(57)【要約】【課題】貴金属単体からなるコロイドよりも医薬学的な機能に優れる微粒子を提供する。【解決手段】粒径が０．７〜１０ｎｍであり、かつ、実質的に金属錯体からなる金属錯体微粒子とし、金属錯体微粒子全体としては、実質的に電荷が０となるようにする。  前記金属錯体として、貴金属錯体を用いることが好ましい。  本発明に係る金属錯体は医療用途に用いることに適する。  前記金属錯体微粒子は、金属塩と、前記金属塩に含まれる金属イオンに配位する配位子と、ｐＨ調整剤と、水とを用いて、水溶液を調製し、この水溶液を０℃を超えて１０℃以下の温度に保持しつつ攪拌することで製造することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒径が０．７〜１０ｎｍであり、かつ、実質的に金属錯体からなることを特徴とする金属錯体微粒子。
【請求項２】
請求項１において、
全体として無電荷であることを特徴とする金属錯体微粒子。
【請求項３】
請求項１又は２において、
前記金属錯体が、貴金属錯体であることを特徴とする金属錯体微粒子。
【請求項４】
医療用途に用いることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の金属錯体微粒子。
【請求項５】
金属塩と、前記金属塩に含まれる金属イオンに配位する配位子と、ｐＨ調整剤と、水とを用いて、水溶液を調製し、この水溶液を０℃を超えて１０℃以下の温度に保持しつつ攪拌することを特徴とする金属錯体微粒子の製造方法。
【請求項６】
金属塩と、前記金属塩に含まれる金属イオンに配位する配位子と、ｐＨ調整剤と、水とを用いて、水溶液を調製し、この水溶液を０℃を超えて１０℃以下の温度に保持しつつ攪拌して金属錯体微粒子を合成する工程と、合成した前記金属錯体微粒子を精製する工程とを有することを特徴とする金属錯体微粒子の製造方法。
【請求項７】
請求項５又は６において、
前記温度を、０．５〜２℃に保持することを特徴とする金属錯体微粒子の製造方法。
【請求項８】
請求項５乃至７のいずれかにおいて、
前記金属塩として、貴金属塩を用いることを特徴とする金属錯体微粒子の製造方法。
【請求項９】
請求項５乃至８のいずれかに記載の製造方法を用いて得ることができ、かつ、粒径が０．７〜１０ｎｍである金属錯体微粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、金属錯体微粒子及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
白金単体コロイドには優れた抗酸化作用があり、白金単体コロイドを用いた化粧品、飲料水、食品、医薬品、医薬部外品等が提案されてきている（例えば、特許文献１〜３及び非特許文献１）。また、白金単体コロイドの有する電気二重層効果に着目した化粧品も提案されている（例えば、特許文献４）。さらに、白金族金属及び金を含む二元金属クラスターからなり、分散性に優れたコロイドも提案されている（例えば、特許文献５）。
【０００３】
また、白金コロイド等の貴金属コロイドの製造法としては、例えば金属塩還元法をあげることができる（例えば、特許文献４、６〜１１）。具体的には、例えば、容器に精製水を入れ、所定の温度まで加熱した後、界面活性剤、還元剤を添加する。そして、攪拌しながら温度を上げ、所定の温度になった時点で貴金属イオン溶液とｐＨ調整剤を添加し、還元反応を生じさせ、貴金属コロイド溶液を得るという方法である。
【０００４】
一方、白金単体コロイドよりも医薬学的な機能に優れたコロイドも求められてきているが、現在のところ具体的な提案はなされていない。
【０００５】
【特許文献１】特開２００５−１３９１０２号公報
【特許文献２】特開２００５−１３９１５７号公報
【特許文献３】特開２００５−２４５２５８号公報
【特許文献４】特開２００１−１２２７２３号公報
【特許文献５】特開２００５−１７９５００号公報
【特許文献６】特公昭５７−４３１２５号公報
【特許文献７】特開昭５９−１２０２４９号公報
【特許文献８】特開平９−２２５３１７号公報
【特許文献９】特開平１０−６８００８号公報
【特許文献１０】特開平１０−１７６２０７号公報
【特許文献１１】特開２００１−７９３８２号公報
【非特許文献１】日経ビジネス２００５年１２月１２日号、２４頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで、本発明は、貴金属単体からなるコロイドよりも医薬学的な機能に優れる微粒子を提供することを目的とする。
【０００７】
なお、コロイドの大きさ（直径）は、一般的に１〜１００ｎｍとされているが、本発明においては、その大きさの範囲にこだわらず、貴金属単体からなるコロイドよりも医薬学的な機能に優れるという機能を満たすものを提供するという観点から、コロイドではなく、微粒子という表現を用いる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記課題を解決するため、鋭意研究開発を進めた。その結果、貴金属単体からなるコロイドではなく、貴金属イオンに配位子が配位結合して得られる貴金属錯体からなる微粒子とし、かつ、該微粒子の粒径を０．７〜１０μｍとすることで、医薬学的な機能に優れる貴金属錯体微粒子が得られることを見出した。
【０００９】
また、該貴金属錯体微粒子は、攪拌機能、冷却機能を有する容器に、貴金属塩の水溶液、及び配位子となるイオンや分子を含む水溶液を投入した後、ｐＨ調整剤を加えて水溶液の液性を調整し、かつ、該水溶液を所定の低温に保持しつつ攪拌することで合成できることを見出した。
【００１０】
本発明はかかる知見に基づき完成されたものである。即ち、上記課題は、以下の実施例により達成される。
【００１１】
（１）粒径が０．７〜１０ｎｍであり、かつ、実質的に金属錯体からなることを特徴とする金属錯体微粒子。
【００１２】
ここで、粒径とは、粒子の最大の径のことであり、透過型電子顕微鏡（（株）日立製作所製、９０００ＮＡＲ型）で測定する。例えば、粒子の形状が楕円形の場合、長径が粒径となる。
【００１３】
また、金属錯体微粒子は、１次粒子の状態にあるものだけでなく、１次粒子が集合して２次粒子の状態になったものも含み、２次粒子の状態になっている場合は、該２次粒子を構成する個々の１次粒子のことを指すものとする。
【００１４】
（２）全体として無電荷であることを特徴とする（１）に記載の金属錯体微粒子。
【００１５】
ここで、全体として無電荷であるとは、金属錯体微粒子全体としては、実質的に電荷が０であることをいう。
【００１６】
（３）前記金属錯体が、貴金属錯体であることを特徴とする（１）又は（２）に記載の金属錯体微粒子。
【００１７】
（４）医療用途に用いることを特徴とする（１）乃至（３）のいずれかに記載の金属錯体微粒子。
【００１８】
（５）金属塩と、前記金属塩に含まれる金属イオンに配位する配位子と、ｐＨ調整剤と、水とを用いて、水溶液を調製し、この水溶液を０℃を超えて１０℃以下の温度に保持しつつ攪拌することを特徴とする金属錯体微粒子の製造方法。
【００１９】
（６）金属塩と、前記金属塩に含まれる金属イオンに配位する配位子と、ｐＨ調整剤と、水とを用いて、水溶液を調製し、この水溶液を０℃を超えて１０℃以下の温度に保持しつつ攪拌して金属錯体微粒子を合成する工程と、合成した前記金属錯体微粒子を精製する工程とを有することを特徴とする金属錯体微粒子の製造方法。
【００２０】
（７）前記温度を、０．５〜２℃に保持することを特徴とする（５）又は（６）に記載の金属錯体微粒子の製造方法。
【００２１】
（８）前記金属塩として、貴金属塩を用いることを特徴とする（５）乃至（７）のいずれかに記載の金属錯体微粒子の製造方法。
【００２２】
（９）（５）乃至（８）のいずれかに記載の製造方法を用いて得ることができ、かつ、粒径が０．７〜１０ｎｍである金属錯体微粒子。
【発明の効果】
【００２３】
本発明に係る金属錯体微粒子は、粒径が０．７〜１０ｎｍと小さい。また、金属イオンと配位子が配位結合してできた金属錯体から実質的になっているので、金属錯体微粒子全体として無電荷となり得る。金属錯体微粒子全体として無電荷とした場合、本発明に係る金属錯体微粒子は、細胞膜を通過することができ、貴金属単体からなるコロイドよりも医薬学的な機能に優れることとなる。
【００２４】
また、本発明に係る金属錯体微粒子は実質的に金属錯体からなり、極性基を有する配位子を配位結合させることができる。この場合、分散剤を用いなくても多くの水分子を表面に付着させておくことができ、電解質が添加されても溶液中で分散状態を維持しやすく、沈殿しにくい。
【００２５】
本発明に係る金属錯体微粒子の製造方法においては、水溶液を０℃を超えて１０℃以下の低温に保持しつつ攪拌して金属錯体微粒子を合成するので、得られる金属錯体微粒子の粒径は０．７〜１０ｎｍと小さくなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
以下、本発明について、詳細に説明する。
【００２７】
本発明に係る金属錯体微粒子は、粒径が０．７〜１０ｎｍであり、かつ、実質的に金属錯体からなる。
【００２８】
粒径が０．７〜１０ｎｍであるので、本発明に係る金属錯体微粒子は細胞膜を通過し得ることとなる。粒径が０．７ｎｍ未満の金属錯体微粒子は現段階では得られていない。粒径が１０ｎｍを上回ると細胞膜を通過することが困難となる。
【００２９】
また、本発明に係る金属錯体微粒子は、金属イオンと配位子が配位結合してできた金属錯体から実質的に構成され、金属錯体微粒子全体として無電荷とすることができる。金属錯体微粒子全体として無電荷とした場合、細胞膜からの電気的斥力を受けず、細胞膜を通過し得ることとなる。
【００３０】
したがって、本発明に係る金属錯体微粒子を構成する金属イオンに抗酸化作用のある金属イオン、例えば白金イオンを用いれば、細胞外の活性酸素だけでなく、細胞内の活性酸素も除去することができる。活性酸素は、老化、ガン、動脈硬化、心臓病、糖尿病等の原因とされている（例えば、非特許文献１）。
【００３１】
なお、従来から得られていた白金単体コロイドは、粒径は２ｎｍ程度と小さいものの（例えば、非特許文献１）、白金単体コロイド全体として電荷を帯びており、細胞膜を通過することは困難である。
【００３２】
また、本発明に係る金属錯体微粒子は金属錯体からなり、極性基を有する配位子を配位結合させることができる。この場合、分散剤を用いなくても多くの水分子を表面に付着させておくことができ、電解質が添加されても溶液中で分散状態を維持しやすく、沈殿しにくい。このため、濃度の高い金属錯体微粒子分散液を作製することができる。従来の金属単体コロイドは電解質が添加されると沈殿しやすく、濃度の高い金属単体コロイド分散液を作製することは困難である。
【００３３】
さらに、本発明に係る金属錯体微粒子の表面に、疎水基を金属錯体に向け、親水基を外側に向けて分散剤を付着させると、金属錯体微粒子の表面により多くの水分子を水和させることができ、該金属錯体微粒子は電解質を添加しても沈殿はより生じにくくなり、安定的に溶液中に存在することができる。
【００３４】
なお、貴金属錯体により金属錯体コロイドを構成すると、抗酸化作用等の医薬学的な観点等からのメリットが得られる。
【００３５】
次に、本発明に係る製造方法について説明する。
【００３６】
本発明に係る製造方法においては、攪拌機能、冷却機能を有する容器に、金属塩の水溶液、及び配位子となるイオンや分子を含む水溶液を投入した後、ｐＨ調整剤を加えて水溶液の液性を調整し、水溶液を０℃を超えて１０℃以下の低温に保持しつつ２４ｈ程度攪拌し、金属錯体微粒子を合成する。水溶液を０℃を超えて１０℃以下の低温に保持するのは、得られる金属錯体微粒子の大きさを小さくするためであり、好ましくは０．５〜２℃の低温に保持する。１℃で保持することが最適である。
【００３７】
金属塩としては、錯体の中心金属イオンとなり得る金属イオンを供給できるものであれば用いることができ、例えばテトラクロロ白金酸カリウム、テトラクロロパラジウム酸カリウム、テトラブロモパラジウム酸カリウム等を用いることができる。
【００３８】
配位子としては、アンモニア（ＮＨ3）、塩素イオン（Ｃｌ-）、水（Ｈ2Ｏ）、水酸化物イオン（ＯＨ-）等の分子やイオンを用いることができる。
【００３９】
水溶液の液性は、中性となるようにすればよく、液性をｐＨ７にできるだけ近づけることが好ましい。例えば、金属塩としてテトラクロロ白金酸カリウムを用い、配位子としてアンモニア（ＮＨ3）を用いた場合、ｐＨ７が適当である。ｐＨ調整剤としては、アンモニア水等を用いることができる。
【００４０】
前記攪拌時の温度を０．５〜２℃にすれば、金属イオンを１つだけ含む金属錯体微粒子が主に生成し、粒径が０．７ｎｍに近い金属錯体微粒子を主に作製することができる。前記攪拌時の温度が０．５〜２℃の範囲から離れるにつれて、金属イオンを多く含む金属錯体微粒子が生成し、粒径が大きい金属錯体微粒子を主に作製することができる。前記攪拌時の温度が０℃を超えて１０℃以下の範囲から外れると、粒径が１０ｎｍを超える金属錯体微粒子が主に生成してしまう。
【００４１】
上記のようにして金属錯体微粒子を合成した後、該金属錯体微粒子を含む水溶液を吸引濾過し、固形分を回収する。回収された固形分には主成分の金属錯体微粒子からなる２次粒子、副生成物及び可溶性塩が含まれている。回収された固形分を、含まれる可溶性塩を溶解できる温度の冷水で洗浄し、可溶性塩を除去する。例えば、金属塩としてテトラクロロ白金酸カリウムを用い、配位子としてアンモニア（ＮＨ3）を用いた場合、１〜５℃程度の冷水で洗浄し、可溶性塩を除去する。
【００４２】
また、主生成物の微粒子状の金属錯体に異性体や副生成物が存在する場合は、異性体や副生成物を分離することが好ましい。異性体や副生成物を分離しないと、不純物を多く含む製品となってしまう。主生成物の微粒子状の金属錯体は、異性体や副生成物とは異なる溶解度を有するので、溶解度の差を利用して分離することができる。
【００４３】
例えば、金属塩としてテトラクロロ白金酸カリウム（Ｋ2[ＰｔＣｌ4]）を用い、配位子としてアンモニア（ＮＨ3）を用いた場合、シス−ジアンミンジクロロ白金（ｃｉｓ−[Ｐｔ（ＮＨ3）2Ｃｌ2]）が合成されると同時に、副生成物として、テトラクロロ白金酸（[ＰｔＣｌ4]）、テトラアンミン白金酸（[Ｐｔ（ＮＨ3）4]）、塩化カリウム（ＫＣｌ）が生成する。
【００４４】
次に、本発明に係る金属錯体微粒子の適用例として、本発明に係る金属錯体微粒子を含む飲料水を製造する場合について説明する。該飲料水は、本発明に係る金属錯体微粒子を含む固形分と、分散剤と、精製水とを、攪拌機能、冷却機能を有する容器に投入し、加温攪拌することで作製することができる。
【００４５】
分散剤としては、疎水基を金属錯体微粒子に向け、親水基を外部に向けて金属錯体微粒子に付着するという機能を有するものであれば用いることができ、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＡＡ）、ポリソルベート、アラビアガム、トラガントガム等を用いることができる。分散剤の投入量は、得られた金属錯体微粒子を含む固形分の質量と同程度の質量とする。
【００４６】
投入する精製水の量は、最終製品の所望する濃度により調整する。
【００４７】
攪拌の際の温度としては、金属錯体が例えばシス−ジアンミンジクロロ白金の場合、７０〜１００℃であることが好ましく、より好ましくは８０〜９０℃である。攪拌時間は２４ｈ程度でよい。これにより、２次粒子を構成している金属錯体微粒子は、分散剤と均一に混合され、水中では２次粒子を構成せず、１次粒子として水中に分散する。分散剤は、金属錯体微粒子（１次粒子）に疎水基を向けて付着し、分散剤の親水基は外を向いた形となる。この親水基に水分子が水和するため、分散剤が付着した金属錯体微粒子は水中で安定的に分散した状態を保つ。
【実施例】
【００４８】
テトラクロロ白金酸カリウム（Ｋ2［ＰｔＣｌ4］）とアンモニアから白金錯体微粒子（シス−ジアンミンジクロロ白金）を合成し、次に、得られた白金錯体微粒子を分散させた飲料水を作製した。
【００４９】
（１）白金錯体微粒子（シス−ジアンミンジクロロ白金）の合成
攪拌機能を有し、かつ、温度調整機能を有するウォータージャケット付きの容器に、テトラクロロ白金酸カリウム２０．７５ｇと、精製水４００ｍＬとを投入し、溶解させ、さらに１２Ｎの濃塩酸１２．５ｍＬを加えた。
【００５０】
次に、塩化アンモニウム３ｇを前記容器内の溶液中に投入した後、溶液の温度を２℃に保持しつつ液性がｐＨ７になるまでアンモニア水（３ｍｏｌ／Ｌ）を加え、２４ｈ攪拌した。さらにアンモニア水を３３．７５ｍＬ加えたところ、溶液の色が濃赤色から淡黄色に変化するとともに、溶液中に沈殿が生じた。
【００５１】
沈殿が生じた溶液を１μｍのフィルターで減圧濾過し、沈殿生成物を分離し、さらに減圧濾過のための減圧ポンプを作動させた状態で、フィルター上の沈殿生成物に１〜２℃に冷却した精製水を注いで洗浄した。
【００５２】
次に、沈殿生成物中のシス型の白金錯体（ｃｉｓ−[Ｐｔ（ＮＨ3）2Ｃｌ2]）を精製する処理を、次のようにして行った。まず、洗浄した前記沈殿生成物と０．１Ｎ塩酸７５０ｍｌとを、攪拌機能を有し、かつ、温度調整機能を有するウォータージャケット付きの容器に投入し、８０℃に加熱して攪拌し、前記沈殿生成物を溶解させた。少量の固形分が残ったので、溶液を１μｍのフィルターで減圧濾過し、固形分を取り除いた。
【００５３】
得られた濾液を室温（２０℃程度）まで冷却し、沈殿物を生成させた後、１μｍのフィルターで減圧濾過した。さらに、減圧濾過のための減圧ポンプを作動させた状態でフィルター上の沈殿生成物に１〜２℃に冷却した精製水を注いで洗浄した。洗浄後の沈殿生成物を、Ｘ線回折装置（株式会社リガク、Ｄ／ｍａｘ−３Ｂ）で分析したところ、シス−ジアンミンジクロロ白金（ｃｉｓ−[Ｐｔ（ＮＨ3）2Ｃｌ2]）であった。
【００５４】
また、洗浄後の沈殿生成物を、透過型電子顕微鏡（（株）日立製作所製、９０００ＮＡＲ型）により観察したところ、微粒子（１次粒子）は集合して２次粒子を構成していたが、該２次粒子を構成している個々の微粒子（１次粒子）の形状は楕円形で、その長径は０．７ｎｍであることを確認した。
【００５５】
（２）白金錯体微粒子を分散させた飲料水の作製
上記のようにして得られたシス型の白金錯体微粒子（ｃｉｓ−[Ｐｔ（ＮＨ3）2Ｃｌ2]）１ｇと、分散剤（アラビアガム）１ｇと、精製水５００ｍＬとを、攪拌機能を有し、かつ、温度調整機能を有するウォータージャケット付きの容器に投入し、８５℃に加温して、攪拌を２４ｈ行い、２次粒子を構成している白金錯体微粒子を個々の１次粒子として分散させた飲料水を作製した。
【００５６】
得られた飲料水に、電解質として食塩（ＮａＣｌ）を１ｇ添加しても、沈殿は生じなかった。