(57)【要約】【課題】モンテルカストおよびその前駆体の合成方法を提供する。【解決手段】本発明は、2-[3-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]-フェニル]-3-オキソプロピル]安息香酸メチルエステルを立体選択的に還元して、2-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチルを合成する方法、およびモンテルカストおよびその塩を合成する方法を提供する。本発明はさらに、2-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチルを精製する方法を提供する。本発明の還元方法では、キラルな試薬を用いて所望の還元生成物を高い鏡像異性体過剰率（ee）で合成することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
モンテルカストおよびその塩の合成方法であって：
2-[3-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]-フェニル]-3-オキソプロピル]安息香酸メチルエステル（2）を、(R)-メチルオキサザボロリジン（ＭｅＣＢＳ）（6）、(-)-B-ブロモジイソピノカンフェニルボラン、trans-RuH(η1BH4)[(R)-2,2’-ビス(ジ-4-トリルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル][(R,R)-1,2-ジフェニル-エチレンジアミン]、trans-RuCl2[(R)-2,2’-ビス(ジ-3,5-ジメチルフェニルホスフィノ) -1,1’-ビナフチル][(R,R)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン]、または[[N(S), N’(S),1R, 2R]-N,N’-ビス-[[2-(ジフェニルホスフィノ)-フェニル] メチル]1,2-シクロヘキサンジアミン-N,N’,P,P’]-ジクロロ-ルテニウムを含む触媒量のキラル還元触媒の存在下で立体選択的に還元して、2-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチル（5）を合成する工程；および
前記2-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチル（5）をモンテルカストおよびその塩に変換する工程
を含む方法。
【請求項２】
前記触媒が(R)-メチルオキサザボロリジン（ＭｅＣＢＳ）（6）である、請求項１の方法。
【請求項３】
2-[3-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]-フェニル]-3-オキソプロピル]安息香酸メチルエステル（2）を、有機溶媒中、前記触媒の存在下で還元する工程；
前記反応混合物をクエンチする工程；
2-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチル（5）を前記反応混合物から分離する工程；および
任意に、2-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチル（5）を精製する工程
を含む、請求項１の方法。
【請求項４】
前記触媒が(R)-メチルオキサザボロリジン（ＭｅＣＢＳ）（6）である、請求項３の方法。
【請求項５】
(R)-メチルオキサザボロリジン（ＭｅＣＢＳ）（6）の2-[3-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]-フェニル]-3-オキソプロピル]安息香酸メチルエステル（2）に対するモル比が、少なくとも約0.01:1である、請求項２の方法。
【請求項６】
(R)-メチルオキサザボロリジン（ＭｅＣＢＳ）（6）の2-[3-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]-フェニル]-3-オキソプロピル]安息香酸メチルエステル（2）に対するモル比が、少なくとも約0.15:1である、請求項２の方法。
【請求項７】
前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、2-メチル-テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、またはこれらの混合液である、請求項３の方法。
【請求項８】
前記有機溶媒がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、請求項７の方法。
【請求項９】
前記反応を、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、またはこれらの混合物でクエンチする、請求項３の方法。
【請求項１０】
前記反応を、メタノールでクエンチする、請求項９の方法。
【請求項１１】
前記反応混合物を酸で酸性にする工程をさらに含む、請求項１の方法。
【請求項１２】
前記酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはこれらの組合せである、請求項１１の方法。
【請求項１３】
前記酸が塩酸である、請求項１１の方法。
【請求項１４】
2-[3-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]-フェニル]-3-オキソプロピル]安息香酸メチルエステル（2）を少なくと約30分の時間に亘って添加する工程を含む、請求項１の方法。
【請求項１５】
前記還元を約10℃の温度で行う、請求項１の方法。
【請求項１６】
2-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチル（5）を精製する方法であって：
粗製の2-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチル（5）を極性有機溶媒に溶解する工程；
非極性溶媒および水を添加する工程；
任意に、前記非極性溶媒をさらに添加する工程；
十分に冷却して、2-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチル（5）の結晶を生成させる工程；
濾過により前記結晶を単離する工程；および
任意に、前記結晶を洗浄し、乾燥する工程
を含む、方法。
【請求項１７】
前記極性溶媒が、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、2-メチル-テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、またはこれらの混合液である、請求項１６の方法。
【請求項１８】
前記極性溶媒がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、請求項１７の方法。
【請求項１９】
前記非極性溶媒が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、またはこれらの混合液である、請求項１６の方法。
【請求項２０】
前記非極性溶媒がヘプタンである、請求項１９の方法。
【請求項２１】
前記結晶化工程における前記非極性溶媒／極性溶媒／水の比が約96:40:1（v/v/v）である、請求項１６の方法。
【請求項２２】
前記単離した結晶を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）：ヘプタンの比が約1:6（v/v）の、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびヘプタンで洗浄する工程を含む、請求項１６の方法。
【請求項２３】
前記単離した結晶の鏡像異性体過剰率が少なくとも約98%である、請求項１６の方法。
【請求項２４】
前記単離した結晶の前記鏡像異性体過剰率が少なくとも約99.6%である、請求項１６の方法。
【請求項２５】
2-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチル（5）を合成する方法であって：
2-[3-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]-フェニル]-3-オキソプロピル]安息香酸メチルエステル（2）を、(R)-メチルオキサザボロリジン（ＭｅＣＢＳ）（6）、(-)-B-ブロモジイソピノカンフェニルボラン、trans-RuH(η1BH4)[(R)-2,2’-ビス(ジ-4-トリルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル][(R,R)-1,2-ジフェニル-エチレンジアミン]、trans-RuCl2[(R)-2,2’-ビス(ジ-3,5-ジメチルフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル][(R,R)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン]、または[[N(S), N’(S),1R, 2R]-N,N’-ビス-[[2-(ジフェニルホスフィノ)-フェニル] メチル]1,2-シクロヘキサンジアミン-N,N’,P,P’]-ジクロロ-ルテニウムを含む触媒量のキラル還元触媒の存在下で立体選択的に還元する工程
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モンテルカストおよびその前駆体の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
モンテルカストナトリウムの名称でも知られている(R-(E))-1-(((1-(3-(2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸ナトリウム塩は、下記構造式（1）で表される。
【化１】
2007302666.tif 000002
モンテルカストナトリウムは、ロイコトリエン拮抗薬であり、したがって、抗ぜんそく薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、および細胞保護剤として有用である。モンテルカストナトリウムは、現在、アレルギー性鼻炎およびぜんそくの治療に用いられている。
【０００３】
モンテルカストナトリウムおよび関連化合物は、欧州特許第0 480 717号で最初に開示された。欧州特許第0 480 717号に記載のモンテルカストナトリウムの合成方法には、(-)-B-クロロジイソピノカンフェニルボラン（3）、またはS-オキサザボロリジン（4）を用いて、中間体2-[3-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]-フェニル]-3-オキソプロピル]安息香酸メチルエステル（2）を立体選択的に還元して、2-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチル（5）を得る工程が含まれる。
【０００４】
このモンテルカスト前駆体の合成方法を以下のスキーム１に表した。
【化２】
2007302666.tif 000003
【０００５】
米国特許第4,722,752号および同第5,043,479号には、キラル還元剤としてのモノ−およびジ−イソピノカンフェニルハロボラン類の合成および使用が記載されている。米国特許第5,292,946号には、系内でのジイソピノカンフェニルクロロボランの合成、およびプロキラルケトンの光学活性アルコールへの還元におけるその使用が記載されている。さらに、米国特許第5,545,758号および同第5,693,816号には、ジイソピノカンフェニルクロロボランの合成方法、および中間体2-[3-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]-フェニル]-3-オキソプロピル]安息香酸メチルエステル（2）から2-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチル（5）への還元のためのそれらの使用が記載されている。
【０００６】
米国特許第6,184,381号には、光学活性ルテニウム−ジアミン錯体を使用して、中間体2-[3-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]-フェニル]-3-オキソプロピル]安息香酸メチルエステル（2）を化合物（5）に選択的に還元するための方法が記載され、ＷＯ2006/008562号には、水素源の存在下における、キラルなルテニウムまたはロジウム触媒の使用が記載されている。しかし、これらの触媒は、商業的に入手可能ではなく特別に調製する必要があり、したがって、製法がより複雑で高価である。
【０００７】
化合物（2）の立体選択的な還元工程は、欧州特許第0 480 717号に記載されているように、高価で不安定な試薬である(-)-B-クロロジイソピノカンフェニルボラン（3）を使用し、その反応は、大規模な工業的実施には不都合な-25℃の温度で行われる。さらに、欧州特許第0 480 717号の実施例146の工程2によると、試薬(-)-B-クロロジイソピノカンフェニルボラン（3）とケトン（2）との間のモル比が高く、1.5:1である。
【特許文献１】欧州特許第0 480 717号公報
【特許文献２】米国特許第6,184,381号公報
【特許文献３】ＷＯ2006/008562号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
化合物（2）を化合物（5）に立体選択的に還元するための上述の方法は、触媒比が高く、反応温度が低く、触媒が高価または不安定であり、あるいは商業的に入手できない触媒を使用している。当分野では、高価でなく容易に入手可能な試薬を使った、モンテルカストおよびその塩の合成に有用な改良された還元方法が要望されている。本発明は、このような方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
［発明の要旨］
本発明は、モンテルカストおよびその塩の合成方法であって：
2-[3-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]-フェニル]-3-オキソプロピル]安息香酸メチルエステル（2）を、触媒量のキラル還元触媒、好ましくは(R)-メチルオキサザボロリジン（ＭｅＣＢＳ）（6）、(-)-B-ブロモジイソピノカンフェニルボラン、trans-RuH(η1BH4)[(R)-2,2’-ビス(ジ-4-トリルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル][(R,R)-1,2-ジフェニル-エチレンジアミン]、trans-RuCl2[(R)-2,2’-ビス(ジ-3,5-ジメチルフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル][(R,R)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン]、または[[N(S), N’(S),1R, 2R]-N,N’-ビス-[[2-(ジフェニルホスフィノ)-フェニル] メチル]1,2-シクロヘキサンジアミン-N,N’,P,P’]-ジクロロ-ルテニウムの存在下で立体選択的に還元して、2-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチル（5）を合成する工程；および
前記2-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチル（5）をモンテルカストおよびその塩に変換する工程
を含む方法を提供する。
【００１０】
加えて、本発明は、2-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチル（5）を合成する方法であって：
2-[3-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]-フェニル]-3-オキソプロピル]安息香酸メチルエステル（2）を、好ましくは(R)-メチルオキサザボロリジン（ＭｅＣＢＳ）（6）、(-)-B-ブロモジイソピノカンフェニルボラン、trans-RuH(η1BH4)[(R)-2,2’-ビス(ジ-4-トリルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル][(R,R)-1,2-ジフェニル-エチレンジアミン]、trans-RuCl2[(R)-2,2’-ビス(ジ-3,5-ジメチルフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル][(R,R)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン]、または[[N(S), N’(S),1R, 2R]-N,N’-ビス-[[2-(ジフェニルホスフィノ)-フェニル] メチル]1,2-シクロヘキサンジアミン-N,N’,P,P’]-ジクロロ-ルテニウムを含む、キラル還元触媒の存在下で立体選択的に還元する工程
を含む方法を提供する。好ましいキラル還元触媒は、(R)-メチルオキサザボロリジン（ＭｅＣＢＳ）（6）である。
【００１１】
本発明はさらに、2-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチル（5）を精製する方法であって、好ましくは、
粗製の化合物（5）を極性有機溶媒に溶解する工程；
非極性溶媒および水を添加する工程；
任意に、前記非極性溶媒をさらに添加し、十分な時間冷却して、2-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチル（5）の結晶を生成させる工程；
任意に、前記結晶を単離する工程；および
任意に、前記結晶を洗浄し、乾燥する工程
を含む方法を提供する。
【００１２】
［発明の詳細な説明］
本発明は、モンテルカストおよびその塩の合成方法であって：
2-[3-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]-フェニル]-3-オキソプロピル]安息香酸メチルエステル（2）を、触媒量のキラル還元触媒、好ましくは(R)-メチルオキサザボロリジン（ＭｅＣＢＳ）（6）、(-)-B-ブロモジイソピノカンフェニルボラン、trans-RuH(η1BH4)[(R)-2,2’-ビス(ジ-4-トリルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル][(R,R)-1,2-ジフェニル-エチレンジアミン]、trans-RuCl2[(R)-2,2’-ビス(ジ-3,5-ジメチルフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル][(R,R)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン]、または[[N(S), N’(S),1R, 2R]-N,N’-ビス-[[2-(ジフェニルホスフィノ)-フェニル] メチル]1,2-シクロヘキサンジアミン-N,N’,P,P’]-ジクロロ-ルテニウムの存在下で立体選択的に還元して、2-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチル（5）を合成する工程；および
前記2-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチル（5）をモンテルカストおよびその塩に変換する工程
を含む方法を提供する。2-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチル（5）をモンテルカストおよびその塩（例えば、モンテルカストナトリウム）に変換する方法は、当分野でよく知られている。-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチル（5）をモンテルカストおよびその塩に変換するために好適な方法は、例えば、欧州特許第0 480 717号に記載されている。
【００１３】
加えて、本発明は、2-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチル（5）を合成する方法であって：
2-[3-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]-フェニル]-3-オキソプロピル]安息香酸メチルエステル（2）を、好ましくは(R)-メチルオキサザボロリジン（ＭｅＣＢＳ）（6）、(-)-B-ブロモジイソピノカンフェニルボラン、trans-RuH(η1BH4)[(R)-2,2’-ビス(ジ-4-トリルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル][(R,R)-1,2-ジフェニル-エチレンジアミン]、trans-RuCl2[(R)-2,2’-ビス(ジ-3,5-ジメチルフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル][(R,R)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン]、または[[N(S), N’(S),1R, 2R]-N,N’-ビス-[[2-(ジフェニルホスフィノ)-フェニル] メチル]1,2-シクロヘキサンジアミン-N,N’,P,P’]-ジクロロ-ルテニウムを含む、触媒量のキラル還元触媒の存在下で立体選択的に還元する工程
を含む方法を提供する。
【００１４】
本発明の方法で使用する好ましいキラル還元触媒には、以下の分子構造を有する、(R)-メチルオキサザボロリジン（以下、ＭｅＣＢＳという）（6）が含まれる。
【化３】
2007302666.tif 000004
これに関連して、本出願人らは、驚くべきことに、(R)-メチルオキサザボロリジン（ＭｅＣＢＳ）（6）が所望する立体選択的な還元を遂行するために好適な触媒であり、それにもかかわらず、類似の経験的構造（しかし(6)と同一ではない構造）を有するオキサザボロリジン(4)の逆の立体化学的配置を有していることを発見した。さらに、(R)-メチルオキサザボロリジン（ＭｅＣＢＳ）（6）は、商業的に大量に入手可能である（例えば、BASF社はこの試薬を90リットルのシリンダーで提供する）。
【００１５】
好ましい実施形態では、本発明は、モンテルカスト中間体である2-[3-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]-フェニル]-3-オキソプロピル]安息香酸メチルエステル（2）を、立体選択的に還元する方法であって：
2-[3-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]-フェニル]-3-オキソプロピル]安息香酸メチルエステル（2）を、有機溶媒中、キラル還元触媒の存在下で（例えば、触媒量のキラル還元触媒の存在下でボランで還元することにより）還元する工程；
前記反応混合物をクエンチする工程；
生成物を前記反応混合物から分離する工程；および
任意に、前記生成物を精製する工程
を含む方法を提供する。好ましくは、キラル還元触媒には、(R)-メチルオキサザボロリジン（ＭｅＣＢＳ）（6）、(-)-B-ブロモジイソピノカンフェニルボラン、trans-RuH(η1BH4)[(R)-2,2’-ビス(ジ-4-トリルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル][(R,R)-1,2-ジフェニル-エチレンジアミン]、trans-RuCl2[(R)-2,2’-ビス(ジ-3,5-ジメチルフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル][(R,R)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン]、または[[N(S), N’(S),1R, 2R]-N,N’-ビス-[[2-(ジフェニルホスフィノ)-フェニル] メチル]1,2-シクロヘキサンジアミン-N,N’,P,P’]-ジクロロ-ルテニウムが含まれる。特に好ましいキラル還元触媒は、(R)-メチルオキサザボロリジン（ＭｅＣＢＳ）（6）である。
【００１６】
任意の好適な量のキラル還元触媒を、本発明の立体選択的な還元工程で使用することができる。本発明の１つの実施態様では、還元をＭｅＣＢＳの存在下で行うことができ、この場合において、ＭｅＣＢＳとケトン(2)との間のモル比（ＭｅＣＢＳ：ケトン(2)）は、少なくとも約0.01:1、より好ましくは少なくとも約0.15:1（例えば0.15:1）である。この点に関して、本発明の方法は、1.5:1（触媒：ケトン(2)）の比の(-)-B-クロロジイソピノカンフェニルボランの存在下でのケトン(2)の還元が記載されている、欧州特許第0 480 717号の実施例146、工程2に記載の方法より、大幅に低い触媒のモル比を必要とする。
【００１７】
本還元工程は、任意の好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒には、有機溶媒が含まれ、好ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、2-メチル-テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、およびこれらの混合液である。本発明の還元工程で使用することができる特に好ましい有機溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【００１８】
本発明の還元工程は、化学反応をモニターするための任意の好適な方法でモニターすることができる。１つの実施態様では、（ＴＬＣまたは他の方法によるモニターして）出発物質（ケトン(2)）が消費された後に、反応の完結を確実にするために反応混合物をさらに2時間、10℃で攪拌した。
【００１９】
本発明の一部の実施態様では、本発明の還元工程は、好適な試薬を添加することにより、例えば、１種以上のプロトン性溶媒（例えば、１種以上のアルコール性溶媒）でクエンチすること等により、クエンチすることができる。１つの実施態様では、本還元反応を、アルコール、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、またはこれらの混合物、好適にはメタノールでクエンチする。
【００２０】
本発明の一部の実施態様では、還元反応混合物を、例えばクエンチ工程の後で、好適なｐＨ（例えば4〜5の範囲のｐＨ値）に酸性にして、触媒の酸付加塩を形成させ、かつ、最終生成物を得るための後処理工程を容易にする。例えば、還元反応を、例えば有機酸または無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等、およびこれらの組合せ）を用いて酸性にすることができる。還元反応混合物を酸性にするために用いることができる好ましい酸は、塩酸である。
【００２１】
本発明の一部の実施態様では、（例えば、ケトン(2)を還元剤とキラル還元触媒とを含有する混合物に添加することにより）ケトン(2)をキラル還元触媒に徐々に時間をかけて添加することが望ましい。本発明の１つの実施態様では、約30分の時間に亘って、ケトン(2)をＭｅＣＢＳに滴下で添加する。この滴下時間は、文献で報告されているＭｅＣＢＳを使った不斉還元のほとんどで用いられている約２時間よりかなり速い添加速度である。
【００２２】
本発明の還元工程は、任意の好適な温度で行うことができる。キラル還元触媒がＭｅＣＢＳである場合、この還元工程は、約10℃の温度で行うことが好ましい。反応速度は20〜25℃の範囲の反応温度でより速いが、還元工程をこの温度範囲で行うと収率が非常に低くなり得ることがわかった。
【００２３】
本発明はさらに、粗製の2-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチル（5）を精製する方法であって：
粗製の化合物（5）を極性有機溶媒に溶解する工程；
非極性溶媒および水を添加する工程；
任意に、前記非極性溶媒をさらに添加する工程；結晶化を可能にするために十分な時間冷却する工程；
任意に、（例えば濾過により）生成物を単離する工程；および
任意に、生成物を洗浄し、乾燥する工程
を含む方法を提供する。本発明の精製工程に使用することができる典型的な極性溶媒には、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、2-メチル-テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、およびこれらの混合液が含まれ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が好ましい。本発明の精製工程に使用することができる典型的な非極性溶媒には、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、およびこれらの混合液が含まれ、ヘプタンが好ましい。１つの実施態様では、結晶化溶媒混合液における非極性溶媒、極性溶媒、および水の間の比（非極性溶媒／極性溶媒／水の比）は約12/5/0.125（v/v/v）である。必要に応じて、結晶を（例えば濾過により）単離し、適切な溶媒（例えば、適切な有機溶媒、または１種以上の適切な有機溶媒の混合液）で洗浄することができる。好ましくは、結晶を、約1:6（ＴＨＦ：ヘキサン、v/v）の比の、ＴＨＦとヘキサンとの混合液で洗浄する。
【００２４】
本発明の立体選択的な還元工程は、好ましくは、少なくとも約98%の鏡像異性体過剰率、さらにより好ましくは約99.6%以上の鏡像異性体過剰率（例えば99.6%eeまたはそれ以上）を有する2-[3-(S)-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)-エテニル]フェニル]-3-ヒドロキシプロピル]安息香酸メチル（5）を生成する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
以下の実施例により、本発明をさらに説明するが、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００２６】
［実施例１］
本実施例は、2-[3-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]-フェニル]-3-オキソプロピル]安息香酸メチルエステルの触媒Ｒ−Ｍｅ−ＣＢＳを用いる還元を説明する。
【００２７】
滴下漏斗、窒素導入口、および磁気撹拌子を備え、（反応を暗所で行うために）アルミニウムシートで覆った、無水にした100 ml ３つ口フラスコに、BH3−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中の1.0 M溶液、4.0 mmol）を装入した後、(R)-メチルオキサザボロリジン（6）（0.6 mmol、トルエン中の1.0M溶液）を添加した。この反応混合物を10℃で45分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（20 ml）中の2-[3-[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]-フェニル]-3-オキソプロピル]安息香酸メチルエステル（1.82 g、4.0 mmol、98%）を、反応温度を10℃に維持しながら、30分の時間に亘って滴下で添加した。添加が終了した後、反応混合物を10℃で2時間撹拌した。最後に、反応混合物を0〜5℃に冷却し、8 mlのメタノールを滴下で添加することによりクエンチした。冷浴を除去し、反応混合物を水素の発生が止まるまで撹拌した。得られた溶液を100 ml丸底フラスコに注ぎ入れ、反応容器をメタノール5 mlでリンスした。溶媒を減圧下で蒸留した。追加の新たなメタノール10 mlを添加し、溶媒を再び減圧下で蒸留した。残渣を室温に冷却してオイルを得た後、1.0M HCl（5 ml）を添加することによりクエンチした。ジクロロメタン（3x5 ml）を添加し、有機相を最初にブライン（3x10 ml）で洗浄し、次いで飽和NaHCO3（3x10 ml）、および再びブライン（3x10 ml）で洗浄した。相を分離し、有機相を濾過した。濾液を濃縮してオイルを得、ＴＨＦ（5 ml）に溶解した。ヘプタン（5 ml）を加えた後、結晶化を誘導するために水（約0.125 ml）を加えた。ヘプタンを再び添加（7 ml）し、混合物を0〜5℃に約1時間維持して結晶化を完結させた。この結晶を濾過により得、形成されたケーキをＴＨＦ／ヘプタン（6/1）混合液で、濾液がほとんど無色になるまで洗浄し、このケーキを真空下、40℃で乾燥して化合物(3)を1.27 g、68.8%の収率、純度86.5%、鏡像異性体過剰率（ee）99.7%で得た。
【００２８】
本明細書で引用された出版物、特許出願、及び特許を含む全ての参照文献は、あたかも各々の参照文献が参照として組み入れられて個々にかつ特別に示されかつここにその全体が述べられているように本明細書に参照として組み入れられる。
【００２９】
本発明の記載において（特に添付の特許請求の範囲において）用語「一つの（ａ）」及び「一つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」及び同様の指示対象句の使用は、特に示したり又は明らかに否認しない限り、単数物及び複数物の両方を包含すると解釈される。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、特に示さない限り、範囲を設定しないオープンエンドの用語（即ち、「含むが、限定されない」を意味する）と解釈される。ここに記載された値の範囲の記載は、特に示さない限り、範囲内にある各別個の値に個々に言及する略記法として働くように単に意図されていて、各別個の値はあたかもそれらが本明細書に個々に列挙されているかのように明細書に組み入れられる。本明細書に記載された全ての方法は、特に示さない限り又は他に明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することもできる。本明細書により提供された任意かつ全ての実施例及び典型的表現（例えば、「例えば（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、本発明を単によりよく示すためであり、他に主張しない限り、本発明の範囲に制限を課すものではない。明細書中の表現は、本発明の実施に不可欠なものとして主張されない要素を示すものとして考えられるべきではない。
【００３０】
本発明の好ましい実施態様は、本発明を実施するための発明者らが知得した最良の態様を含めて本明細書に記載される。これらの好ましい実施態様の変形は、前述の記載を読めば当業者に明らかになるだろう。本発明者はかかる変形を適切に採用することを当業者に期待し、本発明者は本発明が本明細書に具体的に記載された以外の方法で実施されることを意図する。従って、本発明は、適用可能な法律によって認められるように、本明細書に添付された特許請求の範囲に記載された主題の全ての変形及び均等物を包含する。さらに、その全ての可能な変形における上記要素の組み合わせは、本明細書で特に示さない限り又は明らかに矛盾しない限り、本発明に包含される。
【外国語明細書】
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