(57)【要約】      （修正有）【課題】副甲状腺ホルモンの類似体を提供する。【解決手段】下記式のペプチドまたはこれらの製薬上許容できる塩。（ここで、Ａｎはそれぞれ特定のアミノ酸、Ｒ1、Ｒ2はアルキル基、Ｒ3はヒドロキシ、アミノ、アルコキシ基等の、置換基である。）2007302682.tif 000009【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式のペプチド：
【化１】
2007302682.tif 000005
ただし、
Ａ１はＳｅｒ、Ａｌａ、またはＤａｐであり；
Ａ３はＳｅｒ、Ｔｈｒ、またはＡｉｂであり；
Ａ５はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ７はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ８はＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、またはＮｌｅであり；
Ａ１１はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ１２はＧｌｙまたはＡｉｂであり；
Ａ１５はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ１６はＳｅｒ、Ａｓｎ、Ａｌａ、またはＡｉｂであり；
Ａ１７はＳｅｒ、Ｔｈｒ、またはＡｉｂであり；
Ａ１８はＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｃｈａ、またはＡｉｂであり；
Ａ１９はＧｌｕまたはＡｉｂであり；
Ａ２１はＶａｌ、Ｃｈａ、またはＭｅｔであり；
Ａ２３はＴｒｐまたはＣｈａであり；
Ａ２４はＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ２７はＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、またはＣｈａであり；
Ａ２８はＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ３０はＡｓｐまたはＬｙｓであり；
Ａ３１はＶａｌ、Ｎｌｅ、若しくはＣｈａである、または欠損しており；
Ａ３２はＨｉｓであるまたは欠損しており；
Ａ３３はＡｓｎであるまたは欠損しており；
Ａ３４はＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、若しくはＡｉｂである、または欠損しており；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ７−２０フェニルアルキル、Ｃ１１−２０ナフチルアルキル、Ｃ１−１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ７−２０ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ１１−２０ヒドロキシナフチルアルキルであり；またはＲ１およびＲ２の一方及び一方のみがＣＯＥ１であり、この際、Ｅ１はＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ７−２０フェニルアルキル、Ｃ１１−２０ナフチルアルキル、Ｃ１−１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ７−２０ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ１１−２０ヒドロキシナフチルアルキルであり；および
Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−１２アルコキシ、またはＮＨ−Ｙ−ＣＨ２−Ｚであり、この際、ＹはＣ１−１２炭化水素部分であり、ＺはＨ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、またはＣＯＮＨ２であり；
Ａ５、Ａ７、Ａ８、Ａ１１、Ａ１５、Ａ１８、Ａ２１、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２７、Ａ２８及びＡ３１の少なくとも一はＣｈａである、またはＡ３、Ａ１２、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９及びＡ３４の少なくとも一はＡｉｂである；ならびに
Ａ３４がＴｙｒである際にはＡ１２はＡｉｂではない；
またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２】
Ａ７、Ａ１１、Ａ１５、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２７、Ａ２８、及びＡ３１の少なくとも一がＣｈａである、請求項１に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項３】
以下である、請求項２に記載のペプチド：
Ａ３がＳｅｒであり；
Ａ５がＩｌｅであり；
Ａ７がＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ８がＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅであり；
Ａ１１がＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ１２がＧｌｙであり；
Ａ１５がＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ１６がＡｓｎまたはＡｉｂであり；
Ａ１７がＳｅｒであり；
Ａ１８がＭｅｔまたはＮｌｅであり；
Ａ２１がＶａｌであり；
Ａ２７がＬｙｓ、ｈＡｒｇ、またはＣｈａであり；
Ａ３２がＨｉｓであり；
Ａ３１がＶａｌ、Ｎｌｅ、またはＣｈａであり；
Ａ３３がＡｓｎであり；
Ａ３４がＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、またはＡｉｂであり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；および
Ｒ３がＮＨ２である；
またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項４】
Ａ７及びＡ１１の少なくとも一方がＣｈａである、請求項３に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項５】
該ペプチドが［Ｃｈａ７，１１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２、［Ｃｈａ７，１１，Ｎｌｅ８，１８，Ｔｙｒ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ１１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，１５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；または［Ｃｈａ７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２である、請求項４に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項６】
Ａ１５、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２７、Ａ２８及びＡ３１の少なくとも一がＣｈａである、請求項３に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項７】
該ペプチドが［Ｃｈａ２３］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２、［Ｃｈａ２４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２、［Ｎｌｅ８，１８，Ｃｈａ２７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２、［Ｃｈａ２８］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２、［Ｃｈａ３１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２、［Ｃｈａ２４，２８，３１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２４，２８，３１，Ｌｙｓ３０］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２８，３１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；または［Ｃｈａ１５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２である、請求項６に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項８】
Ａ３、Ａ１２、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９及びＡ３４の少なくとも一がＡｉｂである、請求項１に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項９】
以下である、請求項８に記載のペプチド：
Ａ３がＳｅｒまたはＡｉｂであり；
Ａ５がＩｌｅであり；
Ａ７がＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ８がＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅであり；
Ａ１１がＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ１５がＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ１６がＡｓｎまたはＡｉｂであり；
Ａ１８がＭｅｔ、Ａｉｂ、またはＮｌｅであり；
Ａ２１がＶａｌであり；
Ａ２７がＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、またはＣｈａであり；
Ａ３１がＶａｌ、Ｎｌｅ、またはＣｈａであり；
Ａ３２がＨｉｓであり；
Ａ３３がＡｓｎであり；
Ａ３４がＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、またはＡｉｂであり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；および
Ｒ３がＮＨ２である；
またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１０】
Ａ３、Ａ１２、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１９及びＡ３４の少なくとも一がＡｉｂである、請求項９に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１１】
該ペプチドが［Ａｉｂ１６］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２、［Ａｉｂ１９］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２、［Ａｉｂ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ａｉｂ１６，１９］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ａｉｂ３］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ａｉｂ１７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；または［Ａｉｂ１２］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２である、請求項１０に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１２】
Ａ７、Ａ１１、Ａ１５、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２７、Ａ２８及びＡ３１の少なくとも一がＣｈａであり、Ａ３、Ａ１２、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９及びＡ３４の少なくとも一がＡｉｂである、請求項１に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１３】
以下である、請求項１２に記載のペプチド：
Ａ３がＳｅｒまたはＡｉｂであり；
Ａ５がＩｌｅであり；
Ａ７がＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ８がＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅであり；
Ａ１１がＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ１５がＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ１６がＡｓｎまたはＡｉｂであり；
Ａ１８がＭｅｔ、Ａｉｂ、またはＮｌｅであり；
Ａ２１がＶａｌであり；
Ａ２７がＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、またはＣｈａであり；
Ａ３１がＶａｌ、Ｎｌｅ、またはＣｈａであり；
Ａ３２がＨｉｓであり；
Ａ３３がＡｓｎであり；
Ａ３４がＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、またはＡｉｂであり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；および
Ｒ３がＮＨ２である；
またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１４】
Ａ７及びＡ１１の少なくとも一方がＣｈａでありかつＡ１６、Ａ１９、及びＡ３４の少なくとも一がＡｉｂである、請求項１３に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１５】
該ペプチドが［Ｃｈａ７，１１，Ｎｌｅ８，１８，Ａｉｂ１６，１９，Ｔｙｒ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２、［Ｃｈａ７，１１，Ｎｌｅ８，１８，３１，Ａｉｂ１６，１９，Ｔｙｒ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，Ａｉｂ１９］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，Ａｉｂ１６］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，Ｎｌｅ８，１８，Ａｉｂ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；または［Ｃｈａ７，１１，Ａｉｂ１９，Ｌｙｓ３０］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２である、請求項１４に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１６】
Ａ２４、Ａ２８、及びＡ３１の少なくとも一がＣｈａでありかつＡ１６及びＡ１７の少なくとも一方がＡｉｂである、請求項１３に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１７】
該ペプチドが［Ｃｈａ２８，Ｎｌｅ８，１８，Ａｉｂ１６，１９，Ｔｙｒ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２、または［Ｃｈａ２８，Ａｉｂ１６，１９］ＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２である、請求項１６に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１８】
下記式のペプチド：
【化２】
2007302682.tif 000006
ただし、
Ａ１はＤａｐであり；
Ａ３はＳｅｒ、Ｔｈｒ、またはＡｉｂであり；
Ａ５はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ７はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ８はＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、またはＮｌｅであり；
Ａ１１はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ１２はＧｌｙまたはＡｉｂであり；
Ａ１５はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ１６はＳｅｒ、Ａｓｎ、Ａｌａ、またはＡｉｂであり；
Ａ１７はＳｅｒ、Ｔｈｒ、またはＡｉｂであり；
Ａ１８はＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｃｈａ、またはＡｉｂであり；
Ａ１９はＧｌｕまたはＡｉｂであり；
Ａ２１はＶａｌ、Ｃｈａ、またはＭｅｔであり；
Ａ２３はＴｒｐまたはＣｈａであり；
Ａ２４はＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ２７はＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、またはＣｈａであり；
Ａ２８はＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ３０はＡｓｐまたはＬｙｓであり；
Ａ３１はＶａｌ、Ｎｌｅ、若しくはＣｈａである、または欠損しており；
Ａ３２はＨｉｓであるまたは欠損しており；
Ａ３３はＡｓｎであるまたは欠損しており；
Ａ３４はＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、若しくはＡｉｂである、または欠損しており；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ７−２０フェニルアルキル、Ｃ１１−２０ナフチルアルキル、Ｃ１−１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ７−２０ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ１１−２０ヒドロキシナフチルアルキルであり；またはＲ１およびＲ２の一方及び一方のみがＣＯＥ１であり、この際、Ｅ１はＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ７−２０フェニルアルキル、Ｃ１１−２０ナフチルアルキル、Ｃ１−１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ７−２０ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ１１−２０ヒドロキシナフチルアルキルであり；
Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−１２アルコキシ、またはＮＨ−Ｙ−ＣＨ２−Ｚであり、この際、ＹはＣ１−１２炭化水素部分であり、ＺはＨ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、またはＣＯＮＨ２であり；
少なくともＡ１はＤａｐであり、Ａ７はβ−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり；Ａ１５はβ−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、Ａ２７はｈＡｒｇであり、またはＡ３１はＮｌｅである；
またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１９】
以下である、請求項１８に記載のペプチド：
Ａ１がＳｅｒ、Ｇｌｙ、またはＤａｐであり；
Ａ３がＳｅｒまたはＡｉｂであり；
Ａ８がＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅであり；
Ａ１６がＡｓｎまたはＡｉｂであり；
Ａ１８がＭｅｔ、Ａｉｂ、またはＮｌｅであり；
Ａ２１がＶａｌであり；
Ａ２７がＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、またはＣｈａであり；
Ａ３１がＶａｌ、Ｎｌｅ、またはＣｈａであり；
Ａ３２がＨｉｓであり；
Ａ３３がＡｓｎであり；
Ａ３４がＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、またはＡｉｂであり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；および
Ｒ３がＮＨ２である；
またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２０】
該ペプチドが［Ｎｌｅ３１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２、［ｈＡｒｇ２７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２、または［Ｄａｐ１，Ｎｌｅ８，１８，Ｔｙｒ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２である、請求項１９に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２１】
下記式のペプチド：
【化３】
2007302682.tif 000007
ただし、
Ａ１はＡｌａ、Ｓｅｒ、またはＤａｐであり；
Ａ３はＳｅｒまたはＡｉｂであり；
Ａ５はＨｉｓ、Ｉｌｅ、またはＣｈａであり；
Ａ７はＬｅｕ、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ８はＬｅｕ、Ｍｅｔ、またはＣｈａであり；
Ａ１０はＡｓｐまたはＡｓｎであり；
Ａ１１はＬｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｈａ、Ｐｈｅ、またはβ−Ｎａｌであり；
Ａ１２はＧｌｙまたはＡｉｂであり；
Ａ１４はＳｅｒまたはＨｉｓであり；
Ａ１５はＩｌｅ、またはＣｈａであり；
Ａ１６はＧｌｎまたはＡｉｂであり；
Ａ１７はＡｓｐまたはＡｉｂであり；
Ａ１８はＬｅｕ、Ａｉｂ、またはＣｈａであり；
Ａ１９はＡｒｇまたはＡｉｂであり；
Ａ２２はＰｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、またはＣｈａであり；
Ａ２３はＰｈｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ２４はＬｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ２５はＨｉｓ、Ａｉｂ、またはＧｌｕであり；
Ａ２６はＨｉｓ、Ａｉｂ、またはＬｙｓであり；
Ａ２７はＬｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ２８はＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ２９はＡｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｉｂであり；
Ａ３０はＧｌｕ、Ｃｈａ、Ａｉｂ、またはＬｙｓであり；
Ａ３１はＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｃｈａ、若しくはＬｙｓである、または欠損しており；
Ａ３２はＨｉｓであるまたは欠損しており；
Ａ３３はＴｈｒであるまたは欠損しており；
Ａ３４はＡｌａ若しくはＡｉｂであるまたは欠損しており；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ７−２０フェニルアルキル、Ｃ１１−２０ナフチルアルキル、Ｃ１−１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ７−２０ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ１１−２０ヒドロキシナフチルアルキルであり；またはＲ１およびＲ２の一方及び一方のみがＣＯＥ１であり、この際、Ｅ１はＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ７−２０フェニルアルキル、Ｃ１１−２０ナフチルアルキル、Ｃ１−１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ７−２０ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ１１−２０ヒドロキシナフチルアルキルであり；および
Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−１２アルコキシ、またはＮＨ−Ｙ−ＣＨ２−Ｚであり、この際、ＹはＣ１−１２炭化水素部分であり、ＺはＨ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、またはＣＯＮＨ２であり；
Ａ５、Ａ７、Ａ８、Ａ１１、Ａ１５、Ａ１８、Ａ２２、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２７、Ａ２８、Ａ３０、若しくはＡ３１の少なくとも一はＣｈａである、またはＡ３、Ａ１２、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２２、Ａ２５、Ａ２６、Ａ２９、Ａ３０、若しくはＡ３４の少なくとも一はＡｉｂである；
またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２２】
Ａ２２がＰｈｅまたはＣｈａであり；Ａ２３がＰｈｅまたはＣｈａであり；Ａ２５がＨｉｓであり；Ａ２６がＨｉｓであり；Ａ２７がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ２８がＩｌｅまたはＣｈａであり；Ａ２９がＡｌａであり；Ａ３０がＧｌｕまたはＬｙｓであり；Ａ３１がＩｌｅまたはＣｈａであり；Ａ３２がＨｉｓであり；Ａ３３がＴｈｒであり；およびＡ３４がＡｌａである、請求項２１に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２３】
Ａ７及びＡ１１の少なくとも一方がＣｈａである、請求項２２に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２４】
Ａ１６またはＡ１９の少なくとも一方がＡｉｂである、請求項２２に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２５】
Ａ２２がＧｌｕ、Ａｉｂ、またはＣｈａであり；Ａ２３がＬｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；Ａ２５がＡｉｂまたはＧｌｕであり；Ａ２６がＡｉｂまたはＬｙｓであり；Ａ２８がＬｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；Ａ２９がＧｌｕまたはＡｉｂであり；Ａ３０がＣｈａ、Ａｉｂ、またはＬｙｓであり；Ａ３１がＬｅｕ、Ｃｈａ、またはＬｙｓであり；Ａ３２がＨｉｓであり；Ａ３３がＴｈｒであり；およびＡ３４がＡｌａである、請求項２１に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２６】
Ａ７及びＡ１１の少なくとも一方がＣｈａである、請求項２５に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２７】
Ａ１６またはＡ１９の少なくとも一方がＡｉｂである、請求項２５に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２８】
下記式（但し、式：［Ｇｌｕ２２，２５，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ａｉｂ２９，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ(１−３４)ＮＨ２を除く）のペプチド：
【化４】
2007302682.tif 000008
ただし、
Ａ１はＡｌａ、Ｓｅｒ、またはＤａｐであり；
Ａ３はＳｅｒまたはＡｉｂであり；
Ａ５はＨｉｓ、Ｉｌｅ、またはＣｈａであり；
Ａ７はＬｅｕ、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ８はＬｅｕ、Ｍｅｔ、またはＣｈａであり；
Ａ１０はＡｓｐまたはＡｓｎであり；
Ａ１１はＬｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｈａ、Ｐｈｅ、またはβ−Ｎａｌであり；
Ａ１２はＧｌｙまたはＡｉｂであり；
Ａ１４はＳｅｒまたはＨｉｓであり；
Ａ１５はＩｌｅ、またはＣｈａであり；
Ａ１６はＧｌｎまたはＡｉｂであり；
Ａ１７はＡｓｐまたはＡｉｂであり；
Ａ１８はＬｅｕ、Ａｉｂ、またはＣｈａであり；
Ａ１９はＡｒｇまたはＡｉｂであり；
Ａ２２はＰｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、またはＣｈａであり；
Ａ２３はＰｈｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ２４はＬｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ２５はＨｉｓ、Ａｉｂ、またはＧｌｕであり；
Ａ２６はＨｉｓ、Ａｉｂ、またはＬｙｓであり；
Ａ２７はＬｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ２８はＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ２９はＡｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｉｂであり；
Ａ３０はＧｌｕ、Ｃｈａ、Ａｉｂ、またはＬｙｓであり；
Ａ３１はＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｃｈａ、若しくはＬｙｓである、または欠損しており；
Ａ３２はＨｉｓであるまたは欠損しており；
Ａ３３はＴｈｒであるまたは欠損しており；
Ａ３４はＡｌａであるまたは欠損しており；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ７−２０フェニルアルキル、Ｃ１１−２０ナフチルアルキル、Ｃ１−１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ７−２０ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ１１−２０ヒドロキシナフチルアルキルであり；またはＲ１およびＲ２の一方及び一方のみがＣＯＥ１であり、この際、Ｅ１はＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ７−２０フェニルアルキル、Ｃ１１−２０ナフチルアルキル、Ｃ１−１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ７−２０ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ１１−２０ヒドロキシナフチルアルキルであり；および
Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−１２アルコキシ、またはＮＨ−Ｙ−ＣＨ２−Ｚであり、この際、ＹはＣ１−１２炭化水素部分であり、ＺはＨ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、またはＣＯＮＨ２であり；
Ａ２３、Ａ２４、Ａ２７、Ａ２８、若しくはＡ３１の少なくとも一はＬｙｓである；
またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２９】
Ａ２２がＧｌｕ、Ａｉｂ、またはＣｈａであり；Ａ２３がＬｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；Ａ２５がＡｉｂまたはＧｌｕであり；Ａ２６がＡｉｂまたはＬｙｓであり；Ａ２８がＬｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；Ａ２９がＧｌｕまたはＡｉｂであり；Ａ３０がＣｈａ、Ａｉｂ、またはＬｙｓであり；Ａ３１がＬｅｕ、Ｃｈａ、またはＬｙｓであり；Ａ３２がＨｉｓであり；Ａ３３がＴｈｒであり；およびＡ３４がＡｌａである、請求項２８に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項３０】
Ａ７及びＡ１１の少なくとも一方がＣｈａである、請求項２９に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項３１】
Ａ１６またはＡ１９の少なくとも一方がＡｉｂである、請求項２９に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、副甲状腺ホルモンの類似体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、副甲状腺によって産生されるポリペプチドである。成熟循環性形態のホルモンは、８４アミノ酸残基から構成される。ＰＴＨの生物学的な作用は、Ｎ−末端のペプチド断片（例えば、１から３４番目のアミノ酸残基）によって再現されうる。副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）は、ＰＴＨとＮ−末端相同性のある１３９〜１７３アミノ酸タンパク質である。ＰＴＨｒＰは、共通のＰＴＨ／ＰＴＨｒＰレセプターへの結合などの多くのＰＴＨの生物学的な作用を分担する。非特許文献１参照。ヒト、ウシ、ラット、ニワトリ等の、多くの様々な源由来のＰＴＨペプチドの特性が明らかになった。非特許文献２参照。
【０００３】
ＰＴＨは、骨の量及び質を改善することが示された。非特許文献３；および非特許文献４参照。間欠的に投与されるＰＴＨの同化作用が、同時抗吸収療法(concurrent antiresorptive therapy)を伴うまたは伴わないにかかわらず骨粗鬆症の男性及び女性で観察された。非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７参照。
【非特許文献１】トレギアー（Ｔｒｅｇｅａｒ）ら、エンドクリノル（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）、９３：１３４９（１９８３年）
【非特許文献２】ニッセンソン（Ｎｉｓｓｅｎｓｏｎ）  ら、レセプター（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、３：１９３（１９９３年）
【非特許文献３】デンプスター（Ｄｅｍｐｓｔｅｒ）ら、エンドクリン  レブ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ．）、１４：６９０（１９９３年）
【非特許文献４】リッグス（Ｒｉｇｇｓ）  、アメル  ジェー  メド（Ａｍｅｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．）、９１（Ｓｕｐｐｌ．  ５Ｂ）：３７Ｓ  （１９９１年）
【非特許文献５】スロビック（Ｓｌｏｖｉｋ）ら、ジェー  ボーン  ミナー  レス（Ｊ．  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．  Ｒｅｓ．）、１：３７７  （１９８６年）
【非特許文献６】リーブ（Ｒｅｅｖｅ）ら、ビーアール  メド  ジェー（Ｂｒ．  Ｍｅｄ．  Ｊ．）、３０１：３１４  （１９９０年）
【非特許文献７】ヘンシュ  アール−ディー（Ｈｅｓｃｈ，  Ｒ−Ｄ．）ら、カルシフ  ティッシュー  イントル（Ｃａｌｃｉｆ．  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ’ｌ）、４４：１７６  （１９８９年）
【発明の開示】
【０００４】
一の態様によると、本発明は、以下の一般式のＰＴＨ（１−３４）のペプチド変異体に関するものである：
【０００５】
【化１】
2007302682.tif 000002
【０００６】
ただし、
Ａ１はＳｅｒ、Ａｌａ、またはＤａｐであり；
Ａ３はＳｅｒ，Ｔｈｒ、またはＡｉｂであり；
Ａ５はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ７はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ８はＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、またはＮｌｅであり；
Ａ１１はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ１２はＧｌｙまたはＡｉｂであり；
Ａ１５はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ１６はＳｅｒ、Ａｓｎ、Ａｌａ、またはＡｉｂであり；
Ａ１７はＳｅｒ、Ｔｈｒ、またはＡｉｂであり；
Ａ１８はＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｃｈａ、またはＡｉｂであり；
Ａ１９はＧｌｕまたはＡｉｂであり；
Ａ２１はＶａｌ、Ｃｈａ、またはＭｅｔであり；
Ａ２３はＴｒｐまたはＣｈａであり；
Ａ２４はＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ２７はＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、またはＣｈａであり；
Ａ２８はＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ３０はＡｓｐまたはＬｙｓであり；
Ａ３１はＶａｌ、Ｎｌｅ、若しくはＣｈａである、または欠損しており；
Ａ３２はＨｉｓである、または欠損しており；
Ａ３３はＡｓｎである、または欠損しており；
Ａ３４はＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、若しくはＡｉｂである、または欠損しており；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ７−２０フェニルアルキル、Ｃ１１−２０ナフチルアルキル、Ｃ１−１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ７−２０ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ１１−２０ヒドロキシナフチルアルキルであり；またはＲ１およびＲ２の一方及び一方のみがＣＯＥ１であり、この際、Ｅ１はＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ７−２０フェニルアルキル、Ｃ１１−２０ナフチルアルキル、Ｃ１−１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ７−２０ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ１１−２０ヒドロキシナフチルアルキルであり；および
Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−１２アルコキシ、またはＮＨ−Ｙ−ＣＨ２−Ｚであり、この際、ＹはＣ１−１２炭化水素部分であり、ＺはＨ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、またはＣＯＮＨ２であり；
（ｉ）Ａ５、Ａ７、Ａ８、Ａ１１、Ａ１５、Ａ１８、Ａ２１、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２７、Ａ２８及びＡ３１の少なくとも一はＣｈａである、またはＡ３、Ａ１２、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９及びＡ３４の少なくとも一はＡｉｂであり；または
（ｉｉ）少なくともＡ１はＤａｐであり、Ａ７はβ−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、Ａ１５はβ−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、Ａ２７はｈＡｒｇであり、またはＡ３１はＮｌｅである；
またはこれらの製薬上許容できる塩。
【０００７】
上記式に含まれる化合物のサブセットは、Ａ５、Ａ７、Ａ１１、Ａ１５、Ａ１８、Ａ２１、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２７、Ａ２８及びＡ３１の少なくとも一がＣｈａであるものである。例えば、Ａ３がＳｅｒであり；Ａ５がＩｌｅであり；Ａ７がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ８がＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅであり；Ａ１１がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ１２がＧｌｙであり；Ａ１５がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ１６がＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ａ１７がＳｅｒであり；Ａ１８がＭｅｔまたはＮｌｅであり；Ａ２１がＶａｌであり；Ａ２７がＬｙｓ、ｈＡｒｇ、またはＣｈａであり；Ａ３２がＨｉｓであり；Ａ３１がＶａｌ、Ｎｌｅ、またはＣｈａであり；Ａ３３がＡｓｎであり；Ａ３４がＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、またはＡｉｂであり；Ｒ１がＨであり；Ｒ２がＨであり；およびＲ３がＮＨ２であり；Ａ５、Ａ７、Ａ８、Ａ１１、Ａ１５、Ａ１８、Ａ２１、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２７、Ａ２８及びＡ３１の少なくとも一がＣｈａである、またはＡ３、Ａ１２、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９及びＡ３４の少なくとも一がＡｉｂである。必要であれば、Ａ７及びＡ１１の少なくとも一方はＣｈａであってもよい；またはＡ１５、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２７、Ａ２８及びＡ３１の少なくとも一がＣｈａである。
【０００８】
他のサブセットとしては、Ａ３、Ａ１２、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９及びＡ３４の少なくとも一がＡｉｂである。例えば、Ａ３がＳｅｒまたはＡｉｂであり；Ａ５がＩｌｅであり；Ａ７がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ８がＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅであり；Ａ１１がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ１５がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ１６がＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ａ１８がＭｅｔ、Ａｉｂ、またはＮｌｅであり；Ａ２１がＶａｌであり；Ａ２７がＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、またはＣｈａであり；Ａ３１がＶａｌ、Ｎｌｅ、またはＣｈａであり；Ａ３２がＨｉｓであり；Ａ３３がＡｓｎであり；Ａ３４がＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、またはＡｉｂであり；Ｒ１がＨであり；Ｒ２がＨであり；およびＲ３がＮＨ２であり；Ａ５、Ａ７、Ａ８、Ａ１１、Ａ１５、Ａ１８、Ａ２１、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２７、Ａ２８及びＡ３１の少なくとも一がＣｈａである、またはＡ３、Ａ１２、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９及びＡ３４の少なくとも一がＡｉｂである。必要であれば、Ａ７及びＡ１１の少なくとも一方がＣｈａであってもよい；またはＡ１５、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２７、Ａ２８及びＡ３１の少なくとも一がＣｈａである。
【０００９】
さらなるサブセットとしては、Ａ５、Ａ７、Ａ８、Ａ１１、Ａ１５、Ａ１８、Ａ２１、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２７、Ａ２８及びＡ３１の少なくとも一がＣｈａである、またはＡ３、Ａ１２、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９及びＡ３４の少なくとも一がＡｉｂである。例えば、Ａ３がＳｅｒまたはＡｉｂであり；Ａ５がＩｌｅであり；Ａ７がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ８がＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅであり；Ａ１１がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ１５がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ１６がＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ａ１８がＭｅｔ、Ａｉｂ、またはＮｌｅであり；Ａ２１がＶａｌであり；Ａ２７がＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、またはＣｈａであり；Ａ３１がＶａｌ、Ｎｌｅ、またはＣｈａであり；Ａ３２がＨｉｓであり；Ａ３３がＡｓｎであり；Ａ３４がＰｈｅ、Ｔｙｅ、Ａｍｐ、またはＡｉｂであり；Ｒ１がＨであり；Ｒ２がＨであり；およびＲ３がＮＨ２である。必要であれば、Ａ７及びＡ１１の少なくとも一方がＣｈａでありかつＡ１６、Ａ１９、及びＡ３４の少なくとも一がＡｉｂである；またはＡ２４、Ａ２８、及びＡ３１の少なくとも一がＣｈａでありかつＡ１６及びＡ１７の少なくとも一方がＡｉｂである。
【００１０】
さらなる他のサブセットとしては、Ａ１の少なくとも一がＤａｐであり、Ａ７がβ−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、Ａ１３がβ−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅである。例えば、Ａ１がＳｅｒ、Ｇｌｙ、またはＤａｐであり；Ａ３がＳｅｒまたはＡｉｂであり；Ａ８がＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅであり；Ａ１６がＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ａ１８がＭｅｔ、Ａｉｂ、またはＮｌｅであり；Ａ２１がＶａｌであり；Ａ２７がＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、またはＣｈａであり；Ａ３１がＶａｌ、Ｎｌｅ、またはＣｈａであり；Ａ３２がＨｉｓであり；Ａ３３がＡｓｎであり；Ａ３４がＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、またはＡｉｂであり；Ｒ１がＨであり；Ｒ２がＨであり；およびＲ３がＮＨ２である。
【００１１】
上記式で包含される本発明のペプチドの例は下記のとおりである：［Ｃｈａ７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ１１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ１５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，Ｎｌｅ８，１８，Ｔｙｒ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２３］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｎｌｅ８，１８，Ｃｈａ２７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２８］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ３１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２７，２９］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２８］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２８］ｒＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２４，２８，３１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ａｉｂ１６］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ａｉｂ１９］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ａｉｂ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ａｉｂ１６，１９］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ａｉｂ１６，１９，３４］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ａｉｂ１６，３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ａｉｂ１９，３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，Ｎｌｅ８，１８，Ａｉｂ１６，１９，Ｔｙｒ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，Ｎｌｅ８，１８，３１，Ａｉｂ１６，１９，Ｔｙｒ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，Ａｉｂ１６］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ１１，Ａｉｂ１６］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，Ａｉｂ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ１１，Ａｉｂ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２７，Ａｉｂ１６］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２７，Ａｉｂ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２８，Ａｉｂ１６］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２８，Ａｉｂ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｎｌｅ３１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［ｈＡｒｇ２７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｄａｐ１，Ｎｌｅ８，１８，Ｔｙｒ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｎｌｅ３１］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｎｌｅ３１］ｒＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［ｈＡｒｇ２７］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［ｈＡｒｇ２７］ｒＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，Ａｉｂ１９，Ｌｙｓ３０］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ａｉｂ１２］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２４，２８，３１，Ｌｙｓ３０］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２８，３１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，Ｎｌｅ８，１８，Ａｉｂ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ａｉｂ３］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ８］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ１５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，Ａｉｂ１９］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，Ａｉｂ１６］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ａｉｂ１７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，１５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１ｌ，Ｎｌｅ８，１８，Ａｉｂ１９，Ｔｙｒ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，Ｎｌｅ８，１８，Ａｉｂ１９，Ｌｙｓ３０，Ｔｙｒ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，１５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ａｉｂ１７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，Ｌｅｕ２７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，１５，Ｌｅｕ２７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，２７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，１５，２７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｔｒｐ１５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｎａｌ１５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｔｒｐ１５，Ｃｈａ２３］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ１５，２３］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｐｈｅ７，１１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｎａｌ７，１１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｔｒｐ７，１１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｐｈｅ７，１１，１５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｎａｌ７，１１，１５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｔｒｐ７，１１，１５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；および［Ｔｙｒ７，１１，１５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２。
【００１２】
他の態様によると、本発明は、以下の一般式に包含されるペプチドに関するものである：
【００１３】
【化２】
2007302682.tif 000003
【００１４】
ただし、
Ａ１はＡｌａ、Ｓｅｒ、またはＤａｐであり；
Ａ３はＳｅｒまたはＡｉｂであり；
Ａ５はＨｉｓ、Ｉｌｅ、またはＣｈａであり；
Ａ７はＬｅｕ、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ８はＬｅｕ、Ｍｅｔ、またはＣｈａであり；
Ａ１０はＡｓｐまたはＡｓｎであり；
Ａ１１はＬｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｈａ、Ｐｈｅ、またはβ−Ｎａｌであり；
Ａ１２はＧｌｙまたはＡｉｂであり；
Ａ１４はＳｅｒまたはＨｉｓであり；
Ａ１５はＩｌｅ、またはＣｈａであり；
Ａ１６はＧｌｎまたはＡｉｂであり；
Ａ１７はＡｓｐまたはＡｉｂであり；
Ａ１８はＬｅｕ、Ａｉｂ、またはＣｈａであり；
Ａ１９はＡｒｇまたはＡｉｂであり；
Ａ２２はＰｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、またはＣｈａであり；
Ａ２３はＰｈｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ２４はＬｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ２５はＨｉｓ、Ａｉｂ、またはＧｌｕであり；
Ａ２６はＨｉｓ、Ａｉｂ、またはＬｙｓであり；
Ａ２７はＬｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ２８はＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ２９はＡｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｉｂであり；
Ａ３０はＧｌｕ、Ｃｈａ、Ａｉｂ、またはＬｙｓであり；
Ａ３１はＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｃｈａ、若しくはＬｙｓである、または欠損しており；
Ａ３２はＨｉｓであるまたは欠損しており；
Ａ３３はＴｈｒであるまたは欠損しており；
Ａ３４はＡｌａであるまたは欠損しており；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルカニル、Ｃ７−２０フェニルアルキル、Ｃ１１−２０ナフチルアルキル、Ｃ１−１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ７−２０ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ１１−２０ヒドロキシナフチルアルキルであり；またはＲ１およびＲ２の一方及び一方のみがＣＯＥ１であり、この際、Ｅ１はＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ７−２０フェニルアルキル、Ｃ１１−２０ナフチルアルキル、Ｃ１−１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ７−２０ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ１１−２０ヒドロキシナフチルアルキルであり；および
Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−１２アルコキシ、またはＮＨ−Ｙ−ＣＨ２−Ｚであり、この際、ＹはＣ１−１２炭化水素部分であり、ＺはＨ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、またはＣＯＮＨ２であり；
（ｉ）Ａ５、Ａ７、Ａ８、Ａ１１、Ａ１５、Ａ１８、Ａ２２、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２７、Ａ２８、Ａ３０またはＡ３１の少なくとも一はＣｈａである、またはＡ３、Ａ１２、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２２、Ａ２５、Ａ２６、Ａ２９、Ａ３０またはＡ３４の少なくとも一はＡｉｂであり；または（ｉｉ）Ａ２３、Ａ２４、Ａ２７、Ａ２８及びＡ３１の少なくとも一はＬｙｓである；またはこれらの製薬上許容できる塩。一の態様によると、Ａ７及びＡ１１の少なくとも一方がＣｈａである。他の態様によると、Ａ１６またはＡ１９の少なくとも一方がＡｉｂである。上記式のペプチドの特定の例としては、以下に制限されるものではないが、［Ｃｈａ７］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ１１］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ａｉｂ１６，Ｔｙｒ３４］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ａｉｂ１９］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ａｉｂ１６，１９］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，ｌｌ，Ａｉｂ１６］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１ｌ，Ａｉｂ１９］ｈＰＴＨｒＰ（ｌ−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２２，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｇｌｕ２５，２９，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｌｙｓ２６，２７，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２２，２３，Ｇｌｕ２５，２９，Ｌｅｕ２８，３１，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｙｓ２３，２６，３０，Ｌｅｕ２８，３１］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｌｙｓ２６，Ｃｈａ３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｌｙｓ２６，Ａｉｂ３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，３１，Ｌｙｓ２６，２８，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２２，２３，２４，２７，２８，３１，Ｇｌｕ２５，２９，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｃｈａ２３，２４，２８，３１，Ｌｙｓ２６，２７，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｃｈａ２３，２４，２７，３１，Ｌｙｓ２６，２８，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｙｓ２３，２６，３０，Ｃｈａ２４，２７，２８，３１］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２２，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｇｌｕ２５，２９，Ｌｙｓ２６，２７，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２２，Ｌｅｕ２３，３１，Ｇｌｕ２５，２９，Ｌｙｓ２６，２８，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２２，Ｌｙｓ２３，２６，３０，Ｇｌｕ２５，２９，Ｌｅｕ２８，３１］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２２，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｇｌｕ２５，Ｌｙｓ２６，３０，Ａｉｂ２９］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２２，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｇｌｕ２５，２９，Ｌｙｓ２６，Ａｉｂ３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｇｌｕ２２，２５，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｌｙｓ２６，２７，３０，Ａｉｂ２９］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｇｌｕ２２，２５，Ｌｙｓ２３，２６，３０，Ｌｅｕ２８，３１，Ａｉｂ２９］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｇｌｕ２２，２５，Ｌｅｕ２３，３１，Ｌｙｓ２６，２８，３０，Ａｉｂ２９］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，２２，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｇｌｕ２５，２９，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｌｙｓ２６，２７，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，２２，２３，Ｇｌｕ２５，２９，Ｌｅｕ２８，３１，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｙｓ２３，２６，３０，Ｌｅｕ２８，３１］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，３１，Ｌｙｓ２６，２８，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，Ｇｌｕ２２，２５，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ａｉｂ２９，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｌｙｓ２６，Ａｉｂ３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ１５，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ１５，２２，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｇｌｕ２５，２９，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ１５，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｌｙｓ２６，２７，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ１５，２２，２３，Ｇｌｕ２５，２９，Ｌｅｕ２８，３１，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ１５，Ｇｌｕ２２，２５，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ａｉｂ２９，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ１５，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｙｓ２３，２６，３０，Ｌｅｕ２８，３１］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ１５，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｌｙｓ２６，Ａｉｂ３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ１５，Ｇｌｕ２２，２８，２９，Ｌｅｕ２３，３１，Ｌｙｓ２６，２８，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ１５，３０，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｌｙｓ２６］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，８，２２，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｇｌｕ２５，２９，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，８，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｌｙｓ２６，２７，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，８，２２，２３，Ｇｌｕ２５，２９，Ｌｅｕ２８，３１，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，８，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，８，Ｇｌｕ２２，２５，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ａｉｂ２９，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，８，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｙｓ２３，２６，３０，Ｌｅｕ２８，３１］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，８，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｌｙｓ２６，Ａｉｂ３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，８，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，３１，Ｌｙｓ２６，２８，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，８，３０，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｌｙｓ２６］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｓｅｒ１，Ｉｌｅ５，Ｃｈａ７，１１，２２，Ｍｅｔ８，Ａｓｎ１０，Ｈｉｓ１４，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｇｌｕ２５，２９，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｓｅｒ１，Ｉｌｅ５，Ｃｈａ７，１１，Ｍｅｔ８，Ａｓｎ１０，Ｈｉｓ１４，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｌｙｓ２６，２７，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｓｅｒ１，Ｉｌｅ５，Ｃｈａ７，１１，Ｍｅｔ８，Ａｓｎ１０，Ｈｉｓ１４，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，３１，Ｌｙｓ２６，２８，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；Ｓｅｒ１，Ｉｌｅ５，Ｃｈａ７，１１，Ｍｅｔ８，Ａｓｎ１０，Ｈｉｓ１４，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｙｓ２３，２６，３０，Ｌｅｕ２８，３１］ｈＰＴＨｒＰ（１−３
４）ＮＨ２；［Ｓｅｒ１，Ｉｌｅ５，Ｃｈａ７，１１，Ｍｅｔ８，Ａｓｎ１０，Ｈｉｓ１４，Ｇｌｕ２２，２５，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ａｉｂ２９，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｓｅｒ１，Ｉｌｅ５，Ｃｈａ７，１１，Ｍｅｔ８，Ａｓｎ１０，Ｈｉｓ１４，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｌｙｓ２６，Ａｉｂ３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｓｅｒ１，Ｉｌｅ５，Ｃｈａ７，１１，２２，２３，Ｍｅｔ８，Ａｓｎ１０，Ｈｉｓ１４，Ｇｌｕ２５，２９，Ｌｅｕ２８，３１，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｓｅｒ１，Ｉｌｅ５，Ｃｈａ７，１１，１５，Ｍｅｔ８，Ａｓｎ１０，Ｈｉｓ１４］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｓｅｒ１，Ｉｌｅ５，Ｍｅｔ８，Ａｓｎ１０，Ｌｅｕ１１，Ｈｉｓ１４，Ａｉｂ１６］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｓｅｒ１，Ｉｌｅ５，Ｍｅｔ８，Ａｓｎ１０，Ｌｅｕ１１，２８，３１，Ｈｉｓ１４，Ｃｈａ２２，２３，Ｇｌｕ２５，２９，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｓｅｒ１，Ｉｌｅ５，Ｃｈａ７，１１，Ｍｅｔ８，Ａｓｎ１０，Ｈｉｓ１４，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｓｅｒ１，Ｉｌｅ５，Ｍｅｔ８，Ａｓｎ１０，Ｈｉｓ１４，Ｃｈａ１５，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｓｅｒ１，Ｉｌｅ５，Ｃｈａ７，８，Ａｓｎ１０，Ｈｉｓ１４，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｌｙｓ２４，２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ａｉｂ２２，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ｇｌｕ２５，２９，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｇｌｕ２２，２９，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ａｉｂ２５，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ａｉｂ２６，Ｌｙｓ３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｅｕ２３，２８，Ｌｙｓ２６，３０，３１］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｓｅｒ１，Ｉｌｅ５，Ｍｅｔ８，Ａｓｎ１０，Ｌｅｕ１１，２３，２８，３１，Ｈｉｓ１４，Ｃｈａ２２，Ｇｌｕ２５，２９，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｓｅｒ１，Ｉｌｅ５，Ｍｅｔ８，Ａｓｎ１０，Ｌｅｕ１１，２８，３１，Ｈｉｓ１４，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｙｓ２３，２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｓｅｒ１，Ｉｌｅ５，Ｍｅｔ８，Ａｓｎ１０，Ｌｅｕ１１，２３，２８，３１，Ｈｉｓ１４，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｙｓ２６，２７，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｓｅｒ１，Ｉｌｅ５，Ｍｅｔ８，Ａｓｎ１０，Ｌｅｕ１１，２３，３１，Ｈｉｓ１４，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｙｓ２６，２８，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｓｅｒ１，Ｉｌｅ５，Ｍｅｔ８，Ａｓｎ１０，Ｌｅｕ１１，２３，２８，３１，Ｈｉｓ１４，Ｇｌｕ２２，２５，Ａｉｂ２９，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；［Ｓｅｒ１，Ｉｌｅ５，Ｍｅｔ８，Ａｓｎ１０，Ｌｅｕ１１，２３，２８，３１，Ｈｉｓ１４，Ｇｌｕ２２，２５，２９，Ｌｙｓ２６，Ａｉｂ３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２；または［Ｓｅｒ１，Ｉｌｅ５，Ｍｅｔ８］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２。
【００１５】
Ｎ−末端アミノ酸以外の、本明細書に記載されるアミノ酸のすべての略称（例えば、ＡｌａまたはＡ１）はＲがアミノ酸の側鎖（例えば、ＡｌａではＣＨ３）である、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−の構造式を表わす。Ｎ−末端アミノ酸に関しては、略称は、Ｒがアミノ酸の側鎖である、＝Ｎ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−の構造式を表わす。β−Ｎａｌ、Ｎｌｅ、Ｄａｐ、Ｃｈａ、Ｎｖａ、Ａｍｐ、Ｐａｌ、及びＡｉｂは、以下のα−アミノ酸の略称である：それぞれ、β−（２−ナフチル）アラニン、ノルロイシン、α，β−ジアミノプロピオン酸、シクロヘキシルアラニン、ノルバリン、４−アミノ−フェニルアラニン、３−ピリジニルアラニン、及びα−アミノイソ酪酸。上記式において、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシフェニル−アルキル、及びヒドロキシナフチルアルキルは、１〜４個のヒドロキシル置換基(hydroxy substituent)を有していてもよい。また、ＣＯＥ１は、−Ｃ＝Ｏ・Ｅ１を表わす。−Ｃ＝Ｏ・Ｅ１の例としては、以下に制限されないが、アセチル及びフェニルプロピオニルが挙げられる。
【００１６】
また、本発明のペプチドは、他の式、例えば、［Ｃｈａ７，１１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２によっても示され、この際、天然の配列から置換されるアミノ酸は角括弧の２番目のセット（例えば、ｈＰＴＨにおいてＬｅｕ７からＣｈａ７へ及びＬｅｕ１１からＣｈａ１１へ）の間に置かれる。ｈＰＴＨの略称はヒトのＰＴＨを、ｈＰＴＨｒＰはヒトのＰＴＨｒＰを、ｒＰＴＨはラットのＰＴＨを、およびｂＰＴＨはウシのＰＴＨを表わす。括弧内の番号は、ペプチド中に存在するアミノ酸の番号を意味する（例えば、ｈＰＴＨ（１−３４）は、ヒトのＰＴＨに関するペプチド配列の１〜３４番目のアミノ酸である）。ｈＰＴＨ（１−３４）、ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）、ｂＰＴＨ（１−３４）、及びｒＰＴＨ（１−３４）に関する配列は、ニッセンソン(Nissenson)ら、レセプター(Receptor)、３：１９３（１９９３年）に列挙される。ＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２における「ＮＨ２」ということばは、ペプチドのＣ−末端がアミド化されることを示す。他方、ＰＴＨ（１−３４）は、遊離酸のＣ−末端を有する。
【００１７】
本発明の各ペプチドは、被検者（即ち、ヒト患者等の哺乳動物）の骨の成長を刺激することができる。したがって、本発明のペプチドは、単独であるいはビスホスホネートやカルシトニン等の抗吸収療法(antiresorptive therapy)と同時に投与される際に、骨粗鬆症や骨折の治療に有用である。
【００１８】
本発明のペプチドは、製薬上許容できる塩の形態で提供されてもよい。このような塩の例としては、以下に限られないが、有機酸（例えば、酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはパモイックアシッド(pamoic acid)）、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸）、および高分子酸(polymeric acid)（例えば、タンニン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはポリ乳酸−グリコール酸の共重合体）が挙げられる。
【００１９】
治療上有効な量の本発明のペプチドおよび製薬上許容できる担体（例えば、炭酸マグネシウム、ラクトース、または治療化合物がそれと共にミセルを形成できるリン脂質）で、被検者への（例えば、経口、静脈内、経皮的、肺、経膣、皮下、経鼻的、イオン導入、または気管内による）投与を目的とする治療用組成物（例えば、ピル、錠剤、カプセル、または液体）を形成する。経口投与を意図するピル、錠剤、またはカプセルは、活性組成物を小腸中を未消化な状態で通過させるのに十分な時間、胃内で胃酸または腸の酵素から保護するための物質で被覆してもよい。治療用組成物はまた、皮下または筋肉内投与を目的とする生分解性のまたは非生分解性の徐放性配合物の形態であってもよい。例えば、米国特許第３，７７３，９１９号及び４，７６７，６２８号ならびにＰＣＴ出願番号ＷＯ  ９４／１５５８７号を参照。持続的な投与はまた、埋込型または外部型ポンプ（例えば、インフューサイド（登録商標）  ポンプ(INFUSAIDＴＭ pump)）を用いることにより達成されてもよい。投与は、例えば、一日に一回投与等の間欠的に、あるいは、例えば、徐放性配合物等を低投与量で連続的に行われてもよい。
【００２０】
上記したような病気または疾患を治療するための本発明のペプチドの投与量は、投与形態、被検者の年齢や体重、及び治療される被検者の状態によって変化し、最終的には、主治医や獣医によって決定されるであろう。
【００２１】
骨粗鬆症や骨折等の骨の成長不全などに関連する病気または疾患を治療するのに使用される上記一般式で包含されるペプチドもまた、本発明の概念に含まれると解される。
【００２２】
本発明の他の態様及び利点は詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。
【００２３】
発明の詳細な説明
本明細書の記載に基づいて、本発明は最大限利用できる。下記の特定の実施例は単に説明するためのものであり、残りの開示を何等制限するものではないと解される。さらに、本明細書中のすべての公報は参考のために取り入れられる。
【００２４】
構造
ＰＴＨ（１−３４）は２個の両性のアルファらせんドメインを有することが既に報告された。バーデン(Barden)ら、バイオケム(Biochem.)、３２：７１２６（１９９２年）を参照。第一のα−ヘリックスは４から１３番目のアミノ酸残基間に形成されるが、第二のα−ヘリックスは２１から２９番目のアミノ酸残基間に形成される。本発明のペプチドによっては、例えば、第一のα−ヘリックス内のＣｈａ７及びＣｈａ１１または第二のα−ヘリックス内のＣｈａ２７及びＣｈａ２８のように、ＰＴＨ（１−３４）の上記２領域内にあるいは２領域付近にある一以上の残基がＣｈａに置換されるものもある。
【００２５】
例えば、Ａｉｂ１６、Ａｉｂ１９、及びＡｉｂ３４；ｈＡｒｇ２７及びＮｌｅ３１のような、α−ヘリックスの付近の残基がＡｉｂに置換された、またはＮ−末端残基がＤｐａに置換された、ＰＴＨ（１−３４）の変異体もまた本発明に包含される。
【００２６】
合成
本発明のペプチドは、標準的な固相合成によって調製できる。スチュワート  ジェーエム(Stewart, J.M.)ら、ソリッド  フェーズ  シンテシス(Solid Phase Synthesis) （ピアース  ケミカル  シーオー(Pierce Chemical Co.) 、第二版、１９８４年）を参照。［Ａｉｂ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２の調製方法を以下に説明する。本発明の他のペプチドは、当該分野における通常の知識を有するものによって同様の方法により調製できる。
【００２７】
上記ペプチドは、Ｂｏｃ−化学固相ペプチド合成が加速されるように改変されたアプライド  バイオシステムズ(Applied Biosystems)（フォスター  シティー、シーエー((Foster City, CA)）モデル４３０Ａペプチド合成器で合成された。シュノイズ(Schnoize)ら、イント  ジェー  ペプチド  プロテイン  レス(Int. J. Peptide Protein Res.)、９０：１８０（１９９２年）を参照。０．９３ミリモル／ｇに変更された４−メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂（ペニンシュラ(Peninsula) 、ベルモント(Belmont) 、シーエー(CA)）を使用した。Ｂｏｃアミノ酸（バケム(Bachem)、シーエー(CA)、トランス(Torrance)、シーエー(CA)；ノバ  バイオケム(Nova Biochem.)、ラジョーラ(LaJolla) 、シーエー(CA)）を、以下のように側鎖を保護して使用した：Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（Ｘａｎ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｃＨｘｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｓｎ−ＧＨ、Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２ＣｌＺ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、およびＢｏｃ−Ｔｒｐ（Ｆｍ）−ＯＨ。合成は０．１４ミリモルのスケールで行った。Ｂｏｃ基を、１００％ＴＦＡで１分間、２回処理することにより除去した。Ｂｏｃアミノ酸（２．５ミリモル）は、４ｍｌのＤＭＦにおけるＨＢＴＵ（２．０ミリモル）及びＤＩＥＡ（１．０ｍｌ）で予め活性化し、ペプチド−樹脂  ＴＦＡ塩を予め中和せずにカップリングした。カップリング時間は、Ｂｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ及び下記残基、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（Ｘａｎ）−ＯＨのカップリング時間が２０分である以外は、５分であった。
【００２８】
ペプチド鎖の構築が終了したら、樹脂をＤＭＦにおける２０％メルカプトエタノール／１０％ＤＩＥＡの溶液で３０分間、２回処理して、Ｈｉｓ側鎖上のＤＮＰ基を除去した。次に、Ｎ−末端Ｂｏｃ基を、１００％ＴＦＡで２分間、２回処理することにより除去した。ペプチド−樹脂をＤＭＦにおける１０％ＤＩＥＡで中和（１×１分）した後、Ｔｒｐの側鎖上のホルミル基を、１５％エタノールアミン／１５％水／７０％ＤＭＦの溶液で３０分間、２回処理することにより除去した。部分的に脱保護されたペプチド−樹脂をＤＭＦ及びＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥した。最終的な切断は、０℃で７５分間、１ｍｌのアニソールを含む１０ｍｌのＨＦ中でペプチド−樹脂を撹拌することによって行った。ＨＦを窒素を流すことにより除去した。残基をエーテルで洗浄し（６×１０ｍｌ）、４Ｎ  ＨＯＡｃで抽出した（６×１０ｍｌ）。
【００２９】
水性抽出物中のペプチド混合物を、逆相ＶｙｄａｃＴＭ  Ｃ１８カラム（ネスト  グループ(Nest Group)、サウスボラウ(Southborough)、エムエー(MA)）を用いた逆相分離用高圧液体クロマトグラフィー(reversed-phase preparative high pressure liquid chromatography)（ＨＰＬＣ）で精製した。カラムを、１０ｍｌ／分の流速で直線的な濃度勾配（１３０分かけて溶液Ｂを１０％から４５％へ）（溶液Ａ＝０．１％ＴＦＡ水溶液；溶液Ｂ＝０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で溶出させた。画分を集め、分析用ＨＰＬＣで調べた。精製産物を含む画分を合わせ、乾燥するまで凍結乾燥した。６２．３ｍｇの白色固体が得られた。純度は、分析用ＨＰＬＣ分析を基準にして、＞９９％であった。エレクトロ−スプレーマススペクトロメーター分析(electro-spray mass spectrometer analysis)による分子量は４０５４．７であった（これは４０５４．７の算出した分子量と一致した）。
【００３０】
［Ｃｈａ７，１１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２の合成及び精製を、［Ａｉｂ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２の上記合成法と同様にして行った。保護アミノ酸Ｂｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨをバケム(Bachem)、シーエー(CA)から購入した。最終産物の純度は＞９８％であり、エレクトロン−スプレーマススペクトロメーター(electron-spray mass spectrometer)による分子量は４１９７．０であった（算出した分子量は４１９６．９）。
【００３１】
上記で使用された略称の正式名称は下記のとおりである：Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル、ＨＦはフッ化水素、Ｆｍはホルミル、Ｘａｎはキサンチル、Ｂｚｌはベンジル、Ｔｏｓはトシル、ＤＮＰは２，４−ジニトロフェニル、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＤＣＭはジクロロメタン、ＨＢＴＵは２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート[2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl uronium hexafluorophosphate]、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＨＯＡｃは酢酸、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、２ＣｌＺは２−クロロベンジルオキシカルボニル及びＯｃＨｘｌはＯ−シクロヘキシルを表わす。
【００３２】
上記一般式の置換基Ｒ１及びＲ２は、当該分野において既知の標準的な方法によってＮ−末端アミノ酸の遊離アミンに結合させてもよい。例えば、Ｃ１−１２アルキル等のアルキル基を、還元的アルキル化を用いて結合させる。また、例えば、Ｃ１−１２ヒドロキシアルキル等のヒドロキシアルキル基を、遊離ヒドロキシル基をｔ−ブチルエステルで保護する還元的アルキル化を用いて結合してもよい。例えば、ＣＯＥ１等のアシル基を、完全樹脂を塩化メチレンにおける３モル当量の遊離酸及びジイソプロピルカルボジイミドと１時間混合し、得られた樹脂に上記洗浄プログラムの段階（ａ）〜（ｆ）を行うことによりＥ１ＣＯＯＨ等の遊離酸をＮ−末端アミノ酸の遊離アミンにカップリングさせることによって結合させてもよい。ｐ−ヒドロキシフェニルプロピオン酸等の、遊離酸が遊離ヒドロキシル基を含む際には、カップリングはさらに３モル当量のＨＯＢＴを用いて行われなければならない。
【００３３】
本発明の他のペプチドは、当該分野における通常の知識を有するものによって同様の方法で調製できる。
【００３４】
機能分析
Ａ．ＰＴＨレセプターへの結合
本発明のペプチドについて、ＳａＯＳ−２（ヒトの骨肉腫細胞）上に存在するＰＴＨレセプターへの結合能を試験した。ＳａＯＳ−２細胞（アメリカン  タイプ  カルチャー  コレクション(American Type Culture Collection)、ロックヴィレ(Rockville) 、エムディー(MD)；ＡＴＣＣ番号  ＨＴＢ  ８５）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び２ｍＭ  グルタミンを添加したＲＰＭＩ  １６４０培地（シグマ(Sigma)、セント  ルイス(St. Louis)、エムオー(MO)）中で、３７℃で、空気における５％ＣＯ２の湿潤化雰囲気中で維持した。培地は３または４日毎に交換し、細胞をトリプシン処理によって毎週継代培養した。
【００３５】
ＳａＯＳ−２細胞を、コンフルエンス（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）になるまで４日間維持した。培地は、５％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ  １６４０培地に交換し、１０−１１Ｍ〜１０−４Ｍの様々な濃度の本発明の競合ペプチドの存在下で、１０×１０４ｃｐｍのモノ−１２５Ｉ−［Ｎｌｅ８，１８，Ｔｙｒ３４（３−１２５Ｉ）］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２と共に室温で２時間インキュベートした。細胞を氷冷したＰＢＳで４回洗浄し、０．１Ｍ  ＮａＯＨで溶解し、細胞に関連する放射能をシンチレーションカウンターで計測した。モノ−１２５Ｉ−［Ｎｌｅ８，１８，Ｔｙｒ３４（３−１２５Ｉ）］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２の合成は、ゴールドマン  エムイー(Goldman, M.E.)ら、エンドクリノル(Endocrinol.)、１２３：１４６８（１９８８年）に記載されるのと同様にして行った。
【００３６】
結合アッセイを様々な本発明のペプチドについて行い、各ペプチドについて、ＩＣ５０値（モノ−１２５Ｉ−［Ｎｌｅ８，１８，Ｔｙｒ３４（３−１２５Ｉ）］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２の結合の最大阻害の半分値(half maximal inhibition)）を算出した。
【００３７】
表１に示されるように、すべての試験ペプチドは、ＳａＯＳ−２細胞上のＰＴＨレセプターに対して高い結合親和性を有していた。
【００３８】
Ｂ．アデニル酸シクラーゼ活性の刺激
本発明のペプチドのＳａＯＳ−２細胞の生物学的な応答の誘導能を測定した。より詳しくは、従来、ロダン（Ｒｏｄａｎ）ら、ジェー  クリン  インベスト(J．Clin．Invest.)、７２：１５１１（１９８３年）およびゴールドマン(Goldman)ら、エンドクリノル(Endocrinol.)、１２３：１４６８（１９８８年）に記載されるのと同様にして、ｃＡＭＰ（アデノシン３’５’−一リン酸）の合成レベルを測定することによって、アデニル酸シクラーゼ活性の刺激を決定した。２４穴のプレートの密集ＳａＯＳ−２細胞を、３７℃で２時間新鮮な培地中で０．５μＣｉ［３Ｈ］アデニン（２６．９Ｃｉ／ミリモル、ニューイングランド  ヌクレアー(New England Nuclear)、ボストン(Boston)、エムエー(MA)）と共にインキュベートし、ハンクス液（ギブコ(Gibco)、ガイザーブルグ(Gaithersburg)、エムデイー(MD)）で２回洗浄した。この細胞を、新鮮な培地における１ｍＭ  ＩＢＭＸ［イソブチルメチル−キサンチン、シグマ(Sigma)、セント  ルイス(St．Louis)、エムオー(MO)］で、１５分間、処理し、本発明のペプチドを培地に添加して、５分間インキュベートした。反応を、１．２Ｍ  トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（シグマ(Sigma)、セントルイス(St．Louis)、エムオー(MO)）を添加することにより終了させた後、サンプルを４Ｎ  ＫＯＨで中和した。ｃＡＭＰを２カラムクロマトグラフィー法(two-column chromatographic method)（サーモン(Salmon)ら、１９７４年、アナル  バイオケム(Anal．Biochem.)、５８、５４１）によって単離した。放射能をシンチレーションカウンター（液体シンチレーションカウンター  ２２００ＣＡ、パッカード、ダウナーズ、グローブ、アイエル(Liquid Scintillation Counter 2200CA，PACKARD，Downers Grove，IL)）で計測した。
【００３９】
試験ペプチドに関する代表的なＥＣ50値（アデニル酸シクラーゼの最大刺激の半分値(half maximal stimulation of adenylate cyclase)）を算出し、表１に示した。すべての試験ペプチドは、骨芽細胞の増殖（例えば、骨の成長）の近位のシグナルとして示唆される生物学的な経路である、アデニル酸シクラーゼ活性の潜在的な刺激剤であることが分かった。
【００４０】
【表１】
2007302682.tif 000004
【００４１】
他の実施態様
本発明は詳細な説明と関連して記載されているものの、前記記載は本発明を説明するものであり本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は特許請求の範囲の概念によって定義されると解されるべきである。他の態様、利点、及び変更は特許請求の範囲に含まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月3日(2007.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式のペプチド：
【化１】
2007302682.tif 000010
ただし、
Ａ１はＳｅｒ、Ａｌａ、またはＤａｐであり；
Ａ３はＳｅｒ、Ｔｈｒ、またはＡｉｂであり；
Ａ５はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ７はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ８はＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、またはＮｌｅであり；
Ａ１１はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ１２はＧｌｙまたはＡｉｂであり；
Ａ１５はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ１６はＳｅｒ、Ａｓｎ、Ａｌａ、またはＡｉｂであり；
Ａ１７はＳｅｒ、Ｔｈｒ、またはＡｉｂであり；
Ａ１８はＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｃｈａ、またはＡｉｂであり；
Ａ１９はＧｌｕまたはＡｉｂであり；
Ａ２１はＶａｌ、Ｃｈａ、またはＭｅｔであり；
Ａ２３はＴｒｐまたはＣｈａであり；
Ａ２４はＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ２７はＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、またはＣｈａであり；
Ａ２８はＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ３０はＡｓｐまたはＬｙｓであり；
Ａ３１はＶａｌ、Ｎｌｅ、若しくはＣｈａである、または欠損しており；
Ａ３２はＨｉｓであるまたは欠損しており；
Ａ３３はＡｓｎであるまたは欠損しており；
Ａ３４はＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、若しくはＡｉｂである、または欠損しており；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ７−２０フェニルアルキル、Ｃ１１−２０ナフチルアルキル、Ｃ１−１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ７−２０ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ１１−２０ヒドロキシナフチルアルキルであり；またはＲ１およびＲ２の一方及び一方のみがＣＯＥ１であり、この際、Ｅ１はＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ７−２０フェニルアルキル、Ｃ１１−２０ナフチルアルキル、Ｃ１−１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ７−２０ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ１１−２０ヒドロキシナフチルアルキルであり；および
Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−１２アルコキシ、またはＮＨ−Ｙ−ＣＨ２−Ｚであり、この際、ＹはＣ１−１２炭化水素部分であり、ＺはＨ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、またはＣＯＮＨ２であり；
Ａ５、Ａ７、Ａ８、Ａ１１、Ａ１５、Ａ１８、Ａ２１、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２７、Ａ２８及びＡ３１の少なくとも一はＣｈａである、またはＡ３、Ａ１２、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９及びＡ３４の少なくとも一はＡｉｂである；ならびに
Ａ３４がＴｙｒである際にはＡ１２はＡｉｂではない；
またはこれらの製薬上許容できる塩、
ただし、下記ペプチドを除く：
［Ｃｈａ７，１１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ｃｈａ２３］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ｃｈａ２４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ｎｌｅ８，１８，Ｃｈａ２７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ｃｈａ２８］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ｃｈａ３１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ａｉｂ１６］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ａｉｂ１９］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ａｉｂ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ｎｌｅ３１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［ｈＡｒｇ２７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ｄａｐ，Ｎｌｅ８，１８，Ｔｙｒ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ｃｈａ２４，２８，３１，Ｌｙｓ３０］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ｃｈａ７，１１，Ｎｌｅ８，１８，Ｔｙｒ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ｃｈａ７，１１，Ｎｌｅ８，１８，Ａｉｂ１６，１９，Ｔｙｒ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ｃｈａ７，１１，Ｎｌｅ８，１８，３１，Ａｉｂ１６，１９，Ｔｙｒ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ｃｈａ１１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ｃｈａ２８，３１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ｃｈａ７，１１，Ｎｌｅ８，１８，Ａｉｂ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ｃｈａ１５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ｃｈａ７，１１，Ａｉｂ１９］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ｃｈａ７，１１，Ａｉｂ１６］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ａｉｂ１６，１９］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ａｉｂ１２］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ａｉｂ３］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ｃｈａ７，１１，Ａｉｂ１９，Ｌｙｓ３０］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ｃｈａ７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ｃｈａ２４，２８，３１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；
［Ａｉｂ１７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；および
［Ｃｈａ７，１１，１５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２。
【請求項２】
Ａ７、Ａ１１、Ａ１５、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２７、Ａ２８、及びＡ３１の少なくとも一がＣｈａである、請求項１に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項３】
以下である、請求項２に記載のペプチド：
Ａ３がＳｅｒであり；
Ａ５がＩｌｅであり；
Ａ７がＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ８がＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅであり；
Ａ１１がＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ１２がＧｌｙであり；
Ａ１５がＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ１６がＡｓｎまたはＡｉｂであり；
Ａ１７がＳｅｒであり；
Ａ１８がＭｅｔまたはＮｌｅであり；
Ａ２１がＶａｌであり；
Ａ２７がＬｙｓ、ｈＡｒｇ、またはＣｈａであり；
Ａ３２がＨｉｓであり；
Ａ３１がＶａｌ、Ｎｌｅ、またはＣｈａであり；
Ａ３３がＡｓｎであり；
Ａ３４がＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、またはＡｉｂであり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；および
Ｒ３がＮＨ２である；
またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項４】
Ａ７及びＡ１１の少なくとも一方がＣｈａである、請求項３に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項５】
Ａ１５、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２７、Ａ２８及びＡ３１の少なくとも一がＣｈａである、請求項３に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項６】
Ａ３、Ａ１２、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９及びＡ３４の少なくとも一がＡｉｂである、請求項１に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項７】
以下である、請求項６に記載のペプチド：
Ａ３がＳｅｒまたはＡｉｂであり；
Ａ５がＩｌｅであり；
Ａ７がＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ８がＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅであり；
Ａ１１がＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ１５がＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ１６がＡｓｎまたはＡｉｂであり；
Ａ１８がＭｅｔ、Ａｉｂ、またはＮｌｅであり；
Ａ２１がＶａｌであり；
Ａ２７がＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、またはＣｈａであり；
Ａ３１がＶａｌ、Ｎｌｅ、またはＣｈａであり；
Ａ３２がＨｉｓであり；
Ａ３３がＡｓｎであり；
Ａ３４がＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、またはＡｉｂであり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；および
Ｒ３がＮＨ２である；
またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項８】
Ａ３、Ａ１２、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１９及びＡ３４の少なくとも一がＡｉｂである、請求項７に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項９】
Ａ７、Ａ１１、Ａ１５、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２７、Ａ２８及びＡ３１の少なくとも一がＣｈａであり、Ａ３、Ａ１２、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９及びＡ３４の少なくとも一がＡｉｂである、請求項１に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１０】
以下である、請求項９に記載のペプチド：
Ａ３がＳｅｒまたはＡｉｂであり；
Ａ５がＩｌｅであり；
Ａ７がＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ８がＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅであり；
Ａ１１がＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ１５がＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ１６がＡｓｎまたはＡｉｂであり；
Ａ１８がＭｅｔ、Ａｉｂ、またはＮｌｅであり；
Ａ２１がＶａｌであり；
Ａ２７がＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、またはＣｈａであり；
Ａ３１がＶａｌ、Ｎｌｅ、またはＣｈａであり；
Ａ３２がＨｉｓであり；
Ａ３３がＡｓｎであり；
Ａ３４がＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、またはＡｉｂであり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；および
Ｒ３がＮＨ２である；
またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１１】
Ａ７及びＡ１１の少なくとも一方がＣｈａでありかつＡ１６、Ａ１９、及びＡ３４の少なくとも一がＡｉｂである、請求項１０に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１２】
Ａ２４、Ａ２８、及びＡ３１の少なくとも一がＣｈａでありかつＡ１６及びＡ１７の少なくとも一方がＡｉｂである、請求項１０に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１３】
下記式のペプチド：
【化２】
2007302682.tif 000011
ただし、
Ａ１はＤａｐであり；
Ａ３はＳｅｒ、Ｔｈｒ、またはＡｉｂであり；
Ａ５はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ７はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ８はＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、またはＮｌｅであり；
Ａ１１はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ１２はＧｌｙまたはＡｉｂであり；
Ａ１５はＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ１６はＳｅｒ、Ａｓｎ、Ａｌａ、またはＡｉｂであり；
Ａ１７はＳｅｒ、Ｔｈｒ、またはＡｉｂであり；
Ａ１８はＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｃｈａ、またはＡｉｂであり；
Ａ１９はＧｌｕまたはＡｉｂであり；
Ａ２１はＶａｌ、Ｃｈａ、またはＭｅｔであり；
Ａ２３はＴｒｐまたはＣｈａであり；
Ａ２４はＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ２７はＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、またはＣｈａであり；
Ａ２８はＬｅｕまたはＣｈａであり；
Ａ３０はＡｓｐまたはＬｙｓであり；
Ａ３１はＶａｌ、Ｎｌｅ、若しくはＣｈａである、または欠損しており；
Ａ３２はＨｉｓであるまたは欠損しており；
Ａ３３はＡｓｎであるまたは欠損しており；
Ａ３４はＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、若しくはＡｉｂである、または欠損しており；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ７−２０フェニルアルキル、Ｃ１１−２０ナフチルアルキル、Ｃ１−１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ７−２０ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ１１−２０ヒドロキシナフチルアルキルであり；またはＲ１およびＲ２の一方及び一方のみがＣＯＥ１であり、この際、Ｅ１はＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ７−２０フェニルアルキル、Ｃ１１−２０ナフチルアルキル、Ｃ１−１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ７−２０ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ１１−２０ヒドロキシナフチルアルキルであり；
Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−１２アルコキシ、またはＮＨ−Ｙ−ＣＨ２−Ｚであり、この際、ＹはＣ１−１２炭化水素部分であり、ＺはＨ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、またはＣＯＮＨ２であり；
少なくともＡ１はＤａｐであり、Ａ７はβ−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり；Ａ１５はβ−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、Ａ２７はｈＡｒｇであり、またはＡ３１はＮｌｅである；
またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１４】
以下である、請求項１３に記載のペプチド：
Ａ１がＳｅｒ、Ｇｌｙ、またはＤａｐであり；
Ａ３がＳｅｒまたはＡｉｂであり；
Ａ８がＭｅｔ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＮｌｅであり；
Ａ１６がＡｓｎまたはＡｉｂであり；
Ａ１８がＭｅｔ、Ａｉｂ、またはＮｌｅであり；
Ａ２１がＶａｌであり；
Ａ２７がＬｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、ｈＡｒｇ、またはＣｈａであり；
Ａ３１がＶａｌ、Ｎｌｅ、またはＣｈａであり；
Ａ３２がＨｉｓであり；
Ａ３３がＡｓｎであり；
Ａ３４がＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｍｐ、またはＡｉｂであり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；および
Ｒ３がＮＨ２である；
またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１５】
下記式のペプチド：
【化３】
2007302682.tif 000012
ただし、
Ａ１はＡｌａ、Ｓｅｒ、またはＤａｐであり；
Ａ３はＳｅｒまたはＡｉｂであり；
Ａ５はＨｉｓ、Ｉｌｅ、またはＣｈａであり；
Ａ７はＬｅｕ、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ８はＬｅｕ、Ｍｅｔ、またはＣｈａであり；
Ａ１０はＡｓｐまたはＡｓｎであり；
Ａ１１はＬｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｈａ、Ｐｈｅ、またはβ−Ｎａｌであり；
Ａ１２はＧｌｙまたはＡｉｂであり；
Ａ１４はＳｅｒまたはＨｉｓであり；
Ａ１５はＩｌｅ、またはＣｈａであり；
Ａ１６はＧｌｎまたはＡｉｂであり；
Ａ１７はＡｓｐまたはＡｉｂであり；
Ａ１８はＬｅｕ、Ａｉｂ、またはＣｈａであり；
Ａ１９はＡｒｇまたはＡｉｂであり；
Ａ２２はＰｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、またはＣｈａであり；
Ａ２３はＰｈｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ２４はＬｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ２５はＨｉｓ、Ａｉｂ、またはＧｌｕであり；
Ａ２６はＨｉｓ、Ａｉｂ、またはＬｙｓであり；
Ａ２７はＬｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ２８はＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ２９はＡｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｉｂであり；
Ａ３０はＧｌｕ、Ｃｈａ、Ａｉｂ、またはＬｙｓであり；
Ａ３１はＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｃｈａ、若しくはＬｙｓである、または欠損しており；
Ａ３２はＨｉｓであるまたは欠損しており；
Ａ３３はＴｈｒであるまたは欠損しており；
Ａ３４はＡｌａ若しくはＡｉｂであるまたは欠損しており；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ７−２０フェニルアルキル、Ｃ１１−２０ナフチルアルキル、Ｃ１−１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ７−２０ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ１１−２０ヒドロキシナフチルアルキルであり；またはＲ１およびＲ２の一方及び一方のみがＣＯＥ１であり、この際、Ｅ１はＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ７−２０フェニルアルキル、Ｃ１１−２０ナフチルアルキル、Ｃ１−１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ７−２０ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ１１−２０ヒドロキシナフチルアルキルであり；および
Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−１２アルコキシ、またはＮＨ−Ｙ−ＣＨ２−Ｚであり、この際、ＹはＣ１−１２炭化水素部分であり、ＺはＨ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、またはＣＯＮＨ２であり；
Ａ５、Ａ７、Ａ８、Ａ１１、Ａ１５、Ａ１８、Ａ２２、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２７、Ａ２８、Ａ３０、若しくはＡ３１の少なくとも一はＣｈａである、またはＡ３、Ａ１２、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２２、Ａ２５、Ａ２６、Ａ２９、Ａ３０、若しくはＡ３４の少なくとも一はＡｉｂである；
またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１６】
Ａ２２がＰｈｅまたはＣｈａであり；Ａ２３がＰｈｅまたはＣｈａであり；Ａ２５がＨｉｓであり；Ａ２６がＨｉｓであり；Ａ２７がＬｅｕまたはＣｈａであり；Ａ２８がＩｌｅまたはＣｈａであり；Ａ２９がＡｌａであり；Ａ３０がＧｌｕまたはＬｙｓであり；Ａ３１がＩｌｅまたはＣｈａであり；Ａ３２がＨｉｓであり；Ａ３３がＴｈｒであり；およびＡ３４がＡｌａである、請求項１５に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１７】
Ａ７及びＡ１１の少なくとも一方がＣｈａである、請求項１６に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１８】
Ａ１６またはＡ１９の少なくとも一方がＡｉｂである、請求項１６に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１９】
Ａ２２がＧｌｕ、Ａｉｂ、またはＣｈａであり；Ａ２３がＬｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；Ａ２５がＡｉｂまたはＧｌｕであり；Ａ２６がＡｉｂまたはＬｙｓであり；Ａ２８がＬｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；Ａ２９がＧｌｕまたはＡｉｂであり；Ａ３０がＣｈａ、Ａｉｂ、またはＬｙｓであり；Ａ３１がＬｅｕ、Ｃｈａ、またはＬｙｓであり；Ａ３２がＨｉｓであり；Ａ３３がＴｈｒであり；およびＡ３４がＡｌａである、請求項１５に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２０】
Ａ７及びＡ１１の少なくとも一方がＣｈａである、請求項１９に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２１】
Ａ１６またはＡ１９の少なくとも一方がＡｉｂである、請求項１９に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２２】
下記式（但し、式：［Ｇｌｕ２２，２５，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ａｉｂ２９，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ(１−３４)ＮＨ２を除く）のペプチド：
【化４】
2007302682.tif 000013
ただし、
Ａ１はＡｌａ、Ｓｅｒ、またはＤａｐであり；
Ａ３はＳｅｒまたはＡｉｂであり；
Ａ５はＨｉｓ、Ｉｌｅ、またはＣｈａであり；
Ａ７はＬｅｕ、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐａｌ、Ｐｈｅ、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり、この際、ＸはＯＨ、ハロゲン、またはＣＨ３であり；
Ａ８はＬｅｕ、Ｍｅｔ、またはＣｈａであり；
Ａ１０はＡｓｐまたはＡｓｎであり；
Ａ１１はＬｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｈａ、Ｐｈｅ、またはβ−Ｎａｌであり；
Ａ１２はＧｌｙまたはＡｉｂであり；
Ａ１４はＳｅｒまたはＨｉｓであり；
Ａ１５はＩｌｅ、またはＣｈａであり；
Ａ１６はＧｌｎまたはＡｉｂであり；
Ａ１７はＡｓｐまたはＡｉｂであり；
Ａ１８はＬｅｕ、Ａｉｂ、またはＣｈａであり；
Ａ１９はＡｒｇまたはＡｉｂであり；
Ａ２２はＰｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、またはＣｈａであり；
Ａ２３はＰｈｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ２４はＬｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ２５はＨｉｓ、Ａｉｂ、またはＧｌｕであり；
Ａ２６はＨｉｓ、Ａｉｂ、またはＬｙｓであり；
Ａ２７はＬｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ２８はＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；
Ａ２９はＡｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｉｂであり；
Ａ３０はＧｌｕ、Ｃｈａ、Ａｉｂ、またはＬｙｓであり；
Ａ３１はＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｃｈａ、若しくはＬｙｓである、または欠損しており；
Ａ３２はＨｉｓであるまたは欠損しており；
Ａ３３はＴｈｒであるまたは欠損しており；
Ａ３４はＡｌａであるまたは欠損しており；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ７−２０フェニルアルキル、Ｃ１１−２０ナフチルアルキル、Ｃ１−１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ７−２０ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ１１−２０ヒドロキシナフチルアルキルであり；またはＲ１およびＲ２の一方及び一方のみがＣＯＥ１であり、この際、Ｅ１はＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ７−２０フェニルアルキル、Ｃ１１−２０ナフチルアルキル、Ｃ１−１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ７−２０ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ１１−２０ヒドロキシナフチルアルキルであり；および
Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−１２アルコキシ、またはＮＨ−Ｙ−ＣＨ２−Ｚであり、この際、ＹはＣ１−１２炭化水素部分であり、ＺはＨ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、またはＣＯＮＨ２であり；
Ａ２３、Ａ２４、Ａ２７、Ａ２８、若しくはＡ３１の少なくとも一はＬｙｓである；
またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２３】
Ａ２２がＧｌｕ、Ａｉｂ、またはＣｈａであり；Ａ２３がＬｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；Ａ２５がＡｉｂまたはＧｌｕであり；Ａ２６がＡｉｂまたはＬｙｓであり；Ａ２８がＬｅｕ、Ｌｙｓ、またはＣｈａであり；Ａ２９がＧｌｕまたはＡｉｂであり；Ａ３０がＣｈａ、Ａｉｂ、またはＬｙｓであり；Ａ３１がＬｅｕ、Ｃｈａ、またはＬｙｓであり；Ａ３２がＨｉｓであり；Ａ３３がＴｈｒであり；およびＡ３４がＡｌａである、請求項２２に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２４】
Ａ７及びＡ１１の少なくとも一方がＣｈａである、請求項２３に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２５】
Ａ１６またはＡ１９の少なくとも一方がＡｉｂである、請求項２３に記載のペプチド；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
上記式で包含される本発明のペプチドの例は下記のとおりである：［Ｃｈａ２７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２７，２９］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２８］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２８］ｒＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ａｉｂ１６，１９，３４］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ａｉｂ１６，３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ａｉｂ１９，３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，Ａｉｂ１６］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ１１，Ａｉｂ１６］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，Ａｉｂ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ１１，Ａｉｂ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２７，Ａｉｂ１６］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２７，Ａｉｂ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２８，Ａｉｂ１６］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ２８，Ａｉｂ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｎｌｅ３１］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｎｌｅ３１］ｒＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［ｈＡｒｇ２７］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［ｈＡｒｇ２７］ｒＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ８］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ１５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ａｉｂ１７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，１５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１ｌ，Ｎｌｅ８，１８，Ａｉｂ１９，Ｔｙｒ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，Ｎｌｅ８，１８，Ａｉｂ１９，Ｌｙｓ３０，Ｔｙｒ３４］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，Ｌｅｕ２７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，１５，Ｌｅｕ２７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，２７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ７，１１，１５，２７］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｔｒｐ１５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｎａｌ１５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｔｒｐ１５，Ｃｈａ２３］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｃｈａ１５，２３］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｐｈｅ７，１１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｎａｌ７，１１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｔｒｐ７，１１］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｐｈｅ７，１１，１５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｎａｌ７，１１，１５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；［Ｔｒｐ７，１１，１５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２；および［Ｔｙｒ７，１１，１５］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２。