(57)【要約】【課題】２４時間を完全にカバーすることが可能であり、各投与後の高い血漿中濃度のピーク値を維持しつつ、２回の投与の間の十分な血中濃度を確保することによりトリメタジジンの有効性を維持し、低酸所又は虚血の状態の曝された細胞のエネルギー代謝を維持し、細胞内ＡＴＰ濃度の低下を避ける持続性剤型を提供する。【解決手段】トリメタジジン又は薬学的に許容しうるその塩の持続性放出のためのマトリックス錠であって、持続性放出が、セルロース誘導体ポリマーの使用により制御されることを特徴とするマトリックス錠、及びその製法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリメタジジン又は薬学的に許容しうるその塩の持続性放出のためのマトリックス錠であって、持続性放出が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを除くセルロース誘導体ポリマーの使用により制御されることを特徴とするマトリックス錠。
【請求項２】
セルロース誘導体ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びメチルセルロースから選択される、請求項１記載のマトリックス錠。
【請求項３】
セルロース誘導体の割合が、錠剤の総重量の２５〜５０％である、請求項１又は２に記載のマトリックス錠。
【請求項４】
結合剤、賦形剤、滑沢剤、及び流動剤を更に含む、請求項１記載のマトリックス錠。
【請求項５】
結合剤が、ポリビドンである、請求項４記載のマトリックス錠。
【請求項６】
ポリビドンの割合が、錠剤の総重量の３〜１２％である、請求項５記載のマトリックス錠。
【請求項７】
賦形剤が、リン酸水素カルシウム二水和物である、請求項４〜６のいずれか１項記載のマトリックス錠。
【請求項８】
リン酸水素カルシウム二水和物の割合が、錠剤の総重量の２５〜７５％である、請求項７記載のマトリックス錠。
【請求項９】
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムであり、流動剤が、無水コロイドシリカである、請求項４〜８のいずれか１項記載のマトリックス錠。
【請求項１０】
トリメタジジンが、二塩酸塩の形である、請求項１記載のマトリックス錠。
【請求項１１】
トリメタジジン二塩酸塩の割合が、錠剤の総重量の１５〜３０％である、請求項１０記載のマトリックス錠。
【請求項１２】
トリメタジジン二塩酸塩の割合が、錠剤の総重量の１７．５％である、請求項１０又は１１記載のマトリックス錠。
【請求項１３】
１日２回投与する、請求項１記載のマトリックス錠。
【請求項１４】
各投与後、ヒトにおいて７０μg/lを超える血漿中濃度が得られ、次の投与まで４０μg/l又はそれを超える血漿中濃度が維持されることを可能とする、請求項１記載のマトリックス錠。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項記載のマトリックス錠の製造方法であって、
−トリメタジジン、ポリビドン、及び賦形剤を混合し、次に混合物を湿潤させることにより造粒を行ない;
−このようにして得られた造粒物をセルロース誘導体と混合し;
−次に滑沢剤及び流動剤を加え；
−次に混合物を圧縮する
ことを特徴とする方法。
【請求項１６】
狭心症の予防処置、脈絡網膜発作、又は脈管由来のめまいの処置用である、請求項１〜１４のいずれか１項記載のマトリックス錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与後のトリメタジジン又は薬学的に許容しうる酸とのその付加塩の持続性放出を可能とするマトリックス錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
トリメタジジン、つまり１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジンは、低酸素症又は虚血状態に曝された細胞のエネルギー代謝を保持することにより、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の細胞内濃度の低下を回避する化合物である。これは、イオンポンプの機能とナトリウム−カリウムの膜内外の流動を確実にし、細胞ホメオスタシスを維持する。
【０００３】
トリメタジジン二塩酸塩は、現在、狭心症発症の予防的処置、脈絡網膜発作、及び脈管由来のめまい（メニエールめまい、耳鳴り）の処置のために治療上使用されている。
【０００４】
トリメタジジン二塩酸塩は、これまで、活性成分２０mgを含有する錠剤の形で、又は１ml当たり活性成分２０mgを含有する飲用液剤の形で、１日当たり４０〜６０mgの用量で経口投与されてきた。この二つの剤型は、即時放出型のものである。フランス特許第２４９０９６３号は、即時放出性錠剤の剤型を記載している。トリメタジジン二塩酸塩は、身体に速やかに吸収され、排出され、その血漿中半減期は、６時間未満である。このことは、十分な血漿中濃度を確保するには、活性成分の投与を１日当たり２〜３回に分けて行う必要があることを意味している。処置の間もっとも頻繁に必要とされる投与量は、１日当たり３錠である。１日当たり何回も服用しなければならないということには、活動的な生活をしている患者、及び既に多くの処置を受けている年配の患者の両方にとっては服用を忘れてしまうというリスクがある。
【０００５】
速やかな吸収と、６時間という半減期のため、このような即時放出型の剤型では、次の投与時間までに血中濃度が低くなってしまう。２４時間にわたり、そして虚血の予後が特に深刻である早朝においては特に、有効な心筋の保護を維持することが重要であることは知られている。即時放出型の剤型では一日を完全にカバーすることはできないため、本出願人は、２４時間を完全にカバーすることが可能であり、各投与後の高い血漿中濃度のピーク値を維持しつつ、２回の投与の間の十分な血中濃度を確保することによりトリメタジジンの有効性を維持し、低酸素症又は虚血の状態に曝された細胞のエネルギー代謝を維持し、細胞内ＡＴＰ濃度の低下を回避する持続性剤型を開発した。
【０００６】
これはまた、末梢血管拡張作用を回避する一方、血流速度及び血圧に対する作用を安定化することが可能である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって本発明による新たな処方物は、フランス特許第２４９０９６３号に記載の処方物の利点を保持しながら、一日をよりカバーすることを可能とするものであり、この結果、患者のコンプライアンスも良くなり、長期にわたる保護を達成することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
特に本発明は、経口投与後にトリメタジジン又は薬学的に許容しうるその塩の持続性放出を可能とし、親水性マトリックスからなるマトリックス錠であって、持続性放出が、セルロース誘導体ポリマーの使用により制御されることを特徴とするマトリックス錠に関する。
【０００９】
好ましくは１日２回投与可能なマトリックス錠は、活性成分の持続性放出を可能とすると共に、各投与後の血漿中濃度のピーク値を高く保持することを可能とする。各投与後、ヒトにおいて７０μg/lを超える血漿中濃度を得、そして次の投与まで４０μg/l又はそれを超える血漿中濃度を維持することが可能であり、これは、１日３回投与されるフランス特許第２４９０９６３号に記載されている錠剤には該当しない。
【００１０】
本発明によるマトリックスに使用されるセルロース誘導体としては、特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテルを挙げることができる。
【００１１】
セルロース誘導体は、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。セルロース誘導体ポリマーの割合は、錠剤の総重量の２５〜５０％であるのが望ましい。
【００１２】
１００cP〜１０００００cPの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用することができる。好ましい粘度は、４０００cPである。
【００１３】
例えば結合剤、賦形剤、滑沢剤及び流動剤などの各種添加剤を親水性マトリックスに添加することができる。結合剤のなかでは、ポリビドンを使用するのが好ましい。ポリビドンの割合は、好ましくは、錠剤の総重量の３〜１２％である。賦形剤のなかでは、リン酸水素カルシウム二水和物（これは、乳糖一水和物などの他の賦形剤よりも良好な流動性及び良好な圧縮性を有する）を使用するのが好ましい。リン酸水素カルシウム二水和物の割合は、錠剤の総重量の２５〜７５％であるのが好ましい。
【００１４】
滑沢剤のなかでは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセロール、及び安息香酸ナトリウムを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。最終的に、流動剤としては、無水コロイドシリカを使用するのが好ましい。
【００１５】
本発明のマトリックス錠に使用するトリメタジジンは、好ましくは二塩酸塩の形である。
【００１６】
トリメタジジン二塩酸塩の割合は、好ましくは錠剤の総重量の１５〜３０％、より好ましくは１５〜１８％、更に好ましくは１７．５％である。
【００１７】
当業者であれば、マトリックス錠の放出の動態が、マトリックスの基本的成分（この場合は、セルロース誘導体）の性質及び量に依存すると考えるのが一般的であろう。
【００１８】
今や驚くべきことに、本発明によるマトリックス錠の放出の動態が、使用するセルロース誘導体の量や等級のいずれによっても影響されないと考えられる。
【００１９】
一方、異なる粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用い、他方異なる量の同じ等級のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて製造された各種処方物は、同等の放出の動態を示し、このことは、セルロース誘導体とトリメタジジンの間に特異的な協力作用が存在することを意味している。
【００２０】
本発明は、またマトリックス錠の製造方法にも関する。マトリックス錠は、湿式造粒を行い次に圧縮するか、乾式造粒を行い次に圧縮するか、又は直接圧縮することにより調製することができる。調製の方法は、好ましくは湿式造粒を行い、次に圧縮するのが好ましい。
【００２１】
湿式造粒は、トリメタジジン、ポリビドン及び賦形剤を混合し、次に混合物を湿潤させることにより行う。最初の工程により、活性成分の周辺に親水性の環境を作ることができ（その溶解のために有用である）、またできる限り均一な投与単位を得ることができる。
【００２２】
第二の工程では、上記のようにして得られた造粒物をセルロース誘導体と混合する。次に滑沢剤及び流動剤を混合物に加える。第三の過程は、上記のようにして得られた滑沢化された混合物の圧縮である。
【００２３】
このようにして得られた錠剤を次に所望であれば、通常のコーティング技術によりコーティングする。
【実施例】
【００２４】
以下の実施例には、本発明を説明するが、いかなる方法によっても本発明を限定するものではない。実施例に記載するマトリックス錠は、以下の方法により調製した。
工程Ａ：トリメタジジン、ポリビドン及びリン酸水素カルシウム二水和物を混合し、次に十分量の精製水を用いて混合物を湿潤し、造粒し、そして造粒物を乾燥する。
工程Ｂ：工程Ａで得られた造粒物をヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合する。
工程Ｃ：工程Ｂで得られた混合物をステアリン酸マグネシウム及びコロイドシリカにより滑沢化する。
工程Ｄ：工程Ｃで得られた滑沢化された混合物をロータリー打錠機で圧縮して、直径を越えて破壊することによって測定した、約４０〜１６０Nの硬度を有する錠剤を得た。
【００２５】
実施例１：各種量のトリメタジジンを含有する異なるマトリックス錠の処方
【００２６】
【表１】
2007314578.tif 000002
【００２７】
実施例２：実施例２には、異なる量のヒドロキシプロピルメチルセルロースは、錠剤の溶解動態に影響を及ぼさないことを示す。
【００２８】
【表２】
2007314578.tif 000003
【００２９】
表３には、処方Ｆ4及びＦ5の、放出された化合物の割合を時間に対する関数として示す。
【００３０】
【表３】
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【００３１】
実施例３：
実施例３は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの等級の違いは、錠剤の溶解動態に影響を及ぼさないことを示す。
【００３２】
【表４】
2007314578.tif 000005
【００３３】
表５は、処方Ｆ3、Ｆ6及びＦ7について放出された化合物の割合を時間に対する関数として示す。
【００３４】
【表５】
2007314578.tif 000006
【００３５】
実施例４：血漿中動態に関する検討
実施例１に記載の処方Ｆ3のマトリックス錠を１２人の健康な被験者に投与後の血漿中動態を検討した。
投与は４日間、1日２錠の割合で行った。処方Ｆ3の錠剤の血漿中動態を、１日３錠の割合で４日間投与した即時放出型（ＩＲ）錠剤のそれと比較した。
即時放出型（ＩＲ）錠剤の単位処方は、以下のとおりである：
トリメタジジン二塩酸塩                                        ２０mg
トウモロコシデンプン                                          ２６mg
マンニトール                                                  ３４mg
ポリビドン                                                      ４mg
ステアリン酸マグネシウム                                        １mg
タルク                                                          ５mg
【００３６】
平均血漿中濃度を図１に示す。
図１に示す曲線は、Ｆ3の処方により、トリメタジジンの持続性放出が可能となると共に各投与において高い血漿濃度のピーク値が保持されることを明瞭に示している。
各投与後に観察された血漿中濃度は、９０μg/lに近く、ＩＲ型で得られたものとはほとんど異なっていなかった。２４時間の終わりでは、血漿中濃度は、４０μg/lを越えていたが、一方即時放出型の処方では、血漿中濃度は、約２５μg/lほどであった。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】Ｆ3型及びＩＲ型を１２人の健康な被験者に経口投与後のトリメタジジンの平均血漿中濃度を示す（μg/l）。
【図１】
2007314578.tif 000007