(57)【要約】【課題】低価格で、且つ、大量生産性で再現可能に（言い換えれば、装置毎にそれ相当のバラツキなく）製造でき、非常にわずかな挿入力で皮膚を穿通する経皮流動を増加させるのに適した経皮薬剤放出又はサンプリング装置を提供すること。【解決手段】少なくとも１つの開口部８を有するシート６と、皮膚を穿孔して薬剤の経皮流動を高める複数個のマイクロブレード４とを有している経皮薬剤放出又はサンプリング装置１０。マイクロブレード４は比較的鋭い角度の付された前縁１１、１１’を有しており、該比較的鋭い角度の付された前縁１１、１１’は比較的徐々に角度の付されたブレードエッジ１３、１３’に遷移している。【選択図】図１
2007260436.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体表面の角質層を穿孔して、薬剤を導入することができ、又は、薬剤を回収することができる通路を形成するための装置にして、
それを通して設けられた少なくとも１つの開口部と、それから下方に延在している複数個のブレードとを有しており、該複数個のブレードの少なくとも一つは、前記装置を前記体の表面に係留するためのアンカーを有しているシート、
を有している装置。
【請求項２】
請求項１の装置において、前記アンカーは、
（ｉ）前記少なくとも１つのブレードから延在している突起と、
（ｉｉ）さかとげと、
（ｉｉｉ）前記少なくとも１つのブレードを通って延在している少なくとも１つの開口部と、
（ｉｖ）前記シートの体接触面に配備された接着剤と、
（ｖ）前記ブレードの各々が軸線を有しており、前記ブレードは、該ブレードの軸線が実質的に平行であり、また、該軸線が前記シートに相対して約１゜から約８９゜の角度を形成するように指向されていることと、
（ｖｉ）前記複数個のブレードの各々が基本的に平面を画定しており、また、前記アンカーは、前記複数個のブレードの一部分が前記複数個のブレードの残りの部分に関して約９０゜の角度で指向されていることを有していることと、
（ｖｉｉ）前記複数個のブレードの各々が基本的に平面を画定しており、また、前記アンカーは、前記複数個のブレードの一部分が前記複数個のブレードの残りの部分に関して約１゜から約８９゜の範囲内の角度で指向されていることを有していることと、
より成るグループから選定されている装置。
【請求項３】
請求項２の装置において、前記突起は前記少なくとも１つのブレードにより画定された平面から延在している装置。
【請求項４】
請求項３の装置において、前記突起は尖端である装置。
【請求項５】
請求項２の装置において、前記突起は、前記少なくとも１つのブレードの縁部と一体であるとともに、該少なくとも１つのブレードにより画定された平面内にある装置。
【請求項６】
請求項１の装置にして、治療薬剤放出装置を更に有しており、該治療薬剤放出装置は前記穿孔装置に接続されているとともに、前記開口部を介して前記体の表面に治療薬剤を放出するよう位置決めされており、前記薬剤放出装置は、エレクトロトランスポート装置、受動拡散装置、浸透装置、及び、圧力被動装置からなるグループより選定されている装置。
【請求項７】
請求項６の装置において、前記薬剤はポリペプチド又はタンパク質を有している装置。
【請求項８】
請求項１の装置にして、サンプリング装置を更に有しており、該サンプリング装置は前記穿孔用装置に接続されているとともに、前記開口部を介して前記体表面から物質をサンプルとして取るよう位置決めされており、前記サンプリング装置は、リバースエレクトロトランスポート装置、受動拡散装置、浸透装置、及び、負圧被動装置からなるグループより選定されている装置。
【請求項９】
請求項８の装置において、前記サンプルとして取られる物質は、体電界液、不正な医薬品及びグルコースからなるグループより選定されている装置。
【請求項１０】
請求項１の装置において、前記複数個のブレードの一部分は、前記シートを通っている開口部の周囲に沿って置かれている装置。
【請求項１１】
請求項１の装置において、前記複数個のブレードの一部分は、前記シートを通っている複数個の開口部の周囲に沿って置かれている装置。
【請求項１２】
請求項１１の装置にして、前記複数個の開口部の間に離隔された前記シートを通っている複数個の第２の開口部を更に有している装置。
【請求項１３】
請求項１の装置において、前記装置は約６００から約１０００ブレード／ｃｍ２を有している装置。
【請求項１４】
請求項１の装置において、前記装置は少なくとも約８００ブレード／ｃｍ２を有している装置。
【請求項１５】
請求項１の装置において、前記複数個のブレードの少なくとも一部分は、少なくとも約２５μｍの深さまで体表面の角質層を穿孔するのに充分な長さを有している装置。
【請求項１６】
請求項１の装置において、前記複数個のブレードの各々は前記シートに対してほぼ垂直に指向されている装置。
【請求項１７】
請求項１の装置において、前記複数個のブレードの各々は前記シートに対して約１゜から約８９゜の範囲の角度で指向されている装置。
【請求項１８】
請求項１の装置において、前記複数個のブレードの各々は前記シートに対して約１０゜から約６０゜の範囲の角度で指向されている装置。
【請求項１９】
請求項１の装置において、前記複数個のブレードの少なくとも一部分は約７μｍから約１００μｍの範囲の厚みを有している装置。
【請求項２０】
請求項１の装置において、前記複数個のブレードの少なくとも一部分は約２５μｍから約５０μｍの範囲の厚みを有している装置。
【請求項２１】
請求項１の装置において、前記複数個のブレードは、金属、金属合金、ガラス、セラミック、及び、剛体ポリマーからなるグループから選定された材料で成っている装置。
【請求項２２】
請求項１の装置において、前記シート及び前記複数個のブレードは、前記薬剤の通過に対して実質的に不透過性である装置。
【請求項２３】
請求項１の装置において、前記複数個のブレードは前記シートよりも薄い装置。
【請求項２４】
体表面の角質層を穿孔させて通路を形成し、該通路を介して薬剤を導入することができ、又は、回収することができる装置にして、
それを通る複数個の開口部と、前記装置を前記体表面に係留するためのアンカーとを有しており、該開口部の少なくとも１つは、それの周囲に沿って置かれた複数個のブレードを有しているとともに、該複数個のブレードは前記シートから下方に延在しているシート、
を有している装置。
【請求項２５】
請求項２４の装置において、前記アンカーは、
（ｉ）少なくとも１つのブレードから延在している突起と、
（ｉｉ）ブレードに備えられたさかとげと、
（ｉｉｉ）少なくとも１つのブレードを通って延在している少なくとも１つの開口部と、
（ｉｖ）前記シートの体接触面に配備された接着剤と、
（ｖ）前記複数個のブレードの一部分が、該複数個のブレードの残りの部分に関して約９０゜の角度で指向されていることと、
（ｖｉ）前記複数個のブレードの各々が基本的に平面を画定しており、また、前記アンカーは、前記複数個のブレードの残りの部分に関して約１゜から約８９゜の範囲の角度で指向されている前記複数個のブレードの一部分を有していることと、
からなるグループから選定されている装置。
【請求項２６】
請求項２５の装置において、前記突起は、少なくとも１つのブレードにより画定された平面から延在している装置。
【請求項２７】
請求項２６の装置において、前記突起は尖端である装置。
【請求項２８】
請求項２５の装置において、前記突起は、前記少なくとも１つのブレードの縁部と一体であるとともに、該少なくとも１つのブレードにより画定された平面内にある装置。
【請求項２９】
請求項２４の装置において、前記アンカーは、少なくとも１つのブレードを通って延在している複数個の開口部を有している装置。
【請求項３０】
請求項２４の装置にして、治療薬剤放出装置を更に有しており、該治療薬剤放出装置は前記穿孔装置に接続されているとともに、前記開口部を介して前記体表面に治療薬剤を放出するよう位置決めされており、前記薬剤放出装置は、エレクトロトランスポート装置、受動拡散装置、浸透装置、及び、圧力被動装置からなるグループより選定されている装置。
【請求項３１】
請求項３０の装置において、前記薬剤はポリペプチド又はタンパク質を有している装置。
【請求項３２】
請求項２４の装置にして、サンプリング装置を更に有しており、該サンプリング装置は前記穿孔用装置に接続されているとともに、前記開口部を介して前記体表面から物質をサンプルとして取るよう位置決めされており、前記サンプリング装置は、リバースエレクトロトランスポート装置、受動装置、浸透装置、及び、負圧被動装置からなるグループより選定されている装置。
【請求項３３】
請求項３２の装置において、前記サンプルとして取られる物質は、体電界液、不正な医薬品及びグルコースからなるグループより選定されている装置。
【請求項３４】
請求項２４の装置にして、前記複数個の開口部の間に離隔された前記シートを通っている複数個の第２の開口部を更に有している装置。
【請求項３５】
請求項２４の装置において、前記装置は約６００から約１０００ブレード／ｃｍ２を有している装置。
【請求項３６】
請求項２４の装置において、前記装置は少なくとも約８００ブレード／ｃｍ２を有している装置。
【請求項３７】
請求項２４の装置において、前記複数個のブレードの少なくとも一部分は、少なくとも約２５μｍの深さまで体表面の角質層を穿孔するのに充分な長さを有している装置。
【請求項３８】
請求項２４の装置において、前記複数個のブレードの各々は前記シートに対してほぼ垂直に指向されている装置。
【請求項３９】
請求項２４の装置において、前記複数個のブレードの各々は前記シートに対して約１゜から約８９゜の範囲の角度で指向されている装置。
【請求項４０】
請求項２４の装置において、前記複数個のブレードの各々は前記シートに対して約１０゜から約６０゜の範囲の角度で指向されている装置。
【請求項４１】
請求項２４の装置において、前記複数個のブレードは約７μｍから約１００μｍの範囲の厚みを有している装置。
【請求項４２】
請求項２４の装置において、前記複数個のブレードは約２５μｍから約５０μｍの範囲の厚みを有している装置。
【請求項４３】
請求項２４の装置において、前記複数個のブレードの各々は、金属、金属合金、ガラス、セラミック、及び、剛体ポリマーからなるグループより選定された材料で成っている装置。
【請求項４４】
請求項２４の装置において、前記シート及び前記複数個のブレードは、前記薬剤の通過に対して実質的に不透過性である装置。
【請求項４５】
請求項２４の装置において、前記複数個のブレードは前記シートよりも薄い装置。
【請求項４６】
体表面の角質層を穿孔するための装置を生産するための方法にして、該方法は、
フォトレジストの層をシートの第１の側部に施すこと、
マスクパターンを介して前記フォトレジストの層を露出させて複数個のブレードを作り出すこと、
前記フォトレジスト及び前記シートの露出された部分をエッチングして前記複数個のブレード及び前記シートを通る開口部を作り出すこと、
前記開口部を通して前記複数個のブレードに孔をあけて前記複数個のブレードが前記シートから下方に延在させるようにすることと、
前記角質層を穿孔するための前記装置を放出装置又はサンプリング装置に組み入れることと、
を有している方法。
【請求項４７】
請求項４６の方法において、前記フォトレジストは湿潤レジスト及び乾燥レジストからなるグループより選定されたレジストである装置。
【請求項４８】
請求項４６の方法において、前記エッチング工程はスプレーエッチングを有している装置。
【請求項４９】
請求項４６の方法において、前記穴あけ工程は、
前記複数個のブレードに対応する複数個の開口部及び前記シートの開口部を有するダイス上に該シートを置くことと、
複数個の突起を有しているポンチが前記ダイスの複数個の開口部及び前記シートの複数個の開口部に対応している状態で、該シートに実質的に垂直であるよう前記開口部を介して前記複数個のブレードを曲げることと、
を有している方法。
【請求項５０】
薬剤を経皮的にサンプリングする方法であって、
ａ、前記薬剤が回収されるべき体表面上に装置を置き、該装置は、それを介して設けられた少なくとも１つの開口部を有するシートと、それから下方に延在する複数個のブレードとを含んでおり、前記装置は、前記体表面のところの前記角質層を通る薬剤伝送通路を形成しており、前記開口部と薬剤伝送関係をなす溜めとを更に含んでいることと、
ｂ、前記通路及び前記開口部を介して前記薬剤を回収することと、
ｃ、前記薬剤を前記溜めに収集することと、
を有している方法。
【請求項５１】
請求項５０の方法において、前記サンプルとして取られる薬剤を、体検体、電界液、血液ガス、違法な医薬品、合法の医薬品及びグルコースからなるグループより選定している方法。
【請求項５２】
請求項５０の方法にして、
それから下方に延在している前記ブレードを有する前記シートの側の反対側の側部にサンプリング装置を接続し、該サンプリング装置はリバースエレクトロトランスポートサンプリング装置、受動サンプリング装置、浸透サンプリング装置、及び、負圧で駆動されるサンプリング装置からなるグループよる選定されていること、
を更に有している方法。
【請求項５３】
請求項２の装置において、前記アンカーは前記シートの前記体接触面に備えられた接着剤であり、該接着剤は、前記複数個のブレードのうちの少なくとも一つの少なくとも一面に、更に、備えられている装置。
【請求項５４】
請求項２５の装置において、前記アンカーは前記シートの前記体接触面に備えられた接着剤であり、該接着剤は、前記複数個のブレードのうちの少なくとも一つの少なくとも一面に、更に、備えられている装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬剤経皮放出及びサンプリングに係わる。より具体的には、この発明は、ペプチド及びタンパク質のごとき薬剤の経皮放出に、並びに、これらに限定されるわけではないが、アルコール及び違法医薬品のごときグルコース、体電界液、及び、乱用物質のような薬剤の経皮サンプリングに係わる。本発明は皮膚穿孔用マイクロブレードを用いて、経皮放出又はサンプリング中、薬剤の経皮流動を高めている。
【背景技術】
【０００２】
人間の体に対するペプチド及びタンパク質の皮膚を通じての、即ち、経皮放出における関心は、医療的に有用な高まりつつある数のペプチド及びタンパク質が多量に且つ純粋な形態で利用可能になっている状態で、成長し続けている。ペプチド及びタンパク質の経皮放出は主要な問題に尚直面している。多くの場合、皮膚を通るポリペプチドの放出即ち流動の割合は、皮膚への該ポリペプチドの結合のため、所望とされる治療効果を作り出すのには不十分である。加えて、ポリペプチド及びタンパク質は、目標とされる細胞に達する前に、皮膚への穿通中及び穿通後、容易に分解してしまう。同様に、塩のごとき水に可溶性の小さな分子の受動流動は限られてしまう。
【０００３】
薬剤の経皮放出を増加させる１つの方法は、体表面を横切って電流を適用することに、即ち、「エレクトロトランスポート」に依存している。「エレクトロトランスポート」は、一般に、皮膚、粘膜、爪等のごとき体表面を通る利益のある薬剤、例えば、医薬品又は医薬品前駆物質の通過を指している。薬剤の輸送は電気ポテンシャルの適用によって引き起こされ、又は、高められ、その結果、電流の適用となり、それにより、薬剤を放出し、又は、該薬剤の放出を高める。体表面を通る薬剤のエレクトロトランスポートは様々な態様で達成することができる。１つの広く用いられているエレクトロトランスポート方法、即ち、イオントフォレーゼには、充電されたイオンの電気的に引き起こされる輸送が伴う。エレクトロトランスポート方法の別の形式である電気浸透には、電界の影響の下で薬剤を備えた溶媒の膜を通しての移動が伴う。エレクトロトランスポートの尚別の形式であるエレクトロポレーション（ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ）には、膜に高電圧電気パルスを適用することにより形成される気孔を通る薬剤の通過が伴う。多くの場合、これらの方法の１つ以上が異なる範囲で同時に生じてもかまわない。一般に、エレクトロトランスポート放出は薬剤の放出を増加させ、特に、受動又は非電気的に援助された経皮放出に相対して、大きな分子重量の種（例えば、ポリペプチド）の放出割合を増加している。しかし、経皮放出中の経皮放出割合の更なる増加及びポリペプチドの分解の減少は大いに望ましい。
【０００４】
薬剤経皮放出割合を増加させる１つの方法には益する薬剤で皮膚を前処理することが、又は、該益する薬剤で皮膚透過エンハンサーを交互に共に放出することが伴う。用語「透過エンハンサー」は、薬剤が放出される体表面に適用される際、それの経皮流動を高める物質を述べるべくここでは広く用いられている。該機構には体表面の透過性の増加、輸送中の薬剤の分解の減少（言い換えれば、皮膚酵素による分解の減少）、又は、エレクトロトランスポートの放出／サンプリングの場合、薬剤の通過に対する体表面の電気抵抗の減少、又は、体表面を介しての親水通路の創作が伴うかも知れない。
【０００５】
経皮医薬品の放出前に、皮膚を機械的に孔あけすることにより、経皮流動を高める多くの試みが存在している。例えば、グロス（Ｇｒｏｓｓ）その他に発行された米国特許第５，２７９，５４４号、リー（Ｌｅｅ）その他に発行された米国特許第５，２５０，０２３号及びガーステル（Ｇｅｒｓｔｅｌ）その他に発行された米国特許第３，９６４，４８２号及び１９９６年６月１３日発行のＷＯ９６／１７６４８を参照されたい。ガーステル及びＷＯ９６／１７６４８は他の形状のものを用いて皮膚の外層に穿孔することを開示しているけれども、一般に、これらの装置は筒状又は円筒状の構造体を利用している。これらの装置の各々は、製造への挑戦、皮膚の容易な穿通に対する抵抗及び／又は皮膚の所望とされない炎症を与えている。
【特許文献１】米国特許第５，２７９，５４４号
【特許文献２】米国特許第５，２５０，０２３号
【特許文献３】米国特許第３，９６４，４８２号
【特許文献４】ＷＯ９６／１７６４８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
述べたごとく、経皮流動を高めるために様々な化学薬品及び機械的手段が調査されてきた。しかしながら、低価格で、且つ、大量生産性で再現可能に（言い換えれば、装置毎にそれ相当のバラツキなく）製造でき、非常にわずかな挿入力で皮膚を穿通する経皮流動を増加させるのに適した経皮薬剤放出又はサンプリング装置を提供する必要性は尚存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、皮膚を容易に穿通することができ、且つ、経皮流動を増加させるのに適した再現可能で、大量生産性で、低価格の経皮薬剤放出又はサンプリング装置を提供する。本発明は、比較的徐々に角度の付された第２のセグメントへ遷移する比較的鋭い角度の付された第１のセグメントを備えた前縁を有する皮膚を穿孔するための複数個のマイクロブレードを有している。特定のマイクロブレードの幾何学的形状により、使用者の必要とされる少ない「押し下げ」（言い換えれば、穿通及び挿入）力で皮膚のよりよい穿通が可能となる。第１のセグメントは、マイクロブレードの長さに沿って延在している軸線に関して比較的わずかな角度を形成していて、皮膚を容易に穿孔する非常に尖った区分をブレードに提供している。次いで、前縁は、第１のセグメントよりも軸線に関して大きな角度を形成する第２のセグメントに遷移する。第２のセグメントはブレード全体に強度を与えて、第１のセグメントに沿う部分に比較してその部分に沿う幅広いブレードによる曲げを阻止する。大きな幅の故に、第２のセグメントも皮膚により長いスリットを形成し、もって、薬剤を放出又は回収することができる経皮通路の寸法を増加させる。より鋭いブレードの尖端及び比較的より強いブレードのベースは、共に、マイクロブレードの穿通特性全体を改良し、それにより、所望とされる穿通品質を達成するのに必要とされる押し下げ力を低減させる。
【０００８】
代表的には、該ブレードは約０．５ｍｍよりも短い長さと、わずかに小さい厚さ及び幅を有している。それらの小さな寸法にも係わらず、マイクロブレードは極めて再生可能な寸法及び形状で作ることができ、それにより、皮膚に孔をあけるマイクロブレードにより形成されるマイクロスリットも非常に再生可能な寸法及び深さを有している。マイクロブレードは小さな厚み（言い換えれば、ブレードの幅及び長さに相対して小さい）を有しているので、該マイクロブレードは、所与の断面に対して、円形断面を有している皮膚穿孔用マイクロニードルよりも少ない組織損傷を作り出す。本発明の装置は体表面の角質層に穿孔して通路を形成し、その通路を介して、物質（例えば、医薬品）を導入（言い換えれば、放出）することができ、又は、その通路を介して、物質（例えば、体電界液）を回収することができる（言い換えれば、サンプリングすることができる）。
【０００９】
本発明の一局面においては、装置は、それを通る複数個の開口部を有するシートを有しており、複数個のマイクロブレードはそれと一体で且つそれから下方に延在しており、前記マイクロブレードの少なくとも一部分は第１の角度の付されたセグメントと該第１の角度の付されたセグメントに隣接する第２の角度の付されたセグメントとを備えた前縁を有しており、前記第１の角度の付されたセグメントは前記マイクロブレードに遠位的に置かれているとともに該マイクロブレードの長さに沿う軸線に相対して第１の角度を有しており、前記第２の角度を付されたセグメントは前記軸線に対して前記第１の角度よりも大きな角度を有している。
【００１０】
本発明の装置は、医薬品の放出、体検体又は医薬品サンプリング又はそれらの双方に関連して用いることができる。本発明と一緒に用いるための放出装置は、と言ってもそれらに限定されるわけではないが、エレクトロトランスポート装置、受動装置、浸透装置及び圧力被動式装置を含んでいる。本発明と一緒に用いるためのサンプリング装置は、と言ってもそれに限定されるわけではないが、グリクフェルド（Ｇｌｉｋｆｅｌｄ）その他の米国特許第５，２７９，５４３号及びガイ（Ｇｕｙ）その他の米国特許第５，３６２，３０７号に開示されているごとき「リバース」エレクトロトランスポート装置、ショエンドルフェル（Ｓｃｈｏｅｎｄｏｒｆｅｒ）の米国特許第５，４３８，９８４号に開示されているごとき受動拡散装置、エケンホフ（Ｅｃｋｅｎｈｏｆｆ）その他の米国特許第４，７５６，３１４号に開示されているごとき浸透装置、及び、負圧で駆動される装置を含んでいる。
【実施例】
【００１１】
さて、図面を詳細に参照して、本発明の皮膚穿孔用部材２の一実施例が図１に概ね示されている。部材２は、薬剤の経皮投与又は薬剤のサンプリングに関連して用いられている。用語「物質」、「薬剤」及び「医薬品」はここでは交換可能に用いられており、また、人間及び霊長目、鳥類、価値ある家財、スポーツ又は家畜を含む哺乳動物の局限化された即ち系統的な効果を作り出すための、又は、二十日鼠、鼠、テンジクネズミ等のごとき実験室動物に役立つ生理的又は薬理学的に活性の物質を広く含んでいる。これらの用語は、皮膚を介してサンプルとして取ることができるグルコース、体電界液、アルコール、合法の物質、薬剤、違法な医薬品等のごとき物質も含んでいる。医薬品の穿通に対する抵抗のごとき皮膚の重大なバリヤー特性は最外層（言い換えれば、角質層）に存在する。一般に、表皮の内方分割部は、顆粒層、マルピーギ層（ｓｔｒａｔｕｍ  ｍａｌｐｉｇｈｉｉ）、及び、ゲルミナティバム（ｇｅｒｍｉｎａｔｉｖｕｍ）層として通常識別されている３つの層を有している。医薬品が角質層の下に穿通すると、顆粒層、マルピーギ層、ゲルミナティバム層を通る穿通に対する抵抗は実質的に少ない。本発明の装置は、角質層にマイクロスリットを形成するのに用いられ、また、薬剤の改良された経皮放出又はサンプリングのための皮膚における浸透面積を作り出す。
【００１２】
部材２は複数個のマイクロブレード４（言い換えれば、ブレードアレー）を有しており、該複数個のマイクロブレード４はシート又は板６の一面から下方に延在している（図１参照。その図１において、部材２の一部分は逆にされた位置にあってマイクロブレードを示している）。マイクロブレード４は、装置に圧力が適用される際、表皮の角質層を穿通するよう寸法決めされ、且つ、形状決めされている。マイクロブレードは体表面にマイクロスリットを形成して、該体表面を通る物質の投与又はサンプリングを増進させている。ここで用いられているごとき用語「体表面」は、動物又は人間の皮膚を一般に指している。
【００１３】
一般に、マイクロブレード４は一片のシート材料から形成されており、また、皮膚の角質層に孔あけをするのに充分な形状及び長さのものである。一実施例において、マイクロブレード４及びシート６は本質的に不透過性のものであり、又は、薬剤の通過に対して不透過性である。シート６はマイクロブレード４間に開口部８を形成していてそれを通る薬剤の移動を高めている。治療薬剤（例えば、医薬品）放出の場合、医薬品は開口部８を通して医薬品含有溜め（図２には示されていない）から放出され、また、角質層を介して切断するマイクロブレード４により形成されているマイクロスリットを通過し、該マイクロブレードの外面に移動し、また、角質層を通って移動して局部的又は全身的治療を達成する。薬剤（例えば、体検体（ａｎａｌｙｔｅ））サンプリングの場合、検体は、マイクロブレード４により切断された角質層のマイクロスリットを通って体から移動する。
【００１４】
一実施例において、開口部８は、ブレードが外方に垂れ下がる位置に転位される前にマイクロブレードの各々によって占められるシート６の一部分に対応している。開口部８当たりのマイクロブレード４の数はいずれの数でもあり得るが、しかしながら、好ましくは、開口部当たり１ブレードと約３０ブレードとの間である。更に、装置当たりの開口部の数、及び、装置当たりのブレードの数は無関係である。装置はたった１つの開口部と１つのマイクロブレードとを有していてもよい。薬剤は、開口部８を覆う薬剤放出割合制御材料（図示せず）を介して溜めから制御された放出割合で投与することができる。
【００１５】
図１に最も良く示されているごとく、マイクロブレード４は、ブレードのベース近くの、言い換えれば、ブレードがシート６に取り付けられている点近くの幅よりもかなり小さい厚みを有している。このブレードの幾何学的形状により、最小のブレード穿通面積で最大の医薬品浸透面積が、従って、より少ない組織損傷が得られる。医薬品浸透面積は、皮膚での医薬品穿通を提供するブレードと接触する皮膚面積である。マイクロブレードは、最小の断面積で最も大きな考えられ得る表面積を備えて形成されていて最も大きな考えられ得る浸透面積を与えるようになっている。薄いマイクロブレードは、この目的で、丸い突起よりもより優れている。何故なら、同じ断面の場合、薄いブレードが円形断面を有している突起（言い換えれば、円筒状に形状決めされた突起）よりもより多くの浸透面積を、また、より少ない組織損傷を作り出すからである。このことは、針及びチューブのごとき従来技術の丸い素子を越える決定的な利点である。薄いマイクロブレードも丸い突起よりも少ない挿入力を必要としている。各ブレードの幅は幅の範囲のいずれでもあり得る。幅はアレーパターンにおいてブレード毎に異なることができる。同様に、幅は、以下により詳細に述べるごとく、ブレードの長さに沿って可変であることができる。好ましくは、ブレードアレーが挿入された後、ブレードと体表面との交点のところでの該ブレードの幅は約１０μｍから約５００μｍの範囲内であり、より好ましくは、約２５μｍから約４００μｍの範囲内であり、より好ましくは、約２５μｍから約３００μｍの範囲内である。
【００１６】
マイクロブレード４は多数のセグメントを有する傾斜の付された（言い換えれば、角度の付された）前縁６４を備えていて、該ブレードを皮膚組織に押し入れるのに必要とされる挿入力を低減させている。ブレード挿入力が低減されるため、より薄い、且つ、より可撓性のシート６を用いることも可能であり、より薄い、且つ、より可撓性のシート６は、（例えば、３０分よりも長い）延長された時間皮膚上で着用するようにされている装置において有利である。図１〜図５及び図７において、前縁６４は２つのセグメントを有しており、該２つのセグメントの各々は異なるリーディング角を有している。第１のセグメント１１は最も遠位のセグメントである。第１のセグメント１１に隣接しているのは第２のセグメント１３である。軸線即ち基準線１５に相対する第１のセグメントの角度はαとして示されている。第２のセグメントの角度はβとして示されている。多数のセグメント化された傾斜の付された前縁は、皮膚組織内の金属の量を低減させつつブレード４の全幅に等しい皮膚組織を通して切断部を作り出している。言い換えれば、平坦な前縁（言い換えれば、αが９０゜である）は、傾斜の付された前縁を有しているブレードによって作り出されるよりも、皮膚組織中に多量のブレード材料を備えたブレードを作り出す。各セグメント１１の角度αは、約１゜から約２５゜間のいかなる角度でもあり得、好ましくは、約１５゜であり得る。次いで、第１のセグメント１１は、約２６゜から約８０゜間の角度β、好ましくは、約３０゜から約４５゜間の角度β、より好ましくは、３５゜の角度βを有する第２のセグメント１３に遷移する。
【００１７】
図４、図６及び図７に示された実施例のマイクロブレード４は皮膚の簡単な穿通のために鋭い遠位尖端１９を有している。図１〜図３及び図５に示されているマイクロブレード４の実施例は平坦にされた最遠位尖端１７を有しており、該平坦にされた最遠位尖端１７は製作し易く、また、皮膚に挿入する際、より尖った尖端１９よりも曲げに対するより大きな抵抗を有している。
【００１８】
図１〜図４及び図６の実施例はマイクロブレード４に１つの角度の付された前縁６４を有しており、それに対し、図５及び図７の実施例は２つの角度の付された前縁６４を有しており、該２つの角度の付された前縁６４はほぼ中心線１５上で始まっているとともに該中心線の各側でそれから外方に延在している。図７に示されるごとく、角度の付された前縁は中心線のまわりで対称である必要はない。第１のセグメント１１’はセグメント１１と等しくなく、また、第２のセグメント１３’はセグメント１３と等しくない。
【００１９】
先に述べた実施例のいずれのものの多数にセグメント化された前縁６４は任意の数のセグメントを有することができる。例えば、図６の実施例は第３のセグメント２１を有している。該第３のセグメント２１の角度はγとして示されている。第２のセグメント１３は第３のセグメント２１に遷移しており、該第３のセグメント２１は基準線１５に相対して角度βよりも大きな角度γを有している。好ましくは、角度γは約３５゜と約８０゜との間であり、より好ましくは、約４５゜である。図６から理解され得る通り、第１のセグメントからマイクロブレードに沿って近位的に前進するその後の角度の付されたセグメントの各々が、基準線１５に相対して、先の角度の付されたセグメントの角度よりも大きな角度を有している複数個の隣接した角度の付されたセグメントは、形状が円弧状に見える（言い換えれば、湾曲したように見える）前縁を作り出す。一実施例では、前縁はブレードの幅全体を横切って湾曲されているように見える。
【００２０】
マイクロブレード４はフォトエッチング法を用いて形成されている。該フォトエッチング法により、マイクロブレード４は極めて小さな（言い換えれば、ミクロンの１０の位の）規模で再現可能に形成されるのが可能になっている。この方法によっても、マイクロブレード４は、皮膚を穿通するのにより低い力を必要とする形状に形成されるのが可能になっている。マイクロブレード４のいくつかは部材２及びそれに取り付けられたいかなる対応する装置も、圧力が適用された後皮膚に取り付けられた状態に留まるように、ある態様をなしてさかとげ５０（図１及び図２）を備えている。取り付けの程度及びさかとげ５０の数及び寸法は、身に付ける人の通常の活動中、放出又はサンプリング装置を保持するようになっているが、取り外しの際、痛みを生じさせないようになっている。マイクロブレードが使用のために皮膚組織内に押し入れられる際、各マイクロブレード４の前縁６４は該皮膚組織を切断し且つ該皮膚組織を押し退ける。マイクロブレードが皮膚内で休止状態になった後、弾性の性質により皮膚は少なくとも部分的にマイクロブレード４の縁部のまわりで一体となって戻り、このようにして、さかとげ５０を有している各マイクロブレード上の表面６６は皮膚組織に係合し、そして、装置を皮膚内に係留する。マイクロブレードが延長された時間の間（例えば、２４時間）皮膚内にそのままにして置かれたら、皮膚組織は、さかとげ５０の表面６６の後方の区域で一体に直り始め、かくて、装置の係留を改良している。ブレード当たりたった１つのさかとげが図に示されているが、各ブレードがそれから延在する複数個のさかとげを有することができることは本発明の範囲内である。角質層に孔をあけるための複数個のマイクロブレード４は部材２の一フェース面４８にいずれかの所定の構成をなして、例えば、所望の数を有する離隔した列のブレード群がごとく、又は、個々のブレードが互いに離隔された関係をなして存在している。各ブレードは、曲がることなく角質層の穿通を容易ならしめる厚さ及び幅を有している。図１の実施例では、シート６の各開口部８の周囲に沿って６個のブレード４が存在する。好ましくは、各ブレードの幅は約１３５μｍと約３００μｍとの間であり、また、長さは約６００μｍである。ブレードの必要とされる長さは穿通されるべき体表面のバラツキを受け、また、角質層の自然の厚さに対応しており、本発明の原理特徴のうちの１つの場合、該ブレードの必要とされる長さは、ブレードが角質層を表皮まで穿通させるようになっている。通常、ブレードは長さが約２５μｍから約７００μｍであり、多くの応用例の場合、長さは約５０μｍから約６００μｍの間である。例として、図３のマイクロブレード４は幅２５４μｍで、また、長さが５０８μｍであり、寸法Ｃは１２７μｍで、寸法Ｄは８９μｍである。図４のマイクロブレード４は幅２５４μｍで、また、長さが６１０μｍであり、寸法Ｃは１２７μｍで、寸法Ｄは１７８μｍである。マイクロブレードの鋭い遠位セグメントは、角度βで幅広くなっているので、ブレードの残部によって支持されているとともに、比較的大きなベース幅を提供しており、該比較的大きなベース幅は必要とされる構造完全性即ち構造一体性を提���して、皮膚への挿入時、及び、皮膚への穿通時、ブレードのたわみを阻止している。
【００２１】
本発明のブレードアレー装置のいずれのもののパターンはフォトエッチング法で作り出されている。例えば、１９９７年１２月２４日発行のＷＯ９７／４８４４０が参照されても良い。それの開示された方法のいずれのものも、本発明の部材２を作り出すのに用いることができる。ステンレス鋼又はチタンのごとき金属の薄いシート即ち板６はブレード状構造体を含むパターンで写真製版的にエッチングされている。一般に、薄い積層乾燥レジスト又は湿潤レジストが約７μｍから約１００μｍの厚さ、好ましくは、約２５μｍから約５０μｍの厚さのシートに適用されている。レジストは、所望のパターンを有するマスクを用いて接触した状態で露出され、その後に現像される。これらの作業は、プリント基板の製作の場合とほとんど同じやり方で行われる。次いで、シートは酸性溶液を用いてエッチングされる。パターンがシートを介してエッチングされた後、シートは該シートの開口部８に対応する複数個の開口部を有するダイス上に置かれる。シート及びダイスの開口部に対応する複数個の突起を有しているポンチは、最初、シート及びダイスよりも上に置かれている。初期段階で、ブレード４はシート６の残部と同じ平面内にある。次いで、ポンチに備えられている突起は開口部に押し入れられ、かくして、シートの平面に対してある角度をなして（例えば、実質的に垂直であるように）下方にブレード４を曲げる。仕上げられた構造体は、部材２が皮膚に適用される際、物質を通過させるための隣接した開口部８をブレード４に提供する。矩形開口部８が図に示されているが、本発明は、四角、三角、円形及び楕円形を含む、と言ってもそれらに限定されるわけではないが、いかなる形状の開口部の使用を含むものである。ブレード４は、シート６の両側上のレジストでパターン化することができ、その後、両側から同時にエッチングされることができて所与のシート厚みに対して最大のパターン分解を達成するとともに、在来のスタンプ法及びポンチ法では達成することができないナイフ状のエッジを作り出す。又は、ブレード４は片側からのみパターン化することができ、また、エッチングすることができる。
【００２２】
二面エッチング法の別の実施例においては、本発明の実施例のいかなるもののブレードアレーパターンはシート６の頂面にエッチングされている。開口部８の各々によって境界が付けられた（例えば、矩形の）区域に相当する第２のパターンは底面４８にエッチングされていてブレードアレーパターンにおけるブレードの各々が周囲のシート６よりも薄くなっている。その結果、シート６は強いベースを形成し、また、パンチがブレード４を下方に変形させると、ブレードの各々は可塑的に変形して、より真っ直ぐで且つシートに、より真に直角なブレードを作り出すようになっている。
【００２３】
エッチング法の一実施例においては、ドライレジスト（例えば、カリフォルニア州、タスティン（Ｔｕｓｔｉｎ，ＣＡ）在住のダイナケム（Ｄｙｎａｃｈｅｍ）から入手可能な「ダイナケムＦＬ」）を１２．５μｍの厚みでシートの片側又は両側に塗布し、そして、標準の態様で露出させる。次いで、適宜のスプレーエッチャー（例えば、カリフォルニア州、アナハイム（Ａｎａｈｅｉｍ、ＣＡ）在住のウェスタンテクアソシエーション（Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｔｅｃｈ．Ａｓｓｏｃ．）から入手可能な「ダイナミルＶＲＰ１０／ＮＭ（Ｄｙｎａｍｉｌ  ＶＲＰ  １０／ＮＭ）」）を用いて塩化第二鉄及び塩酸の混合体を５２゜（１２５゜Ｆ）で２分間レジスト及びシートにスプレーする。標準苛性ストリッパーを用いてレジストを取り除く。
【００２４】
エッチング法の別の実施例においては、湿潤レジスト（例えば、マサチューセッツ州マールボロ（Ｍａｒｌｂｏｒｏｕｓｈ，ＭＡ）在住のシップレイコーポレーション（Ｓｈｉｐｌｅｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から入手可能な「シップレイ１１１Ｓ（Ｓｈｉｐｌｅｙ  １１１Ｓ）」をシートの片側又は両側に約２０゜（７０゜Ｆ）で７．５μｍの厚みに塗布し、そして、標準の態様で露出させる。次いで、適宜のエッチ液（例えば、塩化第二鉄）をレジスト及びシートに４９゜（１２０゜Ｆ）でスプレーする。標準苛性ストリッパを用いてレジストを取り除く。
【００２５】
一般に、ブレード４は、孔があけられた後、シート６の表面４８に対して約９０゜の角度をなしているが、それらブレード４は、角質層の穿通を容易ならしめ且つ該角質層への取付を容易ならしめる垂直の位置から前方に又は後方に任意の角度で配置することができる。一実施例において、ブレードは全て約１゜と約８９゜との間の角度、好ましくは、約１０゜から約６０゜、より好ましくは、約２０゜から４５゜の角度で整合されていて装置が皮膚に沿って且つ該皮膚内に摺動されるのを容易にしている。角度の付されたブレードは２つの主な利点を有している。即ち、第１に、ブレードの穿通は、皮膚の弾性によって強く抵抗されるごときものでない。何故なら、ブレードは、皮膚を垂直に押圧するのとは違って皮膚に概ね平行に滑り入るからである。第２に、角度の付されたブレードは、皮膚のいずれかの運動がブレードを取り外しそうもないので、該皮膚に装置を係留するよう作用する。加えて、さかとげ、開口部等のごとき他の係留用素子を、角度の付されたブレードと一緒に用いて装置の係留を更に高めることができる。
【００２６】
シート及びブレードは、ガラス、セラミックス、剛体ポリマー、金属及び金属合金のごときブレードを作るのに充分な強度と製造可能性とを有している材料から作ることができる。金属及び金属合金の例は、といってもこれらに限定されるわけではないが、ステンレス鋼、鉄、鋼、スズ、亜鉛、銅、プラチナ、アルミニウム、ゲルマニウム、ニッケル、ジルコニウム、チタン、及び、ニッケル、モリブデン、クロムからなるチタン合金、ニッケル、金、ロジウム、イリジウム、チタン、プラチナ等でメッキされた金属を含んでいる。ガラスの例は、ニューヨーク州コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）のコーニングから入手可能な「フォトセラム（ＰＨＯＴＯＣＥＲＡＭ）」のごとき結晶化ガラスを含んでいる。ポリマーの例は、といってもこれらに限定されるわけではないが、ポリスチレン、ポリメチル・メタクリレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、「ベークライト」、セルロースアセテート、エチルセルロース、スチレン／アクリロニトリル共重合体、スチレン／ブタジエン共重合体、アクリロニトリル／ブタジエン／スチレン（ＡＢＳ）共重合体、ポリビニルクロライド、及び、ポリアクリレート及びポリメタクリレートを含むアクリル酸ポリマーを含んでいる。
【００２７】
本発明のマイクロブレードは、皮膚の表面に細長い、薄いマイクロカット（言い換えれば、スリット）を作っている。何故なら、ブレードが（それらの幅及び長さに相対して）わずかな厚みを有していて、その結果として、皮膚中にあるブレードの部分に対して最小のブレード断面積となるからである。マイクロブレード４の幾何学的形状は、結果として皮膚中に最大のブレード表面積を備えると共に皮膚中に最小のブレード容積となる。本発明の利点は、といってもこれらに限定されるわけではないが、（１）前縁の極めて鋭い第１のセグメントにより、皮膚の穿通が容易になること、（２）薄いブレード幾何学的形状により、ブレードの所与の断面に対し最大の医薬品浸透面積が作り出されること、（３）皮膚中のブレード材料の量が、従って、容積負荷が最小化されるが故に、最小の組織損傷が生じること、（４）傾斜の付された前縁（又は、等価の尖った形状）により、大きな浸透面積を維持しつつ容積負荷又は組織損傷の量が更に最小化されること、（５）所与の容積負荷の場合、表面積が大きくなればなる程、皮膚における摩擦保持力は大きくなること、及び、（６）所与の所望とされる浸透面積に対しては、より少ないブレードの必要性が存在し、それ故、各先端に作用する力は皮膚の穿通をより容易にするべくより高いこと、を含んでいる。
【００２８】
装置２の実施例のいかなるものの開口部及びブレードの数は所望とされる流動レート、サンプルとして取られるべき又は放出されるべき薬剤、用いられる放出又はサンプリング装置（言い換えれば、エレクトロトランスポート、受動、浸透、圧力被動、等）、及び、当業者には自明であろう他のファクターに関して可変である。一般に、単位面積当たりのブレードの数（言い換えれば、ブレード密度）が多くなればなるほど、皮膚を通る薬剤の流動はより分布される。何故なら、皮膚を通るより多くの数の薬剤搬送通路が存在するからである。従って、単位面積当たりのブレードの数が少なくなればなる程、皮膚を通る薬剤の流動はより集中される。何故なら、より少ない数の通路が存在するからである。本発明は、少なくとも約１０ブレード／ｃｍ２で、約１０００ブレード／ｃｍ２よりも低いブレード密度を、好ましくは、少なくとも約６００ブレード／ｃｍ２のブレード密度を、より好ましくは、少なくとも約８００ブレード／ｃｍ２のブレード密度を有している。同様の態様で、薬剤が通過する単位面積当たりの開口部の数は、少なくとも約１０開口部／ｃｍ２で、約１０００開口部／ｃｍ２よりも低い。一実施例では、本発明は、体表面の約０．００５から０．０５ｃｍ２／ｃｍ２の、好ましくは、体表面の約０．０１ｃｍ２／ｃｍ２の浸透面積を作り出している。
【００２９】
本発明の一実施例は、体表面を横切って電流を適用することに、即ち、「エレクトロトランスポート」に依存している。エレクトロトランスポートは、一般に、皮膚、粘膜、爪等のごとき体表面を通る益ある薬剤、例えば、医薬品又は医薬品前駆物質の通過を指している。薬剤の輸送は、電気ポテンシャルの適用により引き起こされ又は高められており、その結果、薬剤を放出し、又は、薬剤の放出を高める電流の適用となり、又は、「逆」のエレクトロトランスポートに対しては、薬剤をサンプルとして取り、又は、該薬剤のサンプリングを高めている。人間の体への、又は、該人間の体からの薬剤のエレクトロトランスポートは様々な態様で達成することができる。一つの幅広く用いられているエレクトロトランスポート方法、即ち、イオントフォレーゼには充電されたイオンの電気的に誘発された輸送が伴う。電気浸透、即ち、充電されていない即ち中性に充電された分子（例えば、グルコースの経皮サンプリング）の経皮輸送に伴うエレクトロトランスポート法の別の形式には、電界の影響の下で、膜を介する薬剤を備えた溶剤の移動が伴う。エレクトロポレーション、即ち、エレクトロトランスポートの尚別の形式には、電気パルス、高電圧パルスを膜に適用することにより形成される気孔を介しての薬剤の通過が伴う。多くの場合、これらの方法のうちの一つ以上は異なる範囲で同時に生じるかも知れない。従って、ここでは、用語「エレクトロトランスポート」には、薬剤が実際に輸送される特殊な機構に関係なく、少なくとも１つの充電された、又は、充電されていない薬剤、又は、それの混合体の電気的に誘発された又は高められた輸送を含むべくそれの最も広い、考えられ得る解釈が与えられている。
【００３０】
当業者には理解される通り、本発明はこれに関してどのようにも限定されていないのであるから、本発明は幅広い様々なエレクトロトランスポートシステムに関連して用いることができる。エレクトロトランスポート医薬品放出システムの例に関しては、シーウエス（Ｔｈｅｅｕｗｅｓ）その他への米国特許第５，１４７，２９６号、シーウエスその他への米国特許第５，０８０，６４６号、シーウエスその他への米国特許第５，１６９，３８２号、及び、ギョリー（Ｇｙｏｒｙ）その他への米国特許第５，１６９，３８３号を参照してもよい。「リバース」エレクトロトランスポート装置の例に関しては、グリクフェルド（Ｇｌｉｋｆｅｌｄ）その他への米国特許第５，２７９，５４３号及びガイ（Ｇｕｙ）その他への米国特許第５，３６２，３０７号を参照してもよい。
【００３１】
一般に、エレクトロトランスポート装置は少なくとも２つの電極を用いており、該少なくとも２つの電極は皮膚、爪、粘膜、又は、他の体表面のある部分に電気接触している。薬剤経皮放出の場合、一般に、二つの電極のうちの一方は「ドナー」又は「活性」の電極のごとく呼ばれており、そして、薬剤が体に放出されるものである。経皮薬剤サンプリングの場合、二つの電極のうちの一方は「受容器」電極と呼ばれ、また、体から回収された後に薬剤（例えば、体検体）がそれの中に集められるものである。代表的には、第２の電極は「カウンター」又は「戻り」電極と名付けられており、また、体を通る電気回路を閉じるよう作用する。例えば、放出されるべき薬剤が陽イオン、言い換えれば、正に充電されたイオンの場合、アノードは活性即ちドナー電極となり、一方、カソードは回路を完成させるよう作用する。又は、薬剤が陰イオンの場合、言い換えれば、負に充電されたイオンの場合、カソードはドナー電極である。サンプルとして取られるべき薬剤が陽イオンの場合、カソードは受容器電極となり、一方、アノードは回路を完成させるよう作用する。サンプルとして取られるべき薬剤が陰イオンである場合、アノードは受容器電極となり、一方、カソードは回路を完成させるよう作用する。サンプルとして取られるべき薬剤が実効電荷を有していない（例えば、グルコースの）場合、その時、アノード又はカソードのいずれか、又は、双方の電極は受容器電極として作用することができる。アノード及びカソードの双方は、陰イオン的及び陽イオン的薬剤の双方が同時に放出される場合、ドナー電極であり得る。一般に、エレクトロトランスポート放出システムは体に放出されるべき薬剤の少なくとも１つの溜め又は源を必要としている。同様に、エレクトロトランスポートサンプリングシステムはサンプルとして取られるべき薬剤を回収するための少なくとも１つの溜めを必要としている。かような溜めの例は、ヤコブソン（Ｊａｃｏｂｓｏｎ）に対する米国特許第４，２５０，８７８号に記載されているごときポーチ又は凹所を、ヤコブソンその他に対する米国特許第４，１４１，３５９号に記載されているごとき多孔性のスポンジ又はパッドを、そして、ウエブスター（Ｗｅｂｓｔｅｒ）に対する米国特許第４，３８３，５２９号に記載されているごとき予め形成されたゲル体を、とりわけ、含んでいる。かような溜めは、例えば、体表面とカソード又はアノードとの間に電気的に接続され、また、それら体表面とカソード又はアノードとの間に位置決めされていて、薬剤放出の場合、１つ又はそれ以上の医薬品の固定された又は再生可能な源を提供する。加えて、代表的には、エレクトロトランスポート放出システムも電力源、例えば、１つ又はそれ以上のバッテリーと、タイミング及び適用された電流の振幅及び／又は振動数を調整するよう設計された電気制御器とを有しており、従って、薬剤の放出／サンプリングの割合及びタイミングを調整している。この動力源構成部品は２つの電極に電気接続されている。任意のエレクトロトランスポート装置構成部品にはカウンター溜め、接着性コーティング、絶縁用分離層、及び、割合制御用膜が含まれている。
【００３２】
図８及び図９は、本発明に関連して用いることができる代表的なエレクトロトランスポート放出／サンプリング装置１０を図示している。装置１０は、上方ハウジング１６と、回路板組立体１８と、下方ハウジング２０と、アノード電極２２と、カソード電極２４と、アノード溜め２６と、カソード溜め２８と、皮膚と両立できる接着剤３０とを有している。上方ハウジング１６は横方向ウィング９を有しており、該横方向ウィング９は患者の皮膚上での保持装置１０を助けている。プリント回路板組立体１８は分離している構成部品４０とバッテリー３２とに結合された集積回路１９を有している。回路板組立体１８は開口部１３ａ及び１３ｂを通っているポスト（図８には示されていない）によりハウジング１６に取り付けられており、該ポストの端部は、回路板組立体１８をハウジング１６に加熱でかしめるために加熱／溶融される。下方ハウジング２０は接着層３０により上方ハウジング１６に取り付けられており、該接着層３０の上面３４は、ウィング９の底面を含む上方ハウジング１６及び下方ハウジング２０の双方に接着されている。回路板組立体１８の下側に（部分的に）示されているのはボタンセルバッテリー３２である。他の形式のバッテリーも、必要に応じてパワー装置１０に用いることができる。
【００３３】
一般に、装置１０は、バッテリー３２と、電子回路１９、４０と、電極２２、２４と、医薬品／受容器溜め２６と、カウンター溜め２８と、部材２とからなり、それらの全ては自蔵式ユニットに集積されている。回路板組立体１８の出力（図８には示されていない）は、導電接着性ストリップ４２、４２’により、下方ハウジング２０に形成されたくぼみ２５、２５’の開口部２３、２３’を介して電極２４及び２２に電気接触している。翻って、電極２２及び２４は、医薬品溜め２６及び２８の頂部側４４’、４４に直接機械的に且つ電気的に接触している。医薬品溜め２８の底部側４６は接着層３０の開口部２９を介して患者の皮膚に接触している（図９）。医薬品溜め２６の底部側４６’は部材２の複数個の開口部８を介して患者の皮膚に接触している。好ましくは、溜め２６の製剤形態は粘性のあるゲルであり、該粘性のあるゲルは、ブレードが角質層を穿通した際、該溜め２６が皮膚に直接接触するように開口部８を充填している。溜めと皮膚との間の接触により、それに沿って輸送されるべき薬剤のための通路が提供される。溜め２６が、最初、皮膚に直接接触していない場合、代表的には、汗は制限された区域内に溜まり、溜め２６と皮膚との間に薬剤輸送用の通路を提供する。
【００３４】
任意には、装置１０は、患者がエレクトロトランスポートにより医薬品の服用量を自己管理するのを、即ち、体の電界液を自分でサンプルとして取ることを可能にする特徴を有している。プッシュボタンスイッチ１２を押すと、回路板組立体１８の電子回路は、所定の長さの放出期間にわたり、所定のＤＣ電流を電極／溜め２２、２６及び２４、２８に放出する。プッシュボタンスイッチ１２は、在来の通り、装置１０の頂部側に置かれており、また、衣類を介して容易に作動される。好ましくは、短い時間間隔内に、例えば、３秒以内にプッシュボタンスイッチ１２を二重に押すことは、装置を作動させるのに用いられ、それにより、装置１０の不注意な作動の可能性を最小化している。好ましくは、例えば、「ビーパー（ｂｅｅｐｅｒ）」からの音声音信号及び／又はリット（ｌｉｔ）となるＬＥＤ１４により、作動のオンセットの目視的及び／又は可聴音的確認をユーザーに装置は伝送する。薬剤は患者の皮膚、例えば、腕上の皮膚を通して、所定の放出期間にわたり、エレクトロトランスポートにより放出され／サンプルとして取られる。好ましくは、アノード電極２２は銀でなり、好ましくは、カソード電極２４は塩化銀でなっている。好ましくは、溜め２６、２８の双方は高分子ゲル材料でなっている。電極２２、２４及び溜め２６、２８は下方ハウジング２０により保持されている。
【００３５】
治療薬剤（言い換えれば、医薬品）放出の場合、液体医薬品溶液又は縣濁液溜め２６及び２８のうちの少なくとも一つに含まれている。ほぼ１×１０−４Ｍから１．０Ｍ又はそれ以上の範囲の医薬品濃度を用いることができ、該範囲の下方部分の医薬品濃度が好ましい。
【００３６】
プッシュボタンスイッチ１２、回路板組立体１８上の電子回路、及び、バッテリー３２は上方ハウジング１６と下方ハウジング２０との間に接着的に「密封」されている。好ましくは、上方ハウジング１６はゴム、又は、別のエラストマー材料、例えば、射出成形可能なエチレン酢酸ビニルで構成されている。好ましくは、下方ハウジング２０は、容易に成形され得てくぼみ２５、２５’を形成するとともに容易に切断されて開口部２３、２３’を成形することができるプラスチック又はエラストマーシート材料（例えば、ポリエチレン）でなっている。好ましくは、組み立てられた装置１０は水に対して耐性があり（言い換えれば、防しぶき性）であり、また、最も好ましくは、防水性である。システムは、体に容易に適合する薄い形状を有しており、それにより、着用現場での、及び該着用現場のまわりでの移動の自由を可能にしている。溜め２６及び２８は、装置１０の皮膚接触側に置かれており、また、充分に分離されていて、通常の取扱い及び使用中、偶然の電気ショートを阻止している。
【００３７】
装置１０は、（上方接着側３４及び体接触接着側３６を有している）接着層３０により患者の体表面（例えば、皮膚）に接着されている。接着側３６は、部材２及び溜め２８が置かれているところを除いて、装置１０の下側全体を覆っている。接着側３６は、通常の使用者の活動中、装置１０が体上の所定の場所に維持され、尚且つ、所定（例えば、２４時間）の着用期間後、合理的な取り外しを許すのを確実にする接着特性を有している。上方接着側３４は下方ハウジング２０に接着しているとともに、電極及び溜めをハウジング凹み２５、２５’内に保持し、且つ、部材２を下方ハウジング２０に、また、該下方ハウジング２０を上方ハウジング１６に保持している。
【００３８】
医薬品放出即ちサンプリング装置の一実施例においては、使用されていない時、装置の完全性を維持するための剥離ライナー（図示せず）が装置１０には存在している。使用時、剥離ライナーは、装置が皮膚に施される前に、該装置から剥される。
【００３９】
本発明の別の実施例では、受動経皮放出又はサンプリング装置が部材２とともに用いられている。一実施例において、受動経皮放出装置は薬剤を含んでいる溜めを有している。好ましくは、該溜めはそれに分散された薬剤を含んでいるマトリックスの形をしている。溜めは、好ましくは、薬剤に対して不透過性である裏当て層と割合制御用膜との間にサンドイッチ状態にされている。溜めは、それの形状を維持するのに充分に粘性のあるゴムのようなポリマーのごとき材料で形成されている。水性ゲルのごときより低い粘性材料を溜めに用いた場合、裏当て層及び割合制御用膜はそれらの周囲のまわりで一体にシールされて漏れを防止する。サンプリング形態では、溜めは、最初、薬剤を含んでいない。膜の下に置かれているのはマイクロブレードアレー部材２である。装置は、部材２の周部のまわりの接触接着層により体表面に接着されている。任意には、接着層は薬剤を含んでいてもよい。剥すことのできる剥離ライナー（図示せず）は、通常、接着層の露出された表面に沿って備えられており、また、装置を体表面に適用前に、取り外される。
【００４０】
又は、本発明の別の実施例に従った経皮治療装置を、可撓性接着上敷きにより体表面に取り付けることができる。この実施例において、装置は、好ましくは、内部に分散された薬剤を含んでいるマトリックスの形態をしている（放出形態のための）薬剤含有溜めでなっている。サンプリング形態では、最初、溜めは薬剤を含有していない。不透過性の裏当て層が溜めの一面に隣接して備えられている。接着上敷きは装置を体表面に維持している。接着上敷きは、装置の残りの素子と一体に作ることができ、又は、それらと別々に備えることができるようになっている。ある種の製剤形態の場合、接着上敷きは、前に述べた接触接着剤に対して好ましいかもしれない。これは、例えば、薬剤溜めが、接触接着層の接着特性に逆に影響を及ぼす（例えば、油性の表面活性剤透過エンハンサーのごとき）材料を含んでいる場合本当である。好ましくは、不透過性裏当て層は溜めよりもわずかに大きく、また、このようにして、該溜め内の薬剤が上敷きの接着剤と逆に作用するのを阻止している。任意には、割合制御用膜（図示せず）を溜めの皮膚／粘膜側に備えることができる。剥すことのできる剥離ライナー（図示せず）も、通常、該装置に備えられており、また、該装置を体表面に適用直前に取り外される。
【００４１】
受動経皮装置のための製剤形態は水性又は非水性をベースにしたものであってよい。製剤形態は、必要な流動で医薬品を放出するよう設計されている。代表的には、水性製剤形態はゲル化剤としてヒドロキシエチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｓｏｓｅ）又はヒドロキシプロピルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）のごとき親水ポリマーの約１から２重量パーセントと水とを有している。代表的な非水性ゲルはシリコン流体又は鉱油（石油）でなっている。鉱油の石油をベースにしたゲルも、代表的には、コロイドシリコン二酸化物のごときゲル化剤の１から２重量％を含んでいる。
【００４２】
溜めマトリックスは放出される薬剤、何らかの付形剤（例えば、流動エンハンサー、炎症阻止薬剤）及び／又は何らかの担体と両立できるべきである。水性をベースにしたシステムを用いる場合、好ましくは、溜めマトリックスは、例えば、ヒドロゲルのごとき親水ポリマーである。非水性をベースにしたシステムを用いる場合、好ましくは、溜めマトリックスは、疎水ポリマーでなっている。適宜のポリマーマトリックスは、医薬品経皮放出業界ではよく知られている。
【００４３】
薬剤が放出され又はサンプルとして取られる好適形態は、一般に、用いられるべき放出又はサンプリングステムの、又は、その逆の形式を決定する。即ち、エレクトロトランスポートにより薬剤を放出し、又は、サンプルとして取る電気的に動力の付されたシステム又は拡散によって薬剤を放出し、又は、サンプルとして取る「受動」システムの選定は、薬剤の形態によって概ね決定される。例えば、受動放出システムでもってした場合、好ましくは、水可溶性塩の形をしたものよりもむしろ自由なベースの又は酸性形態のいずれかをなして薬剤が放出されることが一般に認められている。他方、エレクトロトランスポート放出装置でもってした場合、認められていることだが、好ましくは、医薬品はイオン化され、また、医薬品塩は水に可溶性であるべきである。穿孔された皮膚の場合には、角質層に穿孔するマイクロブレードにより作り出されるマイクロスリットを介してのかなりの受動流動が存在する。溶剤により担持される接続流れにより医薬品を送出し、又は、サンプルとして取る浸透及び圧力被動システムに対しては、好ましくは、医薬品は担持溶剤の充分な可溶性を有している。当業者には理解される通り、本発明は、これに関して特定の装置に制限されるわけではないが、幅広い様々な浸透放出又はサンプリングシステムに関連して用いることができる。浸透装置は、例えば、エッケンホフ（Ｅｃｋｅｎｈｏｆｆ）に対する米国特許第４，３４０，４８０号、シイーウェス（Ｔｈｅｅｕｗｅｓ）その他に対する米国特許第４，６５５，７６６号、及び、エッケンホフに対する米国特許第４，７５３，６５１号に開示されている。
【００４４】
この発明は、皮膚を含む体表面及び膜を通して通常放出される広いクラスの医薬品のいずれにおける医薬品の放出に関連しての有用性を有している。一般に、このことは、主要な治療区域の全てにおける医薬品を含んでいる。
【００４５】
本発明は、皮膚のごとき体表面を通してのペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ヌクレオチド医薬品、及び、他のかような種の放出に特定の有用性を有している。代表的には、これらの物質は少なくとも約３００ダルトンの分子重量を有しており、より代表的には、少なくとも約３００から約４０，０００ダルトンの分子重量を有している。この寸法範囲におけるペプチド及びタンパク質の特定の例は、限定するものではないが、ＬＨＲＨ、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ゴナドレリン、ナファレリン（ｎａｐｈａｒｅｌｉｎ）及びルプロライド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）のごときＬＨＲＨアナログ、ＧＨＲＨ、ＧＨＲＦ、インシュリン、インサルトロピン（ｉｎｓｕｌｔｒｏｐｉｎ）、カルシトニン、オクトレオタイド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、エンドルフィン、ＴＲＨ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［（ｓ）−４−オクソ−２−アゼチディニル］カーボニル］−Ｌ−ヒステデル−Ｌ−プロリンアミド（Ｎ−［［（ｓ）−４−ｏｘｏ−２−ａｚｅｔｉｄｉｎｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ］−Ｌ−ｈｉｓｔｉｄｙｌ−Ｌ−ｐｒｏｌｉｎａｍｉｄｅ））、リプレシン（ｌｉｐｒｅｃｉｎ）、脳下垂体ホルモン（例えば、ＨＧＨ、ＨＭＧ、デスモプレシンアセタート等）、卵胞ルテオイド（ｆｏｌｌｉｃｌｅ  ｌｕｔｅｏｉｄｓ）、ａＡＮＦ、グロースファクターリリースファクター（ＧＦＲＦ）、ｂＭＳＨ、ＧＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板誘発グロースファクター、アスパラギナーゼ、硫酸塩ブレオマイシン、キモパパイン（ｃｈｙｍｏｐａｐａｉｎ）、コレシストキニン、絨毛性性線刺激ホルモン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、エリスロポイエチン、エポプロステノール（ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）（血小板凝集抑制剤）、グルカゴン、ＨＣＧ、ヒルログ（ｈｉｒｕｌｏｇ）、ヒアルロニダーゼ、インターフェロン、インターロイキン、メノトロピン（ｍｅｎｏｔｒｏｐｉｎｓ）（ウロフォリトロピン（ｕｒｏｆｏｌｌｉｔｒｏｐｉｎ）（ＦＨＳ）及びＬＨ）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲン活性化剤、ウロキナーゼ、バソプレシン、デスモプレシン、ＡＣＴＨアナログ、ＡＮＰ、ＡＮＰ間隙抑制剤、アンギオテンシンＩＩ拮抗筋、抗利尿ホルモンアゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔ）、ブラジキニン拮抗筋、セレダーセ（ｃｅｒｅｄａｓｅ）、ＣＳＩ’ｓ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンケファリン、ＦＡＢ断片部、ＩｇＥペプチドサプレッサ、ＩＧＦ−１、神経組織栄養ファクター、コロニー刺激ファクター、副甲状腺ホルモン及びアゴニスト、副甲状腺ホルモン拮抗筋、プロスタグランジン拮抗筋、ペンチゲタイド（ｐｅｎｔｉｇｅｔｉｄｅ）、タンパク質Ｃ、タンパク質Ｓ、レニン抑制剤、サイモシンα−１、血栓溶解剤、ＴＮＦ、ワクチン、バソプレシン拮抗筋アナログ、α−１アンチトリプシン（組換型）及びＴＧＦ−ベータのごときグロースファクターを含んでいる。
【００４６】
上述したごとく、本発明の部材２も、リバースイオントフォレーゼ、浸透、受動拡散、微音泳動及び吸引（言い換えれば、負圧）を含む、といってもこれらに限定されるわけではないが、既知のサンプリング装置と一緒に用いることができる。浸透サンプリング装置は、これらに限定されるものではないが、グルコース、体電界液、アルコール、血液ガス、合法の医薬品及び乱用医薬品のごとき違法な物質を広く含む体表面を通しての様々な薬剤のいずれかをサンプルとして取るのに用いることができる。別の実施例では、浸透サンプリング装置は、可撓性接着上敷きにより体表面に取り付けられている。浸透サンプリング装置は、半透過膜又は浸透膜と任意の薬剤感知用素子との間に置かれた塩層からなっている。任意の薬剤感知用素子は、様々な化学的に反応性のセンサー及びインジケータ、例えば、グルコース試験に関連せしめられた色指示用テスト帯状体のいずれでもあり得る。接着上敷きはインジケータの面積内に切り欠き又は透明窓を有することができて該インジケータを容易に目視することができるようになっている。代替実施例では、薬剤感知用素子は、浸透サンプリング装置と塩の層との間に置くことができる。
【００４７】
本発明を、該本発明の好適な特定の実施例に関連して述べたけれども、理解される通り、前述した記載は本発明を例示するように意図されていて本発明の範囲を限定するようには意図されていない。本発明の範囲内の他の局面、利点及び変形は、本発明が関係する当業者には明かである。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】本発明の一実施例に従ったマイクロブレードアレー装置の皮膚近位側の拡大斜視図である。
【図２】ブレードアレーパターンのマイクロブレードの一部分の拡大図である。
【図３】本発明の実施例に従ったマイクロブレードの拡大図である。
【図４】本発明に従ったマイクロブレードの他の実施例の拡大図である。
【図５】本発明に従ったマイクロブレードの他の実施例の拡大図である。
【図６】本発明に従ったマイクロブレードの他の実施例の拡大図である。
【図７】本発明に従ったマイクロブレードの他の実施例の拡大図である。
【図８】本発明によるマイクロブレードアレー装置を備えたエレクトロトランスポート薬剤放出システムの一実施例の斜視分解図である。
【図９】図８のエレクトロトランスポート薬剤放出システムの底面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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