(57)【要約】【課題】さまざまな状況ないし条件に応じた生体応答の予測をすることができるとともに、実測データの取得時間を超える時点における生体応答を予測することができる生体応答予測システムを提供する。【解決手段】被験者の実測データの入力を受け付ける入力部と、入力された実測データを用いて、当該被験者の生体器官の機能を仮想的に再現した仮想生体器官を生成する仮想生体器官生成部と、生成された仮想生体器官に入力を与えたときの仮想生体応答を取得する仮想生体応答取得部と、取得した仮想生体応答を出力する出力部とを備えている。  【選択図】      図１
2007312922.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の実測データの入力を受け付ける入力部と、
入力された実測データを用いて、当該被験者の生体器官の機能を仮想的に再現した仮想生体器官を生成する仮想生体器官生成部と、
生成された仮想生体器官に入力を与えたときの仮想生体応答を取得する仮想生体応答取得部と、
取得した仮想生体応答を出力する出力部と
を備えることを特徴とする生体応答予測システム。
【請求項２】
前記仮想生体応答取得部が、前記仮想生体器官への入力値を設定できるように、入力条件設定手段を有する請求項１に記載の生体応答予測システム。
【請求項３】
前記仮想生体応答取得部が、前記実測データの取得時間外における前記仮想生体器官の仮想生体応答を取得できるように、取得時間設定手段を有する請求項１又は２に記載の生体応答予測システム。
【請求項４】
前記仮想生体器官は、グルコース及び／又はインスリンの代謝に係る生体器官の機能を示すブロックを備えており、且つ
前記仮想生体応答取得部は、前記ブロックへの入力値に基づいて、前記仮想生体器官を用いて前記仮想生体応答を演算する請求項１〜３のいずれかに記載の生体応答予測システム。
【請求項５】
被験者の実測データを用いて、当該被験者の生体器官の機能が数理モデルによって表現された生体モデルを構成するパラメータセットを生成するパラメータセット生成部と、
生成されたパラメータセットに基づいて、生体器官の生体応答を模した、前記生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部と
を備えることを特徴とする生体応答予測システム。
【請求項６】
複数の生体器官の機能を各別に表す複数のブロックを有し、当該複数のブロック間でデータの受渡しが可能な生体モデルのパラメータセットを生成するパラメータセット生成手段と、
前記生体モデルへの入力を受け付ける入力受付手段と
生成されたパラメータセットにより構成された前記生体モデルに基づいて、前記入力受付手段によって受け付けられた入力が与えられたときの前記複数の生体器官の生体応答を模した、前記生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部と
を備えることを特徴とする生体応答予測システム。
【請求項７】
生体器官の機能が数理モデルによって表現された生体モデルを備えており、この生体モデルを用いて生体器官の生体応答を予測する生体応答予測システムであって、
前記生体モデルは、グルコース及び／又はインスリンの代謝に係る生体器官の機能を示すブロックを備えており、且つ
前記システムは、被験者の実測データを用いて、前記生体モデルを構成するパラメータセットを生成するパラメータセット生成部と、生成されたパラメータセットに基づいて、生体器官の生体応答を模した、前記生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部と、を備えることを特徴とする生体応答予測システム。
【請求項８】
グルコース及び／又はインスリンの代謝に係る生体器官の機能を示す生体モデルと、
被験者の実測データを用いて、前記生体モデルを構成するパラメータセットを生成するパラメータセット生成部と、
生成されたパラメータセットに基づいて、生体器官の生体応答を模した、前記生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部と、を備えることを特徴とする生体応答予測システム。
【請求項９】
コンピュータを、請求項１〜８のいずれかの生体応答予測システムとして機能させるためのコンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は生体応答予測システム及びそのプログラムに関する。さらに詳しくは、血糖値や血中インスリン濃度などで示される患者の状態（生体応答）を定量的に予測する生体応答予測システム及びそのプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病を治療するためには血糖値をコントロールすることが非常に重要であることから、従来より、患者の血糖値の変動を予測する方法又はシステムが種々提案されている。
例えば、特許文献１には、予測モデルを用いて患者の血糖値を予測する血糖値予測装置が記載されており、この血糖値予測装置は、患者が摂取又は消費したエネルギー量、及び自己の体調に関する当該患者の主観的判断結果から導かれる体調変数値を含むモデル入力値と、これらモデル入力値に対応する血糖値を示すモデル出力値との組からなる複数の履歴データに基づいて作成された予測モデルを記憶する記憶部と、この記憶部の予測モデルを用いて、任意の予測条件に対応する血糖値を予測する演算処理部とを備えている。そして、この血糖値予測装置によれば、予測モデルの作成や血糖値の予測に必要なモデル入力値を患者が容易に収集できることから、患者に負担を与えることなく、且つ医療機関だけではなく自宅においても、高い精度で血糖値の予測ができる、とされている。
【０００３】
【特許文献１】特開２００５−３２８９２４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、特許文献１記載の装置は、予測モデルを作成するに際し、数式モデルやブラックボックス予測モデル（例えば、ニューラルネットワークを用いたモデルや、ファジー推論ベースを用いたモデル）を用いているが、基本的には、過去の複数の履歴データを基に、「過去においてこういう値を示したから、今回もこの値になるであろう」という予測方法であることから、入力条件が履歴データにおけるものと異なると、予測をすることができず、また、当該履歴データの取得時間を超える時点における血糖値は予測することができない。すなわち、入力値から出力値に至る過程が「ブラックボックス」であり、入力値と出力値との相関関係に基づいた予測方法であることから、予測範囲が限られるという問題がある。
【０００５】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、さまざまな状況ないし条件に応じた生体応答の予測をすることができるとともに、実測データの取得時間を超える時点における生体応答を予測することができる生体応答予測システム及びそのプログラムを提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１の局面による生体応答予測システムは、被験者の実測データの入力を受け付ける入力部と、
入力された実測データを用いて、当該被験者の生体器官の機能を仮想的に再現した仮想生体器官を生成する仮想生体器官生成部と、
生成された仮想生体器官に入力を与えたときの仮想生体応答を取得する仮想生体応答取得部と、
取得した仮想生体応答を出力する出力部と
を備えることを特徴としている。
【０００７】
本発明の第１の局面による生体応答予測システムでは、被験者の生体器官の機能が仮想的に再現された仮想生体器官を用いており、この仮想生体器官を前記被験者の実測データ（例えば、血糖値や血中インスリン濃度の測定データ）を用いて生成している。そして、この得られた仮想生体器官に基づいて、生体器官の生体応答を模した、仮想生体応答を取得している。これにより、実際に被験者の生体応答を測定しなくても、仮想的に被験者の生体応答を得ることができる。
【０００８】
前記仮想生体応答取得部が、前記仮想生体器官への入力値を設定できるように、入力条件設定手段を有することが好ましい。これにより、仮想生体器官への入力条件を設定し、設定された入力条件における仮想生体応答を得ることができ、さまざまな状況ないし条件に応じた生体応答の予測をすることができる。
【０００９】
前記仮想生体応答取得部が、前記実測データの取得時間外における前記仮想生体器官の仮想生体応答を取得できるように、取得時間設定手段を有するのが好ましい。かかる仮想生体応答の取得時間を設定する取得時間設定手段を設けることで、実測データの取得時間外における被験者の生体器官の生体応答をシミュレーションすることができる。これにより、例えば、短時間分の実測データしかなくても、実測データ取得時間よりも長い期間における仮想生体応答を得ることができ、データ取得に要する被験者の負担を軽減させるとともに、予測範囲を拡大することができる。
【００１０】
前記仮想生体器官は、グルコース及び／又はインスリンの代謝に係る生体器官の機能を示すブロックを備えており、且つ
前記仮想生体応答取得部は、前記ブロックへの入力値に基づいて、前記仮想生体器官を用いて前記仮想生体応答を演算するものとすることができる。この場合、前記仮想生体器官をグルコース及び／又はインスリンの代謝に係る生体器官の機能を仮想的に表現するモデルとし、糖尿病の治療に関連する生体器官の機能を正確にシミュレートすることができる。
【００１１】
本発明の第２の局面による生体応答予測システムは、被験者の実測データを用いて、当該被験者の生体器官の機能が数理モデルによって表現された生体モデルを構成するパラメータセットを生成するパラメータセット生成部と、
生成されたパラメータセットに基づいて、生体器官の生体応答を模した、前記生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部と
を備えることを特徴としている。
【００１２】
本発明の第２の局面による生体応答予測システムでは、被験者の生体器官の機能が数理モデルによって表現された生体モデルを用いており、この生体モデルを構成するパラメータセットを前記被験者の実測データ（例えば、血糖値や血中インスリン濃度の測定データ）を用いて生成している。そして、この得られたパラメータセットに基づいて、生体器官の生体応答を模した、前記生体モデルの出力を演算している。
【００１３】
すなわち、数理モデル化された生体モデルのパラメータを当該生体モデルの出力である被験者の実測データを用いて求め、得られた被験者固有のパラメータに基づいて、当該被験者の生体器官の生体応答をシミュレートしていることから、実際に被験者の生体応答を測定しなくても、仮想的に被験者の生体応答を得ることができる。
【００１４】
本発明の第３の局面による生体応答予測システムは、複数の生体器官の機能を各別に表す複数のブロックを有し、当該複数のブロック間でデータの受渡しが可能な生体モデルのパラメータセットを生成するパラメータセット生成手段と、前記生体モデルへの入力を受け付ける入力受付手段と、生成されたパラメータセットにより構成された前記生体モデルに基づいて、前記入力受付手段によって受け付けられた入力が与えられたときの前記複数の生体器官の生体応答を模した、前記生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部とを備えることを特徴としている。
【００１５】
すなわち、生体モデルのパラメータを求めることにより、実際の生体器官における生体応答に対応する出力を得ることが可能な生体モデルを実現し、この生体モデルに基づいて、生体器官の生体応答をシミュレートしていることから、実際に被験者の生体応答を測定しなくても、仮想的に被験者の生体応答を得ることができる。また、生体モデルへの入力を受け付けることができるため、さまざまな状況ないし条件に応じた生体応答の予測をすることができる。
【００１６】
本発明の第４の局面による生体応答予測システムは、生体器官の機能が数理モデルによって表現された生体モデルを備えており、この生体モデルを用いて生体器官の生体応答を予測する生体応答予測システムであって、
前記生体モデルは、グルコース及び／又はインスリンの代謝に係る生体器官の機能を示すブロックを備えており、且つ
前記システムは、被験者の実測データを用いて、前記生体モデルを構成するパラメータセットを生成するパラメータセット生成部と、生成されたパラメータセットに基づいて、生体器官の生体応答を模した、前記生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部と、を備えることを特徴としている。
【００１７】
本発明の第５の局面による生体応答予測システムは、  グルコース及び／又はインスリンの代謝に係る生体器官の機能を示す生体モデルと、
被験者の実測データを用いて、前記生体モデルを構成するパラメータセットを生成するパラメータセット生成部と、
生成されたパラメータセットに基づいて、生体器官の生体応答を模した、前記生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部と
を備えることを特徴としている。
【００１８】
また、本発明のコンピュータプログラムは、コンピュータを、前述した生体応答システムとして機能させることを特徴としている。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の生体応答予測システム及びそのプログラムによれば、さまざまな状況ないし条件に応じた生体応答の予測をすることができるとともに、実測データの取得時間を超える時点における生体応答を予測することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、添付図面を参照しつつ、本発明の生体応答予測システム（以下、単にシステムともいう）及びそのプログラムの実施の形態を詳細に説明する。
図１は、本発明の一実施の形態に係るシステムのハードウェア構成を示すブロック図である。本実施の形態に係るシステム１００は、本体１１０と、ディスプレイ１２０と、入力デバイス１３０とから主として構成されたコンピュータ１００ａによって構成されている。本体１１０は、ＣＰＵ１１０ａと、ＲＯＭ１１０ｂと、ＲＡＭ１１０ｃと、ハードディスク１１０ｄと、読出装置１１０ｅと、入出力インタフェース１１０ｆと、画像出力インタフェース１１０ｈとから主として構成されており、ＣＰＵ１１０ａ、ＲＯＭ１１０ｂ、ＲＡＭ１１０ｃ、ハードディスク１１０ｄ、読出装置１１０ｅ、入出力インタフェース１１０ｆ、及び画像出力インタフェース１１０ｈは、バス１１０ｉによってデータ通信可能に接続されている。
【００２１】
ＣＰＵ１１０ａは、ＲＯＭ１１０ｂに記憶されているコンピュータプログラム及びＲＡＭ１１０ｃにロードされたコンピュータプログラムを実行することが可能である。そして、後述するようなアプリケーションプログラム１４０ａを当該ＣＰＵ１１０ａが実行することにより、後述するような各機能ブロックが実現され、コンピュータ１００ａがシステム１００として機能する。
【００２２】
ＲＯＭ１１０ｂは、マスクＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ等によって構成されており、ＣＰＵ１１０ａに実行されるコンピュータプログラムおよびこれに用いるデータ等が記録されている。
ＲＡＭ１１０ｃは、ＳＲＡＭ又はＤＲＡＭ等によって構成されている。ＲＡＭ１１０ｃは、ＲＯＭ１１０ｂ及びハードディスク１１０ｄに記録されているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。また、これらのコンピュータプログラムを実行するときに、ＣＰＵ１１０ａの作業領域として利用される。
【００２３】
ハードディスク１１０ｄは、オペレーティングシステム及びアプリケーションプログラム等、ＣＰＵ１１０ａに実行させるための種々のコンピュータプログラム及び当該コンピュータプログラムの実行に用いるデータがインストールされている。後述するアプリケーションプログラム１４０ａも、このハードディスク１１０ｄにインストールされている。
【００２４】
読出装置１１０ｅは、フレキシブルディスクドライブ、ＣＤ−ＲＯＭドライブ、又はＤＶＤ−ＲＯＭドライブ等によって構成されており、可搬型記録媒体１４０に記録されたコンピュータプログラム又はデータを読み出すことができる。また、可搬型記録媒体１４０には、コンピュータを本発明のシステムとして機能させるためのアプリケーションプログラム１４０ａが格納されており、コンピュータ１００ａが当該可搬型記録媒体１４０から本発明に係るアプリケーションプログラム１４０ａを読み出し、当該アプリケーションプログラム１４０ａをハードディスク１１０ｄにインストールすることが可能である。
【００２５】
なお、前記アプリケーションプログラム１４０ａは、可搬型記録媒体１４０によって提供されるのみならず、電気通信回線（有線、無線を問わない）によってコンピュータ１００ａと通信可能に接続された外部の機器から前記電気通信回線を通じて提供することも可能である。例えば、前記アプリケーションプログラム１４０ａがインターネット上のサーバコンピュータのハードディスク内に格納されており、このサーバコンピュータにコンピュータ１００ａがアクセスして、当該コンピュータプログラムをダウンロードし、これをハードディスク１１０ｄにインストールすることも可能である。
【００２６】
また、ハードディスク１１０ｄには、例えば米マイクロソフト社が製造販売するＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）等のグラフィカルユーザインタフェース環境を提供するオペレーティングシステムがインストールされている。以下の説明においては、本実施形態に係るアプリケーションプログラム１４０ａは当該オペレーティングシステム上で動作するものとしている。
【００２７】
入出力インタフェース１１０ｆは、例えばＵＳＢ、ＩＥＥＥ１３９４、ＲＳ−２３２Ｃ等のシリアルインタフェース、ＳＣＳＩ、ＩＤＥ、ＩＥＥＥ１２８４等のパラレルインタフェース、およびＤ／Ａ変換器、Ａ／Ｄ変換器等からなるアナログインタフェース等から構成されている。入出力インタフェース１１０ｆには、キーボードおよびマウスからなる入力デバイス１３０が接続されており、ユーザが当該入力デバイス１３０を使用することにより、コンピュータ１００ａにデータを入力することが可能である。
【００２８】
画像出力インタフェース１１０ｈは、ＬＣＤまたはＣＲＴ等で構成されたディスプレイ１２０に接続されており、ＣＰＵ１１０ａから与えられた画像データに応じた映像信号をディスプレイ１２０に出力するようになっている。ディスプレイ１２０は、入力された映像信号にしたがって、画像（画面）を表示する。
【００２９】
［本システムにおける生体モデル］
図２は、本システム１００における生体モデル（仮想生体器官）の一例の全体構成を示すブロック図である。この生体モデルは、特に、糖尿病に関連した生体器官を模したものであり、膵臓ブロック１、肝臓ブロック２、インスリン動態ブロック３及び末梢組織ブロック４から構成されている。
【００３０】
各ブロック１、２、３、４は、それぞれ入力と出力を有している。すなわち、膵臓ブロック１は、血中グルコース濃度６を入力とし、インスリン分泌速度７を出力としている。
肝臓ブロック２は、消化管からのグルコース吸収５、血中グルコース濃度６及びインスリン分泌速度７を入力とし、正味グルコース放出８及び肝臓通過後インスリン９を出力としている。グルコース吸収５は、生体モデル外部から与えられるデータである。
【００３１】
また、インスリン動態ブロック３は、肝臓通過後インスリン９を入力とし、末梢組織でのインスリン濃度１０を出力としている。
さらに、末梢組織ブロック４は、正味グルコース放出８及び末梢組織でのインスリン濃度１０を入力とし、血中グルコース濃度６を出力としている。
また、それぞれの機能ブロック１〜４は、コンピュータプログラムがシステム１００のＣＰＵ１１０ａによって実行されることにより実現される。
【００３２】
つぎに、前述した例における各ブロックの詳細について説明する。なお、ＦＢＧ及びＷｓはそれぞれ空腹時血糖値（ＦＢＧ＝ＢＧ（０））及び想定体重を示しており、またＤＶｇ及びＤＶｉはそれぞれグルコースに対する分布容量体積及びインスリンに対する分布容量体積を示している。
【００３３】
［生体モデルの膵臓ブロック］
膵臓ブロック１の入出力の関係は、以下の微分方程式（１）を用いて記述することができる。また、微分方程式（１）と等価な、図３に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（１）：
ｄＹ／ｄｔ  ＝  −α｛Ｙ（ｔ）−β（ＢＧ（ｔ）−ｈ）｝
（ただし、ＢＧ（ｔ）＞ ｈ）
＝  −αＹ（ｔ）      （ただし、ＢＧ（ｔ）＜=ｈ）
ｄＸ／ｄｔ  ＝  −Ｍ・Ｘ（ｔ）＋Ｙ（ｔ）
ＳＲ（ｔ）   ＝  Ｍ・Ｘ（ｔ）
変数：
ＢＧ（ｔ）：血糖値
Ｘ（ｔ）  ：膵臓から分泌可能なインスリン総量
Ｙ（ｔ）  ：グルコース刺激に対しＸ（ｔ）に新たに供給されるインスリン供給速度
ＳＲ（ｔ）：膵臓からのインスリン分泌速度
パラメータ：
ｈ ：インスリン供給を刺激できるグルコース濃度のしきい値
α  ：グルコース刺激に対する追従性
β  ：グルコース刺激に対する感受性
Ｍ ：単位濃度あたりの分泌速度
ここで、図２における膵臓ブロック１への入力である血糖値６はＢＧ（ｔ）と対応し、また出力であるインスリン分泌速度７はＳＲ（ｔ）と対応する。
【００３４】
図３のブロック線図において、６は血糖値ＢＧ（ｔ）、７は膵臓からのインスリン分泌速度ＳＲ（ｔ）、１２はインスリン供給を刺激できるグルコース濃度のしきい値ｈ、１３はグルコース刺激に対する感受性β、１４はグルコース刺激に対する追従性α、１５は積分要素、１６はグルコース刺激に対して新たに供給されるインスリン供給速度Ｙ（ｔ）、１７は積分要素、１８は膵臓から分泌可能なインスリン総量Ｘ（ｔ）、１９は単位濃度当たりの分泌速度Ｍをそれぞれ示している。
【００３５】
［生体モデルの肝臓ブロック］
肝臓ブロック２の入出力の関係は、以下の微分方程式（２）を用いて記述することができる。また、微分方程式（２）と等価な、図４に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（２）：
ｄＩ４（ｔ）／ｄｔ  ＝ α２｛−Ａ３Ｉ４（ｔ） ＋ (1−Ａ７)・ＳＲ（ｔ） ｝
Ｇｏｆｆ（ＦＢＧ）  ＝ ｆ１      (ただし ＦＢＧ＜ｆ３）
＝ ｆ１ ＋ ｆ２・(ＦＢＧ−ｆ３)  
(ただしＦＢＧ＞＝ｆ３）
Ｆｕｎｃ１（ＦＢＧ）＝ ｆ４ − ｆ５・(ＦＢＧ−ｆ６) 
Ｆｕｎｃ２（ＦＢＧ）＝ｆ７／ＦＢＧ
ｂ１(Ｉ４（ｔ）)＝ ｆ８｛1 ＋ ｆ９・Ｉ４（ｔ）｝
ＨＧＵ（ｔ）        ＝ｒ・Ｆｕｎｃ１（ＦＢＧ）・ｂ１(Ｉ４（ｔ）)・ＲＧ（ｔ）＋ (1−r)・Ｋｈ・ＢＧ（ｔ）・Ｉ４（ｔ） （ただしＨＧＵ（ｔ）＞＝０）
ＨＧＰ（ｔ）      ＝ Ｉ４ｏｆｆ・Ｆｕｎｃ２（ＦＢＧ）・ｂ２＋Ｇｏｆｆ（ＦＢＧ）−Ｉ４（ｔ）・Ｆｕｎｃ２（ＦＢＧ）・ｂ２  （ただしＨＧＰ（ｔ）＞= ０）
ＳＧＯ（ｔ）      ＝ＲＧ（ｔ）＋ ＨＧＰ（ｔ）−ＨＧＵ（ｔ）
ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）   ＝ Ａ７ＳＲ（ｔ）
変数：
ＢＧ（ｔ）：血糖値（血液単位体積あたりのグルコース濃度）
ＳＲ（ｔ）：膵臓からのインスリン分泌速度
ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）：肝臓通過後のインスリン
ＲＧ（ｔ）   ：消化管からのグルコース吸収
ＨＧＰ（ｔ） ：肝糖放出
ＨＧＵ（ｔ） ：肝糖取込
ＳＧＯ（ｔ） ：肝臓からの正味グルコース
Ｉ４（ｔ）     ：肝インスリン濃度
パラメータ：
Ｋｈ      ：単位インスリン、単位グルコース当たりの肝臓でのインスリン依存グルコース取り込み速度
Ａ７      ：肝臓でのインスリン取り込み率
Ｇｏｆｆ ：基礎代謝に対するグルコース放出速度
ｂ２      ：肝糖放出抑制率に関する調整項
ｒ        ：インスリン非依存性肝糖取り込みへの分配率
α２    ：インスリン刺激に対する追従性
Ｉ４ｏｆｆ  ：肝糖放出が抑制されるインスリン濃度のしきい値
関数：
Ｇｏｆｆ（ＦＢＧ）： 基礎代謝に対するグルコース放出速度
Ｆｕｎｃ１（ＦＢＧ）： 消化管からのグルコース刺激に対する肝糖取り込み率
Ｆｕｎｃ２（ＦＢＧ）： インスリン刺激に対する肝糖放出抑制率
ｆ１〜ｆ９  ： 上記の3要素の表現にあたって用いた定数
ｂ１（Ｉ４（ｔ））： 肝糖取り込み率に関する調整項
ここで、図２における肝臓ブロックへの入力である、消化管からのグルコース吸収５はＲＧ（ｔ）、血糖値６はＢＧ（ｔ）、インスリン分泌速度７はＳＲ（ｔ）とそれぞれ対応し、また出力である正味グルコース放出８はＳＧＯ（ｔ）、肝臓通過後インスリン９はＳＲｐｏｓｔ（ｔ）とそれぞれ対応している。
【００３６】
図４のブロック線図において、５は消化管からのグルコース吸収ＲＧ（ｔ）、６は血糖値ＢＧ（ｔ）、７は膵臓からのインスリン分泌速度ＳＲ（ｔ）、８は肝臓からの正味グルコースＳＧＯ（ｔ）、９は肝臓通過後のインスリンＳＲｐｏｓｔ（ｔ）、２４は肝臓のインスリン通過率（１−Ａ７）、２５はインスリン刺激に対する追従性α２、２６は肝臓通過後のインスリン分配速度Ａ３、２７は積分要素、２８は肝インスリン濃度I４（ｔ）、９はインスリン依存性肝糖取り込み分配率（１−ｒ）、３０は単位インスリン、単位グルコース当たりの肝臓でのインスリン依存グルコース取り込み速度Ｋｈ、３１はインスリン非依存性肝糖取り込みへの分配率ｒ、３２は消化管からのグルコース刺激に対する肝糖取り込み率Ｆｕｎｃ１（ＦＢＧ）、３３は肝糖取り込み率に関する調整項ｂ１（Ｉ４（ｔ））、３４は肝糖取込ＨＧＵ（ｔ）、３５は肝糖放出が抑制されるインスリン濃度のしきい値Ｉ４ｏｆｆ、３６はインスリン刺激に対する肝糖放出抑制率Ｆｕｎｃ２（ＦＢＧ）、３７は肝糖放出抑制率に関する調整項ｂ２、３８は基礎代謝に対するグルコース放出速度、３９は肝糖放出ＨＧＰ（ｔ）、４０は肝臓でのインスリン取り込み率Ａ７を示している。
【００３７】
［生体モデルのインスリン動態ブロック］
インスリン動態分泌の入出力の関係は、以下の微分方程式（３）を用いて記述することができる。また、微分方程式（３）と等価な、図５に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（３）：
ｄＩ１（ｔ）／ｄｔ ＝ −Ａ３Ｉ１（ｔ）＋Ａ５Ｉ２（ｔ）＋Ａ４Ｉ３（ｔ）＋ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）
ｄＩ２（ｔ）／ｄｔ＝  Ａ６Ｉ１（ｔ）−  Ａ５Ｉ２（ｔ）
ｄＩ３（ｔ）／ｄｔ＝Ａ２Ｉ１（ｔ）  −  Ａ１Ｉ３（ｔ）
変数：
ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）：肝臓通過後のインスリン
Ｉ１（ｔ）        ：血中インスリン濃度
Ｉ２（ｔ）        ：インスリン非依存組織でのインスリン濃度
Ｉ３（ｔ）        ：末梢組織でのインスリン濃度
パラメータ：
Ａ１   ：末梢組織でのインスリン消失速度
Ａ２   ：末梢組織へのインスリン分配率
Ａ３  ：肝臓通過後のインスリン分配速度
Ａ４  ：末梢組織通過後のインスリン流出速度
Ａ５   ：インスリン非依存組織でのインスリン消失速度
Ａ６  ：インスリン非依存組織へのインスリン分配率
ここで、図２におけるインスリン動態ブロックの入力である肝臓通過後のインスリン９は、ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）と対応し、また出力である末梢組織でのインスリン濃度１０は、Ｉ３（ｔ）と対応する。
【００３８】
図５のブロック線図において、９は肝臓通過後のインスリンＳＲｐｏｓｔ（ｔ）、１０は末梢組織でのインスリン濃度Ｉ３（ｔ）、５０は積分要素、５１は肝臓通過後のインスリン分配速度Ａ３、５２は血中インスリン濃度Ｉ１（ｔ）、５３は末梢組織へのインスリン分配率Ａ２、５４は積分要素、５５は末梢組織でのインスリン消失速度Ａ１、５６は末梢組織通過後のインスリン流出速度Ａ４、５７はインスリン非依存組織へのインスリン分配率Ａ６、５８は積分要素、５９はインスリン非依存組織でのインスリン濃度Ｉ２（ｔ）、６０はインスリン非依存組織でのインスリン消失速度Ａ５をそれぞれ示している。
【００３９】
［生体モデルの末梢組織ブロック］
末梢組織ブロック４の入出力の関係は、以下の微分方程式（４）を用いて記述することができる。また、微分方程式（４）と等価な、図６に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（４）：
ｄＢＧ´／ｄｔ＝ＳＧＯ（ｔ）−ｕ* Ｇｏｆｆ（ＦＢＧ）−Ｋｂ・ＢＧ´（ｔ）−Ｋｐ・Ｉ３（ｔ）・ＢＧ´（ｔ）
変数：
ＢＧ´（ｔ）   ：血糖値（単位体重あたりのグルコース濃度）
(ただしＢＧ[ｍｇ／ｄｌ]、ＢＧ´[ｍｇ／ｋｇ])  
ＳＧＯ（ｔ）  ：肝臓からの正味グルコース
Ｉ３（ｔ）   ：末梢組織でのインスリン濃度
パラメータ：
Ｋｂ  ：末梢組織でのインスリン非依存グルコース消費速度
Ｋｐ   ：単位インスリン、単位グルコースあたりの
末梢組織でのインスリン依存グルコース消費速度
ｕ    ：基礎代謝に対するグルコース放出速度のうち
基礎代謝に対するインスリン非依存グルコース消費が占める割合
関数：
Ｇｏｆｆ（ＦＢＧ）：基礎代謝に対するグルコース放出速度
ｆ１〜ｆ３       ：Ｇｏｆｆの表現にあたって用いた定数
ここで、図２における末梢組織ブロックへの入力である末梢組織でのインスリン濃度１０はＩ３（ｔ）、肝臓からの正味グルコース８はＳＧＯ（ｔ）とそれぞれ対応し、また出力である血糖値６はＢＧ（ｔ）と対応する。
【００４０】
図６のブロック線図において、６は血糖値ＢＧ（ｔ）、８は肝臓からの正味グルコースＳＧＯ（ｔ）、１０は末梢組織でのインスリン濃度Ｉ３（ｔ）、７０は基礎代謝に対するインスリン非依存グルコース消費速度ｕ* Ｇｏｆｆ（ＦＢＧ）、７１は積分要素、７２は末梢組織でのインスリン非依存グルコース消費速度Ｋｂ、７３は単位インスリン、単位グルコース当たりの末梢組織でのインスリン依存グルコース消費速度Ｋｐ、７４は単位変換定数Ｗｓ／ＤＶｇをそれぞれ示している。
【００４１】
図２に示されるように、本システムを構成するブロック間の入力、出力は、相互に接続されているため、消化管からのグルコース吸収５を与えることで、血糖値、インスリン濃度の時系列変化を、数式に基づいて計算し、シミュレートすることができる。
本システムの微分方程式の計算には、例えばＥ−Ｃｅｌｌ（慶應義塾大学公開ソフトウェア）やＭＡＴＬＡＢ（マスワークス社製品）を用いることができるが、他の計算システムを用いてもよい。
【００４２】
［生体応答の予測手順］
図７は、本システム１００を用いた生体応答の予測手順の一例を示している。まず、被験者（患者）に対して実際にＯＧＴＴ（Oral Glucose Tolerance Test;経口ブドウ糖負荷試験）を行なう。そして、そのＯＧＴＴの結果がシステム１００に入力されると、当該システム１００は、前記被験者の糖尿病に関連した生体器官を模倣し、当該生体器官の機能を数理モデルによって表現した生体モデル（図２参照）を生成する（ステップＳ１）。
【００４３】
ついで、得られた生体モデルを用いて擬似的な生体応答を得るに際し、診断に用いられるＯＧＴＴとは異なる条件を入力して血糖値及び血中インスリン濃度の変動の予測を行う（ステップＳ２）。ＯＧＴＴとは異なる条件下での血糖値等の変動予測が可能となることにより、例えば所定の食事を採取した場合における、血糖値等の変動を予測することが可能となり、糖尿病の治療（ケア）において有益なデータを得ることができる。なお、所定の食事とは、被験者での腸におけるグルコース吸収速度があらかじめ定めた値になるようにコントロールされた内容及び摂取条件（食事を食べる速さ等）の食事のことである。
そして、システム１００は、この入力された条件に基づいて、シミュレーションを行ない、血糖値及び血中インスリン濃度の予測値を出力する（ステップＳ３）。
【００４４】
［生体モデル生成］
次に、前述した生体モデル生成ステップ（ステップＳ１）について詳細に説明する。
本システム１００では、被験者に対して行ったＯＧＴＴの結果が当該システム１００に入力されると、その被験者の糖尿病に関連した生体器官を模倣した生体モデル（図２参照）が生成される。
図２〜６に示される生体モデルが、個々の患者の生体器官を適切に模倣するためには、生体モデルのパラメータと変数の初期値とを、個々の患者に応じて決定し、決定されたパラメータ及び初期値を生体モデルに適用する必要がある。なお、以下では、特に区別しなければ、変数の初期値も生成対象のパラメータに含めるものとする。
【００４５】
このため、本システムは、生体モデルのパラメータの組であるパラメータセット（以下、単に「パラメータセット」ということがある）をパラメータセット生成部により求め、求めたパラメータセットが適用された生体モデルを生成する機能を有している。なお、この機能も、コンピュータプログラムによって実現されている。
パラメータセット生成部により生成されたパラメータセットを前記生体モデルに与えることで、システムの生体モデル演算部（仮想生体応答取得部）が、生体器官の機能のシミュレーションを行って、実際の生体応答（検査結果）を模した疑似応答を出力することができる。
【００４６】
［ＯＧＴＴ結果に基づくパラメータセット生成部］
以下、実際の被験者（生体）へのＯＧＴＴの結果（生体応答）に基づき、その被験者の生体器官を模した生体モデルを形成するためのパラメータセットを生成するパラメータセット生成部について説明する。
なお、ＯＧＴＴは、口からブドウ糖を摂取して、所定時間経過後に数回採血して血糖値と血中インスリン濃度を測定する試験であり、グルコースクランプに比べると、被験者への負担が少なく、実際に良く実施される試験である。
【００４７】
［ＯＧＴＴ時系列データ入力：ステップＳ１−１］
図８は、システム１００のパラメータセット生成部が、生体モデルのパラメータセットを求める処理手順を示している。同図に示されるように、パラメータを求めるには、まず、ＯＧＴＴ時系列データの入力処理（ステップＳ１−１）が行われる。
ＯＧＴＴ時系列データは、生体モデルによる機能の模倣対象となる被験者に対して実際に行った検査であるＯＧＴＴの結果である。ここでは、ＯＧＴＴ時系列データとして、ＯＧＴＴグルコースデータ（血糖値変動データ）と、ＯＧＴＴインスリンデータ（血中インスリン濃度変動データ）の２つが入力される。
【００４８】
図９は、入力されるＯＧＴＴ時系列データとしての血糖値変動データ（図９（ａ））及び血中インスリン濃度変動データ（図９（ｂ））の例を示している。
図９（ａ）の血糖値変動データは、図２〜６に示される生体モデルにおける出力項目の一つである血糖値ＢＧ（ｔ）の時間的変化に対応した実測データである。
また、図９（ｂ）の血中インスリン濃度変動データは、図２〜６に示される生体モデルにおける出力項目の一つである血中インスリン濃度I１(t)の時間的変化に対応した実測データである。
【００４９】
［テンプレートマッチング：ステップＳ１−２］
次に、本システム１００は、入力されたＯＧＴＴ時系列データと、テンプレートデータベースＤＢのテンプレートとのマッチングを行う。
テンプレートデータベースＤＢは、図１０に示されるように、テンプレートとなる生体モデルの参照用出力値Ｔ１，Ｔ２，・・と、当該参照用出力値を発生させるパラメータセットＰＳ＃０１，ＰＳ＃０２・・とが対応付けられた複数組のデータが予め格納されたものである。参照用出力値とパラメータセットの組を作成するには、任意の参照用出力値に対して、適当なパラメータセットを割り当てたり、逆に任意のパラメータセットを選択した場合の生体モデルの出力を生体シミュレーションシステムで求めたりすればよい。
【００５０】
図１１は、テンプレート（参照用出力値）Ｔ１の例を示している。図１１（ａ）は、テンプレートとしての血糖値変動データであり、図２〜６に示される生体モデルにおける出力項目の一つである血糖値ＢＧ（ｔ）の時間的変化に対応した参照用時系列データである。図１１（ｂ）は、テンプレートとしての血中インスリン濃度変動データであり、図２〜６に示される生体モデルにおける出力項目の一つである血中インスリン濃度I１(t)の時間的変化に対応した参照用時系列データである。
【００５１】
システム１００は、前記テンプレートデータベースＤＢの各参照用時系列データと、ＯＧＴＴ時系列データとの類似度を演算する。類似度は、誤差総和を求めることによって得られる。誤差総和は、次式によって得られる。
誤差総和＝αΣ｜ＢＧ（０）−ＢＧｔ（０）｜＋βΣ｜ＰＩ（０）−ＰＩｔ（０）｜
＋αΣ｜ＢＧ（１）−ＢＧｔ（１）｜＋βΣ｜ＰＩ（１）−ＰＩｔ（１）｜
＋αΣ｜ＢＧ（２）−ＢＧｔ（２）｜＋βΣ｜ＰＩ（２）−ＰＩｔ（２）｜
＋・・・
＝α｛Σ｜ＢＧ（ｔ）−ＢＧｔ（ｔ）｜｝＋β｛Σ｜ＰＩ（ｔ）−ＰＩｔ（ｔ）｜｝
ここで、
ＢＧ：入力データの血糖値[mg/dl]
ＰＩ：入力データの血中インスリン濃度［μU/ml］
ＢＧｔ：テンプレートの血糖値[mg/dl]
ＰＩｔ：テンプレートの血中インスリン濃度［μU/ml］
ｔ：時間［分］
また、α及びβは規格化に用いる係数であり、
α＝１／Average｛ΣＢＧ（ｔ）｝
β＝１／Average｛ΣＰＩ（ｔ）｝
定式のAverageはテンプレートデータベースＤＢ１に格納された全テンプレートに対する平均値を指す。
【００５２】
図１２は、テンプレートＴ１に対するＯＧＴＴ時系列データの誤差総和（規格化なし）を示しており、具体的には、図１２（ａ）は、図９（ａ）の血糖値と図１１（ａ）の血糖値との誤差を示しており、図１２（ｂ）は、図９（ｂ）の血中インスリン濃度と図１１（ｂ）の血中インスリン濃度の誤差を示している。
【００５３】
図９の入力データ（１０分間隔の０分から１８０分のデータ）と、図１１のテンプレートＴ１についてみると、
Σ｜ＢＧ（ｔ）−ＢＧｔ（ｔ）｜＝２９
Σ｜ＰＩ（ｔ）−ＰＩｔ（ｔ）｜＝２０
となる。ここで、α＝０．０００３５、β＝０．００１０５とすると、
誤差総和＝（０．０００３５×２９）＋（０．００１０５×２０）
＝０．０３１１５
前記のようにして、ＣＰＵ１００ａは、テンプレートデータベースＤＢ１中の各テンプレートについて誤差総和を求め、誤差総和（類似度）が最小となるテンプレート、すなわちＯＧＴＴ時系列データに最も近似するテンプレートを決定する（ステップＳ１−２）。
【００５４】
［パラメータセット獲得：ステップＳ１−３］
さらに、ステップＳ１−３では、システム１００は、ステップＳ２において決定されたテンプレートに対応するパラメータセットを、テンプレートデータベースＤＢから獲得する。つまり、テンプレートＴ１に対応するパラメータセットＰＳ＃０１が得られる（図１０参照）。
以下の表１は、このようにして得られたパラメータセットＰＳ＃０１に含まれるパラメータ値の具体的数値例を示している。
【００５５】
【表１】
2007312922.tif 000003
【００５６】
なお、パラメータセット（生体モデル）を生成する方法は、前記のようなテンプレートマッチングに限られるものではない。例えば、パラメータセットを遺伝的アルゴリズムによって生成してもよい。つまり、パラメータセットの初期集団をランダムに発生させ、初期集団に含まれるパラメータセット（個体）に対して、選択・交叉・突然変異処理を行って、新たな子集団を生成するという遺伝的アルゴリズムを行うことができる。この遺伝的アルゴリズムによって生成されたパラメータセットのうち、入力された実測データに近似した疑似結果を出力するパラメータセットを採用することができる。
このように、本発明において、生体モデルを生成する構成は、入力された実測データを模した疑似結果を出力できる生体モデルを生成できるものであれば、その具体的生成方法は特に限定されない。
【００５７】
［生体応答の予測］
以上のようにして得られた生体モデルを用いてシミュレーションを行なうことにより、当該被験者の生体応答、すなわち血糖値及び血中インスリン濃度の時間的変化を予測することができる。
本例では、入力条件をＯＧＴＴから食事Ａ（仮定の値）に変更してシミュレーションを行い、血糖値及び血中インスリン濃度の変動を予測している。図１３は、ＯＧＴＴと食事Ａでの腸におけるグルコース吸収速度の違い、換言すれば生体モデルへの入力条件であるグルコース量の違いを示している。本発明では、前述したように、生体モデルを構成するパラメータセットを求めていることから、当該生体モデルへの入力条件が一定の範囲内で変更された場合であっても、生体モデルの出力を得ることができ、さまざまな状況ないし条件に応じた生体応答の予測をすることができる。
【００５８】
図１４は、図１３の（ｂ）に示される値を生体モデルへ入力してシミュレーションを行った場合の、血糖値と血中インスリン濃度の時系列変化を示しており、図１５は、入力条件がＯＧＴＴの場合と、食事Ａの場合との出力の違いを示している。
【００５９】
図１６は本発明のシステムを用いた生体応答の予測手順の他の例を示すフローチャートであり、ステップＳ１０及びステップＳ１２は、それぞれ図７におけるステップＳ１及びステップＳ３と同様であるが、この例では、演算時間設定手段によって、前記生体モデルを構成するパラメータセットに基づいて当該生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部の演算時間を設定している（ステップＳ１１）。例えば、糖負荷開始後８時間が経過するまでの予測をしたい場合は、キーボードやマウスなどからなる演算時間設定手段により演算時間を「８時間」と設定（入力）する。図１７は、３時間分の実測ＯＧＴＴ時系列データであり、（ａ）は血糖値、（ｂ）は血中インスリン濃度である。図１８は、図１７に示されるデータに基づいて作成した生体モデルを用いて、糖負荷開始後８時間が経過するまでの血糖値及び血中インスリン濃度の変動をシミュレートしたものである。図１８に示される値は、前記生体モデルを構成するパラメータセットを用いて演算しており、これにより血糖値及び血中インスリン濃度を定量的に予測することができる。
【００６０】
本発明のシステムによれば、グルコースとともに所定の薬剤を投与する等、単にグルコースだけを入力条件とする場合とは異なる状況下での生体応答の予測を行なうことができる。
図１９は、被験者に薬剤（ナテグリニド）を投与したときの、３時間分の実測ＯＧＴＴ時系列データであり、（ａ）は血糖値、（ｂ）は血中インスリン濃度である。このデータに基づいて、図１７のデータに基づいて得たパラメータセットとは異なる、別のパラメータセットが得られる。図２０は、この別のパラメータセットを用いて、糖負荷開始後８時間が経過するまでの血糖値及び血中インスリン濃度の変動をシミュレートしたものである。この場合も、生体モデルを構成するパラメータセットを用いて演算していることから、薬剤投与下での血糖値及び血中インスリン濃度を定量的に予測することができる。
【００６１】
図２１は、薬剤の投与前と投与後における、予測される生体応答の変動を比較する図であり、（ａ）は血糖値、（ｂ）は血中インスリン濃度である。図２１より、当該被験者に対し、薬剤を投与することで、血糖値及び血中インスリン濃度が時間の経過とともにどのように変動するのかを定量的に予測することができる。これにより、当該薬剤による治療効果をある程度定量的に予測することができ、効果的な糖尿病治療を行なうことができる。
なお、ナテグリニドに代えて、他の薬剤を投与する場合についても、同様にして血糖値及び血中インスリン濃度の変動を定量的に予測することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】本発明のシステムの一実施の形態のハードウェア構成を示すブロック図である。
【図２】生体モデルの全体構成図である。
【図３】生体モデルの膵臓モデルの構成を示すブロック線図である。
【図４】生体モデルの肝臓モデルの構成を示すブロック線図である。
【図５】生体モデルのインスリン動態モデルの構成を示すブロック線図である。
【図６】生体モデルの末梢組織モデルの構成を示すブロック線図である。
【図７】本発明のシステムを用いた生体応答の予測手順の一例を示すフローチャートである。
【図８】パラメータセット生成処理手順を示すフローチャートである。
【図９】実測ＯＧＴＴ時系列データであり、（ａ）は血糖値、（ｂ）は血中インスリン濃度である。
【図１０】テンプレートデータベースＤＢ１の構成図である。
【図１１】テンプレートデータであり、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
【図１２】テンプレートＴ１に対するＯＧＴＴ時系列データの誤差総和を示す図であり、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
【図１３】ＯＧＴＴと食事Ａの入力条件を示す図である。
【図１４】異なる入力条件（食事Ａ）でのシミュレーションの結果を示しており、（ａ）は血糖値、（ｂ）は血中インスリン濃度である。
【図１５】ＯＧＴＴと食事Ａのシミュレーション結果の比較を示しており、（ａ）は血糖値、（ｂ）は血中インスリン濃度である。
【図１６】本発明のシステムを用いた生体応答の予測手順の他の例を示すフローチャートである。
【図１７】３時間分の実測ＯＧＴＴ時系列データ（薬剤投与前）であり、（ａ）は血糖値、（ｂ）は血中インスリン濃度である。
【図１８】シミュレーションの結果を示しており、（ａ）は血糖値、（ｂ）は血中インスリン濃度である。
【図１９】３時間分の実測ＯＧＴＴ時系列データ（薬剤投与後）であり、（ａ）は血糖値、（ｂ）は血中インスリン濃度である。
【図２０】シミュレーションの結果を示しており、（ａ）は血糖値、（ｂ）は血中インスリン濃度である。
【図２１】薬剤の投与前と投与後における、予測される生体応答の変動を比較する図であり、（ａ）は血糖値、（ｂ）は血中インスリン濃度である。
【符号の説明】
【００６３】
１    膵臓ブロック
２    肝臓ブロック
３    インスリン動態ブロック
４    末梢組織ブロック
５    消化管からのグルコース吸収
６    血糖値
７    インスリン分泌速度
８    正味グルコース放出
９    肝臓通過後インスリン
１０    末梢組織でのインスリン濃度
１００    システム
【図１】
2007312922.tif 000004
【図２】
2007312922.tif 000005
【図３】
2007312922.tif 000006
【図４】
2007312922.tif 000007
【図５】
2007312922.tif 000008
【図６】
2007312922.tif 000009
【図７】
2007312922.tif 000010
【図８】
2007312922.tif 000011
【図９】
2007312922.tif 000012
【図１０】
2007312922.tif 000013
【図１１】
2007312922.tif 000014
【図１２】
2007312922.tif 000015
【図１３】
2007312922.tif 000016
【図１４】
2007312922.tif 000017
【図１５】
2007312922.tif 000018
【図１６】
2007312922.tif 000019
【図１７】
2007312922.tif 000020
【図１８】
2007312922.tif 000021
【図１９】
2007312922.tif 000022
【図２０】
2007312922.tif 000023
【図２１】
2007312922.tif 000024