(57)【要約】【課題】  医薬品原料等として重要なキナゾリン−２，４−ジオン誘導体を、アントラニル酸誘導体と尿素より製造するための、より効率的で工業的に実施可能な方法を提供する。【解決手段】  触媒として少なくとも有機カルボン酸が存在する条件下で反応させることにより、高収率で目的とするキナゾリン−４−オン誘導体を製造することが可能となる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体に尿素を反応させて一般式（２）で示されるキナゾリン−２，４−ジオン誘導体を合成するに際して、少なくとも有機カルボン酸を触媒として用いることを特徴とする、一般式（２）で示されるキナゾリン−２，４−ジオン誘導体の製造方法。
【化１】
2007261982.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素原子、ハロゲン基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す。また、Ｘは、水酸基、アミノ基、またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す。）
【化２】
2007261982.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素原子、ハロゲン基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す。）
【請求項２】
有機カルボン酸と共に、塩基類、有機カルボン酸塩の何れか一種以上を触媒として用いる、請求項１に記載の一般式（２）で示されるキナゾリン−２，４−ジオン誘導体の製造方法。
【請求項３】
有機カルボン酸が、ギ酸、酢酸の何れか一種以上である、請求項１または２に記載の一般式（２）で示されるキナゾリン−２，４−ジオン誘導体の製造方法。
【請求項４】
塩基類が、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、エチレンジアミン、プロパンジアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンの何れか一種以上である、請求項２に記載の一般式（２）で示されるキナゾリン−２，４−ジオン誘導体の製造方法。
【請求項５】
有機カルボン酸塩が、ギ酸ナトリウム塩、ギ酸カリウム塩、ギ酸アンモニウム塩、酢酸ナトリウム塩、酢酸カリウム塩、酢酸アンモニウム塩の何れか一種以上である、請求項２に記載の一般式（２）で示されるキナゾリン−２，４−ジオン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体と尿素を反応させて、一般式（２）で示されるキナゾリン−２，４−ジオン誘導体を合成するに際して、少なくとも有機カルボン酸を触媒として用いることを特徴とする、一般式（２）で示されるキナゾリン−２，４−ジオン誘導体の製造方法に関する。一般式（２）で示されるキナゾリン−２，４−ジオン誘導体は医薬品の中間原料等として重要な物質である。
【化１】
2007261982.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素原子、ハロゲン基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す。また、Ｘは、水酸基、アミノ基、またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す。）
【化２】
2007261982.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素原子、ハロゲン基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す。）
【背景技術】
【０００２】
キナゾリン−２，４−ジオン誘導体を製造するための従来法としては、例えば、以下のような方法が知られている。
１）アルコール存在下、アントラニル酸誘導体と尿素を加熱して閉環させ、２，４−キナゾリンジオン誘導体を合成する方法（例えば、特許文献１、２参照）、２）アントラニル酸とイソシアナートを反応させ、得られるフェニル尿素誘導体を閉環して２，４−ジヒドロキシキナゾリン誘導体を得る方法（例えば、特許文献３参照）、３）アントラニル酸アミドに一酸化炭素、硫黄を反応させ、カルボニル基を挿入して２，４−ジヒドロキシキナゾリン誘導体を得る方法（例えば、非特許文献１参照）、４）アミノベンゾニトリル類と炭酸ガスを二環式アミジン存在下、溶媒中で反応させる方法（例えば、特許文献４参照）、５）アントラニル酸アミド類と炭酸エステルを反応させて、２，４−ジオキソキナゾリン類誘導体を製造する方法（例えば、特許文献５，６参照）等である。
【０００３】
しかしながら、特許文献１，２の方法は反応温度が１８０〜２５０℃、反応時間が３〜１０時間と高温下に長時間反応する必要があり、収率も７０％程度と工業的には更に改善する必要がある。特許文献３の方法はフェニル尿素誘導体を一旦合成した後に閉環する２工程のプロセスであり、有毒なイソシアナートを使用しなければならない問題がある。また、非特許文献１の方法も有毒な一酸化炭素を使用しなければならない問題がある。特許文献４の方法は、キナゾリン−２、４−ジオン誘導体を製造するに際して触媒量とはいえ高価な二環式アミジンを使用する必要があり、しかも、８０℃と比較的低い反応温度で、２４時間と長時間を掛けて反応させる必要があり、工業的には更に改善する余地がある。特許文献５，６の方法は比較的に高価な炭酸エステルを原料としており、経済的ではない。このように従来の方法は何れも工業的には更に改善の余地があり満足できるものではない。
【特許文献１】特開昭５０−１４０４７１号公報
【特許文献２】特開昭５０−１５７３８４号公報
【特許文献３】特開平８−５９６３０号公報
【特許文献４】特開２００３−１６０５６９号公報
【特許文献５】特開２０００−１４７９号公報
【特許文献６】特開平１１−２９２８５５号公報
【非特許文献１】Toshiyuki Miyata,Takumi Mizuno,Yoshio Nagahama,Ikuzo Nishiguchi,and Tsuneaki Hirashima，Heteroatom Chem.,2,473(1991)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、従来技術における上記の課題を解決し、一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体と尿素から、一般式（２）で示されるキナゾリン−２，４−ジオン誘導体を効率よく工業的に製造する方法を提供する事にある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体と尿素から一般式（２）で示されるキナゾリン−２，４−ジオン誘導体を収率よくしかも経済的に製造できる工業的に実施可能な方法について鋭意検討した結果、少なくとも有機カルボン酸を触媒に用いて反応させることにより、比較的低温で短時間に一般式（２）で示されるキナゾリン−２，４−ジオン誘導体を高い収率で製造し得ること、また、有機カルボン酸に加えて、塩基類、有機カルボン酸塩、またはこれら両者が存在する条件下で反応させることにより、さらに効率よく一般式（２）で示されるキナゾリン−２，４−ジオン誘導体を製造し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の１）〜５）に示す、少なくとも有機カルボン酸が触媒として存在する条件下で、一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体と尿素を反応させて、一般式（２）で示されるキナゾリン−２，４−ジオン誘導体を製造する方法に関する。
１）一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体に尿素を反応させて一般式（２）で示されるキナゾリン−２，４−ジオン誘導体を合成するに際して、少なくとも有機カルボン酸を触媒として用いることを特徴とする、一般式（２）で示されるキナゾリン−２，４−ジオン誘導体の製造方法。
【化３】
2007261982.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素原子、ハロゲン基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す。また、Ｘは、水酸基、アミノ基、またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す。）
【化４】
2007261982.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素原子、ハロゲン基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す。）
２）有機カルボン酸と共に、塩基類、有機カルボン酸塩の何れか一種以上を触媒として用いる、１）に記載の一般式（２）で示されるキナゾリン−２，４−ジオン誘導体の製造方法。
３）有機カルボン酸が、ギ酸、酢酸の何れか一種以上である、１）または２）に記載の一般式（２）で示されるキナゾリン−２，４−ジオン誘導体の製造方法。
４）塩基類が、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、エチレンジアミン、プロパンジアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンの何れか一種以上である、２）に記載の一般式（２）で示されるキナゾリン−２，４−ジオン誘導体の製造方法。
５）有機カルボン酸塩が、ギ酸ナトリウム塩、ギ酸カリウム塩、ギ酸アンモニウム塩、酢酸ナトリウム塩、酢酸カリウム塩、酢酸アンモニウム塩の何れか一種以上である、２）に記載の一般式（２）で示されるキナゾリン−２，４−ジオン誘導体の製造方法。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によって、一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体と尿素から、医薬品の中間原料等として有用な一般式（２）で示されるキナゾリン−２，４−ジオン誘導体を、効率的に製造することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明の一般式（２）で示されるキナゾリン−２、４−ジオン誘導体の製造法について詳細に説明する。本発明で用いる原料のアントラニル酸誘導体は、前記の一般式（１）で示される。その一般式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素原子、ハロゲン基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す。また、Ｘは水酸基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す。
【０００８】
Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基は、炭素数１〜６アルキル基で、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、またはヘキシル基を示す。なお、これらの基は、各種異性体を含む。Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基は、炭素数１〜６アルコキシ基で、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシル基、またはヘキシルオキシ基を示す。なお、これらの基も、各種異性体を含む。ハロゲン基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がともに同じ種類のハロゲン原子であっても、また異なる種類のハロゲン原子であってもよい。
【０００９】
一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体は公知の化合物であるか、または公知の化合物から公知の方法を用いて、例えば対応するニトロ安息香酸の接触水添により調製することができる。なお、かかるニトロ安息香酸は例えば国際公開第０３／０６４３９９号パンフレットまたはこれと同様の方法で製造できる。
【００１０】
本発明に使用される尿素は市販されているものが使用できる。使用量としては、一般式（２）で示されるアントラニル酸誘導体１モルに対して、０．８〜３０倍モルの尿素を使用することが好ましく、更に好ましくは０．８〜２０倍モルの尿素を使用することが望ましい。尿素量が０．８倍モルを下回る場合は基質不足により、反応速度が低下するという不都合が生じる。一方、上限は特にないが、３０倍モルを超えると反応後に多量の尿素を回収する必要が生じるだけで不経済である。
【００１１】
ここで、一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体と尿素を反応させて一般式（２）で示されるキナゾリン−２，４−ジオン誘導体となす本反応を式（３）に示す。
【化５】
2007261982.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素原子、ハロゲン基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す。また、Ｘは、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す。）
本反応は無触媒でも進行するが反応速度は著しく遅く、本発明のごとく、少なくとも有機カルボン酸を触媒として使用することにより反応速度を高めることが可能となる。
【００１２】
使用する有機カルボン酸としては、例えば、ギ酸、酢酸が用いられる。なお、これらの有機カルボン酸は、単独または二つ以上を混合して使用しても良い。有機カルボン酸の使用量に関しては、式（３）の反応過程で生成するアンモニアをトラップして、有機カルボン酸に比べより触媒活性の高い有機カルボン酸塩を必要量生じるに足る量、すなわち、反応液中に、一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体１モルに対して０．１倍モル以上、好ましくは０．５倍モル以上の有機カルボン酸が存在することが必要である。有機カルボン酸の存在量が０．１倍モルを下回ると有機カルボン酸塩による反応の促進効果が得られなくなる。一方、上限は特にないが、好ましくは２０倍モル以下、より好ましくは１０倍モル以下である。２０倍モルを上回っても格段の効果はなく無駄となって不経済である。
【００１３】
触媒として使用する塩基類としては、無機塩基のアンモニア、アルカリ金属炭酸塩の炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウム等、アルカリ金属炭酸水素塩の炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、または炭酸水素セシウム等、アルカリ金属アルコキシドのナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、またはカリウムエトキシド等、有機アミンのメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、エチレンジアミン、プロパンジアミン、トリメチルアミン、またはトリエチルアミン等が例示できる。そのうち、無機塩基類のアンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、有機アミンのプロピルアミン、ジエチルアミン、またはエチレンジアミンが好ましい。なお、これらの塩基類は、単独または二種類以上を混合して使用してもよい。前記塩基類の使用量は、反応液中に、一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体１モルに対して、０．１倍モル以上、好ましくは０．２倍モル以上の塩基類が存在するように添加することが望ましい。塩基類を０．１倍モル以上存在させることによって、式（３）の反応過程で生成するアンモニアをトラップした有機カルボン酸アンモニウム塩が生ずるまでの間の反応速度をより高めることが可能となる。一方、上限は特にないが、好ましくは５倍モル以下、より好ましくは３倍モル以下である。５倍モルを上回っても格段の効果はなく無駄となって不経済である。
【００１４】
触媒として使用する有機カルボン酸塩としては、ギ酸ナトリウム塩、ギ酸カリウム塩、ギ酸アンモニウム塩、酢酸ナトリウム塩、酢酸カリウム塩、酢酸アンモニウム塩、またはエチレンジアミン酢酸塩等が例示できる。なお、これらの有機カルボン酸塩は、単独または二種類以上を混合して使用しても良い。前記有機カルボン酸塩の使用量は、反応液中に、式（１）で示されるアントラニル酸誘導体１モルに対して、０．１倍モル以上、好ましくは０．２倍モル以上の有機カルボン酸塩が存在するように添加することが望ましい。有機カルボン酸塩を０．１倍モル以上存在させることによって、有機カルボン酸に加えて塩基類を使用した場合と同じく有機カルボン酸アンモニウム塩が生ずるまでの間の反応速度をより高めることが可能となる。一方、上限は特にないが、好ましくは５倍モル以下、より好ましくは３倍モル以下である。５倍モルを上回っても格段の効果はなく無駄となって不経済である。
【００１５】
以上のごとく、最初から有機カルボン酸と共に、塩基類や有機カルボン酸塩を触媒として併用すると、有機カルボン酸を単独で使用した場合よりも反応速度が促進される。その理由は、前記式（３）に示したように本反応においては副生成物としてアンモニアを生じるが、触媒として有機カルボン酸を単独で使用した場合、反応初期段階では活発な反応は起こらず、生成したアンモニアと有機カルボン酸から生じた有機カルボン酸塩がある程度蓄積した段階に至って初めて活発に反応が進ようになるためである。つまり、最初から有機カルボン酸と共に、塩基や有機カルボン酸塩を触媒として併用すれば、有機カルボン酸を単独で使用した場合よりも反応速度が促進され、より短い時間で反応を完結できることになる。
【００１６】
なお、有機カルボン酸に加えて塩基を併用する場合、好ましいのは有機カルボン酸として酢酸、塩基類としてアンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムを組み合わせた場合、特に好ましくは酢酸と炭酸ナトリウム、炭酸カリウムを組み合わせた場合である。組み合わせの量的関係は酢酸に対する炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの比率が０．０５〜１倍モルの範囲である。
また、有機カルボン酸に加えて、有機カルボン酸塩を併用する場合、好ましいのは有機カルボン酸として酢酸、有機カルボン酸塩として酢酸アンモニウム塩、酢酸ナトリウム塩、酢酸カリウム塩を組み合わせた場合、特に好ましくは酢酸と酢酸アンモニウムを組み合わせた場合である。組み合わせの量的関係としては酢酸に対する酢酸アンモニウム塩の比率が０．０５〜１倍モルの範囲である。
【００１７】
本発明に使用される溶媒は本反応に不活性であれば、反応混合物が常に撹拌され得るに充分な量があればよい。また、反応原料の尿素あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸等の有機カルボン酸を溶媒として用いても良い。使用し得る溶媒としては例えば次のものがある。即ち、メタノール、またはエタノール等のアルコール類、酢酸メチル、または酢酸エチル等のエステル類、ブチロラクトン等のラクトン、テトラヒドロフラン、またはジオキサン等の環状エーテル類、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミド等のアミド類、N-メチルピロリドン等のラクタム類、アセトン、メチルイソブチルケトン、またはシクロヘキサノン等のケトン類が挙げられる。特に好ましくは尿素あるいは酢酸を使用することである。
【００１８】
本発明の反応は、例えば、不活性ガス雰囲気にて、一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体、尿素、有機カルボン酸および触媒を混合して撹拌する等の方法によって行われる。その際の反応温度は１２０〜２００℃、好ましくは尿素の融点（１３５℃）以上の１３５〜１８０℃であり、反応時間は０．５〜１０時間、好ましくは１〜５時間である。反応圧力は自生圧力以上をかけて液相で反応を行う。
【００１９】
本発明の反応によって得られるキナゾリン−２，４−ジオン誘導体を含む反応混合物は、反応終了後、例えばこのものに熱水を加えた後、冷却し、析出結晶を濾過する。得られた濾過ケーキを、用いた溶媒等で洗浄し、次にこのものを真空中にて穏和な昇温下で乾燥することにより処理する。更に精製が必要な場合は再結晶、蒸留等による一般的な方法によって精製される。
【実施例】
【００２０】
以下、実施例および比較例もって本発明をより具体的に説明する。但し、本発明はこれらの例によって制限されるものではない。
実施例１
６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４−ジオンの合成
撹拌装置、温度計および圧力計を備えた内容積２５ｍＬのｓｕｓ３１６製のオートクレーブに窒素雰囲気下、４，５−ジメトキシアントラニル酸メチル０．８４ｇ（４ｍｍｏｌ）、尿素３．６０ｇ（６０ｍｍｏｌ）、酢酸１．４４ｇ（２４ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で２時間反応させた。反応終了後、熱水２０ｇを加えて反応液を室温まで冷却して、析出結晶を濾過後、酢酸で結晶を洗浄して７０℃で２時間真空乾燥した。得られた結晶重量は０．８１ｇであった。高速液体クロマトグラフィーにより成分を分析した結果、６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４−ジオン収率は９１．８％であった。その結果を表１に示す。
【００２１】
比較例１
６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４−ジオンの合成
実施例１において、酢酸を加えなかったこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。得られた結晶重量は０．７３ｇであった。高速液体クロマトグラフィーにより成分を分析した結果、キナゾリン−２，４−ジオン収率は１５．６％であった。その結果を表１に示す。
【００２２】
実施例２〜５
６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４−ジオンの合成
実施例１において、酢酸に加えて、塩基類または有機カルボン酸塩を２．８ｍｍｏｌ加えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果を表１に示す。
【００２３】
【表１】
2007261982.tif 000007
【００２４】
実施例６
キナゾリン−２，４−ジオンの合成
撹拌装置、温度計および圧力計を備えた内容積２５ｍＬのｓｕｓ３１６製のオートクレーブに窒素雰囲気下、アントラニル酸０．５５ｇ（４ｍｍｏｌ）、尿素２．４０ｇ（４０ｍｍｏｌ）、酢酸０．９０ｇ（１５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム０．１５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で４時間反応させた。反応終了後、熱水２０ｇを加え、反応液を室温まで冷却して結晶を濾過し、酢酸で結晶を洗浄して７０℃で２時間真空乾燥した。得られた結晶重量は０．５２ｇであった。高速液体クロマトグラフィーにより成分を分析した結果、キナゾリン−２，４−ジオン収率は７９．７％であった。その結果を表２に示す。
【００２５】
比較例２
キナゾリン−２，４−ジオンの合成
実施例６において、酢酸、酢酸アンモニウムを加えなかったこと以外は、実施例６と同様に反応を行った。得られた結晶重量は０．４０ｇであった。高速液体クロマトグラフィーにより成分を分析した結果、キナゾリン−２，４−ジオン収率は６１．２％であった。その結果を表２に示す。
【００２６】
実施例７〜１１
キナゾリン−２，４−ジオンの合成
実施例６において、触媒として使用する塩基の種類を変えた場合および塩基を加えなかったこと以外は、実施例６と同様に反応を行った。その結果を表２に示す。
【００２７】
【表２】
2007261982.tif 000008
【００２８】
実施例１２〜２０
実施例６において、アントラニル酸をアントラニル酸誘導体に代えたこと以外は、実施例６と同様に反応を行った。その結果を表３に示す。
【００２９】
【表３】
2007261982.tif 000009