(57)【要約】【課題】チオクト酸またはその誘導体の溶出時間を遅延させる処方設計を確立することによって、チオクト酸またはその誘導体の体内血中濃度を長時間維持し、生物学的利用率を増加させる製剤を提供すること。【解決手段】油脂皮膜を施したチオクト酸またはその誘導体に、滑沢剤の配合比率を調節することによって、従来公知の技術と比較して大幅に簡便化された製造方法で、チオクト酸またはその誘導体の溶出時間を遅延させることができる製剤を得ることができる。【選択図】  図1
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
チオクト酸またはその誘導体と滑沢剤を含有し、チオクト酸またはその誘導体の溶出時間が制御された製剤。
【請求項２】
チオクト酸またはその誘導体に油脂皮膜を施した請求項１記載の製剤。
【請求項３】
滑沢剤がステアリン酸カルウム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸から選択される１種またはそれ以上である、請求項１、２記載の製剤。
【請求項４】
滑沢剤の配合量が５〜１０質量％である請求項１〜３記載の製剤。
【請求項５】
油脂皮膜量がチオクト酸またはその誘導体に対して５〜５０質量％である請求項１〜４記載の製剤。
【請求項６】
剤形がハードカプセル剤である請求項１〜５記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チオクト酸またはその誘導体を含有する徐放性製剤、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
チオクト酸は、経口摂取後２０〜６０分後に最高血中濃度を示した後、急速に摂取前濃度に戻るという性質をもつ。そのため、チオクト酸を含有する通常の製剤では、体内で長時間血中濃度を維持させることが難しいとされている。このような背景から、近年、チオクト酸の生物学的利用率を増加させる製剤技術が研究されている。
関連する従来技術としては、特許文献1〜6が知られている。
【０００３】
特許文献1では、（a）カチオノゲンポリマー1種以上、（b）α-リポ酸及び/又はその誘導体及び（c）（b）とは異なる酸少なくとも1種を含有する遅延形が公知である。実施例として（a）成分はキトサンを、（ｃ）成分は氷酢酸を鉱物質除去された水中で膨潤させた後、α-リポ酸を混合して湿式造粒する製造方法が開示されているが、このような製造方法は手間がかかる上に、α-リポ酸自体の安定性の低下が懸念される。また、キトサンはアレルギー物質「カニ」を含有しているため、若干汎用性に欠ける。さらに溶出試験の試験液が水であるため、体内での吸収性を議論するには条件が妥当ではない。したがって、この結果からは耐胃液性であるかどうかを判断することができない。
【０００４】
特許文献2では、賦形剤物質として酢酸フタル酸セルロース水性分散体および微結晶セルロースを含有する遅延形について開示されており、請求項においてα-リポ酸の放出時間の条件について詳細に記載されているが、それらを証明するデータが開示されていない。
【０００５】
特許文献3では、チオクト酸の固体塩を含有することを特徴とする、経口適用のための服用形について開示されているが、製造方法が煩雑であるとともに、コストが掛かることが問題となる。また、耐胃液性であるデータが開示されていない。
【０００６】
特許文献4および5では、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の親水性高分子の含有量についての開示はあるが、滑沢剤や油脂皮膜量の含有量と徐放性に関する開示はなされていない。
【０００７】
特許文献6では、ナノ微粒子の粒径のコントロールが煩雑であるとともに、コストが掛かることが問題となる。また、滑沢剤や油脂皮膜量の含有量と徐放性に関する開示はなされていない。
【０００８】
【特許文献１】特表2003-510358
【特許文献２】特表2002-516270
【特許文献３】特開平8-104629
【特許文献４】特開2004-30149
【特許文献５】特開2004-123738
【特許文献６】特開2005-508939
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、チオクト酸またはその誘導体の溶出時間を遅延させる処方設計を確立することによって、チオクト酸またはその誘導体の体内血中濃度を長時間維持し、生物学的利用率を増加させる製剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、油脂皮膜を施したチオクト酸またはその誘導体に、滑沢剤の配合比率を調節することによって、チオクト酸の溶出時間を制御できる製剤が得られることを見出した。すなわち、本発明は、次のような手段による。
（１）チオクト酸またはその誘導体と滑沢剤を含有し、チオクト酸またはその誘導体の溶出時間が制御された製剤。
（２）チオクト酸またはその誘導体に油脂皮膜を施した（１）記載の製剤。
（３） 滑沢剤がステアリン酸カルウム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸から選択される１種またはそれ以上である、（１）、（２）記載の製剤。
（４）滑沢剤の配合量が５〜１０質量％である（１）〜（３）記載の製剤。
（５）油脂皮膜量がチオクト酸またはその誘導体に対して５〜５０質量％である（１）〜（４）記載の製剤。
（６）剤形がハードカプセル剤である（１）〜（５）記載の製剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の方法を実施することにより、従来公知の技術と比較して大幅に簡便化された製造方法で、チオクト酸またはその誘導体の溶出時間を遅延させることができる製剤を得ることができる。また同時に、製造においても大幅なコストダウンが望める。さらに、胃液における溶出時間を遅延させることができるため、チオクト酸またはその誘導体の体内血中濃度を長時間維持し、生物学的利用率を増加させることが期待できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下に本発明を詳細に説明する。
チオクト酸とは、α-リポ酸、1,2-ジオチラン-3-ペンタン酸、および1,2-ジオチラン-3-吉草酸としても知られている、独特の1，2-ジオチラン環を有する短鎖脂肪酸誘導体のことをいう。1，2-ジチオラン環のC３炭素原子にキラル中心があるため、鏡像異性体、すなわちR-（+）チオクト酸またはS-(-)チオクト酸を有する。特に記さない限りは、ラセミ混合物に加え、純粋な鏡像異性体又はそれらの混合物を包含する。分子式はＣ8Ｈ14０2Ｓ2である。  
【００１３】
ハードカプセル剤は、一般的にプルラン、ＨＰＭＣ、ゼラチン等を基剤としたキャップとボディーからなるカプセルに、粉末、顆粒、または液体を充填した物である。カプセルのサイズには、容量が規格化された０００号から５号までの８種類があり、号数が大きくなる程、カプセルは小さくなる。現在繁用されているカプセルは、構造上、粉末充填後にキャップとボディーが容易に分離しないように、嵌合時にロックがかかる仕組みになっている。
一般的なハードカプセル剤の充填方式を以下に示す。
Ａｕｇｅｒ式
ホッパー内の粉末を上方から直接ホルダー内にあるハードカプセルのボディーに押し込む方式。
Ｄｉｓｃ式
ハードカプセルのボディーを装填したホルダーが粉体層の下を通過する際に、充填粉末が自重によりボディー内に自然落下して充填される方式。
Ｃｏｍｐｒｅｓｓ式
充填粉末が、粉体層から圧縮プランジャーピンによって強制的にボディー内に充填される方式。
Ｐｒｅｓｓ式
内容薬剤の粉体層中にプランジャーピンを内挿したチューブを押し込み、チューブ内に充填粉末を充填する。次にこのチューブがカプセルのボディーが装填されたホルダーの上部まで移動し、プランジャーピンにより押し出された充填粉末がボディーに充填される方式。
【００１４】
本発明のハードカプセル剤は、充填方式、形状および重量等に左右されることはなく、これらは一般的な製造方法に準じて製造される。例えば、チオクト酸またはその誘導体と、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸から選択される１種またはそれ以上とを混合したものを前述の充填方式に従ってハードカプセル充填する。または、油脂皮膜の施されたチオクト酸またはその誘導体と、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸から選択される１種またはそれ以上とを混合したものを前述の充填方式に従ってハードカプセル充填することによって製造できる。
【００１５】
滑沢剤とは一般的に、ハードカプセルに粉末を充填する際に、充填粉末のハードカプセル充填機各部品への付着防止、または充填粉末の流動化促進の目的で配合するものである。本発明における滑沢剤としては、食品添加物としての「ステアリン酸カルシウム」および「ステアリン酸マグネシウム」が挙げられる。その他「ステアリン酸」も使用出来る。「ステアリン酸カルシウム」は、ステアリン酸カルシウムとパルミチン酸カルシウムを主成分とする高級脂肪酸のカルシウム塩の混合物であり、同様に「ステアリン酸マグネシウム」は、ステアリン酸マグネシウムとパルミチン酸マグネシウムを主成分とする高級脂肪酸のマグネシウム塩の混合物から成る。性状としては、どちらとも白色の嵩高い粉末で、滑らかな触感がある。一方、「ステアリン酸」は、主としてステアリン酸およびパルミチン酸からなり、性状としては、白色のろう状、あるいは結晶状の塊または粉末で、わずかに脂肪の臭いを有している。
【００１６】
滑沢剤は、通常製剤中の２重量％前後を錠剤製造時の杵臼への付着防止やカプセル充填時の製剤の流動性を均一にするため使用されるが、本発明に於いては、充填粉末中に３〜２０質量％、好ましくは４〜１５質量％、特に好ましくは５〜１０質量％配合させる。滑沢剤の配合量が２０質量％を超えると、溶出時間が２４時間経過してもチオクト酸またはその誘導体が溶出しなくなる。また、滑沢剤の配合量が３質量％に満たないと、６０分以内にチオクト酸またはその誘導体が溶出してしまい、体内で長時間血中濃度を維持させることができなくなるため、上記範囲内であることが望ましい。
【００１７】
また、油脂皮膜素材としては、融点が４０℃以上の油脂粉末が好ましく、具体的には、例えば、牛脂や魚油等の動物性油脂、大豆油、ヤシ油、菜種油等の植物性油脂、およびこれら油脂の硬化油であるが、これらのみに限定されるものではなく、１種類またはそれ以上を選択してもかまわない。なお、精製、脱臭、硬化、エステル交換といった油脂加工を行っても何等差し支えない。
【００１８】
油脂皮膜の施し方としては、チオクト酸またはその誘導体を芯物質とし、油脂粉末を接触・衝突させ、チオクト酸またはその誘導体の全周囲表面に油脂粉末を付着・被覆する方法、溶解した油脂粉末にチオクト酸またはその誘導体を懸濁させた後、スプレーまたは回転ディスクを用いて噴霧冷却固化することにより皮膜を形成する方法、およびチオクト酸またはその誘導体を下部から風力で流動させておき、上部から溶解した油脂粉末の被覆剤を噴霧して皮膜を形成する方法等があるが、これらに限定されるものではない。
この時、使用する油脂の融点が４０℃未満の場合、皮膜が不均一となるため、４０℃以上であることが望ましい。
【００１９】
本発明においては、製造適性を高める目的で、チオクト酸またはその誘導体、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸の他に、下記のような不活性成分を含有させることができる。本発明における不活性成分としては、小麦澱粉、米澱粉、とうもろこし澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱粉、部分α化澱粉、乳糖、麦芽糖、還元乳糖、還元麦芽糖、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、白糖、ブドウ糖、グアーガム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム、トラガントガム、プルラン、寒天、ゼラチン、大豆食物繊維、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、硬化油脂粉末、油脂粉末、カルナウバロウ、カカオ脂末、ショ糖脂肪酸エステル、二酸化ケイ素、タルク、ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム等の市販品を挙げることができる。
［実施例1］
以下に本発明の実施例を示す。
【００２０】
【表１】
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50％の油脂皮膜を施した「チオクト酸」と、「結晶セルロース」および「ステアリン酸カルシウム」をＶ型混合機に投入し、10分間混合した。得られた混合粉末10kgを充填粉末とし、ハードカプセル剤を製造した。処方は表１に示した通りである。このようにして製造された製剤について、試験液として0.1w/v%界面活性剤を添加した第一液（日本薬局方）900mLを用い、溶出試験法（日本薬局方）に則って、回転数100rpm、波長333 nmにおける吸光度を測定した。なお、界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを使用した。また、溶出率は、予め0.1 w/v%ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート第一液にチオクト酸を50mg/900ｍLの濃度で溶解し、その溶液の波長333 nmにおける吸光度値を溶出率100％として、算出した。試験開始後４時間までの結果を図１に示す。
［実施例２］
【００２１】
【表２】
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表２で示した処方で、実施例１と同様の方法により製造し、溶出試験を行った。試験開始後４時間までの結果を図１に示す。
［実施例３］
【００２２】
【表３】
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表３で示した処方で、実施例１と同様の方法により製造し、溶出試験を行った。試験開始後４時間までの結果を図１に示す。
[比較例１]
【００２３】
【表４】
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処方は表４に示したとおりである。「ステアリン酸カルシウム」の代わりに「ショ糖エステル」を使用すること以外は実施例１と同様にハードカプセル剤を製造し、実施例１と同様の方法により溶出試験をおこなった。試験開始後４時間までの結果を図１に示す。
【００２４】
本試験における試験開始４時間の時点は、胃部での滞留時間にほぼ相当する。
よってその時点で溶出率が既に１００％に達した場合、その試験製剤は腸に達すること無くその殆どが胃部で吸収される事を意味する。即ち、徐放性は殆ど期待できない。
比較例は、試験開始２時間での溶出率がほぼ１００％に達し、チオクト酸を単に油脂コーティング処理を施するのみでは徐放効果が期待できないことが明らかとなった。
それに対し、実施例１〜３においては、試験開始後４時間での溶出率が30〜80％の範囲内であった。さらに本実施例においては試験開始２時間以降の溶出が非常に緩やかであることから、胃部でカプセル皮膜が溶解した後も、胃酸環境下でステアリン酸カルシウムのバリア機能が徐々に働き、溶出を穏やかなものとしていることが分った。
この結果より、実施例1〜３の製剤は胃部において全て溶出しないことが分った。すなわち、これは本発明の主目的である血中で早く代謝されてしまうチオクト酸の吸収を胃部〜小腸部にいたるまで万遍なく緩やかにし、有効成分を最大限体内に留めることが可能とする事を意味する。
本発明は、油脂コーティングされたチオクト酸に対しステアリン酸カルシウムを「滑沢剤」として使用する添加量の通常範囲外での使用で特異点を見出したものである。
以上のように、滑沢剤として「ステアリン酸カルシウム」を使用したチオクト酸を含有する製剤において、「ステアリン酸カルシウム」配合率依存的にチオクト酸の第一液（胃酸モデル）における溶出時間を遅延させることができた。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】実施例1〜3および比較例における溶出試験法（日本薬局方）による溶出率を示すグラフ
【図１】
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