(57)【要約】【課題】再狭窄を抑制できる有効な薬剤量をできるだけ少ない重量の生分解性高分子を用いてコーティングしたステントを容易に提供する。【解決手段】生体内で実質的に非分解性の材料をステント基材とするステントであって、前記ステント基材表面の少なくとも一部に薬剤と生分解性高分子とを主成分とするコーティング層を有しており、前記前記生分解性高分子は、以下の：（ａ）前記ステントの軸方向単位長さあたりの当該生分解性高分子重量が１３μｇ／ｍｍ以上、２５μｇ／ｍｍ以下であり、かつ、（ｂ）前記生分解性高分子をクロロホルムに溶解させ３０℃において測定した固有粘度が０．６ｄＬ／ｇ以上、０．７ｄＬ／ｇ以下である、という特性を有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内で実質的に非分解性の材料をステント基材とするステントであって、
前記ステントは、
前記ステント基材表面の少なくとも一部に薬剤と生分解性高分子とを主成分とするコーティング層を有しており、
前記前記生分解性高分子は、以下の：
（ａ）前記ステントの軸方向単位長さあたりの当該生分解性高分子重量が１３μｇ／ｍｍ以上、２５μｇ／ｍｍ以下であり、かつ、
（ｂ）前記生分解性高分子をクロロホルムに溶解させ３０℃において測定した固有粘度が０．６ｄＬ／ｇ以上、０．７ｄＬ／ｇ以下である、
という特性を有することを特徴とするステント。
【請求項２】
前記薬剤が免疫抑制剤であることを特徴とする請求項１記載のステント。
【請求項３】
前記免疫抑制剤がタクロリムス（ＦＫ５０６）、シクロスポリン、シロリムス、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチルもしくはこれらのアナログのいずれかであることを特徴とする請求項２記載のステント。
【請求項４】
前記免疫抑制剤がタクロリムス（ＦＫ５０６）であることを特徴とする請求項３記載のステント。
【請求項５】
前記タクロリムスは、さらに、
（ａ'）前記ステントの軸方向単位長さあたりの前記タクロリムス重量が６μｇ／ｍｍ以上、１６μｇ／ｍｍ以下であること、
を特徴とする請求項４記載のステント。
【請求項６】
前記コーティング層におけるタクロリムス／生分解性高分子重量比が０．２０以上、０．７０以下であることを特徴とする請求項５記載のステント。
【請求項７】
前記生分解性高分子がポリ乳酸である請求項１から６のいずれかに記載のステント。
【請求項８】
前記ポリ乳酸中に、Ｄ−乳酸が５０ｍｏｌ％、Ｌ−乳酸が５０ｍｏｌ％含まれることを特徴とする請求項７記載のステント。
【請求項９】
前記生分解性高分子が乳酸−グリコール酸共重合体である請求項１から６のいずれかに記載のステント。
【請求項１０】
前記乳酸−グリコール酸共重合体中に、乳酸が８５ｍｏｌ％、グリコール酸が１５ｍｏｌ％含まれることを特徴とする請求項９記載のステント。
【請求項１１】
前記コーティング層が単層構造である請求項１から１０のいずれかに記載のステント。
【請求項１２】
前記コーティング層が内層および外層から構成される二層構造であり、前記内層および前記外層の両方に前記薬剤と前記生分解性高分子を含むとともに、前記内層の薬剤／生分解性高分子重量比が、前記外層の薬剤／生分解性高分子重量比よりも高いことを特徴とする請求項１から１０のいずれかに記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は血管の狭窄部分を拡張し、その状態を維持することを目的として留置されるステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
体内で血液が循環するための流路である血管に狭窄が生じ、血液の循環が滞ることにより、様々な疾患が発生することが知られている。特に血液の循環の源である心臓自身に血液を供給する冠状動脈に狭窄が生じると、狭心症、心筋梗塞等の重篤な疾病をもたらし、死に至る危険性が極めて高いことが知られている。このような血管の狭窄部分を治療する方法のひとつとして、バルーンカテーテルを用いて狭窄部分を拡張させる血管形成術（ＰＴＡ、ＰＴＣＡ）があり、バイパス手術のような開胸術を必要としない低侵襲療法であることから広く行われている。しかし、血管形成術の場合、約４０％の頻度で拡張した狭窄部分に再狭窄が生じ、大きな問題として指摘されている。再狭窄が発生する頻度（再狭窄率）を低減する治療法として、血管形成術に代わってステント留置術が広く行われている。
【０００３】
ステントは、血管、胆管、尿道などの生体内管腔が狭窄した場合に、狭窄部位を拡張し、その状態を維持することを目的として留置される医療用具である。一般的に、ステントは金属や高分子、あるいはそれらの複合体から構成され、最も一般的には、ＳＵＳ３１６鋼、Ｃｏ−Ｃｒ系合金、Ｎｉ−Ｔｉ系合金などの金属から構成される。
【０００４】
ステントの拡張機構は、ステント自体の形状記憶性や超弾性により拡張する自己拡張型とバルーンカテーテルにより拡張されるバルーン拡張型に大別される。冠状動脈狭窄部の治療には主にバルーン拡張型が使用される。
【０００５】
バルーン拡張型ステントにより冠状動脈の狭窄部分を治療する場合、ステントはバルーンカテーテルに保持された状態で挿入され、拡張される。ステント留置術後の再狭窄率は約２０％から３０％程度である。バルーンカテーテルのみによる血管形成術後と比べて有意に低減されているものの、依然として再狭窄は高い頻度で生じている。
【０００６】
ステントの留置により狭窄部分には物理的な損傷が生じる。この損傷の修復反応として生じる過度の新生内膜の肥厚がステント留置術後の再狭窄の原因とされている。新生内膜の肥厚は、血管中膜における平滑筋細胞の増殖、増殖した平滑筋細胞の内膜への遊走、Ｔ細胞やマクロファージの内膜への遊走等により生じる。
【０００７】
近年、特許文献１に示すようにステント留置術後の再狭窄率低減を目的として、各種の高分子を用いてステントに薬剤を被覆する技術が開示されている。薬剤を被覆したステントは薬剤コーティングステントと称され、抗凝固薬、抗血小板薬、抗菌薬、抗腫瘍薬、抗微生物薬、抗炎症薬、抗物質代謝薬、免疫抑制剤等の多数の適応が検討されている。免疫抑制剤に関して例を挙げると、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、マイコフェノレートモフェチル、およびそれらのアナログ（エバロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ２３５７３等）をステントに被覆し、再狭窄を低減する試みが提案されている。
【０００８】
例えば特許文献２では免疫抑制剤で知られるシロリムス（ラパマイシン）を被覆したステントが開示され、例えば特許文献３では抗腫瘍薬であるタキソール（パクリタキセル）を被覆したステントが開示されている。さらに、例えばまた、特許文献４および特許文献５ではタクロリムス（ＦＫ５０６）を被覆したステントが開示されている。
【０００９】
タクロリムス（ＦＫ５０６）はＣＡＳ番号１０４９８７−１１−３の化合物であり、例えば特許文献６で開示されている。タクロリムス（ＦＫ５０６）は細胞内のＦＫ５０６結合蛋白（ＦＫＢＰ）と複合体を形成して、主として分化・増殖因子であるＩＬ−２やＩＮＦ−γなどのサイトカインのＴ細胞からの産生を阻害することが示されている。従って、臓器移植時の拒絶反応や自己免疫疾患の予防薬または治療薬として使用されている。また、非特許文献１には、タクロリムス（ＦＫ５０６）はヒト血管平滑筋細胞に対する抗増殖活性を有することが確認されている（非特許文献１）。
【００１０】
ステントに薬剤を保持する方法として、特許文献１では高分子を用いて薬剤を担持することが開示されており、生分解性高分子を用いることも開示されている。特許文献７にも生分解性高分子を用いることが開示され、ポリ乳酸等の高分子が具体的に例示されている。
【００１１】
非特許文献２において、生体内で分解しない高分子を用いてシロリムスやパクリタキセルを被覆したステントをこれらの高分子に対する過敏性を有する患者に留置した場合、慢性期においてステント血栓症のような重篤な副作用が生じることが報告されている。
【特許文献１】特表平５−５０２１７９号公報
【特許文献２】特開平６−００９３９０号公報
【特許文献３】特表平９−５０３４８８号公報
【特許文献４】ＷＯ０２／０６５９４７号公報
【特許文献５】ＥＰ１２５４６７４号公報
【特許文献６】特開昭６１−１４８１８１号公報
【特許文献７】特表２００２−５３１１８３号公報
【非特許文献１】Paul J. Mohacsi MD, et al.   The Journal of Heart and Lung Transplantation May 1997 Vol.16, No.5, 484-491
【非特許文献２】Jonathan R. Nebeker, et al. J Am Coll Cardiol. 2006年47巻175-181
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
ステントに用いられる生分解性高分子の多くは、背景技術の項目で上述した高分子と比較して生体適合性が高く、一般的に、ステント血栓症のような重篤な副作用が生じにくいと考えられている。しかしながら、特定の生分解性高分子を医療用途に使用する場合、分解生成物による炎症反応が起こるとの報告もある。こうした背景から、薬剤とともに生分解性高分子をステントにコーティングする場合、再狭窄を抑制できる有効な薬剤量をできるだけ少ない重量の生分解性高分子を用いる必要があるが、最適なコーティング重量に関する技術は開示されていない。
【００１３】
これらの状況を鑑み本発明が解決しようとするところは、再狭窄を抑制できる有効な薬剤量をできるだけ少ない重量の生分解性高分子を用いてコーティングしたステントを容易に提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記の課題の解決のために本発明者らが鋭意検討した結果、以下の複数の特徴を有する本発明を完成するにいたった。
（１）本発明の特徴の一つは、生体内で実質的に非分解性の材料をステント基材とするステントであって、前記ステントは、前記ステント基材表面の少なくとも一部に薬剤と生分解性高分子とを主成分とするコーティング層を有しており、前記前記生分解性高分子は、以下の：（ａ）前記ステントの軸方向単位長さあたりの当該生分解性高分子重量が１３μｇ／ｍｍ以上、２５μｇ／ｍｍ以下であり、かつ、（ｂ）前記生分解性高分子をクロロホルムに溶解させ３０℃において測定した固有粘度が０．６ｄＬ／ｇ以上、０．７ｄＬ／ｇ以下である、という特性を有することを特徴とする。
（２）本発明の別の特徴は、前記薬剤が免疫抑制剤であることを特徴とする。
（３）本発明の別の特徴は、前記免疫抑制剤がタクロリムス（ＦＫ５０６）、シクロスポリン、シロリムス、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチルもしくはこれらのアナログのいずれかである。
（４）本発明の別の特徴は、前記免疫抑制剤がタクロリムス（ＦＫ５０６）である。
（５）本発明の別の特徴は、前記タクロリムスが、さらに、（ａ'）前記ステントの軸方向単位長さあたりの前記タクロリムス重量が６μｇ／ｍｍ以上、１６μｇ／ｍｍ以下である。
（６）本発明の別の特徴は、前記コーティング層におけるタクロリムス／生分解性高分子重量比が０．２０以上、０．７０以下である。
（７）本発明の別の特徴は、前記生分解性高分子がポリ乳酸である。
（８）本発明の別の特徴は、前記ポリ乳酸中に、Ｄ−乳酸が５０ｍｏｌ％、Ｌ−乳酸が５０ｍｏｌ％含まれる。
（９）本発明の別の特徴は、前記生分解性高分子が乳酸−グリコール酸共重合体である。
（１０）本発明の別の特徴は、前記乳酸−グリコール酸共重合体中に、乳酸が８５ｍｏｌ％、グリコール酸が１５ｍｏｌ％含まれる。
（１１）本発明の別の特徴は、前記コーティング層が単層構造である。
（１２）本発明の別の特徴は、前記コーティング層が内層および外層から構成される二層構造であり、前記内層および前記外層の両方に前記薬剤と前記生分解性高分子を含むとともに、前記内層の薬剤／生分解性高分子重量比が、前記外層の薬剤／生分解性高分子重量比よりも高いことを特徴とする。
【００１５】
本発明のその他の特徴およびそれらの利点は、以下の実施形態の記載によって明らかにされる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明に係るステントにより、有効な薬剤量をできるだけ少ない重量の生分解性高分子を用いてコーティングされたステントが容易に提供され、効率よく再狭窄を低減させることが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、本発明に係る「ステント」を、実施形態に基づいて説明する。実施形態の「ステント」は、ほぼ管状体に形成され、その管状体の半径方向外方に伸長可能である。
１．ステント基材
本発明の実施形態としての「ステント基材」は、例えば、筒状の材料チューブをレーザーカット等によりステントデザインにカットすることで作製可能である。
【００１８】
本発明における「ステント基材」は生体内で実質的に非分解性の材料から構成される。本発明で用いる「生体内で実質的に非分解性の材料」とは生分解性がないことを意味するが、生体内で全く分解しないことを要求するものではない。すなわち、５年から１０年程度の長期間にわたり形状と機能を維持することが可能であれば足りるものであり、これらを含めて「生体内で実質的に非分解性の材料」と呼ぶ。
【００１９】
実施形態における「生体内で実質的に非分解性の材料」としては、ステンレススチール、Ｎｉ−Ｔｉ合金、Ｃｕ−Ａｌ−Ｍｎ合金、タンタリウム、Ｃｏ−Ｃｒ合金、イリジウム、イリジウムオキサイド、ニオブ等の金属材料、セラミックス、ハイドロキシアパタイト等の無機材料が好適に使用される。
【００２０】
ステント基材の作製は、当業者が通常作製する方法が採用可能であり、例えば、前述したとおり、筒状の材料チューブをレーザーカット等によりステントデザインにカットすることで作製できる。レーザーカット後に電解研磨を施しても良い。また、実施形態における「生体で実質的に非分解性の材料」は、金属材料あるいは無機材料に限定されず、ポリオレフィン、ポリオレフィンエラストマー、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ポリウレタン、ポリウレタンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリエーテルエーテルケトン等の高分子材料も使用され得る。これらの高分子材料を用いたステント基材の作製方法は、本発明の効果を制限するものではなく、それぞれの材料に適した加工方法を任意に選択することができる。尚、本願発明のステント基材は生体内で実質的に非分解性の材料から構成されるため、ステント基材が生分解性の材料から構成されるステントと比較した場合、十分なステント強度が長期間にわたって維持され、狭窄部分の拡張維持効果は極めて高いものとなる。
２．コーティング層
実施形態のステントは、前記ステント基材表面の少なくとも一部に薬剤と生分解性高分子とを主成分とするコーティング層を有していればよいが、前記ステント基材の外表面、内表面および側表面のほぼ全面に前記コーティング層を有することが好ましい。このようにステント基材のほぼ全ての表面にコーティング層を有する場合には、ステント留置術後に前記ステントの表面に血小板が付着しにくくなる。このような血小板の付着の抑制により、ステント留置術後の急性期における過度の血栓形成や血管の閉塞が生じる危険性を著しく低減させることができる。
【００２１】
「薬剤と生分解性高分子とを主成分とする」という概念には、コーティング層に含まれる全成分のうち、薬剤と生分解性高分子とを合計したものの重量比率が５０％以上である場合のほか、重量比率にかかわらず、薬剤効果および生分解性のそれぞれの機能を発揮する量が含まれている場合も含まれる。
３−１．生分解性高分子
実施形態における前記ステントの軸方向単位長さあたりの前記生分解性高分子重量は、１３μｇ／ｍｍ以上、２５μｇ／ｍｍ以下であり、かつ前記生分解性高分子をクロロホルムに溶解させ、３０℃において測定した固有粘度が０．６ｄＬ／ｇ以上、０．７ｄＬ／ｇ以下であることが好ましい。このようなステントを構成することにより、有効な薬剤量をできるだけ少ない重量の生分解性高分子を用いてコーティングすることが可能となる。
【００２２】
前記ステントの軸方向単位長さあたりの前記生分解性高分子重量が１３μｇ／ｍｍ未満の場合、有効な薬剤量をコーティングするためには前記生分解性高分子重量に対して前記薬剤重量を高めに設定する必要がある。この場合、前記薬剤は前記ステントから極めて速く溶出してしまい好ましくない。また、前記生分解性高分子重量に対して前記薬剤重量を低めに設定することにより前記薬剤の溶出に徐放性を付与できるが、有効な薬剤量をコーティングすることができず好ましくない。
【００２３】
一方、前記ステントの軸方向単位長さあたりの前記生分解性高分子重量が２５μｇ／ｍｍを超える場合、特に４０μｇ／ｍｍを超える場合は、前記生分解性高分子の生分解による炎症反応が強く惹起され、前記薬剤による再狭窄抑制効果を上回るため再狭窄が生じやすく好ましくない。
【００２４】
生分解性高分子を含む一般的な高分子溶液の粘度から、当該高分子の分子量に関する情報が得られることが知られている。ウベローデ型、オストワルド型などの粘度形を用いることで高分子溶液の粘度が測定可能であり、ＡＳＴＭ  Ｄ２８５７−９５、ＡＳＴＭ  Ｄ５２２５−９８、ＡＳＴＭ  Ｄ４４５−９７、ＩＳＯ  １６２８−１などの国際規格で粘度の測定方法が定められている。
【００２５】
このように測定した高分子溶液の粘度をη、溶媒の粘度をη０とする場合、η／η０で定義される相対粘度から１を引いた値が比粘度ηｓｐと呼ばれ、（η−η０）／η０と表される。比粘度は溶媒に高分子を溶解させたことによる粘度の増加分に相当する。また、比粘度は溶解させた高分子の濃度の関数であり、比粘度を濃度ゼロに外挿して得られる値が固有粘度と呼ばれる。固有粘度は溶液中に溶解した高分子の粒径や分子量と関係付けられる値であり、固有粘度が大きいほど分子量は大きいと考えられる。
【００２６】
一般に、生分解性高分子を構成するモノマー種類および構成比率が等しい場合、分子量が大きいほど生分解速度は遅くなることが知られている。
【００２７】
本発明にかかるステントで使用される生分解性高分子はクロロホルムに溶解させ、３０℃において測定した固有粘度が０．６ｄＬ／ｇ以上、０．７ｄＬ／ｇ以下であることが好ましい。前記固有粘度が０．６ｄＬ／ｇを超えない場合、前記生分解性高分子の分子量は比較的小さいため、前記生分解性高分子の分解速度がやや早くなる。結果として前記薬剤の溶出が比較的早くなり好ましくない。また、前記固有粘度が０．７ｄＬ／ｇを超える場合、前記生分解性高分子の分子量は比較的大きくなり、前記生分解性高分子の柔軟性が低下する。柔軟性の低下はステントの拡張に伴うコーティング層の割れや剥がれの原因となるため好ましくない。
４．薬剤
前記薬剤は免疫抑制剤であることが好ましい。さらに、前記免疫抑制剤はタクロリムス（ＦＫ５０６）、シクロスポリン、シロリムス、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチルもしくはこれらのアナログであることが好ましく、タクロリムス（ＦＫ５０６）であることがさらに好ましい。このように血管平滑筋細胞の増殖抑制効果を有する薬剤を使用することで、ステント留置後の再狭窄を抑制することができる。
【００２８】
前記薬剤としてタクロリムスを用いる場合、前記ステントの軸方向単位長さあたりの前記タクロリムス重量は６μｇ／ｍｍ以上、１６μｇ／ｍｍ以下であることが好ましい。前記タクロリムス重量が６μｇ／ｍｍを超えない場合は前記タクロリムス重量の絶対値が小さく、再狭窄を抑制することが困難になる。一方、前記タクロリムス重量が１６μｇ／ｍｍを超える場合、前記タクロリムスを前記ステントにコーティングするために使用する前記生分解性高分子重量は前記ステントの軸方向単位長さあたり１３μｇ／ｍｍ以上、２５μｇ／ｍｍ以下であるため、前記生分解性高分子重量に比べて前記タクロリムス重量が大きくなり、結果として前記タクロリムスのステントからの溶出が速くなり好ましくない。
【００２９】
すなわち、前記ステントの前記コーティング層におけるタクロリムス／生分解性高分子重量比は、０．２０以上、０．７０以下であることが好ましい。０．７０を超える場合は前記ステントにコーティングされた前記タクロリムス重量が前記生分解性高分子重量に比べて大きくなり、結果として前記タクロリムスのステントからの溶出が速くなり好ましくない。また、０．２０を下回る場合は、前記ステントにコーティングされた前記タクロリムス重量の絶対値が小さく、再狭窄を抑制することが困難になる。
【００３０】
前記生分解性高分子の種類は多岐にわたる。一例を挙げると、乳酸、グリコール酸、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、テトラメチレンカーボネート、ジオキサノン等から選択される単量体成分のうち、１種類ないしは数種類を構成成分として含む高分子等が挙げられる。本発明にかかる生分解性高分子は、生分解性高分子自体の生体適合性、生分解により生成する分解産物の安全性を考慮すると、乳酸のみから構成されるポリ乳酸、または乳酸およびグリコール酸から構成される乳酸−グリコール酸共重合体のいずれかであることが好ましい。
【００３１】
乳酸には２種類の光学異性体が存在することが知られており、それぞれ、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸と称される。従って、ポリ乳酸には、Ｄ−乳酸のみから構成されるポリ−Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸のみから構成されるポリ−Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸とＬ−乳酸から構成されるポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸の３種類が存在する。ポリ−Ｄ−乳酸およびポリ−Ｌ−乳酸は結晶性の高分子であり、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸は非晶性の高分子である。
【００３２】
本発明に係る前記生分解性高分子がポリ乳酸である場合、前記ポリ乳酸はポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸であり、Ｄ−乳酸が５０ｍｏｌ％、Ｌ−乳酸が５０ｍｏｌ％含まれることが好ましい。前記ポリ乳酸をポリ−Ｄ−乳酸またはポリ−Ｌ−乳酸とする場合、いずれの種類のポリ乳酸とも高い結晶性を示す高分子であるため、ステントの拡張に伴いコーティング層の割れや剥がれを引き起こしやすく、好ましくない。
【００３３】
また、前記ポリ乳酸がＤ−乳酸を多く含む場合は、前記ポリ乳酸の分解に伴い、ポリ−Ｄ−乳酸成分のみが残存する。ポリ−Ｄ−乳酸成分は結晶性が高いため、コーティング層の割れや剥がれを引き起こしやすく、好ましくない。さらに、前記ポリ乳酸がＬ−乳酸を多く含む場合は、前記ポリ乳酸の分解に伴い、ポリ−Ｌ−乳酸成分のみが残存する。ポリ−Ｌ−乳酸成分は結晶性が高いため、コーティング層の割れや剥がれを引き起こしやすく、好ましくない。
【００３４】
本発明に係る前記生分解性高分子が乳酸−グリコール酸共重合体である場合、乳酸が８５ｍｏｌ％、グリコール酸が１５ｍｏｌ％含まれることが好ましい。前記乳酸−グリコール酸共重合体に含まれる乳酸が８５ｍｏｌ％より少なく、グリコール酸が１５ｍｏｌ％より多い場合は、前記生分解性高分子の生分解に伴う炎症反応の惹起が強くなり好ましくない。また、前記乳酸−グリコール酸共重合体に含まれる乳酸が８５ｍｏｌ％より多く、グリコール酸が１５ｍｏｌ％より少ない場合は前記乳酸−グリコール酸共重合体の柔軟性が低くなり、ステントの拡張に伴うコーティング層の割れや剥がれが生じやすくなり好ましくない。
【００３５】
前記乳酸−グリコール酸共重合体に含まれる乳酸成分は、Ｄ−乳酸のみでもよく、Ｌ−乳酸のみでもよく、Ｄ−乳酸とＬ−乳酸をともに含んでもよいが、前記生分解性高分子がポリ乳酸である場合と同様に、Ｄ−乳酸とＬ−乳酸が等ｍｏｌ％ずつ含まれることが好ましい。
５．コーティング層
前記コーティング層は単層構造、または内層および外層から構成される二層構造であってよい。
【００３６】
前記コーティング層が二層構造の場合、前記内層および前記外層の両方に薬剤を含むとともに、前記内層および前記外層のそれぞれにおいて定義される薬剤／生分解性高分子重量比が前記内層の方が高いことが好ましい。薬剤／生分解性高分子重量比の低い外層のはたらきにより、ステント拡張時のコーティング層の割れや剥がれの発生は効果的に低減される。前記内層と比較して前記外層の薬剤／生分解性高分子重量比が低いため、ステント留置初期には薬剤の溶出が徐放化される。外層の薬剤が溶出し終わった後に内層の薬剤が溶出するため、外層に含まれる生分解性高分子がバリア層の役割を果たし、薬剤／生分解性高分子重量比が比較的高い内層の薬剤に関しても溶出の徐放化が実現される。また、内層の薬剤／生分解性高分子重量比が高いため、ステント全体としての薬剤保持量を高くすることが可能である。
【００３７】
前記内層と前記外層の重量比は目的とするステントの仕様に応じて任意に決定される。例えば、薬剤保持量を高くすることに主眼を置いた仕様の場合は、前記内層の重量を前記外層に比べて高めに設定することが好ましく、薬剤溶出の徐放性付与に主眼を置いた仕様の場合は、前記外層の重量を前記内層に比べて高めに設定することが好ましい。
【００３８】
前記内層における薬剤／生分解性高分子重量比は０．５０以上１．６０以下であることが好ましい。０．５０未満の場合、薬剤保持量を効率よく高めることが困難であり好ましくない。一方、１．６０より大きい場合、ステントの拡張に伴う前記内層および前記外層の割れや剥離を生じる可能性が高くなるため好ましくない。
【００３９】
前記外層における薬剤／高分子重量比は０．１０以上０．４０以下であることが好ましい。０．１０未満の場合、前記外層における薬剤保持量が低く、再狭窄の予防に有効な薬剤溶出量を実現することが困難となり好ましくない。一方、０．４０より大きい場合、ステントの拡張に伴う前記外層の割れや剥離を生じる可能性が高くなるばかりか、薬剤の溶出徐放性が十分に獲得できないため好ましくない。より好ましい実施形態としては、前記内層における薬剤／高分子重量比が０．５０以上１．６０以下であり、かつ前記外層における薬剤／高分子重量比が０．１０以上０．４０以下である生体留置用ステントが挙げられる。
【００４０】
さらなる薬剤保持量の増加、薬剤溶出の徐放性付与、ステント拡張時のコーティング層の割れや剥がれの抑制等を目的として、前記内層および前記外層以外の層を設けてもよい。一例をあげると、ステント拡張時のコーティング層の割れや剥がれを抑制するために前記内層とステント表面の間に中間層を設けてもよい。
６．コーティング層の形成方法
前記コーティング層が単層構造である場合、および前記コーティング層が内層および外層から構成される二層構造である場合のいずれであっても、各層を形成する方法は特に制限されない。
【００４１】
以下、前記コーティング層が内層および外層をから構成される二層構造の場合を例示して詳細に説明する。
【００４２】
コーティング層を形成する方法の好適な例として、前記内層を構成する薬剤および生分解性高分子を任意の溶媒に溶解し、溶液状態で前記ステント基材表面に付着させ溶媒を除去した後、前記外層を構成する薬剤および生分解性高分子を任意の溶媒に溶解し、溶液状態で前記内層の外面に付着させ溶媒を除去する方法が挙げられる。また、前記内層を構成する薬剤および生分解性高分子からなるフィルムを別途作製しステント基材に貼り付けた後、前記外層を構成する薬剤および生分解性高分子からなるフィルムを別途作製し前記内層の外面に貼り付けてもよい。もちろん、前記内層を構成する薬剤および生分解性高分子を任意の溶媒に溶解し、溶液状態で前記ステント基材表面に付着させ溶媒を除去した後、前記外層を構成する薬剤および生分解性高分子からなるフィルムを別途作製し前記内層の外面に貼り付けることで形成してもよく、前記内層を構成する薬剤および生分解性高分子からなるフィルムを別途作製しステント基材に貼り付けた後、前記外層を構成する薬剤および生分解性高分子を任意の溶媒に溶解し、溶液状態で前記内層の外面に付着させ溶媒を除去することで形成してもよい。前記内層および前記外層を形成する方法によって本発明の効果は制限されるものではなく、各種の方法が好適に使用できる。
【００４３】
前記内層および前記外層を構成する生分解性高分子および薬剤を任意の溶媒に溶解し溶液状態で付着させる場合、その方法は本発明の効果を制限するものではない。つまり、各溶液にステント基材をディッピングする方法、各溶液をスプレーによりステント基材に噴霧する方法等の各種の方法が使用可能である。使用する溶媒の種類は特に限定されない。所望の溶解度を有する溶媒が好適に使用可能であり、揮発性等を調整するために２種類以上の溶媒を用いた混合溶媒としてもよい。また、溶質である薬剤や生分解性高分子の濃度も特に制限を受けず、前記内層および前記外層の表面性等を勘案して任意の濃度とすることができる。前記表面性を調整するために、前記内層を構成する薬剤および生分解性高分子を任意の溶媒に溶解し溶液状態で付着させる途中または／および付着させた後、あるいは前記外層を構成する薬剤および生分解性高分子を任意の溶媒に溶解し溶液状態で付着させる途中または／および付着させた後に余剰な溶液を除去してもよい。除去する手段としては、振動、回転、減圧等が挙げられ、これらを複数組み合わせてもよい。
【実施例】
【００４４】
以下の各実施例および各比較例では、薬剤としてタクロリムスを例示して説明する。ただし、タクロリムス以外の上述の薬剤、または免疫抑制剤を使用してもよい。
【００４５】
（実施例１）
（生分解性高分子：乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：８５ＤＧ０６５）、固有粘度０．６８ｄＬ／ｇ））
ステント基材は、当業者が通常作製する方法と同様に、ステンレス鋼（ＳＵＳ３１６Ｌ）の内径１．５０ｍｍ、外径１．８０ｍｍの筒状チューブをレーザーカットによりステントデザインにカットし、電解研磨を施すことで作製した。ステント長さが１３ｍｍ、厚みが１２０μｍ、拡張後の公称径が３．５ｍｍとなるデザインとした。ステント基材の内表面、外表面、側表面を合わせた全表面積は８８．５ｍｍ２である。
【００４６】
生分解性高分子として乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：８５ＤＧ０６５、ロット番号：ＡＰＩ−１０２２０３−１、Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、乳酸／グリコール酸＝８５ｍｏｌ％／１５ｍｏｌ％）を使用した。当該生分解性高分子をクロロホルムに溶解させ、３０℃で測定した固有粘度は０．６８ｄＬ／ｇである。
【００４７】
当該生分解性高分子とタクロリムス（アステラス製薬株式会社）をクロロホルム（和光純薬株式会社）に溶解させ、薬剤濃度／生分解性高分子濃度＝０．５０ｗｔ％／０．５０ｗｔ％である溶液を作製した。直径１００μｍのステンレス製ワイヤをステントの一端に固定し、他端を直径２ｍｍのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のステンレス棒端部をモーター攪拌機に接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーター攪拌機を用いてステントを１００ｒｐｍで回転させながら、ノズル径０．３ｍｍのスプレーガンを用いて作製した溶液をステントに吹き付け、溶液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は７５ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１５ＭＰａとした。吹き付け後に室温で１時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、ステント１個あたりの生分解性高分子の重量が１６０μｇ、薬剤の重量が１６０μｇの内層（薬剤／生分解性高分子重量比＝１．００）を形成させた。
【００４８】
生分解性高分子として乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：８５ＤＧ０６５、ロット番号：ＡＰＩ−１０２２０３−１、Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、乳酸／グリコール酸＝８５ｍｏｌ％／１５ｍｏｌ％）を使用した。含まれる乳酸成分のうち半分がＤ−乳酸であり、残り半分がＬ−乳酸である。当該生分解性高分子をクロロホルムに溶解させ、３０℃で測定した固有粘度は０．６８ｄＬ／ｇである。
【００４９】
当該生分解性高分子とタクロリムス（アステラス製薬株式会社）をクロロホルム（和光純薬株式会社）に溶解させ、薬剤濃度／高分子濃度＝０．１３ｗｔ％／０．５０ｗｔ％である溶液を作製した。内層を形成させたステントの一端に直径１００μｍのステンレス製ワイヤを固定し、他端を直径２ｍｍのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のステンレス棒端部をモーター攪拌機に接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーター攪拌機を用いてステントを１００ｒｐｍで回転させながら、ノズル径０．３ｍｍのスプレーガンを用いて作製した溶液をステントに吹き付け、溶液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は７５ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１５ＭＰａとした。吹き付け後に室温で１時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、ステント１個あたりの生分解性高分子の重量が１３９μｇ、薬剤の重量が３６μｇの外層（薬剤／生分解性高分子重量比＝０．２６）を形成させた。
【００５０】
得られたステント１個あたりの内層と外層を合わせた全体の生分解性高分子の重量は２９９μｇ（ステントの軸方向単位長さあたりの生分解性高分子重量＝２３．０μｇ／ｍｍ）、薬剤の重量は１９６μｇ（薬剤／生分解性高分子重量比＝０．６６、ステントの軸方向単位長さあたりの薬剤重量＝１５．１μｇ／ｍｍ）である。ステントは計３個作製した。
【００５１】
（実施例２）
（生分解性高分子：乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：Ｂ６００６−１Ｐ）、固有粘度０．６２ｄＬ／ｇ））
ステント基材は、実施例１と同様に作製した。
【００５２】
生分解性高分子として乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：Ｂ６００６−１Ｐ、ロット番号：Ａ０５−００３、Ｄｕｒｅｃｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社、乳酸／グリコール酸＝８５ｍｏｌ％／１５ｍｏｌ％）を使用した。含まれる乳酸成分のうち半分がＤ−乳酸であり、残り半分がＬ−乳酸である。当該生分解性高分子をクロロホルムに溶解させ、３０℃で測定した固有粘度は０．６２ｄＬ／ｇである。
【００５３】
当該生分解性高分子とタクロリムス（アステラス製薬株式会社）をクロロホルム（和光純薬株式会社）に溶解させ、薬剤濃度／生分解性高分子濃度＝０．１３ｗｔ％／０．５０ｗｔ％である溶液を作製した。直径１００μｍのステンレス製ワイヤをステントの一端に固定し、他端を直径２ｍｍのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のステンレス棒端部をモーター攪拌機に接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーター攪拌機を用いてステントを１００ｒｐｍで回転させながら、ノズル径０．３ｍｍのスプレーガンを用いて作製した溶液をステントに吹き付け、溶液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は７５ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１５ＭＰａとした。吹き付け後に室温で１時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、ステント１個あたりの生分解性高分子の重量が３２５μｇ（ステントの軸方向単位長さあたりの生分解性高分子重量＝２５．０μｇ／ｍｍ）、薬剤の重量が８５μｇのコーティング層（薬剤／生分解性高分子重量比＝０．２６、ステントの軸方向単位長さあたりの薬剤重量＝６．５４μｇ／ｍｍ）を形成させた。ステントは計３個作製した。
【００５４】
（実施例３）
（生分解性高分子：ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（製品番号：１００Ｄ０４０）、固有粘度０．６５ｄＬ／ｇ））
生分解性高分子としてポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（製品番号：１００Ｄ０６５、ロット番号：Ｄ０２０３８、Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社）を使用した。含まれる乳酸成分のうち、半分がＤ−乳酸、残り半分がＬ−乳酸である。当該生分解性高分子をクロロホルムに溶解させ、３０℃で測定した固有粘度は０．６５ｄＬ／ｇである。
【００５５】
当該生分解性高分子を使用した以外は実施例２と同様に作製し、ステント１個あたりの生分解性高分子の重量が３２２μｇ（ステントの軸方向単位長さあたりの生分解性高分子重量＝２４．８μｇ／ｍｍ）、薬剤の重量が８４μｇのコーティング層（薬剤／生分解性高分子重量比＝０．２６、ステントの軸方向単位長さあたりの薬剤重量＝６．４６μｇ／ｍｍ）を形成させた。ステントは計３個作製した。
【００５６】
（実施例４）
（生分解性高分子：乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：８５ＤＧ０６５）、固有粘度０．６８ｄＬ／ｇ））
ステント１個あたりの生分解性高分子の重量が９０μｇ、薬剤の重量が９０μｇの内層（薬剤／生分解性高分子重量比＝１．００）を形成させ、さらにステント１個あたりの生分解性高分子の重量が７９μｇ、薬剤の重量が２１μｇの外層（薬剤／生分解性高分子重量比＝０．２７）を形成させた以外は実施例１と同様に作製した。得られたステント１個あたりの内層と外層を合わせた全体の生分解性高分子の重量が１６９μｇ（ステントの軸方向単位長さあたりの生分解性高分子重量＝１３．０μｇ／ｍｍ）、薬剤の重量が１１１μｇ（薬剤／生分解性高分子重量比＝０．６６、ステントの軸方向単位長さあたりの薬剤重量＝８．５４μｇ／ｍｍ）である。
【００５７】
（比較例１）
（生分解性高分子：乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：Ｂ６００６−１Ｐ）
ステント１個あたりの生分解性高分子の重量が６３４μｇ（ステントの軸方向単位長さあたりの生分解性高分子重量＝４８．８μｇ／ｍｍ）、薬剤の重量が１６６μｇ（薬剤／生分解性高分子重量比＝０．２６、ステントの軸方向単位長さあたりの薬剤重量＝１２．８μｇ／ｍｍ）である以外は実施例２と同様に作製した。
【００５８】
（比較例２）
（生分解性高分子：乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：８５ＤＧ０６５））
ステント１個あたりの生分解性高分子の重量が３３４μｇ、薬剤の重量が３３４μｇの内層（薬剤／生分解性高分子重量比＝１．００）を形成させ、さらにステント１個あたりの生分解性高分子の重量が２９４μｇ、薬剤の重量が７６μｇの外層（薬剤／生分解性高分子重量比＝０．２６）を形成させた以外は実施例１と同様に作製した。得られたステント１個あたりの内層と外層を合わせた全体の生分解性高分子の重量が６２８μｇ（ステントの軸方向単位長さあたりの生分解性高分子重量＝４８．３μｇ／ｍｍ）、薬剤の重量が４１０μｇ（薬剤／生分解性高分子重量比＝０．６５、ステントの軸方向単位長さあたりの薬剤重量＝３１．５μｇ／ｍｍ）である。
【００５９】
（ミニブタへの留置実験）
実施例１から実施例４および比較例１から比較例２の各ステントを用いて、ミニブタ（クラウン、雌、月齢８から１２ヶ月）へのステント留置実験を実施し、評価を行った。全てのステントはあらかじめバルーンサイズが３．５×１５ｍｍのバルーンカテーテルのバルーン部分に保持させた状態でＥＯＧ滅菌を行った。
【００６０】
麻酔下でミニブタの右大腿動脈に６Ｆｒのシースイントロデューサーを挿入し、シースから挿入した６Ｆｒのガイディングカテーテルの先端を左冠状動脈入口部にエンゲージさせた。ガイディングカテーテル経由で左冠状動脈前下行枝および左冠状動脈回旋枝へとステントをデリバリーした後、拡張・留置した。ガイディングカテーテルおよびシースを抜去した後、右大腿動脈を結紮し止血した。ステントを留置する部分は血管径が約２．８０ｍｍの部位とし、ステント拡張径を３．５０ｍｍとすることで留置部分におけるステント径／血管径の比を約１．２５とした。血管径２．８０ｍｍの部位が選定できない場合には、ステントを拡張・留置する際のバルーンの拡張圧力を変化させ、ステント径／血管径の比を約１．２５とするように調整した。本実験においては、ステントの内径をステント拡張径と定義した。血管径および血管走行上の問題により、左冠状動脈前下行枝あるいは左冠状動脈回旋枝にステントの拡張・留置が困難と判断された場合にはその部分へのステント留置を取りやめ、追加的に右冠状動脈に留置した。
【００６１】
留置実験を実施する前日より剖検日まで、アスピリン３３０ｍｇ／ｄａｙ、チクロピジン２５０ｍｇ／ｄａｙを混餌投与した。留置３ヶ月後にミニブタを安楽死させ心臓を摘出した。ステントを留置した冠状動脈を心臓より摘出し、１０％中性緩衝ホルマリン溶液中で浸漬固定した。樹脂包埋後、各ステントの中央部の切片を作製し、Ｈ．Ｅ．染色（ヘマトキシリン・エオジン染色）、およびＥ．Ｖ．Ｇ．染色（エラスチカ・ワン・ギーソン染色）を行い、拡大観察を実施した。評価項目として、各ステント断面の血管内腔面積（ＬＡ：Ｌｕｍｅｎ  Ａｒｅａ）、血管内弾性板内側面積（ＩＥＬＡ：Ａｒｅａ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｌａｍｉｎａ）を測定した。血管内腔面積（ＬＡ）および血管内弾性板内側面積（ＩＥＬＡ）を用いて各サンプルの血管閉塞率を次式に従い算出した。
【００６２】
血管閉塞率（％）＝［１−（ＬＡ／ＩＥＬＡ）］×１００
実施例および比較例のいずれもｎ＝３で留置実験を行い、ｎ＝３の平均値を測定値とした。
【００６３】
表１は、各実施例および比較例における血管閉塞率（％）を示す表である。
【００６４】
【表１】
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表１に示すように本発明に係る実施例１から４では、血管閉塞率が４０％を下回っており、良好な開存性が認められた。染色切片を詳細に検討した結果、生分解性高分子の分解に起因すると判断される炎症を示唆する所見は認められなかった。
【００６５】
一方、比較例１から２では血管閉塞率が６０％以上と高く、再狭窄が生じていると判断された。染色切片には肥厚した新生内膜に炎症性細胞の浸潤が顕著に認められ、生分解性高分子の分解による影響（炎症作用）が薬剤の効果よりも過度に発現していると推定された。