(57)【要約】【課題】ＮＨＥの特異的な阻害剤、および種々の治療的用途のためのＮＨＥ阻害剤を提供すること。【解決手段】ＮＨＥの阻害剤として有用な、化合物ＦＸ１Ａ、化合物ＦＸ１Ｂ、化合物１３６０、化合物１３６１、化合物３７１、化合物１４３７および化合物３５３などの、新規に単離および合成されたアミノステロール化合物またはその薬学的に許容される塩であって、これらのステロイド化合物の中には、種々のＮＨＥを阻害することが見出されているものもあれば、単一の特定のＮＨＥを有利に阻害することが見出されているものもあり、これらの化合物の構造は、本明細書に示されるとおりである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病の処置のための薬剤を製造するための、化合物の使用であって、ここで、該化合物は：
以下の構造
【化１】
2007314577.tif 000166
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
以下の構造
【化２】
2007314577.tif 000167
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
以下の構造
【化３】
2007314577.tif 000168
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
以下の構造
【化４】
2007314577.tif 000169
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
以下の構造
【化５】
2007314577.tif 000170
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
以下の構造
【化６】
2007314577.tif 000171
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；および
以下の構造
【化７】
2007314577.tif 000172
または
【化８】
2007314577.tif 000173
（式中、Ｙは
【化９】
2007314577.tif 000174
からなる群から選択される構成要素である）
を有する化合物、
からなる群から選択される化合物である、使用。
【請求項２】
ＮＨＥを阻害するため組成物であって、ここで、ＮＨＥの阻害は糖尿病の処置を提供するのに有用であり、ここで該組成物は：
以下の構造
【化１０】
2007314577.tif 000175
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
以下の構造
【化１１】
2007314577.tif 000176
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
以下の構造
【化１２】
2007314577.tif 000177
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
以下の構造
【化１３】
2007314577.tif 000178
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
以下の構造
【化１４】
2007314577.tif 000179
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；
以下の構造
【化１５】
2007314577.tif 000180
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩；および
以下の構造
【化１６】
2007314577.tif 000181
または
【化１７】
2007314577.tif 000182
（式中、Ｙは
【化１８】
2007314577.tif 000183
からなる群から選択される構成要素である）
を有する化合物、
からなる群から選択される化合物を含有する、組成物。
【請求項３】
脊椎動物の直線的成長を抑制するための薬剤を製造するための化合物の使用であって、ここで、該化合物は、以下の構造
【化１９】
2007314577.tif 000184
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である、使用。
【請求項４】
脊椎動物の体重増加を抑制するための薬剤を製造するための化合物の使用であって、ここで、該化合物は、以下の構造
【化２０】
2007314577.tif 000185
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である、使用。
【請求項５】
脊椎動物の直線的成長を抑制するための組成物であって、ここで、該組成物は、以下の構造
【化２１】
2007314577.tif 000186
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、組成物。
【請求項６】
脊椎動物の体重増加を抑制するための組成物であって、ここで、該組成物は、以下の構造
【化２２】
2007314577.tif 000187
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、組成物。
【請求項７】
脊椎動物の体重減少を誘導するための薬剤を製造するための化合物の使用であって、ここで、該化合物は、以下の構造
【化２３】
2007314577.tif 000188
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である、使用。
【請求項８】
脊椎動物の体重減少を誘導するため組成物であって、ここで、該組成物は、以下の構造
【化２４】
2007314577.tif 000189
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【数１−１】
2007314577.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
【数１−２】
2007314577.tif 000003
【０００３】
【数２】
2007314577.tif 000004
【０００４】
【数３】
2007314577.tif 000005
【０００５】
【数４】
2007314577.tif 000006
【０００６】
【数５】
2007314577.tif 000007
【０００７】
【数６−１】
2007314577.tif 000008
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明により、例えば、以下が提供される。
【０００９】
【数１５３】
2007314577.tif 000009
【００１０】
【数１５４】
2007314577.tif 000010
【００１１】
【数１５５】
2007314577.tif 000011
【００１２】
【数１５６】
2007314577.tif 000012
【００１３】
【数１５７】
2007314577.tif 000013
【００１４】
【数１５８】
2007314577.tif 000014
【００１５】
【数１５９】
2007314577.tif 000015
【００１６】
【数１６０】
2007314577.tif 000016
【００１７】
【数１６１】
2007314577.tif 000017
【００１８】
【数１６２】
2007314577.tif 000018
【００１９】
【数１６３】
2007314577.tif 000019
【００２０】
【数６−２】
2007314577.tif 000020
【００２１】
【数７】
2007314577.tif 000021
【００２２】
【数８】
2007314577.tif 000022
【００２３】
【数１０】
2007314577.tif 000023
【００２４】
【数１１】
2007314577.tif 000024
【００２５】
【数１２】
2007314577.tif 000025
【００２６】
【数１３】
2007314577.tif 000026
【００２７】
【数１４】
2007314577.tif 000027
【００２８】
【数１５】
2007314577.tif 000028
【００２９】
【数１６】
2007314577.tif 000029
【００３０】
【数１７】
2007314577.tif 000030
【００３１】
【数１８】
2007314577.tif 000031
【００３２】
【数１９】
2007314577.tif 000032
【００３３】
【数２０】
2007314577.tif 000033
【００３４】
【数２１】
2007314577.tif 000034
【００３５】
【数２２】
2007314577.tif 000035
【００３６】
【数２３】
2007314577.tif 000036
【００３７】
【数２４】
2007314577.tif 000037
【００３８】
【数２５】
2007314577.tif 000038
【００３９】
【数２６】
2007314577.tif 000039
【００４０】
【数２７】
2007314577.tif 000040
【００４１】
【数２８】
2007314577.tif 000041
【００４２】
【数２９】
2007314577.tif 000042
【００４３】
【数３０】
2007314577.tif 000043
【００４４】
【数３１】
2007314577.tif 000044
【００４５】
【数３２】
2007314577.tif 000045
【００４６】
【数３３】
2007314577.tif 000046
【００４７】
【数３４】
2007314577.tif 000047
【００４８】
【数３５】
2007314577.tif 000048
【００４９】
【数３６】
2007314577.tif 000049
【００５０】
【数３７】
2007314577.tif 000050
【００５１】
【数３８】
2007314577.tif 000051
【００５２】
【数３９】
2007314577.tif 000052
【００５３】
【数４０】
2007314577.tif 000053
【００５４】
【数４１】
2007314577.tif 000054
【００５５】
【数４２】
2007314577.tif 000055
【００５６】
【数４３】
2007314577.tif 000056
【００５７】
【数４４】
2007314577.tif 000057
【００５８】
【数４５】
2007314577.tif 000058
【００５９】
【数４６】
2007314577.tif 000059
【００６０】
【数４７】
2007314577.tif 000060
【００６１】
【数４８】
2007314577.tif 000061
【００６２】
【数４９】
2007314577.tif 000062
【００６３】
【数５０】
2007314577.tif 000063
【００６４】
【数５１】
2007314577.tif 000064
【００６５】
【数５２】
2007314577.tif 000065
【００６６】
【数５３】
2007314577.tif 000066
【００６７】
【数５４】
2007314577.tif 000067
【００６８】
【数５５】
2007314577.tif 000068
【００６９】
【数５６】
2007314577.tif 000069
【００７０】
【数５７】
2007314577.tif 000070
【００７１】
【数５８】
2007314577.tif 000071
【００７２】
【数５９】
2007314577.tif 000072
【００７３】
【数６０】
2007314577.tif 000073
【００７４】
【数６１】
2007314577.tif 000074
【００７５】
【数６２】
2007314577.tif 000075
【００７６】
【数６３】
2007314577.tif 000076
【００７７】
【数６４】
2007314577.tif 000077
【００７８】
【数６５】
2007314577.tif 000078
【００７９】
【数６６】
2007314577.tif 000079
【００８０】
【数６７】
2007314577.tif 000080
【００８１】
【数６８】
2007314577.tif 000081
【００８２】
【数６９】
2007314577.tif 000082
【００８３】
【数７０】
2007314577.tif 000083
【００８４】
【数７１】
2007314577.tif 000084
【００８５】
【数７２】
2007314577.tif 000085
【００８６】
【数７３】
2007314577.tif 000086
【００８７】
【数７４】
2007314577.tif 000087
【００８８】
【数７５】
2007314577.tif 000088
【００８９】
【数７６】
2007314577.tif 000089
【００９０】
【数７７】
2007314577.tif 000090
【００９１】
【数７８】
2007314577.tif 000091
【００９２】
【数７９】
2007314577.tif 000092
【００９３】
【数８０】
2007314577.tif 000093
【００９４】
【数８１】
2007314577.tif 000094
【００９５】
【数８２】
2007314577.tif 000095
【００９６】
【数８３】
2007314577.tif 000096
【００９７】
【数８４】
2007314577.tif 000097
【００９８】
【数８５】
2007314577.tif 000098
【００９９】
【数８６】
2007314577.tif 000099
【０１００】
【数８７】
2007314577.tif 000100
【０１０１】
【数８８】
2007314577.tif 000101
【０１０２】
【数８９】
2007314577.tif 000102
【０１０３】
【数９０】
2007314577.tif 000103
【０１０４】
【数９１】
2007314577.tif 000104
【０１０５】
【数９２】
2007314577.tif 000105
【０１０６】
【数９３】
2007314577.tif 000106
【０１０７】
【数９４】
2007314577.tif 000107
【０１０８】
【数９５】
2007314577.tif 000108
【０１０９】
【数９６】
2007314577.tif 000109
【０１１０】
【数９７】
2007314577.tif 000110
【０１１１】
【数９８】
2007314577.tif 000111
【０１１２】
【数９９】
2007314577.tif 000112
【０１１３】
【数１００】
2007314577.tif 000113
【０１１４】
【数１０１】
2007314577.tif 000114
【０１１５】
【数１０２】
2007314577.tif 000115
【０１１６】
【数１０３】
2007314577.tif 000116
【０１１７】
【数１０４】
2007314577.tif 000117
【０１１８】
【数１０５】
2007314577.tif 000118
【０１１９】
【数１０６】
2007314577.tif 000119
【０１２０】
【数１０７】
2007314577.tif 000120
【０１２１】
【数１０８】
2007314577.tif 000121
【０１２２】
【数１０９】
2007314577.tif 000122
【０１２３】
【数１１０】
2007314577.tif 000123
【０１２４】
【数１１１】
2007314577.tif 000124
【０１２５】
【数１１２】
2007314577.tif 000125
【０１２６】
【数１１３】
2007314577.tif 000126
【０１２７】
【数１１４】
2007314577.tif 000127
【０１２８】
【数１１５】
2007314577.tif 000128
【０１２９】
【数１１６】
2007314577.tif 000129
【０１３０】
【数１１７】
2007314577.tif 000130
【０１３１】
【数１１８】
2007314577.tif 000131
【０１３２】
【数１１９】
2007314577.tif 000132
【０１３３】
【数１２０】
2007314577.tif 000133
【０１３４】
【数１２１】
2007314577.tif 000134
【０１３５】
【数１２２】
2007314577.tif 000135
【０１３６】
【数１２３】
2007314577.tif 000136
【０１３７】
【数１２４】
2007314577.tif 000137
【０１３８】
【数１２５】
2007314577.tif 000138
【０１３９】
【数１２６】
2007314577.tif 000139
【０１４０】
【数１２７】
2007314577.tif 000140
【０１４１】
【数１２８】
2007314577.tif 000141
【０１４２】
【数１２９】
2007314577.tif 000142
【０１４３】
【数１３０】
2007314577.tif 000143
【０１４４】
【数１３１】
2007314577.tif 000144
【０１４５】
【数１３２】
2007314577.tif 000145
【０１４６】
【数１３３】
2007314577.tif 000146
【０１４７】
【数１３４】
2007314577.tif 000147
【０１４８】
【数１３５】
2007314577.tif 000148
【０１４９】
【数１３６】
2007314577.tif 000149
【０１５０】
【数１３７】
2007314577.tif 000150
【０１５１】
【数１３８】
2007314577.tif 000151
【０１５２】
【数１３９】
2007314577.tif 000152
【０１５３】
【数１４０】
2007314577.tif 000153
【０１５４】
【数１４１】
2007314577.tif 000154
【０１５５】
【数１４２】
2007314577.tif 000155
【０１５６】
【数１４３】
2007314577.tif 000156
【０１５７】
【数１４４】
2007314577.tif 000157
【０１５８】
【数１４５】
2007314577.tif 000158
【０１５９】
【数１４６】
2007314577.tif 000159
【０１６０】
【数１４７】
2007314577.tif 000160
【０１６１】
【数１４８】
2007314577.tif 000161
【０１６２】
【数１４９】
2007314577.tif 000162
【０１６３】
【数１５０】
2007314577.tif 000163
【０１６４】
【数１５１】
2007314577.tif 000164
【０１６５】
【数１５２】
2007314577.tif 000165
【図面の簡単な説明】
【０１６６】
【図１Ａ】図１Ａおよび１Ｂは、ウサギのナトリウム／プロトン交換体アイソフォーム３（ＮＨＥ３）の、スクアラミンによる阻害作用を示す。図１Ａは、４０ｍＭ  ＮＨ４Ｃｌに接触させることによって酸を予め負荷した細胞に関して、細胞外ナトリウムイオン濃度の回復（ｘ軸）の関数としてｐＨ回復速度（ｙ軸）をプロットしたもので、”＋”印の曲線は対照（薬剤無添加）を示し、”ΔＷ”印の曲線はスクアラミンを示す。図１Ｂは、酸を予め負荷しなかった細胞に関して、５μｇ／ｍｌのスクアラミンの添加後の時間（ｘ軸）の関数として、実際の内部ｐＨ（ｙ軸）を示す。
【図１Ｂ】図１Ａおよび１Ｂは、ウサギのナトリウム／プロトン交換体アイソフォーム３（ＮＨＥ３）の、スクアラミンによる阻害作用を示す。図１Ａは、４０ｍＭ  ＮＨ４Ｃｌに接触させることによって酸を予め負荷した細胞に関して、細胞外ナトリウムイオン濃度の回復（ｘ軸）の関数としてｐＨ回復速度（ｙ軸）をプロットしたもので、”＋”印の曲線は対照（薬剤無添加）を示し、”ΔＷ”印の曲線はスクアラミンを示す。図１Ｂは、酸を予め負荷しなかった細胞に関して、５μｇ／ｍｌのスクアラミンの添加後の時間（ｘ軸）の関数として、実際の内部ｐＨ（ｙ軸）を示す。
【図２Ａ】図２Ａは、ウサギのナトリウム／プロトン交換体アイソフォーム１（ＮＨＥ１）の、スクアラミンによる阻害作用の欠失を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ヒトＮＨＥ１の、スクアラミンによる阻害作用の欠失を示す。内部ｐＨ対時間のこれらプロットにおいて、”○”印の曲線はスクアラミンを示し、”＋”印のものは対照（スクアラミンを添加しないでインキュベートした細胞）を示す。
【図３Ａ】図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃは、内皮細胞が他の膜作用剤よりスクアラミンに対する感受性が大きいこと（ｘ軸の３より大きい側の棒グラフ）、および内皮細胞は、上皮細胞および繊維芽細胞より、スクアラミンに対する感受性が大きいことを示す。図３Ａは、ウシの肺内皮細胞に対する１μｇ／ｍｌの本発明の薬剤の投与を示すが、図３Ｂおよび３Ｃは、それぞれ、ヒト上皮細胞およびヒト包皮繊維芽細胞に対する１０μｇ／ｍｌの膜作用剤の投与を示す。
【図３Ｂ】図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃは、内皮細胞が他の膜作用剤よりスクアラミンに対する感受性が大きいこと（ｘ軸の３より大きい側の棒グラフ）、および内皮細胞は、上皮細胞および繊維芽細胞より、スクアラミンに対する感受性が大きいことを示す。図３Ａは、ウシの肺内皮細胞に対する１μｇ／ｍｌの本発明の薬剤の投与を示すが、図３Ｂおよび３Ｃは、それぞれ、ヒト上皮細胞およびヒト包皮繊維芽細胞に対する１０μｇ／ｍｌの膜作用剤の投与を示す。
【図３Ｃ】図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃは、内皮細胞が他の膜作用剤よりスクアラミンに対する感受性が大きいこと（ｘ軸の３より大きい側の棒グラフ）、および内皮細胞は、上皮細胞および繊維芽細胞より、スクアラミンに対する感受性が大きいことを示す。図３Ａは、ウシの肺内皮細胞に対する１μｇ／ｍｌの本発明の薬剤の投与を示すが、図３Ｂおよび３Ｃは、それぞれ、ヒト上皮細胞およびヒト包皮繊維芽細胞に対する１０μｇ／ｍｌの膜作用剤の投与を示す。
【図４Ａ】図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、スクアラミンの皮下投与、腹腔内投与および経口投与によるマウスメラノーマの増殖の抑制作用を示したものである。
【図４Ｂ】図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、スクアラミンの皮下投与、腹腔内投与および経口投与によるマウスメラノーマの増殖の抑制作用を示したものである。
【図４Ｃ】図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、スクアラミンの皮下投与、腹腔内投与および経口投与によるマウスメラノーマの増殖の抑制作用を示したものである。
【図５】図５は、種々の用量（”○”＝１０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、”＋”＝２０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、”○”＝４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ；ｄ＝日）のスクアラミンによる、免疫寛容（ＲＡＧ−１）マウスにおけるヒトメラノーマ１２０５Ｌｕの増殖の抑制を示す。
【図６】図６は、化合物３１９の腹腔内投与による、マウスにおけるマウスメラノーマの抑制を示す。
【図７】図７は、マウスＩＶ  ＰＫ試験で得られた、化合物３１９の薬物動態学的クリアランスを示す。
【図８】図８は、マウスＩＶ  ＰＫ試験で得られたスクアラミンの薬物動態学的クリアランスを示す。
【図９】図９は、ツノザメの肝臓由来のアミノステロールのＨＰＬＣパターンであり、これらの化合物の多様性を示す。
【図１０】図１０は、ＮＨＥ３に対する化合物１４３６の阻害作用を示す。
【図１１】図１１は、Ｌ１２１０白血病を有するマウスにおける、生存率に対する化合物１４３６の効果を示す。
【図１２】図１２は、スクアラミンと化合物１４３６とは、マウスのマウスメラノーマの増殖の抑制に対して相乗作用を発揮することを示す。
【図１３】図１３および１４は、化合物１４３６（図１３）およびスクアラミン（図１４）による、インビトロでのヒト冠動脈平滑筋の増殖の抑制を、濃度（μｇ／ｍｌ）に対して吸光度をプロットして示したものである。
【図１４】図１３および１４は、化合物１４３６（図１３）およびスクアラミン（図１４）による、インビトロでのヒト冠動脈平滑筋の増殖の抑制を、濃度（μｇ／ｍｌ）に対して吸光度をプロットして示したものである。
【図１５】図１５は、図１４Ａおよび１４Ｂに示したデータの拡大図で、化合物１４３６およびスクアラミンは共にインビトロにおいて、ヒト冠動脈平滑筋の増殖を抑制することを証明している。
【図１６】図１６は、化合物１４３６がマウスの成長を用量依存的に抑制することを示す。
【図１７Ａ】図１７Ａおよび１７Ｂは、ヒトメラノーマに対する化合物３５３およびスクアラミンの効果を示す。
【図１７Ｂ】図１７Ａおよび１７Ｂは、ヒトメラノーマに対する化合物３５３およびスクアラミンの効果を示す。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図９】
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