(57)【要約】      （修正有）【課題】ガン細胞等により形成された腫瘍等の予防および消滅・治療するための医薬品およびその製造方法の提供。【解決手段】ニトリロ・サイド化合物（分子式Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ１１・３Ｈ２０、融点２００℃）を、酵素エルムシンあるいは酸で加水分解することによりベンズアルデヒド（１単位）、青酸（１単位）、Ｄグルコース（２単位）とになる。更に、酵素アミグダラーゼに反応させると、プルナミンとＤグルコースとなる。これにジクロロ酢酸・ジイソプロビルアミン（ビタミンＢ−１５，パンガミン酸カルシウム）、カリウム、ナトリウム、マグネシウムを加えた複合体を製成する。これを投与することにより免疫抗体物質として、癌をはじめとする抗腫瘍効果を多大に発揮することが出来る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
Ｏベンジルデン−Ｌ−アスコルビン酸及びその塩類の少なくとも１単位を有効成分とする抗腫瘍剤。
Ｌ−アスコルビン酸をジメトキシトルエンと反応させて、ベンジルデン−Ｌ−アスコルビン酸を生成し、更に所望ならこれを常法でアルカリ性の金属化合物と反応させて、ベンジルデン−Ｌ−アスコルビン酸又はその塩を製造する。
【請求項１】
Ｏベンジルデングルコース・アスコルビン酸又はその塩化ナトリウムによる抗腫瘍剤に関する。
【請求項２】
Ｏベンジルデン−アスコルビン酸又はその塩類の少なくとも一つを有効成分とする抗腫瘍剤。
Ｌ−アスコルビン酸をジメトキシトルエンと反応させて、Ｏベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸を生成させ、さらに所望ならこれを常法でアルカリ性の金属化合物、特にアルカリ金属又はアルカリ土類金属化合物と反応させて、Ｏベンジルデン−Ｌ−アスコルビン酸塩を生成させる事を特徴とするＯベンジルデン−Ｌ−アスコルビン酸又はその塩の製造法。本発明は、Ｏベンジルデン−Ｌ−アスコルビン酸及びその塩類を有効成分とする新規の抗腫瘍剤に関するものである。
芳香族アルデヒド又はこれの誘導体、具体的にはフルオコベンズアルデヒド類フテルアルデヒド類、モノベンザルベンメリスリトール、ベンジリデン−Ｄ−グルコピラノース、Ｈベンジリデンエチルアミン、その他各種のベンジリデン化合物等が活性する事が確認されている。静脈注射のためには、極めて多量の水に溶解しなければならないので、実用化は必ずしも容易ではない。他方、Ｌ−アスコルビン酸（すなわちＶ−Ｃ）は、一部の学者によって抗腫瘍剤として唱えているが、一般に使用されるほど抗腫瘍効果は認められていない。本発明は、Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−グルコピラノースという糖のＯ−ベンジリデン誘導体が制癌活性を示す事に注目し、これから着想して、水溶性であって有効な抗腫瘍性を示すＬ−アスコルビン酸及びその塩類を有効成分とするものである。
2007016008.tif 000004
〔ＩＩ〕正常組織に於ける第二次代謝
ＨＣＮ＋Ｎａ２Ｓ２Ｏ３酵素分解ＮａＳＣＮ＋ＮａＨＣＯ３
2007016008.tif 000005
【請求項３】
前記複合体が、総シアン１４．４μｇ／ｇ、安息香酸１０６μｇ／ｇ、塩化ナトリウム１．４ｍｇ／ｇ、カリウム４．７ｍｇ／ｇ、カルシウム３．７ｍｇ／ｇ、マグネシウム０．４５ｍｇ／ｇからなる請求項１に記載の免疫抗体物質としての抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、主に癌細胞等により形成された腫瘍等の予防及び消滅・治療するための医薬品製法に関する技術分野である。【０００２】  アミグダリンの成分の１単位であるベンズアルデヒドは、酸化すると安息香酸に変化するので、その中和剤としてＶ−Ｂ１２を添加した。Ｖ−Ｂ１２は、癌特有の悪性貧血に効果がある物質で、即効の酸素としての効果がある。又、全身の細胞組織では、酸素の利用効率を増大し、代謝終産物や中間代謝物質の解毒作用を補助する効果がある。酸素があれば癌細胞は発育できないので、癌の発生や転移を間接的に抑える働きがある。
本発明の抗腫瘍剤は、経口及び非経口投与のいずれの使用もかのうであり、経口の場合は、カプセル剤、細顆粒剤、非経口の場合は、主力は注射薬であり点滴薬も含まれる。又、座薬としての使用も可能である。
注射は、静脈注射が主流であり、皮下注射も可能であるが、その部位によって限定される。例えば、皮膚癌、乳癌等のシコリも皮下注射（又は筋肉注射）で局部治療も可能である。
腫瘍の部位、進行のステージによっては、Ｘ線照射の併用も可能であるが、既存の抗癌剤との併用は、絶対してはならない。【０００３】  癌という人類最大の天敵である不治の病については、多言は要しない。結末は死に至る病であることだけは現実が証明しており、現代医療（正統派療法）では完治しない。
世の一般常識として、本来ならば癌を治療完治させる筈の現代医療（正統派療法）の医療機関が、癌発生の元凶となっていることは、皮肉な社会現象と言わざるを得ない。【０００４】  発明者は、現代医療や今の医療機関は、正に末期的現象であり、この医療が続く限り、癌制圧は不可能であると確信している。【０００５】  現代医療は、早期発見、早期治療と口先ばかりで、腫瘍が早期発見されても、その部位を外科的に切除し、副作用の強い毒素である抗癌剤を投与し、更にＸ線で癌細胞を焼き殺すしか方法がなく、治療方法は数十年間進歩、改善されていない。
外科手術はともかくとして、副作用の強い抗癌剤投与及びＸ線照射は、癌の再発につながる危険な医療なのである。【０００６】  現代医学のガン治療の手段は、ＣＴスキャナー、ＭＲＩ，ｐｅｔ等の検査で癌組織の早期発見を行おうとしており、部位によってはエコー診断等も併用し、かなり確率の高い検査方法が実施されている。癌組織の早期発見は、科学的に発見するシステムが基盤となってきたが、エレクトロニクスの発達により更に精度の高い検査が可能となってきた。
その治療方法については、日本では腫瘍内科医が極端に少なく、最先端治療の限界にきている。又、化学療法は、専門医が少ない為、適切な治験も出来ないジレンマと抗癌剤の開発が全く進んでいない現状で、癌治療は全く進歩していない。
現代医療の癌治療は数十年も全く進歩していないし、三大治療法は限界に達している。外科的手術で癌化した臓器を切除し、転移を防止する為に化学療法（抗癌剤の投与）や放射線療法しか治療の道は無い。
三大療法の中で最も改善されなければならないのが副作用の強い抗癌剤であり、この開発が一歩も進んでいないという現実がある。癌患者が不幸にして死亡する原因は、癌そのものの悪化ではなく、転移癌は治療が不可能という現実で、抗癌剤の副作用で死亡する事が多いということを知るべきである。
癌細胞も生きているし、ブドウ糖や蛋白質を栄養源としている為、癌化が進めば正常細胞の栄養源を横取りしてしまう為に癌の再発転移が起こるのである。又、癌の進行によって、初期、中期、末期とステージが移行するので、癌患者は激痛に苦しむ。その痛みを和らげる為鎮痛剤を投与する。一般的に使用される鎮痛剤はモルヒネ系の麻薬で、この鎮痛剤は治療薬ではない。麻薬を継続して投与すると効果が悪くなり、必然的に投与量も増量される。体力の落ちている患者は、免疫不全になっているので、その副作用で急激な血圧低下が起こり死に至る場合が多い。【０００７】  抗癌剤治療と放射線治療が現代癌医療の定番であるが、それを続ける限り癌はますます増大する。癌による死亡の直接原因は、抗癌剤投与にある。
毒ガスや殺虫剤に使われる物質を生体内に注入し、悪い癌細胞を根こそぎ退治するという発想が間違っており、これが現代医療の原点であると言うのでは全く話にならないし、その副作用は計り知れないほど大きいのである。
抗癌剤にはビンクリスチン、ダイオマイシン、アテビノサイトシン等があるが、いずれも副作用として骨髄障害発症の恐れがあり、白血球、赤血球、血小板等の著しい減少が見られる。【０００８】  現在の癌治療の有効性に関しては、一つの原則が存在する。
それは、抗癌剤の投与による副作用や放射線による正常細胞の破壊等で、新生癌の発生や再発による転移癌は治せないという原則である。
化学療法の強い副作用は、脱毛、悪心、嘔吐、白血球の減少による免疫不全のみならず、肝臓、腎臓障害、心筋や末梢神経等に悪影響を与え、最終的には多臓器不全に陥り、副作用死が頻発する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】  発明者は、このような現状を放置できないし、副作用のない抗癌剤の発明開発がない限り、癌制圧は不可能であると考え、新薬の開発を提案するものである。【００１０】  過去に開発されたバイオテクノロジー（遺伝子工学）による新しい物質、すなわちインターフェロン、インターロイキン、ＴＮＦ，ＯＨ−Ｌ等、現在使用されている抗癌剤の全ての有効性は、９９％無いと考える。【００１１】  発明者が提案する方法は、そのプロセスに重要な意味があり、免疫物質のベンズアルデヒド、すなわちベンジリデン・グルコースの一種で包接したものを内服実験でマウスに投与した結果、マウスの移植腫瘍から想像も出来ない抗腫瘍効果が得られた経緯がある。【００１２】  ベンジリデン・グルコースの注射薬が、癌細胞の増殖を持続させながら、栄養補給（蛋白合成）を絶ち、最後に増殖した癌細胞全体を壊死させる原理がある。しかも副作用は皆無である。この物質の応用で、通常服用すれば免疫力が向上して癌を予防することができるのである。【００１３】  過去の実験で、ベンズアルデヒドの注射薬と人間の子宮癌細胞の培養液（ＮＨ１Ｋ３０２５）を使ってフラスコ内の実験の結果、この注射薬（３．２ミリモル濃度）は、人間の癌細胞に対し、通常の抗癌剤が持っている増殖（細胞分裂）抑制作用をほとんど示さなかった。その代わりに、増殖した一つ一つの癌細胞の蛋白合成を阻害し、最終的には全ての癌細胞が栄養不良に陥って壊死するのが確かめられた。【００１４】  ベンズアルデヒドの制癌の重要なメカニズムは、増殖作用よりむしろ蛋白合成阻害作用である事が判明し、ベンズアルデヒドの内服薬（ＣＤＢＡ）は、慶応大学病院、東京大学医科学研究所、京都大学病院、新潟大学、東京慈恵医大病院など全国３０数ヶ所の施設、注射薬（ＢＧ）は、１１施設で治験が進められた。
これまでの中間報告では、癌の完全消失例と５０％以上の消失例を合わせた制癌効果例が、内服薬の単独投与で約３０％、内服薬と放射線療法などとの併用で５０％以上に達し、注射薬だと内服薬を上回る治療成績が得られている。
北里大学で病理学を教える山本一郎教授は、蛋白合成阻害に効果のあるベンズアルデヒドあるいはベンジリデン・グルコース類の制癌剤は、従来の抗癌剤のような核酸のＤＮＡ，ＲＮＡに直接働きかける方法とは全く違ったメカニズムで、これらの研究を重なる事で、将来大きな希望のもてる抗癌剤になり得る新しい発見といえる、とコメントを寄せている。
【発明の効果】
【００１５】  発明者が提案する物質の作用と原理のメカニズムは、物質担体ではなく複合体であり、生体内で膵臓酵素群と密接な関係があり、物質の成分と酵素が生体内触媒作用を起こし、癌細胞を死滅させるのである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】  前項の複合体の物質とは、ニトロ・サイド化合物で、分子式Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ１１・３Ｈ２Ｏ、融点２００℃、これを酵素エルムシンあるいは酸で加水分解すると、ベンズアルデヒド（１単位）、青酸ＨＣＮ（１単位）、Ｄグルコース（２単位）となる。又、酵素アミグダラーゼによりプルナミンとＤグルコースとなり、更にジクロロ酢酸・ジイソプロビルアミン、カルシウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウム等で構成されている。【００１７】  本発明の製法は次の通りである。
Ｌ−アスコルビン酸とジメキシトルエンとを、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の中で酸触媒、例えばＰ−トルエンスルホン酸を加え、加温しながら反応させる。生成されたＯベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸は常法で反応液から回収できる。
この遊離酸の形の生成物を塩類に変えるには、常法でアルカリ性の金属化合物を作用させればよい。これら塩類の製造には、Ｏベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸の白色結晶を水に溶解させ、アルカリ性の金属化合物、例えばアルカリ性ナトリウム化合物、例えば炭酸水素ナトリウムの当モルを加え撹拌すれば、結晶は水に溶解するから、このようにして塩形成反応を行うのが通常便利な方法である。
この反応溶液を凍結乾燥するか、あるいは、イソプロバノール等のナトリウム塩に有機溶媒を加えれば、白色乃至淡いピンク色に着色された結晶としてＯ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸のナトリウム塩が得られる。同様にして、Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸から、例えば炭酸水素カリウムを作用させてカリウム塩が得られ、又、１／２モルの炭酸カルシウムを作用させてカルシウム塩が得られる。
本発明者等は、動物実験及び数多くの治験での結果、Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸及びその塩類が著名な抗腫瘍効果を挙げ、しかも他の抗癌剤に見られる毒性（副作用）がほとんどないことを確認している。本製造に関する合成化学溶液は、ベンズアルデヒド溶液を基本として採用している。ベンズアルデヒドは、芳香剤として一般的に使用されているものであるが、あくまでも化学合成品であり、天然のベンズアルデヒドの採用も研究課題としている。しかし、価格的に格段の差があるため、比較的廉価の合成品を採用している。
又、ベンジリデン化合物が活性する物質とは、複合している物質、例えば，ＶＢ１５等を考えればよい。又、グルコースや他の物質も豊富にあるので原料に不便を生ずることはない。
【この発明を実施するための最良の形態】
【００１８】  この発明の生体内触媒作用は、膵臓酵素この物質の成分による化学反応にある。又、この物質を服用した場合、副作用は全く無く、胃の中では酸の作用をあまり受けないが、小腸に入ると細胞の酵素作用を受ける。
【００１９】  小腸の中では、β−グルコシダーゼ、ベンゾルシアナート等を含んでいる複合酵素“エルムシン”が青酸（ＨＣＮ）、ベンズアルデヒド、プルナミン及びブドウ糖の５成分に分解されるが、これらは、リンパ及び門脈循環血液中でチオシアン酸に変化する。
【００２０】  癌は、まず一次予防で免疫力の強化を計ることが重要であり、癌細胞は、全ての人間にあり、さらに我々の身の回りには発癌物質や促進因子があふれており、いつ癌になっても不思議ではない。事実、ある試算によると、人間の体内の細胞には毎日百万個もの癌細胞が発生していると言われており、その癌細胞が完全に成長しないうちに、生体に備わっている免疫機構がこれらを排除しているので癌への罹病を防いでいるのである。
生体の中には、癌細胞よりもずっと早く増殖する細胞も多くあり、その代表は腸管の上皮細胞や毛根細胞、そしてリンパ球等がある。したがって、抗癌剤を投与すると、腸管の上皮細胞が障害を受けるために吐き気などの消化器症状が出たり、毛根の細胞がダメージを受けるために頭髪が抜けたりするのである。もっと恐ろしいのは、リンパ球が殺されてしまうことである。
このため抗癌剤を大量に使用すると、身体の抵抗力が下がり、色々な感染症に罹りやすくなる。リンパ球を中心にした癌に対する免疫力も低下するので、新生癌の発生にも繋がる結果になる。又、その事が癌細胞を活性化させるので、再発・転移という最悪の事態になってしまう。
癌細胞を殺す為に一番高度に分化した免疫細胞は、Ｔ細胞と呼ばれる。Ｔ細胞を活性化させるために第一に重要なのはＴ細胞受容体である。Ｔ細胞には大別して、異常になった細胞を直接殺す役割を持ったキラーＴ細胞と、キラーＴ細胞やＢ細胞の働きを助けるヘルパーＴ細胞とがある。
キラーＴ細胞の表面にはＣＤ８という名前の分子が、又、ヘルパーＴ細胞の表面にはＣＤ４という名前の分子があり、それぞれの細胞の特徴的な分子として存在している。
ＣＤとは、（ｃｕｌｕｓｔｅｒ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）の頭文字をとったものである。
現在、ＣＤ１〜ＣＤ２５０までの分子がある。
2007016008.tif 000002
【００２１】  癌細胞や癌細胞の影響を受けた免疫細胞が作るプロスタグランジンＥ−２（ＰＧ−Ｅ２）やヒスタミンといった物質が癌に対する免疫を抑える。これらの物質の合成阻害剤も免疫を助ける意味で使用する事ができる。
ＰＧ−Ｅ２の合成阻害剤は、一般的には解熱や鎮痛剤であるが、ピロリ菌等の細菌に冒された胃潰瘍の治療剤として使われている。
又、マクロファージや樹状細胞が、インターロイキン−１２（Ｉ・Ｌ−１２）という因された胃潰瘍の治療剤として使われている。
又、マクロファージや樹状細胞が、インターロイキン−１２（Ｉ・Ｌ−１２）という因子を生産すると、ヘルパーＴ細胞の中でＴＨ１が優先的に活性化される。
ある種の健康食品等は、Ｉ・Ｌ−１２の生産を刺激するといわれているので、そのような物質を投与するのも良い結果が得られる。更に、これらの細胞は、酸化・還元の触媒作用があるので、還元の方向に傾いたときにＩ・Ｌ−１２の生産がより多くなるので、還元性を持った薬剤、例えば、グルタチオン・ビタミンＣ（ＶＢ１２・アスコルビン酸）・ビタミンＥを摂るのも良い方法といえる。
基本は、分子式Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ１１・３Ｈ２Ｏ、融点２００℃のニトリロサイド化合物であり、酵素エルムシンあるいは酸で加水分解すると、ベンズアルデヒド（１単位）、少量の青酸（１単位）、Ｄグルコース（２単位）とし、又、酵素アミグダラーゼによりプルナミンとＤグルコースとし、更に、ジクロロ酢酸・ジイソプロビルアミン等の複合物質からなる免疫抗体、抗腫瘍剤が形成される。
【００２２】  本発明者等は、種々なＬ−アスコルビン酸誘導体の合成とその抗腫瘍効果の確認を行った。その結果、本発明者が合成した、Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸又は、その塩、特にアルカリ土類金属塩は抗腫瘍活性を示すことを発見し、かつ、後者の塩類は高い水溶性を示す事を見出した。
従って、本発明は、Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸及びその塩類の少なくとも一つを有効成分とする抗腫瘍剤を要旨とするものである。
本発明の有効成分化合物、Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸は次式となる。
2007016008.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成17年10月10日(2005.10.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｏベンジルデングルコース・アスコルビン酸又はその塩化ナトリウムによる抗腫瘍剤に関する。
【請求項２】
Ｏベンジルデン−アスコルビン酸又はその塩類の少なくとも一つを有効成分とする抗腫瘍剤。
Ｌ−アスコルビン酸をジメトキシトルエンと反応させて、Ｏベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸を生成させ、さらに所望ならこれを常法でアルカリ性の金属化合物、特にアルカリ金属又はアルカリ土類金属化合物と反応させて、Ｏベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸塩を生成させる事を特徴とするＯベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸又はその塩の製造法。
本発明は、Ｏベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸及びその塩類を有効成分とする新規の抗腫瘍剤に関するものである。
芳香族アルデヒド又はこれの誘導体、具体的にはフルオコベンズアルデヒド類フテルアルデヒド類、モノベンザルベンメリスリトール、ベンジリデン−Ｄ−グルコピラノース、Ｈベンジリデンエチルアミン、その他各種のベンジリデン化合物等が活性する事が確認されている。静脈注射のためには、極めて多量の水に溶解しなければならないので、実用化は必ずしも容易ではない。他方、Ｌ−アスコルビン酸（すなわちＶ−Ｃ）は、一部の学者によって抗腫瘍剤として唱えているが、一般に使用されるほどの抗腫瘍効果は認められていない。
本発明は、Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−グルコピラノースという糖のＯ−ベンジリデン誘導体が制癌活性を示す事に注目し、こらから着想して、水溶性であって有効な抗腫瘍性を示すＬ−アスコルビン酸及びその塩類を有効成分とするものである。
2007016008.tif 000006
【請求項３】
前記複合体が、総シアン１４．４μｇ／ｇ、安息香酸１０６μｇ／ｇ、塩化ナトリウム１．４ｍｇ／ｇ、カリウム４．７ｍｇ／ｇ、カルシウム３．７ｍｇ／ｇ、マグネシウム０．４５ｍｇ／ｇからなる請求項１に記載の免疫抗体物質としての抗腫瘍剤。