０９０９】
Ｒ＝Ｚの場合：この化合物は、ＤＭＦまたはＮＭＰのような有機溶媒に溶解され、そして触媒量のＰｄ／Ｃが加えられる。その反応混合物は、この出発物質が消費されるまで、水素雰囲気下にて、攪拌される。濾過によりＰｄ／Ｃが除去され、そして真空中で溶媒が蒸発される。その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、有機溶媒（例えば、ジエチルエーテルなど）との反応溶液から単離できる。
【０９１０】
（実施例５４）
（式５６の代表的な化合物の合成）
【０９１１】
【化２８３】
2007246533.tif 000284
【０９１２】
この出発カルボン酸は、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ））で処理できる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４）。この活性化が完了したとき、（２−アミノ−エチルスルファニルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（これは、２−アミノエタンチオールとホスホノメチルトリフリト酸ジエチル（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７に従って、調製した）との塩基触媒カップリングにより、製造される）が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その中間体は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この中間体は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。次いで、この中間体は、水、ＤＭＦおよび酢酸の混合物に溶解され、そして過酸化水素溶液（過剰）で処理される。溶媒を除去した後、その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。
【０９１３】
Ｒ＝Ｚの場合：この化合物は、ＤＭＦまたはＮＭＰのような有機溶媒に溶解され、そして触媒量のＰｄ／Ｃが加えられる。その反応混合物は、この出発物質が消費されるまで、水素雰囲気下にて、攪拌される。濾過によりＰｄ／Ｃが除去され、そして真空中で溶媒が蒸発される。その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、有機溶媒（例えば、ジエチルエーテルなど）との反応溶液から単離できる。
【０９１４】
（実施例５５）
（式５７の代表的な化合物の合成）
【０９１５】
【化２８４】
2007246533.tif 000285
【０９１６】
この出発カルボン酸は、溶媒（例えば、ＤＭＦＮＭＰ）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル）および塩基（例えば、ＤＩＥＡ）で処理できる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４）。この活性化が完了したとき、（Ｌ）−２−アミノ−６−（ジエチルホスホナト）−ヘキサン酸が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、有機溶媒（例えば、ジエチルエーテルなど）との反応溶液から単離できる。
【０９１７】
Ｒ＝Ｚの場合：この化合物は、ＤＭＦまたはＮＭＰのような有機溶媒に溶解され、そして触媒量のＰｄ／Ｃが加えられる。その反応混合物は、この出発物質が消費されるまで、水素雰囲気下にて、攪拌される。濾過によりＰｄ／Ｃが除去され、そして真空中で溶媒が蒸発される。その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、有機溶媒（例えば、ジエチルエーテルなど）との反応溶液から単離できる
。
【０９１８】
（実施例５６）
（式５８の代表的な化合物の合成）
【０９１９】
【化２８５】
2007246533.tif 000286
【０９２０】
この出発カルボン酸は、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル）および塩基（例えば、ＤＩＥＡ）で処理できる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４）。この活性化が完了したとき、４−アミノ−４−（ジエチルホスホナト）酪酸第三級ブチルエステル（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９５、１１７、１０８７９−１０８８８）が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その中間体は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この中間体は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。次いで、この粗中間体は、ＤＭＦに溶解され、そしてＴＦＡ（過剰）で処理される。溶媒を除去した後、その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、有機溶媒（例えば、ジエチルエーテルなど）との反応溶液から単離できる。
【０９２１】
Ｒ＝Ｚの場合：この化合物は、ＤＭＦまたはＮＭＰのような有機溶媒に溶解され、そして触媒量のＰｄ／Ｃが加えられる。その反応混合物は、この出発物質が消費されるまで、水素雰囲気下にて、攪拌される。Ｐｄ／Ｃが除去され、そして真空中で溶媒が蒸発される。その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、有機溶媒（例えば、ジエチルエーテルなど）との反応溶液から単離できる。
【０９２２】
（実施例５７）
（式５９の代表的な化合物の合成）
【０９２３】
【化２８６】
2007246533.tif 000287
【０９２４】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。そのルミラコキシブ核の作成は、ＷＯ−００１２３３４６で記述された手順に従って、進行する。例えば、本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【０９２５】
【化２８７】
2007246533.tif 000288
【０９２６】
ｍ−トリルオキシメチルホスホン酸ジエチルエステル（これは、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７）に従って調製した）とアルキル化することにより、市販の３−メチルフェノールから形成される）を臭素化（標準的な方法による−ｄｅ  ｌａ  Ｍａｒｅ、’Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃ  Ｈａｌｏｇｅｎａｔｉｏｎ’、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９７６を参照）すると、異性体（これらは、クロマトグラフィーで分離される）の混合物が得られ、その各々は、当該フェニル環の異なる位置に連結されたホスホネート部分を含有する類似物の合成で有用である可能性がある。次の工程は、ＷＯ−００１２３３４６で記述されたように進行し、最終的に、ルミラコキシブのホスホン酸類似物が生じる。重要な工程は、この臭化アリールと２−クロロ−５−フルオロアニリンとのカップリングであり、これは、パラジウム（ＩＩ）塩（典型的には、塩基としてのナトリウムｔ−ブトキシドと共に）で触媒される（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９９８，３７，２０４６−２０６７を参照）。
【０９２７】
（実施例５８）
（式６０の代表的な化合物の合成）
【０９２８】
【化２８８】
2007246533.tif 000289
【０９２９】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。ルミラコキシブ類似物へのこの経路は、ＷＯ−０９９１１６０５で記述されており、これらの試薬の１つの適所に既にあるフェニル酢酸側鎖でビス−アリールアミンを形成するための銅触媒工程に依存している。そのホスホネート保持部分は、好都合には、この工程の後に導入され、これには、典型的には、加熱（例えば、キシレン中）が必要である。例えば、本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【０９３０】
【化２８９】
2007246533.tif 000290
【０９３１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−メチル−２−ヨードフェニルアセトアミドと２−クロロ−６−フルオロ−５−ニトロアニリンとの間のカップリングの生成物は、標準的な条件（例えば、塩化スズ（ＩＩ）による処理または木炭上パラジウムによる水素化）下にて、還元を受ける。得られた第一級アニリンは、試薬（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））の存在下にて、（ジエトキシ−ホスホリル）酢酸（これは、市販されている）とカップリングされて、本発明の化合物が得られる。
【０９３２】
（実施例５９）
（式６１の代表的な化合物の合成）
【０９３３】
【化２９０】
2007246533.tif 000291
【０９３４】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。この経路は、実施例５７で記述されたものと類似している。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【０９３５】
【化２９１】
2007246533.tif 000292
【０９３６】
（４−ブロモ−フェノキシメチル）ホスホン酸ジエチルエステル（これは、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７）に従って調製した）とアルキル化することにより、市販の４−ブロモフェノールから形成される）は、上記実施例５７で記述されたものと類似の化学反応を使用して、図示した位置で連結されたホスホネートを有する類似物に適当な出発物質として、役立つ。
【０９３７】
（実施例６０）
（式６２の代表的な化合物の合成）
【０９３８】
【化２９２】
2007246533.tif 000293
【０９３９】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。そのホスホネート保持部分は、アシルスルホンアミドのような誘導体を使用して、ルミラコキシブのカルボキシレート残基に結合され得、その基の酸性が保持される。例えば、本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【０９４０】
【化２９３】
2007246533.tif 000294
【０９４１】
（３−ブロモ−プロピル）−ホスホン酸ジエチルエステルは、溶媒（例えば、エタノール）中にて、水酸化ナトリウムで処理され、生成されたチオールは、水性溶媒系にて、塩素で酸化されて、この塩化スルホニルが得られる（Ｇｉｌｂｅｒｔ、Ｓｕｌｆｏｎｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６５，ｐｐ  ２０２−２１４を参照）。この試薬は、水酸化アンモニウムで簡単に処理されて、そのスルホンアミドが産生され、これは、ルミラコキシブの酸塩化物（これは、ジクロロメタンのような溶媒中にて、ルミラコキシブを塩化チオニルで処理することにより、産生される）で縮合されて、本発明の化合物が生じる。
【０９４２】
（実施例６１）
（式６３の代表的なタクロリムス類似物の合成）
【０９４３】
【化２９４】
2007246533.tif 000295
【０９４４】
タクロリムス（化合物６１．１であって、ここで、ラパマイシン構造の残りの部分は、示されていない）は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，１９９５，５，１０３５で報告されたもののような手順に従って、適当なアリールビスマス試薬を使用して、上で示したようにして、Ｏ−アリール化される。３−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）ブロモベンゼンは、ジエチルエーテル中のマグネシウムで処理されるか、またはテトラヒドロフラン中のブチルリチウムで処理されるか、いずれかであり、得られた有機金属試薬は、三塩化ビスマスと反応されて、トリアリールビスムチンが産生される。１〜１．２当量の過酢酸で処理した後、このビスマス（Ｖ）試薬は、タクロリムス６１．１および酢酸銅（ＩＩ）と混合される。その反応は、室温で、もし必要なら、還流状態で、１日間進行し、所望の３−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）フェニルエーテル３８．２が得られる。そのジメチル−ｔ−ブチルシリル保護基をＨＦで除去した後、Ｏ−アルキル化は、酸化銀の存在下にて、ホスホン酸ジエチル（ブロモメチル）で達成され、所望のタクロリムス類似物（これは、ホスホン酸ジエチル３８．３を含有する）が得られる。ヨウ化銀で補助した反応は、タクロリムスと構造的に類似の免疫抑制性マクロライドでのＯ−アルキル化を媒介するのに使用した：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，１７６４を参照。
【０９４５】
（実施例６２）
（式６３の代表的なタクロリムス類似物の合成）
【０９４６】
【化２９５】
2007246533.tif 000296
【０９４７】
タクロリムスインドリルエーテルのホスホネート誘導体は、重要なトリインドリルビスムチン中間体がＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，６７２１で記述された手順に従って５−ブロモインドールから得られること以外は、実施例６１で記述された様式と類似の様式で、タクロリムス（化合物６２．１であって、ここで、タクロリムス分子の残りの部分は、示されていない）から調製される。
【０９４８】
（実施例６３）
（式６４および６５の代表的な化合物の合成）
【０９４９】
【化２９６】
2007246533.tif 000297
【０９５０】
本発明の代表的な化合物は、Ｂｏｅｒら、Ｊ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１９９５，３０，４９７−５０４およびＨｏｙｔｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，５３９７−５４０５で記述されたもののような手順により製造できるか、または上で概説した一般経路に従って、製造できる。
【０９５１】
（実施例６４）
（式６４の代表的な化合物の合成）
【０９５２】
【化２９７】
2007246533.tif 000298
【０９５３】
プレドニゾロンは、溶媒（例えば、クロロホルム）中で、酸（例えば、濃塩酸）の存在下にて、ホルムアルデヒドで処理される。室温で数時間（好ましくは、７〜１０時間）攪拌した後、層分離され、その有機層が濃縮されて、そのビス−メチレンジオキシ）中間体が得られる（Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎ，Ｒ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６４，８６，１５２０−１５２７）。この中間体は、溶媒（例えば、ピリジン）中にて、ホスホン酸ジエチル（アミノオキシメチル）で処理されて、そのオキシムが得られ、これは、次いで、酸水溶液で処理されて、そのビス−（メチレンジオキシ）保護基が除去される。例えば、このオキシムは、６０％ギ酸水溶液で処理され、そして９０℃で、１０分間加熱され、冷却され、そしてエタノールの一部を使用して濃縮されて、ギ酸の除去を助ける。その残留物をクロマトグラフィー精製および／または結晶化すると、プレドニゾロンのホスホネートオキシム類似物が得られる。この合成の重要な前駆体であるホスホン酸ジエチル（アミノオキシメチル）は、ホスホン酸ジエチル（トリフルオロメチルスルホニルオキシメチル）およびＮ−（ｔ−プトキシカルボニル）−ヒドロキルアミンから得ることができる。従って、Ｎ−（ｔ−プトキシカルボニル）ヒドロキルアミンは、溶媒（例えば、ＴＨＦ）に溶解され、そして水素化ナトリウムで処理される。泡立ちが止まると、ホスホン酸ジエチル（トリフルオロメチル−スルホニルオキシメチル）（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７に従って、調製した）が加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出した後、そのＮ−Ｂｏｃ保護ホスホン酸ジエチル（アミノオキシメチル）は、クロマトグラフィーで単離される。次いで、このＮ−Ｂｏｃ保護基は、トリアルオロ酢酸で処理することにより除去されて、所望のホスホン酸ジエチル（アミノオキシメチル）が得られる。
【０９５４】
（実施例６５）
（式６５の代表的な化合物の合成）
【０９５５】
【化２９８】
2007246533.tif 000299
【０９５６】
プレドニゾロンのホスホネートピラゾール類似物は、上で図示したようにして、調製できる。プレドニゾロンは、Ｐｒｏｃｏｐｉｏｕ、Ｐ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００１，４４，６０２−６１２で報告されたもののような手順に従って、水素下にて、ロジウム触媒（例えば、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ））を使用して、１，２−ジヒドロプレドニゾロンに還元される。次いで、このステロイドのＤ環上のジヒドロキシケトン基は、そのＣ−２位置でのホルミル化の前に、実施例６４で記述された方法を使用して、保護される。例えば、このビス−（メチレンジオキシ）中間体は、溶媒（例えば、トルエン）中にて、新たに蒸留したギ酸エチルおよび水素化ナトリウムで処理される。この反応は、弱塩基（例えば、リン酸二水素カリウム）の水溶液でクエンチされる。その粗生成物は、一般的な方法（例えば、結晶化）で精製されて、この２−ホルミル中間体が得られる。この２−ホルミル化合物は、ホスホネート置換フェニルヒドラジンと縮合されて、そのビス−（メチレンジオキシ）保護基を除去した後、プレドニゾロンの所望のホスホネートピラゾール類似物が得られる。重要な前駆体である３−［（ジエチルホスホノ）メトキシ］フェニルヒドラジンは、ホスホン酸（トリフルオロメチルスルホニルオキシメチル）ジエチルおよび３−ニトロフェノールから出発して、製造できる。３−ニトロフェノールは、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）で処理され、次いで、ホスホン酸ジエチル（トリフルオロメチルスルホニルオキシメチル）でＯ−アルキル化される。そのニトロ基は、塩化スズ（ＩＩ）で還元され、引き続いて、ジアゾ化および亜硫酸ナトリウム（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９６０，９３，５４０）または塩化スズ（ＩＩ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，４０３１）での還元により、そのアリールヒドラジンに変換される。
【０９５７】
（実施例６６）
（式６７の代表的な化合物の合成）
【０９５８】
【化２９９】
2007246533.tif 000300
【０９５９】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式６７の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【０９６０】
【化３００】
2007246533.tif 000301
【０９６１】
ＣＣ−１０８８中の第一級アミドは、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを使用して、（ＢＯＣ）２Ｏでアシル化できる。溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、３−アミノプロピルホスホン酸ジエチルエステルで縮合すると、所望化合物が得られる。
【０９６２】
（実施例６７）
（式６８の代表的な化合物の合成）
【０９６３】
【化３０１】
2007246533.tif 000302
【０９６４】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式６８の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【０９６５】
この塩化物は、エタノール中にてホウ水素化ナトリウムで還元することにより、そして得られたアルコールを溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にてトリフェニルホスフィン、四塩化炭素およびアゾジカルボン酸ジイソプロピルで処理することにより、（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）フェニルケトン（ＵＳ  ５，６２２，９７７）から製造される。この縮合は、２種の試薬をエタノール中にてナトリウムエトキシドで処理することにより、達成される。その生成物中のエチルエステルは、エタノール中にて水酸化リチウムで処理することによりケン化され、得られた酸は、酸性条件下にて加熱することにより、脱カルボキシル化される。この生成物の２種の鏡像異性体は、クロマトグラフィーで分離され得る。
【０９６６】
ピリジン中間体の合成は、以下で図示している。
【０９６７】
【化３０２】
2007246533.tif 000303
【０９６８】
（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−酢酸エチルエステルは、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理される。泡立ちが止まると、過剰の１，３−ジブロモプロパンが加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出した後、その一臭化物は、クロマトグラフィーで単離される。次いで、この臭化物は、溶媒（例えば、トルエン）中にて、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸のジエチルエステルが産生される。
【０９６９】
（実施例６８）
（式６９の代表的な化合物の合成）
【０９７０】
【化３０３】
2007246533.tif 000304
【０９７１】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式６９の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【０９７２】
【化３０４】
2007246533.tif 000305
【０９７３】
シロミラストは、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することによりも、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされて、所望化合物が産生される。
【０９７４】
（実施例６９）
（式７０の代表的な化合物の合成）
【０９７５】
【化３０５】
2007246533.tif 000306
【０９７６】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式７０の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【０９７７】
【化３０６】
2007246533.tif 000307
【０９７８】
シロミラストのカルボン酸は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にてジボランで処理することにより、そのアルコールに還元できる。このアルコールは、溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン）中にて四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理することにより、その臭化物に変換される。次いで、この臭化物は、溶媒（例えば、トルエン）中にて、亜リン酸トリエチルと共に共に加熱されて、このホスホン酸のジエチルが産生される。
【０９７９】
（実施例７０）
（式７１の代表的な化合物の合成）
【０９８０】
【化３０７】
2007246533.tif 000308
【０９８１】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式７１の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【０９８２】
【化３０８】
2007246533.tif 000309
【０９８３】
１，３−ジヒドロキシプロパンは、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理される。泡立ちが止まった後、ピクラミラストの２，３，５−トリクロロピリジル類似物（これは、ＵＳ  ５，６９８，７１１で記述されたものと類似の方法により、製造される）が加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出した後、そのモノアルキル化アルコールは、クロマトグラフィーで単離される。このアルコールは、溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン）中にて四臭化炭素、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルで処理することにより、その臭化物に変換される。次いで、この臭化物は、溶媒（例えば、トルエン）中にて、亜リン酸トリエチルと共に共に加熱されて、このホスホン酸のジエチルが産生される。
【０９８４】
（実施例７１）
（式７２の代表的な化合物の合成）
【０９８５】
【化３０９】
2007246533.tif 000310
【０９８６】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式７２の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【０９８７】
【化３１０】
2007246533.tif 000311
【０９８８】
１，３−ジヒドロキシプロパンは、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理される。泡立ちが止まった後、ピロフルミラストの２，３，５−トリクロロピリジル類似物（これは、ＵＳ  ５，７１２，２９８で記述されたものと類似の方法により、製造される）が加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出した後、そのモノアルキル化アルコールは、クロマトグラフィーで単離される。このアルコールは、溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン）中にて四臭化炭素、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルで処理することにより、その臭化物に変換される。次いで、この臭化物は、溶媒（例えば、トルエン）中にて、亜リン酸トリエチルと共に共に加熱されて、このホスホン酸のジエチルが産生される。
【０９８９】
（実施例７２）
（式７３の代表的な化合物の合成）
【０９９０】
【化３１１】
2007246533.tif 000312
【０９９１】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式７３の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【０９９２】
【化３１２】
2007246533.tif 000313
【０９９３】
アチゾラムは、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中にて、塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理できる。泡立ちが止まると、Ｅ−１，４−ジブロモブタンが過剰に加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出した後、そのモノアルキル化生成物は、クロマトグラフィーで単離される。次いで、このアリル臭化物は、溶媒（例えば、トルエン）中にて、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、このホスホン酸のジエチルエステルが産生される。
【０９９４】
式Ａ、ＢまたはＣのＶＸ−１４８類似物を調製するのに使用できる合成方法論および中間体化合物は、実施例７３〜７８で記述されている。これらの化合物は、式７４、７５および７６の化合物の代表例である。
【０９９５】
【化３１３】
2007246533.tif 000314
【０９９６】
リンクは、０個〜８個の原子を含む；２個〜６個が好ましい。
【０９９７】
（実施例７３）
（式ＡのＶＸ−１４８類似物を調製するのに有用なアニリン中間体の一般的な合成）
【０９９８】
【化３１４】
2007246533.tif 000315
【０９９９】
３，５−二官能化ニトロベンゼン誘導体をアニリン（これは、本発明のＶＸ−１４８類似物を調製するのに使用できる）に変換するのに有用な一般スキームは、上で図示されている。
【１０００】
（実施例７４）
（式ＡのＶＸ−１４８類似物を調製するのに有用なアニリン中間体の合成）
【１００１】
【化３１４Ａ】
2007246533.tif 000316
【１００２】
３−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸は、塩化チオニル中にて、短時間加熱されて、その酸塩化物が産生される。次いで、これは、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキルアミンと縮合されて、そのＷｅｉｎｒｅｂアミドが生成し、これは、メチルリチウムと反応されると、そのアセトフェノン誘導体が得られる。次いで、これは、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、過剰のＥ−１，４−ジブロモブテンの存在下にて、塩基（例えば、炭酸カリウム）で処理される。この一臭化物は、クロマトグラフィーで単離され、次いで、溶媒（例えば、トルエン）中にて、（または他のＡｒｂｕｚｏｖ反応条件で：Ｅｎｇｅｌ，Ｒ．，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｂｏｎｄｓ」、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ，１９８８を参照）、亜リン酸トリエチルとの処理にかけられて、所望のホスホン酸ジエチルエステルが産生される。その後、このアセトフェノンのカルボニルは、適当なホモキラルオキサザボロジジン（ｈｏｍｏｃｈｉｒａｌ  ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ）（例えば、Ｃｏｒｅｙ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，５５５１）で記述されたもの）を使用して、エナンチオ選択的に還元され、得られたアルコールは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ．，１９７１，４４，３４２７）で記述されたもののような方法を使用して、アジドで置換される。このアジドは、Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ条件（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔ．，１９１９，２，６３５）下にて、そのアミンに還元され、そして炭酸ｔ−ブチルとして保護される。最後に、このニトロベンゼンのスズ（ＩＩ）媒介還元により、所望のアニリン中間体が産生される。
【１００３】
（実施例７５）
（式ＢのＶＸ−１４８類似物の合成）
【１００４】
【化３１５】
2007246533.tif 000317
【１００５】
３，４−二官能化ニトロベンゼン誘導体をアニリン（これは、ＵＳ  ６，０５４，４７２およびＵＳ  ６，３４４，４６５で記述されたものと類似のカップリング反応を使用して、式Ｂの化合物に変換できる）は、上で図示されている。
【１００６】
（実施例７６）
（式Ｃの代表的な化合物への一般的な経路）
【１００７】
【化３１６】
2007246533.tif 000318
【１００８】
３−置換ニトロベンゼン７６．１を操作すると、アニリン７６．２が得られ、これは、ＵＳ  ６，０５４，４７２およびＵＳ  ６，３４４，４６５で記述されたものと類似のカップリング反応を使用して、式Ｃの化合物に変換できる
（実施例７７）
（式Ｃの代表的な化合物を調製するのに有用なアニリン中間体への一般的な経路）
【１００９】
【化３１７】
2007246533.tif 000319
【１０１０】
３−ニトロベンズアルデヒドは、グリニャール試薬と反応して、示しているように、保護アルコールを有するテザーが導入され、同時に、ベンジルアルコールが産生される。このアルコールは、実施例９で記述されたものと類似の様式で、アジドで置換される。脱保護後、遊離したアルコールは、塩基（例えば、マグネシウム第三級ブトキシド）を使用して、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル（これは、Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７に従って、調製される）でアルキル化される。このアジドおよびニトロ基の引き続いた変換は、実施例７４で記述されたものと類似の様式で、進行する。Ｂａｔｔ  ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９５，５，１５４９を参照。
【１０１１】
（実施例７８）
（式Ｃの代表的な化合物を調製するのに有用なアニリン中間体への一般的な経路）
【１０１２】
【化３１８】
2007246533.tif 000320
【１０１３】
３−第三級ブトキシカルボニルアミン−３−（３−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（これは、市販されている）は、これは、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、第二級アミドを形成するのに標準的な試薬（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ））を使用して、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステル（これは、市販されている）とカップリングされる。このニトロ基の引き続いた還元は、実施例７４で記述されたものと類似の様式で、進行する。
【１０１４】
（実施例７９）
（式７９の代表的な化合物への一般的な経路）
以下は、式７９の化合物を調製するのに使用できる一般的な経路である。
【１０１５】
【化３１９】
2007246533.tif 000321
【１０１６】
（実施例８０）
（式７７の代表的な化合物の調製）
【１０１７】
【化３２０】
2007246533.tif 000322
【１０１８】
化合物８０．１および化合物８０．２の初期Ｐｆｉｔｚｉｎｇｅｒ縮合は、示しているように、酸性ワークアップと共に水酸化カリウムを使用して、１段階で達成される。あるいは、この初期アルドール縮合は、エタノール中のジエチルアミンを使用して実行され得、そのキノリン環は、溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中にて、酸（例えば、塩酸）により媒介される第二工程として、形成され得る。そのベンジル保護基を水素化によって除去することに続いて、このフェノールは、溶媒（テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中にて、塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理される。泡立ちが止まると、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７に従って、調製した）が加えられ、所望のホスホン酸ジエステルが生じる。このカルボキシレートは、エタノール中の水酸化リチウムで処理することにより脱保護されて、化合物８０．４（これは、式７８の化合物である）が得られる。
【１０１９】
（実施例８１）
（式８０の代表的なブレキナール（Ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）ホスホネート類似物の調製
）
【１０２０】
【化３２１】
2007246533.tif 000323
【１０２１】
この合成は、このフェノールの脱プロトン化に続いて、Ｅ−１，４−ジブロモブタンが過剰に加えること以外は、実施例８０で描写されたものと類似している。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出した後、そのモノアルキル化生成物は、クロマトグラフィーで単離される。次いで、得られた臭化物は、溶媒（例えば、トルエン）中にて、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、このホスホン酸のジエチルエステルが産生し、そのカルボン酸は、前のように脱保護されて、式８０の化合物が得られる。
【１０２２】
（実施例８２）
（式８１の代表的な化合物の調製）
【１０２３】
【化３２２】
2007246533.tif 000324
【１０２４】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式８１の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１０２５】
ジフルニサルは、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
【１０２６】
ジフルニサルは、溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理される。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアニリンが得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，６２６０）。次いで、このアニリンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）で処理することにより、得られる。
【１０２７】
ジフルニサルから誘導されたアニリンは、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９８０，５３，１０６５）の変形を使用して、その臭化アリールに変換される。次いで、これは、Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、Ｋ．；Ｔｏｈｄａ、Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ、Ｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９７５、４４６７）が開拓したもののような条件下にて、ペンタ−４−イニル−ホスホン酸ジエチルエステル（これは、溶媒（例えば、トルエン）中にて、または他のＡｒｂｕｚｏｖ反応条件で、５−クロロ−１−ペンチンおよび亜リン酸トリエチルから産生される：Ｅｎｇｅｌ，Ｒ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｂｏｎｄｓ、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ，１９８８を参照）とカップリングされて、所望のジフルニサル類似物（これは、ホスホネートを含有する）が得られる。
【１０２８】
（実施例８３）
（式８２の代表的な化合物の調製）
【１０２９】
【化３２３】
2007246533.tif 000325
【１０３０】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。このアリールヒドラジンは、（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，２９９４で記述されているように）、４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリルと縮合されて、アミノピラゾールが形成される。尿素の形成は、クロロギ酸４−ニトロフェニルおよび必要なアニリンとの連続的な縮合により、達成される。後者は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，１９７１，４４，３４２７）により記述された方法のような方法を使用して、２−モルホリン−４−イルエタノールとの反応により、続いて、そのニトロ基をスズ（ＩＩ）媒介還元でアニリンを得ることにより、４−ニトロ−ナフタレン−１−オールから産生される。
【１０３１】
適当なホスホネート含有アリールヒドラジンの合成は、以下で図示している。
【１０３２】
【化３２４】
2007246533.tif 000326
【１０３３】
５−メチル−２−ニトロフェノールは、Ｅ−１，４−ジブロモブテンでアルキル化される。得られた一臭化物は、溶媒（例えば、トルエン）中にて、（または他のＡｒｂｕｚｏｖ反応条件で：Ｅｎｇｅｌ，Ｒ．，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｂｏｎｄｓ」、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ，１９８８を参照）、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸のジエチルエステルが産生される。そのニトロ基は、亜硫酸ナトリウム（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９６０，９３，５４０）または塩化スズ（ＩＩ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，４０３１）を使ったジアゾ化および還元により、そのアリールヒドラジンに変換される。
【１０３４】
リンクがフェニル環の３位置または４位置に結合された適当なホスホネート含有アリールヒドラジンの合成は、それぞれ、２−メチル−５−ニトロフェノールおよび４−ニトロフェノールから開始して、実施例８３で示したものと類似している。
【１０３５】
（実施例８４）
（式８５の代表的な化合物の調製）
【１０３６】
【化３２５】
2007246533.tif 000327
【１０３７】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。この尿素を５−第三級ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンおよび１−イソシアナト−４−メトキシ−ナフタレンの縮合により合成することに続いて、その生成物は、ルイス酸（例えば、三臭化ホウ素）で処理することにより、脱メチル化される。得られたフェノールは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ．，１９７１，４４，３４２７）により記述された方法のような方法を使用して、適当なモルホリン誘導体とカップリングされる。
【１０３８】
適当なホスホネート含有モルホリン中間体の合成は、以下で例示する。
【１０３９】
【化３２６】
2007246533.tif 000328
【１０４０】
モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル（これは、標準的な保護条件（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９で記述されたもの）下にて、クロロギ酸ベンジルと反応させることにより、モルホリン−２，４−ジカルボン酸から調製される）は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、第二級アミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ））の形成に標準的な試薬を使用して、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステル（これは、市販されている）とカップリングされる。（Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．（同書）で記述されているように）、溶媒（例えば、メタノール）中にて、パラジウムで水素化することにより、このカルバミン酸ベンジル保護基を除去すると、所望生成物が得られる。
【１０４１】
（実施例８５）
（式８６の代表的な化合物の調製）
【１０４２】
【化３２７】
2007246533.tif 000329
【１０４３】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式８６の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１０４４】
【化３２８】
2007246533.tif 000330
【１０４５】
トルフェナム酸は、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
【１０４６】
トルフェナム酸は、溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理される。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアニリンが得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，６２６０）。次いで、このアニリンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）で処理することにより、得られる。
【１０４７】
トルフェナム酸から誘導されたアニリンは、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９８０，５３，１０６５）の変形を使用して、その臭化アリールに変換される。次いで、これは、Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、Ｋ．；Ｔｏｈｄａ、Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ、Ｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９７５、４４６７）が開拓したもののような条件下にて、ペンタ−４−イニル−ホスホン酸ジエチルエステル（これは、溶媒（例えば、トルエン）中にて、または他のＡｒｂｕｚｏｖ反応条件で、５−クロロ−１−ペンチンおよび亜リン酸トリエチルから産生される：Ｅｎｇｅｌ，Ｒ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｂｏｎｄｓ、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ，１９８８を参照）とカップリングされて、トルフェナム酸の所望のホスホネート含有類似物が産生される。
【１０４８】
（実施例８６）
（式８７の代表的な化合物の調製）
【１０４９】
【化３２９】
2007246533.tif 000331
【１０５０】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式８７の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１０５１】
【化３３０】
2007246533.tif 000332
【１０５２】
図示したメチルエステルは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，９８０で記述されているように、溶媒（例えば、エタノール）中にて、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下にて、過剰のＥ−１，４−ジブロモブテンで処理される。次いで、そのように形成された一臭化物は、溶媒（例えば、トルエン）中にて、（または他のＡｒｂｕｚｏｖ反応条件で：Ｅｎｇｅｌ，Ｒ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ｂｏｎｄｓ、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ，１９８８を参照）、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸ジエチルエステルが産生される。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，９８０で記述されているように、溶媒（例えば、キシレン）中で２−アミノピリジンと共に加熱すると、所望のピロキシカム類似物が得られ、これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７３，１６，４４で記述されているように、溶媒（例えば、テトラヒドロフランおよび／またはベンゼン）中にて、ホスゲンおよび第三級アミン（例えば、トリエチルアミン）で処理することにより、対応するドロキシカム様プロドラッグに変換される。
【１０５３】
（実施例８７）
（式８８の代表的な化合物の調製）
【１０５４】
【化３３１】
2007246533.tif 000333
【１０５５】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式８８の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１０５６】
【化３３２】
2007246533.tif 000334
【１０５７】
２−アミノ−５−ブロモピリジンは、Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、Ｋ．；Ｔｏｈｄａ、Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ、Ｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９７５、４４６７）が開拓したもののような条件下にて、ペンタ−４−イニル−ホスホン酸ジエチルエステル（これは、溶媒（例えば、トルエン）中にて、または他のＡｒｂｕｚｏｖ反応条件で、５−クロロ−１−ペンチンおよび亜リン酸トリエチルから産生される：Ｅｎｇｅｌ，Ｒ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｂｏｎｄｓ、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ，１９８８を参照）とカップリングされて、所望のホスホネート含有アミノピリジンが得られる。次いで、これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，９８０で記述されているように、溶媒（例えば、キシレン）中にて、図示されたメチルエステル手と共に加熱されて、所望のピロキシカム類似物が得られ、これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７３，１６，４４で記述されているように、溶媒（例えば、テトラヒドロフランおよび／またはベンゼン）中にて、ホスゲンおよび第三級アミン（例えば、トリエチルアミン）で処理することにより、対応するドロキシカム様プロドラッグに変換される。
【１０５８】
（実施例８８）
（式８９の代表的な化合物の調製）
【１０５９】
【化３３３】
2007246533.tif 000335
【１０６０】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式８９の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１０６１】
【化３３４】
2007246533.tif 000336
【１０６２】
フルルビプロフェンは、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
【１０６３】
フルルビプロフェンは、溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理される。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアミンが得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，６２６０）。次いで、このアミンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）で処理することにより、得られる。
【１０６４】
フルルビプロフェンから誘導されたアミンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，４１５９で報告されたもののような手順に従って、そのアルコールに変換できる。従って、このアミンは、酢酸および水の混合溶媒に溶解され、そこに、水中の亜硝酸ナトリウムが滴下されて、所望のアルコールが得られる。次いで、このアルコールは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，７２１５で記述されたもののような手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンで処理することにより、その臭化物に変換される。この臭化物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９６、５２、４４１１で報告されたもののような手順に従って、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、ホスホン酸ジエチルエステルのナトリウム塩で処理されて、フルルビプロフェンの所望のホスホネート誘導体が得られる。
【１０６５】
（実施例８９）
（式９０の代表的な化合物の調製）
【１０６６】
【化３３５】
2007246533.tif 000337
【１０６７】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式９０の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１０６８】
【化３３６】
2007246533.tif 000338
【１０６９】
インドメタシンは、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
【１０７０】
インドメタシンは、溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理される。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアミンが得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，６２６０）。次いで、このアミンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得ることができる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）で処理することにより、得られる。
【１０７１】
インドメタシンから誘導されたアミンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，４１５９で報告されたもののような手順に従って、そのアルコールに変換できる。従って、このアミンは、酢酸および水の混合溶媒に溶解され、そこに、水中の亜硝酸ナトリウムが滴下されて、所望のアルコールが得られる。次いで、このアルコールは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，７２１５で記述されたもののような手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンで処理することにより、その臭化物に変換される。この臭化物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９６、５２、４４１１で報告されたもののような手順に従って、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、ホスホン酸ジエチルエステルのナトリウム塩で処理されて、インドメタシンの所望のホスホネート誘導体が得られる。
【１０７２】
（実施例９０）
（式９１の代表的な化合物の調製）
本発明の化合物は、実施例１および２で描写された例と共に、スキーム１および２で一般に記述されたように、調製できる。
【１０７３】
【化３３７】
2007246533.tif 000339
【１０７４】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式９１の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１０７５】
【化３３８】
2007246533.tif 000340
【１０７６】
図示したメチルエステル（これは、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、Ｎ−クロロスクシンイミドで処理することにより、そのデス−クロロ化合物（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３０，６７８）から製造される）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，９８０で記述されているように、溶媒（例えば、エタノール）中で、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下にて、過剰のＥ−１，４−ジブロモブテンで処理される。次いで、そのように形成された一臭化物は、溶媒（例えば、トルエン）中にて、（または他のＡｒｂｕｚｏｖ反応条件で：Ｅｎｇｅｌ，Ｒ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ｂｏｎｄｓ、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ，１９８８を参照）、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸ジエチルエステルが産生される。最後に、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，９８０で記述されているように、溶媒（例えば、キシレン）中で２−アミノピリジンと共に加熱すると、所望の類似物が得られる。
【１０７７】
（実施例９１）
（式９２の代表的な化合物の調製）
【１０７８】
【化３３９】
2007246533.tif 000341
【１０７９】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式９２の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１０８０】
【化３４０】
2007246533.tif 000342
【１０８１】
２−アミノ−５−ブロモピリジンは、Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、Ｋ．；Ｔｏｈｄａ、Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ、Ｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９７５、４４６７）が開拓したもののような条件下にて、ペンタ−４−イニル−ホスホン酸ジエチルエステル（これは、溶媒（例えば、トルエン）中にて、または他のＡｒｂｕｚｏｖ反応条件で、５−クロロ−１−ペンチンおよび亜リン酸トリエチルから産生される：Ｅｎｇｅｌ，Ｒ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｂｏｎｄｓ、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ，１９８８を参照）とカップリングされて、所望のホスホネート含有アミノピリジンが得られる。次いで、これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，９８０で記述されているように、溶媒（例えば、キシレン）中にて、図示されたメチルエステル手と共に加熱されて、所望のロルノキシカム類似物が得られる。
【１０８２】
（実施例９２）
（式９３の代表的な化合物の調製）
【１０８３】
【化３４１】
2007246533.tif 000343
【１０８４】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式９３の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１０８５】
【化３４２】
2007246533.tif 000344
【１０８６】
４−ベンジルオキシアニリンは、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ジエチルホスホノ酢酸クロライド（これは、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で塩化オキサリルで処理することにより、ジエチルホスホノ酢酸から形成される）と縮合される。このフェノールは、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９９に従って、木炭上パラジウムの触媒で水素化することにより、遊離される。次いで、これは、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、塩基（例えば、水素化ナトリウム）を使用して、無水コハク酸で還元される（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００２，１２，２５４５）。そのように形成された酸は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、ジボランで還元され、得られた第一級アルコールは、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、図示した窒化剤と反応される（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔ．，１９８４，６７，９０６）。
【１０８７】
（実施例９３）
（式９４の代表的な化合物の調製）
【１０８８】
【化３４３】
2007246533.tif 000345
【１０８９】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式９４の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１０９０】
【化３４４】
2007246533.tif 000346
【１０９１】
５−ヒドロキシアントラニル酸は、無水酢酸と共に加熱されて、そのトリ−アセチル化種が産生される。次いで、これは、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルと反応されて、そのホスホネート含有アミドが産生される。ナトリウムエトキシドで処理することにより、このフェノールを脱保護することに続いて、最初に、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、塩基（例えば、水素化ナトリウム）を使用して、無水コハク酸と縮合することにより（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００２，１２，２５４５）、そのように形成された酸を、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、ジボランで還元することにより、最後に、得られた第一級アルコールを、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、図示した窒化剤と反応させることより（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔ．，１９８４，６７，９０６）、その硝酸塩含有側鎖が作成される。
【１０９２】
（実施例９４）
（式９５の代表的な化合物の調製）
【１０９３】
【化３４５】
2007246533.tif 000347
【１０９４】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式９５の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１０９５】
【化３４６】
2007246533.tif 000348
【１０９６】
この出発カルボン酸は、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ））で処理できる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４）。この活性化が完了したとき、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステル（これは、市販されている）が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。
【１０９７】
（実施例９５）
（式９５の代表的な化合物の調製）
【１０９８】
【化３４７】
2007246533.tif 000349
【１０９９】
この出発カルボン酸は、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ））で処理できる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４）。この活性化が完了したとき、（２−アミノ−エチルスルファニルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（これは、２−アミノエタンチオールとホスホノメチルトリフリト酸ジエチル（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７に従って、調製した）との塩基触媒カップリングにより、製造される）が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その中間体は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この中間体は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。次いで、この中間体は、水、ＤＭＦおよび酢酸の混合物に溶解され、そして過酸化水素溶液（過剰）で処理される。溶媒を除去した後、その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。
【１１００】
（実施例９６）
（式９６の代表的な化合物の調製）
【１１０１】
【化３４８】
2007246533.tif 000350
【１１０２】
この出発カルボン酸は、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ））で処理できる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４）。この活性化が完了したとき、（Ｌ）−２−アミノ−６−（ジエチルホスホナト）−ヘキサン酸が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。
【１１０３】
（実施例９７）
（式９７の代表的な化合物の調製）
【１１０４】
【化３４９】
2007246533.tif 000351
【１１０５】
この出発カルボン酸は、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ））で処理できる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４）。この活性化が完了したとき、４−アミノ−４−（ジエチルホスホナト）酪酸第三級ブチルエステル（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９５、１１７、１０８７９−１０８８８）が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その中間体は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この中間体は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。次いで、その粗中間体は、ＤＭＦに溶解され、そしてＴＦＡ（過剰）で処理される。その生成物は、溶媒を除去した後、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。
【１１０６】
（実施例９８）
（式９８の代表的な化合物の調製）
【１１０７】
【化３５０】
2007246533.tif 000352
【１１０８】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式９８の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１１０９】
【化３５１】
2007246533.tif 000353
【１１１０】
ニフルミン酸は、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
【１１１１】
ニフルミン酸は、溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理される。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアニリンが得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，６２６０）。次いで、このアニリンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）で処理することにより、得られる。
【１１１２】
ニフルミン酸から誘導されたアニリンは、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９８０，５３，１０６５）の変形を使用して、その臭化アリールに変換される。次いで、これは、Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、Ｋ．；Ｔｏｈｄａ、Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ、Ｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９７５、４４６７）が開拓したもののような条件下にて、ペンタ−４−イニル−ホスホン酸ジエチルエステル（これは、溶媒（例えば、トルエン）中にて、または他のＡｒｂｕｚｏｖ反応条件で、５−クロロ−１−ペンチンおよび亜リン酸トリエチルから産生される：Ｅｎｇｅｌ，Ｒ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｂｏｎｄｓ、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ，１９８８を参照）とカップリングされて、ニフルミン酸の所望のホスホネート含有類似物が産生される。
【１１１３】
（実施例９９）
（式９９および１００の代表的な化合物の調製）
【１１１４】
【化３５２】
2007246533.tif 000354
【１１１５】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式９９および１００の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１１１６】
【化３５３】
2007246533.tif 000355
【１１１７】
５−ニトロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン（これは、市販されている）は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９９，９，１６２５で報告された手順に従って、５−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンに変換される。このアミン中間体は、還元剤（トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）の存在下にて、ジエチルホスホノアセトアルデヒド（これは、アリルホスホン酸ジエチルのオゾン分解から得た）で、還元アミノ化にかけられて、所望のアミンリンカー類似物が産生される（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，３８４９）。あるいは、このアミンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）で処理することにより、得ることができる。
【１１１８】
２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタン二酸（これは、市販されている）は、溶媒（例えば、アセトニトリル）中にて、トリエチルアミン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−メトキシベンジルアミンおよび１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理される。この反応が完結した後、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６，３７９３で報告されたもののような手順に従って、この溶媒が除去され、その残留物は、クロマトグラフィーで精製されて、所望の類似物が得られる。
【１１１９】
（実施例１００）
（式１０１の代表的な化合物の調製）
【１１２０】
【化３５４】
2007246533.tif 000356
【１１２１】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式１０１の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１１２２】
【化３５５】
2007246533.tif 000357
【１１２３】
デキスケトプロフェンは、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
【１１２４】
デキスケトプロフェンは、溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理される。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアミンが得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，６２６０）。次いで、このアミンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）で処理することにより、得られる。
【１１２５】
デキスケトプロフェンから誘導されたアミンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，４１５９で報告されたもののような手順に従って、そのアルコールに変換される。従って、このアミンは、酢酸および水の混合溶媒に溶解され、そこに、水中の亜硝酸ナトリウムが滴下されて、所望のアルコールが得られる。次いで、このアルコールは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，７２１５で記述されたもののような手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンで処理することにより、その臭化物に変換される。この臭化物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９６、５２、４４１１で報告されたもののような手順に従って、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、ホスホン酸ジエチルエステルのナトリウム塩で処理されて、デキスケトプロフェンの所望のホスホネート誘導体が得られる。
【１１２６】
（実施例１０１）
（式１０２の代表的な化合物の合成）
【１１２７】
【化３５６】
2007246533.tif 000358
【１１２８】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式１０２の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１１２９】
【化３５７】
2007246533.tif 000359
【１１３０】
ザルダベリンは、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＴＨＦ）中にて、塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理できる。泡立ちが止まると、Ｅ−１，４−ジブロモブタンが過剰に加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出した後、そのモノアルキル化生成物は、クロマトグラフィーで単離される。次いで、このアリル臭化物は、溶媒（例えば、トルエン）中にて、または（または他のＡｒｂｕｚｏｖ反応条件で：Ｅｎｇｅｌ，Ｒ．，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｂｏｎｄｓ」、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ，１９８８を参照）、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸のジエチルエステルが産生される。
【１１３１】
（実施例１０２）
（式１０２の代表的な化合物の合成）
【１１３２】
【化３５８】
2007246533.tif 000360
【１１３３】
式１０２の他の特定の化合物は、上で図示したようにして、調製できる。
【１１３４】
（実施例１０３）
（式１０３の代表的な化合物の調製）
【１１３５】
【化３５９】
2007246533.tif 000361
【１１３６】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式１０３の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１１３７】
【化３６０】
2007246533.tif 000362
【１１３８】
６−メトキシ−２−ナフチル酢酸（ナブメトン（これは、市販されている）の主要な活性代謝物質）は、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換できる。次いで、この酸塩化物は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
【１１３９】
６−メトキシ−２−ナフチル酢酸は、溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理できる。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアミンが得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，６２６０）。次いで、このアミンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）で処理することにより、得ることができる。
【１１４０】
６−メトキシ−２−ナフチル酢酸から誘導されたアミンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，４１５９で報告されたもののような手順に従って、そのアルコールに変換できる。従って、このアミンは、酢酸および水の混合溶媒に溶解され、そこに、水中の亜硝酸ナトリウムが滴下されて、所望のアルコールが得られる。次いで、このアルコールは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，７２１５で記述されたもののような手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンで処理することにより、その臭化物に変換される。この臭化物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９６、５２、４４１１で報告されたもののような手順に従って、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、ホスホン酸ジエチルエステルのナトリウム塩で処理されて、ナブメトンの所望のホスホネート誘導体が得られる。
【１１４１】
（実施例１０４）
（式１０４の代表的な化合物の調製）
【１１４２】
【化３６１】
2007246533.tif 000363
【１１４３】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式１０４の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１１４４】
【化３６２】
2007246533.tif 000364
【１１４５】
リコフェロンは、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
【１１４６】
リコフェロンは、溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理される。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアミンが得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，６２６０）。次いで、このアミンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）で処理することにより、得ることができる。
【１１４７】
リコフェロンから誘導されたアミンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，４１５９で報告されたもののような手順に従って、そのアルコールに変換できる。従って、このアミンは、酢酸および水の混合溶媒に溶解され、そこに、水中の亜硝酸ナトリウムが滴下されて、所望のアルコールが得られる。次いで、このアルコールは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，７２１５で記述されたもののような手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンで処理することにより、その臭化物に変換される。この臭化物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９６、５２、４４１１で報告されたもののような手順に従って、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、ホスホン酸ジエチルエステルのナトリウム塩で処理されて、リコフェロンの所望のホスホネート誘導体が得られる。
【１１４８】
（実施例１０５）
（式１０５の代表的な化合物の調製）
【１１４９】
【化３６３】
2007246533.tif 000365
【１１５０】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式１０５の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１１５１】
【化３６４】
2007246533.tif 000366
【１１５２】
ケトロラックは、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
【１１５３】
ケトロラックは、溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理される。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアミンが得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，６２６０）。次いで、このアミンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）で処理することにより、得ることができる。
【１１５４】
ケトロラックから誘導されたアミンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，４１５９で報告されたもののような手順に従って、そのアルコールに変換できる。従って、このアミンは、酢酸および水の混合溶媒に溶解され、そこに、水中の亜硝酸ナトリウムが滴下されて、所望のアルコールが得られる。次いで、このアルコールは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，７２１５で記述されたもののような手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンで処理することにより、その臭化物に変換される。この臭化物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９６、５２、４４１１で報告されたもののような手順に従って、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、ホスホン酸ジエチルエステルのナトリウム塩で処理されて、ケトロラックの所望のホスホネート誘導体が得られる。
【１１５５】
（実施例１０６）
（式１０６の代表的な化合物の調製）
【１１５６】
【化３６５】
2007246533.tif 000367
【１１５７】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式１０６の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１１５８】
【化３６６】
2007246533.tif 000368
【１１５９】
このＢｏｃ−保護（１Ｓ）−１−（９−デアザグアニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール（化合物１０６．１）は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９で記述されているように、（１Ｓ）−１−（９−デアザグアニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール（ＷＯ  ９，９１９，３３８およびＥｖａｎｓ，Ｇ．Ｂ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，５６，３０５３；これはまた、Ｅｖａｎｓ，Ｇ．Ｂ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，３４１２でも報告されている）をＢＯＣ無水物と共に攪拌することにより、調製される。次いで、化合物１０６．１は、溶媒（テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中にて、塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理される。泡立ちが止まると、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７に従って、調製した）が加えられ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用してＢＯＣ基を脱保護した後、所望のホスホン酸ジエステル１０６．２が得られる。
【１１６０】
（実施例１０７）
（式１０７の代表的な化合物の調製）
【１１６１】
【化３６７】
2007246533.tif 000369
【１１６２】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。脱保護化合物１０７．１（（１Ｒ）−１−（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）−１，２，４−トリデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−エリトロ−ペンチトール；塩酸塩として）は、ジクロロメタン中の二炭酸ジ−ｔ−ブチルを使用して、Ｅｖａｎｓ，Ｇ．Ｂ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，５６，３０５３で記述されているように、調製される。その５’−ＯＨの酸化に続いて脱離すると、グリカール１０７．２が得られる（Ｚｅｍｌｉｃｋａ  Ｊ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７２，９４，９，３２１３の手順を参照）。セレノエーテル化すると、保護ホスホネート１０７．３が得られる（Ｋｉｍ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，２６４２）。このセレン化フェニルを（Ｋｉｍ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，２６４２で記述されているように）酸化脱離し、続いて、立体選択的にジヒドロキシル化すると、所望のジオール１０７．４が得られる。最後に、この保護基が除去されて、化合物１０７．５が得られる。
【１１６３】
式１０７の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１１６４】
【化３６８】
2007246533.tif 000370
【１１６５】
具体的には、（１Ｒ）−１−（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）−１，２，４−トリデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−エリトロ−ペンチトール（これは、Ｅｖａｎｓ，Ｇ．Ｂ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，５６，３０５３で記述されているように、そのＨＣｌ塩として調製した）は、まず、保護され、次いで、ＰｔＯ２で酸化されて、カルボン酸１０７．７が得られる。脱カルボキシル化脱離は、高温で、ジメチルホルムアミド中のジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタールを使用して、達成される（Ｚｅｍｌｉｃｋａ  Ｊ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７２，９４，９，３２１３）。セレノエーテル化に続いて、保護グリカールを、ホスホン酸ジエチル（ヒドロキシルメチル）の存在下にて、過塩素酸銀で処理すると（Ｐｈｉｌｌｉｏｎ，Ｄ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７）、ホスホネート１０７．９が得られる（Ｋｉｍ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，２６４２）。このセレン化物を酸化脱離するのに続いて、四酸化オスミウムを使用して脱ヒドロキシル化すると、ジオール１０７．１１が得られる。Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９の手順に従って、そのアミン保護基を除去すると、化合物１０７．１２が得られる。
【１１６６】
（実施例１０８）
（式１０８の代表的な化合物の調製）
【１１６７】
【化３６９】
2007246533.tif 000371
【１１６８】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式１０８の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１１６９】
【化３７０】
2007246533.tif 000372
【１１７０】
トルメチン（アムトルメチングアシル（ａｍｔｏｌｍｅｔｉｎｅ  ｇｕａｃｉｌ）の活性代謝物質）は、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
【１１７１】
トルメチンは、溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理できる。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアミンが得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，６２６０）。次いで、このアミンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）で処理することにより、得られる。
【１１７２】
トルメチンから誘導されたアミンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，４１５９で報告された手順に従って、そのアルコールに変換される。従って、このアミンは、酢酸および水の混合溶媒に溶解され、そこに、水中の亜硝酸ナトリウムが滴下されて、所望のアルコールが得られる。次いで、このアルコールは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，７２１５で記述されたもののような手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンで処理することにより、その臭化物に変換される。この臭化物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９６、５２、４４１１で報告されたもののような手順に従って、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、ホスホン酸ジエチルエステルのナトリウム塩で処理されて、アムトルメチングアシルの所望のホスホネート誘導体が得られる。
【１１７３】
（実施例１０９）
（式１０９の代表的な化合物の調製）
【１１７４】
【化３７１】
2007246533.tif 000373
【１１７５】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式１０９の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１１７６】
【化３７２】
2007246533.tif 000374
【１１７７】
ジクロフェナク（アセクロフェナクの代謝物質および合成前駆体）は、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換できる。次いで、この酸塩化物は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
【１１７８】
ジクロフェナクは、溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理できる。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアミンが得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，６２６０）。次いで、このアミンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）で処理することにより、得ることができる。
【１１７９】
ジクロフェナクから誘導されたアミンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，４１５９で報告されたもののような手順に従って、そのアルコールに変換できる。従って、このアミンは、酢酸および水の混合溶媒に溶解され、そこに、水中の亜硝酸ナトリウムが滴下されて、所望のアルコールが得られる。次いで、このアルコールは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，７２１５で記述されたもののような手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンで処理することにより、その臭化物に変換される。この臭化物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９６、５２、４４１１で報告されたもののような手順に従って、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、ホスホン酸ジエチルエステルのナトリウム塩で処理されて、アセクロフェナクの所望のホスホネート誘導体が得られる。
【１１８０】
（実施例１１０）
（式１１０の代表的な化合物の調製）
【１１８１】
【化３７３】
2007246533.tif 000375
【１１８２】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式１１０の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１１８３】
【化３７４】
2007246533.tif 000376
【１１８４】
イブプロフェン（メトキシブトロペート（ｍｅｔｏｘｉｂｕｔｒｏｐａｔｅ）の活性代謝物質）は、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換できる。次いで、この酸塩化物は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
【１１８５】
イブプロフェンは、溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理できる。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアミンが得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，６２６０）。次いで、このアミンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）で処理することにより、得ることができる。
【１１８６】
イブプロフェンから誘導されたアミンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，４１５９で報告されたもののような手順に従って、そのアルコールに変換できる。従って、このアミンは、酢酸および水の混合溶媒に溶解され、そこに、水中の亜硝酸ナトリウムが滴下されて、所望のアルコールが得られる。次いで、このアルコールは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，７２１５で記述されたもののような手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンで処理することにより、その臭化物に変換される。この臭化物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９６、５２、４４１１で報告されたもののような手順に従って、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、ホスホン酸ジエチルエステルのナトリウム塩で処理されて、メトキシブトロペートの所望のホスホネート誘導体が得られる。
【１１８７】
（実施例１１１）
（式１１１の代表的な化合物の調製）
【１１８８】
【化３７５】
2007246533.tif 000377
【１１８９】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式１１１の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１１９０】
【化３７６】
2007246533.tif 000378
【１１９１】
オキサプロジンは、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換できる。次いで、この酸塩化物は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
【１１９２】
オキサプロジンは、溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理できる。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアミンが得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，６２６０）。次いで、このアミンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）で処理することにより、得ることができる。
【１１９３】
オキサプロジンから誘導されたアミンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，４１５９で報告されたもののような手順に従って、そのアルコールに変換できる。従って、このアミンは、酢酸および水の混合溶媒に溶解され、そこに、水中の亜硝酸ナトリウムが滴下されて、所望のアルコールが得られる。次いで、このアルコールは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，７２１５で記述されたもののような手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンで処理することにより、その臭化物に変換される。この臭化物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９６、５２、４４１１で報告されたもののような手順に従って、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、ホスホン酸ジエチルエステルのナトリウム塩で処理されて、オキサプロジンの所望のホスホネート誘導体が得られる。
【１１９４】
（実施例１１２）
（式１１２の代表的な化合物の調製）
【１１９５】
【化３７７】
2007246533.tif 000379
【１１９６】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式１１２の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１１９７】
【化３７８】
2007246533.tif 000380
【１１９８】
スリンダクは、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換できる。次いで、この酸塩化物は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
【１１９９】
スリンダクは、溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理できる。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアミンが得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，６２６０）。次いで、このアミンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）で処理することにより、得ることができる。
【１２００】
スリンダクから誘導されたアミンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，４１５９で報告されたもののような手順に従って、そのアルコールに変換できる。従って、このアミンは、酢酸および水の混合溶媒に溶解され、そこに、水中の亜硝酸ナトリウムが滴下されて、所望のアルコールが得られる。次いで、このアルコールは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，７２１５で記述されたもののような手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンで処理することにより、その臭化物に変換される。この臭化物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９６、５２、４４１１で報告されたもののような手順に従って、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、ホスホン酸ジエチルエステルのナトリウム塩で処理されて、スリンダクの所望のホスホネート誘導体が得られる。
【１２０１】
（実施例１１３）
（式１１３および１１４の代表的な化合物の調製）
【１２０２】
【化３７９】
2007246533.tif 000381
【１２０３】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式１１３および１１４の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１２０４】
【化３８０】
2007246533.tif 000382
【１２０５】
２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチルエステル（これは、市販されている）は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９９，９，１６２５で報告された手順に従って、３−（５−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンに変換される。このアミン中間体は、還元剤（トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）の存在下にて、ジエチルホスホノアセトアルデヒド（これは、アリルホスホン酸ジエチルのオゾン分解から得た）で、還元アミノ化にかけられて、所望のアミンリンカー類似物が産生される（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，３８４９）。あるいは、このアミンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、室温で、カップリング試薬（例えば、シアノホスホン酸ジエチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）で処理することにより、得ることができる。
【１２０６】
２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（これは、市販されている）は、溶媒（例えば、四塩化炭素）中で、光の下にて、Ｎ−ブロモスクシンイミドで処理されて、２−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステルが生成される。この臭化ベンジルは、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、［２−（３−アミノ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（この化合物の調製については、以下を参照）で処理される。次いで、カップリングされた生成物は、水素化により還元されて（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９９，９，１６２５）、所望の類似物が得られる。
【１２０７】
［２−（３−アミノ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステルは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６，３７９３で報告されたもののような手順に従って、得られる。従って、ベンジルオキシカルボニル保護グルタル酸は、溶媒（例えば、アセトニトリル）中にて、トリエチルアミン、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、ホスホン酸ジエチル２−アミノエチルおよび１，３−ジシクロヘキシル−カルボジイミドで処理される。この反応が完結した後、この溶媒が除去され、その残留物は、クロマトグラフィーで精製されて、その環状生成物が産生され、これは、パラジウム触媒の存在下にて、水素に晒されて、所望の中間体が得られる。
【１２０８】
（実施例１１４〜１１７−ジプロレン誘導体）
ジプロレン（ドイツ特許ＤＥ  ２９０５６７４）および本発明の代表的なジプロレンホスホネート誘導体の構造は、以下で図示しており、ここで、置換基Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルである。これらの誘導体は、種々の連結基（添付の構造では、「リンク」として示している）によって、その核に連結されたホスホネート部分（Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）を取り込んでいる。
【１２０９】
【化３８１】
2007246533.tif 000383
【１２１０】
実施例１１４〜１１７では、ジプロリンの代表的なホスホネート誘導体の合成を概説する。これらの実施例では、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊ．Ｆｒｉｅｄ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ，ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，１９７２，ｐ．３７５ｆｆで記述されている。保護され得る反応性置換基（［ＯＨ］、［Ｏ］など）は、添付のスキームで示されている。
【１２１１】
（実施例１１４）
（代表的なジプロリン誘導体の調製）
【１２１２】
【化３８２】
2007246533.tif 000384
【１２１３】
このステロイド側鎖は、ビスメチレンジオキシ（ＢＭＤ）部分として、保護される。この手順では、それらのプロピオン酸エステルは、例えば、ジメトキシエタン水溶液中にて、室温で、２モル当量の水酸化リチウムと反応させることにより、加水分解されて、ジオール１１４．２が得られる。次いで、この生成物は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２３で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび触媒（例えば、塩酸）と反応されて、ＢＭＤ誘導体１１４．３が得られる。次いで、そのホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル１１４．４が生成される。そのＢＭＤ保護基の加水分解前に、その１１−水酸基が保護される。この保護基は、このＢＭＤ基を除去するのに必要な条件に安定であるように、また、引き続いて導入される１７，２１−ジエステル部分に影響を及ぼすことなく除去可能であるように、選択される。例えば、この１１−水酸基は、その４−アジド酪酸エステルに変換することにより、ビリジン中で４−アジドブチリルクロライドと反応させることにより、保護される。次いで、この１１−水酸基は、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｊｐｎ．，５９，１２９６，１９８６で記述されているように、トリフェニルホスフィンと反応させることにより、ジエステル１１４．７から除去される。この２−（トリメチルシリル）カーボネートは、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２２，９６９，１９８１で記述されているように、テトラヒドロフラン中にて、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることにより、ジエステル１１４．７から除去される。
【１２１４】
あるいは、この１１−水酸基は、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネートに変換することにより、２−（トリメチルシリル）エチルカルボニルクロライドおよびピリジンと反応させることにより、保護される。このトリクロロアセチルエステルは、Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２７，２５６７，１９６２で記述されているように、室温で、含エタノールアンモニアと反応させることにより、除去される。
【１２１５】
次いで、保護生成物１１４．５中のＢＭＤ部分は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２３で記述されているように、５０％酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、ジオール１１４．６が得られる；次いで、後者の化合物は、例えば、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、プロピオン酸およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させることにより、またはジクロロメタン中にて、塩化プロピオニルおよびトリエチルアミンと反応させることによりアシル化されて、ジプロピオネート１１４．８が生成される。次いで、その１１−水酸基を上記のように脱保護すると、ジエステル１１４．８が得られる。
【１２１６】
あるいは、この２０−ケトン基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２１９で記述されているように、チタニウムテトラキス（ジエチルアミド）と反応させることにより、そのジエチルアミン付加物として、保護される。
【１２１７】
（実施例１１５）
（代表的なジプロリン誘導体の調製）
【１２１８】
【化３８３】
2007246533.tif 000385
【１２１９】
ジプロリンのホスホネート誘導体（ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ＢＭＤ保護誘導体１１４．３は、アミンまたはヒドロキシルアミン１１５．１（ここで、Ｒ２は、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基（これは、必要に応じて、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含む）、または官能基（例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど）、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基（これは、必要に応じて、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含む）である）と反応されて、イミンまたはイミノキシ生成物１１５．２が得られる。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジンまたはキシレン）または含アルコール溶媒（例えば、エタノール）中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性３−ケトンのオキシムの調製は、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈ．，１９７８，８６，１３３およびＪ．Ｍａｓｓ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，１９９５，３０，４９７で記述されている。次いで、このＢＭＤ保護化合物１１５．２は、実施例１１４で記述されているように、ジエステル１１５．３に変換される。
【１２２０】
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、上で図示している。この手順では、ホスホネート１１５．４（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）である）は、ＢＯＣ−ヒドロキシルアミン１１５．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、１１５．６が生成される。この反応は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、生成物１１５．６が得られる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル１１５．７が得られる。
【１２２１】
【化３８４】
2007246533.tif 000386
【１２２２】
ジプロリンのホスホネート誘導体（ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、基質１１４．３は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン１１５．８（これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７）およびＢＯＣ−ヒドロキシルアミンから調製した）と反応されて、脱保護および側鎖アシル化後、オキシムエーテル１１５．９が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、ピリジン溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。上記手順を使用するが、オキシムエーテル１１５．８に代えて、異なるオキシムエーテル１１５．７を使用して、対応する生成物１１５．３が得られる。
【１２２３】
【化３８５】
2007246533.tif 000387
【１２２４】
基質１１４．３とＯ−２−（５−ブロモ−２−チエニル）エトキシヒドロキシルアミン１１５．１０（これは、上記のように、臭化２−（５−ブロモ−２−チエニル）エチルから調製した）との間の反応によるイミノキシ基を含むジプロリンのホスホネート誘導体の調製（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｐｈｙｓ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，８２１）は、上で図示している。得られたオキシムエーテルは、脱保護および側鎖アシル化により、化合物１１５．１１に変換され、これは、次いで、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１１５．１２と反応されて、ホスホネート１１５．１３が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記述されている。この反応は、不活性溶媒（例えば、トルエン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）および触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下にて、実行される。
【１２２５】
あるいは、ブロモ置換生成物１１５．１１は、ホスホン酸ジアルキルプロペニル１１５．１４（Ａｃｒｏｓ）とのパラジウム触媒Ｈｅｃｋ反応によりカップリングされて、不飽和ホスホネート１１５．１５が得られる。このＨｅｃｋ反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆおよびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１２，１４６，１９７９で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物１１５．１５で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物１１５．１６が生成される。オレフィン性結合の還元は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６ｆｆで記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
【１２２６】
上記手順を使用するが、ブロモチエニル試薬１１５．１０に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミンおよび／または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物１１５．１３、１１５．１５および１１５．１６と類似した生成物が得られる。
【１２２７】
【化３８６】
2007246533.tif 000388
【１２２８】
ジプロリンのホスホネート誘導体（ここで、このホスホネートは、イミノ基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、基質１１４．３は、ホスホン酸ジアルキル２−アミノフェニル１１５．１７（Ａｕｒｏｒａ）と反応されて、脱保護および側鎖アシル化後、イミン生成物１１５．１８が得られる。この反応は、炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、還流温度で、塩基性触媒（例えば、ナトリウムメトキシド）または酸性触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下にて、共沸条件下にて行われ、生成物１１５．１８が得られる。
【１２２９】
上記手順を使用するが、ホスホン酸２−アミノフェニル１１５．１７に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、１１５．１８に類似した生成物が得られる。
【１２３０】
【化３８７】
2007246533.tif 000389
【１２３１】
ホスホネート誘導体（ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基によって、結合されている）を調製する代替方法は、上で図示している。この手順では、ジエノン１１４．３は、Ｏ−（カルボキシメチル）ヒドロキシルアミン１１５．１９（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）と反応されて、脱保護および側鎖アシル化後、オキシム１１５．１９が生じる。ステロイド性１，４−ジエン−３−オンとヒドロキシルアミンとの反応は、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈ．，１９７６，７，７９５で記述されている。この反応は、極性有機溶媒（例えば、ピリジンまたはメタノール）中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、オキシム１１５．２０は、光延反応において、ホスホン酸ジアルキル３−ヒドロキシフェニル１１５．２１（Ｅｐｓｉｌｏｎ）と反応されて、置換オキシム１１５．２２が生じる。光延反応による芳香族エーテルおよびチオエーテルの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ，ｂｙ  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５３−４およびＯｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５で記述されている。このフェノールおよびヒドロキシまたはメルカプト成分は、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、アゾジカルボン酸ジアルキルの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５−６５６で記述されている。次いで、生成物１１５．２２は、脱保護およびアシル化により、ジエステル１１５．２３に変換される。
【１２３２】
上記手順を使用するが、ホスホネート１１５．２２に代えて、異なるジアリールヒドロキシ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、１１５．２３に類似した生成物が得られる。
【１２３３】
（実施例１１６）
（代表的なジプロリン誘導体の調製）
【１２３４】
【化３８８】
2007246533.tif 000390
【１２３５】
ジプロリンのホスホン酸エステル（ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子および多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の１’または２’部分に結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ジプロレン１１６．１は、還元されて、１，２−ジヒドロ生成物１１６．２が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，６０２で記述されているように、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ２７５９５０４０９で記述されているように、不活性溶媒（例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド）中にて、ギ酸エチルおよび塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応されて、２−ホルミル生成物１１６．３が得られる。必要に応じて、基質１１６．１は、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，８６，１５２０で記述されているように、このホルミル化反応の前に、実施例１１４で記述されたように、保護される。次いで、そのホルミル化生成物は、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン１１６．４（ここで、置換基Ｘは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである）と反応される。例えば、Ｘは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体２’−および１’−アリールピラゾール１１６．５および１１６．６が生じる。この環形成反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，８６，１５２０で記述されているように、酸性溶媒（例えば、酢酸）中にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、ピラゾール１１６．５および１１６．６は、それぞれ、ホスホネート１１６．７および１１６．８に変換される。
【１２３６】
【化３８９】
2007246533.tif 000391
【１２３７】
ジプロリンのホスホネート誘導体（ここで、このホスホネートは、フェニル基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１１６．３は、上記のように、２−ブロモフェニルヒドラジン１１６．９（Ｆｌｕｋａ）と反応されて、異性体ピラゾール生成物１１６．１０および１１６．１１が得られる。次いで、これらの生成物は、上記のように、亜リン酸ジアルキルＨＰ（Ｏ）（ＯＲ１）２およびパラジウム触媒と反応されて、それぞれ、ホスホネート１１６．１２および１１６．１３が得られる。上記手順を使用するが、２−ブロモフェニルヒドラジンに代えて、異なるブロモアリールまたはブロモヘテロアリールヒドラジン１１６．４を使用して、生成物１１６．７および１１６．８が得られる。
【１２３８】
【化３９０】
2007246533.tif 000392
【１２３９】
ホスホネートジプロリン誘導体（ここで、このホスホネートは、芳香族またはヘテロ芳香族基および飽和または不飽和アルキル鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ブロモフェニル置換ピラゾール１１６．１０は、上記のように、Ｈｅｃｋ反応で、例えば、ホスホン酸ジアルキルブテニル１１６．１４（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，２１７）とカップリングされて、不飽和ホスホネート生成物１１６．１６が得られる。必要に応じて、この生成物は、上記のように、還元されて、飽和類似物１１６．１６が得られる。上記手順を異性体ブロモフェニルピラゾール１１６．１１に適用すると、１１６．１５および１１６．１６と異性体である生成物が得られる。上記手順を使用するが、ホスホネート１１６．１４に代えて、異なるホスホン酸ジアルキルアルケニル、および／または異なるブロモアリールまたはブロモヘテロアリールピラゾール１１６．５または１１６．６を使用して、１１６．１５および１１６．１６と類似した生成物が得られる。
【１２４０】
【化３９１】
2007246533.tif 000393
【１２４１】
ホスホネートジプロリン誘導体（ここで、このホスホネートは、アリールまたはヘテロアリール基およびアルコキシ鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、４−アミノチオフェノール１１６．１７は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、室温で、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメタンスルホニルオキシメチル１１６．１８（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７）および炭酸カリウムと反応されて、チオエーテル１１６．１９が得られる。次いで、この生成物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，４０３１で記述されているように、含エタノール塩酸水溶液中でのジアゾ化に続いて、そのジアゾニウムクロライドを塩化スズ（ＩＩ）で還元することにより、対応するヒドラジン１１６．２０に変換される。次いで、このヒドラジンは、上記のように、ケトアルデヒド１１６．３と反応されて、異性体ピラゾール１１６．２１および１１６．２２が得られる。
【１２４２】
上記手順を使用するが、トリフレート１１６．１８代えて、異なるジアルキルホスホノアルキルブロマイドまたはトリフレート、および／または異なる芳香族またはヘテロ芳香族メルカプトまたはヒドロキシアミンを使用して、１１６．２１および１１６．２２と類似した生成物が得られる。
【１２４３】
【化３９２】
2007246533.tif 000394
【１２４４】
ホスホネートジプロロン誘導体（ここで、このホスホネートは、ピリジル基およびヘテロ原子および多様な炭素鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、３−アミノ−５−ヒドロキシピリジンは、無水酢酸との反応により、ジアセチル類似物１１６．２４に変換される。次いで、この生成物は、上記のように、ジアゾ化および還元により、ヒドラジン１１６．２５に変換される。次いで、このヒドラジンは、ケトアルデヒド１１６．３と反応されて、異性体ピラゾール１１６．２６および１１６．２７が得られる。２’−ピリジル生成物１１６．２６は、光延反応で、上記のように、ホスホン酸ジアルキルヒドロキシエチル１１６．２８と反応されて（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７３，４３，２３６４）、エーテル１１６．２９が得られる。この手順を異性体フェノール１１６．２７に適用すると、１１６．２９と異性体である生成物が得られる。
【１２４５】
あるいは、異性体フェノール１１６．２７は、ジメチルホルムアミド中にて、約８０°で、１モル当量のホスホン酸ジアルキルブロモプロピニル１１６．３０（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，４，２７３）および炭酸セシウムと反応されて、ホスホネート１１６．３１が調製される。この手順を異性体フェノール１１６．２６に適用すると、１１６．３１と異性体である生成物が得られる。上記手順を使用するが、カルビノール１１６．２８または臭化物１１６．３０に代えて、異なるチオール、アルコールまたは臭化物、および／または異なるフェノール１１６．５または１１６．６（ここで、Ｘは、ＯＨである）を使用して、１１６．２９および１１６．３１と類似した対応する生成物が得られる。
【１２４６】
（実施例１１７）
（代表的なジプロリン誘導体の調製）
【１２４７】
【化３９３】
2007246533.tif 000395
【１２４８】
ホスホネートジプロリン誘導体（ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１１６．３は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体１１７．１が得られる。ステロイド性２−ホルミル−３−ケトンとヒドラジンとの反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９６４，８６，１５２０で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、得られたピラゾールは、ホスホン酸ジアルキルブロモメチル１１７．２（ここで、Ｒ２は、上で定義したとおりである）と反応されて、それぞれ、異性体２’および１’アルキル化生成物１１７．３および１１７．４が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｌｏｎｇｍａｎ，１９９２，ｐ．３０９で記述されている。
【１２４９】
【化３９４】
2007246533.tif 000396
【１２５０】
本発明の代表的なジプロリン誘導体は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール１１７．１は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、約９０°で、ホスホン酸ジアルキルブロモプロピル１１７．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）および塩基（例えば、ジメチルアミノピリジンまたはリチウムヘキサメチルジシラジド）と反応されて、異性体アルキル化生成物１１７．６および１１７．７が生じる。
【１２５１】
【化３９５】
2007246533.tif 000397
【１２５２】
本発明の代表的なジプロリン誘導体は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール１１７．１は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、室温で、１モル当量の１，４−ジブロモブタ−２−イン１１７．８（Ｎａｒｃｈｅｍ）および炭酸カリウムと反応されて、アルキル化生成物１１７．９および１１７．１０が得られる。次いで、これらの生成物は、Ａｒｂｕｚｏｖ反応において、１２０°で、亜リン酸トリアルキルと共に加熱されて、ホスホネート１１７．１１および１１７．１２が生じ。このＡｒｂｕｚｏｖ反応は、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５−７２で記述されている。上記手順を使用するが、二臭化物１１７．８に代えて、異なる二臭化アルキル、アルケニルまたはアルキニルを使用して、１１７．１１および１１７．１２に類似した
生成物が得られる。
【１２５３】
（実施例１１８〜１２１−アクロメタゾン誘導体）
ジプロピオン酸アクロメタゾン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，２３，４３０；米国特許第４１２４７０７号）および本発明の代表的なジホスホン酸エステルの構造は、以下で図示しており、ここで、置換基Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルである。これらの化合物は、種々の連結基（添付の構造では、「リンク」として示している）によって、その核に連結されたホスホネート部分（Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）を取り込んでいる。
【１２５４】
【化３９６】
2007246533.tif 000398
【１２５５】
実施例１１８〜１２１では、本発明の代表的なホスホネート誘導体の合成を概説する。これらの実施例では、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊ．Ｆｒｉｅｄ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ，ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，１９７２，ｐ．３７５ｆｆで記述されている。保護され得る反応性置換基（［ＯＨ］、［Ｏ］など）は、添付のスキームで示されている。
【１２５６】
（実施例１１８）
（代表的なジプロリン誘導体の調製）
【１２５７】
【化３９７】
2007246533.tif 000399
【１２５８】
上で図示したように、保護−脱保護手順では、このステロイド側鎖は、ビスメチレンジオキシ（ＢＭＤ）部分として、保護される。この手順では、それらのプロピオン酸エステルは、例えば、ジメトキシエタン水溶液中にて、室温で、２モル当量の水酸化リチウムと反応させることにより、加水分解されて、ジオール１１８．２が得られる。次いで、この生成物は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２３で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび触媒（例えば、塩酸）と反応されて、ＢＭＤ誘導体１１８．３が得られる。次いで、そのホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル１１８．４が生成される。そのＢＭＤ保護基の加水分解前に、その１１−水酸基が保護される。この保護基は、このＢＭＤ基を除去するのに必要な条件に安定であるように、また、引き続いて導入される１７，２１−ジエステル部分に影響を及ぼすことなく除去可能であるように、選択される。例えば、この１１−水酸基は、その４−アジド酪酸エステルに変換することにより、ビリジン中で４−アジドブチリルクロライドと反応させることにより、保護される。次いで、この１１−水酸基は、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｊｐｎ．，５９，１２９６，１９８６で記述されているように、トリフェニルホスフィンと反応させることにより、ジエステル１１８．７から除去される。この２−（トリメチルシリル）カーボネートは、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２２，９６９，１９８１で記述されているように、テトラヒドロフラン中にて、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることにより、ジエステル１１８．７から除去される。
【１２５９】
あるいは、この１１−水酸基は、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネートに変換することにより、２−（トリメチルシリル）エチルカルボニルクロライドおよびピリジンと反応させることにより、保護される。このトリクロロアセチルエステルは、Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２７，２５６７，１９６２で記述されているように、室温で、含エタノールアンモニアと反応させることにより、除去される。
【１２６０】
次いで、保護生成物１１８．５中のＢＭＤ部分は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２３で記述されているように、５０％酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、ジオール１１８．６が得られる；次いで、後者の化合物は、例えば、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、プロピオン酸およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させることにより、またはジクロロメタン中にて、塩化プロピオニルおよびトリエチルアミンと反応させることによりアシル化されて、ジプロピオネート１１８．７が生成される。次いで、その１１−水酸基を上記のように脱保護すると、ジエステル１１８．８が得られる。
【１２６１】
あるいは、この２０−ケトン基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２１９で記述されているように、チタニウムテトラキス（ジエチルアミド）と反応させることにより、そのジエチルアミン付加物として、保護される。
【１２６２】
（実施例１１９）
（代表的なアクロメタゾン誘導体の調製）
【１２６３】
【化３９８】
2007246533.tif 000400
【１２６４】
アクロメタゾンのホスホネート誘導体（ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ＢＭＤ保護誘導体１１８．３は、アミンまたはヒドロキシルアミン１１９．１（ここで、Ｒ２は、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基（これは、必要に応じて、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含む）、または官能基（例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど）、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基（これは、必要に応じて、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含む）である）と反応されて、イミンまたはイミノキシ生成物１１９．２が得られる。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジンまたはキシレン）または含アルコール溶媒（例えば、エタノール）中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性３−ケトンのオキシムの調製は、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈ．，１９７８，８６，１３３およびＪ．Ｍａｓｓ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，１９９５，３０，４９７で記述されている。次いで、このＢＭＤ保護側鎖化合物１１９．２は、実施例１１８で記述されているように、ジエステル１１９．３に変換される。
【１２６５】
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、上で図示している。この手順では、ホスホネート１１９．４（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）である）は、ＢＯＣ−ヒドロキシルアミン１１９．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、１１９．６が生成される。この反応は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、生成物１１９．６が得られる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル１１９．７が得られる。
【１２６６】
【化３９９】
2007246533.tif 000401
【１２６７】
ホスホネートアクロメタゾン誘導体（ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、基質１１８．３は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン１１９．８（これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７）およびＢＯＣ−ヒドロキシルアミンから調製した）と反応されて、脱保護および側鎖アシル化後、オキシムエーテル１１９．９が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、ピリジン溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。上記手順を使用するが、オキシムエーテル１１９．８に代えて、異なるオキシムエーテル１１９．７を使用して、対応する生成物１１９．３が得られる。
【１２６８】
【化４００】
2007246533.tif 000402
【１２６９】
基質１１８．３とＯ−２−（３−ブロモフェニル）エトキシヒドロキシルアミン１１９．１０（これは、上記のように、臭化２−（３−ブロモフェニル）エチルから調製した）との間の反応によるイミノキシ基を含むアクロメタゾンホスホネート誘導体の調製は、上で図示している。得られたオキシムエーテルは、脱保護および側鎖アシル化により、化合物１１９．１１に変換され、これは、次いで、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１１９．１２と反応されて、ホスホネート１１９．１３が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記述されている。この反応は、不活性溶媒（例えば、トルエン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）および触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下にて、実行される。
【１２７０】
あるいは、ブロモ置換生成物１１９．１１は、ホスホン酸ジアルキルビニル１１９．１４（Ａｌｄｒｉｃｈ）とのパラジウム触媒Ｈｅｃｋ反応によりカップリングされて、不飽和ホスホネート１１９．１５が得られる。このＨｅｃｋ反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆおよびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１２，１４６，１９７９で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物１１９．１５で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物１１９．１６が生成される。オレフィン性結合の還元は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６ｆｆで記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
【１２７１】
上記手順を使用するが、ブロモフェニル試薬１１９．１０に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および／または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物１１９．１３、１１９．１５および１
１９．１６に類似した生成物が得られる。
【１２７２】
【化４０１】
2007246533.tif 000403
【１２７３】
ホスホネートアクロメタゾン誘導体（ここで、このホスホネートは、イミノ基によって、結合されている）は、上で図示している。この手順では、基質１１８．３は、ホスホン酸ジアルキル３−アミノフェニル１１９．１７（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６５４）と反応されて、脱保護および側鎖アシル化後、イミン生成物１１９．１８が得られる。この反応は、炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、還流温度で、塩基性触媒（例えば、ナトリウムメトキシド）または酸性触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下にて、共沸条件下にて行われ、生成物１１９．１８が得られる。上記手順を使用するが、ホスホン酸３−アミノフェニル１１９．１７に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、１１９．１８に類似した生成物が得られる。
【１２７４】
【化４０２】
2007246533.tif 000404
【１２７５】
ホスホネートアクロメタゾン誘導体（ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基によって、結合されている）を調製する代替方法は、上で図示している。この手順では、ジエノン１１８．３は、ヒドロキシルアミンと反応されて、脱保護および側鎖アシル化後、オキシム１１９．１９が生じる。ステロイド性１，４−ジエン−３−オンとヒドロキシルアミンとの反応は、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈ．，１９７６，７，７９５で記述されている。この反応は、極性有機溶媒（例えば、ピリジンまたはメタノール）中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、このオキシムは、光延反応において、ホスホン酸ジアルキル３−ヒドロキシフェニル１１９．２１（Ｅｐｓｉｌｏｎ）と反応されて、置換オキシム１１９．２２が生じる。光延反応による芳香族エーテルおよびチオエーテルの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ，ｂｙ  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５３−４およびＯｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５で記述されている。このフェノールおよびヒドロキシまたはメルカプト成分は、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、アゾジカルボン酸ジアルキルの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５−６５６で記述されている。
【１２７６】
上記手順を使用するが、ホスホネート１１９．２２に代えて、異なるジアリールヒドロキシ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、１１９．２３に類似した生成物が得られる。
【１２７７】
（実施例１２０）
（代表的なアクロメタゾン誘導体の調製）
【１２７８】
【化４０３】
2007246533.tif 000405
【１２７９】
ホスホネートアクロメタゾン誘導体（ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子および多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の１’または２’部分に結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ジプロピオン酸アクロメタゾン１２０．１は、還元されて、１，２−ジヒドロ生成物１２０．２が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，６０２で記述されているように、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ２７５９５０４０９で記述されているように、不活性溶媒（例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド）中にて、ギ酸エチルおよび塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応されて、２−ホルミル生成物１２０．３が得られる。必要に応じて、基質１２０．１は、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，８６，１５２０で記述されているように、このホルミル化反応の前に、保護される。次いで、そのホルミル化生成物は、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン１２０．４（ここで、置換基Ｘは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである）と反応される。例えば、Ｘは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体２’−および１’−アリールピラゾール１２０．５および１２０．６が生じる。この環形成反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，８６，１５２０で記述されているように、酸性溶媒（例えば、酢酸）中にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、ピラゾール１２０．５および１２０．６は、それぞれ、ホスホネート１２０．７および１２０．８に変換される。
【１２８０】
【化４０４】
2007246533.tif 000406
【１２８１】
ホスホネートアクロメタゾン誘導体（ここで、このホスホネートは、フェニル基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１２０．３は、上記のように、２−ブロモフェニルヒドラジン１２０．９（Ｆｌｕｋａ）と反応されて、異性体ピラゾール生成物１２０．１０および１２０．１１が得られる。次いで、これらの生成物は、上記のように、亜リン酸ジアルキルＨＰ（Ｏ）（ＯＲ１）２およびパラジウム触媒と反応されて、それぞれ、ホスホネート１２０．１２および１２０．１３が得られる。
【１２８２】
上記手順を使用するが、２−ブロモフェニルヒドラジンに代えて、異なるブロモアリールまたはブロモヘテロアリールヒドラジン１２０．４を使用して、対応する生成物１２０．７および１２０．８が得られる。
【１２８３】
【化４０５】
2007246533.tif 000407
【１２８４】
ホスホネートアクロメタゾン誘導体（ここで、このホスホネートは、芳香族またはヘテロ芳香族基および飽和または不飽和アルキル鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ブロモフェニル置換ピラゾール１２０．１０は、上記のように、Ｈｅｃｋ反応で、例えば、ホスホン酸ジアルキルビニル１２０．１４（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングされて、不飽和ホスホネート生成物１２０．１６が得られる。必要に応じて、この生成物は、上記のように、還元されて、飽和類似物１２０．１６が得られる。上記手順を異性体ブロモフェニルピラゾール１２０．１１に適用すると、１２０．１５および１２０．１６と異性体である生成物が得られる。
【１２８５】
上記手順を使用するが、ホスホネート１２０．１４に代えて、異なるホスホン酸ジアルキルアルケニル、および／または異なるブロモアリールまたはブロモヘテロアリールピラゾール１２０．５または１２０．６（Ｘ＝Ｂｒ）を使用して、１２０．１５および１２０．１６と類似した生成物が得られる。
【１２８６】
【化４０６】
2007246533.tif 000408
【１２８７】
ホスホネートアクロメタゾン誘導体（ここで、このホスホネートは、アリールまたはヘテロアリール基およびアルコキシ鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、４−アミノフェノール１２０．１７は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、室温で、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメタンスルホニルオキシメチル１２０．１８（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７）および炭酸カリウムと反応されて、エーテル１２０．１９が得られる。次いで、この生成物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，４０３１で記述されているように、含エタノール塩酸水溶液中でのジアゾ化に続いて、そのジアゾニウムクロライドを塩化スズ（ＩＩ）で還元することにより、対応するヒドラジン１２０．２０に変換される。次いで、このヒドラジンは、上記のように、ケトアルデヒド１２０．３と反応されて、異性体ピラゾール１２０．２１および１２０．２２が得られる。
【１２８８】
上記手順を使用するが、トリフレート１２０．１８代えて、異なるジアルキルホスホノアルキルブロマイドまたはトリフレート、および／または異なる芳香族またはヘテロ芳香族ヒドロキシアミンを使用して、１２０．２１および１２０．２２と類似した生成物が得られる。
【１２８９】
【化４０７】
2007246533.tif 000409
【１２９０】
ホスホネートアクロメタゾン誘導体（ここで、このホスホネートは、ピリジル基およびヘテロ原子および多様な炭素鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、３−アミノ−５−ヒドロキシピリジンは、無水酢酸との反応により、ジアセチル類似物１２０．２４に変換される。次いで、この生成物は、上記のように、ジアゾ化および還元により、ヒドラジン１２０．２５に変換される。次いで、このヒドラジンは、ケトアルデヒド１２０．３と反応されて、異性体ピラゾール１２０．２６および１２０．２７が得られる。２’−ピリジル生成物１２０．２６は、光延反応で、上記のように、ホスホン酸ジアルキルメルカプトエチル１２０．２８と反応されて（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７３，４３，２３６４）、チオエーテル１２０．２９が得られる。この手順を異性体フェノール１２０．２７に適用すると、１２０．２９と異性体である生成物が得られる。
【１２９１】
あるいは、異性体フェノール１２０．２７は、ジメチルホルムアミド中にて、約８０°で、１モル当量のホスホン酸ジアルキルブロモブテニル１２０．３０（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１３７１）および炭酸セシウムと反応されて、ホスホネート１２０．３１が調製される。この手順を異性体フェノール１２０．２６に適用すると、１２０．３１と異性体である生成物が得られる。
【１２９２】
上記手順を使用するが、チオール１２０．２８または臭化物１２０．３０に代えて、異なるチオール、アルコールまたは臭化物、および／または異なるフェノール１２０．５または１２０．６（ここで、Ｘは、ＯＨである）を使用して、１２０．２９および１２０．３１と類似した対応する生成物が得られる。
【１２９３】
（実施例１２１）
（代表的なアクロメタゾン誘導体の調製）
【１２９４】
【化４０８】
2007246533.tif 000410
【１２９５】
本発明の代表的な化合物（ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１２０．３は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体１２１．１が得られる。ステロイド性２−ホルミル−３−ケトンとヒドラジンとの反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９６４，８６，１５２０で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、得られたピラゾールは、ホスホン酸ジアルキルブロモメチル１２１．２（ここで、Ｒ２は、上で定義したとおりである）と反応されて、それぞれ、異性体２’および１’アルキル化生成物１２１．３および１２１．４が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｌｏｎｇｍａｎ，１９９２，ｐ．３０９で記述されている。
【１２９６】
【化４０９】
2007246533.tif 000411
【１２９７】
本発明の代表的な化合物の調製は、上で図示している。ピラゾール１２１．１は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、約９０°で、ホスホン酸ジアルキルブロモプロピル１２１．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）および塩基（例えば、ジメチルアミノピリジンまたはリチウムヘキサメチルジシラジド）と反応されて、異性体アルキル化生成物１２１．６および１２１．７が生じる。
【１２９８】
【化４１０】
2007246533.tif 000412
【１２９９】
本発明の代表的な化合物の調製は、上で図示している。ピラゾール１２１．１は、上記のように、ホスホン酸ジアルキル４−メチルベンジル１２１．８（Ｔｅｔ．１９９８，５４，９３４１）と反応されて、生成物１２１．９および１２１．１０が得られる。
【１３００】
（実施例１２２〜１２５−ヒドロコルチゾン誘導体）
ヒドロコルチゾンおよび本発明の代表的なジホスホン酸エステルの構造は、以下で図示しており、ここで、置換基Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルである。これらの化合物は、種々の連結基（添付の構造では、「リンク」として示している）によって、その核に連結されたホスホネート部分（Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）を取り込んでいる。
【１３０１】
【化４１１】
2007246533.tif 000413
【１３０２】
実施例１２２〜１２５では、ヒドロコルチゾンの代表的なホスホネート誘導体の合成を概説する。これらの実施例では、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊ．Ｆｒｉｅｄ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ，ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，１９７２，ｐ．３７５ｆｆで記述されている。保護され得る反応性置換基（［ＯＨ］、［Ｏ］など）は、添付のスキームで示されている。
【１３０３】
（実施例１２２）
（代表的なヒドロコルチゾン誘導体の調製）
【１３０４】
【化４１２】
2007246533.tif 000414
【１３０５】
上で図示したように、このステロイド側鎖は、ビスメチレンジオキシ（ＢＭＤ）部分として、保護される。この手順では、ヒドロコルチゾン１２２．１は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２３で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび触媒（例えば、塩酸）と反応されて、ＢＭＤ誘導体１２２．２が得られる。次いで、そのホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル１２２．３が生成される。次いで、このＢＭＤ部分は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２３で記述されているように、５０％酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、トリオール１２２．４が得られる。
【１３０６】
（実施例１２３）
（代表的なヒドロコルチゾン誘導体の調製）
【１３０７】
【化４１３】
2007246533.tif 000415
【１３０８】
ヒドロコルチゾンのホスホネート誘導体（ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ＢＭＤ保護誘導体１２２．３は、アミンまたはヒドロキシルアミン１２３．１（ここで、Ｒ２は、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基（これは、必要に応じて、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含む）、または官能基（例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど）、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基（これは、必要に応じて、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含む）であり、そしてＸは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである）と反応される。例えば、Ｘは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジンまたはキシレン）または含アルコール溶媒（例えば、エタノール）中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、イミンまたはオキシム１２３．２が得られる。ステロイド性３−ケトンのオキシムの調製は、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈ．，１９７８，８６，１３３およびＪ．Ｍａｓｓ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，１９９５，３０，４９７で記述されている。Ｘがジアルキルホスホノではない場合、置換基Ｘは、下記の方法を使用して、ホスホネート含有置換基に変換される；次いで、このＢＭＤ保護側鎖は、除去されて、トリオール１２３．３が得られる。
【１３０９】
【化４１４】
2007246533.tif 000416
【１３１０】
ホスホネート基を含む中間体ヒドロキシルアミンエーテルの調製は、上で図示している。この手順では、ホスホネート１２３．４（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）である）は、ＢＯＣ−ヒドロキシルアミン１２３．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、１２３．６が生成される。この反応は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル１２３．７が得られる。
【１３１１】
【化４１５】
2007246533.tif 000417
【１３１２】
ヒドロコルチゾンホスホネート誘導体（ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、基質１２２．３は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン１２３．８（これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７）およびＢＯＣ−ヒドロキシルアミンから調製した）と反応されて、オキシム１２３．９が得られ、これは、脱保護されて、トリオール１２３．１０が得られる。このオキシム形成反応は、典型的には、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル１２３．８に代えて、異なるオキシムエーテル１２３．７を使用して、対応する生成物１２３．３が得られる。
【１３１３】
【化４１６】
2007246533.tif 000418
【１３１４】
ヒドロコルチゾンホスホネート誘導体（ここで、そのホスホネート基は、フェニルエトキシ基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、エノン１２２．２は、上記のように、Ｏ−（３−ブロモフェニル）エチルヒドロキシルアミン１２３．１１（これは、臭化２−（３−ブロモフェニル）エチルから調製した（フランス特許ＦＲ  １４８１０５２））と反応されて、その側鎖の脱保護後、オキシム１２３．１２が得られる。次いで、この生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１２３．１３と反応されて、ホスホネート１２３．１４が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記述されている。この反応は、不活性溶媒（例えば、トルエン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）および触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下にて、実行される。
【１３１５】
あるいは、ブロモ生成物１２３．１２は、ホスホン酸ジアルキルビニル１２３．１５（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングされて、ホスホネート１２３．１６が得られる。このＨｅｃｋ反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆおよびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１２，１４６，１９７９で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物１２３．１６で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物１２３．１７が生成される。オレフィン性結合の還元は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６ｆｆで記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
【１３１６】
上記手順を使用するが、ブロモフェニルエトキシ試薬１２３．１１に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および／または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物１２３．１４、１２３．１６および１２３．１７と類似した生成物が得られる。
【１３１７】
【化４１７】
2007246533.tif 000419
【１３１８】
ヒドロコルチゾンホスホネート誘導体（ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびアミド連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、エノン１２２．２は、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミン１２３．２０（Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，５５，１１６３）と反応されて、オキシム１２３．２１が生じる。ステロイド性１，４−ジエン−３−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈ．，１９７６，７，７９５で記述されている。この反応は、極性有機溶媒（例えば、ピリジンまたはメタノール）中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、このオキシムは、ホスホン酸ジアルキル４−カルボキシフェニル１２３．２２（Ｅｐｓｉｌｏｎ）とカップリングされて、アミドオキシム１２３．２３が生じる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．２７４およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９７２ｆｆで記述されている。このカルボン酸は、活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭＦまたはジクロロメタン）中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
【１３１９】
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体（例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど）に変換され、次いで、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）で処理することにより、引き起こされる。次いで、アミド生成物１２３．２３は、トリオール１２３．２４に変換される。上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミン１２３．２０に代えて、異なるアミノ置換ヒドロキシルアミン、および／または異なるカルボキシ置換ホスホネートを使用して、１２３．２４と類似の生成物が得られる。
【１３２０】
（実施例１２４）
（代表的なヒドロコルチゾン誘導体の調製）
【１３２１】
【化４１８】
2007246533.tif 000420
【１３２２】
ヒドロコルチゾンホスホネート誘導体（ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の１’または２’部分に結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ＢＭＤ保護エノン１２４．１は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，８６，１５２０で記述されているように、不活性溶媒（例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド）中にて、ギ酸エチルおよび塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応されて、２−ホルミル生成物１２４．２が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン１２４．３（ここで、置換基Ｘは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである）と反応される。例えば、Ｘは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体２’−および１’−アリールピラゾール１２４．４および１２４．５が生じる。このピラゾール形成反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，８６，１５２０で記述されているように、酸性溶媒（例えば、酢酸）中にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、ピラゾール１２４．４および１２４．５は、ＢＭＤ保護中間体１２４．６および１２４．７を経由して、ホスホネート１２４．８および１２４．９に変換される。
【１３２３】
【化４１９】
2007246533.tif 000421
【１３２４】
ヒドロコルチゾンホスホネート誘導体（ここで、このホスホネート部分は、フェニル環およびアミド連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１２４．２は、上で図示したように、３−カルボメトキシフェニルヒドラジン１２４．１０（Ａｐｉｎ）と反応されて、ピラゾール１２４．１１および１２４．１２が得られる。次いで、２’−置換異性体１２４．１１は、ジメトキシエタン水溶液中にて、１モル当量の水酸化リチウムと反応されて、カルボン酸１２４．１３が生成される。次いで、この酸は、上記のように、ホスホン酸ジアルキルアミノメチル１２４．１４（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）とカップリングされて、アミド１２４．１５が得られる；次いで、脱保護すると、トリオール１２４．１６が得られる。
【１３２５】
あるいは、１’−置換ピラゾール１２４．１２は、上記のように、カルボン酸１２４．１７に加水分解される。次いで、この生成物は、ホスホン酸ジアルキル３−アミノフェニル１２４．１８（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６５４）とカップリングされて、脱保護後、トリオールアミド１２４．１９が生じる。上記手順を使用するが、異なるカルボメトキシ置換アラルキル、アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドラジン、および／または異なるアミノ置換ホスホン酸ジアルキルを使用して、化合物１２４．１６および１２４．１９に類似した生成物が得られる。
【１３２６】
【化４２０】
2007246533.tif 000422
【１３２７】
ヒドロコルチゾンホスホネート誘導体（ここで、そのホスホネート基は、フェニル基またはフェニル基および飽和または不飽和炭素鎖によって、結合している）は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１２４．２は、上記のように、４−ブロモフェニルヒドラジン１２４．２０（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６２，５８１）と反応されて、ピラゾール１２４．２１および１２４．２２が生成される。１’−置換異性体１２４．２１は、上記のように、パラジウム触媒の存在下にて、ホスホン酸ジアルキルブテニル１２４．２３（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，２１７）と反応されて、ホスホネート１２４．２４が得られる。次いで、この生成物は、脱保護されて、トリオール１２４．２５が得られる。必要に応じて、生成物１２４．２５に存在しているスチレノイド二重結合は、上記のように、還元されて、飽和類似物１２４．２６が生成される。
【１３２８】
あるいは、２’−置換ピラゾール１２４．２２は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、ホスホネート１２４．２７が調製され、これは、脱保護されて、トリオール１２４．２８が調製される。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記述されている。この反応は、不活性溶媒（例えば、トルエン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）の存在下にて、実行される。上記手順を使用するが、ブロモフェニルヒドラジン１２４．２０に代えて、異なるブロモ置換アラルキル、アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドラジン、および／または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物１２４．２５、１２４．２６および１２４．２８と類似した生成物が得られる。
【１３２９】
（実施例１２５）
（代表的なヒドロコルチゾン誘導体の調製）
【１３３０】
【化４２１】
2007246533.tif 000423
【１３３１】
ヒドロコルチゾンホスホネート誘導体（ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１２４．２は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体１２５．１が得られる。ステロイド性２−ホルミル−３−ケトンとヒドラジンとの反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９６４，８６，１５２０で記述されている。この反応は、エタノール中にて、還流温度で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物１２５．２（ここで、Ｒ２およびＸは、上で定義したとおりである）と反応されて、アルキル化生成物１２５．３および１２５．４が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｌｏｎｇｍａｎ，１９９２，ｐ．３０９で記述されている。この反応は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど）の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物１２５．３および１２５．４は、Ｘがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート１２５．５および１２５．６に変換され、次いで、脱保護すると、トリオール１２５．７および１２５．８が得られる。
【１３３２】
【化４２２】
2007246533.tif 000424
【１３３３】
代表的なヒドロコルチゾン誘導体は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール１２５．１は、上記のように、１モル当量のホスホン酸ジアルキル４−（ブロモメチル）フェニル１２５．９（ＷＯ  ２００３０４２１５０）と反応されて、アルキル化ピラゾール１２５．１０および１２５．１１が得られる。次いで、脱保護すると、トリオール１２５．１２および１２５．１３が生じる。
【１３３４】
【化４２３】
2007246533.tif 000425
【１３３５】
代表的なヒドロコルチゾン誘導体は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール１２５．１は、上記のように、２，５−ビス（ブロモメチル）チオフェン１２５．１４（Ｔｅｔ．１９９９，５５，４７０９）と反応されて、ピラゾール１２５．１５および１２５．１６が得られる。これらの生成物は、Ａｒｂｕｚｏｖ反応にかけられ、ここで、そのブロモメチル置換基は、１２０°での亜リン酸トリアルキルとの反応により、その側鎖の脱保護後、ホスホネート１２５．１７および１２５．１８が調製される。このＡｒｂｕｚｏｖ反応は、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５−７２で記述されている。この手順では、その基質は、６０°〜約１６０°で、５〜５０倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱される。
【１３３６】
上記手順を使用するが、二臭化物１２５．１４に代えて、異なる二臭化物を使用して、１２５．１７および１２５．１８と類似した生成物が得られる。
【１３３７】
（実施例１２６〜１２９−デキサメタゾン誘導体（１２４〜１２６））
デキサメタゾンおよび本発明の代表的なジホスホン酸エステルの構造は、以下で図示しており、ここで、置換基Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルである。これらの化合物は、種々の連結基（添付の構造では、「リンク」として示している）によって、その核に連結されたホスホネート部分（Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）を取り込んでいる。
【１３３８】
【化４２４】
2007246533.tif 000426
【１３３９】
実施例１２６〜１２９では、デキサメタゾンの代表的なホスホネート誘導体の合成を概説する。これらの実施例では、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊ．Ｆｒｉｅｄ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ，ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，１９７２，ｐ．３７５ｆｆで記述されている。保護され得る反応性置換基（［ＯＨ］、［Ｏ］など）は、添付のスキームで示されている。
【１３４０】
（実施例１２６）
（代表的なデキサメタゾン誘導体の調製）
【１３４１】
【化４２５】
2007246533.tif 000427
【１３４２】
このステロイド側鎖は、ビスメチレンジオキシ（ＢＭＤ）部分として、保護される。この手順では、デキサメタゾン１２６．１は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２３で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび触媒（例えば、塩酸）と反応されて、ＢＭＤ誘導体１２６．２が得られる。次いで、そのホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル１２６．３が生成される。次いで、このＢＭＤ部分は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２３で記述されているように、５０％酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、トリオール１２６．４が得られる。
【１３４３】
（実施例１２７）
（代表的なデキサメタゾン誘導体の調製）
【１３４４】
【化４２６】
2007246533.tif 000428
【１３４５】
ホスホネートデキサメタゾン誘導体（ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ＢＭＤ保護誘導体１２６．２は、アミンまたはヒドロキシルアミン１２７．１（ここで、Ｒ２は、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基（これは、必要に応じて、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含む）、または官能基（例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど）、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基（これは、必要に応じて、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含む）であり、そしてＸは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである）と反応される。例えば、Ｘは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジンまたはキシレン）または含アルコール溶媒（例えば、エタノール）中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性３−ケトンのオキシムの調製は、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈ．，１９７８，８６，１３３およびＪ．Ｍａｓｓ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，１９９５，３０，４９７で記述されている。次いで、このＢＭＤ保護側鎖は、トリオール１２７．３に変換される。
【１３４６】
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、上で図示している。この手順では、ホスホネート１２７．４（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）である）は、ＢＯＣ−ヒドロキシルアミン１２７．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、１２７．６が生成される。この反応は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル１２７．７が得られる。
【１３４７】
【化４２７】
2007246533.tif 000429
【１３４８】
デキサメタゾンホスホネート誘導体（ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、基質１２６．３は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン１２７．８（これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７）およびＢＯＣ−ヒドロキシルアミンから調製した）と反応されて、オキシム１２７．９が得られ、これは、脱保護されて、トリオール１２７．１０が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル１２７．８に代えて、異なるオキシムエーテル１２７．７を使用して、対応する生成物１２７．３が得られる。
【１３４９】
【化４２８】
2007246533.tif 000430
【１３５０】
デキサメタゾン化合物（ここで、そのホスホネート基は、ピリジルメトキシ基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン１２６．２は、上記のように、Ｏ−（３−ブロモ−５−ピリジルメチル）ヒドロキシルアミン１２７．１１（これは、３−ブロモ−５−ブロモメチルピリジンから調製した（ＷＯ  ９５２８４００））と反応されて、その側鎖の脱保護後、オキシム１２７．１２が得られる。次いで、この生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１２７．１３と反応されて、ホスホネート１２７．１４が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記述されている。この反応は、不活性溶媒（例えば、トルエン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）および触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下にて、実行される。
【１３５１】
あるいは、ブロモ生成物１２７．１２は、ホスホン酸ジアルキルビニル１２７．１５（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングされて、ホスホネート１２７．１６が得られる。このＨｅｃｋ反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆおよびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１２，１４６，１９７９で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物１２７．１６で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物１２７．１７が生成される。オレフィン性結合の還元は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６ｆｆで記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
【１３５２】
上記手順を使用するが、ブロモピリジルオキシ試薬１２７．１１に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および／または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物１２７．１４、１２７．１６および１２７．１７と類似した生成物が得られる。
【１３５３】
【化４２９】
2007246533.tif 000431
【１３５４】
ジメタゾンホスホネート（ここで、このホスホネートは、イミノ基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、基質１２６．２は、ホスホン酸ジアルキル２−アミノフェニル１２７．１９（Ｓｙｎ．，１９９９，１３６８）と反応されて、脱保護後、イミン生成物１２７．１９が得られる。この反応は、炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、還流温度で、塩基性触媒（例えば、ナトリウムメトキシド）または酸性触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下にて、共沸条件下にて行われる。上記手順を使用するが、ホスホン酸２−アミノフェニル１２７．１８に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、１２７．１９と類似した生成物が得られる。
【１３５５】
【化４３０】
2007246533.tif 000432
【１３５６】
デキサメタゾンホスホネート（ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびアミド連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン１２６．２は、Ｏ−（２−カルボキシエチル）ヒドロキシルアミン１２７．２０（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，３３，１４２３）と反応されて、オキシム１２７．２１が生じる。ステロイド性１，４−ジエン−３−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈ．，１９７６，７，７９５で記述されている。この反応は、極性有機溶媒（例えば、ピリジンまたはメタノール）中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、このオキシムは、ホスホン酸ジアルキルアミノメチル１２７．２２（ＡｓＩｎＥｘ）と反応されて、アミドオキシム１２７．２３が生じる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．２７４およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９７２ｆｆで記述されている。このカルボン酸は、活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭＦまたはジクロロメタン）中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
【１３５７】
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体（例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど）に変換され、次いで、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）で処理することにより、引き起こされる。次いで、アミド生成物１２７．２３は、トリオール１２７．２４に変換される。
【１３５８】
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミン１２７．２２に代えて、異なるカルボキシ置換ヒドロキシルアミン、および／または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、１２７．２４と類似の生成物が得られる。
【１３５９】
（実施例１２８）
（代表的なデキサメタゾン誘導体の調製）
【１３６０】
【化４３１】
2007246533.tif 000433
【１３６１】
デキサメタゾンホスホン酸エステル（ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子または多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の１’または２’部分に結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ＢＭＤ保護ジエノン１２６．２は、還元されて、１，２−ジヒドロ生成物１２８．１が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，６０２で記述されているように、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６４，８６，１５２０で記述されているように、不活性溶媒（例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド）中にて、ギ酸エチルおよび塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応されて、２−ホルミル生成物１２８．２が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン１２８．３（ここで、置換基Ｘは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである）と反応される。例えば、Ｘは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体２’−および１’−アリールピラゾール１２８．４および１２８．５が生じる。このピラゾール形成反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，８６，１５２０で記述されているように、酸性溶媒（例えば、酢酸）中にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、ピラゾール１２８．４および１２８．５は、ＢＭＤ保護中間体１２８．６および１２８．７を経由して、ホスホネート１２８．８および１２８．９に変換される。
【１３６２】
【化４３２】
2007246533.tif 000434
【１３６３】
デキサメタゾンホスホネート（ここで、このホスホネートは、フェニル環およびアルコキシまたはアセチレン連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１２８．２は、３−ヒドロキシフェニル−ヒドラジン１２８．１０（日本特許ＪＰ  ０３０１１０８１）と反応されて、ピラゾール１２８．１１および１２８．１２が得られる。次いで、２’−置換異性体１２８．１１は、ジクロロメタン溶液中にて、室温で、１モル当量の塩化トリフルオロメチルスルホニルおよびジメチルアミノピリジンと反応されて、トリフレート１２８．１３が生じる。次いで、この生成物は、トルエン溶液中にて、ホスホン酸ジアルキルプロピニル１２８．１４（Ｓｙｎ  １９９９，２０２７）、トリエチルアミンおよび触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応されて、アセチレン性生成物１２８．１５が得られる。トリフリト酸アリールと末端アセチレンとのパラジウム触媒カップリングは、ＷＯ  ０２３０９３０で記述されている。次いで、そのＢＭＤ保護基は、除去されて、トリオール１２８．１６が生じる。
【１３６４】
あるいは、１’−置換ピラゾール１２８．１２は、光延反応において、ホスホン酸ジアルキルヒドロキシエチル１２８．１７（Ｅｐｓｉｌｏｎ）と反応されて、エーテル１２８．１８が得られる。この光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ，ｂｙ  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５３−４およびＯｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５で記述されている。そのフェノールおよびアルコール成分は、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよび亜リン酸トリアリールの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５−６５６で記述されている。次いで、生成物１２８．１８は、脱保護されて、トリオール１２８．１９が得られる。上記手順を使用するが、異なるアセチレン性またはヒドロキシ置換ホスホネートを使用して、１２８．１６および１２８．１９と類似した生成物が得られる。これらの官能化手順は、ピラゾール基質１２８．１１および１２８．１２の間で、交換可能である。
【１３６５】
【化４３３】
2007246533.tif 000435
【１３６６】
デキサメタゾンホスホネート誘導体（ここで、そのホスホネート基は、ベンジル基またはベンジル基および飽和または不飽和炭素鎖によって、結合している）は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１２８．２は、上記のように、３−ブロモベンジルヒドラジン１２８．２０（ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  ４３７０３３９）と反応されて、ピラゾール１２８．２１および１２８．２２が生成される。１’−置換異性体１２８．２１は、パラジウム触媒の存在下にて、ホスホン酸ジアルキルビニル１２８．２３（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、ホスホネート１２８．２４が得られる。次いで、この生成物は、脱保護されて、トリオール１２８．２５が得られる。必要に応じて、生成物１２８．２５に存在しているスチレノイド二重結合は、上記のように、還元されて、飽和類似物１２８．２６が生成される。
【１３６７】
あるいは、２’−置換ピラゾール１２８．２２は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、ホスホネート１２８．２７が調製され、これは、脱保護されて、トリオール１２８．２８が調製される。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記述されている。この反応は、不活性溶媒（例えば、トルエン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）の存在下にて、実行される。
【１３６８】
上記手順を使用するが、ブロモベンジル試薬１２８．２０に代えて、異なるブロモ置換アラルキル、アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドラジン、および／または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物１２８．２５、１２８．２６および１２８．２８と類似した生成物が得られる。
【１３６９】
（実施例１２９）
（代表的なデキサメタゾン誘導体の調製）
【１３７０】
【化４３４】
2007246533.tif 000436
【１３７１】
デキサメタゾンホスホン酸エステル（ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１２８．２は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体１２９．１が得られる。ステロイド性２−ホルミル−３−ケトンとヒドラジンとの反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９６４，８６，１５２０で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物１２９．２（ここで、Ｒ２およびＸは、上で定義したとおりである）と反応されて、アルキル化生成物１２９．３および１２９．４が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｌｏｎｇｍａｎ，１９９２，ｐ．３０９で記述されている。この反応は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど）の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物１２９．３および１２９．４は、Ｘがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート１２９．５および１２９．６に変換され、次いで、脱保護すると、トリオール１２９．７および１２９．８が得られる。
【１３７２】
【化４３５】
2007246533.tif 000437
【１３７３】
本発明の代表的な化合物の調製は、上で図示している。ピラゾール１２９．１は、上記のように、１モル当量のホスホン酸ジアルキルブロモアセトニル１２９．９（Ｔｅｔ．，１９７８，３４，６４９）と反応されて、アルキル化ピラゾール１２９．１０および１２９．１１が得られる。次いで、脱保護すると、トリオール１２９．１２および１２９．１３が生じる。
【１３７４】
【化４３６】
2007246533.tif 000438
【１３７５】
本発明の代表的な化合物の調製は、上で図示している。ピラゾール１２９．１は、上記のように、１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン１２９．１４と反応されて、ピラゾール１２９．１５および１２９．１６が得られる。これらの生成物は、Ａｒｂｕｚｏｖ反応にかけられ、ここで、そのブロモメチル置換基は、１２０°での亜リン酸トリアルキルとの反応により、その側鎖の脱保護後、ホスホネート１２９．１７および１２９．１８が調製される。このＡｒｂｕｚｏｖ反応は、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５−７２で記述されている。この手順では、その基質は、６０°〜約１６０°で、５〜５０倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱される。上記手順を使用するが、二臭化物１２９．１４に代えて、異なる二臭化物を使用して、１２９．１７および１２９．１８と類似した生成物が得られる。
【１３７６】
（実施例１３０〜１３３−ベクロメタゾン誘導体）
ベクロメタゾン（英国特許ＧＢ  ９１２３７８）およびバンセリル（Ｖａｎｃｅｒｉｌ）（米国特許４０２４１３１）の構造は、以下で図示しており、ここで、置換基Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルである。これらの化合物は、種々の連結基（添付の構造では、「リンク」として示している）によって、その核に連結されたホスホネート部分（Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）を取り込んでいる。
【１３７７】
【化４３７】
2007246533.tif 000439
【１３７８】
実施例１３０〜１３３では、ベクロメタゾンの代表的なホスホネート誘導体の合成を概説する。これらの実施例では、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊ．Ｆｒｉｅｄ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ，ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，１９７２，ｐ．３７５ｆｆで記述されている。保護され得る反応性置換基（［ＯＨ］、［Ｏ］など）は、添付のスキームで示されている。
【１３７９】
（実施例１３０）
（代表的なベクロメタゾン誘導体の調製）
【１３８０】
【化４３８】
2007246533.tif 000440
【１３８１】
本発明の代表的なベクロメタゾン誘導体の調製は、上で図示している。これらのプロピオン酸エステルは、例えば、ジメトキシエタン水溶液中にて、室温で、２モル当量の水酸化リチウムと反応させることにより、加水分解されて、トリオール１３０．２が得られる。次いで、この生成物は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２３で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび触媒（例えば、塩酸）と反応されて、ＢＭＤ誘導体１３０．３が得られる。次いで、そのホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル１３０．４が生成される。そのＢＭＤ保護基の加水分解前に、その１１−水酸基が保護される。この保護基は、このＢＭＤ基を除去するのに必要な条件に安定であるように、また、引き続いて導入される１７，２１−ジエステル部分に影響を及ぼすことなく除去可能であるように、選択される。例えば、この１１−水酸基は、その４−アジド酪酸エステルに変換することにより、ビリジン中で４−アジドブチリルクロライドと反応させることにより、保護される。次いで、この１１−水酸基は、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｊｐｎ．，５９，１２９６，１９８６で記述されているように、トリフェニルホスフィンと反応させることにより、ジエステル１３０．７から除去される。この２−（トリメチルシリル）カーボネートは、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２２，９６９，１９８１で記述されているように、テトラヒドロフラン中にて、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることにより、ジエステル１３０．７から除去される。
【１３８２】
あるいは、この１１−水酸基は、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネートに変換することにより、２−（トリメチルシリル）エチルカルボニルクロライドおよびピリジンと反応させることにより、保護される。このトリクロロアセチルエステルは、Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２７，２５６７，１９６２で記述されているように、室温で、含エタノールアンモニアと反応させることにより、除去される。
【１３８３】
次いで、保護生成物１３０．５中のＢＭＤ部分は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２３で記述されているように、５０％酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、トリオール１３０．６が得られる。次いで、後者の化合物は、例えば、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、プロピオン酸およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させることにより、またはジクロロメタン中にて、塩化プロピオニルおよびトリエチルアミンと反応させることによりアシル化されて、ジプロピオネート１３０．８が生成される。次いで、その１１−水酸基を上記のように脱保護すると、ジエステル１３０．８が得られる。保護１７，２１−ジオール１３０．８は、上記のように、脱保護されて、１１，１７，２１−トリヒドロキシ化合物１３０．９が得られる。
【１３８４】
あるいは、この２０−ケトン基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２１９で記述されているように、チタニウムテトラキス（ジエチルアミド）と反応させることにより、そのジエチルアミン付加物として、保護される。
【１３８５】
（実施例１３１）
（代表的なベクロメタゾン誘導体の調製）
【１３８６】
【化４３９】
2007246533.tif 000441
【１３８７】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ＢＭＤ保護誘導体１３０．３は、アミンまたはヒドロキシルアミン１３１．１（ここで、Ｒ２は、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基（これは、必要に応じて、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含む）、または官能基（例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど）、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基（これは、必要に応じて、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含む）である）と反応されて、イミンまたはイミノキシ生成物１３１．２が得られる。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジンまたはキシレン）または含アルコール溶媒（例えば、エタノール）中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性３−ケトンのオキシムの調製は、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈ．，１９７８，８６，１３３およびＪ．Ｍａｓｓ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，１９９５，３０，４９７で記述されている。次いで、このＢＭＤ保護側鎖化合物１３１．２は、ジエステル１３１．３に変換される。
【１３８８】
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、上で図示している。この手順では、ホスホネート１３１．４（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）である）は、ＢＯＣ−ヒドロキシルアミン１３１．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、１３１．６が生成される。この反応は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、生成物１３１．６が得られる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル１３１．７が得られる。
【１３８９】
【化４４０】
2007246533.tif 000442
【１３９０】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、基質１３０．３は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン１３１．８（これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７）およびＢＯＣ−ヒドロキシルアミンから調製した）と反応されて、保護−脱保護および側鎖アシル化後、オキシムエーテル１３１．１０および１３１．１１が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、ピリジン溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
【１３９１】
上記手順を使用するが、オキシムエーテル１３１．８に代えて、異なるオキシムエーテル１３１．７を使用して、対応する生成物１３１．３および１３１．４が得られる。
【１３９２】
【化４４１】
2007246533.tif 000443
【１３９３】
基質１３０．３とＯ−２−（３−ブロモフェノキシ）エトキシヒドロキシルアミン１３１．１２（これは、上記のように、臭化２−（３−ブロモフェノキシ）エチルから調製した）との間の反応によるイミノキシ基を含むホスホネートの調製（フランス特許ＦＲ  １４８１０５２）。次いで、得られたオキシムエーテル１３１．１３は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１３１．１４と反応されて、ホスホネート１３１．１５が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記述されている。この反応は、不活性溶媒（例えば、トルエン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）および触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下にて、実行される。次いで、ＢＭＤ保護生成物１３１．１５は、トリオール１３１．１６およびジプロピオネート１３１．１７に変換される。
【１３９４】
あるいは、ブロモ置換生成物１３１．１３は、ホスホン酸ジアルキルビニル１３１．１８（Ａｌｄｒｉｃｈ）とのパラジウム触媒Ｈｅｃｋ反応によりカップリングされて、不飽和ホスホネート１３１．１９が得られる。このＨｅｃｋ反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆおよびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１２，１４６，１９７９で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされる。次いで、生成物１３１．１９は、トリオール１３１．２０およびジプロピオネート１３１．２１に変換される。
【１３９５】
必要に応じて、生成物１３１．２０および１３１．２１で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物１３１．２２および１３１．２３が生成される。オレフィン性結合の還元は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６ｆｆで記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
【１３９６】
上記手順を使用するが、ブロモフェニル試薬１３１．１２に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および／または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物１３１．１６、１３１．１７、１３１．２０、１３１．２１、１３１．２２および１３１．２３と類似した生成物が得られる。
【１３９７】
【化４４２】
2007246533.tif 000444
【１３９８】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、イミノ基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、基質１３０．３は、ホスホン酸ジアルキル４−アミノ−２−チエニル１３１．１４（これは、亜リン酸ジアルキルと２−ブロモ−４−アミノチオフェンとのパラジウム触媒カップリング反応により、調製した（Ｔｅｔ．，１９８７，４３，３２９５））と反応されて、脱保護および側鎖アシル化後、イミン生成物１３１．２５および１３１．２６が得られる。この反応は、炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、還流温度で、塩基性触媒（例えば、ナトリウムメトキシド）または酸性触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下にて、共沸条件下にて行われ、生成物１３１．２５および１３１．２６が得られる。
【１３９９】
上記手順を使用するが、ホスホン酸２−アミノチエニル１３１．２４に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、１３１．２５および１３１．２６と類似した生成物が得られる。
【１４００】
【化４４３】
2007246533.tif 000445
【１４０１】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびアミド連鎖によって、結合されている）は、上で図示している。この手順では、ジエノン１３０．３は、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミン１３１．２７（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋａｙａ  Ｋｈｉｍ．，１９８６，１２，１６６２）と反応されて、オキシム１３１．２８が生じる。ステロイド性１，４−ジエン−３−オンとヒドロキシルアミンとの反応は、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈ．，１９７６，７，７９５で記述されている；この反応は、極性有機溶媒（例えば、ピリジンまたはメタノール）中で、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、このオキシムは、ジアルキルホスホノ酢酸１３１．２９（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、アミドオキシム１３１．３０が生じる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．２７４およよびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９７２ｆｆで記述されている。このカルボン酸は、活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭＦまたはジクロロメタン）中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
【１４０２】
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体（例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど）に変換され得、次いで、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
【１４０３】
カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）で処理することにより、引き起こすことができる。
【１４０４】
次いで、アミド生成物１３１．３０は、トリオール１３１．３１に変換される。上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミン１３１．２７に代えて、異なるアミノ置換ヒドロキシルアミン、および／または異なるカルボキシ置換ホスホネートを使用して、１３１．３１および１３１．３２と類似の生成物が得られる。
【１４０５】
（実施例１３２）
（代表的なベクロメタゾン誘導体の調製）
【１４０６】
【化４４４】
2007246533.tif 000446
【１４０７】
このホスホン酸エステル（ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子および多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の１’または２’部分に結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、バンセリル１３２．１は、還元されて、１，２−ジヒドロ生成物１３２．２が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，６０２で記述されているように、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ２７５９５０４０９で記述されているように、不活性溶媒（例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド）中にて、ギ酸エチルおよび塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応されて、２−ホルミル生成物１３２．３が得られる。必要に応じて、基質１３２．１は、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，８６，１５２０で記述されているように、この還元およびホルミル化反応の前に、上記のように、保護される。次いで、そのホルミル化生成物は、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン１３２．４（ここで、置換基Ｘは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである）と反応される。例えば、Ｘは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体２’−および１’−アリールピラゾール１３２．５および１３２．６が生じる。このピラゾール形成反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，８６，１５２０で記述されているように、酸性溶媒（例えば、酢酸）中にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、ピラゾール１３２．５および１３２．６は、それぞれ、ホスホネート１３２．７、１３２．８、１３２．９および１３２．１０に変換される。
【１４０８】
【化４４５】
2007246533.tif 000447
【１４０９】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、フェニル基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１３２．３は、上記のように、３−ブロモフェニルヒドラジン１３２．１１（Ｆｌｕｋａ）と反応されて、異性体ピラゾール生成物１３２．１２および１３２．１３が得られる。次いで、これらの生成物は、上記のように、亜リン酸ジアルキルＨＰ（Ｏ）（ＯＲ１）２およびパラジウム触媒と反応されて、それぞれ、ホスホネート１３２．１５および１３２．１７が得られる。次いで、上記のように、塩基性加水分解にかけると、トリオール１３２．１４および１３２．１６が生じる。
【１４１０】
上記手順を使用するが、３−ブロモフェニルヒドラジンに代えて、異なるブロモアリールまたはブロモヘテロアリールヒドラジン１３２．４を使用して、１３２．７、１３２．８、１３２．９および１３２．１０と類似した生成物が得られる。
【１４１１】
【化４４６】
2007246533.tif 000448
【１４１２】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、芳香族またはヘテロ芳香族基および飽和または不飽和アルキル鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ブロモフェニル置換ピラゾール１３２．１２は、上記のように、Ｈｅｃｋ反応で、例えば、ホスホン酸ジアルキル４−ビニルフェニル１３２．１８（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１９９８，３１，２９１８）とカップリングされて、不飽和ホスホネート生成物１３２．２０が得られる。次いで、塩基性加水分解にかけると、トリオール１３２．１９が得られる。必要に応じて、これらの生成物は、上記のように、還元されて、飽和類似物１３２．２１および１３２．２２が得られる。上記手順を異性体ブロモフェニルピラゾール１３２．１３に適用すると、１３２．１９、１３２．２０、１３２．２１および１３２．２２と異性体である生成物が得られる。上記手順を使用するが、ホスホネート１３２．１８に代えて、異なるホスホン酸ジアルキルアルケニル、および／または異なるブロモアリールまたはブロモヘテロアリールピラゾール１３２．５または１３２．６（Ｘ＝Ｂｒ）を使用して、１３２．１９、１３２．２０、１３２．２１および１３２．２２と類似した生成物が得られる。
【１４１３】
【化４４７】
2007246533.tif 000449
【１４１４】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、アリールまたはヘテロアリール基およびアルコキシ鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、３−カルボキシフェニルヒドラジン１３２．２３（Ａｐｉｎ）は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、室温で、ケトアルデヒド１３２．３と反応されて、異性体ピラゾール１３２．２４および１３２．２５が形成される。次いで、生成物１３２．２４は、上記のように、ホスホン酸ジアルキル３−アミノプロピル１３２．２６（Ｓｙｎｔｈｅｌｅｃ）とカップリングされて、アミド１３２．２７が得られる。次いで、塩基性加水分解にかけると、トリオール１３２．２７が生成される。あるいは、カルボン酸１３２．２５は、ホスホン酸ジアルキル４−アミノフェニル１３２．２９（Ｅｐｓｉｌｏｎ）と反応されて、トリオール１３２．３０およびジエステル１３２．３１が調製される。上記手順を使用するが、カルボキシ置換ヒドラジン１３２．２３に代えて、異なるカルボキシ置換アリールまたはヘテロアリールヒドラジンを使用して、１３２．２７，１３２．２８，１３２．３０および１３２．３１と類似した生成物が得られる。
【１４１５】
【化４４８】
2007246533.tif 000450
【１４１６】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、ピリミジニル基によって、直接的に、または飽和または不飽和炭素鎖と共に、いずれかで、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、２，５−ジブロモピリミジン１３２．３２（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，５８３）は、ヒドラジンと反応されて、５−ブロモ−２−ピリミジニルヒドラジン１３２．３３が得られる。２−ハロピリミジンとヒドラジンとの反応によるピリミジニルヒドラジンの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，５３９７で記述されている。次いで、この生成物は、ケトアルデヒド１３２．３と反応されて、異性体ピラゾール１３２．３４および１３２．３５が生じる。化合物１３２．３４は、上記のように、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、ホスホネート１３２．３７が得られる；次いで、塩基性加水分解にかけると、トリオール１３２．３６が得られる。
【１４１７】
あるいは、異性体ピラゾール１３２．３５は、上記のように、ホスホン酸ジアルキルビニル１３２．３８とカップリングされて、ホスホネート１３２．３９が調製される。次いで、塩基性加水分解にかけると、トリオール１３２．４０が生成され、その二重結合は、上記のように、還元されて、ジエステル１３２．４１およびトリオール１３２．４２が生じる。
【１４１８】
上記手順を使用するが、ピリミジニルヒドラジン１３２．３３に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールヒドラジン、および／または異なるホスホン酸アルケニルを使用して、１３２．３６，１３２．３７，１３２．３９，１３２．４０，１３２．４１および１３２．４２と類似した生成物が得られる。
【１４１９】
（実施例１３３）
（代表的なベクロメタゾン誘導体の調製）
【１４２０】
【化４４９】
2007246533.tif 000451
【１４２１】
ホスホン酸エステル（ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１３２．３は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体１３３．１が得られる。ステロイド性２−ホルミル−３−ケトンとヒドラジンとの反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９６４，８６，１５２０で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、得られたピラゾールは、ビス（ブロモメチル）試薬１３３．２（ここで、Ｒ２は、上で定義したとおりである）と反応されて、それぞれ、異性体２’および１’アルキル化生成物１３３．３および１３３．４が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｌｏｎｇｍａｎ，１９９２，ｐ．３０９で記述されている。この反応は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど）の存在下にて、等モル量の基質の間で実行される。異性体１３３．３は、Ａｒｂｕｚｏｖ反応において、亜リン酸トリアルキルと反応されて、ホスホネート１３３．５が生じる：次いで、塩基性加水分解にかけると、トリオール１３３．６が得られる。ハロゲン化アルキルと亜リン酸トリアルキルとの間の反応によるホスホネートの調製は、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５−７２で記述されている。この基質および過剰の亜リン酸エステルは、約１２０°で加熱されて、この変換が引き起こされる。上記手順を異性体１’−置換ピラゾールに適応すると、対応する異性体生成物が生じる。
【１４２２】
あるいは、ブロモメチル置換ピラゾール１３３．４は、ジアルキルヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換ホスホネート１３３．７と反応されて、エーテル、チオエーテルまたはアミン生成物１３３．８および１３３．９が得られる。この置換反応は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中にて、室温〜約７０°で、無機塩基（例えば、炭酸カリウム）または有機塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）の存在下にて、実行される。上記手順を異性体２’−置換ピラゾールに適用すると、対応する異性体生成物が生じる。
【１４２３】
【化４５０】
2007246533.tif 000452
【１４２４】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール１３３．１は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、約９０oで、ジアルキル１，３−ビス（ブロモメチル）シクロペンタン１３３．１０（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１９７５，１２９５）およびジメチルアミノピリジンと反応されて、異性体アルキル化生成物１３３．１１および１３３．１２が生じる。次いで、２’−置換化合物１３３．１１は、１００°で、１０モル当量の亜リン酸トリアルキルと反応されて、ホスホネート１３３．１４が生じる。塩基性加水分解にかけると、トリオール１３３．１３が生成される。
【１４２５】
あるいは、１’−置換異性体１３３．１２は、７０°で、ジメチルホルムアミド溶液中にて、１モル当量のホスホン酸ジアルキルアミノメチル１３３．１５（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）および炭酸カリウムと反応されて、アミンホスホネート１３３．１７が生じる；塩基性加水分解にかけると、トリオール１３３．１６が得られる。これらの手順を異性体ブロモメチル化合物１３３．１１に適応すると、対応する異性体生成物が得られる。
【１４２６】
【化４５１】
2007246533.tif 000453
【１４２７】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール１３３．１は、上記のように、２，５−ビス（ブロモメチル）フラン１３３．１８（Ｔｅｔ．，１９９９，５５，４７０９）と反応されて、置換ピラゾール１３３．１９および１３３．２０が得られる。次いで、２’−置換化合物１３３．１９は、上記のように、亜リン酸トリアルキルと反応されて、ホスホン酸ジエステル１３３．２１およびトリオール１３３．２２が生成される。
【１４２８】
あるいは、１’異性体１３３．２０は、上記のように、ホスホン酸ジアルキル３−メルカプトプロピル１３３．２３（ＷＯ  ２００００７７１０１）と反応されて、ジエステル１３３．２４およびトリオール１３３．２５が得られる。
【１４２９】
上記手順を使用するが、ホスホン酸メルカプトエチル１３３．２３に代えて、異なるヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換ホスホネートを使用して、対応するエーテル、チオエーテルまたはアミノ生成物が得られる。
【１４３０】
（実施例１３４）
（式１３３〜１３８の代表的な化合物の調製）
【１４３１】
【化４５２】
2007246533.tif 000454
【１４３２】
式１３３〜１３８の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。これらのような化合物の合成方法は、Ｗｅｓｔｗｏｏｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４６０８−４６２１で記述されている。
【１４３３】
上記一般手順で有用な中間体アニリンの調製は、以下で図示している。
【１４３４】
【化４５３】
2007246533.tif 000455
【１４３５】
中間体アルキン（これもまた、上記一般手順で使用できる）の調製は、以下で図示している。
【１４３６】
【化４５４】
2007246533.tif 000456
【１４３７】
（実施例１３５〜１３８−スレプタン酸メチルプレゾニゾロン誘導体）
スレプタン酸メチルプレゾニゾロン（ＷＯ  ８９００５５８）および本発明の代表的なジホスホン酸エステルの構造は、以下で図示しており、ここで、置換基Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルである。これらの化合物は、種々の連結基（添付の構造では、「リンク」として示している）によって、その核に連結されたホスホネート部分（Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）を取り込んでいる。
【１４３８】
【化４５５】
2007246533.tif 000457
【１４３９】
実施例１３５〜１３８では、スレプタン酸メチルプレゾニゾロンの代表的なホスホネート誘導体の合成を概説する。これらの実施例では、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊ．Ｆｒｉｅｄ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ，ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，１９７２，ｐ．３７５ｆｆで記述されている。保護され得る反応性置換基（［ＯＨ］、［Ｏ］など）は、添付のスキームで示されている
。
【１４４０】
（実施例１３５）
（代表的なスレプタン酸メチルプレゾニゾロン誘導体の調製）
【１４４１】
【化４５６】
2007246533.tif 000458
【１４４２】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。このステロイド側鎖は、ビスメチレンジオキシ（ＢＭＤ）部分として、保護される。この手順では、スレプタン酸メチルプレゾニゾロン１３５．１は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２３で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび触媒（例えば、塩酸）と反応されて、ＢＭＤ誘導体１３５．２が得られる。次いで、そのホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル１３５．３が生成される。次いで、このＢＭＤ部分は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２３で記述されているように、５０％酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、トリオール１３５．４が得られる。次いで、このトリオールは、ＷＯ  ８９００５５８で記述されているように、その２１−スレプタン酸エステルに変換される。この手順では、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、スレプタン酸と塩化ピバロイルとを反応させることにより調製された混合無水物は、２１−ヒドロキシステロイド１３５．４と反応されて、２１−スレプタン酸エステル１３５．５が調製される。
【１４４３】
（実施例１３６）
（代表的なスレプタン酸メチルプレゾニゾロン誘導体の調製）
【１４４４】
【化４５７】
2007246533.tif 000459
【１４４５】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ＢＭＤ保護誘導体１３５．２は、アミンまたはヒドロキシルアミン１３６．１（ここで、Ｒ２は、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基（これは、必要に応じて、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含む）、または官能基（例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど）、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基（これは、必要に応じて、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含む）であり、そしてＸは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである）と反応される。例えば、Ｘは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジンまたはキシレン）または含アルコール溶媒（例えば、エタノール）中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性３−ケトンのオキシムの調製は、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈ．，１９７８，８６，１３３およびＪ．Ｍａｓｓ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，１９９５，３０，４９７で記述されている。次いで、このＢＭＤ保護側鎖化合物１３６．２は、トリオール１３６．３ａに変換され、次いで、スレプタネート１３６．３ｂに変換される。
【１４４６】
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、上で図示している。この手順では、ホスホネート１３６．４（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）である）は、ＢＯＣ−ヒドロキシルアミン１３６．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、１３６．６が生成される。この反応は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル１３６．７
が得られる。
【１４４７】
【化４５８】
2007246533.tif 000460
【１４４８】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、基質１３５．２は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン１３６．８（これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７）およびＢＯＣ−ヒドロキシルアミンから調製した）と反応されて、オキシム１３６．９が得られ、これは、脱保護されて、トリオール１３６．１０ａが得られる。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行され
る。
【１４４９】
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル１３６．８に代えて、異なるオキシムエーテル１３６．１を使用して、対応する生成物１３６．３ｂが得られる。
【１４５０】
【化４５９】
2007246533.tif 000461
【１４５１】
化合物（ここで、そのホスホネート基は、フェノキシエトキシオキシム基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン１３５．２は、上記のように、Ｏ−（３−ブロモフェノキシエチル）ヒドロキシルアミン１３６．１１（これは、上記のように、臭化３−ブロモフェノキシエチルから調製した（ＦＲ  １４８１０５２））およびＢＯＣ−保護ヒドロキシルアミンと反応されて、その側鎖の脱保護後、オキシム１３６．１２が得られる。次いで、この生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１３６．１３と反応されて、ホスホネート１３６．１４ａが得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記述されている。この反応は、不活性溶媒（例えば、トルエン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）および触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下にて、実行される。次いで、この２１−水酸基は、２１−スレプタネート生成物１３６．１４ｂに変換される。
【１４５２】
あるいは、ブロモ生成物１３６．１２は、ホスホン酸ジアルキルプロペニル１３６．１５（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングされて、ホスホネート１３６．１６ａが得られる。このＨｅｃｋ反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆおよびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１２，１４６，１９７９で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物１３６．１６ａで存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物１３６．１７ａが生成される。オレフィン性結合の還元は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６ｆｆで記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。次いで、生成物１３６．１６ａおよび１３６．１７ａは、スレプタン酸エステル１３６．１６ｂおよび１３６．１７ｂに変換される。
【１４５３】
上記手順を使用するが、ブロモフェノキシエトキシ試薬１３６．１１に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および／または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物１３６．１４ｂ、１３６．１６ｂおよび１３６．１７ｂと類似した生成物が得られる。
【１４５４】
【化４６０】
2007246533.tif 000462
【１４５５】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、イミノ基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、基質１３５．２は、ホスホン酸ジアルキル４−アミノフェニル１３６．１８（Ｅｐｓｉｌｏｎ）と反応されて、脱保護後、イミン生成物１３６．１９ａが得られる。この反応は、炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、還流温度で、塩基性触媒（例えば、ナトリウムメトキシド）または酸性触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下にて、共沸条件下にて行われる。次いで、この生成物は、スレプタン酸エステル１３６．１９ｂに変換される。
【１４５６】
上記手順を使用するが、ホスホン酸４−アミノフェニル１３６．１８に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、１３６．１９ｂと類似した生成物が得られる。
【１４５７】
【化４６１】
2007246533.tif 000463
【１４５８】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびアミド連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン１３５．２は、Ｏ−（４−アミノブチル）ヒドロキシルアミン１３６．２０（Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，５５，１１６３）と反応されて、オキシム１３６．２１が生じる。ステロイド性１，４−ジエン−３−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈ．，１９７６，７，７９５で記述されている。この反応は、極性有機溶媒（例えば、ピリジンまたはメタノール）中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、このオキシムは、ホスホン酸ジアルキルアミノメチル１３６．２２（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、アミドオキシム１３６．２３が生じる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．２７４およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９７２ｆｆで記述されている。このカルボン酸は、活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭＦまたはジクロロメタン）中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
【１４５９】
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体（例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど）に変換され、次いで、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）で処理することにより、引き起こされる。次いで、アミド生成物１３６．２３は、スレプタネート１３６．２４ｂに変換される。
【１４６０】
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミン１３６．２２に代えて、異なるアミノ置換ヒドロキシルアミン、および／または異なるカルボキシ置換ホスホネートを使用して、１３６．２４ｂと類似の生成物が得られる。
【１４６１】
（実施例１３７）
（代表的なスレプタン酸メチルプレゾニゾロン誘導体の調製）
【１４６２】
【化４６２】
2007246533.tif 000464
【１４６３】
ホスホン酸エステル（ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子または多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の１’または２’部分に結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ＢＭＤ保護ジエノン１３５．２は、還元されて、１，２−ジヒドロ生成物１３７．１が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，６０２で記述されているように、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６４，８６，１５２０で記述されているように、不活性溶媒（例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド）中にて、ギ酸エチルおよび塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応されて、２−ホルミル生成物１３７．２が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン１３７．３（ここで、置換基Ｘは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである）と反応される。例えば、Ｘは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体２’−および１’−アリールピラゾール１３７．４および１３７．５が生じる。このピラゾール形成反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，８６，１５２０で記述されているように、酸性溶媒（例えば、酢酸）中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール１３７．４および１３７．５は、ＢＭＤ保護中間体１３７．６および１３７．７を経由して、ホスホネートスレプタネート１３７．８ｂおよび１３７．９ｂに変換される。
【１４６４】
【化４６３】
2007246533.tif 000465
【１４６５】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、フェニル環およびアルコキシまたはアルケニル連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１３７．２は、上記のように、４−ヒドロキシフェニルヒドラジン１３７．１０（Ｅｐｓｉｌｏｎ）と反応されて、ピラゾール１３７．１１および１３７．１２が得られる。次いで、２’−置換異性体１３７．１１は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、室温で、１モル当量の１，４−ジブロモブタ−２−エンおよびジメチルアミノピリジンと反応されて、ブロモエーテル１３７．１３が生じる。次いで、この生成物は、１２０°で、Ａｒｂｕｚｏｖ反応において、亜リン酸トリアルキル１３７．１４と反応されて、ホスホネート生成物１３７．１５が得られる。このＡｒｂｕｚｏｖ反応（ここで、臭化アルキルは、亜リン酸トリアルキルと共に、６０°〜約１５０°まで加熱することにより、対応するホスホネートに変換される）は、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５−７２で記述されている。次いで、このＢＭＤ保護基は、除去され、その生成物は、アシル化されて、スレプタン酸エステルトリオール１３７．１６ｂが生じる。
【１４６６】
あるいは、１’−置換ピラゾール１３７．１２は、光延反応において、ホスホン酸ジアルキルヒドロキシメチル１３７．１７（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、エーテル１３７．１８が得られる。この光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ，ｂｙ  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５３−４およびＯｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５で記述されている。そのフェノールおよびアルコールまたはチオール成分は、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよび亜リン酸トリアリールの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５−６５６で記述されている。次いで、生成物１３７．１８は、脱保護されて、トリオール１３７．１９ａが得られ、後者の化合物は、アシル化されて、スレプタネート１３７．１９ｂが得られる。
【１４６７】
上記手順を使用するが、異なる二臭化物またはヒドロキシ置換ホスホネートを使用して、１３７．１６ｂおよび１３７．１９ｂと類似した生成物が得られる。これらの官能化手順は、ピラゾール基質１３７．１１および１３７．１２の間で、交換可能である。
【１４６８】
【化４６４】
2007246533.tif 000466
【１４６９】
これらのホスホネート（ここで、そのホスホネート基は、フェニル基またはフェニル基および飽和または不飽和炭素鎖によって、結合している）は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１３７．２は、上記のように、４−ブロモフェニルヒドラジン１３７．２０（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６２，５８１）と反応されて、ピラゾール１３７．２１および１３７．２２が生成される。１’−置換異性体１３７．２１は、パラジウム触媒の存在下にて、ホスホン酸ジアルキルビニル１３７．２３（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、ホスホネート１３７．２４が得られる。次いで、この生成物は、脱保護されて、トリオール１３７．２５ａが得られ、これは、スレプタネート１３７．２５ｂに変換される。必要に応じて、生成物１３７．２５ｂに存在しているスチレノイド二重結合は、上記のように、還元されて、飽和類似物１３７．２６ｂが生成される。
【１４７０】
あるいは、２’−置換ピラゾール１３７．２２は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、ホスホネート１３７．２７が調製され、これは、脱保護され、その生成物は、アシル化されて、スレプタン酸エステル１３７．２８ｂが得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記述されている。この反応は、不活性溶媒（例えば、トルエン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）の存在下にて、実行される。
【１４７１】
上記手順を使用するが、ブロモフェニルヒドラジン１３７．２０に代えて、異なるブロモ置換アラルキル、アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドラジン、および／または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物１３７．２５ｂ、１３７．２６ｂおよび１３７．２８ｂと類似した生成物が得られる。
【１４７２】
（実施例１３８）
（代表的なスレプタン酸メチルプレゾニゾロン誘導体の調製）
【１４７３】
【化４６５】
2007246533.tif 000467
【１４７４】
これらのホスホン酸エステル（ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１３７．２は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体１３８．１が得られる。ステロイド性２−ホルミル−３−ケトンとヒドラジンとの反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９６４，８６，１５２０で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物１３８．２（ここで、Ｒ２およびＸは、上で定義したとおりである）と反応されて、アルキル化生成物１３８．３および１３８．４が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｌｏｎｇｍａｎ，１９９２，ｐ．３０９で記述されている。この反応は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど）の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物１３８．３および１３８．４は、Ｘがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート１３８．５および１３８．６に変換され、次いで、脱保護／アシル化すると、スレプタン酸エステル１３８．７ｂおよび１３８．８ｂが得られる。
【１４７５】
【化４６６】
2007246533.tif 000468
【１４７６】
本発明の代表的な化合物は、上で図示しているように、調製できる。ピラゾール１３８．１は、テトラヒドロフラン溶液にて、上記のように、１モル当量のホスホン酸ジアルキルブロモブチル１３８．９（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９）およびリチウムヘキサメチルジシラザンと反応されて、アルキル化ピラゾール１３８．１０および１３８．１１が得られる。次いで、脱保護／アシル化すると、スレプタネート１３８．１２ｂおよび１３８．１３ｂが生じる。
【１４７７】
【化４６７】
2007246533.tif 000469
【１４７８】
本発明の代表的な化合物は、上で図示しているように、調製できる。ピラゾール１３８．１は、テトラヒドロフラン溶液中にて、上記のように、１，２−ビス（ブロモメチル）シクロプロパン１３８．１４（Ｔｅｔ．，１９９７，５３，１０４５９）と反応されて、ピラゾール１３８．１５および１３８．１６が得られる。これらの生成物は、Ａｒｂｕｚｏｖ反応にかけられ、ここで、そのブロモメチル置換基は、１２０°での亜リン酸トリアルキルとの反応により、その側鎖の脱保護およびアシル化後、スレプタネートホスホネート１３８．１７ｂおよび１３８．１８ｂが調製される。このＡｒｂｕｚｏｖ反応は、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５−７２で記述されている。この手順では、その基質は、６０°〜約１６０°で、５〜５０倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱される。
【１４７９】
上記手順を使用するが、二臭化物１３８．１４に代えて、異なる二臭化物を使用して、１３８．１７ｂおよび１３８．１８ｂと類似した生成物が得られる。
【１４８０】
（実施例１３９〜１４２−プレドニゾン誘導体）
プレドニゾン（米国特許２８９７４６４）および本発明の代表的なホスホン酸エステルの構造は、以下で図示しており、ここで、置換基Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルである。これらの化合物は、種々の連結基（添付の構造では、「リンク」として示している）によって、その核に連結されたホスホネート部分（Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）を取り込んでいる。
【１４８１】
【化４６８】
2007246533.tif 000470
【１４８２】
プレドニゾンの代表的なホスホネート誘導体の合成は、実施例１３９〜１４２で概説している。これらの実施例では、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊ．Ｆｒｉｅｄ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ，ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，１９７２，ｐ．３７５ｆｆで記述されている。保護され得る反応性置換基（［ＯＨ］、［Ｏ］など）は、添付のスキームで示されている。
【１４８３】
（実施例１３９）
（代表的なプレドニゾン誘導体の調製）
【１４８４】
【化４６９】
2007246533.tif 000471
【１４８５】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。このステロイド側鎖は、ビスメチレンジオキシ（ＢＭＤ）部分として、保護される。この手順では、プレドニゾンは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２３で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび触媒（例えば、塩酸）と反応されて、ＢＭＤ誘導体１３９．２が得られる。次いで、そのホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル１３９．３が生成される。次いで、このＢＭＤ部分は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２３で記述されているように、５０％酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、トリオール１３９．４が得られる。必要に応じて、使用する反応の性質に依存して、ＢＭＤ化合物１３９．２中の１１−ケトン基は、このホスホネート基の導入前に、保護される。このケトンは、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，１９０４，１９５５で記述されているように、トルエン溶液中にて、還流温度で、エチレングリコールおよび酸触媒と反応させることにより、その環状エチレンケタールとして、保護される。脱保護は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１３５１，１９８７で記述されているように、アセトン水溶液中のトシル酸ピリジニウムとの反応により、引き起こされる。
【１４８６】
あるいは、この１１−ケトンは、そのＮ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンに変換することにより、保護される。このジメチルヒドラゾンは、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，５０，１０２，１９７０で記述されているように、エタノール−酢酸中にて、ケトン１３９．２とＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジンとを反応させることにより、調製される。この基は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０１，５８４１，１９７９で記述されているように、テトラヒドロフラン水溶液中にて、酢酸ナトリウムおよび酢酸で処理することにより、除去される。
【１４８７】
あるいは、この１１−ケトンは、そのジエチルアミン付加物として、保護される。この手順では、基質１３９．２は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，４０６，１９８３で記述されているように、チタンテトラキス（ジエチルアミド）と反応されて、この付加物が得られる。このケトンは、水性有機溶媒中で水と反応させることにより、脱保護される。
【１４８８】
次いで、１１−保護ＢＭＤ化合物１３９．５は、以下で記述する手順を使用して、ホスホネート１３９．６に変換される。次いで、脱保護すると、１１−ケトジオール１３９．４が生じる。
【１４８９】
（実施例１４０）
（代表的なプレゾニゾロン誘導体の調製）
【１４９０】
【化４７０】
2007246533.tif 000472
【１４９１】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、二重保護誘導体１３９．２は、アミンまたはヒドロキシルアミン１４０．１（ここで、Ｒ２は、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基（これは、必要に応じて、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含む）、または官能基（例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど）、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基（これは、必要に応じて、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含む）であり、そしてＸは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである）と反応される。例えば、Ｘは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジンまたはキシレン）または含アルコール溶媒（例えば、エタノール）中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性３−ケトンのオキシムの調製は、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈ．，１９７８，８６，１３３およびＪ．Ｍａｓｓ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，１９９５，３０，４９７で記述されている。次いで、この保護基は、除去されて、ケトジオール１４０．３が得られる。
【１４９２】
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、上で図示している。この手順では、ホスホネート１４０．４（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）である）は、ＢＯＣ−ヒドロキシルアミン１４０．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、１４０．６が生成される。この反応は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル１４０．７が得られる。
【１４９３】
【化４７１】
2007246533.tif 000473
【１４９４】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、基質１３９．５（ここで、その１１−ケトンは、ジメチルヒドラゾンで保護されている）は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン１４０．８（これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７）およびＢＯＣ−ヒドロキシルアミンから、調製した）と反応されて、オキシム１４０．９が得られ、これは、５０％酢酸水溶液と反応させることにより脱保護されて、ジオール１４０．１０が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
【１４９５】
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル１４０．８に代えて、異なるオキシムエーテル１４０．１を使用して、対応する生成物１４０．３が得られる。
【１４９６】
【化４７２】
2007246533.tif 000474
【１４９７】
化合物（ここで、そのホスホネート基は、フェノキシエトキシオキシム基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン１３９．５は、上記のように、Ｏ−（２−ブロモベンジル）ヒドロキシルアミン１４０．１１（これは、上記のように、臭化２−ブロモベンジルから調製した）およびＢＯＣ−保護ヒドロキシルアミンと反応されて、その側鎖の脱保護後、オキシム１４０．１２が得られる。次いで、この生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１４０．１３と反応されて、ホスホネート１４０．１４ａが得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記述されている。この反応は、不活性溶媒（例えば、トルエン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）および触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下にて、実行される。
【１４９８】
あるいは、ブロモ化合物１４０．１２は、ホスホン酸ジアルキルビニル１４０．１５（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングされて、ホスホネート１４０．１６が得られる。このＨｅｃｋ反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆおよびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１２，１４６，１９７９で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物１４０．１６で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物１４０．１７が生成される。オレフィン性結合の還元は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６ｆｆで記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
【１４９９】
上記手順を使用するが、ベンジルオキシ試薬１４０．１１に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および／または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物１４０．１４、１４０．１６および１４０．１７と類似した生成物が得られる。
【１５００】
【化４７３】
2007246533.tif 000475
【１５０１】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、イミノ基によって、結合されている）は、上で図示している。この手順では、基質１３９．３は、ホスホン酸ジアルキル４−アミノフェニル１４０．１８（Ｅｐｓｉｌｏｎ）と反応されて、脱保護後、イミン生成物１４０．１９が得られる。この反応は、炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、還流温度で、塩基性触媒（例えば、ナトリウムメトキシド）または酸性触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下にて、共沸条件下にて行われる。
【１５０２】
上記手順を使用するが、ホスホン酸４−アミノフェニル１４０．１８に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、１４０．１９に類似し
た生成物が得られる。
【１５０３】
【化４７４】
2007246533.tif 000476
【１５０４】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびエーテル連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン１３９．５は、Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ヒドロキシルアミン１４０．２０（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９８６，９０３）と反応されて、オキシム１４０．２１が生じる。ステロイド性１，４−ジエン−３−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈ．，１９７６，７，７９５で記述されている；この反応は、極性有機溶媒（例えば、ピリジンまたはメタノール）中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、このオキシムは、光延反応において、ホスホン酸ジアルキル４−ヒドロキシフェニル１４０．２２（Ｅｐｓｉｌｏｎ）と反応されて、置換オキシム１４０．２３が生じる。光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ，ｂｙ  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５３−４およびＯｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５で記述されている。このフェノールおよびアルコールまたはチオール成分は、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、アゾジカルボン酸ジアルキルの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５−６５６で記述されている。次いで、エーテル生成物１４０．２３は、ケトジオール１４０．２４に変換される。
【１５０５】
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミン１４０．２０に代えて、異なるヒドロキシ置換ヒドロキシルアミン、および／または異なるヒドロキシ置換アリールホスホン酸アリールを使用して、１４０．２４と類似した生成物が得られる。
【１５０６】
（実施例１４１）
（代表的なプレゾニゾロン誘導体の調製）
【１５０７】
【化４７５】
2007246533.tif 000477
【１５０８】
ホスホン酸エステル（ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子または多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の１’または２’部分に結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ＢＭＤ保護ジエノン１３９．２は、還元されて、１，２−ジヒドロ生成物１４１．１が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，６０２で記述されているように、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６４，８６，１５２０で記述されているように、不活性溶媒（例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド）中にて、ギ酸エチルおよび塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応されて、２−ホルミル生成物１４１．２が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン１４１．３（ここで、置換基Ｘは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである）と反応される。例えば、Ｘは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体２’−および１’−アリールピラゾール１４１．４および１４１．５が生じる。このピラゾール形成反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，８６，１５２０で記述されているように、酸性溶媒（例えば、酢酸）中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール１４１．４および１４１．５は、ＢＭＤ保護中間体１４１．６および１４１．７を経由して、ホスホネート１４１．８および１４１．９に変換される。
【１５０９】
【化４７６】
2007246533.tif 000478
【１５１０】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、フェニル環およびエステルまたはアミド連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１４１．２は、上記のように、３−カルボキシフェニルヒドラジン１４１．１０（Ａｐｉｎ）と反応されて、ピラゾール１４１．１１および１４１．１２が得られる。次いで、２’−置換異性体１４１．１１は、ジクロロメタン溶液中にて、室温で、１モル当量のホスホン酸ジアルキル２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル１４１．１３（ＦＲ  ２４６２４４０）およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、ジオール１４１．１５が生じる。
【１５１１】
あるいは、１’−置換ピラゾール１４１．１２は、ホスホン酸ジアルキル２−アミノエチル１４１．１７（Ａｕｒｏｒａ）とカップリングされて、アミド１４１．１８が得られる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．２７４およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９７２ｆｆで記述されている。このカルボン酸は、活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭＦまたはジクロロメタン）中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
【１５１２】
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体（例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど）に変換され、次いで、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）で処理することにより、引き起こされる。次いで、生成物１４１．１８は、脱保護されて、ジオール１４１．１９が得られる。
【１５１３】
上記手順を使用するが、異なるアミノまたはヒドロキシル置換ホスホネート、および／または異なるカルボキシ置換ヒドラジンを使用して、１４１．１５および１４１．１９と類似した生成物が得られる。これらの官能化手順は、典型的には、ピラゾール基質１４１．１１と１４１．１２との間で、交換可能である。
【１５１４】
【化４７７】
2007246533.tif 000479
【１５１５】
これらのホスホネート（ここで、そのホスホネート基は、フェニル基およびアルコキシまたはアルキルチオ炭素鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示されている。この手順では、ケトアルデヒド１４１．２は、上記のように、４−ヒドロキシフェニルヒドラジン１４１．２０（ＥＰ  ４３７１０５）と反応されて、ピラゾール１４１．２１および１４１．２２が生成される。１’−置換異性体１４１．２１は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、７０°で、ホスホン酸ジアルキルブロモプロピル１４１．２３（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００，１２２，１５５４）および炭酸カリウムと反応されて、ホスホネート１４１．２４が得られる。次いで、この生成物は、脱保護されて、ジオール１４１．２５が得られる。
【１５１６】
あるいは、２’−置換ピラゾール１４１．２２は、光延反応において、上記のように、ホスホン酸ジアルキルメルカプトエチル１４１．２６（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７３，４３，２３６４）と反応されて、チオエーテルホスホネート１４１．２７が調製され、これは、脱保護されて、ジオール１４１．２８が得られる。
【１５１７】
上記手順を使用するが、ヒドロキシフェニル試薬１４１．２０に代えて、異なるヒドロキシ置換アラルキル，アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドラジン、および／または異なるジアルキルブロモまたはメルカプト置換ホスホネートを使用して、化合物１４１．２５および１４１．２８と類似した生成物が得られる。
【１５１８】
（実施例１４２）
（代表的なプレゾニゾロン誘導体の調製）
【１５１９】
【化４７８】
2007246533.tif 000480
【１５２０】
これらのホスホン酸エステル（ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１４１．２は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体１４２．１が得られる。ステロイド性２−ホルミル−３−ケトンとヒドラジンとの反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９６４，８６，１５２０で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物１４２．２（ここで、Ｒ２およびＸは、上で定義したとおりである）と反応されて、アルキル化生成物１４２．３および１４２．４が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｌｏｎｇｍａｎ，１９９２，ｐ．３０９で記述されている。この反応は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど）の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物１４２．３および１４２．４は、Ｘがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート１４２．５および１４２．６に変換され、次いで、脱保護すると、ジオール１４２．７および１４２．８が得られる。
【１５２１】
【化４７９】
2007246533.tif 000481
【１５２２】
本発明の代表的な化合物は、上で図示しているように、調製できる。ピラゾール１４２．１は、１モル当量のホスホン酸ジアルキルトリフルオロメタンスルホニルオキシ１４２．９と反応されて、アルキル化ピラゾール１４２．１０および１４２．１１が得られる。次いで、脱保護すると、ジオール１４２．１２および１４２．１３が生じる。
【１５２３】
【化４８０】
2007246533.tif 000482
【１５２４】
本発明の代表的な化合物は、上で図示しているように、調製できる。ピラゾール１４２．１は、上記のように、１，４−ビス（ブロモメチル）シクロヘキサン１４２．１４（Ｓａｌｏｒ）と反応されて、ピラゾール１４２．１５および１４２．１６が得られる。生成物１４２．１５は、Ａｒｂｕｚｏｖ反応にかけられ、ここで、そのブロモメチル置換基は、１２０°での亜リン酸トリアルキルとの反応により、ジアルキルホスホノメチル置換基に変換され、その側鎖の脱保護後、ホスホネート１４２．１７が調製される。ピラゾール１４２．１６は、ジメチルホルムアミド中にて、７０°で、炭酸カリウムおよびホスホン酸ジアルキルアミノメチル１４２．１８（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）と反応されて、脱保護後、アミノホスホネート１４２．１９が得られる。
【１５２５】
上記手順を使用するが、二臭化物１４２．１４に代えて、異なる二臭化物、および／または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、１４２．１７および１４２．１８と類似した生成物が得られる。
【１５２６】
（実施例１４３〜１４６−クロベタゾール誘導体）
クロベタゾール（米国特許３７２１６８７）および本発明の代表的なホスホン酸エステルの構造は、以下で図示しており、ここで、置換基Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルである。これらの化合物は、種々の連結基（添付の構造では、「リンク」として示している）によって、その核に連結されたホスホネート部分（Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）を取り込んでいる。
【１５２７】
【化４８１】
2007246533.tif 000483
【１５２８】
クロベタゾールの代表的なホスホネート誘導体の合成は、実施例１４３〜１４６で概説している。これらの実施例では、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊ．Ｆｒｉｅｄ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ，ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，１９７２，ｐ．３７５ｆｆで記述されている。保護され得る反応性置換基（［ＯＨ］、［Ｏ］など）は、添付のスキームで示されている。
【１５２９】
（実施例１４３）
（代表的なクロベタゾール誘導体の調製）
【１５３０】
【化４８２】
2007246533.tif 000484
【１５３１】
本発明の代表的な化合物の調製は、上で図示している。このステロイド側鎖は、ビス−メチレンジオキシ（ＢＭＤ）部分として、保護される。この手順では、９α−フルオロ−１６β−メチル−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２１−ジオン１４３．１（米国特許３７２１６８７）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２３で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび酸触媒（例えば、塩酸）と反応されて、ＢＭＤ誘導体１４３．２が生じる。次いで、このホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル１４３．３が生成される。次いで、このＢＭＤ部分は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２３で記述されているように、例えば、５０％酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、トリオール１４３．４が得られる。次いで、その２１−水酸基は、米国特許３７２１６８７、Ｃｈｉｍｉａ，１９９２，４６，３３８またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３０，１５８１で記述されているように、２１−クロロ基に変換される。この手順では、２１−ヒドロキシ基質は、約０°で、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中にて、１モル当量の塩化メタンスルホニルと反応されて、２１−メシレート１４３．５が得られる。次いで、この生成物は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、約７０°で、約５モル当量の塩化リチウムと反応されて、２１−クロロ生成物１４３．６が生じる。
【１５３２】
（実施例１４４）
（代表的なクロベタゾール誘導体の調製）
【１５３３】
【化４８３】
2007246533.tif 000485
【１５３４】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ＢＭＤ保護誘導体１４３．２は、アミンまたはヒドロキシルアミン１４４．１（ここで、Ｒ２は、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基（これは、必要に応じて、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含む）、または官能基（例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど）、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基（これは、必要に応じて、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含む）であり、そしてＸは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである）と反応される。例えば、Ｘは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジンまたはキシレン）または含アルコール溶媒（例えば、エタノール）中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性３−ケトンのオキシムの調製は、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈ．，１９７８，８６，１３３およびＪ．Ｍａｓｓ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，１９９５，３０，４９７で記述されている。次いで、このＢＭＤ保護側鎖化合物１４４．２は、トリオール１４４．３ａに変換され、次いで、２１−クロロ生成物１４４．３ｂに変換される。
【１５３５】
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、上で図示している。この手順では、ホスホネート１４４．４（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）である）は、ＢＯＣ−ヒドロキシルアミン１４４．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、１４４．６が生成される。この反応は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル１４４．７が得られる。
【１５３６】
【化４８４】
2007246533.tif 000486
【１５３７】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、基質１４３．２は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン１４４．８（これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７）およびＢＯＣ−ヒドロキシルアミンから調製した）と反応されて、オキシム１４４．９が得られる。次いで、脱保護すると、トリオール１４４．１０ａが得られ、そこから、２１−クロロ化合物１４４．１０ｂが調製される。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル１４４．８に代えて、異なるオキシムエーテル１４４．１を使用して、対応する生成物１４４．３ｂが得られる。
【１５３８】
【化４８５】
2007246533.tif 000487
【１５３９】
化合物（ここで、そのホスホネート基は、３−ピリジルメトキシオキシム基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン１４３．２は、上記のように、Ｏ−（５−ブロモ−３−ピリジルメトキシ）ヒドロキシルアミン１４４．１１（これは、上記のように、５−ブロモ−３−ブロモメチルピリジンから調製した（ＷＯ  ９５８４００））およびＢＯＣ−保護ヒドロキシルアミンと反応されて、その側鎖の脱保護後、オキシム１４４．１２が得られる。次いで、この生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１４４．１３と反応されて、ホスホネート１４４．１４ａが得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記述されている。この反応は、不活性溶媒（例えば、トルエン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）および触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下にて、実行される。次いで、この２１−水酸基は、２１−クロロ誘導体１４４．１４ｂに変換される。
【１５４０】
あるいは、ブロモ生成物１４４．１２は、ホスホン酸ジアルキル４−ビニルフェニル１４４．１５（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１９９８，３１，２９１８）とカップリングされて、ホスホネート１４４．１６ａが得られる。このＨｅｃｋ反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆおよびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１２，１４６，１９７９で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物１４４．１６ａで存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物１４４．１７ａが生成される。オレフィン性結合の還元は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６ｆｆで記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。次いで、生成物１４４．１６ａおよび１４４．１７ａは、２１−クロロ類似物１４４．１６ｂおよび１４４．１７ｂに変換される。
【１５４１】
上記手順を使用するが、ブロモピリジルメトキシ試薬１４４．１１に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および／または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物１４４．１４ｂ、１４４．１６ｂおよび１４４．１７ｂと類似した生成物が得られる。
【１５４２】
【化４８６】
2007246533.tif 000488
【１５４３】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、イミノ基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、基質１４３．２は、ホスホン酸ジアルキル４−アミノベンジル１４４．１８（Ｆｌｕｋａ）と反応されて、脱保護後、イミン生成物１４４．１９ａが得られる。この反応は、炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、還流温度で、塩基性触媒（例えば、ナトリウムメトキシド）または酸性触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下にて、共沸条件下にて行われる。次いで、この生成物は、２１−クロロ化合物１４４．１９ｂに変換される。上記手順を使用するが、ホスホン酸４−アミノベンジル１４４．１８に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、１４４．１９ｂと類似した生成物が得られる。
【１５４４】
【化４８７】
2007246533.tif 000489
【１５４５】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびチオエーテル連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン１４３．２は、Ｏ−（２−メルカプトエチル）ヒドロキシルアミン１４４．２０（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋａｙａ  Ｋｈｉｍ．，１９８６，１２，１６６２）と反応されて、オキシム１４４．２１が生じる。ステロイド性１，４−ジエン−３−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈ．，１９７６，７，７９５で記述されている；この反応は、極性有機溶媒（例えば、ピリジンまたはメタノール）中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、この生成物は、光延反応において、ホスホン酸ジアルキル３−ヒドロキシフェニル１４４．２２（Ａｕｒｏｒａ）と反応されて、チオエーテルオキシム１４４．２３が生じる。光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ，ｂｙ  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５３−４およびＯｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５で記述されている。このフェノールおよびヒドロキシまたはチオール成分は、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、アゾジカルボン酸ジアルキルの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５−６５６で記述されている。次いで、生成物１４４．２３は、２１−クロロ生成物１４４．２４ｂに変換される。
【１５４６】
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミン１４４．２２に代えて、異なるヒドロキシまたはメルカプトヒドロキシルアミン、および／または異なるヒドロキシアリール置換ホスホネートを使用して、１４４．２４ｂに類似した生成物が得られる。
【１５４７】
（実施例１４５）
（代表的なクロベタゾール誘導体の調製）
【１５４８】
【化４８８】
2007246533.tif 000490
【１５４９】
ホスホン酸エステル（ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子または多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の１’または２’部分に結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ＢＭＤ保護ジエノン１４３．２は、還元されて、１，２−ジヒドロ生成物１４５．１が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，６０２で記述されているように、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、不活性溶媒（例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド）中にて、ギ酸エチルおよび塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応されて、２−ホルミル生成物１４５．２が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン１４５．３（ここで、置換基Ｘは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである）と反応される。例えば、Ｘは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体２’−および１’−アリールピラゾール１４５．４および１４５．５が生じる。このピラゾール形成反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，８６，１５２０で記述されているように、酸性溶媒（例えば、酢酸）中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール１４５．４および１４５．５は、ＢＭＤ保護中間体１４５．６および１４５．７を経由して、２１−クロロホスホネート１４５．８ｂおよび１４５．９ｂに変換される。
【１５５０】
【化４８９】
2007246533.tif 000491
【１５５１】
ホスホネート（ここで、そのホスホネート基は、カーバメートまたはアミノ連鎖によって、結合している）の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１４５．２は、上記のように、３−アミノフェニル−ヒドラジン１４５．１０（ＥＰ  ４３７１０５）と反応されて、ピラゾール１４５．１１および１４５．１２が得られる。次いで、２’−置換異性体１４５．１１は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、室温で、１モル当量のホスホン酸ジアルキル２−ヒドロキシエチル１４５．１３（Ｅｐｓｉｌｏｎ）およびカルボニルジイミダゾールと反応されて、カーバメート１４５．１４が生じる。カーバメートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．６，ｐ  ４１６ｆｆおよびＯｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６，ｐ．２６０ｆｆで記述されている。この手順では、このアミンは、不活性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中にて、ホスゲンまたはそれらの官能性等価物と反応されて、対応する活性化アシルアミンが得られる。次いで、後者の化合物は、アルコールと反応されて、このカーバメートが生じる。次いで、このＢＭＤ保護基は、除去され、その生成物は、２１−クロロ生成物１４５．１６ｂに変換される。
【１５５２】
あるいは、１’−置換ピラゾール１４５．１２は、還元アミノ化反応において、ホスホン酸ジアルキルホルミルメチル１４５．１７（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９８７，５７，２７９３）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムと反応されて、アミン１４５．１８が得られる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，  ｐ  ４２１およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ，ｂｙ  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ  ２６９で記述されている。この手順では、そのアミン成分およびアルデヒドまたはケトン成分は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，２５５２，１９９０で記述されているように、還元剤（例えば、ボラン、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸（例えば、チタン酸テトライソプロピル）の存在下にて、共に反応される。次いで、生成物１４５．１８は、脱保護されて、トリオール１４５．１９ａが得られ、後者の化合物は、２１−クロロ類似物１４５．１９ｂに変換される。
【１５５３】
上記手順を使用するが、異なるホルミルまたはヒドロキシル置換ホスホネート、および／または異なるアミノ置換ヒドラジンを使用して、１４５．１６ｂおよび１４５．１９ｂと類似の生成物が得られる。これらの官能化手順は、ピラゾール基質１４５．１１および１４５．１２の間で、交換可能である。
【１５５４】
【化４９０】
2007246533.tif 000492
【１５５５】
これらのホスホネート（ここで、そのホスホネート基は、フェニル環およびアミド連鎖によって、結合している）の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１４５．２は、上記のように、３−カルボキシフェニルヒドラジン１４５．２０（Ａｐｉｎ）と反応されて、ピラゾール１４５．２１および１４５．２２が生成される。１’−置換異性体１４５．２１は、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、ホスホン酸ジアルキル３−アミノフェニル１４５．２３（Ａｕｒｏｒａ）と反応されて、アミド１４５．２４が得られる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．２７４およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９７２ｆｆで記述されている。このカルボン酸は、活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール，Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭＦまたはジクロロメタン）中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
【１５５６】
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体（例えば、その酸塩化物、無水物、
混合無水物、イミダゾリドなど）に変換され得、次いで、有機塩基（例えば、ピリジン）
の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
【１５５７】
カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）で処理することにより、引き起こすことができる。次いで、この生成物は、脱保護されて、トリオール１４５．２５ａが得られ、これは、２１−クロロ化合物１４５．２５ｂに変換される。
【１５５８】
あるいは、２’−置換ピラゾール１４５．２２は、上記のように、ホスホン酸ジアルキルメチルアミノメチル１４５．２６（ＡｓＩｎＥｘ）とカップリングされて、アミドホスホネート１４５．２７が得られ、これは、脱保護され、その生成物は、２１−クロロ類似物１４５．２８ｂが得られる。
【１５５９】
上記手順を使用するが、カルボキシフェニルヒドラジン１４５．２０に代えて、異なるカルボキシ置換アラルキル，アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドラジン、および／または異なるジアルキルアミノ置換ホスホネートを使用して、化合物１４５．２５ｂおよび１４５．２８ｂと類似した生成物が得られる。
【１５６０】
（実施例１４６）
（代表的なクロベタゾール誘導体の調製）
【１５６１】
【化４９１】
2007246533.tif 000493
【１５６２】
これらのホスホン酸エステル（ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１４５．２は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体１４６．１が得られる。ステロイド性２−ホルミル−３−ケトンとヒドラジンとの反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９６４，８６，１５２０で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物１４６．２（ここで、Ｒ２およびＸは、上で定義したとおりである）と反応されて、アルキル化生成物１４６．３および１４６．４が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｌｏｎｇｍａｎ，１９９２，ｐ．３０９で記述されている。この反応は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど）の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物１４６．３および１４６．４は、Ｘがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート１４６．５および１４６．６に変換され、次いで、脱保護／アシル化すると、２１−クロロ化合物１４６．７ｂおよび１４６．８ｂが得られる。
【１５６３】
【化４９２】
2007246533.tif 000494
【１５６４】
本発明の代表的な化合物の調製は、上で図示している。ピラゾール１４６．１は、テトラヒドロフラン溶液にて、上記のように、１モル当量のホスホン酸ジアルキルブロモブテニル１４６．９（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１３７１）およびリチウムヘキサメチルジシラザンと反応されて、アルキル化ピラゾール１４６．１０および１４６．１１が得られる。次いで、脱保護／塩素化すると、２１−クロロ生成物１４６．１２ｂおよび１４６．１３ｂが生じる。
【１５６５】
【化４９３】
2007246533.tif 000495
【１５６６】
本発明の代表的な化合物の調製は、上で図示している。ピラゾール１４６．１は、テトラヒドロフラン溶液中にて、上記のように、１，４−ジブロモブタ−２−イン１４６．１４（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、ピラゾール１４６．１５および１４６．１６が得られる。これらの生成物は、Ａｒｂｕｚｏｖ反応にかけられ、ここで、そのブロモメチル置換基は、１２０°での亜リン酸トリアルキルとの反応により、その側鎖の脱保護および塩素化後、２１−クロロホスホネート１４６．１７ｂおよび１４６．１８ｂが調製される。このＡｒｂｕｚｏｖ反応は、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５−７２で記述されている。この手順では、その基質は、６０°〜約１６０°で、５〜５０倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱される。上記手順を使用するが、二臭化物１４６．１４に代えて、異なる二臭化物を使用して、１４６．１７ｂおよび１４６．１８ｂと類似した生成物が得られる。
【１５６７】
（実施例１４７）
（式１４８および１４９の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、Ｗｅｓｔｗｏｏｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４６０８−４６２１で一般に記述されているように、以下の一般経路に従って、調製できる。
【１５６８】
【化４９４】
2007246533.tif 000496
【１５６９】
適当なアニリン１４７．１（ここで、Ｘ１は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シアノまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシである）と酸塩化物１４７．２とをカップリングすると、式１４８または１４９の代表的な化合物が得られる。
【１５７０】
（実施例１４８）
（式１５０〜１５３の代表的な化合物の調製）
【１５７１】
【化４９５】
2007246533.tif 000497
【１５７２】
本発明の化合物は、上で一般に図示しているように、調製できる。β−ケトニトリルは、クライゼン条件下にてマロンニトリルエステルと縮合することにより、フェニル酢酸から産生される。ヒドロキシルアミンと反応させると、５−アミノ−１，２−オキサゾールが得られ、これは、シアノモルホリンと縮合すると、本発明のＳＭＰ−１１４類似物が得られる。
【１５７３】
上記合成スキームに含めることができる適当なカルボン酸中間体の調製は、以下で詳述する。
【１５７４】
【化４９６】
2007246533.tif 000498
【１５７５】
このアニソール誘導体は、ルイス酸（例えば、三臭化ホウ素）で処理することにより、脱メチル化される。得られたフェノールは、Ｅ−１，４−ジブロモブテンでアルキル化され、得られた一臭化物は、溶媒（例えば、トルエン）中にて、（または他のＡｒｂｕｚｏｖ反応条件で：Ｅｎｇｅｌ，Ｒ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ｂｏｎｄｓ、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ，１９８８を参照）、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸ジエチルエステルが産生される。このカルボン酸エステルのケン化すると、ＳＭＰ−１１４類似物の合成に取り込む準備が出来ているフェニル酢酸が得られる。
【１５７６】
【化４９７】
2007246533.tif 000499
【１５７７】
Ｅ−１，４−ジブロモブテンを１，３−ジブロモプロパンで置き換えてこと以外は、上記のものの類似の手順を使用して、適当な中間体が調製できる。
【１５７８】
【化４９８】
2007246533.tif 000500
【１５７９】
ホモバニリン酸エチル中の遊離フェノールは、トリフリト酸アリールに変換され、そのビフェニルモチーフは、フェニルボロン酸とのスズキカップリングにより、産生される（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９５，９５，２４５７を参照）。残りの工程は、すぐ上で記述したものと類似している。
【１５８０】
【化４９９】
2007246533.tif 000501
【１５８１】
４−ブロモフェニル酢酸エチルは、スズキ方法を使用して、４−メトキシフェニルボロン酸とカップリングされる。残りの工程は、上で記述したものと類似している。
【１５８２】
（実施例１４９）
（式１５４〜１５５の代表的な化合物の調製）
本発明の化合物は、Ｗｅｓｔｗｏｏｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４６０８−４６２１で一般に記述されているように、以下で概説する一般経路に従って、調製できる。
【１５８３】
【化５００】
2007246533.tif 000502
【１５８４】
適当なアニリン（ここで、Ｘは、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノまたはメチルである）と酸塩化物とのカップリングに続いて、ナトリウムエトキシドで処理すると、式１５４および１５５の代表的な化合物が得られる。
【１５８５】
（実施例１５０）
（式１５６の代表的な化合物の調製）
【１５８６】
【化５０１】
2007246533.tif 000503
【１５８７】
本発明の代表的な化合物は、一般に、上で図示したようにして、調製できる。
【１５８８】
【化５０２】
2007246533.tif 000504
【１５８９】
本発明のある種の特定のサリチル酸類似物は、上で図示したようにして、調製できる。サリチル酸は、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされて、所望のアミド生成物が産生される。
【１５９０】
２−アミノフェノールは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０−９６４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００−６０４で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、室温で、カップリング剤（例えば、シアノホスホン酸ジエチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルチルアミン）で処理することにより、得られる。
【１５９１】
２−ブロモアニリンは、ペンタ−４−イニル−ホスホン酸ジエチルエステル（これは、溶媒（例えば、トルエン）中にて、（または他のＡｒｂｕｚｏｖ反応条件で：Ｅｎｇｅｌ，Ｒ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ｂｏｎｄｓ、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ，１９８８を参照）、５−クロロ−１−ペンチンおよび亜リン酸トリエチルから産生される）とカップリングされて、ホスホネートを含有する所望のサリチル酸類似物が得られる。
【１５９２】
（実施例１５１）
（式１５７の代表的な化合物の合成）
【１５９３】
【化５０３】
2007246533.tif 000505
【１５９４】
本発明の化合物は、一般に、上で図示したようにして、調製できる。例えば、本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１５９５】
【化５０４】
2007246533.tif 000506
【１５９６】
図示したメチルエステルは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，９８０で記述されているように、溶媒（例えば、エタノール）中で、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下にて、過剰のＥ−１，４−ジブロモブテンで処理される。次いで、そのように形成された一臭化物は、溶媒（例えば、トルエン）中にて、（または他のＡｒｂｕｚｏｖ反応条件で：Ｅｎｇｅｌ，Ｒ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ｂｏｎｄｓ、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ，１９８８を参照）、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸ジエチルエステルが産生される。最後に、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，９８０で記述されているように、溶媒（例えば、キシレン）中で２−アミノチアゾールと共に加熱すると、所望のメロキシカム類似物が得られる。
【１５９７】
（実施例１５２）
（式１５８の代表的な化合物の合成）
【１５９８】
【化５０５】
2007246533.tif 000507
【１５９９】
本発明の化合物は、一般に、上で図示したようにして、調製できる。例えば、本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１６００】
【化５０６】
2007246533.tif 000508
【１６０１】
ロフェコキシブは、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中にて、塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理できる。泡立ちが止まると、Ｅ−１，４−ジブロモブタンが過剰に加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出した後、そのモノアルキル化生成物は、クロマトグラフィーで単離される。次いで、そのように形成された臭化物は、溶媒（例えば、トルエン）中にて、（または他のＡｒｂｕｚｏｖ反応条件で：Ｅｎｇｅｌ，Ｒ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ｂｏｎｄｓ、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ，１９８８を参照）、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸のジエチルエステルが産生される。
【１６０２】
（実施例１５３）
（式１５９の代表的な化合物の合成）
【１６０３】
【化５０７】
2007246533.tif 000509
【１６０４】
本発明の化合物は、一般に、上で図示したようにして、調製できる（また、Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ  Ｂ，１９９０，１０，９５４．を参照）。上記プロセスで有用な中間体は、以下のようにして、調製できる。
【１６０５】
【化５０８】
2007246533.tif 000510
【１６０６】
４−ヒドロキシフェニル酢酸エチルは、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中にて、塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理できる。泡立ちが止まると、Ｅ−１，４−ジブロモブタンが過剰に加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出した後、そのモノアルキル化生成物は、クロマトグラフィーで単離される。次いで、そのように形成された臭化物は、溶媒（例えば、トルエン）中にて、（または他のＡｒｂｕｚｏｖ反応条件で：Ｅｎｇｅｌ，Ｒ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ｂｏｎｄｓ、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ，１９８８を参照）、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸のジエチルエステルが産生される。
【１６０７】
（実施例１５４）
（式１６０の代表的な化合物の合成）
【１６０８】
【化５０９】
2007246533.tif 000511
【１６０９】
本発明の化合物は、一般に、上で図示したようにして、調製できる。例えば、本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１６１０】
【化５１０】
2007246533.tif 000512
【１６１１】
エトリコキシブは、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中にて、塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理できる。泡立ちが止まると、Ｅ−１，４−ジブロモブタンが過剰に加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出した後、そのモノアルキル化生成物は、クロマトグラフィーで単離される。次いで、そのように形成された臭化物は、溶媒（例えば、トルエン）中にて、（または他のＡｒｂｕｚｏｖ反応条件で：Ｅｎｇｅｌ，Ｒ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ｂｏｎｄｓ、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ，１９８８を参照）、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸のジエチルエステルが産生される。
【１６１２】
（実施例１５５）
（式１６１の代表的な化合物の合成）
【１６１３】
【化５１１】
2007246533.tif 000513
【１６１４】
本発明の化合物は、一般に、上で図示したようにして、調製できる。アシル化は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００で報告されたもののような手順に従って、このスルホンアミドを活性化ジエチルホスホノ酢酸と反応されて所望化合物を得ることにより、達成される。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、室温で、カップリング剤（例えば、シアノホスホン酸ジエチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）で処理することにより、得ることができる。例えば、本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
【１６１５】
【化５１２】
2007246533.tif 000514
【１６１６】
アシル化は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，９６０およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，６００で報告されたもののような手順に従って、このスルホンアミドを活性化ジエチルホスホノ酢酸と反応されて所望化合物を得ることにより、達成される。このスルホンアミドを活性化ジエチルホスホノ酢酸と反応されて所望化合物を得ることにより、達成される。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、室温で、カップリング剤（例えば、シアノホスホン酸ジエチル）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）で処理することにより、得ることができる。
【１６１７】
（実施例１５６）
（式１６２の代表的な化合物の合成）
【１６１８】
【化５１３】
2007246533.tif 000515
【１６１９】
本発明の化合物は、一般に、上で図示したようにして、調製できる。多数のアセトフェノンからのセレコキシブの合成は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，１３４７で詳細に記述されている。適当なホスホネート含有アセトフェノンの合成は、以下で図示している。
【１６２０】
【化５１４】
2007246533.tif 000516
【１６２１】
５−クロロ−１−ペンチンは、溶媒（例えば、トルエン）中にて、（または他のＡｒｂｕｚｏｖ反応条件で：Ｅｎｇｅｌ，Ｒ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｂｏｎｄｓ，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ，１９８８を参照）、亜リン酸トリエチルで処理されて、所望のホスホン酸のジエチルエステルが産生される。このアセチレンは、Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｋ．；Ｔｏｈｄａ，Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ，Ｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９７５，４４６７）が開拓したもののような条件下にて、３’−ブロモ−４−メチルアセトフェノンとカップリングされる。
【１６２２】
（実施例１５７）
（式１６３の代表的な化合物の合成）
【１６２３】
【化５１５】
2007246533.tif 000517
【１６２４】
本発明の化合物は、一般に、上で図示したようにして、調製できる。多数のアセトフェノンからのセレコキシブの合成は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，１３４７で詳細に記述されている。その４’位置でホスホネート部分に連結された適当なアセトフェノンの合成は、以下で図示している。
【１６２５】
【化５１６】
2007246533.tif 000518
【１６２６】
４’−ヒドロキシアセトフェノンは、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中にて、塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理できる。泡立ちが止まると、Ｅ−１，４−ジブロモブタンが過剰に加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出した後、そのモノアルキル化生成物は、クロマトグラフィーで単離される。次いで、そのように形成された臭化物は、溶媒（例えば、トルエン）中にて、（または他のＡｒｂｕｚｏｖ反応条件で：Ｅｎｇｅｌ，Ｒ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ｂｏｎｄｓ、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ，１９８８を参照）、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸のジエチルエステルが産生される。
【１６２７】
（実施例１５８〜１６１−ハロベタゾールの調製）
ハロベタゾールの代表的なホスホネート誘導体の合成は、実施例１５８〜１６１で概説している。これらの実施例では、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊ．Ｆｒｉｅｄ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ，ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，１９７２，ｐ．３７５ｆｆで記述されている。保護され得る反応性置換基（［ＯＨ］、［Ｏ］など）は、添付のスキームで示されている。
【１６２８】
（実施例１５８）
（代表的なハロベタゾール誘導体の調製）
【１６２９】
【化５１７】
2007246533.tif 000519
【１６３０】
本発明の代表的な化合物の調製は、上で図示している。このステロイド側鎖は、ビス−メチレンジオキシ（ＢＭＤ）部分として、保護される。この手順では、６α，９α−ジフルオロ−１６β−メチル−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２１−ジオン１５８．１（米国特許４，６１９，９２１）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２３で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび酸触媒（例えば、塩酸）と反応されて、ＢＭＤ誘導体１５８．２が生じる。次いで、このホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル１５８．３が生成される。次いで、このＢＭＤ部分は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０，ｐ．２２３で記述されているように、例えば、５０％酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、トリオール１５８．４が得られる。次いで、後者の化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８６，３４，１６１３で記述されている手順を使用して、１７，２１−環状オルトエステル１５８．５に変換される。この基質は、ジメチルホルムアミド中にて、７０℃で、２モル当量のオルトプロピオン酸トリエチルおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸と反応される。次いで、その生成物は、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、過剰の塩化トリメチルシリルと反応されて、２１−クロロ１７−プロピオネート生成物１５８．６が生成される。
【１６３１】
あるいは、基質１５８．４は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８７），３０：１５８１で記述されている方法によって、生成物１５８．６に変換される。この手順では、その２１−水酸基は、ピリジン中での塩化メシルとの反応により、２１−メシレートに変換することによって、活性化される；次いで、このメシレート基は、ジメチルホルムアミド中での塩化リチウムとの反応により、置換されて、２１−クロロ中間体が生じ、その１７−水酸基は、エステル化されて、２１−クロロ−１７−プロピオネート誘導体１５８．６が得られる。１１β水酸基の存在下にて、１７α水酸基の選択的なアシル化は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８７），３０：１５８１で記述されている。
【１６３２】
（実施例１５９）
（代表的なハロベタゾール誘導体の調製）
【１６３３】
【化５１８】
2007246533.tif 000520
【１６３４】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ＢＭＤ保護誘導体１５８．２は、アミンまたはヒドロキシルアミン１５９．１（ここで、Ｒ２は、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基（これは、必要に応じて、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含む）、または官能基（例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど）、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基（これは、必要に応じて、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含む）であり、そしてＸは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである）と反応される。例えば、Ｘは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジンまたはキシレン）または含アルコール溶媒（例えば、エタノール）中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性３−ケトンのオキシムの調製は、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈ．，（１９７８），８６，１３３およびＪ．Ｍａｓｓ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，（１９９５），３０，４９７で記述されている。次いで、このＢＭＤ保護側鎖化合物１５９．２は、トリオール１５９．３ａに変換され、次いで、２１−クロロ１７−プロピオネート生成物１５９．３ｂに変換される。
【１６３５】
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、上で図示している。この手順では、ホスホネート１５９．４（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）である）は、ＢＯＣ−ヒドロキシルアミン１５９．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、１５９．６が生成される。この反応は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル１５９．７が得られる。
【１６３６】
【化５１９】
2007246533.tif 000521
【１６３７】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、基質１５８．２は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン１５９．８（これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２７，１４７７（１９８６））およびＢＯＣ−ヒドロキシルアミンから調製した）と反応されて、オキシム１５９．９が得られる。次いで、脱保護すると、トリオール１５９．１０ａが得られ、そこから、２１−クロロ１７−プロピオネート化合物１５９．１０ｂが調製される。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
【１６３８】
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル１５９．８に代えて、異なるオキシムエーテル１５９．１を使用して、対応する生成物１５９．３ｂが得られる。
【１６３９】
【化５２０】
2007246533.tif 000522
【１６４０】
化合物（ここで、そのホスホネート基は、チエニルメトキシオキシム基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン１５８．２は、上記のように、Ｏ−（４−ブロモ−２−チエニルメトキシ）ヒドロキシルアミン１５９．１１（これは、上記のように、４−ブロモ−２−ブロモメチルチオフェンから調製した（ＷＯ  ９４２０４５６））およびＢＯＣ−保護ヒドロキシルアミンと反応されて、その側鎖の脱保護後、オキシム１５９．１２が得られる。次いで、この生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１５９．１３と反応されて、ホスホネート１５９．１４ａが得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５：１３７１（１９９２）で記述されている。この反応は、不活性溶媒（例えば、トルエン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）および触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下にて、実行される。次いで、この２１−水酸基は、２１−クロロ１７−プロピオネート誘導体１５９．１４ｂに変換される。
【１６４１】
あるいは、ブロモ生成物１５９．１２は、ホスホン酸ジアルキル４−ビニルフェニル１５９．１５（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．３：２１７（２００１））とカップリングされて、ホスホネート１５９．１６ａが得られる。このＨｅｃｋ反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５０３ｆｆ（Ｐｌｅｎｕｍ，２００１）およびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１２：１４６（１９７９）で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物１５９．１６ａで存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物１５９．１７ａが生成される。オレフィン性結合の還元は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ６ｆｆ（ＶＣＨ  １９８９）で記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。次いで、生成物１５９．１６ａおよび１５９．１７ａは、２１−クロロ１７−プロピオネート類似物１５９．１６ｂおよび１５９．１７ｂに変換される。
【１６４２】
上記手順を使用するが、ブロモチエニルメトキシ試薬１５９．１１に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および／または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物１５９．１４ｂ、１５９．１６ｂおよび１５９．１７ｂと類似した生成物が得られる。
【１６４３】
【化５２１】
2007246533.tif 000523
【１６４４】
本発明の代表的なホスホネートの調製は、上で図示している。この手順では、基質１５８．２は、ホスホン酸ジアルキル４−アミノ−２−チエニル１５９．１８（これは、上記のように、４−アミノ−２−ブロモチオフェン（Ｔｅｔ．４３：３２９５（１９８７））と亜リン酸ジアルキルとの間のパラジウム触媒カップリングにより、調製される）と反応されて、脱保護後、イミン生成物１５９．１９ａが得られる。このイミン形成反応は、炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、還流温度で、塩基性触媒（例えば、ナトリウムメトキシド）または酸性触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下にて、共沸条件下にて行われる。次いで、この生成物は、２１−クロロ１７−プロピオネート化合物１５９．１９ｂに変換される。
【１６４５】
上記手順を使用するが、ホスホン酸４−アミノチエニル１５９．１８に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、１５９．１９ｂと類似した生成物が得られる。
【１６４６】
【化５２２】
2007246533.tif 000524
【１６４７】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびアミド連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン１５８．２は、Ｏ−（４−アミノブチル）ヒドロキシルアミン１５９．２０（Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５５：１１６３（１９８１））と反応されて、オキシム１５９．２１が生じる。ステロイド性１，４−ジエン−３−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈ．７：７９５（１９７６）で記述されている；この反応は、極性有機溶媒（例えば、ピリジンまたはメタノール）中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、この生成物は、ホスホン酸ジアルキル２−ヒドロキシエチル１５９．２２（Ｅｐｓｉｌｏｎ）およびカルボニルジイミダゾールと反応されて、カーバメートオキシム１５９．２３が生じる。カーバメートの調製は、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ６：４１６ｆｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５）およびＳ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２６０ｆｆ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６）で記述されている。この手順では、このアミンは、不活性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中にて、ホスゲンおよびそれらの官能性等価物（例えば、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ペンタフルオロフェニルカーボネートなど）と反応されて、対応する活性化アシルアミンが得られる。次いで、後者の化合物は、アルコールと反応されて、そのカーバメートが生じる。次いで、カーバメート生成物１５９．２３は、２１−クロロ１７−プロピオネート生成物１５９．２４ｂに変換される。
【１６４８】
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミン１５９．２２に代えて、異なるアミノ置換ヒドロキシルアミン、および／または異なるヒドロキシ置換ホスホネートを使用して、１５９．２４ｂに類似した生成物が得られる。
【１６４９】
（実施例１６０）
（代表的なハロベタゾール誘導体の調製）
【１６５０】
【化５２３】
2007246533.tif 000525
【１６５１】
ホスホン酸エステル（ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子および／または多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の１’または２’部分に結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ＢＭＤ保護ジエノン１５８．２は、還元されて、１，２−ジヒドロ生成物１６０．１が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４：６０２（２００１）で記述されているように、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．：８６，１５２０（１９６４）で記述されているように、不活性溶媒（例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド）中にて、ギ酸エチルおよび塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応されて、２−ホルミル生成物１６０．２が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン１６０．３（ここで、置換基Ｘは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである）と反応される。例えば、Ｘは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体２’−および１’−アリールピラゾール１６０．４および１６０．５が生じる。このピラゾール形成反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８６：１５２０（１９６４）で記述されているように、酸性溶媒（例えば、酢酸）中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール１６０．４および１６０．５は、ＢＭＤ保護中間体１６０．６および１６０．７を経由して、２１−クロロ１７−プロピオネートホスホネート１６０．８ｂおよび１６０．９ｂに変換される
。
【１６５２】
【化５２４】
2007246533.tif 000526
【１６５３】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、アミド連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１６０．２は、上記のように、３−カルボキシプロピルヒドラジン１６０．１０（Ｉｎｄ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．３２：２１８（１９９４））と反応されて、ピラゾール１６０．１１および１６０．１２が得られる。次いで、２’−置換異性体１６０．１１は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、室温で、１モル当量のホスホン酸ジアルキル４−アミノフェニル１６０．１３（Ｅｐｓｉｌｏｎ）およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミド１６０．１４が生じる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，  ２７４（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９６８）およびＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ９７２ｆｆ（ＶＣＨ，１９８９）で記述されている。このカルボン酸は、活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭＦまたはジクロロメタン）中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
【１６５４】
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体（例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど）に変換され、次いで、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
【１６５５】
カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）で処理することにより、引き起こされる。
【１６５６】
次いで、このＢＭＤ保護基は、除去され、その生成物は、２１−クロロ１７−プロピオネート生成物１６０．１６ｂに変換される。
【１６５７】
あるいは、１’−置換ピラゾール１６０．１２は、上記のように、ホスホン酸ジアルキルアミノメチル１６０．１７（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）とカップリングされて、アミド１６０．１８が得られる。次いで、生成物１６０．１８は、脱保護されて、トリオール１６０．１９ａが得られ、後者の化合物は、２１−クロロ１７−プロピオネート１６０．１９ｂに変換される。
【１６５８】
上記手順を使用するが、異なるアミノ置換ホスホネート、および／または異なるカルボキシ置換ヒドラジンを使用して、１６０．１６ｂおよび１６０．１９ｂと類似した生成物が得られる。これらの官能化手順は、ピラゾール基質１６０．１１と１６０．１２との間で、交換可能である。
【１６５９】
【化５２５】
2007246533.tif 000527
【１６６０】
これらのホスホネート（ここで、そのホスホネート基は、アリール環およびプロペニル連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示されている。この手順では、ケトアルデヒド１６０．２は、上記のように、アリルヒドラジン１６０．２０（Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．，３：９８３（１９６７））と反応されて、ピラゾール１６０．２１および１６０．２２が生成される。１’−置換異性体１６０．２１は、ホスホン酸ジアルキル３−ブロモフェニル１６０．２３（Ｅｐｓｉｌｏｎ）と反応されて、ホスホネート１６０．２４が得られる。次いで、この生成物は、脱保護されて、トリオール１６０．２５ａが得られ、これは、２１−クロロ１７−プロピオネート化合物１６０．２５ｂに変換される。
【１６６１】
あるいは、２’−置換ピラゾール１６０．２２は、光延反応において、上記のように、ホスホン酸ジアルキル５−ブロモ−２−チエニル１６０．２６（Ｓｙｎ．，４５５（２００３））と反応されて、ホスホネート１６０．２７が調製され、これは、脱保護され、その生成物は、２１−クロロ１７−プロピオネート化合物１６０．２８ｂに変換される。
【１６６２】
上記手順を使用するが、プロペニルヒドラジン１６０．２０に代えて、異なるアルケニルヒドラジン、および／または異なるジアルキルブロモ置換ホスホネートを使用して、化合物１６０．２５ｂおよび１６０．２８ｂと類似した生成物が得られる。
【１６６３】
（実施例１６１）
（代表的なハロベタゾール誘導体の調製）
【１６６４】
【化５２６】
2007246533.tif 000528
【１６６５】
これらのホスホン酸エステル（ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１６０．２は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体１６１．１が得られる。ステロイド性２−ホルミル−３−ケトンとヒドラジンとの反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，８６：１５２０（１９６４）で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物１６１．２（ここで、Ｒ２およびＸは、上で定義したとおりである）と反応されて、アルキル化生成物１６１．３および１６１．４が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３０９（Ｌｏｎｇｍａｎ，１９９２）で記述されている。この反応は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど）の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物１６１．３および１６１．４は、Ｘがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート１６１．５および１６１．６に変換され、次いで、脱保護／塩素化／アシル化すると、２１−クロロ１７−プロピオネート化合物１６１．７ｂおよび１６１．８ｂが得られる。
【１６６６】
【化５２７】
2007246533.tif 000529
【１６６７】
本発明の代表的な化合物は、上で図示しているように、調製できる。ピラゾール１６１．１は、臭化２−ブロモベンジル１６１．９と反応されて、ピラゾール１６１．１０および１６１．１１が得られる。次いで、これらの生成物は、上記のように、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、上記のように、側鎖脱保護および変性後、２１−クロロ１７−プロピオネート１６１．１２ｂおよび１６１．１３ｂが得られる。
【１６６８】
【化５２８】
2007246533.tif 000530
【１６６９】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール１６１．１は、テトラヒドロフラン溶液中にて、上記のように、４−ブロモメチルシクロヘキサノン１６１．１４（ＷＯ  ９７３７９５９）と反応されて、アルキル化生成物１６１．１５および１６１．１６が得られる。次いで、１’−置換異性体１６１．１５は、還元アミノ化反応において、ホスホン酸ジアルキルアミノメチル（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）およびシアノホウ水素化ナトリウムと反応されて、脱保護および側鎖変性後、２１−クロロ１７−プロピオネート１６１．１７ｂが生じる。
【１６７０】
還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，４２１（ＶＣＨ，１９８９）およびＦ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ，２６９（Ｐｌｅｎｕｍ，２００１）で記述されている。この手順では、そのアミン成分およびアルデヒドまたはケトン成分は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５：２５５２（１９９０）で記述されているように、還元剤（例えば、ボラン、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸（例えば、チタン酸テトライソプロピル）の存在下にて、共に反応される。
【１６７１】
２’−置換ピラゾール１６１．１６は、同じ一連の反応にかけられて、アミンホスホネート１６１．１８ｂが得られる。
【１６７２】
上記手順を使用するが、異なるブロモメチル置換アルデヒドまたはケトン、および／または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、１６１．１７ｂおよび１６１．１８ｂと類似した生成物が得られる。
【１６７３】
（実施例１６２）
（式１６４の代表的な化合物の合成）
【１６７４】
【化５２９】
2007246533.tif 000531
【１６７５】
本発明の化合物は、一般に、上で図示したように、調製できる。この塩化物は、エタノール中にてホウ水素化ナトリウムで還元することにより、そして得られたアルコールを溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にてトリフェニルホスフィン、四塩化炭素およびアゾジカルボン酸ジイソプロピルで処理することにより、（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−フェニル−メタノン（ＵＳ  ５，６２２，９７７参照）から製造される。この縮合は、２種の試薬をエタノール中にてナトリウムエトキシドで処理することにより、達成される。その生成物中のエチルエステルは、エタノール中にて水酸化リチウムで処理することによりケン化され、得られた酸は、酸性条件下にて加熱することにより、脱カルボキシル化される。この生成物の２種の鏡像異性体は、クロマトグラフィーで分離され得る。
【１６７６】
例えば、特定のピリジン試薬は、以下のようにして、調製できる。
【１６７７】
【化５３０】
2007246533.tif 000532
【１６７８】
（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−酢酸エチルエステルは、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理される。泡立ちが止まると、過剰の１，３−ジブロモプロパンが加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出した後、その一臭化物は、クロマトグラフィーで単離される。次いで、この臭化物は、溶媒（例えば、トルエン）中にて、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸のジエチルエステルが産生される。
【１６７９】
（実施例１６３〜１６６−シクレソニド誘導体）
シクレソニドの代表的なホスホネート誘導体の合成は、実施例１６６〜１６９で概説している。これらの実施例では、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９０で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊ．Ｆｒｉｅｄ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ，ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，１９７２，ｐ．３７５ｆｆで記述されている。保護され得る反応性置換基（［ＯＨ］、［Ｏ］など）は、添付のスキームで示されている。
【１６８０】
（実施例１６３）
（代表的なシクレソニド誘導体の調製）
【１６８１】
【化５３１】
2007246533.tif 000533
【１６８２】
本発明の代表的な化合物は、以下のようにして、調製できる。シクレソニド１６３．１（米国特許第５４８２９３４号）は、保護されて、誘導体１６３．２が得られる。このケトンは、例えば、その環状エチレンに変換することにより、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７：１９０４（１９５５）で記述されているように、トルエン溶液中にて、還流温度で、エチレングリコールおよび酸触媒と反応させることにより、保護される。脱保護は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１３５１（１９８７）で記述されているように、アセトン水溶液中にて、ピリジニウムトシレートと反応させることにより、引き起こされる。
【１６８３】
あるいは、この２０−ケトンは、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンに変換することにより、保護される。このジメチルヒドラゾンは、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．５０：１０２（１９７０）で記述されているように、エタノール−酢酸中でのケトン１６３．１とＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジンとの反応により、調製される。この基は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０１：５８４１（１９７９）で記述されているように、テトラヒドロフラン水溶液中にて、酢酸ナトリウムおよび酢酸で処理することにより、除去される。
【１６８４】
あるいは、この２０−ケトンは、そのジエチルアミン付加物として、保護される。この手順では、基質１６３．１は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４０６（１９８３）で記述されているように、チタニウムテトラキス（ジエチルアミド）と反応されて、この付加物が得られる。このケトンは、水性有機溶媒中にて、水と反応させることにより、脱保護される。
【１６８５】
次いで、保護した化合物１６３．２は、下記の手順を使用して、ホスホネート含有類似物１６３．３に変換され、次いで、その保護基は、上記のように除去されて、ホスホネート１６３．４が得られる。
【１６８６】
（実施例１６４）
（代表的なシクレソニド誘導体の調製）
【１６８７】
【化５３２】
2007246533.tif 000534
【１６８８】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、保護誘導体１６４．１は、アミンまたはヒドロキシルアミン１６４．１（ここで、Ｒ２は、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基（これは、必要に応じて、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含む）、または官能基（例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど）、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基（これは、必要に応じて、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含む）であり、そしてＸは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである）と反応される。例えば、Ｘは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジンまたはキシレン）または含アルコール溶媒（例えば、エタノール）中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、イミンまたはオキシム１６４．３が得られる。ステロイド性３−ケトンのオキシムの調製は、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈ．８６：１３３（１９７８）およびＪ．Ｍａｓｓ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．３０：４９７（１９９５）で記述されている。次いで、この保護基は、除去されて、２０−ケトホスホネート生成物１６４．４が得られる。
【１６８９】
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、上で図示している。この手順では、ホスホネート１６４．５（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）である）は、ＢＯＣ−ヒドロキシルアミン１６４．６（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、１６４．７が生成される。この反応は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル１６４．８が得られる。上記手順はまた、置換ヒドロキシルアミン（これらは、ホスホネートの前駆体である）を調製するのに使用される。
【１６９０】
【化５３３】
2007246533.tif 000535
【１６９１】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、基質１６４．１（ここで、その２０−ケトンは、ジメチルヒドラゾン誘導体として、保護されている）は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン１６４．８（これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２７：１４７７（１９８６））およびＢＯＣ−ヒドロキシルアミンから調製した）と反応されて、オキシム１６４．１０が得られる。脱保護すると、２０−ケトホスホネート１６４．１１が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
【１６９２】
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル１６４．８に代えて、異なるオキシムエーテル１６４．２を使用して、対応する生成物１６４．４が得られる。
【１６９３】
【化５３４】
2007246533.tif 000536
【１６９４】
化合物（ここで、そのホスホネート基は、ベンジルオキシオキシム基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン１６４．１は、上記のように、Ｏ−（４−ブロモベンジルオキシ）ヒドロキシルアミン１６４．９（これは、上記のように、臭化４−ブロモベンジルから調製した）およびＢＯＣ−保護ヒドロキシルアミン１６４．６と反応されて、オキシム１６４．１２が得られる。次いで、この保護基は、除去されて、２０−ケト生成物１６４．１３が生じる。次いで、後者の生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１６４．１４と反応されて、ホスホネート１６４．１５が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：１３７１（１９９２）で記述されている。この反応は、約１００℃で、不活性溶媒（例えば、トルエン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）および触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下にて、実行される。
【１６９５】
あるいは、ブロモ化合物１６４．１３は、ホスホン酸ジアルキルビニル１６４．１６（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングされて、ホスホネート１６４．１７が得られる。このＨｅｃｋ反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５０３ｆｆ（Ｐｌｅｎｕｍ，２００１）およびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１２：１４６（１９７９）で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物１６４．１７で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物１６４．１８が生成される。オレフィン性結合の還元は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ６ｆｆ（ＶＣＨ  １９８９）で記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
【１６９６】
上記手順を使用するが、ブロモベンジルオキシ試薬１６４．９に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および／または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物１６４．１５、１６４．１７および１６４．１８と類似した生成物が得られる。
【１６９７】
【化５３５】
2007246533.tif 000537
【１６９８】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、３−フリルイミノ基によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、基質１６４．１（ここで、その２０−ケトンは、ジメチルヒドラゾン誘導体として、保護されている）は、ホスホン酸ジアルキル４−アミノ−２−フリル１６４．２０（これは、上記のように、４−アミノ−２−ブロモフラン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４３：３２９５（１９８７））および亜リン酸ジアルキルの間のパラジウム触媒カップリング反応により、調製した）と反応されて、脱保護後、イミン生成物１６４．２１が得られる。このイミン形成反応は、炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、還流温度で、塩基性触媒（例えば、ナトリウムメトキシド）または酸性触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下にて、共沸条件下にて行われる。
【１６９９】
上記手順を使用するが、ホスホン酸４−アミノ−２−フリル１６４．２０に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、１６４．２１と類似した生成物が得られる。
【１７００】
【化５３６】
2007246533.tif 000538
【１７０１】
ホスホネート（ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびアミド連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン１６４．１は、Ｏ−（２−カルボキシエチル）ヒドロキシルアミン１６４．２２（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３：１４２３（１９９０））と反応されて、オキシム１６４．２３が生じる。ステロイド性１，４−ジエン−３−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈ．７：７９５（１９７６）で記述されている。この反応は、極性有機溶媒（例えば、ピリジンまたはメタノール）中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、生成物１６４．２３は、ホスホン酸ジアルキル４−アミノフェニル１６４．２４（Ｅｐｓｉｌｏｎ）およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、脱保護後、アミドオキシム１６４．２５が生じる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ２７４（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９６８）およびＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ９７２ｆｆ（ＶＣＨ，１９８９）で記述されている。このカルボン酸は、活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭＦまたはジクロロメタン）中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
【１７０２】
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体（例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど）に変換され得、次いで、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
【１７０３】
カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）で処理することにより、引き起こすことができる。
【１７０４】
上記手順を使用するが、カルボキシ置換ヒドロキシルアミン１６４．２２に代えて、異なるカルボキシ置換ヒドロキシルアミン、および／または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、１６４．２５と類似の生成物が得られる。
【１７０５】
（実施例１６５）
（代表的なシクレソニド誘導体の調製）
【１７０６】
【化５３７】
2007246533.tif 000539
【１７０７】
ホスホン酸エステル（ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子および／または多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の１’または２’部分に結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン１６３．１は、還元されて、１，２−ジヒドロ生成物１６５．１が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：６０２（２００１）で記述されているように、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８６：１５２０（１９６４）で記述されているように、不活性溶媒（例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド）中にて、ギ酸エチルおよび塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応されて、２−ホルミル生成物１６５．２が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン１６５．３（ここで、置換基Ｘは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである）と反応される。例えば、Ｘは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体２’−および１’−アリールピラゾール１６５．４および１６５．５が生じる。このピラゾール形成反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８６：１５２０（１９６４）で記述されているように、酸性溶媒（例えば、酢酸）中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール１６５．４および１６５．５は、ホスホネート１６５．６および１６５．７に変換される。
【１７０８】
【化５３８】
2007246533.tif 000540
【１７０９】
ホスホネート（ここで、これらのホスホネートは、アルコキシまたはアルキルチオ連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１６５．２は、上記のように、４−ヒドロキシフェニルヒドラジン１６５．８（ＥＰ  ４３７１０５）と反応されて、ピラゾール１６５．９および１６５．１０が得られる。次いで、２’−置換異性体１６５．９は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、約７０℃で、ホスホン酸ジアルキルブロモブテニル１６５．１１（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：１３７１（１９９２））および炭酸カリウムと反応されて、エーテルホスホネート１６５．１２が生じる。
【１７１０】
異性体ピラゾール１６５．１０は、光延反応において、ホスホン酸ジアルキルメルカプトメチル１６５．１３（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６：１６８８（１９８５））と反応されて、チオエーテルホスホネート１６５．１４が生じる。光延反応による芳香族エーテルおよびチオエーテルの調製は、例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ４４８（ＶＣＨ，１９８９）、Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ  １５３−４（Ｐｌｅｎｕｍ，２００１）およびＯｒｇ．Ｒｅａｃｔ．４２：３３５（１９９２）で記述されている。そのフェノールおよびアルコールまたはチオール成分は、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．４２：３３５−６５６（１９９２）で記述されている。
【１７１１】
上記手順を使用するが、異なるヒドロキシ置換ヒドラジン、および／または異なるブロモ−またはメルカプト置換ホスホネートを使用して、１６５．１２および１６５．１４と類似した生成物が得られる。
【１７１２】
【化５３９】
2007246533.tif 000541
【１７１３】
これらのホスホネート（ここで、そのホスホネート基は、フェニル基およびアミドまたはカーバメート連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１６５．２は、上記のように、４−アミノフェニルヒドラジン１６５．１５（Ｅｐｓｉｌｏｎ）と反応されて、ピラゾール１６５．１６および１６５．１７が生成される。２’−置換異性体１６５．１６は、上記のように、ジアルキルホスホノ酢酸１６５．１８（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびジシクロヘキシルカルボジイミドとカップリングされて、アミドホスホネート１６５．１９が得られる。
【１７１４】
あるいは、１’−置換ピラゾール１６５．１７は、ホスホン酸ジアルキル３−ヒドロキシプロピル１６５．２０（Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．４３：２３６４（１９７３）およびカルボニルジイミダゾールと反応されて、カーバメートホスホネート１６５．２１が調製される。カーバメートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  Ｖｏｌ．６  ４１６ｆｆ（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５）およびＳ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ２６０ｆｆ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６）で記述されている。この手順では、このアミンは、不活性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中にて、ホスゲンおよびそれらの官能性等価物（例えば、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ペンタフルオロフェニルカーボネートなど）と反応されて、対応する活性化アシルアミンが得られる。次いで、後者の化合物は、アルコールと反応されて、そのカーバメートが生じる。
【１７１５】
上記手順を使用するが、４−アミノフェニルヒドラジン１６５．１５に代えて、異なるアミノ置換ヒドラジン、および／または異なるジアルキルカルボキシまたはヒドロキシ置換ホスホネートを使用して、１６５．１９および１６５．２１に類似した生成物が得られる。
【１７１６】
（実施例１６６）
（代表的なシクレソニド誘導体の調製）
【１７１７】
【化５４０】
2007246533.tif 000542
【１７１８】
これらのホスホン酸エステル（ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている）の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド１６５．２は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体１６６．１が得られる。ステロイド性２−ホルミル−３−ケトンとヒドラジンとの反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８６：１５２０（１９６４）で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物１６６．２（ここで、Ｒ２およびＸは、上で定義したとおりである）または反応性ブロモヘテロ芳香族試薬と反応されて、アルキル化生成物１６６．３および１６６．４が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３０９（Ｌｏｎｇｍａｎ，１９９２）で記述されている。この反応は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど）の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物１６６．３および１６６．４は、Ｘがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート１６６．５および１６６．６に変換される。
【１７１９】
【化５４１】
2007246533.tif 000543
【１７２０】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール１６６．１は、上記のように、ホスホン酸ジアルキルアセトニル１６６．７（Ｔｅｔｒｅｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３４：６４９（１９７８））と反応されて、ピラゾール１６６．８および１６６．９が得られる。
【１７２１】
【化５４２】
2007246533.tif 000544
【１７２２】
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール１６６．１は、テトラヒドロフラン溶液中にて、２，５−ビス（ブロモメチル）チオフェン１６６．１０（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．５５：４７０９（１９９９））およびカリウムヘキサメチルジシラジドと反応されて、アルキル化生成物１６６．１１および１６６．１２が得られる。次いで、２’−置換異性体１６６．１１は、Ａｒｂｕｚｏｖ反応において、亜リン酸トリアルキルと反応されて、ホスホネート１６６．１３が生じる。このＡｒｂｕｚｏｖ反応は、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍ．１１５（１볯馼볯覼臣風뿨閁苣ꚁ臣讂胣鎁臣讉ꃩ袼臣鎁臣膀菣궃菣꺽迦몟臣膀꿥鲿臣讂菣릂菣趃菣袃臣覤迦閁苣讂볯ꞁ臣膀臣꺁鿥ꪳ臣膀듧隼볯莄胣蒴볯隼볯莄臣膀볯鲀볯邼胥ꊃ菣躁觥꺁뫤ꪃ菣뢅菣ꪃ苣ꮃ苣ꮃ臣놅臣ꂊ蛧閁苣ꚁ胣鎁臣覤迦貁볥趁뗨鎁臣貂苣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 銼胢銈뷧鮏菣ꦃ苣벃菣醼볯隼볯醼볯꾁胣鞼볯莄臣膀苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃뫦늶룤ꮁ臣膀볯ꊃ菣鎽蟩꺁菣릂菣뎃藩뢂苣ꮃ苣ꮃ볯銈苣龃菣閃苣讃菣醼볯隼볯醼볯誁苣뎁苧뢅苣랂苣ꂃ臣趏뿥閁苣ꚁ胣ꊂ菣뎃菣릂菣趃菣袃볯隼볯躼볯閼臣鞾苣貂苣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨讉ꃩ銂뷤ꢔ臣讂臣膀闧ꪁ苣貺蟨隌觧膀臣袂臣込臣龁臣낕臣讂苣龃菣꺽迦鮃苣鮃菣벃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣醼볯隼볯醼볯誁苣뎁볯隼볯躼볯閼臣麡볤鞁臣龔裦ꦉ臣鞾苣貂苣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 †袼껥붖뻤醼볯鞼胣醼볯邼裢螃菣ꦃ苣뎂菣袃볯꒼뷯蚽뷯膽뷯膽뷯辽뷯钽볯颪냥鎽볯㲉牢ਾ†菣閃菣뚂苣ꮃ菣꺁믤ꢡ髧ꪁ菣릂菣趃菣袃ꫨ躰뷤꺁郥邈臣膀껥붖뻤醼볯鞼胣醼볯邼臣芦ꫨ鞁臣蒁苣芀臣貂苣꺁껥붖뻤ꞁ臣膀뷥궥胨꺁鿧讦臣鎾臣ꚁ胣風뿨閁苣龁触蚠臣趉臣膀룤膦臣趏뿥ꮁ铧ꖝ臣릉껥꺁迥鲿胦꺽迦몟苣鶿귨馁苣鎁臣膀臣袂臣貾臣鎁苣覂臣꺽迦몟苣놄뿤랭臣讂臣ꢁ臣薿ꛨꞁ臣誂뻥讂胣颮菨몟臣鶿귨誁苣뎁蓨鶿귨꾁胣设臣낁胣낼뷯辽뷯薽뷯钽뷯隽뷯₅Ꞽ뷯辽뷯邽뷯ₓ覽뷯₎꾼뷯螽뷯躽뷯莽†볯馽뷯钽뷯薽뷯覽뷯貼뷯馽†볯躼볯躼볯銽뷯薽뷯薽†뷯躽뷯₄낼볯Ꞽ볯궼볯랼뷯钽뷯貼볯覽뷯薽뷯貼볯薽뷯辽뷯蒽†볯蒽뷯钽뷯辽뷯₎醼볯馼볯ꞁ꣨낿臣貂臣蒁苣芀苣蚃菣ꒂ菣Ꞁ苣袃菣誁苣뎁苣ꮃ苣벃菣꺁뿤랭臣袂臣놄뿤랭臣膀볯銽뷯膽뷯覽뷯₃늼뷯膽뷯钽뷯辽뷯鎽†뷯躽†볯钽뷯銽뷯覽뷯₄ꎼ뷯薽뷯覽뷯钽뷯馽볯뚼뷯貽볯醼볯ꪼ볯ꚼ뷯覽뷯蒽†뷯躽뷯₄ꪼ볯ꆼ볯ꖼ뷯鞽뷯銽뷯鎽볯隽뷯躽†볯辽뷯钽뷯膽뷯蒽†볯薽뷯��뷯辽뷯蒽볯醼볯鞼볯貼뷯躼볯鞼볯蚽뷯ꞁ꣨낿臣貂臣蒁苣芀뿤랭臣貂뻥讂迥鲿胦꺽迦몟볯뮼볯ꢼ볯膀볯꾼볯ꪁ臣覼臣膀럦颻臣릂苣벃菣ꞁꓧ閁苣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ††볯龮雦设볯隼볯覼戼㹲 †袼믤ꢡ髧ꪁ菣閃菣뚂苣ꮃ菣颪냥鎽臣뾪ꏨ覼㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㈷㘴㌵⸳楴≦㈾〰㈷㘴㌵⸳楴쉦゠〰㐵㰵愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁믤ꢡ髧ꪁ賥袐觧꾁胣誸臣뎛ꓧ鞁臣袂臣ꮁ胣뾪ꏨꞁ臣讂胣螃菣ꦃ苣뎂菣袃볯隼볯躼볯袼뇧붛觧놨곧鎼볯鎼볯鎼볯馼迥覼臣膀뿤랭臣貂臣膀ꫨ躰뷤醼볯鞼볯銼臣鞾苣貂苣芀臣꺁苣袃菣꾁胣设臣낁胣鶁臣낒諧ꢂ菣것菣ꮁꓥ鮏臣讂臣ꢁ臣袂苣膀볯躼볯趽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯辽뷯躼볯鞼볯骼볯馼볯钼볯醼볯閼볯覼臣風뿨閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣膀菣ꮃ苣뎃뫦늶룤ꮁ臣膀苩膵룦ꚺ臣膀苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣誁苣뎁藩ꚧꫥꢁ迥鲿臣鮁苣鎁臣ꮁ苣誂胣鶿귨閁苣讂胣놄뿤랭臣膀볯躼볯袽뷯趽볯뎼뷯莽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯辽뷯趽볯醼볯閼볯袼볯馼볯鞼볯ꞁ꣨낿臣貂臣蒁苣袂臣ꮁ胣ꊂ苣袃菣뒰뫦늶룤ꮁ臣膀菣ꪃ苣讃苣ꂃ菣랂菣벃菣ꢁ迥鲿臣鮁苣鎁臣ꮁ苣誂胣閼臣략臣閁苣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣讂臣꾁胣鎁臣銼볯銈苣袃菣꾁胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銃菣ꦃ苣뎃臣覤迦馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣鶿귨閁苣讂胣鎁臣뢂菣膃菣銃菣ꦃ苣뎃臣膀볯銽뷯躼볯馽뷯躼볯邼볯醼볯銼볯醼볯鞼볯覼臣風뿨閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣膀苣뾂菣벃菣銈藩뢅룤ꞁ臣놂菣뎃볯隼볯躼볯ꢁ볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꢁ臣趏뿥ꮁ苣誂胣뾪ꏨ閁苣讂胣鎁臣몟臣膀볯躼볯趽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯辽뷯躼볯邼볯骼볯颼볯醼볯醼볯鞼볯覼臣風뿨閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣뒰뫦늶룤ꮁ臣膀藩뢅菣袃菣Ꚃ菣誁苣뎁藩뢅臣ꚇ郧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣꒙軥閁苣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣讂臣꾁胣鎁臣銼볯銈苣袃菣꾁胣鶁臣뢂苣膃菣ꊂ菣뎃믤ꂊ觧ꢁ臣ꚁ胣鶿귨閁苣讂胣鎁臣讉ꃩꞁ臣膀鿥ꪳ볯隼볯躼볯꾁胣ꪼ볯ꎼ뷯薽뷯躼볯辽뷯躼볯袽뷯趽볯ꎼ뷯趽뷯躼볯邼볯袼볯馼볯鎼볯ꞁ꣨낿臣貂臣蒁苣袂臣ꮁ胣膃苣讃苣ꂃ菣袃菣궂苣袼苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣覼臣趏뿥閁苣ꚁ胣鎁臣颻諥ꦉ臣鞾苣貂苣芀臣꺁苣袃菣꾁胣뒰胦覜ꧦ뚺ꫥ궸臣ꚁ胣뒰臣趏뿥閁臣讂臣ꢁ臣袂苣膀蓨鶿귨閁苣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†곦蒁臣膀뿤랭臣龁賥袐觧醼볯鞼볯銼臣膀룤風臣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁ胣鮃苣鮃��벃菣ꮐ鳦麡볤ꦉ볯隼볯躼볯ꮁꓥ鮏臣貂胣ꆬ臣ꞁ胣鶁臣鶿귨몟臣膀룤風臣袂臣ꮁ駩뮎臣貂臣膀菣릂菣趃菣袃볯隼볯躼볯貁뻥覂苣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ††볯龮雦设볯隼볯覼戼㹲 †袼믤ꢡ髧ꪁ菣閃菣뚂苣ꮃ菣颪냥鎽臣뾪ꏨ覼㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㈷㘴㌵⸳楴≦㈾〰㈷㘴㌵⸳楴쉦゠〰㐵㰶愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†菣릂菣趃菣袃볯鎁臣ꞁ胣鎁臣鮃苣鮃菣벃菣꾁胣ꒂ菣躃臣龁臣ꒂ菣躃苣랂鿥誁苣뎁ꓥ颧臣궂듧階臣袂臣ꚁ胣邵郥閁苣ꚁ臣讂볯꺁ꫨ붣臣膀룤ꞁ鯥몤臣ꚁ臣讂胣鎁臣讉ꃩꞁ臣膀뿤랭ꫨ躰뷤醼볯颼볯醼臣膀苣龃菣뺁臣꾁菣覃菣궂苣ꮃ苣龃菣醼볯颼볯醼볯鎁臣ꞁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣龁臣랂苣궃苣ꮃ苣讃菣몟볯鎁苣꾁胣薿ꛨꮁ뿥颁臣膀菣蚃菣龎귥꾼胣뎼臣龁臣꺼苣ꮐ苣覼胣뺁臣꾁껥붃鿥袼뻤袁臣膀苣龃菣膀苣릂菣ꮃ胣ꪂ苣랂菣膀苣ꮃ菣궂苣覃臣龁臣릂菣鮃菣ꪁ臣覼胣뺁臣꾁뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ鿥袼臣貂臣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ胣颃菣궃軥邭볯膀볯뺁臣꾁볯銂郥肂볯ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ볯꾁胣鮃苣鮃菣벃菣몟臣龁臣閼臣骶臣ꚁ菣릂菣趃菣袃郥覜뷧鮏鿥ꮁꓥ鮏臣貂苣몟臣蒁臣貂臣ꞁ臣讂볯ꢁ迥鲿臣貂苣芀뻤袁臣膀볯꾁胣뢂苣ꮃ苣ꮃ菣릂菣躃胣隃菣ꊃ胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣躃胣ꮂ菣鲃苣랂菣ꪁ臣ꞁ臣讂胣鎁臣趏뿥꾁胣麝菣궃菣뎃胦뚺ꫥ袼뻤袁臣膀菣ꪃ苣뎃臣龁臣궂苣것菣覼臣龁臣ꮐ苣ꮃ苣벃菣뚺ꫥ袼뻤袁臣膀苣뾂菣벃菣覼룤ꞁ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣膀藩ꚧꫥ꺁귥ꢜ룤ꮁ臣膀귧ꊃ菣辇臣趏뿥ꦉ雩ꞁꇨ辂苣ꚁ胣ꒂ菣뎃臣龁臣ꪂ苣랂菣醼볯颼볯鎼臣鞾苣貂苣芀苣蚃菣ꒂ菣Ꞁ볯銈苣袃菣꺁苣궂苣ꂃ臣뾪ꏨ꾁胣ꆼ뷯膽뷯躼볯覽뷯莽뷯躼볯隼볯醼볯鎼볯醼볯鞼볯覼臣袂臣ꪼ볯궼뷯鎽뷯躼볯邽뷯莽뷯銽뷯趽볯鎼볯骼볯馼볯袼볯馼볯閼볯ꞁ꣨낿臣貂臣蒁苣芀곦蒁臣膀臣꺁뿤랭鿥꾁胣꒙軥閁苣ꚁ胣銼볯銈苣袃菣릂菣趃菣袃铧邈觧醼볯颼볯钼臣鞾苣貂苣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 鮃苣鮃菣벃菣몟苣ꮐ苣銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃苣벃菣ꮃ臣뾪ꏨ节臣龁胣뎛ꓧ鞁臣蒁苣芀臣꺁触蚠臣꾁胣鮃苣鮃菣벃菣醼볯颼볯閼볯鎁臣ꞁ胣겼뷯꾁胣놄鯩몟볯设臣낁胣隃菣ꊃ臣龁臣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂볯ꞁ臣讂볯꾁胣ꊼ볯ꎼ裢銃菣궃苣랂菣ꊂ菣��볯隼볯躼볯袼볯貽뷯銽뷯莽뷯覼臣趏뿥閁苣ꚁ胣醼볯颼볯鞼臣龔裦閁苣讂胣鎁臣趏뿥꾁胣떥胦뚺ꫥ袼뻤袁臣膀苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃臣龁臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯궸臣膀ꇥ몟볯设臣낁胣뒰藩隌苣ꪃ苣ꂃ볯꺁귥ꢜ룤ꮁ臣膀귧ꊃ菣辇臣趏뿥ꦉ雩ꞁꇨ辂苣讂胣ꆬ臣ꞁ胣设臣낁胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꞁ蟥蚐臣讂臣ꢁ臣袂苣놄뿤랭臣讂臣膀菣覃菣궂苣ꮃ苣龃菣ꢂ菣蚃菣醼볯颼볯颼臣鞾苣貂苣芀룤風触蚠臣뺁臣膀뷧鮏菣覃菣궂苣ꮃ苣龃菣袼臣貂苣꾁胣鮃苣鮃菣벃菣꺁觥蚧뷤ꞁ臣讂볯銂ꫨ붣臣讂臣ꮁ뷤ꢔ臣貂苣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㈷㘴㌵⸳楴≦㈾〰㈷㘴㌵⸳楴쉦゠〰㐵㰷愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†菣릂菣趃菣袃볯鎁臣ꞁ胣鎁臣鮃苣鮃菣벃菣꾁胣ꒂ菣躃苣랂鿥ꮁ苣ꎁ臣膀뗧袐臣貂臣蒁苣覼臣뾪ꏨ꾁胣誸臣뎛ꓧ鞁臣蒁苣芀臣꺁触蚠臣꾁胣몟돨醼볯颼볯醼볯鎁臣ꞁ胣鶁臣銼볯銈苣袃菣꾁胣뢂菣膃菣銃菣ꦃ苣뎃ꫨ躰뷤ꢁ臣ꚁ胣鶿귨閁苣ꚁ臣讂볯꾁胣뢂苣ꮃ苣ꮃ菣릂菣躃菣膃菣銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃볯隼볯躼볯膽볯鎁苣꾁胣誸꣨꺁苣蚁臣膀菣릂菣뎃藩뢂苣ꮃ苣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ볯뒼뷯钽뷯膽뷯薽뷯銽뷯躽†볯薽뷯钽볯銼볯骼볯钼볯鞼볯醼볯颼볯覼볯誁苣뎁볯꾼볯銈菣覃菣궂苣ꮃ苣龃菣讁苣뾪ꏨ鞁臣覼臣趏뿥閁苣ꚁ胣ꪂ苣랂菣醼볯颼볯醼볯貁뻥覂苣讂胣ꆬ臣ꞁ胣놄뿤랭臣讂臣膀볯邼裢놂菣鮃苣鮃菣벃菣醼볯颼볯醼볯貁뻥覂苣讂胣鎁臣ꪂ苣랂菣ꊽ裦趏뿥꾁胣꒮룦ꞁ胣ꢂ苣躃菣ꮃ裢ꊅ藩뚺뛦궸臣ꚁ胣覭菣ꮃ蟩꺁迥鲿觧鎖臣龮ꇨ閁苣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†룤風触蚠苣뾽铧馁苣貁胣銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃苣벃菣ꮃ볯隼볯躼볯膽臣ꎻ臣ꚁ胣낕臣讂苣궂苣ꂃ苣벃菣ꮃ볯隼볯躼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뺯뿥馁苣龔裦ꦉ볯隼볯躼볯貁뻥覂苣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㐲㔶㌳琮晩㸢〲㜰㐲㔶㌳琮晩ꃂ〰㔰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎁臣ꞁ胣鶁臣鮃苣鮃菣벃菣몟臣膀菣뎃苣ꮃ苣궂苣ꪂ苣랂菣몟臣袂臣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晩ꃂ〰㜰㘷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣銼볯隼볯醀⼼䥄㹖 †袼볯銈苣膃菣銈볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈菣뎃苣銈볯銈苣讃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鞼裢袼볯��菣ꪃ菣膃菣랂菣讃菣銈苣袃苣랂볯銈볯ꢼ裢ꒂ苣馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃볯㲉牢ਾ†볯銈苣膃菣銈볯銈볯隼裢ꢂ菣ꮃ裢鞼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꪂ苣붂裢钼裢袼볯銈菣ꪃ菣膃菣랂菣讃菣銈苣袃苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢ꒂ苣馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣뾂裢銼裢ꢂ菣벃菣袼볯邼볯鎼뷯螽胣邼볯醼볯馼뷯趽뷯貽볯銂볯薽볯ꢼ볯鎼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣ꎼ뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯醼볯馼뷯螽胣邼볯醼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁볯薽볯ꢼ볯뒰볯馼볯醼胣邼볯隼볯趽볯覼뫦늶苣ꂊ臣膀臣꺁뫦늶苣邼蓢뺁臣랆跥鞁臣芀菣Ꚃ냦ꂴ賥ꪃ菣Ꚃ菣꺁볯ꢼ볯뚺뛦袼볯궼胣邼볯邼볯閼뷯겼볯銂믦许臣龁胣醼볯蚈뻥膀臣꺁迥鲿苣醼볯₮ꢼ볯貽볯邼볯閼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣龜ꧧ궸臣ꆃ苣躃菣ꮃ苣꒙軥鞁胣鶁臣鞲ꏨꦉ돨銂볯ꎼ볯ꢁ냦ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀臣꺁냦꒱苣꒼볯궼臣붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀臣鞁臣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁臣芀뿦躁臣膀臣鞁臣龜ꧧ궸臣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁苣ꢁ胣鞲ꏨꪂ苣ꮃ臣龔臣膀臣貂苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣뺲ꏨ鞁臣膀볯閼볯钼뷯螽볯鞼볯薼볯꺁触鮜铧邈觧銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯钼볯鎽볯馼볯覼볯醼볯醼볯銈볯躼볯馼볯趽볯隼볯覼볯醼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯醽볯ꪼ볯鞼볯閼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯銼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯銼볯覼볯閼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯邽뷯趽胣ં䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㐲㔶㌳琮晩㸢〲㜰㐲㔶㌳琮晩ꃂ〰㜰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣銼볯隼볯醀⼼䥄㹖 †袼볯銈볯鎼裢隃菣ꊃ菣膃菣銈菣뎃苣銈볯銈苣讃菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鞼裢袼볯銈菣ꪃ菣膃菣랂菣讃菣銈苣袃苣랂볯銈볯ꢼ裢ꒂ苣馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃볯㲉牢ਾ†볯銈苣膃菣銈볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈菣뎃苣銈볯銈苣讃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鞼裢袼볯銈菣ꪃ菣膃菣랂菣讃菣銈苣袃苣랂볯銈볯ꢼ裢ꒂ苣馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯궼볯鎼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣趇郥鎽臣邵郥鞁臣袃菣閃苣��菣鮃苣閃苣뎃볯鎼뷯趽뷯貽볯螽胣馼볯躼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ胣龩ꋦ蒚臣ꪔ详鞁臣芀鯥궇賥궂듧袼볯邼볯銼뷯螽胣邼볯銼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鶁臣뚺뛦銂껥ꦸ臣ꪔ详鞁臣芀볯芙雩貾胣鶁臣趏뿥ꦉ苣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ鳧목룤ꞁ뫦銪苣꒙軥鞁臣芀臣꺁닧붣觧ꪳ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣ꚁ胣鎼볯躼볯趽뷯袼볯颼볯覼臣肉鳦龔裦ꦉ苣鞾臣芀臣꺁觧ꪳ苣膀臣覂臣Ꞁ돨몱껥馁苣鎁臣ꪁ臣膀곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㈷㘴㌵⸳楴≦㈾〰㈷㘴㌵⸳楴쉦゠〰㜷㰸愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ††볯뮼볯銈苣膃菣銈볯銈볯隼裢ꢂ菣ꮃ裢钼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꪂ苣붂裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣銈苣붂菣뎃苣閃菣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢隃苣銈볯銈苣讃菣붼裢鮃苣鮃菣뢅볯㲉牢ਾ†볯銈볯鎼裢隃菣ꊃ菣膃菣銈菣뎃苣銈볯銈苣讃菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鞼裢袼볯銈菣ꪃ菣膃菣랂菣讃菣銈苣袃苣랂볯銈볯ꢼ裢ꒂ苣馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣鲺菣뎃藩袃菣ꆃ菣ꮃ볯邼볯颼뷯겼볯뚺뛦銂胣醼볯邼蓢ꞁ胣ꂊ蛧鞁臣芀볯芙雩貾胣鶁臣趏뿥꾁껥邵臣龁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣鶁臣ꚁ鳧목룤ꞁ臩낉臣鲺菣뎃藩袃菣ꆃ菣ꮃ苣꒙軥鞁臣芀臣꺁닧붣觧ꪳ苣膀臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣膀곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 鎁臣ꆼ뷯芽뷯骽뷯隽迥鲿臣鞲铧邈觧銂볯薽볯꺼볯邼볯颼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣궇賥袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣袼볯邼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꪔ详鞁臣芀볯芙雩貾胣견뫤邃菣膃臣궇賥袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣袼볯邼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎼駦鎖뻥膀臣꺁迥鲿苣궼뷯꾼볯袼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁臣芀鳧목룤ꞁ뫦銪苣꒙軥鞁胣鶁臣鞲ꏨꦉ돨銂볯낼裢ꢼ볯겼볯袼뫦ꊛ뛦骼냦込볯薽볯꺼볯ꞁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣膀臣鞁臣趇뗧뺹蟧鞁臣膀볯閼볯鞼뷯螽볯隼볯薼볯꺁臩ꊛ臣鮃苣鮃菣뢅苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎볯邼볯馼볯銈볯躼볯馼볯趽볯隼볯覼볯銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯趽볯钼볯覼볯閼볯��邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯銼볯覼뷯邽뷯鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯灵낼†볯궼볯袼볯銼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚鶼볯銼볯銼볯邽뷯趽볯궼볯鶼볯閼볯뮼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯붼胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ††볯龮雦设볯鞼볯骼鳦몙飦꺁믤ꢡ髧ꪁ賥袐觧꺁ꫨ붣볯㲉牢ਾ†鳦몙飦꺁믤ꢡ髧ꪁ賥袐觧꾁胣ꖻ룤ꞁ鯥몤臣讂苣蚁臣膀ꫨ붣臣趁苣芀㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㈷㘴㌵⸳楴≦㈾〰㈷㘴㌵⸳楴쉦゠〰㜷㰹愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ††볯袼볯銈뷯钼裢뮼볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈볯銼裢袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣ꮃ裢ꢂ菣궂苣覼裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣銈苣붂菣뎃苣閃菣뎃裢閼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢隃苣銈볯銈苣讃菣ꊂ菣躃뷯銈苣膃菣覼裢鮃苣鮃菣뢅苣ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯㲉牢ਾ†볯銈볯隼裢ꢂ菣ꮃ裢鞼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꪂ苣붂裢钼裢袼볯銈菣ꪃ菣膃菣랂菣讃菣銈苣袃苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢ꒂ苣馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣뾂裢銼裢ꢂ菣벃菣袼볯馼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苣龃菣ꢂ菣ꮃ菣릂菣뎃藩뢂苣膃菣ꢂ苣蚃菣랂菣Ꚃ藩ꦡ볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ볯邼볯閼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣ꊅ藩袼볯閼볯鞼뷯螽胣邼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣骶臣ꚁ胣袃菣ꊂ苣袃苣랂菣Ꚃ냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣钼駦鎖뻥膀臣꺁닧趏뿥랷郥ꦉ苣늼볯銈볯낼볯ꎼ볯뚺鯩늶볯뒰볯궼뷯ꎼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀蟥邵매ꖇ뻥膀볯鞼볯鞼뷯螽볯馼볯薼볯꺁触鮜铧邈觧銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚鶼볯躼볯钼볯鎽볯馼볯覼볯醼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯醼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯趽볯钼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯銼볯覼볯閼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯邽뷯趽볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰볯₰꺼볯늼볯醼볯醼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰��瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯銼볯躼볯馼뷯邽뷯鮼볯뎼볯閼볯邼볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯醼볯芀㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㈷㘴㌵⸳楴≦㈾〰㈷㘴㌵⸳楴쉦゠〰㠷㰰愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ††볯鮽볯銈볯钼裢袼볯銈苣膃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢ꒂ苣馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢ꢂ菣ꮃ뷯銈菣릂菣뎃藩覼戼㹲 袼볯銈뷯钼裢뮼볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈볯銼裢袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣ꮃ裢ꢂ菣궂苣覼裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣銈苣붂菣뎃苣閃菣뎃裢閼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢隃苣銈볯銈苣讃菣ꊂ菣躃뷯銈苣膃菣覼裢鮃苣鮃菣뢅苣ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ볯邼볯閼뷯겼볯誁苣뎁볯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁臣芀蟨隌菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯鞼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꪔ详鞁臣芀볯邼駦鎖뻥膀臣꺁迥鲿苣궼뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁臣芀鳧목룤ꞁ뫦銪苣뢒駧閁臣膀臣꺁닧붣觧ꪳ苣늼볯銈볯낼볯ꎼ볯뚺鯩늶볯뒰볯궼뷯ꎼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁胣鶁臣ꚁ蟥邵매ꖇ臣ꚁ胣醼볯躼볯趽뷯袼볯鞼볯覼臣誁鯩鮃苣鮃菣뢅볯궼볯骼볯颼볯ₔ궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯醼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⸲⹉㔱⸴㔱㬷㈠䤮ㄮ㐵ㄮ㘶㈻䤮ㄮ㐵ㄮ㤶㈻䤮ㄮ㐵ㄮ㈷※⸲⹉㔱⸴㜱㬵㈠䤮ㄮ㐵㈮〴※⸲⹉㔱⸴㐲㬴㈠䤮ㄮ㜵㈮㠲㈻䤮ㄮ㜵㈮㤲㈻䤮ㄮ㜵㈮〳※⸲⹉㔱⸷㌲㬱㈠䤮ㄮ㜵㈮㘳※⸲⹉㔱⸷㌲㬷㈠䤮ㄮ㜵㈮㠳㈻䤮ㄮ㜵㈮㤳㈻䤮ㄮ㜵ㄮ㐵※⸲⹉㔱⸷㔱㬷㈠䤮ㄮ㜵ㄮ㘶※⸲⹉㔱⸷㘱㬹㈠䤮ㄮ㜵ㄮ㈷㈻䤮ㄮ㜵ㄮ㔷㈻䤮ㄮ㜵㈮〴※⸲⹉㔱⸷㐲㬴㈠䤮ㄮ㘶㈮㠲※⸲⹉㘱⸶㈲㬹㈠䤮ㄮ㘶㈮〳㈻䤮ㄮ㘶㈮ㄳ㈻䤮ㄮ㘶㈮㘳※⸲⹉㘱⸶㌲㬷㈠䤮ㄮ㘶㈮㠳※⸲⹉㘱⸶㌲㬹㈠䤮ㄮ㘶ㄮ㐵㈻䤮ㄮ㘶ㄮ㜵㈻䤮ㄮ㘶ㄮ㘶※⸲⹉㘱⸶㘱㬹㈠䤮ㄮ㘶ㄮ㈷※⸲⹉㘱⸶㜱㬵㈠䤮ㄮ㘶㈮〴㈻䤮ㄮ㘶㈮㐴㈻䤮ㄮ㤶㈮㠲※⸲⹉㘱⸹㈲㬹㈠䤮ㄮ㤶㈮〳※⸲⹉㘱⸹㌲㬱㈠䤮ㄮ㤶㈮㘳㈻䤮ㄮ㤶㈮㜳㈻䤮ㄮ㤶㈮㠳※⸲⹉㘱⸹㌲㬹㈠䤮ㄮ㤶ㄮ㐵※⸲⹉㘱⸹㔱㬷㈠䤮ㄮ㤶ㄮ㘶㈻䤮ㄮ㤶ㄮ㤶㈻䤮ㄮ㤶ㄮ㈷※⸲⹉㘱⸹㜱㬵㈠䤮ㄮ㤶㈮〴※⸲⹉㘱⸹㐲㬴㈠䤮ㄮ㈷㈮㠲㈻䤮ㄮ㈷㈮㤲㈻䤮ㄮ㈷㈮〳※⸲⹉㜱⸲㌲㬱㈠䤮ㄮ㈷㈮㘳※⸲⹉㜱⸲㌲㬷㈠䤮ㄮ㈷㈮㠳㈻䤮ㄮ㈷㈮㤳㈻䤮ㄮ㈷ㄮ㐵※⸲⹉㜱⸲㔱㬷㈠䤮ㄮ㈷ㄮ㘶※⸲⹉㜱⸲㘱㬹㈠䤮ㄮ㈷ㄮ㈷㈻䤮ㄮ㈷ㄮ㔷㈻䤮ㄮ㈷㈮〴※⸲⹉㜱⸲㐲㬴㈠䤮ㄮ㔷㈮㠲※⸲⹉㜱⸵㈲㬹㈠䤮ㄮ㔷㈮〳㈻䤮ㄮ㔷㈮ㄳ㈻䤮ㄮ㔷㈮㘳※⸲⹉㜱⸵㌲㬷㈠䤮ㄮ㔷㈮㠳※⸲⹉㜱⸵㌲㬹㈠䤮ㄮ㔷ㄮ㐵㈻䤮ㄮ㔷ㄮ㜵㈻䤮ㄮ㔷ㄮ㘶※⸲⹉㜱⸵㘱㬹㈠䤮ㄮ㔷ㄮ㈷※⸲⹉㜱⸵㜱㬵㈠䤮ㄮ㔷㈮〴㈻䤮ㄮ㔷㈮㐴㈻䤮㈮〴㈮㠲※⸲⹉㐲⸰㈲㬹㈠䤮㈮〴㈮〳※⸲⹉㐲⸰㌲㬱㈠䤮㈮〴㈮㘳㈻䤮㈮〴㈮㜳㈻䤮㈮〴㈮㠳※⸲⹉㐲⸰㌲㬹㈠䤮㈮〴ㄮ㐵※⸲⹉㐲⸰㔱㬷㈠䤮㈮〴ㄮ㘶㈻䤮㈮〴ㄮ㤶㈻䤮㈮〴ㄮ㈷※⸲⹉㐲⸰㜱㬵㈠䤮㈮〴㈮〴※⸲⹉㐲⸰㐲㬴㈠䤮㈮㐴㈮㠲㈻䤮㈮㐴㈮㤲㈻䤮㈮㐴㈮〳※⸲⹉㐲⸴㌲㬱㈠䤮㈮㐴㈮㘳※⸲⹉㐲⸴㌲㬷㈠䤮㈮㐴㈮㠳㈻䤮㈮㐴㈮㤳㈻䤮㈮㐴ㄮ㐵※⸲⹉㐲⸴㔱㬷㈠䤮㈮㐴ㄮ㘶※⸲⹉㐲⸴㘱㬹㈠䤮㈮㐴ㄮ㈷㈻䤮㈮㐴ㄮ㔷㈻䤮㈮㐴㈮〴※⸲⹉㐲⸴㐲芀㰊䥄㹖胣銼볯閼볯醀⼼䥄㹖 袼볯躼볯꺁菣궃菣ꦃ菣낂볯㲉牢ਾ⸲⹊㈲⸸㈲㬸⸲⹊㈲⸸㈲㬹⸲⹊㈲⸸㌲㬰㈠䨮㈮㠲㈮ㄳ※⸲⹊㈲⸸㌲㬶㈠䨮㈮㠲㈮㜳※⸲⹊㈲⸸㌲㬸⸲⹊㈲⸸㌲㬹⸲⹊㈲⸸㔱㬴㈠䨮㈮㠲ㄮ㜵※⸲⹊㈲⸸㘱㬶㈠䨮㈮㠲ㄮ㤶※⸲⹊㈲⸸㜱㬲⸲⹊㈲⸸㜱㬵⸲⹊㈲⸸㐲㬰㈠䨮㈮㠲㈮㐴※⸲⹊��⸹㈲㬸㈠䨮㈮㤲㈮㤲※⸲⹊㈲⸹㌲㬰⸲⹊㈲⸹㌲㬱⸲⹊㈲⸹㌲㬶㈠䨮㈮㤲㈮㜳※⸲⹊㈲⸹㌲㬸㈠䨮㈮㤲㈮㤳※⸲⹊㈲⸹㔱㬴⸲⹊㈲⸹㔱㬷⸲⹊㈲⸹㘱㬶㈠䨮㈮㤲ㄮ㤶※⸲⹊㈲⸹㜱㬲㈠䨮㈮㤲ㄮ㔷※⸲⹊㈲⸹㐲㬰⸲⹊㈲⸹㐲㬴⸲⹊㌲⸰㈲㬸㈠䨮㈮〳㈮㤲※⸲⹊㌲⸰㌲㬰㈠䨮㈮〳㈮ㄳ※⸲⹊㌲⸰㌲㬶⸲⹊㌲⸰㌲㬷⸲⹊㌲⸰㌲㬸㈠䨮㈮〳㈮㤳※⸲⹊㌲⸰㔱㬴㈠䨮㈮〳ㄮ㜵※⸲⹊㌲⸰㘱㬶⸲⹊㌲⸰㘱㬹⸲⹊㌲⸰㜱㬲㈠䨮㈮〳ㄮ㔷※⸲⹊㌲⸰㐲㬰㈠䨮㈮〳㈮㐴※⸲⹊㌲⸱㈲㬸⸲⹊㌲⸱㈲㬹⸲⹊㌲⸱㌲㬰㈠䨮㈮ㄳ㈮ㄳ※⸲⹊㌲⸱㌲㬶㈠䨮㈮ㄳ㈮㜳※⸲⹊㌲⸱㌲㬸⸲⹊㌲⸱㌲㬹⸲⹊㌲⸱㔱㬴㈠䨮㈮ㄳㄮ㜵※⸲⹊㌲⸱㘱㬶㈠䨮㈮ㄳㄮ㤶※⸲⹊㌲⸱㜱㬲⸲⹊㌲⸱㜱㬵⸲⹊㌲⸱㐲㬰㈠䨮㈮ㄳ㈮㐴※⸲⹊㌲⸶㈲㬸㈠䨮㈮㘳㈮㤲※⸲⹊㌲⸶㌲㬰⸲⹊㌲⸶㌲㬱㈠䨮㈮㘳㈮㘳㈻䨮㈮㘳㈮㜳※⸲⹊㌲⸶㌲㬸㈠䨮㈮㘳㈮㤳※⸲⹊㌲⸶㔱㬴⸲⹊㌲⸶㔱㬷㈠䨮㈮㘳ㄮ㘶㈻䨮㈮㘳ㄮ㤶※⸲⹊㌲⸶㜱㬲㈠䨮㈮㘳ㄮ㔷※⸲⹊㌲⸶㐲㬰⸲⹊㌲⸶㐲㬴㈠䨮㈮㜳㈮㠲㈻䨮㈮㜳㈮㤲※⸲⹊㌲⸷㌲㬰㈠䨮㈮㜳㈮ㄳ※⸲⹊㌲⸷㌲㬶⸲⹊㌲⸷㌲㬷㈠䨮㈮㜳㈮㠳㈻䨮㈮㜳㈮㤳※⸲⹊㌲⸷㔱㬴㈠䨮㈮㜳ㄮ㜵※⸲⹊㌲⸷㘱㬶⸲⹊㌲⸷㘱㬹㈠䨮㈮㜳ㄮ㈷㈻䨮㈮㜳ㄮ㔷※⸲⹊㌲⸷㐲㬰㈠䨮㈮㜳㈮㐴※⸲⹊㌲⸸㈲㬸⸲⹊㌲⸸㈲㬹㈠䨮㈮㠳㈮〳㈻䨮㈮㠳㈮ㄳ※⸲⹊㌲⸸㌲㬶㈠䨮㈮㠳㈮㜳※⸲⹊㌲⸸㌲㬸⸲⹊㌲⸸㌲㬹㈠䨮㈮㠳ㄮ㐵㈻䨮㈮㠳ㄮ㜵※⸲⹊㌲⸸㘱㬶㈠䨮㈮㠳ㄮ㤶※⸲⹊㌲⸸㜱㬲⸲⹊㌲⸸㜱㬵㈠䨮㈮㠳㈮〴㈻䨮㈮㠳㈮㐴※⸲⹊㌲⸹㈲㬸㈠䨮㈮㤳㈮㤲※⸲⹊㌲⸹㌲㬰⸲⹊㌲⸹㌲㬱㈠䨮㈮㤳㈮㘳㈻䨮㈮㤳㈮㜳※⸲⹊㌲⸹㌲㬸㈠䨮㈮㤳㈮㤳※⸲⹊㌲⸹㔱㬴⸲⹊㌲⸹㔱㬷㈠䨮㈮㤳ㄮ㘶㈻䨮㈮㤳ㄮ㤶※⸲⹊㌲⸹㜱㬲㈠䨮㈮㤳ㄮ㔷※⸲⹊㌲⸹㐲㬰⸲⹊㌲⸹㐲㬴㈠䨮ㄮ㐵㈮㠲㈻䨮ㄮ㐵㈮㤲※⸲⹊㔱⸴㌲㬰㈠䨮ㄮ㐵㈮ㄳ※⸲⹊㔱⸴㌲㬶㈠䨮ㄮ㐵㈮㜳㈻䨮ㄮ㐵㈮㠳㈻䨮ㄮ㐵㈮㤳※⸲⹊㔱⸴㔱㬴㈠䨮ㄮ㐵ㄮ㜵※⸲⹊㔱⸴㘱㬶㈠䨮ㄮ㐵ㄮ㤶㈻䨮ㄮ㐵ㄮ㈷㈻䨮ㄮ㐵ㄮ㔷※⸲⹊㔱⸴㐲㬰㈠䨮ㄮ㐵㈮㐴※⸲⹊㔱⸷㈲㬸㈠䨮ㄮ㜵㈮㤲㈻䨮ㄮ㜵㈮〳㈻䨮ㄮ㜵㈮ㄳ※⸲⹊㔱⸷㌲㬶㈠䨮ㄮ㜵㈮㜳※⸲⹊㔱⸷㌲㬸㈠䨮ㄮ㜵㈮㤳㈻䨮ㄮ㜵ㄮ㐵㈻䨮ㄮ㜵ㄮ㜵※⸲⹊㔱⸷㘱㬶㈠䨮ㄮ㜵ㄮ㤶※⸲⹊㔱⸷㜱㬲㈠䨮ㄮ㜵ㄮ㔷㈻䨮ㄮ㜵㈮〴㈻䨮ㄮ㜵㈮㐴※⸲⹊㘱⸶㈲㬸㈠䨮ㄮ㘶㈮㤲※⸲⹊㘱⸶㌲㬰㈠䨮ㄮ㘶㈮ㄳ㈻䨮ㄮ㘶㈮㘳㈻䨮ㄮ㘶㈮㜳※⸲⹊㘱⸶㌲㬸㈠䨮ㄮ㘶㈮㤳※⸲⹊㘱⸶㔱㬴㈠䨮ㄮ㘶ㄮ㜵㈻䨮ㄮ㘶ㄮ㘶㈻䨮ㄮ㘶ㄮ㤶※⸲⹊㘱⸶㜱㬲㈠䨮ㄮ㘶ㄮ㔷※⸲⹊㘱⸶㐲㬰㈠䨮ㄮ㘶㈮㐴㈻䨮ㄮ㤶㈮㠲㈻䨮ㄮ㤶㈮㤲※⸲⹊㘱⸹㌲㬰㈠䨮ㄮ㤶㈮ㄳ※⸲⹊㘱⸹㌲㬶㈠䨮ㄮ㤶㈮㜳㈻䨮ㄮ㤶㈮㠳㈻䨮ㄮ㤶㈮㤳※⸲⹊㘱⸹㔱㬴㈠䨮ㄮ㤶ㄮ㜵※⸲⹊㘱⸹㘱㬶㈠䨮ㄮ㤶ㄮ㤶㈻䨮ㄮ㤶ㄮ㈷㈻䨮ㄮ㤶ㄮ㔷※⸲⹊㘱⸹㐲㬰㈠䨮ㄮ㤶㈮㐴※⸲⹊㜱⸲㈲㬸㈠䨮ㄮ㈷㈮㤲㈻䨮ㄮ㈷㈮〳㈻䨮ㄮ㈷㈮ㄳ※⸲⹊㜱⸲㌲㬶㈠䨮ㄮ㈷㈮㜳※⸲⹊㜱⸲㌲㬸㈠䨮ㄮ㈷㈮㤳㈻䨮ㄮ㈷ㄮ㐵㈻䨮ㄮ㈷ㄮ㜵※⸲⹊㜱⸲㘱㬶㈠䨮ㄮ㈷ㄮ㤶※⸲⹊㜱⸲㜱㬲㈠䨮ㄮ㈷ㄮ㔷㈻䨮ㄮ㈷㈮〴㈻䨮ㄮ㈷㈮㐴※⸲⹊㜱⸵㈲㬸㈠䨮ㄮ㔷㈮㤲※⸲⹊㜱⸵㌲㬰㈠䨮ㄮ㔷㈮ㄳ㈻䨮ㄮ㔷㈮㘳㈻䨮ㄮ㔷㈮㜳※⸲⹊㜱⸵㌲㬸㈠䨮ㄮ㔷㈮㤳※⸲⹊㜱⸵㔱㬴㈠䨮ㄮ㔷ㄮ㜵㈻䨮ㄮ㔷ㄮ㘶㈻䨮ㄮ㔷ㄮ㤶※⸲⹊㜱⸵㜱㬲㈠䨮ㄮ㔷ㄮ㔷※⸲⹊㜱⸵㐲㬰㈠䨮ㄮ㔷㈮㐴㈻䨮㈮〴㈮㠲㈻䨮㈮〴㈮㤲※⸲⹊㐲⸰㌲㬰㈠䨮㈮〴㈮ㄳ※⸲⹊㐲⸰㌲㬶㈠䨮㈮〴㈮㜳㈻䨮㈮〴㈮㠳㈻䨮㈮〴㈮㤳��⸲⹊㐲⸰㔱㬴㈠䨮㈮〴ㄮ㜵※⸲⹊㐲⸰㘱㬶㈠䨮㈮〴ㄮ㤶㈻䨮㈮〴ㄮ㈷㈻䨮㈮〴ㄮ㔷※⸲⹊㐲⸰㐲㬰㈠䨮㈮〴㈮㐴※⸲⹊㐲⸴㈲㬸㈠䨮㈮㐴㈮㤲㈻䨮㈮㐴㈮〳㈻䨮㈮㐴㈮ㄳ※⸲⹊㐲⸴㌲㬶㈠䨮㈮㐴㈮㜳※⸲⹊㐲⸴㌲㬸㈠䨮㈮㐴㈮㤳㈻䨮㈮㐴ㄮ㐵㈻䨮㈮㐴ㄮ㜵※⸲⹊㐲⸴㘱㬶㈠䨮㈮㐴ㄮ㤶※⸲⹊㐲⸴㜱㬲㈠䨮㈮㐴ㄮ㔷㈻䨮㈮㐴㈮〴㈻䨮㈮㐴㈮㐴胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯銼볯겼臣鞃菣覃菣莃苣覼戼㹲㈊䰮㈮㠲㈮㠲㈻䰮㈮㠲㈮㤲㈻䰮㈮㠲㈮〳※⸲⹌㈲⸸㌲㬱㈠䰮㈮㠲㈮㘳※⸲⹌㈲⸸㌲㬷㈠䰮㈮㠲㈮㠳㈻䰮㈮㠲㈮㤳㈻䰮㈮㠲ㄮ㐵※⸲⹌㈲⸸㔱㬷㈠䰮㈮㠲ㄮ㘶※⸲⹌㈲⸸㘱㬹㈠䰮㈮㠲ㄮ㈷㈻䰮㈮㠲ㄮ㔷㈻䰮㈮㠲㈮〴※⸲⹌㈲⸸㐲㬴㈠䰮㈮㤲㈮㠲※⸲⹌㈲⸹㈲㬹㈠䰮㈮㤲㈮〳㈻䰮㈮㤲㈮ㄳ㈻䰮㈮㤲㈮㘳※⸲⹌㈲⸹㌲㬷㈠䰮㈮㤲㈮㠳※⸲⹌㈲⸹㌲㬹㈠䰮㈮㤲ㄮ㐵㈻䰮㈮㤲ㄮ㜵㈻䰮㈮㤲ㄮ㘶※⸲⹌㈲⸹㘱㬹㈠䰮㈮㤲ㄮ㈷※⸲⹌㈲⸹㜱㬵㈠䰮㈮㤲㈮〴㈻䰮㈮㤲㈮㐴㈻䰮㈮〳㈮㠲※⸲⹌㌲⸰㈲㬹㈠䰮㈮〳㈮〳※⸲⹌㌲⸰㌲㬱㈠䰮㈮〳㈮㘳㈻䰮㈮〳㈮㜳㈻䰮㈮〳㈮㠳※⸲⹌㌲⸰㌲㬹㈠䰮㈮〳ㄮ㐵※⸲⹌㌲⸰㔱㬷㈠䰮㈮〳ㄮ㘶㈻䰮㈮〳ㄮ㤶㈻䰮㈮〳ㄮ㈷※⸲⹌㌲⸰㜱㬵㈠䰮㈮〳㈮〴※⸲⹌㌲⸰㐲㬴㈠䰮㈮ㄳ㈮㠲㈻䰮㈮ㄳ㈮㤲㈻䰮㈮ㄳ㈮〳※⸲⹌㌲⸱㌲㬱㈠䰮㈮ㄳ㈮㘳※⸲⹌㌲⸱㌲㬷㈠䰮㈮ㄳ㈮㠳㈻䰮㈮ㄳ㈮㤳㈻䰮㈮ㄳㄮ㐵※⸲⹌㌲⸱㔱㬷㈠䰮㈮ㄳㄮ㘶※⸲⹌㌲⸱㘱㬹㈠䰮㈮ㄳㄮ㈷㈻䰮㈮ㄳㄮ㔷㈻䰮㈮ㄳ㈮〴※⸲⹌㌲⸱㐲㬴㈠䰮㈮㘳㈮㠲※⸲⹌㌲⸶㈲㬹㈠䰮㈮㘳㈮〳㈻䰮㈮㘳㈮ㄳ㈻䰮㈮㘳㈮㘳※⸲⹌㌲⸶㌲㬷㈠䰮㈮㘳㈮㠳※⸲⹌㌲⸶㌲㬹㈠䰮㈮㘳ㄮ㐵㈻䰮㈮㘳ㄮ㜵㈻䰮㈮㘳ㄮ㘶※⸲⹌㌲⸶㘱㬹㈠䰮㈮㘳ㄮ㈷※⸲⹌㌲⸶㜱㬵㈠䰮㈮㘳㈮〴㈻䰮㈮㘳㈮㐴㈻䰮㈮㜳㈮㠲※⸲⹌㌲⸷㈲㬹㈠䰮㈮㜳㈮〳※⸲⹌㌲⸷㌲㬱㈠䰮㈮㜳㈮㘳㈻䰮㈮㜳㈮㜳㈻䰮㈮㜳㈮㠳※⸲⹌㌲⸷㌲㬹㈠䰮㈮㜳ㄮ㐵※⸲⹌㌲⸷㔱㬷㈠䰮㈮㜳ㄮ㘶㈻䰮㈮㜳ㄮ㤶㈻䰮㈮㜳ㄮ㈷※⸲⹌㌲⸷㜱㬵㈠䰮㈮㜳㈮〴※⸲⹌㌲⸷㐲㬴㈠䰮㈮㠳㈮㠲㈻䰮㈮㠳㈮㤲㈻䰮㈮㠳㈮〳※⸲⹌㌲⸸㌲㬱㈠䰮㈮㠳㈮㘳※⸲⹌㌲⸸㌲㬷㈠䰮㈮㠳㈮㠳㈻䰮㈮㠳㈮㤳㈻䰮㈮㠳ㄮ㐵※⸲⹌㌲⸸㔱㬷㈠䰮㈮㠳ㄮ㘶※⸲⹌㌲⸸㘱㬹㈠䰮㈮㠳ㄮ㈷㈻䰮㈮㠳ㄮ㔷㈻䰮㈮㠳㈮〴※⸲⹌㌲⸸㐲㬴㈠䰮㈮㤳㈮㠲※⸲⹌㌲⸹㈲㬹㈠䰮㈮㤳㈮〳㈻䰮㈮㤳㈮ㄳ㈻䰮㈮㤳㈮㘳※⸲⹌㌲⸹㌲㬷㈠䰮㈮㤳㈮㠳※⸲⹌㌲⸹㌲㬹㈠䰮㈮㤳ㄮ㐵㈻䰮㈮㤳ㄮ㜵㈻䰮㈮㤳ㄮ㘶※⸲⹌㌲⸹㘱㬹㈠䰮㈮㤳ㄮ㈷※⸲⹌㌲⸹㜱㬵㈠䰮㈮㤳㈮〴㈻䰮㈮㤳㈮㐴㈻䰮ㄮ㐵㈮㠲※⸲⹌㔱⸴㈲㬹㈠䰮ㄮ㐵㈮〳※⸲⹌㔱⸴㌲㬱㈠䰮ㄮ㐵㈮㘳㈻䰮ㄮ㐵㈮㜳㈻䰮ㄮ㐵㈮㠳※⸲⹌㔱⸴㌲㬹㈠䰮ㄮ㐵ㄮ㐵※⸲⹌㔱⸴㔱㬷㈠䰮ㄮ㐵ㄮ㘶㈻䰮ㄮ㐵ㄮ㤶㈻䰮ㄮ㐵ㄮ㈷※⸲⹌㔱⸴㜱㬵㈠䰮ㄮ㐵㈮〴※⸲⹌㔱⸴㐲㬴㈠䰮ㄮ㜵㈮㠲㈻䰮ㄮ㜵㈮㤲㈻䰮ㄮ㜵㈮〳※⸲⹌㔱⸷㌲㬱㈠䰮ㄮ㜵㈮㘳※⸲⹌㔱⸷㌲㬷㈠䰮ㄮ㜵㈮㠳㈻䰮ㄮ㜵㈮㤳㈻䰮ㄮ㜵ㄮ㐵※⸲⹌㔱⸷㔱㬷㈠䰮ㄮ㜵ㄮ㘶※⸲⹌㔱⸷㘱㬹㈠䰮ㄮ㜵ㄮ㈷㈻䰮ㄮ㜵ㄮ㔷㈻䰮ㄮ㜵㈮〴※⸲⹌㔱⸷㐲㬴㈠䰮ㄮ㘶㈮㠲※⸲⹌㘱⸶㈲㬹㈠䰮ㄮ㘶㈮〳㈻䰮ㄮ㘶㈮ㄳ㈻䰮ㄮ㘶㈮㘳※⸲⹌㘱⸶㌲㬷㈠䰮ㄮ㘶㈮㠳※⸲⹌㘱⸶㌲㬹㈠䰮ㄮ㘶ㄮ㐵㈻䰮ㄮ㘶ㄮ㜵㈻䰮ㄮ㘶ㄮ㘶※⸲⹌㘱⸶㘱㬹㈠䰮ㄮ㘶ㄮ㈷※⸲⹌㘱⸶㜱㬵㈠䰮ㄮ㘶㈮〴㈻䰮ㄮ㘶㈮㐴㈻䰮ㄮ㤶㈮㠲※⸲⹌㘱⸹㈲㬹㈠䰮ㄮ㤶㈮〳※⸲⹌㘱⸹㌲㬱㈠䰮ㄮ㤶㈮㘳㈻䰮ㄮ㤶㈮㜳㈻䰮ㄮ㤶㈮㠳※⸲⹌㘱⸹㌲㬹㈠䰮ㄮ㤶ㄮ㐵※⸲⹌㘱��㔱㬷㈠䰮ㄮ㤶ㄮ㘶㈻䰮ㄮ㤶ㄮ㤶㈻䰮ㄮ㤶ㄮ㈷※⸲⹌㘱⸹㜱㬵㈠䰮ㄮ㤶㈮〴※⸲⹌㘱⸹㐲㬴㈠䰮ㄮ㈷㈮㠲㈻䰮ㄮ㈷㈮㤲㈻䰮ㄮ㈷㈮〳※⸲⹌㜱⸲㌲㬱㈠䰮ㄮ㈷㈮㘳※⸲⹌㜱⸲㌲㬷㈠䰮ㄮ㈷㈮㠳㈻䰮ㄮ㈷㈮㤳㈻䰮ㄮ㈷ㄮ㐵※⸲⹌㜱⸲㔱㬷㈠䰮ㄮ㈷ㄮ㘶※⸲⹌㜱⸲㘱㬹㈠䰮ㄮ㈷ㄮ㈷㈻䰮ㄮ㈷ㄮ㔷㈻䰮ㄮ㈷㈮〴※⸲⹌㜱⸲㐲㬴㈠䰮ㄮ㔷㈮㠲※⸲⹌㜱⸵㈲㬹㈠䰮ㄮ㔷㈮〳㈻䰮ㄮ㔷㈮ㄳ㈻䰮ㄮ㔷㈮㘳※⸲⹌㜱⸵㌲㬷㈠䰮ㄮ㔷㈮㠳※⸲⹌㜱⸵㌲㬹㈠䰮ㄮ㔷ㄮ㐵㈻䰮ㄮ㔷ㄮ㜵㈻䰮ㄮ㔷ㄮ㘶※⸲⹌㜱⸵㘱㬹㈠䰮ㄮ㔷ㄮ㈷※⸲⹌㜱⸵㜱㬵㈠䰮ㄮ㔷㈮〴㈻䰮ㄮ㔷㈮㐴㈻䰮㈮〴㈮㠲※⸲⹌㐲⸰㈲㬹㈠䰮㈮〴㈮〳※⸲⹌㐲⸰㌲㬱㈠䰮㈮〴㈮㘳※⸲⹌㐲⸰㌲㬷⸲⹌㐲⸰㌲㬸⸲⹌㐲⸰㌲㬹㈠䰮㈮〴ㄮ㐵※⸲⹌㐲⸰㔱㬷㈠䰮㈮〴ㄮ㘶※⸲⹌㐲⸰㘱㬹⸲⹌㐲⸰㜱㬲⸲⹌㐲⸰㜱㬵㈠䰮㈮〴㈮〴※⸲⹌㐲⸰㐲㬴㈠䰮㈮㐴㈮㠲※⸲⹌㐲⸴㈲㬹⸲⹌㐲⸴㌲㬰⸲⹌㐲⸴㌲㬱㈠䰮㈮㐴㈮㘳※⸲⹌㐲⸴㌲㬷㈠䰮㈮㐴㈮㠳※⸲⹌㐲⸴㌲㬹⸲⹌㐲⸴㔱㬴㈠䰮㈮㐴ㄮ㜵㈻䰮㈮㐴ㄮ㘶※⸲⹌㐲⸴㘱㬹㈠䰮㈮㐴ㄮ㈷※⸲⹌㐲⸴㜱㬵⸲⹌㐲⸴㐲㬰㈠䰮㈮㐴㈮㐴胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯銼볯꾼臣鞃菣覃菣莃苣覼戼㹲㈊伮㈮㠲㈮㠲㈻伮㈮㠲㈮㤲㈻伮㈮㠲㈮〳※⸲⹏㈲⸸㌲㬱㈠伮㈮㠲㈮㘳※⸲⹏㈲⸸㌲㬷㈠伮㈮㠲㈮㠳㈻伮㈮㠲㈮㤳㈻伮㈮㠲ㄮ㐵※⸲⹏㈲⸸㔱㬷㈠伮㈮㠲ㄮ㘶※⸲⹏㈲⸸㘱㬹㈠伮㈮㠲ㄮ㈷㈻伮㈮㠲ㄮ㔷㈻伮㈮㠲㈮〴※⸲⹏㈲⸸㐲㬴㈠伮㈮㤲㈮㠲※⸲⹏㈲⸹㈲㬹㈠伮㈮㤲㈮〳㈻伮㈮㤲㈮ㄳ㈻伮㈮㤲㈮㘳※⸲⹏㈲⸹㌲㬷㈠伮㈮㤲㈮㠳※⸲⹏㈲⸹㌲㬹㈠伮㈮㤲ㄮ㐵㈻伮㈮㤲ㄮ㜵㈻伮㈮㤲ㄮ㘶※⸲⹏㈲⸹㘱㬹㈠伮㈮㤲ㄮ㈷※⸲⹏㈲⸹㜱㬵㈠伮㈮㤲㈮〴㈻伮㈮㤲㈮㐴㈻伮㈮〳㈮㠲※⸲⹏㌲⸰㈲㬹㈠伮㈮〳㈮〳※⸲⹏㌲⸰㌲㬱㈠伮㈮〳㈮㘳㈻伮㈮〳㈮㜳㈻伮㈮〳㈮㠳※⸲⹏㌲⸰㌲㬹㈠伮㈮〳ㄮ㐵※⸲⹏㌲⸰㔱㬷㈠伮㈮〳ㄮ㘶㈻伮㈮〳ㄮ㤶㈻伮㈮〳ㄮ㈷※⸲⹏㌲⸰㜱㬵㈠伮㈮〳㈮〴※⸲⹏㌲⸰㐲㬴㈠伮㈮ㄳ㈮㠲㈻伮㈮ㄳ㈮㤲㈻伮㈮ㄳ㈮〳※⸲⹏㌲⸱㌲㬱㈠伮㈮ㄳ㈮㘳※⸲⹏㌲⸱㌲㬷㈠伮㈮ㄳ㈮㠳㈻伮㈮ㄳ㈮㤳㈻伮㈮ㄳㄮ㐵※⸲⹏㌲⸱㔱㬷㈠伮㈮ㄳㄮ㘶※⸲⹏㌲⸱㘱㬹㈠伮㈮ㄳㄮ㈷㈻伮㈮ㄳㄮ㔷㈻伮㈮ㄳ㈮〴※⸲⹏㌲⸱㐲㬴㈠伮㈮㘳㈮㠲※⸲⹏㌲⸶㈲㬹㈠伮㈮㘳㈮〳㈻伮㈮㘳㈮ㄳ㈻伮㈮㘳㈮㘳※⸲⹏㌲⸶㌲㬷㈠伮㈮㘳㈮㠳※⸲⹏㌲⸶㌲㬹㈠伮㈮㘳ㄮ㐵㈻伮㈮㘳ㄮ㜵㈻伮㈮㘳ㄮ㘶※⸲⹏㌲⸶㘱㬹㈠伮㈮㘳ㄮ㈷※⸲⹏㌲⸶㜱㬵㈠伮㈮㘳㈮〴㈻伮㈮㘳㈮㐴㈻伮㈮㜳㈮㠲※⸲⹏㌲⸷㈲㬹㈠伮㈮㜳㈮〳※⸲⹏㌲⸷㌲㬱㈠伮㈮㜳㈮㘳㈻伮㈮㜳㈮㜳㈻伮㈮㜳㈮㠳※⸲⹏㌲⸷㌲㬹㈠伮㈮㜳ㄮ㐵※⸲⹏㌲⸷㔱㬷㈠伮㈮㜳ㄮ㘶※⸲⹏㌲⸷㘱㬹⸲⹏㌲⸷㜱㬲⸲⹏㌲⸷㜱㬵㈠伮㈮㜳㈮〴※⸲⹏㌲⸷㐲㬴㈠伮㈮㠳㈮㠲※⸲⹏㌲⸸㈲㬹⸲⹏㌲⸸㌲㬰⸲⹏㌲⸸㌲㬱㈠伮㈮㠳㈮㘳※⸲⹏㌲⸸㌲㬷㈠伮㈮㠳㈮㠳※⸲⹏㌲⸸㌲㬹⸲⹏㌲⸸㔱㬴⸲⹏㌲⸸㔱㬷㈠伮㈮㠳ㄮ㘶※⸲⹏㌲⸸㘱㬹㈠伮㈮㠳ㄮ㈷※⸲⹏㌲⸸㜱㬵⸲⹏㌲⸸㐲㬰㈠伮㈮㠳㈮㐴㈻伮㈮㤳㈮㠲※⸲⹏㌲⸹㈲㬹㈠伮㈮㤳㈮〳※⸲⹏㌲⸹㌲㬱⸲⹏㌲⸹㌲㬶㈠伮㈮㤳㈮㜳㈻伮㈮㤳㈮㠳※⸲⹏㌲⸹㌲㬹㈠伮㈮㤳ㄮ㐵※⸲⹏㌲⸹㔱㬷⸲⹏㌲⸹㘱㬶㈠伮㈮㤳ㄮ㤶㈻伮㈮㤳ㄮ㈷※⸲⹏㌲⸹㜱㬵㈠伮㈮㤳㈮〴※⸲⹏㌲⸹㐲㬴⸲⹏㔱⸴㈲㬸㈠伮ㄮ㐵㈮㤲㈻伮ㄮ㐵㈮〳※⸲⹏㔱⸴㌲㬱㈠伮ㄮ㐵㈮㘳※⸲⹏㔱⸴㌲㬷⸲⹏㔱⸴㌲㬸㈠伮ㄮ㐵㈮㤳㈻伮ㄮ㐵ㄮ㐵※⸲⹏㔱⸴㔱㬷㈠伮ㄮ㐵ㄮ㘶※��⹏㔱⸴㘱㬹⸲⹏㔱⸴㜱㬲㈠伮ㄮ㐵ㄮ㔷㈻伮ㄮ㐵㈮〴※⸲⹏㔱⸴㐲㬴㈠伮ㄮ㜵㈮㠲※⸲⹏㔱⸷㈲㬹⸲⹏㔱⸷㌲㬰㈠伮ㄮ㜵㈮ㄳ㈻伮ㄮ㜵㈮㘳※⸲⹏㔱⸷㌲㬷㈠伮ㄮ㜵㈮㠳※⸲⹏㔱⸷㌲㬹⸲⹏㔱⸷㔱㬴㈠伮ㄮ㜵ㄮ㜵㈻伮ㄮ㜵ㄮ㘶※⸲⹏㔱⸷㘱㬹㈠伮ㄮ㜵ㄮ㈷※⸲⹏㔱⸷㜱㬵⸲⹏㔱⸷㐲㬰㈠伮ㄮ㜵㈮㐴㈻伮ㄮ㘶㈮㠲※⸲⹏㘱⸶㈲㬹㈠伮ㄮ㘶㈮〳※⸲⹏㘱⸶㌲㬱⸲⹏㘱⸶㌲㬶㈠伮ㄮ㘶㈮㜳㈻伮ㄮ㘶㈮㠳※⸲⹏㘱⸶㌲㬹㈠伮ㄮ㘶ㄮ㐵※⸲⹏㘱⸶㔱㬷⸲⹏㘱⸶㘱㬶㈠伮ㄮ㘶ㄮ㤶㈻伮ㄮ㘶ㄮ㈷※⸲⹏㘱⸶㜱㬵㈠伮ㄮ㘶㈮〴※⸲⹏㘱⸶㐲㬴⸲⹏㘱⸹㈲㬸㈠伮ㄮ㤶㈮㤲㈻伮ㄮ㤶㈮〳※⸲⹏㘱⸹㌲㬱㈠伮ㄮ㤶㈮㘳※⸲⹏㘱⸹㌲㬷⸲⹏㘱⸹㌲㬸㈠伮ㄮ㤶㈮㤳㈻伮ㄮ㤶ㄮ㐵※⸲⹏㘱⸹㔱㬷㈠伮ㄮ㤶ㄮ㘶※⸲⹏㘱⸹㘱㬹⸲⹏㘱⸹㜱㬲㈠伮ㄮ㤶ㄮ㔷㈻伮ㄮ㤶㈮〴※⸲⹏㘱⸹㐲㬴㈠伮ㄮ㈷㈮㠲※⸲⹏㜱⸲㈲㬹⸲⹏㜱⸲㌲㬰㈠伮ㄮ㈷㈮ㄳ㈻伮ㄮ㈷㈮㘳※⸲⹏㜱⸲㌲㬷㈠伮ㄮ㈷㈮㠳※⸲⹏㜱⸲㌲㬹⸲⹏㜱⸲㔱㬴㈠伮ㄮ㈷ㄮ㜵㈻伮ㄮ㈷ㄮ㘶※⸲⹏㜱⸲㘱㬹㈠伮ㄮ㈷ㄮ㈷※⸲⹏㜱⸲㜱㬵⸲⹏㜱⸲㐲㬰㈠伮ㄮ㈷㈮㐴㈻伮ㄮ㔷㈮㠲※⸲⹏㜱⸵㈲㬹㈠伮ㄮ㔷㈮〳※⸲⹏㜱⸵㌲㬱⸲⹏㜱⸵㌲㬶㈠伮ㄮ㔷㈮㜳㈻伮ㄮ㔷㈮㠳※⸲⹏㜱⸵㌲㬹㈠伮ㄮ㔷ㄮ㐵※⸲⹏㜱⸵㔱㬷⸲⹏㜱⸵㘱㬶㈠伮ㄮ㔷ㄮ㤶㈻伮ㄮ㔷ㄮ㈷※⸲⹏㜱⸵㜱㬵㈠伮ㄮ㔷㈮〴※⸲⹏㜱⸵㐲㬴⸲⹏㐲⸰㈲㬸㈠伮㈮〴㈮㤲㈻伮㈮〴㈮〳※⸲⹏㐲⸰㌲㬱㈠伮㈮〴㈮㘳※⸲⹏㐲⸰㌲㬷⸲⹏㐲⸰㌲㬸㈠伮㈮〴㈮㤳㈻伮㈮〴ㄮ㐵※⸲⹏㐲⸰㔱㬷㈠伮㈮〴ㄮ㘶※⸲⹏㐲⸰㘱㬹⸲⹏㐲⸰㜱㬲㈠伮㈮〴ㄮ㔷㈻伮㈮〴㈮〴※⸲⹏㐲⸰㐲㬴㈠伮㈮㐴㈮㠲※⸲⹏㐲⸴㈲㬹⸲⹏㐲⸴㌲㬰㈠伮㈮㐴㈮ㄳ㈻伮㈮㐴㈮㘳※⸲⹏㐲⸴㌲㬷㈠伮㈮㐴㈮㠳※⸲⹏㐲⸴㌲㬹⸲⹏㐲⸴㔱㬴㈠伮㈮㐴ㄮ㜵㈻伮㈮㐴ㄮ㘶※⸲⹏㐲⸴㘱㬹㈠伮㈮㐴ㄮ㈷※⸲⹏㐲⸴㜱㬵⸲⹏㐲⸴㐲㬰㈠伮㈮㐴㈮㐴胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯銼볯낼臣鞃菣覃菣莃苣覼戼㹲㈊倮㈮㠲㈮㠲㈻倮㈮㠲㈮㤲㈻倮㈮㠲㈮〳※⸲⹐㈲⸸㌲㬱㈠倮㈮㠲㈮㘳※⸲⹐㈲⸸㌲㬷㈠倮㈮㠲㈮㠳㈻倮㈮㠲㈮㤳㈻倮㈮㠲ㄮ㐵※⸲⹐㈲⸸㔱㬷㈠倮㈮㠲ㄮ㘶※⸲⹐㈲⸸㘱㬹㈠倮㈮㠲ㄮ㈷㈻倮㈮㠲ㄮ㔷㈻倮㈮㠲㈮〴※⸲⹐㈲⸸㐲㬴㈠倮㈮㤲㈮㠲※⸲⹐㈲⸹㈲㬹㈠倮㈮㤲㈮〳㈻倮㈮㤲㈮ㄳ㈻倮㈮㤲㈮㘳※⸲⹐㈲⸹㌲㬷㈠倮㈮㤲㈮㠳※⸲⹐㈲⸹㌲㬹㈠倮㈮㤲ㄮ㐵㈻倮㈮㤲ㄮ㜵㈻倮㈮㤲ㄮ㘶※⸲⹐㈲⸹㘱㬹㈠倮㈮㤲ㄮ㈷※⸲⹐㈲⸹㜱㬵㈠倮㈮㤲㈮〴㈻倮㈮㤲㈮㐴㈻倮㈮〳㈮㠲※⸲⹐㌲⸰㈲㬹㈠倮㈮〳㈮〳※⸲⹐㌲⸰㌲㬱㈠倮㈮〳㈮㘳㈻倮㈮〳㈮㜳㈻倮㈮〳㈮㠳※⸲⹐㌲⸰㌲㬹㈠倮㈮〳ㄮ㐵※⸲⹐㌲⸰㔱㬷㈠倮㈮〳ㄮ㘶㈻倮㈮〳ㄮ㤶㈻倮㈮〳ㄮ㈷※⸲⹐㌲⸰㜱㬵㈠倮㈮〳㈮〴※⸲⹐㌲⸰㐲㬴㈠倮㈮ㄳ㈮㠲㈻倮㈮ㄳ㈮㤲㈻倮㈮ㄳ㈮〳※⸲⹐㌲⸱㌲㬱㈠倮㈮ㄳ㈮㘳※⸲⹐㌲⸱㌲㬷㈠倮㈮ㄳ㈮㠳㈻倮㈮ㄳ㈮㤳㈻倮㈮ㄳㄮ㐵※⸲⹐㌲⸱㔱㬷㈠倮㈮ㄳㄮ㘶※⸲⹐㌲⸱㘱㬹㈠倮㈮ㄳㄮ㈷㈻倮㈮ㄳㄮ㔷㈻倮㈮ㄳ㈮〴※⸲⹐㌲⸱㐲㬴㈠倮㈮㘳㈮㠲※⸲⹐㌲⸶㈲㬹㈠倮㈮㘳㈮〳㈻倮㈮㘳㈮ㄳ㈻倮㈮㘳㈮㘳※⸲⹐㌲⸶㌲㬷㈠倮㈮㘳㈮㠳※⸲⹐㌲⸶㌲㬹㈠倮㈮㘳ㄮ㐵㈻倮㈮㘳ㄮ㜵㈻倮㈮㘳ㄮ㘶※⸲⹐㌲⸶㘱㬹㈠倮㈮㘳ㄮ㈷※⸲⹐㌲⸶㜱㬵㈠倮㈮㘳㈮〴㈻倮㈮㘳㈮㐴㈻倮㈮㜳㈮㠲※⸲⹐㌲⸷㈲㬹㈠倮㈮㜳㈮〳※⸲⹐㌲⸷㌲㬱㈠倮㈮㜳㈮㘳㈻倮㈮㜳㈮㜳㈻倮㈮㜳㈮㠳※⸲⹐㌲⸷㌲㬹㈠倮㈮㜳ㄮ㐵※⸲⹐㌲⸷㔱㬷㈠倮㈮㜳ㄮ㘶㈻倮㈮㜳ㄮ㤶㈻倮㈮㜳ㄮ��※⸲⹐㌲⸷㜱㬵㈠倮㈮㜳㈮〴※⸲⹐㌲⸷㐲㬴㈠倮㈮㠳㈮㠲㈻倮㈮㠳㈮㤲㈻倮㈮㠳㈮〳※⸲⹐㌲⸸㌲㬱㈠倮㈮㠳㈮㘳※⸲⹐㌲⸸㌲㬷㈠倮㈮㠳㈮㠳㈻倮㈮㠳㈮㤳㈻倮㈮㠳ㄮ㐵※⸲⹐㌲⸸㔱㬷㈠倮㈮㠳ㄮ㘶※⸲⹐㌲⸸㘱㬹㈠倮㈮㠳ㄮ㈷㈻倮㈮㠳ㄮ㔷㈻倮㈮㠳㈮〴※⸲⹐㌲⸸㐲㬴㈠倮㈮㤳㈮㠲※⸲⹐㌲⸹㈲㬹㈠倮㈮㤳㈮〳㈻倮㈮㤳㈮ㄳ㈻倮㈮㤳㈮㘳※⸲⹐㌲⸹㌲㬷㈠倮㈮㤳㈮㠳※⸲⹐㌲⸹㌲㬹㈠倮㈮㤳ㄮ㐵㈻倮㈮㤳ㄮ㜵㈻倮㈮㤳ㄮ㘶※⸲⹐㌲⸹㘱㬹㈠倮㈮㤳ㄮ㈷※⸲⹐㌲⸹㜱㬵㈠倮㈮㤳㈮〴㈻倮㈮㤳㈮㐴㈻倮ㄮ㐵㈮㠲※⸲⹐㔱⸴㈲㬹㈠倮ㄮ㐵㈮〳※⸲⹐㔱⸴㌲㬱㈠倮ㄮ㐵㈮㘳㈻倮ㄮ㐵㈮㜳㈻倮ㄮ㐵㈮㠳※⸲⹐㔱⸴㌲㬹㈠倮ㄮ㐵ㄮ㐵※⸲⹐㔱⸴㔱㬷㈠倮ㄮ㐵ㄮ㘶㈻倮ㄮ㐵ㄮ㤶㈻倮ㄮ㐵ㄮ㈷※⸲⹐㔱⸴㜱㬵㈠倮ㄮ㐵㈮〴※⸲⹐㔱⸴㐲㬴㈠倮ㄮ㜵㈮㠲㈻倮ㄮ㜵㈮㤲㈻倮ㄮ㜵㈮〳※⸲⹐㔱⸷㌲㬱㈠倮ㄮ㜵㈮㘳※⸲⹐㔱⸷㌲㬷㈠倮ㄮ㜵㈮㠳㈻倮ㄮ㜵㈮㤳㈻倮ㄮ㜵ㄮ㐵※⸲⹐㔱⸷㔱㬷㈠倮ㄮ㜵ㄮ㘶※⸲⹐㔱⸷㘱㬹㈠倮ㄮ㜵ㄮ㈷㈻倮ㄮ㜵ㄮ㔷㈻倮ㄮ㜵㈮〴※⸲⹐㔱⸷㐲㬴㈠倮ㄮ㘶㈮㠲※⸲⹐㘱⸶㈲㬹㈠倮ㄮ㘶㈮〳㈻倮ㄮ㘶㈮ㄳ㈻倮ㄮ㘶㈮㘳※⸲⹐㘱⸶㌲㬷㈠倮ㄮ㘶㈮㠳※⸲⹐㘱⸶㌲㬹㈠倮ㄮ㘶ㄮ㐵㈻倮ㄮ㘶ㄮ㜵㈻倮ㄮ㘶ㄮ㘶※⸲⹐㘱⸶㘱㬹㈠倮ㄮ㘶ㄮ㈷※⸲⹐㘱⸶㜱㬵㈠倮ㄮ㘶㈮〴㈻倮ㄮ㘶㈮㐴㈻倮ㄮ㤶㈮㠲※⸲⹐㘱⸹㈲㬹㈠倮ㄮ㤶㈮〳※⸲⹐㘱⸹㌲㬱㈠倮ㄮ㤶㈮㘳㈻倮ㄮ㤶㈮㜳㈻倮ㄮ㤶㈮㠳※⸲⹐㘱⸹㌲㬹㈠倮ㄮ㤶ㄮ㐵※⸲⹐㘱⸹㔱㬷㈠倮ㄮ㤶ㄮ㘶㈻倮ㄮ㤶ㄮ㤶㈻倮ㄮ㤶ㄮ㈷※⸲⹐㘱⸹㜱㬵㈠倮ㄮ㤶㈮〴※⸲⹐㘱⸹㐲㬴㈠倮ㄮ㈷㈮㠲㈻倮ㄮ㈷㈮㤲㈻倮ㄮ㈷㈮〳※⸲⹐㜱⸲㌲㬱㈠倮ㄮ㈷㈮㘳※⸲⹐㜱⸲㌲㬷㈠倮ㄮ㈷㈮㠳㈻倮ㄮ㈷㈮㤳㈻倮ㄮ㈷ㄮ㐵※⸲⹐㜱⸲㔱㬷㈠倮ㄮ㈷ㄮ㘶※⸲⹐㜱⸲㘱㬹㈠倮ㄮ㈷ㄮ㈷㈻倮ㄮ㈷ㄮ㔷㈻倮ㄮ㈷㈮〴※⸲⹐㜱⸲㐲㬴㈠倮ㄮ㔷㈮㠲※⸲⹐㜱⸵㈲㬹㈠倮ㄮ㔷㈮〳㈻倮ㄮ㔷㈮ㄳ㈻倮ㄮ㔷㈮㘳※⸲⹐㜱⸵㌲㬷㈠倮ㄮ㔷㈮㠳※⸲⹐㜱⸵㌲㬹㈠倮ㄮ㔷ㄮ㐵㈻倮ㄮ㔷ㄮ㜵㈻倮ㄮ㔷ㄮ㘶※⸲⹐㜱⸵㘱㬹㈠倮ㄮ㔷ㄮ㈷※⸲⹐㜱⸵㜱㬵㈠倮ㄮ㔷㈮〴㈻倮ㄮ㔷㈮㐴㈻倮㈮〴㈮㠲※⸲⹐㐲⸰㈲㬹㈠倮㈮〴㈮〳※⸲⹐㐲⸰㌲㬱㈠倮㈮〴㈮㘳㈻倮㈮〴㈮㜳㈻倮㈮〴㈮㠳※⸲⹐㐲⸰㌲㬹㈠倮㈮〴ㄮ㐵※⸲⹐㐲⸰㔱㬷㈠倮㈮〴ㄮ㘶㈻倮㈮〴ㄮ㤶㈻倮㈮〴ㄮ㈷※⸲⹐㐲⸰㜱㬵㈠倮㈮〴㈮〴※⸲⹐㐲⸰㐲㬴㈠倮㈮㐴㈮㠲㈻倮㈮㐴㈮㤲㈻倮㈮㐴㈮〳※⸲⹐㐲⸴㌲㬱㈠倮㈮㐴㈮㘳※⸲⹐㐲⸴㌲㬷㈠倮㈮㐴㈮㠳㈻倮㈮㐴㈮㤳㈻倮㈮㐴ㄮ㐵※⸲⹐㐲⸴㔱㬷㈠倮㈮㐴ㄮ㘶※⸲⹐㐲⸴㘱㬹㈠倮㈮㐴ㄮ㈷㈻倮㈮㐴ㄮ㔷㈻倮㈮㐴㈮〴※⸲⹐㐲⸴㐲芀㰊䥄㹖胣銼볯隼볯醀⼼䥄㹖 袼볯躼볯꺁菣궃菣ꦃ菣낂볯㲉牢ਾ⸲⹕㈲⸸㈲㬸⸲⹕㈲⸸㈲㬹⸲⹕㈲⸸㌲㬰㈠售㈮㠲㈮ㄳ※⸲⹕㈲⸸㌲㬶㈠售㈮㠲㈮㜳※⸲⹕㈲⸸㌲㬸⸲⹕㈲⸸㌲㬹⸲⹕㈲⸸㔱㬴㈠售㈮㠲ㄮ㜵※⸲⹕㈲⸸㘱㬶㈠售㈮㠲ㄮ㤶※⸲⹕㈲⸸㜱㬲⸲⹕㈲⸸㜱㬵⸲⹕㈲⸸㐲㬰㈠售㈮㠲㈮㐴※⸲⹕㈲⸹㈲㬸㈠售㈮㤲㈮㤲※⸲⹕㈲⸹㌲㬰⸲⹕㈲⸹㌲㬱⸲⹕㈲⸹㌲㬶㈠售㈮㤲㈮㜳※⸲⹕㈲⸹㌲㬸㈠售㈮㤲㈮㤳※⸲⹕㈲⸹㔱㬴⸲⹕㈲⸹㔱㬷⸲⹕㈲⸹㘱㬶㈠售㈮㤲ㄮ㤶※⸲⹕㈲⸹㜱㬲㈠售㈮㤲ㄮ㔷※⸲⹕㈲⸹㐲㬰⸲⹕㈲⸹㐲㬴⸲⹕㌲⸰㈲㬸㈠售㈮〳㈮㤲※⸲⹕㌲⸰㌲㬰㈠售㈮〳㈮ㄳ※⸲⹕㌲⸰㌲㬶⸲⹕㌲⸰㌲㬷⸲⹕㌲⸰㌲㬸㈠售㈮〳㈮㤳※⸲⹕㌲⸰㔱㬴㈠售㈮〳ㄮ㜵※⸲⹕㌲⸰㘱㬶⸲⹕㌲⸰㘱㬹⸲⹕㌲⸰㜱㬲㈠售㈮〳ㄮ㔷※⸲⹕��⸰㐲㬰㈠售㈮〳㈮㐴※⸲⹕㌲⸱㈲㬸⸲⹕㌲⸱㈲㬹⸲⹕㌲⸱㌲㬰㈠售㈮ㄳ㈮ㄳ※⸲⹕㌲⸱㌲㬶㈠售㈮ㄳ㈮㜳※⸲⹕㌲⸱㌲㬸⸲⹕㌲⸱㌲㬹⸲⹕㌲⸱㔱㬴㈠售㈮ㄳㄮ㜵※⸲⹕㌲⸱㘱㬶㈠售㈮ㄳㄮ㤶※⸲⹕㌲⸱㜱㬲⸲⹕㌲⸱㜱㬵⸲⹕㌲⸱㐲㬰㈠售㈮ㄳ㈮㐴※⸲⹕㌲⸶㈲㬸㈠售㈮㘳㈮㤲※⸲⹕㌲⸶㌲㬰⸲⹕㌲⸶㌲㬱⸲⹕㌲⸶㌲㬶㈠售㈮㘳㈮㜳※⸲⹕㌲⸶㌲㬸㈠售㈮㘳㈮㤳※⸲⹕㌲⸶㔱㬴⸲⹕㌲⸶㔱㬷⸲⹕㌲⸶㘱㬶㈠售㈮㘳ㄮ㤶※⸲⹕㌲⸶㜱㬲㈠售㈮㘳ㄮ㔷※⸲⹕㌲⸶㐲㬰⸲⹕㌲⸶㐲㬴⸲⹕㌲⸷㈲㬸㈠售㈮㜳㈮㤲※⸲⹕㌲⸷㌲㬰㈠售㈮㜳㈮ㄳ※⸲⹕㌲⸷㌲㬶⸲⹕㌲⸷㌲㬷⸲⹕㌲⸷㌲㬸㈠售㈮㜳㈮㤳※⸲⹕㌲⸷㔱㬴㈠售㈮㜳ㄮ㜵※⸲⹕㌲⸷㘱㬶⸲⹕㌲⸷㘱㬹⸲⹕㌲⸷㜱㬲㈠售㈮㜳ㄮ㔷※⸲⹕㌲⸷㐲㬰㈠售㈮㜳㈮㐴※⸲⹕㌲⸸㈲㬸⸲⹕㌲⸸㈲㬹⸲⹕㌲⸸㌲㬰㈠售㈮㠳㈮ㄳ※⸲⹕㌲⸸㌲㬶㈠售㈮㠳㈮㜳※⸲⹕㌲⸸㌲㬸⸲⹕㌲⸸㌲㬹⸲⹕㌲⸸㔱㬴㈠售㈮㠳ㄮ㜵※⸲⹕㌲⸸㘱㬶㈠售㈮㠳ㄮ㤶※⸲⹕㌲⸸㜱㬲⸲⹕㌲⸸㜱㬵⸲⹕㌲⸸㐲㬰㈠售㈮㠳㈮㐴※⸲⹕㌲⸹㈲㬸㈠售㈮㤳㈮㤲※⸲⹕㌲⸹㌲㬰⸲⹕㌲⸹㌲㬱⸲⹕㌲⸹㌲㬶㈠售㈮㤳㈮㜳※⸲⹕㌲⸹㌲㬸㈠售㈮㤳㈮㤳※⸲⹕㌲⸹㔱㬴⸲⹕㌲⸹㔱㬷⸲⹕㌲⸹㘱㬶㈠售㈮㤳ㄮ㤶※⸲⹕㌲⸹㜱㬲㈠售㈮㤳ㄮ㔷※⸲⹕㌲⸹㐲㬰⸲⹕㌲⸹㐲㬴⸲⹕㔱⸴㈲㬸㈠售ㄮ㐵㈮㤲※⸲⹕㔱⸴㌲㬰㈠售ㄮ㐵㈮ㄳ※⸲⹕㔱⸴㌲㬶⸲⹕㔱⸴㌲㬷⸲⹕㔱⸴㌲㬸㈠售ㄮ㐵㈮㤳※⸲⹕㔱⸴㔱㬴㈠售ㄮ㐵ㄮ㜵※⸲⹕㔱⸴㘱㬶⸲⹕㔱⸴㘱㬹⸲⹕㔱⸴㜱㬲㈠售ㄮ㐵ㄮ㔷※⸲⹕㔱⸴㐲㬰㈠售ㄮ㐵㈮㐴※⸲⹕㔱⸷㈲㬸⸲⹕㔱⸷㈲㬹⸲⹕㔱⸷㌲㬰㈠售ㄮ㜵㈮ㄳ※⸲⹕㔱⸷㌲㬶㈠售ㄮ㜵㈮㜳※⸲⹕㔱⸷㌲㬸⸲⹕㔱⸷㌲㬹⸲⹕㔱⸷㔱㬴㈠售ㄮ㜵ㄮ㜵※⸲⹕㔱⸷㘱㬶㈠售ㄮ㜵ㄮ㤶※⸲⹕㔱⸷㜱㬲⸲⹕㔱⸷㜱㬵⸲⹕㔱⸷㐲㬰㈠售ㄮ㜵㈮㐴※⸲⹕㘱⸶㈲㬸㈠售ㄮ㘶㈮㤲※⸲⹕㘱⸶㌲㬰⸲⹕㘱⸶㌲㬱⸲⹕㘱⸶㌲㬶㈠售ㄮ㘶㈮㜳※⸲⹕㘱⸶㌲㬸㈠售ㄮ㘶㈮㤳※⸲⹕㘱⸶㔱㬴⸲⹕㘱⸶㔱㬷⸲⹕㘱⸶㘱㬶㈠售ㄮ㘶ㄮ㤶※⸲⹕㘱⸶㜱㬲㈠售ㄮ㘶ㄮ㔷※⸲⹕㘱⸶㐲㬰⸲⹕㘱⸶㐲㬴⸲⹕㘱⸹㈲㬸㈠售ㄮ㤶㈮㤲※⸲⹕㘱⸹㌲㬰㈠售ㄮ㤶㈮ㄳ※⸲⹕㘱⸹㌲㬶⸲⹕㘱⸹㌲㬷⸲⹕㘱⸹㌲㬸㈠售ㄮ㤶㈮㤳※⸲⹕㘱⸹㔱㬴㈠售ㄮ㤶ㄮ㜵※⸲⹕㘱⸹㘱㬶⸲⹕㘱⸹㘱㬹⸲⹕㘱⸹㜱㬲㈠售ㄮ㤶ㄮ㔷※⸲⹕㘱⸹㐲㬰㈠售ㄮ㤶㈮㐴※⸲⹕㜱⸲㈲㬸⸲⹕㜱⸲㈲㬹㈠售ㄮ㈷㈮〳㈻售ㄮ㈷㈮ㄳ※⸲⹕㜱⸲㌲㬶㈠售ㄮ㈷㈮㜳※⸲⹕㜱⸲㌲㬸⸲⹕㜱⸲㌲㬹㈠售ㄮ㈷ㄮ㐵㈻售ㄮ㈷ㄮ㜵※⸲⹕㜱⸲㘱㬶㈠售ㄮ㈷ㄮ㤶※⸲⹕㜱⸲㜱㬲⸲⹕㜱⸲㜱㬵㈠售ㄮ㈷㈮〴㈻售ㄮ㈷㈮㐴※⸲⹕㜱⸵㈲㬸㈠售ㄮ㔷㈮㤲※⸲⹕㜱⸵㌲㬰⸲⹕㜱⸵㌲㬱㈠售ㄮ㔷㈮㘳㈻售ㄮ㔷㈮㜳※⸲⹕㜱⸵㌲㬸㈠售ㄮ㔷㈮㤳※⸲⹕㜱⸵㔱㬴⸲⹕㜱⸵㔱㬷㈠售ㄮ㔷ㄮ㘶㈻售ㄮ㔷ㄮ㤶※⸲⹕㜱⸵㜱㬲㈠售ㄮ㔷ㄮ㔷※⸲⹕㜱⸵㐲㬰⸲⹕㜱⸵㐲㬴㈠售㈮〴㈮㠲㈻售㈮〴㈮㤲※⸲⹕㐲⸰㌲㬰㈠售㈮〴㈮ㄳ※⸲⹕㐲⸰㌲㬶⸲⹕㐲⸰㌲㬷㈠售㈮〴㈮㠳㈻售㈮〴㈮㤳※⸲⹕㐲⸰㔱㬴㈠售㈮〴ㄮ㜵※⸲⹕㐲⸰㘱㬶⸲⹕㐲⸰㘱㬹㈠售㈮〴ㄮ㈷㈻售㈮〴ㄮ㔷※⸲⹕㐲⸰㐲㬰㈠售㈮〴㈮㐴※⸲⹕㐲⸴㈲㬸⸲⹕㐲⸴㈲㬹㈠售㈮㐴㈮〳㈻售㈮㐴㈮ㄳ※⸲⹕㐲⸴㌲㬶㈠售㈮㐴㈮㜳※⸲⹕㐲⸴㌲㬸⸲⹕㐲⸴㌲㬹㈠售㈮㐴ㄮ㐵㈻售㈮㐴ㄮ㜵※⸲⹕㐲⸴㘱㬶㈠售㈮㐴ㄮ㤶※⸲⹕㐲⸴㜱㬲⸲⹕㐲⸴㜱㬵㈠售㈮㐴㈮〴㈻售㈮㐴㈮㐴胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯銼볯랼臣鞃菣覃菣莃苣覼戼㹲��圮㈮㠲㈮㠲㈻圮㈮㠲㈮㤲㈻圮㈮㠲㈮〳※⸲⹗㈲⸸㌲㬱㈠圮㈮㠲㈮㘳※⸲⹗㈲⸸㌲㬷㈠圮㈮㠲㈮㠳㈻圮㈮㠲㈮㤳㈻圮㈮㠲ㄮ㐵※⸲⹗㈲⸸㔱㬷㈠圮㈮㠲ㄮ㘶※⸲⹗㈲⸸㘱㬹㈠圮㈮㠲ㄮ㈷㈻圮㈮㠲ㄮ㔷㈻圮㈮㠲㈮〴※⸲⹗㈲⸸㐲㬴㈠圮㈮㤲㈮㠲※⸲⹗㈲⸹㈲㬹㈠圮㈮㤲㈮〳㈻圮㈮㤲㈮ㄳ※⸲⹗㈲⸹㌲㬶⸲⹗㈲⸹㌲㬷㈠圮㈮㤲㈮㠳※⸲⹗㈲⸹㌲㬹㈠圮㈮㤲ㄮ㐵㈻圮㈮㤲ㄮ㜵※⸲⹗㈲⸹㘱㬶⸲⹗㈲⸹㘱㬹㈠圮㈮㤲ㄮ㈷※⸲⹗㈲⸹㜱㬵㈠圮㈮㤲㈮〴㈻圮㈮㤲㈮㐴※⸲⹗㌲⸰㈲㬸⸲⹗㌲⸰㈲㬹㈠圮㈮〳㈮〳※⸲⹗㌲⸰㌲㬱㈠圮㈮〳㈮㘳㈻圮㈮〳㈮㜳※⸲⹗㌲⸰㌲㬸⸲⹗㌲⸰㌲㬹㈠圮㈮〳ㄮ㐵※⸲⹗㌲⸰㔱㬷㈠圮㈮〳ㄮ㘶㈻圮㈮〳ㄮ㤶※⸲⹗㌲⸰㜱㬲⸲⹗㌲⸰㜱㬵㈠圮㈮〳㈮〴※⸲⹗㌲⸰㐲㬴㈠圮㈮ㄳ㈮㠲㈻圮㈮ㄳ㈮㤲※⸲⹗㌲⸱㌲㬰⸲⹗㌲⸱㌲㬱㈠圮㈮ㄳ㈮㘳※⸲⹗㌲⸱㌲㬷㈠圮㈮ㄳ㈮㠳㈻圮㈮ㄳ㈮㤳※⸲⹗㌲⸱㔱㬴⸲⹗㌲⸱㔱㬷㈠圮㈮ㄳㄮ㘶※⸲⹗㌲⸱㘱㬹㈠圮㈮ㄳㄮ㈷㈻圮㈮ㄳㄮ㔷※⸲⹗㌲⸱㐲㬰⸲⹗㌲⸱㐲㬴㈠圮㈮㘳㈮㠲※⸲⹗㌲⸶㈲㬹㈠圮㈮㘳㈮〳㈻圮㈮㘳㈮ㄳ※⸲⹗㌲⸶㌲㬶⸲⹗㌲⸶㌲㬷㈠圮㈮㘳㈮㠳※⸲⹗㌲⸶㌲㬹㈠圮㈮㘳ㄮ㐵㈻圮㈮㘳ㄮ㜵※⸲⹗㌲⸶㘱㬶⸲⹗㌲⸶㘱㬹㈠圮㈮㘳ㄮ㈷※⸲⹗㌲⸶㜱㬵㈠圮㈮㘳㈮〴㈻圮㈮㘳㈮㐴※⸲⹗㌲⸷㈲㬸⸲⹗㌲⸷㈲㬹㈠圮㈮㜳㈮〳※⸲⹗㌲⸷㌲㬱㈠圮㈮㜳㈮㘳㈻圮㈮㜳㈮㜳※⸲⹗㌲⸷㌲㬸⸲⹗㌲⸷㌲㬹㈠圮㈮㜳ㄮ㐵※⸲⹗㌲⸷㔱㬷㈠圮㈮㜳ㄮ㘶㈻圮㈮㜳ㄮ㤶※⸲⹗㌲⸷㜱㬲⸲⹗㌲⸷㜱㬵㈠圮㈮㜳㈮〴※⸲⹗㌲⸷㐲㬴㈠圮㈮㠳㈮㠲㈻圮㈮㠳㈮㤲※⸲⹗㌲⸸㌲㬰⸲⹗㌲⸸㌲㬱㈠圮㈮㠳㈮㘳※⸲⹗㌲⸸㌲㬷㈠圮㈮㠳㈮㠳※⸲⹗㌲⸸㌲㬹⸲⹗㌲⸸㔱㬴⸲⹗㌲⸸㔱㬷㈠圮㈮㠳ㄮ㘶※⸲⹗㌲⸸㘱㬹㈠圮㈮㠳ㄮ㈷※⸲⹗㌲⸸㜱㬵⸲⹗㌲⸸㐲㬰⸲⹗㌲⸸㐲㬴㈠圮㈮㤳㈮㠲※⸲⹗㌲⸹㈲㬹㈠圮㈮㤳㈮〳※⸲⹗㌲⸹㌲㬱⸲⹗㌲⸹㌲㬶⸲⹗㌲⸹㌲㬷㈠圮㈮㤳㈮㠳※⸲⹗㌲⸹㌲㬹㈠圮㈮㤳ㄮ㐵※⸲⹗㌲⸹㔱㬷⸲⹗㌲⸹㘱㬶⸲⹗㌲⸹㘱㬹㈠圮㈮㤳ㄮ㈷※⸲⹗㌲⸹㜱㬵㈠圮㈮㤳㈮〴※⸲⹗㌲⸹㐲㬴⸲⹗㔱⸴㈲㬸⸲⹗㔱⸴㈲㬹㈠圮ㄮ㐵㈮〳※⸲⹗㔱⸴㌲㬱㈠圮ㄮ㐵㈮㘳※⸲⹗㔱⸴㌲㬷⸲⹗㔱⸴㌲㬸⸲⹗㔱⸴㌲㬹㈠圮ㄮ㐵ㄮ㐵※⸲⹗㔱⸴㔱㬷㈠圮ㄮ㐵ㄮ㘶※⸲⹗㔱⸴㘱㬹⸲⹗㔱⸴㜱㬲⸲⹗㔱⸴㜱㬵㈠圮ㄮ㐵㈮〴※⸲⹗㔱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⸳⹉㔱⸷㌲㬸⸳⹉㔱⸷㌲㬹⸳⹉㔱⸷㔱㬴��䤮ㄮ㜵ㄮ㜵※⸳⹉㔱⸷㘱㬶㌠䤮ㄮ㜵ㄮ㤶※⸳⹉㔱⸷㜱㬲⸳⹉㔱⸷㜱㬵⸳⹉㔱⸷㐲㬰㌠䤮ㄮ㜵㈮㐴※⸳⹉㘱⸶㈲㬸㌠䤮ㄮ㘶㈮㤲※⸳⹉㘱⸶㌲㬰⸳⹉㘱⸶㌲㬱⸳⹉㘱⸶㌲㬶㌠䤮ㄮ㘶㈮㜳※⸳⹉㘱⸶㌲㬸㌠䤮ㄮ㘶㈮㤳※⸳⹉㘱⸶㔱㬴⸳⹉㘱⸶㔱㬷⸳⹉㘱⸶㘱㬶㌠䤮ㄮ㘶ㄮ㤶※⸳⹉㘱⸶㜱㬲㌠䤮ㄮ㘶ㄮ㔷※⸳⹉㘱⸶㐲㬰⸳⹉㘱⸶㐲㬴⸳⹉㘱⸹㈲㬸㌠䤮ㄮ㤶㈮㤲※⸳⹉㘱⸹㌲㬰㌠䤮ㄮ㤶㈮ㄳ※⸳⹉㘱⸹㌲㬶⸳⹉㘱⸹㌲㬷⸳⹉㘱⸹㌲㬸㌠䤮ㄮ㤶㈮㤳※⸳⹉㘱⸹㔱㬴㌠䤮ㄮ㤶ㄮ㜵※⸳⹉㘱⸹㘱㬶⸳⹉㘱⸹㘱㬹⸳⹉㘱⸹㜱㬲㌠䤮ㄮ㤶ㄮ㔷※⸳⹉㘱⸹㐲㬰㌠䤮ㄮ㤶㈮㐴※⸳⹉㜱⸲㈲㬸⸳⹉㜱⸲㈲㬹⸳⹉㜱⸲㌲㬰㌠䤮ㄮ㈷㈮ㄳ※⸳⹉㜱⸲㌲㬶㌠䤮ㄮ㈷㈮㜳※⸳⹉㜱⸲㌲㬸⸳⹉㜱⸲㌲㬹⸳⹉㜱⸲㔱㬴㌠䤮ㄮ㈷ㄮ㜵※⸳⹉㜱⸲㘱㬶㌠䤮ㄮ㈷ㄮ㤶※⸳⹉㜱⸲㜱㬲⸳⹉㜱⸲㜱㬵⸳⹉㜱⸲㐲㬰㌠䤮ㄮ㈷㈮㐴※⸳⹉㜱⸵㈲㬸㌠䤮ㄮ㔷㈮㤲※⸳⹉㜱⸵㌲㬰⸳⹉㜱⸵㌲㬱⸳⹉㜱⸵㌲㬶㌠䤮ㄮ㔷㈮㜳※⸳⹉㜱⸵㌲㬸㌠䤮ㄮ㔷㈮㤳※⸳⹉㜱⸵㔱㬴⸳⹉㜱⸵㔱㬷⸳⹉㜱⸵㘱㬶㌠䤮ㄮ㔷ㄮ㤶※⸳⹉㜱⸵㜱㬲㌠䤮ㄮ㔷ㄮ㔷※⸳⹉㜱⸵㐲㬰⸳⹉㜱⸵㐲㬴⸳⹉㐲⸰㈲㬸㌠䤮㈮〴㈮㤲※⸳⹉㐲⸰㌲㬰㌠䤮㈮〴㈮ㄳ※⸳⹉㐲⸰㌲㬶⸳⹉㐲⸰㌲㬷⸳⹉㐲⸰㌲㬸㌠䤮㈮〴㈮㤳※⸳⹉㐲⸰㔱㬴㌠䤮㈮〴ㄮ㜵※⸳⹉㐲⸰㘱㬶⸳⹉㐲⸰㘱㬹⸳⹉㐲⸰㜱㬲㌠䤮㈮〴ㄮ㔷※⸳⹉㐲⸰㐲㬰㌠䤮㈮〴㈮㐴※⸳⹉㐲⸴㈲㬸⸳⹉㐲⸴㈲㬹⸳⹉㐲⸴㌲㬰㌠䤮㈮㐴㈮ㄳ※⸳⹉㐲⸴㌲㬶㌠䤮㈮㐴㈮㜳※⸳⹉㐲⸴㌲㬸⸳⹉㐲⸴㌲㬹⸳⹉㐲⸴㔱㬴㌠䤮㈮㐴ㄮ㜵※⸳⹉㐲⸴㘱㬶㌠䤮㈮㐴ㄮ㤶※⸳⹉㐲⸴㜱㬲⸳⹉㐲⸴㜱㬵⸳⹉㐲⸴㐲㬰㌠䤮㈮㐴㈮㐴胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯鎼볯ꪼ臣鞃菣覃菣莃苣覼戼㹲㌊䨮㈮㠲㈮㠲㌻䨮㈮㠲㈮㤲㌻䨮㈮㠲㈮〳※⸳⹊㈲⸸㌲㬱㌠䨮㈮㠲㈮㘳※⸳⹊㈲⸸㌲㬷㌠䨮㈮㠲㈮㠳㌻䨮㈮㠲㈮㤳㌻䨮㈮㠲ㄮ㐵※⸳⹊㈲⸸㔱㬷㌠䨮㈮㠲ㄮ㘶※⸳⹊㈲⸸㘱㬹㌠䨮㈮㠲ㄮ㈷㌻䨮㈮㠲ㄮ㔷㌻䨮㈮㠲㈮〴※⸳⹊㈲⸸㐲㬴㌠䨮㈮㤲㈮㠲※⸳⹊㈲⸹㈲㬹㌠䨮㈮㤲㈮〳㌻䨮㈮㤲㈮ㄳ㌻䨮㈮㤲㈮㘳※⸳⹊㈲⸹㌲㬷㌠䨮㈮㤲㈮㠳※⸳⹊㈲⸹㌲㬹㌠䨮㈮㤲ㄮ㐵㌻䨮㈮㤲ㄮ㜵㌻䨮㈮㤲ㄮ㘶※⸳⹊㈲⸹㘱㬹㌠䨮㈮㤲ㄮ㈷※⸳⹊㈲⸹㜱㬵㌠䨮㈮㤲㈮〴㌻䨮㈮㤲㈮㐴㌻䨮㈮〳㈮㠲※⸳⹊㌲⸰㈲㬹㌠䨮㈮〳㈮〳※⸳⹊㌲⸰㌲㬱㌠䨮㈮〳㈮㘳㌻䨮㈮〳㈮㜳㌻䨮㈮〳㈮㠳※⸳⹊㌲⸰㌲㬹㌠䨮㈮〳ㄮ㐵※⸳⹊㌲⸰㔱㬷㌠䨮㈮〳ㄮ㘶㌻䨮㈮〳ㄮ㤶㌻䨮㈮〳ㄮ㈷※⸳⹊㌲⸰㜱㬵㌠䨮㈮〳㈮〴※⸳⹊㌲⸰㐲㬴㌠䨮㈮ㄳ㈮㠲㌻䨮㈮ㄳ㈮㤲㌻䨮㈮ㄳ㈮〳※⸳⹊㌲⸱㌲㬱㌠䨮㈮ㄳ㈮㘳※⸳⹊㌲⸱㌲㬷㌠䨮㈮ㄳ㈮㠳㌻䨮㈮ㄳ㈮㤳㌻䨮㈮ㄳㄮ㐵※⸳⹊㌲⸱㔱㬷㌠䨮㈮ㄳㄮ㘶※⸳⹊㌲⸱㘱㬹㌠䨮㈮ㄳㄮ㈷㌻䨮㈮ㄳㄮ㔷㌻䨮㈮ㄳ㈮〴※⸳⹊㌲⸱㐲㬴㌠䨮㈮㘳㈮㠲※⸳⹊㌲⸶㈲㬹㌠䨮㈮㘳㈮〳㌻䨮㈮㘳㈮ㄳ㌻䨮㈮㘳㈮㘳※⸳⹊㌲⸶㌲㬷㌠䨮㈮㘳㈮㠳※⸳⹊㌲⸶㌲㬹㌠䨮㈮㘳ㄮ㐵㌻䨮㈮㘳ㄮ㜵㌻䨮㈮㘳ㄮ㘶※⸳⹊㌲⸶㘱㬹㌠䨮㈮㘳ㄮ㈷※⸳⹊㌲⸶㜱㬵㌠䨮㈮㘳㈮〴㌻䨮㈮㘳㈮㐴㌻䨮㈮㜳㈮㠲※⸳⹊㌲⸷㈲㬹㌠䨮㈮㜳㈮〳※⸳⹊㌲⸷㌲㬱㌠䨮㈮㜳㈮㘳㌻䨮㈮㜳㈮㜳㌻䨮㈮㜳㈮㠳※⸳⹊㌲⸷㌲㬹㌠䨮㈮㜳ㄮ㐵※⸳⹊㌲⸷㔱㬷㌠䨮㈮㜳ㄮ㘶㌻䨮㈮㜳ㄮ㤶㌻䨮㈮㜳ㄮ㈷※⸳⹊㌲⸷㜱㬵㌠䨮㈮㜳㈮〴※⸳⹊㌲⸷㐲㬴㌠䨮㈮㠳㈮㠲㌻䨮㈮㠳㈮㤲㌻䨮㈮㠳㈮〳※⸳⹊㌲⸸㌲㬱㌠䨮㈮㠳㈮㘳※⸳⹊㌲⸸㌲㬷㌠䨮㈮㠳㈮㠳㌻䨮㈮㠳㈮㤳㌻䨮㈮㠳ㄮ㐵※⸳⹊㌲⸸㔱㬷㌠䨮㈮㠳��㘶※⸳⹊㌲⸸㘱㬹㌠䨮㈮㠳ㄮ㈷㌻䨮㈮㠳ㄮ㔷㌻䨮㈮㠳㈮〴※⸳⹊㌲⸸㐲㬴㌠䨮㈮㤳㈮㠲※⸳⹊㌲⸹㈲㬹㌠䨮㈮㤳㈮〳㌻䨮㈮㤳㈮ㄳ㌻䨮㈮㤳㈮㘳※⸳⹊㌲⸹㌲㬷㌠䨮㈮㤳㈮㠳※⸳⹊㌲⸹㌲㬹㌠䨮㈮㤳ㄮ㐵㌻䨮㈮㤳ㄮ㜵㌻䨮㈮㤳ㄮ㘶※⸳⹊㌲⸹㘱㬹㌠䨮㈮㤳ㄮ㈷※⸳⹊㌲⸹㜱㬵㌠䨮㈮㤳㈮〴㌻䨮㈮㤳㈮㐴㌻䨮ㄮ㐵㈮㠲※⸳⹊㔱⸴㈲㬹㌠䨮ㄮ㐵㈮〳※⸳⹊㔱⸴㌲㬱㌠䨮ㄮ㐵㈮㘳㌻䨮ㄮ㐵㈮㜳㌻䨮ㄮ㐵㈮㠳※⸳⹊㔱⸴㌲㬹㌠䨮ㄮ㐵ㄮ㐵※⸳⹊㔱⸴㔱㬷㌠䨮ㄮ㐵ㄮ㘶㌻䨮ㄮ㐵ㄮ㤶㌻䨮ㄮ㐵ㄮ㈷※⸳⹊㔱⸴㜱㬵㌠䨮ㄮ㐵㈮〴※⸳⹊㔱⸴㐲㬴㌠䨮ㄮ㜵㈮㠲㌻䨮ㄮ㜵㈮㤲㌻䨮ㄮ㜵㈮〳※⸳⹊㔱⸷㌲㬱㌠䨮ㄮ㜵㈮㘳※⸳⹊㔱⸷㌲㬷㌠䨮ㄮ㜵㈮㠳㌻䨮ㄮ㜵㈮㤳㌻䨮ㄮ㜵ㄮ㐵※⸳⹊㔱⸷㔱㬷㌠䨮ㄮ㜵ㄮ㘶※⸳⹊㔱⸷㘱㬹㌠䨮ㄮ㜵ㄮ㈷㌻䨮ㄮ㜵ㄮ㔷㌻䨮ㄮ㜵㈮〴※⸳⹊㔱⸷㐲㬴㌠䨮ㄮ㘶㈮㠲※⸳⹊㘱⸶㈲㬹㌠䨮ㄮ㘶㈮〳㌻䨮ㄮ㘶㈮ㄳ㌻䨮ㄮ㘶㈮㘳※⸳⹊㘱⸶㌲㬷㌠䨮ㄮ㘶㈮㠳※⸳⹊㘱⸶㌲㬹㌠䨮ㄮ㘶ㄮ㐵㌻䨮ㄮ㘶ㄮ㜵㌻䨮ㄮ㘶ㄮ㘶※⸳⹊㘱⸶㘱㬹㌠䨮ㄮ㘶ㄮ㈷※⸳⹊㘱⸶㜱㬵㌠䨮ㄮ㘶㈮〴㌻䨮ㄮ㘶㈮㐴㌻䨮ㄮ㤶㈮㠲※⸳⹊㘱⸹㈲㬹㌠䨮ㄮ㤶㈮〳※⸳⹊㘱⸹㌲㬱㌠䨮ㄮ㤶㈮㘳㌻䨮ㄮ㤶㈮㜳㌻䨮ㄮ㤶㈮㠳※⸳⹊㘱⸹㌲㬹㌠䨮ㄮ㤶ㄮ㐵※⸳⹊㘱⸹㔱㬷㌠䨮ㄮ㤶ㄮ㘶㌻䨮ㄮ㤶ㄮ㤶㌻䨮ㄮ㤶ㄮ㈷※⸳⹊㘱⸹㜱㬵㌠䨮ㄮ㤶㈮〴※⸳⹊㘱⸹㐲㬴㌠䨮ㄮ㈷㈮㠲㌻䨮ㄮ㈷㈮㤲㌻䨮ㄮ㈷㈮〳※⸳⹊㜱⸲㌲㬱㌠䨮ㄮ㈷㈮㘳※⸳⹊㜱⸲㌲㬷㌠䨮ㄮ㈷㈮㠳㌻䨮ㄮ㈷㈮㤳㌻䨮ㄮ㈷ㄮ㐵※⸳⹊㜱⸲㔱㬷㌠䨮ㄮ㈷ㄮ㘶※⸳⹊㜱⸲㘱㬹㌠䨮ㄮ㈷ㄮ㈷㌻䨮ㄮ㈷ㄮ㔷㌻䨮ㄮ㈷㈮〴※⸳⹊㜱⸲㐲㬴㌠䨮ㄮ㔷㈮㠲※⸳⹊㜱⸵㈲㬹㌠䨮ㄮ㔷㈮〳㌻䨮ㄮ㔷㈮ㄳ㌻䨮ㄮ㔷㈮㘳※⸳⹊㜱⸵㌲㬷㌠䨮ㄮ㔷㈮㠳※⸳⹊㜱⸵㌲㬹㌠䨮ㄮ㔷ㄮ㐵㌻䨮ㄮ㔷ㄮ㜵㌻䨮ㄮ㔷ㄮ㘶※⸳⹊㜱⸵㘱㬹㌠䨮ㄮ㔷ㄮ㈷※⸳⹊㜱⸵㜱㬵㌠䨮ㄮ㔷㈮〴㌻䨮ㄮ㔷㈮㐴㌻䨮㈮〴㈮㠲※⸳⹊㐲⸰㈲㬹㌠䨮㈮〴㈮〳※⸳⹊㐲⸰㌲㬱㌠䨮㈮〴㈮㘳㌻䨮㈮〴㈮㜳㌻䨮㈮〴㈮㠳※⸳⹊㐲⸰㌲㬹㌠䨮㈮〴ㄮ㐵※⸳⹊㐲⸰㔱㬷㌠䨮㈮〴ㄮ㘶㌻䨮㈮〴ㄮ㤶㌻䨮㈮〴ㄮ㈷※⸳⹊㐲⸰㜱㬵㌠䨮㈮〴㈮〴※⸳⹊㐲⸰㐲㬴㌠䨮㈮㐴㈮㠲㌻䨮㈮㐴㈮㤲㌻䨮㈮㐴㈮〳※⸳⹊㐲⸴㌲㬱㌠䨮㈮㐴㈮㘳※⸳⹊㐲⸴㌲㬷㌠䨮㈮㐴㈮㠳㌻䨮㈮㐴㈮㤳㌻䨮㈮㐴ㄮ㐵※⸳⹊㐲⸴㔱㬷㌠䨮㈮㐴ㄮ㘶※⸳⹊㐲⸴㘱㬹㌠䨮㈮㐴ㄮ㈷㌻䨮㈮㐴ㄮ㔷㌻䨮㈮㐴㈮〴※⸳⹊㐲⸴㐲芀㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 袼볯躼볯꺁菣궃菣ꦃ菣낂볯㲉牢ਾ⸳⹌㈲⸸㈲㬸⸳⹌㈲⸸㈲㬹⸳⹌㈲⸸㌲㬰㌠䰮㈮㠲㈮ㄳ※⸳⹌㈲⸸㌲㬶㌠䰮㈮㠲㈮㜳※⸳⹌㈲⸸㌲㬸⸳⹌㈲⸸㌲㬹⸳⹌㈲⸸㔱㬴㌠䰮㈮㠲ㄮ㜵※⸳⹌㈲⸸㘱㬶㌠䰮㈮㠲ㄮ㤶※⸳⹌㈲⸸㜱㬲⸳⹌㈲⸸㜱㬵⸳⹌㈲⸸㐲㬰㌠䰮㈮㠲㈮㐴※⸳⹌㈲⸹㈲㬸㌠䰮㈮㤲㈮㤲※⸳⹌㈲⸹㌲㬰⸳⹌㈲⸹㌲㬱⸳⹌㈲⸹㌲㬶㌠䰮㈮㤲㈮㜳※⸳⹌㈲⸹㌲㬸㌠䰮㈮㤲㈮㤳※⸳⹌㈲⸹㔱㬴⸳⹌㈲⸹㔱㬷⸳⹌㈲⸹㘱㬶㌠䰮㈮㤲ㄮ㤶※⸳⹌㈲⸹㜱㬲㌠䰮㈮㤲ㄮ㔷※⸳⹌㈲⸹㐲㬰⸳⹌㈲⸹㐲㬴⸳⹌㌲⸰㈲㬸㌠䰮㈮〳㈮㤲※⸳⹌㌲⸰㌲㬰㌠䰮㈮〳㈮ㄳ※⸳⹌㌲⸰㌲㬶⸳⹌㌲⸰㌲㬷⸳⹌㌲⸰㌲㬸㌠䰮㈮〳㈮㤳※⸳⹌㌲⸰㔱㬴㌠䰮㈮〳ㄮ㜵※⸳⹌㌲⸰㘱㬶⸳⹌㌲⸰㘱㬹⸳⹌㌲⸰㜱㬲㌠䰮㈮〳ㄮ㔷※⸳⹌㌲⸰㐲㬰㌠䰮㈮〳㈮㐴※⸳⹌㌲⸱㈲㬸⸳⹌㌲⸱㈲㬹⸳⹌㌲⸱㌲㬰㌠䰮㈮ㄳ㈮ㄳ※⸳⹌㌲⸱㌲㬶㌠䰮㈮ㄳ㈮㜳※⸳⹌㌲⸱㌲㬸⸳⹌㌲⸱㌲㬹⸳⹌㌲⸱㔱㬴㌠䰮㈮ㄳㄮ㜵※⸳⹌㌲⸱㘱㬶㌠䰮㈮ㄳㄮ㤶※⸳��㌲⸱㜱㬲⸳⹌㌲⸱㜱㬵⸳⹌㌲⸱㐲㬰㌠䰮㈮ㄳ㈮㐴※⸳⹌㌲⸶㈲㬸㌠䰮㈮㘳㈮㤲※⸳⹌㌲⸶㌲㬰⸳⹌㌲⸶㌲㬱⸳⹌㌲⸶㌲㬶㌠䰮㈮㘳㈮㜳※⸳⹌㌲⸶㌲㬸㌠䰮㈮㘳㈮㤳※⸳⹌㌲⸶㔱㬴⸳⹌㌲⸶㔱㬷⸳⹌㌲⸶㘱㬶㌠䰮㈮㘳ㄮ㤶※⸳⹌㌲⸶㜱㬲㌠䰮㈮㘳ㄮ㔷※⸳⹌㌲⸶㐲㬰⸳⹌㌲⸶㐲㬴⸳⹌㌲⸷㈲㬸㌠䰮㈮㜳㈮㤲※⸳⹌㌲⸷㌲㬰㌠䰮㈮㜳㈮ㄳ※⸳⹌㌲⸷㌲㬶⸳⹌㌲⸷㌲㬷⸳⹌㌲⸷㌲㬸㌠䰮㈮㜳㈮㤳※⸳⹌㌲⸷㔱㬴㌠䰮㈮㜳ㄮ㜵※⸳⹌㌲⸷㘱㬶⸳⹌㌲⸷㘱㬹⸳⹌㌲⸷㜱㬲㌠䰮㈮㜳ㄮ㔷※⸳⹌㌲⸷㐲㬰㌠䰮㈮㜳㈮㐴※⸳⹌㌲⸸㈲㬸⸳⹌㌲⸸㈲㬹⸳⹌㌲⸸㌲㬰㌠䰮㈮㠳㈮ㄳ※⸳⹌㌲⸸㌲㬶㌠䰮㈮㠳㈮㜳※⸳⹌㌲⸸㌲㬸⸳⹌㌲⸸㌲㬹⸳⹌㌲⸸㔱㬴㌠䰮㈮㠳ㄮ㜵※⸳⹌㌲⸸㘱㬶㌠䰮㈮㠳ㄮ㤶※⸳⹌㌲⸸㜱㬲⸳⹌㌲⸸㜱㬵⸳⹌㌲⸸㐲㬰㌠䰮㈮㠳㈮㐴※⸳⹌㌲⸹㈲㬸㌠䰮㈮㤳㈮㤲※⸳⹌㌲⸹㌲㬰⸳⹌㌲⸹㌲㬱⸳⹌㌲⸹㌲㬶㌠䰮㈮㤳㈮㜳※⸳⹌㌲⸹㌲㬸㌠䰮㈮㤳㈮㤳※⸳⹌㌲⸹㔱㬴⸳⹌㌲⸹㔱㬷⸳⹌㌲⸹㘱㬶㌠䰮㈮㤳ㄮ㤶※⸳⹌㌲⸹㜱㬲㌠䰮㈮㤳ㄮ㔷※⸳⹌㌲⸹㐲㬰⸳⹌㌲⸹㐲㬴⸳⹌㔱⸴㈲㬸㌠䰮ㄮ㐵㈮㤲※⸳⹌㔱⸴㌲㬰㌠䰮ㄮ㐵㈮ㄳ※⸳⹌㔱⸴㌲㬶⸳⹌㔱⸴㌲㬷⸳⹌㔱⸴㌲㬸㌠䰮ㄮ㐵㈮㤳※⸳⹌㔱⸴㔱㬴㌠䰮ㄮ㐵ㄮ㜵※⸳⹌㔱⸴㘱㬶⸳⹌㔱⸴㘱㬹⸳⹌㔱⸴㜱㬲㌠䰮ㄮ㐵ㄮ㔷※⸳⹌㔱⸴㐲㬰㌠䰮ㄮ㐵㈮㐴※⸳⹌㔱⸷㈲㬸⸳⹌㔱⸷㈲㬹⸳⹌㔱⸷㌲㬰㌠䰮ㄮ㜵㈮ㄳ※⸳⹌㔱⸷㌲㬶㌠䰮ㄮ㜵㈮㜳※⸳⹌㔱⸷㌲㬸⸳⹌㔱⸷㌲㬹⸳⹌㔱⸷㔱㬴㌠䰮ㄮ㜵ㄮ㜵※⸳⹌㔱⸷㘱㬶㌠䰮ㄮ㜵ㄮ㤶※⸳⹌㔱⸷㜱㬲⸳⹌㔱⸷㜱㬵⸳⹌㔱⸷㐲㬰㌠䰮ㄮ㜵㈮㐴※⸳⹌㘱⸶㈲㬸㌠䰮ㄮ㘶㈮㤲※⸳⹌㘱⸶㌲㬰⸳⹌㘱⸶㌲㬱⸳⹌㘱⸶㌲㬶㌠䰮ㄮ㘶㈮㜳※⸳⹌㘱⸶㌲㬸㌠䰮ㄮ㘶㈮㤳※⸳⹌㘱⸶㔱㬴⸳⹌㘱⸶㔱㬷⸳⹌㘱⸶㘱㬶㌠䰮ㄮ㘶ㄮ㤶※⸳⹌㘱⸶㜱㬲㌠䰮ㄮ㘶ㄮ㔷※⸳⹌㘱⸶㐲㬰⸳⹌㘱⸶㐲㬴⸳⹌㘱⸹㈲㬸㌠䰮ㄮ㤶㈮㤲※⸳⹌㘱⸹㌲㬰㌠䰮ㄮ㤶㈮ㄳ※⸳⹌㘱⸹㌲㬶⸳⹌㘱⸹㌲㬷⸳⹌㘱⸹㌲㬸㌠䰮ㄮ㤶㈮㤳※⸳⹌㘱⸹㔱㬴㌠䰮ㄮ㤶ㄮ㜵※⸳⹌㘱⸹㘱㬶⸳⹌㘱⸹㘱㬹⸳⹌㘱⸹㜱㬲㌠䰮ㄮ㤶ㄮ㔷※⸳⹌㘱⸹㐲㬰㌠䰮ㄮ㤶㈮㐴※⸳⹌㜱⸲㈲㬸⸳⹌㜱⸲㈲㬹⸳⹌㜱⸲㌲㬰㌠䰮ㄮ㈷㈮ㄳ※⸳⹌㜱⸲㌲㬶㌠䰮ㄮ㈷㈮㜳※⸳⹌㜱⸲㌲㬸⸳⹌㜱⸲㌲㬹⸳⹌㜱⸲㔱㬴㌠䰮ㄮ㈷ㄮ㜵※⸳⹌㜱⸲㘱㬶㌠䰮ㄮ㈷ㄮ㤶※⸳⹌㜱⸲㜱㬲⸳⹌㜱⸲㜱㬵⸳⹌㜱⸲㐲㬰㌠䰮ㄮ㈷㈮㐴※⸳⹌㜱⸵㈲㬸㌠䰮ㄮ㔷㈮㤲※⸳⹌㜱⸵㌲㬰⸳⹌㜱⸵㌲㬱⸳⹌㜱⸵㌲㬶㌠䰮ㄮ㔷㈮㜳※⸳⹌㜱⸵㌲㬸㌠䰮ㄮ㔷㈮㤳※⸳⹌㜱⸵㔱㬴⸳⹌㜱⸵㔱㬷⸳⹌㜱⸵㘱㬶㌠䰮ㄮ㔷ㄮ㤶※⸳⹌㜱⸵㜱㬲㌠䰮ㄮ㔷ㄮ㔷※⸳⹌㜱⸵㐲㬰⸳⹌㜱⸵㐲㬴⸳⹌㐲⸰㈲㬸㌠䰮㈮〴㈮㤲※⸳⹌㐲⸰㌲㬰㌠䰮㈮〴㈮ㄳ※⸳⹌㐲⸰㌲㬶⸳⹌㐲⸰㌲㬷⸳⹌㐲⸰㌲㬸㌠䰮㈮〴㈮㤳※⸳⹌㐲⸰㔱㬴㌠䰮㈮〴ㄮ㜵※⸳⹌㐲⸰㘱㬶⸳⹌㐲⸰㘱㬹⸳⹌㐲⸰㜱㬲㌠䰮㈮〴ㄮ㔷※⸳⹌㐲⸰㐲㬰㌠䰮㈮〴㈮㐴※⸳⹌㐲⸴㈲㬸⸳⹌㐲⸴㈲㬹⸳⹌㐲⸴㌲㬰㌠䰮㈮㐴㈮ㄳ※⸳⹌㐲⸴㌲㬶㌠䰮㈮㐴㈮㜳※⸳⹌㐲⸴㌲㬸⸳⹌㐲⸴㌲㬹⸳⹌㐲⸴㔱㬴㌠䰮㈮㐴ㄮ㜵※⸳⹌㐲⸴㘱㬶㌠䰮㈮㐴ㄮ㤶※⸳⹌㐲⸴㜱㬲⸳⹌㐲⸴㜱㬵⸳⹌㐲⸴㐲㬰㌠䰮㈮㐴㈮㐴胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯鎼볯꾼臣鞃菣覃菣莃苣覼戼㹲㌊伮㈮㠲㈮㠲㌻伮㈮㠲㈮㤲㌻伮㈮㠲㈮〳※⸳⹏㈲⸸㌲㬱㌠伮㈮㠲㈮㘳※⸳⹏㈲⸸㌲㬷㌠伮㈮㠲㈮㠳㌻伮㈮㠲㈮㤳㌻伮㈮㠲ㄮ㐵※⸳⹏㈲⸸㔱㬷㌠伮㈮㠲ㄮ㘶※⸳⹏㈲⸸㘱㬹㌠伮㈮㠲ㄮ㈷㌻伮㈮㠲ㄮ㔷��伮㈮㠲㈮〴※⸳⹏㈲⸸㐲㬴㌠伮㈮㤲㈮㠲※⸳⹏㈲⸹㈲㬹㌠伮㈮㤲㈮〳㌻伮㈮㤲㈮ㄳ※⸳⹏㈲⸹㌲㬶⸳⹏㈲⸹㌲㬷㌠伮㈮㤲㈮㠳※⸳⹏㈲⸹㌲㬹㌠伮㈮㤲ㄮ㐵㌻伮㈮㤲ㄮ㜵※⸳⹏㈲⸹㘱㬶⸳⹏㈲⸹㘱㬹㌠伮㈮㤲ㄮ㈷※⸳⹏㈲⸹㜱㬵㌠伮㈮㤲㈮〴㌻伮㈮㤲㈮㐴※⸳⹏㌲⸰㈲㬸⸳⹏㌲⸰㈲㬹㌠伮㈮〳㈮〳※⸳⹏㌲⸰㌲㬱㌠伮㈮〳㈮㘳㌻伮㈮〳㈮㜳※⸳⹏㌲⸰㌲㬸⸳⹏㌲⸰㌲㬹㌠伮㈮〳ㄮ㐵※⸳⹏㌲⸰㔱㬷㌠伮㈮〳ㄮ㘶㌻伮㈮〳ㄮ㤶※⸳⹏㌲⸰㜱㬲⸳⹏㌲⸰㜱㬵㌠伮㈮〳㈮〴※⸳⹏㌲⸰㐲㬴㌠伮㈮ㄳ㈮㠲㌻伮㈮ㄳ㈮㤲※⸳⹏㌲⸱㌲㬰⸳⹏㌲⸱㌲㬱㌠伮㈮ㄳ㈮㘳※⸳⹏㌲⸱㌲㬷㌠伮㈮ㄳ㈮㠳㌻伮㈮ㄳ㈮㤳※⸳⹏㌲⸱㔱㬴⸳⹏㌲⸱㔱㬷㌠伮㈮ㄳㄮ㘶※⸳⹏㌲⸱㘱㬹㌠伮㈮ㄳㄮ㈷㌻伮㈮ㄳㄮ㔷※⸳⹏㌲⸱㐲㬰⸳⹏㌲⸱㐲㬴㌠伮㈮㘳㈮㠲※⸳⹏㌲⸶㈲㬹㌠伮㈮㘳㈮〳㌻伮㈮㘳㈮ㄳ※⸳⹏㌲⸶㌲㬶⸳⹏㌲⸶㌲㬷㌠伮㈮㘳㈮㠳※⸳⹏㌲⸶㌲㬹㌠伮㈮㘳ㄮ㐵㌻伮㈮㘳ㄮ㜵※⸳⹏㌲⸶㘱㬶⸳⹏㌲⸶㘱㬹㌠伮㈮㘳ㄮ㈷※⸳⹏㌲⸶㜱㬵㌠伮㈮㘳㈮〴㌻伮㈮㘳㈮㐴※⸳⹏㌲⸷㈲㬸⸳⹏㌲⸷㈲㬹㌠伮㈮㜳㈮〳※⸳⹏㌲⸷㌲㬱㌠伮㈮㜳㈮㘳㌻伮㈮㜳㈮㜳※⸳⹏㌲⸷㌲㬸⸳⹏㌲⸷㌲㬹㌠伮㈮㜳ㄮ㐵※⸳⹏㌲⸷㔱㬷㌠伮㈮㜳ㄮ㘶㌻伮㈮㜳ㄮ㤶※⸳⹏㌲⸷㜱㬲⸳⹏㌲⸷㜱㬵㌠伮㈮㜳㈮〴※⸳⹏㌲⸷㐲㬴㌠伮㈮㠳㈮㠲㌻伮㈮㠳㈮㤲※⸳⹏㌲⸸㌲㬰⸳⹏㌲⸸㌲㬱㌠伮㈮㠳㈮㘳※⸳⹏㌲⸸㌲㬷㌠伮㈮㠳㈮㠳㌻伮㈮㠳㈮㤳※⸳⹏㌲⸸㔱㬴⸳⹏㌲⸸㔱㬷㌠伮㈮㠳ㄮ㘶※⸳⹏㌲⸸㘱㬹㌠伮㈮㠳ㄮ㈷㌻伮㈮㠳ㄮ㔷※⸳⹏㌲⸸㐲㬰⸳⹏㌲⸸㐲㬴㌠伮㈮㤳㈮㠲※⸳⹏㌲⸹㈲㬹㌠伮㈮㤳㈮〳㌻伮㈮㤳㈮ㄳ※⸳⹏㌲⸹㌲㬶⸳⹏㌲⸹㌲㬷㌠伮㈮㤳㈮㠳※⸳⹏㌲⸹㌲㬹㌠伮㈮㤳ㄮ㐵㌻伮㈮㤳ㄮ㜵※⸳⹏㌲⸹㘱㬶⸳⹏㌲⸹㘱㬹㌠伮㈮㤳ㄮ㈷※⸳⹏㌲⸹㜱㬵㌠伮㈮㤳㈮〴㌻伮㈮㤳㈮㐴※⸳⹏㔱⸴㈲㬸⸳⹏㔱⸴㈲㬹㌠伮ㄮ㐵㈮〳※⸳⹏㔱⸴㌲㬱㌠伮ㄮ㐵㈮㘳㌻伮ㄮ㐵㈮㜳※⸳⹏㔱⸴㌲㬸⸳⹏㔱⸴㌲㬹㌠伮ㄮ㐵ㄮ㐵※⸳⹏㔱⸴㔱㬷㌠伮ㄮ㐵ㄮ㘶㌻伮ㄮ㐵ㄮ㤶※⸳⹏㔱⸴㜱㬲⸳⹏㔱⸴㜱㬵㌠伮ㄮ㐵㈮〴※⸳⹏㔱⸴㐲㬴㌠伮ㄮ㜵㈮㠲㌻伮ㄮ㜵㈮㤲※⸳⹏㔱⸷㌲㬰⸳⹏㔱⸷㌲㬱㌠伮ㄮ㜵㈮㘳※⸳⹏㔱⸷㌲㬷㌠伮ㄮ㜵㈮㠳㌻伮ㄮ㜵㈮㤳※⸳⹏㔱⸷㔱㬴⸳⹏㔱⸷㔱㬷㌠伮ㄮ㜵ㄮ㘶※⸳⹏㔱⸷㘱㬹㌠伮ㄮ㜵ㄮ㈷㌻伮ㄮ㜵ㄮ㔷※⸳⹏㔱⸷㐲㬰⸳⹏㔱⸷㐲㬴㌠伮ㄮ㘶㈮㠲※⸳⹏㘱⸶㈲㬹㌠伮ㄮ㘶㈮〳㌻伮ㄮ㘶㈮ㄳ※⸳⹏㘱⸶㌲㬶⸳⹏㘱⸶㌲㬷㌠伮ㄮ㘶㈮㠳※⸳⹏㘱⸶㌲㬹㌠伮ㄮ㘶ㄮ㐵㌻伮ㄮ㘶ㄮ㜵※⸳⹏㘱⸶㘱㬶⸳⹏㘱⸶㘱㬹㌠伮ㄮ㘶ㄮ㈷※⸳⹏㘱⸶㜱㬵㌠伮ㄮ㘶㈮〴㌻伮ㄮ㘶㈮㐴※⸳⹏㘱⸹㈲㬸⸳⹏㘱⸹㈲㬹㌠伮ㄮ㤶㈮〳※⸳⹏㘱⸹㌲㬱㌠伮ㄮ㤶㈮㘳㌻伮ㄮ㤶㈮㜳※⸳⹏㘱⸹㌲㬸⸳⹏㘱⸹㌲㬹㌠伮ㄮ㤶ㄮ㐵※⸳⹏㘱⸹㔱㬷㌠伮ㄮ㤶ㄮ㘶㌻伮ㄮ㤶ㄮ㤶※⸳⹏㘱⸹㜱㬲⸳⹏㘱⸹㜱㬵㌠伮ㄮ㤶㈮〴※⸳⹏㘱⸹㐲㬴㌠伮ㄮ㈷㈮㠲㌻伮ㄮ㈷㈮㤲※⸳⹏㜱⸲㌲㬰⸳⹏㜱⸲㌲㬱㌠伮ㄮ㈷㈮㘳※⸳⹏㜱⸲㌲㬷㌠伮ㄮ㈷㈮㠳㌻伮ㄮ㈷㈮㤳※⸳⹏㜱⸲㔱㬴⸳⹏㜱⸲㔱㬷㌠伮ㄮ㈷ㄮ㘶※⸳⹏㜱⸲㘱㬹㌠伮ㄮ㈷ㄮ㈷㌻伮ㄮ㈷ㄮ㔷※⸳⹏㜱⸲㐲㬰⸳⹏㜱⸲㐲㬴㌠伮ㄮ㔷㈮㠲※⸳⹏㜱⸵㈲㬹㌠伮ㄮ㔷㈮〳㌻伮ㄮ㔷㈮ㄳ※⸳⹏㜱⸵㌲㬶⸳⹏㜱⸵㌲㬷㌠伮ㄮ㔷㈮㠳※⸳⹏㜱⸵㌲㬹㌠伮ㄮ㔷ㄮ㐵㌻伮ㄮ㔷ㄮ㜵※⸳⹏㜱⸵㘱㬶⸳⹏㜱⸵㘱㬹㌠伮ㄮ㔷ㄮ㈷※⸳⹏㜱⸵㜱㬵㌠伮ㄮ㔷㈮〴㌻伮ㄮ㔷㈮㐴※⸳⹏㐲⸰㈲㬸⸳⹏㐲⸰㈲㬹㌠伮㈮〴㈮〳※⸳⹏㐲⸰㌲㬱㌠伮㈮〴㈮㘳㌻伮㈮��㈮㜳※⸳⹏㐲⸰㌲㬸⸳⹏㐲⸰㌲㬹㌠伮㈮〴ㄮ㐵※⸳⹏㐲⸰㔱㬷㌠伮㈮〴ㄮ㘶㌻伮㈮〴ㄮ㤶※⸳⹏㐲⸰㜱㬲⸳⹏㐲⸰㜱㬵㌠伮㈮〴㈮〴※⸳⹏㐲⸰㐲㬴㌠伮㈮㐴㈮㠲㌻伮㈮㐴㈮㤲※⸳⹏㐲⸴㌲㬰⸳⹏㐲⸴㌲㬱㌠伮㈮㐴㈮㘳※⸳⹏㐲⸴㌲㬷㌠伮㈮㐴㈮㠳㌻伮㈮㐴㈮㤳※⸳⹏㐲⸴㔱㬴⸳⹏㐲⸴㔱㬷㌠伮㈮㐴ㄮ㘶※⸳⹏㐲⸴㘱㬹㌠伮㈮㐴ㄮ㈷㌻伮㈮㐴ㄮ㔷※⸳⹏㐲⸴㐲㬰⸳⹏㐲⸴㐲芀㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 袼볯躼볯꺁菣궃菣ꦃ菣낂볯㲉牢ਾ⸳⹐㈲⸸㈲㬸⸳⹐㈲⸸㈲㬹⸳⹐㈲⸸㌲㬰㌠倮㈮㠲㈮ㄳ※⸳⹐㈲⸸㌲㬶㌠倮㈮㠲㈮㜳※⸳⹐㈲⸸㌲㬸⸳⹐㈲⸸㌲㬹⸳⹐㈲⸸㔱㬴㌠倮㈮㠲ㄮ㜵※⸳⹐㈲⸸㘱㬶㌠倮㈮㠲ㄮ㤶※⸳⹐㈲⸸㜱㬲⸳⹐㈲⸸㜱㬵⸳⹐㈲⸸㐲㬰㌠倮㈮㠲㈮㐴※⸳⹐㈲⸹㈲㬸㌠倮㈮㤲㈮㤲※⸳⹐㈲⸹㌲㬰⸳⹐㈲⸹㌲㬱⸳⹐㈲⸹㌲㬶㌠倮㈮㤲㈮㜳※⸳⹐㈲⸹㌲㬸㌠倮㈮㤲㈮㤳※⸳⹐㈲⸹㔱㬴⸳⹐㈲⸹㔱㬷⸳⹐㈲⸹㘱㬶㌠倮㈮㤲ㄮ㤶※⸳⹐㈲⸹㜱㬲㌠倮㈮㤲ㄮ㔷※⸳⹐㈲⸹㐲㬰⸳⹐㈲⸹㐲㬴⸳⹐㌲⸰㈲㬸㌠倮㈮〳㈮㤲※⸳⹐㌲⸰㌲㬰㌠倮㈮〳㈮ㄳ※⸳⹐㌲⸰㌲㬶⸳⹐㌲⸰㌲㬷⸳⹐㌲⸰㌲㬸㌠倮㈮〳㈮㤳※⸳⹐㌲⸰㔱㬴㌠倮㈮〳ㄮ㜵※⸳⹐㌲⸰㘱㬶⸳⹐㌲⸰㘱㬹⸳⹐㌲⸰㜱㬲㌠倮㈮〳ㄮ㔷※⸳⹐㌲⸰㐲㬰㌠倮㈮〳㈮㐴※⸳⹐㌲⸱㈲㬸⸳⹐㌲⸱㈲㬹⸳⹐㌲⸱㌲㬰㌠倮㈮ㄳ㈮ㄳ※⸳⹐㌲⸱㌲㬶㌠倮㈮ㄳ㈮㜳※⸳⹐㌲⸱㌲㬸⸳⹐㌲⸱㌲㬹⸳⹐㌲⸱㔱㬴㌠倮㈮ㄳㄮ㜵※⸳⹐㌲⸱㘱㬶㌠倮㈮ㄳㄮ㤶※⸳⹐㌲⸱㜱㬲⸳⹐㌲⸱㜱㬵⸳⹐㌲⸱㐲㬰㌠倮㈮ㄳ㈮㐴※⸳⹐㌲⸶㈲㬸㌠倮㈮㘳㈮㤲※⸳⹐㌲⸶㌲㬰⸳⹐㌲⸶㌲㬱⸳⹐㌲⸶㌲㬶㌠倮㈮㘳㈮㜳※⸳⹐㌲⸶㌲㬸㌠倮㈮㘳㈮㤳※⸳⹐㌲⸶㔱㬴⸳⹐㌲⸶㔱㬷⸳⹐㌲⸶㘱㬶㌠倮㈮㘳ㄮ㤶※⸳⹐㌲⸶㜱㬲㌠倮㈮㘳ㄮ㔷※⸳⹐㌲⸶㐲㬰⸳⹐㌲⸶㐲㬴⸳⹐㌲⸷㈲㬸㌠倮㈮㜳㈮㤲※⸳⹐㌲⸷㌲㬰㌠倮㈮㜳㈮ㄳ※⸳⹐㌲⸷㌲㬶⸳⹐㌲⸷㌲㬷⸳⹐㌲⸷㌲㬸㌠倮㈮㜳㈮㤳※⸳⹐㌲⸷㔱㬴㌠倮㈮㜳ㄮ㜵※⸳⹐㌲⸷㘱㬶⸳⹐㌲⸷㘱㬹⸳⹐㌲⸷㜱㬲㌠倮㈮㜳ㄮ㔷※⸳⹐㌲⸷㐲㬰㌠倮㈮㜳㈮㐴※⸳⹐㌲⸸㈲㬸⸳⹐㌲⸸㈲㬹⸳⹐㌲⸸㌲㬰㌠倮㈮㠳㈮ㄳ※⸳⹐㌲⸸㌲㬶㌠倮㈮㠳㈮㜳※⸳⹐㌲⸸㌲㬸⸳⹐㌲⸸㌲㬹⸳⹐㌲⸸㔱㬴㌠倮㈮㠳ㄮ㜵※⸳⹐㌲⸸㘱㬶㌠倮㈮㠳ㄮ㤶※⸳⹐㌲⸸㜱㬲⸳⹐㌲⸸㜱㬵⸳⹐㌲⸸㐲㬰㌠倮㈮㠳㈮㐴※⸳⹐㌲⸹㈲㬸㌠倮㈮㤳㈮㤲※⸳⹐㌲⸹㌲㬰⸳⹐㌲⸹㌲㬱⸳⹐㌲⸹㌲㬶㌠倮㈮㤳㈮㜳※⸳⹐㌲⸹㌲㬸㌠倮㈮㤳㈮㤳※⸳⹐㌲⸹㔱㬴⸳⹐㌲⸹㔱㬷⸳⹐㌲⸹㘱㬶㌠倮㈮㤳ㄮ㤶※⸳⹐㌲⸹㜱㬲㌠倮㈮㤳ㄮ㔷※⸳⹐㌲⸹㐲㬰⸳⹐㌲⸹㐲㬴⸳⹐㔱⸴㈲㬸㌠倮ㄮ㐵㈮㤲※⸳⹐㔱⸴㌲㬰㌠倮ㄮ㐵㈮ㄳ※⸳⹐㔱⸴㌲㬶⸳⹐㔱⸴㌲㬷⸳⹐㔱⸴㌲㬸㌠倮ㄮ㐵㈮㤳※⸳⹐㔱⸴㔱㬴㌠倮ㄮ㐵ㄮ㜵※⸳⹐㔱⸴㘱㬶⸳⹐㔱⸴㘱㬹⸳⹐㔱⸴㜱㬲㌠倮ㄮ㐵ㄮ㔷※⸳⹐㔱⸴㐲㬰㌠倮ㄮ㐵㈮㐴※⸳⹐㔱⸷㈲㬸⸳⹐㔱⸷㈲㬹⸳⹐㔱⸷㌲㬰㌠倮ㄮ㜵㈮ㄳ※⸳⹐㔱⸷㌲㬶㌠倮ㄮ㜵㈮㜳※⸳⹐㔱⸷㌲㬸⸳⹐㔱⸷㌲㬹⸳⹐㔱⸷㔱㬴㌠倮ㄮ㜵ㄮ㜵※⸳⹐㔱⸷㘱㬶㌠倮ㄮ㜵ㄮ㤶※⸳⹐㔱⸷㜱㬲⸳⹐㔱⸷㜱㬵⸳⹐㔱⸷㐲㬰㌠倮ㄮ㜵㈮㐴※⸳⹐㘱⸶㈲㬸㌠倮ㄮ㘶㈮㤲※⸳⹐㘱⸶㌲㬰⸳⹐㘱⸶㌲㬱⸳⹐㘱⸶㌲㬶㌠倮ㄮ㘶㈮㜳※⸳⹐㘱⸶㌲㬸㌠倮ㄮ㘶㈮㤳※⸳⹐㘱⸶㔱㬴⸳⹐㘱⸶㔱㬷⸳⹐㘱⸶㘱㬶㌠倮ㄮ㘶ㄮ㤶※⸳⹐㘱⸶㜱㬲㌠倮ㄮ㘶ㄮ㔷※⸳⹐㘱⸶㐲㬰⸳⹐㘱⸶㐲㬴⸳⹐㘱⸹㈲㬸㌠倮ㄮ㤶㈮㤲※⸳⹐㘱⸹㌲㬰㌠倮ㄮ㤶㈮ㄳ※⸳⹐㘱⸹㌲㬶㌠倮ㄮ㤶㈮㜳㌻倮ㄮ㤶㈮㠳㌻��ㄮ㤶㈮㤳※⸳⹐㘱⸹㔱㬴㌠倮ㄮ㤶ㄮ㜵※⸳⹐㘱⸹㘱㬶㌠倮ㄮ㤶ㄮ㤶㌻倮ㄮ㤶ㄮ㈷㌻倮ㄮ㤶ㄮ㔷※⸳⹐㘱⸹㐲㬰㌠倮ㄮ㤶㈮㐴※⸳⹐㜱⸲㈲㬸㌠倮ㄮ㈷㈮㤲㌻倮ㄮ㈷㈮〳㌻倮ㄮ㈷㈮ㄳ※⸳⹐㜱⸲㌲㬶㌠倮ㄮ㈷㈮㜳※⸳⹐㜱⸲㌲㬸㌠倮ㄮ㈷㈮㤳㌻倮ㄮ㈷ㄮ㐵※⸳⹐㜱⸲㔱㬷⸳⹐㜱⸲㘱㬶㌠倮ㄮ㈷ㄮ㤶※⸳⹐㜱⸲㜱㬲㌠倮ㄮ㈷ㄮ㔷㌻倮ㄮ㈷㈮〴※⸳⹐㜱⸲㐲㬴⸳⹐㜱⸵㈲㬸㌠倮ㄮ㔷㈮㤲※⸳⹐㜱⸵㌲㬰㌠倮ㄮ㔷㈮ㄳ㌻倮ㄮ㔷㈮㘳※⸳⹐㜱⸵㌲㬷⸳⹐㜱⸵㌲㬸㌠倮ㄮ㔷㈮㤳※⸳⹐㜱⸵㔱㬴㌠倮ㄮ㔷ㄮ㜵㌻倮ㄮ㔷ㄮ㘶※⸳⹐㜱⸵㘱㬹⸳⹐㜱⸵㜱㬲㌠倮ㄮ㔷ㄮ㔷※⸳⹐㜱⸵㐲㬰㌠倮ㄮ㔷㈮㐴㌻倮㈮〴㈮㠲※⸳⹐㐲⸰㈲㬹⸳⹐㐲⸰㌲㬰㌠倮㈮〴㈮ㄳ※⸳⹐㐲⸰㌲㬶㌠倮㈮〴㈮㜳㌻倮㈮〴㈮㠳※⸳⹐㐲⸰㌲㬹⸳⹐㐲⸰㔱㬴㌠倮㈮〴ㄮ㜵※⸳⹐㐲⸰㘱㬶㌠倮㈮〴ㄮ㤶㌻倮㈮〴ㄮ㈷※⸳⹐㐲⸰㜱㬵⸳⹐㐲⸰㐲㬰㌠倮㈮〴㈮㐴※⸳⹐㐲⸴㈲㬸㌠倮㈮㐴㈮㤲㌻倮㈮㐴㈮〳※⸳⹐㐲⸴㌲㬱⸳⹐㐲⸴㌲㬶㌠倮㈮㐴㈮㜳※⸳⹐㐲⸴㌲㬸㌠倮㈮㐴㈮㤳㌻倮㈮㐴ㄮ㐵※⸳⹐㐲⸴㔱㬷⸳⹐㐲⸴㘱㬶㌠倮㈮㐴ㄮ㤶※⸳⹐㐲⸴㜱㬲㌠倮㈮㐴ㄮ㔷㌻倮㈮㐴㈮〴※⸳⹐㐲⸴㐲芀㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 袼볯躼볯꺁菣궃菣ꦃ菣낂볯㲉牢ਾ⸳⹕㈲⸸㈲㬸⸳⹕㈲⸸㈲㬹⸳⹕㈲⸸㌲㬰㌠售㈮㠲㈮ㄳ※⸳⹕㈲⸸㌲㬶㌠售㈮㠲㈮㜳※⸳⹕㈲⸸㌲㬸⸳⹕㈲⸸㌲㬹⸳⹕㈲⸸㔱㬴㌠售㈮㠲ㄮ㜵※⸳⹕㈲⸸㘱㬶㌠售㈮㠲ㄮ㤶※⸳⹕㈲⸸㜱㬲⸳⹕㈲⸸㜱㬵⸳⹕㈲⸸㐲㬰㌠售㈮㠲㈮㐴※⸳⹕㈲⸹㈲㬸㌠售㈮㤲㈮㤲※⸳⹕㈲⸹㌲㬰⸳⹕㈲⸹㌲㬱⸳⹕㈲⸹㌲㬶㌠售㈮㤲㈮㜳※⸳⹕㈲⸹㌲㬸㌠售㈮㤲㈮㤳※⸳⹕㈲⸹㔱㬴⸳⹕㈲⸹㔱㬷⸳⹕㈲⸹㘱㬶㌠售㈮㤲ㄮ㤶※⸳⹕㈲⸹㜱㬲㌠售㈮㤲ㄮ㔷※⸳⹕㈲⸹㐲㬰⸳⹕㈲⸹㐲㬴⸳⹕㌲⸰㈲㬸㌠售㈮〳㈮㤲※⸳⹕㌲⸰㌲㬰㌠售㈮〳㈮ㄳ※⸳⹕㌲⸰㌲㬶⸳⹕㌲⸰㌲㬷⸳⹕㌲⸰㌲㬸㌠售㈮〳㈮㤳※⸳⹕㌲⸰㔱㬴㌠售㈮〳ㄮ㜵※⸳⹕㌲⸰㘱㬶⸳⹕㌲⸰㘱㬹⸳⹕㌲⸰㜱㬲㌠售㈮〳ㄮ㔷※⸳⹕㌲⸰㐲㬰㌠售㈮〳㈮㐴※⸳⹕㌲⸱㈲㬸⸳⹕㌲⸱㈲㬹⸳⹕㌲⸱㌲㬰㌠售㈮ㄳ㈮ㄳ※⸳⹕㌲⸱㌲㬶㌠售㈮ㄳ㈮㜳※⸳⹕㌲⸱㌲㬸⸳⹕㌲⸱㌲㬹⸳⹕㌲⸱㔱㬴㌠售㈮ㄳㄮ㜵※⸳⹕㌲⸱㘱㬶㌠售㈮ㄳㄮ㤶※⸳⹕㌲⸱㜱㬲⸳⹕㌲⸱㜱㬵⸳⹕㌲⸱㐲㬰㌠售㈮ㄳ㈮㐴※⸳⹕㌲⸶㈲㬸㌠售㈮㘳㈮㤲※⸳⹕㌲⸶㌲㬰⸳⹕㌲⸶㌲㬱⸳⹕㌲⸶㌲㬶㌠售㈮㘳㈮㜳※⸳⹕㌲⸶㌲㬸㌠售㈮㘳㈮㤳※⸳⹕㌲⸶㔱㬴⸳⹕㌲⸶㔱㬷⸳⹕㌲⸶㘱㬶㌠售㈮㘳ㄮ㤶※⸳⹕㌲⸶㜱㬲㌠售㈮㘳ㄮ㔷※⸳⹕㌲⸶㐲㬰⸳⹕㌲⸶㐲㬴⸳⹕㌲⸷㈲㬸㌠售㈮㜳㈮㤲※⸳⹕㌲⸷㌲㬰㌠售㈮㜳㈮ㄳ※⸳⹕㌲⸷㌲㬶⸳⹕㌲⸷㌲㬷⸳⹕㌲⸷㌲㬸㌠售㈮㜳㈮㤳※⸳⹕㌲⸷㔱㬴㌠售㈮㜳ㄮ㜵※⸳⹕㌲⸷㘱㬶⸳⹕㌲⸷㘱㬹⸳⹕㌲⸷㜱㬲㌠售㈮㜳ㄮ㔷※⸳⹕㌲⸷㐲㬰㌠售㈮㜳㈮㐴※⸳⹕㌲⸸㈲㬸⸳⹕㌲⸸㈲㬹⸳⹕㌲⸸㌲㬰㌠售㈮㠳㈮ㄳ※⸳⹕㌲⸸㌲㬶㌠售㈮㠳㈮㜳※⸳⹕㌲⸸㌲㬸㌠售㈮㠳㈮㤳㌻售㈮㠳ㄮ㐵㌻售㈮㠳ㄮ㜵※⸳⹕㌲⸸㘱㬶㌠售㈮㠳ㄮ㤶※⸳⹕㌲⸸㜱㬲㌠售㈮㠳ㄮ㔷㌻售㈮㠳㈮〴㌻售㈮㠳㈮㐴※⸳⹕㌲⸹㈲㬸㌠售㈮㤳㈮㤲※⸳⹕㌲⸹㌲㬰㌠售㈮㤳㈮ㄳ㌻售㈮㤳㈮㘳㌻售㈮㤳㈮㜳※⸳⹕㌲⸹㌲㬸㌠售㈮㤳㈮㤳※⸳⹕㌲⸹㔱㬴㌠售㈮㤳ㄮ㜵㌻售㈮㤳ㄮ㘶※⸳⹕㌲⸹㘱㬹⸳⹕㌲⸹㜱㬲㌠售㈮㤳ㄮ㔷※⸳⹕㌲⸹㐲㬰㌠售㈮㤳㈮㐴㌻售ㄮ㐵㈮㠲※⸳⹕㔱⸴㈲㬹⸳⹕㔱⸴㌲㬰㌠售ㄮ㐵㈮ㄳ※⸳⹕㔱⸴㌲㬶㌠售ㄮ㐵㈮㜳㌻售ㄮ㐵㈮㠳※⸳⹕㔱⸴㌲㬹⸳⹕㔱⸴��㬴㌠售ㄮ㐵ㄮ㜵※⸳⹕㔱⸴㘱㬶㌠售ㄮ㐵ㄮ㤶㌻售ㄮ㐵ㄮ㈷※⸳⹕㔱⸴㜱㬵⸳⹕㔱⸴㐲㬰㌠售ㄮ㐵㈮㐴※⸳⹕㔱⸷㈲㬸㌠售ㄮ㜵㈮㤲㌻售ㄮ㜵㈮〳※⸳⹕㔱⸷㌲㬱⸳⹕㔱⸷㌲㬶㌠售ㄮ㜵㈮㜳※⸳⹕㔱⸷㌲㬸㌠售ㄮ㜵㈮㤳㌻售ㄮ㜵ㄮ㐵※⸳⹕㔱⸷㔱㬷⸳⹕㔱⸷㘱㬶㌠售ㄮ㜵ㄮ㤶※⸳⹕㔱⸷㜱㬲㌠售ㄮ㜵ㄮ㔷㌻售ㄮ㜵㈮〴※⸳⹕㔱⸷㐲㬴⸳⹕㘱⸶㈲㬸㌠售ㄮ㘶㈮㤲※⸳⹕㘱⸶㌲㬰㌠售ㄮ㘶㈮ㄳ㌻售ㄮ㘶㈮㘳※⸳⹕㘱⸶㌲㬷⸳⹕㘱⸶㌲㬸㌠售ㄮ㘶㈮㤳※⸳⹕㘱⸶㔱㬴㌠售ㄮ㘶ㄮ㜵㌻售ㄮ㘶ㄮ㘶※⸳⹕㘱⸶㘱㬹⸳⹕㘱⸶㜱㬲㌠售ㄮ㘶ㄮ㔷※⸳⹕㘱⸶㐲㬰㌠售ㄮ㘶㈮㐴㌻售ㄮ㤶㈮㠲※⸳⹕㘱⸹㈲㬹⸳⹕㘱⸹㌲㬰㌠售ㄮ㤶㈮ㄳ※⸳⹕㘱⸹㌲㬶㌠售ㄮ㤶㈮㜳㌻售ㄮ㤶㈮㠳※⸳⹕㘱⸹㌲㬹⸳⹕㘱⸹㔱㬴㌠售ㄮ㤶ㄮ㜵※⸳⹕㘱⸹㘱㬶㌠售ㄮ㤶ㄮ㤶㌻售ㄮ㤶ㄮ㈷※⸳⹕㘱⸹㜱㬵⸳⹕㘱⸹㐲㬰㌠售ㄮ㤶㈮㐴※⸳⹕㜱⸲㈲㬸㌠售ㄮ㈷㈮㤲㌻售ㄮ㈷㈮〳※⸳⹕㜱⸲㌲㬱⸳⹕㜱⸲㌲㬶㌠售ㄮ㈷㈮㜳※⸳⹕㜱⸲㌲㬸㌠售ㄮ㈷㈮㤳㌻售ㄮ㈷ㄮ㐵※⸳⹕㜱⸲㔱㬷⸳⹕㜱⸲㘱㬶㌠售ㄮ㈷ㄮ㤶※⸳⹕㜱⸲㜱㬲㌠售ㄮ㈷ㄮ㔷㌻售ㄮ㈷㈮〴※⸳⹕㜱⸲㐲㬴⸳⹕㜱⸵㈲㬸㌠售ㄮ㔷㈮㤲※⸳⹕㜱⸵㌲㬰㌠售ㄮ㔷㈮ㄳ㌻售ㄮ㔷㈮㘳※⸳⹕㜱⸵㌲㬷⸳⹕㜱⸵㌲㬸㌠售ㄮ㔷㈮㤳※⸳⹕㜱⸵㔱㬴㌠售ㄮ㔷ㄮ㜵㌻售ㄮ㔷ㄮ㘶※⸳⹕㜱⸵㘱㬹⸳⹕㜱⸵㜱㬲㌠售ㄮ㔷ㄮ㔷※⸳⹕㜱⸵㐲㬰㌠售ㄮ㔷㈮㐴㌻售㈮〴㈮㠲※⸳⹕㐲⸰㈲㬹⸳⹕㐲⸰㌲㬰㌠售㈮〴㈮ㄳ※⸳⹕㐲⸰㌲㬶㌠售㈮〴㈮㜳㌻售㈮〴㈮㠳※⸳⹕㐲⸰㌲㬹⸳⹕㐲⸰㔱㬴㌠售㈮〴ㄮ㜵※⸳⹕㐲⸰㘱㬶㌠售㈮〴ㄮ㤶㌻售㈮〴ㄮ㈷※⸳⹕㐲⸰㜱㬵⸳⹕㐲⸰㐲㬰㌠售㈮〴㈮㐴※⸳⹕㐲⸴㈲㬸㌠售㈮㐴㈮㤲㌻售㈮㐴㈮〳※⸳⹕㐲⸴㌲㬱⸳⹕㐲⸴㌲㬶㌠售㈮㐴㈮㜳※⸳⹕㐲⸴㌲㬸㌠售㈮㐴㈮㤳㌻售㈮㐴ㄮ㐵※⸳⹕㐲⸴㔱㬷⸳⹕㐲⸴㘱㬶㌠售㈮㐴ㄮ㤶※⸳⹕㐲⸴㜱㬲㌠售㈮㐴ㄮ㔷㌻售㈮㐴㈮〴※⸳⹕㐲⸴戼㹲㈊㐴胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯鎼볯랼臣鞃菣覃菣莃苣覼戼㹲㌊圮㈮㠲㈮㠲㌻圮㈮㠲㈮㤲㌻圮㈮㠲㈮〳※⸳⹗㈲⸸㌲㬱㌠圮㈮㠲㈮㘳※⸳⹗㈲⸸㌲㬷㌠圮㈮㠲㈮㠳㌻圮㈮㠲㈮㤳㌻圮㈮㠲ㄮ㐵※⸳⹗㈲⸸㔱㬷㌠圮㈮㠲ㄮ㘶※⸳⹗㈲⸸㘱㬹㌠圮㈮㠲ㄮ㈷㌻圮㈮㠲ㄮ㔷㌻圮㈮㠲㈮〴※⸳⹗㈲⸸㐲㬴㌠圮㈮㤲㈮㠲※⸳⹗㈲⸹㈲㬹㌠圮㈮㤲㈮〳㌻圮㈮㤲㈮ㄳ㌻圮㈮㤲㈮㘳※⸳⹗㈲⸹㌲㬷㌠圮㈮㤲㈮㠳※⸳⹗㈲⸹㌲㬹㌠圮㈮㤲ㄮ㐵㌻圮㈮㤲ㄮ㜵㌻圮㈮㤲ㄮ㘶※⸳⹗㈲⸹㘱㬹㌠圮㈮㤲ㄮ㈷※⸳⹗㈲⸹㜱㬵㌠圮㈮㤲㈮〴㌻圮㈮㤲㈮㐴㌻圮㈮〳㈮㠲※⸳⹗㌲⸰㈲㬹㌠圮㈮〳㈮〳※⸳⹗㌲⸰㌲㬱㌠圮㈮〳㈮㘳㌻圮㈮〳㈮㜳㌻圮㈮〳㈮㠳※⸳⹗㌲⸰㌲㬹㌠圮㈮〳ㄮ㐵※⸳⹗㌲⸰㔱㬷㌠圮㈮〳ㄮ㘶㌻圮㈮〳ㄮ㤶㌻圮㈮〳ㄮ㈷※⸳⹗㌲⸰㜱㬵㌠圮㈮〳㈮〴※⸳⹗㌲⸰㐲㬴㌠圮㈮ㄳ㈮㠲㌻圮㈮ㄳ㈮㤲㌻圮㈮ㄳ㈮〳※⸳⹗㌲⸱㌲㬱㌠圮㈮ㄳ㈮㘳※⸳⹗㌲⸱㌲㬷㌠圮㈮ㄳ㈮㠳㌻圮㈮ㄳ㈮㤳㌻圮㈮ㄳㄮ㐵※⸳⹗㌲⸱㔱㬷㌠圮㈮ㄳㄮ㘶※⸳⹗㌲⸱㘱㬹㌠圮㈮ㄳㄮ㈷㌻圮㈮ㄳㄮ㔷㌻圮㈮ㄳ㈮〴※⸳⹗㌲⸱㐲㬴㌠圮㈮㘳㈮㠲※⸳⹗㌲⸶㈲㬹㌠圮㈮㘳㈮〳㌻圮㈮㘳㈮ㄳ㌻圮㈮㘳㈮㘳※⸳⹗㌲⸶㌲㬷㌠圮㈮㘳㈮㠳※⸳⹗㌲⸶㌲㬹㌠圮㈮㘳ㄮ㐵㌻圮㈮㘳ㄮ㜵㌻圮㈮㘳ㄮ㘶※⸳⹗㌲⸶㘱㬹㌠圮㈮㘳ㄮ㈷※⸳⹗㌲⸶㜱㬵㌠圮㈮㘳㈮〴㌻圮㈮㘳㈮㐴㌻圮㈮㜳㈮㠲※⸳⹗㌲⸷㈲㬹㌠圮㈮㜳㈮〳※⸳⹗㌲⸷㌲㬱㌠圮㈮㜳㈮㘳㌻圮㈮㜳㈮㜳㌻圮㈮㜳㈮㠳※⸳⹗㌲⸷㌲㬹㌠圮㈮㜳ㄮ㐵※⸳⹗㌲⸷㔱��㌠圮㈮㜳ㄮ㘶㌻圮㈮㜳ㄮ㤶㌻圮㈮㜳ㄮ㈷※⸳⹗㌲⸷㜱㬵㌠圮㈮㜳㈮〴※⸳⹗㌲⸷㐲㬴㌠圮㈮㠳㈮㠲㌻圮㈮㠳㈮㤲㌻圮㈮㠳㈮〳※⸳⹗㌲⸸㌲㬱㌠圮㈮㠳㈮㘳※⸳⹗㌲⸸㌲㬷㌠圮㈮㠳㈮㠳㌻圮㈮㠳㈮㤳㌻圮㈮㠳ㄮ㐵※⸳⹗㌲⸸㔱㬷㌠圮㈮㠳ㄮ㘶※⸳⹗㌲⸸㘱㬹㌠圮㈮㠳ㄮ㈷㌻圮㈮㠳ㄮ㔷㌻圮㈮㠳㈮〴※⸳⹗㌲⸸㐲㬴㌠圮㈮㤳㈮㠲※⸳⹗㌲⸹㈲㬹㌠圮㈮㤳㈮〳㌻圮㈮㤳㈮ㄳ㌻圮㈮㤳㈮㘳※⸳⹗㌲⸹㌲㬷㌠圮㈮㤳㈮㠳※⸳⹗㌲⸹㌲㬹㌠圮㈮㤳ㄮ㐵㌻圮㈮㤳ㄮ㜵㌻圮㈮㤳ㄮ㘶※⸳⹗㌲⸹㘱㬹㌠圮㈮㤳ㄮ㈷※⸳⹗㌲⸹㜱㬵㌠圮㈮㤳㈮〴㌻圮㈮㤳㈮㐴㌻圮ㄮ㐵㈮㠲※⸳⹗㔱⸴㈲㬹㌠圮ㄮ㐵㈮〳※⸳⹗㔱⸴㌲㬱㌠圮ㄮ㐵㈮㘳㌻圮ㄮ㐵㈮㜳㌻圮ㄮ㐵㈮㠳※⸳⹗㔱⸴㌲㬹㌠圮ㄮ㐵ㄮ㐵※⸳⹗㔱⸴㔱㬷㌠圮ㄮ㐵ㄮ㘶㌻圮ㄮ㐵ㄮ㤶㌻圮ㄮ㐵ㄮ㈷※⸳⹗㔱⸴㜱㬵㌠圮ㄮ㐵㈮〴※⸳⹗㔱⸴㐲㬴㌠圮ㄮ㜵㈮㠲㌻圮ㄮ㜵㈮㤲㌻圮ㄮ㜵㈮〳※⸳⹗㔱⸷㌲㬱㌠圮ㄮ㜵㈮㘳※⸳⹗㔱⸷㌲㬷㌠圮ㄮ㜵㈮㠳㌻圮ㄮ㜵㈮㤳㌻圮ㄮ㜵ㄮ㐵※⸳⹗㔱⸷㔱㬷㌠圮ㄮ㜵ㄮ㘶※⸳⹗㔱⸷㘱㬹㌠圮ㄮ㜵ㄮ㈷㌻圮ㄮ㜵ㄮ㔷㌻圮ㄮ㜵㈮〴※⸳⹗㔱⸷㐲㬴㌠圮ㄮ㘶㈮㠲※⸳⹗㘱⸶㈲㬹㌠圮ㄮ㘶㈮〳㌻圮ㄮ㘶㈮ㄳ㌻圮ㄮ㘶㈮㘳※⸳⹗㘱⸶㌲㬷㌠圮ㄮ㘶㈮㠳※⸳⹗㘱⸶㌲㬹㌠圮ㄮ㘶ㄮ㐵㌻圮ㄮ㘶ㄮ㜵㌻圮ㄮ㘶ㄮ㘶※⸳⹗㘱⸶㘱㬹㌠圮ㄮ㘶ㄮ㈷※⸳⹗㘱⸶㜱㬵㌠圮ㄮ㘶㈮〴㌻圮ㄮ㘶㈮㐴㌻圮ㄮ㤶㈮㠲※⸳⹗㘱⸹㈲㬹㌠圮ㄮ㤶㈮〳※⸳⹗㘱⸹㌲㬱㌠圮ㄮ㤶㈮㘳㌻圮ㄮ㤶㈮㜳㌻圮ㄮ㤶㈮㠳※⸳⹗㘱⸹㌲㬹㌠圮ㄮ㤶ㄮ㐵※⸳⹗㘱⸹㔱㬷㌠圮ㄮ㤶ㄮ㘶㌻圮ㄮ㤶ㄮ㤶㌻圮ㄮ㤶ㄮ㈷※⸳⹗㘱⸹㜱㬵㌠圮ㄮ㤶㈮〴※⸳⹗㘱⸹㐲㬴㌠圮ㄮ㈷㈮㠲㌻圮ㄮ㈷㈮㤲㌻圮ㄮ㈷㈮〳※⸳⹗㜱⸲㌲㬱㌠圮ㄮ㈷㈮㘳※⸳⹗㜱⸲㌲㬷㌠圮ㄮ㈷㈮㠳㌻圮ㄮ㈷㈮㤳㌻圮ㄮ㈷ㄮ㐵※⸳⹗㜱⸲㔱㬷㌠圮ㄮ㈷ㄮ㘶※⸳⹗㜱⸲㘱㬹㌠圮ㄮ㈷ㄮ㈷㌻圮ㄮ㈷ㄮ㔷㌻圮ㄮ㈷㈮〴※⸳⹗㜱⸲㐲㬴㌠圮ㄮ㔷㈮㠲※⸳⹗㜱⸵㈲㬹㌠圮ㄮ㔷㈮〳㌻圮ㄮ㔷㈮ㄳ㌻圮ㄮ㔷㈮㘳※⸳⹗㜱⸵㌲㬷㌠圮ㄮ㔷㈮㠳※⸳⹗㜱⸵㌲㬹㌠圮ㄮ㔷ㄮ㐵㌻圮ㄮ㔷ㄮ㜵㌻圮ㄮ㔷ㄮ㘶※⸳⹗㜱⸵㘱㬹㌠圮ㄮ㔷ㄮ㈷※⸳⹗㜱⸵㜱㬵㌠圮ㄮ㔷㈮〴㌻圮ㄮ㔷㈮㐴※⸳⹗㐲⸰㈲㬸⸳⹗㐲⸰㈲㬹㌠圮㈮〴㈮〳※⸳⹗㐲⸰㌲㬱㌠圮㈮〴㈮㘳㌻圮㈮〴㈮㜳※⸳⹗㐲⸰㌲㬸⸳⹗㐲⸰㌲㬹㌠圮㈮〴ㄮ㐵※⸳⹗㐲⸰㔱㬷㌠圮㈮〴ㄮ㘶㌻圮㈮〴ㄮ㤶※⸳⹗㐲⸰㜱㬲⸳⹗㐲⸰㜱㬵㌠圮㈮〴㈮〴※⸳⹗㐲⸰㐲㬴㌠圮㈮㐴㈮㠲㌻圮㈮㐴㈮㤲※⸳⹗㐲⸴㌲㬰⸳⹗㐲⸴㌲㬱㌠圮㈮㐴㈮㘳※⸳⹗㐲⸴㌲㬷㌠圮㈮㐴㈮㠳㌻圮㈮㐴㈮㤳※⸳⹗㐲⸴㔱㬴⸳⹗㐲⸴㔱㬷㌠圮㈮㐴ㄮ㘶※⸳⹗㐲⸴㘱㬹㌠圮㈮㐴ㄮ㈷㌻圮㈮㐴ㄮ㔷※⸳⹗㐲⸴㐲㬰⸳⹗㐲⸴㐲芀㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 袼볯躼볯꺁菣궃菣ꦃ菣낂볯㲉牢ਾ⸳⹙㈲⸸㈲㬸⸳⹙㈲⸸㈲㬹⸳⹙㈲⸸㌲㬰㌠央㈮㠲㈮ㄳ※⸳⹙㈲⸸㌲㬶㌠央㈮㠲㈮㜳※⸳⹙㈲⸸㌲㬸⸳⹙㈲⸸㌲㬹⸳⹙㈲⸸㔱㬴㌠央㈮㠲ㄮ㜵※⸳⹙㈲⸸㘱㬶㌠央㈮㠲ㄮ㤶※⸳⹙㈲⸸㜱㬲⸳⹙㈲⸸㜱㬵⸳⹙㈲⸸㐲㬰㌠央㈮㠲㈮㐴※⸳⹙㈲⸹㈲㬸㌠央㈮㤲㈮㤲※⸳⹙㈲⸹㌲㬰⸳⹙㈲⸹㌲㬱⸳⹙㈲⸹㌲㬶㌠央㈮㤲㈮㜳※⸳⹙㈲⸹㌲㬸㌠央㈮㤲㈮㤳※⸳⹙㈲⸹㔱㬴⸳⹙㈲⸹㔱㬷⸳⹙㈲⸹㘱㬶㌠央㈮㤲ㄮ㤶※⸳⹙㈲⸹㜱㬲㌠央㈮㤲ㄮ㔷※⸳⹙㈲⸹㐲㬰⸳⹙㈲⸹㐲㬴⸳⹙㌲⸰㈲㬸㌠央㈮〳㈮㤲※⸳⹙㌲⸰㌲㬰㌠央㈮〳㈮ㄳ※⸳⹙㌲⸰㌲㬶⸳⹙㌲⸰㌲㬷⸳⹙㌲⸰㌲㬸㌠央㈮〳㈮㤳※⸳⹙㌲⸰㔱㬴㌠央㈮〳ㄮ㜵※⸳⹙㌲⸰㘱㬶⸳⹙㌲��㘱㬹⸳⹙㌲⸰㜱㬲㌠央㈮〳ㄮ㔷※⸳⹙㌲⸰㐲㬰㌠央㈮〳㈮㐴※⸳⹙㌲⸱㈲㬸⸳⹙㌲⸱㈲㬹⸳⹙㌲⸱㌲㬰㌠央㈮ㄳ㈮ㄳ※⸳⹙㌲⸱㌲㬶㌠央㈮ㄳ㈮㜳※⸳⹙㌲⸱㌲㬸⸳⹙㌲⸱㌲㬹⸳⹙㌲⸱㔱㬴㌠央㈮ㄳㄮ㜵※⸳⹙㌲⸱㘱㬶㌠央㈮ㄳㄮ㤶※⸳⹙㌲⸱㜱㬲⸳⹙㌲⸱㜱㬵⸳⹙㌲⸱㐲㬰㌠央㈮ㄳ㈮㐴※⸳⹙㌲⸶㈲㬸㌠央㈮㘳㈮㤲※⸳⹙㌲⸶㌲㬰⸳⹙㌲⸶㌲㬱⸳⹙㌲⸶㌲㬶㌠央㈮㘳㈮㜳※⸳⹙㌲⸶㌲㬸㌠央㈮㘳㈮㤳※⸳⹙㌲⸶㔱㬴⸳⹙㌲⸶㔱㬷⸳⹙㌲⸶㘱㬶㌠央㈮㘳ㄮ㤶※⸳⹙㌲⸶㜱㬲㌠央㈮㘳ㄮ㔷※⸳⹙㌲⸶㐲㬰⸳⹙㌲⸶㐲㬴⸳⹙㌲⸷㈲㬸㌠央㈮㜳㈮㤲※⸳⹙㌲⸷㌲㬰㌠央㈮㜳㈮ㄳ※⸳⹙㌲⸷㌲㬶⸳⹙㌲⸷㌲㬷㌠央㈮㜳㈮㠳㌻央㈮㜳㈮㤳※⸳⹙㌲⸷㔱㬴㌠央㈮㜳ㄮ㜵※⸳⹙㌲⸷㘱㬶⸳⹙㌲⸷㘱㬹㌠央㈮㜳ㄮ㈷㌻央㈮㜳ㄮ㔷※⸳⹙㌲⸷㐲㬰㌠央㈮㜳㈮㐴※⸳⹙㌲⸸㈲㬸⸳⹙㌲⸸㈲㬹㌠央㈮㠳㈮〳㌻央㈮㠳㈮ㄳ※⸳⹙㌲⸸㌲㬶㌠央㈮㠳㈮㜳※⸳⹙㌲⸸㌲㬸⸳⹙㌲⸸㌲㬹㌠央㈮㠳ㄮ㐵㌻央㈮㠳ㄮ㜵※⸳⹙㌲⸸㘱㬶㌠央㈮㠳ㄮ㤶※⸳⹙㌲⸸㜱㬲⸳⹙㌲⸸㜱㬵㌠央㈮㠳㈮〴㌻央㈮㠳㈮㐴※⸳⹙㌲⸹㈲㬸㌠央㈮㤳㈮㤲※⸳⹙㌲⸹㌲㬰⸳⹙㌲⸹㌲㬱㌠央㈮㤳㈮㘳㌻央㈮㤳㈮㜳※⸳⹙㌲⸹㌲㬸㌠央㈮㤳㈮㤳※⸳⹙㌲⸹㔱㬴⸳⹙㌲⸹㔱㬷㌠央㈮㤳ㄮ㘶㌻央㈮㤳ㄮ㤶※⸳⹙㌲⸹㜱㬲㌠央㈮㤳ㄮ㔷※⸳⹙㌲⸹㐲㬰⸳⹙㌲⸹㐲㬴㌠央ㄮ㐵㈮㠲㌻央ㄮ㐵㈮㤲※⸳⹙㔱⸴㌲㬰㌠央ㄮ㐵㈮ㄳ※⸳⹙㔱⸴㌲㬶⸳⹙㔱⸴㌲㬷㌠央ㄮ㐵㈮㠳㌻央ㄮ㐵㈮㤳※⸳⹙㔱⸴㔱㬴㌠央ㄮ㐵ㄮ㜵※⸳⹙㔱⸴㘱㬶⸳⹙㔱⸴㘱㬹㌠央ㄮ㐵ㄮ㈷㌻央ㄮ㐵ㄮ㔷※⸳⹙㔱⸴㐲㬰㌠央ㄮ㐵㈮㐴※⸳⹙㔱⸷㈲㬸⸳⹙㔱⸷㈲㬹㌠央ㄮ㜵㈮〳㌻央ㄮ㜵㈮ㄳ※⸳⹙㔱⸷㌲㬶㌠央ㄮ㜵㈮㜳※⸳⹙㔱⸷㌲㬸⸳⹙㔱⸷㌲㬹㌠央ㄮ㜵ㄮ㐵㌻央ㄮ㜵ㄮ㜵※⸳⹙㔱⸷㘱㬶㌠央ㄮ㜵ㄮ㤶※⸳⹙㔱⸷㜱㬲⸳⹙㔱⸷㜱㬵㌠央ㄮ㜵㈮〴㌻央ㄮ㜵㈮㐴※⸳⹙㘱⸶㈲㬸㌠央ㄮ㘶㈮㤲※⸳⹙㘱⸶㌲㬰⸳⹙㘱⸶㌲㬱㌠央ㄮ㘶㈮㘳㌻央ㄮ㘶㈮㜳※⸳⹙㘱⸶㌲㬸㌠央ㄮ㘶㈮㤳※⸳⹙㘱⸶㔱㬴⸳⹙㘱⸶㔱㬷㌠央ㄮ㘶ㄮ㘶㌻央ㄮ㘶ㄮ㤶※⸳⹙㘱⸶㜱㬲㌠央ㄮ㘶ㄮ㔷※⸳⹙㘱⸶㐲㬰⸳⹙㘱⸶㐲㬴㌠央ㄮ㤶㈮㠲㌻央ㄮ㤶㈮㤲※⸳⹙㘱⸹㌲㬰㌠央ㄮ㤶㈮ㄳ※⸳⹙㘱⸹㌲㬶⸳⹙㘱⸹㌲㬷㌠央ㄮ㤶㈮㠳㌻央ㄮ㤶㈮㤳※⸳⹙㘱⸹㔱㬴㌠央ㄮ㤶ㄮ㜵※⸳⹙㘱⸹㘱㬶⸳⹙㘱⸹㘱㬹㌠央ㄮ㤶ㄮ㈷㌻央ㄮ㤶ㄮ㔷※⸳⹙㘱⸹㐲㬰㌠央ㄮ㤶㈮㐴※⸳⹙㜱⸲㈲㬸⸳⹙㜱⸲㈲㬹㌠央ㄮ㈷㈮〳㌻央ㄮ㈷㈮ㄳ※⸳⹙㜱⸲㌲㬶㌠央ㄮ㈷㈮㜳※⸳⹙㜱⸲㌲㬸⸳⹙㜱⸲㌲㬹㌠央ㄮ㈷ㄮ㐵㌻央ㄮ㈷ㄮ㜵※⸳⹙㜱⸲㘱㬶㌠央ㄮ㈷ㄮ㤶※⸳⹙㜱⸲㜱㬲⸳⹙㜱⸲㜱㬵㌠央ㄮ㈷㈮〴㌻央ㄮ㈷㈮㐴※⸳⹙㜱⸵㈲㬸㌠央ㄮ㔷㈮㤲※⸳⹙㜱⸵㌲㬰⸳⹙㜱⸵㌲㬱㌠央ㄮ㔷㈮㘳㌻央ㄮ㔷㈮㜳※⸳⹙㜱⸵㌲㬸㌠央ㄮ㔷㈮㤳※⸳⹙㜱⸵㔱㬴⸳⹙㜱⸵㔱㬷㌠央ㄮ㔷ㄮ㘶㌻央ㄮ㔷ㄮ㤶※⸳⹙㜱⸵㜱㬲㌠央ㄮ㔷ㄮ㔷※⸳⹙㜱⸵㐲㬰⸳⹙㜱⸵㐲㬴㌠央㈮〴㈮㠲㌻央㈮〴㈮㤲※⸳⹙㐲⸰㌲㬰㌠央㈮〴㈮ㄳ※⸳⹙㐲⸰㌲㬶⸳⹙㐲⸰㌲㬷㌠央㈮〴㈮㠳㌻央㈮〴㈮㤳※⸳⹙㐲⸰㔱㬴㌠央㈮〴ㄮ㜵※⸳⹙㐲⸰㘱㬶⸳⹙㐲⸰㘱㬹㌠央㈮〴ㄮ㈷㌻央㈮〴ㄮ㔷※⸳⹙㐲⸰㐲㬰㌠央㈮〴㈮㐴※⸳⹙㐲⸴㈲㬸⸳⹙㐲⸴㈲㬹㌠央㈮㐴㈮〳㌻央㈮㐴㈮ㄳ※⸳⹙㐲⸴㌲㬶㌠央㈮㐴㈮㜳※⸳⹙㐲⸴㌲㬸⸳⹙㐲⸴㌲㬹㌠央㈮㐴ㄮ㐵㌻央㈮㐴ㄮ㜵※⸳⹙㐲⸴㘱㬶㌠央㈮㐴ㄮ㤶※⸳⹙㐲⸴㜱㬲⸳⹙㐲⸴㜱㬵㌠央㈮㐴㈮〴㌻央㈮㐴㈮㐴胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯��볯ꊼ臣鞃菣覃菣莃苣覼戼㹲㐊䈮㈮㠲㈮㠲㐻䈮㈮㠲㈮㤲㐻䈮㈮㠲㈮〳※⸴⹂㈲⸸㌲㬱㐠䈮㈮㠲㈮㘳※⸴⹂㈲⸸㌲㬷㐠䈮㈮㠲㈮㠳㐻䈮㈮㠲㈮㤳※⸴⹂㈲⸸㔱㬴⸴⹂㈲⸸㔱㬷㐠䈮㈮㠲ㄮ㘶※⸴⹂㈲⸸㘱㬹㐠䈮㈮㠲ㄮ㈷㐻䈮㈮㠲ㄮ㔷※⸴⹂㈲⸸㐲㬰⸴⹂㈲⸸㐲㬴㐠䈮㈮㤲㈮㠲※⸴⹂㈲⸹㈲㬹㐠䈮㈮㤲㈮〳㐻䈮㈮㤲㈮ㄳ※⸴⹂㈲⸹㌲㬶⸴⹂㈲⸹㌲㬷㐠䈮㈮㤲㈮㠳※⸴⹂㈲⸹㌲㬹㐠䈮㈮㤲ㄮ㐵㐻䈮㈮㤲ㄮ㜵※⸴⹂㈲⸹㘱㬶⸴⹂㈲⸹㘱㬹㐠䈮㈮㤲ㄮ㈷※⸴⹂㈲⸹㜱㬵㐠䈮㈮㤲㈮〴㐻䈮㈮㤲㈮㐴※⸴⹂㌲⸰㈲㬸⸴⹂㌲⸰㈲㬹㐠䈮㈮〳㈮〳※⸴⹂㌲⸰㌲㬱㐠䈮㈮〳㈮㘳㐻䈮㈮〳㈮㜳※⸴⹂㌲⸰㌲㬸⸴⹂㌲⸰㌲㬹㐠䈮㈮〳ㄮ㐵※⸴⹂㌲⸰㔱㬷㐠䈮㈮〳ㄮ㘶㐻䈮㈮〳ㄮ㤶※⸴⹂㌲⸰㜱㬲⸴⹂㌲⸰㜱㬵㐠䈮㈮〳㈮〴※⸴⹂㌲⸰㐲㬴㐠䈮㈮ㄳ㈮㠲㐻䈮㈮ㄳ㈮㤲※⸴⹂㌲⸱㌲㬰⸴⹂㌲⸱㌲㬱㐠䈮㈮ㄳ㈮㘳※⸴⹂㌲⸱㌲㬷㐠䈮㈮ㄳ㈮㠳㐻䈮㈮ㄳ㈮㤳※⸴⹂㌲⸱㔱㬴⸴⹂㌲⸱㔱㬷㐠䈮㈮ㄳㄮ㘶※⸴⹂㌲⸱㘱㬹㐠䈮㈮ㄳㄮ㈷㐻䈮㈮ㄳㄮ㔷※⸴⹂㌲⸱㐲㬰⸴⹂㌲⸱㐲㬴㐠䈮㈮㘳㈮㠲※⸴⹂㌲⸶㈲㬹㐠䈮㈮㘳㈮〳㐻䈮㈮㘳㈮ㄳ※⸴⹂㌲⸶㌲㬶⸴⹂㌲⸶㌲㬷㐠䈮㈮㘳㈮㠳※⸴⹂㌲⸶㌲㬹㐠䈮㈮㘳ㄮ㐵㐻䈮㈮㘳ㄮ㜵※⸴⹂㌲⸶㘱㬶⸴⹂㌲⸶㘱㬹㐠䈮㈮㘳ㄮ㈷※⸴⹂㌲⸶㜱㬵㐠䈮㈮㘳㈮〴㐻䈮㈮㘳㈮㐴※⸴⹂㌲⸷㈲㬸⸴⹂㌲⸷㈲㬹㐠䈮㈮㜳㈮〳※⸴⹂㌲⸷㌲㬱㐠䈮㈮㜳㈮㘳㐻䈮㈮㜳㈮㜳※⸴⹂㌲⸷㌲㬸⸴⹂㌲⸷㌲㬹㐠䈮㈮㜳ㄮ㐵※⸴⹂㌲⸷㔱㬷㐠䈮㈮㜳ㄮ㘶㐻䈮㈮㜳ㄮ㤶※⸴⹂㌲⸷㜱㬲⸴⹂㌲⸷㜱㬵㐠䈮㈮㜳㈮〴※⸴⹂㌲⸷㐲㬴㐠䈮㈮㠳㈮㠲㐻䈮㈮㠳㈮㤲※⸴⹂㌲⸸㌲㬰⸴⹂㌲⸸㌲㬱㐠䈮㈮㠳㈮㘳※⸴⹂㌲⸸㌲㬷㐠䈮㈮㠳㈮㠳※⸴⹂㌲⸸㌲㬹⸴⹂㌲⸸㔱㬴⸴⹂㌲⸸㔱㬷㐠䈮㈮㠳ㄮ㘶※⸴⹂㌲⸸㘱㬹㐠䈮㈮㠳ㄮ㈷※⸴⹂㌲⸸㜱㬵⸴⹂㌲⸸㐲㬰⸴⹂㌲⸸㐲㬴㐠䈮㈮㤳㈮㠲※⸴⹂㌲⸹㈲㬹㐠䈮㈮㤳㈮〳※⸴⹂㌲⸹㌲㬱⸴⹂㌲⸹㌲㬶⸴⹂㌲⸹㌲㬷㐠䈮㈮㤳㈮㠳※⸴⹂㌲⸹㌲㬹㐠䈮㈮㤳ㄮ㐵※⸴⹂㌲⸹㔱㬷⸴⹂㌲⸹㘱㬶⸴⹂㌲⸹㘱㬹㐠䈮㈮㤳ㄮ㈷※⸴⹂㌲⸹㜱㬵㐠䈮㈮㤳㈮〴※⸴⹂㌲⸹㐲㬴⸴⹂㔱⸴㈲㬸⸴⹂㔱⸴㈲㬹㐠䈮ㄮ㐵㈮〳※⸴⹂㔱⸴㌲㬱㐠䈮ㄮ㐵㈮㘳※⸴⹂㔱⸴㌲㬷⸴⹂㔱⸴㌲㬸⸴⹂㔱⸴㌲㬹㐠䈮ㄮ㐵ㄮ㐵※⸴⹂㔱⸴㔱㬷㐠䈮ㄮ㐵ㄮ㘶※⸴⹂㔱⸴㘱㬹⸴⹂㔱⸴㜱㬲⸴⹂㔱⸴㜱㬵㐠䈮ㄮ㐵㈮〴※⸴⹂㔱⸴㐲㬴㐠䈮ㄮ㜵㈮㠲※⸴⹂㔱⸷㈲㬹⸴⹂㔱⸷㌲㬰⸴⹂㔱⸷㌲㬱㐠䈮ㄮ㜵㈮㘳※⸴⹂㔱⸷㌲㬷㐠䈮ㄮ㜵㈮㠳※⸴⹂㔱⸷㌲㬹⸴⹂㔱⸷㔱㬴⸴⹂㔱⸷㔱㬷㐠䈮ㄮ㜵ㄮ㘶※⸴⹂㔱⸷㘱㬹㐠䈮ㄮ㜵ㄮ㈷※⸴⹂㔱⸷㜱㬵⸴⹂㔱⸷㐲㬰⸴⹂㔱⸷㐲㬴㐠䈮ㄮ㘶㈮㠲※⸴⹂㘱⸶㈲㬹㐠䈮ㄮ㘶㈮〳※⸴⹂㘱⸶㌲㬱⸴⹂㘱⸶㌲㬶⸴⹂㘱⸶㌲㬷㐠䈮ㄮ㘶㈮㠳※⸴⹂㘱⸶㌲㬹㐠䈮ㄮ㘶ㄮ㐵※⸴⹂㘱⸶㔱㬷⸴⹂㘱⸶㘱㬶⸴⹂㘱⸶㘱㬹㐠䈮ㄮ㘶ㄮ㈷※⸴⹂㘱⸶㜱㬵㐠䈮ㄮ㘶㈮〴※⸴⹂㘱⸶㐲㬴⸴⹂㘱⸹㈲㬸⸴⹂㘱⸹㈲㬹㐠䈮ㄮ㤶㈮〳※⸴⹂㘱⸹㌲㬱㐠䈮ㄮ㤶㈮㘳※⸴⹂㘱⸹㌲㬷⸴⹂㘱⸹㌲㬸⸴⹂㘱⸹㌲㬹㐠䈮ㄮ㤶ㄮ㐵※⸴⹂㘱⸹㔱㬷㐠䈮ㄮ㤶ㄮ㘶※⸴⹂㘱⸹㘱㬹⸴⹂㘱⸹㜱㬲⸴⹂㘱⸹㜱㬵㐠䈮ㄮ㤶㈮〴※⸴⹂㘱⸹㐲㬴㐠䈮ㄮ㈷㈮㠲※⸴⹂㜱⸲㈲㬹⸴⹂㜱⸲㌲㬰⸴⹂㜱⸲㌲㬱㐠䈮ㄮ㈷㈮㘳※⸴⹂㜱⸲㌲㬷㐠䈮ㄮ㈷㈮㠳※⸴⹂㜱⸲㌲㬹⸴⹂㜱⸲㔱㬴⸴⹂㜱⸲㔱㬷㐠䈮ㄮ㈷ㄮ㘶※⸴⹂㜱⸲㘱㬹㐠䈮ㄮ㈷ㄮ㈷※⸴⹂㜱⸲㜱㬵⸴⹂㜱⸲㐲㬰⸴⹂㜱⸲㐲㬴㐠䈮ㄮ㔷㈮㠲※⸴⹂㜱⸵㈲㬹㐠䈮ㄮ㔷㈮〳※⸴⹂㜱⸵㌲㬱⸴⹂㜱⸵��㬶⸴⹂㜱⸵㌲㬷㐠䈮ㄮ㔷㈮㠳※⸴⹂㜱⸵㌲㬹㐠䈮ㄮ㔷ㄮ㐵※⸴⹂㜱⸵㔱㬷⸴⹂㜱⸵㘱㬶⸴⹂㜱⸵㘱㬹㐠䈮ㄮ㔷ㄮ㈷※⸴⹂㜱⸵㜱㬵㐠䈮ㄮ㔷㈮〴※⸴⹂㜱⸵㐲㬴⸴⹂㐲⸰㈲㬸⸴⹂㐲⸰㈲㬹㐠䈮㈮〴㈮〳※⸴⹂㐲⸰㌲㬱㐠䈮㈮〴㈮㘳※⸴⹂㐲⸰㌲㬷⸴⹂㐲⸰㌲㬸⸴⹂㐲⸰㌲㬹㐠䈮㈮〴ㄮ㐵※⸴⹂㐲⸰㔱㬷㐠䈮㈮〴ㄮ㘶※⸴⹂㐲⸰㘱㬹⸴⹂㐲⸰㜱㬲⸴⹂㐲⸰㜱㬵㐠䈮㈮〴㈮〴※⸴⹂㐲⸰㐲㬴㐠䈮㈮㐴㈮㠲※⸴⹂㐲⸴㈲㬹⸴⹂㐲⸴㌲㬰⸴⹂㐲⸴㌲㬱㐠䈮㈮㐴㈮㘳※⸴⹂㐲⸴㌲㬷㐠䈮㈮㐴㈮㠳※⸴⹂㐲⸴㌲㬹⸴⹂㐲⸴㔱㬴⸴⹂㐲⸴㔱㬷㐠䈮㈮㐴ㄮ㘶※⸴⹂㐲⸴㘱㬹㐠䈮㈮㐴ㄮ㈷※⸴⹂㐲⸴㜱㬵⸴⹂㐲⸴㐲㬰⸴⹂㐲⸴㐲芀㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 袼볯躼볯꺁菣궃菣ꦃ菣낂볯㲉牢ਾ⸴⹄㈲⸸㈲㬸⸴⹄㈲⸸㈲㬹⸴⹄㈲⸸㌲㬰㐠䐮㈮㠲㈮ㄳ※⸴⹄㈲⸸㌲㬶㐠䐮㈮㠲㈮㜳※⸴⹄㈲⸸㌲㬸⸴⹄㈲⸸㌲㬹⸴⹄㈲⸸㔱㬴㐠䐮㈮㠲ㄮ㜵※⸴⹄㈲⸸㘱㬶㐠䐮㈮㠲ㄮ㤶※⸴⹄㈲⸸㜱㬲⸴⹄㈲⸸㜱㬵⸴⹄㈲⸸㐲㬰㐠䐮㈮㠲㈮㐴※⸴⹄㈲⸹㈲㬸㐠䐮㈮㤲㈮㤲※⸴⹄㈲⸹㌲㬰⸴⹄㈲⸹㌲㬱⸴⹄㈲⸹㌲㬶㐠䐮㈮㤲㈮㜳※⸴⹄㈲⸹㌲㬸㐠䐮㈮㤲㈮㤳※⸴⹄㈲⸹㔱㬴⸴⹄㈲⸹㔱㬷⸴⹄㈲⸹㘱㬶㐠䐮㈮㤲ㄮ㤶※⸴⹄㈲⸹㜱㬲㐠䐮㈮㤲ㄮ㔷※⸴⹄㈲⸹㐲㬰⸴⹄㈲⸹㐲㬴⸴⹄㌲⸰㈲㬸㐠䐮㈮〳㈮㤲※⸴⹄㌲⸰㌲㬰㐠䐮㈮〳㈮ㄳ※⸴⹄㌲⸰㌲㬶⸴⹄㌲⸰㌲㬷⸴⹄㌲⸰㌲㬸㐠䐮㈮〳㈮㤳※⸴⹄㌲⸰㔱㬴㐠䐮㈮〳ㄮ㜵※⸴⹄㌲⸰㘱㬶⸴⹄㌲⸰㘱㬹⸴⹄㌲⸰㜱㬲㐠䐮㈮〳ㄮ㔷※⸴⹄㌲⸰㐲㬰㐠䐮㈮〳㈮㐴※⸴⹄㌲⸱㈲㬸⸴⹄㌲⸱㈲㬹⸴⹄㌲⸱㌲㬰㐠䐮㈮ㄳ㈮ㄳ※⸴⹄㌲⸱㌲㬶㐠䐮㈮ㄳ㈮㜳※⸴⹄㌲⸱㌲㬸⸴⹄㌲⸱㌲㬹⸴⹄㌲⸱㔱㬴㐠䐮㈮ㄳㄮ㜵※⸴⹄㌲⸱㘱㬶㐠䐮㈮ㄳㄮ㤶※⸴⹄㌲⸱㜱㬲⸴⹄㌲⸱㜱㬵⸴⹄㌲⸱㐲㬰㐠䐮㈮ㄳ㈮㐴※⸴⹄㌲⸶㈲㬸㐠䐮㈮㘳㈮㤲※⸴⹄㌲⸶㌲㬰⸴⹄㌲⸶㌲㬱⸴⹄㌲⸶㌲㬶㐠䐮㈮㘳㈮㜳※⸴⹄㌲⸶㌲㬸㐠䐮㈮㘳㈮㤳※⸴⹄㌲⸶㔱㬴⸴⹄㌲⸶㔱㬷⸴⹄㌲⸶㘱㬶㐠䐮㈮㘳ㄮ㤶※⸴⹄㌲⸶㜱㬲㐠䐮㈮㘳ㄮ㔷※⸴⹄㌲⸶㐲㬰⸴⹄㌲⸶㐲㬴⸴⹄㌲⸷㈲㬸㐠䐮㈮㜳㈮㤲※⸴⹄㌲⸷㌲㬰㐠䐮㈮㜳㈮ㄳ※⸴⹄㌲⸷㌲㬶⸴⹄㌲⸷㌲㬷⸴⹄㌲⸷㌲㬸㐠䐮㈮㜳㈮㤳※⸴⹄㌲⸷㔱㬴㐠䐮㈮㜳ㄮ㜵※⸴⹄㌲⸷㘱㬶⸴⹄㌲⸷㘱㬹⸴⹄㌲⸷㜱㬲㐠䐮㈮㜳ㄮ㔷※⸴⹄㌲⸷㐲㬰㐠䐮㈮㜳㈮㐴※⸴⹄㌲⸸㈲㬸⸴⹄㌲⸸㈲㬹⸴⹄㌲⸸㌲㬰㐠䐮㈮㠳㈮ㄳ※⸴⹄㌲⸸㌲㬶㐠䐮㈮㠳㈮㜳※⸴⹄㌲⸸㌲㬸⸴⹄㌲⸸㌲㬹⸴⹄㌲⸸㔱㬴㐠䐮㈮㠳ㄮ㜵※⸴⹄㌲⸸㘱㬶㐠䐮㈮㠳ㄮ㤶※⸴⹄㌲⸸㜱㬲⸴⹄㌲⸸㜱㬵⸴⹄㌲⸸㐲㬰㐠䐮㈮㠳㈮㐴※⸴⹄㌲⸹㈲㬸㐠䐮㈮㤳㈮㤲※⸴⹄㌲⸹㌲㬰⸴⹄㌲⸹㌲㬱⸴⹄㌲⸹㌲㬶㐠䐮㈮㤳㈮㜳※⸴⹄㌲⸹㌲㬸㐠䐮㈮㤳㈮㤳※⸴⹄㌲⸹㔱㬴⸴⹄㌲⸹㔱㬷⸴⹄㌲⸹㘱㬶㐠䐮㈮㤳ㄮ㤶※⸴⹄㌲⸹㜱㬲㐠䐮㈮㤳ㄮ㔷※⸴⹄㌲⸹㐲㬰⸴⹄㌲⸹㐲㬴⸴⹄㔱⸴㈲㬸㐠䐮ㄮ㐵㈮㤲※⸴⹄㔱⸴㌲㬰㐠䐮ㄮ㐵㈮ㄳ※⸴⹄㔱⸴㌲㬶⸴⹄㔱⸴㌲㬷⸴⹄㔱⸴㌲㬸㐠䐮ㄮ㐵㈮㤳※⸴⹄㔱⸴㔱㬴㐠䐮ㄮ㐵ㄮ㜵※⸴⹄㔱⸴㘱㬶⸴⹄㔱⸴㘱㬹⸴⹄㔱⸴㜱㬲㐠䐮ㄮ㐵ㄮ㔷※⸴⹄㔱⸴㐲㬰㐠䐮ㄮ㐵㈮㐴※⸴⹄㔱⸷㈲㬸⸴⹄㔱⸷㈲㬹⸴⹄㔱⸷㌲㬰㐠䐮ㄮ㜵㈮ㄳ※⸴⹄㔱⸷㌲㬶㐠䐮ㄮ㜵㈮㜳※⸴⹄㔱⸷㌲㬸⸴⹄㔱⸷㌲㬹⸴⹄㔱⸷㔱㬴㐠䐮ㄮ㜵ㄮ㜵※⸴⹄㔱⸷㘱㬶㐠䐮ㄮ㜵ㄮ㤶※⸴⹄㔱⸷㜱㬲⸴⹄㔱⸷㜱㬵⸴⹄㔱⸷㐲㬰㐠䐮ㄮ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䤮ㄮ㘶㈮〳※⸴⹉㘱⸶㌲㬱⸴⹉㘱⸶㌲㬶⸴⹉㘱⸶㌲㬷㐠䤮ㄮ㘶㈮㠳※⸴⹉㘱⸶㌲㬹㐠䤮ㄮ㘶ㄮ㐵※⸴⹉㘱⸶㔱㬷⸴⹉㘱⸶㘱㬶⸴⹉㘱⸶㘱㬹㐠䤮ㄮ㘶ㄮ㈷※⸴⹉㘱⸶㜱㬵㐠䤮ㄮ㘶㈮〴※⸴⹉㘱⸶㐲㬴⸴⹉㘱⸹㈲㬸⸴⹉㘱⸹㈲㬹㐠䤮ㄮ㤶㈮〳※⸴⹉㘱⸹㌲㬱㐠䤮ㄮ㤶㈮㘳※⸴⹉㘱⸹㌲㬷⸴⹉㘱⸹㌲㬸⸴⹉㘱⸹㌲㬹㐠䤮ㄮ㤶ㄮ㐵※⸴⹉㘱⸹㔱㬷㐠䤮ㄮ㤶ㄮ㘶※⸴⹉㘱⸹㘱㬹⸴⹉㘱⸹㜱㬲⸴⹉㘱⸹㜱㬵㐠䤮ㄮ㤶㈮〴※⸴⹉㘱⸹㐲㬴㐠䤮ㄮ㈷㈮㠲※⸴⹉㜱⸲㈲㬹⸴⹉㜱⸲㌲㬰⸴⹉㜱⸲㌲㬱㐠䤮ㄮ㈷㈮㘳※⸴⹉㜱⸲㌲㬷㐠䤮ㄮ㈷㈮㠳※⸴⹉㜱⸲㌲㬹⸴⹉㜱⸲㔱㬴⸴⹉㜱⸲㔱㬷㐠䤮ㄮ㈷ㄮ㘶※⸴⹉㜱⸲㘱㬹㐠䤮ㄮ㈷ㄮ㈷※⸴⹉㜱⸲㜱㬵⸴⹉㜱⸲㐲㬰⸴⹉㜱⸲㐲㬴㐠䤮ㄮ㔷㈮㠲※⸴⹉㜱⸵㈲㬹㐠䤮ㄮ㔷㈮〳※⸴⹉㜱⸵㌲㬱⸴⹉㜱⸵㌲㬶⸴⹉㜱⸵㌲㬷㐠䤮ㄮ㔷㈮㠳※⸴⹉㜱⸵㌲㬹㐠䤮ㄮ㔷ㄮ㐵※⸴⹉㜱⸵㔱㬷⸴⹉㜱⸵㘱㬶⸴⹉㜱⸵㘱㬹㐠䤮ㄮ㔷ㄮ㈷※⸴⹉㜱⸵㜱㬵㐠䤮ㄮ㔷㈮〴※⸴⹉㜱⸵㐲㬴⸴⹉㐲⸰㈲㬸⸴⹉㐲⸰㈲㬹㐠䤮㈮〴㈮〳※⸴⹉㐲⸰㌲㬱㐠䤮㈮〴㈮㘳※⸴⹉㐲⸰㌲㬷⸴⹉㐲⸰㌲㬸⸴⹉㐲⸰㌲㬹㐠䤮㈮〴ㄮ㐵※⸴⹉㐲⸰㔱㬷㐠䤮㈮〴ㄮ㘶※⸴⹉㐲⸰㘱㬹⸴⹉㐲⸰㜱㬲⸴⹉㐲⸰㜱㬵㐠䤮㈮〴㈮〴※⸴⹉㐲⸰㐲㬴㐠䤮㈮㐴㈮㠲※⸴⹉㐲⸴㈲㬹⸴⹉��⸴㌲㬰⸴⹉㐲⸴㌲㬱㐠䤮㈮㐴㈮㘳※⸴⹉㐲⸴㌲㬷㐠䤮㈮㐴㈮㠳※⸴⹉㐲⸴㌲㬹⸴⹉㐲⸴㔱㬴⸴⹉㐲⸴㔱㬷㐠䤮㈮㐴ㄮ㘶※⸴⹉㐲⸴㘱㬹㐠䤮㈮㐴ㄮ㈷※⸴⹉㐲⸴㜱㬵⸴⹉㐲⸴㐲㬰⸴⹉㐲⸴㐲芀㰊䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖 袼볯躼볯꺁菣궃菣ꦃ菣낂볯㲉牢ਾ⸴⹊㈲⸸㈲㬸⸴⹊㈲⸸㈲㬹⸴⹊㈲⸸㌲㬰㐠䨮㈮㠲㈮ㄳ※⸴⹊㈲⸸㌲㬶㐠䨮㈮㠲㈮㜳※⸴⹊㈲⸸㌲㬸⸴⹊㈲⸸㌲㬹⸴⹊㈲⸸㔱㬴㐠䨮㈮㠲ㄮ㜵※⸴⹊㈲⸸㘱㬶㐠䨮㈮㠲ㄮ㤶※⸴⹊㈲⸸㜱㬲⸴⹊㈲⸸㜱㬵⸴⹊㈲⸸㐲㬰㐠䨮㈮㠲㈮㐴※⸴⹊㈲⸹㈲㬸㐠䨮㈮㤲㈮㤲※⸴⹊㈲⸹㌲㬰⸴⹊㈲⸹㌲㬱⸴⹊㈲⸹㌲㬶㐠䨮㈮㤲㈮㜳※⸴⹊㈲⸹㌲㬸㐠䨮㈮㤲㈮㤳※⸴⹊㈲⸹㔱㬴⸴⹊㈲⸹㔱㬷⸴⹊㈲⸹㘱㬶㐠䨮㈮㤲ㄮ㤶※⸴⹊㈲⸹㜱㬲㐠䨮㈮㤲ㄮ㔷※⸴⹊㈲⸹㐲㬰⸴⹊㈲⸹㐲㬴⸴⹊㌲⸰㈲㬸㐠䨮㈮〳㈮㤲※⸴⹊㌲⸰㌲㬰㐠䨮㈮〳㈮ㄳ※⸴⹊㌲⸰㌲㬶⸴⹊㌲⸰㌲㬷⸴⹊㌲⸰㌲㬸㐠䨮㈮〳㈮㤳※⸴⹊㌲⸰㔱㬴㐠䨮㈮〳ㄮ㜵※⸴⹊㌲⸰㘱㬶⸴⹊㌲⸰㘱㬹⸴⹊㌲⸰㜱㬲㐠䨮㈮〳ㄮ㔷※⸴⹊㌲⸰㐲㬰㐠䨮㈮〳㈮㐴※⸴⹊㌲⸱㈲㬸⸴⹊㌲⸱㈲㬹⸴⹊㌲⸱㌲㬰㐠䨮㈮ㄳ㈮ㄳ※⸴⹊㌲⸱㌲㬶㐠䨮㈮ㄳ㈮㜳※⸴⹊㌲⸱㌲㬸⸴⹊㌲⸱㌲㬹⸴⹊㌲⸱㔱㬴㐠䨮㈮ㄳㄮ㜵※⸴⹊㌲⸱㘱㬶㐠䨮㈮ㄳㄮ㤶※⸴⹊㌲⸱㜱㬲⸴⹊㌲⸱㜱㬵⸴⹊㌲⸱㐲㬰㐠䨮㈮ㄳ㈮㐴※⸴⹊㌲⸶㈲㬸㐠䨮㈮㘳㈮㤲※⸴⹊㌲⸶㌲㬰⸴⹊㌲⸶㌲㬱⸴⹊㌲⸶㌲㬶㐠䨮㈮㘳㈮㜳※⸴⹊㌲⸶㌲㬸㐠䨮㈮㘳㈮㤳※⸴⹊㌲⸶㔱㬴⸴⹊㌲⸶㔱㬷⸴⹊㌲⸶㘱㬶㐠䨮㈮㘳ㄮ㤶※⸴⹊㌲⸶㜱㬲㐠䨮㈮㘳ㄮ㔷※⸴⹊㌲⸶㐲㬰⸴⹊㌲⸶㐲㬴⸴⹊㌲⸷㈲㬸㐠䨮㈮㜳㈮㤲※⸴⹊㌲⸷㌲㬰㐠䨮㈮㜳㈮ㄳ※⸴⹊㌲⸷㌲㬶⸴⹊㌲⸷㌲㬷⸴⹊㌲⸷㌲㬸㐠䨮㈮㜳㈮㤳※⸴⹊㌲⸷㔱㬴㐠䨮㈮㜳ㄮ㜵※⸴⹊㌲⸷㘱㬶⸴⹊㌲⸷㘱㬹⸴⹊㌲⸷㜱㬲㐠䨮㈮㜳ㄮ㔷※⸴⹊㌲⸷㐲㬰㐠䨮㈮㜳㈮㐴※⸴⹊㌲⸸㈲㬸⸴⹊㌲⸸㈲㬹⸴⹊㌲⸸㌲㬰㐠䨮㈮㠳㈮ㄳ※⸴⹊㌲⸸㌲㬶㐠䨮㈮㠳㈮㜳※⸴⹊㌲⸸㌲㬸⸴⹊㌲⸸㌲㬹⸴⹊㌲⸸㔱㬴㐠䨮㈮㠳ㄮ㜵※⸴⹊㌲⸸㘱㬶㐠䨮㈮㠳ㄮ㤶※⸴⹊㌲⸸㜱㬲⸴⹊㌲⸸㜱㬵⸴⹊㌲⸸㐲㬰㐠䨮㈮㠳㈮㐴※⸴⹊㌲⸹㈲㬸㐠䨮㈮㤳㈮㤲※⸴⹊㌲⸹㌲㬰⸴⹊㌲⸹㌲㬱⸴⹊㌲⸹㌲㬶㐠䨮㈮㤳㈮㜳※⸴⹊㌲⸹㌲㬸㐠䨮㈮㤳㈮㤳※⸴⹊㌲⸹㔱㬴㐠䨮㈮㤳ㄮ㜵㐻䨮㈮㤳ㄮ㘶㐻䨮㈮㤳ㄮ㤶※⸴⹊㌲⸹㜱㬲㐠䨮㈮㤳ㄮ㔷※⸴⹊㌲⸹㐲㬰㐠䨮㈮㤳㈮㐴㐻䨮ㄮ㐵㈮㠲㐻䨮ㄮ㐵㈮㤲※⸴⹊㔱⸴㌲㬰㐠䨮ㄮ㐵㈮ㄳ※⸴⹊㔱⸴㌲㬶㐠䨮ㄮ㐵㈮㜳㐻䨮ㄮ㐵㈮㠳㐻䨮ㄮ㐵㈮㤳※⸴⹊㔱⸴㔱㬴㐠䨮ㄮ㐵ㄮ㜵※⸴⹊㔱⸴㘱㬶㐠䨮ㄮ㐵ㄮ㤶㐻䨮ㄮ㐵ㄮ㈷※⸴⹊㔱⸴㜱㬵⸴⹊㔱⸴㐲㬰㐠䨮ㄮ㐵㈮㐴※⸴⹊㔱⸷㈲㬸㐠䨮ㄮ㜵㈮㤲㐻䨮ㄮ㜵㈮〳※⸴⹊㔱⸷㌲㬱⸴⹊㔱⸷㌲㬶㐠䨮ㄮ㜵㈮㜳※⸴⹊㔱⸷㌲㬸㐠䨮ㄮ㜵㈮㤳㐻䨮ㄮ㜵ㄮ㐵※⸴⹊㔱⸷㔱㬷⸴⹊㔱⸷㘱㬶㐠䨮ㄮ㜵ㄮ㤶※⸴⹊㔱⸷㜱㬲㐠䨮ㄮ㜵ㄮ㔷㐻䨮ㄮ㜵㈮〴※⸴⹊㔱⸷㐲㬴⸴⹊㘱⸶㈲㬸㐠䨮ㄮ㘶㈮㤲※⸴⹊㘱⸶㌲㬰㐠䨮ㄮ㘶㈮ㄳ㐻䨮ㄮ㘶㈮㘳※⸴⹊㘱⸶㌲㬷⸴⹊㘱⸶㌲㬸㐠䨮ㄮ㘶㈮㤳※⸴⹊㘱⸶㔱㬴㐠䨮ㄮ㘶ㄮ㜵㐻䨮ㄮ㘶ㄮ㘶※⸴⹊㘱⸶㘱㬹⸴⹊㘱⸶㜱㬲㐠䨮ㄮ㘶ㄮ㔷※⸴⹊㘱⸶㐲㬰㐠䨮ㄮ㘶㈮㐴㐻䨮ㄮ㤶㈮㠲※⸴⹊㘱⸹㈲㬹⸴⹊㘱⸹㌲㬰㐠䨮ㄮ㤶㈮ㄳ※⸴⹊㘱⸹㌲㬶㐠䨮ㄮ㤶㈮㜳㐻䨮ㄮ㤶㈮㠳※⸴⹊㘱⸹㌲㬹⸴⹊㘱⸹㔱㬴㐠䨮ㄮ㤶ㄮ㜵※⸴⹊㘱⸹㘱㬶㐠䨮ㄮ㤶ㄮ㤶㐻䨮ㄮ㤶ㄮ㈷※⸴⹊㘱⸹㜱㬵⸴⹊㘱⸹㐲㬰㐠䨮ㄮ㤶㈮㐴※⸴⹊㜱⸲㈲㬸㐠䨮ㄮ㈷㈮㤲㐻䨮ㄮ㈷㈮〳※⸴⹊㜱⸲㌲㬱��⹊㜱⸲㌲㬶㐠䨮ㄮ㈷㈮㜳※⸴⹊㜱⸲㌲㬸㐠䨮ㄮ㈷㈮㤳㐻䨮ㄮ㈷ㄮ㐵※⸴⹊㜱⸲㔱㬷⸴⹊㜱⸲㘱㬶㐠䨮ㄮ㈷ㄮ㤶※⸴⹊㜱⸲㜱㬲㐠䨮ㄮ㈷ㄮ㔷㐻䨮ㄮ㈷㈮〴※⸴⹊㜱⸲㐲㬴⸴⹊㜱⸵㈲㬸㐠䨮ㄮ㔷㈮㤲※⸴⹊㜱⸵㌲㬰㐠䨮ㄮ㔷㈮ㄳ㐻䨮ㄮ㔷㈮㘳※⸴⹊㜱⸵㌲㬷⸴⹊㜱⸵㌲㬸㐠䨮ㄮ㔷㈮㤳※⸴⹊㜱⸵㔱㬴㐠䨮ㄮ㔷ㄮ㜵㐻䨮ㄮ㔷ㄮ㘶※⸴⹊㜱⸵㘱㬹⸴⹊㜱⸵㜱㬲㐠䨮ㄮ㔷ㄮ㔷※⸴⹊㜱⸵㐲㬰㐠䨮ㄮ㔷㈮㐴㐻䨮㈮〴㈮㠲※⸴⹊㐲⸰㈲㬹⸴⹊㐲⸰㌲㬰㐠䨮㈮〴㈮ㄳ※⸴⹊㐲⸰㌲㬶㐠䨮㈮〴㈮㜳㐻䨮㈮〴㈮㠳※⸴⹊㐲⸰㌲㬹⸴⹊㐲⸰㔱㬴㐠䨮㈮〴ㄮ㜵※⸴⹊㐲⸰㘱㬶㐠䨮㈮〴ㄮ㤶㐻䨮㈮〴ㄮ㈷※⸴⹊㐲⸰㜱㬵⸴⹊㐲⸰㐲㬰㐠䨮㈮〴㈮㐴※⸴⹊㐲⸴㈲㬸㐠䨮㈮㐴㈮㤲㐻䨮㈮㐴㈮〳※⸴⹊㐲⸴㌲㬱⸴⹊㐲⸴㌲㬶㐠䨮㈮㐴㈮㜳※⸴⹊㐲⸴㌲㬸㐠䨮㈮㐴㈮㤳㐻䨮㈮㐴ㄮ㐵※⸴⹊㐲⸴㔱㬷⸴⹊㐲⸴㘱㬶㐠䨮㈮㐴ㄮ㤶※⸴⹊㐲⸴㜱㬲㐠䨮㈮㐴ㄮ㔷㐻䨮㈮㐴㈮〴※⸴⹊㐲⸴㐲芀㰊䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖 袼볯躼볯꺁菣궃菣ꦃ菣낂볯㲉牢ਾ⸴⹌㈲⸸㈲㬸⸴⹌㈲⸸㈲㬹⸴⹌㈲⸸㌲㬰㐠䰮㈮㠲㈮ㄳ※⸴⹌㈲⸸㌲㬶㐠䰮㈮㠲㈮㜳※⸴⹌㈲⸸㌲㬸⸴⹌㈲⸸㌲㬹⸴⹌㈲⸸㔱㬴㐠䰮㈮㠲ㄮ㜵※⸴⹌㈲⸸㘱㬶㐠䰮㈮㠲ㄮ㤶※⸴⹌㈲⸸㜱㬲⸴⹌㈲⸸㜱㬵⸴⹌㈲⸸㐲㬰㐠䰮㈮㠲㈮㐴※⸴⹌㈲⸹㈲㬸㐠䰮㈮㤲㈮㤲※⸴⹌㈲⸹㌲㬰⸴⹌㈲⸹㌲㬱⸴⹌㈲⸹㌲㬶㐠䰮㈮㤲㈮㜳※⸴⹌㈲⸹㌲㬸㐠䰮㈮㤲㈮㤳※⸴⹌㈲⸹㔱㬴⸴⹌㈲⸹㔱㬷⸴⹌㈲⸹㘱㬶㐠䰮㈮㤲ㄮ㤶※⸴⹌㈲⸹㜱㬲㐠䰮㈮㤲ㄮ㔷※⸴⹌㈲⸹㐲㬰⸴⹌㈲⸹㐲㬴⸴⹌㌲⸰㈲㬸㐠䰮㈮〳㈮㤲※⸴⹌㌲⸰㌲㬰㐠䰮㈮〳㈮ㄳ※⸴⹌㌲⸰㌲㬶⸴⹌㌲⸰㌲㬷⸴⹌㌲⸰㌲㬸㐠䰮㈮〳㈮㤳※⸴⹌㌲⸰㔱㬴㐠䰮㈮〳ㄮ㜵※⸴⹌㌲⸰㘱㬶⸴⹌㌲⸰㘱㬹⸴⹌㌲⸰㜱㬲㐠䰮㈮〳ㄮ㔷※⸴⹌㌲⸰㐲㬰㐠䰮㈮〳㈮㐴※⸴⹌㌲⸱㈲㬸⸴⹌㌲⸱㈲㬹⸴⹌㌲⸱㌲㬰㐠䰮㈮ㄳ㈮ㄳ※⸴⹌㌲⸱㌲㬶㐠䰮㈮ㄳ㈮㜳※⸴⹌㌲⸱㌲㬸⸴⹌㌲⸱㌲㬹⸴⹌㌲⸱㔱㬴㐠䰮㈮ㄳㄮ㜵※⸴⹌㌲⸱㘱㬶㐠䰮㈮ㄳㄮ㤶※⸴⹌㌲⸱㜱㬲⸴⹌㌲⸱㜱㬵⸴⹌㌲⸱㐲㬰㐠䰮㈮ㄳ㈮㐴※⸴⹌㌲⸶㈲㬸㐠䰮㈮㘳㈮㤲※⸴⹌㌲⸶㌲㬰⸴⹌㌲⸶㌲㬱⸴⹌㌲⸶㌲㬶㐠䰮㈮㘳㈮㜳※⸴⹌㌲⸶㌲㬸㐠䰮㈮㘳㈮㤳※⸴⹌㌲⸶㔱㬴⸴⹌㌲⸶㔱㬷⸴⹌㌲⸶㘱㬶㐠䰮㈮㘳ㄮ㤶※⸴⹌㌲⸶㜱㬲㐠䰮㈮㘳ㄮ㔷※⸴⹌㌲⸶㐲㬰⸴⹌㌲⸶㐲㬴⸴⹌㌲⸷㈲㬸㐠䰮㈮㜳㈮㤲※⸴⹌㌲⸷㌲㬰㐠䰮㈮㜳㈮ㄳ※⸴⹌㌲⸷㌲㬶⸴⹌㌲⸷㌲㬷⸴⹌㌲⸷㌲㬸㐠䰮㈮㜳㈮㤳※⸴⹌㌲⸷㔱㬴㐠䰮㈮㜳ㄮ㜵※⸴⹌㌲⸷㘱㬶⸴⹌㌲⸷㘱㬹⸴⹌㌲⸷㜱㬲㐠䰮㈮㜳ㄮ㔷※⸴⹌㌲⸷㐲㬰㐠䰮㈮㜳㈮㐴※⸴⹌㌲⸸㈲㬸⸴⹌㌲⸸㈲㬹⸴⹌㌲⸸㌲㬰㐠䰮㈮㠳㈮ㄳ※⸴⹌㌲⸸㌲㬶㐠䰮㈮㠳㈮㜳※⸴⹌㌲⸸㌲㬸⸴⹌㌲⸸㌲㬹⸴⹌㌲⸸㔱㬴㐠䰮㈮㠳ㄮ㜵※⸴⹌㌲⸸㘱㬶㐠䰮㈮㠳ㄮ㤶※⸴⹌㌲⸸㜱㬲⸴⹌㌲⸸㜱㬵⸴⹌㌲⸸㐲㬰㐠䰮㈮㠳㈮㐴※⸴⹌㌲⸹㈲㬸㐠䰮㈮㤳㈮㤲※⸴⹌㌲⸹㌲㬰⸴⹌㌲⸹㌲㬱⸴⹌㌲⸹㌲㬶㐠䰮㈮㤳㈮㜳※⸴⹌㌲⸹㌲㬸㐠䰮㈮㤳㈮㤳※⸴⹌㌲⸹㔱㬴⸴⹌㌲⸹㔱㬷⸴⹌㌲⸹㘱㬶㐠䰮㈮㤳ㄮ㤶※⸴⹌㌲⸹㜱㬲㐠䰮㈮㤳ㄮ㔷※⸴⹌㌲⸹㐲㬰⸴⹌㌲⸹㐲㬴⸴⹌㔱⸴㈲㬸㐠䰮ㄮ㐵㈮㤲※⸴⹌㔱⸴㌲㬰㐠䰮ㄮ㐵㈮ㄳ※⸴⹌㔱⸴㌲㬶⸴⹌㔱⸴㌲㬷⸴⹌㔱⸴㌲㬸㐠䰮ㄮ㐵㈮㤳※⸴⹌㔱⸴㔱㬴㐠䰮ㄮ㐵ㄮ㜵※⸴⹌㔱⸴㘱㬶⸴⹌㔱⸴㘱㬹⸴⹌㔱⸴㜱㬲㐠䰮ㄮ㐵ㄮ㔷※⸴⹌㔱⸴㐲㬰㐠䰮ㄮ㐵㈮㐴※⸴⹌㔱⸷㈲㬸⸴⹌㔱⸷㈲㬹⸴⹌㔱⸷㌲㬰㐠䰮ㄮ㜵㈮ㄳ※⸴⹌㔱⸷㌲㬶㐠䰮ㄮ㜵��㜳※⸴⹌㔱⸷㌲㬸⸴⹌㔱⸷㌲㬹⸴⹌㔱⸷㔱㬴㐠䰮ㄮ㜵ㄮ㜵※⸴⹌㔱⸷㘱㬶㐠䰮ㄮ㜵ㄮ㤶※⸴⹌㔱⸷㜱㬲⸴⹌㔱⸷㜱㬵⸴⹌㔱⸷㐲㬰㐠䰮ㄮ㜵㈮㐴※⸴⹌㘱⸶㈲㬸㐠䰮ㄮ㘶㈮㤲※⸴⹌㘱⸶㌲㬰⸴⹌㘱⸶㌲㬱⸴⹌㘱⸶㌲㬶㐠䰮ㄮ㘶㈮㜳※⸴⹌㘱⸶㌲㬸㐠䰮ㄮ㘶㈮㤳※⸴⹌㘱⸶㔱㬴⸴⹌㘱⸶㔱㬷⸴⹌㘱⸶㘱㬶㐠䰮ㄮ㘶ㄮ㤶※⸴⹌㘱⸶㜱㬲㐠䰮ㄮ㘶ㄮ㔷※⸴⹌㘱⸶㐲㬰⸴⹌㘱⸶㐲㬴⸴⹌㘱⸹㈲㬸㐠䰮ㄮ㤶㈮㤲※⸴⹌㘱⸹㌲㬰㐠䰮ㄮ㤶㈮ㄳ※⸴⹌㘱⸹㌲㬶⸴⹌㘱⸹㌲㬷⸴⹌㘱⸹㌲㬸㐠䰮ㄮ㤶㈮㤳※⸴⹌㘱⸹㔱㬴㐠䰮ㄮ㤶ㄮ㜵※⸴⹌㘱⸹㘱㬶⸴⹌㘱⸹㘱㬹⸴⹌㘱⸹㜱㬲㐠䰮ㄮ㤶ㄮ㔷※⸴⹌㘱⸹㐲㬰㐠䰮ㄮ㤶㈮㐴※⸴⹌㜱⸲㈲㬸⸴⹌㜱⸲㈲㬹⸴⹌㜱⸲㌲㬰㐠䰮ㄮ㈷㈮ㄳ※⸴⹌㜱⸲㌲㬶㐠䰮ㄮ㈷㈮㜳※⸴⹌㜱⸲㌲㬸⸴⹌㜱⸲㌲㬹⸴⹌㜱⸲㔱㬴㐠䰮ㄮ㈷ㄮ㜵※⸴⹌㜱⸲㘱㬶㐠䰮ㄮ㈷ㄮ㤶※⸴⹌㜱⸲㜱㬲⸴⹌㜱⸲㜱㬵⸴⹌㜱⸲㐲㬰㐠䰮ㄮ㈷㈮㐴※⸴⹌㜱⸵㈲㬸㐠䰮ㄮ㔷㈮㤲※⸴⹌㜱⸵㌲㬰⸴⹌㜱⸵㌲㬱⸴⹌㜱⸵㌲㬶㐠䰮ㄮ㔷㈮㜳※⸴⹌㜱⸵㌲㬸㐠䰮ㄮ㔷㈮㤳※⸴⹌㜱⸵㔱㬴⸴⹌㜱⸵㔱㬷⸴⹌㜱⸵㘱㬶㐠䰮ㄮ㔷ㄮ㤶※⸴⹌㜱⸵㜱㬲㐠䰮ㄮ㔷ㄮ㔷※⸴⹌㜱⸵㐲㬰⸴⹌㜱⸵㐲㬴⸴⹌㐲⸰㈲㬸㐠䰮㈮〴㈮㤲※⸴⹌㐲⸰㌲㬰㐠䰮㈮〴㈮ㄳ※⸴⹌㐲⸰㌲㬶⸴⹌㐲⸰㌲㬷⸴⹌㐲⸰㌲㬸㐠䰮㈮〴㈮㤳※⸴⹌㐲⸰㔱㬴㐠䰮㈮〴ㄮ㜵※⸴⹌㐲⸰㘱㬶⸴⹌㐲⸰㘱㬹⸴⹌㐲⸰㜱㬲㐠䰮㈮〴ㄮ㔷※⸴⹌㐲⸰㐲㬰㐠䰮㈮〴㈮㐴※⸴⹌㐲⸴㈲㬸⸴⹌㐲⸴㈲㬹⸴⹌㐲⸴㌲㬰㐠䰮㈮㐴㈮ㄳ※⸴⹌㐲⸴㌲㬶㐠䰮㈮㐴㈮㜳※⸴⹌㐲⸴㌲㬸⸴⹌㐲⸴㌲㬹⸴⹌㐲⸴㔱㬴㐠䰮㈮㐴ㄮ㜵※⸴⹌㐲⸴㘱㬶㐠䰮㈮㐴ㄮ㤶※⸴⹌㐲⸴㜱㬲⸴⹌㐲⸴㜱㬵⸴⹌㐲⸴㐲㬰㐠䰮㈮㐴㈮㐴胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯钼볯꾼臣鞃菣覃菣莃苣覼戼㹲㐊伮㈮㠲㈮㠲㐻伮㈮㠲㈮㤲㐻伮㈮㠲㈮〳※⸴⹏㈲⸸㌲㬱㐠伮㈮㠲㈮㘳※⸴⹏㈲⸸㌲㬷㐠伮㈮㠲㈮㠳㐻伮㈮㠲㈮㤳㐻伮㈮㠲ㄮ㐵※⸴⹏㈲⸸㔱㬷㐠伮㈮㠲ㄮ㘶※⸴⹏㈲⸸㘱㬹㐠伮㈮㠲ㄮ㈷㐻伮㈮㠲ㄮ㔷㐻伮㈮㠲㈮〴※⸴⹏㈲⸸㐲㬴㐠伮㈮㤲㈮㠲※⸴⹏㈲⸹㈲㬹㐠伮㈮㤲㈮〳㐻伮㈮㤲㈮ㄳ㐻伮㈮㤲㈮㘳※⸴⹏㈲⸹㌲㬷㐠伮㈮㤲㈮㠳※⸴⹏㈲⸹㌲㬹㐠伮㈮㤲ㄮ㐵㐻伮㈮㤲ㄮ㜵㐻伮㈮㤲ㄮ㘶※⸴⹏㈲⸹㘱㬹㐠伮㈮㤲ㄮ㈷※⸴⹏㈲⸹㜱㬵㐠伮㈮㤲㈮〴㐻伮㈮㤲㈮㐴㐻伮㈮〳㈮㠲※⸴⹏㌲⸰㈲㬹㐠伮㈮〳㈮〳※⸴⹏㌲⸰㌲㬱㐠伮㈮〳㈮㘳㐻伮㈮〳㈮㜳㐻伮㈮〳㈮㠳※⸴⹏㌲⸰㌲㬹㐠伮㈮〳ㄮ㐵※⸴⹏㌲⸰㔱㬷㐠伮㈮〳ㄮ㘶㐻伮㈮〳ㄮ㤶㐻伮㈮〳ㄮ㈷※⸴⹏㌲⸰㜱㬵㐠伮㈮〳㈮〴※⸴⹏㌲⸰㐲㬴㐠伮㈮ㄳ㈮㠲㐻伮㈮ㄳ㈮㤲㐻伮㈮ㄳ㈮〳※⸴⹏㌲⸱㌲㬱㐠伮㈮ㄳ㈮㘳※⸴⹏㌲⸱㌲㬷㐠伮㈮ㄳ㈮㠳㐻伮㈮ㄳ㈮㤳㐻伮㈮ㄳㄮ㐵※⸴⹏㌲⸱㔱㬷㐠伮㈮ㄳㄮ㘶※⸴⹏㌲⸱㘱㬹㐠伮㈮ㄳㄮ㈷㐻伮㈮ㄳㄮ㔷㐻伮㈮ㄳ㈮〴※⸴⹏㌲⸱㐲㬴㐠伮㈮㘳㈮㠲※⸴⹏㌲⸶㈲㬹㐠伮㈮㘳㈮〳㐻伮㈮㘳㈮ㄳ㐻伮㈮㘳㈮㘳※⸴⹏㌲⸶㌲㬷㐠伮㈮㘳㈮㠳※⸴⹏㌲⸶㌲㬹㐠伮㈮㘳ㄮ㐵㐻伮㈮㘳ㄮ㜵㐻伮㈮㘳ㄮ㘶※⸴⹏㌲⸶㘱㬹㐠伮㈮㘳ㄮ㈷※⸴⹏㌲⸶㜱㬵㐠伮㈮㘳㈮〴㐻伮㈮㘳㈮㐴㐻伮㈮㜳㈮㠲※⸴⹏㌲⸷㈲㬹㐠伮㈮㜳㈮〳※⸴⹏㌲⸷㌲㬱㐠伮㈮㜳㈮㘳㐻伮㈮㜳㈮㜳㐻伮㈮㜳㈮㠳※⸴⹏㌲⸷㌲㬹㐠伮㈮㜳ㄮ㐵※⸴⹏㌲⸷㔱㬷㐠伮㈮㜳ㄮ㘶㐻伮㈮㜳ㄮ㤶㐻伮㈮㜳ㄮ㈷※⸴⹏㌲⸷㜱㬵㐠伮㈮㜳㈮〴※⸴⹏㌲⸷㐲㬴㐠伮㈮㠳㈮㠲㐻伮㈮㠳㈮㤲㐻伮㈮㠳㈮〳※⸴⹏㌲⸸㌲㬱㐠伮㈮㠳㈮㘳※⸴⹏㌲⸸㌲㬷㐠伮㈮㠳㈮㠳㐻伮��㠳㈮㤳㐻伮㈮㠳ㄮ㐵※⸴⹏㌲⸸㔱㬷㐠伮㈮㠳ㄮ㘶※⸴⹏㌲⸸㘱㬹㐠伮㈮㠳ㄮ㈷㐻伮㈮㠳ㄮ㔷㐻伮㈮㠳㈮〴※⸴⹏㌲⸸㐲㬴㐠伮㈮㤳㈮㠲※⸴⹏㌲⸹㈲㬹㐠伮㈮㤳㈮〳㐻伮㈮㤳㈮ㄳ㐻伮㈮㤳㈮㘳※⸴⹏㌲⸹㌲㬷㐠伮㈮㤳㈮㠳※⸴⹏㌲⸹㌲㬹㐠伮㈮㤳ㄮ㐵㐻伮㈮㤳ㄮ㜵㐻伮㈮㤳ㄮ㘶※⸴⹏㌲⸹㘱㬹㐠伮㈮㤳ㄮ㈷※⸴⹏㌲⸹㜱㬵㐠伮㈮㤳㈮〴㐻伮㈮㤳㈮㐴㐻伮ㄮ㐵㈮㠲※⸴⹏㔱⸴㈲㬹㐠伮ㄮ㐵㈮〳※⸴⹏㔱⸴㌲㬱㐠伮ㄮ㐵㈮㘳㐻伮ㄮ㐵㈮㜳㐻伮ㄮ㐵㈮㠳※⸴⹏㔱⸴㌲㬹㐠伮ㄮ㐵ㄮ㐵※⸴⹏㔱⸴㔱㬷㐠伮ㄮ㐵ㄮ㘶㐻伮ㄮ㐵ㄮ㤶㐻伮ㄮ㐵ㄮ㈷※⸴⹏㔱⸴㜱㬵㐠伮ㄮ㐵㈮〴※⸴⹏㔱⸴㐲㬴㐠伮ㄮ㜵㈮㠲㐻伮ㄮ㜵㈮㤲㐻伮ㄮ㜵㈮〳※⸴⹏㔱⸷㌲㬱㐠伮ㄮ㜵㈮㘳※⸴⹏㔱⸷㌲㬷㐠伮ㄮ㜵㈮㠳㐻伮ㄮ㜵㈮㤳㐻伮ㄮ㜵ㄮ㐵※⸴⹏㔱⸷㔱㬷㐠伮ㄮ㜵ㄮ㘶※⸴⹏㔱⸷㘱㬹㐠伮ㄮ㜵ㄮ㈷㐻伮ㄮ㜵ㄮ㔷㐻伮ㄮ㜵㈮〴※⸴⹏㔱⸷㐲㬴㐠伮ㄮ㘶㈮㠲※⸴⹏㘱⸶㈲㬹㐠伮ㄮ㘶㈮〳㐻伮ㄮ㘶㈮ㄳ㐻伮ㄮ㘶㈮㘳※⸴⹏㘱⸶㌲㬷㐠伮ㄮ㘶㈮㠳※⸴⹏㘱⸶㌲㬹㐠伮ㄮ㘶ㄮ㐵㐻伮ㄮ㘶ㄮ㜵㐻伮ㄮ㘶ㄮ㘶※⸴⹏㘱⸶㘱㬹㐠伮ㄮ㘶ㄮ㈷※⸴⹏㘱⸶㜱㬵㐠伮ㄮ㘶㈮〴㐻伮ㄮ㘶㈮㐴㐻伮ㄮ㤶㈮㠲※⸴⹏㘱⸹㈲㬹㐠伮ㄮ㤶㈮〳※⸴⹏㘱⸹㌲㬱㐠伮ㄮ㤶㈮㘳㐻伮ㄮ㤶㈮㜳㐻伮ㄮ㤶㈮㠳※⸴⹏㘱⸹㌲㬹㐠伮ㄮ㤶ㄮ㐵※⸴⹏㘱⸹㔱㬷㐠伮ㄮ㤶ㄮ㘶㐻伮ㄮ㤶ㄮ㤶㐻伮ㄮ㤶ㄮ㈷※⸴⹏㘱⸹㜱㬵㐠伮ㄮ㤶㈮〴※⸴⹏㘱⸹㐲㬴㐠伮ㄮ㈷㈮㠲㐻伮ㄮ㈷㈮㤲㐻伮ㄮ㈷㈮〳※⸴⹏㜱⸲㌲㬱㐠伮ㄮ㈷㈮㘳※⸴⹏㜱⸲㌲㬷㐠伮ㄮ㈷㈮㠳㐻伮ㄮ㈷㈮㤳㐻伮ㄮ㈷ㄮ㐵※⸴⹏㜱⸲㔱㬷㐠伮ㄮ㈷ㄮ㘶※⸴⹏㜱⸲㘱㬹㐠伮ㄮ㈷ㄮ㈷㐻伮ㄮ㈷ㄮ㔷㐻伮ㄮ㈷㈮〴※⸴⹏㜱⸲㐲㬴㐠伮ㄮ㔷㈮㠲※⸴⹏㜱⸵㈲㬹㐠伮ㄮ㔷㈮〳㐻伮ㄮ㔷㈮ㄳ㐻伮ㄮ㔷㈮㘳※⸴⹏㜱⸵㌲㬷㐠伮ㄮ㔷㈮㠳※⸴⹏㜱⸵㌲㬹㐠伮ㄮ㔷ㄮ㐵㐻伮ㄮ㔷ㄮ㜵㐻伮ㄮ㔷ㄮ㘶※⸴⹏㜱⸵㘱㬹㐠伮ㄮ㔷ㄮ㈷※⸴⹏㜱⸵㜱㬵㐠伮ㄮ㔷㈮〴㐻伮ㄮ㔷㈮㐴㐻伮㈮〴㈮㠲※⸴⹏㐲⸰㈲㬹㐠伮㈮〴㈮〳※⸴⹏㐲⸰㌲㬱㐠伮㈮〴㈮㘳㐻伮㈮〴㈮㜳㐻伮㈮〴㈮㠳※⸴⹏㐲⸰㌲㬹㐠伮㈮〴ㄮ㐵※⸴⹏㐲⸰㔱㬷㐠伮㈮〴ㄮ㘶㐻伮㈮〴ㄮ㤶㐻伮㈮〴ㄮ㈷※⸴⹏㐲⸰㜱㬵㐠伮㈮〴㈮〴※⸴⹏㐲⸰㐲㬴㐠伮㈮㐴㈮㠲㐻伮㈮㐴㈮㤲㐻伮㈮㐴㈮〳※⸴⹏㐲⸴㌲㬱㐠伮㈮㐴㈮㘳※⸴⹏㐲⸴㌲㬷㐠伮㈮㐴㈮㠳㐻伮㈮㐴㈮㤳㐻伮㈮㐴ㄮ㐵※⸴⹏㐲⸴㔱㬷㐠伮㈮㐴ㄮ㘶※⸴⹏㐲⸴㘱㬹㐠伮㈮㐴ㄮ㈷㐻伮㈮㐴ㄮ㔷㐻伮㈮㐴㈮〴※⸴⹏㐲⸴㐲芀㰊䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖 袼볯躼볯꺁菣궃菣ꦃ菣낂볯㲉牢ਾ⸴⹐㈲⸸㈲㬸⸴⹐㈲⸸㈲㬹⸴⹐㈲⸸㌲㬰㐠倮㈮㠲㈮ㄳ※⸴⹐㈲⸸㌲㬶㐠倮㈮㠲㈮㜳※⸴⹐㈲⸸㌲㬸⸴⹐㈲⸸㌲㬹⸴⹐㈲⸸㔱㬴㐠倮㈮㠲ㄮ㜵※⸴⹐㈲⸸㘱㬶㐠倮㈮㠲ㄮ㤶※⸴⹐㈲⸸㜱㬲⸴⹐㈲⸸㜱㬵⸴⹐㈲⸸㐲㬰㐠倮㈮㠲㈮㐴※⸴⹐㈲⸹㈲㬸㐠倮㈮㤲㈮㤲※⸴⹐㈲⸹㌲㬰⸴⹐㈲⸹㌲㬱⸴⹐㈲⸹㌲㬶㐠倮㈮㤲㈮㜳※⸴⹐㈲⸹㌲㬸㐠倮㈮㤲㈮㤳※⸴⹐㈲⸹㔱㬴⸴⹐㈲⸹㔱㬷⸴⹐㈲⸹㘱㬶㐠倮㈮㤲ㄮ㤶※⸴⹐㈲⸹㜱㬲㐠倮㈮㤲ㄮ㔷※⸴⹐㈲⸹㐲㬰⸴⹐㈲⸹㐲㬴⸴⹐㌲⸰㈲㬸㐠倮㈮〳㈮㤲※⸴⹐㌲⸰㌲㬰㐠倮㈮〳㈮ㄳ※⸴⹐㌲⸰㌲㬶⸴⹐㌲⸰㌲㬷⸴⹐㌲⸰㌲㬸㐠倮㈮〳㈮㤳※⸴⹐㌲⸰㔱㬴㐠倮㈮〳ㄮ㜵※⸴⹐㌲⸰㘱㬶⸴⹐㌲⸰㘱㬹⸴⹐㌲⸰㜱㬲㐠倮㈮〳ㄮ㔷※⸴⹐㌲⸰㐲㬰㐠倮㈮〳㈮㐴※⸴⹐㌲⸱㈲㬸⸴⹐㌲⸱㈲㬹⸴⹐㌲⸱㌲㬰㐠倮㈮ㄳ㈮ㄳ※⸴⹐㌲⸱㌲㬶㐠倮㈮ㄳ㈮㜳※⸴⹐㌲⸱㌲㬸⸴⹐㌲⸱㌲㬹⸴⹐㌲⸱㔱㬴��倮㈮ㄳㄮ㜵※⸴⹐㌲⸱㘱㬶㐠倮㈮ㄳㄮ㤶※⸴⹐㌲⸱㜱㬲⸴⹐㌲⸱㜱㬵⸴⹐㌲⸱㐲㬰㐠倮㈮ㄳ㈮㐴※⸴⹐㌲⸶㈲㬸㐠倮㈮㘳㈮㤲※⸴⹐㌲⸶㌲㬰⸴⹐㌲⸶㌲㬱⸴⹐㌲⸶㌲㬶㐠倮㈮㘳㈮㜳※⸴⹐㌲⸶㌲㬸㐠倮㈮㘳㈮㤳※⸴⹐㌲⸶㔱㬴⸴⹐㌲⸶㔱㬷⸴⹐㌲⸶㘱㬶㐠倮㈮㘳ㄮ㤶※⸴⹐㌲⸶㜱㬲㐠倮㈮㘳ㄮ㔷※⸴⹐㌲⸶㐲㬰⸴⹐㌲⸶㐲㬴⸴⹐㌲⸷㈲㬸㐠倮㈮㜳㈮㤲※⸴⹐㌲⸷㌲㬰㐠倮㈮㜳㈮ㄳ※⸴⹐㌲⸷㌲㬶⸴⹐㌲⸷㌲㬷⸴⹐㌲⸷㌲㬸㐠倮㈮㜳㈮㤳※⸴⹐㌲⸷㔱㬴㐠倮㈮㜳ㄮ㜵※⸴⹐㌲⸷㘱㬶⸴⹐㌲⸷㘱㬹⸴⹐㌲⸷㜱㬲㐠倮㈮㜳ㄮ㔷※⸴⹐㌲⸷㐲㬰㐠倮㈮㜳㈮㐴※⸴⹐㌲⸸㈲㬸⸴⹐㌲⸸㈲㬹⸴⹐㌲⸸㌲㬰㐠倮㈮㠳㈮ㄳ※⸴⹐㌲⸸㌲㬶㐠倮㈮㠳㈮㜳※⸴⹐㌲⸸㌲㬸⸴⹐㌲⸸㌲㬹⸴⹐㌲⸸㔱㬴㐠倮㈮㠳ㄮ㜵※⸴⹐㌲⸸㘱㬶㐠倮㈮㠳ㄮ㤶※⸴⹐㌲⸸㜱㬲⸴⹐㌲⸸㜱㬵⸴⹐㌲⸸㐲㬰㐠倮㈮㠳㈮㐴※⸴⹐㌲⸹㈲㬸㐠倮㈮㤳㈮㤲※⸴⹐㌲⸹㌲㬰⸴⹐㌲⸹㌲㬱⸴⹐㌲⸹㌲㬶㐠倮㈮㤳㈮㜳※⸴⹐㌲⸹㌲㬸㐠倮㈮㤳㈮㤳※⸴⹐㌲⸹㔱㬴⸴⹐㌲⸹㔱㬷⸴⹐㌲⸹㘱㬶㐠倮㈮㤳ㄮ㤶※⸴⹐㌲⸹㜱㬲㐠倮㈮㤳ㄮ㔷※⸴⹐㌲⸹㐲㬰⸴⹐㌲⸹㐲㬴⸴⹐㔱⸴㈲㬸㐠倮ㄮ㐵㈮㤲※⸴⹐㔱⸴㌲㬰㐠倮ㄮ㐵㈮ㄳ※⸴⹐㔱⸴㌲㬶⸴⹐㔱⸴㌲㬷⸴⹐㔱⸴㌲㬸㐠倮ㄮ㐵㈮㤳※⸴⹐㔱⸴㔱㬴㐠倮ㄮ㐵ㄮ㜵※⸴⹐㔱⸴㘱㬶⸴⹐㔱⸴㘱㬹⸴⹐㔱⸴㜱㬲㐠倮ㄮ㐵ㄮ㔷※⸴⹐㔱⸴㐲㬰㐠倮ㄮ㐵㈮㐴※⸴⹐㔱⸷㈲㬸⸴⹐㔱⸷㈲㬹⸴⹐㔱⸷㌲㬰㐠倮ㄮ㜵㈮ㄳ※⸴⹐㔱⸷㌲㬶㐠倮ㄮ㜵㈮㜳※⸴⹐㔱⸷㌲㬸⸴⹐㔱⸷㌲㬹⸴⹐㔱⸷㔱㬴㐠倮ㄮ㜵ㄮ㜵※⸴⹐㔱⸷㘱㬶㐠倮ㄮ㜵ㄮ㤶※⸴⹐㔱⸷㜱㬲⸴⹐㔱⸷㜱㬵⸴⹐㔱⸷㐲㬰㐠倮ㄮ㜵㈮㐴※⸴⹐㘱⸶㈲㬸㐠倮ㄮ㘶㈮㤲※⸴⹐㘱⸶㌲㬰⸴⹐㘱⸶㌲㬱⸴⹐㘱⸶㌲㬶㐠倮ㄮ㘶㈮㜳※⸴⹐㘱⸶㌲㬸㐠倮ㄮ㘶㈮㤳※⸴⹐㘱⸶㔱㬴⸴⹐㘱⸶㔱㬷⸴⹐㘱⸶㘱㬶㐠倮ㄮ㘶ㄮ㤶※⸴⹐㘱⸶㜱㬲㐠倮ㄮ㘶ㄮ㔷※⸴⹐㘱⸶㐲㬰⸴⹐㘱⸶㐲㬴⸴⹐㘱⸹㈲㬸㐠倮ㄮ㤶㈮㤲※⸴⹐㘱⸹㌲㬰㐠倮ㄮ㤶㈮ㄳ※⸴⹐㘱⸹㌲㬶⸴⹐㘱⸹㌲㬷⸴⹐㘱⸹㌲㬸㐠倮ㄮ㤶㈮㤳※⸴⹐㘱⸹㔱㬴㐠倮ㄮ㤶ㄮ㜵※⸴⹐㘱⸹㘱㬶⸴⹐㘱⸹㘱㬹⸴⹐㘱⸹㜱㬲㐠倮ㄮ㤶ㄮ㔷※⸴⹐㘱⸹㐲㬰㐠倮ㄮ㤶㈮㐴※⸴⹐㜱⸲㈲㬸⸴⹐㜱⸲㈲㬹⸴⹐㜱⸲㌲㬰㐠倮ㄮ㈷㈮ㄳ※⸴⹐㜱⸲㌲㬶㐠倮ㄮ㈷㈮㜳※⸴⹐㜱⸲㌲㬸⸴⹐㜱⸲㌲㬹⸴⹐㜱⸲㔱㬴㐠倮ㄮ㈷ㄮ㜵※⸴⹐㜱⸲㘱㬶㐠倮ㄮ㈷ㄮ㤶※⸴⹐㜱⸲㜱㬲⸴⹐㜱⸲㜱㬵⸴⹐㜱⸲㐲㬰㐠倮ㄮ㈷㈮㐴※⸴⹐㜱⸵㈲㬸㐠倮ㄮ㔷㈮㤲※⸴⹐㜱⸵㌲㬰⸴⹐㜱⸵㌲㬱⸴⹐㜱⸵㌲㬶㐠倮ㄮ㔷㈮㜳※⸴⹐㜱⸵㌲㬸㐠倮ㄮ㔷㈮㤳※⸴⹐㜱⸵㔱㬴⸴⹐㜱⸵㔱㬷⸴⹐㜱⸵㘱㬶㐠倮ㄮ㔷ㄮ㤶※⸴⹐㜱⸵㜱㬲㐠倮ㄮ㔷ㄮ㔷※⸴⹐㜱⸵㐲㬰⸴⹐㜱⸵㐲㬴⸴⹐㐲⸰㈲㬸㐠倮㈮〴㈮㤲※⸴⹐㐲⸰㌲㬰㐠倮㈮〴㈮ㄳ※⸴⹐㐲⸰㌲㬶⸴⹐㐲⸰㌲㬷⸴⹐㐲⸰㌲㬸㐠倮㈮〴㈮㤳※⸴⹐㐲⸰㔱㬴㐠倮㈮〴ㄮ㜵※⸴⹐㐲⸰㘱㬶⸴⹐㐲⸰㘱㬹⸴⹐㐲⸰㜱㬲㐠倮㈮〴ㄮ㔷※⸴⹐㐲⸰㐲㬰㐠倮㈮〴㈮㐴※⸴⹐㐲⸴㈲㬸⸴⹐㐲⸴㈲㬹⸴⹐㐲⸴㌲㬰㐠倮㈮㐴㈮ㄳ※⸴⹐㐲⸴㌲㬶㐠倮㈮㐴㈮㜳※⸴⹐㐲⸴㌲㬸⸴⹐㐲⸴㌲㬹⸴⹐㐲⸴㔱㬴㐠倮㈮㐴ㄮ㜵※⸴⹐㐲⸴㘱㬶㐠倮㈮㐴ㄮ㤶※⸴⹐㐲⸴㜱㬲⸴⹐㐲⸴㜱㬵⸴⹐㐲⸴㐲㬰㐠倮㈮㐴㈮㐴胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯钼볯떼臣鞃菣覃菣莃苣覼戼㹲㐊售㈮㠲㈮㠲㐻售㈮㠲㈮㤲㐻售㈮㠲㈮〳※⸴⹕㈲⸸㌲㬱㐠售㈮㠲㈮㘳※⸴⹕㈲⸸㌲㬷㐠售㈮㠲㈮㠳㐻售㈮㠲㈮㤳㐻售㈮㠲ㄮ㐵※⸴⹕㈲⸸㔱㬷㐠售㈮㠲��㘶※⸴⹕㈲⸸㘱㬹㐠售㈮㠲ㄮ㈷㐻售㈮㠲ㄮ㔷㐻售㈮㠲㈮〴※⸴⹕㈲⸸㐲㬴㐠售㈮㤲㈮㠲※⸴⹕㈲⸹㈲㬹㐠售㈮㤲㈮〳㐻售㈮㤲㈮ㄳ㐻售㈮㤲㈮㘳※⸴⹕㈲⸹㌲㬷㐠售㈮㤲㈮㠳※⸴⹕㈲⸹㌲㬹㐠售㈮㤲ㄮ㐵㐻售㈮㤲ㄮ㜵㐻售㈮㤲ㄮ㘶※⸴⹕㈲⸹㘱㬹㐠售㈮㤲ㄮ㈷※⸴⹕㈲⸹㜱㬵㐠售㈮㤲㈮〴㐻售㈮㤲㈮㐴㐻售㈮〳㈮㠲※⸴⹕㌲⸰㈲㬹㐠售㈮〳㈮〳※⸴⹕㌲⸰㌲㬱㐠售㈮〳㈮㘳㐻售㈮〳㈮㜳㐻售㈮〳㈮㠳※⸴⹕㌲⸰㌲㬹㐠售㈮〳ㄮ㐵※⸴⹕㌲⸰㔱㬷㐠售㈮〳ㄮ㘶㐻售㈮〳ㄮ㤶㐻售㈮〳ㄮ㈷※⸴⹕㌲⸰㜱㬵㐠售㈮〳㈮〴※⸴⹕㌲⸰㐲㬴㐠售㈮ㄳ㈮㠲㐻售㈮ㄳ㈮㤲㐻售㈮ㄳ㈮〳※⸴⹕㌲⸱㌲㬱㐠售㈮ㄳ㈮㘳※⸴⹕㌲⸱㌲㬷㐠售㈮ㄳ㈮㠳㐻售㈮ㄳ㈮㤳㐻售㈮ㄳㄮ㐵※⸴⹕㌲⸱㔱㬷㐠售㈮ㄳㄮ㘶※⸴⹕㌲⸱㘱㬹㐠售㈮ㄳㄮ㈷㐻售㈮ㄳㄮ㔷㐻售㈮ㄳ㈮〴※⸴⹕㌲⸱㐲㬴㐠售㈮㘳㈮㠲※⸴⹕㌲⸶㈲㬹㐠售㈮㘳㈮〳㐻售㈮㘳㈮ㄳ※⸴⹕㌲⸶㌲㬶⸴⹕㌲⸶㌲㬷㐠售㈮㘳㈮㠳※⸴⹕㌲⸶㌲㬹㐠售㈮㘳ㄮ㐵㐻售㈮㘳ㄮ㜵※⸴⹕㌲⸶㘱㬶⸴⹕㌲⸶㘱㬹㐠售㈮㘳ㄮ㈷※⸴⹕㌲⸶㜱㬵㐠售㈮㘳㈮〴㐻售㈮㘳㈮㐴※⸴⹕㌲⸷㈲㬸⸴⹕㌲⸷㈲㬹㐠售㈮㜳㈮〳※⸴⹕㌲⸷㌲㬱㐠售㈮㜳㈮㘳㐻售㈮㜳㈮㜳※⸴⹕㌲⸷㌲㬸⸴⹕㌲⸷㌲㬹㐠售㈮㜳ㄮ㐵※⸴⹕㌲⸷㔱㬷㐠售㈮㜳ㄮ㘶㐻售㈮㜳ㄮ㤶※⸴⹕㌲⸷㜱㬲⸴⹕㌲⸷㜱㬵㐠售㈮㜳㈮〴※⸴⹕㌲⸷㐲㬴㐠售㈮㠳㈮㠲㐻售㈮㠳㈮㤲※⸴⹕㌲⸸㌲㬰⸴⹕㌲⸸㌲㬱㐠售㈮㠳㈮㘳※⸴⹕㌲⸸㌲㬷㐠售㈮㠳㈮㠳㐻售㈮㠳㈮㤳※⸴⹕㌲⸸㔱㬴⸴⹕㌲⸸㔱㬷㐠售㈮㠳ㄮ㘶※⸴⹕㌲⸸㘱㬹㐠售㈮㠳ㄮ㈷㐻售㈮㠳ㄮ㔷※⸴⹕㌲⸸㐲㬰⸴⹕㌲⸸㐲㬴㐠售㈮㤳㈮㠲※⸴⹕㌲⸹㈲㬹㐠售㈮㤳㈮〳㐻售㈮㤳㈮ㄳ※⸴⹕㌲⸹㌲㬶⸴⹕㌲⸹㌲㬷㐠售㈮㤳㈮㠳※⸴⹕㌲⸹㌲㬹㐠售㈮㤳ㄮ㐵㐻售㈮㤳ㄮ㜵※⸴⹕㌲⸹㘱㬶⸴⹕㌲⸹㘱㬹㐠售㈮㤳ㄮ㈷※⸴⹕㌲⸹㜱㬵㐠售㈮㤳㈮〴㐻售㈮㤳㈮㐴※⸴⹕㔱⸴㈲㬸⸴⹕㔱⸴㈲㬹㐠售ㄮ㐵㈮〳※⸴⹕㔱⸴㌲㬱㐠售ㄮ㐵㈮㘳㐻售ㄮ㐵㈮㜳※⸴⹕㔱⸴㌲㬸⸴⹕㔱⸴㌲㬹㐠售ㄮ㐵ㄮ㐵※⸴⹕㔱⸴㔱㬷㐠售ㄮ㐵ㄮ㘶㐻售ㄮ㐵ㄮ㤶※⸴⹕㔱⸴㜱㬲⸴⹕㔱⸴㜱㬵㐠售ㄮ㐵㈮〴※⸴⹕㔱⸴㐲㬴㐠售ㄮ㜵㈮㠲㐻售ㄮ㜵㈮㤲※⸴⹕㔱⸷㌲㬰⸴⹕㔱⸷㌲㬱㐠售ㄮ㜵㈮㘳※⸴⹕㔱⸷㌲㬷㐠售ㄮ㜵㈮㠳㐻售ㄮ㜵㈮㤳※⸴⹕㔱⸷㔱㬴⸴⹕㔱⸷㔱㬷㐠售ㄮ㜵ㄮ㘶※⸴⹕㔱⸷㘱㬹㐠售ㄮ㜵ㄮ㈷㐻售ㄮ㜵ㄮ㔷※⸴⹕㔱⸷㐲㬰⸴⹕㔱⸷㐲㬴㐠售ㄮ㘶㈮㠲※⸴⹕㘱⸶㈲㬹㐠售ㄮ㘶㈮〳㐻售ㄮ㘶㈮ㄳ※⸴⹕㘱⸶㌲㬶⸴⹕㘱⸶㌲㬷㐠售ㄮ㘶㈮㠳※⸴⹕㘱⸶㌲㬹㐠售ㄮ㘶ㄮ㐵㐻售ㄮ㘶ㄮ㜵※⸴⹕㘱⸶㘱㬶⸴⹕㘱⸶㘱㬹㐠售ㄮ㘶ㄮ㈷※⸴⹕㘱⸶㜱㬵㐠售ㄮ㘶㈮〴㐻售ㄮ㘶㈮㐴※⸴⹕㘱⸹㈲㬸⸴⹕㘱⸹㈲㬹㐠售ㄮ㤶㈮〳※⸴⹕㘱⸹㌲㬱㐠售ㄮ㤶㈮㘳㐻售ㄮ㤶㈮㜳※⸴⹕㘱⸹㌲㬸⸴⹕㘱⸹㌲㬹㐠售ㄮ㤶ㄮ㐵※⸴⹕㘱⸹㔱㬷㐠售ㄮ㤶ㄮ㘶㐻售ㄮ㤶ㄮ㤶※⸴⹕㘱⸹㜱㬲⸴⹕㘱⸹㜱㬵㐠售ㄮ㤶㈮〴※⸴⹕㘱⸹㐲㬴㐠售ㄮ㈷㈮㠲㐻售ㄮ㈷㈮㤲※⸴⹕㜱⸲㌲㬰⸴⹕㜱⸲㌲㬱㐠售ㄮ㈷㈮㘳※⸴⹕㜱⸲㌲㬷㐠售ㄮ㈷㈮㠳㐻售ㄮ㈷㈮㤳※⸴⹕㜱⸲㔱㬴⸴⹕㜱⸲㔱㬷㐠售ㄮ㈷ㄮ㘶※⸴⹕㜱⸲㘱㬹㐠售ㄮ㈷ㄮ㈷㐻售ㄮ㈷ㄮ㔷※⸴⹕㜱⸲㐲㬰⸴⹕㜱⸲㐲㬴㐠售ㄮ㔷㈮㠲※⸴⹕㜱⸵㈲㬹㐠售ㄮ㔷㈮〳㐻售ㄮ㔷㈮ㄳ※⸴⹕㜱⸵㌲㬶⸴⹕㜱⸵㌲㬷㐠售ㄮ㔷㈮㠳※⸴⹕㜱⸵㌲㬹㐠售ㄮ㔷ㄮ㐵㐻售ㄮ㔷ㄮ㜵※⸴⹕㜱⸵㘱㬶⸴⹕㜱⸵㘱㬹㐠售ㄮ㔷ㄮ㈷※⸴⹕㜱⸵㜱㬵㐠售ㄮ㔷㈮〴㐻售ㄮ㔷㈮㐴※⸴⹕㐲⸰㈲㬸⸴⹕㐲⸰㈲㬹㐠��㈮〴㈮〳※⸴⹕㐲⸰㌲㬱㐠售㈮〴㈮㘳㐻售㈮〴㈮㜳※⸴⹕㐲⸰㌲㬸⸴⹕㐲⸰㌲㬹㐠售㈮〴ㄮ㐵※⸴⹕㐲⸰㔱㬷㐠售㈮〴ㄮ㘶㐻售㈮〴ㄮ㤶※⸴⹕㐲⸰㜱㬲⸴⹕㐲⸰㜱㬵㐠售㈮〴㈮〴※⸴⹕㐲⸰㐲㬴㐠售㈮㐴㈮㠲㐻售㈮㐴㈮㤲※⸴⹕㐲⸴㌲㬰⸴⹕㐲⸴㌲㬱㐠售㈮㐴㈮㘳※⸴⹕㐲⸴㌲㬷㐠售㈮㐴㈮㠳㐻售㈮㐴㈮㤳※⸴⹕㐲⸴㔱㬴⸴⹕㐲⸴㔱㬷㐠售㈮㐴ㄮ㘶※⸴⹕㐲⸴㘱㬹㐠售㈮㐴ㄮ㈷㐻售㈮㐴ㄮ㔷※⸴⹕㐲⸴㐲㬰⸴⹕㐲⸴㐲芀㰊䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖 袼볯躼볯꺁菣궃菣ꦃ菣낂볯㲉牢ਾ⸴⹗㈲⸸㈲㬸⸴⹗㈲⸸㈲㬹⸴⹗㈲⸸㌲㬰㐠圮㈮㠲㈮ㄳ※⸴⹗㈲⸸㌲㬶㐠圮㈮㠲㈮㜳※⸴⹗㈲⸸㌲㬸⸴⹗㈲⸸㌲㬹⸴⹗㈲⸸㔱㬴㐠圮㈮㠲ㄮ㜵※⸴⹗㈲⸸㘱㬶㐠圮㈮㠲ㄮ㤶※⸴⹗㈲⸸㜱㬲⸴⹗㈲⸸㜱㬵⸴⹗㈲⸸㐲㬰㐠圮㈮㠲㈮㐴※⸴⹗㈲⸹㈲㬸㐠圮㈮㤲㈮㤲※⸴⹗㈲⸹㌲㬰⸴⹗㈲⸹㌲㬱⸴⹗㈲⸹㌲㬶㐠圮㈮㤲㈮㜳※⸴⹗㈲⸹㌲㬸㐠圮㈮㤲㈮㤳※⸴⹗㈲⸹㔱㬴⸴⹗㈲⸹㔱㬷⸴⹗㈲⸹㘱㬶㐠圮㈮㤲ㄮ㤶※⸴⹗㈲⸹㜱㬲㐠圮㈮㤲ㄮ㔷※⸴⹗㈲⸹㐲㬰⸴⹗㈲⸹㐲㬴⸴⹗㌲⸰㈲㬸㐠圮㈮〳㈮㤲※⸴⹗㌲⸰㌲㬰㐠圮㈮〳㈮ㄳ※⸴⹗㌲⸰㌲㬶⸴⹗㌲⸰㌲㬷⸴⹗㌲⸰㌲㬸㐠圮㈮〳㈮㤳※⸴⹗㌲⸰㔱㬴㐠圮㈮〳ㄮ㜵※⸴⹗㌲⸰㘱㬶⸴⹗㌲⸰㘱㬹⸴⹗㌲⸰㜱㬲㐠圮㈮〳ㄮ㔷※⸴⹗㌲⸰㐲㬰㐠圮㈮〳㈮㐴※⸴⹗㌲⸱㈲㬸⸴⹗㌲⸱㈲㬹⸴⹗㌲⸱㌲㬰㐠圮㈮ㄳ㈮ㄳ※⸴⹗㌲⸱㌲㬶㐠圮㈮ㄳ㈮㜳※⸴⹗㌲⸱㌲㬸⸴⹗㌲⸱㌲㬹⸴⹗㌲⸱㔱㬴㐠圮㈮ㄳㄮ㜵※⸴⹗㌲⸱㘱㬶㐠圮㈮ㄳㄮ㤶※⸴⹗㌲⸱㜱㬲⸴⹗㌲⸱㜱㬵⸴⹗㌲⸱㐲㬰㐠圮㈮ㄳ㈮㐴※⸴⹗㌲⸶㈲㬸㐠圮㈮㘳㈮㤲※⸴⹗㌲⸶㌲㬰⸴⹗㌲⸶㌲㬱⸴⹗㌲⸶㌲㬶㐠圮㈮㘳㈮㜳※⸴⹗㌲⸶㌲㬸㐠圮㈮㘳㈮㤳※⸴⹗㌲⸶㔱㬴⸴⹗㌲⸶㔱㬷⸴⹗㌲⸶㘱㬶㐠圮㈮㘳ㄮ㤶※⸴⹗㌲⸶㜱㬲㐠圮㈮㘳ㄮ㔷※⸴⹗㌲⸶㐲㬰⸴⹗㌲⸶㐲㬴⸴⹗㌲⸷㈲㬸㐠圮㈮㜳㈮㤲※⸴⹗㌲⸷㌲㬰㐠圮㈮㜳㈮ㄳ※⸴⹗㌲⸷㌲㬶⸴⹗㌲⸷㌲㬷⸴⹗㌲⸷㌲㬸㐠圮㈮㜳㈮㤳※⸴⹗㌲⸷㔱㬴㐠圮㈮㜳ㄮ㜵※⸴⹗㌲⸷㘱㬶⸴⹗㌲⸷㘱㬹⸴⹗㌲⸷㜱㬲㐠圮㈮㜳ㄮ㔷※⸴⹗㌲⸷㐲㬰㐠圮㈮㜳㈮㐴※⸴⹗㌲⸸㈲㬸⸴⹗㌲⸸㈲㬹⸴⹗㌲⸸㌲㬰㐠圮㈮㠳㈮ㄳ※⸴⹗㌲⸸㌲㬶㐠圮㈮㠳㈮㜳※⸴⹗㌲⸸㌲㬸⸴⹗㌲⸸㌲㬹⸴⹗㌲⸸㔱㬴㐠圮㈮㠳ㄮ㜵※⸴⹗㌲⸸㘱㬶㐠圮㈮㠳ㄮ㤶※⸴⹗㌲⸸㜱㬲⸴⹗㌲⸸㜱㬵⸴⹗㌲⸸㐲㬰㐠圮㈮㠳㈮㐴※⸴⹗㌲⸹㈲㬸㐠圮㈮㤳㈮㤲※⸴⹗㌲⸹㌲㬰⸴⹗㌲⸹㌲㬱⸴⹗㌲⸹㌲㬶㐠圮㈮㤳㈮㜳※⸴⹗㌲⸹㌲㬸㐠圮㈮㤳㈮㤳※⸴⹗㌲⸹㔱㬴⸴⹗㌲⸹㔱㬷⸴⹗㌲⸹㘱㬶㐠圮㈮㤳ㄮ㤶※⸴⹗㌲⸹㜱㬲㐠圮㈮㤳ㄮ㔷※⸴⹗㌲⸹㐲㬰⸴⹗㌲⸹㐲㬴⸴⹗㔱⸴㈲㬸㐠圮ㄮ㐵㈮㤲※⸴⹗㔱⸴㌲㬰㐠圮ㄮ㐵㈮ㄳ※⸴⹗㔱⸴㌲㬶⸴⹗㔱⸴㌲㬷⸴⹗㔱⸴㌲㬸㐠圮ㄮ㐵㈮㤳※⸴⹗㔱⸴㔱㬴㐠圮ㄮ㐵ㄮ㜵※⸴⹗㔱⸴㘱㬶⸴⹗㔱⸴㘱㬹⸴⹗㔱⸴㜱㬲㐠圮ㄮ㐵ㄮ㔷※⸴⹗㔱⸴㐲㬰㐠圮ㄮ㐵㈮㐴※⸴⹗㔱⸷㈲㬸⸴⹗㔱⸷㈲㬹⸴⹗㔱⸷㌲㬰㐠圮ㄮ㜵㈮ㄳ※⸴⹗㔱⸷㌲㬶㐠圮ㄮ㜵㈮㜳※⸴⹗㔱⸷㌲㬸⸴⹗㔱⸷㌲㬹⸴⹗㔱⸷㔱㬴㐠圮ㄮ㜵ㄮ㜵※⸴⹗㔱⸷㘱㬶㐠圮ㄮ㜵ㄮ㤶※⸴⹗㔱⸷㜱㬲⸴⹗㔱⸷㜱㬵⸴⹗㔱⸷㐲㬰㐠圮ㄮ㜵㈮㐴※⸴⹗㘱⸶㈲㬸㐠圮ㄮ㘶㈮㤲※⸴⹗㘱⸶㌲㬰⸴⹗㘱⸶㌲㬱⸴⹗㘱⸶㌲㬶㐠圮ㄮ㘶㈮㜳※⸴⹗㘱⸶㌲㬸㐠圮ㄮ㘶㈮㤳※⸴⹗㘱⸶㔱㬴⸴⹗㘱⸶㔱㬷⸴⹗㘱⸶㘱㬶㐠圮ㄮ㘶ㄮ㤶※⸴⹗㘱⸶㜱㬲㐠圮ㄮ㘶ㄮ㔷※⸴⹗㘱⸶㐲㬰⸴⹗㘱⸶㐲㬴⸴⹗㘱⸹㈲㬸㐠圮ㄮ㤶㈮㤲※⸴⹗㘱⸹㌲㬰㐠圮ㄮ㤶㈮��※⸴⹗㘱⸹㌲㬶⸴⹗㘱⸹㌲㬷⸴⹗㘱⸹㌲㬸㐠圮ㄮ㤶㈮㤳※⸴⹗㘱⸹㔱㬴㐠圮ㄮ㤶ㄮ㜵※⸴⹗㘱⸹㘱㬶⸴⹗㘱⸹㘱㬹⸴⹗㘱⸹㜱㬲㐠圮ㄮ㤶ㄮ㔷※⸴⹗㘱⸹㐲㬰㐠圮ㄮ㤶㈮㐴※⸴⹗㜱⸲㈲㬸⸴⹗㜱⸲㈲㬹⸴⹗㜱⸲㌲㬰㐠圮ㄮ㈷㈮ㄳ※⸴⹗㜱⸲㌲㬶㐠圮ㄮ㈷㈮㜳※⸴⹗㜱⸲㌲㬸⸴⹗㜱⸲㌲㬹⸴⹗㜱⸲㔱㬴㐠圮ㄮ㈷ㄮ㜵※⸴⹗㜱⸲㘱㬶㐠圮ㄮ㈷ㄮ㤶※⸴⹗㜱⸲㜱㬲⸴⹗㜱⸲㜱㬵⸴⹗㜱⸲㐲㬰㐠圮ㄮ㈷㈮㐴※⸴⹗㜱⸵㈲㬸㐠圮ㄮ㔷㈮㤲※⸴⹗㜱⸵㌲㬰⸴⹗㜱⸵㌲㬱⸴⹗㜱⸵㌲㬶㐠圮ㄮ㔷㈮㜳※⸴⹗㜱⸵㌲㬸㐠圮ㄮ㔷㈮㤳※⸴⹗㜱⸵㔱㬴⸴⹗㜱⸵㔱㬷⸴⹗㜱⸵㘱㬶㐠圮ㄮ㔷ㄮ㤶※⸴⹗㜱⸵㜱㬲㐠圮ㄮ㔷ㄮ㔷※⸴⹗㜱⸵㐲㬰⸴⹗㜱⸵㐲㬴⸴⹗㐲⸰㈲㬸㐠圮㈮〴㈮㤲※⸴⹗㐲⸰㌲㬰㐠圮㈮〴㈮ㄳ※⸴⹗㐲⸰㌲㬶㐠圮㈮〴㈮㜳㐻圮㈮〴㈮㠳㐻圮㈮〴㈮㤳※⸴⹗㐲⸰㔱㬴㐠圮㈮〴ㄮ㜵※⸴⹗㐲⸰㘱㬶㐠圮㈮〴ㄮ㤶㐻圮㈮〴ㄮ㈷㐻圮㈮〴ㄮ㔷※⸴⹗㐲⸰㐲㬰㐠圮㈮〴㈮㐴※⸴⹗㐲⸴㈲㬸㐠圮㈮㐴㈮㤲㐻圮㈮㐴㈮〳㐻圮㈮㐴㈮ㄳ※⸴⹗㐲⸴㌲㬶㐠圮㈮㐴㈮㜳※⸴⹗㐲⸴㌲㬸㐠圮㈮㐴㈮㤳㐻圮㈮㐴ㄮ㐵※⸴⹗㐲⸴㔱㬷⸴⹗㐲⸴㘱㬶㐠圮㈮㐴ㄮ㤶※⸴⹗㐲⸴㜱㬲㐠圮㈮㐴ㄮ㔷㐻圮㈮㐴㈮〴※⸴⹗㐲⸴㐲芀㰊䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖 袼볯躼볯꺁菣궃菣ꦃ菣낂볯㲉牢ਾ⸴⹙㈲⸸㈲㬸⸴⹙㈲⸸㈲㬹⸴⹙㈲⸸㌲㬰㐠央㈮㠲㈮ㄳ※⸴⹙㈲⸸㌲㬶㐠央㈮㠲㈮㜳※⸴⹙㈲⸸㌲㬸⸴⹙㈲⸸㌲㬹⸴⹙㈲⸸㔱㬴㐠央㈮㠲ㄮ㜵※⸴⹙㈲⸸㘱㬶㐠央㈮㠲ㄮ㤶※⸴⹙㈲⸸㜱㬲⸴⹙㈲⸸㜱㬵⸴⹙㈲⸸㐲㬰㐠央㈮㠲㈮㐴※⸴⹙㈲⸹㈲㬸㐠央㈮㤲㈮㤲※⸴⹙㈲⸹㌲㬰⸴⹙㈲⸹㌲㬱⸴⹙㈲⸹㌲㬶㐠央㈮㤲㈮㜳※⸴⹙㈲⸹㌲㬸㐠央㈮㤲㈮㤳※⸴⹙㈲⸹㔱㬴⸴⹙㈲⸹㔱㬷⸴⹙㈲⸹㘱㬶㐠央㈮㤲ㄮ㤶※⸴⹙㈲⸹㜱㬲㐠央㈮㤲ㄮ㔷※⸴⹙㈲⸹㐲㬰⸴⹙㈲⸹㐲㬴⸴⹙㌲⸰㈲㬸㐠央㈮〳㈮㤲※⸴⹙㌲⸰㌲㬰㐠央㈮〳㈮ㄳ※⸴⹙㌲⸰㌲㬶⸴⹙㌲⸰㌲㬷⸴⹙㌲⸰㌲㬸㐠央㈮〳㈮㤳※⸴⹙㌲⸰㔱㬴㐠央㈮〳ㄮ㜵※⸴⹙㌲⸰㘱㬶⸴⹙㌲⸰㘱㬹⸴⹙㌲⸰㜱㬲㐠央㈮〳ㄮ㔷※⸴⹙㌲⸰㐲㬰㐠央㈮〳㈮㐴※⸴⹙㌲⸱㈲㬸⸴⹙㌲⸱㈲㬹⸴⹙㌲⸱㌲㬰㐠央㈮ㄳ㈮ㄳ※⸴⹙㌲⸱㌲㬶㐠央㈮ㄳ㈮㜳※⸴⹙㌲⸱㌲㬸⸴⹙㌲⸱㌲㬹⸴⹙㌲⸱㔱㬴㐠央㈮ㄳㄮ㜵※⸴⹙㌲⸱㘱㬶㐠央㈮ㄳㄮ㤶※⸴⹙㌲⸱㜱㬲⸴⹙㌲⸱㜱㬵⸴⹙㌲⸱㐲㬰㐠央㈮ㄳ㈮㐴※⸴⹙㌲⸶㈲㬸㐠央㈮㘳㈮㤲※⸴⹙㌲⸶㌲㬰⸴⹙㌲⸶㌲㬱⸴⹙㌲⸶㌲㬶㐠央㈮㘳㈮㜳※⸴⹙㌲⸶㌲㬸㐠央㈮㘳㈮㤳※⸴⹙㌲⸶㔱㬴⸴⹙㌲⸶㔱㬷⸴⹙㌲⸶㘱㬶㐠央㈮㘳ㄮ㤶※⸴⹙㌲⸶㜱㬲㐠央㈮㘳ㄮ㔷※⸴⹙㌲⸶㐲㬰⸴⹙㌲⸶㐲㬴⸴⹙㌲⸷㈲㬸㐠央㈮㜳㈮㤲※⸴⹙㌲⸷㌲㬰㐠央㈮㜳㈮ㄳ※⸴⹙㌲⸷㌲㬶⸴⹙㌲⸷㌲㬷⸴⹙㌲⸷㌲㬸㐠央㈮㜳㈮㤳※⸴⹙㌲⸷㔱㬴㐠央㈮㜳ㄮ㜵※⸴⹙㌲⸷㘱㬶㐠央㈮㜳ㄮ㤶㐻央㈮㜳ㄮ㈷㐻央㈮㜳ㄮ㔷※⸴⹙㌲⸷㐲㬰㐠央㈮㜳㈮㐴※⸴⹙㌲⸸㈲㬸㐠央㈮㠳㈮㤲㐻央㈮㠳㈮〳㐻央㈮㠳㈮ㄳ※⸴⹙㌲⸸㌲㬶㐠央㈮㠳㈮㜳※⸴⹙㌲⸸㌲㬸㐠央㈮㠳㈮㤳㐻央㈮㠳ㄮ㐵㐻央㈮㠳ㄮ㜵※⸴⹙㌲⸸㘱㬶㐠央㈮㠳ㄮ㤶※⸴⹙㌲⸸㜱㬲㐠央㈮㠳ㄮ㔷㐻央㈮㠳㈮〴※⸴⹙㌲⸸㐲㬴⸴⹙㌲⸹㈲㬸㐠央㈮㤳㈮㤲※⸴⹙㌲⸹㌲㬰㐠央㈮㤳㈮ㄳ㐻央㈮㤳㈮㘳※⸴⹙㌲⸹㌲㬷⸴⹙㌲⸹㌲㬸㐠央㈮㤳㈮㤳※⸴⹙㌲⸹㔱㬴㐠央㈮㤳ㄮ㜵㐻央㈮㤳ㄮ㘶※⸴⹙㌲⸹㘱㬹⸴⹙㌲⸹㜱㬲㐠央㈮㤳ㄮ㔷※⸴⹙㌲⸹㐲㬰㐠央㈮㤳㈮㐴㐻央ㄮ㐵㈮㠲※⸴⹙㔱⸴㈲㬹⸴⹙㔱⸴㌲㬰㐠央ㄮ㐵㈮ㄳ※⸴⹙㔱⸴㌲㬶㐠央��㐵㈮㜳㐻央ㄮ㐵㈮㠳※⸴⹙㔱⸴㌲㬹⸴⹙㔱⸴㔱㬴㐠央ㄮ㐵ㄮ㜵※⸴⹙㔱⸴㘱㬶㐠央ㄮ㐵ㄮ㤶㐻央ㄮ㐵ㄮ㈷※⸴⹙㔱⸴㜱㬵⸴⹙㔱⸴㐲㬰㐠央ㄮ㐵㈮㐴※⸴⹙㔱⸷㈲㬸㐠央ㄮ㜵㈮㤲㐻央ㄮ㜵㈮〳※⸴⹙㔱⸷㌲㬱⸴⹙㔱⸷㌲㬶㐠央ㄮ㜵㈮㜳※⸴⹙㔱⸷㌲㬸㐠央ㄮ㜵㈮㤳㐻央ㄮ㜵ㄮ㐵※⸴⹙㔱⸷㔱㬷⸴⹙㔱⸷㘱㬶㐠央ㄮ㜵ㄮ㤶※⸴⹙㔱⸷㜱㬲㐠央ㄮ㜵ㄮ㔷㐻央ㄮ㜵㈮〴※⸴⹙㔱⸷㐲㬴⸴⹙㘱⸶㈲㬸㐠央ㄮ㘶㈮㤲※⸴⹙㘱⸶㌲㬰㐠央ㄮ㘶㈮ㄳ㐻央ㄮ㘶㈮㘳※⸴⹙㘱⸶㌲㬷⸴⹙㘱⸶㌲㬸㐠央ㄮ㘶㈮㤳※⸴⹙㘱⸶㔱㬴㐠央ㄮ㘶ㄮ㜵㐻央ㄮ㘶ㄮ㘶※⸴⹙㘱⸶㘱㬹⸴⹙㘱⸶㜱㬲㐠央ㄮ㘶ㄮ㔷※⸴⹙㘱⸶㐲㬰㐠央ㄮ㘶㈮㐴㐻央ㄮ㤶㈮㠲※⸴⹙㘱⸹㈲㬹⸴⹙㘱⸹㌲㬰㐠央ㄮ㤶㈮ㄳ※⸴⹙㘱⸹㌲㬶㐠央ㄮ㤶㈮㜳㐻央ㄮ㤶㈮㠳※⸴⹙㘱⸹㌲㬹⸴⹙㘱⸹㔱㬴㐠央ㄮ㤶ㄮ㜵※⸴⹙㘱⸹㘱㬶㐠央ㄮ㤶ㄮ㤶㐻央ㄮ㤶ㄮ㈷※⸴⹙㘱⸹㜱㬵⸴⹙㘱⸹㐲㬰㐠央ㄮ㤶㈮㐴※⸴⹙㜱⸲㈲㬸㐠央ㄮ㈷㈮㤲㐻央ㄮ㈷㈮〳※⸴⹙㜱⸲㌲㬱⸴⹙㜱⸲㌲㬶㐠央ㄮ㈷㈮㜳※⸴⹙㜱⸲㌲㬸㐠央ㄮ㈷㈮㤳㐻央ㄮ㈷ㄮ㐵※⸴⹙㜱⸲㔱㬷⸴⹙㜱⸲㘱㬶㐠央ㄮ㈷ㄮ㤶※⸴⹙㜱⸲㜱㬲㐠央ㄮ㈷ㄮ㔷㐻央ㄮ㈷㈮〴※⸴⹙㜱⸲㐲㬴⸴⹙㜱⸵㈲㬸㐠央ㄮ㔷㈮㤲※⸴⹙㜱⸵㌲㬰㐠央ㄮ㔷㈮ㄳ㐻央ㄮ㔷㈮㘳※⸴⹙㜱⸵㌲㬷⸴⹙㜱⸵㌲㬸㐠央ㄮ㔷㈮㤳※⸴⹙㜱⸵㔱㬴㐠央ㄮ㔷ㄮ㜵㐻央ㄮ㔷ㄮ㘶※⸴⹙㜱⸵㘱㬹⸴⹙㜱⸵㜱㬲㐠央ㄮ㔷ㄮ㔷※⸴⹙㜱⸵㐲㬰㐠央ㄮ㔷㈮㐴㐻央㈮〴㈮㠲※⸴⹙㐲⸰㈲㬹⸴⹙㐲⸰㌲㬰㐠央㈮〴㈮ㄳ※⸴⹙㐲⸰㌲㬶㐠央㈮〴㈮㜳㐻央㈮〴㈮㠳※⸴⹙㐲⸰㌲㬹⸴⹙㐲⸰㔱㬴㐠央㈮〴ㄮ㜵※⸴⹙㐲⸰㘱㬶㐠央㈮〴ㄮ㤶㐻央㈮〴ㄮ㈷※⸴⹙㐲⸰㜱㬵⸴⹙㐲⸰㐲㬰㐠央㈮〴㈮㐴※⸴⹙㐲⸴㈲㬸㐠央㈮㐴㈮㤲㐻央㈮㐴㈮〳※⸴⹙㐲⸴㌲㬱⸴⹙㐲⸴㌲㬶㐠央㈮㐴㈮㜳※⸴⹙㐲⸴㌲㬸㐠央㈮㐴㈮㤳㐻央㈮㐴ㄮ㐵※⸴⹙㐲⸴㔱㬷⸴⹙㐲⸴㘱㬶㐠央㈮㐴ㄮ㤶※⸴⹙㐲⸴㜱㬲㐠央㈮㐴ㄮ㔷㐻央㈮㐴㈮〴※⸴⹙㐲⸴㐲芀㰊䥄㹖胣銼볯馼볯醀⼼䥄㹖 袼볯躼볯꺁菣궃菣ꦃ菣낂볯㲉牢ਾ⸵⹂㈲⸸㈲㬸⸵⹂㈲⸸㈲㬹⸵⹂㈲⸸㌲㬰㔠䈮㈮㠲㈮ㄳ※⸵⹂㈲⸸㌲㬶㔠䈮㈮㠲㈮㜳※⸵⹂㈲⸸㌲㬸⸵⹂㈲⸸㌲㬹⸵⹂㈲⸸㔱㬴㔠䈮㈮㠲ㄮ㜵※⸵⹂㈲⸸㘱㬶㔠䈮㈮㠲ㄮ㤶※⸵⹂㈲⸸㜱㬲⸵⹂㈲⸸㜱㬵⸵⹂㈲⸸㐲㬰㔠䈮㈮㠲㈮㐴※⸵⹂㈲⸹㈲㬸㔠䈮㈮㤲㈮㤲※⸵⹂㈲⸹㌲㬰⸵⹂㈲⸹㌲㬱⸵⹂㈲⸹㌲㬶㔠䈮㈮㤲㈮㜳※⸵⹂㈲⸹㌲㬸㔠䈮㈮㤲㈮㤳※⸵⹂㈲⸹㔱㬴⸵⹂㈲⸹㔱㬷⸵⹂㈲⸹㘱㬶㔠䈮㈮㤲ㄮ㤶※⸵⹂㈲⸹㜱㬲㔠䈮㈮㤲ㄮ㔷※⸵⹂㈲⸹㐲㬰⸵⹂㈲⸹㐲㬴⸵⹂㌲⸰㈲㬸㔠䈮㈮〳㈮㤲※⸵⹂㌲⸰㌲㬰㔠䈮㈮〳㈮ㄳ※⸵⹂㌲⸰㌲㬶⸵⹂㌲⸰㌲㬷⸵⹂㌲⸰㌲㬸㔠䈮㈮〳㈮㤳※⸵⹂㌲⸰㔱㬴㔠䈮㈮〳ㄮ㜵※⸵⹂㌲⸰㘱㬶⸵⹂㌲⸰㘱㬹⸵⹂㌲⸰㜱㬲㔠䈮㈮〳ㄮ㔷※⸵⹂㌲⸰㐲㬰㔠䈮㈮〳㈮㐴※⸵⹂㌲⸱㈲㬸⸵⹂㌲⸱㈲㬹⸵⹂㌲⸱㌲㬰㔠䈮㈮ㄳ㈮ㄳ※⸵⹂㌲⸱㌲㬶㔠䈮㈮ㄳ㈮㜳※⸵⹂㌲⸱㌲㬸⸵⹂㌲⸱㌲㬹⸵⹂㌲⸱㔱㬴㔠䈮㈮ㄳㄮ㜵※⸵⹂㌲⸱㘱㬶㔠䈮㈮ㄳㄮ㤶※⸵⹂㌲⸱㜱㬲⸵⹂㌲⸱㜱㬵⸵⹂㌲⸱㐲㬰㔠䈮㈮ㄳ㈮㐴※⸵⹂㌲⸶㈲㬸㔠䈮㈮㘳㈮㤲※⸵⹂㌲⸶㌲㬰⸵⹂㌲⸶㌲㬱⸵⹂㌲⸶㌲㬶㔠䈮㈮㘳㈮㜳※⸵⹂㌲⸶㌲㬸㔠䈮㈮㘳㈮㤳※⸵⹂㌲⸶㔱㬴⸵⹂㌲⸶㔱㬷⸵⹂㌲⸶㘱㬶㔠䈮㈮㘳ㄮ㤶※⸵⹂㌲⸶㜱㬲㔠䈮㈮㘳ㄮ㔷※⸵⹂㌲⸶㐲㬰⸵⹂㌲⸶㐲㬴⸵⹂㌲⸷㈲㬸㔠䈮㈮㜳㈮㤲※⸵⹂㌲⸷㌲㬰㔠䈮㈮㜳㈮ㄳ※⸵⹂㌲⸷㌲㬶⸵⹂㌲⸷㌲㬷⸵⹂㌲⸷㌲㬸��䈮㈮㜳㈮㤳※⸵⹂㌲⸷㔱㬴㔠䈮㈮㜳ㄮ㜵※⸵⹂㌲⸷㘱㬶⸵⹂㌲⸷㘱㬹⸵⹂㌲⸷㜱㬲㔠䈮㈮㜳ㄮ㔷※⸵⹂㌲⸷㐲㬰㔠䈮㈮㜳㈮㐴※⸵⹂㌲⸸㈲㬸⸵⹂㌲⸸㈲㬹⸵⹂㌲⸸㌲㬰㔠䈮㈮㠳㈮ㄳ※⸵⹂㌲⸸㌲㬶㔠䈮㈮㠳㈮㜳※⸵⹂㌲⸸㌲㬸⸵⹂㌲⸸㌲㬹⸵⹂㌲⸸㔱㬴㔠䈮㈮㠳ㄮ㜵※⸵⹂㌲⸸㘱㬶㔠䈮㈮㠳ㄮ㤶※⸵⹂㌲⸸㜱㬲⸵⹂㌲⸸㜱㬵⸵⹂㌲⸸㐲㬰㔠䈮㈮㠳㈮㐴※⸵⹂㌲⸹㈲㬸㔠䈮㈮㤳㈮㤲※⸵⹂㌲⸹㌲㬰⸵⹂㌲⸹㌲㬱⸵⹂㌲⸹㌲㬶㔠䈮㈮㤳㈮㜳※⸵⹂㌲⸹㌲㬸㔠䈮㈮㤳㈮㤳※⸵⹂㌲⸹㔱㬴⸵⹂㌲⸹㔱㬷⸵⹂㌲⸹㘱㬶㔠䈮㈮㤳ㄮ㤶※⸵⹂㌲⸹㜱㬲㔠䈮㈮㤳ㄮ㔷※⸵⹂㌲⸹㐲㬰⸵⹂㌲⸹㐲㬴⸵⹂㔱⸴㈲㬸㔠䈮ㄮ㐵㈮㤲※⸵⹂㔱⸴㌲㬰㔠䈮ㄮ㐵㈮ㄳ※⸵⹂㔱⸴㌲㬶⸵⹂㔱⸴㌲㬷⸵⹂㔱⸴㌲㬸㔠䈮ㄮ㐵㈮㤳※⸵⹂㔱⸴㔱㬴㔠䈮ㄮ㐵ㄮ㜵※⸵⹂㔱⸴㘱㬶⸵⹂㔱⸴㘱㬹⸵⹂㔱⸴㜱㬲㔠䈮ㄮ㐵ㄮ㔷※⸵⹂㔱⸴㐲㬰㔠䈮ㄮ㐵㈮㐴※⸵⹂㔱⸷㈲㬸⸵⹂㔱⸷㈲㬹⸵⹂㔱⸷㌲㬰㔠䈮ㄮ㜵㈮ㄳ※⸵⹂㔱⸷㌲㬶㔠䈮ㄮ㜵㈮㜳※⸵⹂㔱⸷㌲㬸⸵⹂㔱⸷㌲㬹⸵⹂㔱⸷㔱㬴㔠䈮ㄮ㜵ㄮ㜵※⸵⹂㔱⸷㘱㬶㔠䈮ㄮ㜵ㄮ㤶※⸵⹂㔱⸷㜱㬲⸵⹂㔱⸷㜱㬵⸵⹂㔱⸷㐲㬰㔠䈮ㄮ㜵㈮㐴※⸵⹂㘱⸶㈲㬸㔠䈮ㄮ㘶㈮㤲※⸵⹂㘱⸶㌲㬰⸵⹂㘱⸶㌲㬱⸵⹂㘱⸶㌲㬶㔠䈮ㄮ㘶㈮㜳※⸵⹂㘱⸶㌲㬸㔠䈮ㄮ㘶㈮㤳※⸵⹂㘱⸶㔱㬴⸵⹂㘱⸶㔱㬷⸵⹂㘱⸶㘱㬶㔠䈮ㄮ㘶ㄮ㤶※⸵⹂㘱⸶㜱㬲㔠䈮ㄮ㘶ㄮ㔷※⸵⹂㘱⸶㐲㬰⸵⹂㘱⸶㐲㬴⸵⹂㘱⸹㈲㬸㔠䈮ㄮ㤶㈮㤲※⸵⹂㘱⸹㌲㬰㔠䈮ㄮ㤶㈮ㄳ※⸵⹂㘱⸹㌲㬶⸵⹂㘱⸹㌲㬷⸵⹂㘱⸹㌲㬸㔠䈮ㄮ㤶㈮㤳※⸵⹂㘱⸹㔱㬴㔠䈮ㄮ㤶ㄮ㜵※⸵⹂㘱⸹㘱㬶⸵⹂㘱⸹㘱㬹⸵⹂㘱⸹㜱㬲㔠䈮ㄮ㤶ㄮ㔷※⸵⹂㘱⸹㐲㬰㔠䈮ㄮ㤶㈮㐴※⸵⹂㜱⸲㈲㬸⸵⹂㜱⸲㈲㬹⸵⹂㜱⸲㌲㬰㔠䈮ㄮ㈷㈮ㄳ※⸵⹂㜱⸲㌲㬶㔠䈮ㄮ㈷㈮㜳※⸵⹂㜱⸲㌲㬸⸵⹂㜱⸲㌲㬹⸵⹂㜱⸲㔱㬴㔠䈮ㄮ㈷ㄮ㜵※⸵⹂㜱⸲㘱㬶㔠䈮ㄮ㈷ㄮ㤶※⸵⹂㜱⸲㜱㬲⸵⹂㜱⸲㜱㬵⸵⹂㜱⸲㐲㬰㔠䈮ㄮ㈷㈮㐴※⸵⹂㜱⸵㈲㬸㔠䈮ㄮ㔷㈮㤲※⸵⹂㜱⸵㌲㬰⸵⹂㜱⸵㌲㬱⸵⹂㜱⸵㌲㬶㔠䈮ㄮ㔷㈮㜳※⸵⹂㜱⸵㌲㬸㔠䈮ㄮ㔷㈮㤳※⸵⹂㜱⸵㔱㬴⸵⹂㜱⸵㔱㬷⸵⹂㜱⸵㘱㬶㔠䈮ㄮ㔷ㄮ㤶※⸵⹂㜱⸵㜱㬲㔠䈮ㄮ㔷ㄮ㔷※⸵⹂㜱⸵㐲㬰⸵⹂㜱⸵㐲㬴⸵⹂㐲⸰㈲㬸㔠䈮㈮〴㈮㤲※⸵⹂㐲⸰㌲㬰㔠䈮㈮〴㈮ㄳ※⸵⹂㐲⸰㌲㬶⸵⹂㐲⸰㌲㬷⸵⹂㐲⸰㌲㬸㔠䈮㈮〴㈮㤳※⸵⹂㐲⸰㔱㬴㔠䈮㈮〴ㄮ㜵※⸵⹂㐲⸰㘱㬶⸵⹂㐲⸰㘱㬹⸵⹂㐲⸰㜱㬲㔠䈮㈮〴ㄮ㔷※⸵⹂㐲⸰㐲㬰㔠䈮㈮〴㈮㐴※⸵⹂㐲⸴㈲㬸⸵⹂㐲⸴㈲㬹⸵⹂㐲⸴㌲㬰㔠䈮㈮㐴㈮ㄳ※⸵⹂㐲⸴㌲㬶㔠䈮㈮㐴㈮㜳※⸵⹂㐲⸴㌲㬸⸵⹂㐲⸴㌲㬹⸵⹂㐲⸴㔱㬴㔠䈮㈮㐴ㄮ㜵※⸵⹂㐲⸴㘱㬶㔠䈮㈮㐴ㄮ㤶※⸵⹂㐲⸴㜱㬲⸵⹂㐲⸴㜱㬵⸵⹂㐲⸴㐲㬰㔠䈮㈮㐴㈮㐴胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯閼볯꒼臣鞃菣覃菣莃苣覼戼㹲㔊䐮㈮㠲㈮㠲㔻䐮㈮㠲㈮㤲㔻䐮㈮㠲㈮〳※⸵⹄㈲⸸㌲㬱㔠䐮㈮㠲㈮㘳※⸵⹄㈲⸸㌲㬷㔠䐮㈮㠲㈮㠳㔻䐮㈮㠲㈮㤳㔻䐮㈮㠲ㄮ㐵※⸵⹄㈲⸸㔱㬷㔠䐮㈮㠲ㄮ㘶※⸵⹄㈲⸸㘱㬹㔠䐮㈮㠲ㄮ㈷㔻䐮㈮㠲ㄮ㔷㔻䐮㈮㠲㈮〴※⸵⹄㈲⸸㐲㬴㔠䐮㈮㤲㈮㠲※⸵⹄㈲⸹㈲㬹㔠䐮㈮㤲㈮〳㔻䐮㈮㤲㈮ㄳ㔻䐮㈮㤲㈮㘳※⸵⹄㈲⸹㌲㬷㔠䐮㈮㤲㈮㠳※⸵⹄㈲⸹㌲㬹㔠䐮㈮㤲ㄮ㐵㔻䐮㈮㤲ㄮ㜵㔻䐮㈮㤲ㄮ㘶※⸵⹄㈲⸹㘱㬹㔠䐮㈮㤲ㄮ㈷※⸵⹄㈲⸹㜱㬵㔠䐮㈮㤲㈮〴㔻䐮㈮㤲㈮㐴㔻䐮㈮〳㈮㠲※⸵⹄㌲⸰㈲㬹㔠䐮㈮〳㈮〳※⸵⹄㌲⸰㌲㬱㔠䐮㈮〳㈮㘳㔻䐮㈮〳㈮㜳㔻䐮㈮〳㈮㠳※⸵⹄㌲⸰㌲㬹㔠䐮㈮〳��㐵※⸵⹄㌲⸰㔱㬷㔠䐮㈮〳ㄮ㘶㔻䐮㈮〳ㄮ㤶㔻䐮㈮〳ㄮ㈷※⸵⹄㌲⸰㜱㬵㔠䐮㈮〳㈮〴※⸵⹄㌲⸰㐲㬴㔠䐮㈮ㄳ㈮㠲㔻䐮㈮ㄳ㈮㤲㔻䐮㈮ㄳ㈮〳※⸵⹄㌲⸱㌲㬱㔠䐮㈮ㄳ㈮㘳※⸵⹄㌲⸱㌲㬷㔠䐮㈮ㄳ㈮㠳㔻䐮㈮ㄳ㈮㤳㔻䐮㈮ㄳㄮ㐵※⸵⹄㌲⸱㔱㬷㔠䐮㈮ㄳㄮ㘶※⸵⹄㌲⸱㘱㬹㔠䐮㈮ㄳㄮ㈷㔻䐮㈮ㄳㄮ㔷㔻䐮㈮ㄳ㈮〴※⸵⹄㌲⸱㐲㬴㔠䐮㈮㘳㈮㠲※⸵⹄㌲⸶㈲㬹㔠䐮㈮㘳㈮〳㔻䐮㈮㘳㈮ㄳ㔻䐮㈮㘳㈮㘳※⸵⹄㌲⸶㌲㬷㔠䐮㈮㘳㈮㠳※⸵⹄㌲⸶㌲㬹㔠䐮㈮㘳ㄮ㐵㔻䐮㈮㘳ㄮ㜵㔻䐮㈮㘳ㄮ㘶※⸵⹄㌲⸶㘱㬹㔠䐮㈮㘳ㄮ㈷※⸵⹄㌲⸶㜱㬵㔠䐮㈮㘳㈮〴㔻䐮㈮㘳㈮㐴㔻䐮㈮㜳㈮㠲※⸵⹄㌲⸷㈲㬹㔠䐮㈮㜳㈮〳※⸵⹄㌲⸷㌲㬱㔠䐮㈮㜳㈮㘳㔻䐮㈮㜳㈮㜳㔻䐮㈮㜳㈮㠳※⸵⹄㌲⸷㌲㬹㔠䐮㈮㜳ㄮ㐵※⸵⹄㌲⸷㔱㬷㔠䐮㈮㜳ㄮ㘶㔻䐮㈮㜳ㄮ㤶㔻䐮㈮㜳ㄮ㈷※⸵⹄㌲⸷㜱㬵㔠䐮㈮㜳㈮〴※⸵⹄㌲⸷㐲㬴㔠䐮㈮㠳㈮㠲㔻䐮㈮㠳㈮㤲㔻䐮㈮㠳㈮〳※⸵⹄㌲⸸㌲㬱㔠䐮㈮㠳㈮㘳※⸵⹄㌲⸸㌲㬷㔠䐮㈮㠳㈮㠳㔻䐮㈮㠳㈮㤳㔻䐮㈮㠳ㄮ㐵※⸵⹄㌲⸸㔱㬷㔠䐮㈮㠳ㄮ㘶※⸵⹄㌲⸸㘱㬹㔠䐮㈮㠳ㄮ㈷㔻䐮㈮㠳ㄮ㔷㔻䐮㈮㠳㈮〴※⸵⹄㌲⸸㐲㬴㔠䐮㈮㤳㈮㠲※⸵⹄㌲⸹㈲㬹㔠䐮㈮㤳㈮〳㔻䐮㈮㤳㈮ㄳ㔻䐮㈮㤳㈮㘳※⸵⹄㌲⸹㌲㬷㔠䐮㈮㤳㈮㠳※⸵⹄㌲⸹㌲㬹㔠䐮㈮㤳ㄮ㐵㔻䐮㈮㤳ㄮ㜵㔻䐮㈮㤳ㄮ㘶※⸵⹄㌲⸹㘱㬹㔠䐮㈮㤳ㄮ㈷※⸵⹄㌲⸹㜱㬵㔠䐮㈮㤳㈮〴㔻䐮㈮㤳㈮㐴㔻䐮ㄮ㐵㈮㠲※⸵⹄㔱⸴㈲㬹㔠䐮ㄮ㐵㈮〳※⸵⹄㔱⸴㌲㬱㔠䐮ㄮ㐵㈮㘳㔻䐮ㄮ㐵㈮㜳㔻䐮ㄮ㐵㈮㠳※⸵⹄㔱⸴㌲㬹㔠䐮ㄮ㐵ㄮ㐵※⸵⹄㔱⸴㔱㬷㔠䐮ㄮ㐵ㄮ㘶㔻䐮ㄮ㐵ㄮ㤶㔻䐮ㄮ㐵ㄮ㈷※⸵⹄㔱⸴㜱㬵㔠䐮ㄮ㐵㈮〴※⸵⹄㔱⸴㐲㬴㔠䐮ㄮ㜵㈮㠲㔻䐮ㄮ㜵㈮㤲㔻䐮ㄮ㜵㈮〳※⸵⹄㔱⸷㌲㬱㔠䐮ㄮ㜵㈮㘳※⸵⹄㔱⸷㌲㬷㔠䐮ㄮ㜵㈮㠳㔻䐮ㄮ㜵㈮㤳㔻䐮ㄮ㜵ㄮ㐵※⸵⹄㔱⸷㔱㬷㔠䐮ㄮ㜵ㄮ㘶※⸵⹄㔱⸷㘱㬹㔠䐮ㄮ㜵ㄮ㈷㔻䐮ㄮ㜵ㄮ㔷㔻䐮ㄮ㜵㈮〴※⸵⹄㔱⸷㐲㬴㔠䐮ㄮ㘶㈮㠲※⸵⹄㘱⸶㈲㬹㔠䐮ㄮ㘶㈮〳㔻䐮ㄮ㘶㈮ㄳ㔻䐮ㄮ㘶㈮㘳※⸵⹄㘱⸶㌲㬷㔠䐮ㄮ㘶㈮㠳※⸵⹄㘱⸶㌲㬹㔠䐮ㄮ㘶ㄮ㐵㔻䐮ㄮ㘶ㄮ㜵㔻䐮ㄮ㘶ㄮ㘶※⸵⹄㘱⸶㘱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㬰㔠伮ㄮ㤶㈮ㄳ※⸵⹏㘱⸹㌲㬶⸵⹏㘱⸹㌲㬷⸵⹏㘱⸹㌲㬸㔠伮ㄮ㤶㈮㤳※⸵⹏㘱⸹㔱㬴㔠伮ㄮ㤶ㄮ㜵※⸵⹏㘱⸹㘱㬶⸵⹏㘱⸹㘱㬹⸵⹏㘱⸹㜱㬲㔠伮ㄮ㤶ㄮ㔷※⸵⹏㘱⸹㐲㬰㔠伮ㄮ㤶㈮㐴※⸵⹏㜱⸲㈲㬸⸵⹏㜱⸲㈲㬹��⹏㜱⸲㌲㬰㔠伮ㄮ㈷㈮ㄳ※⸵⹏㜱⸲㌲㬶㔠伮ㄮ㈷㈮㜳※⸵⹏㜱⸲㌲㬸⸵⹏㜱⸲㌲㬹⸵⹏㜱⸲㔱㬴㔠伮ㄮ㈷ㄮ㜵※⸵⹏㜱⸲㘱㬶㔠伮ㄮ㈷ㄮ㤶※⸵⹏㜱⸲㜱㬲⸵⹏㜱⸲㜱㬵⸵⹏㜱⸲㐲㬰㔠伮ㄮ㈷㈮㐴※⸵⹏㜱⸵㈲㬸㔠伮ㄮ㔷㈮㤲※⸵⹏㜱⸵㌲㬰⸵⹏㜱⸵㌲㬱⸵⹏㜱⸵㌲㬶㔠伮ㄮ㔷㈮㜳※⸵⹏㜱⸵㌲㬸㔠伮ㄮ㔷㈮㤳※⸵⹏㜱⸵㔱㬴⸵⹏㜱⸵㔱㬷⸵⹏㜱⸵㘱㬶㔠伮ㄮ㔷ㄮ㤶※⸵⹏㜱⸵㜱㬲㔠伮ㄮ㔷ㄮ㔷※⸵⹏㜱⸵㐲㬰⸵⹏㜱⸵㐲㬴⸵⹏㐲⸰㈲㬸㔠伮㈮〴㈮㤲※⸵⹏㐲⸰㌲㬰㔠伮㈮〴㈮ㄳ※⸵⹏㐲⸰㌲㬶⸵⹏㐲⸰㌲㬷⸵⹏㐲⸰㌲㬸㔠伮㈮〴㈮㤳※⸵⹏㐲⸰㔱㬴㔠伮㈮〴ㄮ㜵※⸵⹏㐲⸰㘱㬶⸵⹏㐲⸰㘱㬹⸵⹏㐲⸰㜱㬲㔠伮㈮〴ㄮ㔷※⸵⹏㐲⸰㐲㬰㔠伮㈮〴㈮㐴※⸵⹏㐲⸴㈲㬸⸵⹏㐲⸴㈲㬹⸵⹏㐲⸴㌲㬰㔠伮㈮㐴㈮ㄳ※⸵⹏㐲⸴㌲㬶㔠伮㈮㐴㈮㜳※⸵⹏㐲⸴㌲㬸⸵⹏㐲⸴㌲㬹⸵⹏㐲⸴㔱㬴㔠伮㈮㐴ㄮ㜵※⸵⹏㐲⸴㘱㬶㔠伮㈮㐴ㄮ㤶※⸵⹏㐲⸴㜱㬲⸵⹏㐲⸴㜱㬵⸵⹏㐲⸴㐲㬰㔠伮㈮㐴㈮㐴胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯閼볯낼臣鞃菣覃菣莃苣覼戼㹲㔊倮㈮㠲㈮㠲㔻倮㈮㠲㈮㤲㔻倮㈮㠲㈮〳※⸵⹐㈲⸸㌲㬱㔠倮㈮㠲㈮㘳※⸵⹐㈲⸸㌲㬷㔠倮㈮㠲㈮㠳㔻倮㈮㠲㈮㤳㔻倮㈮㠲ㄮ㐵※⸵⹐㈲⸸㔱㬷㔠倮㈮㠲ㄮ㘶※⸵⹐㈲⸸㘱㬹㔠倮㈮㠲ㄮ㈷㔻倮㈮㠲ㄮ㔷㔻倮㈮㠲㈮〴※⸵⹐㈲⸸㐲㬴㔠倮㈮㤲㈮㠲※⸵⹐㈲⸹㈲㬹㔠倮㈮㤲㈮〳㔻倮㈮㤲㈮ㄳ㔻倮㈮㤲㈮㘳※⸵⹐㈲⸹㌲㬷㔠倮㈮㤲㈮㠳※⸵⹐㈲⸹㌲㬹㔠倮㈮㤲ㄮ㐵㔻倮㈮㤲ㄮ㜵㔻倮㈮㤲ㄮ㘶※⸵⹐㈲⸹㘱㬹㔠倮㈮㤲ㄮ㈷※⸵⹐㈲⸹㜱㬵㔠倮㈮㤲㈮〴㔻倮㈮㤲㈮㐴㔻倮㈮〳㈮㠲※⸵⹐㌲⸰㈲㬹㔠倮㈮〳㈮〳※⸵⹐㌲⸰㌲㬱㔠倮㈮〳㈮㘳㔻倮㈮〳㈮㜳㔻倮㈮〳㈮㠳※⸵⹐㌲⸰㌲㬹㔠倮㈮〳ㄮ㐵※⸵⹐㌲⸰㔱㬷㔠倮㈮〳ㄮ㘶㔻倮㈮〳ㄮ㤶㔻倮㈮〳ㄮ㈷※⸵⹐㌲⸰㜱㬵㔠倮㈮〳㈮〴※⸵⹐㌲⸰㐲㬴㔠倮㈮ㄳ㈮㠲㔻倮㈮ㄳ㈮㤲㔻倮㈮ㄳ㈮〳※⸵⹐㌲⸱㌲㬱㔠倮㈮ㄳ㈮㘳※⸵⹐㌲⸱㌲㬷㔠倮㈮ㄳ㈮㠳㔻倮㈮ㄳ㈮㤳㔻倮㈮ㄳㄮ㐵※⸵⹐㌲⸱㔱㬷㔠倮㈮ㄳㄮ㘶※⸵⹐㌲⸱㘱㬹㔠倮㈮ㄳㄮ㈷㔻倮㈮ㄳㄮ㔷㔻倮㈮ㄳ㈮〴※⸵⹐㌲⸱㐲㬴㔠倮㈮㘳㈮㠲※⸵⹐㌲⸶㈲㬹㔠倮㈮㘳㈮〳㔻倮㈮㘳㈮ㄳ㔻倮㈮㘳㈮㘳※⸵⹐㌲⸶㌲㬷㔠倮㈮㘳㈮㠳※⸵⹐㌲⸶㌲㬹㔠倮㈮㘳ㄮ㐵㔻倮㈮㘳ㄮ㜵㔻倮㈮㘳ㄮ㘶※⸵⹐㌲⸶㘱㬹㔠倮㈮㘳ㄮ㈷※⸵⹐㌲⸶㜱㬵㔠倮㈮㘳㈮〴㔻倮㈮㘳㈮㐴㔻倮㈮㜳㈮㠲※⸵⹐㌲⸷㈲㬹㔠倮㈮㜳㈮〳※⸵⹐㌲⸷㌲㬱㔠倮㈮㜳㈮㘳㔻倮㈮㜳㈮㜳㔻倮㈮㜳㈮㠳※⸵⹐㌲⸷㌲㬹㔠倮㈮㜳ㄮ㐵※⸵⹐㌲⸷㔱㬷㔠倮㈮㜳ㄮ㘶㔻倮㈮㜳ㄮ㤶㔻倮㈮㜳ㄮ㈷※⸵⹐㌲⸷㜱㬵㔠倮㈮㜳㈮〴※⸵⹐㌲⸷㐲㬴㔠倮㈮㠳㈮㠲㔻倮㈮㠳㈮㤲㔻倮㈮㠳㈮〳※⸵⹐㌲⸸㌲㬱㔠倮㈮㠳㈮㘳※⸵⹐㌲⸸㌲㬷㔠倮㈮㠳㈮㠳㔻倮㈮㠳㈮㤳㔻倮㈮㠳ㄮ㐵※⸵⹐㌲⸸㔱㬷㔠倮㈮㠳ㄮ㘶※⸵⹐㌲⸸㘱㬹㔠倮㈮㠳ㄮ㈷㔻倮㈮㠳ㄮ㔷㔻倮㈮㠳㈮〴※⸵⹐㌲⸸㐲㬴㔠倮㈮㤳㈮㠲※⸵⹐㌲⸹㈲㬹㔠倮㈮㤳㈮〳㔻倮㈮㤳㈮ㄳ㔻倮㈮㤳㈮㘳※⸵⹐㌲⸹㌲㬷㔠倮㈮㤳㈮㠳※⸵⹐㌲⸹㌲㬹㔠倮㈮㤳ㄮ㐵㔻倮㈮㤳ㄮ㜵㔻倮㈮㤳ㄮ㘶※⸵⹐㌲⸹㘱㬹㔠倮㈮㤳ㄮ㈷※⸵⹐㌲⸹㜱㬵㔠倮㈮㤳㈮〴㔻倮㈮㤳㈮㐴㔻倮ㄮ㐵㈮㠲※⸵⹐㔱⸴㈲㬹㔠倮ㄮ㐵㈮〳※⸵⹐㔱⸴㌲㬱㔠倮ㄮ㐵㈮㘳㔻倮ㄮ㐵㈮㜳㔻倮ㄮ㐵㈮㠳※⸵⹐㔱⸴㌲㬹㔠倮ㄮ㐵ㄮ㐵※⸵⹐㔱⸴㔱㬷㔠倮ㄮ㐵ㄮ㘶㔻倮ㄮ㐵ㄮ㤶㔻倮ㄮ㐵ㄮ㈷※⸵⹐㔱⸴㜱㬵㔠倮ㄮ㐵㈮〴※⸵⹐㔱⸴㐲㬴㔠倮ㄮ㜵㈮㠲㔻倮ㄮ㜵㈮㤲㔻倮ㄮ㜵㈮〳※⸵⹐㔱⸷��㬱㔠倮ㄮ㜵㈮㘳※⸵⹐㔱⸷㌲㬷㔠倮ㄮ㜵㈮㠳㔻倮ㄮ㜵㈮㤳㔻倮ㄮ㜵ㄮ㐵※⸵⹐㔱⸷㔱㬷㔠倮ㄮ㜵ㄮ㘶※⸵⹐㔱⸷㘱㬹㔠倮ㄮ㜵ㄮ㈷㔻倮ㄮ㜵ㄮ㔷㔻倮ㄮ㜵㈮〴※⸵⹐㔱⸷㐲㬴㔠倮ㄮ㘶㈮㠲※⸵⹐㘱⸶㈲㬹㔠倮ㄮ㘶㈮〳㔻倮ㄮ㘶㈮ㄳ㔻倮ㄮ㘶㈮㘳※⸵⹐㘱⸶㌲㬷㔠倮ㄮ㘶㈮㠳※⸵⹐㘱⸶㌲㬹㔠倮ㄮ㘶ㄮ㐵㔻倮ㄮ㘶ㄮ㜵㔻倮ㄮ㘶ㄮ㘶※⸵⹐㘱⸶㘱㬹㔠倮ㄮ㘶ㄮ㈷※⸵⹐㘱⸶㜱㬵㔠倮ㄮ㘶㈮〴㔻倮ㄮ㘶㈮㐴㔻倮ㄮ㤶㈮㠲※⸵⹐㘱⸹㈲㬹㔠倮ㄮ㤶㈮〳※⸵⹐㘱⸹㌲㬱㔠倮ㄮ㤶㈮㘳㔻倮ㄮ㤶㈮㜳㔻倮ㄮ㤶㈮㠳※⸵⹐㘱⸹㌲㬹㔠倮ㄮ㤶ㄮ㐵※⸵⹐㘱⸹㔱㬷㔠倮ㄮ㤶ㄮ㘶㔻倮ㄮ㤶ㄮ㤶㔻倮ㄮ㤶ㄮ㈷※⸵⹐㘱⸹㜱㬵㔠倮ㄮ㤶㈮〴※⸵⹐㘱⸹㐲㬴㔠倮ㄮ㈷㈮㠲㔻倮ㄮ㈷㈮㤲㔻倮ㄮ㈷㈮〳※⸵⹐㜱⸲㌲㬱㔠倮ㄮ㈷㈮㘳※⸵⹐㜱⸲㌲㬷㔠倮ㄮ㈷㈮㠳㔻倮ㄮ㈷㈮㤳㔻倮ㄮ㈷ㄮ㐵※⸵⹐㜱⸲㔱㬷㔠倮ㄮ㈷ㄮ㘶※⸵⹐㜱⸲㘱㬹㔠倮ㄮ㈷ㄮ㈷㔻倮ㄮ㈷ㄮ㔷㔻倮ㄮ㈷㈮〴※⸵⹐㜱⸲㐲㬴㔠倮ㄮ㔷㈮㠲※⸵⹐㜱⸵㈲㬹㔠倮ㄮ㔷㈮〳㔻倮ㄮ㔷㈮ㄳ㔻倮ㄮ㔷㈮㘳※⸵⹐㜱⸵㌲㬷㔠倮ㄮ㔷㈮㠳※⸵⹐㜱⸵㌲㬹㔠倮ㄮ㔷ㄮ㐵㔻倮ㄮ㔷ㄮ㜵㔻倮ㄮ㔷ㄮ㘶※⸵⹐㜱⸵㘱㬹㔠倮ㄮ㔷ㄮ㈷※⸵⹐㜱⸵㜱㬵㔠倮ㄮ㔷㈮〴㔻倮ㄮ㔷㈮㐴㔻倮㈮〴㈮㠲※⸵⹐㐲⸰㈲㬹㔠倮㈮〴㈮〳※⸵⹐㐲⸰㌲㬱㔠倮㈮〴㈮㘳㔻倮㈮〴㈮㜳㔻倮㈮〴㈮㠳※⸵⹐㐲⸰㌲㬹㔠倮㈮〴ㄮ㐵※⸵⹐㐲⸰㔱㬷㔠倮㈮〴ㄮ㘶㔻倮㈮〴ㄮ㤶㔻倮㈮〴ㄮ㈷※⸵⹐㐲⸰㜱㬵㔠倮㈮〴㈮〴※⸵⹐㐲⸰㐲㬴㔠倮㈮㐴㈮㠲㔻倮㈮㐴㈮㤲㔻倮㈮㐴㈮〳※⸵⹐㐲⸴㌲㬱㔠倮㈮㐴㈮㘳※⸵⹐㐲⸴㌲㬷㔠倮㈮㐴㈮㠳㔻倮㈮㐴㈮㤳㔻倮㈮㐴ㄮ㐵※⸵⹐㐲⸴㔱㬷㔠倮㈮㐴ㄮ㘶※⸵⹐㐲⸴㘱㬹㔠倮㈮㐴ㄮ㈷㔻倮㈮㐴ㄮ㔷㔻倮㈮㐴㈮〴※⸵⹐㐲⸴㐲芀㰊䥄㹖胣銼볯馼볯醀⼼䥄㹖 袼볯躼볯꺁菣궃菣ꦃ菣낂볯㲉牢ਾ⸵⹕㈲⸸㈲㬸⸵⹕㈲⸸㈲㬹⸵⹕㈲⸸㌲㬰㔠售㈮㠲㈮ㄳ※⸵⹕㈲⸸㌲㬶㔠售㈮㠲㈮㜳※⸵⹕㈲⸸㌲㬸⸵⹕㈲⸸㌲㬹⸵⹕㈲⸸㔱㬴㔠售㈮㠲ㄮ㜵※⸵⹕㈲⸸㘱㬶㔠售㈮㠲ㄮ㤶※⸵⹕㈲⸸㜱㬲⸵⹕㈲⸸㜱㬵⸵⹕㈲⸸㐲㬰㔠售㈮㠲㈮㐴※⸵⹕㈲⸹㈲㬸㔠售㈮㤲㈮㤲※⸵⹕㈲⸹㌲㬰⸵⹕㈲⸹㌲㬱⸵⹕㈲⸹㌲㬶㔠售㈮㤲㈮㜳※⸵⹕㈲⸹㌲㬸㔠售㈮㤲㈮㤳※⸵⹕㈲⸹㔱㬴⸵⹕㈲⸹㔱㬷⸵⹕㈲⸹㘱㬶㔠售㈮㤲ㄮ㤶※⸵⹕㈲⸹㜱㬲㔠售㈮㤲ㄮ㔷※⸵⹕㈲⸹㐲㬰⸵⹕㈲⸹㐲㬴⸵⹕㌲⸰㈲㬸㔠售㈮〳㈮㤲※⸵⹕㌲⸰㌲㬰㔠售㈮〳㈮ㄳ※⸵⹕㌲⸰㌲㬶⸵⹕㌲⸰㌲㬷⸵⹕㌲⸰㌲㬸㔠售㈮〳㈮㤳※⸵⹕㌲⸰㔱㬴㔠售㈮〳ㄮ㜵※⸵⹕㌲⸰㘱㬶⸵⹕㌲⸰㘱㬹⸵⹕㌲⸰㜱㬲㔠售㈮〳ㄮ㔷※⸵⹕㌲⸰㐲㬰㔠售㈮〳㈮㐴※⸵⹕㌲⸱㈲㬸⸵⹕㌲⸱㈲㬹⸵⹕㌲⸱㌲㬰㔠售㈮ㄳ㈮ㄳ※⸵⹕㌲⸱㌲㬶㔠售㈮ㄳ㈮㜳※⸵⹕㌲⸱㌲㬸⸵⹕㌲⸱㌲㬹⸵⹕㌲⸱㔱㬴㔠售㈮ㄳㄮ㜵※⸵⹕㌲⸱㘱㬶㔠售㈮ㄳㄮ㤶※⸵⹕㌲⸱㜱㬲⸵⹕㌲⸱㜱㬵⸵⹕㌲⸱㐲㬰㔠售㈮ㄳ㈮㐴※⸵⹕㌲⸶㈲㬸㔠售㈮㘳㈮㤲※⸵⹕㌲⸶㌲㬰⸵⹕㌲⸶㌲㬱⸵⹕㌲⸶㌲㬶㔠售㈮㘳㈮㜳※⸵⹕㌲⸶㌲㬸㔠售㈮㘳㈮㤳※⸵⹕㌲⸶㔱㬴⸵⹕㌲⸶㔱㬷⸵⹕㌲⸶㘱㬶㔠售㈮㘳ㄮ㤶※⸵⹕㌲⸶㜱㬲㔠售㈮㘳ㄮ㔷※⸵⹕㌲⸶㐲㬰⸵⹕㌲⸶㐲㬴⸵⹕㌲⸷㈲㬸㔠售㈮㜳㈮㤲※⸵⹕㌲⸷㌲㬰㔠售㈮㜳㈮ㄳ※⸵⹕㌲⸷㌲㬶⸵⹕㌲⸷㌲㬷⸵⹕㌲⸷㌲㬸㔠售㈮㜳㈮㤳※⸵⹕㌲⸷㔱㬴㔠售㈮㜳ㄮ㜵※⸵⹕㌲⸷㘱㬶⸵⹕㌲⸷㘱㬹⸵⹕㌲⸷㜱㬲㔠售㈮㜳ㄮ㔷※⸵⹕㌲⸷㐲㬰㔠售㈮㜳㈮㐴※⸵⹕㌲⸸㈲㬸⸵⹕㌲⸸㈲㬹⸵⹕㌲⸸㌲㬰㔠售㈮㠳㈮ㄳ※⸵⹕㌲⸸㌲㬶㔠售��㠳㈮㜳※⸵⹕㌲⸸㌲㬸⸵⹕㌲⸸㌲㬹⸵⹕㌲⸸㔱㬴㔠售㈮㠳ㄮ㜵※⸵⹕㌲⸸㘱㬶㔠售㈮㠳ㄮ㤶※⸵⹕㌲⸸㜱㬲⸵⹕㌲⸸㜱㬵⸵⹕㌲⸸㐲㬰㔠售㈮㠳㈮㐴※⸵⹕㌲⸹㈲㬸㔠售㈮㤳㈮㤲※⸵⹕㌲⸹㌲㬰⸵⹕㌲⸹㌲㬱⸵⹕㌲⸹㌲㬶㔠售㈮㤳㈮㜳※⸵⹕㌲⸹㌲㬸㔠售㈮㤳㈮㤳※⸵⹕㌲⸹㔱㬴⸵⹕㌲⸹㔱㬷⸵⹕㌲⸹㘱㬶㔠售㈮㤳ㄮ㤶※⸵⹕㌲⸹㜱㬲㔠售㈮㤳ㄮ㔷※⸵⹕㌲⸹㐲㬰⸵⹕㌲⸹㐲㬴⸵⹕㔱⸴㈲㬸㔠售ㄮ㐵㈮㤲※⸵⹕㔱⸴㌲㬰㔠售ㄮ㐵㈮ㄳ※⸵⹕㔱⸴㌲㬶⸵⹕㔱⸴㌲㬷⸵⹕㔱⸴㌲㬸㔠售ㄮ㐵㈮㤳※⸵⹕㔱⸴㔱㬴㔠售ㄮ㐵ㄮ㜵※⸵⹕㔱⸴㘱㬶⸵⹕㔱⸴㘱㬹⸵⹕㔱⸴㜱㬲㔠售ㄮ㐵ㄮ㔷※⸵⹕㔱⸴㐲㬰㔠售ㄮ㐵㈮㐴※⸵⹕㔱⸷㈲㬸⸵⹕㔱⸷㈲㬹⸵⹕㔱⸷㌲㬰㔠售ㄮ㜵㈮ㄳ※⸵⹕㔱⸷㌲㬶㔠售ㄮ㜵㈮㜳※⸵⹕㔱⸷㌲㬸⸵⹕㔱⸷㌲㬹⸵⹕㔱⸷㔱㬴㔠售ㄮ㜵ㄮ㜵※⸵⹕㔱⸷㘱㬶㔠售ㄮ㜵ㄮ㤶※⸵⹕㔱⸷㜱㬲⸵⹕㔱⸷㜱㬵⸵⹕㔱⸷㐲㬰㔠售ㄮ㜵㈮㐴※⸵⹕㘱⸶㈲㬸㔠售ㄮ㘶㈮㤲※⸵⹕㘱⸶㌲㬰⸵⹕㘱⸶㌲㬱⸵⹕㘱⸶㌲㬶㔠售ㄮ㘶㈮㜳※⸵⹕㘱⸶㌲㬸㔠售ㄮ㘶㈮㤳※⸵⹕㘱⸶㔱㬴⸵⹕㘱⸶㔱㬷⸵⹕㘱⸶㘱㬶㔠售ㄮ㘶ㄮ㤶※⸵⹕㘱⸶㜱㬲㔠售ㄮ㘶ㄮ㔷※⸵⹕㘱⸶㐲㬰⸵⹕㘱⸶㐲㬴⸵⹕㘱⸹㈲㬸㔠售ㄮ㤶㈮㤲※⸵⹕㘱⸹㌲㬰㔠售ㄮ㤶㈮ㄳ※⸵⹕㘱⸹㌲㬶⸵⹕㘱⸹㌲㬷⸵⹕㘱⸹㌲㬸㔠售ㄮ㤶㈮㤳※⸵⹕㘱⸹㔱㬴㔠售ㄮ㤶ㄮ㜵※⸵⹕㘱⸹㘱㬶⸵⹕㘱⸹㘱㬹⸵⹕㘱⸹㜱㬲㔠售ㄮ㤶ㄮ㔷※⸵⹕㘱⸹㐲㬰㔠售ㄮ㤶㈮㐴※⸵⹕㜱⸲㈲㬸⸵⹕㜱⸲㈲㬹⸵⹕㜱⸲㌲㬰㔠售ㄮ㈷㈮ㄳ※⸵⹕㜱⸲㌲㬶㔠售ㄮ㈷㈮㜳※⸵⹕㜱⸲㌲㬸⸵⹕㜱⸲㌲㬹⸵⹕㜱⸲㔱㬴㔠售ㄮ㈷ㄮ㜵※⸵⹕㜱⸲㘱㬶㔠售ㄮ㈷ㄮ㤶※⸵⹕㜱⸲㜱㬲⸵⹕㜱⸲㜱㬵⸵⹕㜱⸲㐲㬰㔠售ㄮ㈷㈮㐴※⸵⹕㜱⸵㈲㬸㔠售ㄮ㔷㈮㤲※⸵⹕㜱⸵㌲㬰⸵⹕㜱⸵㌲㬱⸵⹕㜱⸵㌲㬶㔠售ㄮ㔷㈮㜳※⸵⹕㜱⸵㌲㬸㔠售ㄮ㔷㈮㤳※⸵⹕㜱⸵㔱㬴⸵⹕㜱⸵㔱㬷⸵⹕㜱⸵㘱㬶㔠售ㄮ㔷ㄮ㤶※⸵⹕㜱⸵㜱㬲㔠售ㄮ㔷ㄮ㔷※⸵⹕㜱⸵㐲㬰⸵⹕㜱⸵㐲㬴⸵⹕㐲⸰㈲㬸㔠售㈮〴㈮㤲※⸵⹕㐲⸰㌲㬰㔠售㈮〴㈮ㄳ※⸵⹕㐲⸰㌲㬶⸵⹕㐲⸰㌲㬷⸵⹕㐲⸰㌲㬸㔠售㈮〴㈮㤳※⸵⹕㐲⸰㔱㬴㔠售㈮〴ㄮ㜵※⸵⹕㐲⸰㘱㬶⸵⹕㐲⸰㘱㬹⸵⹕㐲⸰㜱㬲㔠售㈮〴ㄮ㔷※⸵⹕㐲⸰㐲㬰㔠售㈮〴㈮㐴※⸵⹕㐲⸴㈲㬸⸵⹕㐲⸴㈲㬹⸵⹕㐲⸴㌲㬰㔠售㈮㐴㈮ㄳ※⸵⹕㐲⸴㌲㬶㔠售㈮㐴㈮㜳※⸵⹕㐲⸴㌲㬸⸵⹕㐲⸴㌲㬹⸵⹕㐲⸴㔱㬴㔠售㈮㐴ㄮ㜵※⸵⹕㐲⸴㘱㬶㔠售㈮㐴ㄮ㤶※⸵⹕㐲⸴㜱㬲⸵⹕㐲⸴㜱㬵⸵⹕㐲⸴㐲㬰㔠售㈮㐴㈮㐴胣ં䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯閼볯랼臣鞃菣覃菣莃苣覼戼㹲㔊圮㈮㠲㈮㠲㔻圮㈮㠲㈮㤲㔻圮㈮㠲㈮〳※⸵⹗㈲⸸㌲㬱㔠圮㈮㠲㈮㘳※⸵⹗㈲⸸㌲㬷㔠圮㈮㠲㈮㠳㔻圮㈮㠲㈮㤳㔻圮㈮㠲ㄮ㐵※⸵⹗㈲⸸㔱㬷㔠圮㈮㠲ㄮ㘶※⸵⹗㈲⸸㘱㬹㔠圮㈮㠲ㄮ㈷㔻圮㈮㠲ㄮ㔷㔻圮㈮㠲㈮〴※⸵⹗㈲⸸㐲㬴㔠圮㈮㤲㈮㠲※⸵⹗㈲⸹㈲㬹㔠圮㈮㤲㈮〳㔻圮㈮㤲㈮ㄳ㔻圮㈮㤲㈮㘳※⸵⹗㈲⸹㌲㬷㔠圮㈮㤲㈮㠳※⸵⹗㈲⸹㌲㬹㔠圮㈮㤲ㄮ㐵㔻圮㈮㤲ㄮ㜵㔻圮㈮㤲ㄮ㘶※⸵⹗㈲⸹㘱㬹㔠圮㈮㤲ㄮ㈷※⸵⹗㈲⸹㜱㬵㔠圮㈮㤲㈮〴㔻圮㈮㤲㈮㐴㔻圮㈮〳㈮㠲※⸵⹗㌲⸰㈲㬹㔠圮㈮〳㈮〳※⸵⹗㌲⸰㌲㬱㔠圮㈮〳㈮㘳㔻圮㈮〳㈮㜳㔻圮㈮〳㈮㠳※⸵⹗㌲⸰㌲㬹㔠圮㈮〳ㄮ㐵※⸵⹗㌲⸰㔱㬷㔠圮㈮〳ㄮ㘶㔻圮㈮〳ㄮ㤶㔻圮㈮〳ㄮ㈷※⸵⹗㌲⸰㜱㬵㔠圮㈮〳㈮〴※⸵⹗㌲⸰㐲㬴㔠圮㈮ㄳ㈮㠲㔻圮㈮ㄳ㈮㤲㔻圮㈮ㄳ㈮〳※⸵⹗㌲⸱㌲㬱㔠圮㈮ㄳ㈮㘳※⸵⹗㌲⸱㌲㬷㔠圮㈮ㄳ㈮㠳��圮㈮ㄳ㈮㤳㔻圮㈮ㄳㄮ㐵※⸵⹗㌲⸱㔱㬷㔠圮㈮ㄳㄮ㘶※⸵⹗㌲⸱㘱㬹㔠圮㈮ㄳㄮ㈷㔻圮㈮ㄳㄮ㔷㔻圮㈮ㄳ㈮〴※⸵⹗㌲⸱㐲㬴㔠圮㈮㘳㈮㠲※⸵⹗㌲⸶㈲㬹㔠圮㈮㘳㈮〳㔻圮㈮㘳㈮ㄳ㔻圮㈮㘳㈮㘳※⸵⹗㌲⸶㌲㬷㔠圮㈮㘳㈮㠳※⸵⹗㌲⸶㌲㬹㔠圮㈮㘳ㄮ㐵㔻圮㈮㘳ㄮ㜵㔻圮㈮㘳ㄮ㘶※⸵⹗㌲⸶㘱㬹㔠圮㈮㘳ㄮ㈷※⸵⹗㌲⸶㜱㬵㔠圮㈮㘳㈮〴㔻圮㈮㘳㈮㐴㔻圮㈮㜳㈮㠲※⸵⹗㌲⸷㈲㬹㔠圮㈮㜳㈮〳※⸵⹗㌲⸷㌲㬱㔠圮㈮㜳㈮㘳㔻圮㈮㜳㈮㜳㔻圮㈮㜳㈮㠳※⸵⹗㌲⸷㌲㬹㔠圮㈮㜳ㄮ㐵※⸵⹗㌲⸷㔱㬷㔠圮㈮㜳ㄮ㘶㔻圮㈮㜳ㄮ㤶㔻圮㈮㜳ㄮ㈷※⸵⹗㌲⸷㜱㬵㔠圮㈮㜳㈮〴※⸵⹗㌲⸷㐲㬴㔠圮㈮㠳㈮㠲㔻圮㈮㠳㈮㤲㔻圮㈮㠳㈮〳※⸵⹗㌲⸸㌲㬱㔠圮㈮㠳㈮㘳※⸵⹗㌲⸸㌲㬷㔠圮㈮㠳㈮㠳㔻圮㈮㠳㈮㤳㔻圮㈮㠳ㄮ㐵※⸵⹗㌲⸸㔱㬷㔠圮㈮㠳ㄮ㘶※⸵⹗㌲⸸㘱㬹㔠圮㈮㠳ㄮ㈷㔻圮㈮㠳ㄮ㔷㔻圮㈮㠳㈮〴※⸵⹗㌲⸸㐲㬴㔠圮㈮㤳㈮㠲※⸵⹗㌲⸹㈲㬹㔠圮㈮㤳㈮〳㔻圮㈮㤳㈮ㄳ㔻圮㈮㤳㈮㘳※⸵⹗㌲⸹㌲㬷㔠圮㈮㤳㈮㠳※⸵⹗㌲⸹㌲㬹㔠圮㈮㤳ㄮ㐵㔻圮㈮㤳ㄮ㜵㔻圮㈮㤳ㄮ㘶※⸵⹗㌲⸹㘱㬹㔠圮㈮㤳ㄮ㈷※⸵⹗㌲⸹㜱㬵㔠圮㈮㤳㈮〴㔻圮㈮㤳㈮㐴㔻圮ㄮ㐵㈮㠲※⸵⹗㔱⸴㈲㬹㔠圮ㄮ㐵㈮〳※⸵⹗㔱⸴㌲㬱㔠圮ㄮ㐵㈮㘳㔻圮ㄮ㐵㈮㜳㔻圮ㄮ㐵㈮㠳※⸵⹗㔱⸴㌲㬹㔠圮ㄮ㐵ㄮ㐵※⸵⹗㔱⸴㔱㬷㔠圮ㄮ㐵ㄮ㘶㔻圮ㄮ㐵ㄮ㤶㔻圮ㄮ㐵ㄮ㈷※⸵⹗㔱⸴㜱㬵㔠圮ㄮ㐵㈮〴※⸵⹗㔱⸴㐲㬴㔠圮ㄮ㜵㈮㠲㔻圮ㄮ㜵㈮㤲㔻圮ㄮ㜵㈮〳※⸵⹗㔱⸷㌲㬱㔠圮ㄮ㜵㈮㘳※⸵⹗㔱⸷㌲㬷㔠圮ㄮ㜵㈮㠳㔻圮ㄮ㜵㈮㤳㔻圮ㄮ㜵ㄮ㐵※⸵⹗㔱⸷㔱㬷㔠圮ㄮ㜵ㄮ㘶※⸵⹗㔱⸷㘱㬹㔠圮ㄮ㜵ㄮ㈷㔻圮ㄮ㜵ㄮ㔷㔻圮ㄮ㜵㈮〴※⸵⹗㔱⸷㐲㬴㔠圮ㄮ㘶㈮㠲※⸵⹗㘱⸶㈲㬹㔠圮ㄮ㘶㈮〳㔻圮ㄮ㘶㈮ㄳ㔻圮ㄮ㘶㈮㘳※⸵⹗㘱⸶㌲㬷㔠圮ㄮ㘶㈮㠳※⸵⹗㘱⸶㌲㬹㔠圮ㄮ㘶ㄮ㐵㔻圮ㄮ㘶ㄮ㜵㔻圮ㄮ㘶ㄮ㘶※⸵⹗㘱⸶㘱㬹㔠圮ㄮ㘶ㄮ㈷※⸵⹗㘱⸶㜱㬵㔠圮ㄮ㘶㈮〴㔻圮ㄮ㘶㈮㐴㔻圮ㄮ㤶㈮㠲※⸵⹗㘱⸹㈲㬹㔠圮ㄮ㤶㈮〳※⸵⹗㘱⸹㌲㬱㔠圮ㄮ㤶㈮㘳㔻圮ㄮ㤶㈮㜳㔻圮ㄮ㤶㈮㠳※⸵⹗㘱⸹㌲㬹㔠圮ㄮ㤶ㄮ㐵※⸵⹗㘱⸹㔱㬷㔠圮ㄮ㤶ㄮ㘶㔻圮ㄮ㤶ㄮ㤶㔻圮ㄮ㤶ㄮ㈷※⸵⹗㘱⸹㜱㬵㔠圮ㄮ㤶㈮〴※⸵⹗㘱⸹㐲㬴㔠圮ㄮ㈷㈮㠲㔻圮ㄮ㈷㈮㤲㔻圮ㄮ㈷㈮〳※⸵⹗㜱⸲㌲㬱㔠圮ㄮ㈷㈮㘳※⸵⹗㜱⸲㌲㬷㔠圮ㄮ㈷㈮㠳㔻圮ㄮ㈷㈮㤳㔻圮ㄮ㈷ㄮ㐵※⸵⹗㜱⸲㔱㬷㔠圮ㄮ㈷ㄮ㘶※⸵⹗㜱⸲㘱㬹㔠圮ㄮ㈷ㄮ㈷㔻圮ㄮ㈷ㄮ㔷㔻圮ㄮ㈷㈮〴※⸵⹗㜱⸲㐲㬴㔠圮ㄮ㔷㈮㠲※⸵⹗㜱⸵㈲㬹㔠圮ㄮ㔷㈮〳㔻圮ㄮ㔷㈮ㄳ㔻圮ㄮ㔷㈮㘳※⸵⹗㜱⸵㌲㬷㔠圮ㄮ㔷㈮㠳※⸵⹗㜱⸵㌲㬹㔠圮ㄮ㔷ㄮ㐵㔻圮ㄮ㔷ㄮ㜵㔻圮ㄮ㔷ㄮ㘶※⸵⹗㜱⸵㘱㬹㔠圮ㄮ㔷ㄮ㈷※⸵⹗㜱⸵㜱㬵㔠圮ㄮ㔷㈮〴㔻圮ㄮ㔷㈮㐴㔻圮㈮〴㈮㠲※⸵⹗㐲⸰㈲㬹㔠圮㈮〴㈮〳※⸵⹗㐲⸰㌲㬱㔠圮㈮〴㈮㘳㔻圮㈮〴㈮㜳㔻圮㈮〴㈮㠳※⸵⹗㐲⸰㌲㬹㔠圮㈮〴ㄮ㐵※⸵⹗㐲⸰㔱㬷㔠圮㈮〴ㄮ㘶㔻圮㈮〴ㄮ㤶㔻圮㈮〴ㄮ㈷※⸵⹗㐲⸰㜱㬵㔠圮㈮〴㈮〴※⸵⹗㐲⸰㐲㬴㔠圮㈮㐴㈮㠲㔻圮㈮㐴㈮㤲㔻圮㈮㐴㈮〳※⸵⹗㐲⸴㌲㬱㔠圮㈮㐴㈮㘳※⸵⹗㐲⸴㌲㬷㔠圮㈮㐴㈮㠳㔻圮㈮㐴㈮㤳㔻圮㈮㐴ㄮ㐵※⸵⹗㐲⸴㔱㬷㔠圮㈮㐴ㄮ㘶※⸵⹗㐲⸴㘱㬹㔠圮㈮㐴ㄮ㈷㔻圮㈮㐴ㄮ㔷㔻圮㈮㐴㈮〴※⸵⹗㐲⸴㐲芀㰊䥄㹖胣鎼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼볯躼볯꺁菣궃菣ꦃ菣낂볯㲉牢ਾ⸵⹙㈲⸸㈲㬸⸵⹙㈲⸸㈲㬹⸵⹙㈲⸸㌲㬰㔠央㈮㠲㈮ㄳ※⸵⹙㈲⸸㌲㬶㔠央㈮㠲㈮㜳※⸵⹙㈲⸸㌲㬸⸵⹙㈲⸸㌲㬹⸵⹙㈲⸸��㬴㔠央㈮㠲ㄮ㜵※⸵⹙㈲⸸㘱㬶㔠央㈮㠲ㄮ㤶※⸵⹙㈲⸸㜱㬲⸵⹙㈲⸸㜱㬵⸵⹙㈲⸸㐲㬰㔠央㈮㠲㈮㐴※⸵⹙㈲⸹㈲㬸㔠央㈮㤲㈮㤲※⸵⹙㈲⸹㌲㬰⸵⹙㈲⸹㌲㬱⸵⹙㈲⸹㌲㬶㔠央㈮㤲㈮㜳※⸵⹙㈲⸹㌲㬸㔠央㈮㤲㈮㤳※⸵⹙㈲⸹㔱㬴⸵⹙㈲⸹㔱㬷⸵⹙㈲⸹㘱㬶㔠央㈮㤲ㄮ㤶※⸵⹙㈲⸹㜱㬲㔠央㈮㤲ㄮ㔷※⸵⹙㈲⸹㐲㬰⸵⹙㈲⸹㐲㬴⸵⹙㌲⸰㈲㬸㔠央㈮〳㈮㤲※⸵⹙㌲⸰㌲㬰㔠央㈮〳㈮ㄳ※⸵⹙㌲⸰㌲㬶⸵⹙㌲⸰㌲㬷⸵⹙㌲⸰㌲㬸㔠央㈮〳㈮㤳※⸵⹙㌲⸰㔱㬴㔠央㈮〳ㄮ㜵※⸵⹙㌲⸰㘱㬶⸵⹙㌲⸰㘱㬹⸵⹙㌲⸰㜱㬲㔠央㈮〳ㄮ㔷※⸵⹙㌲⸰㐲㬰㔠央㈮〳㈮㐴※⸵⹙㌲⸱㈲㬸⸵⹙㌲⸱㈲㬹⸵⹙㌲⸱㌲㬰㔠央㈮ㄳ㈮ㄳ※⸵⹙㌲⸱㌲㬶㔠央㈮ㄳ㈮㜳※⸵⹙㌲⸱㌲㬸⸵⹙㌲⸱㌲㬹⸵⹙㌲⸱㔱㬴㔠央㈮ㄳㄮ㜵※⸵⹙㌲⸱㘱㬶㔠央㈮ㄳㄮ㤶※⸵⹙㌲⸱㜱㬲⸵⹙㌲⸱㜱㬵⸵⹙㌲⸱㐲㬰㔠央㈮ㄳ㈮㐴※⸵⹙㌲⸶㈲㬸㔠央㈮㘳㈮㤲※⸵⹙㌲⸶㌲㬰⸵⹙㌲⸶㌲㬱⸵⹙㌲⸶㌲㬶㔠央㈮㘳㈮㜳※⸵⹙㌲⸶㌲㬸㔠央㈮㘳㈮㤳※⸵⹙㌲⸶㔱㬴⸵⹙㌲⸶㔱㬷⸵⹙㌲⸶㘱㬶㔠央㈮㘳ㄮ㤶※⸵⹙㌲⸶㜱㬲㔠央㈮㘳ㄮ㔷※⸵⹙㌲⸶㐲㬰⸵⹙㌲⸶㐲㬴⸵⹙㌲⸷㈲㬸㔠央㈮㜳㈮㤲※⸵⹙㌲⸷㌲㬰㔠央㈮㜳㈮ㄳ※⸵⹙㌲⸷㌲㬶⸵⹙㌲⸷㌲㬷⸵⹙㌲⸷㌲㬸㔠央㈮㜳㈮㤳※⸵⹙㌲⸷㔱㬴㔠央㈮㜳ㄮ㜵※⸵⹙㌲⸷㘱㬶⸵⹙㌲⸷㘱㬹⸵⹙㌲⸷㜱㬲㔠央㈮㜳ㄮ㔷※⸵⹙㌲⸷㐲㬰㔠央㈮㜳㈮㐴※⸵⹙㌲⸸㈲㬸⸵⹙㌲⸸㈲㬹⸵⹙㌲⸸㌲㬰㔠央㈮㠳㈮ㄳ※⸵⹙㌲⸸㌲㬶㔠央㈮㠳㈮㜳※⸵⹙㌲⸸㌲㬸⸵⹙㌲⸸㌲㬹⸵⹙㌲⸸㔱㬴㔠央㈮㠳ㄮ㜵※⸵⹙㌲⸸㘱㬶㔠央㈮㠳ㄮ㤶※⸵⹙㌲⸸㜱㬲⸵⹙㌲⸸㜱㬵⸵⹙㌲⸸㐲㬰㔠央㈮㠳㈮㐴※⸵⹙㌲⸹㈲㬸㔠央㈮㤳㈮㤲※⸵⹙㌲⸹㌲㬰⸵⹙㌲⸹㌲㬱⸵⹙㌲⸹㌲㬶㔠央㈮㤳㈮㜳※⸵⹙㌲⸹㌲㬸㔠央㈮㤳㈮㤳※⸵⹙㌲⸹㔱㬴⸵⹙㌲⸹㔱㬷⸵⹙㌲⸹㘱㬶㔠央㈮㤳ㄮ㤶※⸵⹙㌲⸹㜱㬲㔠央㈮㤳ㄮ㔷※⸵⹙㌲⸹㐲㬰⸵⹙㌲⸹㐲㬴⸵⹙㔱⸴㈲㬸㔠央ㄮ㐵㈮㤲※⸵⹙㔱⸴㌲㬰㔠央ㄮ㐵㈮ㄳ※⸵⹙㔱⸴㌲㬶⸵⹙㔱⸴㌲㬷⸵⹙㔱⸴㌲㬸㔠央ㄮ㐵㈮㤳※⸵⹙㔱⸴㔱㬴㔠央ㄮ㐵ㄮ㜵※⸵⹙㔱⸴㘱㬶⸵⹙㔱⸴㘱㬹⸵⹙㔱⸴㜱㬲㔠央ㄮ㐵ㄮ㔷※⸵⹙㔱⸴㐲㬰㔠央ㄮ㐵㈮㐴※⸵⹙㔱⸷㈲㬸⸵⹙㔱⸷㈲㬹⸵⹙㔱⸷㌲㬰㔠央ㄮ㜵㈮ㄳ※⸵⹙㔱⸷㌲㬶㔠央ㄮ㜵㈮㜳※⸵⹙㔱⸷㌲㬸⸵⹙㔱⸷㌲㬹⸵⹙㔱⸷㔱㬴㔠央ㄮ㜵ㄮ㜵※⸵⹙㔱⸷㘱㬶㔠央ㄮ㜵ㄮ㤶※⸵⹙㔱⸷㜱㬲⸵⹙㔱⸷㜱㬵⸵⹙㔱⸷㐲㬰㔠央ㄮ㜵㈮㐴※⸵⹙㘱⸶㈲㬸㔠央ㄮ㘶㈮㤲※⸵⹙㘱⸶㌲㬰⸵⹙㘱⸶㌲㬱⸵⹙㘱⸶㌲㬶㔠央ㄮ㘶㈮㜳※⸵⹙㘱⸶㌲㬸㔠央ㄮ㘶㈮㤳※⸵⹙㘱⸶㔱㬴⸵⹙㘱⸶㔱㬷⸵⹙㘱⸶㘱㬶㔠央ㄮ㘶ㄮ㤶※⸵⹙㘱⸶㜱㬲㔠央ㄮ㘶ㄮ㔷※⸵⹙㘱⸶㐲㬰⸵⹙㘱⸶㐲㬴⸵⹙㘱⸹㈲㬸㔠央ㄮ㤶㈮㤲※⸵⹙㘱⸹㌲㬰㔠央ㄮ㤶㈮ㄳ※⸵⹙㘱⸹㌲㬶⸵⹙㘱⸹㌲㬷⸵⹙㘱⸹㌲㬸㔠央ㄮ㤶㈮㤳※⸵⹙㘱⸹㔱㬴㔠央ㄮ㤶ㄮ㜵※⸵⹙㘱⸹㘱㬶⸵⹙㘱⸹㘱㬹⸵⹙㘱⸹㜱㬲㔠央ㄮ㤶ㄮ㔷※⸵⹙㘱⸹㐲㬰㔠央ㄮ㤶㈮㐴※⸵⹙㜱⸲㈲㬸⸵⹙㜱⸲㈲㬹㔠央ㄮ㈷㈮〳㔻央ㄮ㈷㈮ㄳ※⸵⹙㜱⸲㌲㬶㔠央ㄮ㈷㈮㜳※⸵⹙㜱⸲㌲㬸⸵⹙㜱⸲㌲㬹㔠央ㄮ㈷ㄮ㐵㔻央ㄮ㈷ㄮ㜵※⸵⹙㜱⸲㘱㬶㔠央ㄮ㈷ㄮ㤶※⸵⹙㜱⸲㜱㬲⸵⹙㜱⸲㜱㬵㔠央ㄮ㈷㈮〴㔻央ㄮ㈷㈮㐴※⸵⹙㜱⸵㈲㬸㔠央ㄮ㔷㈮㤲※⸵⹙㜱⸵㌲㬰⸵⹙㜱⸵㌲㬱㔠央ㄮ㔷㈮㘳㔻央ㄮ㔷㈮㜳※⸵⹙㜱⸵㌲㬸㔠央ㄮ㔷㈮㤳※⸵⹙㜱⸵㔱㬴⸵⹙㜱⸵㔱㬷㔠央ㄮ㔷ㄮ㘶㔻央ㄮ㔷ㄮ㤶※⸵⹙㜱⸵㜱㬲㔠央ㄮ㔷ㄮ㔷※⸵⹙㜱⸵㐲㬰⸵⹙㜱⸵㐲㬴㔠��㈮〴㈮㠲㔻央㈮〴㈮㤲※⸵⹙㐲⸰㌲㬰㔠央㈮〴㈮ㄳ※⸵⹙㐲⸰㌲㬶⸵⹙㐲⸰㌲㬷㔠央㈮〴㈮㠳㔻央㈮〴㈮㤳※⸵⹙㐲⸰㔱㬴㔠央㈮〴ㄮ㜵※⸵⹙㐲⸰㘱㬶⸵⹙㐲⸰㘱㬹㔠央㈮〴ㄮ㈷㔻央㈮〴ㄮ㔷※⸵⹙㐲⸰㐲㬰㔠央㈮〴㈮㐴※⸵⹙㐲⸴㈲㬸⸵⹙㐲⸴㈲㬹㔠央㈮㐴㈮〳㔻央㈮㐴㈮ㄳ※⸵⹙㐲⸴㌲㬶㔠央㈮㐴㈮㜳※⸵⹙㐲⸴㌲㬸⸵⹙㐲⸴㌲㬹㔠央㈮㐴ㄮ㐵㔻央㈮㐴ㄮ㜵※⸵⹙㐲⸴㘱㬶㔠央㈮㐴ㄮ㤶※⸵⹙㐲⸴㜱㬲⸵⹙㐲⸴㜱㬵㔠央㈮㐴㈮〴㔻央㈮㐴㈮㐴胣ં䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯隼볯ꊼ臣鞃菣覃菣莃苣覼戼㹲㘊䈮㈮㠲㈮㠲㘻䈮㈮㠲㈮㤲㘻䈮㈮㠲㈮〳※⸶⹂㈲⸸㌲㬱㘠䈮㈮㠲㈮㘳※⸶⹂㈲⸸㌲㬷㘠䈮㈮㠲㈮㠳㘻䈮㈮㠲㈮㤳㘻䈮㈮㠲ㄮ㐵※⸶⹂㈲⸸㔱㬷㘠䈮㈮㠲ㄮ㘶※⸶⹂㈲⸸㘱㬹㘠䈮㈮㠲ㄮ㈷㘻䈮㈮㠲ㄮ㔷㘻䈮㈮㠲㈮〴※⸶⹂㈲⸸㐲㬴㘠䈮㈮㤲㈮㠲※⸶⹂㈲⸹㈲㬹㘠䈮㈮㤲㈮〳㘻䈮㈮㤲㈮ㄳ※⸶⹂㈲⸹㌲㬶⸶⹂㈲⸹㌲㬷㘠䈮㈮㤲㈮㠳※⸶⹂㈲⸹㌲㬹㘠䈮㈮㤲ㄮ㐵㘻䈮㈮㤲ㄮ㜵※⸶⹂㈲⸹㘱㬶⸶⹂㈲⸹㘱㬹㘠䈮㈮㤲ㄮ㈷※⸶⹂㈲⸹㜱㬵㘠䈮㈮㤲㈮〴㘻䈮㈮㤲㈮㐴※⸶⹂㌲⸰㈲㬸⸶⹂㌲⸰㈲㬹㘠䈮㈮〳㈮〳※⸶⹂㌲⸰㌲㬱㘠䈮㈮〳㈮㘳㘻䈮㈮〳㈮㜳※⸶⹂㌲⸰㌲㬸⸶⹂㌲⸰㌲㬹㘠䈮㈮〳ㄮ㐵※⸶⹂㌲⸰㔱㬷㘠䈮㈮〳ㄮ㘶㘻䈮㈮〳ㄮ㤶※⸶⹂㌲⸰㜱㬲⸶⹂㌲⸰㜱㬵㘠䈮㈮〳㈮〴※⸶⹂㌲⸰㐲㬴㘠䈮㈮ㄳ㈮㠲㘻䈮㈮ㄳ㈮㤲※⸶⹂㌲⸱㌲㬰⸶⹂㌲⸱㌲㬱㘠䈮㈮ㄳ㈮㘳※⸶⹂㌲⸱㌲㬷㘠䈮㈮ㄳ㈮㠳㘻䈮㈮ㄳ㈮㤳※⸶⹂㌲⸱㔱㬴⸶⹂㌲⸱㔱㬷㘠䈮㈮ㄳㄮ㘶※⸶⹂㌲⸱㘱㬹㘠䈮㈮ㄳㄮ㈷㘻䈮㈮ㄳㄮ㔷※⸶⹂㌲⸱㐲㬰⸶⹂㌲⸱㐲㬴㘠䈮㈮㘳㈮㠲※⸶⹂㌲⸶㈲㬹㘠䈮㈮㘳㈮〳㘻䈮㈮㘳㈮ㄳ※⸶⹂㌲⸶㌲㬶⸶⹂㌲⸶㌲㬷㘠䈮㈮㘳㈮㠳※⸶⹂㌲⸶㌲㬹㘠䈮㈮㘳ㄮ㐵㘻䈮㈮㘳ㄮ㜵※⸶⹂㌲⸶㘱㬶⸶⹂㌲⸶㘱㬹㘠䈮㈮㘳ㄮ㈷※⸶⹂㌲⸶㜱㬵㘠䈮㈮㘳㈮〴㘻䈮㈮㘳㈮㐴※⸶⹂㌲⸷㈲㬸⸶⹂㌲⸷㈲㬹㘠䈮㈮㜳㈮〳※⸶⹂㌲⸷㌲㬱㘠䈮㈮㜳㈮㘳㘻䈮㈮㜳㈮㜳※⸶⹂㌲⸷㌲㬸⸶⹂㌲⸷㌲㬹㘠䈮㈮㜳ㄮ㐵※⸶⹂㌲⸷㔱㬷㘠䈮㈮㜳ㄮ㘶㘻䈮㈮㜳ㄮ㤶※⸶⹂㌲⸷㜱㬲⸶⹂㌲⸷㜱㬵㘠䈮㈮㜳㈮〴※⸶⹂㌲⸷㐲㬴㘠䈮㈮㠳㈮㠲㘻䈮㈮㠳㈮㤲※⸶⹂㌲⸸㌲㬰⸶⹂㌲⸸㌲㬱㘠䈮㈮㠳㈮㘳※⸶⹂㌲⸸㌲㬷㘠䈮㈮㠳㈮㠳㘻䈮㈮㠳㈮㤳※⸶⹂㌲⸸㔱㬴⸶⹂㌲⸸㔱㬷㘠䈮㈮㠳ㄮ㘶※⸶⹂㌲⸸㘱㬹㘠䈮㈮㠳ㄮ㈷㘻䈮㈮㠳ㄮ㔷※⸶⹂㌲⸸㐲㬰⸶⹂㌲⸸㐲㬴㘠䈮㈮㤳㈮㠲※⸶⹂㌲⸹㈲㬹㘠䈮㈮㤳㈮〳㘻䈮㈮㤳㈮ㄳ※⸶⹂㌲⸹㌲㬶⸶⹂㌲⸹㌲㬷㘠䈮㈮㤳㈮㠳※⸶⹂㌲⸹㌲㬹㘠䈮㈮㤳ㄮ㐵㘻䈮㈮㤳ㄮ㜵※⸶⹂㌲⸹㘱㬶⸶⹂㌲⸹㘱㬹㘠䈮㈮㤳ㄮ㈷※⸶⹂㌲⸹㜱㬵㘠䈮㈮㤳㈮〴㘻䈮㈮㤳㈮㐴※⸶⹂㔱⸴㈲㬸⸶⹂㔱⸴㈲㬹㘠䈮ㄮ㐵㈮〳※⸶⹂㔱⸴㌲㬱㘠䈮ㄮ㐵㈮㘳㘻䈮ㄮ㐵㈮㜳※⸶⹂㔱⸴㌲㬸⸶⹂㔱⸴㌲㬹㘠䈮ㄮ㐵ㄮ㐵※⸶⹂㔱⸴㔱㬷㘠䈮ㄮ㐵ㄮ㘶㘻䈮ㄮ㐵ㄮ㤶※⸶⹂㔱⸴㜱㬲⸶⹂㔱⸴㜱㬵㘠䈮ㄮ㐵㈮〴※⸶⹂㔱⸴㐲㬴㘠䈮ㄮ㜵㈮㠲㘻䈮ㄮ㜵㈮㤲※⸶⹂㔱⸷㌲㬰⸶⹂㔱⸷㌲㬱㘠䈮ㄮ㜵㈮㘳※⸶⹂㔱⸷㌲㬷㘠䈮ㄮ㜵㈮㠳㘻䈮ㄮ㜵㈮㤳※⸶⹂㔱⸷㔱㬴⸶⹂㔱⸷㔱㬷㘠䈮ㄮ㜵ㄮ㘶※⸶⹂㔱⸷㘱㬹㘠䈮ㄮ㜵ㄮ㈷㘻䈮ㄮ㜵ㄮ㔷※⸶⹂㔱⸷㐲㬰⸶⹂㔱⸷㐲㬴㘠䈮ㄮ㘶㈮㠲※⸶⹂㘱⸶㈲㬹㘠䈮ㄮ㘶㈮〳㘻䈮ㄮ㘶㈮ㄳ※⸶⹂㘱⸶㌲㬶⸶⹂㘱⸶㌲㬷㘠䈮ㄮ㘶㈮㠳※⸶⹂㘱⸶㌲㬹㘠䈮ㄮ㘶ㄮ㐵㘻䈮ㄮ㘶ㄮ㜵※⸶⹂㘱⸶㘱㬶⸶⹂㘱⸶㘱㬹㘠䈮ㄮ㘶ㄮ㈷※⸶⹂㘱⸶㜱㬵㘠䈮ㄮ㘶㈮〴㘻䈮ㄮ㘶㈮㐴※⸶⹂㘱⸹㈲㬸⸶⹂㘱⸹㈲��㘠䈮ㄮ㤶㈮〳※⸶⹂㘱⸹㌲㬱㘠䈮ㄮ㤶㈮㘳㘻䈮ㄮ㤶㈮㜳※⸶⹂㘱⸹㌲㬸⸶⹂㘱⸹㌲㬹㘠䈮ㄮ㤶ㄮ㐵※⸶⹂㘱⸹㔱㬷㘠䈮ㄮ㤶ㄮ㘶㘻䈮ㄮ㤶ㄮ㤶※⸶⹂㘱⸹㜱㬲⸶⹂㘱⸹㜱㬵㘠䈮ㄮ㤶㈮〴※⸶⹂㘱⸹㐲㬴㘠䈮ㄮ㈷㈮㠲㘻䈮ㄮ㈷㈮㤲※⸶⹂㜱⸲㌲㬰⸶⹂㜱⸲㌲㬱㘠䈮ㄮ㈷㈮㘳※⸶⹂㜱⸲㌲㬷㘠䈮ㄮ㈷㈮㠳㘻䈮ㄮ㈷㈮㤳※⸶⹂㜱⸲㔱㬴⸶⹂㜱⸲㔱㬷㘠䈮ㄮ㈷ㄮ㘶※⸶⹂㜱⸲㘱㬹㘠䈮ㄮ㈷ㄮ㈷㘻䈮ㄮ㈷ㄮ㔷※⸶⹂㜱⸲㐲㬰⸶⹂㜱⸲㐲㬴㘠䈮ㄮ㔷㈮㠲※⸶⹂㜱⸵㈲㬹㘠䈮ㄮ㔷㈮〳㘻䈮ㄮ㔷㈮ㄳ※⸶⹂㜱⸵㌲㬶⸶⹂㜱⸵㌲㬷㘠䈮ㄮ㔷㈮㠳※⸶⹂㜱⸵㌲㬹㘠䈮ㄮ㔷ㄮ㐵㘻䈮ㄮ㔷ㄮ㜵※⸶⹂㜱⸵㘱㬶⸶⹂㜱⸵㘱㬹㘠䈮ㄮ㔷ㄮ㈷※⸶⹂㜱⸵㜱㬵㘠䈮ㄮ㔷㈮〴㘻䈮ㄮ㔷㈮㐴※⸶⹂㐲⸰㈲㬸⸶⹂㐲⸰㈲㬹㘠䈮㈮〴㈮〳※⸶⹂㐲⸰㌲㬱㘠䈮㈮〴㈮㘳㘻䈮㈮〴㈮㜳※⸶⹂㐲⸰㌲㬸⸶⹂㐲⸰㌲㬹㘠䈮㈮〴ㄮ㐵※⸶⹂㐲⸰㔱㬷㘠䈮㈮〴ㄮ㘶㘻䈮㈮〴ㄮ㤶※⸶⹂㐲⸰㜱㬲⸶⹂㐲⸰㜱㬵㘠䈮㈮〴㈮〴※⸶⹂㐲⸰㐲㬴㘠䈮㈮㐴㈮㠲㘻䈮㈮㐴㈮㤲※⸶⹂㐲⸴㌲㬰⸶⹂㐲⸴㌲㬱㘠䈮㈮㐴㈮㘳※⸶⹂㐲⸴㌲㬷㘠䈮㈮㐴㈮㠳㘻䈮㈮㐴㈮㤳※⸶⹂㐲⸴㔱㬴⸶⹂㐲⸴㔱㬷㘠䈮㈮㐴ㄮ㘶※⸶⹂㐲⸴㘱㬹㘠䈮㈮㐴ㄮ㈷㘻䈮㈮㐴ㄮ㔷※⸶⹂㐲⸴㐲㬰⸶⹂㐲⸴㐲芀㰊䥄㹖胣鎼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼볯躼볯꺁菣궃菣ꦃ菣낂볯㲉牢ਾ⸶⹄㈲⸸㈲㬸⸶⹄㈲⸸㈲㬹⸶⹄㈲⸸㌲㬰㘠䐮㈮㠲㈮ㄳ※⸶⹄㈲⸸㌲㬶㘠䐮㈮㠲㈮㜳※⸶⹄㈲⸸㌲㬸⸶⹄㈲⸸㌲㬹⸶⹄㈲⸸㔱㬴㘠䐮㈮㠲ㄮ㜵※⸶⹄㈲⸸㘱㬶㘠䐮㈮㠲ㄮ㤶※⸶⹄㈲⸸㜱㬲⸶⹄㈲⸸㜱㬵⸶⹄㈲⸸㐲㬰㘠䐮㈮㠲㈮㐴※⸶⹄㈲⸹㈲㬸㘠䐮㈮㤲㈮㤲※⸶⹄㈲⸹㌲㬰⸶⹄㈲⸹㌲㬱⸶⹄㈲⸹㌲㬶㘠䐮㈮㤲㈮㜳※⸶⹄㈲⸹㌲㬸㘠䐮㈮㤲㈮㤳※⸶⹄㈲⸹㔱㬴⸶⹄㈲⸹㔱㬷⸶⹄㈲⸹㘱㬶㘠䐮㈮㤲ㄮ㤶※⸶⹄㈲⸹㜱㬲㘠䐮㈮㤲ㄮ㔷※⸶⹄㈲⸹㐲㬰⸶⹄㈲⸹㐲㬴⸶⹄㌲⸰㈲㬸㘠䐮㈮〳㈮㤲※⸶⹄㌲⸰㌲㬰㘠䐮㈮〳㈮ㄳ※⸶⹄㌲⸰㌲㬶⸶⹄㌲⸰㌲㬷⸶⹄㌲⸰㌲㬸㘠䐮㈮〳㈮㤳※⸶⹄㌲⸰㔱㬴㘠䐮㈮〳ㄮ㜵※⸶⹄㌲⸰㘱㬶⸶⹄㌲⸰㘱㬹⸶⹄㌲⸰㜱㬲㘠䐮㈮〳ㄮ㔷※⸶⹄㌲⸰㐲㬰㘠䐮㈮〳㈮㐴※⸶⹄㌲⸱㈲㬸⸶⹄㌲⸱㈲㬹⸶⹄㌲⸱㌲㬰㘠䐮㈮ㄳ㈮ㄳ※⸶⹄㌲⸱㌲㬶㘠䐮㈮ㄳ㈮㜳※⸶⹄㌲⸱㌲㬸⸶⹄㌲⸱㌲㬹⸶⹄㌲⸱㔱㬴㘠䐮㈮ㄳㄮ㜵※⸶⹄㌲⸱㘱㬶㘠䐮㈮ㄳㄮ㤶※⸶⹄㌲⸱㜱㬲⸶⹄㌲⸱㜱㬵⸶⹄㌲⸱㐲㬰㘠䐮㈮ㄳ㈮㐴※⸶⹄㌲⸶㈲㬸㘠䐮㈮㘳㈮㤲※⸶⹄㌲⸶㌲㬰⸶⹄㌲⸶㌲㬱⸶⹄㌲⸶㌲㬶㘠䐮㈮㘳㈮㜳※⸶⹄㌲⸶㌲㬸㘠䐮㈮㘳㈮㤳※⸶⹄㌲⸶㔱㬴⸶⹄㌲⸶㔱㬷⸶⹄㌲⸶㘱㬶㘠䐮㈮㘳ㄮ㤶※⸶⹄㌲⸶㜱㬲㘠䐮㈮㘳ㄮ㔷※⸶⹄㌲⸶㐲㬰⸶⹄㌲⸶㐲㬴⸶⹄㌲⸷㈲㬸㘠䐮㈮㜳㈮㤲※⸶⹄㌲⸷㌲㬰㘠䐮㈮㜳㈮ㄳ※⸶⹄㌲⸷㌲㬶⸶⹄㌲⸷㌲㬷⸶⹄㌲⸷㌲㬸㘠䐮㈮㜳㈮㤳※⸶⹄㌲⸷㔱㬴㘠䐮㈮㜳ㄮ㜵※⸶⹄㌲⸷㘱㬶⸶⹄㌲⸷㘱㬹⸶⹄㌲⸷㜱㬲㘠䐮㈮㜳ㄮ㔷※⸶⹄㌲⸷㐲㬰㘠䐮㈮㜳㈮㐴※⸶⹄㌲⸸㈲㬸⸶⹄㌲⸸㈲㬹⸶⹄㌲⸸㌲㬰㘠䐮㈮㠳㈮ㄳ※⸶⹄㌲⸸㌲㬶㘠䐮㈮㠳㈮㜳※⸶⹄㌲⸸㌲㬸⸶⹄㌲⸸㌲㬹⸶⹄㌲⸸㔱㬴㘠䐮㈮㠳ㄮ㜵※⸶⹄㌲⸸㘱㬶㘠䐮㈮㠳ㄮ㤶※⸶⹄㌲⸸㜱㬲⸶⹄㌲⸸㜱㬵⸶⹄㌲⸸㐲㬰㘠䐮㈮㠳㈮㐴※⸶⹄㌲⸹㈲㬸㘠䐮㈮㤳㈮㤲※⸶⹄㌲⸹㌲㬰⸶⹄㌲⸹㌲㬱⸶⹄㌲⸹㌲㬶㘠䐮㈮㤳㈮㜳※⸶⹄㌲⸹㌲㬸㘠䐮㈮㤳㈮㤳※⸶⹄㌲⸹㔱㬴⸶⹄㌲⸹㔱㬷⸶⹄㌲⸹㘱㬶㘠䐮㈮㤳ㄮ㤶※⸶⹄㌲⸹㜱㬲㘠䐮㈮㤳ㄮ㔷※⸶⹄㌲⸹㐲㬰⸶⹄㌲⸹㐲㬴⸶⹄㔱⸴㈲㬸㘠䐮ㄮ㐵㈮㤲※⸶⹄㔱⸴㌲㬰㘠䐮ㄮ��㈮ㄳ※⸶⹄㔱⸴㌲㬶⸶⹄㔱⸴㌲㬷⸶⹄㔱⸴㌲㬸㘠䐮ㄮ㐵㈮㤳※⸶⹄㔱⸴㔱㬴㘠䐮ㄮ㐵ㄮ㜵※⸶⹄㔱⸴㘱㬶⸶⹄㔱⸴㘱㬹⸶⹄㔱⸴㜱㬲㘠䐮ㄮ㐵ㄮ㔷※⸶⹄㔱⸴㐲㬰㘠䐮ㄮ㐵㈮㐴※⸶⹄㔱⸷㈲㬸⸶⹄㔱⸷㈲㬹⸶⹄㔱⸷㌲㬰㘠䐮ㄮ㜵㈮ㄳ※⸶⹄㔱⸷㌲㬶㘠䐮ㄮ㜵㈮㜳※⸶⹄㔱⸷㌲㬸⸶⹄㔱⸷㌲㬹⸶⹄㔱⸷㔱㬴㘠䐮ㄮ㜵ㄮ㜵※⸶⹄㔱⸷㘱㬶㘠䐮ㄮ㜵ㄮ㤶※⸶⹄㔱⸷㜱㬲⸶⹄㔱⸷㜱㬵⸶⹄㔱⸷㐲㬰㘠䐮ㄮ㜵㈮㐴※⸶⹄㘱⸶㈲㬸㘠䐮ㄮ㘶㈮㤲※⸶⹄㘱⸶㌲㬰⸶⹄㘱⸶㌲㬱⸶⹄㘱⸶㌲㬶㘠䐮ㄮ㘶㈮㜳※⸶⹄㘱⸶㌲㬸㘠䐮ㄮ㘶㈮㤳※⸶⹄㘱⸶㔱㬴⸶⹄㘱⸶㔱㬷⸶⹄㘱⸶㘱㬶㘠䐮ㄮ㘶ㄮ㤶※⸶⹄㘱⸶㜱㬲㘠䐮ㄮ㘶ㄮ㔷※⸶⹄㘱⸶㐲㬰⸶⹄㘱⸶㐲㬴⸶⹄㘱⸹㈲㬸㘠䐮ㄮ㤶㈮㤲※⸶⹄㘱⸹㌲㬰㘠䐮ㄮ㤶㈮ㄳ※⸶⹄㘱⸹㌲㬶㘠䐮ㄮ㤶㈮㜳㘻䐮ㄮ㤶㈮㠳㘻䐮ㄮ㤶㈮㤳※⸶⹄㘱⸹㔱㬴㘠䐮ㄮ㤶ㄮ㜵※⸶⹄㘱⸹㘱㬶㘠䐮ㄮ㤶ㄮ㤶㘻䐮ㄮ㤶ㄮ㈷㘻䐮ㄮ㤶ㄮ㔷※⸶⹄㘱⸹㐲㬰㘠䐮ㄮ㤶㈮㐴※⸶⹄㜱⸲㈲㬸㘠䐮ㄮ㈷㈮㤲㘻䐮ㄮ㈷㈮〳㘻䐮ㄮ㈷㈮ㄳ※⸶⹄㜱⸲㌲㬶㘠䐮ㄮ㈷㈮㜳※⸶⹄㜱⸲㌲㬸㘠䐮ㄮ㈷㈮㤳㘻䐮ㄮ㈷ㄮ㐵※⸶⹄㜱⸲㔱㬷⸶⹄㜱⸲㘱㬶㘠䐮ㄮ㈷ㄮ㤶※⸶⹄㜱⸲㜱㬲㘠䐮ㄮ㈷ㄮ㔷㘻䐮ㄮ㈷㈮〴※⸶⹄㜱⸲㐲㬴⸶⹄㜱⸵㈲㬸㘠䐮ㄮ㔷㈮㤲※⸶⹄㜱⸵㌲㬰㘠䐮ㄮ㔷㈮ㄳ㘻䐮ㄮ㔷㈮㘳※⸶⹄㜱⸵㌲㬷⸶⹄㜱⸵㌲㬸㘠䐮ㄮ㔷㈮㤳※⸶⹄㜱⸵㔱㬴㘠䐮ㄮ㔷ㄮ㜵㘻䐮ㄮ㔷ㄮ㘶※⸶⹄㜱⸵㘱㬹⸶⹄㜱⸵㜱㬲㘠䐮ㄮ㔷ㄮ㔷※⸶⹄㜱⸵㐲㬰㘠䐮ㄮ㔷㈮㐴㘻䐮㈮〴㈮㠲※⸶⹄㐲⸰㈲㬹⸶⹄㐲⸰㌲㬰㘠䐮㈮〴㈮ㄳ※⸶⹄㐲⸰㌲㬶㘠䐮㈮〴㈮㜳㘻䐮㈮〴㈮㠳※⸶⹄㐲⸰㌲㬹⸶⹄㐲⸰㔱㬴㘠䐮㈮〴ㄮ㜵※⸶⹄㐲⸰㘱㬶㘠䐮㈮〴ㄮ㤶㘻䐮㈮〴ㄮ㈷※⸶⹄㐲⸰㜱㬵⸶⹄㐲⸰㐲㬰㘠䐮㈮〴㈮㐴※⸶⹄㐲⸴㈲㬸㘠䐮㈮㐴㈮㤲㘻䐮㈮㐴㈮〳※⸶⹄㐲⸴㌲㬱⸶⹄㐲⸴㌲㬶㘠䐮㈮㐴㈮㜳※⸶⹄㐲⸴㌲㬸㘠䐮㈮㐴㈮㤳㘻䐮㈮㐴ㄮ㐵※⸶⹄㐲⸴㔱㬷⸶⹄㐲⸴㘱㬶㘠䐮㈮㐴ㄮ㤶※⸶⹄㐲⸴㜱㬲㘠䐮㈮㐴ㄮ㔷㘻䐮㈮㐴㈮〴※⸶⹄㐲⸴㐲芀㰊䥄㹖胣鎼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼볯躼볯꺁菣궃菣ꦃ菣낂볯㲉牢ਾ⸶⹅㈲⸸㈲㬸⸶⹅㈲⸸㈲㬹⸶⹅㈲⸸㌲㬰㘠䔮㈮㠲㈮ㄳ※⸶⹅㈲⸸㌲㬶㘠䔮㈮㠲㈮㜳※⸶⹅㈲⸸㌲㬸⸶⹅㈲⸸㌲㬹⸶⹅㈲⸸㔱㬴㘠䔮㈮㠲ㄮ㜵※⸶⹅㈲⸸㘱㬶㘠䔮㈮㠲ㄮ㤶※⸶⹅㈲⸸㜱㬲⸶⹅㈲⸸㜱㬵⸶⹅㈲⸸㐲㬰㘠䔮㈮㠲㈮㐴※⸶⹅㈲⸹㈲㬸㘠䔮㈮㤲㈮㤲※⸶⹅㈲⸹㌲㬰⸶⹅㈲⸹㌲㬱⸶⹅㈲⸹㌲㬶㘠䔮㈮㤲㈮㜳※⸶⹅㈲⸹㌲㬸㘠䔮㈮㤲㈮㤳※⸶⹅㈲⸹㔱㬴⸶⹅㈲⸹㔱㬷⸶⹅㈲⸹㘱㬶㘠䔮㈮㤲ㄮ㤶※⸶⹅㈲⸹㜱㬲㘠䔮㈮㤲ㄮ㔷※⸶⹅㈲⸹㐲㬰⸶⹅㈲⸹㐲㬴⸶⹅㌲⸰㈲㬸㘠䔮㈮〳㈮㤲※⸶⹅㌲⸰㌲㬰㘠䔮㈮〳㈮ㄳ※⸶⹅㌲⸰㌲㬶⸶⹅㌲⸰㌲㬷⸶⹅㌲⸰㌲㬸㘠䔮㈮〳㈮㤳※⸶⹅㌲⸰㔱㬴㘠䔮㈮〳ㄮ㜵※⸶⹅㌲⸰㘱㬶⸶⹅㌲⸰㘱㬹⸶⹅㌲⸰㜱㬲㘠䔮㈮〳ㄮ㔷※⸶⹅㌲⸰㐲㬰㘠䔮㈮〳㈮㐴※⸶⹅㌲⸱㈲㬸⸶⹅㌲⸱㈲㬹⸶⹅㌲⸱㌲㬰㘠䔮㈮ㄳ㈮ㄳ※⸶⹅㌲⸱㌲㬶㘠䔮㈮ㄳ㈮㜳※⸶⹅㌲⸱㌲㬸⸶⹅㌲⸱㌲㬹⸶⹅㌲⸱㔱㬴㘠䔮㈮ㄳㄮ㜵※⸶⹅㌲⸱㘱㬶㘠䔮㈮ㄳㄮ㤶※⸶⹅㌲⸱㜱㬲⸶⹅㌲⸱㜱㬵⸶⹅㌲⸱㐲㬰㘠䔮㈮ㄳ㈮㐴※⸶⹅㌲⸶㈲㬸㘠䔮㈮㘳㈮㤲※⸶⹅㌲⸶㌲㬰⸶⹅㌲⸶㌲㬱⸶⹅㌲⸶㌲㬶㘠䔮㈮㘳㈮㜳※⸶⹅㌲⸶㌲㬸㘠䔮㈮㘳㈮㤳※⸶⹅㌲⸶㔱㬴⸶⹅㌲⸶㔱㬷⸶⹅㌲⸶㘱㬶㘠䔮㈮㘳ㄮ㤶※⸶⹅㌲⸶㜱㬲㘠䔮㈮㘳ㄮ㔷※⸶⹅㌲⸶㐲㬰⸶⹅㌲⸶㐲㬴⸶⹅㌲⸷㈲㬸㘠䔮㈮㜳㈮㤲※⸶⹅㌲⸷㌲㬰㘠䔮㈮㜳㈮ㄳ※⸶⹅㌲⸷㌲㬶��⹅㌲⸷㌲㬷⸶⹅㌲⸷㌲㬸㘠䔮㈮㜳㈮㤳※⸶⹅㌲⸷㔱㬴㘠䔮㈮㜳ㄮ㜵※⸶⹅㌲⸷㘱㬶⸶⹅㌲⸷㘱㬹⸶⹅㌲⸷㜱㬲㘠䔮㈮㜳ㄮ㔷※⸶⹅㌲⸷㐲㬰㘠䔮㈮㜳㈮㐴※⸶⹅㌲⸸㈲㬸⸶⹅㌲⸸㈲㬹⸶⹅㌲⸸㌲㬰㘠䔮㈮㠳㈮ㄳ※⸶⹅㌲⸸㌲㬶㘠䔮㈮㠳㈮㜳※⸶⹅㌲⸸㌲㬸㘠䔮㈮㠳㈮㤳㘻䔮㈮㠳ㄮ㐵㘻䔮㈮㠳ㄮ㜵※⸶⹅㌲⸸㘱㬶㘠䔮㈮㠳ㄮ㤶※⸶⹅㌲⸸㜱㬲㘠䔮㈮㠳ㄮ㔷㘻䔮㈮㠳㈮〴㘻䔮㈮㠳㈮㐴※⸶⹅㌲⸹㈲㬸㘠䔮㈮㤳㈮㤲※⸶⹅㌲⸹㌲㬰㘠䔮㈮㤳㈮ㄳ㘻䔮㈮㤳㈮㘳㘻䔮㈮㤳㈮㜳※⸶⹅㌲⸹㌲㬸㘠䔮㈮㤳㈮㤳※⸶⹅㌲⸹㔱㬴㘠䔮㈮㤳ㄮ㜵㘻䔮㈮㤳ㄮ㘶※⸶⹅㌲⸹㘱㬹⸶⹅㌲⸹㜱㬲㘠䔮㈮㤳ㄮ㔷※⸶⹅㌲⸹㐲㬰㘠䔮㈮㤳㈮㐴㘻䔮ㄮ㐵㈮㠲※⸶⹅㔱⸴㈲㬹⸶⹅㔱⸴㌲㬰㘠䔮ㄮ㐵㈮ㄳ※⸶⹅㔱⸴㌲㬶㘠䔮ㄮ㐵㈮㜳㘻䔮ㄮ㐵㈮㠳※⸶⹅㔱⸴㌲㬹⸶⹅㔱⸴㔱㬴㘠䔮ㄮ㐵ㄮ㜵※⸶⹅㔱⸴㘱㬶㘠䔮ㄮ㐵ㄮ㤶㘻䔮ㄮ㐵ㄮ㈷※⸶⹅㔱⸴㜱㬵⸶⹅㔱⸴㐲㬰㘠䔮ㄮ㐵㈮㐴※⸶⹅㔱⸷㈲㬸㘠䔮ㄮ㜵㈮㤲㘻䔮ㄮ㜵㈮〳※⸶⹅㔱⸷㌲㬱⸶⹅㔱⸷㌲㬶㘠䔮ㄮ㜵㈮㜳※⸶⹅㔱⸷㌲㬸㘠䔮ㄮ㜵㈮㤳㘻䔮ㄮ㜵ㄮ㐵※⸶⹅㔱⸷㔱㬷⸶⹅㔱⸷㘱㬶㘠䔮ㄮ㜵ㄮ㤶※⸶⹅㔱⸷㜱㬲㘠䔮ㄮ㜵ㄮ㔷㘻䔮ㄮ㜵㈮〴※⸶⹅㔱⸷㐲㬴⸶⹅㘱⸶㈲㬸㘠䔮ㄮ㘶㈮㤲※⸶⹅㘱⸶㌲㬰㘠䔮ㄮ㘶㈮ㄳ㘻䔮ㄮ㘶㈮㘳※⸶⹅㘱⸶㌲㬷⸶⹅㘱⸶㌲㬸㘠䔮ㄮ㘶㈮㤳※⸶⹅㘱⸶㔱㬴㘠䔮ㄮ㘶ㄮ㜵㘻䔮ㄮ㘶ㄮ㘶※⸶⹅㘱⸶㘱㬹⸶⹅㘱⸶㜱㬲㘠䔮ㄮ㘶ㄮ㔷※⸶⹅㘱⸶㐲㬰㘠䔮ㄮ㘶㈮㐴㘻䔮ㄮ㤶㈮㠲※⸶⹅㘱⸹㈲㬹⸶⹅㘱⸹㌲㬰㘠䔮ㄮ㤶㈮ㄳ※⸶⹅㘱⸹㌲㬶㘠䔮ㄮ㤶㈮㜳㘻䔮ㄮ㤶㈮㠳※⸶⹅㘱⸹㌲㬹⸶⹅㘱⸹㔱㬴㘠䔮ㄮ㤶ㄮ㜵※⸶⹅㘱⸹㘱㬶㘠䔮ㄮ㤶ㄮ㤶㘻䔮ㄮ㤶ㄮ㈷※⸶⹅㘱⸹㜱㬵⸶⹅㘱⸹㐲㬰㘠䔮ㄮ㤶㈮㐴※⸶⹅㜱⸲㈲㬸㘠䔮ㄮ㈷㈮㤲㘻䔮ㄮ㈷㈮〳※⸶⹅㜱⸲㌲㬱⸶⹅㜱⸲㌲㬶㘠䔮ㄮ㈷㈮㜳※⸶⹅㜱⸲㌲㬸㘠䔮ㄮ㈷㈮㤳㘻䔮ㄮ㈷ㄮ㐵※⸶⹅㜱⸲㔱㬷⸶⹅㜱⸲㘱㬶㘠䔮ㄮ㈷ㄮ㤶※⸶⹅㜱⸲㜱㬲㘠䔮ㄮ㈷ㄮ㔷㘻䔮ㄮ㈷㈮〴※⸶⹅㜱⸲㐲㬴⸶⹅㜱⸵㈲㬸㘠䔮ㄮ㔷㈮㤲※⸶⹅㜱⸵㌲㬰㘠䔮ㄮ㔷㈮ㄳ㘻䔮ㄮ㔷㈮㘳※⸶⹅㜱⸵㌲㬷⸶⹅㜱⸵㌲㬸㘠䔮ㄮ㔷㈮㤳※⸶⹅㜱⸵㔱㬴㘠䔮ㄮ㔷ㄮ㜵㘻䔮ㄮ㔷ㄮ㘶※⸶⹅㜱⸵㘱㬹⸶⹅㜱⸵㜱㬲㘠䔮ㄮ㔷ㄮ㔷※⸶⹅㜱⸵㐲㬰㘠䔮ㄮ㔷㈮㐴㘻䔮㈮〴㈮㠲※⸶⹅㐲⸰㈲㬹⸶⹅㐲⸰㌲㬰㘠䔮㈮〴㈮ㄳ※⸶⹅㐲⸰㌲㬶㘠䔮㈮〴㈮㜳㘻䔮㈮〴㈮㠳※⸶⹅㐲⸰㌲㬹⸶⹅㐲⸰㔱㬴㘠䔮㈮〴ㄮ㜵※⸶⹅㐲⸰㘱㬶㘠䔮㈮〴ㄮ㤶㘻䔮㈮〴ㄮ㈷※⸶⹅㐲⸰㜱㬵⸶⹅㐲⸰㐲㬰㘠䔮㈮〴㈮㐴※⸶⹅㐲⸴㈲㬸㘠䔮㈮㐴㈮㤲㘻䔮㈮㐴㈮〳※⸶⹅㐲⸴㌲㬱⸶⹅㐲⸴㌲㬶㘠䔮㈮㐴㈮㜳※⸶⹅㐲⸴㌲㬸㘠䔮㈮㐴㈮㤳㘻䔮㈮㐴ㄮ㐵※⸶⹅㐲⸴㔱㬷⸶⹅㐲⸴㘱㬶㘠䔮㈮㐴ㄮ㤶※⸶⹅㐲⸴㜱㬲㘠䔮㈮㐴ㄮ㔷㘻䔮㈮㐴㈮〴※⸶⹅㐲⸴㐲芀㰊䥄㹖胣鎼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼볯躼볯꺁菣궃菣ꦃ菣낂볯㲉牢ਾ⸶⹇㈲⸸㈲㬸⸶⹇㈲⸸㈲㬹⸶⹇㈲⸸㌲㬰㘠䜮㈮㠲㈮ㄳ※⸶⹇㈲⸸㌲㬶㘠䜮㈮㠲㈮㜳※⸶⹇㈲⸸㌲㬸⸶⹇㈲⸸㌲㬹⸶⹇㈲⸸㔱㬴㘠䜮㈮㠲ㄮ㜵※⸶⹇㈲⸸㘱㬶㘠䜮㈮㠲ㄮ㤶※⸶⹇㈲⸸㜱㬲⸶⹇㈲⸸㜱㬵⸶⹇㈲⸸㐲㬰㘠䜮㈮㠲㈮㐴※⸶⹇㈲⸹㈲㬸㘠䜮㈮㤲㈮㤲※⸶⹇㈲⸹㌲㬰⸶⹇㈲⸹㌲㬱⸶⹇㈲⸹㌲㬶㘠䜮㈮㤲㈮㜳※⸶⹇㈲⸹㌲㬸㘠䜮㈮㤲㈮㤳※⸶⹇㈲⸹㔱㬴⸶⹇㈲⸹㔱㬷⸶⹇㈲⸹㘱㬶㘠䜮㈮㤲ㄮ㤶※⸶⹇㈲⸹㜱㬲㘠䜮㈮㤲ㄮ㔷※⸶⹇㈲⸹㐲㬰⸶⹇㈲⸹㐲㬴⸶⹇㌲⸰㈲㬸㘠䜮㈮〳㈮㤲※⸶⹇㌲⸰㌲㬰㘠䜮㈮〳㈮ㄳ※⸶⹇㌲⸰㌲㬶⸶⹇㌲⸰㌲㬷⸶⹇㌲⸰��㬸㘠䜮㈮〳㈮㤳※⸶⹇㌲⸰㔱㬴㘠䜮㈮〳ㄮ㜵※⸶⹇㌲⸰㘱㬶⸶⹇㌲⸰㘱㬹⸶⹇㌲⸰㜱㬲㘠䜮㈮〳ㄮ㔷※⸶⹇㌲⸰㐲㬰㘠䜮㈮〳㈮㐴※⸶⹇㌲⸱㈲㬸⸶⹇㌲⸱㈲㬹⸶⹇㌲⸱㌲㬰㘠䜮㈮ㄳ㈮ㄳ※⸶⹇㌲⸱㌲㬶㘠䜮㈮ㄳ㈮㜳※⸶⹇㌲⸱㌲㬸⸶⹇㌲⸱㌲㬹⸶⹇㌲⸱㔱㬴㘠䜮㈮ㄳㄮ㜵※⸶⹇㌲⸱㘱㬶㘠䜮㈮ㄳㄮ㤶※⸶⹇㌲⸱㜱㬲⸶⹇㌲⸱㜱㬵⸶⹇㌲⸱㐲㬰㘠䜮㈮ㄳ㈮㐴※⸶⹇㌲⸶㈲㬸㘠䜮㈮㘳㈮㤲※⸶⹇㌲⸶㌲㬰⸶⹇㌲⸶㌲㬱⸶⹇㌲⸶㌲㬶㘠䜮㈮㘳㈮㜳※⸶⹇㌲⸶㌲㬸㘠䜮㈮㘳㈮㤳※⸶⹇㌲⸶㔱㬴⸶⹇㌲⸶㔱㬷⸶⹇㌲⸶㘱㬶㘠䜮㈮㘳ㄮ㤶※⸶⹇㌲⸶㜱㬲㘠䜮㈮㘳ㄮ㔷※⸶⹇㌲⸶㐲㬰⸶⹇㌲⸶㐲㬴⸶⹇㌲⸷㈲㬸㘠䜮㈮㜳㈮㤲※⸶⹇㌲⸷㌲㬰㘠䜮㈮㜳㈮ㄳ※⸶⹇㌲⸷㌲㬶⸶⹇㌲⸷㌲㬷⸶⹇㌲⸷㌲㬸㘠䜮㈮㜳㈮㤳※⸶⹇㌲⸷㔱㬴㘠䜮㈮㜳ㄮ㜵※⸶⹇㌲⸷㘱㬶⸶⹇㌲⸷㘱㬹⸶⹇㌲⸷㜱㬲㘠䜮㈮㜳ㄮ㔷※⸶⹇㌲⸷㐲㬰㘠䜮㈮㜳㈮㐴※⸶⹇㌲⸸㈲㬸⸶⹇㌲⸸㈲㬹⸶⹇㌲⸸㌲㬰㘠䜮㈮㠳㈮ㄳ※⸶⹇㌲⸸㌲㬶㘠䜮㈮㠳㈮㜳※⸶⹇㌲⸸㌲㬸⸶⹇㌲⸸㌲㬹⸶⹇㌲⸸㔱㬴㘠䜮㈮㠳ㄮ㜵※⸶⹇㌲⸸㘱㬶㘠䜮㈮㠳ㄮ㤶※⸶⹇㌲⸸㜱㬲⸶⹇㌲⸸㜱㬵⸶⹇㌲⸸㐲㬰㘠䜮㈮㠳㈮㐴※⸶⹇㌲⸹㈲㬸㘠䜮㈮㤳㈮㤲※⸶⹇㌲⸹㌲㬰⸶⹇㌲⸹㌲㬱⸶⹇㌲⸹㌲㬶㘠䜮㈮㤳㈮㜳※⸶⹇㌲⸹㌲㬸㘠䜮㈮㤳㈮㤳※⸶⹇㌲⸹㔱㬴⸶⹇㌲⸹㔱㬷⸶⹇㌲⸹㘱㬶㘠䜮㈮㤳ㄮ㤶※⸶⹇㌲⸹㜱㬲㘠䜮㈮㤳ㄮ㔷※⸶⹇㌲⸹㐲㬰⸶⹇㌲⸹㐲㬴⸶⹇㔱⸴㈲㬸㘠䜮ㄮ㐵㈮㤲※⸶⹇㔱⸴㌲㬰㘠䜮ㄮ㐵㈮ㄳ※⸶⹇㔱⸴㌲㬶⸶⹇㔱⸴㌲㬷⸶⹇㔱⸴㌲㬸㘠䜮ㄮ㐵㈮㤳※⸶⹇㔱⸴㔱㬴㘠䜮ㄮ㐵ㄮ㜵※⸶⹇㔱⸴㘱㬶⸶⹇㔱⸴㘱㬹⸶⹇㔱⸴㜱㬲㘠䜮ㄮ㐵ㄮ㔷※⸶⹇㔱⸴㐲㬰㘠䜮ㄮ㐵㈮㐴※⸶⹇㔱⸷㈲㬸⸶⹇㔱⸷㈲㬹⸶⹇㔱⸷㌲㬰㘠䜮ㄮ㜵㈮ㄳ※⸶⹇㔱⸷㌲㬶㘠䜮ㄮ㜵㈮㜳※⸶⹇㔱⸷㌲㬸⸶⹇㔱⸷㌲㬹⸶⹇㔱⸷㔱㬴㘠䜮ㄮ㜵ㄮ㜵※⸶⹇㔱⸷㘱㬶㘠䜮ㄮ㜵ㄮ㤶※⸶⹇㔱⸷㜱㬲⸶⹇㔱⸷㜱㬵⸶⹇㔱⸷㐲㬰㘠䜮ㄮ㜵㈮㐴※⸶⹇㘱⸶㈲㬸㘠䜮ㄮ㘶㈮㤲※⸶⹇㘱⸶㌲㬰⸶⹇㘱⸶㌲㬱⸶⹇㘱⸶㌲㬶㘠䜮ㄮ㘶㈮㜳※⸶⹇㘱⸶㌲㬸㘠䜮ㄮ㘶㈮㤳※⸶⹇㘱⸶㔱㬴⸶⹇㘱⸶㔱㬷⸶⹇㘱⸶㘱㬶㘠䜮ㄮ㘶ㄮ㤶※⸶⹇㘱⸶㜱㬲㘠䜮ㄮ㘶ㄮ㔷※⸶⹇㘱⸶㐲㬰⸶⹇㘱⸶㐲㬴⸶⹇㘱⸹㈲㬸㘠䜮ㄮ㤶㈮㤲※⸶⹇㘱⸹㌲㬰㘠䜮ㄮ㤶㈮ㄳ※⸶⹇㘱⸹㌲㬶⸶⹇㘱⸹㌲㬷⸶⹇㘱⸹㌲㬸㘠䜮ㄮ㤶㈮㤳※⸶⹇㘱⸹㔱㬴㘠䜮ㄮ㤶ㄮ㜵※⸶⹇㘱⸹㘱㬶⸶⹇㘱⸹㘱㬹⸶⹇㘱⸹㜱㬲㘠䜮ㄮ㤶ㄮ㔷※⸶⹇㘱⸹㐲㬰㘠䜮ㄮ㤶㈮㐴※⸶⹇㜱⸲㈲㬸⸶⹇㜱⸲㈲㬹⸶⹇㜱⸲㌲㬰㘠䜮ㄮ㈷㈮ㄳ※⸶⹇㜱⸲㌲㬶㘠䜮ㄮ㈷㈮㜳※⸶⹇㜱⸲㌲㬸⸶⹇㜱⸲㌲㬹⸶⹇㜱⸲㔱㬴㘠䜮ㄮ㈷ㄮ㜵※⸶⹇㜱⸲㘱㬶㘠䜮ㄮ㈷ㄮ㤶※⸶⹇㜱⸲㜱㬲⸶⹇㜱⸲㜱㬵⸶⹇㜱⸲㐲㬰㘠䜮ㄮ㈷㈮㐴※⸶⹇㜱⸵㈲㬸㘠䜮ㄮ㔷㈮㤲※⸶⹇㜱⸵㌲㬰⸶⹇㜱⸵㌲㬱⸶⹇㜱⸵㌲㬶㘠䜮ㄮ㔷㈮㜳※⸶⹇㜱⸵㌲㬸㘠䜮ㄮ㔷㈮㤳※⸶⹇㜱⸵㔱㬴⸶⹇㜱⸵㔱㬷⸶⹇㜱⸵㘱㬶㘠䜮ㄮ㔷ㄮ㤶※⸶⹇㜱⸵㜱㬲㘠䜮ㄮ㔷ㄮ㔷※⸶⹇㜱⸵㐲㬰⸶⹇㜱⸵㐲㬴⸶⹇㐲⸰㈲㬸㘠䜮㈮〴㈮㤲※⸶⹇㐲⸰㌲㬰㘠䜮㈮〴㈮ㄳ※⸶⹇㐲⸰㌲㬶⸶⹇㐲⸰㌲㬷⸶⹇㐲⸰㌲㬸㘠䜮㈮〴㈮㤳※⸶⹇㐲⸰㔱㬴㘠䜮㈮〴ㄮ㜵※⸶⹇㐲⸰㘱㬶⸶⹇㐲⸰㘱㬹⸶⹇㐲⸰㜱㬲㘠䜮㈮〴ㄮ㔷※⸶⹇㐲⸰㐲㬰㘠䜮㈮〴㈮㐴※⸶⹇㐲⸴㈲㬸⸶⹇㐲⸴㈲㬹⸶⹇㐲⸴㌲㬰㘠䜮㈮㐴㈮ㄳ※⸶⹇㐲⸴㌲㬶㘠䜮㈮㐴㈮㜳※⸶⹇㐲⸴㌲㬸⸶⹇㐲⸴㌲㬹⸶⹇㐲⸴㔱㬴㘠䜮㈮㐴ㄮ㜵※⸶⹇㐲⸴㘱㬶㘠䜮㈮㐴ㄮ㤶※⸶⹇㐲⸴㜱㬲⸶⹇㐲⸴㜱㬵⸶��㐲⸴㐲㬰㘠䜮㈮㐴㈮㐴胣ં䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯隼볯ꦼ臣鞃菣覃菣莃苣覼戼㹲㘊䤮㈮㠲㈮㠲㘻䤮㈮㠲㈮㤲㘻䤮㈮㠲㈮〳※⸶⹉㈲⸸㌲㬱㘠䤮㈮㠲㈮㘳※⸶⹉㈲⸸㌲㬷㘠䤮㈮㠲㈮㠳㘻䤮㈮㠲㈮㤳㘻䤮㈮㠲ㄮ㐵※⸶⹉㈲⸸㔱㬷㘠䤮㈮㠲ㄮ㘶※⸶⹉㈲⸸㘱㬹㘠䤮㈮㠲ㄮ㈷㘻䤮㈮㠲ㄮ㔷㘻䤮㈮㠲㈮〴※⸶⹉㈲⸸㐲㬴㘠䤮㈮㤲㈮㠲※⸶⹉㈲⸹㈲㬹㘠䤮㈮㤲㈮〳㘻䤮㈮㤲㈮ㄳ㘻䤮㈮㤲㈮㘳※⸶⹉㈲⸹㌲㬷㘠䤮㈮㤲㈮㠳※⸶⹉㈲⸹㌲㬹㘠䤮㈮㤲ㄮ㐵㘻䤮㈮㤲ㄮ㜵㘻䤮㈮㤲ㄮ㘶※⸶⹉㈲⸹㘱㬹㘠䤮㈮㤲ㄮ㈷※⸶⹉㈲⸹㜱㬵㘠䤮㈮㤲㈮〴㘻䤮㈮㤲㈮㐴㘻䤮㈮〳㈮㠲※⸶⹉㌲⸰㈲㬹㘠䤮㈮〳㈮〳※⸶⹉㌲⸰㌲㬱㘠䤮㈮〳㈮㘳㘻䤮㈮〳㈮㜳㘻䤮㈮〳㈮㠳※⸶⹉㌲⸰㌲㬹㘠䤮㈮〳ㄮ㐵※⸶⹉㌲⸰㔱㬷㘠䤮㈮〳ㄮ㘶㘻䤮㈮〳ㄮ㤶㘻䤮㈮〳ㄮ㈷※⸶⹉㌲⸰㜱㬵㘠䤮㈮〳㈮〴※⸶⹉㌲⸰㐲㬴㘠䤮㈮ㄳ㈮㠲㘻䤮㈮ㄳ㈮㤲㘻䤮㈮ㄳ㈮〳※⸶⹉㌲⸱㌲㬱㘠䤮㈮ㄳ㈮㘳※⸶⹉㌲⸱㌲㬷㘠䤮㈮ㄳ㈮㠳㘻䤮㈮ㄳ㈮㤳㘻䤮㈮ㄳㄮ㐵※⸶⹉㌲⸱㔱㬷㘠䤮㈮ㄳㄮ㘶※⸶⹉㌲⸱㘱㬹㘠䤮㈮ㄳㄮ㈷㘻䤮㈮ㄳㄮ㔷㘻䤮㈮ㄳ㈮〴※⸶⹉㌲⸱㐲㬴㘠䤮㈮㘳㈮㠲※⸶⹉㌲⸶㈲㬹㘠䤮㈮㘳㈮〳㘻䤮㈮㘳㈮ㄳ㘻䤮㈮㘳㈮㘳※⸶⹉㌲⸶㌲㬷㘠䤮㈮㘳㈮㠳※⸶⹉㌲⸶㌲㬹㘠䤮㈮㘳ㄮ㐵㘻䤮㈮㘳ㄮ㜵㘻䤮㈮㘳ㄮ㘶※⸶⹉㌲⸶㘱㬹㘠䤮㈮㘳ㄮ㈷※⸶⹉㌲⸶㜱㬵㘠䤮㈮㘳㈮〴㘻䤮㈮㘳㈮㐴㘻䤮㈮㜳㈮㠲※⸶⹉㌲⸷㈲㬹㘠䤮㈮㜳㈮〳※⸶⹉㌲⸷㌲㬱㘠䤮㈮㜳㈮㘳㘻䤮㈮㜳㈮㜳㘻䤮㈮㜳㈮㠳※⸶⹉㌲⸷㌲㬹㘠䤮㈮㜳ㄮ㐵※⸶⹉㌲⸷㔱㬷㘠䤮㈮㜳ㄮ㘶㘻䤮㈮㜳ㄮ㤶㘻䤮㈮㜳ㄮ㈷※⸶⹉㌲⸷㜱㬵㘠䤮㈮㜳㈮〴※⸶⹉㌲⸷㐲㬴㘠䤮㈮㠳㈮㠲㘻䤮㈮㠳㈮㤲㘻䤮㈮㠳㈮〳※⸶⹉㌲⸸㌲㬱㘠䤮㈮㠳㈮㘳※⸶⹉㌲⸸㌲㬷㘠䤮㈮㠳㈮㠳㘻䤮㈮㠳㈮㤳㘻䤮㈮㠳ㄮ㐵※⸶⹉㌲⸸㔱㬷㘠䤮㈮㠳ㄮ㘶※⸶⹉㌲⸸㘱㬹㘠䤮㈮㠳ㄮ㈷㘻䤮㈮㠳ㄮ㔷㘻䤮㈮㠳㈮〴※⸶⹉㌲⸸㐲㬴㘠䤮㈮㤳㈮㠲※⸶⹉㌲⸹㈲㬹㘠䤮㈮㤳㈮〳㘻䤮㈮㤳㈮ㄳ㘻䤮㈮㤳㈮㘳※⸶⹉㌲⸹㌲㬷㘠䤮㈮㤳㈮㠳※⸶⹉㌲⸹㌲㬹㘠䤮㈮㤳ㄮ㐵㘻䤮㈮㤳ㄮ㜵㘻䤮㈮㤳ㄮ㘶※⸶⹉㌲⸹㘱㬹㘠䤮㈮㤳ㄮ㈷※⸶⹉㌲⸹㜱㬵㘠䤮㈮㤳㈮〴㘻䤮㈮㤳㈮㐴㘻䤮ㄮ㐵㈮㠲※⸶⹉㔱⸴㈲㬹㘠䤮ㄮ㐵㈮〳※⸶⹉㔱⸴㌲㬱㘠䤮ㄮ㐵㈮㘳㘻䤮ㄮ㐵㈮㜳㘻䤮ㄮ㐵㈮㠳※⸶⹉㔱⸴㌲㬹㘠䤮ㄮ㐵ㄮ㐵※⸶⹉㔱⸴㔱㬷㘠䤮ㄮ㐵ㄮ㘶㘻䤮ㄮ㐵ㄮ㤶㘻䤮ㄮ㐵ㄮ㈷※⸶⹉㔱⸴㜱㬵㘠䤮ㄮ㐵㈮〴※⸶⹉㔱⸴㐲㬴㘠䤮ㄮ㜵㈮㠲㘻䤮ㄮ㜵㈮㤲㘻䤮ㄮ㜵㈮〳※⸶⹉㔱⸷㌲㬱㘠䤮ㄮ㜵㈮㘳※⸶⹉㔱⸷㌲㬷㘠䤮ㄮ㜵㈮㠳㘻䤮ㄮ㜵㈮㤳㘻䤮ㄮ㜵ㄮ㐵※⸶⹉㔱⸷㔱㬷㘠䤮ㄮ㜵ㄮ㘶※⸶⹉㔱⸷㘱㬹㘠䤮ㄮ㜵ㄮ㈷㘻䤮ㄮ㜵ㄮ㔷㘻䤮ㄮ㜵㈮〴※⸶⹉㔱⸷㐲㬴㘠䤮ㄮ㘶㈮㠲※⸶⹉㘱⸶㈲㬹㘠䤮ㄮ㘶㈮〳㘻䤮ㄮ㘶㈮ㄳ㘻䤮ㄮ㘶㈮㘳※⸶⹉㘱⸶㌲㬷㘠䤮ㄮ㘶㈮㠳※⸶⹉㘱⸶㌲㬹㘠䤮ㄮ㘶ㄮ㐵㘻䤮ㄮ㘶ㄮ㜵㘻䤮ㄮ㘶ㄮ㘶※⸶⹉㘱⸶㘱㬹㘠䤮ㄮ㘶ㄮ㈷※⸶⹉㘱⸶㜱㬵㘠䤮ㄮ㘶㈮〴㘻䤮ㄮ㘶㈮㐴㘻䤮ㄮ㤶㈮㠲※⸶⹉㘱⸹㈲㬹㘠䤮ㄮ㤶㈮〳※⸶⹉㘱⸹㌲㬱㘠䤮ㄮ㤶㈮㘳㘻䤮ㄮ㤶㈮㜳㘻䤮ㄮ㤶㈮㠳※⸶⹉㘱⸹㌲㬹㘠䤮ㄮ㤶ㄮ㐵※⸶⹉㘱⸹㔱㬷㘠䤮ㄮ㤶ㄮ㘶㘻䤮ㄮ㤶ㄮ㤶㘻䤮ㄮ㤶ㄮ㈷※⸶⹉㘱⸹㜱㬵㘠䤮ㄮ㤶㈮〴※⸶⹉㘱⸹㐲㬴㘠䤮ㄮ㈷㈮㠲㘻䤮ㄮ㈷㈮㤲㘻䤮ㄮ㈷㈮〳※⸶⹉㜱⸲㌲㬱㘠䤮ㄮ㈷㈮㘳※⸶⹉㜱⸲㌲㬷㘠䤮ㄮ㈷㈮㠳㘻䤮ㄮ㈷㈮㤳㘻䤮ㄮ㈷ㄮ㐵※⸶⹉㜱⸲㔱㬷㘠䤮ㄮ㈷ㄮ㘶※⸶⹉㜱⸲㘱㬹㘠䤮ㄮ㈷ㄮ㈷㘻䤮ㄮ㈷ㄮ㔷㘻䤮ㄮ㈷㈮〴※⸶⹉㜱⸲㐲��㘠䤮ㄮ㔷㈮㠲※⸶⹉㜱⸵㈲㬹㘠䤮ㄮ㔷㈮〳㘻䤮ㄮ㔷㈮ㄳ㘻䤮ㄮ㔷㈮㘳※⸶⹉㜱⸵㌲㬷㘠䤮ㄮ㔷㈮㠳※⸶⹉㜱⸵㌲㬹㘠䤮ㄮ㔷ㄮ㐵㘻䤮ㄮ㔷ㄮ㜵㘻䤮ㄮ㔷ㄮ㘶※⸶⹉㜱⸵㘱㬹㘠䤮ㄮ㔷ㄮ㈷※⸶⹉㜱⸵㜱㬵㘠䤮ㄮ㔷㈮〴㘻䤮ㄮ㔷㈮㐴㘻䤮㈮〴㈮㠲※⸶⹉㐲⸰㈲㬹㘠䤮㈮〴㈮〳※⸶⹉㐲⸰㌲㬱㘠䤮㈮〴㈮㘳㘻䤮㈮〴㈮㜳㘻䤮㈮〴㈮㠳※⸶⹉㐲⸰㌲㬹㘠䤮㈮〴ㄮ㐵※⸶⹉㐲⸰㔱㬷㘠䤮㈮〴ㄮ㘶㘻䤮㈮〴ㄮ㤶㘻䤮㈮〴ㄮ㈷※⸶⹉㐲⸰㜱㬵㘠䤮㈮〴㈮〴※⸶⹉㐲⸰㐲㬴㘠䤮㈮㐴㈮㠲㘻䤮㈮㐴㈮㤲㘻䤮㈮㐴㈮〳※⸶⹉㐲⸴㌲㬱㘠䤮㈮㐴㈮㘳※⸶⹉㐲⸴㌲㬷㘠䤮㈮㐴㈮㠳㘻䤮㈮㐴㈮㤳㘻䤮㈮㐴ㄮ㐵※⸶⹉㐲⸴㔱㬷㘠䤮㈮㐴ㄮ㘶※⸶⹉㐲⸴㘱㬹㘠䤮㈮㐴ㄮ㈷㘻䤮㈮㐴ㄮ㔷㘻䤮㈮㐴㈮〴※⸶⹉㐲⸴㐲芀㰊䥄㹖胣鎼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼볯躼볯꺁菣궃菣ꦃ菣낂볯㲉牢ਾ⸶⹊㈲⸸㈲㬸⸶⹊㈲⸸㈲㬹⸶⹊㈲⸸㌲㬰㘠䨮㈮㠲㈮ㄳ※⸶⹊㈲⸸㌲㬶㘠䨮㈮㠲㈮㜳※⸶⹊㈲⸸㌲㬸⸶⹊㈲⸸㌲㬹⸶⹊㈲⸸㔱㬴㘠䨮㈮㠲ㄮ㜵※⸶⹊㈲⸸㘱㬶㘠䨮㈮㠲ㄮ㤶※⸶⹊㈲⸸㜱㬲⸶⹊㈲⸸㜱㬵⸶⹊㈲⸸㐲㬰㘠䨮㈮㠲㈮㐴※⸶⹊㈲⸹㈲㬸㘠䨮㈮㤲㈮㤲※⸶⹊㈲⸹㌲㬰⸶⹊㈲⸹㌲㬱⸶⹊㈲⸹㌲㬶㘠䨮㈮㤲㈮㜳※⸶⹊㈲⸹㌲㬸㘠䨮㈮㤲㈮㤳※⸶⹊㈲⸹㔱㬴⸶⹊㈲⸹㔱㬷⸶⹊㈲⸹㘱㬶㘠䨮㈮㤲ㄮ㤶※⸶⹊㈲⸹㜱㬲㘠䨮㈮㤲ㄮ㔷※⸶⹊㈲⸹㐲㬰⸶⹊㈲⸹㐲㬴⸶⹊㌲⸰㈲㬸㘠䨮㈮〳㈮㤲※⸶⹊㌲⸰㌲㬰㘠䨮㈮〳㈮ㄳ※⸶⹊㌲⸰㌲㬶⸶⹊㌲⸰㌲㬷⸶⹊㌲⸰㌲㬸㘠䨮㈮〳㈮㤳※⸶⹊㌲⸰㔱㬴㘠䨮㈮〳ㄮ㜵※⸶⹊㌲⸰㘱㬶⸶⹊㌲⸰㘱㬹⸶⹊㌲⸰㜱㬲㘠䨮㈮〳ㄮ㔷※⸶⹊㌲⸰㐲㬰㘠䨮㈮〳㈮㐴※⸶⹊㌲⸱㈲㬸⸶⹊㌲⸱㈲㬹⸶⹊㌲⸱㌲㬰㘠䨮㈮ㄳ㈮ㄳ※⸶⹊㌲⸱㌲㬶㘠䨮㈮ㄳ㈮㜳※⸶⹊㌲⸱㌲㬸⸶⹊㌲⸱㌲㬹⸶⹊㌲⸱㔱㬴㘠䨮㈮ㄳㄮ㜵※⸶⹊㌲⸱㘱㬶㘠䨮㈮ㄳㄮ㤶※⸶⹊㌲⸱㜱㬲⸶⹊㌲⸱㜱㬵⸶⹊㌲⸱㐲㬰㘠䨮㈮ㄳ㈮㐴※⸶⹊㌲⸶㈲㬸㘠䨮㈮㘳㈮㤲※⸶⹊㌲⸶㌲㬰⸶⹊㌲⸶㌲㬱⸶⹊㌲⸶㌲㬶㘠䨮㈮㘳㈮㜳※⸶⹊㌲⸶㌲㬸㘠䨮㈮㘳㈮㤳※⸶⹊㌲⸶㔱㬴⸶⹊㌲⸶㔱㬷⸶⹊㌲⸶㘱㬶㘠䨮㈮㘳ㄮ㤶※⸶⹊㌲⸶㜱㬲㘠䨮㈮㘳ㄮ㔷※⸶⹊㌲⸶㐲㬰⸶⹊㌲⸶㐲㬴⸶⹊㌲⸷㈲㬸㘠䨮㈮㜳㈮㤲※⸶⹊㌲⸷㌲㬰㘠䨮㈮㜳㈮ㄳ※⸶⹊㌲⸷㌲㬶⸶⹊㌲⸷㌲㬷⸶⹊㌲⸷㌲㬸㘠䨮㈮㜳㈮㤳※⸶⹊㌲⸷㔱㬴㘠䨮㈮㜳ㄮ㜵※⸶⹊㌲⸷㘱㬶⸶⹊㌲⸷㘱㬹⸶⹊㌲⸷㜱㬲㘠䨮㈮㜳ㄮ㔷※⸶⹊㌲⸷㐲㬰㘠䨮㈮㜳㈮㐴※⸶⹊㌲⸸㈲㬸⸶⹊㌲⸸㈲㬹⸶⹊㌲⸸㌲㬰㘠䨮㈮㠳㈮ㄳ※⸶⹊㌲⸸㌲㬶㘠䨮㈮㠳㈮㜳※⸶⹊㌲⸸㌲㬸⸶⹊㌲⸸㌲㬹⸶⹊㌲⸸㔱㬴㘠䨮㈮㠳ㄮ㜵※⸶⹊㌲⸸㘱㬶㘠䨮㈮㠳ㄮ㤶※⸶⹊㌲⸸㜱㬲⸶⹊㌲⸸㜱㬵⸶⹊㌲⸸㐲㬰㘠䨮㈮㠳㈮㐴※⸶⹊㌲⸹㈲㬸㘠䨮㈮㤳㈮㤲※⸶⹊㌲⸹㌲㬰⸶⹊㌲⸹㌲㬱⸶⹊㌲⸹㌲㬶㘠䨮㈮㤳㈮㜳※⸶⹊㌲⸹㌲㬸㘠䨮㈮㤳㈮㤳※⸶⹊㌲⸹㔱㬴⸶⹊㌲⸹㔱㬷⸶⹊㌲⸹㘱㬶㘠䨮㈮㤳ㄮ㤶※⸶⹊㌲⸹㜱㬲㘠䨮㈮㤳ㄮ㔷※⸶⹊㌲⸹㐲㬰⸶⹊㌲⸹㐲㬴⸶⹊㔱⸴㈲㬸㘠䨮ㄮ㐵㈮㤲※⸶⹊㔱⸴㌲㬰㘠䨮ㄮ㐵㈮ㄳ※⸶⹊㔱⸴㌲㬶⸶⹊㔱⸴㌲㬷⸶⹊㔱⸴㌲㬸㘠䨮ㄮ㐵㈮㤳※⸶⹊㔱⸴㔱㬴㘠䨮ㄮ㐵ㄮ㜵※⸶⹊㔱⸴㘱㬶⸶⹊㔱⸴㘱㬹⸶⹊㔱⸴㜱㬲㘠䨮ㄮ㐵ㄮ㔷※⸶⹊㔱⸴㐲㬰㘠䨮ㄮ㐵㈮㐴※⸶⹊㔱⸷㈲㬸⸶⹊㔱⸷㈲㬹⸶⹊㔱⸷㌲㬰㘠䨮ㄮ㜵㈮ㄳ※⸶⹊㔱⸷㌲㬶㘠䨮ㄮ㜵㈮㜳※⸶⹊㔱⸷㌲㬸⸶⹊㔱⸷㌲㬹⸶⹊㔱⸷㔱㬴㘠䨮ㄮ㜵ㄮ㜵※⸶⹊㔱⸷㘱㬶㘠䨮ㄮ㜵ㄮ㤶※⸶⹊㔱⸷㜱㬲⸶⹊㔱⸷㜱㬵⸶⹊㔱⸷㐲㬰㘠䨮ㄮ㜵㈮㐴※⸶⹊㘱⸶㈲㬸㘠䨮ㄮ��㈮㤲※⸶⹊㘱⸶㌲㬰⸶⹊㘱⸶㌲㬱⸶⹊㘱⸶㌲㬶㘠䨮ㄮ㘶㈮㜳※⸶⹊㘱⸶㌲㬸㘠䨮ㄮ㘶㈮㤳※⸶⹊㘱⸶㔱㬴⸶⹊㘱⸶㔱㬷⸶⹊㘱⸶㘱㬶㘠䨮ㄮ㘶ㄮ㤶※⸶⹊㘱⸶㜱㬲㘠䨮ㄮ㘶ㄮ㔷※⸶⹊㘱⸶㐲㬰⸶⹊㘱⸶㐲㬴⸶⹊㘱⸹㈲㬸㘠䨮ㄮ㤶㈮㤲※⸶⹊㘱⸹㌲㬰㘠䨮ㄮ㤶㈮ㄳ※⸶⹊㘱⸹㌲㬶⸶⹊㘱⸹㌲㬷⸶⹊㘱⸹㌲㬸㘠䨮ㄮ㤶㈮㤳※⸶⹊㘱⸹㔱㬴㘠䨮ㄮ㤶ㄮ㜵※⸶⹊㘱⸹㘱㬶⸶⹊㘱⸹㘱㬹⸶⹊㘱⸹㜱㬲㘠䨮ㄮ㤶ㄮ㔷※⸶⹊㘱⸹㐲㬰㘠䨮ㄮ㤶㈮㐴※⸶⹊㜱⸲㈲㬸⸶⹊㜱⸲㈲㬹⸶⹊㜱⸲㌲㬰㘠䨮ㄮ㈷㈮ㄳ※⸶⹊㜱⸲㌲㬶㘠䨮ㄮ㈷㈮㜳※⸶⹊㜱⸲㌲㬸⸶⹊㜱⸲㌲㬹⸶⹊㜱⸲㔱㬴㘠䨮ㄮ㈷ㄮ㜵※⸶⹊㜱⸲㘱㬶㘠䨮ㄮ㈷ㄮ㤶※⸶⹊㜱⸲㜱㬲⸶⹊㜱⸲㜱㬵⸶⹊㜱⸲㐲㬰㘠䨮ㄮ㈷㈮㐴※⸶⹊㜱⸵㈲㬸㘠䨮ㄮ㔷㈮㤲※⸶⹊㜱⸵㌲㬰⸶⹊㜱⸵㌲㬱⸶⹊㜱⸵㌲㬶㘠䨮ㄮ㔷㈮㜳※⸶⹊㜱⸵㌲㬸㘠䨮ㄮ㔷㈮㤳※⸶⹊㜱⸵㔱㬴⸶⹊㜱⸵㔱㬷⸶⹊㜱⸵㘱㬶㘠䨮ㄮ㔷ㄮ㤶※⸶⹊㜱⸵㜱㬲㘠䨮ㄮ㔷ㄮ㔷※⸶⹊㜱⸵㐲㬰⸶⹊㜱⸵㐲㬴⸶⹊㐲⸰㈲㬸㘠䨮㈮〴㈮㤲※⸶⹊㐲⸰㌲㬰㘠䨮㈮〴㈮ㄳ※⸶⹊㐲⸰㌲㬶⸶⹊㐲⸰㌲㬷⸶⹊㐲⸰㌲㬸㘠䨮㈮〴㈮㤳※⸶⹊㐲⸰㔱㬴㘠䨮㈮〴ㄮ㜵※⸶⹊㐲⸰㘱㬶⸶⹊㐲⸰㘱㬹⸶⹊㐲⸰㜱㬲㘠䨮㈮〴ㄮ㔷※⸶⹊㐲⸰㐲㬰㘠䨮㈮〴㈮㐴※⸶⹊㐲⸴㈲㬸⸶⹊㐲⸴㈲㬹⸶⹊㐲⸴㌲㬰㘠䨮㈮㐴㈮ㄳ※⸶⹊㐲⸴㌲㬶㘠䨮㈮㐴㈮㜳※⸶⹊㐲⸴㌲㬸⸶⹊㐲⸴㌲㬹⸶⹊㐲⸴㔱㬴㘠䨮㈮㐴ㄮ㜵※⸶⹊㐲⸴㘱㬶㘠䨮㈮㐴ㄮ㤶※⸶⹊㐲⸴㜱㬲⸶⹊㐲⸴㜱㬵⸶⹊㐲⸴㐲㬰㘠䨮㈮㐴㈮㐴胣ં䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯隼볯겼臣鞃菣覃菣莃苣覼戼㹲㘊䰮㈮㠲㈮㠲㘻䰮㈮㠲㈮㤲㘻䰮㈮㠲㈮〳※⸶⹌㈲⸸㌲㬱㘠䰮㈮㠲㈮㘳※⸶⹌㈲⸸㌲㬷㘠䰮㈮㠲㈮㠳㘻䰮㈮㠲㈮㤳㘻䰮㈮㠲ㄮ㐵※⸶⹌㈲⸸㔱㬷㘠䰮㈮㠲ㄮ㘶※⸶⹌㈲⸸㘱㬹㘠䰮㈮㠲ㄮ㈷㘻䰮㈮㠲ㄮ㔷㘻䰮㈮㠲㈮〴※⸶⹌㈲⸸㐲㬴㘠䰮㈮㤲㈮㠲※⸶⹌㈲⸹㈲㬹㘠䰮㈮㤲㈮〳㘻䰮㈮㤲㈮ㄳ㘻䰮㈮㤲㈮㘳※⸶⹌㈲⸹㌲㬷㘠䰮㈮㤲㈮㠳※⸶⹌㈲⸹㌲㬹㘠䰮㈮㤲ㄮ㐵㘻䰮㈮㤲ㄮ㜵㘻䰮㈮㤲ㄮ㘶※⸶⹌㈲⸹㘱㬹㘠䰮㈮㤲ㄮ㈷※⸶⹌㈲⸹㜱㬵㘠䰮㈮㤲㈮〴㘻䰮㈮㤲㈮㐴㘻䰮㈮〳㈮㠲※⸶⹌㌲⸰㈲㬹㘠䰮㈮〳㈮〳※⸶⹌㌲⸰㌲㬱㘠䰮㈮〳㈮㘳㘻䰮㈮〳㈮㜳㘻䰮㈮〳㈮㠳※⸶⹌㌲⸰㌲㬹㘠䰮㈮〳ㄮ㐵※⸶⹌㌲⸰㔱㬷㘠䰮㈮〳ㄮ㘶㘻䰮㈮〳ㄮ㤶㘻䰮㈮〳ㄮ㈷※⸶⹌㌲⸰㜱㬵㘠䰮㈮〳㈮〴※⸶⹌㌲⸰㐲㬴㘠䰮㈮ㄳ㈮㠲㘻䰮㈮ㄳ㈮㤲㘻䰮㈮ㄳ㈮〳※⸶⹌㌲⸱㌲㬱㘠䰮㈮ㄳ㈮㘳※⸶⹌㌲⸱㌲㬷㘠䰮㈮ㄳ㈮㠳㘻䰮㈮ㄳ㈮㤳㘻䰮㈮ㄳㄮ㐵※⸶⹌㌲⸱㔱㬷㘠䰮㈮ㄳㄮ㘶※⸶⹌㌲⸱㘱㬹㘠䰮㈮ㄳㄮ㈷㘻䰮㈮ㄳㄮ㔷㘻䰮㈮ㄳ㈮〴※⸶⹌㌲⸱㐲㬴㘠䰮㈮㘳㈮㠲※⸶⹌㌲⸶㈲㬹㘠䰮㈮㘳㈮〳㘻䰮㈮㘳㈮ㄳ㘻䰮㈮㘳㈮㘳※⸶⹌㌲⸶㌲㬷㘠䰮㈮㘳㈮㠳※⸶⹌㌲⸶㌲㬹㘠䰮㈮㘳ㄮ㐵㘻䰮㈮㘳ㄮ㜵㘻䰮㈮㘳ㄮ㘶※⸶⹌㌲⸶㘱㬹㘠䰮㈮㘳ㄮ㈷※⸶⹌㌲⸶㜱㬵㘠䰮㈮㘳㈮〴㘻䰮㈮㘳㈮㐴㘻䰮㈮㜳㈮㠲※⸶⹌㌲⸷㈲㬹㘠䰮㈮㜳㈮〳※⸶⹌㌲⸷㌲㬱㘠䰮㈮㜳㈮㘳㘻䰮㈮㜳㈮㜳㘻䰮㈮㜳㈮㠳※⸶⹌㌲⸷㌲㬹㘠䰮㈮㜳ㄮ㐵※⸶⹌㌲⸷㔱㬷㘠䰮㈮㜳ㄮ㘶㘻䰮㈮㜳ㄮ㤶㘻䰮㈮㜳ㄮ㈷※⸶⹌㌲⸷㜱㬵㘠䰮㈮㜳㈮〴※⸶⹌㌲⸷㐲㬴㘠䰮㈮㠳㈮㠲㘻䰮㈮㠳㈮㤲㘻䰮㈮㠳㈮〳※⸶⹌㌲⸸㌲㬱㘠䰮㈮㠳㈮㘳※⸶⹌㌲⸸㌲㬷㘠䰮㈮㠳㈮㠳㘻䰮㈮㠳㈮㤳㘻䰮㈮㠳ㄮ㐵※⸶⹌㌲⸸㔱㬷㘠䰮㈮㠳ㄮ㘶※⸶⹌㌲⸸㘱㬹㘠䰮㈮㠳ㄮ㈷㘻䰮㈮㠳ㄮ㔷㘻䰮㈮㠳㈮〴※⸶⹌㌲⸸㐲㬴㘠䰮㈮㤳㈮㠲※⸶⹌㌲⸹㈲㬹㘠䰮㈮㤳㈮〳㘻��㈮㤳㈮ㄳ㘻䰮㈮㤳㈮㘳※⸶⹌㌲⸹㌲㬷㘠䰮㈮㤳㈮㠳※⸶⹌㌲⸹㌲㬹㘠䰮㈮㤳ㄮ㐵㘻䰮㈮㤳ㄮ㜵㘻䰮㈮㤳ㄮ㘶※⸶⹌㌲⸹㘱㬹㘠䰮㈮㤳ㄮ㈷※⸶⹌㌲⸹㜱㬵㘠䰮㈮㤳㈮〴㘻䰮㈮㤳㈮㐴㘻䰮ㄮ㐵㈮㠲※⸶⹌㔱⸴㈲㬹㘠䰮ㄮ㐵㈮〳※⸶⹌㔱⸴㌲㬱㘠䰮ㄮ㐵㈮㘳㘻䰮ㄮ㐵㈮㜳㘻䰮ㄮ㐵㈮㠳※⸶⹌㔱⸴㌲㬹㘠䰮ㄮ㐵ㄮ㐵※⸶⹌㔱⸴㔱㬷㘠䰮ㄮ㐵ㄮ㘶㘻䰮ㄮ㐵ㄮ㤶㘻䰮ㄮ㐵ㄮ㈷※⸶⹌㔱⸴㜱㬵㘠䰮ㄮ㐵㈮〴※⸶⹌㔱⸴㐲㬴㘠䰮ㄮ㜵㈮㠲㘻䰮ㄮ㜵㈮㤲㘻䰮ㄮ㜵㈮〳※⸶⹌㔱⸷㌲㬱㘠䰮ㄮ㜵㈮㘳※⸶⹌㔱⸷㌲㬷㘠䰮ㄮ㜵㈮㠳㘻䰮ㄮ㜵㈮㤳㘻䰮ㄮ㜵ㄮ㐵※⸶⹌㔱⸷㔱㬷㘠䰮ㄮ㜵ㄮ㘶※⸶⹌㔱⸷㘱㬹㘠䰮ㄮ㜵ㄮ㈷㘻䰮ㄮ㜵ㄮ㔷㘻䰮ㄮ㜵㈮〴※⸶⹌㔱⸷㐲㬴㘠䰮ㄮ㘶㈮㠲※⸶⹌㘱⸶㈲㬹㘠䰮ㄮ㘶㈮〳㘻䰮ㄮ㘶㈮ㄳ㘻䰮ㄮ㘶㈮㘳※⸶⹌㘱⸶㌲㬷㘠䰮ㄮ㘶㈮㠳※⸶⹌㘱⸶㌲㬹㘠䰮ㄮ㘶ㄮ㐵㘻䰮ㄮ㘶ㄮ㜵㘻䰮ㄮ㘶ㄮ㘶※⸶⹌㘱⸶㘱㬹㘠䰮ㄮ㘶ㄮ㈷※⸶⹌㘱⸶㜱㬵㘠䰮ㄮ㘶㈮〴㘻䰮ㄮ㘶㈮㐴㘻䰮ㄮ㤶㈮㠲※⸶⹌㘱⸹㈲㬹㘠䰮ㄮ㤶㈮〳※⸶⹌㘱⸹㌲㬱㘠䰮ㄮ㤶㈮㘳㘻䰮ㄮ㤶㈮㜳㘻䰮ㄮ㤶㈮㠳※⸶⹌㘱⸹㌲㬹㘠䰮ㄮ㤶ㄮ㐵※⸶⹌㘱⸹㔱㬷㘠䰮ㄮ㤶ㄮ㘶㘻䰮ㄮ㤶ㄮ㤶㘻䰮ㄮ㤶ㄮ㈷※⸶⹌㘱⸹㜱㬵㘠䰮ㄮ㤶㈮〴※⸶⹌㘱⸹㐲㬴㘠䰮ㄮ㈷㈮㠲㘻䰮ㄮ㈷㈮㤲㘻䰮ㄮ㈷㈮〳※⸶⹌㜱⸲㌲㬱㘠䰮ㄮ㈷㈮㘳※⸶⹌㜱⸲㌲㬷㘠䰮ㄮ㈷㈮㠳㘻䰮ㄮ㈷㈮㤳㘻䰮ㄮ㈷ㄮ㐵※⸶⹌㜱⸲㔱㬷㘠䰮ㄮ㈷ㄮ㘶※⸶⹌㜱⸲㘱㬹㘠䰮ㄮ㈷ㄮ㈷㘻䰮ㄮ㈷ㄮ㔷㘻䰮ㄮ㈷㈮〴※⸶⹌㜱⸲㐲㬴㘠䰮ㄮ㔷㈮㠲※⸶⹌㜱⸵㈲㬹㘠䰮ㄮ㔷㈮〳㘻䰮ㄮ㔷㈮ㄳ㘻䰮ㄮ㔷㈮㘳※⸶⹌㜱⸵㌲㬷㘠䰮ㄮ㔷㈮㠳※⸶⹌㜱⸵㌲㬹㘠䰮ㄮ㔷ㄮ㐵㘻䰮ㄮ㔷ㄮ㜵㘻䰮ㄮ㔷ㄮ㘶※⸶⹌㜱⸵㘱㬹㘠䰮ㄮ㔷ㄮ㈷※⸶⹌㜱⸵㜱㬵㘠䰮ㄮ㔷㈮〴㘻䰮ㄮ㔷㈮㐴㘻䰮㈮〴㈮㠲※⸶⹌㐲⸰㈲㬹㘠䰮㈮〴㈮〳※⸶⹌㐲⸰㌲㬱㘠䰮㈮〴㈮㘳㘻䰮㈮〴㈮㜳㘻䰮㈮〴㈮㠳※⸶⹌㐲⸰㌲㬹㘠䰮㈮〴ㄮ㐵※⸶⹌㐲⸰㔱㬷㘠䰮㈮〴ㄮ㘶㘻䰮㈮〴ㄮ㤶㘻䰮㈮〴ㄮ㈷※⸶⹌㐲⸰㜱㬵㘠䰮㈮〴㈮〴※⸶⹌㐲⸰㐲㬴㘠䰮㈮㐴㈮㠲㘻䰮㈮㐴㈮㤲㘻䰮㈮㐴㈮〳※⸶⹌㐲⸴㌲㬱㘠䰮㈮㐴㈮㘳※⸶⹌㐲⸴㌲㬷㘠䰮㈮㐴㈮㠳㘻䰮㈮㐴㈮㤳㘻䰮㈮㐴ㄮ㐵※⸶⹌㐲⸴㔱㬷㘠䰮㈮㐴ㄮ㘶※⸶⹌㐲⸴㘱㬹㘠䰮㈮㐴ㄮ㈷㘻䰮㈮㐴ㄮ㔷㘻䰮㈮㐴㈮〴※⸶⹌㐲⸴㐲芀†㰊䥄㹖胣鎼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼볯躼볯꺁菣궃菣ꦃ菣낂볯㲉牢ਾ⸶⹏㈲⸸㈲㬸⸶⹏㈲⸸㈲㬹⸶⹏㈲⸸㌲㬰㘠伮㈮㠲㈮ㄳ※⸶⹏㈲⸸㌲㬶㘠伮㈮㠲㈮㜳※⸶⹏㈲⸸㌲㬸⸶⹏㈲⸸㌲㬹⸶⹏㈲⸸㔱㬴㘠伮㈮㠲ㄮ㜵※⸶⹏㈲⸸㘱㬶㘠伮㈮㠲ㄮ㤶※⸶⹏㈲⸸㜱㬲⸶⹏㈲⸸㜱㬵⸶⹏㈲⸸㐲㬰㘠伮㈮㠲㈮㐴※⸶⹏㈲⸹㈲㬸㘠伮㈮㤲㈮㤲※⸶⹏㈲⸹㌲㬰⸶⹏㈲⸹㌲㬱⸶⹏㈲⸹㌲㬶㘠伮㈮㤲㈮㜳※⸶⹏㈲⸹㌲㬸㘠伮㈮㤲㈮㤳※⸶⹏㈲⸹㔱㬴⸶⹏㈲⸹㔱㬷⸶⹏㈲⸹㘱㬶㘠伮㈮㤲ㄮ㤶※⸶⹏㈲⸹㜱㬲㘠伮㈮㤲ㄮ㔷※⸶⹏㈲⸹㐲㬰⸶⹏㈲⸹㐲㬴⸶⹏㌲⸰㈲㬸㘠伮㈮〳㈮㤲※⸶⹏㌲⸰㌲㬰㘠伮㈮〳㈮ㄳ※⸶⹏㌲⸰㌲㬶⸶⹏㌲⸰㌲㬷⸶⹏㌲⸰㌲㬸㘠伮㈮〳㈮㤳※⸶⹏㌲⸰㔱㬴㘠伮㈮〳ㄮ㜵※⸶⹏㌲⸰㘱㬶⸶⹏㌲⸰㘱㬹⸶⹏㌲⸰㜱㬲㘠伮㈮〳ㄮ㔷※⸶⹏㌲⸰㐲㬰㘠伮㈮〳㈮㐴※⸶⹏㌲⸱㈲㬸⸶⹏㌲⸱㈲㬹⸶⹏㌲⸱㌲㬰㘠伮㈮ㄳ㈮ㄳ※⸶⹏㌲⸱㌲㬶㘠伮㈮ㄳ㈮㜳※⸶⹏㌲⸱㌲㬸⸶⹏㌲⸱㌲㬹⸶⹏㌲⸱㔱㬴㘠伮㈮ㄳㄮ㜵※⸶⹏㌲⸱㘱㬶㘠伮㈮ㄳㄮ㤶※⸶⹏㌲⸱㜱㬲⸶⹏㌲⸱㜱㬵⸶⹏㌲⸱㐲㬰㘠伮㈮ㄳ㈮㐴※⸶⹏㌲⸶㈲㬸㘠伮㈮㘳㈮㤲※⸶⹏㌲⸶㌲㬰⸶⹏㌲⸶㌲㬱⸶⹏㌲⸶��㬶㘠伮㈮㘳㈮㜳※⸶⹏㌲⸶㌲㬸㘠伮㈮㘳㈮㤳※⸶⹏㌲⸶㔱㬴⸶⹏㌲⸶㔱㬷⸶⹏㌲⸶㘱㬶㘠伮㈮㘳ㄮ㤶※⸶⹏㌲⸶㜱㬲㘠伮㈮㘳ㄮ㔷※⸶⹏㌲⸶㐲㬰⸶⹏㌲⸶㐲㬴⸶⹏㌲⸷㈲㬸㘠伮㈮㜳㈮㤲※⸶⹏㌲⸷㌲㬰㘠伮㈮㜳㈮ㄳ※⸶⹏㌲⸷㌲㬶⸶⹏㌲⸷㌲㬷⸶⹏㌲⸷㌲㬸㘠伮㈮㜳㈮㤳※⸶⹏㌲⸷㔱㬴㘠伮㈮㜳ㄮ㜵※⸶⹏㌲⸷㘱㬶⸶⹏㌲⸷㘱㬹⸶⹏㌲⸷㜱㬲㘠伮㈮㜳ㄮ㔷※⸶⹏㌲⸷㐲㬰㘠伮㈮㜳㈮㐴※⸶⹏㌲⸸㈲㬸⸶⹏㌲⸸㈲㬹⸶⹏㌲⸸㌲㬰㘠伮㈮㠳㈮ㄳ※⸶⹏㌲⸸㌲㬶㘠伮㈮㠳㈮㜳※⸶⹏㌲⸸㌲㬸⸶⹏㌲⸸㌲㬹⸶⹏㌲⸸㔱㬴㘠伮㈮㠳ㄮ㜵※⸶⹏㌲⸸㘱㬶㘠伮㈮㠳ㄮ㤶※⸶⹏㌲⸸㜱㬲⸶⹏㌲⸸㜱㬵⸶⹏㌲⸸㐲㬰㘠伮㈮㠳㈮㐴※⸶⹏㌲⸹㈲㬸㘠伮㈮㤳㈮㤲※⸶⹏㌲⸹㌲㬰⸶⹏㌲⸹㌲㬱⸶⹏㌲⸹㌲㬶㘠伮㈮㤳㈮㜳※⸶⹏㌲⸹㌲㬸㘠伮㈮㤳㈮㤳※⸶⹏㌲⸹㔱㬴⸶⹏㌲⸹㔱㬷⸶⹏㌲⸹㘱㬶㘠伮㈮㤳ㄮ㤶※⸶⹏㌲⸹㜱㬲㘠伮㈮㤳ㄮ㔷※⸶⹏㌲⸹㐲㬰⸶⹏㌲⸹㐲㬴⸶⹏㔱⸴㈲㬸㘠伮ㄮ㐵㈮㤲※⸶⹏㔱⸴㌲㬰㘠伮ㄮ㐵㈮ㄳ※⸶⹏㔱⸴㌲㬶⸶⹏㔱⸴㌲㬷⸶⹏㔱⸴㌲㬸㘠伮ㄮ㐵㈮㤳※⸶⹏㔱⸴㔱㬴㘠伮ㄮ㐵ㄮ㜵※⸶⹏㔱⸴㘱㬶⸶⹏㔱⸴㘱㬹⸶⹏㔱⸴㜱㬲㘠伮ㄮ㐵ㄮ㔷※⸶⹏㔱⸴㐲㬰㘠伮ㄮ㐵㈮㐴※⸶⹏㔱⸷㈲㬸⸶⹏㔱⸷㈲㬹⸶⹏㔱⸷㌲㬰㘠伮ㄮ㜵㈮ㄳ※⸶⹏㔱⸷㌲㬶㘠伮ㄮ㜵㈮㜳※⸶⹏㔱⸷㌲㬸⸶⹏㔱⸷㌲㬹⸶⹏㔱⸷㔱㬴㘠伮ㄮ㜵ㄮ㜵※⸶⹏㔱⸷㘱㬶㘠伮ㄮ㜵ㄮ㤶※⸶⹏㔱⸷㜱㬲⸶⹏㔱⸷㜱㬵⸶⹏㔱⸷㐲㬰㘠伮ㄮ㜵㈮㐴※⸶⹏㘱⸶㈲㬸㘠伮ㄮ㘶㈮㤲※⸶⹏㘱⸶㌲㬰⸶⹏㘱⸶㌲㬱⸶⹏㘱⸶㌲㬶㘠伮ㄮ㘶㈮㜳※⸶⹏㘱⸶㌲㬸㘠伮ㄮ㘶㈮㤳※⸶⹏㘱⸶㔱㬴⸶⹏㘱⸶㔱㬷⸶⹏㘱⸶㘱㬶㘠伮ㄮ㘶ㄮ㤶※⸶⹏㘱⸶㜱㬲㘠伮ㄮ㘶ㄮ㔷※⸶⹏㘱⸶㐲㬰⸶⹏㘱⸶㐲㬴⸶⹏㘱⸹㈲㬸㘠伮ㄮ㤶㈮㤲※⸶⹏㘱⸹㌲㬰㘠伮ㄮ㤶㈮ㄳ※⸶⹏㘱⸹㌲㬶⸶⹏㘱⸹㌲㬷⸶⹏㘱⸹㌲㬸㘠伮ㄮ㤶㈮㤳※⸶⹏㘱⸹㔱㬴㘠伮ㄮ㤶ㄮ㜵※⸶⹏㘱⸹㘱㬶⸶⹏㘱⸹㘱㬹⸶⹏㘱⸹㜱㬲㘠伮ㄮ㤶ㄮ㔷※⸶⹏㘱⸹㐲㬰㘠伮ㄮ㤶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