(57)【要約】【課題】簡便、高収率、且つ安全にベンジルオキシ含窒素環状化合物の製造法を提供する。【解決手段】一般式（１）【化１】2007119418.tif 000019（式中、Ｒ１は、ｉ）水素、ｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルケニルオキシ基、ｉｖ）アラルキルオキシ基、ｖ）アルキル基、ｖｉ）アリール基から選択された基を示し、式中ｎは、３〜６の整数を示す）で表される含窒素環状アルコール誘導体を、ジメチルスルホキシド溶媒中、アルカリ金属の水酸化物存在下、ベンジルハライド誘導体と反応させることを特徴とする、一般式（２）【化２】2007119418.tif 000020（式中Ｒ１は、式（１）中のＲ１と同様の基を示し、式中Ａｒは、置換もしくは無置換のベンゼン環を示し、式中ｎは、３〜６の整数を示す）で表されるベンジルオキシ含窒素環状化合物の製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2007119418.tif 000015
（式中、Ｒ１は、ｉ）水素、ｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルケニルオキシ基、ｉｖ）アラルキルオキシ基、ｖ）アルキル基、ｖｉ）アリール基から選択された基を示し、式中ｎは、３〜６の整数を示す）で表される含窒素環状アルコール誘導体を、ジメチルスルホキシド溶媒中、アルカリ金属の水酸化物存在下、ベンジルハライド誘導体と反応させることを特徴とする、一般式（２）
【化２】
2007119418.tif 000016
（式中Ｒ１は、ｉ）水素、ｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルケニルオキシ基、ｉｖ）アラルキルオキシ基、ｖ）アルキル基、ｖｉ）アリール基から選択された基を示し、式中Ａｒは、置換もしくは無置換のベンゼン環を示し、式中ｎは、３〜６の整数を示す）で表されるベンジルオキシ含窒素環状化合物の製造法。
【請求項２】
ベンジルハライド誘導体が、一般式（３）
【化３】
2007119418.tif 000017
（式中Ｒ２は、ｉ）水素、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基を示し、式中式中ｍは、１〜５の整数を示し、式中Ｘはハロゲン基を示す）で表されることを特徴とする請求項１記載のベンジルオキシ含窒素環状化合物の製造法。
【請求項３】
アルカリ金属の水酸化物の使用量が、含窒素環状アルコール誘導体に対して２．０モル倍以上であることを特徴とする請求項１または２記載のベンジルオキシ含窒素環状化合物の製造法。
【請求項４】
反応温度が２０〜７０℃であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載のベンジルオキシ含窒素環状化合物の製造法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項記載の方法により得られたベンジルオキシ含窒素環状化合物を酸処理して、一般式（４）
【化４】
2007119418.tif 000018
（式中ｎは、３〜６の整数を示し、式中Ａｒは置換もしくは無置換のベンゼン環を示す）で表されるベンジルオキシ環状アミン誘導体に変換することを特徴とするベンジルオキシ環状アミン誘導体の製造法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項記載の方法により得られた反応液からベンジルオキシ含窒素環状化合物を単離することなく、反応液に酸性物質を添加することにより酸処理することを特徴とする請求項５記載のベンジルオキシ環状アミン誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、含窒素環状アルコール誘導体からベンジルオキシ含窒素環状化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンジルオキシ含窒素環状化合物は、種々の医薬中間体として有用な化合物であり、多くの方法が知られている。
【０００３】
ベンジルオキシ含窒素環状化合物を製造するには、塩基性条件下、含窒素環状アルコール誘導体をハロゲン化ベンジルと反応させる方法が一般的である。具体例として、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンとハロゲン化ベンジルとの反応が挙げられ、水素化ナトリウム存在下、臭化ベンジルによるハロゲン化を行っている（特許文献１、非特許文献１）。また、同様の反応系においてヨウ化テトラブチルアンモニウム触媒存在下の反応が報告されている（特許文献２）。いずれもの場合も、禁水性物質の水素化ナトリウムを塩基に用いており、化学量論量の水素が発生するため、安全上、工業生産が困難な方法であり、且つ高価な臭化ベンジルを使用している。
【０００４】
また、ピペリジノール誘導体をベンジル化してベンジルオキシピペリジン誘導体を製造する方法が報告されている。例えば、水酸化ナトリウム存在下、
１−（ｐ−ニトロベンゾイル）−４−ヒドロキシピペリジンを大過剰（１１．５モル倍）の塩化ベンジルと反応させる方法が知られている（特許文献３）。この方法では、塩化ベンジルを反応剤、兼溶媒として使用するため、大過剰用いる必要がある。この方法は経済効率の面からも優れた方法とは言えない。また、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジノールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒中、水素化ナトリウム−臭化ベンジルによりベンジル化する方法（非特許文献２）が知られているが、収率面及び上記と同様、安全上の問題により工業的製法として適さない。
【０００５】
以上の様に、含窒素環状アルコールをベンジル化してベンジルオキシ含窒素環状化合物を合成する方法は数多く試みられているが、収率面、原料価格面、及び安全面から工業的に十分な製造法は確立されていない。
【特許文献１】特表平１０−５０３７６８号公報（実施例１）
【特許文献２】国際公開２００４−９９１３７号パンフレット（１４２ページ、ＥＸＡＭＰＬＥ１の２Ｒ）
【特許文献３】特開昭５５−１２２７６１号公報（実施例ｂ））
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（４２，４，６８５，１９９９）
【非特許文献２】テトラへドロン（５４，１３９８１，１９９８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従来技術を用いた方法では、簡便、高収率、且つ安全にベンジルオキシ含窒素環状化合物を製造できないのが現状であり、効率的な工業的製造法の創出が強く望まれてきた。
【０００７】
本発明の目的は、簡便、高収率、且つ安全にベンジルオキシ含窒素環状化合物を製造する方法を提供することである。
【０００８】
また、本発明の別の目的は、ベンジルオキシ環状アミン誘導体を簡便、高収率、且つ安全に製造するために極めて有用なベンジルオキシ含窒素環状化合物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、含窒素環状アルコールとハロゲン化ベンジルの反応によりベンジルオキシ含窒素環状化合物を製造する方法について鋭意検討した結果、本発明を見出すに至った。つまり、含窒素環状アルコールを、ジメチルスルホキシド溶媒中、アルカリ金属塩の水酸化物存在下、ハロゲン化ベンジルと反応させることを特徴とするベンジルオキシ含窒素環状化合物の製造法である。
【００１０】
すなわち本発明は、一般式（１）
【００１１】
【化１】
2007119418.tif 000002
【００１２】
（式中、Ｒ１は、ｉ）水素、ｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルケニルオキシ基、ｉｖ）アラルキルオキシ基、ｖ）アルキル基、ｖｉ）アリール基から選択された基を示し、式中ｎは、３〜６の整数を示す）で表される含窒素環状アルコール誘導体を、ジメチルスルホキシド溶媒中、アルカリ金属の水酸化物存在下、ベンジルハライド誘導体と反応させることを特徴とする、一般式（２）
【００１３】
【化２】
2007119418.tif 000003
【００１４】
（式中Ｒ１は、ｉ）水素、ｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルケニルオキシ基、ｉｖ）アラルキルオキシ基、ｖ）アルキル基、ｖｉ）アリール基から選択された基を示し、式中Ａｒは、置換もしくは無置換のベンゼン環を示し、式中ｎは、３〜６の整数を示す）で表されるベンジルオキシ含窒素環状化合物の製造法である。
【００１５】
本発明はまた、  上記におけるＲ１が、ｉ）水素、ｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルケニルオキシ基から選択された基であり、かつ、上記方法により得られたベンジルオキシ含窒素環状化合物を酸処理して、一般式（４）
【００１６】
【化３】
2007119418.tif 000004
【００１７】
（式中ｎは、３〜６の整数を示し、式中Ａｒは置換もしくは無置換のベンゼン環を示す）で表されるベンジルオキシ環状アミン誘導体に変換することを特徴とするベンジルオキシ環状アミン誘導体の製造法である。
【００１８】
さらに本発明は、上記ベンジルオキシ含窒素環状化合物の製造法により得られた反応液からベンジルオキシ含窒素環状化合物を単離することなく、反応液に酸性物質を添加することにより酸処理することを特徴とする請求項５記載のベンジルオキシ環状アミン誘導体の製造法である。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、簡便、高収率、且つ安全にベンジルオキシ含窒素環状化合物を製造することができる。また、本発明によれば、簡便、高収率、且つ安全にベンジルオキシ環状アミン誘導体を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明では、一般式（１）
【００２１】
【化４】
2007119418.tif 000005
【００２２】
（式中、Ｒ１は、ｉ）水素、ｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルケニルオキシ基、ｉｖ）アラルキルオキシ基、ｖ）アルキル基、ｖｉ）アリール基から選択される基を示し、式中ｎは、３〜６の整数を示す）で表される含窒素環状アルコール誘導体を用いるが、固体であっても、液体であっても構わないが、好ましくは、式中Ｒ１が水素、炭素数１〜４のアルコキシル基、炭素数２〜４のアルケニルオキシ基から選択される基であり、さらに好ましくはＲ１が水素、またはｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００２３】
具体例として、１−ホルミルー２−ヒドロキシアゼチジン、１−ホルミル−３−ヒドロキシアゼチジン、１−ホルミルー２−ピロリジノール、１−ホルミルー３−ピロリジノール、１−ホルミルー２−ヒドロキシピペリジン、１−ホルミルー３−ヒドロキシピペリジン、１−ホルミルー４−ヒドロキシピペリジン、１−ホルミルー４−ヒドロキシヘキサメチレンイミン、１−メトキシカルボニルー２−ヒドロキシアゼチジン、１−エトキシカルボニルー３−ヒドロキシピロリジン、１−イソプロポキシー３−ヒドロキシピペリジン、１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルー２−ヒドロキシアゼチジン、１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルー３−ヒドロキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルー４−ヒドロキシピペリジン、１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルー４−ヒドロキシヘキサメチレンイミン、１−アリルオキシカルボニルー３−ヒドロキシピロリジン、１−アリルオキシカルボニルー４−ヒドロキシピペリジン等が挙げられ、好ましくは、１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルー２−ヒドロキシアゼチジン、１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルー３−ヒドロキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルー４−ヒドロキシピペリジン、１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルー４−ヒドロキシヘキサメチレンイミンであり、いずれの含窒素環状アルコール誘導体もラセミ体であっても、光学活性体であっても良い。
【００２４】
本発明においては、この含窒素環状アルコール誘導体を、ジメチルスルホキシド溶媒中で反応させることが必須要件である。本発明においては反応溶媒としてジメチルスルホキシドを用いることにより、安価且つ安全な水酸化ナトリウムに代表されるアルカリ金属の水酸化物を塩基に用いた場合においても、基質に対して１．１〜１．３当量といった小過剰量の塩化ベンジルとの反応により、他の溶媒では困難であった９０％〜定量的といった高収率でベンジルオキシ含窒素環状化合物を取得することができるのである。ジメチルスルホキシドの使用量は、含窒素環状アルコール誘導体に対して１．０重量倍以上が好ましく、より好ましくは１．３重量倍以上である。本発明における反応系は、均一系であっても、また、スラリーであっても良いが、１．０重量倍未満である場合、より濃厚な反応液となるため、撹拌操作性が悪化するので好ましくない。また、ジメチルスルホキシドの使用量は多い位ほど撹拌状態が良くなるが、多すぎると溶媒使用量の増加及び生産性の低下を招くため、１０重量倍以下が好ましいが、溶媒使用量をできるだけ抑える観点からは３．０重量倍以下がより好ましい。
【００２５】
本発明で用いるアルカリ金属の水酸化物は、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムであり、ペレット状やフレーク状の固体をそのまま用いても良く、また工業的に取扱の容易な水溶液を用いても良い。水溶液の濃度に特に制限はないが、一般には１０〜６０重量％が好ましく、より好ましくは２０〜５０重量％である。
【００２６】
本発明で用いるアルカリ金属の水酸化物の使用量は、基質に対して通常１．０当量以上である。アルカリ金属の水酸化物の使用量が多い程反応には有利に働くが、多すぎると反応液の粘度が上昇するなど操作上の問題が考えられる。好ましくは基質に対して１．０〜１０当量であり、より好ましくは、１．０〜７．０当量であり、さらに好ましくは１．０〜５．０当量である。
【００２７】
本発明で用いるベンジルハライド誘導体は、ベンジルハライドであれば、何れでも良いが、一般式（３）
【００２８】
【化５】
2007119418.tif 000006
【００２９】
（式中Ｒ２は、ｉ）水素、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基から選択される基を示し、式中式中ｍは、１〜５の整数を示し、式中Ｘはハロゲン基を示す）で表される化合物であることが好ましく、具体例として、フッ化ベンジル、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル、ｏ−クロロメチルトルエン、ｐ−クロロメチルトルエン、ｍ−ブロモメチルトルエン、ｐ−クロロメチルエチルベンゼン、ｍ−ブロモメチルクメン、ｐ−クロロメチル−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンを挙げることができ、好ましくは、塩化ベンジル、臭化ベンジルであり、より好ましくは塩化ベンジルである。
【００３０】
ハロゲン化ベンジルの使用量は含窒素環状アルコールの１．０モル倍以上であれば収率良くベンジル化が進行する。ハロゲン化ベンジルの使用量は多いほど、ハロゲン化ベンジル由来の不純物が増加し、さらに薬品費の上昇に繋がるため好ましくない。したがって、ハロゲン化ベンジルの使用量は、含窒素環状アルコールに対して、好ましくは１．１〜１．５モル倍であり、より好ましくは１．１〜１．３モル倍である。
【００３１】
以上の反応により一般式（２）
【００３２】
【化６】
2007119418.tif 000007
【００３３】
（式中Ｒ１は、ｉ）水素、ｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルケニルオキシ基、ｉｖ）アラルキルオキシ基、ｖ）アルキル基、ｖｉ）アリール基から選択された基を示し、式中Ａｒは、置換もしくは無置換のベンゼン環を示し、式中ｎは、３〜６の整数を示す）で表されるベンジルオキシ含窒素環状化合物に変換することが可能である。具体例として、１−ホルミルー２−ベンジルオキシアゼチジン、１−ホルミル−３−ベンジルオキシアゼチジン、１−ホルミル−２−ベンジルオキシピロリジン、１−ホルミルー３−ベンジルオキシピロリジン、１−ホルミルー２−ベンジルオキシピペリジン、１−ホルミルー３−ベンジルオキシピペリジン、１−ホルミルー４−ベンジルオキシピペリジン、１−ホルミルー４−ベンジルオキシヘキサメチレンイミン、１−メトキシカルボニルー２−ベンジルオキシアゼチジン、１−エトキシカルボニルー３−ベンジルオキシピロリジン、１−イソプロポキシー３−ベンジルオキシピペリジン、１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルー２−ベンジルオキシアゼチジン、１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルー３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルー４−ベンジルオキシピペリジン、１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルー４−ベンジルオキシヘキサメチレンイミン、１−アリルオキシカルボニル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−アリルオキシカルボニル−４−ベンジルオキシピペリジン等が挙げられ、好ましくは、１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルー２−ベンジルオキシアゼチジン、１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルー３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルー４−ベンジルオキシピペリジン、１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルー４−ベンジルオキシヘキサメチレンイミンであり、いずれのベンジルオキシ含窒素環状化合物もラセミ体であっても、光学活性体であっても良い。  
【００３４】
反応時の仕込み順に特に制限はないが、一般には、含窒素環状アルコール誘導体をジメチルスルホキシドで溶解或いは希釈した後、アルカリ金属の水酸化物を添加し、最後にベンジルハライド誘導体を滴下する方法が用いられる。
【００３５】
本反応では、含窒素環状アルコールの水酸基をアルカリ金属の水酸化物を用いてアルコキシドに変換した後、ベンジルハライド誘導体と接触させると副反応を抑えて効率良く反応が進行するため上記の順番で仕込むのが好ましく用いられる。
【００３６】
ベンジルハライド誘導体を滴下する際、発熱するため、水浴などで冷却すると良い。滴下は通常、０〜１００℃の温度で実施され、好ましくは０〜７０℃であり、さらに好ましくは０〜５０℃である。反応は、滴下後の熟成により完結する。反応終了の確認は、原料及び生成物を然るべき分析手段を用いて追跡しながら行われ、通常、１〜２４時間であり、一般的には３〜１２時間で終了する。通常１０〜９０℃で行われるが、反応性の点から好ましくは２０〜７０℃、特に好ましくは３０〜７０℃である。この範囲より低温だと、反応が遅く、より高温だと不純物が副生する。
【００３７】
生成するベンジルオキシ含窒素環状化合物は、反応後、トルエンなどの有機溶媒により抽出することでジメチルスルホキシドから分離することが可能である。すなわち、上記で得られた反応液中、有機溶媒層を濃縮後、蒸留、またはカラムクロマトすることによりベンジルオキシ含窒素環状化合物を単離することができる。
【００３８】
こうして得られたベンジルオキシ含窒素環状化合物は、１−位保護基を脱保護することにより、一般式（４）
【００３９】
【化７】
2007119418.tif 000008
【００４０】
（式中ｎは、３〜６の整数を示し、式中Ａｒは置換もしくは無置換のベンゼン環を示す）で表されるベンジルオキシ環状アミン誘導体に変換することできる。具体例として、２−ベンジルオキシアゼチジン、３−ベンジルオキシアゼチジン、２−ベンジルオキシピロリジン、３−ベンジルオキシピロリジン、２−ベンジルオキシピペリジン、３−ベンジルオキシピペリジン、４−ベンジルオキシピペリジン、４−ベンジルオキシヘキサメチレンイミン、２−ベンジルオキシアゼチジン、３−ベンジルオキシピロリジン、３−ベンジルオキシピペリジン、２−ベンジルオキシアゼチジン、３−ベンジルオキシピロリジン、４−ベンジルオキシピペリジン、４−ベンジルオキシヘキサメチレンイミン、３−ベンジルオキシピロリジン、４−ベンジルオキシピペリジン等が挙げられ、好ましくは、２−ベンジルオキシアゼチジン、３−ベンジルオキシピロリジン、４−ベンジルオキシピペリジン、４−ベンジルオキシヘキサメチレンイミンであり、いずれのベンジルオキシ環状アミン誘導体もラセミ体であっても、光学活性体であっても良い。  
【００４１】
１−位保護基の脱保護を行う場合、一般式（２）中のＯ−ベンジル基（−ＯＣＨ２Ａｒ基）が脱保護されない条件で実施する必要があり、１−位保護基の種類にもよるが、通常、ベンジルオキシ含窒素環状化合物に対して等モル倍以上の水を共存させて、酸性物質を添加して行われる。酸性物質の具体例として、塩酸、硫酸などの鉱酸、ギ酸、酢酸、モノクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸などのカルボン酸を挙げることができる。使用量は、ベンジル化反応時、塩基はベンジルオキシ含窒素環状化合物よりも多く使用されるため、に系内に残存する塩基量を考慮して、残存塩基量に対して通常、１．１〜１０モル倍であり、好ましくは１．５〜７．０モル倍であり、さらに好ましくは２．０〜５．０モル倍である。
【００４２】
酸処理温度は、通常、０〜１００℃であり、好ましくは５〜７０℃である。
【００４３】
また、上記反応により得られたベンジルオキシ含窒素環状化合物を含む反応液からベンジルオキシ含窒素環状化合物を単離することなく、反応液に上記の酸性物質を添加しても反応は効率良く進行し、操作的に簡便で効率良い、工業的に極めて実用性の高いプロセスとなる。このようにベンジル化反応液に直接酸性物質を添加した場合においても定量的に反応が進行してベンジルオキシ環状アミン誘導体に変換できる理由は定かではないが、おそらく、反応溶媒に用いるジメチルスルホキシドが副生する塩化ナトリウムなどの無機塩を析出させることで、１位の脱保護反応が効率的に進行するためと考えられる。
【００４４】
得られたベンジルオキシ環状アミン誘導体は、酸処理後、酸性塩化してトルエンなどの有機溶媒により洗浄することで精製することができ、さらにアルカリ性にしてトルエンなどの有機溶媒により抽出すれば、ベンジルオキシ環状アミン誘導体を収率良く単離することができる。トルエン層を濃縮後、蒸留、または結晶化させることで高純度の製品を得ることができる。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００４６】
ここでは、光学活性１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン（以下、Ｒ−ＢｏｃＨＰと呼ぶ）を塩化ベンジルにより光学活性１（Ｒ）−ベンジルオキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン（以下、Ｒ−ＢｏｃＢＨＰと呼ぶ）を合成する方法について説明する。
【００４７】
反応収率は、下記条件に設定したＨＰＬＣを用いて分析し算出した。反応液は生成物を単離することなく、内標法を用いることで反応液の状態で分析した。また、Ｒ−ＢｏｃＢＨＰを脱保護（脱Ｂｏｃ化）して得られる光学活性３（Ｒ）−ベンジルオキシピロリジン（以下、Ｒ−３ＢＨＰと呼ぶ）も同様の分析条件で反応液の状態のままで定量した。
カラム    ＲＰ−１８  Ｃ１８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ（関東化学）
移動相    ５ｍＭ  ドデシル硫酸ナトリウム水溶液（リン酸でｐＨ２．５に調整）／ＣＨ３ＣＮ＝７０／３０（０−３０ｍｉｎ．）→３０／７０（３０−４５ｍｉｎ．）
流量      １．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度      ４０℃
検出器    ＵＶ（２１０ｎｍ）
また、Ｒ−ＢｏｃＢＨＰの光学純度は、Ｂｏｃ基を脱保護してＲ−３ＢＨＰに変換した後、O,O’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸無水物で処理し光学活性酒石酸誘導体のジアステレオマーにしてＨＰＬＣ分析することで求めることができる。ＨＰＬＣ分析条件は以下の通りである。
【００４８】
カラム  ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ  Ｃ１８、ＳＧ１２０、Ｓ−５μｍ、
４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ（資生堂）
移動相  ０．０３％アンモニア水（ｐＨ４．５；酢酸で調整）/メタノール
＝４１／５９（ｖ／ｖ）
流量    １．０ｍｌ／ｍｉｎ.
検出器  ＵＶ２３４ｎｍ
温度    ４０℃
参考例１
本発明で用いる光学活性Ｒ−ＢｏｃＨＰの合成は以下の通りである。
【００４９】
ディーンスターク脱水装置を装着した２Ｌフラスコに、（４Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（東京化成（株）特級）２０９．６ｇ（０．１．６０モル）と、シクロへキサノン（片山化学（株）一級）８００ｇ（８．１６モル）を加え、共沸脱水しながら１５０〜１６０℃で加熱還流した。１時間後、結晶が消失して均一溶液となったのを確認し、室温まで冷却した。水８００ｍｌを加え１時間撹拌し、水層を濃縮後、減圧蒸留して１１０〜１１５℃/１．３〜１．７ｋＰａの留分として３（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン（Ｒ−ＨＰ）１１４．４ｇ（１．３１モル）を取得した（単離収率：８３％、光学純度９９．９％ｅｅ.以上）。
【００５０】
次に、温度計、滴下ロートを装着した５００ｍｌ四つ口フラスコに、上記で得られたＲ−ＨＰ６５．１ｇ（０．７５モル）を仕込み、メタノール１３０．３ｇを添加し氷冷した。この溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１７１．４ｇ（０．７９モル）を、液温を２０℃以下保ちながら滴下した。滴下終了後、１時間熟成した後、濃縮して約２００ｇを留去した。この濃縮液にｎ−へプタン２５０ｇを加え撹拌し、１５〜２０℃に冷却して一晩撹拌した。スラリーを固液分離し、結晶１５２．９ｇを濾別後、真空乾燥してＲ−ＢｏｃＨＰ１２２．５ｇを取得した（単離収率：８７％）。
（Ｒ−ＢｏｃＢＨＰの製造）
以上で得られたＲ−ＢｏｃＨＰに塩化ベンジルを反応させてＲ−ＢｏｃＢＨＰを合成する方法について以下に説明する。
【００５１】
実施例１
温度計、滴下ロートを装着した１Ｌ四つ口フラスコにジメチルスルホキシド
１８２．０ｇを仕込み、上記で得られたＲ−ＢｏｃＨＰ１２１．３ｇ（０．６５モル）を添加し撹拌して溶解させた。次に、４８％水酸化ナトリウム１６２．０ｇ（１．９４モル）（Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して３．０当量）を添加し、撹拌しながら水浴中で塩化ベンジル１０６．６ｇ（０．８４モル）（Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して１．３当量）を内温が３０〜４０℃になるように滴下した。７時間熟成後、反応液を上記ＨＰＬＣ分析法を用いて定量分析した結果、Ｒ−ＢｏｃＢＨＰの生成量は１７１ｇであった（反応収率９５％）。
【００５２】
次に、内温を４５〜５５℃に保ちながら濃塩酸２８３．４ｇ（２．７２モル）を滴下し、同温で３時間熟成した。この反応液を上記のＨＰＬＣ分析法により分析した結果、Ｒ−３ＢＨＰの生成量は１０６．２ｇであった（脱Ｂｏｃ収率９７％）。この反応液をトルエンで洗浄した後、４８％水酸化ナトリウムでアルカリ性としトルエンで抽出した。混合液を濃縮した後、減圧蒸留し、１２０℃（０．９３ｋＰａ）の留分９５．９ｇを取得した（回収率９０％）。
【００５３】
得られたＲ−３ＢＨＰの光学純度は９９．９％ｅｅ．以上であった。
【００５４】
以下の検討は、実施例１の反応スケールを１／１０に縮小して実施した。
【００５５】
実施例２〜４（ＮａＯＨの形態）
実施例１において、各成分の使用量を下記のとおりとし、水酸化ナトリウムの形態を種々変えて検討した結果を表１に示す。表中、溶媒使用量とはＲ−ＢｏｃＨＰに対する重量倍数を表す。
【００５６】
【表１】
2007119418.tif 000009
【００５７】
上表より水酸化ナトリウムは水溶液、固体の何れの状態でも良いことが分かる。
【００５８】
実施例５〜７（ＮａＯＨ使用量）
実施例１において、４８％水酸化ナトリウムの使用量を種々変えて検討した結果を表２に示す。
【００５９】
【表２】
2007119418.tif 000010
【００６０】
上表より反応を効率的に進行させるには、塩基の使用量が多い方が良いがよい。
【００６１】
実施例８〜１０（塩化ベンジル使用量）
実施例１において、塩化ベンジルの使用量を変えてベンジル化反応の検討を実施した結果を表３に示す。
【００６２】
【表３】
2007119418.tif 000011
【００６３】
上表より反応を効率的に進行させるには、塩化ベンジルの使用量が多い方が良い。表中、定量的とは、所定のＨＰＬＣ分析による分析結果が９９％以上であったことを意味する。
【００６４】
実施例１１〜１４  （ＤＭＳＯ使用量）
実施例１において、溶媒使用量を変えてベンジル化反応の検討を実施した結果を表４に示す。
【００６５】
【表４】
2007119418.tif 000012
【００６６】
上表より反応を効率的に進行させるには、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の使用量がＲ−ＢｏｃＨＰに対して１．３重量倍以上が特によい。
【００６７】
実施例１５〜１８（反応温度）
実施例１において、反応温度を変えてベンジル化反応の検討を実施した結果を表５に示す。
【００６８】
【表５】
2007119418.tif 000013
【００６９】
上表より反応を効率的に進行させるには、反応温度が３０〜７０℃が特によい。
【００７０】
比較例１〜９
実施例１において、溶媒を種々変えて検討した結果を表６に示す。
【００７１】
【表６】
2007119418.tif 000014
【００７２】
上表よりアルコール（メタノール、エタノール）、エーテル（テトラヒドロフラン）、芳香族炭化水素（トルエン）などの汎用溶媒、さらには非プロトン性極性溶媒でもジメチルホルムアミドやアセトニトリルが溶媒に適していないことが分かる。これは、ジメチルスルホキシド溶媒中の反応よりも反応性が低いか、あるいは選択性が低いことによる。つまり、アルコール溶媒では、ハロゲン化ベンジルの加アルコール分解が併発するため選択率が低くなり、また、エーテル、芳香族炭化水素、ニトリル溶媒では反応性が低くなる。ジメチルホルムアミド溶媒はジメチルスルホキシド溶媒と同様にハロゲン化ベンジルを溶媒和して収率が高いが、ジメチルスルホキシドには及ばない。
【００７３】
したがって、含窒素環状アルコール誘導体をハロゲン化ベンジルと反応させてベンジルオキシ含窒素環状化合物を製造するには、ジメチルスルホキシドが最適であると言える。