(57)【要約】【課題】ロフルミラストを有効成分として含有する点眼液について、ロフルミラストの薬効を増強すること。【解決手段】ロフルミラストを有効成分として含有する点眼液に、少なくとも１種の粘稠化剤を配合すれば、ロフルミラストの薬効を増強させた点眼液を調製することができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロフルミラストを有効成分として含有する点眼液であって、少なくとも一種の粘稠化剤を配合することによりロフルミラストの薬効が増強されると共に２５℃における粘度が１．５〜５００ｍＰａ・ｓとなされた点眼液。
【請求項２】
２５℃における粘度が１．５〜５０ｍＰａ・ｓである請求項１記載の点眼液。
【請求項３】
ロフルミラストの濃度が０．００００１〜０．０５％（Ｗ／Ｖ）である請求項１記載の点眼液。
【請求項４】
ロフルミラストの濃度が０．０００１〜０．０３％（Ｗ／Ｖ）である請求項１記載の点眼液。
【請求項５】
粘稠化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールまたはカルボキシビニルポリマーである請求項１記載の点眼液。
【請求項６】
界面活性剤をさらに配合して溶解型とした請求項１記載の点眼液。
【請求項７】
界面活性剤がポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシル３５ヒマシ油およびモノステアリン酸ポリオキシル４０から選択される少なくとも一つである請求項６記載の点眼液。
【請求項８】
ロフルミラストを有効成分として含有する点眼液において、少なくとも一種の粘稠化剤を配合することによりロフルミラストの薬効を増強すると共に２５℃における粘度を１．５〜５００ｍＰａ・ｓとする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロフルミラストを有効成分として含有する点眼液であって、ロフルミラストの薬効を増強させた点眼液に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ロフルミラストは、化学名Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミドで表され、下記化学構造式で示されるものである。
【化１】
2007016024.tif 000002
【０００３】
ロフルミラストは、ホスホジエステラーゼIVの酵素活性の媒介または阻害において有用であり、特許文献１には、アレルギー性および炎症性疾患、とりわけ喘息、気管支炎の治療剤として有用であることが知られている。また、これは眼におけるアレルギー性および炎症性疾患の治療にも有効であることが示唆されている。特許文献２には、ロフルミラストを有効成分とする眼科用製剤として、眼軟膏、懸濁型点眼液といった点眼剤および眼科用経口製剤が記載されている。
【０００４】
一方、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの高分子化合物は、点眼液分野において粘稠化剤として使用されている。特許文献２および３には、ロフルミラストを有効成分として含有する懸濁点眼液の懸濁安定化剤として数種のセルロース誘導体やビニル系高分子化合物が記載されている。
【０００５】
しかし、上記いずれの文献にも、ロフルミラストを有効成分として含有する点眼液に粘稠化剤を配合することで、ロフルミラストの薬効を増強できることを示唆する記載はない。
【特許文献１】特表平８−５１２０４１号公報
【特許文献２】国際公開０３／０９９２７８号パンフレット
【特許文献３】国際公開０３／０９９３３４号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ホスホジエステラーゼIV阻害剤は、前述した効果からアレルギー性結膜炎、春季カタル、眼瞼炎などの眼疾患の治療に有用であると考えられている。該阻害剤の中でも、ロフルミラストは高いホスホジエステラーゼIV阻害活性を有していることから、上記眼疾患の新しい治療薬として期待されている。従って、ロフルミラストの薬効をさらに増強させることは興味ある課題である。
【０００７】
また、ホスホジエステラーゼIV阻害剤は、高い用量で使用すると嘔気、嘔吐、頭痛、下痢などの副作用を引き起こすことが報告されており、この副作用のために臨床的有用性が制限されているという問題がある。この問題は、同じ阻害作用を有するロフルミラストも例外ではない。さらに、眼疾患に適応する場合は、点眼液や眼軟膏などの眼科用製剤が汎用されているが、これらは頻回投与されることが通例であるため、この副作用の問題を軽視することはできない。よって、薬効を増強することができれば、所望の薬効を維持しつつロフルミラストの配合量を低減することができ、副作用を回避もしくは最小限に抑制できるものと考えられる。従って、副作用回避の観点からも、ロフルミラストの薬効を増強させることは興味ある課題である。
【０００８】
一方、ロフルミラストは難溶性であるため、通常、適用できる眼科用製剤の形態には制約があり、眼軟膏、懸濁型点眼液の形態が想定される。しかし、眼軟膏、懸濁型点眼液は眼科用製剤として汎用されているものの、眼軟膏はべたつきが著しく使用性の面で好ましくなく、懸濁型点眼液は静止保存により薬物が沈降するため、使用時には均一に分散させるのに十分な振盪が必要となり、利便性の面で好ましくない。また、懸濁型点眼液は薬物の凝集やケーキングといった問題を生じる可能性も否定できない。従って、溶解型点眼液を調製することも大きな課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
そこで、本発明者らは上記のような点眼液について鋭意研究し、汎用の添加物を配合したロフルミラスト点眼液を種々調製し検討した結果、驚くべきことに、ビニル系高分子化合物、セルロース系誘導体などの粘稠化剤を配合することで、ロフルミラストの薬効を増強できることを見出した。これは、粘稠化剤の配合により薬物の効果持続性を向上させることは知られているが、粘稠化剤の配合により薬物の効果そのものを増強させることについては全く知られていないことからしても、驚くべき発見である。また、本発明により、ロフルミラストの薬効を維持しつつ濃度を低下できるので、ホスホジエステラーゼIV阻害作用による副作用を回避もしくは最小限に抑制することができる。
【００１０】
さらに、界面活性剤の配合によりロフルミラスト点眼液を溶解型にすることで、ロフルミラストの薬効をより効果的に増強することができることも見出した。本発明により、不溶性のロフルミラストを含有した点眼液であっても、所望の薬効を維持しつつ安定な溶解型の点眼液を調製することができ、使用性や利便性の面で従来のものより優れた点眼液を提供することができる。
【００１１】
すなわち、本発明は、
（１）ロフルミラストを有効成分として含有する点眼液であって、少なくとも一種の粘稠化剤を配合することによりロフルミラストの薬効が増強されると共に２５℃における粘度が１．５〜５００ｍＰａ・ｓとなされた点眼液、
（２）該点眼液の２５℃における粘度が１．５〜５０ｍＰａ・ｓである前記（１）記載の点眼液、
（３）ロフルミラストの濃度が０．００００１〜０．０５％（Ｗ／Ｖ）である前記（１）記載の点眼液、
（４）ロフルミラストの濃度が０．０００１〜０．０３％（Ｗ／Ｖ）である前記（１）記載の点眼液、
（５）粘稠化剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールまたはカルボキシビニルポリマーである前記（１）記載の点眼液、
（６）界面活性剤をさらに配合して溶解型とした前記（１）記載の点眼液、
（７）界面活性剤が、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシル３５ヒマシ油およびモノステアリン酸ポリオキシル４０から選択される少なくとも一つである前記（６）記載の点眼液、
（８）ロフルミラストを有効成分として含有する点眼液において、少なくとも一種の粘稠化剤を配合することによりロフルミラストの薬効を増強すると共に２５℃における粘度を１．５〜５００ｍＰａ・ｓとする方法、
に関する。
【００１２】
本発明における点眼液の有効成分であるロフルミラストの含有量は、治療効果が発揮できる濃度で、溶解型点眼液が得られる濃度であればよいが、好ましくは０．００００１〜０．０５％（W／Ｖ）であり、より好ましくは０．０００１〜０．０３％（W／Ｖ）である。
【００１３】
本発明で用いる粘稠化剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルメチルエーテルなどのビニル系高分子化合物；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルメチルセルロース、エチルプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、カルボキシプロピルセルロースまたはその塩などのセルロース系誘導体；ヒアルロン酸またはその塩類、デキストラン、シクロデキストリンなどの多糖類；ポリアクリル酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの高分子化合物も挙げられる。好ましい粘稠化剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールまたはカルボキシビニルポリマーが挙げられる。
【００１４】
本発明において、粘稠化剤の配合量は、粘稠化剤の分子量や種類などによって異なるので一概に規定できず、本発明の点眼剤の粘度が、Ｅ型粘度計（２５℃、ずり速度：１００ｓ−１）で１．５〜５００ｍＰａ・ｓとなるように粘稠化剤の配合量を適宜選択することが好ましい。これは、点眼液の粘度が１．５Ｐａ・ｓ以上である方が、より効果的にロフルミラストの薬効を増強できるためであり、また、点眼液の粘度が高すぎると、点眼液がべたつく、点眼が困難になるといった使用性の面や、点眼液の無菌処理のための濾過工程が困難になるといった製造の面で好ましくないためである。より好ましい点眼液の粘度は、１．５〜５０ｍＰａ・ｓである。
【００１５】
本発明の点眼液の粘度は、Ｅ型粘度計であるＲＳ１００型回転粘度計（ＨＡＡＫＥ社）を用いて測定し、測定温度２５℃で、ずり速度を０．３ｓ−１から２００ｓ−１のレンジで上昇させたときのずり速度が１００ｓ−１時の値である。
【００１６】
本発明の溶解型点眼液の「溶解型」とは、点眼液の液性溶剤にロフルミラストを溶解させた状態であることを言う。
【００１７】
本発明による点眼液はさらに界面活性剤を配合して溶解型のものとしてもよい。界面活性剤は、ロフルミラストの水溶性を向上させることによって、ロフルミラストの点眼液を溶解型にし、点眼液中におけるロフルミラストの薬効をより効果的に増強する。界面活性剤の具体例としては、ポリソルベート８０［ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート］、ポリソルベート６０［ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート］、ポリソルベート４０［ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート］、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５［ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート］などのポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油などのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール［プルロニックＦ６８］、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール［プルロニックＰ１２３］、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール［プルロニックＰ８５］、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール［プルロニックＦ１２７］、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール［プルロニックＬ−４４］などのポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ステアリン酸ポリオキシル４０、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられ、好ましくは、ポリソルベート８０［ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート］、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル４０などが挙げられる。また、これらの界面活性剤はそれぞれ単独または２種以上を併せて使用できる。特に好ましい界面活性剤としては、点眼液の添加物として汎用されるポリソルベート８０［ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート］またはポリオキシル３５ヒマシ油が挙げられる。
【００１８】
界面活性剤の配合量は、本発明の点眼液に含有されるロフルミラストの量に応じて適宜増減することができ、該点眼液中にロフルミラストを溶解できる配合量であることが好ましい。例えば界面活性剤がポリオキシル３５ヒマシ油であれば、その配合量は好ましくは１〜１０％（W／Ｖ）、より好ましくは２〜６％（W／Ｖ）である。また、ポリソルベート８０であれば、その配合量は好ましくは１〜１０％（W／Ｖ）、より好ましくは２〜６％（W／Ｖ）である。
【００１９】
本発明の点眼液は汎用されている方法によって調製することができ、必要に応じて等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤等を配合することができる。
【００２０】
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリハロース、シュクロース、ソルビトール、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等を挙げることができる。
【００２１】
緩衝剤としては例えば、リン酸、リン酸塩、ホウ酸、ホウ砂、クエン酸、酢酸、ε‐アミノカプロン酸、トロメタモール等を挙げることができる。
【００２２】
ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
【００２３】
安定化剤としては、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。
【００２４】
防腐剤としては、例えば汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもできる。
【００２５】
本発明の点眼液のｐＨは４．０〜８．５に設定することが望ましく、また、浸透圧比は１．０付近に設定することが望ましい。
【００２６】
本発明の点眼液が使用される眼疾患は、アレルギーまたは炎症の関与する疾患である。例えばアレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎、感染性角結膜炎、眼瞼炎、白内障手術などの眼科手術に伴う掻痒、乾性角結膜炎、ブドウ膜炎、加齢横斑変性、糖尿病性網膜症等を挙げることができる。
【００２７】
本発明の点眼液の点眼回数は症状、年齢、剤型等によって適宜選択できるが、１回量１〜数滴を１日１〜数回（例えば、１〜６回）点眼すればよい。
【発明の効果】
【００２８】
後述する薬理試験の項で詳述するが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールまたはカルボキシビニルポリマーといった粘稠化剤を配合した本発明の点眼液は、粘稠化剤を配合しない比較例と比べて、明らかに優れた薬効が認められる。すなわち、少なくとも一種の粘稠化剤を配合することにより、ロフルミラストの薬効を増強することができる。また、本発明の点眼液は、所望の薬効を維持しつつロフルミラストの配合量を低減できるため、ホスホジエステラーゼIV阻害剤のもつ副作用を回避もしくは最小限に抑制できる。また、界面活性剤を配合することにより溶解型のロフルミラスト点眼液を調製することができ、使用性や利便性の面で従来のものより優れた点眼液を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下に、薬理試験および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３０】
［薬理試験］
アレルギー性結膜炎モデルを用いた結膜炎症状抑制試験
アレルギー性結膜炎モデルを用いて、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−３−クロロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド（ロフルミラスト）の結膜炎症状（浮腫・充血）に対する抑制試験を検討した。
【００３１】
１．試験１
ロフルミラストの濃度を一定にし、粘稠化剤配合によるアレルギー性結膜炎抑制効果への影響を調べた
１−１．被験溶液の調製
【実施例１】
【００３２】
ポリオキシル３５ヒマシ油（５ｇ、界面活性剤）およびロフルミラスト（０．０１ｇ）を１００ｍＬフラスコにとり、精製水、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６（信越化学社製、商品名：メトローズ６５ＳＨ４０００）（０．５ｇ）、リン酸水素ナトリウム（適量）、塩化ナトリウム（適量）を加え攪拌溶解した。その後、水酸化ナトリウムまたは希塩酸を用いてｐＨを7に調整し、精製水を加えて全量１００ｍＬとして、透明な点眼液（粘度：１１．７ｍＰａ・ｓ）を得た。以下、これを被験溶液１とする。
【実施例２】
【００３３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（０．５ｇ）に代えて５％ポリビニルアルコール水溶液（２０ｇ）を用い、その他の操作は実施例１と同様に行って、透明な点眼液（粘度：１．７ｍＰａ・ｓ）を得た。以下、これを被験溶液２とする。なお、５％ポリビニルアルコール水溶液は、ポリビニルアルコール（クラレ社製、商品名：クラレポバールＰＶＡ-２０５）（５ｇ）を１００ｍＬフラスコにとり精製水８０ｍＬ加え加熱し、約６０℃でポリビニルアルコールを溶解させた後、マグネチックスーラーで攪拌しながら冷却し、精製水を加えて全量１００ｍＬとすることにより得た。
【比較例１】
【００３４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（０．５ｇ）を添加せず、その他の操作は実施例１と同様に行って、透明な点眼液（粘度：１．２ｍＰａ・ｓ）を得た。以下、これを比較溶液１とする。
【００３５】
表１に、上記操作により調製した被験溶液および比較溶液をそれぞれ示す。表１の処方には表を簡略化するため、本発明の効果を比較判定する上で必要な成分であるロフルミラストおよび粘稠化剤のみを記載する。
【表１】
2007016024.tif 000003
【００３６】
１−２．試験方法
生理食塩液に水酸化アルミニウムゲル吸着オブアルブミンを懸濁し（２０μｇ／ｍＬ）し、５週齢の雄性Hartley系モルモットの両眼球結膜下に、それぞれ１００μＬずつ注射し、能動感作を行った。感作後１５日目にオブアルブミン０．０５％（Ｗ／Ｖ）の生理食塩水溶液を、感作後２２日目にオブアルブミン０．５％（Ｗ／Ｖ）の生理食塩水溶液を１０μＬ／眼ずつ両眼に点眼投与して、アレルギー性結膜炎を惹起した。
【００３７】
感作後２２日目のオブアルブミン点眼投与の３０分前に、被験溶液または比較溶液を上記モルモットの両眼にそれぞれ１０μＬ／眼ずつ点眼投与した。なお、コントロールとして０．００１％（Ｗ／Ｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学社製、商品名：ＴＣ５Ｒ）含有生理食塩水溶液を、上記モルモットの両眼にそれぞれ１０μＬ／眼ずつ点眼投与した。
【００３８】
１−３．評価方法
感作後２２日目のオブアルブミン点眼投与３０分後に、モルモットの結膜炎症状を下記評価基準（表２）に従い、スコア化することにより評価した。
【００３９】
抑制率＝１００−（［被験溶液または比較溶液の結膜炎症状スコアの平均値］÷［コントロールの結膜炎症状スコアの平均値］×１００）
【表２】
2007016024.tif 000004
【００４０】
表３に被験溶液１，被験溶液２および比較溶液１の抑制率を示す（例数１６または１８眼）。
【表３】
2007016024.tif 000005
【００４１】
１−４．試験結果および考察
表３から明らかなように、粘稠化剤を配合した被験溶液（本発明点眼液）は、粘稠化剤を配合していない比較溶液と比べて同量のロフルミラストを配合しているにも拘わらず、その薬効に顕著な差異が認められた。従って、ロフルミラストを有効成分として含有する点眼液に粘稠化剤を配合することにより、ロフルミラストのアレルギー性結膜炎症状抑制効果が増強されることが確認された。
【００４２】
２．試験２
ロフルミラストの濃度を変化させたときの粘稠化剤配合によるアレルギー性結膜炎抑制効果を調べた。
【００４３】
２−１．被験溶液の調製
【実施例３】
【００４４】
ポリオキシル３５ヒマシ油（５ｇ、界面活性剤）およびロフルミラスト（０．０１ｇ）を１００ｍＬフラスコにとり、精製水、カルボキシビニルポリマー（０．３ｇ）を加え攪拌溶解した。その後、水酸化ナトリウムまたは希塩酸を用いてｐＨを7に調整し、精製水を加えて全量１００ｍＬとして、透明な点眼液（粘度：４５３．８ｍＰａ・ｓ）を得た。以下、これを被験溶液３とする。
【実施例４】
【００４５】
ポリオキシル３５ヒマシ油（５ｇ、界面活性剤）およびロフルミラスト（０．０１ｇ）を１００ｍＬフラスコにとり、精製水、５％ポリビニルアルコール水溶液（３６ｇ）、濃グリセリン（適量）、ホウ砂（適量）を加え攪拌溶解した。その後、水酸化ナトリウムまたは希塩酸を用いてｐＨを８に調整し、精製水を加えて全量１００ｍＬとして、透明な点眼液（粘度：２．４ｍＰａ・ｓ）を得た。以下、これを被験溶液４とする。
【比較例２】
【００４６】
ポリソルベート８０（０．００５ｇ、界面活性剤）およびロフルミラスト（０．１ｇ）を１００ｍＬフラスコにとり、精製水、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学社製、商品名：ＴＣ５Ｒ）（０．００５ｇ）を加え攪拌溶解した。その後、水酸化ナトリウムまたは希塩酸を用いてｐＨを７に調整し、精製水を加えて全量１００ｍＬとして、懸濁型の点眼液（粘度：＜１．０ｍＰａ・ｓ）を得た。以下、これを比較溶液２とする。
【００４７】
表４に、上記操作により調製した被験溶液および比較溶液をそれぞれ示す。表４の処方には表を簡略化するため、本発明の効果を比較判定する上で必要な成分であるロフルミラストおよび粘稠化剤のみを記載する。
【表４】
2007016024.tif 000006
【００４８】
２−２．試験方法および評価方法
試験は１−２の方法と同様に行った。各被験溶液のコントロールとして、各被験溶液からロフルミラストのみを抜去したものを用いた。評価は１−３と同様の方法で行った。表５に、被験溶液および比較溶液の抑制率（％）を示す（例数１６又は１８眼）。
【表５】
2007016024.tif 000007
【００４９】
２−３．試験結果および考察
表５から明らかなように、ロフルミラストを有効成分として０．０１％含有する点眼液に粘稠化剤を配合した溶解型点眼液は、ロフルミラストを有効成分として０．１％含有する懸濁型点眼液と比べて、ロフルミラストの配合量が１／１０であるにも拘わらず、その抑制率は同程度のものであった。従って、溶解型点眼液にする効果が顕著に示されている。
【００５０】
３．試験３
ポリビニルアルコールの配合量および点眼液のｐHを変化させたときのアレルギー性結膜炎抑制効果を調べた。
【００５１】
３−１．被験溶液の調製
【実施例５】
【００５２】
５％ポリビニルアルコール水溶液の添加量を６０ｇとし、ホウ砂（適量）に代えてリン酸水素ナトリウム（適量）を用い、その他の操作は実施例４と同様に行って、透明な点眼液（粘度：４．４ｍＰａ・ｓ）を得た。以下、これを被験溶液５とする。
【実施例６】
【００５３】
５％ポリビニルアルコール水溶液の添加量を２８ｇとし、ホウ砂（適量）に代えてリン酸水素ナトリウム（適量）を用い、その他の操作は実施例４と同様に行って、透明な点眼液（粘度：２．４ｍＰａ・ｓ）を得た。以下、これを被験溶液６とする。
【実施例７】
【００５４】
ｐＨを５に調整し、その他の操作は実施例４と同様に行って、透明な点眼液（粘度：２．４ｍＰａ・ｓ）を得た。以下、これを被験溶液７とする。
【００５５】
表６に、上記操作により調製した被験溶液をそれぞれ示す。表６の処方には表を簡略化するため、本発明の効果を比較判定する上で必要な成分であるロフルミラストおよび粘稠化剤のみを記載する。
【表６】
2007016024.tif 000008
【００５６】
３−２．試験方法および評価方法
試験は１−２の方法と同様に行った。コントロールとして生理食塩水を用いた。評価方法は１−３と同様の方法で行った。表７に、被験溶液の抑制率（％）を示す（例数１６又は１８眼）。
【表７】
2007016024.tif 000009
【００５７】
３−３．試験結果および考察
表７から明らかなように、ロフルミラストを有効成分として０．０１％含有する点眼液に、ポリビニルアルコールを配合した溶解型点眼液は、ポリビニルアルコールの配合量または点眼液のｐＨを変化させても、すべてロフルミラストのアレルギー性結膜炎症状抑制効果を増強することが認められた。
【００５８】
［製剤例］
実施例の調製法に準じて下記の製剤を得た。なお、下記製剤例において、各成分の配合量は１００ｍＬ中の含量である。
【００５９】
製剤例１
ロフルミラスト                                    ０．０１ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                ０．５ｇ
ポリオキシル３５ヒマシ油                          ５ｇ
塩化ベンザルコニウム                              ０．００５ｇ
エデト酸ナトリウム                                ０．０１ｇ
塩化ナトリウム                                    適量
リン酸水素ナトリウム                              適量
１Ｎ水酸化ナトリウム                              適量
塩酸                                              適量
滅菌精製水                                        適量
上記処方において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合量を０．１ｇ、０．３ｇ、１ｇに変えて製剤例１と同様な製剤を得ることができる。また、ロフルミラストの配合量を０．０００３ｇ、０．００１ｇ、０．００５ｇ、０．０３ｇに変えて製剤例１と同様な製剤を得ることができる。
【００６０】
製剤例２
ロフルミラスト                                    ０．０１ｇ
ポリビニルアルコール                              １ｇ
ポリオキシル３５ヒマシ油                          ５ｇ
塩化ベンザルコニウム                              ０．００５ｇ
エデト酸ナトリウム                                ０．０１ｇ
濃グリセリン                                      適量
リン酸水素ナトリウム                              適量
１Ｎ水酸化ナトリウム                              適量
塩酸                                              適量
滅菌精製水                                        適量
上記処方において、ポリビニルアルコールの配合量を０．１ｇ、０．３ｇ、０．８ｇ、１．４ｇ、１．８ｇ、２．５ｇ、５ｇに変えて製剤例２と同様な製剤を得ることができる。また、ロフルミラストの配合量を０．０００３ｇ、０．００１ｇ、０．００５ｇ、０．０３ｇに変えて製剤例２と同様な製剤を得ることができる。
【００６１】
製剤例３
ロフルミラスト                                    ０．０１ｇ
ポリビニルアルコール                              １ｇ
ポリオキシル３５ヒマシ油                          ３ｇ
塩化ベンザルコニウム                              ０．０１ｇ
エデト酸ナトリウム                                ０．０１ｇ
濃グリセリン                                      適量
リン酸水素ナトリウム                              適量
ホウ砂                                            適量
１Ｎ水酸化ナトリウム                              適量
塩酸                                              適量
滅菌精製水                                        適量
上記処方において、ポリビニルアルコールの配合量を０．１ｇ、０．３ｇ、０．８ｇ、１．４ｇ、１．８ｇ、２．５ｇ、５ｇに変えて製剤例３と同様な製剤を得ることができる。また、ロフルミラストの配合量を０．０００３ｇ、０．００１ｇ、０．００５ｇ、０．０３ｇに変えて製剤例３と同様な製剤を得ることができる。
【００６２】
製剤例４
ロフルミラスト                                    ０．０１ｇ
ポリビニルアルコール                              １ｇ
ポリオキシル３５ヒマシ油                          ３ｇ
塩化ベンザルコニウム                              ０．００５ｇ
エデト酸ナトリウム                                ０．０１ｇ
濃グリセリン                                      適量
トロメタモール                                    適量
１Ｎ水酸化ナトリウム                              適量
塩酸                                              適量
滅菌精製水                                        適量
上記処方において、ポリビニルアルコールの配合量を０．１ｇ、０．３ｇ、０．８ｇ、１．４ｇ、１．８ｇ、２．５ｇ、５ｇに変えて製剤例４と同様な製剤を得ることができる。また、ロフルミラストの配合量を０．０００３ｇ、０．００１ｇ、０．００５ｇ、０．０３ｇに変えて製剤例４と同様な製剤を得ることができる。