(57)【要約】      （修正有）【課題】異なる大きさのマイクロタイタープレートとの使用に適した試料収集用の組み合わせピペッター器具を提供する。【解決手段】本器具は各半分が上位と下位間を独立に移動可能な第一半分と第二半分を有する上プレート２０ａ，２０ｂと収集先端取り付け用先端コネクターを持つ下プレート２２ａ，２２ｂからなる。又近位端と遠位端を持つ試料収集部材と少なくとも上プレートの半分が上位と下位間を移動する機構を含む。試料収集部材の近位端は上プレートにより保持され試料収集部材の遠位端は下プレートと連動し、少なくとも上プレートの半分が上位から下位に移動すると、対応試料収集部材が下がってコネクターの一つに取り付けた先端への試料収集を容易にする。【選択図】  図１
2007279006.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料収集用の組み合わせ器具で、この器具が異なる大きさのマイクロタイタープレートとの使用に適し、
（a）半分のそれぞれが少なくとも上位と下位間で独立に移動可能な第一半分と第二半分からなる上プレートと、
（ｂ）少なくとも一個の収集先端の取り付けを容易にするように連結した複数の先端コネクターを持つ下プレートと、
（ｃ）近位端と遠位端をそれぞれが有する複数の試料収集部材と
（ｄ）上プレートの第一半分と第二半分の少なくとも一つが上位と下位間で移動する機構からなり、
この試料収集部材の近位端がこの上プレートの第一半分と第二半分により保持され、試料収集部材の遠位端がこの下プレートと連動して、少なくとも上プレートの半分が上位から下位に移動したとき、対応試料収集部材が下プレートに対して下方移動し、その結果少なくとも一つの試料をコネクターの一つに取り付けた収集先端に収集するのを容易にする器具。
【請求項２】
この上プレートの第一半分と第二半分のそれぞれが８個の試料収集部材、即ち全部で１６個の試料収集部材に対応できる請求項１による器具。
【請求項３】
この上プレートの第一半分と第二半分のそれぞれが１２個の試料収集部材、即ち全部で１６個の試料収集部材に対応できる請求項１による器具。
【請求項４】
この上プレートの第一半分と第二半分のそれぞれが複数の突起を含み、第一半分の突起が両プレートの半分が整合するように第二半分の突起を補完し、この突起のそれぞれが試料収集部材の近位端を受け入れる開口部を含む請求項１による器具。
【請求項５】
試料収集部材がピンを含み且つ下プレートが複数のポンプ設備を含み、少なくともこの上プレートの半分が液体をコネクターの一つに取り付けた収集先端に収集できるよう下位に移動したとき、このピンがポンプ設備と連動し、かつ作動するのに適した請求項１による器具。
【請求項６】
試料収集部材が棒状磁性要素を含む請求項１による器具。
【請求項７】
この下位が磁性要素の遠位端が下プレートを通して延び先端コネクターに入る位置に対応し、その結果収集先端が先端コネクターに取り付けられると、磁性要素の磁性粒子が磁力により収集先端に収集できるように、磁力が遠位端により収集先端の末端に働く請求項６による器具。
【請求項８】
機構が作動装置ボタンを含み、この作動装置ボタンは上プレートの第一半分の移動を可能にする半分の第一ボタンと、上プレートの第二半分の移動を可能にする半分の第二ボタンからなる請求項６による器具。
【請求項９】
少なくとも先端コネクターの一部が非作動位と作動位間で切り替え可能で、この作動位が少なくと一個の収集先端を取り付けたときこの先端コネクターを試料収集に使用できる位置に対応する請求項６による器具。
【請求項１０】
下プレートが第一下プレート半分と第二下プレート半分からなり、この第一下プレート半分がそれに連結した複数の先端コネクターを有すし、先端コネクターが作動位にある請求項９による器具。
【請求項１１】
第二下プレート半分が非作動位にある複数の先端コネクターを含み、器具が更にこの先端コネクターを作動位に切り替える手段を含む請求項１０による器具。
【請求項１２】
この手段がロックボタンを含み、ロックボタンを解錠すると第二下プレート半分を下方移動させ、その結果対応先端コネクターを非作動位から作動位に切り替える請求項１１による器具。
【請求項１３】
更に使用先端を本器具から解除できる解除ボタンを含み、この解除ボタンが両上プレート半分を下げて磁性要素の遠位端が取り付け収集先端を押して収集先端を先端コネクターから解放できるようになることにより作動する請求項６による器具。
【請求項１４】
磁性要素がその近位端と遠位端両者で磁性部を持つ棒からなり、棒中間部が非磁性材からなり、更に上プレートが磁性要素の近位端を保持するようにその上まで延びた磁化可能なカバーからなる請求項６による器具。
【請求項１５】
磁性要素が遠位端に磁性部を近位端に磁化可能部を持つ棒からなり、棒中間部が非磁性材からなり、更に上プレートが磁性要素の近位端を保持するようにその上までのびた磁気カバーからなる請求項６による器具。
【請求項１６】
磁性要素がその遠位端に磁性部、その近位端にキャップ及びこの磁性部と磁性要素の残部間を連結する鞘からなる請求項６による器具。
【請求項１７】
各先端コネクターを少なくとも一部を下プレートに押して各先端コネクターを作動停止させる請求項６による器具。
【請求項１８】
各先端コネクターを下プレートから切り離し各先端コネクターを作動停止させる請求項６による器具。
【請求項１９】
各磁性要素を下げて先端コネクターに入れて先端コネクターを作動位に切り替える各先端コネクター作動用機構を更に含む請求項６による器具。
【請求項２０】
試料をマイクロタイタープレートから収集移動する方法で、試料の収集移動用の組み合わせ器具を提供し、この器具が異なる大きさのマイクロタイタープレートでの使用に適応し、この器具が
（a）半分のそれぞれが少なくとも上位と下位間で独立に移動可能な第一半分と第二半分からなる上プレートと、
（ｂ）少なくとも一個の収集先端の取り付けを容易にするように連結した複数の先端コネクターを持つ下プレートと、
（ｃ）近位端と遠位端をそれぞれが有する複数の試料収集部材と
（ｄ）上プレートの第一半分と第二半分の少なくとも一つが上位と下位間で移動する機構からなり、
この試料収集部材の近位端が上プレートの第一半分と第二半分により保持され、試料収集部材の遠位端が下プレートと連動し、且つ対応試料収集部材を下プレートに対して下方移動し、その結果少なくとも一試料をコネクターの一つに取り付けた収集先端に収集するのを容易にするように少なくとも上プレートの半分を上位から下位に移動することを含む機構。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は粒子及び／又は液体の分離及び／又は移動用器具に関する。より具体的には、本発明は異なる大きさのマイクロタイタープレートと一緒に用いることができる磁性粒子又は液体の分離及び／又は移動用のマルチコレクター型組み合わせピペッター器具に関する。
【背景技術】
【０００２】
磁性粒子は化学分子又は生体分子と組み合わせて種々の分離、精製及び単離技術に利用される。これらの技術では磁性粒子を単離、精製又は分離すべき生体試料中分子と特異的結合（“親和性結合”）を形成できる分子と連動する。この生体試料を次いで磁性粒子と接触させ、磁性粒子と結合したこれら生体分子を次いで磁場をかけて単離する。
【０００３】
磁性微粒子やナノ粒子はDNA分子、タンパク質、細胞及びある場合には細胞内断片との結合に用いる。近年磁性微粒子が化学合成用固相として用いられた。微粒子はその大きさが０．５−１０ミクロンであるが、ナノ粒子は０．０５−０．３ミクロンである。
【０００４】
種々の器具と方法が磁性粒子の分離と移動用に開発された。通常その利用法は二種に分けられる。第一の方法では専用の磁性浮遊容器を磁石と接触させ、粒子を磁石方向に移動させ、容器壁に付着させる。残留液をデカンテーションか吸引により容器から除く。
【０００５】
第二の方法では保護プラスチック鞘か先端で覆った円筒状磁性棒を磁性懸濁物と直接接触させる。粒子がこの棒に捕獲されるが、液体は容器に残る。捕獲粒子のついた棒を他容器に移す。磁石を保護鞘から引き出すと、粒子がその先端から離脱して容器に入る。
【０００６】
第二の方法は第一の方法に比べてより強力な磁場が粒子に直接かけられ、その結果粒子の殆ど全てが捕獲されるので有利である。他の利点は粒子を容易に第二の容器に移すことができ、供給源容器中の液体を除去する必要がなく、ワンステップが省かれることである。
【０００７】
ツアンネン（Tuunanen）の欧州特許０７８７２９６では微粒子分離用の磁性棒器具が記載されている。本器具の先端は粒子を大容積から小容積に移すため円錐のような形をしている。しかし本器具は一回に一試料の分離にのみ有効である。
【０００８】
ゴンビンスキー等（Gombinsky et al.）の米国特許６、４０９、９２５では磁性棒器具システムが記載され、このシステムの各器具が独立に制御される。従って磁性棒のどのような所望の組み合わせででも操作できる。このシステムの磁石は自動的に制御できる圧縮空気力により操作される。本システムにより特定組み合わせの磁性粒子が移動でき、従ってコンビネトリアル化学合成に使用できる。磁性板をマイクロタイタープレート下に備えて、磁性粒子の先端から穴の液体への移行を容易にする。
コルペラ（Korpela）の米国特許６、４６８、８１０では磁性微粒子の捕獲放出用の類似棒器具が記載されている。本器具での磁石はバネにより操作される。伸張可能な膜と同様に磁石を膜の第一側面と連結分離する手段を備え、操作時に解除できるように磁石を膜の第一側面に押しつけ、その結果膜を伸張し、磁力により微粒子を膜の第二側面に固定する。磁石を膜の第一側面から切り離すと、粒子が第二側面から放出される。
【０００９】
上述文献の全てで磁性棒は電気、空圧、手動のいずれかにより静圧管内を移動する。磁石を覆う保護鞘か先端を静圧管端末に取り付け、外部機構、通常管外面に取り付けた手動腕により管からは引き離すか解放する。
【００１０】
テリマー等（Telimaa et al.）の米国特許５、９７０、８０６は４．５mm間隔の１６個のチャネルからなるマルチシリンダーピペットに関する。本ピペットは１６ｘ２４、即ち３８４穴からなるプレートでの使用にのみ適する。
【００１１】
アレン等（Allen et al.）の米国特許６、２３５、２４４は複数の先端接続具を持つ均等に拡張可能なマルチチャネルピペッターに関し、各隣接先端接続具間の間隔が実質的に等間隔なように間隔を調節できる。本器具はマトリックス社（Matrix）のイコライザー３８４ＴＭ(Equalizer 384TM)として知られており、異なる大きさのマイクロタイタープレート間で使用者が切り替えられる。先端接続具は互いにパンタグラフ型連動部のような連結部で取り付ける。その間隔は調節可能でスライド可能な止めにより制限する。一個の先端接続具へ取り付けた棒を引いたり押して等間隔に増減できる。しかしイコライザーは非常に複雑な器具で且つ非常に高価である。
【００１２】
先行技術器具の欠点は異なる大きさのマイクロタイタープレートに使用できず、単一サイズのプレートでのみしか使用できないことである。８個のコネクター付きピペッター器具が９６穴プレートで使用され、１６個のコネクター付きピペッター器具が３８４穴プレートで使用される。欧州特許０７８７２９６では異なる大きさのマイクロタイタープレート間で粒子を移動できるが、単一磁性棒使用により行われ、組み合わせ用途では使用できない。
【００１３】
上記のことを考えると異なる穴サイズのマイクロタイタプレートで使用でき、且つ使用者が分離移動すべき試料の正確な組み合わせを決定できる磁性粒子又は液体の分離移動用の組み合わせ器具の提供が望まれる。
【発明の開示】
【００１４】
従って本発明の主目的は、異なる大きさのマイクロタイタープレート（又“マイクロウエルプレート”、“ナノプレート”或いは“ディープウエルプレート”としても知られる）、例えば９６穴（８ｘ１２穴）や３８４穴（１６ｘ２４穴）での使用に適する組み合わせピペッター器具を提供することである。勿論他の大きさのマイクロタイタープレートも可能である。本器具は磁性粒子の分離や液体の収集移動に使用できる。本器具は処理すべき試料の正確な数と位置決めを使用者が設定できる。
【００１５】
本発明の好ましい実施形態によると、異なる大きさのマイクロタイタープレートでの使用に適する試料収集用組み合わせ器具を提供し、器具が
（a）、各半分が少なくとも上位と下位間で独立に移動可能な第一半分と第二半分からなる上プレートと、
（ｂ）少なくとも一個の収集先端の取り付けを容易にするように連結した複数の先端コネクターを持つ下プレートと、
（ｃ）それぞれが近位端と遠位端を有する複数の試料収集部材と
（ｄ）上プレートの第一半分と第二半分の少なくとも一つが上位と下位間で移動する機構からなり、
試料収集部材の近位端が上プレートの第一半分と第二半分により保持され、試料収集部材の遠位端が下プレートと連動して、少なくとも上プレートの半分が上位から下位に移動すると、対応試料収集部材が下プレートに対して下方移動し、その結果少なくとも一つの試料をコネクターの一つに取り付けた収集先端で収集するのを容易にする。
【００１６】
本発明の好ましい実施形態によると、上プレートの第一半分と第二分がそれぞれ８個の試料収集部材、即ち全部で１６個の試料収集部材に対応できるようにする。上プレートの第一半分（８個の試料収集部材）、上プレートの第二半分（８個の試料収集部材）又は両半分を一緒に（１６個の試料収集部材）を動かして、使用者により磁性粒子か液体を９６穴プレート（８穴を１２列保有）から３８４穴プレート（１６穴を２４列保有）に移すことができる。
【００１７】
或いは本発明の好ましい実施形態によると、上プレートの第一半分と第二半分をそれぞれ１２個の試料収集部材、即ち２４個の試料収集部材に対応するようにする。
【００１８】
更に本発明の好ましい実施形態によると上プレートの第一半分と第二半分の各々は複数の突起を含み、第一半分の突起は両プレート半分が合致するように第二半分の突起を形状的に補完し、それぞれの突起は試料収集部材の近位端を受け入れる開口部を含む。
【００１９】
更に本発明の実施形態によると、試料収集部材はピンを含み、下プレートは複数のポンプ設備、ポンプ設備低部を規定するコネクター、及び少なくとも上プレートの半分が液体をコネクターの一つに取り付けた収集先端に収集するように低位置に移動したときポンプ設備と連動して作動するピンを含む。
【００２０】
更に本発明の好ましい実施形態によると、試料収集部材は棒型磁性要素を含む。
【００２１】
更に本発明の好ましい実施形態によると、この低位置は磁性要素の遠位端が下プレートを通して延びて先端コネクターに入る位置に相当し、その結果収集先端が先端コネクターに接続すると、磁性要素の遠位端により収集先端の末端に磁力が働き磁性粒子を磁力により収集先端に収集できる。
【００２２】
更に本発明の好ましい実施形態によると、その機構は上プレートの第一半分を移動させられる第一半分ボタンと上プレートの第二半分を移動させられる第二半分ボタンからなる作動装置ボタンを含む。
【００２３】
更に本発明の好ましい実施形態によると、少なくとも先端コネクターの一部が作動停止位と作動位間で切り替え可能であり、この作動位は先端コネクターが少なくとも一つの収集先端が接続すると試料の収集に利用できる位置に相当する。
【００２４】
更に本発明の好ましい実施形態によると、下プレートは第一下プレート半分と第二下プレート半分からなり、第一下プレート半分はそれと連結した複数の先端コネクターを有し、下プレート半分の先端コネクターは作動位置に置かれる。
【００２５】
更に本発明の好ましい実施形態によると、第二下プレート半分は作動停止位にある複数の先端コネクターを含み、本器具は更に先端コネクターを作動位に切り替える手段を有する。好ましくはその手段はロックボタンからなる。ロックボタンを解錠することにより第二下プレート半分が下方移動し、その結果対応先端コネクターーを作動停止位から作動位に切り替える。
【００２６】
更に本発明の好ましい実施形態によると、本器具もまた使用先端を本器具から解除できる解除ボタンを含む。
【００２７】
更に本発明の好ましい実施形態によると、解除ボタンを上プレート半分が低くなるように作動し、その結果磁性要素の遠位端を取り付け収集先端に押しつけ、収集先端を先端コネクターから解放させる。
【００２８】
各先端コネクターを少なくとも一部を下プレートに内向けに押しつけて各先端コネクターの作動を停止するのは本発明の特徴である。一実施形態では各先端コネクターを下プレートから切断して各先端コネクターの作動を停止できるようになっている。他実施形態では先端コネクターと接続できるような複数のチューブ部材を備える。チューブ部材による追加長さによりこの取り付けチューブ部材を持つ先端コネクターのみが収集先端と連結できる効果をもたらす。更に他実施形態では先端コネクターの一部又全部が本器具本体内に押し込まれる。使用者は不必要なこれら先端コネクターを押すだけである。その結果先端ボックスから不必要な先端を手で除くステップを省くことができる。
【００２９】
各磁性要素を先端コネクター内に下方移動して先端コネクターを作動位に切り替えさせる各先端コネクターの作動機構を備えるのは本発明の更なる特徴である。一実施形態ではスライド機構を備え、非作動状態ではコネクターは本器具本体内に位置する。磁性要素をコネクター内に下方移動すると、このコネクターを押して前もって決めた測定量だけ本器具本体から延びる。
【００３０】
本発明の好ましい実施形態によると、試料の収集移動用組み合わせ器具を提供することを含むマイクロタイタープレートからの試料の収集移動法を提供し、この器具を異なる大きさのマイクロタイタープレート使用に用いることに適し、且つ本器具が
（a）各半分が少なくとも上位と下位間で独立に移動可能な第一半分と第二半分からなる上プレートと、
（ｂ）少なくとも一個の収集先端の取り付けを容易にするように連結した複数の先端コネクターを持つ下プレートと、
（ｃ）近位端と遠位端をそれぞれが有する複数の試料収集部材と
（ｄ）上プレートの第一半分と第二半分の少なくとも一つが上位と下位間で移動する機構からなり、
試料収集部材の近位端が上プレートの第一半分と第二半分により保持され、試料収集部材の遠位端が下プレートと連動できるようになっており、少なくとも上プレートの半分が上位から下位に移動して対応試料収集部材を下プレートに対して下方移動し、その結果少なくとも一つの試料をコネクターの一つに取り付けた収集先端で収集するのを容易にする方法からなる。
【００３１】
本発明の更なる特徴と利点は以下に示す本発明の詳細説明からより容易に明らかになり理解できるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
先ず本発明の好ましい実施形態による磁性粒子分離移動用の組み合わせピペッター１２に関する種々の図を示す図１−８について述べる。
【００３３】
器具１２は二つのプレートからなる。即ち第一上プレート半分２０aと第二上プレート半分２０ｂからなりそれぞれが上位と下位間で移動可能な上プレートと、第一下プレート半分２２aと第二下プレート半分２２ｂからなる下プレートである。図１４に上プレートが完成ユニットと見ることができるが、図１−４では上プレートの半分が他の半分に対して下方移動している。図１４に示したように上プレートの両半分２０aと２０ｂは互いに形状的に補完し、更に以下に説明する。上プレートの両半分２０aと２０ｂは複数の磁性要素２６の近位端２６aを保持する複数開口部２４を有し、一つ又は両半分２０aと２０ｂが下方移動すると、そこに保持された磁性要素２６がそれに対応して下方移動する。磁性要素は独立には移動しないことが分かる。要素は上プレートとのみ移動する。
【００３４】
器具１２の作動用にこの半分９０aと９０ｂを有する作動ボタンを備える。作動ボタンの半分９０aは上プレート半分２０aと連結作動する。作動ボタンの半分９０ｂは上プレート半分２０ｂと連結作動する。作動すると上プレートの両半分２０aと２０ｂは二対の柱１０に沿って下方にスライドする。
下プレートの両半分２２aと２２ｂは上プレートの両半分２０aと２０ｂと同様に互いに形状的に補完する。下プレートの両半分２２aと２２ｂの開口部は磁性要素２６の遠位端２６ｂを受け入れるためのものである。複数のコネクター３４が下プレートの両半分２２aと２２ｂ上に位置して少なくとも一つの収集先端を器具１２に連結し易くする。
【００３５】
図１では上プレートの第一半分に関連する８個の試料収集部材が下方移動している。上プレートの第二半分とそれに付随の８個の試料収集部材は上位に残る。
【００３６】
好ましくは第一下プレート半分２２aは非可動である。且つ下プレート半分２２aの下境界上に位置するコネクター３４が作動位置にある。（“作動位置”とはコネクターが取り付け収集先端と一緒に試料収集に使用できる位置にあることを意味する。）しかし第二下プレート半分２２ｂは可動である。下プレート半分２２ｂの下境界上に位置するコネクター３４は最初作動停止位置にあり（作動停止又は非作動位置とはコネクターが試料収集に使用できない位置を意味する）、コネクター３４は少なくともその一部を器具１２の本体１００内に位置する。下プレート半分２２ｂが下方に移動すると、それに取り付けたコネクター３４が下方移動し、作動位置をとる。
【００３７】
ロックボタン９２を備えることで下プレート半分２２ｂに位置するコネクター３４を使用者が作動停止位から作動位及びその逆に切り替えることができる。図５と６にロックボタン９２を明瞭に示す。施錠位置aでは第一下プレート一半分２２aのコネクター３４のみが器具１２本体１００の外で作動位置にある（図５）。使用者が解錠位置ｂに切り替えると（図６）、第二下プレート半分２２ｂのコネクター３４が作動して、器具本体１００の外にあることになる。ロックボタン９２を位置aから位置ｂに切り替えることにより下プレート半分２２ｂが下がり、その結果これと関連したコネクター３４を器具本体から前もって決めた量だけ延ばす。
【００３８】
ロックボタン９２を解錠することにより半分の作動装置ボタン９０ｂが使用できる。施錠位置aでは半分の作動装置ボタン９０aだけを押して、上プレート半分２０aだけを下方移動できる。解錠位置ｂでは半分の両ボタン９０aと９０ｂを両上プレート半分２０aと２０ｂを下げるように押すことができる。解錠位置ｂではチャネル９４がロックボタン９２と連動し、その結果半分の作動装置ボタン９０ｂを下方移動できるが、施錠位置aではこの移動はロックボタン９２により妨げられる。
【００３９】
処理すべき試料数と位置決めにより使用者は器具１２の一つだけか両半分を使用すべきかを決定する。図１−４ではロックボタン９２が施錠位置aにあり従って上プレート半分２０aと下プレート半分２２aのみが使用される。図７と８ではロックボタン９２が解錠位置ｂであり従って両上プレート半分２０aと２０ｂと両下プレート半分２２aと２２ｂが使用される。
【００４０】
図示の器具では上プレート半分２０aと２０ｂはそれぞれ８個の磁性要素、全部で１６個まで対応できる。１−８個の試料を処理する必要がある場合には、半分の作動装置ボタン９０aのみの使用が必要である。８−１６個の試料を処理する必要がある場合には、両半分の作動装置ボタン９０aと９０ｂを用いて上プレートの両半分を作動する。この器具は他の組み合わせの磁性要素も同様に、例えば上プレート半分のそれぞれが１２個に対応するように設計できることが分かる。
【００４１】
下プレート半分のそれぞれは上プレートが保持する磁性要素の遠位端を受け入れるように対応上プレート半分と整列する。これにより下プレート半分のそれぞれが対応上プレート半分と同数の開口部を有する。
【００４２】
図２では上プレート半分２０aが一部下方に移動している。下プレート半分２２aと関連する８個のコネクター３４が器具本体１００の外側で作動しているのが分かる。上プレート半分２０aを完全に下方移動すると、近位端２６aで上プレート半分２０aと連結した８個の磁性要素２６が下プレート半分２２a上のコネクター３４を通して延びる（図３）。先端３２（図３には示していない）はコネクター３４に連結でき、先端の磁性要素２６の遠位端２６ｂの磁力により先端３２上に磁性粒子を収集できる。（図４では実施例の目的のためだけに収集先端３２を一個だけ図示する。）
【００４３】
磁性粒子の収集には最先端部分に約３０ミクロンかそれ以下の厚さの薄膜を持つ特別な収集先端を使用することが分かる。このような寸法の膜により試料への磁力を最大化でき、膜上のほぼ全ての磁性粒子に“押しボタン”を創生する。このことは以前本発明者による米国特許６、４０９、９２５に開示した。
【００４４】
従って本器具操作において、８個又はそれ以下の試料を処理する場合、使用者は半分の作動装置ボタン９０aを押して上プレート半分２０aと関連磁性粒子２６を下方移動させる。ボタン９０aを押している間磁性粒子は、例えば取り付け収集先端を液体に懸濁した磁性粒子含有の穴に下げて収集できる。磁性粒子が収集先端３２上の磁性要素２６の遠位端２６ｂの磁力によりその先端に引きつけられる。次いで本器具を目的容器に移動し半分の作動装置ボタン９０aを解除し、磁性要素をその最初の位置に上方移動して先端から磁力を除く。かくして磁性粒子が先端から解放できる。
【００４５】
使用先端を解除するには器具１２に備わった解除ボタン９６を内側に押すと、使用者は半分の作動装置ボタン９０aを以前より更に下に押し下げることができる（図４）。従って上プレート半分２０aは磁性粒子収集時より更に下に移動し、それに相当して磁性要素２６は下方移動する。この働きにより磁性要素２６の遠位端２６ｂが先端３２の末端に押しつけられコネクター３４から解放できる。
【００４６】
図７と８ではロックボタン９２が解錠位置ｂにある。下プレート半分２２aと２２ｂのそれぞれで８個ずつ、全部で１６個のコネクター３４が作動する。両半分の作動装置ボタン９０aと９０ｂを押して両上プレート半分２０aと２０ｂを下げ、図示の実施例では１６個の磁性要素２６が１６個の磁性粒子試料収集のためコネクター３４（図８）を通して延びる。両半分の作動装置ボタン９０aと９０ｂを以前より更に押し込めることで使用先端は上述と同様に解除できる。
【００４７】
使用者がマイクロタイタープレートの試料数と位置づけに従い使用すべきコネクターの数と組み合わせを選択できる。８個かそれ以下の試料の分離では本器具の第一の側だけの使用が必要である。９個と１６個の間の試料を処理するときには本器具の第二半分が同様に使用する。
【００４８】
使用者がいかなる数と組み合わせの試料を収集できるためには、本発明の器具は好ましくは少なくとも一部が使用者により作動停止できる先端コネクターを備えている。この場合収集先端を取り付ける前に、使用者は不必要な各コネクターを処理すべき試料数とプレート上の位置により決定して切断する。一例としてもし３個の試料だけの処理が必要な場合には、使用者は第一下プレート半分上に位置する８個のコネクターの内５個を作動停止する。（第二下プレート半分のコネクターは最初に非作動状態にし、作動停止する必要はない。）次いで残った組み合わせの３個のコネクターを用いて収集先端を本器具に取り付ける。
【００４９】
本器具からコネクターの切り離しは、例えば各コネクターを下プレートにねじ込み且つねじりはずすねじ機構か他のいずれかの適切手段により達成できる。代わりに先端コネクターを一部又は完全に本器具の本体内部に押し込むこともできる。使用者が不必要なコネクターを押し込む。必要なときにコネクターを引き出すことができる。
【００５０】
いくつかの実施形態では磁性粒子を本器具の残部と別に備え、使用者が処理すべき試料数と組み合わせに従い磁性要素を本器具に挿入する。図１では例えば第二上プレート半分２０ｂ上には磁性要素２６一個だけが存在する一方、第一上プレート半分２０aは８個の磁性要素２６を有する。図２―８では１６個の磁性要素全てが存在する。
【００５１】
本発明の組み合わせピペッター器具１４用の第二の好ましい実施形態を図９a、９ｂ、１０a、１０ｂ及び１１に関して説明する。この実施形態は以前の実施形態と同様な方法で作動し、異なる特徴のみを明らかにし以下に検討する。
【００５２】
器具１４は液体移動での使用に適し、複数のポンプ設備を含み、各ポンプ設備は上プレート２０により保持した近位端７０aと遠位端７０ｂを持つピン７０、下プレート２２により維持した複数の吸引チューブ７２、及び各吸引チューブ７２内に移動可能に配置したピストン７４を含む。記載ポンプ設備は技術的によく知られており容易に入手できることが分かる。この実施形態ではコネクター３４は吸引チューブ７２下部により規定される。
【００５３】
本器具の“半分”だけが示されているが、この実施形態は以前のもののように好ましくは独立に操作できる二個の補完的半分からなる上プレートを含むことが分かる。従って８個のポンプ設備だけを示したが、本器具は好ましくは１６個のポンプ設備を有し、そのうち８個が上プレートの各半分により作動する。同様に使用参照番号は２０ではあるが、上プレートの半分だけが示されている。明快さを目的に簡単化形式だけを示す。しかし本実施形態及び他の記載形態も二個の代わりに一個の主可動部だけを有する上プレートを持つように容易に修正でき、その結果器具は図９aに類似する。この器具はより簡単化されるが組み合わせの目的には使用できない。
【００５４】
上プレート２０は前述の実施形態の作動装置ボタンと同様の方法で作動装置ボタン（図示してない）を操作して上位（図９a）と下位（図１０a）間で切り替え可能である。上位ではピン７０の遠位端７０ｂは吸引チューブ７２の頂上に位置する。（図９ｂ参照。）上プレート７０ｂを下げると、ピン７０がピストン７４を押しピストン７４を吸引チューブ７２内部に下方移動させる（図１０aと１０ｂ）。作動装置ボタンを解除すると、上プレート２０が上方移動し、ピン７０が上移動しそれに対応してピストン７４が後退する。これら事象のそれぞれが起こる度合いはコネクター３４に取り付けた収集先端３２に収集すべき液量により決まる。
【００５５】
液体を収集先端３２に収集するとき、ピストン７４がチューブ７２内に下がるように作動装置ボタンを押す。次いで先端を液体内に挿入し作動装置ボタンを解除し、その結果前もって決めた液量を吸引するように働く。液体を目標容器に放出するには、作動装置ボタンを再度押しピストン７４を下方移動させ液体を収集先端に放出させる。
【００５６】
使用先端の解除機構は前出実施形態の機構とは異なる。本実施形態では使用先端３２を解放するには上プレート２０をピン７０の遠位端７０ｂが吸引チューブ７２を越えるように上方移動する（図１１）。これは例えば作動装置ボタンを上げたり上プレート２０に連結した外部スイッチにより達成できる。次いで下プレート２２を例えばコネクター３４が器具本体１００内部に入るように外部スイッチにより上方移動する。コネクターが上方移動すると、先端３２は器具本体１００を押し、その結果先端が器具１４から解放できる。
【００５７】
本発明の組み合わせ器具用の第三の好ましい実施形態を図１２、１３及び１４に示す。本実施形態は磁性粒子の分離移動用器具に関し、磁性粒子の収集機構が異なる以外は第一の実施形態と類似である。その違いを以下に更に説明する。
【００５８】
上述の第一実施形態のある特徴は図１２、１３及び１４を参考により良く理解評価できる。例えば上プレートと下プレート両者の両半分での相互補完性を知ることができる。各プレートの各半分は複数の突起６０と８４を含み、突起は磁性要素２６の近位端aと遠位端２６ｂを受け入れる開口部２４と２８を含む。図１４に見られるように二個のプレート半分２０aと２０ｂは形状的に互いに補完し、各半分の突起は曲線接点端１０２に沿って他半分の突起に合致する。従って開口部２４の全てが同じ長手方向軸に位置する。いずれかのプレート端に位置する開口部２４を除けば、各開口部２４は反対プレート半分の開口部と隣接対（それぞれの側で一つずつ）となる。
【００５９】
図１２と１３に示した実施形態では、上プレート２０の各半分は上の非作動位置から下の作動位置に切り替え可能である。好ましくは一個又は二個の外部スイッチを備えて上プレートの一つ又は両半分を作動位置に切り替える。作動位置では磁性要素２６の遠位端２６ｂは下プレート２２の開口部２８内部に位置する。上プレート２０の各半分を二対の柱１９に沿って移動させるようになっている。
下プレート２２は三つの位置、即ち以下に更に説明するように収集前下位置、中間収集位置及び先端解除上位置間で切り替え可能である。三つの位置間で下プレート２２の一つ又は両半分を切り替える機構１６を備えている。
【００６０】
機構１６の操作前に、上プレート２０の一つ又は両半分を対応磁性要素２６が下方移動するように始動する。先ず下プレート２２を収集前位置にする。次いで下プレート２２の一つ又は両半分を中間収集位置にわずかに上げる。下プレートの一つ又は両半分２２を上方移動するには、連動した作動装置ボタンの一つ又は両半分を押して一対の支持体１８と連結した一対の歯車３０を押し下げる連動機構１６により達成される。
【００６１】
歯車３０が下方に動くと、支持体１８は上方移動し、それと連結した下プレート半分２２が上方に移動する。下プレート２２が磁性要素２６に対して上方移動するので、磁性要素２６の遠位端２６ｂは下プレート底部に位置するコネクター３４に延び、取り付け収集先端３２の末端に達し、その結果収集先端３２の末端に磁力が働く。かくして磁性粒子が収集先端上に収集できる。
【００６２】
図１２では一個の磁性要素と収集先端のみが平易且つ明白な目的のために示す。図１３では三個の磁性要素と収集先端３２を示す。磁性粒子が目標容器に放出されるためには、作動装置ボタン又は半分のボタンを解除し下プレート２２又は下プレート半分を収集前位置に戻し、その結果この下プレート２２又は下プレート半分を下げ磁性要素２６の遠位端２６ｂをはずし、磁力を先端から除く。使用先端が解除されると、作動装置ボタンを以前より更に押して磁性要素２６の遠位端２６ｂを収集先端に押しつけ、解除させる。
【００６３】
試料の収集と放出及び使用先端の解除が単一機構で行われることが分かる。これは本器具の設計の単純化と使いやすさに寄与し且つコストを低減するので非常に有益である。これは使用先端をピペッターから解除するのに別の機構の使用が必要な通常のピペッターとは大いに異なる。
【００６４】
図１３に収集先端が不必要な位置で本器具に取り付けられるのを防ぐ方法を示す。この場合チューブ部材５０を分離すべき磁性粒子試料数と位置に従い使用者が収集先端の取り付けを望むコネクター３４上に配置する。加えた長さにより使用者が本器具を先端ボックスに押し込むと、収集先端３２が取り付けチューブ部材５０を有するコネクター３４だけに取り付けられる。余分の先端を使用しないことで分離工程が単純化され、先端が浪費されず且つ使用者は試料の経過をより容易に追跡できる。
【００６５】
本器具操作中に磁性要素が上プレートに固定され上プレートが移動するときのみ移動することが分かる。この特徴により異なる数の穴を有するマイクロタイタープレートを持つ器具使用が容易になることが分かる。本発明に用いる磁性要素の種々の好ましい実施形態を図１５a−１５ｄについて説明する。
【００６６】
本発明のある実施形態では、特に磁性要素をすでに器具に装填した場合には、磁性要素は好ましくは図１５aに示したデザインを有する。この場合磁性要素２６は磁性要素２６の遠位端２６ｂに位置する磁性部４０を含む。磁性要素２６の中間部はアルミニウムのような非磁性材で形成する。磁性要素２６は又磁性要素２６を器具の上プレート上に堅持するのを助ける近位端２６aに位置したキャップ４２を含む。磁性部４０と非磁性部を連結するために好ましくはステンレススチール（又は他の適材）鞘（表示せず）を使用する。
【００６７】
図１５ｂに示した他の好ましい実施形態では、磁性要素２６は遠位端２６ｂに位置した磁性部４０と同様にその近位端２６aに位置した第二磁性部４４を含む。この二つの磁性部は同じ大きさである。この場合上プレートは磁化可能材で形成した上プレートカバーを含む。従って磁性要素を本器具に挿入すると（例えば本器具の底部で先端コネクターを通して）、磁性要素の第二磁性部がカバーと接触して第二磁性部４４による磁力がカバーに働いて上プレート上に保持される。
【００６８】
図１５ｃに示した好ましい実施形態は第二磁性部の代わりに磁性要素２６が近位端２６aに磁化可能部４６を備える以外は図１５ｂのものと同じである。この場合上プレートは磁性材で形成したカバーを備えるか上プレート自身を磁性材で形成し、磁化可能部と上プレート間で磁力を創生する。磁化可能部は例えば鉄で形成できる。
【００６９】
更に他の好ましい実施形態では、磁性要素全体２６が磁性材で形成する。この場合上プレートは磁化可能材で形成するか上プレートが磁化可能材で形成したカバーを有する。
【００７０】
本発明の器具は磁性要素が器具の特定位置にあるかないかにより各コネクターを自動的に始動する手段を備えることができる。これを図１６aと１６ｂに示す。最初にコネクター３４を器具本体１００内部に配置する（図１６a）。磁性要素２６を下方移動するとコネクター３４内部に入り直径が磁性要素２６の幅よりやや小さいコネクター３４の内部側壁と接触する。
【００７１】
その結果磁性要素２６がコネクター３４を押し下げ器具本体１００の外にでる。次いで磁性要素２６の遠位端２６ｂの上部１０４がコネクター３４の上部１０６と連動して磁性要素２６が更に下方移動するのを阻止する。磁性要素の移動許容距離とコネクターの下方移動範囲は磁性要素とコネクターが試料収集が可能なように器具本体から正確な量だけ延びるように前もって設定する。
【００７２】
代わりに他の実施形態では、圧縮可能な輪をコネクター内に備える。この場合磁性要素を下方移動すると、コネクターの内壁に押しつけて輪を広げる。磁性要素を下方移動するとコネクターは一緒に下がる。磁性要素が参加したコネクターだけが作動する。
【００７３】
前述の場合少なくとも一部の磁性要素は本器具とは別に備わり、使用者がマイクロタイタープレート上の試料数と位置に従い適切数の磁性要素を器具の必要位置に挿入する。他の好ましい実施形態では、磁性要素は前もって本器具内に内蔵されコネクターを前述の方法の一つにより作動又は作動停止できる。
【００７４】
本発明の器具は限定はされないが９６穴マイクロタイタープレート、３８４穴マイクロタイタープレート及び１５３６穴マイクロタイタープレートを含むいかなる大きさのマイクロタイタープレートでの使用に設計応用できる。５ｘ５ポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）プレートのような他のいかなる大きさのプレートにも適応できる。本発明は液体又は磁性粒子を異なる大きさのマイクロタイター間で移動するのに簡単で且つ使いやすい解決法を提供する。更に使用者が処理すべき試料の特定数と組み合わせを決定できる。
【００７５】
本発明の器具を用いて磁性粒子か液体を標準９６穴マイクロプレートの穴から標準３８４穴プレートのより小さい穴へ、且つその逆向きに移せることが分かる。この移動には二つの条件が必要である。即ち大きさと直径がより小さな穴に適合し且つ先端数と組み合わせが両マイクロタイタープレートの穴の大きさと配列に適合する必要がある。これが８個の先端或いは１乃至８個の範囲のいかなる組み合わせでも両マイクロタイタープレートに浸すことができる一方、１６個の先端は３８４穴マイクロプレートにのみ適合できる理由である。このことは１２個の先端にも適応され、１乃至１２個範囲のいかなる組み合わせと数でも両マイクロタイタープレートに適合するが、上プレートの両半分を作動して１２個先端の両組を用いると３８４穴マイクロプレートにのみ適合する２４個の先端となる。
本発明の器具は上述のように手動又はステッピングモーターか電気作動装置による電動のいずれかで操作できる。一実施形態では一つの別モーターか複数のモーターを各プレートの各半分に備える。電動で作動する場合には適切な支えを持つ手動器具でも良いが、状況に応じてコンピューター制御の自動機械の一部でも良い。
【００７６】
ある特定の実施形態について本発明を説明したが、その説明は制限を意味するのではなく、更なる修正はこの技術の熟知者には明白であることがわかり、且つ添付の特許請求の範囲内でこの修正が当てはまることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
実施形態に関して本発明をより良く理解するために付随図面が参照でき、図の同じような数字は全体を通して対応の要素と部分を指定する。
【図１】本発明の組み合わせ器具での第一の好ましい実施形態で、器具カバーを取り外したものの透視図を示す。
【図２】器具カバーを取り外し且つ器具の上プレート半分を一部下方移動した図１の器具の側面図を示す。
【図３】器具カバーを取り外し且つ器具の上プレート半分を磁性要素が先端コネクターから延びるように下方移動した図１の器具の側面図を示す。
【図４】器具カバーを取り外し且つ器具の上プレート半分を使用先端が器具から解放されるように更に下方移動した図１の器具の側面図を示す。
【図５】ロックボタンが施錠位置にある図１の器具の側面図を示す。
【図６】ロックボタンが開錠位置にある図１の器具の側面図を示す。
【図７】カバーを取り外し且つ先端コネクター全てが作動位にある図１の器具の側面図を示す。
【図８】カバーを取り外し且つ上プレートの両半分が低位置にある図１の器具の側面図。
【図９】ａは本発明の組み合わせ器具での第二の好ましい実施形態の概略側面図を示し、ｂはａの器具での単一ポンプ設備の略図を示す。
【図１０】ａは器具の上プレート半分を下方移動した以外は図９ｂと同じであり、ｂはポンプ設備が異なる配置で示した以外は図９ｂと同じものである。
【図１１】複数の使用先端が如何に器具から解除されるかを示す図９ａの器具の更なる側面図を示す。
【図１２】本発明の組み合わせ器具での第三の好ましい実施形態で、カバーを取り外したものの透視図を示す。
【図１３】カバーを取り外した図１２の器具の側面図を示す。
【図１４】図１２の器具の上プレートの平面図を示す。
【図１５】本発明の組み合わせ器具でのある好ましい実施形態に用いた磁性要素に関する種々の好ましい実施形態の概略図を示す。
【図１６】本発明のある好ましい実施形態での磁性要素による単一先端コネクター作動における逐次ステップの概略図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【外国語明細書】
COMBINATORIAL PIPETTOR DEVICE
Field of the invention
The present invention relates to devices for the separation and/or transfer of particles or liquids. More specifically, the present invention relates to a multi-collector combinatorial pipettor device for the separation and/or transfer of magnetic particles or liquids that can be used with microtiter plates of different sizes.
Background of the invention
Magnetic particles are used for a variety of separation, purification, and isolation techniques in connection with chemical or biological molecules. In those techniques, a magnetic particle is coupled to a molecule capable of forming a specific binding ("affinity binding") with a molecule in a biological sample, which is to be isolated, purified or separated. The biological sample is then brought into contact with the magnetic particle and those biological molecules which bind to the magnetic particles are then isolated by application of a magnetic field. 
Magnetic microparticles or nanoparticles are used to bind DNA molecules, proteins, cells, and sometimes subcellular fragments. In recent years, magnetic microparticles have been used as solid phase for chemical synthesis. Microparticles are in the size of 0.5- 10 micron while nanoparticles are 0.05- 0.3 micron.  
Various devices and methods have been developed in order to separate and transfer magnetic particles. Generally, the available methods fall under two categories. In the first method, a specialized magnetic suspension vessel is contacted with a magnet, and particles move towards the magnet, thus becoming attached to the side of the vessel. The remaining liquid is removed out of the vessel via decantation or aspiration. 
In the second method, cylindrical magnetic rods covered with protective plastic sleeves or tips are brought into direct contact with a magnetic suspension. Particles are captured on the rod while the liquid remains in vessel. The rod with captured particles is moved into another vessel. When the magnet is withdrawn out of the protective sleeve, particles detach from the tip into the vessel.
The second method is advantageous with respect to the first, since a stronger magnetic field is applied directly on the particles, and therefore, nearly all of the particles are captured.  Another advantage is that since the particles are readily transferred to a second vessel, removal of liquid in the source vessel is not needed, and one step has been saved.
Patent No. EP 0787296 to Tuunanen describes a magnetic rod device for the separation of microparticles. The tip of the device is shaped like a cone for transferring particles from large volumes into smaller volumes. The device, however, is only useful for separating one sample at a time. 
U.S Patent No. 6,409,925 to Gombinsky et al. describes a system of magnetic rod devices wherein each device in the system is independently controlled. Thus, any desired combination of magnetic rods can be operated. The magnets in this system are operated via pneumatic forces that are automatically controlled. The system permits transfer of specific combinations of magnetic particles and thus it can be used for combinatorial chemical synthesis. A magnetic plate is provided beneath the microtiter plates for facilitating separation of the magnetic particles from the tip into liquid in the well.
U.S. Patent No. 6,468,810 to Korpela describes a similar rod device for capturing and releasing magnetic microparticles. The magnets in this device are operated via springs. An extendible membrane is provided as well as means for joining and separating the magnet with the first side of the membrane such that in operation the magnet is releasably pressed against the first side of the membrane, thereby stretching the membrane so that microparticles become fixed, by magnetic attraction, to the second side of the membrane. When the magnet is separated from the first side of the membrane, the particles become released from the second side. 
In all of the aforementioned references, the magnetic rod moves inside of a static tube either electrically, pneumatically, or manually. The protective sleeve or tip covering the magnet is attached to the end of the static tube, and is detached or released from the tube by an outside mechanism, usually a manual arm attached to the outside surface of the tube. 
U.S. Patent No. 5,970,806 to Telimaa et al. relates to a multi-cylinder pipette comprising 16 4.5mm spaced channels. The pipette is thus suitable only for use with a plate comprising 16X24, or 384 wells. 
U.S. Patent No. 6,235,244 to Allen et al. relates to a uniformly expandable multi-channel pipettor having a plurality of tip fittings whose spacing can be adjusted so that the spacing between each adjacent tip fitting is substantially identical. The  device is known as the Equalizer 384 TM by Matrix, and it allows the user to switch between microtiter plates of different sizes. The tip fittings are attached one to another by a linkage such as a pantographic linkage. The spacing is limited by an adjustable, slidable stop. Uniformly increasing and decreasing the spacing is accomplished by pulling and pushing a rod attached to one tip fitting. However, the Equalizer is a highly complicated device, and it is very expensive.
A disadvantage of prior art devices is that they cannot be used with microtiter plates of different sizes, only with one-size plates. Pipettor devices with eight connectors are for use with 96-well plates and pipettor devices with sixteen connectors are for use with 384-well plates. Patent EP 0787296 allows for the transfer of particles between microtiter plates having different sizes, but this is with the use of a single magnetic rod, and thus it cannot be used in combinatorial applications. 
In light of the above, it would be desirable to provide a combinatorial device for the separation and transfer of magnetic particles or liquids that can be used with microtiter plates of different well sizes, and that would allow the user to determine the exact combination of samples that are to be separated and transferred.
SUMMARY of the invention
Accordingly, it is a principal object of the present invention to provide a combinatorial pipettor device that is adapted for use with microtiter plates (also known as "Micro-well plates" or "Nano plates" or "deep well plates") of different sizes, for example 96-well (8X12 wells) and 384-well (16X24 wells), though other size microtiter plates could also be possible. The device can be used for the separation of magnetic particles or for the collection and transfer of liquids. The device is adapted for being set by the user according to the exact number and positioning of the samples that are to be processed. 
In accordance with a preferred embodiment of the present invention, there is provided a combinatorial device for the collection of a sample, adapted for use with microtiter plates of different sizes, comprising;
(a)  an upper plate comprised of a first half and a second half, wherein each of the halves is independently movable between at least an upper position and a lower position;
(b)  a lower plate having a plurality of tip connectors coupled thereto for facilitating attachment of at least one collecting tip;
(c)  a plurality of sample collector members each having a proximal end and a distal end; 
(d)  a mechanism for moving at least one of the first half and the second half of the upper plate between the upper position and the lower position;
wherein the proximal ends of the sample collector members are held by the first and second halves of the upper plate and wherein the distal ends of the sample collector members are adapted for being engaged by the lower plate such that when at least one half of the upper plate is moved from the upper position to the lower position, the corresponding sample collector members are lowered with respect to the lower plate, thereby facilitating collection of at least one sample into a collecting tip attached to one of the connectors. 
According to preferred embodiments of the present invention, each of the first half and the second half of the upper plate is adapted for accommodating eight sample collector members, for a total of sixteen sample collector members. By moving the first upper plate half (8 sample collector members), the second upper plate half (8 sample collector members) or both halves together (16 sample collector members), the user is able to transfer magnetic particles or liquids from 96-well-plates (having 12 rows of 8) to a  384-well-plates (having 24 rows of 16).
Alternatively, according to preferred embodiments of the present invention, each of the first half and the second half of the upper plate is adapted for accommodating twelve sample collector members, for a total of twenty-four sample collector members.
Further according to preferred embodiments of the present invention each of the first half and the second half of the upper plate comprises a plurality of projections, the projections of the first half being complementary in shape to the projections of the second half such that the two plate halves fit together, and wherein each of the projections comprises an opening for receiving the proximal end of a sample collector member.  
Still further according to preferred embodiments of the present invention, the sample collector members comprise pins and the lower plate comprises a plurality of pump units, the connectors defining the lower portions of the pump units and the pins being adapted for engaging with and activating the pump units when at least one half of the upper plate is moved to the lower position such that a liquid can be collected into a collecting tip attached to one of the connectors.  
Additionally according to preferred embodiments of the present invention, the sample collector members comprise rod-shaped magnetic elements. 
Moreover according to preferred embodiments of the present invention, the lower position corresponds to a position in which the distal ends of the magnetic elements extend through the lower plate and into the tip connectors such that when a collecting tip is attached to a tip connector, a magnetic force is exerted by the distal end of the magnetic element onto the end of the collecting tip such that magnetic particles can be collected onto the collecting tip due to the magnetic force. 
Further according to preferred embodiments of the present invention, the mechanism comprises an actuator button comprising a first button half adapted for enabling moving the first half of the upper plate and a second button half adapted for enabling moving the second half of the upper plate. 
Still further according to preferred embodiments of the present invention, at least a portion of the tip connectors are switchable between an inactivated position and an activated position, the activated position corresponding to a position in which the tip connectors can be employed for collection of a sample when at least one collecting tip is attached thereto. 
Additionally according to preferred embodiments of the present invention, the lower plate comprises a first lower plate half and a second lower plate half, the first lower plate half having a plurality of tip connectors coupled thereto, the tip connectors on the lower plate half being provided in the activated position. 
Moreover according to preferred embodiments of the present invention, the second lower plate half comprises a plurality of tip connectors provided in the inactivated position, and the device further comprises means for switching the tip connectors to the activated position. Preferably, the means comprises a lock button. Unlocking the lock button causes the second lower plate half to move downward, thus causing the corresponding tip connectors to switch from the inactivated position to the activated position. 
Further according to preferred embodiments of the present invention, the device also includes a release button for enabling release of used tips from the device. 
Still further according to preferred embodiments of the present invention, the release button operates by enabling the upper plate halves to be lowered such that the distal ends of the magnetic elements push against attached collecting tips, causing the collecting tips to become released from the tip connectors. 
It is a feature of the present invention that individual tip connectors are adapted for being inactivated by at least partially pushing the individual tip connector inward towards the lower plate. In one embodiment, individual tip connectors are adapted for being inactivated by disconnection of the individual tip connector from the lower plate. In other embodiments, a plurality of tube members are provided that are adapted for being connected to the tip connectors. The added length provided by the tube members produces an effect that only those tip connecters with tube members attached thereto will become connected to a collecting tip. In yet another embodiment, the tip connectors are adapted for being partially or completely pushed into the main body of the device. The user simply pushes in those tip connectors which are not needed. Thus, the step of having to remove unnecessary tips from the tip box by hand has been saved.
It is a further feature of the present invention that a mechanism can be provided for activating individual tip connectors wherein lowering of an individual magnetic element into a tip connector causes the tip connector to switch to the activated position. In one embodiment, a slide mechanism is provided whereby, in the inactivated state, the connector is positioned inside of the main body of the device. When a magnetic element is lowered into the connector, it pushes against the connector, causing it to extend from the main body of the device by a predetermined measured amount. 
According to preferred embodiments of the present invention, there is also provided a method for collecting and transferring a sample from a microtiter plate, comprising providing a combinatorial device for the collection and transfer of a sample, the device being adapted for use with microtiter plates of different sizes, and the device comprising:
(a)  an upper plate comprised of a first half and a second half, wherein each of the halves is independently movable between at least an upper position and a lower position;
(b)  a lower plate having a plurality of tip connectors coupled thereto for facilitating attachment of at least one collecting tip;
(c)  a plurality of sample collector members each having a proximal end and a distal end; 
(d)  a mechanism for moving at least one of the first half and the second half of the upper plate between the upper position and the lower position;
wherein the proximal ends of the sample collector members are held by the first and second halves of the upper plate and wherein the distal ends of the sample collector members are adapted for being engaged by the lower plate, and the method further comprising moving at least one half of the upper plate from the upper position to the lower position such that the corresponding sample collector members are lowered with respect to the lower plate, thereby facilitating collection of at least one sample into a collecting tip attached to one of the connectors.
Further features and advantages of the present invention will become more readily apparent and understood from the detailed description of the invention provided below. 
BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
For a better understanding of the invention with regard to the embodiments thereof, reference is made to the accompanying drawings, in which like numerals designate corresponding elements or sections throughout and in which:
Fig. 1 represents a perspective view of a first preferred embodiment of the combinatorial device of the present invention, with the cover of the device removed; 
Fig. 2 represents a side view of the device of Fig. 1, with the cover of the device removed and with half of the upper plate of the device partially lowered;
Fig. 3 represents a side view of the device of Fig. 1, with the cover of the device removed and with half of the upper plate of the device lowered such that magnetic elements extend from the tip connectors;
Fig. 4 represents a side view of the device of Fig. 1, with the cover of the device removed and with half of the upper plate of the device further lowered such that used tips are released from the device;
Fig. 5 represents a side view of the device of Fig. 1, with the lock button in the locked position;
Fig. 6 represents a side view of the device of Fig. 1, with the lock button in the unlocked position;
Fig. 7 represents a side view of the device of Fig. 1, with the cover removed and with all tip connectors in the activated position;
Fig. 8 represents a side view of the device of Fig. 1, with the cover removed and with both halves of the upper plate in the lowered position;
Fig. 9a represents a schematic side view of a second preferred embodiment of the combinatorial device of the present invention. Fig. 9b represents a schematic view of a single pump unit of the device of Fig. 9a;
Fig. 10a is the same as Fig. 9b, except that half of the upper plate of the device have been lowered;
Fig. 10b is the same as Fig. 9b, except that the pump unit is illustrated in a different configuration;
Fig. 11 represents a further side view of the device of Fig. 9a, illustrating how a plurality of used tips are released from the device;
Fig. 12 represents a perspective view of a third preferred embodiment of the combinatorial device of the present invention, with the cover removed;
Fig. 13 represents a side view of the device of Fig. 12, with the cover removed;
Fig. 14 represents a top view of the upper plate of the device of Fig. 12;
Figs. 15a-15d represent schematic views of various preferred embodiments for a magnetic element employed in certain preferred embodiments of the combinatorial device of the present invention; and
Fig. 16a and 16b represent schematic views of sequential steps in the activation of a single tip connector via a magnetic element, according to certain preferred embodiments of the present invention. 
DETAILED DESCRIPTION OF PREFERRED EMBODIMENTS
Reference will first be made to Figs. 1-8, which illustrate various views of a combinatorial pipettor device 12 for the separation and transfer of magnetic particles, according to a preferred embodiment of the present invention. 
Device 12 comprises two plates: an upper plate, comprised of a first upper plate half 20a and a second upper plate half 20b each of which are movable between an upper position and a lower position; and a lower plate, comprised of a first lower plate half 22a and a second lower plate half 22b. In Fig. 14, it is possible to see the upper plate as a complete unit whereas in Fig. 1-4, one half of the upper plate has been moved down with respect to the other half. Upper plate halves 20a, 20b are complementary in shape with one another, as shown in Fig. 14, which will be further described below. Upper plate halves 20a, 20b have a plurality of openings 24 for holding the proximal ends 26a of a plurality of magnetic elements 26, such that when one or both halves 20a, 20b move down, magnetic elements 26 which are maintained thereon move down correspondingly. It will be appreciated that magnetic elements do not move independently; they move only in conjunction with the upper plate. 
An actuator button having two halves 90a, 90b is provided for operating device 12. Actuator button half 90a is operably coupled to upper plate half 20a; actuator button half 90b is operably coupled to upper plate half 20b. When activated, upper plate halves 20a, 20b slide downward along two pairs of poles 10. 
Lower plate halves 22a, 22b are complementary in shape to one another in a manner similar upper plate halves 20a, 20b. Openings in lower plate halves 22a, 22b are for receiving the distal ends 26b of magnetic elements 26. A plurality of connectors 34 are located on lower plate halves 22a, 22b for facilitating connection of at least one collecting tip to device 12. 
In Fig. 1, eight sample collector members, associated with the first half of the upper plate, have been lowered; the second half of the upper plate, and thus the eight sample collector members associated therewith, remain in the upper position. 
Preferably, first lower plate half 22a is non-movable; and connectors 34 located on the lower boundary of lower plate half 22a are provided in the activated position (activated position refers to a position in which a connector, in combination with an attached collecting tip, can be used for collection of a sample). Second lower plate half 22b, however, is movable; connectors 34 located on the lower boundary of lower plate half 22b are initially provided in the non-activated position (non-activated or inactivated position refers to a position in which a connector cannot be employed for collection of a sample), in which the connectors 34 are at least partially located within the main body 100 of device 12. When lower plate half 22b is lowered, connectors 34 attached thereto become lowered, thereby assuming the activated position. 
A lock button 92 is provided whereby connectors 34 located on lower plate half 22b can be switched by the user from the non-activated to the activated position and vice-versa. Figs. 5 and 6 clearly illustrate lock button 92. When in locked position a, only connectors 34 from the first lower plate half 22a are in the activated position outside of the main body 100 of the device 12 (Fig. 5). When switched by the user to unlocked position b (Fig. 6), connectors 34 from the second lower plate half 22b also become activated, and thus can be seen outside of the device main body 100. Switching of lock button 92 from position a to position b causes lower plate half 22b to become lowered, thereby extending connectors 34 associated therewith by a predetermined amount from the device body. 
Unlocking of lock button 92 also allows for actuator button half 90b to be used. When in locked position a, only actuator button half 90a may be pressed, and thus only upper plate half 20a can be lowered. When in unlocked position b, both button halves 90a 90b can be pressed for lowering both upper plate halves 20a 20b. In unlocked position b, a channel 94 engages lock button 92, thereby allowing for downward movement of actuator button half 90b whereas in locked position a, movement is prevented by lock button 92.  
According to the number and positioning of samples that are to be processed, the user determines whether only one or both halves of device 12 are to be employed. In Figs. 1-4, lock button 92 is in locked position a and thus only upper plate half 20a and lower plate half 22a are being used.  In Figs. 7 and 8, lock button 92 is in unlocked position b and thus both upper plate halves 20a, 20b and both lower plate halves 22a, 22b are being employed. 
In the device illustrated, each upper plate half 20a, 20b can accommodate up to 8 magnetic elements, for a total of sixteen. In situations where between 1-8 samples need to be processed, only actuator button half 90a needs to be employed. When 8-16 samples need to be processed, both actuator button halves 90a, 90b are employed, thus activating both halves of the upper plate.  It will be appreciated that device can be designed to accommodate other combinations of magnetic elements as well, for example, 12 on each upper plate half. 
Each lower plate half is aligned with the corresponding upper plate half so as to receive the distal ends of magnetic elements held by the upper plate. Thus, each lower plate half has the same number of openings as the corresponding upper plate half. 
In Fig. 2, upper plate half 20a is partially lowered. Eight connectors 34 associated with lower plate half 22a are seen activated outside of the device main body 100. When upper plate half 20a is fully lowered, eight magnetic elements 26 connected at the proximal end 26a to upper plate half 20a extend through connectors 34 on lower plate half 22a (Fig. 3). Tips 32 (not shown in Fig. 3) can then be attached to connectors 34 and magnetic particles can be collected onto the tip 32 due to the magnetic force of the distal end 26b of magnetic element 26 onto the tip (in Fig. 4, only one collecting tip 32 is illustrated, for purposes of example only). 
It will be appreciated that for the collection of magnetic particles, a specialized collecting tip is employed which has a thin membrane having a thickness of about 30 microns or less at the very tip portion thereof. A membrane of such size maximizes the magnetic force on the sample, creating a button of nearly all of the magnetic particles on the membrane. This was disclosed previously in U.S. Patent No. 6,409,925 to the same inventor. 
Thus, in operation of the device, when eight or fewer samples are to be processed, the user presses down on actuator button half 90a, thus causing upper plate half 20a and associated magnetic elements 26 to become lowered. While button 90a is pressed, magnetic particles can be collected, for example by lowering of attached collecting tips into wells containing magnetic particles suspended in a liquid. Magnetic particles are attracted to the tips as a result of the magnetic force of the distal ends 26b of magnetic elements 26 on the collecting tips 32. The device is then transferred to the target vessel and actuator button half 90a is released, thus removing the magnetic force from the tips via raising of the magnetic elements to their original location. The magnetic particles can thus be released from the tips. 
To release used tips, a release button 96 is provided on device 12 which, when pressed inward, enables the user to press down on actuator button half 90a to a further extent than previously (Fig. 4). Upper plate half 20a thus becomes lowered further than it was during collection of the magnetic particles, and magnetic elements 26 are correspondingly lowered. Due to this action, the distal ends 26b of magnetic elements 26 press onto the ends of the tips 32, causing them to be released from connectors 34. 
In Figs. 7 and 8, lock button 92 is in unlocked position b. Sixteen connectors 34 are activated, eight from each half of lower plate 22a, 22b. When both halves of actuator button 90a, 90b are pressed, both halves of upper plate 20a 20b become lowered, and, in the example illustrated, sixteen magnetic elements 26 extend through connectors 34 (Fig. 8) for collection of sixteen magnetic particle samples. Used tips are released in the same manner as described above, with both halves of the actuator button 90a, 90b being pressable to a further extent than previously. 
It will be appreciated that the user can choose the number and combination of connectors that are to be employed according to the number of samples and their positioning in the microtiter plate. When eight or less samples are being separated, only the first side of the device needs to be used. When between nine and sixteen samples are being processed, the second half of the device is used as well. 
In order to provide the user with the ability to collect any number and combination of samples, the device of the present invention is preferably provided with at least a portion of tip connectors that can be inactivated by the user. In this case, prior to attachment of collecting tips, the user disconnects individual connectors which are not required, as determined by the number of samples to be processed and their position in the plate. As an example, if only three samples need to be processed, then five out of the eight connectors located on the first half of the lower plate are inactivated by the user (connectors from the second half of the lower plate are initially provided in the inactivated state and thus do not require deactivation). The remaining combination of three connectors are then used for attachment of collecting tips to the device. 
Detachment of the connectors from the device can be accomplished, for example, by a screw mechanism, wherein each connector can be screwed and unscrewed from the lower plate, or by any other appropriate means.  Alternatively, the tip connectors may be adapted for being partly or completely pushed inside of the main body of the device. The user pushes in connectors which are not needed. The connectors can be pulled out when they are required. 
In some embodiments, magnetic elements are provided separate from the rest of the device and the user inserts magnetic elements into the device according to the number and combination of samples to be processed. In Fig. 1, for example, only one magnetic element 26 is present on the second upper plate half 20b, whereas the first upper plate half 20a has eight magnetic elements 26. In Figs. 2-8, all sixteen magnetic elements are present. 
A second preferred embodiment for the combinatorial pipettor device 14 of the present invention will now be described with reference to Figs. 9a, 9b, 10a, 10b, and 11. This embodiment operates in a manner similar to the previous embodiment, and only those features that differ have been illustrated and will be discussed below. 
Device 14 is adapted for use for the transfer of liquids and comprises a plurality of pump units, each of which includes: a pin 70 having a proximal end 70a held by the upper plate 20 and a distal end 70b; a plurality of suction tubes 72 maintained by lower plate 22; a piston 74 movably disposed within each suction tube 72. It will be appreciated that the pump unit described is well known in the art and is readily available.  In this embodiment, connectors 34 are defined by the lower portion of the suction tubes 72. 
It will be appreciated that though only half of the device is illustrated, this embodiment, like the previous one, preferably includes an upper plate comprising two complementary halves which can be independently operated. Thus, though only eight pump units are shown, the device preferably has sixteen pump units, eight of which are activated by each half of the upper plate. Likewise, only one half of the upper plate can be seen, though the reference numeral used is 20. A simplified version has been illustrated for the purposes of clarity only. It is noted however, that this embodiment, and other ones described, could be readily modified so as to include an  upper plate having only one main movable part, instead of two, and thus the device would resemble Fig. 9a. Such a device would be simpler but it could not be used for combinatorial purposes. 
Upper plate 20 is switchable between an upper position (Fig. 9a) and a lower position (Fig. 10a) via an actuator button (not shown) operating in a similar manner as the actuator button of the previous embodiment. In the upper position, distal ends 70b of pins 70 are located at the top of suction tubes 72 (see Fig. 9b). When upper plate 20 is lowered, pin 70 pushes against piston 74, causing piston 74 to move downward inside of suction tube 72 (Fig. 10a and 10b). When the actuator button is released, upper plate 20 moves up, pin 70 is raised and piston 74 moves back up correspondingly. The extent to which each of these events takes place is determined by the amount of liquid that is to be drawn into collecting tip 32 attached to connector 34. 
When a liquid is to be drawn into collecting tips 32, the actuator button is pressed such that piston 74 becomes lowered inside of tube 72. The tips are then inserted into the liquid and then the actuator button is released, thereby effecting drawing in of a predetermined amount of liquid. When the liquid is to be released into a target vessel, the actuator button is again pressed, causing pistons 74 to move downward and thus expelling liquid in the collecting tips. 
The mechanism for releasing used tips differs from that of the previous embodiment. In this embodiment, to release used tips 32, upper plate 20 is raised such that the distal ends 70b of pins 70 clear suction tubes 72 (Fig. 11). This could be accomplished, for example, by raising the actuator button or by an external switch coupled to upper plate 20.  Next, lower plate 22 is raised, for example, via an external switch, such that connectors 34 enter inside of the device main body 100. As connectors 34 are raised, tips 32 press against device main body 100, thereby causing them to be released from device 14. 
A third preferred embodiment of the combinatorial device of the present invention is shown in Figs. 12, 13, and 14. This embodiment is for a device for the separation and transfer of magnetic particles and it is similar to the first embodiment described, with the exception that the mechanism for the collection of magnetic particles is different. This difference will be further described below. 
Certain features of the first embodiment described above will be better understood and appreciated with reference to Figs. 12, 13, and 14. For example, it is now possible to see the complementary nature of the two halves of both the upper plate and the lower plate with one another. Each half of each plate comprises a plurality of projections 60, 84 which contain openings 24, 28 for receiving the proximal and distal ends 26a, 26b of magnetic elements 26. As seen in Fig. 14, the two plate halves 20a, 20b are complementary in shape to one another, and the projections of each half fit the projections of the other half along curved interface edge 102. All of openings 24 are thus located along the same longitudinal axis. Aside from openings 24 which are located at either end of the plate, each opening 24 is neighbored by a pair of openings (one on each side) from the opposite plate half. 
In the embodiment illustrated in Figs. 12 and 13, each half of upper plate 20 is switchable from an upper inactivated position to a lower activated position. Preferably, one or two external switches is provided for switching one or both halves of the upper plate to the activated position. In the activated position, the distal ends 26b of magnetic elements 26 are located inside of openings 28 of lower plate 22. Each half of upper plate 20 is adapted for moving along two pairs of poles 19. 
Lower plate 22 is switchable between three positions: a lower pre-collecting position, a middle collecting position, and an upper tip-releasing position, to be described further below. Mechanism 16 is provided for switching one or both halves of lower plate 22 between the three positions. 
Prior to operation of mechanism 16, one or both halves of upper plate 20 is activated such that the corresponding magnetic elements 26 become lowered. Initially, lower plate 22 is in the pre-collecting position. One or both halves of lower plate 22 is then raised slightly to the middle collecting position. Raising of one or both halves of lower plate 22 is effected by pressing on one or both halves of an actuator button coupled to mechanism 16 that pushes down on a pair of gears 30 coupled to a pair of supports 18. 
When gears 30 are lowered, supports 18 become raised, thus raising the half of lower plate 22 which is coupled thereto. Since lower plate 22 has been raised with respect to magnetic elements 26, the distal ends 26b of magnetic elements 26 now extend through connectors 34 located on the bottom of lower plate reaching the end of attached collecting tips 32 so as to exert a magnetic force of the end of collecting tips 32. Thus, magnetic particles can be collected on the collecting tips. 
In Fig. 12, only one magnetic element and collecting tip have been illustrated, for the purposes of simplicity and clarity only. In Fig. 13, three magnetic elements and collecting tips 32 are shown. When the magnetic particles are to be released into the target vessel, the actuator button or button half is released and the lower plate 22 or lower plate half is returned to the pre-collecting position, thereby positioning said lower plate 22 or lower plate half downward and displaced from the distal ends 26b of magnetic elements 26 and thus removing the magnetic force from the tips. When used tips are be released, the actuator button is pressed to a further extent than previously, such that the distal ends 26b of the magnetic elements 26 press against the collecting tips, causing their release. 
It will be appreciated that a single mechanism serves both to collect and release the sample and also to release the used tips. This is highly advantageous since it contributes to the simplicity in design and ease-of-use of the device, and also lowers costs. This is also in contrast to regular pipettor, in which a separate mechanism needs to be used in order to release a used tip from the pipettor. 
Fig. 13 illustrates a way for preventing the attachment of collecting tips to the device in positions which are not required. In this case, a tube member 50 is placed onto those connectors 34 to which the user desires that a collecting tip be attached, according to the number and position of magnetic particle samples that are be separated. Due to the added length, when the user presses the device into the tip box, collecting tips 32 will only become attached to those connectors 34 which have tube members 50 attached thereto. It will be appreciated that by not using extra tips, the separation process is simplified, tips are not wasted, and the user can more easily keep track of samples.
It will be appreciated that during operation of the device, the magnetic elements are fixed with respect to the upper plate, and they only move when the upper plate is moved. It will be appreciated that this feature facilitates usage of the device in microtiter plates having different numbers of wells. Various preferred embodiments for the magnetic elements employed in the present invention will now be described with respect to Figs. 15a-15d.
In certain embodiments of the present invention, specifically those where magnetic elements are provided already loaded in the device, the magnetic element preferably has the design illustrated in Fig. 15a. In this case, magnetic element 26 comprises a magnetic segment 40 located at the distal end 26b of magnetic element 26. The middle portion of magnetic element 26 is formed from a non-magnetic material such as aluminum. Magnetic element 26 also comprises a cap 42 located at the proximal end 26a that facilitates maintaining of magnetic element 26 on the upper plate of the device. To connect between magnetic segment 40 and the non-magnetic portion, a stainless steel (or other suitable material) sleeve (not seen) is preferably used. 
In another preferred embodiment, illustrated in Fig. 15b, magnetic element 26 comprises a magnetic segment 40 located at the distal end 26b thereof, as well as a second magnetic segment 44 located at the proximal end 26a thereof. The two magnetic segments have the same size. In this case, the upper plate comprises an upper plate cover formed from a magnetizable material. Thus, when a magnetic element is inserted into the device (for example, through the tip connectors at the bottom of the device), the second magnetic segment of the magnetic element contacts the cover and is held in place on the upper plate due to the magnetic force exerted by the second magnetic segment 44 onto the cover. 
The preferred embodiment illustrated in Fig. 15c is similar to that of Fig. 15b, with the exception that instead of a second magnetic segment, magnetic element 26 is provided with a magnetizable segment 46 at the proximal end 26a. In this case, the upper plate is provided with a cover formed from a magnetic material or the upper plate itself is formed from a magnetic material, so as to create a magnetic force between the magnetizable segment and the upper plate. The magnetizable segment can be formed, for example, from iron. 
In yet another preferred embodiment, the entire magnetic element 26 is formed from a magnetic material. In this case, the upper plate is formed from a magnetizable material or the upper plate has a cover that is formed from magnetizable material.
The device of the present invention can be provided with means whereby individual connectors are activated in an automatic manner, according to the presence or absence of a magnetic element at a specific device location. This is illustrated in Figs. 16a and 16b. Initially, connector 34 is positioned inside of the device main body 100 (Fig. 16a). When a magnetic element 26 is lowered, it enters inside of connector 34 and contacts the inner sidewalls of connector 34, whose diameter is slightly smaller than the width of magnetic element 26. 
Magnetic element 26 thus pushes against connector 34, and causes it to be lowered out of device main body 100. The upper portion 104 of the distal end 26b of magnetic element 26 then engages with the upper portion 106 of connector 34, inhibiting further downward movement of magnetic element 26. The distance which the magnetic elements are allowed to move, and the extent to which the connectors are lowered is pre-set such that the magnetic elements and connectors extend by an exact amount from the main body of the device in order to allow for collection of a sample.   
Alternatively, in other embodiments, a pressable ring is provided within the connector. In this case, as the magnetic element is lowered, it presses against and expands the ring against the inner walls of the connectors. As the magnetic element is lowered, the connector is lowered along with it. Only those connectors where a magnetic element has entered are activated. 
In the aforementioned cases, at least a portion of the magnetic elements are provided separate from the device, and the user inserts the appropriate number of magnetic elements into the device at required positions, according to the number and position of the samples on the micro-titer plate. In other preferred embodiments, magnetic elements are provided already housed within the device, and connectors can be activated or inactivated in one of the manners previously described. 
It will be appreciated the device of the present invention could be designed and adapted for use with microtiter plates of any size, including, but not limited to, 96-well microtiter plates, 384-well microtiter plates, and 1536-well microtiter plates. Plates of any other size, such as 5X5 well PCR plates, could also be accommodated. The present invention provides a simple and easy-to-use solution for transferring liquids or magnetic particles between microtiter plates of different sizes. Moreover, the user has the ability to determine the specific number and combination of samples that are to be processed. 
It will also be appreciated that using the device of the present invention, magnetic particles or liquids can be transferred from wells in a standard 96 well microplate to smaller wells in a standard 384 well plate and vice versa. There are 2 conditions necessary for such a transfer: the size and diameter must fit the smaller well and the number and combination of tips must fit the size and arrangement of wells in both microtiter plates. This is why 8 tips, or any combination ranging from 1 to 8, can be dipped into both microtiter plates, while 16 tips fit only the 384 well microplate. This also applies for 12 tips, that fit both microtiter plates even at any combination and number tips ranging from 1 to 12, but using both sets of 12 tips by activating both halves of the upper plate results in 24 tips that fit only a 384 well microplate.
The device of the present invention can be operated as described above either manually or electrically via a stepper motor or an electric actuator. In one embodiment, a separate motor or motors is provided for each half of each plate. In cases where it is operated electrically, it may still be a manual device with a suitable holder though optionally it can be part of an automatic machine controlled via computer.  
Having described the invention with regard to certain specific embodiments thereof, it is to be understood that the description is not meant as a limitation, as further modifications will now become apparent to those skilled in the art, and it is intended to cover such modifications as are within the scope of the appended claims.
CLAIMS
1.            A combinatorial device for the collection of a sample, said device being adapted for use with microtiter plates of different sizes, comprising;
(a)  an upper plate comprised of a first half and a second half, wherein each of said halves is independently movable between at least an upper position and a lower position;
(b)  a lower plate having a plurality of tip connectors coupled thereto for facilitating attachment of at least one collecting tip;
(c)  a plurality of sample collector members each having a proximal end and a distal end; 
(d)  a mechanism for moving at least one of said first half and said second half of the upper plate between said upper position and said lower position;
wherein the proximal ends of said sample collector members are held by said first and second halves of said upper plate and wherein the distal ends of the said sample collector members are adapted for being engaged by said lower plate such that when at least one half of said upper plate is moved from said upper position to said lower position, the corresponding sample collector members are lowered with respect to said lower plate, thereby facilitating collection of at least one sample into a collecting tip attached to one of said connectors. 
2.            The device according to claim 1, wherein each of said first half and said second half of said upper plate is adapted for accommodating eight sample collector members, for a total of sixteen sample collector members. 
3.            The device according to claim 1, wherein each of said first half and said second half of said upper plate is adapted for accommodating twelve sample collector members, for a total of twenty-four sample collector members.
4.            The device according to claim 1, wherein each of said first half and said second half of said upper plate comprises a plurality of projections, the projections of the first half being complementary to the projections of the second half such that the two plate halves fit together, and wherein each of said projections comprises an opening for receiving the proximal end of a sample collector member.  
5            The device according to claim 1, wherein the sample collector members comprise pins and wherein the lower plate comprises a plurality of pump units, said pins being adapted for engaging with and activating said pump units when at least one half of said upper plate is moved to said lower position such that a liquid can be collected into a collecting tip attached to one of said connectors.  
6.            The device according to claim 1, wherein the sample collector members comprise rod-shaped magnetic elements. 
7.            The device according to claim 6, wherein said lower position corresponds to a position in which the distal ends of said magnetic elements extend through said lower plate and into said tip connectors such that when a collecting tip is attached to a tip connector, a magnetic force is exerted by the distal end of the magnetic element onto the end of the collecting tip such that magnetic particles can be collected onto said collecting tip due to said magnetic force. 
8.            The device according to claim 6, wherein the mechanism comprises an actuator button comprising a first button half adapted for enabling moving the first half of the upper plate and a second button half adapted for enabling moving the second half of the upper plate. 
9.            The device according to claim 6, wherein at least a portion of said tip connectors are switchable between an inactivated position and an activated position, said activated position corresponding to a position in which said tip connectors can be employed for collection of a sample when at least one collecting tip is attached thereto. 
10.            The device according to claim 9, wherein the lower plate comprises a first lower plate half and a second lower plate half, said first lower plate half having a plurality of tip connectors coupled thereto, said tip connectors being provided in the activated position. 
11.             The device according to claim 10, wherein the second lower plate half comprises a plurality of tip connectors provided in the inactivated position, and wherein the device further comprises means for switching said tip connectors to the activated position. 
12.            The device according to claim 11, wherein said means comprises a lock button, and wherein unlocking said lock button causes said second lower plate half to move downward, thus causing the corresponding tip connectors to switch from the inactivated position to the activated position. 
13.            The device according to claim 6, further comprising a release button for enabling release of used tips from the device, said release button operating by enabling said upper plate halves to be lowered such that the distal ends of the magnetic elements push against attached collecting tips, causing said collecting tips to become released from the tip connectors. 
14.            The device according to claim 6, wherein the magnetic element comprises a rod having a magnetic segment at both the proximal and distal end thereof, and wherein the middle portion of the rod comprises a non-magnetic material, and wherein the upper plate further comprises a magnetizable cover extending thereabove for holding the proximal ends of the magnetic elements. 
15.            The device according to claim 6, wherein the magnetic element comprises a rod having a magnetic segment at the distal end and a magnetizable segment at the proximal end, and wherein the middle portion of the rod comprises a non-magnetic material, and wherein the upper plate further comprises a magnetic cover extending thereabove for holding the proximal ends of the magnetic element. 
16.            The device according to claim 6, wherein the magnetic element comprises a magnetic segment at the distal end thereof, a cap at the proximal end thereof, and a sleeve for connecting between said magnetic segment and the remainder of the magnetic element. 
17.            The device according to claim 6, wherein individual tip connectors are adapted for being inactivated by at least partially pushing said individual tip connector towards the lower plate. 
18.            The device according to claim 6, wherein individual tip connectors are adapted for being inactivated by disconnection of said individual tip connector from the lower plate. 
19.            The device according to claim 6, further comprising a mechanism for activating individual tip connectors wherein lowering of an individual magnetic element into a tip connector causes said tip connector to switch to the activated position.
20.            A method for collecting and transferring a sample from a microtiter plate, comprising:
providing a combinatorial device for the collection and transfer of a sample, said device being adapted for use with microtiter plates of different sizes, said device comprising:
(a)  an upper plate comprised of a first half and a second half, wherein each of said halves is independently movable between at least an upper position and a lower position;
(b)  a lower plate having a plurality of tip connectors coupled thereto for facilitating attachment of at least one collecting tip;
(c)  a plurality of sample collector members each having a proximal end and a distal end; 
(d)  a mechanism for moving at least one of said first half and said second half of the upper plate between said upper position and said lower position,
wherein the proximal ends of said sample collector members are held by said first and second halves of said upper plate and wherein the distal ends of the said sample collector members are adapted for being engaged by said lower plate, and 
moving at least one half of said upper plate from said upper position to said lower position such that the corresponding sample collector members are lowered with respect to said lower plate, thereby facilitating collection of at least one sample into a collecting tip attached to one of said connectors. 
ABSTRACT OF THE DISCLOSURE
A combinatorial pipettor device for the collection of a sample adapted for use with different size microtiter plates. The device comprises an upper plate having first and second halves, each half independently movable between an upper and a lower position, and a lower plate having tip connectors for the attachment of collecting tips. Also included are sample collector members having proximal ends and distal ends and a mechanism for moving at least one half of the upper plate between the upper and lower positions. Proximal ends of the sample collector members are held by the upper plate and distal ends of the sample collector members are engagable with the lower plate such that when at least one half of the upper plate is moved from the upper to the lower position, the corresponding sample collector members are lowered, thereby facilitating collection of a sample into a tip attached to one of the connectors. 
【図１】
2007279006.tif 000019
【図２】
2007279006.tif 000020
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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