(57)【要約】      （修正有）【課題】気道の杯細胞過形成を抑制し、鎮咳又は去痰に有用な医薬組成物を提供すること。【解決手段】非ステロイド系解熱鎮痛消炎剤の一種であるロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる１種又は２種以上とを含有する鎮咳又は去痰のための医薬組成物。該組成物は、気道の杯細胞過形成を顕著に抑制する効果があり、感冒剤として、また急性又は慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、びまん性汎気管支炎等の慢性気道疾患における急性呼吸器感染時の症状の治療に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる１種又は２種以上を含有する鎮咳又は去痰のための医薬組成物。
【請求項２】
ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる１種又は２種以上を含有する気道の杯細胞過形成を抑制するための医薬組成物。
【請求項３】
ロキソプロフェンが、ロキソプロフェンナトリウムである請求項１又は請求項２から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４】
エフェドリン類が、塩酸エフェドリン又は塩酸メチルエフェドリンである請求項１乃至請求項３から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
カフェイン類が、カフェイン又は無水カフェインである請求項１乃至請求項４から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
コデイン類が、リン酸コデイン又はリン酸ジヒドロコデインである請求項１乃至請求項５から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
感冒剤として用いるための請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
急性又は慢性気管支炎の治療に用いるための請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、びまん性汎気管支炎等の慢性気道疾患における急性呼吸器感染時の症状の治療に用いるための請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる１種又は２種以上が同一の医薬組成物中に含有する配合剤である請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる１種又は２種以上からなるキットである請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる１種又は２種以上を同一の医薬組成物中に含有する請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】
感冒剤を製造するための、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１４】
ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる１種又は２種以上を同時に、順次又は別個に投与する方法。
【請求項１５】
哺乳動物に請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与する、感冒の予防方法又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる１種又は２種以上を含有する鎮咳又は去痰のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常な気道の表面の多くは線毛上皮細胞で被われており、その中に気道粘液を産生する杯細胞が散在し、気道分泌液と線毛との協調作用により異物を排除している。しかし、気道分泌が亢進すると、気道内に喀痰が貯留し、その喀痰が細菌増殖の温床となるため、気道感染を反復したり気道閉塞をきたしたりすることが知られている。また、喫煙、種々の大気汚染物質又はアレルゲンの吸入、気道感染等で、気道分泌亢進のみならず杯細胞の過形成等が惹起され、これが長引くと急性呼吸器疾患から慢性難治性呼吸器疾患へ移行してしまう恐れがある（以上、例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
このような悪循環を防ぐためには、急性期における通常の去痰剤による治療のみならず杯細胞過形成を抑制するための対処も必要である。
【０００４】
一方、非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（以下、ＮＳＡＩＤと称す）の１種であるロキソプロフェンは、体内で活性代謝物に変換されて解熱鎮痛消炎作用を示すプロドラッグ型薬剤であり、そのために同種薬剤の主要な副作用である消化管障害が軽減され安全性が高く（例えば、非特許文献２参照）、比較的即効性もあることが知られており（例えば、非特許文献３参照）、本邦では、急性上気道炎における解熱・鎮痛の効能・効果が認められている（例えば、非特許文献４参照）。
【０００５】
カフェインは、ＮＳＡＩＤの解熱・鎮痛効果を増強することが知られているため解熱鎮痛薬に配合されることがあり、更に、抗ヒスタミン薬の副作用である眠気を抑制する目的も兼ねて、総合感冒薬に配合されることが多い（例えば、非特許文献５参照）。
【０００６】
エフェドリン類は、交感神経を刺激して気道を広げる作用を有するため、感冒薬や鎮咳去痰薬に配合されることが多い（例えば、非特許文献５参照）。
【０００７】
コデイン類は、麻薬性中枢性鎮咳薬として感冒薬や鎮咳去痰薬に配合されることが多い（例えば、非特許文献５参照）。
【０００８】
これまでに、ロキソプロフェン又はカフェイン各単剤の杯細胞に対する作用についての報告はない。ＮＳＡＩＤのなかでもイブプロフェン及びアセトアミノフェンについては、それらの単剤投与試験において、杯細胞数に変化を与えないことが認められている（特許文献１参照）。また、リン酸ジヒドロコデインが杯細胞の形成をわずかに促進すること、リン酸ジヒドロコデインによって惹起された杯細胞過形成が、気管支拡張薬のトリメトキノールにより抑制されることが報告されている（特許文献２参照）。
【０００９】
ロキソプロフェンと、カフェイン類、エフェドリン類又はコデイン類との併用例としては、以下のものが開示されている。
１）ロキソプロフェンとカフェインの併用で、消炎及び鎮痛の相乗効果が発現する（特許文献３参照）。
２）ロキソプロフェンに、制酸剤とカフェインを配合した組成物が記載されている（特許文献４参照）。
３）ロキソプロフェンにメチルエフェドリンを併用すると、ロキソプロフェンのもつ抗炎症作用及び解熱作用が増強する（特許文献７参照）。
４）ロキソプロフェンにリン酸ジヒドロコデインを併用すると、ロキソプロフェンのもつ抗炎症作用が増強する（特許文献７参照）。
５）ロキソプロフェンにプソイドエフェドリンを併用すると、ロキソプロフェンのもつ抗くしゃみ作用が増強する（特許文献８参照）。
【００１０】
しかし、上記、１）乃至５）の結果は、気道杯細胞過形成抑制作用を示唆するものでなく、これまでに、ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる１種又は２種以上の併用により、呼吸器感染症等による気道杯細胞の過形成が顕著に抑制されること、更に優れた鎮咳又は去痰作用がもたらされることを報告したものはない。
【特許文献１】ＷＯ２００２／０９６４０６公報
【特許文献２】特開２００３−９５９７８公報
【特許文献３】特開平１１−１３９９７１公報
【特許文献４】特開２００６−５２２１０公報
【特許文献５】特開２００１−１９９８８２公報
【特許文献６】特開２００４−５９５７９公報
【特許文献７】特開２０００−１４３５０５公報
【特許文献８】特開２００４−２３６２公報
【非特許文献１】医薬ジャーナル、２００２年、第３８巻、第１２号、ｐ１２１−１２６
【非特許文献２】薬理と治療、Ｖｏｌ．１６、Ｎｏ．２、１９８８、ｐ．６１１−６１９
【非特許文献３】クリニカ、Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．１、２００４、ｐ．３８−４１
【非特許文献４】日本医薬品集  医療薬  ２００６年版、じほう、２００５
【非特許文献５】大衆薬辞典  第９版、じほう、２００４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者は、杯細胞過形成抑制作用を有する医薬組成物について鋭意研究を行った結果、意外にも、ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる１種又は２種以上を含有する医薬組成物が、気道杯細胞の過形成を顕著に抑制することを見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、（１）ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる１種又は２種以上を含有する鎮咳又は去痰のための医薬組成物であり、好適には、
（２）ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる１種又は２種以上を含有する気道の杯細胞過形成を抑制するための医薬組成物、
（３）ロキソプロフェンが、ロキソプロフェンナトリウムである（１）又は（２）から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（４）エフェドリン類が、塩酸エフェドリン又は塩酸メチルエフェドリンである（１）乃至（３）から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（５）カフェイン類が、カフェイン又は無水カフェインである（１）乃至（３）から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（６）コデイン類が、リン酸コデイン又はリン酸ジヒドロコデインである（１）乃至（５）から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（７）感冒剤として用いるための（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（８）急性又は慢性気管支炎の治療に用いるための（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（９）慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、びまん性汎気管支炎等の慢性気道疾患における急性呼吸器感染時の症状の治療に用いるための（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１０）ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる１種又は２種以上が同一の医薬組成物中に含有する配合剤である（１）乃至（９）のいずれか１項に記載の医薬組成物及び
（１１）ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる１種又は２種以上からなるキットである（１）乃至（９）のいずれか１項に記載の医薬組成物である。
【００１３】
また、本発明は、
（１２）ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる１種又は２種以上を同一の医薬組成物中に含有する（１）乃至（９）のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法、
（１３）感冒剤を製造するための、（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用、
（１４）ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる１種又は２種以上を同時に、順次又は別個に投与する方法及び
（１５）哺乳動物に（１）乃至（６）のいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与する、感冒の予防方法又は治療方法を提供する。
【００１４】
本発明において、「ロキソプロフェン」とは、ロキソプロフェン又はその塩（含水塩を含む）であり、好適には、ロキソプロフェンナトリウムであり、さらに好適には、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物である。
【００１５】
エフェドリン類とは、エフェドリン、メチルエフェドリン、プソイドエフェドリン又はそれらの塩であり、好適には、エフェドリン、メチルエフェドリン、又はそれらの塩であり、更に好適には、塩酸エフェドリン又は塩酸メチルエフェドリンである。
【００１６】
カフェイン類とは、カフェイン又はその塩であり、好適には、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、塩酸カフェイン又はクエン酸カフェインであり、更に好適には、カフェイン又は無水カフェインである。
【００１７】
コデイン類とは、コデイン、ジヒドロコデイン又はそれらの塩であり、好適には、リン酸コデイン又はリン酸ジヒドロコデインである。
【００１８】
本発明における「塩」とは、本発明の有効成分が、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
【００１９】
「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、更に好適には、アルカリ金属塩である。
【００２０】
「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、更に好適には、無機酸塩又は有機酸塩である。
【００２１】
本発明の有効成分は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があるが、そのような水和物も本発明に使用される。
【００２２】
本発明の医薬組成物を投与する際は、それぞれの有効成分を同時に、順次又は別個に投与することが出来る。
【００２３】
本発明における、「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物であることが好ましい。
【００２４】
本発明における、「順次又は別個に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の成分を投与し、次いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法がある。
【００２５】
本発明において「治療」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味し、「予防」とは、病気又は症状の発現の未然に防ぐことを意味する。
【００２６】
本発明において「配合剤」とは、複数の成分が混合された単一の組成物をいう。
【００２７】
本発明において「キット」とは、複数の別個の組成物を一式にして用いるものをいう。
【発明の効果】
【００２８】
本発明のロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる１種又は２種以上を含有する鎮咳又は去痰のための医薬組成物は、喫煙、種々大気汚染物質及びアレルゲン等の吸入や、気道感染等で引き起こされる、杯細胞の過形成を有意に抑制する作用を有し、鎮咳又は去痰作用も有するので有用である。また、感冒等の上気道炎を含む急性気管支炎に伴う鎮咳、去痰等の治療に有用である。さらに、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、びまん性汎気管支炎等の慢性気道疾患を含む慢性気管支炎における急性呼吸器感染時の治療にも有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
ロキソプロフェンナトリウム、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、カフェイン、無水カフェイン及び安息香酸ナトリウムカフェインは日本薬局方ＸＩＶに収載されている。
【００３０】
また、その他の成分も市販されており、また、公知の方法で製造することもできる。
【００３１】
ロキソプロフェンの１回投与量は、適応症や年齢により異なるが、通常、２０ｍｇ乃至１８０ｍｇであり、これを１日に、１乃至３回投与する。
【００３２】
コデイン類の１回投与量は、適応症や年齢により異なるが、通常、２ｍｇ乃至１００ｍｇであり、これを１日に、１乃至３回投与する。
【００３３】
カフェイン類の１回投与量は、適応症や年齢により異なるが、通常、２０ｍｇ乃至４００ｍｇであり、これを１日に、１乃至３回投与する。
【００３４】
エフェドリン類の１回投与量は、適応症や年齢により異なるが、通常、１０ｍｇ乃至１９０ｍｇであり、これを１日に、１乃至３回投与する。
【００３５】
固形製剤の場合において１回投与量中に含有されるロキソプロフェンの含有量は、通常、１０ｍｇ乃至４００ｍｇであり、好適には、２０ｍｇ乃至１８０ｍｇである。
【００３６】
コデイン類の含有量は、通常、２ｍｇ乃至１００ｍｇであり、好適には、４ｍｇ乃至５０ｍｇである。
【００３７】
カフェイン類の含有量は、通常、１０ｍｇ乃至８００ｍｇであり、好適には、２０ｍｇ乃至４００ｍｇである。
【００３８】
エフェドリン類の含有量は、通常、５ｍｇ乃至２００ｍｇであり、好適には、１０ｍｇ乃至９０ｍｇである。
【００３９】
液剤の場合において含有されるロキソプロフェンの含有量は通常、０．１ｍｇ／ｍＬ乃至２００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、１ｍｇ／ｍＬ乃至１００ｍｇ／ｍＬである。
【００４０】
カフェイン類の含有量は通常、０．１ｍｇ／ｍＬ乃至４００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、１ｍｇ／ｍＬ乃至２００ｍｇ／ｍＬである。
【００４１】
エフェドリン類の含有量は通常、０．０５ｍｇ／ｍＬ乃至１００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．５ｍｇ／ｍＬ乃至５０ｍｇ／ｍＬである。
【００４２】
本発明においては、上記有効成分の他、必要に応じて気管支拡張薬、非麻薬性鎮咳薬、去痰薬、抗コリン薬、消炎酵素、ビタミン類、生薬、制酸剤などを本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
【００４３】
本発明の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００４４】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
【００４５】
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
【００４６】
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等のｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。
【実施例】
【００４７】
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００４８】
（実施例１）錠剤
（１）成分（６錠中、ｍｇ）
（表１）
（１ａ）  （１ｂ）    （１ｃ）
―――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム    １８０      １８０      １８０
無水カフェイン                  ９０          −          −
塩酸メチルエフェドリン            −        ７５          −
リン酸コデイン                    −          −        ４５
結晶セルロース                １００      １１０      １１０
ヒドロキシプロピルセルロース    ４０        ４０        ４０
ステアリン酸マグネシウム        １０        １０        １０
乳糖                            適量        適量        適量
―――――――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
【００４９】
（実施例２）細粒剤
（１）成分（３包中、ｍｇ）
（表２）
（２ａ）  （２ｂ）    （２ｃ）
――――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム      １８０      １８０      １８０
無水カフェイン                    ９０          −          −
塩酸メチルエフェドリン              −        ７５          −
リン酸ジヒドロコデイン              −          −        ２０
結晶セルロース                  １２０      １３０      １４０
ヒドロキシプロピルセルロース    １００      １００      １００
ステアリン酸マグネシウム          １０        １０        １０
Ｄ−マンニトール                １９０      １９０      １９０
乳糖                              適量        適量        適量
――――――――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造する。
【００５０】
（実施例３）カプセル剤
（１）成分（６カプセル中、ｍｇ）
（表３）
（３ａ）    （３ｂ）    （３ｃ）
―――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム    １８０      １８０      １８０
無水カフェイン                  ９０          −          −
塩酸メチルエフェドリン            −        ７５          −
リン酸コデイン                    −          −        ４５
ステアリン酸マグネシウム        １０        １０        １０
ポリソルベート                  ５０        ５０        ５０
トウモロコシデンプン          １５０      １７０      １７０
乳糖                            適量        適量        適量
―――――――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製造する。
【００５１】
（実施例４）シロップ剤
（１）成分（３０ｍＬ中、ｍｇ）
（表４）
（４ａ）    （４ｂ）    （４ｃ）
―――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム    １８０      １８０      １８０
無水カフェイン                  ９０          −          −
塩酸メチルエフェドリン            −        ７５          −
リン酸ジヒドロコデイン            −          −        ２０
安息香酸ナトリウム            ２００      ２００      ２００
白糖                        ２０００    ２０００    ２０００
濃グリセリン                  ６００      ４００      １００
エタノール（９５％）          １５０      １１０      １１０
精製水                          残部        残部        残部
―――――――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製造した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製造する。
【００５２】
（試験例）杯細胞形成抑制効果試験
（１）被験物質
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物及びリン酸コデインは三共（株）製のものを、無水カフェインは（株）静岡カフェイン工業所製のものを、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンはアルプス薬品工業（株）製のものを使用した。
【００５３】
各被験物質は、試験当日に０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）液を加えて被験薬を調製して投与し、対照群には０．５％ＣＭＣ液を投与した。投与液量はいずれの場合も５ｍＬ／Ｋｇとなるようにした。
【００５４】
（２）動物
Ｆ３４４／ＤｕＣｒｊ雄性ラットの１０週齢を日本チャールズリバー（株）から購入し、温度２０〜２６℃、湿度３０〜７０％、照明時間７時〜１９時に制御されたラット飼育室内でラット用ブラケットテーパーケージに５匹ずつ入れ、飼料（マウス・ラット飼育用Ｆ−２、船橋農場製）および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて約１週間予備飼育した。試験開始日に肉眼で動物の健康状態を観察し良好なことを確認して体重を測定し無作為に１群６匹に群分けして用いた。
【００５５】
（３）方法
ラットにペントバルビタール５０ｍｇ／Ｋｇを腹腔内投与して麻酔させ、仰臥位に固定し、頚部喉頭側皮膚を正中に切開して、気管露出部から確認しながら気管内に挿入し、１％リポポリサッカライド（ＬＰＳ）溶液を１００μＬ投与した。直ちに、気管周囲筋肉と切開部皮膚を縫合して気道粘膜障害動物を作成した。
【００５６】
試験開始日の午前中に被験物質（対象群にはＣＭＣ液）を経口投与した後に、上述の方法でＬＰＳ溶液を気管内投与し、その日の１６：００以降に再度被験物質（対象群にはＣＭＣ液）を経口投与した。
【００５７】
４日目に体重を測定した後、ペントバルビタール麻酔下で頚動脈を切断して放血安楽死させてから、喉頭蓋部より肺までの気管を採取し、生理食塩水で洗浄後、１０％中性緩衝ホルマリン液に浸漬し充分に固定した。
【００５８】
充分に固定後、気管を左右主気管支分岐部より上部約１０ｍｍで横断し、さらに上方に６ｍｍ以上の長さで横断し、管状の気管を切り出し観察材料とした。
【００５９】
常法により、管状の気管を縦断して短冊状の薄切気管標本を作製し、これをアルシアン青・ＰＡＳ染色で染色後、６ｍｍ長の範囲内の杯細胞数を顕微鏡下で計測した。なお、１例について２本の短冊状気管組織標本の杯細胞合計数を計測数とした。
【００６０】
杯細胞形成抑制率（％）を次式より求めた。
【００６１】
（式１）
杯細胞形成抑制率（％）＝［１−Ｂ／Ａ］×１００
Ａ：ＣＭＣ投与群の杯細胞数の平均値
Ｂ：被験物質投与群の杯細胞数の平均値
（４）試験結果
得られた杯細胞形成抑制率の結果を表５に示す。なお、各値とも１群６匹乃至７匹の平均値である。
【００６２】
（表５）
被験物質（投与量：ｍｇ／Ｋｇ）                  杯細胞形成抑制率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ＬｘＮａ（１５）                                            ８．２
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
リン酸コデイン（５）                                        ２．９
ＬｘＮａ（１５）＋リン酸コデイン（５）                    ３８．４
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン（１０）                        ０．０
ＬｘＮａ（１５）＋ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン（１０）    ３５．０
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ＬｘＮａ（１５）＋無水カフェイン（３０）                  ３３．７
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
表５中、ＬｘＮａはロキソプロフェンナトリウム・２水和物を示す。
【００６３】
表５より、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物に、カフェイン、塩酸メチルエフェドリン又はリン酸コデインを併用した場合には、顕著な杯細胞過形成抑制作用が発現することが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明のロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる１種又は２種以上を含有する鎮咳又は去痰のための医薬組成物は、喫煙、種々大気汚染物質及びアレルゲン等の吸入や、気道感染等で引き起こされる、杯細胞の過形成を有意に抑制する作用を有し、鎮咳又は去痰作用も有するので有用である。また、感冒等の上気道炎を含む急性気管支炎に伴う鎮咳、去痰等の治療に有用である。さらに、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、びまん性汎気管支炎等の慢性気道疾患を含む慢性気管支炎における急性呼吸器感染時の治療にも有用である。