(57)【要約】【課題】臨床現場で使用する際などにリン酸カルシウム組成物に水を加えてから硬化するまでの時間、即ち硬化時間が適切な範囲内にあり、しかも封鎖性の良好なリン酸カルシウム組成物を提供すること。【解決手段】リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム組成物であって、リン酸四カルシウム粒子の平均粒径が５〜３０μｍであり、かつリン酸四カルシウム粒子（Ａ）が１．５μｍ以下の粒径の粒子をリン酸四カルシウム粒子（Ａ）全体に対して２〜２０重量％含有することを特徴とするリン酸カルシウム組成物とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒径が５〜３０μｍのリン酸四カルシウム粒子（Ａ）及び平均粒径が０．１〜５μｍのリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム組成物であって、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）が１．５μｍ以下の粒径の粒子を２〜２０重量％含有することを特徴とするリン酸カルシウム組成物。
【請求項２】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）が１．５μｍ以下の粒径の粒子を３〜１０重量％含有する請求項１記載のリン酸カルシウム組成物。
【請求項３】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の粒径分布曲線において、５〜３０μｍの範囲に少なくとも１つのピークを有し、かつ３μｍ以下の範囲にも少なくとも１つのピークを有する請求項１又は２記載のリン酸カルシウム組成物。
【請求項４】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）とリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の配合割合（Ａ／Ｂ）がモル比で４０／６０〜６０／４０である請求項１〜３のいずれか記載のリン酸カルシウム組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか記載のリン酸カルシウム組成物からなる医療用組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか記載のリン酸カルシウム組成物からなる骨セメント。
【請求項７】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム組成物の製造方法であって、平均粒径が１．５μｍ以下であるリン酸四カルシウム粒子（Ａ１）、平均粒径が５〜３５μｍであるリン酸四カルシウム粒子（Ａ２）及び平均粒径が０．１〜５μｍであるリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を混合することを特徴とする請求項１〜４のいずれか記載のリン酸カルシウム組成物の製造方法。
【請求項８】
前記リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）、リン酸四カルシウム粒子（Ａ２）又はリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）が、ボールミル、ジェットミル及びライカイ機からなる群から選択される少なくとも１種を用いて粉砕されることを特徴とする請求項７記載のリン酸カルシウム組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リン酸四カルシウム粒子及びリン酸水素カルシウム粒子からなるリン酸カルシウム組成物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リン酸カルシウム組成物を焼結して得られるヒドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）は、骨や歯などの無機成分に近い組成を有し、骨と直接結合する性質である生体活性を有していることから、骨欠損部や骨空隙部の修復用材料としての利用が報告されている。しかし、このようなヒドロキシアパタイトからなる材料は、生体親和性は優れているが、複雑な形態を有する部位に応用するには、成形性という点で困難な場合があった。
【０００３】
一方、リン酸カルシウム組成物の中でもセメントタイプ、即ち硬化性を有するリン酸カルシウム組成物は、生体内や口腔内において生体吸収性のヒドロキシアパタイトへ徐々に転化し、さらに形態を保ったままで生体硬組織と一体化し得ることが知られている。このようなリン酸カルシウム組成物は、生体親和性が優れているだけではなく、成形性を有することから複雑な形態を有する部位への応用が容易であるとされている。
【０００４】
例えば、特許第３０１７５３６号公報（特許文献１）には、リン酸四カルシウムとリン酸水素カルシウム無水物の混合物が水の存在下で反応してヒドロキシアパタイトを生成することが記載されている。しかしながら、これらのリン酸カルシウム混合物が、水を主成分とする液剤と混練されて硬化物となる際に、必ずしも適切な時間で硬化物とならない場合があった。また充填した部位における封鎖性が求められるような症例に対して適用した場合、必ずしも十分な封鎖性が得られなかった。例えば、硬化時間が短い場合には、臨床現場におけるリン酸カルシウム組成物と液剤との練和、患部へのペーストの移植などの操作が困難となっていた。特に均一に混練できていない場合には硬化物の機械的強度が低下するおそれもあり、リン酸カルシウム組成物の均質性の改善が望まれていた。また、硬化物の機械的強度の向上には、リン酸四カルシウム粒子の粒径が大きい方が良いとされている。しかしながら、歯牙、骨などの硬組織修復材としてリン酸カルシウム組成物を充填する場合、その欠損部表面に存在する数μｍ程度の微細な孔に対して、リン酸四カルシウム粒子の粒径が大きいと、孔の内部にまで粒子が浸入できず、接着性、封鎖性が悪い場合があった。より自家骨との接着に優れ、歯牙などの硬組織欠損表面上に存在する微細な孔を効果的に封鎖できるリン酸カルシウム組成物が望まれていた。
【０００５】
【特許文献１】特許第３０１７５３６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、臨床現場で使用する際などにリン酸カルシウム組成物に水を主成分とする液剤を加えてから硬化するまでの時間、即ち硬化時間が適切な範囲内にあり、しかも封鎖性の良好なリン酸カルシウム組成物を提供することを目的とするものである。また、そのようなリン酸カルシウム組成物の好適な製造方法及び用途を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題は、平均粒径が５〜３０μｍのリン酸四カルシウム粒子（Ａ）及び平均粒径が０．１〜５μｍのリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム組成物であって、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）が１．５μｍ以下の粒径の粒子を２〜２０重量％含有することを特徴とするリン酸カルシウム組成物を提供することによって解決される。
【０００８】
このとき、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）が１．５μｍ以下の粒径の粒子を３〜１０重量％含有することが好適であり、また、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の粒径分布曲線において、５〜３０μｍの範囲に少なくとも１つのピークを有し、かつ３μｍ以下の範囲にも少なくとも１つのピークを有することも好適である。さらに、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）とリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の配合割合（Ａ／Ｂ）がモル比で４０／６０〜６０／４０であることも好適である。このようなリン酸カルシウム組成物の好適な実施態様は医療用組成物であり、特に骨セメントとして好適である。
【０００９】
さらに上記課題は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム組成物の製造方法であって、平均粒径が１．５μｍ以下であるリン酸四カルシウム粒子（Ａ１）、平均粒径が５〜３５μｍであるリン酸四カルシウム粒子（Ａ２）及び平均粒径が０．１〜５μｍであるリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を混合することを特徴とするリン酸カルシウム組成物の製造方法を提供することによっても解決される。
【００１０】
このとき、前記リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）、リン酸四カルシウム粒子（Ａ２）又はリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）が、ボールミル、ジェットミル及びライカイ機からなる群から選択される少なくとも１種を用いて粉砕されることを特徴とするリン酸カルシウム組成物の製造方法を提供することも好適である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、臨床現場で使用する際などにリン酸カルシウム組成物に水を主成分とする液剤を加えてから硬化するまでの時間、即ち硬化時間が適切な範囲内にあり、封鎖性が良好である。したがって、医療用材料、特に骨セメントに適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるものである。
【００１３】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を含有するリン酸カルシウム組成物は、水の存在下で混練すると熱力学的に安定なヒドロキシアパタイトを生成して硬化する。
【００１４】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径は５〜３０μｍである。平均粒径が５μｍ未満の場合は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の溶解が過度となり、水溶液のｐＨが高くなる。このことにより、ヒドロキシアパタイトの析出が円滑でなくなり、硬化物の機械的強度が低下したり、リン酸カルシウム組成物ペーストの硬化時間が非常に長くなったりするおそれがある。平均粒径は、より好適には８μｍ以上であり、さらに好適には１０μｍ以上である。一方、平均粒径が３０μｍを超える場合は、液剤との混合により得られるペーストが十分な粘性を示さない、あるいはざらつき感が大きくなるなどペースト性状が好ましくない。また、歯科用の根管充填剤などとして使用する場合、狭い移植箇所へシリンジを用いて注入する際にノズルの先端が詰まるおそれもあり、硬化時間が短いため臨床現場で使用する際などの操作性が困難である。平均粒径は、より好適には２５μｍ以下であり、さらに好適には２０μｍ以下である。ここで、本発明で使用するリン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径とは、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定し、算出したものである。
【００１５】
このとき、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）が１．５μｍ以下の粒径の粒子をリン酸四カルシウム粒子（Ａ）全体に対して一定量含有することにより、リン酸カルシウム組成物の硬化時間が適切な範囲内となり、充填部位の封鎖性が良好であることが明らかになった。この理由は、必ずしも明らかではないが、以下のようなメカニズムが推定される。
【００１６】
すなわち、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）とリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム組成物中に、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）が１．５μｍ以下の粒径の粒子を一定量含有すると、リン酸カルシウム組成物を充填した場合に、そのような小粒径のリン酸四カルシウム粒子（Ａ）がリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）とともに根管や自家骨の欠損部表面などに存在する数μｍ程度の微細な孔に容易に浸入するようである。その結果、孔の内部でヒドロキシアパタイト結晶が析出することにより封鎖性が良好となるようである。また、１．５μｍ以下の粒径の粒子を一定量含有することにより、リン酸カルシウム組成物が硬化する際の水溶液のｐＨが若干高くなり、この塩基性の程度により硬化時間をコントロールすることが可能である。このため、リン酸カルシウム組成物と液剤との練和に要する時間、移植に要する時間など臨床現場で使用する際などにも硬化までに十分な作業時間が確保でき、医療用材料及び骨セメントに好適である。
【００１７】
本発明で用いられるリン酸四カルシウム粒子（Ａ）は１．５μｍ以下の粒径の粒子をリン酸四カルシウム粒子（Ａ）全体に対して２〜２０重量％含有する。１．５μｍ以下の粒径の粒子の含有量が２重量％未満の場合、硬化時間が短くなり、臨床現場における操作性に問題を生じる場合が多いのみならず、歯牙、骨などの硬組織修復材としてリン酸カルシウム組成物を充填する場合、その欠損部表面に存在する数μｍ程度の微細な孔の内部にまで粒子が効率的に浸入できず、接着性、封鎖性が悪くなるおそれがある。特に、歯科用充填剤として、切削根管など表面に象牙細管が存在する患部にリン酸カルシウム組成物を充填する場合には、孔の内部により多くの粒子を浸入させ、より短時間で封鎖性を付与する必要があった。前記含有量は、好適には３重量％以上であり、より好適には５重量％以上である。一方、１．５μｍ以下の粒径の粒子の含有量が２０重量％を超える場合は、硬化時間が非常に長くなり、また硬化しない場合もあり、硬化するまで手術を中断せざるを得ず移植作業の効率が極端に悪くなる。またこのような材料を移植した場合、移植部位に欠損を生じるおそれがある。前記含有量は、好適には１５重量％以下であり、より好適には１０重量％以下である。
【００１８】
一般的にはリン酸四カルシウム粒子（Ａ）の粒径分布は単峰性（シングルピーク）であり、小粒径の粒子が少ない方がリン酸カルシウム組成物が硬化する際にリン酸四カルシウム粒子（Ａ）の水溶液中への溶解が過度とならず、ヒドロキシアパタイトの生成を促進する観点から好ましいとされていた。しかしながら、本発明者らが鋭意検討した結果、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）において、１．５μｍ以下の粒径の粒子を２〜２０重量％含有し、かつ粒径分布曲線において、５〜３０μｍの範囲に少なくとも１つのピークを有し、３μｍ以下の範囲にも少なくとも１つのピークを有するリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を用いることで、硬化時間が適正な範囲にあり、かつ封鎖性に優れ、ペースト性状も好ましく充填の際の操作性が好適なリン酸カルシウム組成物を提供できることを見出した。なお、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の粒径分布曲線において「ピークを有する」とは、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて粒径分布を測定した曲線において、極大となる点を持つことと定義される。このようなリン酸四カルシウム粒子（Ａ）は、後述する平均粒径が１．５μｍ以下であるリン酸四カルシウム粒子（Ａ１）、平均粒径が５〜３５μｍであるリン酸四カルシウム粒子（Ａ２）を混合する態様をとることにより具体的に調製可能である。
【００１９】
効率的に封鎖性を付与するために、リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）の平均粒径は、好適には１．５μｍ以下であり、より好適には１．２μｍ以下であり、さらに好適には１．０μｍ以下である。また、リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）の平均粒径は０．２μｍ以上であることが液剤と混練した際の水溶液のｐＨを中性付近に維持する観点から望ましい。本発明で使用されるリン酸四カルシウム粒子（Ａ１）の製造方法は特に限定されず、市販品を入手できるのであればそれを使用してもよいが、市販品をさらに粉砕することが好ましい場合が多い。その場合、ボールミル、ライカイ機、ジェットミルなどの粉砕装置を使用することができる。また、リン酸四カルシウム原料粉体を乾燥したシクロヘキサンなどの溶媒と共にライカイ機、ボールミル等を用いて粉砕してスラリーを調製し、得られたスラリーを乾燥することによりリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を得ることもできる。このときの粉砕装置としては、ボールミルを用いることが好ましく、そのポット及びボールの材質としては、好適にはアルミナやジルコニアが採用される。
【００２０】
本発明で使用されるリン酸四カルシウム粒子（Ａ２）は市販品をそのまま使用しても良いし、さらに粉砕し粒径を調整したものを用いても良い。その場合、ボールミル、ライカイ機、ジェットミルなどの粉砕装置を使用することができる。リン酸四カルシウム粒子（Ａ２）の平均粒径が小さい場合、リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）との混合物であるリン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム組成物に液剤を添加して混練する際の水溶液のｐＨが過度に高くなり、ヒドロキシアパタイトの生成が阻害されるおそれがある。平均粒径は、好適には５μｍ以上であり、より好適には１０μｍ以上であり、さらに好適には１５μｍ以上である。また、リン酸四カルシウム粒子（Ａ２）の平均粒径が３５μｍを超える場合には、液剤を添加して混練することにより得られるペーストが十分な粘性を示さない、あるいはざらつき感が大きくなるなどペースト性状が好ましくない。また、歯科用の根管充填剤などとして使用する場合、狭い移植箇所へシリンジを用いて注入する際にノズルの先端が詰まるおそれもある。平均粒径は、好適には３５μｍ以下であり、より好適には３０μｍ以下であり、さらに好適には２５μｍ以下である。
【００２１】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）とリン酸四カルシウム粒子（Ａ２）の配合重量比は、特に限定されないが、小粒径のリン酸カルシウム粒子が多くなることによりｐＨが高くなることを回避する観点から、好適には５／９５〜３０／７０であり、より好適には１０／９０〜２０／８０である。
【００２２】
本発明で使用されるリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）は、無水物［ＣａＨＰＯ４］であっても、２水和物［ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ］であっても良いが、好適には無水物が使用される。リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径は０．１〜５μｍであることが好ましい。平均粒径が０．１μｍ未満の場合、液剤との混合により得られるペーストの粘度が高くなり過ぎるおそれがあり、より好適には０．５μｍ以上である。一方、平均粒径が５μｍを超える場合は、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）が液剤へ溶解しにくくなるため、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の溶解が過度となり、水溶液のｐＨが高くなる。このことにより、ヒドロキシアパタイトの析出が円滑でなくなり、硬化物の機械的強度が低下するおそれがある。平均粒径は、より好適には１．５μｍ以下である。リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径は、上記リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径と同様にして算出される。
【００２３】
このような平均粒径を有するリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の製造方法は特に限定されず、市販品を入手できるのであればそれを使用してもよいが、市販品をさらに粉砕することが好ましい場合が多い。その場合、ボールミル、ライカイ機、ジェットミルなどの粉砕装置を使用することができる。また、リン酸水素カルシウム原料粉体をアルコールなどの液体の媒体と共にライカイ機、ボールミル等を用いて粉砕してスラリーを調製し、得られたスラリーを乾燥することによりリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を得ることもできる。このときの粉砕装置としては、ボールミルを用いることが好ましく、そのポット及びボールの材質としては、好適にはアルミナやジルコニアが採用される。
【００２４】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ）とリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の配合割合（Ａ／Ｂ）は、特に限定されないが、モル比で４０／６０〜６０／４０の範囲となるような配合割合で使用されることが好ましい。これによって、硬化物の機械的強度が高いリン酸カルシウム組成物を得ることができる。上記配合割合（Ａ／Ｂ）は、より好適には４５／５５〜５５／４５であり、実質的に５０／５０であることが最適である。
【００２５】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、本発明の効果を阻害しない範囲でリン酸四カルシウム粒子（Ａ）、リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）以外の成分を含有しても構わない。例えば必要に応じて増粘剤を配合することができる。これはリン酸カルシウム組成物ペーストの成形性又は均一な充填性を向上させるためである。増粘剤としては例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ポリグルタミン酸、ポリグルタミン酸塩、ポリアスパラギン酸、ポリアスパラギン酸塩、セルロース以外のデンプン、アルギン酸、ヒアルロン酸、ペクチン、キチン、キトサン等の多糖類、アルギン酸プロピレングリコールエステル等の酸性多糖類エステル、またコラーゲン、ゼラチン及びこれらの誘導体などのタンパク質類等の高分子などから選択される１つ又は２つ以上が挙げられるが、水への溶解性及び粘性の面からはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸、キトサン、ポリグルタミン酸、ポリグルタミン酸塩から選択される少なくとも１つが好ましい。増粘剤は、リン酸カルシウム組成物に配合したり、液成分に配合したり、又は混練中のペーストに配合することができる。
【００２６】
必要に応じてＸ線造影剤を含んでも良い。これはリン酸カルシウム組成物ペーストの充填操作のモニタリングや充填後の変化を追跡することができるからである。Ｘ線造影剤としては、例えば、硫酸バリウム、次炭酸ビスマス、酸化ビスマス、酸化ジルコニウム、フッ化イッテルビウム、ヨードホルム、バリウムアパタイト、チタン酸バリウム等から選択される１つ又は２つ以上が挙げられる。Ｘ線造影剤は、リン酸カルシウム粉体に配合したり、液成分に配合したり、又は混練中のペーストに配合することができる。
【００２７】
また、薬理学的に許容できるあらゆる薬剤等を配合することができ、消毒剤、抗癌剤、抗生物質、抗菌剤、アクトシン、ＰＥＧ１などの血行改善薬、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＢＭＰなどの増殖因子、骨芽細胞、象牙芽細胞、未分化な骨髄由来幹細胞など硬組織形成を促進させる細胞などを配合させることができる。
【００２８】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、上記リン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）からなるものであるが、その混合方法は特に限定されない。例えば、ライカイ機、ボールミルなどの容器駆動型ミル、もしくは回転羽を底部に有する高速回転ミルなどを用いて混合することにより得ることができる。好適には高速回転ミルが使用される。このとき、アルコールなど水を含まない液体の媒体を存在させて混合することも可能である。
【００２９】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、上述した平均粒径が１．５μｍ以下であるリン酸四カルシウム粒子（Ａ１）、平均粒径が５〜３５μｍであるリン酸四カルシウム粒子（Ａ２）及び平均粒径が０．１〜５μｍであるリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を混合することによって好適に製造される。このような方法で製造されたリン酸カルシウム組成物は、液剤と混練した際の水溶液のｐＨが過度に高くならないことから硬化時間が適正な範囲にあり、かつ封鎖性に優れ、ペースト性状も好ましく充填の際の操作性に優れる。また、上記平均粒径が１．５μｍ以下であるリン酸四カルシウム粒子（Ａ１）、平均粒径が５〜３５μｍであるリン酸四カルシウム粒子（Ａ２）及び平均粒径が０．１〜５μｍであるリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を粉砕する方法は特に限定されない。例えば、ボールミル、ジェットミル及びライカイ機などを用いて粉砕する方法を用いることができる。このときの粉砕装置としては、ボールミルを用いることが好ましく、そのポット及びボールの材質としては、好適にはアルミナやジルコニアが採用される。このとき、シクロヘキサンなど水を含まない液体の媒体を存在させて混合することも可能である。
【００３０】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、粉体組成物として販売され、医療現場で使用する際などに液剤と混練してリン酸カルシウム粉体組成物ペーストとなり、所望の部位に充填あるいは塗布されて使用することができる。このとき使用される液剤は、水以外の成分が溶解した水溶液、又は他の成分が分散した水分散液であってもよい。水に対して配合される成分としては、リン酸、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム等のリン酸ナトリウム塩類ならびにこれらの混合物、リン酸カリウム塩類、リン酸アンモニウム塩類、Ｎ，Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)−２−アミノエタンスルホン酸、Ｎ−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−２−アミノエタンスルホン酸などのｐＨ緩衝剤、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウムなどのフッ化物塩、グリセリン、プロピレングリコールなどの水溶性多価アルコール、などが例示される。なかでも、安全性の面からはリン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム等のリン酸ナトリウム塩類ならびにこれらの混合物を配合することが好ましい。
【００３１】
リン酸カルシウム組成物ペーストを調製する際の、リン酸カルシウム組成物と水との質量比（リン酸カルシウム組成物／液剤）は特に限定されないが、好適には１０／１０〜６０／１０であり、より好適には２５／１０〜４５／１０である。リン酸カルシウム組成物と液剤とが均一に混じるように、十分に混練してから、速やかに所望の部位に充填あるいは塗布する。この場合、リン酸カルシウム組成物の硬化時間が適切な範囲内にあるため、水と混練する際の操作性が良好である。
【００３２】
本発明のリン酸カルシウム組成物は、医療用の各種用途に好適に使用される。例えば、接着又は固着用の骨セメントとして好適に使用される。本発明のリン酸カルシウム組成物を上記用途に使用した場合、ペーストの充填性に優れており、複雑な形態をした部位の隅々にまで充填することができ、歯牙、骨などの硬組織修復材に好適である。特に、歯科用充填剤として、切削根管など表面に象牙細管が存在する患部にリン酸カルシウム組成物を充填する際などには、孔の内部でヒドロキシアパタイト結晶が効率的に析出することにより封鎖性が良好である。また、ペースト自体が生体内又は口腔内で短期間のうちにヒドロキシアパタイトに転化し、充填した部位で新生骨に置換され、生体硬組織との一体化が起こることから生体親和性に優れている。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。本実施例においてリン酸四カルシウム粒子（Ａ）、及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径は、レーザー回折式粒度分布測定装置（株式会社島津製作所製「ＳＡＬＤ−２１００型」）を用いて測定し、測定の結果から算出されるメディアン径を平均粒径とした。
【００３４】
実施例１
（１）リン酸四カルシウム粒子（Ａ）の調製
本実施例で使用するリン酸四カルシウム粒子（Ａ）は、市販品「ＴＴＣＰ−Ｌ」（太平化学産業株式会社製、平均粒径１６．２８μｍ）及び「ＴＴＣＰ−Ｌ」を湿式粉砕により微細に粉砕したリン酸四カルシウム粒子「ＴＴＣＰ−Ｓ」（平均粒径１．２５μｍ）を混合することにより調製した。「ＴＴＣＰ−Ｓ」は、上記の「ＴＴＣＰ−Ｌ」５０ｇ、予め金属ナトリウム存在下で蒸留した乾燥シクロヘキサン１２０ｇ、及び直径が１０ｍｍのジルコニアボール２４０ｇを４００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「Ｔｙｐｅ  Ａ−３  ＨＤポットミル」）中に加え、１２０ｒｐｍの回転速度で１２時間湿式粉砕を行うことで得られたスラリーを、ロータリーエバポレータでシクロヘキサンを留去した後、６０℃で６時間乾燥させ、さらに６０℃で２４時間真空乾燥することで得た。また、「ＴＴＣＰ−Ｓ」は、１．５μｍ以下の粒子を「ＴＴＣＰ−Ｓ」全体に対して６３．６重量％含有していた。なお、「ＴＴＣＰ−Ｌ」、「ＴＴＣＰ−Ｓ」の粒径及び粒径分布は、レーザー回折式粒度分布測定装置（株式会社島津製作所製「ＳＡＬＤ−２１００型」）を用いて測定した。次に、「ＴＴＣＰ−Ｌ」６５．６ｇ及び「ＴＴＣＰ−Ｓ」７．３ｇ（ＴＴＣＰ−Ｌ／ＴＴＣＰ−Ｓ＝９／１）を高速回転ミル（アズワン株式会社製「ＳＭ−１」）中に加え、３０００ｒｐｍの回転羽速度で３分間混合することでリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を得た。得られたリン酸四カルシウム粒子（Ａ）の粒径及び粒径分布をレーザー回折式粒度分布測定装置（株式会社島津製作所製「ＳＡＬＤ−２１００型」）を用いて測定したところ、平均粒径は１５．４２μｍであり、１．８３μｍと１８．４１μｍに２つのピークを有し、１．５μｍ以下の粒子をリン酸四カルシウム粒子（Ａ）全体に対して６．８６重量％含有していた。
【００３５】
（２）リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の調製
本実施例で使用する無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）（平均粒径１．１４μｍ）は、市販の無水リン酸水素カルシウム粒子（太平化学産業株式会社製、平均粒径１０．１２μｍ）５０ｇ、９５％エタノール（和光純薬工業株式会社製「Ｅｔｈａｎｏｌ（９５）」）１２０ｇ、及び直径が１０ｍｍのジルコニアボール２４０ｇを４００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「Ｔｙｐｅ  Ａ−３  ＨＤポットミル」）中に加え、１２０ｒｐｍの回転速度で２４時間湿式粉砕を行うことで得られたスラリーを、ロータリーエバポレータでエタノールを留去した後、６０℃で６時間乾燥させ、さらに６０℃で２４時間真空乾燥することで得た。なお、後述する実施例３で使用する無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）（平均粒径２．９４μｍ）は、粉砕時間を６時間とすること以外は、上記方法と同様にして得た。
【００３６】
（３）リン酸カルシウム組成物の調製
上記で得たリン酸四カルシウム粒子（Ａ）１４５．８ｇ及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）（平均粒径１．１４μｍ）５４．２ｇを高速回転ミル（アズワン株式会社製「ＳＭ−１」）中に加え、３０００ｒｐｍの回転羽速度で３分間混合することでリン酸カルシウム組成物を得た。このとき、混合前と混合後でのリン酸四カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の平均粒径は実質的に変化していない。
【００３７】
（４）色素浸入距離の測定
リン酸カルシウム組成物の根管内への移植は菅原らの方法（A. Sugawara, L. C. Chow, S. Takagi and H. Chohayeb, J. Endod. 16: 162-165, 1990.）に準じて実施した。矯正治療などの理由で抜去した単根管の永久歯に、通法の歯内処置法を用いて根管拡大を行った。ステップバックによる根管拡大はＫ型のファイルを用いて＃８０まで行い、１．０％過酸化水素水溶液、２．５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液で根管内を洗浄し、その後乾燥した。
上記で得たリン酸カルシウム組成物１．５ｇを精秤し、これに０．２ＭのＮａ２ＨＰＯ４水溶液０．６ｇを加え混練することでリン酸カルシウム組成物ペーストを調製した（このときの粉／液混合重量比は２．５である）。このペーストを通常の根管洗浄用のシリンジ（日本歯科薬品株式会社製「ルートクリンシリンジ」）を用いて充填を行った。その後、充填面は（Corning Rubber Co. Inc.製「Sticky Wax」）を用いてコーティングし、３７℃で湿度１００％の条件下で1日保存した。その後、Serum-like Solution（KCl 130 mM, HEPES 50 mM, Ca 1.5 mM, P 0.9 mM, F 1ppm）中に３７℃の条件で１週間浸漬した。Serum-like Solutionは２日毎に交換した。その後、ｐＨ７．０に調整した１％  Ｐｏｌｙ−Ｒ（Ｓｉｇｍａ製）着色液中に１週間浸漬した。次に、１分間蒸留水中で洗浄を行った後、Ｗａｔｅｒ−Ｃｏｏｌｅｄ  Ｄｉａｍｏｎｄ  Ｂｌａｄｅ（Ｂｕｅｈｌｅｒ  Ｌｔｄ製「Ｉｓｏｍｅｔ」）を用いて、根管を含む歯軸に沿った切片を作成し、色素の浸入状況を顕微鏡を用いて観察した。目盛り付きのレンズを使用し、根管内壁面に対して垂直方向に最も深く色素が浸入した距離を色素浸入距離とした。実施例１により得たリン酸カルシウム組成物ペーストを根管充填した実験群において、色素侵入距離は０．３２±０．１０ｍｍであった（ｎ＝５）。
【００３８】
（５）硬化時間の測定
上記（３）で得たリン酸カルシウム組成物の硬化時間の測定をISO6876（Dental root canal sealing materials）に準じた方法で測定した。リン酸カルシウム組成物１．５ｇを精秤し、これに０．２ＭのＮａ２ＨＰＯ４水溶液０．４３ｇを加え混練することでリン酸カルシウム組成物ペーストを調製した（このときの粉／液混合重量比は３．５である）。このリン酸カルシウム組成物ペーストを、３７℃、相対湿度９８％に調整したキャビネット中において、ガラス板上に載せた内径１０ｍｍ、高さ２ｍｍの空洞を有するステンレス鋼製リング型に充填し、ペースト上部をスパチュラーを用いて平滑とした。次に、混練終了から１８０秒後より１０秒毎に、重量が１００ｇで直径が２ｍｍの平らな末端部を有するインジケータを上記リン酸カルシウム組成物ペーストの垂直面へ垂直に静かに下げ、針先の痕が見えなくなるまでこの操作を繰り返し、混練より針先痕が見えなくなるまでの時間を測定した（ｎ＝５）。実施例１により得たリン酸カルシウム組成物の硬化時間は１８分５４秒±２１秒であった。
【００３９】
実施例２
実施例１において、配合重量比（ＴＴＣＰ−Ｌ／ＴＴＣＰ−Ｓ）を９／１としてリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を調製する代わりに、配合重量比（ＴＴＣＰ−Ｌ／ＴＴＣＰ−Ｓ）を８／２として調製し、１．５μｍ以下の粒子をリン酸四カルシウム粒子（Ａ）全体に対して１３．２８重量％含有し、平均粒径が１３．５６μｍであるリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を用いた以外は実施例１と同様にしてリン酸カルシウム組成物を調製し、評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４０】
実施例３
実施例１において、平均粒径が１．１４μｍであるリン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）の代わりに、平均粒径が２．９４μｍである無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を用いた以外は実施例１と同様にしてリン酸カルシウム組成物を調製し、評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４１】
実施例４
実施例１において、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）と無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）のモル比（Ａ／Ｂ）を０．７とした以外は実施例１と同様にしてリン酸カルシウム組成物を調製し、評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４２】
比較例１
実施例１において、配合重量比（ＴＴＣＰ−Ｌ／ＴＴＣＰ−Ｓ）を９／１としてリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を調製する代わりに、１．５μｍ以下の粒子をリン酸四カルシウム粒子（Ａ）全体に対して０．５２重量％含有し、平均粒径が１６．２８μｍである「ＴＴＣＰ−Ｌ」のみを用いてリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を調製した以外は実施例１と同様にしてリン酸カルシウム組成物を調製し、評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４３】
比較例２
実施例１において、配合重量比（ＴＴＣＰ−Ｌ／ＴＴＣＰ−Ｓ）を９／１としてリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を調製する代わりに、配合重量比（ＴＴＣＰ−Ｌ／ＴＴＣＰ−Ｓ）を３／７として調製し、１．５μｍ以下の粒子をリン酸四カルシウム粒子（Ａ）全体に対して４３．７９重量％含有し、平均粒径が５．８１μｍであるリン酸四カルシウム粒子（Ａ）を用いた以外は実施例１と同様にしてリン酸カルシウム組成物を調製し、評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４４】
【表１】
2007190226.tif 000002
【００４５】
表１からわかるように、１．５μｍ以下の粒径の粒子をリン酸四カルシウム粒子（Ａ）全体に対して２〜２０重量％含有するリン酸カルシウム組成物を用いた実施例１〜４では、２重量％未満であった比較例１と比べて、硬化時間が臨床現場で使用する際などに適切な範囲にあり、色素浸入距離が短いことから充填部位の封鎖性が良好である。このことにより、１．５μｍ以下の粒径の粒子を一定量含有することによる効果は明らかである。
【００４６】
１．５μｍ以下の粒径の粒子が２０重量％を超える比較例２では、リン酸カルシウム組成物が硬化しなかった。
【００４７】
１．５μｍ以下の粒径の粒子を１３．２８重量％含有する実施例２では、６．８６重量％のとき（実施例１）に比べて硬化時間の延長が見られるものの、色素浸入距離が若干短いことから封鎖性が少し良好であった。これに対し、平均粒径が２．９４μｍである無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）を用いた実施例３では、平均粒径が１．１４μｍのとき（実施例１）に比べて硬化時間の延長が見られ、色素浸入距離が若干長いことから少し封鎖性が劣った。また、リン酸四カルシウム粒子（Ａ）と無水リン酸水素カルシウム粒子（Ｂ）のモル比（Ａ／Ｂ）を０．７とした実施例４では、モル比（Ａ／Ｂ）が１．０である実施例１に比べて硬化時間の延長が見られ、色素浸入距離が長いことから封鎖性が劣ったが許容範囲であった。