(57)【要約】【課題】４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドを高い収率で得ることのできる新規な工業的製造方法の提供。【解決手段】ピリジン−２−カルボン酸又はピリジン−２−カルボン酸ハロゲン化水素塩と塩化チオニルとを、触媒としての臭化物および触媒としての一般式（４）2007223937.tif 000020（式中、Ｒ１とＲ２は、アルキル基およびアリール基よりなる群からそれぞれ独立して選ばれた基であるが、Ｒ１とＲ２が相互に結合した環状アミノ基であってもよい。）で示されるＮ−置換ホルムアミドの存在下に反応させることを特徴とする、４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2007223937.tif 000011
で表されるピリジン−２−カルボン酸および一般式（２）
【化２】
2007223937.tif 000012
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるピリジン−２−カルボン酸ハロゲン化水素塩よりなる群から選ばれたピリジン−２−カルボン酸類に塩化チオニルを反応させて、一般式（３）
【化３】
2007223937.tif 000013
で示される４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドを製造する方法であって、前記反応に当り、触媒としての臭化物および触媒としての一般式（４）
【化４】
2007223937.tif 000014
（式中、Ｒ１とＲ２は、アルキル基およびアリール基よりなる群からそれぞれ独立して選ばれた基であるが、Ｒ１とＲ２が相互に結合した環状アミノ基であってもよい。）
で示されるＮ−置換ホルムアミドを存在させることを特徴とする、一般式（３）
【化５】
2007223937.tif 000015
で示される４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドの製造方法。
【請求項２】
一般式（５）
【化６】
2007223937.tif 000016
で示されるピリジン−２−カルボン酸臭化水素塩に塩化チオニルを反応させて、一般式（３）
【化７】
2007223937.tif 000017
で示される４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドを製造する方法であって、前記反応に当り、触媒としての一般式（４）
【化８】
2007223937.tif 000018
（式中、Ｒ１とＲ２は、アルキル基およびアリール基よりなる群からそれぞれ独立して選ばれた基であるが、Ｒ１とＲ２が相互に結合した環状アミノ基であってもよい。）
で示されるＮ−置換ホルムアミドを存在させることを特徴とする、一般式（３）
【化９】
2007223937.tif 000019
で示される４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬等の原料として有用である４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドの製造方法としては、ピリジン−２−カルボン酸を原料として過剰量の塩化チオニルと触媒量乃至過剰量の臭化ナトリウムを作用させて製造する方法（非特許文献１）が知られている。しかしながら、この方法で触媒量の臭化ナトリウムを用いた場合は反応時間が２１時間と長時間を要するため、効率的な製造方法とは言い難い。一方、過剰量の臭化ナトリウムを用いた場合は反応時間が４時間と短時間で終了するものの、ジクロロ体などの副生成物が増加し収率が７５％程度と低く満足できるものではない。
【０００３】
また、ピリジン−２−カルボン酸を原料として過剰量の塩化チオニルと触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを作用させて製造する方法（非特許文献２）が知られている。この方法においても、反応時間が２４時間という長時間を要するため効率的な製造方法とは言い難い。
【０００４】
【非特許文献１】Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，２９巻（１号），１９９７年，１１７〜１２２頁
【非特許文献２】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４７巻（２号），１９９８年，８１１〜８２８頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドをおどろくべき高い収率で得ることのできる新規な工業的製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、前述の問題点を解決するため、４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドを工業的にかつ高収率で製造する方法について鋭意研究を重ねた結果、ピリジン−２−カルボン酸又はそのハロゲン化水素塩と塩化チオニルとを、触媒としての臭化物及び触媒としてのＮ−置換ホルムアミドの存在下に反応させる方法を見出し、本発明を完成するにいたった。
【０００７】
すなわち、本発明の第１は、一般式（１）
【化１０】
2007223937.tif 000002
で表されるピリジン−２−カルボン酸および一般式（２）
【化１１】
2007223937.tif 000003
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるピリジン−２−カルボン酸ハロゲン化水素塩よりなる群から選ばれたピリジン−２−カルボン酸類に塩化チオニルを反応させて、一般式（３）
【化１２】
2007223937.tif 000004
で示される４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドを製造する方法であって、前記反応に当り、触媒としての臭化物および触媒としての一般式（４）
【化１３】
2007223937.tif 000005
（式中、Ｒ１とＲ２は、アルキル基およびアリール基よりなる群からそれぞれ独立して選ばれた基であるが、Ｒ１とＲ２が相互に結合した環状アミノ基であってもよい。）
で示されるＮ−置換ホルムアミドを存在させることを特徴とする、一般式（３）
【化１４】
2007223937.tif 000006
で示される４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドの製造方法に関する。
【０００８】
本発明の第２は、一般式（５）
【化１５】
2007223937.tif 000007
で示されるピリジン−２−カルボン酸臭化水素塩に塩化チオニルを反応させて、一般式（３）
【化１６】
2007223937.tif 000008
で示される４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドを製造する方法であって、前記反応に当り、触媒としての一般式（４）
【化１７】
2007223937.tif 000009
（式中、Ｒ１とＲ２は、アルキル基およびアリール基よりなる群からそれぞれ独立して選ばれた基であるが、Ｒ１とＲ２が相互に結合した環状アミノ基であってもよい。）
で示されるＮ−置換ホルムアミドを存在させることを特徴とする、一般式（３）
【化１８】
2007223937.tif 000010
で示される４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドの製造方法に関する。
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明において使用する出発原料は、ピリジン−２−カルボン酸又はピリジン−２−カルボン酸ハロゲン化水素塩である。ピリジン−２−カルボン酸ハロゲン化水素塩の具体例としては、ピリジン−２−カルボン酸塩化水素塩、ピリジン−２−カルボン酸臭化水素塩、ピリジン−２−カルボン酸ヨウ化水素塩、ピリジン−２−カルボン酸フッ化水素塩が挙げられる。好ましくは、ピリジン−２−カルボン酸塩化水素塩、ピリジン−２−カルボン酸臭化水素塩である。
【００１０】
塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）の使用量は、ピリジン−２−カルボン酸又はそのハロゲン化水素塩に対して２倍モル以上であればよく、通常は２．５〜５倍モルである。
【００１１】
臭化物としては、臭素を含有する化合物であれば特に制限されない。例えば、臭素；臭化水素；臭化チオニル；臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化カルシウム、臭化マグネシウム、臭化バリウム、臭化ルビジウム、臭化セシウム、臭化ストロンチウムなどの臭化金属塩；ピリジン臭化水素塩、トリエチルアミン臭化水素塩などの第３級アミン臭化水素塩を挙げることができる。好ましくは、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化チオニルである。
原料としてピリジン−２−カルボン酸臭化水素塩を用いた場合は、臭化物を用いなくても良い。ただし、臭化物を用いても反応において影響はない。
【００１２】
臭化物の使用量は触媒量でよく、ピリジン−２−カルボン酸又はそのハロゲン化水素塩に対して０．０１〜１．０倍モルであり、好ましくは０．０２〜０．５倍モルであり、更に好ましくは０．１〜０．３倍モルである。０．０１倍モル未満の場合は、臭化物の効果が見られず、また１．０倍モルを超える場合は、ジクロロ体などの副生成物が増加して選択性及び収率が低下する。
【００１３】
Ｎ−置換ホルムアミドのＲ１とＲ２におけるアルキル基としては、直鎖または分岐のアルキル基であり、通常炭素数６以下の低級アルキル基が好ましい。また前記Ｒ１とＲ２におけるアリール基としては、アルキル基およびアルコキシ基よりなる群から選ばれた置換基を有することもあるアリール基であることができ、このアリール基としてはフェニル基、ナフチル基などであることができ、ここにおけるアルキル基やアルコキシ基は、前記炭素数６以下の直鎖または分岐のものが好ましい。
【００１４】
Ｎ−置換ホルムアミドにおいて、Ｒ１とＲ２が同一でも異なっていてもよいアルキル基又はアリール基の場合のＮ−置換ホルムアミドとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアニリドなどを挙げることができる。また、Ｒ１とＲ２が相互に結合した環状アミノ基の場合のＮ−置換ホルムアミドとしては、１−ホルミルピペリジン、１−ホルミルピロリジンなどを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。とくに好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００１５】
Ｎ−置換ホルムアミドの使用量は触媒量でよく、ピリジン−２−カルボン酸又はそのハロゲン化水素塩に対して０．０１〜０．５倍モルであり、好ましくは０．０２〜０．３倍モルであり、更に好ましくは０．０５〜０．２倍モルである。０．０１倍モル未満の場合は、Ｎ−置換ホルムアミドの効果が見られず、また０．５倍モルを超える場合は、塩化チオニルとＮ−置換ホルムアミドの塩からなる副生成物が多量に発生するなど後処理が煩雑になるばかりか、収率も低下する。
【００１６】
反応溶媒は特に用いなくても良いが、必要により用いても良い。反応溶媒を用いる場合は、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に制限はない。具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類；シクロヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサンなどの脂環式炭化水素類；クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類などを挙げることができる。又は、混合溶媒であってもよい。反応溶媒としては芳香族炭化水素類が好ましい。
【００１７】
反応温度は溶媒を使用しない場合や使用する溶媒の種類によっても異なるが、通常３０〜１４０℃が好適であり、好ましくは５０〜１２０℃であり、更に好ましくは７０〜９０℃である。３０℃未満では著しく反応速度の低下がみられ、１４０℃を超えると収率が低下する。反応時間は、反応組成物の種類及びその量比、反応温度などによって異なるが、通常は４〜８時間である。
【００１８】
原料の仕込み手順は特に限定されないが、以下に例示する。（１）塩化チオニルに触媒としての臭化物及び触媒としてのＮ−置換ホルムアミドを混合した溶液に、ピリジン−２−カルボン酸又はそのハロゲン化水素塩を添加する方法、（２）ピリジン−２−カルボン酸又はそのハロゲン化水素塩、溶媒、触媒としての臭化物及び触媒としてのＮ−置換ホルムアミドを加えた懸濁液に、塩化チオニルを滴下する方法、（３）ピリジン−２−カルボン酸又はそのハロゲン化水素塩と溶媒の懸濁液に、触媒としての臭化物及び触媒としてのＮ−置換ホルムアミドの塩化チオニル溶液を滴下する方法などが挙げられる。
【発明の効果】
【００１９】
本発明により、一般式（３）で示される４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドを比較的反応時間を短くしてかつ高収率で製造することができる新規な製造方法を提供することができた。
【実施例】
【００２０】
以下、実施例及び比較例により本発明を更に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００２１】
実施例１（請求項１に対応）
１０００ｍＬの反応フラスコに室温にて塩化チオニル３８７ｇ  （３．２５モル）、臭化ナトリウム  ８．３５ｇ  （０．０８１２モル：原料の１／１０モル）を仕込み、攪拌しながら５０℃に昇温し、この反応系にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ８．９０ｇ  （０．１２２モル）  を滴下し、ピリジン−２−カルボン酸１００ｇ  （０．８１２モル）をガスの発生に注意しながら、固体添加した。添加終了後、バス温を９０℃に昇温して、８時間熟成したところで、原料の消失を確認し反応終了とした。４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドを含む反応液を得た。目的物は不安定な物質であり、そのままでは単離して同定することができないため、カルボン酸のメチルエステル物とした後、収率を求めた。
すなわち、反応液をメタノールで処理して、高速液体クロマトグラフィーでの標品との比較による絶対保持時間法により同定した。その結果、４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルの収率は９０％（対ピリジン−２−カルボン酸）であった。
【００２２】
実施例２（請求項１に対応）
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに代えて１−ホルミルピペリジンをピリジン−２−カルボン酸に対して０．１５倍モル用いること以外は、実施例１と同様に行った。８時間熟成したところで、原料の消失を確認し反応終了とした。得られた４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドを含む反応液を実施例１と同様にしてメタノールで処理し、高速液体クロマトグラフィーで分析した。その結果、４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルの収率は８８％（対ピリジン−２−カルボン酸）であった。
【００２３】
実施例３（請求項１に対応）
実施例１において、臭化ナトリウムに代えて臭化チオニルをピリジン−２−カルボン酸に対して０．１倍モル用いること以外は、実施例１と同様に行った。８時間熟成したところで、原料の消失を確認し反応終了とした。得られた４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドを含む反応液を実施例１と同様にしてメタノールで処理し、高速液体クロマトグラフィーで分析した。その結果、４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルの収率は９０％（対ピリジン−２−カルボン酸）であった。
【００２４】
実施例４（請求項２に対応）
２００ｍＬの反応フラスコに室温にてピリジン−２−カルボン酸３０．０ｇ  （０．２４４モル）  、４７％臭化水素酸  ５０．０ｇ  （０．２９２モル）を仕込み、減圧濃縮することにより、ピリジン−２−カルボン酸臭化水素塩４９．３ｇ（０．２４２モル）を灰白色結晶として得た。実施例１において、ピリジン−２−カルボン酸に代えてピリジン−２−カルボン酸臭化水素塩をピリジン−２−カルボン酸と同モル用いること及び臭化ナトリウムを用いないこと以外は、実施例１と同様に行った。４時間熟成したところで、原料の消失を確認し反応終了とした。得られた４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドを含む反応液を実施例１と同様にしてメタノールで処理し、高速液体クロマトグラフィーで分析した。その結果、４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルの収率は８８％（対ピリジン−２−カルボン酸臭化水素塩）であった。
【００２５】
比較例１
実施例１において、臭化ナトリウムをピリジン−２−カルボン酸に対し２倍モル用いること以外は、実施例１と同様に行った。４時間熟成したところで、原料の消失を確認し反応終了とした。得られた４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドを含む反応液をメタノールで処理して、高速液体クロマトグラフィーで分析した。その結果、４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルの収率は７５％（対ピリジン−２−カルボン酸）であり、ジクロロ体などの副生成物が多く生成していた。