(57)【要約】【課題】医薬品および生理活性物質の合成中間体として重要な２−メチルグリシジルエステル、殊にその光学活性体の高収率かつ経済的な製造法を提供する。【解決手段】３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基性試剤を作用させ、分子内閉環させることにより２−メチルグリシドールとし、次いで、無水酢酸、無水プロピオン酸、および無水酪酸等のアシル化剤と塩基存在下において反応させることを特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2007314426.tif 000008
（式中、Xはハロゲン原子を意味する。）
で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールに塩基性試剤を作用させ、分子内閉環させることにより、下記式（２）
【化２】
2007314426.tif 000009
で表される２−メチルグリシドールとし、次いで、下記式（３a）または（３b）
【化３】
2007314426.tif 000010
（式中、Rは炭素数１〜６のアルキル基を意味し、Ｙはハロゲン原子を意味する。）
で表されるアシル化剤と塩基存在下において反応させることを特徴とする、下記式（４）
【化４】
2007314426.tif 000011
（式中、Rは前掲と同じ基を意味する。）
で表される２−メチルグリシジルエステルの製造法。
【請求項２】
３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールが３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオールである請求項１記載の２−メチルグリシジルエステルの製造法。
【請求項３】
アシル化剤が、無水酢酸、無水プロピオン酸、および無水酪酸からなる群から選択される少なくとも一種である請求項１または２記載の２−メチルグリシジルエステルの製造法。
【請求項４】
アシル化剤が、アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、およびブチリルクロリドからなる群から選択される少なくとも一種である請求項１または２記載の２−メチルグリシジルエステルの製造法。
【請求項５】
２−メチル−１，２−プロパンジオールが光学活性体である請求項１〜４のいずれかに記載の光学活性な２−メチルグリシジルエステルの製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品および生理活性物質の合成中間体として重要な２−メチルグリシジルエステルおよびその光学活性体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−メチルグリシジルエステルは、各種医薬品製造において重要な合成中間体である。この２−メチルグリシジルエステルは不斉炭素を有し、光学異性が存在する。
近年、光学活性化合物からなる医薬品の開発に際して、それぞれの光学活性体についての検討が行なわれている。すなわち、これら一連の化合物の光学活性体を容易にかつ高い光学純度で製造する方法の確立が極めて重要な課題であるが、光学活性２−メチルグリシジルエステルの製法はほとんど報告されておらず、i)２−メチルグリシジルエステルの速度論的光学分割による方法（非特許文献１参照）、ii)２−メチルグリシドールの速度論的光学分割法による方法（非特許文献２参照）、iii)メタアリルエステルの不斉エポキシ化による反応（非特許文献３参照）が知られている。
しかし、i)、ii)の方法はいずれも選択性は低く、高い光学純度の２−メチルグリシジルエステルを製造する効率の良い方法とはいえない。また、iii)の方法では原料となるメタアリルエステルを目的化合物に応じて作り分ける必要があり、汎用性に問題がある。
【非特許文献１】J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 7250-7251.
【非特許文献２】Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4(1), 85-90.
【非特許文献３】J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 6412-6413.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、上記課題を解決するにあたり、３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールから高収率で、さらに３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールが光学活性体の場合にはその光学純度を損なうことなく２−メチルグリシジルエステルを製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールに塩基性試剤を作用させ分子内環化させた後に、塩基存在下アシル化剤と反応させることにより効率よく目的化合物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
【化１】
2007314426.tif 000002
（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）
で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールに塩基性試剤を作用させ、分子内閉環させることにより、下記式（２）
【化２】
2007314426.tif 000003
で表される２−メチルグリシドールとし、次いで、下記式（３a）または（３b）
【化３】
2007314426.tif 000004
（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を意味し、Ｙはハロゲン原子を意味する。）
で表されるアシル化剤と塩基存在下において反応させることを特徴とする、下記式（４）
【化４】
2007314426.tif 000005
（式中、Ｒは前掲と同じ基を意味する。）
で表される２−メチルグリシジルエステルの製造法に関する。
【発明の効果】
【０００５】
本発明によれば、３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールから高収率で、さらに３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールが光学活性体の場合にはその光学純度を損なうことなく２−メチルグリシジルエステルを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明を更に詳細に説明する。
一般式（１）で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールの分子内環化反応により、式（２）で表される２−メチルグリシドールが得られる。
【０００７】
原料である一般式（１）の３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールはどのような方法で得てもよい。例えばＸが塩素原子であるラセミ体の３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオールはメタリルクロライドを過酢酸等で酸化してメチルエピクロルヒドリンとし、それを酸存在下水和開裂させる方法が周知である。また、その光学活性体は、例えばＬ−酒石酸ジブチルとβ-メタリルアルコールから合成して導く方法（特開昭６３−１５０２３４）や、微生物によるキラル分割を利用する方法（特願２００５−０００１１６）に従って入手することができる。
【０００８】
式（１）で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールの置換基Ｘで表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、好ましくは塩素原子、臭素原子である。
【０００９】
上記３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオール（１）の具体例としては、３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオール、３−ブロモ−２−メチル−１，２−プロパンジオール等が挙げられ、特に３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオールが好ましく用いられる。
【００１０】
使用する塩基性試剤としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムベンジルオキシド、ナトリウムフェノキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、ナトリウムアミド、マグネシウムアミド等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アミド、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等のアミン類が挙げられるが、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラートであり、更に好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【００１１】
使用する塩基性試剤の好ましい使用量としては、３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオール（１）に対して０．５〜５当量であり、更に好ましくは０．９〜２．０当量である。
【００１２】
尚、本反応は必要に応じて添加剤を使用することができる。使用できる添加剤としては、４−ジメチルアミノピリジン、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６等のクラウンエーテル類、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ金属塩、臭化ナトリウム、臭化カリウム等の臭化アルカリ金属塩等の試薬を用いることができ、０．１〜１０モル％量添加することによって反応が促進される。
【００１３】
使用することができる溶媒としては、水溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。これらの溶媒の使用量は特に制限はない。
【００１４】
反応温度は普通は−８０℃から溶媒の還流温度まででよく、好ましくは−１０〜５０℃までである。また、反応圧力は通常は常圧で十分であるが、必要に応じ、加圧・減圧下において行うことも可能である。
【００１５】
式（２）で表される２−メチルグリシドールのアシル化により、一般式（４）で表される２−メチルグリシジルエステルが得られる。
【００１６】
アシル化の際に使用するアシル化剤としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水吉草酸、無水イソ吉草酸等のカルボン酸無水物、アセチルクロリド、アセチルブロミド、プロピオニルクロリド、ブチリルクロリド等のカルボン酸ハロゲン化物が挙げられる。好ましいアシル化剤としてはブチリルクロリド、無水酢酸、無水酪酸等が挙げられる。
【００１７】
使用するアシル化剤の使用量としては、３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオール（１）に対して１．０〜５．０当量が好ましく、更に好ましくは１．１〜２．０当量である。
【００１８】
使用することができる塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン等の３級アミンが例示され、好ましくはピリジンである。ピリジンは溶媒としても兼用できる。
【００１９】
塩基の使用量としては、３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオール（１）に対して１．０〜６．０当量が好ましく、更に好ましくは１．１〜２．５当量である。
【００２０】
本反応は必要に応じて４−ジメチルアミノピリジンを３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオール（１）に対して０．１〜１０モル％量添加することによって反応が促進される。
【００２１】
使用することができる溶媒としてはヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましい溶媒はトルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジクロロエタンである。これらの溶媒の使用量は特に制限はない。
【００２２】
反応温度は、普通は−８０℃から溶媒の還流温度まででよく、好ましくは−１０〜４０℃までである。
【００２３】
本発明は以上のように２つの工程からなるが、第１工程の反応で得られる２−メチルグリシドールは単離精製を行うことなく、アシル化剤を添加することでそのまま第２工程を行うこと、即ちワンポットによる操作が可能である。その場合、第２工程で添加する塩基は、第１工程で予め添加しておくことも可能である。
【００２４】
反応終了後は、反応液中の溶媒を塩基水洗、酸水洗、水洗、減圧下に留去後、残渣を有機溶媒にて抽出、有機層中の蒸留溶媒を減圧下に留去し、残渣を蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理をすることにより、簡便に目的物が得られる。
【００２５】
原料として光学活性な３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールを用いた場合には、顕著なラセミ化は起こらず、目的とする光学活性な２−メチルグリシジルエステルが得られる。
【実施例】
【００２６】
以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
[製造例１]
ペプトン１０ｇ/L、酵母エキス１０ｇ/L、グリセリン１０ｇ/Lからなる組成の培地１００ｍｌ（pH7.0）を、５００ｍL容のバッフル付き三角フラスコに入れ、１２１℃で１５分間、加圧蒸気滅菌した。次いで、あらかじめ同栄養培地プレートで生育させたシュードモナスｓｐ.ＤＳ−ＳＩ−５株を１白金耳分植菌し、３０℃で２４時間好気的に培養した。得られた培養液を遠心し、菌体を回収した。
上記三角フラスコ中に、菌体１００ｍLを２０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（pH7.0）に懸濁し、懸濁液にラセミ体３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオールを２．５％（v/v）とCaCO3を３．６％とを加え、３０℃、１２０ｒｐｍで４８時間反応させた。反応終了後、反応液を取り出し、遠心操作により菌体を除去し、上清液を得た。この上清液をエバポレーターで濃縮し、エーテルにより抽出した。続いて無水硫酸マグネシウムにより脱水後、減圧下でエーテルを除去し、Ｓ体の３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオール（ラセミ体の３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオールからの残存率４０．９％、光学純度９９％ｅｅ）を得た。
【００２７】
[実施例１]
（Ｒ）−２−メチルグリシジルアセテート（４ａ）の製造
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオール１２．４５ｇ（１００ｍｍｏｌ）、トルエン５０ｍＬ、ピリジン１５．８２ｇ（２００ｍｍｏｌ）の混合液を氷冷し、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド１０．６６ｇ（９５ｍｍｏｌ）を順次内温が１０℃を超えないように添加し、そのまま氷冷下１．５時間撹拌後、無水酢酸１１．２３ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌後、４−ジメチルアミノピリジン２．４４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を添加して更に２．５時間撹拌し、純水４０ｍＬ、１４％炭酸カリウム水溶液３９．５ｇで２回、１４％塩酸２６．１ｇ、純水３３．２ｇで洗浄後濃縮し、１２．１０ｇの粗油を得た。粗油を減圧蒸留によって精製し、１０．６７ｇ（８２．０％）の（Ｒ）−２−メチルグリシジルアセテートを９９％ｅ．ｅ．の光学純度で得た。
【００２８】
【化５】
2007314426.tif 000006
【００２９】
[実施例２]
（Ｒ）−２−メチルグリシジルブチレート（４ｂ）の製造
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオール１２．４６ｇ（１００ｍｍｏｌ）、トルエン５０ｍＬ、ピリジン１５．８２ｇ（２００ｍｍｏｌ）の混合液を氷冷し、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド１０．６６ｇ（９５ｍｍｏｌ）を順次内温が１０℃を超えないように添加し、そのまま氷冷下２時間撹拌後、無水酪酸１７．４ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌後、４−ジメチルアミノピリジン２．４４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を添加して更に２．５時間撹拌し、純水４０ｍＬ、１４％炭酸カリウム水溶液３９．５ｇで２回、１４％塩酸２６．１ｇ、純水３３．２ｇで洗浄後濃縮し、１５．４５ｇの粗油を得た。粗油を減圧蒸留によって精製し、１２．９０ｇ（８１．５％）の（Ｒ）−２−メチルグリシジルブチレートを９９％ｅ．ｅ．の光学純度で得た。
【００３０】
【化６】
2007314426.tif 000007
【００３１】
[実施例３]
（Ｒ）−２−メチルグリシジルブチレート（４ｂ）の製造
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオール１２．４６ｇ（１００ｍｍｏｌ）、トルエン４５ｍＬ、ピリジン１５．８２ｇ（２００ｍｍｏｌ）の混合液を氷冷し、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド１１．７８ｇ（１０５ｍｍｏｌ）を内温が１５℃を超えないように添加し、そのまま２時間撹拌後、ブチリルクロリド１１．７３ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌後、純水４０ｍＬ、７％炭酸水素ナトリウム水溶液３３．０ｍＬ、５％塩酸３６．０ｍＬ、純水３３ｍＬで２回洗浄後濃縮し、１６．１３ｇの粗油を得た。粗油を減圧蒸留によって精製し、１１．８２ｇ（７４．７％）の（Ｒ）−２−メチルグリシジルブチレートを９９％ｅ．ｅ．の光学純度で得た。