(57)【要約】  【課題】ＧＲＫ阻害作用を有し、心不全等の予防または治療に有用な新規医薬を提供する。  【解決手段】式（Ｉ）【化１】2007223901.tif 000072〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を示し、環Ｂは置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環を示し、環Ｃは置換されていてもよい含窒素芳香族複素環を示し、Ｘは置換されていてもよいＣ１−４アルキレンを示し、Ｙは置換されていてもよいイミノ、−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)ｎ−（ｎは０、１または２を示す。）を示す。〕で表される化合物またはその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007223901.tif 000037
〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を示し、環Ｂは置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環を示し、環Ｃは置換されていてもよい含窒素芳香族複素環を示し、Ｘは置換されていてもよいＣ１−４アルキレンを示し、Ｙは置換されていてもよいイミノ、−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)ｎ−（ｎは０、１または２を示す。）を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有することを特徴とするＧＲＫ阻害剤。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化２】
2007223901.tif 000038
〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を示し、環Ｂは置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環を示し、環Ｃは置換されていてもよい含窒素芳香族複素環を示し、Ｘは置換されていてもよいＣ１−４アルキレンを示し、Ｙは置換されていてもよいイミノを示し、環Ｂは環Ｃの構成炭素原子に結合し、環ＣおよびＸは環Ｂの構成炭素原子に結合する。〕で表される化合物（ただし、Ｘはオキソ基で置換されたＣ１−４アルキレンではなく、式
【化３】
2007223901.tif 000039
で表される化合物、式
【化４】
2007223901.tif 000040
で表される化合物、式
【化５】
2007223901.tif 000041
で表される化合物、式
【化６】
2007223901.tif 000042
で表される化合物、式
【化７】
2007223901.tif 000043
で表される化合物、式
【化８】
2007223901.tif 000044
で表される化合物、式
【化９】
2007223901.tif 000045
で表される化合物、式
【化１０】
2007223901.tif 000046
で表される化合物、式
【化１１】
2007223901.tif 000047
で表される化合物、式
【化１２】
2007223901.tif 000048
で表される化合物、式
【化１３】
2007223901.tif 000049
で表される化合物、式
【化１４】
2007223901.tif 000050
で表される化合物、式
【化１５】
2007223901.tif 000051
で表される化合物、式
【化１６】
2007223901.tif 000052
で表される化合物、式
【化１７】
2007223901.tif 000053
で表される化合物、式
【化１８】
2007223901.tif 000054
で表される化合物、式
【化１９】
2007223901.tif 000055
で表される化合物、式
【化２０】
2007223901.tif 000056
で表される化合物、式
【化２１】
2007223901.tif 000057
で表される化合物、式
【化２２】
2007223901.tif 000058
で表される化合物、式
【化２３】
2007223901.tif 000059
（式中、Ａｃはアセチルを示す）で表される化合物、式
【化２４】
2007223901.tif 000060
で表される化合物、式
【化２５】
2007223901.tif 000061
で表される化合物、式
【化２６】
2007223901.tif 000062
で表される化合物、および式
【化２７】
2007223901.tif 000063
で表される化合物を除く）またはその塩。
【請求項３】
請求項２記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項４】
環Ａが置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環である請求項２記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂが、置換されていてもよいピロール環、置換されていてもよいピラゾール環、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、置換されていてもよいチアゾール環、置換されていてもよいイソオキサゾール環またはオキサジアゾール環である請求項２記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）中、式
【化２８】
2007223901.tif 000064
が、式
【化２９】
2007223901.tif 000065
（式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基を示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基またはアシル基を示し、Ｘは請求項２記載と同意義を示す）である請求項２記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）中、式
【化３０】
2007223901.tif 000066
が、式
【化３１】
2007223901.tif 000067
〔式中の記号は請求項６記載と同意義を示す。〕である請求項２記載の化合物。
【請求項８】
環Ｂが置換されていてもよいトリアゾール環である請求項２記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）中、式
【化３２】
2007223901.tif 000068
が、式
【化３３】
2007223901.tif 000069
〔式中の記号は請求項６記載と同意義を示す。〕である請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｃが置換されていてもよいピリジン環または置換されていてもよいピリミジン環である請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）中、式
【化３４】
2007223901.tif 000070
が、式
【化３５】
2007223901.tif 000071
〔式中、環Ｃ’および環Ｃ”はそれぞれ置換されていてもよい。〕である請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが置換されていてもよいメチレンである請求項２記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが  −Ｎ（Ｒ４）−（式中、Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基またはアシル基を示す）である請求項２の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が水素原子またはＣ１−４アルキルである請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
心不全の予防治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項１６】
請求項２または３記載の化合物を含有することを特徴とする医薬。
【請求項１７】
心不全の予防治療剤である請求項１６記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心不全などの予防・治療剤として有用な新規ＧＲＫ阻害剤ならびに新規複素環化合物およびその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
アドレナリン受容体、アセチルコリン受容体、オピオイド受容体などに代表されるＧ蛋白共役型受容体は、生理機能の維持に最も重要な受容体であり、これらの受容体の機能低下は、正常な細胞応答・臓器機能の異常を招く。G protein-coupled receptor kinase (Ｇ蛋白共役型受容体リン酸化酵素、GRK)は、アゴニストによって活性化されたＧ蛋白共役型受容体をリン酸化する酵素であり、GRKによってリン酸化された受容体はアゴニストに対する反応性が減弱する (脱感作)。このGRKが種々の疾患において病態悪化因子として働いていることを示唆する多くの成績が報告されている。動物実験レベルでは、遺伝子改変手法を用いてGRKの働きを阻害することで、心不全や動脈硬化などの病態が予防・治療されるという成績が多数報告されている(非特許文献１〜３など)。特に、心不全病態モデル動物における GRKの阻害が、心収縮性、心弛緩性の改善のみならず、長期的に生存率を改善することが報告されている (非特許文献４)ことから、GRK阻害は既存の心不全治療薬とは異なり、短期的な心機能改善と長期的な予後改善の両立が可能な新しいメカニズムとして期待されている。更に、病態モデル動物やヒト高血圧患者および心不全患者において GRK2の増加が報告されている (非特許文献５)。また最近、GRK2阻害ペプチドを骨芽細胞に遺伝子導入することによって、遺伝子改変マウスの骨量が増加する事（非特許文献６）や、糖尿病モデル動物においてGRK活性を抑制する事で血糖降下作用が得られることを示唆する成績 (特許文献１)が報告されている。
【０００３】
ＧＲＫ阻害作用を有する低分子化合物としては、特定構造のピリミジン誘導体（特許文献２，３）などが知られているが、心不全等の予防・治療薬として臨床上適用可能な薬効を発揮しうるものではない。
一方、ピラゾール誘導体が特許文献４に、トリアゾール誘導体が特許文献５に、イソオキサゾール誘導体が特許文献６および非特許文献７に、チアゾール誘導体が特許文献７〜９に、オキサジアゾール誘導体が非特許文献８〜１０および特許文献１０に記載されている。
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００２／００２８７７２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／１８３５０号パンフレット
【特許文献３】特開２００３−３２１４７１号公報
【特許文献４】国際公開第０３／２６６４９号パンフレット
【特許文献５】欧州特許第００７４２２９号明細書
【特許文献６】国際公開第０３／４８１３３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第００／２０４１０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第００／２０３９２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０２／１０１６０号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第９８／５７９６９号パンフレット
【非特許文献１】「ネイチャーバイオテクノロジー，第14巻， p.283-286」
【非特許文献２】「トレンズ・イン・カルディオバスキュラーメディシン，第9巻，p.77-81」
【非特許文献３】「アーテリオスクレローシス・トロンボーシス・アンド・バスキュラーバイオロジー，第18巻，p.1275-1280」
【非特許文献４】「米国科学アカデミー紀要，第98巻，p. 5809-5814」
【非特許文献５】「サーキュレーション，第87巻、p.454-463」
【非特許文献６】「ジャーナル・オブ・クリニカルインベスティゲーション、第109巻、p.1361-1371」
【非特許文献７】「Chemiker-Zeitung、第113巻、p.220-222」
【非特許文献８】「Journal of the Institution of Chemists (India)、第61巻、p.114-116」
【非特許文献９】「Journal of the Indian Chemical Society、第64巻、p.770-771」
【非特許文献１０】「ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、第3巻、p.523-524」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、強力なＧＲＫ阻害作用に基づき、心不全・高血圧・動脈硬化等の循環器系疾患の予防・治療剤等として有用な薬剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、ＧＲＫ阻害作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、下記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称することがある）、またはそのプロドラッグが、優れたＧＲＫ阻害作用を示すことを見出し、これに基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）
【化１】
2007223901.tif 000002
〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を示し、環Ｂは置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環を示し、環Ｃは置換されていてもよい含窒素芳香族複素環を示し、Ｘは置換されていてもよいＣ１−４アルキレンを示し、Ｙは置換されていてもよいイミノ、−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)ｎ−（ｎは０、１または２を示す。）を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有することを特徴とするＧＲＫ阻害剤；
（２）式（Ｉ）
【化２】
2007223901.tif 000003
〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を示し、環Ｂは置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環を示し、環Ｃは置換されていてもよい含窒素芳香族複素環を示し、Ｘは置換されていてもよいＣ１−４アルキレンを示し、Ｙは置換されていてもよいイミノを示し、環Ｂは環Ｃの構成炭素原子に結合し、環ＣおよびＸは環Ｂの構成炭素原子に結合する。〕で表される化合物（ただし、Ｘはオキソ基で置換されたＣ１−４アルキレンではなく、特許文献４〜１０および非特許文献７〜１０に具体的に記載された公知化合物を除く）またはその塩；
（３）前記（２）記載の化合物のプロドラッグ；
（４）環Ａが置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環である前記（２）記載の化合物。
（５）環Ｂが、置換されていてもよいピロール環、置換されていてもよいピラゾール環、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、置換されていてもよいチアゾール環、置換されていてもよいイソオキサゾール環またはオキサジアゾール環である前記（２）記載の化合物；
（６）式（Ｉ）中、式
【化３】
2007223901.tif 000004
が、式
【化４】
2007223901.tif 000005
（式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基を示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基またはアシル基を示し、Ｘは前記と同意義を示す）である前記（２）記載の化合物；
（７）式（Ｉ）中、式
【化５】
2007223901.tif 000006
が、式
【化６】
2007223901.tif 000007
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕である前記（２）記載の化合物；
（８）環Ｂが置換されていてもよいトリアゾール環である前記（２）記載の化合物；
（９）式（Ｉ）中、式
【化７】
2007223901.tif 000008
が、式
【化８】
2007223901.tif 000009
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕である前記（２）記載の化合物；
（１０）環Ｃが置換されていてもよいピリジン環または置換されていてもよいピリミジン環である前記（２）記載の化合物；
（１１）式（Ｉ）中、式
【化９】
2007223901.tif 000010
が、式
【化１０】
2007223901.tif 000011
〔式中、環Ｃ’および環Ｃ”はそれぞれ置換されていてもよい。〕である前記（２）記載の化合物；
（１２）Ｘが置換されていてもよいメチレンである前記（２）記載の化合物；
（１３）Ｙが  −Ｎ（Ｒ４）−（式中、Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基またはアシル基を示す）である前記（２）の化合物；
（１４）Ｒ４が水素原子またはＣ１−４アルキルである前記（１３）記載の化合物；
（１５）心不全の予防治療剤である前記（１）記載の剤；
（１６）前記（２）または（３）記載の化合物を含有することを特徴とする医薬；
（１７）心不全の予防治療剤である前記（１６）記載の医薬； などに関する。
【０００７】
前記式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を示す。
環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環としては、例えば、(i)芳香族環状炭化水素、および、(ii) 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を好ましくは１個ないし３個含む芳香族複素環などが挙げられる。
該「芳香族環状炭化水素」としては、例えばベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、アセナフチレレン等のＣ６−１４芳香族環状炭化水素等が挙げられる。
該「芳香族複素環」としては、例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、フラザン、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の５ないし６員の芳香族単環式複素環、および、例えばベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、１,２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、フェノキサチイン、チアントレン、フェナトリジン、フェナトロリン、インドリジン、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジン、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジン等の８〜１６員（好ましくは、８〜１２員）の芳香族縮合複素環（好ましくは、前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環１〜２個（好ましくは、１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環または前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環の同一または異なった複素環２〜３個（好ましくは、２個）が縮合した複素環）などが挙げられる。
【０００８】
ここで、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいイミドイル基、置換されていてもよいアミジノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基、スルホ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、アシル基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）置換していてもよい。
【０００９】
環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基（非芳香族環状炭化水素基）、アリール基（芳香族炭化水素基）等が挙げられる。
炭化水素基の例としての「脂肪族鎖式炭化水素基」としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等の直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基が挙げられる。
【００１０】
ここで、アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、ｎ−オクチル、１−メチルヘプチル、ノニル等のＣ1-10アルキル基（好ましくはＣ1-6アルキル等）等が挙げられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ2-6アルケニル基等が挙げられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ2-6アルキニル基が挙げられる。
【００１１】
炭化水素基の例としての「脂環式炭化水素基」としては、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等の飽和又は不飽和の脂環式炭化水素基が挙げられる。
ここで、「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等のＣ3-9シクロアルキル等が挙げられる。 
「シクロアルケニル基」としては、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル、１−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロヘプテン−１−イル等のＣ3-9シクロアルケニル基等が挙げられる。
「シクロアルカジエニル基」としては、例えば２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサジエン−１−イル等のＣ4-6シクロアルカジエニル基等が挙げられる。
【００１２】
炭化水素基の例としての「アリール基」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ6-14アリール基等が好ましく、中でもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ6-10アリール基等が特に好ましい。
また、炭化水素基の例として、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、フルオレニルなどのように、前記した脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基から選ばれる基を構成する同一または異なった２〜３個の環（好ましくは２種以上の環）の縮合から誘導される二または三環式炭化水素基などが挙げられる。
【００１３】
環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えば、例えば、(i)ニトロ基、(ii)ヒドロキシ基、オキソ基、(iii)シアノ基、(iv)カルバモイル基、(v)モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ２−４アルケニル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−アリルカルバモイルなど；該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−アラルキルカルバモイル基（例、モノ−またはジ−ベンジルカルバモイル、モノ−またはジ−フェネチルカルバモイル等のモノ−またはジ−Ｃ７−１０アラルキルカルバモイル）、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基、(vi)カルボキシル基、(vii)Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど）、(viii)スルホ基、(ix)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、(x)ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、(xi)フェノキシ基、フェノキシ−Ｃ１−４アルキル基、フェノキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル−オキシ基、カルバモイルオキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイルオキシ基、(xii)ハロゲン化されていてもよいフェニル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−Ｃ２−４アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいフェノキシ基（例えば、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシなど）、ピリジルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基、(xiii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基（例えば、メチ���チオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基、(xiv)メルカプト基、チオキソ基、(xv)ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ１−４アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンジルオキシ基またはベンジルチオ基、(xvi)ハロゲン化されていてもよいフェニルチオ基、ピリジルチオ基、フェニルチオ−Ｃ１−４アルキル基、ピリジルチオ−Ｃ１−４アルキル基、(xvii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど）、フェニルスルフィニル基、フェニルスルフィニル−Ｃ１−４アルキル基、(xviii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−Ｃ１−４アルキル基、(xix)スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル基（例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、(xx) アミノ基、Ｃ１−１０アシル−アミノ基（例えば、Ｃ１−６アルカノイルアミノ（例、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等）、ベンゾイルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ等）、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ（例、ベンゼンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ等）；Ｃ１−１０アシルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルアミノ基、(xxi)モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、(xxii)４ないし６員環状アミノ基（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニルなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル基（例えば、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル−オキシ基（例えば、１−ピロリジニルカルボニルオキシ、ピペリジノカルボニルオキシ、モルホリノカルボニルオキシ、チオモルホリノカルボニルオキシ、１−ピペラジニルカルボニルオキシなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル−アミノ基（例えば、１−ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジノカルボニルアミノ、モ��ホリノカルボニルアミノ、チオモルホリノカルボニルアミノ、１−ピペラジニルカルボニルアミノなど）、４ないし６員環状アミノ−スルホニル基（例えば、１−ピロリジニルスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、１−ピペラジニルスルホニルなど）、４ないし６員環状アミノ−Ｃ１−４アルキル基、(xxiii)ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ１−４アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アシル基（例えば、ホルミル、アセチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルカノイルなど）またはベンゾイル基、(xxiv)ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゾイル基、(xxv)５ないし１０員複素環基（例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリルなど；該複素環基はＣ１−４アルキル基などで置換されていてもよい）、(xxvi)５ないし１０員複素環−カルボニル基（例えば、２−または３−チエニルカルボニル、２−または３−フリルカルボニル、３−，４−または５−ピラゾリルカルボニル、２−，４−または５−チアゾリルカルボニル、３−，４−または５−イソチアゾリルカルボニル、２−，４−または５−オキサゾリルカルボニル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリルカルボニル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリルカルボニル、２−，３−または４−ピリジルカルボニル、２−，４−または５−ピリミジルカルボニル、３−または４−ピリダジニルカルボニル、キノリルカルボニル、イソキノリルカルボニル、インドリルカルボニルなど；該複素環基はＣ１−４アルキル基などで置換されていてもよい）、(xxvii)ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−４アルコキシイミノ基、アリール基（例えば、１−または２−ナフチルなど）および(xxviii)ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１−４アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、テトラフルオロエチレンジオキシなど）などが用いられる。該「炭化水素基」は、置換可能な位置に、これらの置換基を１ないし５個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）有していてもよく、２以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００１４】
環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。
「芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の芳香族単環式複素環基、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１６員（好ましくは８〜１２員）の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環基または前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環基、より好ましくは前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環基）等が挙げられる。
「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等、あるいは１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。
環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えば、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」の置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
【００１５】
環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいイミドイル基」、「置換されていてもよいアミジノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」におけるアミノ基、イミドイル基、アミジノ基、水酸基およびチオール基がそれぞれ有していてもよい置換基としては、例えば、(i) ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等）、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシなどで置換されていてもよい）およびハロゲン化されていてもよナフチルから選ばれた置換基などで置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、(ii) ハロゲン化されていてもよいフェニル基、(iii) アシル基［ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル等）、フェニル−アセチル（該フェニルはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルなどで置換されていてもよい）、ハロゲン化されていてもよいベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）、ハロゲン化されていてもよいベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等］、(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、フェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）、(v) モノ−またはジ−アラルキルカルバモイル基（例、モノ−またはジ−ベンジルカルバモイル、モノ−またはジ−フェネチルカルバモイル等のモノ−またはジ−Ｃ７−１０アラルキルカルバモイル）、(vi) 複素環基（例えば前記した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものなど）等が挙げられる。置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」における「アミノ基」は、置換されていてもよいイミドイル基（例えば、Ｃ１−６アルキルイミドイル（例、ホルミルイミドイル、アセチルイミドイルなど）、Ｃ１−６アルコキシイミドイル、Ｃ１−６アルキルチオイミドイル、アミジノ等）、１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ基などで置換されていてもよい。
また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって「環状アミノ基」を形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノ基としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、チオモルホリノ、モルホリノ、１−ピペラジニルおよび４位に低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル基等）、アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル基等）、アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール基等）等を有していてもよい１−ピペラジニル、１−ピロリル、１−イミダゾリル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノ基などが挙げられる。
環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環上に隣接して存在する二つの置換基が一体となって、直鎖状または分枝状のＣ１−４アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ）などを形成していてもよい。
【００１６】
環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイルのほか、Ｎ−モノ置換カルバモイルおよびＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルが挙げられる。
「Ｎ−モノ置換カルバモイル」の置換基としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ等が挙げられる。
「Ｎ−モノ置換カルバモイル」の置換基の例としての「置換されていてもよい炭化水素基」としては、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基などが挙げられる。
「Ｎ−モノ置換カルバモイル」の置換基の例としての「置換されていてもよい複素環基」としては、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における置換基としての「置換されていてもよい複素環基」と同様の基などが挙げられる。
「Ｎ−モノ置換カルバモイル」の置換基の例としての「置換されていてもよいアミノ基」としては、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」と同様の基などが挙げられる。
【００１７】
「Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基」は、窒素原子上に２個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては上記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル基」における置換基と同様のものが挙げられ、他方の例としては、例えば低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル等、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等）等が挙げられる。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノカルバモイル基としては、例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノ−カルボニル基などが挙げられる。
【００１８】
環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、無置換のスルファモイルのほか、Ｎ−モノ置換スルファモイルおよびＮ,Ｎ−ジ置換スルファモイルが挙げられる。
「Ｎ−モノ置換スルファモイル」の置換基としては、「Ｎ−モノ置換カルバモイル」の置換基と同様の基などが挙げられる。  
【００１９】
「Ｎ,Ｎ−ジ置換スルファモイル」は、窒素原子上に２個の置換基を有するスルファモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては上記した「Ｎ−モノ置換スルファモイル基」における置換基と同様のものが挙げられ、他方の例としては、例えば低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル等、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等）等が挙げられる。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノスルファモイル基としては、例えば１−アゼチジニルスルホニル、１−ピロリジニルスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルスルホニルおよび４位に低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニルスルホニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノ−スルホニル基などが挙げられる。
【００２０】
環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては遊離のカルボキシル基のほか、例えば低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル等が挙げられ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のＣ１−３アルコキシカルボニル等が好ましい。
「アリールオキシカルボニル基」としては、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル等のＣ７−１２アリールオキシカルボニル等が好ましい。
「アラルキルオキシカルボニル基」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ７−１０アラルキルオキシカルボニル等（好ましくは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルなど）が好ましい。
該「アリールオキシカルボニル基」、「アラルキルオキシカルボニル基」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記したＮ−モノ置換カルバモイル基の置換基の例としてのアリール基、アラルキル基の置換基として挙げたものと同様のものが同様な数用いられる。
【００２１】
環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「アシル基」としては、カルボン酸由来のアシル、スルフィン酸由来のアシル、スルホン酸由来のアシルおよびホスホン酸由来のアシルなどが挙げられる。
該「カルボン酸由来のアシル」としては、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基（例えば、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基など）または置換されていてもよい複素環基（例えば、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における置換基としての「置換されていてもよい複素環基」と同様の基など）とカルボニル（-Ｃ(Ｏ)-）とが結合したもの、例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、クロトニル、トリフルオロアセチルなどのハロゲン化されていてもよい鎖状もしくは環状のＣ２−８アルカノイル；ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどが挙げられ、なかでも、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイルなどのＣ２−５アルカノイルなどが好ましい。  
該「スルフィン酸由来のアシル」としては、置換されていてもよい炭化水素基（例えば、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基など）または置換されていてもよい複素環基（例えば、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における置換基としての「置換されていてもよい複素環基」と同様の基など）とスルフィニル（-Ｓ(Ｏ)-）とが結合したもの、例えば、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、プロパンスルフィニル、シクロプロパンスルフィニル、シクロペンタンスルフィニル、シクロヘキサンスルフィニル等のハロゲン化されていてもよい鎖状もしくは環状のＣ１−６アルキルスルフィニル、ベンゼンスルフィニル、トルエンスルフィニルなどが挙げられる。
該「スルホン酸由来のアシル」としては、置換されていてもよい炭化水素基（例えば、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基など）または置換されていてもよい複素環基（例えば、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における置換基としての「置換されていてもよい複素環基」と同様の基など）とスルホニル（-Ｓ(Ｏ)２-）とが結合したもの、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、シクロプロパンスルホニル、シクロペンタンスルホニル、シクロヘキサンスルホニル等のハロゲン化されていてもよい鎖状もしくは環状のＣ１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルなどが挙げられる。
該「ホスホン酸由来のアシル」としては、例えば、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ、２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イルなどの、環を形成していてもよい（モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキル）ホスホノなどが挙げられる。
【００２２】
環Ａにおける芳香環が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、モノ−またはジ−ベンジルカルバモイル、モノ−またはジ−フェネチルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノなどで置換されていてもよい）、フェニル（該フェニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、スルホ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノなどで置換されていてもよい）、アミノ基（該アミノはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルカノイル、ハロゲン化されていてもよいベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルなどで置換されていてもよい）、水酸基（該水酸基はハロゲン原子もしくはハロゲン化されていてもよいフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいフェニルなどで置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、チオール基（該チオール基はハロゲン原子もしくはハロゲン化されていてもよいフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいフェニルなどで置換されていてもよい）、カルバモイル、Ｎ−モノ置換カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−モノ置換スルファモイル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルなどが好ましい。
【００２３】
環Ａとしては、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいベンゼン環などが好ましく、なかでも置換されていてもよいベンゼン環がより好ましく、３位が置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいベンゼン環が特に好ましい。
【００２４】
前記式中、Ｘは置換されていてもよいＣ１−４アルキレンを示す。
Ｘで示される「置換されていてもよいＣ１−４アルキレン」におけるＣ１−４アルキレンとしては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン等が挙げられる。
該Ｃ１−４アルキレンが有していてもよい置換基としては、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基が有していてもよい置換基と同様の基などが挙げられ（但し、オキソ基ではないことが好ましい）、これらの置換基は置換可能な任意の位置に１ないし３個（好ましくは１個）置換していてもよい。該Ｃ１−４アルキレンが有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、ハロゲン化されていてもよいフェニル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノなどが好ましい。
Ｘとしては置換されていてもよいメチレンが好ましく、無置換のメチレンが特に好ましい。
【００２５】
前記式中、環Ｂは置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環を示す。
該「５員の含窒素芳香族複素環」としては、例えばピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール（１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール）、フラザン、オキサジアゾール（１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,３,４−チアジアゾール）、トリアゾール（１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール）、テトラゾール等が挙げられる。該「５員の含窒素芳香族複素環」が有していてもよい置換基としては、前記した環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における複素環基が有していてもよい置換基と同様の基などが挙げられ、これらの置換基は置換可能な任意の位置に１ないし３個（好ましくは１個）置換していてもよい。該「５員の含窒素芳香族複素環」が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、C1-6アルキル基（該C1-6アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルカノイルアミノ基などで置換されていてもよい）などが好ましい。
【００２６】
環Ｂは該「５員の含窒素芳香族複素環」のいずれの置換可能な位置で環ＣおよびＸと結合していてもよく、なかでも該「５員の含窒素芳香族複素環」（好ましくは、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、チアゾール環、イソオキサゾール環またはオキサジアゾール環）の構成炭素原子に環ＣおよびＸが結合することが好ましい。
【００２７】
なかでも、式（Ｉ）中、式
【化１１】
2007223901.tif 000012
が、式
【化１２】
2007223901.tif 000013
〔式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基を示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基またはアシル基を示し、Ｘは前記と同意義を示す。〕であることが好ましく、式
【化１３】
2007223901.tif 000014
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕であることがより好ましい。
【００２８】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ１で示される「アシル基」としては、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「アシル基」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ１としては水素原子、C1-6アルキル（該C1-6アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、スルファモイル、スルホ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルなどで置換されていてもよい）またはハロゲン化されていてもよいフェニルなどが好ましい。
【００２９】
Ｒ２およびＲ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ２およびＲ３で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ２およびＲ３で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ２およびＲ３で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいヒドロキシ基」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ２およびＲ３で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル基」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ２およびＲ３で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル基」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ２およびＲ３で示される「アシル基」としては、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「アシル基」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ２およびＲ３としては、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基などが好ましく、なかでも水素原子、C1-6アルキル（該C1-6アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、スルファモイル、スルホ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルなどで置換されていてもよい）またはハロゲン化されていてもよいフェニルなどが特に好ましい。
【００３０】
環Ｂで示される「置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環」における「５員の含窒素芳香族複素環」としてはイミダゾール、ピラゾール、トリアゾールなどが特に好ましく、なかでもトリアゾール（とりわけ１，２，４−トリアゾール）が特に好ましく、なかでも、式（Ｉ）中、式
【化１４】
2007223901.tif 000015
が、式
【化１５】
2007223901.tif 000016
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕であることがとりわけ好ましい。ここで、Ｒ１としては水素原子、C1-6アルキル基（該C1-6アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、スルファモイル、スルホ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルなどで置換されていてもよい）またはハロゲン化されていてもよいフェニルなどが好ましい。
【００３１】
前記式中、Ｙは置換されていてもよいイミノ、−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)ｎ−（ｎは０、１または２を示す。）を示す。
Ｙで示される「置換されていてもよいイミノ」としては、式  −Ｎ（Ｒ４）−（式中、Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基またはアシル基を示す。）で表される２価の基が好ましい。
Ｒ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ４で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ４で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル基」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ４で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル基」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ４で示される「アシル基」としては、環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としての「アシル基」と同様の基などが挙げられる。
Ｙとしては置換されていてもよいイミノ（例えば、式  −Ｎ（Ｒ４）−で表される基）が好ましく、なかでもＣ１−４アルキルで置換されていてもよいイミノ（−Ｎ（Ｒ４）−においてＲ４が水素原子またはＣ１−４アルキル）が特に好ましい。
Ｙが置換されたイミノである場合、イミノが有する置換基と環Ａにおける「芳香環」が有する置換基とが結合して環を形成してもよい。
【００３２】
前記式中、環Ｃは置換されていてもよい含窒素芳香族複素環を示す。
環Ｃで示される「置換されていてもよい含窒素芳香族複素環」における「含窒素芳香族複素環」としては、例えばピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール（１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール）、フラザン、チアジアゾール（１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,３,４−チアジアゾール）、トリアゾール（１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール）、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン（１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン）環等の５ないし６員の含窒素芳香族単環式複素環、および、例えばインドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、１,２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、フェノキサチイン、チアントレン、フェナトリジン、フェナトロリン、インドリジン、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジン、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジン等の８〜１６員（好ましくは８〜１２員）の含窒素芳香族縮合複素環などが挙げられ、５ないし６員の含窒素芳香族単環式複素環が好ましい。  
該「含窒素芳香族複素環」が有していてもよい置換基としては、前記した環Ａで示される「置換されていてもよい芳香環」における置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における複素環基が有していてもよい置換基と同様の基などが挙げられ、これらの置換基は置換可能な任意の位置に１ないし４個（好ましくは１ないし２個）置換していてもよい。該「含窒素芳香族複素環」が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、スルファモイル、スルホ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ハロゲン化されていてもよいフェニル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルなどが好ましい。
また、環Ｃで示される「置換されていてもよい含窒素芳香族複素環」におけるの「含窒素芳香族複素環」が互いに隣接する２以上の置換基を有する場合、置換基同士が結合して環（例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどのＣ４−８シクロアルカン環、ベンゼン環など）を形成していてもよい。
【００３３】
環Ｃは該「含窒素芳香族複素環」のいずれの置換可能な位置で環Ｂと結合していてもよく、なかでも該「含窒素芳香族複素環」の構成炭素原子で環Ｂと結合することが好ましい。
【００３４】
環Ｃとしては、置換されていてもよいピリジン環または置換されていてもよいピリミジン環が好ましく、なかでも、式（Ｉ）中、式
【化１６】
2007223901.tif 000017
が、式
【化１７】
2007223901.tif 000018
〔式中、環Ｃ’および環Ｃ”はそれぞれ置換されていてもよい。〕であることが好ましい。
環Ｃ’および環Ｃ”がそれぞれ有していてもよい置換基としては、環Ｃが有していてもよい置換基と同様の基が挙げられ、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、スルファモイル、スルホ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ハロゲン化されていてもよいフェニル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルなどが好ましい。
ピリジン環を構成する窒素原子は、酸化されていてもよい。
【００３５】
本発明における式（Ｉ）で表される化合物としては、例えば、環Ａが置換されていてもよいよいカルバモイル基などで置換されたベンゼン環であり、環ＢがＣ１−６アルキルなどで置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール環であり、環Ｃが置換されていてもよいピリジルまたは置換されていてもよいピリミジルであり（より好ましくは、式
【化１８】
2007223901.tif 000019
が、式
【化１９】
2007223901.tif 000020
〔式中、環Ｃ’は水酸基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基またはエステル化されたカルボキシル基などで置換されていてもよい。〕であり）、Ｘがメチレンであり、Ｙが−ＮＨ−である化合物などが好ましい。
【００３６】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００３７】
化合物（Ｉ）の製造法について以下に述べる。
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得られる。
なお、式中の化合物（II）〜（IX）は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様のものなどが用いられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。
【００３８】
［方法Ａ］
【化２０】
2007223901.tif 000021
【００３９】
［方法Ｂ］
【化２１】
2007223901.tif 000022
【００４０】
［方法Ｃ］
【化２２】
2007223901.tif 000023
【００４１】
[方法Ｄ]
【化２３】
2007223901.tif 000024
【００４２】
［方法Ｅ］
【化２４】
2007223901.tif 000025
【００４３】
［方法Ａ］
式（II）
【化２５】
2007223901.tif 000026
〔式中、Ｌ１は脱離基（例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）あるいはスルホン酸の反応性誘導体（例、スルホン酸エステル、活性スルホン酸アミド（例、1,2,4-トリアゾリド、イミダゾリド等）、４級アミンスルホニル体（例、N-メチルピロリジニウム塩等）、ビススルホニルイミド（例、N-フェニルビススルホニルイミド等）等）を形成する基等）を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（II）又はその塩と、式（III）
【化２６】
2007223901.tif 000027
〔式中、Ｍ１は水素原子、アルカリ金属（例えば、リチウム、カリウム、ナトリウム、セシウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウムなど）または脱離基（例えば、トリメチルシリル基など）を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（III）又はその塩とを反応させることによって化合物（Ｉ）を製造することができる。
【００４４】
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等）、エステル類（例、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等）、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（例、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本反応は必要により塩基の存在下に行ってもよく、そのような塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、例えば、ギ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のＣ1-6低級脂肪酸のアルカリ金属塩、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンが用いられる。
本反応において、化合物（III）に対して化合物（II）を０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量用いる。
反応温度は−２０〜２００℃、好ましくは０〜１７０℃である。
反応時間は化合物（II）又は（III）の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。
【００４５】
［方法Ｂ］
【化２７】
2007223901.tif 000028
〔式中、Ｍ２は水素原子、アルカリ金属（例えば、リチウム、カリウム、ナトリウム、セシウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウムなど）または脱離基（例えば、トリメチルシリル基など）を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（IV）又はその塩と、式（Ｖ）
【化２８】
2007223901.tif 000029
〔式中、Ｌ２は脱離基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｖ）又はその塩とを反応させることによって化合物（Ｉ）を製造することができる。Ｌ２で示される脱離基としては、Ｌ１で示される脱離基と同様の基などが用いられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、必要により塩基の存在下に行われる。本反応で用いる溶媒、塩基としては前記した方法Ａで述べた溶媒、塩基と同様のものなどが用いられる。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１2０℃である。
反応時間は化合物（IV）又は（V）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約２４時間である。
【００４６】
［方法Ｃ］
式（Ｉ）において、式
【化２９】
2007223901.tif 000030
が、式
【化３０】
2007223901.tif 000031
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕である場合、
【化３１】
2007223901.tif 000032
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（VI）又はその塩と、式（VII）
【化３２】
2007223901.tif 000033
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（VII）またはその塩とを反応させることによって化合物（Ｉ）を製造することができる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、必要により塩基の存在下に行われる。本反応で用いる溶媒、塩基としては前記した方法Ａで述べた溶媒、塩基と同様のものなどが用いられる。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１2０℃である。
反応時間は化合物（IV）又は（V）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約２４時間である。
【００４７】
［方法Ｄ］
式（Ｉ）において、Ｙが置換されていてもよいイミノである場合、
【化３３】
2007223901.tif 000034
〔式中、Ｒ５は水素原子またはＸで表される「置換されていてもよいＣ１−４アルキレン」におけるＣ１−４アルキレンが有していてもよい置換基を示し、Ｘ’は置換されていてもよいＣ１−３アルキレンを示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（VIII）またはその塩を還元して、化合物（Ｉ）を製造することができる。
本還元反応は還元剤の存在下に行われる。ここで還元剤としては、水素、金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムおよびカルシウム等のアルカリおよびアルカリ土類金属、例えば亜鉛‐アマルガム、アルミニウム‐アマルガム、亜鉛‐銅合金、塩化クロム(II)、硫酸クロム（II）、酢酸クロム（II）、過塩素酸クロム(II)、塩化チタン(III)、ヨウ化サマリウム等の金属塩、例えば水素化ジブチルアルミニウム、水素化トリ‐ｎ−トリブチルスズ、トリエチルシラン等の金属水素化物、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ‐ｓ−ブチルホウ素リチウム、水素化トリシアミルホウ素リチウム、水素化トリ‐ｓ−ブチルホウ素カリウム、水素化トリシアミルホウ素カリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素カルシウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ‐ｔ-ブトキシアルミニウムリチウム、水素化ビス(２−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム等の金属水素錯化合物、例えばボラン、ボラン-ＴＨＦ錯体、ボラン-ジメチルスルフィド錯体、ボラン-アンモニア錯体、ボラン-ｔ−ブチルアミン錯体、ボラン-ジメチルアミン錯体、ボラン-ピリジン錯体、テキシルボラン、ジシアミルボラン、９−ボラビシクロ[３．３．１]ノナン、カテコールボラン、イソピノカンフェニルボラン、ジイソピノカンフェニルボラン等のボラン誘導体、亜リン酸トリメチル、例えば亜リン酸トリ-ｎ−ブチル、三ヨウ化リン、四ヨウ化二リンなどのリン化合物、無水ヒドラジン、ヒドラジン水和物、ヨウ化トリメチルシラン等が挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば液体アンモニア、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等）、エステル類（例、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等）、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（例、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）等のほか、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
反応は化合物（VIII）に対して還元剤は０．１〜２０当量、好ましくは約０．４〜１０当量、塩基は０.１〜２０当量、好ましくは０.４〜１０当量が用いられる。
本反応は必要により金属塩、酸、または塩基の存在下に行なってもよく、そのような金属塩としては、例えば塩化セリウム（ＩＩＩ）、塩化コバルト（ＩＩ）、塩化ニッケル（ＩＩ）、塩化亜鉛、塩化チタン、塩化スズ（ＩＩ）、塩化ロジウム、塩化カドミウム、ビスアセチルアセトナート銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）等が用いられ、酸としては、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等が用いられ、塩基としてはジエチルアミン等が用いられる。これら金属塩、酸、または塩基の使用量は化合物（VIII）に対して０.１〜２０当量、好ましくは０.５〜１０当量である。
反応温度は約−１０℃〜約２５０℃、好ましくは約−５℃〜約１５０℃である。
反応時間は化合物（VIII）、金属塩、酸、または塩基又は溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間〜約５０時間、好ましくは約５分間〜約２４時間である。
【００４８】
[方法Ｅ] 
式（Ｉ）において、Ｙが置換されていてもよいイミノである場合、
【化３４】
2007223901.tif 000035
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（IX）またはその塩を還元して、化合物（Ｉ）を製造することができる。
本還元反応は還元剤の存在下に行われる。ここで還元剤としては、方法Ｄで述べた還元剤と同様のものなどが用いられる。
本還元反応は一般に溶媒中で行われ、必要により金属塩、酸、または塩基の存在下に行われる。本反応で用いる溶媒、金属塩、酸、塩基としては前記した方法Ｄで述べた溶媒、金属塩、酸、塩基と同様のものなどが用いられる。
【００４９】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法などに準じて行えばよい。
【００５０】
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、酸化反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことによっても化合物（Ｉ）は製造できる。
化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離、精製することができる。
【００５１】
化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【００５２】
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、t−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００５３】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。
【００５４】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、3H, 14C, 35S,125Iなど）などで標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
【００５５】
本発明の剤は、毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性など）が低く安全であり、ＧＲＫ阻害作用、とりわけ強力なＧＲＫ２阻害作用を有するので、動物とりわけ哺乳動物 (例えばヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギ等)に対して、例えば、心疾患（心肥大、急性心不全およびうっ血性を含む慢性心不全、心筋症、狭心症、心筋炎、心房性および心室性不整脈、頻脈、心筋梗塞など）、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全移行、高血圧症、肺性心、アテローム性を含む動脈硬化症（動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、血管肥厚、インターベンション（経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法など）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、人工心肺手術後の心機能低下、呼吸器疾患（かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓など）、骨疾患（骨折，再骨折，骨変形・変形脊椎症、骨肉腫、骨髄腫、骨形成不全、側弯症等の非代謝性骨疾患、骨欠損、骨粗鬆症，骨軟化症，くる病、線維性骨炎、腎性骨異栄養症、骨ペーチェット病，硬直性脊髄炎，慢性関節リウマチ，変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊など）、炎症性疾患（網膜症、腎症、神経障害、大血管障害等の糖尿病性合併症；慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨膜炎等の関節炎；手術・外傷後の炎症；腫脹の緩解；咽頭炎；膀胱炎；肺炎；アトピー性皮膚炎；クローン病、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患；髄膜炎；炎症性眼疾患；肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核等の炎症性肺疾患など）、アレルギー疾患（アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシーなど）、薬物依存、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症など）、中枢神経障害（脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、多発性硬化症など）、痴呆症、記憶障害、意識障害、健忘症、不安症状、緊張症状、不快精神状態、精神疾患（うつ病、てんかん、アルコール依存症など）、虚血性末梢循環障害、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病など）、糖尿病性合併症（神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害など）、尿失禁、代謝・栄養障害（肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、耐糖能異常、高尿酸血症、高カリウム血症、高ナトリウム血症、など）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、内臓肥満症候群、男性または女性の性機能障害等の予防・治療など、ならびに G蛋白共役型受容体との関連が深い疾患、例えば、味覚障害、嗅覚障害、血圧日内変動異常、脳血管障害（無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞など）、脳浮腫、脳循環���害、脳血管障害の再発および後遺症（神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害など）、腎疾患（腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、糖尿病性ネフロパシー、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害など）、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植後の拒絶反応、眼疾患（緑内障、高眼圧症など）、血栓症、多臓器不全、内皮機能障害、高血圧性耳鳴り、その他の循環器系疾患（虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病など）、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、膠原病（例、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎等）、肝臓疾患（慢性を含む肝炎、肝硬変など）、門脈圧亢進症、消化器疾患（胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、食道や胃の静脈瘤破裂など）、血液・造血器疾患（赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症など）、固形腫瘍、腫瘍（悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器（例、胃、腸など）癌など）、癌およびそれに伴う悪液質、癌の転移、内分泌疾患（アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞種、原発性アルドステロン症など）、クロイツフェルト−ヤコブ病、泌尿器・男性性器疾患（膀胱炎、前立腺肥大症、前立腺癌、性感染症など）、婦人科疾患（更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、性感染症など）、環境・職業性因子による疾患（放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病など）、感染症（サイトメガルウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症など）、毒血症（敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群など）、耳鼻咽喉疾患（メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害など）、皮膚疾患（ケロイド、血管腫、乾癬など）、透析低血圧、重症筋無力症、慢性疲労症候群などの全身疾患などの予防又は治療に有用であり、中でも心不全等の予防又は治療に使用することが望ましい。ここで、心不全の予防という概念には、心筋梗塞、狭心症発作、心臓バイパス術、血栓溶解療法および冠血管再建術後の予後の治療などが含まれ、また、心不全の治療という概念には、心不全の進展抑制や重症化抑制、あるいは重症心不全に対する非薬物療法 (大動脈内バルーンパンピング、補助人工心臓、バチスタ術、細胞移植、遺伝子治療、心臓移植等)施行時における心機能の維持なども含まれる。本発明の剤を心不全等の予防又は治療に適用する際には、虚血性心疾患、心筋症、高血圧症などの原因疾患の違いや収縮不全、拡張不全などの症状の違いによらず、降圧、頻脈、腎血流低下などの副作用なしに短期間の投薬で心収縮性や心弛緩性の改善が得られることが期待され、更に、短期的な心機能の改善に加えて長期的な予後 (生存率改善、心事故率低下等)の改善が得られることが期待される。
【００５６】
本発明化合物は、単独で、または常法（例えば、日本薬局方記載の方法等）に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
本発明化合物の医薬組成物中の含有量は、組成物全体の約０．０１ないし１１重量％、好ましくは約２ないし８５重量％である。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えば心不全治療剤として、成人（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として投与する場合、有効成分である化合物（Ｉ）として約１ないし１０００mg、好ましくは約３ないし３００、さらに好ましくは約１０ないし２００であって、１日１ないし数回に分けて投与することができる。
【００５７】
また、本発明の化合物は、適宜、通常心不全治療に用いられる薬剤、例えば、ジギタリス、カテコラミン (例、ドブタミン、ドパミン、デノパミン、ザモテロール等)、β遮断薬 (ビソプロロール、カルベジロール等)、硝酸薬 (ニトログリセリン等)、ヒドララジン、Ca拮抗薬 (アムロジピン等)、ACE阻害薬 (エナラプリル等)、AII拮抗薬 (カンデサルタン等)、利尿薬 (フロセミド等)、PDE阻害薬 (ミルリノン等)、Ca感受性増加薬 (ピモベンダン等)、血栓溶解薬 (t-PA等)、抗凝固薬 (ヘパリン、ワルファリン等)、抗血小板薬 (アスピリン等)、抗不整脈薬 (アミオダロン等)、HMG-CoA還元酵素阻害薬 (アトロバスタチン、シンバスタチン等)、α遮断薬 (プラゾシン等)、心房利尿ペプチド、NEP阻害薬 (ファシドトリル等)、エンドセリン拮抗薬 (ボセンタン等)、アルドステロン拮抗薬 (スピロノラクトン等)、バソプレシン拮抗薬 (コニバプタン等)、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬、等と併用して、あるいはこれらの医薬成分を適宜配合して使用することが出来る。更に、重症心不全に対する非薬物療法、例えば、補助循環法 (大動脈内バルーンパンピング、補助人工心臓等)、バチスタ術、心臓移植等と併用して使用することができる。
さらに、本発明の化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤(例：抗体、ワクチン製剤など)と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法などと組み合わせて、併用療法として適用することも可能である。抗体およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンIIに対するワクチン製剤、CETPに対するワクチン製剤、CETP抗体、TNFα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、1型糖尿病ワクチン(Peptor社のDIAPEP-277など)などの他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤などが挙げられる。また、遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に関連する遺伝子を用いた治療法、β受容体やアデニレートサイクレースなどのシグナル伝達系に関連する遺伝子を用いた治療法、βARKctやβアレスチンなど GRKと関連する遺伝子を用いた治療法、NFκBデコイなどのDNAデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例えば、コレステロール又はトリグリセリド又はHDL-コレステロール又は血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子など）を用いた治療法、末梢血管閉塞症などを対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例えば、ＨＧＦ，ＶＥＧＦなどの増殖因子など）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、TNFなどのサイトカインに対するアンチセンスなどが挙げられる。また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生など各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞など）や筋肉への分化能を有する他の細胞 (胚幹細胞、筋芽細胞など)の移植を利用した血管および心筋新生療法と併用することも可能である。
【００５８】
投与形態としては、例えば、（1）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（2）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01〜100重量部用いればよい。
【発明の効果】
【００５９】
本発明のＧＲＫ阻害剤は、心不全などの各種疾病に対して優れた予防・治療効果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
本発明をさらに以下の実施例、製剤例及び実験例で詳しく説明するが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔhin Ｌayer Ｃhromatography，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍerck）社製の６０Ｆ２５４または富士シリシア化学社製のＮＨを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０ないし２３０メッシュ）またはキーゼルゲル６０（２３０ないし４００メッシュ）、もしくは和光純薬社製ワコーゲルＣ−３００（４５〜７５μＭ）を用いた。カラム用塩基性シリカゲルは富士シリシア化学社製の塩基性シリカＮＨ−ＤＭ１０２０（１００ないし２００メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは内部又は外部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンＧemini ２００型、あるいはMercury ３００型スペクトロメーターで測定し、化学シフトをδ値で、カップリング定数をHzで示した。ＩＲスペクトルは島津ＦＴＩＲ−８２００ＰＣ型スペクトロメーターで測定した。混合溶媒において（  ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液１００ml中のｇ数を表わす。また参考例、実施例中の記号は次のような意味である。
s       ：シングレット（singlet）
d       ：ダブレット（doublet）
t       ：トリプレット（triplet）
q       ：クワルテット（quartet）
dd      ：ダブル  ダブレット（double doublet）
dt      ：ダブル  トリプレット（double triplet）
dq      ：ダブル  クワルテット（double quartet）
ddd     ：ダブル  ダブル  ダブレット（double double doublet）
td      ：トリプル  ダブレット（triple doublet）
tt      ：トリプル  トリプレット（triple triplet）
m       ：マルチプレット（multiplet）
br      ：ブロード（broad）
brs     ：ブロード  シングレット（broad singlet）
J       ：カップリング定数（coupling constant）
mp      ：融点
dec.    ：分解
Anal.     ：元素分析
Calcd. for：計算値
Found.    ：実測値
ＷＳＣ  ：水溶性カルボジイミド
ＴＨＦ  ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ  ：ジメチルホルムアミド
ＤＢＵ  ：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
【００６１】
実施例１
４−クロロ−Ｎ−［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アニリン
a) ピリジン−４−カルボキシイミドヒドラジド
４−シアノピリジン（１５ ｇ）をジエチルエーテル（２５ ｍL）、エタノール（２０ ｍL）に溶かし、氷冷下、無水ヒドラジン（３０ ｇ）を滴下した。室温で一晩撹拌後、溶媒を留去した。析出した結晶をろ取、ジエチルエーテル、エタノールで洗い題記化合物１８．９ ｇ（収率９６％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (200 MHz, Me2SO-d6) δ 5.34 (2H, br), 5.71 (2H, br), 7.62 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.50 (2H, d, J = 6.2 Hz).
b) ４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン
ピリジン−４−カルボキシイミドヒドラジド（６．０ ｇ）、ＤＢＵ（５ ｍL）をＴＨＦ（２５０ ｍL）とジクロロメタン（４００ ｍL）からなる混合溶媒に溶かした溶液に、氷冷下、塩化クロロアセチル（３．５ ｍL）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を留去した。残渣に水を加え、析出した淡褐色粉末をろ取し水洗後乾燥した。得られた粉末をエタノール（５００ ｍL）に溶かし、酢酸（４ ｍL）を加え、５時間還流した。溶媒を留去し、残渣に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留去し題記化合物４．０ ｇ（収率４７％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.80 (2H, s), 7.97 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.74(2H, d, J = 6.0 Hz).
c) ４−クロロ−Ｎ−［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アニリン
水素化ナトリウム（４２ ｍｇ、６０％油性）をヘキサンで洗浄後、ＤＭＦ（５ ｍL）に懸濁し、氷冷下、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（０．２４ ｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。次いで４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（１００ ｍｇ）を加え、混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を氷冷下、クエン酸水溶液中に注いだ後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し題記化合物２２ ｍｇ（収率１５％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 4.53 (2H, s), 6.61 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.13 (2H, d, J =  9.0 Hz), 7.96 (2H, d, J = 4.9 Hz), 8.65 (2H, d, J = 4.9 Hz).
【００６２】
実施例２
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アニリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（１００ ｍｇ）を４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（１ ｍＬ）に加え混合物を、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、題記化合物７０ mｇ（収率４６％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.04 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.67 (2H, d, J= 9.2 Hz), 7.18 (2H, d, J= 9.2 Hz), 7.95 (2H, d, J= 6.2 Hz), 8.59 (2H, d, J= 6.2 Hz).
【００６３】
実施例３
２−メトキシ−Ｎ−［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アニリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（１５０ ｍｇ）をｏ−アニシジン（１ ｍＬ）に加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、題記化合物１３０ ｍｇ（収率６０％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.90 (3H, s), 4.67 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.93(1H, br), 6.49-6.53 (1H, m), 6.78-6.88 (3H,m), 7.97 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.70 (2H, d, J = 6.0 Hz), 11.14 (1H, br).
【００６４】
実施例４
３−メトキシ−Ｎ−［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アニリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（２００ mｇ）をｍ−アニシジン（１ ｍＬ）に加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）で精製し題記化合物１６０ ｍｇ（収率５５％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.75 (3H, s), 4.37 (1H, br), 4.64 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.20-6.29 (2H, m), 6.39 (1H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz), 7.09-7.17 (1H,m), 7.96 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.71 (2H, d, J = 6.2 Hz), 11.20 (1H, br).
【００６５】
実施例５
４−メトキシ−Ｎ−［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アニリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（１５０ mｇ）をｐ−アニシジン（１ ｍＬ）に加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）で精製し題記化合物１５０ mｇ（収率６９％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.74 (3H, s), 4.10 (1H, br), 4.60 (2H, s), 6.61 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.97 (2H, d, J= 6.2 Hz), 8.71 (2H, d, J = 6.2 Hz), 11.28 (1H, br).
【００６６】
実施例６
４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アニリン
a) ４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アニリン
４−クロロアニリン（５ ｇ）および４−メトキシベンズアルデヒド（４．８ ｍＬ）を１，２−ジクロロエタン（５０ ｍＬ）に溶かした溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．６ ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒を留去し題記化合物８．９ ｇ（収率９２％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.80 (3H, s), 3.98 (1H, br), 4.22 (2H, s), 6.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9.2 Hz).
b) ４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アニリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（１５０ mｇ）、４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アニリン（０．１９ ｇ）、炭酸カリウム（０．３２ ｇ）をＤＭＦ（４ ｍＬ）に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）で精製し題記化合物５０ mg（収率１６％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.78 (3H, s), 4.55 (2H, s), 4.72 (2H, s), 6.74 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (4H, d, J = 9.2 Hz), 7.93 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.61 (2H, d, J = 5.7 Hz).
【００６７】
実施例７
３−クロロ−Ｎ−［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アニリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（１５０ mｇ）を３−クロロアニリン（１ ｍＬ）に加え、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）で精製し題記化合物１００ mｇ（収率４５％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.48 (1H, br), 4.62 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.50-6.55 (1H, m), 6.64-6.66 (1H, m), 6.76-6.81 (1H, m), 7.08-7.16 (1H, m), 7.96 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.71 (2H, d, J = 6.0 Hz), 11.56 (1H, br).
【００６８】
実施例８
４−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]ベンゼンスルホンアミド
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（１５０ mｇ）、スルファニルアミド（２００ mｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．１３ ｇ）をＤＭＦ（１ ｍＬ）に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し題記化合物４０ mｇ（収率１５％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.62 (2H, s), 6.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.01 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.63 (2H, d, J = 6.0 Hz).
【００６９】
実施例９
３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]ベンゼンスルホンアミド
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（１５０ mｇ）、３−アミノベンゼンスルホンアミド（３３０ mｇ）、炭酸水素ナトリウム（２００ mｇ）をＤＭＦ（１．５ ｍＬ）に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し題記化合物９０ mｇ（収率３５％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (200 MHz, CD3OD) δ 4.60 (2H, s), 6.83-6.88 (1H, m), 7.17-7.32 (3H, m), 8.02 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.63 (2H, d, J = 6.3 Hz).
【００７０】
実施例１０
３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]安息香酸エチル
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（１５０ mｇ）を３−アミノ安息香酸エチル（１ ｍＬ）に加え、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し題記化合物２００ mｇ（収率８０％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.60 (1H, br), 4.65 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J = 2.6, 7.0 Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.34-7.36 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.96 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.70 (2H, d, J = 6.2 Hz), 11.68 (1H, br).
【００７１】
実施例１１
３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]安息香酸
３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]安息香酸エチル（１００ mｇ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ ｍＬ）をメタノール（１５ ｍＬ）に加え、混合物を６０℃で一晩加熱した。反応混合物に0℃で１Ｎ塩酸（４ ｍＬ）を加え濃縮し、析出した結晶をろ取し水洗し、乾燥後、題記化合物８０ mｇ（収率８７％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (200 MHz, Me2SO-d6) δ 4.51 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.61 (1H, br), 6.87 (1H, br), 4.65 (2H, s), 7.18-7.23 (3H, m), 7.91 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.66 (2H, d, J = 6.0 Hz).
【００７２】
実施例１２
Ｎ−［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アニリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（１５０ mｇ）をアニリン（１ ｍＬ）に加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し題記化合物１２０ mｇ（収率６２％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.35 (1H, br), 4.65 (2H, s), 6.66 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.80-6.87 (1H, m), 7.18-7.22 (2H, m), 7.97 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.70 (2H, d, J = 6.0 Hz), 11.25 (1H, br).
【００７３】
実施例１３
１−［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（１５０ mｇ）を１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１ ｍＬ）に加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し題記化合物１３０ mｇ（収率５８％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.00-2.13 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.41 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.69 (2H, s), 6.53 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.73 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.02-7.09 (2H, m), 7.96 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.69 (2H, d, J = 6.2 Hz), 10.96 (1H, br).
【００７４】
実施例１４
３−アセタミド−Ｎ−［[５−(４−ピリジル)−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アニリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（１５０ mｇ）を３−アミノアセトアニリド（１ ｇ）に加え、混合物を１００℃で３０分間、次いで１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、題記化合物８０ mg（収率３４％）を無色非結晶性物質として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.18 (3H, s), 4.48 (1H, br), 4.59 (2H, s), 6.36 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.34 (1H, br), 7.94 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.67 (2H, d, J = 6.2 Hz).
【００７５】
実施例１５
３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アニリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（１５０ mｇ）を３，４−メチレンジオキシアニリン（１．５ ｍＬ）に加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し題記化合物１７０ mｇ（収率７５％）を褐色粉末として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.57 (2H, s), 5.88 (2H, s), 6.06 (1H, dd, J = 2.5, 8.4 Hz), 6.27 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.70 (2H, d, J = 6.0 Hz).
【００７６】
実施例１６
２−クロロ−Ｎ−［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アニリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（２０８ ｍｇ）と２−クロロアニリン（１．０ mL）を混合させ、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００mL）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ mL）ついで飽和食塩水（３０ mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶を行い、題記化合物６８ ｍｇ（収率２２％）を無色結晶として得た。
mp 174-178℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.69 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.01 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.71 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.27 (1H, m), 7.95 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.62 (2H, d, J = 5.4Hz). Anal. Calcd. for C14H12ClN5: C, 58.85; H, 4.23; N, 24.51. Found: C, 58.85; H, 4.15; N, 24.48. 
【００７７】
実施例１７
Ｎ−［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）アニリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（２２５ ｍｇ）、３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．４３ mL）及び炭酸水素ナトリウム（１９４ ｍｇ）をアセトン（２ mL）に混合させ、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ mL）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ mL）ついで飽和食塩水（３０ mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶を行い、題記化合物１３２ mg (収率３６％)を無色結晶として得た。
mp 186-189℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.53 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.86-6.95 (4H, m), 7.29 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.89 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.65 (2H, d, J = 5.1 Hz). Anal. Calcd. for C15H12F3N5: C, 56.43; H, 3.79; N, 21.93. Found: C, 56.37; H, 3.80; N, 21.70.
【００７８】
実施例１８
４−クロロ−Ｎ−［［５−（２−メチル−４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アニリン
a) 2-メチル-4-ピリジンカルボキシアルデヒド
2,4-ジメチルピリジン(9.27 g)をTHF(100 mL)に溶かした溶液にアルゴン下で、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M, 60 mL)を-78℃で25分かけて滴下し、-78℃でさらに35分間撹拌した。混合物に-78℃でジエチルアミン(13.4 mL)を25分かけて滴下し、さらにDMF(13.4 mL)を25分かけて滴下した後、混合物を-78℃、アルゴン下で1.5時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(25 mL)を加え混合物をクロロホルム(100 mL)で抽出し、有機層を飽和食塩水(100 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下した。残渣をジクロロメタン(100 mL)に溶かした溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム(55.5 g)を水(200 mL)に溶かした水溶液に0℃で滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で8Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え水層のpH=9-10とした後、混合物を濾過した。分離した有機層を飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル(100 mL)に溶かし、水(100 mL)で3回洗浄し、さらに飽和食塩水(100 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留去し、題記化合物9.64 g (収率92%)を橙色液体として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.68 (3H, s), 7.52 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.57 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 5.2 Hz), 10.06 (1H, s).
b) 2-メチル-4-ピリジンカルボニトリル
2-メチル-4-ピリジンカルボキシアルデヒド(2.42 g)をアセトニトリル(25 mL)に溶かした溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(1.67 g)を1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(24 mL)に溶かした溶液を室温で滴下し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮、乾固し、残渣に無水酢酸(25 mL)を加え混合物を1時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し残渣に水(10 mL)を加え氷冷下で1N水酸化ナトリウム水溶液(25 mL)を加えた後、酢酸エチル(50 mL)で抽出し、有機層を飽和食塩水(50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン=1:2)で精製し、題記化合物1.54 g（収率65％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.64 (3H, s), 7.34 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.40 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 5.2 Hz). 
c)４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２−メチルピリジン
２−メチル−4−シアノピリジン（１．０４ ｇ）へ無水ヒドラジン（１．３５ mL）を加えた。混合物を５０℃で１１．５時間撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮後、得られた油状物をＴＨＦ（１０ mL）及びジクロロメタン（１０ mL）に混合させ、ＤＢＵ（０．９７ mL）を加えた。混合物にクロロアセチルクロリド（０．７０ mL）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水（３０ mL）を加え酢酸エチル（１００ mL、２×５０ mL）で抽出した。水層に塩化ナトリウムを飽和するまで溶かし、ＴＨＦ（２×５０ mL）で抽出した。有機層を併せ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をエタノール（１００ mL）に溶解させ、酢酸（１．０ mL）を加え、混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル（２００ mL）を加え混合物を飽和食塩水（７５ mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物２５１ ｍｇ（収率１４％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.61 (3H, s), 4.79 (2H, s), 7.81 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.89 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 7.5 Hz).
d)４−クロロ−Ｎ−［［５−（２−メチル−４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アニリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２−メチルピリジン（２２４ ｍｇ）及び４−クロロアニリン（１．３７ ｇ）をアセトン（１．５mL）に混合させ、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ mL）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ mL）ついで飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い、題記化合物２１５ ｍｇ(収率６７％)を無色結晶として得た。
mp 146-147℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.60 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.59-6.65 (2H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J = 5.3, 1.1 Hz), 7.90 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.1Hz). 
【００７９】
実施例１９
Ｎ−［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）アニリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（２２４ ｍｇ）及び４−（トリフルオロメチル）アニリン（１．０ mL）を混合させ、９０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１５０ mL）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０mL）ついで飽和食塩水（３０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い、題記化合物１３１ ｍｇ（収率３６％）を無色結晶として得た。
mp 218-219℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.61 (2H, s), 6.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.64 (2H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C15H12F3N5: C, 56.43; H, 3.79; N, 21.93. Found: C, 56.18; H, 3.72; N, 21.62. 
【００８０】
実施例２０
３，４−ジクロロ−Ｎ−［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アニリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（１９５ ｍｇ）及び３，４−ジクロロアニリン（１．６２ ｇ）をアセトン（１．５ mL）に混合させ、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ mL）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ mL）ついで飽和食塩水（３０ mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶を行い、題記化合物４６ ｍｇ（収率１４％）を無色結晶として得た。
mp 214-220℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.53 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.64 (2H, d, J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C14H11Cl2N5: C, 52.52; H, 3.46; N, 21.87. Found: C, 52.36; H, 3.66; N, 21.97. 
【００８１】
実施例２１
３−[Ｎ−［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アミノ]ピリジン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（１５２ ｍｇ）及び３−アミノピリジン（７３５ ｍｇ）をアセトン（１．０ mL）に混合させ、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ mL）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ mL）ついでジクロロメタン（２×３０ mL）で抽出した。有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、題記化合物４６ ｍｇ(収率２３％)を淡黄色結晶として得た。
mp 248-253℃ (dec.). 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.60 (2H, s), 7.08 (1H, ddd, J = 8.3, 2.9, 1.4 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 8.3, 4.7, 0.8 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 8.00-8.03 (1H, m), 8.02 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.64 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). 
【００８２】
実施例２２
４−フルオロ−Ｎ−［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アニリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（３５６ ｍｇ）及び４−フルオロアニリン（２．０ ｇ）をＤＭＦ（２．０ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２００ mL、５０ mL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い、題記化合物３１７ ｍｇ(収率６４％)を無色結晶として得た。
mp 194-199℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.52 (2H, s), 6.60-6.65 (2H, m), 6.83-6.89 (2H, m), 8.02 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C14H12FN5・0.1H2O: C, 62.03; H, 4.54; N, 25.84. Found: C, 61.78; H, 4.57; N, 25.74.
【００８３】
実施例２３
４−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アニリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（２．２３ ｇ）及び４−クロロ−３−ニトロアニリン（１９．８ ｇ）をＤＭＦ（１２ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（５００ mL）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ mL）ついで飽和食塩水（１００ mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い、題記化合物１．０１ ｇ（収率２７％）を黄色結晶として得た。
mp 241-242℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.59 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.02 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.64 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C14H11ClN6O2: C, 50.84; H, 3.35; N, 25.41. Found: C, 50.72; H, 3.46; N, 25.39.
【００８４】
実施例２４
3−アミノ−４−クロロ−Ｎ−［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アニリン
４−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アニリン（７５６ ｍｇ）、還元鉄（８９４ ｍｇ）及び塩化カルシウム（１２７ ｍｇ）を８５％エタノール（３０ mL）に混合させ、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄後、濾液と洗液を併せ減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル（２００ mL）を加え、混合物を水（７５ mL）ついで飽和食塩水（５０ mL）で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い、題記化合物５８７ ｍｇ（収率８５％）を淡黄色結晶として得た。
mp 192-195℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.49 (2H, s), 6.03 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 6.23 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.00-8.02 (2H, m), 8.62 (2H, dd, J = 6.0, 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C14H13ClN6・1/7H2O: C, 55.44; H, 4.41; N, 27.71. Found: C, 55.79; H, 4.43; N, 27.31.
【００８５】
実施例２５
３−アセタミド−4−クロロ−Ｎ−［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アニリン
3−アミノ−４−クロロ−Ｎ−［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アニリン（１８０ ｍｇ）、酢酸（０．３０ mL）、ＷＳＣ（１７２ ｍｇ）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（９．２ ｍｇ）をＤＭＦ（６．０ mL）に混合させ、室温で１１．５時間撹拌した。反応混合物に水（７５ mL）を加え、酢酸エチル（１００ mL、５０ mL）で抽出後、有機層を飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、題記化合物１３５ ｍｇ（収率６６％）を無色結晶として得た。
mp 228-238℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.14 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.13 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.02 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 8.63 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
【００８６】
実施例２６
Ｎ−メチル−３−［［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アミノ］ベンズアミド
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（２８８ ｍｇ）及び３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．１１ｇ）をＤＭＦ（１．５mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ mL）を加え、混合物を酢酸エチル（１５０ mL、３×５０mL）で抽出後、有機層を飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝８５：１５）で精製し、酢酸エチルでから再結晶を行い題記化合物２１６ ｍｇ（収率４７％）を無色結晶として得た。
mp 238-239℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.87 (3H, s), 4.60 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 7.05-7.11 (2H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.02 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz).
【００８７】
実施例２７
Ｎ−ベンジル−３−［［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アミノ］ベンズアミド
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（２９１ ｍｇ）及び３−アミノ−Ｎ−ベンジルベンズアミド（１．０６ ｇ）をＤＭＦ（１．５ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２００ mL、１００ mL）で抽出後、有機層を飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物２０７ ｍｇ（収率３６％）を無色結晶として得た。
mp 179-180℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.53 (2H, s), 4.60 (2H, s), 6.82-6.84 (1H, m), 7.12-7.30 (8H, m), 8.02 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.63 (2H, d, J = 6.3 Hz). Anal. Calcd. for C22H20N6O・0.2H2O: C, 68.10; H, 5.30; N, 21.66. Found: C, 67.98; H, 5.35; N, 21.37.
【００８８】
実施例２８
３−フェノキシ−Ｎ−［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アニリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（２８３ ｍｇ）及び３−フェノキシアニリン（１．３５ ｇ）をＤＭＦ（１．５ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ mL）を加え、混合物を酢酸エチル（１５０ mL）で抽出後、有機層を飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物２２６ ｍｇ（収率４５％）を無色結晶として得た。
mp 185-187℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.51 (2H, s), 6.25 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.27-6.29 (1H, m), 6.41-6.44 (1H, m), 6.90 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.97 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.24 (2H, dd, J = 8.6, 7.4 Hz), 8.00 (2H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 8.63 (2H, d, J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C20H17N5O: C, 69.96; H, 4.99; N, 20.40. Found: C, 69.59; H, 5.13; N, 20.20.
【００８９】
実施例２９
３−ベンジルオキシ−Ｎ−［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アニリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（２８８ ｍｇ）及び３−（ベンジルオキシ）アニリン（１．４７ ｇ）をＤＭＦ（１．５ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ mL）を加え、混合物を酢酸エチル（１５０ mL）で抽出後、有機層を飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製し題記化合物３２３ ｍｇ（収率６１％）を無色非結晶性物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.52 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.25-6.35 (3H, m), 7.01 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.22-7.42 (5H, m), 8.03 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.63 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz).
【００９０】
実施例３０
３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アニリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（３０４ ｍｇ）及び３−アミノベンジルアルコール（９４６ ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ mL）を加え、混合物を酢酸エチル（１５０ mL、５×５０mL）で抽出後、有機層を飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物２１８ ｍｇ（収率５０％）を灰色結晶として得た。
mp 175-178℃. 1H-NMR (300 Hz, CD3OD) δ 4.49 (2H, s), 4.56 (2H, s), 6.55-6.58 (1H, m), 6.66-6.69 (2H, m), 7.10 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.03 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 8.63 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C15H15N5O・0.2H2O: C, 63.23; H, 5.45; N, 24.58. Found: C, 63.38; H, 5.44; N, 24.25.
【００９１】
実施例３１
３−ベンズアミド−４−クロロ−Ｎ−［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アニリン
３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アニリン（１８２ ｍｇ）、安息香酸（１６２ ｍｇ）、ＷＳＣ（２７８ ｍｇ）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（１９ ｍｇ）をＤＭＦ（６．０mL）に混合させ、室温で１８．５時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム（９２ ｍｇ）、メタノール（１．５ mL）及び水（４．５ mL）を順次加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に水（５０ mL）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ mL、３０ mL）で抽出後、有機層を飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１ついでヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物１２３ｍｇ（収率５０％）を無色結晶として得た。
mp 223-224℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 5.23 (2H, s), 6.43 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22-7.35 (3H, m), 7.42-7.44 (2H, m), 8.02 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.63 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C21H17ClN6O・0.1AcOEt: C, 62.13; H, 4.34; N, 20.32. Found: C, 61.97; H, 4.36; N, 20.05. 
【００９２】
実施例３２
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−［［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アミノ］ベンズアミド
a) Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド
３−ニトロ安息香酸（１．６７ｇ）、Ｎ−メチルベンジルアミン（１．３３ ｇ）、ＷＳＣ（２．３０ ｇ）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（０．１５ ｇ）をＤＭＦ（２０ mL）に混合させ、室温で３日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（３００ mL）を加え、水（３×２００mL）及び飽和食塩水（７５mL）で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し題記化合物２．７０ｇ（定量的）を黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.89 (1.5H, s), 3.09 (1.5H, s), 4.50 (1H, s), 4.78 (1H, s), 7.16 (1H, brs), 7.36-7.42 (4H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 7.79 (1H, brs), 8.28 (1H, brs), 8.33 (1H, s).
b) ３−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド（2.70 g）、塩化カルシウム（０．５５ ｇ）及び還元鉄（３．３５ ｇ）を８５％エタノール（５０ mL）に混合させ、８５℃で７０分間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、メタノールで洗浄した。濾液と洗液を併せ減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチル（２００ mL）で希釈し、混合物を水（２×１００ mL）及び飽和食塩水（５０ mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１→１：２→酢酸エチル）で精製し題記化合物２．１２ ｇ（収率８８％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.86 (1.5H, s), 3.00 (1.5H, s), 3.74 (2H, s), 4.53 (1H, s), 4.74 (1H, s), 6.70 (1H, br), 6.76 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.16 (2H, br), 7.29-7.34 (4H, m).
c) Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−［［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アミノ］ベンズアミド
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（３０４ ｍｇ）及び３−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルベンズアミド（２．１０ ｇ）をＤＭＦ（１．０ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１５０ mL）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ mL）、水（７５ mL）ついで飽和食塩水（５０mL）で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し題記化合物３９２ ｍｇ（収率６３％）を無色非結晶性物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.80 (1.5H, s), 2.93 (1.5H, s), 4.48 (1H, s), 4.53 (1H, s), 4.59 (1H, s), 4.69 (1H, s), 6.67-6.77 (3H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17-7.31 (5H, m), 8.00 (2H, d, J = 4.5 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
【００９３】
実施例３３
４−クロロ−Ｎ−［［２−（４−ピリジル）チアゾール−４−イル］メチル］アニリン
a) ４−［４−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］ピリジン
４−ピリジンカルボチオアミド（２．５０ ｇ）及び１，３−ジクロロアセトン（２．５３ ｇ）をエタノール（３０ mL）に混合させ、９０℃で８時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（３００ mL）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ mL）ついで飽和食塩水（３×７５ mL）で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：２）で精製し、酢酸エチルでから再結晶を行い、題記化合物１．３４ ｇ（収率３５％）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.77 (2H, s), 7.45 (1H, s), 7.81 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.72 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz).
b) ４−クロロ−Ｎ−［［２−（４−ピリジル）チアゾール−４−イル］メチル］アニリン
４−［４−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］ピリジン（５００ ｍｇ）及び４−クロロアニリン（１．５１ ｇ）をＤＭＦ（４．０ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（３００ mL）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ mL）、水（２×１００ mL）ついで飽和食塩水（７５mL）で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い題記化合物４１６ ｍｇ（収率５８％）を無色結晶として得た。
mp 110-113℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.40 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.58-6.63 (2H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 0.9 Hz), 7.79 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.70 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz). Anal. Calcd. for C15H12ClN3S: C, 59.70; H, 4.01; N, 13.92. Found: C, 59.47; H, 3.87; N, 13.69. 
【００９４】
実施例３４
４−クロロ−３−フェニルアセトアミド−Ｎ−［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アニリン
３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アニリン（２１０ ｍｇ）、フェニル酢酸（２３８ ｍｇ）、ＷＳＣ（４０２ ｍｇ）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（２１ ｍｇ）をＤＭＦ（７．０ mL）に混合させ、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム（１４５ ｍｇ）、メタノール（１．５ mL）及び水（１．５ mL）を順次加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（３００ mL）を加え、混合物を水（３×１００ mL）ついで飽和食塩水（５０ mL）で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルでから再結晶を行い題記化合物１８４ ｍｇ（収率６３％）を無色結晶として得た。
mp 199-201℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.73 (2H, s), 4.53 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, brs), 7.25-7.34 (5H, m), 8.00 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.61 (2H, d, J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C22H19ClN6O・0.1H2O: C, 62.81; H, 4.60; N, 19.98. Found: C, 62.62; H, 4.51; N, 19.90. 
【００９５】
実施例３５
Ｎ−ベンジル−３−［［［２−（４−ピリジル）チアゾール−４−イル］メチル］アミノ］ベンズアミド
４−［４−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］ピリジン（４３９ ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンズアミド（７１８ ｍｇ）及び炭酸カリウム（４６２ ｍｇ）をＤＭＦ（１０ mL）に混合させ、８０℃で７時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム（３０８ ｍｇ）及び水（５．０ mL）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水（１５０ mL）加え、混合物を酢酸エチル（３００mL、５０mL）で抽出後、有機層を飽和食塩水（７５ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル）で精製し、酢酸エチルでから再結晶を行い題記化合物４２９ ｍｇ（収率５１％）を淡黄色結晶として得た。
mp 136-140℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.57 (3H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.36 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18-7.37 (8H, m), 7.79 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.69 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz). Anal. Calcd. for C23H20N4OS・0.1H2O: C, 68.67; H, 5.06; N, 13.93. Found: C, 68.37; H, 5.06; N, 13.67. 
【００９６】
実施例３６
３−（２−フェニルエトキシ）−Ｎ−［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アニリン
a) ３−(２−フェニルエトキシ)ニトロベンゼン
３−ニトロフェノール（７．００ ｇ）及び炭酸カリウム（３１．３ ｇ）をＤＭＦ（１００ mL）に混合させ、室温で１５分間撹拌後、(２−ブロモエチル)ベンゼン（３７．２ ｇ）を加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（８００ mL）を加え、混合物を水（３×３００ mL）ついで飽和食塩水（１５０ mL）で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→３：１）で精製し題記化合物１０．２ ｇ（収率８３％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.14 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.19-7.44 (7H, s), 7.72 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.81 (1H, ddd, J = 8.2, 2.0, 0.7 Hz).
b) ３−（２−フェニルエトキシ）アニリン
３−(２−フェニルエトキシ)ニトロベンゼン（１０．１ ｇ）、塩化カルシウム（２．３０ ｇ）及び還元鉄（１３．９ ｇ）を８５％エタノール（２００ mL）に混合させ、８５℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、メタノールで洗浄した。濾液と洗液を併せ減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル（６００ mL）で希釈後、混合物を水（２×３００ mL）及び飽和食塩水（１００ mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→３：１）で精製し題記化合物８．０１ ｇ（収率９１％）を茶色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.08 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.63 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.24 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.28 (1H, ddd, J = 8.1, 2.3, 0.9 Hz), 6.32 (1H, ddd, J = 8.1, 2.4, 0.9 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.20-7.35 (5H, m).
c) ３−（２−フェニルエトキシ）−Ｎ−［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アニリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（３０２ ｍｇ）及び３−（２−フェニルエトキシ）アニリン（１．６６ ｇ）をＤＭＦ（１．０ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２００ mL）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ mL）、水（７５ mL）ついで飽和食塩水（５０ mL）で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い題記化合物２７７ ｍｇ（収率４８％）を無色結晶として得た。
mp 157-158℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.99 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.52 (2H, s), 6.20-6.26 (3H, m), 6.99 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.13-7.23 (5H, m), 8.00 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.61 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C22H21N5O: C, 71.14; H, 5.70; N, 18.85. Found: C, 71.02; H, 5.69; N, 18.73.
【００９７】
実施例３７
４−クロロ−Ｎ−［［５−（３−メチル−４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アニリン
a) 3-メチル-4-ピリジンカルボキシアルデヒド
3,4-ジメチルピリジン(9.27 g)をTHF(100 mL)に溶かした溶液にアルゴン下で、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M, 60 mL)を-78℃で25分かけて滴下し、-78℃でさらに35分間撹拌した。混合物に-78℃でジエチルアミン(13.4 mL)を25分かけて滴下し、さらにDMF(13.4 mL)を25分かけて滴下した後、混合物を-78℃、アルゴン下で1.5時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(25 mL)を加え混合物をクロロホルム(100 mL)で抽出し、有機層を飽和食塩水(100 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下した。残渣をジクロロメタン(100 mL)に溶かした溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム(55.5 g)を水(200 mL)に溶かした水溶液に0℃で滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で8Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え水層のpH=9-10とした後、混合物を濾過した。分離した有機層を飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル(100 mL)に溶かし、水(100 mL)で3回洗浄し、さらに飽和食塩水(100 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留去し、題記化合物8.91g (収率85%)を橙色液体として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.59 (3H, s), 7.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.57 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 5.2 Hz), 10.27 (1H, s).
b) 3-メチル-4-ピリジンカルボニトリル
3-メチル-4-ピリジンカルボキシアルデヒド(2.42 g)をアセトニトリル(25 mL)に溶かした溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(1.67 g)を1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(24 mL)に溶かした溶液を室温で滴下し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮、乾固し、残渣に無水酢酸(25 mL)を加え混合物を1時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し残渣に水(10 mL)を加え氷冷下で1N水酸化ナトリウム水溶液(25 mL)を加えた後、酢酸エチル(50 mL)で抽出し、有機層を飽和食塩水(50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン=1:2)で精製し、題記化合物1.49 g（収率63％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.55 (3H, s), 7.47 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.60 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.68 (1H, s).
c) ３−メチル−４−ピリジンカルボキシイミドヒドラジド
3-メチル-4-ピリジンカルボニトリル（２．６０ｇ）へ無水ヒドラジン（３．５ mL）を加えた。混合物を５０℃で２３時間撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮した。エタノール（３．０ mL）を加え、混合物を減圧下、濃縮した。この操作を後２回繰り返し、３−メチル−４−ピリジンカルボキシイミドヒドラジド3.3  g(定量的)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.34 (1.5 H, s), 2.42 (1.5 H, s), 7.15 (0.5 H, d, J = 4.5 Hz), 7.26 (0.5 H, d, J = 5.1 Hz), 8.45 (0.5 H, d, J = 4.8 Hz), 8.47 (0.5 H, s), 8.51 (0.5 H, d, J = 4.8 Hz), 8.53 (0.5 H, s).
d) ４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−メチルピリジン
３−メチル−４−ピリジンカルボキシイミドヒドラジド（3.3 g）をＴＨＦ（４０ mL）及びジクロロメタン（４０ mL）に懸濁させ、ＤＢＵ（５．６ mL）を加えた。クロロアセチルクロリド（３．５ mL）を０℃で１０分間かけて滴下し混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（５００ mL）を加え混合物を飽和食塩水（１５０  mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をエタノール（１５０ mL）及び酢酸（１．５ mL）に溶かし、混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和食塩水（７５ mL）及び少量の水を加えた。混合物を酢酸エチル（３００ mL、２×１００ mL）で抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い題記化合物２８６ ｍｇを無色結晶として得た。２番晶として題記化合物１０５ ｍｇ得た（合計：３９１ｍｇ、収率９％）。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.62 (3H, s), 4.81 (2H, s), 7.83 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.46 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.52 (1H, s).
e)４−クロロ−Ｎ−［［５−（３−メチル−４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アニリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−メチルピリジン（１７５ ｍｇ）及び４−クロロアニリン（５３５ ｍｇ）をＤＭＦ（１．０ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ mL）を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ mL）ついで飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い題記化合物５６．３ｍｇ（収率２２％）を無色結晶として得た。
mp 178-179℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.60 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.60-6.65 (2H, m), 7.05-7.10 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.48 (1H, s). Anal. Calcd. for C15H14ClN5: C, 60.10; H, 4.71; N, 23.36. Found: C, 59.77; H, 4.71; N, 23.10.
【００９８】
実施例３８
Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−［［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アミノ］ベンズアミド
a) ３−ニトロ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド
３−ニトロ安息香酸（３．３４ ｇ）、２−フェネチルアミン塩酸塩（３．４７ ｇ）、ＷＳＣ（４．７９ｇ ）及びトリエチルアミン（３．３ mL）をＤＭＦ（３０ mL）に混合させ、室温で４日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（４００mL）を加え、混合物を水（３×３００ mL）及び飽和食塩水（１００ mL）で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い題記化合物３．１０ ｇ（収率５７％）を淡黄色結晶として得た。
mp 120-121℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.97 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.76 (2H, td, J = 6.9, 5.7 Hz), 6.20 (1H, br), 7.23-7.29 (3H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.06 (1H, ddd, J = 7.7, 1.7, 1.0 Hz), 8.33 (1H, ddd, J = 8.1, 2.3, 1.1 Hz), 8.49 (1H, t, J = 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C15H14N2O3: C, 66.66; H, 5.22; N, 10.36. Found: C, 66.41; H, 5.21; N, 10.43.
b) ３−アミノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド
３−ニトロ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド（２．９８ ｇ）、塩化カルシウム（０．６１ ｇ）及び還元鉄（３．０８ ｇ）を８５％エタノール（８０ mL）に混合させ、８５℃で７０分間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、メタノールで洗浄した。濾液と洗液を併せ減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ mL）で希釈後、混合物を水（１５０ mL）及び飽和食塩水（７５ mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：２）で精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い題記化合物２．３８ ｇ（収率９０％）。 
mp 76℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.93 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.70 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.77 (2H, brs), 6.07 (1H, br), 6.77 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.23-7.36 (5H, m). Anal. Calcd. for C15H16N2O: C, 74.97; H, 6.71; N, 11.66. Found: C, 74.67; H, 6.64; N, 11.73.
c) Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−［［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アミノ］ベンズアミド
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（３０８ ｍｇ）及び３−アミノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド（１．１３ ｇ）をＤＭＦ（１．５mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１５０ mL）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ mL）ついで飽和食塩水（３０ mL）で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物２０９ ｍｇ（収率３３％）を無色結晶として得た。
mp 151-154℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.87 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.55 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.59 (2H, s), 6.79-6.82 (1H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.13-7.28 (6H, m), 8.03 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.63 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C23H22N6O・0.5H2O: C, 67.80; H, 5.69; N, 20.63. Found: C, 67.88; H, 5.69; N, 20.44.
【００９９】
実施例３９
Ｎ−ベンジル−３−［［［５−（３−メチル−４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アミノ］ベンズアミド
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−メチルピリジン（２０８ ｍｇ）及び３−アミノ−Ｎ−ベンジルベンズアミド（６７７ ｍｇ）をＤＭＦ（１．０ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ mL）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ mL）ついで飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い題記化合物１２２ ｍｇ（収率３１％）を無色結晶として得た。
mp 211-214℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.59 (3H, s), 4.54 (2H, s), 4.61 (2H, s), 6.82-6.85 (1H, m), 7.12-7.33 (8H, m), 7.86 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.48 (1H, s). Anal. Calcd. for C23H22N6O・0.2AcOEt: C, 68.70; H, 5.72; N, 20.20. Found: C, 68.59; H, 5.82; N, 20.13.
【０１００】
実施例４０
Ｎ−（３−フェニルプロピル）−３−［［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アミノ］ベンズアミド
a) ３−アミノ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ベンズアミド
３−アミノ安息香酸（３．４３ ｇ）、３−フェニルプロピルアミン（７．１ mL）及びＷＳＣ（７．１９ ｇ）をＤＭＦ（５０ mL）に混合させ、室温で１３．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（５００ mL）を加え、混合物を水（３×３００ mL）及び飽和食塩水（７５ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：２）で精製し題記化合物３．０４ ｇ(収率４８％)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.95 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.48 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.77 (2H, brs), 6.03 (1H, br), 6.77 (1H, ddd, J = 8.0, 2.3, 0.8Hz), 6.94 (1H, ddd, J = 7.6, 1.6, 1.0 Hz), 7.04 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.18-7.33 (5H, m).
b) Ｎ−（３−フェニルプロピル）−３−［［［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アミノ］ベンズアミド
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（３０８ ｍｇ）及び３−アミノ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ベンズアミド（１．２１ ｇ）をＤＭＦ（１．０ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１５０ mL）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ mL）、水（７５ mL）ついで飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物１８９ ｍｇ（収率２９％）を無色結晶として得た。
mp 199-203℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.89 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.56 (2H, m), 4.60 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.09-7.23 (8H, m), 8.02 (2H, m), 8.61 (2H, d, J = 5.7 Hz). Anal. Calcd. for C24H24N6O・0.2AcOEt: C, 69.25; H, 6.00; N, 19.54. Found: C, 69.16; H, 6.12; N, 19.55.
【０１０１】
実施例４１
Ｎ−[４−（ヒドロキシメチル）ベンジル]−３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
a) ４−（アミノメチル）ベンジルアルコール
４−（アミノメチル）安息香酸（９．０７ ｇ）をＴＨＦ（１８０ mL）に懸濁させ、０℃で水素化リチウムアルミニウム（４．５５ ｇ）を加えた。混合物を室温で４日間撹拌した。硫酸ナトリウム１０水和物（３８．６ ｇ）を０℃で加え、混合物を室温で終夜撹拌後、反応混合物をセライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液と洗液を併せ減圧下濃縮し、残渣にジクロロメタン（２００ mL）を加え、混合物を５０％炭酸カリウム水溶液（５０ mL）ついで飽和食塩水（５０ mL）で洗浄した。有機層を炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮し題記化合物５．０２ ｇ（収率６１％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.05 (3H, brs), 3.81 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz).
b) ３−アミノ−Ｎ−[４−（ヒドロキシメチル）ベンジル]ベンズアミド
３−アミノ安息香酸（４．４９ ｇ）、（４−アミノメチル）ベンジルアルコール（４．４９ｇ）、ＷＳＣ（９．４１ ｇ）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（０．５０ ｇ）をＤＭＦ（６５ mL）に混合させ、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水（３００ mL）を加え、混合物を酢酸エチル（５００ mL、４×１００ mL）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１５０ mL）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製し、メタノール−酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物４．９９ｇ（収率６０％）を無色結晶として得た。
mp 124-128℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.46 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.13 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.23 (2H, s), 6.68 (1H, ddd, J = 7.7, 2.3, 1.1 Hz), 6.98 (1H, dt, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.05 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.25-7.27 (4H, m), 8.78 (1H, t, J = 5.9 Hz). Anal. Calcd. for C15H16N2O2: C, 70.29; H, 6.29; N, 10.93. Found: C, 69.96; H, 6.20; N, 10.57. 
c) Ｎ−[４−（ヒドロキシメチル）ベンジル]−３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（３０３ ｍｇ）及び３−アミノ−Ｎ−[４−（ヒドロキシメチル）ベンジル]ベンズアミド（１．２０ ｇ）をＤＭＦ（１．５ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２００ mL、７５ mL）で抽出し、有機層を飽和食塩水（５０mL）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、メタノール−酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物２１５ ｍｇ（収率３３％）を淡黄色結晶として得た。
mp 205-210℃ (dec). 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.52 (2H, s), 4.56 (2H, s), 4.60 (2H, s), 6.81-6.83 (1H, m), 7.11-7.14 (2H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.29-7.34 (4H, m), 8.02 (2H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 8.63 (2H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C23H22N6O2・1/3AcOEt: C, 65.85; H, 5.60; N, 18.94. Found: C, 65.87; H, 5.48; N, 18.88. 
【０１０２】
実施例４２
Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]ベンゼンスルホンアミド
a) ３−ニトロ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンゼンスルホンアミド
３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１０．０ ｇ）をＴＨＦ（４５ mL）に溶解させ、２−フェネチルアミン（６．２ mL）及びトリエチルアミン（７．５ mL）のＴＨＦ（４５ mL）溶液を０℃で滴下後、混合物を室温で１４．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（５００ mL）を加え、混合物を水（３００ mL）ついて飽和食塩水（１００ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、題記化合物１３．８ ｇ（定量的）を粗茶色油状物として得た。この化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.83 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.31 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.60 (1H, br), 7.05-7.08 (2H, m), 7.17-7.29 (3H, m), 7.68 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H, dt, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.39 (1H, ddd, J = 8.2, 2.2, 1.0 Hz), 8.58 (1H, t, J = 2.0 Hz).
b) ３−アミノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンゼンスルホンアミド
３−ニトロ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンゼンスルホンアミド（１３．８ ｇ）、塩化カルシウム（２．５０ ｇ）及び還元鉄（１２．６ ｇ）を８５％エタノール（３６０ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過しメタノールで洗浄後、濾液と洗液を併せ減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ mL）で希釈し、混合物を水（３００ mL）及び飽和食塩水（１５０ mL）で洗浄し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：２）で精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い題記化合物１１．０ｇ（収率８８％）を無色結晶として得た。
mp 76-77℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.77 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.23 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.89 (2H, brs), 4.35 (1H, m), 6.81-6.84 (1H, m), 7.06-7.17 (4H, m), 7.20-7.31 (4H, m). Anal. Calcd. for C14H16N2O2S: C, 60.85; H, 5.84; N, 10.14. Found: C, 60.69; H, 5.82; N, 10.08. 
c) Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]ベンゼンスルホンアミド
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（３０８ ｍｇ）及び３−アミノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンゼンスルホンアミド（１．３２ ｇ）をＤＭＦ（２．０ mL）に混合させ、９０℃で７０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２００ mL）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ mL）ついで飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し題記化合物１８５ｍｇ（収率２７％）を淡黄色非結晶性物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.62 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.60 (2H, s), 6.87-6.90 (1H, m), 7.02-7.23 (7H, m), 7.29 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.00 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.61 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C22H23N6O2S, Calcd: 435.1603. Found: 435.1590.
【０１０３】
実施例４３
4-クロロ-N-[[4-(4-ピリジル)チアゾール-2-イル]メチル]アニリン
a) 4-ブロモアセチルピリジン・臭化水素塩
4-アセチルピリジン(25.73 g)を酢酸(200 mL)に溶かした溶液に、48%臭化水素酸(26.4 mL)を加えた後、臭素(33.9 g)を酢酸(20 mL)に溶かした溶液を室温で加え、混合物を90℃で20分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取し、結晶をエタノール(50 mL)とジエチルエーテル(50 mL)で洗浄し、減圧下乾燥後、題記化合物48.2 g(収率81%)を白色結晶として得た。
1H NMR (200 MHz, D2O) δ 3.79 (2H, s), 8.23 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.84 (2H, d, J = 6.4 Hz).
b) 4-(4-ピリジル)チアゾール-2-カルボン酸エチル
4-ブロモアセチルピリジン・臭化水素塩(8.14 g)とチオオキサム酸エチル(3.86 g)をエタノール(120 mL)に加え、混合物を16時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し残渣に水(50 mL)を加え、氷冷下で8N水酸化ナトリウム水溶液を水層のpH=10になるまで滴下した。混合物をクロロホルム(100 mL)で抽出し有機層を飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留去し、題記化合物4.86 g（収率72%）を茶色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.48 (3H, t, J = 6.8 Hz), 4.53 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.84 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 7.97 (1H, s), 8.70 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz).
c) 4-(4-ピリジル)チアゾール-2-メタノール
4-(4-ピリジル)チアゾール-2-カルボン酸エチル(5.86 g)をトルエン(50 mL)に溶かした溶液に0℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1.5 M、50 mL)を滴下した。混合物を0℃で20分間撹拌し硫酸ナトリウム・10水和物(36.3 g)を少しずつ加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応液を濾過し濾取した固体をクロロホルム(50 mL)で洗浄し、濾液と洗液を併せて溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/エタノール=1:2)で精製し、題記化合物2.72 g（収率57％）を白色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, Me2SO-d6) δ 4.82 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.20 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.89 (2H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 8.40 (1H, s), 8.62 (2H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz).
d) 2-クロロメチル-4-(4-ピリジル)チアゾール・塩酸塩
4-(4-ピリジル)チアゾール-2-メタノール(1.54 g)を塩化チオニル(15 mL)に加え、混合物を室温で1時間撹拌した。析出した沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテル(5 mL)とジエチルエーテル(5 mL)で洗浄し減圧下で乾燥し、題記化合物1.82 g(収率92%)を黄色粉体として得た。
1H NMR (200 MHz, Me2SO-d6) δ 5.25 (2H, s), 8.50 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.96 (2H, d, J = 7.0 Hz), 9.07 (1H, s).
e) 4-クロロ-N-[[4-(4-ピリジル)チアゾール-2-イル]メチル]アニリン
2-クロロメチル-4-(4-ピリジル)チアゾール・塩酸塩(0.62 g)と4-クロロアニリン(1.1 g)をDMF(15 mL)に加え、混合物を90℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水(50 mL)を加え、氷冷下で8N水酸化ナトリウム水溶液を水層のpH=10になるまで滴下した。混合物をクロロホルム(100 mL)で抽出し有機層を飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン=1:1→酢酸エチル)で精製し、題記化合物0.38 g（収率50％）を白色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.61 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.70 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.62 (2H, dd, J = 7.0, 2.2 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 7.0, 2.2 Hz), 7.64 (1H, s), 7.77 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.67 (2H, d, J = 6.0 Hz).
【０１０４】
実施例４４
N-ベンジル-3-[[[4-(4-ピリジル)チアゾール-2-イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
2-クロロメチル-4-(4-ピリジル)チアゾール・塩酸塩(0.62 g)と3-アミノ-N-ベンジルベンズアミド(1.98 g)をDMF(15 mL)に加え、混合物を90℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水(50 mL)を加え、氷冷下で8N水酸化ナトリウム水溶液を水層のpH=10になるまで滴下した。混合物をクロロホルム(100 mL)で抽出し有機層を飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル)で精製し、得られた無色油状物質をジエチルエーテルで処理することにより、白色沈殿を得た。沈殿を濾取し、ジエチルエーテル(5 mL)で洗浄後、減圧下乾燥し題記化合物0.48 g（収率48％）を白色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.62 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.76 (3H, br), 6.42 (1H, br), 6.77-6.83 (1H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 7.19-7.34 (7H, m), 7.63 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.66 (2H, d, J = 5.8Hz).
【０１０５】
実施例４５
４−クロロ−Ｎ−[[５−（４−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル]メチル]アニリン
a) ４−[３−（クロロメチル）イソオキサゾール−５−イル]ピリジンおよび４−[５−（クロロメチル）イソオキサゾール−３−イル]ピリジン
２，４−ジオキソ−４−（４−ピリジル）酪酸エチル（３２ｇ）及びヒドロキシアミン塩酸塩（２２．９ ｇ）をエタノール（２５０ mL）に混合させ、濃塩酸（４０ mL）を加えた。混合物を１００℃で６日間撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノール−酢酸エチルで再結晶を行い、５−（４−ピリジル）−３−イソオキサゾールカルボン酸エチルと３−（４−ピリジル）−５−イソオキサゾールカルボン酸エチルの混合物（２．９５ ｇ）を得た。得られた混合物（２．４４ ｇ）をＴＨＦ（１００ mL）に懸濁させ、水素化リチウムアルミニウム（０．５１ ｇ）を−７８℃で加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、室温で２．５時間撹拌した。硫酸ナトリウム１０水和物（４．３ ｇ）を０℃で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製し、[５−（４−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル]メタノールと[３−（４−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル]メタノールの混合物（３６２ｍｇ）を無色結晶として得た。この混合物（２０６ｍｇ）へ塩化チオニル（１．８ mL）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物へ酢酸エチル（１５０ mL）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ mL）ついで飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル）で精製し、４−[３−（クロロメチル）イソオキサゾール−５−イル]ピリジン（１６０ｍｇ）及び４−[５−（クロロメチル）イソオキサゾール−３−イル]ピリジン（３８．８ｍｇ）をそれぞれ白色結晶として得た。
４−[３−（クロロメチル）イソオキサゾール−５−イル]ピリジン
mp 102-104℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.66 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.64 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.76 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz).
４−[５−（クロロメチル）イソオキサゾール−３−イル]ピリジン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.69 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.68 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.74 (2H, d, J = 4.8 Hz).
b) ４−クロロ−Ｎ−[[５−（４−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル]メチル]アニリン
４−[５−（クロロメチル）イソオキサゾール−３−イル]ピリジン(９７ ｍｇ)をＤＭＦ（１．０mL）に混合させ、９０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物へ酢酸エチル（１５０ mL）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ mL）、水（５０ mL）ついで飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物１６．４ ｍｇ（収率１１％）を白色結晶として得た。
mp 129-131℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.26 (1H, m), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.66 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.73 (2H, d, J = 5.1 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C15H13ClN3O, Calcd: 286.0747. Found: 286.0745. 
【０１０６】
実施例４６
Ｎ−ベンジル−３−[[[５−（４−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
４−[３−（クロロメチル）イソオキサゾール−５−イル]ピリジン（１５３ ｍｇ）及び３−アミノ−Ｎ−ベンジルベンズアミド（５３４ ｍｇ）をＤＭＦ（０．８０ mL）に混合させ、９０℃で１００分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ mL）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ mL）、水（３０ mL）ついで飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物１２７ ｍｇ(収率４２％)をピンク色結晶として得た。
mp 170-171℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.43 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.35 (1H, br), 6.67 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J = 7.5, 2.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20-7.35 (7H, m), 7.59 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.72 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C23H20N4O2: C, 71.86; H, 5.24; N, 14.57. Found: C, 71.55; H, 5.43; N, 14.33. 
【０１０７】
実施例４７
Ｎ−ベンジル−３−[[[３−（４−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
４−[５−（クロロメチル）イソオキサゾール−３−イル]ピリジン（３４．４ ｍｇ）及び３−アミノ−Ｎ−ベンジルベンズアミド（１２０ ｍｇ）をＤＭＦ（０．２０ mL）に混合させ、９０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ mL）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ mL）、水（２５ mL）ついで飽和食塩水（２５ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物２６．６ ｍｇ（収率３８％）を無色結晶として得た。
mp 168-169℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.40 (1H, m), 4.60 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.35 (1H, br), 6.52 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.18-7.35 (7H, m), 7.63 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 8.69 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C23H21N4O2, Calcd: 385.1665. Found: 385.1668. 
【０１０８】
実施例４８
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
a) ３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ベンズアミド
３−アミノ安息香酸（４．４７ ｇ）、２−アミノ−１−フェニルエタノール（４．７０ ｇ）、ＷＳＣ（７．５０ ｇ）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（０．５０ ｇ）をＤＭＦ（６５ mL）に混合させ、室温で３８時間撹拌した。反応混合物に水（５００ mL）を加え、混合物を酢酸エチル（５００ mL、３×１００ mL）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１５０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物６．６３ ｇ（収率７９％）を無色結晶として得た。
mp 134-136℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.34 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.52 (1H, ddd, J = 14.0, 7.8, 5.0 Hz), 3.80 (2H, s), 3.91 (1H, ddd, J = 14.3, 7.0, 3.4 Hz), 4.97 (1H, dt, J = 7.8, 3.4 Hz), 6.51 (1H, br), 6.87 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.13 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.30-7.43 (5H, m). Anal. Calcd. for C15H16N2O2・0.1H2O: C, 69.80; H, 6.33; N, 10.85. Found: C, 69.76; H, 6.49; N, 10.93. 
b) Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（３０２ ｍｇ）及び３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ベンズアミド（１．２０ ｇ）をＤＭＦ（１．６ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ mL）を加え混合物を酢酸エチル（２００ mL）で抽出し、有機層を飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、メタノール−酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物２１０ ｍｇ（収率３３％）を無色結晶として得た。
mp 185-187℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.49 (1H, dd, J = 13.5, 7.8 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 13.4, 5.0 Hz), 4.59 (2H, s), 4.87 (1H, br), 6.80 (1H, dd, J = 4.7, 2.3 Hz), 7.03-7.08 (2H, m), 7.16-7.25 (2H, m), 7.28-7.40 (4H, m), 8.02 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz). Anal. Calcd. for C23H22N6O2: C, 66.65; H, 5.35; N, 20.28. Found: C, 66.35; H, 5.50; N, 20.24. 
【０１０９】
実施例４９
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−[３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]フェニル]ウレア
a) Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）ウレア
３−ニトロフェニルイソシアナート（８．１０ ｇ）をＴＨＦ（１５０ mL）に溶解させ、ベンジルアミン（５．９ mL）を滴下し、混合物を室温で６．５時間撹拌した。反応混合物にヘキサンを加え、析出した結晶を濾取し乾燥し題記化合物１３．０ ｇ（収率９７％）を無色結晶として得た。
mp 190-191℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.31 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.83 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.21-7.35 (5H, m), 7.49 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.73 (1H, ddd, J = 8.1, 2.1, 0.9 Hz), 8.51 (1H, t, J = 2.3 Hz), 9.13 (1H, s). Anal. Calcd. for C14H13N3O3: C, 61.99; H, 4.83; N, 15.49. Found: C, 61.95; H, 4.93; N, 15.38. 
b) Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ’−ベンジルウレア
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）ウレア（１０．３ ｇ）、塩化カルシウム（２．１１ ｇ）及び還元鉄（１０．６ ｇ）を９０％エタノール（５００ mL）に混合させ、９０℃で２．５時間撹拌した。混合物をセライトを用いて濾過しメタノールで洗浄後、濾液と洗液を併せ減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５００ mL）で希釈し、混合物を水（３００ mL）及び飽和食塩水（２×１５０ mL）で洗浄し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物８．１２ ｇ（収率８９％）を無色結晶として得た。
mp 151-153℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.26 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.93 (2H, s), 6.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.45-6.51 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.82 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20-7.34 (5H, m), 8.20 (1H, s). Anal. Calcd. for C14H15N3O・0.1H2O: C, 69.17; H, 6.30; N, 17.29. Found: C, 69.13; H, 6.40; N, 17.51. 
c) Ｎ−ベンジル−Ｎ’−[３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]フェニル]ウレア
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（２７９ ｍｇ）及びＮ−（３−アミノフェニル）−Ｎ’−ベンジルウレア（１．０４ ｇ）をＤＭＦ（１．５ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ mL）を加え混合物を酢酸エチル（２００ mL、５０ mL）で抽出し、有機層を飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、メタノール−酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物２４４ ｍｇ（収率４３％）を淡赤色結晶として得た。
mp 186-189℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.35 (2H, s), 4.54 (2H, s), 6.31 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.81 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.01 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.22-7.24 (1H, m), 7.29-7.31 (4H, m), 8.03 (2H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C22H21N7O・0.4H2O: C, 64.98; H, 5.40; N, 24.11. Found: C, 65.28; H, 5.38; N, 23.74. 
【０１１０】
実施例５０
４−クロロ−Ｎ−[[５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル]メチル]アニリン
a) ５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−カルボン酸塩酸塩
４−アセチルピリジン（２６．７ ｇ）及びシュウ酸ジエチル（３２．２ ｇ）のＴＨＦ溶液（２２０ mL）へリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１．１ Ｍ、２００ mL）を窒素雰囲気下、−７０℃で２０分間かけて滴下した。混合物を室温へ戻した後３時間撹拌し、ＴＨＦ（２００ mL）を追加した。反応混合物の温度を−４０〜−６０℃に保ちながら６規定塩酸（１６０ mL）を滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し残渣に１規定水酸化ナトリウム（１４０ mL）を０℃で加え、混合物のｐＨを約４とした。析出した固体を濾取し水ついでジエチルエーテルで洗浄した後、８０℃で２時間乾燥し６４ ｇの固体を得た。
得られた固体３２ ｇに５．５規定塩酸（１４０ mL）ついでヒドラジン一水和物（４．５ mL）を０℃で加え、混合物を８５℃で９０分間撹拌した。反応混合物に８規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物のｐＨを約４とした。析出した結晶を濾取しイソプロパノールついでジエチルエーテルで洗浄し乾燥後、題記化合物１３．４ ｇ（収率５４％）を淡黄色結晶として得た。
mp >300℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 7.80 (1H, s), 8.42 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.90 (2H, dd, J = 5.6, 1.4 Hz). Anal. Calcd. for C9H7N3O2・HCl: C, 47.91; H, 3.57; N, 18.62; Cl, 15.71. Found: C, 47.55; H, 3.59; N, 18.42, Cl; 15.58.
b) Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−カルボキサミド
５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−カルボン酸塩酸塩（２．３２ ｇ）、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（１．２０ ｇ）、トリエチルアミン（３．６ mL）、ＷＳＣ（２．３７ ｇ）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（０．１６ ｇ）をＤＭＦ（５０ mL）に混合させ、室温で６０時間撹拌した。反応混合物に水（３００ mL）を加え混合物を酢酸エチル（５００ mL、３×１５０ mL）ついでクロロホルム（３×１５０ mL）で抽出し、有機層をそれぞれ無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物２．２０ ｇを無色結晶として得た。さらに母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し題記化合物０．１１ ｇ（合計：２．３１ g、収率９７％）。
mp 193-197℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.43 (3H, s), 3.85 (3H, s), 7.20 (1H, s), 7.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.67 (2H, d, J = 6.0 Hz), 11.55 (1H, br). Anal. Calcd. for C11H12N4O2: C, 56.89; H, 5.21; N, 24.12. Found: C, 56.71; H, 5.20; N, 23.99. 
c) ５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−カルボアルデヒド
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−カルボキサミド（５３５ ｍｇ）をＴＨＦ（３５ mL）に溶解させ、水素化リチウムアルミニウム（８７ ｍｇ）を−３０℃で加え、混合物を０℃まで昇温しながら１時間撹拌した。水（１０ mL）を−３０℃で加え、さらに飽和食塩水（３０ mL）を加えた後、反応混合物をＴＨＦ（１５０ mL）ついでクロロホルム（５×５０ mL）で抽出した。有機層をそれぞれ無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトで濾過した。濾液を減圧下、濃縮し題記化合物３９８ ｍｇ（定量的）を淡黄色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
mp 223-235℃ (dec.). 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 7.58 (1H, s), 7.85 (2H, dd, J=4.5, 1.5Hz), 8.67 (2H, d, J=5.4Hz), 9.94 (1H, s). Anal. Calcd. for C9H7N3O・0.1H2O: C, 61.78; H, 4.15; N, 24.02. Found: C, 61.87; H, 4.17; N, 23.90. 
d) [５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル]メタノール
５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−カルボアルデヒド（３９８ ｍｇ）をメタノール（４５ mL）に懸濁させ、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１３１ ｍｇ）を加え、混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物にアセトン（２．０ mL）を加え、さらに室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１→１０：１）で精製し、メタノール−酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物３０９ ｍｇ（収率７７％）を無色結晶として得た。
mp 205-207℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.37 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.57 (2H, m), 13.08 (1H, brs). Anal. Calcd. for C9H9N3O・0.25H2O: C, 60.16; H, 5.33; N, 23.38. Found: C, 59.95; H, 5.25; N, 23.65. 
e) ４−[３−（クロロメチル）ピラゾール−５−イル]ピリジン  塩酸塩
[５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル]メタノール（２７３ ｍｇ）へ塩化チオニル（３．０ mL）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にトルエン（１０ mL）を加え室温で良く混合し、析出した結晶を濾取し乾燥後、題記化合物３４５ ｍｇ（収率９６％）を白色結晶として得た。
mp 269-273℃ (dec.). 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.89 (2H, s), 7.33 (1H, s), 8.39 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.90 (2H, d, J = 6.6 Hz).
f) ４−クロロ−Ｎ−[[５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル]メチル]アニリン
４−[３−（クロロメチル）ピラゾール−５−イル]ピリジン  塩酸塩（１５６ ｍｇ）及び４−クロロアニリン（４３２ ｍｇ）をＤＭＦ（１．０ mL）に混合させ、９０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ mL）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ mL）ついで飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製し題記化合物７９．２ ｍｇ（収率４１％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.41 (2H, s), 6.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.63 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.60 (2H, d, J = 6.0 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C15H14ClN4, Calcd: 285.0904. Found: 285.0907.
【０１１１】
実施例５１
Ｎ−ベンジル−３−[[[５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
４−[３−（クロロメチル）ピラゾール−５−イル]ピリジン  塩酸塩（１７３ ｍｇ）及び３−アミノ−Ｎ−ベンジルベンズアミド（５１０ ｍｇ）をＤＭＦ（１．０ mL）に混合させ、９０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１５０ mL）を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ mL）ついで飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、メタノール−酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物１２０ ｍｇ（収率４２％）を白色結晶として得た。
mp 172-174℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.37 (1H, br), 4.49 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.39 (1H, br), 6.63 (1H, s), 6.77 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19-7.35 (7H, m), 7.60 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.63 (2H, d, J = 4.2, 2.1 Hz). Anal. Calcd. for C23H21N5O・0.2H2O: C, 71.37; H, 5.57; N, 18.09. Found: C, 71.32; H, 5.58; N, 17.87. 
【０１１２】
実施例５２
Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ’−[３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]フェニル]ウレア
a) Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）ウレア
３−ニトロフェニルイソシアナート（６．５１ ｇ）をＴＨＦ（１２０ mL）に溶解させ、２−フェニルエチルアミン（５．０５ ｇ）を滴下し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、析出した結晶を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで洗浄後、濾取、乾燥し題記化合物１０．９ ｇ（収率９６％）を淡黄色結晶として得た。 
mp 164-167℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 2.77 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.36 (2H, td, J = 7.2, 5.7 Hz), 6.33 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.19-7.26 (3H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.49 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.61-7.64 (1H, m), 7.74 (1H, ddd, J = 8.3, 2.3, 0.9 Hz), 8.52 (1H, t, J = 2.3 Hz), 9.07 (1H, s). Anal. Calcd. for C15H15N3O3: C, 63.15; H, 5.30; N, 14.73. Found: C, 63.11; H, 5.36; N, 14.77. 
b) Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）ウレア
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）ウレア（１０．５ ｇ）、塩化カルシウム（２．０４ ｇ）及び還元鉄（１０．３ ｇ）を９０％エタノール（５００ mL）に混合させ、９０℃で２．５時間撹拌した。混合物をセライトを用いて濾過しメタノールで洗浄後、濾液と洗液を併せ減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ mL）で希釈し混合物を水（３００ mL、２×１５０ mL）及び飽和食塩水（１００ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物８．４５ ｇ(収率９０％)を無色結晶として得た。
mp 140-141℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 2.73 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.30 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.93 (2H, s), 6.00 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.70 (1H, m), 6.82 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.19-7.34 (5H, m), 8.15 (1H, s). Anal. Calcd. for C15H17N3O: C, 70.56; H, 6.71; N, 16.46. Found: C, 70.48; H, 6.63; N, 16.32. 
c) Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ’−[３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]フェニル]ウレア
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（２８７ ｍｇ）及びＮ−（３−アミノフェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）ウレア（１．１３ ｇ）をＤＭＦ（１．５ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ mL）を加え混合物を酢酸エチル（２００ mL）で抽出し、有機層を飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、メタノール−酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物２７０ ｍｇ（収率４４％）を灰色結晶として得た。
mp 202-207℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.79 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, s), 6.30 (1H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz), 6.59 (1H, ddd, J = 7.7, 2.0, 0.9 Hz), 6.76 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.00 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.17-7.30 (5H, m), 8.03 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.63 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C23H23N7O・0.1H2O: C, 66.52; H, 5.63; N, 23.61. Found: C, 66.45; H, 6.02; N, 23.58. 
【０１１３】
実施例５３
Ｎ−[２−（インドール−３−イル）エチル]−３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]安息香酸（１０３ ｍｇ）、トリプタミン（６７ ｍｇ）、ＷＳＣ（１３４ ｍｇ）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（５．３ ｍｇ）をＤＭＦ（０．７０ mL）に混合させ、室温で３日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（７０ mL）を加え混合物を水（２×３０ mL）ついで飽和食塩水（２０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、メタノール−酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物１０２ ｍｇ（収率６７％）を淡黄色結晶として得た。
mp 214-217℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.03 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.62 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.59 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.98 (1H, ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz), 7.03-7.09 (4H, m), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, dt, J = 8.1, 1.0 Hz), 7.57-7.60 (1H, m), 8.06 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.64 (2H, d, J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C25H23N7O・0.2H2O: C, 68.07; H, 5.35; N, 22.23. Found: C, 67.83; H, 5.46; N, 22.07. 
【０１１４】
実施例５４
Ｎ−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]安息香酸（１７７ ｍｇ）、（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（９９ ｍｇ）、ＷＳＣ（１７２ ｍｇ）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（９．２ ｍｇ）をＤＭＦ（２．５ mL）に混合させ、室温で１６．５時間撹拌した。反応混合物に水（５０ mL）を加え混合物を酢酸エチル（１５０ mL、２×５０ mL）で抽出し、有機層を飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、メタノール−酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物１０７ ｍｇ（収率４３％）を無色結晶として得た。
mp 194-195℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.83 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.61 (2H, s), 5.15 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14-7.38 (8H, m), 8.02 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.63 (2H, d, J = 5.1 Hz). Anal. Calcd. for C23H22N6O2・0.3H2O: C, 65.79; H, 5.43; N, 20.02. Found: C, 66.05; H, 5.34; N, 19.74. 
【０１１５】
実施例５５
Ｎ−（２−フェノキシエチル）−３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]安息香酸（１６０ ｍｇ）、２−フェノキシエチルアミン（８９ ｍｇ）、ＷＳＣ（１５６ ｍｇ）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（８．３ ｍｇ）をＤＭＦ（１．０ mL）に混合させ、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１５０ mL）を加え混合物を水（５０ mL）ついで飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し題記化合物１６９ ｍｇ（収率７６％）を無色非結晶性物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.72 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.11 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.59 (2H, s), 6.80 (1H, ddd, J = 8.0, 2.4, 1.1 Hz), 6.86-6.92 (3H, m), 7.07-7.13 (2H, m), 7.17-7.25 (3H, m), 8.00 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 8.61 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C23H23N6O2, Calcd: 415.1882. Found: 415.1897.
【０１１６】
実施例５６
Ｎ−[２−（フェニルアミノ）エチル]−３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]安息香酸（２００ ｍｇ）、Ｎ−フェニルエチレンジアミン（１１１ ｍｇ）、ＷＳＣ（１９５ ｍｇ）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（１０ ｍｇ）をＤＭＦ（１．４ mL）に混合させ、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１５０ mL）を加え混合物を水（５０ mL）ついで飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し題記化合物２１９ ｍｇ（収率７７％）を無色非結晶性物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.27-3.32 (2H, m), 3.54 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.59 (2H, s), 6.58 (1H, tt, J = 7.2, 1.2 Hz), 6.63-6.66 (2H, m), 6.80 (1H, ddd, J = 8.0, 2.4, 1.1 Hz), 7.04-7.11 (4H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.01 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.61 (2H, d, J = 6.3 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C23H24N7O, Calcd: 414.2042. Found: 414.2022. 
【０１１７】
実施例５７
Ｎ−（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
a) ３−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド
３−アミノ安息香酸（４．８７ ｇ）、（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（５．１２ ｇ）、ＷＳＣ（８．１７ ｇ）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（０．５４ ｇ）をＤＭＦ（７０ mL）に混合させ、室温で２２時間撹拌した。反応混合物に水（３００ mL）を加え混合物を酢酸エチル（５００ mL、４×１００ mL）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１５０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物６．７７ ｇ（収率７４％）を無色結晶として得た。
mp 147-149℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.58-3.72 (2H, m), 4.87 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.01 (1H, td, J = 7.7, 5.7 Hz), 5.21 (2H, s), 6.68 (1H, ddd, J = 7.6, 2.2, 1.6 Hz), 6.99-7.02 (2H, m), 7.08 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.18-7.24 (1H, m), 7.27-7.38 (4H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz). Anal. Calcd. for C15H16N2O2: C, 70.29; H, 6.29; N, 10.93. Found: C, 69.94; H, 6.20; N, 10.71. 
b) Ｎ−（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（２９０ ｍｇ）及び３−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド（１．１５ ｇ）をＤＭＦ（１．５ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２００ mL）を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ mL）ついで水（３０ mL）で洗浄し、水層を酢酸エチル（５０ mL）で抽出した。有機層を併せ飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１→８５：１５）で精製し、メタノール−酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物２０６ ｍｇ（収率３３％）を無色結晶として得た。
mp 193-196℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.83 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.60 (2H, s), 5.15 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.82 (1H, ddd, J = 7.9, 2.3, 1.3 Hz), 7.13-7.39 (8H, m), 8.02 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.63 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C23H22N6O2・0.2H2O: C, 66.08; H, 5.40; N, 20.10. Found: C, 66.01; H, 5.44; N, 19.75. 
【０１１８】
実施例５８
４−クロロ−Ｎ−[[２−（４−ピリジル）イミダゾール−４−イル]メチル]アニリン
a) ４−[４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−２−イル]ピリジン
３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（３６．１ ｇ）及び酢酸ナトリウム（２１．９ ｇ）を水（５０ mL）に混合させ、１１０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、イソニコチンアルデヒド（１１．５ ｇ）、２５％アンモニア水溶液（１３ mL）及びメタノール（５０ mL）を加え、混合物を室温で３６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にエタノールを加えた後、再び、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル（４００ mL）を加え、水（７５ mL）ついで飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２→酢酸エチル）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物５．８８ ｇを淡黄色結晶として得た。さらに母液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し、題記化合物１．１６ ｇを得た（合計、７．０４ ｇ、収率２５％）。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.78 (1H, m), 7.92 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.65 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz).
b) ２−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボニトリル
４−[４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−２−イル]ピリジン（１．１４ ｇ）を５％アンモニア水溶液（１１０ mL）及びメタノール（５５ mL）に溶解させ、６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、析出した結晶を濾取し乾燥後、題記化合物３５０ ｍｇを得た。さらに母液を減圧下留去し、残渣をメタノール−酢酸エチルから再結晶を行い、題記化合物４１５ ｍｇを得た（合計、７６５ ｍｇ、収率８４％）。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.91 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.07 (1H, s), 8.67 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). 
c) ２−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボアルデヒド
２−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボニトリル（６２８ ｍｇ）をＴＨＦ（２０ mL）に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．５Ｍ、３．７ mL）を−７８℃で加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌しさらに０℃で１時間撹拌した。混合物にエタノール（２．０ mL）を０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌後、反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチル−メタノール（１０：１）で洗浄した。濾液と洗液を併せ減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し題記化合物２６６ ｍｇ（収率４２％）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.99 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.09 (1H, s), 8.68 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 9.84 (1H, s).
d) [２−（４−ピリジル）イミダゾール−４−イル]メタノール
２−（４−ピリジル）イミダゾール−４−カルボアルデヒド（２６３ ｍｇ）をメタノール（３０ mL）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（５７ ｍｇ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、反応混合物にアセトン（３．０ mL）を加え室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝３：１）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物２６０ ｍｇ（収率９８％）を無色結晶として得た。
mp 178-183℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.63 (2H, s), 7.21 (1H, br), 7.87 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C9H9N3O・0.1H2O: C, 61.08; H, 5.24; N, 23.74. Found: C, 61.09; H, 5.25; N, 23.57. 
e) ４−[（４−クロロメチル）イミダゾール−２−イル]ピリジン塩酸塩
[２−（４−ピリジル）イミダゾール−４−イル]メタノール（２２２ ｍｇ）に塩化チオニル（２．５ mL）を加え、室温で１時間撹拌した。トルエン（１５ mL）を加え、混合物を減圧下濃縮した。この操作をさらに２回繰り返し、４題記化合物２９２ ｍｇ（定量的）を淡黄色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.82 (2H, s), 7.72 (1H, s), 8.47 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.93 (2H, d, J = 6.9 Hz).
f) ４−クロロ−Ｎ−[[２−（４−ピリジル）イミダゾール−４−イル]メチル]アニリン
４−[（４−クロロメチル）イミダゾール−２−イル]ピリジン塩酸塩（１８９ ｍｇ）及び４−クロロアニリン（７８１ ｍｇ）をＤＭＦ（１．０ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２００ mL）を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ mL）＋水（３０ mL）ついで飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝８５：１５）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物１４４ ｍｇ（収率６２％）を淡黄色結晶として得た。
mp 192-195℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.16 (1.5H, d, J = 5.4 Hz), 4.25 (0.5H, d, J = 5.4 Hz), 6.18 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.65 (1.5H, d, J = 8.4 Hz), 6.67 (0.5H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (0.25H, s), 7.08 (1.5H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (0.5H, d, J = 8.7 Hz), 7.24 (0.75H, s), 7.83 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 12.78 (0.75H, brs), 12.92 (0.25H, brs). Anal. Calcd. for C15H13ClN4: C, 63.27; H, 4.60; N, 19.68. Found: C, 62.98; H, 4.69; N, 19.45. 
【０１１９】
実施例５９
Ｎ−[３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]フェニル]メタンスルホンアミド
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（２９０ ｍｇ）及びＮ−（３−アミノフェニル）メタンスルホンアミド（８３２ ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（３０ mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０mL）を加え混合物を酢酸エチル（２００ mL、２×５０ mL）で抽出し、有機層を飽和食塩水（３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、メタノール−酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物１７２ｍｇ（収率３４％）を無色結晶として得た。
mp 200-203℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.87 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.45 (1H, ddd, J = 8.3, 2.3, 0.8 Hz), 6.53 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 0.9 Hz), 6.59 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.03 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.63 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz). Calcd. for C15H16N6O2S: C, 52.31; H, 4.68; N, 24.40. Found: C, 52.29; H, 4.85; N, 24.03. 
【０１２０】
実施例６０
Ｎ−ベンジル−３−[[[２−（４−ピリジル）イミダゾール−４−イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
４−[（４−クロロメチル）イミダゾール−２−イル]ピリジン塩酸塩（２９２ ｍｇ）、３−アミノ−Ｎ−ベンジルベンズアミド（８６０ ｍｇ）及び炭酸水素ナトリウム（３１９ ｍｇ）をＤＭＦ（４．０ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（３００ mL）を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ mL）＋水（５０ mL）ついで飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、メタノール−酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物２９１ ｍｇ（収率６０％）を淡黄色結晶として得た。
mp 178-180℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.25 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.45 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.16 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.80-6.83 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.13-7.35 (8H, m), 7.83 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.61 (2H, dd, J = 4.7, 1.4 Hz), 8.85 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.80 (1H, s). Anal. Calcd. for C23H21N5O: C, 72.04; H, 5.52; N, 18.26. Found: C, 71.88; H, 5.54; N, 18.24. 
【０１２１】
実施例６１
４−クロロ−Ｎ−[[４−（４−ピリジル）イミダゾール−２−イル]メチル]アニリン
a) ４−[１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル]ピリジン
４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２．０４ ｇ）、４−ヨード−１−（トリフェニルメチル）イミダゾール（４．３４ ｇ）及びリン酸カリウム（１６．９ ｇ）をＤＭＦ（１５０ mL）に混合させ、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。混合物にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．１５ ｇ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下１１０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル（４００ mL）を加え混合物を水（１５０ mL）ついで飽和食塩水（７５ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製し題記化合物３．１９ｇ（収率８３％）を淡黄色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
mp 215-220℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16-7.21 (6H, m), 7.30 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.35-7.39 (9H, m), 7.54 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.59 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.54 (2H, dd, J = 4.7, 1.4 Hz). Anal. Calcd. for C28H21N3O・0.25H2O: C, 82.73; H, 5.53; N, 10.72. Found: C, 82.87; H, 5.55; N, 10.32. 
b) ４−（４−ピリジル）−１−(トリフェニルメチル)イミダゾール−２−カルボアルデヒド
４−[１−トリフェニルメチル(イミダゾール)−４−イル]ピリジン（５００ ｍｇ）を無水ＴＨＦ（１５ mL）に溶解させ、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｎ、０．８５mL）をアルゴン雰囲気下、−７８℃で５分間かけて滴下し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。無水ＤＭＦ（０．１５mL）を−７８℃で滴下し、混合物を−７８℃で１５分間撹拌後、８０分間かけて室温まで昇温した。混合物に水（３０ mL）を加え酢酸エチル（１５０ mL）で抽出し、有機層を飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物２６１ ｍｇ（収率４９％）を無色結晶として得た。
mp 109-113℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16 (6H, br), 7.35-7.40 (9H, m), 7.42 (1H, s), 7.65 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 9.23 (1H, s). Anal. Calcd. for C28H21N3O・AcOEt: C, 76.32; H, 5.80; N, 8.34. Found: C, 76.31; H, 5.69; N, 8.31. 
c) [４−（４−ピリジル）−１−(トリフェニルメチル)イミダゾール−２−イル]メタノール
４−（４−ピリジル）−１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−２−カルボアルデヒド（６６２ ｍｇ）をメタノール（３０ mL）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（６０ ｍｇ）を０℃で加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物にアセトン（２ mL）を加え室温で３０分間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物５５２ ｍｇ（収率８３％）を無色結晶として得た。
mp 146-148℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.92 (1H, br), 3.67 (2H, s), 7.15-7.18 (6H, m), 7.27 (1H, s), 7.36-7.40 (9H, m), 7.57 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.53 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). 
d) ４−[２−（クロロメチル）−１−(トリフェニルメチル)イミダゾール−４−イル]ピリジン塩酸塩
[４−（４−ピリジル）−１−(トリフェニルメチル)イミダゾール−２−イル]メタノール（１４６ ｍｇ）に塩化チオニル（１．０ mL）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物にトルエン（１５ mL）を加え、減圧下濃縮した。この操作をさらに２回繰り返し題記化合物１６５ ｍｇ（定量的）を白色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.85 (2H, s), 7.13-7.43 (15H, m) 8.30 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.47 (1H, s), 8.80 (2H, d, J = 6.6 Hz).
e) ４−クロロ−Ｎ−[[４−（４−ピリジル）イミダゾール−２−イル]メチル]アニリン
４−[２−（クロロメチル）−１−(トリフェニルメチル)イミダゾール−４−イル]ピリジン塩酸塩（１６５ ｍｇ）、４−クロロアニリン（２２３ ｍｇ）及び炭酸水素ナトリウム（８８ ｍｇ）をＤＭＦ（１．０ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ mL）を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ mL）、水（２０ mL）ついで飽和食塩水（２０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝８５：１５）で精製し、メタノール−酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物５１ ｍｇ(収率５１％)を無色結晶として得た。
mp 173-176℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.28 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.37 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.80 (1H, s), 8.48 (2H, d, J = 6.0 Hz), 12.30 (1H, br). Anal. Calcd. for C15H13ClN4・0.1H2O: C, 62.87; H, 4.64; N, 19.55. Found: C, 62.85; H, 4.54; N, 19.51. 
【０１２２】
実施例６２
Ｎ−ベンジル−３−[[[４−（４−ピリジル）イミダゾール−２−イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
４−[２−（クロロメチル）−１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル]ピリジン塩酸塩（３４０ ｍｇ）、３−アミノ−Ｎ−ベンジルベンズアミド（４８９ ｍｇ）及び炭酸水素ナトリウム（１８２ ｍｇ）をＤＭＦ（３．０ mL）に混合させ、９０℃で５０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１５０ mL）を加え混合物を水（４０ mL）ついで飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、メタノール−酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物１５０ ｍｇ（収率５４％）を無色結晶として得た。
mp 105-110℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.34 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.35 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.08-7.31 (8H, m), 7.70 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.47 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.85 (1H, t, J = 6.2 Hz), 12.27 (1H, brs). Anal. Calcd. for C23H21N5O・MeOH・0.2H2O: C, 68.78; H, 6.11; N, 16.71. Found: C, 68.54; H, 6.10; N, 16.93. 
【０１２３】
実施例６３
３−（メチルチオ）−Ｎ−[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アニリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（５２０ ｍｇ）及び３−（メチルチオ）アニリン（０．９９ mL）をＤＭＦ（２．５ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（３００ mL）を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ mL）で洗浄し、さらに有機層を飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い題記化合物５１８ ｍｇ（収率６５％）を無色結晶として得た。
mp 121-122℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.38 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.43 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.3 Hz), 6.55-6.59 (2H, m), 7.03 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.03 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.63 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C15H15N5S: C, 60.58; H, 5.08; N, 23.55. Found: C, 60.55; H, 5.03; N, 23.55. 
【０１２４】
実施例６４
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−[[５−[３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル]−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アニリン
a) 3,4-ピリジンジカルボン酸ジメチル
3,4-ピリジンジカルボン酸(50 g)をメタノール(300 mL)に加えた溶液に12N塩酸(100 mL)を加え、混合物を16時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し残渣に水(100 mL)を加え、氷冷下で1N水酸化ナトリウム水溶液を加え混合物のpH=10とした後クロロホルム(300 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(150 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留去し題記化合物38.0 g(収率65%)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.95 (6H, s), 7.51 (1H, dd, J = 5.2, 0.8 Hz), 8.84 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.07 (1H, d, J = 0.8 Hz).
b) 3,4-ピリジンジメタノール
3,4-ピリジンジカルボン酸ジメチル(20.0 g)をエタノール(200 mL)に溶かした溶液に0℃で水素化ホウ素ナトリウム(6.8 g)を加え、0℃で15分間撹拌した。混合物に0℃で塩化カルシウム(10.0 g)を加え、室温にもどしながら16時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水(50 mL)、ついで濃硫酸(8.8 g)を加え、混合物を90℃で20分間撹拌した。生成した沈殿を濾取し濾液に12N塩酸(42.1 mL)を加え、混合物を90℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をイオン交換クロマトグラフィー(DOWEX 50WX8-100)で精製し、題記化合物12.1 g（収率85%）を白色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, Me2SO-d6) δ 4.52 (2H, s), 4.61 (2H, s), 5.26 (1H, br), 5.37 (1H, br), 7.43 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.45 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 4.6 Hz).
c) 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル-3-ピリジンメタノールおよび3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル-4-ピリジンメタノール
3,4-ピリジンジメタノール(4.87 g)とイミダゾール(2.76 g)をDMF(50 mL)に溶かした溶液に、tert-ブチルジメチルシリルクロライド(5.28 g)を0℃で加え、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し残渣に水(50 mL)を加え、クロロホルム(50 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル)で精製し、4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル-3-ピリジンメタノール2.01 g（収率23％）を無色固体として、および3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル-4-ピリジンメタノール0.95 g（収率10％）を白色固体として得た。
4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル-3-ピリジンメタノール
1H NMR (200 MHz, Me2SO-d6) δ 0.13 (6H, s), 0.95 (9H, s), 3.62 (1H, br), 4.67 (2H, s), 4.84 (2H, s), 7.39 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.43 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.2 Hz).
3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル-4-ピリジンメタノール
1H NMR (200 MHz, Me2SO-d6) δ 0.13 (6H, s), 0.91 (9H, s), 3.27 (1H, t, J = 4.8 Hz), 4.73 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.78 (2H, s), 7.36 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.50 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 5.2 Hz).
d) 3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル-4-ピリジンカルボキシアルデヒド
塩化オキサリル(0.8 mL,)をジクロロメタン(15 mL)とTHF(15 mL)に加えた溶液を‐78℃に冷却し、ジメチルスルホキシド(1.36 mL)をジクロロメタン(5 mL)に溶かした溶液を滴下し、混合物を‐78℃で10分間撹拌した。混合物に3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル-4-ピリジンメタノール(2.03 g)をジクロロメタン(5 mL)に溶かした溶液を滴下し、混合物を‐78℃で30分間撹拌した。混合物にトリエチルアミン(5.6 mL,)‐78℃で加え、混合物を室温で10分間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水(50 mL)を加え酢酸エチル(50 mL)で抽出し、有機層を飽和食塩水(50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル)で精製し、題記化合物2.01 g（定量的）を淡黄色液体として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.13 (6H, s), 0.94 (9H, s), 5.12 (2H, s), 7.65 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.82 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.99 (1H, s), 10.30 (1H, s).
e) 3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル-4-ピリジンカルボニトリル
3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル-4-ピリジンカルボキシアルデヒド(2.51 g)をアセトニトリル(20 mL)に溶かした溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(833 mg)を1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(12 mL)に溶かした溶液を室温で滴下し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し残渣に水(5 mL)を加え、クロロホルム(50 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジクロロメタン(25 mL)に溶かしカルボニルジイミダゾール(2.43 g)を加え、混合物を16時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し残渣に水(50 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン=1:2)で精製し、題記化合物2.01 g（収率81％）を淡黄色液体として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.17 (6H, s), 0.96 (9H, s), 4.93 (2H, s), 7.48 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.70 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.92 (1H, s).
f) ３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−[[５−[３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル]−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アニリン
３−[（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル]−４−ピリジンカルボニトリル（５０５ ｍｇ）および２−［［３−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ］アセトヒドラジド（５５２ ｍｇ）をエタノール（３０ mL）に懸濁させ、水素化ナトリウム（４０ ｍｇ）を加え、混合物を９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水（１００ mL）を加え１規定塩酸を用いて中和した後、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ mL）を加えた。混合物を酢酸エチル（３００ mL）で抽出し有機層を飽和食塩水（７５ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝８５：１５）で精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い題記化合物２１６ ｍｇ（収率２７％）を無色結晶として得た。
mp 84-91℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.55 (2H, s), 4.89 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.26-6.35 (3H, m), 7.02 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.25-7.39 (5H, m), 8.01 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.72 (1H, s). Anal. Calcd. for C22H21N5O2・0.5H2O: C, 66.65; H, 5.59; N, 17.67. Found: C, 66.61; H, 5.48; N, 17.47.
【０１２５】
実施例６５
３−（メチルスルホニル）−Ｎ−[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アニリン
３−（メチルチオ）−Ｎ−[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アニリン（２８８ ｍｇ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４１４ ｍｇ）をメタノール−ＴＨＦ−水（４：１：１、１２mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝３：１）で精製し、さらにそれぞれを酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶を行い題記化合物６８．４ ｍｇ（収率２１％）を無色結晶として得た。
mp 178-182℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.04 (3H, s), 4.62 (2H, s), 6.95 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz), 7.19-7.23 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.03 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.64 (2H, d, J = 4.5 Hz). Anal. Calcd. for C15H15N5O2S: C, 54.70; H, 4.59; N, 21.26. Found: C, 54.32; H, 4.93; N, 21.27. 
【０１２６】
実施例６６
３−（メチルスルフィニル）−Ｎ−[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アニリン
３−（メチルチオ）−Ｎ−[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アニリン（２８８ｍｇ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４１４ｍｇ）をメタノール−ＴＨＦ−水（４：１：１、１２mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝３：１）で精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い題記化合物１１９ ｍｇ（収率３９％）を無色結晶でそれぞれ得た。
mp 178-181℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.73 (3H, s), 4.62 (2H, s), 6.83 (1H, ddd, J = 8.3, 2.7, 0.9 Hz), 6.91-6.94 (1H, m), 7.00 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.03 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.63 (2H, d, J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C15H15N5OS・0.1H2O: C, 57.16; H, 4.86; N, 22.22. Found: C, 56.99; H, 5.06; N, 22.28. 
【０１２７】
実施例６７
４−クロロ−Ｎ−[[５−[３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル]−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アニリン
３−[（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル]−４−ピリジンカルボニトリル（３７７ ｍｇ）および２−［（４−クロロフェニル）アミノ］アセトヒドラジド（３０３ ｍｇ）をエタノール（３０ mL）に混合させ、水素化ナトリウム（６１ ｍｇ）を加え、混合物を９０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水（７５ mL）を加え１規定塩酸を用いて中和した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３００ mL、５０ mL）で抽出し、さらに有機層を飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１→８５：１５）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物１９３ ｍｇ（収率４０％）を無色結晶として得た。
mp 112-117℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.56 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.64 (2H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 7.09 (2H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.57 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.72 (1H, s). Anal. Calcd. for C15H14ClN5O・1.2H2O: C, 53.40; H, 4.90; N, 20.76. Found: C, 53.05; H, 4.60; N, 20.59. 
【０１２８】
実施例６８
Ｎ−ベンジル−３−[[[５−[３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル]−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
３−[（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル]−４−ピリジンカルボニトリル（８３０ ｍｇ）およびＮ−ベンジル−３−[［（ヒドラジノカルボニル）メチル］アミノ]ベンズアミド（６６５ ｍｇ）をエタノール（４０ mL）に混合させ、水素化ナトリウム（８９ ｍｇ）を加え、混合物を９０℃で２１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水（５０ mL）を加え１規定塩酸を用いて中和した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３００ mL、１００ mL）で抽出し、さらに有機層を飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノールから再結晶を行い、題記化合物７０６ｍｇを無色結晶として得た。さらに母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、メタノール−酢酸エチルから再結晶を行い、題記化合物（４３ ｍｇ）を無色結晶として得た（合計、７４９ ｍｇ、収率８１％）。
mp 194-195℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.88 (2H, s), 6.50 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.78-6.81 (1H, m), 7.10-7.33 (8H, m), 7.89 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.57 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.80 (1H, s), 8.86 (1H, t, J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C23H22N6O2・0.25H2O: C, 65.94; H, 5.41; N, 20.06. Found: C, 65.86; H, 5.42; N, 19.76. 
【０１２９】
実施例６９
N−ベンジル−３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]−２−（メトキシカルボニル）ベンズアミド
a) Ｎ−ベンジル−３−アミノ−４−（メトキシカルボニル）ベンズアミド
３−アミノ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（８．００ ｇ）、ベンジルアミン（４．９ mL）、ＷＳＣ（９．４３ ｇ）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（０．６３ ｇ）をＤＭＦ（１２０ mL）に混合させ、室温で１５．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１０００ mL）を加え混合物を水（５００ mL、２×３００ mL）で洗浄し、さらに有機層を飽和食塩水（７５ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物９．８９ ｇ（収率８５％）を淡黄色結晶として得た。
mp 136-138℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.88 (3H, s), 4.63 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.84 (2H, brs), 6.36 (1H, br), 6.90 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.32-7.37 (5H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz). Anal. Calcd. for C16H16N2O3: C, 67.59; H, 5.67; N, 9.85. Found: C, 67.52; H, 5.80; N, 9.63. 
b) Ｎ−ベンジル−３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]−２−（メトキシカルボニル）ベンズアミド
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（３９７ ｍｇ）およびＮ−ベンジル−３−アミノ−４−（メトキシカルボニル）ベンズアミド（１．７４ ｇ）をＤＭＦ（３．０ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（３００ mL）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ mL）で洗浄し、さらに有機層を飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物２０．０ ｍｇ（収率２％）を淡黄色結晶として得た。
mp 214-219℃ (dec.). 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.90 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.78 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.18-7.30 (6H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.63 (2H, d, J = 5.7 Hz). Anal. Calcd. for C24H22N6O3・1/3H2O: C, 64.27; H, 5.09; N, 18.74. Found: C, 64.07; H, 4.83; N, 18.41. 
【０１３０】
実施例７０
４−クロロ−Ｎ−[[５−（４−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]メチル]アニリン
a) ４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン
４−シアノピリジン（８．００ ｇ）、アジ化ナトリウム（６．４９ ｇ）および塩化アンモニウム（５．３４ ｇ）をＤＭＦに混合させ、１５０℃で６０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２００ mL）へ注ぎ込み、濃塩酸を加えて混合物のｐＨを２とした後、混合物を冷蔵庫で静置させた。析出した結晶を濾取しエタノール−水（１：１）で洗浄し乾燥後、題記化合物３．８４ ｇ（収率３４％）を茶色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 8.03 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.84 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C6H5N5: C, 48.98; H, 3.43; N, 47.60. Found: C, 48.78; H, 3.71; N, 47.53. 
b) ５−（４−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル
４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（２．０９ ｇ）をトルエン（１４０ mL）に懸濁させ、クロログリオキシル酸エチル（１．９ mL）および２，４，６−コリジン（２．３ mL）を加え、混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（３００mL）を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ mL）で洗浄し、さらに有機層を飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：３）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物８２８ ｍｇ（収率２７％）を無色結晶として得た。
mp 87-88℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.58 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.02 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.88 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C10H9N3O3: C, 54.79; H, 4.14; N, 19.17. Found: C, 54.92; H, 4.03; N, 19.02. 
c) [５−（４−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]メタノール
５−（４−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（５０３ ｍｇ）をエタノール（２５ mL）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（８７ ｍｇ）ついで塩化カルシウム（１２７ ｍｇ）のエタノール溶液（１０ mL）を０℃で加え、混合物を氷浴中で１６．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和食塩水（３０ mL）および少量の水を加え混合物を酢酸エチル（３００ mL）ついでクロロホルム（３×７５ mL）で抽出した。有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物３１５ ｍｇ（収率７７％）を無色結晶として得た。
mp 150-152℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.76 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.02 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.94 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.85 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C8H7N3O2: C, 54.24; H, 3.98; N, 23.72. Found: C, 54.08; H, 3.94; N, 23.67. 
d) ４−[２−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル]ピリジン塩酸塩
[５−（４−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]メタノール（１２７ ｍｇ）に塩化チオニル（１．４ mL）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエン（１５ mL）を加えた後、混合物を減圧下濃縮した。この操作を再度繰り返し残渣を乾燥後、題記化合物１４１ ｍｇ（定量的）を無色固体として得た。この化合物は、さらに精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 5.20 (2H, s), 8.08 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.92 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz).
e) ４−クロロ−Ｎ−[[５−（４−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]メチル]アニリン
４−[２−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル]ピリジン塩酸塩（１２１ ｍｇ）、４−クロロアニリン（３９６ ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（１５６ ｍｇ）をＤＭＦ（１．２ mL）に混合させ、９０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ mL）を加え混合物を水（５０ mL）で洗浄し、さらに有機層を飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い題記化合物１０６ ｍｇ（収率６０％）を無色結晶として得た。
mp 172-174℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.38 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.67 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.67-6.72 (2H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.87 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.82 (2H, d, J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C14H11ClN4O: C, 58.65; H, 3.87; N, 19.54. Found: C, 58.51; H, 4.08; N, 19.46. 
【０１３１】
実施例７１
Ｎ−ベンジル−３−[[[５−（４−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
４−[２−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル]ピリジン塩酸塩（１４１ ｍｇ）、３−アミノ−Ｎ−ベンジルベンズアミド（４８７ ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（１８１ ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ mL）に混合させ、９０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１５０ mL）を加え混合物を水（５０ mL）で洗浄し、さらに有機層を飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物１５８ ｍｇ（収率５７％）を無色結晶として得た。
mp 168-170℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.54 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.74 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.39 (1H, m), 6.89 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz),  7.23-7.36 (7H, m), 7.88 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.80 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C22H19N5O2・0.1H2O: C, 68.24; H, 5.00; N, 18.09. Found: C, 68.00; H, 5.03; N, 17.73. 
【０１３２】
実施例７２
４−クロロ−N−[[4-(4-ピリジル)ピロール-2-イル]メチル]アニリン
a) 4-(4-ピリジル)ピロール-2-カルバルデヒド
4-(ピロール-3-イル)ピリジン（1.45 g）のアセトニトリル（30 mL）溶液に、クロロメチレンジメチルイミニウムクロリド（3.2 g）をゆっくり加えた後、5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、水、飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた粗結晶をメタノール−エーテルより再結晶し題記化合物を800 mg（収率46%）得た。
1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 7.56-7.65 (3H, m), 7.96 (1H, s), 8.48 (2H, d, J = 4.5 Hz), 9.55 (1H, s).
b) ４−クロロ−N−[[4-(4-ピリジル)ピロール-2-イル]メチル]アニリン
4-(ピリジン-4-イル)ピロール-2-カルバルデヒド（172 mg）の酢酸−メタノール（0.5 mL-10 mL）混合溶液に4-クロロアニリン（153 mg）を加え10分間撹拌した。その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（633 mg）を加え室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に、水、酢酸エチルを加え撹拌した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール−酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物を淡黄色結晶として55 mg（収率19%）得た。
mp 165.5-167.0℃
1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.15 (2H, s), 6.14 (1H, br s), 6.55 (1H, s), 6.62-6.69 (2H, m), 7.04-7.12 (2H, m), 7.50-7.70 (3H, m), 8.45 (2H, br s), 11.34 (1H, s).
Anal. Calcd. For C16H14N3Cl・1/2H2O: C, 65.64; H, 5.16; N, 14.35. Found: C, 65.35; H, 4.77; N, 14.00.
【０１３３】
実施例７３
N-ベンジル-3-[[[4-(4-ピリジル)ピロール-2-イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
4-(4-ピリジル)ピロール-2-カルバルデヒド（57 mg）の酢酸−メタノール（0.25 mL-5 mL）混合溶液に3-アミノ-N-ベンジルベンズアミド（91 mg）を加え30分間撹拌した。その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（211 mg）を加え室温で15時間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に、水、酢酸エチルを加え撹拌した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール−酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物を淡黄色結晶として27 mg（収率21%）得た。
mp 184.0-185.5℃
1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.26 (2H, s), 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.00-6.40 (1H, br), 6.70 (1H, m), 6.77-6.83 (1H, m), 7.07-7.26 (4H, m), 7.27-7.35 (4H, m), 7.90 (1H, dd, J = 2.1, 4.0 Hz), 8.01 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.58 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.90 (1H, t, J = 6.3 Hz), 11.88 (1H, br s).
【０１３４】
実施例７４
N-ベンジル-3-[[[1-メチル-4-(4-ピリジル)ピロール-2-イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
a) 1-メチル-4-(4-ピリジル)ピロール-2-カルバルデヒド
4-(4-ピリジル)ピロール-2-カルバルデヒド（172 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液に60%水素化ナトリウム−オイル（44 mg）を氷冷下加え、そのまま30分間撹拌した。反応液を−30℃に冷却し、ヨウ化メチル（156 mg）を加え、30分間で室温まで徐々に昇温させた。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し題記化合物を結晶として得た150 mg（収率81%）。
1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 3.94 (3H, s), 7.55-7.62 (3H, m), 7.97 (1H, s), 8.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 9.61 (1H, s).
b）N-ベンジル-3-[[[1-メチル-4-(4-ピリジル)ピロール-2-イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
1-メチル-4-(4-ピリジル)ピロール-2-カルバルデヒド（150 mg）の酢酸−メタノール（0.25mL-10 mL）溶液に3-アミノ-N-ベンジルベンズアミド（228 mg）を加え10分間撹拌した。その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（506 mg）を加え室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に、水、酢酸エチルを加え撹拌した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール−酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物を白色結晶として50 mg（収率16%）得た。
mp 181.0-182.5℃
1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 3.64 (3H, s), 4.23 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.13 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.80-6.84 (1H, m), 7.06-7.34 (8H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.37 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.83 (1H, t, J = 6.0 Hz).
Anal. Calcd. For C25H24N4O: C, 75.73; H, 6.10; N, 14.13. Found: C, 75.36; H, 6.00; N, 13.72.
【０１３５】
実施例７５
３−（ベンジルチオ）−Ｎ−[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アニリン
a) ３−（ベンジルチオ）アニリン
３−アミノチオフェノール（１．２５ ｇ）を１０％水酸化ナトリウム水溶液に懸濁させ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１８ ｇ）を加え、ついでベンジルブロミド（１．８８ ｇ）のトルエン溶液（１０ mL）を加え、混合物を室温で１３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２００ mL）を加えた。混合物を水（５０ mL）および飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、さらに酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶を行い題記化合物１．６１ ｇ（収率７５％）を無色結晶として得た。
mp 46-48℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.62 (2H, brs), 4.10 (2H, s), 6.50 (1H, ddd, J = 8.0, 2.3, 1.0 Hz), 6.63 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.71 (1H, ddd, J = 7.7, 1.9, 1.0 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.21-7.34 (5H, m). Anal. Calcd. for C13H13NS: C, 72.52; H, 6.09; N, 6.51. Found: C, 72.43; H, 6.07; N, 6.34. 
b) ３−（ベンジルチオ）−Ｎ−[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アニリン
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（７５０ ｍｇ）及び３−（ベンジルチオ）アニリン（３．５０ ｇ）をＤＭＦ（４．０ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（５００ mL）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ mL）で洗浄し、さらに有機層を飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し題記化合物６８６ ｍｇ（収率４８％）を無色非結晶性物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.04 (2H, s), 4.51 (2H, s), 6.49 (1H, ddd, J = 8.3, 2.3, 1.1 Hz), 6.60-6.64 (2H, m), 7.01 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.12-7.27 (5H, m), 8.02 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C21H20N5S, Calcd: 374.1439. Found: 374.1446.
【０１３６】
実施例７６
３−（ベンジルスルフィニル）−Ｎ−[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アニリン
３−（ベンジルチオ）−Ｎ−[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アニリン（４２３ ｍｇ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４８５ ｍｇ）をメタノール−ＴＨＦ−水（４：１：１、１５ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１５０ mL）を加え、混合物を水（５０ mL）ついで飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１→８５：１５）で精製し酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い題記化合物２３０ ｍｇ（収率５２％）を無色結晶として得た。
mp 194-197℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.09 (2H, s), 4.53 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.75 (1H, s), 6.82 (1H, dd, J = 7.7, 2.0 Hz), 7.00-7.03 (2H, m), 7.17-7.26 (4H, m), 8.02 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.63 (2H, brs). Anal. Calcd. for C21H19N5OS・H2O: C, 61.90; H, 5.19; N, 17.19. Found: C, 61.74; H, 5.07; N, 16.97.
【０１３７】
実施例７７
３−（ベンジルスルホニル）−Ｎ−[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アニリン
３−（ベンジルチオ）−Ｎ−[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アニリン（４２３ ｍｇ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４８５ ｍｇ）をメタノール−ＴＨＦ−水（４：１：１、１５ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１５０ mL）を加え、混合物を水（５０ mL）ついで飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１→８５：１５）で精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い題記化合物８９．２ ｍｇ（収率１９％）を無色結晶として得た。
mp 118-120℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.39 (2H, s), 4.52 (2H, s), 6.91-6.96 (3H, m), 7.04-7.08 (2H, m), 7.16-7.29 (4H, m), 8.03 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.64 (2H, d, J = 5.7 Hz). Anal. Calcd. for C21H19N5O2S・H2O: C, 59.56; H, 5.00; N, 16.54. Found: C, 59.95; H, 4.93; N, 16.58. 
【０１３８】
実施例７８
Ｎ−ベンジル−３−［［[４−メチル−５−(４−ピリジル)−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］ベンズアミド
a) ４−メチル−1−(4−ピリジルカルボニル)−３−チオセミカルバジド
イソニコチン酸ヒドラジド（１３．７ ｇ）をエタノール（２５０mL）に懸濁させ、メチルチオイソシアナート（８．６０ ｇ）のエタノール溶液（５０ mL）を加え、混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取し乾燥後、題記化合物２０．９ ｇ（収率９９％）を無色結晶として得た。
mp 213-215℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 2.88 (3H, d, J = 4.2 Hz), 7.81 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.13 (1H, q, J = 3.6 Hz), 8.76 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 9.43 (1H, s), 10.64 (1H, s). Anal. Calcd. for C8H10N4OS: C, 45.70; H, 4.79; N, 26.65. Found: C, 45.69; H, 4.97; N, 26.92.
b) ４−メチル−５−（４−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
４−メチル−1−(4−ピリジルカルボニル)−３−チオセミカルバジド（１０．２ ｇ）および１規定炭酸水素ナトリウム水溶液（４８ ５ mL）を混合させ、１２０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を冷却することなく濾過し、濾液を０℃に冷却後、濃塩酸（４０．５ mL）で中和した。混合物を室温で撹拌し、析出した結晶を濾取し乾燥し後、題記化合物９．２４ ｇ（収率９９％）を無色結晶として得た。
mp 282-287℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 3.60 (3H, s), 7.77 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.79 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz). Anal. Calcd. for C8H8N4S・0.1H2O: C, 49.52; H, 4.26; N, 28.87. Found: C, 49.27; H, 4.13; N, 28.81.
c) ４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
４−メチル−５−（４−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（１３．８ ｇ）および１７％硝酸（３８０ mL）を混合させ、１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷やしながら、水酸化カリウムで処理し、そのｐＨを１４とした後、クロロホルム（５００ mL、６×１５０ mL）で抽出した。水層を食塩で飽和し、ＴＨＦ（６×１５０ mL）ついでクロロホルム（３×１５０ mL）で抽出し、有機層を併せ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をＴＨＦ−ジイソプロピルエーテルで再結晶を行い題記化合物１０．３ ｇ(収率９０％)を無色結晶として得た。
mp 169-171℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86 (3H, s), 7.66 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.26 (1H, s), 8.81 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C8H8N4: C, 59.99; H, 5.03; N, 34.98. Found: C, 59.78; H, 5.05; N, 34.82.
d) ４−メチル−５−（４−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボアルデヒド
４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（２．８６ ｇ）をＴＨＦ（２００ mL）に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（１．６ M、１３．４ mL）を−７８℃で１０分間かけて滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（２．５ mL）を−７８℃で加え、混合物を２時間かけて室温へ戻した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝２：１）で精製し題記化合物２．６８ ｇ(収率８０％)を無色固体として得た。
mp 115-116℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.08 (3H, s), 7.66 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.87 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 10.20 (1H, s). 
e) Ｎ−ベンジル−３−［［（４−メチル−５−（４−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］アミノ］ベンズアミド
４−メチル−５−（４−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボアルデヒド（３６８ ｍｇ）を酢酸（１．５ mL）およびメタノール（３０ mL）に溶解させ、３−アミノ−Ｎ−ベンジルベンズアミド（８８５ ｍｇ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（１４８ ｍｇ）を加え室温で１３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル（２００ mL）を加え混合物を水（３０ mL）ついで飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル＝→酢酸エチル：メタノール＝２：１）で精製し題記化合物６３．２ ｍｇ(収率８％)を無色非結晶性物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.77 (3H, s), 4.58 (1H, br), 4.59 (2H, s), 4.65 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.51 (1H, br), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23-7.37 (7H, m), 7.59 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.79 (2H, d, J = 6.6 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C23H23N6O, Calcd: 399.1921. Found: 399.1933. 
【０１３９】
実施例７９
４−クロロ−Ｎ−［[４−メチル−５−（４−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アニリン
４−メチル−５−（４−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボアルデヒド（１９２ ｍｇ）を酢酸（０．７５ mL）およびメタノール（１５ mL）に溶解させ、４−クロロアニリン（２６０ ｍｇ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物に水素化ホウ素ナトリウム（３０ ｍｇ）を加え、室温で６５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し酢酸エチル（１００ mL）およびＴＨＦ（１００ mL）を加え、混合物を水（３０ mL）ついで飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をメタノール−酢酸エチルから再結晶を行い、題記化合物１８３ ｍｇ（収率６０％）を無色結晶として得た。
mp 203-210℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.78 (3H, s), 4.34 (1H, br), 4.53 (2H, s), 6.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.80 (2H, d, J = 6.6 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C15H15ClN5, Calcd: 300.1016. Found: 300.1020.
【０１４０】
実施例８０
３−［３−［［（５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］アミノ］フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
a) ３−［［[５−(４−ピリジル)−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］ベンゾニトリル
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（８０５ ｍｇ）及び３−アミノベンゾニトリル（２．４４ ｇ）をＤＭＦ（４．０ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ mL）を加え混合物を酢酸エチル（４００ mL、１００ mL）で抽出し、有機層を飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物３６７ ｍｇ（収率３２％）を無色結晶として得た。
mp 203-206℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.58 (2H, s), 6.92-6.98 (3H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 8.03 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.64 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). Calcd. for C15H12N6・H2O: C, 61.21; H, 4.79; N, 28.55. Found: C, 61.27; H, 4.83; N, 28.25.
b) Ｎ−ヒドロキシ−３−［［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］ベンズアミジン
３−［［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］ベンゾニトリル（２０６ ｍｇ）をエタノール（７．５ mL）に溶解させ、５０％ヒドロキシアミン水溶液（０．７５ mL）を加え、混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製後、メタノール−酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物２０６ ｍｇ(収率８９％)を無色結晶として得た。
mp 144-150℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.46 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.63 (2H, s), 6.33 (1H, m), 6.66 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.95 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.90 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.67 (2H, dd, J = 4.5, 1.5Hz), 9.47 (1H, s). MS (FAB) [M+H]+ for C15H16N7O, Calcd: 310.1416. Found: 310.1450. 
c) ３−［３−［［（５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］アミノ］フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
Ｎ−ヒドロキシ−３−［［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］ベンズアミジン（１０６ ｍｇ）をＴＨＦ（１５ mL）に溶解させ、カルボニルジイミダゾール（５６ ｍｇ）を加え混合物を室温で６４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝８５：１５）で精製後、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物６５．８ ｍｇ（収率５８％）を無色結晶として得た。
mp 240-245℃ (dec.). 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.49 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.71 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, s), 7.26 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.66 (2H, d, J = 5.1 Hz). Anal. Calcd. for C16H13N7O2・0.9H2O: C, 54.67; H, 4.24; N, 27.89. Found: C, 54.96; H, 4.47; N, 27.64.
【０１４１】
実施例８１
３−［［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル]アミノ］ベンズアミド
３−［［[５−(４−ピリジル)−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］ベンゾニトリル（１１７ ｍｇ）および水酸化カリウム（１９０ ｍｇ）をエタノール−水（４：１、１０ mL）に混合させ、９０℃で４日間撹拌した。反応混合物を酢酸で中和し、混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い題記化合物７１．７ ｍｇ（収率５８％）を無色結晶として得た。
mp 224-228℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.48 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.43 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.06-7.16 (3H, m), 7.19 (1H, brs), 7.76 (1H, brs), 7.89 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 8.66 (2H, d, J = 5.7 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C15H15N6O, Calcd: 295.1307. Found: 295.1320. 
【０１４２】
実施例８２
Ｎ−フェニル−３−［［[５−(４−ピリジル)−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］ベンズアミド
３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]安息香酸（３０２ ｍｇ）、アニリン（０．１９ mL）、ＷＳＣ（２９４ ｍｇ）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（１６ ｍｇ）をＤＭＦ（５．０ mL）に混合させ、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水（７０ mL）を加え混合物を酢酸エチル（２００ mL、５０ mL）で抽出し、さらに有機層を飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物３４２ ｍｇ（収率９１％）を無色結晶として得た。
mp 161-167℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.63 (2H, s), 6.86 (1H, ddd, J = 7.6, 2.3, 1.7 Hz), 7.13 (1H, tt, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.20-7.37 (5H, m), 7.62-7.66 (2H, m), 8.03 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C21H18N6O・H2O: C, 64.94; H, 5.19; N, 21.64. Found: C, 64.86; H, 5.27; N, 21.43.
【０１４３】
実施例８３
Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−［［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］フェニルアセトアミド
３−アミノフェニル酢酸（７．５６ ｇ）、β−フェネチルアミン（１８．２ ｇ）、ＷＳＣ（１１．５ ｇ）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（０．７７ ｇ）をＤＭＦ（１００ mL）に混合させ、室温で２２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル（５００ mL）を加え混合物を水（３００ mL、２×１５０ mL）ついで飽和食塩水（５０mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製し、得られた油状物と４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（３１５ ｍｇ）をＤＭＦ（２．０ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（３００ mL）を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ mL）で洗浄し、さらに有機層を飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、メタノール−酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物２５７ ｍｇ（収率３８％）を無色結晶として得た。
mp 171-173℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 2.66 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.23 (2H, td, J = 7.4, 5.7 Hz), 3.24 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.25 (1H, m), 6.45-6.50 (2H, m), 6.56 (1H, s), 6.99 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.13-7.20 (3H, m), 7.24-7.29 (2H, m), 7.90 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 7.98 (1H, m), 8.66 (2H, d, J = 6.3 Hz). Anal. Calcd. for C24H24N6O: C, 69.88; H, 5.86; N, 20.37. Found: C, 69.54; H, 5.94; N, 20.21.
【０１４４】
実施例８４
Ｎ−ベンジル−３−［［[５−(４−ピリジル)−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］フェニルアセトアミド
a) ３−アミノ−Ｎ−ベンジルフェニルアセトアミド
３−アミノフェニル酢酸（７．６３ ｇ）、ベンジルアミン（１６．５ mL）、ＷＳＣ（１１．６ ｇ）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（０．７７ ｇ）をＤＭＦ（１００ mL）に混合させ、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル（５００ mL）を加え混合物を水（３００ mL、２×１５０ mL）ついで飽和食塩水（７５ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物３．６０ ｇを淡黄色結晶として得た。母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い、題記化合物（１．５４ ｇ）を得た（合計：５．１４ ｇ、収率４２％）。
mp 122-124℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.54 (2H, s), 3.69 (2H, brs), 4.41 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.76 (1H, br), 6.58-6.65 (3H, m), 7.10-7.33 (6H, m). Anal. Calcd. for C15H16N2O: C, 74.97; H, 6.71; N, 11.66. Found: C, 74.83; H, 6.74; N, 11.65. 
b) Ｎ−ベンジル−３−［［[５−(４−ピリジル)−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］フェニルアセトアミド
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（３０５ ｍｇ）及び３−アミノ−Ｎ−ベンジルフェニルアセトアミド（１．１３ ｇ）をＤＭＦ（２．０ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（３００ mL）を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ mL）で洗浄し有機層を飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１９：１→１０：１）で精製し、さらにメタノール−酢酸エチルで再結晶を行い題記化合物２２２ ｍｇ（収率３５％）を白色結晶として得た。
mp 189-191℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 3.33 (2H, s), 4.23 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.41 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.25 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.46-6.52 (2H, m), 6.59 (1H, s), 7.00 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.19-7.31 (5H, m), 7.90 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.43 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.65 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C23H22N6O・0.2H2O: C, 68.71; H, 5.62; N, 20.90. Found: C, 68.60; H, 5.57; N, 20.67.
【０１４５】
実施例８５
４−クロロ−Ｎ−[[５−［３−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アニリン
a) 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル-3-ピリジンアセトニトリル
4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル-3-ピリジンメタノール(2.53 g)、アセトンシアンヒドリン(1.23 g)および1,1'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン(3.79 g)をTHF(25 mL)に加えた溶液に、トリブチルホスフィン(3.7 mL)を0℃で滴下した。混合物を室温で16時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液(50 mL)を加え酢酸エチル(100 mL)で抽出し、有機層を飽和食塩水(50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝２/1)で精製し、題記化合物2.23 g(収率85％)を淡黄色液体として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.14 (6H, s), 0.95 (9H, s), 3.76 (2H, s), 4.78 (2H, s), 7.39 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.56 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 5.2 Hz).
b) 4-ヒドロキシメチル-3-ピリジン酢酸エチル
4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル-3-ピリジンアセトニトリル(2.62 g)をエタノール(25 mL)に溶かした溶液に、12N塩酸(4.1 mL)を加え混合物を16時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液(50 mL)を加えクロロホルム(100 mL)で抽出し、有機層を飽和食塩水(50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)で精製し、題記化合物1.27 g (収率65%)を黄色液体として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.73 (2H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.40 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.34 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 5.2 Hz).
c) 4-ヒドロキシメチル-3-ピリジンエタノール
4-ヒドロキシメチル-3-ピリジン酢酸エチル(3.18 g)をエタノール(35 mL)に溶かした溶液に0℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.09 g)を加え、0℃で15分間撹拌した。混合物に0℃で塩化カルシウム(1.59 g)を加え、室温にもどしながら16時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水(10 mL)、ついで濃硫酸(1.4 g)を加え、混合物を90℃で20分間撹拌した。生成した沈殿を濾取し濾液に12N塩酸(6.7 mL)を加え、混合物を90℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をイオン交換クロマトグラフィー(DOWEX 50WX8-100)で精製し、題記化合物2.01 g（収率81%）を黄色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, Me2SO-d6) δ 2.72 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.59 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.59 (2H, s), 7.39 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.32 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 5.2 Hz).
d) 3-(2-アセトキシエチル)-4-ピリジンカルボニトリル
4-ヒドロキシメチル-3-ピリジンエタノール(2.01 g)をクロロホルム(15 mL)およびメタノール(5 mL)からなる混合溶媒に溶かした溶液に、活性二酸化マンガン(12.5 g)を加え混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し固体をメタノール(25 mL)で洗浄し、濾液と洗液を併せて減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル(20 mL)に溶かした溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(910 mg)を1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(13.1 mL)に溶かした溶液を室温で滴下し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮、乾固し、残渣に無水酢酸(15 mL)を加え混合物を1時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し残渣に水(10 mL)を加え氷冷下で1N水酸化ナトリウム水溶液(25 mL)を加えた後、酢酸エチル(50 mL)で抽出し、有機層を飽和食塩水(50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン=1:2)で精製し、題記化合物1.89 g（収率76％）を淡黄色液体として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.05 (3H, s), 3.19 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.37 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.68 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.71 (1H, s).
e) ４−クロロ−Ｎ−[[５−［３−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アニリン
3-(2-アセトキシエチル)-4-ピリジンカルボニトリル（４００ ｍｇ）をエタノール（２０ mL）に溶解させ、水素化ナトリウム（６０％：１５１ ｍｇ）を０℃で加え、混合物を室温で１１．５時間撹拌した。混合物に２−［（４−クロロフェニル）アミノ］アセトヒドラジド（３３６ ｍｇ）を加え９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水（３０ mL）を加え混合物を１規定塩酸で中和した後、酢酸エチル（２００ mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝８５：１５）で精製し題記化合物４３１ ｍｇ（収率７８％）を白色非結晶性物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 3.20 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.60 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.48 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (1H, m), 8.47 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.52 (1H, s). MS (FAB) [M+H]+ for C16H17ClN5O, Calcd: 330.1122. Found: 330.1122. 
【０１４６】
実施例８６
４−クロロ−Ｎ−[[５−［３−[（カルバモイルオキシ）メチル]ピリジン−４−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アニリン
a) ４−クロロ−Ｎ−[[５−［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリン
４−クロロ−Ｎ−[[５−［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アニリン（１１９ ｍｇ）をＴＨＦ（８．０ mL）に溶解させ、トリエチルアミン（０．３８ mL）続いてトリフルオロ酢酸無水物（０．３２ mL）を０℃で加え混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル（１００ mL）を加え混合物を水（３０ mL）および飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、さらに有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル）で精製し、題記化合物１０２ ｍｇ（収率６５％）を無色非結晶性物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.86 (2H, s), 5.09 (2H, s), 7.56 (4H, s), 7.83 (1H, br), 8.59 (1H, br), 8.83 (1H, s).
b) ４−クロロ−Ｎ−[[５−［３−[（カルバモイルオキシ）メチル]ピリジン−４−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アニリン
４−クロロ−Ｎ−[[５−［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリン（９２ ｍｇ）をアセトニトリル（４．０ mL）に溶解させ、トリクロロアセチルイソシアナート（８０ μｌ）を加え混合物を室温で２５時間撹拌した。混合物に炭酸カリウム（１８５ ｍｇ）、メタノール（４．０ mL）および水（１．５ mL）を加え室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１９：１）で精製し題記化合物７７．２ｍｇ（収率９８％）を無色結晶として得た。
mp 177-180℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.44 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.50 (2H, s), 6.49 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.66 (2H, br), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.61 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.71 (1H, s). Anal. Calcd. for C16H15ClN6O2・0.7H2O: C, 51.74; H, 4.45; N, 22.63. Found: C, 51.58; H, 4.31; N, 22.36. 
【０１４７】
実施例８７
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］ベンズアミド
a) ３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
３−アミノ安息香酸（６．８０ ｇ）、２−アミノエタノール（３．６ mL）、ＷＳＣ（１１．４ ｇ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（０．７６ ｇ）をＤＭＦ（１００ mL）に混合させ、室温で１１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和食塩水（１００ mL）を加え混合物を酢酸エチル（３００mL）、ＴＨＦ（３×１５０mL）ついでクロロホルム（３×１００mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、メタノール−酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物５．４４ ｇ（収率６１％）を無色結晶として得た。
mp 100-101℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 2.28 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.47 (2H, q, J = 6.0 Hz), 4.69 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.20 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.02-7.08 (2H, m), 8.13 (1H, t, J = 4.5 Hz). Anal. Calcd. for C9H12N2O2: C, 59.99; H, 6.71; N, 15.55. Found: C, 59.94; H, 6.93; N, 15.60. 
b) Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］ベンズアミド
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（３００ ｍｇ）および３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（１．３９ ｇ）をアセトン（７．５ mL）に混合させ、８０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝４：１→３：１）で精製し題記化合物３６０ ｍｇ（収率６９％）を無色非結晶性物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.46 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.67 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.59 (2H, s), 6.80 (1H, ddd, J = 8.1, 2.6, 0.9 Hz), 7.08-7.13 (2H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.01 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C17H19N6O2, Calcd: 339.1569. Found: 339.1569.
【０１４８】
実施例８８
３−［Ｎ−（カルバモイル）−Ｎ−［[５−［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］アミノ]−Ｎ−ベンジルベンズアミド
Ｎ−ベンジル−３−[[[５−[３−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル]−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]ベンズアミド（１６０ ｍｇ）をＤＭＦ（８．０ mL）に溶解させ、トリクロロアセチルイソシアナート（４６ μｌ）を加え混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に炭酸カリウム（１６０ ｍｇ）および水（４．０ mL）を加え室温で１５．５時間ついで９０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、得られた結晶を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで洗浄し題記化合物７４．６ ｍｇ（収率４２％）を無色結晶として得た。
mp 189-191℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.48 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.84 (2H, s), 4.99 (2H, s), 5.97 (2H, s), 7.22-7.32 (5H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.94 (1H, m), 8.55 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.78 (1H, s), 9.04 (1H, t, J = 6.2 Hz). Anal. Calcd. for C24H23N7O3・0.5H2O: C, 61.79; H, 5.19; N, 21.02. Found: C, 61.92; H, 5.15; N, 21.00.
【０１４９】
実施例８９
４−クロロ−Ｎ−アセチル−Ｎ−[[５−［３−（２−アセトキシエチル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アニリン
４−クロロ−Ｎ−[[５−［３−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アニリン（１０６ ｍｇ）と無水酢酸（１．６ mL）を混合させ、１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（３．０ mL）およびメタノール（３．０ mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１９：１）で精製し題記化合物１１１ ｍｇ（収率８３％）を無色結晶として得た。
mp 144-150℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 1.85 (3H, s), 1.90 (3H, s), 3.35 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.42 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.99 (2H, s), 7.51 (4H, s), 7.83 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.54 (1H, s). Anal. Calcd. for C20H20ClN5O3: C, 58.04; H, 4.87; N, 16.92. Found: C, 57.75; H, 5.16; N, 16.77. 
【０１５０】
実施例９０
Ｎ−ベンジル−３−[[[５−[３−[（カルバモイルオキシ）メチル]−４−ピリジル]−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
a) Ｎ−ベンジル−３−［Ｎ−［［５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンズアミド
Ｎ−ベンジル−３−[[[５−[３−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル]−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]ベンズアミド（３０４ ｍｇ）をＴＨＦ（１７ mL）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．７２ mL）ついでトリフルオロ酢酸無水物（０．６１ mL）を０℃で加え混合物を室温で１時間撹拌した。混合物にメタノール（４．０ mL）および水（２．０ mL）を加え、さらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル（１５０ mL）を加え混合物を水（５０ mL）および飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し題記化合物３２６ ｍｇ（収率８７％）を無色非結晶性物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.43 (0.8H, m), 4.48 (1.2H, d, J = 6.0 Hz), 4.84-4.87 (2H, m), 5.11-5.16 (2H, m), 7.14-7.32 (6H, m), 7.58-7.66 (2H, m), 7.90-8.07 (2H, m), 8.55 (0.6H, m), 8.62 (0.4H, d, J = 4.5 Hz), 8.79 (0.4H, s), 8.81 (0.6H, s), 8.87 (0.4H, m), 9.13 (0.6H, t, J = 6.3 Hz).
b) Ｎ−ベンジル−３−[[[５−[３−[（カルバモイルオキシ）メチル]−４−ピリジル]−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
Ｎ−ベンジル−３−［Ｎ−［［５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル］−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンズアミド（３１６ ｍｇ）およびトリクロロアセチルイソシアナート（０．２２ mL）をアセトニトリル（１８ mL）に混合させ、室温で６時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム（５１３ ｍｇ）、メタノール（１２ mL）および水（３．０ mL）を加え混合物を室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル（２００ mL）を加え混合物を水（３０ mL）および飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１→４：１）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物１１３ ｍｇ（収率４０％）を無色結晶として得た。
mp 167-170℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.51 (2H, s), 6.48 (1H, m), 6.70 (2H, br), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.11-7.33 (8H, m), 7.97 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.61 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.71 (1H, s), 8.56 (1H, t, J = 5.9 Hz). Anal. Calcd. for C24H23N7O3・2.5H2O: C, 57.36; H, 5.62; N, 19.51. Found: C, 57.68; H, 5.44; N, 19.67. 
【０１５１】
実施例９１
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］ベンズアミド
３−［［[５−(４−ピリジル)−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］安息香酸（２４８ ｍｇ）、４−クロロベンジルアミン（０．２０ mL）、ＷＳＣ（２４１ ｍｇ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（１３ ｍｇ）をＤＭＦ（４．０ mL）に混合させ、室温で１４．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２００ mL）を加え混合物を水（７５ mL）ついで飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物３０１ ｍｇ（収率８６％）を無色結晶として得た。
mp 246-249℃ (dec.). 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.41 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.48 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.48 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.07-7.19 (3H, m), 7.27-7.36 (4H, m), 7.89 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.65 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.87 (1H, t, J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C22H19ClN6O・0.85H2O: C, 60.86; H, 4.81; N, 19.36. Found: C, 61.25; H, 5.00; N, 18.98. 
【０１５２】
実施例９２
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−［［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］ベンズアミド
３−［［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］安息香酸（２７０ ｍｇ）、３−クロロベンジルアミン（０．２２ mL）、ＷＳＣ（２６３ ｍｇ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（１４ ｍｇ）をＤＭＦ（４．０ mL）に混合させ、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２００ mL）を加え混合物を水（２×７５ mL）ついで飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物３０４ ｍｇ（収率８０％）を無色結晶として得た。
mp 191-193℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.49 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.50 (1H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09-7.37 (7H, m), 7.90 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.67 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.90 (1H, m). Anal. Calcd. for C22H19ClN6O・0.45H2O: C, 61.88; H, 4.70; N, 19.68. Found: C, 62.19; H, 4.68; N, 19.30. 
【０１５３】
実施例９３
Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−［［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］ベンズアミド
３−［［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］安息香酸（２７０ ｍｇ）、２−クロロベンジルアミン（０．２２ mL）、ＷＳＣ（２６３ ｍｇ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（１４ ｍｇ）をＤＭＦ（４．０ mL）に混合させ、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２００ mL）を加え混合物を水（２×７５ mL）ついで飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物３０１ ｍｇ（収率７９％）を無色結晶として得た。
mp 162-164℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 4.50 (4H, d, J = 5.4 Hz), 6.51 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13-7.22 (3H, m), 7.29 (3H, s), 7.44 (1H, m), 7.90 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.67 (2H, d, J = 4.5 Hz), 8.86 (1H, m). Anal. Calcd. for C22H19ClN6O・2.5H2O: C, 56.96; H, 5.21; N, 18.12. Found: C, 57.27; H, 4.91; N, 17.76. 
【０１５４】
実施例９４
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−［［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］ベンズアミド
３−［［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］安息香酸（２６８ ｍｇ）、４−メトキシベンジルアミン（０．２４ mL）、ＷＳＣ（２６１ ｍｇ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（１４ ｍｇ）をＤＭＦ（４．０ mL）に混合させ、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２００ mL）を加え混合物を水（２×７５ mL）ついで飽和食塩水（５０ mL）で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物１４９ ｍｇを無色結晶として得た。母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、題記化合物（７７ ｍｇ）を得た（合計：２２６ ｍｇ、収率６０％）。
mp 201-204℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 3.71 (3H, s), 4.36 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.48 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.46 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14-7.16 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (2H, dd, J = 6.0, 1.2 Hz), 8.66 (2H, dd, J = 5.9, 1.1 Hz), 8.78 (1H, t, J = 6.2 Hz). Anal. Calcd. for C23H22N6O2・1/3H2O: C, 65.70; H, 5.43; N, 19.99. Found: C, 65.84; H, 5.52; N, 19.66. 
【０１５５】
実施例９５
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−３−［［[５−(４−ピリジル)−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］ベンズアミド
３−［［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］安息香酸（２７５ ｍｇ）、３−メトキシベンジルアミン（０．２４ mL）、ＷＳＣ（２６８ ｍｇ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（１４ ｍｇ）をＤＭＦ（４．０ mL）に混合させ、室温で１３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２００ mL）を加え混合物を水（３×７５ mL）ついで飽和食塩水（５０ mL）で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール−酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物２９９ ｍｇ（収率７８％）を無色結晶として得た。
mp 128-130℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 3.71 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.49 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.48 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.78-6.87 (4H, m), 7.11 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.15-7.20 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.90 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.67 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.83 (1H, t, J = 6.2 Hz). Anal. Calcd. for C23H22N6O2・2H2O: C, 61.32; H, 5.82; N, 18.66. Found: C, 61.51; H, 5.66; N, 18.43. 
【０１５６】
実施例９６
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−［［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］ベンズアミド
３−［［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］安息香酸（２８０ ｍｇ）、２−メトキシベンジルアミン（０．２５ mL）、ＷＳＣ（２７３ ｍｇ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（１４．５ ｍｇ）をＤＭＦ（４．０ mL）に混合させ、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２００ mL）を加え混合物を水（３×７５ mL）ついで飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、メタノール−酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物２５９ ｍｇ（収率６６％）を無色結晶として得た。
mp 138-140℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 3.81 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.49 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12-7.24 (5H, m), 7.90 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.65-8.68 (1H, m), 8.67 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C23H22N6O2・2H2O: C, 61.32; H, 5.82; N, 18.66. Found: C, 61.48; H, 5.98; N, 18.63. 
【０１５７】
実施例９７
３−［［[４−メチル−５−（４−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］安息香酸エチル
４−メチル−５−（４−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボアルデヒド（１．２１ ｇ）をエタノール（１００ mL）および酢酸（５．０ mL）に溶解させ、３−アミノ安息香酸エチル（１．９ mL）を加えた、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、トルエン（５０ mL）を加え減圧下濃縮した。この操作をさらに２回繰り返し得られた油状化合物をエタノール（６５ mL）に溶解させ、混合物に水素化ホウ素ナトリウム（４８６ ｍｇ）を０℃で加え室温で８時間撹拌した。混合物にアセトン（４．０ mL）を加え、減圧下濃縮し残渣に酢酸エチル（３００ mL）を加え混合物を飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝３：１）で精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い題記化合物１．３０ ｇ（収率６０％）を無色結晶として得た。
mp 115-116℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.79 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.53 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.60 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.0, 2.9 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.61 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.80 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C18H19N5O2: C, 64.08; H, 5.68; N, 20.76. Found: C, 63.71; H, 5.88; N, 20.64. 
【０１５８】
実施例９８
３−［［[４−メチル−５−（４−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］安息香酸
３−［［[４−メチル−５−（４−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］安息香酸エチル（１．５０ g）をエタノール（２５ ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ ｍＬ）に溶解させ、４規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた。混合物を室温で１５．５時間攪拌し、反応混合物を濃塩酸で中和後、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄し乾燥後、題記化合物１．３１ｇ（収率９５％）を無色結晶として得た。
mp 239  242 ℃. 1H-NMR (Me2SO-d6) δ 3.77 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.56 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.99 (1H, dt, J = 7.2, 2.2 Hz), 7.17-7.24 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.74 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.75 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz). Anal. Calcd. for C16H15N5O2・0.8H2O: C, 59.36; H, 5.17; N, 21.63. Found: C, 59.13; H, 4.80; N, 21.63. 
【０１５９】
実施例９９
４−クロロ−Ｎ−［[１−メチル−３−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル]メチル］アニリン
４−クロロ−Ｎ−［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アニリン（５００ ｍｇ）をエタノール（８．０ mL）に溶解させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．１ mL）、ついで、ヨウ化メチル（０．２２ mL）を加え混合物を室温で６．５時間撹拌した。反応混合物を１規定塩酸で処理し、そのｐＨを３とし反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル（３００ mL）を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ mL）、水（５０ mL）ついで飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性：ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝２：１）で精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い、題記化合物１４７ ｍｇ（収率２８％）を無色結晶として得た。
mp 167-168℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.97 (3H, s), 4.46 (2H, s), 4.47 (1H, m), 6.66-6.71 (2H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 7.94 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.69 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C15H14ClN5: C, 60.10; H, 4.71; N, 23.36. Found: C, 59.73; H, 4.67; N, 23.14. 
【０１６０】
実施例１００
４−クロロ−Ｎ−［[１−メチル−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アニリン
４−クロロ−Ｎ−［[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アニリン（５００ ｍｇ）をエタノール（８．０ mL）に溶解させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．１ mL）、ついで、ヨウ化メチル（０．２２ mL）を加え混合物を室温で６．５時間撹拌した。反応混合物を１規定塩酸で処理し、そのｐＨを３とし反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル（３００ mL）を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ mL）、水（５０ mL）ついで飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い題記化合物２２ ｍｇ（収率４％）を無色結晶として得た。
mp 146-148℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.02 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.49 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.65-6.70 (2H, m), 7.12-7.16 (2H, m), 7.61 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.80 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C15H15ClN5, Calcd: 300.1016. Found: 300.1017.
【０１６１】
実施例１０１
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−［［[４−メチル−５−（４−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］ベンズアミド
３−［［[４−メチル−５−（４−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］安息香酸（１４８ ｍｇ）、２−メトキシベンジルアミン（０．１２ mL）、ＷＳＣ（１３８ ｍｇ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（７．３ ｍｇ）をＤＭＦ（２．０ mL）に混合させ、室温で４日間撹拌した。反応混合物に水（５０ mL）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ mL、５０ mL）で抽出し有機層を飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝２：１）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物１５５ ｍｇ（収率７６％）を無色結晶として得た。
mp 109-111℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.77 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.47 (1H, m), 6.87-6.92 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.12-7.26 (5H, m), 7.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.66 (1H, m), 8.75 (2H, d, J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C24H24N6O2・H2O: C, 64.56; H, 5.87; N, 18.82. Found: C, 64.18; H, 5.84; N, 18.63. 
【０１６２】
実施例１０２
３−［［[４−メチル−５−（４−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド
３−［［[４−メチル−５−（４−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］安息香酸（１５５ ｍｇ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１７５ ｍｇ）、ＷＳＣ（１４４ ｍｇ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（７．７ ｍｇ）をＤＭＦ（２．０ mL）に混合させ、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ mL）を加え混合物を水（２×３０ mL）ついで飽和食塩水（２０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝２：１）で精製し題記化合物２２５ ｍｇ（収率９６％）を無色非結晶性物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 3.78 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.50 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, s), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.72-7.75 (3H, m), 8.76 (2H, dd, J = 5.3, 0.8 Hz), 8.94 (1H, t, J = 5.7 Hz). Anal. Calcd. for C24H21F3N6O・1.2H2O: C, 59.06; H, 4.83; N, 17.22. Found: C, 59.16; H, 4.84; N, 16.84. 
【０１６３】
実施例１０３
３−［［[４−メチル−５−（４−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド
３−［［[４−メチル−５−（４−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］安息香酸（１５５ ｍｇ）、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１７５ ｍｇ）、ＷＳＣ（１４４ ｍｇ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（７．７ ｍｇ）をＤＭＦ（２．０ mL）に混合させ、室温で１６．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ mL）を加え混合物を水（２×３０ mL）ついで飽和食塩水（２０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝２：１）で精製し題記化合物２１６ ｍｇ（収率９３％）を無色非結晶性物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 3.77 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.48 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.25 (1H, s), 7.54-7.65 (4H, m), 7.74 (2H, dd, J = 6.0, 1.2 Hz), 8.75 (2H, d, J = 5.1 Hz), 8.97 (1H, t, J = 6.2 Hz). Anal. Calcd. for C24H21F3N6O・1.5H2O: C, 58.41; H, 4.90; N, 17.03. Found: C, 58.62; H, 4.78; N, 16.91. 
【０１６４】
実施例１０４
４−クロロ−Ｎ−［[４−メチル−５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル]メチル］アニリン
a) ４−メチル−５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−カルボン酸エチル
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのヘキサン溶液（１．０ Ｍ、１００ mL）をジエチルエーテル（２５０ mL）に加え、４−プロピオニルピリジン（１３．５ ｇ）のジエチルエーテル（１００ mL）溶液を窒素雰囲気下、−７８℃で２０分間かけて滴下した。混合物を４０分間撹拌した後、シュウ酸ジエチル（１５．３ ｇ）を−７８℃で１５分間かけて滴下した。混合物を室温へ徐々に戻した後、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過しジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥し、３−メチル−２，４−ジオキソ−４−（４−ピリジル）酪酸エチルのリチウム塩をオレンジ色固体として得た。得られた固体とヒドラジン塩酸塩（７．５４ ｇ）をエタノール（７００ mL）に混合させ、室温で３０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル（５００ mL）を加えた混合物を水（１００ mL）ついで飽和食塩水（７５ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物２．７１ ｇを無色結晶として得た。母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチルついで塩基性：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し、さらに酢酸エチルで再結晶を行い、題記化合物（１．０２ ｇ）を得た（合計：３．７３ ｇ、収率１６％）。
mp 154-155℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.52 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.61 (2H, dd, J = 4.7, 1.4 Hz), 8.70 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 11.08 (1H, br). Anal. Calcd. for C12H13N3O2・0.1H2O: C, 61.84; H, 5.71; N, 18.03. Found: C, 61.76; H, 5.81; N, 18.19. 
b) ４−メチル−５−(４−ピリジル)ピラゾール−３−カルボアルデヒド
および[４−メチル−５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル]メタノール
４−メチル−５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−カルボン酸エチル（５８６ ｍｇ）をＴＨＦ（２０ mL）に懸濁させ、−４０℃で水素化リチウムアルミニウム（９６ ｍｇ）を加え、混合物を−３０〜−４０℃で１時間撹拌した。混合物に硫酸ナトリウム１０水和物（８１６ ｍｇ）を−２０℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過しＴＨＦで洗浄し、濾液と洗液を併せ減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１→２０：１→１０：１）で精製し、４−メチル−５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−カルボアルデヒド６３．６ ｍｇ（収率１３％）を無色結晶、[４−メチル−５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル]メタノール８３．５ ｍｇ（収率１７％）を淡黄色結晶としてそれぞれ得た。
４−メチル−５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−カルボアルデヒド
mp 213-215℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 2.47 (3H, s), 7.64 (2H, dd, J = 4.7, 1.4 Hz), 8.68 (2H, d, J = 4.8 Hz), 9.99 (1H, s). Anal. Calcd. for C10H9N3O・0.2H2O: C, 62.95; H, 4.97; N, 22.02. Found: C, 63.08; H, 4.84; N, 21.68. 
[４−メチル−５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル]メタノール
mp 179-182℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 2.21 (3H, s), 4.48 (2H, d, J = 3.6 Hz), 5.21 (1H, brs), 7.64 (2H, s), 8.59 (2H, s), 12.97 (1H, br). Anal. Calcd. for C10H11N3O: C, 63.48; H, 5.86; N, 22.21. Found: C, 63.34; H, 5.91; N, 22.28. 
c) ４−クロロ−Ｎ−［[４−メチル−５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル]メチル］アニリン
４−メチル−５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−カルボアルデヒド（６０ ｍｇ）、４−クロロアニリン（１２３ ｍｇ）および酢酸（１．０ mL）をメタノール（２０ mL）に混合させ、室温で１５時間撹拌した。混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０４ ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し残渣に酢酸エチル（６０ mL）を加え、混合物を水（２０ mL）ついで飽和食塩水（２０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物（収率７０％）を無色非結晶性物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 2.24 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.19 (1H, br), 6.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (2H, br), 8.65 (2H, d, J = 5.7 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C16H16ClN4, Calcd: 299.1064. Found: 299.1066.
【０１６５】
実施例１０５
Ｎ−ベンジル−３−［［[４−メチル−５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル]メチル］アミノ］ベンズアミド
a) ４−［３−（クロロメチル）−４−メチルピラゾール−５−イル］ピリジン塩酸塩
[４−メチル−５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル]メタノール（１０８ ｍｇ）へ塩化チオニル（３．０ mL）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物にトルエン（１５ mL）を加え減圧下濃縮した。この操作をさらに２回繰り返した後、残渣を乾燥し題記化合物１３９ mg（定量的）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 2.34 (3H, s), 4.88 (2H, s), 8.20 (2H, d, J = 5.1 Hz), 8.87 (2H, d, J = 6.0 Hz).
b) Ｎ−ベンジル−３−［［[４−メチル−５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル]メチル］アミノ］ベンズアミド
４−［３−（クロロメチル）−４−メチルピラゾール−５−イル］ピリジン塩酸塩（１３９ mg）、３−アミノ−Ｎ−ベンジルベンズアミド（３８７ ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（２４０ ｍｇ）をＤＭＦ（２．５ mL）に混合させ、９０℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し残渣に酢酸エチル（１５０ mL）を加え混合物を水（５０ mL）ついで飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物１４４ ｍｇ（収率６４％）を無色結晶として得た。
mp 185-188℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 2.24 (3H, s), 4.27 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.45 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.15 (1H, brs), 6.83 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.07-7.35 (8H, m), 7.62 (2H, brs), 8.61 (2H, brs), 8.84 (1H, t, J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C24H23N5O: C, 72.52; H, 5.83; N, 17.62. Found: C, 72.41; H, 5.94; N, 17.57. 
【０１６６】
実施例１０６
３−［［[４−メチル−５−（４−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド
３−［［[４−メチル−５−（４−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］安息香酸（１５５ ｍｇ）、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１７５ ｍｇ）、ＷＳＣ（１４４ ｍｇ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（７．７ ｍｇ）をＤＭＦ（２．０ mL）に混合させ、室温で２２時間撹拌した。反応混合物に水（３０ mL）を加え混合物を酢酸エチル（１００ mL、５０ mL）で抽出し、有機層を飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝２：１）で精製し題記化合物２２８ ｍｇ（収率９８％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 3.77 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.1 Hz), 6.49 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.74 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.75 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.97 (1H, t, J = 6.3 Hz). Anal. Calcd. for C24H21F3N6O・1.5H2O: C, 58.41; H, 4.90; N, 17.03. Found: C, 58.75; H, 4.69; N, 16.82. 
【０１６７】
実施例１０７
Ｎ−［２−（インドール−３−イル）エチル］−３−［［[４−メチル−５−（４−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］ベンズアミド
３−［［[４−メチル−５−（４−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］安息香酸（１５５ ｍｇ）、トリプタミン（１６０ ｍｇ）、ＷＳＣ（１４４ ｍｇ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（７．７ ｍｇ）をＤＭＦ（２．０ mL）に混合させ、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水（３０mL）を加え混合物を酢酸エチル（１００ mL、５０ mL）で抽出し、有機層を併せ飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝２：１）で精製し、メタノール−酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物２２５ ｍｇ（収率９９％）を無色結晶として得た。
mp 144-146℃. 1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 2.93 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.50 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 4.5 Hz), 6.44 (1H, m), 6.89-7.06 (4H, m), 7.15-7.22 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.75 (2H, d, J = 4.5 Hz), 8.41 (1H, m), 8.76 (2H, d, J = 4.5 Hz), 10.80 (1H, s). Anal. Calcd. for C26H25N7O・1.6H2O: C, 65.01; H, 5.92; N, 20.41. Found: C, 64.71; H, 5.83; N, 20.37. 
【０１６８】
実施例１０８
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−３−［［[４−メチル−５−（４−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］ベンズアミド
３−［［[４−メチル−５−（４−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル］アミノ］安息香酸（１９０ ｍｇ）、（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（１６９ ｍｇ）、ＷＳＣ（１７７ ｍｇ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（９．４ ｍｇ）をＤＭＦ（２．５ mL）に混合させ、室温で１３時間撹拌した。反応混合物に水（４０ mL）を加え混合物を酢酸エチル（１００ mL、６×５０ mL）で抽出し、有機層を併せ飽和食塩水（３０ mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝２：１）で精製し題記化合物２５９ ｍｇ（収率９８％）を無色非結晶性物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 3.60-3.70 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.91 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.04 (1H, td, J = 7.8, 5.7 Hz), 6.46 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12-7.24 (4H, m), 7.31 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.74 (2H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.75 (2H, dd, J = 4.8, 0.9 Hz). Anal. Calcd. for C24H24N6O2・2H2O: C, 62.06; H, 6.08; N, 18.09. Found: C, 62.05; H, 5.87; N, 17.80. 
【０１６９】
実施例１０９
Ｎ−ベンジル−３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]ベンゼンスルホンアミド
a) Ｎ−ベンジル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１０．０ ｇ）をＴＨＦ（４５ mL）に溶解させ、ベンジルアミン（５．４ mL）及びトリエチルアミン（７．５ mL）のＴＨＦ（４５ mL）溶液を０℃で１０分間かけて滴下した。混合物を室温で１４．５時間撹拌し、反応混合物に酢酸エチル（５００ mL）を加え水（３００ mL）ついて飽和食塩水（１００ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し題記化合物１３．2 ｇ（定量的）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.25 (2H, s), 4.96 (1H, br), 7.14-7.18 (2H, m), 7.21-7.25 (3H, m), 7.66 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, dt, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.37 (1H, ddd, J = 8.4, 2.0, 0.8 Hz), 8.59 (1H, t, J = 2.0 Hz).
b) ３−アミノ−Ｎ−ベンジルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１３．２ g）、塩化カルシウム（２．５０ ｇ）及び還元鉄（１２．６ ｇ）を８５％エタノール（３６０ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し残渣をメタノールで洗浄後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル（８００ mL）で希釈し混合物を水（２５０ mL）及び飽和食塩水（１００ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：２）で精製し題記化合物９．９７ ｇ（収率８４％）をオレンジ色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.92 (2H, s), 4.13 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.63 (1H, m), 6.85 (1H, ddd, J = 7.7, 2.3, 1.3 Hz), 7.15 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.20-7.33 (7H, m). 
c) Ｎ−ベンジル−３−[[[５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]メチル]アミノ]ベンゼンスルホンアミド
４−［３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン（４２８ ｍｇ）及び３−アミノ−Ｎ−ベンジルベンゼンスルホンアミド（２．８８ ｇ）をＤＭＦ（２．２ mL）に混合させ、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（３００ mL）を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ mL）、水（７５ mL）ついで飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し題記化合物３７２ ｍｇ（収率４０％）を黄色非結晶性物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.89 (2H, s), 4.60 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.09-7.20 (7H, m), 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.98 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.58 (2H, d, J = 6.0 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C21H21N6O2S, Calcd: 421.1447. Found: 421.1488.
【０１７０】
実施例１１０
Ｎ−ベンジル−３−[[[３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
a) Ｎ−ヒドロキシ−４−ピリジンカルボキサミジン
４−シアノピリジン（７．９１ ｇ）及び５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２０m L）をエタノール（３００ mL）に混合させ、９０℃で７０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、析出した結晶をジエチルエーテルで洗浄し乾燥後、題記化合物１０．２ ｇ（収率９８％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 6.03 (2H, s), 7.64 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 8.58 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 10.06 (1H, s).
b) ４−[５−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル]ピリジン
Ｎ−ヒドロキシ−４−ピリジンカルボキサミジン（６．５０ ｇ）及びクロロ酢酸無水物（１２．２ ｇ）をトルエン（５０ mL）に混合させ、１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２００ mL）を加え、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ mL）、水（２×２００ mL）ついで飽和食塩水（１５０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：２）で精製し題記化合物１．３５ ｇ（収率１５％）をピンク色結晶として得た。
mp 65℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.78 (2H, s), 7.60 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 8.81 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz). Anal. Calcd. for C8H6ClN3O: C, 49.12; H, 3.09; N, 21.48. Found: C, 49.07; H, 3.11; N, 21.58. 
c) Ｎ−ベンジル−３−[[[３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]メチル]アミノ]ベンズアミド
４−[５−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル]ピリジン（３８０ｍｇ）及び３−アミノ−Ｎ−ベンジルベンズアミド（１．３２ ｇ）をＤＭＦ（２．０ mL）に混合させ、９０℃で８５分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２００ mL）を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ mL）、水（７５ mL）ついで飽和食塩水（５０ mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い題記化合物５３５ ｍｇ（収率７２％）を淡黄色結晶として得た。
mp 147-149℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.59 (1H, t, J = 6.5 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.73 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.36 (1H, m), 6.85 (1H, ddd, J = 8.1, 2.4, 0.6 Hz), 7.10 (1H, dt, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.24-7.37 (7H, m), 7.92 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.78 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C22H19N5O・H2O: C, 68.20; H, 5.46; N, 18.08. Found: C, 68.58; H, 5.44; N, 18.24. 
【０１７１】
製剤例１
本発明における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有するＧＲＫ阻害剤（例、心不全治療剤など）は、例えば次のような処方によって製造することができる。
なお、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。
１．カプセル剤
（１）実施例５０で得られた化合物     ４０ｍｇ
（２）ラクトース                     ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                 ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム         １ｍｇ
１カプセル   １２０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．錠剤
（１）実施例５０で得られた化合物     ４０ｍｇ
（２）ラクトース                     ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                 １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース             ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム     ０．５ｍｇ
１錠   １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
３．カプセル剤
（１）実施例６３で得られた化合物     ４０ｍｇ
（２）ラクトース                     ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                 ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム         １ｍｇ
１カプセル   １２０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
４．錠剤
（１）実施例６３で得られた化合物     ４０ｍｇ
（２）ラクトース                     ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                 １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース             ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム     ０．５ｍｇ
１錠   １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
５．カプセル剤
（１）実施例１０２で得られた化合物   ４０ｍｇ
（２）ラクトース                     ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                 ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム         １ｍｇ
１カプセル   １２０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
６．錠剤
（１）実施例１０２で得られた化合物   ４０ｍｇ
（２）ラクトース                     ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                 １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース             ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム     ０．５ｍｇ
１錠   １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０１７２】
試験例１
化合物の GRK阻害作用を評価する目的で、化合物の共存および非共存下にGRK2依存性のチューブリンリン酸化 (ピッチャーら、ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリー、273巻、12316-12324頁)を測定した。0.15μMの精製ウシ GRK2、0.9μMの精製ウシチューブリン、0.5μMの ATP (0.1μCiの ［γ-32P］ATPを含む)、2mMの EDTA、10mMの MgCl2、1mMの DTTを含む 20mMトリス−塩酸緩衝液 (pH7.5)に適当な濃度の被検化合物を加えて25μLの混合液とし、30℃、1時間で反応させた。20% トリクロロ酢酸溶液 (TCA) を加えて反応を停止した後、生成した TCA沈殿を GF/Cフィルター上に捕集した。フィルター上の放射能をシンチレーションカウンターを用いて測定することで、チューブリンリン酸化量の指標とした。GRK2非共存下のカウントを 0%、被検化合物非共存下のカウントを100%としてチューブリンリン酸化量を正規化し、50%のリン酸化阻害作用を示す被検化合物の濃度を IC50値として算出し、その結果を表１に示す。
表１             ＧＲＫ２依存性チューブリンリン酸化阻害作用
2007223901.tif 000036
表１の結果から、本発明の剤に含まれる化合物（Ｉ）は、優れたＧＲＫ阻害作用を示すことがわかる。
【産業上の利用可能性】
【０１７３】
本発明のＧＲＫ阻害剤は、心不全などの各種疾病の予防・治療剤として有利に用いられる。