(57)【要約】【課題】化合物（Ｉ）を簡便な方法で精製でき、さらに安定化させて長期に亘って保存できる方法を提供する。【解決手段】化合物（Ｉ）：2007246435.tif 000012（式中、Ｒは水酸基の保護基を示す）とそのオリゴマーを含有する混合物を加熱し、次いで極性溶媒を添加することにより、化合物（Ｉ）を精製し、安定化させる。本発明によれば、簡便な方法により化合物（Ｉ）を精製（純度を上げる）でき、また、精製後の化合物（Ｉ）を安定化でき、長期に亘って保存できるので、化合物（Ｉ）を工業的に安定して供給することが可能となる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
極性溶媒中に、化合物（Ｉ）：
【化１】
2007246435.tif 000005
（式中、Ｒは水酸基の保護基を示す）
とそのオリゴマーを１：１．５以下の比率で含有してなる溶液。
【請求項２】
化合物（Ｉ）が安定化された、請求項１記載の溶液。
【請求項３】
化合物（Ｉ）とそのオリゴマーを含有する混合物を加熱した後、極性溶媒を添加してなる、混合物中の化合物（Ｉ）の含有率が増加した、請求項１記載の溶液。
【請求項４】
加熱が４０℃以上１００℃以下で行われる、請求項３記載の溶液。
【請求項５】
Ｒがベンジル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の溶液。
【請求項６】
極性溶媒が水溶性極性溶媒である、請求項１〜５のいずれかに記載の溶液。
【請求項７】
極性溶媒が水溶性アミド系溶媒である、請求項１〜５のいずれかに記載の溶液。
【請求項８】
化合物（Ｉ）：
【化２】
2007246435.tif 000006
（式中、Ｒは水酸基の保護基を示す）
とそのオリゴマーを含有する混合物を加熱することを特徴とする、化合物（Ｉ）の精製方法。
【請求項９】
加熱後、極性溶媒を添加する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
化合物（Ｉ）とそのオリゴマーの加熱後の含有比が１：１．５以下である、請求項８または９記載の方法。
【請求項１１】
化合物（Ｉ）：
【化３】
2007246435.tif 000007
（式中、Ｒは水酸基の保護基を示す）
とそのオリゴマーを含有する混合物を加熱した後、極性溶媒を添加することを特徴とする、化合物（Ｉ）を含有する溶液の製造方法。
【請求項１２】
化合物（Ｉ）：
【化４】
2007246435.tif 000008
（式中、Ｒは水酸基の保護基を示す）
とそのオリゴマーを含有する混合物を加熱した後、極性溶媒を添加することを特徴とする、化合物（Ｉ）が安定化された溶液の製造方法。
【請求項１３】
化合物（Ｉ）：
【化５】
2007246435.tif 000009
（式中、Ｒは水酸基の保護基を示す）
とそのオリゴマーを含有する混合物を加熱した後、極性溶媒を添加することを特徴とする、混合物中の化合物（Ｉ）の含有率が増加した溶液の製造方法。
【請求項１４】
溶液中の化合物（Ｉ）とそのオリゴマーの加熱後の含有比が１：１．５以下である、請求項１１〜１３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１５】
化合物（Ｉ）：
【化６】
2007246435.tif 000010
（式中、Ｒは水酸基の保護基を示す）
のオリゴマーを加熱して、化合物（Ｉ）へ転換することを特徴とする、化合物（Ｉ）のオリゴマーの転換方法。
【請求項１６】
加熱後、極性溶媒に溶解する、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
化合物（Ｉ）：
【化７】
2007246435.tif 000011
（式中、Ｒは水酸基の保護基を示す）
を極性溶媒に溶解することを特徴とする、化合物（Ｉ）の安定化方法。
【請求項１８】
極性溶媒に溶解する前に、化合物（Ｉ）を加熱する、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
加熱が４０℃以上１００℃以下で行われる、請求項８〜１６および１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
Ｒがベンジル基である、請求項８〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
極性溶媒が水溶性極性溶媒である、請求項９〜１４および１６〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
極性溶媒が水溶性アミド系溶媒である、請求項９〜１４および１６〜２０のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬原料、化成品原料として有用なアルコキシアセトアルデヒドの精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2007246435.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒは水酸基の保護基を示す）
は、アルドール縮合等の反応の原料となり得る化合物であり（例えば、特許文献１参照）、得られたアルドール縮合は、種々の医薬品や化成品の合成中間体として有用である。
【０００５】
ところで、ホルムアルデヒドは、一般に、酸等によりパラホルムアルデヒドに変換しやすく、また、触媒等がない状態で室温〜冷蔵保存状態で保管だけでも、パラホルムアルデヒドに変換することが広く知られている。
【特許文献１】国際公開第０３／０８９３９６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、上記化合物（Ｉ）を分析したところ、ホルムアルデヒドと同様に、その一部が対応するオリゴマーに変換している、という知見を得た。このように、化合物（Ｉ）中にオリゴマーが含まれていると、ホルミル基として反応に寄与する部位が少なく、従って、そのまま反応に供しても、収率が悪い、副生成物が生じる等の問題が考えられる。従って、このような混合物の場合は、反応に供する前に、予め蒸留等を行って、化合物（Ｉ）を精製することが望ましい。
【０００７】
しかし、蒸留工程は操作が煩雑で、また工程数が増加する等、経済的ではない。また、精製により除去されたオリゴマーはそのままでは反応に利用できないため、非効率的である。従って、このような方法は、工業的には決して好ましい方法とは言えない。さらに、蒸留後、化合物（Ｉ）をそのまま放置すると、その一部が再びオリゴマー化してしまうと推測されるため、そのままの状態では保存ができないという問題がある。さらには、反応に供する度に蒸留を行う必要があるという問題もある。
【０００８】
本発明の目的は、化合物（Ｉ）を簡便な方法で精製でき、さらに安定化させて長期に亘って保存できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記の課題を解決するために、鋭意検討した結果、化合物（Ｉ）およびそのオリゴマーを含有する混合物を加熱することにより、当該オリゴマーを化合物（Ｉ）に転換でき、よって混合物中の化合物（Ｉ）の含有率を増加させる（即ち、化合物（Ｉ）の純度を上げる）ことができること、そして、この加熱後に、極性溶媒を添加して当該溶媒の溶液とすることにより、化合物（Ｉ）を安定化でき、よって混合物中の化合物（Ｉ）の含有率の経時変化がほとんどなく、加熱により増加した化合物（Ｉ）の含有率を安定に維持できることを見出し、発明を完成するに至った。即ち、本発明は、以下の通りである。
【００１０】
［１］極性溶媒中に、化合物（Ｉ）とそのオリゴマーを１：１．５以下の比率で含有してなる溶液。
［２］化合物（Ｉ）が安定化された、上記［１］記載の溶液。
［３］化合物（Ｉ）とそのオリゴマーを含有する混合物を加熱した後、極性溶媒を添加してなる、混合物中の化合物（Ｉ）の含有率が増加した、上記［１］記載の溶液。
［４］加熱が４０℃以上１００℃以下で行われる、上記［３］記載の溶液。
［５］Ｒがベンジル基である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の溶液。
［６］極性溶媒が水溶性極性溶媒である、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の溶液。
［７］極性溶媒が水溶性アミド系溶媒である、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の溶液。
［８］化合物（Ｉ）とそのオリゴマーを含有する混合物を加熱することを特徴とする、化合物（Ｉ）の精製方法。
［９］加熱後、極性溶媒を添加する、上記［８］記載の方法。
［１０］化合物（Ｉ）とそのオリゴマーの加熱後の含有比が１：１．５以下である、上記［８］または［９］記載の方法。
［１１］化合物（Ｉ）とそのオリゴマーを含有する混合物を加熱した後、極性溶媒を添加することを特徴とする、化合物（Ｉ）を含有する溶液の製造方法。
［１２］化合物（Ｉ）とそのオリゴマーを含有する混合物を加熱した後、極性溶媒を添加することを特徴とする、化合物（Ｉ）が安定化された溶液の製造方法。
［１３］化合物（Ｉ）とそのオリゴマーを含有する混合物を加熱した後、極性溶媒を添加することを特徴とする、混合物中の化合物（Ｉ）の含有率が増加した溶液の製造方法。
［１４］溶液中の化合物（Ｉ）とそのオリゴマーの加熱後の含有比が１：１．５以下である、上記［１１］〜［１３］のいずれかに記載の製造方法。
［１５］化合物（Ｉ）のオリゴマーを加熱して、化合物（Ｉ）へ転換することを特徴とする、化合物（Ｉ）のオリゴマーの転換方法。
［１６］加熱後、極性溶媒に溶解する、上記［１５］記載の方法。
［１７］化合物（Ｉ）を極性溶媒に溶解することを特徴とする、化合物（Ｉ）の安定化方法。
［１８］極性溶媒に溶解する前に、化合物（Ｉ）を加熱する、上記［１７］記載の方法。
［１９］加熱が４０℃以上１００℃以下で行われる、上記［８］〜［１６］および［１８］のいずれかに記載の方法。
［２０］Ｒがベンジル基である、上記［８］〜［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］極性溶媒が水溶性極性溶媒である、上記［９］〜［１４］および［１６］〜［２０］のいずれかに記載の方法。
［２２］極性溶媒が水溶性アミド系溶媒である、上記［９］〜［１４］および［１６］〜［２０］のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、簡便な方法により化合物（Ｉ）を精製する（純度を上げる）ことができ、また、精製後の化合物（Ｉ）を安定化でき、長期に亘って保存できるので、化合物（Ｉ）を工業的に安定して供給することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
Ｒで示される水酸基の保護基としては、例えば、ベンジル基、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、１−フェニルブチル基、２−メチル−１−フェニルプロピル基、１−フェニルペンチル基、２−メチル−１−フェニルブチル基、３−メチル−１−フェニルブチル基、ジフェニルメチル基、１，１−ジフェニルエチル基、トリフェニルメチル基、ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基等のベンジルエーテル系保護基；メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エトキシエチル基、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基、トリフェニルメチル基、１−メトキシ−１−メチルエチル基、メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の（置換）アルキルエーテル系保護基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリブチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等のシリル系保護基；アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、イソブタノイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、４−フルオロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、４−ブロモベンゾイル基、３−ニトロベンゾイル基、３−メトキシベンゾイル基、３−メチルベンゾイル基、３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、３−フルオロベンゾイル基、３−クロロベンゾイル基、３−ブロモベンゾイル基、２−ニトロベンゾイル基、２−メトキシベンゾイル基、２−メチルベンゾイル基、２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、２−フルオロベンゾイル基、２−クロロベンゾイル基、２−ブロモベンゾイル基、３，５−ジニトロベンゾイル基、３，５−ジメトキシベンゾイル基、３，５−ジメチルベンゾイル基、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、３，５−ジフルオロベンゾイル基、３，５−ジクロロベンゾイル基、３，５−ジブロモベンゾイル基、２，４−ジニトロベンゾイル基、２，４−ジメトキシベンゾイル基、２，４−ジメチルベンゾイル基、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、２，４−ジフルオロベンゾイル基、２，４−ジクロロベンゾイル基、２，４−ジブロモベンゾイル基、２，５−ジニトロベンゾイル基、２，５−ジメトキシベンゾイル基、２，５−ジメチルベンゾイル基、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、２，５−ジフルオロベンゾイル基、２，５−ジクロロベンゾイル基、２，５−ジブロモベンゾイル基、４−フェニルベンゾイル基、２−フェニルベンゾイル基、４−メトキシカルボニルベンゾイル基、３−メトキシカルボニルベンゾイル基、２−メトキシカルボニルベンゾイル基等のエステル系保護基等が挙げられ、中でも、ベンジルエーテル系保護基が好ましく、ベンジル基、１−フェニルエチル基がより好ましく、ベンジル基が特に好ましい。
【００１３】
化合物（Ｉ）のオリゴマー（以下、単にオリゴマーという）は、化合物（Ｉ）がポリアセタール化したものであり、以下の繰り返し単位を有する。
【００１４】
【化２】
2007246435.tif 000003
【００１５】
（式中、Ｒは水酸基の保護基を示す）
【００１６】
本発明では、オリゴマーの重合度は特に限定されず、どんな重合度のものでも使用可能であるが、通常、２〜５０００程度である。
【００１７】
本発明では、まず、化合物（Ｉ）とオリゴマーを含有する混合物を加熱する。この加熱により、オリゴマーを化合物（Ｉ）に転換することができる。
【００１８】
原料として使用する、化合物（Ｉ）とオリゴマーを含有する混合物としては、当該混合物中の化合物（Ｉ）とオリゴマーの含有比が、好ましくは１：１以上、好ましくは１：１．５以上、さらに好ましくは１：２以上であるのがよい。
【００１９】
本発明では、化合物（Ｉ）とそのオリゴマーの含有比は、単分子当たりのモル換算存在比により表され、具体的には、１Ｈ−ＮＭＲチャートにおける、化合物（Ｉ）のホルミル基のＨと、オリゴマーが有する繰り返し単位中のＣＨ２(以下に矢印で示す)におけるＨの積分値の比により表される。
【００２０】
【化３】
2007246435.tif 000004
【００２１】
（式中、Ｒは水酸基の保護基を示す）
【００２２】
加熱は、好ましくは４０℃以上１００℃以下、より好ましくは５０℃以上８０℃以下、さらに好ましくは５５℃以上７０℃以下の範囲で行う。加熱温度が４０℃未満であると、オリゴマーの化合物（Ｉ）への転換が不十分となり、逆に１００℃を超えると、化合物（Ｉ）が分解するおそれがある。
【００２３】
加熱時間は、好ましくは０．１時間〜２４時間、より好ましくは１時間〜１２時間、さらに好ましくは１時間〜８時間である。加熱時間が０．１時間未満であると、オリゴマーの化合物（Ｉ）への転換が不十分となり、逆に２４時間を超えると、化合物（Ｉ）が分解するおそれがある。
【００２４】
このような加熱により、オリゴマーを化合物（Ｉ）に転換して、混合物中の化合物（Ｉ）の含有率を増加させることができ、よって、化合物（Ｉ）の純度を上げることができるのである。
【００２５】
本発明において、化合物（Ｉ）の含有率の増加とは、化合物（Ｉ）とオリゴマーの合計量に対する化合物（Ｉ）の含有率が、加熱前より加熱後で増加していることを意味し、具体的には、加熱前の含有率をａ（％）、加熱後の含有率をｂ（％）とし、以下の式により表される。本発明では、増加率は、好ましくは５０％以上、より好ましくは１００％以上、特に好ましくは１５０％以上である。
増加率（％）＝（ｂ−ａ）／ａ×１００（％）
【００２６】
なお、混合物中の化合物（Ｉ）とオリゴマーの加熱後の含有比は、加熱前の（原料の）混合物中の化合物（Ｉ）とオリゴマーの含有比にもよるが、好ましくは１：１．５以下、より好ましくは１：１．３以下、さらに好ましくは１：１．０以下となる。
【００２７】
次いで、加熱後、当該混合物に安定化剤として極性溶媒を添加し、極性溶媒の溶液とする。このように極性溶媒の溶液とすることにより、化合物（Ｉ）を安定化させることが可能となる。
【００２８】
極性溶媒としては、例えば、水溶性極性溶媒として、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）等のアミド系溶媒や、その他、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、ジグライム、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、アセトン、２−ブタノン、シクロヘキサノン等が挙げられ、また、難水溶性極性溶媒として、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル等のエステル系溶媒；メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；ｎ−ブチルエーテル、ＭＴＢＥ等のエーテル系溶媒が挙げられる。中でも、水溶性極性溶媒が好ましく、水溶性アミド系溶媒がより好ましく、ＤＭＦが特に好ましい。
なお、本発明では、水溶性とは、水とどのような割合で混合しても均一な溶液となることを意味する。
【００２９】
極性溶媒の添加量は、化合物（Ｉ）とオリゴマーを含有する混合物１ｇに対して、好ましくは０．２〜１０ｍｌ、より好ましくは０．５〜５ｍｌ、特に好ましくは１〜３ｍｌである。極性溶媒の添加量が０．２ｍｌ未満であると、化合物（Ｉ）の安定化が不十分となり、逆に１０ｍｌを超えると、それに見合う効果がなく、経済的ではない。
【００３０】
極性溶媒を添加する際の混合物の温度は、加熱温度により異なるが、好ましくは（加熱温度−３０℃）以上加熱温度以下、より好ましくは（加熱温度−１５℃）以上加熱温度以下、特に好ましくは加熱温度と同じ温度である。
【００３１】
このように、加熱後に極性溶媒を添加して、極性溶媒の溶液とすることにより、混合物中の化合物（Ｉ）が安定化されるので、混合物中の化合物（Ｉ）の含有率の経時変化がほとんどなく、加熱により増加した化合物（Ｉ）の含有率を安定に維持できる。
【００３２】
本発明において、化合物（Ｉ）の安定化は、化合物（Ｉ）とオリゴマーの合計量に対する化合物（Ｉ）の含有率について、保存前の含有率から保存後の含有率への変化率により表され、具体的には、４℃で２４時間保存する前の含有率をＡ（％）、４℃で２４時間保存した後の含有率をＢ（％）とすると、以下の式により表される。
変化率（％）＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００（％）
化合物（Ｉ）が安定化されている状態とは、当該変化率が３０％以下であることを意味し、好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下である。
【実施例】
【００３３】
以下に、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、化合物（Ｉ）：オリゴマーの含有比は、単分子当たりのモル換算存在比として、１Ｈ−ＮＭＲチャートにおける、化合物（Ｉ）のホルミル基のＨと、オリゴマーのＣＨ２におけるＨの積分値の比により表される。
【００３４】
実施例１
化合物（Ｉ）（Ｒ＝Ｂｎ、即ち、ベンジルオキシアセトアルデヒド）とそのオリゴマーの含有比が１：１．９（化合物（Ｉ）の含有率：３４．５％）である混合物１ｇを６０℃で１時間加熱し、次いで加熱物に同温度でＤＭＦ１ｍｌを同温度で加えた。この時の化合物（Ｉ）：オリゴマーの含有比を測定したところ１：０．５２（化合物（Ｉ）の含有率：６５．８％、化合物（Ｉ）の増加率：９０．７％）であった。この加熱物を４℃まで放冷し、同温度で２４時間保存した。この時の化合物（Ｉ）：オリゴマーの含有比を測定したところ１：０．５８（化合物（Ｉ）の含有率：６３．３％、化合物（Ｉ）の変化率：３．８％）であった。
【００３５】
比較例１
加熱物の安定剤として、ＤＭＦの代わりに、トルエンを用いた以外は実施例１と同様に行った。４℃で２４時間保存した後の化合物（Ｉ）：オリゴマーの含有比は１：２．１８（化合物（Ｉ）の含有率：３１．４％、化合物（Ｉ）の変化率：５２．３％）であった。
【００３６】
実施例２
化合物（Ｉ）（Ｒ＝Ｂｎ、即ち、ベンジルオキシアセトアルデヒド）とそのオリゴマーの含有比が１：４．２（化合物（Ｉ）の含有率：１９．２％）である混合物１ｇを６０℃で１時間加熱し、次いで加熱物に同温度でＤＭＦ１ｍｌを同温度で加えた。この時の化合物（Ｉ）：オリゴマーの含有比を測定したところ１：０．９１であった（化合物（Ｉ）の含有率：５２．４％、化合物（Ｉ）の増加率：１７３％）。
【００３７】
実施例３
加熱時間を４時間とした以外は実施例２と同様に行った。化合物（Ｉ）：オリゴマーの含有比は１：０．７８であった（化合物（Ｉ）の含有率：５６．２％、化合物（Ｉ）の増加率：１９３％）。
【００３８】
実施例４
加熱時間を７時間とした以外は実施例２と同様に行った。化合物（Ｉ）：オリゴマーの含有比は１：０．７０であった（化合物（Ｉ）の含有率：５８．８％、化合物（Ｉ）の増加率：２０６％）。
【００３９】
実施例５
加熱温度を５０℃とした以外は実施例２と同様に行ったところ、化合物（Ｉ）：オリゴマーの含有比は１：１．２３であった（化合物（Ｉ）の含有率：４４．８％、化合物（Ｉ）の増加率：１３３％）。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明によれば、簡便な方法により化合物（Ｉ）を精製（純度を上げる）でき、また、精製後の化合物（Ｉ）を安定化でき、長期に亘って保存できるので、化合物（Ｉ）を工業的に安定して供給することが可能となる。