(57)【要約】  【課題】  放射線治療の効果が現れにくい癌の治療において、癌温熱治療の治療効果を高め、治療後の再発を抑制する手段を提供する。  【解決手段】  １−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールを有効成分とする、癌に対する温熱治療の増感の為の医薬を提供する。前記温熱治療は、３９〜４２℃の加温のマイルドハイパーサーミヤが好ましく、放射線療法に先立って行われることが好ましい。治療すべき癌は、肺ガン、膵臓癌又は肝臓癌を原発とするものが好ましく、癌の再発抑制のものであることが好ましい。【化１】2007302610.tif 000005  【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の化学式１に構造を示す１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールを有効成分とする、癌に対する温熱治療の増感の為の医薬。
【化１】
2007302610.tif 000004
化学式１
【請求項２】
前記温熱治療が３９〜４２℃の加温であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記温熱治療が、放射線療法に先立って行われるものであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項４】
治療すべき癌が、治療すべき癌が、肺ガン、膵臓癌又は肝臓癌を原発としたものであること特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の医薬。
【請求項５】
癌の再発抑制のものであることを特徴とする、請求項１〜４何れか１項に記載の医薬。
【請求項６】
化学式１に構造を示す１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールと、製剤化のための成分を用いて、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤又は注射剤に加工することを特徴とする、癌の温熱治療の増強の為の医薬製剤の製造法。
【請求項７】
前記医薬製剤が、癌の治療のための温熱治療に際して、投与すべきものである旨、及び、該医薬製剤の投与により、癌の温熱治療効果が増強される旨の表示を有するものであることを特徴とする、請求項６に記載の製造法。
【請求項８】
前記癌の温熱治療効果の増強が、再発抑制であることを特徴とする、請求項６又は７に記載の製造法。
【請求項９】
癌に対し、３９〜４２℃の温度条件で３０〜１２０分の温熱治療を行い、しかる後に、放射線治療を行う、温熱放射線治療において、前記温熱治療を増強せしめる為の医薬の製造方法であって、化学式１に構造を示す１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールと、製剤化のための成分を用いて、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤又は注射剤に加工することを特徴とする、前記医薬の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌に対する温熱治療増強のための医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−ニトロイミダゾール誘導体は、癌放射線療法において、放射線抵抗性を有する、低酸素性の癌細胞の、放射線感受性を高め、放射線療法の効果を高める有用な薬剤であることが既に知られている。この様な２−ニトロイミダゾール誘導体の内でも、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールは、親水性が高く、神経細胞への移行性が殆ど存しないため、中枢毒性のない放射線増感剤として現在臨床試験中である。（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３を参照）又、かかる物質においては、この様な低酸素性細胞に対する放射線増感効果以外にも、核酸水酸化物消去作用（例えば、特許文献４を参照）、アポトーシス・シグナル保持作用（例えば、特許文献５を参照）などが存し、癌治療においては有用な薬剤であると言える。しかしながら、この化合物について、癌温熱治療の効果を高め、治療後の癌の再発を抑制する作用を有することは全く知られていなかった。
【０００３】
一方、癌放射線療法においては、放射線に抵抗性のある癌が存在することが古くから知られており、その放射線抵抗性癌の治療には前記の２−ニトロイミダゾール誘導体が、放射線増感剤として使用されてきた。これにより、癌放射線治療の効果は著しく高まったが、それでも尚、治療後の再発の可能性は完全に否定されたわけではなく、この点が課題として残っている。特に、肺ガン、膵臓癌又は肝臓癌を原発とした線維肉腫、腺ガン、偏平上皮癌などが、転移して病巣を形成した癌にはこの傾向が強い。一般的に偏平上皮癌などは放射線などにより容易に治療できる癌に分類されているが、治療の後に再発、転移をしやすく、その様な転移癌の悪性度は高いと言われている。癌放射線治療と近似した癌治療に温熱治療が存する。温熱治療は癌の周囲に、マイクロ波などを照射し、その付近の温度を体温以上に上昇せしめ、これにより癌治療を行うものであるが、温度のかけ方により、３９〜４２℃の緩和な加温条件で１時間程度の治療を行う緩和温熱治療と、４４〜４６℃の温度で、やけどしない程度に１０〜３０分の温熱治療を行う、火急的温熱治療とが存する。前者は患者への負担は少ないが、効果もその分後者に比べて低く、後者は前者に比べて高い効果を奏するものの、患者の負担は前者に比べて遙かに大きい。前者の程度の負担で効果を高める手段の開発も望まれている。又、この様な温熱治療においては、放射線照射との併用も知られており、その効果も確かめられている。（例えば、非特許文献１を参照）しかしながら、放射線照射と、温熱療法を組み合わせて用いても、前記の治療抵抗性の癌においては、再発の問題は解決されたわけではない。
【０００４】
【特許文献１】特開平３−２２３２５８号公報
【特許文献２】ＷＯ１９９４／０１４７７８
【特許文献３】特開２００３−３２１４５９号公報
【特許文献４】特開２００５−２７５１５号公報
【特許文献５】特開平９−７７６６７号公報
【非特許文献１】Vasanthan A, Mitsumori M, Park JH, Zhi-Fan Z, Yu-Bin Z, Oliynychenko P, Tatsuzaki H, Tanaka Y, Hiraoka M., Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 ;61(1):145-53.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、放射線治療の効果が現れにくい癌の治療において、癌温熱治療の治療効果を高め、治療後の再発を抑制する手段を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、放射線治療の効果が現れにくい癌の治療において、癌温熱治療の治療効果を高め、治療後の再発を抑制する手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、次の化学式１に構造を示す１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールが、温熱治療の効果を増強する作用を有していることを見出し発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
（１）次の化学式１に構造を示す１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールを有効成分とする、癌に対する温熱治療の増感の為の医薬。
【０００７】
【化１】
2007302610.tif 000002
化学式１
【０００８】
（２）前記温熱治療が３９〜４２℃の加温であることを特徴とする、（１）に記載の医薬。
（３）前記温熱治療が、放射線療法に先立って行われるものであることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の医薬。
（４）治療すべき癌が、肺ガン、膵臓癌又は肝臓癌を原発とすることを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の医薬。
（５）癌の再発抑制のものであることを特徴とする、（１）〜（４）何れか１項に記載の医薬。
（６）化学式１に構造を示す１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールと、製剤化のための成分を用いて、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤又は注射剤に加工することを特徴とする、癌の温熱治療の増強の為の医薬製剤の製造法。
（７）前記医薬製剤が、癌の治療のための温熱治療に際して、投与すべきものである旨、及び、該医薬製剤の投与により、癌の温熱治療効果が増強される旨の表示を有するものであることを特徴とする、（６）に記載の製造法。
（８）前記癌の温熱治療効果の増強が、再発抑制であることを特徴とする、（６）又は（７）に記載の製造法。
（９）癌に対し、３９〜４２℃の温度条件で３０〜１２０分の温熱治療を行い、しかる後に、放射線治療を行う、温熱放射線治療において、前記温熱治療を増強せしめる為の医薬の製造方法であって、化学式１に構造を示す１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールと、製剤化のための成分を用いて、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤又は注射剤に加工することを特徴とする、前記医薬の製造法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、放射線治療の効果が現れにくい癌の治療において、癌温熱治療の治療効果を高め、治療後の再発を抑制する手段を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の医薬は、前記化学式１に構造を示す１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールを有効成分とし、癌温熱治療の増感の為の医薬であることを特徴とする。この化合物には不整炭素が２個あるため、ＲＳ体、ＳＲ体、ＲＲ体、ＳＳ体の４つの立体異性体が存し、本発明の医薬では、これらの光学活性体を使用することも出来るし、光学活性体が混合した、ラセミ体などの混合物を使用することも出来る。特に好ましいものは、ＳＲ体とＲＳ体の体であり、これは、既に臨床試験において低酸素性癌細胞に対する放射線増感剤として有効性が認められているためである。かかる化合物は、特許文献１或いは特許文献２に記載された方法に従って製造することが出来、例えば、２−ニトロ−１−トリメチルシリルイミダゾールと２−アセトキシメトキシ−１，３，４−トリアセトキシブタンとをルイス酸の存在下縮合させ、しかる後に、ナトリウムメトキシドなどを反応させて脱アセチル化することにより、製造することが出来る。この時、２−アセトキシメトキシ−１，３，４−トリアセトキシブタンの立体特性が、最終生成物の１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールにも反映される。前記癌温熱療法としては、４４〜４６℃の温度で、やけどしない程度に１０〜３０分の温熱治療を行う、火急的温熱治療のも利用できるが、３９〜４２℃、より好ましくは４０〜４１℃の温度条件で、３０〜１２０分、より好ましくは１時間程度、即ち、５０分〜７０分の時間加温する、所謂緩和的温熱療法に適用することが好ましい。又、この様な癌温熱療法のみでは癌の治療効果は顕著でないため、この様な緩和的温熱療法は、癌放射線治療の前処置として行われることが多く、その様な場合に用いることが、本発明の医薬としては好ましい。この様な癌放射線治療の前処置として行われる温熱療法は、放射線の照射１〜３時間前に温熱処置を行い、しかる後に放射線照射を行う工程が好ましく例示できる。本発明の医薬の投与は、温熱治療の３０〜１５分前に行われることが好ましい。医薬の投与経路は、通常医薬の投与経路として知られているものであれば特段の限定無く適用でき、錠剤などによる経口投与、座剤による経直腸投与、注射剤や点滴剤などによる、注射又は点滴による投与などが好ましく例示できるが、注射又は点滴による投与が標的臓器内薬剤濃度をコントロールしやすい為特に好ましい。好ましい用量は、成人１人あたり、１回の治療において１〜１０ｇである。かかる投与においては、温熱治療開始の出来る限り直前に、実際的には処置の準備時間が存するので、温熱治療の開始３０分前以内に行うのが好ましく、３〜８分程度の時間で注射乃至は点滴による投与を終えるのが好ましい。この様な注射に於けるベヒクルとしては、通常の注射剤や点滴剤と同様に、生理食塩水や輸液などが好ましく例示できる。即ち、予め、製剤化の任意成分とともに、凍結乾燥注射剤などに製剤化しておいた注射製剤に、ベヒクルを加えて溶解せしめ、これを注射或いは点滴することが好ましい。かかる製剤化のための任意成分としては、錠剤などの他の製剤も含めれば、例えば、マクロゴールの様な多価アルコール類、塩化ナトリウムのような等張化剤、リン酸塩のような緩衝塩、結晶セルロースや澱粉のような賦形剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のような非イオン界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウムのようなアニオン界面活性剤、アラビアゴムのような増粘多糖類、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、ヒドロキシプロピルセルロースのような結合剤、「オイドラギット」（登録商標）の様な被覆剤等が好適に例示できる。これらと前記１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールとを常法に従って処理し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤又は注射剤に加工することにより、前記医薬を製造することが出来る。
【００１１】
かかる癌温熱療法は、これだけでも、本発明の医薬の効果が存するため、抗がん効果を発揮することが出来るが、かかる抗がん効果のみでは、癌治療としては充分ではない場合が存するので、更に温熱療法の後に、放射線療法を加えることが好ましい。放射線療法としては、既に、温熱療法による抗がん効果が存するので、コバルトを線源とするγ線治療などの比較的軽微な治療で良い。照射は総線量３０Ｇｙを５〜１０回に分割して行うことが好ましい。勿論、リニアックやサイクロトロンなどを用いて粒子線治療も排除しない。
【００１２】
又、かかる療法にて扱うべき癌としては、肺ガン、膵臓癌又は肝臓癌を原発とするものが、好ましく、それらの中では線維肉腫、偏平上皮癌又は腺癌が好ましく、線維肉腫が特に好ましい。これは、この様な癌においては、有効な治療法が殆ど存しておらず、且つ、本発明の癌に対する温熱治療の増感の為の医薬を用いた温熱治療が、かかる癌に対しての治療効果を奏するためである。
【００１３】
本発明の癌に対する温熱治療の増感の為の医薬を用いた温熱治療の前記癌に対する効果は、癌縮小効果、転移抑制効果、再発抑制効果が存し、特に再発抑制効果が顕著である。従って、本発明の温熱治療の増感の為の医薬は、癌温熱療法において、再発防止の目的で使用することが好ましい。これは癌死の６割以上が原発癌ではなく、転移癌によるものであることを考慮すると、社会的に意義のあることである。
【００１４】
前記本発明の癌に対する温熱治療の増感の為の医薬の、臨床上の使用態様の内、好ましいものを例示すれば以下に示す如くになる。
（１）癌に対し、３９〜４２℃の温度条件で２０〜５０分程度の緩和的温熱療法を行う。
（２）温熱療法を中断することなく、本発明の癌に対する温熱治療の増感の為の医薬を投与する。
（３）本発明の癌に対する温熱治療の増感の為の医薬をの投与終了後更に温熱療法を１０〜２０分加える。
（４）所望により、引き続き、放射線の照射を行う。
（１）〜（４）の工程は、１作業単位として、1回行っても良いし、２〜７日連続して行い、３〜１０日のインターバルを設けた後、再び（１）〜（４）の工程を繰り返してもよい。癌の治療状況に応じて、２〜６作業単位を前記の要領で繰り返してもよい。
【００１５】
前記作業単位（２）において、本発明の癌に対する温熱治療の増感の為の医薬は、温熱療法の途中に投与されるが、これは、本発明の癌に対する温熱治療の増感の為の医薬を、癌細胞がある程度熱による受けたところで投与する方が、その効果を高めることが出来るためである。本発明の癌に対する温熱治療の増感の為の医薬の投与前に、少なくとも３０分の温熱処置を行っておくことが好ましい。
【００１６】
斯くの如く、本発明の癌に対する温熱治療の増感の為の医薬は、その使用態様に特徴が存するため、その使用態様は明確に医薬の包装形態に表示しておくことが、確実にその効果を実現できる点で好ましい。
【００１７】
以下に、実施例を挙げて、本発明について、更に詳細に説明を加えるが、本発明が、かかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【実施例１】
【００１８】
ＦｓａＩＩ腫瘍（線維肉腫）を担癌したＣ３Ｈマウス（雌性；４週齢）１群５匹、３群を用いて、本発明の本発明の癌に対する温熱治療の増感の為の医薬の効果を調べた。即ち、マウス背部に前培養したＦｓａＩＩ細胞を２×１０５個移植し、約１０日予飼育した後、実験に供した。１群は４１．５℃の温熱療法を１時間行った後、そのまま引き続き、２０Ｇｙの放射線照射（X線）を行った。（第１群）１群は温熱療法を行うことなく、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾール（ＳＲ・ＲＳラセミ体）を２００ｍｇ／Ｋｇを投与し、その１５分後に２０Ｇｙの放射線照射（X線）を行った。（第２群）残る一群は、４１．５℃の温熱療法を４５分行った後、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾール（ＳＲ・ＲＳラセミ体）を２００ｍｇ／Ｋｇを投与し、更に１５分温熱療法を続け、そのまま引き続き、２０Ｇｙの放射線照射（X線）を行った。（第３群）結果を表１に示す。数値は、実験開始日の腫瘍の大きさを１とした場合の相対腫瘍容積である。これより、本発明の癌に対する温熱治療の増感の為の医薬の投与と温熱療法による前処置により、放射線治療の効果が著しく増強され、再発が抑制されていることが判る。
【００１９】
【表１】
2007302610.tif 000003
【産業上の利用可能性】
【００２０】
本発明は、癌治療薬として利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】実施例１の腫瘍の容積変化を示す図である。
【図１】
2007302610.tif 000006