(57)【要約】【課題】本発明は、優れた疲労回復作用を有する疲労回復剤、体力増強剤又は疲労予防剤を提供する。【解決手段】カルプロニウム塩（（３−メトキシカルボニルプロピル）トリメチルアンモニウム塩）、好ましくは塩化カルプロニウムを疲労回復剤、体力増強剤又は疲労予防剤の有効成分として含有してなる疲労回復用医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルプロニウム塩を有効成分として含有してなる疲労回復用医薬組成物。
【請求項２】
カルプロニウム塩が、塩化カルプロニウムである請求項１に記載の疲労回復用医薬組成物。
【請求項３】
カルプロニウム塩のほかに、さらにビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビオチン、ユビデカレノン、タウリン、アミノ酸、ＡＴＰ、及び滋養強壮生薬からなる群から選ばれる少なくとも１種の成分を含有するものである請求項１又は２に記載の疲労回復用医薬組成物。
【請求項４】
経口投与製剤である請求項１〜３のいずれか一項に記載の疲労回復用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルプロニウム塩を含有することを特徴とする疲労回復用医薬組成物、即ち疲労回復剤、体力増強剤又は疲労予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、疲労に悩まされる人口は増加の一途を辿っている。疲労は「身体的または精神的活動の結果として生じる機能的な能力の低下した一時的な状態」と定義されており、一般的には肉体疲労と精神疲労に分類される。疲労はＱＯＬを低下させるのみならず、免疫力の低下などを引き起こして思わぬ疾患等に結びつくこともあることから、優れた疲労回復効果を有する医薬組成物の提供が待ち望まれている状況にある。
【０００３】
肉体疲労及び／又は精神疲労を含む疲労の症状の回復を目的とする医薬組成物としてはビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビオチン、ユビデカレノン、タウリン、アミノ酸を含有する医薬組成物やニンジン、ショウキョウ、ウコン、加工大蒜、冬虫夏草等の滋養強壮生薬を含有する医薬組成物が提供されている。このような医薬組成物は、肉体疲労、病中病後、食欲不振、栄養障害、又は発熱性消耗性疾患などにおける栄養補給、滋養強壮、及び虚弱体質の改善等を目的として開発されたものである。
例えば、（ａ）ニンジン、オウギ、オウセイ、カンゾウ、タイソウ、サンヤク、ジオウ、トウキ、クコシ、ニクジュヨウ、ジャショウシ、トシン、トチュウ、ショウキョウ、サイコ、ブクリョウ、サンシュユ及びゴミシからなる群より選ばれる８種以上の生薬、並びに（ｂ）ムイラプアマを配合してなる抗疲労内用液剤（特許文献１参照）、スレオニン、プロリン、グリシン、バリン、イソロイシン、ロイシン、チロシン、フェニルアラニン、リジンを含むアミノ酸組成物を有効成分とする疲労回復剤（特許文献２参照）、牛肉（内臓を含む）を蛋白質分解酵素で酵素処理して得る水溶性牛肉ペプチド混合物からなる疲労回復剤（特許文献３参照）、コンドロイチン硫酸塩、レシチン、及びタンパク質を含有してなる抗疲労剤（特許文献４参照）、アスタキサンチン又はそのエステルを含有してなる疲労回復剤（特許文献５参照）、酵母エキスを有効成分として含有してなる疲労回復剤（特許文献６参照）、ヘプロニカートとビタミンＢ類とを有効成分として含有してなる疲労回復剤（特許文献７参照）などが報告されている。
【０００４】
一方、塩化カルプロニウム（（３−メトキシカルボニルプロピル）トリメチルアンモニウムクロライド）を含有する医薬には、内服薬として消化管機能低下の認められる慢性胃炎や弛緩性便秘症に対する効能（非特許文献１参照）が、また外用薬として円形脱毛症、悪性脱毛症、びまん性脱毛症、紕糠性脱毛症、壮年性脱毛症及び症候性脱毛症における脱毛防止や発毛促進、並びに乾性脂漏及び尋常性白斑に対する効能（非特許文献１、及び特許文献８参照）が知られている。これらの作用は塩化カルプロニウムのアセチルコリンムスカリン受容体刺激作用による消化管運動促進作用、末梢血管拡張作用、皮脂腺や汗腺の機能促進作用に基づくものと考えられている。また、塩化カルプロニウムは、副交感神経刺激薬であり、アセチルコリンとは異なり、コリンエステラーゼによる影響を受けにくく、酸に安定であるために経口投与により胃壁に直接触れてコリン作動作用を示し、胃腸に選択的に作用して、胃及び腸の内容物の移動を促進し、胃酸分泌能の低下を是正し、胃腸の機能を改善する作用を有している。さらに、塩化カルプロニウムは、アセチルコリンの約１０倍の局所血管拡張作用を有し、コリンエステラーゼによる影響を受けにくく、局所血管を強力にかつ持続的に拡張させる作用があり、毛嚢に対する機能改善作用があることが知られている。
【０００５】
塩化カルプロニウムは、アセチルコリンの末端エステル部分（−ＯＣＯＣＨ３）が逆転した構造（−ＣＯＯＣＨ３）を有し、皮膚浸透性に優れ、広域循環系に影響を与えることなく、微小循環系に作用して局所血管の拡張作用を示すことから、毛根部などの局所組織などへの酸素供給を促進することも報告されている（非特許文献２参照）。
塩化カルプロニウムのその他の作用としては、ストレス性脱毛、ストレス性肩こり、ストレス性の血色の悪さ等のストレス起因の微小循環不全改善剤（特許文献９参照）や、ストレスに起因する肌荒れの防止又は改善用としてのストレス対応剤（特許文献１０参照）、洗剤等による接触性皮膚炎を包括する家婦湿疹、進行性指掌角皮症、輝裂性湿疹（ひび、あかぎれ）等からなる湿疹・皮膚炎群その他凍傷等の皮膚疾患治療剤（特許文献１１参照）なども報告されている。
【０００６】
【特許文献１】特許第３２９８２１４号公報
【特許文献２】特許第２５１８６９２号公報
【特許文献３】特許第３５６３８９２号公報
【特許文献４】特公平５−３４３４０号公報
【特許文献５】特開２００６−１６４０９号公報
【特許文献６】特開２００５−２３９５５０号公報
【特許文献７】特開２００３−１１９１３９号公報
【特許文献８】特公昭４２−５６８０号公報
【特許文献９】特開２００２−２６５３６３号公報
【特許文献１０】特開２００２−２６５３６１号公報
【特許文献１１】特公昭６１−３０６４４号公報
【非特許文献１】塩化カルプロニウム：日本医薬品集、（財）日本医薬情報センター編、第２８版、（株）じほう、東京（２００５）第６１８−６１９頁
【非特許文献２】大久保千代治、「日薬雑誌」、第９１巻、第２４５−２５３頁、１９８８年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、優れた疲労回復作用を有する医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記課題を解決すべく優れた疲労回復作用を有する医薬組成物の開発を行ってきた過程において、胃酸分泌機能の改善作用や優れた皮膚浸透性を有する塩化カルプロニウムに着目してきた。しかしながら、塩化カルプロニウムと疲労回復作用との関係は全く知られておらず、このものを含有する疲労回復のための医薬組成物としての用途も全く知られていなかった。本発明者らは、モデル動物におけるカルプロニウム塩の作用を鋭意検討した結果、驚くべきことにカルプロニウム塩が優れた疲労回復作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、カルプロニウム塩（（３−メトキシカルボニルプロピル）トリメチルアンモニウム塩）を有効成分として含有してなる疲労回復用医薬組成物、即ち疲労回復剤、体力増強剤又は疲労予防剤を提供するものである。
また、本発明は、疲労回復用医薬組成物の製造のためのカルプロニウム塩の使用（ｕｓｅ）に関する。
また、本発明は、肉体活動あるいは精神活動の結果疲労した患者に有効量のカルプロニウム塩を投与することからなる疲労回復方法に関する。
本発明においては、医薬組成物が、疲労回復成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらにビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビオチン、ユビデカレノン、タウリン、アミノ酸、ＡＴＰ、及び滋養強壮生薬（ニンジン、ショウキョウ、ウコン、加工大蒜、冬虫夏草等）からなる群から選ばれる少なくとも１種の成分を含有するものであることが好ましい。また、本発明においては、カルプロニウム塩が、塩化カルプロニウムであることが好ましい。
【０００９】
また、本発明をより詳細に説明すれば、以下のとおりとなる。
（１）カルプロニウム塩を有効成分として含有してなる疲労回復用医薬組成物。
（２）カルプロニウム塩が、塩化カルプロニウムである前記（１）に記載の疲労回復用医薬組成物。
（３）カルプロニウム塩のほかに、さらにビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビオチン、ＡＴＰ、ユビデカレノン、タウリン、または滋養強壮生薬を含有するものである前記（１）又は（２）に記載の疲労回復用医薬組成物。
（４）経口投与製剤である前記（１）〜（３）のいずれかに記載の疲労回復用医薬組成物。
【００１０】
本発明に用いられるカルプロニウム塩としては、カルプロニウム（（３−メトキシカルボニルプロピル）トリメチルアンモニウム）が、陽イオン性のアンモニウムイオンであることから、当該アンモニウムイオンの対イオンとしての陰イオンを有する化合物が挙げられる。このような陰イオンとしては、例えば、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、燐酸イオン、炭酸イオンなどの無機陰イオン、クエン酸イオン、蓚酸イオン、乳酸イオン等の有機陰イオンなどが挙げられる。本発明のカルプロニウム塩の好ましい陰イオンとしては、塩素イオンなどのハロゲンイオン、クエン酸イオンのような有機酸から誘導される陰イオンが挙げられる。特に好ましい陰イオンとしては、塩素イオン、即ち塩化カルプロニウムが挙げられる。
本発明の疲労回復用医薬組成物は、いわゆる疲労回復剤、体力増強剤又は疲労予防剤であり、有効成分として本発明のカルプロニウム塩、及び製薬上許容される担体を含有することを特徴とするものである。
本発明の疲労回復用医薬組成物は、有効成分としてカルプロニウム塩を含有し、さらに他の医薬用の有効成分、及び製薬上許容される担体を含有することを特徴とするものである。
カルプロニウム塩のほかに配合される他の医薬用の有効成分としては、製剤として配合した場合に何らかの支障が生じない成分であれば特に制限はない。好ましい医薬用の有効成分としては、ビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＥなどのビタミン類；ビオチン；ユビデカレノン；タウリン；スレオニン、プロリン、グリシン、バリン、イソロイシン、ロイシン、チロシン、フェニルアラニン、リジンなどのアミノ酸；ＡＴＰ；ニンジン、ショウキョウ、ウコン、加工大蒜、冬虫夏草などの滋養強壮生薬；などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１１】
本発明の疲労回復用医薬組成物（疲労回復剤、体力増強剤又は疲労予防剤）におけるカルプロニウム塩の配合量は、特に限定されないが、製剤全量に対し０．０１〜１０質量％、好ましくは０．１〜５質量％である。
本発明の疲労回復用医薬組成物は、経口投与又は非経口投与のいずれの形態で投与することができる。本発明のカルプロニウム塩は、胃腸に対する安全性が高いという特性から、経口投与に好適である。また、座剤としての使用も好適である。さらに、本発明のカルプロニウム塩は皮膚浸透性に優れていることが知られており、皮膚外用製剤として経皮投与することもできる。
本発明の疲労回復用組成物の剤型としては、経口投与製剤、または非経口投与製剤が挙げられ、特に経口投与製剤が好ましい。また、座剤として使用することも好適である。また、非経口投与製剤としては、外皮用剤、点眼剤、埋め込み剤等が挙げられ、外皮用剤が好ましい。
経口剤の製剤としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、ドリンク剤、ゼリー剤等が挙げられる。また、非経口剤の製剤としては、例えばクリーム剤、ゲル剤、液剤、パップ剤、プラスター剤などの貼付剤等が挙げられる。
経口投与製剤としては、通常使用される賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、吸収促進剤、保湿剤、吸着剤、滑沢剤等を用いて調製してもよい。例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、セラック、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。
【００１２】
非経口投与製剤としては、外用剤や座剤などとして通常使用される増粘剤、乳化剤、中和剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、水、油脂類等の基剤成分等を用いて調製してもよい。例えばカルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム等の増粘剤、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アルキルグリセリルエーテル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリソルベート等の乳化剤、塩酸などの無機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、トリエタノールアミン、ジエタノールアミンなどのアミン類等の中和剤、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム等の保存剤、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸或いはその塩類等の安定化剤、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、イソプロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の湿潤剤、ラノリン、カルナウバロウ、ミリスチン酸オクチルドデシル、アジピン酸ジイソプロピル、スクワラン、スクワレン、流動パラフィン、シリコン等の油脂類が例示できる。
【００１３】
本発明の疲労回復用医薬組成物は、後述するラット遊泳試験により、優れた疲労回復作用を有するものであることが確認された。
【００１４】
本発明におけるカルプロニウム塩の投与量としては、対象となる疾患、患者の症状、重症度、患者の年齢や、合併症などによっても異なり、また投与経路などによっても異なるが、通常は、成人１日あたり０．１ｍｇ〜５００mgであり、好ましくは１ｍｇ〜２００mgであり、さらに好ましくは１０ｍｇ〜１００mgであり、これを経口、静脈内、筋肉内、経直腸又は経皮投与することができる。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、優れた疲労回復作用を有する新しい疲労回復用医薬組成物（疲労回復剤、体力増強剤又は疲労予防剤）を提供できる。本発明の疲労回復用医薬組成物の有効成分として使用されるカルプロニウム塩は、コリンエステラーゼによる影響を受けにくく、皮膚浸透性にも優れたものであり、本発明は、皮膚浸透性に優れた疲労回復剤、体力増強剤又は疲労予防剤を提供する。
【００１６】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００１７】
下記の方法に従って塩化カルプロニウムを使用した運動負荷実験を行ない、塩化カルプロニウムの有効性を確認した。
＜試験方法＞
試験前日にマウスを直径２０ｃｍの水槽にて遊泳させ、５分間の遊泳量（pre 値）を測定し、遊泳量の平均値が各群でほぼ同じになるように群分けした。遊泳量は、水槽の表面を４分割した時の隣接及び対角エリアへの移動回数とした。
一晩絶食を行い、マウスを直径２０ｃｍの水槽にて４０分間遊泳負荷させ、終了直後に注射用水または塩化カルプロニウム３０ｍｇ／ｋｇを１０ｍＬ／ｋｇの容量で強制経口投与した。３０分間休息させた後、５分間の遊泳量を測定し（Post値）、０．５％ＭＣ投与群と比較した。なお実験は午前中に水温２０〜２２℃の条件下で実施した。
＜実験結果＞
各群の移動回数の結果を図１に示した。図１の縦軸は移動回数（回）を示し、横軸の左側は対照群（注射用水投与）を示し、右側は塩化カルプロニウム３０ｍｇ／ｋｇ投与群を示す。対照群（注射用水投与）における遊泳負荷後の移動回数（Post値）に変化は認められなかったが、塩化カルプロニウム３０ｍｇ／ｋｇ投与群においては、遊泳負荷後の移動回数（Post値）は対照群（注射用水投与）に比べて有意（ｐ＜０．０５）に増加した。よって運動負荷に伴う肉体疲労及び水中環境における環境ストレスにより惹起される精神疲労に対して、塩化カルプロニウムは抗疲労効果を有することが明らかとなった。
【実施例２】
【００１８】
（製剤例１）
塩化カルプロニウム３００重量部、ヒドロキシプロピルセルロース１５０重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４５０重量部、D-マンニトール９００重量部、結晶セルロース１１７０重量部を高速攪拌造粒機（FM-VG-25）に投入後混合し、エタノール６００重量部を加えて湿式造粒した。この造粒物を流動乾燥機（FLO-5）で乾燥後、整粒機（ND-10）を用いて整粒した。この整粒物を混合機（PM-2）に投入し、ステアリン酸マグネシウム３１．５重量部を加えて混合後、打錠機（菊水製作所コレクト１９TU）で圧縮成形して１錠３００ｍｇの錠剤とした。
【産業上の利用可能性】
【００１９】
本発明の疲労回復用医薬組成物を用いればカルプロニウム塩を含有することを特徴とする疲労回復剤、体力増強剤又は疲労予防剤が提供され、製薬産業における利用が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、疲労後のラットにカルプロニウム塩を経口投与したときの平均移動回数と、コントロールとして注射用水を経口投与したときの平均移動回数とを比較した結果を示すグラフである。
【図１】
2007261979.tif 000002