(57)【要約】      （修正有）【課題】気腫または他の肺胞損傷に関連する疾患の治療に有用な受容体作動薬を含有する医薬の提供。【解決手段】レチノイン酸受容体（ＢＡＲ）作動薬、特にＢＡＲγ受容体に選択的であり、ＢＡＲαおよびＢＡＲβ受容体と対比して、少なくとも２０倍であるＢＡＲγ選択的作動薬が、気腫または他の肺胞損傷に関連する疾患の治療に有効であり、１種類またはそれ以上の該作動薬を含有する医薬。該作動薬としては、特に下記化合物が優れる。2007302689.tif 000050【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくともγ選択的であり、かつＲＡＲα倹約的であるＲＡＲ作動薬の使用であって、気腫の治療のための１種類もしくはそれ以上のそのような作動薬を含有する医薬を製造するための使用。
【請求項２】
ＲＡＲ作動薬が、ＲＡＲγ／β選択的作動薬である請求項１記載の使用。
【請求項３】
ＲＡＲ作動薬が、ＲＡＲγ選択的作動薬である請求項１記載の使用。
【請求項４】
ＲＡＲγ選択的作動薬が、ＲＡＲγ受容体に結合し、少なくとも２００nMのＥＣ50でトランス活性化する請求項３記載の使用。
【請求項５】
ＲＡＲγ受容体に対するＲＡＲγ選択的作動薬の選択度が、ＲＡＲαおよびＲＡＲβ受容体と対比して、少なくとも２０倍である請求項３記載の使用。
【請求項６】
ＲＡＲ作動薬が、式Ｉ：
【化１】
2007302689.tif 000032
〔式中、Ｒ1は、式：
【化２】
2007302689.tif 000033
で示される残基であり、
Ｒ2は、（Ｃ2〜Ｃ8）アルカノイル、（Ｃ2〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）アルキニルまたは−ＯＣＨ2Ｒ3であり；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルであり；
Ｒ4〜Ｒ9は、それぞれ独立に、水素もしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるか；または
Ｒ8およびＲ9は、一緒になって、（ＣＲaＲb）nであって、ＲaおよびＲbは、独立に、水素もしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、ｎは１、２もしくは３であり、Ｒ4〜Ｒ7は、上記と同じであり；
Ｒ10は、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイルである〕
で示される化合物、および薬学的に許容され得るそれらの塩から選ばれる請求項３記載の使用。
【請求項７】
ＲＡＲ作動薬が、式II：
【化３】
2007302689.tif 000034
〔式中、Ｒ1は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはアダマンチルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくはヒドロキシルであるか；または
Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、−（ＣＲ6Ｒ7）n−（式中、Ｒ6およびＲ7は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、ｎは、３、４または５である）であり；
Ｒ4は、（Ｃ2〜Ｃ8）アルカノイル、（Ｃ2〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）アルキニルまたは−ＯＣＨ2Ｒ5であり；
Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルであり；
Ｙは、酸素または硫黄である〕
で示される化合物、および薬学的に許容され得るそれらの塩から選ばれる請求項３記載の使用。
【請求項８】
ＲＡＲ作動薬が、式III：
【化４】
2007302689.tif 000035
〔式中、Ｒ1〜Ｒ3およびＲ5は、独立に、水素、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、３〜１５個の炭素原子を有する分枝鎖アルキルもしくはシクロアルキル、３〜１５個の炭素原子を有する低級アルキル置換シクロアルキルであり；
Ｒ4は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、３〜１５個の炭素原子を有する分枝鎖アルキルもしくはシクロアルキル、または３〜１５個の炭素原子を有する低級アルキル置換シクロアルキルであり；
Ｙは、上記に定義されたＲ5基で置換された、フェニル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、イミダゾリルおよびオキサゾリルよりなる群から選ばれるヘテロアリールであり；
Ａは、ｎが０〜５である（ＣＨ2）n、３〜６個の炭素原子を有する低級分枝鎖アルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、２〜６個の炭素原子および１〜２個の二重結合を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子および１〜２個の三重結合を有するアルキニルであり；
Ｂは、水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容され得るその塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ12）2、ＣＨＯＲ13Ｏ、−ＣＯＲ7、ＣＲ7（ＯＲ12）2またはＣＲ7ＯＲ13Ｏであって、Ｒ7は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ8は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは５〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基であるか；またはＲ8は、フェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、Ｒ9およびＲ10は、独立に、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、または５〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはフェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、Ｒ11は、低級アルキル、フェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、Ｒ12は、低級アルキルであり、Ｒ13は、２〜５個の炭素原子を有する２価のアルキル基である〕
で示される化合物から選ばれる請求項３記載の使用。
【請求項９】
ＲＡＲ作動薬が、式IV：
【化５】
2007302689.tif 000036
〔式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨまたはＣＨ3であり；
Ｙは、ＨまたはＦであり；
Ｒ1〜Ｒ6は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
ｎは、１〜４の整数であり；
Ｒ7は、水素、またはカルボキシル保護基である〕
で示される化合物、および薬学的に許容され得るそれらの塩から選ばれる請求項３記載の使用。
【請求項１０】
ＲＡＲ作動薬が、式Ｖ：
【化６】
2007302689.tif 000037
〔式中、Ｒ基は、独立に、水素または低級アルキルであり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−またはＳＣ（Ｏ）−であり；
ｎは、０〜５であり；
Ｚは、Ｈ、−ＣＯＢ、−ＯＥ、−ＣＨＯもしくはそのアセタール誘導体、または−ＣＯＲ3であって、
Ｂは、Ｒ1がエステル形成基である−ＯＲ1であるか、またはＲが水素もしくは低級アルキルである−Ｎ（Ｒ）2であり；
Ｅは、水素、エーテル形成基、またはＲ2が水素、低級アルキル、フェニルもしくは低級アルキルフェニルである−ＣＯＲ2であり；
Ｒ3は、ｍが０〜４であり、ｎとｍとの和が４を超えない−（ＣＨ2）mＣＨ3である〕
で示される化合物から選ばれる請求項３記載の使用。
【請求項１１】
ＲＡＲ作動薬が、式VI：
【化７】
2007302689.tif 000038
〔式中、Ｒ1は、Ｃ（Ｏ）Ｒ6またはＣＨ2ＯＨ（Ｒ6は、ヒドロキシルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである）であり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ15）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたは脂環族であり；
Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシまたは脂環族であり；
Ｒ4およびＲ5は、独立に、水素、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである〕
で示される化合物から選ばれる請求項３記載の使用。
【請求項１２】
ＲＡＲ作動薬が、式VII：
【化８】
2007302689.tif 000039
で示される化合物である請求項３記載の使用。
【請求項１３】
ＲＡＲ作動薬が、式VIII：
【化９】
2007302689.tif 000040
で示される化合物である請求項２記載の使用。
【請求項１４】
少なくともγ選択的であり、かつＲＡＲα倹約的であるＲＡＲ作動薬の使用であって、肺胞損傷に関連する疾患の治療のための１種類もしくはそれ以上のそのような作動薬を含有する医薬を製造するための使用。
【請求項１５】
ＲＡＲ作動薬が、ＲＡＲγ／β選択的作動薬である請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
ＲＡＲ作動薬が、ＲＡＲγ選択的作動薬である請求項１４記載の使用。
【請求項１７】
ＲＡＲγ選択的作動薬が、ＲＡＲγ受容体に結合し、少なくとも２００nMのＥＣ50でトランス活性化する請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
ＲＡＲγ受容体に対するＲＡＲγ選択的作動薬の選択度が、ＲＡＲαおよびＲＡＲβ受容体と対比して、少なくとも２０倍である請求項１６記載の使用。
【請求項１９】
ＲＡＲ作動薬が、式Ｉ：
【化１０】
2007302689.tif 000041
〔式中、Ｒ1は、式：
【化１１】
2007302689.tif 000042
で示される残基であり、
Ｒ2は、（Ｃ2〜Ｃ8）アルカノイル、（Ｃ2〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）アルキニルまたは−ＯＣＨ2Ｒ3であり；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルであり；
Ｒ4〜Ｒ9は、それぞれ独立に、水素もしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるか；または
Ｒ8およびＲ9は、一緒になって、（ＣＲaＲb）nであって、ＲaおよびＲbは、独立に、水素もしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、ｎは１、２もしくは３であり、Ｒ4〜Ｒ7は、上記と同じであり；
Ｒ10は、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイルである〕
で示される化合物、および薬学的に許容され得るそれらの塩から選ばれる請求項１６記載の使用。
【請求項２０】
ＲＡＲ作動薬が、式II：
【化１２】
2007302689.tif 000043
〔式中、Ｒ1は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはアダマンチルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくはヒドロキシルであるか；または
Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、−（ＣＲ6Ｒ7）n−（式中、Ｒ6およびＲ7は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、ｎは、３、４または５である）であり；
Ｒ4は、（Ｃ2〜Ｃ8）アルカノイル、（Ｃ2〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）アルキニルまたは−ＯＣＨ2Ｒ5であり；
Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルであり；
Ｙは、酸素または硫黄である〕
で示される化合物、および薬学的に許容され得るそれらの塩から選ばれる請求項１６記載の使用。
【請求項２１】
ＲＡＲ作動薬が、式III：
【化１３】
2007302689.tif 000044
〔式中、Ｒ1〜Ｒ3およびＲ5は、独立に、水素、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、３〜１５個の炭素原子を有する分枝鎖アルキルもしくはシクロアルキル、３〜１５個の炭素原子を有する低級アルキル置換シクロアルキルであり；
Ｒ4は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、３〜１５個の炭素原子を有する分枝鎖アルキルもしくはシクロアルキル、または３〜１５個の炭素原子を有する低級アルキル置換シクロアルキルであり；
Ｘは、ＳまたはＯであり；
Ｙは、上記に定義されたＲ5基で置換された、フェニル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、イミダゾリルおよびオキサゾリルよりなる群から選ばれるヘテロアリールであり；
Ａは、ｎが０〜５である（ＣＨ2）n、３〜６個の炭素原子を有する低級分枝鎖アルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、２〜６個の炭素原子および１〜２個の二重結合を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子および１〜２個の三重結合を有するアルキニルであり；
Ｂは、水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容され得るその塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、−ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ12）2、ＣＨＯＲ13Ｏ、−ＣＯＲ7、ＣＲ7（ＯＲ12）2またはＣＲ7ＯＲ13Ｏであって、Ｒ7は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ8は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは５〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基であるか；またはＲ8は、フェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、Ｒ9およびＲ10は、独立に、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、または５〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはフェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、Ｒ11は、低級アルキル、フェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、Ｒ12は、低級アルキルであり、Ｒ13は、２〜５個の炭素原子を有する２価のアルキル基である〕
で示される化合物から選ばれる請求項１６記載の使用。
【請求項２２】
ＲＡＲ作動薬が、式IV：
【化１４】
2007302689.tif 000045
〔式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨまたはＣＨ3であり；
Ｙは、ＨまたはＦであり；
Ｒ1〜Ｒ6は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
ｎは、１〜４の整数であり；
Ｒ7は、水素、またはカルボキシル保護基である〕
で示される化合物、および薬学的に許容され得るそれらの塩から選ばれる請求項１６記載の使用。
【請求項２３】
ＲＡＲ作動薬が、式Ｖ：
【化１５】
2007302689.tif 000046
〔式中、Ｒ基は、独立に、水素または低級アルキルであり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−またはＳＣ（Ｏ）−であり；
ｎは、０〜５であり；
Ｚは、Ｈ、−ＣＯＢ、−ＯＥ、−ＣＨＯもしくはそのアセタール誘導体、または−ＣＯＲ3であって、
Ｂは、Ｒ1がエステル形成基である−ＯＲ1であるか、またはＲが水素もしくは低級アルキルである−Ｎ（Ｒ）2であり；
Ｅは、水素、エーテル形成基、またはＲ2が水素、低級アルキル、フェニルもしくは低級アルキルフェニルである−ＣＯＲ2であり；
Ｒ3は、ｍが０〜４であり、ｎとｍとの和が４を超えない−（ＣＨ2）mＣＨ3である〕
で示される化合物から選ばれる請求項１６記載の使用。
【請求項２４】
ＲＡＲ作動薬が、式VI：
【化１６】
2007302689.tif 000047
〔式中、Ｒ1は、Ｃ（Ｏ）Ｒ6またはＣＨ2ＯＨ（式中、Ｒ6は、ヒドロキシルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである）であり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ15）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたは脂環族であり；
Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシまたは脂環族であり；
Ｒ4およびＲ5は、独立に、水素、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである〕
で示される化合物から選ばれる請求項１６記載の使用。
【請求項２５】
ＲＡＲ作動薬が、式VII：
【化１７】
2007302689.tif 000048
で示される化合物である請求項１６記載の使用。
【請求項２６】
ＲＡＲ作動薬が、式VIII：
【化１８】
2007302689.tif 000049
で示される化合物である請求項１５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）作動薬、特にＲＡＲγ選択的であるレチノイン酸受容体作動薬の用途に関する。
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、罹患率および死亡率の主因であって、欧州連合および北米における主導的死因として、それぞれ、第３位および４位を占めている。ＣＯＰＤは、数ヶ月にわたって変化せず、連続する２年またはそれ以上の間持続する、最大呼気流量の減少を特徴とする。最も重篤な形態のＣＯＰＤの患者は、一般に、有意な程度の気腫の症状を示す。
【０００３】
気腫は、解剖学的には、終末細気管支に遠位の気積の恒久的拡張によって定義され、肺の反跳の漸進的な喪失、肺胞の破壊、肺胞表面積およびガス交換の減少を特徴として、それらがＦＥＶ（努力呼気量）１の低下へと導く〔American Thoracic Society: Am. J. Resp. and Critical Care, 152: S77-S124, 1995〕。ガス交換の障害、および呼気流量の減少は、気腫の患者が苦しむ特徴的な生理学的異常である。重篤な気腫の患者の主な症状は、最低の身体活動の際でも息切れすることである。
【０００４】
他の潜在的な環境毒素が寄与する可能性はあるものの、気腫の最も一般的な原因は、紙巻きタバコの喫煙である。これらの有害な作用因は、肺における、防護機序を上回る量の活性プロテアーゼおよび遊離基オキシダントの放出を包含する、破壊的過程を活性化する。活性プロテアーゼの無統制の放出は、肺におけるプロテアーゼ／抗プロテアーゼレベルの不均衡を生じて、エラスチン基質の破壊、弾性反跳の喪失、組織損傷、および肺機能の継続的衰退へと導く。この損傷の速度は、傷害性作用因の除去（たとえば、喫煙の放棄）によって低下し得るが、損傷した肺胞構造は修復されず、肺機能は回復されない。
【０００５】
全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）は、細胞の挙動の多能性調整物質であって、細胞外基質の代謝と、正常な上皮分化との双方を変える潜在的能力を有する。肺では、ＡＴＲＡは、時間的にも空間的にも選択的に発現される、特異的なレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）と相互作用することによって、肺分化の様々な態様を調整することが示されている。ＲＡＲβとＲＡＲγとの協調的活性化は、ラット新生児における肺の分枝発生、肺胞形成／隔膜区分、およびトロポエラスチンの遺伝子活性化に関連している。
【０００６】
肺胞の隔膜区分の際は、レチノイン酸貯蔵顆粒（レチニルエステル）が、肺胞壁の周囲の繊維芽細胞性間葉で〔Liu et al.; Am. J. Physiol., 265: L430-L437, 1993；McGowan et al.; Am. J. Physiol., 269: L463-L472, 1995〕、またＲＡＲγ発現が、肺の尖端で増大する〔Ong, D.E. & Chytil, F., Proc. Natl. Acad. of Sciences, 73: 3976-3978, 1976；Grummer, M.A., Thet, L. & Zachman, R.D., Pediatr. Pulm., 17: 234-238, 1994〕。これらのレチニルエステル貯蔵の枯渇は、新たなエラスチン基質の沈着および隔膜区分と並行する。この概念を裏付けて、MassaroおよびMassaroは〔Massaro, D. & Massaro, G.; Am. J. Physiol., 270: L305-L310, 1996〕、レチノイン酸の新生児期投与が、ラットにおける肺胞数を増加させることを立証した。ラット新生児へのデキサメタゾンの投与は、肺における隔壁区分の過程を阻害する。この効果は、レチノイン酸の補充投与によって克服することができる。さらに、デキサメタゾンが発生中のラット肺におけるＣＲＢＰおよびＲＡＲβｍＲＮＡの発現、およびその後の肺胞の隔膜区分を阻害できる能力は、ＡＴＲＡによって排除された。
【０００７】
最近の研究は、ＡＴＲＡが、気腫の動物モデルで、新たな肺胞の形成を誘導し、弾性反跳をほぼ正常にまで復帰させることができることを立証した〔Massaro, D. & Massaro, G., Nature Med., 3: 675-677, 1997；"Strategies to Augment Alveolization", National Heart, Lung, and Blood Institute, RFA: HL-98-011, 1998〕。しかし、これが生じる機序は、不明確なままである。
【０００８】
レチノイドは、ビタミンＡに構造的に関連する一群の化合物であって、天然および合成の化合物を含む。数系統のレチノイドが、皮膚科学および腫瘍学的疾患の治療に臨床的に役立つことが見出されている。全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）その他の天然に産するそのレチノイド類似体（９−シスレチノイン酸、全トランス３，４−ジヒドロレチノイン酸、４−オキソレチノイン酸およびレチノール）は、非常に様々な炎症、免疫および構造細胞の構造や機能を調整する、多面発現的な調節性化合物である。それらは、肺における上皮細胞の増殖、分化および形態形成の重要な調節物質である。レチノイドは、その生物学的効果を、ステロイド／甲状腺受容体スーパーファミリーに属する、リガンド誘導性転写因子である、一連の核受容体を通じて発揮する。
【０００９】
レチノイド受容体は、それぞれ三つの明確なサブタイプ（α、βおよびγ）よりなる二つのファミリー、すなわちレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）およびレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）に分類される。ＲＡＲ遺伝子ファミリーの各サブタイプは、２種類の一次ＲＮＡ転写体の異なるスプライシングから生じる、可変数のイソ型をコードしている。ＡＴＲＡは、レチノイン酸受容体に働く生理学的ホルモンであり、３種類のＲＡＲサブタイプのすべてにほぼ等しい親和力で結合する。ＡＴＲＡは、ＲＸＲ受容体には結合せず、その代わり、これらに対しては、９−シスレチノイン酸が天然のリガンドである。
【００１０】
肺以外の多くの組織では、レチノイドは、抗炎症効果を有し、上皮細胞の分化の進行を変え、間質細胞基質の産生を阻害する。これらの特性は、乾癬、面疱、および肥厚性皮膚瘢痕のような皮膚科学的疾患に対する、局所的レチノイド療法の開発へと導いている。その他の適用は、急性前骨髄球性白血病、腺癌および扁平上皮癌ならびに肝線維症の制御を包含する。しかし、癌以外のレチノイドの治療的用途は、天然に産するレチノイド、ＡＴＲＡおよび９−シスレチノイン酸で観察される相対的な毒性のため、限定される。これら天然のリガンドは、非選択的であり、そのため、しばしば有毒である多面発現的な効果を全身的に有する。最近、ＲＡＲもしくはＲＸＲ受容体、または群内の特定のサブタイプ（α、β、γ）と選択的もしくは特異的に相互作用する様々なレチノイドが記載されている。これらの新規なレチノイドを用いて、ＡＰ−１のトランス抑制、およびレチノイドのトランス活性化活性が分離されている〔Li, J.J. et al., Cancer Research, 56: 483-489 (1996)；Fanjul, A. et al., Nature, 372: 107-111 (1994)；Schule, R. et al., PNAS, 88: 6092-6096 (1991)；Nagpal et al., Journal of  Biological Chemistry, 270: 923-927 (1995)〕。加えて、この受容体選択的化合物は、低下した一般的毒性をin vitroおよびin vivoでで示している〔Chandraratna, R., J. Am. Acad. Dermatology, 39: S149-S152, 1998；Look, J. et al., Am. J. Physiol., 269: E91-E98, 1995〕。
【００１１】
一態様では、本発明は、気腫、および関連する肺疾患の治療のためのＲＡＲγ選択的作動薬の用途を提供する。少なくともＲＡＲγ選択的であり、かつＲＡＲα倹約的であるレチノイドを用いることは、血漿トリグリセリドのレベルに対する有害な効果を誘導することなく、修復を促進することになる。
【００１２】
もう一つの態様では、本発明は、ヒトの肺繊維芽細胞におけるトロポエラスチンの遺伝子発現を刺激するためのＲＡＲγ選択的作動薬の用途を提供する。
【００１３】
本明細書に用いられる限りで、用語（Ｃx〜Ｃy）アルキルは、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する完全に飽和された直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基を意味し；（Ｃx〜Ｃy）フルオロアルキルは、炭素骨格に結合した１個またはそれ以上の水素原子が、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されている、上記に定義されたとおりのアルキル基である。
【００１４】
本明細書に用いられる限りで、（Ｃx〜Ｃy）シクロアルキルは、ｘ〜ｙ個の環炭素原子を有する完全に飽和された環状炭化水素基を意味し、二環系、多環系および架橋環系、たとえばシクロプロピル、シクロペンチル、デカリニル、アダマンチルなどを包含し；用語シクロフルオロ（Ｃx〜Ｃy）アルキルは、炭素骨格に結合した１個またはそれ以上の水素原子が、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されている、上記に定義されたとおりのアルキル基である。
【００１５】
本明細書に用いられる限りで、用語「Ｅ」は、２個の水素原子が、異なる炭素原子に結合し、炭素−炭素二重結合の反対側にあるような、炭素−炭素二重結合に関する立体化学的配置を意味する。用語「Ｚ」は、２個の水素原子が、異なる炭素原子に結合し、炭素−炭素二重結合の同じ側にあるような、炭素−炭素二重結合に関する立体化学的配置を意味する〔Pure Appl. Chem., 45, 13-30 (1976)〕。
【００１６】
本明細書に用いられる限りで、用語ＥＤは、有効量を意味し、動物モデルに関連して用いられる。用語ＥＣは、有効濃度を意味し、in vitroモデルに関連して用いられる。
【００１７】
本明細書に用いられる限りで、レチノイン酸受容体に対するレチノイドの用語「ＥＤ50」は、動物モデルにおけるレチノイドのモル濃度であって、観察中の特定のレチノイン酸受容体を、該レチノイドで得ることができる最大のトランス活性化の５０％までトランス活性化するモル濃度を意味する。本明細書に用いられる限りで、レチノイン酸受容体に対するレチノイドの用語「ＥＣ50」は、in vitroモデルにおけるレチノイドのモル濃度であって、観察中の特定のレチノイン酸受容体を、該レチノイドで得ることができる最大のトランス活性化の５０％までトランス活性化するモル濃度を意味する。
【００１８】
本明細書に用いられる限りで、用語「レチノイド」は、α、βもしくはγＲＡＲまたはＲＸＲ受容体のいずれかまたはすべてを、１，０００nMまたはそれ以下のＥＤ50でトランス活性化することができる、いかなる化合物でもある。
【００１９】
本明細書に用いられる限りで、用語「トランス活性化」は、その遺伝子転写が、試験しようとする特定のレチノイン酸受容体、すなわちＲＡＲα、ＲＡＲβまたはＲＡＲγとのリカンドの結合によって開始される場合の、ある遺伝子の転写をレチノイドが活性化できることを意味する。ある化合物がレチノイン酸受容体をトランス活性化できることの決定は、当業者に公知の方法によって実施し得る。そのような方法の例は、Bernardら〔Biochem. Biophys. Res. Commun., 186: 977-983 (1992)〕およびC. Apfelら〔Proc. Nat. Sci. Acad. (USA), 89: 7129-7133 (1992)〕に見出される。
【００２０】
本明細書に用いられる限りで、用語「ＲＡＲγ選択的作動薬」は、ＲＡＲγ受容体に選択的に結合し、ＲＡＲγ活性化を促進することができる化合物を意味する。ＲＡＲγ選択的作動薬は、ＲＡＲγ受容体に、ＲＡＲαおよびＲＡＲβ受容体より有意に低い濃度（＞１０倍の選択性、好ましくは５０〜１００倍の選択性）で結合することになる。好ましい活性プロフィールは、ＲＡＲα受容体の活性化を倹約して、より選択的な生物学的応答へと導くことになる。
【００２１】
本明細書に用いられる限りで、用語「ＲＡＲγ／β選択的作動薬」は、ＲＡＲγおよびＲＡＲβ受容体に選択的に結合し、ＲＡＲγおよびＲＡＲβ活性化の双方を促進し、かつＲＡＲα受容体の活性化を倹約するそれである。
【００２２】
本明細書に用いられる限りで、用語「少なくともγ選択的であり、ＲＡＲα倹約的であるＲＡＲ作動薬」は、ＲＡＲγ選択的であるか、またはＲＡＲγ／β選択的であるそれである。
【００２３】
本明細書に用いられる限りで、用語「ＲＡＲ汎作動薬」は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγ受容体に同程度の親和性で結合し、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγ活性化を促進するそれである。
【００２４】
「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグを対象哺乳動物に投与したとき、活性を有する親薬物をin vitroで放出する、いかなる化合物も意味する。プロドラッグは、活性薬物中に存在する官能基を、その修飾がin vivoで切断されて、親化合物を放出できるように修飾することによって調製される。プロドラッグは、活性薬物中のヒドロキシル基を、in vivoで切断されて、遊離のヒドロキシル基を再生できるいかなる基にも結合させた、化合物を包含する。プロドラッグの例は、エステル（たとえば、酢酸、ギ酸および安息香酸エステル誘導体）、カルバメート（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、および活性薬物中のヒドロキシル官能基のエステルなどを包含するが、これらに限定されない。そのような化合物は、親薬物中のヒドロキシル基をアシル化またはエーテル化することにより、当業者によって日常的に製造される。
【００２５】
本発明者らは、ＲＡＲγ選択的作動薬が、ヒトの肺繊維芽細胞におけるトロポエラスチン遺伝子の発現をトランス活性化することを発見した。同様に、ＲＡＲγ選択的化合物は、ラット肺の肺胞の修復および／または再生を促進することが示された。ＲＡＲγ選択的レチノイド作動薬は、ヒトの肺繊維芽細胞でトロポエラスチン発現を誘導するが、ＲＡＲβまたはＲＡＲα選択的作動薬のいずれも、誘導しなかった。その結果、本発明の一態様は、哺乳動物におけるエラスチン含有細胞外基質の産生を、少なくともＲＡＲγ選択的である作動薬を投与することによって促進することである。
【００２６】
しかし、当業者は、本発明がすべてのＲＡＲγ選択的作動薬の用途を包含し、上記の参考文献、または当該技術に現在公知のものに限定されないことを認識するものと思われる。一般的には、少なくともＲＡＲγ選択的作動薬活性を有するすべての化合物が、本発明の用途および方法に役立つ。
【００２７】
本明細書に記載された方法に役立つＲＡＲγ選択的作動薬の一ファミリーは、1997年12月23日に発行された米国特許第5,700,836号に記載されており、式Ｉ：
【００２８】
【化１９】
2007302689.tif 000002
【００２９】
〔式中、Ｒ1は、式：
【００３０】
【化２０】
2007302689.tif 000003
【００３１】
で示される残基であり、
Ｒ2は、（Ｃ2〜Ｃ8）アルカノイル、（Ｃ2〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）アルキニルまたは−ＯＣＨ2Ｒ3であり；
【００３２】
Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルであり；
【００３３】
Ｒ4〜Ｒ9は、それぞれ独立に、水素もしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるか；または
【００３４】
Ｒ8およびＲ9は、まとまって、（ＣＲaＲb）nであって、ＲaおよびＲbは、独立に、水素もしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、ｎは１、２もしくは３であり、Ｒ4〜Ｒ7は、上記と同じであり；
【００３５】
Ｒ10は、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイルである〕、
および薬学的に許容され得るそれらの塩で示される。
【００３６】
このファミリー内の特に役立つ化合物は、式ＩａまたはＩｂ：
【００３７】
【化２１】
2007302689.tif 000004
【００３８】
〔式中、Ｒ2は、（Ｃ2〜Ｃ8）アルキル、−ＯＣＨ2Ｒ3または（Ｃ2〜Ｃ8）アルカノイルである〕
で示される化合物である。
【００３９】
より詳しくは、Ｒ2は、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−プロポキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキサノイルである：
【００４０】
【化２２】
2007302689.tif 000005
【００４１】
〔式中、Ｒ2は、ヘキシルまたはｎ−ペントキシである〕。
【００４２】
本明細書に記載された方法に役立つＲＡＲγ選択的作動薬のもう一つのファミリーは、１９９８年３月１０日に発行された米国特許第5,726,191号に記載されており、式II：
【００４３】
【化２３】
2007302689.tif 000006
【００４４】
〔式中、Ｒ1は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
【００４５】
Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはアダマンチルであり；
【００４６】
Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくはヒドロキシルであるか；または
【００４７】
Ｒ2およびＲ3は、まとまって、−（ＣＲ6Ｒ7）n−（式中、Ｒ6およびＲ7は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、ｎは、３、４または５である）であり；
【００４８】
Ｒ4は、（Ｃ2〜Ｃ8）アルカノイル、（Ｃ2〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）アルキニルまたは−ＯＣＨ2Ｒ5であり；
【００４９】
Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルであり；
【００５０】
Ｙは、酸素または硫黄である〕、
および薬学的に許容され得るそれらの塩で示される。
【００５１】
このファミリー内の特に役立つ化合物は、式IIａ：
【００５２】
【化２４】
2007302689.tif 000007
【００５３】
で示される化合物、特にＲ4がｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルであるそれである。
【００５４】
本発明の方法に役立つＲＡＲγ選択的作動薬の第三のファミリーは、１９９６年３月１２日に発行された米国特許第5,498,795号に記載されており、式III：
【００５５】
【化２５】
2007302689.tif 000008
【００５６】
〔式中、Ｒ1〜Ｒ3およびＲ5は、独立に、水素、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、３〜１５個の炭素原子を有する分枝鎖アルキルもしくはシクロアルキル、３〜１５個の炭素原子を有する低級アルキル置換シクロアルキルであり；
【００５７】
Ｒ4は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、３〜１５個の炭素原子を有する分枝鎖アルキルもしくはシクロアルキル、または３〜１５個の炭素原子を有する低級アルキル置換シクロアルキルであり；
【００５８】
Ｙは、上記に定義されたＲ5基で置換された、フェニル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、イミダゾリルおよびオキサゾリルよりなる群から選ばれるヘテロアリールであり；
【００５９】
Ａは、ｎが０〜５である（ＣＨ2）n、３〜６個の炭素原子を有する低級分枝鎖アルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、２〜６個の炭素原子および１〜２個の二重結合を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子および１〜２個の三重結合を有するアルキニルであり；
【００６０】
Ｂは、水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容され得るその塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、−ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ12）2、ＣＨＯＲ13Ｏ、−ＣＯＲ7、ＣＲ7（ＯＲ12）2またはＣＲ7ＯＲ13Ｏであって、Ｒ7は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ8は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、もしくは５〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基であるか；またはＲ8は、フェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、Ｒ9およびＲ10は、独立に、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、または５〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはフェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、Ｒ11は、低級アルキル、フェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、Ｒ12は、低級アルキルであり、Ｒ13は、２〜５個の炭素原子を有する２価のアルキル基である〕
で示される化合物で示される。
【００６１】
特に役立つＲＡＲγ選択的作動薬は、式IIIａで示されるそれである：
【００６２】
【化２６】
2007302689.tif 000009
【００６３】
本発明の方法に役立つＲＡＲγ選択的作動薬の第四のファミリーは、１９９８年６月２日に発行された米国特許第5,760,084号に記載されており、式IV：
【００６４】
【化２７】
2007302689.tif 000010
【００６５】
〔式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨまたはＣＨ3であり；
【００６６】
Ｙは、ＨまたはＦであり；
【００６７】
Ｒ1〜Ｒ6は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
【００６８】
ｎは、１〜４の整数であり；
【００６９】
Ｒ7は、水素、またはカルボキシル保護基である〕、
および薬学的に許容され得るそれらの塩で示される。
【００７０】
ＲＡＲγ選択的作動薬のこのファミリー内の特に役立つ化合物は、式IVａで示されるそれ（ＢＭＳ−９６１）である：
【００７１】
【化２８】
2007302689.tif 000011
【００７２】
本発明の方法に役立つＲＡＲγ選択的作動薬の第五のファミリーは、１９９２年７月１２日に発行された米国特許第5,130,335号、および1993年７月27日に発行された同第5,231,113号に記載されており、式Ｖ：
【００７３】
【化２９】
2007302689.tif 000012
【００７４】
〔式中、Ｒ基は、独立に、水素または低級アルキルであり；
【００７５】
Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−またはＳＣ（Ｏ）−であり；
【００７６】
ｎは、０〜５であり；
【００７７】
Ｚは、Ｈ、−ＣＯＢ、−ＯＥ、−ＣＨＯもしくはそのアセタール誘導体、または−ＣＯＲ3であって、
【００７８】
Ｂは、Ｒ1がエステル形成基である−ＯＲ1であるか、またはＲが水素もしくは低級アルキルである−Ｎ（Ｒ）2であり；
【００７９】
Ｅは、水素、エーテル形成基、またはＲ2が水素、低級アルキル、フェニルもしくは低級アルキルフェニルである−ＣＯＲ2であり；
【００８０】
Ｒ3は、ｍが０〜４であり、ｎとｍとの和が４を超えない−（ＣＨ2）mＣＨ3である〕
で示される。
【００８１】
ＲＡＲγ選択的作動薬のこのファミリーの特に役立つ化合物は、式Ｖａで示されるそれである：
【００８２】
【化３０】
2007302689.tif 000013
【００８３】
本発明の方法に役立つＲＡＲγ選択的作動薬の第六のファミリーは、１９９７年４月１１日に発行されたＰＣＴ刊行物の国際公開特許第97/37648号、およびフランス国特許出願第2739557-A1号公報に記載されており、式VI：
【００８４】
【化３１】
2007302689.tif 000014
【００８５】
〔式中、Ｒ1〜Ｒ5は、国際公開特許第97/37648号公報に記載されたとおりである〕
で示される。
【００８６】
特に、Ｒ1は、Ｃ（Ｏ）Ｒ6またはＣＨ2ＯＨ〔式中、Ｒ6は、ヒドロキシルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである〕であり；
【００８７】
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ15）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたは脂環族であり；
【００８８】
Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシまたは脂環族であり；
【００８９】
Ｒ4およびＲ5は、独立に、水素、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである。
【００９０】
ＲＡＲγ選択的作動薬のこのファミリーの特に役立つ化合物は、式VIａ（ＣＤ−４３７）および式VIｂ（ＣＤ−２２４７）のそれであって、Biochem. Biophys. Res. Commun., 179: 1554-1561 (1991)、Biochem. Biophys. Res. Commun., 186: 977-984 (1992)、およびInt. J. Cancer, 71: 497 (1997)に記載されている：
【００９１】
【化３２】
2007302689.tif 000015
【００９２】
関心が持たれるそれ以外の化合物は、Skin Pharmacol., 8: 292-299 (1995)に記載されたとおりの式VII、VIII、IX、ＸおよびXI〔（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体〕で示されるそれである：
【００９３】
【化３３】
2007302689.tif 000016
【００９４】
本発明の方法に役立つその他の化合物は、式XII〔J. Med. Chem., 39: 2411-2421 (1996)、およびCancer Res., 55: 446-4451 (1995)〕：
【００９５】
【化３４】
2007302689.tif 000017
【００９６】
ならびに式XIIIおよびXIV〔Cancer Letters, 115: 1-7 (1997)〕
で示される：
【００９７】
【化３５】
2007302689.tif 000018
【００９８】
関心が持たれるそれ以外の化合物は、式XV〔J. Med. Chem., 32: 834-840 (1989)、および特開昭62/053981 (1987)〕で示される：
【００９９】
【化３６】
2007302689.tif 000019
【０１００】
ＲＡＲγ選択的化合物は、トランス活性化アッセイで、ＲＡＲαおよびＲＡＲβと対比して最低１０倍の選択度、好ましくはＲＡＲαと対比して１００倍より高い選択度を示さなければならない。
【０１０１】
ある化合物のＲＡＲγ作動薬の選択度は、C. Apfelら〔Proc. Nat. Sci. Acad. (USA), 89: 7129-7133 (1992)〕、M. Tengら〔J. Med. Chem., 40: 2445-2451 (1997)〕、およびＰＣＴ刊行物の国際公開特許第96/30009号公報に記載されたような、当技術に公知の日常的なリガンド結合アッセイによって決定することができる。
【０１０２】
本明細書に開示されたとおり、ＲＡＲγ選択的作動薬は、損傷した肺胞の修復、および新たな肺胞の隔壁区分を促進するのに役立つ。その限りで、これらの化合物は、気腫のような疾患を治療するのに役立つ。
【０１０３】
本発明に従って肺胞の修復／再生を促進するのに要するＲＡＲ作動薬またはＲＡＲγ選択的作動薬の特定の投与量は、状態の重篤さ、投与の経路、および関連する要因に依存し、付添いの医師が決定することになる。代表的には、経口投与量は、１日あたり、体重１kgにつき約１．０mg（mg/kg/日）〜０．０１mg/kg/日、好ましくは約０．１〜約０．０５mg/kg/日にわたると思われる。５０kgのヒト対象者に対しては、活性成分の１日経口用量は、約５０〜約０．５mg、好ましくは約５〜２．５mgである。この投薬は、慣用の医薬品組成物中で、一回投与、複数回投与または制御放出によって、最も効果的な結果を達成する必要性に応じて送達されてよい。薬物の肺気積への局所的エアロゾル送達は、有効用量を１０〜１００分の１（１０〜０．１μg/kg/日）に低減させることが期待される。投与は、医学的に指示される間は継続され、疾患の重篤さに応じて、数週間〜数ヶ月にわたると思われる。
【０１０４】
代表的には、薬学的に許容され得る組成物、たとえば薬学的に許容され得る担体または賦形薬中のＲＡＲ作動薬の塩もしくはプロドラッグを投与する。本発明の流れでは、薬学的に許容され得る塩は、ヒト患者への投与に適用できるとして適切な、レチノイド関係の技術に公知の化学的ないかなる塩も包含する。該技術に公知の慣用的な塩の例は、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、およびカルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ならびにアンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩を包含する。ＲＡＲγ作動薬の特に好ましいプロドラッグ組成物は、芳香族およびベンジルエステル、または低級アルキルエステル、たとえばエチル、tert−ブチル、シクロペンチルなどのような加水分解できるエステル誘導体を包含する。
【０１０５】
代表的な送達方式は、経口、非経口（皮下、筋内および静脈内を包含）、直腸、口腔（舌下を包含）、経皮、肺および鼻内投与を包含する。肺投与の一方法は、ＲＡＲ作動薬の水溶液のエアロゾル投与を伴う。エアロゾル化組成物は、逆ミセルまたはリポソーム中に包み込んだ化合物を包含し得る。肺投与のその他の方法は、乾燥粉末吸入装置を用いて送達される乾燥粉末、および電気水力学的吸入装置を用いて送達される、ポリエチレングリコールまたは水性エタノールとのレチノイド作動薬の液状配合物を包含する。代表的な肺および呼吸器送達系は、米国特許第5,607,915号、第5,238,683号、第5,292,499号および第5,364,615号、ならびに「Aerosol delivery of liposomal ATRA to the lungs」〔Parthasarathy, R., Gilbert, B.M. & Mehta, K., Cancer Chemotherapy Pharmacol., 43: 277-283, 1999〕に記載されている。
【０１０６】
本発明によれば、たとえば、気道粘膜の粘膜繊毛性クリアランスを向上させるか、または粘膜の粘度を低下させるその他の活性成分と同時もしくは逐次的に組み合わせた、ＲＡＲγ作動薬の全身投与のための製剤の形態で、医薬としても用いられる。粘膜繊毛性クリアランスを向上させる代表的な活性成分は、たとえば、ナトリウムチャンネル遮断剤（たとえばアミロライド）、または抗生物質（たとえばデュラマイシン、ニシンまたはスブチリン）を包含する。粘膜の粘度を低下させる代表的な活性成分は、Ｎ−アセチルシステイン、ホモシステインおよびリン脂質を包含する。
【０１０７】
ＲＡＲγ作動薬は、代表的には、薬学的に許容され得る無害な担体との混合物中の医薬品組成物として投与されることになる。上記のとおり、そのような組成物は、非経口投与（皮下、筋内または静脈内）に向けて、特に液剤または懸濁剤の形態で；経口または口腔投与に向けて、特に錠剤またはカプセル剤の形態で；鼻内投与に向けて、特に散剤、点鼻剤またはエアロゾルの形態で；および直腸または経皮投与に向けて調製し得る。慣用のいかなる担体材料も、用いることができる。担体材料は、いかなる有機または無機担体材料、たとえば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリアルキレングリコール、石油ゼリーなどであることもできる。
【０１０８】
非経口投与または経口投与のための液状配合物は、添加剤として、無菌水または生理食塩水、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化されたナフタレンなどを含有してよい。それらは、約４〜約６のpH範囲内の僅かに酸性の緩衝液を用いてよい。適する緩衝液は、約５〜約５０mMの濃度範囲での酢酸塩、アスコルビン酸塩およびクエン酸塩を包含する。経口投与のためには、配合物は、胆汁酸塩またはアシルカルニチンの添加によって強化することができる。
【０１０９】
口腔投与のための配合物は、固体であってよく、代表的な添加剤として、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、予めゼラチン化した澱粉などを含有してよい。
【０１１０】
経口投与のための固体形態は、錠剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、丸剤、サシェー剤、散剤、顆粒剤などを包含する。錠剤、丸剤またはサシェー剤は、それぞれ、約５〜約２００mg、好ましくは約１０〜約５０mgのＲＡＲγ作動薬を含有する。好ましい固形の経口剤形は、錠剤、ツーピース硬殻カプセル剤、および軟弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセル剤を包含する。ＳＥＧカプセル剤は、特に関心が持たれるもので、その理由は、他の２形態にまさる明確な利点を与えるからである〔Seager, H., "Soft gelatin capsules: a solution to many tableting problems", Pharmaceutical Technology, 9: (1985)を参照されたい〕。ＳＥＧカプセル剤を用いることの利点のいくつかは、（ａ）ＳＥＧカプセル剤では、薬物を、カプセルに正確に配合することができる液体に溶解または分散するため、投与含有量が均一に最適化されること、（ｂ）ＳＥＧカプセル剤として配合された薬物は、薬物が水混和性または油性の液体に溶解、可溶化もしくは分散し、そのため、体内で放出されたとき、該溶液が溶解または乳化されて、大表面積を有する薬物分散を生じるため、優れた生体利用能を示すこと、（ｃ）乾燥した殻のため、長期間の貯蔵の際の酸化に敏感な薬物の分解が防止されることである。
【０１１１】
経鼻投与のための配合物は、固体であってよく、添加剤、たとえば乳糖もしくはデキストランを含有してよいか、または点鼻剤もしくは計量噴霧剤の形態で用いるための水性もしくは油性溶液であってよい。特定の経鼻配合物は、慣用の乾燥散剤吸入器（ＤＰＩ'ｓ）に適した乾燥散剤、計量吸入器（ＭＤＩ'ｓ）に用いるのに適した、噴霧化および噴射剤配合に適した液状溶液または懸濁液を包含する。
【０１１２】
経鼻投与に向けて配合されたとき、鼻粘膜越しの吸収は、約０．２〜１５重量％、好ましくは約０．５〜４重量％、最も好ましくは約２重量％の範囲の量の、界面活性性の酸、たとえばグリココール酸、コール酸、タウロコール酸、エトコール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸、グリコデオキシコール酸、シクロデキストリンなどによって強化され得る。
【０１１３】
対象者への長期間、たとえば１週間〜１年間にわたる、本発明の化合物の送達は、所望の放出期間に充分な活性成分を含有する、制御放出系の１回の投与によって達成されてよい。様々な制御放出系、たとえば一体化または貯留槽型マイクロカプセル、デポー剤インプラント、浸透ポンプ、小胞、ミセル、リポソーム、経皮パッチ、イオン泳動装置、および代替的な注射可能剤形を、この目的のために利用してよい。活性成分の送達が望まれる部位への局在化は、いくつかの制御放出装置の付加的特徴であって、一定の疾患の治療に有益であると判明することがある。
【０１１４】
下記は、エラスチン介在性基質修復および肺胞隔壁区分を促進する、本明細書に記載のＲＡＲγ選択的作動薬を用いるための代表的な医薬品配合物である。
【０１１５】
錠剤配合物
下記の成分を、充分に混合し、一本線刻錠剤へと打錠する。
【０１１６】
【表１】
2007302689.tif 000020
【０１１７】
カプセル配合物
下記の成分を、充分に混合し、硬殻ゼラチンカプセル内に装填する。
【０１１８】
【表２】
2007302689.tif 000021
【０１１９】
懸濁剤配合物
下記の成分を混合して、経口投与向け懸濁剤を形成する。
【０１２０】
【表３】
2007302689.tif 000022
【０１２１】
注射可能配合物
下記の成分を混合して、注射可能配合物を形成する。
【０１２２】
【表４】
2007302689.tif 000023
【０１２３】
点鼻配合物
下記の成分を混合して、経鼻投与向け懸濁剤を形成する。
【０１２４】
【表５】
2007302689.tif 000024
【０１２５】
下記の調製および実施例は、当業者が、本発明をより明瞭に理解し、実施できるようにするために与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するとしてではなく、単に、その例示および典型例であるとして考慮されなければならない。
【０１２６】
これらの実施例は、下表内に収められたＲＡＲ作動薬のうち１種類またはそれ以上を用いた。
【０１２７】
【表６】
2007302689.tif 000025
2007302689.tif 000026
【０１２８】
実施例１：定常状態のトロポエラスチン遺伝子のトランス活性化
正常なヒトの肺繊維芽細胞（ＣＣＤ−１６Ｌｕ）におけるトロポエラスチン遺伝子のトランス活性化を、下記の通り実施した。細胞を密集状態まで増殖させ、その時点で、新鮮培地＋／−ＡＴＲＡまたは選択的レチノイドを基本培地に加えた。ＡＴＲＡおよび／または選択的レチノイドは、１ｘ１０-7Mの濃度で用いた。ＲＮＡ抽出および分析のため、グアニジニウムを基礎とした緩衝液（TRIZOL/Sigma）を用いて細胞層を溶解した。トロポエラスチンおよびＧＡＰＤＨのＲＮＡの増幅は、標準的な定量的ＲＴ−ＰＣＲ（TAQMAN、Perkin/Elmer）により、適切な選択的プライマーを用いて実施した。トロポエラスチン遺伝子の発現は、標準的なハウスキーピング遺伝子（ＧＡＰＤＨ）の発現に正規化した。
【０１２９】
サンプルは、三重に試験した。結果を下記に表IIとして示す。これらの結果は、ＡＴＲＡ（ＲＡＲ作動薬４）が、対照に比して、トロポエラスチン遺伝子誘導を僅かに誘導すること、およびＲＡＲγ選択的作動薬（ＲＡＲ作動薬３）が、トロポエラスチン遺伝子誘導を顕著に誘導することを立証した。しかし、ＲＡＲαおよびＲＡＲβ選択的作動薬（ＲＡＲ作動薬１および２）は、トロポエラスチン遺伝子を誘導しなかった。
【０１３０】
【表７】
2007302689.tif 000027
【０１３１】
実施例２：ラットの肺におけるＲＡＲ選択的作動薬
全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）およびＲＡＲ選択的作動薬を、エラスターゼ誘導性気腫のラットモデル〔Massaro, G. & Massaro, D., Nature, Vol.3 No.6: 675-677 (1997)〕における肺胞修復に対するそれらの効果によって評価した。動物をほぼ８匹の処理群に分けた。膵エラスターゼ（ブタ由来、Calbiochem）２単位／体重gの１回滴下投与によって、肺の炎症および肺胞損傷を雄のSprague Dawley系ラットに誘導した。
【０１３２】
傷害３週間後に、ＡＴＲＡまたはＲＡＲ選択的作動薬をＤＭＳＯに溶解（２０mg/ml）し、−２０℃で貯蔵した。新鮮な作業原液を、トウモロコシ油中に２mg/mlの最終濃度に希釈することによって、毎日新たに調製した。ＡＴＲＡおよびＲＡＲ選択的作動薬（０．５mg/kg腹腔内）を投与した動物は、傷害の２１日後に開始して毎日、腹腔内注射によって投与した。対照群は、エラスターゼで刺激し、２１日後に賦形剤（ＤＭＳＯ／ＰＢＳ）を１４日間投与した。最終投与の２４時間後に、動物を、深麻酔下での放血によって犠牲に供した。血液は、放血の時点で、それぞれの処理からの血液化学における変化の分析のために回集した。
【０１３３】
肺を、１０％中性緩衝ホルマリンを用い、一定の速度（１ml／体重g／分）での気道内滴下投与によって膨張させた。肺を、切除し、固定剤に２４時間浸漬してから処理した。標準的方法を用いて、５μmのパラフィン切片を調製した。切片を、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ％Ｅ）で染色した。コンピュータ化された形態計測による分析を実施して、平均肺胞サイズおよび肺胞数を決定した。
【０１３４】
結果を、下記に表IIIに示す。これらの結果は、ＡＴＲＡ（ＲＡＲ作動薬４）が、肺胞修復を誘導して、エラスターゼによる処理が生起した肺胞破壊を逆転させることを立証する。ＲＡＲγおよびＲＡＲγ／β選択的作動薬（ＲＡＲ作動薬３、５、６および７）は、肺胞修復を顕著に誘導した。しかし、ＲＡＲβおよびＲＡＲα選択的作動薬（ＲＡＲ作動薬１、２および９）は、肺胞修復を誘導しなかった。
【０１３５】
加えて、肺切片の光学的顕微鏡写真を撮影した。顕微鏡写真は、正常なラットの肺、エラスターゼによって損傷し、次いでＲＡＲ作動薬１（α選択的）で処理したラットの肺、エラスターゼによって損傷し、次いでＲＡＲ作動薬２（β選択的）で処理したラットの肺、およびエラスターゼによって損傷し、次いでＲＡＲ作動薬３（γ選択的）で処理したラットの肺のものを撮影した。顕微鏡写真は、異なる３種類の処理を受けた肺の間に明らかな、大きな構造上の差を示した。正常ラットの肺の顕微鏡写真と比較したとき、ＲＡＲγ選択的作動薬で処理した肺の顕微鏡写真は、正常ラットの肺と同様の肺胞面積を示した。ＲＡＲα選択的作動薬で処理した肺の顕微鏡写真、およびＲＡＲβ選択的作動薬で処理した肺の顕微鏡写真は、エラスターゼ処理が生起した変化を逆転しなかった。
【０１３６】
【表８】
2007302689.tif 000028
【０１３７】
実施例３：血漿トリグリセリドレベルに対するＲＡＲ汎作動薬ならびにＲＡＲγおよびＲＡＲγ／β選択的作動薬の効果
例２に記載したとおりに、実験的気腫をラットに誘導した。傷害の三（３）週間後に、動物を、賦形剤（Capmul溶液）でか、またはCapmul中に調製し、１、３および１０mg／体重kgで経口投与したレチノイドで処理した。動物を１４日間処理してから、研究を終了した。実施例２に記載したとおりに、肺の採取、および血液回集を実施した。
【０１３８】
確立された手順を関連の臨床研究室の施設で用いた後、ラット血漿に含有されるトリグリセリドの定量を実施した。略述すると、トリグリセリド／ＧＰＯキット（Boehringer Mannheim #1488872）の製造者が記載した指示に従い、リパーゼおよびグリセロキナーゼによる血漿の逐次処理によって、血漿トリグリセリドをジヒドロキシアセトンおよびＨ2Ｏ2へと転化した。Ｈ2Ｏ2を、日立９１１化学分析装置での比色分析によって定量した。ラットでは、正常なトリグリセリドレベルは、７５〜１７５ml/dlである。
【０１３９】
結果を、下記に表IVに示す。これらの結果は、ＲＡＲ汎作動薬（ＲＡＲ作動薬４（ＡＴＲＡ）、８および１０）が、ラットにおけるトリグリセリドレベルを正常な上限、または上昇のいずれかを生起させることを立証した。対照的に、ＲＡＲγ選択的作動薬（ＲＡＲ作動薬３、７および５）、およびＲＡＲγ／β選択的レチノイド（ＲＡＲ作動薬６）は、トリグリセリドレベルの上昇を生起せず、これらのＲＡＲα倹約的レチノイドについては、トリグリセリドレベルは、正常範囲の中間ないし下限以内に充分に留まった。したがって、ＲＡＲα選択的活性は、トリグリセリドレベルの上昇と関連すると思われた。
【０１４０】
【表９】
2007302689.tif 000029
【０１４１】
実施例４：臨床試験による研究
この研究に登録された男女は、年齢４５〜７５歳であって、気腫の病歴を有し、研究への登録前に少なくとも６ヶ月の間喫煙を停止していた。加えて、患者は、下記の３項目の肺機能基準のうち少なくとも２項目を示さなければならなかった：
【０１４２】
・気管支拡張後ＴＬＣ（総肺気量）≧予測の１１０％（過度膨張を示す）
【０１４３】
・気管支拡張後ＦＥＶ１（努力呼気量）≦予測の７０％（中程度の気流閉塞を示す）
【０１４４】
・ＤＬＣＯ（希釈肺一酸化炭素）≦予測の６５％（肺胞構造の中程度ないし重篤な破壊を示す）
【０１４５】
加えて、患者は、ＣＴスキャンによる、軽度ないし中程度の気腫、適切な腎および肝機能、ならびに正常な骨髄のエビデンスがなければならない。下記の基準のうち１項目またはそれ以上を有する患者は、研究から除外された：
【０１４６】
ＦＥＶＩ＜０．８リットル、説明のつかない体重減少＞通常体重の１年あたり１０％、肺感染症再発＞食匙３杯／日を超える喀痰を伴った、１年あたり２回、気管支拡張症、不安定性狭心症、高トリグリセリド＞３００mg％、高コレステロール血症＞２２０％、経口ステロイド依存症、Ｐ４５０肝臓系に干渉することが知られている医薬の同時投与、過剰なアルコール消費による急性もしくは慢性肝臓病、またはレチノイドに対するアレルギーの病歴。
【０１４７】
【表１０】
2007302689.tif 000030
【０１４８】
患者は、すべて、残存する肺の改善または毒性を評価するため、積極的治療の完了後３ヶ月間観察された。肺機能試験（ＰＦＴ）、および体系に基づくアンケートを、３ヶ月ごとに実施した。ＨＲＣＴは、スクリーニングの開始、および投与の完了後にのみ実施した。高用量または潜在的低用量のレチノイドを服用する個体は、下記の反応のうち１項目またはそれ以上を示し得た：６３〜３１ml／年のＦＥＶＩの減退率の低下；投与の最初の１年間でのＦＥＶの５％の初期改善の表示；ＤＬＣＯの改善（５〜１０％）；標準的アンケートによって測定される限りでの、生活の質の改善。
【０１４９】
実施例５：肺ガス交換の測定
研究の終結前に、エラスターゼ損傷ラット±レチノイド処理において、肺および動脈血ガスを測定した。ラットを、ペントバルビタール（５０mg/kg、腹腔内投与）を用いて深麻酔下に置き、気道カニューレ（ＰＥ２４０）を挿管した。小型の動物呼吸用ポンプ（Harvard）を用いて、ラットを人工的に換気した（ｆ＝９０、ＴＶ＝約０．５ml／体重１００g）。各ラットについて、ポンプのパラメータを調整して、肺動脈に対する３０〜３５トルの動脈ＣＯ2レベル（ＰＣＯ2）を設定した。動脈血サンプル（約０．２ml）を、腹部大動脈（ＡＯ２）から採取し、直ちに、ｐＨＯx血液ガスによって分析した。データを、エラスターゼ＋賦形剤処理したラットと対比した回復百分率（％）として提示した。
【０１５０】
下記に示すとおり、エラスターゼ損傷ラットのレチノイドによる処理は、ガス交換を改善した。特に、ＲＡＲγ選択的作動薬３は、汎作動薬（ＡＴＲＡ）より効果的かつ強力であった。この結果は、以前の実施例における、肺胞の構造的修復に対する効果と整合した。ガス交換の改善は、気腫に付随する息切れの減少と相関した。このため、患者へのＲＡＲγ選択的作動薬の投与は、気腫の主症状の一つの緩和を招くことになる。
【０１５１】
【表１１】
2007302689.tif 000031
【０１５２】
前記の発明を、明確に、および理解を目的として、例示および実施例によって、多少とも詳しく説明した。当業者には、付記されたクレームの範囲内で、変化および変更を実施し得ることは明白であると思われる。したがって、上記の説明は、例示的であって、限定的ではないことが意図されていると理解されるはずである。したがって、本発明の範囲は、付記されたクレームを参照して、そのようなクレームの効力が及ぶ均等の範囲の全体ともども決定されるべきである。
【外国語明細書】
1. Title of the Invention
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2. Detailed Description of the Invention
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1. Claims
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2007302689.tif 000092
1. Abstract
2007302689.tif 000093
2. Representative Drawing
None