(57)【要約】      （修正有）【課題】人体内または動物の体内の検体の濃度を植え込み電極系によって正確に測定する。【解決手段】植え込み電極系が、測定対象の検体濃度に関する情報を各々が保有する測定信号を測定するための第一と第二の測定電極を備え、第一の測定電極が、検体の第一の濃度範囲に適合されている第一の測定感度を有し、第二の測定電極が、第一の測定感度とは異なり、かつ、検体の第二の濃度範囲に適合されている第二の測定感度を有する。本発明は、更に、この種の電極系によって検体の濃度を測定するための装置と方法に関する。【選択図】図１
2007130482.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
測定対象の検体の濃度に関する情報を各々保有する測定信号を測定するための第一とおよび第二の測定電極（２、３）とを有する、
人体内または動物の体内の検体の濃度を測定するための植え込み電極系であって、
前記第一の測定電極（２）が、検体の第一の濃度範囲に適合されている第一の測定感度を有し、
前記第二の測定電極（３）が、前記第一の測定感度とは異なり、かつ、検体の第二の濃度範囲に適合されている第二の測定感度を有することを特徴とする人体内または動物の体内の検体の濃度を測定するための植え込み電極系。
【請求項２】
前記測定電極（２、３）の前記測定感度が、基準濃度において少なくとも２倍、好ましくは少なくとも３倍違っていることを特徴とする請求項１記載の電極系。
【請求項３】
検体の異なる濃度範囲に適合する測定感度を有する少なくとも一つの別の測定電極を有することを特徴とする請求項１または２記載の電極系。
【請求項４】
前記測定電極（２、３、７）の各々が、捕捉されたとき測定信号を発生する電荷担体を、検体を触媒転換することによって発生させる酵素を含む酵素の層（９）を有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の電極系。
【請求項５】
前記第一と第二の測定電極（２、３）の前記異なった測定感度が、異なった種類の酵素を用いるおよび／または異なった量の酵素を用いることにより酵素の層（９）に差異を設けることによって実現されていることを特徴とする請求項４記載の電極系。
【請求項６】
前記測定電極（２、３、７）の少なくとも一つが、検体の拡散に対して抵抗する被覆層（１１）を有し、前記第一の測定電極（２）の前記測定感度と前記第二の測定電極（３）の前記測定感度の差異が、拡散に対する抵抗を応用することによって実現されていることを特徴とする請求項１〜５記載の電極系。
【請求項７】
前記測定電極（２、３、７）が、共通の対向電極（４）を有することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の電極系。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の植え込み電極系（１）と、
第一と第二の測定電極（２、３）の測定信号を分析するために前記電極系（１）に接続された分析装置（２３）と、
前記第一の測定電極（２）の測定感度を特徴付ける少なくとも一つの第一の感度助変数と、前記第二の測定電極（３）の測定感度を特徴付ける少なくとも一つの第二の感度助変数とが記憶されたメモリと、
を備えた人体内のまたは動物の体内の検体の濃度を測定するための装置であって、
前記分析装置（２３）は、前記測定電極（２、３）の一方の少なくとも一つの測定信号を分析することによって、検体濃度がどちらの濃度範囲に含まれるかを判定することができるように設計されており、
検体濃度が前記第一の濃度範囲に含まれる場合には、前記第一の測定電極（２）の測定信号が分析されるとともに、検体濃度が前記第一の感度助変数によって決定され、
検体濃度が前記第二の濃度範囲に含まれる場合には、前記第二の測定電極（３）の測定信号が分析されるとともに、検体濃度が前記第二の感度助変数によって決定される
ことを特徴とする人体内のまたは動物の体内の検体の濃度を測定するための装置。
【請求項９】
前記第一の測定電極（２）が最適化されている前記第一の濃度範囲と、前記第二の測定電極（３）が最適化されている前記第二の濃度範囲とが部分的に重なり合っており、
前記分析装置（２３）は、前記第一の測定電極（２）の測定信号と、前記第二の測定電極（３）の測定信号の両方を分析して、検体の濃度が含まれる一つの濃度範囲または複数の濃度範囲を判定し、また、重なり合った領域の検体濃度を、前記第一の測定電極（２）の分析結果と、前記第二の測定電極（３）の分析結果とを統計的に分析することによって決定するように設計されていることを特徴とする請求項８記載の装置。
【請求項１０】
前記第一の測定電極（２）が、第一の電圧制御器（２１）に接続され、前記第二の測定電極（３）は第二の電圧制御器（２２）に接続されている請求項８または９記載の装置。
【請求項１１】
前記測定電極（２、３）に印加される測定電圧が、制御装置（２３）によって個別にオン・オフすることが可能であり、前記分析装置（２３）は、測定電圧が印加された後に前記測定電極（２、３）の少なくとも一つの測定電流が発生させた検体濃度の局部的低下を認識して、人体内または動物の体内の検体の濃度を測定するために分析を行うとき考慮に入れる、好ましくは算術的に補正するように設計されていることを特徴とする請求項８〜１０記載の装置。
【請求項１２】
第一の測定感度を有する第一の測定電極（２）と、前記第一の測定感度とは異なる第二の測定感度を有する第二の測定電極（３）とを有する植え込み電極系（１）によって人体内または動物の体内の検体の濃度を測定するための方法であって、
第一の濃度範囲に含まれる検体濃度を前記第一の測定電極（２）の測定信号を分析することによって決定し、
第二の濃度範囲に含まれる検体濃度を前記第二の測定電極（３）の測定信号を分析することによって決定することを特徴とする方法。
【請求項１３】
測定電流が発生させた検体濃度の局部的低下に対する補正データが、測定信号の分析を行うときに考慮に入れられ、当該補正データを得るために前記測定電極（２、３）に対する測定電圧が個別にオン・オフされ、とりわけ測定電流の特性信号低下時間を測定することによって測定電流の時間プロフィールが分析されることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人体内または動物の体内の検体の濃度を測定するための植え込み電極系、この種の電極系を用いた装置、および対応した方法に関する。この種の電極系は、例えば、米国特許第６１７５７５２号明細書に開示されている。
【背景技術】
【０００２】
植え込み電極系は、例えば乳酸塩とグルコースのような、生理的に関連した検体の濃度を患者の体内で測定することを可能にする。体液の試料を体外に取り出して分析する従来の手法と比較した場合、このような生体内における測定には、とりわけ測定値を連続して自動的に検出できるという大きい利点がある。
【０００３】
しかし、公知の植え込み電極系の場合、検体濃度の測定の精度と信頼性とが、従来技術を用いて生体外において分析する場合より低いという不都合がある。
【０００４】
測定の精度を向上させるために、米国特許出願公開第２００５／００５９８７１号明細書には、複数の電極を同時に用いて分析対象物の濃度を測定し、得られた測定値の平均を算出して分析することが提案されている。また、追加的な手段として、センサの数を増やして別の種類の検体の濃度または生理的助変数（physiological parameter）を測定し、種々の検体について得られた濃度によってそれぞれの測定結果の信頼性を評価することが提案されている。
【発明の開示】
【０００５】
このような手法を用いることによってある程度の改善を行うことが可能ではあるが、公知の植え込み電極系は、糖尿病患者の体内のグルコース濃度を正確に測定することは不可能であり、そのために、糖尿病患者が対策を取らなければならないほどグルコース濃度が高いまたは低いというその測定結果を全面的に信頼することはできない。
【０００６】
したがって、本発明は、人体内または動物の体内の検体の濃度を高い精度をもって測定するための方法を案出することを目的とする。
【０００７】
この目的は、人体内または動物の体内の検体の濃度を測定するための植え込み電極系によって達成することが可能であり、該植え込み電極系は、測定信号を測定するための第一の測定電極と第二の測定電極とを備え、該測定信号は、それぞれ測定対象の検体の濃度に関する情報を保有する。また、第一の測定電極は検体の第一の濃度範囲に適合されている第一の測定感度を有し、第二の測定電極は第一の測定感度とは異なり、かつ、検体の第二の濃度範囲に適合されている第二の測定感度を有する。
【０００８】
本発明の目的は、また、人体内または動物の体内の検体の濃度を測定するための装置によって達成することが可能であり、該装置は、上記の種類の電極系、第一の測定電極と第二の測定電極の測定信号を分析するために電極系に接続された分析装置、およびメモリを備え、メモリには、第一の測定電極の測定感度を特徴付ける少なくとも一つの第一の感度助変数（sensitivity parameter）と、第二の測定電極の測定感度を特徴付ける少なくとも一つの第二の感度助変数とが記憶されており、また、分析装置は、二つの測定電極の一方の少なくとも一つの測定信号を分析することによって検体の濃度が含まれる濃度範囲を判定することを可能にし、また、検体の濃度が第一の濃度範囲に含まれるとき第一の測定電極の測定信号を分析して第一の感度助変数によって検体の濃度を決定し、更に、検体の濃度が第二の濃度範囲に含まれるとき第二の測定電極の測定信号を分析して第二の感度助変数によって検体の濃度を決定するように設計されている。
【０００９】
この種の装置においては、測定電極の濃度範囲を部分的に重ね合わせることができる。ある一つの測定電極の濃度範囲が、別の測定電極の非常に大きい濃度範囲に完全に包含されるような小さい範囲であるようにしてもよい。この場合、例えば第一の測定電極の測定信号は連続的に分析されるが、第二の測定電極の測定信号は、第一の測定信号に基づいて決定した検体の濃度が第二の測定電極の濃度範囲に含まれるときにだけ分析されるようにすることが可能になる。
【００１０】
本発明の目的は、また、第一の測定感度を有する第一の測定電極と、第一の測定感度とは異なる第二の測定感度を有する第二の測定電極とを有する植え込み電極系によって人体内または動物の体内の検体の濃度を測定するための方法によって達成することが可能であり、第一の濃度範囲に含まれる検体の濃度は第一の測定電極の測定信号を分析することによって決定され、また、第二の濃度範囲に含まれる検体の濃度は第二の測定電極の測定信号を分析することによって決定される。
【００１１】
本発明に関連して、大きく変化する人体内または動物の体内の検体の濃度を測定精度を犠牲にすることなく単一の測定電極によって測定することは不可能であることが明白になった。それは、一般的に、測定電極の測定範囲が大きくなるにしたがって低濃度のときの測定感度が低下するからである。最大限広い測定範囲と最大限高い測定感度とのバランスが最適化された測定電極を設計しようとする努力に替えて、本発明においては、別々の測定範囲をカバーする、したがって、異なる測定感度を有する複数の測定電極を用いることによって大きい測定範囲をカバーすることができる。この大きい測定範囲は、第一の測定電極の測定感度を第一の濃度範囲について最適化し、そして、第二の測定電極の測定感度を第二の濃度範囲について最適化することによって、測定精度を犠牲にすることなく達成される。
【００１２】
したがって、本発明による電極系を用いることによって、測定電極の近傍の検体濃度が生理的名目値または平均値に対して相対的に高いまたは低いに拘わらず、検体濃度を、対象となる濃度範囲について好適な測定感度を有する測定電極によって連続して測定することが可能になる。これにより、全ての測定範囲について、測定精度を著しく向上させることができる。
【００１３】
本発明による植え込み電極系を用いた場合には測定精度が著しく向上されるために、従来技術において実施されているような種々の測定電極により得られた測定信号を統計的に分析することなく、より高い測定精度が、本発明による簡単な手段によって達成される。しかし、電極系が干渉を起こす確率を低減する、または、統計的分析によって測定精度を更に向上させるために、高濃度範囲について複数の第一の測定電極を用い、同様に、低濃度範囲について複数の第二の測定電極を用いることが可能であることは明白である。
【００１４】
植え込み電極系に複数の第一のまたは複数の第二の測定電極が用いられている場合、統計的分析によって測定精度を向上させるためには、それぞれの測定電極を個別に作動させることが必要である。本発明による電極系においては、同時作動が行われるように複数の同一の測定電極を平行な回路に配置することによって、電流信号を大きくし、また、統計的分析が行われない場合にも信号対雑音比（ＳＮ比）が向上するようにさせることができる。この構成は、一般にＳＮ比は測定対象の検体の濃度が低ければ低いほど悪化するために、用いられる測定電極による測定がその測定可能な範囲の低い側で行われる場合にとりわけ好都合である。
【００１５】
構成を簡単にするために複数の同一の測定電極を配置することをしない場合には、低い測定感度を有する測定電極の面積を、（次に）高い測定感度を有する測定電極の面積より大きく、好ましくは少なくとも５０％大きく、することが好ましい。これにより、受信できる電流信号を大きくし、また、測定感度が低い場合においてもＳＮ比を向上させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、図を用いて例示した実施形態に基づき、本発明について詳細に説明する。ここに示した特徴は、個別に、または、組み合わせて別の発展例を構成するように用いることができる。同一のまたは類似の構成部品には、識別のための同一の符号が付されている。
【００１７】
グルコースは重要な検体の一つであり、患者の血液中とその他の体液中の濃度は、一日の中で４０〜４５０ｍｇ／ｄｌの範囲で大きく変動する。このために、本発明による検体の濃度の測定について、以下、血液中または間質液中のグルコース濃度の測定を例にして説明するが、本発明の範囲はそれに限定されるものではない。
【００１８】
図１は、異なる感度を有し、直流電気的に分離された二つの測定電極を有する植え込み電極系を用いてグルコース濃度を測定するためのフローチャートである。第一の測定電極は、８０〜５００ｍｇ／ｄｌの範囲にある検体の第一の濃度範囲について最適化されている第一の測定感度を有する。第二の測定電極は、２０〜８０ｍｇ／ｄｌの範囲にある検体の第二の濃度範囲について最適化されている第二の測定感度を有する。このように、第一の濃度範囲は、第二の濃度範囲とは異なっている。濃度範囲の上限値には、少なくとも２倍の差があることが好ましい。測定電極の各々は、測定電極の近傍の検体濃度によって大きさが変化する電流の形態で測定信号を発生する。感度助変数によって決定される各々の測定電極についての特性曲線が、測定信号を表す電流Ｉと、それに対応した検体の濃度Ｃのあいだの関係を表す。
【００１９】
検体の濃度を測定するために、第一の測定電極の測定信号が特性曲線２０を用いて分析され、そして、検体の濃度を表す濃度値ＣFが第一の作業段階１０において決定される。次の作業段階３０において、第一の測定電極の測定信号によって決定された濃度値ＣFが、第一の測定電極の測定感度が最適化された濃度範囲に含まれるか否かが調べられる。図を用いて例示した実施形態において、第一の測定電極は、８０ｍｇ／ｄｌ以上の検体濃度について最適化されている。このようにして決定された濃度値ＣFが第一の濃度範囲、即ち８０ｍｇ／ｄｌ以上、に含まれる場合、濃度値ＣFが測定結果として出力される。
【００２０】
第一の測定電極によって測定された濃度値ＣFが８０ｍｇ／ｄｌ未満の場合、第二の測定電極の測定信号が、第二の測定電極の特性曲線４０を用いて分析される。
【００２１】
第二の測定電極の特性曲線４０は、低濃度のときのＳＮ比を大きくさせるために、低濃度の領域において最大限可能な大きい傾斜を有することが好ましい。測定信号に用いることができる電流の最大値には限度があるために、飽和効果のために高濃度領域において最大電流Ｉlimが一定またはほぼ一定になる。これに対して、第一の測定電極の特性曲線２０は、飽和効果の影響を受けることなく検体のより高い濃度をも測定できるよう線形に近い形状を有する。しかし、低濃度に対応した小さい電流Ｉを、第一の特性曲線２０を用いて分析することはＳＮ比が低下しているために困難であり、また、飽和効果のために最大電流Ｉlimを超える測定電流Ｉを、第二の特性曲線４０を用いて適切に分析することはできない。
【００２２】
このために、作業段階５０において、第二の測定電極の測定電流Ｉが、所与の最大電流Ｉlimより小さいか否かが調べられる。小さい場合には、第二の測定電極の測定信号を分析することによって得られた濃度値ＣHの方が、第一の測定電極によって決定された濃度値ＣFより高い信頼性を有するために、濃度値ＣHが測定結果として出力される。しかし、第二の測定電極の測定電流Ｉが最大電流Ｉlimより高いまたは等しい場合には、第一の測定電極によって決定された濃度値ＣFの方が、第二の測定電極によって決定された濃度値ＣHより高い信頼性を有するために、濃度値ＣFが測定結果として出力される。
【００２３】
作業段階５０は、作業段階３０において調べた値、図示した例においては８０ｍｇ／ｄｌであったが、を適切に選択できる限り、理論的には省略することが可能である。しかし、電極系の植え込み後に各々の測定電極の測定感度が変化する場合があり、そのために、第二の測定電極が、低い濃度で飽和を始めることもある。この現象は作業段階５０において検出することが可能であるが、これに対応するために、第一の測定電極を用いて測定される検体濃度の濃度範囲が、検体の低い濃度を含むように（可能な場合）少し拡大される。また、第一の測定電極が最適化された濃度範囲と、第二の測定電極が最適化された濃度範囲とが部分的に重なり合うように設定し、そして、重なり合った領域の検体濃度を、第一の測定電極による分析結果と第二の測定電極による分析結果とを統計的に分析することによって決定することも可能である。例えば、重なり合った領域を７０〜１００ｍｇ／ｄｌの範囲に決めることができる。重なり合った領域における第一の測定電極による分析結果と第二の測定電極による分析結果の各々に与える統計的分析のための荷重は、各々の測定信号が有するＳＮ比を考慮に入れて決定される。
【００２４】
図２は、ここで説明した方法を実施するために用いることができる電極系１の例示としての実施形態である。電極系１は、各々が異なった測定感度を有する第一の測定電極２と第二の測定電極３とを含む。作動時に接地電位を有する共通の対向電極４が、二つの測定電極２、３に対向して配置されており、第一の測定電流Ｉ１が第一の測定電極２と対向電極４のあいだに流れ、第二の測定電流Ｉ２が第二の測定電極３と対向電極４のあいだに流れる。電極系１は、測定電極２、３に基準電圧を印加する基準電極５を更に有する。基準電圧は、銀・塩化銀の酸化還元反応によって規定されることが好ましいが、別の酸化還元反応も、また、基準電極に用いることができることは明白である。
【００２５】
理論的には、別体としての基準電極５を省略して対向電極４を基準電極として用いることが可能である。しかし、測定電流Ｉ１、Ｉ２が対向電極４とのあいだを流れるために、基準電圧を規定している（例えば銀・塩化銀を用いた）酸化還元反応を最終的には停止させ、そのために、電極系の寿命が実質上限定されることになる。別体としての基準電極５を用いることによって、上記のような電流の流れがまったくない中で基準電圧を発生させることが可能になり、電極系の寿命がこの点に関して限定されることはなくなる。
【００２６】
図３は、植え込み電極系１の別の例示としての実施形態を示し、この実施形態は、図２に例示した実施形態とはそれぞれの測定電極の形状と配置の他に、合計三つの測定電極２、３、７が設けられている点が異なる。図２に示した電極系１と同様に、第二の測定電極３は８０ｍｇ／ｄｌ未満のグルコース濃度の測定に用いられる。一方、第一の測定電極２は、図２に例示した実施形態においては８０ｍｇ／ｄｌを以上の全ての濃度範囲に対して用いられたが、図３に示した電極系１においては３００ｍｇ／ｄｌ以上の濃度を測定するために、第三の測定電極７が設けられている。とりわけ二つ以上の測定電極を用いる場合には、測定電極の測定感度が部分的に重なり合うようそれぞれの測定感度を選択することが好ましい。例えば、第一の測定電極２の測定感度が最適化されている第一の濃度範囲が、第二の測定電極３の測定感度が最適化されている第二の濃度範囲と部分的に重なり合っている場合、その部分的に重なり合った領域についての信頼性検査を行うことができる。更に、部分的に重なり合った一つの領域または複数の領域における検体の濃度を、種々の測定電極により得られた分析結果を統計的に分析することによって決定することができる。
【００２７】
図４は、図３に示した電極系１を測定電極２、３、７を横断する線に沿って切断したときの断面図である。電極２、３、４、５、７は、好ましくは例えばポリイミドのようなプラスチックを用いて形成された共通の基板８に配置されるとともに、プリント配線６によって接続され、更に、電極系１が、プリント配線６を介して分析装置（図示せず）に接続されている。起動されたとき、分析装置は、基準電極５に対して、例えば３５０ｍＶの予め決められた高さの電圧を測定電極２、３、７に印加する。測定電極は、例えば植え込み後の蛋白質の堆積によって対向電極４の接地電位に対して変動（drift）するが、測定電極２、３、７と基準電極５は、同等な変動の影響を受けるものと想定できるために、測定電流を正確に分析するための条件を整えることが可能である。
【００２８】
測定電極２、３、７は、各々０．１〜０．５ｍｍ2の範囲の面積を有し、また、プリント配線６と同様に金を用いて形成されている。測定電極２、３、７は、検体を触媒転換することによって生成され、検出されたとき測定信号を発生する電荷担体を発生させる酵素を含有した酵素の層９によって各々が被覆されている。電荷担体は、酵素から直接、または、酵素から最初に生じた中間物を転換することによって発生させることができる。この種の中間物の例としては、過酸化水素がある。例示した実施形態において、酵素の層９は、酵素、グルコース・オキシダーゼ、を固定した炭素層の形態で設けられている。酵素の層は、３〜１０μｍの範囲、好ましくは５μｍ、の厚さを有する。
【００２９】
測定電極２、３、７は、その少なくとも一つに検体の拡散に対して抵抗する被覆層１１を設けることによって異なった測定感度を有するようにすることが好ましく、測定電極２、３、７の測定感度の差異は、拡散に対する抵抗を応用することによって生み出される。被覆層１１の拡散に対する抵抗は、被覆層１１の厚さが厚くなるにしたがって大きくなるために、被覆層１１の厚さに差異を設けることによって、拡散に対する異なる大きさの抵抗を最も容易に発生させることができる。
【００３０】
このために、例えば、小さい膨潤係数（poorly swelling）のポリマー、例えばポリウレタン、を用いて形成された厚さが３０μｍの被膜によって第一の測定電極２を被覆し、また、同一の材料を用いて形成された厚さが僅かに１０μｍの被膜によって第二の測定電極３を被覆することができる。測定電極２、３の被覆層の拡散に対する抵抗が異なるために、単位時間当たり異なる数のグルコース分子が測定電極２、３の酵素の層に到達する。酵素の層に貯蔵されたグルコース・オキシダーゼの酵素はグルコース分子を分解して電荷担体を放出し、電荷担体は測定電極２、３によって検出されて測定電流Ｉ１、Ｉ２を発生させる。最も簡単なケースにおいては、測定電極２、３の被覆層の厚さに差異を設けることによって、拡散に対する抵抗を異なった値になるようにすることができる。
【００３１】
別の方法は、被覆層が異なる微細構造、例えば多孔性、を有するように形成する、または、別の材料を用いて被覆層を形成することである。例えば、グルコース分子に対して比較的不浸透性を示すシリコンを高濃度用の測定電極７の被覆層１１に用い、また、グルコース分子に対して比較的浸透性を示すポリウレタンを中濃度用の測定電極３の被覆層１１に用いることが可能である。なお、測定電極２については被覆層を省略することができる。
【００３２】
例えばポリウレタンのように小さい膨潤係数のポリマーは、被覆層１１にとりわけ好都合である。被覆層の厚さは、５０μｍであることが好ましく、１０〜３０μｍの範囲にあることがより好ましい。
【００３３】
測定電極２、３の被覆層１１の拡散に対する抵抗が異なっているために、単位時間当たり異なった数のグルコース分子が測定電極２、３の酵素の層に到達する。酵素の層に貯蔵されている酵素、グルコース・オキシダーゼ、がグルコース分子を分解して電荷担体を放出し、電荷担体は、測定電極２、３によって検出されたとき異なった大きさの測定電流を発生する。
【００３４】
第一と第二の測定電極２、３の測定感度を変えるためのもう一つの選択肢は、酵素の層９に差異を設けることである。例えば、第一の測定電極２の測定感度を増大させるために、第一の測定電極２の酵素の層９に貯蔵される酵素の量を、第二の測定電極３の酵素の層９に貯蔵される酵素の量の２倍になるようにすることができる。
【００３５】
測定電極２、３、７は、透析性膜１２によって被覆されており、透析性膜１２は、電極系１の全面を覆うように延在することが好ましい。ここで、透析性膜１２とは、ある最大寸法より大きい分子に対して不浸透性を示す膜である。透析性膜１２は、別の製造工程において予め製造されて、電極系１を完成させるときに電極系１に取り付けられる。透析性膜が浸透させる最大寸法は、検体の分子は浸透することができるが、それより大きい分子の浸透は阻止できるよう図示した電極系１について決められる。例示した実施形態において、透析性膜１２は、特にポリアリールエーテルスルホンのような好適なプラスチックを用いて多孔性の層として形成されている。透析性膜１２を用いることによって、測定電極２、３、７の有効表面積を拡大し、ＳＮ比を改善することができる。しかし、全ての測定電極に被覆層１１が設けられている場合には、理論的には透析性膜を省略することができる。
【００３６】
上述した電極系１を適切に作動させるためには、全ての測定電極２、３、７が同一濃度の検体に浸漬されていることが重要である。したがって、測定電極２、３、７の各々は、互いに１．５ｍｍ未満、好ましくは１ｍｍ未満、とりわけ好ましくは７００μｍ未満の間隔を有して配置されている。したがって、複数の測定電極が用いられている場合には、互いに最も離間した電極を含め、電極間の距離が余り大きくならないようにすることが必要である。電極系１の領域における検体濃度は、例えば透析性膜の厚さを充分に大きくすることによって均一にすることが可能である。したがって、透析性膜の厚さは、５０〜５００μｍの範囲にあることが好ましく、１００〜３００μｍの範囲にあることがより好ましい。
【００３７】
電極系１の領域の検体濃度を均一化するための別の方法は、測定電極２、３、７の上に直接透析性膜を配置する替わりに、測定電極２、３、７を小さい空洞（chamber））に収容して透析性膜によって密閉することである。この種の空洞は、例えば基板８の適切な凹み（recess）に測定電極２、３、７を配置して凹みを透析性膜１２で覆うことによって形成することができる。この種の空洞の高さ、即ち測定電極２、３、７（または被覆層１１）の上面から透析性膜１２の下面までの距離、は、４００μｍ未満であることが好ましく、とりわけ３００μｍ未満であることがより好ましい。
【００３８】
透析性膜を厚くした場合と同様に、この種の空洞は、検体の貯蔵部として作用するために、透析性膜１２の一時的な外側からの閉塞の影響を分散化できるという利点を有する。
【００３９】
図５は、図１に関連して先に図示した特性曲線２０の詳細図であり、当該特性曲線は、第一の測定電極２の測定信号を表す電流Ｉと検体の濃度Ｃとの相関関係を表している。現実には、高濃度の検体を測定するとき、測定精度は、飽和効果のために限定される。したがって、高濃度の検体に対する第一の測定電極の測定感度を最適化させるためには、特性曲線の形状を、生理的に有意な濃度範囲についてできる限り線形に近似させる方が有利である。
【００４０】
人体の場合、グルコース濃度が４５０ｍｇ／ｄｌを超えることは事実上無いために、図５に示した特性曲線で４５０ｍｇ／ｄｌを超える範囲は必要ではない。電流Ｉが検体の濃度Ｃと一次関数で表される関係にある場合、測定電極の測定感度は、単一の感度助変数によって特徴付けることが可能であり、この感度助変数は、検体の濃度に対する特性曲線の導関数、即ち傾き、である。現実には、完全な線形の関係は一般に有り得ないために、特性曲線の形状を表すためには測定感度に関する別の助変数を用いる必要がある。
【００４１】
飽和効果の影響をできる限り小さくするために、図５に示した特性曲線の場合のように、検体の濃度が４５０ｍｇ／ｄｌのときの第一の測定電極２の測定感度は、検体の濃度が１００ｍｇ／ｄｌのときの測定感度の少なくとも８０％でなければならない。更に、検体の濃度が１００ｍｇ／ｄｌのときの測定感度は少なくとも０．１ｎＡ／ｍｇ／ｄｌであるために、１００ｍｇ／ｄｌを超える検体の濃度は、充分に高いＳＮ比の状態で検出することができる。約１００ｍｇ／ｄｌ未満の検体の濃度については、図５に示した特性曲線はＳＮ比が次第に悪化する方向に向かうために、低濃度の検体に対する測定精度が不足する。
【００４２】
このために、低濃度領域においてきわめて高い感度を有する第二の測定電極が、濃度が８０ｍｇ／ｄｌ未満の検体を測定するために用いられる。図６は、好適な測定電極の特性曲線を例として示す。低濃度の検体に対して測定感度をできる限り高くするために、特性曲線は、対象とする濃度領域において可能な限り急勾配でなければならない。植え込み電極で達成可能な測定電流には限度があるために、低濃度領域において測定感度を高くした場合、それより高濃度側においては飽和の問題が生じる。この事は図６に明白に示されており、特性曲線は、濃度が２００ｍｇ／ｄｌを超える領域において明らかに平坦になっている。これは、低濃度領域において良好であったＳＮ比が、高濃度領域において悪化することを意味する。
【００４３】
基準濃度、例えば１００ｍｇ／ｄｌのグルコース濃度、における第一の測定電極と第二の測定電極の測定感度は、少なくとも２倍、好ましくは３倍、違っている。ある濃度が第一のまたは第二の濃度範囲に含まれる場合、その濃度範囲の、例えば上限値と下限値の算術平均が、基準濃度として決められることが好ましい。ここで、測定感度は、検体の濃度に対する測定信号強度の導関数、即ち対応した濃度における特性曲線の傾きである。
【００４４】
第二の測定電極を用いて５０ｍｇ／ｄｌの危険グルコース濃度を確実に検出するために、第二の測定電極の１０〜１００ｍｇ／ｄｌの範囲の濃度における測定感度は、少なくとも１ｎＡ／ｍｇ／ｄｌでなければならない。これにより５０ｍｇ／ｄｌの危険グルコース濃度における電流が少なくとも５０ｎＡになるために、５またはそれ以上のＳＮ比を達成することが可能になる。
【００４５】
図７は、本発明による電極系１を用いて検体濃度を測定するための本発明による装置の模式図である。ここで、上述した電極系１は、マイクロプロセッサとメモリとを備えた分析装置２３に接続されており、メモリには、第一の測定電極２の測定感度を特徴付ける少なくとも一つの第一の感度助変数と、第二の測定電極３の測定感度を特徴付ける少なくとも一つの第二の感度助変数と、が記憶されている。測定電極２、３の一方の少なくとも一つの測定信号を分析することによって、分析装置２３は、電極系１の近傍の検体濃度がどちらの濃度範囲にあるかを判定する。第一の測定電極２の測定感度が最適化されている濃度範囲に検体濃度が含まれる場合、検体濃度は、第一の測定電極２の測定信号を分析して決定される。第二の測定電極３の測定感度が最適化されている濃度範囲に検体濃度が含まれる場合、検体濃度は、第二の測定電極３の測定信号を分析して決定される。
【００４６】
二つの測定電極２、３の濃度範囲が部分的に重なり合っている場合、重なり合った領域に含まれる検体濃度は、測定電極２、３の測定信号を分析することによっても決定される。
【００４７】
第一の測定電極２は第一の電圧制御器２１（potentiostat）に接続され、第二の測定電極３は第二の電圧制御器２２に接続されている。電圧制御器２１、２２の各々は、制御用のマイクロプロセッサと分析装置２３によって作動される。電圧制御器は、測定電極２、３の各々に印加される電圧を基準電極５の電圧に対して所望の高さに設定するために用いられる電子制御回路である。測定電流は、充分な大きさの電位差が設定されたときに検体の酵素による転換と電荷担体の発生が進行するようにされた測定電極２、３と対向電極４のあいだに流れる。基準点は、その電位が電気化学列において規定されている基準電極５によって表される。この過程において、基準電極５には電流が流れないことが好ましい。
【００４８】
測定電流のために必要とされる電荷担体は検体を酵素により分解することによって発生するために、植え込み電極系１の測定電流の最大値は非常に小さいものになる。したがって、測定電流と用いられた酵素のために、電極系１近傍の測定対象の検体濃度は、とりわけ測定電極２、３を取り囲んでいる体組織の体液による灌流が相対的に不十分な場合、または、測定電極２、３の近傍における検体分子の搬送が別の理由、例えば閉塞、によって抑制されている場合には低下している危険性がある。一つの測定電極が連続測定中に消費する検体の量は、典型的には一分間当たりピコモルの単位である、つまり比較的小さい。それにも拘わらず、測定電極２、３に近接した領域における検体濃度の低下が、不正確な測定結果をもたらすことが有り得る。最悪の場合、この作用のために、信号強度が生理的にもっともらしく低下する、即ち患者の体内の検体濃度が低下したかのような測定結果を示すことが起こり得る。
【００４９】
図７に示した装置は、電極系１を用いて一定期間観察したグルコース濃度の低下が本質的な現象であって、そのために患者の全体内において生じている、あるいは、電極系の近傍において局部的に発生している現象であるのか否かを調べるために用いることができる。測定電極２、３の近傍におけるグルコース濃度の局部的低下のように生理的事象とは異なる原因によって生じた信号強度の低下は、二つの測定電極２、３に測定電圧を交互に印加することによって識別することができる。グルコース濃度の局部的低下を検出するためには、測定電極２、３に数分間交互にオン・オフして測定電極の各々についての信号のプロフィールが検査される。この過程で、高い測定感度を有する測定電極の測定信号が低い測定感度を有する測定電極の測定信号との比較においてより急速に低下した場合、グルコース濃度が局部的に低下していることを表す。
【００５０】
測定電極２、３の測定電流の各々についての特性信号低下時間は、例えば線形補償計算または非線形曲線分析のような簡単な計算を用いて決定することが可能であり、そのために、平衡が達成される場合には算術的調節を行うこともできる。この過程において、分析装置２３が濃度低下に関連した時間内に測定電極２、３について異なる特性信号低下時間を測定した場合、算出されたグルコース濃度が信頼できないことを知らせるためにアラームを発することができる。
【００５１】
このようにして測定された濃度低下が危険値を超えない限り、患者体内の検体の真の濃度を測定するための測定電流の分析において、測定電流が発生させた検体の濃度低下を算術的に補償するという選択肢がある。例えば検体に対する荷電担体の消費速度は、簡単なモデルによって説明することができる。測定した電流に基づいて分析装置２３が測定した信号低下時間は、モデルの理論値と比較され、そして、測定値から決定された検体濃度の局部的低下に対する算術的補償の基礎を提供する。
【００５２】
したがって、例示した実施形態において、分析装置２３は、測定信号を分析するための処理を行う。この処理には、測定電流が発生させた検体濃度の局部的低下に関する補正データが考慮されており、補正データを得るために測定電極２、３に印加された測定電圧が別々にオン・オフされ、測定電流の時間プロフィールが、とりわけ測定電流の特性信号低下時間を測定して分析される。最も簡単な場合、この補正データは、特性信号低下時間である。
【００５３】
図７に例示した実施形態において、分析装置２３は、測定信号を分析するためのマイクロプロセッサを備え、また、電圧制御器２１、２２は、測定電極２、３に印加される測定電圧の各々を個別にオン・オフすることができる。分析装置２３は、測定電圧が印加された後に測定電極２、３の少なくとも一つの測定電流が発生させた検体濃度の局部的低下を認識し、そして、人体内または動物の体内の検体の濃度を測定するための分析を行うとき考慮に入れられるように設計されている。また、検体の濃度の測定ができない状況にある時には、信号によってそのことが表明される。別の選択肢は、検体濃度の局部的低下を定量的に検出し、そして、患者体内の検体の濃度を算出するとき算術的に補正することである。
【００５４】
分析・制御装置２３は、また、例えば人工膵臓を制御するために、あるいは、測定された検体濃度を表示するおよび／または患者に、例えば音響信号のような適切な信号を用いて、対策をとる必要があるほど特に高いまたは低い検体濃度に対する注意を喚起するために用いることができる。これに関連して、表示装置へのデータ転送は、例えば赤外線または超音波を用いてワイヤレス方式で行うことがとりわけ有利である。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】本発明による電極系を用いて検体の濃度を測定するためのフローチャートである。
【図２】本発明による電極系の例示としての実施形態を示す。
【図３】本発明による電極系の例示としての別の実施形態を示す。
【図４】図３に示した電極系の断面図である。
【図５】本発明による電極系の第一の測定電極の特性曲線の一例である。
【図６】本発明による電極系の第二の測定電極の特性曲線の一例である。
【図７】本発明による電極系を用いて検体の濃度を測定するための本発明による装置の模式図である。
【符号の説明】
【００５６】
Ｉ  電流
Ｉlim  最大電流
Ｃ  検体の濃度
ＣF、ＣH  濃度値
１０、３０、５０  作業段階
２０、４０  特性曲線
１  電極系
２  第一の測定電極
３  第二の測定電極
４  対向電極
５  基準電極
６  プリント配線
７  第三の測定電極
８  基板
９  酵素の層
１１  被覆層
１２  透析性膜
２１、２２  電圧制御器
２３  分析装置（制御装置）
Ｉ１  第一の測定電流
Ｉ２  第二の測定電流
【図１】
2007130482.tif 000003
【図２】
2007130482.tif 000004
【図３】
2007130482.tif 000005
【図４】
2007130482.tif 000006
【図５】
2007130482.tif 000007
【図６】
2007130482.tif 000008
【図７】
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【手続補正書】
【提出日】平成18年12月6日(2006.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
測定対象の検体の濃度に関する情報を各々保有する測定信号を測定するための第一とおよび第二の測定電極（２、３）とを有する、
人体内または動物の体内の検体の濃度を測定するための植え込み電極系であって、
前記第一の測定電極（２）が、検体の第一の濃度範囲に適合されている第一の測定感度を有し、
前記第二の測定電極（３）が、前記第一の測定感度とは異なり、かつ、検体の第二の濃度範囲に適合されている第二の測定感度を有することを特徴とする人体内または動物の体内の検体の濃度を測定するための植え込み電極系。
【請求項２】
前記測定電極（２、３）の前記測定感度が、基準濃度において少なくとも２倍、好ましくは少なくとも３倍違っていることを特徴とする請求項１記載の電極系。
【請求項３】
測定電極（２、３、７）の各々が、捕捉されたとき測定信号を発生する電荷担体を、検体を触媒転換することによって発生させる酵素を含む酵素の層（９）を有し、
前記第一と第二の測定電極（２、３）の前記異なった測定感度が、異なった種類の酵素を用いるおよび／または異なった量の酵素を用いることにより酵素の層（９）に差異を設けることによって実現されていることを特徴とする請求項１または２記載の電極系。
【請求項４】
前記測定電極（２、３、７）の少なくとも一つが、検体の拡散に対して抵抗する被覆層（１１）を有し、前記第一の測定電極（２）の前記測定感度と前記第二の測定電極（３）の前記測定感度の差異が、拡散に対する抵抗を応用することによって実現されていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の電極系。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の植え込み電極系（１）と、
第一と第二の測定電極（２、３）の測定信号を分析するために前記電極系（１）に接続された分析装置（２３）と、
前記第一の測定電極（２）の測定感度を特徴付ける少なくとも一つの第一の感度助変数と、前記第二の測定電極（３）の測定感度を特徴付ける少なくとも一つの第二の感度助変数とが記憶されたメモリと、
を備えた人体内のまたは動物の体内の検体の濃度を測定するための装置であって、
前記分析装置（２３）は、前記測定電極（２、３）の一方の少なくとも一つの測定信号を分析することによって、検体濃度がどちらの濃度範囲に含まれるかを判定することができるように設計されており、
検体濃度が前記第一の濃度範囲に含まれる場合には、前記第一の測定電極（２）の測定信号が分析されるとともに、検体濃度が前記第一の感度助変数によって決定され、
検体濃度が前記第二の濃度範囲に含まれる場合には、前記第二の測定電極（３）の測定信号が分析されるとともに、検体濃度が前記第二の感度助変数によって決定される
ことを特徴とする人体内のまたは動物の体内の検体の濃度を測定するための装置。
【請求項６】
前記第一の測定電極（２）が最適化されている前記第一の濃度範囲と、前記第二の測定電極（３）が最適化されている前記第二の濃度範囲とが部分的に重なり合っており、
前記分析装置（２３）は、前記第一の測定電極（２）の測定信号と、前記第二の測定電極（３）の測定信号の両方を分析して、検体の濃度が含まれる一つの濃度範囲または複数の濃度範囲を判定し、また、重なり合った領域の検体濃度を、前記第一の測定電極（２）の分析結果と、前記第二の測定電極（３）の分析結果とを統計的に分析することによって決定するように設計されていることを特徴とする請求項５記載の装置。
【請求項７】
前記測定電極（２、３）に印加される測定電圧が、制御装置（２３）によって個別にオン・オフすることが可能であり、前記分析装置（２３）は、測定電圧が印加された後に前記測定電極（２、３）の少なくとも一つの測定電流が発生させた検体濃度の局部的低下を認識して、人体内または動物の体内の検体の濃度を測定するために分析を行うとき考慮に入れる、好ましくは算術的に補正するように設計されていることを特徴とする請求項５または６記載の装置。
【請求項８】
第一の測定感度を有する第一の測定電極（２）と、前記第一の測定感度とは異なる第二の測定感度を有する第二の測定電極（３）とを有する植え込み電極系（１）によって人体内または動物の体内の検体の濃度を測定するための方法であって、
第一の濃度範囲に含まれる検体濃度を前記第一の測定電極（２）の測定信号を分析することによって決定し、
第二の濃度範囲に含まれる検体濃度を前記第二の測定電極（３）の測定信号を分析することによって決定することを特徴とする方法。
【請求項９】
測定電流が発生させた検体濃度の局部的低下に対する補正データが、測定信号の分析を行うときに考慮に入れられ、当該補正データを得るために前記測定電極（２、３）に対する測定電圧が個別にオン・オフされ、とりわけ測定電流の特性信号低下時間を測定することによって測定電流の時間プロフィールが分析されることを特徴とする請求項８記載の方法。
【外国語明細書】
2007130482000001.pdf
2007130482000002.pdf
2007130482000003.pdf
2007130482000004.pdf