(57)【要約】      （修正有）【課題】薬剤の経皮投与のために好適な、折れにくくしかも屈曲しにくいマイクロニードルの形状を提供することを目的とする。【解決手段】樹脂製のマイクロニードルであって、マイクロニードルの胴部１２の高さＨ１と底面直径Ｄ１の比Ｈ１／Ｄ１が１．５以上３．０以下であり、頂部１１の高さＨ２と底面直径Ｄ２の比Ｈ２／Ｄ２が０．５以上１．５未満であるマイクロニードル。【選択図】図１
2007190112.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
樹脂製のマイクロニードルであって、マイクロニードルの胴部の高さＨ１と底面直径Ｄ１の比Ｈ１／Ｄ１が１．５以上３．０以下であり、頂部の高さＨ２と底面直径Ｄ２の比Ｈ２／Ｄ２が０．５以上１．５未満であるマイクロニードル。
【請求項２】
頂部の底面直径Ｄ２と胴部の底面直径Ｄ１の比Ｄ２／Ｄ１が０．５以上１．０以下である請求項１記載のマイクロニードル。
【請求項３】
頂部の上面直径Ｄ３と頂部の底面直径Ｄ２の比Ｄ３／Ｄ２が０．１以上０．６以下である請求項１もしくは２記載のマイクロニードル。
【請求項４】
胴部の高さＨ１とマクロニードルの高さＨの比Ｈ１／Ｈが０．５以上０．９５以下である請求項１〜３のいずれかに記載のマイクロニードル。
【請求項５】
胴部の底面直径Ｄ１が、３０以上１００μｍ以下である請求項１〜４のいずれかに記載のマイクロニードル。
【請求項６】
マイクロニードルの高さＨが、１００以上３００μｍ以下である請求項１〜５のいずれかに記載のマクロニードル。
【請求項７】
頂部の上面直径Ｄ３が、１以上３０μｍ以下である請求項１〜６のいずれかに記載のマイクロニードル。
【請求項８】
胴部の形状が、円錐台状である請求項１〜７のいずれかに記載のマイクロニードル。
【請求項９】
胴部の形状が、多角錐台状である請求項１〜７のいずれかに記載のマイクロニードル。
【請求項１０】
頂部の形状が、円錐台状である請求項１〜９のいずれかに記載のマイクロニードル。
【請求項１１】
頂部の形状が、多角錐台状である請求項１〜９のいずれかに記載のマイクロニードル。
【請求項１２】
熱可塑性樹脂を主たる成分とする請求項１〜１１のいずれかに記載のマイクロニードル。
【請求項１３】
ポリエステル樹脂を主たる成分とする請求項１〜１１のいずれかに記載のマイクロニードル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤を経皮投与するためのマイクロニードルに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般に経口投与できない薬剤は注射によって投与される。注射器を用いた投与は皮膚の損傷が大きく、痛みを伴う。それに対しパッチ剤のような経皮投与は簡便であり、さらに薬剤を局所的に送達させるための薬剤送達の制御が可能である。また、薬剤の副作用を軽減もしくは回避することもできると言われている。しかし、経皮パッチを用いた場合は薬効発現に時間がかかり、投薬できる薬剤の種類も大きく制限される。
【０００３】
そのように薬効発現に時間がかかり、投与薬剤の種類が限定されるという障害を乗り越える技術が開発されている。
【０００４】
イオントフォレシス（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）は、投薬したい皮膚周辺部に電圧を印加し、帯電した薬物を電気化学的ポテンシャルにより能動的に経皮吸収させる方法である。ソノフォレシス（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）は、超音波を水溶液等の媒体を介して皮膚に印加し薬物の経皮吸収性を高める技術である。エレクトロポレーション（ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ）は、高電圧を細胞膜に印加し可逆的に小孔を形成させることで薬剤を導入する方法である。イオントフォレシスでは薬物吸収の効率を上げるために電流値を上げることができるが、皮膚への刺激が懸念される。ソノフォレシスとエレクトロポレーションは皮膚のバリア作用を直接的に低下させるため、皮膚の損傷やそれに伴う障害、感染に対するバリア機能の回復などについて懸念される。いずれの方法を用いても適応できる薬剤は限定される。すなわち、イオントフォレシスは水溶液中で薬剤は帯電している必要があり、ソノフォレシスとエレクトロポレーションは皮膚との反応性が低く、薬剤の分子量は小さくなくてはならないなどの制限がある。
【０００５】
薬剤の経皮投与において、薬剤送達の障害となっているものは皮膚の表層にある角質層であることが知られている。近年、その障害を克服するために角質層を回避して薬剤を送達させる、マイクロニードルやマイクロブレードの開発が盛んに行われている（特許文献１及び２参照）。
【０００６】
マイクロニードルは、一般に長さが数百μｍで、かつ直径が数十μｍの微小な針であり、アスペクト比の大きいマイクロ構造体である（特許文献３参照）。
【０００７】
マイクロニードルは、薬剤送達だけではなく体液サンプリングのためのデバイスとしての利用も知られている（特許文献４参照）。
【０００８】
マイクロニードルは皮膚の上層の角質層を十分に貫通できるが痛点までは届かない程度の長さを有する。そのため適用時に皮膚貫通に伴う痛みを感じなくてよいという利点がある。マイクロニードルの直径が数十μｍ程度と小さいために、皮膚への損傷は注射針やマイクロブレードを適用したときよりもはるかに小さい。
【０００９】
マイクロニードルが注射の代替となることが可能であることについては、いくつかの報告がなされている（非特許文献１参照）。
【００１０】
従来のマイクロニードルは、光リソグラフィーを利用した方法（特許文献５参照）や、ディープ反応性イオンエッチングを利用した方法（特許文献６参照）などにより製造する方法が提案されている。
【００１１】
マイクロニードルに用いられる素材の多くは金属またはシリコンである（非特許文献１参照）。金属製またはシリコン製のマイクロニードルは剛性に優れるため、数十ミクロンの太さのマイクロニードルでも角質層を貫通するために必要な剛性の確保が容易である。しかし、該マイクロニードルは靭性に問題がある。マイクロニードル適用時に生体内でマイクロニードルの先端の一部が破損したり、マイクロニードルが根元から折れたりすることで、体内に金属やシリコンが留置する危険性がある。
【００１２】
ポリアミドやポリエステルなどの樹脂を材料とするマイクロニードルも提案されている（特許文献７参照）。樹脂を用いて作製したマイクロニードルは金属製あるいはシリコン製マイクロニードルと比較して安全性の高い可能性がある。なぜならば、樹脂は金属と比較して靭性に優れるため、樹脂製マイクロニードルは折れにくいという性質を持つためである。
【００１３】
マイクロニードルは、適応時に無痛であり、皮膚への損傷が小さいという特徴を有する投薬デバイスである。また、樹脂製のマイクロニードルは金属製と比較して靭性に優れるため、折れにくいという長所がある。
【００１４】
しかしながら、樹脂の剛性は金属やシリコンと比較して小さいため、従来の樹脂製マイクロニードルは屈曲して皮膚に刺さらないことが起こりやすいという問題があった。
【００１５】
この問題を解決するために、マイクロニードルを太くすることで樹脂の剛性の低さを補うことは適切ではない。なぜならマイクロニードルを太くすれば、それだけ皮膚に刺さりにくくなるからである。また、マイクロニードルを太くかつ長くし、相似形に大きくした場合には、適応時に無痛であり、皮膚への損傷が小さいというマイクロニードルの長所を失う可能性がある。
【００１６】
マイクロニードルの形状は、屈曲しない程度には太く、かつ刺さりやすいように細い必要がある。すなわちマイクロニードルの形状はこの二つの条件を同時に満たす必要があり、そのような形状を実現することは困難である。
【００１７】
したがって、従来のマイクロニードルの形状では屈曲しにくく、刺さりやすいという特性を実現することはできなかった。
【特許文献１】特表２００２−５１７３００号公報
【特許文献２】特表２０００−５１２５２９号公報
【特許文献３】特表２００５−５３３６２５号広報
【特許文献４】特開２００５−２４６５９５号広報
【特許文献５】特表２００４−５２６５８１号公報
【特許文献６】特表２００４−５３８１０６号公報
【特許文献７】特表２００３−５０１１６１号公報
【非特許文献１】Ｄ．  Ｖ．  ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒら、「Ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｅｄ  ｎｅｅｄｌｅｄｓ  ｆｏｒ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ａｎｄ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：Ｆａｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｓｔｕｄｉｅｓ」、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００３年、ｖｏｌ．１００、ｎｏ．２４、ｐ．１３７５５−１３７６０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、薬剤の経皮投与のために好適な、折れにくくしかも屈曲しにくいマイクロニードルを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
上記課題を解決するために本発明は以下の構成からなる。
【００２０】
本発明は樹脂製のマイクロニードルであって、マイクロニードルを頂部と胴部に分割したときに、胴部の高さＨ１と底面直径Ｄ１の比Ｈ１／Ｄ１が１．５以上３．０以下であり、頂部の高さＨ２と底面直径Ｄ２のＨ２／Ｄ２が０．５以上１．５未満であることを特徴とする。
【発明の効果】
【００２１】
本発明により、薬剤の経皮投与時に屈曲することなく皮膚を穿孔する樹脂製マイクロニードルを得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明者らは、屈曲しにくくかつ皮膚穿孔が可能なマイクロニードルについて鋭意検討し、特定の形状にマイクロニードルを成型することで上記課題を解決し、本発明に到達したものである。
【００２３】
本発明のマイクロニードルは、樹脂製のマイクロニードルであって、マイクロニードルの胴部の高さＨ１と底面直径Ｄ１の比Ｈ１／Ｄ１が１．５以上３．０以下であり、頂部の高さＨ２と底面直径Ｄ２の比Ｈ２／Ｄ２が０．５以上１．５未満であるマイクロニードルである。
【００２４】
本発明のマイクロニードルを図１に例示する。
本発明のマイクロニードルにおいて、頂部と胴部は次のように定義する。
図２（ａ）〜（ｄ）のように、マイクロニードルがテーパー角の異なる２種類の構造体から構成される場合、頂部とはマイクロニードルの上部の構造体であり、胴部とはマイクロニードルの下部の構造体である。
図２（ｅ）のように、マイクロニードルが３種類以上の構造体から構成される場合、または、図２（ｆ）のように、テーパー角が連続的に変化するために構造体の数が特定できない場合には、底部の外径Ｄ１の７０％を外径とする部分を胴部と頂部の境界面とする。底部の外径Ｄ１の７０％を外径とする部分が複数存在する場合には、最下部の面を胴部と頂部の境界面とする。
また、図２（ｇ）のように、マイクロニードルが円錐台や四角柱などテーパー角が常に一定であるような構造体のみからなる場合には、マイクロニードルは胴部だけから構成され、頂部は存在しないとし、そのときの頂部のアスペクト比は０とする。
【００２５】
さらに、図１を用いて、本発明のマイクロニードルを説明する。
【００２６】
胴部のアスペクト比とは、胴部の底面直径Ｄ１と高さＨ１の比Ｈ１／Ｄ１であり、頂部のアスペクト比とは頂部の底面直径Ｄ２と高さＨ２の比Ｈ２／Ｄ２である。ただし底面の形状が円ではなく、多角形の場合は直径Ｄ１及びＤ２は多角形の外接円の直径とする。
【００２７】
通常マイクロニードルはシート上に一体成型されるために、シートとマイクロニードルの境界が明確ではなく、マイクロニードルの胴部の底面直径Ｄ１を一意の下に決定することが困難であることが多い。本発明における胴部の底面直径Ｄ１は、マイクロニードルの高さ１０μｍ以上２０μｍ以下の部分の側面をテーパー角を維持して底部に向かって拡張し、拡張した面とシートとの交線から求められる大きさとする。ただし、マイクロニードルの高さ１０μｍ以上２０μｍ以下の部分のテーパー角が一定でないときには、マイクロニードルの高さ１５μｍの部分のテーパー角を維持するように、側面を拡張することとする。
胴部のアスペクト比Ｈ１／Ｄ１は１．５以上３．０以下であり、好ましくは１．７以上２．５以下である。
【００２８】
胴部は、皮膚穿孔時の荷重を支える役割を持つ柱状の部分であり、屈曲しないだけの強度をもたせるために十分に太く、皮膚穿孔を容易にするために長いことが好ましい。胴部のアスペクト比Ｈ１／Ｄ１を１．５以上３．０以下とすることで、皮膚穿孔に必要な長さをもち、かつ皮膚穿孔時に屈曲しないだけの剛性をもつようなマイクロニードルを設計できる。胴部のアスペクト比Ｈ１／Ｄ１が１．５未満であると、マイクロニードルが太く短くなり、皮膚を穿孔できない可能性がある。また、胴部のアスペクト比Ｈ１／Ｄ１が３．０を上回ると、皮膚を穿孔したときに屈曲しないだけの剛性を確保することが困難となる。
【００２９】
頂部のアスペクト比Ｈ２／Ｄ２は０．５以上１．５未満であり、好ましくは０．７以上１．２以下である。
【００３０】
頂部は、皮膚穿孔時の皮膚を切り裂き、穿孔する役割を持つマイクロニードルの先端部分である。頂部のアスペクト比Ｈ２／Ｄ２を０．５以上１．５未満とすることで、皮膚穿孔に十分な剛性を維持することができる。頂部のアスペクト比Ｈ２／Ｄ２が０．５未満であると、頂部を皮膚を穿孔するための鋭利な形状とすることが困難となる。また、頂部のアスペクト比Ｈ２／Ｄ２が１．５以上であると皮膚を穿孔したときに屈曲しないだけの剛性を確保することが困難となる。
【００３１】
マイクロニードルの胴部の高さＨ１と底面直径Ｄ１の比Ｈ１／Ｄ１が１．５以上３．０以下であり、頂部の高さＨ２と底面直径Ｄ２の比Ｈ２／Ｄ２が０．５以上１．５未満であるマクロニードルの形状は、円柱と円錐台の組み合わせ（図２（ａ））、角柱と角錐台の組み合わせ（図２（ｂ））、円錐台と円錐台状の構造体の組み合わせ（図２（ｃ））、二つの角錐台の組み合わせ（図２（ｄ））などによって実現できるが、円柱、円錐台、角柱、角錐台のような柱状構造体の組み合わせであればこれらに限定されない。また胴部と頂部の境界が明確である必要はなく、図２（ｅ）のようにテーパー角が連続的に変化してもよい。
【００３２】
本発明のマイクロニードルの頂部の底面直径Ｄ２と胴部の底面直径Ｄ１の比Ｄ２／Ｄ１は０．５以上１．０以下であることが好適であり、より好適には０．６以上１．０以下である。直径の比Ｄ２／Ｄ１が０．５を下回ると、テーパー角１４が小さくなり、胴部の上部での剛性が低下したり、胴部の底部だけが太いために、皮膚内部へ胴部の底部までを挿入することが困難になる場合があるために好ましくない。直径の比Ｄ２／Ｄ１が１．０を上回ると、テーパー角１４が９０°を越え、胴部の底部での剛性が低下する場合があるために好ましくない。直径の比Ｄ２／Ｄ１を０．５以上１．０以下の範囲内とすることで、胴部のテーパー角を適切な範囲内に制限し、皮膚穿孔時に必要な剛性を確保することが可能である。
【００３３】
本発明のマイクロニードルの頂部の上面直径Ｄ３と頂部の底面直径Ｄ２の比Ｄ３／Ｄ２は０．１以上０．６以下であることが好適であり、より好適には０．１以上０．４以下である。直径の比Ｄ３／Ｄ２が０．１を下回ると、テーパー角１５が大きくなり皮膚を切り裂くのに大きな荷重が必要になる場合があるために好ましくない。また直径の比Ｄ３／Ｄ２が０．６を上回ると、頂部先端の剛性が著しく低下する場合があるので好ましくない。直径の比Ｄ３／Ｄ２を０．１以上０．６以下の範囲内とすることで、頂部のテーパー角１５を適切な範囲内に制限し、皮膚穿孔時に容易に皮膚を切り裂くことが可能である。ただし頂部の上面の形状が円ではなく、多角形の場合は直径Ｄ３は多角形の外接円の直径とする。
【００３４】
また、本発明のマイクロニードルは、胴部の高さＨ１とマイクロニードルの高さＨの比Ｈ１／Ｈが、０．５以上０．９５以下であることが好適であり、より好適には０．７以上０．９５以下である。胴部は皮膚穿孔時の荷重を支える役割を持つため、頂部と比較してマイクロニードルの大部分を占めることが好ましい。胴部の高さＨ１とマイクロニードルの高さＨの比Ｈ１／Ｈが０．５を下回ると、頂部がマイクロニードルの大部分を構成することになり、皮膚穿孔時には頂部が変形する可能性があるために好ましくない。また、胴部の高さＨ１とマイクロニードルの高さＨの比Ｈ１／Ｈが０．９５を上回ると、頂部の形状が制限され、皮膚を切り裂くための鋭利な形状とすることが困難になるため場合があるに好ましくない。胴部の高さＨ１とマイクロニードルの高さＨの比Ｈ１／Ｈが０．５以上０．９５以下とすることで胴部がマイクロニードルに対して剛性的により十分な割合で含まれ、かつ頂部の形状も皮膚を穿孔するためにより好ましい形状をとることが可能となる。
【００３５】
本発明のマイクロニードルは、胴部の底面直径Ｄ１が、好ましくは、３０μｍ以上１００μｍ以下であり、より好ましくは４０μｍ以上８０μｍ以下である。胴部の底面直径Ｄ１が、３０μｍを下回ると、皮膚を穿孔するためのマイクロニードルの剛性を確保することが困難になるため好ましくない。胴部の底面直径Ｄ１が、１００μｍを上回ると、マイクロニードルが太すぎて皮膚を穿孔することが困難であったり、皮膚への損傷を必要以上に大きくする可能性があるために好ましくない。
【００３６】
本発明のマイクロニードルは、高さＨが１００μｍ以上３００μｍ以下であることが好ましい。高さＨは、より好ましくは１５０μｍ以上２５０μｍ以下である。マイクロニードルの高さＨがこの範囲を下回ると、皮膚には柔軟性があるため、皮膚穿孔時にマイクロニードルは皮膚を押すだけで、皮膚を穿孔できない可能性があり好ましくない。また、高さＨが３００μｍを上回ると、マイクロニードルが皮膚を穿孔するために必要なだけの剛性を確保することが困難であったり、皮内に必要以上の損傷を与える可能性があるために好ましない。
【００３７】
本発明のマイクロニードルは頂部の上面直径Ｄ３が１μｍ以上３０μｍ以下であることが好ましい。頂部の上面直径Ｄ３は、より好ましくは１μｍ以上２０μｍ以下である。頂部の上面直径Ｄ３が３０μｍを上回ると、皮膚穿孔に必要な荷重が大きくなり、皮膚穿孔時にマイクロニードルが屈曲しやすくなるために好ましくない。
【００３８】
本発明のマイクロニードルは、好ましくは、胴部の形状が、円錐台状、または、多角錐台状である。
【００３９】
本発明のマイクロニードルは、好ましくは、頂部の形状が、円錐台状、または、多角錐台状である。
【００４０】
本発明のマイクロニードルは、樹脂製のマイクロニードルである。本発明のマイクロニードルは、好ましくは、熱可塑性樹脂を主たる成分とする樹脂から成形される。本発明のマイクロニードルは、より好適にはポリエステル樹脂を主たる成分とする樹脂製である。本発明のマイクロニードルは、最も好適には、特許文献  特願２００５−３２３０３３号公報に開示されている樹脂を用いることができる。このような樹脂を用いてマイクロニードルを成形することで、皮膚穿孔が可能で容易には屈曲しないマイクロニードルを作製できる。
【００４１】
本発明のマイクロニードルは一本で用いても、複数のマイクロニードルを並べて一度に複数のマイクロニードルが皮膚を穿孔できるようにして用いてもよい。ただし、マイクロニードルがあまりに密に並ぶと、マイクロニードルは皮膚を点としてではなく、面として押すようになるために皮膚を穿孔しにくくなる。複数のマイクロニードルを並べるときには、各マイクロニードル間の間隔をマイクロニードルの高さ以上にすることが好適である。
【００４２】
本発明のマイクロニードル及びマイクロニードル集合体は血液などの生物学的体液のサンプリングのための穿孔器具として用いることができる。
【００４３】
サンプリングを行うためには、サンプリングしたい体液のある部位にマイクロニードルを１分間〜５分間押し当てて皮膚を穿孔し、穿孔部位から排出される体液を回収すればよい。押し当てる力はマイクロニードルの剛性及び皮膚の弾力性の観点から、マイクロニードル１本当たりに１．０ｇｆ以上１５．０ｇｆ以下の範囲内の力がかかるようにするのが好適であり、２．０ｇｆ以上１０．０ｇｆ以下の範囲内の力がさらに好適である。この範囲を下回ると皮膚が十分に穿孔されない可能性がある。マイクロニードル１本当たり、１５．０ｇｆを上回るとマイクロニードルが穿孔中に変形し、マイクロニードルを皮膚から引き抜く際に皮膚に損傷を与える可能性がある。
【００４４】
本発明のマイクロニードルを用いると、体内に薬剤を導入することが可能である。薬剤を導入する方法としては、マイクロニードルに薬剤を付着させた後、マイクロニードルを皮膚に押しつけることで、皮膚の上層の角質層を貫通させることによって行うことができる。もしくは薬剤を付着させていないマイクロニードルによって皮膚を穿孔した後に、マクロニードルを皮膚から外し、穿孔によってできた穴に薬剤を導入することも可能である。マイクロニードルを押し当てる力はマイクロニードルの剛性及び皮膚の弾力性の観点から、マイクロニードル１本当たりに１．０ｇｆ以上１５．０ｇｆ以下の範囲内の力がかかるようにするのが好適であり、２．０ｇｆ以上１０．０ｇｆ以下の範囲内の力がさらに好適である。この範囲を下回ると皮膚が十分に穿孔されず、薬剤が皮下に浸透しない可能性がある。マイクロニードル１本当たり、１５．０ｇｆを上回るとマイクロニードルが穿孔中に変形し、マイクロニードルを皮膚から引き抜く際に皮膚に損傷を与える可能性がある。
【００４５】
用いることができる薬剤の例としては抗生物質、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗腫瘍薬、鎮痛薬、麻酔薬、抗鬱剤、抗関節炎剤、食欲抑制薬、タンパク質、ペプチド、ワクチン（ＤＮＡワクチンを含む）、アジュバンド等があげられるが、これらに限定されず使用することができる。
【００４６】
また、本発明のマイクロニードルに薬剤を付着させる方法としては、本発明のマイクロニードルを形成した後に薬剤を付着させる方法や、本発明のマイクロニードルを形成するための樹脂中に混合、塗設および／または含浸（膨潤）させた後に、マイクロニードルを形成する方法等があげられるが、いずれの方法でも構わないし、またこれらに限定されずマイクロニードルに薬剤を付着させることができる方法を任意に用いることができる。
【００４７】
本発明のマイクロニードルを形成した後に薬剤を付着させる方法の例としては、本発明のマイクロニードルに薬剤を塗布し、表面に薬剤の塗膜を形成および／または薬剤をマイクロニードル中に膨潤させる方法（コーティング法）、薬剤の液面に本発明のマイクロニードルの先端を浸し、マイクロニードルの先端表面に薬剤の塗膜を形成および／または薬剤をマイクロニードル先端中に膨潤させる方法（スタンプ法）等があげられるがこれらに限定されない。
【００４８】
本発明のマイクロニードルは、鍼灸治療における鍼灸針として用いることができる。治療においてマイクロニードルを押し当てる力はマイクロニードルの剛性及び皮膚の弾力性の観点から、マイクロニードル１本当たりに１．０ｇｆ以上１５．０ｇｆ以下の範囲内の力がかかるようにするのが好適であり、２．０以上１０．０ｇｆ以下の範囲内の力がさらに好適である。この範囲を下回ると皮膚が十分に穿孔されない可能性がある。マイクロニードル１本当たり、１５．０ｇｆを上回るとマイクロニードルが穿孔中に変形し、マイクロニードルを皮膚から引き抜く際に皮膚に損傷を与える可能性がある。
【００４９】
本発明のマイクロニードルを作製するための方法としては、プレス成型、射出成型、リソグラフィ、エッチングなどを挙げることができるが、これらに限定されない。より好適には、特許文献  特願２００５−３２３０３３号公報に開示されているインプリント成型を用いることができる。開示されているインプリント成型による加工方法を用いることで、マイクロニードルを樹脂フィルム上に転写精度良く形成することができる。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例を用いて本発明を具体的に説明する。ただし、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
【００５１】
（特性の評価方法）
Ａ．座屈試験
マイクロニードルを真上から圧子によって押し込み、マイクロニードルが屈曲したときの荷重を測定した。測定装置は（株）島津製作所製 微小圧縮試験機 ＭＣＴＥ−５００、圧子はダイヤモンド製平面圧子（直径５０μｍ）を用い、負荷速度を一定（７．７４７ｍＮ／秒）にしてマイクロニードルを押した。座屈荷重は、座屈試験によって得られた荷重―変位線図における、変位＝０ｍｍ〜約２ｍｍ及び変位＝約５ｍｍ〜約８ｍｍの領域で得られたデータを直線近似し、両直線の交点より算出した（図５参照）。
【００５２】
B．形状観察
鋳型及び成型品の表面を日立ハイテクノロジーズ（株）製走査型電子顕微鏡Ｓ−４８００（形式名）を用い１０００倍で写真を撮影した。成型品については観察前に白金を蒸着させた。
【００５３】
Ｃ．皮膚穿孔試験
試験は次のような手順で行った。８週齢のヘアレスマウスの背部の皮膚を摘出し、ステージ上にしわがないように伸ばした状態で固定した。次にシート上に作製したマイクロニードルを皮膚の上にマイクロニードルが皮膚側になるようにのせ、さらにその上に５００ｇの分銅を静かに置いた。その状態で一分放置した後、分銅を取り除き、マイクロニードル集合体を皮膚から外し、皮膚の表面全体をエバンスブルー２％水溶液（シグマアルドリッチ（株））で染色した。次に皮膚表面の染色された細胞を取り除くために、粘着テープを皮膚表面に貼って剥がすという作業（テープストリッピング）を２回行った。テープストリッピングによって表面全体の染色部位を取り除いた後、点状に青く染まっている斑点数を数え、穿孔できた数とした。皮膚を穿孔できたマイクロニードルの本数の割合（穿孔確率）（％）を下記式にて求めた。
穿孔確率（％）＝（穿孔部分の数／１シート上に成型されているマイクロニードルの本数）×１００
また、穿孔試験後のマイクロニードルの形状を走査型電子顕微鏡によって観察し、穿孔によって屈曲したマイクロニードルの本数を数え、変形しているマイクロニードルの本数の割合（変形確率）（％）を下記式にて求めた。
変形確率（％）＝（屈曲したマイクロニードルの本数／１シート上に成型されているマイクロニードルの本数）×１００
マイクロニードルが変形している条件は、マイクロニードルの先端から底部を結ぶ直線と、シートの鉛直方向とがなす角度が３０°以上であることとした。
【００５４】
（参考例）
マイクロニードルは次のように作製した。
【００５５】
マイクロニードルはインプリント成型によって樹脂フィルム上に形成した。インプリント成型に用いる鋳型の作製は次のように行った。まず鋳型のもととなるマスターを、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）の表面にシンクロトロン放射光を選択的に照射し、照射部を分解した後、現像することで作製した。露光光源には波長を０．６ｎｍ以下にしたシンクロトロン放射光を用いた。高さが１００μｍのマイクロニードルの鋳型については露光時間を６０分、露光量を１５．４アンペア・分とした。また、高さが１５０μｍのマイクロニードルの鋳型については露光時間を９０分、露光量を２３．０アンペア・分とした。露光中はマスクを放射光の進行方向に対し垂直な平面内で回転移動させることで、マイクロニードルの側面部において露光量を連続的に変化させテーパーをつけた。マスクのメンブレンにはベリリウム、マスキング材には金を用いた。露光後のＰＭＭＡを現像するためには現像液として、２−（−ブトキシエトキシ）エタノールを６０体積％、テトラヒドロ−１，４−オキサジンを２０体積％、アミノエタノールを５体積％、及び純水を１５体積％混合したものを用いた。また現像時間は２時間とした。
【００５６】
作製したマスターにニッケルによる電鋳を行った後にＰＭＭＡを溶媒で溶解させて鋳型を得た。
【００５７】
次に鋳型にフッ素樹脂コートを施した。コート剤はオプツールＤＳＸ（ダイキン化学工業（株）製  固形分２０％溶液）をフッ素系溶剤（ダイキン化学工業（株）製デムナムソルベント）によって固形分０．２％に希釈したものを用いた。
【００５８】
マイクロニードルを作製するために用いた樹脂フィルムは次のように作製した。１４０℃で２時間乾燥させたシクロヘキサンジメタノール２５ｍｏｌ％共重合ポリエチレンテレフタレートを押出機内で２８０℃で加熱溶融し、口金から２５℃のキャストドラム上に押し出して冷却し厚さ２００μｍのフィルムを得た（試料Ａ）。
【００５９】
インプリント成型によるマイクロニードルの作製は次のように行った。加熱・冷却機能のあるプレス機の下部プレート上に凹凸面が上にくるように鋳型ステージに置き、その上に一辺３ｃｍの正方形に切り出したフィルム（試料Ａ）を置いた。次に上下のプレートを１４０℃まで加熱し、温度が１４０℃に達した後、そのまま５分間保持した。次いで１４０℃を保ったまま、上部プレートを下降させ、上下のプレートにより鋳型とフィルムを５．５ＭＰａの圧力でプレスした。４分間後、プレス圧力を維持したまま、上下のプレートを１０分間かけて６０℃になるまで冷却した。６０℃まで冷却した後、プレスを解放し、フィルムを剥がすことなく鋳型をステージから降ろして２０分間空冷した。冷却後フィルムを鋳型から離型し、シート上に形成されたマイクロニードルを得た。
【００６０】
（実施例１）
参考例に従い、図４に示すようなマイクロニードルがシート上に１００本形成されているシートを１２シート作製した（試料１００〜１１１）。マイクロニードルのシート上でのレイアウトは図３のようにした。
【００６１】
作製したシートの１つ（試料１００）を走査電子顕微鏡で観察し、形成されたマイクロニードルが図４に示すような形状に成型されていることを確認した（図５）。形成したマイクロニードルは胴部の底面直径Ｄ１が３６μｍ、高さＨ１が９１μｍであり、頂部の底面直径Ｄ２が２０μｍ、上面直径Ｄ３が１０μｍ、高さＨ２が１１μｍであった（表１）。
【００６２】
作製したシートの１つ（試料１０１）に形成されている１００本のマイクロニードルのうち、１０本をランダムに選んで座屈試験を行った。座屈試験によって得られた荷重―変位線図の１つを図６に示す。１０本のマイクロニードルの座屈荷重の平均は１．８８ｇｆであった。試験後のマイクロニードルを光学顕微鏡で観察すると、マイクロニードルは屈曲せずにそのままの形状を維持して基板に沈み込んでいることが分かった。
【００６３】
作製したシートの１０枚（試料１０２〜１１１）について皮膚穿孔試験を行った（表２）。１０回の皮膚穿孔試験による、平均穿孔確率は９２．０％であった。
【００６４】
また、穿孔試験後のマイクロニードル（試料１０２〜１１１）の変形確率を求めた（表２）。１０回の皮膚穿孔試験による、平均変形確率は０．４％であった。また観察の結果、穿孔によって破損したマイクロニードルは見つからなかった。
【００６５】
以上より、図４に示されるマイクロニードルが皮膚穿孔に十分な剛性を有することが明らかになった。
【００６６】
（実施例２）
参考例に従い、図７に示すようなマイクロニードルがシート上に１００本形成されているシートを１２シート作製した（試料２００〜２１１）。マイクロニードルのシート上でのレイアウトは図３のようにした。
【００６７】
作製したシートの１つ（試料２００）を走査電子顕微鏡で観察し、形成されたマイクロニードルが図７に示すような形状に成型されていることを確認した。形成したマイクロニードルは胴部の底面直径Ｄ１が５２μｍ、高さＨ１が１２０μｍであり、頂部の底面直径Ｄ２が３０μｍ、上面直径Ｄ３が１０μｍ、高さＨ２が３０μｍであった（表１）。
作製したシートの１つ（試料２０１）に形成されている１００本のマイクロニードルのうち、１０本をランダムに選んで座屈試験を行った。１０本のマイクロニードルの座屈荷重の平均は１．８３ｇｆであった。試験後のマイクロニードルを光学顕微鏡で観察すると、マイクロニードルは屈曲せずにそのままの形状を維持して基板に沈み込んでいることが分かった。
【００６８】
作製したシートの１０枚（試料２０２〜２１１）について皮膚穿孔試験を行った（表２）。１０回の皮膚穿孔試験による、平均穿孔確率は９５．８％であった。
【００６９】
また、穿孔試験後のマイクロニードル（試料２０２〜２１１）の変形確率を求めた（表２）。１０回の皮膚穿孔試験による、平均変形確率は０．５％であった。また観察の結果、穿孔によって破損したマイクロニードルは見つからなかった。以上より、図７に示されるマイクロニードルが皮膚穿孔に十分な剛性を有することが明らかになった。
【００７０】
（実施例３）
参考例に従い、図８に示すようなマイクロニードルがシート上に１００本形成されているシートを１２シート作製した（試料３００〜３１１）。マイクロニードルのシート上でのレイアウトは図３のようにした。
【００７１】
作製したシートの１つ（試料３００）を走査電子顕微鏡で観察し、形成されたマイクロニードルが図８に示すような形状に成型されていることを確認した。形成したマイクロニードルは胴部の底面直径Ｄ１が４０μｍ、高さＨ１が７０μｍであり、頂部の底面直径Ｄ２が２８μｍ、上面直径Ｄ３が１０μｍ、高さＨ２が３０μｍであった（表１）。作製したシートの１つ（試料３０１）に形成されている１００本のマイクロニードルのうち、１０本をランダムに選んで座屈試験を行った。１０本のマイクロニードルの座屈荷重の平均は１．９５ｇｆであった。試験後のマイクロニードルを光学顕微鏡で観察すると、マイクロニードルは屈曲せずにそのままの形状を維持して基板に沈み込んでいることが分かった。
【００７２】
作製したシートの１０枚（試料３０２〜３１１）について皮膚穿孔試験を行った（表２）。１０回の皮膚穿孔試験による、平均穿孔確率は９２．６％であった。
【００７３】
また、穿孔試験後のマイクロニードル（試料３０２〜３１１）の変形確率を求めた（表２）。１０回の皮膚穿孔試験による、平均変形確率は０．４％であった。また観察の結果、穿孔によって破損したマイクロニードルは見つからなかった。以上より、図８に示されるマイクロニードルが皮膚穿孔に十分な剛性を有することが明らかになった。
【００７４】
（比較例１）
参考例に従い、図９に示すようなマイクロニードルがシート上に１００本形成されているシートを１２シート作製した（試料４００〜４１１）。マイクロニードルのシート上でのレイアウトは図３のようにした。
【００７５】
作製したシートの１つ（試料４００）を走査電子顕微鏡で観察し、形成されたマイクロニードルが図９に示すような形状に成型されていることを確認した（図１０）。形成したマイクロニードルは胴部の底面直径Ｄ１が５５μｍ、高さＨ１が１２μｍであり、頂部の底面直径Ｄ２が３８．５μｍ、上面直径Ｄ３が９μｍ、高さＨ２が８８μｍであった（表１）。
【００７６】
作製したシートの１つ（試料４０１）に形成されている１００本のマイクロニードルのうち、１０本をランダムに選んで座屈試験を行った。１０本のマイクロニードルの座屈荷重の平均は０．８１ｇｆであった。試験後のマイクロニードルを光学顕微鏡で観察すると、マイクロニードルは高さ５０μｍ程度の位置で曲がっていることがわかった。
【００７７】
作製したシートの１０枚（試料４０２〜４１１）について皮膚穿孔試験を行った（表２）。１０回の皮膚穿孔試験による、平均穿孔確率は７１．２％であった。
【００７８】
また、穿孔試験後のマイクロニードル（試料４０２〜４１１）の変形確率を求めた（表２）。１０回の皮膚穿孔試験による、平均変形確率は１３．１％であった。また観察の結果、穿孔によって破損したマイクロニードルは見つからなかった。以上より、図９に示されるマイクロニードルが皮膚穿孔に十分な剛性を有するとは言えない可能性があることがわかった。
【００７９】
（比較例２）
参考例に従い、図１１に示すようなマイクロニードルがシート上に１００本形成されているシートを１２シート作製した（試料５００〜）。マイクロニードルのシート上でのレイアウトは図３のようにした。
【００８０】
作製したシートの１つ（試料５００）を走査電子顕微鏡で観察し、形成されたマイクロニードルが図１１に示すような形状に成型されていることを確認した（図１２）。形成したマイクロニードルは胴部の底面直径Ｄ１が３８μｍ、上面直径Ｄ２が１０μｍ、高さＨ１が１００μｍであった（表１）。形成したマイクロニードルはテーパー角が一定であるため、頂部の上面直径Ｄ３及び高さＨ２は０μｍとした。
【００８１】
作製したシートの１つ（試料５０１）に形成されている１００本のマイクロニードルのうち、１０本をランダムに選んで座屈試験を行った。１０本のマイクロニードルの座屈荷重の平均は１．０８ｇｆであった。試験後のマイクロニードルを光学顕微鏡で観察すると、マイクロニードルは根本付近から倒れるように曲がっていることがわかった。
【００８２】
作製したシートの１０枚（試料５０２〜５１１）について皮膚穿孔試験を行った（表２）。１０回の皮膚穿孔試験による、平均穿孔確率は８３．６％であった。
【００８３】
また、穿孔試験後のマイクロニードル（試料５０２〜５１１）の変形確率を求めた（表２）。１０回の皮膚穿孔試験による、平均変形確率は３．８％であった。また観察の結果、穿孔によって破損したマイクロニードルは見つからなかった。以上より、図１１に示されるマイクロニードルが皮膚穿孔に十分な剛性を有するとは言えない可能性があることがわかった。
【００８４】
（比較例３）
参考例に従い、図１３に示すようなマイクロニードルがシート上に１００本形成されているシートを１２シート作製した（試料６００〜６１１）。マイクロニードルのシート上でのレイアウトは図３のようにした。
【００８５】
作製したシートの１つ（試料６００）を走査電子顕微鏡で観察し、形成されたマイクロニードルが図１３に示すような形状に成型されていることを確認した（図１４）。形成したマイクロニードルは胴部の底面直径Ｄ１が３６μｍ、高さＨ１が１４１μｍであり、頂部の底面直径Ｄ２が１５μｍ、上面直径Ｄ３が９μｍ、高さＨ２が９μｍであった（表１）。作製したシートの１つ（試料６０１）に形成されている１００本のマイクロニードルのうち、１０本をランダムに選んで座屈試験を行った。１０本のマイクロニードルの座屈荷重の平均は１．５５ｇｆであった。試験後のマイクロニードルを光学顕微鏡で観察すると、マイクロニードルは根本付近から倒れるように曲がっていることがわかった。
【００８６】
作製したシートの１０枚（試料６０２〜６１１）について皮膚穿孔試験を行った（表２）。１０回の皮膚穿孔試験による、平均穿孔確率は７９．１％であった。
【００８７】
また、穿孔試験後のマイクロニードル（試料６０２〜６１１）の変形確率を求めた（表２）。１０回の皮膚穿孔試験による、平均変形確率は７．２％であった。また観察の結果、穿孔によって破損したマイクロニードルは見つからなかった。以上より、図１３に示されるマイクロニードルが皮膚穿孔に十分な剛性を有するとは言えない可能性があることがわかった。
【００８８】
図１５（ａ）に実施例１〜３及び比較例１〜３で用いたマイクロニードルのＨ１／Ｄ１及びＨ２／Ｄ２を示した。図１５（ａ）における枠１５１は、Ｈ１／Ｄ１が１．５以上３．０以下、Ｈ２／Ｄ２が０．５以上１．５未満となる範囲を示す。また図中の各点に添えられている数字１０１〜６０１は実施例１〜３及び比較例１〜３で用いたマイクロニードルの試料番号に対応する。
【００８９】
図１５（ｂ）に実施例１〜３及び比較例１〜３で用いたマイクロニードルの座屈荷重を示した。図１５（ｂ）内で白抜きで示されている点１５２は、座屈試験においてマイクロニードルが屈曲せず、基板に沈み込んだことを示す。
【００９０】
図１５（ａ）及び（ｂ）が示すように、実施例１〜３及び比較例１〜３の結果から、枠１５１内にあるマイクロニードルだけが、真上からの負荷に対して大きな剛性を持ち、座屈試験においても形状を変えることなく基板に沈み込むという挙動をとることがわかった。
【００９１】
【表１】
2007190112.tif 000003
【００９２】
【表２】
2007190112.tif 000004
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】図１は本発明の胴部と頂部からなるマイクロニードルの形状を模式的に横断面図によって例示するものである。
【図２】図２（ａ）〜（ｆ）は、本発明の頂部と胴部からなるマイクロニードルの形状を模式的に例示するものである。（ｇ）は、本発明のマイクロニードルとは異なるマイクロニードル形状を模式的に例示するものである。
【図３】図３は、実施例１〜３及び比較例１〜３で用いたマイクロニードルのシート上でのレイアウトを示す概略図である。
【図４】図４（ａ）は、実施例１で用いたマイクロニードルを側面から見た概略図であり、図４（ｂ）は実施例１で用いたマイクロニードルを上面から見た概略図である。
【図５】図５は、実施例１で用いたシート上に形成されたマイクロニードル（試料１０１）の１本であり、走査型電子顕微鏡によって撮影した写真である。
【図６】図６は、実施例１で行った座屈試験によって得られた荷重−変位線図の１つである。
【図７】図７（ａ）は、実施例２で用いたマイクロニードルを側面から見た概略図であり、図７（ｂ）は、実施例２で用いたマイクロニードルを上面から見た概略図である。
【図８】図８（ａ）は、実施例３で用いたマイクロニードルを側面から見た概略図であり、図８（ｂ）は、実施例３で用いたマイクロニードルを上面から見た概略図である。
【図９】図９（ａ）は、比較例１で用いたマイクロニードルを側面から見た概略図であり、図９（ｂ）は、比較例１で用いたマイクロニードルを上面から見た概略図である。
【図１０】図１０は、比較例１で用いたシート上に形成されたマイクロニードル（試料４０１）の１本であり、走査型電子顕微鏡によって撮影した写真である。
【図１１】図１１（ａ）は、比較例２で用いたマイクロニードルを側面から見た概略図であり、図１１（ｂ）は、比較例２で用いたマイクロニードルを上面から見た概略図である。
【図１２】図１２は、比較例２で用いたシート上に形成されたマイクロニードル（試料５０１）の１本であり、走査型電子顕微鏡によって撮影した写真である。
【図１３】図１３（ａ）は、比較例３で用いたマイクロニードルを側面から見た概略図であり、図１３（ｂ）は、比較例３で用いたマイクロニードルを上面から見た概略図である。
【図１４】図１４は、比較例３で用いたシート上に形成されたマイクロニードル（試料６０１）の１本であり、走査型電子顕微鏡によって撮影した写真である。
【図１５】図１５（ａ）は、実施例１〜３及び比較例１〜３で用いたマイクロニードルのＨ１／Ｄ１及びＨ２／Ｄ２の関係を示した図であり、図１５（ｂ）は、実施例１〜３及び比較例１〜３で用いたマイクロニードルの座屈荷重である。
【符号の説明】
【００９４】
１１  マイクロニードルの頂部
１２  マイクロニードルの胴部
１３  胴部と頂部の境界面
１４  胴部のテーパー角
１５  頂部のテーパー角
３１  シート上に成形されたマイクロニードル
４１  胴部と頂部の境界面
７１  胴部と頂部の境界面
８１  胴部と頂部の境界面
９１  胴部と頂部の境界面
１３１  胴部と頂部の境界面
１５１  Ｈ１／Ｄ１が１．５以上３．０以下、Ｈ２／Ｄ２が０．５以上１．５未満の範囲となる部分を示す枠
１５２  座屈試験において、マイクロニードルが屈曲せず、そのままの形状で基板に沈み込んだことを示す
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図６】
2007190112.tif 000009
【図７】
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【図８】
2007190112.tif 000011
【図９】
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【図１１】
2007190112.tif 000013
【図１３】
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【図１５】
2007190112.tif 000015
【図５】
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【図１０】
2007190112.tif 000017
【図１２】
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【図１４】
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