(57)【要約】【課題】良好な放出制御性を有し、かつ長期保存後も顆粒同士の付着の生じない安定なイブプロフェン含有コーティング顆粒の提供。【解決手段】イブプロフェン含有多層コーティング顆粒であって、最内層にイブプロフェンを含有する粒子を有し、その外層にアクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー、タルク及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する層を有し、さらにその外層に二酸化ケイ素及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する層を有することを特徴とするコーティング顆粒。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェン含有多層コーティング顆粒であって、最内層にイブプロフェンを含有する粒子を有し、その外層にアクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー、タルク及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する層を有し、さらにその外層に二酸化ケイ素及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する層を有することを特徴とするコーティング顆粒。
【請求項２】
さらにその外層に帯電防止剤を含有する層を有するものである請求項１記載のコーティング顆粒。
【請求項３】
請求項１又は２記載のコーティング顆粒と、イブプロフェン含有速放性顆粒を含有する顆粒。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載の顆粒を含有するカプセル剤。
【請求項５】
さらに、有効成分としてイブプロフェン以外の解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、去痰剤、交感神経興奮剤、催眠鎮静剤及び抗炎症剤から選ばれる１種又は２種以上を含有するものである請求項１〜４のいずれか１項記載の顆粒又はカプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、良好な放出制御性を有し、かつ長期保存後も顆粒同士の付着の生じない安定なイブプロフェン含有コーティング顆粒に関する。
【背景技術】
【０００２】
イブプロフェンは、抗炎症・鎮痛・解熱剤として、広く販売されているが、生体内での消失半減期が２時間と短いために、１日３回服用する必要があった。そのため、投与回数を減らしてコンプライアンスを向上させるイブプロフェンの徐放性製剤が求められていた。
【０００３】
徐放化技術としては、マトリックス製剤及びコーティング製剤がある。このうち、マトリックス製剤は、マトリックスを形成する基剤を多量に配合する必要性があることから、製剤が大きくなるという欠点がある。一方、コーティング製剤は、製剤の大きさを小型化できるという利点がある。放出制御皮膜剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネートおよびポリビニルアセテートフタレートなどが用いられている（特許文献１）。しかし、これらの放出制御皮膜剤形成剤はpH依存性のポリマーであり、生体内での影響を受けやすいため、安定した放出制御性を得ることが難しいという問題がある。
【０００４】
一方、水不溶性ポリマーであるアクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマーは、味覚遮蔽剤として（特許文献２）、あるいは放出制御剤として（特許文献３）用いられている。
【特許文献１】特開２００４−２９２４２７号公報
【特許文献２】特表２００５−５１８４０６号公報
【特許文献３】特表２００３−５００３４７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
かかる観点から、本発明者は、イブプロフェンをpH非依存性コーティング剤を用いた徐放性顆粒を開発すべく検討し、pH非依存性ポリマーであるアクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマーを用いてコーティング顆粒を製造した。ところが、得られたアクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマーを用いてコーティングしたイブプロフェン顆粒は、長期保存すると経時的に顆粒同士が付着し、経時的に溶出性が変化してしまうという欠点を有することが判明した。
従って、本発明の目的は、長期保存してもコーティング顆粒同士の付着がなく、経時的に溶出性の変化を生じない、安定なイブプロフェン含有放出制御製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで本発明者は、イブプロフェン含有コーティング顆粒の付着を防止すべく種々検討した結果、放出制御のためのコーティング層としてアクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー、タルク及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを用い、その外側に二酸化ケイ素及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するオーバーコート層を設ければ、長期間顆粒同士の付着が防止でき、その結果として溶出性の変化を生じない安定したイブプロフェン含有徐放性顆粒が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、イブプロフェン含有多層コーティング顆粒であって、最内層にイブプロフェンを含有する粒子を有し、その外層にアクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー、タルク及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する層を有し、さらにその外層に二酸化ケイ素及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する層を有することを特徴とするコーティング顆粒を提供するものである。
また、本発明は、上記のコーティング顆粒とイブプロフェン含有速放性顆粒を含有する顆粒を提供するものである。
さらに、本発明は、上記のコーティング顆粒、又は上記のコーティング顆粒とイブプロフェン含有速放性顆粒を含有するカプセル剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明のコーティング顆粒は、長期保存しても顆粒同士の付着がなく、溶出性が変化せず、安定かつ良好な放出制御性を有するため、イブプロフェン含有解熱鎮痛剤や感冒剤の投与回数を減らすことができる。また、本発明のコーティング顆粒は、表面が滑らかで、製造管理上も服用上も良好である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明のコーティング顆粒は、イブプロフェンを含有する多層コーティング顆粒である。その最内層はイブプロフェンを含有する粒子である。この粒子は、イブプロフェン単独でもよいが、イブプロフェンを含有する速放性顆粒、すなわち徐放化されていない顆粒であるのが望ましい。
【００１０】
このような速放性顆粒は、イブプロフェンを配合する以外は、通常の顆粒と同様、薬学的に許容される担体とともに造粒して製造できる。造粒手段としては、湿式法、乾式法、噴霧造粒法のいずれでもよい。また、湿式法の手段としては、押し出し法、転動法、流動層法、転動流動法のいずれでもよい。
【００１１】
速放性顆粒に配合される基剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤等が挙げられる。賦形剤として、マンニトール、結晶セルロース、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ブドウ糖、果糖、粉糖、乳糖、デンプン、デキストリン、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、リン酸カルシウム等が挙げられる。崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ポリビニルピロリドン、コポリビドン等が挙げられる。
【００１２】
本発明のコーティング顆粒は、前記イブプロフェン含有顆粒の外層に、アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー、タルク及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する層を有する。この層は、イブプロフェンを放出制御するためのコーティング層である。これらの３成分を併用することにより、イブプロフェンの放出制御を良好にすることができるとともに、製造時及び製造直後の顆粒同士の付着を防止することができる。
【００１３】
アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマーは、水不溶性ポリマーであり、pH非依存的にイブプロフェンの放出制御作用を示す。アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマーとしては、アクリル酸Ｃ1-6アルキル−メタクリル酸Ｃ1-6アルキルコポリマーが好ましく、特にアクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマーが好ましい。当該コポリマーの市販品としては、例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（レーム社）やコリコートＥＭＭ３０Ｄ（ＢＡＳＦジャパン）等が挙げられる。
これらの市販品は、エマルジョンとして市販されており、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルをポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（１００E.O.）を乳化剤として、水溶液中で重合して得られたコポリマーである。
【００１４】
アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマーの使用量は、イブプロフェンの放出制御性の点から固形分として、最内層の粒子１００重量部に対して３〜８０重量部、さらに５〜６０重量部、特に７〜４０重量部が好ましい。また、この含有量はコーティング顆粒１００重量部に対して、２〜４５重量部、さらに４〜４０重量部、特に６〜３０重量部が好ましい。
【００１５】
本発明において使用するタルクとしては、日本薬局方タルクが挙げられる。タルクの含有量は、イブプロフェンの放出制御性、及び製造時、製造直後の顆粒同士の付着防止の点から、アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー１００重量部に対して１０〜２００重量部が好ましく、５０〜１５０重量部がより好ましく、７５〜１２５重量部が特に好ましい。
【００１６】
本発明において使用するヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、メトキシ基含有率が１９〜３０重量％、好ましくは２７〜３０重量％であり、ヒドロキシプロポキシ基含有率が４〜１２重量％、好ましくは７〜１２重量％であり、かつ粘度が３〜１５mm2／ｓ（２０℃）のものが最も好ましい。ここで、粘度は、試料２ｇを水９８mLに溶解した水溶液を、日本薬局方の粘度測定法第一法（毛細管粘度計法）により、２０℃で測定した値をいう。市販品としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、具体的には、メトローズ９０ＳＨ、メトローズ６５ＳＨ、メトローズ６０ＳＨ、ＴＣ−５（信越化学工業製）、メトセルＫ、メトセルＦ、メトセルＥ（ダウ・ケミカル製）、マーポローズ（松本油脂製薬製）を使用することができる。
【００１７】
イブプロフェン放出制御コーティング層中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量は、イブプロフェンの放出制御性及び製造時、製造直後の顆粒同士の付着防止の点から、アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー１００重量部に対して１〜７０重量部、さらに２〜５０重量部、特に３〜３０重量部が好ましい。
【００１８】
当該放出制御コーティング層は、前記のイブプロフェン含有顆粒に、アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー、タルク及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する分散液でコーティングすることにより形成することができる。当該分散液の溶剤としては、精製水が好ましく用いられる。本発明において使用するアクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー、タルク及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する分散液中の、アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー（固形分）の含量は１〜２０重量％が好ましく、２〜１５重量％がより好ましく、３〜１０重量％が特に好ましい。また、タルクの含量は０．１〜４０重量％が好ましく、１〜２２．５重量％がより好ましく、２．２５〜１２．５重量％が特に好ましい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含量は０．１〜１５重量％が好ましく、０．４〜７．５重量％がより好ましく、０．９〜３重量％が特に好ましい。
【００１９】
コーティング手段としては公知の方法が用いられる。例えば、流動層コーティング装置にイブプロフェン含有顆粒を投入し、アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー、タルク及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する分散液を噴霧することにより放出制御コーティング層を有する顆粒を得ることができる。
【００２０】
また、当該放出制御コーティング層には、前記の各成分以外に、医薬品の添加物として許容され、かつ経口投与可能な各種任意成分を所望に応じて配合する事が可能である。そのような添加剤として、例えば、可塑剤、着色剤及び溶解補助剤などが挙げられる。可塑剤としては、例えば、マクロゴール４００、マクロゴール６０００、クエン酸トリエチル及びトリアセチンなどがあり、その配合量は、分散液に対して１０重量％以下である。
着色剤としては、例えば、各種食用色素、タール色素及び三二酸化鉄などがあり、その配合量は、分散液に対して５重量％以下である。
溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールなどがあり、その配合量は、分散液に対して５重量％以下である。
【００２１】
本発明のコーティング顆粒は、上記放出制御コーティング層の外層に、二酸化ケイ素及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する層を有する点に特徴がある。この層（オーバーコート）は、長期保存時のコーティング顆粒同士の付着を防止する作用を有する。本発明において生じる、経時的な顆粒同士の付着は、経時的にイブプロフェンが放出制御コーティング皮膜層の隙間から昇華して、当該コーティング皮膜表面にウィスカーを形成し、付着性の強いイブプロフェンのウィスカー同士が絡み合うことにより当該コーティング顆粒同士を強固に付着しているものと考えられる。本発明においては、オーバーコート層として、二酸化ケイ素とヒドロキシプロピルメチルセルロースの２成分を含有する層を設けることにより、イブプロフェンの昇華が効果的に防止されているものと考えられる。
【００２２】
オーバーコート層に用いられる二酸化ケイ素としては、含水二酸化ケイ素が挙げられる。二酸化ケイ素の含有量は、コーティング顆粒の付着防止効果の点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１００重量部に対して１〜５０重量部、さらに３〜３０重量部、特に５〜２０重量部が好ましい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量は、コーティング顆粒の付着防止効果の点から、放出制御コーティング層を施した顆粒１００重量部に対して０．０５〜２０重量部、さらに０．１〜１０重量部、特に０．５〜５重量部が好ましい。
【００２３】
オーバーコート層は、前記の放出制御コーティング層に、二酸化ケイ素及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する分散液でコーティングすることにより形成することができる。当該分散液の溶剤としては、水、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、アセトン又はそれらの混合物が挙げられる。これらの溶剤の中では、通常、精製水が好ましく用いられる。本発明において使用する二酸化ケイ素及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する分散液中の、二酸化ケイ素の含量は０．０５〜１０重量％が好ましく、０．１〜７重量％がより好ましく、０．５〜５重量％が特に好ましい。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含量は１〜５０重量％が好ましく、３〜３０重量％がより好ましく、５〜２０重量％が特に好ましい。
【００２４】
コーティング手段としては公知の方法が挙げられる。例えば、流動層コーティング装置に放出制御コーティング層を有する顆粒を投入し、二酸化ケイ素及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する分散液を噴霧することによりオーバーコート層を有する顆粒を得ることができる。
【００２５】
また、当該オーバーコーティング層には前記の各成分以外に、医薬品の添加物として許容され、かつ経口投与可能な各種任意成分を所望に応じて配合する事が可能である。そのような添加剤として、例えば、可塑剤、着色剤及び溶解補助剤などが挙げられる。可塑剤としては、例えば、マクロゴール４００、マクロゴール６０００、クエン酸トリエチル、及びトリアセチンなどがあり、その配合量は、分散液に対して０．０１〜２０重量％である。
着色剤としては、例えば、各種食用色素、タール色素及び三二酸化鉄などがあり、その配合量は、分散液に対して５重量％以下である。
溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールなどがあり、その配合量は、分散液に対して5重量％以下である。
【００２６】
得られたイブプロフェン含有コーティング顆粒中のイブプロフェンの含有量は、１〜８５重量％、さらに５〜７５重量％、特に１０〜６５重量％が好ましい。
【００２７】
本発明のイブプロフェン含有コーティング顆粒には、その表面にさらにタルク、二酸化ケイ素等の帯電防止剤層を設けてもよい。
【００２８】
本発明のイブプロフェン含有コーティング顆粒は、イブプロフェンの放出制御性及び経時的な顆粒同士の付着性が防止されているので、このまま顆粒として使用できる他、カプセル剤、錠剤等とすることができる。
【００２９】
また、本発明のコーティング顆粒には、イブプロフェン以外に種々の薬剤を配合することができる。イブプロフェン以外の薬剤としては、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、去痰剤、交感神経興奮剤、中枢興奮剤、催眠鎮静剤、抗炎症剤等があげられる。これらの、薬効成分はイブプロフェンに対して、単独で使用することもできるし、２種以上の混合物としての使用もできる。以下に、これらの薬効成分として好ましいものをいくつか例示するが、必ずしも、この例示によって限定されるものではない。
【００３０】
好ましい解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、サリチル酸ナトリウム等の各種の解熱鎮痛剤を例示することができる。好ましい抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、塩酸プロメタジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、dl−マレイン酸クロルフェニラミン、d−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等の各種の抗ヒスタミン剤を例示することができる。好ましい鎮咳剤としては、例えば、塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、クエン酸カルベタペンタン、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン等を例示することができる。好ましい去痰剤としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウムや、グアイフェネシン等を例示することができる。好ましい交感神経興奮剤としては、例えば、dl−塩酸メチルエフェドリンや、dl−メチルエフェドリンサッカリン塩、塩酸フェニルプロパノールアミン等を例示することができる。好ましい中枢興奮剤としては、例えば、無水カフェインや、カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等を例示することができる。好ましい催眠鎮静剤としては、ブロムワレリル尿素等を例示することができる。好ましい抗炎症剤としては、トラネキサム酸、グリチルリチン酸及びその類縁物質等を例示することができる。
【００３１】
本発明のコーティング顆粒の粒径としては、２００μmから１０００μmが好ましい。なお、ここで粒径は篩過法により測定できる。
【００３２】
本発明のコーティング顆粒に加えて、イブプロフェン含有速放性顆粒、すなわち放出制御を施していない顆粒を併用することにより、製剤全体からのイブプロフェンの溶出性を制御することもできる。ここで用いられるイブプロフェン含有速放性顆粒は、前記のコーティング顆粒の最内層の顆粒と同様にして製造することができる。また、この速放性顆粒に配合される基剤も前記と同様のものを用いることができる。さらに、この速放性顆粒にも、前記イブプロフェン以外の薬剤を配合することもできる。
【００３３】
前記コーティング顆粒と速放性顆粒を併用する場合、イブプロフェンの含有比は、２：８〜９：１、特に３：７〜８：２が好ましい。また、これらの併用系でも、顆粒、カプセル剤及び錠剤としてもよい。
【００３４】
得られた本発明のコーティング顆粒を含有する医薬は、解熱鎮痛消炎剤として、また感冒剤として有用である。イブプロフェンの合計含有量は、成人あたり１日投与量として１５０〜６００mg、特に２００〜４５０mgであるのが好ましい。
【実施例】
【００３５】
以下、本発明について実施例を用いて詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３６】
製造例１
イブプロフェン２１６０ｇ、Ｄ−マンニトール１０９１．７ｇ、カルメロースカルシウム１８９ｇ、結晶セルロース１８９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１５０．３ｇをハイスピードミキサーに投入し、混合する。その後エタノール水混合液１３００mL加えて練合した後、製粒機(HG-30：畑鉄工所社製)、マルメライザー(Q400：ダルトン社製)にて球形顆粒を製し、フローコータ(FLO-5B：フロイント産業社製)にて乾燥し乾燥品を得た。その乾燥品を１６メッシュから３０メッシュを分取して芯顆粒を製した。
【００３７】
参考例１
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーエマルジョン固形分（商品名オイドラギトNE30：販売会社樋口商会）４７５ｇ、タルク４７５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5：販売会社信越化学工業）５０ｇを精製水４４５９ｇに分散又は溶解し、コーティング液を得た。得られたコーティング液を芯顆粒３０００ｇにフローコータ(FLO-5B：フロイント産業社製)にてコーティングし、イブプロフェン含有コーティング顆粒を得た。
【００３８】
参考例２
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーエマルジョン固形分（商品名オイドラギトNE30：販売会社樋口商会）３７５ｇ、タルク３７５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5：販売会社信越化学工業）２５０ｇを精製水４７９２ｇに分散又は溶解し、コーティング液を得た。得られたコーティング液を芯顆粒３０００ｇにフローコータ(FLO-5B：フロイント産業社製)にてコーティングし、イブプロフェン含有コーティング顆粒を得た。
【００３９】
比較例１〜３
参考例１のイブプロフェン含有コーティング顆粒においてヒドロキシプロピルメチルセルロースをヒドロキシプロピルセルロース（比較例１：商品名HPC-L：販売会社日本曹達）、ポリビニルアルコール（比較例２：商品名ポバール２０５S：販売会社クラレ）、コポリピドン（比較例３：商品名プラスドンS-630：販売会社アイエスピー・ジャパン）としたコーティング液を調製し、参考例１と同様の方法でコーティングし、イブプロフェン含有コーティング顆粒を得た。
【００４０】
比較例４〜５
参考例１のイブプロフェン含有コーティング顆粒においてタルクをステアリン酸マグネシウム（比較例４：商品名ステアリン酸マグネシウム：販売会社太平化学）、軽質無水ケイ酸（比較例５：商品名アドソリダー１０１：販売会社フロイント産業）としたコーティング液を調製し、参考例１と同様の方法でコーティングし、イブプロフェン含有コーティング顆粒を得た。
【００４１】
比較試験１
参考例１〜２、比較例１〜５のイブプロフェン含有コーティング顆粒の製造直後の外観を確認した。なお、外観は目視で評価を行い、顆粒の付着がないものを○、顆粒の付着が生じたものを×で表示した。結果を表1及び２に示す。
【００４２】
【表１】
2007223927.tif 000002
【００４３】
【表２】
2007223927.tif 000003
【００４４】
イブプロフェン含有顆粒に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有せず、代わりにヒドロキシプロピルセルロース（比較例１）、ポリビニルアルコール（比較例２）又はコポリピドン（比較例３）を含有したコーティング液でコーティングしたイブプロフェン含有コーティング顆粒、及びタルクを含有せず、代わりにステアリン酸マグネシウム（比較例４）又は軽質無水ケイ酸（比較例５）を含有したコーティング液でコーティングしたイブプロフェン含有コーティング顆粒は、製造直後から顆粒の付着が認められた。一方、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びタルクを含有した参考例１及び２では、製造直後には顆粒の付着が認められず、良好な外観を有するイブプロフェン含有コーティング顆粒であることが明らかであった。
【００４５】
しかしながら、参考例１の顆粒を長期間保存すると、経時的に顆粒表面にウィスカーが生じ、顆粒同士が付着することが観察された。そこで、以下の顆粒を製造し、長期保存後の顆粒同士の付着性について検討した。
【００４６】
実施例１
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名TC-5：販売会社信越化学工業）８０ｇ、含水二酸化ケイ素２０ｇ、クエン酸トリエチル１０ｇを精製水７３７ｇに分散及び溶解し、コーティング液を得た。得られたコーティング液を参考例１のイブプロフェン含有コーティング顆粒１０００ｇにフローコータ(FLO-5B：フロイント産業社製)にてコーティングし、イブプロフェン含有コーティング顆粒を得た。
【００４７】
比較例６〜９
実施例１のイブプロフェン含有コーティング顆粒においてヒドロキシプロピルメチルセルロースをヒドロキシプロピルセルロース（比較例６：商品名HPC-L：販売会社日本曹達）、ポリビニルアルコール（比較例７：商品名ポバール２０５S：販売会社クラレ）、ポリビニルピロリドン（比較例８：商品名コリドンK30：販売会社BASFジャパン）、コポリピドン（比較例９：商品名プラスドンS-630：販売会社アイエスピー・ジャパン）としたコーティング液を調製し、実施例１と同様の方法でコーティングし、イブプロフェン含有コーティング顆粒を得た。
【００４８】
比較例１０〜１１
実施例１のイブプロフェン含有コーティング顆粒において含水二酸化ケイ素をステアリン酸マグネシウム（比較例１０：商品名ステアリン酸マグネシウム：販売会社太平化学）、タルク（比較例１１：商品名タルク：販売会社日本タルク）としたコーティング液を調製し、実施例１と同様の方法でコーティングし、イブプロフェン含有コーティング顆粒を得た。
【００４９】
比較試験２
実施例１、比較例６〜１１のイブプロフェン含有コーティング顆粒を４０℃・６ヵ月保存後の外観を確認した。なお、外観は目視で評価を行い、顆粒の付着がないものを○、顆粒の付着が生じたものを×で表示した。結果を表３及び表４に示す。
【００５０】
【表３】
2007223927.tif 000004
【００５１】
【表４】
2007223927.tif 000005
【００５２】
イブプロフェン含有コーティング顆粒に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有せず、代わりにヒドロキシプロピルセルロース（比較例６）、ポリビニルアルコール（比較例７）、ポリビニルピロリドン（比較例８）、コポリピドン（比較例９）を含有したコーティング液でコーティングしたイブプロフェン含有コーティング顆粒、及び含水二酸化ケイ素を含有せず、代わりにステアリン酸マグネシウム（比較例１０）、タルク（比較例１１）を含有したコーティング液でコーティングしたイブプロフェン含有コーティング顆粒は、４０℃・６ヵ月保存後に顆粒の付着が認められた。一方、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び含水二酸化ケイ素を含有した実施例１では、４０℃・６ヵ月保存後でも顆粒の付着が認められず、良好な外観を有するイブプロフェン含有コーティング顆粒であることが明らかであった。
【００５３】
比較試験２
得られた実施例１のイブプロフェン含有放出制御コーティング顆粒１３４．５mg（イブプロフェン６０mg相当量）からの薬物放出特性は、日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）により、毎分１００rpmで試験を行った。試験液として日局一般試験法崩壊試験法第２液５００mLを用い、パドル回転速度１００rpmで行う。各時間毎にサンプリングを行い、サンプリング溶液中のイブプロフェンをＨＰＬＣにて定量した。その結果を表５及び図１に示した。
【００５４】
【表５】
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【００５５】
実施例２
【００５６】
【表６】
2007223927.tif 000007
【００５７】
（製造法１）
イブプロフェン８００ｇ、dl−塩酸メチルエフェドリン３００ｇ、ヨウ化イソプロパミド２５ｇ、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン１７．５ｇ、臭化水素酸デキストロメトルファン２４０ｇ、無水カフェイン３７５ｇ、Ｄ−マンニトール３４２．５ｇ、カルメロースカルシウム８１０ｇ、結晶セルロース３５０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース５０ｇをハイスピードミキサー（FS-10：深江工業社製）に投入し、混合する。これに予め食用黄色５号０．５ｇを溶解させたエタノールと精製水１：３（W／W）混液５０２mLを加えて練合した後、整粒機（HG−３０：畑鉄工所社製）、マルメライザー（Q400：ダルトン社製）を用いて球形顆粒を製し、フローコーター（FLO-5B：フロイント産業社製）にて乾燥する。この乾燥品について１６メッシュから３０メッシュを分取し、速放性顆粒とした。
【００５８】
実施例１で得られた放出制御コーティング顆粒と上記で得られた速放性顆粒を、１３４．５mg及び１６５．５mg相当量で混合し、カプセルに充填した。
【００５９】
得られたカプセル剤の溶出性を、実施例１と同様にして試験した。その結果を表７及び図２に示す。
【００６０】
【表７】
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【００６１】
実施例１及び２から明らかなように、本発明のコーティング顆粒は長期保存後も顆粒同士の付着がなく、かつイブプロフェンの溶出性が適切にコントロールされていることがわかる。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】実施例１で得られた放出制御コーティング顆粒の溶出特性を示す図である。
【図２】実施例２で得られたカプセル剤の溶出特性を示す図である。
【図１】
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【図２】
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