(57)【要約】【課題】性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有する化合物と性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する化合物とを組み合わせてなる医薬の提供。【解決手段】性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有する化合物と性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する化合物とを組み合わせて用いることにより、性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有する化合物の投与直後に起こる下垂体−性腺刺激作用（急性作用）による血清テストステロンやエストロゲン濃度の上昇を伴った一過性の憎悪（フレアー現象）を回避することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有する化合物と性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物とを組み合わせてなる医薬。
【請求項２】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有する化合物がペプチド性化合物である請求項１記載の医薬。
【請求項３】
ペプチド性化合物が天然型ホルモンまたはその類縁体である請求項２記載の医薬。
【請求項４】
ペプチド性化合物が式
（Pyr）Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5（Ｉ）
〔式中、R1はHis, Tyr, Trpまたはp-NH2-Pheを, R2はTyrまたはPheを，R3はGlyまたは置換基を有していてもよいＤ型のアミノ酸残基を、R4はLeu，IleまたはNleを、R5は式 Gly-NH-R6（R6は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す）で表わされる基または式 NH-R6'（R6'は水素原子、アミノ基もしくは水酸基で置換されていてもよいアルキルまたはウレイドを示す）で表わされる基を示す〕で表わされるポリペプチドである請求項２記載の医薬。
【請求項５】
ペプチド性化合物がリュープロレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリンおよびレシレリンから選ばれる化合物である請求項２記載の医薬。
【請求項６】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有する化合物が徐放性製剤として用いられる請求項１記載の医薬。
【請求項７】
徐放性製剤がマイクロカプセル製剤である請求項６記載の医薬。
【請求項８】
徐放性製剤が経鼻投与製剤または埋め込み剤である請求項６記載の医薬。
【請求項９】
非ペプチド性化合物が、置換されていてもよい、同素もしくは複素５ないし７員環と同素もしくは複素５ないし７員環との縮合二環構造を少なくとも含有することを特徴とする縮合環化合物またはその塩である請求項１記載の医薬。
【請求項１０】
縮合環化合物が、一般式
【化１】
2007302703.tif 000155
〔式中、Ｗ環は置換されていてもよい同素もしくは複素５ないし７員環基を、Ｙ環は置換されていてもよい同素もしくは複素５ないし７員環基を示す〕で表わされるものである請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
Ｗ環が、一般式
【化２】
2007302703.tif 000156
〔式中、Ｒ1aおよびＲ2aは同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を示す〕で表わされる基である請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
Ｗ環が、一般式
【化３】
2007302703.tif 000157
〔式中、Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a及びＲ6aは同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を示す〕で表わされる基である請求項１０記載の医薬。
【請求項１３】
Ｙ環が、一般式
【化４】
2007302703.tif 000158
〔式中、Ｒ7aは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ11a及びＲ12aは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、または置換されていてもよい炭化水素残基を、ｏは１〜２の整数を示す〕で表わされる基のうちのいずれか一である請求項１０記載の医薬。
【請求項１４】
Ｙ環が、一般式
【化５】
2007302703.tif 000159
〔式中、Ｒ4bは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ11bは、置換されていてもよい炭化水素残基を、ｏは１〜２の整数を示す〕で表わされる基または一般式
【化６】
2007302703.tif 000160
〔式中、Ｒ11cおよびＲ12bは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示す〕で表わされる基である請求項１０記載の医薬。
【請求項１５】
縮合環化合物が、一般式
【化７】
2007302703.tif 000161
〔式中、Ｒ1e及びＲ2eはそれぞれ水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ3eは置換されていてもよい同素または複素環基を、Ｒ4eは水素、炭素原子を介する基、窒素原子，酸素原子もしくは硫黄原子を介する基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ5eは水素原子または炭素原子を介する基を、ｎは０〜３の整数をそれぞれ示す〕で表わされる化合物、または一般式
【化８】
2007302703.tif 000162
〔式中、Ｒ1fは(1)水素原子，(2)炭素原子を介する基または(3)式−(ＣＨ2)ｎ−Ｒ1f’（式中、Ｒ1f’は炭素原子を介する基または置換されていてもよい同素または複素環基を、ｎは０〜３の整数を示す）で表わされる基を、Ｒ2fは水素原子または炭素原子を介する基を、Ｒ3f及びＲ4fはそれぞれ炭素原子を介する基をそれぞれを示す〕で表わされる化合物、または
【化９】
2007302703.tif 000163
〔式中、Ｒ1g，Ｒ2g，Ｒ3g，Ｒ4g，Ｒ6gおよびＲ7gは同一または異なって、水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ5gは炭素原子を介する基または置換されていてもよい同素もしくは複素環基を、ｎは０〜３の整数を示す。但し、Ｒ1g，Ｒ2g，Ｒ3g，Ｒ4g，Ｒ6gおよびＲ7gはすべてが同時に水素ではない。〕で表わされる化合物である請求項９記載の医薬。
【請求項１６】
縮合環化合物が、一般式
【化１０】
2007302703.tif 000164
〔式中、Ｒ13aは１〜５個置換していてよくさらに同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子またはアルカノイルアミノ基を、Ｒ14aは水素原子またはアルキル基を、Ｒ15aは１〜５個置換していてよくさらに同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはアルキルチオ基を、Ｒ16aは１〜５個置換していてよくさらに同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、アルキル基、ハロゲン原子またはアルコキシ基を、Ｒ17aは１または２個置換していてよくさらに同一でも異なっていてもよく、それぞれエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基または置換されていてもよいアルキル基を示し、ｖ，ｔおよびｕは同一でも異なっていてもよく、それぞれ０〜３の整数を示す〕で表わされる化合物である請求項９記載の医薬。
【請求項１７】
縮合環化合物が、一般式
【化１１】
2007302703.tif 000165
〔式中、Ｒ13bは１〜３個置換していてもよくさらに同一でも異なっていてもよく、水素原子，Ｃ1-6アルコキシ基またはＣ1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ14bは水素原子またはＣ1-6アルキル基を、Ｒ15bは１〜３個置換していてもよくさらに同一でも異なっていてもよく、水素原子またはハロゲンを、Ｒ16bは１〜３個置換していてもよくさらに同一でも異なっていてもよく、水素原子，ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシを、Ｒ17bは１または２個置換していてもよくさらに同一でも異なっていてもよく、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基またはＣ1-6アルキルカルボニル基を示し、ｖ'，ｔ'およびｕ'は同一でも異なっていてもよく、それぞれ０〜３の整数を示す〕で表わされる化合物である請求項９記載の医薬。
【請求項１８】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−７−（２−メトキシベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルまたはその塩である請求項１記載の医薬。
【請求項１９】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、２−（４−アセチルアミノフェニル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−７−（２−メトキシベンジル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルまたはその塩である請求項１記載の医薬。
【請求項２０】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、５−ｎ−ブチリル−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−７−（２−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩である請求項１記載の医薬。
【請求項２１】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、５−ベンゾイル−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−７−（２−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩である請求項１記載の医薬。
【請求項２２】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−５−イソブチリル−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩である請求項１記載の医薬。
【請求項２３】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−イソブチリル−２−（４−プロピオニルアミノフェニル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩である請求項１記載の医薬。
【請求項２４】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、５−ベンゾイル−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩である請求項１記載の医薬。
【請求項２５】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、３−（Ｎ−ベンジル−メチルアミノメチル）−４，７−ジヒドロ−２−（４−アリルオキシフェニル）−５−イソブチリル−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジンまたはその塩である請求項１記載の医薬。
【請求項２６】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、イソプロピル〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラート〕またはその塩である請求項１記載の医薬。
【請求項２７】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、イソプロピル〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラート〕またはその塩である請求項１記載の医薬。
【請求項２８】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、イソプロピル〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（４−アリルオキシフェニル）−４−オキソ−６−メチル−７−（２，６−ジフルオロベンジル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラート〕またはその塩である請求項１記載の医薬。
【請求項２９】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有する化合物と性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物とを組み合わせてなる性ホルモン依存性疾患予防・治療用医薬キット。
【請求項３０】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有する化合物の非経口投与製剤と性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の経口投与製剤とを組み合わせてなる請求項２９記載のキット。
【請求項３１】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有する化合物の投与時後のフレアー現象を軽減するための性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の用途。
【請求項３２】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有する化合物の作用増強のための性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有する化合物と性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物とを組み合わせてなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
視床下部ホルモンのひとつである性腺刺激ホルモン放出ホルモン（luteinizing hormone releasing hormone，以下、ＬＨ−ＲＨと略称することもある）〔シャリー・エー・ブイ（Schally A. V.）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biological Chemistry）, 246巻、7230-7236頁、1971年およびブルガス・アール(Burgus, R.）ら、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミック・サイエンス・ユー・エス・エー（Proc. Natl. Acad. Sci. USA）、69巻、278-282頁、1972年〕の高活性ペプチド性化合物はＬＨ−ＲＨ受容体に対する超作動薬（スーパーアゴニスト）あるいは作動薬（アゴニスト）であり、反復投与すると、下垂体における性腺刺激ホルモンの放出・産生を低下させ、精巣および卵巣における性腺刺激ホルモンに対する反応性の低下を起こし、テストステロンおよびエストロゲンの分泌を抑制する。その結果、こうしたホルモン依存性の癌、例えば前立腺癌に対して抗腫瘍活性を示すことが知られており、臨床応用されている。また、子宮内膜症，子宮筋腫や、思春期早発症などの治療薬としても臨床で広く用いられている。ペプチド性ＬＨ−ＲＨ（スーパー）アゴニストとペプチド性アンタゴニストとの併用については報告があるが、ＬＨ−ＲＨスーパーアゴニストまたはアゴニストと非ペプチド性アンタゴニストとを組合わせて用いることについては今までに報告はない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
これらペプチド性化合物は、超作動薬あるいは作動薬であるため、初回投与直後に下垂体−性腺刺激作用（急性作用）による血清テストステロンやエストロゲン濃度の上昇を伴った一過性の憎悪（フレアー現象）が認められている。このペプチド性超作動薬あるいは作動薬が安定して薬効を示すようになるには、２−３週間を要するのでこの間の疾病の進展・憎悪の予防治療が課題となっている。さらに、ペプチド性あるいは非ペプチド性超作動薬あるいは作動薬の作用増強のため、経口投与可能なＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性アンタゴニストの開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、優れたＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有するチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体およびチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体が経口投与可能である点に着目し、投与量や投与間隔の調節などにより薬効を調節しながら超作動薬あるいは作動薬を投与することができると考え、種々検討した結果、本発明を完成した。
【０００５】
本発明は、（１）性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有する化合物と性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物とを組み合わせてなる医薬、（２）性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有する化合物がペプチド性化合物である第（１）項記載の医薬、（３）ペプチド性化合物が天然型ホルモンまたはその類縁体である第（２）項記載の医薬、（４）ペプチド性化合物が式
（Pyr）Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5（Ｉ）
〔式中、R1はHis, Tyr, Trpまたはp-NH2-Pheを, R2はTyrまたはPheを，R3はGlyまたは置換基を有していてもよいＤ型のアミノ酸残基を、R4はLeu，IleまたはNleを、R5は式 Gly-NH-R6（R6は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す）で表わされる基または式 NH-R6'（R6'は水素原子、アミノ基もしくは水酸基で置換されていてもよいアルキルまたはウレイドを示す）で表わされる基を示す〕で表わされるポリペプチドである第（２）項記載の医薬、（５）ペプチド性化合物がリュープロレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリンおよびレシレリンから選ばれる化合物である第（２）項記載の医薬、（６）性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有する化合物が徐放性製剤として用いられる第（１）項記載の医薬、（７）徐放性製剤がマイクロカプセル製剤である第（６）項記載の医薬、（８）徐放性製剤が経鼻投与製剤または埋め込み剤である第（６）項記載の医薬、（９）非ペプチド性化合物が、置換されていてもよい、同素もしくは複素５ないし７員環と同素もしくは複素５ないし７員環との縮合二環構造を少なくとも含有することを特徴とする縮合環化合物またはその塩である第（１）項記載の医薬、（１０）縮合環化合物が、一般式
【０００６】
【化１】
2007302703.tif 000002
【０００７】
〔式中、Ｗ環は置換されていてもよい同素もしくは複素５ないし７員環基を、Ｙ環は置換されていてもよい同素もしくは複素５ないし７員環基を示す〕で表わされるものである第（９）項記載の医薬、（１１）Ｗ環が、一般式
【０００８】
【化２】
2007302703.tif 000003
【０００９】
〔式中、Ｒ1aおよびＲ2aは同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を示す〕で表わされる基である第（１０）項記載の医薬、（１２）Ｗ環が、一般式
【００１０】
【化３】
2007302703.tif 000004
【００１１】
〔式中、Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a及びＲ6aは同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を示す〕で表わされる基である第（１０）項記載の医薬、（１３）Ｙ環が、一般式
【００１２】
【化４】
2007302703.tif 000005
【００１３】
〔式中、Ｒ7aは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ11a及びＲ12aは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、または置換されていてもよい炭化水素残基を、ｏは１〜２の整数を示す〕で表わされる基のうちのいずれか一である第（１０）項記載の医薬、（１４）Ｙ環が、一般式
【００１４】
【化５】
2007302703.tif 000006
【００１５】
〔式中、Ｒ4bは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ11bは、置換されていてもよい炭化水素残基を、ｏは１〜２の整数を示す〕で表わされる基または一般式
【００１６】
【化６】
2007302703.tif 000007
【００１７】
〔式中、Ｒ11cおよびＲ12bは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示す〕で表わされる基である第（１０）項記載の医薬、（１５）縮合環化合物が、一般式
【００１８】
【化７】
2007302703.tif 000008
【００１９】
〔式中、Ｒ1e及びＲ2eはそれぞれ水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ3eは置換されていてもよい同素または複素環基を、Ｒ4eは水素、炭素原子を介する基、窒素原子，酸素原子もしくは硫黄原子を介する基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ5eは水素原子または炭素原子を介する基を、ｎは０〜３の整数をそれぞれ示す〕で表わされる化合物、または一般式
【００２０】
【化８】
2007302703.tif 000009
【００２１】
〔式中、Ｒ1fは(1)水素原子，(2)炭素原子を介する基または(3)式−(ＣＨ2)ｎ−Ｒ1f’（式中、Ｒ1f’は炭素原子を介する基または置換されていてもよい同素または複素環基を、ｎは０〜３の整数を示す）で表わされる基を、Ｒ2fは水素原子または炭素原子を介する基を、Ｒ3f及びＲ4fはそれぞれ炭素原子を介する基をそれぞれを示す〕で表わされる化合物、または
【００２２】
【化９】
2007302703.tif 000010
【００２３】
〔式中、Ｒ1g，Ｒ2g，Ｒ3g，Ｒ4g，Ｒ6gおよびＲ7gは同一または異なって、水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ5gは炭素原子を介する基または置換されていてもよい同素もしくは複素環基を、ｎは０〜３の整数を示す。但し、Ｒ1g，Ｒ2g，Ｒ3g，Ｒ4g，Ｒ6gおよびＲ7gはすべてが同時に水素ではない。〕で表わされる化合物である第（９）項記載の医薬、（１６）縮合環化合物が、一般式
【００２４】
【化１０】
2007302703.tif 000011
【００２５】
〔式中、Ｒ13aは１〜５個置換していてよくさらに同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子またはアルカノイルアミノ基を、Ｒ14aは水素原子またはアルキル基を、Ｒ15aは１〜５個置換していてよくさらに同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはアルキルチオ基を、Ｒ16aは１〜５個置換していてよくさらに同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、アルキル基、ハロゲン原子またはアルコキシ基を、Ｒ17aは１または２個置換していてよくさらに同一でも異なっていてもよく、それぞれエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基または置換されていてもよいアルキル基を示し、ｖ，ｔおよびｕは同一でも異なっていてもよく、それぞれ０〜３の整数を示す〕で表わされる化合物である第（９）項記載の医薬、（１７）縮合環化合物が、一般式
【００２６】
【化１１】
2007302703.tif 000012
【００２７】
〔式中、Ｒ13bは１〜３個置換していてもよくさらに同一でも異なっていてもよく、水素原子，Ｃ1-6アルコキシ基またはＣ1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ14bは水素原子またはＣ1-6アルキル基を、Ｒ15bは１〜３個置換していてもよくさらに同一でも異なっていてもよく、水素原子またはハロゲンを、Ｒ16bは１〜３個置換していてもよくさらに同一でも異なっていてもよく、水素原子，ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシを、Ｒ17bは１または２個置換していてもよくさらに同一でも異なっていてもよく、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基またはＣ1-6アルキルカルボニル基を示し、ｖ'，ｔ'およびｕ'は同一でも異なっていてもよく、それぞれ０〜３の整数を示す〕で表わされる化合物である第（９）項記載の医薬、（１８）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−７−（２−メトキシベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルまたはその塩である第（１）項記載の医薬、（１９）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、２−（４−アセチルアミノフェニル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−７−（２−メトキシベンジル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルまたはその塩である第（１）項記載の医薬、（２０）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、５−ｎ−ブチリル−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−７−（２−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩である第（１）項記載の医薬、（２１）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、５−ベンゾイル−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−７−（２−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩である第（１）項記載の医薬、（２２）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−５−イソブチリル−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩である第（１）項記載の医薬、（２３）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−イソブチリル−２−（４−プロピオニルアミノフェニル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩である第（１）項記載の医薬、（２４）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、５−ベンゾイル−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ���ピリジンまたはその塩である第（１）項記載の医薬、（２５）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、３−（Ｎ−ベンジル−メチルアミノメチル）−４，７−ジヒドロ−２−（４−アリルオキシフェニル）−５−イソブチリル−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジンまたはその塩である第（１）項記載の医薬、（２６）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、イソプロピル〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラート〕またはその塩である第（１）項記載の医薬、（２７）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、イソプロピル〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラート〕またはその塩である第（１）項記載の医薬、（２８）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、イソプロピル〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（４−アリルオキシフェニル）−４−オキソ−６−メチル−７−（２，６−ジフルオロベンジル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラート〕またはその塩である第（１）項記載の医薬、（２９）性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有する化合物と性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物とを組み合わせてなる性ホルモン依存性疾患治療・予防用医薬キット、（３０）性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有する化合物の非経口投与製剤と性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の経口投与製剤とを組み合わせてなる第（２９）項記載のキット、（３１）性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有する化合物の投与時後のフレアー現象を軽減するための性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の用途、および（３２）性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有する化合物の作用増強のための性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の用途に関する。
【発明の効果】
【００２８】
本発明の医薬組成物は、作用を有する化合物の投与直後に起こる下垂体−性腺刺激作用（急性作用）による血清テストステロン濃度の上昇を伴った一過性の憎悪（フレアー現象）を回避することができる。しかも、作用が増強されている。したがって、本発明の医薬組成物は、性ホルモン依存性疾患の治療・予防に医薬として有利に使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物としては、ペプチド性化合物でもよく、また非ペプチド性化合物でもよく、該作用を有しているものであればいずれでもよい。ＬＨ−ＲＨ作用を有するペプチド性化合物は、たとえば天然型ホルモン（下記（Ｉ）においてＲ1＝His，Ｒ2＝Tyr，Ｒ3＝Gly，Ｒ4＝Leu，Ｒ5＝Gly-NH2であるポリペプチド）またはその類縁体、式
(Pyr)Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5（Ｉ）
〔式中、R1はHis, Tyr, Trpまたはp-NH2-Pheを， R2はTyrまたはPheを，R3はGlyまたは置換基を有していてもよいＤ型のアミノ酸残基を、R4はLeu,IleまたはNleを、R5は式 Gly-NH-R6(R6は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す）で表わされる基または式 NH-R6'(R6'は(1)水素原子、(2)アミノ基もしくは水酸基で置換されていてもよいアルキル基または(3)ウレイド（-NH-CO-NH2）を示す〕で表わされるポリペプチドまたはその類縁体が挙げられる。上記式（Ｉ）において、R3で示されるＤ型のアミノ酸残基としては、例えば炭素数が１１までのα-D-アミノ酸（例、D-Leu, Ile, Nle, Val, Nval, Abu, Phe, Phg, Ser, Thr, Met, Ala, Trp)などが挙げられ、それらは適宜置換基（例、メチル、ｔ−ブチルなどのＣ1-4アルキル基、ｔ−ブトキシなどのＣ1-4アルコキシ基、ｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ1-4アルコキシ−カルボニル基、２−ナフチルなどのＣ6-10アリール基、インドール−３−イル、２−メチルインドリル、ベンジルイミダゾール−２−イルなどのそれぞれＣ1-4アルキル、Ｃ6-10アリールもしくはＣ6-10アリールーＣ1-4アルキルで置換されていてもよいインドリル基またはイミダゾリル基など）を１〜３個有していてもよい。Ｒ6で示される置換されていてもよいアルキル基における置換基としては、例えば、水酸基，アミノが挙げられる。アミノ基もしくは水酸基で置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、Ｃ1-4アルキル基が挙げられ、なかでもＣ1-3アルキル基が好ましい。Ｃ1-4アルキル基の例としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルが挙げられる。置換基の個数は、１〜３個が挙げられるが、１〜２個が好ましく、１個が特に好ましい。ペプチド（Ｉ）の酸（無機酸、有機酸）との塩、金属錯体化合物もペプチド（Ｉ）と同様に使用しうる。
【００３０】
ＬＨ−ＲＨ作用を有するペプチド性化合物としては、好ましくは例えば、式
(Pyr)Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3'-R4-Arg-Pro-R5' (I')
〔式中、R1はHis, Tyr, Trpまたはp-NH2-Phe、R2はTyrまたはPhe、R3'はGlyまたはＤ型のアミノ酸残基、R4はLeu,IleまたはNle、R5'はGly-NH-R6''(R6''は水素原子または水酸基を有していてもよいＣ1-3アルキル基）またはNH-R6''(R6''は前記と同意義）を示す〕で表わされるポリペチドまたはその塩が挙げられる〔米国特許第３８５３８３７、同第４００８２０９、同第３９７２８５９、英国特許第１４２３０８３、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス(Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America)第78巻、第6509-6512頁(1981年）参照〕。上記式（Ｉ’）において、Ｒ3'で示されるＤ型のアミノ酸残基としては、例えば炭素数が１１までのα-D-アミノ酸（例、D-Leu, Ile, Nle, Val, Nval, Abu,Phe, Phg, Ser, Thr, Met, Ala, Trp）などが挙げられ、それらは適宜保護基（例、ｔ−ブチルなどのＣ1-4アルキル基、ｔ−ブトキシなどのＣ1-4アルコキシ基、ｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ1-4アルコキシ−カルボニル基など）を１〜２個有していてもよい。Ｒ6''で示される水酸基を有していてもよいＣ1-3アルキル基におけるＣ1-3アルキル基の例としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルが挙げられる。置換基（水酸基）の個数は、１〜２個が挙げられるが、１個が特に好ましい。ペプチド（Ｉ'）の酸（無機酸、有機酸）との塩、金属錯体化合物も上記ペプチド（Ｉ）と同様に使用しうる。式（Ｉ）および（Ｉ'）で表されるポリペプチドにおけるアミノ酸、ペプチド、保護基等に関し、略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Commission onBiochemical Nomenclatureによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものとし、また、アミノ酸に関し光学異性体がありうる場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。略号の例を以下に示す。
Ａｂｕ                 ：アミノ酪酸
Ａｌａ                 ：アラニン
Ａｒｇ                 ：アルギニン
Ｇｌｙ                 ：グリシン
Ｈｉｓ                 ：ヒスチジン
Ｉｌｅ                 ：イソロイシン
Ｌｅｕ                 ：ロイシン
Ｍｅｔ                 ：メチオニン
Ｎｌｅ                 ：ノルロイシン
Ｎｖａｌ               ：ノルバリン
Ｐｈｅ                 ：フェニルアラニン
Ｐｈｇ                 ：フェニルグリシン
Ｐｒｏ                 ：プロリン
（Ｐｙｒ）Ｇｌｕ       ：ピログルタミン酸
Ｓｅｒ                 ：セリン
Ｔｈｒ                 ：スレオニン
Ｔｒｐ                 ：トリプトファン
Ｔｙｒ                 ：チロシン
Ｖａｌ                 ：バリン
なお、本明細書においては、上記（Ｉ）および（Ｉ'）式においてＲ1＝His，Ｒ2＝Tyr，Ｒ3＝Ｄ−Leu，Ｒ4＝Leu，Ｒ5＝NHCH2-CH3であるポリペプチドの一般名は、リュープロレリン(Leuprorelin)である。
【００３１】
本発明において用いられるＬＨ−ＲＨ作用を有するペプチド性化合物としては、リュープロレリン、上記式（Ｉ）中Ｒ1＝His，Ｒ2＝Tyr，Ｒ3＝Ｄ−Ala，Ｒ4=Leu，Ｒ5＝NHCH2-CH3であるポリペプチド、ゴナドレリン(Gonadrelin)
【００３２】
【化１２】
2007302703.tif 000013
【００３３】
（ドイツ特許第２２１３７３７号）、
【００３４】
ブセレリン(Buserelin)
【００３５】
【化１３】
2007302703.tif 000014
【００３６】
（米国特許Ｎｏ．４，０２４，２４８、ドイツ特許第２４３８３５２号，特開昭和５１−４１３５９号）、
【００３７】
トリプトレリン(Triptorelin)
【００３８】
【化１４】
2007302703.tif 000015
【００３９】
（米国特開第４０１０１２５号，特開昭５２−３１０７３号）、
【００４０】
ゴセレリン(Goserelin)
【００４１】
【化１５】
2007302703.tif 000016
【００４２】
（米国特開第４１００２７４号，特開昭５２−１３６１７２号）、
【００４３】
ナファレリン(Nafarelin)
【００４４】
【化１６】
2007302703.tif 000017
【００４５】
（米国特開第４２３４５７１号，特開昭５５−１６４６６３号，同昭６３−２６４４９８号，同昭６４−２５７９４号）、
【００４６】
ヒストレリン(Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、
【００４７】
【化１７】
2007302703.tif 000018
【００４８】
デスロレリン(Deslorelin)
【００４９】
【化１８】
2007302703.tif 000019
【００５０】
（米国特開第４５６９９６７号，同４２１８４３９号）、
【００５１】
メテレリン(Meterelin)
【００５２】
【化１９】
2007302703.tif 000020
【００５３】
（ＰＣＴ ＷＯ９１１８０１６）、
【００５４】
レシレリン(Lecirelin)
【００５５】
【化２０】
2007302703.tif 000021
【００５６】
（ベルギー特開第８９７４５５号，特開昭５９−５９６５４号）などが挙げられる。ＬＨ−ＲＨ作用を有するペプチド性化合物として好ましくはリュープロレリンである。
【００５７】
上記〔化１３〕〜〔化２０〕に示した式において、前記一般式（Ｉ）のＲ3に相当するアミノ酸はＤ−体である。非ペプチド性化合物としては、例えば、モルフィナン誘導体（特開昭６１−２７１２７５号）などが挙げられる。
【００５８】
本発明において用いられるＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物は、置換されていてもよい、同素もしくは複素５ないし７員環と同素または複素５ないし７員環との縮合二環構造を少なくとも含有することを特徴とする縮合環化合物またはその塩が用いられる。具体的には、例えば、上記縮合二環構造において、Ｗ環基は、置換されていてもよい同素もしくは複素５ないし７員環基を示す。
【００５９】
Ｗ環基における置換されていてもよい同素５ないし７員環基における同素環基としては、炭素原子のみからなる５ないし７員の環状炭化水素基が挙げられる。その例としては、例えばフェニレン、Ｃ5-7シクロアルキレン（例、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン等）、Ｃ5-7シクロアルケニレン（例、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレン等）等が挙げられる。
【００６０】
該同素環が有していてもよい置換基としては、後述のＲ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bにおける炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基が好ましく、例えば(1)Ｃ1-15アルキル（例、メチル，エチル，n-プロピル，イソプロピル，n-ブチル，イソブチル、sec-ブチル，t-ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシル，ウンデシル，ドデシル，トリデシル，テトラデシル，ペンタデシル等。なかでも、Ｃ1-6アルキルが好ましく、ハロゲンで１〜３個程度置換されていてもよい。）、(2)Ｃ3-10シクロアルキル（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオクチル，シクロノニル等）、(3)Ｃ2-10アルケニル（例、ビニル，アリル，イソプロペニル，１−ブテニル，２−ブテニル，３−ブテニル，ブタジエニル，２−メチルアリル，ヘキサトリエニル，３−オクテニル等）、(4)Ｃ2-10アルキニル（例、エチニル，２−プロピニル，プロパルギル，３−ヘキシニル等）、(5)Ｃ6-10アリール（例、フェニル、ナフチル）、(6)Ｃ7-19アラルキル（例、ベンジル，フェネチル，フェニルプロピルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル、ベンツヒドリル，トリチル等）、(7)ニトロ、(8)ヒドロキシル、(9)メルカプト、(10)オキソ、(11)チオキソ、(12)シアノ、(13)カルバモイル、(14)カルボキシル、(15)Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル等）、(16)スルホ、(17)ハロゲン、(18)Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、ブトキシ等）、(19)Ｃ6-10アリールオキシ（例、フェノキシ等）、(20)Ｃ1-6アシルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等のＣ1-6アルカノイルオキシ等）、(21)Ｃ1-6アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，ｎ−プロピルチオ，イソプロピルチオ，ｎ−ブチルチオ，ｔ−ブチルチオ等）、(22)Ｃ6-10アリールチオ（例、フェニルチオ等）、(23)Ｃ1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル，エチルスルフィニル等）、(24)Ｃ6-10アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル等）、(25)Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル，エチルスルホニル等）、(26)Ｃ6-10アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル等）、(27)アミノ、(28)Ｃ1-6アシルアミノ（例、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ等のＣ1-6アルカノイルアミノ等）、(29)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ（例、メチルアミノ，エチルアミノ，ｎ−プロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ｎ−ブチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ等）、(30)Ｃ3-8シクロアルキルアミノ（例、シクロプロピルアミノ，シクロブチルアミノ，シクロペンチルアミノ，シクロヘキシルアミノ等）、(31)Ｃ6-10アリールアミノ（例、アニリノ等）、(32)Ｃ1-6アルカノイル（例、ホルミル，アセチル，ヘキサノイル等）、(33)Ｃ1-6アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ等）、(34)Ｃ6-10アリール−カルボニル（例、ベンゾイル等）、(35)炭素原子以外に酸素、硫黄、窒素等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし６員複素環基（例、２−または３−チエニル，２−または３−フリル，３−，４−または５−ピラゾリル，２−，４−または５−チアゾリル，３−，４−または５−イソチアゾリル，２−，４−または５−オキサゾ���ル，３−，４−または５−イソオキサゾリル，２−，４−または５−イミダゾリル，１,２,３−または１,２,４−トリアゾリル，１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリル，２−、３−または４−ピリジル，２−，４−または５−ピリミジル，３−または４−ピリダニジル，キノリル，イソキノリル，インドリル等）などが挙げられる。置換の数は１ないし６、好ましくは１ないし３、さらに好ましくは１または２である。Ｗ環基における置換されていてもよい複素環基としては例えば、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を一個以上（好ましくは１〜２個）有する５〜７員複素環基が挙げられる。Ｗ環基としては、同素または複素５ないし６員環基が好ましい。Ｗ環基の好ましい具体例としては、例えば、式
【００６１】
【化２１】
2007302703.tif 000022
【００６２】
で表される環基が挙げられる。これらの中で式
【００６３】
【化２２】
2007302703.tif 000023
【００６４】
で表される環基が好ましい。さらに式
【００６５】
【化２３】
2007302703.tif 000024
【００６６】
で表される環基が特に好ましい。
【００６７】
該置換されていてもよいＷ環基の最も好ましい具体例としては、例えば一般式
【００６８】
【化２４】
2007302703.tif 000025
【００６９】
〔式中、Ｒ1a及びＲ2aは同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を示す〕で表される環基、または一般式
【００７０】
【化２５】
2007302703.tif 000026
【００７１】
〔式中、Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a及びＲ6aは同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を示す〕で表される環基が挙げられる。
【００７２】
上記縮合二環構造におけるＹ環基で示される同素または複素５ないし７員環基としては、例えば、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を一個以上（好ましくは１〜２個）有する５〜７員複素環基が挙げられる。Ｙ環基における同素または複素５ないし７員環基の例としては上記Ｗ環基と同様のものが挙げられる。特にオキソで置換された同素または複素５ないし７員環基が好ましい。Ｙ環基としては、同素または複素５ないし６員環基が好ましく、同素または複素６員環基が特に好ましい。Ｙ環基の好ましい具体例としては、例えば、式
【００７３】
【化２６】
2007302703.tif 000027
【００７４】
で表される環基が挙げられる。これらの中で式
【００７５】
【化２７】
2007302703.tif 000028
【００７６】
で表される環基が好ましい。さらに式
【００７７】
【化２８】
2007302703.tif 000029
【００７８】
で表される環基が特に好ましい。
【００７９】
該置換されていてもよいＹ環基の最も好ましい具体例としては、例えば一般式
【００８０】
【化２９】
2007302703.tif 000030
【００８１】
〔式中、Ｒ4bは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ11bは、置換されていてもよい炭化水素基を、ｏは１〜２の整数を示す〕で表される環基または一般式
【００８２】
【化３０】
2007302703.tif 000031
【００８３】
〔式中、Ｒ11cおよびＲ12bは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示す〕で表される環基である。
【００８４】
上記Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bにおける、炭素原子を介する基としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、(1)炭化水素基、(2)アシル基、(3)カルバモイル基、(4)炭素原子に結合手を有する複素環基が挙げられ、さらに(5)エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、(6)シアノ基、(7)アミジノ基が挙げられる。
【００８５】
上記Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bの炭素原子を介する基における炭化水素基およびＲ11b，Ｒ12b，Ｒ11cにおける炭化水素基としては、Ｃ1-20炭化水素基が好ましい。該Ｃ1-20炭化水素基の例としては、例えば、(1)Ｃ1-15アルキル基（例として、メチル，エチル，n-プロピル，イソプロピル，n-ブチル，イソブチル、sec-ブチル，t-ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシル，ウンデシル，ドデシル，トリデシル，テトラデシル，ペンタデシル等が挙げられ、なかでも、Ｃ1-10が好ましく、特にＣ1-6アルキル基が好ましい。）、(2)Ｃ3-10シクロアルキル基（例として、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオクチル，シクロノニル等が挙げられ、なかでもＣ3-6シクロアルキル基が好ましい。）またはＣ7-20ビシクロアルキル基（例として、ビシクロ〔２,２,１〕ヘプチル、ビシクロ〔２,２,２〕オクチル、ビシクロ〔３,２,１〕オクチル、ビシクロ〔３,２,１〕ノニル、ビシクロ〔４,２,１〕ノニル、ビシクロ〔４,３,１〕デシルなどが挙げられる。）、(3)Ｃ2-10アルケニル基（例として、ビニル，アリル，イソプロペニル，１−ブテニル，２−ブテニル，３−ブテニル，ブタジエニル，２−メチルアリル，ヘキサトリエニル，３−オクテニル等が挙げられ、なかでもＣ2-6アルケニル基が好ましい。）、(4)Ｃ2-10アルキニル基（例として、エチニル，２−プロピニル，イソプロピニル，ブチニル，ｔ−ブチニル，３−ヘキシニルなどが挙げられ、なかでもＣ2-6アルキニルが好ましい。）、(5)Ｃ3-10シクロアルケニル（例として、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられ、なかでもＣ3-6シクロアルケニル基が好ましい。）、(6)Ｃ6-14アリール基（例として、フェニル，１−または２−ナフチル，アントリル，フェナントリル，アセナフチル等が挙げられ、なかでも、フェニル，ナフチルが好ましい。）、(7)Ｃ7-20アラルキル（例として、ベンジル，フェネチル，フェニルプロピルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル、ベンツヒドリル，トリチル等が挙げられ、なかでもベンジル，フェネチルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル基が好ましい。）などが挙げられる。
【００８６】
上記炭化水素基の置換基としては、例えば、(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)ニトロソ、(4)シアノ、(5)置換基｛例、(i)Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ，Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルコキシ，Ｃ1-3アルキルチオ，ヒドロキシ−Ｃ1-3アルコキシ，Ｃ1-6アルキル−カルボニル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、含窒素５〜８員複素環基、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-13アラルキル、ハロゲンまたはニトロを１〜３個程度置換基として有していてもよい。）、(ii)Ｃ1-4アシル、(iii)Ｃ7-20アラルキル（該Ｃ7-20アラルキル基は、ハロゲン、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ7-13アラルキル、ニトロを１〜３個程度置換基として有していてもよい）、(iv)Ｃ6-14アリール（該Ｃ6-14アリールは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ7-13アラルキル、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲンまたはニトロを１〜３個程度置換基として有していてもよい）、(v)Ｃ2-6アルケニル、(vi)Ｃ3-7シクロアルキル、(vii)Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル、(viii)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、(ix)Ｃ2-6アルケニルアミノ、(x)Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル、(xi)Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(xii)Ｃ3-6シクロアルキル−オキシカルボニル、（xiii）Ｃ6-14アリール−カルボニル、(xiv)Ｃ7-20アラルキル−カルボニル、(xv)Ｃ6-14アリール−オキシカルボニル、(xvi)トリフルオロスルホニル、(xvii)ピラニル、(xviii)フラニルまたは(xix)トリ（Ｃ1-4アルキル）シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル等）｝を有していてもよいヒドロキシル、(6)式−Ｓ(Ｏ)f−Ｒ31｛式中、ｆは０〜２の整数を、Ｒ31は水素原子または置換基（例、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、シアノ−Ｃ6-14アリール、ハロゲノＣ6-14アリール等）を１〜３個程度有していてもよい炭化水素基またはモノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられ、炭化水素基としては、Ｃ1-20アルキル基、特にＣ1-6アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ7-20アラルキルが好ましい。）｝で表わされる基，(7)置換されていてもよいアミノ基〔例、式−ＮＲ32Ｒ33｛式中、Ｒ32およびＲ33は、同一または異なっていてもよく、(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル、(iii)Ｃ1-6アシル、(iv)モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルチオまたはＣ6-14アリールで置換されていてもよいカルバモイル、(v)Ｃ6-14アリール、(vi)Ｃ1-4アルキルチオ、(vii)Ｃ1-4アルキル−スルホニル、(viii)Ｃ1-4アルキル−スルフィニル、または(ix)以下に記載される環状アミノ基もしくは含窒素複素環基を示す｝で表わされるアミノ基〕、(8)式−ＣＯ−Ｒ34｛式中、Ｒ34は、(i)水素原子、(ii)ヒドロキシ、(iii)Ｃ1-10アルキル、(iv)Ｃ1-6アルコキシ（このアルコキシは、ハロゲン，ニトロ，Ｃ6-14アリールなどの置換基を１〜３個程度有していてもよいＣ6-14アリールで置換されていてもよい。）、(v)Ｃ3-6シクロアルキル、(vi)Ｃ6-14アリール、(vii)Ｃ6-14アリール−オキシ、(viii)Ｃ7-20アラルキル、(ix)Ｃ7-20アラルキルオキシ、(x)上記の(7)項で規定される置換されていてもよいアミノ基、(xi)式−Ｏ−ＮＲ32Ｒ33（式中、Ｒ32およびＲ33は上記と同意義。）で表わされる置換されていてもよいアミノオキシ基、(xii)５〜８員複素環基または(xiii)５〜８員複素環−オキシ基を示す。｝で表わされる基、(9)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし９員の複素環基｛該複素環基は、１〜３個の(i)ハロゲン原子、(ii)Ｃ1-4アルキル、(iii)Ｃ1-3アルコキシ、(iv)Ｃ1-4アルキルチオ、(v)１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェノキシで置換されていてもよい。｝、(10)スルホ、(11)Ｃ6-14アリール（例、フェニル、ナフチル、アントリル、アセナフチル等。該Ｃ6-14アリール基は、(a)ヒドロキシル、(b)アミノ、(c)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(d)Ｃ1-6アルコキシ、(e)ハロゲン、(f)シアノ等から選ばれた１ないし４個の置換基で置換されていてもよい。）、(12)Ｃ3-7シクロアルキル、(13)Ｃ1-6アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、２,２−ジメチレンジオキシ等）、(14)オキソ、(15)チオキソ、(16)Ｃ1-15アルキル、(17)Ｃ2-10アルキニル、(18)Ｃ3-10シクロアルキル基、(19)Ｃ2-10アルケニル基（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、ブタジエニル、ヘキサトリエニル等。なかでも、Ｃ2-6アルケニル基が好ましい。）、(20)Ｃ5-7シクロアルケニル、(21)Ｃ7-20アラルキル、(22)アミジノ、(23)アジド、(24)−Ｂ(ＯＨ)2、(25)エポキシ（−Ｏ−）、(26)ホスホノ、(27)式−Ａ−Ｒ35（式中、Ａは介在基を、Ｒ35はＣ1-10アルキル基を示す）で表わされる基、(28)フタロイル、(29)ヘキサメチレンテトラアミノ、(30)インダニル、(31)フタルイミドなどが挙げられる。
【００８７】
上記のＡで示される介在基としては、例えば、化学結合、Ｃ1-4アルキレン（例、メチレン，エチレン等）、Ｃ2-6アルケニレン（例、ビニレン，ブタジエニレン等）、−(ＣＨ2)ｍ'ＮＲ38−〔式中、ｍ'は０〜３の整数を、Ｒ38は水素またはＣ1-6アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ-ブチル，ペンチル，イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等）を示す〕で表される基、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ38'−〔式中、Ｒ38'は水素，Ｃ1-6アルキル（具体例は、前記Ｒ38と同様のものを示す。），Ｃ3-7シクロアルカンジイル（例、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン），Ｃ6-14アリレン（例、フェニレン、ナフチレン），複素環基（具体例は、後述ａ）に示す）〕で表される基、−Ｓ(Ｏ)ｍ''−（ｍ''は０〜２の整数を示す。）で表される基、−Ｏ−、−ＮＲ38'Ｓ(Ｏ)ｍ'''−（式中、ｍ'''は０〜２の整数を示し、Ｒ38'は前記と同意義を有する）で表される基などが挙げられる。
【００８８】
上記の置換基を有している炭化水素基上の置換基は、さらに１〜３個の置換基を有してもよい。該さらに有していてもよい置換基としては、例えば、(1)ヒドロキシル、(2)アミノ、(3)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(4)Ｃ1-4アルコキシ、(5)１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、(6)Ｃ6-14アリール（該アリールは、１〜３個のハロゲンまたはシアノで置換されていてもよい。）、(7)Ｃ7-13アラルキル、(8)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、(9)５〜８員複素環基、(10)Ｃ1-10アシル、(11)カルボキシ、(12)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、(13)Ｃ6-14アリール−カルボニル、(14)Ｃ1-6アルキレンジオキシ、(15)スルファモイル、(16)カルバモイル、(17)Ｃ1-4アルキルチオ、(18)Ｃ1-4アルキルスルフィニル、(19)Ｃ1-4アルキルスルホニル、(20)ハロゲン、(21)ニトロ、(22)メルカプトおよび(23)シアノ等が挙げられる。該炭化水素基がシクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキル基である場合は、置換基としてＣ1-6アルキルを１〜３個有していてもよく、このＣ1-6アルキルは、さらに、１〜３個のヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アルキルチオ、ハロゲン、カルバモイル等で置換されていてもよい。炭化水素基がシクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキル基である場合に有していてもよい置換されたＣ1-6アルキルとして、ホルミル（メチルがオキソにより置換されたもの）、カルボキシル（メチルがオキソおよびヒドロキシにより置換されたもの）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（メチルがオキソおよびアルコキシにより置換されたもの）（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，t-ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニル）、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル（例、ヒドロキシメチル，ヒドロキシエチル，ヒドロキシブチル，ヒドロキシプロピル等）、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-6アルキル（例、メトキシメチル，エトキシメチル，エトキシブチル，プロポキシメチル，プロポキシヘキシル等）などが挙げられる。上記炭化水素基における置換基の数は１〜６個であるが、１〜５個が好ましく、さらに１〜３個が好ましく、１〜２個が最も好ましい。炭化水素基の置換基がさらに有していてもよい置換基の数としては、１〜３個が好ましく、なかでも、１〜２個が好ましい。
【００８９】
Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bの炭素原子を介する基のうち、置換されていてもよいアシル基におけるアシル基としては、炭化水素−カルボニルまたは炭化水素オキシ−カルボニル、なかでも、例えば、Ｃ1-24脂肪族カルボン酸から誘導されるアシル基が挙げられる。該アシル基としては、例えば、ホルミル、Ｃ1-10アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル等）、Ｃ1-13アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、ナフチルカルボニル、アントラセニルカルボニル等）、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ7-20アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル等）、Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ2-6アルケニル−カルボニル（例、ビニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ブタジエニルカルボニル、ヘキサトリエニルカルボニル等）などが挙げられる。なかでも、Ｃ1-10アルキル−カルボニルもしくはＣ1-13アルコキシ−カルボニルが好ましい。アシル基の置換基としては、上記炭化水素基の置換基と同様のものが挙げられる。置換基数は１〜３個程度である。上記アシル基のなかで、Ｃ1-13アルコキシ−カルボニルにおけるＣ1-13アルコキシとしては、直鎖状でもよく、分枝状でもよい。直鎖状アルコキシとしては、Ｃ1-9アルコキシ基が好ましく、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ等が挙げられ、分枝状のアルコキシ基としては、Ｃ3-13の分枝状のアルコキシ基（例えば、イソプロポキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、イソペントキシ、sec-ペンチルオキシ、tert-ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、イソヘキシルオキシ、sec-ヘキシルオキシ、tert-ヘキシルオキシ、イソオクチルオキシ、sec-オクチルオキシ、tert-オクチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロヘプチルオキシ、２−インダニルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）が挙げられる。分枝状のアルコキシ基としては、なかでも、Ｃ3-7の分枝状のアルコキシ基が好ましい。Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bの炭素原子を介する基のうち、置換されていてもよいカルバモイル基としては、例えば、上述の置換されていてもよいＣ1-20炭化水素基もしくは置換されていてもよい環状アミノで置換されていてもよいカルバモイル基が挙げられる。Ｃ1-20炭化水素基としては、上記Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bの炭素原子を介する基のなかの炭化水素基で定義したものと同様のものが挙げられる。該カルバモイル基に置換していてもよい基としては、前記した炭化水素基に置換していてもよい基と同様のものが挙げられる。置換されていてもよいカルバモイルの好ましい例としては、例えば、モノ−またはジ−Ｃ1-15アルキルカルバモイル基が好ましく、その例として��、メチルカルバモイル，エチルカルバモイル，ヘキシルカルバモイル，ジメチルカルバモイル，メチルエチルカルバモイル等が挙げられる。
【００９０】
Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bの炭素原子を介する基のうち、置換されていてよい炭素原子に結合手を有する複素環基における複素環基としては、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５〜８員複素環基、およびそれに縮合した２環性または３環性縮合複素環基等であって、環を構成する炭素原子に結合手を有する複素環基が挙げられる。該置換されていてよい炭素原子に結合手を有する複素環基における複素環基の具体例としては、例えば、(1)２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、３−または４−ピロリニル、２−，４−または５−オキサゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−または３−ピロリジニル，２−，４−または５−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、２−イミダゾリジニル、３−，４−または５−イソオキサゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、３−または５−(１,２,４−オキサジアゾリル)、２−，５−または６−(１,３,４−オキサジアゾリル)、３−または４−フラザニル、３−または５−(１,２,４−チアジアゾリル)、２−または５−(１,３,４−チアジアゾリル)、４−または５−(１,２,３−チアジアゾリル)、３−または４−(１,２,５−チアジアゾリル)、２−または５−(１,２,３−トリアゾリル)、３−または５−(１,２,４−トリアゾリル)、５−(１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル)等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５員複素環基；(2)２−，３−または４−ピリジル，２−，４−または５−ピリミジニル，２−または３−チオモルホリニル，２−または３−モルホリニル，２−または４−トリアジニル，２−，３−または４−ピペリジニル，２−または３−ピラニル，２−または３−チオピラニル，２−または３−(１,４−オキサジニル)，２−または３−(１,４−チアジニル)，１−または４−(１,３−チアジニル)，２−または３−ピペラジニル，３−または６−トリアジニル，３−または４−ピリダジニル，２−または３−ピラジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む６員複素環基；(3)ベンゾフラニル，イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル，１,２-ベンゾイソチアゾリル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、ベンゾオキサゾリル，１Ｈ-ベンゾトリアゾリル、１,２-ベンゾイソオキサゾリル、テトラゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジニル，トリアゾロ〔４,５−ｂ〕ピリダジニル，ベンゾイミダゾリル，キノリル，イソキノリル，シンノリニル，フタラジニル，キナゾリニル，キノキサリニル，インドリジニル，インドリル，イソインドリル、１Ｈ-インダゾリル、キノリジニル，１,８−ナフチリジニル，プリニル，プテリジニル，ジベンゾフラニル，カルバゾリル，α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル，フェノキサジニル、フェナントリジニル，クロマニル，ベンゾオキサジニル，フェナジニル，フェノチアジニル，フェノキサチイニル、フェノキサジニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２-ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５-ａ〕ピリジル、イミダ��〔１,２-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２-ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピリミジニル、１,２,４-トリアゾロ〔４,３-ａ〕ピリジル、１,２,４-トリアゾロ〔４,３-ｂ〕ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合複素環基の炭素原子に結合手を有する基等が挙げられる。該複素環基は、水素付加体であってもよい。
【００９１】
炭素原子に結合手を有する複素環基に置換していてもよい基としては、例えば(1)Ｃ1-6アルキル、(2)Ｃ2-6アルケニル、(3)Ｃ2-6アルキニル、(4)Ｃ3-6シクロアルキル、(5)Ｃ5-7シクロアルケニル、(6)Ｃ7-11アラルキル、(7)Ｃ6-14アリール、(8)Ｃ1-6アルコキシ、(9)Ｃ6-14アリールオキシ（例、フェノキシ等）、(10)Ｃ1-6アルカノイル（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，n-ブチリル，iso-ブチリル等）、(11)Ｃ6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル等）、(12)Ｃ1-6アルカノイルオキシ（例、ホルミルオキシ，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，n-ブチリルオキシ，iso-ブチリルオキシ等）、(13)Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ等）、(14)カルボキシル、(15)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，n-プロポキシカルボニル，iso-プロポキシカルボニル，ｎ-ブトキシカルボニル，イソブトキシカルボニル，tert-ブトキシカルボニル等）、(16)カルバモイル基、(17)Ｎ−モノ−Ｃ1-4アルキル−カルバモイル（例、N-メチルカルバモイル，N-エチルカルバモイル，N-プロピルカルバモイル，N-イソプロピルカルバモイル，N-ブチルカルバモイル等）、(18)Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキル−カルバモイル（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル，Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル，Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル，Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバモイル等）、(19)環状アミノカルボニル（例、１−アジリジニルカルボニル，１−アゼチジニルカルボニル，１−ピロリジニルカルボニル，１−ピペリジニルカルボニル，Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル，モルホリノカルボニル等）、(20)ハロゲン、(21)モノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル（例、クロロメチル，ジクロロメチル，トリフルオロメチル，トリフルオロエチル等）、(22)オキソ基、(23)アミジノ、(24)イミノ基、(25)アミノ、(26)モノ−又はジＣ1-4アルキルアミノ（例、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ブチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミノ，ジイソプロピルアミノ，ジブチルアミノ等）、(27)炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例、アジリジニル，アゼチジニル，ピロリジニル，ピロリニル，ピロリル，イミダゾリル，ピラゾリル，イミダゾリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，ジヒドロピリジル，Ｎ−メチルピペラジニル，Ｎ−エチルピペラジニル等）、(28)Ｃ1-6アルカノイルアミノ（例、ホルムアミド，アセタミド，トリフルオロアセタミド，プロピオニルアミド，ブチリルアミド，イソブチリルアミド等）、(29)ベンツアミド，(30)カルバモイルアミノ、(31)Ｎ−Ｃ1-4アルキル−カルバモイルアミノ（例、Ｎ−メチルカルバモイルアミノ，Ｎ−エチルカルバモイルアミノ，Ｎ−プロピルカルバモイルアミノ，Ｎ−イソプロピルカルバモイルアミノ，Ｎ−ブチルカルバモイルアミノ等）、(32)Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキル−カルバモイルアミノ（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバモイルアミノ等）、(33)Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ，エチ��ンジオキシ等）、(34)-Ｂ(ＯＨ)2、(35)ヒドロキシル、(36)エポキシ（−Ｏ−）、(37)ニトロ、(38)シアノ、(39)メルカプト、(40)スルホ、(41)スルフイノ、(42)ホスホノ、(43)スルファモイル、(44)Ｃ1-6アルキルスルファモイル（例、Ｎ−メチルスルファモイル，Ｎ−エチルスルファモイル，Ｎ−プロピルスルファモイル，Ｎ−イソプロピルスルファモイル，Ｎ−ブチルスルファモイル等）、(45)ジＣ1-6アルキルスルファモイル（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル，Ｎ,Ｎ−ジエチルスルファモイル，Ｎ,Ｎ−ジプロピルスルファモイル，Ｎ,Ｎ−ジブチルスルファモイル等）、(46)Ｃ1-6アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，n-ブチルチオ，sec-ブチルチオ，tert-ブチルチオ等）、(47)フェニルチオ、(48)Ｃ1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル，エチルスルフィニル，プロピルスルフィニル，ブチルスルフィニル等）、(49)フェニルスルフィニル、(50)Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル，ブチルスルホニル等）、(51)Ｃ6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル）などが挙げられる。置換の数は１ないし６、好ましくは１ないし３、さらに好ましくは１ないし２である。Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bの炭素原子を介する基のうち、エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、式−ＣＯＯ−Ｒ21（式中、Ｒ21は水素原子，炭化水素基または複素環基を示す。）で表わされる基が挙げられ、これら炭化水素基および複素環基はそれぞれ置換されていてもよい。該炭化水素基およびその置換基としては上記したＣ1-20炭化水素基およびその置換基が挙げられる。複素環基およびその置換基は後述ａ）のものが用いられる。上記アミド化されていてもよいカルボキシル基としては、式−ＣＯ−ＮＲ22Ｒ23（式中、Ｒ22は、水素原子、炭化水素基、複素環基または硫黄原子を介する基を示す。Ｒ23は水素原子または炭化水素基を示す。Ｒ22とＲ23とは、隣接する窒素原子と共に５〜８員環状アミノ基を形成してもよく、さらに、Ｒ22とＲ23とは、隣接する窒素原子と共に形成する含窒素複素環基であってもよい。）で表わされる基が挙げられ、これら炭化水素基、複素環基、環状アミノ基および含窒素複素環基はそれぞれ置換されていてもよい。Ｒ22およびＲ23における炭化水素基としては上記したＣ1-20炭化水素基が挙げられる。複素環基は後述ａ）のものが用いられる。硫黄原子を介する基は後述のものが用いられる。該アミド化されていてもよいカルボキシル基は、前述の炭化水素基に置換していてもよい基と同様の１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００９２】
上記式中、窒素原子を介する基としては、例えば(1)ニトロ基、(2)式 −ＮＲ24Ｒ25〔式中、Ｒ24は水素，炭化水素基、炭化水素−オキシ基，アシル基，ヒドロキシル基、複素環基、縮合２環性同素環基または式−ＳＯp−Ｒ26（式中、ｐは０〜２の整数を、Ｒ26は炭化水素基を示す）で表わされる基を、Ｒ25は水素または炭化水素基を示し、式 −ＮＲ24Ｒ25で表わされる基は環状アミノ基または含窒素複素環基を形成していてもよい〕で表わされる基などが挙げられ、上記炭化水素基、炭化水素−オキシ基、アシル基，ヒドロキシル基、複素環基および環状アミノ基はそれぞれ置換基を有していてもよい。Ｒ24，Ｒ25，Ｒ26における炭化水素基または炭化水素−オキシ基における炭化水素基、Ｒ24，Ｒ25におけるアシル基としては、前述のＲ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bにて定義したものと同様のものを挙げることができる。複素環基、縮合２環性同素環基、環状アミノ基、含窒素複素環基の例としては後述のａ），ｄ），ｂ），ｃ）のものが挙げられる。該窒素原子を介する基は、上述の炭化水素基に置換していてもよい基と同様の１〜３個の基で置換されていてもよい。上記式中、酸素原子を介する基としては、例えば−Ｏ−Ｒ27（式中、Ｒ27は水素原子、炭化水素基、アシル基、複素環基を示す。）で表わされる基が挙げられる。これら炭化水素基、アシル基および複素環基はそれぞれ置換基を有していてもよい。Ｒ27における炭化水素基およびアシル基またはそれらの置換基としては、前述のＲ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bにて定義したものと同様のものを挙げることができる。複素環基およびその置換基としては後述ａ）のものが挙げられる。上記式中、硫黄原子を介する基としては、例えば−Ｓ(Ｏ)te−Ｒ28（式中、Ｒ28は水素原子、炭化水素基、複素環基を示し、te は０〜２の整数を示す。）で表わされる基が挙げられ、これら炭化水素基、複素環基はそれぞれ置換基を有していてもよい。Ｒ28における炭化水素基およびその置換基としては前述のＲ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bにて定義したものと同様のものを挙げることができる。複素環基およびその置換基としては後述ａ）のものが挙げられる。
【００９３】
本明細書において、
ａ）複素環基としては、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む複素環基、およびそれに縮合した２環性または３環性縮合複素環基等が挙げられる。なかでも、３〜９員複素環基が好ましく、特に、５〜８員複素環基が好ましい。該複素環基の具体例としては、例えば、(1)チエニル，フリル，ピロリル，ピロリジニル，ピロリニル、オキサゾリル，チアゾリル，ピラゾリル，ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリル，イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリル，イソチアゾリル，１,２,４−オキサジアゾリル，１,３,４−オキサジアゾリル，フラザニル、１,２,４−チアジアゾリル，１,２,３−チアジアゾリル，１,２,５−チアジアゾリル，１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル，トリアゾリジニル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５員複素環基；(2)ピリジル，ピリミジニル，チオモルホリニル，モルホリニル，トリアジニル，ピペリジニル，ピペリジル、ピラニル，チオピラニル，１,４−オキサジニル，１,４−チアジニル，１,３−チアジニル，ピペラジニル，ピリダジニル，ピラジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む６員複素環基などが挙げられる。(3)２環性または３環性縮合複素環基としては、ベンゾフラニル，イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル，１,２-ベンゾイソチアゾリル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、ベンゾオキサゾリル，１Ｈ-ベンゾトリアゾリル、１,２-ベンゾイソオキサゾリル、テトラゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジニル，トリアゾロ〔４,５−ｂ〕ピリダジニル，ベンゾイミダゾリル，キノリル，イソキノリル，シンノリニル，フタラジニル，キナゾリニル，キノキサリニル，インドリジニル，インドリル，イソインドリル、１Ｈ-インダゾリル、キノリジニル，１,８−ナフチリジニル，プリニル，プテリジニル，ジベンゾフラニル，カルバゾリル，α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル，フェノキサジニル、フェナントリジニル，クロマニル，ベンゾオキサジニル，フェナジニル，フェノチアジニル，フェノキサチイニル、フェノキサジニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピロロ〔１,２-ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２-ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピリミジニル、１,２,４-トリアゾロ〔４,３-ａ〕ピリジル、１,２,４-トリアゾロ〔４,３-ｂ〕ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合複素環基等が挙げられ、さらに、(4)オキシラニル、アジリジニル等の３員環、(5)アゼチジニル等の４員環も挙げられる。該複素環は、水素付加体であってもよい。該複素環基に置換していてもよい基としては、例えば(1)Ｃ1-6アルキル、(2)Ｃ2-6アルケニル、(3)Ｃ2-6アルキニル、(4)Ｃ3-6シクロアルキル、(5)Ｃ5-7シクロアルケニル、(6)Ｃ7-11アラルキル、(7)Ｃ6-14アリール、(8)Ｃ1-6アルコキシ、(9)Ｃ6-14アリールオキシ（例、フェノキシ等）、(10)Ｃ1-6アルカノイル（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，n-ブチリル，iso-ブチリル等）、(11)Ｃ6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル等）、(12)Ｃ1-6アルカノイルオキシ（例、ホルミルオキシ，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，n-ブチリルオキシ，iso-ブチリルオキシ等）、(13)Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ等）、(14)カルボキシル、(15)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，n-プロポキシカルボニル，iso-プロポキシカルボニル，ｎ-ブトキシカルボニル，イソブトキシカルボニル，tert-ブトキシカルボニル等）、(16)カルバモイル基、(17)Ｎ−モノ−Ｃ1-4アルキル−カルバモイル（例、N-メチルカルバモイル，N-エチルカルバモイル，N-プロピルカルバモイル，N-イソプロピルカルバモイル，N-ブチルカルバモイル等）、(18)Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキル−カルバモイル（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル，Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル，Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル，Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバモイル等）、(19)環状アミノカルボニル（例、１−アジリジニルカルボニル，１−アゼチジニルカルボニル，１−ピロリジニルカルボニル，１−ピペリジニルカルボニル，Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル，モルホリノカルボニル等）、(20)ハロゲン、(21)モノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル（例、クロロメチル，ジクロロメチル，トリフルオロメチル，トリフルオロエチル等）、(22)オキソ基、(23)アミジノ、(24)イミノ基、(25)アミノ、(26)モノ−又はジＣ1-4アルキルアミノ（例、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ブチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミノ，ジイソプロピルアミノ，ジブチルアミノ等）、(27)炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例、アジリジニル，アゼチジニル，ピロリジニル，ピロリニル，ピロリル，イミダゾリル，ピラゾリル，イミダゾリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，ジヒドロピリジル，Ｎ−メチルピペラジニル，Ｎ−エチルピペラジニル等）、(28)Ｃ1-6アルカノイルアミノ（例、ホルムアミド，アセタミド，プロピオニルアミド，ブチリルアミド，イソブチリルアミド等）、(29)ベンツアミド，(30)カルバモイルアミノ、(31)Ｎ−Ｃ1-4アルキル−カルバモイルアミノ（例、Ｎ−メチルカルバモイルアミノ，Ｎ−エチルカルバモイルアミノ，Ｎ−プロピルカルバモイルアミノ，Ｎ−イソプロピルカルバモイルアミノ，Ｎ−ブチルカルバモイルアミノ等）、(32)Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキル−カルバモイルアミノ（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバモイルアミノ等）、(33)Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ，エチレンジオキシ等）、(34)-Ｂ(ＯＨ)2、(35)ヒドロキシル、(36)エポキシ（−Ｏ−）、(37)ニトロ、(38)シアノ、(39)メルカプト、(40)スルホ、(41)スルフイノ、(42)ホスホノ、(43)スルファモイル、(44)Ｃ1-6アルキルスルファモイル（例、Ｎ−メチルスルファモイル，Ｎ−エチルスルファモイル，Ｎ−プロピルスルファモイ��，Ｎ−イソプロピルスルファモイル，Ｎ−ブチルスルファモイル等）、(45)ジＣ1-6アルキルスルファモイル（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル，Ｎ,Ｎ−ジエチルスルファモイル，Ｎ,Ｎ−ジプロピルスルファモイル，Ｎ,Ｎ−ジブチルスルファモイル等）、(46)Ｃ1-6アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，n-ブチルチオ，sec-ブチルチオ，tert-ブチルチオ等）、(47)フェニルチオ、(48)Ｃ1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル，エチルスルフィニル，プロピルスルフィニル，ブチルスルフィニル等）、(49)フェニルスルフィニル、(50)Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル，ブチルスルホニル等）、(51)Ｃ6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル）などが挙げられる。置換の数は１ないし６、好ましくは１ないし３、さらに好ましくは１ないし２である。
【００９４】
ｂ）上記の環状アミノ基としては、３〜８員環のものが好ましく、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル，ピロリニル，ピロリル，ピラゾリジニル，ピラゾリニル，ピラゾリル，イミダゾリジニル，イミダゾリニル，イミダゾリル，１，２，３−トリアジニル，１，２，３−トリアゾリジニル，１，２，３−トリアゾリル，１，２，３，４−テトラゾリル，ピペリジニル，ピペラジニル，アゼピニル，ヘキサメチレンアミノ，オキサゾリジノ，モルホリノ，チアゾリジノ，フタルイミドまたはチオモルホリノが挙げられる。なかでも、５〜６員のものが好ましく、例えば、ピロリジニル，ピラゾリニル，ピラゾリル，ピペリジニル，ピペラジニル，モルホリノ，チオモルホリノが好ましい。
ｃ）上記の定義中における含窒素複素環基としては５〜７員のものまたはそれと２環性縮合環を形成しているものが好ましく、例えば、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１,２,３-トリアジニル、１,２,３-トリアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサメチレンアミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリルなどが挙げられる。これらは、水素添加されているものでもよい。なかでも、５〜６員複素環基が好ましい。５〜６員複素環基のなかでも、特に、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルが好ましい。該環状アミノ基および含窒素複素環基は１〜３個の置換基を有していてもよく、該置換基としては、Ｃ1-6アルキル，Ｃ6-14アリール，Ｃ7-13アラルキル，Ｃ1-6アルキル−カルボニル，Ｃ6-14アリール−カルボニル，Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルが好ましい。さらに好ましい置換基としては、Ｃ1-6アルキルが挙げられ、なかでもＣ1-3アルキルが特に好ましい。
ｄ）上記２環性同素環基としては、例えば、インダニル、インデニル等が挙げられる。
【００９５】
ｅ）上記基の定義中におけるハロゲンとしては、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素が挙げられる。
ｆ）上記基の定義中におけるＣ1-6アルキルとしては、例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ-ブチル，ペンチル，イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。Ｃ1-4アルキルとしては、例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ-ブチルが挙げられる。Ｃ1-3アルキルとしては、例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピルが挙げられる。
ｇ）上記基の定義中におけるＣ2-10アルケニルの例としては、例えば、ビニル、アリル（allyl）、プロペニル、２−メチルアリル、イソプロペニル、２−ブテニル，３−ブテニル、ブタジエニル、ヘキサトリエニル、３−オクテニルなどが挙げられる。Ｃ2-6アルケニルの例としては、例えば、ビニル，アリル（allyl），プロペニル、イソプロペニル、ブテニル，ヘキサトリエニルが挙げられる。Ｃ2-4アルケニルとしては、例えば、ビニル，アリル，イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
ｈ）上記基の定義中におけるＣ2-10アルキニルの例としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、プロパルギル、３−ヘキシニルなどが挙げられる。上記基の定義中におけるＣ2-6アルキニルおよびＣ2-4アルキニルの例としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなどが挙げられる。
ｉ）上記基の定義中におけるＣ3-10シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオクチル，シクロノニル等が挙げられる。Ｃ3-8シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。Ｃ3-7シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチルが挙げられる。Ｃ3-6シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルが挙げられる。
ｊ）上記基の定義中におけるＣ3-7シクロアルケニルとしては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが、Ｃ5-7シクロアルケニルとしては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００９６】
ｋ）上記基の定義中におけるＣ6-14アリールの例としては、フェニル，ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル、アントラセニルが挙げられる。Ｃ6-10アリールの例としては、フェニル，ナフチルが挙げられる。なかでも、フェニルが好ましい。
ｌ）上記基の定義中におけるＣ7-20アラルキルまたはＣ7-19アラルキルの例としては、例えば、ベンジル、フェネチルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル、ベンツヒドリル、トリチルが挙げられる。Ｃ7-15アラルキルおよびＣ7-13の例としては、例えば、ベンジル、フェネチルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル、ベンツヒドリルが挙げられる。Ｃ7-11アラルキルおよびＣ7-10アラルキルの例としては、例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチルなどのフェニル−Ｃ1-5アルキルおよびフェニル−Ｃ1-4アルキルなどが挙げられる。
ｍ）上記基の定義中におけるＣ1-6アルコキシの例としては、例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，sec-ブトキシ，ｔ-ブトキシ，ペンチルオキシ，イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。Ｃ1-4アルコキシの例としては、例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，sec-ブトキシ，ｔ-ブトキシが挙げられる。Ｃ1-3アルコキシの例としては、例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシが挙げられる。
ｎ）上記基の定義中におけるＣ1-6アシルとしては、例えば、式−ＣＯ−Ｒ36（式中、Ｒ36は、水素原子、またはＣ1-5アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ-ブチル，ペンチル等）を示す）で表わされるＣ1-6アルカノイルが挙げられる。上記基の定義中におけるＣ1-4アシルとしては、例えば、式−ＣＯ−Ｒ37（式中、Ｒ37は、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ1-3アルキルを示す）で表わされる基が挙げられる。
ｏ）上記基の定義中におけるＣ1-8アルカノイルとしては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブリル、バレリル、イソバレリル、オクタノイルなどが挙げられる。
【００９７】
該縮合環化合物としては、一般式（Ｘ）
【００９８】
【化３１】
2007302703.tif 000032
【００９９】
〔式中、Ｒ1e及びＲ2eはそれぞれ水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ3eは置換されていてもよい同素または複素環基を、Ｒ4eは水素、炭素原子、窒素原子，酸素原子もしくは硫黄原子を介する基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ5eは水素原子または炭素原子を介する基を、ｎは０〜３の整数をそれぞれ示す。〕で表わされる４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体（Ｘ）、一般式（ＸＸ）
【０１００】
【化３２】
2007302703.tif 000033
【０１０１】
〔式中、Ｒ1fは(1)水素原子，(2)炭素原子を介する基または(3)式−（ＣＨ2）ｎ−Ｒ1f’（式中、Ｒ1f’は炭素原子を介する基または置換されていてもよい同素または複素環基を、ｎは０〜３の整数を示す）で表わされる基を、Ｒ2fは水素原子または炭素原子を介する基を、Ｒ3f及びＲ4fはそれぞれ炭素原子を介する基をそれぞれを示す。〕で表わされる２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体（ＸＸ）、または一般式（ＸＸＸ）
【０１０２】
【化３３】
2007302703.tif 000034
【０１０３】
〔式中、Ｒ1g，Ｒ2g，Ｒ3g，Ｒ4g，Ｒ6gおよびＲ7gは同一または異なって、水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ5gは炭素原子を介する基または置換されていてもよい同素もしくは複素環基を、ｎは０〜３の整数を示す。但し、Ｒ1g，Ｒ2g，Ｒ3g，Ｒ4g，Ｒ6gおよびＲ7gはすべてが同時に水素ではない。〕で表わされるキノリン誘導体（ＸＸＸ）が好ましい。上記式（Ｘ），（ＸＸ），（ＸＸＸ）中の炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基、置換されていてもよい複素環基または同素環基としては、上述したものが挙げられる。
【０１０４】
上記一般式（Ｘ）で表わされる化合物において、一般式（ＸＩ）
【０１０５】
【化３４】
2007302703.tif 000035
【０１０６】
〔式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子、又は炭素原子，窒素原子，酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ3は置換されていてもよい同素又は複素環基を、Ｒ4は(1)水素、(2)ホルミル基、(3)シアノ基、(4)硫黄原子を介する基、置換されていてもよい水酸基もしくは置換されていてもよい炭化水素基で置換された低級アルキル基、(5)置換されていてもよい炭化水素残基で置換されたカルボニル基又は(6)エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ5は水素又は炭素原子を介する基を、ｎが０〜３の整数を示す〕で表わされる化合物（ＸＩ）が好ましい。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、前記したＲ1e、Ｒ2e、Ｒ3eおよびＲ5eのそれらと同意義を有する。
【０１０７】
上記Ｒ4で表される硫黄原子を介する基としては、例えばメルカプト、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ3-7シクロアルキルチオ、Ｃ6-14アリールチオ、Ｃ7-11アラルキルチオ、複素環チオ基などが挙げられる。該それぞれ置換されていてもよい、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ3-7シクロアルキルチオ、Ｃ6-14アリールチオ、Ｃ7-11アラルキルチオ、複素環チオ基におけるＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ7-11アラルキル、複素環基は上記ｆ），ｉ），ｋ），ａ）と同意義を有する。これらに置換していてもよい基としては、上記窒素原子を介する基における置換基と同意義を有する。
【０１０８】
上記Ｒ4で表されるエステル化されたカルボキシル基としては、例えば、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシカルボニル、Ｃ7-11アラルキルオキシカルボニル、複素環基で置換されたオキシカルボニル等が挙げられ、これらのＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ7-11アラルキル、複素環基は前記ｆ），ｉ），ｋ），ａ）と同意義を有する。上記Ｒ4で表されるアミド化されたカルボキシル基としては、例えば、窒素原子を介する基で置換されたカルボニル基が挙げられる。該窒素原子を介する基の例は上記と同意義を有する。上記Ｒ4で表される置換された低級アルキル基における低級アルキル基としては、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，S-ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ1-6アルキル基が挙げられる。置換基を有していてもよい炭化水素基で置換された低級アルキル基における置換されていてもよい炭化水素基としては、前記したものと同様のものが挙げられる。
【０１０９】
置換されていてもよい水酸基における該置換基としては、例えば、(1)ハロゲン（例、塩素，臭素，フッ素等）、Ｃ6-10アリール（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ7-12アラルキル（例、ベンジル，フェニルエチル等）及びニトロ等から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，tert−ブチル等）；(2)ハロゲン（例、塩素，臭素，フッ素等）、Ｃ1-6アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル等）、Ｃ6-10アリール（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ7-12アラルキル（例、ベンジル，フェニルエチルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル等）及びニトロ等から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいＣ6-10アリール（例、フェニル，ナフチル等）；(3)ハロゲン（例、塩素，臭素，フッ素等）、Ｃ1-6アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル等）、Ｃ6-10アリール（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ7-12アラルキル（例、ベンジル，フェニルエチルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル等）及びニトロ等から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいＣ7-12アラルキル（例、ベンジル，フェニルエチルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル，ナフチルメチルなどのナフチル−Ｃ1-2アルキル等）；(4)ホルミル、ハロゲン（例、塩素，臭素，フッ素等）、Ｃ1-6アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル等）、Ｃ6-10アリール（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ7-12アラルキル（例、ベンジル，フェニルエチルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル等）及びニトロ等から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル，プロピオニル等）；(5)ハロゲン（例、塩素，臭素，フッ素等）、Ｃ1-6アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル等）、Ｃ6-10アリール（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ7-12アラルキル（例、ベンジル，フェニルエチルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル等）及びニトロ等から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいＣ6-10アリールオキシ−カルボニル（例、フェニルオキシカルボニル，ナフチルオキシカルボニル等）；(6)ハロゲン（例、塩素，臭素，フッ素等）、Ｃ1-6アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル等）、Ｃ6-10アリール（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ7-12アラルキル（例、ベンジル，フェニルエチルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル等）及びニトロ等から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいＣ6-10アリール−カルボニル（例、ベンゾイル，ナフチルカルボニル等）；(7)ハロゲン（例、塩素，臭素，フッ素等）、Ｃ1-6アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル等）、Ｃ6-10アリール（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ7-12アラルキル（例、ベンジル，フェニルエチルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル等）及びニトロ等から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいＣ7-12アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル，フェネチルカルボニル等）；(8)ハロゲン（例、塩素，臭素，フッ素等）、Ｃ1-6アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル等）、Ｃ6-10アリール（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ7-12アラルキル（例、ベンジル，フェニルエチルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル等）及びニトロ等から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい��ラニルまたはフラニル、トリ（Ｃ1-4アルキル）シリル（例、トリメチルシリル，トリエチルシリル等）などが用いられる。該硫黄原子を介する基は前記Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5aまたはＲ6aで定義したものと同意義を有する。
【０１１０】
上記Ｒ4で表される置換されていてもよい炭化水素残基で置換されたカルボニル基における炭化水素残基としては、例えば飽和あるいは不飽和の炭素数２５までの炭化水素残基が挙げられる。好ましい具体例としては、例えばアルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル，ペンチル，イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル等のＣ1-8アルキル）、シクロアルキル（例、シクロプロピル，シクロペンチル、シクロブチル，シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル）、アルコキシアルキル（例、メトキシメチル，エトキシメチル，エトキシブチル，プロポキシヘキシル等のＣ1-3アルコキシＣ1-6アルキル）、アルケニル（例、ビニル，ブテニル，ブタジエニル，ヘキサトリエニル等のＣ2-6アルケニル）、アリール（例、フェニル，ナフチル，アントラセニル等のＣ6-14アリール）、アラルキル（例、ベンジルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル，ベンツヒドリール，トリチル等のＣ7-20アラルキル）などが挙げられる。該置換基としては、前記炭素原子を介する基における置換基と同意義を有する。
【０１１１】
Ｒ1及びＲ2は、一方（好ましくはＲ1）が(1)一般式
Ｒ9−(ＣＨ2)m−
〔式中、Ｒ9はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよい窒素原子を介する基を、ｍは０〜３の整数を示す〕で表される基、または(2)置換されていてもよいＣ6-14アリール基で、他方（好ましくはＲ2）が一般式
Ｒ10−Ａ−
〔式中、Ｒ10は置換されていてもよいＣ6-14アリール基、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ6-14アリ−ル−カルボニル基、Ｃ7-11アラルキル−カルボニル基またはハロゲンを、Ａは介在基を示す〕で表される基であることが好ましい。上記Ｒ9で表されるハロゲンとしては前記のｅ）と同意義を有する。置換されていてもよい複素環基としては前記のａ）と同意義を有する。置換されていてもよい窒素原子を介する基は、前記と同意義を有する。該置換されていてもよい窒素原子を介する基としては、モノあるいはジ置換アミノ基が好ましい。該アミノ基の置換基としては(1)(i)スルファモイル、(ii)Ｃ1-6アルコキシ、(iii)Ｃ1-6アルキルチオ、(iv)ハロゲン、(v)ニトロ、(vi)シアノで１〜３個置換されていてもよいＣ6-14アリール、(vii)ハロゲンで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルキル、(viii)ヒドロキシ、または(ix)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルで１〜３個置換されていてもよいＣ7-11アラルキル、(2)Ｃ6-14アリール、(3)(i)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい複素環基、(ii)アミノ、(iii)ヒドロキシ、(iv)オキソ、(v)Ｃ1-6アルコキシ、(vi)Ｃ1-6アルキルもしくはＣ6-14アリールで１〜２個置換されていてもよいカルバモイル、または(vii)ニトロで１〜３個置換されていてもよいＣ6-14アリールで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルキル、(4)Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(5)Ｃ6-14アリールで置換されていてもよいＣ2-10アルケニル、または(6)複素環基が好ましい。特に、式−ＮＲ39Ｒ40（式中、Ｒ39はＣ1-6アルキル基を、Ｒ40はＣ7-11アラルキル基をそれぞれ示す）で表わされる基が特に好ましい。Ｒ10における置換されていてもよいＣ6-14アリール基もしくはＣ6-14アリ−ル−カルボニル基におけるＣ6-14アリール基としては上記ｋ）、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基におけるＣ1-6アルキル基としては上記ｆ）、Ｃ7-11アラルキル−カルボニル基におけるＣ7-11アラルキル基としては上記ｌ）、ハロゲンとしては上記ｅ）と同意義を有する。上記Ｒ10で表される置換されていてもよいＣ6-14アリール基における置換基としては、(1)ハロゲン、(2)ハロゲン、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ2-10アルケニルまたはＣ3-7シクロアルキルで１ないし３個置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、(3)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、(4)ニトロ、(5)Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルコキシ(6)モノもしくはジＣ1-6アルキル−カルボニル、(7)(i)Ｃ1-6アルキル−カルボニルで１〜３個置換されていてもよいＣ2-10アルケニル、(ii)ヒドロキシで１〜３個置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、(iii)オキソ、ヒドロキシまたはＣ1-6アルキル−カルボニルで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルキル、(iv)ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル、(v)ホルミル、(vi)(a)Ｃ1-6アルキル、(b)Ｃ1-6アルキルチオ、(c)Ｃ6-14アリールまたは(d)１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシで１〜２個置換されていてもよいカルバモイル、(vii)Ｃ6-14アリール−カルボニル、(viii)Ｃ1-6アルキル−スルフィニル、(ix)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、(x)複素環−カルボニル、または(xi)Ｃ1-6アルコキシで１〜２個置換されていてもよいアミノ、(8)ヒドロキシ、(9)ニトロで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ−カルボニル、(10)Ｃ7-11ア���ルキル、(11)Ｃ6-14アリール、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、またはＣ1-6アルキルで１〜３個置換されていてもよいＣ2-10アルケニル、(12)環状アミノ、(13)Ｃ1-6アルキルで１〜３個置換されていてもよいＣ2-10アルケニルオキシ、または(14)Ｃ2-10アルケニルで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルキルが好ましい。置換基の数は、１〜５個、好ましくは１〜３個である。上記Ｒ10で表される置換されていてもよいＣ1-6アルキルにおける置換基としては(1)ハロゲン、または(2)Ｃ7-11アラルキルで１〜３個置換されていてもよいアミノが好ましい。上記Ａで表される介在基としては、前記したものが挙げられ、特に、化学結合、メチレン基が好ましい。
【０１１２】
Ｒ3は一般式
【０１１３】
【化３５】
2007302703.tif 000036
【０１１４】
〔式中、Ｒ7は水素、ハロゲン、又は炭素，窒素，酸素もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ8は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、又は炭素，酸素，窒素もしくは硫黄原子を介する基で置換されていてもよい脂肪族炭化水素残基を示す〕で表される基であることが好ましい。上記Ｒ7で表される置換されていてもよい炭素，窒素，酸素もしくは硫黄原子を介する基は、前記と同意義を有する。上記Ｒ8で表される酸素，窒素もしくは硫黄原子を介する基で置換されていてもよい脂肪族炭化水素残基における、置換されていてもよい脂肪族炭化水素残基としては、例えばＣ1-15アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，s−ブチル，t−ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシル，ウンデシル，ドデシル，トリデシル，テトラデシル，ペンタデシル等）、Ｃ3-8シクロアルキル（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル等）、Ｃ2-10アルケニル（例、ビニル，アリル，２−メチルアリル，２−ブテニル，３−ブテニル，３−オクテニル等）、Ｃ2-10アルキニル（例、エチニル，２−プロピニル，３−ヘキシニル等）、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ等）が挙げられる。 該炭化水素基が有していてもよい置換基としては、例えばニトロ、ヒドロキシル、オキソ、チオキソ、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ1-4アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル等）、スルホ、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、よう素）、Ｃ1-4アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，s−ブトキシ，t−ブトキシ等）、Ｃ1-4アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，ｎ−プロピルチオ，イソプロピルチオ，ｎ−ブチルチオ，ｔ−ブチルチオ等）、アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ（例、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ等）、モノ-またはジ-Ｃ1-4アルキルアミノ（例、メチルアミノ， エチルアミノ， ｎ−プロピルアミノ，イソプロピルアミノ， ｎ−ブチルアミノ， ジメチルアミノ，ジエチルアミノ等）、Ｃ1-4アルカノイル（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル等）、；(a)ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，よう素）、(b)Ｃ1-4アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル等）等から選ばれた１ないし４個の置換基を有していてもよい例えば２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−イミダゾリル、１,２,３−または１,２,４−トリアゾリル、１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダニジル、キノリル、イソキノリル、インドリル等の炭素原子以外に酸素、硫黄、窒素等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環基、Ｃ1-6ハロアルキル（例、ジフルオロメチル，トリフルオロメチル，トリフルオロエチル，トリクロロエチル等）などが挙げられる。置換の数は１ないし４、好ましくは１ないし３である���Ｒ7もしくはＲ8としては(1)Ｃ1-6アルコキシ、(2)ハロゲンで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルキル、(3)Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ、(4)Ｃ1-6アルキルチオ、(5)シアノまたはＣ1-6アルコキシ−カルボニルで１〜３個置換されていてもよいＣ6-14アリール、(6)ハロゲン、(7)ハロゲンで１〜３個置換されていてもよいＣ7-11アラルキルが好ましい。Ｒ4は、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい炭化水素−オキシ基、置換されていてもよい炭化水素基で置換されたカルボニル基、置換されていてもよい炭化水素基で置換されたスルホニル基、置換されていてもよい炭化水素基で置換されたスルホニル−オキシ基、モノもしくはジ置換アミノ基、モノもしくはジ置換アミノ−カルボニル基、または複素環基が好ましい。炭化水素基または炭化水素−オキシ基における炭化水素基およびその置換基としては前記Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bにおいて定義したものが挙げられる。複素環基としては前記ａ）と同意義を有する。アミノ基の置換基としては前記Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5aまたはＲ6aの窒素原子を介する基における置換基と同様のものが挙げられる。Ｒ4は、好ましくは(1)(i)ヒドロキシ、(ii)Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ、(iii)Ｃ1-6アルキルチオ、(iv)ハロゲンで１〜３個置換されていてもよいＣ6-14アリール、(v)Ｃ3-7シクロアルキル、(vi)Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(vii)Ｃ1-6アルキルスルフィニル、または(viii)Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルキル、(2)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、(3)ハロゲン、Ｃ1-6アルキルを１〜２個有するアミノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ6-14アリールオキシで１〜３個置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニル、(4)Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(5)ホルミル、(6)複素環−カルボニル、(7)(i)Ｃ7-11アラルキル−複素環基、(ii)複素環基、(iii)Ｃ1-6アルキルで１〜２個置換されていてもよいアミノで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルキル、または(iv)複素環−Ｃ1-6アルキルで１〜２個置換されていてもよいアミノ−カルボニル、(8)Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはアミノ−カルボニルで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、(9)シアノ、(10)Ｃ3-7シクロアルキル−カルボニル、(11)複素環基、(12)Ｃ1-6アルキル−カルボニルで１〜２個置換されていてもよいアミノ、(13)Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ、(14)ヒドロキシ、(15)Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ、(16)Ｃ1-6アルキルチオ、(17)Ｃ1-6アルキルスルフィニルまたは(18)Ｃ1-6アルキルスルホニルである。Ｒ5は好ましくは、水素原子またはＣ1-6アルキルである。特に水素原子が好ましい。
【０１１５】
一般式（ＸＩ）で表わされる化合物中、特に、一般式
【０１１６】
【化３６】
2007302703.tif 000037
【０１１７】
〔式中、Ｒ13aは１〜５個置換していてよくさらに同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子またはＣ1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ14aは水素原子またはＣ1-6アルキル基を、Ｒ15aは１〜５個置換していてよくさらに同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基またはＣ１−６アルキルチオ基を、Ｒ１６ａは１〜５個置換していてよくさらに同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子またはＣ1-6アルコキシ基を、Ｒ17aは１または２個置換していてよくさらに同一でも異なっていてもよく、それぞれエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ6-14アリールカルボニル基または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、ｖ，ｔおよびｕは同一でも異なっていてもよく、それぞれ０〜３の整数を示す〕で表わされる化合物が好ましい。上記Ｒ17aにおけるＣ1-6アルキル基の置換基としては(i)ヒドロキシ、(ii)Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ、(iii)Ｃ1-6アルキルチオ、(iv)ハロゲンで１〜３個置換されていてもよいＣ6-14アリール、(v)Ｃ3-7シクロアルキル、(vi)Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(vii)Ｃ1-6アルキルスルフィニル、または(viii)Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシが好ましい。該置換数は１〜３個が好ましい。上記のＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基またはＣ1-6アルキル−カルボニルオキシにおけるＣ1-6アルキルとしては前述のｆ）、Ｃ1-6アルコキシ基としては前述のｍ）、ハロゲンとしては前述のｅ）、Ｃ1-6アルカノイルアミノ基におけるＣ1-8アルカノイルとしては前述のｏ）、Ｃ6-14アリールとしては前述のｋ）を挙げることができる。エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基としては前述のＲ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bにおいて定義したものを用いることができる。
【０１１８】
さらに、一般式（ＸＩ）で表わされる化合物中、一般式
【０１１９】
【化３７】
2007302703.tif 000038
【０１２０】
〔式中、Ｒ13bは１〜３個置換していてもよくさらに同一でも異なっていてもよく、水素原子，Ｃ1-6アルコキシ基またはＣ1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ14bは水素原子またはＣ1-6アルキル基を、Ｒ15bは１〜３個置換していてもよくさらに同一でも異なっていてもよく、水素原子またはハロゲンを、Ｒ16bは１〜３個置換していてもよくさらに同一でも異なっていてもよく、水素原子，ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシを、Ｒ17bは１または２個置換していてもよくさらに同一でも異なっていてもよく、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基またはＣ1-6アルキルカルボニル基を示し、ｖ'，ｔ'およびｕ'は同一でも異なっていてもよく、それぞれ０〜３の整数を示す〕で表わされる化合物が好ましい。上記のＣ1-6アルコキシ基としては前述のｍ）、Ｃ1-8アルカノイルアミノ基におけるＣ1-8アルカノイルとしては前述のｏ）、Ｃ1-6アルキル基またはＣ1-6アルキルカルボニル基におけるＣ1-6アルキルとしては前述のｆ）、ハロゲンとしては前述のｅ）を挙げることができる。エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基としては前述のＲ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bにおいて定義したものを用いることができる。Ｒ17aおよびＲ17bは、好ましくは５位に結合している。
【０１２１】
一般式（ＸＩ）で表わされる化合物において、なかでも、(1)４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−７−（２−メトキシベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルまたはその塩、(2)２−（４−アセチルアミノフェニル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−７−（２−メトキシベンジル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルまたはその塩、(3)５−ｎ−ブチリル−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−７−（２−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩、(4)５−ベンゾイル−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−７−（２−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩、(5)７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−５−イソブチリル−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩、(6)７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−イソブチリル−２−（４−プロピオニルアミノフェニル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩、(7)５−ベンゾイル−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩が好ましい。
【０１２２】
本発明の組成物において用いられる化合物として、化合物（Ｘ）中、一般式（ＸII）
【０１２３】
【化３８】
2007302703.tif 000039
【０１２４】
〔式中、Ｒ1hおよびＲ2hはそれぞれ水素，又は炭素，窒素，酸素もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ3hは置換されていてもよい同素又は複素環基を、Ｒ4hは置換されていてもよい複素環基又はヘテロ原子を介する基を、Ｒ5hは水素又は炭素原子を介する基を、ｎhは０〜３の整数をそれぞれ示す。〕で表わされる化合物（ＸII）またはその塩が好ましい。基Ｒ1h，Ｒ2h，Ｒ3hおよびＲ5hは、前記のＲ1e，Ｒ2e，Ｒ3eおよびＲ5eと同意義を有する。上記Ｒ4hで表される置換されていてもよい複素環基はＲ4eと同意義を有する。上記Ｒ4hで表わされるヘテロ原子を介する基としては、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、硫黄原子を介する基が挙げられ、これらは、Ｒ4eで定義されたものと同様のものである。
【０１２５】
一般式(ＸＩＩ)で表わされる化合物中、Ｒ1hの好ましいものとしては、炭素原子もしくは窒素原子を介する基が挙げられる。炭素原子を介する基としては、置換基を有していてもよいＣ1-20炭化水素基、特に、置換基を有していてもよいＣ1-10アルキル基が好ましく、なかでも、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基が好ましい。Ｃ1-6アルキルとしては前記ｆ）が挙げられる。Ｒ1hで示される置換基を有していてもよいＣ1-20炭化水素基における置換基は、(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)シアノ、(4)置換されていてもよいアミノ基、(5)置換されていてもよいヒドロキシル基または(6)式−Ｓ(Ｏ)ｔh−Ｒ6h(式中、ｔhは０〜２の整数を、Ｒ6hは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)で表わされる基が好ましい。Ｒ1hは好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジ置換アミノ−Ｃ1-6アルキル基などの置換アミノアルキルが挙げられる。好ましくは、Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、なかでも、Ｎ−Ｃ7-11アラルキル−Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキルが挙げられる。
【０１２６】
Ｒ2hの好ましいものとしては、炭素原子を介する基が挙げられる。炭素原子を介する基としては、置換基を有していてもよいＣ1-20炭化水素基、特に、置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基が好ましい。該Ｃ6-14アリール基としては前記ｋ）が用いられる。Ｒ2hで示される置換基を有していてもよいＣ1-20炭化水素基における置換基としては(1)置換されていてもよいアミノ基、(2)置換されていてもよいヒドロキシル基、(3)置換されていてもよいカルバモイル基、(4)置換されていてもよいカボキシル基、(5)置換されていてもよいＣ2-10アルケニル基、(6)Ｃ1-6アシル基または(7)ニトロ基が好ましい。該Ｃ2-10アルケニル基としては前記ｇ）、Ｃ1-6アシル基としては前記ｎ）が挙げられる。Ｒ2hで示される置換されていてもよいＣ6-14アリール基の置換基の具体例としては、例えば、(1)Ｃ1-6アルコキシ、(2)Ｃ1-6アルキルカルボニル，(3)Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル，(4)置換されていてもよいＣ2-10アルケニル（置換基の好ましい例としては、Ｃ1-6アルキルカルボニル，Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルが挙げられる）、または(5)置換されていてもよいアミノ（置換基の好ましい例としては、Ｃ1-6アルキル，Ｃ1-8アルカノイル、ヒドロキシで置換されたＣ1-6アルキル、ヒドロキシが挙げられる）が挙げられる。特に、Ｃ1-8アルカノイルアミノもしくはＣ1-6アルコキシが好ましい。Ｒ2hの最も好ましいものとしては、(i)ニトロ、(ii)Ｃ1-6アルコキシ、(iii)Ｃ1-8アルカノイルで置換されていてもよいアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ6-14アリールが挙げられる。上記Ｃ1-6アルコキシとしては前記ｍ）、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルにおけるＣ1-6アルキルとしては前記ｆ）、Ｃ2-10アルケニルとしては前記ｇ）、Ｃ1-8アルカノイルもしくはＣ1-8アルカノイルアミノにおけるＣ1-8アルカノイルとしては前記ｏ）が挙げられる。
【０１２７】
Ｒ3hの好ましいものとしては、置換されていてもよい同素環基が挙げられる。該同素環基はＷ環基で挙げたものと同意義を有する。該置換されていてもよい同素環基における同素環基としては、Ｃ6-14アリール基が好ましい。該Ｃ6-14アリール基としては前記ｋ）が用いられる。Ｒ3hで示される置換基を有していてもよい同素環基における置換基が(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)置換されていてもよいヒドロキシル基または(4)式−Ｓ(Ｏ)ｔh−Ｒ6h(式中、ｔhは０〜２の整数を、Ｒ6hは水素原子または置換されていてもよいＣ1-20炭化水素基を示す)で表わされる基が好ましい。Ｒ3hで示される基の好ましいものとしては、ハロゲンで１〜２個置換されたＣ6-14アリール基が挙げられ、該アリールとしてはフェニルが好ましい。Ｒ3hで示される基のさらに好ましいものとしては、フッ素で置換されたフェニルが特に好ましい。Ｒ4hの好ましいものとしては置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいメルカプト基が挙げられる。
【０１２８】
Ｒ4hで示される置換されていてもよい複素環基における複素環基の好ましいものとしては、３〜８員複素環基が挙げられ、なかでも、すくなくとも一つの窒素原子を有する５〜８員複素環基が好ましい。さらに好ましくは、少なくとも一つの窒素原子を有する５〜６員複素環基が挙げられる。該複素環基としては前記ａ）が挙げられる。好ましい複素環基の例としては、例えば、オキサゾリル，イソオキサゾリル，チアゾリル，イミダゾリル，トリアゾリル，オキソイミダゾリル，チアジニルなどが挙げられる。特に、イソキサゾリルが好ましい。Ｒ4hで示される置換されていてもよい複素環基における置換基が(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)置換されていてもよいヒドロキシル基、(4)式−Ｓ(Ｏ)ｍh−Ｒ6h(式中、ｍhは０〜２の整数を、Ｒ6hは水素原子または置換されていてもよいＣ1-20炭化水素基を示す)で表わされる基、(5)置換されていてもよいアミノ基または(6)Ｃ1-10炭化水素基が好ましい。Ｒ4hで示される置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいメルカプト基における置換基としては、(1)Ｃ1-6アルコキシカルボニルもしくはカルバモイルで１〜３個置換されていてもよいＣ1-10炭化水素基、(2)Ｃ1-6アシル基または(3)式−Ｓ(Ｏ)ｔh−Ｒ6h（式中、ｔhは０〜２の整数を、Ｒ6hは水素原子または置換されていてもよいＣ1-20炭化水素基を示す）で表わされる基が好ましい。上記Ｃ1-6アルコキシカルボニルにおけるＣ1-6アルコキシとしては前記ｍ）、Ｃ1-6アシル基としては前記ｎ）が挙げられる。Ｒ4hで示される基の最も好ましいものとしては、(1)１個の窒素原子及び１個の酸素原子を含有し炭素原子に結合手を有するする５〜６員複素環基、(2)(i)Ｃ1-6アルコキシカルボニルもしくはカルバモイルを有していてもよいＣ1-6アルキル、(ii)Ｃ1-8アルカノイルおよび(iii)Ｃ1-6アルキルスルホニルから選ばれる基で置換されていてもよいヒドロキシル基、(3)式−Ｓ(Ｏ)ｔh−Ｒ6h'（式中、ｔhは０〜２の整数を、Ｒ6h'はＣ1-6アルキル基を示す）で表わされる基、(4)Ｃ1-8アルカノイルで置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。上記炭素原子に結合手を有する５〜６員複素環基としては前記Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bで定義したものを挙げることができる。また、Ｃ1-6アルコキシカルボニルにおけるＣ1-6アルコキシとしては前記ｍ）、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルスルホニルにおけるＣ1-6アルキルとしては前記ｆ）、Ｃ1-8アルカノイルとしては前記ｏ）のものを挙げることができる。
【０１２９】
Ｒ5hの好ましいものとしては、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられ、なかでも、水素原子または置換基を有していてもよいＣ1-20炭化水素基が好ましい。さらに、水素原子またはＣ1-6アルキル基が好ましい。特に、水素が好ましい。該Ｃ1-6アルキル基としては前記ｆ）が用いられる。上記化合物（ＸＩＩ）中、Ｒ1hがハロゲン又はＮ−Ｃ7-13アラルキル−Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を、Ｒ2hが(i)ニトロ、(ii)Ｃ1-6アルコキシおよび(iii)Ｃ1-8アルカノイルで置換されていてもよいアミノから選ばれる基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基を、Ｒ3hがモノ−もしくはジ−ハロゲノＣ6-14アリール基を、Ｒ4hが(1)窒素原子及び酸素原子を含有し炭素原子に結合手を有するする５〜６員複素環基、(2)(i)Ｃ1-6アルコキシカルボニルもしくはカルバモイルを有していてもよいＣ1-6アルキル、(ii)Ｃ1-8アルカノイルおよび(iii)Ｃ1-6アルキルスルホニルから選ばれる基で置換されていてもよいヒドロキシル基、(3)式−Ｓ(Ｏ)ｔh−Ｒ6h'（式中、ｔhは０〜２の整数を、Ｒ6h'はＣ1-6アルキル基を示す）で表わされる基または(4)Ｃ1-8アルカノイルで置換されていてもよいアミノ基を、Ｒ5hが水素原子を、ｎhが１をそれぞれ示す化合物が、特に好ましい。ハロゲンとしては前記ｅ）、Ｎ−Ｃ7-13アラルキル−Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノにおけるＣ7-13アラルキルとしては前記ｌ）、Ｃ1-6アルキル基またはＮ−Ｃ7-13アラルキル−Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノもしくはＣ1-6アルキルスルホニルにおけるＣ1-6アルキルとしては前記ｆ）、Ｃ1-6アルコキシもしくはＣ1-6アルコキシカルボニルにおけるＣ1-6アルコキシとしては前記ｍ）、Ｃ1-8アルカノイルとしては前記ｏ）、Ｃ6-14アリール基もしくはモノ−もしくはジ−ハロゲノＣ6-14アリール基におけるＣ6-14アリールとしては前記ｋ）を挙げることができる。さらに、炭素原子に結合手を有するする５〜６員複素環基としては前記Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bで定義したものを挙げることができる。ｎhは好ましくは１を示す。
【０１３０】
本発明の組成物において用いられる化合物として、化合物（Ｘ）中、一般式（ＸIII）
【０１３１】
【化３９】
2007302703.tif 000040
【０１３２】
〔式中、Ｒ1iは式
【０１３３】
【化４０】
2007302703.tif 000041
【０１３４】
（式中、Ｒ6iは(1)１〜３個のフッ素，臭素，スルファモイル，メチルチオもしくはニトロで置換されていてもよいフェニル基，(2)２−もしくは３−ピリジル基，(3)メチルで置換されていてもよい３−インドリル基，(4)プロピル基または(5)ブチルカルバモイル基を、Ｒ7iはメチル基を示す。）で表される基またはヘキサメチレンテトラアミノメチル基を、Ｒ2iはメトキシカルボニルビニル，エトキシカルボニルビニル，カルボキシビニル，ベンゾイルビニル，アセチルビニル，プロピオニルビニル，イソブチリルアミノ，プロピオニルアミノ，３−オキソブチルアミノ，３−オキソペンチルアミノ，２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ，トリフルオロアセチルアミノ，２−ヒドロキシプロピルアミノ，２−ヒドロキシブチルアミノ，２−ヒドロキシイソブチルアミノ，Ｎ−エチル−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ，メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ブチルアミノ，イソブチルアミノ，ジエチルアミノ，１−ピロリジニルアミノ，エタンスルホンアミドもしくはアセトニルオキシで置換されたフェニル基を、Ｒ3iは２−フルオロベンジル基または２,６−ジフルオロベンジル基を、Ｒ4iは(1)アシル基または(2)ヒドロキシもしくはアルキルカルボニルオキシで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。〕で表される化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩が好ましい。
【０１３５】
本発明の化合物（ＸIII)におけるＲ1iで示される基の好ましいものとしては、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチルが挙げられる。本発明の化合物（ＸIII）におけるＲ2iおよびＲ4iにおける置換基の数としては、１〜６個が挙げられ、なかでも１〜３個が好ましく、１〜２個がさらに好ましい。本発明の化合物（ＸIII）におけるＲ2iで示される基の好ましいものとしては、式 Ｒ10i−Ｒ9i−（式中、Ｒ9iはビニレン基を、Ｒ10iはメトキシカルボニル，エトキシカルボニルなどのＣ1-6アルコキシカルボニル，カルボキシ，ベンゾイル，アセチル，プロピオニルなどのＣ1-8アルカノイルをそれぞれ示す。）で表される基もしくは式 Ｒ11i−ＮＨ−（式中、Ｒ11iは３−オキソブチル，３−オキソペンチルまたは２−ヒドロキシシクロヘキシルを示す。）もしくは式Ｒ12i−Ｏ−（式中、Ｒ12iはアセトニルを示す。）で表される基で置換されているフェニル基が挙げられる。本発明の化合物（ＸIII）におけるＲ4iで表されるアシルとしては、カルボン酸から誘導されるアシル基、例えば、式 −ＣＯ−Ｒ8i（式中、−Ｒ8iは置換基を有していてもよい炭化水素残基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表わされる基が好ましい。
【０１３６】
該炭化水素残基の具体例としては、前記Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6aで定義したものと同様のものが挙げられる。 該炭化水素残基の置換基としては、例えば、ニトロ，ヒドロキシ，オキソ，チオキソ，シアノ，スルホ，カルバモイル，カルボキシ，ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等），Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-6アルコキシ，アミノ，モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等），Ｃ1-6アルキル-カルボニル，Ｃ1-6アルキル-カルボニルオキシ（例、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等），Ｃ1-6アルキル−チオ，Ｃ1-6アルキル−スルホニル，Ｃ1-6アルキル−スルフィニル，ベイゾイル，フェノキシ，Ｃ1-6アルキレンジオキシ，複素環基などが挙げられる。置換の数は１ないし６、好ましくは１ないし３、さらに好ましくは１〜２である。
【０１３７】
複素環基の例としては、前記ａ）と同様のものが挙げられる。該複素環基の置換基としては、例えば、Ｃ1-6アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブチル等）、Ｃ2-6アルケニル（例、ビニル，1-メチルビニル，1-プロペニル，アリル等）、Ｃ2-6アルキニル（例、エチニル，1-プロピニル，プロパルギル等）、Ｃ3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル等）、Ｃ5-7シクロアルケニル（例、シクロペンテニル，シクロヘキセニル等）、Ｃ7-11アラルキル（例、ベンジル，α-メチルベンジル，フェネチルなどのフェニル−Ｃ1-5アルキル等）、Ｃ6-14アリール（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，iso-プロポキシ，n-ブトキシ，iso-ブトキシ，sec-ブトキシ，tert-ブトキシ等）、Ｃ6-14アリールオキシ（例、フェノキシ等）、Ｃ1-6アルカノイル（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，n-ブチリル，iso-ブチリル等）、Ｃ6-14アリール-カルボニル（例、ベンゾイル等）、Ｃ1-6アルカノイルオキシ（例、ホルミルオキシ，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，n-ブチリルオキシ，iso-ブチリルオキシ等）、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，n-プロポキシカルボニル，iso-プロポキシカルボニル，n-ブトキシカルボニル，イソブトキシカルボニル，tert-ブトキシカルボニル等）、カルバモイル基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、よう素）、オキソ、アミノ、モノ−又はジＣ1-4アルキルアミノ（例、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ブチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミノ，ジイソプロピルアミノ，ジブチルアミノ等）、Ｃ1-6アルカノイルアミノ（例、ホルムアミド，アセタミド，トリフルオロアセタミド，プロピオニルアミド，ブチリルアミド，イソブチリルアミド等）、カルバモイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイルアミノ（例、N-メチルカルバモイルアミノ，N-エチルカルバモイルアミノ，N-プロピルカルバモイルアミノ，N-イソプロピルカルバモイルアミノ，N-ブチルカルバモイルアミノ等）、ニトロ、シアノ、メルカプト、スルホ、スルフイノ、ホスホノ、スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルファモイル（例、N-メチルスルファモイル，N-エチルスルファモイル，N-プロピルスルファモイル，N-イソプロピルスルファモイル，N-ブチルスルファモイル等）、ジＣ1-6アルキルスルファモイル（例、N,N-ジメチルスルファモイル，N,N-ジエチルスルファモイル，N,N-ジプロピルスルファモイル，N,N-ジブチルスルファモイル等）、Ｃ1-6アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，n-ブチルチオ，sec-ブチルチオ，tert-ブチルチオ等）、Ｃ1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル，エチルスルフィニル，プロピルスルフィニル，ブチルスルフィニル等）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル，ブチルスルホニル等）などが挙げられる。置換の数は１ないし６、好ましくは１ないし３、さらに好ましくは１〜２である。
【０１３８】
上記の−ＣＯ−Ｒ8iにおけるＲ8iで表される炭化水素残基の好ましいものとしては、置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基，置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基が挙げられる。置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基における置換基としては、Ｃ1-6アルキル，Ｃ1-6アルコキシ，Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルコキシ，Ｃ1-6アルキレンジオキシ，フェノキシ，ヒドロキシ，Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ，モノもしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ，Ｃ1-6アルキルチオなどが好ましい。置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基における置換基としては、例えば、ヒドロキシ，ハロゲン，ニトロ，シアノ，Ｃ1-6アルコキシカルボニル，Ｃ1-6アルコキシまたは式−Ｓ（Ｏ）pi−Ｒ7i (式中、ｐiは０〜２の整数を、Ｒ7iはＣ1-6アルキルを示す)で表わされる基，Ｃ1-6アルキレンジオキシが挙げられる。Ｒ8iで表わされる複素環基の好ましいものとしては、チエニル，フリル，ピロリル，ピリジル，ピリミジニル，チアゾリル，イミダゾリル，トリアゾリル，イソオキサゾリル，イソチアゾリル，モルホリニル，オキソイミダゾニル，ピロリジニル，ピペリジニル，チアジニルなどが挙げられる。特に、チエニルが好ましい。該複素環基の置換基の好ましいものとしては、例えば、Ｃ1-6アルキル，Ｃ1-6アルコキシ，カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ-カルボニル，カルバモイル基、ハロゲン、オキソ、アミノ、モノ−又はジＣ1-4アルキルアミノ，ニトロ、シアノ、メルカプト、スルホ、スルフイノ、ホスホノ、スルファモイル、Ｃ1-6アルキルチオなどが挙げられる。
【０１３９】
基−ＣＯ−Ｒ8iのさらに好ましい例としては、(1)Ｃ1-6アルコキシ，Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルコキシ，Ｃ1-6アルキレンジオキシ，フェノキシ，ヒドロキシ，Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ，モノまたはジ−Ｃ1-6アルキルアミノもしくはＣ1-6アルキルチオで置換されたベンゾイル基，(2)Ｃ1-3アルキレンジオキシで置換されたＣ1-6アルキルカルボニル基または(3)チエニルカルボニル基が挙げられる。Ｒ4iで表わされるヒドロキシもしくはＣ1-6アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基の好ましい例としては、ヒドロキシもしくはアセチルオキシで置換されたＣ1-6アルキル基が挙げられ、さらに、２−ヒドロキシイソブチル，２−アセトキシイソブチルが好ましい。
【０１４０】
上記、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基の具体例としては、例えば、メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，プロピレンジオキシなどが挙げられる。上記定義中におけるＣ1-6アルキル基の具体例としては例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ヘキシル等が挙げられ、なかでもＣ1-3アルキル基が好ましい。上記、Ｃ1-6アルコキシ基としては、例えばメトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，tert−ブトキシ，ペンチルオキシ，イソペンチルオキシ，ネオペンチルオキシ，ヘキシルオキシなどが挙げられ、なかでもＣ1-3アルコキシ基が好ましい。
【０１４１】
本発明の組成物において用いられる化合物として、化合物（Ｘ）中、一般式（ＸＩＶ）
【０１４２】
【化４１】
2007302703.tif 000042
【０１４３】
〔式中、Ｒ1jは式−Ｘ−Ｒ4j（式中、ＸがＯのときＲ4jは置換基を有していてもよい分枝状アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよい含酸素６員複素環基（好ましくは１〜２個の酸素原子を含む）を、ＸがＳのときＲ4jは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよい含酸素６員複素環基（好ましくは１〜２個の酸素原子を含む）を示す）で表される基またはヒドロキシル基を、Ｒ2jはＣ1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ3jは水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す〕で表わされる化合物またはその塩が好ましい。
【０１４４】
上記式において、Ｒ4jで表わされる置換基を有していてもよい分枝状のアルキル基における分枝状のアルキル基としては、Ｃ3-13の分枝状のアルキル基（例えば、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、sec-ペンチル、tert-ペンチル、３−ペンチル、イソヘキシル、sec-ヘキシル、tert-ヘキシル、イソオクチル、sec-オクチル、tert-オクチル）が好ましい。分枝状のアルキル基としては、なかでも、Ｃ3-7の分枝状のアルキル基が好ましく、イソプロピル、sec-ブチル、３−ペンチルまたは２,４−ジメチル−３−ペンチルが特に好ましい。該分枝状のアルキル基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキルが挙げられる。なかでも、Ｃ1-4アルキル、ハロゲンが好ましい。Ｃ1-4アルキルおよびモノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノにおけるＣ1-4アルキルとしては、例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル、イソブチル，ｓ−ブチル，t-ブチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ1-2アルキルが好ましい。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、なかでも、フッ素、塩素が好ましい。Ｃ1-4アルコキシとしては例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシなどが挙げられ、なかでも、メトキシ、エトキシが好ましい。Ｃ3-7シクロアルキルとしては、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、なかでも、シクロヘキシルが好ましい。該置換基の個数は、１〜３個、好ましくは、１〜２個である。
【０１４５】
該置換基を有していてもよい分枝状のアルキル基の具体例としては、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、sec-ペンチル、tert-ペンチル、３−ペンチル、イソヘキシル、sec-ヘキシル、tert-ヘキシル、イソオクチル、sec-オクチル、tert-オクチル、１,３−ジフルオロ−２−プロピルなどが挙げられる。
【０１４６】
置換されていてもよいシクロアルキル基におけるシクロアルキル基としては、Ｃ3-10シクロアルキル基が好ましく、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。なかでも、Ｃ3-7シクロアルキル基が好ましい。該シクロアルキル基は、２環性縮合環を形成してもよく、該縮合環基の例としては、例えば、インダニル等が挙げられる。該シクロアルキル基の置換基としては、例えば、(1)ハロゲン、(2)Ｃ1-6アルコキシ、(3)Ｃ1-6アルキル、(4)Ｃ3-7シクロアルキル、(5)Ｃ1-6アルキルチオ、(6)アミノ、(7)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、(8)ニトロ、(9)ヒドロキシル、(10)オキソ、(11)カルバモイル、(12)シアノ、(13)メルカプト、(14)スルホなどが挙げられる。置換の数は１ないし６個、好ましくは１ないし３個、さらに好ましくは１ないし２個である。該シクロアルキル基に置換していてもよい基の好ましいものとしては、ハロゲン、ニトロ、アミノが挙げられる。
【０１４７】
置換されていてもよいシクロアルキル基の具体例としては、２，６−ジメチル−１−シクロヘキシル、３，５−ジメチル−１−シクロヘキシル、４−メチル−１−シクロヘキシル、４−エチルシクロヘキシル、４−アミノ−１−シクロヘキシルを挙げることができる。
【０１４８】
ハロゲンとしては、上記ｅ）のものが挙げられる。アルコキシとしては、Ｃ1-6アルコキシが好ましく、その例としては上記ｍ）、アルキルとしては、Ｃ1-6アルキルが好ましく、例えば、上記ｆ）のものが挙げられる。
【０１４９】
該モノ−アルキルアミノの例としては、モノ−Ｃ1-4アルキルアミノが好ましく、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−イソブチルアミノなどが挙げられる。該ジ−アルキルアミノとしては、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノが好ましく、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノなどが挙げられる。該アルキルチオとしては、Ｃ1-4アルキルチオが好ましく、その例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオなどが挙げられる。
【０１５０】
置換されていてもよい含酸素６員複素環基における含酸素６員複素環基としては、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、オキサジニル、イソキサジニルなどが挙げられる。それらの水素付加体でもよい。該含酸素６員複素環基の置換基としては、例えば(1)Ｃ1-6アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブチル等）、(2)Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，iso-プロポキシ，n-ブトキシ，iso-ブトキシ，sec-ブトキシ，tert-ブトキシ等）、(3)カルバモイル基、(4)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(5)オキソ基、(6)ヒドロキシル基、(7)アミノ、(8)モノ−又はジＣ1-4アルキルアミノ（例、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ブチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミノ，ジイソプロピルアミノ，ジブチルアミノ等）、(9)ニトロ、(10)シアノ、(11)メルカプト、(12)スルホ、(13)スルフイノ、(14)Ｃ1-6アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，n-ブチルチオ，sec-ブチルチオ，tert-ブチルチオ等）などが挙げられる。置換の数は１ないし６個、好ましくは１ないし３個さらに好ましくは１ないし２個である。該複素環基上の置換基の好ましいものとしては、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル（なかでも、Ｃ1-4アルキル）、Ｃ1-6アルコキシ（なかでも、Ｃ1-4アルコキシ）、Ｃ1-6アルキルチオ（なかでも、Ｃ1-4アルキルチオ）が挙げられる。
【０１５１】
式−Ｘ−Ｒ4jにおけるＸがＳの場合の、Ｒ4jが置換基を有していてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、Ｃ1-13アルキル基が好ましく、直鎖状でもよく、分枝状でもよい。直鎖状のアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。分枝状のアルキル基の例としては、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、sec-ペンチル、tert-ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、sec-ヘキシル、tert-ヘキシル、イソオクチル、sec-オクチル、tert-オクチルなどが挙げられる。該アルキル基としては、なかでも、Ｃ1-6アルキル基が好ましく、分枝状の場合はＣ3-8分枝状アルキル基が好ましい。該置換基を有していてもよいアルキル基における置換基としては、上記したシクロアルキルの置換基と同様のものが挙げられる。
【０１５２】
Ｒ1jとしては、式−Ｘ−Ｒ5j（式中、ＸはＯを、Ｒ5jは(1)Ｃ1-4アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいＣ3-13分枝状のアルキル基（より好ましくはＣ3-7分枝状のアルキル基）または(2)ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルチオで置換されていてもよい含酸素６員複素環基を示す）で表される基が好ましい。さらに、ハロゲンで置換されていてもよいイソプロポキシ、sec-ブトキシ、３−ペンチルオキシまたは２，４−ジメチル−３−ペンチルオキシが特に好ましい。
【０１５３】
上記式において、Ｒ2jで表わされるＣ1-8アルカノイルアミノ基の例としては、例えばホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、オクタノイルアミノ等が挙げられる。該Ｒ2jで表わされるアルカノイルアミノ基としては、なかでも、Ｃ3-5アルカノイルアミノ基が好ましく、イソブチリルアミノが特に好ましい。Ｒ2jはフェニル基に１〜２個置換しているのが好ましく、フェニル基の４位に１個置換しているものが特に好ましい。
【０１５４】
上記式において、Ｒ3jで表されるアルキルとしては前記ｆ）で定義したＣ1-6アルキルが挙げられる。Ｒ3jとしては水素原子が好ましい。
【０１５５】
本発明の組成物において用いられる化合物として、化合物（Ｘ）中、一般式（ＸＶ）
【０１５６】
【化４２】
2007302703.tif 000043
【０１５７】
〔式中、Ｒ1kは(i)ハロゲン，(ii)シクロアルキルおよび(iii)アルキルで置換されていてもよいアルケニルから選ばれる基で置換されたアルコキシ基を、Ｒ2kはアルキル基，アリール基または式−Ｘ−Ｒ4k（式中、Ｒ4kは置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいシクロアルキル基を、ＸはＯまたはＳを示す）で表される基、Ｒ3kは水素原子またはアルキル基を示す〕で表わされる化合物（ＸＶ）またはその塩が好ましい。
【０１５８】
上記式中、Ｒ1kで表わされる(i)ハロゲン，(ii)シクロアルキル，(iii)アルキルで置換されていてもよいアルケニルから選ばれる基で１〜３個置換されたアルコキシ基におけるアルコキシ基としては、Ｃ1-6アルコキシ基が好ましく、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロキシなどが挙げられる。なかでも、Ｃ1-3アルコキシ基が好ましく、メトキシが特に好ましい。上記式中、Ｒ1kにおいて、アルコキシ基上の置換基のハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。なかでも、フッ素が好ましい。アルコキシ基上の置換基のシクロアルキルとしては、Ｃ3-10シクロアルキルが好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどが挙げられる。なかでも、Ｃ3-6シクロアルキルが好ましく、シクロプロピルが特に好ましい。アルコキシ基上の置換基としてのアルキルで置換されていてもよいアルケニル基におけるアルケニル基としては、Ｃ2-10アルケニルが好ましく、例えば、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、ブタジエニル、イソプロペニル、ヘキサトリエニル、３−オクテニルなど挙げられ、なかでも、Ｃ2-6アルケニル基が好ましく、さらに、Ｃ2-4アルケニル基が特に好ましい。アルキルで置換されていてもよいアルケニル基におけるアルキルとしては、Ｃ1-3アルキルが好ましく、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロイルが挙げられ、特にメチルが好ましく、アルキルで置換されたアルケニル基の好ましい例としては、２−メチルアリルが挙げられる。
【０１５９】
Ｒ1kとしては、(i)ハロゲン，(ii)Ｃ3-10シクロアルキル，(iii)Ｃ2-10アルケニルから選ばれる基で置換されたＣ1-3アルコキシ基が好ましく、さらに、ビニル−Ｃ1-3アルコキシが好ましく、アリルオキシが特に好ましい。Ｒ1kにおける置換基の数としては、１〜３個が好ましく、１〜２個が特に好ましい。Ｒ2kで示されるアルキル基としては、Ｃ1-6アルキル基が好ましく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。なかでも、Ｃ1-3アルキル基が好ましく、特にＣ3アルキル基（ｎ−プロピル、イソプロピル）が好ましい。Ｒ2kで示されるアリール基としては、Ｃ6-14アリール基が好ましく、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル、アントラセニルなどが挙げられる。Ｒ4kで示される置換されていてもよいアルキル基のアルキル基としては、直鎖もしくは分枝状Ｃ1-9アルキル基が好ましく、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、tert-ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、sec-ヘキシル、tert-ヘキシル、オクチル、イソオクチル、sec-オクチル、tert-オクチルなどが挙げられる。なかでも、Ｃ3-7アルキル基が好ましく、Ｃ3アルコキシ基（ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ）が特に好ましい。該アルキル基の置換基としては、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルが挙げられる。該ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。なかでも、フッ素、塩素が好ましい。アルコキシとしては、Ｃ1-4アルコキシが好ましく、その例としてはたとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。なかでも、メトキシが特に好ましい。該アルキルとしては、Ｃ1-4アルキルが好ましく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどが挙げられる。なかでも、メチルが特に好ましい。シクロアルキルとしては、Ｃ3-8シクロアルキルが好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【０１６０】
Ｒ4kで示される置換されていてもよいシクロアルキル基におけるシクロアルキル基としては、Ｃ3-10シクロアルキル基が好ましく、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。なかでも、Ｃ3-7シクロアルキル基が好ましい。該シクロアルキル基は、２環性縮合環を形成してもよく、該縮合環基の例としては、例えば、インダニル等が挙げられる。該シクロアルキル基の置換基としては、例えば、(1)ハロゲン、(2)アルコキシ、(3)アルキル、(4)シクロアルキル、(5)アルキルチオ、(6)アミノ、(7)モノ−またはジ−アルキルアミノ、(8)ニトロ、(9)ヒドロキシル、(10)オキソ、(11)カルバモイル、(12)シアノ、(13)メルカプト、(14)スルホなどが挙げられる。置換の数は１ないし６個、好ましくは１ないし３個、さらに好ましくは１ないし２個である。該シクロアルキル基に置換していてもよい基の好ましいものとしては、ハロゲン、ニトロ、アミノが挙げられる。
【０１６１】
該ハロゲン、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルとしては、上記Ｒ4kで示したものと同意義を有する。
【０１６２】
上記モノ−またはジ−アルキルアミノおよびアルキルチオとしては、上記Ｒ4jと同意義を示す。
【０１６３】
Ｒ1kとしては、Ｃ2-6アルケニルで置換されたＣ1-4アルコキシ基、特にビニル−Ｃ1-3アルコキシまたはアリルオキシが好ましい。
【０１６４】
Ｒ2kとしては、(1)Ｃ1-3アルキル、(2)Ｃ6-14アリール基または(3)ハロゲン，Ｃ1-3アルキルもしくはＣ1-3アルコキシで置換されていてもよいＣ3-7アルコキシ基が好ましく、なかでも、イソプロピル、フェニル、イソプロポキシ、sec-ブトキシ、３−ペンチルオキシまたは２，４−ジメチル−３−ペンチルオキシが特に好ましい。Ｒ2k基中における置換基の数としては、１〜３個が好ましく、１〜２個が特に好ましい。Ｒ2kはフェニル基に１〜２個置換しているのが好ましく、フェニル基の４位に１個置換しているのが特に好ましい。Ｒ3kにおけるアルキルとしては上記ｆ）で定義したＣ1-6アルキルと同様のものが挙げられる。Ｒ3kとしては水素原子が好ましい。
【０１６５】
本発明の組成物において用いられる化合物として、化合物（ＸＸ）中、一般式（ＸＸＩ）
【０１６６】
【化４３】
2007302703.tif 000044
【０１６７】
｛式中、Ｒ1yは水素、アルキル基または式−(ＣＨ2)ｐyＱ〔式中、ｐyは０〜３の整数を、Ｑは(1)１〜３個の(i)ハロゲン，(ii)ニトロ，(iii)シアノ，(iv)アミノ，(v)置換されていてよいカルボキシル基，(vi)アルキレンジオキシ基または(vii)式−Ａy−Ｒ5y（式中、Ａyは化学結合もしくは介在基を、Ｒ5yはアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基、(2)置換されていてもよいシクロアルキル基または(3)置換されていてもよい複素環基を示す〕で表される基を、Ｒ2yは水素，アルコキシで置換されていてもよいアルキル基，置換されていてもよいアリール基，置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいシクロアルキル基を、Ｒ3yは置換されていてもよいアミノ基を、Ｒ4yは置換されていてもよいアリール基を、ｒは０〜３の整数を示す｝で表される化合物（ＸＸＩ）またはその塩が好ましい。
【０１６８】
上記Ｒ1yおよびＲ5yで表されるアルキル基およびＲ2yで表わされるアルコキシで置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、Ｃ1-6のアルキル基が挙げられ、その例としては、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ-ブチル，ペンチル，ヘキシル等が挙げられ、なかでも炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。上記Ｑにおけるアリール基、Ｒ2y及びＲ4yで表される置換されていてもよいアリール基におけるアリール基としては、例えば単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられる。好ましい具体例としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどのＣ6-14アリール基などが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ6-10アリール基などが好ましい。
【０１６９】
Ｒ2yおよびＲ4yで表されるアリール基への置換基の数は１〜３個である。該置換基としては、例えば(1)Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなど。該アルキル基は、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよい。）、(2)置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基（例、ビニル、アリル(allyl)、１−ブテニル、２−ブテニルなど。該アルケニル基は、１〜３個のＣ1-6アシルまたはＣ1-6アルコキシ−カルボニルで置換していてもよい。）、(3)Ｃ2-6アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、２-ブチニル、５−ヘキシニルなど）、(4)Ｃ3-7シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、(5)Ｃ6-14アリール基（例、フェニル、ナフチルなど。該アリール基は、置換基として、１〜３個の(i)ハロゲン，(ii)Ｃ1-6アルキル，(iii)Ｃ1-6アルコキシでさらに置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ，(iv)ニトロ，(v)シアノ，(vi)式−Ｓ(Ｏ)ny−Ｒ6y（式中、ｎyは０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-6アルキル基又はアミノを示す。）で示される基，(vii)アミノ，(viii)Ｃ1-6アシル，(ix)カルバモイル，(x)カルボキシおよび(xi)ヒドロキシを有していてもよい。）、(6)複素環基［例、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし６員の芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルなど）、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし９員の非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなど）。該複素環基は、１〜３個の(i)ハロゲン，(ii)Ｃ1-6アルキル，(iii)アミノ，(iv)Ｃ1-6アシル，(v)カルバモイル，(vi)カルボキシ，(vii)ニトロ，(viii)ヒドロキシ，(ix)Ｃ1-6アルコキシおよび(x)式−Ｓ(Ｏ)ny−Ｒ6y（式中、ｎyは０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-6アルキル基を示す。）で表される基を置換基として有していてもよい。〕、(7)Ｃ7-13アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、ベンツヒドリルなど。該アラルキル基は、１〜３個のハロゲンを有していてもよい。）、(8)式
【０１７０】
【化４４】
2007302703.tif 000045
【０１７１】
〔式中、Ｒ11yは(i)水素、(ii)ヒドロキシで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルキル、(iii)アシル（例、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、ホルミル、Ｃ6-14アリールカルボニル。該アシルは１〜３個のハロゲンまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい。）、(iv)置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、(v)ヒドロキシで１〜３個置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、(vi)式−Ｓ(Ｏ)ny−Ｒ6y（式中、ｎyは０〜２の整数を、Ｒ6はＣ1-6アルキル基を示す。）で表される基を示す。Ｒ12yは水素またはＣ1-6アルキルを示す。〕で表されるアミノ基、(9)式
【０１７２】
【化４５】
2007302703.tif 000046
【０１７３】
（式中、Ｒ24yは水素，Ｃ1-6アルキル基またはＣ6-14アリール基を、Ｒ25yは水素またはＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ24yとＲ25yとが隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい５〜７員含窒素環状基を形成していてもよい。ｘy は０〜３の整数を示す）で表される基、(10)アミジノ基、(11)アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、オクタノイルなどのＣ1-8アルカノイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどのＣ1-8アルコキシカルボニル基、ベンゾイルなどのＣ6-14アリール−カルボニル基、ベンジルカルボニルなどのＣ8-11アラルキルカルボニル基、ベンジルオキシカルボニルなどのＣ7-12アラルキルオキシ−カルボニル（フェニル−Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニルなど）など。これらは置換されていてもよく、置換基としては例えば、１〜３個のハロゲン、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシが挙げられる。）、(12)置換されていてもよいカルバモイル基（例、カルバモイル、Ｎ-モノ置換カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイルなどのＮ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル基など）、Ｎ,Ｎ-ジ置換カルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルカルバモイルなどのＮ,Ｎ-ジ（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル基など）、(13)スルファモイル基、(14)Ｎ-モノ置換スルファモイル基（例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、プロピルスルファモイル基などのＮ-（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル基など）、(15)Ｎ,Ｎ-ジ置換スルファモイル基（例えば、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどのＮ,Ｎ-ジ（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル基など）、(16)カルボキシル基、(17)Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）、(18)ヒドロキシル基、(19)１〜３個の置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ｔ-ブトキシ、ペンチロキシ、ヘキシロキシなどのＣ1-6アルコキシなど。置換基としては、例えば、Ｃ1-8アルカノイル（前述ｏ）と同様のものが挙げられる）、Ｃ1-3アルキル基、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルチオ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル（前述ｆ），ｍ），ｉ）と同様のものが挙げられる）、オキソ、水酸基が挙げられる。）、(20)Ｃ2-4アルケニルオキシ基（例、ビニルオキシ、アリルオキシなど）、(21)Ｃ3-7シクロアルキル−オキシ基（例えばシクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなど）、(22)Ｃ7-13アラルキル−オキシ基（例えばベンジルオキシなどのフェニル−Ｃ1-3アルキルオキシ、ベンツヒドリルオキシなど）、(23)Ｃ6-14アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、(24)メルカプト基、(25)Ｃ7-13アラルキルチオ基（例えばベンジルチオなどのフェニル−Ｃ1-3アルキルチオ、ベンツヒドリルチオなど）、(26)Ｃ6-14アリールチオ基（例えばフェニルチオ、ナフチルチオなど）、(27)式−Ｓ(Ｏ)ny−Ｒ６ｙ（式中、ｎｙは０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-6アルキル基を示す。）で表される基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど）、(28)Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシなど）、(29)スルホ基、(30)シアノ基、(31)アジド基、(32)ニトロ基、(33)ニトロソ基、(34)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。
【０１７４】
上記におけるＲ1yのＱおよびＲ2yで表される置換されていてもよいシクロアルキル基におけるシクロアルキル基としては、例えばＣ3-10シクロアルキル基やＣ4-10ビシクロアルキル基が挙げられる。それらの具体例としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔２,２,１〕ヘプチル、ビシクロ〔２,２,２〕オクチル、ビシクロ〔３,２,１〕オクチル、ビシクロ〔３,２,１〕ノニル、ビシクロ〔４,２,１〕ノニル、ビシクロ〔４,３,１〕デシルなどが挙げられる。なかでも、シクロペンチル、シクロヘキシルが好適である。該シクロアルキル基の置換基は、前記のＲ2yやＲ4yで表されるアリール基における置換基と同様のものが挙げられる。なかでも、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲンが好適である。置換基の個数は１〜３個が好ましい。
【０１７５】
上記Ｒ1yのＱで表される置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、例えば環を構成する原子（環原子）として、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、及び窒素（Ｎ）から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５ないし１３員の芳香族複素環基、または飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などが挙げられる。芳香族複素環基の好適なものとして、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル、１,３,４-オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル、１,３,４-チアジアゾリル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２-ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ-ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２-ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２-ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピリミジニル、１,２,４-トリアゾロ〔４,３-ａ〕ピリジル、１,２,４-トリアゾロ〔４,３-ｂ〕ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環基などが挙げられる。非芳香族複素環基として好適には、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどが挙げられる。該複素環基としては、なかでも、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフリル、インドリルおよびキノリルが好適である。また、該複素環基は適当な置換基を１個または２個以上、好ましくは１〜３個有していてもよく、該置換基は前記のＲ2yおよびＲ4yで表される置換されていてもよいアリール基における置換基と同様のものが挙げられる。なかでも、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルコキシが好適である。
【０１７６】
上記式中、Ｑで表されるアリールの置換基であるハロゲンとしては、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素が挙げられる。上記Ｑにおける置換されていてもよいカルボキシル基としては、例えばカルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシカルボニル、Ｃ7-20アラルキルオキシカルボニル、複素環基で置換されたオキシカルボニル等が挙げられ、これらの基におけるＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ7-20アラルキルは前記ｆ），ｉ），ｋ），ｌ），ａ）と同意義を有する。上記Ｑにおけるアルキレンジオキシとしては、例えばＣ1-6アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，プロピレンジオキシ，２，２−ジメチルメチレンジオキシ等）が挙げられる。上記Ａyで表される介在基としては、例えばＣ1-4アルキレン（例、メチレン，エチレン等）、Ｃ2-6アルケニレン（例、ビニレン，ブタジエニレン等）、−(ＣＨ2)ｃＮＲ26y−〔式中、ｃは０〜３の整数を、Ｒ26yは水素またはＣ1-6アルキル（具体例は、前記ｆ）と同様のものを示す。）を示す〕で表される基、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ27y−〔式中、Ｒ27yは水素，Ｃ1-6アルキル（具体例は、前記ｆ）と同様のものを示す。），Ｃ3-7シクロアルキル（具体例は、前記ｉ）と同様のものを示す。），Ｃ6-14アリール（具体例は、前記ｋ）と同様のものを示す。），複素環基（具体例は、前記ａ）と同様のものを示す。）〕で表される基、−Ｓ(Ｏ)my−（ｍyは０〜２の整数を示す。）で表される基、−Ｏ−、−ＮＲ27yＳ(Ｏ)zy−（式中、ｚyは０〜２の整数を示し、Ｒ27yは前記と同意義を有する）で表される基などが挙げられる。
【０１７７】
基Ｒ2yで示されるアルコキシで置換されていてもよいアルキルにおけるアルコキシとしては、Ｃ1-6アルコキシ（前記ｍ）と同意義）が挙げられる。上記Ｒ2yで表される置換されていてもよいアラルキル基におけるアラルキル基としては、例えばＣ6-14アリール−Ｃ1-6アルキル基が挙げられる。該アリールとしては、上記Ｒ2で表される置換されていてもよいアリール基におけるアリール基と同意義を有する。該アルキルとしては、例えばメチル，エチル，プロピル，ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ1-6アルキル基が挙げられる。該置換基は、上記Ｒ2yおよびＲ4で表される置換されていてもよいＣ6-14アリール基における置換基と同様のものが挙げられる。
【０１７８】
上記Ｒ3yで表される置換されていてもよいアミノ基としては、例えば、(1)式
【０１７９】
【化４６】
2007302703.tif 000047
【０１８０】
（式中、Ｒ22yはそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ1-6アルキル基，Ｃ3-7シクロアルキル基，Ｃ6-14アリール基または複素環基を、ｗｙは０〜３の整数を、Ｒ23yは水素、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。)で表される基，(2)ヘキサメチレンテトラアミノが挙げられる。該基におけるＣ1-6アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基及び複素環基は前記ｆ），ｉ），ｋ），ａ）と同意義を有する。これらに置換していてもよい基の例としては、上記Ｒ2yおよびＲ4yで表される置換されていてもよいアリール基における置換基と同様のものが挙げられる。
【０１８１】
Ａyで表される介在基の好ましい例としては、−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)my−（式中、ｍyは０〜２の整数を示す。）で示される基が挙げられる。基Ｒ1yの好ましい例としては、式Ｑ−(ＣＨ2)py−（式中、Ｑおよびｐyは前記と同意義を示す。）で表される基が挙げられる。上記式中、基Ｒ1yの好ましい例としては、例えば水素または式−(ＣＨ2)ｐyＱ’〔式中、Ｑ’は、ハロゲン，ニトロ，シアノ，アミノ又は式−Ａy'−Ｒ5y’（式中、Ａy’は−Ｏ−又は−Ｓ−を、Ｒ5y’はＣ1-6アルキルを示す）で表わされる基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基を示す。ｐyは前記と同意義を有する〕で表される基が挙げられる。Ｒ1yのさらに好ましい例としては、式−(ＣＨ2)pyＱ〔式中、ｐyは０〜３の整数を、Ｑは１〜３個の（ｉ）ハロゲンおよび式−Ａy−Ｒ5y（式中、Ａyは−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)my−（式中、ｍyは０〜２の整数を示す）を、Ｒ5yはＣ1-6アルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基を示す〕で表される基が挙げられる。Ｒ1yのさらに好ましい例としては、ハロゲンもしくは式−Ａy''−Ｒ5y''（式中、Ａy''は−Ｏ−又は−Ｓ−を、Ｒ5y''はＣ1-6アルキル基を示す）で表される基で１〜３個置換されていてもよいＣ6-14アリール−メチル基が挙げられる。Ｒ1yのさらに好ましい例としては、式Ｑ'''−(ＣＨ2)py−（式中、Ｑ'''はハロゲンで１〜３個置換されていてもよいＣ6-14アリールを、ｐyは０〜３の整数を示す。）で表される基が挙げられる。
【０１８２】
Ｒ2yの好ましい例としては、(1)Ｃ1-6アルコキシで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、(2)１〜３個の(i)アミノ，(ii)Ｃ1-6アシル，(iii)カルバモイル，(iv)カルボキシ，(v)ニトロ，(vi)ヒドロキシ，(vii)Ｃ1-6アルコキシで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ，(viii)ハロゲンおよび(ix)式−Ｓ(Ｏ)ny−Ｒ6y（式中、ｎyは０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-6アルキル基を示す）で表される基で１〜３個置換されていてもよいＣ6-14アリール基、(3)ハロゲンで１〜３個置換されていてもよいＣ7-20アラルキル基または(4)Ｃ3-10シクロアルキル基が挙げられる。上記式中、基Ｒ2yで示される基の好ましいものとしては、例えば、(1)Ｃ1-3アルコキシで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルキル基，(2)１〜３個のアミノ，Ｃ1-6アシル，カルバモイル，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシ，Ｃ1-3アルコキシ，スルホ，ハロゲンまたは式 −Ｓ(Ｏ)ny−Ｒ6y（式中、ｎyは０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-3アルキルを示す。）で表される基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基，(3)Ｃ3-10シクロアルキル基が挙げられる。Ｒ2yのさらに好ましい例としては、(1)Ｃ1-3アルコキシで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、(2)１〜３個の(i)ヒドロキシ，(ii)Ｃ1-3アルコキシで置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ，(iii)ハロゲンまたは(iv)式−Ｓ(Ｏ)ny−Ｒ6y（式中、ｎyは０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-3アルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基、(3)Ｃ7-20アラルキル基または(4)Ｃ3-7シクロアルキル基が挙げられる。上記式中、基Ｒ2yで示される基の好ましいものとしては、例えば、(1)Ｃ1-3アルコキシで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルキル基，(2)Ｃ1-3アルコキシもしくは式−Ｓ(Ｏ)ny−Ｒ6y（式中、ｎyは０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-3アルキルを示す。）で表される基で１〜３個置換されていてもよいＣ6-14アリール基，(3)Ｃ3-7シクロアルキル基が挙げられる。Ｒ2yのさらに好ましい例としては、１〜３個の(1)Ｃ1-3アルコキシで１〜３個置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、(2)ハロゲンまたは(3)式−Ｓ(Ｏ)ny−Ｒ6y（式中、ｎyは０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-3アルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基が挙げられる。
【０１８３】
上記式中、Ｒ3yで示される置換されていてもよいアミノ基の好ましい例としては、式
【０１８４】
【化４７】
2007302703.tif 000048
【０１８５】
〔式中、Ｒ22y'は(1)１〜３個の(i)アミノ，(ii)Ｃ1-6アシル，(iii)カルバモイル，(iv)カルボキシ，(v)ニトロ，(vi)ヒドロキシ，(vii)Ｃ1-6アルコキシで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ，(viii)ハロゲン，(ix)Ｃ1-6アルキルまたは（x)式−Ｓ(Ｏ)ny−Ｒ6y（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-6アルキル基を示す）で表される基で１〜３個置換されていてもよいＣ6-14アリール基、(2)１〜３個の(i)アミノ，(ii)Ｃ1-6アシル，(iii)カルバモイル，(iv)カルボキシ，(v)ニトロ，(vi)ヒドロキシ，(vii)Ｃ1-6アルコキシ，(viii)ハロゲン，(ix)Ｃ1-6アルキルまたは（x)式−Ｓ(Ｏ)ny−Ｒ6y（式中、ｎyは０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-6アルキル基を示す）で表される基で１〜３個置換されていてもよい複素環基、(3)ハロゲンで１〜３個置換されていてもよいＣ7-20アラルキル基、(4)式
【０１８６】
【化４８】
2007302703.tif 000049
【０１８７】
（式中、Ｒ24yは水素，Ｃ1-6アルキル基またはＣ6-14アリール基を、Ｒ25yは水素またはＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ24yとＲ25yとが隣接する窒素原子と共に５〜７員の含窒素環状基（該基は置換されていてもよい）を形成してもよい。ｘｙは０〜３の整数を示す）で表される基または(5)Ｃ1-6アルキルチオで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を、ｗｙは０〜３の整数を示し、Ｒ23y'は水素またはＣ1-6アルキル基を示す。〕で表されるアミノ基、またはヘキサメチレンテトラアミノ基が挙げられる。
【０１８８】
上記式中、Ｒ3yで表される置換されていてもよいアミノ基の好ましい例としては、例えば、式
【０１８９】
【化４９】
2007302703.tif 000050
【０１９０】
〔式中、Ｒ22y''は(1)Ｃ1-6アルキル、(2)１〜３個のハロゲン，ニトロ，Ｃ1-6アルキルもしくは式−Ｓ(Ｏ)ny−Ｒ6y（式中、ｎyは０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-6アルキルまたはアミノを示す。）で表される基で１〜３個置換されていてもよいフェニル、(3)ハロゲンもしくはＣ1-6アルキルで１〜３個置換されていてもよい複素環基または(4)Ｎ−モノ置換Ｃ1-6アルキルカルバモイルを示す。ｗｙは０〜３の整数を示す。Ｒ23y''は水素又はＣ1-6アルキル基を示す。〕で表される基、またはヘキサメチレンテトラアミノ基が挙げられる。基Ｒ3yのさらに好ましい例としては、式
【０１９１】
【化５０】
2007302703.tif 000051
【０１９２】
〔式中、Ｒ22y'''は(1)Ｃ1-6アルキルチオで１〜３個置換されていてもよいＣ6-14アリール基、(2)複素環基、(3)式
【０１９３】
【化５１】
2007302703.tif 000052
【０１９４】
（式中、Ｒ24y'は水素またはＣ1-6アルキル基を、Ｒ25y'は水素またはＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ24y'とＲ25y'とが隣接する窒素原子と共に５〜７員含窒素環状基を形成していてもよい。）で表される基または(4)Ｃ1-6アルキルチオで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を、ｗｙは０〜３の整数を示し、Ｒ23y'''は水素またはＣ1-6アルキル基を示す。〕で表される置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。上記式中、Ｒ3yで示される基のさらに好ましいものとしては、例えば、式
【０１９５】
【化５２】
2007302703.tif 000053
【０１９６】
〔式中、Ｒ22y’は式−Ｓ(Ｏ)ｎy−Ｒ6y（式中、ｎyは０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-6アルキルを示す。）で表される基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを示す。ｗｙは０〜３の整数を示し、Ｒ23y’は水素又はＣ1-6アルキル基を示す。〕で表される基が挙げられる。
【０１９７】
上記式中、Ｒ4yで表される置換されていてもよいアリール基の好ましいものとしては、１〜３個の(1)置換されていてもよいアミノ基、(2)Ｃ1-6アシル、(3)置換されていてもよいカルバモイル基、(4)カルボキシ、(5)ニトロ、(6)ヒドロキシ、(7)置換されていてもよいＣ1-6アルコキシまたは(8)置換されていてもよいＣ2-10アルケニル基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基が挙げられる。Ｒ4yのさらに好ましいものとしては、１〜３個の(1)式
【０１９８】
【化５３】
2007302703.tif 000054
【０１９９】
〔式中、Ｒ11y'は(i)水素，(ii)Ｃ1-6アルキル，(iii)置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ，(iv)置換されていてもよいＣ1-6アシルまたは(v)式−Ｓ(Ｏ)ny−Ｒ6y（式中、ｎyは０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-6アルキル基を示す）で表される基を、Ｒ12y'は水素またはＣ1-6アルキル基を示す。〕で表される基、(2)Ｃ1-6アシル、(3)カルバモイル、(4)Ｎ−モノまたはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、(5)ニトロ、(6)１〜３個のＣ1-6アルコキシ，Ｃ1-8アルカノイル，オキソ，ヒドロキシ，Ｃ3-7シクロアルキルおよびハロゲンで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、(7)Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはＣ1-6アルキルカルボニルでさらに１〜３個置換されていてもよいＣ2-10アルケニル基または(8)Ｃ2-10アルケニルオキシで置換されていてもよいＣ6-14アリール基が挙げられる。Ｒ4yのさらに好ましいものとしては、１〜３個の(1)式
【０２００】
【化５４】
2007302703.tif 000055
【０２０１】
〔式中、Ｒ11y''は(i)水素，(ii)Ｃ1-6アルキル，(iii)ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ，(iv)ホルミル，(v)ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシで１〜３個置換されていてもよいＣ1-8アルカノイル，(vi)ベンゾイルまたは(vii)式−Ｓ(Ｏ)ny−Ｒ6y（式中、ｎyは０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-6アルキル基を示す）で表される基を、Ｒ12y''は水素またはＣ1-6アルキル基を示す。〕で表される基、(2)Ｃ1-6アルコキシ，Ｃ1-8アルカノイルまたはＣ3-7シクロアルキルで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、(3)Ｎ−モノまたはジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、(4)ニトロ、(5)Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはＣ1-6アルキルカルボニルでさらに１〜３個置換されていてもよいＣ2-10アルケニル基または(6)Ｃ2-10アルケニルオキシで置換されていてもよいＣ6-14アリール基が挙げられる。
【０２０２】
上記式中、Ｒ4yで示される置換されていてもよいアリール基におけるアリールの好ましい例としては、フェニルが挙げられる。置換基の好ましい例としては、アミノ，Ｃ1-6アシル，カルバモイル，Ｎ−モノ置換Ｃ1-6アルキルカルバモイル，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシ，Ｃ1-3アルコキシで１〜３個置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ，式
【０２０３】
【化５５】
2007302703.tif 000056
【０２０４】
（式中、Ｒ31yはＣ1-6アルキル，Ｃ1-3アルコキシで１〜３個置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、ホルミルを示し、Ｒ32は水素，Ｃ1-6アルキルを示す。）で表される基，Ｃ1-6アルコキシカルボニルもしくはＣ1-6アルキルカルボニルで１〜３個置換されていてもよいＣ2-4アルケニル基が挙げられる。置換基の好ましい例としては、アミノ，Ｃ1-6アシル，Ｎ−モノ置換Ｃ1-6アルキルカルバモイル，ニトロ，Ｃ1-3アルコキシで１〜３個置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ，式
【０２０５】
【化５６】
2007302703.tif 000057
【０２０６】
（式中、Ｒ33yはＣ1-6アルキル，Ｃ1-3アルコキシで１〜３個置換されていてもよいＣ1-3アシル，Ｃ1-4アシルで１〜３個置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ，ベンゾイル，ホルミルを示し、Ｒ34yは水素，Ｃ1-6アルキルを示す。）で表される基，Ｃ1-3アルコキシ−カルボニルもしくはＣ1-3アルキル−カルボニルで１〜３個置換されたＣ2-4アルケニル基が挙げられる。
【０２０７】
上記のいずれの場合も、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。ｒは好ましくは１である。ｐyは好ましくは１である。ｗy は好ましくは１である。上記の５〜７員含窒素環状基としては、例えば、ピロリジニル，ピロリニル，ピロリル，ピラゾリジニル，ピラゾリニル，ピラゾリル，イミダゾリジニル，イミダゾリニル，イミダゾリル，１，２，３−トリアゾリジニル，１，２，３−トリアゾリル，１，２，３，４−テトラゾリル，ピペリジニル，ピペラジニル，ヘキサメチレンアミノ，オキサゾリジノ，モルホリノ，チアゾリジノまたはチオモルホリノが挙げられる。なかでも、５〜６員のものが好ましく、例えば、ピロリジニル，ピラゾリニル，ピペリジニル，ピペラジニル，モルホリノ，チオモルホリノが好ましい。含窒素環状アミノ基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、Ｃ1-6アルキル，Ｃ6-14アリール，Ｃ7-10アラルキル，ベンツヒドリル，Ｃ1-6アルキル−カルボニル，Ｃ6-14アリール−カルボニル，Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルが挙げられる。好ましい置換基としては、Ｃ1-6アルキルが挙げられ、なかでもＣ1-3アルキルがさらに好ましい。
【０２０８】
上記基の定義中におけるアルキルとしては、炭素数１〜６のアルキルが好ましく、その例としては、例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ-ブチル，ペンチル，イソペンチル、ネオペンチル等が挙げられ、特に炭素数１〜３のアルキルが好ましい。上記基の定義中におけるアシルとしては、Ｃ1-6アシルが好ましく、該アシルの例としては、Ｃ1-6アルカノイル，Ｃ6-14アリール−カルボニル，Ｃ7-20アラルキル−カルボニル，Ｃ7-20アラルキルオキシ−カルボニルが挙げられ、これらのアルカノイル，アリール，アラルキルは前記ｏ），ｋ），ｌ）と同様のものが挙げられる。アシルもしくはアルカノイルの好ましいものとしては、Ｃ1-6アルキル−カルボニルが挙げられ、該アルキルは前記ｆ）と同様のものが挙げられる。上記基の定義中におけるアルコキシとしては、Ｃ1-6アルコキシが好ましく、その例としては、例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，sec-ブトキシ，ｔ-ブトキシ，ペンチルオキシ，イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ、なかでも炭素数１〜３のアルコキシが好ましい。上記基の定義中におけるアルケニルの好ましいものとしては、Ｃ2-10アルケニルが挙げられ、Ｃ2-4アルケニルが好ましく、その例としては、例えば、ビニル，アリル（allyl），１−ブテニル，２−ブテニルが挙げられる。上記基の定義中におけるアリールの好ましいものとしては、Ｃ6-14アリールが挙げられ、その例としては、フェニル，ナフチルが挙げられる。上記基の定義中におけるアラルキルの好ましいものとしては、Ｃ7-20アラルキル、好ましくはＣ7-10アラルキルが挙げられ、その例としては、ベンジル，フェネチルなどのフェニル−Ｃ1-4アルキルが挙げられる。上記基の定義中におけるハロゲンとしては、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素が挙げられる。
【０２０９】
本発明の組成物において用いられる化合物として、化合物（ＸＸＸ）のなかでも、一般式（ＸＸＸＩ）
【０２１０】
【化５７】
2007302703.tif 000058
【０２１１】
〔式中、Ｒ1zは式
【０２１２】
【化５８】
2007302703.tif 000059
【０２１３】
（式中、Ｒ5zはアラルキル基を、Ｒ6zはアルキル基を、Ｘzはアルキレン基を示す）で表わされる基またはハロゲン化されていてもよいアルキル基を、Ｒ2zはアシルアミノアリール基を、Ｒ3zはハロゲノアラルキル基を、Ｒ4zはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基をそれぞれ示す〕で表される化合物（ＸＸＸＩ）又はその塩が好ましい。
【０２１４】
上記基Ｒ1zにおけるＲ5zで示されるアラルキル基としては、Ｃ7-19アラルキル基が好ましく、その例としては、たとえば、ベンジル，フェネチルなどのフェニル−Ｃ1-4アルキル，ビフェニルメチル、ベンツヒドリルなどが挙げられる。中でも、ベンジルが好ましい。上記基Ｒ6zで示されるアルキル基としては、Ｃ1-6アルキル基が好ましく、その例としては、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。中でも、Ｃ1-3アルキル基が好ましい。上記基Ｒ1zにおけるＸzで表わされるアルキレン基としては、Ｃ1-6アルキレンが好ましく、その例としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどが挙げられる。中でも、Ｃ1-3アルキレン基が好ましい。基Ｒ1zにおけるハロゲン化されていてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、上記ｆ）と同様のものが挙げられる。ハロゲンとしては、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素が挙げられる。置換基の数は１〜３個である。該ハロゲン化されていてもよいアルキル基の好ましい例としては、ブロモメチルが挙げられる。上記Ｒ2zで示されるアシルアミノアリール基としては、例えば、Ｃ1-6アシル−アミノ−Ｃ6-14アリール基が好ましく、Ｃ1-6アシルの例としては、例えば、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イソバレリルなどのＣ1-6アルカノイルなどが挙げられ、Ｃ6-14アリールの例としては、フェニル，ナフチル，アントリルなどが挙げられる。
【０２１５】
上記Ｒ3zで示されるハロゲノアラルキル基としては、ハロゲノＣ7-19アラルキル基が好ましい。ハロゲノアラルキル基におけるハロゲンとしては、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素が挙げられる。該ハロゲンの個数は１〜３個である。ハロゲノアラルキル基におけるアラルキル基の例としては、たとえば、ベンジル，フェネチル、ベンツヒドリルなどが挙げられる。中でも、ベンジルが好ましい。上記Ｒ4zで表わされるエステル化されたカルボキシル基としては、Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニルが好ましく、該Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル基におけるＣ1-6アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。中でも、エトキシカルボニルがもっとも好ましい。Ｒ4zで表わされるアミド化されたカルボキシル基としては、カルバモイル，メチルカルバモイル，イソプロピルカルバモイルなどのＮ−Ｃ1-4アルキル−カルバモイル，２−ピリジルカルバモイル，ベンジルカルバモイルなどのＮ−Ｃ7-11アラルキルカルバモイルなどが挙げられる。上記化合物（ＸＸＸＩ）の最も好ましいものとしては、基Ｒ1zとしてはＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチルが、Ｒ2zはプロピオニルアミノフェニルもしくはイソブチリルアミノフェニルが、Ｒ3zとしてはジフルオロベンジルが、Ｒ4zとしては、エトキシカルボニルが挙げられる。
【０２１６】
本発明で用いられる化合物（Ｘ）〜（ＸＶ），（ＸＸ），（ＸＸＸ），（ＸＸＩ）および（ＸＸＸＩ）及びそれらの塩は、自体公知の方法あるいはにより容易に製造できる。該方法の具体例として、例えば以下の製造方法あるいはそれらに準じる方法が挙げられる。
〔製造方法１〕活性なメチレン基を持つ適当なケトンあるいはアルデヒド（i）を、カール・ゲバルトらの方法〔K.Gewald, E.Schinke and H.Bφttcher, Chem. Ber., 99, 94-100 (1966)〕に従い、 シアノ酢酸エステル誘導体と硫黄と反応させ２−アミノチオフェン誘導体（ii）へと変換する。 即ち、ケトン（Ｒ1'≠Ｈ）の場合、酢酸と酢酸アンモニウムの存在下、(i)とシアノ酢酸エステル誘導体とを適当な溶媒中、例えばトルエン中加熱還流して、一旦アルキリデンシアノ酢酸エステル誘導体とした後、硫黄と塩基の存在下、適当な溶媒中、例えばエタノール中加熱して２−アミノチオフェン誘導体（ii）を得る。また、アルデヒド（Ｒ1'＝Ｈ）の場合、シアノ酢酸エステル誘導体、硫黄と塩基の存在下、適当な溶媒中、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中加熱して２−アミノチオフェン誘導体（ii）とする。得られる化合物（ii）を桑田らの方法〔ドイツ特許2,435,025号〕に従い、エトキシメチレンマロン酸ジエチルと加熱下反応させ付加体（iii）を得、 これを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中（例、エタノール，メタノール等のアルコール類など）、塩基（例、水酸化カリウム，水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属など）の存在下、約１０〜７０℃で撹拌して、カルボン酸（iv）とした後、得られるカルボン酸（iv）をポリリン酸エステル（ＰＰＥ）中、加熱閉環させて、チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体（v）を得る。該化合物（v）をハロゲン化アラルキル誘導体と塩基（例、ピリジン，トリエチルアミン等の有機塩基など）存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類）中、約１０〜１００℃で撹拌して、式（XIa）で示される ４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エステル誘導体を得る。 次いで、 該化合物（XIa）を反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、四塩化炭素，クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類）中、α,α'−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）存在下、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）と約３０〜１００℃で撹拌して、化合物（XIb）を得る。必要に応じ、ハロゲン原子をアルキルスルホニルオキシ，アルキルアリールスルホニルオキシ基に変換する。さらに、該化合物（XIb）を塩基存在下、各種アミン（Ｈ−Ｒ9）と反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルアセタミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル、エタノール等のアルコール類）中、約１０〜１００℃で撹拌して、化合物（XI'）の遊離体とし、ついで塩酸−エタノールで化合物（XI'）を製造する。以上の製造方法１を〔数１〕に示す。式中、Ｒ1'は水素又は置換されていてもよいアルキル基を、Ｒ'はアルキル基を、Ｘは脱離基を、Ｘａはハロゲンを、Ｒ4'はエトキシカルボニルを、Ｒ5'は水素を、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ9及びｎは前記と同意義を有する。上記Ｒ1'及びＲ'で表されるアルキル基は前記ｆ）と同意義を有する。ｍは０〜６の整数を示す。
【０２１７】
【数１】
2007302703.tif 000060
【０２１８】
Ｘで表される脱離基としては、例えば求核剤〔例、陰電荷を帯びたヘテロ原子（例、酸素原子，硫黄原子，窒素原子など）を有する炭化水素残基など〕により、容易に置換反応を受け得る基が挙げられる。具体的には、例えばハロゲン原子（よう素，臭素，塩素等）、Ｃ1-8アルカノイルオキシ（例、アセトキシ等）、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ等）、Ｃ1-6アルキル-Ｃ6-14アリールスルホニルオキシ（例、p-トルエンスルホニルオキシ等）、Ｃ6-14アリールスルホニルオキシ（例、ベンゼンスルホニルオキシ等）などが挙げられる。Ｘａで表されるハロゲンは、フッ素，臭素，塩素，ヨウ素、好ましくは臭素である。
【０２１９】
〔製造方法２〕カール・ゲバルトらの方法〔K.Gewald, Chem. Ber., 98, 3571-3577 (1965);K.Gewaldand E.Schinke, Chem. Ber., 99, 2712-2715 (1966)〕により合成できる５位無置換の２−アミノチオフェン誘導体（vi）を上記製造方法１と同様にして、桑田らの方法〔ドイツ特許2,435,025号〕に従い、 エトキシメチレンマロン酸ジエチルと加熱下反応させ付加体（vii）とした後、 これを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中（例、エタノール，メタノール等のアルコール類など）中、適当な塩基（例、水酸化カリウム，水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属など）の存在下、約１０〜６０℃で撹拌して、カルボン酸（viii）を得る。得られた（viii）を各種親電子置換反応に付し、場合により適当な官能基変換を行い、Ｒ2''で示される置換基を導入し、次いでポリリン酸エステル（ＰＰＥ）中、加熱閉環させて、チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体（ix）を得る。親電子置換反応としては、例えばニトロ化（発煙硝酸−濃硫酸、硝酸ナトリウム−濃硫酸）、アシル化（酸クロリド−塩化アルミニウム）、ホルミル化（オキシ塩化リン−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはＮ−メチルホルムアニリド）、ハロゲン化（Ｎ−ブロモコハク酸イミド、臭素−ピリジン）などが挙げられる。以下、上記製造方法１と同様にして、化合物(ix)から、化合物(XIa')，(XIb)及び(XI')を製造することができる。以上の製造方法２を〔数２〕に示す。式中、各記号は前記と同意義を有する。
【０２２０】
【数２】
2007302703.tif 000061
【０２２１】
〔製造方法３〕アラントニル酸誘導体（x）を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラヒドロフラン，１,４−ジオキサン等のエーテル類など）中、化合物（x）と当量又は過剰量の式（ＣＣｌ3Ｏ）2ＣＯで表わされる化合物を加え、約３０〜１１０℃で撹拌し、イサト酸無水物誘導体（xi）とする。ついで式（xii）で表されるハロゲン化アラルキル誘導体を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラヒドロフラン，１,４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド類など）中、塩基（例、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、水素化ナトリム，水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、カリウム−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドなど）の存在下、約４０〜１３０℃で撹拌し、アラルキル置換誘導体（xiii）とする。該誘導体（xiii）を、塩基（例、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、水素化ナトリム，水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、カリウム−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドなど）の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラヒドロフラン，１,４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド類など）中、４０〜１１０℃で、化合物（xiii）と当量又は小過剰（例、約１.１〜１.５当量）のβ−ケト酸エステル誘導体（xiv）と反応させることにより、化合物（Va）を製造することができる。以上の製造方法３を〔数３〕に示す。式中、各記号は前記と同意義を有する。
【０２２２】
【数３】
2007302703.tif 000062
【０２２３】
〔製造方法４〕ピリジン誘導体（xv）を反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラヒドロフラン，１,４−ジオキサン等のエーテル類など）中、化合物（xv）と当量又は過剰量の式（ＣＣｌ3Ｏ）2ＣＯで表わされる化合物を加え、約３０〜１１０℃で撹拌し、酸無水物誘導体（xvi）とする。ついで式（xii）で表されるハロゲン化アラルキル誘導体(xii)を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラヒドロフラン，１,４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド類など）中、塩基（例、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、水素化ナトリム，水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、カリウム−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドなど）の存在下、約４０〜１３０℃で撹拌し、アラルキル置換誘導体（xvii）とする。該誘導体（xvii）を、塩基（例、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、水素化ナトリム，水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、カリウム−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドなど）の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラヒドロフラン，１,４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド類など）中、４０〜１１０℃で、化合物（xvii）と当量又は小過剰（例、約１.１〜１.５当量）のβ−ケト酸エステル誘導体（xiv）と反応させることにより、化合物（Vb）を製造することができる。以上の製造方法４を〔数４〕に示す。式中、各記号は前記と同意義を有する。
【０２２４】
【数４】
2007302703.tif 000063
【０２２５】
〔製造法５〕４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エステル誘導体(Va)を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類）中、適当な還元剤（例、水素化リチウムアルミニウム）を加え約０〜８０℃で撹拌し、還元誘導体（Vb)を得る。該化合物（Vb）をハロゲン化アラルキル誘導体と塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類）中、約１０〜１００℃で撹拌して、式（XIc）で示される４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体を得る。該誘導体を適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）中適当な酸化剤（例えば、二酸化マンガン）と約１０〜８０℃で撹拌して、５位ホルミル誘導体を得る。得られた誘導体（XId）を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテル類）中、グリニヤール試薬（Ｒ25dＭｇＸａ）と約０〜８０℃で撹拌して、対応する２級アルコール誘導体（XIe）を得、適当な溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類）中適当な酸化剤（例、二酸化マンガン等の金属酸化物）と約１０〜８０℃で撹拌して、５位カルボニル誘導体（XIf）を得る。以上の製造法５を〔数５〕に示す。式中、Ｒ25dは炭化水素残基を示し、他の記号は前記と同意義を有する。上記Ｒ25dで表される炭化水素残基は、前記Ｒ4で表される炭化水素残基で置換されたカルボニル基における炭化水素残基と同意義を有する。
【０２２６】
【数５】
2007302703.tif 000064
【０２２７】
〔製造法６〕４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エステル誘導体(XIa')を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキサン等のエーテル類）中、適当なアルミニウム試薬（例、トリメチルアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）など）とアミン類とから製造したアルミニウムアミド誘導体と約１０〜１００℃でかくはんして、４，７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸アミド誘導体(XIa'')とする。該誘導体(XIa'')を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、エチルエーテルなど）中、グリニヤール試薬と約−７８〜８０℃で撹拌して、対応するケトン誘導体（XIf）を得る。以上の製造法６を〔数６〕に示す。
【０２２８】
【数６】
2007302703.tif 000065
【０２２９】
〔式中、Ｒ26dはＣ1-6アルキル又はＣ6-14アリール基を、Ｒ27d及びＲ28dはそれぞれ水素又は炭化水素残基を示し、他の各記号は前記と同意義を有する〕
上記Ｒ26dで表されるアルキル及びアリールは前記ｆ），ｋ）と同意義を有する。上記Ｒ27d及びＲ28dで表される炭化水素残基は、前記Ｒ4で表される炭化水素残基で置換されていてもよいカルボニル基における炭化水素残基と同意義を有する。他の記号は前記と同意義を示す。
【０２３０】
〔製造法７〕４,７−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(XIc)を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキサン等のエーテル類、ピリジン）中、適当なハロゲン化試薬（例、塩化チオニル、塩化メタンスルホニルなど）と約０〜１００℃で撹拌して、４,７−ジヒドロ−５−ハロメチル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(XIg)とする。該誘導体を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン，エチルエーテル等のエーテル類、ジメチルホルムアミド等のアミド類）中、適当な求核試薬と約０〜１００℃で撹拌して、対応する５位置換誘導体（XIh）を製造する。以上の製造法７を〔数７〕に示す。
【０２３１】
【数７】
2007302703.tif 000066
【０２３２】
〔式中、Ｘ'は脱離基を、Ｚは酸素原子，硫黄原子，式−ＮＨで表わされる基又は炭化水素残基で置換された窒素原子を示し、他の各記号は前記と同意義を有する〕
上記Ｘ'で表される脱離基としては、例えば求核剤〔例、上記-ＺＲ27d等で表される陰電荷を帯びたヘテロ原子（例、酸素原子，硫黄原子，窒素原子など）を有する炭化水素残基など〕により、容易に置換反応を受け得る基が挙げられる。具体的には、例えばハロゲン原子（ヨウ素，臭素，塩素等）、Ｃ7-20アラルキルオキシ（例、アセトキシ等）、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ等）、Ｃ1-6アルキル-Ｃ6-14アリールスルホニルオキシ（例、p-トルエンスルホニルオキシ等）などが挙げられる。上記炭化水素残基で置換されていてもよい窒素原子における炭化水素残基としては、前記Ｒ4で表される炭化水素残基で置換されていてもよいカルボニル基における炭化水素残基と同意義を有する。
【０２３３】
〔製造法８〕４,７−ジヒドロ−５−ホルミル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(XId)を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキサン等のエーテル類、ピリジン）適当なウィッティヒ(Wittig)試薬と約０〜１００℃で撹拌して、誘導体(XIj)とする。該誘導体を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、エチルアルコール等のアルコール類、酢酸エチルエステル等のエステル類、テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジメチルホルムアミド等のエーテル類など）中、適当な還元試薬〔例、水素気流下、触媒（例、パラジウム炭素触媒）を用いる水素添加など〕と約１０〜１００℃で撹拌して、対応する５位置換誘導体（XIj）を得る。以上の製造法８を〔数８〕に示す。
【０２３４】
【数８】
2007302703.tif 000067
【０２３５】
〔式中、Ｒ29d及びＲ30dはそれぞれ水素又は炭化水素残基を示し、他の各記号は前記と同意義を有する〕
上記Ｒ29d及びＲ30dで表される炭化水素残基としては、前記Ｒ4で表される炭化水素残基で置換されたカルボニル基における炭化水素残基と同意義を有する。
【０２３６】
〔製造法９〕４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エステル誘導体(XIf')を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル類、エチルアルコール等のアルコール類など）中、酸（例、塩酸等の無機酸）あるいはアルカリ水溶液（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属の１〜４Ｎ水溶液など）を加えて、約１０〜１００℃にて撹拌し加水分解する。得られた５位カルボン酸誘導体（XIk）を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、ジフェニルエーテル等のエーテル類、トルエン等の芳香族炭化水素類など）中、約５０〜２００℃で加熱して、対応する脱炭酸誘導体（XIn）を得る。以上の製造法９を〔数９〕に示す。式中、各記号は前記と同意義を有する。
【０２３７】
【数９】
2007302703.tif 000068
【０２３８】
〔製造法１０〕２−アミノチオフェン誘導体（ii）から、例えば次のＡまたはＢ法により尿素誘導体（II）を製造する。
１．Ａ法：製造法１に記載の方法により製造される２−アミノチオフェン誘導体（ii）またはその塩とイソシアナート誘導体とを反応させる。該イソシアナート誘導体は、例えば式Ｒ2f−ＮＣＯ（式中、Ｒ2fは前記と同意義を有する。）で表される誘導体が挙げられる。化合物（ii）またはその塩とイソシアナート誘導体との反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジオキサン、ベンゼン、ジクロルメタン、１,２−ジクロルエタン、トルエン、キシレン）中、約１５〜１３０℃で行われる。イソシアナート誘導体は、化合物（ii）に対し、約１〜５当量、好ましくは約１.１〜２.５当量を用いる。反応時間は、数分から数日、好ましくは約１５分〜約２日である。
２．Ｂ法：２−アミノチオフェン誘導体（ii）またはその塩とホスゲンあるいはその等価体〔例、ビス（トリクロロメチル）カーボネート等のジホスゲン、トリクロロメチルクロロフォルメート等のトリホスゲンなど〕と反応させて製造されるイソシアナート誘導体にアミン〔例、式Ｒ2f−ＮＨ2（式中、Ｒ2fは前記と同意義を有する。）で表される化合物など〕を付加する。化合物（ii）またはその塩とホスゲンあるいはその等価体との反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１,２−ジクロルエタン、クロロホルム）中、約４０〜１２０℃で行われる。ホスゲンあるいはその等価体は、化合物（ii）に対し、約０.５〜２当量、好ましくは約０.９〜１.１当量を用いる。反応時間は、数分から数日、好ましくは約１５分〜約２日である。アミンの付加反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、ジクロルメタン、１,２−ジクロルエタン、トルエン、キシレン）中、約１５〜１３０℃で行われる。アミンは、化合物（ii）に対し、約１〜５当量、好ましくは約１.１〜３当量を用いる。反応時間は、数分から数日、好ましくは約１５分〜約２日である。得られた化合物（xv）またはその塩を、塩基で処理することにより閉環反応を行い、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体（xvi）を得る。閉環反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばメタノール，エタノール，イソプロパノール等のアルコール類、ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられる。塩基としては、例えばナトリウムメチラート，ナトリウムエチラート，ナトリウムイソプロポキシド等のアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属が用いられる。使用する塩基の量は、化合物（xv）に対し約１.１〜５当量、好ましくは約１.５〜３当量を用いる。反応温度は、約１０℃〜使用溶媒の沸騰点温度、好ましくは約２５℃〜使用溶媒の沸騰点温度である。反応時間は、数分から数日、好ましくは約１０分〜２日である。化合物（xvi）をハロゲン化アラルキル誘導体と塩基（例、ピリジン，トリエチルアミン等の有機塩基など）存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等のアミド類）中、約１０〜１００℃でかくはんして、２,４−ジオキソチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体（IIa）を得る。 次いで、 該化合物（IIa）を反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、四塩化炭素，クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類）中、α,α'−アゾビスイソブチロニトリル存在下、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（ＮＢＳ）と約３０〜１００℃でかくはんして、化合物（IIb）を得る。さらに、該化合物を塩基存在下、各種アミンと反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセタミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル、エタノール等のアルコール類）中、約１０〜１００℃で撹拌して、化合物（II）を製造する。必要により、該化合物を適当な酸（例、塩酸、しゅう酸）により塩にする。以上の製造法１０を〔数１０〕に示す。式中、各記号は前記を同意義を有する。
【０２３９】
【数１０】
2007302703.tif 000069
【０２４０】
〔製造法１１〕２−アミノチオフェン誘導体（xvii）のアミノ基を保護（例、Ｂｏｃ）し、Ｇｅｒ．Ｐａｔ．，２１５５４０３（１９７２）あるいはＪＰ−Ｂ ７３−０１６６４（１９７３）の方法に従いハロゲン化アシル誘導体と塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等のアミド類）中、約０〜１００℃でかくはんして、誘導体（xviii）を得、適当な溶媒（例、アセトン、メチルエチルケトン）中、適当な塩（例、よう化リチウム）と撹拌して誘導体（xix）とし、適当なアミン（例、アンモニア）を置換して誘導体（xx）とし、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、トルエン、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール等）中、必要ならば適当な触媒（例、ナトリウムエトキシド、トルエンスルホン酸、等）存在下約３０〜１２０℃でかくはんして、脱水閉環反応により誘導体（VIIa）を得る。該化合物をハロゲン化アラルキル誘導体と塩基（例、炭酸カリウム、ピリジン，トリエチルアミン等の有機塩基など）存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等のアミド類）中、約１０〜１００℃でかくはんして、 ２−オキソチエノ〔２，３−ｅ〕アゼピン誘導体（VIIb）を得る。 次いで、 該化合物（VIIb）を反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、四塩化炭素，クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類）中、α,α'−アゾビスイソブチロニトリル存在下、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（ＮＢＳ）と約３０〜１００℃でかくはんして、化合物（VIIc）を得る。さらに、該化合物を塩基存在下、各種アミンと反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセタミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル、エタノール等のアルコール類）中、約１０〜１００℃でかくはんして、化合物（VIId）を製造する。必要ならば、該化合物は適当な酸（例、塩酸、しゅう酸）により塩にする。以上の製造方法２を〔数１１〕に示す。
【０２４１】
【数１１】
2007302703.tif 000070
【０２４２】
〔式中、各記号は前記と同意義を有する〕
【０２４３】
〔製造法１２〕製造法１に記載の方法により製造される２−アミノチオフェン誘導体（ii）のアミノ基を保護（例、Ｂｏｃ）し、ハロゲン化アラルキル誘導体と塩基（例、炭酸カリウム、ピリジン，トリエチルアミン等の有機塩基など）存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等のアミド類）中、約１０〜１００℃でかくはんして誘導体（xxi）を得、適当な溶媒（例、メタノール、テトラヒドロフラン）中、適当なアルカリ（例、水酸化ナトリウム等）でアルカリ加水分解後、得られた誘導体を反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド、エタノール）中、ジフェニルフォスフォルアジド（ＤＰＰＡ）と約０〜１００℃でかくはんし、適当なアルコール（例、エタノール）でカルバミン酸エステル誘導体（xxii）とする。該誘導体を塩基（例、ナトリウムエトキシド）存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等）中、約０〜１００℃で撹拌して、２−オキソチエノ〔２，３−ｄ〕イミダゾールオン誘導体（VIIe）を得る。該化合物を、ハロゲン化アルキル誘導体と塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等のアミド類）中、約０〜１００℃でかくはんして、化合物（VIIf）を得る。次いで、 該化合物（VIIf）を反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、四塩化炭素，クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類）中、α,α'−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）存在下、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（ＮＢＳ）と約３０〜１００℃でかくはんして、化合物（VIIg）を得る。さらに、該化合物を塩基存在下、各種アミンと反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセタミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル、エタノール等のアルコール類）中、約１０〜１００℃で撹拌して、化合物（VIIh）を製造する。必要により、該化合物は適当な酸（例、塩酸、しゅう酸）により塩にする。以上の製造法１２を〔数１２〕に示す。式中、各記号は前記と同意義を有する。
【０２４４】
【数１２】
2007302703.tif 000071
【０２４５】
〔製造法１３〕製造法１に記載の方法により製造される２−アミノチオフェン誘導体（ii）またはその塩から、Ｊ．Ｍ．ベーカーらの方法〔J.M.Barker, J.Chem.Res.(M), 1980, 113; J.M.Barker, J. Chem. Res.(s), 6(1980）〕により４,５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オキソチエノ〔３,２−ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸エチル誘導体（VIIj）を製造する。すなわち、２−アミノチオフェン誘導体（ii）またはその塩をマロン酸エステルと反応させ、化合物（xxiii）とし、適当な塩基（例、水素化ナトリウム）存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルアセトアミド等のアミド類）中、約１０〜１００℃でかくはんして製造する。該誘導体（VIIj）を、ハロゲン化アラルキル誘導体と塩基（例、炭酸カリウム、ピリジン，トリエチルアミン等の有機塩基など）存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等のアミド類）中、約１０〜１００℃で撹拌して誘導体（VIIk）を得、 該誘導体を反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、四塩化炭素，クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類）中、α,α'−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）存在下、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）と約３０〜１００℃で撹拌して、化合物（VIIm）を得る。さらに、該化合物を塩基存在下、各種アミンと反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセタミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類、エタノール等のアルコール類）中、約１０〜１００℃でかくはんして、化合物（VIIn）を製造する。必要により、該化合物を適当な酸（例、塩酸、しゅう酸）により塩にする。以上の製造法１３を〔数１３〕に示す。式中、各記号は前記と同意義を有する。
【０２４６】
【数１３】
2007302703.tif 000072
【０２４７】
〔製造法１４〕１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エステル誘導体(Ｖa')を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキサン等のエーテル類）中、適当なアルミニウム試薬（例、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）など）とアミン類とから製造するアルミニウムアミド誘導体と約１０〜１００℃で撹拌して、１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アミド誘導体(Ｖa'')とする。該誘導体を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、エチルエーテルなど）中、グリニヤール試薬（Ｒ14dＭｇＸａ）と約０〜８０℃で撹拌して、対応するケトン誘導体（Ｖｃ）を得る。以上の製造法１４を〔数１４〕に示す。
【０２４８】
【数１４】
2007302703.tif 000073
【０２４９】
〔式中、Ｒ26dはＣ1-6アルキル又はＣ6-14アリールを、Ｒ27d及びＲ28dはそれぞれ水素又は炭化水素残基を示し、他の各記号は前記と同意義を有する〕
上記Ｒ26dで表されるＣ1-6アルキル及びＣ6-14アリールは前記ｆ），ｋ）と同意義を有する。上記Ｒ27d及びＲ28dで表される炭化水素残基は、前記Ｒ’で表される炭化水素残基で置換されていてもよいカルボニル基における炭化水素残基と同意義を有する。
【０２５０】
〔製造法１５〕１,４−ジヒドロ−４−オキソピリド［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エステル誘導体(Ｖｄ)を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキサン等のエーテル類）中、適当なアルミニウム試薬（例、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）など）とアミン類とから製造するアルミニウムアミド誘導体と約１０〜１００℃で撹拌して、１,４−ジヒドロ−４−オキソピリド〔２,３−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸アミド誘導体(Ｖｄ')とする。該誘導体を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、エチルエーテルなど）中、グリニヤール試薬と約０〜８０℃で撹拌して、対応するケトン誘導体（Ｖｅ）を得る。以上の製造法１５を〔数１５〕に示す。
【０２５１】
【数１５】
2007302703.tif 000074
【０２５２】
〔式中、Ｒ26dはＣ1-6アルキル又はＣ6-14アリールを、Ｒ27d及びＲ28dはそれぞれ水素又は炭化水素残基を示し、他の各記号は前記と同意義を有する〕
上記Ｒ26dで表されるＣ1-6アルキル及びＣ6-14アリールは前記ｆ），ｋ）と同意義を有する。上記Ｒ27d及びＲ28dで表される炭化水素残基は、前記Ｒ’で表される炭化水素残基で置換されていてもよいカルボニル基における炭化水素残基と同意義を有する。
【０２５３】
〔製造法１６〕４,７−ジヒドロ−２−ハロゲノ４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(XIｐ)を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル類、エチルアルコール等のアルコール類など）に溶解させ、当量から過剰（２〜１０当量）の適当な塩基（例、炭酸ナトリウム）存在下適当なアリールほう酸誘導体（例えば、フェニルホウ酸、３−メトキシフェニルホウ酸、４−エトキシカルボニルフェニルホウ酸など）を加え、不活性ガス（例えば、アルゴンガス）気流下、適当な触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム金属など）を加えて、約１０〜１００℃にて数分から数時間撹拌する。不溶物を除けば目的とする誘導体（XIq）を得る。以上の製造法１６を〔数１６〕に示す。式中、Ｒ30dは置換されていてもよいアリール基を、Ｘ1はハロゲンを示し、他の各記号は前記と同意義を有する。
【０２５４】
【数１６】
2007302703.tif 000075
【０２５５】
〔製造法１７〕５位がホルミル基である化合物から５位が２,５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル基である誘導体の製造法：上記製造法５またはこれに類似する方法で得られるホルミル誘導体（ｉh）を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、水、エタノール）中、重亜硫酸ナトリウムを加え約０〜８０℃で撹拌し、硫酸付加物(iih)を得る。該付加物(iih)を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、含水エタノール、含水テトラヒドロフラン、ジオキサン）中、当量から過剰量の適当な塩基（例、炭酸アンモニウム）の存在下、シアン化合物（例、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム）を加え約０〜８０℃で撹拌し、必要ならば加熱還流して５位イミダゾリジニル誘導体(XIIa)を得る。以上の製造法１７を〔数１７〕に示す。式中の記号は前記と同意義を示す。
【０２５６】
【数１７】
2007302703.tif 000076
【０２５７】
〔製造法１８〕５位がオキサゾリル基である誘導体の製造法：５位がホルミル基である誘導体(iiih)を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、メタノール、エタノール）中、当量から過剰量の塩基（例、炭酸カリウム）の存在下、当量から過剰量のトシルメチルイソシアニドを加え約０〜８０℃で撹拌し、必要により加熱還流して５位オキサゾリル誘導体(XIIb)を得る。以上の製造法１８を〔数１８〕に示す。〔数１８〕中、各基は前記と同意義を示す。
【０２５８】
【数１８】
2007302703.tif 000077
【０２５９】
〔製造法１９〕５位が４−イミダゾリル基または４−チアゾリル基である誘導体の製造法：上記製造法５または製造法６と同様の方法で製造される４,７−ジヒドロ−５−アシル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(ivh)を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、酢酸、メタノール、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン）中で、当量か小過剰の適当なハロゲン化試薬（例、臭素、ヨウ素）を室温または氷冷下滴下し、約０〜８０℃で撹拌し、α−ハロケトン誘導体(vh)を得る。該α−ハロケトン誘導体(vh)を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、メタノール、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド）中、当量〜小過剰の適当なアミジン誘導体を室温または氷冷下加え、約０〜８０℃で撹拌し、必要ならば加熱還流して、４−イミダゾリル誘導体(XIIc)を製造する。または、該α−ハロケトン誘導体(vh)をチオカルバモイル誘導体と反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）中、約１０〜１００℃で撹拌して、４−チアゾリル誘導体(XIId)を製造する。同様にして、α−ハロケトン誘導体にチオグリコール酸アミドを反応させ、次いで脱水閉環させて、１,４−チアジニル誘導体を製造する。以上の製造法のうち、４−イミダゾリル誘導体(XIIc)および４−チアゾリル誘導体(XIId)の製造法を〔数１９〕に示す。〔数１９〕の式中、Ｒ43hは、水素原子，Ｃ1-6アルキルまたはＣ6-14アリールを示す。Ｒ44hは水素原子，Ｃ1-6アルキル，Ｃ6-14アリールを示す。Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは前記と同意義を示す。Ｘａはハロゲンを示す。
【０２６０】
【数１９】
2007302703.tif 000078
【０２６１】
製造法２０：５位が２−オキサゾリル基である誘導体の製造法：上記製造法６の第１反応により製造される４,７−ジヒドロ−５−カルバモイル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(vih)を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン）中、当量〜小過剰の適当なα−ハロケトン化合物を室温または氷冷下滴下し、約０〜８０℃でかくはんし、必要ならば加熱還流して２−オキサゾリル誘導体（XIIe)を得る。以上の製造法２０を〔数２０〕に示す。〔数２０〕の式中、Ｒ45hは水素原子，Ｃ1-6アルキルまたはＣ6-14アリールを示す。Ｘａはハロゲンを示す。Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは前記と同意義を示す。
【０２６２】
【数２０】
2007302703.tif 000079
【０２６３】
〔製造法２１〕５位が２−チアゾリル基である誘導体の製造法：４,７−ジヒドロ−５−カルバモイル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(vih)を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン）中、当量か小過剰のチオアミド化試薬（例、ローソン試薬）を室温または氷冷下加え、約０〜８０℃で撹拌し、必要により加熱還流して４,７−ジヒドロ−５−チオカルバモイル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(viih)を得る。該チオカルバモイル誘導体(viih)を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン）中、当量〜小過剰の適当なα−ハロケトン化合物を室温または氷冷下滴下し、約０℃〜８０℃で撹拌し、必要ならば加熱還流して２−チアゾリル誘導体（XIIf）を得る。以上の製造法２１を〔数２１〕に示す。〔数２１〕の式中、Ｒ46hは水素原子，Ｃ1-6アルキルまたはＣ6-14アリールを示す。Ｘａはハロゲンを示す。Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは前記と同意義を示す。
【０２６４】
【数２１】
2007302703.tif 000080
【０２６５】
〔製造法２２〕５位が３−ピラゾリル基である誘導体の製造法の一例を示す。４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エステル誘導体から製造される（製造方法６で製造される）４,７−ジヒドロ−５−アセチル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(viii)を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中（例、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、過剰のギ酸エチルエステルと適当な塩基（例、ナトリウムエトキシド）を室温または氷冷下滴下し、約０〜８０℃で撹拌し、α−ホルミルケトン誘導体(ixh)を得る。該α−ホルミルケトン誘導体(ixh)を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、水、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド）中、当量〜小過剰の適当な塩基（例、炭酸ナトリウム）の存在下、当量〜小過剰のヒドラジン誘導体またはヒドラジン誘導体の塩を室温または氷冷下加え、約０〜８０℃で撹拌し、必要ならば加熱還流して、３−ピラゾリル誘導体(XIIg)を製造する。以上の製造法２２を〔数２２〕に示す。〔数１２〕の式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは前記と同意義を示す。
【０２６６】
【数２２】
2007302703.tif 000081
【０２６７】
〔製造法２３〕５位が２−トリアゾリル基である誘導体の製造法：４,７−ジヒドロ−５−チオカルバモイル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(xh)（製造法2１の第１反応において製造される）を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン）中、当量〜小過剰のヨウ化メチルを室温または氷冷下滴下し、約０℃〜８０℃で撹拌し、必要により加熱還流して四級塩誘導体を得る。該誘導体を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミド）中で、あるいは溶媒を用いず、過剰のギ酸ヒドラジドを室温または氷冷下に加え、室温から２００℃で撹拌して２−トリアゾリル誘導体(XIIh)を製造する。以上の製造法２３を〔数２３〕に示す。〔数２３〕の式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは前記と同意義を示す。
【０２６８】
【数２３】
2007302703.tif 000082
【０２６９】
〔製造法２４〕２−オキサゾリニル誘導体の製造法：上記製造法１または２と同様の方法で製造される４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エステル誘導体(xiih)を、別途調製した過剰のエタノールアミンのアルミニウムアミドのジクロロメタン溶液に氷冷下滴下し、室温で１〜４時間撹拌し、アミド誘導体を製造する。該アミド誘導体を適当な溶媒（例、ジクロロメタン，エチルエーテル，テトラハイドロフラン）中、塩化チオニルを氷冷下滴下し、０℃〜室温で撹拌し、２−オキサゾリニル誘導体(XIIi)を得る。以上の製造法２４を〔数２４〕に示す。〔数２４〕の式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは前記と同意義を示す。
【０２７０】
【数２４】
2007302703.tif 000083
【０２７１】
〔製造法２５〕：Ｒ4がＮを介する基である誘導体の製造法：製造法５または６に記載の方法と同様の方法で得られる５−アセチル誘導体(xivh)を適当な溶媒（例、ピリジン）に溶解し、当量または小過剰のヒドロキシルアミン誘導体またはその塩を加え、室温または加温してオキシム誘導体(xvh)を製造する。該オキシム誘導体(xvh)を適当な溶媒（例、ピリジン）に溶解し、当量から小過剰のアシル化剤（例、酸ハライド、酸無水物、スルホン酸ハライド等）を加え、室温または加温下、１〜１２時間反応させると、転位生成物(XIIj)を得る。該転位生成物(XIIjk)を適当な溶媒（例、エチルアルコール）に溶解し、アルカリ加水分解反応（反応条件：例えば、水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温下、約２時間撹拌する。）に付すことにより、対応する１級アミノ誘導体(XIIk)を製造することができる。以上の製造法２５を〔数２５〕に示す。〔数２５〕において、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは前記と同意義を示す。Ａｃはアセチル基を示す。
【０２７２】
【数２５】
2007302703.tif 000084
【０２７３】
このようにして得られた１級アミノ誘導体(XIIk)を原料として、通常用いられるアルキル化反応，アシル化反応，スルホニル化反応，イミド化反応等に付すことにより、種々の誘導体を製造することができる。
【０２７４】
〔製造法２６〕Ｒ4がＯを介する基である誘導体の製造法：上記製造法５または６に記載の方法と同様の方法で得られるアシル誘導体(xvih)を適当な溶媒（例、ジクロロメタン）に溶解し、氷冷下または室温下、小過剰（例、１.２〜１.５倍当量）の過酸化物（例、クロロ安息香酸）を加え、室温で１〜６時間撹拌すると転位生成物(XIIm)を得る。該生成物(XIIm)を適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン）中、塩基性条件下（例、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加する）下、室温または加温（例、４０〜６０℃）して１〜１２時間撹拌すると、アルコール誘導体(XIIn)を得る。該アルコール誘導体(XIIn)は、適当な溶媒（例、ジメチルフォルムアミド）中、塩基（例、炭酸カリウム）の存在下、アルキルハライド（例、臭化イソプロピル）を加えて、室温または加温（例、４０〜８０℃）して、約１〜２４時間撹拌すると、アルコキシ誘導体(XIIo)を得る。さらに、例えば、アルコキシ基がイソプロポキシ基の場合、該アルコキシ誘導体を適当な溶媒（例、ジクロロメタン）に溶解し、過剰の適当なルイス酸（例、三塩化ほう素）の存在下、氷冷または室温にて１〜６時間撹拌すると、脱アルキル化されたアルコール誘導体（XIIn）を得る。以上の製造法２６を〔数２６〕に示す。〔数１６〕において、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは前記と同意義を示す。Ｒ30hおよびＲ4'はそれぞれＣ1-6アルキル基を示す。Ｘａはハロゲン原子を示す。
【０２７５】
【数２６】
2007302703.tif 000085
【０２７６】
このようにして得られたアルコール誘導体(XIIn)を原料として、通常用いられるアルキル化反応，アシル化反応，アルケニル化反応、スルホニル化反応等に付すことにより、種々の誘導体を製造することができる。
【０２７７】
製造法２７;(Ｒ4がＳを介する基である誘導体の製造法)
まず、チオグリコール酸エステルにヨウ化アルキルを反応させ、次いで、ジメチルアミノメチレン化合物を反応させ、化合物(xviih)を製造する。上記製造法１に記載の方法と同様の方法で製造される２−アミノチオフェン誘導体(xviiih)を適当な溶媒（例、エチルアルコール）中、塩基（例、水酸化ナトリウム水溶液）を加えアルカリ加水分解反応を行い得られた化合物(xixh)と、上記化合物(xviih)とを適当な溶媒中または溶媒なしで、加熱（例、８０〜１５０℃）下で１〜６時間撹拌して、アミノ置換誘導体(xxh)を得る。該誘導体(xxh)を適当な溶媒（例、ジフェニルエーテル）中、加熱（例、１５０〜２５０℃）して、３０分〜３時間反応させると、閉環体(xxih)を得る。該閉環体(xxih)に、上記製造法１に示した化合物(v)に式Ｘａ−(ＣＨ2)n−Ｒ3を反応させる方法と同様の方法で、式Ｘａ−(ＣＨ2)n−Ｒ3を反応させ、化合物(XIIp)を得る。さらに、該化合物(XIIp)を適な溶媒（例、ジクロロメタン）中、当量または小過剰の過酸化物（例、メタクロロ安息香酸）と氷冷下５分〜２時間撹拌することにより反応させ、スルホキシド誘導体(XIIq)を得る。以上の製造法２７を〔数２７〕に示す。〔数２７〕において、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびｎは前記と同意義を示す。Ｒ4''はＣ1-6アルキル基を示す。
【０２７８】
【数２７】
2007302703.tif 000086
【０２７９】
〔製造法２８〕：２位が置換されていてもよいアルケニル基で置換されたフェニルである誘導体の製造法：４,７−ジヒドロ−２−（４−アミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(XIIr)を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中（例、酢酸、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、水など）、適当なジアゾ化剤（例、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル）を加え、系中でジアゾニウム塩とする。これにパラジウム触媒〔例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム〕と１当量から過剰量の各種アルケニル誘導体（オレフィン化合物など）を加え、約０〜８０℃で撹拌し、目的誘導体（XIIs）を得る。以上の製造法２８を〔数２８〕に示す。〔数２８〕の式中、Ｒ32hおよびＲ33hは同一または異なって、Ｃ1-6アシル基を、Ｒ34hは水素またはＣ1-6アルキルを示す。Ｃ1-6アシルおよびＣ1-6アルキルは前記ｎ），ｆ）と同意義を示す。他の各基は、前記と同意義を示す。
【０２８０】
【数２８】
2007302703.tif 000087
【０２８１】
〔製造法２９〕２位が置換されていてもよいアルキル基もしくは置換されていてもよい同素環基で置換されているアミノフェニル基である誘導体の製造法：４,７−ジヒドロ−２−（４−アミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(XIIt)を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、酢酸、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン）に溶解させる。これに１当量から過剰量の各種マイケル・アクセプター誘導体（例えば、アクリル酸エステル）あるいはオキシラン誘導体（例えば、エポキシ化合物）を加え、約０〜８０℃で撹拌し、目的誘導体(XIIu)を得る。以上の製造法２９を〔数２９〕に示す。〔数２９〕の式中、Ｒ35h〜Ｒ39hは、Ｃ1-6アルキル基を示す。−Ｒ40hは−Ｃ（Ｒ36h）−ＣＯ−Ｒ35hまたは−Ｃ（ＯＨ）Ｒ36hＲ39hを示す。他の各基は、前記と同意義を示す。
【０２８２】
【数２９】
2007302703.tif 000088
【０２８３】
〔製造法３０〕２位が置換されていてもよいアルキル基もしくは置換されていてもよい同素環基で置換されているアミノフェニル基である誘導体の製造法：４,７−ジヒドロ−２−（４−アミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(XIIv)を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン）に溶解させ、これに１当量から過剰量の酸クロライドまたは酸無水物（例えば、トリフルオロ酢酸無水物）を反応させる。必要により１当量から過剰の塩基（例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン）を加え、約０〜８０℃でかくはんし、誘導体（XIIw）を得る。得られた誘導体を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトン）に溶解させ、これに１当量から小過剰の塩基（例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウム）および１当量から過剰量のハロゲン化アルキル誘導体（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ベンジル）を加え、約０〜８０℃で撹拌する。得られた誘導体を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、メタノール、アセトン）、アルカリ加水分解（例えば、小過剰の１Ｎ水酸化ナトリウムを加える）して、目的誘導体（XIIx）を製造する。以上の製造法３０を〔数３０〕に示す。〔数３０〕における基Ｒ41hは、Ｃ1-6アルキルまたはトリフルオロメチルを示す。基Ｒ42hは、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基もしくは置換されていてもよい同素環基を示す。他の基は、前記と同意義を示す。
【０２８４】
【数３０】
2007302703.tif 000089
【０２８５】
〔製造方法３１〕：３位の置換基の変換：上記した製造法により製造される３位が水素原子またはＣ1-6アルキル基である化合物(XIIy)を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、四塩化炭素，クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類）中、α,α'−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）存在下、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）と約３０〜１００℃で撹拌して、化合物（II'）を得、必要により、脂肪酸、アルキルスルホン酸、アルキルアリールスルホン酸等を反応させて３位置換基との変換反応を行う。このようにして得られた化合物（II'）と当モル〜小過剰（約３モル）の各種１〜２級アミン（例、Ｒ1'''−Ｈ）とを反応させることにより、化合物(III')を製造することができる。反応は反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で実施される。適当な溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセタミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類、エタノール等のアルコール類、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、エチルエーテル、アセトン、酢酸エチル等が用いられる。本反応においては、必要により、塩基の存在下に行なってもよい。該塩基としては、三級の有機アミン（例、トリエチルアミン，トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン），ピリジン，１,８−ジアザビシクロ〔５,４,０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ），あるいは無機塩（例、無水炭酸カリウムなど）等が用いられる。反応温度は約１０〜１００℃である。反応時間は、約０.５〜８時間である。本反応は、撹拌して行なうと効率的である。このようにして、化合物（III'）を製造する。以上の製造法３１を〔数３１〕に示す。〔数３１〕に記載した式中、Ｒ1''は水素またはＣ1-6アルキルを示す。，Ｒ1'''は窒素原子を介する基を示す。該窒素原子を介する基としては前記と同意義を示す。Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびｎは前記と同意義を有する。ｍは０〜６の整数を示す。Ｘは脱離基を示す。Ｘで表される脱離基としては、例えば求核剤〔例、陰電荷を帯びたヘテロ原子（例、酸素原子，硫黄原子，窒素原子など）を有する炭化水素残基など〕により、容易に置換反応を受け得る基が挙げられる。具体的には、例えばハロゲン原子（よう素，臭素，塩素等）、Ｃ1-8アルカノイルオキシ（例、アセトキシ等）、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ等）、Ｃ1-6アルキル-Ｃ6-14アリールスルホニルオキシ（例、p-トルエンスルホニルオキシ等）などが挙げられる。
【０２８６】
【数３１】
2007302703.tif 000090
【０２８７】
製造法３２：５位が置換されていてもよい分枝状のアルコキシカルボニル基であるチエノピリジン−５−カルボン酸誘導体は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報に記載の製造法と同様の方法で製造された５位がアルコキシカルボニル基である化合物またはその塩と一般式 Ｒ4j−ＯＨ 〔式中、Ｒ4jは、置換基を有していてもよい分枝状のアルコキシ基を示す。具体例は、前記したものと同意義。〕で表される化合物又はその塩とを反応させることにより製造することできる。該反応は、原料化合物を適当な溶媒（例、イソプロピルアルコール、３−ペンチルアルコールなど）に溶解し、一般式Ｔｉ（ＯＲ4j）4〔式中、Ｒ4は、分枝状のアルコキシ基を示す。〕で表される化合物（例、チタン酸イソプロピル（チタンテトライソプロポキシド）、チタン酸（３−ペンチル））又はその塩を加え、反応温度約０〜１２０℃、さらに好ましくは約１０〜２０℃で、約１〜２４時間、好ましくは約１〜１２時間、撹拌することにより行われる。または、５位がカルボキシル基である化合物を適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミド）中、適当な酸クロライド化試薬（例、オキシ塩化リン）、塩基（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン）およびアルコール（例、２,４−ジメチル−３−ペンタノール）の存在下、室温または加熱（約１００℃前後）して約１〜１２時間撹拌することによっても製造できる。
【０２８８】
製造法３３：５位がカルボキシル基であるチエノピリジン−５−カルボン酸誘導体は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報に記載の製造法と同様の方法で製造された５位がアルコキシカルボニル基である化合物またはその塩を加水分解反応に付すことにより行なうことができる。該加水分解反応は、原料化合物をあらかじめ反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル類、エチルアルコール等のアルコール類など）に溶解し、酸（例、塩酸等の無機酸）あるいはアルカリ水溶液（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属の１〜４Ｎ水溶液など）を加えて、約１０〜１００℃にて、約１〜４時間かくはんすることにより行われる。
【０２８９】
製造法３４：本発明で用いる化合物（ＸＶ）は、自体公知の方法、例えば、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報に記載の方法あるいはこれと同様の方法で製造することができる。なかでも、本発明化合物（ＸＶ）は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報に記載の製造法と同様の方法で製造された、５−カルボキシ−４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体又はその塩と、一般式 Ｒ2k'−Ｙk〔式中、Ｒ2k'は、置換基として(i)ハロゲン，(ii)シクロアルキルもしくは(iii)アルキルで置換されていてもよいアルケニルを１〜３個有するアルキル基を、Ｙkはハロゲン原子を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させることにより製造することできる。ここにおいて、本反応は通常、反応溶媒中で実施される。このような溶媒として、例えばジメチルホルムアミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が用いられる。本反応は、原料化合物をこれらの溶媒に溶解し、一般式 Ｒ2k'−Ｙkで表される化合物（例、臭化アリル、塩化シクロプロピルメチル、１−ブロモ−２−ブテン、臭化クロチル（すなわち、１−ブロモ−２−メチル−２−プロペン）、１−ブロモ−３−ブテン、ヨウ化２,２,２−トリフルオロエチル）又はその塩および塩基性化合物（例、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンなど）を加えることにより行われる。反応温度は約０〜１００℃、さらに好ましくは約０〜４０℃である。反応時間は約１〜２００時間、好ましくは約１〜４８時間である。本反応は、撹拌することにより効率的に行われる。
製造法３５：式（ＸＶ）においてＲ2kが置換基を有していてもよいアルコキシ基であるチエノピリジン誘導体は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報に記載の製造法と同様の方法で製造された５−エトキシカルボニル−４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体又はその塩と一般式 Ｒ2k−Ｈ 〔式中、Ｒ2kは上記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させることにより、エステル交換を行なうことにより製造することできる。本反応は、通常、反応溶媒中で実施される。このような溶媒として、例えばイソプロピルアルコール等のアルコール類が用いられる。本反応は、原料化合物をこれらの溶媒に溶解し、これに一般式 Ｔｉ（Ｒ2k）4 で表される化合物（例、チタン酸イソプロピル〔チタン（Ｎ）テトライソプロポキシド〕など）を加えることにより行なわれる。反応温度は約０〜１００℃、さらに好ましくは約０〜４０℃である。反応時間は約１〜２４時間、好ましくは約１〜６時間である。本反応は、撹拌することにより効率よく行われる。又は、Ｒ2kがカルボキシル基である化合物を溶媒（例、ジメチルホルムアミドのアミド類）に溶解し、これにアルコール類（例、２,４−ジメチル−３−ペンタノール）と反応させることによっても行われる。本反応においては、オキシ塩化リン等の酸クロリド化試薬およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基を加えることにより行なわれる。反応は、室温ないし加熱（約１００℃前後）にて行われる。反応時間は約１〜１２時間である。本反応は、撹拌することにより効率よく行なわれる。
【０２９０】
製造法３６：式（ＸＶ）において−ＣＯ−Ｒ2kがカルボキシ基であるチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸誘導体は、例えば、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報に記載の方法あるいはこれと同様の方法で製造された、Ｒ2がアルコキシ基である化合物またはその塩を加水分解反応に付すことにより製造することができる。該加水分解反応は、原料化合物を溶媒に溶解して、酸（例、塩酸等の無機酸）あるいはアルカリ水溶液（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属の１〜４Ｎ水溶液など）を加えることにより行なわれる。ここにおいて、溶媒として例えばテトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル類、エチルアルコール等のアルコール類等が用いられる。反応温度は約１０〜１００℃である。反応時間は約１〜４時間である。反応は、撹拌することにより効率よく行なわれる。
【０２９１】
本発明で用いられる化合物（ＸＸＩ）は、自体公知の方法により製造することができる。例えば、上記製造法１０、あるいは、次に示す製造法あるいはそれらに準じる方法により容易に製造することができる。
【０２９２】
製造法３７：上記の製造法１３の〔数１３〕に示した化合物(ii)から化合物(IIa)を製造する方法に代えて、自体公知の方法、例えば次に示す方法で化合物(ii)から化合物(IIa)を製造することができる。すなわち、化合物(ii)を適当な溶媒（反応に悪影響を及ぼさない溶媒。以下同様）（例えば、メタノール，エタノール）に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、室温〜加熱下（１００℃まで）に１〜１２時間反応させる。得られた化合物（−ＣＯＯＥｔが−ＣＯＯＨに変換されている）を適当な溶媒（例、ジオキサン）に溶かし、当量のトリホスゲンを加え、８０〜１５０℃で１〜１０時間撹拌して反応させる。得られる１−ヒドロキシオキサジン体を上述の化合物(XVI)から化合物(IIa)を製造する反応工程と同様の操作を行う。このようにして得られるオキサジン体（Ｒ1yが１位に導入されている）を適当な溶媒（例、ジクロロメタン）に溶かし、当量〜小過剰量のアミン（例、アンモニア，アルキルアミン，アリールアミン）を加え、室温〜加熱（１００℃まで）下に１〜１２時間撹拌して反応させる。次いで、トリホスゲンおよび塩基としてトリエチルアミンを再度加え、約１００℃で還流下に１〜６時間反応させ、化合物(IIa)を得る。
【０２９３】
本発明の化合物（ＸＸＸ）およびそれらの塩は、自体公知の方法を用いて製造することができる。その例として、上記した製造法３，１４および次に挙げる製造方法が挙げられる。下記において、Ｙzはハロゲンを示す。該ハロゲンとしては、上記と同様のものが挙げられる。Ｚzは脱離基を示す。Ｚzで示される脱離基としては、例えば求核剤〔例、陰電荷を帯びたヘテロ原子（例、酸素原子、硫黄原子、窒素原子など）を有する炭化水素残基など〕により、容易に置換反応を受け得る基が挙げられる。具体的には、例えばハロゲン原子（ヨウ素、臭素、塩素等）、Ｃ1-8アルカノイルオキシ（例、アセトキシ）、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ等）、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-14アリールスルホニルオキシ（例、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等）などが挙げられる。
【０２９４】
製造法３８
３−ハロゲン化アニリン誘導体(iz)に、等量から小過剰のエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル加え、１００℃から１５０℃で１から４時間撹拌し、付加誘導体(iiz)を得る。該誘導体(iiz)を、適当な溶媒（例、ポリリン酸、ポリリン酸エステル（ＰＰＥ）、ダウサーム等）に少しずつ加え、室温または加温しながら撹拌し、キノリン誘導体(iiiz)を製造する。該誘導体(iiiz)を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトン等）に溶解させ、これに１当量から小過剰の塩基（例、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウム等）および１当量から過剰量のハロゲン化アルキル誘導体（例、よう化メチル、よう化プロピル、よう化ベンジル等）を加え、約０〜８０℃で撹拌する。得られた誘導体(ivz)またはその塩と当モル〜小過剰（３モル）の式ＲIII−Ｂ（ＯＨ）2で表わされるアリール硼酸誘導体とを反応させることにより、目的化合物(XXXa)が製造される。反応は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。適当な溶媒としては、例えば、エチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、エタノール等のアルコール類等が用いられる。本反応は、塩基の存在下に行われる。該塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基が用いられる。反応を促進させるために、触媒量のパラジウム誘導体（例、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等）を加えてもよい。本反応は、不活性ガス（例、アルゴンガス、窒素ガス等）の気流下で行うのが好ましい。反応温度は約室温〜１５０℃であり、通常加熱還流して行われる。反応時間は約１〜１２時間である。このようにして、目的化合物(XXXa)を製造することができる。以上の製造工程３８を〔数３２〕に示す。なお、〔数３２〕において、Ｅｔはエチルを、Ｙzはハロゲンを、他の基は前記と同意義を示す。
【０２９５】
【数３２】
2007302703.tif 000091
【０２９６】
製造法３９：６位の基の変換：〔数３３〕の反応式中の化合物(vz)を反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、四塩化炭素，クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類）中、α,α'−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）存在下、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）と３０〜１００℃で０.５〜６時間撹拌して、化合物(viz)を得る。化合物(viz)またはその塩を、ほぼ当モル量のアミン（Ｒ1'''−Ｈ）とを反応させることにより本発明の化合物(XXXb)またはその塩が製造される。反応は反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。該適当な溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類、エタノール等のアルコール類、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル等のニトリル類、アセトン等のケトン類、酢酸エチル等のエステル類等が用いられる。本反応は、塩基の存在下に行われる。該塩基としては、例えば、｛三級の有機アミン（例、トリエチルアミン，トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）が用いられる。反応温度は、通常約１０〜１００℃である。反応時間は、約１〜１０時間である。反応は、撹拌下におこなうのが好ましい。このようにして、化合物(XXXb)を製造することができる。以上の製造工程３８を〔数３３〕に示す。〔数33〕において、Ｒ1'''は置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｚzは脱離基を示し、他の基は前記と同意義を示す。
【０２９７】
【数３３】
2007302703.tif 000092
【０２９８】
製造法４０：アントラニル酸誘導体(viiz)を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラヒドロフラン，１,４−ジオキサン等のエーテル類など）中、当量又は過剰量のトリホスゲンを加え、約３０〜１１０℃で撹拌し、イサト酸無水物誘導体(vii)とする。ついでハロゲン化誘導体を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラヒドロフラン，１,４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド類など）中、塩基（例、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、水素化ナトリム，水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、カリウム−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドなど）の存在下、約４０〜１３０℃で撹拌し、置換誘導体(ixz)とする。該誘導体(ixz)を、塩基（例、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、水素化ナトリム，水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、カリウム−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドなど）の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラヒドロフラン，１,４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド類など）中、４０〜１１０℃で、当量又は小過剰（例、約１.１〜１.５当量）のβ−ケト酸エステル誘導体と反応させることにより、化合物(XXXc)を製造することができる。以上の製造工程３９を〔数３４〕に示す。〔数３４〕中、Ｘａは脱離基（特にハロゲン）を示す。Ｒg'は、アルキル基を示す。他の基は、前記と同意義を示す。
【０２９９】
【数３４】
2007302703.tif 000093
【０３００】
他の製造方法：本発明において用いられる化合物の基における置換基を他の置換基に、通常用いられる自体公知の方法を用いて、変換することもできる。その方法の例を次に示す。
(i).置換基としてのニトロ基をアミノ基に変換することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、エタノール，メタノール）に溶かし、(a)パラジウム−炭素を加え、室温で１〜１２時間水素気流下に反応させるか、あるいは(b)上記の溶液に鉄粉および塩酸を加え、室温で１〜１２時間反応させる。
(ii).置換基としてのアミノ基をアシル化されたアミノ基に変換することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン，ジメチルスルホキシド）に溶かし、炭酸カリウム、および塩基としてピリジンおよびトリエチルアミンを加え、さらに酸無水物または酸ハライドを加える。混合物を室温で１〜１０時間撹拌して反応させる。
(iii).アミノ基を有する化合物を、アルケニルアミノ化合物とすることができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、酢酸，ジメチルホルムアミド，ジクロロメタン，テトヒドロフラン，ジオキサン，アセトニトリル）に溶かし、ジアゾ化剤（例、硝酸ナトリウム，硝酸イソアミル）を加え、パラジウム触媒｛例、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム｝および１当量〜小過剰量のアルケニル誘導体を加え、室温〜加温（８０℃）で１〜１２時間反応させる。
【０３０１】
(iv).アミノ基に炭素原子を導入することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、酢酸，ジメチルホルムアミド，ジクロロメタン，テトラヒドロフラン，ジオキサン）に溶かし、アクリル酸誘導体またはオキシラン誘導体（例、エポキサイド化合物）を加え、０〜８０℃で撹拌下に６〜２４時間反応させる。
（v).硫黄原子をアミノ基に導入することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ピリジン，ジメチルホルムアミド，ジクロロメタン，テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキサン）に溶かし、硫黄化合物のハライドを加え、０〜８０℃で撹拌下に６〜２４時間反応させる。
(vi).置換基としてのホルミル基をメチル基に変換することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン）に溶かし、有機ボラン誘導体（例、ジメチルスルフィドボラン）を加え、室温〜加熱還流下に数時間（例、１〜３時間）反応させる。
【０３０２】
(vii).メトキシ体から、アセトニル体を製造することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ジクロロメタン）に溶かし、１当量〜過剰量のルイス酸｛例、塩化アルミニウムおよびチオール化合物またはスルフィド化合物（例、ジメチルスルフィド）｝を加え、氷冷下〜室温で１〜１０時間反応させ、次いで、得られたヒドロキシ体を適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミド）に溶かし、塩基（例、水酸化ナトリウム，炭酸カリウム）およびアルキルハライドを加え、室温で１〜１２時間反応させる。
(viii).メトキシ基をイソプロポキシ基に変換することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ジクロロメタン）に溶かし、１当量〜過剰量のルイス酸（例、塩化アルミニウム）およびチオール化合物またはスルフィド化合物（例、ジメチルスルフィド）を加え、氷冷下〜室温で１〜１０時間反応させる。
(ix).アミノカルボニル基を導入することができる。例えば、ハロゲンを有する原料化合物を適当な溶媒（例、ジメトキシエタン）に溶かし、アリール硼酸誘導体、塩基（例、炭酸ナトリウム）および触媒としてパラジウム化合物｛例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）｝を加え、還流下１〜６時間反応させた。
【０３０３】
(x).アルキルチオ化合物をアルキルスルフィニル化合物またはアルキルスルホニル化合物とすることができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ジクロロメタン）中で酸化剤（例、メタクロロ過安息香酸）と氷冷下ないし過熱下で反応させる。加熱を過度にあるいは酸化剤を過剰に用いると、アルキルスルホニル化合物が得られる。
(xi).分子中のヒドロキシル基を、種々の基で置換することができる。反応は適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、アセトンなど中で、ハライド｛例、アルキルハライド（例、ヨウ化プロピル、ヨウ化イソブチル、酢酸エチルブロム）、アラルキルハライド（例、ベンジルクロリド）｝を加える。混合物を０〜４０℃で２〜１８時間撹拌することにより反応を行う。 例えば、酢酸エチルブロムを用いる場合には、得られた酢酸エステルを適当な溶媒と塩基（例、エチルアルコール中に１ＮＮａＯＨ）を用いて、室温で２〜１２時間反応させる。酢酸化合物を適当な溶媒｛例、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）｝に溶解し、イソブチルクロロフォルメートを適当な塩基（例、トリエチルアミン）の存在下に加え、反応を０℃で１〜４時間行う。反応溶液に適当なアミン化合物（例、メチルアミン、プロピルアミン、ピペリジン等）を加え、０℃〜室温で１〜１２時間反応を行う。なお、上記の原料化合物である分子中にヒドロキシル基を有する化合物は、例えば、分子中にアルコキシ基を有する化合物を酸加水分解に付すことにより行うことができる。酸加水分解は、通常用いられる方法、例えば、適当な溶媒｛例、アルコール類（例、メタノール、エタノール）｝中で、１Ｎ塩酸を加え、０℃〜室温で１〜１０時間反応させる。
【０３０４】
(xii).アルカノイル−フェニル基である化合物は、ハロゲン化された基を有する化合物にアルカノイル−フェニル基を導入することにより製造することができる。アルカノイル−フェニル基の導入を行うためには、まず、ハロゲン化された化合物を適当な溶媒（例、四塩化炭素、クロロホルム）中で、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび触媒量の２,２'−アゾビス（イソブチロニトリル）を加え反応させることのより行われる。反応は、１００〜１２０℃で、１〜４時間行われる。アルカノイル−フェニル基の導入は、適当な溶媒（例、ジメトキシエタン（ＤＭＥ））中で行われる。溶液にアルカノイル−フェニルボーレート、パラジウム化合物｛例、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｈ＝フェニル｝及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、Ｎａ2ＣＯ3）を加える。反応は、不活性ガス気流下で室温〜１２０℃程度、約１〜１２時間行う。なお、アルカノイル−フェニルボーレートの製造は、アルカノイル−フェニルブロミドとホウ酸化合物｛例、（ｉ−ＰｒＯ）3Ｂ、Ｐｒ＝プロピル｝を適当な塩基（例、ＢｕＬｉ、Ｂｕ＝ブチル）の存在下に行う。
(xiii).本発明の化合物においてアルキル−フェニル基である化合物は、上記の方法(xii)においてアルカノイル−フェニルボーレートの代わりにアルキル−フェニルボーレートを用い同様に反応させることにより行うことができる。また、本発明の化合物における他の基を導入するには、自体公知の方法を用いて行なうことができる。
【０３０５】
(xiv).本発明の化合物においてアルコキシカルボニル基を有する化合物は、原料化合物にシアノ基を導入し、次いで得られた化合物をエステル化することにより製造することができる。シアノ基を導入する反応は、原料化合物を適当な溶媒｛例、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）｝に溶解し、溶液に青酸ナトリウムを加え、４０〜６０℃で２〜１２時間反応させることにより行われる。次いで行われるエステル化反応は、適当な溶媒（例、エチルアルコール）中、原料化合物とアルコール溶液｛例、エチルアルコール。塩酸で飽和したもの。｝と、８０〜１２０℃で１２〜４８時間反応させることにより行われる。
(xv).本発明の化合物においてスルホンアミド基を導入するには、原料化合物中のアルキル基をハロゲン化し、次いでスルホンアミド類との求核置換反応に付すことにより行うことができる。該ハロゲン化は、適当な溶媒（例、四塩化炭素）中で、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたは触媒量の２,２'−アゾビス（イソブチロニトリル）を加え、１００〜１２０℃、１〜４時間反応させることにより行われる。求核置換反応は、例えば、適当な溶媒｛例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）｝中で、ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウムおよびスルホンアミド誘導体（例、メタンスルホンアミド、エタンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド）を加え、０〜４０℃、１〜２４時間反応させることにより行われる。
【０３０６】
(xvi).本発明において用いられる化合物において、水酸基に付加した保護基を脱離する方法について示す。たとえば、メトキシメチルなどの保護基が付されている化合物を、適当な溶媒（例、エタノール）に溶解し、氷冷下、酸（例、塩酸，塩化水素を含む飽和エタノール）を加え、０.５〜５時間撹拌を行なうことにより、保護基が脱離された化合物を製造する。
(xvii).本発明において用いられる化合物において、水酸基にアシル基あるいはアセトニル基を導入する方法について示す。たとえば、水酸基を有する化合物を適当な溶媒（例、ジクロルメタン，ジメチルホルムアミド）に溶解し、これに適当な塩基（例、トリエチルアミン，ピリジン）を加え、これに過剰の酸無水物，酸クロライドまたはアルキルハライドを加え、室温で６〜２４時間撹拌することにより、水酸基にアシル基が導入された化合物を製造する。
(xviii).本発明において用いられる化合物において、カルボニル基を有する化合物の該カルボニル基を−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−基に変換する方法について示す。たとえば、カルボニル基を有する化合物を適当な溶媒（例、メタノール，エタノール）に溶解し、小過剰の還元剤（例、水素化ホウ素ナトリウム）を加え、室温で１〜３時間撹拌することにより、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−基を有する化合物を製造する。
【０３０７】
本発明の医薬には(1)ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物とＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物を含有する医薬組成物、(2)ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物と、ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物とが別個に製剤化されたもののいずれも含まれる。本発明の医薬は、一過性の血中ステロイドホルモン（たとえば、テストステロン、エストロゲン）濃度の上昇（フレアー現象）を抑制する作用を有する。さらに、下垂体のＬＨおよびＦＳＨ分泌細胞を脱感作の状態に導き、その作用が持続する。さらに、テストステロンあるいはエストロゲンの低下作用が増強される。また、毒性も低い。従って、本発明の医薬は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、性ホルモン（雄性ホルモンまたは雌性ホルモン）依存性の疾病の治療・予防およびこれらホルモンの過剰に起因する疾病の治療・予防に有効に、しかも安全に用い得る。すなわち、本発明の医薬は、性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン，子宮ガン，乳ガン，下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、多嚢房性卵巣症候群、月経困難症、ニキビなどの治療・予防に有用である。また、本発明の医薬は雄性および雌性における生殖の調節（例、妊娠調節剤，月経周期調節剤等）にも有用である。本発明の医薬は、さらに男性もしくは女性の避妊薬として、あるいは、その休薬後のリバウンド効果を利用して、排卵誘発させることにより、不妊症の治療に使用することができる。さらに、本発明の医薬は畜産分野において動物の発情の調節、食肉用の肉質の改善や動物の成長促進にも有用である。
【０３０８】
本発明の医薬は、さらに、ステロイド性もしくは非ステロイド性の抗アンドロゲン剤または抗エストロゲン剤を併用することも有効である。また、癌の化学療法剤と併用してもよい。該併用の好ましい具体例としては、以下に示すホルモン系薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物アルカロイド、免疫療法剤などを挙げることができる。ホルモン系薬剤として、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例えば、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェンなど）、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例えば、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンなど）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど）、５α−レダクターゼ阻害薬（例えば、フィナステリド、エプリステリドなど）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど）、アンドロゲン合成阻害薬（例えば、アビラテロン、ケトコナゾール、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ17-20リアーゼ阻害剤など）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例えば、リアロゾールなど）などが挙げられる。アルキル化剤として、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンなどが挙げられる。代謝拮抗剤として、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例えば、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフールなど）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチンなどが挙げられる。
【０３０９】
抗癌性抗生物質として、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンなどが挙げられる。植物アルカロイドとして、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ビノレルビンなどが挙げられる。免疫療法剤（ＢＲＭ）として、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾールなどが挙げられる。その他、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例えば、イリノテカン、トポテカンなど）、トポイソメラーゼII阻害薬（例えば、ソブゾキサンなど）、分化誘導剤（例えば、レチノイド、ビタミンＤ類など）、増殖因子阻害薬（例えば、スラミンなど）、血管新生阻害薬、α−ブロッカー（例えば、塩酸タムスロシンなど）なども用いることができる。他の制癌療法としては、手術、放射線療法、温熱療法などが挙げられる。前立腺肥大症の治療・予防において本発明の医薬と併用される具体例としては、上述した抗アンドロゲン、５α−レダクターゼ阻害剤、アンドロゲン合成阻害剤、アロマターゼ阻害剤の他に排尿障害治療薬（ハルナールなど）などが挙げられる。また、前立腺癌の治療・予防に対しては、イホスファミド(Ifosfamide)、ＵＴＦ、アドリアマイシン(Adriamycin)、ペプロマイシン(Peplomycin)、シスプラチン(Cisplatin)などの化学療法剤と本発明の医薬とを併用することができる。また、乳癌の治療・予防に対しては、シクロフォスファミド(Cyclophospamide)、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート(Methotrexate)、アドリアマイシン(Adriamycin)、マイトマイシンC(Mitomycin C)、マイトキサントロン(Mitoxantrone)などの化学療法剤などを挙げることができる。
【０３１０】
本発明の医薬に用いられる化合物は、塩を形成していてもよく、該塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ホウ酸など）との塩、あるいは有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など）との塩などが用いられる。さらに本発明で用いる化合物が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有している場合は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属、アンモニアなど）又は有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなど）と塩を形成してもよい。
【０３１１】
本発明の医薬に用いられる化合物又はその塩は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができる。かくして本発明で用いる化合物が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体又は、他の塩に変換することができる。本発明の医薬に用いられる化合物又はその塩が光学活性体である場合は、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
【０３１２】
本発明の医薬を投与する際の剤形としては、ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物およびＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物は、たとえば、自体公知の方法に従い、経口投与もしくは非経口投与のいずれも可能であるが、なかでも、ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物が非経口製剤であり、ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物が経口製剤であるものが好ましい。製剤化にあたっては、薬学的に許容される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など固形製剤として経口投与されるか、静脈内、皮下、筋肉内などに注射剤、坐薬若しくは舌下錠などとして、あるいは経鼻剤として非経口的に投与される。また、舌下錠、マイクロカプセル等の徐放製剤として、舌下，皮下および筋肉内などに投与してもよい。特に、性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有する化合物の剤形としては、たとえば、注射投与、皮下投与（埋め込み剤を含む）、経鼻投与などが好ましい。たとえば、本発明の医薬に用いる化合物に、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、自体公知の方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物とすることも可能である。本発明で用いる化合物またはその塩を例えばヒトに投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与することができる。 上記製剤としては、経口剤（例、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤）、注射剤、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）などが挙げられる。上記薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
【０３１３】
上記賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。上記結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。上記崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。上記溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。上記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられる。上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。上記防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上記抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【０３１４】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
【０３１５】
本発明で用いる化合物またはその塩は分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HOC 60（日光ケミカルズ製）ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどに溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。経口投与製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明で用いる化合物またはその塩をたとえば賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール ６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン ８０、ブルロニック Ｆ ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）などが用いられる。腸溶性製剤とする場合、腸溶層と薬剤含有層との間に両層の分離を目的として、自体公知の方法により中間層を設けることが好ましい。外用剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明で用いる化合物またはその塩を固状、半固状または液状の外用投与剤とすることができる。たとえば、上記固状のものとしては、本発明で用いる化合物またはその塩をそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合して粉状の組成物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合とほとんど同様で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、これらはいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを加えてもよい。
【０３１６】
たとえば坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明で用いる化合物またはその塩を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、なかでも、例えば、水溶性薬物および薬物保持物質（例、天然あるいは合成のゴム質（例、ゼラチン）あるいは高分子化合物（例、ポリビニルアルコール））を含む液を内水層とし、高分子重合物（例、ポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合物）を含む溶液を油層とするＷ／Ｏ型浮化物をつくり、この場合内水層を粘度約５０００cp以上に増粘ないし固化し、ついで、得られた浮化物を水中乾燥法に付すことにより製造された徐放型マイクロカプセル（特開平１−５７０８７号公報）、生理活性ポリペプチドを約２０〜７０重量％含有してなる内水相液と、乳酸／グリコール酸の組成比が８０／２０〜１００／０で重量平均分子量が７,０００〜３０,０００であるコポリマーないしホモポリマーを放出制御物質として含有してなる油相液とから調製されたＷ／Ｏエマルションをマイクロカプセル化することにより製造された徐放型マイクロカプセル（特開平４−３２１６２２号公報）に成型して投与するのが好ましい。該徐放性マイクロカプセル剤を徐放性固形注射剤（埋め込み剤など）としてもよい。
【０３１７】
上記の経鼻投与剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明で用いる化合物またはその塩に例えば等張化剤（例、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グリセリン、ソルビトールマンニトール、グルコース、ほう酸、白糖、ポリエチレングリコール、ツイーン８０、リン酸−水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、緩衝剤、（例、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ほう酸、ほう砂、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、保存財（例、メチルパラベン等のパラベン類、塩化ベンザルコニウム等の逆性石けん類、ベンジルアルコール等のアルコール誘導体、ソルビン酸等の有機酸およびその塩類、フェノール等の保存剤など）、安定化剤（例、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなど）、造粘剤（例、グリセリン、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニールアルコール、ポリビニールピロリドンなど）、懸濁剤（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ツイーン８０）、胆汁酸表面活性剤（例、グリココリン酸、コリン酸、タウココリン酸コラン酸、エトコリン酸、デソキシコリン酸、ケノデソキシコリン酸、デヒドロコリン酸、グリコデソキシコリン酸などを加え製剤とする（特公平６−２５０６８号公報））、サイクロデキストリン（例、α−サイクロデキストリン、β−サイクロデキストリン、γ−サイクロデキストリン，それらの誘導体（例、メチル化体、ヒドロキシエチル体、グリコシル化体、カルボキシメチルエチル体など）、特公平２−１９０９２号公報）を加え、水溶液、または懸濁液として作製される。さらに、本発明に用いられる化合物をエアゾールに成形してもよい（特開昭６３−２１１２３７号公報）。
【０３１８】
本発明の医薬の一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されない。ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物として、その投与量は、下垂体ＬＨおよびＦＳＨ分泌細胞の脱感作状態を惹起できる量であれば、副作用の問題とならない範囲で、特に限定されないが、通常、皮下投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００００３〜３ｍｇ、好ましくは約０.０００３〜０.３ｍｇであり、更に好ましくは約０.００２〜０.０１ｍｇであり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。畜産もしくは水産分野で使用する場合の投与量も上記に準ずるが、投与対象生物１ｋｇ体重あたり約０.０００３〜３ｍｇ、好ましくは約０.００１〜０.０３ｍｇを、通常一日１〜３回に分けて投与する。また、徐放性製剤の場合も、１日あたり、上記と同様の投与量を用いる。
【０３１９】
ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物を投与する期間や量は、ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物によるフレアを抑制し、かつ下垂体ＬＨおよびＦＳＨ分泌細胞の脱感作作用を惹起できるのであれば、副作用が問題とならない範囲でどのような期間や量を設定することも可能である。ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、通常、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.１〜１６０ｍｇ、好ましくは約０.１〜４０ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜３０ｍｇもしくは約０.１〜２０ｍｇが挙げられ、最も好ましくは０.１〜１０ｍｇであり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。畜産もしくは水産分野で使用する場合の投与量も上記に準ずるが、投与対象生物１ｋｇ体重あたり約０.０１〜１０ｍｇ、好ましくは約０.０２〜５ｍｇを、通常一日１〜３回に分けて投与する。また、徐放性製剤の場合も、１日あたり、上記と同様の投与量を用いる。
【０３２０】
本発明の組成物において、ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物とＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物との投与量の比率は、例えば、ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物１重量に対し、ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物が約１０〜１０6倍重量、好ましくは約１０〜１０5倍重量、さらに好ましくは約１０〜１０4倍重量であり、最も好ましくは約１０2〜１０4倍重量である。
【０３２１】
本発明の医薬を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物を先に投与し、その後、ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物を投与するのが好ましい。このように時間差をおいて投与する場合には、ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物を投与し、その血中化合物濃度が十分上昇した後、ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物を投与することが望ましく、その好ましい時間差は投与や剤形により異なるが、例えば、ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物を投与した後１時間以上後にＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物を投与する、ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物を投与した後１時間以上後〜１日ないし１週間後にＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物を投与する方法が挙げられる。
【０３２２】
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形されたＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物約０.１〜１０ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約２〜６時間後に徐放性製剤（例、マイクロカプセル剤）または経鼻投与製剤に製形されたＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物約０.００１〜０.０３ｍｇ／ｋｇを１日量（例えば、３０日徐放性製剤の場合は、１日量の３０倍とする）として皮下投与する。その後、経口剤を１日１〜４回（１日量０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ）、連続３日間〜１４日間投与する方法が挙げられる。皮下（注射）投与製剤に製形されたＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物約０.１〜１０ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、約１〜６時間後に徐放性製剤（例、マイクロカプセル剤）又は経鼻投与製剤に製形されたＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物約０.００１〜０.０３ｍｇ／ｋｇを１日量（例えば、３０日徐放性製剤の場合は、１日量の３０倍とする）として投与する。その後、皮下投与製剤を１日１〜４回（１日量０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ）、連続３日間〜１４日間投与する方法が挙げられる。徐放性製剤（例、マイクロカプセル剤）に製形されたＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物約０.１〜１０ｍｇ／ｋｇを１日量（例えば、３０日徐放性製剤の場合は、１日量の３０倍とする）として皮下投与し、約１〜６時間後に徐放性製剤（例、マイクロカプセル剤）に製形されたＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物約０.００１〜０.０３ｍｇ／ｋｇを１日量（例えば、３０日徐放性製剤の場合は、１日量の３０倍とする）として皮下投与する方法が挙げられる。また、ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物を一定期間前投与した後、ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物を投与してもよい。例えば、ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物を１日〜３週間、１日あたり０.１〜１０ｍｇ／ｋｇを皮下投与または経口投与するか、あるいは、同様の量の徐放性製剤を投与したのち、ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物を投与する。
【０３２３】
本発明で用いるＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物とＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物とは、例えば上記した方法で、組み合わせて用いられる。組み合わせて用いる際には、別個に製剤化されたものを併用してもよいし、キットとしてもよい。さらに具体的には、該ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物の製剤と、該ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物の製剤のそれぞれの直接の容器もしくは被包または添付文書に、互いに併用する旨を記載してもよい。例えば、製剤のそれぞれの直接の容器もしくは被包または添付文書に、該ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物の錠剤あるいは注射剤を投与したあと１〜６時間後に該ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物の徐放性製剤あるいは経鼻投与製剤を投与する；該ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物の錠剤あるいは注射剤をくり返し１〜３週間投与した後該ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物の徐放性製剤あるいは経鼻投与製剤を投与する等の記載をする。 ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物とＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物はたいてい１〜９９重量％医薬中に含有している。
【実施例】
【０３２４】
以下に参考例、実施例、試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。以下に示す実施例１において用いられた四つの化合物のうち、化合物Ｅ−１は、４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−７−（２−メトキシベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル塩酸塩であり、化合物Ｅ−２は、２−（４−アセチルアミノフェニル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−７−（２−メトキシベンジル）−−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルであり、化合物Ｅ−３は、５−ｎ−ブチリル−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−７−（２−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩であり、化合物Ｅ−４は、５−ベンゾイル−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−７−（２−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩であり、化合物Ｅ−５は、７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−５−イソブチリル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンであり、化合物Ｅ−６は、７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−イソブチリル−２−（４−プロピオニルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩であり、化合物Ｅ−７は、５−ベンゾイル−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩である。これらは、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／２８４０５号公報に記載されている。
【０３２５】
参考例（ａ）
ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の実施例５７(10)に従って製造される４,７−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−５−イソブチリルチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン（化合物Ｎｏ.１、構造式は、前記〔化３９〕に示される）（１００mg），ラクトース１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニルアルコール４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用いて、常法により錠剤を製造する。
【０３２６】
参考例（ｂ）
化合物Ｎｏ.１（０.５ｇ）を注射用蒸留水に溶かし、全量１００mlとした。この液を０.２２μmのメンブランフィルター（住友電気工業（株）またはザルトリウス社製）を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに２mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
【０３２７】
参考例（ｃ）
（１）化合物Ｎｏ.Ｅ−５                                 ５ｇ 
（２）乳糖・結晶セルロース（粒）                    ３３０ｇ 
（３）Ｄ−マンニトール                                ２９ｇ 
（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース            ２０ｇ 
（５）タルク                                          ２５ｇ 
（６）ヒドロキシプロピルセルロース                    ５０ｇ 
（７）アスパルテーム                                    ３ｇ 
（８）グリチルリチン酸二カリウム                        ３ｇ 
（９）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０      ３０ｇ
（１０）酸化チタン                                      ３.５ｇ
（１１）黄色三二酸化鉄                                  ０.５ｇ
（１２）軽質無水ケイ酸                                  １ｇ
（１）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）および（８）を精製水に懸濁あるいは溶解し、（２）の核粒にコーティングし素細粒を作製する。この素細粒上に（９）−（１１）をコーティングしコーティング細粒を作り、（１２）と混合して、化合物Ｎｏ.Ｅ−５の細粒１％、５００ｇを作製する。これを５００mgずつ分包する。
【０３２８】
参考例（ｄ）
化合物Ｅ−１，Ｅ−２，Ｅ−３，Ｅ−４またはＥ−５（１００ｍｇ），ラクトース１６５ｍｇ，コーンスターチ２５ｍｇ，ヒドロキシプロピルセルロース９ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを用いて、常法により錠剤を製造する。
【０３２９】
参考例（ｅ）
化合物Ｅ−６またはＥ−７（１００ｍｇ），結晶セルロース５０ｍｇ，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース−３１（３０ｍｇ），ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ（６ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを用いて、常法により錠剤を製造する。
【０３３０】
参考例（ｆ）
後述の参考例２−１６で製造される化合物（１００ｍｇ），乳糖１５０ｍｇ，クロスカルメロースナトリウム３０ｍｇ，ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを用いて、常法により錠剤を製造する。
【０３３１】
参考例（ｇ）
後述の参考例３−３０で製造される化合物（１００ｍｇ），ラクトース１６５ｍｇ，コーンスターチ２５ｍｇ，ポリビニルアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを用いて、常法により錠剤を製造する。
【０３３２】
参考例（ｈ）
後述の参考例４−２で製造される化合物（１００ｍｇ），乳糖１５０ｍｇ，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース−３１（３０ｍｇ），ポリビニルピロリドン１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを用いて、常法により錠剤を製造する。
【０３３３】
参考例（ｉ）
後述の参考例５−５(1)で製造される化合物（１００ｍｇ），乳糖１５０ｍｇ，カルボキシメチルセルロースカルシウム３０ｍｇ，ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを用いて、常法により錠剤を製造する。
【０３３４】
参考例（ｊ）
後述の参考例６−２１で製造される化合物（１００ｍｇ），ラクトース１６５ｍｇ，コーンスターチ２５ｍｇ，ポリビニルアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを用いて、常法により錠剤を製造する。
【０３３５】
参考例（ｋ）
後述の参考例７−６で製造される化合物（１００ｍｇ），ラクトース１６５ｍｇ，コーンスターチ２５ｍｇ，ポリビニルアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを用いて、常法により錠剤を製造する。
【０３３６】
参考例（ｌ）
化合物Ｅ−１，Ｅ−２，Ｅ−３，Ｅ−４またはＥ−５（０.５ｇ）およびマンニトール１ｇを注射用蒸留水に溶かし、全量１００ｍｌとする。この液を０.２２μｍのメンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザルトリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに１０ｍｌずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、５０ｍｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
【０３３７】
参考例（ｍ）
(1)化合物Ｅ−１，Ｅ−２，Ｅ−３， Ｅ−４またはＥ−５        １００ｇ
(2)乳糖                                                     ２３４ｇ
(3)トウモロコシデンプン                                     １５０ｇ
(4)ヒドロキシプロピルセルロース                               １５ｇ
(5)軽質無水ケイ酸                                               １ｇ
（計５００ｇ）
(1)、(2)および(3)を流動層造粒機で混合し、精製水に溶解した(4)をスプレーし、細粒を得る。(5)との混合の後、５００ｍｇずつ分包する。
【０３３８】
以下の参考例において、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルは内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンGEMINI 200（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーター、日本電子（ＪＥＯＬ）LAMBDA300（３００ＭＨｚ）型スペクトルメーターあるいはブルッカ AM 500（５００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をppmで示す。また、本明細書中で用いる記号は次のような意味を有する。
s：シングレット，d：ダブレット，t：トリプレット，dt：ダブルトリプレット，m：マルチプレット，br：幅広い
【０３３９】
参考例１
ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報に記載の方法にしたがって、次の〔表１〕〜〔表２１〕に挙げる化合物が製造される。
【０３４０】
【表１】
2007302703.tif 000094
【０３４１】
【表２】
2007302703.tif 000095
【０３４２】
【表３】
2007302703.tif 000096
【０３４３】
【表４】
2007302703.tif 000097
【０３４４】
【表５】
2007302703.tif 000098
【０３４５】
【表６】
2007302703.tif 000099
【０３４６】
【表７】
2007302703.tif 000100
【０３４７】
【表８】
2007302703.tif 000101
【０３４８】
【表９】
2007302703.tif 000102
【０３４９】
【表１０】
2007302703.tif 000103
【０３５０】
【表１１】
2007302703.tif 000104
【０３５１】
【表１２】
2007302703.tif 000105
【０３５２】
【表１３】
2007302703.tif 000106
【０３５３】
【表１４】
2007302703.tif 000107
【０３５４】
【表１５】
2007302703.tif 000108
【０３５５】
【表１６】
2007302703.tif 000109
【０３５６】
【表１７】
2007302703.tif 000110
【０３５７】
【表１８】
2007302703.tif 000111
【０３５８】
【表１９】
2007302703.tif 000112
【０３５９】
【表２０】
2007302703.tif 000113
【０３６０】
【表２１】
2007302703.tif 000114
【０３６１】
参考例２−１
(1)４,７−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−７−（２−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報参考例１１で得られる４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン、２−フルオロベンジルクロリドおよびヨウ化カリウムから、標記化合物が製造される。
ｍｐ １５９−１６０℃。
(2)４,７−ジヒドロ−２−フェニル−３−メチル−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルの製造：上記参考例２−１(1)と同様の方法で標記の化合物が製造される。
ｍｐ １８４−１８６℃。
参考例２−２
２−イソプロピルチオ酢酸メチルエステルの製造：チオグリコール酸メチルとヨウ化イソプロピルとから、標記化合物が製造される。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(6H,d,J=6.6Hz), 3.01-3.09(1H,m), 3.25(2H,s), 3.72(3H,s)。
参考例２−３
２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−２−イソプロピルチオ酢酸メチルエステルの製造：参考例２−２で得られる化合物とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとから、標記化合物が製造される。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(6H,d,J=6.6Hz), 2.89-2.98(1H,m), 3.26(6H,s), 3.72(3H,s), 7.88(1H,s)。
【０３６２】
参考例２−４
２−アミノ−５−フェニル−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸の製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報参考例３で得られる２−アミノ−５−フェニル−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび２Ｎ水酸化ナトリウムから、標記化合物が製造される。得られる化合物は、精製せずに次の反応に利用される。
参考例２−５
（３−カルボキシ−５−フェニル−４−メチルチオフェン−２−イル）−アミノメチレン−（２−イソプロピルチオ）酢酸メチルエステルの製造：参考例２−４で得られる化合物と参考例２−３で得られる化合物とから、標記化合物が製造される。
ｍ.ｐ.１１９−１２１℃。
参考例２−６
４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−メチル−５−イソプロピルチオチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジンの製造：参考例２−５で得られる化合物とジフェニルエーテルとから、標記化合物が製造される。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(6H,d,J=6.6Hz), 2.64(3H,s), 3.07-3.16(1H,m), 7.37-7.54(5H,m), 8.45(1H,s)。
参考例２−７
４,７−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（オキサゾール−５−イル）−７−（２−フルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の実施例２８で得られる４,７−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−ホルミル−７−（２−フルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン、トシルメチルイソシアニドおよび炭酸カリウムから、標記化合物が製造される。
ｍｐ ２３５−２３６℃。
【０３６３】
参考例２−８
４,７−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモメチル−５−（オキサゾール−５−イル）−７−（２−フルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：参考例２−７で得られる化合物、Ｎ-ブロモコハク酸イミドおよび α,α'−アゾビスイソブチロニトリルから、標記化合物が製造される。
ｍｐ ２３４−２３６℃。
参考例２−９
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４,７−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−５−（オキサゾール−５−イル）−７−（２−フルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：参考例２−８で得られる化合物、 エチルジイソプロピルアミンおよびＮ−ベンジルメチルアミンから、標記化合物が製造される。
ｍｐ １４４−１５０℃。
参考例２−１０
４,７−ジヒドロ−２−フェニル−３−メチル−５−アセチルアミノ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の実施例３(13)で得られる化合物、Ｏ−メチル−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびジイソプロピルエチルアミンから、５位がＮ−メチル−Ｏ−ヒドロキサム酸である化合物を得る。次いで、得られた化合物にメチルマグネシウムクロリドを反応させ、４,７−ジヒドロ−２−フェニル−３−メチル−５−アセチル−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンを得る。得られる化合物とヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させ、次いでｐ−トルエンスルホン酸クロリドを反応させ、標記化合物が製造される。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H,s), 2.70(3H,s), 5.23(2H,s), 6.99(2H,t), 7.3-7.5(6H,m), 8.53(1H,s), 9.11(1H,s)。
【０３６４】
参考例２−１１
４,７−ジヒドロ−２−フェニル−３−メチル−５−アミノ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造法：参考例２−１０で製造される化合物と２Ｎ水酸化ナトリウムとから、標記化合物が製造される。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.71(3H,s), 3.3-4.3(2H,brs), 5.14(2H,s), 6.98(2H,t), 7.17(1H,s), 7.3-7.5(6H,m)。
参考例２−１２
４,７−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−５−アセトキシ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造法：上記参考例２−１０の方法で製造される４,７−ジヒドロ−２−フェニル−３−メチル−５−アセチル−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンとｍ−クロロ過安息香酸とから、標記化合物が製造される。
ｍ.ｐ.２１６−２１７℃。
参考例２−１３
４,７−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−５−イソプロポキシ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造法：参考例２−１２で得られる化合物を１Ｎ水酸化ナトリウムで加水分解し、臭化イソプロピルを反応させて、標記化合物が製造される。
ｍ.ｐ．１８８−１８９℃。
【０３６５】
参考例２−１４
(1)参考例２−１３で製造される化合物を用い、参考例２−８と同様の方法により、次に示す化合物が製造される。４,７−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−３−ブロモメチル−５−イソプロポキシ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン。黄色アモルファス。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(6H,d), 4.68(1H,m),5.04(2H,s),5.27(2H,s),7.03(2H,t), 7.4-7.5(2H,m).7.85(2H,d),8.33(2H,d)。
(2)参考例２−１４(1)で製造される化合物を用い、参考例２−９と同様の方法により、次に示す化合物が製造される。４,７−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソプロポキシ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン。黄色アモルファス。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(6H,d), 2.23(3H,s), 3.70(2H,s), 4.23(2H,s), 4.64(1H,m), 5.22(2H,s), 7.01(2H,t), 7.1-7.5(7H,m), 8.11(2H,d), 8.23(2H,d)。
(3)参考例２−１４(2)で製造される化合物を用い、後述の参考例２−２６と同様の方法により、次に示す化合物が製造される。４,７−ジヒドロ−２−（４−アミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソプロポキシ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン。無色アモルファス。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(6H,d), 2.18(3H,s), 3.70(2H,s), 3.92(2H,brs), 4.18(2H,s), 5.16(2H,s), 6.70(2H,d), 6.95(2H,t), 7.1-7.5(7H,m), 7.60(2H,d)。
【０３６６】
(4)参考例２−１４(3)で製造される化合物を用い、後述の参考例２−２７と同様の方法により、次に示す化合物が製造される。４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソプロポキシ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン。黄色アモルファス。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(6H,d), 1.35(6H,d), 2.42(3H,s), 2.95(1H,m), 3.73(2H,s), 4.25(2H,s), 4.63(1H,m), 5.35(2H,s), 6.99(2H,t), 7.2-7.5(8H,m), 7.69(1H,s), 7.95(2H,d), 9.82(1H,brs)。
参考例２−１５
４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−ヒドロキシ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造法：参考例２−１４(4)で得られる化合物と三塩化ホウ素から、標記化合物が製造される。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(6H,d), 2.12(3H,s), 2.60(1H,m), 3.63(2H,s), 4.14(2H,s), 5.17(2H,s), 6.98(2H,t), 7.1-7.3(5H,m), 7.3-7.5(2H,m), 7.5-7.9(5H,m)。
【０３６７】
参考例２−１６
４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソプロピルスルホニルオキシ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造法：参考例２−１５で得られる化合物と塩化イソプロピルスルホニルとを反応させ、ついで塩化水素−エーテルにより、塩酸塩として無色結晶を得る。塩酸塩：
ｍ.ｐ．１７２−１７７℃。
参考例２−１７
４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソブチリルオキシ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例２−１５で得られる化合物と塩化イソブチリルとから、標記化合物が製造される。
ｍ.ｐ.１６９−１７２℃。
【０３６８】
参考例２−１８
４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−エトキシカルボニルメトキシ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン及びその塩酸塩の製造：参考例２−１５で得られる化合物と臭化酢酸エチルエステルとから、標記化合物が製造される。
遊離体：
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2-1.3(9H,m), 2.20(3H,s), 2.83(1H,brs), 3.74(2H,s), 4.1-4.2(4H,m), 4.82(2H,s), 5.22(2H,s), 6.97(2H,t), 7.0-7.3(7H,m), 7.39(1H,m), 7.58(1H,brs), 7.83(2H,brs)。
塩酸塩：
ｍ.ｐ.１９０−１９４℃。
参考例２−１９
４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−カルバモイルメトキシ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：参考例２−１８で得られる遊離体とアンモニア−エタノールとから、標記化合物が製造される。
ｍ.ｐ.２３７−２３８℃。
参考例２−２０
４,７−ジヒドロ−２−フェニル−３−メチル−５−イソプロピルチオ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：参考例２−６で得られる化合物と２,６−ジフルオロベンジルクロリドとから、標記化合物が製造される。
ｍ.ｐ.１２９−１３１℃。
【０３６９】
参考例２−２１
４,７−ジヒドロ−２−フェニル−３−メチル−５−イソプロピルスルフィニル−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：参考例２−２０で得られる化合物とメタクロロ過安息香酸とから、標記化合物が製造される。
ｍ.ｐ.２１７−２１９℃。
参考例２−２２
４,７−ジヒドロ−２−フェニル−３−メチル−５−イソプロピルスルホニル−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：参考例２−２１で副生成物として上記化合物が製造される。
ｍ.ｐ.２３１−２３３℃。
参考例２−２３
４,７−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−５−イソプロピルスルフィニル−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：参考例２−２１で得られる化合物と硝酸ナトリウムの濃硫酸溶液とから、標記化合物が製造される。
ｍ.ｐ.２１２−２１４℃。
参考例２−２４
４,７−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−３−ブロモメチル−５−イソプロピルスルフィニル−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：参考例２−２３で得られる化合物、Ｎ−ブロモコハク酸イミド(NBS)およびα,α'−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)から、標記化合物が製造される。
ｍ.ｐ.１７６−１８１℃。
【０３７０】
参考例２−２５
４,７−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソプロピルスルフィニル−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：参考例２−２４で得られる化合物、エチルジイソプロピルアミンおよびＮ−メチルベンジルアミンから、標記化合物が製造される。
ｍ.ｐ.９８−１０３℃。
参考例２−２６
４,７−ジヒドロ−２−（４−アミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソプロピルスルフィニル−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：参考例２−２５で得られる化合物、鉄粉および濃塩酸から、標記化合物が製造される。
ｍ.ｐ.１０５−１１５℃。
参考例２−２７
４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソプロピルスルフィニル−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：参考例２−２６で得られる化合物と塩化イソブチリルとから、標記化合物が製造される。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(6H,d,J=6.8Hz), 1.27(3H,d,J=6.8Hz), 1.51(3H,d,J=7.1Hz), 2.16(3H,s), 2.07-2.67(1H,m), 3.48-3.60(1H,m), 3.68(2H,s), 4.02-4.22(2H,Abq,J=12Hz), 5.31-5.42(2H,Abq,J=15.0Hz), 6.99(2H,t,J=8.1Hz), 7.14-7.45(6H,m), 7.68-7.75(4H,m), 7.86(1H,s), 7.93(1H,s)。
参考例２−２８
４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソプロピルスルフィニル−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例２−２７で得られる化合物と１Ｍ塩化水素エーテル溶液とから、標記化合物が製造される。
ｍ.ｐ.１８５−１８７℃。
参考例２−２９
次の化合物が、上記と同様にして製造される。４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−３−（Ｎ-ベンジル-Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソプロピルスルホニル−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリミジン及びその塩酸塩。
【０３７１】
上記参考例２−７〜２−２９に記載した化合物を次の〔表２２〕〜〔表２４〕に示す。
【０３７２】
【表２２】
2007302703.tif 000115
【０３７３】
【表２３】
2007302703.tif 000116
【０３７４】
【表２４】
2007302703.tif 000117
【０３７５】
参考例３−１
４,７−ジヒドロ−７−（２.６−ジフルオロベンジル）−２−フェニル−３−メチル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルの製造：ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／２８４０５号公報の参考例９(1)の方法で得られる４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−メチルチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよび２,６−ジフルオロベンジルクロリドから、標記化合物が製造される。
mp １７１−１７３℃。
参考例３−２
４，７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−２−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルの製造：参考例３−１で得られる化合物と硝酸ナトリウムの濃硫酸溶液とから、標記化合物が製造される。
ｍｐ ２６０−２６１℃。
参考例３−３
３−ブロモメチル−４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−２−（４−ニトロフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルの製造：参考例３−２で得られる化合物、Ｎ−ブロモコハク酸イミドおよびα,α'−アゾビスイソブチロニトリルから、標記化合物が製造される。
ｍｐ ２００−２０１℃。
【０３７６】
参考例３−４
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４,７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（４−ニトロフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の製造：参考例３−３で得られる化合物、エチルジイソプロピルアミンおよびＮ−ベンジルメチルアミンから、標記化合物が製造される。
ｍｐ １１８−１１９℃〔塩酸塩〕。
参考例３−５
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−２−（４−アミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の製造：参考例３−４で得られる化合物、鉄粉および濃塩酸から、標記化合物が製造される。
ｍｐ １９５−１９６℃。
参考例３−６
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−２−（４−トリフルオロアセチルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルの製造：参考例３−５で得られる化合物と無水トリフルオロ酢酸とから、標記化合物が製造される。
ｍｐ １４７−１４９℃。
【０３７７】
参考例３−７
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−２−（４−トリフルオロアセチルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−（Ｎ−メチル−Ｏ−メチル）ヒドロキサム酸の製造：Ｎ,Ｏ−ジメトキシヒドロキシルアミン塩酸塩、ジイソプロピルアミンおよびトリメチルアルミニウムのヘキサン溶液の混合物に、参考例３−６で得られる化合物を反応させ、標記化合物が製造される。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.73(2H, s), 4.15(2H, s), 5.20(2H, s), 7.00(1H, t), 7.12-7.30(5H, m), 7.42(1H, m), 7.64(2H, d, J=8.7Hz), 7.72(1H, s), 7.90(2H, d, J=8.4Hz).
Mass m/z 685(MH)+。
【０３７８】
参考例３−８
ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の実施例２７(2)または後述の参考例３−１４で得られる化合物を原料として、参考例３−６及び３−７に記載の方法と同様の方法で製造される化合物を〔表２５〕に示す。
【０３７９】
【表２５】
2007302703.tif 000118
【０３８０】
〔表２５〕中の「Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキサム酸」は、式−ＣＯ−Ｎ（ＯＣＨ3 ）ＣＨ3 で表わされる基を示す。
【０３８１】
参考例３−９
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４,７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−イソブチリル−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例３−８の化合物（化合物番号１）およびイソプロピルマグネシウムクロライドを用い、副反応を抑制するためにテトラブチルアンモニウムブロミドを添加して、標記化合物が製造される。
ｍｐ １９２−１９７℃〔塩酸塩〕。
参考例３−１０
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例３−８（化合物番号３）で得られる化合物を原料として、参考例３−９に記載の方法と同様の方法により、標記化合物が製造される。
参考例３−１１
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−イソブチリル−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例３−８（化合物番号３）で得られる化合物を原料として、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の実施例５４に記載の方法と同様の方法により、標記化合物が製造される。
【０３８２】
参考例３−１２
４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモメチルチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−酢酸エチルエステルの製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の参考例８で得られる化合物を原料として、参考例３−３に記載の方法と同様の方法で、標記化合物が製造される。
参考例３−１３
４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−酢酸エチルエステルの製造：参考例３−１２で得られる化合物を原料として、参考例３−４に記載の方法と同様の方法で、標記化合物が製造される。
参考例３−１４
４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−酢酸エチルエステルの製造：参考例３−１３で得られる化合物を原料として、参考例３−１に記載の方法と同様の方法で、標記化合物が製造される。
【０３８３】
参考例３−１５
４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−ベンゾイル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例３−１０で得られる化合物、塩化アルミニウムおよびメチルジスルフィドから、標記化合物が製造される。
参考例３−１６
４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−イソブチリル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例３−１１で得られる化合物を原料として、参考例３−１５に記載した方法と同様の方法で標記化合物が製造される。
【０３８４】
参考例３−１７
３−〔Ｎ−メチル-Ｎ-（Ｎ−メチルインドール−３−イルメチル）アミノメチル−４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−イソブチリル−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例３−２で得られる化合物から５−（Ｎ−メチル−Ｏ−メチル）ヒドロキサム酸とし、これを５−イソブチリル体とし、ついで２位の４−ニトロフェニルを４−アミノフェニルとし、アシル化（イソブチリル基を導入）し、これの３位のメチルを臭化して製造した３−臭化メチル−４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−イソブチリル−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンと３−Ｎ−メチルアミノメチル−Ｎ'−メチルインドールとから、標記化合物が製造される。
ｍｐ １７０−１７２℃〔塩酸塩〕。
【０３８５】
参考例３−１８
参考例３−１７に記載の方法と同様の方法で、〔表２６〕および〔表２７〕に示す化合物が製造される。
【０３８６】
【表２６】
2007302703.tif 000119
【０３８７】
【表２７】
2007302703.tif 000120
【０３８８】
参考例３−１９
３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−ベンゾイル−２−（４−トリフルオロアセチルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：参考例３−７で得られる化合物とフェニルマグネシウムクロライドのテトラヒドロフラン溶液とから、標記化合物が製造される。
ｍｐ １３３−１３５℃.
【０３８９】
参考例３−２０
ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の実施例５４で得られる化合物を用い、参考例３−１９に記載した方法と同様の方法で、〔表２８〕および〔表２９〕に示す化合物が製造される。
【０３９０】
【表２８】
2007302703.tif 000121
【０３９１】
【表２９】
2007302703.tif 000122
【０３９２】
参考例３−２１
３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−ベンゾイル−２−〔４−（３−オキソブチル）アミノフェニル〕−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の実施例５４で得られる化合物とメチルビニルケトンとから、標記化合物が製造される。ｍｐ １６５−１６８℃〔塩酸塩〕。
【０３９３】
参考例３−２２
ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の実施例５４で得られた化合物を用い、種々のビニル化合物あるいはオキシラン化合物を反応させて、〔表３０〕に示す化合物が製造される。
【０３９４】
【表３０】
2007302703.tif 000123
【０３９５】
参考例３−２３
３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−ベンゾイル−２−〔４−（２−アセチルビニレンフェニル）〕−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例３−１０で得られる化合物に亜硝酸イソアミルの酢酸溶液、ビスジベンジリデンアセトンパラジウムおよびメチルビニルケトンを反応させ、得られる化合物を常法により、標記化合物が製造される。
ｍｐ １４９−１５１℃〔塩酸塩〕。
【０３９６】
参考例３−２４
参考例３−１０で得られる化合物と種々のビニル化合物とから、〔表３１〕に示す化合物が製造される。
【０３９７】
【表３１】
2007302703.tif 000124
【０３９８】
参考例３−２５
３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−ベンゾイル−２−〔４−（Ｎ−エチル−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノフェニル）〕−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：参考例３−１９で得られる化合物、ヨウ化エチルおよび炭酸カリウムから、標記化合物が製造される。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 2.12 (3H, s), 3.62(2H,s), 3.83(2H, q, J=7.2Hz), 4.16 (2H, s), 5.31(2H, s), 7.03(2H, t, J=7.8Hz), 7.12-7.32(7H, m), 7.37-7.47(3H, m), 7.55(1H, m), 7.89(2H, d, J=7.8Hz), 7.96(3H, m)。
参考例３−２６
３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−ベンゾイル−２−（４−エチルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例３−２５で得られる化合物と５Ｎ水酸化カリウムとから、標記化合物が製造される。
ｍｐ １６６−１６８℃〔塩酸塩〕。
【０３９９】
参考例３−２７
参考例３−１９または参考例３−２１で得られる化合物と種々のハロゲン化合物とから、参考例３−２５または参考例３−２６に記載の方法と同様の方法により、〔表３２〕に示す化合物が製造される。
【０４００】
【表３２】
2007302703.tif 000125
【０４０１】
参考例３−２８
３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例３−２０の化合物番号No.１と１０Ｍ塩化水素−エタノール溶液とから、標記化合物が製造される。
ｍｐ １９２−１９４℃〔塩酸塩〕。
参考例３−２９
３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−（４−アセトキシベンゾイル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例３−２８で得られる化合物、トリエチルアミンおよび無水酢酸から、標記化合物の遊離体を製造し、次いで、常法により塩酸塩が製造される。
ｍｐ １６７−１６９℃〔塩酸塩〕。
参考例３−３０
３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−（１−ヒドロキシイソブチル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例３−９で得られる化合物と水素化ホウ素ナトリウムとから、標記化合物が製造される。
ｍｐ ２３２−２３４℃〔塩酸塩〕。
【０４０２】
参考例３−３１
３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−（１−アセトキシイソブチル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例３−３０で得られる化合物、ピリジンおよび無水酢酸から、標記化合物が製造される。
ｍｐ １６６−１６８℃〔塩酸塩〕。
参考例３−３２
４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−２−（４−アセトニルオキシフェニル）−５−ベンゾイル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例３−１５で得られる化合物とクロロアセトンとから、標記化合物が製造される。
参考例３−３３
４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−２−（４−アセトニルオキシフェニル）−５−イソブチリル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例３−１６で得られる化合物を原料として、標記化合物が製造される。
【０４０３】
上記参考例３−１７，３−１９，３−２１，３−２３，３−２５，３−２６，３−２８〜３−３３に示す化合物を、次の〔表３３〕に列挙する。
【０４０４】
【表３３】
2007302703.tif 000126
【０４０５】
参考例４−１
４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（以下、化合物４−Ｂと称する）の製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の実施例２７の化合物（以下、化合物４−Ａと称する）とイソブチリルクロライドとから、標記化合物が製造される。
ｍｐ ２３３−２３５℃。
上記の参考例の化合物４−Ａおよび４−Ｂを次の〔表３４〕に示す。
【０４０６】
【表３４】
2007302703.tif 000127
【０４０７】
参考例４−２
４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩の製造：化合物４−Ｂのイソプロピルアルコール溶液とチタン酸イソプロピルとから、標記化合物が製造される。
ｍｐ １６８−１７０℃。
【０４０８】
参考例４−３
参考例４−２に記載の方法と同様の方法で、〔表３５〕に示す化合物（4-3(1), 4-3(2), 4-3(3), 4-3(4), 4-4, 4-5）が製造される。（〔表３５〕には、参考例４−２の化合物を含めて記載する。）
【０４０９】
参考例４−４
４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル)−５−(４−テトラヒドロピラニル)チオカルボニル−４−オキソチエノ[２,３−ｂ]ピリジンの製造：４−メルカプトテトラヒドロフラン(４７０mg、４.００mmole)をジクロロメタン(２ml)に溶解させ、これにトリメチルアルミニウム(１５％、０.４８ml、１.００mmole)のヘキサン溶液(１５ml)を氷冷下滴下した。同温度で１時間撹拌後、上記参考例３で得られた化合物(１２９mg、０.２０mmole)のジクロロメタン溶液(１ml)を氷冷下滴下した。反応液を室温で１時間撹拌後、蒸留水２００mlにあけ、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し乾燥(Na2SO4)後、溶媒を減圧下に留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色アモルファス(３０mg、１１％)を得た。得られたアモルファスをクロロホルムに溶解し、１０Ｎ塩酸−エタノール溶液を加えて塩とし、クロロホルム−エーテルから再結晶して、標記化合物を黄色粉末状結晶として得た。構造を下記の〔表３５〕の化合物４−６に示す。
ｍ.ｐ. １７４−１７６℃。
元素分析値：Ｃ39Ｈ39Ｎ3Ｏ4Ｓ2Ｆ2・ＨＣｌ・２.５Ｈ2Ｏとして
Ｃ     Ｈ   Ｎ
計算値：58.75；5.69；5.27 (％)
実測値：58.77；5.59；5.54 (％)。
1Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CDCl3)δ： 1.28(6H, d, J=6.8Hz), 1.75-1.87(2H, m), 1.97-2.04(2H, m), 2.11(3H, s), 2.56(1H, m), 3.54-3.61(2H, m), 3.66(2H, s), 3.87(1H, m), 3.96-4.01(2H, m), 4.19(2H, s), 5.30(2H, m), 7.01(2H, dd,J=8.1Hz), 7.12-7.32(5H, m), 7.42(1H, m), 7.62(2H, d, J=8.6Hz), 7.80(2H,d, J=8.6Hz), 8.37(1H, s)。
【０４１０】
参考例４−５
表３５の化合物４−４を原料として用いて、上記参考例４−４と同様に処理して、次の〔表３５〕に示す化合物４−７および４−８を製造した。
【０４１１】
【表３５】
2007302703.tif 000128
【０４１２】
参考例５−１
（１）４,７−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルの製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の実施例３(10)の化合物：４−オキソ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、塩化アルミニウム及び二硫化ジメチルから、標記化合物が製造される。
ｍｐ ２４４−２４６ ℃。
（２）４,７−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−２−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルの製造：参考例５−１(1)の化合物、水素化ナトリウムおよびクロロメチルメチルエーテルから、標記化合物が製造される。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J=7.2Hz), 2.65(3H, s), 3.50(3H,s), 4.40(2H, q, J=7.2Hz), 5.22 (2H, s), 5.25(2H,s), 7.00(2H, t, J=8.3Hz), 7.10(2H, d, J=6.8Hz), 7.33-7.41(3H,m), 8.37 (1H, s)。
（３）４,７−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−２−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルの製造：上記参考例５−１(２)で得られる化合物、Ｎ−ブロモコハク酸イミド及びα,α'−アゾビスイソブチロニトリルを反応させて得られる化合物とエチルジイソプロピルアミンおよびＮ−メチルベンジルアミンとを反応させ、標記化合物が製造される。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J=7.2Hz), 2.20(3H, s), 3.51(3H,s), 3.93(2H, s), 4.20(2H, s), 4.40(2H, q, J=7.2Hz), 5.23 (2H, s), 5.27(2H,s), 7.00(2H, t, J=8.3Hz), 7.10(2H, d, J=6.8Hz), 7.18-7.26(5H, m), 7.36-7.44(1H, m), 7.72-7.75(2H,m), 8.37 (1H, s)。
（４）４,７−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−２−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキサム酸の製造：参考例５−１(3)で得られる化合物、Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンおよびトリメチルアルミニウムから、標記化合物が製造される。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.21(3H, s), 3.34(3H,s), 3.54(3H, s), 3.72(2H, s), 3.76(3H,s), 4.19(2H, s), 5.23 (2H, s), 5.30(2H,s), 6.95(2H, t, J=8.3Hz), 7.12(2H, d, J=6.8Hz), 7.15-7.22(5H, m), 7.33-7.41(1H, m), 7.70-7.74(2H,m), 8.33 (1H, s)。
【０４１３】
（５）４,７−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−ベンゾイルチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：参考例５−１(4)で得られる化合物、フェニルマグネシウムブロミドおよび６Ｎ塩酸から、標記化合物が製造される。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.37(3H, s), 3.91(2H, s), 4.30(2H, s), 5.38 (2H, s), 6.98-7.05(4H, m), 7.21-7.38(5H, m), 7.43-7.48(5H, m), 7.55-7.59(1H, m), 7.90(2H, d, J=7.1Hz), 8.06 (1H, s)。
（６）４,７−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソブチリルチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：参考例５−１(4)で得られる化合物、イソプロピルマグネシウムクロリドおよび６Ｎ塩酸から、標記化合物が製造される。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.18(6H, d), 2.10(3H, s), 3.61(2H, s), 4.1-4.2(3H, m), 5.26(2H, s), 6.90(2H, d), 6.99(2H, t), 7.1-7.2(6H, m), 7.40(1H, m), 7.65(2H, d), 8.28 (1H, s)。
【０４１４】
参考例５−２
参考例５−１(3)で得られる化合物と１Ｎ水酸化ナトリウムとから、５位の置換基がカルボキシル基である化合物に変換し、これにＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよびアルコール（イソプロパノール、シクロヘキサノール、sec-ブタノール、３−ペンタノールまたは２,４−ジメチル−３−ペンタノール）およびオキシ塩化リンを反応させ、５位の置換基がエステル体である化合物を製造する。該エステル誘導体を参考例５−１(1)に記載の方法と同様にして脱メチル化反応に付して得られる化合物を〔表３６〕に示す。
【０４１５】
【表３６】
2007302703.tif 000129
【０４１６】
参考例５−３
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−２−（４−アリルオキシフェニル）−５−ベンゾイル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例５−１(5)で得られる化合物、炭酸カリウムおよびヨウ化アリルから、標記化合物が製造される。
ｍｐ １２０−１２２℃。
【０４１７】
参考例５−４
参考例５−１(5)で得られる化合物を原料として、参考例５−３に記載の方法と同様の方法で製造される化合物を、参考例５−３の化合物も含め、〔表３７〕に示す。
【０４１８】
【表３７】
2007302703.tif 000130
【０４１９】
参考例５−５
参考例５−１(6)で得られる化合物を原料として、参考例５−３に記載した方法と同様の方法で製造される化合物を〔表３８〕に示す。
【０４２０】
【表３８】
2007302703.tif 000131
【０４２１】
参考例５−６
参考例５−２で得られる化合物を原料として、参考例５−３に記載した方法と同様の方法で製造される化合物を〔表３９〕に示す。
【０４２２】
【表３９】
2007302703.tif 000132
【０４２３】
参考例６−１
ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の参考例２に記載の方法と同様にして、アセトン誘導体を用いて製造される化合物を〔表４０〕に示す。
【０４２４】
【表４０】
2007302703.tif 000133
【０４２５】
参考例６−２
ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の参考例２、３または１９で得られる化合物を原料としてＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の参考例２０に記載の方法に従い製造される化合物を〔表４１〕に示す。
【０４２６】
【表４１】
2007302703.tif 000134
【０４２７】
参考例６−３
参考例６−２で得られる化合物を原料としてＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の参考例２３に記載の方法に従い製造される化合物を〔表４２〕に示す。
【０４２８】
【表４２】
2007302703.tif 000135
【０４２９】
参考例６−４
参考例６−３の化合物を原料化合物として後述の参考例６−３５の方法と同様の方法で製造される化合物を〔表４３〕に示す。
【０４３０】
【表４３】
2007302703.tif 000136
【０４３１】
参考例６−５
３−イソブチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−５−メチル−６−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の参考例２の化合物、イソ吉草酸、アジ化ジフェニルホスホリルおよびトリエチルアミンから、標記化合物が製造される。
ｍｐ ２１５−２１６℃。
【０４３２】
参考例６−６
ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の参考例２またはＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の参考例１９の化合物を原料として、参考例６−５に記載の方法と同様の方法で製造される化合物を〔表４４〕に示す。
【０４３３】
【表４４】
2007302703.tif 000137
【０４３４】
参考例６−７
２−アミノ−４−メチル−５−(４−メトキシフェニル)チオフェン−３−カルボン酸の製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の参考例２の化合物と２Ｎ水酸化ナトリウムとから、標記化合物が製造される。
ｍｐ １４２−１４５℃。
【０４３５】
参考例６−８
２,４（１Ｈ）−ジオキソ−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕オキサジンの製造：参考例６−７の化合物とトリホスゲンとから、標記化合物が製造される。
ｍｐ ２０９−２１０℃。
参考例６−９
２,４（１Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕オキサジンの製造：参考例６−８の化合物、炭酸カリウム、ヨウ化カリウムおよび２−フルオロベンジルクロリドから、標記化合物が製造される。
ｍｐ １６２−１６３℃。
参考例６−１０
２,４（１Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕オキサジンの製造：参考例６−９の化合物、２,６−ジフルオロベンジルクロリド、炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムから、標記化合物が製造される。
ｍｐ １８９−１９０℃（酢酸エチル−ヘキサンより再結晶）。
【０４３６】
参考例６−１１
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシプロピル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：参考例６−９での化合物と３−メトキシプロピルアミンとから、標記化合物が製造される。
ｍｐ １１３−１１５℃。
【０４３７】
参考例６−１２
参考例６−１０で得られる化合物を原料として、参考例６−７の方法と同様の方法により製造される化合物を〔表４５〕に示す。
【０４３８】
【表４５】
2007302703.tif 000138
【０４３９】
参考例６−１３
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−３−フェニル−５−メチル−６−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の参考例１９で得られる化合物とフェニルイソシアネートとから、標記化合物が製造される。
ｍｐ＞３００℃。
参考例６−１４
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−５−メチル−３−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／２８４０５号公報の参考例１９で得られる化合物を用い、参考例６−１３に記載した方法と同様にして、３−メトキシフェニルイソシアネートおよび２８％ナトリウムメトキシドを用い、標記化合物が製造される。
ｍｐ＞３００℃。
参考例６−１５
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−３−（３−メチルスルフィニルフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：参考例６−１２で合成される〔表４５〕の化合物６−１２(2)とｍ−クロロ過安息香酸とから、標記化合物が製造される。
ｍｐ ２６７−２６８℃。
【０４４０】
参考例６−１６
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−３−（３−メチルスルホニルフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：参考例６−１５に記載の方法と同様にして、再度ｍ−クロロ過安息香酸を用い、参考例６−１５で得られる化合物から、標記化合物が製造される。
ｍｐ ２５６−２５７℃。
【０４４１】
参考例６−１７
参考例６−５、６−６、６−１３または６−１４に記載の方法と同様の方法で得られる化合物を原料として、参考例６−９に記載した方法と同様の方法により製造される化合物を〔表４６〕に示す。
【０４４２】
【表４６】
2007302703.tif 000139
【０４４３】
参考例６−１８
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−５−ブロモメチル−６−（４−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシプロピル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：参考例６−１１で得られる化合物、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、α,α'−アゾビスイソブチロニトリルおよび四塩化炭素から、標記化合物が製造される。
ｍｐ １０５−１０７℃。
【０４４４】
参考例６−１９
参考例６−１１、６−１２、６−１５、６−１６または６−１７で得られる化合物を原料として、参考例６−１８に記載の方法と同様の方法で製造される化合物を〔表４７〕に示す。
【０４４５】
【表４７】
2007302703.tif 000140
【０４４６】
参考例６−２０
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−６−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル１−（２−フルオロベンジル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン（化合物６−Ａと称する）の製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の参考例２６(5)で得られる化合物、エチルジイソプロピルアミンおよびメチルベンジルアミンから、標記化合物が製造される。
mp １４０−１４３℃。
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／２８４０５号公報の参考例２６または上記参考例６−４で得られる化合物を原料とし、上記の方法で得られる化合物を〔表４８〕および〔表４９〕に示す。
【０４４７】
【表４８】
2007302703.tif 000141
【０４４８】
【表４９】
2007302703.tif 000142
【０４４９】
参考例６−２１
６−（４−アミノフェニル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：参考例６−２０で得られる化合物１７を用い、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の実施例６０と同様にして標記化合物を製造する。得られる化合物の構造を〔表５０〕に示す。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.05(3H, s), 3.56(2H, s), 3.81(2H, br s), 3.88(2H, s), 5.36(2H, s), 6.71(2H, d, J=8.7 Hz), 6.91(2H, t, J=8.7 Hz), 7.21-7.53(13H, m)。
参考例６−２２
６−（４−アセチルアミノフェニル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の実施例６０で得られる化合物および無水酢酸から、標記化合物が製造される。得られる化合物の構造を〔表５０〕に示す。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.06(3H, s), 2.19(3H, s), 3.57(2H, s), 3.90(2H, s), 5.30(2H, s), 7.04-7.57(16H, s), 7.70(2H, d, J=8.4Hz)。
【０４５０】
参考例６−２３
ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の実施例６０で得られる化合物を用い、参考例６−２２と同様にして次の化合物が製造される。得られる化合物の構造を〔表５０〕に示す。
参考例６−２３，化合物番号１：２,４（２Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フェニル−６−（４−プロピオニルアミノフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩（ｍｐ 172-175℃）。
参考例６−２３，化合物番号２：２,４（２Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−６−（４−イソブチリルアミノフェニル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩（ｍｐ 185-188℃）。
参考例６−２３，化合物番号３：２,４（２Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−６−（４−メトキシアセチルアミノフェニル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩（ｍｐ 157-162℃）。
【０４５１】
【表５０】
2007302703.tif 000143
【０４５２】
参考例６−２４
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシプロピル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩の製造：参考例６−１８で得られる化合物、エチルジイソプロピルアミンおよびメチルベンジルアミンから、標記化合物が製造される。得られる化合物の構造を〔表５０〕に示す。
ｍｐ ９５−１００℃。
【０４５３】
参考例６−２５
参考例６−１９で得られる化合物を原料として、参考例６−２４に記載の方法と同様の方法により製造される化合物を〔表５１〕に示す。なお、化合物１９および化合物２０は、化合物２１を加水分解し化合物２２とし、ついで化合物２２を塩基の存在下にアルキルハライドを反応させることにより製造される。
【０４５４】
【表５１】
2007302703.tif 000144
【０４５５】
参考例６−２６
６−（４−アミノフェニル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−３−（３−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩の製造：参考例６−２５で得られる化合物No.１３と５０％パラジウム−カーボン粉末とを水素雰囲気下に反応させて、標記化合物が製造される。得られる化合物の構造を〔表５２〕に示す。
ｍｐ １６２−１６５℃。
【０４５６】
参考例６−２７
参考例６−２５で得られる化合物を用い、参考例６−２６に記載の方法と同様の方法により製造される化合物を〔表５２〕に示す。
【０４５７】
【表５２】
2007302703.tif 000145
【０４５８】
参考例６−２８
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−６−（４−ホルムアミドフェニル）−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：参考例６−２７で得られる化合物No.２、無水酢酸およびギ酸から、標記化合物が製造される。得られる化合物の構造を〔表５３〕に示す。
ｍｐ １９４−１９６℃。
【０４５９】
参考例６−２９
参考例６−２６または６−２７で得られる化合物を用い、参考例６−２８に記載の方法と同様の方法により製造される化合物を〔表５３〕に示す。
【０４６０】
【表５３】
2007302703.tif 000146
【０４６１】
参考例６−３０
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−６−（４−メチルアミノフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩の製造：参考例６−２９で得られる化合物No.２とジメチルスルフィドボランとから、標記化合物の遊離体を製造し、ついで１Ｎエーテル性塩酸（ｐＨ＜２）により塩酸塩を得る。得られる化合物の構造を〔表５４〕に示す。
ｍｐ １５５−１６０℃。
【０４６２】
参考例６−３１
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−（４−プロピオニルアミノフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−３−（３−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩の製造：参考例６−２６で得られる化合物にトリエチルアミンおよび塩化プロピオニルを反応させ、次いで得られる化合物を１Ｎエーテル性塩酸で処理して、標記化合物が製造される。得られる化合物の構造を〔表５４〕に示す。
ｍｐ ２１８−２２４℃。
【０４６３】
【表５４】
2007302703.tif 000147
【０４６４】
参考例６−３２
参考例６−２６または６−２７で得られる化合物を原料として、参考例６−３１に記載の方法と同様の方法により製造される化合物を〔表５５〕に示す。
【０４６５】
【表５５】
2007302703.tif 000148
【０４６６】
参考例６−３３
参考例６−２６または６−２７で得られる化合物を原料とし、参考例６−３１に記載の方法と同様にして、無水トリフルオロ酢酸を用い、トリフルオロアセチルアミノ誘導体を得、該誘導体に塩基（例、炭酸カリウム）の存在下、ハロゲン化合物（例、臭化プロピル，臭化イソプロピル）、次いで２Ｎ水酸化ナトリウムを用い〔表５６〕に示す化合物が製造される。
【０４６７】
【表５６】
2007302703.tif 000149
【０４６８】
参考例６−３４
参考例６−２６または６−２７で得られる化合物を原料とし、亜硝酸イソアミル、ビニル化合物およびパラジウム化合物（例、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム）を用い、〔表５７〕に示す化合物が製造される。
【０４６９】
【表５７】
2007302703.tif 000150
【０４７０】
参考例６−３５
参考例６−３で得られる化合物６−３(1)または６−３(2)，アリールホウ酸誘導体，２Ｍ炭酸ナトリウムおよび１,２−ジメトキシエタンの混合物およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて得られる化合物に、参考例６−１８および参考例６−２０と同様の方法でＮ−メチルベンジルアミノ基を導入し、〔表５８〕に示す化合物が製造される。
【０４７１】
【表５８】
2007302703.tif 000151
【０４７２】
参考例６−３６
参考例６−２０で得られる化合物を原料として、ジメチルスルフィド及び塩化アルミニウムを反応させ、Ｒ4がフェノールである誘導体を製造し、これをハロゲン化アルキル（例、クロロアセトン）および塩基（例、炭酸カリウム）を用いて〔表５９〕に示す化合物が製造される。
【０４７３】
【表５９】
2007302703.tif 000152
【０４７４】
参考例７−１
（３−ブロモ−４−メチルフェニル）アミノメチレンマロン酸ジエチルエステルの製造：３−ブロモ−４−メチルアニリンとエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステルとから、標記化合物が製造される。
ｍ.ｐ. ６６−６７℃。
参考例７−２
４−ヒドロキシ−６−メチル−７−ブロモキノリン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：参考例７−１で得られる化合物とダウサーム（Dowtherm）とから、標記化合物が製造される。
ｍｐ ＞２５０℃。
参考例７−３
１,４−ジヒドロ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−メチル−７−ブロモ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：参考例７−２で得られる化合物、炭酸カリウム、ヨウ化カリウムおよび２,６−ジフルオロベンジルクロリドから、標記化合物が製造される。
ｍ.ｐ. １９９−２００℃。
【０４７５】
参考例７−４
１,４−ジヒドロ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−メチル−７−（４−プロピオニルアミノフェニル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：参考例７−３で得られる化合物をアルゴン気流下に４−プロピオニルアミノフェニル硼酸およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を用い、標記化合物が製造される。
ｍ.ｐ. ２６３−２６４℃。
参考例７−５
６−ブロモメチル−１,４−ジヒドロ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−７−（４−プロピオニルアミノフェニル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：参考例７−４で得られる化合物、 Ｎ−ブロモコハク酸イミドおよびα,α'−アゾビスイソブチロニトリルから、標記化合物が製造される。
ｍ.ｐ. ２５１−２５３℃。
参考例７−６
６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１,４−ジヒドロ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−プロピオニルアミノフェニル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の製造：参考例７−５で得られる化合物、エチルジイソプロピルアミンおよびＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンから標記化合物の遊離体を製造し、次いでこれと１Ｎエーテル性塩酸とから、標記化合物が製造される。
ｍ.ｐ. １６５−１６８℃〔塩酸塩〕。
【０４７６】
上記参考例７−４〜７−６に記載した化合物の構造を次の〔表６０〕示す。
【０４７７】
【表６０】
2007302703.tif 000153
【０４７８】
実施例８−１
４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル)−６−メチル−４−オキソチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩の製造：参考例４−２で得られた化合物(１.９８ｇ，２.７８mmole)を無水テトラヒドロフラン(５０ml)に溶解させ、メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液(３.０Ｍ、４.６３ml、１３.９mmole)とヨウ化銅(５２９mg、２.７８ｍｍｏｌｅ）の混合液を氷冷下滴下した。同温度で０．５時間撹拌後、１Ｎ塩酸を氷冷下で加えｐＨが２以下になるように調整し、さらに室温下で０.５時間撹拌した。反応液を０.１Ｎ水酸化カリウム溶液５００mlにあけ、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し乾燥(Na2SO4)後、溶媒を減圧下に留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色アモルファス(１.８０g、９６％)を得た。水素化ナトリウムをテトラヒドロフラン(１５ml)に懸濁し、これに上記で得られたアモルファス(１.８０g，２.６７mmole)のテトラヒドロフラン溶液(１５ml)を室温下で滴下した。反応液を５０℃で０.５時間撹拌後、フェニルセレニルクロリド(１.０２g、５.３４mmole)のテトラヒドロフラン溶液(５ml)を滴下し、さらに５０℃で一晩撹拌した。反応液を蒸留水５００mlにあけ、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し乾燥(Na2SO4）後、溶媒を減圧下に留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色アモルファス(１.００g、８６％)を得た。得られたアモルファスをクロロホルムに溶解し、１０Ｎ塩酸−エタノール溶液を加えて塩とし、クロロホルム−エーテルから再結晶して、標記化合物を白色粉末状結晶として得た。得られた化合物の構造を下記の〔表６１〕に示す。
ｍ.ｐ. １６３−１６５℃。
元素分析値：Ｃ38Ｈ39Ｎ3Ｏ4ＳＦ2・ＨＣｌ・１.５Ｈ2Ｏとして 
Ｃ   Ｈ     Ｎ
計算値：62.07；5.89；5.71 (％)
実測値：62.31；5.81；6.04 (％)。
1Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CDCl3)δ： 1.23(6H, d, J=6.8Hz), 1.38(6H, d, J=6.8Hz), 2.10(3H, s), 2.45(3H, s), 2.54(1H, m), 3.63(2H, s), 4.13(2H, s), 5.30(1H, m), 5.34(3H, s), 6.93(2H, dd, J=8.1Hz), 7.14-7.39(6H, m), 7.59(2H,d, J=8.6Hz), 7.80(2H, d, J=8.6Hz)。
【０４７９】
参考例８−２
参考例４−１、または参考例４−３（化合物4-3(2), 4-3(3), 4-3(4)）で得られる化合物を原料として用いて、上記参考例８−１と同様に処理して、後述の〔表６１〕に示す化合物8-2(1), 8-2(2), 8-2(3)および8-2(4)を製造した。
【０４８０】
実施例８−３
参考例４−１で得られる化合物を原料として用いて、上記参考例８−１におけるメチルマグネシルムクロリドの代わりにエチルマグネシウムブロミドを用いて参考例８−１と同様に処理して、後述の〔表６１〕に示す化合物８−３を製造した。
【０４８１】
参考例８−４
参考例５−６で得られる化合物5-6(1)または5-6(22)を原料として用いて、上記参考例８−１と同様に処理して、後述の〔表６１〕に示す化合物8-4(1)または8-4(2)をそれぞれ製造した。また、参考例５−６で得られる化合物5-6(2)、 5-6(3)、 5-6(6)、 5-6(7)または5-6(8)を原料として用いて、上記参考例８−１と同様に処理して、後述の〔表６１〕に示す化合物8-4(3)〜8-4(7)をそれぞれ製造する。
【０４８２】
【表６１】
2007302703.tif 000154
【０４８３】
参考例Ａ
酢酸リュープロレリン５５０mgを１mlの蒸留水に溶解し、これをポリ−ＤＬ−乳酸（Lot. 890717；分子量；１４１００：分散度２.００）４ｇをそれぞれジクロロメタン７.５mlに溶解した溶液に加え、小型ホモジナイザー（ポリトロン、キネマチカ社製、スイス）で約６０秒間混合して、Ｗ／Ｏ型エマルションを得る。このエマルションをあらかじめ１５℃にした０.２５％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液１０００ml中に注入し、小型ホモジナイザーを使用してＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションとする。この後、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション液を撹拌しながらジクロロメタンの揮散によって内部のＷ／Ｏ型エマルションを固化させた後、遠心分離機で捕集する。これを再び蒸留水に分散し、さらに遠心分離を行い遊離した薬物および分散剤などを洗浄する。捕集されたマイクロカプセルは凍結乾燥によって脱溶媒および脱水をより完全とした後、粉末とすることにより、マイクロカプセルを得る。
【０４８４】
参考例Ｂ
酢酸リュープロレリン５５０mgを１mlの２０％ゼラチン水溶液に溶解し、これを乳酸−グリコール酸共重合物（乳酸：グリコール酸の組成比；７５：２５、平均分子量；１４,０００）４ｇをジクロロメタン７.５mlに溶解した溶液に加え、小型ホモジナイザー（ポリトロン、キネマチカ社製、スイス）で約６０秒間混合して、Ｗ／Ｏ型エマルションを得る。このエマルションをあらかじめ１５℃にした０.２５％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液１０００ml中に注入し、小型ホモジナイザーを使用してＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションとする。この後、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション液を撹拌しながらジクロロメタンの揮散によって内部のＷ／Ｏ型エマルションを固化させた後、遠心分離機で捕集する。これを再び蒸留水に分散し、さらに遠心分離を行い遊離した薬物および分散剤などを洗浄する。捕集されたマイクロカプセルは凍結乾燥によって脱溶媒および脱水をより完全とした後、粉末とすることにより、マイクロカプセルを得る。
【０４８５】
参考例Ｃ
メチルパラベン０.１２％、プロピルパラベン０.０１％を溶解したｐＨ７.４等張緩衝液１６ｍｌにα−シクロデキストリン１ｇおよび酢酸リュープロレリンの２ｇを溶解し、これにメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４０００，信越化学）２００ｍｇを加えよく撹拌し均一な粘調溶液とし、緩衝液で全重量を２０ｇとする。このもの１００ｍｇを経鼻投与用アプリケータに充填し鼻腔内に投与する。
【０４８６】
実施例１
参考例（ｂ）で得られる注射剤と、参考例ＡまたはＢで得られるマイクロカプセル剤とを、別個の製剤とし、医薬組成物のキットとする。
【０４８７】
実施例２
参考例（ｂ）で得られる注射剤と、参考例Ｃで得られる経鼻投与製剤とを、別個の製剤とし、医薬組成物のキットとする。
【０４８８】
実施例３
参考例（ａ）で得られる錠剤と、参考例ＡまたはＢで得られるマイクロカプセル剤とを、別個の製剤とし、医薬組成物のキットとする。
【０４８９】
実施例４
参考例（ａ）で得られる錠剤と、参考例Ｃで得られる経鼻投与製剤とを、別個の製剤とし、医薬組成物のキットとする。
【０４９０】
試験例１
化合物Ｎｏ.Ｅ−５（以下、拮抗化合物１と称することもある）を７.５mg/mlの濃度となるように溶液Ｉ（０.５％メチルセルロース−生理食塩水）に懸濁し、雄性ＳＤラット（１０週齢、ｎ＝６）に単回、皮下投与した。投与量は、体重１kgあたり３０mgとした。Vehicleのみを投与した動物を対照群として用いた。投与２４時間後にエーテル麻酔下に頸動脈より採血し、終濃度３mg/mlのＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）と終濃度３００Ｕ/mlのアプロチニンとを直ちに添加した。３０００×ｇで１５分間遠心し、得られた血漿中のテストステロン濃度をラジオイムノアッセイ法により測定した。１００−（化合物投与群の血中テストステロン濃度）／（対照群の血中テストステロン濃度）×１００を計算して、化合物のテストステロン抑制率（％）を求めた。拮抗化合物１は、９０％±５の抑制率を示した。
【０４９１】
試験例２
拮抗化合物１を７.５mg/mlの濃度となるように溶液Ｉ（０.５％メチルセルロース−生理食塩水）に懸濁し、雄性カニクイザル（４−６年齢、ｎ＝３）に単回、皮下投与した。投与量は、体重１kgあたり３０mgとした。Vehicleのみを投与した動物を対照群として用いた。投与２４時間後に無麻酔下採血し、終濃度３mg/mlのＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）と終濃度３００Ｕ/mlのアプロチニンとを直ちに添加した。３０００×ｇで１５分間遠心し、得られた血漿中のテストステロン濃度をラジオイムノアッセイ法により測定した。１００−（化合物投与群の血中テストステロン濃度）／（対照群の血中テストステロン濃度）×１００を計算して、化合物のテストステロン抑制率（％）を求めた。拮抗化合物１は、８０％±５の抑制率を示した。
【０４９２】
試験例３
拮抗化合物１を７.５mg/mlの濃度となるように溶液Ｉ（０.５％メチルセルロース−生理食塩水）に懸濁し、雄性カニクイザル（４−６年齢、ｎ＝３）に単回、皮下投与する。投与量は、体重１kgあたり３０mgとする。Vehicleのみを投与した動物を対照群として用いる。投与３時間後に無麻酔下、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（酢酸リュープロレリン）の生理食塩水溶液を皮下投与（５μg/kg）する。投与後１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後および２４時間後に採血し、終濃度３mg/mlのＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）と終濃度３００Ｕ/mlのアプロチニンとを直ちに添加する。３０００×ｇで１５分間遠心し、得られた血漿中のＬＨおよびテストステロン濃度をバイオアッセイ法ならびにラジオイムノアッセイ法により測定する。１００−（化合物投与群の血中ＬＨまたはテストステロン濃度）／（対照群の血中ＬＨまたはテストステロン濃度）×１００を計算して、化合物のＬＨまたはテストステロン抑制率（％）を求める。これにより、酢酸リュープロレリンの初回投与直後に起こる下垂体−性腺刺激作用（急性作用）による血清ＬＨまたはテストステロン濃度一過性の上昇（フレアー現象）は回避されていることが分かる。
【０４９３】
試験例４
拮抗化合物１を７.５mg/mlの濃度となるように溶液Ｉ（０.５％メチルセルロース−生理食塩水）に懸濁し、雄性カニクイザル（４−６年齢、ｎ＝３）に１日２回１２時間おきに７日間（合計１５回）経口投与する。投与量は、体重１kgあたり６０mgとする。Vehicleのみを投与した動物を対照群として用いる。２日目最初の経口投与（第３回目経口投与）１時間後に無麻酔下、ＬＨ−ＲＨアゴニスト徐放性製剤（リュープロレリンデポ、参考例Ａで製造されるマイクロカプセル剤）を皮下投与（リュープロレリンの量として０.１５mg/kg）する。投与後１時間後、４時間後、８時間後、１８時間後、３０時間後、４８時間後および７２時間後に採血し、その後１日１回の割合で採血を２週間継続する。採取した血液には終濃度３mg/mlのＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）と終濃度３００Ｕ/mlのアプロチニンとを直ちに添加する。３０００×ｇで１５分間遠心し、得られた血漿中のＬＨおよびテストステロン濃度をバイオアッセイ法ならびにラジオイムノアッセイ法により測定する。１００−（化合物投与群の血中ＬＨまたはテストステロン濃度）／（対照群の血中ＬＨまたはテストステロン濃度）×１００を計算して、化合物のＬＨまたはテストステロン抑制率（％）を求める。これにより、リュープロレリンデポの初回投与直後に起こる下垂体−性腺刺激作用（急性作用）による血清ＬＨまたはテストステロン濃度の上昇を伴った一過性の憎悪（フレアー現象）は回避されていることが分かる。
【０４９４】
試験例５
拮抗化合物１を７.５mg/mlの濃度となるように溶液Ｉ（０.５％メチルセルロース−生理食塩水）に懸濁し、雄性カニクイザル（４−６年齢、ｎ＝３）に１日２回１２時間おきに７日間（合計１５回）経口投与する。投与量は、体重１kgあたり６０mgとする。Vehicleのみを投与した動物を対照群として用いる。２日目最初の経口投与（第３回目経口投与）１時間後に無麻酔下、ＬＨ−ＲＨアゴニスト徐放性製剤（リュープロレリンデポ、参考例Ａで製造されるマイクロカプセル剤）を皮下投与（リュープロレリンの量として０.４５mg/kg）する。投与後１時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後および７２時間後に採血し、その後１日１回の割合で採血を２週間継続する。採取した血液には終濃度３mg/mlのＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）と終濃度３００Ｕ/mlのアプロチニンとを直ちに添加する。３０００×ｇで１５分間遠心し、得られた血漿中のＬＨおよびテストステロン濃度をバイオアッセイ法ならびにラジオイムノアッセイ法により測定する。１００−（化合物投与群の血中ＬＨまたはテストステロン濃度）／（対照群の血中ＬＨまたはテストステロン濃度）×１００を計算して、化合物のＬＨまたはテストステロン抑制率（％）を求める。これにより、リュープロレリンデポの初回投与直後に起こる下垂体−性腺刺激作用（急性作用）による血清ＬＨテストステロン濃度の上昇を伴った一過性の憎悪（フレアー現象）は回避されていることが分かる。
【０４９５】
試験例６
拮抗化合物１を７.５mg/mlの濃度となるように溶液Ｉ（０.５％メチルセルロース−生理食塩水）に懸濁し、雄性カニクイザル（４−６年齢、ｎ＝３）に１日２回１２時間おきに７日間（合計１５回）経口投与する。投与量は、体重１kgあたり６０mgとする。Vehicleのみを投与した動物を対照群として用いる。２日目最初の経口投与（第３回目経口投与）１時間後に無麻酔下、ＬＨ−ＲＨアゴニスト徐放性製剤（リュープロレリンデポ、参考例Ｂで製造されるマイクロカプセル剤）を皮下投与（リュープロレリンの量として０.１５mg/kg）する。投与後１時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後および７２時間後に採血し、その後１日１回の割合で採血を２週間継続する。採取した血液には終濃度３mg/mlのＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）と終濃度３００Ｕ/mlのアプロチニンとを直ちに添加する。３０００×ｇで１５分間遠心し、得られた血漿中のＬＨおよびテストステロン濃度をバイオアッセイ法ならびにラジオイムノアッセイ法により測定する。１００−（化合物投与群の血中ＬＨまたはテストステロン濃度）／（対照群の血中ＬＨまたはテストステロン濃度）×１００を計算して、化合物のＬＨまたはテストステロン抑制率（％）を求める。これにより、リュープロレリンデポの初回投与直後に起こる下垂体−性腺刺激作用（急性作用）による血清テストステロン濃度の上昇を伴った一過性の憎悪（フレアー現象）は回避されていることが分かる。
【０４９６】
試験例７
拮抗化合物１を７.５mg/mlの濃度となるように溶液Ｉ（０.５％メチルセルロース−生理食塩水）に懸濁し、雄性カニクイザル（４−６年齢、ｎ＝３）に１日２回１２時間おきに２８日間（合計５７回）経口投与する。投与量は、体重１kgあたり６０mgとする。Vehicleのみを投与した動物を対照群として用いる。１５日目最初の経口投与（第３回目経口投与）１時間後に無麻酔下、ＬＨ−ＲＨアゴニスト徐放性製剤（リュープロレリンデポ、参考例Ｂで製造されるマイクロカプセル剤）を皮下投与（リュープロレリンの量として０.１５mg/kg）する。投与後１時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後および７２時間後に採血し、その後３日に１回の割合で採血を４週間継続する。採取した血液には終濃度３mg/mlのＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）と終濃度３００Ｕ/mlのアプロチニンとを直ちに添加する。３０００×ｇで１５分間遠心し、得られた血漿中のＬＨおよびテストステロン濃度をバイオアッセイ法ならびにラジオイムノアッセイ法により測定する。１００−（化合物投与群の血中ＬＨまたはテストステロン濃度）／（対照群の血中ＬＨまたはテストステロン濃度）×１００を計算して、化合物のＬＨまたはテストステロン抑制率（％）を求める。これにより、リュープロレリンデポの初回投与直後に起こる下垂体−性腺刺激作用（急性作用）による血清ＬＨテストステロン濃度の上昇を伴った一過性の憎悪（フレアー現象）は回避されていることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【０４９７】
本発明の医薬組成物は、作用を有する化合物の投与直後に起こる下垂体−性腺刺激作用（急性作用）による血清テストステロン濃度の上昇を伴った一過性の憎悪（フレアー現象）を回避することができる。しかも、作用が増強されている。したがって、本発明の医薬組成物は、性ホルモン依存性疾患の治療・予防に医薬として有利に使用できる。