(57)【要約】 【課題】  エマルションからマイクロカプセルを製造する際において、粒子径が均一で、粒径分散度が良好な良質なマイクロカプセルを製造する方法を提供する。【解決手段】  連続相を形成する液体と分散相を形成する液体とを流路内で合流させて、連続相中に分散相が分散したエマルションを調製する第１工程と、エマルションに、相分離誘起剤を含む流体を流路内で合流させ、分散相の周囲に連続相中の成分からなる濃厚相を形成する第２工程と、濃厚相をコアセルベート膜化し、分散相の周囲にコアセルベート膜が形成されたコアセルベートカプセルの分散液を調製する第３工程とを有する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
連続相を形成する液体と分散相を形成する液体とを流路内で合流させて、前記連続相中に前記分散相が分散したエマルションを調製する第１工程と、
前記エマルションに、相分離誘起剤を含む流体を流路内で合流させ、前記分散相の周囲に前記連続相中の成分からなる濃厚相を形成する第２工程と、
前記濃厚相をコアセルベート膜化し、前記分散相の周囲にコアセルベート膜が形成されたコアセルベートカプセルの分散液を調製する第３工程とを有することを特徴とするマイクロカプセルの製造方法。
【請求項２】
前記第３工程では、前記濃厚相をゲル化してコアセルベート膜化することを特徴とする請求項１に記載のマイクロカプセルの製造方法。
【請求項３】
前記第２工程を前記ゲル化の温度より高い温度で行うことを特徴とする請求項２に記載のマイクロカプセルの製造方法。
【請求項４】
前記第３工程の後に、前記分散液を加熱下で撹拌してから冷却する第４工程を有することを特徴とする請求項２または３に記載のマイクロカプセルの製造方法。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれかの方法で製造されたことを特徴とするマイクロカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療分野、各種工業分野などで好適に使用されるマイクロカプセルの製造方法および該方法で製造されたマイクロカプセルに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、数ｃｍ角のガラス基板上に、長さが数ｃｍ程度で幅と深さがサブμｍから数百μｍの微小流路が形成された微小流路構造体を用いて、界面張力の異なる２種類の液体からなるエマルションを調製する研究が注目されている。また、こうして調製されたエマルションからマイクロカプセルを製造する検討も実施されている。
例えば、特許文献１や非特許文献１などには、一方の液体が導入され流通する微小流路と、他方の液体が導入され流通する微小流路とが合流部で合流する構造の微小流路構造体を用いることで、一方の液体中に、他方の液体からなる均一な微小液滴が分散したエマルションを調製できることが記載されている。なお、エマルションとは、互いに溶け合わない液体の一方（分散相）が他方（連続相）中に微小液滴として分散している系をいう。
【０００３】
これら文献に示されている手法は、具体的には図９に示すように、基板５１の片面にＴ字型の流路５２が形成され、その上に図示略のカバー体が接合された微小流路構造体５０を使用するものである。形成されている流路５２は、連続相をなす流体が導入され流通する連続相流路５４と、分散相をなす流体が導入され流通する分散相流路５５と、連続相流路５４と分散相流路５５とが合流部５６で合流し、合流部５６で形成されたエマルションを排出する排出流路５７とを有して構成されている。また、連続相流路５４および分散相流路５５の基端部には、それぞれ連続相導入口５４ａと分散相導入口５５ａとが形成され、排出流路５７の末端部にはエマルションを排出する排出口５７ａが形成されている。
このような微小流路構造体５０を使用することにより、連続相流路５４を流通している流体に対して、分散相をなす流体が交差する向きで供給される。その結果、連続相をなす流体のせん断力によって、分散相をなす流体が微細化され、分散相流路５５の幅よりも小さい径の分散相からなる微小液滴が、連続相をなす流体中に分散したエマルションが得られる。
【０００４】
このようにしてエマルションを調製し、このエマルションからマイクロカプセルを製造する方法としては、例えば、連続相をなす流体としてゼラチン溶液などのゾル溶液を用いる場合、得られたエマルションを容器などに取り出し、その中で撹拌しながら加温、冷却することにより、分散相からなる微小液滴が内容物となり、その周囲にゼラチンのゲル化膜が形成されたマイクロカプセルを得る方法がある。
また、連続相をなす流体として、重合性の物質を含有するものを用いる場合、得られたエマルションを容器などに取り出さず、排出流路内において重合させて重合膜を形成し、マイクロカプセルとする方法などもある。
【特許文献１】国際公開ＷＯ０２／０６８１０４号パンフレット
【非特許文献１】西迫貴志ら、「マイクロチャネルにおける液中微小液滴生成」、第４回化学とマイクロシステム研究会講演予稿集、５９頁、２００１年発行
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、得られたエマルションを容器などに取り出し、その中で撹拌しながら加温、冷却し、ゲル化膜を形成する方法では、撹拌時に微小液滴同士が再分裂したり合一したりして、得られるマイクロカプセルの粒径分散度が悪くなるという問題があった。
また、排出流路内で重合する方法では、流路が閉塞してしまう場合や、重合が十分に進行しない場合があった。さらには、得られたマイクロカプセルにおいて、内容物が重合膜の内部に固着してしまい、内容物の自由な移動が妨げられる場合があり、良質なマイクロカプセルが得られにくいという問題もあった。
【０００６】
本発明は、上記課題に鑑みてなされたもので、エマルションからマイクロカプセルを製造する際において、粒子径が均一で、粒径分散度が良好な良質なマイクロカプセルを製造する方法の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明のマイクロカプセルの製造方法は、連続相を形成する液体と分散相を形成する液体とを流路内で合流させて、前記連続相中に前記分散相が分散したエマルションを調製する第１工程と、前記エマルションに、相分離誘起剤を含む流体を流路内で合流させ、前記分散相の周囲に前記連続相中の成分からなる濃厚相を形成する第２工程と、前記濃厚相をコアセルベート膜化し、前記分散相の周囲にコアセルベート膜が形成されたコアセルベートカプセルの分散液を調製する第３工程とを有することを特徴とする。
前記第３工程としては、前記濃厚相をゲル化することで、コアセルベート膜化する方法が好適である。また、その際には、前記第２工程を前記ゲル化の温度より高い温度で行うことが好ましい。さらに、前記第３工程の後に、前記分散液を加熱下で撹拌してから冷却する第４工程を実施することが好ましい。
本発明のマイクロカプセルは、前記いずれかの製造方法で製造されたものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、粒子径が均一で、粒径分散度が良好な良質なマイクロカプセルを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明について、図面を使用して詳細に説明する。
本発明のマイクロカプセルの製造方法は、連続相を形成する液体（以下、連続相液体という。）と分散相を形成する液体（以下、分散相液体という。）とを流路内で合流させて、連続相中に分散相が液滴状に分散したエマルションを調製する第１工程と、調製されたエマルションに相分離誘起剤を含む流体を流路内で合流させ、液滴状の分散相の周囲に連続相中の成分からなる濃厚相を形成する第２工程と、第２工程で形成された濃厚相をコアセルベート膜化し、分散相の周囲にコアセルベート膜が形成されたコアセルベートカプセルの分散液を調製する第３工程とを有する。
【００１０】
図１は、本発明のマイクロカプセルの製造方法に好適に使用される製造システムの一例を示すものであって、第１工程を行うための微小流路構造体１０Ａを備えて構成されている。
この例の微小流路構造体１０Ａは、図２および図３にも示すように、ガラス製の基板１１の片面に流路１２が形成され、その面上にガラス製のカバー体１３が接合、一体化されたものであって、流路１２は、連続相液体が導入され流通する連続相流路１４と、分散相液体が導入され流通する分散相流路１５と、連続相流路１４と分散相流路１５とが合流部１６で合流することで形成された排出流路１７とからなり、これらが互いに連通したＹ字型の形状となっている。
また、この例では、連続相流路１４、分散相流路１５、排出流路１７はいずれも、幅が５００μｍ以下、深さ３００μｍ以下のサイズの微小流路（マイクロチャンネル）となっている。
また、連続相流路１４、分散相流路１５、排出流路１７は、いずれもエッチングにより形成され、図３（ｂ），（ｃ）に示すように、流路の底面と壁面とは曲面状につながっている。
【００１１】
カバー体１３における連続相流路１４および分散相流路１５の基端部に対応する部分には小穴が形成されて、それぞれ連続相導入口１４ａおよび分散相導入口１５ａとされ、連続相液体と分散相液体とを外部から導入して送液できるようになっている。また、排出流路１７の末端部に対応する部分にも小穴が形成されて排出口１７ａとされ、微小流路構造体１０Ａ内で生成したエマルションがここから外部に排出されるようになっている。
【００１２】
連続相導入口１４ａと分散相導入口１５ａには、それぞれ配管１８，１９を介してマイクロシリンジ２０，２１とマイクロシリンジポンプ２２，２３とが接続され、連続相液体と分散相液体とがそれぞれ所定の流量で送液されるようになっている。このように、連続相導入口１４ａと分散相導入口１５ａに、マイクロシリンジ２０，２１やマイクロシリンジポンプ２２，２３を備えた定量送液手段を接続することにより、連続相液体や分散相液体が微量であったとしても、これらを安定して連続相流路１４および分散相流路１５に導入し、送液することが可能となる。
一方、排出口１７ａは、配管２４により捕集容器２５に接続されているが、この配管２４の途中には３方ジョイントを備えたジョイント部２６が設けられ、ここで相分離誘起剤を含む流体が供給される配管２７が合流するようになっている。配管２７の上流側には、相分離誘起剤を含む流体をこの配管２７に導入するためのマイクロシリンジ２８，マイクロシリンジポンプ２９が接続されている。すなわち、微小流路構造体１０Ａ内で生成し、排出口１７ａから排出されたエマルションは、ジョイント部２６で相分離誘発剤を含む流体と合流し、その結果、分散相の周囲に連続相中の成分からなる濃厚相が形成されて捕集容器２５に捕集されることとなる。
【００１３】
なお、この例では、各配管１８，１９，２４，２７には、内径２ｍｍのテフロン（登録商標）チューブが使用されている。また、図１中符号３０は、一対の板状体からなるホルダーであって、このホルダー３０により微小流路構造体１０Ａが安定に挟持、固定されており、図１中符号３１はフィレットジョイントである。
また、図１中破線で囲まれた部分は恒温槽に収められ加温されていて、一方、破線よりも外側の部分はそれよりも低い室温に保持されている。
【００１４】
本例の第１工程では、このような微小流路構造体１０Ａの流路内で、連続相液体と分散相液体とを合流させて、連続相中に分散相が液滴状に分散したエマルションを調製する。具体的には、連続相液体と分散相液体とをそれぞれマイクロシリンジ２０，２１に充填し、マイクロシリンジポンプ２２，２３により所定の流量で連続相流路１４と分散相流路１５に導入し、微小流路構造体１０Ａの流路内（この例では合流部１６）で合流させることにより、分散相が一定の間隔を空けて、均一な大きさの液滴状で連続相中に分散したエマルションを調製でき、これを排出流路１７内に流通させることができる。
【００１５】
ここで使用される分散相液体は、このようにエマルション中で液滴状に分散するものであり、一方、連続相液体は、分散相液体からなる液滴状の分散相の周囲を取り囲む溶液である。よって、分散相液体と連続相液体とは、互いに相溶しない液体である必要がある。例えば、分散相液体または連続相液体のうちの一方が水相である場合には、他方は実質的に水に不溶な有機相（油相）となる。
【００１６】
また、分散相液体は最終的には得られるマイクロカプセルの内容物（芯物質）となるものであり、連続相液体は内容物を取り囲み、内容物を外部と隔てる膜を形成するものである。
よって、分散相液体は、連続相液体中の成分から形成される膜内に収容され得るものであればよく、特に制限はない。ただし、分散相流路１５は、幅が５００μｍ以下、深さ３００μｍ以下のサイズの微小流路（マイクロチャンネル）であることがエマルションの形成しやすさから好適であるので、分散相液体としては、このような微小流路を流通可能なものが好ましい。
【００１７】
さらに、分散相液体は、微粒子などの固体を含有しているスラリー状のものでも、複数の液体からなる混合液体でもよく、また、複数の液体が層流を形成して流通するものであってもよい。特に、微粒子などの固体を含有しているスラリー状のものを分散相液体として使用する場合、スラリー中の微粒子と液体との比重差がある場合でも、流路内で連続相液体と分散相液体とを流路内で合流させてエマルションとする本第１工程によれば、微粒子が分散相から脱離してしまうことが抑制され、微粒子を分散相内に効果的に取り込むことができる。これは、流路内、特に微小流路内では、重力による影響が界面張力や粘性力の影響に比較して小さくなるためである。また、後述するように、本発明では、このようにして調製されたエマルションに、相分離誘起剤を含む流体を流路内で合流させ、分散相の周囲に連続相中の成分からなる濃厚相を形成する第２工程と、濃厚相をコアセルベート膜化し、分散相の周囲にコアセルベート膜が形成されたコアセルベートカプセルの分散液を調製する第３工程とを実施するため、分散相内の微粒子がコアセルベート膜中に取り込まれ固着することも抑制できる。
【００１８】
一方、連続相液体としては、相分離誘起剤を含む流体との接触により分散相の周囲に濃厚相を形成し、さらに、濃厚相をゲル化する方法などでコアセルベート膜化し、内容物を閉じこめ得る成分を有しているものであることが必要である。このようなものとしては、例えば、ポリビニルアルコールなどの分散剤が適当な溶媒に溶解した溶液、ドデシル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤を含んだ液体、必要に応じてｐＨ調整され架橋剤が添加されたゼラチンなどを含むゾル溶液（例えばゼラチン−アラビアゴム系の水溶液）などが挙げられる。
【００１９】
また、微小流路構造体１０Ａの備える流路１２は、連続相流路１４に対して分散相流路１５が交差する向きで形成され、その結果、連続相液体のせん断力によって分散相液体が微細化され、分散相流路１５の幅よりも小さい径の液滴状の分散相が分散したエマルションが得られるように形成されている限り、特に制限はない。
例えば、図１の例のようなＹ字型の他、図９のようなＴ字型でもよいし、連続相流路１４、分散相流路１５、排出流路１７のなす角度やそれぞれの位置、各流路１４，１５，１７の深さや幅なども適宜設定できる。また、分散相流路１５が２本以上形成されていて、分散相として２種以上の液体を供給できるようにされていてもよいし、分散相が複数の物質の混合物である場合には、連続相流路１４との合流部１６よりも上流側に混合物を調製するための合流部を別途設けておいてもよい。
【００２０】
ただし、すでに上述したように、少なくとも分散相流路１５は、幅が５００μｍ以下、深さ３００μｍ以下の微小流路（マイクロチャンネル）であることがエマルションの形成しやすさから好ましい。
また、排出流路１７の幅や深さを連続相流路１４や分散相流路１５よりも広くすると、その壁面からの影響を小さくでき、合流部１６で形成されたエマルション中の液滴の再分裂をより回避できるという効果がある。その場合には、エマルションの流速が前方に行くにしたがって急激に低下しないように、排出流路１７の幅や深さを少しずつ広げていくか、あるいは、合流部１６直後に一気に排出流路１７の幅や深さを広げて、分散相からなる液滴が進行方向に対して交互に左右に広がって流れるようにすることが好ましい。このようにすると、排出流路１７において、前方の液滴の流速が急激に低下して後方の液滴がこれに追いつき衝突してしまい、液滴同士が合一するという可能性を低下させることができる。なお、液滴同士の合一や再分裂のしやすさは、排出流路１７におけるエマルションの送液速度や、連続相液体および分散相液体の種類などによっても大きく影響を受けるので、これらを適宜設定することが好適である。
【００２１】
また、第１工程で形成されるエマルション中の分散相の液滴サイズは、各流路１４，１５，１７の形状、送液する連続相液体や分散相液体の粘度や界面張力、これら液体の送液速度などの各種条件により制御される。分散相流路１５内を液柱となって移動してきた分散相液体の先端部は合流部１６において、これら各種条件に応じて、連続相中に一定間隔で分散していき、均一な大きさの液滴を形成するが、例えば、流路内を流れる連続相液体の送液速度を分散相液体の送液速度より大とすることが、粒径分散度のよいエマルションを安定して形成させる点から好適である。
なお、ここで、連続相液体と連続相流路１４との濡れやすさを、分散相液体と分散相流路１５との濡れやすさよりも大きくしておくと、均一な大きさの液滴を製造しやすく、また、分散相液体の送液量も増加させることができ、好ましい。
【００２２】
第２工程では、第１工程で調製されたエマルションに相分離誘起剤を含む流体を流路内で合流させ、各分散相の周囲に連続相中の成分からなる濃厚相を形成する。
具体的には、相分離誘起剤を含む流体をマイクロシリンジ２８に充填し、マイクロシリンジポンプ２９により所定の流量で供給し、流路内（この例ではジョイント部２６）で合流させる。その結果、分散相の周囲に連続相中の成分からなる濃厚相が形成される、いわゆるコアセルベートが起こる。
ここで仮に、相分離誘起剤を含む流体を流路内ではなく、それよりも下流の捕集容器２５に添加するなどした場合には、分散相の周囲を取り囲まない無核の濃厚相が多く形成される、反対に濃厚相が複数の分散相の周囲を取り囲み複核となってしまう、周囲に濃厚相が形成されない分散相が生じる、などの現象が認められる。その結果、濃厚相を後述のゲル化などの方法でコアセルベート膜化して得られるマイクロカプセルは、凝集しやすく、また、内容物を有さない無核のものや反対に複核のもの、さらには、膜の形成が不十分なものなどの含有割合が大きくなってしまう傾向がある。
よって、図１の例のように、エマルジョンが送液されている流路に、相分離誘起剤を含む流体の流通する流路（この例では、配管２７）を交差、合流させるなどして、相分離誘起剤を含む流体を流路内でエマルションに合流させることが、粒子径が均一で、粒径分散度が良く、凝集のない良質なマイクロカプセルを生成させる観点から重要である。
【００２３】
また、相分離誘起剤を含む流体をエマルションに合流させる流路の前後には、必要に応じて公知の各種機構を設けて、分散相の周囲に濃厚相が形成されやすくなるようにしてもよい。このような機構としては、流路においては流体が流線に沿った流れに沿って移動するという現象を利用して、エマルション中の分散相からなる液滴を分級する機構や、流路内に凹凸を形成して撹拌作用を発現させる機構などが例示できる。
【００２４】
相分離誘起剤を含む流体としては、コアセルベートを誘起する相分離誘起剤を含み、連続相液体と相溶するものであれば特に制限はない。相分離誘起剤としては、希釈のための水や、ｐＨ調整のための硫酸、酢酸、塩酸などの酸や、水酸化ナトリウム等のアルカリ、貧溶媒であるメタノール、エタノール、アセトン、ジオキサンや、硫酸ナトリウム等の塩などがあげられる。このような相分離誘起剤は、連続相液体と相溶する流体の形態で使用される必要があるので、必要に応じて適当な溶媒などを使用する。
また、相分離誘起剤を含む流体の送液速度は、適宜設定できるが、上流で形成したエマルジョンを破壊しないような流速で添加することが好ましい。
【００２５】
ついで、第３工程では、第２工程で得られた液状物（各分散相の周囲に連続相中の成分からなる濃厚相が形成されたものを含有する液状物）を捕集容器２５に捕集した後、使用した連続相液体の種類に応じた方法により、濃厚相をコアセルベート膜化する第３工程を行う。その結果、分散相からなる内容物の周囲がコアセルベート膜で覆われたコアセルベートカプセル（マイクロカプセル）の分散液を得ることができる。
濃厚相をコアセルベート膜化する具体的方法としては、連続相液体がゲルを形成し得るゾル溶液である場合などには、捕集容器２５内の液状物をそのゲル化の温度（以下、ゲル化温度という。）以下まで冷却して濃厚相をゲル化することによりコアセルベート膜を形成し、分散相の周囲にコアセルベート膜が形成されたコアセルベートカプセルの分散液を調製できる。また、その場合には、上述の第２工程をゲル化温度よりも高い温度で行うことで、第２工程において連続相液体がゲル化せずに良好に濃厚相を形成する。図１の例では、第２工程が行われるジョイント部２６は恒温槽内に収められることでゲル化温度よりも高い温度に加温され、一方、第３工程が行われる捕集容器２５は室温とされ、ゲル化温度以下となっている。
なお、本明細書では、濃厚相がゲル化などでコアセルベート膜化し、分散相からなる内容物の周囲がコアセルベート膜で覆われたものをコアセルベートカプセルと言い、このコアセルベートカプセルもマイクロカプセルの１つである。
【００２６】
また、連続相液体がゲルを形成し得るゾル溶液などである場合には、必要に応じて、第３工程で調製されたコアセルベートカプセルの分散液を再度ゲル化温度以上に加熱し、さらに再度冷却してゲル化するという第４工程を行うことによって、均一な粒子径で、より凝集のない良質なコアセルベートカプセルを生成させることもできる。すなわち、第４工程では加熱下で撹拌を実施するために、コアセルベート膜の流動性を増加させて内容物を保護し、コアセルベートカプセルの破壊を抑制しつつ、コアセルベートカプセル同士の合一や分裂、さらには凝集を低減させることができる。また、このような第４工程によれば、１つの液滴状の分散相を内容物として備える単核のマイクロカプセルを生成しやすいという利点もある。
【００２７】
以上のようにして第１〜３工程を行い、必要に応じて第４工程を行うことにより、コアセルベートカプセルが分散液に分散した状態で得られるが、さらにコアセルベート膜を硬化させるとともに、分散液から溶媒分を除去する第５工程を行って、粉末状のマイクロカプセルとして取り出すこともできる。
第５工程の具体的方法としては、公知の各種方法が挙げられ、例えば、コアセルベート膜を架橋して硬化させた後、脱水するなどし、さらに洗浄、濾過を行う方法がある。架橋の方法としては、例えばホルムアルデヒド水溶液などの架橋剤を分散液に加え、必要に応じてアルカリ水溶液でｐＨを調整した後、加熱、撹拌する方法が挙げられる。
【００２８】
また、形成したマイクロカプセルの膜をより厚くしたい場合などには、第３工程以降で得られたマイクロカプセルをカプセル核として用い、さらにその外側に膜を形成してもよい。具体的な方法としては、第３工程以降で得られたマイクロカプセルを含む液体を、マイクロカプセルが破壊しない程度に攪拌しながら、相分離法、液中乾燥法、ｉｎ−ｓｉｔｕ重合法などに供すればよい。このような方法により、はじめに得られたマイクロカプセルの形状、分散性、粒径の均一性などを保持したまま、より強固なマイクロカプセルを得ることができる。
【００２９】
このようにして製造されたマイクロカプセルは、例えば、高速液体クロマトグラフィー用カラムの充填剤、圧力測定フィルム、ノーカーボン（感圧複写）紙、トナー、熱膨張剤、熱媒体、調光ガラス、ギャップ剤（スペーサ）、サーモクロミック（感温液晶、感温染料）、磁気泳動カプセル、農薬、人工飼料、人工種子、芳香剤、マッサージクリーム、口紅、ビタミン類カプセル、活性炭、含酵素カプセル、ＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）などの用途に使用できる。
【００３０】
なお、以上の説明においては、図１の製造システムの具備する微小流路構造体１０Ａとして、ガラス製の基板１１にガラス製のカバー体１３が接合、一体化されたものを例示しているが、基板１１やカバー体１３の材質としては、流路１２の形成加工が可能であって、耐薬品性に優れ、適度な剛性を備えたものであればよく、ガラスに限定されない。そのような材質としては、例えば、石英、セラミック、シリコンが挙げられ、その他に、金属や樹脂などであってもよい。また、基板１１やカバー体１３の接合、一体化方法としては、熱処理による接合法（熱接合）や、熱硬化樹脂などの接着剤を用いた接着法などが例示できる。また、基板１１やカバー体１３の大きさや形状についても特に限定はないが、厚みは数ｍｍ以下程度とすることが望ましい。また、カバー体１３に形成された連続相導入口１４ａ、分散相導入口１５ａ、排出口１７ａの大きさや形状にも特に制限はないが、例えば数百ｍｍ程度から数ｍｍ程度の径の小穴であることが望ましい。小穴の加工には、各種化学的手段、機械的手段などが適用でき、具体的にはレーザー照射やイオンエッチングなどにより行えばよい。
【００３１】
また、定量送液手段としては、マイクロシリンジ２０，２１，２８とマイクロシリンジポンプ２２，２３，２９とからなるものを例示しているが、これに限定されず、各種機械的手段の他、物理的手段なども適宜使用可能である。
また、この例では、第３工程を捕集容器２５にて行っているが、第３工程が行えるかぎり、容器状のものに限定されず、チューブなどを用いてもよい。
【００３２】
さらに、本発明では、図４および図５のような微小流路構造体１０Ｂも好適に使用できる。この微小流路構造体１０Ｂは、排出流路１７の途中に、相分離誘起剤を含む流体が導入され流通する相分離誘起剤流路３２が合流するようになっていて、微小流路構造体１０Ｂ中で、第１工程だけでなく第２工程をも行うことができる。図中、符号３２ａは相分離誘起剤を含む流体が導入される相分離誘起剤導入口である。このような微小流路構造体１０Ｂを使用することにより、合流部１６で生成したエマルションに、流路内（この例では合流部３３）で相分離誘起剤を含む流体が合流し、その結果、分散相の周囲に連続相中の成分からなる濃厚相が形成される。なお、この微小流路構造体１０Ｂにおいては、基板１１が切り抜かれて各流路が形成され、基板１１の両面にカバー体１３，１３’が積層した構成となっている。また、この微小流路構造体１０Ｂを使用した場合、第３工程以降は、図１の場合と同様に行えばよい。
【実施例】
【００３３】
以下、本発明について実施例を挙げて具体的に説明する。
［実施例１］
図１の構成の製造システムを用いて、第１〜３工程を行い、コアセルベートカプセルの分散液を得た。
微小流路構造体１０Ａの基板１１としては、幅１３６μｍ、深さ４８μｍの連続相流路１４と、幅１０６μｍ、深さ４８μｍの微小流路に相当する分散相流路１５と、幅１３６μｍ、深さ４８μｍ、長さが４０ｍｍの排出流路１７とからなるＹ字型の流路１２が片面に形成された７０ｍｍ×２０ｍｍ×１ｍｍ（厚さ）のパイレックス（登録商標）ガラス基板を用いた。なお、連続相流路１４と分散相流路１５とは図３中のα＝４４°の角度にて合流部１６において交差、合流している。また、流路１２は、一般的なフォトリソグラフィとウェットエッチングにより形成した。
カバー体１３としては、７０ｍｍ×２０ｍｍ×１ｍｍ（厚さ）のガラス板を用い、基板１１において流路１２が形成されている側の面に熱接合した。なお、カバー体１３には、連続相導入口１４ａ、分散相導入口１５ａ、排出口１７ａとして、予め直径１．２ｍｍの小穴を機械的加工手段により３カ所形成しておいた。
また、配管１８，１９，２４，２７には、内径２ｍｍのテフロン（登録商標）チューブを用い、ジョイント部２６の３方ジョイントには、３方が各交差角１２０°で合流するものを使用した。捕集容器２５としては、ガラス製のビーカーを使用した。
そして、図１中破線で囲まれた部分を恒温槽に収め、５０℃に加温した。一方、破線よりも外側の部分をそれよりも低い室温に保持した。
【００３４】
このような製造システムを使用して、第１〜３工程を行った。
分散相液体としては、ドデカンとＯｉｌ  Ｂｌｕｅ  Ｎの混合物を使用し、連続相液体としては、ゼラチン１ｗｔ％とアラビアゴム１ｗｔ％を混合した水溶液を使用した。また、相分離誘起剤を含む流体としては、酢酸１％水溶液を用いた。
これら分散相液体、連続相液体、相分離誘起剤を含む流体をそれぞれマイクロシリンジ２０，２１、２８に入れ、マイクロシリンジポンプ２２，２３、２９を作動させて、分散相液体は２μｌ／ｍｉｎ、連続相液体は１２５μｌ／ｍｉｎ、相分離誘起剤は５μｌ／ｍｉｎの送液速度（流量）で供給した。
配管２４の下流端と捕集容器２５は室温とされ、連続相液体のゲル化温度（４０℃）よりも低くなっているため、配管２４の下流端近傍と捕集容器２５内でゲル化が進行し、捕集容器２５には、ドデカン溶液の周囲に、連続相液体がゲル化したコアセルベート膜が形成されたコアセルベートカプセルの分散液が捕集された。
分散液を観察したところ、得られたコアセルベートカプセルは図６に示すように、カプセルの核の平均粒径が９８μｍ、粒径分散度が３．５％であり、均一な核を含むマイクロカプセルであった。
このように実施例１によれば、表面にコアセルベート膜が形成され、合一や分裂の抑制された粒径分散度の良好な均一なマイクロカプセルを得ることができた。
【００３５】
［比較例１］
相分離誘起剤を含む流体をジョイント部２６からエマルションに合流させるのではなく、捕集容器２５に捕集されたエマルションに直接添加した以外は、実施例１と同様の工程を行った。分散相液体、連続相液体、相分離誘起剤を含む流体としては、実施例１と同じものをそれぞれ使用し、分散相液体の送液速度と連続相液体の送液速度も実施例１と同様にした。なお、相分離誘起剤を含む流体（酢酸１％水溶液）は、捕集したエマルション５ｍｌに対して０．２ｍｌ添加した。
合流部１６においては、安定した状態でエマルションが生成されることが確認できたが、捕集容器２５に捕集された分散液を観察したところ、図７に示すように、核のないカプセル（ゲル）、核を有するものの凝集したカプセル、さらには、コアセルベート膜が形成されていない液滴などが認められた。
このように相分離誘起剤を含む流体を流路中ではなくエマルションを捕集した捕集容器２５内に添加し、ここでエマルションと接触させると、核のないカプセル（ゲル）、核を有するものの凝集したカプセル、さらには、コアセルベート膜が形成されていない液滴などが生成してしまい、良質なコアセルベートカプセルの収率を低下させることになった。
【００３６】
［実施例２］
分散相液体の送液速度、連続相液体の送液速度、相分離誘起剤を含む流体の送液速度を、それぞれ１０μｌ／ｍｉｎ、１２５μｌ／ｍｉｎ、５μｌ／ｍｉｎとした以外は実施例１と同様にして、第１〜３工程まで行い、捕集容器２５にコアセルベートカプセルの分散液を捕集した。
得られた分散液において、コアセルベートカプセルは凝集していたため、さらに以下のような第４工程を行った。すなわち、ホットスターラーと、星形ヘッド撹拌子を用いて、捕集容器２５を５０℃に加温した湯浴中に設置して９５０ｒｐｍ、１０分間の条件で撹拌した後、撹拌を続けながら湯浴に氷を添加して１０℃とし、３０分間冷却した。
このように第４工程を経た分散液を観察したところ、得られたコアセルベートカプセルは、図８に示すように、ドデカン溶液の周囲に、連続相液体がゲル化したコアセルベート膜が形成され、カプセルの核の平均粒径が９７μｍ、粒径分散度が２．１％であり、均一な核を含む単核マイクロカプセルであった。
このように第３工程で得られた分散液を加熱下で撹拌してから冷却する第４工程をさらに実施することにより、表面にコアセルベート膜が形成され、合一や分裂、凝集が非常に抑制され、粒径分散度の非常に良好な良質な単核マイクロカプセルを得ることができた。
これは、第４工程では加熱下で撹拌を実施したために、コアセルベート膜の流動性を増加させて内容物を保護し、コアセルベートカプセルの破壊を抑制しつつ、コアセルベートカプセル同士の合一や分裂、さらには凝集を低減させることができたためと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】本発明のマイクロカプセルの製造方法で使用される製造システムの一例を示す概略構成図である。
【図２】図１の製造システムが備える微小流路構造体の斜視図である。
【図３】図２の微小流路構造体の備える流路と各導入口および排出口の形状を概略的に示す平面図（ａ）、連続相流路および排出流路の流路断面を示す断面図（ｂ）、分散相流路の流路断面を示す断面図（ｃ）である。
【図４】本発明のマイクロカプセルの製造方法で使用される微小流路構造体の他の一例を示す斜視図である。
【図５】図４の微小流路構造体の備える流路と各導入口および排出口の形状を概略的に示す平面図（ａ）、連続相流路および排出流路の流路断面を示す断面図（ｂ）、分散相流路の流路断面を示す断面図（ｃ）、相分離誘起剤流路の流路断面を示す断面図（ｄ）である。
【図６】実施例１で得られたマイクロカプセルを示す光学顕微鏡写真である。
【図７】比較例１で得られたマイクロカプセルを示す光学顕微鏡写真である。
【図８】実施例２で得られたマイクロカプセルを示す光学顕微鏡写真である。
【図９】従来の微小流路構造体の備える流路と各導入口および排出口の形状を概略的に示す平面図（ａ）、連続相流路および分散相流路の流路断面を示す断面図（ｂ）である。
【符号の説明】
【００３８】
１０Ａ，１０Ｂ  微小流路構造体
１１  基板
１２  流路
１４  連続相流路
１５  分散相流路
１６  合流部
１７  排出流路
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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