(57)【要約】【課題】  個体の遺伝子多型の影響を考慮して薬物動態を解析するためのシステム及びその方法を提供すること、また、薬物動態解析を行なう際にデータを得ることが可能な個体数が少ない場合でも高精度なハプロタイプ頻度推定およびディプロタイプ形推定を可能にするためのシステム及び方法を提供すること。【解決手段】  ディプロタイプ形推定ステップ２１１によって個体のディプロタイプ形を推定し、薬物動態モデル作成ステップ２１２によって薬物動態パラメータを個体のディプロタイプ形の関数として表現することによって薬物動態モデルを構築し、薬物動態パラメータ推定ステップ２１３によって薬物動態パラメータを推定する。ディプロタイプ形補正ステップ３１０によって個体のディプロタイプ形の推定結果の補正を行ない、推定精度の向上を実現する。【選択図】  図３
2007279999.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
入力手段と、
薬物濃度データ、遺伝子データ、臨床データとを格納したデータベースと、
前記入力手段によって入力された情報に基づき、前記データベースから、前記薬物濃度データ、遺伝子データ、臨床データを取得するデータ取得手段と、
前記データ取得手段によって取得された複数の個体の前記遺伝子データに基づいて、前記個体のディプロタイプ形を推定するディプロタイプ形推定手段と、
前記ディプロタイプ形推定手段によって推定されたディプロタイプ形に基づいて、薬物動態モデルを作成する薬物動態モデル作成手段と、
前記データ取得手段によって取得されたデータ及び前記薬物動態モデル作成手段によって作成された薬物動態モデルに基づいて薬物動態パラメータの推定を行う薬物動態パラメータ推定手段と、
前記薬物動態モデル作成手段によって作成された薬物動態モデル及び薬物動態パラメータ推定手段によって推定された薬物動態パラメータに基づいて、薬物動態モデルの情報量基準の計算を行い、計算された情報量基準に基づいて、薬物動態モデル作成手段によって作成された薬物動態モデルが最適であるか否かを判定して、最適な薬物動態モデルを選択させる最適モデル選択手段と、
前記最適モデル選択手段によって選択された薬物動態モデルに基づいて薬物濃度の時間変化曲線を作成し、薬物濃度時間変化曲線の層別化を行う層別化手段と、
前記層別化手段によって作成された薬物濃度時間変化曲線のデータを解析結果として出力する出力手段とを有することを特徴とする薬物動態解析処理システム。
【請求項２】
請求項１に記載の薬物動態解析処理システムにおいて、さらに、ディプロタイプ形推定手段によって推定されたディプロタイプ形を補正するディプロタイプ形補正手段とを有し、前記ディプロタイプ形補正手段は、前記入力手段によって設定されたディプロタイプ形補正条件であるハプロタイプ頻度、サンプル数、重み係数に基づいて複製データを作成し、作成された複製データに基づいて前記ディプロタイプ形推定結果を補正することを特徴とする薬物動態解析処理システム。
【請求項３】
請求項２に記載の薬物動態解析処理システムにおいて、前記複製データと予め取得された個体のデータであるオリジナルデータとを足し合わせ、前記オリジナルデータの個体のディプロタイプ分布を計算して前記ディプロタイプ形推定結果を補正することを特徴とする薬物動態解析処理システム。
【請求項４】
請求項１に記載の薬物動態解析処理システムにおいて、前記ディプロタイプ形推定手段は、取得した前記複数の個体の遺伝子データに基づき、母集団において可能なハプロタイプ個数とその頻度、及び、各個体について可能なディプロタイプ形とその事後確率を抽出し、ハプロタイプ個数に対してハプロタイプ頻度の初期値を与え、全ての個体のディプロタイプ分布を計算し、計算された全ての個体のディプロタイプ分布を用いてサンプル全体の尤度とハプロタイプ頻度期待値を計算し、前記サンプル全体の尤度の値が収束したか否を判定して、収束した時点での母集団におけるハプロタイプ頻度の最尤推定値として個体のディプロタイプ形を推定することを特徴とする薬物動態解析処理システム。
【請求項５】
請求項１に記載の薬物動態解析処理システムにおいて、前記入力手段は、母集団薬物動態モデル設定条件及び層別化条件を設定させる手段を有し、前記薬物動態モデル作成手段は、設定された前記母集団薬物動態モデル及び層別化条件に基づいて薬物動態モデルを作成することを特徴とする薬物動態解析処理システム。
【請求項６】
請求項５に記載の薬物動態解析処理システムにおいて、さらに、薬物動態パラメータを設定させる手段を有し、前記薬物動態モデル作成手段は、設定された薬物動態パラメータに基づいて、薬物動態モデルを作成することを特徴とする薬物動態解析処理システム。
【請求項７】
請求項１に記載の薬物動態解析処理システムにおいて、前記薬物動態パラメータ推定手段は、前記データ取得手段によって取得された複数の個体の薬物濃度データ及び臨床データと、前記ディプロタイプ形推定手段によって推定されたディプロタイプ形データに基づき、各個体の尤度を計算し、計算された前記各個体の尤度から全データに対する対数尤度を計算し、計算された前記対数尤度を最大化するパラメータを推定して、推定したパラメータを母集団における薬物動態パラメータとして採用することを特徴とする薬物動態解析処理システム。
【請求項８】
請求項１に記載の薬物動態解析処理システムにおいて、前記出力手段は、前記薬物濃度時間変化曲線のデータを信頼区間と共に表示することを特徴とする薬物動態解析処理システム。
【請求項９】
入力手段によって入力された情報に基づき、薬物濃度データ、遺伝子データ、臨床データとを格納したデータベースから、前記薬物濃度データ、遺伝子データ、臨床データを取得する工程と、
取得された複数の個体の前記遺伝子データに基づいて、前記個体のディプロタイプ形を推定するディプロタイプ形推定工程と、
推定された前記ディプロタイプ形に基づいて、薬物動態モデルを作成する薬物動態モデル作成工程と、
取得されたデータ及び作成された前記薬物動態モデルに基づいて薬物動態パラメータの推定を行う薬物動態パラメータ推定工程と、
作成された前記薬物動態モデル及び推定された前記薬物動態パラメータに基づいて、薬物動態モデルの情報量基準の計算を行い、計算された情報量基準に基づいて、前記薬物動態モデルが最適であるか否かを判定して、最適な薬物動態モデルを選択させる最適モデル選択工程と、
選択された前記薬物動態モデルに基づいて薬物濃度の時間変化曲線を作成し、薬物濃度時間変化曲線の層別化を行う層別化工程と、
前記薬物濃度時間変化曲線のデータを解析結果として出力する工程とを有することを特徴とする薬物動態解析処理方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、遺伝子多型の影響を考慮して個体の血中薬物濃度の推移を解析する薬物動態解析システム及びその方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトに投与された薬物は、一般に、放出、吸収、分布、代謝、排泄という過程を経る。この過程における体液中（おもに血液中）の薬物濃度の推移に関する研究分野を薬物動態学（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ：  ＰＫ）とよぶ。ヒトにおける薬物動態を検討する場合には、臨床試験から得られた血中薬物濃度あるいは尿中排泄量等の薬物動態に関するデータを統計学を用いて解析した上で、その結果に基づいて検討する。
【０００３】
臨床試験から得られた血中薬物濃度のデータに対して薬物動態解析を行なう場合、被験者（個体）ごとの薬物動態パラメータを推定する場合と、個体が抽出されてきた母集団における薬物動態パラメータを推定する場合の２つの場合が考えられる。前者の場合には、個体ごとに十分な数の時点で血中薬物濃度の測定を行ない、得られたデータに基づいて、個体ごとに薬物動態パラメータを推定するという方法を用いるのが一般的であり、臨床第一相試験等の早期臨床試験がこの代表例である。後者の場合は、一般に母集団薬物動態解析法とよばれている解析法である。母集団薬物動態解析法では、各個体のデータに基づいて、その個体が抽出されてきた母集団における薬物動態を解析する。
【０００４】
一般に、薬物動態に関するデータは個体間および個体内での変動が大きい。一定の量の薬物を投与しても、個体間で、また個体内で血中薬物濃度は異なる。また、血中薬物濃度が同一になるように投与量を調節しても、効果や作用が同一になるとは限らない。このように血液中の薬物濃度や薬物の効果および作用が個体間で異なる原因の１つとして、前述した様々な過程に関連する遺伝子の働きが個体によって異なることが考えられる。ヒトゲノムプロジェクトの成果として、個体の遺伝子情報（遺伝子多型）を薬物動態学の分野で利用することは、薬物治療における個体差の問題を今まで以上に科学的にとらえられる有効な手段として期待が高まっている。
【０００５】
個体の遺伝子多型と疾患の発症や薬物の副作用との関連性を解析するための有効な手法の１つに遺伝統計学的解析法がある。遺伝統計学的解析法は、特定の形質（疾患の有無、薬物に対する副作用の有無）に関連する遺伝子多型を統計学を用いて探索する手法の総称であり、近年注目を集めている手法である。
【０００６】
遺伝統計学的解析法は連鎖解析法と連鎖不平衡を用いた解析法とに分類される。前者はメンデルの独立の法則の例外である連鎖を利用した解析法であり、後者は集団内における複数の遺伝子多型の非独立現象である連鎖不平衡を利用した解析法である。連鎖解析法では家系情報が必要であるのに対して、連鎖不平衡を用いた解析法では家系情報が必ずしも必要でない。そのため、近年では連鎖不平衡を用いた解析法が普及している。連鎖不平衡を用いた解析法では、着目する遺伝子多型、または連鎖不平衡が存在する領域の複数の遺伝子多型の組み合わせ（ハプロタイプ）の頻度を、形質の異なる集団間（疾患集団と正常集団、薬物に対するレスポンダー集団とノンレスポンダー集団）で比較し、特定の形質と遺伝子多型またはハプロタイプとの関連性を検討する。
【０００７】
連鎖不平衡を用いた解析法では、一般に、ハプロタイプまたはディプロタイプ形（個体がもつ２つのハプロタイプの組み合わせ）に基づいて解析を行なう。個体の遺伝子多型データに基づいて母集団のハプロタイプ頻度および個体のディプロタイプ形を推定するための手法は現在までにいくつか提案されている。代表的なものとしては、例えば、非特許文献１，２に示すようなＥＭアルゴリズムを用いた手法や、非特許文献３に示すようなＰＨＡＳＥ法等がある。
【０００８】
【非特許文献１】Excoffier L & Slatkin M: Maximum‐likelihood estimation of molecular haplotype frequencies in a diploid population
【非特許文献２】Mol Biol Evol、 Vol. 12、 pp. 921-927、 1995
【非特許文献３】Stephens M et al.: A new statistical method for haplotype reconstruction from population data、 Am J Hum Genet、 Vol. 68、 pp. 978‐989、 2001
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上述したように、個体の遺伝子多型を薬物動態学の分野で利用することは、薬物治療における個体差の問題を今まで以上に科学的にとらえられる有効な手段として期待が高まっている。しかし、個体の遺伝子多型の影響を考慮して薬物動態を解析するための方法は未だ確立されていない。
【００１０】
また、現在までに報告されている母集団のハプロタイプ頻度および個体のディプロタイプ形の推定手法は、推定精度を向上させるために多くの個体（一般に数１００〜１０００個体）の遺伝子多型データを必要とするが、臨床試験等で得られる個体数は一般に数１０個体程度である。そのため、薬物動態解析においては多くの個体の遺伝子多型データの取得が困難であり、母集団のハプロタイプ頻度および個体のディプロタイプ形の推定精度が十分でないという問題があった。
【００１１】
そこで、本発明では、上述した課題を解決し、個体の遺伝子多型の影響を考慮して薬物動態を解析するための方法を提供すること、また、薬物動態解析を行なう際にデータを得ることが可能な個体数が少ない場合でも高精度なハプロタイプ頻度推定およびディプロタイプ形推定を可能にするための方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の薬物動態解析システム及びその方法は、個体のディプロタイプ形を推定し、薬物動態パラメータを個体のディプロタイプ形の関数として表現することによって薬物動態モデルを構築し、個体の遺伝子多型の影響を考慮した薬物動態解析を可能にする。また、文献や経験的な知識等から得られるハプロタイプ頻度および個体数の情報に基づいて擬似的に個体を作成し、作成したデータを用いて個体のディプロタイプ形の推定結果の補正を行ない、推定精度の向上を実現する。さらに、構築した薬物動態モデルの中から最適なモデルを選択し、選択されたモデルに基づく薬物濃度時間変化曲線を信頼区間付きで表示し、信頼区間をユーザが自由に設定できるようにすることにより、目的に応じた患者の層別化を行なうことを可能にする。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の薬物動態解析方法によって、個体の遺伝子多型の影響を考慮して薬物動態を解析することが可能になり、薬物治療における個体差の問題を詳細に検討することが可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
図１は、本発明による薬物動態解析装置の装置構成の一例を示す図である。本発明による薬物動態解析装置は、いわゆるパソコン等の電子計算機を主体として構成される。システムバス５に処理装置１、メモリ２、入力装置３、表示装置４および外部記憶装置１０が接続される。外部記憶装置１０内には、臨床試験等から得られた複数の個体の薬物濃度データ１１、複数の個体の遺伝子データ１２、複数の個体の臨床データ１３、および本発明の薬物動態解析を行なう薬物動態解析処理プログラム１４が内蔵される。もちろん、これらの他に、電子計算機としての機能を果たすために必要とされるデータベースおよび処理プログラムが備えられる。
【００１５】
薬物動態解析処理プログラム１４は、複数の個体の薬物濃度データ１１、遺伝子データ１２、臨床データ１３を取得するデータ取得手段１４１、データ取得手段１４１にて取得した複数の個体の遺伝子データ１２に基づいて個体のディプロタイプ形を推定するディプロタイプ形推定手段１４２、ディプロタイプ形推定手段１４２にて推定した個体のディプロタイプ形に基づいて薬物動態モデルを作成する薬物動態モデル作成手段１４３、データ取得手段１４１にて取得したデータおよび薬物動態モデル作成手段１４３にて作成した薬物動態モデルに基づいて薬物動態パラメータの推定を行なう薬物動態パラメータ推定手段１４４、薬物動態モデル作成手段１４３にて作成した薬物動態モデルおよび薬物動態パラメータ推定手段１４４にて推定された薬物動態パラメータに基づいて薬物動態モデルの情報量基準の計算を行ない、計算された情報量基準に基づいて薬物動態モデル作成手段１４３にて作成した薬物動態モデルが最適であるか否かを判定し、最適な薬物動態モデルを選択する最適モデル選択手段１４５、最適モデル選択手段１４５にて選択された薬物動態モデルに基づいて薬物濃度の時間変化曲線を作成し、薬物濃度時間変化曲線の層別化を行なう層別化手段１４６と、層別化手段１４６にて作成された薬物濃度時間変化曲線のデータを解析結果として出力する解析結果出力手段１４７からなる。このようなプログラムは、外部記憶装置に存在するものとして記載したが、媒体から本装置に入れ込むようにしてもよい。薬物動態解析処理プログラム１４の実施形態については、図２および図３を用いて以下で説明する。
【００１６】
図２は、薬物動態解析処理プログラム１４による薬物動態解析の実施形態の一例を示す図である。図２の各ステップについて以下で説明する。
【００１７】
データ取得ステップ２１０：データ取得手段１４１により、複数の個体の薬物濃度データ１１、遺伝子データ１２、臨床データ１３を取得する。取得するデータは、後に図４によって説明する設定画面によってユーザが指定する。
【００１８】
ディプロタイプ形推定ステップ２１１：ディプロタイプ形推定手段１４２により、データ取得ステップ２１０にて取得した複数の個体の遺伝子データ１２に基づいて個体のディプロタイプ形を推定する。ディプロタイプ形推定ステップ２１１の詳細については後に図９を用いて説明する。
【００１９】
薬物動態モデル作成ステップ２１２：薬物動態モデル作成手段１４３により、母集団薬物動態モデル設定条件２１および患者の層別化を行なうための条件である層別化条件２２に基づいて薬物動態モデルを作成する。母集団薬物動態モデル設定条件２１および層別化条件２２は、後に図５によって説明する設定画面によってユーザが指定する。
【００２０】
薬物動態パラメータ推定ステップ２１３：薬物動態パラメータ推定手段１４４により、データ取得ステップ２１０にて取得したデータおよび薬物動態モデル作成ステップ２１２にて作成した薬物動態モデルに基づいて薬物動態パラメータの推定を行なう。
【００２１】
薬物動態モデル作成ステップ２１２および薬物動態パラメータ推定ステップ２１３の詳細については後に図１２を用いて説明する。
【００２２】
情報量基準計算ステップ２１４：最適モデル選択手段１４５により、薬物動態モデル作成ステップ２１２にて作成した薬物動態モデルおよび薬物動態パラメータ推定ステップ２１３にて推定された薬物動態パラメータに基づいて薬物動態モデルの情報量基準の計算を行なう。
【００２３】
モデル選択ステップ２１５：最適モデル選択手段１４５により、情報量基準計算ステップ２１４にて計算された情報量基準に基づいて薬物動態モデル作成ステップ２１２にて作成した薬物動態モデルが最適であるか否かを判定し、最適な薬物動態モデルを選択する。
【００２４】
情報量基準計算ステップ２１４およびモデル選択ステップ２１５の詳細については後に図１６を用いて説明する。
【００２５】
薬物濃度時間変化曲線作成ステップ２１６：層別化手段１４６により、モデル選択ステップ２１５にて選択された薬物動態モデルに基づいて薬物濃度の時間変化曲線を作成する。
【００２６】
層別化条件充足判定ステップ２１７：層別化手段１４６により、薬物濃度時間変化曲線作成ステップ２１６にて作成された薬物濃度時間変化曲線に基づいて層別化条件２２が満たされているか否かを判定する。
【００２７】
解析続行判定ステップ２１８：層別化手段１４６により、薬物動態解析を続行するか否かを判定する。
【００２８】
薬物濃度時間変化曲線作成ステップ２１６、層別化条件充足判定ステップ２１７、解析続行判定ステップ２１８の詳細については後に説明する。
【００２９】
解析結果出力ステップ２１９：解析結果出力手段１４７により、薬物濃度時間変化曲線作成ステップ２１６にて作成された薬物濃度時間変化曲線のデータを解析結果２３として出力する。
【００３０】
図３は、与えられたハプロタイプ頻度および個体（サンプル）数の情報に基づいて擬似的に作成したデータによってディプロタイプ形の推定結果の補正を行なうステップを含む場合の薬物動態解析処理プログラム１４による薬物動態解析の実施形態の一例を示す図である。本実施形態における薬物動態解析装置の装置構成の一例を図１５に示す。本実施形態における薬物動態解析装置の装置構成は、図１に示した装置構成に、与えられたハプロタイプ頻度および個体（サンプル）数の情報に基づいて擬似的に作成したデータによってディプロタイプ形の推定結果の補正を行なうディプロタイプ形補正手段１５１を加えたものとなる。図３に示すように、本実施形態における薬物動態解析処理プログラム１４による薬物動態解析では、図２に示した各ステップと、ディプロタイプ形補正手段１５１により、文献やＷｅｂ上の公開データベースや経験的な知識等から得られるハプロタイプ頻度３１、サンプル数３２、文献や経験的な知識の重要性を表す重み係数３３に基づいて擬似的にデータを作成し、作成したデータによってディプロタイプ形の推定結果の補正を行なうディプロタイプ形補正ステップ３１０とからなる。ハプロタイプ頻度３１、サンプル数３２、重み係数３３は、後に図６によって説明する設定画面によってユーザが指定する。
【００３１】
図４は、本発明の薬物動態解析処理プログラム１４の画面の一例を示す図である。本実施形態における薬物動態解析処理プログラム画面４１は、データ入力部４１１、解析条件設定ボタン４１２、ディプロタイプ形補正条件設定ボタン４１３、解析実行ボタン４１４からなる。
【００３２】
データ入力部４１１では、図２および図３のデータ取得ステップ２１０に必要な薬物濃度データ１１、遺伝子データ１２、臨床データ１３を入力する。データ入力部４１１では、薬物濃度データ１１、遺伝子データ１２、臨床データ１３が格納されている、例えば、ファイルやデータベースへのパス等を入力する。
【００３３】
解析条件設定ボタン４１２を選択して押下すると、図２および図３の薬物動態モデル作成ステップ２１２に必要な、母集団薬物動態モデル設定条件２１および層別化条件２２を設定することができる。母集団薬物動態モデル設定条件２１および層別化条件２２の設定画面については後に図５を用いて説明する。
【００３４】
ディプロタイプ形補正条件設定ボタン４１３を選択して押下すると、図３のディプロタイプ形補正ステップ３１０に必要な、ハプロタイプ頻度３１、サンプル数３２、重み係数３３を設定することができる。ハプロタイプ頻度３１、サンプル数３２、重み係数３３の設定画面については後に図６を用いて説明する。
【００３５】
解析実行ボタン４１４を選択して押下すると、薬物動態解析処理プログラム１４によって薬物動態解析が開始される。
【００３６】
図５は、図２および図３の薬物動態モデル作成ステップ２１２に必要な、母集団薬物動態モデル設定条件２１および層別化条件２２の設定画面の一例を示す図である。本実施形態における解析条件設定画面５１は、母集団薬物動態モデル設定条件入力部５１１、薬物動態パラメータ設定部５１２、層別化条件入力部５１３、設定ボタン５１４からなる。
【００３７】
母集団薬物動態モデル設定条件入力部５１１では、例えば本実施形態の画面のように、プルダウンボタン等によって薬物動態解析に用いるコンパートメントモデルを選択する。例えば本実施形態のように１−コンパートメント、経口投与のモデルを選択した場合は、選択した１−コンパートメント、経口投与のモデルに関連する薬物動態パラメータがチェックボタン等とともに薬物動態パラメータ設定部５１２に表示される。本実施形態では、１−コンパートメント、経口投与のモデルに関連する薬物動態パラメータとして、吸収速度定数ｋａ、消失速度定数ｋｅ、分布容積Ｖｄ、血中濃度Ｃを表示している。もちろん、例えばクリアランスＣＬ等、図５に示してある以外の薬物動態パラメータを表示してもよい。薬物動態パラメータ設定部５１２では、薬物動態パラメータのうちのどのパラメータをディプロタイプ形の関数として表すかを、固定効果と変量効果とにわけて設定することが可能である。本実施形態では消失係数ｋｅの固定効果をディプロタイプ形の関数として設定している。また、薬物動態パラメータ設定部５１２では、薬物動態パラメータとともに、誤差モデルの設定を行なうことも可能であり、例えば本実施形態のように絶対誤差モデル、相対誤差モデル、指数誤差モデル、混合誤差モデル等の誤差モデルの中から薬物動態解析に用いる誤差モデルを設定することができる。本実施形態では誤差モデルとして相対誤差モデルを選択している。層別化条件入力部５１３では、例えば本実施形態の画面のように、プルダウンボタン等によって患者の層別化を行なうための条件を選択する。本実施形態では、薬物濃度時間変化曲線の９０％信頼区間に重複がない場合（上側の薬物濃度時間変化曲線の９０％信頼区間の下限と下側の薬物濃度時間変化曲線の９０％信頼区間の上限と重複がない場合）に患者の層別化を行なうものとして層別化条件２２を設定している。層別化条件２２としては、本実施形態で示した以外にも、例えば、薬物濃度にｘ以上の差がある場合に層別化を行なう、上側の薬物濃度時間変化曲線の９５％信頼区間の下限と下側の薬物濃度時間変化曲線の９５％信頼区間の上限との差がｙ以上である場合に層別化を行なう、薬物濃度が危険域に達するものと達しないものとの層別化を行なう等の条件を設定してもよい。設定ボタン５１４によって母集団薬物動態モデル設定条件を設定する。
【００３８】
図６は、図３のディプロタイプ形補正ステップ３１０に必要な、ハプロタイプ頻度３１、サンプル数３２、重み係数３３の設定画面の一例を示す図である。本実施形態におけるディプロタイプ形補正条件設定画面６１は、ハプロタイプ数入力部６１１、ハプロタイプ頻度入力部６１２、サンプル数・重み係数入力部６１３、設定ボタン６１４からなる。
【００３９】
ハプロタイプ数入力部６１１では、例えば本実施形態の画面のように、プルダウンボタン等によって解析対象となる遺伝子領域に存在するハプロタイプ数を入力する。例えば本実施形態のようにハプロタイプ数を３として入力すると、各ハプロタイプ（例えばそれぞれＨ１〜Ｈ３等と名付ける）の頻度を入力する画面がハプロタイプ頻度入力部６１２に表示される。サンプル数・重み係数入力部６１３ではサンプル数３２および重み係数３３を入力し、設定ボタン６１４によってディプロタイプ形補正条件を設定する。ユーザは文献やＷｅｂ上の公開データベースや経験的な知識等から得られる情報に基づいてディプロタイプ形補正条件を入力する。
【００４０】
図７は、本発明の遺伝子データ１２のデータ構造の一例を示す図である。図７は、個体ごとの遺伝子型情報のデータ構造の一例を示している。図７の例では，解析対象となる遺伝子領域のＸ個の遺伝子多型（本実施例ではすべてＳＮＰ多型であるとする）の遺伝子型情報が格納されており，例えば、個体ＰＥＲＳＯＮ＿１は多型ＳＮＰ＿１についてはＡアレルを２つ有しており（多型ＳＮＰ＿１についてはＡアレルのホモであり）、多型ＳＮＰ＿２についてはＧアレルを２つ有している（多型ＳＮＰ＿２についてはＧアレルのホモである）ことを示している。同様に、個体ＰＥＲＳＯＮ＿２は多型ＳＮＰ＿１についてはＡアレルおよびＴアレルを１つずつ有しており（多型ＳＮＰ＿１についてはヘテロであり）、多型ＳＮＰ＿２についてはＣアレルおよびＧアレルを１つずつ有している（多型ＳＮＰ＿２についてはヘテロである）ことを示している。図７ではＳＮＰ多型のデータの例を示しているが、ＳＴＲＰ多型等、他の遺伝子多型のデータを格納してもよい。
【００４１】
図８は、本発明の薬物動態データ１１および臨床データ１３のデータ構造の一例を示す図である。図８では、薬物動態データとして個体ごとの薬物の投与量、投与間隔、経過時間、血中薬物濃度を、臨床データとして個体ごとの体重を格納する例を示している。図８では薬物動態データ１１と臨床データ１３とを同一のテーブルに格納する例を示しているが、薬物動態データ１１と臨床データ１３とを分割して格納してもよい。
【００４２】
次に、図２および図３のディプロタイプ形推定ステップ２１１の実施形態の一例を、図９を用いて説明する。本実施形態では、ＥＭアルゴリズムを用いて母集団のハプロタイプ頻度と個体のディプロタイプ形とを推定する。いま、ｎ個の個体からなるサンプル集団を考える。この集団において、連鎖する複数のマーカー座位におけるハプロタイプを考え、その母集団における頻度をＦ＝（Ｆ１、Ｆ２、…、ＦＭ）とする。Ｍは可能なハプロタイプの総数である。例えば、マーカー座位がすべてＳＮＰ座位である場合、座位数をＬとするとＭ＝２Ｌである。各個体の、連鎖する複数のマーカー座位における遺伝子型の観察データをＧ＝（Ｇ１、Ｇ２、…、Ｇｎ）とする。多くの場合、Ｇｉは不完全データである。したがって、Ｇｉに対応するディプロタイプ形は１つに定まらないことが多い。このような場合は、可能なディプロタイプ形の上の事後確率分布（これをディプロタイプ分布とよぶ）を定義する。個体ｉ（ｉ＝１、２、…、ｎ）について、Ｇｉに対応するディプロタイプ形をＤｉｊ（ｊ＝１、２、…、ｍｉ）とする。ここで、ｍｉはＧｉに対して可能なディプロタイプ形の数であり、ｍｉの最大値はＭである。図２および図３のデータ取得ステップ２１０で図１および図１５のデータ取得手段１４１によって取得した複数の個体の遺伝子データ１２（前記のＧに相当する）に基づき，母集団において可能なＭ個のハプロタイプ（それぞれＨ１、Ｈ２、…、ＨＭとする）およびその頻度Ｆを記憶する記憶領域，および各個体について可能なディプロタイプ形Ｄｉｊおよびその事後確率を記憶する記憶領域をメモリ２上に確保する。図２および図３のディプロタイプ形推定ステップ２１１において，図１および図１５のディプロタイプ形推定手段１４２は，メモリ２上に記憶したデータについて，以下に示す各ステップによって各個体のディプロタイプ形を推定する。
【００４３】
初期値設定ステップ９１：まず、可能なＭ個のハプロタイプ（それぞれＨ１、Ｈ２、…、ＨＭとする）に対して、ハプロタイプ頻度の初期値Ｆ（０）を与え，記憶領域に記憶する。ハプロタイプ頻度の合計は１である。各ハプロタイプ頻度の初期値は，例えばハプロタイプ頻度の合計が１となるようにランダムに与えたり，あるいは可能なＭ個のハプロタイプについてそれぞれ１／Ｍずつを与えたりすればよい。
【００４４】
次に、ｔ＝０、１、２、…について、以下のディプロタイプ分布計算ステップ９２〜ハプロタイプ頻度更新ステップ９６によってＦ（ｔ）からＦ（ｔ＋１）を計算する。
【００４５】
ディプロタイプ分布計算ステップ９２：各ディプロタイプ形Ｄｉｊは２つのハプロタイプＨｌ、Ｈｍによって構成されている。ただし、１≦ｌ≦Ｍ、１≦ｍ≦Ｍである。母集団のハプロタイプ頻度Ｆ（ｔ）が与えられているとき、Ｄｉｊが得られる確率は式（１）の通りである。
【００４６】
【数１】
2007279999.tif 000003
【００４７】
したがって、遺伝子型の観察データＧｉのもとでの、個体ｉのディプロタイプ形がＤｉｊである事後確率Ｐｒ（Ｄｉｊ｜Ｇｉ）は、ベイズの定理より、式（２）となる。
【００４８】
【数２】
2007279999.tif 000004
【００４９】
これをすべてのｊ（ｊ＝１、２、…、ｍｉ）について計算すれば個体ｉのディプロタイプ分布が定まる。これをサンプル集団におけるすべての個体について適用し，記憶領域に記憶する。
【００５０】
尤度計算ステップ９３：個体のディプロタイプ分布が定まると、サンプル集団における全体の尤度が計算できる。全体の尤度は、個体ごとのすべてのディプロタイプ形の尤度を結合し、さらにすべての個体の尤度を結合することによって、式（３）で表すことができる。尤度を記憶する記憶領域をメモリ２上に確保し，尤度を記憶する。
【００５１】
【数３】
2007279999.tif 000005
【００５２】
ハプロタイプ頻度期待値計算ステップ９４：個体のディプロタイプ分布が定まると、サンプル集団におけるすべての個体のディプロタイプ分布から母集団のハプロタイプ頻度の期待値を計算することができる。母集団のハプロタイプ頻度の期待値は、式（４）となる。
【００５３】
【数４】
2007279999.tif 000006
【００５４】
ここで、ＮＤｊｋｉはディプロタイプ形Ｄｊｋの中に含まれるＨｉの数（すなわち０、１、２のいずれか）である。
【００５５】
収束判定ステップ９５：全体の尤度Ｌ（Ｆ）の値が収束したか否かを判定する。Ｌ（Ｆ（ｔ＋１））−Ｌ（Ｆ（ｔ））＜βを満足すれば収束として以下のディプロタイプ分布決定ステップ９７に進み、満足しなければ、以下のハプロタイプ頻度更新ステップ９６を経てディプロタイプ分布計算ステップ９２に戻り、収束判定ステップ９５までを繰り返す。ここでβは閾値である。βの値としては，例えば１０−５等の十分に小さな値を設定すればよい。
ハプロタイプ頻度更新ステップ９６：Ｆ（ｔ＋１）＝Ｅ［Ｆ（ｔ）］としてＦを更新する。
【００５６】
ディプロタイプ分布決定ステップ９７：収束した時点でのＥ［Ｆ］＝Ｆ（ＥＭ）を母集団におけるハプロタイプ頻度の最尤推定値とし、このときのＰｒ（Ｄ｜Ｇ）を母集団におけるハプロタイプ頻度の最尤推定値のもとでの個体のディプロタイプ分布とする。
【００５７】
次に、図３のディプロタイプ形補正ステップ３１０の実施形態の一例を、図１０を用いて説明する。本実施形態では、ＥＭアルゴリズムを用いて母集団のハプロタイプ頻度と個体のディプロタイプ形とを推定する。本実施形態においても、ｎ個の個体からなるサンプル集団を考え、母集団におけるハプロタイプ頻度Ｆ、連鎖する複数のマーカー座位における遺伝子型の観察データＧ、個体ｉ（ｉ＝１、２、…、ｎ）についてＧｉに対応するディプロタイプ形Ｄｉｊ（ｊ＝１、２、…、ｍｉ）の設定は上述した通りである。本実施形態においても，図３のデータ取得ステップ２１０で図１５のデータ取得手段１４１によって取得した複数の個体の遺伝子データ１２（前記のＧに相当する）に基づき，母集団において可能なＭ個のハプロタイプ（それぞれＨ１、Ｈ２、…、ＨＭとする）およびその頻度Ｆを記憶する記憶領域，および各個体について可能なディプロタイプ形Ｄｉｊおよびその事後確率を記憶する記憶領域をメモリ２上に確保する。
【００５８】
ディプロタイプ補正条件取得ステップ１０１：文献やＷｅｂ上の公開データベースや経験的な知識等から得られるハプロタイプ頻度３１、サンプル数３２、文献や経験的な知識の重要性を表す重み係数３３のデータを取得する。ハプロタイプ頻度３１、サンプル数３２、重み係数３３は、先に図６によって説明した設定画面によってユーザが指定する。
【００５９】
複製データ作成ステップ１０２：ディプロタイプ補正条件取得ステップ１０１で取得したデータに基づき、２つのハプロタイプＨｉ、Ｈｊ（それぞれの頻度をＦ（Ｈｉ）、Ｆ（Ｈｊ）とする）からなるディプロタイプ形頻度の期待値が、ｉ＝ｊのときにＦ（Ｈｉ）２、ｉ≠ｊのときに２Ｆ（Ｈｉ）Ｆ（Ｈｊ）となるようにＲＮ個のサンプル（個体）を擬似的に作成する。ここで、Ｒは重み係数３３、Ｎはサンプル数３２である。
【００６０】
本実施形態においては、あらかじめ得られていた（実際に観察されていた）個体のデータをオリジナルデータ、複製データ作成ステップ１０２によって擬似的に作成された個体のデータを複製データとよぶ。
【００６１】
データマージステップ１０３：オリジナルデータと複製データとをマージする。データ取得手段１４１によって取得した複数の個体の遺伝子データ１２と，複製データ作成ステップ１０２によって作成した複製データを足し合わせ，１つのデータとする。
【００６２】
ステップ１０４〜ステップ１０１０は、それぞれ図９の初期値設定ステップ９１〜ディプロタイプ分布決定ステップ９７に相当するステップである。ただし、図９のディプロタイプ分布計算ステップ９２ではすべての個体のディプロタイプ分布を計算するのに対して、図１０のディプロタイプ分布計算ステップ１０５ではオリジナルデータの個体のみのディプロタイプ分布を計算する点が異なる。
【００６３】
図１１は、ディプロタイプ形補正ステップ３１０によるディプロタイプ形推定結果補正の効果を示す図である。グラフの縦軸はディプロタイプ形推定結果の一致率を示し、横軸はサンプル（個体）数を示す。一致率は、あらかじめディプロタイプ形が確定している個体のディプロタイプ形データ（正解データ）と、正解データをディプロタイプ形を構成する複数のマーカー座位の遺伝子型データに分割し、分割した遺伝子型データから再推定したディプロタイプ形データとを比較することによって算出した。本発明（提案手法）は、ディプロタイプ形補正ステップ３１０を有することによって、サンプル数が少ない場合においても従来手法と比較して高い一致率を得ることを可能にする。
【００６４】
次に、図２および図３の薬物動態モデル作成ステップ２１２および薬物動態パラメータ推定ステップ２１３の実施形態の一例を、図１２を用いて説明する。図１２に示した実施形態は，コンパートメントモデル設定ステップ１２１，薬物動態パラメータ設定ステップ１２２，尤度計算ステップ１２３，パラメータ推定ステップ１２４からなる。図１２におけるコンパートメントモデル設定ステップ１２１および薬物動態パラメータ設定ステップ１２２は図２および図３の薬物動態モデル作成ステップ２１２に対応し，尤度計算ステップ１２３およびパラメータ推定ステップ１２４は図２および図３の薬物動態パラメータ推定ステップ２１３に対応する。
【００６５】
薬物動態モデル作成ステップ２１２は，薬物動態モデル作成手段１４３により，先に図５によって説明した設定画面によってユーザが指定した母集団薬物動態モデル設定条件２１および層別化条件２２に基づいて，まずコンパートメントモデル設定ステップ１２１によってコンパートメントモデルの設定を行ない，続いて薬物動態パラメータ設定ステップ１２２によって薬物動態パラメータの設定を行なう。本実施形態では、図１４に示すような経口投与の１−コンパートメントモデルを用いて薬物動態解析を行なう。図１４に示すような経口投与の１−コンパートメントモデルにおいて、投与後時間ｔだけ経過したときの血中薬物濃度の推定値Ｃは以下の式（５）で表される。
【００６６】
【数５】
2007279999.tif 000007
【００６７】
ここで、Ｄは投与量、ｋａは吸収速度定数、ｋｅｌは消失速度定数、Ｖｄは分布容積である。経口投与の１−コンパートメントモデルを用いた母集団薬物動態解析は、以下のように説明できる。いま、個体ｉについて、ｍｉ個の時点ｔｉ１、…、ｔｉｍｉで血中薬物濃度の測定が行なわれ、その測定値がｘｉ１、…、ｘｉｍｉであったとする。個体ｉの薬物動態パラメータをすべてまとめてベクトルθｉと表すと、血中薬物濃度の測定値ｘｉｊはコンパートメントモデルによる推定値Ｃ（θｉ、ｔｉｊ）に確率変数である誤差εｉｊが加わったものとして、ｘｉｊ＝Ｃ（θｉ、ｔｉｊ）＋εｉｊと表せる。経口投与の１−コンパートメントモデルの場合、個体iの薬物動態パラメータベクトルはθｉ＝（ｋａ（ｉ）、ｋｅｌ（ｉ）、Ｖｄ（ｉ））Ｔであり、個体ｉの投与量をＤｉとすれば、投与後時間ｔｉｊだけ経過したときの血中薬物濃度の推定値は式（６）で表される。
【００６８】
【数６】
2007279999.tif 000008
【００６９】
簡単のため、誤差εｉｊが平均０、分散σε２の正規分布にしたがうと仮定すると、ｍｉ個の測定時点ｔｉ１、…、ｔｉｍｉにおける測定値ｘｉ１、…、ｘｉｍｉの分布を表す確率密度関数は式（７）で表すことができる。
【００７０】
【数７】
2007279999.tif 000009
【００７１】
簡単のため、薬物動態パラメータの個体間の違いを表す分布として次のような正規分布を仮定する。ｋａ（ｉ）〜Ｎ（μｋａ、σｋａ２）、ｋｅｌ（ｉ）〜Ｎ（μｋｅｌ、σｋｅｌ２）、Ｖｄ（ｉ）〜Ｎ（μＶｄ、σＶｄ２）。
【００７２】
母集団パラメータが未知であり、個体ｉのデータｘｉ１、…、ｘｉｍｉが与えられたもとでは、この確率密度関数を未知の母集団パラメータの関数と考えることにより、個体ｉに関する尤度関数は以下の式（８）のように表される。ここでいう母集団パラメータとは、誤差の分散σε２、ならびに母集団における薬物動態パラメータの分布を規定するμｋａ、σｋａ２、μｋｅｌ、σｋｅｌ２、μＶｄ、σＶｄ２である。
【００７３】
【数８】
2007279999.tif 000010
【００７４】
全体の個体数をｎとし、それぞれｍｉ個の時点ｔｉ１、…、ｔｉｍｉにおける測定値がｘｉ１、…、ｘｉｍｉであったとすると、全データに対する対数尤度関数は式（９）で表すことができる。
【００７５】
【数９】
2007279999.tif 000011
【００７６】
母集団薬物動態解析では、この対数尤度関数を最大とするような母集団パラメータμｋａ、σｋａ２、μｋｅｌ、σｋｅｌ２、μＶｄ、σＶｄ２、σε２を推定する。母集団薬物動態解析で用いられる解析モデルは、母集団パラメータの平均値μｋａ、μｋｅｌ、およびμＶｄの固定効果と、平均値を０とするσｋａ２、σｋｅｌ２、σＶｄ２およびσε２の変量効果とからなる混合効果モデルとなる。
【００７７】
薬物動態モデル作成ステップ２１２は，以下の２つのステップにより薬物動態モデルを作成する。
【００７８】
コンパートメントモデル設定ステップ１２１：先に図５によって説明した設定画面によってユーザが指定した母集団薬物動態モデル設定条件２１にしたがい，式（５）に基づいて経口投与の１−コンパートメントモデルを設定する。
【００７９】
薬物動態パラメータ設定ステップ１２２：先に図５によって説明した設定画面によってユーザが指定した母集団薬物動態モデル設定条件２１にしたがい，薬物動態パラメータの設定を行なう。本実施形態では、母集団パラメータμｋａ、μｋｅｌ、およびμＶｄを個体のディプロタイプ形の関数として表し、混合効果モデルの固定効果と考えることによって母集団薬物動態解析モデルを構築する。簡単のため、本実施形態では、薬物の消失は代謝酵素のみによるものとし、μｋｅｌの値が個体のディプロタイプ形に依存するものとする。混合効果モデルの固定効果および変量効果を、それぞれ式（１０）および式（１１）として設定する。
【００８０】
【数１０】
2007279999.tif 000012
【００８１】
【数１１】
2007279999.tif 000013
【００８２】
ここで、Ｈｉ（ｉ＝１、２、３）はハプロタイプであり、Ｈｉ／Ｈｊ（ｉ＝１、２、３、ｊ＝１、２、３）はハプロタイプＨｉおよびＨｊからなるディプロタイプ形である。本実施形態では、３つのハプロタイプを考え、各ディプロタイプ形ごとにμｋｅｌの固定効果を設定する。
【００８３】
薬物動態パラメータ推定ステップ２１３は，薬物動態パラメータ推定手段１４４により，まず尤度計算ステップ１２３によって尤度の計算を行ない，続いてパラメータ推定ステップ１２４によって薬物動態パラメータの推定を行なう。尤度計算ステップ１２３およびパラメータ推定ステップ１２４について以下で説明する。
【００８４】
尤度計算ステップ１２３：図２および図３のデータ取得ステップ２１０で図１および図１５のデータ取得手段１４１によって取得した複数の個体の薬物濃度データ１１および臨床データ１３（前記のＤ，（ｔｉ１、…、ｔｉｍｉ），および（ｘｉ１、…、ｘｉｍｉ）に相当する），図２および図３のディプロタイプ形推定ステップ２１１で図１および図１５のディプロタイプ形推定手段１４２によって推定されたディプロタイプ形データ（前記のＨｉおよびＨｊに相当する）に基づき，式（８）によって計算される各個体の尤度を記憶する記憶領域をメモリ２上に確保する。次に，式（８）によって各個体の尤度を計算し，記憶領域に記憶する。次に，式（９）によって計算される全データに対する対数尤度を記憶する記憶領域をメモリ２上に確保し，式（９）に基づいて全データに対する対数尤度を計算して記憶領域に格納する。
【００８５】
パラメータ推定ステップ１２４：尤度計算ステップ１２３にて計算した対数尤度を最大化するパラメータを推定し、推定したパラメータを母集団における薬物動態パラメータとして採用する。パラメータ推定には最尤法やＥＭアルゴリズム等の方法を用いればよい。
【００８６】
次に、図２および図３の情報量基準計算ステップ２１４の実施形態の一例を説明する。本実施形態では情報量基準として赤池情報量基準（Ａｋａｉｋｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ：  ＡＩＣ）を用いるが他の情報量基準を用いてもよい。ＡＩＣは，モデルの最大対数尤度とモデルの自由パラメータ数とを用いて，−２＊（モデルの最大対数尤度）＋２＊（モデルの自由パラメータ数）によって計算できる。情報量基準計算ステップ２１４では，最適モデル選択手段１４５により、薬物動態モデル作成ステップ２１２にて作成した薬物動態モデルおよび薬物動態パラメータ推定ステップ２１３にて推定された薬物動態パラメータに基づいて薬物動態モデルのＡＩＣを計算する。ＡＩＣは，図１２の尤度計算ステップ１２３およびパラメータ推定ステップ１２４にて計算した，最大対数尤度および薬物動態パラメータ数から先に示した式を用いて計算する。
【００８７】
図１６は，モデル選択ステップ２１５において，最適モデル選択手段１４５によって最適な薬物動態モデルを選択するための画面の一例を示す図である。図１６の上部に示す最適モデル選択画面１６１は，情報量基準表示部１６１１および層別化実行ボタン１６１２からなる。
【００８８】
情報量基準表示部１６１１には，薬物動態モデル作成ステップ２１２において薬物動態モデル作成手段１４３により作成された各モデルのＡＩＣの計算結果が表示され，ソートボタン１６１１２によってＡＩＣの昇順または降順に結果をソートすることができる。
【００８９】
モデル詳細ボタン１６１１３を押下すると図１６の下部に示すようなモデル詳細表示画面１６２が表示され，選択したモデルの詳細を知ることができる。モデル詳細表示画面１６２はモデル詳細表示部１６２１からなる。
【００９０】
ユーザはＡＩＣの計算結果に基づいて最適なモデルを選択し，選択モデルチェックボックス１６１１１をチェックして層別化実行ボタン１６１２を押下すると，層別化手段１４６による層別化が開始される。本実施形態ではユーザが最適モデル選択画面１６１を用いて最適なモデルを選択する例を示したが，ユーザとの対話的な処理を行なわずに最適モデル選択手段１４５が自動的にＡＩＣが最小となるモデルを選択し，層別化手段１４６による層別化が開始されてもよい。
【００９１】
次に、図２および図３の薬物濃度時間変化曲線作成ステップ２１６、層別化条件充足判定ステップ２１７、解析続行判定ステップ２１８について説明する。
【００９２】
薬物濃度時間変化曲線作成ステップ２１６では，図２および図３のモデル選択ステップ２１５において，最適モデル選択手段１４５によって選択された最適な薬物動態モデルをに基づく薬物濃度時間変化曲線を作成する。作成した薬物濃度時間変化曲線が，先に図５によって説明した設定画面によってユーザが指定した層別化条件２２を満たしているか否かを，層別化条件充足判定ステップ２１７にて判定する。
【００９３】
層別化条件充足判定ステップ２１７において，層別化手段１４６により、薬物濃度時間変化曲線作成ステップ２１６にて作成された薬物濃度時間変化曲線に基づいて層別化条件２２が満たされているか否かを判定した結果，層別化条件２２が満たされていた場合は，解析結果出力ステップ２１９に進み，解析結果出力手段１４７によって解析結果２３を出力する。また，層別化条件充足判定ステップ２１７において，層別化手段１４６により、薬物濃度時間変化曲線作成ステップ２１６にて作成された薬物濃度時間変化曲線に基づいて層別化条件２２が満たされているか否かを判定した結果，層別化条件２２が満たされなかった場合は，解析続行判定ステップ２１８として，例えば図１７に示すような層別化条件充足判定結果画面１７１を表示する。層別化条件充足判定結果画面１７１は層別化条件充足判定結果表示部１７１１からなる。「はい」のボタンを押下した場合は図２および図３の薬物動態モデル作成ステップ２１２に戻り，薬物動態解析を続行する。「いいえ」のボタンを押下した場合は薬物動態解析を終了する。
【００９４】
図１３は、図２および図３の解析結果出力ステップ２１９によって出力される解析結果２３の画面の一例を示す図である。本実施形態における薬物動態推定結果出力画面１３１は、薬物濃度時間変化曲線表示部１３１１および信頼区間設定バー１３１２からなる。
【００９５】
薬物濃度時間変化曲線表示部１３１１では、図２および図３の薬物濃度時間変化曲線作成ステップ２１６にて作成された薬物濃度時間変化曲線のデータを表示する。例えば本実施形態の画面の例では、Ｈ１／Ｈ１のディプロタイプ形を有する個体、Ｈ１／Ｈ２またはＨ１／Ｈ３のディプロタイプ形を有する個体、Ｈ２／Ｈ２またはＨ２／Ｈ３のディプロタイプ形を有する個体、Ｈ３／Ｈ３のディプロタイプ形を有する個体の４つの集団に対する薬物濃度時間変化曲線のグラフを表示しており、グラフの縦軸は血中薬物濃度、横軸は定常状態における経過時間を示す。それぞれの薬物濃度時間変化曲線は信頼区間とともに表示される。
【００９６】
信頼区間設定バー１３１２は、薬物濃度時間変化曲線表示部１３１１に表示される薬物濃度時間変化曲線の信頼区間を設定する。上限は１００％、下限は０％である。例えば本実施形態の画面の例では、信頼区間設定バー１３１２が９０％に設定されているため、薬物濃度時間変化曲線（太線）は９０％信頼区間の上限および下限（細線）とともに薬物濃度時間変化曲線表示部１３１１に表示される。
【００９７】
解析結果として表示される薬物濃度時間変化曲線の信頼区間をユーザが自由に設定することにより，ユーザは目的に応じた患者の層別化を行なうための情報を得ることが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】薬物動態解析装置の装置構成の一例を示す図である。
【図２】薬物動態解析処理プログラムの実施形態の一例を示す図である。
【図３】ディプロタイプ形の推定結果の補正を行なうステップを含む場合の薬物動態解析処理プログラムの実施形態の一例を示す図である。
【図４】薬物動態解析処理プログラムの画面の一例を示す図である。
【図５】母集団薬物動態モデル設定条件および層別化条件の設定画面の一例を示す図である。
【図６】ハプロタイプ頻度、サンプル数、重み係数の設定画面の一例を示す図である。
【図７】遺伝子データのデータ構造の一例を示す図である。
【図８】薬物動態データおよび臨床データのデータ構造の一例を示す図である。
【図９】ディプロタイプ形推定ステップの実施形態の一例を示す図である。
【図１０】ディプロタイプ形補正ステップの実施形態の一例を示す図である。
【図１１】ディプロタイプ形補正ステップによるディプロタイプ形推定結果補正の効果を示す図である。
【図１２】薬物動態モデル作成ステップおよび薬物動態パラメータ推定ステップの実施形態の一例を示す図である。
【図１３】診断支援知識データベース１５の記述例を示す図である。
【図１４】経口投与の１−コンパートメントモデルを示す図である。
【図１５】ディプロタイプ形の推定結果の補正を行なうステップを含む場合の薬物動態解析装置の装置構成の一例を示す図である。
【図１６】最適な薬物動態モデルを選択するための画面の一例を示す図である。
【図１７】層別化条件充足判定結果の表示画面の一例を示す図である。
【符号の説明】
【００９９】
１…処理装置、２…メモリ、３…入力装置、４…表示装置、５…システムバス、１０…外部記憶装置、１１…薬物濃度データ、１２…遺伝子データ、１３…臨床データ、１４…薬物動態解析処理プログラム、２１…母集団薬物動態モデル設定条件、２２…層別化条件、２３…解析結果、２１０…データ取得ステップ、２１１…ディプロタイプ形推定ステップ、２１２…薬物動態モデル作成ステップ、２１３…薬物動態パラメータ推定ステップ、２１４…情報量基準計算ステップ、２１５…モデル選択ステップ、２１６…薬物濃度時間変化曲線作成ステップ、２１７…層別化条件充足判定ステップ、２１８…解析続行判定ステップ、２１９…解析結果出力ステップ、３１…ハプロタイプ頻度、３２…サンプル数、３３…重み係数、３１０…ディプロタイプ形補正ステップ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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