(57)【要約】      （修正有）【課題】改善された溶出性を有し、かつ良好なバイオアベイラビリティーを示す医薬組成物の提供。【解決手段】平均粒子径を約２０μｍ以下に微粉砕化した、強力なアルドース還元酵素（アルドースリダクターゼ）阻害作用を有する（Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−スピロ−３’−ピロリジン−１，２’，３，５’−テトラオン（以下「ＡＳ−３２０１」という）を含有することからなる速溶性医薬組成物。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒子径を約２０μｍ以下に微粉砕化した（Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−スピロ−３’−ピロリジン−１，２’，３，５’−テトラオン（以下「ＡＳ−３２０１」という）を含有することからなる速溶性医薬組成物。
【請求項２】
微粉砕化したＡＳ−３２０１の平均粒子径が約１０μｍよりも小さい値である請求項１記載の速溶性医薬組成物。
【請求項３】
微粉砕化したＡＳ−３２０１の平均粒子径が約５μｍよりも小さい値である請求項１記載の速溶性医薬組成物。
【請求項４】
微粉砕化したＡＳ−３２０１の平均粒子径が約０．５μｍ〜約３μｍの範囲である請求項１記載の速溶性医薬組成物。
【請求項５】
溶出試験における試験開始後１５分間の溶出率が５０％以上である請求項１〜４のいずれか１項に記載の速溶性医薬組成物。
【請求項６】
溶出試験における試験開始後１５分間の溶出率が８０％以上である請求項５記載の速溶性医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、強力なアルドース還元酵素（アルドースリダクターゼ）阻害作用を有する（Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−スピロ−３’−ピロリジン−１，２’，３，５’−テトラオン（以下、「ＡＳ−３２０１」という）を含有する速溶性医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＳ−３２０１は、下記式で表される化合物である。該化合物は、特許文献１  （特許文献２）の実施例２２、特許文献３［非特許文献１］の参考例１２および特許文献４［非特許文献２］の試験例において記載されており、その強力なアルドースリダクターゼ阻害作用が示されている。
【化１】
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【０００３】
特許文献１（特許文献２）の実施例２８は、ＡＳ−３２０１の特定の錠剤の製造方法を記載している。即ち、「常法に従って、ＡＳ−３２０１（１ｇ）、トウモロコシデンプン（２５ｇ）、乳糖（５８ｇ）、結晶セルロース（１１ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｇ）、軽質無水ケイ酸（１ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１ｇ）を混和し、顆粒状とし、圧縮成型して、１錠１００ｍｇの錠剤１０００錠を調製する。」と記載されている。
【０００４】
本発明者らは、生物学的利用性（バイオアベイラビリティー）の優れたＡＳ−３２０１含有医薬組成物の製造方法を検討する過程で、該物質の水に対する溶解度が低ｐＨ領域では数μｇ／ｍｌと非常に低く、このためＡＳ−３２０１の血中濃度が個体により大きくばらつくことを見いだした。
【０００５】
本発明者らは鋭意研究を続けた結果、医薬組成物の調製に際し微粉砕化したＡＳ−３２０１を使用することにより、著しく溶出性が改善され、その結果、バイオアベイラビリティーの良好なＡＳ−３２０１含有速溶性医薬組成物が得られることを見いだし、本発明を完成した。
【特許文献１】日本特許第２５１６１４７号公報
【特許文献２】米国特許第５２５８３８２号明細書
【特許文献３】特開平６−１９２２２２号公報
【特許文献４】特開平８−１７６１０５号公報
【非特許文献１】Chem. Abstr., 122, 9860 (1995)
【非特許文献２】Chem. Abstr., 125, 221569 (1996)
【非特許文献３】HA Lieberman et al., "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Marcel Dekker, Inc., New York, 1990, Vol.2, 174-186
【非特許文献４】井伊谷鋼一（編）「粉粒体計測ハンドブック」日刊工業新聞社、１９８１、２９−３６参照
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、微粉砕化したＡＳ−３２０１を含有することからなる速溶性医薬組成物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書における用語を説明する。
「微粉砕化したＡＳ−３２０１」とは、約２０μｍよりも小さい平均粒子径を有するＡＳ−３２０１の粉末を意味する。「平均粒子径」とは、質量（体積）基準の粒度分布の累積分布から求めた５０％粒子径を意味する［非特許文献３；  非特許文献４参照］。「溶出試験」とは、第１２改正日本薬局方に記載の方法に準じ、試験液にｐＨ  ６．５リン酸緩衝液（０．２Ｍ）９００ｍｌを用い、各医薬組成物（ＡＳ−３２０１  ２０ｍｇ相当量）の溶出性をパドル法（５０ｒｐｍ）で評価し、ＡＳ−３２０１の定量を吸光度法（３００ｎｍ）により行う試験を意味する。「ｐＫａ１」とは、酸性物質の２５℃、無限希釈溶液中の酸解離指数を意味し、多塩基酸の場合には、第１段階解離の指数を意味する。「水に対する溶解度」とは、水１００ｍｌ中に溶解しうる溶質の最大質量を意味する。「約」という語は、勿論その次にくる数値を含む意図で使用されている。
【０００８】
微粉砕化したＡＳ−３２０１の平均粒子径は、約１０μｍよりも小さいものが好ましく、約５μｍよりも小さいものが更に好ましく、約０．５μｍ〜約３μｍの範囲のものが特に好ましい。
【０００９】
特許文献１（特許文献２）に記載の方法に従って製造すると、通常、約６０μｍ〜約１２０μｍの平均粒子径を有するＡＳ−３２０１結晶が得られる。ＡＳ−３２０１結晶の微粉砕化は、製剤分野において常用される粉砕機を使用することにより行うことができる。粉砕機の具体例としては、ジェットミル（セイシン企業製、日本）のような流体エネルギー粉砕機、サンプルミル（ホソカワミクロン社製、日本）、ピンミル（ＡＬＰＩＮＥ社製、ドイツ）、オングル（ホソカワミクロン社製、日本）のような高速回転式衝撃粉砕機、マイクロス（奈良機械製作所製、日本）のような湿式高速回転粉砕機、ボールミルのような回転ミルが挙げられる。約５μｍよりも小さい平均粒子径を有する微粉砕末を得るには、流体エネルギー粉砕機が好適に用いられる。微粉砕化はＡＳ−３２０１結晶単独で、又は医薬組成物製造に使用する医薬品用添加物（担体）の一部又は全てと混合した状態で行ってもよい。
【００１０】
本発明のＡＳ−３２０１含有速溶性医薬組成物としては、例えば固形製剤が挙げられ、具体的には錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられる。これらの医薬組成物は、微粉砕化したＡＳ−３２０１に賦形剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤のような医薬品用添加物（担体）を常法に従って混合して製造することができる。例えば、攪拌造粒、流動層造粒、転動造粒、遠心転動造粒、押し出し造粒等の湿式造粒又はローラーコンパクター、スラッグ打錠等の乾式造粒を行って顆粒化した後、カプセルに充填してカプセル剤を、或いは圧縮成形して錠剤を調製することができる。また、微粉砕化したＡＳ−３２０１に医薬品用添加物（担体）を混合したものを直接カプセルに充填してカプセル剤を、或いは圧縮成形して錠剤を調製することもできる。これらの医薬組成物は、必要によりコーティングを施してもよい。また、本発明の医薬組成物は、必要に応じて、安定化剤、界面活性剤、着色剤、矯味剤等を添加してもよい。
【００１１】
医薬品用添加物（担体）としては、ＡＳ−３２０１と特に配合性の悪いもの以外は使用することができる。賦形剤の具体例としては、乳糖、デンプン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、白糖、ブドウ糖、エリスリトール、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、無水リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。崩壊剤の具体例としては、デンプン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチが挙げられる。結合剤の具体例としては、アラビアゴム、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、ゼラチン、エチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、デキストリンが挙げられる。滑沢剤の具体例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、タルク、硬化油、マクロゴールが挙げられる。
【００１２】
安定化剤としては、生理的に許容される酸性物質であって、ＡＳ−３２０１の酸性度（ｐＫａ１＝５．６）よりも強い酸性度を有するものが使用され、ｐＫａ１が約４．５よりも小さく、かつ１５℃〜２５℃における水に対する溶解度が約１０ｇ／１００ｍｌよりも大きい酸性物質が好ましく、ｐＫａ１が約３．３よりも小さく、かつ１５℃〜２５℃における水に対する溶解度が約５０ｇ／１００ｍｌよりも大きい酸性物質が特に好ましい。酸性物質の特に好適な具体例としては、クエン酸、酒石酸、マレイン酸又はリン酸が挙げられ、これらの中で酒石酸が最も好ましい。酸性物質の添加量は、好ましくは約０．５重量％〜約２．５重量％の範囲である。ＡＳ−３２０１の含有量が約５重量％よりも小さい医薬組成物を製造する場合には、安定化剤を添加することが望ましい。
【００１３】
本発明の医薬組成物に添加しうる界面活性剤の具体例としては、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート類が挙げられる。着色剤の具体例としては、タール色素、カラメル、ベンガラが挙げられる。矯味剤としては、甘味料、香料等を用いることができる。
微粉砕化したＡＳ−３２０１を用いることにより、溶出性は著しく改善されるが、これに加えて、医薬品用添加物（担体）の配合比を調節することにより、さらに溶出性が改善され、かつ良好なバイオアベイラビリティーを有するＡＳ−３２０１含有速溶性医薬組成物を製造することができる。添加物の適切な配合比は、ＡＳ−３２０１の含有量により異なる。本発明の速溶性医薬組成物におけるＡＳ−３２０１の含有量は、通常、医薬組成物総重量に対し約０．５重量％〜約２５重量％の範囲である。ＡＳ−３２０１の含有量が医薬組成物総重量に対して約０．５重量％〜５重量％の場合、添加物の配合比は、通常、約５１重量％〜約９３．８重量％の賦形剤、約５重量％〜約３５重量％の崩壊剤、約０．５重量％〜約５重量％の結合剤および約０．２重量％〜約４重量％の滑沢剤という割合が適当であり、さらに約５９重量％〜約８８重量％の賦形剤、約１０重量％〜約３０重量％の崩壊剤、約１重量％〜約３重量％の結合剤および約０．５重量％〜約３重量％の滑沢剤という割合が好ましい。ＡＳ−３２０１の含有量が医薬組成物総重量に対して５重量％より多く、約２５重量％より少ない割合の場合、添加物の配合比は、通常、約１６重量％〜約８４．３重量％の賦形剤、約１０重量％〜約５０重量％の崩壊剤、約０．５重量％〜約５重量％の結合剤および約０．２重量％〜約４重量％の滑沢剤という割合が適当であり、さらに約２９重量％〜約７３．５重量％の賦形剤、約２０重量％〜約４０重量％の崩壊剤、約１重量％〜約３重量％の結合剤および約０．５重量％〜約３重量％の滑沢剤という割合が好ましい。
【００１４】
ＡＳ−３２０１含有医薬組成物の場合、該物質の水に対する溶解度が低ｐＨ領域では数μｇ／ｍｌと非常に低いため、初期溶出率とバイオアベイラビリティーの間に相関があり、初期溶出率の良いものがバイオアベイラビリティーも良好である。この観点から、溶出試験における試験開始後１５分間の溶出率が５０％以上である医薬組成物が好ましく、溶出試験における試験開始後１５分間の溶出率が８０％以上である医薬組成物がさらに好ましい。
【００１５】
本発明のＡＳ−３２０１含有速溶性医薬組成物は、必要により、透湿性の低い素材を用いた瓶包装、ヒートシール包装等の防湿包装が施される。
【発明の効果】
【００１６】
以上のように、本発明のＡＳ−３２０１含有速溶性医薬組成物は改善された溶出性を有し、かつ良好なバイオアベイラビリティーを示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下に実施例および比較例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置［ＨＥＲＯＳ  ＆  ＲＯＤＯＳ（商標）、ＳＹＭＰＡＴＥＣ  ＧｍｂＨ製、  ドイツ］を用いて測定し、乾式分散法（分散圧  ０．５気圧）における体積基準の粒度分布の累積分布から求めた。
【００１８】
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ＡＳ−３２０１結晶をシングルトラックジェットミル（セイシン企業製；以下「ジェットミル」と略す）を用い圧縮圧６ｋｇｆ／ｃｍ２で粉砕して、約１．５μｍの平均粒子径を有する粉末を得た。このＡＳ−３２０１粉末、乳糖および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒乾燥機に投入し、５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液に酒石酸を溶解した液を噴霧し造粒した。乾燥後、ステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖ型混合機で混合した。これをロータリー式打錠機で、ＡＳ−３２０１を２０ｍｇ含有する１錠１２５ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００１９】
実施例２    錠剤の調製：
ＡＳ−３２０１結晶をサンプルミル（ホソカワミクロン社製）で粉砕して、約１０μｍの平均粒子径を有する粉末を得た。このＡＳ−３２０１粉末を実施例１と同様に造粒、乾燥および打錠し、ＡＳ−３２０１を２０ｍｇ含有する１錠１２５ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００２０】
比較例１    錠剤の調製：
約８７μｍの平均粒子径を有する未粉砕のＡＳ−３２０１結晶を、実施例１と同様に造粒、乾燥および打錠し、ＡＳ−３２０１を２０ｍｇ含有する１錠１２５ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００２１】
試験例１    溶出試験：
実施例１および２並びに比較例１の錠剤について、第１２改正日本薬局方に記載の方法に準じ、試験液にｐＨ６．５リン酸緩衝液（０．２Ｍ）９００ｍｌを用い、各錠剤の溶出性をパドル法（５０ｒｐｍ）で評価した。ＡＳ−３２０１の定量は吸光度法（３００ｎｍ）により行った。
結果を第１図に示す。第１図の各点は、実施例１および２並びに比較例１の各錠剤について３回試験した結果の平均値を示している。
第１図から明らかなように、実施例１および２の錠剤は、比較例１の錠剤に比べ著しく改善された溶出性を有している。
【００２２】
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実施例１と同様に処理して、ＡＳ−３２０１を２０ｍｇ含有する１錠１２５ｍｇの錠剤に圧縮成形した。本錠剤の溶出試験における試験開始後１５分間の溶出率は７２．６％であった。
【００２３】
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ＡＳ−３２０１結晶をジェットミルを用い圧縮圧６ｋｇｆ／ｃｍ２で粉砕した後、乳糖および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとともに流動層造粒乾燥機に投入し、５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液に酒石酸を溶解した液を噴霧し造粒した。乾燥後、ステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖ型混合機で混合した。これをロータリー式打錠機で、ＡＳ−３２０１を２．５ｍｇ含有する１錠１２５ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
本錠剤の溶出試験における試験開始後１５分間の溶出率は９３．０％であった。
【００２４】
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ＡＳ−３２０１結晶をジェットミルを用い圧縮圧６ｋｇｆ／ｃｍ２で粉砕した後、乳糖および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを加え、万能混合攪拌機で５分間混合した。４％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液に酒石酸を溶解した液を加え更に１０分間練合した。乾燥後、ステアリン酸マグネシウムを加え、単発打錠機でＡＳ−３２０１を２０ｍｇ含有する１錠１２５ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
本錠剤の溶出試験における試験開始後１５分間の溶出率は９３．２％であった。
【００２５】
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ＡＳ−３２０１結晶をジェットミルを用い圧縮圧６ｋｇｆ／ｃｍ２で粉砕した後、乳糖および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとともに流動層造粒乾燥機に投入し、５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し造粒した。乾燥後、ステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖ型混合機で混合した。これをロータリー式打錠機で、ＡＳ−３２０１を２０ｍｇ含有する１錠１２５ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
本錠剤の溶出試験における試験開始後１５分間の溶出率は９２．０％であった。
【００２６】
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ジェットミルで粉砕したＡＳ−３２０１を実施例１と同様に造粒、乾燥および打錠しＡＳ−３２０１を５ｍｇ含有する１錠１２５ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
実施例７、８および９の錠剤の溶出試験における試験開始後１５分間の溶出率は、それぞれ９１．０％、９４．５％および９２．７％であった。
【００２７】
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ジェットミルで粉砕したＡＳ−３２０１を実施例１と同様に造粒、乾燥および打錠しＡＳ−３２０１を１０ｍｇ含有する１錠１２５ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
実施例１０、１１および１２の錠剤の溶出試験における試験開始後１５分間の溶出率は、それぞれ８９．４％、９１．６％および９２．２％であった。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】第１図は、実施例１および２並びに比較例１の錠剤の溶出パターンを示したグラフである。
【図１】
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