(57)【要約】      （修正有）【課題】コレステリルエステル転移蛋白質（ＣＥＴＰ）は疎水性であり、水溶性が極めて低いため、従来の経口投与によるバイオアベイラビリティは低い。高いバイオアベイラビリティが達成される調剤の提供。【解決手段】コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬と濃度増大用ポリマーとで構成される固体非晶質分散系を含む医薬組成物。濃度増大用ポリマーとしてセルロースポリマー類が好適であり、組成物は血漿脂質のレベルを低下させ、循環器疾患、脂肪血症、糖尿病、肥満症などの疾患の処置に用いられる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬と濃度増大用ポリマーとの固体非晶質分散系を含む医薬用組成物。
【請求項２】
前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が、前記濃度増大用ポリマーが存在しない場合は、水溶液に対して1〜8のいかなるpHにおいても10μg/ml未満の溶解度を有する、請求項1記載の医薬用組成物。
【請求項３】
前記組成物が、等量の前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬を含んでいて前記ポリマーを含まない対照標準組成物によってもたらされる最大濃度の少なくとも10倍の、前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬の最大濃度を使用環境においてもたらす、請求項1記載の医薬用組成物。
【請求項４】
前記組成物が、等量の前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬を含んでいて前記ポリマーを含まない対照標準組成物に比べて少なくとも4の相対バイオアベイラビリティをもたらす、請求項1記載の医薬用組成物。
【請求項５】
前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬の大部分が非晶質である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬用組成物。
【請求項６】
前記分散系が実質的に均一である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬用組成物。
【請求項７】
前記固体非晶質分散系とさらなる濃度増大用ポリマーとを混合する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬用組成物。
【請求項８】
前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、および式XIIIの構造からなる群から選択され、このとき式Iが、
【化１】
2007314573.tif 000083
〔式中、
ＲI-1は、水素、ＹI、ＷI−ＸI、またはＷI−ＹIであって；
ＷIは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり；
ＸIは、−Ｏ−ＹI、−Ｓ−ＹI、−Ｎ(Ｈ)−ＹI、または−Ｎ−(ＹI)２であって；
各結合に対するＹIが、独立的にＺIあるいは完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜10員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＺIでモノ置換されていてもよく；
ＺIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜８員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＺI置換基が、ハロ、(Ｃ２-Ｃ６)アルケニル、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲI-3は、水素またはＱIであって；
ＱIは、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＶIでモノ置換されていてもよく；
ＶIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜８員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＶI置換基が、ハロ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、(Ｃ２-Ｃ６)アルケニル、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルバモイル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルカルバモイル、カルボキシル、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記の(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基または(Ｃ２-Ｃ６)アルケニル置換基が、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記の(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基または(Ｃ２-Ｃ６)アルケニル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲI-4は、ＱI-1またはＶI-1であって；
ＱI-1は、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＶI-1でモノ置換されていてもよく；
ＶI-1は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環であり；
前記ＶI-1置換基が、ハロ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基が、オキソでモノ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲI-3がＶIを含んでいるか、あるいはＲI-4がＶI-1を含んでいなければならず；そして
ＲI-5、ＲI-6、ＲI-7、およびＲI-8は、互いに独立的に水素、ヒドロキシ、またはオキシであり、前記オキシが、ＴIあるいは部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の１〜12員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖で置換されており、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＴIでモノ置換されていてもよく；
ＴIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜８員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＴI置換基が、ハロ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、(Ｃ２-Ｃ６)アルケニル、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよい〕で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、または立体異性体であり；
式IIが、
【化２】
2007314573.tif 000084
〔式中、
ＲII-1は、水素、ＹII、ＷII−ＸII、またはＷII−ＹIIであって；
ＷIIは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり；
ＸIIは、−Ｏ−ＹII、−Ｓ−ＹII、−Ｎ(Ｈ)−ＹII、または−Ｎ−(ＹII)２であり；
各結合に対するＹIIが、独立的にＺIIあるいは完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜10員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＺIIでモノ置換されていてもよく；
ＺIIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜１２員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＺII置換基が、ハロ、(Ｃ２-Ｃ６)アルケニル、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲII-3は、水素またはＱIIであって；
ＱIIは、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＶIIでモノ置換されていてもよく；
ＶIIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜12員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＶII置換基が、ハロ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、(Ｃ２-Ｃ６)アルケニル、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルカルボキサモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記の(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基または(Ｃ２-Ｃ６)アルケニル置換基が、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、あるいは前記の(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基または(Ｃ２-Ｃ６)アルケニル置換基が、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲII-4は、ＱII-1またはＶII-1であって；
ＱII-1は、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＶII-1でモノ置換されていてもよく；
ＶII-1は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環であり；
前記ＶII-1置換基が、ハロ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基がオキソでモノ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基が１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲII-3がＶIIを含んでいるか、あるいはＲII-4がＶII-1を含んでいなければならず；そして
ＲII-5、ＲII-6、ＲII-7、およびＲII-8は、互いに独立的に水素、結合、ニトロ、またハロであり、このとき前記結合が、ＴIIあるいは部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の(C1-C12)の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖で置換されており、このとき炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＴIIでモノ置換されていてもよく；
ＴIIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜12員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＴII置換基が、ハロ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、(Ｃ２-Ｃ６)アルケニル、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
但し、置換基ＲII-5、ＲII-6、ＲII-7、およびＲII-8の少なくとも1つが水素ではなく、オキシを介してキノリン部分に結合していない〕で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、または立体異性体であり；
式IIIが、
【化３】
2007314573.tif 000085
〔式中、
ＲIII-1は、水素、ＹIII、ＷIII−ＸIII、またはＷIII−ＹIIIであって；
ＷIIIは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり；
ＸIIIは、−Ｏ−ＹIII、−Ｓ−ＹIII、−Ｎ(Ｈ)−ＹIII、または−Ｎ−(ＹIII)２であり；
各結合に対するＹIIIが、独立的にＺIIIあるいは完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜10員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＺIIIでモノ置換されていてもよく；
ＺIIIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜12員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＺIII置換基が、ハロ、(Ｃ２-Ｃ６)アルケニル、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキルが１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲIII-3は、水素またはＱIIIであって；
ＱIIIは、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＶIIIでモノ置換されていてもよく；
ＶIIIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜12員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＶIII置換基が、ハロ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、(Ｃ２-Ｃ６)アルケニル、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルカルボキサモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記の(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基または(Ｃ２-Ｃ６)アルケニル置換基が、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、あるいは前記の(Ｃ１-Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ２-Ｃ６)アルケニルが、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲIII-4は、ＱIII-1またはＶIII-1であって；
ＱIII-1は、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＶIII-1でモノ置換されていてもよく；
ＶIII-1は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環であり；
前記ＶIII-1置換基が、ハロ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基がオキソでモノ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基が１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲIII-3がＶIIIを含んでいるか、あるいはＲIII-4がＶIII-1を含んでいなければならず；そして
ＲIII-5とＲIII-6、またはＲIII-6とＲIII-7、および/またはＲIII-7とＲIII-8が一緒になって、窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和もしくは完全不飽和の少なくとも1つの４員〜８員の環を形成し；
ＲIII-5とＲIII-6、またはＲIII-6とＲIII-7、および/またはＲIII-7とＲIII-8によって形成される前記環が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、1〜9個のフッ素原子を有していてもよく；
但し、ＲIII-5、ＲIII-6、ＲIII-7、および/またはＲIII-8は、少なくとも1つの環を形成しない場合は、互いに独立的に水素、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、または(C1-C6)アルキルであり、前記(C1-C6)アルキルが1〜9個のフッ素原子を有していてもよい〕で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、または立体異性体であり；
式IVが、
【化４】
2007314573.tif 000086
〔式中、
ＲIV-1は、水素、ＹIV、ＷIV−ＸIV、またはＷIV−ＹIVであって；
ＷIVは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり；
ＸIVは、−Ｏ−ＹIV、−Ｓ−ＹIV、−Ｎ(Ｈ)−ＹIV、または−Ｎ−(ＹIV)２であり；
各結合に対するＹIVが、独立的にＺIVあるいは完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜10員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＺIVでモノ置換されていてもよく；
ＺIVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＺIV置換基が、ハロ、(Ｃ２-Ｃ６)アルケニル、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲIV-2は、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の１〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく；あるいは前記ＲIV-2は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜2個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜7員の環であって、前記ＲIV-2環が(C1-C4)アルキルを介して結合していてもよく；
前記ＲIV-2環は、ハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、このとき前記(C1-C6)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、オキソ、もしくは(C1-C6)アルキルオキシカルボニルで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく；但し、ＲIV-2はメチルではなく；
ＲIV-3は、水素またはＱIVであって；
ＱIVは、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であり、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＶIVでモノ置換されていてもよく；
ＶIVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＶIV置換基が、ハロ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、(Ｃ２-Ｃ６)アルケニル、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルカルボキサモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記の(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基または(Ｃ２-Ｃ６)アルケニル置換基が、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記の(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基または(Ｃ２-Ｃ６)アルケニル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲIV-4は、ＱIV-1またはＶIV-1であって；
ＱIV-1は、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であり、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＶIV-1でモノ置換されていてもよく；
ＶIV-1は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環であり；
前記ＶIV-1置換基が、ハロ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基がオキソでモノ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲIV-3がＶIVを含んでいるか、あるいはＲIV-4がＶIV-1を含んでいなければならず；
ＲIV-5、ＲIV-6、ＲIV-7、およびＲIV-8は、互いに独立的に水素、結合、ニトロ、またはハロであって、このとき前記結合は、TIVあるいは部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の、(C1-C12)の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖で置換されており、このとき炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素原子(複数)が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素がTIVでモノ置換されていてもよく；
TIVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であって；
前記TIV置換基は、ハロ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく；そして
ＲIV-5とＲIV-6、またはＲIV-6とＲIV-7、および/またはＲIV-7とＲIV-8が一緒になって、窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和もしくは完全不飽和の少なくとも1つの４員〜８員の環を形成してもよく；
ＲIV-5とＲIV-6、またはＲIV-6とＲIV-7、および/またはＲIV-7とＲIV-8によって形成される前記環が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく；
但し、ＲIV-2がカルボキシルまたは(C1-C4)アルキルカルボキシルであるとき、ＲIV-1は水素ではない〕で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、または立体異性体であり；
式Vが、
【化５】
2007314573.tif 000087
〔式中、
ＲV-1は、ＹV、ＷV−ＸV、またはＷV−ＹVであって；
ＷVは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり；
ＸVは、−Ｏ−ＹV、−Ｓ−ＹV、−Ｎ(Ｈ)−ＹV、または−Ｎ−(ＹV)２であって；
各結合に対するＹVが、独立的にＺVあるいは完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜10員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＺVでモノ置換されていてもよく；
ＺVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＺV置換基が、ハロ、(Ｃ２-Ｃ６)アルケニル、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲV-2は、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の１〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素原子が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく；あるいは前記ＲV-2は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜2個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜7員の環であって、前記ＲV-2環が(C1-C4)アルキルを介して結合していてもよく；
前記ＲV-2環は、ハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、このとき前記(C1-C6)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、オキソ、もしくは(C1-C6)アルキルオキシカルボニルで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく；
ＲV-3は、水素またはＱVであって；
ＱVは、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であり、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＶVでモノ置換されていてもよく；
ＶVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＶV置換基が、ハロ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、(Ｃ２-Ｃ６)アルケニル、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルカルボキサモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記の(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基または(Ｃ２-Ｃ６)アルケニル置換基が、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１-Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記の(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基または(Ｃ２-Ｃ６)アルケニル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲV-4は、シアノ、ホルミル、WV-1ＱV-1、WV-1ＶV-1、(C1-C4)アルキレンVV-1、またはVV-2であって；
WV-1は、カルボニル、チオカルボニル、SO、またはSO2であり；
ＱV-1は、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であり、このとき炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＶV-1でモノ置換されていてもよく；
ＶV-1は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＶV-1置換基が、ハロ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基がオキソでモノ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
VV-2は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の5〜7員の環であり；
前記VV-2置換基は、ハロ、(C1-C2)アルキル、(C1-C2)アルコキシ、ヒドロキシ、またはオキソで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、このとき前記(C1-C2)アルキルが1〜5個のフッ素原子を有していてもよく；
ＲV-4が、C4窒素に直接結合したオキシカルボニルを含まず；
ＲV-3がＶVを含んでいるか、あるいはＲV-4がＶV-1を含んでいなければならず；
ＲV-5、ＲV-6、ＲV-7、およびＲV-8は、互いに独立的に水素、結合、ニトロ、またはハロであって、このとき前記結合は、TVあるいは部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の、(C1-C12)の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖で置換されており、このとき炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素原子(複数)が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がTVでモノ置換されていてもよく；
TVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜12員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であって；
前記TV置換基は、ハロ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１-Ｃ６)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ１-Ｃ６)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子を有していてもよく；
ＲV-5とＲV-6、またはＲV-6とＲV-7、および/またはＲV-7とＲV-8が一緒になって、窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよい、部分飽和もしくは完全不飽和の４〜８員の環である少なくとも1つの環を形成することができ；
ＲV-5とＲV-6、またはＲV-6とＲV-7、および/またはＲV-7とＲV-8によって形成される前記環が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子を有していてもよい〕で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、または立体異性体であり；
式VIが、
【化６】
2007314573.tif 000088
〔式中、
AVIは6〜10個の炭素原子を含有するアリールであって、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ最大7個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシの形の、あるいは式-NRVI-3RVI-4(式中、ＲVI-3とＲVI-4は同一または異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルである)で示される基の形の、最大5個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていてもよく；
DVIは6〜10個の炭素原子を含有するアリールであって、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または式RVI-5-LVI-、
【化７】
2007314573.tif 000089
もしくはRVI-9-TVI-VVI-XVI
[式中、
ＲVI-5、ＲVI-6、およびＲVI-9は、互いに独立的に、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル；6〜10個の炭素原子を含有するアリール；あるいはS、N、および/またはOの系列から選択される最大4個までのヘテロ原子を含有していて５員〜７員の、ベンゾ縮合していてもよい飽和もしくは不飽和の、単環式、二環式、または三環式の複素環；であり、このときこれらの環が、窒素含有環の場合にはN官能部位を介しても、ハロゲン；トリフルオロメチル；ニトロ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；トリフルオロメトキシ；それぞれ最大6個までの炭素原子を含有していて直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ、もしくはアルコキシカルボニル；それぞれ6〜10個の炭素原子を含有しているアリールもしくはトリフルオロメチル置換アリール；あるいはS、N、および/またはOの系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい芳香族5〜7員複素環；の形の、および/または式-ORVI-10、-SRVI-11、-SO2RVI-12、もしくは-NRVI-13RVI-14で示される基の形の最大5個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていてもよく；
ＲVI-10、ＲVI-11、およびＲVI-12は、互いに独立的に、6〜10個の炭素原子を含有するアリールであって、前記アリールはさらに、フェニル、ハロゲン、または最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキルの形の最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換されており；
ＲVI-13とＲVI-14は同一もしくは異なっていて、前記したＲVI-3とＲVI-4の意味を有しており；あるいは
ＲVI-5および/またはＲVI-6は、式
【化８】
2007314573.tif 000090
で示される基であり；
ＲVI-7は水素またはハロゲンであり；
ＲVI-8は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシもしくはアルキル、あるいは式-NRVI-15RVI-16で示される基であり；
ＲVI-15とＲVI-16は同一もしくは異なっていて、前記のＲVI-3とＲVI-4の意味を有しており；あるいは
ＲVI-7とＲVI-8が一緒になって、式=Oまたは=NRVI-17(式中、ＲVI-17は、水素、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アルコキシ、もしくはアシルである)で示される基を形成し；
LVIは、それぞれ最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であって、これらは、最大2個までのヒドロキシル基で置換されていてもよく；
TVIとXVIは同一もしくは異なっていて、最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり；あるいは
TVIまたはXVIは結合であり；
VVIは、酸素原子、イオウ原子、または-NRVI-18基(式中、ＲVI-18は、水素、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、またはフェニルである)である]で示される基で置換されていてもよく；
EVIは、3〜8個の炭素原子を含有するシクロアルキル、3〜8個の炭素原子を含有するシクロアルキルもしくはヒドロキシルで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、またはハロゲンしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり；
ＲVI-1とＲVI-2が一緒になって、最大7個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は、カルボニル基および/または式
【化９】
2007314573.tif 000091
で示される基で置換されていなければならず；
aとbは同一もしくは異なっていて、1、2、または3であり；
ＲVI-19は、水素原子；3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキル；最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のシリルアルキル；ヒドロキシルで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル；ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、もしくはフェニルで置換されていてもよい、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシもしくはフェニル；テトラゾールで置換されたフェニル；または式−ORVI-22(式中、ＲVI-22は、最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシルまたはベンジルである)で示される基で置換されていてもよいアルキル；であり；あるいは
ＲVI-19は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい、最大20個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシルまたはベンゾイル、あるいは最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のフルオロアシルであり；
ＲVI-20とＲVI-21は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり；あるいは
ＲVI-20とＲVI-21が一緒になって3〜6員の炭素環式環を形成し、形成される前記炭素環式環は、トリフルオロメチル；ヒドロキシル；ニトリル；ハロゲン；カルボキシル；ニトロ；アジド；シアノ；それぞれ3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルオキシ；それぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシカルボニル、アルコキシ、もしくはアルキルチオ；あるいはヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシ、オキシアシル、もしくはカルボキシル、および/またはハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニルの形の、最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換された、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル；の形の最大6個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていても、さらに1つの環原子が一対の置換基で置換されていてもよく、および/または形成される前記炭素環式環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、もしくはニトロで置換されていてもよいフェニル、ベンゾイル、チオフェニル、もしくはスルホニルベンジルの形の、および／または所望により式
【化１０】
2007314573.tif 000092
で示される基の形の最大5個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていても、さらに1つの環原子が一対の置換基で置換されていてもよく；
cは1、2、3、または4であり；
dは0または1であり；
ＲVI-23とＲVI-24は同一もしくは異なっていて、水素、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、もしくはニトロの形の最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていてもよいベンジルもしくはフェニルであり、および/または形成される前記炭素環式環は、式
【化１１】
2007314573.tif 000093
で示されるスピロ結合した基で置換されていてもよく；
WVIは、酸素原子またはイオウ原子であり；
YVIとY'VIが一緒になって、2〜6員の直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し；
eは、1、2、3、4、5、6、または7であり；
fは1または2であり；
ＲVI-25、ＲVI-26、ＲVI-27、ＲVI-28、ＲVI-29、ＲVI-30、およびＲVI-31は同一もしくは異なっていて、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルもしくはアルコキシであり；あるいは
ＲVI-25とＲVI-26、またはＲVI-27とＲVI-28のそれぞれが一緒になって、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル鎖を形成し；あるいは
ＲVI-25とＲVI-26、またはＲVI-27とＲVI-28のそれぞれが一緒になって、式
【化１２】
2007314573.tif 000094
で示される基を形成し；
WVIは前記にて定義した意味を有し；
gは、1、2、3、4、5、6、または7であり；
ＲVI-32とＲVI-33が一緒になって、酸素原子、イオウ原子、または式SO、SO2、もしくは-NRVI-34(式中、ＲVI-34は、水素原子、フェニル、ベンジル、または最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基を含む3〜7員の複素環、あるいは前記複素環の塩もしくはNオキシドを形成し、但し、5(6H)-キノロン類と3-ベンゾイル-7,8-ジヒドロ-2,7,7-トリメチル-4-フェニルを除く〕で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、または立体異性体であり；
式VIIが、
【化１３】
2007314573.tif 000095
〔式中、
ＲVII-2とＲVII-6は互いに独立的に、水素、ヒドロキシ、アルキル、フッ化アルキル、フッ化アラルキル、塩化フッ化アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；但し、ＲVII-2とＲVII-6の少なくとも一方が、フッ化アルキル、塩化フッ化アルキル、またはアルコキシアルキルであり；
ＲVII-3は、ヒドロキシ、アミド、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CO2RVII-7(式中、ＲVII-7は、水素、アルキル、およびシアノアルキルからなる群から選択される)、および
【化１４】
2007314573.tif 000096
(式中、ＲVII-15aは、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、およびヘテロサイクリルオキシからなる群から選択され；ＲVII-16aは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルコキシ、およびトリアルキルシリルオキシからなる群から選択される)からなる群から選択され；
ＲVII-4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロサイクリルアルケニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アリーロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ヘテロサイクリロイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケンオキシカルボニル、アルキンオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アリールジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルヘテロアリールアミノ、アリールヘテロアリールアミノ、トリアルキルシリル、トリアルケニルシリル、トリアリールシリル、-CO(O)N(RVII-8aRVII-8b)(式中、ＲVII-8aとＲVII-8bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から独立的に選択される)、-SO2RVII-9(式中、ＲVII-9は、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)、-OP(O)(ORVII-10a)(ORVII-10b)(式中、ＲVII-10aとＲVII-10bは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から独立的に選択される)、および-OP(S)(ORVII-11a)(ORVII-11b)(式中、ＲVII-11aとＲVII-11bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から独立的に選択される)からなる群から選択され；
ＲVII-5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルケニルカルボニルオキシアルキル、アルキニルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロサイクリルカルボニルオキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロサイクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、アルコキシアルキル、アルケンオキシアルキル、アルキンオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルケンオキシアルケニル、アルキンオキシアルケニル、アリールオキシアルケニル、ヘテロアリールオキシアルケニル、ヘテロサイクリルオキシアルケニル、シアノ、ヒドロキシメチル、-CO2RVII-14(式中、ＲVII-14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)、
【化１５】
2007314573.tif 000097
(式中、ＲVII-15bは、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アロイルオキシ、およびアルキルスルホニルオキシからなる群から選択され；ＲVII-16bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルコキシ、およびトリアルキルシリルオキシからなる群から選択される)、
【化１６】
2007314573.tif 000098
(式中、ＲVII-17とＲVII-18は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から独立的に選択される)、
【化１７】
2007314573.tif 000099
(式中、ＲVII-19は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、-SRVII-20、-ORVII-21、および-RVII-22CO2RVII-23からなる群から選択され；このときＲVII-20は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、アミノヘテロサイクリル、アルキルヘテロアリールアミノ、およびアリールヘテロアリールアミノからなる群から選択され；ＲVII-21は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択され；ＲVII-22は、アルキレンとアリーレンからなる群から選択され；そしてＲVII-23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)、
【化１８】
2007314573.tif 000100
(式中、ＲVII-24は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アラルキル、アラルケニル、およびアラルキニルからなる群から選択される)、
【化１９】
2007314573.tif 000101
(式中、ＲVII-25はヘテロサイクリルイデニル(heterocyclylidenyl)である)、
【化２０】
2007314573.tif 000102
(式中、ＲVII-26とＲVII-27は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から独立的に選択される)、
【化２１】
2007314573.tif 000103
【化２２】
2007314573.tif 000104
【化２３】
2007314573.tif 000105
(式中、ＲVII-28とＲVII-29は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から独立的に選択される)、
【化２４】
2007314573.tif 000106
(式中、ＲVII-30とＲVII-31は、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、およびヘテロサイクリルオキシからなる群から独立的に選択される)、
【化２５】
2007314573.tif 000107
(式中、ＲVII-32とＲVII-33は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から独立的に選択される)、
【化２６】
2007314573.tif 000108
【化２７】
2007314573.tif 000109
(式中、ＲVII-36は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)、
【化２８】
2007314573.tif 000110
(式中、ＲVII-37とＲVII-38は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から独立的に選択される)、
【化２９】
2007314573.tif 000111
(式中、ＲVII-39は、水素、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、およびヘテロサイクリルチオからなる群から選択され；ＲVII-40は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルアルケンオキシ、ヘテロサイクリルアルキンオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、およびヘテロサイクリルチオからなる群から選択される)、-N=RVII-41(式中、ＲVII-41はヘテロサイクリルイデニル(heterocyclylidenyl)である)、
【化３０】
2007314573.tif 000112
(式中、ＲVII-42は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択され；ＲVII-43は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、およびハロヘテロサイクリルからなる群から選択される)、
【化３１】
2007314573.tif 000113
(式中、ＲVII-44は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)、
-N=S=O、-N=C=S、-N=C=O、-N3、-SRVII-45(式中、ＲVII-45は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロサイクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アミノカルボニルアルキニル、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニルヘテロアリール、およびアミノカルボニルヘテロサイクリルからなる群から選択される)、-SRVII-46(式中、ＲVII-46は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)、-CH2RVII-47(式中、ＲVII-47は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)、
【化３２】
2007314573.tif 000114
(式中、ＲVII-48は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択され；ＲVII-49は、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、およびハロヘテロサイクリルからなる群から選択される)、
【化３３】
2007314573.tif 000115
(式中、ＲVII-50は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、およびヘテロサイクリルオキシからなる群から選択される)、
【化３４】
2007314573.tif 000116
(式中、ＲVII-51は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、およびハロヘテロサイクリルからなる群から選択される)、および
【化３５】
2007314573.tif 000117
(式中、ＲVII-53は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)からなる群から選択され；
但し、ＲVII-5が、ヘテロサイクリルアルキルとヘテロサイクリルアルケニルからなる群から選択されるとき、対応するヘテロサイクリルアルキルとヘテロサイクリルアルケニルのヘテロサイクリル基がδ-ラクトン以外の基であり；そしてＲVII-4が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルであって、ＲVII-2とＲVII-6の一方がトリフルオロメチルであるとき、ＲVII-2とＲVII-6の他方がジフルオロメチルである〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、もしくは立体異性体であり；
式VIIIが、
【化３６】
2007314573.tif 000118
〔式中、
AVIIIは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで、あるいはそれぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、もしくはアルコキシで、あるいは式-NRVIII-1RVIII-2(式中、ＲVIII-1とＲVIII-2は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)の基で同一もしくは異なった態様にて最大３個所まで置換されていてもよい、6〜10個の炭素原子を有するアリールであり；
DVIIIは、ヒドロキシで置換されている、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり；
EVIIIとLVIIIは同一もしくは異なっていて、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであるか、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；あるいは
EVIIIが上記の意味を有していて、および
LVIIIが、この場合においては、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで、あるいはそれぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、もしくはアルコキシで、あるいは式-NRVIII-3RVIII-4(式中、ＲVIII-3とＲVIII-4は同一もしくは異なっていて、ＲVIII-1とＲVIII-2に関して前記した意味を有する)の基で同一もしくは異なった態様にて最大３個所まで置換されていてもよい、6〜10個の炭素原子を有するアリールであり；あるいは
EVIIIが、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであるか；あるいはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで、あるいはそれぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、もしくはアルコキシで、あるいは式-NRVIII-5RVIII-6(式中、ＲVIII-5とＲVIII-6は同一もしくは異なっていて、ＲVIII-1とＲVIII-2に関して前記した意味を有する)の基で同一もしくは異なった態様にて最大３個所まで置換されていてもよい、6〜10個の炭素原子を有するアリールであり、および
LVIIIが、この場合においては、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシであるか、あるいは3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルオキシであり；
TVIIIは、式
【化３７】
2007314573.tif 000119
[式中、
ＲVIII-7とＲVIII-8は同一もしくは異なっていて、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは6〜10個の炭素原子を有するアリールであるか；あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはカルボキシルで、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、アルコキシ、もしくはアルコキシカルボニルで、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニル、フェノキシ、もしくはチオフェニルで同一もしくは異なった態様にて最大3個所まで置換されていてもよい、S、N、および/またはOの系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい芳香族5〜7員複素環式化合物であり；および/または前記環は、式-NRVIII-11RVIII-12(式中、ＲVIII-11とＲVIII-12は同一もしくは異なっていて、ＲVIII-1とＲVIII-2に関して前記した意味を有する)で示される基で置換されており；
XVIIIは、ヒドロキシで最大2個所まで置換されていてもよい、それぞれ2〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル鎖またはアルケニル鎖であり；
ＲVIII-9が水素であり、および
ＲVIII-10が、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメトキシ、最大5個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシ、または式-NRVIII-13RVIII-14(式中、ＲVIII-13とＲVIII-14は同一もしくは異なっていて、ＲVIII-1とＲVIII-2に関して前記した意味を有する)で示される基であり；あるいは
ＲVIII-9とＲVIII-10が、炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する]で示される基である〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、もしくは立体異性体であり；
式IXが、
【化３８】
2007314573.tif 000120
〔式中、
ＲIX-1は、高級アルキル、高級アルケニル、高級アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択され；
ＲIX-2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびシクロアルケニルから選択され、ＲIX-2は、置換可能な位置が、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシ、ハロ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリール、アラルキル、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノから独立的に選択される1つ以上の基で置換されていてもよく；
ＲIX-3は、ヒドリド、-SH、およびハロから選択され；
但し、ＲIX-1が高級アルキルであって、ＲIX-3が-SHであるとき、ＲIX-2はフェニルまたは4-メチルフェニルではない〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは互変異性体であり；
式Xが、
【化３９】
2007314573.tif 000121
〔式中、
AXは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、あるいはS、N、および/またはOを含む系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を含有する、飽和、部分飽和、もしくは不飽和のベンゾ縮合していてもよい5〜7員複素環であって、飽和複素環の場合のAXは、橋架けされていてもよい窒素官能部位(a nitrogen function)に結合しており、上記の芳香族系が、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシの形の、あるいはそれぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシの形の、あるいは式-NRX-3RX-4(式中、ＲX-3とＲX-4は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基の形の同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されていてもよく；あるいは
AXは式
【化４０】
2007314573.tif 000122
で示される基であり；
DXは、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい6〜10個の炭素原子を有するアリールであるか、あるいは式
【化４１】
2007314573.tif 000123
[式中、
ＲX-5、ＲX-6、およびＲX-9は互いに独立的に、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、あるいは6〜10個の炭素原子を有するアリール、あるいはS、N、および/またはOからなる系列から選択されるヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい飽和もしくは不飽和の、単環式、二環式、または三環式の5〜7員芳香族複素環であって、これらの環は、N官能部位(N function)を介した窒素含有芳香環の場合には、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボニル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ、もしくはアルコキシカルボニルの形の、あるいはそれぞれ6〜10個の炭素原子を有するアリールもしくはトリフルオロメチル置換アリールの形の、あるいはS、N、および/またはOからなる系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい5〜7員芳香族複素環の形の同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されていてもよく、および/または式-ORX-10、-SRX-11、-SO2RX-12、もしくは-NRX-13RX-14(式中、ＲX-10、ＲX-11、およびＲX-12は互いに独立的に、フェニル、ハロゲン、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキルの形の、最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換された6〜10個の炭素原子を有するアリールであり；ＲX-13とＲX-14は同一もしくは異なっていて、前記のＲX-3とＲX-4の意味を有する)で示される基で置換されていてもよく；あるいは
ＲX-5および/またはＲX-6は、式
【化４２】
2007314573.tif 000124
で示される基であり；
ＲX-7は、水素またはハロゲンであり；
ＲX-8は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシもしくはアルキル、または式-NRX-15RX-16(式中、ＲX-15とＲX-16は同一もしくは異なっていて、前記のＲX-3とＲX-4の意味を有する)で示される基であり；あるいは
ＲX-7とＲX-8が一緒になって、式=Oまたは=NRX-17(式中、ＲX-17は、水素、あるいは最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アルコキシ、もしくはアシルである)で示される基を形成し；
LXは、最大2個までのヒドロキシル基で置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレンまたはアルケニレンであり；
TXとXXは同一もしくは異なっていて、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり；あるいは
TXまたはXXが結合であり；
VXは、酸素原子、イオウ原子、または基-NRX-18-(式中、ＲX-18は、水素、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、またはフェニルである)である]で示される基であり；
EXは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはヒドロキシで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであるか、あるいはハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり；
ＲX-1とＲX-2は一緒になって、最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は、カルボニル基で、および/または式
【化４３】
2007314573.tif 000125
[式中、
aとbは同一もしくは異なっていて、1、2、または3であり；
ＲX-19は、水素、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のシリルアルキル、または最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであって、これらの基は、ヒドロキシル；ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、もしくはフェニルで置換されていてもよい、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシもしくはフェニル；テトラゾール置換フェニル；または式−ORX-22(式中、ＲX-22は、最大4個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシルまたはベンジルである)で示される基で置換されていてもよいアルキル；で置換されていてもよく；あるいは
ＲX-19は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい、最大20個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシルまたはベンゾイルであるか、あるいは最大8個までの炭素原子と9個のフッ素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のフルオロアシルであり；
ＲX-20とＲX-21は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり；あるいは
ＲX-20とＲX-21が一緒になって3〜6員の炭素環式環を形成し、形成される前記炭素環式環は、トリフルオロメチル；ヒドロキシ；ニトリル；ハロゲン；カルボキシル；ニトロ；アジド；シアノ；それぞれ3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルオキシ；それぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシカルボニル、アルコキシ、もしくはアルキルチオ；あるいはヒドロキシルで、ベンジルオキシで、トリフルオロメチルで、ベンゾイルで、または、それぞれ最大4個までの炭素原子を含有するハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシ、オキシアシル、もしくはカルボニル、および/またはフェニルで、最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換された、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル；の形の最大6個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていても、さらに1つの環原子が一対の置換基で置換されていてもよく、および/または形成される前記炭素環式環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、もしくはニトロで置換されていてもよいフェニル、ベンゾイル、チオフェニル、もしくはスルホニルベンジルの形の、最大5個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていても、さらに1つの環原子が一対の置換基で置換されていてもよく、および/または形成される前記炭素環式環は、式
【化４４】
2007314573.tif 000126
(式中、
cは1、2、3、または4であり；
dは0または1であり；
ＲX-23とＲX-24は同一もしくは異なっていて、水素、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、もしくはニトロの形の最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていてもよいベンジルもしくはフェニルである)で示される基で置換されていてもよく、および/または形成される前記炭素環式環は、式
【化４５】
2007314573.tif 000127
[式中、
WXは、酸素原子またはイオウ原子であり；
YXとY'Xが一緒になって、2〜6員の直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し；
eは、1、2、3、4、5、6、または7であり；
fは1または2であり；
ＲX-25、ＲX-26、ＲX-27、ＲX-28、ＲX-29、ＲX-30、およびＲX-31は同一もしくは異なっていて、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルまたはアルコキシであり；あるいは
ＲX-25とＲX-26、またはＲX-27とＲX-28のそれぞれが一緒になって、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル鎖を形成し；あるいは
ＲX-25とＲX-26、またはＲX-27とＲX-28のそれぞれが一緒になって、式
【化４６】
2007314573.tif 000128
(式中、WXは前記にて定義した意味を有し；gは、1、2、3、4、5、6、または7である)で示される基を形成し；
ＲX-32とＲX-33が一緒になって、酸素原子、イオウ原子、または式SO、SO2、もしくは-NRX-34(式中、ＲX-34は、水素原子、フェニル、ベンジル、または最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基を含む3〜7員の複素環を形成する]で示されるスピロ結合した基で置換されていてもよい]で示される基で置換されていなければならない〕で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくはN-オキシドであり；
式XIが、
【化４７】
2007314573.tif 000129
〔式中、
AXIは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、あるいはS、N、および/またはOを含む系列から選択される最大4個までのヘテロ原子を含有する、飽和、部分不飽和、もしくは不飽和のベンゾ縮合していてもよい5〜7員複素環であって、このとき前記のアリール環系と複素環系が、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシの形の、あるいはそれぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、オキシアルコキシカルボニル、もしくはアルコキシの形の、あるいは式-NRXI-3RXI-4(式中、ＲXI-3とＲXI-4は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基の形の同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されており；
DXIは、式
【化４８】
2007314573.tif 000130
[式中、
ＲXI-5、ＲXI-6、およびＲXI-9は互いに独立的に、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、あるいは6〜10個の炭素原子を有するアリール、あるいはS、N、および/またはOを含む系列から選択される最大4個までのヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい飽和もしくは不飽和の、単環式、二環式、または三環式の5〜7員複素環であって、このときこれらの環は、さらに窒素含有環の場合にはN官能部位(N function)を介しても、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ、もしくはアルコキシカルボニルの形の、あるいはそれぞれ6〜10個の炭素原子を有するアリールもしくはトリフルオロメチル置換アリールの形の、あるいはS、N、および/またはOを含む系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい5〜7員複素環の形の同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されていてもよく、および/または式-ORXI-10、-SRXI-11、-SO2RXI-12、もしくは-NRXI-13RXI-14(式中、ＲXI-10、ＲXI-11、およびＲXI-12は互いに独立的に、フェニル、ハロゲン、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキルの形の同一もしくは異なった置換基で最大2個所まで置換された6〜10個の炭素原子を有するアリールであり；ＲXI-13とＲXI-14は同一もしくは異なっていて、前記のＲXI-3とＲXI-4に関して定義した意味を有する)で示される基で置換されていてもよく；あるいは
ＲXI-5および/またはＲXI-6は、式
【化４９】
2007314573.tif 000131
で示される基であり；
ＲXI-7は、水素、ハロゲン、またはメチルであり、および
ＲXI-8は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシもしくはアルキル、または式-NRXI-15RXI-16(式中、ＲXI-15とＲXI-16は同一もしくは異なっていて、前記のＲXI-3とＲXI-4に関して定義した意味を有する)で示される基であり；あるいは
ＲXI-7とＲXI-8が一緒になって、式=Oまたは=NRXI-17(式中、ＲXI-17は、水素、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アルコキシ、もしくはアシルである)で示される基を形成し；
LXIは、ヒドロキシで最大2個所まで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり；
TXIとXXIは同一もしくは異なっていて、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり；あるいは
TXIとXXIが結合であり；
VXIは、酸素原子、イオウ原子、または基-NRXI-18(式中、ＲXI-18は、水素、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、またはフェニルである)である]で示される基であり；
EXIは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはヒドロキシで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、またはハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり；
ＲXI-1とＲXI-2は一緒になって、最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は、カルボニル基で、および/または式
【化５０】
2007314573.tif 000132
[式中、
aとbは同一もしくは異なっていて、1、2、または3であり；
ＲXI-19は、水素；3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル；最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のシリルアルキル；ヒドロキシで、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシで、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニルで、またはフェニルもしくはテトラゾールで置換されたフェニルで置換されていてもよい最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであって、アルキルが式−ORXI-22(式中、ＲXI-22は、最大4個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシル、またはベンジルである)で示される基で置換されていてもよい基であり；あるいは
ＲXI-19は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい、最大20個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシルまたはベンゾイルであるか、あるいは最大8個までの炭素原子と9個のフッ素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のフルオロアシルであり；
ＲXI-20とＲXI-21は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり；あるいは
ＲXI-20とＲXI-21が一緒になって3〜6員の炭素環を形成し、および、ＲXI-1とＲXI-2によって形成される前記アルキレン鎖は、トリフルオロメチル；ヒドロキシ；ニトリル；ハロゲン；カルボキシル；ニトロ；アジド；シアノ；それぞれ3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルオキシ；それぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシカルボニル、アルコキシ、もしくはアルキルチオ；あるいはヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシ、オキシアシル、もしくはカルボキシル、および/またはハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニルの形の、同一もしくは異なった置換基で最大2個所まで置換された、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル；の形の同一もしくは異なった置換基で最大6個所まで置換されていても、さらに1つの環原子が一対の置換基で置換されていてもよく、および/またはＲXI-1とＲXI-2によって形成される前記アルキレン鎖は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、もしくはニトロで置換されていてもよいフェニル、ベンゾイル、チオフェニル、もしくはスルホベンジルの形の、同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されていても、さらに1つの環原子が一対の置換基で置換されていてもよい]で示される基で置換されていなければならず、および/またはＲXI-1とＲXI-2によって形成される前記アルキレン鎖は、式
【化５１】
2007314573.tif 000133
(式中、
cは1、2、3、または4であり；
dは0または1であり；
ＲXI-23とＲXI-24は同一もしくは異なっていて、水素、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、もしくはニトロの形の同一もしくは異なった置換基で最大2個所まで置換されていてもよいベンジルもしくはフェニルである)で示される基で置換されていてもよく、および/またはＲXI-1とＲXI-2によって形成される前記アルキレン鎖は、式
【化５２】
2007314573.tif 000134
[式中、
WXIは、酸素原子またはイオウ原子であり；
YXIとY'XIが一緒になって、2〜6員の直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し；
eは、1、2、3、4、5、6、または7であり；
fは1または2であり；
ＲXI-25、ＲXI-26、ＲXI-27、ＲXI-28、ＲXI-29、ＲXI-30、およびＲXI-31は同一もしくは異なっていて、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルもしくはアルコキシであり；あるいは
ＲXI-25とＲXI-26、またはＲXI-27とＲXI-28のそれぞれが一緒になって、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル鎖を形成し；あるいは
ＲXI-25とＲXI-26、またはＲXI-27とＲXI-28のそれぞれが一緒になって、式
【化５３】
2007314573.tif 000135
(式中、WXIは前記にて定義した意味を有し；gは、1、2、3、4、5、6、または7である)で示される基を形成し；
ＲXI-32とＲXI-33が一緒になって、酸素原子、イオウ原子、または式SO、SO2、もしくは-NRXI-34(式中、ＲXI-34は、水素原子、フェニル、ベンジル、または最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基を含む3〜7員の複素環を形成する]で示されるスピロ結合した基で置換されていてもよい]で示される基で置換されていなければならない〕で示される化合物、ならびに前記化合物の立体異性体、立体異性体混合物、および塩であり；
式XIIが、
【化５４】
2007314573.tif 000136
〔式中、
AXIIとEXIIは同一もしくは異なっていて、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、それぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシ、あるいは-NRXII-1RXII-2(式中、ＲXII-1とＲXII-2は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基の形の、同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されていてもよい、6〜10個の炭素原子を有するアリールであり；
DXIIは、ヒドロキシで置換された、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり；
LXIIは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはヒドロキシで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり；
TXIIは、式RXII-3-XXII-または
【化５５】
2007314573.tif 000137
[式中、
ＲXII-3とＲXII-4は同一もしくは異なっていて、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、あるいはS、N、および/またはOを含む系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を有する、ベンゾ縮合していてもよい5〜7員の芳香族複素環であり、これらの環は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、それぞれ最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、アルコキシ、もしくはアルコキシカルボニル、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニル、フェノキシ、もしくはフェニルチオの形の同一もしくは異なった置換基で最大3個所まで置換されていてもよく、および/またはこれらの環は、式-NRXII-7RXII-8(式中、ＲXII-7とＲXII-8は同一もしくは異なっていて、前記したＲXX-1およびＲXII-2の意味を有する)で示される基で置換されていてもよく；
XXIIは、ヒドロキシまたはハロゲンで最大2個所まで置換されていてもよい、それぞれ2〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルまたはアルケニルであり；
ＲXII-5は水素であり、および
ＲXII-6は、水素、ハロゲン、メルカプト、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、最大5個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシ、または式-NRXII-9RXII-10(式中、ＲXII-9とＲXII-10は同一もしくは異なっていて、前記したＲXII-1およびＲXII-2の意味を有する)で示される基であり；あるいは
ＲXII-5とＲXII-6が、炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する]で示される基である〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、もしくは立体異性体であり；そして
式XIIIが、
【化５６】
2007314573.tif 000138
〔式中、
ＲXIIIは、直鎖もしくは枝分かれ鎖のC1-10アルキル；直鎖もしくは枝分かれ鎖のC2-10アルケニル；ハロゲン化C1-4低級アルキル；置換されていてもよいC3-10シクロアルキル；置換されていてもよいC5-8シクロアルケニル；置換されていてもよいC3-10シクロアルキルC1-10アルキル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいアラルキル；または1〜3個の窒素原子、酸素原子、もしくはイオウ原子を有する、置換されていてもよい5員または6員の複素環基であり；
XXIII-1、XXIII-2、XXIII-3、XXIII-4は同一もしくは異なっていて、それぞれ水素原子；ハロゲン原子；C1-4低級アルキル；ハロゲン化C1-4低級アルキル；C1-4低級アルコキシ；シアノ基；ニトロ基；アシル；またはアリールであり；
YXIIIは-CO-または-SO2-であり；そして
ZXIIIは水素原子またはメルカプト保護基である〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、立体異性体、水和物、または溶媒和物である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が、
[2R,4S]4-[(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ジニトロ-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イルメチル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-メトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-7-メトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-エトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロエチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S](3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(1-ブチリル-6,7-ジメトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル)-カルバミン酸メチルエステル；
[2R,4S](3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(1-ブチル-6,7-ジメトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル)-カルバミン酸メチルエステル；
[2R,4S](3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[1-(2-エチルブチル)-6,7-ジメトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル]-カルバミン酸メチルエステル塩酸塩；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-7-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-7-クロロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-クロロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2,6,7-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジエチル-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-エチル-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[g]キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[6R,8S]8-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-メチル-3,6,7,8-テトラヒドロ-1H-2-チア-5-アザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-カルボン酸エチルエステル；
[6R,8S]8-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-メチル-3,6,7,8-テトラヒドロ-2H-フロ[2,3-g]キノリン-5-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-3,4,6,8-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-g]キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[g]キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル；
[7R,9S]9-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-7-メチル-1,2,3,7,8,9-ヘキサヒドロ-6-アザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-6-カルボン酸エチルエステル；
[6S,8R]6-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-8-メチル-1,2,3,6,7,8-ヘキサヒドロ-9-アザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-9-カルボン酸エチルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-クロロ-2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]2-シクロプロピル-4-[(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
[2R,4R]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロブチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メトキシメチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸2-ヒドロキシエチルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル；
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2S,4S]4-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ウレイド]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-メトキシメチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル；
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-4,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-5-オン；
2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン；
[2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノン；
[5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノン；
[5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノール；
5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メチル]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン；
2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メチル]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-オール；
ジメチル5,5'-ジチオビス[2-ジフルオロメチル-4-(2-メチルプロピル)-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジン-カルボキシレート]；
2,4-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-フルオロフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-メチルフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-クロロフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-メチルフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-シクロヘキシル-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-ピリジル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-エトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2,6-ジメチルフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(4-フェノキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(2-クロロフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(4-メトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-4-(3-フルオロフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-メチルチオフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(4-ベンジルオキシフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-ナフチル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(1-ナフチル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-メチルチオフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(4-メチルチオフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2,5-ジメトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-メトキシ-5-クロロフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(4-アミノスルホニルフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-5-ドデシル-4-(3-メトキシフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-5-テトラデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-5-ウンデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-(4-メトキシフェニル)-5-ペンタデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-4-(3-チエニル)-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン；
2-シクロペンチル-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェニル)メチル]-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-4-(3-チエニル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン；
2-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-4-(3-チエニル)-3-(トリフルオロメチルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン；
4,6-ビス-(p-フルオロフェニル)-2-イソプロピル-3-[(p-トリフルオロメチルフェニル)-(フルオロ)-メチル]-5-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン；
2,4-ビス-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-5-[4-(トリフルオロメチルフェニル)-フルオロメチル]-3-ヒドロキシメチル)ピリジン；
2,4-ビス-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-5-[2-(3-トリフルオロメチルフェニル)ビニル]-3-ヒドロキシメチル)ピリジン；
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[2,2-ジメチル-プロパンアミド]；
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-メチル-シクロヘキサンカルボキサミド]；
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(3-メチルブチル)-シクロペンタンカルボキサミド]；
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(3-メチルブチル)-シクロヘキサンカルボキサミド]；
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(2-エチルブチル)-シクロヘキサンカルボキサミド]；
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス-トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-カルボキサミド；
プロパンチオ酸, 2-メチル-,S-[2[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル；
プロパンチオ酸, 2,2-ジメチル-,S-[2-[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル；および
エタンチオ酸, S-[2-[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル；
からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が2μg/ml未満の水溶解度を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が少なくとも1,000mlの用量対水溶解度比を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が4より大きいClogPを有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記濃度増大用ポリマーがポリマーのブレンドを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記濃度増大用ポリマーが、少なくとも1つの疎水性部分と少なくとも1つの親水性部分を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記濃度増大用ポリマーが、イオン性セルロースポリマー；非イオン性セルロースポリマー；ならびにヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、および環状アミドからなる群から選択される置換基を有するビニルポリマーおよびビニルコポリマー；からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記濃度増大用ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セロースアセテートテレフタレート、およびセルロースアセテートイソフタレートからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、使用環境への導入時点と使用環境への導入から約270分後との間のいずれかの少なくとも90分の期間にわたって、等量の前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬を含んでいて前記濃度増大用ポリマーを含まない対照標準組成物の場合の、少なくとも約５倍の濃度対時間曲線下面積を使用環境においてもたらす、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記使用環境がインビトロである、請求項3と18のいずれか一項に記載の記載の組成物。
【請求項２０】
前記使用環境がインビボである、請求項3と18のいずれか一項に記載の記載の組成物。
【請求項２１】
アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害、異脂肪血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管疾患、アンギナ、虚血、心臓性虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、血管形成再狭窄、高血圧症、糖尿病の血管合併症、肥満症、または内毒素症の処置を必要とする、男性と女性のヒトを含めた哺乳動物に、治療学的に有効な量の請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記哺乳動物における前記疾患を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、コレステリルエステル転移タンパク質（CETP）阻害薬、このような阻害薬を含有する医薬用組成物、ならびに高密度リポタンパク質(HDL)-コレステロールを含めて特定の血漿脂質のレベルを高めるために、他の特定の血漿脂質（例えば低密度リポタンパク質(LDL)-コレステロールやトリグリセリド）のレベルを低下させるために、したがって、ヒトを含めた特定の哺乳動物（すなわち、血漿中にCETPを有する哺乳動物）において低レベルのHDL-コレステロールおよび／または高レベルのLDL-コレステロールやトリグリセリドによって罹る疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症や心臓血管疾患）を処置するために、このような阻害薬を使用することに関する。
【０００２】
CETP阻害薬(特に、高い結合活性を有するもの)は、一般には疎水性であり、水溶性が極めて低く、従来の仕方で投与した場合に経口によるバイオアベイラビリティが低い。このような化合物は一般に、高いバイオアベイラビリティが達成されるように、経口投与用として調剤するのが困難であることが実証されている。
【０００３】
アテローム性動脈硬化症とそれに関連した冠動脈疾患(CAD)は、工業化社会における死亡の主要な原因をなしている。二次的な危険因子（喫煙、肥満、運動不足）を軽減しようという試み、ならびに食事療法や薬物療法による異脂肪血症（dyslipidemia）の治療にもかかわらず、冠動脈心臓疾患（CHD）が依然として米国における死亡の最も一般的な原因であって、心臓血管疾患が全死亡の44％を占めており、この内の53％がアテローム性動脈硬化症による冠動脈心臓疾患に関連している。
【０００４】
こうした疾患の発現に対するリスクが、ある特定の血漿脂質のレベルと強く関係していることが明らかになっている。LDL−コレステロールの上昇というのが異脂肪血症の最も広く認識されている状態であるかも知れないが、決してCHDに対する脂質関連の唯一の重大な誘因ではない。さらに、低いHDL−コレステロールがCHDに対する危険因子であることも知られている〔Gordon，D.J.，et  al.，"High-density  Lipoprotein  Cholesterol  and  Cardiovascular  Disease"，  Circulation，(1989)，79：8-15〕。
【０００５】
高レベルのLDL-コレステロールとトリグリセリドは心臓血管疾患を発現するリスクと正の相関性があるが、高レベルのHDL-コレステロールはこうしたリスクとは負の相関性がある。したがって異脂肪血症は、CHDに対する単一のリスクプロフィールでなく、１種以上の脂質異常で構成されていることがある。
【０００６】
これら疾患依存性成分の血漿レベルを制御する多くの因子の中で、コレステリルエステル転移タンパク質（CETP）の活性が、こうした３種の血漿レベル全てに対して影響を及ぼす。ヒトを含めた多くの動物種においてみられるこの70，000ダルトンの血漿糖タンパク質の役割は、高密度リポタンパク質（HDL）、低密度リポタンパク質（LDL）、超低密度リポタンパク質（VLDL）、およびキロミクロンを含めたリポタンパク質粒子間にコレステリルエステルとトリグリセリドを転移することにある。CETP活性がもたらす最終的な結果は、HDLコレステロールの減少とLDLコレステロールの増大である。リポタンパク質プロフィールに及ぼすこうした影響は、特に脂質プロフィールがCHDに対する増大したリスクを構成している患者においては、アテローム発生の前段階を引き起こすものと考えられる。
【０００７】
HDLのレベルを上昇させる完全に満足できるような治療法は今のところない。ナイアシンによりHDLを著しく増大させることができるが、ナイアシンは、コンプライアンスを低下させる重大な耐性上の問題を孕んでいる。フィブラート（fibrates）とHMG−ＣoA還元酵素阻害薬は、HDL−コレステロールを穏やかに（〜10-12%）上昇させただけである。その結果、血漿のHDLレベルを著しく上昇させることができ、これによりアテローム性動脈硬化症の進行を逆転もしくは遅らせることができる充分な耐性をもつ薬剤（well-tolerated  agent）が、こうした薬剤に対する対処の遅れている医療面から強く求められている。
【０００８】
CETPの活性を阻害するCETP阻害薬が開発されており、従ってこうした阻害薬が血液中に存在すると、HDLコレステロールのレベルがより高くなり、LDLコレステロールのレベルがより低くなるはずである。効果を発揮させるためには、こうしたCETP阻害薬を血液中に吸収させなければならない。CETP阻害薬は経口投与するのが好ましい。なぜなら、効果を発揮させるには、CETP阻害薬を規則的に(例えば毎日)摂取しなければならないからである。従って、患者は、CETP阻害薬を注射ではなく経口投与によって摂取できるのが好ましい。
【０００９】
しかしながら、治療学的に有効な血中濃度が達成されるように、CETP阻害薬を経口投与用として調剤するのは困難であることが実証されている。CETP阻害薬は一般に、従来の仕方で経口投与すると、バイオアベイラビリティを低下させるような多くの特性を有している。CETP阻害薬は、かなり疎水性で且つ殆ど水不溶性であるという傾向を示し、水溶液に対する溶解度は、通常は約10μg/mlであり、典型的には1μg/ml未満である。CETP阻害薬の水溶液に対する溶解度は0.1μg/ml未満である場合が多い。幾つかのCETP阻害薬の溶解度は非常に低いので、実際には測定するのが困難である。従って、CETP阻害薬を経口投与する場合、胃腸管の水性環境中におけるCETP阻害薬の濃度は極めて低い場合が多く、このためGI管から血液への吸収が充分に進まなくなる。CETP阻害薬が疎水性であるということは、平衡水溶液溶解度(equilibrium aqueous solubility)を低くするだけでなく、薬物の湿潤性を低下させて溶解を遅くし、そしてさらに胃腸管における溶解・吸収のされやすさを低下させる。こうした性質が組み合わさる結果、経口投与される従来の結晶質もしくは非晶質のCETP阻害薬に対するバイオアベイラビリティが一般にはかなり低くなり、絶対バイオアベイラビリティが1%未満となることが多い。
【００１０】
CETP阻害薬の水溶液濃度(aqueous concentration)を高めるべく種々の検討がなされているが、それほど成果は上がっていない。当初は、低溶解度薬物の水溶液濃度とバイオアベイラビリティを高めることを目的とした方法の殆どは、ある程度の改良をもたらしただけである。このような改良は一般には、1〜7倍というオーダーの水溶液濃度の増大をもたらす。さらに、このような増大が認められるのは短時間であり、薬物の濃度は10〜40分で平衡濃度に戻ってしまう。濃度増大がこのように短時間でわずかであるために、経口投与を介してインビボで試験すると、バイオアベイラビリティの増大はより一層低いレベルとなる。従って、従来の剤形の低溶解度薬物を経口投与を介してインビボで試験すると、バイオアベイラビリティの増大は、一般には2倍〜4倍のオーダー又はこれ以下である。絶対バイオアベイラビリティが低いCETP阻害薬の場合、このようなわずかな改良では、CETP阻害薬の適切な経口投与を可能にするには(すなわち、適切なサイズの剤形と投与頻度を得るには)不充分である。
【００１１】
さらに、医薬の水溶液濃度を高めるための幾つかの標準的な方法は、CETP阻害薬に対して適用する場合は不適切であることが実証されている。例えば、CETP阻害薬を水混和性溶媒(例えばポリエチレングリコール)中に予め溶解し、次いで溶液として水性環境に供給しても、CETP阻害薬の水溶液濃度を許容可能なレベルにまで上げることはできなかった。
【００１２】
SikorskiらによるWO99/14204とLeeらによるWO99/41237はどちらも、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、“分散系”として特徴づけられている制御放出剤形として経口投与用に調剤されたCETP阻害薬を開示している。SikorskiとLeeは、本発明のタイプの固体非晶質分散系(a solid amorphous dispersion)ではなく、徐々に浸食されるポリマーマトリックス内に薬物粒子が分配されているという制御放出マトリックスを意味するのに“分散系”という用語を使用しているようである。このような制御放出マトリックス組成物は、CETP阻害薬の溶解と吸収を高めるよりむしろ遅くするであろう。いずれにしても、SikorskiとLeeは、CETP阻害薬を水中に溶解することの困難さについて何ら説明することなく、単にCETP阻害薬を水中に溶解することによってCETP阻害薬を経口投与することができる、と説明している。SikorskiまたはLeeにおいては、CETP阻害薬の水溶液濃度またはバイオアベイラビリティを高める必要性についての認識がない。
【００１３】
CuratoloらによるEP0901786A2は、やや溶けにくい薬物とヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートとの噴霧乾燥分散系を使用してバイオアベイラビリティを高めた固体医薬分散系を開示している。しかしながら、Curatoloらは、CETP阻害薬の使用について開示していないか、あるいは経口投与用CETP阻害薬の配合に関連した問題について説明していない。
【００１４】
Nakamichiらによる米国特許第5,456,923号は、やや溶けにくい薬物と種々のポリマー物質(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート)との固体分散系を製造する方法を開示している。しかしながら、Nakamichiらは、CETP阻害薬を含有する分散系を開示していないし、また疎水性薬物の配合に関連した問題については殆ど言及していない。
【００１５】
従って、経口投与することができ、CETP阻害薬の水溶液濃度を高め、CETP阻害薬単独の組成物に比べてCETP阻害薬のバイオアベイラビリティを高め、そして治療的に作用して薬物の効能に悪影響を及ぼさないような、CETP阻害薬の組成物を開発することが依然として求められている。
【００１６】
発明の概要
本発明は、第1の態様においては、CETP阻害薬と濃度増大用ポリマーとの固体非晶質分散系を含む医薬用組成物を提供することによって従来技術の欠点を解消する。
【００１７】
本発明の第2の態様においては、医薬用組成物がCETP阻害薬と濃度増大用ポリマーとの固体非晶質分散系を含み、このとき前記CETP阻害薬が、濃度増大用ポリマーの非存在下において、1〜8のpH値にて水溶液に対して薬10μg/ml未満の溶解度を有する。
【００１８】
本発明の第3の態様においては、医薬用組成物がCETP阻害薬と濃度増大用ポリマーとの固体非晶質分散系を含み、このとき前記医薬用組成物が、等量のCETP阻害薬を含んでいて濃度増大用ポリマーを含んでいない対照標準組成物によってもたらされる最大濃度の少なくとも約10倍の、CETP阻害薬の最大濃度を使用環境においてもたらす。本明細書で使用している“使用環境”は、哺乳動物(特にヒト)のGI管のインビボ環境であっても、あるいは試験溶液〔例えば、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)や絶食状態の十二指腸モデルの溶液(Model Fasted Duodenal (MFD) solution)〕のインビトロ環境であってもよい。
【００１９】
本発明の第4の態様においては、医薬用組成物がCETP阻害薬と濃度増大用ポリマーとの固体非晶質分散系を含み、このとき前記医薬用組成物が、等量のCETP阻害薬を含んでいて濃度増大用ポリマーを含んでいない対照標準組成物の少なくとも4倍の相対経口バイオアベイラビリティをもたらす。
【００２０】
本発明の第5の態様においては、アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害、異脂肪血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管疾患、アンギナ、虚血、心臓性虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、血管形成再狭窄、高血圧症、糖尿病の血管合併症、肥満症、または内毒素症の処置を必要とする、男性と女性のヒトを含めた哺乳動物にCETP阻害薬と濃度増大用ポリマーで構成される本発明の組成物を投与することによって、前記哺乳動物における前記疾患を処置する方法が提供される。
【００２１】
本発明の組成物は、即時放出剤形と制御放出剤形(後者は、遅延放出剤形と徐放出剤形を含む)を含めた種々の剤形にて投与することができる。本発明の組成物はポリマーのブレンドを含んでもよく、またCETP阻害薬の水溶液濃度を高める他のポリマーをさらに含んでもよい。
【００２２】
本発明の種々の態様はそれぞれ、下記の利点の1つ以上を有する。本発明の組成物は、濃度増大用ポリマーを含まない対照標準組成物に比べて少なくとも約10倍のCETP阻害薬の水溶液濃度をもたらすことによって、濃度増大用ポリマーを含まない組成物に比較してCETP阻害薬の水溶液濃度を高める。こうした溶解度の増大は、他のタイプの薬物の分散系に対して一般的に観察される増大に比べて予想外に大きい。従って、CETP阻害薬と濃度増大用ポリマーを含む本発明の組成物を使用すれば、適切な薬効を得るのに必要とされるCETP阻害薬の用量を減らすことができる。
【００２３】
実際、本発明の組成物は、対照標準の結晶質組成物の濃度に比べて、幾つかのCETP阻害薬に対しては、50〜500倍の濃度増大という、そして場合によっては最大で80,000倍の濃度増大という驚くほど大きな増大を示すことが多い。幾つかのCETP阻害薬の場合、こうした大きな濃度増大は、適切な経口投与を行う上で必要なことである。従って本発明の組成物は、疎水性で実質的に不溶性のCETP阻害薬を、経口投与用として適切な用量(薬物のかたまり)にて治療学的に有効にする。
【００２４】
本発明の上記の目的、特徴、および利点、ならびに他の目的、特徴、および利点は、以下に記載する本発明の詳細な記述を考察すれば容易にわかるであろう。
発明の詳細な記述
本発明は、CETP阻害薬と少なくとも1種の濃度増大用ポリマーとを含む組成物を提供する。発明の背景において記載したように、CETP阻害薬は一般に、(1)水溶液に対する極めて低い溶解度〔すなわち、約22℃での測定で、生理学的に関連したpH(例えば1〜8のpH値)にて約10μg/ml未満〕；(2)比較的疎水性の特性；および(3)結晶質状態で投与したときに比較的低いバイオアベイラビリティ；を有する。従ってCETP阻害薬は、溶解度を高め、これによって良好なバイオアベイラビリティを達成するために、ある種の修飾と調剤を必要とする。驚くべきことに、本発明の組成物は一般に、使用環境における水溶液濃度の大幅な増大をもたらし、そして溶解性の低い疎水性薬物を配合するのに使用される他の従来組成物と比較してバイオアベイラビリティの大幅な増大をもたらす。従来の知見とは異なって、本発明の組成物は、経口供給用に配合するのが最も困難であると考えられている薬物に対して最も大きな増大をもたらす、ということを本発明者らは見出した。具体的に説明すると、CETP阻害薬を、CETP阻害薬と濃度増大用ポリマーとの固体非晶質分散系を含む組成物として、そして好ましくは均一な分散系として調製することにより、CETP阻害薬の水溶液濃度ならびに相対バイオアベイラビリティが改良される、ということを本発明者らは見出した。本発明の組成物、CETP阻害薬、適切なポリマー、および任意使用の賦形剤について、さらに詳細に下記にて説明する。
【００２５】
CETP阻害薬と濃度増大用ポリマーとを含む組成物
本発明により、低溶解性のCETP阻害薬、あるいは改良されたバイオアベイラビリティもしくはより速やかな吸収によって利点をもたらすCETP阻害薬のもつ有用性が発揮される。本発明の組成物は、CETP阻害薬と少なくとも1種の濃度増大用ポリマーとの分散系を含む。高純度状態のCETP阻害薬は、結晶質であっても非晶質であってもよい。組成物中の少なくとも過半量のCETP阻害薬が非晶質であるのが好ましい。“非晶質”とは単に、CETP阻害薬が非結晶質の状態にあるということを意味している。本明細書で使用している“過半量”のCETP阻害薬とは、組成物中のCETP阻害薬の少なくとも60%が結晶形ではなく非晶形であるということを意味している。分散系中のCETP阻害薬は実質的に非晶質であるのが好ましい。本明細書で使用している“実質的に非晶質”とは、結晶形のCETP阻害薬の量が約25%を越えないということを意味している。分散系中のCETP阻害薬が“殆ど完全に非晶質”であるのがさらに好ましく、“殆ど完全に非晶質”とは、結晶形のCETP阻害薬の量が約10%を越えないということを意味している。結晶質CETP阻害薬の量は、粉末X線回折法、走査型電子顕微鏡(SEM)分析、示差走査熱量測定法(DSC)、または他の標準的な定量的測定法によって測定することができる。
【００２６】
本発明の組成物は、CETP阻害薬の用量と濃度増大用ポリマーの有効性に応じて、約1〜約80重量%のCETP阻害薬を含有してよい。CETP阻害薬の水溶液濃度と相対バイオアベイラビリティの増大は通常、低いCETP阻害薬レベル(一般には約25〜40重量%)において最も良好である。しかしながら、剤形サイズの実用上の制約のため、より高いCETP阻害薬レベルのほうが好ましいことが多く、多くの場合良好に機能する。
【００２７】
非晶質CETP阻害薬は、固体非晶質分散系中に、単一の相として、ポリマー全体にわたって均一に分配されたCETP阻害薬の固溶体として、あるいはこれら状態の組み合わせ又はこれら状態の中間に存在する状態の組み合わせとして存在してよい。本発明の分散系は、非晶質CETP阻害薬がポリマー全体にわたってできるだけ均質に分散されるよう、実質的に均一であるのが好ましい。本明細書で使用している“実質的に均一な”とは、固体分散系中に比較的純粋な非晶質領域として存在しているCETP阻害薬の部分が比較的少なく、CETP阻害薬の総量を基準として20%未満のオーダー、好ましくは10%未満のオーダーである、ということを意味している。
【００２８】
本発明の分散系は、CETP阻害薬を多く含んだ幾つかの領域を有してもよいが、分散系自体が、単一のガラス転移温度(Tg)を有する(分散系が実質的に均一であることを示している)のが好ましい。この点は、純然たる非晶質CETP阻害薬粒子と純然たる非晶質ポリマー粒子との単純な物理的混合物〔一般には、2つの異なったTgs(1つはCETP阻害薬のTgs、1つはポリマーのTgs)を示す〕の場合と対照的である。本明細書で使用しているTgは、ガラス質物質を徐々に加熱すると、該ガラス質物質が、ガラス状態からゴム状態へ比較的速やかな(例えば10〜100秒)物理的変化を受ける特徴的な温度である。非晶質物質(例えばポリマー、薬物、または分散系)のTgは、動的機械分析器(DMA)、膨張計、誘電分析器、および示差走査熱量計(DSC)を使用する方法を含む幾つかの方法によって測定することができる。それぞれの方法によって測定される正確な値は幾分異なることがあるが、通常は互いに10℃〜30℃の範囲内に収まる。使用する測定法とは関係なく、非晶質分散系が単一のTgを示す場合、このことは該分散系が実質的に均一であるということを示している。実質的に均一である本発明の分散系は一般に、不均一な分散系に比べて、物理的により安定であり、改良された濃度増大特性を、従って改良されたバイオアベイラビリティを有する。
【００２９】
CETP阻害薬と濃度増大用ポリマーを含む本発明の組成物は、インビトロでの溶解試験において、溶解したCETP阻害薬の濃度増大をもたらす。絶食状態の十二指腸モデル(MFD)の溶液またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中でのインビトロの溶解試験における薬物濃度の増大は、インビボでの挙動とバイオアベイラビリティを明確に反映している。適切なPBS溶液は、20mMのリン酸ナトリウム(Na2HPO4)、47mMのリン酸カリウム(KH2PO4)、87mMのNaCl、および0.2mMのKClを含み、NaOHでpH6.5に調節された水溶液である。適切なMFD溶液は、この同じPBS溶液中にさらに、7.3mMのタウロコール酸ナトリウムと1.4mMの1-パルミトイル-2-オレイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンが存在する溶液である。本発明の組成物は特に、MFD溶液もしくはPBS溶液を加え、撹拌して溶解を促進することによって溶解試験を行うことができる。一般には、このような試験において溶液に加える組成物の量は、組成物中の薬物が全て溶解した場合に、試験溶液に対するCETP阻害薬単独での平衡溶解度の少なくとも約10倍の、そして好ましくは少なくとも100倍のCETP阻害薬濃度が得られるような量である。さらに高いレベルの溶解CETP阻害薬の濃度を得るには、より多くの量の組成物を加えるのが望ましい。
【００３０】
1つの態様においては、本発明の組成物は、等量のCETP阻害薬を含むがポリマーを含まない対照標準組成物の平衡濃度の、少なくとも約10倍の最大薬物濃度(MDC)をもたらす。言い換えると、対照標準組成物によって得られる平衡濃度が1μg/mlである場合、本発明の組成物は少なくとも約10μg/mlのMDCをもたらす。比較のための組成物は通常、未分散のCETP阻害薬単独(例えば、一般的には、最も熱力学的に安定な結晶形における結晶質CETP阻害薬単独、あるいはCETP阻害薬の結晶形が未知である場合は、対照標準は、非晶質CETP阻害薬単独であってもよい)、あるいはCETP阻害薬と試験組成物中のポリマーの重量に等しい重量の不活性希釈剤との混合物である。本発明の組成物を使用して達成されるCETP阻害薬のMDCは、対照標準組成物の平衡濃度の少なくとも約50倍であるのが好ましく、少なくとも約200倍であるのがさらに好ましく、そして少なくとも約500倍であるのがさらに好ましい。驚くべきことに、本発明は、水溶液濃度において極めて大きな増大を達成することがある。場合によっては、本発明の組成物によって得られるCETP阻害薬のMDCは、対照標準組成物の平衡濃度の200倍〜1000倍、もしくはそれ以上である。幾つかのCETP阻害薬の場合、水に対する溶解度が極めて低いので、阻害薬を経口投与したときに阻害薬が充分なバイオアベイラビリティを示すためには、このような大きな濃度増大が必要とされる。
【００３１】
これとは別に、本発明の組成物は、使用環境への導入時点と使用環境への導入から約270分後との間のいずれかの少なくとも90分の期間にわたって、等量の未分散CETP阻害薬を含む対照標準組成物の場合の、少なくとも約５倍の濃度対時間曲線下面積(AUC)(a concentration versus time Area Under The Curve (AUC))を使用環境においてもたらす。本発明の組成物は、使用環境への導入時点と使用環境への導入から約270分後との間のいずれかの少なくとも90分の期間にわたって、使用環境に、前記対照標準組成物の少なくとも約25倍の濃度対時間AUCをもたらすのが好ましく、少なくとも約100倍の濃度対時間AUCをもたらすのがさらに好ましく、そして少なくとも約250倍の濃度対時間AUCをもたらすのがさらに好ましい。水溶液濃度対時間AUC値のこのような大きな増大は、ほとんどのCETP阻害薬が極めて低い水溶解度と疎水性を示すことから考えると驚くべきことである。
【００３２】
水溶液中の薬物濃度の増大を評価するための代表的なインビトロ試験は、(1)充分な量の対照標準組成物(一般にはCETP阻害薬単独)を撹拌しながらインビトロ試験媒体(一般には、MFD溶液またはPBS溶液)に加えて、CETP阻害薬の平衡濃度を達成させ；(2)CETP阻害薬が全て溶解した場合に、CETP阻害薬の理論濃度が、CETP阻害薬の平衡濃度を少なくとも10倍ほど、好ましくは少なくとも100倍ほど越えるよう、充分な量の試験組成物(例えば、CETP阻害薬とポリマー)を同等の試験媒体に撹拌しながら加え；そして(3)試験媒体中の試験組成物の実測したMDCおよび/または水溶液濃度対時間AUCと、対照標準組成物の平衡濃度および/または水溶液濃度対時間AUCとを比較することによって行うことができる。このような溶解試験を行う際の、試験組成物または対照標準組成物の使用量は、CETP阻害薬の全てが溶解した場合に、CETP阻害薬の濃度が、平衡濃度の少なくとも10倍、好ましくは少なくとも100倍となるような量である。実際、極めて溶解しにくいCETP阻害薬の場合、達成されるMDCを確認するためには、CETP阻害薬の全てが溶解した場合に、CETP阻害薬の濃度がCETP阻害薬の平衡濃度の10,000倍もしくはそれ以上となるような試験組成物の量を使用する必要があることがある。
【００３３】
溶解したCETP阻害薬の濃度は通常、試験媒体をサンプリングし、MDCが確認できるよう、試験媒体中のCETP阻害薬濃度を時間に対してプロットすることによって、時間の関数として測定する。MDCは、試験の継続時間にわたって測定される溶解CETP阻害薬の最大値であると考えられる。CETP阻害薬の水溶液濃度対時間AUCは、水性使用環境への組成物の導入時点(時間=ゼロ)と該使用環境への導入から270分後(時間=270分)との間の任意の90分にわたって濃度対時間曲線を積分することによって算出される。一般には、組成物が速やかに(約30分未満)そのMDCに達する場合、AUCを算出するのに使用される時間間隔は、時間=ゼロから時間=90分である。しかしながら、上記の任意の90分にわたってある組成物のAUCが本発明の基準に適合する場合、該組成物は本発明の一部である。
【００３４】
誤った測定を引き起こす恐れのあるCETP阻害薬の大きな粒子を避けるために、試験溶液に対し濾過また遠心分離を行う。“溶解したCETP阻害薬”は一般には、0.45μmのシリンジフィルターを通過する物質、あるいはこれとは別に、遠心分離の後に上澄み液中に残存する物質と考えられる。濾過は、13mmで0.45μmの二フッ化ポリビニリデン製シリンジフィルター〔サイエンティフィック・リソーシズ社(Scientific Resources)からタイタン(TITAN)の登録商標で市販〕を使用して行うことができる。遠心分離は通常、ポリプロピレン製のミクロ遠心分離管中にて、13,000Gで60秒遠心分離することによって行う。他の類似の濾過法や遠心分離法も使用することができ、有用な結果が得られる。例えば、他のタイプのミクロフィルターを使用すると、上記の濾過法で得られるよりやや高いか又は低い値(±10〜40%)が得られることがあるが、それでも好ましい分散系を識別することは可能である。“溶解したCETP阻害薬”という定義は、溶媒和したCETP阻害薬モノマー分子だけでなく、サブミクロンの大きさを有するポリマー/CETP阻害薬集成体のような広範囲の化学種(例えば、CETP阻害薬凝集体、ポリマーとCETP阻害薬との混合物の凝集体、ミセル、ポリマーミセル、コロイド粒子もしくはナノ結晶、ポリマー/CETP阻害薬複合体、および特定の溶解試験において濾液もしくは上澄み液中に存在する、他のこのようなCETP阻害薬含有化学種)を包含する、という点に留意しておかなければならない。
【００３５】
これとは別に、本発明の組成物は、ヒトまたは他の哺乳動物に経口投与すると、等量の未分散薬物を含んだ対照標準組成物を投与した場合に観察されるAUCの少なくとも約4倍の、血液中CETP阻害薬濃度におけるAUCが得られる。このような組成物はさらに、約4の相対バイオアベイラビリティを有するとも言える、という点に留意しておかなければならない。本発明の組成物は、ヒトもしくは他の動物に経口投与したときに、等量の未分散薬物を含んだ対照標準組成物を投与した場合に観察されるAUCの、少なくとも約6倍の血液中CETP阻害薬濃度におけるAUCをもたらすのが好ましく、少なくとも約10倍の血液中CETP阻害薬濃度におけるAUCをもたらすのがさらに好ましく、そして少なくとも約20倍の血液中CETP阻害薬濃度におけるAUCをもたらすのがさらに好ましい。従って本発明の組成物は、インビトロ試験もしくはインビボ試験またはその両方のいずれでも評価することができる。
【００３６】
本発明の分散系中のCETP阻害薬の相対バイオアベイラビリティは、このような測定を行うための従来法を使用して、動物もしくはヒトにおいてインビボにて試験することができる。交差実験等のインビボ試験を使用して、CETP阻害薬と濃度増大用ポリマーとを含んだ組成物が、CETP阻害薬を含むが前記のポリマーを含まない対照標準組成物と比較して、増大した相対バイオアベイラビリティをもたらすかどうかを調べることができる。インビボの交差実験においては、CETP阻害薬とポリマーとを含んだ“試験組成物”を被験者群の半分に投与し、適切なウォッシュアウト時間(例えば１週間)の後に、同じ被験者に、等量のCETP阻害薬を含んだ“対照標準組成物”を“試験組成物”(但し、ポリマーは存在しない)として投与する。被験者群の他の半分に、最初に対照標準組成物を投与し、次いで試験組成物を投与する。相対バイオアベイラビリティは、試験群に対して測定される血液(血清もしくは血漿)中濃度対時間曲線下面積(AUC)を、対照標準組成物によって得られる血液のAUCで割って求められる。この試験/対照標準比はそれぞれの被験者に対して求めるのが好ましく、次いで実験に含まれる全ての被験者にわたってこの比を平均する。AUCのインビボ測定は、薬物の血清濃度もしくは血漿濃度を縦座標(y軸)に沿って、そして時間を横座標(x軸)に沿ってプロットすることによって行うことができる。
【００３７】
従って、前述したように、本発明の1つの実施態様は、試験組成物の相対バイオアベイラビリティが、CETP阻害薬を含むが前記ポリマーを含まない対照標準組成物と比較して少なくとも約4である、という態様である(すなわち、試験組成物によって得られるインビボのAUCが、対照標準組成物によって得られるインビボのAUCの少なくとも約4倍である)。本発明の1つの好ましい実施態様は、試験組成物の相対バイオアベイラビリティが、CETP阻害薬を含んでいて前記のポリマーを含まない対照標準組成物と比較して、好ましくは少なくとも約6、さらに好ましくは少なくとも約10である、という態様である。AUCの測定はよく知られている手順であり、例えば、Wellingによる「"Pharmacokinetics Processes and Mathematics", ACS Monograph 185 (1986)」において説明されている。
【００３８】
本発明の組成物は、CETP阻害薬の“絶対バイオアベイラビリティ”が約5%未満であるときに、そして好ましくは約1%未満であるときに特に有用である。“絶対バイオアベイラビリティ”とは、試験組成物の経口投与に対する、血漿もしくは血清薬物濃度対時間曲線下面積と、CETP阻害薬(あるいは、結晶形が未知の場合は、エネルギーが最も低い非晶形のCETP阻害薬)の溶液の静脈内投与によって得られる、血漿もしくは血清薬物濃度対時間曲線下面積との比を意味している。CETP阻害薬の絶対バイオアベイラビリティを測定するときには注意しなければならない。なぜなら、溶解性が低いために、静脈内投与したときに結晶形の沈殿が生じることがあり、従って絶対バイオアベイラビリティの算出が不正確になるからである。約5%未満の絶対バイオアベイラビリティを有するCETP阻害薬の場合、本発明の組成物は、CETP阻害薬を含んでいてポリマーを含まない前記対照標準組成物と比較して少なくとも約6倍の相対バイオアベイラビリティをもたらすのが好ましい。CETP阻害薬の絶対バイオアベイラビリティが約1%未満であるとき、本発明の組成物は、前記対照標準組成物と比較して少なくとも約10倍の相対バイオアベイラビリティをもたらすのが好ましく、少なくとも約20倍の相対バイオアベイラビリティをもたらすのがさらに好ましい。
【００３９】
コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬
本発明は、水に対する溶解度がかなり低いか、バイオアベイラビリティが低いか、あるいは吸収速度が遅いCETP阻害薬(従って、水性の使用環境において濃度を増大させるのが望ましい)に対して有用である。従って、使用環境においてCETP阻害薬の水溶液濃度を増大させることが望ましい場合はいつでも、本発明が有用となる。CETP阻害薬は“実質的に水不溶性”であり、このことは、CETP阻害薬が、生理学的に関連したpH(例えば、pH 1〜8)において約22℃で約0.01mg/ml(すなわち10μg/ml)未満という極めて低い水溶性を有する、ということを意味している(特に明記しない限り、発明の詳細な説明および特許請求の範囲において言及している水溶性は約22℃にて測定されたものである)。本発明の組成物は、CETP阻害薬の溶解度が減少していくにつれてより大きな有用性を発揮し、従って約2μg/ml未満の溶解度を有するCETP阻害薬に対して好ましく、約0.5μg/ml未満の溶解度を有するCETP阻害薬に対してさらに好ましい。CETP阻害薬の多くはより一層低い溶解度(場合によっては0.1μg/ml未満)を有しており、効果的な血漿濃度が実際的な用量にて達成されるためには、経口投与したときに充分なバイオアベイラビリティが得られるよう、大幅な濃度増大が必要とされる。
【００４０】
一般には、CETP阻害薬は約100mlより大きい用量対水溶液溶解度比を有すると言うことができ、このとき溶解度(mg/ml)は、米国薬局方のシミュレートによる胃腸緩衝液を含めた、あらゆる生理学的に関連した水溶液(例えば、1〜8のpH値を有する水溶液)において観察される最小値であり、用量はmg表示である。前述したように、本発明の組成物は、CETP阻害薬の溶解度が減少するにつれて、そして用量が増大するにつれてより大きな有用性を発揮する。従って本発明の組成物は、用量対溶解度比が増大するほど好ましく、従って1000mlより大きい用量対溶解度比の場合が好ましく、そして約5000mlより大きい用量対溶解度比の場合がさらに好ましい。
【００４１】
多くのCETP阻害薬の経口供給は、それらの水溶液溶解度が一般には極めて低い(通常は2μg/ml未満であり、0.1μg/ml未満であることも多い)ので特に難しい。こうした低い溶解度は、CETPに結合し、従ってCETP阻害薬として作用する化学種がもつ特定の構造的特徴による直接的な結果である。この低い溶解度は、主としてCETP阻害薬の疎水性によるものである。ClogPは、オクタノールに対する薬物溶解度と水に対する薬物溶解度との比の常用対数として定義され、疎水性の広く受け入れられている尺度である。一般には、CETP阻害薬に対するClogP値は4より大きく、しばしば５〜７より大きい。従って、ある種類としてのCETP阻害薬の疎水性と不溶性が、経口供給に対して特定の難題をもたらす。実用量の薬物を経口投与することによって血液中の治療薬物レベルを達成するには、一般には、胃腸液中の薬物濃度の大幅な増大と、これによるバイオアベイラビリティの大幅な増大を必要とする。胃腸液中薬物濃度のこのような増大は、所望の血液レベルを達成するためには、一般には少なくとも約10倍、多くは少なくとも約50倍、あるいはさらに少なくとも約200倍である必要がある。驚くべきことに、本発明の分散系は、薬物濃度とバイオアベイラビリティに関して必要とされる大きな増大を示すことが判明した。
【００４２】
従来の知見とは異なって、CETP阻害薬の水溶液濃度とバイオアベイラビリティの相対的な増大の程度は一般に、溶解度が減少するにつれて、また疎水性が増大するにつれて大きくなる。実際、本発明者らは、本質的に水不溶性で疎水性が高く、一組の物理的特性を有することを特徴とする、これらCETP阻害薬のサブクラスを確認した。このサブクラスは、本発明の組成物を使用して調剤すると、水溶液濃度とバイオアベイラビリティの大幅な増大を示す。
【００４３】
本質的に不溶性で疎水性のCETP阻害薬におけるこのサブクラスの第1の特性は、水溶液溶解度が極めて低いということである。“極めて低い水溶液溶解度”とは、生理学的に関連したpH(1〜8のpH)における最小水溶液溶解度が約10μg/ml未満(好ましくは約1μg/ml未満)であるということを意味している。
【００４４】
第2の特性は、用量対溶解度比がかなり高いということである。溶解度が極めて低いと、従来の方法で薬物を経口投与した場合に、胃腸管の液からの薬物吸収が低下したり遅くなったりすることが多い。溶解度が極めて低い薬物の場合、用量(経口投与される薬物の重量)が増大するにつれて、一般には、吸収が益々困難になっていく。従って、本質的に不溶性で疎水性のCETP阻害薬のこのサブクラスがもつ第2の特性は、用量(mg)対溶解度(mg/ml)の比(ml)が極めて高いということである。“極めて高い用量対溶解度比”とは、用量対溶解度比が、少なくとも1,000mlの値を、好ましくは少なくとも5,000mlの値を、そしてさらに好ましくは少なくとも10,000mlの値を有するということを意味している。
【００４５】
本質的に不溶性で疎水性のCETP阻害薬のこのサブクラスがもつ第3の特性は、これらが極めて高い疎水性を有するということである。“極めて高い疎水性”とは、薬物のClogP値が、少なくとも4.0の値を、好ましく少なくとも5.0の値を、そしてさらに好ましくは少なくとも5.5の値を有するということを意味している。
【００４６】
本質的に不溶性のCETP阻害薬のこのサブクラスがもつ第4の特性は、これらが低い融点を有するということである。このサブクラスの薬物は、一般には約150℃以下の融点を、好ましくは約140℃以下の融点を有する。
【００４７】
主として、これら4つの特性のうちの幾つか又は全ての結果として、このサブクラスのCETP阻害薬は一般に、極めて低い絶対バイオアベイラビリティを有する。具体的に言うと、このサブクラスの薬物の絶対バイオアベイラビリティは、未分散の状態で経口投与した場合は約10%未満であり、約5%未満であることが多い。
【００４８】
このサブクラスのCETP阻害薬を分散系中に分散させる場合、該CETP阻害薬は、少なくとも実質的に非晶質でなければならず、ほとんど完全に非晶質であるのがさらに好ましい。さらに、本発明の分散系は実質的に均一でなければならない。後述するように、このような分散系は、溶媒処理(solvent processing)によって、そして好ましくは噴霧乾燥によって作製することができる。このような仕方で作製すると、このクラスの本質的に不溶性で疎水性のCETP阻害薬は、経口投与したときに、使用環境での水溶液濃度とバイオアベイラビリティの大幅な増大を示すことが多い。増大の程度は、濃度増大用ポリマーの種類によって異なるが、好ましい濃度増大用ポリマーが使用されると(後述)、このような組成物は、等量の本質的に不溶性で疎水性のCETP阻害薬を含んでいて濃度増大用ポリマーを含まない対照標準組成物の平衡濃度の少なくとも約50倍の、そして好ましくは少なくとも約200倍の、水性使用環境におけるMDCをもたらすことがある。本発明の組成物はさらに、使用環境への導入時点と使用環境への導入から約270分後との間のいずれかの少なくとも90分の期間にわたって、等量の薬物を含んでいて濃度増大用ポリマーを含まない対照標準組成物の少なくとも約25倍の、そして好ましくは少なくとも約100倍のAUCを使用環境において示す。
【００４９】
さて、具体的なCETP阻害薬の化学構造について考察すると、本発明において有用な1つのクラスのCETP阻害薬は、式I
【００５０】
【化５７】
2007314573.tif 000002
【００５１】
を有するオキシ置換された4-カルボキシアミノ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン類、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、もしくは立体異性体からなり、このとき
ＲI-1は、水素、ＹI、ＷI−ＸI、またはＷI−ＹIであって；
ＷIは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり；
ＸIは、−Ｏ−ＹI、−Ｓ−ＹI、−Ｎ(Ｈ)−ＹI、または−Ｎ−(ＹI)2であって；
各結合に対するＹIが、独立的にＺIあるいは完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜10員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＺIでモノ置換されていてもよく；
ＺIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜８員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＺI置換基が、ハロ、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲI-3は、水素またはＱIであって；
ＱIは、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＶIでモノ置換されていてもよく；
ＶIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜８員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＶI置換基が、ハロ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルバモイル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルカルバモイル、カルボキシル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基または(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル置換基が、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基または(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲI-4は、ＱI-1またはＶI-1であって；
ＱI-1は、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＶI-1でモノ置換されていてもよく；
ＶI-1は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環であり；
前記ＶI-1置換基が、ハロ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基が、オキソでモノ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲI-3がＶIを含んでいるか、あるいはＲI-4がＶI-1を含んでいなければならず；そして
ＲI-5、ＲI-6、ＲI-7、およびＲI-8は、互いに独立的に水素、ヒドロキシ、またはオキシであり、前記オキシが、ＴIあるいは部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の１〜12員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖で置換されており、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＴIでモノ置換されていてもよく；
ＴIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜８員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＴI置換基が、ハロ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよい。
【００５２】
式Iの化合物は、同一出願人による係属中の米国特許出願第09/390,731号に開示されており、該特許出願の全開示内容を参照により本明細書に含める。
好ましい実施態様においては、CETP阻害薬は、式Iで示される下記化合物のうちの1つから選択される:
[2R,4S]4-[(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ジニトロ-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イルメチル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-メトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-7-メトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-エトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロエチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S](3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(1-ブチリル-6,7-ジメトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル)-カルバミン酸メチルエステル；
[2R,4S](3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(1-ブチル-6,7-ジメトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル)-カルバミン酸メチルエステル；
[2R,4S](3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[1-(2-エチルブチル)-6,7-ジメトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル]-カルバミン酸メチルエステル塩酸塩。
【００５３】
本発明において有用な他のクラスのCETP阻害薬は、式II
【００５４】
【化５８】
2007314573.tif 000003
【００５５】
を有する4-カルボキシアミノ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン類、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、もしくは立体異性体からなり、このとき
ＲII-1は、水素、ＹII、ＷII−ＸII、またはＷII−ＹIIであって；
ＷIIは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり；
ＸIIは、−Ｏ−ＹII、−Ｓ−ＹII、−Ｎ(Ｈ)−ＹII、または−Ｎ−(ＹII)2であり；
各結合に対するＹIIが、独立的にＺIIあるいは完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜10員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＺIIでモノ置換されていてもよく；
ＺIIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜１２員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＺII置換基が、ハロ、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲII-3は、水素またはＱIIであって；
ＱIIは、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＶIIでモノ置換されていてもよく；
ＶIIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜12員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＶII置換基が、ハロ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルカルボキサモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基または(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル置換基が、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、あるいは前記の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基または(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル置換基が、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲII-4は、ＱII-1またはＶII-1であって；
ＱII-1は、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＶII-1でモノ置換されていてもよく；
ＶII-1は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環であり；
前記ＶII-1置換基が、ハロ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基がオキソでモノ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基が１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲII-3がＶIIを含んでいるか、あるいはＲII-4がＶII-1を含んでいなければならず；そして
ＲII-5、ＲII-6、ＲII-7、およびＲII-8は、互いに独立的に水素、結合、ニトロ、またハロであり、このとき前記結合が、ＴIIあるいは部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の(C1-C12)の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖で置換されており、このとき炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＴIIでモノ置換されていてもよく；
ＴIIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜12員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＴII置換基が、ハロ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
但し、置換基ＲII-5、ＲII-6、ＲII-7、およびＲII-8の少なくとも1つが水素ではなく、オキシを介してキノリン部分に結合していない。
【００５６】
式IIの化合物は、同一出願人による係属中の米国特許出願第09/391,273号に開示されており、該特許出願の全開示内容を参照により本明細書に含める。
好ましい実施態様においては、CETP阻害薬は、式IIで示される下記化合物のうちの1つから選択される:
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-7-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-7-クロロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-クロロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2,6,7-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジエチル-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-エチル-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル。
【００５７】
本発明において有用な他のクラスのCETP阻害薬は、式III
【００５８】
【化５９】
2007314573.tif 000004
【００５９】
を有する環状構造の4-カルボキシアミノ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン類、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、もしくは立体異性体からなり、このとき
ＲIII-1は、水素、ＹIII、ＷIII−ＸIII、またはＷIII−ＹIIIであって；
ＷIIIは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり；
ＸIIIは、−Ｏ−ＹIII、−Ｓ−ＹIII、−Ｎ(Ｈ)−ＹIII、または−Ｎ−(ＹIII)2であり；
各結合に対するＹIIIが、独立的にＺIIIあるいは完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜10員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＺIIIでモノ置換されていてもよく；
ＺIIIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜12員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＺIII置換基が、ハロ、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキルが１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲIII-3は、水素またはＱIIIであって；
ＱIIIは、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＶIIIでモノ置換されていてもよく；
ＶIIIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜12員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＶIII置換基が、ハロ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルカルボキサモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基または(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル置換基が、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、あるいは前記の(Ｃ1-Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ2-Ｃ6)アルケニルが、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲIII-4は、ＱIII-1またはＶIII-1であって；
ＱIII-1は、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＶIII-1でモノ置換されていてもよく；
ＶIII-1は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環であり；
前記ＶIII-1置換基が、ハロ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基がオキソでモノ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基が１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲIII-3がＶIIIを含んでいるか、あるいはＲIII-4がＶIII-1を含んでいなければならず；そして
ＲIII-5とＲIII-6、またはＲIII-6とＲIII-7、および/またはＲIII-7とＲIII-8が一緒になって、窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和もしくは完全不飽和の少なくとも1つの４員〜８員の環を形成し；
ＲIII-5とＲIII-6、またはＲIII-6とＲIII-7、および/またはＲIII-7とＲIII-8によって形成される前記環が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、1〜9個のフッ素原子を有していてもよく；
但し、ＲIII-5、ＲIII-6、ＲIII-7、および/またはＲIII-8は、少なくとも1つの環を形成しない場合は、互いに独立的に水素、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、または(C1-C6)アルキルであり、前記(C1-C6)アルキルが1〜9個のフッ素原子を有していてもよい。
【００６０】
式IIIの化合物は、同一出願人による係属中の米国特許出願第09/390,738号に開示されており、該特許出願の全開示内容を参照により本明細書に含める。
好ましい実施態様においては、CETP阻害薬は、式IIIで示される下記化合物のうちの1つから選択される:
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[g]キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[6R,8S]8-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-メチル-3,6,7,8-テトラヒドロ-1H-2-チア-5-アザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-カルボン酸エチルエステル；
[6R,8S]8-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-メチル-3,6,7,8-テトラヒドロ-2H-フロ[2,3-g]キノリン-5-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-3,4,6,8-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-g]キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[g]キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル；
[7R,9S]9-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-7-メチル-1,2,3,7,8,9-ヘキサヒドロ-6-アザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-6-カルボン酸エチルエステル；および
[6S,8R]6-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-8-メチル-1,2,3,6,7,8-ヘキサヒドロ-9-アザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-9-カルボン酸エチルエステル；
本発明において有用な他のクラスのCETP阻害薬は、式IV
【００６１】
【化６０】
2007314573.tif 000005
【００６２】
を有する4-カルボキシアミノ-2-置換-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン類、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、もしくは立体異性体からなり、このとき
ＲIV-1は、水素、ＹIV、ＷIV−ＸIV、またはＷIV−ＹIVであって；
ＷIVは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり；
ＸIVは、−Ｏ−ＹIV、−Ｓ−ＹIV、−Ｎ(Ｈ)−ＹIV、または−Ｎ−(ＹIV)2であり；
各結合に対するＹIVが、独立的にＺIVあるいは完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜10員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＺIVでモノ置換されていてもよく；
ＺIVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＺIV置換基が、ハロ、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲIV-2は、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の１〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく；あるいは前記ＲIV-2は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜2個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜7員の環であって、前記ＲIV-2環が(C1-C4)アルキルを介して結合していてもよく；
前記ＲIV-2環は、ハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、このとき前記(C1-C6)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、オキソ、もしくは(C1-C6)アルキルオキシカルボニルで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく；
但し、ＲIV-2はメチルではなく；
ＲIV-3は、水素またはＱIVであって；
ＱIVは、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であり、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＶIVでモノ置換されていてもよく；
ＶIVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＶIV置換基が、ハロ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルカルボキサモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基または(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル置換基が、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基または(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲIV-4は、ＱIV-1またはＶIV-1であって；
ＱIV-1は、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であり、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＶIV-1でモノ置換されていてもよく；
ＶIV-1は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環であり；
前記ＶIV-1置換基が、ハロ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基がオキソでモノ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲIV-3がＶIVを含んでいるか、あるいはＲIV-4がＶIV-1を含んでいなければならず；
ＲIV-5、ＲIV-6、ＲIV-7、およびＲIV-8は、互いに独立的に水素、結合、ニトロ、またはハロであって、このとき前記結合は、TIVあるいは部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の、(C1-C12)の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖で置換されており、このとき炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素原子(複数)が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素がTIVでモノ置換されていてもよく；
TIVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であって；
前記TIV置換基は、ハロ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく；そして
ＲIV-5とＲIV-6、またはＲIV-6とＲIV-7、および/またはＲIV-7とＲIV-8が一緒になって、窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和もしくは完全不飽和の少なくとも1つの４員〜８員の環を形成してもよく；
ＲIV-5とＲIV-6、またはＲIV-6とＲIV-7、および/またはＲIV-7とＲIV-8によって形成される前記環が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく；
但し、ＲIV-2がカルボキシルまたは(C1-C4)アルキルカルボキシルであるとき、ＲIV-1は水素ではない。
【００６３】
式IVの化合物は、同一出願人による係属中の米国特許出願第09/391,152号に開示されており、該特許出願の全開示内容を参照により本明細書に含める。
好ましい実施態様においては、CETP阻害薬は、式IVで示される下記化合物のうちの1つから選択される:
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-クロロ-2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]2-シクロプロピル-4-[(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
[2R,4R]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロブチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メトキシメチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸2-ヒドロキシエチルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル；および
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル。
【００６４】
本発明において有用な他のクラスのCETP阻害薬は、式V
【００６５】
【化６１】
2007314573.tif 000006
【００６６】
を有する4-アミノ置換-2-置換-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン類、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、もしくは立体異性体からなり、このとき
ＲV-1は、ＹV、ＷV−ＸV、またはＷV−ＹVであって；
ＷVは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり；
ＸVは、−Ｏ−ＹV、−Ｓ−ＹV、−Ｎ(Ｈ)−ＹV、または−Ｎ−(ＹV)2であって；
各結合に対するＹVが、独立的にＺVあるいは完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜10員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＺVでモノ置換されていてもよく；
ＺVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＺV置換基が、ハロ、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲV-2は、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の１〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素原子が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく；あるいは前記ＲV-2は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜2個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜7員の環であって、前記ＲV-2環が(C1-C4)アルキルを介して結合していてもよく；
前記ＲV-2環は、ハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、このとき前記(C1-C6)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、オキソ、もしくは(C1-C6)アルキルオキシカルボニルで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく；
ＲV-3は、水素またはＱVであって；
ＱVは、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であり、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＶVでモノ置換されていてもよく；
ＶVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の２つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＶV置換基が、ハロ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルカルボキサモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基または(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル置換基が、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基または(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＲV-4は、シアノ、ホルミル、WV-1ＱV-1、WV-1ＶV-1、(C1-C4)アルキレンVV-1、またはVV-2であって；
WV-1は、カルボニル、チオカルボニル、SO、またはSO2であり；
ＱV-1は、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であり、このとき炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がＶV-1でモノ置換されていてもよく；
ＶV-1は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり；
前記ＶV-1置換基が、ハロ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基がオキソでモノ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素原子で置換されていてもよく；
VV-2は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の5〜7員の環であり；
前記VV-2置換基は、ハロ、(C1-C2)アルキル、(C1-C2)アルコキシ、ヒドロキシ、またはオキソで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、このとき前記(C1-C2)アルキルが1〜5個のフッ素原子を有していてもよく；
ＲV-4が、C4窒素に直接結合したオキシカルボニルを含まず；
ＲV-3がＶVを含んでいるか、あるいはＲV-4がＶV-1を含んでいなければならず；
ＲV-5、ＲV-6、ＲV-7、およびＲV-8は、互いに独立的に水素、結合、ニトロ、またはハロであって、このとき前記結合は、TVあるいは部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の、(C1-C12)の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖で置換されており、このとき炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素原子(複数)が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がTVでモノ置換されていてもよく；
TVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜12員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であって；
前記TV置換基は、ハロ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またトリ置換されていてもよく、前記(Ｃ1-Ｃ6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子を有していてもよく；
ＲV-5とＲV-6、またはＲV-6とＲV-7、および/またはＲV-7とＲV-8が一緒になって、窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよい、部分飽和もしくは完全不飽和の４〜８員の環である少なくとも1つの環を形成することができ；
ＲV-5とＲV-6、またはＲV-6とＲV-7、および/またはＲV-7とＲV-8によって形成される前記環が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子を有していてもよい。
【００６７】
式Vの化合物は、同一出願人による係属中の米国特許出願第09/391,313号に開示されており、該特許出願の全開示内容を参照により本明細書に含める。
好ましい実施態様においては、CETP阻害薬は、式Vで示される下記化合物のうちの1つから選択される:
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル；
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2S,4S]4-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ウレイド]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-メトキシメチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル；
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；および
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル。
【００６８】
本発明において有用な他のクラスのCETP阻害薬は、式VI
【００６９】
【化６２】
2007314573.tif 000007
【００７０】
を有するシクロアルカノ-ピリジン類、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、もしくは立体異性体からなり、このとき
AVIは6〜10個の炭素原子を含有するアリールであって、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ最大7個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシの形の、あるいは式-NRVI-3RVI-4(式中、ＲVI-3とＲVI-4は同一または異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルである)で示される基の形の、最大5個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていてもよく；
DVIは6〜10個の炭素原子を含有するアリールであって、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または式RVI-5-LVI-、
【００７１】
【化６３】
2007314573.tif 000008
【００７２】
もしくはRVI-9-TVI-VVI-XVI
[式中、
ＲVI-5、ＲVI-6、およびＲVI-9は、互いに独立的に、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル；6〜10個の炭素原子を含有するアリール；あるいはS、N、および/またはOの系列から選択される最大4個までのヘテロ原子を含有していて５員〜７員の、ベンゾ縮合していてもよい飽和もしくは不飽和の、単環式、二環式、または三環式の複素環；であり、このときこれらの環が、窒素含有環の場合にはN官能部位を介しても、ハロゲン；トリフルオロメチル；ニトロ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；トリフルオロメトキシ；それぞれ最大6個までの炭素原子を含有していて直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ、もしくはアルコキシカルボニル；それぞれ6〜10個の炭素原子を含有しているアリールもしくはトリフルオロメチル置換アリール；あるいはS、N、および/またはOの系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい芳香族5〜7員複素環；の形の、および/または式-ORVI-10、-SRVI-11、-SO2RVI-12、もしくは-NRVI-13RVI-14で示される基の形の同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されていてもよく；
ＲVI-10、ＲVI-11、およびＲVI-12は、互いに独立的に、6〜10個の炭素原子を含有するアリールであって、前記アリールはさらに、フェニル、ハロゲン、または最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキルの形の最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換されており；
ＲVI-13とＲVI-14は同一もしくは異なっていて、前記したＲVI-3とＲVI-4の意味を有しており；あるいは
ＲVI-5および/またはＲVI-6は、式
【００７３】
【化６４】
2007314573.tif 000009
【００７４】
で示される基であり；
ＲVI-7は水素またはハロゲンであり；
ＲVI-8は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシもしくはアルキル、あるいは式-NRVI-15RVI-16で示される基であり；
ＲVI-15とＲVI-16は同一もしくは異なっていて、前記のＲVI-3とＲVI-4の意味を有しており；あるいは
ＲVI-7とＲVI-8が一緒になって、式=Oまたは=NRVI-17(式中、ＲVI-17は、水素、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アルコキシ、もしくはアシルである)で示される基を形成し；
LVIは、それぞれ最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であって、これらは、最大2個までのヒドロキシル基で置換されていてもよく；
TVIとXVIは同一もしくは異なっていて、最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり；あるいは
TVIまたはXVIは結合であり；
VVIは、酸素原子、イオウ原子、または-NＲVI-18基(式中、ＲVI-18は、水素、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、またはフェニルである)である]で示される基で置換されていてもよく；
EVIは、3〜8個の炭素原子を含有するシクロアルキル、3〜8個の炭素原子を含有するシクロアルキルもしくはヒドロキシルで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、またはハロゲンしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり；
ＲVI-1とＲVI-2が一緒になって、最大7個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は、カルボニル基および/または式
【００７５】
【化６５】
2007314573.tif 000010
【００７６】
で示される基で置換されていなければならず；
aとbは同一もしくは異なっていて、1、2、または3であり；
ＲVI-19は、水素原子；3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキル；最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のシリルアルキル；ヒドロキシルで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル；ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、もしくはフェニルで置換されていてもよい、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシもしくはフェニル；テトラゾールで置換されたフェニル；または式-OＲVI-22(式中、ＲVI-22は、最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシルまたはベンジルである)で示される基で置換されていてもよいアルキル；であり；あるいは
ＲVI-19は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい、最大20個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシルまたはベンゾイル、あるいは最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のフルオロアシルであり；
ＲVI-20とＲVI-21は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり；あるいは
ＲVI-20とＲVI-21が一緒になって3〜6員の炭素環式環を形成し、形成される前記炭素環式環は、トリフルオロメチル；ヒドロキシル；ニトリル；ハロゲン；カルボキシル；ニトロ；アジド；シアノ；それぞれ3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルオキシ；それぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシカルボニル、アルコキシ、もしくはアルキルチオ；あるいはヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシ、オキシアシル、もしくはカルボキシル、および/またはハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニルの形の、最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換された、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル；の形の最大6個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていても、さらに1つの環原子が一対の置換基で置換されていてもよく、および/または形成される前記炭素環式環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、もしくはニトロで置換されていてもよいフェニル、ベンゾイル、チオフェニル、もしくはスルホニルベンジルの形の、および/または所望により式
【００７７】
【化６６】
2007314573.tif 000011
【００７８】
で示される基の形の最大5個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていても、さらに1つの環原子が一対の置換基で置換されていてもよく；
cは1、2、3、または4であり；
dは0または1であり；
ＲVI-23とＲVI-24は同一もしくは異なっていて、水素、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、もしくはニトロの形の最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていてもよいベンジルもしくはフェニルであり、および/または形成される前記炭素環式環は、式
【００７９】
【化６７】
2007314573.tif 000012
【００８０】
で示されるスピロ結合した基で置換されていてもよく；
WVIは、酸素原子またはイオウ原子であり；
YVIとY'VIが一緒になって、2〜6員の直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し；
eは、1、2、3、4、5、6、または7であり；
fは1または2であり；
ＲVI-25、ＲVI-26、ＲVI-27、ＲVI-28、ＲVI-29、ＲVI-30、およびＲVI-31は同一もしくは異なっていて、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルもしくはアルコキシであり；あるいは
ＲVI-25とＲVI-26、またはＲVI-27とＲVI-28のそれぞれが一緒になって、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル鎖を形成し；あるいは
ＲVI-25とＲVI-26、またはＲVI-27とＲVI-28のそれぞれが一緒になって、式
【００８１】
【化６８】
2007314573.tif 000013
【００８２】
で示される基を形成し；
WVIは前記にて定義した意味を有し；
gは、1、2、3、4、5、6、または7であり；
ＲVI-32とＲVI-33が一緒になって、酸素原子、イオウ原子、または式SO、SO2、もしくは-NRVI-34(式中、ＲVI-34は、水素原子、フェニル、ベンジル、または最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基を含む3〜7員の複素環、あるいは前記複素環の塩もしくはNオキシドを形成し、但し、5(6H)-キノロン類と3-ベンゾイル-7,8-ジヒドロ-2,7,7-トリメチル-4-フェニルを除く。
【００８３】
式VIの化合物は、ヨーロッパ特許出願EP818448A1に開示されており、該特許出願の全開示内容を参照により本明細書に含める。
好ましい実施態様においては、CETP阻害薬は、式VIで示される下記化合物のうちの1つから選択される:
2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-4,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-5-オン；
2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン；
[2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノン；
[5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノン；
[5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノール；
5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メチル]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン；
2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メチル]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-オール。
【００８４】
本発明において有用な他のクラスのCETP阻害薬は、式VII
【００８５】
【化６９】
2007314573.tif 000014
【００８６】
を有する置換ピリジン類、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは互変異性体からなり、このとき
ＲVII-2とＲVII-6は互いに独立的に、水素、ヒドロキシ、アルキル、フッ化アルキル、フッ化アラルキル、塩化フッ化アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；但し、ＲVII-2とＲVII-6の少なくとも一方が、フッ化アルキル、塩化フッ化アルキル、またはアルコキシアルキルであり；
ＲVII-3は、ヒドロキシ、アミド、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CO2RVII-7(式中、ＲVII-7は、水素、アルキル、およびシアノアルキルからなる群から選択される)、および
【００８７】
【化７０】
2007314573.tif 000015
【００８８】
(式中、ＲVII-15aは、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、およびヘテロサイクリルオキシからなる群から選択され；ＲVII-16aは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルコキシ、およびトリアルキルシリルオキシからなる群から選択される)からなる群から選択され；
ＲVII-4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロサイクリルアルケニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アリーロイルオキシ(aryloyloxy)、ヘテロアロイルオキシ、ヘテロサイクリロイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケンオキシカルボニル、アルキンオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アリールジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルヘテロアリールアミノ、アリールヘテロアリールアミノ、トリアルキルシリル、トリアルケニルシリル、トリアリールシリル、-CO(O)N(RVII-8aRVII-8b)(式中、ＲVII-8aとＲVII-8bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から独立的に選択される)、-SO2RVII-9(式中、ＲVII-9は、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)、-OP(O)(ORVII-10a)(ORVII-10b)(式中、ＲVII-10aとＲVII-10bは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から独立的に選択される)、および-OP(S)(ORVII-11a)(ORVII-11b)(式中、ＲVII-11aとＲVII-11bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から独立的に選択される)からなる群から選択され；
ＲVII-5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルケニルカルボニルオキシアルキル、アルキニルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロサイクリルカルボニルオキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロサイクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、アルコキシアルキル、アルケンオキシアルキル、アルキンオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルケンオキシアルケニル、アルキンオキシアルケニル、アリールオキシアルケニル、ヘテロアリールオキシアルケニル、ヘテロサイクリルオキシアルケニル、シアノ、ヒドロキシメチル、-CO2RVII-14(式中、ＲVII-14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)、
【００８９】
【化７１】
2007314573.tif 000016
【００９０】
(式中、ＲVII-15bは、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アロイルオキシ、およびアルキルスルホニルオキシからなる群から選択され；ＲVII-16bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルコキシ、およびトリアルキルシリルオキシからなる群から選択される)、
【００９１】
【化７２】
2007314573.tif 000017
【００９２】
(式中、ＲVII-17とＲVII-18は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から独立的に選択される)、
【００９３】
【化７３】
2007314573.tif 000018
【００９４】
(式中、ＲVII-19は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、-SRVII-20、-ORVII-21、および-RVII-22CO2RVII-23からなる群から選択され；このときＲVII-20は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、アミノヘテロサイクリル、アルキルヘテロアリールアミノ、およびアリールヘテロアリールアミノからなる群から選択され；ＲVII-21は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択され；ＲVII-22は、アルキレンとアリーレンからなる群から選択され；そしてＲVII-23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)、
【００９５】
【化７４】
2007314573.tif 000019
【００９６】
(式中、ＲVII-24は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アラルキル、アラルケニル、およびアラルキニルからなる群から選択される)、
【００９７】
【化７５】
2007314573.tif 000020
【００９８】
(式中、ＲVII-25はヘテロサイクリルイデニル(heterocyclylidenyl)である)、
【００９９】
【化７６】
2007314573.tif 000021
【０１００】
(式中、ＲVII-26とＲVII-27は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から独立的に選択される)、
【０１０１】
【化７７】
2007314573.tif 000022
【０１０２】
【化７８】
2007314573.tif 000023
【０１０３】
【化７９】
2007314573.tif 000024
【０１０４】
(式中、ＲVII-28とＲVII-29は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から独立的に選択される)、
【０１０５】
【化８０】
2007314573.tif 000025
【０１０６】
(式中、ＲVII-30とＲVII-31は、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、およびヘテロサイクリルオキシからなる群から独立的に選択される)、
【０１０７】
【化８１】
2007314573.tif 000026
【０１０８】
(式中、ＲVII-32とＲVII-33は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から独立的に選択される)、
【０１０９】
【化８２】
2007314573.tif 000027
【０１１０】
【化８３】
2007314573.tif 000028
【０１１１】
(式中、ＲVII-36は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)、
【０１１２】
【化８４】
2007314573.tif 000029
【０１１３】
(式中、ＲVII-37とＲVII-38は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から独立的に選択される)、
【０１１４】
【化８５】
2007314573.tif 000030
【０１１５】
(式中、ＲVII-39は、水素、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、およびヘテロサイクリルチオからなる群から選択され；ＲVII-40は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルアルケンオキシ、ヘテロサイクリルアルキンオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、およびヘテロサイクリルチオからなる群から選択される)、-N=RVII-41(式中、ＲVII-41はヘテロサイクリルイデニル(heterocyclylidenyl)である)、
【０１１６】
【化８６】
2007314573.tif 000031
【０１１７】
(式中、ＲVII-42は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択され；ＲVII-43は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、およびハロヘテロサイクリルからなる群から選択される)、
【０１１８】
【化８７】
2007314573.tif 000032
【０１１９】
(式中、ＲVII-44は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)、
-N=S=O、-N=C=S、-N=C=O、-N3、-SRVII-45(式中、ＲVII-45は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロサイクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アミノカルボニルアルキニル、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニルヘテロアリール、およびアミノカルボニルヘテロサイクリルからなる群から選択される)、-SRVII-46(式中、ＲVII-46は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)、-CH2RVII-47(式中、ＲVII-47は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)、
【０１２０】
【化８８】
2007314573.tif 000033
【０１２１】
(式中、ＲVII-48は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択され；ＲVII-49は、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、およびハロヘテロサイクリルからなる群から選択される)、
【０１２２】
【化８９】
2007314573.tif 000034
【０１２３】
(式中、ＲVII-50は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、およびヘテロサイクリルオキシからなる群から選択される)、
【０１２４】
【化９０】
2007314573.tif 000035
【０１２５】
(式中、ＲVII-51は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、およびハロヘテロサイクリルからなる群から選択される)、および
【０１２６】
【化９１】
2007314573.tif 000036
【０１２７】
(式中、ＲVII-53は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)からなる群から選択され；
但し、ＲVII-5が、ヘテロサイクリルアルキルとヘテロサイクリルアルケニルからなる群から選択されるとき、対応するヘテロサイクリルアルキルとヘテロサイクリルアルケニルのヘテロサイクリル基がδ-ラクトン以外の基であり；そしてＲVII-4が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルであって、ＲVII-2とＲVII-6の一方がトリフルオロメチルであるとき、ＲVII-2とＲVII-6の他方がジフルオロメチルである。
【０１２８】
式VIIの化合物はWO9941237-A1に開示されており、該特許出願の全開示内容を参照により本明細書に含める。
好ましい実施態様においては、CETP阻害薬は、式VIで示される下記化合物から選択される:
ジメチル5,5'-ジチオビス[2-ジフルオロメチル-4-(2-メチルプロピル)-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジン-カルボキシレート]。
【０１２９】
本発明において有用な他のクラスのCETP阻害薬は、式VIII
【０１３０】
【化９２】
2007314573.tif 000037
【０１３１】
を有する置換ピリジン類および置換ビフェニル類、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、もしくは立体異性体からなり、このとき
AVIIIは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで、あるいはそれぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、もしくはアルコキシで、あるいは式-NRVIII-1RVIII-2(式中、ＲVIII-1とＲVIII-2は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)の基で同一もしくは異なった態様にて最大３個所まで置換されていてもよい、6〜10個の炭素原子を有するアリールであり；
DVIIIは、ヒドロキシで置換されている、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり；
EVIIIとLVIIIは同一もしくは異なっていて、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであるか、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；あるいは
EVIIIが上記の意味を有していて、および
LVIIIが、この場合においては、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで、あるいはそれぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、もしくはアルコキシで、あるいは式-NRVIII-3RVIII-4(式中、ＲVIII-3とＲVIII-4は同一もしくは異なっていて、ＲVIII-1とＲVIII-2に関して前記した意味を有する)の基で同一もしくは異なった態様にて最大３個所まで置換されていてもよい、6〜10個の炭素原子を有するアリールであり；あるいは
EVIIIが、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであるか；あるいはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで、あるいはそれぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、もしくはアルコキシで、あるいは式-NRVIII-5RVIII-6(式中、ＲVIII-5とＲVIII-6は同一もしくは異なっていて、ＲVIII-1とＲVIII-2に関して前記した意味を有する)の基で同一もしくは異なった態様にて最大３個所まで置換されていてもよい、6〜10個の炭素原子を有するアリールであり、および
LVIIIが、この場合においては、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシであるか、あるいは3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルオキシであり；
TVIIIは、式
【０１３２】
【化９３】
2007314573.tif 000038
【０１３３】
[式中、
ＲVIII-7とＲVIII-8は同一もしくは異なっていて、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは6〜10個の炭素原子を有するアリールであるか；あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはカルボキシルで、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、アルコキシ、もしくはアルコキシカルボニルで、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニル、フェノキシ、もしくはチオフェニルで同一もしくは異なった態様にて最大3個所まで置換されていてもよい、S、N、および/またはOの系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい芳香族5〜7員複素環式化合物であり；および/または前記環は、式-NRVIII-11RVIII-12(式中、ＲVIII-11とＲVIII-12は同一もしくは異なっていて、ＲVIII-1とＲVIII-2に関して前記した意味を有する)で示される基で置換されており；
XVIIIは、ヒドロキシで最大2個所まで置換されていてもよい、それぞれ2〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル鎖またはアルケニル鎖であり；
ＲVIII-9が水素であり、および
ＲVIII-10が、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメトキシ、最大5個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシ、または式-NRVIII-13RVIII-14(式中、ＲVIII-13とＲVIII-14は同一もしくは異なっていて、ＲVIII-1とＲVIII-2に関して前記した意味を有する)で示される基であり；あるいは
ＲVIII-9とＲVIII-10が、炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する]で示される基である。
【０１３４】
式VIIIの化合物はWO9804528に開示されており、該特許出願の全開示内容を参照により本明細書に含める。
本発明において有用な他のクラスのCETP阻害薬は、式IX
【０１３５】
【化９４】
2007314573.tif 000039
【０１３６】
を有する置換1,2,4-トリアゾール類、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは互変異性体からなり、このとき
ＲIX-1は、高級アルキル、高級アルケニル、高級アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択され；
ＲIX-2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびシクロアルケニルから選択され、ＲIX-2は、置換可能な位置が、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシ、ハロ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリール、アラルキル、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノから独立的に選択される1つ以上の基で置換されていてもよく；
ＲIX-3は、ヒドリド、-SH、およびハロから選択され；
但し、ＲIX-1が高級アルキルであって、ＲIX-3が-SHであるとき、ＲIX-2はフェニルまたは4-メチルフェニルではない。
【０１３７】
式IXの化合物はWO9914204に開示されており、該特許出願の全開示内容を参照により本明細書に含める。
好ましい実施態様においては、CETP阻害薬は、式IXで示される下記化合物から選択される:
2,4-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-フルオロフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-メチルフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-クロロフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-メチルフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-シクロヘキシル-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-ピリジル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-エトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2,6-ジメチルフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(4-フェノキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(2-クロロフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(4-メトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-4-(3-フルオロフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-メチルチオフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(4-ベンジルオキシフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-ナフチル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(1-ナフチル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-メチルチオフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(4-メチルチオフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2,5-ジメトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-メトキシ-5-クロロフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(4-アミノスルホニルフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-5-ドデシル-4-(3-メトキシフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-5-テトラデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-5-ウンデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；および
2,4-ジヒドロ-(4-メトキシフェニル)-5-ペンタデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン。
【０１３８】
本発明のおいて有用な他のクラスのCETP阻害薬は、式X
【０１３９】
【化９５】
2007314573.tif 000040
【０１４０】
を有するヘテロ-テトラヒドロキノリン類、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくはN-オキシドからなり、このとき
AXは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、あるいはS、N、および/またはOを含む系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を含有する、飽和、部分飽和、もしくは不飽和のベンゾ縮合していてもよい5〜7員複素環であって、飽和複素環の場合のAXは、橋架けされていてもよい窒素官能部位(a nitrogen function)に結合しており、上記の芳香族系が、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシの形の、あるいはそれぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシの形の、あるいは式-NRX-3RX-4(式中、ＲX-3とＲX-4は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基の形の同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されていてもよく；あるいは
AXは式
【０１４１】
【化９６】
2007314573.tif 000041
【０１４２】
で示される基であり；
DXは、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい6〜10個の炭素原子を有するアリールであるか、あるいは式
【０１４３】
【化９７】
2007314573.tif 000042
【０１４４】
[式中、
ＲX-5、ＲX-6、およびＲX-9は互いに独立的に、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、あるいは6〜10個の炭素原子を有するアリール、あるいはS、N、および/またはOからなる系列から選択されるヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい飽和もしくは不飽和の、単環式、二環式、または三環式の5〜7員芳香族複素環であって、これらの環は、N官能部位(N function)を介した窒素含有芳香環の場合には、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボニル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ、もしくはアルコキシカルボニルの形の、あるいはそれぞれ6〜10個の炭素原子を有するアリールもしくはトリフルオロメチル置換アリールの形の、あるいはS、N、および/またはOからなる系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい5〜7員芳香族複素環の形の同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されていてもよく、および/または式-ORX-10、-SRX-11、-SO2RX-12、もしくは-NRX-13RX-14(式中、ＲX-10、ＲX-11、およびＲX-12は互いに独立的に、フェニル、ハロゲン、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキルの形の、最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換された6〜10個の炭素原子を有するアリールであり；ＲX-13とＲX-14は同一もしくは異なっていて、前記のＲX-3とＲX-4の意味を有する)で示される基で置換されていてもよく；あるいは
ＲX-5および/またはＲX-6は、式
【０１４５】
【化９８】
2007314573.tif 000043
【０１４６】
で示される基であり；
ＲX-7は、水素またはハロゲンであり；
ＲX-8は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシもしくはアルキル、または式-NRX-15RX-16(式中、ＲX-15とＲX-16は同一もしくは異なっていて、前記のＲX-3とＲX-4の意味を有する)で示される基であり；あるいは
ＲX-7とＲX-8が一緒になって、式=Oまたは=NRX-17(式中、ＲX-17は、水素、あるいは最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アルコキシ、もしくはアシルである)で示される基を形成し；
LXは、最大2個までのヒドロキシル基で置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレンまたはアルケニレンであり；
TXとXXは同一もしくは異なっていて、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり；あるいは
TXまたはXXが結合であり；
VXは、酸素原子、イオウ原子、または基-NRX-18-(式中、ＲX-18は、水素、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、またはフェニルである)である]で示される基であり；
EXは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはヒドロキシで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであるか、あるいはハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり；
ＲX-1とＲX-2は一緒になって、最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は、カルボニル基で、および/または式
【０１４７】
【化９９】
2007314573.tif 000044
【０１４８】
[式中、
aとbは同一もしくは異なっていて、1、2、または3であり；
ＲX-19は、水素、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のシリルアルキル、または最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであって、これらの基は、ヒドロキシル；ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、もしくはフェニルで置換されていてもよい、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシもしくはフェニル；テトラゾール置換フェニル；または式-ORX-22(式中、ＲX-22は、最大4個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシルまたはベンジルである)で示される基で置換されていてもよいアルキル；で置換されていてもよく；あるいは
ＲX-19は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい、最大20個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシルまたはベンゾイルであるか、あるいは最大8個までの炭素原子と9個のフッ素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のフルオロアシルであり；
ＲX-20とＲX-21は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり；あるいは
ＲX-20とＲX-21が一緒になって3〜6員の炭素環式環を形成し、形成される前記炭素環式環は、トリフルオロメチル；ヒドロキシ；ニトリル；ハロゲン；カルボキシル；ニトロ；アジド；シアノ；それぞれ3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルオキシ；それぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシカルボニル、アルコキシ、もしくはアルキルチオ；あるいはヒドロキシルで、ベンジルオキシで、トリフルオロメチルで、ベンゾイルで、それぞれ最大4個までの炭素原子を含有する、ハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシ、オキシアシル、もしくはカルボニル、および/またはフェニルで、最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換された、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル；の形の最大6個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていても、さらに1つの環原子が一対の置換基で置換されていてもよく、および/または形成される前記炭素環式環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、もしくはニトロで置換されていてもよいフェニル、ベンゾイル、チオフェニル、もしくはスルホニルベンジルの形の、最大5個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていても、さらに1つの環原子が一対の置換基で置換されていてもよく、および/または形成される前記炭素環式環は、式
【０１４９】
【化１００】
2007314573.tif 000045
【０１５０】
(式中、
cは1、2、3、または4であり；
dは0または1であり；
ＲX-23とＲX-24は同一もしくは異なっていて、水素、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、もしくはニトロの形の最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていてもよいベンジルもしくはフェニルである)で示される基で置換されていてもよく、および/または形成される前記炭素環式環は、式
【０１５１】
【化１０１】
2007314573.tif 000046
【０１５２】
[式中、
WXは、酸素原子またはイオウ原子であり；
YXとY'Xが一緒になって、2〜6員の直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し；
eは、1、2、3、4、5、6、または7であり；
fは1または2であり；
ＲX-25、ＲX-26、ＲX-27、ＲX-28、ＲX-29、ＲX-30、およびＲX-31は同一もしくは異なっていて、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルまたはアルコキシであり；あるいは
ＲX-25とＲX-26、またはＲX-27とＲX-28のそれぞれが一緒になって、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル鎖を形成し；あるいは
ＲX-25とＲX-26、またはＲX-27とＲX-28のそれぞれが一緒になって、式
【０１５３】
【化１０２】
2007314573.tif 000047
【０１５４】
(式中、WXは前記にて定義した意味を有し；gは、1、2、3、4、5、6、または7である)で示される基を形成し；
ＲX-32とＲX-33が一緒になって、酸素原子、イオウ原子、または式SO、SO2、もしくは-NRX-34(式中、ＲX-34は、水素原子、フェニル、ベンジル、または最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基を含む3〜7員の複素環を形成する]で示されるスピロ結合した基で置換されていてもよい]で示される基で置換されていなければならない。
【０１５５】
式Xの化合物はWO9914215に開示されており、該特許出願の全開示内容を参照により本明細書に含める。
好ましい実施態様においては、CETP阻害薬は、式Xで示される下記化合物から選択される:
2-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-4-(3-チエニル)-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン；
2-シクロペンチル-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェニル)メチル]-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-4-(3-チエニル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン；
2-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-4-(3-チエニル)-3-(トリフルオロメチルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン。
【０１５６】
本発明において有用な他のクラスのCETP阻害薬は、置換テトラヒドロナフタリン類と式XI
【０１５７】
【化１０３】
2007314573.tif 000048
【０１５８】
を有する類縁体、ならびに前記化合物の立体異性体、立体異性体混合物、および塩からなり、このとき
AXIは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、あるいはS、N、および/またはOを含む系列から選択される最大4個までのヘテロ原子を含有する、飽和、部分不飽和、もしくは不飽和のベンゾ縮合していてもよい5〜7員複素環であって、このとき前記のアリール環系と複素環系が、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシの形の、あるいはそれぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、オキシアルコキシカルボニル、もしくはアルコキシの形の、あるいは式-NRXI-3RXI-4(式中、ＲXI-3とＲXI-4は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基の形の同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されており；
DXIは、式
【０１５９】
【化１０４】
2007314573.tif 000049
【０１６０】
[式中、
ＲXI-5、ＲXI-6、およびＲXI-9は互いに独立的に、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、あるいは6〜10個の炭素原子を有するアリール、あるいはS、N、および/またはOを含む系列から選択される最大4個までのヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい飽和もしくは不飽和の、単環式、二環式、または三環式の5〜7員複素環であって、このときこれらの環は、さらにN官能部位(N function)を介した窒素含有環の場合には、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ、もしくはアルコキシカルボニルの形の、あるいはそれぞれ6〜10個の炭素原子を有するアリールもしくはトリフルオロメチル置換アリールの形の、あるいはS、N、および/またはOを含む系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい5〜7員複素環の形の同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されていてもよく、および/または式-ORXI-10、-SRXI-11、-SO2RXI-12、もしくは-NRXI-13RXI-14(式中、ＲXI-10、ＲXI-11、およびＲXI-12は互いに独立的に、フェニル、ハロゲン、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキルの形の同一もしくは異なった置換基で最大2個所まで置換された6〜10個の炭素原子を有するアリールであり；ＲXI-13とＲXI-14は同一もしくは異なっていて、前記のＲXI-3とＲXI-4に関して定義した意味を有する)で示される基で置換されていてもよく；あるいは
ＲXI-5および/またはＲXI-6は、式
【０１６１】
【化１０５】
2007314573.tif 000050
【０１６２】
で示される基であり；
ＲXI-7は、水素、ハロゲン、またはメチルであり、および
ＲXI-8は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシもしくはアルキル、または式-NRXI-15RXI-16(式中、ＲXI-15とＲXI-16は同一もしくは異なっていて、前記のＲXI-3とＲXI-4に関して定義した意味を有する)で示される基であり；あるいは
ＲXI-7とＲXI-8が一緒になって、式=Oまたは=NRXI-17(式中、ＲXI-17は、水素、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アルコキシ、もしくはアシルである)で示される基を形成し；
LXIは、ヒドロキシで最大2個所まで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり；
TXIとXXIは同一もしくは異なっていて、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり；あるいは
TXIとXXIが結合であり；
VXIは、酸素原子、イオウ原子、または基-NRXI-18(式中、ＲXI-18は、水素、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、またはフェニルである)である]で示される基であり；
EXIは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはヒドロキシで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、またはハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり；
ＲXI-1とＲXI-2は一緒になって、最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は、カルボニル基で、および/または式
【０１６３】
【化１０６】
2007314573.tif 000051
【０１６４】
[式中、
aとbは同一もしくは異なっていて、1、2、または3であり；
ＲXI-19は、水素；3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル；最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のシリルアルキル；ヒドロキシで、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシで、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニルで、または、フェニルもしくはテトラゾールで置換されたフェニルで置換されていてもよい最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルあって、アルキルが式-ORXI-22(式中、ＲXI-22は、最大4個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシル、またはベンジルである)で示される基で置換されていてもよい基であり；あるいは
ＲXI-19は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい、最大20個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシルまたはベンゾイルであるか、あるいは最大8個までの炭素原子と9個のフッ素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のフルオロアシルであり；
ＲXI-20とＲXI-21は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり；あるいは
ＲXI-20とＲXI-21が一緒になって3〜6員の炭素環を形成し、および、ＲXI-1とＲXI-2によって形成される前記アルキレン鎖は、トリフルオロメチル；ヒドロキシ；ニトリル；ハロゲン；カルボキシル；ニトロ；アジド；シアノ；それぞれ3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルオキシ；それぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシカルボニル、アルコキシ、もしくはアルキルチオ；あるいはヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシ、オキシアシル、もしくはカルボキシル、および/またはハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニルの形の、同一もしくは異なった置換基で最大2個所まで置換された、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル；の形の同一もしくは異なった置換基で最大6個所まで置換されていても、さらに1つの環原子が一対の置換基で置換されていてもよく、および/またはＲXI-1とＲXI-2によって形成される前記アルキレン鎖は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、もしくはニトロで置換されていてもよいフェニル、ベンゾイル、チオフェニル、もしくはスルホベンジルの形の、同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されていても、さらに1つの環原子が一対の置換基で置換されていてもよい]で示される基で置換されていなければならず、および/またはＲXI-1とＲXI-2によって形成される前記アルキレン鎖は、式
【０１６５】
【化１０７】
2007314573.tif 000052
【０１６６】
(式中、
cは1、2、3、または4であり；
dは0または1であり；
ＲXI-23とＲXI-24は同一もしくは異なっていて、水素、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、もしくはニトロの形の同一もしくは異なった置換基で最大2個所まで置換されていてもよいベンジルもしくはフェニルである)で示される基で置換されていてもよく、および/またはＲXI-1とＲXI-2によって形成される前記アルキレン鎖は、式
【０１６７】
【化１０８】
2007314573.tif 000053
【０１６８】
[式中、
WXIは、酸素原子またはイオウ原子であり；
YXIとY'XIが一緒になって、2〜6員の直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し；
eは、1、2、3、4、5、6、または7であり；
fは1または2であり；
ＲXI-25、ＲXI-26、ＲXI-27、ＲXI-28、ＲXI-29、ＲXI-30、およびＲXI-31は同一もしくは異なっていて、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルもしくはアルコキシであり；あるいは
ＲXI-25とＲXI-26、またはＲXI-27とＲXI-28のそれぞれが一緒になって、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル鎖を形成し；あるいは
ＲXI-25とＲXI-26、またはＲXI-27とＲXI-28のそれぞれが一緒になって、式
【０１６９】
【化１０９】
2007314573.tif 000054
【０１７０】
(式中、WXIは前記にて定義した意味を有し；gは、1、2、3、4、5、6、または7である)で示される基を形成し；
ＲXI-32とＲXI-33が一緒になって、酸素原子、イオウ原子、または式SO、SO2、もしくは-NRXI-34(式中、ＲXI-34は、水素原子、フェニル、ベンジル、または最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基を含む3〜7員の複素環を形成する]で示されるスピロ結合した基で置換されていてもよい。
【０１７１】
式XIの化合物はWO9914174に開示されており、該特許出願の全開示内容を参照により本明細書に含める。
本発明において有用な他のクラスのCETP阻害薬は、式XII
【０１７２】
【化１１０】
2007314573.tif 000055
【０１７３】
を有する2-アリール-置換ピリジン類、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、もしくは立体異性体からなり、このとき
AXIIとEXIIは同一もしくは異なっていて、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、それぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシ、あるいは-NRXII-1RXII-2(式中、ＲXII-1とＲXII-2は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基の形の、同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されていてもよい、6〜10個の炭素原子を有するアリールであり；
DXIIは、ヒドロキシで置換された、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり；
LXIIは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはヒドロキシで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり；
TXIIは、式RXII-3-XXII-または
【０１７４】
【化１１１】
2007314573.tif 000056
【０１７５】
[式中、
ＲXII-3とＲXII-4は同一もしくは異なっていて、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、あるいはS、N、および/またはOを含む系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を有する、ベンゾ縮合していてもよい5〜7員の芳香族複素環であり、これらの環は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、それぞれ最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、アルコキシ、もしくはアルコキシカルボニル、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニル、フェノキシ、もしくはフェニルチオの形の同一もしくは異なった置換基で最大3個所まで置換されていてもよく、および/またはこれらの環は、式-NRXII-7RXII-8(式中、ＲXII-7とＲXII-8は同一もしくは異なっていて、前記したＲXX-1およびＲXII-2の意味を有する)で示される基で置換されていてもよく；
XXIIは、ヒドロキシまたはハロゲンで最大2個所まで置換されていてもよい、それぞれ2〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルまたはアルケニルであり；
ＲXII-5は水素であり、および
ＲXII-6は、水素、ハロゲン、メルカプト、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、最大5個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシ、または式-NRXII-9RXII-10(式中、ＲXII-9とＲXII-10は同一もしくは異なっていて、前記したＲXII-1およびＲXII-2の意味を有する)で示される基であり；あるいは
ＲXII-5とＲXII-6が、炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する]で示される基である。
【０１７６】
式XIIの化合物はEP796846-A1に開示されており、該特許出願の全開示内容を参照により本明細書に含める。
好ましい実施態様においては、CETP阻害薬は、式XIIで示される下記化合物から選択される:
4,6-ビス-(p-フルオロフェニル)-2-イソプロピル-3-[(p-トリフルオロメチルフェニル)-(フルオロ)-メチル]-5-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン；
2,4-ビス-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-5-[4-(トリフルオロメチルフェニル)-フルオロメチル]-3-ヒドロキシメチル)ピリジン；および
2,4-ビス-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-5-[2-(3-トリフルオロメチルフェニル)ビニル]-3-ヒドロキシメチル)ピリジン。
【０１７７】
本発明において有用な他のクラスのCETP阻害薬は、式XIII
【０１７８】
【化１１２】
2007314573.tif 000057
【０１７９】
を有する化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物からなり、このとき
ＲXIIIは、直鎖もしくは枝分かれ鎖のC1-10アルキル；直鎖もしくは枝分かれ鎖のC2-10アルケニル；ハロゲン化C1-4低級アルキル；置換されていてもよいC3-10シクロアルキル；置換されていてもよいC5-8シクロアルケニル；置換されていてもよいC3-10シクロアルキルC1-10アルキル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいアラルキル；または1〜3個の窒素原子、酸素原子、もしくはイオウ原子を有する、置換されていてもよい5員または6員の複素環基であり；
XXIII-1、XXIII-2、XXIII-3、XXIII-4は同一もしくは異なっていて、それぞれ水素原子；ハロゲン原子；C1-4低級アルキル；ハロゲン化C1-4低級アルキル；C1-4低級アルコキシ；シアノ基；ニトロ基；アシル；またはアリールであり；
YXIIIは-CO-または-SO2-であり；そして
ZXIIIは水素原子またはメルカプト保護基である。
【０１８０】
式XIIIの化合物はWO98/35937に開示されており、該特許出願の全開示内容を参照により本明細書に含める。
好ましい実施態様においては、CETP阻害薬は、式XIIIで示される下記化合物から選択される:
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[2,2-ジメチル-プロパンアミド]；
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-メチル-シクロヘキサンカルボキサミド]；
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(3-メチルブチル)-シクロペンタンカルボキサミド]；
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(3-メチルブチル)-シクロヘキサンカルボキサミド]；
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(2-エチルブチル)-シクロヘキサンカルボキサミド]；
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス-トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-カルボキサミド；
プロパンチオ酸, 2-メチル-,S-[2[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル；
プロパンチオ酸, 2,2-ジメチル-,S-[2-[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル；および
エタンチオ酸, S-[2-[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル。
【０１８１】
濃度増大用ポリマー
本発明の組成物において使用するのに適した濃度増大用ポリマーは、CETP阻害薬と好ましくない仕方で化学的に反応しないという意味で不活性であって、医学的に許容しうるものであって、そして生理学的に関連したpH(例えば1〜8)における水溶液に対して少なくともある程度の溶解性を有するものでなければならない。濃度増大用ポリマーは中性であってもイオン性であってもよく、1〜8のpH範囲の少なくとも一部に対して少なくとも0.1mg/mlの水溶解度を有していなければならない。
【０１８２】
“濃度増大用ポリマー”とは、下記条件のうちの少なくとも1つ、さらに好ましくは両方に適合するということを意味している。第1の条件は、濃度増大用ポリマーが、等量のCETP阻害薬を含んでいてポリマーを含まない対照標準組成物と比べて、使用環境におけるCETP阻害薬のMDCを増大させる、ということである。すなわち、組成物がいったん使用環境中に導入されると、対照標準組成物と比較して、ポリマーがCETP阻害薬の水溶液濃度を増大させる。ポリマーが水溶液中のCETP阻害薬のMDCを、対照標準組成物と比較して少なくとも10倍増大させ、少なくとも50倍増大させるのが好ましく、少なくとも200倍増大させるのがさらに好ましい。ポリマーが水溶液中のCETP阻害薬のMDCを少なくとも500倍増大させるのがさらに好ましく、少なくとも1000倍増大させるのが最も好ましい。幾つかの極めて水に溶けにくいCETP阻害薬が、経口投与によって効果的な血液レベルを達成するためには、このような大きな増大が必要となることがある。第2の条件は、CETP阻害薬を含んでいて濃度増大用ポリマーを含まない対照標準組成物と比較して、濃度増大用ポリマーが、使用環境におけるCETP阻害薬のAUCを増大させるということである。すなわち、CETP阻害薬と濃度増大用ポリマーとを含む組成物が、使用環境への導入時点と使用環境への導入から約270分後との間のいずれかの少なくとも90分の期間にわたって、等量のCETP阻害薬を含んでいてポリマーを含まない対照標準組成物の場合の、少なくとも約５倍の濃度対時間曲線下面積を使用環境においてもたらす。本発明の組成物によってもたらされるAUCは、対照標準組成物の場合の少なくとも25倍であるのが好ましく、少なくとも100倍であるのがさらに好ましく、少なくとも250倍であるのがさらに好ましい。
【０１８３】
本発明において使用するのに適した濃度増大用ポリマーは、セルロース系ポリマーであっても非セルロース系ポリマーであってもよい。濃度増大用ポリマーは、水溶液中で中性であってもイオン性であってもよい。これらのうち、イオン性のセルロース系ポリマー(ionizable and cellulosic polymer)が好ましく、イオン性セルロース系ポリマー(ionizable cellulosic polyers)がさらに好ましい。
【０１８４】
好ましい種類のポリマーは、性質が“両親媒性”(ポリマーが疎水性部分と親水性部分を有していることを意味している)であるポリマーを含む。疎水性部分は、脂肪族炭化水素基や芳香族炭化水素基等の基を含んでよい。親水性部分は、イオン性もしくは水素結合することのできる非イオン性の基(例えば、ヒドロキシル基、カルボン酸基、エステル基、アミン基、またはアミド基)を含んでよい。
【０１８５】
両親媒性および/またはイオン性ポリマーが好ましいのは、このようなポリマーがCETP阻害薬と比較的強い相互作用を示す傾向があり、前述のような使用環境において種々のタイプのポリマー/薬物集成体の形成を促進することがある、と考えられているからである。さらに、このようなポリマーにおけるイオン化した基の同じ電荷による反発が、ポリマー/薬物集成体のサイズをナノメートルもしくはサブミクロンのスケールに抑えるよう作用する場合がある。例えば、特定の理論に拘束されるつもりないが、このようなポリマー/薬物集成体は、ポリマーの疎水性部分がCETP阻害薬のほうに向かって内方に向き、そしてポリマー親水性部分が水性環境のほうに向かって外方に向いた状態で、ポリマーによって取り囲まれた疎水性のCETP阻害薬クラスターを含んでよい。これとは別に、CETP阻害薬の特定の化学的性質に応じて、ポリマーのイオン化官能基が、例えば、イオン対形成もしくは水素結合を介してCETP阻害薬のイオン性基または極性基と結合してもよい。イオン性ポリマーの場合、ポリマーの親水性部分がイオン化官能基を含む。溶液中のこのようなポリマー/薬物集成体は、帯電したポリマーミセル様の構造によく似ている。いずれにせよ、作用のメカニズムとは関係なく、このような両親媒性ポリマー(特にイオン性セルロース系ポリマー)が、このようなポリマーを含まない対照標準組成物の場合と比較して、水溶液中におけるCETP阻害薬のMDCおよび/またはAUCを改良する、ということを本発明者らは観察した。
【０１８６】
驚くべきことに、このような両親媒性ポリマーは、CETP阻害薬を使用環境に投与したときに、得られるCETP阻害薬の最大濃度を大幅に増大させることがある。さらに、このような両親媒性ポリマーは、CETP阻害薬と相互作用して、CETP阻害薬の濃度がその平衡濃度より実質的に高いにも関わらず、CETP阻害薬が溶液から沈殿または結晶化するのを防ぐ。特に、好ましい組成物がCETP阻害薬と濃度増大用ポリマーとの固体非晶質分散系である場合、該組成物は、特に該分散系が実質的に均一であるときに大幅に増大した薬物濃度をもたらす。最大薬物濃度は、結晶質CETP阻害薬の平衡濃度の10倍になることがあり、しばしば50倍より大きくなることがある。実際、幾つかの極めて水にとけにくいCETP阻害薬の場合、最大薬物濃度は、結晶質CETP阻害薬の平衡濃度の200〜500倍になることがあり、しばしば1000倍より大きくなることがある。従って、CETP阻害薬の濃度がこのように増大すると、CETP阻害薬に対する相対バイオアベイラビリティが大幅に増大することになる。
【０１８７】
本発明において使用するのに適したポリマーの1つの種類としては、中性の非セルロース系ポリマーがある。代表的なポリマーとしては、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、および環状アミドからなる群から選択される少なくとも1つの置換基を有するビニルポリマーとビニルコポリマー；反復構造単位の少なくとも一部を非加水分解形(酢酸ビニル)にて有するポリビニルアルコール；ポリビニルアルコール-ポリ酢酸ビニルコポリマー；ポリビニルピロリドン；およびポリエチレン-ポリビニルアルコールコポリマー；などがある。
【０１８８】
本発明において使用するのに適した他の種類のポリマーとしては、イオン性非セルロース系ポリマーがある。代表的なポリマーとしては、カルボン酸官能化されたビニルポリマー〔たとえば、カルボン酸官能化ポリメタクリレートやカルボン酸官能化ポリアクリレート(たとえば、マサチューセッツ州モールデンのRohm Tech社製造のEUDRAGITS(登録商標)〕；アミン官能化されたポリアクリレートとポリメタクリレート；蛋白質；およびカルボン酸官能化されたスターチ(たとえばグリコール酸スターチ)；などがある。
【０１８９】
両親媒性の非セルロース系ポリマーは、比較的親水性の、および、比較的疎水性のモノマーから造られるコポリマーである。例としては、アクリレート-メタクリレートコポリマーがある。このようなコポリマーの代表的な商用銘柄としては、EUDRAGITS(メタクリレートとアクリレートとのコポリマー)がある。
【０１９０】
好ましい種類のポリマーは、少なくとも1つのエステル結合および/またはエーテル結合した置換基を有するイオン性セルロース系ポリマーおよび中性セルロース系ポリマーを含み、このときこれらのポリマーは、各置換基に対して少なくとも0.1の置換度を有する。理解しておかなければならないことは、ここで使用しているポリマーの命名においては、エーテル結合した置換基を、エーテル基に結合した部分として“セルロース”の前に記載するということである。たとえば、“エチル安息香酸セルロース”はエトキシ安息香酸置換基を有する。同様に、エステル結合した置換基は、カルボキシレートとして“セルロース”の後に記載する。たとえば“セルロースフタレート”は、ポリマーにエステル結合した各フタレート部分の一方のカルボン酸と、未反応の他方のカルボン酸とを有する。
【０１９１】
さらに理解しておかなければならないことは、“セルロースアセテートフタレート”(CAP)等のポリマー名は、セルロース系ポリマーのヒドロキシル基の相当部分に、エステル結合を介して結びついているアセテート基とフタレート基を有するセルロース系ポリマーのあらゆる系列を表わしている、という点である。一般には、各置換基の置換度は、ポリマーの他の基準が満たされている限り0.1〜2.9の範囲であってよい。“置換度”とは、セルロース鎖上の糖類反復構造単位1つ当たり３個のヒドロキシル基のうちの、置換されたヒドロキシル基の平均数を表わしている。たとえば、セルロース鎖上のヒドロキシル基の全部がフタレート置換されている場合、フタレート置換度は3である。各ポリマー系列のタイプ中には、ポリマーの性能を実質的に変えないような比較的少ない量にて加えられた追加置換基を有するセルロース系ポリマーも含まれる。
【０１９２】
両親媒性のセルロース系誘導体は、該セルロースにおけるそれぞれの糖類反復構造単位上に存在する3つのヒドロキシル基のいずれか又は全てを、少なくとも1つの比較的疎水性の置換基で置換することによって製造することができる。疎水性置換基は、充分に高い置換レベルもしくは置換度に置換されていれば、セルロース系ポリマーを実質的に水不溶性にすることのできるいかなる置換基であってもよい。ポリマーの親水性部分は、比較的置換されていない部分であってもよいし(なぜなら、未置換のヒドロキシルは、それら自体が比較的親水性だからである)、あるいは親水性の置換基で置換されている部分であってもよい。疎水性置換基の例としては、エーテル結合したアルキル基(たとえばメチル、エチル、プロピル、またはブチル等)；エステル結合したアルキル基(たとえばアセテート、プロピオネート、またはブチレート等)；ならびにエーテル結合および/またはエステル結合したアリール基(たとえばフェニル、ベンゾエート、またはフェニレート等)；などがある。親水性の置換基としては、ヒドロキシアルキル置換基(たとえば、ヒドロキシエチルやヒドロキシプロピル)およびアルキルエーテル基(たとえば、エトキシエトキシやメトキシエトキシ)等のエーテル結合またはエステル結合した非イオン性基がある。特に好ましい親水性置換基は、エーテル結合またはエステル結合したイオン性基(たとえばカルボン酸、チオカルボン酸、置換フェノキシ基、アミン、ホスフェート、またはスルホネート)である。
【０１９３】
セルロース系ポリマーの1つの種類として中性ポリマー(ポリマーが水溶液中において実質的に非イオン性である、ということを意味する)がある。このようなポリマーは非イオン性の置換基(エーテル結合していても、あるいはエステル結合していてもよい)を含有する。代表的なエーテル結合非イオン性置換基としては、アルキル基(たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル等)；ヒドロキシアルキル基(たとえばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等)；およびアリール基(たとえばフェニル)；がある。代表的なエステル結合非イオン性置換基としては、アルキル基(たとえばアセテート、プロピオネート、ブチレート等)；およびアリール基(たとえばフェニレート)；がある。しかしながら、アリール基が含まれる場合、1〜8の生理学的に関連したpHにおいてポリマーが少なくともある程度の水溶性を有するよう、ポリマーは充分な量の親水性置換基を含む必要があることがある。
【０１９４】
ポリマーとして使用することのできる代表的な非イオン性ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、およびヒドロキシエチルエチルセルロースなどがある。
【０１９５】
好ましい一組の中性セルロース系ポリマーは両親媒性のポリマーである。代表的なポリマーとしてはヒドロキシプロピルメチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースアセテートがあり、このとき未置換のヒドロキシル置換基もしくはヒドロキシプロピル置換基に比べて比較的多くのメチル置換基もしくはアセテート置換基を有するセルロース反復構造単位が、ポリマー上の他の反復構造単位より多く疎水性部分を構成している。
【０１９６】
好ましい種類のセルロース系ポリマーは、生理学的に関連したpHにおいて少なくともある程度はイオン性であって、少なくとも1つのイオン性置換基(エーテル結合であっても、エステル結合であってもよい)を有するポリマーを含む。代表的なエーテル結合イオン性置換基としては、カルボン酸〔たとえば酢酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸、アルコキシ安息香酸(たとえば、エトキシ安息香酸やプロポキシ安息香酸)、アルコキシフタル酸の種々の異性体(たとえば、エトキシフタル酸やエトキシイソフタル酸)、アルコキシニコチン酸の種々の異性体(たとえばエトキシニコチン酸)、およびピコリン酸の種々の異性体(たとえばエトキシピコリン酸など)〕；チオカルボン酸(たとえばチオ酢酸)；置換フェノキシ基(たとえばヒドロキシフェノキシなど)；アミン(たとえばアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、トリメチルアミノエトキシ等)；ホスフェート(たとえばホスフェートエトキシ)；およびスルホネート(たとえばスルホネートエトキシ)；などがある。代表的なエステル結合イオン性置換基としては、カルボン酸(たとえばスクシネート、シトレート、フタレート、テレフタレート、イソフタレート、トリメリテート、およびピリジンジカルボン酸の種々の異性体等)；チオカルボン酸(たとえばチオスクシネート)；置換フェノキシ基(たとえばアミノサリチル酸)；アミン(たとえば、アラニンやフェニルアラニン等の天然もしくは合成アミノ酸)；ホスフェート(たとえばアセチルホスフェート)；およびスルホネート(たとえばアセチルスルホネート)；などがある。芳香族置換ポリマーがさらに必要な水溶性を有するためには、充分な量の親水性基(たとえば、ヒドロキシプロピル官能基もしくはカルボン酸官能基)をポリマーに結合させて、少なくともイオン性基がイオン化されるpH値においてポリマーを水溶性にするのが好ましい。場合によっては、芳香族置換基自体がイオン性(たとえば、フタレート置換基やトリメリテート置換基)であってもよい。
【０１９７】
生理学的に関連したpHにおいて少なくとも部分的にはイオン化される代表的なセルロース系ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、およびエチルピコリン酸セルロースアセテートなどがある。
【０１９８】
親水性部分と疎水性部分とを有する、両親媒性の定義に適合する代表的なセルロース系ポリマーとしては、セルロースアセテートフタレートやセルロースアセテートトリメリテート等のポリマー(この場合、1以上のアセテート置換基を有するセルロース反復構造単位が、アセテート置換基をもたないか、あるいは1以上のイオン化されるフタレート置換基もしくはトリメリテート置換基を有するセルロース反復構造単位より疎水性が高い)がある。
【０１９９】
特に望ましいサブセットのセルロース系イオン性ポリマーは、カルボン酸官能性芳香族置換基とアルキレート置換基とを有していて、従って両親媒性であるポリマーである。代表的なポリマーとしては、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、およびエチルピコリン酸セルロースアセテートなどがある。
【０２００】
他の特に望ましいサブセットのセルロース系イオン性ポリマーは、非芳香族カルボキシレート置換基を有するセルロース系イオン性ポリマーである。代表的なポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、およびヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネートなどがある。
【０２０１】
上記のように、広範囲のポリマーを使用してCETP阻害薬の分散系を作製することができるが、本発明者らは、比較的疎水性のポリマーが最も良好な性能(高いMDC値と高いAUC値によって実証される)を示すことを見出した。特に、イオン化されていない状態では水不溶性であるが、イオン化状態においては水溶性となるようなセルロース系ポリマーが特に良好な性能を発揮する。このようなポリマーの特定のサブクラスはいわゆる“腸溶性”ポリマーであり、例えば、特定のグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートおよびセルロースアセテートトリメリテートがある。このようなポリマーから形成される分散系は一般に、溶解試験で達成される最大薬物濃度において、結晶質薬物対照標準の場合と比べて50倍〜1000倍またはそれ以上のオーダーのかなり大きな増大を示す。さらに、そのようなポリマーの非腸溶性グレードならびに密接に関連したセルロース系ポリマーも、CETP阻害薬中での物理的性質が類似しているので良好な性能を発揮すると考えられる。
【０２０２】
従って特に好ましいポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレート、およびセルロースアセテートイソフタレートである。最も好ましいポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、およびセルロースアセテートトリメリテートである。
【０２０３】
特定のポリマーが本発明の組成物に使用するのに適していると説明されているが、このようなポリマーのブレンドも適している。従って“ポリマー”とは、単一のポリマー化学種のほかにポリマーのブレンドも含むものとする。
【０２０４】
最良の性能を得るために、特に使用前に長時間貯蔵する場合は、CETP阻害薬ができるだけ非晶質状態のままであるのが好ましい。このことは、非晶質CETP阻害薬物質のガラス転移温度(Tg)が組成物の貯蔵温度より実質的に高い場合に最もよく達成される、ということを本発明者らは見出した。具体的には、非晶質状態のCETP阻害薬のTgが40℃以上であるのが好ましく、60℃以上であるのがさらに好ましい。組成物が、固体であり、CETP阻害薬が濃度増大用ポリマー中に分散している形の実質的に非晶質の分散系であって、CETP阻害薬自体が比較的低いTg(約70℃以下)を有するという本発明の態様の場合は、濃度増大用ポリマーが40℃以上のTgを有するのが好ましく、70℃以上のTgを有するのがさらに好ましく、100℃より高いTgを有するのがさらに好ましい。代表的な高Tgポリマーとしては、HPMCAS、HPMCP、CAP、CAT、ならびにアルキレート置換基もしくは芳香族置換基を、またはアルキレート置換基と芳香族置換基との両方を有する他のセルロース系誘導体がある。
【０２０５】
さらに、両親媒性のセルロース系ポリマーである上記の好ましいポリマーは、本発明の他のポリマーと比べてより高い濃度増大特性を示す傾向がある。どんな個々のCETP阻害薬に対しても、最良の濃度増大特性を示す両親媒性のセルロース系誘導体は異なることがある。しかしながら、イオン化可能な置換基を有する両親媒性セルロース系誘導体が最良の性能を示す傾向がある。このようなポリマーを含んだ組成物のインビトロ試験は、本発明の他のポリマーを含んだ組成物の場合より高いMDC値とAUC値を示す傾向がある。
【０２０６】
組成物の製造
CETP阻害薬と濃度増大用ポリマーを含む分散系は、CETP阻害薬の少なくとも過半量(少なくとも60%)が非晶質状態にて得られる公知のいかなる方法によっても製造することができる。代表的な機械的方法としては微粉砕と押出があり；溶融法としては、高温融合法、溶媒変性融合法、および溶融凝固法があり；そして溶媒法としては、無溶媒沈殿法、噴霧コーティング法、および噴霧乾燥法がある。本発明の分散系は、これらのどの方法によっても製造することができるけれども、本発明の分散系は一般に、CETP阻害薬が実質的に非晶質となるように、そしてポリマー全体にわたって均一に分配されるようにポリマー中に分散されるときに、最大のバイオアベイラビリティと安定性を有する。
【０２０７】
一般には、分散系の均一度が増すにつれて、CETP阻害薬の水溶液濃度と相対バイオアベイラビリティも増大する。多くのCETP阻害薬の水溶液溶解度とバイオアベイラビリティが極めて低い場合、CETP阻害薬の治療学的に有効なレベルを達成するためには、分散系ができるだけ均一となることが極めて好ましい場合が多い。従って、最も好ましいのは、単一のガラス転移温度を有していて、高い均一度を示すような分散系である。
【０２０８】
幾つかの場合においては、上記方法のいずれかによって実質的に非晶質で実質的に均一な分散系を製造することができるが、このような分散系は、“溶媒プロセシング”(CETP阻害薬と1種以上のポリマーを共通の溶媒中に溶解することからなる)によって作製するのが好ましい、ということが見出された。ここで言う“共通の(common)”とは、該溶媒(化合物の混合物であってもよい)が薬物とポリマーを同時に溶解するということを意味している。CETP阻害薬とポリマーを溶解した後、蒸発によって、あるいは非溶媒と混合することによって溶媒を速やかに除去する。代表的な方法は、噴霧乾燥、噴霧コーティング(パン・コーティングや流動床コーティング等)、およびポリマー/薬物溶液とCO2、水、または他の幾つかの非溶媒とを急激にミキシングすることによって起こる沈殿である。溶媒を除去した結果として、実質的に均一な固体分散系が得られるのが好ましい。前述したように、このような実質的に均一な分散系においては、CETP阻害薬がポリマー全体にわたってできるだけ均一に分散されており、こうした分散系は、CETP阻害薬がポリマー中に分散した形の固溶体と考えることができる。こうして得られる分散系がCETP阻害薬のポリマー中固溶体を構成するとき、分散系は熱力学的に安定である。このことは、ポリマー中のCETP阻害薬の濃度がその平衡値以下であるか、あるいは分散ポリマー中のCETP阻害薬の濃度がその平衡値より高い過飽和状態の固溶体であると考えられる、ということを意味している。
【０２０９】
溶媒は、噴霧乾燥のプロセスによって除去することができる。噴霧乾燥という用語は従来から使用されており、液体混合物を小さな液滴に分割すること（霧化）、および液滴から溶媒を蒸発させるための強い駆動力が存在する容器(噴霧乾燥装置)中にて混合物から溶媒を速やかに除去することを含む方法を広く表わしている。溶媒蒸発のための強い駆動力は一般に、噴霧乾燥装置中の溶媒の分圧を、乾燥しつつある液滴の温度における溶媒の蒸気圧よりかなり下に保持することによってもたらされる。これは、(1)噴霧乾燥装置中の圧力を部分真空(例えば0.01〜0.50気圧)に保持することによって；(2)液滴を加温乾燥ガスと混合することによって；あるいは(3)これらの両方によって果たされる。さらに、溶媒を蒸発させるのに必要な熱の少なくとも一部は、噴霧溶液を加熱することによって得られる。
【０２１０】
噴霧乾燥に適した溶媒は、CETP阻害薬とポリマーが共に溶解しうるいかなる有機化合物であってもよい。溶媒はさらに、150℃以下の沸点を有していて揮発性であるのが好ましい。溶媒はさらに、比較的毒性が低く、国際統一化委員会(International Committee on Harmonization)(ICH)のガイドラインに従って許容できるレベルにまで分散系から除去しなければならない。このレベルまで溶媒を除去するには、噴霧乾燥プロセスまたは噴霧コーティングプロセスの後に、トレー乾燥(tray-drying)のようなプロセシング工程を必要とすることがある。好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、およびブタノール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチルケトン等のケトン類；酢酸エチルや酢酸プロピル等のエステル類；および他の種々の溶媒(例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、および1,1,1-トリクロロエタン)；がある。ジメチルアセトアミドやジメチルスルホキシド等のより揮発性の低い溶媒も使用することができる。溶媒の混合物(例えば、50%メタノールと50%アセトンとの混合物)も使用することができ、またポリマーとCETP阻害薬とが充分に溶解して噴霧乾燥プロセスが実施可能となる限り、水との混合物も使用することができる。一般には、CETP阻害薬が疎水性であるために、非水性溶媒〔溶媒が、約10重量%未満(好ましくは1重量%未満)の水を含むことを意味している〕が好ましい。
【０２１１】
一般には、ポリマー/薬物溶液の液滴が、本質的に固体である装置の壁体に達する時間までに充分に乾燥するように、そしてこれらが微細粉末を形成し、装置の壁面にくっつかないように乾燥ガスの温度と流量を選択する。このレベルの乾燥を達成する時間の実際の長さは、液滴の大きさに依存する。液滴の大きさは通常、直径1μm〜500μmの範囲であり、5〜100μmの範囲がより一般的である。液滴の表面対体積比が大きいこと、および溶媒を蒸発させるための駆動力が大きいことから、実際の乾燥時間は数秒以下となり、より一般的には0.1秒未満となる。粒子に対するこうした速やかな乾燥が重要である場合が多く、これにより、薬物高含量相とポリマー高含量相とに分かれることなく、均一かつ均質な分散系が保持される。前述のように、濃度とバイオアベイラビリティの大幅な増大を得るためには、できるだけ均質な分散系を得ることが必要である場合が多い。固化時間は100秒未満、好ましくは数秒未満、さらに好ましくは1秒未満であるべきである。一般には、CETP阻害薬/ポリマー溶液のこうした速やかな固化を達成するためには、噴霧乾燥プロセス時に形成される液滴の大きさが直径約100μm未満であるのが好ましい。このようにして形成される固体粒子は、一般には直径が約100μm未満である。
【０２１２】
固化の後、固体粉末は一般に、噴霧乾燥チャンバー中に約5〜60秒滞留し、固体粉末から溶媒をさらに蒸発させる。乾燥装置を出るときの固体分散系の最終的な溶媒含量は低くなければならない。なぜなら、これにより分散系中におけるCETP阻害薬分子の易動性が低下し、従って安定性が改良されるからである。一般には、噴霧乾燥チャンバーを出るときの分散系の溶媒含量は10重量%未満でなければならず、好ましくは2重量%未満でなければならない。幾つかの場合においては、分散系が悪影響を受けない限り、溶媒またはポリマーもしくは他の賦形剤の溶液を噴霧乾燥チャンバー中に噴霧して、顆粒を形成させるのが好ましい場合がある。
【０２１３】
噴霧乾燥法と噴霧乾燥装置が、“Perry's Chemical Engineers' Handbook, 第６版 (R.H. Perry, D.W. Green, J.O. Maloney, 編集) McGraw-Hill Book Co. 1984, p.20-54〜20-57”に概略的に説明されている。噴霧乾燥法と噴霧乾燥装置についてのさらなる詳細が、Marshallによる「“Atomization and Spray-Drying”, 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)」に概説されている。
【０２１４】
本発明の分散系中に存在するCETP阻害薬の量に対する濃度増大用ポリマーの量はCETP阻害薬とポリマーの種類に依存し、CETP阻害薬対ポリマー重量比は、0.01から約4まで広く変わる(例えば、1重量%のCETP阻害薬から80重量%のCETP阻害薬まで)。しかしながら、ほとんどの場合、CETP阻害薬対ポリマー比は、約0.05(4.8重量%のCETP阻害薬)より大きくて約2.5(71重量%のCETP阻害薬)未満であるのが好ましい。観察されるCETP阻害薬濃度または相対バイオアベイラビリティの増大は、CETP阻害薬対ポリマー比が、約1の値(50重量%のCETP阻害薬)から約0.11の値(10重量%のCETP阻害薬)に減少するにつれて増大することが多い。幾つかの場合においては、約0.33のCETP阻害薬対ポリマー比(25重量%のCETP阻害薬)を有する分散系が、0.11のCETP阻害薬対ポリマー比(10重量%のCETP阻害薬)を有する分散系より高いバイオアベイラビリティを示す、ということが見出された。最良の結果をもたらすCETP阻害薬対ポリマー比は、CETP阻害薬の種類によって異なり、インビトロの溶解試験および/またはインビボのバイオアベイラビリティ試験にて決定するのが最もよい。
【０２１５】
さらに、剤形において使用できる濃度増大用ポリマーの量は、剤形の全体的な塊体要件(mass requirements)によって制約を受けることが多い。例えば、低いCETP阻害薬対ポリマー比にてヒトへの経口投与が要望される場合、薬物とポリマーとの全体的塊体(total mass)は、所望の用量を単一の錠剤もしくはカプセルにて供給するために、許容しえない程度に大きいことがある。従って、充分なCETP阻害薬用量を、使用環境に簡単に供給できるほどの充分に小さな剤形にて供給するために、特定の剤形での最適な比より低いCETP阻害薬対ポリマー比を使用することが必要である場合が多い。
【０２１６】
賦形剤と剤形
本発明の組成物中に存在する重要な成分は、簡単に言えば、供給しようとするCETP阻害薬と濃度増大用ポリマーであるが、組成物中に他の賦形剤を組み込むことも有用である。組成物を錠剤、カプセル、懸濁液、懸濁液用粉末、クリーム、経皮パッチ、およびデポー剤などに製剤するために、これらの賦形剤をCETP阻害薬/ポリマー組成物と共に使用することができる。CETP阻害薬とポリマーとを含んだ組成物は、CETP阻害薬を実質的に変化させることのない本質的にいかなる方法でも他の剤形成分に加えることができる。これらの賦形剤は、分散系と物理的に混合してもよいし、および/または分散系中に組み込んでもよい。
【０２１７】
極めて有用な1つの種類の賦形剤は界面活性剤である。適切な界面活性剤としては、脂肪酸とスルホン酸アルキル；塩化ベンザルコニウム〔ニュージャージー州フェアローンのロンザ社(Lonza, Inc.)から市販のハイアミン(HYAMINE)(登録商標)1622〕等の市販の界面活性剤；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、DOCUSATE SODIUM(商標)〔ミズーリ州セントルイスのマリンクロット・スペック・ケム(Mallinckrodt Spec. Chem.)から市販〕；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル〔デラウェア州ウィルミントンのICIアメリカズ社(ICI Americas Inc.)から市販のTWEEN(登録商標)；ニュージャージー州パターソンのリポケム社(Lipochem Inc.)から市販のLIPOSORB(登録商標)P-20；ウィスコンシン州ジェーンズビルのアビテック社(Abitec Corp.)から市販のCAPMUL(登録商標)POE-0〕；および天然の界面活性剤(たとえば、タウロコール酸ナトリウム、1-パルミトイル-2-オレイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、レシチン、他のリン脂質、モノグリセリド、およびジグリセリドなど)；がある。このような物質は、湿潤を容易にすることによって溶解速度を高めるために(これにより最大溶解濃度が上昇する)、そしてさらに、複合体形成、包接複合体の形成、またはミセルの形成、あるいは固体薬物(結晶質であれ非晶質であれ)の表面に吸着すること等のメカニズムにより溶解した薬物と相互作用することによる薬物の結晶化または沈降を妨げるために使用するのが適切である。これらの界面活性剤は、組成物の最大5重量%までを構成してよい。
【０２１８】
酸、塩基、または緩衝剤等のpH調節剤を加えることも有益であり、これによって組成物の溶解を遅らせることもできるし(たとえば、濃度増大用ポリマーがアニオン性であるときは、クエン酸やコハク酸等の酸)、あるいはこれとは別に、組成物の溶解速度を高めることもできる(たとえば、ポリマーがアニオン性であるときは、酢酸ナトリウムやアミン等の塩基)。
【０２１９】
従来のマトリックス物質、錯化剤、可溶化剤、充填剤、崩壊剤、または結合剤を組成物の一部として加えることもできるし、あるいは湿式手段、機械的手段、または他の手段による粒状化を介して加えることもできる。これらの物質は、組成物の最大90重量%までを構成してよい。
【０２２０】
マトリックス物質、充填剤、または希釈剤の例としては、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微晶質セルロース、二リン酸カルシウム（calcium diphosphate）、およびスターチなどがある。
【０２２１】
崩壊剤の例としては、スターチグリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、およびクロスカルメロースナトリウムなどがある。
【０２２２】
結合剤の例としては、メチルセルロース、微晶質セルロース、スターチ、およびガム類(例えば、グアーガムやトラガカントゴム)などがある。
滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウムとステアリン酸カルシウムがある。
【０２２３】
当業界においてよく知られている賦形剤を含めた、他の従来の賦形剤も本発明の組成物中に使用することができる。顔料、滑剤、および風味剤等の賦形剤は一般に、通常の目的に適うよう、そして組成物の特性に悪影響を及ぼさないような通常の量にて使用することができる。これらの賦形剤は、組成物を錠剤、カプセル、懸濁液、懸濁液用粉末、クリーム、および経皮パッチ等に製剤するために使用することができる。
【０２２４】
本発明の組成物は、経口投与、鼻腔投与、直腸投与および肺投与(これらに限定されない)を含めて、種々の経路によって供給することができる。一般には経口経路が好ましい。
【０２２５】
本発明の組成物はさらに、CETP阻害薬の投与に対して種々の剤形にて使用することができる。代表的な剤形は、乾燥状態にて経口摂取できるような、あるいは水もしくは他の液体を加えてペースト、スラリー、懸濁液、または溶液を形成させることによって再構成して経口摂取できるような粉末または顆粒；錠剤；カプセル；マルチ粒状物；および丸剤；である。種々の添加剤を本発明の組成物と共に混合、粉砕、または粒状化して、上記の剤形に適した物質を形成することができる。
【０２２６】
本発明の組成物が液体ビヒクル中粒子懸濁液として供給されるよう、本発明の組成物を種々の形態にて製剤することができる。このような懸濁液は、製造時に液体もしくはペーストとして製剤することもできるし、あるいは後で経口投与の前に液体(一般には水)が加えられる乾燥粉末として製剤することもできる。懸濁液に構成されるこのような粉末は、しばしばサシェ剤または構成用経口粉末(OPC)製剤と呼ばれる。このような剤形は、公知のいかなる手順によっても製剤および再構成することができる。最も簡単なアプローチは、剤形を、単に水を加えてかき混ぜることによって再構成される乾燥粉末として製剤するという方法である。これとは別に、剤形は、混合してかき混ぜることで経口懸濁液を形成する液体と乾燥粉末として製剤することもできる。さらに別の実施態様においては、剤形は、先ず第1の粉末に水を加えることによって溶液を形成させ、これに第2の粉末をかき混ぜながら加えて懸濁液を形成させることによって再構成される2種の粉末として製剤することもできる。
【０２２７】
一般には、CETP阻害薬の分散系は、乾燥状態で長期間貯蔵できるように製剤するのが好ましい。乾燥状態の貯蔵は、CETP阻害薬の化学的・物理的な安定性を促進するからである。種々の賦形剤と添加剤を本発明の組成物と組み合わせて剤形を作製する。例えば、下記物質の幾つか又は全部を加えるのが望ましいことがある: 亜硫酸塩(酸化防止剤)、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、または安息香酸ナトリウム等の保存剤；キサンタンガム、スターチ、グアーガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、シリカゲル、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、もしくは二酸化チタン等の懸濁剤または増粘剤；酸化ケイ素（silicon oxide）やラクトース等のアンチケーキング剤または充填剤；天然風味剤や人工風味剤等の風味剤；スクロース、ラクトース、もしくはソルビトール等の糖類のような甘味剤、ならびにアスパルテームやサッカリンのような人工甘味剤；種々のグレードのポリソルベート、ドクサートナトリウム、もしくはラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤または界面活性剤；エタノールプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール等の可溶化剤；FD and C Red No.3もしくはFD and C Blue No.1等の着色剤；カルボン酸(クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、およびコハク酸を含む)、カルボン酸の種々の塩、アミノ酸(例えば、グリシンやアラニン等)、種々のリン酸塩、硫酸塩、および炭酸塩(例えば、リン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、または重硫酸カリウム等)、ならびに塩基(例えば、アミノグルコースやトリエタノールアミン等)等のpH調整剤または緩衝剤。
【０２２８】
このような製剤に対する好ましい添加剤は、増粘剤もしくは懸濁剤として作用し、使用環境においてCETP阻害薬の濃度を増大させるよう作用し、そしてさらに、溶液からのCETP阻害薬の沈殿もしくは結晶化を防止または遅らせるよう作用しうる追加の濃度増大用ポリマーである。好ましい添加剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。この点において、特に有用なのはカルボン酸官能性ポリマーの塩(例えば、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、およびカルボキシメチルセルロースなど)である。このようなポリマーはそれらの塩形にて加えることもできるし、あるいは塩基(例えばリン酸三ナトリウム)とこのようなポリマーの酸形を加えることによって、再構成時にその場で塩形を形成させることもできる。
【０２２９】
幾つかの場合においては、全体としての剤形、あるいは剤形を構成する粒子、顆粒、またはビーズは、腸溶性ポリマーで被覆されると優れた性能もつようになり、これにより剤形が胃を出ていくまで溶解を防止するか又は遅らせることができる。代表的な腸溶性コーティング物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、およびカルボン酸官能化ポリアクリレートなどがある。
【０２３０】
本発明の組成物は制御放出剤形にて投与することができる。このような剤形の1つでは、CETP阻害薬とポリマーを含んだ組成物を、侵食性のポリマーマトリックスデバイス中に組み込む。侵食性マトリックスとは、高純度の水中において侵食性、膨潤性、または溶解性であるか、あるいはポリマーマトリックスを充分にイオン化して侵食もしくは溶解を起こさせるのに酸または塩基の存在を必要とするという意味において、水性侵食性(aqueous-erodible)、水膨潤性、または水性溶解性(aqueous-soluble)のマトリックスであるということを意味している。侵食性のポリマーマトリックスは、水性の使用環境と接触すると、水を吸収し、水性膨潤ゲル、またはCETP阻害薬とポリマーとの分散系を捕捉した“マトリックス”を形成する。この水性膨潤マトリックスは、使用環境中において徐々に侵食、膨潤、崩壊、あるいは溶解し、これにより使用環境への分散系の放出が制御される。このような剤形の例が、同一出願人による、2000年1月31日付け出願の係属中の米国特許出願第09/495,059号(1999年2月10日付け出願の仮特許出願第60/119,400号の優先権を主張している)に詳細に開示されている(該特許出願の関連した開示内容を参照により本明細書に含める)。
【０２３１】
これとは別に、本発明の組成物を非侵食性のマトリックスデバイスによって投与することもできるし、あるいは本発明の組成物を非侵食性のマトリックスデバイス中に組み込むこともできる。
【０２３２】
これとは別に、本発明の組成物は、被覆された浸透圧制御放出剤形を使用して供給することもできる。この剤形は2つの成分を有する: すなわち、(a)CETP阻害薬と濃度増大用ポリマーとを含んだ分散系と浸透剤とを含有するコア；および(b)コアを取り囲んでいる非溶解性で且つ非侵食性のコーティング、このコーテイングは、使用環境へのコアの一部または全部の押出しによって薬物の放出を引き引き起こすよう、水性使用環境からコアへの水の流入を制御する；である。本デバイスのコア中に含まれる浸透剤は、水性膨潤性で親水性のポリマー、オスモゲン(osmogen)、またはオスマジェント(osmagent)であってよい。コーティングは水性透過性(aqueous-permeable)のポリマーであるのが好ましく、また少なくとも1つの供給ポートを有するのが好ましい。このような剤形の例が、同一出願人による、2000年1月31日付け出願の係属中の米国特許出願第09/495,061号(1999年2月10日付け出願の仮特許出願第60/119,406号の優先権を主張している)に詳細に開示されている(該特許出願の関連した開示内容を参照により本明細書に含める)。
【０２３３】
これとは別に、本発明の組成物は少なくとも2つの成分、すなわち、(a)本発明の分散系とヒドロゲルとを含むコア；および(b)剤形が使用環境にさらされたときに分散系が通過するコーティング；を有する被覆ヒドロゲル制御放出剤形により供給することもできる。このような剤形の例が、同一出願人によるヨーロッパ特許EP0378404に詳細に開示されている(該特許の関連した開示内容を参照により本明細書に含める)。
【０２３４】
これとは別に、本発明の薬物混合物は、少なくとも3つの成分、すなわち(a)分散系を含有する組成物；(b)水膨潤性組成物(水膨潤性組成物は、薬物含有組成物と水膨潤性組成物とで形成されるコア内にて、薬物含有組成物とは別個の区域を占める)；および(c)水透過性で且つ水不溶性であって、それを貫く少なくとも1つの供給ポートを有する、コアを取り囲んでいるコーティング；を有する被覆ヒドロゲル制御放出剤形により供給することもできる。使用時においては、コアがコーティングを通して水を吸収し、水膨潤性組成物が膨潤してコア内の圧力が上昇し、薬物含有組成物が流動化する。コーティングは完全性を保持したままであるので、薬物含有組成物が供給ポートから使用環境中に押出される。このような剤形の例が、同一出願人による、1999年12月23日付け出願の係属中の仮出願第60/171,968号に詳細に開示されている(該仮出願の関連した開示内容を参照により本明細書に含める)。
【０２３５】
これとは別に、本発明の組成物は、マルチ粒状物(multiparticulates)として投与することもできる。マルチ粒状物とは一般に、直径約10μm〜約2mm(より典型的には約100μm〜1mm)の大きさの多様な粒子を含んだ剤形を表わしている。このようなマルチ粒状物は、例えばカプセル〔ゼラチンカプセルや水溶性ポリマー(例えば、HPMCAS、HPMC、またはスターチなど)から形成されるカプセル〕中に包み込むこともできるし、あるいは懸濁液もしくは液体中スラリーとして投与することもできる。
【０２３６】
このようなマルチ粒状物は、公知のいかなる方法(例えば、湿潤粒状化法、乾燥粒状化法、押出/球状化法、ローラー圧密法、またはシードコアを噴霧乾燥する方法)によっても製造することができる。例えば、湿潤粒状化法と乾燥粒状化法では、CETP阻害薬と濃度増大用ポリマーを含んだ組成物を前述のように作製する。次いでこの組成物を粒状化して、所望の大きさのマルチ粒状物を形成させる。他の賦形剤(例えば、微晶質セルロース等の結合剤)を組成物とブレンドして、マルチ粒状物の処理と形成を行いやすくすることができる。湿潤粒状化法の場合、粒状化流体中に結合剤(例えば微晶質セルロース)を組み込んで、適切なマルチ粒状物を形成しやすくすることができる。
【０２３７】
いずれにしても、このようにして得られる粒子は、それら自体がマルチ粒状物剤形を構成してもよいし、あるいは種々の皮膜形成物質(例えば、腸溶性ポリマーまたは水膨潤性もしくは水溶性ポリマー)で被覆してもよいし、あるいは他の賦形剤もしくはビヒクルと組み合わせて患者への投与を行いやすくすることもできる。
【０２３８】
本発明の組成物を使用して、CETP阻害薬を投与することによって処置されるいかなる疾病も治療することができる。
本発明の1つの態様は、アテローム性動脈硬化症に対する処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に前記疾患を処置するのに有効な量の本発明の組成物を投与することによって哺乳動物における前記疾患を処置する方法に関する。
【０２３９】
本発明の他の態様は、末梢血管疾患に対する処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に前記疾患を処置するのに有効な量の本発明の組成物を投与することによって哺乳動物における前記疾患を処置する方法に関する。
【０２４０】
本発明のさらに他の態様は、異脂肪血症に対する処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に前記疾患を処置するのに有効な量の本発明の組成物を投与することによって哺乳動物における前記疾患を処置する方法に関する。
【０２４１】
本発明のさらに他の態様は、高βリポタンパク血症に対する処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に前記疾患を処置するのに有効な量の本発明の組成物を投与することによって哺乳動物における前記疾患を処置する方法に関する。
【０２４２】
本発明のさらに他の態様は、低αリポタンパク血症に対する処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に前記疾患を処置するのに有効な量の本発明の組成物を投与することによって哺乳動物における前記疾患を処置する方法に関する。
【０２４３】
本発明のさらに他の態様は、高コレステロール血症に対する処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に前記疾患を処置するのに有効な量の本発明の組成物を投与することによって哺乳動物における前記疾患を処置する方法に関する。
【０２４４】
本発明のさらに他の態様は、高トリグリセリド血症に対する処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に前記疾患を処置するのに有効な量の本発明の組成物を投与することによって哺乳動物における前記疾患を処置する方法に関する。
【０２４５】
本発明のさらに他の態様は、家族性高コレステロール血症に対する処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に前記疾患を処置するのに有効な量の本発明の組成物を投与することによって哺乳動物における前記疾患を処置する方法に関する。
【０２４６】
本発明のさらに他の態様は、心臓血管疾患に対する処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に前記疾患を処置するのに有効な量の本発明の組成物を投与することによって哺乳動物における前記疾患を処置する方法に関する。
【０２４７】
本発明のさらに他の態様は、アンギナに対する処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に前記疾患を処置するのに有効な量の本発明の組成物を投与することによって哺乳動物における前記疾患を処置する方法に関する。
【０２４８】
本発明のさらに他の態様は、虚血に対する処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に前記疾患を処置するのに有効な量の本発明の組成物を投与することによって哺乳動物における前記疾患を処置する方法に関する。
【０２４９】
本発明のさらに他の態様は、心臓性虚血に対する処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に前記疾患を処置するのに有効な量の本発明の組成物を投与することによって哺乳動物における前記疾患を処置する方法に関する。
【０２５０】
本発明のさらに他の態様は、卒中に対する処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に前記疾患を処置するのに有効な量の本発明の組成物を投与することによって哺乳動物における前記疾患を処置する方法に関する。
【０２５１】
本発明のさらに他の態様は、心筋梗塞に対する処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に前記疾患を処置するのに有効な量の本発明の組成物を投与することによって哺乳動物における前記疾患を処置する方法に関する。
【０２５２】
本発明のさらに他の態様は、再潅流傷害に対する処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に前記疾患を処置するのに有効な量の本発明の組成物を投与することによって哺乳動物における前記疾患を処置する方法に関する。
【０２５３】
本発明のさらに他の態様は、血管形成再狭窄に対する処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に前記疾患を処置するのに有効な量の本発明の組成物を投与することによって哺乳動物における前記疾患を処置する方法に関する。
【０２５４】
本発明のさらに他の態様は、高血圧症に対する処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に前記疾患を処置するのに有効な量の本発明の組成物を投与することによって哺乳動物における前記疾患を処置する方法に関する。
【０２５５】
本発明のさらに他の態様は、糖尿病の血管合併症に対する処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に前記疾患を処置するのに有効な量の本発明の組成物を投与することによって哺乳動物における前記疾患を処置する方法に関する。
【０２５６】
本発明のさらに他の態様は、肥満症に対する処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に前記疾患を処置するのに有効な量の本発明の組成物を投与することによって哺乳動物における前記疾患を処置する方法に関する。
【０２５７】
本発明のさらに他の態様は、内毒素症に対する処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に前記疾患を処置するのに有効な量の本発明の組成物を投与することによって哺乳動物における前記疾患を処置する方法に関する。
【０２５８】
本発明の他の特徴と実施態様は下記の実施例から明らかになるが、これらの実施例は本発明を例示するためのものであって、これらの実施例によって本発明の範囲が限定されることはない。
【０２５９】
実施例
実施例1
本実施例では、[2R,4R]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル(“薬物1”)(1μg/ml未満の水溶解度と7.6のClog Pを有する)の非晶質固体分散系の製造について開示する。10重量%の薬物1と90重量%のポリマーとの分散系は、アセトン溶媒中の薬物1と“中微細(medium fine)”(AQUOT-MF)グレードのセルロースエステルポリマーHPMCAS(シンエツ(Shin Etsu)により製造)とを混合して溶液を形成させることによって製造した。本溶液は、0.053重量%の薬物1、0.477重量%のHPMCAS、および99.47重量%のアセトンを含んだ。“ミニ”噴霧乾燥器(垂直に配向したステンレス鋼パイプの頂部キャップにアトマイザーからなる)を使用して分散系を調製した。アトマイザーは二液ノズル(スプレーイング・システムズ社、1650液キャップと64エアキャップ)(噴霧用ガスが、100℃の温度および15gm/分の流量でノズルに供給される窒素である)であり、シリンジポンプを使用して、噴霧乾燥しようとする溶液を室温および1.3ml/分の流量にてノズルに供給した。支持スクリーンを有する濾紙をパイプの下端にクランプ止めして、固体噴霧乾燥物質を捕集し、窒素と蒸発した溶媒を逃がした。これらのSDD製造パラメーターが表1にまとめてある。
【０２６０】
対照標準1
比較用組成物である対照標準1は、単に0.18mgの結晶質薬物1であった。
【０２６１】
実施例2〜3
濃度増大用ポリマーを表1に記載のように変えたこと以外は、実施例1に記載の手順を使用して噴霧乾燥分散系を製造した。
【０２６２】
実施例4
表1に示すように薬物1対HPMCAS-MFの比が1:1(50重量%の薬物1)であること以外は、実施例1に記載の手順を使用して噴霧乾燥分散系を製造した。
【０２６３】
【表１】
2007314573.tif 000058
【０２６４】
実施例5
実施例1〜4の噴霧乾燥分散系を、ミクロ遠心分離法を使用してインビトロ溶解試験にて評価した。この方法では、1mgの噴霧乾燥分散系を1.5mlのミクロ遠心分離管に加えた。ミクロ遠心分離管を37℃の超音波処理浴中に置き、1mlの絶食状態の十二指腸モデルの溶液(MFDS)〔タウロコール酸ナトリウム/1-パルミトイル-2-オレイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(NaTC-POPC)をpH6.5, 290mOsm/kgのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に含む〕を加えた。ボルテックス・ミキサーと超音波処理との組み合わせを約90秒施して、サンプルを速やかに混合した。薬物が全て溶解した場合の、実施例1〜3に対する理論最大濃度("TCmax")は100μg/mlであるが、実施例4に対する"TCmax"は500μg/mlである。サンプルを13,000Gにて37℃で1分間、遠心分離にかけた。得られた上澄み液をサンプリングし(100μl)、200μlのメタノールで希釈し、次いでHPLCで分析した。ミクロ遠心分離管をボルテックス・ミキサーにより混合し、次のサンプル採取まで37℃で静置した。3分、10分、30分、60分、および90分にてサンプルを採取し、そしてさらに、実施例1と2に対しては1200分にてサンプルを採取した。実施例1〜4に対するデータを表2に示す。
【０２６５】
対照標準1に対しては、0.18mgの結晶質薬物1をミクロ遠心分離管中に入れて1.8mlのMFDSと混合したこと以外は、上記の手順に従ってインビトロ試験を行った。試験の結果を表2に示す。
【０２６６】
【表２】
2007314573.tif 000059
【０２６７】
【表３】
2007314573.tif 000060
【０２６８】
インビトロ溶解試験の結果を表3に示す。表3は、90分の試験における溶液中の薬物1の最大濃度(Cmax,90)、および90分の試験における水溶液濃度対時間曲線下面積(AUC90)を示している。これらの結果から、実施例1〜4の噴霧乾燥分散系の性能は、結晶質薬物単独(対照標準1)の性能よりはるかに良好であることがわかる。すなわち、Cmax,90の値が結晶質薬物(対照標準1)の場合の39〜94倍であり、AUC90の値が結晶質薬物(対照標準1)の場合の45〜128倍である。
【０２６９】
実施例6〜7
実施例6〜7は、他のCETP阻害薬である[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル("薬物2")(1μg/ml未満の水溶解度と7.5のClog P値を有する)を使用した本発明の非晶質分散系の有用性を示す。実施例6においては、25重量%の薬物2と75重量%のポリマーを含む非晶質固体分散系を、アセトン溶媒中の薬物2と“中微細”(AQUOT-MF)グレードのセルロースエステルポリマーHPMCAS(Shin Etsuにより製造)とを混合して溶液を形成させることによって製造した。本溶液は、2.5重量%の薬物2、7.5重量%のHPMCAS、および90重量%のアセトンを含んだ。次いで、二液外部混合スプレーノズル(a two-fluid external-mix spray nozzle)を使用して、霧化スプレーを2.7バール(37psig)の圧力および150g/分の供給速度にてニロ(Niro)PSD１噴霧乾燥器のステンレス鋼チャンバー(入口の温度を155℃に、出口の温度を70℃に保持)中に送ることによって、本溶液を噴霧乾燥した。製造パラメーターが表4にまとめてある。このようにして得られる非晶質固体噴霧乾燥分散系をサイクロンを介して捕集し、次いでグルエンベルグ(Gruenberg)溶媒トレー乾燥器中において、ポリエチレンで覆ったトレー上に噴霧乾燥粒子を1cm以下の厚さに広げることによって、そしてこれを40℃で24時間加熱することによって乾燥した。
【０２７０】
実施例7の非晶質固体分散系は、分散系が10重量%の薬物2を含有し、噴霧溶液が1.0重量%の薬物2、9.0重量%のHPMCAS-MF、および90重量%のアセトンを含むこと以外は、実施例6に関して記載の一般的手順に従って製造した。製造パラメーターが表4にまとめてある。
【０２７１】
【表４】
2007314573.tif 000061
【０２７２】
比較用の組成物である対照標準2は、1.8mgの結晶形の薬物2のみからなった。
【０２７３】
実施例8
実施例6と7の噴霧乾燥分散系を、ミクロ遠心分離法を使用してインビトロ溶解試験にて評価した。この試験では、約1000μg/mlの薬物2の用量に対して、噴霧乾燥分散系をミクロ遠心分離管に加えた(実施例6の場合は7.2mg、実施例7の場合は18mg)。遠心分離管を37℃の超音波処理浴中に置き、pH6.5, 290mOsm/kgのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)1.8mlを加えた。ボルテックス・ミキサーを使用して、これらのサンプルを速やかに約60秒間混合した。13,000Gにて37℃で1分、サンプルを遠心分離にかけた。得られた上澄み液を採取し、メタールで1:6(体積比)に希釈し、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分析した。遠心分離管の内容物をボルテックス・ミキサーで混合し、次のサンプルを採取するまで37℃で静置した。4分、10分、20分、40分、90分、および1200分にてサンプルを採取した。これらのサンプルにおいて得られた薬物の濃度を表5に示す。
【０２７４】
対照標準2に対しては、1.8mgの結晶質薬物2を使用したこと以外は、上記の手順に従ってインビトロ溶解試験を行った。インビトロ溶解試験において得られた薬物の濃度を表5に示す。
【０２７５】
【表５】
2007314573.tif 000062
【０２７６】
実施例6、実施例7、および対照標準2に対する溶解試験の結果を表6に示す。表6は、試験の最初の90分における溶液中の薬物2の最大濃度(Cmax,90)、90分後における水溶液濃度対時間曲線下面積(AUC90)、および1200分の時点における濃度(C1200)を示している。
【０２７７】
【表６】
2007314573.tif 000063
【０２７８】
表6に記載の結果から、実施例6と7の組成物に対する溶解試験結果が、結晶質薬物のみの組成物よりはるかに良好であることがわかる〔結晶質薬物(対照標準2)のそれぞれ134倍と154倍のCmax,90値、および結晶質薬物(対照標準2)のそれぞれ493倍と580倍のAUC90値をもたらす〕。対照標準2に対する薬物2の濃度がゼロでないのは誤差によるものであり、実際の値は約1μg/mlの検出限界未満である、という点に留意しておかなければならない。結晶質薬物2の溶解度の正確な測定値は約0.01μg/mlである。したがって、対照標準2中の薬物2に対する実際のCmax,90は約0.01μg/mlであると考えられる。この値を使用することで、実施例6と7の組成物からそれぞれ、結晶質薬物の約80,000〜92,500倍のCmax,90値、および結晶質薬物の約70,000〜80,000倍のAUC90値が得られた。
【０２７９】
実施例9〜16
薬物1の代わりに薬物2を使用したこと以外は、実施例1に記載の手順を使用して("ミニ"噴霧乾燥器を使用して)実施例9〜16の噴霧乾燥分散系を製造した。他の変数を表7に示す。
【０２８０】
比較用の組成物である対照標準3は、0.72mgの結晶形の薬物2のみを含んだ。
【０２８１】
【表７】
2007314573.tif 000064
【０２８２】
実施例17
TCmaxが、受容体溶液に加えるSDDの量に応じて、表9に示す400μg/mlまたは100μg/mlであること以外は、実施例8に記載の手順を使用し、PBSの受容体溶液を使用して、実施例9〜11および14の分散系をインビトロ溶解試験にて評価した。得られたデータを表8に示す。
【０２８３】
実施例8に記載の手順を使用し、MFDSの受容体溶液を使用して、実施例9〜16の分散系をさらにインビトロ溶解試験にて評価した。得られたデータを表8に示す。
【０２８４】
対照標準3については、0.72mgの結晶質薬物2を使用したこと以外は、上記の手順に従ってインビトロ溶解試験を行った。得られた結果を表8に示す。
【０２８５】
【表８】
2007314573.tif 000065
【０２８６】
【表９】
2007314573.tif 000066
【０２８７】
【表１０】
2007314573.tif 000067
【０２８８】
表9に記載の結果から、実施例9〜16の組成物に対する溶解試験結果が、結晶質薬物のみの組成物よりはるかに良好であることがわかる〔MFDS中にて試験したときに、結晶質薬物(対照標準3)の19倍〜409倍またはそれ以上のCmax,90値を、そしてMFDS中にて試験したときに、結晶質薬物(対照標準3)のそれぞれ13倍〜359倍またはそれ以上のAUC90値をもたらす〕。
【０２８９】
【表１１】
2007314573.tif 000068
【０２９０】
実施例18〜20
これらの実施例は、本発明の組成物をビーグル犬に経口投与すると、全身性の高い化合物曝露(CmaxとAUC)が得られる、ということを示す。実施例6、7、および11に記載の手順を使用して噴霧乾燥分散系を作製し、3重量%のポリエチレングリコール(PEG)(分子量3,350ダルトン)、0.5重量%のメチルセルロース、および0.15重量%のポリソルベート80を滅菌水中に溶解して得られる約15mlの溶液中に360mgの実施例6の組成物を懸濁することによって(実施例18)；3重量%のPEG(分子量3,350ダルトン)、0.5重量%のメチルセルロース、および0.15重量%のポリソルベート80を滅菌水中に溶解して得られる約15mlの溶液中に900mgの実施例7の組成物を懸濁することによって(実施例19)；そして3重量%のPEG(分子量3,350ダルトン)、0.5重量%のメチルセルロース、および0.15重量%のポリソルベート80を滅菌水中に溶解して得られる約15mlの溶液中に900mgの実施例11の組成物を懸濁することによって(実施例20)、構成用経口粉末(OPC)として使用した。3重量%のPEG(分子量3,350ダルトン)、0.5重量%のメチルセルロース、および0.15重量%のポリソルベート80を滅菌水中に溶解して得られる約15mlの溶液中に90mgの結晶質薬物を懸濁することによって、90mgの結晶質薬物を含有する対照標準OPCを作製した(対照標準4)。一晩絶食させた犬にOPCを投与した。投与前および投与後の種々の時点にて犬の頚静脈から血液を採取した。100μlの各血漿サンプルに、5mlのメチル-tert-ブチルエーテル(MTBE)と1mlの500mM炭酸ナトリウム緩衝液(pH9)を加え、サンプルを1分間渦流混合し、5分間遠心分離にかけた。サンプルの水性部分をドライアイス/アセトン浴中で凍結させ、MTBE層をデカントし、ボルテックス・エバポレーターにて溶媒を蒸発除去した。乾燥サンプルは、100μlの移動相(アセトニトリル33%と、水中0.1%ギ酸を67%)中にて再構成した。HPLCによって分析を行った。
【０２９１】
試験の結果を表11に示す。Cmax,24は最初の24時間における血漿中の最大濃度であり、Tmaxは血漿中の最大濃度を達成するための時間であり、AUC0-24は最初の24時間における曲線下の血漿エリアでの濃度である。これらの結果から、本発明の組成物に対する血液中のCmax,24とAUC0-24が対照標準よりはるかに高いことがわかる〔Cmax,24値は結晶質薬物(対照標準4)の21.5倍〜40倍、AUC0-24値は結晶質薬物(対照標準4)の21.7倍〜55.6倍〕。
【０２９２】
【表１２】
2007314573.tif 000069
【０２９３】
実施例21〜28
実施例21は、他のCETP阻害薬、すなわち[2R,4S]4-[3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル("薬物3")(0.1μg/ml未満の水溶解度、および8.0のClog P値を有する)を含んだ本発明の非晶質分散系の有用性を明らかにする。アセトン溶媒中に溶解した薬物3とHPMCAS-MFとを混合して溶液を形成させることによって、10%の薬物3と90重量%のポリマーとを含む実施例２１の非晶質分散系を作製した。本溶液は、0.1重量%の薬物3、0.9重量%のHPMCAS、および99重量%のアセトンを含んだ。本溶液を、シリンジポンプを介して1.3ml/分の速度で“ミニ”噴霧乾燥装置中にポンプ送りした。加熱した窒素流れを使用し、ポリマー溶液を噴霧ノズルを通して霧化した。得られる固体噴霧乾燥分散系を、約50%の収量にて濾紙上に採集した。製造パラメーターを表12に示す。
【０２９４】
水溶性ポリマーおよび場合によっては溶媒を表12に記載のように変えたこと以外は、実施例21に関して記載の手順を使用して種々の噴霧乾燥分散系を作製した。
【０２９５】
比較用の組成物である対照標準5は、0.72gの結晶形の薬物3のみを含んだ。
【０２９６】
【表１３】
2007314573.tif 000070
【０２９７】
実施例29
実施例21〜28の噴霧乾燥分散系を、ミクロ遠心分離法を使用してインビトロ溶解試験にて評価した。この方法では、7.2mgの各SDDを2mlのミクロ遠心分離管に加えた。遠心分離管を37℃の超音波処理浴中に置き、pH6.5, 290mOsm/kgのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)1.8mlを加えて、400μg/mlのTCmaxを得た。ボルテックス・ミキサーと超音波処理の組み合わせを約90秒施して、サンプルを速やかに混合した。13,000Gにて37℃で1分、サンプルを遠心分離にかけた。得られた上澄み液を採取し、メタールで1:6(体積比)に希釈し、HPLCによって分析した。遠心分離管をボルテックス・ミキサーにより混合し、次のサンプルを採取するまで37℃で静置した。4分、10分、20分、40分、90分、および1200分にてサンプルを採取した。データを表13に示す。
【０２９８】
対照標準5に対しては、0.72mgの非結晶質薬物3をミクロ遠心分離管中に置き、1.8mlのPBSと混合したこと以外は、上記の手順に従ってインビトロ溶解試験を行った。試験結果を表14に示す。
【０２９９】
【表１４】
2007314573.tif 000071
【０３００】
【表１５】
2007314573.tif 000072
【０３０１】
【表１６】
2007314573.tif 000073
【０３０２】
表14に記載の結果から、実施例21〜28の組成物に対する溶解試験結果が、結晶質薬物単独の場合よりはるかに良好であることがわかる〔Cmax,90値が結晶質薬物(対照標準5)の1,900倍〜4,050倍であり、AUC90値が結晶質薬物(対照標準5)の1,370倍〜3,770倍である〕。
【０３０３】
【表１７】
2007314573.tif 000074
【０３０４】
実施例30〜41
実施例30〜41は、種々のCETP阻害薬を含んだ本発明の非晶質分散系の有用性を明らかにする。非晶質固体分散系に下記の薬物を組み込んだ: [2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル("薬物4")；[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジエチル-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル("薬物5")；[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[g]キノリン-1-カルボン酸エチルエステル("薬物6")；[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル("薬物7")；[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル("薬物8")；[3S,5S]2-シクロペンチル-4-(4-フルオロ-フェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メチル]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-5-オール("薬物9")。これらの化合物はいずれも、水に対する溶解度が1μg/ml未満であり、Clog P値は5.5〜8.3の範囲である。アセトン溶媒中に溶解した各薬物とポリマーとを混合して溶液を形成させることによって、10重量%の薬物と90重量%のポリマーとを含む実施例30〜41の分散系を作製した。各薬物に対して、HPMCAS-MFを含む分散系と、CAPを含む分散系を作製した。本溶液は、0.05重量%の薬物、0.45重量%のポリマー、および99.5重量%のアセトンを含んだ。各溶液を、シリンジポンプを介して1.3ml/分の速度で“ミニ”噴霧乾燥装置中にポンプ送りした。加熱窒素流れを使用し、ポリマー溶液を噴霧ノズルを通して霧化した。得られる固体噴霧乾燥分散系を、約65%の収量にて濾紙上に採集した。製造パラメーターを表15に示す。
【０３０５】
対照標準6〜11
比較用の組成物である対照標準6〜11は、1.5mgのそれぞれの結晶形薬物(薬物4〜9)のみを含んだ。
【０３０６】
【表１８】
2007314573.tif 000075
【０３０７】
実施例42
実施例30〜41の噴霧乾燥分散系を、ミクロ遠心分離法を使用してインビトロ溶解試験にて評価した。この方法では、15mgの各SDDを2mlのミクロ遠心分離管に加えた。遠心分離管を37℃の超音波処理浴中に置き、pH6.5, 290mOsm/kgのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)1.5mlを加えて、1000μg/mlのTCmaxとした。ボルテックス・ミキサーと超音波処理の組み合わせを約90秒施して、サンプルを速やかに混合した。13,000Gにて37℃で1分、サンプルを遠心分離にかけた。得られた上澄み液を採取し、メタールで1:6(体積比)に希釈し、HPLCによって分析した。遠心分離管をボルテックス・ミキサーにより混合し、次のサンプルを採取するまで37℃で静置した。4分、10分、20分、40分、および90分にてサンプルを採取した。データを表16に示す。
【０３０８】
対照標準6〜11に対しては、1.5mgの非結晶質薬物をミクロ遠心分離管中に置き、1.5mlのPBSと混合したこと以外は、上記の手順に従ってインビトロ溶解試験を行った。試験結果を表16に示す。
【０３０９】
【表１９】
2007314573.tif 000076
【０３１０】
【表２０】
2007314573.tif 000077
【０３１１】
【表２１】
2007314573.tif 000078
【０３１２】
【表２２】
2007314573.tif 000079
【０３１３】
【表２３】
2007314573.tif 000080
【０３１４】
【表２４】
2007314573.tif 000081
【０３１５】
表17に記載の結果から、実施例30〜41の組成物に対する溶解試験結果が、それぞれの結晶質薬物単独の場合よりはるかに良好であることがわかる〔Cmax,90値が各結晶質薬物(対照標準6〜11)の596倍〜1091倍であり、AUC90値が各結晶質薬物の490倍〜1000倍である〕。
【０３１６】
【表２５】
2007314573.tif 000082
【０３１７】
本明細書において使用されている用語と表現は、限定ではなく説明上の用語として使用されており、従ってこのような用語と表現を使用する上で、説明されている特徴もしくはその一部を有する等価物が除外されることはなく、本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ定義・限定される、ということを理解しておかねばならない。