(57)【要約】      （修正有）【課題】溶液および分散体から、膨張した機械的に安定なラメラ構造、多孔性構造、スポンジ状構造、またはフォーム構造として組成物、好ましくは医薬組成物を調製する方法の提供。【解決手段】（ａ）液体と、１種以上の薬学的に活性な化合物、１種以上の薬学的に適合する賦形剤、およびそれらの混合物からなる群より選択される化合物との、溶液または均質分散体を調製する工程と、それに続く（ｂ）沸騰させずに前記溶液または均質分散体を膨張させる工程。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）液体と、１種以上の薬学的に活性な化合物、１種以上の薬学的に適合する賦形剤およびそれらの混合物からなる群から選択される化合物との、溶液または均質分散体を調製する工程と、それに続く、
（ｂ）沸騰させずに前記溶液または均質分散体を膨張させる工程
を含む医薬組成物の調製方法。
【請求項２】
前記組成物の乾燥および／または冷却が後続する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶液または均質分散体が、減圧により膨張する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記圧力が、３０〜１５０Torrである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程（ａ）の化合物が、薬学的に活性な化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記薬学的に活性な化合物が、リパーゼインヒビターである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記リパーゼインヒビターが、オルリスタットである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記薬学的に活性な化合物が、オセルタミビルまたは５−〔７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−４−メチル〕−２，４−チアゾリジンジオンもしくはそのナトリウム塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記溶液または分散体が、埋込み材料またはガラスマトリックス形成材料を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記埋込み材料またはガラスマトリックス形成材料が、薬学的に適合する賦形剤である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記埋込み材料またはガラスマトリックス形成材料が、ポリオール、ガム、ポリマーまたはそれらの薬学的に許容され得る塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ポリオールが、炭水化物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記炭水化物が、マルトデキストリン、トレハロース、セロビオース、グルコース、フルクトース、マルツロース、イソマルツロース、ラクツロース、マルトース、ゲントビオース、ラクトース、イソマルトース、マルチトール、ラクチトール、エリトリトール、パラチニトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ズルシトールおよびリビトール、トレハロース、スクロース、ラフィノース、ゲンチアノース、プランテオース、ベルバスコース、スタチオース、メレジトース、デキストランならびにイノシトールからなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記炭水化物が、マルトデキストリンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記炭水化物が、マルチトールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記炭水化物が、トレハロースである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記ガム、ポリマーまたはそれらの薬学的に許容され得る塩が、ポリエチレングリコール；修飾または置換されたデンプン；修飾または置換されたセルロース；ポビドン；ポリビニルアルコール；アカシアガム；カルボマー；アルギン酸；シクロデキストリン；ゼラチン；グアールガム；ウェランガム；ゲランガム；タラガム；ローカストビーンガム；繊維；カラギーナンガム；グルコマンナン；ポリメタクリラート；アルギン酸プロピレングリコール；セラック；アルギン酸ナトリウム；トラガカント；キトサン；およびキサンタンガムからなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記修飾または置換されたデンプンが、予めゼラチン化されたデンプン、ヒドロキシエチルデンプンまたはオクテニルコハク酸デンプンナトリウムである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記修飾または置換されたセルロースが、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは酢酸フタル酸セルロースである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記溶液または分散体が、界面活性剤を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記界面活性剤が、陰イオン性界面活性剤、共乳化剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および両性界面活性剤からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ドコサン酸ナトリウム、カゼイン酸ナトリウム、脂肪酸塩、第四級アミン、塩化セチルピリジニウム、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、セチルアルコール脂肪酸エステル、セトステアリルアルコール、コレステロール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ポロキサマー、コハク酸トコフェリルポリエチレングリコールおよびリン脂質からなる群より選択される、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記溶液または分散体が、水または水／エタノール混合物５〜９５重量％、オルリスタット１〜９１重量％、マルトデキストリン３．９〜９３．９重量％、および１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤０．１〜９０．１重量％から生成される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記溶液または分散体が、水または水／エタノール混合物５〜９５重量％、オルリスタット１〜９１重量％、マルトデキストリン３．９〜９３．９重量％およびポリオキシエチレン脂肪酸エステル０．１〜９０．１重量％から生成される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記溶液または分散体が、水または水／エタノール混合物５〜９５重量％、オルリスタット１〜９１重量％、トリミリスチン１〜９１重量％、マルトデキストリン２．９〜９２．９重量％およびポリオキシエチレン脂肪酸エステル０．１〜９０．１重量％から生成される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記溶液または分散体が、イソプロピルアルコール３〜９９．９８重量％、オセルタミビル０．０１〜９６．９９重量％およびポリメタクリラート０．０１〜９６．９９重量％から生成される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、０．１〜１０重量％の残留溶媒レベルを有する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記医薬組成物が、０．１〜０．９g/cm3のかさ密度（流し込み密度）を有する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記医薬組成物が、５０〜６００μmの粒度分布を有する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物が、最終的な投与剤型に直接調製される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物が、その包装内で直接調製される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法により得られる組成物。
【請求項３３】
残留水または水／エタノール混合物０．２〜１０重量％、オルリスタット１〜９６重量％、マルトデキストリン３．７〜９８．７重量％および１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤０．１〜９５．１重量％を含む組成物。
【請求項３４】
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３５】
残留イソプロピルアルコール０．２〜１０重量％、オセルタミビル１〜９８．８重量％およびポリメタクリラート１〜９８．８重量％を含む組成物。
【請求項３６】
０．１〜０．９g/cm3のかさ密度（流し込み密度）を有する、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３７】
５０〜６００μmの粒度分布を有する、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
０．１〜１０％の残留溶媒レベルを有する、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶液および分散体から、膨張した、機械的に安定な、ラメラ構造、多孔性構造、スポンジ状構造、またはフォーム構造の組成物、好ましくは医薬組成物を調製する方法に関する。この方法は、（ａ）液体と、１種以上の薬学的に活性な化合物、１種以上の薬学的に適合する賦形剤およびそれらの混合物からなる群より選択される化合物との溶液または均質分散体を調製する工程と、それに続く（ｂ）沸騰させずに前記溶液または均質分散体を膨張させる工程とを含む。本発明は、組成物、それらの更なる処理、および上記方法により得られるあらゆる対応する投与剤型にも関する。
【０００２】
薬学技術において、調剤作業は、純粋な活性医薬物質の物理化学的特性（粒度および形状、流動性、圧縮性、多形性、湿潤性、融点、安定性、貯蔵寿命など）または他の重要な添加剤によって、主として決定される。投与剤型の多くは、医薬分野で周知であり、その最も重要なものは、錠剤およびカプセルである。再水和の後、経口または非経口的に使用または塗布されるように作られた非常に感受性の強い薬物を安定化するために、無水の溶液または分散体（例えばサスペンション、エマルション）にも、大きな関心が寄せられている。
【０００３】
純粋な医薬物質を最終的な市場製剤に製造する方法は通常、粉砕、シージング（seizing）、湿式または乾式顆粒化、スラッギング、カプセル封入など複数の基本操作を含む。今日では、これらの工程の多くは、例えば高速の錠剤化など大量の材料を製造するよう設計されている。それにより、衝撃、圧力、またはせん断応力から生じる機械的エネルギーが、その材料に伝わる。これによって、非常にしばしば、医薬物質が融解、分解、または不活性化を起こす。こうして生じた付着物または堆積物によって、その工程が中断されたり、機械が破壊されることさえもある。
【０００４】
その投与剤型の製造工程を促進するために、医薬物質は通常、潤滑剤、充填剤、結合剤、流動化剤、または分散剤などの種々の薬学的賦形剤と混合、配合または顆粒化されなければならない。これらの添加剤は、最終的組成物の特性に影響を与えることになるが、機械的エネルギーを一部しか防御できず、それら自身により安定性の問題がもたらされる可能性もある。
【０００５】
最終組成物だけでなく、対応する投与剤型も、適用前、適用時、または適用後に非常に特異的な特性を有することが必要となっている。バルク材料（粉末、顆粒、ペレット、錠剤など）では、貯蔵中の高度の安定性および適合性が求められる。無水サスペンションは、液体中でみごとな極度の分散性を示さなければならず、錠剤は、服用した後、非常に急速にまたは非常に緩やかに分壊しなければならない。胃液または腸液中での薬物粒子の湿潤性が十分であることが、溶解および吸収を良好にするための必要条件である。薬学的粉末または顆粒は、容積により投与されるため、錠剤化またはカプセル封入のための十分なかさ密度を必要とする。用量によっては、不適切な物理化学的特性（例えば融点が低い、溶解度が低いなど）を備えた医薬物質または賦形剤を含むことにより、これらの重要な製剤上の特性が、非常に有害な影響を受ける可能性がある。
【０００６】
要するに、薬学的に活性な化合物または薬学的に適合する賦形剤を、医薬組成物または医薬配合物に組み込む方法が、最も重大な要因であり、
−望ましくない特性をマスキングし、
−組み込まれた重要な化合物を安定化、不活性化および保護し、
−下流工程の作業のために最適な流動性および密度を得て、
−適用時またはその後に必要な分散性および放出性を獲得する
ように制御されなければならない。
【０００７】
上述の特性のいくつかを改善するために、複数の手法が当該技術分野で周知であるが、それらはすべてを克服することができず、
−流動層コーティングは、低融点の物質や、非常に表面積が大きく、かつ円筒型またはピン型の微細な軽量の粒子には適さない、
−（共）沈殿工程（例えば噴霧乾燥）から得た粉末は、粒子表面に相当量の反応性材料を依然として有する、
−凍結乾燥は、非常に高価であり、そして凍結−融解サイクルに影響を受けやすい物質には適さない、
−噴霧−冷凍乾燥、融解−埋込み、または融解−押出しは、耐熱材料のみで可能である、
という新たな問題をもたらすことも非常に多い。
【０００８】
国際特許出願ＷＯ９６／４００７７（Quadrant Holding Cambridge Limited）は、（ａ）少なくとも１種のガラスマトリックス形成材料と、そのガラスマトリックス形成材料用の溶媒を包含する少なくとも１種の溶媒とを含む、初期混合物を調製する工程と、（ｂ）その混合物から溶媒の大半を蒸発させてシロップを得る工程と、（ｃ）そのシロップを沸騰させるのに十分な圧力と温度に、そのシロップを曝す工程と、（ｄ）場合により残留水分を除去する工程と、を含む、薄型の発泡ガラスマトリックスの調製方法を開示している。
【０００９】
国際特許出願ＷＯ９８／０２２４０（Universal Preservation Technologies）は、流体材料中の１種以上の生物学的に活性な基質の乾燥および更なる商業利用に適した分割し易い乾燥生成物の調製の両者を助けるために、脱水させたい流体材料から安定した泡を形成することにより、感受性のある生物学的分散体、サスペンション、エマルション、および溶液を保存する方法を開示している。安定した泡は、水を部分的に除去して粘性の液を形成し、更に減量した液体を真空にして、実質的に１００℃よりも低い温度で更に乾燥し、沸騰させることにより形成される。換言すれば、生物学的活性材料の粘性溶液またはサスペンションに減圧を施せば、その溶液またはサスペンションが沸騰時に発泡し、その発泡工程を利用して更に溶媒を除去すれば、最終的に安定した連続気泡フォームまたは独立気泡フォームが生成する。
【００１０】
しかし、これらの引例は両者とも、対応する組成物の調製に必要な工程として沸騰を提案している。加えて、前記混合物、溶液、エマルション、または分散体は、以後の使用に必要なシロップを得るために、初めに大量の溶媒を蒸発させることにより濃縮される（低真空；＜３０／＜２４Torr）。その後、十分な粘度のシロップを得た後、シロップを沸騰させる温度および圧力条件下で、「発泡」（構造の膨張）が実施される。
【００１１】
Sinnamom ら（J. Dairy Sci. 40, 1957, 1036-1045）は、膨張したスポンジ状構造として、高真空および低温下で乾燥した新規な乾燥全乳の特性を記載している。得られた生成物は、冷水中で容易に分散し、新鮮な状態に再生すると天然の風味がある。しかし、この方法は、乾燥乳のような食品の分散性および風味を改善するために考案されたものである。後続の発泡工程のために初期の濃縮工程（固形分５０重量％まで）が必要という、不利な必要条件もある。前記濃縮乳を通して窒素を発泡させなければ、所望の「膨張した」フォーム構造に達しない。
【００１２】
Shroeder（Ph. D. タイトル「噴霧乾燥された乳製品から自然に再構成するような高密度の所与の形態の発生」, 1999）は、主に、再生時に元の噴霧乾燥粉末の特性を変えることなく、乳性または非乳性食品を高密化する技術の開発を記載している。しかし、記載されている湿った粉末を真空乾燥させる方法は、所望のフォーム構造を作り出す、混和した水を沸騰させる条件下（５０℃／３７．５Torr）で行われる。
【００１３】
それゆえ、本発明の根底にある課題は、上述の欠点を最小限に抑えた新規な工程と、新規な組成物を提供することである。
【００１４】
本発明により、その課題は、
（ａ）液体と、１種以上の薬学的に活性な化合物、１種以上の薬学的に適合する賦形剤およびそれらの混合物からなる群より選択される化合物との溶液または均質分散体を調製する工程と、その後の、
（ｂ）沸騰させずに溶液または均質分散体を膨張させる工程と、
を含む医薬組成物の調製方法により解決される。
予期しなかったことに、膨張工程の前に、均質で十分に粘性のある溶液または分散体を調製することは、非常に容易であり、
−濃縮液の膨張のための適正な条件を得るのに必要な大量の溶媒の予備蒸発がない；
−連続処理により大量処理が可能になる；
−膨張工程の際、必要な支持構造が即座に（連続工程）または数分以内に（バッチ工程）構築される；
−低い臨界圧条件下（周囲温度、＞３０Torr）であっても膨張が起こり、これにより濃縮液の沸騰が必要な前提条件とならない；
−高度に濃縮された医薬組成物を容易に膨張でき、充填量が少ないためカプセル殻、ブリスターパックなどの中で固化することができる、
を含む、当該技術分野で記載された技術に比較して複数の利点を生じることが見出された。
【００１５】
物理化学的特性および生物薬剤学的特性に関して得られた利点および可能性の例は、処理および貯蔵時の薬学的に活性な化合物または薬学的に適合する賦形剤の保護および安定化；貯蔵寿命の延長：不適合性の排除、つまり本来の特性とは独立して、埋込みに用いられる材料に応じて所望の物理化学的特性が生じ得ること；得られた形態または製造方法（即ち改善された湿潤性、流動性、溶解性など）；風味のマスキング；副作用の低減；生物学的利用度（特に非晶質ガラスとして固化した薬学的に活性な化合物）の向上；および／または放出性の制御である。
【００１６】
他に記載されない限り、以下の定義は、本発明を記述するための様々な用語の意味および範囲を例示および定義するためのものである。
【００１７】
本明細書において用いられる用語「溶液」は、すべてが分子として分配されて１相になっている、少なくとも２種の化合物からなる物理系を意味する。
【００１８】
用語「分散体」は、少なくとも２相からなる物理系を意味する。この相の一方は、分散体媒体であり、その中に１種以上の化合物（第２相または第３相）が均一に分配されている。
【００１９】
本明細書で用いられる用語「薬学的に適合する」は、用いた物質が毒性の観点から許容され得ることを意味する。
【００２０】
用語「沸騰」は、液体周囲の圧力が液体の蒸気の圧力と等しくなる場合の気化を指し、この条件下では、加熱するか、周囲の圧力を減ずることにより、昇温せずに液体が蒸気に変換する。
【００２１】
用語「ガラスマトリックス形成材料」は、固化後に非晶質状態を呈する薬学的に活性な化合物または薬学的に適合する賦形剤を指す。
【００２２】
用語「埋込み材料」は、他の材料をコーティング、封入、分離、保護または不活化し得る物質を指す。
【００２３】
用語「膨張」は、溶液または均質分散体が、圧力変化により容積および表面積を増加させ、それにより凝集性でラメラ状、泡状、スポンジ状、またはケーク状の構造を特徴とすることを意味する。
【００２４】
本発明に関して、用語「ポリオール」は、マルトデキストリンのような炭水化物群からの材料を指す。
【００２５】
用語「ガム」は、キサンタンのような多糖類の混合物からなる材料を指す。
【００２６】
用語「ポリマー」は、巨大分子（天然または合成物質）の材料を指す。（ポリエチレングリコールといった）ホモポリマーまたは（ポリメタクリラートといった）コポリマーであってもよい。
【００２７】
用語「リパーゼインヒビター」は、例えば胃および膵臓リパーゼなどのリパーゼの作用を阻害し得る化合物を指す。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号明細書に記載されているオルリスタット（orlistat）およびリプスタチン（lipstatin）は、強力なリパーゼインヒビターである。リプスタチンは、細菌由来の天然産物であり、オルリスタットは、リプスタチンの加水分解の結果物である。別のリパーゼインヒビターとしては、一般にパンクリシン（panclicins）と呼ばれる化合物類が挙げられる。パンクリシンは、オルリスタットの類似物質である（Mutoh ら, J. Antibiot., 47(12): 1369-1375 (1994)）。用語「リパーゼインヒビター」は、例えば国際特許出願ＷＯ９９／３４７８６（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載される合成のリパーゼインヒビターも指す。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する１個以上の基で置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼインヒビター」は、これらの化合物の薬学的に許容され得る塩も含む。用語「リパーゼインヒビター」は、例えば２−デシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、６−メチル−２−テトラデシルオキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、および２−ヘキサデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンなど、国際特許出願ＷＯ００／４０５６９（Alizyme Therapeutics Ltd.）に記載された２−オキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン類も指す。最も好ましくは、用語「リパーゼインヒビター」は、オルリスタットを指す。
【００２８】
得られた医薬組成物は、固体組成物またはゲル状組成物、好ましくは固体組成物である。
【００２９】
その方法では、場合により、その後、組成物を乾燥および／または冷却する。この方法は、医薬組成物の調製に特に有用である。
【００３０】
好ましくは、その溶液または均質分散体を、減圧することにより膨張させる。
【００３１】
好ましい実施形態において、その溶液または均質分散体は、液体と、薬学的に活性な化合物または薬学的に適合する賦形剤により調製される。好ましくは、その溶液または分散体は、薬学的に活性な物質と薬学的に適合する賦形剤の両者を、その液体に添加することにより調製される。
【００３２】
上記方法に用いられる液体は、蒸発が容易であるか、気化可能でなければならず、（精製水、脱イオン水、蒸留水、または滅菌水といった）水、（炭酸水素緩衝液ｐＨ７．３８といった）水性緩衝液または等調液、（ペプトン−ブイヨンといった）栄養培地または培養ブロス、（エタノールまたはイソプロピルアルコールといった）アルコール、（アセトンといった）ケトン、（ジエチルエーテルといった）エーテル、（オクタンといった）液体炭化水素、（カモミール油のような精油といった）油、（デキストランのような血漿増量剤といった）合成物質からなる群より選択することができるが、これらに限定されない。上述の液体の混合物も、本発明の方法に有用となり得る。好ましくは、その液体は、水性緩衝液および／または等調溶液である。
【００３３】
均質分散体は、コロイド、ゾル、ゲル、液晶、エマルション、ペースト、サスペンション、または軟膏の形態であってもよい。
【００３４】
溶液または均質分散体は、液体または液体混合物を遊星形（または同等の）ミキサーに注入し、その後、前記均質分散体が調製されるまで、薬学的に活性な化合物または薬学的に適合する賦形剤を、液体または液体混合物に溶解および／または分散させることにより調製することができる。材料を、液体または液体混合物と混合する間に乾燥状態にするか、あるいは溶解、分散、または融解してもよい。それによって、またはその後、更なる化合物、賦形剤、もしくは液体を添加してもよい。
【００３５】
別法として、その溶液または均質分散体は、薬学的に活性な化合物、薬学的に適合する賦形剤、またはその混合物を、遊星形（または同等の）ミキサーに入れ、その後前記溶液または均質分散体が調製されるまで、材料を溶媒または溶媒混合物で湿潤、溶解、および／または分散させることにより調製することができる。そのことによって、またはその後、更なる化合物、賦形剤、または液体を添加してもよい。
【００３６】
特に固形含量が非常に高い場合、前記溶液または分散体の均質性を改善するために、混合または分散工程を、スタティックミキサー、微小流動化装置（microfluidizer）、ホモジナイザー、混練装置、高いせん断力、超音波、軟膏ミル（ointment mill）、または当該技術分野で周知の別の装置によって補助してもよい。マスが給送可能または塗布可能であるならば、前記均質溶液または分散体の粘度は、低くても高くてもよい。
【００３７】
その溶液または分散体は、真空またはパフ化によるように、圧力変化に曝すことにより膨張構造に変換され、それによるか、または接触、対流、放射、音波処理、高周波、乾燥（高温または低温）ガスによるか、または有機溶媒、シリカゲルのようないくつかの乾燥剤の助けにより乾燥する。より詳細には、前記均質化溶液または分散体は通常、プレート、ふるい、ベルト、ローラーなどの上か、あるいはカプセル殻、ブリスターパック、バイアル、ジャー、注射器、または別の適切な形態中に輸送、分配、塗布または静置する。ついでそのほぼ直後に（連続工程）または短時間後に（バッチ工程）、制御された圧力変化により、前記膨張構造が導かれる。そこでは、３０〜１５０Torrの低圧条件が、密度の優れた固形化材料を得るのに適切となる。用いた液体または液体混合物および選択温度で、前記均質化溶液または分散体が沸騰しないような圧力条件を調整することにより、膨張を実施することができる。用いた組成物に応じて、同時に、または前記発泡構造を安定化した後に、圧力条件を変動させても、温度を変化させてもよく、当該技術分野で知られる各乾燥方法を適用して、所望の残留溶媒レベルを得てもよい。乾燥は、内部工程でも外部工程でもよく、振動、流動化、あるいは流体、溶媒、または飽和気体相の除去を助ける別の周知の技術によって補助されてもよい。温度および／または圧力条件の上記の変動は、複数の工程（バッチ工程）または異なる場所（連続工程）で実施されてもよく、この場合、最後に冷却工程を含んでいてもよい。
【００３８】
前記膨張構造について所望の形状、密度、および安定性を得るためには、その液体の沸騰は避けなければならない。乾燥され、場合により冷却された構造は、貯蔵寿命が長く、それぞれ容易に切断、破壊、粉砕してさらさらした粉末（free flowing powder）に微粉砕することができ、それにより一方では例えば湿式もしくは乾式凝集、（融解−）顆粒化、スラッギング、錠剤化、圧縮、ペレット化、カプセル封入または別の充填工程などの製造処理を容易にし、他方では低温の液体、調節された液体、または体液中で優れた再生特性を備えているため、埋め込まれた薬学的に活性な化合物または薬学的に適合する賦形剤の特性および有効性が保持される。その上、医薬組成物を調製するための上記の新規方法は、最終的製剤またはただちに使用できる包装内で、膨張した、密度の十分な構造を直接作り出す可能性を提供する。
【００３９】
前記膨張構造を作り出し乾燥させる初期の工程は、バッチ式（例えば真空乾燥オーブンで）または連続式（例えば真空乾燥ベルト上で）でも、当該技術分野で知られる別の技術で補助してもよい。
【００４０】
好ましい実施形態において、工程（ａ）の化合物は、薬学的に活性な化合物である。別の好ましい実施形態において、工程（ａ）は、薬学的に適合する賦形剤である。
【００４１】
より特定的には、本発明は、
（ａ）薬学的に活性な化合物および／または薬学的に適合する賦形剤を、均質分散体を作り出すのに十分な量の液体または液体混合物と混合することにより、均質な溶液または分散体を調製する工程と、
（ｂ）その分散体を、沸騰させることなく圧力の変化に曝す工程と、
（ｃ）場合により、その組成物を乾燥および／冷却する工程と、
を含む医薬組成物の調製方法に関する。
【００４２】
上記方法は、（ａ）薬学的に活性な化合物と、溶液または均質分散体を作り出すのに十分な量の液体または液体混合物とを混合することにより、溶液または均質分散体を調製する工程と、（ｂ）その溶液または分散体を、沸騰させることなく、圧力変化に曝す工程と、（ｃ）場合により、その組成物を乾燥および／冷却する工程と、を含んでいてもよい。
【００４３】
上記工程は、医薬組成物の調製に特に有用である。この工程に適切な、薬学的に活性な化合物は、いずれかの特別な群に限定されるわけではない。物理化学的、技術的、薬学的、または生物薬剤学的問題が、薬学的関連製品（即ち薬物、医薬品、ビタミン、医療装置）の開発時または開発後に生じる場合はいつでも、医薬組成物を調製するための上記方法は、基本的に強力なツールとなると予想される。それにもかかわらず、リパーゼインヒビターは、上記工程で用いられる特に好適な化合物であり、好ましくはオルリスタットである。
【００４４】
オルリスタット、つまりオルリスタットとしても知られる胃腸リパーゼインヒビターは、肥満および高脂血症の管理または予防に有用な公知の化合物である。オルリスタットを生成する工程をも開示した１９８６年７月１日発行の米国特許第４，５９８，０８９号明細書、および適切な医薬組成物を開示した米国特許第６，００４，９９６号明細書を参照されたい。更に適した医薬組成物は、例えば国際特許出願ＷＯ００／０９１２２およびＷＯ００／０９１２３に記載されている。
【００４５】
薬学的に活性な化合物の別の例は、例えばオセルタミビル（oseltamivir）のようなノイラミニダーゼインヒビター、および例えば５−〔７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−４−メチル〕−２，４−チアゾリジンジオンまたはそのナトリウム塩のようなインシュリン感作物質である。これらの化合物は、当該技術分野で知られており、それぞれ例えば欧州特許出願第９６９１２４０４．９号および同第９９１１７９３４．２号各明細書、国際特許出願ＷＯ９４／２７９９５に記載されている。
【００４６】
本発明の好ましい実施形態において、上記溶液または分散体は、埋込み材料またはガラスマトリックス形成材料を更に含む。好ましくは、埋込み材料またはガラスマトリックス形成材料は、ポリオール、ガム、ポリマー、または薬学的に許容され得るそれらの塩である。
【００４７】
埋込み材料またはガラスマトリックス形成材料は、非晶質状態中に別個に固形化された結晶として高度に分散した、薬学的に活性な化合物、または薬学的に適合する賦形剤、好ましくはポリオール、例えば炭水化物であってもよい。埋込み材料またはガラスマトリックス形成材料は、非晶質であっても、一部または完全な結晶であってもよい。
【００４８】
薬学的に適合する賦形剤としての炭水化物は、例えばマルトデキストリン、トレハロース、セロビオース、グルコース、フルクトース、マルツロース、イソマルツロース、ラクツロース、マルトース、ゲントビオース、ラクトース、イソマルトース、マルチトール、ラクチトール、エリトリトール、パラチニトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ズルシトールおよびリビトール、スクロース、ラフィノース、ゲンチアノース、プランテオース、ベルバスコース、スタチオース、メレジトース、デキストリンならびにイノシトールからなる群から選択することができるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、炭水化物は、マルトデキストリンである。更に好ましい実施形態において、炭水化物は、トレハロースである。別の好ましい実施形態において、炭水化物は、マルチトールである。用語「マルトデキストリン」は、好ましくは、例えばGlucidex Roquetteを指し、用語「トレハロース」は、好ましくは、例えばTrehalose Merckを指し、用語「マルチトール」は、好ましくは、例えばMaltisorb Roquetteを指す。
【００４９】
他の使用される薬学的に適合する賦形剤は、ポリエチレングリコール；修飾または置換されたデンプン（例えば予めゼラチン化したデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、オクテニルコハク酸デンプンナトリウム、イヌリンなど）；修飾または置換されたセルロース（例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または酢酸フタル酸セルロースなど）；ポビドン；ポリビニルアルコール；アカシアガム；カルボマー；アルギン酸；シクロデキストリン；ゼラチン；グアールガム；ウェランガム；ゲランガム；タラガム；ローカストビーンガム；（ペクチンといった）繊維；カラギーナンガム；グルコマンナン；ポリメタクリラート；アルギン酸プロピレングリコール；セラック；アルギン酸ナトリウム；トラガカント；キサンタンガム；およびキトサンなどの、ポリマー、ガム、およびそれらの塩の群から選択することができるが、これらに限定されない。
【００５０】
上述の材料のいくつかは、完全に非晶質であっても、一部または完全に結晶状態であってもよい。
【００５１】
上記工程は、薬学的に適合する賦形剤が上記工程により調製されるような医薬組成物の調製にも有用である。この種の工程のための薬学的に適合する賦形剤はいずれも、一般に、薬学的に活性な化合物を最終的製剤に変換すること、有効性を改良または最適化すること、特性を変化させること、分子を固定化すること、または安定性を保持することを補助する可能性のある全ての添加剤群から選択することができる。本発明は、不活性な、薬学的に適合する賦形剤の所望の特性を改善するだけでなく、望ましくない特性をマスキングするのにも適している。薬学的に適合する賦形剤の好ましい群のいくつかは、溶媒、可溶化剤、溶解促進剤、塩形成剤、（揮発性）塩、緩衝液、起泡剤、安定剤、ゲル形成剤、界面活性剤（tenside）、脂質、脂肪酸、抗酸化剤、相乗剤、キレート化剤、保存料、充填剤、増量剤、担体、吸着剤、結合剤、崩壊剤、滑剤（glidants）、潤滑剤、分離剤、流動促進剤、コーティング剤、遅延剤、着色料、顔料、香りおよび風味調整／マスキング剤、再吸収促進剤、水分調整剤、凝集剤などから選択される化合物を含む。
【００５２】
特に、本発明は、薬学的に活性な化合物が、例えば分子、薬物、ビタミン、ミネラル、微量元素、酵素、細胞、血清、ワクチン、蛋白質、ウイルス、細菌、核酸、錯体、リポソームまたはナノ粒子からなる群から選択されるような上記方法に関するが、これらに限定されない。
【００５３】
特に、本発明は、溶液または分散体が界面活性剤を含むような方法に関する。本発明の意味での界面活性剤は、乳化、安定化、可溶化、湿潤化、消泡、または展性の特性を備えた薬学的に適合する賦形剤に関する。これらの添加剤は、両親媒性を有し、異なる相の間の界面張力に影響を与える。用語「界面活性剤」は、（洗浄剤、スルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ドコサン酸ナトリウム（docusate sodium）、カゼイン酸ナトリウム（caseinate sodium）、脂肪酸塩といった）陰イオン性界面活性剤または共乳化剤、（第四級アミン、塩化セチルピリジニウムといった）陽イオン性界面活性剤、（ポリオキシエチレン４０ステアラートなどのポリオキシエチレン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、セチルアルコール、脂肪酸エステル、セトステアリルアルコール、コレステロール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ポロキサマー（poloxamer）、コハク酸トコフェリルポリエチレングリコールといった）非イオン性界面活性剤、および（リン脂質、両性電解質、蛋白質といった）両性界面活性剤を含む。好ましい実施形態において、その界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。更に好ましい実施形態において、界面活性剤は、リン脂質である。好ましくは、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドコサン酸ナトリウム、カゼイン酸ナトリウム、脂肪酸塩、第四級アミン、塩化セチルピリジニウム、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、セチルアルコール脂肪酸エステル、セトステアリルアルコール、コレステロール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ポロキサマー、コハク酸トコフェリルポリエチレングリコール、およびリン脂質からなる群から選択される。
【００５４】
より特定的には、上記方法は、溶媒３〜９９．９９重量％と、薬学的に活性な化合物０．０１〜９７重量％または薬学的に適合する賦形剤０．０１〜９７重量％を含む、溶液および分散体に関する。本発明は、溶液または分散体が、溶媒３〜９９．９８重量％、薬学的に活性な化合物０．０１〜９６．９９重量％および薬学的に適合する賦形剤０．０１〜９６．９９重量％を含む、上記方法にも関する。更に上記溶液または分散体は、溶媒３〜９９．９８重量％、薬学的に活性な化合物０．０１〜９６．９９重量％およびポリオール０．０１〜９６．９９重量％を含んでいてもよい。より好ましくは、上記溶液または分散体は、溶媒３〜９９．９７重量％、薬学的に活性な化合物０．０１〜９６．９８重量％、ポリオール０．０１〜９６．９８重量％および界面活性剤０．０１〜９６．９８重量％から調製されてもよい。更に本発明は、その溶液または分散体が、溶媒３〜９９．９８重量％、薬学的に適合する賦形剤０．０１〜９６．９９重量％およびポリオール０．０１〜９６．９９重量％を含む上記方法と、溶液または分散体が、水または水／エタノール混合物３〜９９．８重量％、リン脂質０．０１〜９６．９９重量％およびマルトデキストリン０．０１〜９６．９９重量％を含む方法に関する。本発明は、溶液または分散体が、溶媒３〜９９．９８重量％、薬学的に活性な化合物０．０１〜９６．９９重量％および薬学的に適合する賦形剤０．０１〜９６．９９重量％を含む上記方法にも関する。加えて本発明は、溶液または分散体が、水または水／エタノール混合物５〜９５重量％、オルリスタット１〜９１重量％、マルトデキストリン３．９〜９３．９重量％および上記の１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤０．１〜９０．１重量％を含むような上記方法に関する。本発明の特に好ましい実施形態は、溶液または分散体が、溶媒、好ましくは水または水／エタノール混合物５〜９５重量％、オルリスタット１〜９１重量％、マルトデキストリン３．９〜９３．９重量％およびポリオキシエチレン脂肪酸エステル０．１〜９０．１重量％から生成される方法に関する。本発明の更に好ましい実施形態は、溶液または分散体が、水または水／エタノール混合物５〜９５重量％、オルリスタット１〜９１重量％、脂質、好ましくはトリミリスチン１〜９１重量％、マルトデキストリン２．９〜９２．９重量％およびポリオキシエチレン脂肪酸エステル０．１〜９０．１重量％を含む上記方法に関する。更に本発明は、溶液または分散体が、イソプロピルアルコール３〜９９．９８重量％、オセルタミビル０．０１〜９６．９９重量％およびポリメタクリラート０．０１〜９６．９９重量％を含む上記方法に関する。
【００５５】
特に、上記方法は、溶液または分散体が、溶媒または溶媒混合物をミキサーに（例えば遊星形ミキサーまたは当該技術分野で知られる他の適切な混合装置など）注入し、場合により界面活性剤または他の適切な賦形剤を添加し、そしてそれらを溶媒または溶媒混合物に分配することにより調製されるような組成物の調製に関する。薬学的に活性な化合物または薬学的に適合する賦形剤を流体中に均質に分散させた後、最終的な溶液または分散体が、場合によりポリオールまたは他の適切な賦形剤の段階的な添加、および連続した攪拌、混合、スクレープまたは混練により作り出す。粒子の解凝集は、粘度に応じて、例えばホモジナイザーまたは軟膏ミルを用いることにより最適化してもよい。固有粒度（intrinsic particle size）は、レーザ回折または「グラインドメータ（目盛りの溝とスクレーパを備えた金属板）」により制御してもよい。処理工程の順序は様々であり、適宜変更してよい。溶液または分散体の粘度は、１種以上の薬学的に適合する賦形剤を添加することにより上昇または低下させてもよい。
【００５６】
本発明の好ましい実施形態において、膨張は、２０〜３５℃の温度範囲および３０〜１５０Torr、より好ましくは３０〜４５Torrの減圧で実施することもできる。これは、溶液または均質分散体を、プレート、より好ましくはふるい、スクリーン、または網上に広げ、そしてそれらを２０〜３５℃の範囲に調節される真空乾燥オーブン（または当該技術分野で知られる他の適切な装置）に入れることにより実施してもよい。選択された温度に関しては、３０〜１５０Torr、より好ましくは３０〜４５Torrの範囲での減圧では、沸騰させずに所望の密度、膨張構造が作り出される。もちろん、蒸発した液体を膨張工程で沸騰させないことが前提なので、用いる溶媒または溶媒混合物に応じて、温度および圧力条件を変更することができる。本発明によれば、膨張構造の固化と並行してか、またはその後、温度および／または圧力条件を変えることにより、任意の乾燥および／または冷却工程を実施することができる。
【００５７】
乾燥工程は、内部工程でも外部工程でもよく、乾燥温度は、膨張温度よりも高くても低くてもよい。乾燥圧は、膨張圧より高くても低くてもよい。乾燥は、真空、加熱、昇華、振動、流動化、放射、接触、対流、音波処理、高周波、乾燥（高温または低温）ガスで補助しても、いくつかの乾燥剤（即ち有機溶媒、シリカゲルなど）または流体、溶媒、もしくは飽和気体相の除去の助となる任意の他の周知の技術を借りてもよい。本発明によれば、構造の膨張と任意の乾燥の後に、追加の冷却工程を適用してもよい。冷却温度は、０℃より高くても低くてもよく、乾燥温度より低くてもよい。冷却工程は、内部工程でも外部工程でもよい。もちろん、構造の膨張と任意の乾燥および／または冷却は、複数の工程（バッチ工程）または異なる領域（連続工程）で実施する。連続工程は、真空乾燥ベルト、真空乾燥ロール、または当該技術分野で知られる他の適切な装置を用いて実施することができる。
【００５８】
本発明は、上記方法により得られる組成物にも関する。
【００５９】
本発明により得られる組成物は、アッセイ、容積、密度（好ましくは破砕した材料のかさ密度）、粒度分布、表面測定、相対湿度、残留溶媒レベル、固形物含量、湿潤性、溶解度、安定性、崩壊時間、放出性、Ｘ線回折、動的蒸気収着、微量熱量測定、熱重量測定、示差走査熱量測定などで特徴付けることができる。好ましくは、本発明により得られる膨張した、乾燥と破壊が容易な組成物は、０．１〜９９．９重量％、より好ましくは１〜１０重量％、最も好ましくは２〜５重量％の残留溶媒レベルを特徴とする。かさ密度（流し込み密度）は、０．１〜０．９g/cm3、より好ましくは０．２〜０．８g/cm3、最も好ましくは０．３〜０．６g/cm3である。「ｄ′（６３．２％）値」で表したこれらの組成物の粒度分布は、５０〜６００μm、より好ましくは２００〜４００μmであることができる。
【００６０】
特に本発明は、残留水または水／エタノール混合物０．２〜１０重量％、オルリスタット１〜９６重量％、マルトデキストリンまたはマルチトール３．７〜９８．７重量％および１種以上の上記の薬学的に許容され得る賦形剤（例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル）０．１〜９５．１重量％を含む医薬組成物に関する。更に本発明は、残留イソプロピルアルコール０．２〜１０重量％、オセルタミビル１〜９８．８重量％およびポリメタクリラート１〜９８．８重量％を含む医薬組成物に関する。
【００６１】
上記組成物は、０．１〜９９．９重量％、より好ましくは０．２〜１０重量％、最も好ましくは１〜５重量％の残留溶媒レベルを特徴とする。かさ密度（流し込み密度）は、０．１〜０．９g/cm3、より好ましくは０．２〜０．８g/cm3、最も好ましくは０．３〜０．６g/cm3である。これらの組成物の粒度分布は、「ｄ′（６３．２％）値」で表すと、５０〜６００μm、より好ましくは２００〜４００μmであることができる。
【００６２】
上記方法により得られる組成物を、吹込み、切断破砕（cut crushed）、ふるい、磨砕、せん断、微粉砕または（さらさらした）粉末に細断してもよい。粉末を、１種以上の薬学的に活性な化合物または薬学的に適合する賦形剤と混合、組合せ、配合、顆粒化、錠剤化または加工処理してもよい。その組成物は、微粉、エアロゾル、粉末、顆粒、ペレット、錠剤、糖剤、カプセル、ドライソリューション、ドライシロップ、ドライエマルション、ドライサスペンション、または当該技術分野で知られる他のものに造り込まれてもよい。
【００６３】
本発明により得られる組成物を、それぞれ最終的製剤および投与剤型に直接調製してもよく、より好ましくはその包装内で直接調製してもよい。投与剤型は、キセロゲル、錠剤またはカプセルからなる群から選択することができるが、これらに限定されない。投与剤型は、包装内で直接調製されてもよい。包装は、ブリスターパック、バイアル、ジャー、薬袋または注射器からなる群より選択することができるが、これらに限定されない。本発明の方法に対応する最終製品は、薬物、医薬品、ビタミン、ドリンク剤または医療装置であることができるが、これらに限定されない。
【００６４】
オルリスタットは、好ましくは１日当たり６０〜７２０mgを、分割用量で１日当たり２〜３回経口投与される。好ましくは１日当たり１２０〜３６０mg、最も好ましくは１２０〜１８０mgのリパーゼインヒビターが、分割用量で好ましくは１日当たり２回、特に３回、対象に投与される。対象は、好ましくは肥満症または過体重のヒト、即ちボディーマス指数が２５以上のヒトである。一般に、脂肪を含有する食事の摂取の約１〜２時間以内に、リパーゼインヒビターを投与することが好ましい。一般に、上記のようにリパーゼインヒビターの投与には、機能的消化不良の家族歴が強く、ボディーマス指数が２５以上のヒトに治療が施されることが好ましい。
【００６５】
更に本発明は、上述の疾患の治療および予防に有用な薬物、医薬品、ビタミン、医療装置などの調製のための、以下に定義する組成物の使用に関する。
【００６６】
ここで、本発明を、以下の実施例によって詳細に説明する。
【実施例】
【００６７】
実施例１
Ａ）分散
この実施例は、薬学的に活性な化合物としてオルリスタットを含む本発明による組成物を記載する。均質分散体を調製するために必要な溶媒量は、乾燥重量（ｗ／ｗ）のパーセント値で表される。原材料の元々の溶媒量は、考慮されない。この組成物を用いて、薬学的に活性な化合物の流動性、湿潤性、分散性、有効性、および安定性を改善した。加えて、粉末をそれぞれカプセルまたは錠剤に容易に造り込むことができた（マルトデキストリン量を８０％に減量し、得られた粉末に３％ポリエチレングリコールを配合させることによる）。
オルリスタット                    １０．０重量％
トリミリスチン                      ５．０重量％
ポリオキシエチレン４０ステアラート  ２．０重量％
マルトデキストリン                ８３．０重量％
水                                ２２．５重量％
【００６８】
Ｂ）膨張
注射器を用いて、均質分散体１００ｇを、トラック（track）内のふるい（メッシュサイズ０．５mm）に塗布した。ふるいを、２５℃に調節した真空乾燥オーブン（Heraeus VT 5050 EK）に入れた。チャンバー圧力を、３０Torr（Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700）に低下させた。５分後に、構造の膨張が完了した。
【００６９】
Ｃ）乾燥
マス温度およびチャンバー温度を測定して（AOiP PJN 5210）、これらの条件を約３０分間維持した。その後、同じ圧力条件を保持しつつ、チャンバー温度を５０℃に上昇させた。マス温度が所望の限界値である３５℃に達したら、全体で９０分間後に工程を停止させた。残留溶媒含量は、以後の処理に必要な量に従って調整してもよい。
【００７０】
実施例２
Ａ）分散
この実施例は、薬学的に活性な化合物としてオセルタミビルを含む本発明による組成物を記載する。均質分散体を調製するために必要な溶媒量は、乾重量（ｗ／ｗ）のパーセント値で表される。原材料の元々の溶媒量は、考慮されない。この組成物を用いて、風味のマスキングを実施し、安定性および貯蔵寿命を改善し、副作用を低減し、不適合性を防止した。
オセルタミビル                  １０．０重量％
ポリメタクリラート              ９０．０重量％
イソプロピルアルコール          ８０．０重量％
【００７１】
Ｂ）膨張
均質分散体１００ｇを、トラック内のプレートに塗布した。プレートを、真空乾燥オーブン（Heraeus VT 5050 EK）に入れた。周囲温度で、チャンバー圧力を４５Torr（Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700）に低下させた。５分後に、構造の膨張が完了した。
【００７２】
Ｃ）乾燥
同じ温度および圧力条件を保持することにより、膨張構造を全体で１８０分かけて乾燥した。
【００７３】
実施例３
Ａ）分散
この実施例は、薬学的に適合する賦形剤としてリン脂質を含む、本発明による組成物を記載する。均質分散体を調製するために必要な溶媒量は、乾燥重量（ｗ／ｗ）のパーセント値で表される。原材料の元々の溶媒量は、考慮されない。この組成物を用いて、安定性の課題および不適合性を防止した。
レシチン                    ３０．０重量％
マルトデキストリン          ７０．０重量％
水                          ４０．０重量％
【００７４】
Ｂ）膨張
均質分散体１００ｇを、トラック内のふるい（メッシュサイズ０．５mm）に塗布した。ふるいを、真空乾燥オーブン（Heraeus VT 5050 EK）に入れた。周囲温度で、チャンバー圧力を３０Torr（Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700）に低下させた。５分後に、構造の膨張が完了した。
【００７５】
Ｃ）乾燥
マス温度およびチャンバー温度を測定して（AOiP PJN 5210）、これらの条件を約３０分間維持した。その後同じ圧力条件を保持することにより、チャンバー温度を３５℃に上昇させた。全体で１２０分後にその工程を停止させた。
【００７６】
実施例４：直接調製した投与剤型
Ａ）分散
この実施例は、薬学的に適合する賦形剤としてマルトデキストリンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、本発明による最終的投与剤形を直接調製するためのプラセボ組成物をそれぞれ記載する。均質分散体を調製するために必要な溶媒量は、乾燥重量（ｗ／ｗ）のパーセント値で表される。原材料の元々の溶媒量は考慮されない。この組成物を用いて、ブリスターパック内で直接調製された投与剤型の製造可能性、安定性、および重量均一性を実証した。
マルトデキストリン                      ２０．０重量％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２０．０重量％
水                                      ６０．０重量％
【００７７】
Ｂ）膨張
均質分散体５０ｇを、ＰＶＣ錠剤ブリスターパックの穴に注入した（用量：乾重量３２５mg）。ふるい（メッシュサイズ０．５mm）で覆った後、ブリスターパックを真空乾燥オーブン（Heraeus VT 5050 EK）に入れた。周囲温度で、チャンバー圧力を７５Torr（Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700）に低下させた。１５分後に、構造の膨張が完了した。
【００７８】
Ｃ）乾燥
その後マス温度およびチャンバー温度を測定して（AOiP PJN 5210）、チャンバー温度を約１２０分間５０℃に上昇させた。
折り曲げたブリスターパックから容易に取り出された易乾性の発泡性錠剤は、表面が滑らかで、それぞれ破砕性が低いという良好な物理的安定性、および十分な重量均一性（ｎ＝１０；mv＝３２３．７mg；sd＝±２．６％）を示した。
【外国語明細書】
1. Title of Invention
2007302683.tif 000002
2. Detailed Description of Invention
2007302683.tif 000003
2007302683.tif 000004
2007302683.tif 000005
2007302683.tif 000006
2007302683.tif 000007
2007302683.tif 000008
2007302683.tif 000009
2007302683.tif 000010
2007302683.tif 000011
2007302683.tif 000012
2007302683.tif 000013
2007302683.tif 000014
2007302683.tif 000015
2007302683.tif 000016
2007302683.tif 000017
2007302683.tif 000018
2007302683.tif 000019
2007302683.tif 000020
2007302683.tif 000021
1.Claims
2007302683.tif 000022
2007302683.tif 000023
2007302683.tif 000024
2007302683.tif 000025
1. Abstract
2007302683.tif 000026
2. Representative Drawing
None