(57)【要約】【課題】破骨細胞分化誘導抑制作用を有する化合物、及びこれを含有する医薬の提供。【解決手段】次の一般式（１）2007223999.tif 000064［式中Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子、又はアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子、アルキル基、又はハロゲン原子を示し、Ｒ4は置換基を有しても良いアルキル基、芳香環上に置換基を有しても良いアリールアルキル基、芳香環上に置換基を有しても良いヘテロアリールアルキル基、又は芳香環上に置換基を有しても良いアリールアルケニル基を示す。］で表される化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
2007223999.tif 000063
［式中Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子、又はアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子、アルキル基、又はハロゲン原子を示し、Ｒ4は置換基を有しても良いアルキル基、芳香環上に置換基を有しても良いアリールアルキル基、芳香環上に置換基を有しても良いヘテロアリールアルキル基、又は芳香環上に置換基を有しても良いアリールアルケニル基を示す。］
で表される化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子、又はＣ1−Ｃ6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基であり；Ｒ3が水素原子、Ｃ1−Ｃ6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はハロゲン原子であり；Ｒ4が置換基としてＣ3−Ｃ8のシクロアルキル基を有してもよいＣ1−Ｃ6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、置換基として芳香環上にハロゲン原子で置換されても良いＣ1−Ｃ6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、Ｃ1−Ｃ6のアルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、若しくはヒドロキシ基を有してもよいＣ6−Ｃ10アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル基若しくはＣ6−Ｃ10ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又は置換基として芳香環上にＣ1−Ｃ6のアルキル基、Ｃ1−Ｃ6のアルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子若しくはヒドロキシ基を有しても良いＣ6−Ｃ10アリール−Ｃ2−Ｃ6アルケニル基である請求項１記載の化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
一般式（１）において、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子、又はメチル基であり、Ｒ3が水素原子、メチル基、又はハロゲン原子であり、Ｒ4がエチル基、シクロプロピルメチル基、置換基としてｉｓｏ−プロピル基、トリフルオロメチル基、又はハロゲン原子を有しても良いベンジル基若しくはピコリル基、又は置換基として芳香環上にハロゲン原子を有しても良いシンナミル基である請求項１記載の化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（１）で表される化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項５】
リウマチ、骨粗鬆症、パジェット病、又は骨癌の予防及び／又は治療薬である請求項４記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なイソキノリン誘導体、及び、これを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、抗炎症薬や抗リウマチ薬として多くの非ステロイド性抗炎症薬が用いられている。非ステロイド性抗炎症薬は、炎症の腫れや痛みの軽減といった作用は有するものの、リウマチ等で問題となる関節炎における骨組織破壊の進行を阻止する作用は知られていない。また、骨粗鬆症は閉経後の女性に多く、女性ホルモンの他ビタミンＤ3、ビタミンＫ、カルシトニン、カルシウム、及びビスフォスフォネート等が治療薬として用いられている。中でも、破骨細胞による骨吸収を直接抑制するビスフォスフォネートは、骨吸収抑制作用が強く、近年においては使用頻度が増加している。本来、破骨細胞による骨吸収は骨芽細胞による骨形成と調和が維持されているが、リウマチ、骨粗鬆症、パジェット（Ｐａｇｅｔ）病、及び骨癌での骨組織破壊は、このバランスが破綻し、破骨細胞による病的骨吸収によることが示唆されている（例えば、非特許文献１〜５参照）。
【０００３】
一方、破骨細胞は、骨髄の単球／マクロファージ系の細胞から分化することが知られている。従って、破骨細胞分化誘導を抑制する化合物は、骨組織破壊の防止が期待され、薬剤の有効成分として有用と思われるが、そのような化合物は知られていない。
【非特許文献１】Ｒｏｄａｎ，Ｇ．Ａ．，ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８９，１５０８−１５１４（２０００）
【非特許文献２】Ｔａｋａｙａｎａｇｉ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｒｈｅｕｍ．，４３，２５９−２６９（２０００）
【非特許文献３】Ｔａｋａｙａｎａｇｉ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０４，１３７−４６（１９９９）
【非特許文献４】Ｋｏｎｇ，Ｙ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０２，３０４−９（１９９９）
【非特許文献５】Ｐｅｔｔｉｔ，Ａ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１５９，１６８９−９９（２００１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、破骨細胞分化誘導抑制作用を有する化合物、及びこれを含有する医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記実情に鑑み、本発明者らは、破骨細胞分化誘導抑制作用を持つ化合物を探索した結果、新規な化合物である下記一般式（１）で表されるイソキノリン誘導体、その酸付加塩及びそれらの溶媒和物が、強い破骨細胞分化誘導抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）
【０００７】
【化１】
2007223999.tif 000002
【０００８】
［式中Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子、又はアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子、アルキル基、又はハロゲン原子を示し、Ｒ4は置換基を有しても良いアルキル基、芳香環上に置換基を有しても良いアリールアルキル基、芳香環上に置換基を有しても良いヘテロアリールアルキル基、又は芳香環上に置換基を有しても良いアリールアルケニル基を示す。］
で表される化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
【０００９】
また、本発明は、上記一般式（１）で表わされる化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬を提供するものである。
【００１０】
さらに、本発明は、リウマチ、骨粗鬆症、パジェット（Ｐａｇｅｔ）病、又は骨癌の予防及び／又は治療薬である上記医薬を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明化合物（１）及びその酸付加塩又はこれらの溶媒和物は、強い破骨細胞分化誘導抑制作用を有し、リウマチ、骨粗鬆症、パジェット（Ｐａｇｅｔ）病、骨癌等の、骨破壊又は骨再生不全を伴う疾患の予防及び／又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
一般式（１）中、Ｒ1〜Ｒ3で示されるアルキル基としては、Ｃ1−Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、メチル基が好ましい。また、Ｒ2で示されるアルキル基のホモピペラジン上の置換位置に関しては２−位、３−位、５−位、６−位、７−位のいずれでも良いが、２−位、３−位、５−位が好ましく、２−位が特に好ましい。また、置換基の立体配置は、（Ｓ）、（Ｒ）のいずれでも良い。Ｒ1としては水素原子が好ましい。
【００１３】
一般式（１）中、Ｒ3で示されるハロゲン原子としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒが挙げられる。
【００１４】
一般式（１）中、Ｒ4で示されるアルキル基としては、Ｃ1−Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が挙げられる。これらのアルキル基は、置換基として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等のＣ3−Ｃ8のシクロアルキル基を有してもよい。Ｒ4で示されるアルキル基としては、エチル基、シクロプロピルメチル基が好ましい。
【００１５】
一般式（１）中、Ｒ4で示されるアリールアルキル基としては、Ｃ6−Ｃ10アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル基が挙げられ、例えばベンジル基、ナフチルメチル基が挙げられ、このうちベンジル基が好ましい。これらのアリールアルキル基は、芳香環上に置換基を有してもよく、置換しうる基としては、１−３個の水素原子がハロゲン原子で置換されていても良いメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のＣ1−Ｃ6のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等のＣ1−Ｃ6のアルコキシ基；ニトロ基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロゲン原子；ヒドロキシ基等が挙げられ、このうちｉｓｏ−プロピル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子が好ましい。
【００１６】
一般式（１）中、Ｒ4で示されるヘテロアリールアルキル基としては、Ｃ6−Ｃ10ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル基が挙げられ、例えばピコリル基、キノリルメチル基が挙げられ、このうちピコリル基が好ましい。これらのヘテロアリールアルキル基は、芳香環上に置換基を有してもよく、置換しうる基としては、１−３個の水素原子がハロゲン原子で置換されていても良いメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のＣ1−Ｃ6のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等のＣ1−Ｃ6のアルコキシ基；ニトロ基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロゲン原子；ヒドロキシ基等が挙げられる。
【００１７】
一般式（１）中、Ｒ4で示されるアリールアルケニル基としては、Ｃ6−Ｃ10アリール−Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、例えば、Ｃ6−Ｃ10のアリール基で置換されたビニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等のＣ2−Ｃ6のアルケニル基が挙げられ、例えば、スチリル基、シンナミル基が挙げられる。これらのアリールアルケニル基は、芳香環上に置換基を有してもよく、置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のＣ1−Ｃ6のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等のＣ1−Ｃ6のアルコキシ基；ニトロ基；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロゲン原子；ヒドロキシ基等が挙げられるが、ハロゲン原子が好ましい。
【００１８】
本発明化合物（１）の酸付加塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩のような有機酸の酸付加塩等を挙げることができる。
【００１９】
また、本発明化合物（１）は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得るが、当該溶媒和物も本発明に含有される。
【００２０】
本発明化合物（１）は、次に示す方法に従って製造することができる。
【００２１】
【化２】
2007223999.tif 000003
【００２２】
〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記と同じ意味を示し、Ａはベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、トリフルオロアセチル基、トリチル基等のアミノ保護基を示す。また、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシル基等の脱離基を示す〕
【００２３】
本発明の出発物質である化合物（２）は、国際公開公報ＷＯ９７／２８１３０号記載の方法あるいは類似の方法によって合成することができる。
【００２４】
化合物（２）は例えばｍ−クロロ過安息香酸等を用いる公知の酸化反応によりＮ−オキシド体（３）へと変換される。化合物（３）は、例えば無水安息香酸処理の後のアルカリ処理等の公知の方法で１−ＯＨ体（４）に変換される。化合物（４）をヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ベンジルクロリド等の化合物Ｘ−Ｒ4と公知の方法で反応させて、化合物（５）を得る。化合物（５）の保護基Ａを公知の方法で除去することにより、化合物（６）を得る。化合物（６）はＲ1が水素である本発明化合物（１）に相当するが、これを必要に応じて、さらにヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のハロゲン化アルキル等の化合物Ｒ1−Ｘと公知の方法で反応させアルキル化することにより、ホモピペラジンにアルキル基が導入された化合物（１）（Ｒ1がアルキル基である本発明化合物（１））を得ることができる。
【００２５】
本発明化合物（１）は、上記の方法によって得られるが、さらに必用に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必用に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。
【００２６】
前述のとおり、本発明化合物（１）、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物は、破骨細胞分化誘導抑制作用を有するので、骨破壊又は骨再生不全を伴う疾患の予防や治療に有効である。具体的な疾患としては、リウマチ、骨粗鬆症、パジェット（Ｐａｇｅｔ）病、骨癌等が挙げられる。
【００２７】
本発明化合物（１）、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物は、これを医薬として用いるにあたり、経口的又は非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、又は経鼻的）に投与することができる。経口投与のための形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤又は懸濁剤等が挙げられ、非経口投与のための形態としては、例えば、注射用水性剤もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、又は貼付剤等が挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤等を含有することができる。また、注射剤形で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。本発明のイソキノリノン誘導体又はその塩の投与量、投与回数は、症状、年令、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対して本発明化合物の有効成分量として、１日あたり約０．０１〜２０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００２８】
本発明に包含される化合物の具体例としては、以下に示す化合物が挙げられる。ただし、これらの化合物の具体例としては、例示のためのものであって、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
【００２９】
［製造例１］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−メチル−２−オキソイソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００３０】
【化３】
2007223999.tif 000004
【００３１】
４−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−１−［４−メチルイソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（１．００ｇ）をクロロホルム（１８ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（１．７０ｇ）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し減圧濃縮し、反応液に１０％硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌後クロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：１．２２６ｇ（ｍ−クロロ安息香酸を含む）
【００３２】
［製造例２］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−メチルイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジンの合成：
【００３３】
【化４】
2007223999.tif 000005
【００３４】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−メチル−２−オキソイソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（１８８ｍｇ）の水（２ｍＬ）懸濁液にシアン化ナトリウム（１０５ｍｇ）を加え、撹拌しながらベンゾイルクロリド（１３４ｍｇ）を滴下した。室温で４時間撹拌し、クロロホルム（４０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物を無色不定形晶として得た。
収量：６５ｍｇ（４１％）
【００３５】
［製造例３］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−エチル−４−メチルイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００３６】
【化５】
2007223999.tif 000006
【００３７】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−メチルイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン（２５４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルマミド（４ｍＬ）溶液を氷−食塩で冷却しながら６０％ＮａＨ（４０ｍｇ）を加え、そのまま２０分間撹拌し、ヨウ化エチル（５０μＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、氷水を加え１Ｍ−ＨＣｌで酸性とした後酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム−アセトン＝９：１）で精製し、標記化合物を微褐色不定形晶として得た。
収量：１３７ｍｇ（５１％）
【００３８】
［実施例１］
１−［（１，２−ジヒドロ−２−エチル−４−メチルイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］ホモピペラジン塩酸塩の合成：
【００３９】
【化６】
2007223999.tif 000007
【００４０】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−エチル−４−メチルイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］ホモピペラジン（１３７ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に４Ｍ塩酸の酢酸エチル溶液（０．８ｍＬ）を加えて７５℃で１時間還流した。冷却後反応液を減圧下乾固し標記化合物を微紅色粉末として得た。
収量：６５ｍｇ（５５％）
Ｍ／Ｚ：３４９［Ｍ+］
【００４１】
［製造例４］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−シクロプロピルメチル−４−メチルイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００４２】
【化７】
2007223999.tif 000008
【００４３】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−メチルイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン（１５９ｍｇ）と炭酸カリウム（１０６ｍｇ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルマミド（３ｍＬ）に懸濁し、クロロメチルシクロプロパン（７１ｍｇ）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し、冷却後水（１５ｍＬ）を加えて酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝１：２）で精製し、標記化合物を無色不定形晶として得た。
収量：１２６ｍｇ（７０％）
【００４４】
［実施例２］
１−［（１，２−ジヒドロ−２−シクロプロピルメチル−４−メチルイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］ホモピペラジン塩酸塩の合成：
【００４５】
【化８】
2007223999.tif 000009
【００４６】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−シクロプロピルメチル−４−メチルイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］ホモピペラジン（１１３ｍｇ）を実施例１と同様に処理し、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：６３ｍｇ（４５％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：０．３８−０．５２（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８８（４Ｈ，ｍ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ），７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．５Ｈｚ），８．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ）．
【００４７】
［製造例５］
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−フルオロ−２−オキソイソキノリン−５−スルホニル）−２−メチルホモピペラジンの合成：
【００４８】
【化９】
2007223999.tif 000010
【００４９】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−スルホニル）−２−メチルホモピペラジン（１０．７１ｇ）を製造例１と同様に処理し、標記化合物を無色不定形晶として得た。
収量：１１．４７ｇ
【００５０】
［製造例６］
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−フルオロイソキノリン−５−スルホニル）−２−メチルホモピペラジンの合成：
【００５１】
【化１０】
2007223999.tif 000011
【００５２】
テトラエチルアンモニウムクロリド（３．５４ｇ）と酢酸カリウム（３．５７ｇ）の水（３２ｍＬ）溶液に（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−フルオロ−２−オキソイソキノリン−５−スルホニル）−２−メチルホモピペラジン（３．２９ｇ）を懸濁し、ベンゾイルクロリド（４．２０ｇ）のトルエン（４８ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で７０分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−アセトン＝５０：１→クロロホルム−アセトン＝３０：１→クロロホルム−メタノール＝３０：１→クロロホルム−メタノール＝１５：１）で精製し、標記化合物を淡黄色結晶性粉末として得た。
収量：２．５８ｇ（８１％）
【００５３】
［製造例７］
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−シクロプロピルメチル−４−フルオロイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジンの合成：
【００５４】
【化１１】
2007223999.tif 000012
【００５５】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−フルオロイソキノリン−５−スルホニル）−２−メチルホモピペラジン（１５１ｍｇ）とクロロメチルシクロプロパン（９５ｍｇ）とを製造例４と同様に処理し、標記化合物を無色油状物として得た。
収量：１２０ｍｇ（７１％）
【００５６】
［実施例３］
（Ｓ）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−シクロプロピルメチル−４−フルオロイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジン塩酸塩の合成：
【００５７】
【化１２】
2007223999.tif 000013
【００５８】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−シクロプロピルメチル−４−フルオロイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジン（１２０ｍｇ）を実施例１と同様に処理し、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：８０ｍｇ（７４％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：０．４０−０．５５（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．００−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．７５−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．４５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
【００５９】
［製造例８］
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−フルオロ−２−オキソイソキノリン−５−スルホニル）−３−メチルホモピペラジンの合成：
【００６０】
【化１３】
2007223999.tif 000014
【００６１】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−スルホニル）−３−メチルホモピペラジン（１．４９ｇ）を製造例１と同様に処理し、標記化合物を濃桃色粉末として得た。
収量：１．６４ｇ
【００６２】
［製造例９］
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−フルオロイソキノリン−５−スルホニル）−３−メチルホモピペラジンの合成：
【００６３】
【化１４】
2007223999.tif 000015
【００６４】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−フルオロ−２−オキソイソキノリン−５−スルホニル）−３−メチルホモピペラジン（１．６３ｇ）を製造例６と同様に処理し、標記化合物を黄褐色粉末として得た。
収量：６５８ｍｇ
【００６５】
［製造例１０］
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−シクロプロピルメチル−４−フルオロイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］−３−メチルホモピペラジンの合成：
【００６６】
【化１５】
2007223999.tif 000016
【００６７】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−フルオロイソキノリン−５−スルホニル）−３−メチルホモピペラジン（１６３ｍｇ）とクロロメチルシクロプロパン（１５０ｍｇ）とを製造例４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：１３５ｍｇ（７４％）
【００６８】
［実施例４］
（Ｓ）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−シクロプロピルメチル−４−フルオロイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］−３−メチルホモピペラジン塩酸塩の合成：
【００６９】
【化１６】
2007223999.tif 000017
【００７０】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−シクロプロピルメチル−４−フルオロイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］−３−メチルホモピペラジン（１３５ｍｇ）を実施例１と同様に処理し、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：８６ｍｇ（７３％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：０．３５−０．６０（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１６（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．９０（ｍ，９Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【００７１】
［製造例１１］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−オキソイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジンの合成：
【００７２】
【化１７】
2007223999.tif 000018
【００７３】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（イソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン（５５２ｍｇ）を製造例１と同様に処理し、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
収量：７５０ｍｇ
【００７４】
［製造例１２］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジンの合成：
【００７５】
【化１８】
2007223999.tif 000019
【００７６】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−オキソイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン（７５０ｍｇ）を製造例６と同様に処理し、標記化合物を無色プリズム晶として得た。
収量：３９０ｍｇ（６３％，２ステップ）
【００７７】
［製造例１３］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジルイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００７８】
【化１９】
2007223999.tif 000020
【００７９】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン（１２６ｍｇ）と炭酸カリウム（８５ｍｇ）とをアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁し、ベンジルブロミド（６３ｍｇ）を加えた。混合物を９０℃油浴中で１０時間撹拌し、反応液にクロロホルム（２ｍＬ）を加えてセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
収量：１１１ｍｇ（７２％）
【００８０】
［実施例５］
１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジルイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］ホモピペラジン塩酸塩の合成：
【００８１】
【化２０】
2007223999.tif 000021
【００８２】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジルイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］ホモピペラジン（１０９ｍｇ）を実施例１と同様に処理し、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：６９ｍｇ（７３％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：２．０８−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．２６（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【００８３】
［製造例１４］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［［１，２−ジヒドロ−２−（４−フルオロベンジル）イソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００８４】
【化２１】
2007223999.tif 000022
【００８５】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン（１３０ｍｇ）と４−フルオロベンジルクロリド（５５ｍｇ）とを製造例１３と同様に処理し、標記化合物を無色油状物として得た。
収量：６４ｍｇ（３９％）
【００８６】
［実施例６］
１−［［１，２−ジヒドロ−２−（４−フルオロベンジル）イソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］ホモピペラジン塩酸塩の合成：
【００８７】
【化２２】
2007223999.tif 000023
【００８８】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［［１，２−ジヒドロ−２−（４−フルオロベンジル）イソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］ホモピペラジン（６２ｍｇ）を実施例１と同様に処理し、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：４０ｍｇ（７４％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：２．０８−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．４Ｈｚ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
【００８９】
［製造例１５］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［［１，２−ジヒドロ−２−（４−クロロベンジル）イソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００９０】
【化２３】
2007223999.tif 000024
【００９１】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン（１３０ｍｇ）と４−クロロベンジルブロミド（７９ｍｇ）とを製造例１３と同様に処理し、標記化合物を無色油状物として得た。
収量：６８ｍｇ（４０％）
【００９２】
［実施例７］
１−［［１，２−ジヒドロ−２−（４−クロロベンジル）イソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］ホモピペラジン塩酸塩の合成：
【００９３】
【化２４】
2007223999.tif 000025
【００９４】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［［１，２−ジヒドロ−２−（４−クロロベンジル）イソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］ホモピペラジン（６６ｍｇ）を実施例１と同様に処理し、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：４６ｍｇ（７０％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：２．０８−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．４Ｈｚ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【００９５】
［製造例１６］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジル−４−メチルイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００９６】
【化２５】
2007223999.tif 000026
【００９７】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−メチルイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン（２１５ｍｇ）とベンジルクロリド（７０ｍｇ）とを製造例１３と同様に処理し、標記化合物を無色不定形晶として得た。
収量：２１３ｍｇ
【００９８】
［実施例８］
１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジル−４−メチルイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］ホモピペラジン塩酸塩の合成：
【００９９】
【化２６】
2007223999.tif 000027
【０１００】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジル−４−メチルイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］ホモピペラジン（２１３ｍｇ）を実施例１と同様に処理し、標記化合物を無色プリズム晶として得た。
収量：１００ｍｇ（５０％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δｐｐｍ：１．９９−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．４２（ｍ，６Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．１７（ｍ，６Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．２Ｈｚ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．２Ｈｚ）．
【０１０１】
［製造例１７］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−メチル−２−オキソイソキノリン−５−スルホニル）−５−メチルホモピペラジンの合成：
【０１０２】
【化２７】
2007223999.tif 000028
【０１０３】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−メチルイソキノリン−５−スルホニル）−５−メチルホモピペラジン（１２２ｍｇ）を製造例１と同様に処理し、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
収量：１２９ｍｇ
【０１０４】
［製造例１８］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−メチルイソキノリン−５−スルホニル）−５−メチルホモピペラジンの合成：
【０１０５】
【化２８】
2007223999.tif 000029
【０１０６】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−メチル−２−オキソイソキノリン−５−スルホニル）−５−メチルホモピペラジン（１２９ｍｇ）を製造例６と同様に処理し、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：７２ｍｇ（５６％）
【０１０７】
［製造例１９］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジル−４−メチルイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］−５−メチルホモピペラジンの合成：
【０１０８】
【化２９】
2007223999.tif 000030
【０１０９】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−メチルイソキノリン−５−スルホニル）−５−メチルホモピペラジン（７２ｍｇ）とベンジルブロミド（２４μＬ）とを製造例１３と同様に処理し、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
収量：５８ｍｇ（６７％）
【０１１０】
［実施例９］
１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジル−４−メチルイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］−５−メチルホモピペラジン塩酸塩の合成：
【０１１１】
【化３０】
2007223999.tif 000031
【０１１２】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジル−４−メチルイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］−５−メチルホモピペラジン（５８ｍｇ）を実施例１と同様に処理し、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：４３ｍｇ（８４％）
Ｍ／Ｚ：４２５［Ｍ+］
【０１１３】
［製造例２０］
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジル−４−フルオロイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジンの合成：
【０１１４】
【化３１】
2007223999.tif 000032
【０１１５】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−フルオロイソキノリン−５−スルホニル）−２−メチルホモピペラジン（２．５８ｇ）とベンジルブロミド（３．０２ｇ）とを製造例４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
収量：１．８５ｇ（５０％）
【０１１６】
［実施例１０］
（Ｓ）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジル−４−フルオロイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジン塩酸塩の合成：
【０１１７】
【化３２】
2007223999.tif 000033
【０１１８】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジル−４−フルオロイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジン（４．１６ｇ）を実施例１と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：３．０５ｇ（８３％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．００（ｂｒ，２Ｈ），３．００−３．７０（ｍ，６Ｈ），４．３７（ｂｒ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．０Ｈｚ）．
【０１１９】
［製造例２１］
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［［１，２−ジヒドロ−２−（４−フルオロベンジル）−４−フルオロイソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジンの合成：
【０１２０】
【化３３】
2007223999.tif 000034
【０１２１】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−フルオロイソキノリン−５−スルホニル）−２−メチルホモピペラジン（３６５ｍｇ）と４−フルオロベンジルクロリド（３６０ｍｇ）とを製造例４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
収量：３７８ｍｇ（８３％）
【０１２２】
［実施例１１］
（Ｓ）−１−［［１，２−ジヒドロ−２−（４−フルオロベンジル）−４−フルオロイソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジン塩酸塩の合成：
【０１２３】
【化３４】
2007223999.tif 000035
【０１２４】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［［１，２−ジヒドロ−２−（４−フルオロベンジル）−４−フルオロイソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジン（１７２ｍｇ）を実施例１と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：９２ｍｇ（６１％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．００（ｂｒ，２Ｈ），３．０８−３．６１（ｍ，６Ｈ），４．３６（ｂｒ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ），７．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
【０１２５】
［製造例２２］
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［［１，２−ジヒドロ−２−（４−クロロベンジル）−４−フルオロイソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジンの合成：
【０１２６】
【化３５】
2007223999.tif 000036
【０１２７】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−フルオロイソキノリン−５−スルホニル）−２−メチルホモピペラジン（１６０ｍｇ）と４−クロロベンジルブロミド（２３０ｍｇ）とを製造例４と同様に処理し、標記化合物を無色不定形晶として得た。
収量：１６５ｍｇ（８１％）
【０１２８】
［実施例１２］
（Ｓ）−１−［［１，２−ジヒドロ−２−（４−クロロベンジル）−４−フルオロイソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジン塩酸塩の合成：
【０１２９】
【化３６】
2007223999.tif 000037
【０１３０】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［［１，２−ジヒドロ−２−（４−クロロベンジル）−４−フルオロイソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジン（１５５ｍｇ）を実施例１と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：１３０ｍｇ（９４％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９３−２．０９（ｍ，２Ｈ），３．００−３．７５（ｍ，６Ｈ），４．２５−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【０１３１】
［製造例２３］
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［［１，２−ジヒドロ−２−（４−イソプロピルベンジル）−４−フルオロイソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジンの合成：
【０１３２】
【化３７】
2007223999.tif 000038
【０１３３】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−フルオロイソキノリン−５−スルホニル）−２−メチルホモピペラジン（１５０ｍｇ）と４−イソプロピルベンジルクロリド（１７２ｍｇ）とを製造例４と同様に処理し、標記化合物を淡褐色不定形晶として得た。
収量：１５５ｍｇ（８０％）
【０１３４】
［実施例１３］
（Ｓ）−１−［［１，２−ジヒドロ−２−（４−イソプロピルベンジル）−４−フルオロイソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジン塩酸塩の合成：
【０１３５】
【化３８】
2007223999.tif 000039
【０１３６】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［［１，２−ジヒドロ−２−（４−イソプロピルベンジル）−４−フルオロイソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジンを実施例１と同様に処理し、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：６６ｍｇ（７７％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１．０５−１．４０（ｍ，９Ｈ），１．９９（ｂｒ，２Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【０１３７】
［製造例２４］
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［［１，２−ジヒドロ−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−フルオロイソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジンの合成：
【０１３８】
【化３９】
2007223999.tif 000040
【０１３９】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−フルオロイソキノリン−５−スルホニル）−２−ホモピペラジン（１５０ｍｇ）と２−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド（２００ｍｇ）とを製造例４と同様に処理し、標記化合物を無色不定形晶として得た。
収量：１８８ｍｇ（９２％）
【０１４０】
［実施例１４］
（Ｓ）−１−［［１，２−ジヒドロ−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−フルオロイソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジン塩酸塩の合成：
【０１４１】
【化４０】
2007223999.tif 000041
【０１４２】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［［１，２−ジヒドロ−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−フルオロイソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジン（１８８ｍｇ）を実施例１と同様に処理し、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：１７７ｍｇ（７０％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），２．０２（ｂｒ，２Ｈ），３．００−３．８０（ｍ，６Ｈ），４．３９（ｂｒ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５０−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【０１４３】
［製造例２５］
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［［１，２−ジヒドロ−２−（３−ピコリル）−４−フルオロイソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジンの合成：
【０１４４】
【化４１】
2007223999.tif 000042
【０１４５】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−フルオロイソキノリン−５−スルホニル）−２−メチルホモピペラジン（１４０ｍｇ）と３−ピコリルクロリド塩酸塩（１６０ｍｇ）とを製造例４と同様に反応させ、標記化合物を淡褐色油状物として得た。
収量：５２ｍｇ（３１％）
【０１４６】
［実施例１５］
（Ｓ）−１−［［１，２−ジヒドロ−２−（３−ピコリル）−４−フルオロイソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１４７】
【化４２】
2007223999.tif 000043
【０１４８】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［［１，２−ジヒドロ−２−（３−ピコリル）−４−フルオロイソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジン（５２ｍｇ）を実施例１と同様に処理し、標記化合物を淡褐色粉末として得た。
収量：２６ｍｇ（５３％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．００（ｂｒ，２Ｈ），３．００−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６２（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６５＾７．７０（ｍ，２Ｈ），８．１３−８．２７（ｍ，３Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），８．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０１４９】
［製造例２６］
（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−フルオロ−２−オキソイソキノリン−５−スルホニル）−２−メチルホモピペラジンの合成：
【０１５０】
【化４３】
2007223999.tif 000044
【０１５１】
（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−スルホニル）−２−メチルホモピペラジン（１．６１ｇ）を製造例１と同様に処理し、標記化合物を無色不定形晶として得た。
収量：１．４５ｇ（８７％）
【０１５２】
［製造例２７］
（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−フルオロイソキノリン−５−スルホニル）−２−メチルホモピペラジンの合成：
【０１５３】
【化４４】
2007223999.tif 000045
【０１５４】
（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−フルオロ−２−オキソイソキノリン−５−スルホニル）−２−メチルホモピペラジン（１５７ｍｇ）を製造例６と同様に処理し、標記化合物を黄色不定形晶として得た。
収量：１．５７ｇ
【０１５５】
［製造例２８］
（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジル−４−フルオロイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジンの合成：
【０１５６】
【化４５】
2007223999.tif 000046
【０１５７】
（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−フルオロイソキノリン−５−スルホニル）−２−メチルホモピペラジン（２５０ｍｇ）とベンジルクロリド（１８０ｍｇ）を製造例４と同様に処理し、標記化合物を淡褐色不定形晶として得た。
収量：１２２ｍｇ（７５％）
【０１５８】
［実施例１６］
（Ｒ）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジル−４−フルオロイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジン塩酸塩の合成：
【０１５９】
【化４６】
2007223999.tif 000047
【０１６０】
（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジル−４−フルオロイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジン（１２２ｍｇ）を実施例１と同様に処理し、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：８６ｍｇ（８３％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．００（ｂｒ，２Ｈ），３．００−３．７０（ｍ，６Ｈ），４．３７（ｂｒ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．７４−７．７９（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【０１６１】
［製造例２９］
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジル−４−フルオロイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］−３−メチルホモピペラジンの合成：
【０１６２】
【化４７】
2007223999.tif 000048
【０１６３】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−フルオロイソキノリン−５−スルホニル）−３−メチルホモピペラジン（２００ｍｇ）とベンジルブロミド（２８０ｍｇ）とを製造例４と同様に反応させ、標記化合物を無色不定形晶として得た。
収量：１８１ｍｇ（７５％）
【０１６４】
［実施例１７］
（Ｓ）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジル−４−フルオロイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］−３−メチルホモピペラジン塩酸塩の合成：
【０１６５】
【化４８】
2007223999.tif 000049
【０１６６】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジル−４−フルオロイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］−３−メチルホモピペラジン（１８１ｍｇ）を実施例１と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：１２９ｍｇ（８１％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１５（ｂｒ，２Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．８０（ｍ，６Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【０１６７】
［製造例３０］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−クロロ−２−オキソイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジンの合成：
【０１６８】
【化４９】
2007223999.tif 000050
【０１６９】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−クロロイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン（７８３ｍｇ）を製造例１と同様に処理し、標記化合物を無色不定形晶として得た。
収量７０５ｍｇ
【０１７０】
［製造例３１］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−クロロイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジンの合成：
【０１７１】
【化５０】
2007223999.tif 000051
【０１７２】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−クロロ−２−オキソイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン（７４０ｍｇ）を製造例６と同様に処理し、標記化合物を無色油状物として得た。
収量：１３３ｍｇ
【０１７３】
［製造例３２］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジル−４−クロロイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【０１７４】
【化５１】
2007223999.tif 000052
【０１７５】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−クロロイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン（１３３ｍｇ）とベンジルブロミド（１８０ｍｇ）とを製造例４と同様に反応させ、標記化合物を黄色不定形晶として得た。
収量：１０５ｍｇ（６６％）
【０１７６】
［実施例１８］
１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジル−４−クロロイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］ホモピペラジン塩酸塩の合成：
【０１７７】
【化５２】
2007223999.tif 000053
【０１７８】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジル−４−クロロイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］ホモピペラジン（１００ｍｇ）を実施例１と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：７６ｍｇ（８６％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：２．１２（ｂｒ，２Ｈ），３．２６−３．７４（ｍ，８Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０１７９】
［製造例３３］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−ブロモ−２−オキソイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジンの合成：
【０１８０】
【化５３】
2007223999.tif 000054
【０１８１】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン（７６９ｍｇ）を製造例１と同様に処理し、標記化合物を黄色アモルファスとして得た。
収量：９３８ｍｇ（ｍ−クロロ安息香酸を含む）
【０１８２】
［製造例３４］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジンの合成：
【０１８３】
【化５４】
2007223999.tif 000055
【０１８４】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−ブロモ−２−オキソイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン（２００ｍｇ）を製造例６と同様に処理し、標記化合物を白色アモルファスとして得た。
収量：１０６ｍｇ（５３％）
【０１８５】
［製造例３５］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジル−４−ブロモイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【０１８６】
【化５５】
2007223999.tif 000056
【０１８７】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１ヒドロキシ−４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン（４７ｍｇ）とベンジルブロミド（５０ｍｇ）とを製造例１３と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
収量：６３ｍｇ（＞ｑ）
【０１８８】
［実施例１９］
１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジル−４−ブロモイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］ホモピペラジン塩酸塩の合成：
【０１８９】
【化５６】
2007223999.tif 000057
【０１９０】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−ベンジル−４−ブロモイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］ホモピペラジン（６３ｍｇ）を実施例１と同様に処理し、標記化合物を白色粉末として得た。
収量３５ｍｇ（６９％、２ステップ）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：２．１３−２．２４（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９６−８．００（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
【０１９１】
［製造例３６］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−シンナミル−４−メチルイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【０１９２】
【化５７】
2007223999.tif 000058
【０１９３】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−メチルイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン（４６ｍｇ）とシンナミルブロミド（５３ｍｇ）とを製造例４と同様に反応させ、標記化合物を淡褐色油状物として得た。
収量３５ｍｇ（６０％）
【０１９４】
［実施例２０］
１−［（１，２−ジヒドロ−２−シンナミル−４−メチルイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］ホモピペラジン塩酸塩の合成：
【０１９５】
【化５８】
2007223999.tif 000059
【０１９６】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［（１，２−ジヒドロ−２−シンナミル−４−メチルイソキノリン−１−オン）−５−スルホニル］ホモピペラジン（３５ｍｇ）を実施例１と同様に処理し、標記化合物を白色結晶性粉末として得た。
収量：２２ｍｇ（７９％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：２．０６−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．８３（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．４３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，６．１Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．２０−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ），８．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．２Ｈｚ）．
【０１９７】
［製造例３７］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［［１，２−ジヒドロ−２−（４−クロロシンナミル）−４−メチルイソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【０１９８】
【化５９】
2007223999.tif 000060
【０１９９】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキシ−４−メチルイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン（２１１ｍｇ）と４−クロロシンナミルブロミド（１０３ｍｇ）とを製造例３と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
収量：１５５ｍｇ（５４％）
【０２００】
［実施例２１］
１−［［１，２−ジヒドロ−２−（４−クロロシンナミル）−４−メチルイソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］ホモピペラジン塩酸塩の合成：
【０２０１】
【化６０】
2007223999.tif 000061
【０２０２】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［［１，２−ジヒドロ−２−（４−クロロシンナミル）−４−メチルイソキノリン−１−オン］−５−スルホニル］ホモピペラジン（１５５ｍｇ）を実施例１と同様に処理し、標記化合物を淡褐色結晶性粉末として得た。
収量：７８ｍｇ（５７％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：２．１３−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．４６（ｄｅ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，６．１Ｈｚ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．４Ｈｚ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０２０３】
［試験例１］
（破骨細胞分化誘導に対する作用）
破骨細胞の調整は池田らの方法に準じて行なった（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｓｔ．１１４；４７５−４８４（２００４））。すなわち、Ｃ５７Ｂ１／６マウスより両後肢の大腿骨から得た骨髄細胞をα−ＭＥＭ培地（１０％ＦＢＳ含有）で懸濁し、４×１０5ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製した。この細胞懸濁液を０．５ｍＬずつ４８  ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに播種し、１００倍濃度の化合物を最終濃度０．１、１μＭになるように５μＬ添加した。更に培養液で調製した１００倍濃度のＭ−ＣＳＦ（最終濃度１０ｎｇ／ｍＬ）及びｓＲＡＮＫＬ（最終濃度５０ｎｇ／ｍＬ）を最終濃度になるように５μＬ添加した。その後３７℃、５％ＣＯ2インキュベーター内で細胞を培養し、培養３日目に培地交換を行った。このときに上記と同じ方法で１００倍濃度の化合物、Ｍ−ＣＳＦ（最終濃度１０ｎｇ／ｍＬ）、ｓＲＡＮＫＬ（最終濃度５０ｎｇ／ｍＬ）を新たに添加し、さらに４日間培養後、ＴＲＡＰ染色（Ｓｉｇｍａ）を行なった。ＴＲＡＰ染色によって赤く染まった多核（３個以上）の細胞を破骨細胞とみなし、２視野の破骨細胞数を測定した。薬物無添加群の阻害率を０％とし、破骨細胞数０個のときの阻害率を１００％とし各化合物の阻害率を求めた。結果を表１に示す。表１より本発明の化合物群は破骨細胞分化誘導を強く抑制することがわかった。
【０２０４】
【表１】
2007223999.tif 000062