(57)【要約】【課題】過オキシ酸消毒薬を調製し使用する際の不快臭（オキシ酸臭）を緩和することができ、オンデマンド・オンサイトで、しかも高収率に過オキシ酸を製造することができる過オキシ酸の製造方法を提供し、この製法により得られた、そのまま使用しうる過オキシ酸含有殺菌用水性組成物および医療用殺菌剤を提供する。【解決手段】流通式反応装置の流路中でアシル化剤と過酸化水素水とを塩基性条件下で反応させる過オキシ酸の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
流通式反応装置の流路中でアシル化剤と過酸化水素水とを塩基性条件下で反応させることを特徴とする過オキシ酸の製造方法。
【請求項２】
流路中での反応が４０℃以下で行われることを特徴とする請求項１記載の過オキシ酸の製造方法。
【請求項３】
反応に用いる過酸化水素水の濃度が３５質量％以下であることを特徴とする請求項１または２記載の過オキシ酸の製造方法。
【請求項４】
アルカリ金属水酸化物と過酸化水素水とを混合することにより塩基性条件とすることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の過オキシ酸の製造方法。
【請求項５】
流通式反応装置の流路中で、過酸化水素水とアルカリ金属水酸化物水溶液とを混合し、次いで得られた混合水溶液をアシル化剤と反応させることを特徴とする請求項４記載の過オキシ酸の製造方法。
【請求項６】
アシル化剤がカルボン酸無水物であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の過オキシ酸の製造方法。
【請求項７】
アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の過オキシ酸の製造方法。
【請求項８】
カルボン酸無水物が無水酢酸であることを特徴とする請求項６記載の過オキシ酸の製造方法。
【請求項９】
過オキシ酸が過酢酸であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の過オキシ酸の製造方法。
【請求項１０】
流通式反応装置が等価直径１ｍｍ以下の流路を有する装置であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の過オキシ酸の製造方法
【請求項１１】
等価直径１ｍｍ以下の流路を有する装置がマイクロリアクターであることを特徴とする請求項１０に記載の過オキシ酸の製造方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製造方法で製造された過オキシ酸含有殺菌用水性組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の殺菌用水性組成物に含有させる過オキシ酸の濃度を０．２〜０．５質量％としたことを特徴とする医療用殺菌剤。
【請求項１４】
医療用機器の殺菌剤であることを特徴とする請求項１３記載の医療用殺菌剤。
【請求項１５】
医療用機器が内視鏡であることを特徴とする請求項１４記載の医療用殺菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過オキシ酸の製造方法、それにより得られた過オキシ酸含有殺菌用水性組成物および医療用殺菌剤に関する。詳しくは、流通式反応装置を用いて、使用する時その場（オンデマンド・オンサイト）で過オキシ酸を製造する方法に関し、それにより得られた過オキシ酸含有殺菌用水性組成物および医療用殺菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
内視鏡等の医療用機器は使い捨てにできず、患者に直接接触することから、より安全な殺菌を施して次の診療等に用いる必要がある。しかし、特に規模の小さい病院では１つの機器を短時間で使い回すことが多い。そのため、医療用機器の殺菌に用いる組成物としては、幅広い微生物を死滅させる作用を有し、かつ短時間で医療用機器を殺菌できる組成物が望まれている。また、安全性の観点から、該組成物中の化合物等の量は可能な限り少ないことが望まれる。
【０００３】
従来、内視鏡等の医療用機器の洗浄及び殺菌用組成物としては、市販品として、グルタルアルデヒド等のアルデヒドを有効成分とする組成物が知られている。しかし、グルタルアルデヒドについては、芽胞に対する殺菌作用が弱いことやアレルギーの原因となることが近年指摘されている。
【０００４】
その為グルタルアルデヒドを含まない製剤の開発がのぞまれているが、代表的な製剤は過オキシ酸を有効成分とする殺菌用組成物である。過オキシ酸として一般に用いられているのは過酢酸である（非特許文献１）。過酢酸は過酸化水素よりも抗菌活性が強く、抗菌スペクトルが非常に広く、かなりの低濃度でグラム陰性菌、グラム要請菌、酵母やカビ、ウイルスおよび芽胞形成細菌に有効である。さらに、過酢酸の分解物は天然に存在する酢酸と水であり、環境安全性の点でも優れている。
【０００５】
過酢酸の実用殺菌剤溶液における過酢酸濃度は通常０．２〜０．３５質量％である。しかしながら、過酢酸は低濃度での保存下では安定性が劣るため、６％程度の溶液として販売され、使用時に希釈して用いる。６％程度の濃度では酢酸臭も強いため実際に消毒薬として取り扱う場合は作業者への負荷が大きく換気等の対応が必要になるため改善が望まれていた。この問題点を解決する方法として、使用する時その場（オンデマンド・オンサイト）で必要濃度の過酢酸を製造して用いる方法が有効である。そうすれば臭気の強い高濃度の過酢酸を製造して保存する必要はなく、臭気の問題も解決可能である。
【０００６】
オンサイトな製造方法として、無機過酸化物（過酸化水素など）および酢酸を、固体酸を触媒として反応させて過酢酸を合成する方法が開示されている（特許文献１）。通常の硫酸を触媒に用いる反応では反応温度が約２００℃と高くオンサイト合成には適してなかったが、固体酸を用いると反応は室温下でも進行するのでオンサイト合成が可能になるとしている。しかしながら好ましい反応時間は１〜２４時間としており、この反応時間ではオンデマンドな方法としては不十分である。
【０００７】
反応経路（流路）がマイクロメートルサイズであるミクロ反応層で、酸素原子（−Ｏ−Ｏ−）を含む過酸化物である酸化剤を添加することを通して有機化合物を溶液の形態で酸化させる有機化合物液相酸化方法が開示されている（特許文献２）。しかしながら、該開示特許に示されている反応は、過酸化水素／均一触媒で−Ｓ−を−ＳＯ２−に酸化する方法のみであり、過酢酸を製造する方法については何ら述べられていない。
【特許文献１】特開２００４−４３３６５号
【特許文献２】特開平１１−１７１８５７号
【非特許文献１】Ｌｙｎａｍ，Ｐ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｉｎｆｅｃｔ，３０，２３７（１９９５）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、過オキシ酸消毒薬を調製し使用する際の不快臭（オキシ酸臭）を緩和することができ、オンデマンド・オンサイトで、しかも高収率に過オキシ酸を製造することができる過オキシ酸の製造方法の提供を目的とし、この製法により得られた、そのまま使用しうる過オキシ酸含有殺菌用水性組成物および医療用殺菌剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、流通式反応装置を用いてアルカリ条件下でアシル化剤と過酸化水素を混合すると、過酸化水素の求核反応が極めて速く進行し、その反応で得られた反応液を直ちに希釈することにより、不快臭を抑えて優れた殺菌作用を示す過オキシ酸（過酢酸等）を製造できることを見出した。本発明はこれらの知見を基に完成されたものである。
【００１０】
すなわち本発明は、
（１）流通式反応装置の流路中でアシル化剤と過酸化水素水とを塩基性条件下で反応させることを特徴とする過オキシ酸の製造方法、
（２）流路中での反応が４０℃以下で行われることを特徴とする（１）記載の過オキシ酸の製造方法、
（３）反応に用いる過酸化水素水の濃度が３５質量％以下であることを特徴とする（１）または（２）記載の過オキシ酸の製造方法、
（４）アルカリ金属水酸化物と過酸化水素水とを混合することにより塩基性条件とすることを特徴とする（１）〜（３）のいずれか１項に記載の過オキシ酸の製造方法、
（５）流通式反応装置の流路中で、過酸化水素水とアルカリ金属水酸化物水溶液とを混合し、次いで得られた混合水溶液をアシル化剤と反応させることを特徴とする（４）記載の過オキシ酸の製造方法、
（６）アシル化剤がカルボン酸無水物であることを特徴とする（１）〜（５）のいずれか１項に記載の過オキシ酸の製造方法、
（７）アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムであることを特徴とする（１）〜（６）のいずれか１項に記載の過オキシ酸の製造方法、
（８）カルボン酸無水物が無水酢酸であることを特徴とする（６）記載の過オキシ酸の製造方法、
（９）過オキシ酸が過酢酸であることを特徴とする（１）〜（８）のいずれか１項に記載の過オキシ酸の製造方法、
（１０）流通式反応装置が等価直径１ｍｍ以下の流路を有する装置であることを特徴とする（１）〜（９）のいずれか１項に記載の過オキシ酸の製造方法、
（１１）等価直径１ｍｍ以下の流路を有する装置がマイクロリアクターであることを特徴とする（１０）に記載の過オキシ酸の製造方法、
（１２）（１）〜（１１）のいずれか１項に記載の製造方法で製造された過オキシ酸を含有させた殺菌用水性組成物、
（１３）（１２）に記載の殺菌用水性組成物に含有させる過オキシ酸の濃度を０．２〜０．５質量％としたことを特徴とする医療用殺菌剤、
（１４）医療用機器の殺菌剤であることを特徴とする（１３）記載の医療用殺菌剤、
（１５）医療用機器が内視鏡であることを特徴とする（１４）記載の医療用殺菌剤、
により達成された。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の製造方法によれば、流通式反応装置（好ましくはマイクロリアクター）を使用することで、簡便に、使用する時その場で個別の要求に応じて（オンデマンド・オンサイトで）、かつ高い収率で過オキシ酸を製造することができ、またその製造方法により優れた殺菌効果を示す過オキシ酸含有殺菌用水性組成物および医療用殺菌剤とすることができる。また、本発明の製造方法によれば過オキシ酸の水溶液を目的とする濃度で製造することができ、実用的な低濃度溶液を直接製造することも可能であり、高濃度液が有する不快臭をも抑制・解消することができるという優れた効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の過オキシ酸の製造方法においては流通式反応装置を用いる。流通式反応装置は基質を含んだ２つ以上の反応液を流通過程（フロー（ｆｌｏｗ）過程）で接触させて反応させる装置であり、連続生産のための連続プロセス（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｐｒｏｃｅｓｓ）に用いられる装置である。バッチ生産におけるバッチプロセス（ｂａｔｃｈ  ｐｒｏｃｅｓｓ）においては、反応釜や装置ごとに一定量の原材料を投入して製品を仕上げるが、連続プロセスでは製造工程が連結され、製品等が連続的に産出される。連続プロセスの全てが流通過程によるものではないが、通常その反応は管型反応装置を連結し、静的ミキサー等を用いて流通させながら行われる。
【００１３】
流通式反応に用いる管型反応装置の太さを表すのに等価直径（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）が使われるが、これは相当（直）径、とも呼ばれ、機械工学の分野で用いられる用語である。任意断面形状の配管（本発明では流路）に対し等価な円管を想定するとき、その等価円管の直径を等価直径という。等価直径（ｄｅｑ）は、Ａ：配管の断面積、ｐ：配管のぬれぶち長さ（周長）を用いて、ｄｅｑ＝４Ａ／ｐと定義される。円管に適用した場合、この等価直径は円管直径に一致する。等価直径は等価円管のデータを基に、その配管の流動あるいは熱伝達特性を推定するのに用いられ、現象の空間的スケール（代表的長さ）を表す。等価直径は、一辺ａの正四角形管ではｄｅｑ＝４ａ２／４ａ＝ａ、一辺ａの正三角形管では、流路高さｈの平行平板間の流れではｄｅｑ＝２ｈとなる（例えば、（社）日本機械学会編「機械工学事典」１９９７年、丸善（株）参照）。
【００１４】
【数１】
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【００１５】
流路の等価直径が小さくなるにつれ、単位体積あたりの表面積（比表面積）は大きくなるが、流路のサイズがマイクロスケールになると比表面積は格段に大きくなり、流路の器壁を通じた熱伝達効率は非常に高くなる。流路を流れる流体中の熱伝達時間（ｔ）は、ｔ＝ｄｅｑ２／α（α：液の熱拡散率）で表されるので、等価直径が小さくなるほど熱伝達時間は短くなる。すなわち、等価直径が１／１０になれば熱伝達時間は１／１００になることになり、等価直径がマイクロスケールである場合、熱伝達速度は極めて速い。
【００１６】
本発明の過オキシ酸の製造方法において流通式反応装置として管型反応装置を用いるとき、その流路の好ましい等価直径は１ｍｍ以下であり、特に好ましくは５００μｍ以下のマイクロメートルサイズである。流路の等価直径についてとくに下限はなく目的とする流量や収量等により定めることができ、例えば５０μｍ以上とすることが実際的である。また、流路の長さには特に制限はないが、好ましくは１ｍｍ以上１０ｍ以下であり、特に好ましくは１０ｍｍ以上５ｍ以下である。
【００１７】
本発明の過オキシ酸の製造方法において、好ましいサイズであるマイクロメートルスケールの流路（チャンネル）を有する管型反応装置は、一般に「マイクロリアクター」と総称され、最近大きな発展を遂げている（例えば、Ｗ．Ｅｈｒｆｅｌｄ，Ｖ．Ｈｅｓｓｅｌ，Ｈ．Ｌｏｅｗｅ，“Ｍｉｃｒｏｒｅａｃｔｏｒ”，１Ｅｄ．（２０００），ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ参照）。
【００１８】
マイクロリアクターには、通常その断面を円形に換算した場合の等価直径が数μｍ〜数百μｍ程度の複数本のマイクロ流路、及びこれらのマイクロ流路と繋がる混合空間が設けられており、このマイクロリアクターでは、複数本のマイクロ流路を通して複数の溶液をそれぞれ混合空間へ導入することで、複数の溶液を混合し、又は混合と共に化学反応を生じさせる。
【００１９】
次に、上記のようなマイクロリアクターによる反応がタンク等を用いたバッチ方式と異なる点を説明する。すなわち、液相の化学反応は、一般に反応液の界面において分子同士が出会うことによって反応が起こるので、微小空間（マイクロ流路）内で反応を行うと相対的に界面の面積が大きくなり、反応効率は著しく増大する。また前記のように分子の拡散そのものも拡散時間は距離の二乗に比例する。このことは、スケールを小さくするに従って、反応液を能動的に混合しなくても、分子の拡散によって混合が進み、反応が起こり易くなることを意味している。また、微小空間においては、スケールが小さいために層流支配の流れとなり、溶液同士が層流状態となって互いに拡散し、混合されて行く。
【００２０】
上記のような特徴を有するマイクロリアクーを用いれば、反応の場として大容積のタンク等を用いた従来のバッチ方式と比較し、溶液同士の反応時間及び温度の精密な制御が可能になる。またバッチ方式の場合には、特に、反応速度が速い溶液間では混合初期の反応接触面で反応が進行し、さらに溶液間の反応により生成された一次生成物が容器内で引き続き反応を受けてしまうことから、生成物が不均一になったり、混合容器内で凝集や析出が生じてしまうおそれがある。これに対して、マイクロリアクターによれば、溶液が混合容器内に殆ど滞留することなく連続的に流通するので、溶液間の反応により生成された一次生成物が混合容器内に滞留する間に引き続き反応を受けてしまうことを抑止でき、従来では取り出すことが困難であった純粋な一次生成物を取り出すことも可能になり、また混合容器内での凝集や析出も生じ難くなる。
【００２１】
また、実験的な製造設備により製造された少量の化学物質を大規模の製造設備により多量に製造（スケールアップ）する際には、従来、実験的な製造設備に対し、バッチ方式による大規模の製造設備での再現性を得るために多大の労力及び時間を要していたが、必要となる製造量に応じてマイクロリアクーを用いた製造ラインを並列化することにより、このような再現性を得るための労力及び時間を大幅に減少できる可能性がある。
【００２２】
本発明の過オキシ酸の製造方法に用いられる流通式反応装置の流路は、例えば固体基板上に微細加工技術を用いて作成される場合が多い。基板材料としては腐食しにくい安定な材料であれば何でもよい。例えば、金属鋼（例えば、ステンレス、ハステロイ（Ｎｉ−Ｆｅ系合金）、ニッケル、アルミニウム、銀、金、白金、タンタルまたはチタン）、ガラス、プラスチック、シリコーン、テフロン（登録商標）またはファインセラミックスなどである。
【００２３】
マイクロ流路を作製するための微細加工技術として代表的なものを挙げれば、Ｘ線リソグラフィを用いるＬＩＧＡ（Ｒｏｅｎｔｇｅｎ−Ｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｉｅ  Ｇａｌｖａｎｉｋ  Ａｂｆｏｒｍｕｎｇ）技術、ＥＰＯＮ  ＳＵ−８（商品名）を用いた高アスペクト比フォトリソグラフィ法、マイクロ放電加工法（μ−ＥＤＭ（Ｍｉｃｒｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏ  Ｄｉｓｃｈａｒｇｅ  Ｍａｃｈｉｎｉｎｇ））、Ｄｅｅｐ  ＲＩＥ（Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｉｏｎ  Ｅｔｃｈｉｎｇ）によるシリコンの高アスペクト比加工法、Ｈｏｔ  Ｅｍｂｏｓｓ加工法、光造形法、レーザー加工法、イオンビーム加工法、およびダイアモンドのような硬い材料で作られたマイクロ工具を用いる機械的マイクロ切削加工法などがある。これらの技術を単独で用いてもよいし、組み合わせて用いてもよい。好ましい微細加工技術は、Ｘ線リソグラフィを用いるＬＩＧＡ技術、ＥＰＯＮ  ＳＵ−８を用いた高アスペクト比フォトリソグラフィ法、マイクロ放電加工法（μ−ＥＤＭ）、および機械的マイクロ切削加工法である。また、近年では、エンジニアリングプラスチックへの微細射出成型技術の適用が検討されている。
【００２４】
基板材料としてファインセラミックスを用いる場合、金型を上記の機械的マイクロ切削加工法等作製し、それを用いてグリーンシートと呼ばれる焼結する前のテープ状の材料に流路加工して作製する方法が有用である。
【００２５】
マイクロ流路を作成する際、よく接合技術が用いられる。通常の接合技術は大きく固相接合と液相接合に分けられ、一般的に用いられている接合方法は、固相接合として圧接や拡散接合、液相接合として溶接、共晶接合、はんだ付け、接着等が代表的な接合方法である。さらに、組立に際しては高温加熱による材料の変質や大変形による流路等の微小構造体の破壊を伴わない寸法精度を保った高度に精密な接合方法が望ましいが、そのような技術としてはシリコン直接接合、陽極接合、表面活性化接合、水素結合を用いた直接接合、ＨＦ水溶液を用いた接合、Ａｕ−Ｓｉ共晶接合、ボイドフリー接着などがある。
【００２６】
本発明に用いられる流通式反応装置中の流路の数量は、勿論、１つでも構わないが、必要に応じて流路を何本も並列化し（ナンバーリングアップ）、その処理量を増大させることが出来る。
【００２７】
本発明の過オキシ酸の製造方法において、流路は固体基板上に微細加工技術を用いて作成されたものに限らず、例えば、入手可能な数μｍ〜数百μｍの内径を有する各種ヒューズドシリカキャピラリーチューブでもよい。高速液体クロマトグラフ用、ガスクロマトグラフ用部品として市販されている数μｍ〜数百μｍの内径を有する各種シリコンチューブ、フッ素樹脂製管、ステンレス管、ＰＥＥＫ管（ポリエーテルエーテルケトン管）も同様に利用可能である。
【００２８】
これまでにマイクロリアクターに関しては、反応の効率向上などを目指したデバイスに関する報告がなされている。例えば、特開２００３−２１０９６０号、特開２００３−２１０９６３号、特開２００３−２１０９５９号はマイクロミキサーに関するものであり、本発明の過オキシ酸の製造方法においては、これらのマイクロデバイスを利用することもできる。
【００２９】
本発明の過オキシ酸の製造方法に用いられる流通式反応装置の流路は目的に応じて表面処理してもよい。特に水溶液を操作する場合、ガラスやシリコンへの試料の吸着が問題になることがあるので表面処理は重要である。マイクロサイズの流路内における流体制御では、複雑な製作プロセスを要する可動部品を組み込むことなくこれを実現することが望ましい。例えば、流路内に表面処理により親水性と疎水性の領域を作製し、その境界に働く表面張力差を利用して流体を操作することが可能である。ガラスやシリコンの表面処理する方法として多用されるのはシランカップリング剤を用いた疎水または親水表面処理である。
【００３０】
流路中へ試薬やサンプルなどを導入して混合するために流体制御機能を付与することが好ましい。特に、マイクロ流路内における流体の挙動は、マクロスケールとは異なる性質を持つため、マイクロスケールに適した制御方式を考えなければならない。流体制御方式としては形態で分類すると連続流動方式と液滴（液体プラグ）方式とが挙げられ、駆動力で分類すると電気的駆動方式と圧力駆動方式とが挙げられる。
【００３１】
これらの方式を以下に詳しく説明する。流体を扱う形態として、最も広く用いられるのが連続流動方式である。連続流動式の流体制御では、マイクロ流路内は全て流体で満たされ、外部に用意したシリンジポンプなどの圧力源によって、流体全体を駆動するのが一般的である。この方法は、デッドボリュームが大きいことなどが難点であるが比較的簡単なセットアップで制御システムを実現できることが大きな利点である。
【００３２】
連続流動方式とは異なる方式として、液滴（液体プラグ）方式がある。この方式では、リアクター内部やリアクターに至る流路内で、空気で仕切られた液滴を動かすものであり、個々の液滴は空気圧によって駆動される。その際、液滴と流路壁あるいは液滴同士の間の空気を必要に応じて外部に逃がすようなベント構造、および分岐した流路内の圧力を他の部分と独立に保つためのバルブ構造などを、リアクターシステム内部に用意する必要がある。また、圧力差を制御して液滴の操作を行うために、外部に圧力源や切り替えバルブからなる圧力制御システムを構築する必要がある。このように液滴方式では、装置構成やリアクターの構造がやや複雑になるが、複数の液滴を個別に操作して、いくつかの反応を順次行うなどの多段階の操作が可能で、システム構成の自由度は大きくなる。
【００３３】
流体制御を行うための駆動方式として、流路（チャンネル）両端に高電圧をかけて電気浸透流を発生させ、これによって流体移動させる電気的駆動方法と、外部に圧力源を用して流体に圧力をかけて移動させる圧力駆動方法が一般に広く用いられている。両者の違いは、たとえば流体の挙動として、流路断面内で流速プロファイルが電気的駆動方式の場合にはフラットな分布となるのに対して、圧力駆動方式では双曲線状に、流路中心部が速くて、壁面部が遅い分布となることが知られており、サンプルプラグなどの形状を保ったまま移動させるといった目的には、電気的駆動方式の方が適している。電気的駆動方式行う場合には、流路内が流体で満たされている必要があるため、連続流動方式の形態をとらざるを得ないが、電気的な制御によって流体の操作を行うことができるため、例えば連続的に２種類の溶液の混合比率を変化させることによって、時間的な濃度勾配をつくるといった比較的複雑な処理も実現されている。圧力駆動方式の場合には、流体の電気的な性質にかかわらず制御可能であること、発熱や電気分解などの副次的な効果を考慮しなくてよいことなどから、基質に対する影響がほとんどなく、その適用範囲は広い。その反面、外部に圧力源を用意しなければならないこと、圧力系のデッドボリュームの大小に応じて、操作の応答特性が変化することなど、複雑な処理を自動化する必要がある。
【００３４】
本発明の過オキシ酸の製造方法において、流体制御方法として用いられる方法はその目的によって適宜選ばれるが、好ましくは連続流動方式の圧力駆動方式である。
【００３５】
本発明の過オキシ酸の製造方法において反応が行われる流路内の温度制御は、流路を持つ装置全体を温度制御された容器中に入れることにより制御してもよいし、金属抵抗線やポリシリコンなどのヒーター構造を装置内に作り込み、加熱についてはこれを使用し、冷却については自然冷却でサーマルサイクルを行ってもよい。温度のセンシングは、金属抵抗線を使用する場合はヒーターと同じ抵抗線をもう一つ作り込んでおき、その抵抗値の変化に基づいて温度検出を行うのが好ましく、ポリシリコンを使用する場合は熱電対を用いて検出を行うのが好ましい。また、ペルチェ素子を流路に接触させることによって外部から加熱、冷却を行ってもよい。どの方法を用いるかは用途や流路本体の材料などに合わせて選択される。
【００３６】
本発明の過オキシ酸の製造方法に用いられる反応装置の好ましい態様を図１−１〜２，図２−１〜３に示した。尚、本発明がこれらに限定されないことは言うまでも無い。
【００３７】
図１−１はＹ字型流路を有する反応装置（１０）の説明図であり、図１−２はそのＩ−Ｉ線の断面図である。流路の長さ方向に直交する断面の形は使用される微細加工技術により異なるが、台形または矩形に近い形である。流路幅・深さ（特にＣ，Ｈ）がマイクロサイズにて作られている場合、導入口１１及び導入口１２からポンプなどにより注入された溶液は導入流路１３ａまたは導入流路１３ｂを経由して流体合流点１３ｄにて接触し、安定な層流を形成して反応流路１３ｃを流れる。そして層流として流れる間に層流間の界面における分子拡散により互いの層流に含まれる溶質の混合または反応が行われる。拡散の極めて遅い溶質は、層流間での拡散混合が起きず、排出口１４に達した後に初めて混合する場合もある。注入される２つの溶液がフラスコ中で容易に混合するような場合には、流路長Ｆを長く取れば排出口では液の流れは均一な流れになりうるが、流路長Ｆが短い時には排出口まで層流が保たれる。注入される２つの溶液がフラスコ中で混合せず層分離する場合は、当然ながら２つの溶液は層流として流れて排出口１４に到達する。
【００３８】
図２−１は片側に挿通した流路を設けた円筒管型流路を有する反応装置（２０）の説明図であり、図２−２は同装置のＩＩａ−ＩＩａ線の断面図であり、図２−３は同装置のＩＩｂ−ＩＩｂ線の断面図である。流路の長さ方向に直交する断面の形は円かそれに近い形である。円筒管の流路直径（Ｄ，Ｅ）がマイクロサイズの場合、導入口２１及び導入口２２からポンプなどにより注入された溶液は導入流路２３ａと導入流路２３ｂを通じて流体合流点２３ｄにて接触し、安定な円筒層流を形成して反応流路２３ｃを流れる。そして円筒層流として流れる間に層流間の界面における分子拡散により互いの層流に含まれる溶質の混合または反応が行われるのは上記図１−１の装置と同じである。円筒管型流路をもつ本装置は、上記図１−１の装置に比べて２液の接触界面を大きく取れること、更に接触界面が装置壁面に接触する部分がないため、固体（結晶）が反応により生成する場合など壁面との接触部分からの結晶成長などがなく流路が閉塞しにくい。
【００３９】
本発明の過オキシ酸の製造方法においては、前記流通式反応装置を用いてアシル化剤と過酸化水素水とを塩基性条件下で反応させることで過オキシ酸が製造される。本発明の過オキシ酸の製造方法で得られる過オキシ酸は、好ましくは炭素数１〜２０の脂肪族の過オキシカルボン酸または炭素数６〜２０の芳香族の過オキシカルボン酸であり、特に好ましくは過オキシ脂肪族カルボン酸である。さらに、過オキシ脂肪族カルボン酸として好ましくは炭素数１〜１０の過オキシ脂肪族カルボン酸であり、詳しくは過ギ酸、過酢酸、過オキシプロピオン酸、過オキシヘキサン酸、過オキシデカン酸、シクロヘキサン過オキシカルボン酸などを挙げることができる。これらの過オキシカルボン酸は置換基を有していてもよく、置換基としてはアルキル基、水酸基、アルコキシ基、スルホニル基、カルボキシル基などを挙げることができ、好ましくは水酸基、アルコキシ基、もしくはカルボキシル基である。なかでも、特に好ましい過オキシ脂肪族カルボン酸は過酢酸である。また、複数の過オキシ酸が共存したものであってもよい。
【００４０】
アシル化剤は、過酸化水素との反応で前記過オキシ酸を与えることが可能なアシル化剤であれば特に限定されないが、好ましくはカルボン酸無水物もしくはカルボン酸ハロゲン化物であり、より好ましくはカルボン酸無水物である。カルボン酸無水物には単一のカルボン酸の無水物もしくは混合酸無水物があり、好ましくは単一のカルボン酸無水物であり、特に好ましくは無水酢酸である。尚、アシル化剤を複数種混合して用いれば、同時に複数の過オキシカルボン酸を製造することも可能である。
【００４１】
過酸化水素水については、その濃度に特に制限はないが、過酸化水素は高濃度（６５質量％以上）になると可燃性物質を発火させることがあり、腐食性も高いので６５質量％以下が好ましい。特に好ましくは、消防法の点から３５質量％以下の濃度の過酸化水素水である。なお、過酸化水素水の濃度に特に下限はないが、３質量％以上であることが実際的である。
【００４２】
本発明の過オキシ酸の製造方法においてその反応は塩基性条件下で行われるが、その塩基性条件は過酸化水素水と塩基性化合物の混合によってつくられ、反応液とアシル化剤が効果的に反応する条件であることが好ましい。その塩基性条件をｐＨでいえば７．５以上が好ましく、８．０以上がより好ましい。なおｐＨに特に上限はないが、１４．０以下であることが好ましい。用いられる塩基性化合物として、好ましくはアルカリ金属水酸化物であり、特に好ましくは水酸化ナトリウムである。水酸化ナトリウムを用いる際、水溶液として過酸化水素水と混合させることが好ましく、その水溶液の水酸化ナトリウム濃度に特に制限はないが好ましくは５０質量％以下である。
【００４３】
本発明の過オキシ酸の製造方法においては、まず第一の流路にて過酸化水素水と塩基性化合物とを混合し、その反応液を連続的に第二の流路に導入してアシル化剤と反応するのが好ましい。以下、その反応方法について説明する。
【００４４】
第一の流路で過酸化水素水と塩基性化合物が混合する時の流路の温度は、過酸化水素が分解しない温度であれば特に制限はないが、好ましくは５０℃以下であり、より好ましくは４０℃以下である。なお流路の温度に下限は特にないが、例えば５℃以上とすることが実際的である。用いられる塩基性化合物のモル数は過酸化水素水に含有される過酸化水素のモル数以下が好ましく、より好ましくは過酸化水素水に含有する過酸化水素のモル数の０．１〜０．５である。
【００４５】
第二の流路での前記塩基性過酸化水素水とアシル化剤の反応の際の流路内温度（反応温度）は、生成する過オキシ酸の分解温度以下で選択されるが、好ましくは７０℃以下であり、より好ましくは４０℃以下である。流路温度の下限は特にないが、例えば５℃以上であることが実際的である。用いられるアシル化剤のモル数は、塩基性過酸化水素水に含有する過酸化水素のモル数以下であり、好ましくは含有する塩基性化合物に対して０．８〜１．２モル当量であり、より好ましくは塩基性化合物対して０．９５〜１．０５モル当量である。
第二流路を経て生成する過オキシカルボン酸の水溶液は、アシル化剤としてカルボン酸無水物を用いた時はアルカリ性を示す。一般に過オキシカルボン酸はアルカリ性では不安定であり、かつ殺菌性も劣る場合が多いので連続的に第三の流路に反応液を導入して過剰の硫酸やリン酸の水溶液かカルボン酸溶液を混合して酸性にしてもよい。その場合の反応流路温度は５℃以上３０℃以下が好ましい。高希釈しても構わない場合は、第三の流路は用いずに第二流路を経て生成した過オキシカルボン酸水溶液を酸性水溶液を含む溶液に注いでもよい。
各反応基質液の送液速度はとくに限定されないが、例えば過酸化水素水の送液速度を０．０１〜１０．０ｍｌ／ｍｉｎとすることが好ましく、０．０２〜５．０ｍｌ／ｍｉｎとすることがより好ましい。また、アシル化剤の送液速度は０．００１〜５．０ｍｌ／ｍｉｎとすることが好ましく、０．００５〜２．０ｍｌ／ｍｉｎとすることがより好ましい。アルカリ金属酸化物液を過酸化水素水と接触混合させる場合にはアルカリ金属酸化物液の送液速度を０．０１〜１０．０ｍｌ／ｍｉｎとすることが好ましく、０．０２〜５．０ｍｌ／ｍｉｎとすることがより好ましい。
また第一流路と第二流路の長さは特に限定されないが、第一流路を０．１ｍ〜２．０ｍとし第二流路を０．５〜６．０ｍとすることが好ましく、第一流路を０．５〜１．０ｍとし、第二流路を１．０〜３．０ｍとすることがより好ましい。
【００４６】
本発明の過オキシ酸の製造方法で製造される過オキシ酸の水溶液の濃度は、用いる過酸化水素水の濃度が最大値であり、実際は用いる過酸化水素の０．５モル当量以下が好ましい。質量％で示すと、凡そ４０質量％以下の濃度であることが好ましく、０．１〜２０質量％であることがより好ましい。
本発明の過オキシ酸の製造方法で製造された過オキシ酸の水溶液は、目的に応じて添加物を加えたり、希釈または濃縮したりして所望の水性組成物として用いることができる。
【００４７】
本発明の殺菌用水性組成物は、前記の製造方法で製造された過オキシ酸を少なくとも含有し、その１種に限らず複数種を混合して含有していてもよい。なお本発明において、「水性組成物」とは水を含む溶液状態の組成物を意味する。本発明の水性組成物中の過オキシカルボン酸の濃度は０．０１〜１０質量％であることが好ましく、０．１〜５質量％であることがより好ましく、０．２〜２質量％であることが特に好ましい。
【００４８】
また、本発明の殺菌用水性組成物は、上述の過オキシカルボン酸のほかに、該過オキシカルボン酸に対応するカルボン酸及び／又は過酸化水素を含んでいてもよい。本発明において、過オキシカルボン酸に対応するカルボン酸とは、該過オキシカルボン酸の過オキシカルボキシル基をカルボキシル基におきかえた化合物を意味する。この場合、本発明の殺菌用水性組成物中の過オキシカルボン酸に対応するカルボン酸の濃度は０．１〜５質量％であることが好ましく、０．１〜２質量％であることが更に好ましく、０．４〜２質量％であることが特に好ましい。また、過酸化水素が含まれていてもよく、その濃度は０．０１〜１０質量％であることが好ましく、０．１〜５質量％であることが更に好ましく、０．２〜３質量％であることが特に好ましい。
【００４９】
本発明の殺菌用水性組成物を例えば医療用殺菌剤として使用する際には、過オキシカルボン酸の濃度を０．２〜１質量％とすることが好ましく、０．２〜０．５質量％とすることがより好ましい。また、本発明の医療用殺菌剤には、上述の過オキシカルボン酸に対応するカルボン酸および/または過酸化水素を含有していてもよく、その含有量の好ましい範囲は殺菌用水性組成物と同様である。さらにまた、本発明の医療用殺菌剤においては後述する殺菌用水性組成物の添加剤を含有していてもよく、その含有量の好ましい範囲も殺菌用水性組成物のときと同様である。
【００５０】
カルボン酸、過酸化水素、過オキシカルボン酸、および水との間には平衡が存在し、過酸化水素もしくはカルボン酸の濃度を高くするほど高濃度の過オキシカルボン酸が系内に存在するようになる。例えば、９０質量％の過酸化水素を、過酸化水素の１．５倍モルの酢酸と混合すると、過酢酸４５質量％、酢酸３５質量％、過酸化水素６質量％、水１４質量％の平衡混合液が得られる（ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．  Ｉｎｓｔ，  Ｓｕｐｐｌ．  Ｐ６６２（１９５７））。本発明においては、上記の作用を利用して目的の濃度の過オキシ酸の水溶液、殺菌用水性組成物、もしくは医療用殺菌剤を制御して得ることができる。
【００５１】
本発明の過オキシ酸含有殺菌用水性組成物（以下、単に「殺菌用水性組成物」または「組成物」ということもある。）は、上記の含有成分のほかに１又は２以上の添加剤を含んでいてもよい。添加剤の例としては、腐食防止剤、可溶化剤、ｐＨ調整剤、金属封鎖剤、安定化剤、界面活性剤、及び再付着防止剤等が挙げられる。これらの添加剤は本発明の製造方法で製造された過オキシカルボン酸水溶液の濃度調節時に加えられてもよいし、反応時にその反応を妨げない限り、前記第一流路、第二流路、および第三流路、またはそのいずれかにおいて含有させるよう反応に用いる反応基質溶液の中に添加しておいてもよい。
【００５２】
腐食防止剤としては、殺菌される医療機器の材質に適した剤を選択すればよく、例えば、１，２，３−ベンゾトリアゾール、低級アルキルベンゾトリアゾール、ヒドロキシベンゾトリアゾール、低級アルキルヒドロキシベンゾトリアゾール、カルボキシベンゾトリアゾール、低級アルキルカルボキシベンゾトリアゾール、ベンズイミダゾール、低級アルキルベンズイミダゾール、ヒドロキシベンズイミダゾール、低級アルキルヒドロキシベンズイミダゾール、カルボキシベンズイミダゾール、低級アルキルカルボキシベンズイミダゾール、メルカプトベンゾチアゾール、低級アルキルメルカプトベンゾチアゾール、ヒドロキシメルカプトベンゾチアゾール、低級アルキルヒドロキシメルカプトベンゾチアゾール、カルボキシメルカプトベンゾチアゾール、低級アルキルカルボキシメルカプトベンゾチアゾール、グルコン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸ブチル、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ソルビトール、エリスリトール、リン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸テトラナトリウム、モリブデン酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、クロム酸塩、及びホウ酸塩から選択される１種又は２種以上の化合物とを組み合わせた剤等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明において、「低級アルキル」という用語は、１個から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を意味する。
【００５３】
銅、黄銅、青銅、又は多金属系を含む機器等を処理するために本発明の組成物が使用される場合には、１，２，３−ベンゾトリアゾール及び１種又はそれ以上の低級アルキルベンゾトリアゾール、ヒドロキシベンゾトリアゾール、低級アルキルヒドロキシベンゾトリアゾール、モリブデン酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、クロム酸塩、ホウ酸塩、及びこれらの混合物である腐食防止剤が好ましく用いられる。中でも、１，２，３−ベンゾトリアゾール、モリブデン酸ナトリウム、及び亜硝酸ナトリウムを含む腐食防止剤が特に好ましく用いられる。炭素鋼及びステンレス鋼を含む機器等を処理するために本発明の組成物が使用される場合には、例えば、安息香酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、及びモリブデン酸ナトリウムなどを含む腐食防止剤が好ましく用いられる。炭素鋼及び／又はステンレス鋼を含む機器等を処理するために本発明の組成物が使用される場合には、例えば、硝酸ナトリウム及び／又はモリブデン酸ナトリウムを含む腐食防止剤が好ましく用いられる。本発明の殺菌用水性組成物中に存在する腐食防止剤の総量は、組成物の総質量に対して、典型的には、０．１〜３０質量％であることが好ましい。１，２，３−ベンゾトリアゾールの量は、好ましくは０．１〜３質量％であり、より好ましくは０．５〜２質量％である。
【００５４】
腐食防止剤が過オキシカルボン酸を含む本発明の殺菌用水性組成物に難溶である場合には、本発明の組成物はさらにアルキレングリコールのなどの可溶化剤を含んでもよい。本発明において、「アルキレングリコール」という用語は、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジアルキレングリコール（例えば、ジエチレングリコール）、トリアルキレングリコール（例えば、トリエチレングリコール）、ならびに対応するそれらのモノ−及びジアルキルエーテルなどのグリコールをいう。ここでこのアルキルエーテルは、１個から６個の炭素原子を有する低級アルキルエーテル（例えば、メチル、エチル、又はプロピルエーテル）である。特に好ましくは、本発明の組成物は可溶化剤としてプロピレングリコールを含み、またこのプロピレングリコールは本発明の組成物に腐食防止剤の約３倍から１０倍の濃度で含まれていることが好ましい。例えば、本発明の水性組成物中に約１質量％で含まれる１，２，３−ベンゾトリアゾールに対してプロピレングリコールが本発明の水性組成物中に３．５〜６．５質量％で含まれていることが好ましい。
【００５５】
ｐＨ調整剤としては、本発明の組成物に適合しかつ環境に適合するような酸、例えば、クエン酸、酢酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、グリコール酸、コハク酸、グルタル酸、又はアジピン酸等の有機酸及びその塩、リン酸、硫酸等の無機酸及びその塩、水酸化アンモニウム又は水酸化アルカリ金属等の塩基を用いることができる。もっとも本発明で用いることができるｐＨ調整剤はこれらに限定されない。本発明の組成物中のｐＨ調整剤の濃度は組成物の総質量に対して、２０質量％以下が好ましく、特に０．１〜１０質量％が好ましい。
【００５６】
本発明の組成物は、任意の成分として重金属イオン封鎖剤を含有することが好ましい。本発明において重金属イオン封鎖剤とは、重金属イオンを封鎖（キレート）する作用を行う成分を意味し、これらの成分がカルシウム及びマグネシウムのキレート化能力を有する場合でも、鉄、マンガン、及び銅のような重金属イオンとより選択的に結合する成分を意味する。重金属イオン封鎖剤は通常本発明の組成物中に組成物の総質量に対して０．００５〜２０質量％、好ましくは０．１〜１０質量％、さらに好ましくは０．２５〜７．５質量％、特に好ましくは０．５〜５質量％のレベルで存在する。本発明の組成物に添加するのに適した重金属イオン封鎖剤としては、有機ホスホン酸塩、例えば、アミノアルキレンポリ（アルキレンホスホン酸塩）、アルカリ金属エタン１−ヒドロキシジホスホン酸塩、及びニトリロトリメチレンホスホン酸塩が挙げられる。上記の中で好ましいのは、アミノトリ（メチレンホスホン酸塩）、ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸塩）、エチレンジアミントリ（メチレンホスホン酸塩）、エチレンジアミンテトラ（メチレンホスホン酸塩）、ヘキサメチレンジアミンテトラ（メチレンホスホン酸）、及びヒドロキシ−エチレン１，１二ホスホン酸塩である。
【００５７】
本発明の組成物に添加するのに好ましい他の重金属イオン封鎖剤としては、ニトリロ三酢酸及びポリアミノカルボン酸、例えばエチレンジアミノ四酢酸、エチレントリアミン五酢酸、エチレンジアミン二コハク酸、エチレンジアミン二グルタル酸、２−ヒドロキシプロピレンジアミン二コハク酸、又はこれらいずれかの塩が挙げられる。特に好ましいのはエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二コハク酸（ＥＤＤＳ）もしくはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムもしくはこれらの置換アンモニウム塩、又はこれらの混合物である。
【００５８】
本発明の組成物に添加するのに好ましい他の重金属イオン封鎖剤としては、例えば、欧州特許公開第３１７，５４２号公報及び欧州特許公開第３９９，１３３号公報の各明細書に記載されている２−ヒドロキシエチル二酢酸又はグリセリルイミノ二酢酸のようなイミノ二酢酸誘導体、欧州特許公開第５１６，１０２号公報に記載されているイミノ二酢酸−Ｎ−２−ヒドロキシプロピルスルホン酸及びアスパラギン酸Ｎ−カルボキシメチルＮ−２−ヒドロキシプロピル−３−スルホン酸封鎖剤、並びに欧州特許公開第５０９，３８２号公報に記載されているβ−アラニン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸、アスパラギン酸−Ｎ，Ｎ’−二酢酸、アスパラギン酸−Ｎ−モノ酢酸、及びイミノ二コハク酸封鎖剤が挙げられる。欧州特許公開第４７６，２５７号公報には適するアミノ基剤の封鎖剤が記載されている。欧州特許公開第５１０，３３１号公報にはコラーゲン、ケラチン、又はカゼインから誘導した封鎖剤が記載されている。欧州特許公開第５２８，８５９号公報には適するアルキルイミノ二酢酸封鎖剤が記載されている。二ピコリン酸及び２−ホスホノブタン−１，２，４−三カルボン酸も好適である。グリシンアミド−Ｎ，Ｎ’−二コハク酸（ＧＡＤＳ）、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二グルタル酸（ＥＤＤＧ）及び２−ヒドロキシプロピレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二コハク酸（ＨＰＤＤＳ）もまた好適である。もっとも、本発明の組成物に添加するのに適した重金属イオン封鎖剤は上記の例示に限定されない。
【００５９】
安定化剤としては通常の安定化剤を用いればよく、リン酸塩、８−ヒドロキシキノリン、スズ酸、スルホレン、スルホラン、スルホキシド、スルホン、スルホン酸などが挙げられる。本発明の組成物において、リン酸塩が好ましい安定化剤である。好ましくは、本発明の組成物は組成物の総質量に対して０．００１〜０．５質量％のリン酸塩を含む。上記リン酸塩は、オルトリン酸ナトリウム塩、オルトリン酸カリウム塩、ピロリン酸ナトリウム塩、ピロリン酸カリウム塩、ポリリン酸ナトリウム塩、ポリリン酸カリウム塩、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００６０】
また本発明の組成物は任意に組成物の総質量に対して約３０質量％までの界面活性剤を含んでいてもよい。界面活性剤としては、酸性水性媒体中でペルオキシカルボン酸、過酸化水素の存在下で酸化及び分解に対して安定な界面活性剤を使用することができ、好ましくは、酸化され易い界面活性剤は避ける。適切な界面活性剤は、非イオン性、アニオン性、両性、又はカチオン性の界面活性剤から選択することができる。本発明の組成物に添加するのに好ましい界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤が挙げられ、具体的には、ポリエチレン／ポリプロピレンブロックポリマー型界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル型界面活性剤、ポリオキシエチレンエーテル型界面活性剤、及びポリオキシエチレンソルビタン型界面活性剤等が挙げられるが。本発明の組成物に添加される界面活性剤はこれらに限定されない。
【００６１】
再付着防止剤としては、医療器具から脱離した汚れ等を液中に懸濁した状態に保つ機能を有するものを使用することができる。例えば、有機性の水溶性コロイド（例えば、デンプン、ゼラチン、デンプンのエーテルカルボン酸又はエーテルスルホン酸の塩、セルロース、セルロースエーテル、セルロースのエーテルカルボン酸もしくはエーテルスルホン酸の塩、又はセルロースもしくはデンプンの酸性硫酸エステルの塩）などを用いることができる。酸性基を含む水溶性ポリアミドも好ましく用いることができる。さらに上記以外のデンプン誘導体、例えばアルデヒドデンプンも使用することができる。もっとも、本発明の組成物に添加される再付着防止剤はこれらの例示に限定されない。再付着防止剤としては、再付着防止剤として例示された上記の化合物からなる群から選択される１種又は２種以上を用いることができる。本発明の水性組成物中の再付着防止剤の濃度は、組成物の総質量に対して５質量％以下が好ましく、特に２質量％以下が好ましい。
【００６２】
本発明において用いられる「殺菌」という用語には、「洗浄」、「消毒」、及び「抗菌」などの意味が含まれる。ペルオキシカルボン酸の濃度及び医療用機器との接触時間等の条件を検討することにより、本発明の殺菌用水性組成物を用いた医療用機器の「滅菌」も可能である。本発明の殺菌用水性組成物により、特に高い抵抗性を有する細菌である芽胞、例えばＢａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓも短時間で死滅させることが可能である。  本発明において用いられる殺菌剤とは、主として化学的作用により種々の微生物に対して殺菌作用を発揮するものであり、Ｓｐａｕｌｄｉｎｇによって分類された高水準、中水準、低水準のいずれのものも含まれる。主として増殖型の一般細菌を殺すことができるものを低水準（低度）、抵抗力の強い結核菌まで殺すことが出来るものを中水準（中度）、最も抵抗力の強い細菌芽胞までを殺すことが出来るものを高水準（高度）と分類している。本発明の殺菌用水性組成物を含有する殺菌剤の用途は特に限定されないが、処理可能な被作用物の多くは液体または固体である。汚染された気相の被作用物は、本発明の殺菌用水性組成物の希薄溶液を噴霧することにより、または気体を本発明の殺菌用水性組成物の浴中を通して泡立たせることにより、首尾良く処理することができる。一つの種類の液体被作用物は、微生物汚染された水性物質、たとえば、再循環プロセス水または廃棄前の水性流出液から成る。そのようなプロセス水および流出液は多くの産業において発生し、バクテリア、藻類、イーストで汚染されていることがあり、またよりまれであるがウイルスによって汚染されていることがある。以下に挙げる産業に限定されるものではないが、汚染プロセス水は植物および動物物質の処理につきものである。たとえば、紙およびパルプ産業、食品処理（たとえば砂糖精製産業、醸造、ワイン製造、およびアルコール蒸留産業）、わら処理からの流出液、下水処理場からの排水（たとえば、部分処理または単にろ過された下水の、海に延びる管路による排水）、食肉処理工場、動物性脂肪精製事業、および家畜の飼育からの排水がある。その他の液体被作用物としては、園芸産業における灌漑水や、水耕栽培における水性肥料や循環水、水産業における養殖用水などが挙げられる。さらに別の重要な汚染水性物質の発生源としては、産業において生じる冷却水があり、あるいは大きな建物たとえばホテル、事務所、および病院に設置された空調装置から生じる冷却水がある。本発明の組成物は、非水性液体物質たとえば切削油の処理にも使用することができる。
【００６３】
本発明の組成物は、収穫された植物または植物生成物たとえば種子、球茎、塊茎、果物、および野菜の消毒に使用することができる。あるいは、本発明の組成物は成長中の植物特に収穫物が成長中の植物、たとえば穀草、葉野菜、およびサラダ用野菜作物、根菜、豆類、液果、カンキツ類、および堅果の処理に使用することができる。さらにまた、容易に理解されるように、本発明の方法によって製造される水性組成物は、必要であれば、これが使用される他の目的、たとえば漂白においてもまたは洗濯作業における漂白添加剤としても使用することができる。
【００６４】
また本発明の殺菌用水性組成物又は医療用殺菌剤は、固体、たとえば硬質表面、または食品処理、動物飼育、園芸、仕出し、家庭、もしくは病院環境において再使用を意図する汚染物品の消毒にも使用することができる。硬質表面は、金属、木材、セラミックス、ガラス、繊維およびプラスチックから製造されたものであることができ、食品パッケージ、コンタクトレンズ、作業台、壁、床、衛生陶器、プール、プラント、衣料、シーツ、カバー類または装置、容器、工具、機械、プラントと配管などが含まれうる。病院環境において再使用を意図する汚染物品としては種々の医療機器、例えばレンズ装着の装置類、内視鏡類、メスやカテーテルなどの外科手術用器具、産科・泌尿器科用器具、麻酔装置類、人工呼吸装置類、人工透析装置類、歯科用器具またはその補助的器具、注射筒、体温計、プラスチック器具などの殺菌に適しており、特に短時間での殺菌を要する歯科機器や医療外科用機器、例えば、内視鏡の殺菌に適している。容易に理解されるように、そのような硬質表面の場合、小さめの物品は本発明の殺菌用水性組成物の溶液に浸漬させるのが便利であることが多く、またより大規模の用途の場合には、噴霧または類似の散布手段がより容易に使用できる。この消毒法は、吸湿性の材料たとえば汚染されたリネンまたは特に汚れた赤ん坊用のオムツ（しばしばテリータオル地で作られる）の消毒を意図することもできる。
【００６５】
本発明の殺菌用水性組成物を用いた殺菌方法は特に限定されないが、殺菌対象物を本発明の水性組成物に浸漬させることにより、両者を接触させて殺菌する方法が好ましい。該浸漬においては水性組成物を攪拌してもよく、殺菌対象物を振とうしてもよく、自動洗浄機を用いてもよい。また「内視鏡の洗浄・消毒に関するガイドライン」第２版においても推奨されているように、用手洗浄の後に自動洗浄機を用いてもよい。自動洗浄機は特に限定されないが、市販のものを用いることができる。また、該浸漬前又は該浸漬後に殺菌対象物の洗浄工程を含めてもよく、浸漬の後に殺菌対象物を滅菌ガーゼ等で拭う又はドライヤー等により乾燥させる工程等を含めてもよい。本発明において用いられる「洗浄」とは殺菌対象物の付着物を低減させる行為を意味する。洗浄に用いるものは特に限定されないが、水、アルカリ洗剤、中性洗剤、アルコール洗剤、酵素洗剤、超音波洗浄などを用いることが好ましい。殺菌時の温度は特に限定されないが、０℃以上であることが好ましく、常温で用いることがさらに好ましい。常温とは、日常生活における気温範囲内の温度であり、例えば病院等の施設内では一般的に１５〜２５℃程度である。また、本発明の水性組成物は必要に応じて常温以上の温度で用いることも可能である。該接触時間は１５秒程度以上であれば特に制限はないが、好ましくは２０分以下、さらに好ましくは１０分以下、特に好ましくは５分以下である。さらに、殺菌対象物との接触は１回でもよく、２回以上繰り返して殺菌を行うことも可能である。
【００６６】
本発明の水性組成物は殺菌剤としてそのまま提供することもできるが、他の殺菌剤と組み合わせて使用することもできる。例えば、他の殺菌剤と混合して用いることが出来、必要に応じて混合物を水で希釈後に使用することもできる。又は本発明の水性組成物を用いた殺菌の前後に他の殺菌剤での処理を加えてもよい。本発明の殺菌用水性組成物と組み合わせる殺菌剤は特に限定されないが、既知のものであることが好ましく、例えば過酸化水素水、グルタルアルデヒド、オルトフタルアルデヒド、消毒用エタノールなどが好ましく、特に過酸化水素水が好ましい。
【００６７】
本発明の水性組成物を希釈して使用する場合、ｐＨ２未満では、酸触媒により過オキシカルボン酸から対応するカルボン酸への平衡移動が加速され、その結果、過オキシカルボン酸の濃度の減衰が著しくなり、連続して使用できる期間が短くなってしまう。また、カルボン酸の解離定数が通常４付近である為、ｐＨが５以上になるとカルボン酸が解離しカルボン酸の塩となりカルボン酸濃度が低下する為、その結果、過オキシカルボン酸からカルボン酸への平衡移動を加速する懸念がある。従って、水等の溶媒で希釈した後の水性組成物のｐＨは２〜４．５の範囲であることが好ましい。ｐＨの調整には、前述の調整剤、具体的には本発明組成物に適合しかつ環境に適合するような酸、例えば、クエン酸、酢酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、グリコール酸、コハク酸、グルタル酸、又はアジピン酸等の有機酸およびその塩、リン酸、硫酸等の無機酸およびその塩、水酸化アンモニウム又は水酸化アルカリ金属等の塩基を用いることができる。
【００６８】
本発明の殺菌用水性組成物または医療用殺菌剤を使用する際に、過オキシカルボン酸が所望の濃度以上含まれていることを検出するための方法は特に限定されないが、化学的、又は電気化学的原理に基づくインジケーターを用いることが好ましい。化学的原理に基づくものとしては酸化還元による発色やｐＨによる発色などが挙げられ、電気化学的原理に基づくものとしてはパルス電流測定や溶液の抵抗測定、電位差電流測定などが挙げられる。
【００６９】
本発明において、過オキシカルボン酸、水性組成物、又は殺菌剤の廃棄方法は特に限定されないが、大量の水で希釈することで化学平衡の移動により過オキシカルボン酸が対応するカルボン酸に変化するため、環境に対して低負荷の状態で廃棄することができる。また、本発明において、過オキシカルボン酸、水性組成物、又は殺菌剤を不活性化処理の後に廃棄することも可能である。不活性化処理とは、過オキシカルボン酸量を減少させる処理のことであり、その方法は特に限定されないが、例えば還元剤等による処理、紫外線の照射、高ｐＨ化処理、又は超音波照射などの手法が挙げられる。
【００７０】
本発明の製造方法にて製造された過オキシ酸の水溶液の好ましい用途は医療機器用の医療用殺菌剤であり、特に好ましい用途は内視鏡用の医療用殺菌剤である。
【実施例】
【００７１】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。尚、実施例中の過オキシカルボン酸および過酸化水素濃度はＢ．Ｄｕｄｌｅｙらの方法（Ａｎａｌｙｓｔ，８７，６５３−６５７（１９６２））に従ってヨウ化カリウム／チオ硫酸ナトリウム滴定により決定した。
【００７２】
（実施例１）
図３に示したような流通式反応装置を作製した。マイクロミキサー３１および３２にはＡＳＩ社製ＰＥＥＫマイクロミキサーを用い、マイクロチャンネルリアクター３３および３４としてはテフロン（登録商標）チューブ（外径１／６インチ、内径２５０μｍ）で作製したリアクターを用いた。リアクター３３のチャンネル長は１ｍ、リアクター３４のチャンネル長は３ｍとした。各マイクロミキサーとマイクロチャンネルリアクターはＰＥＥＫコネクターで結合した。Ｉ液、ＩＩ液、およびＩＩＩ液がそれぞれ導入口３５ａ、３５ｂ、および３５ｃから導入されるよう、各導入口部分にテフロン（登録商標）チューブを用いて各液のシリンジを結合した。そして各シリンジはシリンジポンプにセットした。そしてマイクロミキサーとマイクロチャンネルリアクター部分は恒温槽３８中に固定した。
【００７３】
Ｉ液は３１％過酸化水素水、ＩＩ液は２．４４Ｍ  ＮａＯＨ水、ＩＩＩ液は無水酢酸（ニート）とし、Ｉ液とＩＩ液は０．０５３４ｍｌ／ｍｉｎ、ＩＩＩ液は０．０１２５ｍｌ／ｍｉｎの送液速度でマイクロミキサーに導入した。この速度で送液すると、塩基性過酸化水素水と無水酢酸が接触する時間、すなわち反応時間は５分程度である。
【００７４】
生成液を排出口３６から５℃の氷浴にセットしたプラスチック容器（図示せず）に捕集した（２０分送液）。恒温槽の温度を１０℃、２０℃、３０℃と変化させて捕集した試料を、それぞれ試料（１−１）、（１−２）、（１−３）とした。比較のために２０℃のフラスコ中にＩ液とＩＩ液を前記の送液速度で５分間かけて注ぎ、次にその中にＩＩＩ液を５分かけて滴下した。その後５℃に冷却して保存し、この試料を比較試料（１Ａ）とした。
【００７５】
本発明の試料（１−１）〜（１−３）と比較試料（１Ａ）を滴定し、過酢酸と過酸化水素の濃度を測定した。その結果を表１に示した（なお表中（  ）のない数値は各成分の含有量（質量％）を表し、（  ）内の数値は収率（％）を表す。このとき収率は無水酢酸のモル数から最大過酢酸濃度を計算して求めた。過酢酸の含有量の計算上の最大値は７．０質量％であり過酸化水素の最大含有量は１５質量％、最低含有量は１１．８質量％となる。）。
本発明の試料においては、１０℃の反応温度で収率８７％以上に達し、２０℃および３０℃では反応時間５分で反応がほぼ全量進行していた（なお、試料（１−３）で収率１００％を超えたのは滴定誤差によるものと思われる。）。一方比較試料（１Ａ）では反応温度２０℃にもかかわらず収率が低かった。この結果より、フラスコでの反応よりマイクロ流路中での反応の方が非常に高い反応収率を示すことが分かる。
また室温で１日放置すると、過酢酸および過酸化水素、とりわけ前者が分解することがわかった。この分解は反応液がアルカリ性であるためであり、反応直後に溶液に硫酸を添加して酸性（ｐＨ＝３程度）にするとほとんど分解しなかった。
【００７６】
【表１】
2007246432.tif 000003
【００７７】
この結果から、本発明の製造方法によれば、流通式反応装置を用いて過酢酸を収率よくかつ短時間に製造することができ、オンデマンド・オンサイト製造が可能であることが分かる。
【００７８】
（比較例１）
図４に示したような流通式反応装置を作製した。Ｙ字コネクター４３は流路内径５００μｍ（東京理化製）のものを用い、マイクロチャンネルリアクター４１および４２としてはテフロン（登録商標）チューブ（外径１／６インチ、内径５００μｍ）で作製したリアクターを用いた。リアクター４１のチャンネル長は１．５ｍ、リアクター４２のチャンネル長は１．５ｍとした。Ｙ字コネクター４３、マイクロチャンネルリアクター４１、４２はＰＥＥＫコネクターで結合した。Ｉ液およびＩＩ液がそれぞれ導入口４４および４５から導入されるよう各導入口部分にはテフロン（登録商標）チューブを用いて各液のシリンジを結合した。そして各シリンジはシリンジポンプにセットした。そしてマイクロチャンネルリアクター４２の部分は恒温槽４７中に固定した。
【００７９】
Ｉ液は３１％過酸化水素水、ＩＩ液は無水酢酸と酢酸の混合液（無水酢酸１０ｇ（０．０９８ｍｏｌ）に酢酸加えて２０ｍｌとした溶液）とし、反応時間（＝滞留時間）１０分の場合はＩ液とＩＩ液共に０．０６ｍｌ／ｍｉｎ、反応時間５分の場合はＩ液とＩＩ液共に０．１２ｍｌ／ｍｉｎの送液速度でＹ字コネクターに導入した。
【００８０】
恒温槽の温度（反応温度）は２０℃、７０℃とした。生成液を排出口４６から５℃の氷浴にセットしたプラスチック容器（図示せず）に捕集した。２０℃／反応時間１０分で捕集した生成液（２０分送液）を比較試料（１−１）、７０℃／反応時間１０分で捕集した生成液（２０分送液）を比較試料（１−２）、７０℃／反応時間５分で捕集した生成液（２０分送液）を比較試料（１−３）とした。更に２０℃のフラスコ中でＩ液とＩＩ液の１ｍｌを混合し、１０分後５℃冷却して保存した試料を比較試料（１−４）とした。
【００８１】
比較試料（１−１）〜（１−４）を滴定し、過酢酸と過酸化水素の濃度を測定した。その結果を表２に示した（なお表中の（  ）のない数値、（  ）内の数値の表すものは実施例１と同様であり、収率の求め方も実施例１と同様である。）。
反応直後の過酢酸の生成収率は極めて低く、室温で放置すると６日後まで徐々に生成収率は上昇した。その傾向はマイクロリアクター中の反応であっても、フラスコ中の反応であってもほとんど変わらず、またマイクロリアクター中の反応で反応温度や反応時間を変えても収率はほとんど変わらなかった。この結果から弱酸性状態では反応が遅くマイクロリアクター中で反応を行っても十分な収率が得られないことが分かる。
【００８２】
【表２】
2007246432.tif 000004
【００８３】
（実施例２）
図５に示したような内部流路を有する流通式反応装置（ファインセラミックス基板５２のマイクロリアクター）を作製した。大きさは縦１０ｃｍ×横８ｃｍである。流路幅および深さは共に５００μｍ、流路長は第一流路領域は０．５ｍ、第二流路領域は１．０ｍ、第三流路領域は０．１ｍとした。導入口５１ａ〜５１ｄにはテフロン（登録商標）製コネクターでテフロン（登録商標）チューブを結合し、その先に各反応液を充填したシリンジを結合してシリンジポンプにセットした。そしてリアクター部分は恒温槽中に固定した。
【００８４】
Ｉ液として３１％過酸化水素水、ＩＩ液として８Ｍ  ＮａＯＨ水、ＩＩＩ液として無水酢酸（ニート）、ＩＶ液としてリン酸／酢酸混合溶液（８５質量％のリン酸１０ｇを酢酸と混合して５０ｍｌとした）を調製した。Ｉ液を入口５１ａから、ＩＩ液を入口５１ｂから、ＩＩＩ液を入口５１ｃから、ＩＶ液を入口５１ｄから導入した。送液速度はそれぞれ０．１７ｍｌ／ｍｉｎ、０．０４７ｍｌ／ｍｉｎ、０．０３６ｍｌ／ｍｉｎ、０．２２ｍｌ／ｍｉｎの送液速度でマイクロリアクターに導入した。
【００８５】
恒温槽（図示せず）の温度は３０℃にセットし、生成液を５℃の氷浴にセットしたプラスチック容器（図示せず）に捕集した（４０分送液）。得られた生成液を滴定したところ、過酢酸の濃度は６．２質量％であった（理論収率のほぼ１００％に相当する。）。
【００８６】
この結果は、ファインセラミックス製のマイクロリアクターを用いての過酢酸合成が収率よくかつ短時間に行えることを示した。すなわち、本発明の製造方法によればオンデマンド・オンサイトで過オキシ酸を製造することが可能であることが分かる。
【００８７】
（実施例３）
実施例２で作製したファインセラミックス製マイクロリアクター４０枚を重ねて接合した。各導入口および排出口を貫通させて、最上部のリアクターの導入口から液を導入すれば４０枚全てのリアクターに液が送液され、生成した生成液は全て最上部の排出口から排出するようにして、ナンバリングアップリアクターを完成させた。
【００８８】
各導入口に、実施例２の場合の４０倍の流速で各液を導入し、４０分間送液した。反応液は１５Ｌの蒸留水中に直接導入して、希釈し凡そ０．３質量％の過酢酸水溶液を調製した。この調製中、蒸留水を入れた容器をオープンにしておいてもほとんど匂いはなく、不快臭は感じられなかった。鼻を溶液に近づけると少しすっぱい匂いを感ずるが不快に感ずるほどではなかった。
この結果より、本発明の製造方法によれば実用スケールの消毒液として過オキシ酸を含有する殺菌用水性組成物が、比較的短時間に不快臭を感ずることなくオンデマンド・オンサイト製造できることが分かる。
【００８９】
（実施例４）
厚生労働省通知  衛乳第１０号（平成８年１月２９日）の芽胞原液調製法を参考にＢａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ  ＩＦＯ３１３４の芽胞を調製した。具体的にはＢａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ  ＩＦＯ３１３４をＮｕｔｉｅｎｔ  Ａｇａｒ（Ｄｉｆｃｏ）上で１週間、３７℃で培養し、約９０％の芽胞形成率を確認した。この菌を滅菌水３ｍＬに懸濁し、振とうしながら（１６０ｒｐｍ）、６５℃で３０分間加熱処理し栄養型を死滅させた。これを遠心分離（３０００ｒｐｍ）した後、上清を捨て滅菌水３ｍＬを加え芽胞原液とした。この芽胞原液を１．１×１０９ｃｆｕ／ｍＬになる様に調整し、以下の抗微生物活性評価に供した。
【００９０】
抗微生物活性評価は坂上らの方法（Ｊ．  Ａｎｔｉｂａｃｔ．  Ａｎｔｉｆｕｎｇ．  Ａｇｅｎｔｓ．、２６巻、６０５〜６０１ページ、１９９８年）に従って実施した。具体的には、０．２μｍのフィルター濾過を行った各サンプル水溶液２２５μＬに前記方法により調整した芽胞懸濁液  ２５μＬを加え、２５℃で一定時間反応させた（混合後菌濃度：１．１×１０８ｃｆｕ／ｍＬ）。この水溶液から２μＬをサンプリングし、２  ｍＬのＳＣＤＬＰ培地（日水製薬）に加え１６０  ｒｐｍ、３７℃で４８時間培養し菌の生育の有無を調べた。また、同反応液２５μＬを０．１Ｎチオ硫酸ナトリウム、１％カタラーゼの混合水溶液２２５μＬに添加しペルオキシカルボン酸及び過酸化水素を不活性化した後、ＳＣＤＬＰ寒天培地（日水製薬、２５  ｍＬ／シャーレ）に１００μＬをまき、３７℃で４８時間培養後にコロニーの形成を目視で観察した。
【００９１】
実施例３にて調製した過酢酸水溶液を、過酢酸濃度が４０  ｍＭになる様に注射用蒸留水（光製薬社製）で希釈し、試料（４−１）とした。比較としてこれらの希釈溶液に含有される濃度以上の過酸化水素水単独の試料を比較試料（４Ａ）、過酢酸（濃度４０  ｍＭ）組成物であるアセサイド（サラヤ株式会社製）の試料を比較試料（４Ｂ）とした。本発明の試料（４−１）と比較試料（４Ａ）、（４Ｂ）の抗菌活性を評価した結果を表３に示した。
【００９２】
【表３】
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【００９３】
表中＋は液体培養での菌体増殖または寒天培養でのコロニー形成が認められたこと、−は液体培養での菌体増殖又は寒天培養でのコロニー形成が認められなかったことを示す。
上記の結果より、本発明の製造方法で合成された過酢酸を含有する殺菌用水性組成物はアセサイド由来の過酢酸水溶液と同等レベルの強い抗菌活性を示すことが分かる。
【００９４】
（実施例５）
実施例３で調製した本発明の過酢酸含有殺菌用水性組成物を用いて内視鏡を消毒し、その結果と市販のサラヤ製アセサイド６％消毒液を用いて調製した過酢酸濃度０．３ｗ／ｖ％実用液にて消毒した結果を比較した結果、ほぼ同等の消毒効果を示した。この結果により、本発明の製造方法によれば、マイクロリアクターを用いて過酢酸をオンデマンド・オンサイトで製造することができ、有効な殺菌処理が可能であることが分かる。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１−１】片側にＹ字型流路を有する反応装置を模式的に平面図で示す装置の構成説明図である。
【図１−２】図１−１のＩ−Ｉ線の断面図である。
【図２−１】片側に挿通した流路を設けた円筒管型流路を有する反応装置を模式的に側断面図で示す装置の構成説明図である。
【図２−２】図２−１のＩＩａ−ＩＩａ線の断面図である。
【図２−３】図２−１のＩＩｂ−ＩＩｂ線の断面図である。
【図３】実施例１で用いた流通式反応装置を模式的に平面図で示す装置の構成説明図である。
【図４】比較例１で用いた流通式反応装置を模式的に平面図で示す装置の構成説明図である。
【図５】実施例２で用いた流通式反応装置を模式的に平面図で示す装置の構成説明図である。
【符号の説明】
【００９６】
１０、２０、  反応装置本体
１１、１２、２１、２２  導入口
１３  流路
１３ａ、１３ｂ、２３ａ、２３ｂ  導入流路
１３ｃ、２３ｃ  反応流路
１３ｄ、２３ｄ  流体合流点
１４、２４  排出口
３１、３２  マイクロミキサー
３３  マイクロチャネルリアクター（第一流路部）
３４  マイクロチャネルリアクター（第二流路部）
３５ａ、３５ｂ、３５ｃ  導入口
３６  排出口
３８  恒温槽
４１  マイクロチャネルリアクター（第一流路部）
４２  マイクロチャネルリアクター（第二流路部）
４３  Ｙ字コネクター
４４、４５  導入部
４６  排出口
４７  恒温槽
５１ａ、５１ｂ、５１ｃ、５１ｄ  導入口
５２  基板
５６  排出口
５７  第一流路領域
５８  第二流路領域
５９  第三流路領域
【図１−１】
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【図１−２】
2007246432.tif 000007
【図２−１】
2007246432.tif 000008
【図２−２】
2007246432.tif 000009
【図２−３】
2007246432.tif 000010
【図３】
2007246432.tif 000011
【図４】
2007246432.tif 000012
【図５】
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