(57)【要約】【課題】  感冒の治療方針に従い、及び治療をしながらのＱＯＬ（Quality of Life）の向上を目的とした総合感冒薬を提供する。【解決手段】  第１の抗ヒスタミン剤を処方した第１の総合感冒薬と、第１の抗ヒスタミン剤と催眠作用の発現割合が異なる第２の抗ヒスタミン剤を処方した第２の総合感冒薬とを含む総合感冒薬組み合わせ製剤を提供する。第２の抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合が、第１の抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合より５％、好ましくは１０％、より好ましくは１５％、さらに好ましくは２０％、さらにより好ましくは２０％大きい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の抗ヒスタミン剤を処方した第１の総合感冒薬と、該第１の抗ヒスタミン剤と催眠作用の発現割合が異なる第２の抗ヒスタミン剤を処方した第２の総合感冒薬とを含む総合感冒薬組み合わせ製剤。
【請求項２】
第２の抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合が、第１の抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合より５％以上大きい、請求項１に記載の総合感冒薬組み合わせ製剤。
【請求項３】
第２の抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合が、第１の抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合より１０％以上大きい、請求項１に記載の総合感冒薬組み合わせ製剤。
【請求項４】
第２の抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合が、第１の抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合より１５％以上大きい、請求項１に記載の総合感冒薬組み合わせ製剤。
【請求項５】
第２の抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合が、第１の抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合より２０％以上大きい、請求項１に記載の総合感冒薬組み合わせ製剤。
【請求項６】
第１の抗ヒスタミン剤が、ジフェニルピラリン、メブヒドロリン、メキタジン及びそれらの製薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれ、及び第２の抗ヒスタミン剤が、ｄｌ−クロルフェニラミン、トリプロリジン、トンジルアミン、メトジラジン、カルビノキサミン、アリメマジン、クレマスチン、プロメタジン、ケトチフェン、イソチペンジル、ｄ−クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン及びそれらの製薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれる、請求項１に記載の総合感冒薬組み合わせ製剤。
【請求項７】
第１の抗ヒスタミン剤が、ｄｌ−クロルフェニラミン、トリプロリジン、トンジルアミン及びそれらの製薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれ、及び第２の抗ヒスタミン剤が、メトジラジン、カルビノキサミン、アリメマジン、クレマスチン、プロメタジン、ケトチフェン、イソチペンジル、ｄ−クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン及びそれらの製薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれる、請求項１に記載の総合感冒薬組み合わせ製剤。
【請求項８】
第１の抗ヒスタミン剤が、メトジラジン、カルビノキサミン、アリメマジン、クレマスチン及びそれらの製薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれ、及び第２の抗ヒスタミン剤が、プロメタジン、ケトチフェン、イソチペンジル、ｄ−クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン及びそれらの製薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれる、請求項１に記載の総合感冒薬組み合わせ製剤。
【請求項９】
第１の抗ヒスタミン剤が、プロメタジン、ケトチフェン、イソチペンジル、ｄ−クロルフェニラミン及びそれらの製薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれ、及び第２の抗ヒスタミン剤が、ジフェンヒドラミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン及びそれらの製薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれる、請求項１に記載の総合感冒薬組み合わせ製剤。
【請求項１０】
第２の抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合が、第１の抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合よりも多い、請求項１に記載の総合感冒薬組み合わせ製剤。
【請求項１１】
第１の総合感冒薬が朝用及び／又は昼用であり、及び第２の総合感冒薬が夜用及び／又は就寝前用である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の総合感冒薬組み合わせ製剤。
【請求項１２】
第１の総合感冒薬がカフェインをさらに含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の総合感冒薬組み合わせ製剤。
【請求項１３】
抗ヒスタミン剤が、ジフェニルピラリン、メブヒドロリン、メキタジン、ｄｌ−クロルフェニラミン、トリプロリジン、トンジルアミン、メトジラジン、カルビノキサミン、アリメマジン、クレマスチン、プロメタジン、ケトチフェン、イソチペンジル、ｄ−クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン、ジフェテロール、ホモクロルシクリジン、フェネタジン、及びそれらの製薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれる、請求項１又は１０に記載の総合感冒薬組み合わせ製剤。
【請求項１４】
第１の総合感冒薬及び第２の総合感冒薬が夫々、解熱鎮痛成分、鎮咳成分、去痰成分、気管支拡張成分、消炎酵素成分、鎮咳去痰成分、解熱鎮痛・抗炎症成分、副交感神経遮断成分又は交感神経興奮成分のいずれか１以上をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載総合感冒薬組み合わせ製剤。
【請求項１５】
解熱鎮痛成分が、アスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン及びそれらの製薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれる、請求項１４に記載の総合感冒薬組み合わせ製剤。
【請求項１６】
鎮咳成分が、アロクラミド、クロペラスチン、ペンタトキシベリン（カルベタペンタン）、チペピジン、ジブナート、デキストロメトルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ノスカピン、メチルエフェドリン、ジメモルファン及びそれらの製薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれる、請求項１４に記載の総合感冒薬組み合わせ製剤。
【請求項１７】
去痰成分が、チペピジン、メチルエフェドリン、グアヤコールスルホン酸、グアイフェネシン及びそれらの製薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれる、請求項１４に記載の総合感冒薬組み合わせ製剤。
【請求項１８】
気管支拡張成分が、メチルエフェドリン及びその製薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれる、請求項１４に記載の総合感冒薬組み合わせ製剤。
【請求項１９】
第１の総合感冒薬及び第２の総合感冒薬の剤形が夫々、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、チュアブル剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、トローチ剤、液剤、カプレット剤、ゼリー剤、徐放剤、又は速溶剤である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の総合感冒薬組み合わせ製剤。
【請求項２０】
リゾチーム、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、ブロメライン、クレゾールスルホン酸、ブロメライン、ブロムヘキシン、セミアルカリプロティナーゼ、カルボシステイン、エプラジノン、セラペプターゼ、トラネキサム酸、ジメモルファン、エチルシステイン、トラネキサム酸、ベラドンナ総アルカロイド、フェニルプロパノールアミン、又はそれらの製薬学的に許容しうる塩のいずれか１以上をさらに含む、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の総合感冒薬組み合わせ製剤。
【請求項２１】
経口投与に適用される総合感冒薬組み合わせ製剤であって、一日分である一包装単位中に、経口投与するように決められた第１の総合感冒薬と第２の総合感冒薬を含み、それらはその包装単位中に空間的に分離され、個々に取り出すことができるように納められており、第１の総合感冒薬は第１の抗ヒスタミン剤を含み、第２の総合感冒薬は第２の抗ヒスタミン剤を含み、第２の抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合が第１の抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合よりも多い、総合感冒薬組み合わせ製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、感冒の治療方針に従い、及び治療をしながらのＱＯＬ（Quality of Life）の向上を目的とした総合感冒薬組み合わせ製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザなどの重篤な感染症を除く一般かぜ症候群は、くしゃみ、鼻水、咳、痰、発熱、頭痛などの多岐にわたる愁訴を呈する。感冒治療において、感染症候群の治療とともに、該症候群の治癒及び改善並びにＱＯＬの向上の両面からこの愁訴改善に対する治療が重要な位置を占めている。また、一般かぜ症候群では、罹患初期に愁訴を軽減することが安静・安眠、食欲増進又は精神的苦痛の軽減などの治癒能力を向上する上で重要である。この意味で、一般かぜ症候群に対する対症療法薬として、または重篤化及び慢性化の予防を推進するための一般用医薬品として、総合感冒製剤が汎用されている。
【０００３】
しかし、罹患者の多くは、総合感冒製剤を服用しながら、日常の生活を営む。その際、昼間では業務又は学勉集中、自動車の運転、精密・危険業務への従事等を避け得ないし、さらに夜間では愁訴からの安静・安眠が治療効果を上げるためには必要である。総合感冒製剤においてもこれらを満足する、よりＱＯＬ向上の治療方針が現代では必要となりつつある。
【０００４】
一方、総合感冒薬は厚生労働省により配合剤に関するガイドラインが既に設定されている。これを応用して、ＱＯＬの向上を目的とし、市販では中枢興奮薬であるカフェインが朝及び昼用に配合処方され、一方夜間用に配合処方されていない総合感冒組み合わせ製剤が既に上市されている。しかし、カフェインの処方の有無だけでは抗ヒスタミン剤からもたらされる昼間の就業又は活動中の催眠の副作用は回避できないし、交通又は業務上の事故に対するリスクも軽減できない。また、かぜ罹患時では、愁訴による夜間の安静・安眠又は睡眠導入の障害、熟眠度の低下が、罹患期間の延長又は罹患の悪化を招くため、抗ヒスタミン剤の催眠作用が有効である。
【０００５】
従来の総合感冒薬は、解熱鎮痛成分、抗ヒスタミン成分、鎮咳成分、去痰成分又は気管支拡張成分等を含有し、同じ処方のものを例えば１日３回又は１日２回服用することになっており、かぜ罹患時特有の上述の状況を考慮していない。従来の総合感冒薬の多くは、くしゃみ、鼻水を抑制する成分として抗ヒスタミン剤が処方されているが、その副作用として眠気、催眠作用が問題となっている。これらの理由から、上述の夜間用の配合処方では、中枢興奮薬であるカフェインを含有していない。
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００３／０４９６８０号パンフレット（特表２００５−５１１７１１号公報に対応する）
【特許文献２】特開２００４−２１０７５０公報
【非特許文献１】大阪府病院薬剤師会、医薬品要覧第４版、１９８８年、第３９８−４１９頁
【非特許文献２】石崎達、総合臨床、第２５巻、９号、１９７６年、第１９９７−２００１頁
【非特許文献３】谷内一彦、医薬ジャーナル、第３９巻、１号、２００３年、第１５６−１６２頁
【非特許文献４】桂戴作、医学と薬学、第２４巻、３号、１９９０年、第７９５−８１７頁
【非特許文献５】Rickels K.、The Journal of Clinical Pharmacology、第２３巻、１９８３年、第２３５−２４２頁
【非特許文献６】ノバルティスファーマ株式会社、医薬品インタビューフォーム（タベジール散・タベジールシロップ）
【非特許文献７】旭化成ファーマ株式会社、医薬品インタビューフォーム（ゼスラン錠）
【非特許文献８】稲田務、泌尿器科紀要、第１０巻、４号、１９６４年、第２２６頁
【非特許文献９】石井哲夫、耳鼻咽喉科展望、１９８８年
【非特許文献１０】田代裕基、新薬と治療、第４０巻、９号、２００３年、第７５９頁
【非特許文献１１】田代雄基、診療と新薬、第４０巻、９号、２００３年、第６９１頁
【非特許文献１２】加藤出、臨床外科、第１４巻、９号、１９５９年、第９６９頁
【非特許文献１３】von Maur K.、Annals of Allergy、１９９５年、第４５８頁
【非特許文献１４】富沢尊儀、薬理と臨床、第１１号、６号、１９８３年、第２４３３頁
【非特許文献１５】長谷川隆三、診療と新薬、第５巻、１１号、１９６８年、第２１０７頁
【非特許文献１６】吉田貞夫、新薬と臨床、第１７巻、３号、１９６８年、第３４２頁
【非特許文献１７】佐々木孝雄、新薬と臨床、第１７巻、６号、１９６８年、第８３６頁
【非特許文献１８】名尾良憲、診療と新薬、第５巻、５号、１９６８年、第８６５頁
【非特許文献１９】中村晋、新薬と臨床、第１６巻、１２号、１９６７年、第１５３７頁
【非特許文献２０】斉藤隆三、薬理と治療、第１３巻、３号、１９８５年、第１８８１頁
【非特許文献２１】川瀬健二、臨床と研究、第５７巻、１９８０年、第３８０９頁
【非特許文献２２】宇都宮貞俊、皮膚と泌尿、第２７巻、６号、１９６５年、第７９６頁
【非特許文献２３】藤田知道、西日皮膚、第４０巻、５号、１９７８年、第１０３０頁
【非特許文献２４】鳥谷宏三、耳鼻咽喉科、第３４巻、９号、１９６２年、第７７７頁
【非特許文献２５】Chakrabarti A.、Int J Clin Pharmacol the Toxicol.、第２５巻、６号、１９８７年、第３１０頁
【非特許文献２６】松崎俊彦、皮膚と泌尿、第２４巻、４号、１９６２年、第４５０頁
【非特許文献２７】三浦、皮膚と泌尿、第２２巻、１９６０年、第８１頁
【非特許文献２８】薄場、新薬と臨床、第９巻、１９６０年、第４５頁
【非特許文献２９】小堀、臨床皮膚、第１４巻、１９６０年、第８５頁
【非特許文献３０】山口慶一郎、皮膚科紀要、第６４巻、１号、１９６９年、第３９頁
【非特許文献３１】池田元久、基礎と臨床、第２１巻、８号、１９８７年、第３８１９頁
【非特許文献３２】早川謙一、新薬と臨床、第４１巻、６号、１９９２年、第１４２６頁
【非特許文献３３】荒尾龍喜、西日皮膚、第３９巻、１９７７年、第９４９頁
【非特許文献３４】栗谷典量、日病薬誌、第９巻、６号、１９７３年、第１６４頁
【非特許文献３５】濱田朝夫、薬理と治療、第１８巻、１０号、１９９０年、第４１１５頁
【非特許文献３６】鎌田武信、新薬と臨床、第４０巻、１号、１９９１年、第１８２頁
【非特許文献３７】鎌田武信、新薬と臨床、第４０巻、１号、１９９１年、第１９３頁
【非特許文献３８】浦江明憲、薬理と治療、第２６巻、６号、１９９８年、第１０１９頁頁
【非特許文献３９】林和徳、新薬と臨床、第３３巻、１２号、１９８４年、第１７６１頁
【非特許文献４０】大下寿隆、基礎と臨床、第２１巻、８号、１９８７年、第３４４９頁
【非特許文献４１】吉谷和男、基礎と臨床、第２１巻、８号、１９８７年、第３４６７頁
【非特許文献４２】大竹稔、基礎と臨床、第２１巻、８号、１９８７年、第３４７９頁
【非特許文献４３】天川孝則、基礎と臨床、第２１巻、８号、１９８７年、第３４９１頁
【非特許文献４４】西山茂夫、皮膚、第２５巻、１号、１９８３年、第１２５頁
【非特許文献４５】野波英一郎、西日皮、第４５巻、３号、１９８３年、第４３２頁
【非特許文献４６】久木田淳、西日皮、第４８巻、２号、１９８６年、第３３３頁
【非特許文献４７】久木田淳、西日皮、第４８巻、３号、１９８６年、第５３４頁
【非特許文献４８】奥田稔、耳鼻展望、第３６巻、４号、１９９３年、第５１５頁
【非特許文献４９】幡本明利、西日皮、第５６巻、６号、１９９４年、第１２１３頁
【非特許文献５０】橋本博史、Prog. Med.、第１６巻、４号、１９９６年、第１０６３頁
【非特許文献５１】竹口甲一、薬理と治療、第２３巻、４号、１９９５年、第１０５９頁
【非特許文献５２】粒良幸正、診療と新薬、第２７年、３号、１９９０年、第３６７頁
【非特許文献５３】白取昭、西日皮、第４５巻、３号、１９８３年、第４７０頁
【非特許文献５４】小関史朗、西日皮、第４５巻、３号、１９８３年、第４７４頁
【非特許文献５５】川名誠司、西日皮、第４５巻、３号、１９８３年、第４７８頁
【非特許文献５６】石橋芳男、西日皮、第４５巻、３号、１９８３年、第４８２頁
【非特許文献５７】朝倉光司、Prog. Med.、第５巻、４号、１９８５年、第１２３７頁
【非特許文献５８】古内一郎、Prog. Med.、第６巻、１号、１９８６年、第２３５頁
【非特許文献５９】和久田幸之助、基礎と臨床、第２０巻、１号、１９８６年、第４９５頁
【非特許文献６０】信太隆夫、臨床医薬、第４巻、４号、１９８８年、第６１１頁
【非特許文献６１】長野準、臨床医薬、第４巻、５号、１９８８年、第７３５頁
【非特許文献６２】長野準、臨床医薬、第４巻、６号、１９８８年、第９９１頁
【非特許文献６３】長野準、臨床医薬、第４巻、６号、１９８８年、第１０１３頁
【非特許文献６４】春木智江、臨床医薬、第５巻、７号、１９８９年、第１５２３頁
【非特許文献６５】須貝哲郎、皮膚、第３１巻、５号、１９８９年、第７３３頁
【非特許文献６６】佐々木好久、薬理と治療、第１７巻、１０号、１９８９年、第５０７３頁
【非特許文献６７】三河春樹、小児科臨床、第４６巻、４号、１９９３年、第９８３頁
【非特許文献６８】田中信、薬理と治療、第２１巻、５号、１９９３年、第１６３１頁頁
【非特許文献６９】原田昭太郎、薬理と治療、第２１巻、１１号、１９９３年、第４４３５頁
【非特許文献７０】藤浪得二、皮膚、第３巻、２号、１９６１年、第１３１頁
【非特許文献７１】矢村卓三、臨床皮膚泌尿器科、第１６巻、１号、１９６２年、第７３頁
【非特許文献７２】小林浩、臨床皮膚泌尿器科、第１６巻、５号、１９６２年、第４４３頁
【非特許文献７３】田中宏、臨床皮膚泌尿器科、第１６巻、６号、１９６２年、第５０５頁
【非特許文献７４】曽田豊二、耳鼻と臨床、第１０巻、１号、１９６４年、第６６頁
【非特許文献７５】日本薬剤師会雑誌、第５５巻、１２号、２００３年、第１３９８頁
【非特許文献７６】浦上芳達、皮膚、第２７巻、４号、１９８５年、第８９７頁
【非特許文献７７】熊谷朗、臨床評価、第８巻、２号、１９８０年、第３５３頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
カフェインが朝用及び／又は昼用に配合処方され、一方夜用及び／又は就寝前用に配合処方されていない総合感冒組み合わせ製剤では、朝、昼間においてカフェインが中枢神経興奮の作用を引き立て、かつ就寝前においてカフェインが配合処方から外されていることから、カフェインによる中枢興奮作用を除去する点では合理的である。しかし、抗ヒスタミン剤の催眠作用を抑制、除去する、又は就寝・安静作用を積極的に利用する点では消極的である。従って、抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現を有効に利用し、さらにカフェインの作用を際だたせ、総合感冒薬の有用性をＱＯＬの観点から向上する新規の組み合わせ製剤が望まれている。
【０００８】
抗ヒスタミン剤は、血管、平滑筋などに存在するＨ１受容体との結合において、ヒスタミンと拮抗する薬剤である。抗ヒスタミン剤は、皮膚疾患に伴うそう痒、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、くしゃみ、鼻水に対して効能・効果を示す。抗ヒスタミン剤は、総合感冒薬において、感冒症候群のくしゃみ、鼻水、鼻づまりへの対症療法薬として処方される。
【０００９】
抗ヒスタミン剤は、その構造から、エタノールアミン骨格（ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、カルビノキサミン、クレマスチン等）、プロピルアミン骨格（クロルフェニラミン、トリプロリジン等）、フェノチアジン骨格（プロメタジン、アリメマジン、メキタジン等）、ピペリジン骨格（シプロヘプタジン等）等に分類され、その種類は多い。
【００１０】
また、抗ヒスタミン剤は、従来から副作用としての催眠作用が問題視されており、その点からの改良が進められてきた。１９８０年代に、催眠作用の少ないとされる第二世代抗ヒスタミン剤が開発され、従来の抗ヒスタミン剤（第一世代抗ヒスタミン剤）と区別される。第二世代抗ヒスタミン剤の代表的な例として、メキタジン（日本国において１９８２年承認）が挙げられる。このように、抗ヒスタミン剤の催眠作用の観点から第一世代、第二世代という分類が存在する。
【００１１】
別の分類として、各種抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合には多少が存在することが知られている[非特許文献１、２]。催眠作用の発現割合の多少は、以前は拮抗するＨ１受容体のサブタイプが薬剤間で異なるためと考えられていた。しかし、現在では、近年の研究により脳内への移行率の差によるものと考えられている[非特許文献３]。本発明は、抗ヒスタミン剤の薬剤間の催眠作用の発現割合の多少を、総合感冒薬組み合わせ製剤の処方に当たり考慮し、感冒の治療方針に従い、及び治療をしながらのＱＯＬの向上に積極的に利用することを特徴とする。
【００１２】
抗ヒスタミン剤の催眠作用を利用した技術として、以下が知られている。
【００１３】
特許文献１は、抗ヒスタミン剤を鎮静性抗ヒスタミン剤と非鎮静性抗ヒスタミン剤とに分類し、その組み合わせた組成物を開示し、非鎮静性抗ヒスタミン剤を遅延放出とし、１日１回投与を目的とするが、抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合に着目した組み合わせ製剤を開示しない。
【００１４】
特許文献２は、生体リズムに基づき処方が異なる２種類以上の製剤のキットを開示する。特許文献２では眠気を催す成分として抗ヒスタミン剤が挙げられているが、各種抗ヒスタミン剤の催眠作用発現割合に着目していない。さらに、特許文献２は昼夜の生体リズムに基づいた製剤の処方を目的としているが、かぜ罹患時特有の症状を考慮していない。
【００１５】
抗ヒスタミン剤の催眠作用を主作用とした製剤はすでに存在し、一般医薬品として市販されている。ドリエル（製造販売元；エスエス製薬株式会社）は抗ヒスタミン剤である塩酸ジフェンヒドラミンを主成分とした睡眠改善薬である。塩酸ジフェンヒドラミンは抗ヒスタミン作用のほかに、強い催眠作用を示すことが知られている[非特許文献４]。塩酸ジフェンヒドラミンの催眠作用については、Rickels K.が臨床試験を実施しており、就眠前の服用が各睡眠パラメーターを有意に改善することを報告している[非特許文献５]。
【００１６】
このように、抗ヒスタミン剤の催眠作用を製剤へ利用した例は上記の通り存在するが、抗ヒスタミン剤間の発現割合の多少に着目し、それを組み合わせ製剤への処方に適用した例はこれまでに存在しない。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、抗ヒスタミン剤の副作用である催眠作用に着目し、その発現割合の多少を利用し、異なる抗ヒスタミン剤を処方した総合感冒薬組み合わせ製剤とすることで、感冒の治療方針に従い、及び治療をしながらのＱＯＬの向上を目的とした総合感冒薬組み合わせ製剤を提供することができることを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合の多少により、異なる抗ヒスタミン剤を処方した総合感冒薬２種を含む総合感冒薬組み合わせ製剤である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、従来の総合感冒薬に比べて、感冒の治療方針に従い、及び治療をしながらのＱＯＬをより向上することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
抗ヒスタミン剤
抗ヒスタミン剤とは、血管、平滑筋などに存在するＨ１受容体との結合において、ヒスタミンと拮抗する作用、すなわち抗ヒスタミン作用を有する薬理学的に許容可能な化合物をいう。さらに、広義には、ヒスタミンを含むケミカルメディエーターの遊離抑制、及び拮抗作用、すなわち、抗アレルギー作用を有する薬理学的に許容可能な化合物を含めてよい。
【００２０】
抗ヒスタミン剤として、ジフェニルピラリン、メブヒドロリン、メキタジン、ｄｌ−クロルフェニラミン、トリプロリジン、トンジルアミン、メトジラジン、カルビノキサミン、アリメマジン、クレマスチン、プロメタジン、ケトチフェン、イソチペンジル、ｄ−クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン、ジフェテロール、ホモクロルシクリジン若しくはフェネタジン、又はそれらの製薬学的に許容しうる塩を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００２１】
製薬学的に許容しうる塩として、塩酸、サリチル酸、ジフェニルスルホン酸、酒石酸、タンニン酸、テオクル酸、ナパジシル酸、メチレン二サリチル酸、マレイン酸、リン酸、又はフマル酸を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００２２】
フマル酸クレマスチン、メキタジンはスイッチＯＴＣ薬であり、それぞれ１９８７年、１９９３年に感冒薬（一般用医薬品）への配合が承認された。フマル酸クレマスチン、メキタジンは薬理学的研究により、抗ヒスタミン作用が持続的である特徴がある［非特許文献６、７］。また、メキタジンは催眠作用が少なく、抗アレルギー作用も有する抗ヒスタミン剤である[非特許文献７]。
【００２３】
本発明で云う抗ヒスタミン剤は、抗アレルギー薬に分類されているが抗ヒスタミン作用も有する薬剤も含む。アレルギー疾患治療に用いられる薬剤には、抗アレルギー作用に加え抗ヒスタミン作用を有する薬剤も多い。その例として、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、エメダスチン、オキサトミド、オロパタジン、ケトチフェン、セチリジン、フェキソフェナジン、ベポタスチン若しくはロラタジン、又はそれらの製薬学的に許容しうる塩を挙げることができるが、これらに限定されない。これら薬剤は、主としてアレルギー治療剤として使用されるが、その薬理作用に抗ヒスタミン作用を有する。この抗ヒスタミン作用を期待して、本発明の総合感冒薬に抗ヒスタミン剤として処方してよい。さらに、これらのアレルギー治療剤は副作用として眠気も報告されており、その催眠作用を期待して本発明に使用してもよい。フマル酸ケトチフェンは２００５年に点鼻薬（一般医薬品）への配合が承認されたスイッチＯＴＣ薬である。
【００２４】
総合感冒薬
本発明の「総合感冒薬」とは、かぜ薬製造（輸入）承認基準に基づき、かぜ症候群に用いるために調整された内服用の薬剤であって、漢方処方に基づく製剤及び生薬のみよりなる製剤を除いたものをいう。従って、鼻かぜ、感冒時の頭痛、かぜの咳等、かぜに関する効能又は効果を謳う薬剤であって、抗ヒスタミン剤を配合したものは本発明の総合感冒薬に該当する。
【００２５】
本発明の総合感冒薬は、抗ヒスタミン剤の他に、好ましくは解熱鎮痛成分、鎮咳成分、去痰成分、気管支拡張成分、消炎酵素成分、鎮咳去痰成分、解熱鎮痛・抗炎症成分、副交感神経遮断成分又は交感神経興奮成分のいずれか１以上をさらに含む。
【００２６】
解熱鎮痛成分として、アスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、又はそれらの製薬学的に許容しうる塩を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００２７】
鎮咳成分として、アロクラミド、クロペラスチン、ペンタトキシベリン（カルベタペンタン）、チペピジン、ジブナート、デキストロメトルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ノスカピン、メチルエフェドリン、ジメモルファン又はそれらの製薬学的に許容しうる塩を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００２８】
去痰成分として、チペピジン、メチルエフェドリン、グアヤコールスルホン酸、グアイフェネシン又はそれらの製薬学的に許容しうる塩を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００２９】
気管支拡張成分として、メチルエフェドリン又はそれらの製薬学的に許容しうる塩を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００３０】
本発明の総合感冒薬は、消炎酵素成分として例えばリゾチーム、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、ブロメライン又はそれらの製薬学的に許容しうる塩、鎮咳去痰成分として例えばクレゾールスルホン酸、ブロメライン、ブロムヘキシン、セミアルカリプロティナーゼ、カルボシステイン、エプラジノン、セラペプターゼ、トラネキサム酸、ジメモルファン、エチルシステイン又はそれらの製薬学的に許容しうる塩、解熱鎮痛・抗炎症成分として例えばトラネキサム酸、副交感神経遮断成分として例えばベラドンナ総アルカロイド、交感神経興奮成分としてフェニルプロパノールアミン又はそれらの製薬学的に許容しうる塩のいずれか１以上をさらに含んでよい。
【００３１】
本発明の総合感冒薬に、カフェイン類をさらに配合してもよい。カフェイン類としては、無水カフェイン、カフェイン又はそれらの製薬学的に許容しうる塩を挙げることができるが、これらに限定されない。カフェイン類は抗ヒスタミン剤の催眠作用を抑制、除去する目的で配合してもよいし、カフェイン類の中枢興奮作用を目的とし配合してもよい。従って、カフェイン類は、好ましくは朝用及び／又は昼用の総合感冒薬に処方される。一方、カフェイン類は安静、安眠を目的として、または抗ヒスタミン剤の催眠作用を十分に発揮させる目的で配合しなくてもよく、好ましくは夜用及び／又は就寝前用の総合感冒薬に処方されない。
【００３２】
本発明の総合感冒薬剤形として、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤（粉末剤）、チュアブル剤、シロップ剤（内用液剤）、ドライシロップ剤、トローチ剤、液剤、カプレット剤、ゼリー剤、徐放剤、又は速溶剤を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００３３】
総合感冒薬組み合わせ製剤
本発明の「総合感冒薬組み合わせ製剤」とは、医薬品製造指針に基づき、配合成分を分ち、それぞれを組み合わせた一個の医薬品のことをいう。通常一個の医薬品は一つの製剤とすることが原則であって、二つ以上の製剤を組み合せて一個の医薬品とすることは適当と認められず、承認されない。しかし、配合成分を分ち、それぞれを組み合せて一個の医薬品とすることが必要であり、かつその組み合わせが合理的である場合について、例外的にこの種の剤型、すなわち組み合わせ製剤が認められている。組み合わせ製剤の例として、上述したカフェインの処方の有無の総合感冒薬を組み合わせた製剤以外に、ヘリコバクター・ピロリ除菌用組み合わせ製剤がある。胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリの除菌には、ランソプラゾール、アモキシシリン及びクラリスロマイシンの３剤併用が臨床の場で実施されてきたが、３剤併用の除菌療法においては、不完全な除菌による耐性菌出現、副作用の増加等の問題につながるおそれがあり、定められた用法・用量を遵守する必要性があった。そこで、用法・用量の遵守をより確実にするために、３製剤の１日服用分を１シートにまとめた組み合わせ製剤が承認されている（製品名  ランサップ400、ランサップ800、武田薬品工業株式会社）。
【００３４】
本発明の総合感冒薬組み合わせ製剤とは、例えば、異なる抗ヒスタミン剤を夫々処方した総合感冒薬を一日服用量分、又は数日服用量分としてまとめ組み合わせた製剤、すなわち第１の抗ヒスタミン剤を処方した第１の総合感冒薬と、該第１の抗ヒスタミン剤と催眠作用の発現割合が異なる第２の抗ヒスタミン剤を処方した第２の総合感冒薬とを含む総合感冒薬組み合わせ製剤をいう。さらに好ましくは、第２の抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合が、第１の抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合よりも多く、このように催眠作用の発現割合が異なる抗ヒスタミン剤の催眠作用を積極的に利用する。さらに効果的にする目的で、第１の総合感冒薬がカフェイン類を含み、第２の総合感冒薬がカフェイン類を含まないような総合感冒薬組み合わせ製剤でもよい。本発明の総合感冒薬組み合わせ製剤において、第１の総合感冒薬が朝用及び／又は昼用であり、第２の総合感冒薬が夜用及び／又は就寝前用である。
【００３５】
総合感冒薬組み合わせ製剤の包装形態として、総合感冒薬の形態に対応させるようにした包装体であれば特に限定されないが、例えば薬剤が錠剤である場合、該錠剤を入れるアルミ又はＰＴＰシートであり、顆粒剤である場合、該顆粒剤を入れる小袋である。これらアルミ又はＰＴＰシート、小袋はさらにピロー包装されて、外箱にいれられうる。本発明の一実施態様として、経口投与に適用される総合感冒薬組み合わせ製剤であって、一日分である一包装単位中に、経口投与するように決められた第１の総合感冒薬と第２の総合感冒薬を含み、それらはその包装単位中に空間的に分離され、個々に取り出すことができるように納められており、第１の総合感冒薬は第１の抗ヒスタミン剤を含み、第２の総合感冒薬は第２の抗ヒスタミン剤を含み、第２の抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合が第１の抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合よりも多い、総合感冒薬組み合わせ製剤が提供される。
【００３６】
催眠作用の発現割合が異なる
本発明において「催眠作用の発現割合が異なる」ことは、例えば以下の（１）、（２）の方法により求められる。
【００３７】
（１）文献調査による催眠作用の発現割合比較
抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現について、抗ヒスタミン剤を投与した文献、例えば臨床文献、医学文献を調査し、催眠作用の発現割合を算出する。臨床文献、医学文献の他に、抗ヒスタミン剤又は抗ヒスタミン剤が含まれる医薬品の臨床試験、使用成績調査、市販後調査等の結果を用いることができる。催眠作用の発現割合は、各抗ヒスタミン剤又は抗ヒスタミン剤含有製剤の投与を行った投与例数の合計（Ａ）、催眠作用又は眠気が発現した例数の合計（Ｂ）を集計し、催眠作用又は眠気が発現した例数の合計（Ｂ）／投与例数の合計（Ａ）×１００により算出する。そして、算出された催眠作用の発現割合が各抗ヒスタミン剤間で異なることを、「催眠作用の発現割合が異なる」という。
【００３８】
上記算出方法に従い、抗ヒスタミン剤として、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸トリプロリジン、トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸メトジラジン、マレイン酸カルビノキサミン、アリメマジン、ナバジシル酸メブヒドロリン、プロメタジン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、メキタジン、塩酸シプロヘプタジン、フマル酸ケトチフェンの計１７種について催眠作用の発現割合を算出した。その結果を下記表１に示す。
【００３９】
【表１】
2007302578.tif 000002
【００４０】
上記結果から、抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合は抗ヒスタミン剤間で異なり、２．９％〜２５．８％と幅があることが示された。
本発明の総合感冒薬組み合わせ製剤に処方する抗ヒスタミン剤の例として、第２の抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合が、第１の抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合より少なくとも５％以上、好ましくは１０％以上、より好ましくは１５％以上、さらに好ましくは２０％以上、さらにより好ましくは２０％以上大きい。
下記表２−１〜２−１２に、第１の抗ヒスタミン剤を基準にした場合の、第２の抗ヒスタミン剤の組み合わせを示す。
【００４１】
【表２−１】
2007302578.tif 000003
【００４２】
【表２−２】
2007302578.tif 000004
【００４３】
【表２−３】
2007302578.tif 000005
【００４４】
【表２−４】
2007302578.tif 000006
【００４５】
【表２−５】
2007302578.tif 000007
【００４６】
【表２−６】
2007302578.tif 000008
【００４７】
【表２−７】
2007302578.tif 000009
【００４８】
【表２−８】
2007302578.tif 000010
【００４９】
【表２−９】
2007302578.tif 000011
【００５０】
【表２−１０】
2007302578.tif 000012
【００５１】
【表２−１１】
2007302578.tif 000013
【００５２】
【表２−１２】
2007302578.tif 000014
【００５３】
【表２−１３】
2007302578.tif 000015
【００５４】
さらに、抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合を（ａ）０％より上〜５％未満、（ｂ）５％以上〜１０％未満、（ｃ）１０％以上〜１５％未満、（ｄ）１５％以上〜２０％未満、（ｅ）２０％以上の５区分に分類し（下記表３を参照）、各区分に属する抗ヒスタミン剤の組み合わせから、第１の抗ヒスタミン剤、第２の抗ヒスタミン剤を夫々選ぶことができる。
【００５５】
【表３】
2007302578.tif 000016
【００５６】
第１の抗ヒスタミン剤が区分（ａ）、第２の抗ヒスタミン剤が区分（ｂ）〜（ｅ）から選ばれる場合、第１の抗ヒスタミン剤は、ジフェニルピラリン、メブヒドロリン、メキタジン及びそれらの製薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれ、及び第２の抗ヒスタミン剤は、ｄｌ−クロルフェニラミン、トリプロリジン、トンジルアミン、メトジラジン、カルビノキサミン、アリメマジン、クレマスチン、プロメタジン、ケトチフェン、イソチペンジル、ｄ−クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン及びそれらの製薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれる。
【００５７】
第１の抗ヒスタミン剤が区分（ｂ）、第２の抗ヒスタミン剤が区分（ｃ）〜（ｅ）から選ばれる場合、第１の抗ヒスタミン剤は、ｄｌ−クロルフェニラミン、トリプロリジン、トンジルアミン及びそれらの製薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれ、及び第２の抗ヒスタミン剤は、メトジラジン、カルビノキサミン、アリメマジン、クレマスチン、プロメタジン、ケトチフェン、イソチペンジル、ｄ−クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン及びそれらの製薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれる。
【００５８】
第１の抗ヒスタミン剤が区分（ｃ）、第２の抗ヒスタミン剤が区分（ｄ）〜（ｅ）から選ばれる場合、第１の抗ヒスタミン剤は、メトジラジン、カルビノキサミン、アリメマジン、クレマスチン及びそれらの製薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれ、及び第２の抗ヒスタミン剤は、プロメタジン、ケトチフェン、イソチペンジル、ｄ−クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン及びそれらの製薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれる。
【００５９】
第１の抗ヒスタミン剤が区分（ｃ）、第２の抗ヒスタミン剤が区分（ｄ）〜（ｅ）から選ばれる場合、第１の抗ヒスタミン剤は、プロメタジン、ケトチフェン、イソチペンジル、ｄ−クロルフェニラミン及びそれらの製薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれ、及び第２の抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン及びそれらの製薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれる。
【００６０】
（２）臨床試験による催眠作用の発現割合比較
非特許文献１３では、アレルギー患者群に５種類の抗ヒスタミン剤（トリペレナミン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ヒドロキシジン、トリメプラジン）を夫々投与し、催眠作用の発現割合が調査された。抗ヒスタミン剤の催眠作用の各発現割合は、それぞれ以下の通りである：トリペレンアミン  ２５％、ジフェンヒドラミン  ２３％、クロルフェニラミン  １４％、ヒドロキシジン  １９％、トリメプラジン  １１％。
このように、「催眠作用の発現割合が異なる」ことは、所定の方法により抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合を測定することによって判断してもよい。
【００６１】
また、抗アレルギー剤に分類されているが抗ヒスタミン作用も有する薬剤についても、上記と同様に、所定の方法により抗ヒスタミン剤の催眠作用の発現割合を測定することによって判断してもよい。
非特許文献７５では、全国の薬局薬剤師を介した抗アレルギー剤４成分６品目（エバスチン５ｍｇ・１０ｍｇ、フェキソフェナジン６０ｍｇ、セチリジン５ｍｇ・１０ｍｇ、ロラタジン１０ｍｇ）の催眠作用の発現割合の調査がされた。これら抗アレルギー剤４成分は抗ヒスタミン作用も有する。各抗アレルギー剤の眠気発現率は、それぞれ以下の通りである：エバスチン５ｍｇ  １２．２％、エバスチン１０ｍｇ  １４．３％、フェキソフェナジン  ８．９％、セチリジン５ｍｇ  １６．３％、セチリジン１０ｍｇ  １９．０％、ロラタジン  ９．３％。なお、エバスチンとセチリジンについて、催眠作用の発現割合に用量依存的に若干の差が見られる。しかし、非特許文献３では、抗ヒスタミン剤（ｄ-マレイン酸クロルフェニラミン）の脳内Ｈ１受容体占拠率をＰＥＴを用いて測定した場合、受容体占拠率が３０％を超えると眠気の発生率が飽和化し、従って受容体占拠率に用量依存性が見られるが、眠気の発生率に用量依存性は見られない旨が記載されている。従って、エバスチン、セチリジンについて催眠作用の発現割合に用量依存的に若干の差が見られるが、催眠作用の発現割合に大きな影響を与えるものではない。
【００６２】
このように、「催眠作用の発現割合が異なる」ことは、所定の方法により抗アレルギー剤（抗ヒスタミン作用も有する）の催眠作用の発現割合を測定することによって判断してもよい。
【００６３】
実施例
以下、本発明を詳細に説明するために実施例を記載するが、本発明はこれら実施例によって何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００６４】
催眠作用の発現割合の異なる塩酸ジフェニルピラリン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミンを夫々処方した以下の２種の総合感冒薬（錠剤）を作製し、組み合わせ製剤（ＰＴＰ包装）とした。
[総合感冒薬−１]  朝、昼として２回服用  ４錠  ４錠中
イブプロフェン                        ３００        ｍｇ
塩酸ジフェニルピラリン                    ２．６    ｍｇ
塩酸ブロムヘキシン                        ８        ｍｇ
塩化リゾチーム                          ４０        ｍｇ
臭化水素酸デキストロメトルファン        ３２        ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン            ４０        ｍｇ
無水カフェイン                          ５０        ｍｇ
[総合感冒薬−２]  夜１回服用  ２錠  ２錠中
イブプロフェン                        １５０        ｍｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン          １．１５  ｍｇ
塩酸ブロムヘキシン                        ４        ｍｇ
塩化リゾチーム                          ２０        ｍｇ
臭化水素酸デキストロメトルファン        １６        ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン            ２０        ｍｇ
【実施例２】
【００６５】
催眠作用の発現割合の異なるメキタジン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミンを夫々処方した以下の２種の総合感冒薬（錠剤）を作製し、組み合わせ製剤（ＰＴＰ包装）とした。
[総合感冒薬−３]  朝、昼として２回服用  ６錠  ６錠中
イブプロフェン                        ３００        ｍｇ
メキタジン                                ２．６６  ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン                  １６        ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン            ４０        ｍｇ
無水カフェイン                          ５０        ｍｇ
ヘスペリジン                            ６０        ｍｇ
[総合感冒薬−４]  夜１回服用  ３錠  ３錠中
イブプロフェン                        １５０        ｍｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン          １．１６  ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン                    ８        ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン            ２０        ｍｇ
ヘスペリジン                            ３０        ｍｇ
【実施例３】
【００６６】
催眠作用の発現割合の異なるｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸カルビノキサミンを夫々処方した以下の２種の総合感冒薬（錠剤）を作製し、組み合わせ製剤（ＰＴＰ包装）とした。
[総合感冒薬−５]  朝、昼として２回服用  ６錠  ６錠中
アセトアミノフェン                    ６００        ｍｇ
ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミ          ５        ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン                  １６        ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン            ４０        ｍｇ
塩酸ブロムヘキシン                        ８        ｍｇ
無水カフェイン                          ５０        ｍｇ
硝酸チアミン                            １６        ｍｇ
ビタミンＢ２                              ８        ｍｇ
[総合感冒薬−６]  夜１回服用  ３錠  ３錠中
アセトアミノフェン                    ３００        ｍｇ
マレイン酸カルビノキサミン                ２．５    ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン                    ８        ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン            ２０        ｍｇ
塩酸ブロムヘキシン                        ４        ｍｇ
硝酸チアミン                              ８        ｍｇ
ビタミンＢ２                              ４        ｍｇ
先述した調査（１）の結果に基づき、ｄｌマレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミンは両者とも催眠作用発現割合の多い群に分類されるが、マレイン酸クロルフェニラミンの催眠作用の発現割合（１１．８％）は、ｄｌマレイン酸クロルフェニラミンの眠気作用の発現割合（６．１％）よりも、５．７％多い。
【実施例４】
【００６７】
催眠作用の発現割合の異なる塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミンを夫々処方した以下の２種の総合感冒薬（カプセル剤）を作製し、組み合わせ製剤（ＰＴＰ包装）とした。
[総合感冒薬−７]  朝、昼として２回服用  ４カプセル  ４カプセル中
アセトアミノフェン                    １８０        ｍｇ
エテンザミド                          ７００        ｍｇ
塩酸トリプロリジン                        ２．６６  ｍｇ
臭化水素酸デキストロメトルファン        ３２        ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン            ４０        ｍｇ
無水カフェイン                          ５０        ｍｇ
アスコルビン酸ナトリウム              ３３３        ｍｇ
[総合感冒薬−８]  夜１回服用  ２カプセル  ２カプセル中
アセトアミノフェン                      ９０        ｍｇ
エテンザミド                          ３５０        ｍｇ
塩酸トリペレナミン                      ３３        ｍｇ
臭化水素酸デキストロメトルファン        １６        ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン            ２０        ｍｇ
アスコルビン酸ナトリウム              １６７        ｍｇ
先述した調査（１）の結果に基づき、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミンは両者とも催眠作用発現割合の多い群に分類されるが、塩酸トリペレナミンの催眠作用の発現割合（２５．１％）は、塩酸トリプロリジンの催眠作用の発現割合（８．６％）よりも、１６．５％多い。
【実施例５】
【００６８】
催眠作用の発現割合の異なるナパジシル酸メブヒドロリン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミンを夫々処方した以下の２種の総合感冒薬（カプセル剤）を作製し、組み合わせ製剤（ＰＴＰ包装）とした。
[総合感冒薬−９]  朝、昼として２回服用  ４カプセル  ４カプセル中
アセトアミノフェン                    ２６０        ｍｇ
トラネキサム酸                        ２８０        ｍｇ
エテンザミド                          ５６７        ｍｇ
ナパジシル酸メブヒドロリン            １００        ｍｇ
ヒベンズ酸チペピジン                    ５０        ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン            ４０        ｍｇ
無水カフェイン                          ５０        ｍｇ
[総合感冒薬−１０]  夜１回服用  ２カプセル  ２カプセル中
アセトアミノフェン                    １３０        ｍｇ
トラネキサム酸                        １４０        ｍｇ
エテンザミド                          ２８３        ｍｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン          １．１６  ｍｇ
ヒベンズ酸チペピジン                    ２５        ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン            ２０        ｍｇ
【実施例６】
【００６９】
催眠作用の発現割合の異なる塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミンを夫々処方した以下の２種の総合感冒薬（カプセル剤）を作製し、組み合わせ製剤（ＰＴＰ包装）とした。
[総合感冒薬−１１]  朝、昼として２回服用  ４カプセル  ４カプセル中
アセトアミノフェン                    ３００        ｍｇ
エテンザミド                          ５００        ｍｇ
塩酸ジフェニルピラリン                    ２．６６  ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン                  １６        ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン            ４０        ｍｇ
グアヤコールスルホン酸カリウム        １００        ｍｇ
無水カフェイン                          ５０        ｍｇ
[総合感冒薬−１２]  夜１回服用  ２カプセル  ２カプセル中
アセトアミノフェン                    １５０        ｍｇ
エテンザミド                          ２５０        ｍｇ
塩酸ジフェンヒドラミン                  ２５        ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン                    ８        ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン            ２０        ｍｇ
グアヤコールスルホン酸カリウム          ５０        ｍｇ
【実施例７】
【００７０】
催眠作用の発現割合の異なる塩酸ジフェニルピラリン、塩酸トンジルアミンを夫々処方した以下の２種の総合感冒薬（錠剤）を作製し、組み合わせ製剤（ＰＴＰ包装）とした。
[総合感冒薬−１３]  朝１回服用  ３錠  ３錠中
アセトアミノフェン                    ４５０        ｍｇ
塩酸ジフェニルピラリン                    ２        ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン                  １２        ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン            ３０        ｍｇ
無水カフェイン                          ５０        ｍｇ
ビタミンＣ                              ５０        ｍｇ
[総合感冒薬−１４]  夜１回服用  ３錠  ３錠中
アセトアミノフェン                    ４５０        ｍｇ
塩酸トンジルアミン                      ２５        ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン                  １２        ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン            ３０        ｍｇ
ビタミンＣ                              ５０        ｍｇ
【実施例８】
【００７１】
催眠作用の発現割合の異なるナパジシル酸メブヒドロリン、フマル酸クレマスチンを夫々処方した以下の２種の総合感冒薬（散剤）を作製し、組み合わせ製剤（小袋）とした。
[総合感冒薬−１５]  朝、昼として２回服用  ２包  ２包中
イソプロピルアンチピリン              ２００        ｍｇ
アセトアミノフェン                    ３００        ｍｇ
ナパジジル酸メブヒドロリン            １００        ｍｇ
フェンジゾ酸クロペラスチン              ５６        ｍｇ
ノスカピン                              ３６        ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン            ４０        ｍｇ
セミアルカリプロティナーゼ              ２０        ｍｇ
無水カフェイン                          ５０        ｍｇ
硝酸チアミン                            １６        ｍｇ
リボフラビン                              ８        ｍｇ
ニンジン乾燥エキス                      ６７        ｍｇ
[総合感冒薬−１６]  夜１回服用  １包  １包中
イソプロピルアンチピリン              １００        ｍｇ
アセトアミノフェン                    １５０        ｍｇ
フマル酸クレマスチン                      ０．４４  ｍｇ
フェンジゾ酸クロペラスチン              ２８        ｍｇ
ノスカピン                              １２        ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン            ２０        ｍｇ
セミアルカリプロティナーゼ              １０        ｍｇ
硝酸チアミン                              ８        ｍｇ
リボフラビン                              ４        ｍｇ
ニンジン乾燥エキス                      ３３        ｍｇ
【実施例９】
【００７２】
催眠作用の発現割合の異なる塩酸トンジルアミン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩を夫々処方した以下の２種の総合感冒薬（錠剤）を作製し、組み合わせ製剤（ＰＴＰ包装）とした。
[総合感冒薬−１７]  朝、昼として２回服用  ６錠  ６錠中
アセトアミノフェン                    ６００        ｍｇ
塩酸トンジルアミン                      ３３．３    ｍｇ
リン酸ジメモルファン                    ２０        ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン            ４０        ｍｇ
セミアルカリプロティナーゼ              １０        ｍｇ
無水カフェイン                          ５０        ｍｇ
アスコルビン酸                        １６６        ｍｇ
[総合感冒薬−１８]  夜１回服用  ３錠  ３錠中
アセトアミノフェン                    ３００        ｍｇ
プロメタジンメチレン二サリチル酸塩      １３．３    ｍｇ
リン酸ジメモルファン                    １０        ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン            ２０        ｍｇ
セミアルカリプロティナーゼ                ５        ｍｇ
アスコルビン酸                          ８４        ｍｇ
【実施例１０】
【００７３】
催眠作用の発現割合の異なる塩酸メトジラジン、塩酸イソチペンジルを夫々処方した以下の２種の総合感冒薬（カプセル剤）を作製し、組み合わせ製剤（ＰＴＰ包装）とした。
[総合感冒薬−１９]  朝、昼として２回服用  ４カプセル  ４カプセル中
アセトアミノフェン                    ４８０        ｍｇ
塩酸メトジラジン                          ５．３    ｍｇ
ノスカピン                              ２０        ｍｇ
無水カフェイン                          ５０        ｍｇ
合成ケイ酸アルミニウム                ４００        ｍｇ
葛根湯乾燥エキス                      ５５６        ｍｇ
[総合感冒薬−２０]  夜１回服用  ２カプセル  ２カプセル中
アセトアミノフェン                    ２４０        ｍｇ
塩酸メトジラジン                          ２．３    ｍｇ
ノスカピン                              １０        ｍｇ
合成ケイ酸アルミニウム                ２００        ｍｇ
葛根湯乾燥エキス                      ２７８        ｍｇ
【実施例１１】
【００７４】
催眠作用の発現割合の異なるマレイン酸カルビノキサミン、塩酸ジフェンヒドラミンを夫々処方した以下の２種の総合感冒薬（錠剤）を作製し、組み合わせ製剤（ＰＴＰ包装）とした。
[総合感冒薬−２１]  朝、昼として２回服用  ４錠  ４錠中
アセトアミノフェン                    ６００        ｍｇ
マレイン酸カルビノキサミン                ５        ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン                  １６        ｍｇ
ノスカピン                              ２４        ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン            ４０        ｍｇ
グアヤコールスルホン酸カリウム        １６０        ｍｇ
無水カフェイン                          ５０        ｍｇ
塩化リゾチーム                          ４０        ｍｇ
[総合感冒薬−２２]  夜１回服用  ２錠  ２錠中
アセトアミノフェン                    ３００        ｍｇ
塩酸ジフェンヒドラミン                  ２５        ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン                    ８        ｍｇ
ノスカピン                              １２        ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン            ２０        ｍｇ
グアヤコールスルホン酸カリウム          ８０        ｍｇ
塩化リゾチーム                          ２０        ｍｇ
【実施例１２】
【００７５】
催眠作用の発現割合の異なるプロメタジンメチレン二サリチル酸塩、塩酸ジフェンヒドラミンを夫々処方した以下の２種の総合感冒薬（錠剤）を作製し、組み合わせ製剤（ＰＴＰ包装）とした。
[総合感冒薬−２３]  朝、昼として２回服用  ６錠  ６錠中
イブプロフェン                      ３００          ｍｇ
プロメタジンメチレン二サリチル酸塩    ２６．６      ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン                １６          ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン          ４０          ｍｇ
無水カフェイン                        ５０          ｍｇ
硝酸チアミン（ビタミンＢ１）          １６          ｍｇ
アスコルビン酸（ビタミンＣ）        ２００          ｍｇ
[総合感冒薬−２４]  夜１回服用  ３錠  ３錠中
イブプロフェン                      １５０          ｍｇ
塩酸ジフェンヒドラミン                ２５          ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン                  ８          ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン          ２０          ｍｇ
硝酸チアミン（ビタミンＢ１）            ８          ｍｇ
アスコルビン酸（ビタミンＣ）        １００          ｍｇ
【実施例１３】
【００７６】
催眠作用の発現割合の異なる塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミンを夫々処方した以下の２種の総合感冒薬（錠剤）を作製し、組み合わせ製剤（ＰＴＰ包装）とした。
[総合感冒薬−２５]  朝、昼として２回服用  ４錠  ４錠中
イブプロフェン                        ３００        ｍｇ
塩酸ジフェニルピラリン                    ２．６    ｍｇ
塩酸ブロムヘキシン                        ８        ｍｇ
塩化リゾチーム                          ４０        ｍｇ
臭化水素酸デキストロメトルファン        ３２        ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン            ４０        ｍｇ
無水カフェイン                          ５０        ｍｇ
[総合感冒薬−２６]  夜１回服用  ２錠  ２錠中
イブプロフェン                        １５０        ｍｇ
塩酸ジフェンヒドラミン                  ２５        ｍｇ
塩酸ブロムヘキシン                        ４        ｍｇ
塩化リゾチーム                          ２０        ｍｇ
臭化水素酸デキストロメトルファン        １６        ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン            ２０        ｍｇ
【実施例１４】
【００７７】
実施例１〜１３の総合感冒薬組み合わせ製剤を服用した被験者（夫々の総合感冒薬組み合わせ製剤について男３名、女３名、年齢２３〜２９、健康状態；感冒初期）は、第一の総合感冒薬（朝又は昼用の総合感冒薬）について、催眠作用の少ない抗ヒスタミン剤により眠気を感じることなく又は少なく愁訴が抑えられた、との結果が得られた。一方、第２の総合感冒薬（夜用の総合感冒薬）について、催眠作用の多い抗ヒスタミン剤により夕方から就寝前の愁訴からの安静が得られ、愁訴による睡眠導入障害、熟眠度の低下を抑制し、安眠を得ることができた、との結果が得られた。従って、第一の総合感冒薬により、催眠作用による仕事、学業への支障を最小限に抑えることができ、また、第２の総合感冒薬により、夜間に十分な睡眠が得られたことにより、翌日の朝、昼に眠気を感じることなく又は少なくなる効果も得られた。このように、第一の総合感冒薬と第２の総合感冒薬を朝又は昼、及び、夜又は就寝前という状況に応じ使い分けることにより、感冒治療をしながらのＱＯＬの向上が得られ、安静・安眠によりかぜ症候群からの早い回復をした。
【００７８】
以上のように、本発明の総合感冒薬組み合わせ製剤は、従来の総合感冒薬に比べて、感冒の治療方針に従い安静・安眠が得られやすく、及び治療をしながらのＱＯＬの向上を計ることが出来る利点がある。