(57)【要約】【課題】  より安全性の高い、植物精油を有効成分とする経皮吸収型の睡眠覚醒用医薬組成物、医薬製剤、及びこれらの製造方法を提供することを目的とする。【解決手段】  ネロリ油で吸水性樹脂を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節剤である炭素微粉末で被覆した炭素被覆粒子とし、吸収促進剤、熱伝導防止剤等とさらに混合し、加熱成形することにより、シート状の睡眠覚醒用医薬組成物を製造する。この医薬組成物を用いて、ネロリ油を有効成分とする経皮吸収型の睡眠覚醒用医薬製剤を製造する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ネロリ油を有効成分とする経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物。
【請求項２】
前記ネロリ油で吸水性樹脂を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を炭素微粉末で被覆した炭素被覆粒子を含有することを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物。
【請求項３】
ネロリ油と、精油吸着材と、遊離水分除去剤と、精油脱着調節剤と、発熱剤と、熱伝導防止剤と、吸収促進剤と、シート形成用基剤と、圧着用シートとを含む経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物。
【請求項４】
前記精油吸着材は、ケン化価が９８．０〜９８．５のポリビニルアルコール系吸水性樹脂であることを特徴とする、請求項３に記載の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物。
【請求項５】
前記遊離水分除去剤は、アクリル系吸水性樹脂であることを特徴とする、請求項３又は４に記載の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物。
【請求項６】
前記アクリル系吸水樹脂は、吸水容量が乾燥樹脂体積の４００〜８００倍の範囲にあるものであることを特徴とする、請求項５に記載の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物。
【請求項７】
前記精油脱着調節剤は、表面積が２００〜８００ｍ2／ｇの多孔性炭素物質であることを特徴とする、請求項３〜６のいずれかに記載の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物。
【請求項８】
前記発熱剤は、孔径が０．１〜０．８ｎｍのゼオライトであることを特徴とする、請求項３〜７のいずれかに記載の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物。
【請求項９】
前記熱伝導防止剤は、多糖類化合物であることを特徴とする、請求項３〜８のいずれかに記載の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物。
【請求項１０】
前記吸収促進剤は、モノテルペン化合物であることを特徴とする、請求項３〜９のいずれかに記載の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物。
【請求項１１】
前記モノテルペン化合物は、L−メントール又はリモネンであることを特徴とする、請求項１０に記載の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物。
【請求項１２】
前記シート形成用基剤は、ケン化価が約８８．０である熱可塑性樹脂であることを特徴とする、請求項３〜１１のいずれかに記載の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物を含有する、経皮吸収型睡眠覚醒用医薬製剤。
【請求項１４】
ネロリ油を秤量し、精油吸着材と混合して前記精油吸着材の表面にネロリ油によって表面膜を形成させる精油皮膜形成工程と；精油皮膜が形成された後に多孔性炭素物質を加えて精油皮膜の表面を覆い、炭素被覆粒子を形成する炭素被覆粒子形成工程と；所定量の炭素被覆粒子と発熱剤と、熱伝導防止剤とを均一に混合し、シート形成用基材上に均一な厚みの層を形成させ、加熱して睡眠覚醒用医薬組成物を形成する睡眠覚醒用医薬組成物形成工程と；を備えることを特徴とする、経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物の製造方法。
【請求項１５】
ネロリ油を所定量秤量し、精油吸着材と混合して前記精油吸着材の表面にネロリ油によって表面膜を形成させる精油被膜形成工程と；精油被膜が形成された後に多孔性炭素物質を加えて精油膜の表面を覆い、炭素被覆粒子を形成する炭素被覆粒子形成工程と；所定量の炭素被覆粒子と発熱剤と、熱伝導防止剤とを均一に混合し、シート形成用基材上に均一な厚みの層を形成させ、加熱して睡眠覚醒用医薬組成物を形成する睡眠覚醒用医薬組成物形成工程と；前記経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物を所定の大きさに切断し、２枚のシート状素材で挟み、前記シート状素材の四辺を熱圧着する熱圧着工程と；を備えることを特徴とする、経皮吸収型睡眠覚醒用医薬製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、植物から得られる精油成分を有効成分とする睡眠覚醒作用を有する組成物、その組成物を含有する睡眠覚醒用医薬製剤、及びこれらの製造方法に関する。より詳細には、経皮吸収型の上記睡眠覚醒作用を有する組成物、この組成物を含有する経皮吸収型睡眠覚醒用医薬製剤、及びこれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
植物精油は一般に芳香性を有するが、それらの中には多くのテルペン類、アルコール類等の化合物が含まれている。こうした化合物が複合した植物精油の香り成分には、緊張をやわらげ、気分を落ち着かせるといった効果を有するものも知られており、古来より、種々の儀式や治療等に使用されてきた。
【０００３】
植物精油の原料となる植物は多数に上るが、それらの中でもミカン科に属するダイダイ（Citrus aurantium L. subsp. amara Engel）は、その香りのよさから古くから香料の原料として使用されてきた。また、ヨーロッパでは、古くから植物精油が治療に使用されており、１９３０年代以降、内服・皮膚への塗布等によるアロマテラピーが１つの療法として確立されたが、こうしたアロマテラピーにおいても汎用される精油の１つである。
【０００４】
現代においては、ストレス等の情動性負荷、咳、疼痛等の身体的苦痛、中枢刺激作用を示す嗜好品又は薬物に起因する不眠症や過眠症等の睡眠障害を起こす患者数が増加しつつある。眠りに入るまでに時間がかかり、概日リズムが狂って生活リズムと睡眠時間帯とにずれが生じ、睡眠覚醒リズム障害を起こす場合もある。また、近年、鬱病患者が増加しつつあるが、内分泌系の機能に混乱が見られるだけでなく、不眠症を伴うことが多いことも知られている（非特許文献１参照）。
【０００５】
すなわち、睡眠障害は、ヒトが入眠し、眠り続ける状態（睡眠閾値）が病的に上昇した結果であると考えられ、入眠（入眠までの潜時）又は熟眠（一夜当たりの覚醒回数と総睡眠時間）が障害される。そして、こうした睡眠障害を発症すると、朝の目覚めがよくないためにいつまでも眠気がとれず、意欲、行動性、集中力が低下し、仕事や勉強の効率が低下するといった現象もしばしば見られる（非特許文献２参照）。
【０００６】
こうした睡眠障害の治療には、原因療法と薬物療法とがあり、原因療法が奏効しないときに薬物療法が採用される。薬物療法では、短時間作用性（血中半減期ｔ1/2＝約４〜６時間）のバルビツール酸誘導体であるトリアゾラムやベンゾジアゼピン類であるテマゼパム、中等度作用性（ｔ1/2＝約10〜15時間）のニトラゼパム、ロルメタゼパム、テマゼパム等のベンゾジアゼピン類が使用されている。
【０００７】
睡眠障害の一種であるナルコレプシー（睡眠発作）に対しては、間接作用性交感神経作用薬であるＤ−アンフェタミンが使用されている（以下、従来例１という。非特許文献３参照。
【０００８】
一方、上記のような睡眠薬はいずれも経口剤であるが、薬物の投与を速やかに中断することができ、投与量を経口剤よりも少なくするために、植物精油を炭素カプセル内に閉じ込めて経皮吸収製剤としたものが提案されている（以下、従来例２という。特許文献１参照。）がある。
【０００９】
【非特許文献１】薬理学アトラス（第３刷）  206頁  文光堂
【非特許文献２】薬理学アトラス（第３刷）  208頁  文光堂
【非特許文献３】一目でわかる薬理学（第１版第５刷）  19頁  株式会社  メディカル・サイエンス・インターナショナル
【特許文献１】特開平８−１０９１３７号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
睡眠障害に上記のような中等度作用性のベンゾジアゼピン類を用いた場合には、６〜８時間の夜間休息終了後にも薬物の血中濃度が高く、眠気や集中力不足、及び反応即応障害等の、宿酔作用と呼ばれる副作用が現れることが知られている。また、短時間作用性のバルビツール誘導体やベンゾジアゼピン類を用いた場合には、上記のような宿酔作用は現れないものの、不眠症状の改善が不十分で、翌日、眠気が消えないこともある。
こうした場合には、何らかの手段で、意識を十分に覚醒させる必要がある。
【００１１】
さらに、安全性の高い薬物として使用されてはいるベンソジアゼピン類であっても、耐性が発現する可能性があること、及び２ヶ月以上連続して使用すると依存症となる可能性があることから、４週間を超えて適用することはできないとされている。このため、適用できる期間が経過した後に、症状が全快しきれていない場合にも、意識を覚醒させるための手段が必要である。
【００１２】
こうした場合に、従来例１のＤ−アンフェタミンを使用することも考えられるが、Ｄ−アンフェタミンは依存性が高く乱用の危険が大きいという問題がある。
【００１３】
また、カフェイン、テオフィリン、テオブロミンといったキサンチン誘導体では、投与量が少ないと覚醒効果が十分に発揮されないこともあり、逆に多すぎるとこれらによる胃酸分泌作用が強すぎて胃潰瘍を発生させることがある。
【００１４】
一方、従来例２は、薬物の投与を速やかに中断でき、投与量を経口剤よりも少なくすることができるという点では、優れたものである。しかし、従来例２では、抗菌効果、抗炎症効果を得ることを主眼としているため、Ｌ−メントール、チモール、ヒノキチオール、シトラール及びラベンダーを組み合わせて使用しているが、こうした組合せでは、睡眠覚醒効果を得ることはできない。
【００１５】
したがって、薬剤耐性が生じず、かつ副作用のない、より安全性の高い治療薬の開発が、剤形の検討も含めて望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の発明者らは、以上のような状況の下で、ネロリ油を経皮吸収製剤とすると、極めて低い濃度であっても睡眠覚醒効果が発揮されることを見出し、本発明を完成したものである。
【００１７】
すなわち、本発明は、ネロリ油を有効成分とする経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物である。この経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物は、植物由来の精油を有効成分として含有するものであるため、上述したような従来の睡眠覚醒医薬製剤で問題とされている副作用が発現することもなく、また、依存性の問題もない。
【００１８】
後述するダイダイからは、ダイダイの花を水蒸気蒸留することによって芳香性の高い精油（ネロリ油）を得ることができる。ここで、前記組成物は、前記ネロリ油で親水性樹脂を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を炭素微粉末で被覆した炭素被覆粒子を含有することが好ましい。
【００１９】
また、本発明は、ネロリ油と、精油吸着材と、遊離水分除去剤と、精油脱着調節剤と、発熱剤と、熱伝導防止剤と、吸収促進剤と、シート形成用基剤と、圧着用シートとを含む経皮吸収型睡眠覚醒用医薬製剤である。このような構成の経皮吸収製剤とすることによって、薬効成分を含有するネロリ油を徐放させることが可能となる。
【００２０】
また、このような構成とすることによって、薬効成分が均一に分布したシート状の経皮吸収型の睡眠覚醒用医薬組成物を得ることができ、これを所望の大きさに切断することによって、患者の身体的条件に応じた量の薬効成分を含有する医薬組成物を、容易に製造することが可能となる。
【００２１】
ここで、前記精油吸着材は、ケン化価が９８．０〜９８．５のポリビニルアルコール系親水性樹脂であることが好ましく、前記遊離水分除去剤は、アクリル系親水性樹脂であることが好ましい。また、前記アクリル系吸水樹脂は、吸水容量が乾燥樹脂体積の４００〜８００倍の範囲にあるものであることが好ましい。
【００２２】
さらに、前記精油脱着調節剤は、表面積が２００〜８００ｍ2／ｇの多孔性炭素物質であることが好ましく、前記発熱剤は、孔径が０．１〜０．８ｎｍの人工ゼオライトであることが好ましい。また、前記熱伝導防止剤は、多糖類化合物であることが好ましい。
【００２３】
さらにまた、前記吸収促進剤は、モノテルペン化合物であることが好ましく、前記モノテルペン化合物は、L−メントール又はリモネンであることが好ましい。加えて、前記シート形成用基剤は、ケン化価が約８８．０である熱可塑性樹脂であることが好ましい。
【００２４】
本発明はまた、ネロリ油を所定量秤量し、精油吸着材と混合して前記精油吸着材の表面にネロリ油によって表面膜を形成させる精油被膜形成工程と；精油被膜が形成された後に、多孔性炭素物質を加えて精油膜の表面を覆い、炭素被覆粒子を形成する炭素被覆粒子形成工程と；所定量の炭素被覆粒子と、発熱剤と、熱伝導防止剤とを均一に混合し、シート形成用基剤上に均一な厚みの層を形成させ、加熱して睡眠覚醒用医薬組成物を形成する睡眠覚醒用医薬組成物形成工程と；前記経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物を所定の大きさに切断し、２枚のシート状素材で挟み、前記シート状素材の四辺を熱圧着する熱圧着工程と；を備えることを特徴とする、経皮吸収型睡眠覚醒用医薬製剤の製造方法である。
【００２５】
また、この方法を使用することによって、所望量の薬効成分を含有する所望の大きさのシート状の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物を含む医薬製剤を得ることができる。
【００２６】
さらに、この方法を使用することによって、精油吸着材の表面に吸着されて表面膜を形成したネロリ油は炭素粒子によって被覆され、これらの炭素被覆粒子は、さらに、シート状素材で覆われる。このような構成とすることによって、薬効成分を含有するネロリ油が皮膚と直接接触することがなく、また、長時間にわたってネロリ油の放散が継続される、経皮吸収製剤を製造することができる。
【００２７】
この経皮吸収型睡眠覚醒用医薬製剤では、従来使用されてきた、上記のようなキサンチン誘導体やＤ−アンフェタミンのように、耐性を生じることもなく、依存症となることもない。さらに、適用部位からはずすことによって容易に投与を中止することができるという利点もある。
【発明の効果】
【００２８】
以上説明したように、本発明の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬製剤は、安全性が高く、依存症その他の特別な副作用を発現することなく使用することが可能である。また、適用部位も広いという利点がある。
【００２９】
また、本発明の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物の製造方法によれば、簡便に、経皮吸収型の睡眠覚醒用医薬組成物を製造することができる。特に、炭素被覆粒子として、精油の脱着剤を用いることにより、徐放化効果が高い。
【００３０】
本発明の製造方法で製造した経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物を、適切な大きさに切断することにより、投与される個々の患者に適切な用量の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬製剤を製造することができる。
【００３１】
さらに、本発明の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物の製造方法によれば、炭素被覆粒子の含有量を変化させることによって、所望量の薬効成分を含有する経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物を製造することができ、こうして製造した医薬組成物を用いて、所望量の薬効成分を含有する経皮吸収型睡眠覚醒用医薬製剤を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明において使用するネロリ油は、フランス、イタリア、スペイン、モロッコ及びアルジェリアなどを主産地とするダイダイ（Citrus aurantiam L. subsp. amara Engel）の花を水蒸気蒸留して得ることができる。ダイダイの花からの収油率は、約０．１％である。また、溶剤抽出により、橙花コンクリートを得ることができ、これをアルコール処理すると約５０％のアブソリュートが得られる。成分としては、１−リナロールと酢酸リナリルを合わせて約３５〜４０％、α−テルピネオール、ゲラニオール、酢酸ゲラニル、ネロリドール（数％）、その他α−ピネン、ジペンテン、カンフェン、オシメンなどのテルペン類、及び含窒素化合物としてアンスラニル酸メチル、及びインドールなどを含む。また、コンクリートには、精油、ジャスモン、ベンツアルデヒドなどが存在する。
【００３３】
本発明で使用するネロリ油は、ｌ−リナロールと酢酸リナリル（合計約３５〜４０％）、α−テルピネオール、ゲラニオール、酢酸ゲラニル及びネロリドール（各々数％）、α−ピネン、ジペンテン、カンフェン、オシメン等その他のテルペン類、アンスラニル酸メチル、インドールその他の含窒素化合物等を含有する。
【００３４】
上記のネロリ油は、小川香料（株）等の香料メーカーから市販されているものを使用することもできる。
【００３５】
本発明の睡眠覚醒用医薬製剤との比較のために、レモン油、オレンジ油、ローズマリー油、及びシネオール系ユーカリ油をそれぞれ使用した経皮吸収製剤を製造した。
【００３６】
レモン油は、カリフォルニア、シシリー、カラブリア、スペイン、及びブラジルを主産地とし、その他日本でも栽培されているレモン（Citrus limone (L.)）の果皮の圧搾により得られる。収油率は、果実の重量に対し、０．２〜０．３％である。成分としては、ｄ−リモネン、シトラール、オクチルアルデヒド、ノニルアルデヒド、リナロール、ゲラニオール、その他各種のテルペノイドが含まれる。
【００３７】
オレンジ油は、カリフォルニア、フロリダ、スペイン、ブラジル、イタリア、及び日本など世界各地で広く栽培されているスイートオレンジ(Citrus sinensis Osbeck var. brasiliensis Tanaka)の果実をそのまま圧搾し、果汁と精油とを分離して得ることができる。また、果皮を圧搾することにより、得ることもできる。収油率は、果実重量に対し、０．１〜０．２５％である。成分としては、ｄ−リモネン、シトラール、ｎ−デシルアルデヒド、ｄ−リナロール、ｄ−テルピネオール、ｎ−ノニルアルコールなどが含まれ、d-リモネンが９０％以上を占めている。
【００３８】
シネオール系ユーカリ油は、タスマニア原産で、北米、メキシコ、アフリカ、及び南部スペインなどを主産地とするシネオール系ユーカリ（Eucalyptus globulus Labill.）の葉を水蒸気蒸留して得ることができる。収油率は、０．７５〜１．２５％である。成分としては、シネオール（７０〜８０％）、α−ピネン、カンフェン、ピノカルベオール、ピノカルボン、ミルテノール、ベルベノン、カルボン、オイデスモール、及びＣ4〜Ｃ6の脂肪族アルデヒドなどが含まれる。
【００３９】
ローズマリー油は、スペイン、ユーゴスラビア、チュニジア、フランス、イタリアなどを産地とするマンネンロウ(Rosmarinus officinalis L.)の花、葉又は全草の水蒸気蒸留によって得られる。収油率は、０．４〜０．８％である。成分としては、ボルネオール、酢酸ボルニル、カンファー、シネオール、その他のテルペン化合物などが含まれる。
【００４０】
上述したレモン油、オレンジ油、シネオール系ユーカリ油、及びローズマリー油等の精油は、小川香料（株）をはじめとする香料メーカーから市販されているものを使用してもよい。
【００４１】
ｌ−メントール（５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキサノール）は、通常、メントール（ハッカ脳）といわれるものである。化学的には１２種類の異性体があるが、ハッカ特有の冷涼な香味を有しているものは、天然及び合成のｌ−メントールである。ｌ−メントールは、無色柱状又は針状の結晶で、エタノールには可溶であるが、水には難溶である。室温で徐々に昇華する。
【００４２】
天然物を得るには、ハッカ油を冷却し、析出する結晶を遠心分離してハッカ脳を得る。合成品は、シトロネラ油を分留して得られるｄ−シトロネラールをｌ−イソプレゴールとし、水素添加して得ることができる。また、ピネンから得られるミルセンを原料とし、特殊は触媒によって光学活性はシトロネラールを製造し、光学分割を行うことなくメントールを不斉合成する方法や、チモールに水素添加して得られるメントール混合物から、光学分割によっても得ることができる。
【００４３】
リモネンは（ｐ−メンタ−１，８−ジエン）は、メンタンから誘導されるモノテルペンで、レモン様の香気を有する。ｄ−リモネンは、ダイダイ、レモン、オレンジ等の果皮を水蒸気蒸留して得ることができる。ｌ−リモネンはハッカ油を、また、ｄｌ−リモネンは、ショウノウ油をそれぞれ分留して得ることができる。
【００４４】
本発明の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物において使用する精油吸着材とは、上述したネロリ油の吸着担体となるものをいい、ケン化価が９８．０〜９８．５のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）系親水性樹脂であることが好ましい。ケン化価が９８.０未満では担体表面がゲル化し、吸着担体としての機能を失うが、ケン化価が９８.０〜９８.５であればゲル化せずに安定した吸着担体としての機能を維持できることによる。
【００４５】
具体的には、信越ポバールＣ−１７ＧＰやポバール(Ａ)（信越化学工業（株）製）などを挙げることができ、信越ポバールＣ−１７ＧＰ又はポバール(Ａ)を使用することが好ましい。
【００４６】
本発明の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物において使用する遊離水分除去剤とは、適用した部位の皮膚表面に存在する水分を除去するものをいい、アクリル系親水性樹脂であることが好ましい。こうしたアクリル系親水性樹脂は吸水能の高いものが多く、また、後述する組成物製造の際に熱をかけたときに接着性がよいことによる。
【００４７】
こうしたアクリル系吸水樹脂は、適用部位に製剤を適用している間に、適用部位の皮膚表面で生じる水分を十分に吸収できるものであればよく、その吸水容量は、乾燥樹脂体積の４００〜８００倍にあるものが好ましい。４００倍未満では、吸水しきれない場合があり、８００倍を越える吸水能は必要でないことによる。具体的には、サンフレッシュ（三洋化成工業（株））やアクアキープ（登録商標、住友精化（株）製）などを挙げることができる。球状粒子であるアクアキープよりも、破砕状のサンフレッシュの方が接着性が良いことから、サンフレッシュを使用することが好ましい。
【００４８】
本発明の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物において使用する精油脱着調節剤とは、上述した各精油を吸着して表面に膜が形成された精油吸着材の表面を覆い、吸着された精油組成物の脱着を調節する多孔性炭素物質をいう。具体的には、種々の分子を吸着する各種の活性炭を挙げることができる。表面積が２００〜１，０００ｍ2／ｇの活性炭を使用すると、活性炭に吸着される精油量が少なくなり脱着がされやすいことから好ましく、４００〜８００ｍ2／ｇのものを使用することがさらに好ましい。
【００４９】
この範囲の表面積を有する活性炭であれば、各種の市販品を使用することができ、具体的には、白鷺Ｐ（武田薬品工業（株））などを挙げることができる。吸着面積が小さいこと、及びコストの面から、白鷺Ｐを使用することが好ましい。
【００５０】
本発明の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物において使用する発熱剤は、空気中の水分を吸着して吸着熱を出す物質をいう。このときに発生する熱エネルギーを利用して、吸着担体に吸着された精油組成物の脱着が行われる。具体的には、ゼオライトを挙げることができる。
【００５１】
こうしたゼオライトとしては、金属を含まない人工ゼオライトであって、孔径が０．１〜０．８ｎｍのものを用いることが精油の脱着能のためのエネルギーを供給する上で好ましく、０．３〜０．４ｎｍのものを用いることがさらに好ましい。このような孔径のゼオライトであれば市販品を使用することができ、具体的には、ゼオラム（東ソー（株））等を挙げることができる。
【００５２】
本発明の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物において使用する前記熱伝導防止剤とは、上記の遊離水分吸着剤に吸着された遊離水分によって急激に発生する熱の伝導を防止することができる化合物をいう。具体的には、キトサン、セルロースその他の多糖類化合物を挙げることができる。
【００５３】
キトサンを使用すると、製剤中に色素を含有する場合には、キトサンをこうした色素の担体とすることができるという利点がある。キトサンに代えて、上述のような熱の伝導を防止するために、セルロース等を使用することもできる。
【００５４】
本発明の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物において使用する吸収促進剤とは、この製剤中の精油の吸収を促進するように作用するモノテルペン化合物をいう。具体的には、L−メントール等を挙げることができ、市販品を使用してもよい。これらのうち、L−メントールを使用すると、皮膚表面に存在する残存遊離水分を気化させて除き、皮膚を乾燥させて精油が吸収されやすい環境がつくられるという利点がある。
【００５５】
本発明の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物において使用するシート形成用基剤とは、上記の睡眠覚醒用医薬組成物をシート状にする基剤となるものをいい、ケン化価が約８８．０である熱可塑性樹脂であることが好ましい。本発明の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬製剤は、熱をかけてシート状に形成する必要がある。このとき、上述した炭素被覆粒子からネロリ油を必要以上に放散させることなく、約１８０℃程度の低温で樹脂間の隙間を塞ぐことなく接着するシートを形成できるものを使用することが好ましい。
【００５６】
具体的には、ゴーセランＬ−０３０１（登録商標、日本合成化学（株））などを使用することが、約１８０℃前後という低温における接着性が良いことから好ましい。
【００５７】
本発明の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物は、上記の精油と、上記の精油吸着材と、遊離水分除去剤と、精油脱着調節剤と、発熱剤と、熱伝導防止剤と、吸収促進剤と、シート形成用基剤とを以下のように混合して製造することができる。以下に、製造方法について説明する。
【００５８】
まず、各精油をそれぞれ所定量ずつ秤量する。ついで秤量した各精油をそれぞれＰＶＡと混合し、ＰＶＡの表面に各精油によって表面膜を形成させる。ここに、所定量の上述した活性炭を加えて精油膜の表面を覆う。したがって、３種類の精油を使用する場合には、３種類の炭素被覆粒子Ａ〜Ｃが形成されることになる。ついで、メントールを秤量する。
【００５９】
これらの炭素被覆粒子とメントールとを混合し、さらに上記の熱伝導防止剤、シート形成用基剤等と混合、攪拌して、均一な混合物とする。ついで、この混合物を圧着用シートの上にのせ、さらに別の圧着用シートをその上に載せ、熱をかけてシート状の本発明の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物を製造する。
【００６０】
ついで、圧着用シートで上記の混合物を挟み、熱をかけて圧着する。圧着は、約１６０〜２００℃で行うことが好ましく、約１８０℃で行うことがさらに好ましい。この範囲の温度で熱圧着を行うと、シート形成用基剤である樹脂間の隙間が残った状態となるので、炭素被覆粒子から放散される精油の分子はこうした隙間を通って適用部位から経皮吸収される。一方、約２３０℃以上という高温で接着すると、樹脂が溶融して樹脂間の隙間が塞がれてしまうため、上述の精油の分子は組成物外へ放散されなくなるためである。
【００６１】
圧着用シートとしては、化繊紙（坪量１８〜２０ｇ）を使用することが好ましく、化繊紙を使用すると上述した炭素被覆粒子の圧着率がよいという利点がある。
【００６２】
このシートを、例えば、適当な大きさに裁断した不織布等の２枚のシート状素材ではさみ、これらシート状素材の４辺をヒートシールし、本発明の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬製剤１ピースを調製する。
【００６３】
また、上記のシート状素材は、紙、織布及び不織布からなる群から選ばれるものであることが好ましく、上記の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物に含まれる精油成分が気体分子として放散され、シート形成基剤粒子の隙間を通ってきたときに、これらが透過しやすいものである点で、不織布であることがさらに好ましい。
以上のようにして、本発明の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物及び睡眠覚醒用医薬製剤を製造することができる。
【実施例】
【００６４】
以下に、本発明を実施例に従って具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００６５】
（実施例１）
（１）試薬
本発明の経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物、経皮吸収型睡眠覚醒用医薬製剤、対照製剤、及びプラセボの製造には、以下の試薬を使用した。
（１−１）精油
ネロリ油、Ｌ−メントール、レモン油、オレンジ油、シネオール系ユーカリ油、及びローズマリー油は小川香料（株）より購入した。
【００６６】
（１−２）その他
ＰＶＡとしては、信越ポバールＣ−１７ＧＰを信越化学（株）より、また、ゴーセランＬ−３０３１を日本合成化学（株）よりそれぞれ購入した。アクリル系吸水樹脂としてサンフレッシュ（登録商標）を三洋化成工業（株）より購入した。活性炭として白鷺Ｐを武田薬品工業（株）より、また、ゼオライトとしてゼオラム（登録商標）を東ソー（株）から購入した。キトサンとしてはコーヨーキトサンを甲陽ケミカル（株）よりそれぞれ購入した。
【００６７】
化繊紙は、日本板紙大昭和（株）より購入し、不織布は日清紡（株）よりそれぞれ購入した。
【００６８】
（実施例２）経皮吸収型睡眠覚醒用医薬組成物及び同医薬製剤の製造
（２−１）炭素被覆粒子の製造
炭素被覆粒子は、下記表１に示す処方に従って調製した。なお、本発明の医薬用組製剤（製剤名：ＳＤ−Ｅ、ＳＤ−Ｆ、ＳＤ−Ｇ、ＳＤ−Ｈ及びＳＤ−Ｊ）の製造に当たっては、表１に示した使用量で調整した各炭素被覆粒子１．１ｇが１ピース当たりに含まれるように調製した。
【００６９】
【表１】
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【００７０】
ＳＤ−Ｇの場合を例に挙げると、ネロリ油を上記表１に示す量で秤量し、５００ｍＬの透明のガラス密閉容器中において、ＰＶＡ（信越ポバールＣ−１７ＧＰ）と室温で混合して、ＰＶＡの表面をネロリ油で被覆し、精油被覆粒子を形成させた。次いで、この容器中に上記表１に示す量の活性炭を加えて混合し、炭素被覆粒子を形成させた。調製した炭素被覆粒子は、気密性の高い容器、例えば、蓋のついたすり付きガラス容器に入れて室温で保存した。
【００７１】
（２−２）経皮吸収型抗睡眠覚醒用医薬組成物の製造
上記（２−１）で調製した５種類の炭素被覆粒子を、表２に示す量の基剤と混合して経皮吸収型抗睡眠覚醒用組成物を製造した。
【００７２】
【表２】
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【００７３】
これらの基剤成分と、上記炭素被覆粒子とを以下のようにして混合した。
まず、サンフレッシュ（三洋化成工業（株）製）、ゼオラム（ゼオライト、東ソー（株）製）、L-メントール（小川香料（株）製）、甲陽キトサン（甲陽ケミカル（株）製）をこの順番で１種類ずつ混合して攪拌し、基剤を調製した。
ついで、上記（２−１）で調製した炭素被覆粒子１〜５を、表２に示す量で秤量し、上記の基剤と混合し、さらに表２に示す甲陽キトサン、白鷺Ｐ及びゴーセランと混合した。なお、後述する熱圧着の際の精油のロス率は１５％として計算している。
【００７４】
ここで、上記の基剤と主剤となる炭素被覆粒子との混合物を圧着用シートの上に均一の厚さになるように広げ、その上にさらに別の圧着用シートのせた。これを熱圧着し、シート状の抗睡眠覚醒用医薬組成物を得た。このシート状の抗睡眠覚醒用医薬組成物を、例えば、適当な大きさに裁断し、同様に適当な大きさに裁断した不織布等のシート状素材によってはさみ、このシート状素材の４辺をヒートシールし、本発明の経皮吸収型抗睡眠覚醒用医薬製剤を調製した。各処方を、番号順に、ＳＤ−Ｅ、ＳＤ−Ｆ、ＳＤ−Ｇ、ＳＤ−Ｈ及びＳＤ−Ｊと命名した。
【００７５】
プラセボは、上記の炭素被覆粒子を含む医薬組成物に代えて、黒色上質紙を使用した以外は、上記と同様にして製造した。
【００７６】
（実施例３）各精油成分含有経皮吸収製剤による睡眠覚醒作用の評価
各精油成分含有経皮吸収製剤による睡眠覚醒作用の評価は、ペントバルビタール誘発正向反射消失作用の持続時間を指標として検討した。
（３−１）試験動物等
試験動物は、５週齢のＩＣＲ系マウスを（株）東京実験動物より購入した。１週間の順化飼育を行った後、１群１０匹として使用した。ペントバルビタールは、大日本製薬（株）より購入した。
【００７７】
（３−２）試験方法及び効果
マウスにペントバルビタールを投与した際に誘発される正向反射消失作用（ＬＯＲＲ）の持続時間を計測し、睡眠時間として評価した。
試験前日に、マウスをペントバルビタール（70mg/kg, i. p.）により麻酔し、上記実施例２で製造した被験薬の貼付部位を確保するために、背部を剃毛した。
試験は、室温を２４℃に維持した個室で、９時〜１５時の間に行った。
試験当日に、各製剤を貼付し、その３時間後に、マウスにペントバルビタール（50mg/kg,  i.v.）を投与し、正向反射が消失したマウスをＶ字台の上に仰向けに置いた。
正向反射の評価は、マウスがＶ字台の上で３０秒以内に３回起き上がったときに、正向反射を回復したものとした。マウスの麻酔後、正向反射が消失してから回復するまでの時間を正向反射消失作用の持続時間とした。
【００７８】
上述した表に示すＳＤ−Ｅ、ＳＤ−Ｆ、ＳＤ−Ｇ、ＳＤ−Ｈ、ＳＤ−ＪＫ及びプラセボを、マウスの剃毛した背部に貼付し、正向反射消失作用を検討した。プラセボは、上記の各精油含有組成物に代えて、黒色上質紙を使用した以外は、上記の製剤と同様にして製造した。
【００７９】
上記各製剤及びプラセボを貼付した結果を図１に示す。図１に示すように、ＳＤ−Ｂ（ネロリ油使用）で有意な睡眠延長作用が観察された（図１中に、＊で示す。ｐ＜０．０５）。これによって、ネロリ油に睡眠覚醒効果があることが示された。
【００８０】
（３−３）ＳＤ−Ｇの用量と睡眠覚醒効果との関係
上記（３−２）で示したように、ネロリ油を使用した製剤においては、有意な睡眠覚醒作用が見られた。このため、ネロリ油の使用量を１/２量、等量、２倍量にそれぞれ変えて、睡眠延長作用との関係を調べた。これらの量のネロリ油を含む製剤を、それぞれ、ＳＤ−Ｇ１／２、ＳＤ−Ｇ１及びＳＤ−Ｇ２と命名した。
【００８１】
ＳＤ−Ｂ１／２、ＳＤ−Ｂ１及びＳＤ−Ｂ２のシートの大きさは、それぞれ２ｃｍ×２ｃｍの大きさとした。１ピース当たりのネロリ油の量は、ＳＤ−Ｂ１／２で０．５５ｍｇ、ＳＤ−Ｂ１では１．１ｍｇ、ＳＤ−Ｂ２では２．２ｍｇであった。
マウス試験用は、それぞれ２ｃｍ×２ｃｍを２等分にし、０．２７５ｍｇ、０．５５ｍｇ、１．１ｍｇとした。
【００８２】
上記（３−２）と同様に、ペントバルビタールを投与したマウスの剃毛した背部に、ＳＤ−Ｇ１／２、ＳＤ−Ｇ１及びＳＤ−Ｇ２を貼付し、マウスの正向反射消失時間の延長を観察した。
【００８３】
ＳＤ−Ｂ１／２ではプラセボ群に対して、有意な正向反射消失時間の延長は認められなかったが、ＳＤ−Ｂ１及びＳＤ−Ｂ２では用量依存的に有意な正向反射消失時間の延長が認められた。
【産業上の利用可能性】
【００８４】
以上より、本発明の睡眠覚醒用医薬製剤は、マウスの正向反射消失時間を指標としたときに、睡眠覚醒作用を示し、睡眠障害の治療をはじめとする昼間の眠気の緩和等、医薬の分野において有用である。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】図１は、各種の精油を含有する貼付剤を使用した場合の、睡眠延長作用の有無を示す図である。
【図１】
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