(57)【要約】【課題】少ない工程数で所望の１，２−プロパンジオールアセタール誘導体を製造できる方法を提供する。【解決手段】(1)３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール化合物を酸触媒存在下にアセタール化し、アジド化し、接触水素化することにより、式（１）2007302591.tif 000046［Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基、若しくはフェニル基であるか、又はＲ１、Ｒ２は一緒になって炭素数４〜７のメチレン基。Ｒ３は水素原子又はメチル基。］の化合物を製造する方法。(2) ３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールを酸触媒下にアセタール化し、カルボン酸金属塩と反応させて塩基存在下に脱アシル化するか、又はアルコキシドと反応させて接触水素化することにより、式（６）2007302591.tif 000047［Ｒ１、Ｒ２は上記と同じ］の化合物を得る方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2007302591.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一または異なって、水素原子、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基、若しくはフェニル基を示すか、又はＲ１、Ｒ２はその末端が結合することにより形成された炭素数４〜７のメチレン基を示し、Ｒ３は水素原子、またはメチル基を示す。］
で表される３−アミノ−１，２−プロパンジオールアセタール化合物を製造する方法であって、
下記一般式（２）
【化２】
2007302591.tif 000038
［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ３は水素原子、またはメチル基を示す。］
で表される３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール化合物を、酸触媒存在下、アセタール化剤と反応させることにより、下記一般式（３）
【化３】
2007302591.tif 000039
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＸは上記と同じである。］で表される３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオールアセタール化合物を得る第１工程と、
上記一般式（３）の化合物をアジド化剤と反応させることにより、下記一般式（４）
【化４】
2007302591.tif 000040
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記と同じである］
で表される３−アジド−１，２−プロパンジオールアセタール化合物を得る第２工程と、
上記一般式（４）の化合物を、還元触媒存在下で接触水素化することにより上記一般式（１）の化合物を得る第３工程と
を含む方法。
【請求項２】
一般式（２）におけるハロゲン原子が、塩素原子、又は臭素原子である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アセタール化剤として、一般式（３）においてＲ１とＲ２とが共にメチル基、エチル基、又はフェニル基である化合物を与える化合物を使用する請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
アセタール化剤として、アセトン、２，２−ジメトキシプロパン、及び２−メトキシプロペンからなる群より選ばれる少なくとも1種を使用する請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アジド化剤が、金属アジ化物、アジ化ケイ素化合物、及びアジ化ホスホリル化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
アジド化剤がアジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、及びアジ化ジフェニルホスホリルからなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
還元触媒が貴金属触媒である請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
貴金属触媒がパラジウム系触媒である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
一般式（２）で表される３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール化合物として光学活性体を用いることにより、光学活性３−アミノ−１，２−プロパンジオールアセタール化合物を得る請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
下記式（５）
【化５】
2007302591.tif 000041
で表される３−アミノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールアセトナイド。
【請求項１１】
下記一般式（６）
【化６】
2007302591.tif 000042
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一または異なって、水素原子、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基、若しくはフェニル基を示すか、又はＲ１、Ｒ２はその末端が結合することにより形成された炭素数４〜７のメチレン基を示す。］
で表される１,３−ジオキソラン−４−メチル−４−メタノール誘導体の製造方法であって、
下記一般式（７）
【化７】
2007302591.tif 000043
[式中、Ｘはハロゲン原子を示す。]
で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１,２−プロパンジオールを、酸触媒の存在下、アセタール化剤と反応させることにより下記一般式（８）
【化８】
2007302591.tif 000044
[式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＸは上記と同じである。]
で表される４−ハロゲノメチル−４−メチル−１,３−ジオキソラン誘導体を得る第１工程と、
上記式（８）の化合物と、下記一般式（９）
ＲＯＨ    （９）
[式中、Ｒは、炭素数２〜５の直鎖若しくは分岐鎖の脂肪族アシル基、芳香環上に、炭素数１〜４のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群より選ばれた１〜５個の置換基を有していてよい芳香族アシル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、またはアリル基を示す。]
で表されるカルボン酸のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、又は上記一般式（９）で表されるアルコールのアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のアルコキシドとを反応させることにより、下記一般式（１０）
【化９】
2007302591.tif 000045
[式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は上記と同じである。]
で表される化合物を得る第２工程と、
上記一般式（１０）の化合物において、Ｒがアシル基の場合には、塩基の存在下、脱アシル化し、Ｒがアラルキル基またはアリル基の場合には、還元触媒の存在下、水素添加して、上記一般式（６）の化合物を得る第３工程と
を含む方法。
【請求項１２】
一般式（７）におけるハロゲン原子が、塩素原子、又は臭素原子である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
アセタール化剤として、一般式（８）においてＲ１とＲ２とが共にメチル基、エチル基、又はフェニル基である化合物を与える化合物を使用する請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
アセタール化剤がアセトン、２，２−ジメトキシプロパン、及び２−メトキシプロペンからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
一般式（９）の化合物がカルボン酸であり、第３工程において、塩基としてアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、及びアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる請求項１１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
一般式（９）の化合物が、酢酸、プロピオン酸、又は安息香酸である請求項１１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
一般式（９）の化合物がアルコールであり、第３工程において、還元触媒として、貴金属触媒を使用する請求項１１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
貴金属触媒がパラジウム系触媒である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
一般式（７）で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールとして光学活性体を用いることにより、光学活性１，３−ジオキソラン−４−メチル−４−メタノール誘導体を得る請求項１１〜１８のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬などの重要な合成中間体となりうる３−アミノ−１，２−プロパンジオールアセタール化合物、特にその光学活性体の製造方法に関する。また、本発明は、３−アミノ−１，２−プロパンジオールアセタール化合物の一つである３−アミノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールアセトナイドに関する。
【０００２】
また本発明は、医薬、農薬などの合成中間体として有用な１,３−ジオキソラン−４−メチル−４−メタノール誘導体、特にその光学活性体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
従来、下記一般式（１）
【０００４】
【化１】
2007302591.tif 000002
【０００５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一または異なって、水素原子、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基、若しくはフェニル基を示すか、又はＲ１、Ｒ２はその末端が結合することにより形成された炭素数４〜７のメチレン基を示し、Ｒ３は水素原子、またはメチル基を示す。］
で表される光学活性３−アミノ−１，２−プロパンジオールアセタールの製造法としては、下記式
【０００６】
【化２】
2007302591.tif 000003
【０００７】
で表される光学活性３−アミノ−１，２−プロパンジオールアセトナイドの製造法に集約され、以下の４例が報告されている。
(ａ)  ３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンをアンモニアで開環後、得られた３，４−ジヒドロキシ酪酸アミドのジオールをアセトナイド化し、反応生成物を、塩基の存在下に次亜ハロゲン酸塩と反応させてホフマン転位により３−アミノ−１，２−プロパンジオールアセトナイドを得る方法（特許文献１）。
(ｂ)  グリセロールアセトナイドをメシル化、アジド化、及び加水素分解することにより３−アミノ−１，２−プロパンジオールアセトナイドを得る方法（非特許文献１）。
(ｃ)  Ｌ−アスコルビン酸の酸化開裂により得られたグリセルアルデヒドを還元、トシル化、アジド化、及び加水素分解することにより得る３−アミノ−１，２−プロパンジオールアセトナイドを得る方法（非特許文献２）。
(ｄ)  Ｄ−マンニトールの酸化開裂により得られたグリセルアルデヒドをオキシム化し、続いてヒドリド還元することにより３−アミノ−１，２−プロパンジオールアセトナイドを得る方法（非特許文献２）。
などが知られている。
【０００８】
しかし、これらの製造法では、工業的に次のような問題点がある。即ち、(ａ)の方法では、出発原料の３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを得るために、マルトースの１水和物を水酸化ナトリウム水溶液中、過酸化水素で処理して得られた（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン酸を加熱下、酸処理するか、また別法としてリンゴ酸をエステル化後、リチウムクロリド存在下、ナトリウムボロヒドリドでモノエステルとし、さらに酸処理しなければならない。このように、危険な過酸化物を使用したり、工程が長いという問題がある。
【０００９】
また(ｂ)の方法では、グリセロールアセトナイドを得るためにグリセリンとアセトナイド化剤とを反応させる必要があり、この場合、グリセリンの１位と２位との水酸基でアセタール化した生成物と、１位と３位との水酸基でアセタール化した生成物との混合物が得られるため、両者を分離するのが非常に困難である。また本法ではラセミ体だけしか合成できない。
【００１０】
また(ｃ)(ｄ)の方法では、Ｌ−アスコルビン酸やＤ−マンニトールを四酢酸鉛、又は過ヨウ素酸ナトリウムを化学量論量用いて酸化開裂する必要があり、安全性とコストに問題がある。
【００１１】
さらに、(ａ)(ｃ)(ｄ)の方法では、天然資源から得られる炭水化物原料を用いることができるものの、所望の光学活性体が天然物から得られる光学活性体とは逆の立体異性体である場合は、原料入手が困難である。
【００１２】
これらのことから、より大きな生産スケールへの変換を困難にさせており、改良が望まれていた。
【００１３】
また、光学活性１,３−ジオキソラン−４−メチル−４−メタノール誘導体は医薬、農薬等の合成中間体として用いられている。殊に４位の炭素は４級炭素であり、近年その構造に由来する特異な生理活性から医薬品としての有用性が指摘されており、注目を集めている。その製法については、酵素を利用して光学分割する方法、不斉触媒反応を利用する方法、不斉補助基を用いる方法、市販の光学活性２−メチルグリシドールから得る方法が知られている。
【００１４】
酵素を利用して光学分割する方法としては以下の方法が知られている。
(イ)  その１,３−ジオキソラン−４−メチル−４−メタノールのラセミ体のエステルを酵素存在下で不斉に加水分解する方法（特許文献２，非特許文献３）。(ロ)  ２−メチレン−１，３−プロパンジオールのジアセテートをエポキシ化した後、酵素存在下で不斉に加水分解し、遊離した水酸基をシリル化し、エポキシ基の水素添加反応を行い、アセタール化し、さらに脱シリル化することにより得る方法（非特許文献４）。
(ハ)  ラセミ体の２−メチルグリシジルベンジルエーテルを酵素の存在下で不斉水和反応させて光学活性ジオール誘導体を得、アセタール化した後、水素添加による脱ベンジル化反応で得る方法（非特許文献５）。
【００１５】
不斉触媒反応を利用する方法としては以下の方法が知られている。
(ニ)  ２−ベンジルオキシメチルアリルアルコールをＳｈａｒｐｌｅｓｓ触媒存在下で不斉エポキシ化反応させ、エポキシ基を還元し、アセタール化し、さらに水素添加により脱ベンジル化することにより得る方法（非特許文献６）。
(ホ)  メタクリル酸アミドのＳｈａｒｐｌｅｓｓ不斉ジオール化反応の後、アミド基をエステル基に変換し、アセタール化し、エステル還元することにより得る方法（非特許文献７）。
【００１６】
不斉補助基を用いる方法としては以下の方法が知られている。
(ヘ)  その１,３−ジオキソラン−４−メチル−４−メタノールのラセミ体をカンファニルクロリドと反応させ、ＨＰＬＣで分割分取し、加水分解により得る方法（非特許文献８）。
(ト)  ｌ−メントンと１，３−ジヒドロキシアセトンとを反応させ、得られたアセタールをメチルグリニヤール試薬と立体選択的に反応させ、水酸基をシリル化し、アセタール環を開烈し、遊離したジオールをアセトニド化し、カリウムｔ−ブトキシドと処理することでｌ−メントンユニットを除去する方法（非特許文献９）。
【００１７】
市販の光学活性２−メチルグリシドールから得る方法としては、（チ）市販の(Ｓ)−２−メチルグリシドールをベンジルエーテルとし、水和反応でジオール化し、アセトニド化、水素添加による脱ベンジル化反応で得る方法が知られている（非特許文献１０）。
【００１８】
しかし、これらの合成法は工業的に次のような問題点がある。すなわち、
酵素を利用して光学分割する方法（イ）、（ロ）、（ハ）は、水媒体を必要とし、水溶性の１,３−ジオキソラン−４−メチル−４−メタノールを単離する事は一般に困難であり、また、最も効率良く反応させたとしても収率が最大５０％である。
【００１９】
不斉触媒を利用する方法(ニ)、(ホ)は、多段階を要するため総収率が低く、触媒が入手し難く、高価であるという問題がある。
【００２０】
不斉補助基を用いる方法(ヘ)、(ト)は、多段階であり、工程が煩雑で、工業的に実用可能とは言い難い。
【００２１】
市販の光学活性２−メチルグリシドールを使用する方法(チ)は、工程数が多く、やはり工業化の点を考慮すると実用的とは言い難い。
【特許文献１】特表2002−516893
【非特許文献１】J. Org. Chem., 59, 7503 (1994).
【非特許文献２】Tetrahedron Asymmetry, 6, 1181 (1995).
【特許文献２】特許第３０１２２７３号公報
【非特許文献３】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８，３９８０（１９９３）．
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３３，７０１５（１９９２）．
【非特許文献５】Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００１，１１１．
【非特許文献６】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４２，５９８５（１９８６）．
【非特許文献７】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１２，１３８３（２００１．
【非特許文献８】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８，３５９２（１９８３）．
【非特許文献９】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，７２０（１９９２）．
【非特許文献１０】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１，２０７１（１９９９）．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明は、入手し易い出発原料を用いて、少ない工程数で所望の３−アミノ−１，２−プロパンジオールアセタールを製造することができる方法を提供することを第１の課題とする。
【００２３】
また本発明は、入手し易い出発原料を用いて、少ない工程数で所望の１,３−ジオキソラン−４−メチル−４−メタノール誘導体を製造することができる方法を提供することを第２の課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
上記課題を解決するために本発明者は研究を重ね、以下の知見を得た。
(i)  下記一般式（１）
【００２５】
【化３】
2007302591.tif 000004
【００２６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一または異なって、水素原子、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基、若しくはフェニル基を示すか、又はＲ１、Ｒ２はその末端が結合することにより形成された炭素数４〜７のメチレン基を示し、Ｒ３は水素原子、またはメチル基を示す。］
で表される３−アミノ−１，２−プロパンジオールアセタール化合物を製造するに当たり、出発原料として、下記一般式（２）
【００２７】
【化４】
2007302591.tif 000005
【００２８】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ３は水素原子またはメチル基を示す。］で表される３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール化合物を使用し、この化合物を酸触媒存在下にアセタール化し、さらにアジド化し、さらに触媒存在下に接触水素添加反応を行うことにより、上記一般式（１）の化合物を製造することができる。
(ii)  出発原料として一般式（２）の化合物の光学活性体を用いれば、容易に一般式（１）の化合物の光学活性体が得られる。
(iii)   下記一般式（６）
【００２９】
【化５】
2007302591.tif 000006
【００３０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一または異なって、水素原子、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基、若しくはフェニル基を示すか、又はＲ１、Ｒ２はその末端が結合することにより形成された炭素数４〜７のメチレン基を示す。］
で表される１,３−ジオキソラン−４−メチル−４−メタノール誘導体を製造するに当たり、
下記一般式（７）
【００３１】
【化６】
2007302591.tif 000007
【００３２】
[式中、Ｘはハロゲン原子を示す。]
で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１,２−プロパンジオールを出発原料として用い、酸触媒の存在下、一般式（７）の化合物をアセタール化剤と反応させることにより下記一般式（８）
【００３３】
【化７】
2007302591.tif 000008
【００３４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＸは上記と同じである。]
で表される４−ハロゲノメチル−４−メチル−１,３−ジオキソラン誘導体を得、
次いで上記式（８）の化合物と下記一般式（９）
ＲＯＨ    （９）
[式中、Ｒは、炭素数２〜５の直鎖若しくは分岐鎖の脂肪族アシル基、芳香環上に、炭素数１〜４のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、若しくは炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群より選ばれた１〜５個の置換基を有していてよい芳香族アシル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、またはアリル基を示す。]
で表されるカルボン酸のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、又は上記一般式（９）で表されるアルコールのアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のアルコキシドとを反応させることにより下記一般式（１０）
【００３５】
【化８】
2007302591.tif 000009
【００３６】
[式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は上記と同じである。]
で表される化合物を得、
次いで上記一般式（１０）の化合物において、Ｒがアシル基の場合には、塩基の存在下、脱アシル化し、Ｒがアラルキル基またはアリル基の場合には、還元触媒の存在下、水素添加することにより、一般式（６）の化合物が得られる。
(ii)   出発原料として一般式（７）の化合物の光学活性体を用いれば、容易に一般式（６）の化合物の光学活性体が得られる。
【００３７】
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、以下の製造方法などを提供する。
【００３８】
項１．  下記一般式（１）
【００３９】
【化９】
2007302591.tif 000010
【００４０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一または異なって、水素原子、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基、若しくはフェニル基を示すか、又はＲ１、Ｒ２はその末端が結合することにより形成された炭素数４〜７のメチレン基を示し、Ｒ３は水素原子、またはメチル基を示す。］
で表される３−アミノ−１，２−プロパンジオールアセタール化合物を製造する方法であって、
下記一般式（２）
【００４１】
【化１０】
2007302591.tif 000011
【００４２】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ３は水素原子、またはメチル基を示す。］
で表される３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール化合物を、酸触媒存在下、アセタール化剤と反応させることにより、下記一般式（３）
【００４３】
【化１１】
2007302591.tif 000012
【００４４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＸは上記と同じである。］で表される３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオールアセタール化合物を得る第１工程と、
上記一般式（３）の化合物をアジド化剤と反応させることにより、下記一般式（４）
【００４５】
【化１２】
2007302591.tif 000013
【００４６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記と同じである］
で表される３−アジド−１，２−プロパンジオールアセタール化合物を得る第２工程と、
上記一般式（４）の化合物を、還元触媒存在下で接触水素化することにより上記一般式（１）の化合物を得る第３工程と
を含む方法。
【００４７】
項２．  一般式（２）におけるハロゲン原子が、塩素原子、又は臭素原子である項１に記載の方法。
【００４８】
項３．  アセタール化剤として、一般式（３）においてＲ１とＲ２とが共にメチル基、エチル基、又はフェニル基である化合物を与える化合物を使用する項１又は２に記載の方法。
【００４９】
項４．  アセタール化剤として、アセトン、２，２−ジメトキシプロパン、及び２−メトキシプロペンからなる群より選ばれる少なくとも1種を使用する項３に記載の方法。
【００５０】
項５．  アジド化剤が、金属アジ化物、アジ化ケイ素化合物、及びアジ化ホスホリル化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である項１〜４のいずれかに記載の方法。
【００５１】
項６．  アジド化剤がアジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、及びアジ化ジフェニルホスホリルからなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である項５に記載の方法。
【００５２】
項７．  還元触媒が貴金属触媒である項１〜６のいずれかに記載の方法。
【００５３】
項８．  貴金属触媒がパラジウム系触媒である項７に記載の方法。
【００５４】
項９．  一般式（２）で表される３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール化合物として光学活性体を用いることにより、光学活性３−アミノ−１，２−プロパンジオールアセタール化合物を得る項１〜８のいずれかに記載の方法。
【００５５】
項１０．  下記式（５）
【００５６】
【化１３】
2007302591.tif 000014
【００５７】
で表される３−アミノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールアセトナイド。
【００５８】
項１１．
下記一般式（６）
【００５９】
【化１４】
2007302591.tif 000015
【００６０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一または異なって、水素原子、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基、若しくはフェニル基を示すか、又はＲ１、Ｒ２はその末端が結合することにより形成された炭素数４〜７のメチレン基を示す。］
で表される１,３−ジオキソラン−４−メチル−４−メタノール誘導体の製造方法であって、
下記一般式（７）
【００６１】
【化１５】
2007302591.tif 000016
【００６２】
[式中、Ｘはハロゲン原子を示す。]
で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１,２−プロパンジオールを、酸触媒の存在下、アセタール化剤と反応させることにより下記一般式（８）
【００６３】
【化１６】
2007302591.tif 000017
【００６４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＸは上記と同じである。]
で表される４−ハロゲノメチル−４−メチル−１,３−ジオキソラン誘導体を得る第１工程と、
上記式（８）の化合物と、下記一般式（９）
ＲＯＨ    （９）
[式中、Ｒは、炭素数２〜５の直鎖若しくは分岐鎖の脂肪族アシル基、芳香環上に、炭素数１〜４のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群より選ばれた１〜５個の置換基を有していてよい芳香族アシル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、またはアリル基を示す。]
で表されるカルボン酸のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、又は上記一般式（９）で表されるアルコールのアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のアルコキシドとを反応させることにより、下記一般式（１０）
【００６５】
【化１７】
2007302591.tif 000018
【００６６】
[式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は上記と同じである。]
で表される化合物を得る第２工程と、
上記一般式（１０）の化合物において、Ｒがアシル基の場合には、塩基の存在下、脱アシル化し、Ｒがアラルキル基またはアリル基の場合には、還元触媒の存在下、水素添加して、上記一般式（６）の化合物を得る第３工程と
を含む方法。
【００６７】
項１２．  一般式（７）におけるハロゲン原子が、塩素原子、又は臭素原子である項１１に記載の方法。
【００６８】
項１３．  アセタール化剤として、一般式（８）においてＲ１とＲ２とが共にメチル基、エチル基、又はフェニル基である化合物を与える化合物を使用する項１１又は１２に記載の方法。
【００６９】
項１４．  アセタール化剤がアセトン、２，２−ジメトキシプロパン、及び２−メトキシプロペンからなる群より選ばれる少なくとも１種である項１３に記載の方法。
【００７０】
項１５．  一般式（９）の化合物がカルボン酸であり、第３工程において、塩基としてアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、及びアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる項１１〜１４のいずれかに記載の方法。
【００７１】
項１６．  一般式（９）の化合物が、酢酸、プロピオン酸、又は安息香酸である項１１〜１５のいずれかに記載の方法。
【００７２】
項１７．  一般式（９）の化合物がアルコールであり、第３工程において、還元触媒として、貴金属触媒を使用する項１１〜１４のいずれかに記載の方法。
【００７３】
項１８．  貴金属触媒がパラジウム系触媒である項１７に記載の方法。
【００７４】
項１９．  一般式（７）で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールとして光学活性体を用いることにより、光学活性１，３−ジオキソラン−４−メチル−４−メタノール誘導体を得る項１１〜１８のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【００７５】
本発明の第１の製造方法により、医薬、農薬の重要中間体となり得る３−アミノ−１，２−プロパンジオールアセタール化合物、特にその光学活性体を、容易に入手できる出発原料を用いて少ない工程数で得ることができる。また、各工程は操作が簡単で、危険な原料を用いる必要もない。本発明により、３−アミノ−１，２−プロパンジオールアセタール化合物、特に光学活性体の工業スケールでの製造が可能になった。
【００７６】
本発明の第２の製造方法により、特異な生理活性を有する医薬品の合成中間体として有用な１,３−ジオキソラン−４−メチル−４−メタノール誘導体、特にその光学活性体を、容易に入手できる出発原料を用いて、少ない工程数で得ることができる。また、各工程は操作が簡単で、危険な原料を用いる必要もない。本発明により、１,３−ジオキソラン−４−メチル−４−メタノール誘導体、特に光学活性体の工業スケールでの製造が可能になった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７７】
以下、本発明を詳細に説明する。
（Ｉ）３−アミノ−１，２−プロパンジオールアセタールの製造方法
本発明の第１の方法は、上記一般式（１）で表される３−アミノ−１，２−プロパンジオールアセタール化合物の製造方法である。
第１工程
出発原料としては、下記一般式（２）
【００７８】
【化１８】
2007302591.tif 000019
【００７９】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ３は水素原子、またはメチル基を示す。］
で表される３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール化合物を用いる。
【００８０】
上記一般式（２）のＸの具体例として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。入手し易い化合物になる点で、塩素原子、または臭素原子であることが好ましい。塩素原子が最も好ましい。
【００８１】
上記一般式（２）の化合物の製造方法は周知である。上記一般式（２）においてＲ３がメチル基である化合物は、Ｘが塩素原子である３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオールを例にとって説明すると、メタリルクロリドを過酢酸などで酸化して２−メチルエピクロロヒドリンとし、これを酸性条件下で水和開裂する方法といった定法により容易に調製することができる。
【００８２】
また、上記一般式（２）においてＲ３が水素原子である化合物は、Ｘが塩素原子である３−クロロ−１，２−プロパンジオールを例にとって説明すると、アリルクロリドを過酢酸などで酸化してエピクロロヒドリンとし、これを酸性条件下で水和開裂する方法といった定法により容易に調製することができる。
【００８３】
また、上記式（２）の化合物の光学活性体を用いることにより、一般式（１）の光学活性体を得ることができる。
【００８４】
一般式（２）においてＲ３がメチル基である化合物の光学活性体（Ｓ体）は、Ｘが塩素原子である３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオールを例にとって説明すると、特許第２５６７４３０号公報（特開昭６３−１５０２３４号公報）に記載の方法により合成することができる。
【００８５】
また、Ｘが塩素原子である３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオールを例にとって説明すると、Ｒ体は、ラセミ混合物と、シュードモナスｓｐ．ＤＳ−Ｋ−４３６−１株（ＦＥＲＭ  ＢＰ-７０７９）、又はシュードモナスｓｐ．ＯＳ−Ｋ−２９株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−９９４）とを接触させることにより得ることができる。また、Ｓ体は、ラセミ混合物と、シュードモナスｓｐ．ＤＳ−ＳＩ−５株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−７０８０）、シュードモナスニトロレデューセンスＤＳ−Ｓ−ＲＰ８株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−７７９３）、又はアルカリゲネスｓｐ．ＤＳ−Ｓ−７Ｇ株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−３０９８）とを接触させることにより得ることができる。また、これらの微生物の菌体破砕物、菌体から抽出された酵素などと、ラセミ混合物とを接触させてもよい。接触により光学分割反応が進行する。
【００８６】
一般式（２）においてＲ３が水素原子である化合物の光学活性体は市販されている。
【００８７】
第１工程では、上記一般式（２）で表される３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール類を、酸触媒存在下、アセタール化剤と反応させるアセタール化反応を行うことにより、下記一般式（３）
【００８８】
【化１９】
2007302591.tif 000020
【００８９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＸは上記と同じである］
で表される３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオールアセタールが得られる。
【００９０】
アセタール化剤としては、アルデヒド系試薬、ケトン系試薬、ケトン類のジアルキルアセタール系試薬、及びケトン類のエノールエーテル系試薬などが挙げられる。いずれも、一般式（２）のジオールと反応して、一般式（３）においてＲ１、Ｒ２がそれぞれ独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基、若しくはフェニル基、又は互いの末端が結合することにより形成された炭素数４〜７のメチレン基である化合物を与える官能基を有する化合物であればよい。
【００９１】
アルデヒド系試薬としては、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、カプロンアルデヒド、ベンズアルデヒドなどが挙げられる。
【００９２】
ケトン系試薬としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロブタノン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、シクロヘプタノン、ベンゾフェノン、アセトフェノン、プロピオフェノン、ブチロフェノン、イソブチロフェノン、バレロフェノン、イソバレロフェノン、ピバレロフェノン、ベンゾフェノン（ジフェニルケトン））等が挙げられる。
【００９３】
ケトン類のジアルキルアセタール系試薬としては、例えば、２，２−ジメトキシプロパン、２，２−ジメトキシペンタン等が挙げられる。
【００９４】
ケトン類のエノールエーテル系試薬としては、例えば、２−メトキシプロペン等が挙げられる。
【００９５】
中でも、一般式（３）においてＲ１とＲ２とが同じである化合物が得られるようなアセタール化試薬を用いることが好ましく、一般式（３）においてＲ１とＲ２とが共にメチル基、エチル基、又はフェニル基である化合物が得られるようなアセタール化試薬を用いることがより好ましい。特に、Ｒ１とＲ２とが共にメチル基である化合物が得られるようなアセタール化試薬を用いることが好ましい。
【００９６】
例えば、一般式（３）においてＲ１とＲ２とが共に水素原子である化合物を合成するにはホルムアルデヒドを使用すればよく、Ｒ１とＲ２とが共にメチル基である化合物を合成するにはアセトン、２，２−ジメトキシプロパン、又は／及び２−メトキシプロペンを使用すればよく、Ｒ１とＲ２とが共にフェニル基である化合物を合成するにはベンゾフェノンを使用すればよく、Ｒ1とＲ2とが隣接する炭素と共に6員環を形成する化合物を合成するにはシクロヘキサノンを用いればよい。
【００９７】
アセタール化剤の使用量は、一般式（２）で表される３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール化合物に対して1〜２当量程度が好ましく、１．１〜１．５当量程度がより好ましい。上記範囲であれば、十分にアセタール化反応が進行する。また、アセタール化剤は溶媒として使用してもよく、その場合のアセタール化剤の使用量は、一般式（２）で表される３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール化合物に対して５〜３０倍量（ｖ／ｗ）程度が好ましく、１０〜２０倍量（ｖ／ｗ）程度がより好ましい。なお、ここでいう１倍量（ｖ／ｗ）は、３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール化合物の１ｇに対して溶媒を１ｍＬ使用することを意味する。
【００９８】
アセタール化反応に使用する酸触媒としては、アセタール化反応に通常使用される公知の酸触媒を制限なく使用できる。このような公知の酸触媒としては、硫酸、塩酸、リン酸のような鉱酸；カンファースルホン酸（ＣＳＡ）、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ）のような有機酸；三フッ化ホウ素のようなルイス酸が挙げられる。また水素イオン型（Ｈ＋型）イオン交換樹脂を用いることもできる。中でも、鉱酸、有機酸が好ましく、硫酸、塩酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸がより好ましい。ｐ−トルエンスルホン酸は水和物であってもよい。酸触媒は１種を単独で、又は２種以上を混合して使用できる。
【００９９】
アセタール化反応に使用する酸触媒の使用量は、特に限定されないが、一般式（２）で表される３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール化合物に対して０．２〜２０モル％程度が好ましく、１〜１０モル％程度がより好ましい。
【０１００】
アセタール化反応は、無溶媒で行ってもよく、溶媒を使用してもよい。反応点を阻害する恐れがない点で無溶媒で行うことが好ましい。但し、反応液の粘度が高く攪拌し難い場合などには溶媒を使用すればよい。溶媒は、アセタール化剤と反応するもの、例えばエチレングリコールのようなグリコール類を除き、公知の溶媒を制限なく使用できる。このような溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン等が挙げられる。溶媒は１種を単独で又は２種以上を混合して使用できる。
【０１０１】
アセタール化反応は、０℃〜溶媒の還流温度で行うことができる。また、反応時間は、通常１〜１２時間程度とすればよい。
【０１０２】
上記反応により反応液中に一般式（３）の化合物が生成する。溶媒を留去するか、分配クロマトグラフィーなどを用いて一般式（３）の化合物を単離すればよい。
第２工程
第２工程では、上記一般式（３）の化合物をアジド化剤を用いてアジド化することにより、下記一般式（４）
【０１０３】
【化２０】
2007302591.tif 000021
【０１０４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記と同じである］
で表される３−アジド−１，２−プロパンジオールアセタール化合物を得る。
【０１０５】
アジド化剤は公知のアジド化剤を制限なく使用できる。このような公知のアジド化剤としては、例えば、アジ化リチウム、アジ化ナトリウムような金属アジ化物；トリメチルシリルアジドのようなアジ化ケイ素化合物；アジ化ジフェニルホスホリルのようなアジ化ホスホリル化合物などを挙げることができる。
【０１０６】
汎用性がある点で、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、及びアジ化ジフェニルホスホリルが好ましく、アジ化ナトリウムがより好ましい。アジド化剤は１種を単独で又は２種以上を混合して使用できる。
【０１０７】
アジド化剤の使用量は、一般式（３）で表される３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオールアセタール化合物に対して１〜２当量程度が好ましく、１．１〜１．３当量程度がより好ましい。上記範囲であれば十分にアジド化反応が進行する。
【０１０８】
アジド化反応は、通常、溶媒中で行えばよい。溶媒の種類は特に限定されないが、非プロトン性極性溶媒が好ましい。非プロトン性極性溶媒としては、例えば、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような有機溶媒や水などが挙げられる。中でも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びジメチルスルホキシドが好ましい。溶媒は１種を単独で又は２種以上を混合して使用できる。
【０１０９】
溶媒の使用量は、上記一般式（３）で表される３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオールアセタールに対して１〜１０倍量程度が好ましく、３〜５倍量程度がより好ましい。上記溶媒の使用量の範囲であれば、十分にアジド化反応が進行する。
【０１１０】
反応温度は、例えば６０〜１６０℃程度とすることができる。特に、８０〜１５０℃程度が好ましい。上記温度範囲であれば、十分にアジド化反応が進行する。また、反応時間は、５〜２４時間程度とすればよい。
【０１１１】
アジド化反応は、特に添加剤が無くても円滑に進行するが、例えば出発原料として一般式（２）においてＸが塩素原子である化合物を用いる場合は、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化セシウムのような臭化物、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化セシウムのようなヨウ化物などのアルカリ金属のハロゲン化物を添加することにより、一般式（３）の化合物中の塩素原子が臭素原子又はヨウ素原子に置換されて一般式（３）の化合物がより反応性の高いものとなる。
【０１１２】
アルカリ金属のハロゲン化物は、一般式（３）で表される３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオールアセタール化合物に対して1〜２当量程度の比率で使用することができる。上記範囲であれば、十分にアジド化反応を促進することができる。
【０１１３】
上記反応により反応液中に一般式（４）の化合物が生成する。反応終了後は、例えば、反応中に副生した無機塩を濾去し、水を加え、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、減圧下濃縮することにより、一般式（４）の化合物を分離することができる。さらに精製する場合は、濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供することにより一般式（４）の化合物を単離、精製すればよい。
第３工程
第３工程では、一般式（４）の３−アジド−１，２−プロパンジオールアセタール化合物を還元触媒存在下で接触水素化することにより、一般式（１）の３−アミノ−１，２−プロパンジオールアセタールを得る。この接触水素化により、一般式（４）の化合物のアジド基が水素化分解されてアミノ基になる。
【０１１４】
還元触媒としては、接触水素化反応に使用される公知の還元触媒を制限なく使用できる。このようなの還元触媒としては、代表的には、パラジウムカーボン、パラジウムアルミナ、パラジウムシリカ、プラチナカーボン、ルテニウムカーボン、ロジウムカーボンのような貴金属触媒などが挙げられる。特に、汎用性がある点で、パラジウムカーボンのようなパラジウム系触媒がより好ましい。還元触媒は１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【０１１５】
還元触媒として、貴金属触媒を用いる場合は、触媒中の貴金属の含有量は０．５〜１０重量％程度が好ましい。前述のパラジウムカーボンの場合はパラジウム含量が５〜１０重量％程度のものが好ましい。上記範囲であれば、十分に接触水素化反応が進行する。貴金属含有量が１０重量％を超えてもよいが、経済的ではない。貴金属触媒は、安全性を向上させるために、５０重量％程度の含水品を使用することもできる。
【０１１６】
還元触媒の使用量は、一般式（４）で表される３−アジド−１，２−プロパンジオールアセタール化合物に対して、０．５〜１０重量％程度が好ましく、１〜５重量％程度がより好ましい。上記範囲であれば、十分に接触水素化反応が進行する。
【０１１７】
接触水素化反応は、水素加圧下、又は常圧で行うことができる。その際、窒素、希ガスの様な不活性ガスとの混合ガスを用いることができる。水素加圧下で反応を行う場合は、容器内圧は０．１〜１０ＭＰａ程度が好ましく、０．５〜１０Ｍｐａ程度がより好ましい。開放系で常圧下で反応を行う場合は、特に限定はしないが、例えばテフロン（登録商標）チューブのような耐溶媒性のホースを系中に挿入し、攪拌下水素ガスを通してバブリングを行えばよい。
【０１１８】
接触水素化反応は、通常、溶媒中で行えばよい。溶媒の種類は特に限定されず、公知の有機溶媒を使用できる。このような公知の有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。中でも、酢酸エチル、メタノールが好ましく、酢酸エチルがより好ましい。溶媒は１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【０１１９】
溶媒の使用量は、上記式（４）で表される３−アジド−１，２−プロパンジオールアセタール化合物に対して、２〜１０倍量程度が好ましく、３〜５倍量程度がより好ましい。上記範囲であれば、十分に接触水素化反応が進行する。
【０１２０】
接触水素化反応の反応温度は、−１０〜５０℃程度が好ましく２０〜４０℃程度がより好ましい。上記範囲であれば、十分に接触水素化反応が進行する。また、反応時間は、温度、圧力などとの関係で適宜決定することができる。
【０１２１】
上記反応により反応液中に一般式（１）の化合物が生成する。反応終了後、触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮することにより一般式（１）の化合物を分離することができる。さらに精製する場合は、濃縮残渣を、例えば減圧蒸留や、分配クロマトグラフィーによって単離、精製すればよい。
（ＩＩ）３−アミノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールアセトナイド
前述した第１の製造方法において、一般式（２）の化合物としてＲ３がメチル基である化合物を用い、アセタール化剤として、アセトン、２，２−ジメトキシプロパン、又は／及び２−メトキシプロペンなどを使用することにより、下記式（５）
【０１２２】
【化２１】
2007302591.tif 000022
【０１２３】
で表される３−アミノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールアセトナイドが得られる。
【０１２４】
本化合物は、その構造中にアミノ基やアセトナイド基を有しており、アセトナイド基は酸性条件下で容易に脱アセトナイド化反応が進行し、１，２−ジオール体を得ることができる。さらにアルコール部分は容易に脱離基に誘導可能であり、種々の構造へ展開可能である。また４位の炭素は４級炭素であり、近年その構造に由来する特異な生理活性から医薬、農薬としての有用性の面で注目を集めており、本化合物を用いれば、容易に４級炭素含有化合物を得ることが可能となる。
（ＩＩＩ）１,３−ジオキソラン−４−メチル−４−メタノール誘導体の製造方法
本発明の第２の製造方法は、下記一般式（６）
【０１２５】
【化２２】
2007302591.tif 000023
【０１２６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一または異なって、水素原子、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基、若しくはフェニル基を示すか、又はＲ１、Ｒ２はその末端が結合することにより形成された炭素数４〜７のメチレン基を示す。］
で表される１,３−ジオキソラン−４−メチル−４−メタノール誘導体の製造方法であって、
下記一般式（７）
【０１２７】
【化２３】
2007302591.tif 000024
【０１２８】
[式中、Ｘはハロゲン原子を示す。]
で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１,２−プロパンジオールを、酸触媒の存在下、アセタール化剤と反応させることにより下記一般式（８）
【０１２９】
【化２４】
2007302591.tif 000025
【０１３０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＸは上記と同じである。]
で表される４−ハロゲノメチル−４−メチル−１,３−ジオキソラン誘導体を得る第１工程と、
上記式（８）の化合物と下記一般式（９）
ＲＯＨ    （９）
[式中、Ｒは、炭素数２〜５の直鎖若しくは分岐鎖の脂肪族アシル基、芳香環上に、炭素数１〜４のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、若しくは炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群より選ばれた１〜５個の置換基を有していてよい芳香族アシル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、またはアリル基を示す。]
で表されるカルボン酸のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、又は上記一般式（９）で表されるアルコールのアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のアルコキシドとを反応させることにより下記一般式（１０）
【０１３１】
【化２５】
2007302591.tif 000026
【０１３２】
[式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は上記と同じである。]
で表される化合物を得る第２工程と、
上記一般式（１０）の化合物において、Ｒがアシル基の場合には、塩基の存在下、脱アシル化し、Ｒがアラルキル基またはアリル基の場合には、還元触媒の存在下、水素添加して、上記一般式（６）の化合物を得る第３工程と
を含む方法である。
【０１３３】
本発明の１,３−ジオキソラン−４−メチル−４−メタノール誘導体の製造方法の反応行程は下記のごとく図示される。
【０１３４】
【化２６】
2007302591.tif 000027
【０１３５】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲは上記と同じ。）
第１工程
出発原料として用いる一般式（７）の３−ハロゲノ−２−メチル−１,２−プロパンジオールの製造方法は周知である。Ｘが塩素原子である３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオールを例にとって説明すると、メタリルクロリドを過酢酸などで酸化して２−メチルエピクロロヒドリンとし、これを酸性条件下で水和開裂する方法といった定法により容易に調製することができる。
【０１３６】
また、一般式（７）の３−ハロゲノ−２−メチル−１,２−プロパンジオールの光学活性体を使用すれば、一般式（６）の１，３−ジオキソラン−４−メチル−４−メタノール誘導体の光学活性体が得られる。
【０１３７】
一般式（７）の化合物の光学活性体（Ｓ体）は、Ｘが塩素原子である３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオールを例にとって説明すると、特許第２５６７４３０号公報（特開昭６３−１５０２３４号公報）に記載の方法により合成することができる。
【０１３８】
また、Ｘが塩素原子である３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオールを例にとって説明すると、Ｒ体は、ラセミ混合物と、シュードモナスｓｐ．ＤＳ−Ｋ−４３６−１株（ＦＥＲＭ  ＢＰ-７０７９）、又はシュードモナスｓｐ．ＯＳ−Ｋ−２９株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−９９４）とを接触させることにより得ることができる。また、Ｓ体は、ラセミ混合物と、シュードモナスｓｐ．ＤＳ−ＳＩ−５株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−７０８０）、シュードモナスニトロレデューセンスＤＳ−Ｓ−ＲＰ８株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−７７９３）、又はアルカリゲネスｓｐ．ＤＳ−Ｓ−７Ｇ株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−３０９８）とを接触させることにより得ることができる。また、これらの微生物の菌体破砕物、菌体から抽出された酵素などと、ラセミ混合物とを接触させてもよい。接触により光学分割反応が進行する。
【０１３９】
光学純度の高い３−ハロゲノ−２−メチル−１,２−プロパンジオールを用いると反応中顕著なラセミ化反応は起こらず、高光学純度の１,３−ジオキソラン−４−メチル−４−メタノール誘導体を製造することができる。
【０１４０】
第１工程では、一般式（７）の３−ハロゲノ−２−メチル−１,２−プロパンジオールを、酸触媒の存在下でアセタール化することにより、一般式（８）の４−ハロゲノメチル−４−メチル−１,３−ジオキソラン誘導体が得られる。
【０１４１】
一般式（７）のＸの具体例として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。入手し易い化合物になる点で、塩素原子、又は臭素原子であることが好ましい。塩素原子が最も好ましい。
【０１４２】
アセタール化剤としては、本発明の第１の方法について説明したものが挙げられる。
【０１４３】
中でも、一般式（３）においてＲ１とＲ２とが同じである化合物が得られるようなアセタール化試薬を用いることが好ましく、一般式（３）においてＲ１とＲ２とが共にメチル基、エチル基、又はフェニル基である化合物が得られるようなアセタール化試薬を用いることがより好ましい。特に、Ｒ１とＲ２とが共にメチル基である化合物が得られるようなアセタール化試薬を用いることが好ましい。
【０１４４】
一般式（８）においてＲ１とＲ２とが共に水素原子である化合物を合成するにはホルムアルデヒドを使用すればよく、Ｒ１とＲ２とが共にメチル基である化合物を合成するにはアセトン、２，２−ジメトキシプロパン、又は／及び２−メトキシプロペンを使用すればよく、Ｒ１とＲ２とが共にフェニル基である化合物を合成するにはベンゾフェノンを使用すればよく、Ｒ１が水素原子でＲ２がフェニル基である化合物を合成するにはベンズアルデヒドを使用すればよく、Ｒ1とＲ2とが隣接する炭素と共に６員環を形成する化合物を合成するにはシクロヘキサノンを用いればよい。
【０１４５】
アセタール化剤の使用量は、一般式（７）で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールに対して1〜２当量程度が好ましく、１．１〜１．５当量程度がより好ましい。上記範囲であれば、十分にアセタール化反応が進行する。また、アセタール化剤は溶媒として使用してもよく、その場合のアセタール化剤の使用量は、一般式（７）で表される３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオールに対して５〜３０倍量（ｖ／ｗ）程度が好ましく、１０〜２０倍量（ｖ／ｗ）程度がより好ましい。ここでいう１倍量（ｖ／ｗ）も、３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール化合物の１ｇに対して溶媒を１ｍＬ使用することを意味する。
【０１４６】
アセタール化反応に使用する酸触媒としては、アセタール化反応に通常使用される公知の酸触媒を制限なく使用できる。このような公知の酸触媒としては、硫酸、塩酸、リン酸のような鉱酸；カンファースルホン酸（ＣＳＡ）、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ）のような有機酸；三フッ化ホウ素のようなルイス酸が挙げられる。また水素イオン型（Ｈ＋型）イオン交換樹脂を用いることもできる。中でも、鉱酸、有機酸が好ましく、硫酸、塩酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸がより好ましい。ｐ−トルエンスルホン酸は水和物であってもよい。酸触媒は１種を単独で、又は２種以上を混合して使用できる。
【０１４７】
アセタール化反応に使用する酸触媒の使用量は、特に限定されないが、一般式（７）で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールに対して０．２〜２０モル％程度が好ましく、１〜１０モル％程度がより好ましい。
【０１４８】
アセタール化反応は、無溶媒で行ってもよく、溶媒を使用してもよい。反応点を阻害する恐れがない点で無溶媒で行うことが好ましい。但し、反応液の粘度が高く攪拌し難い場合などには溶媒を使用すればよい。溶媒は、アセタール化剤と反応するもの、例えばエチレングリコールのようなグリコール類を除き、公知の溶媒を制限なく使用できる。このような溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。溶媒は１種を単独で又は２種以上を混合して使用できる。
【０１４９】
アセタール化反応は、例えば０℃〜溶媒の還流温度の範囲で行うことができる。また、反応時間は、通常１〜１２時間程度とすればよい。
【０１５０】
上記反応により反応液中に一般式（８）の４−ハロゲノメチル−４−メチル−１，３−ジオキソラン誘導体が生成する。溶媒を留去するか、分配クロマトグラフィーなどを用いて一般式（８）の化合物を単離すればよい。
第２工程
第２工程では、一般式（８）の化合物と、一般式（９）
ＲＯＨ      （９）
[式中、Ｒは、炭素数２〜５の直鎖若しくは分岐鎖の脂肪族アシル基、芳香環上に、炭素数１〜４のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、若しくは炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群より選ばれた１〜５個の置換基を有していてよい芳香族アシル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、またはアリル基を示す。]
で表されるカルボン酸のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、又は上記一般式（９）で表されるアルコールのアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のアルコキシドとを反応させて、一般式（１０）で表される化合物を得る。
【０１５１】
この反応は、通常、溶媒中で行えばよい。溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、アセトン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水のような非プロトン性極性溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテルのようなエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン系溶媒；アセトニトリルのようなニトリル系溶媒；ジクロロエタン、１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒が挙げられる。中でも、非プロトン性極性溶媒が好ましい。溶媒は１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【０１５２】
一般式（９）においてＲがアシル基である場合、即ち一般式（９）の化合物がカルボン酸である場合は、一般式（１０）の４−アシルオキシメチル−４−メチル−１,３−ジオキソラン誘導体（Ｒ＝アシル基）が得られる。
【０１５３】
一般式（９）のカルボン酸には、炭素数２〜５の直鎖若しくは分岐鎖の脂肪族カルボン酸；又は芳香環上に、炭素数１〜４のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を１〜５個有していてよい芳香族カルボン酸が含まれる。芳香環としては、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。
【０１５４】
中でも、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、安息香酸、３−クロロ安息香酸、４−クロロ安息香酸、４−ニトロ安息香酸、１−ナフトエ酸、２−ナフトエ酸が好ましく、酢酸、プロピオン酸、安息香酸がより好ましい。即ち、一般式（９）において、Ｒがアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基であるカルボン酸が好ましい。
【０１５５】
塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、バリウム塩などが挙げられる。
【０１５６】
一般式（９）のカルボン酸塩の好ましい例としては、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、安息香酸カルシウム、安息香酸バリウムが挙げられる。
【０１５７】
カルボン酸のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩の使用量は、一般式（８）の４−ハロゲノメチル−４−メチル−１,３−ジオキソラン誘導体に対して１〜３当量程度が好ましく、１〜２当量程度がより好ましい。上記範囲であれば十分に反応が進行する。
【０１５８】
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度とすることができる。上記温度範囲であれば十分に反応が進行する。反応時間は５〜２４時間程度とすればよい。
【０１５９】
一般式（９）においてＲがアラルキル基又はアリル基である場合、即ち一般式（９）の化合物がアリールアルキルアルコール又はアリルアルコールである場合は、一般式(１０)の４−アルコキシメチル−４−メチル−１,３−ジオキソラン誘導体(Ｒ＝アラルキルまたはアリル基)が得られる。
【０１６０】
一般式（９）のアルコールには、炭素数１〜６のアルキル基を有するフェニルアルキルアルコール、炭素数１〜２のアルキル基を有するナフチルアルキルアルコール、及びアリルアルコールが含まれる。
【０１６１】
中でも、炭素数１〜６のアルキル基を有するフェニルアルキルアルコール、アリルアルコールが好ましい。即ち、一般式（９）においてＲが炭素数１〜６のアルキル基を有するフェニルアルキル基、アリル基であるアルコールが好ましい。特に、ベンジルアルコール、アリルアルコールが好ましい。 
【０１６２】
金属アルコキシドとしては、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、カルシウムアルコキシド、バリウムアルコキシドなどが挙げられる。中でも、ナトリウムアルコキシドが好ましい。アルコキシドは、市販品を利用しても良いが、不安定なものもあるため、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムのような炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムのような水酸化物；水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カルシウムのような金属水素化物等とアルコールとの反応により合成することができる。特に、水酸化物、金属水素化物が好ましい。
【０１６３】
アルコキシドの使用量は、一般式（８）の４−ハロゲノメチル−４−メチル−１,３−ジオキソラン誘導体に対して１〜４当量程度が好ましく、１〜２当量程度がより好ましい。
【０１６４】
第２工程の反応は、特に添加剤が無くても円滑に進行するが、例えば出発原料として一般式（７）においてＸが塩素原子である化合物を用いる場合は、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化セシウムのような臭化物、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化セシウムのようなヨウ化物などのアルカリ金属のハロゲン化物を添加することにより、一般式（８）の化合物中の塩素原子が臭素原子又はヨウ素原子に置換されて一般式（８）の化合物がより反応性の高いものとなる。中でも、臭化ナトリウムが好ましい。添加剤は１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【０１６５】
上記反応により反応液中に一般式（１０）の化合物が生成する。反応終了後、反応中に副生した無機塩を濾去し、溶媒を留去後、残渣に水を加え、トルエン等の有機溶媒で抽出し、減圧下濃縮することにより一般式（１０）の化合物を分離することができる。さらに精製する場合は、濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィーなどを用いて一般式（１０）の化合物を単離、精製すればよい。
第３工程
第３工程では、一般式（１０）の化合物においてＲがアシル基である場合は、４−アシルオキシ−４−メチル−１,３−ジオキソラン誘導体を、塩基で脱アシル化することにより、目的とする式(６)の１,３−ジオキソラン−４−メチル−４−メタノール誘導体が得られる。
【０１６６】
この反応は、通常、溶媒中で行えばよい。溶媒は、極性溶媒であればよく特に限定されない。このような溶媒として、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、水などが挙げられる。溶媒は１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。
【０１６７】
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物等が挙げられる。中でも、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩が好ましい。
【０１６８】
塩基の使用量は、一般式（１０）の４−アシルオキシ−４−メチル−１,３−ジオキソラン誘導体に対して１〜３当量程度が好ましく、１〜１.５当量程度がより好ましい。上記範囲であれば十分に脱アシル化反応が進行する。
【０１６９】
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度程度で行える。上記範囲であれば十分に脱アシル化反応が進行する。また、反応時間は、１〜２４時間程度とすることができる。
【０１７０】
また第３工程では、一般式（１０）の化合物においてＲがアラルキル基又はアリル基である場合は、一般式(１０)の４−アルコキシ−４−メチル−１,３−ジオキソラン誘導体を、水素雰囲気中で、接触還元することにより、即ち還元触媒の存在下に水素添加することにより、目的とする一般式（６）の１,３−ジオキソラン−４−メチル−４−メタノール誘導体が得られる。
【０１７１】
還元触媒としては、接触水素化反応に使用される公知の還元触媒を制限なく使用できる。このようなの還元触媒としては、代表的には、パラジウムカーボン、パラジウムアルミナ、パラジウムシリカ、プラチナカーボン、ルテニウムカーボン、ロジウムカーボンのような貴金属触媒などが挙げられる。特に、汎用性がある点でパラジウムカーボンのようなパラジウム系触媒がより好ましい。還元触媒は１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【０１７２】
還元触媒として、貴金属触媒を用いる場合は、触媒中の貴金属の含有量は０．５〜１０重量％程度が好ましい。前述のパラジウムカーボンの場合はパラジウム含量が５〜１０重量％程度のものが好ましい。上記範囲であれば、十分に接触水素化反応が進行する。貴金属含有量が１０重量％を超えてもよいが、経済的ではない。貴金属触媒は、安全性を向上させるために、５０重量％程度の含水品を使用することもできる。
【０１７３】
還元触媒の使用量は、一般式（１０）で表される４−アルコキシ−４−メチル−１，３−ジオキソラン誘導体に対して、０．５〜５０重量％程度が好ましく、１〜３０重量％程度がより好ましい。上記範囲であれば、十分に接触水素化反応が進行する。
【０１７４】
接触水素化反応は、水素加圧下、又は常圧で行うことができる。その際、窒素、希ガスの様な不活性ガスとの混合ガスを用いることができる。水素加圧下で反応を行う場合は、容器内圧は０．１〜１０ＭＰａ程度が好ましく、０．５〜１０Ｍｐａ程度がより好ましい。開放系で常圧下で反応を行う場合は、特に限定はしないが、例えばテフロン（登録商標）チューブのような耐溶媒性のホースを系中に挿入し、攪拌下水素ガスを通してバブリングを行えばよい。
【０１７５】
接触水素化反応は、通常、溶媒中で行えばよい。溶媒の種類は特に限定されず、公知の有機溶媒を使用できる。このような公知の有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。中でも、酢酸エチル、メタノールが好ましく、酢酸エチルがより好ましい。溶媒は１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【０１７６】
溶媒の使用量は、上記式（１０）で表される４−アルコキシ−４−メチル−１，３−ジオキソラン誘導体に対して、２〜１０倍量程度が好ましく、３〜５倍量程度がより好ましい。上記範囲であれば、十分に反応が進行する。
【０１７７】
接触水素化反応の反応温度は、−１０〜５０℃程度が好ましく２０〜４０℃程度がより好ましい。上記範囲であれば、十分に反応が進行する。また、反応時間は、温度、圧力などとの関係で適宜決定することができる。
【０１７８】
上記反応により反応液中に一般式（６）の１,３−ジオキソラン−４−メチル−４−メタノール誘導体が生成する。反応終了後、触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮することにより一般式（６）の化合物を分離することができる。さらに精製する場合は、濃縮残渣を、例えば減圧蒸留や、分配クロマトグラフィーによって単離、精製すればよい。
【０１７９】
実施例
以下に実施例を示すが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
（Ｉ）３−アミノ−１，２−プロパンジオールアセタール化合物の製造
実施例１−１（Ｓ）−４−アミノメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（ｃ）の合成）
第１工程（（Ｒ）−４−クロロメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（ａ）の合成）
１Ｌ４つ口フラスコに（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール(市販品)１８０．０ｇ（９９．８％ｅｅ、１．６２８ｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン２２０．５ｇ（２．１１７ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物１５．５ｇ（８１ｍｍｏｌ）を入れ、内温３０℃で１時間攪拌した。その後、重炭酸ソーダ８．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）を入れて中和し、無機塩を濾別した。メタノールを減圧留去すると、目的物である（Ｒ）−４−クロロメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン２２０．７ｇ（１．４６６ｍｏｌ、収率９０．０％）が得られた。
【０１８０】
生成物を１Ｈ−ＮＭＲに供することにより下記式（ａ）で表される化合物であることが確認された。
【０１８１】
【化２７】
2007302591.tif 000028
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）：δ１．３７（３Ｈ，ｓ）、１．４４（３Ｈ，ｓ）、３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．６Ｈｚ）、３．５８（１Ｈ，ｄｄ,Ｊ＝１０．８，４．３Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．１Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．５Ｈｚ）、４．２７−４．３４（１Ｈ，ｍ）． 
第２工程（（Ｓ）−４−アジドメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（ｂ）の合成）
１Ｌ４つ口フラスコに（Ｒ）−４−クロロメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン１５０．６ｇ（１．０００ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５２ｍＬを入れ、アジ化ナトリウム７８．０ｇ（１．２００ｍｍｏｌ）を添加し、内温１１０℃で２０時間攪拌した。反応終了後、反応混合物中の無機塩を濾別し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を再度、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、目的物である（Ｓ）−４−アジドメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン１１８．０ｇ（０．７５１ｍｏｌ、収率７５．１％）を得た。
【０１８３】
生成物を１Ｈ−ＮＭＲに供することにより下記式（ｂ）で表される化合物であることが確認された。
【０１８４】
【化２８】
2007302591.tif 000029
【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）：δ１．３７（３Ｈ，ｓ）、１．４７（３Ｈ，ｓ）、３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．１Ｈｚ）、３、４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．６Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．９Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ，ｍ）．
工程３（（Ｓ）−４−アミノメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（ｃ）の合成）
１Ｌ４つ口フラスコに（Ｓ）−４−アジドメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン１１８．０ｇ（０．７５１ｍｍｏｌ）、酢酸エチル４７０ｍＬ、５％パラジウム−カーボン５．９ｇ（Ｎ．Ｅ．ＣＨＥＭＣＡＴ製、５５．４３重量％含水品）を添加した。攪拌下、水素ガスを吹き込みながら５時間反応させた。濾過後、濾液を濃縮した。濃縮残渣を、内温１００℃以下、５ｍｍＨｇで蒸留し、目的物である（Ｓ）−４−アミノメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン８８．７ｇ（０．６７６ｍｏｌ、収率９０．０％）を得た。化学純度（ＧＣ）は９９．８％、光学純度（ＧＣ）は９９．８％ｅｅであった。
【０１８６】
生成物を１Ｈ−ＮＭＲに供することにより、下記式（ｃ）の化合物であることが確認された。
【０１８７】
【化２９】
2007302591.tif 000030
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）：δ１．３６（３Ｈ，ｓ）、１．４３（３Ｈ，ｓ）、２．７４−２．８９（２Ｈ，ｍ）、３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．２Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．３Ｈｚ）、４．０８−４．１８（１Ｈ，ｍ）．
【０１８９】
実施例１−２（（Ｒ）−４−アミノメチル−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン（ｆ）の合成
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオールの調製
ペプトン１０ｇ／Ｌ、酵母エキス１０ｇ／Ｌ、グリセリン１０ｇ／Ｌからなる組成の培地１００ｍＬ（ｐＨ７．０）を５００ｍＬ容のバッフル付き三角フラスコに入れ、１２１℃で１５分間、加圧蒸気滅菌した。次いで、予め同栄養培地プレートで生育させたシュードモナスｓｐ．ＤＳ−ＳＩ−５株（国際寄託番号：ＦＥＲＭ  ＢＰ−７０８０）を１白金耳分植菌し、３０℃で２４時間好気的に培養した。得られた培養液を遠心し、菌体を回収した。 
【０１９０】
上記三角フラスコ中に、菌体１００ｍＬを２０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．０）に懸濁し、懸濁液にラセミ体３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオールを２．５％（ｖ／ｖ）と炭酸カルシウムを３．６％とを加え、３０℃、１２０ｒｐｍで４８時間反応させた。反応終了後、反応液を取り出し、遠心操作により菌体を除去し、上清液を得た。この上清液をエバポレーターで濃縮し、エーテルにより抽出した。続いて無水硫酸マグネシウムにより脱水後、減圧下でエーテルを除去し、（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオール（ラセミ体の３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオールからの残存率４０．９％、光学純度９９％ｅｅ）を得た。 
工程１（（Ｓ）−４−クロロメチル−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン（ｄ）の合成）
１Ｌ４つ口フラスコに、（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオール２２．９ｇ（９９．８％ｅｅ、０．１８４ｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン２４．９ｇ（０．２３９ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物１．８ｇ（９．２ｍｍｏｌ）を入れ、内温３０℃で０．５時間攪拌した。その後、重炭酸ソーダ０．９ｇ（１１ｍｍｏｌ）を入れて中和し、無機塩を濾別した。メタノールを減圧留去すると、目的物である（Ｓ）−４−クロロメチル−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン２７．２ｇ（０．１６５ｍｏｌ、収率８９．９％）が得られた。
【０１９１】
生成物を１Ｈ−ＮＭＲに供することにより下記式（ｄ）の化合物であることが確認された。
【０１９２】
【化３０】
2007302591.tif 000031
【０１９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）：δ１．３９（３Ｈ，ｓ）、１．４２（３Ｈ，ｓ）、１．４３（３Ｈ，ｓ）、３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，０．５Ｈｚ）、３．５２（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．１Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
工程２（（Ｒ）−４−アジドメチル−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン（ｅ）の合成）
１Ｌ４つ口フラスコに（Ｓ）−４−クロロメチル−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン２６．０ｇ（０．１５８ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム２３．７ｇ（０．１５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７８ｍＬを入れ、アジ化ナトリウム１２．３ｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）を添加し、内温１４０℃で２０時間攪拌した。反応終了後、反応混合物中の無機塩を濾別し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を再度、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、目的物である（Ｒ）−４−アジドメチル−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン１９．７ｇ（０．１１５ｍｏｌ、収率７２．８％）を得た。
【０１９４】
生成物を１Ｈ−ＮＭＲに供することにより、下記式（ｅ）の化合物であることが確認された。
【０１９５】
【化３１】
2007302591.tif 000032
【０１９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）：δ１．３４（３Ｈ，ｓ）、１．４１（３Ｈ，ｓ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）、３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、３．２８（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
工程３（（Ｒ）−４−アミノメチル−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン（ｆ）の合成）
１Ｌ４つ口フラスコに（Ｒ）−４−アジドメチル−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン１９．５ｇ（０．１１４ｍｍｏｌ）、酢酸エチル９６．８ｍＬ、５％パラジウム−カーボン０．９８ｇ（Ｎ．Ｅ．ＣＨＥＭＣＡＴ製、５５．４３重量％含水品）を添加した。攪拌下、水素ガスを吹き込みながら５時間反応させた。濾過後、濾液を濃縮した。濃縮残渣を、内温１００℃以下、５ｍｍＨｇで蒸留し、目的物である（Ｒ）−４−アミノメチル−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン１４．０ｇ（０．０９６ｍｏｌ、収率８４．５％）を得た。化学純度（ＧＣ）は９９．７％、光学純度（ＧＣ）は９９．８％ｅｅであった。
【０１９７】
生成物を１Ｈ−ＮＭＲ、質量分析、元素分析、及び比旋光度測定に供することにより下記式（ｆ）で表される化合物であることが確認された。
【０１９８】
【化３２】
2007302591.tif 000033
【０１９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）：δ１．２９（３Ｈ，ｓ）、１．４１（６Ｈ，ｓ）、２．７１（２Ｈ，ｓ）、３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ１５ＮＯ２（Ｍ＋）１４５．
Ｆｏｕｎｄ  １４５．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ１５ＮＯ２：Ｃ，５７．９０；Ｈ，１０．４１；Ｎ，９．６５
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．３２；Ｈ，１０．２６；Ｎ，９．０１
[α]Ｄ２０＝+２．５１（ＭｅＯＨ，ｃ＝１）．
【０２００】
実施例１−３（（Ｒ）−４−アミノメチル−２，２−ジエチル−４−メチル−１，３−ジオキソラン（ｉ）の合成）
工程１（（Ｓ）−４−クロロメチル−２，２−ジエチル−４−メチル−１，３−ジオキソラン（ｇ）の合成）
１Ｌ４つ口フラスコに、実施例１−３で説明したようにして調製した（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオール１８０．０ｇ（９９．２％ｅｅ、１．４４５ｍｏｌ）、ジエチルケトン１６１．８ｇ（１．８７８ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物１３．７ｇ（７２ｍｍｏｌ）を入れ、内温３０℃で３時間攪拌した。その後、重炭酸ソーダ７．６ｇ（９０ｍｍｏｌ）を入れて中和し、無機塩を濾別した。ジエチルケトンを減圧留去すると、下記式（ｇ）で表される（Ｓ）−４−クロロメチル−２，２−ジエチル−４−メチル−１，３−ジオキソラン２４３．９ｇ（０．８７６ｍｍｏｌ、収率８７．６％）が微黄色油状物質として得られた。
【０２０１】
【化３３】
2007302591.tif 000034
【０２０２】
工程２（（Ｒ）−４−アジドメチル−２，２−ジエチル−４−メチル−１，３−ジオキソラン（ｈ）の合成）
１Ｌ４つ口フラスコに（Ｓ）−４−クロロメチル−２，２−ジエチル−４−メチル−１，３−ジオキソラン１９２．７ｇ（１．０００ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５０ｍＬを入れ、アジ化ナトリウム７８．０ｇ（１．２００ｍｍｏｌ）を添加し、内温１１０℃で２０時間攪拌した。反応終了後、反応混合物中の無機塩を濾別し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を再度、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、下記式（ｈ）で表される（Ｒ）−４−アジドメチル−２，２−ジエチル−４−メチル−１，３−ジオキソラン１５６．０ｇ（０．７８３ｍｏｌ、収率７８．３％）を得た。
【０２０３】
【化３４】
2007302591.tif 000035
【０２０４】
工程３（（Ｒ）−４−アミノメチル−２，２−ジエチル−４−メチル−１，３−ジオキソラン（ｉ）の合成）
１Ｌ４つ口フラスコに（Ｒ）−４−アジドメチル−２，２−ジエチル−４−メチル−１，３−ジオキソラン１５６．０ｇ（０．７８３ｍｍｏｌ）、酢酸エチル５００ｍＬ、５％パラジウム−カーボン５．９ｇ（Ｎ．Ｅ．ＣＨＥＭＣＡＴ製、５５．４３重量％含水品）を添加した。攪拌下、水素ガスを吹き込みながら７時間反応させた。濾過後、濾液を濃縮した。濃縮残渣を、内温１００℃以下、５ｍｍＨｇで蒸留し、（Ｒ）−４−アミノメチル−２，２−ジエチル−４−メチル−１，３−ジオキソラン１２４．８ｇ（０．７２０ｍｏｌ、収率９２．０％）を得た。化学純度（ＧＣ）は９９．６％、光学純度（ＧＣ）は９９．２％ｅｅであった。
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲに供することにより下記式（ｉ）で表される化合物であることが確認された。
【０２０６】
【化３５】
2007302591.tif 000036
【０２０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）：δ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ，ｓ）、１．４１（４Ｈ，ｓ）、２．７１（２Ｈ，ｓ）、３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０２０８】
（ＩＩ）１，３−ジオキソラン−４−メチル−４−メタノール誘導体の製造方法
実施例２−１
実施例１−２で説明したようにして調製した、(Ｓ)−３−クロロ−２−メチル−１,２−プロパンジオール(１１７.７２ｇ、０.９４５ｍｏｌ、９９.２％ｅｅ)、アセトン（１５００ｍｌ）の混合物にｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１.７９ｇ、９.４ｍｍｏｌ)を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、減圧下でアセトンを留去し、この粗生成物を蒸留することにより(Ｓ)−４−クロロメチル−２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン１３６.９１ｇ(収率８８％、沸点４８℃(５ｍｍＨｇ))を得た。
【０２０９】
続いてこの(Ｓ)−４−クロロメチル−２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン(６４.２１ｇ，０.３９ｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６００ｍｌ)の混合物に臭化ナトリウム(４３.０１ｇ、０.４２ｍｏｌ)、安息香酸ナトリウム(６０.２４ｇ、０.４２ｍｏｌ)を加えて１５０℃で１５時間撹拌した。放冷後塩をろ過し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下留去して、残渣に水を加えてトルエンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、(Ｓ)−４−ベンゾイルオキシメチル−２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン８７.８５ｇ(収率９０％)の粗生成物を得た。
【０２１０】
この粗(Ｓ)−４−ベンゾイルオキシメチル−２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン(５０.８１ｇ，０.２０３ｍｏｌ)と水(１００ｍｌ)の混合物に炭酸ナトリウム(３２.２２ｇ，０.３０４ｍｏｌ)を加えて、１００℃で８時間撹拌した。放冷後塩化メチレンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。この粗生成物を蒸留することにより(Ｒ)−２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノール２４.３３ｇ(収率８２％、沸点７５℃(８ｍｍＨｇ)、旋光度[α]D20−１０.４°(c＝１，ＭｅＯＨ)、９９.０％ｅｅ)を得た。
【０２１１】
実施例２−２
実施例２−１と同様にして(Ｓ)−４−クロロメチル−２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソランを得た。即ち、(Ｓ)−３−クロロ−２−メチル−１,２−プロパンジオール (１１７.７２ｇ、０.９４５ｍｏｌ、９９.２％ｅｅ)、アセトン（１５００ｍｌ）の混合物にｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１.７９ｇ、９.４ｍｍｏｌ)を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、減圧下でアセトンを留去し、この粗生成物を蒸留することにより(Ｓ)−４−クロロメチル−２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン１３６.９１ｇ(収率８８％、沸点４８℃(５ｍｍＨｇ))を得た。
【０２１２】
この(Ｓ)−４−クロロメチル−２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソランを５６.４７ｇ（０.３４３ｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４００ｍｌ)の混合物に臭化ナトリウム(３７.０４ｇ，０.３６ｍｏｌ)、酢酸ナトリウム(２９.５３ｇ，０.３６ｍｏｌ)を加えて１５０℃で１５時間撹拌した。放冷後塩をろ過し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下留去した。残渣に水を加えてトルエンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。この粗生成物を蒸留することにより(Ｓ)−４−アセトキシメチル−２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン４１.３２ｇ(収率６４％、沸点８３℃(１２ｍｍＨg))を得た。
【０２１３】
続いて(Ｓ)−４−アセトキシメチル−２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン(３６.８９ｇ，０.１９６ｍｏｌ)とメタノール(２００ｍｌ)の混合物に炭酸カリウム(４０.６３ｇ，０.２９４ｍｏｌ)を加え、２５℃で８時間撹拌した。反応終了後、塩をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。この粗生成物を蒸留することにより(Ｒ)−２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノール２５.５０ｇ(収率８９％、沸点７５℃(８ｍｍＨｇ)、旋光度[α] D20−１０.３°(c＝１，ＭｅＯＨ)、９９.１％ｅｅ)を得た。
【産業上の利用可能性】
【０２１４】
本発明方法により得られる３−アミノ−１，２−プロパンジオールアセタール化合物、及び１，３−ジオキソラン−４−メチル−４−メタノール誘導体は医薬品や農薬製造の出発原料として用いることができ、特にその光学活性体は医薬品製造の中間体として重要な化合物である。