(57)【要約】【課題】臨床現場で使用する際などにリン酸カルシウム粉体組成物に水を加えてから硬化するまでの時間、即ち硬化時間が適切な範囲内にあって作業性が良好であり、しかも機械的強度が高いリン酸カルシウム粉体組成物を提供すること。【解決手段】リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム粉体組成物であって、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の合計１００重量部に対し、０．００１〜１重量部の水分を含むことを特徴とするリン酸カルシウム粉体組成物とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム粉体組成物であって、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の合計１００重量部に対し、０．００１〜１重量部の水分を含むことを特徴とするリン酸カルシウム粉体組成物。
【請求項２】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径が５〜３０μｍである請求項１記載のリン酸カルシウム粉体組成物。
【請求項３】
リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径が０．１〜５μｍである請求項１又は２記載のリン酸カルシウム粉体組成物。
【請求項４】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）とリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の配合割合（Ａ／Ｂ）がモル比で４０／６０〜６０／４０である請求項１〜３のいずれか記載のリン酸カルシウム粉体組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか記載のリン酸カルシウム粉体組成物からなる医療用組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか記載のリン酸カルシウム粉体組成物からなる骨セメント。
【請求項７】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム粉体組成物の製造方法であって、（Ａ）及び（Ｂ）の合計１００重量部に対して０．００１重量部未満の水分を含有する原料粉体組成物に、液状の水を加えることを特徴とする請求項１〜４のいずれか記載のリン酸カルシウム粉体組成物の製造方法。
【請求項８】
前記原料粉体組成物に対し、撹拌しながらミスト状の水を加える請求項７記載のリン酸カルシウム粉体組成物の製造方法。
【請求項９】
前記撹拌時間が３０分以下である請求項７又は８記載のリン酸カルシウム粉体組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム粉体組成物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リン酸カルシウム粉体を焼結して得られるヒドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）は、骨や歯などの無機成分に近い組成を有し、骨と直接結合する性質である生体活性を有していることから、骨欠損部や骨空隙部の修復用材料としての利用が報告されている。しかし、このようなヒドロキシアパタイトからなる材料は、生体親和性は優れているが、複雑な形態を有する部位に応用するには、成形性という点で困難な場合があった。
【０００３】
一方、リン酸カルシウム粉体組成物の中でもセメントタイプ、即ち硬化性を有するリン酸カルシウム粉体組成物は、生体内や口腔内において生体吸収性のヒドロキシアパタイトへ徐々に転化し、さらに形態を保ったままで生体硬組織と一体化し得ることが知られている。このようなリン酸カルシウム粉体組成物は、生体親和性が優れているだけではなく、成形性を有することから複雑な形態を有する部位への応用が容易であるとされている。
【０００４】
例えば、特許第３０１７５３６号公報（特許文献１）には、リン酸四カルシウムとリン酸水素カルシウム無水物の混合物の粉体組成物が水の存在下で反応してヒドロキシアパタイトを生成することが記載されている。しかしながら、これらのリン酸カルシウム混合物の粉体組成物が、水を主成分とする液剤と混練して硬化物となる際に、必ずしも適切な時間で硬化物とならず、臨床現場でさまざまな問題が発生していた。例えば、リン酸カルシウム粉体組成物と液剤を混練して硬化させるまでの時間が短すぎる場合、臨床現場におけるリン酸カルシウム粉体組成物と液剤との練和、患部へのペーストの移植などの操作が困難となり、特に均一に混練できていない場合には硬化物の機械的強度が低下するおそれもあった。一方、硬化時間が長すぎる場合には、硬化するまで手術を中断せざるを得ず作業効率が悪くなるという問題があった。
【０００５】
【特許文献１】特許第３０１７５３６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、臨床現場で使用する際などにリン酸カルシウム粉体組成物に水を主成分とする液剤を加えてから硬化するまでの時間、即ち硬化時間が適切な範囲内にあって作業性が良好であり、しかも機械的強度が高いリン酸カルシウム粉体組成物を提供することを目的とするものである。また、そのようなリン酸カルシウム粉体組成物の好適な製造方法及び用途を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム粉体組成物であって、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の合計１００重量部に対し、０．００１〜１重量部の水分を含むことを特徴とするリン酸カルシウム粉体組成物を提供することによって解決される。
【０００８】
このとき、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径が５〜３０μｍであることが好適であり、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径が０．１〜５μｍであることが好適である。また、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）とリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の配合割合（Ａ／Ｂ）がモル比で４０／６０〜６０／４０であることも好適である。このようなリン酸カルシウム粉体組成物の好適な実施態様は医療用組成物であり、特に骨セメントに好適である。
【０００９】
さらに上記課題は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム粉体組成物の製造方法であって、（Ａ）及び（Ｂ）の合計１００重量部に対して０．００１重量部未満の水分を含有する原料粉体組成物に、液状の水を加えることを特徴とするリン酸カルシウム粉体組成物の製造方法を提供することによっても解決される。このとき、前記原料粉体組成物に対し、撹拌しながらミスト状の水を加えることが好適であり、前記撹拌時間が３０分以下であることも好適である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のリン酸カルシウム粉体組成物は、臨床現場で使用する際などにリン酸カルシウム粉体組成物に水を主成分とする液剤を加えてから硬化するまでの時間、即ち硬化時間が適切な範囲内にあって作業性が良好であり、しかも機械的強度が高い。したがって、医療用材料、特に骨セメントに適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明のリン酸カルシウム粉体組成物は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるものである。
【００１２】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を含有するリン酸カルシウム粉体組成物は、水の存在下で混練すると熱力学的に安定なヒドロキシアパタイトを生成して硬化する。このとき、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム粉体組成物が一定量の水分を含有することにより、当該リン酸カルシウム粉体組成物の硬化時間が適切な範囲内になることが明らかになった。この理由は、必ずしも明らかではないが、以下のようなメカニズムが推定される。
【００１３】
すなわち、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）とリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム粉体組成物中に一定量の水分が存在すると、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の表面にヒドロキシアパタイトの皮膜が形成されると考えられる。そしてこの時に形成される皮膜の厚さは水分量が多くなるほど厚くなるようである。その結果、わずかな水分量の増加によって硬化速度が大きく低下することになり、水分量の調整によって硬化速度を調整することが可能である。このようなリン酸カルシウム粉体組成物は、臨床現場で使用する際などにも操作性が良好であり、医療用材料、特に骨セメントに好適である。
【００１４】
本発明のリン酸カルシウム粉体組成物は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の合計１００重量部に対し、０．００１〜１重量部の水分を含む。水分量が０．００１重量部未満の場合、硬化時間が短くなり、臨床現場における操作性に問題が生じる場合が多い。例えば、水と混練中に局所的に硬化が進行して不均一な硬化物が生成したり、移植操作中に硬化が進行して移植用のシリンジなどの移植治具が詰まったり、患部へ移植する際に硬化が進行することにより移植がうまくいかなくなるおそれがある。水分量は好適には０．００３重量部以上であり、より好適には０．００５重量部以上である。一方、水分量が１重量部を越える場合は、硬化時間が非常に長くなる。そのため、生成した硬化物の機械的強度が低下するとともに、このようなリン酸カルシウム粉体組成物を移植した場合には移植部に欠損を生じるおそれもある。水分量はより好適には０．１重量部以下であり、さらに好適には０．０５重量部以下である。
【００１５】
本発明で使用されるリン酸四カルシウム［Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ］粒子（Ａ）の製造方法は特に限定されない。市販されているリン酸四カルシウム粒子をそのまま用いてもよいし、適宜粉砕して粒径を整えて使用してもよい。粉砕方法としては、後に説明するリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の粉砕方法と同様の方法が採用できる。
【００１６】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径は５〜３０μｍであることが好ましい。平均粒径が５μｍ未満の場合は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の溶解が過度となり、水溶液のｐＨが高くなる。このことにより、ヒドロキシアパタイトの析出が円滑でなくなり、硬化物の機械的強度が低下するおそれがある。平均粒径は、より好適には８μｍ以上である。一方、平均粒径が３０μｍを超える場合は、水を主成分とする液剤との混合により得られるペーストが十分な粘性を示さない、あるいはざらつき感が大きくなるなどペースト性状が好ましくない。また、歯科用の根管充填剤などとして使用する場合、狭い移植箇所へシリンジを用いて注入する際にノズルの先端が詰まるおそれもある。平均粒径は、より好適には２０μｍ以下である。ここで、本発明で使用するリン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径とは、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定し、算出したものである。
【００１７】
本発明で使用されるリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）は、無水物［ＣａＨＰＯ４］であっても、２水和物［ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ］であっても良いが、好適には無水物が使用される。リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径は０．１〜５μｍであることが好ましい。平均粒径が０．１μｍ未満の場合、液剤との混合により得られるペーストの粘度が高くなり過ぎるおそれがあり、より好適には０．５μｍ以上である。一方、平均粒径が５μｍを超える場合は、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）が溶剤へ溶解しにくくなるため、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の溶解が過度となり、水溶液のｐＨが高くなる。このことにより、ヒドロキシアパタイトの析出が円滑でなくなり、硬化物の機械的強度が低下するおそれがある。平均粒径は、より好適には２μｍ以下である。リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径は、上記リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径と同様にして算出される。
【００１８】
このような平均粒径を有するリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の製造方法は特に限定されず、市販品を入手できるのであればそれを使用してもよいが、市販品をさらに粉砕することが好ましい場合が多い。その場合、ボールミル、ライカイ機、ジェットミルなどの粉砕装置を使用することができる。また、リン酸水素カルシウム原料粉体をアルコールなどの液体の媒体と共にライカイ機、ボールミル等を用いて粉砕してスラリーを調製し、得られたスラリーを乾燥させることによりリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を得ることもできる。このときの粉砕装置としては、ボールミルを用いることが好ましく、そのポット及びボールの材質としては、好適にはアルミナやジルコニアが採用される。
【００１９】
以上説明したように、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径に比べてリン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径を大きくすることによって、両者の溶解度のバランスをとり、水溶液のｐＨを中性付近に維持することができる。このことにより、ヒドロキシアパタイト結晶の生成を円滑とすることが可能であり、硬化物の機械的強度を向上させることができる。具体的には、（Ａ）の平均粒径を（Ｂ）の平均粒径の２倍以上とすることがより好ましく、４倍以上とすることがさらに好ましく、７倍以上とすることが特に好ましい。一方、（Ａ）の平均粒径を（Ｂ）の平均粒径の３５倍以下とすることがより好ましく、３０倍以下とすることがさらに好ましく、２５倍以下とすることが特に好ましい。
【００２０】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）とリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の配合割合（Ａ／Ｂ）は、特に限定されないが、モル比で４０／６０〜６０／４０の範囲となるような配合割合で使用されることが好ましい。これによって、硬化物の機械的強度が高いリン酸カルシウム粉体を得ることができる。上記配合割合（Ａ／Ｂ）は、より好適には４５／５５〜５５／４５であり、実質的に５０／５０であることが最適である。
【００２１】
本発明のリン酸カルシウム粉体組成物は、本発明の効果を阻害しない範囲でリン酸四カルシウム粒子（Ａ）、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）以外の成分を含有しても構わない。例えば必要に応じて増粘剤を配合することができる。これはリン酸カルシウム粉体組成物ペーストの成形性又は均一な充填性を向上させるためである。増粘剤としては例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ポリグルタミン酸、ポリグルタミン酸塩、ポリアスパラギン酸、ポリアスパラギン酸塩、セルロース以外のデンプン、アルギン酸、ヒアルロン酸、ペクチン、キチン、キトサン等の多糖類、アルギン酸プロピレングリコールエステル等の酸性多糖類エステル、またコラーゲン、ゼラチン及びこれらの誘導体などのタンパク質類等の高分子などから選択される１つ又は２つ以上が挙げられるが、水への溶解性及び粘性の面からはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸、キトサン、ポリグルタミン酸、ポリグルタミン酸塩から選択される少なくとも１つが好ましい。増粘剤は、リン酸カルシウム粉体組成物に配合したり、液剤に配合したり、又は混練中のペーストに配合することができる。
【００２２】
必要に応じてＸ線造影剤を含んでも良い。これはリン酸カルシウム粉体組成物ペーストの充填操作のモニタリングや充填後の変化を追跡することができるからである。Ｘ線造影剤としては、例えば、硫酸バリウム、次炭酸ビスマス、酸化ビスマス、酸化ジルコニウム、フッ化イッテルビウム、ヨードホルム、バリウムアパタイト、チタン酸バリウム等から選択される１つ又は２つ以上が挙げられる。Ｘ線造影剤は、リン酸カルシウム粉体組成物に配合したり、液剤に配合したり、又は混練中のペーストに配合することができる。
【００２３】
また、薬理学的に許容できるあらゆる薬剤等を配合することができ、消毒剤、抗癌剤、抗生物質、抗菌剤、アクトシン、ＰＥＧ１などの血行改善薬、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＢＭＰなどの増殖因子、骨芽細胞、象牙芽細胞、未分化な骨髄由来幹細胞など硬組織形成を促進させる細胞などを配合させることができる。
【００２４】
本発明のリン酸カルシウム粉体組成物は、上記リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるものであるが、その混合方法は特に限定されない。例えば、ライカイ機、ボールミルなどの容器駆動型ミル、もしくは回転羽を底部に有する高速回転ミルなどを用いて混合することにより得ることができる。好適には高速回転ミルが使用される。
【００２５】
本発明のリン酸カルシウム粉体組成物は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の合計１００重量部に対して０．００１〜１重量部の水分を含むものである。水分量を調節する方法は特に限定されないが、予め水分量の少ない原料粉体組成物を調製しておき、それに対して水を添加する方法が好適である。水を添加する方法としては、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の合計１００重量部に対して０．００１重量部未満の水分を含有する原料粉体組成物に、液状の水を加えることが好適である。空気中の水分は一様ではなく、ドアの開閉、空調からの距離、作業者の発汗や呼気などに含まれる水分による環境変化などの影響を受けるため、リン酸カルシウム原料粉体組成物に一定量の液体の水を添加することで容易に所望の水分量に調節することができる。臨床現場で使用する際などに硬化時間が短すぎても長すぎても操作性、作業性に問題がある場合が多く、リン酸カルシウム原料粉体組成物に予め水を含有させることによって、硬化時間を適切な範囲内に調節することができる。
【００２６】
このとき、前記原料粉体組成物に対し、撹拌しながら水を加えることが好適である。こうすることによって原料粉体組成物に均一に水分を含ませることができる。水を加える手段としては、例えば、ミスト、液滴等を挙げることができるが、さらに均一にするためにはミスト状の水を添加することが好ましい。
【００２７】
本発明のリン酸カルシウム粉体組成物は、粉体組成物として販売され、医療現場で使用する際などに液剤と混練してリン酸カルシウム粉体組成物ペーストとなり、所望の部位に充填あるいは塗布されて使用することができる。このとき使用される液剤は、水以外の成分が溶解した水溶液、又は他の成分が分散した水分散液であってもよい。水に対して配合される成分としては、リン酸、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム等のリン酸ナトリウム塩類ならびにこれらの混合物、リン酸カリウム塩類、リン酸アンモニウム塩類、Ｎ，Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)−２−アミノエタンスルホン酸、Ｎ−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−２−アミノエタンスルホン酸などのｐＨ緩衝剤、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウムなどのフッ化物塩、グリセリン、プロピレングリコールなどの水溶性多価アルコール、などが例示される。なかでも、安全性の面からはリン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム等のリン酸ナトリウム塩類ならびにこれらの混合物を配合することが好ましい。
【００２８】
リン酸カルシウム粉体組成物ペーストを調製する際の、リン酸カルシウム粉体組成物と液剤との質量比（リン酸カルシウム粉体組成物／液剤）は特に限定されないが、好適には１０／１０〜６０／１０であり、より好適には２５／１０〜４５／１０である。粉体組成物と液剤とが均一に混じるように、十分に混練してから、速やかに所望の部位に充填あるいは塗布する。この場合、リン酸カルシウム粉体組成物の硬化時間が適切な範囲内にあるため、水と混練する際の操作性が良好である。
【００２９】
本発明のリン酸カルシウム粉体組成物は、医療用の各種用途に好適に使用される。例えば、接着又は固着用の骨セメントとして好適に使用される。本発明のリン酸カルシウム粉体組成物を上記用途に使用した場合、硬化時間が適切な範囲内になるのでペーストの充填性に優れており、複雑な形態をした部位の隅々にまで充填することができる。また、ペースト自体が生体内又は口腔内で短期間のうちにヒドロキシアパタイトに転化し、充填した部位で新生骨に置換され、生体硬組織との一体化が起こることから生体親和性に優れている。
【実施例】
【００３０】
以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。本実施例においてリン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径は、レーザー回折式粒度分布測定装置（株式会社島津製作所製「ＳＡＬＤ−２１００型」）を用いて測定し、測定の結果から算出されるメディアン径を平均粒径とした。
【００３１】
実施例１
（１）リン酸カルシウム粉体組成物の調製
本実験に使用するリン酸四カルシウム粒子（Ａ）は市販のリン酸四カルシウム粒子（太平化学産業株式会社製、平均粒径８．７５μｍ）を６０℃で２４時間真空乾燥したものを使用した。本実験に使用する無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）（平均粒径１．１４μｍ）は、市販の無水リン酸水素カルシウム粒子（太平化学産業株式会社製、平均粒径１０．１２μｍ）を５０ｇ、９５％エタノール（和光純薬工業株式会社製「Ｅｔｈａｎｏｌ（９５）」）を１２０ｇ、及び直径が１０ｍｍのジルコニアボール２４０ｇを４００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「Ｔｙｐｅ  Ａ−３  ＨＤポットミル」）中に加え１２０ｒｐｍの回転速度で２４時間湿式粉砕を行うことで得られたスラリーをロータリーエバポレータでエタノールを留去した後、６０℃で６時間乾燥させ、さらに６０℃で２４時間真空乾燥することで得た。上記リン酸四カルシウム粒子（Ａ）１４５．８ｇ及び無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）５４．２ｇを高速回転ミル（アズワン株式会社製「ＳＭ−１」）中に加え、３０００ｒｐｍの回転羽速度で３分間混合することでリン酸カルシウム粉体組成物を得た。このとき、混合前と混合後でのリン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径は実質的に変化していない。
【００３２】
（２）リン酸カルシウム粉体組成物への水の添加
予め１２０℃で４８時間以上乾燥させ、デシケータ中で冷却した約４００ｍｌの高速回転ミルの粉砕容器中へ上記１００ｇのリン酸カルシウム粉体組成物を加え、容器を密閉した後、１５００ｒｐｍの攪拌条件下で０．０１ｇ（０．０１重量部）のミスト状の水を約３０秒間かけて一定速度で添加した。添加後、３分間攪拌を継続し、攪拌を停止した後１時間保持した。得られた水添加リン酸カルシウム粉体組成物は予め絶乾したチャック付き耐湿性袋（生産日本社製「ラミジップ  ＡＬ−１２」）中に入れ、開口部を熱シールし、さらにデシケータ中で使用直前まで保存した。リン酸カルシウム粉体組成物への水添加から、水添加したリン酸カルシウム粉体組成物のラミジップへの収納・熱シールまでの作業は、グローブボックス中、乾燥窒素雰囲気下で実施した。
【００３３】
（３）水分量の測定
リン酸カルシウム粉体組成物中に含まれる水分量は、カールフィッシャー電量滴定法を用いて定量した。十分に乾燥させた上記リン酸カルシウム粉体組成物中に含まれる水分量は０．０００３重量部であった。また、上記で得た水添加リン酸カルシウム粉体組成物を、窒素雰囲気のグローブボックス内において水添加から１２時間後にラミジップより取り出した際のリン酸カルシウム組成物中に含まれる水分量は０．００９１重量部であった。
【００３４】
（４）硬化時間の測定
上記で得た水添加リン酸カルシウム粉体組成物の硬化時間の測定をISO6876（Dental root canal sealing materials）に準じた方法で測定した。リン酸カルシウム粉体組成物１．５ｇを精秤し、これに０．２ＭのＮａ２ＨＰＯ４水溶液０．４３ｇを加え混練することでリン酸カルシウム粉体組成物ペーストを調製した（このときの粉／液混合重量比は３．５である）。このリン酸カルシウム粉体組成物ペーストを、３７℃、相対湿度９８％に調整したキャビネット中において、ガラス板上に載せた内径１０ｍｍ、高さ２ｍｍの空洞を有するステンレス鋼製リング型に充填し、ペースト上部をスパチュラーを用いて平滑とした。次に、混練終了から１８０秒後より１０秒毎に、重量が１００ｇで直径が２ｍｍの平らな末端部を有するインジケータを上記リン酸カルシウム粉体組成物ペーストの垂直面へ垂直に静かに下げ、針先の痕が見えなくなるまでこの操作を繰り返し、混練より針先痕が見えなくなるまでの時間を測定した（ｎ＝５）。実施例１により得た水添加リン酸カルシウム粉体組成物の硬化時間は１１分１２秒±７秒であった。
【００３５】
（５）圧縮強度の測定
直径が６ｍｍ、深さが３ｍｍの分割可能なステンレス製のモールドを平滑なガラス板上に乗せ、気体を含ませないように注意しながら上記（４）で得たリン酸カルシウム粉体組成物ペーストを充填し、上部より平滑なガラス板で圧縮することでリン酸カルシウム粉体組成物ペーストを成型した（ｎ＝９）。その後、３７℃、相対湿度１００％の環境で４時間インキュベートした後、上記モールドよりリン酸カルシウム粉体組成物の円柱状硬化物を取り出し、同じく３７℃の蒸留水１５０ｍｌ中に浸漬し、さらに２０時間保持した。その後、リン酸カルシウム粉体組成物の硬化物の圧縮強度を、Chowら（L. C. Chow, S. Hirayama, S Takagi, E. Parry, J. Biomed. Mater. Res. (Appl. Biomater.) 53: 511-517, 2000.）の方法に準じて、力学的強度測定装置（株式会社島津製作所製「ＡＧ−１  １００ｋＮ」）を使用し、円柱状の硬化物の軸方向に１ｍｍ／ｍｉｎの速度で荷重をかけて測定した（ｎ＝９）。実施例１により得たリン酸カルシウム粉体組成物の硬化物の圧縮強度は５８．２±１．８ＭＰａであった。
【００３６】
実施例２〜４
実施例１において、ミストとして添加した水の量（０．０１重量部）を、それぞれ０．００１重量部（実施例２）、０．１重量部（実施例３）及び１重量部（実施例４）とした以外は実施例１と同様にして評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００３７】
実施例５及び６
実施例１において、平均粒径が１．１４μｍである無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の代わりに、それぞれ平均粒径が４．４１μｍ（実施例５）、１０．１２μｍ（実施例６）である無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を用いた以外は実施例１と同様にして評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００３８】
実施例７及び８
実施例１において、ミストとして添加した水の量（０．０１重量部）をそれぞれ０．１重量部（実施例７及び実施例８）とし、平均粒径が１．１４μｍである無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の代わりに、それぞれ平均粒径が４．４１μｍ（実施例７）、１０．１２μｍ（実施例８）である無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を用いた以外は実施例１と同様にして評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００３９】
実施例９
実施例１において、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）と無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）のモル比（Ａ／Ｂ）を０．７とした以外は実施例１と同様にして評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４０】
比較例１
実施例１において、水を添加しなかったこと以外は実施例１と同様にして評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４１】
比較例２及び３
実施例１において、ミストとして添加した水の量（０．０１重量部）を、それぞれ２重量部（比較例２）、５重量部（比較例３）とした以外は実施例１と同様にして評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４２】
【表１】
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【００４３】
表１からわかるように、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム粉体組成物に予め水を添加した実施例１〜９では、予め水を添加しなかった比較例１と比べて、硬化時間が長く、臨床現場で使用する際などに十分な作業時間が確保される。このことにより、水の添加効果は明らかである。
【００４４】
水分量が１重量部を超える比較例２では、硬化時間が長すぎて作業性が低下する。さらに硬化物の圧縮強度のいずれも実施例より大きく劣った。また水分量が１重量部を大きく超える比較例３では、硬化しなかった。
【００４５】
水分量が０．００１１重量部である実施例２では、０．００９１重量部のとき（実施例１）に比べて硬化時間が短くなり、硬化物の圧縮強度はほぼ同等であった。これに対し、水分量が０．０９９２重量部である実施例３では、０．００９１重量部のとき（実施例１）に比べて硬化時間が長くなったが、硬化物の圧縮強度はほぼ同等であった。さらに水分量が０．９９８１重量部である実施例４では、０．００９１重量部のとき（実施例１）に比べて硬化時間が延長され、硬化物の圧縮強度の低下が見られた。また、無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径が４．４１μｍである実施例５では、１．１４μｍのとき（実施例１）と比べて硬化時間及び硬化物の圧縮強度の若干の低下が見られた。さらに、無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径が１０．１２μｍである実施例６では、１．１４μｍのとき（実施例１）と比べて硬化時間及び硬化物の圧縮強度の低下が見られた。また、無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径が４．４１μｍであり、水分量が０．０９９５重量部である実施例７では、平均粒径が１．１４μｍ、水分量が０．００９１重量部のとき（実施例１）と比べて硬化時間及び硬化物の圧縮強度の低下が見られた。さらに、無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径が１０．１２μｍであり、水分量が０．１０００重量部である実施例８では、平均粒径が１．１４μｍ、水分量が０．００９１重量部のとき（実施例１）と比べて硬化時間及び硬化物の圧縮強度が大きく低下した。リン酸四カルシウム粒子（Ａ）と無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）のモル比（Ａ／Ｂ）を０．７とした実施例９では、モル比（Ａ／Ｂ）が１．０である実施例１に比べて硬化時間及び硬化物の圧縮強度の低下が見られた。