(57)【要約】      （修正有）【課題】イマニチブメシレートの固体状態性質で、水性流体における溶解速度の良い結晶を提供する。【解決手段】イマチニブメシレートの溶媒和物及び結晶形が脂肪族アルコール、エーテル、ニトロメタン及び酢酸からなる群から選択された溶媒を含む溶媒和物の提供である。患者の胃液における活性成分の溶解速度は、経口投与される活性成分が患者の血流に達することができる速度に対して上限を付与するので、治療重要性を有する。溶解速度は又、シロップ、エリキシル及び他の液体薬剤の配合においても考慮される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒和物である結晶性イマチニブ（Imatinib）メシレート。
【請求項２】
前記溶媒が、脂肪族アルコール、エーテル、ニトロメタン及び酢酸から成る群から選択される請求項１記載の結晶性イマチニブメシレート溶媒和物。
【請求項３】
前記アルコールが、C2-4脂肪族アルコールである請求項２記載の結晶性イマチニブメシレート溶媒和物。
【請求項４】
前記C2-4脂肪族アルコールが、エタノール又はイソプロパノールである請求項３記載の結晶性溶媒和物。
【請求項５】
前記エタノール溶媒和物が、20.3及び56.6ppmでのシグナルの存在により特徴づけられ、そして前記イソプロパノール溶媒和物が、26.2及び58.5ppmでのシグナルの存在により特徴づけられる請求項４記載の結晶性溶媒和物。
【請求項６】
前記エーテルが、C3-5エーテルである請求項２記載の結晶性溶媒和物。
【請求項７】
前記C3-5エーテルが、C3-5環状エーテルである請求項６記載の結晶性溶媒和物。
【請求項８】
前記C3-5環状エーテルが、テトラヒドロフラン又はジオキソランのいずれかである請求項７記載の結晶性溶媒和物。
【請求項９】
約8.1、9.7、17.0、20.1及び21.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.1、9.7, 13.2, 16.2及び17.0±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.1、9.7、16.2、17.0及び21.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.1、9.7、13.2、14.3、16.2、17.0、24.1、24.8、25.8、26.6、28.9、30.3±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有するPXRDパターン；図１に示される粉末XRDパターン；約162.3、160.9、157.1±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約56.1、54.7及び50.9±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図２に示される13C NMRスペクトル；及び図３に実質的に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート。
【請求項１０】
前記結晶が、約8.1、9.7、17.0、20.1及び21.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項９記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項１１】
前記結晶が、約8.1、9.7, 13.2, 16.2及び17.0±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項９記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項１２】
前記結晶が、約8.1、9.7、16.2、17.0及び21.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項９記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項１３】
前記結晶が、約8.1、9.7、13.2、14.3、16.2、17.0、24.1、24.8、25.8、26.6、28.9、30.3±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられる請求項９記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項１４】
前記結晶が、図１に示される粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項９記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項１５】
前記結晶が、約162.3、160.9、157.1±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトルにより特徴づけられる請求項９記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項１６】
前記結晶が、100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約56.1、54.7及び50.9±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項９記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項１７】
前記結晶が、図２に示される13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項９記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項１８】
前記結晶が、図３に示されるような固体状態13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項９記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項１９】
前記結晶が、約9.5、13.2、14.3、16.2、24.1、24.8及び25.8±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンによりさらに特徴づけられる請求項９記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項２０】
前記結晶が、約152.0、147.9、及び145.7±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトルによりさらに特徴づけられる請求項15記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項２１】
前記結晶が、100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約45.8、41.7及び39.5±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルによりさらに特徴づけられる請求項16記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項２２】
前記結晶が、約20.3及び17.3±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトルによりさらに特徴づけられる請求項20記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項２３】
前記結晶が、100ppm以下の化学シフト範囲における最低の２種の化学シフトを示す２種のシグナル間で約3.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルによりさらに特徴づけられる請求項21記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項２４】
前記結晶がイマチニブメシレートのエタノール溶媒和物である請求項９記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項２５】
約8.1、9.7、17.0、20.1及び21.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.1、9.7, 13.2, 16.2及び17.0±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.1、9.7、16.2、17.0及び21.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.1、9.7、13.2、14.3、16.2、17.0、24.1、24.8、25.8、26.6、28.9、30.3±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有するPXRDパターン；図１に示される粉末XRDパターン；約162.3、160.9、157.1±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約56.1、54.7及び50.9±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図２に示される13C NMRスペクトル；及び図３に実質的に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートの調製方法であって、
ａ）イマチニブメシレート及びエタノールの溶液を供給し；
ｂ）前記溶液を、約10℃〜約−50℃の温度に冷却し、前記結晶形の沈殿物を得；そして
ｃ）前記結晶形を回収することを含んで成る方法。
【請求項２６】
前記イマチニブメシレート溶液が、イマチニブメシレートをエタノールに懸濁し、そしてその懸濁液を、約25℃〜ほぼ還流温度に加熱することにより調製される請求項25記載の方法。
【請求項２７】
前記イマチニブメシレート溶液が、イマチニブ塩基、エタノール及びメタンスルホン酸を組合すことにより調製される請求項25又は26記載の方法。
【請求項２８】
ａ）エタノールにイマチニブ塩基を、0℃以下の温度で懸濁し；
ｂ）前記懸濁液を、メタンスルホン酸と共に理論量で混合し；そして
ｃ）前記混合物を、0℃以下の温度で維持することを含んで成る請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記イマチニブ塩基が約0℃〜約−40℃の温度でエタノールに懸濁される請求項28記載の方法。
【請求項３０】
段階ｃ）における温度が、約0℃〜約−20℃である請求項28記載の方法。
【請求項３１】
約9.9、11.7、13.3、16.6及び22.1±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約9.1、11.7、13.3及び16.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約5.6、9.9、11.7、13.3、16.6及び18.5±0.2°２−θでピークを有するPXRDパターン；約5.6、9.9、11.7、13.3、16.6、18.5、22.1、24.0、26.2及び26.9±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有するPXRDパターン；図4に示されるPXRDパターン；約162.8、161.5及び158.5±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約53.9、52.6及び49.6±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図５に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図６に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート。
【請求項３２】
前記結晶が、約9.9、11.7、13.3、16.6及び22.1±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項31記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項３３】
前記結晶が、約9.9、11.7、13.3及び16.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項31記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項３４】
前記結晶が、約5.6、9.9、11.7、13.3、16.6及び18.5±0.2°２−θでピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられる請求項31記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項３５】
前記結晶が、約5.6、9.9、11.7、13.3、16.6、18.5、22.1、24.0、26.2及び26.9±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられる請求項31記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項３６】
前記結晶が、図4に示されるPXRDパターンにより特徴づけられる請求項31記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項３７】
前記結晶が、約162.8、161.5及び158.5±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトルにより特徴づけられる請求項31記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項３８】
前記結晶が、100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約53.9、52.6及び49.6±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項31記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項３９】
前記結晶が、図５に示される固体状態13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項31記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項４０】
前記結晶が、図６に示されるような固体状態13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項31記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項４１】
前記結晶が、約18.5、19.5、20.9及び24.0±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンによりさらに特徴づけられる請求項32又は33記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項４２】
前記結晶が、約19.5、22.1及び24.0±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンによりさらに特徴づけられる請求項32又は33記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項４３】
前記結晶が、約151.1及び149.2±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトルによりさらに特徴づけられる請求項37記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項４４】
前記結晶が、100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約42.2及び40.3±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルによりさらに特徴づけられる請求項38記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項４５】
前記結晶が、約15.6±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトルによりさらに特徴づけられる請求項43記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項４６】
約9.9、11.7、13.3、16.6及び22.1±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約9.9、11.7、13.3及び16.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約5.6、9.9、11.7、13.3、16.6及び18.5±0.2°２−θでピークを有するPXRDパターン；約5.6、9.9、11.7、13.3、16.6、18.5、22.1、24.0、26.2及び26.9±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有するPXRDパターン；図4に示されるPXRDパターン；約162.8、161.5及び158.5±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約53.9、52.6及び49.6±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図５に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図６に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートの調製方法であって、請求項47記載の結晶を、ほぼ室温〜約90℃の温度で乾燥することを含んで成る方法。
【請求項４７】
前記乾燥温度が、約40℃〜約90℃である請求項46記載の方法。
【請求項４８】
約16.6、17.1、18.6、20.4及び21.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.2、16.6及び17.1±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、16.6、17.1及び18.6±0.2°２−θでピークを有するPXRDパターン；約8.5、9.2、16.6、17.1、18.6、22.2、24.6及び25.4±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図７に示されるPXRDパターン；約162.0、160.5、156.9及び153.2±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約55.8、54.4、50.7及び47.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図８に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図９に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート。
【請求項４９】
前記結晶が、約16.6、17.1、18.6、20.4及び21.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項48記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項５０】
前記結晶が、約8.5、9.2、16.6及び17.1±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項48記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項５１】
前記結晶が、約8.5、16.6、17.1及び18.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項48記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項５２】
前記結晶が、約8.5、9.2、16.6、17.1、18.6、22.2、24.6及び25.4±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項48記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項５３】
前記結晶が、図７に示される粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項48記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項５４】
前記結晶が、約162.0、160.5、156.9及び153.2±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトルにより特徴づけられる請求項48記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項５５】
前記結晶が、100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約55.8、54.4、50.7及び47.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項48記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項５６】
前記結晶が、図８に示される固体状態13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項48記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項５７】
前記結晶が、図９に示されるような固体状態13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項48記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項５８】
前記結晶が、約8.5、9.2、22.2及び24.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンによりさらに特徴づけられる請求項49 記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項５９】
前記結晶が、約20.4、21.2、22.2及び24.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンによりさらに特徴づけられる請求項50又は51 記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項６０】
前記結晶が、約148.2及び144.7±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトルによりさらに特徴づけられる請求項54記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項６１】
前記結晶が、100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約42.0及び38.5±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルによりさらに特徴づけられる請求項55記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項６２】
前記結晶が、約16.7±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトルによりさらに特徴づけられる請求項60記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項６３】
前記結晶がイマチニブメシレートの１，３−ジオキソラン溶媒和物である請求項48記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項６４】
約16.6、17.1、18.6、20.4及び21.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.2、16.6及び17.1±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、16.6、17.1及び18.6±0.2°２−θでピークを有するPXRDパターン；約8.5、9.2、16.6、17.1、18.6、22.2、24.6及び25.4±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図７に示されるPXRDパターン；約162.0、160.5、156.9及び153.2±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約55.8、54.4、50.7及び47.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図８に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図９に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートの調製方法であって、水性１，３−ジオキソラン中、イマチニブメシレートの溶液からイマチニブメシレートを結晶化し、沈殿物を得；そして前記結晶性イマチニブメシレートを回収することを含んで成る方法。
【請求項６５】
前記イマチニブメシレートが、水性１，３−ジオキソラン中、イマチニブ塩基の懸濁液を調製し、そして前記懸濁液とメタンスルホン酸とを混合物ことにより調製される請求項64記載の方法。
【請求項６６】
前記イマチニブ塩基の懸濁液が、約10℃〜約78℃の温度でイマチニブ塩基を水性１，３−ジオキソランに懸濁することにより調製される請求項65記載の方法。
【請求項６７】
前記イマチニブメシレート溶液が、約10℃〜約78℃の温度でイマチニブメシレートを水性１，３−ジオキソランに溶解することにより調製される請求項66記載の方法。
【請求項６８】
結晶化が、イマチニブメシレートの溶液を、約−20℃〜約20℃の温度に冷却することを含んで成る請求項64記載の方法。
【請求項６９】
約6.0、8.6、11.4、14.2及び18.3±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.0、8.6、10.26、 11.4 及び14.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.0、8.6、10.2、11.4、14.2、17.8、18.3、21.6、22.4、23.6及び24.8±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図19に示される粉末XRDパターン；約159.9、158.2及び153.4±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約51.5、49.8及び45.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図20に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図21に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート。
【請求項７０】
前記結晶が、約6.0、8.6、11.4、14.2及び18.3±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項69記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項７１】
前記結晶が、約6.0、8.6、10.26、 11.4 及び14.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項69記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項７２】
前記結晶が、約6.0、8.6、10.2、11.4、14.2、17.8、18.3、21.6、22.4、23.6及び24.8±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項69記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項７３】
前記結晶が、図19に示される粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項69記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項７４】
前記結晶が、約159.9、158.2及び153.4±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトルにより特徴づけられる請求項69記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項７５】
前記結晶が、100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約51.5、49.8及び45.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項69記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項７６】
前記結晶が、図20に示される固体状態13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項69記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項７７】
前記結晶が、図21に示されるような固体状態13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項69記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項７８】
前記結晶が、約19.9、20.5、21.6及び22.4±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンによりさらに特徴づけられる請求項70又は71記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項７９】
前記結晶が、約10.2、20.5及び21.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンによりさらに特徴づけられる請求項70記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項８０】
前記結晶が、約146.2及び140.6±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトルによりさらに特徴づけられる請求項74記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項８１】
前記結晶が、100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約37.8及び32.2±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルによりさらに特徴づけられる請求項75記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項８２】
前記結晶が、約19.4及び17.7±0.1ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトルによりさらに特徴づけられる請求項80記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項８３】
前記結晶がイマチニブメシレートのエタノール溶媒和物である請求項69記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項８４】
約6.0、8.6、11.4、14.2及び18.3±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.0、8.6、10.2、11.4 及び14.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.0、8.6、10.2、11.4、14.2、17.8、18.3、21.6、22.4、23.6及び24.8±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図19に示される粉末XRDパターン；約159.9、158.2及び153.4±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約51.5、49.8及び45.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図20に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図21に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートの調製方法であって、請求項８記載のイマチニブメシレートを、約20℃〜約30℃の温度で維持することを含んで成る方法。
【請求項８５】
約6.0、8.6、11.4、14.2及び18.3±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.0、8.6、10.2、11.4 及び14.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.0、8.6、10.2、11.4、14.2、17.8、18.3、21.6、22.4、23.6及び24.8±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図19に示される粉末XRDパターン；約159.9、158.2及び153.4±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約51.5、49.8及び45.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図20に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図21に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートの調製方法であって、
ａ）水及びエタノールの混合物中、イマチニブメシレートの溶液を供給し；そして
ｂ）前記溶液を約−５℃〜約−30℃の温度で維持することによりイマチニブメシレートを沈殿することを含んで成る方法。
【請求項８６】
水性及びエタノールの混合物中、イマチニブメシレートの前記溶液が、
ａ）イマチニブ塩基とエタノールとを組合し、第１懸濁液を形成し；
ｂ）前記第１懸濁液に水を添加し、第２懸濁液を得；
ｃ）前記第２懸濁液を冷却し；
ｄ）前記冷却された第２懸濁液にメタンスルホン酸を添加することにより供給される請求項85記載の方法。
【請求項８７】
前記新規懸濁液が、第−30℃〜約0℃の温度に冷却される請求項86記載の方法。
【請求項８８】
段階ｂ）における沈殿化が、約−10℃〜約0℃の温度での前記溶液の第１の冷却、及び約−30℃〜約−15℃の温度への第２の追加の冷却を包含する請求項85記載の方法。
【請求項８９】
約6.0、8.6、11.4、14.2及び18.3±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.0、8.6、10.2、11.4 及び14.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.0、8.6、10.2、11.4、14.2、17.8、18.3、21.6、22.4、23.6及び24.8±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図19に示される粉末XRDパターン；約159.9、158.2及び153.4±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約51.5、49.8及び45.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図20に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図21に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートの調製方法であって、請求項31記載のイマチニブメシレートを、エタノールに懸濁することを含んで成る方法。
【請求項９０】
約10.1、13.4、17.7、20.6及び24.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.1、13.4、15.0、 16.2及び17.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.2、10.1、13.4、15.0、16.2、17.7、19.4、24.6、28.5及び29.7±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図10に示される粉末XRDパターン；約159.0、150.9及び146.5±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約54.1、46.0及び41.6±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図11に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図12に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート。
【請求項９１】
約8.5、9.3、15.8、17.1及び21.4±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.3、15.8及び17.1±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.3、15.8、17.1及び18.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.3、13.2、13.8、14.6、15.8、16.6、17.1、18.5、19.4、21.4及び22.3±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図13に示される粉末XRDパターン；約162.2、161.0及び157.1±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約55.5、54.3及び50.4±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図14に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図15に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート。
【請求項９２】
約10.4、14.8、18.2及び24.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；図１６に示される粉末XRDパターン；約157.9、151.3及び148.3±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約45.6、39.0及び36.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図17に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図18に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート。
【請求項９３】
約10.4、11.2、11.8、14.8及び21.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.4、18.6及び21.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.4、11.8、14.8及び18.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.4、11.2、11.8、14.8、18.6、21.9、22.6及び24.9±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図22に示される粉末XRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート。
【請求項９４】
約10.0、10.8、11.9、12.6及び18.8±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.0、10.8、12.6及び14.3±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.0、10.8、12.0、12.6及び16.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.0、10.8、11.9、12.6、14.3、15.6、17.1、18.8、22.7、23.6及び24.4±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；及び図24に示されるPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート。
【請求項９５】
約9.7、16.0、17.0、19.5、21.1及び25.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.0、9.7、21.1及び25.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；及び図25に示されるPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート。
【請求項９６】
約6.5、8.6、14.1、16.7及び17.3±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.5、8.6、14.1及び16.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；図26に示される粉末XRDパターン；約6.5、8.6、14.1、16.7、17.3、22.9、23.6、25.4及び26.2±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；約162.0、164.0及び157.5±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約56.7、54.7及び50.2±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図27に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図28に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート。
【請求項９７】
約6.5、8.7、12.7、14.2及び16.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；及び図29に示される粉末XRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート。
【請求項９８】
前記結晶が、10重量％以下のイマチニブメシレート形α又はβを有する請求項9, 31, 48, 69又は90のいずれか１項記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項９９】
１，２−プロピレンカーボネート、ｎ−プロパノール及び酢酸の混合物及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒中、イマチニブメシレートの溶液から、イマチニブメシレートを結晶化することによる結晶性イマチニブメシレートフォームαの調製方法。
【請求項１００】
１，２−プロピレンカーボネート中、イマチニブメシレートの溶液が、イマチニブメシレートを、１，２−プロピレンカーボネートに、約50℃〜約90℃の温度で溶解することにより調製される請求項92記載の方法。
【請求項１０１】
ｎ−プロパノール及び酢酸の混合物における前記溶液が、イマチニブメシレート又はイマチニブ塩基、及びイソプロパノール及び酢酸の混合物を組合し、懸濁液を得、そして前記懸濁液を加熱し、溶液を得ることにより供給され、ここでイマチニブ塩基が出発材料である場合、前記工程は、溶液の入手の後、メタンスルホン酸の添加を包含する請求項92記載の方法。
【請求項１０２】
前記懸濁液が、約30℃〜約100℃の温度に加熱される請求項94記載の方法。
【請求項１０３】
前記結晶化が、前記溶液の冷却により、前記溶液の濃縮により、又はそれらの組み合わせにより、前記溶液から前記結晶形を沈殿することを包含する請求項92記載の方法。
【請求項１０４】
前記冷却が、約30℃〜約0℃の温度へにである請求項96記載の方法。
【請求項１０５】
エチレングリコールジメチルエーテル中、イマチニブメシレートの溶液を供給し、そして前記溶液と、tert−ブチルメチルエーテルとを混合し、前記結晶形からなる懸濁液を形成することを含んで成る、結晶性イマチニブメシレートフォームαの調製方法。
【請求項１０６】
エチレングリコールジメチルエーテル中、イマチニブメシレートの溶液が、イマチニブ塩基及びエチレングリコールジメチルエーテルの組み合わせを加熱し、溶液を得、そして前記溶液とメタンスルホン酸とを混合することにより供給される請求項105記載の方法。
【請求項１０７】
前記加熱が、約0℃〜約70℃の温度へである請求項105記載の方法。
【請求項１０８】
前記溶液が、tert−ブチルメチルエーテルの添加の前、冷却される請求項105記載の方法。
【請求項１０９】
前記冷却が、約20℃〜約0℃の温度に行われる請求項105記載の方法。
【請求項１１０】
約10.4、14.8、18.2及び24.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；図16に示される粉末XRDパターン；約157.9、151.3及び148.3±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約45.6、39.0及び36.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図17に示される13C NMRスペクトル；及び図18に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート、約8.5、9.3、15.8、17.1及び21.4±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.3、15.8及び17.1±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.3、15.8、17.1及び18.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.3、13.2、13.8、14.6、15.8、16.6、17.1、18.5、19.4、21.4及び22.3±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図13に示される粉末XRDパターン；約162.2、161.0及び157.1±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約55.5、54.3及び50.4±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図14に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図15に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート、及びそれらの混合物から成る群から選択されたイマチニブメシレートを、酢酸エチル、アセトン及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒においてスラリーすることを含んで成る、結晶性イマチニブメシレートフォームαの調製方法。
【請求項１１１】
前記スラリーを、約−5℃〜約20℃の温度で維持し、フォームαを供給することをさらに含んで成る請求項110記載の方法。
【請求項１１２】
メタノール、メトキシエタノール又はエトキシエタノール、N−メチルピロリドン、プロピレンカーボネート、アセトニトリル、ニトロメタン、ピリジン、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物から成る群から選択された溶媒中、イマチニブメシレートの溶液を供給し；そして酢酸エチル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチラール、エチラール、及び１，３−ジオキソランから成る群から選択された抗溶媒と共に混合し、沈殿物を得ることを含んで成る、非晶形のイマチニブメシレートの調製方法。
【請求項１１３】
前記溶液が、イマチニブメシレートを、前記溶媒に、約20℃〜約100℃の温度で溶解することにより調製される請求項112記載の方法。
【請求項１１４】
前記溶液が、イマチニブ塩基、メタンスルホン酸、及びメタノール、メトキシエタノール又はエトキシエタノール、N−メチルピロリドン、プロピレンカーボネート、アセトニトリル、ニトロメタンから成る群から選択された溶媒を混合し、混合物を得；そして前記混合物を加熱し、イマチニブメシレート溶液を得ることにより調製される請求項112記載の方法。
【請求項１１５】
前記混合物が、約20℃〜約85℃の温度に加熱される請求項112記載の方法。
【請求項１１６】
前記溶液が、抗溶媒の添加の前、約20℃〜約0℃の温度に、さらに冷却される請求項113記載の方法。
【請求項１１７】
イソブタノール、ｎ−ブタノール、メトキシエタノール又はエトキシエタノール、N−メチルピロリドン、酢酸、プロピレンカーボネート、アセトニトリル、ニトロメタン、ピリジン、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物から成る群から選択された溶媒中、イマチニブメシレートの溶液を供給し；そして前記溶液を、約30℃〜約−50℃の温度に冷却し、非晶性イマチニブメシレートを得ることを含んで成る、非晶性イマチニブメシレートの調製方法。
【請求項１１８】
前記溶液が、イマチニブメシレートを、約40℃〜溶媒の沸点の温度で溶解することにより調製される請求項117記載の方法。
【請求項１１９】
前記溶媒が、ｎ−ブタノール又はイソブタノールである請求項117記載の方法。
【請求項１２０】
前記冷却が、前記溶液を、約0℃〜約−20℃の温度への冷却、及びさらに、約−30℃〜約−50℃の温度への冷却を包含する請求項117記載の方法。
【請求項１２１】
請求項１〜120のいずれか１項記載の結晶形のイマチニブメシレート、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１２２】
請求項１〜120のいずれか１項記載の方法により製造された結晶形のイマチニブメシレート、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１２３】
イマチニブメシレートフォームIV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII , XIV, XV及びXVIから成る群から選択された結晶形のイマチニブメシレートと、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る、医薬製剤の調製方法。
【請求項１２４】
請求項１〜120のいずれか１項記載の方法により製造された結晶形のイマチニブメシレート及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を組合すことを含んで成る、医薬製剤の調製方法。
【請求項１２５】
医薬組成物の製造のためへの、イマチニブメシレートフォームIV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII , XIV, XV及びXVIから成る群から選択された結晶形のイマチニブメシレートの使用。
【請求項１２６】
医薬組成物の製造のためへの、請求項１〜120のいずれか１項記載の方法により製造されたイマチニブメシレート形のいずれか１つの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、イマチニブメシレート（Imatinib mesylate）フォーム及びその調製方法を包含する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
イマチニブメシレート、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−N−[４−メチル−３−[（４−ピリニン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ]フェニル]べンズアミドメシレートは、次の化学構造を有する：
【０００３】
【化１】
2007302658.tif 000002
【０００４】
イマチニブは、種々のタイプの癌の処理において特に有用なタンパク質−チロシンキナーゼインヒビターであり、そしてまた、アテローム硬化症、血栓症、再狭窄又は線維症の処理のためにも使用され得る。従ってイマチニブはまた、非悪性疾患の処理のためにも使用され得る。イマチニブは通常、適切な塩の形で、例えばイマチニブメシレートの形で経口投与される。
【０００５】
国際特許出願番号WO99/03854号、WO2005/077933号、WO2005/095379号、WO2204/106326号、WO2006/054314号、WO2006/024863号、WO2006/048890号、US2006/0030568号、WO2007/023182号及びUS特許番号6,894,051号は、フォームH1、α、α2、β、δ、ε、I、IIと称するイマチニブメシレートの結晶形及び非晶性を明らかに記載する。
【０００６】
WO99/03854号、US2006/0030568号及びUS特許番号6,894,051号は、フォームα及びβを開示する。フォームαは、4.9, 10.5, 14.9, 16.5, 17.7, 18.1, 18.6, 19.1, 21.3, 21.6, 22.7, 23.2, 23.8, 24.9, 27.4, 28.0及び28.6±0.2°2θでピークを有するPXRDパターンにより定義される。フォームβは、9.7, 13.9, 14.7, 17.5, 18.2, 20.0, 20.6, 21.1, 22.1, 22.7, 23.8, 29.8, 及び30.8±0.2°2θでピークを有するPCRDパターンにより定義される。
【０００７】
WO2005/077933号は、4.8, 10.4, 11.2, 11.9, 12.9, 13.8, 14.9, 16.4, 17.0, 17.6,18.1,18.6, 19.0, 19.8, 21.2, 21.6, 22.6, 23.1, 23.7, 24.9, 26.3, 27.3, 28.6, 31.9, 32.5及び43.4±0.2°2θでピークを有するPXRDにより定義されるフォームα2を開示する。
【０００８】
WO2004/106326号は、9.9, 11.1, 16.3, 17.3, 18.1, 19,1, 19.6, 20.3, 21.1, 21.9,23.2,23.6, 24.2, 24.9, 25.6, 26.0, 27.3, 27.9, 28.9, 29.4, 30.4及び30.5±0.2°2θでピークを有するPXRDパターンにより定義されるフォームH1を開示する。WO2004/106326号はまた、2.0〜3.2％の水含有率を有する非晶性水和物を開示する。
【０００９】
WO2006/054314号は、それぞれ9.7, 10.0, 10.8, 12.5, 13.0, 14.0, 15.2, 16.0, 17.1,17.9, 18.9, 19.3, 20.0, 20.9, 21.7, 22.4, 23.0, 24.7, 25.2, 25.8, 27.1, 28.0, 28.7, 29.2, 30.2, 30.9, 31.4, 33.3, 36.4及び38.3±0.2°２θでのピーク、及び2.4, 2.8, 4.4, 4.9, 5.5, 7.9, 8.4, 8.9, 9.6, 11.1, 11.5, 12.1, 12.7, 14.1, 14.7, 15.3, 16.1, 17.0, 17.6, 18.6, 19.4, 19.6, 20.3, 20.7, 21.4, 22.0, 22.7, 23.5, 24.0, 24.6, 25.2, 25.7, 26.9, 27.7, 28,2, 28,6, 28.5, 30.1, 30.6, 21.8, 33.5, 34.4, 34.9, 35.7, 35.9, 37.1, 37.5, 37.9, 37.2, 39.7, 40.6, 41.3, 43.4, 43.8 44.6, 45.2, 45.7, 46.5, 47.1及び48.0±0.2°2θ でのピークを有するPXRDパターンにより定義される。
【００１０】
WO2007/023182号は、フォームδ及びεを開示する。フォームδは、19.2、19.4、19.8、20.3、20.7、20.9及び21.1±0.2°2θでピークを有するPXRDパターンにより定義され、そしてフォームεは13.9、17.0、17.9、18.5、19.6、20.7及び24.1±0.2°2θでピークを有するPXRDパターンにより定義される。
【発明の開示】
【００１１】
本発明は、イマチニブメシレートの固体状態物性に関する。それらの性質は、イマチニブメシレートが固体形で得られる条件を制御することにより影響され得る。固体状態物性は、微粉砕された固体の流動体を包含する。流体性は、医薬製品への加工の間、材料が取り扱われる容易性に影響を及ぼす。粉末化かれた化合物の粒子がお互い容易に流動しない場合、配合専門家は、潤滑剤、例えばコロイド状二酸化珪素、タルク、澱粉又はリン酸三カルシウムの使用を必要とする、錠剤又はカプセル配合物の開発を考慮すべきである。
【００１２】
医薬化合物のもう１つの重要な固体状態性質は、水性流体におけるその溶解速度である。患者の胃液における活性成分の溶解速度は、経口投与される活性成分が患者の血流に達することができる速度に対して上限を付与するので、治療重要性を有する。溶解速度はまた、シロップ、エリキシル及び他の液体薬剤の配合において考慮される。固体状態形の化合物はまた、圧縮に対するその挙動性及びその貯蔵安定性にも影響を及ぼすことができる。
【００１３】
物質の特定の多形現象形を定義する、単位細胞における分子の配座及び配向により影響される。多形現象形は、非晶性材料又はもう１つの多形現象形の熱挙動性とは異なる熱挙動性を生ぜしめることができる。熱挙動性は、毛管融点、熱重量分析（TGA）及び示唆走査熱量計（DSC）のような技法により、実験室において測定され、そしていくつかの多形現象形と他とを区別するために使用され得る。特定の多形現象形はまた、粉末X−線結晶学、固体状態13C NMR分光学及び赤外線分光学により検出できる明確な分光性質を生ぜしめることができる。
【００１４】
本発明はまた、イマチニブメシレートの溶媒和物にも関する。物質が溶液から結晶化する場合、それは結晶格子に規則的な間隔で溶媒の分子を閉じ込めることができる。溶媒和作用はまた、固体状態の効果的物性、例えば流動性、溶解速度に影響を及ぼし、そして溶媒和物の脱溶媒による新規形の調製を可能にする。
【００１５】
多形体又は溶媒和物を形成することができる、医薬化合物の最も重要な物性の１つは、水溶液における溶解性、特に患者の胃液における溶解性である。他の重要な性質は、粉末化された又は粒質化された形の流動傾向のような、その形の医薬投与形への加工の容易性、及び前記形の結晶が、錠剤に圧縮される場合、お互い付着するかどうかを決定する表面の性質に関する。
【００１６】
医薬的に有用な化合物の新規多形現象形及び溶媒和物の発見は、医薬製品の性能特性を改良する新規の機会を提供する。それは、配合科学者が、標的化された開放プロフィール又は他の所望する特性を有する薬物の医薬投与形の企画のために利用できる材料の能力範囲を拡大する。
イマチニブメシレートの新規多形体及びイマチニブメシレート形の調製方法についての必要性が当業界に存在する。
【００１７】
発明の要約：
１つの態様においては、本発明は、イマチニブメシレート溶媒和物を提供する。
もう１つの態様においては、本発明は、脂肪族アルコール、エーテル、ニトロメタン及び酢酸から成る群から選択された溶媒を含むイマチニブメシレート溶媒和物を提供する。
【００１８】
１つの態様においては、本発明は、約8.1、9.7、17.0、20.1及び21.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.1、9.7, 13.2, 16.2及び17.0±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.1、9.7、16.2、17.0及び21.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.1、9.7、13.2、14.3、16.2、17.0、24.1、24.8、25.8、26.6、28.9、30.3±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有するPXRDパターン；図１に示される粉末XRDパターン；約162.3、160.9、157.1±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約56.1、54.7及び50.9±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図２に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図３に実質的に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートを提供する。
【００１９】
１つの態様においては、イマチニブメシレート及びエタノールを含んで成る、イマチニブメシレートの溶液を供給し；約10℃〜約-50℃の温度に冷却し、前記結晶形の沈殿物を得；そして前記結晶形を回収することを含んで成る、上記イマチニブメシレートの調製方法を包含する。
【００２０】
もう１つの態様においては、本発明は、約9.9、11.7、13.3、16.6及び22.1±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約9.9、11.7、13.3及び16.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約5.6、9.9、11.7、13.3、16.6及び18.5±0.2°２−θでピークを有するPXRDパターン；約5.6、9.9、11.7、13.3、16.6、18.5、22.1、24.0、26.2及び26.9±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有するPXRDパターン；図4に示されるPXRDパターン；約162.8、161.5及び158.5±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約53.9、52.6及び49.6±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図５に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図６に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートを提供する。
【００２１】
もう１つの態様においては、本発明は、ほぼ室温〜約90℃の温度で結晶フォームVIを乾燥することを含んで成る、上記結晶性イマチニブメシレートの調製方法を提供する。
【００２２】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、約16.6、17.1、18.6、20.4及び21.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.2、16.6及び17.1±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、16.6、17.1及び18.6±0.2°２−θでピークを有するPXRDパターン；約8.5、9.2、16.6、17.1、18.6、22.2、24.6及び25.4±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図７に示されるPXRDパターン；約162.0、160.5、156.9及び153.2±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約55.8、54.4、50.7及び47.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図８に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図９に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートを提供する。
【００２３】
１つの態様においては、本発明はさらに、水性１，３−ジオキソラン中、イマチニブメシレートの溶液からイマチニブメシレートを結晶化し、沈殿物を得；そして結晶性イマチニブメシレートを回収することを含んで成る、上記結晶性イマチニブメシレートの調製方法を包含する。
【００２４】
１つの態様においては、本発明は、約10.1、13.4、17.7、20.6及び24.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.1、13.4、15.0、 16.2及び17.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.2、10.1、13.4、15.0、16.2、17.7、19.4、24.6、28.5及び29.7±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図10に示される粉末XRDパターン；約159.0、150.9及び146.5±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約54.1、46.0及び41.6±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図11に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図12に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートを提供する。
【００２５】
もう１つの態様においては、本発明は、約8.5、9.3、15.8、17.1及び21.4±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.3、15.8及び17.1±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.3、15.8、17.1及び18.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.3、13.2、13.8、14.6、15.8、16.6、17.1、18.5、19.4、21.4及び22.3±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図13に示される粉末XRDパターン；約162.2、161.0及び157.1±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約55.5、54.3及び50.4±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図14に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図15に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートを提供する。
【００２６】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、約10.4、14.8、18.2及び24.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；図１６に示される粉末XRDパターン；約157.9、151.3及び148.3±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約45.6、39.0及び36.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図17に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図18に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートを提供する。
【００２７】
１つの態様においては、本発明は、約6.0、8.6、11.4、14.2及び18.3±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.0、8.6、10.2、11.4 及び14.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.0、8.6、10.2、11.4、14.2、17.8、18.3、21.6、22.4、23.6及び24.8±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図19に示される粉末XRDパターン；約159.9、158.2及び153.4±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約51.5、49.8及び45.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図20に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図21に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートを提供する。
【００２８】
もう１つの態様においては、本発明は、イマチニブメシレートフォームIVを、約20℃〜約30℃の温度で維持することを含んで成る、上記結晶性イマチニブメシレートの調製方法を提供する。
【００２９】
もう１つの態様においては、本発明は、イマチニブメシレート、及び水及びエタノールの混合物の溶液を提供し；そして前記溶液を、約0℃〜約-30℃の温度で維持することにより沈殿することを含んで成る、上記結晶性イマチニブメシレートの調製方法を提供する。
【００３０】
もう１つの態様においては、本発明はさらに、イマチニブメシレートフォームV及びエタノールの懸濁液を供給することを含んで成る、上記結晶性イマチニブメシレートの調製方法を包含する。
【００３１】
もう１つの態様においては、本発明は、約10.4、11.2、11.8、14.8及び21.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.4、18.6及び21.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.4、11.8、14.8及び18.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.4、11.2、11.8、14.8、18.6、21.9、22.6及び24.9±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図22に示される粉末XRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートを提供する。
【００３２】
もう１つの態様においては、本発明は、約10.0、10.8、11.9、12.6及び18.8±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.0、10.8、12.6及び14.3±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.0、10.8、12.0、12.6及び16.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.0、11.9、12.6、14.3、15.6、17.1、18.8、22.7、23.6及び24.4±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；及び図24に示されるPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートを提供する。
【００３３】
もう１つの態様においては、本発明は、約9.7、16.0、17.0、19.5、21.1及び25.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.0、9.7、21.1及び25.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；及び図25に示されるPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート提供する。
【００３４】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、約6.5、8.6、14.1、16.7及び17.3±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.5、8.6、14.1及び16.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；図26に示される粉末XRDパターン；約6.5、8.6、14.1、16.7、17.3、22.9、23.6、25.4及び26.2±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；約162.0、164.0及び157.5±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約56.7、54.7及び50.2±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図27に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図28に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートを提供する。
【００３５】
もう１つの態様においては、本発明は、約6.5、8.7、12.7、14.2及び16.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；及び図29に示される粉末XRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートを提供する。
【００３６】
もう１つの態様においては、本発明はさらに、メタノール、メトキシエタノール又はエトキシエタノール、N−メチルピロリドン、プロピレンカーボネート、アセトニトリル、ニトロメタン、ピリジン、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物から成る群から選択された溶媒中、イマチニブメシレートの溶液を供給し；そして酢酸エチル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチラール、エチラール、及び１，３−ジオキソランから成る群から選択された抗溶媒と前記溶液とを混合し、非晶形の沈殿物を得ることを含んで成る、非晶形のイマチニブメシレートの調製方法を包含する。
【００３７】
さらにもう１つの態様においては、本発明はさらに、イソブタノール、ｎ−ブタノール、メトキシエタノール又はエトキシエタノール、N−メチルピロリドン、酢酸、プロピレンカーボネート、アセトニトリル、ニトロメタン、ピリジン、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物から成る群から選択された溶媒中、イマチニブメシレートの溶液を供給し；そして前記溶液を、約30℃〜約−50℃の温度に冷却し、非晶性イマチニブメシレートを得ることを含んで成る、非晶性イマチニブメシレートの調製方法を包含する。
【００３８】
１つの態様においては、本発明はさらに、１，２−プロピレンカーボネート、ｎ−プロパノール及び酢酸の混合物及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒中、イマチニブメシレートの溶液から、イマチニブメシレートを結晶化することによる結晶性イマチニブメシレートフォームαの調製方法を包含する。
【００３９】
１つの態様においては、本発明はさらに、エチレングリコールジメチルエーテル中、イマチニブメシレートの溶液を供給し、そして前記溶液と、tert−ブチルメチルエーテルとを混合し、前記結晶形からなる懸濁液を形成することを含んで成る、結晶性イマチニブメシレートフォームαの調製方法を包含する。
【００４０】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、フォームIX、VIII及びそれらの混合物から成る群から選択されたイマチニブメシレートを、酢酸エチル、アセトン及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒においてスラリーすることによる、結晶性イマチニブメシレートフォームαの調製方法を包含する。
【００４１】
１つの態様においては、本発明は、本発明のイマチニブメシレート形のいずれか１つ、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の方法により製造されたイマチニブメシレート形のいずれか１つ、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
【００４２】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、本発明のイマチニブメシレート形のいずれか１つと、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る、医薬製剤の調製方法を包含する。
もう１つの態様においては、本発明はさらに、本発明の方法により製造されたイマチニブメシレート形のいずれか１つ及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を組合すことを含んで成る、医薬製剤の調製方法を包含する。
【００４３】
もう１つの態様においては、本発明はさらに、医薬組成物の製造のためへの、本発明のイマチニブメシレート形のいずれか１つの使用を包含する。
さらにもう１つの態様においては、本発明はさらに、医薬組成物の製造のためへの、本発明のイマチニブメシレート形のいずれか１つの使用を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
特定の記載：
本発明は、イマチニブメシレート溶媒和物及び結晶形、それらの調製方法、及び非晶性及びαフォームの調製方法を提供する。好ましくは、イマチニブメシレート溶媒和物は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、脂肪族アルコール、ニトロメタン及び酢酸から成る群から選択された溶媒から製造される。本発明はさらに、フォームIV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII , XIV, XV及びXVIと称する結晶性イマチニブメシレート、結晶性イマチニブメシレートの調製方法、及び結晶性イマチニブメシレートを含んで成る医薬組成物を提供する。
【００４５】
本明細書において使用される場合、用語“溶媒和物”とは、約１重量％以上のレベルで溶媒を組み込むいずれかの結晶形を包含することを意味する。溶媒レベルは、溶媒が水以外である場合、GCにより、そして溶媒が水である場合、KFにより測定され得る。
本明細書において使用される場合、用語“室温”とは、約20℃〜約30℃の温度を言及する。
【００４６】
本明細書において使用される場合、特にことわらない限り、“イマチニブメシレート”とは、イマチニブメシレートのすべての多形現象形及び非晶形を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００４７】
使用されるイマチニブ塩基は、引用により本明細書に組み込まれるアメリカ特許出願第5,521,184号に開示される方法に従って調製され得る。要するに、イマチニブ塩基は、320mlのピリジン中、N−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン及び４−（４−メチル−ピペラジノメチル）−ベンゾイル塩化物の溶液を、室温で窒素下で撹拌し、得られる混合物を濃縮し、この混合物に水を添加し、そして得られる混合物を冷却することにより調製される。
【００４８】
本明細書において使用される場合、用語“化学シフト差異”とは、同じNMRスペクトルにおける参照シグナルと、もう１つのシグナルとの間の化学シフトの差異を意味する。本特許出願においては、化学シフト差異は、100〜180ppmの範囲における固体状態13C NMRスペクトルでの最低の化学シフトを示すシグナル（参照シグナル）の化学シフト値を、100〜180ppmの範囲における同じ13C NMRスペクトルでのもう１つの（観察される）シグナルの化学シフト値から控除することにより計算される。
【００４９】
それらの化学シフト差異は、１つの物質、例えば本発明にイマチニブメシレートについての測定を提供することであり、NMR分光法における現象を補正し、ここで使用される計測、温度及び検量方法に依存して、固体状態NMR“フィンガープリント”におけるシフトが観察される。一定の一で化学シフト共鳴を有する、固体状態NMR“フィンガープリント”におけるこのシフトは、シグナルの個々の化学シフトが変更しているが、個々のシグナルの化学シフトと、もう１つのシグナルの化学シフトとの間の差異は保持されているような態様で存在する。
【００５０】
本明細書において使用される場合、略語PXRDとは、粉末X−線回折を意味し、そして用語NMRとは、核磁気共鳴を意味する。
本明細書において使用される場合、用語“室温とは、約20℃〜約25℃の温度を意味する。
本発明は、イマチニブメシレート溶媒和物を提供する。
【００５１】
本発明は、脂肪族アルコール、エーテル、ニトロメタン及び酢酸から成る群から選択される溶媒を有するイマチニブメシレート溶媒和物を提供する。好ましくは、脂肪族アルコールは、C2-4脂肪族アルコールであり、より好ましくは、C2-4脂肪族アルコールはエタノール又はイソプロパノールである。好ましくは、エーテルはC3-5エーテル、より好ましくはC3-5環状エーテル、最も好ましくはテトラヒドロフランである。好ましくは、ジオキソランは、１，３−ジオキソランである。
【００５２】
本発明は、約8.1、9.7、17.0、20.1及び21.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.1、9.7, 13.2, 16.2及び17.0±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.1、9.7、16.2、17.0及び21.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.1、9.7、13.2、14.3、16.2、17.0、24.1、24.8、25.8、26.6、28.9、30.3±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有するPXRDパターン；図１に示される粉末XRDパターン；約162.3、160.9、157.1±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約56.1、54.7及び50.9±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図２に示される13C NMRスペクトル；及び図３に実質的に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる、フォームIV結晶性イマチニブメシレートを提供する。100〜180ppmの化学シフト領域において最低の化学シフトを示すシグナルは典型的には、約106.2±1ppmで存在する。
【００５３】
上記結晶性イマチニブメシレートはさらに、約9.5、13.2、14.3、16.2、24.1、24.8及び25.8±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約152.0、147.9、及び145.7±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；及び100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約45.8、41.7及び39.5±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられ得る。
【００５４】
さらに、上記結晶性イマチニブメシレートはさらに、約20.3及び17.3±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；及び100ppm以下の化学シフト範囲における最低の２種の化学シフトを示す２種のシグナル間で約3.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられ得る。100〜180ppmの化学シフト範囲における最低化学シフトを示すシグナルは典型的には、約106.2±1ppmである。
【００５５】
上記結晶性イマチニブメシレートは、イマチニブメシレートのエタノール溶媒和物である。好ましくは、結晶形は、GCにより測定される場合、約５〜約９％重量、より好ましくは約７〜約８重量％のエタノールを含む。さらに、溶媒和物の構造におけるエタノールの存在はまた、固体状態13C NMRスペクトルにおける約20.3ppm（メタル）及び56.6ppm（メチレン）で鋭いシグナルの存在により特徴づけられ得る。
【００５６】
前記結晶性イマチニブメシレートは、イマチニブメシレートの他の形、例えば下記フォームの調製のための中間体として使用され得る。また、従来技術はほとんど無水形のイマチニブメシレートを開示し、そして前記結晶性イマチニブメシレートは、100μ以下の小さな粒度により特徴づけられるエタノール溶媒和物であり、従って、溶解速度は、非常に速いことが予測され、そして従って、それは良好な生物利用能を有するはずである。従って、上記結晶性イマチニブメシレートは、配合可能性を拡張する。
【００５７】
本発明はさらに、イマチニブメシレート及びエタノールの溶液を供給し；前記溶液を、約10℃〜約−50℃の温度に冷却し、前記結晶形の沈殿物を得；そして前記結晶形を回収することを含んで成る、イマチニブメシレートフォームIVの調製方法を包含する。
【００５８】
イマチニブメシレート溶液は、イマチニブメシレートをエタノールに懸濁し、そして前記懸濁液を、約25℃〜ほぼ還流、好ましくは約50℃〜約78℃、より好ましくは約50℃〜約78℃、より好ましくは約50℃〜60℃の温度に加熱し、溶液を得る事により、イマチニブメシレートから調製され得る。エタノールにおけるイマチニブメシレートの適切な濃度は、約１：５〜約１：30の比のイマチニブメシレート（g重量）：エタノール（ml体積）であり得る。
【００５９】
他方では、イマチニブメシレート溶液は、イマニチブ塩基、エタノール及びメタンスルホン酸を組合すことにより調製され得る。好ましくは、この方法は、エタノールにイマチニブ塩基を、0℃以下の温度で懸濁し；前記懸濁液を、メタンスルホン酸と共に理論量で混合し；そして前記混合物を、好ましくはイマチニブメシレートの溶液を得るために、0℃以下の温度で維持することを含んで成る。好ましくは、イマチニブ塩基は、約0℃〜約−40℃、より好ましくは約−5℃〜約−20℃、最も好ましくは約−10℃の温度でエタノールに懸濁される。好ましくは、前記混合物は、約0℃〜約−20℃、好ましくは約0℃〜約−10℃、より好ましくは約−5℃の温度で維持される。好ましくは、維持は、連続撹拌によってである。この場合、溶液は短く生存し、そして結晶化はその後、すぐに発生することを注目することは価値がある。
【００６０】
好ましくは、イマチニブメシレートの前記結晶形の沈殿は、約0℃〜約−40℃、より好ましくは約0℃〜約−20℃、より好ましくは約−50℃〜約−20℃、最も好ましくは約−5℃〜約−15℃の温度に冷却することにより行われる。好ましくは、沈殿は、撹拌を伴わない。好ましくは、沈殿の間、溶媒におけるイマチニブメシレートは不溶性であり、例えばtert−ブチルメチルエーテルが、結晶化の収率を改良するために添加され得る。
【００６１】
本発明はまた、約9.9、11.7、13.3、16.6及び22.1±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約9.9、11.7、13.3及び16.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約5.6、9.9、11.7、13.3、16.6及び18.5±0.2°２−θでピークを有するPXRDパターン；約5.6、9.9、11.7、13.3、16.6、18.5、22.1、24.0、26.2及び26.9±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有するPXRDパターン；図4に示されるPXRDパターン；約162.8、161.5及び158.5±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約53.9、52.6及び49.6±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図５に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図６に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる、フォームVと称する結晶性イマチニブメシレートを提供する。100〜180ppmの化学シフト領域において最低の化学シフトを示すシグナルは典型的には、約108.9±1ppmで存在する。
【００６２】
さらに、この結晶性イマチニブメシレートはさらに、約18.5、19.5、20.9及び24.0±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約19.5、22.1及び24.0±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約151.1及び149.2±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；及び100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約42.2及び40.3±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられ得る。
【００６３】
また、この結晶性イマチニブメシレートはさらに、約15.6±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトルによりさらに特徴づけられる。
さらに、この結晶性イマチニブメシレートは、GCにより測定される場合、残留量の１，３−ジオキソランを含む。好ましくは、残留量は、GCにより測定される場合、約1000ppm以下、より好ましくは約200ppmまでである。また、この結晶形は、KFにより測定される場合、３％までの、好ましくは１％までの水を含む。
【００６４】
前記結晶性イマチニブメシレートは、他の形のイマチニブメシレート、例えば下記フォームVIを加熱することにより調製され得る。また、前記形は、図32に示されるように、小さな粒度により特徴づけられ、従って、溶解速度は、非常に早いことが予測され、そして従って、それは良好な生物利用能を有するはずである。さらに、上記フォームは、圧力下で及び80℃までの温度への加熱下で安定していることが見出される。従って、このフォームは、配合のために魅力であるものである。
【００６５】
結晶フォームVは、結晶性フォームVIを、ほぼ室温〜約90℃の温度で乾燥することを含んで成る方法により調製される。好ましくは、乾燥温度は、約40℃〜約90℃、より好ましくは約55℃〜約70℃、最も好ましくは約60℃の温度である。乾燥工程は、約12〜約24時間、好ましくは約18時間、行われる。
【００６６】
本発明は、約16.6、17.1、18.6、20.4及び21.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.2、16.6及び17.1±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、16.6、17.1及び18.6±0.2°２−θでピークを有するPXRDパターン；約8.5、9.2、16.6、17.1、18.6、22.2、24.6及び25.4±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図７に示されるPXRDパターン；約162.0、160.5、156.9及び153.2±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約55.8、54.4、50.7及び47.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図８に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図９に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートを提供する。100〜180ppmの化学シフト領域において最低の化学シフトを示すシグナルは典型的には、約106.2±1ppmで存在する。
【００６７】
さらに、この結晶性イマチニブメシレートはさらに、約8.5、9.2、22.2及び24.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約20.4、21.2、22.2及び24.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約148.2及び144.7±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；及び100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約42.0及び38.5±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられ得る。
【００６８】
また、この結晶性イマチニブメシレートは、約16.7±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトルによりさらに特徴づけられる。
【００６９】
上記結晶性イマチニブメシレートは、イマチニブメシレートの１，３−ジオキソラン溶媒和物である。好ましくは、結晶形は、GCにより測定される場合、約６〜約13％重量、より好ましくは約７〜約８重量％の１，３−ジオキソランを含む。さらに、溶媒和物の構造における１，３−ジオキソランの存在はまた、固体状態13C NMRスペクトルにおける約64.8ppm（メチレン）及び94.6ppm（メチレン）で鋭いシグナルの存在により特徴づけられ得る。フォームVIにおける１，３−ジオキソランの含有率は、軽い加熱によりGCにより測定される場合、６重量％以下に低められ得る。
【００７０】
前記結晶性イマチニブメシレートは、イマチニブメシレートの他のフォーム、例えばフォームVのための中間体であり得る。また、前記フォームは、100μ以下の小さな粒度により特徴づけられ、従って、溶解速度は、非常に早いことが測定され、そして従って、それは良好な生物利用能を有するはずである。従って、このフォームは、配合のために魅力的である。
【００７１】
本発明はさらに、水性１，３−ジオキソラン中、イマチニブメシレートの溶液からイマチニブメシレートを結晶化し、沈殿物を得；そして結晶性イマチニブメシレートを回収することを含んで成る、結晶性イマチニブメシレートフォームVIの調製方法を包含する。
【００７２】
イマチニブメシレート溶液は、イマチニブ塩基又はイマチニブメシレートから調製され得る。１つの例においては、前記方法は、１，３−ジオキソラン中、イマチニブ塩基の懸濁液を調製し、そしてメタンスルホン酸を混合することを含んで成る。好ましくは、前記イマチニブメシレートの懸濁液は、水性１，３−ジオキソランにイマチニブ塩基を、約10℃〜約78℃、好ましくは約10℃〜約30℃、より好ましくは10℃〜約20℃の温度で懸濁することにより調製される。メタンスルホン酸の添加は、イマチニブ塩基の溶解を促進する。好ましくは、理論量のメタンスルホン酸が添加される。好ましくは、結晶化は、溶液の冷却によってである。
【００７３】
好ましくは、冷却は、約−20℃〜約20℃、より好ましくは約−10℃〜約10℃、最も好ましくは約0℃〜約10℃の温度で存在する。溶液は、結晶性イマチニブメシレートを得るための期間、好ましくは約１〜約24時間、より好ましくは約４〜約16時間、最も好ましくは約４〜約８時間、冷却される。
【００７４】
他方では、溶液は、イマチニブメシレートを、水性１，３−ジオキソランに、約10℃〜約78℃、より好ましくは約50℃〜約78℃、さらにより好ましくは約60℃〜約75℃、最も好ましくは約71℃の温度で溶解することにより調製され得る。１，３−ジオキソランにおけるイマチニブメシレートの適切な濃度は、約１：５〜約１：30の比のイマチニブメシレート（g重量）：エタノール（ml体積）であり得る。
【００７５】
次に、得られるイマチニブメシレートフォームVIは、当業界において知られているいずれかの手段、例えば濾過、及び洗浄により回収され得る。好ましくは、回収は、フォームVIのフォームVへの転換をもたらすので、乾燥段階を含まない。好ましくは、洗浄は、１，３−ジオキソランによる。当業者が理解するように、フォームVIを得るために必要とされる時間は、他の因子の中で、加熱されるべき沈殿物の量、過熱温度に依存して変化し、そして定期的なXRD読み取りを取ることにより決定され得る。
【００７６】
本発明は、約10.1、13.4、17.7、20.6及び24.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.1、13.4、15.0、 16.2及び17.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.2、10.1、13.4、15.0、16.2、17.7、19.4、24.6、28.5及び29.7±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図10に示される粉末XRDパターン；約159.0、150.9及び146.5±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約54.1、46.0及び41.6±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図11に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図12に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる、フォームVIIと称する結晶性イマチニブメシレートを提供する。100〜180ppmの化学シフト領域において最低の化学シフトを示すシグナルは典型的には、約104.9±1ppmで存在する。
【００７７】
さらに、この結晶性イマチニブメシレートはさらに、約15.0、16.2、19.4及び21.4±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約20.6及び24.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約141.6及び139.0±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；及び100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約36.7及び34.1±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられ得る。
【００７８】
また、この結晶性イマチニブメシレートは、約18.7±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトルによりさらに特徴づけられる。
上記結晶性イマチニブメシレートは、イマチニブメシレートのニトロメタン溶媒和物である。好ましくは、結晶形は、GCにより測定される場合、約７％〜約12％重量、より好ましくは約７重量５のニトロメタンを含む。
【００７９】
前記結晶性イマチニブメシレートは、イマチニブメシレートの他のフォーム、例えばフォームβのための中間体であり得る。また、前記フォームは、100μ以下の小さな粒度により特徴づけられ、従って、溶解速度は、非常に早いことが測定され、そして従って、それは良好な生物利用能を有するはずである。従って、このフォームは、配合のために魅力的である。
本発明はさらに、ニトロメタン中、イマチニブメシレートの溶液を提供し；そして前記溶液を冷却し、結晶性イマチニブメシレートフォームVII を得ることを含んで成る、イマチニブメシレートフォームVII の調製方法を包含する。
【００８０】
イマチニブメシレート溶液は、イマチニブメシレート又はイマチニブ塩基から調製され得る。この方法は、イマチニブ塩基及びニトロメタンの溶液を供給し；そしてメタンスルホン酸を混合することを含んで成る。好ましくは、イマチニブ塩基の溶液は、ニトロメタンにイマチニブ塩基を、約60℃〜約100℃、より好ましくは約70℃〜約90℃、最も好ましくは約90℃の温度で溶解することにより調製される。好ましくは、理論量のメタンスルホン酸が添加される。
【００８１】
好ましくは、冷却は、約20℃〜約0℃、より好ましくは約10℃〜約0℃、最も好ましくは約10℃の温度へである。好ましくは、冷却は、結晶性イマチニブメシレートフォームVII を得るための時間、行われる。当業者が理解しているように、結晶性イマチニブメシレートを得るために必要とされる時間は、他の因子の中でも、加熱される沈殿物の量及び加熱温度に依存して変化し、そして前記工程を観察することにより決定され得る。好ましくは、結晶性イマチニブメシレートフォームVII を得るための時間は、ニトロメタン中、イマチニブメシレートの溶液を冷却する場合、約３〜約10時間、より好ましくは約５〜約10時間、最も好ましくは約５時間である。次に得られるイマチニブメシレートフォームVII は、当業界において知られているいずれかの手段、例えば濾過、洗浄及び乾燥により回収され得る。好ましくは、洗浄は、ｔ−ブチルメチルエーテルによってである。好ましくは、乾燥は、窒素下で、より好ましくは真空下で行われる。
【００８２】
本発明は、約8.5、9.3、15.8、17.1及び21.4±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.3、15.8及び17.1±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.3、15.8、17.1及び18.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.3、13.2、13.8、14.6、15.8、16.6、17.1、18.5、19.4、21.4及び22.3±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図13に示される粉末XRDパターン；約162.2、161.0及び157.1±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約55.5、54.3及び50.4±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図14に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図15に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる、フォームVIIIと称する結晶性イマチニブメシレートを提供する。100〜180ppmの化学シフト領域において最低の化学シフトを示すシグナルは典型的には、約106.7±1ppmで存在する。
【００８３】
さらに、この結晶性イマチニブメシレートはさらに、約16.6、18.5、19.4及び22.3±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約19.4及び21.4±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約152.1、148.1及び143.7±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；及び100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約45.3及び37.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられ得る。
【００８４】
また、この結晶性イマチニブメシレートは、約17.1及び26.2±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトルによりさらに特徴づけられる。
【００８５】
上記結晶性イマチニブメシレートは、イマチニブメシレートのイソプロパノール溶媒和物である。好ましくは、結晶形は、GCにより測定される場合、約７〜約11％重量、より好ましくは約７〜約８重量％のイソプロパノールを含む。結晶形は、KFにより測定される場合、１重量％以下のイソプロパノールを含む。さらに、溶媒和物の構造におけるイソプロパノールの存在はまた、固体状態13C NMRスペクトルにおける約26.2ppm（メチル）及び58.5ppm（メチン）で鋭いシグナルの存在により特徴づけられ得る。
【００８６】
前記結晶性イマチニブメシレートは、イマチニブメシレートの他のフォーム、例えば非晶性フォームのための中間体であり得る。転移は加熱により行われ得る。また、前記結晶性イマチニブメシレートは、100μ以下の小さな粒度により特徴づけられ、従って、溶解速度は、非常に早いことが予測され、そして従って、それは良好な生物利用能を有するはずである。従って、このフォームは、配合のために魅力的である。
【００８７】
本発明はさらに、７重量％までの水を含むイソプロパノール中、イマチニブメシレートの溶液を供給し；そして約−20℃〜約20℃の温度への冷却により沈殿し、イマチニブメシレートフォームVIIIの沈殿物を得ることを含んで成る、イマチニブメシレートフォームVIIIの調製方法を包含する。
【００８８】
イマチニブメシレート及びイソプロパノールの溶液は、イマチニブ塩基、及び７重量％までの水を含むイソプロパノールの懸濁液を供給し；前記懸濁液と、冷却されたメタンスルホン酸とを混合し、そして前記混合物を、イマチニブメシレートの溶液を得るための冷却された温度で維持することを含んで成る方法により調製される。好ましくは、イマチニブ塩基の懸濁液は、７重量％までの水を含むイソプロパノールにイマチニブ塩基を、約−10℃〜約−5℃、より好ましくは約−10℃の温度で懸濁することにより調製される。好ましくは、前記イソプロパノールは、５重量％までの水を含む。好ましくは、メタンスルホン酸は、約0℃〜約−10℃、より好ましくは約−10℃の温度で、最も好ましくは、理論量で、前記懸濁液に添加される。好ましくは、溶液は、約0℃〜約−20℃、より好ましくは約−15℃の温度で維持される。好ましくは、溶液は、約10〜約24時間、より好ましくは約12〜約16時間、最も好ましくは約12時間、維持される。
【００８９】
他方では、イマチニブメシレート及びイソプロパノールの溶液は、イマチニブメシレートをイソプロパノールに懸濁し、そしてその懸濁液を、約30℃〜約83℃の温度に加熱し、溶液を得る事を含んで成る方法により調製され得る。好ましくは、懸濁液は、約50℃〜約83℃、より好ましくは約60℃〜約80℃の温度に加熱される。好ましくは、前記イソプロパノールは、95％重量％のイソプロパノール、及び５重量％の水を含む。イソプロパノールにおけるイマチニブメシレートの適切な濃度は、約１：５〜約１：30の比のイマチニブメシレート（g重量）：エタノール（ml体積）であり得る。
好ましくは、冷却は、約0℃〜約−20℃、より好ましくは約−10℃〜約15℃、最も好ましくは約−5℃〜約15℃の温度へである。
【００９０】
好ましくは、連続撹拌が、結晶化工程の間、行われる。好ましくは、イマチニブメシレートが不溶性である溶媒が、結晶化の間、添加される。好ましくは、イマチニブメシレートが不溶性である溶媒は、エーテル及び脂肪族炭化水素から成る群から選択される。好ましくは、エーテルは、高級アルキルエーテル、例えばメチルtertブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びジイソブチルエーテルである。好ましくは、脂肪族炭化水素は、ヘキサン又はヘプタンである。
【００９１】
得られるイマチニブメシレートフォームVIIIは、当業界において知られているいずれかの手段、例えば濾過、洗浄及び乾燥により回収され得る。
【００９２】
本発明は、約10.4、14.8、18.2及び24.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；図１６に示される粉末XRDパターン；約157.9、151.3及び148.3±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約45.6、39.0及び36.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図17に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図18に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる、フォームIXと称する結晶性イマチニブメシレートを提供する。100〜180ppmの化学シフト領域において最低の化学シフトを示すシグナルは典型的には、約112.3±1ppmで存在する。
【００９３】
さらに、この結晶性イマチニブメシレートはさらに、約142.1及び138.0±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；及び100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約29.8及び25.7±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられ得る。
【００９４】
また、この結晶性イマチニブメシレートは、約14.1±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトルによりさらに特徴づけられる。
上記結晶性イマチニブメシレートは、KFにより測定される場合、約１重量％の水を含むことができる。さらに、この結晶性イマチニブメシレートは、GC及び固体状態13C NMRにより測定される場合、１重量％以下の水以外の残留溶媒を含むことができる。
【００９５】
前記結晶性イマチニブメシレートは、イマチニブメシレートの他のフォーム、例えばフォームβのための中間体であり得る。また、前記フォームは、100μ以下の小さな粒度により特徴づけられ、従って、溶解速度は、非常に早いことが測定され、そして従って、それは良好な生物利用能を有するはずである。従って、このフォームは、配合のために魅力的である。
【００９６】
本発明はさらに、エタノール、イソプロパノール、ジオキソラン、テトラヒドロフラン及びそれらの混合物から成る群から選択されたイマチニブメシレート溶媒和物、及びイマチニブメシレートが懸濁液を得るために不溶性であるエーテルを含む懸濁液を供給し；そして前記懸濁液を、約−30℃〜約25℃の温度で維持することを含んで成る方法によるイマチニブメシレートフォームIXの調製方法を包含する。
好ましくは出発のイマチニブメシレート溶媒和フォームは、フォームIV又はVであり得る。
【００９７】
イマチニブメシレートが不溶性であるエーテルは好ましくは、C2-6エーテル、より好ましくはテトラヒドロフラン、メチルtertブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びジイソブチルエーテル、より好ましくはメチルtertブチルエーテルである。当業者が認識するであろうように、ファームIXを得るために必要とされる時間は、他の因子の中でも、特定の溶媒和物の多形現象安定性、温度、溶媒和物における溶媒の理論的含有率、及び溶媒の極性に依存して変化し、そして定期的なPXRD読み取りを取るころにより決定され得る。
【００９８】
出発イマチニブメシレート溶媒和物、及びイマチニブメシレートが不溶性であるエーテルを含む懸濁液は、イマチニブ塩基及びテトラヒドロフランの懸濁液を供給し；メタンスルホン酸を混合し；そしてイマチニブメシレートを得るために維持することを含んで成る方法により調製され得る。好ましくは、テトラヒドロフランは、実質的に過酸化物を有さない。過酸化物は、当業者に知られているいずれかの手段、例えば塩基性アルミナを通しての濾過により除去され得る。好ましくは、メタンスルホン酸は、テトラヒドロフランに存在する。より好ましくは、テトラヒドロフランにおけるメタンスルホン酸の濃度は、約10重量％である。好ましくは維持は、撹拌よってである。
【００９９】
好ましくは、懸濁液の維持は、連続撹拌においてである。好ましくは、懸濁液は、約−20℃〜約25℃、好ましくは約0℃〜約25℃、より好ましくは約10℃〜約25℃、最も好ましくは約20℃〜約25℃の温度で、イマチニブメシレートフォームIXを得るのに十分な時間、維持される。好ましくは、前記期間は、約12〜約24時間、より好ましくは約16〜約24時間、最も好ましくは約20時間である。次に、結晶性イマチニブメシレートフォームIXは、当業界において知られているいずれかの手段、例えば濾過、洗浄及び乾燥により回収され得る。好ましくは、乾燥は、約60〜約90℃の温度で行われる。好ましくは、乾燥は、窒素により、より好ましくは減圧下で、最も好ましくは真空下で行われる。
【０１００】
本発明は、約6.0、8.6、11.4、14.2及び18.3±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.0、8.6、10.26、 11.4 及び14.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.0、8.6、10.2、11.4、14.2、17.8、18.3、21.6、22.4、23.6及び24.8±0.2°
【０１０１】
２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図19に示される粉末XRDパターン；約159.9、158.2及び153.4±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約51.5、49.8及び45.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図20に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図21に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる、イマチニブメシレートフォームXと称する結晶性イマチニブメシレートを提供する。100〜180ppmの化学シフト領域において最低の化学シフトを示すシグナルは典型的には、約108.4±1ppmで存在する。
【０１０２】
上記結晶性イマチニブメシレートはさらに、約19.9、20.5、21.6及び22.4±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.2、20.5及び21.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約146.2、及び140.6±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；及び100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約37.8及び32.2±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられ得る。
さらに、この結晶性イマチニブメシレートは、約19.4及び17.7±0.1ppmでシグナルを有する固体状態13C NMRスペクトルによりさらに特徴づけられ得る。
【０１０３】
上記結晶性イマチニブメシレートは、イマチニブメシレートのエタノール溶媒和物である。好ましくは、結晶形は、GCにより測定される場合、約６〜約10％重量、より好ましくは約７〜約８重量％のエタノールを含む。結晶形は、KFにより測定される場合、６重量％以下の水を含む。さらに、溶媒和物の構造におけるエタノールの存在はまた、固体状態13C NMRスペクトルにおける約19.4ppm（メチル）及び57.7ppm（メチン）で鋭いシグナルの存在により特徴づけられ得る。エタノールの含有率は、GCにより、乾燥により、又は加熱により測定される場合、２重量％以下に低められ得る。
【０１０４】
また、前記結晶性イマチニブメシレートは、図33に示されるように、イマチニブメシレートのすべての他のフォームとは異なる、驚くべき規則的な偏菱粒子形状を有する。従って、卓越した流動性を有することが予測される。さらに、図33に示されるように、同じ形態学を有する、100μ以下の粒度の小さな結晶を有するフォームXが供給される。従って、卓越した流動性質が、そのような小さな粒子によってされ保護され得る。従って、このフォームは、例外的に配合のために魅力的である。
【０１０５】
本発明はさらに、イマチニブメシレートフォームIVを、約20℃〜約30℃の温度で維持することを含んで成る方法による、イマチニブメシレートフォームXの調製方法を包含する。
【０１０６】
イマチニブメシレートフォームIVは、それがフォームXを得るために維持される前、乾燥され得る。好ましくは、乾燥は、約−5℃〜約−30℃の温度で行われる。好ましくは、イマチニブメシレートフォームIVは、約−5℃〜約30℃の温度で、約６〜約10時間、維持される。好ましくは、イマチニブメシレートは、約25℃の温度で維持される。好ましくは、加熱は、約４〜約48時間、好ましくは約８〜約24時間、より好ましくは約10時間、行われる。この方法は好ましくは、0.5〜約2gのイマチニブメシレートフォームIVに適用されるが、当業者はその期間を、相応じて補正することを知っているであろう。好ましくは、前記方法は、窒素吹き込み下で実施される。
【０１０７】
本発明はさらに、イマチニブメシレート、及び水及びエタノールの混合物の溶液を供給し；そして前記溶液を、イマチニブメシレートフォームXを含んで成る懸濁液を得るために約0℃〜約−30℃の温度で維持することにより沈殿せしめることを含んで成る、結晶性イマチニブメシレートフォームXのもう１つの調製方法を包含する。
【０１０８】
水性及びエタノールの混合物中、イマチニブメシレートの前記溶液は、イマチニブ塩基とエタノールとを組合し、懸濁液を供給し；水を添加し、新規懸濁液を得；前記新規懸濁液を冷却し；前記冷却された新規懸濁液にメタンスルホン酸を添加し；そして約−30℃〜約0℃、好ましくは約−5℃〜約−25℃、より好ましくは約−5℃〜約−15℃の温度で維持することにより供給される。好ましくは、新規懸濁液が冷却される温度は、メタンスルホン酸の添加の後、それが維持される同じ温度である。好ましくは、メタンスルホン酸のエタノール溶液が添加される。典型的には、メタンスルホン酸の添加の後、それを含んで成る混合物が得られる。この混合物は、維持され、イマチニブメシレートの完全な形成が可能にされる。完全な反応についての表示は、すべての固形物が溶解する場合である。
【０１０９】
任意には、溶液の播種が行われ得る。
通常、溶液は、低温で維持され、前記結晶形の沈殿物が得られる。最初に、溶液は、約−10℃〜約0℃、好ましくは約−5℃の温度で、約１〜約４時間、好ましくは約３〜約４時間、より好ましくは約190分間、及び約−30℃〜約−15℃、好ましくは−30℃〜約−20℃、より好ましくは約−27℃の温度で、約２〜約18時間、好ましくは約６〜約16時間、より好ましくは12時間、維持される。
【０１１０】
任意には、イマチニブメシレートが不溶性である第２溶媒が、結晶形から成る懸濁液に添加され得る。この溶媒は、イマチニブメシレートの溶解を回避するために使用される。
フォームXの調製方法はさらに、前記結晶形を回収することを含んで成る。回収は、当業者に知られているいずれかの方法により行われ得る。好ましくは、回収は、懸濁液を濾過し、濾過された生成物を洗浄し、そしてそれを乾燥することにより行われる。
【０１１１】
本発明はさらに、イマチニブメシレートフォームV及びエタノールの懸濁液を供給することを含んで成る、結晶性イマチニブメシレートフォームXのもう１つの調製方法を包含する。
懸濁液は、イマチニブメシレートフォームV及びエタノールを、約25℃の温度で組合わすことにより調製される。典型的には、懸濁されたフォームVは、フォームXに転換し、次にこれは回収され得る。回収は、当業界において知られているいずれかの方法、例えば懸濁液の濾過、洗浄及び乾燥により行われる。
【０１１２】
本発明は、約10.4、11.2、11.8、14.8及び21.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.4、18.6及び21.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.4、11.8、14.8及び18.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.4、11.2、11.8、14.8、18.6、21.9、22.6及び24.9±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図22に示される粉末XRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる、イマチニブメシレートフォームXIと称する結晶性イマチニブメシレートを提供する。
【０１１３】
この結晶性イマチニブメシレートはさらに、約18.6、19.0、21.9及び22.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；及び約21.2及び21.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートにより特徴づけられる。
【０１１４】
前記結晶性イマチニブメシレートは、イマチニブメシレートの他の形、例えば下記フォームの調製のための中間体として使用され得る。また、前記結晶性イマチニブメシレートは、100μ以下の小さな粒度により特徴づけられ、従って、溶解速度は、非常に速いことが予測され、そして従って、それは良好な生物利用能を有するはずである。従って、このフォームは、配合のために魅力的である。
【０１１５】
本発明はさらに、イマチニブメシレート及びテトラヒドロフランの溶液を供給し；そして結晶化し、イマチニブメシレートフォームXIを得ることを含んで成る方法による、イマチニブメシレートフォームXIの調製方法を包含する。
【０１１６】
イマチニブメシレートの溶液は、イマチニブ塩基及びテトラヒドロフランの懸濁液を供給し；メタンスルホン酸を混合し；そして維持し、イマチニブメシレートを得ことを含んで成る方法により調製される。テトラヒドロフランにおけるイマチニブメシレートの適切な濃度は、約１：５〜約１：30の比のイマチニブメシレート（g重量）：エタノール（ml体積）であり得る。好ましくはテトラヒドロフランは実質的に過酸化物を有さない。過酸化物は、当業者に知られているいずれかの手段、例えば塩基性アルミナを通しての濾過により回収され得る。好ましくは、メタンスルホン酸は、テトロヒドロフランに存在する。より好ましくは、テトラヒドロフラン中のメタンスルホン酸の濃度は、約10重量％である。好ましくは、維持は撹拌によってである。
【０１１７】
好ましくは、結晶化は、前記溶液を、30℃以下、より好ましくは約−30℃〜約20℃、さらにより好ましくは0℃〜約10℃で維持することによって行われる。次に、結晶性イマチニブメシレートフォームXIは、当業界において知られているいずれかの手段、例えば濾過及び洗浄により回収されるが、しかしながら、過剰の乾燥がフォームIXをたぶんもたらすであろう。
【０１１８】
本発明は、イマチニブメシレートフォームIVと称する、非晶形及び結晶形のイマチニブメシレートの組成物を提供する。この組成物は、約8.1、9.7、13.2、16.1及び17.0±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン及び図23に示されるPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる。
上記組成物は、PXRDにより測定され得る場合、約１：１の比で非晶性イマチニブメシレート：フォームIVを含んで成る。
【０１１９】
上記組成物は、GCにより測定される場合、１重量％以下のエタノールを含むことができる。
本発明はさらに、イマチニブメシレートフォームIVを脂肪族炭化水素に懸濁し、そして前記懸濁液を、約40℃〜約100℃の温度に加熱し、前記組成物を得ることを含んで成る、イマチニブメシレートの組成物の調製方法を包含する。
【０１２０】
好ましくは、加熱は、約60℃〜約90℃、より好ましくは約80℃の温度へである。より好ましくは、使用される脂肪族炭化水素は、C5-8脂肪族炭化水素、特にｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−オクタン又はシクロヘキサンである。前記方法は、回収段階を包含することができる。結晶性イマチニブメシレートの回収は、当業界において知られているいずれかの手段、例えば濾過、洗浄及び乾燥により行われる。好ましくは、洗浄は石油エーテルによってである。
【０１２１】
本発明は、イマチニブメシレートフォームIVを、約40℃〜約100℃の温度に加熱し、上記組成物を供給することを含んで成る、上記組成物のもう１つの調製方法を提供する。
好ましくは、加熱は、約50℃〜約80℃の温度で行われる。好ましくは、加熱は、約２〜約24時間、好ましくは約４〜約12時間、行われる。
【０１２２】
本発明は、約10.0、10.8、11.9、12.6及び18.8±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.0、10.8、12.6及び14.3±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.0、10.8、12.0、12.6及び16.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.0、11.9、12.6、14.3、15.6、17.1、18.8、22.7、23.6及び24.4±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；及び図24に示されるPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる、イマチニブメシレートフォームXIIIと称する結晶性イマチニブメシレートを提供する。
【０１２３】
この結晶性イマチニブメシレートはさらに、約16.7、21.0、21.5、23.6及び24.4±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；及び約18.8及び24.4±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートにより特徴づけられる。
さらに、上記結晶性イマチニブメシレートは、GCにより測定される場合、１重量％以下のエタノールを含む。また、それは、KFにより測定される場合、２重量％までの水を含む。
【０１２４】
本発明はさらに、フォームIVを、約40℃〜約100℃、より好ましくは約50℃〜約70℃、最も好ましくは約60℃の温度に加熱することを含んで成る、イマチニブメシレートフォームXIII の調製方法を包含する。好ましくは、加熱は、不活性雰囲気、例えば窒素流下で行われる。当業者が理解するように、イマチニブメシレートフォームXIII を得るために必要とされる時間は、他の因子の中でも、出発フォームIVの量及び加熱温度に依存して変化し、そして定期的にPXRD読み取りを取ることにより決定され得る。
【０１２５】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、約9.7、16.0、17.0、19.5、21.1及び25.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.0、9.7、21.1及び25.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；及び図25に示されるPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる、イマチニブメシレートフォームXIV結晶性イマチニブメシレートを提供する。
【０１２６】
さらに、この結晶性イマチニブメシレートはさらに、約29.4±0.2°2θでピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられ得る。
上記結晶性イマチニブメシレートは、イマチニブメシレートのイソプロパノール溶媒和物である。好ましくは、結晶形は、GCにより測定される場合、例〜約11重量％、より好ましくは約９重量％のイソプロパノールを含む。
また、前記イマチニブメシレートは、100μ以下の小さな粒度により特徴づけられ、従って溶解速度は非常に早いことが測定され、そして従って、それは良好な生物利用能を有するはずである。従って、このフォームは、配合のために魅力あるものである。
【０１２７】
本発明はさらに、イソプロパノール及び水の混合物中、イマチニブメシレートの溶液を供給し；そしてイマチニブメシレートフォームXIVを含んで成る懸濁液を得るために前記溶液を冷却することを含んで成る、イマチニブメシレートフォームXIVの調製方法を包含し、ここでイソプロパノール及び水の前記混合物における水含有率は、約10〜約20重量％である。
【０１２８】
イソプロパノール及び水の混合物中、イマチニブメシレートの溶液は、イマチニブ塩基、イソプロパノール及び水の懸濁液を供給し；前記懸濁液とメタンスルホン酸とを混合し、混合物を得；そして前記混合物を、約−20℃〜約0℃、好ましくは約−5℃の温度で維持し、イマチニブメシレートの溶液を得ることを含んで成る方法により調製される。
【０１２９】
好ましくは、イソプロパノール及び水の混合物は、約12重量％の水を含む。好ましくは、メタンスルホン酸が、前記懸濁液に、約0℃〜約−10℃、より好ましくは約−5℃の温度で添加される。好ましくは、メタンスルホン酸の添加の後、混合物は、同じ温度で、約10分〜約１時間、好ましくは約20〜約30分、より好ましくは約20分間、維持される。好ましくは、溶液は、約0℃〜約−20℃、より好ましくは約−15℃の温度で維持される。好ましくは、約10〜約24時間、好ましくは一晩、維持される。
【０１３０】
他方では、イソプロパノール及び水の混合物中、イマチニブメシレートの溶液は、イソプロパノール及び水の混合物にイマチニブメシレートを懸濁し、そして前記懸濁液を加熱し、溶液を得ることを含んで成る方法により調製される。好ましくは、加熱は、約30℃〜ほぼ還流、好ましくは約60℃〜約83℃の温度へである。好ましくは、イソプロパノール及び水の混合物は、約12重量％の水を含む。イソプロパノール及び水の混合物中のイマチニブメシレートの適切な濃度は好ましくは、約1gのイマチニブメシレート/5mlの溶媒混合物〜約1gのイマチニブメシレート/30mlの溶媒混合物の範囲であり得る。
【０１３１】
好ましくは、冷却は、約0℃〜約−20℃、より好ましくは約−15℃の温度へである。好ましくは、連続撹拌は、沈殿工程の間、行われる。好ましくは、イマチニブメシレートが不溶性である溶媒が、結晶化の間、添加され得る。イマチニブメシレートが不溶性である溶媒は好ましくは、エーテル及び脂肪族炭化水素から成る群から選択される。好ましくは、エーテルは、高級アルキルエーテル、例えばメチルtertブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びジイソブチルエーテルである。好ましくは、脂肪族炭化水素は、ヘキサン又はヘプタンである。次に、得られるイマチニブメシレートフォームIVは、当業界において知られているいずれかの手段、例えば濾過、洗浄及び乾燥により回収される。
【０１３２】
本発明は、約6.5、8.6、14.1、16.7及び17.3±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.5、8.6、14.1及び16.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；図26に示される粉末XRDパターン；約6.5、8.6、14.1、16.7、17.3、22.9、23.6、25.4及び26.2±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；約162.0、164.0及び157.5±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約56.7、54.7及び50.2±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図27に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図28に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる、イマチニブメシレートフォームXVと称する結晶性イマチニブメシレートを提供する。100〜180ppmの化学シフト領域において最低の化学シフトを示すシグナルは典型的には、約107.3±1ppmで存在する。
【０１３３】
前記結晶性イマチニブメシレートはさらに、約19.8、20.1、23.0及び23.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；及び約19.8及び23.0±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートにより特徴づけられる。
さらに、この結晶性イマチニブメシレートはさらに、約16.7±0.2°2θでシグナルを有する固体状態13C NMRシグナルにより特徴づけられ得る。
【０１３４】
上記結晶性イマチニブメシレートは、イマチニブメシレートの酢酸の一溶媒和物である。好ましくは、酢酸：イマチニブメシレートの比は、溶液1H NMR分析により測定される場合、１：１である。さらに、溶媒和物の構造における酢酸の存在はまた、固体状態13C NMRスペクトルにおいて、20.7ppm（メチル）及び175.7ppm（カルボニル）で鋭いシグナルの存在により特徴づけられ得る。
【０１３５】
また、前記イマチニブメシレートは、100μ以下の小さな粒度により特徴づけられ、従って溶解速度は非常に早いことが測定され、そして従って、それは良好な生物利用能を有するはずである。従って、このフォームは、配合のために魅力あるものである。
本発明はさらに、酢酸を含んで成る、イマチニブメシレートの溶液を供給し、そして前記溶液と、イマチニブメシレートを沈殿することができる有機溶媒とを混合し、イマチニブメシレートフォームXVを含んで成る懸濁液を得る事を含んで成る、イマチニブメシレートフォームXVの調製方法を包含する。
【０１３６】
酢酸におけるイマチニブメシレートの適切な濃度は、1gのイマチニブメシレート/3mlの酢酸〜約1gのイマチニブメシレート/30mlの酢酸、好ましくは約１gのイマチニブメシレート/5mlの酢酸である。
他方では、前記溶液は、イマチニブ塩基、メタンスルホン酸及び酢酸を組合すことにより調製され得る。好ましくは、イマチニブ塩基は、酢酸に溶解され、そして次に、メタンスルホン酸が添加される。他方では、イマチニブ塩基が、酢酸を含んで成る有機溶媒に溶解されるか又は懸濁され、そして次にメタンスルホン酸が添加される。イマチニブ及び溶媒の組み合わせが懸濁液を供給する場合、酢酸の添加が溶解を助ける。
【０１３７】
好ましくは、イマチニブメシレートを沈殿することができる適切な有機溶媒は、有機酸のエステル、例えば酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、イソプロピルアセテート、又はイソブチルアセテート、及びエーテル、例えばtert−ブチルメチルエーテルの１つであるが、但しそれらだけには限定されない。より好ましくは、有機溶媒は酢酸ブチルである。
【０１３８】
懸濁液の冷却は、沈殿した生成物の収率を高めるために行われる。好ましくは、冷却は、約10℃〜約30℃、より好ましくは約0℃〜約−15℃、より好ましくは約0℃の温度へである。好ましくは、冷却は、撹拌なしに行われる。任意には、沈殿の間、イマチニブメシレートが不溶性である溶媒が、結晶化の収率を改良するために添加され得る。溶媒は上記列挙から入手され得る。
【０１３９】
上記結晶形の調製方法はさらに、回収工程を含んで成る。回収は、当業界において知られているいずれかの手段、例えば濾過、洗浄及び乾燥により行われ得る。好ましくは、乾燥は、窒素流下で行われる。
本発明は、約6.5、8.7、12.7、14.2及び16.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；及び図29に示される粉末XRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる、フォームXVIと称する結晶性イマチニブメシレートを提供する。
【０１４０】
この前記結晶性イマチニブメシレートはさらに、約19.8及び23.1±0.2°2θでシグナルを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられ得る。
上記結晶性イマチニブメシレートは、酢酸の1/2溶媒和物であり得る。好ましくは、酢酸：イマチニブメシレートの比は、溶液1H NMR分析により測定される場合、約0.5：１である。
【０１４１】
また、前記イマチニブメシレートは、100μ以下の小さな粒度により特徴づけられ、従って溶解速度は非常に早いことが測定され、そして従って、それは良好な生物利用能を有するはずである。従って、このフォームは、配合のために魅力あるものである。
本発明はさらに、イマチニブメシレートフォームXVIを得るためにイマチニブメシレートフォームXVを加熱することを含んで成る、イマチニブメシレートフォームXVIの調製方法を包含する。
【０１４２】
好ましくは、イマチニブメシレートフォームXVは、約30℃〜約120℃、より好ましくは約60℃の温度に加熱される。任意には、イマチニブメシレートフォームXVは、ガス流下で又は減圧力下で、又はそれらの組み合わせ下で加熱される。
【０１４３】
さらに、本発明は、10重量％以下、より好ましくは5重量％以下、最も好ましくは１重量％以下のイマチニブメシレートフォームα又はβを有するフォームIV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII , XIV, XV及びXVIと称する、イマチニブメシレートの上記フォームを提供する。上記結晶形の純度は、フォームαの含有率を測定する場合、フォームαのピークを用いてPXRDにより、又はフォームβの含有率を測定する場合、フォームβのピークを用いて測定され得る。フォームαの含有率を測定する場合、ピークは、約5.0, 10.5, 12.0, 15.0, 16.6, 17.8, 18.1, 18.7, 19.1, 21.4, 21.7±0.2°2θでの次の列挙から選択され得；そしてフォームβの含有率を測定する場合、ピークは、約9.7, 11.0, 11.7, 13.9, 14.7, 15.7, 17.5, 18.2, 20.0, 21.6, 21.1, 22.1, 22.7及び23.8°2θでの次の列挙から選択され得る。
【０１４４】
他方では、上記結晶形の純度は、フォームαの含有率を測定する場合、フォームαのシグナルを用いて固体状態13C NMRにより、又はフォームβの含有率を測定する場合、フォームβのシグナルを用いて測定され得る。フォームαの含有率を測定する場合、シグナルは、約165.9, 164.7, 158.0, 151.0, 142.0, 137.9, 135.7, 134.7, 131.7, 130.1, 129.7, 126.7, 126.2, 125.3, 117.3, 112.2±0.2ppmでの次の列挙から選択され得；そしてフォームβの含有率を測定する場合、シグナルは、約168.6, 158.9, 150.9, 146.5, 141.7, 139.0, 136.4, 134.9, 131.0, 128.6, 126.8, 125.9, 124.8, 123.2, 121.5, 及び104.8±0.2ppmでの次の列挙から選択され得る。
【０１４５】
本発明はさらに、１，２−プロピレンカーボネート、ｎ−プロパノール及び酢酸の混合物及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒中、イマチニブメシレートの溶液から、イマチニブメシレートを結晶化することによる結晶性イマチニブメシレートフォームαの調製方法を包含する。
【０１４６】
イマチニブメシレート及び１，２−プロピレンカーボネートの溶液は、イマチニブメシレートを、１，２−プロピレンカーボネートに、約50℃〜約90℃、好ましくは約60℃〜約80℃の温度で溶解することにより調製される。ｎ−プロパノール及び酢酸の混合物が溶媒である場合、溶液は、イマチニブメシレート又はイマチニブ塩基、及びイソプロパノール及び酢酸の混合物を組合し、懸濁液を得、そして前記懸濁液を加熱し、溶液を得ることにより供給され、ここでイマチニブ塩基が出発材料である場合、前記工程は、溶液の入手の後、メタンスルホン酸の添加を包含する。好ましくは、懸濁液は、約30℃〜約100℃、より好ましくは約40℃〜約80℃、さらに、より好ましくは約70℃の温度に加熱される。
【０１４７】
典型的には、結晶化は、前記溶液からの前記結晶形の沈殿を包含する。沈殿は、溶液の冷却により、溶液の濃縮により、又はそれらの組合せにより誘発され得る。好ましくは、冷却は、約30℃〜約0℃、より好ましくは約10℃〜約0℃の温度へである。
【０１４８】
当業者が理解するように、イマチニブメシレートフォームαを得るために必要とされる時間は、他の因子の中でも、冷却される沈殿物の量及び冷却温度に依存して変化し、そして定期的にPXRD読み取りを取ることにより決定され得る。イマチニブメシレートフォームαの回収は、当業界において知られているいずれかの方法、例えば懸濁液の濾過、洗浄及び乾燥により行われる。乾燥は、約60℃〜約80℃の温度、より好ましくは真空下で行われる。
【０１４９】
本発明は、エチレングリコールジメチルエーテル中、イマチニブメシレートの溶液を供給し、そして前記溶液と、tert−ブチルメチルエーテルとを混合し、前記結晶形からなる懸濁液を形成することを含んで成る、結晶性イマチニブメシレートフォームαの調製方法を包含する。
【０１５０】
エチレングリコールジメチルエーテル中、イマチニブメシレートの溶液は、イマチニブ塩基及びエチレングリコールジメチルエーテルの組み合わせを加熱し、溶液を得、そして前記溶液とメタンスルホン酸とを混合することにより供給される。好ましくは、前記加熱は、約0℃〜約70℃、より好ましくは約25℃〜約60℃、さらにより好ましくは約40℃の温度へである。前記溶液は、tert−ブチルメチルエーテルの添加の前、冷却される。好ましくは、前記冷却は、約20℃〜約0℃、より好ましくは約10℃の温度に行われる。
【０１５１】
当業者が理解するように、イマチニブメシレートフォームαを得るために必要とされる時間は、他の因子の中でも、冷却される沈殿物の量及び冷却温度に依存して変化し、そして定期的にPXRD読み取りを取ることにより決定され得る。イマチニブメシレートフォームαの回収は、当業界において知られているいずれかの方法、例えば懸濁液の濾過、洗浄及び乾燥により行われる。乾燥は、約60℃〜約80℃の温度、より好ましくは真空下で行われる。
【０１５２】
本発明は、酢酸エチル、アセトン及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒に、フォームIX, VIII 及びそれらの混合物から成る群から選択されたイマチニブメシレートをスラリーすることによる、結晶性イマチニブメシレートフォームαの調製を包含する。
【０１５３】
通常、スラリーは、出発結晶形のフォームαへの転換を可能にするために、約−５℃〜約20℃、好ましくは約0℃〜約5℃、より好ましくは約0℃の温度で維持される。好ましくは、スラリーは、約４〜約24時間、より好ましく約10〜約18時間、より好ましくは約12時間、そのような温度で維持される。
【０１５４】
当業者が理解するように、イマチニブメシレートフォームαを得るために必要とされる時間は、他の因子の中でも、冷却される沈殿物の量及び冷却温度に依存して変化し、そして定期的にPXRD読み取りを取ることにより決定され得る。イマチニブメシレートフォームαの回収は、当業界において知られているいずれかの方法、例えば懸濁液の濾過、洗浄及び乾燥により行われる。乾燥は、約60℃〜約80℃の温度、より好ましくは真空下で行われる。
【０１５５】
本発明はさらに、メタノール、メトキシエタノール又はエトキシエタノール、N−メチルピロリドン、プロピレンカーボネート、アセトニトリル、ニトロメタン、ピリジン、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物から成る群から選択された溶媒中、イマチニブメシレートの溶液を供給し；そして酢酸エチル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチラール、エチラール、及び１，３−ジオキソランから成る群から選択された抗溶媒と共に混合し、沈殿物を得ることを含んで成る、非晶形のイマチニブメシレートの調製方法を包含する。
【０１５６】
前記溶液は、イマチニブメシレートを溶媒に、約20℃〜約100℃、好ましくは約0℃〜約80℃、より好ましくは約20℃〜約60℃の温度で溶解することにより調製される。
【０１５７】
他方では、前記溶液は、イマチニブ塩基、メタンスルホン酸、及びメタノール、メトキシエタノール又はエトキシエタノール、N−メチルピロリドン、プロピレンカーボネート、アセトニトリル、ニトロメタンから成る群から選択された溶媒を混合し、混合物を得；そして前記混合物を加熱し、イマチニブメシレート溶液を得ることにより調製される。イマチニブメシレート溶液を得るための混合物の加熱は、約20℃〜約85℃、より好ましくは約60℃〜約８０℃の温度である。好ましくは、得られる溶液は、抗溶媒の添加の前、約20℃〜約0℃の温度に、さらに冷却される。好ましくは、イマチニブメシレートの溶液は、撹拌下で抗溶媒に徐々に添加される。好ましくは、イマチニブメシレートの溶液は、過剰の抗溶媒に添加される。
【０１５８】
前記方法はさらに、回収工程を含んで成る。非晶性イマチニブメシレートの回収は、当業界において知られているいずれかの手段、例えば濾過、洗浄及び乾燥により行われる。本発明の非晶形は、それぞれ図30及び31に示されるPXRDパターン及び13C NMRスペクトルにより実質的に同定され得る。
【０１５９】
本発明はさらに、イソブタノール、ｎ−ブタノール、メトキシエタノール又はエトキシエタノール、N−メチルピロリドン、酢酸、プロピレンカーボネート、アセトニトリル、ニトロメタン、ピリジン、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物から成る群から選択された溶媒中、イマチニブメシレートの溶液を供給し；そして前記溶液を、約30℃〜約−50℃、好ましくは約０℃〜約−50℃、より好ましくは約−30℃〜約−50℃の温度に冷却し、非晶性イマチニブメシレートを得ることを含んで成る、非晶性イマチニブメシレートの調製方法を包含する。
【０１６０】
前記溶液は好ましくは、使用される溶媒に依存して、イマチニブメシレートを高温で溶解することにより調製される。好ましくは、溶媒は、ｎ−ブタノール又はイソブタノールのいずれかである。好ましくは、前記高温は、約40℃〜溶媒の沸点である。好ましくは、冷却は徐々に行われる。好ましくは、徐々の冷却は、溶液の約0℃〜約−20℃の温度への冷却、及び約−30℃〜約−50℃の温度への冷却を包含する。当業者が理解するように、イマチニブメシレートフォームαを得るために必要とされる時間は、他の因子の中でも、冷却される沈殿物の量及び冷却温度に依存して変化し、そして定期的にPXRD読み取りを取ることにより決定され得、好ましくは、溶液を冷却するための時間は、約４〜約24時間、より好ましくは約14〜約18時間である。結晶性イマチニブメシレートの回収は、当業界において知られているいずれかの手段、例えば濾過、洗浄及び乾燥により行われる。
【０１６１】
本発明は、本発明のイマチニブメシレート形のいずれか１つ、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
本発明は、本発明の方法により製造されたイマチニブメシレート形のいずれか１つ、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
本発明はさらに、本発明のイマチニブメシレート形のいずれか１つと、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る、医薬製剤の調製方法を包含する。
【０１６２】
本発明はさらに、本発明の方法により製造されたイマチニブメシレート形のいずれか１つ、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を組合すことを含んで成る、医薬製剤の調製方法を包含する。
本発明はさらに、医薬組成物の製造のためへの、本発明のイマチニブメシレート形のいずれか１つの使用を包含する。
本発明はさらに、医薬組成物の製造のためへの、本発明の方法により製造されたイマチニブメシレート形のいずれか１つの使用を包含する。
【０１６３】
本発明の医薬組成物の投与方法は、患者の年齢、性別及び症状に依存して、種々の製剤に適用され得る。医薬組成物は、例えば錠剤、ピル、粉末、液体、懸濁液、エマルジョン、顆粒、カプセル、坐剤、注射用製剤（溶液及び懸濁液）及び同様のものとして投与され得る。医薬組成物が上記結晶性イマチニブメシレートフォームのいずれか１つを含んで成る場合、液体医薬組成物は、イマチニブメシレートからその結晶形を維持する、懸濁液又はエマルジョンである。
【０１６４】
本発明の医薬組成物は任意には、他の形のイマチニブメシレート及び/及び他の活性成分と共に混合され得る。さらに、本発明の医薬組成物は、不活性成分、例えば希釈剤、キャリヤー充填剤、増量剤、結合剤、粉砕剤、崩壊インヒビター、吸収促進剤、湿潤剤、滑剤、潤滑剤、界面活性剤、風味剤、及び同様のものを含むことができる。
【０１６５】
希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を高め、そして前記組成物を含む医薬用量形を患者及び取り扱うケアー供与者を、より容易にすることができる。固体組成物のための希釈剤は、例えば微晶性セルロース（例えば、AVICEL（商標））、微小セルロース、ラクトース、スターチ、プレゲル化されたスターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、第二リン酸カルシウム・二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、EUDRAGIT（商標））、塩化カリウム、粉末化されたセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。
【０１６６】
医薬組成物への使用のためのキャリヤーは、ラクトース、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、ウレア、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶性セルロース又は珪酸を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１６７】
結合剤は、圧縮の後、活性成分及び他の賦形剤を一緒に結合することを助ける。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化された植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、KLUCEL（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、METHOCEL（商標））、液体グルコース、珪酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）、PLASDONE（商標））、プレゲル化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム及びスターチを包含する。
【０１６８】
砕解剤は溶解性を高めることができる。砕解剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、AC−DI−SOL（商標）, PRIMELLOSE（商標））、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, POLYPLASDONE（商標））、グアーガム、珪酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化されたセルロース、プレゲル化されたスターチ、アルギ酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート（例えば、EXPLOTAB（商標））及びスターチを包含する。
【０１６９】
砕解阻害剤は、白糖、ステアリン、ココナッツバター、水素化された油及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
吸収促進剤は、第四アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
湿潤剤は、グリセリン、澱粉及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。吸着剤は、澱粉、ラクトース、カオリン、ベントナイト、コロイド状珪素及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１７０】
滑剤は、付着性を低め、そして錠剤化の間、パンチ又は染料からの生成物の開放を容易にするために組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グルセリルパルミトステアレート、水素化されたヒマシ油、水素化された植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。
【０１７１】
潤滑剤は、圧縮されていない固体組成物の流動性を改良するために、及び投与量の精度を改良するために添加され得る。潤滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化されたセルロース、スターチ、タルク及び第三リン酸カルシウムを包含する。
【０１７２】
風味剤及び風味増強剤は、用量形を、患者に対して口に合うようにする。本発明の組成物に含まれ得る、医薬生成物のための通常の風味剤及び風味増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を包含する。
【０１７３】
錠剤はさらに、通常知られている被覆材料により被覆され得、例えば糖被覆された錠剤、ゼラチンフィルム被覆された錠剤、腸溶性被膜により被覆された錠剤、フィルムにより被覆された錠剤、二層錠剤及び多層錠剤を包含する。カプセルは、例えばゼラチンにより製造されたシェルにより被覆され得、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び乳白剤又は着色剤を含むことができる。
【０１７４】
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改良し、そして/又は生成物及び/又は生成物及び単位用量レベルの患者による同定を促進するために、いずれか医薬的に許容できる着色剤を用いて着色され得る。
本発明の液体医薬組成物においては、本発明のイマチニブメシレートは、液体キャリヤー、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコ又はグリセリンに溶解されるか又は懸濁され得る、いずれか他の固体成分と共に懸濁される。懸濁液においては、イマチニブメシレートはその結晶形を保持する。
【０１７５】
液体医薬組成物は、液体キャリヤーに不溶性である活性成分又は他の賦形剤を、組生物を通して均等に分散するために乳化剤を含むことができる。本発明の流体組成物において有用である乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを包含する。
【０１７６】
本発明の液体医薬組成物はまた、生成物の口内感触を改良し、そして/又は胃腸管の内層を被覆するために粘度増強剤を含むことができる。そのような剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、スターチトラガカント及びキサントガムを包含する。
【０１７７】
甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパータム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖が、味覚を改良するために添加され得る。保存剤及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシルトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改良するために摂取のための安全レベルで添加され得る。
【０１７８】
本発明の液体医薬組成物はまた、緩衝液、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含むことができる。
賦形剤の選択及び使用される量は、この分野における標準の方法及び基準研究の経験及び考慮に基づいて配合科学者により容易に決定され得る。
【０１７９】
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式顆粒化により調製され得る。湿式顆粒化においては、粉末形での活性成分及び賦形剤のいくらか又はすべてが、ブレンドされ、そして次に、液体、典型的には粉末の顆粒への凝集を引起す水の存在下で、さらに混合される。顆粒はスクリーンされ、そして/又は微粉砕され、乾燥され、そして次に、所望する粒度にスクリーンされ、そして/又は微粉砕される。次に顆粒は錠剤化されるか、又は他の賦形剤、例えば滑剤及び/又は潤滑剤が、錠剤化の前、添加され得る。
【０１８０】
錠剤組成物は、便利には、ドライブレンドにより調製され得る。例えば、活性剤及び賦形剤のブレンドされた組成物が、スラグ又はシートに圧縮され、そして次に、圧縮された顆粒に微粉砕される。続いて、圧縮された顆粒が錠剤に圧縮され得る。
【０１８１】
乾燥顆粒化に変わるものとして、ブレンドされた組成物は、直接的圧縮技法を用いて、圧縮された用量形に直接的に圧縮され得る。直接的な圧縮は、顆粒を有さないより均等な錠剤を生成する。直接的な圧縮錠剤化のために特に適切である賦形剤は、微晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、リン酸二カルシウム・二水和物及びコロイド状シリカを包含する。直接的圧縮錠剤化におけるそれらの及び他の賦形剤の正しい使用は、当業者、特に直接的に圧縮錠剤化の配合専門家に知られている。
【０１８２】
本発明のカプセル充填は、錠剤化に関して記載された前述のブレンド及び顆粒のいずれかを含んで成るが、しかしながら、それらは最終錠剤化段階にゆだねられない。
医薬組成物をピル形に形状化する場合、当業界において使用される、いずれかの通常知られている賦形剤が使用され得る。例えば、キャリヤーは、ラクトース、澱粉、ココナッツバター、硬化された植物油、カオリン、タルク及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される結合剤は、アラビアガム粉末、タルガカントガム粉末、ゼラチン、エタノール及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される砕解剤は、寒天、ラミナリア及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１８３】
坐薬の形に医薬組成物を形状化するためには、当業界において使用される、いずれかの通常知られている賦形剤が使用され得る。例えば、賦形剤は、ポリエチレングリコール、ココナッツバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン、半合成されたグリセリド及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１８４】
注射用医薬組成物を調製する場合、溶液及び懸濁液が殺菌され、そして好ましくは血液に対して等張される。注射用製剤は、当業界において通常知られているキャリヤーを使用することができる。例えば、注射用製剤のためのキャリヤーは、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシル化されたイソステアリルアルコール、及びポリオキシエチルソルビタンの脂肪酸エステルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。当業者は、注射用製剤を等張にするために、塩化ナトリウム、グルコース又はグリセリンの量を、実験をほとんど伴わないで容易に決定することができる。追加の成分、例えば溶解剤、緩衝剤及び鎮痛剤が添加され得る。必要な場合、保存剤、香料、シーズニング、甘味剤、及び他の医薬がまた、精神分裂症の処理の間、所望する製剤に添加され得る。
【０１８５】
本発明の医薬組成物に含まれる本発明のイマチニブメシレートの量は、特別には制限されないが、しかしながら、用量は、病状を処理し、改善し、又は低めるのに十分であるべきである。
【０１８６】
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様も、本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本特許出願において言及される引例の開示は、引例により本明細書に組み込まれる。本発明はさらに、アリピペラゾール結晶形の分析、及び本発明の結晶形の調製方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に対する多くの修飾が本発明の範囲内で行われ得ることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【０１８７】
計測器：
XRD：
XRD回折を、Cu−管、走査パラメーター、すなわちCuKa放射線、λ＝1.5418Åを用いて、X−線粉末回折器、すなわちPhilips X’pert Pro粉末回折器上で行った。0.02°2θ/0.3秒の速度の連続走査。
【０１８８】
13C NMR：
CP/MAS 13C NMR測定を、4mmのZrO2ローターを備えたBruker Avance 500 NMR US/WB分光計で行なった。磁気角度回転（MRS）速度は10kHzであった。本明細書において使用される場合、用語“13C NMR化学シフト”とは、上記特定の条件下で測定されるシフトを言及するが、しかしながらそれらのシフトは、使用される異なった計測器の設定及び検量のために、計測器ごとに、わずかに異なり、そして上方又は下方にシフトされ得る。それにもかかわらず、順序は同一に存続する。
【０１８９】
水含有率：
水含有率を、Karl Fisher滴定器TITRANDO841、ソフトウェアTiamo1.1（Metrohm）により決定した。決定のために使用される溶液：Hydranal複合材料２（Riedel de Haen）。サンプリング：100.00mg、２度の反復。
【０１９０】
残留溶媒決定−ガスクロマトグラフィー：
残留溶媒を、ヘッド−スペースサンプリングを用いて、ガスクロマトグラフィーにより決定した。ヘッドスペース計測器Tecmar HT3及びガスクロマトグラフA6890は、FID検出器（Agilent technologies）を備えた。1mlのN, N−ジメチルホルムアミドを含むサンプル量100mgを、20mlのヘッドスペースバイアルにおいて混合し、ヘッドスペースオーブン（80℃）における平衡化の後、1mlの蒸気相をGC中に注入した。GCカラム：Equity-5：30×0.53mm ID×5μm（５％−フェニルメチルポリシロキサン）；注入器温度：200℃、分割１：４；FID検出器温度：250℃；GCオーブン：40℃（10分）−10℃/分〜120℃（0分）−40℃/分〜220℃（２分）、He：23kPa（40℃）、33cm/秒、一定の流れ。
【０１９１】
溶液におけるNMR分光学：
重水素化されたジメチルスルホキシドにおける溶液のNMRスペクトルは、30℃で1Hについての399.87MHz及び13Cについての100.55NHzを用いて、Varian INOVA-400分光計上での尺度であった。
【０１９２】
例１：イマチニブメシレートフォームIVの調製：
イマチニブ塩基（3g）を、−10℃でエタノール（60ml、96％）に懸濁した。メタンスルホン酸（0.375ml）を、撹拌しながら添加し、そして懸濁液を−5℃で、さらに20分間、撹拌し、イマチニブメシレートの溶液を得た。次に、溶液を、−5℃で３時間、撹拌を伴わないで結晶化した。ｔ−ブチルメチルエーテル（50ml）を添加し、白色固形物を濾過し、石油エーテル（50ml）により洗浄し、そして窒素流下で１時間、乾燥し、イマチニブメシレートフォームIV（3.18g、収率：89％）を得た。
【０１９３】
例２：イマチニブメシレートフォームIVの調製：
イマチニブメシレートフォームα（3g）を、エタノール（40ml）に懸濁し、そしてその懸濁液を50℃で加熱した。次に、イマチニブメシレートの溶解まで、水を添加した（おおまかに1ml）。このようにして形成された溶液を、0℃で一晩、結晶化した。ｔ−ブチルメチルエーテル（50ml）を添加し、白色固形物を濾過し、石油エーテル（50ml）により洗浄し、そして窒素流下で１時間、乾燥し、イマチニブメシレートフォームIV（2.70g、収率：90％）を得た。
【０１９４】
例３：イマチニブメシレートフォームIVの調製：
イマチニブ塩基（3g、0.0061モル）を、無水エタノール（60ml）に懸濁した。その懸濁液を−40℃に冷却し、そして次に、メタンスルホン酸のエタノール溶液（3.59ml中、0.591mg；0.0061モル）を一度に添加した。正確に、−40℃での５分間の撹拌の後、播種結晶（フォームIV、0.1g）を前記懸濁液に添加した。撹拌を、−40℃〜−35℃の範囲の温度で、さらに25分間、続けた。次に、その懸濁液を冷凍庫において−28℃で14時間、維持した。静置の後、懸濁液をMTBE（50ml）により希釈し、そして結晶性生成物を濾過した。ケークをMTBE（20ml）によりすすぎ、そしてフィルターを通して、窒素流により２時間、乾燥した（生成物は感温性である）。イマチニブメシレート（フォームIV）を得た（3.61g；収率：90.1％）。
【０１９５】
例４：イマチニブメシレートフォームVの調製：
イマチニブ塩基（1g）を、１，３−ジオキソラン（4.5ml）に15℃で懸濁した。水性メタンスルホン酸（0.5mlの水中、0.125ml）を添加し、イマチニブメシレートの溶液を得た。このようにして形成された溶液を、約10℃以下に冷却し、そして１，３−ジオキソランの追加の部分（15ml）を前記混合物に添加した。その懸濁液を5℃で３時間、撹拌し、フォームVIを得た。白色固形物を濾過し、１，３−ジオキソランにより洗浄し、そして固形物を、まずRTで６時間、そして次に60℃で６時間、窒素流下で乾燥し、イマチニブメシレートフォームV（1.0g；収率：84％）を得た。
【０１９６】
例５：イマチニブメシレートフォームVの調製：
ジオキソラン溶媒和物フォームVI（81g）を粉砕し、実験用オーブン中に入れ、そして窒素の軽い流れ下で（150L/時）、65℃〜70℃の範囲の温度で加熱した。脱溶媒を、DSC（90℃での溶媒和物のピークは消出した）及びGCによりモニターした。最終的に、１，３−ジオキソラン含有率（GCによれば）は、890ppmに低下した。乾燥時間は約８時間であった。イマチニブメシレート（フォームV：無水物）を得た（72g；収率：100％）。
【０１９７】
例６：イマチニブメシレートフォームVの調製：
イマチニブメシレートフォームVIを、真空下で18時間、フィルター上で乾燥した。次に、生成物を、GCL分析により、890ppmのジオキソラン量が得られるまで、60℃で真空下でオーブンにおいて乾燥した。
【０１９８】
例７：イマチニブメシレートフォームVIの調製：
イマチニブ塩基（1g）を、水性１，３−ジオキソラン（５ml、水中10％、v/v）に15℃で懸濁した。メタンスルホン酸（0.125ml）を添加し、イマチニブメシレートの溶液を得た。このようにして形成された溶液を、約10℃以下に冷却し、そして１，３−ジオキソランの追加の部分（15ml）を前記混合物に添加した。その懸濁液を5℃で１０分間、撹拌し、そして白色固形物を濾過し、１，３−ジオキソランにより洗浄し、そして固形物を、25℃で４時間、窒素流下で乾燥し、イマチニブメシレートフォームVI（0.6g；収率：50％）を得た。
【０１９９】
例８：イマチニブメシレートフォームVIの調製：
イマチニブ塩基（75g、0.152モル）を、二重ジャケット付ガラス反応器中に入れ、そして水−１，３−ジオキソラン混合物（37.5ml；712.5ml）により懸濁した。反応器中の内容物を、軽い窒素流下で維持した（すべての間）。温度を20℃で調節し、希釈されていないメタンスルホン酸（14.21g、0.148モル）を添加した（数分の間、１度に又は少しずつ）。２相液体を20℃で約50分間、撹拌した。次に、反応器内の温度を＋10℃で調節し、そして溶液をその温度で１時間、維持した。撹拌の間、濃結晶性懸濁液を形成した。
【０２００】
温度を＋5℃に低め、そして撹拌を、次の４時間、続けた。最終的に、懸濁液を、追加量の無水ジオキソラン（750ml）により希釈し、そして約5℃でフリッジに一晩、配置した。次に、結晶相を濾過し、そしてジオキソラン（150ml）によりすすいだ。濾過ケークを粉砕し、そしてケークじゅうに窒素流を軽く吹き込むことにより乾燥した（固体相は非常に吸湿性である）。乾燥工程を、LOD（乾燥減量）を測定することによりモニターし−それは、LODが11〜12％に達した場合、終了された。
イマチニブメシレート（フォームVI；１，３―ジオキソラン−溶媒和物）を得た（81g；収率：80.5％）。
【０２０１】
例９：イマチニブメシレートフォームVIの調製：
イマチニブ塩基(600g)、5.7Lの１，３−ジオキソラン及び300mlの水を、容器に添加した。その懸濁液を20℃で15分間、撹拌し、そして113.3gのメタンスルホン酸を添加した。添加の後、その溶液を、20℃から−10℃に１時間で冷却し、そして１時間の撹拌の後、溶液を再び10℃から−5℃に１時間で冷却した。その懸濁液を5℃で４時間、撹拌した。次に６Lのジオキソランを、5℃で温度を維持しながら、30分で添加した。その懸濁液を、撹拌しないで5℃で2.5時間、放置した。その懸濁液を濾過し、そして生成物を、6Lの１，３−ジオキソランにより洗浄した。
【０２０２】
例10：イマチニブメシレートフォームVIの調製：
イマチニブメシレート（8g、0.0136モル）を、水−１，３−ジオキソラン混合物（5ml＋45ml）と共にビーカー中に注いだ。塩を、65℃まで加熱することにより透明な溶液に溶解した。もう１つの体積（50ml）の１，３−ジオキソランを、凍結浴における丸底フラスコ中に配置し、そして−5℃に冷却した。イマチニブメシレートの温溶液を、温度が20℃を超えないような手段で、急冷された１，３―ジオキソラン中に添加した。その後、フラスコ中の溶液の温度を、＋5℃で調節し、そして内容物を３時間、撹拌した。
【０２０３】
撹拌の間、結晶フォームVIが創造した。次に、濃懸濁液を、無水１，３−ジオキソラン（100ml）により希釈し、結晶性固形物を濾過し、そして１，３−ジオキソラン（20ml）によりすすいだ。遊離溶媒を、室温で窒素流下でフィルター上での乾燥により除去した。（固体相は非常に吸湿性である）。
イマチニブメシレート（フォームVI；１，３−ジオキソラン−溶媒和物）を得た（6.53g；収率：81.6％）。
【０２０４】
例11：イマチニブメシレートフォームVII の調製：
イマチニブ塩基（1g）を、ニトロメタン（20ml）に90℃で溶解し、そしてメタンスルホン酸（0.125ml）を添加した。このようにして形成された溶液を、10℃で５時間、結晶化した。白色固形物を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテルにより洗浄し、そして固体物質を、窒素流下で４時間、乾燥し、イマチニブメシレートフォームVII （1.1g；収率：93％）を得た。
【０２０５】
例12：イマチニブメシレートフォームVIIIの調製：
イマチニブ塩基（1g）を、イソプロパノール及び水の混合物（30ml、99：5v/v）に−10℃で懸濁した。メタンスルホン酸（0.125ml）を、撹拌下で添加し、そしてその懸濁液を、さらに20分間、−5℃で撹拌し、イマチニブメシレートの溶液を得た。次に、その溶液を、−15℃で一晩、撹拌を伴わないで結晶化した。ｔ−ブチルメチルエーテル（30ml）を添加し、白色固形物を濾過し、石油エーテル（50ml）により洗浄し、そして窒素下で１時間、乾燥し、イマチニブメシレートフォームVIII（1.0g；収率：85％）を得た。
【０２０６】
例13：イマチニブメシレートフォームVIIIの調製：
イマチニブ塩素（20g；0.0405モル）を、イソプロパノール（723ml）に懸濁し、そして水（24.1ml）を添加した。その懸濁液を−10℃に冷却した。次に、メタンスルホン酸のイソプロパノール溶液（19.3mlのイソプロパノール中、0.385モル）を、懸濁液中に約10分間、滴下した。メタンスルホン酸の投与が終結した場合、温度を−１℃で調節し、そして懸濁液を約１時間、撹拌し、そしてその混合物を、−28℃でフリーザーに一晩、貯蔵した。次に、結晶性生成物を濾過した。ケークをMTBE（20ml）によりすすぎ、そしてフィルターを通して窒素を吹き込むことにより乾燥した。イマチニブメシレートフォームVIIIを得た（22.90g；収率：88.2％）。
【０２０７】
例14：イマチニブメシレートフォームIXの調製：
イマチニブメシレートフォームIV（530mg）を、ｔ−ブチルメチルエーテル（20ml）に懸濁し、そして20℃で20時間、撹拌した。白色固形物を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテルにより洗浄し、そして固体物質を真空下で２時間、60℃で乾燥し、イマチニブメシレートフォームIX（595mg；収率：93％）を得た。
【０２０８】
例15：イマチニブメシレートフォームIXの調製：
イマチニブ塩基（20g）を、テトラヒドロフラン（350ml）に10℃で懸濁した。微量の過酸化物を、使用の前、塩基性アルミナを通しての濾過により、テトラヒドロフランから除去した。メタンスルホン酸（50mlの冷却されたテトラヒドロフラン中、2.5ml）を、激しく撹拌しながら、20分以内で添加した。その懸濁液を、さらに20分間、撹拌した。温度を、20℃を超えないように維持した。白色固形物を濾過し、テトラヒドロフランにより洗浄し、そして固体物質を、真空下で２時間、90℃で乾燥し、イマチニブメシレートフォームIX（18.2g；収率：76％）を得た。
【０２０９】
例16：イマチニブメシレートフォームIXの調製：
イマチニブメシレートフォームV（１g）を、ｔ−ブチルメチルエーテル（20ml）に懸濁し、そして20℃で20時間、撹拌した。白色固形物を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテルにより洗浄し、そして固体物質を真空下で２時間、60℃で乾燥し、イマチニブメシレートフォームIX（１g；収率：100％）を得た。
【０２１０】
例17：イマチニブメシレートフォームXの調製：
イマチニブメシレートフォームIV（1g）を、0〜5℃で温度調節されたブフナー漏斗上に置いた。窒素流を、0〜5℃で８時間、イマチニブメシレートフォームIVの乾燥のために適用し、そして次に、温度を25℃に高め、そして窒素流を、さらに10時間、適用し、イマチニブメシレートフォームXを得た。
【０２１１】
例18：イマチニブメシレートフォームXの調製：
イマチニブ塩基（60g；0.1216モル）を、1200mlのエタノールに懸濁し、そして撹拌した。反応器を、すべての実験の間、窒素流下で維持した（6L/時）。次に、24mlの水を懸濁液に添加し、そして温度を−15℃で調節した。メタンスルホン酸のエタノールに溶液（79.8ml、10％v/v; 0.1213）を、反応混合物に、２分間にわたって添加した。溶液の温度を、10分間、−10℃で設定し、イマチニブ塩基を溶解し、そしてフォームXの播種材料（2g）を添加した。結晶化工程を、撹拌下で190分間、続け、そして温度を−5℃に連続的に高めた。懸濁液をフリーザーにおいて約−27℃で一晩、貯蔵した。次に、懸濁液を、1000mlのTBMEにより希釈し、窒素圧により濾過し、そして得られる結晶部分を400mlのTBMEにより洗浄した。得られる結晶フォームXを、フィルターを通して窒素流により乾燥し、遊離エタノールを除去した。エタノール含有率は約7.5％であった（収率：67.95g；85％）。
【０２１２】
例19：イマチニブメシレートフォームXの調製：
イマチニブ塩基（12g；0.0243モル）を、240mlのエタノールに懸濁し、そして4.8mlの水を、撹拌下で添加した。反応器を、すべての実験の間、窒素流下で維持した（6L/時）。混合物の温度を−15℃で調節し、そしてメタンスルホン酸のエタノールに溶液（15.9ml、10％v/v; 0.0241）を、懸濁液に、一度に添加した。塩基をゆっくり溶解し、そしてイマチニブメシレートの新規固相が、15分間、結晶化し始めた。懸濁液を３時間、撹拌し、そして温度を−10℃〜−5℃の範囲で維持した。次に、懸濁液を、約−27℃フリーザーにおいて一晩、貯蔵した。
【０２１３】
この後、懸濁液を200mlのTBMEにより希釈し、そして10分間の撹拌の後、結晶相を窒素圧により濾過し、そして得られる結晶部分を80mlのTBMEにより洗浄した。得られる結晶性フォームXを、フィルターを通しての窒素流により乾燥し、遊離エタノールを除去した。エタノール含有率の約7.5％であった。
【０２１４】
例20：部分的に乾燥されたイマチニブメシレートフォームXの調製：
前記例から得られたイマチニブメシレートフォームXを、実験用オーブンにおいて窒素流下で80℃で乾燥した。窒素流を、150L/時で調節した。他方では、フォームXを、乾燥フラスコを備えた回転蒸発器において、窒素の大気圧流下で（150/時）乾燥した。バッチ温度を、80℃で調節した。乾燥工程を、GCによりモニターし、そして最終エタノール含有率は典型的には、約６％又はそれ以下であった。
【０２１５】
例21：イマチニブメシレートフォームXの調製：
イマチニブ塩基（1926g）を、38.5Lのエタノール及び２Lの水に撹拌下で懸濁した。反応器を、すべての実験の間、窒素流下で維持した。混合物の温度を−15℃で調節し、そしてメタンスルホン酸のエタノールに溶液（2278mlのエタノール中、375gのメタンスルホンサン）を、懸濁液に添加した。温度を、約−13℃高めた。15分で、生成物は部分的に溶解し、そして再結晶化した。15分後、フォームXの播種材料（20gが急冷されたエタノールに懸濁された）を添加した。温度を３時間で−5℃までわずかに高め、そして次に、32LのTBMEを45分間にわたって滴下した。その混合物を30分間、撹拌し、そして次に、濾過し、そして追加の5LのTBMEにより洗浄した。得られる結晶フォームXを、フィルターを通して窒素流によりフィルター上で乾燥し、遊離エタノールを除去した。エタノール含有率は約7.5％であった。
【０２１６】
例22：部分的に乾燥されたイマチニブメシレートフォームXの調製：
例21に従って得られたイマチニブメシレートフォームXを、窒素流下で90℃まで加熱されたフィルタードライヤー上で乾燥した。乾燥方法を行い、約４％の残留エタノール含有率を得た（収量：2276g）。乾燥工程を、GCによりモニターした。
【０２１７】
例23：部分的に乾燥されたイマチニブメシレートフォームXの調製：
イマチニブ塩基（60g、0.1216モル）を、エタノール（900〜1200ml）に懸濁し、そして水（エタノールに対して２〜５％v/v）を撹拌下で添加した。温度を−10/−5℃に調節し、そしてエタノール中、MeSO3Hの溶液（79.8％、10％v/v；0.1213モル）を、−10/−5℃で温度を維持しながら、２分間で添加した。反応混合物を、イマチニブメシレートフォームX（300〜500mg）により播種し、そして撹拌下で−5℃で３時間、維持した。懸濁液を、0℃以下に温度を維持しながら、MTBE（750〜1000ml）により希釈した。固形物を濾過し、MTBEにより洗浄し、そして窒素雰囲気下でフィルター上で真空乾燥し、遊離エタノールを除去した。約７％のエタノールを含む結晶性イマチニブメシレートフォームXを、92〜95％の収率で得た。
【０２１８】
例24：部分的に乾燥されたイマチニブメシレートフォームXの調製方法：
上記方法の１つに従って調製されたイマチニブメシレートを、30℃〜90℃の温度で温窒素を流すことにより乾燥し、純粋なフォームXを得た（溶媒和エタノール7.3％；MTBE＜100ppm; Py＜200ppm）。エタノール含有率をさらに、予熱された連続的窒素流下で、12〜24時間、30℃〜90℃で断続的撹拌下で生成物をゆっくり加熱することにより低めた。
【０２１９】
例25：イマチニブメシレートフォームXの調製：
イマチニブメシレートフォームV（500mg）を、0.5mlのエタノールに懸濁し、そして25℃で10分間、混合した。前記物質は固体形に結晶化し、そしてそれを60℃で１時間、窒素吹き込み下で乾燥した。乾燥の前及び後での結晶のPXRD分析は、フォームXを示した。
【０２２０】
例26：イマチニブメシレートフォームXIの調製：
イマチニブ塩基（20g）を、テトラヒドロフラン（350ml）に10℃で懸濁した。微量の過酸化物を、使用の前、塩基性アルミナを通しての濾過により、テトラヒドロフランから除去した。メタンスルホン酸（50mlの冷却されたテトラヒドロフラン中、2.5ml）を、激しく撹拌しながら、20分以内で添加した。その懸濁液を、さらに20分間、撹拌した。温度を、20℃を超えないように維持した。次に、温度を10℃に再び低めた。白色固形物を濾過し、テトラヒドロフランにより洗浄し、そしてさらに乾燥しないで回収し、イマチニブメシレートフォームXIを得た。
【０２２１】
例27：非晶性及びフォームIVのイマチニブメシレートの組成物の調製：
例１のイマチニブメシレートフォームIV（1g）を、ｎ−ヘプタン（40ml）に懸濁した。懸濁液を98℃に15分間、加熱した。白色固形物を濾過し、そして固形物質を真空下で２時間、60℃で乾燥し、イマチニブメシレートフォームXIIを得た（0.9g；収率：97％）。
【０２２２】
例28：イマチニブメシレートフォームXIIIの調製：
例１に従ってのイマチニブメシレートフォームIV（1g）を、窒素流下で（150L/時）、温度調節されたオーブンに配置し、そして60℃で20時間、乾燥し、イマチニブメシレートフォームXIII を得た（0.9g；収率：97％）。
【０２２３】
例29：非晶性及びフォームIVのイマチニブメシレートの組成物の調製：
イマチニブメシレートフォームIV（2g）を、実験用オーブン中のペトリ皿上に置き、そして軽い窒素流下で80℃で２時間、加熱し、イマチニブメシレートフォームXIIを得た（1.840；収率：92％）。
【０２２４】
例30：イマチニブメシレートフォームXIVの調製：
イマチニブ塩基（4g）を、イソプロパノール（80ml）及び水（11ml）に、−10℃で懸濁した。メタンスルホン酸（4mlのイソプロパノール中、0.5ml）を、撹拌下で添加し、そして懸濁液をさらに20分間、−5℃で撹拌し、イマチニブメシレートの溶液を得た。次に、溶液を、撹拌しないで、−20℃で一晩、結晶化した。白色固形物を−10℃で濾過し、イソプロパノール（10ml）により洗浄し、そして窒素流下で１時間、乾燥し、イマチニブメシレートフォームXIV（3g）を得た。
【０２２５】
例31：イマチニブメシレートフォームXVの調製：
イマチニブメシレート（1.6g）を酢酸（8ml）に溶解した。酢酸ブチル（73ml）を、前記溶液に撹拌下で添加し、イマチニブメシレートフォームXVの結晶化を促進した。次に、イマチニブメシレートフォームXVの懸濁液を、撹拌を伴わないで、0℃で一晩、結晶化した。イマチニブメシレートフォームXVの結晶を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル（20ml）、石油エーテル（20ml）により洗浄し、そして窒素流下で25℃で１時間、乾燥し、イマチニブメシレートフォームXV（1.2g；収率：68％）を得た。サンプルを、溶液及び固体状態NMRにより試験し、大まかに１：１の比でのイマチニブ：酢酸を供給した。
【０２２６】
例32：イマチニブメシレートフォームXVIの調製：
イマチニブメシレートフォームXV（250mg）を、真空オーブンにおいて、5mバール及び60℃で１時間、加熱し、イマチニブメシレートフォームXVI（230mg；収率：97％）を得た。サンプルを、溶液NMRにより試験し、大まかに１：1/2の比でのイマチニブ：酢酸を供給した。
【０２２７】
例33：イマチニブメシレートフォームαの調製：
非晶性イマチニブメシレート（1g）を、１，２−プロピレンカーボネート（8ml）に70℃で溶解した。このようにして形成された溶液を、20℃で一晩、結晶化した。白色固形物を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテルにより洗浄し、そして固形物質を真空下で60℃で2時間、乾燥し、イマチニブメシレートフォームα（0.94g；収率：94％）を得た。
【０２２８】
例34：イマチニブメシレートフォームαの調製：
イマチニブメシレートフォームVI（3.67g）ｎ−プロパノール（150ml）及び酢酸（370μl）を含む溶液に添加した。その懸濁液を60℃に加熱し、透明な溶液を得た。溶液の体積を、20mバールでの真空蒸発器での蒸発により35mlに減じ、そして得られる溶液を、15℃で一晩、結晶化した。イマチニブメシレートフォームαを、濾過により回収し、そして窒素流により乾燥した。収率3.01g（92％）。
【０２２９】
例35：イマチニブメシレートフォームαの調製：
イマチニブ塩基（3g）を、ｎ−プロパノール（30ml）及び酢酸（0.5ml）の溶液に添加した。その懸濁液を還流下で（82℃）、15分間、加熱し、イマチニブアセテートの透明な溶液を得た。メタンスルホン酸（375μl）を添加し、より強いメタンスルホン酸による弱い酢酸の置換を行い、そして溶液の体積を、20mバールでの真空蒸発器での蒸発により1/2に感じた。イマチニブメシレートフォームαの播種（20mg）を添加し、そしてその溶液を一晩、結晶化した。イマチニブメシレートフォームαの結晶を、濾過により回収し、ｎ−プロパノール、ｎ−へキサンにより洗浄し、そして窒素流下で80℃で乾燥した。収率を2.97g（83％）。
【０２３０】
例36：イマチニブメシレートフォームαの調製：
イマチニブ塩基（0.5g）を、エチレングリコールジメチルエーテル（4ml）に40℃で溶解し、そしてメタンスルホン酸（63μl）を添加した。その溶液を10℃に冷却し、そしてtert−ブチルジメチルエーテルを、撹拌下で添加した。イマチニブメシレートフォームαを、濾過により回収し、tert−ブチルジメチルエーテルにより洗浄し、そして窒素流下で80℃で乾燥した。収量：570mg（95％）。
【０２３１】
例37：イマチニブメシレートフォームαの調製：
イマチニブメシレートフォームIX（500mg）を、酢酸エチル（10ml）に懸濁し、そしてその懸濁液を0℃で一晩撹拌した。イマチニブメシレートフォームαを、濾過により回収し、酢酸エチルにより洗浄し、そして窒素流下で80℃で乾燥した。収量：480mg（96％）。
【０２３２】
例38：イマチニブメシレートフォームαの調製：
イマチニブメシレートフォームIX（500mg）を、アセトン（10ml）に懸濁し、そしてその懸濁液を0℃で一晩撹拌した。イマチニブメシレートフォームαを、濾過により回収し、酢酸エチルにより洗浄し、そして窒素流下で80℃で乾燥した。収量：470mg（94％）。
【０２３３】
例39：イマチニブメシレートフォームαの調製：
イマチニブメシレートフォームVIII（500mg）を、アセトン（10ml）に懸濁し、そしてその懸濁液を0℃で一晩撹拌した。イマチニブメシレートフォームαを、濾過により回収し、酢酸エチルにより洗浄し、そして窒素流下で80℃で乾燥した。収量：430mg（95％）。
【０２３４】
例40：イソブタノールからの非晶性イマチニブメシレートの調製：
イマチニブメシレート（2.5g）を、イソブタノール（120ml）に、加熱下で溶解した。溶液を、周囲温度（20℃）に冷却し、そして次に、−30℃で15時間、冷却した。次に、沈殿された非晶性イマチニブメシレートを、少量のtert−ブチルメチルエーテル及び石油エーテルにより連続的に洗浄し、そして乾燥し、1.9gの非晶性イマチニブメシレートを得た。
【０２３５】
例41：非晶性イマチニブメシレートの調製：
イマチニブメシレート（2g）を、n−ブタノール（50ml）に、加熱下で溶解した。溶液を、周囲温度（20℃）に冷却し、そして次に、−50℃で15時間、冷却した。次に、沈殿された非晶性イマチニブメシレートを、少量のtert−ブチルメチルエーテル及び石油エーテルにより連続的に洗浄し、そして乾燥し、1.5gの非晶性イマチニブメシレートを得た。
【０２３６】
例42：メタノール/ジエチルエーテルからの非晶性イマチニブメシレートの調製：
イマチニブメシレート（３g）を、メタノール（15ml）に、加熱下で溶解した。溶液を、周囲温度（20℃）に冷却し、そして次に、撹拌されたジエチルエーテル（300ml）に添加した。次に、沈殿された非晶性イマチニブメシレートを濾過し、少量の石油エーテルにより洗浄し、そして乾燥し、2.8gの非晶性イマチニブメシレートを得た。
【０２３７】
例43：メタノール/tert−ブチルメチルエーテルからの非晶性イマチニブメシレートの調製：
イマチニブメシレート（１g）を、メタノール（５ml）に、加熱下で溶解した。溶液を、周囲温度（20℃）に冷却し、そして次に、撹拌されたtert−ブチルメチルエーテル（80ml）に添加した。次に、沈殿された非晶性イマチニブメシレートを濾過し、少量の石油エーテルにより洗浄し、そして乾燥し、0.8gの非晶性イマチニブメシレートを得た。
【０２３８】
例44：イマチニブ塩基の調製：
320mlのピリジン中、8.0g（28.85mモル）のN−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン及び10.68g（32.8mモル）の４−（４−メチル−ピペラジノメチル）−ベンゾイル塩化物の溶液を、室温で窒素下で23時間、撹拌する。その反応混合物を、HV下で濃縮し；200mlの水を添加し、そして0℃への冷却の後、混合物を濾過した。HV下で80℃で乾燥した後、粗生成物を、CH2Cl2/メタノール（95：5）によりスラリーし、濾過し、N−｛５−[４−（４−メチル−ピペラジノメチル）−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンを得る。クロマトグラフィーによる分離の後、さらなる量の生成物を得る；m.p.:211℃〜213℃、Rf＝0.33（塩化メチレン：メタノール：25％アンモニア水溶液＝95：5：1）。
【０２３９】
出発材料N−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンを次の通りにして得る：
65％硝酸9.1ml（0.13モル）を、50mlの無水エタノール中、20.0g（0.13モル）の２−アミノ−４−ニトロトルエンの黄色の懸濁液に、5日間にわたって滴下する。発熱反反応が静まった場合、8.3mlの水に溶解されたシアンアミド8.32g（0.198モル）を添加する。褐色の反応混合物を、還流下で25時間、煮沸し、0℃に冷却し、そして濾過する。100mlのエタノール/ジエチルエーテル（１：１）による４度の洗浄及び乾燥により、２−メチル−５−ニトロフェニル−グアニジンニトレートを得る；m.p.：219℃〜226℃。
【０２４０】
248.2g（0.96モル）の２−メチル−５−ニトロフェニルグアニジンニトレートを、2Lのイソプロパノール中、170g（0.96モル）の３−ジメチルアミノ−１−（３−ピリジル）−２−プロペン−１−オンの溶液に添加する。42.5gの水酸化ナトリウムの添加の後、赤みがかった懸濁液を、還流下で12時間、煮沸する。0℃への冷却、2.0Lのイソプロパノール及び３度の400mlのメタノールによる洗浄、及び乾燥の後、N−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンを得る；m.p.：195℃〜198℃、Rf＝0.68（塩化メチレン：メタノール＝９：１）。
【０２４１】
7.15Lの酢酸エチル中、143.0g（0.46モル）のN−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンの懸濁液を、通常の圧力下で6.5時間、水素雰囲気下で、活性炭上パラジウム14.3g（10％Pd）と共に撹拌する。その懸濁液を濾過し、そして濾液を回転蒸発器上で濃縮する。粗生成物を、塩化メチレンから再結晶化し、N−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンを得る；m.p.：138℃〜140℃、Rf＝0.36（塩化メチレン：メタノール＝９：１）。
【０２４２】
例45：フォームVの医薬製剤の調製：
9.9, 11.7, 13.3, 16.6及び22.1±0.2°2θで主要PXRDピークを有するフォームV、及び下記表に表されるすべての成分を、一緒に計量し、そして混合し、錠剤を得た。
【０２４３】
【表１】
2007302658.tif 000003
【０２４４】
次に、錠剤を圧縮し、そしてPXRDにより分析し、フォームVに属する、次の主要PXRDピークを得た：9.9, 11.7, 13.3, 16.6及び22.1±0.2。
【０２４５】
例46：フォームXの医薬製剤の調製：
6.0, 8.6, 11.4, 14.2及び18.3±0.2°2θで主要PXRDピークを有するフォームX、及び下記表に表されるすべての成分を、一緒に計量し、そして混合し、錠剤を得た。
【０２４６】
【表２】
2007302658.tif 000004
【０２４７】
次に、錠剤を圧縮し、そしてPXRDにより分析し、フォームXに属する、次の主要PXRDピークを得た：6.0, 8.6, 11.4, 14.2及び18.3±0.2。
【０２４８】
例47：非晶性イマチニブメシレートの医薬製剤の調製：
非晶性イマチニブメシレート、及び下記表に表されるすべての成分を、一緒に計量し、そして混合し、錠剤を得た。
【０２４９】
【表３】
2007302658.tif 000005
【０２５０】
次に、錠剤を圧縮し、そしてPXRDにより分析し、回折ピークを示さないPXRDにより分析され、従って、非晶形を保持する。
【図面の簡単な説明】
【０２５１】
【図１】図１は、イマチニブメシレートフォームIVについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図２】図２は、100〜180ppm範囲でのイマチニブメシレートフォームIVの固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図３】図３は、イマチニブメシレートフォームIVの固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図４】図４は、イマチニブメシレートフォームVについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図５】図５は、100〜180ppm範囲でのイマチニブメシレートフォームVの固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図６】図６は、イマチニブメシレートフォームVの固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【０２５２】
【図７】図７は、イマチニブメシレートフォームVIについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図８】図８は、100〜180ppm範囲でのイマチニブメシレートフォームVIの固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図９】図９は、イマチニブメシレートフォームVIの固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図１０】図10は、イマチニブメシレートフォームVIIについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図１１】図11は、100〜180ppm範囲でのイマチニブメシレートフォームVIIの固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図１２】図12は、イマチニブメシレートフォームVIIの固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【０２５３】
【図１３】図１３は、イマチニブメシレートフォームVIIIについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図１４】図14は、100〜180ppm範囲でのイマチニブメシレートフォームVIIIの固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図１５】図15は、イマチニブメシレートフォームVIIIの固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図１６】図16は、イマチニブメシレートフォームIXについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図１７】図17は、100〜180ppm範囲でのイマチニブメシレートフォームIXの固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図１８】図18は、イマチニブメシレートフォームIXの固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【０２５４】
【図１９】図19は、イマチニブメシレートフォームXについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図２０】図20は、100〜180ppm範囲でのイマチニブメシレートフォームXの固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図２１】図２１は、イマチニブメシレートフォームXの固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図２２】図22は、イマチニブメシレートフォームXIについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図２３】図23は、非晶及び結晶フォームIVを含むイマチニブメシレート組成物についての粉末X−線回折パターンを示す。
【図２４】図24は、イマチニブメシレートフォームXIIIについての粉末X−線回折パターンを示す。
【０２５５】
【図２５】図25は、イマチニブメシレートフォームXIVについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図２６】図26は、イマチニブメシレートフォームXVについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図２７】図27は、イマチニブメシレートフォームXVの固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図２８】図28は、100〜180ppm範囲でのイマチニブメシレートフォームXVの固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図２９】図29は、イマチニブメシレートフォームXVIについての粉末X−線回折パターンを示す。
【０２５６】
【図３０】図３０は、非晶性イマチニブメシレートについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図３１】図31は、非晶性イマチニブメシレートの固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図３２】図32は、蛍光態様での光学顕微鏡からのイマチニブメシレートフォームVの光学顕微鏡写真を示す。
【図３３】図33は、イマチニブメシレートフォームXの光学顕微鏡写真を示す。
【図３４】図34は、100〜180ppm範囲でのフォームαの固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図３５】図35は、100〜180ppm範囲でのフォームβの固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図１】
2007302658.tif 000006
【図２】
2007302658.tif 000007
【図３】
2007302658.tif 000008
【図４】
2007302658.tif 000009
【図５】
2007302658.tif 000010
【図６】
2007302658.tif 000011
【図７】
2007302658.tif 000012
【図８】
2007302658.tif 000013
【図９】
2007302658.tif 000014
【図１０】
2007302658.tif 000015
【図１１】
2007302658.tif 000016
【図１２】
2007302658.tif 000017
【図１３】
2007302658.tif 000018
【図１４】
2007302658.tif 000019
【図１５】
2007302658.tif 000020
【図１６】
2007302658.tif 000021
【図１７】
2007302658.tif 000022
【図１８】
2007302658.tif 000023
【図１９】
2007302658.tif 000024
【図２０】
2007302658.tif 000025
【図２１】
2007302658.tif 000026
【図２２】
2007302658.tif 000027
【図２３】
2007302658.tif 000028
【図２４】
2007302658.tif 000029
【図２５】
2007302658.tif 000030
【図２６】
2007302658.tif 000031
【図２７】
2007302658.tif 000032
【図２８】
2007302658.tif 000033
【図２９】
2007302658.tif 000034
【図３０】
2007302658.tif 000035
【図３１】
2007302658.tif 000036
【図３４】
2007302658.tif 000037
【図３５】
2007302658.tif 000038
【図３２】
2007302658.tif 000039
【図３３】
2007302658.tif 000040
【手続補正書】
【提出日】平成19年9月19日(2007.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒和物である結晶性イマチニブ（Imatinib）メシレート。
【請求項２】
前記溶媒が脂肪族アルコールである、請求項１に記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項３】
前記溶媒がエーテルである、請求項１に記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項４】
前記溶媒がニトロメタンである、請求項１に記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項５】
前記溶媒が酢酸である、請求項１に記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項６】
前記アルコールが、C2-4脂肪族アルコールである請求項２記載の結晶性イマチニブメシレート溶媒和物。
【請求項７】
前記C2-4脂肪族アルコールが、エタノール又はイソプロパノールである請求項６記載の結晶性溶媒和物。
【請求項８】
前記エタノール溶媒和物が、固相13CNMRスペクトルにおいて20.3及び56.6ppmでのシグナルの存在により特徴づけられ、そして前記イソプロパノール溶媒和物が、固相13CNMRスペクトルにおいて26.2及び58.5ppmでのシグナルの存在により特徴づけられる請求項７記載の結晶性溶媒和物。
【請求項９】
前記エーテルが、C3-5エーテルである請求項３記載の結晶性溶媒和物。
【請求項１０】
前記C3-5エーテルが、C3-5環状エーテルである請求項９記載の結晶性溶媒和物。
【請求項１１】
前記C3-5環状エーテルが、テトラヒドロフラン又はジオキソランのいずれかである請求項10記載の結晶性溶媒和物。
【請求項１２】
前記ジオキサラン溶媒和物が、固相13CNMRスペクトルにおいて64.8ppm及び94.6ppmにおけるシグナルの存在により特徴付けられる、請求項11記載の結晶性溶媒和物。
【請求項１３】
前記酢酸溶媒和物が、固相13CNMRスペクトルにおいて20.7ppm及び175.7ppmにおけるシグナルの存在により特徴付けられる、請求項５に記載の結晶性溶媒和物。
【請求項１４】
約8.1、9.7、17.0、20.1及び21.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.1、9.7, 13.2, 16.2及び17.0±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.1、9.7、16.2、17.0及び21.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.1、9.7、13.2、14.3、16.2、17.0、24.1、24.8、25.8、26.6、28.9、30.3±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有するPXRDパターン；図１に示される粉末XRDパターン；約162.3、160.9、157.1±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約56.1、54.7及び50.9±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図２に示される13C NMRスペクトル；及び図３に実質的に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート。
【請求項１５】
前記結晶が、約8.1、9.7、17.0、20.1及び21.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項14記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項１６】
前記結晶が、約8.1、9.7, 13.2, 16.2及び17.0±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項14記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項１７】
前記結晶が、約8.1、9.7、16.2、17.0及び21.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項14記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項１８】
前記結晶が、約8.1、9.7、13.2、14.3、16.2、17.0、24.1、24.8、25.8、26.6、28.9、30.3±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられる請求項14記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項１９】
前記結晶が、図１に示される粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項14記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項２０】
前記結晶が、約162.3、160.9、157.1±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトルにより特徴づけられる請求項14記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項２１】
前記結晶が、100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約56.1、54.7及び50.9±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項14記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項２２】
前記結晶が、図２に示される13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項14記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項２３】
前記結晶が、図３に示されるような固体状態13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項14記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項２４】
前記結晶が、約9.5、13.2、14.3、16.2、24.1、24.8及び25.8±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンによりさらに特徴づけられる請求項15記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項２５】
前記結晶が、約152.0、147.9、及び145.7±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトルによりさらに特徴づけられる請求項20記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項２６】
前記結晶が、100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約45.8、41.7及び39.5±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルによりさらに特徴づけられる請求項21記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項２７】
前記結晶が、約20.3及び17.3±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトルによりさらに特徴づけられる請求項25記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項２８】
前記結晶が、100ppm以下の化学シフト範囲における最低の２種の化学シフトを示す２種のシグナル間で約3.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルによりさらに特徴づけられる請求項26記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項２９】
前記結晶がイマチニブメシレートのエタノール溶媒和物である請求項14記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項３０】
約8.1、9.7、17.0、20.1及び21.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.1、9.7, 13.2, 16.2及び17.0±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.1、9.7、16.2、17.0及び21.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.1、9.7、13.2、14.3、16.2、17.0、24.1、24.8、25.8、26.6、28.9、30.3±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有するPXRDパターン；図１に示される粉末XRDパターン；約162.3、160.9、157.1±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約56.1、54.7及び50.9±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図２に示される13C NMRスペクトル；及び図３に実質的に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートの調製方法であって、
ａ）イマチニブメシレート及びエタノールの溶液を供給し；
ｂ）前記溶液を、約10℃〜約−50℃の温度に冷却し、前記結晶形の沈殿物を得；そして
ｃ）前記結晶形を回収することを含んで成る方法。
【請求項３１】
前記イマチニブメシレート溶液が、イマチニブメシレートをエタノールに懸濁し、そしてその懸濁液を、約25℃〜ほぼ還流温度に加熱することにより調製される請求項30記載の方法。
【請求項３２】
前記イマチニブメシレート溶液が、イマチニブ塩基、エタノール及びメタンスルホン酸を組合すことにより調製される請求項30又は31記載の方法。
【請求項３３】
ａ）エタノールにイマチニブ塩基を、0℃以下の温度で懸濁し；
ｂ）前記懸濁液を、メタンスルホン酸と共に理論量で混合し；そして
ｃ）前記混合物を、0℃以下の温度で維持することを含んで成る請求項32記載の方法。
【請求項３４】
前記イマチニブ塩基が約0℃〜約−40℃の温度でエタノールに懸濁される請求項33記載の方法。
【請求項３５】
段階ｃ）における温度が、約0℃〜約−20℃である請求項33記載の方法。
【請求項３６】
約9.9、11.7、13.3、16.6及び22.1±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約9.1、11.7、13.3及び16.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約5.6、9.9、11.7、13.3、16.6及び18.5±0.2°２−θでピークを有するPXRDパターン；約5.6、9.9、11.7、13.3、16.6、18.5、22.1、24.0、26.2及び26.9±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有するPXRDパターン；図4に示されるPXRDパターン；約162.8、161.5及び158.5±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約53.9、52.6及び49.6±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図５に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図６に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート。
【請求項３７】
前記結晶が、約9.9、11.7、13.3、16.6及び22.1±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項36記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項３８】
前記結晶が、約9.9、11.7、13.3及び16.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項36記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項３９】
前記結晶が、約5.6、9.9、11.7、13.3、16.6及び18.5±0.2°２−θでピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられる請求項36記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項４０】
前記結晶が、約5.6、9.9、11.7、13.3、16.6、18.5、22.1、24.0、26.2及び26.9±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられる請求項36記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項４１】
前記結晶が、図4に示されるPXRDパターンにより特徴づけられる請求項36記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項４２】
前記結晶が、約162.8、161.5及び158.5±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトルにより特徴づけられる請求項36記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項４３】
前記結晶が、100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約53.9、52.6及び49.6±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項36記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項４４】
前記結晶が、図５に示される固体状態13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項36記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項４５】
前記結晶が、図６に示されるような固体状態13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項36記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項４６】
前記結晶が、約18.5、19.5、20.9及び24.0±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンによりさらに特徴づけられる請求項37又は38記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項４７】
前記結晶が、約19.5、22.1及び24.0±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンによりさらに特徴づけられる請求項38記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項４８】
前記結晶が、約151.1及び149.2±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトルによりさらに特徴づけられる請求項42記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項４９】
前記結晶が、100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約42.2及び40.3±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルによりさらに特徴づけられる請求項43記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項５０】
前記結晶が、約15.6±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトルによりさらに特徴づけられる請求項48記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項５１】
約9.9、11.7、13.3、16.6及び22.1±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約9.9、11.7、13.3及び16.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約5.6、9.9、11.7、13.3、16.6及び18.5±0.2°２−θでピークを有するPXRDパターン；約5.6、9.9、11.7、13.3、16.6、18.5、22.1、24.0、26.2及び26.9±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有するPXRDパターン；図4に示されるPXRDパターン；約162.8、161.5及び158.5±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約53.9、52.6及び49.6±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図５に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図６に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートの調製方法であって、請求項53記載の結晶を、ほぼ室温〜約90℃の温度で乾燥することを含んで成る方法。
【請求項５２】
前記乾燥温度が、約40℃〜約90℃である請求項51記載の方法。
【請求項５３】
約16.6、17.1、18.6、20.4及び21.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.2、16.6及び17.1±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、16.6、17.1及び18.6±0.2°２−θでピークを有するPXRDパターン；約8.5、9.2、16.6、17.1、18.6、22.2、24.6及び25.4±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図７に示されるPXRDパターン；約162.0、160.5、156.9及び153.2±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約55.8、54.4、50.7及び47.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図８に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図９に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート。
【請求項５４】
前記結晶が、約16.6、17.1、18.6、20.4及び21.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項53記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項５５】
前記結晶が、約8.5、9.2、16.6及び17.1±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項53記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項５６】
前記結晶が、約8.5、16.6、17.1及び18.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項53記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項５７】
前記結晶が、約8.5、9.2、16.6、17.1、18.6、22.2、24.6及び25.4±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項53記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項５８】
前記結晶が、図７に示される粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項48記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項５９】
前記結晶が、約162.0、160.5、156.9及び153.2±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトルにより特徴づけられる請求項53記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項６０】
前記結晶が、100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約55.8、54.4、50.7及び47.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項53記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項６１】
前記結晶が、図８に示される固体状態13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項53記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項６２】
前記結晶が、図９に示されるような固体状態13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項53記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項６３】
前記結晶が、約8.5、9.2、22.2及び24.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンによりさらに特徴づけられる請求項54記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項６４】
前記結晶が、約20.4、21.2、22.2及び24.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンによりさらに特徴づけられる請求項55又は56記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項６５】
前記結晶が、約148.2及び144.7±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトルによりさらに特徴づけられる請求項59記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項６６】
前記結晶が、100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約42.0及び38.5±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルによりさらに特徴づけられる請求項60記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項６７】
前記結晶が、約16.7±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトルによりさらに特徴づけられる請求項65記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項６８】
前記結晶がイマチニブメシレートの１，３−ジオキソラン溶媒和物である請求項53記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項６９】
約16.6、17.1、18.6、20.4及び21.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.2、16.6及び17.1±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、16.6、17.1及び18.6±0.2°２−θでピークを有するPXRDパターン；約8.5、9.2、16.6、17.1、18.6、22.2、24.6及び25.4±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図７に示されるPXRDパターン；約162.0、160.5、156.9及び153.2±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約55.8、54.4、50.7及び47.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図８に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図９に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートの調製方法であって、水性１，３−ジオキソラン中、イマチニブメシレートの溶液からイマチニブメシレートを結晶化し、沈殿物を得；そして前記結晶性イマチニブメシレートを回収することを含んで成る方法。
【請求項７０】
前記イマチニブメシレートが、水性１，３−ジオキソラン中、イマチニブ塩基の懸濁液を調製し、そして前記懸濁液とメタンスルホン酸とを混合物ことにより調製される請求項69記載の方法。
【請求項７１】
前記イマチニブ塩基の懸濁液が、約10℃〜約78℃の温度でイマチニブ塩基を水性１，３−ジオキソランに懸濁することにより調製される請求項70記載の方法。
【請求項７２】
前記イマチニブメシレート溶液が、約10℃〜約78℃の温度でイマチニブメシレートを水性１，３−ジオキソランに溶解することにより調製される請求項69記載の方法。
【請求項７３】
結晶化が、イマチニブメシレートの溶液を、約−20℃〜約20℃の温度に冷却することを含んで成る請求項69記載の方法。
【請求項７４】
約6.0、8.6、11.4、14.2及び18.3±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.0、8.6、10.26、 11.4 及び14.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.0、8.6、10.2、11.4、14.2、17.8、18.3、21.6、22.4、23.6及び24.8±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図19に示される粉末XRDパターン；約159.9、158.2及び153.4±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約51.5、49.8及び45.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図20に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図21に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート。
【請求項７５】
前記結晶が、約6.0、8.6、11.4、14.2及び18.3±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項74記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項７６】
前記結晶が、約6.0、8.6、10.26、 11.4 及び14.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項74記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項７７】
前記結晶が、約6.0、8.6、10.2、11.4、14.2、17.8、18.3、21.6、22.4、23.6及び24.8±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項74記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項７８】
前記結晶が、図19に示される粉末XRDパターンにより特徴づけられる請求項74記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項７９】
前記結晶が、約159.9、158.2及び153.4±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトルにより特徴づけられる請求項74記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項８０】
前記結晶が、100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約51.5、49.8及び45.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項74記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項８１】
前記結晶が、図20に示される固体状態13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項74記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項８２】
前記結晶が、図21に示されるような固体状態13C NMRスペクトルにより特徴づけられる請求項74記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項８３】
前記結晶が、約19.9、20.5、21.6及び22.4±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンによりさらに特徴づけられる請求項75又は76記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項８４】
前記結晶が、約10.2、20.5及び21.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターンによりさらに特徴づけられる請求項75記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項８５】
前記結晶が、約146.2及び140.6±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトルによりさらに特徴づけられる請求項79記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項８６】
前記結晶が、100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約37.8及び32.2±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルによりさらに特徴づけられる請求項80記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項８７】
前記結晶が、約19.4及び17.7±0.1ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトルによりさらに特徴づけられる請求項85記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項８８】
前記結晶がイマチニブメシレートのエタノール溶媒和物である請求項74記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項８９】
約6.0、8.6、11.4、14.2及び18.3±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.0、8.6、10.2、11.4 及び14.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.0、8.6、10.2、11.4、14.2、17.8、18.3、21.6、22.4、23.6及び24.8±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図19に示される粉末XRDパターン；約159.9、158.2及び153.4±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約51.5、49.8及び45.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図20に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図21に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートの調製方法であって、請求項８記載のイマチニブメシレートを、約20℃〜約30℃の温度で維持することを含んで成る方法。
【請求項９０】
約6.0、8.6、11.4、14.2及び18.3±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.0、8.6、10.2、11.4 及び14.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.0、8.6、10.2、11.4、14.2、17.8、18.3、21.6、22.4、23.6及び24.8±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図19に示される粉末XRDパターン；約159.9、158.2及び153.4±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約51.5、49.8及び45.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図20に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図21に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートの調製方法であって、
ａ）水及びエタノールの混合物中、イマチニブメシレートの溶液を供給し；そして
ｂ）前記溶液を約−５℃〜約−30℃の温度で維持することによりイマチニブメシレートを沈殿することを含んで成る方法。
【請求項９１】
水性及びエタノールの混合物中、イマチニブメシレートの前記溶液が、
ａ）イマチニブ塩基とエタノールとを組合し、第１懸濁液を形成し；
ｂ）前記第１懸濁液に水を添加し、第２懸濁液を得；
ｃ）前記第２懸濁液を冷却し；
ｄ）前記冷却された第２懸濁液にメタンスルホン酸を添加することにより供給される請求項90記載の方法。
【請求項９２】
前記新規懸濁液が、第−30℃〜約0℃の温度に冷却される請求項91記載の方法。
【請求項９３】
段階ｂ）における沈殿化が、約−10℃〜約0℃の温度での前記溶液の第１の冷却、及び約−30℃〜約−15℃の温度への第２の追加の冷却を包含する請求項89記載の方法。
【請求項９４】
約6.0、8.6、11.4、14.2及び18.3±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.0、8.6、10.2、11.4 及び14.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.0、8.6、10.2、11.4、14.2、17.8、18.3、21.6、22.4、23.6及び24.8±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図19に示される粉末XRDパターン；約159.9、158.2及び153.4±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約51.5、49.8及び45.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図20に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図21に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレートの調製方法であって、請求項36記載のイマチニブメシレートを、エタノールに懸濁することを含んで成る方法。
【請求項９５】
約10.1、13.4、17.7、20.6及び24.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.1、13.4、15.0、 16.2及び17.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.2、10.1、13.4、15.0、16.2、17.7、19.4、24.6、28.5及び29.7±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図10に示される粉末XRDパターン；約159.0、150.9及び146.5±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約54.1、46.0及び41.6±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図11に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図12に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択される結晶性イマチニブメシレート；
約8.5、9.3、15.8、17.1及び21.4±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.3、15.8及び17.1±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.3、15.8、17.1及び18.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.3、13.2、13.8、14.6、15.8、16.6、17.1、18.5、19.4、21.4及び22.3±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図13に示される粉末XRDパターン；約162.2、161.0及び157.1±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約55.5、54.3及び50.4±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図14に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図15に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート；
約10.4、14.8、18.2及び24.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；図１６に示される粉末XRDパターン；約157.9、151.3及び148.3±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約45.6、39.0及び36.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図17に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図18に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート；
約10.4、11.2、11.8、14.8及び21.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.4、18.6及び21.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.4、11.8、14.8及び18.6±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.4、11.2、11.8、14.8、18.6、21.9、22.6及び24.9±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図22に示される粉末XRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート；
約10.0、10.8、11.9、12.6及び18.8±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.0、10.8、12.6及び14.3±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.0、10.8、12.0、12.6及び16.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約10.0、10.8、11.9、12.6、14.3、15.6、17.1、18.8、22.7、23.6及び24.4±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；及び図24に示されるPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート；
約9.7、16.0、17.0、19.5、21.1及び25.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.0、9.7、21.1及び25.2±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；及び図25に示されるPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート；
約6.5、8.6、14.1、16.7及び17.3±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.5、8.6、14.1及び16.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；図26に示される粉末XRDパターン；約6.5、8.6、14.1、16.7、17.3、22.9、23.6、25.4及び26.2±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；約162.0、164.0及び157.5±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約56.7、54.7及び50.2±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図27に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図28に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート；
約6.5、8.7、12.7、14.2及び16.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；及び図29に示される粉末XRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート。
【請求項９６】
前記結晶が、10重量％以下のイマチニブメシレート形α又はβを有する請求項14、36、53、74又は95のいずれか１項記載の結晶性イマチニブメシレート。
【請求項９７】
１，２−プロピレンカーボネート、ｎ−プロパノール及び酢酸の混合物及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒中、イマチニブメシレートの溶液から、イマチニブメシレートを結晶化することによる結晶性イマチニブメシレートフォームαの調製方法。
【請求項９８】
１，２−プロピレンカーボネート中、イマチニブメシレートの溶液が、イマチニブメシレートを、１，２−プロピレンカーボネートに、約50℃〜約90℃の温度で溶解することにより調製される請求項97記載の方法。
【請求項９９】
ｎ−プロパノール及び酢酸の混合物における前記溶液が、イマチニブメシレート又はイマチニブ塩基、及びイソプロパノール及び酢酸の混合物を組合し、懸濁液を得、そして前記懸濁液を加熱し、溶液を得ることにより供給され、ここでイマチニブ塩基が出発材料である場合、前記工程は、溶液の入手の後、メタンスルホン酸の添加を包含する請求項97記載の方法。
【請求項１００】
前記懸濁液が、約30℃〜約100℃の温度に加熱される請求項99記載の方法。
【請求項１０１】
前記結晶化が、前記溶液の冷却により、前記溶液の濃縮により、又はそれらの組み合わせにより、前記溶液から前記結晶形を沈殿することを包含する請求項97記載の方法。
【請求項１０２】
前記冷却が、約30℃〜約0℃の温度へにである請求項101記載の方法。
【請求項１０３】
エチレングリコールジメチルエーテル中、イマチニブメシレートの溶液を供給し、そして前記溶液と、tert−ブチルメチルエーテルとを混合し、前記結晶形からなる懸濁液を形成することを含んで成る、結晶性イマチニブメシレートフォームαの調製方法。
【請求項１０４】
エチレングリコールジメチルエーテル中、イマチニブメシレートの溶液が、イマチニブ塩基及びエチレングリコールジメチルエーテルの組み合わせを加熱し、溶液を得、そして前記溶液とメタンスルホン酸とを混合することにより供給される請求項103記載の方法。
【請求項１０５】
前記加熱が、約0℃〜約70℃の温度へである請求項104記載の方法。
【請求項１０６】
前記溶液が、tert−ブチルメチルエーテルの添加の前、冷却される請求項103記載の方法。
【請求項１０７】
前記冷却が、約20℃〜約0℃の温度に行われる請求項106記載の方法。
【請求項１０８】
約10.4、14.8、18.2及び24.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；図16に示される粉末XRDパターン；約157.9、151.3及び148.3±0.2ppmでピークを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約45.6、39.0及び36.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図17に示される13C NMRスペクトル；及び図18に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート、約8.5、9.3、15.8、17.1及び21.4±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.3、15.8及び17.1±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.3、15.8、17.1及び18.5±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約8.5、9.3、13.2、13.8、14.6、15.8、16.6、17.1、18.5、19.4、21.4及び22.3±0.2°２−θから成る列挙から選択された少なくとも５個のピークを有する粉末XRDパターン；図13に示される粉末XRDパターン；約162.2、161.0及び157.1±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約55.5、54.3及び50.4±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；図14に示される固体状態13C NMRスペクトル；及び図15に示されるような固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブメシレート、及びそれらの混合物から成る群から選択されたイマチニブメシレートを、酢酸エチル、アセトン及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒においてスラリーすることを含んで成る、結晶性イマチニブメシレートフォームαの調製方法。
【請求項１０９】
前記スラリーを、約−5℃〜約20℃の温度で維持し、フォームαを供給することをさらに含んで成る請求項108記載の方法。
【請求項１１０】
メタノール、メトキシエタノール又はエトキシエタノール、N−メチルピロリドン、プロピレンカーボネート、アセトニトリル、ニトロメタン、ピリジン、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物から成る群から選択された溶媒中、イマチニブメシレートの溶液を供給し；そして酢酸エチル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチラール、エチラール、及び１，３−ジオキソランから成る群から選択された抗溶媒と共に混合し、沈殿物を得ることを含んで成る、非晶形のイマチニブメシレートの調製方法。
【請求項１１１】
前記溶液が、イマチニブメシレートを、前記溶媒に、約20℃〜約100℃の温度で溶解することにより調製される請求項110記載の方法。
【請求項１１２】
前記溶液が、イマチニブ塩基、メタンスルホン酸、及びメタノール、メトキシエタノール又はエトキシエタノール、N−メチルピロリドン、プロピレンカーボネート、アセトニトリル、ニトロメタンから成る群から選択された溶媒を混合し、混合物を得；そして前記混合物を加熱し、イマチニブメシレート溶液を得ることにより調製される請求項110記載の方法。
【請求項１１３】
前記混合物が、約20℃〜約85℃の温度に加熱される請求項112記載の方法。
【請求項１１４】
前記溶液が、抗溶媒の添加の前、約20℃〜約0℃の温度に、さらに冷却される請求項113記載の方法。
【請求項１１５】
イソブタノール、ｎ−ブタノール、メトキシエタノール又はエトキシエタノール、N−メチルピロリドン、酢酸、プロピレンカーボネート、アセトニトリル、ニトロメタン、ピリジン、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物から成る群から選択された溶媒中、イマチニブメシレートの溶液を供給し；そして前記溶液を、約30℃〜約−50℃の温度に冷却し、非晶性イマチニブメシレートを得ることを含んで成る、非晶性イマチニブメシレートの調製方法。
【請求項１１６】
前記溶液が、イマチニブメシレートを、約40℃〜溶媒の沸点の温度で溶解することにより調製される請求項115記載の方法。
【請求項１１７】
前記溶媒が、ｎ−ブタノール又はイソブタノールである請求項115記載の方法。
【請求項１１８】
前記冷却が、前記溶液を、約0℃〜約−20℃の温度への冷却、及びさらに、約−30℃〜約−50℃の温度への冷却を包含する請求項115記載の方法。
【請求項１１９】
請求項１〜96のいずれか１項記載の結晶形のイマチニブメシレート、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１２０】
請求項97〜119のいずれか１項記載の方法により製造された結晶形のイマチニブメシレート、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１２１】
イマチニブメシレートフォームIV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII , XIV, XV及びXVIから成る群から選択された結晶形のイマチニブメシレートと、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る、医薬製剤の調製方法。
【請求項１２２】
請求項97〜118のいずれか１項記載の方法により製造された結晶形のイマチニブメシレート及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を組合すことを含んで成る、医薬製剤の調製方法。
【請求項１２３】
医薬組成物の製造のためへの、イマチニブメシレートフォームIV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII , XIV, XV及びXVIから成る群から選択された結晶形のイマチニブメシレートの使用。
【請求項１２４】
医薬組成物の製造のためへの、請求項97〜118のいずれか１項記載の方法により製造されたイマチニブメシレート形のいずれか１つの使用。
【外国語明細書】
2007302658000001.pdf