(57)【要約】      （修正有）【課題】肺高血圧症に有用なエンドセリン受容体拮抗薬を提供する。【解決手段】抗菌活性を有するスルホンアミド系医薬であるスルフィソキサゾール［Ｓｕｌｆｉｓｏｘａｚｏｌｅ、４−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド］からなる肺高血圧症に有用なエンドセリン受容体拮抗薬である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式、
【化１】
2007261962.tif 000003
で示すスルフォンアミド誘導体からなることを特徴とする肺高血圧症に有用なエンドセリン受容体拮抗薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肺高血圧症に有用なエンドセリン受容体拮抗薬に関するものであり、サルファ剤（Sulfisoxazole）の中でも臨床応用を感染症にとどまらず特定の循環器疾患即ち肺高血圧症に対して高い治療効果があるスルフォンアミド誘導体を発見し、その効能を証明し、同薬剤の処方（使用）用途を拡大させたものである。
【背景技術】
【０００２】
肺高血圧症は、循環するエンドセリン（ET)-1レベルの増加を含む疾病経過に関与する可能性がある内皮細胞機能不全を伴う。
肺高血圧症は難治性特定疾患であり治療を行なわない場合は2年生存率は50%を下回る。しかし有効な治療法は見つかっておらず、特にコンプライアンスの高い経口治療薬は現在日本で認可されていない。
【０００３】
肺高血圧症については、今日までの学会などにおける報告により次のことが明らかになっている。
ETは、強力な血管作動性で、内皮細胞によって合成され分泌されるペプチドである（非特許文献１）。ETは、変換酵素の作用を通してbig ETから形成される(2)。ETは、心血管機能不全の重要な媒介である特定の酵素の処理によって生産される調節性ペプチドでもある（非特許文献２）。局所肺ET-1発現の増加によって軽度・中等度肺高血圧症（非特許文献３〜非特許文献４）が生じた症例で、循環するET-1（非特許文献５）血中濃度は増加する。これはこのペプチドが病原性プロセスに貢献する可能性があることを示唆する。
ETレセプター拮抗剤は、急性及び慢性低酸素症肺高血圧症を予防することができ、肺脈管の構造上のリモデリングを抑制させることができる（非特許文献６）。
モノクロタリン（MCT）は、肺高血圧、右室肥大と続発する慢性右心不全に至る肺血管性損害を生じさせる（非特許文献７）。
ETA-レセプター拮抗剤を用いてのET活性の抑制は、MCTによって誘発されたラット肺高血圧症モデルで、肺高血圧症と右室肥大を改善する（非特許文献８）。肺高血圧症では著しく増加した循環性心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）が病態にかかわるという報告がされた。そして、それはANP分泌が重篤な肺高血圧症の血行力学的機能障害に反応して作動することを示唆する（非特許文献９）。
而してsulfisoxazole（SFX）は、グラム陽性及びグラム陰性バクテリアに対して広範囲にわたる抗菌活性を持つスルフォンアミド群の薬であること。加えて、SFXには迅速な吸収と排出によって特徴づけられる優れた薬理学的特性があることを明らかにした（非特許文献１０）。
なお、特許文献１にて紹介のエンドセリン受容体拮抗薬においては、スルフォンアミドが異なり本発明の対象とする肺高血圧症への適用は、効能が不明であり特定できない。
【０００４】
【特許文献１】特開平７−１０９２６３号公報
【非特許文献１】Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, et al.  A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells.  Nature 1988; 332: 411-5.
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【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで我々発明者は、非特許文献１１によって、心室筋細胞における心臓自律機能、肺動脈血圧、生存率とANP顆粒の増減に関してMCT処理された肺高血圧症ラットを用いて、ETA拮抗作用を有するSFXの薬効を示し、更なる研究を経てスルフォンアミド誘導体を特定した本発明を開発したのである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
式、
【０００７】
【化１】
2007261962.tif 000002
で示すスルフォンアミド誘導体からなることを特徴とする肺高血圧症に有用なエンドセリン受容体拮抗薬。
【発明の効果】
【０００８】
サルファ剤であるSulfisoxazoleはエンドセリン（ET）拮抗作用を有することが発表された（Biochem Biophy Res Com, 1994）。本発明による前記特定式のスルフォンアミド誘導体を経口投与させることで、肺高血圧症を示すラットでは、1.生存率が有意に改善した。2.自律神経機能の低下が抑制された。3.肺血圧の上昇が抑制された。4.ナトリウム利尿ペプチドの賛成が低く抑えられた。以上の動物実験のデータよりSulfisoxazoleの肺高血圧症に対する臨床応用への道が開かれた。
Sulfisoxazoleは諸外国では尿路及び消化管感染症の治療薬として広く用いられており、日本でも以前は経口薬として認可されていた。よって経口投与における臨床上の安全性は既に確立している。本エンドセリン受容体拮抗薬の新しい薬効の発見は臨床治療の内、第1相及び第2相試験を省略あるいは簡便化することが可能となる。
現在、米国で肺高血圧症の治療目的で経口投与されている薬剤ボセンタンは1錠に$55.00の費用が必要であり、同国のsulfisoxazole（1錠, 500mg, $0.26）より216倍も高価である。
現在日本で認可申請が出されている経口薬剤（ボセンタン；125mg錠：1ヶ月使用量60錠は3500米国ドル[38万円]に相当）の1/50程度であり、本発明のスルフォンアミド誘導体からなる肺高血圧症に有用なエンドセリン受容体拮抗薬の臨床適応が認められれば、その処方適応が拡大され安値でかつ有効な薬剤の普及に結びつき、医療経費の大幅な軽減につながり患者負担も軽減されるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明のエンドセリン受容体拮抗薬におけるスルフォンアミド誘導体とは、前記の式に記載の通りである。
而してこのスルフォンアミド誘導体における各物質中で新規な特定物質は何か、及び特定物質と密接に関係する他の物質とは何か、並びにこれらの特定・関係意義（理由等）及びその他、本発明を実施するための最良の具体的条件などの形態は、次の実施例により詳細に紹介する。
【実施例１】
【００１０】
本実施例は、本発明者等が肺高血圧症及び右室肥大と続発する右心不全の経口治療効果があるエンドセリン受容体拮抗薬（ETA）sulfisoxazole（SFX）の治療有効性を調べる研究によって本発明の前記式の特定スルフォンアミド誘導体SFX2とその効能を見出した経過と共に説明するものである。
【００１１】
１．研究の概要
＜背景＞
肺高血圧症は、最終的に右心不全を引き起こす難治性疾患である。エンドセリン受容体拮抗薬（ETA）の血管拡張作用は、肺高血圧症患者の治療に結びつく可能性が示唆されている。
＜方法＞
投与ケースは、肺高血圧症ラットにモノクロタリン（MCT）を１回投与するケース。及びこの後に本発明におけるスルフォンアミド誘導体（以下sulfisoxazole（SFX2）又は単にSFX2という）を投与するケースである。治療効果は、右室筋細胞と血漿におけるANP顆粒量（濃度）、自律神経活性、肺動脈圧の増減及び生存率を指標として評価した。
＜結果＞
sulfisoxazole（SFX2）のみでは動脈血圧を変えなかったが、モノクロタリン（MCT）で前処理したものは、これによって生じた肺動脈血圧の上昇を抑制した。SFX2は、右心不全によって生じる自律神経制御の低下を維持し、肺高血圧症ラットの生存を有意に改善した。
＜結語＞
抗菌薬（長い間臨床医学において使用されているsulfisoxazole(SFX2)）の新薬効能としてのエンドセリン拮抗作用が、ラットの実験モデルを通して肺高血圧症の治療のために効果があることが確認された。
＜承認＞
本研究は、米国国立衛生研究所によって発行されるLaboratory Animalsの注意と用法のためのガイド（NIH刊行No.85-23、1996年改訂）に従って遂行され大分大学医学部動物実験施設運営委員会の承認を得た。
【００１２】
２．研究の具体的な内容
＜ラットと飼育場所＞
肺高血圧症Wistarラット（10週齢、340-370g、雄）18匹のうち、MCT処理したラットにSFX2を経口投与したラット（SFX2ラット）と、MCT処理しただけのラット（MCTラット）に分けて各群で実験した。全てのラットは、セアック吉富製薬会社（東京、日本）から購入した。ラットは一定温度（22±2 ℃）に維持され明暗サイクル設定（LD 12:12 LD; 午前8時に照明点灯）のある耐光性の部屋（TB181又はTB182；ナショナル、大阪、日本）で、個々のケージにて飼育した。
＜動物モデルと研究計画＞
モノクロタリン（MCT）（Sigma Chemical社、セントルイス、MO、米国）は1MのNaOHによってpH7.40に調節し、滅菌蒸留水で希釈され10 mg/mlの濃度で保存した。1MのHClで希釈し、最終濃度80 mg/kgとしてラット皮下に注射した。飼料はSFX2グループとSFX2の投与のないMCTグループに分け、１日に１匹に付き20 gの標準飼料（CE-2、クレア、東京、日本）を与えた。SFX2グループのラットは、MCT注射後７日間から体重1 kg当たり1 gのsulfisoxazole（SFX2）を経口投与した。SFX2が肺高血圧症、右室肥大と慢性心不全で長期生存を改善するかどうか評価するために、我々発明者等はMCTとSFX2グループで生存率を比較した。ラットは毎日体重を量り、そして、SFX2摂取量を調整するために飼料の摂取量を測定した。
＜肺動脈血液血圧の測定＞
肺動脈圧測定のためにラットに麻酔（50 mg/kgのpentobarbital注入）をかけ、そして、肺動脈に圧力トランスデューサ（モデルTB-612T、日本、東京、日本）を挿入するために人工呼吸装置（モデルNo.141、New England Medical Instruments社、MA、米国）の下で開胸した。肺動脈圧は、コンピュータ化されたデータ収集システム（MacLab/8e、ADInstrumentsAD Instruments、コロラド・スプリングス、CO、米国）にて連続的にモニターされた。
＜ECG記録と心拍変動性＞
遠隔ECG無線送信機（TA11CTA-F40、Data Sciencesインターナショナル、セントポール、MN、米国）は、ラットの背面皮下に埋め込んだ。心嚢の双極導出ワイヤ電極は背面で皮膚下に配置した。ECG記録は、残留した麻酔薬と手術の影響を回避するために7日の回復期の後に行った。個々のラットのケージは、抑制されない状態で動物のECG無線信号を見つけるために、レシーバ（RLA1020、Data Sciencesインターナショナル）の上部に配置された。一日に数回、自動的に30分間5kHzの精度でECGを記録し、デジタルデータ・レコーダー（DR-M3、ティアック、東京、日本）で光磁気（MO）ディスクに保存した。DXP 115とPASHERVAR（キッセイ・コムテック、松本、日本）でプログラムされたsoftwareでデータを解析し、ECG信号のRR間隔の連続数列（すなわち、タコグラム）を得た。RR-間隔データは、高速フーリエ変換（FFT）によってパワースペクトル曲線を生成するのに用いられた。高速フーリエ変換アルゴリズムは、パワースペクトル密度(12)のスムーズな推定値を与える。我々の以前の実験(13)より低周波範囲（LF: 0.04-0.73 Hz）及び高周波範囲（HF: 0.73-2.0 Hz）が決められた。
＜電子顕微鏡検査＞
10週齢の雄のWistarラットにMCT処理をした対照群とSFX2投与ラットが用いられた。心筋細胞の微細構造解析が行われた。心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）顆粒の検出のため、右室筋細胞を含んでいる小さい組織塊は2時間2.5 %のグルタルアルデヒドと2 %のパラホルムアルデヒド/0.1 Mのカコジル酸塩バッファ（pH 7.4）に固定された。更に2時間に渡り組織塊は四酸化オスミウムによってpostfixされ、エポキシ樹脂に埋め込まれた。薄切片は、酢酸ウラニルとクエン酸鉛塩で染色されJEOL電子顕微鏡で観察した。（モデルJEM-100CX、日本電子光学研究所、東京、日本）。
＜血漿心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）濃度＞
血漿ANPサンプルは、冷却した注射器で動血から採取した。血漿採取のためのポリプロピレン管は、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）とアプロチニンを含んでいる。血漿ANP濃度は、Radin等(14)の方法によりRIAキット法（Peninsula Laboratories, San Carlos, CA）を用いて決定した。
＜薬と薬品＞
MCT及びSFX2（4-amino-N（3,4-dimethyl-5-isooxazolyl）benzenesulfonamide）と他の全ての化学製品はSigma Chemical社（セントルイス, MO, USA)から購入した。
＜統計分析＞
統計比較は、生存率解析をnon-paired Student's ｔ検定によってなされた。生存率は、SFX2投与をうけたMCTラットとSFX2投与をうけてないMCTラットでKaplan-Meier曲線とLog-rank検定によって分析した。数値は、平均±SEとして表した。p値<0.05を統計学的に有意であるとみなした。
【００１３】
３．研究の結果
＜生存率の検定＞
肺高血圧症とその結果としての右心不全の進行によって、MCT処理されたラットの全ては10週以内に死亡する。図１は2つのグループ間の生存率の明らかな違い示している。MCT処理をうけているラットは、投与4週で死に始め、10週以内に全て死んだ。対照的にSFX2を投与されたラットは18匹のうち7匹が10週の観察期間の間に死亡しただけであった（生存率、61.1 %）。統計分析では、SFX2投与されたグループの生存率が有意に高いことが明らかになった（p値 = 0.0004）。
＜肺動脈圧（PABP）＞
MCT処理されたラットの5週目の肺動脈圧は、高度に上昇した（図2B）。肺動脈収縮期血圧（対照ラット：31.8±1.4 mmHg，MCT処理ラット：52.2±2.9 mmHg）と肺動脈拡張期血圧（対照ラット：27.0±1.4 mmHg、MCT処理ラット：38.0±1.6 mmHg）はMCT処理を受けることによって著明な上昇を示した。しかしながら、図2C示されるように、肺動脈収縮期圧（31.0±1.2 mmHg）と拡張期血圧（27.5±0.8 mmHg）はSFX2の経口投与により低く保たれた。MCT処理を受けている5匹のラットの肺動脈圧は42.8±0.3 mmHgであり、図2Dで示すようにそれは5匹の対照動物（28.4±0.1 mmHg）と5匹のSFX2投与をうけているラット（27.9±0.2 mmHg）より有意に高い（p < 0.001）。一方、SFX2は全身血圧を変えなかった[対照: 98.6±1.3 / 69.6±2.9 mmHg、SFX2: 95.0±1.4 / 64.3±1.0 mmHg]。
＜対照ラットと右心不全ラットのECG分析＞
図3A、3Bに示すように、対照ラット、MCT処理ラット及びSFX2投与ラットの典型的心電図記録を示す。肺高血圧症ラットのECGにおいて（図3B）、RR間隔は短くなり、Ｐ波振幅は拡大し、Ｒ波振幅は減少し、QT間隔は延長した。QRS時間は対照ラットと比較すると長くなった（図3A）。一方では、SFX2を投与されたラット（図3C）のECGパラメータは、対照ラットのそれらとほとんど一致した（図3A）。RR間隔のTrendgramsは対照ラット（図3D）と比較すると、肺高血圧症ラット（図3E）で変動が減少することが示された。心拍における心拍毎の変動性はSFX2投与によって維持された（図3F）。心拍変動のパワースペクトル解析は心血管系における自律神経活性の評価にて定量的で非観血的な方法であることが示されている(15)。SFX2投与によって、低周波領域値と高周波領域値は共に維持された（図3I）。一方で、両周波数帯パワー値は、SFX2投与を受けない肺高血圧症ラットで消失し、これはMCT処理されたラットの心臓自律神経機能の破綻を示すものである（図3H）。
＜心拍の連続記録と心拍変動のスペクトル・パラメータ（TP、HF、L/H比率）＞
MCT処理をうけているラットはその注射後の4週間後に心拍数の増加が認められた。この増加は本研究の観察期間を通じて維持された（図4A）。図4Bに示される棒グラフデータから、MCT処理をうけているラットは、5週またはそれ以降に心拍数の有意な増加を示した（MCTラット：316.9±5.1 bpm、SFX2投与をうけているラット：280.2±3.3 bpm、p < 0.01））。MCTのラットの全パワー値と高周波数パワー値は、MCT処理後4週以降に、著明に低下した（図4C、D、E、F)。図4Gで示すように、MCTラットとSFX2ラットのL/H比率はほぼ同一だった。両群のL/H比率を表わす棒グラフ・データは7、8週でわずかであるが、L/H比率の減少を示した（図4H）。
＜心房ナトリウム利尿ペプチド（ANP）顆粒とその血漿中濃度＞
右心房と右心室筋細胞の組織学的検査は、電子顕微鏡によって行った（図5）。MCTラットのゴルジ領域の心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）顆粒の数が右心房筋細胞（データ非表示）と右室筋細胞で対照動物と比較すると著明に増加したことを示す（図5Aと5B）。しかしながらSFX2投与ラットの心筋細胞中のANP顆粒の数はほとんど対照と同一であった（図5A）。MCT処理された5週目のラットの血漿ANP濃度は対照ラットと比較すると増加を示した。一方、SFX2投与をうけているラットではANP濃度が対照ラットとほぼ同一でありSFX2はANPの上昇を抑制した（図5D）。
【００１４】
４．考察
経口活性のあるスルフォンアミド誘導体SFX2はラットにおいてMCTによって誘発される実験的な肺高血圧症において心臓自律神経機能低下を予防し、肺動脈圧の上昇を抑制し、長期生存率を改善し、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）の過剰発現を減らすことで肺高血圧症治療薬としての作用を有することが証明された。
＜エンドセリン拮抗剤は、肺高血圧症を救う＞
肺高血圧症は進行性であり、最終的に右心不全で死に至る。軽度及び中等度肺高血圧症（3、4）を有する症例では、血中ETレベルが増加する。肺高血圧症のような異常肺血管血流患者において、肺動脈壁は内皮細胞でET生産を活性化する可能性がある。ETAレセプター（肺血管と気管支平滑筋及び心筋に存在）は、これらの組織(6)で血管収縮性であり気管支収縮性かつ陽性変カ効果を有する。ET1は、現在知られている最も強力な血管収縮薬であって血管平滑筋細胞収縮(1)を含む生物学的な様々な効果を引き起す。過去の報告でLU 135252（ETA拮抗薬）はMCT処理によって誘発された肺高血圧を軽減し右室肥大を抑制し、内皮代謝機能(16)を改善するとの研究がある。他のETA受容体拮抗剤であるBQ-123は肺高血圧症や右室肥大(17)を抑制した。さらにbosentanは低酸素症(18)によって誘発される肺動脈血圧（PABP）を低下させた。また以前の報告ではETA/ETB拮抗剤bosentanが肺血行力学や運動能力、更に肺高血圧症の患者の臨床転帰（19、20）を改善すると報告した。以上の報告にもとづいて、我々は経口活性を有するETA拮抗薬（SFX2）に肺高血圧症の治療効果があるか否かを調べた。SFX2は、本研究で劇的に肺高血圧症を改善した（図1,2）。これらの結果は過剰な内在性ETが肺高血圧症と心血管リモデリングの発現に関与することを示唆する。非ペプチド系ET拮抗剤の比較においてSFX2が肺高血圧症または右室収縮期圧を減らすことを指標とする他の経口拮抗薬と同等あるいはより強い作用を有することが判明した(20,21)。
＜ET拮抗薬は心不全治療薬として働く＞
心筋症ハムスターを用いた研究ではETA拮抗薬が左心及び右心機能を改善し死亡率を改善したとの報告が行われた(22)。Fauchier等は心拍変動解析の結果、右心不全患者は両心不全患者と同様に自律神経機能が低下すると報告した(23)。現在のコンセンサスでは心拍変動のパワースペクトル解析における高周波領域パワーが副交感神経を、低周波／高周波パワー比（L/H）が交感神経緊張を表すことが知られている(12,15,24,25)。我々は以前の報告で右心不全ラットが自律神経障害を生じることを示した。本研究ではSFX2の投与が自律神経の低下を予防し、心不全の進行に対して改善作用を有することを示した。特に心不全に伴う自律神経機能の低下に特徴的である高周波領域パワー値の維持にSFX2は有効に働いた。
＜心機能低下の指標としてのANP＞
ANPの生理的機能としては正酸素あるいは低酸素状態における肺動脈圧の維持、更に心肥大や肺血管モデリングの調節機構として役割を果たす。右心室負荷によって血漿のANP及びBNP濃度が上昇することが知られている(26)。このANPあるいはBNP血漿濃度と肺動脈血圧は明らかに相関する(27)。SFX2はANP血漿濃度を減らしたが、これは肺動脈血圧を下げることによる間接作用と、ANP受容体を経由する直接作用で心不全を改善すると考えられる。我々の知る限りでは右心不全を呈する心筋細胞中にANP顆粒を見出したものは本研究が最初であり、更にETAによるその軽減作用も初めての報告である。
＜SFX2の新しい治療薬としての意味＞
SFX2（スルフォンアミド誘導体）は本邦（日本）では点眼薬として低コスト抗菌薬として長く使用されて来た。また諸外国では尿路感染症や中耳炎の治療薬として小児に使われている。Chan等は以前、SFX2は選択的な非ペプチドETA受容体拮抗剤(11)である結果を受容体結合検査に基づいて報告した。この結果に基づいて我々はSFX2にはその抗細菌作用の他に肺高血圧治療のための薬理学的に有益な効果があるということを初めて証明した。ヒトではSFX2は１日2〜4gの経口量において2〜4時間で広範囲に血漿蛋白に密接に結びついて110〜２５０μg/mlの血漿濃度に到達する。そして、SFX2の単回投与量のおよそ95 %が24時間で腎臓によって排出される(10)。我々はSFX2の日々の経口投与が非感受性循環器疾患である肺高血圧症の治療に有益であると結論する。
＜結果＞
我々の研究によると、モノクロタリン（MCT）により肺高血圧症や慢性心不全になったラットにsulfisoxazole(SFX2)の経口投与が肺動脈血圧の諸症状を抑制して、心臓自律神経機能の低下を維持し、更に心筋細胞中や血漿中濃度におけるANPの増加を低下させて生存率を有意に改善することを証明した。すなわちSFX2の投与によって肺動脈圧の上昇が抑制され心臓自律神経機能の低下が抑制された。更にSFX2は心筋細胞のゴルジ領域のANP顆粒の増加の抑制を示し、引き続き生じる慢性心不全の生存率の有意な改善を証明した。
【００１５】
上述文中の上付き（  ）内番号は、次の文献番号を示す。
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【産業上の利用可能性】
【００１６】
本発明のエンドセリン受容体拮抗薬は、厚生労働省薬事食品衛生審議会より肺高血圧症治療薬として承認を受けることが可能であり、この用途特殊の認証後は、臨床試験の第2相及び第4相試験を開始し、更には最終的に肺高血圧症に対する処方適応を獲得するが容易である。そしてこの後は、前記優れた効果を呈することからこの種医療産業に有効に活用され大きく貢献することができると確信するものである。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】MCT処理ラットとSFX2投与をうけているラットの生存曲線。ETA受容体拮抗剤（SFX2）（1g/kg/day）の連日の服用は、MCT処理された肺高血圧症ラットの生存期間を延ばした。p = 0.0004。各群のn = 18。
【図２】ラット肺動脈血圧の比較。MCT処理されることで肺動脈圧は上昇する（B）が、SFX2の投与によって（C）対照ラット（A）と同等に低値を示す。
【図３】心電図と心拍変動パラメータ。対照ラットから得られた代表的心電図（A）とそのtrendgram（D）、及びパワースペクトルグラム（G）。MCT処理ラットから得られた代表的心電図（B）とそのtrendgram（F）、及びパワースペクトルグラム（H）。MCT処理ラットにSFX2を服用させたラットから得られたラットの代表的心電図（C）とそのtrendgram（F）、及びパワースペクトルグラム（I）。
【図４】心拍と心拍変動の経時的変化記録。MCT処理（week 0）前後の心拍数（A）と心拍変動のパワースペクトルグラム（C：全パワー値、E：高周波領域パワー値、G：低周波／高周波パワー比）。B、D、F、及びHは、それぞれA、C、E、及びGの1週間毎の平均値を示す。
【図５】心室筋細胞の電子顕微鏡像と血漿ANP濃度。A：対照ラット、B：MCT処理ラット、C：MCT処理ラットにSFX2を経口投与させたラットの右心室筋細胞のゴルジ領域。AMP顆粒が黒い顆粒群として示されている。D：血漿ANP濃度の比較。それぞれn=6。
【符号の説明】
【００１８】
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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