(57)【要約】【課題】ケラチノサイトに作用し、毛穴を目立たなくさせることのできるケラチノサイト収縮剤を提供すること。【解決手段】下記一般式（１）で表わされる化合物又はその塩  Ｒ−Ｘ  （１）〔式中、Ｒは少なくとも１つの水素原子が−ＯＰＯ3Ｈ2基に置換した炭素数８〜２０のアルキル基を示し、Ｘは−ＯＰＯ3Ｈ2基又は−ＣＯＯＨ基を示す。〕を含有するケラチノサイト収縮剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表わされる化合物又はその塩
Ｒ−Ｘ  （１）
〔式中、Ｒは少なくとも１つの水素原子が−ＯＰＯ3Ｈ2基に置換した炭素数６〜２４のアルキル基を示し、Ｘは−ＯＰＯ3Ｈ2基又は−ＣＯＯＨ基を示す。〕
を含有するケラチノサイト収縮剤。
【請求項２】
一般式（１）で表わされる化合物又はその塩
Ｒ−Ｘ  （１）
〔式中、Ｒは少なくとも１つの水素原子が−ＯＰＯ3Ｈ2基に置換した炭素数６〜２４のアルキル基を示し、Ｘは−ＯＰＯ3Ｈ2基又は−ＣＯＯＨ基を示す。〕を含有する毛穴収縮剤。
【請求項３】
一般式（１）で表わされる化合物又はその塩
Ｒ−Ｘ  （１）
〔式中、Ｒは少なくとも１つの水素原子が−ＯＰＯ3Ｈ2基に置換した炭素数６〜２４のアルキル基を示し、Ｘは−ＯＰＯ3Ｈ2基又は−ＣＯＯＨ基を示す。〕
を含有する皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケラチノサイト収縮剤、毛穴収縮剤及び皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
スキンケアは老若男女を問わず高い関心を持たれている。このスキンケアの際に改善したい肌のトラブルとして毛穴の目立ちが上位を占めている。
この毛穴の目立ちの原因としては、毛穴に形成された角栓、色素沈着、毛穴開口部の広がり等が挙げられる。このうち角栓については、種々の角栓除去剤が開発され、広く用いられている。しかし、単に角栓を除去しただけでは毛穴が開いたままであり、毛穴が目立ったままの状態であるという欠点がある。
【０００３】
毛穴を目立たなくさせるために、ヒバマタ等天然由来の多糖（特許文献１参照。）や炭素数８〜３２のアルキル基を有するリン酸化グリセリルエーテル誘導体（特許文献２参照。）等種々の毛穴収縮剤が提案されている。しかしながら、体調によって肌状態が変化したり、また個人差もあるため、さらなる様々な要望に応えるべく毛穴収縮剤の探索が望まれている。
【０００４】
一方、炭素数２から１７のカルボキシアルキレンリン酸エステルは金属顔料、特にアルミニウム顔料の安定化剤として使用できることが知られているが、毛穴収縮作用を有することや皮膚外用剤への応用は全く知られていない（特許文献３参照。）。
【特許文献１】特開２０００−１６９３２２号公報
【特許文献２】特開２００２−１８７８１７号公報
【特許文献３】特開昭６１−２９６０７２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、毛穴を目立たなくさせることができるケラチノサイト収縮剤、毛穴収縮剤及び皮膚外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、表皮細胞の収縮と毛穴の収縮関係について検討してきたところ、下記式（１）で表される化合物又はその塩がケラチノサイト収縮作用に優れ、毛穴収縮剤として有用であることを見出した。
【０００７】
すなわち、本発明は、一般式（１）で表わされる化合物又はその塩
Ｒ−Ｘ  （１）
〔式中、Ｒは少なくとも１つの水素原子が−ＯＰＯ3Ｈ2基に置換した炭素数６〜２４のアルキル基を示し、Ｘは−ＯＰＯ3Ｈ2基又は−ＣＯＯＨ基を示す。〕
を含有するケラチノサイト収縮剤、毛穴収縮剤及び皮膚外用剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の一般式（１）で表わされる化合物又はその塩は、ケラチノサイト収縮作用を有する。従って、本発明のケラチノサイト収縮、毛穴収縮剤及び皮膚外用剤によれば、毛穴を収縮し、毛穴を目立たなくすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
一般式（１）中、Ｒは少なくとも１つの水素原子が−ＯＰＯ3Ｈ2基に置換した炭素数６〜２４のアルキル基を示す。当該アルキル基の炭素数は、好ましくは炭素数８〜２０であり、特に好ましくは１０〜１７であり、また当該アルキル基の炭素鎖は、直鎖または分岐のいずれでもよい。また当該アルキル基に置換する−ＯＰＯ3Ｈ2（ホスホノオキシ）基の置換位置は、いずれでもよく、その数は少なくとも１つであり、１つが好ましい。
当該Ｒは、例えば１０−ホスホノオキシデシル基、１４−ホスホノオキシテトラデシル基、１５−ホスホノオキシペンタデシル基及び１１−ホスホノオキシヘプタデシル基等が挙げられる。
【００１０】
また、一般式（１）で表わされる化合物の塩は、薬学上許容しうる塩、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩類が挙げられる。また、当該化合物の塩は、カルボン酸塩及び／又はリン酸塩でもよい。
【００１１】
本発明における一般式（１）で表わされる化合物は、何れも公知化合物であり、公知の方法により製造することができる。例えばヒドロキシアルキルカルボン酸（炭素数６〜２４）若しくはアルカンジオールやホスホノオキシアルコール（炭素数６〜２４）をリン酸エステル化し、必要に応じて適宜上記の塩を形成するようなアルカリで中和することにより得ることができる。リン酸エステル化試薬としては、例えばオキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、ポリリン酸、水と無水リン酸、リン酸と無水リン酸等を用いることができる（実験化学講座１，有機化合物の合成I，ｐ２０６−２１０，化学同人社）。得られた化合物は、適宜公知の方法により分離精製を行ってもよい。
【００１２】
本発明の一般式（１）で表わされる化合物又はその塩は、ヒト表皮ケラチノサイトを接着させたコラーゲンゲルに対して収縮作用を示すことから、ケラチノサイト収縮作用があるといえる。
従って、当該化合物又はその塩は、皮膚に適用することによりケラチノサイトを収縮させて毛穴を収縮させる毛穴収縮剤として利用することができる。そして、毛穴収縮剤によれば、毛穴を目立たなくさせることができる。
さらに、本発明の化合物又はその塩は皮膚外用剤とすることができる。例えば、脱毛処理後や角栓除去後に用いる。皮膚外用剤としては、軟膏等の薬用皮膚外用剤や化粧用外用剤の形態、具体的には液体、粉末、乳液、クリーム、ジェル、ペースト、パップ、プラスター、ステッィク、シート等の種々の形態で用いることが好ましい。
【００１３】
前記各製剤には、一般式（１）の化合物のほかに、かかる形態に通常用いられる植物油、動物油等の油性基剤、鎮痛炎症剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤、ビタミン剤、保湿剤、紫外線吸収剤、アルコール類、キレート剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、増粘剤、色素、香料等を本願発明の効力が発揮できる範囲内で適宜配合することができる。
前記各製剤中の、一般式（１）で表わされる化合物又はその塩の配合量は、０．０１〜２０質量％、特に０．０１〜５質量％が好ましい。
【実施例】
【００１４】
製造例１  １０−カルボキシデシルリン酸ナトリウム塩の製造
無水テトラヒドロキシフラン１０ｍＬにオキシ塩化リン８．３４ｇ（５４．４ｍｍｏｌ）を溶解し、窒素雰囲気下、５℃以下に冷却した後、１１−ヒドロキシウンデカン酸１０．０ｇ（４９．４ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロキシフラン５０ｍＬの混合液を３０分間かけて滴下した。その後、水酸化ナトリウム６．５２ｇ（０．１６３ｍｏｌ）及び水２０．７ｇの溶液を加え、４０℃で３０分間攪拌した。溶媒除去後、水１００ｍＬを加え、４０℃にて１時間攪拌し、水不溶物を取り出し、アセトン洗浄後、乾燥して１０−カルボキシウンデシルリン酸ナトリウム塩８．２３ｇ（化合物１）を得た。
化合物１：
IR（cm-1,ATR法）：2917,2850,1706,1191,1084,958
1H-NMR (D2O,ppm)：0.83-1.37(m,16H),1.92(t,2H,J=7.2),3.48(q,2H,J=6.9Hz)
【００１５】
製造例２  １４−カルボキシテトラデシルリン酸ナトリウム塩の製造
１１−ヒドロキシウンデカン酸に代えて１５−ヒドロキシペンタデシル酸を用いて製造例１と同様に製造を行い、１４−カルボキシテトラデシルリン酸ナトリウム塩６．１ｇ（化合物２）を得た。
化合物２：
IR（cm-1,ATR法）：2916,2848,1706,1194,1084,958
1H-NMR (D2O,ppm)：0.83-1.37(m,24H),1.92(t,2H,J=7.2),3.48(q,2H,J=6.9Hz)
【００１６】
製造例３  １５−カルボキシペンタデシルリン酸ナトリウム塩の製造
１１−ヒドロキシウンデカン酸に代えて１６−ヒドロキシヘキサデセン酸を用いて製造例１と同様に製造を行い、１５−カルボキシペンタデシルリン酸ナトリウム塩６．３ｇ（化合物３）を得た。
化合物３：
IR（cm-1,ATR法）：2917,2850,1706,1191,1084,958
1H-NMR (D2O,ppm)：0.83-1.37(m,26H),1.92(t,2H,J=7.2),3.48(q,2H,J=6.9Hz)
【００１７】
製造例４  １,１０−デシルジリン酸二ナトリウム塩の製造
１１６％リン酸１３．１ｇ及び８５％リン酸２．０ｇを混合し、トルエン３０ｍＬを加え、１００℃にて攪拌しながら、１,１０−デカンジオール１０．０ｇ（５７．４mmol）を加えた。同温度で１０時間攪拌後、水８．２ｇを加えて更に５時間攪拌した後、トルエン５０ｍＬを加え、抽出した、溶媒を留去した後、炭酸水素ナトリウム４．８２ｇ及び水１０ｇの溶液を加え、５０℃で攪拌し、凍結乾燥して、１,１０−デシルジリン酸二ナトリウム塩１３．９ｇ（化合物４）を得た。
化合物４：
IR（cm-1,ATR法）：2924,2853,1463,1103,1073,989
1H-NMR (D2O,ppm)：0.52-1.92(m,16H), 3.50(ｍ,4H)
【００１８】
製造例５  １１−カルボキシウンデシル−１−ヘキシルリン酸ナトリウム塩の製造
１１−ヒドロキシウンデカン酸に代えて１２−ヒドロキシオクタデカン酸を用いて製造例１と同様に製造を行い、１１−カルボキシウンデシル−１−ヘキシルリン酸ナトリウム塩６．２ｇ（化合物５）を得た。
化合物５：
IR（cm-1,ATR法）：2917,2850,1706,1191,1084,958
1H-NMR (D2O,ppm)：0.59-1.29(m,31H),1.92(t,2H,J=7.3),3.77-3.81(ｍ,1H)
【００１９】
実施例１  ケラチノサイト収縮能
Ｉ型コラーゲン（セルマトリックス  タイプＩ−Ａ（新田ゼラチン））、ＭＣＤＢ１５３培地（シグマ社）、５倍濃縮液、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（和光純薬工業）及び精製水を冷却しながらよく混合した後、２４穴プレート（ファルコン）に各ウェル５００μＬずつ注入し、インキュベーターで３７℃に加温し、ゲル化させた。得られたコラーゲンゲルにＭＣＤＢ１５３培地を用いてケラチノサイト（ＮＨＥＫ６３０６  クロネティス）を２Ｘ１０4cells/cm2で１ｍＬずつ播き、２４時間培養した後、ピペットチップを用いてコラーゲンゲルを培養皿から剥離した。
１０ｍＭ水溶液に調製した各被験物質（化合物１〜４）を１μＬずつ添加した。添加１時間後、ミノルタ707-siカメラ、50Macroレンズを用い、収縮の様子を撮影した。写真現像後、収縮環をＯＨＰ用紙に写し取り、画像解析ソフトImage-Pro  PLUS（Media  Cybanetics社）により収縮環内の面積を求め、コントロール（ゲル剥離のみ）を１００として収縮率（％）を求めた。
【００２０】
【表１】
2007302638.tif 000002
【００２１】
表１から明らかなように化合物１〜５は高いケラチノサイト収縮率を有し、優れたケラチノサイト収縮作用を有している。従って、優れた毛穴収縮作用を有していると考えられる。
【００２２】
一般式（１）で表わされる化合物のうち化合物１を用いて常法により調製した処方例１を下記に示す。
処方例１
化合物１                                  ２．０％
グリセリン                                ５．０％
ジプロピレングリコール                    ４．０％
ポリオキシエチレンイソセチルエーテル
（２０ＥＯ）  １．０％
チョウジエキス                            １．０％
エタノール                                ８．０％
防腐剤                                    適量
香料                                      適量
緩衝剤                                    適量
精製水                                    バランス