(57)【要約】【課題】４−ホルミルチアゾール化合物を、工業的に安価に、かつ容易に製造することのできる方法を提供する。【解決手段】一般式（１）；【化１】2007045741.tif 000008（式中、Ｒは、水素原子または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｘは、ハロゲン原子を示す。）で表される４−ハロメチルチアゾールハロゲン酸塩を酸化剤と反応させ、次いで水の存在下で加熱することを特徴とする一般式（２）；【化２】2007045741.tif 000009（式中、Ｒは、前記と同様である。）で表される４−ホルミルチアゾール化合物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）；
【化１】
2007045741.tif 000005
（式中、Ｒは、水素原子または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｘは、ハロゲン原子を示す。）で表される４−ハロメチルチアゾールハロゲン酸塩を酸化剤と反応させ、次いで水の存在下で加熱することを特徴とする一般式（２）；
【化２】
2007045741.tif 000006
（式中、Ｒは、前記と同様である。）で表される４−ホルミルチアゾール化合物の製造方法。
【請求項２】
酸化剤が、ヘキサメチレンテトラミンである請求項１に記載の４−ホルミルチアゾール化合物の製造方法。
【請求項３】
酸化剤が、ジメチルスルホキシドである請求項１に記載の４−ホルミルチアゾール化合物の製造方法。
【請求項４】
４−ハロメチルチアゾールハロゲン酸塩が、２−メチル−４−クロロメチルチアゾール塩酸塩である請求項１〜３のいずれかに記載の４−ホルミルチアゾール化合物の製造方法。
【請求項５】
一般式（３）；
【化３】
2007045741.tif 000007
（式中、Ｒは、水素原子または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｘは、ハロゲン原子を示す。）で表される３，５，７−トリアザ−１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−［（４−チアゾルイル）メチル］−ハライド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−ホルミルチアゾール化合物の製造方法および製造途中に得られる反応中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−ホルミルチアゾール化合物は、抗癌剤等の医薬品等の製造用中間体として有用である。
【０００３】
４−ホルミルチアゾール化合物の製造方法としては、４−エトキシカルボニルチアゾールを水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させ、４−ホルミルチアゾールとなす方法が知られている（特許文献１参照）。しかしながら、この方法では高価な水素化ジイソブチルアルミニウムを用いるため、経済的に有利な方法とは言えない。
【０００４】
また、４−クロロメチル−２−メチルチアゾールを水酸化ナトリウムで加水分解した後、二酸化マンガンで酸化して２−メチル−４−ホルミルチアゾールを得る方法が知られている（特許文献２、非特許文献１参照）。しかしながら、この方法は、大量の二酸化マンガンを用い、なおかつ反応終了後にその二酸化マンガンを濾過除去しなければならないなど、工業的に行なうには問題がある。
【０００５】
また、２−フェニル−４−ハロメチルチアゾールをヘキサメチレンテトラミンと反応させた後、酢酸中で２−フェニル−４−ホルミルチアゾールとなす方法が知られている（非特許文献２参照）。しかしながら、この方法では、入手が容易なハロゲン酸塩ではなく、２−フェニル−４−ハロメチルチアゾールを原料として用いているので、２−フェニル−４−ハロメチルチアゾールハロゲン酸塩を一旦脱ハロゲン酸化する必要がある。また、この方法では、２−アルキル−４−ハロメチルチアゾールや４−ハロメチルチアゾールを原料として用いた場合は、生成した２−アルキル−４−ホルミルチアゾールや４−ホルミルチアゾールの純度が低いばかりか、溶解度の関係から２−アルキル−４−ホルミルチアゾールや４−ホルミルチアゾールを単離取得することは極めて困難である。
【特許文献１】特開２０００−１１９２５３号公報
【特許文献２】特表２００２−５２４５６０号
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem.），第４４巻，２００１年，ｐ．２３１９−２３３２
【非特許文献２】アーキフ  デル  ファーマチー（Arch. Pharmaz.），第３０７巻，１９７４年，ｐ．８１−８８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、４−ホルミルチアゾール化合物を、工業的に安価に、かつ容易に製造することのできる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、下記に示すとおりの４−ホルミルチアゾール化合物の製造方法および製造途中に得られる反応中間体を提供するものである。
項１．  一般式（１）；
【０００８】
【化１】
2007045741.tif 000002
（式中、Ｒは、水素原子または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｘは、ハロゲン原子を示す。）で表される４−ハロメチルチアゾールハロゲン酸塩を酸化剤と反応させ、次いで水の存在下で加熱することを特徴とする一般式（２）；
【０００９】
【化２】
2007045741.tif 000003
（式中、Ｒは、前記と同様である。）で表される４−ホルミルチアゾール化合物の製造方法。
項２．  酸化剤が、ヘキサメチレンテトラミンである項１に記載の４−ホルミルチアゾール化合物の製造方法。
項３．  酸化剤が、ジメチルスルホキシドである項１に記載の４−ホルミルチアゾール化合物の製造方法。
項４．  ４−ハロメチルチアゾールハロゲン酸塩が、２−メチル−４−クロロメチルチアゾール塩酸塩である項１〜３のいずれかに記載の４−ホルミルチアゾール化合物の製造方法。
項５．  一般式（３）；
【００１０】
【化３】
2007045741.tif 000004
（式中、Ｒは、水素原子または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｘは、ハロゲン原子を示す。）で表される３，５，７−トリアザ−１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−［（４−チアゾルイル）メチル］−ハライド。
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１２】
本発明においては、４−ハロメチルチアゾールハロゲン酸塩を酸化剤と反応させ、次いで水の存在下で加熱することにより、４−ホルミルチアゾール化合物を製造する。
【００１３】
本発明に用いられる４−ハロメチルチアゾールハロゲン酸塩は、上記一般式（１）で表される化合物である。上記一般式（１）中、Ｒは、水素原子、または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を示す。また、Ｘは、ハロゲン原子を示し、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基等が挙げられる。
【００１４】
上記４−ハロメチルチアゾールハロゲン酸塩の具体例としては、４−クロロメチル−２−メチルチアゾール塩酸塩、４−クロロメチルチアゾール塩酸塩、４−クロロメチル−２−イソプロピルチアゾール塩酸塩、４−ブロモメチルチアゾール臭素酸塩、４−ヨードメチルチアゾールヨウ素酸塩等が挙げられる。中でも、４−クロロメチル−２−メチルチアゾール塩酸塩、４−クロロメチルチアゾール塩酸塩が好適に用いられる。
【００１５】
本発明に用いられる酸化剤としては、例えば、ヘキサメチレンテトラミン、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、ニトロエタン等が挙げられる。中でも、安価で取り扱いが容易である点から、ヘキサメチレンテトラミンおよびジメチルスルホキシドが好適に用いられる。
【００１６】
上記酸化剤の使用量は、４−ハロメチルチアゾールハロゲン酸塩１モルに対して、０．９〜４０モルであるのが好ましく、１〜１０モルであるのがより好ましい。酸化剤の使用量が０．９モル未満の場合、収率が低下するおそれがある。また、酸化剤の使用量が４０モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的ではない。
【００１７】
酸化反応に用いられる反応溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロホルム、二塩化エチレン、ジエチルエーテル、ニトロメタン、ニトロエタン等の非水溶性有機溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メチルアルコール、エチルアルコール等の水溶性有機溶媒等が挙げられる。中でも、反応後の目的物の単離、精製および溶媒の回収を容易に行うことができる点から、トルエン、またはトルエンとエチルアルコールとの混合溶媒が好適に用いられる。なお、反応溶媒としてジメチルスルホキシドを用いる場合には、このジメチルスルホキシドは酸化剤としても働く。
【００１８】
反応溶媒の使用量は、４−ハロメチルチアゾールハロゲン酸塩１重量部に対して、２〜２０重量部であるのが好ましい。反応溶媒の使用量が２重量部未満の場合、反応が円滑に進行しにくくなるおそれがある。また、反応溶媒の使用量が２０重量部を超える場合、容積効率が悪化する。
【００１９】
酸化反応の温度は、０〜１００℃であるのが好ましく、２０〜７０℃であるのがより好ましい。反応温度が０℃未満の場合、反応速度が遅くなるおそれがある。また、反応温度が１００℃を超える場合、不純物の生成が多くなり好ましくない。反応時間は、反応温度、溶媒の使用量等により異なるが、３〜２０時間であるのが好ましい。
【００２０】
酸化反応終了後に溶媒を留去し、次いで、この反応液に水を添加して常圧下で蒸留を行なう。その際、生成した４−ホルミルチアゾール化合物が水と共に留出する。
【００２１】
水の使用量は、４−ハロメチルチアゾールハロゲン酸塩１重量部に対して、２〜５０重量部であるのが好ましい。水の使用量が２重量部未満の場合、充分な量の４−ホルミルチアゾール化合物を留出させることができず非効率である。また、水の使用量が５０重量部を超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的ではない。蒸留は、通常、常圧で水の沸点温度で行なうが、減圧下で行なうことも可能である。留出した４−ホルミルチアゾール化合物は、有機溶媒による抽出等の方法により、容易に単離できる。
【００２２】
このようにして得られた４−ホルミルチアゾール化合物は、上記一般式（２）で表される化合物である。上記一般式（２）中、Ｒは、水素原子または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を示す。置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基等が挙げられる。
【００２３】
上記４−ホルミルチアゾール化合物としては、例えば、２−メチル−４−ホルミルチアゾール、４−ホルミルチアゾール等が挙げられる。
【００２４】
なお、酸化剤としてヘキサメチレンテトラミンを用いた場合は、酸化反応終了後、溶媒を留去する前に濾過することにより、上記一般式（３）で表される新規化合物の３，５，７−トリアザ−１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−［（４−チアゾルイル）メチル］−ハライドを、反応中間体として単離することができる。
【００２５】
この３，５，７−トリアザ−１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−［（４−チアゾルイル）メチル］−ハライドとしては、例えば、３，５，７−トリアザ−１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−［（２−メチル−４−チアゾルイル）メチル］−クロライド、３，５，７−トリアザ−１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−［（４−チアゾルイル）メチル］−クロライド等が挙げられる。
【発明の効果】
【００２６】
本発明によれば、入手が容易で安価な４−ハロメチルチアゾールハロゲン酸塩から容易に、抗癌剤等の医薬品等の製造用中間体として有用な４−ホルミルチアゾール化合物を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下に実施例を掲げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００２８】
実施例１
撹拌機、温度計を備えた１Ｌ容の反応容器に、２−メチル−４−クロロメチルチアゾール塩酸塩１０ｇ（０．０５４モル）、トルエン５０ｇ、エチルアルコール１０ｇおよびヘキサメチレンテトラミン１５ｇ（０．１１モル）を加え、５０℃で５時間反応させた。反応終了後にトルエンとエチルアルコールを留去した後、水４００ｇを添加し、１００℃まで昇温を行ない、水と共に２−メチル−４−ホルミルチアゾールを留出させた。
【００２９】
留分をメチル−ｔ−ブチルエーテル１００ｇで４回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して２−メチル−４−ホルミルチアゾール４．８ｇを得た。２−メチル−４−クロロメチルチアゾール塩酸塩に対する収率は７０％であった。
【００３０】
実施例２
実施例１において２−メチル−４−クロロメチルチアゾール塩酸塩１０ｇ（０．０５４モル）を４−ブロモメチルチアゾール臭素酸塩１４．０ｇ（０．０５４モル）に、ヘキサメチレンテトラミン１５ｇ（０．１１モル）をニトロエタン４０．５ｇ（０．５４モル）に代えた以外は実施例１と同様にして、４−ホルミルチアゾール３．７ｇ（０．０３３モル）を得た。４−ブロモメチルチアゾール臭素酸塩に対する収率は６０．６％であった。
【００３１】
実施例３
撹拌機、温度計を備えた１Ｌ容の反応容器に、４−ヨードメチルチアゾールヨウ素酸塩１９ｇ（０．０５４モル）およびジメチルスルホキシド１６８ｇ（２．１５モル）を加え、１００℃で２０時間反応させた。反応終了後にジメチルスルホキシドを留去した後、水４００ｇを添加し、１００℃まで昇温を行ない、水と共に４−ホルミルチアゾールを留出させた。
【００３２】
留分をメチル−ｔ−ブチルエーテル１００ｇで４回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して４−ホルミルチアゾール３．３ｇ（０．０２９モル）を得た。４−ヨードメチルチアゾールヨウ素酸塩に対する収率は５４％であった。
【００３３】
実施例４
実施例１において２−メチル−４−クロロメチルチアゾール塩酸塩１０ｇ（０．０５４モル）を４−クロロメチルチアゾール塩酸塩９．２ｇ（０．０５４モル）に代えた以外は実施例１と同様にして、４−ホルミルチアゾール４．９ｇ（０．０４３モル）を得た。４−クロロメチルチアゾール塩酸塩に対する収率は８０％であった。
【００３４】
実施例５
撹拌機、温度計を備えた２００ｍｌ容の反応容器に、２−メチル−４−クロロメチルチアゾール塩酸塩１０ｇ（０．０５４モル）、トルエン５０ｇ、エチルアルコール１０ｇおよびヘキサメチレンテトラミン１５ｇ（０．１１モル）を加え、５０℃で５時間反応させた。反応終了後に２０℃まで冷却し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をトルエン２０ｇ、エチルアルコール１０ｇで洗浄した後、乾燥し、３，５，７−トリアザ−１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−［（２−メチル−４−チアゾルイル）メチル］−クロライド１０ｇ（０．３５モル）を得た。２−メチル−４−クロロメチルチアゾール塩酸塩に対する収率は６４％であった。なお、得られた結晶は、以下のデータより３，５，７−トリアザ−１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−［（２−メチル−４−チアゾルイル）メチル］−クロライドであることを確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝２．６２（Ｓ，３Ｈ），４．０９（Ｓ，２Ｈ），４．４０−５．０３（ｍ，１２Ｈ），７．６２（Ｓ，１Ｈ）。