(57)【要約】      （修正有）【課題】癌関連遺伝子を見出して、該癌関連遺伝子の欠失、又は該癌関連遺伝子の変異や発現量の異常を検出することによる癌の診断方法を提供すること。【解決手段】ＧＭＤＳ遺伝子、ＡＮＫＲＤ１５遺伝子、ＴＥＫ遺伝子、又はＥＢＩ２遺伝子の全部又はその一部を含むＤＮＡを用いて検体試料中の各遺伝子の欠失を検出する工程を含む、癌特に肺癌の診断方法。さらに各遺伝子から発現されるタンパク質を、抗体を用いて解析する工程を含む、癌特に肺癌の診断方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＭＤＳ遺伝子、ＡＮＫＲＤ１５遺伝子、ＴＥＫ遺伝子、又はＥＢＩ２遺伝子の全部又はその一部を含むＤＮＡを用いて検体試料中の各遺伝子の欠失を検出する工程を含む、癌の診断方法。
【請求項２】
ＧＭＤＳ遺伝子、ＡＮＫＲＤ１５遺伝子、ＴＥＫ遺伝子、又はＥＢＩ２遺伝子の全部又はその一部を含むＤＮＡ又はＲＮＡを用いて検体試料中のＧＭＤＳ遺伝子、ＡＮＫＲＤ１５遺伝子、ＴＥＫ遺伝子、又はＥＢＩ２遺伝子を解析する工程を含む、癌の診断方法。
【請求項３】
前記解析が遺伝子の変異の検出又は遺伝子の発現量の異常の検出である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＧＭＤＳタンパク質、ＡＮＫＲＤ１５タンパク質、ＴＥＫタンパク質、又はＥＢＩ２タンパク質に対する抗体又はその断片を用いて検体試料中のＧＭＤＳタンパク質、ＡＮＫＲＤ１５タンパク質、ＴＥＫタンパク質、又はＥＢＩ２タンパク質を解析する工程を含む、癌の診断方法。
【請求項５】
前記解析がタンパク質の発現量の異常の検出である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
肺癌の診断方法である、請求項１から５の何れかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、検体中の癌関連遺伝子又はその産物を解析又は検出することによる癌の診断方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌の発症は細胞のタンパク質の変異や量的変化に起因することは古くから知られている。近年の遺伝子工学の発達は特定タンパク質をコードする遺伝子の増幅や癌細胞における遺伝子変異の解析を可能にし、癌研究の分野においても飛躍的な発展をもたらした。これまでに細胞の癌化や癌細胞の異常増殖に関与するいわゆる癌遺伝子の解析及び同定が進んでいる。一方、変異あるいは発現低下により癌化につながる癌抑制遺伝子がここ数年脚光を浴びている。これまでに癌抑制遺伝子として網膜芽細胞腫のＲｂ遺伝子、大腸癌のｐ５３遺伝子及びＡＰＣ遺伝子、Ｗｉｌｍｓ腫瘍のＷＴ１遺伝子などが発見されている。ＷＴ１遺伝子を活用した癌抑制剤の例も報告されている（特許文献１）。
【０００３】
また、癌の発生、進展悪性化、転移などには一つの遺伝子の異常だけでなく複数の遺伝子の異常が関与していることが次第に明らかになりつつあり、さらに多くの未同定の癌遺伝子及び癌抑制遺伝子が存在するものと考えられている。癌に関連して効果を有する遺伝子は数多く知られているが、多くの場合、その選別には患者の遺伝子の変異を染色体ＤＮＡを染色することにより視覚化して見つけ出すアプローチ（非特許文献１）や、遺伝子の欠失をＬＯＨ（Ｌｏｓｓ  Ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ）解析で大まかな範囲を選定した後、重要な遺伝子領域を絞り込むという方法がこれまで行われてきた（特許文献２）。しかし、これらの方法では、判別できるＤＮＡ欠失領域が莫大なものとなり、重要な遺伝子領域を絞り込む作業に大量の時間と手間を必要とする欠点を持っており、癌関連遺伝子を探し出す手段としては限界があった。また、従来の癌病態の分離・識別法では癌の判定は困難であった。
【０００４】
【非特許文献１】Ｙａｓｕｈｉｄｅ  Ｙａｍａｓｈｉｔａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ，１１（３３）：５１２９−５１３５，２００５
【特許文献１】ＷＯ２００３／００２１４２号公報
【特許文献２】ＷＯ０１／０３２８５９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、既存の方法では見つからなかった新たな方法により癌関連遺伝子を見出して、該癌関連遺伝子の欠失、又は該癌関連遺伝子の変異や発現量の異常を検出することによる癌の診断方法を提供することを解決すべき課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記課題を解決すべく非小細胞肺癌症例のＤＮＡの部分欠失領域の探索やメチル化度の異なる遺伝子を同定することを精力的に行ってきた。非小細胞肺癌は、さらに腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌などの組織型に分類され、肺癌の８割以上を占める。本発明者らは、非小細胞肺癌における欠失ＤＮＡを特定するため、新規に開発されたアレイＣＧＨ法Ｉｎａｚａｗａ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．  ９５（７）  ，５５９，２００４）により癌で高頻度に欠失した遺伝子をスクリーニングした。その結果、ゲノムＤＮＡ中にホモ欠失を示す遺伝子、すなわち非小細胞肺癌でゲノム領域が存在しない遺伝子を単離することに成功し、これらの遺伝子の存在を検出することにより癌の診断を行うことが可能になった。本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。
【０００７】
即ち本発明によれば、ＧＭＤＳ遺伝子、ＡＮＫＲＤ１５遺伝子、ＴＥＫ遺伝子、又はＥＢＩ２遺伝子の全部又はその一部を含むＤＮＡを用いて検体試料中の各遺伝子の欠失を検出する工程を含む、癌の診断方法が提供される。
【０００８】
本発明の別の側面によれば、ＧＭＤＳ遺伝子、ＡＮＫＲＤ１５遺伝子、ＴＥＫ遺伝子、又はＥＢＩ２遺伝子の全部又はその一部を含むＤＮＡ又はＲＮＡを用いて検体試料中のＧＭＤＳ遺伝子、ＡＮＫＲＤ１５遺伝子、ＴＥＫ遺伝子、又はＥＢＩ２遺伝子を解析する工程を含む、癌の診断方法が提供される。
【０００９】
好ましくは、前記解析は遺伝子の変異の検出又は遺伝子の発現量の異常の検出である。
【００１０】
本発明のさらに別の側面によれば、ＧＭＤＳタンパク質、ＡＮＫＲＤ１５タンパク質、ＴＥＫタンパク質、又はＥＢＩ２タンパク質に対する抗体又はその断片を用いて検体試料中のＧＭＤＳタンパク質、ＡＮＫＲＤ１５タンパク質、ＴＥＫタンパク質、又はＥＢＩ２タンパク質を解析する工程を含む、癌の診断方法が提供される。
【００１１】
好ましくは、前記解析はタンパク質の発現量の異常の検出である。
【００１２】
好ましくは、本発明の診断方法は、肺癌の診断方法である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、新たに癌に関連するＧＭＤＳ遺伝子、ＡＮＫＲＤ１５遺伝子、ＴＥＫ遺伝子、又はＥＢＩ２遺伝子、又は該遺伝子がコードするＧＭＤＳタンパク質、ＡＮＫＲＤ１５タンパク質、ＴＥＫタンパク質、又はＥＢＩ２タンパク質を検出することによる癌の診断方法が提供される。これらの遺伝子または遺伝子産物の解析は、癌の個別性に基づく治療や癌の予後の改善などの臨床上の観点から、あるいは癌の基礎的研究の観点から非常に有用である。また、ＧＭＤＳ遺伝子、ＡＮＫＲＤ１５遺伝子、ＴＥＫ遺伝子、又はＥＢＩ２遺伝子のメッセンジャーＲＮＡの発現量を測定することで、非小細胞肺癌患者を選別することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明の実施態様及び実施方法について詳細に説明する。
本発明の癌の診断方法において検出対象となる癌関連遺伝子は、ＧＭＤＳ遺伝子、ＡＮＫＲＤ１５遺伝子、ＴＥＫ遺伝子、又はＥＢＩ２遺伝子である。
【００１５】
ＧＭＤＳ遺伝子、ＡＮＫＲＤ１５遺伝子、ＴＥＫ遺伝子、及びＥＢＩ２遺伝子の塩基配列、並びにＧＭＤＳタンパク質、ＡＮＫＲＤ１５タンパク質、ＴＥＫタンパク質、及びＥＢＩ２タンパク質のアミノ酸配列は既に知られており、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  （ＮＣＢＩ）のデータベースより取得可能である。
【００１６】
ＧＭＤＳ：
ＧＭＤ、ＧＤＰ−ｍａｎｎｏｓｅ  ４，６−ｄｅｈｙｄｒａｔａｓｅ、（ＥＣ  ４．２．１．４７）  （ＧＤＰ−Ｄ−ｍａｎｎｏｓｅ  ｄｅｈｙｄｒａｔａｓｅ）  として知られＮＭ＿００１５００のＲＥＦＳＥＱ  ＩＤを有する（配列番号１）。またそのアミノ酸配列を示す（配列番号２）。ヒトゲノム中にはＲＰ−１１クローン７９Ｍ２４に含まれる。（ＵＣＳＣゲノムブラウザ（ｈｔｔｐ：／／ｇｅｎｏｍｅ．ｕｃｓｃ．ｅｄｕ／ｃｇｉ−ｂｉｎ／ｈｇＧａｔｅｗａｙ）にて閲覧可能）
【００１７】
ＡＮＫＲＤ１５：
ＤＫＦＺｐ４５１Ｇ２３１、ＫＡＮＫ、ＫＩＡＡ０１７２、ＭＧＣ４３１２８、ａｎｋｙｒｉｎ  ｒｅｐｅａｔ  ｄｏｍａｉｎ  １５として知られＮＭ＿０１５１５８、ＮＭ＿１５３１８６のＲＥＦＳＥＱ  ＩＤを有する（配列番号３、及び配列番号４）。またそのアミノ酸配列を示す（配列番号５、及び配列番号６）。ヒトゲノム中にはＲＰ−１１クローン３１Ｆ１９に含まれる。腎癌細胞で癌抑制遺伝子として働くことが報告されている。（Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．  ２７７，  Ｉｓｓｕｅ  ３９，  ３６５８５−３６５９１，  ２００２）
【００１８】
ＴＥＫ：
ＣＤ２０２Ｂ、ＴＩＥ−２、ＶＭＣＭ（ｖｅｎｏｕｓ  ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｎｄ  ｍｕｃｏｓａｌ）、ＶＭＣＭ１、ＴＥＫ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ，  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌとして知られＮＭ＿０００４５９のＲＥＦＳＥＱ  ＩＤを有する（配列番号７）。またそのアミノ酸配列を示す（配列番号８）。ヒトゲノム中にはＲＰ−１１クローン３３Ｏ１５に含まれる。血管内皮細胞の増殖に関わる、チロシンキナーゼ活性を持つアンジオポエチン１受容体として知られている。（Ｃｅｌｌ  １１８：  １４９−１６１，  ２００４）
【００１９】
ＥＢＩ２：
ＥＢＶ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｇｅｎｅ  ２  （ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）  として知られＮＭ＿００４９５１のＲＥＦＳＥＱ  ＩＤを有する（配列番号９）。またそのアミノ酸配列を示す（配列番号１０）。ヒトゲノム中にはＲＰ−１１クローン７２Ｊ７に含まれる。リガンドが発見されていないＧタンパク共役受容体であり、ＥＢウィルスの感染により誘導されることで知られている。（Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．  ６７：  ２２０９−２２２０，  １９９３）
【００２０】
本明細書において「遺伝子」というのは、上記塩基配列で特定されるヒト由来の遺伝子（ゲノムＤＮＡおよびｃＤＮＡ）をいい、「タンパク質」というのは、該遺伝子がコードし、上記アミノ酸配列で特定されるタンパク質をいう。
【００２１】
ＧＭＤＳ遺伝子、ＡＮＫＲＤ１５遺伝子、ＴＥＫ遺伝子、又はＥＢＩ２遺伝子は、当業者に公知の技術を用いて培養細胞などから取得したｃＤＮＡであってもよいし、又は本明細書の表１に記載のクローン情報に基づいてＰＣＲ法などにより化学的に合成したものでもよい。ＰＣＲ法により配列番号に記載した塩基配列を有するＤＮＡを取得する場合、ヒトの染色体ＤＮＡ又はｃＤＮＡライブラリーを鋳型として使用し、表１に記載のクローン情報由来の塩基配列を増幅できるように設計した１対のプライマーを使用してＰＣＲを行う。ＰＣＲで増幅したＤＮＡ断片は大腸菌などの宿主で増幅可能な適切なベクター中にクローニングすることができる。
【００２２】
上記のブローブ又はプライマーの調製、ｃＤＮＡライブラリーの構築、ｃＤＮＡライブラリーのスクリーニング、並びに目的遺伝子のクローニングなどの操作は当業者に既知であり、例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｎｕａｌ，  ２nd  Ｅｄ．，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  ＮＹ．，１９８９、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  １〜３８，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９８７−１９９７）などに記載された方法に準じて行うことができる。
【００２３】
ＧＭＤＳ遺伝子、ＡＮＫＲＤ１５遺伝子、ＴＥＫ遺伝子、又はＥＢＩ２遺伝子としては、これらの遺伝子の相同遺伝子を用いてもよい。本発明において、相同遺伝子とは、表１に記載のクローン情報由来の塩基配列において１から数個の塩基が欠失、付加又は置換されている塩基配列であって、癌関連タンパク質をコードする塩基配列を有する遺伝子；又は表１に記載のクローン情報由来の塩基配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする塩基配列であって、癌関連タンパク質をコードする塩基配列を有する遺伝子をいう。また、ＧＭＤＳ遺伝子、ＡＮＫＲＤ１５遺伝子、ＴＥＫ遺伝子、及びＥＢＩ２遺伝子の相同遺伝子にはこれら遺伝子の断片も含まれる。
【００２４】
上記の「表１に記載のクローン情報由来の塩基配列において１から数個の塩基が欠失、付加又は置換されている塩基配列」における「１から数個」の範囲は特には限定されないが、例えば、１から６０個、好ましくは１から３０個、より好ましくは１から２０個、さらに好ましくは１から１０個、特に好ましくは１から５個程度を意味する。
【００２５】
従って、「ＧＭＤＳ遺伝子、ＡＮＫＲＤ１５遺伝子、ＴＥＫ遺伝子、及びＥＢＩ２遺伝子の相同遺伝子」は上記に定義される構造と機能を有する限り、由来は問わず、ヒト以外の哺乳動物由来であってもよいし、ヒトなどの哺乳動物由来の遺伝子に対して人工的に変異を導入したものであってもよい。
【００２６】
上記の「表１に記載のクローン情報由来の塩基配列において１から数個の塩基が欠失、付加又は置換されている塩基配列であって、癌関連タンパク質をコードする塩基配列を有する遺伝子」は、化学合成、遺伝子工学的手法又は突然変異誘発などの当業者に既知の任意の方法で作製することができる。具体的には、上記遺伝子は表１に記載のクローン情報由来の塩基配列を有するＤＮＡを利用し、これらＤＮＡに変異を導入することにより取得することができる。例えば、表１に記載のクローン情報由来の塩基配列を有するＤＮＡに対し、変異原となる薬剤と接触作用させる方法、紫外線を照射する方法、遺伝子工学的手法などを用いて行うことができる。遺伝子工学的手法の一つである部位特異的変異誘発法は特定の位置に特定の変異を導入できる手法であることから有用であり、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｎｕａｌ，  ２nd  Ｅｄ．，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  ＮＹ．，１９８９、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  １〜３８，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆Ｓｏｎｓ  （１９８７−１９９７）などに記載の方法に準じて行うことができる。
【００２７】
上記の「ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする塩基配列」とは、ＤＮＡをプローブとして使用し、コロニー・ハイブリダイゼーション法、プラークハイブリダイゼーション法、あるいはサザンハイブリダイゼーション法などを用いることにより得られるＤＮＡの塩基配列を意味し、例えば、コロニー又はプラーク由来のＤＮＡ又は該ＤＮＡの断片を固定化したフィルターを用いて、０．７〜１．０ＭのＮａＣｌ存在下、６５℃でハイブリダイゼーションを行った後、０．１〜２×ＳＳＣ溶液（１×ＳＳＣ溶液は、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１５ｍＭクエン酸ナトリウム）を用い、６５℃条件下でフィルターを洗浄することにより同定できるＤＮＡなどを挙げることができる。ハイブリダイゼーションは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｎｕａｌ，  ２nd  Ｅｄ．，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  ＮＹ．，１９８９などに記載されている方法に準じて行うことができる。
【００２８】
ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするＤＮＡとしては、プローブとして使用するＤＮＡの塩基配列と一定以上の相同性を有するＤＮＡが挙げられ、例えば７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９３％以上、特に好ましくは９５％以上の相同性を有するＤＮＡが挙げられる。
【００２９】
上記の「表１に記載のクローン情報由来の塩基配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする塩基配列であって、癌関連タンパク質をコードする塩基配列を有する遺伝子」は、上述の通り、一定のハイブリダイゼーション条件下でコロニー・ハイブリダイゼーション法、プラークハイブリダイゼーション法、あるいはサザンハイブリダイゼーション法などを行うことにより得ることができる。
【００３０】
本発明においては、ＧＭＤＳ遺伝子、ＡＮＫＲＤ１５遺伝子、ＴＥＫ遺伝子、又はＥＢＩ２遺伝子の一部を含むＤＮＡを用いて、検体試料中の各遺伝子を解析することもできる。ここで、ＧＭＤＳ遺伝子、ＡＮＫＲＤ１５遺伝子、ＴＥＫ遺伝子、又はＥＢＩ２遺伝子の一部とは、表１に記載のクローン情報由来の塩基配列のうち、例えば約１０〜３０個の連続する塩基配列からなるオリゴヌクレオチドを意味する。
【００３１】
癌を選別するための検出は、ＧＭＤＳ遺伝子、ＡＮＫＲＤ１５遺伝子、ＴＥＫ遺伝子、又はＥＢＩ２遺伝子の全部又はその一部を含むＤＮＡ又はＲＮＡをプライマー又はプローブとして用いて検体試料中のＧＭＤＳ遺伝子、ＡＮＫＲＤ１５遺伝子、ＴＥＫ遺伝子、又はＥＢＩ２遺伝子を解析することにより行うことができる。ここで「ＧＭＤＳ遺伝子、ＡＮＫＲＤ１５遺伝子、ＴＥＫ遺伝子、又はＥＢＩ２遺伝子を解析する」とは、具体的にはゲノムＤＮＡの欠失、又は遺伝子の変異又は遺伝子の発現量の異常を検出することをいう。
【００３２】
遺伝子の変異の検出は、上記ＤＮＡ又はＲＮＡをプライマーとして用いる場合では、例えば選択した２種の配列のプライマーによりＰＣＲ法で検体試料より調製したＤＮＡの部分配列を増幅させる。
【００３３】
一方、遺伝子の発現量の異常の検出は、上記ＲＮＡ配列を含むプローブを用いてノーザンハイブリダイゼーション法又はＲＴ−ＰＣＲ（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ−ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）法によって行うことができる。
【００３４】
検体試料としては、腫瘍が疑われる組織切片、血液、リンパ液、喀痰、肺洗浄液、尿、便、組織培養上清などを用いることができる。
【００３５】
本発明では、ＧＭＤＳタンパク質、ＡＮＫＲＤ１５タンパク質、ＴＥＫタンパク質、又はＥＢＩ２タンパク質に対する抗体又はその断片を用いて検体試料中のＧＭＤＳタンパク質、ＡＮＫＲＤ１５タンパク質、ＴＥＫタンパク質、又はＥＢＩ２タンパク質を解析することによって、癌の診断を行うこともできる。
【００３６】
本方法に用いるＧＭＤＳタンパク質、ＡＮＫＲＤ１５タンパク質、ＴＥＫタンパク質、又はＥＢＩ２タンパク質に対する抗体（以下、抗体という）は、ＧＭＤＳタンパク質、ＡＮＫＲＤ１５タンパク質、ＴＥＫタンパク質、又はＥＢＩ２タンパク質の全部又は一部を抗原として、通常の方法で作成することができる。ＧＭＤＳタンパク質、ＡＮＫＲＤ１５タンパク質、ＴＥＫタンパク質、又はＥＢＩ２タンパク質の一部とは、配列番号に記載するＧＭＤＳタンパク質、ＡＮＫＲＤ１５タンパク質、ＴＥＫタンパク質、又はＥＢＩ２タンパク質のアミノ酸配列のうち、例えば連続する少なくとも６個のアミノ酸、好ましくは少なくとも約８〜１０個のアミノ酸、さらに好ましくは、少なくとも約１１〜２０個のアミノ酸からなるポリペプチドをいう。抗原とするＧＭＤＳタンパク質、ＡＮＫＲＤ１５タンパク質、ＴＥＫタンパク質、又はＥＢＩ２タンパク質の全部又は一部の調製法は生物学的手法、化学合成手法いずれでもよい。
【００３７】
ポリクローナル抗体は、例えば上記抗原をマウス、モルモット、ウサギなどの動物の皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内などに複数回接種し十分に免疫した後、該動物から採血、血清分離して作製することができる。モノクローナル抗体は、例えば上記抗原で免疫したマウスの脾細胞と市販のマウスミエローマ細胞との細胞融合により得られるハイブリドーマを作成後、該ハイブリドーマ培養上清、又は該ハイブリドーマ投与マウス腹水から作成することができる。
【００３８】
上記のようにして調製したＧＭＤＳタンパク質、ＡＮＫＲＤ１５タンパク質、ＴＥＫタンパク質、又はＥＢＩ２タンパク質に対する抗体又はその断片を用いることによって検体試料中のＧＭＤＳタンパク質、ＡＮＫＲＤ１５タンパク質、ＴＥＫタンパク質、又はＥＢＩ２タンパク質の発現量を知ることができる。測定には、例えばイムノブロット法、酵素抗体法（ＥＩＡ）、放射線免疫測定法（ＲＩＡ）、蛍光抗体法、免疫細胞染色などの免疫学的方法、又はウェスタンブロット法などが利用できる。ここで、ＧＭＤＳタンパク質、ＡＮＫＲＤ１５タンパク質、ＴＥＫタンパク質、又はＥＢＩ２タンパク質に対する抗体の断片とは当該抗体の一本鎖抗体断片（ｓｃＦｖ）などをいう。
【００３９】
検体試料としては、腫瘍が疑われる組織切片、血液、リンパ液、喀痰、肺洗浄液、尿、便、組織培養上清などを用いることができる。測定した検体試料中のＧＭＤＳタンパク質、ＡＮＫＲＤ１５タンパク質、ＴＥＫタンパク質、ＥＢＩ２タンパク質の発現量が低い場合は、検体とした組織や細胞においてＧＭＤＳ、ＡＮＫＲＤ１５、ＴＥＫ、ＥＢＩ２遺伝子の発現が抑制されていることになり、癌を診断することができる。
【００４０】
本発明の癌の診断方法において診断の対象となる癌の具体例としては、例えば悪性黒色腫、悪性リンパ腫、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、尿管腫瘍、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、乳癌、肝臓癌、膵臓癌、睾丸腫瘍、上顎癌、舌癌、口唇癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、甲状腺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、血管腫、白血病、真性多血症、神経芽細胞腫、網膜芽腫、骨髄腫、膀胱腫、肉腫、骨肉腫、筋肉腫、皮膚癌、基底細胞癌、皮膚付属器癌、皮膚転移癌、皮膚黒色腫などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、診断の対象となる癌は、肺癌であり、特に好ましくは、非小細胞肺癌である。
【００４１】
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例により特に限定されるものではない。
【実施例】
【００４２】
（１）実験材料
用いた細胞株は扁平上皮細胞株ＥＢＣ−１，  ＬＫ−２，ＰＣ１０，ＶＭＲＣ−ＬＣＰ，  ＬＣ−１ｓｑ，ＡＣＣ−ＬＣ−７３、腺癌細胞株１１−１８，Ａ５４９，ＡＢＣ−１，  ＲＥＲＦ−ＬＣ−ＯＫ，ＶＭＲＣ−ＬＣＤ，ＳＫ−ＬＣ−３，ＲＥＲＦ−ＬＣ−ＫＪ、大細胞癌細胞株ＫＮＳ−６２，８６−２，ＬＵ６５，ＰＣ−１３，ＡＣＣ−ＬＣ−３３，ＮＣＩ−Ｈ４６０，ＬＵ９９Ａを用いた。臨床検体由来の肺癌サンプルに関し、５３種の腺癌のパラフィン包埋サンプル、５９種の隣接正常部位を含む急速凍結サンプルを使用した。臨床検体由来の癌サンプルは国立がんセンター、長野北信総合病院から入手し、各患者の同意をもってかつ各組織の倫理委員会の承認を得て使用した。また臨床検体供与者は、採取前に放射線、化学療法、免疫療法は施されていない。
【００４３】
（２）アレイＣＧＨ法による非小細胞肺癌細胞での欠失ＤＮＡの分離
アレイＣＧＨ法にて、ＭＣＧ  Ｗｈｏｌｅ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｒｒａｙ−４５００（Ｉｎａｚａｗａ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．９５（７），５５９，２００４）を用いて非小細胞肺癌細胞株におけるホモ欠失遺伝子のスクリーニングを行った。癌細胞由来ＤＮＡをＣｙ３で標識し、健常人コントロールサンプルのＣｙ５で標識された標識体と混合しハイブリダイゼーション後両者の蛍光シグナルを除した値が、２を底とする対数値で−２．０以下の値を示したＢＡＣクローンとその中に含まれる遺伝子を示している（表１）。各種癌細胞で欠失領域が見出され癌抑制遺伝子ＣＤＫＮ２を代表とする遺伝子欠失が検出された。また非小細胞肺癌細胞株において、ＧＭＤＳ（６ｐ２５：ＧＤＰ−ｍａｎｎｏｓｅ  ４，６−ｄｅｈｙｄｒａｔａｓｅ）、ＡＮＫＲＤ１５（９ｐ２４．３：ａｎｋｙｒｉｎ  ｒｅｐｅａｔ  ｄｏｍａｉｎ  １５）、ＴＥＫ（９ｐ２１．３：ＴＥＫ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ，  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ、ＴＩＥ２）、ＥＢＩ２（１３ｑ３２．２：Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｇｅｎｅ  ２  （ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ））が欠失していることを見出した。これら遺伝子欠失は、非小細胞肺癌細胞において癌に関与する遺伝子として働くことが示唆され、非小細胞肺癌の遺伝子欠失マーカーとして利用可能であることが示された。
【００４４】
【表１】
2007275027.tif 000002
【００４５】
（３）結論
アレイＣＧＨ法によるスクリーニングから、そのゲノムＤＮＡ中にホモ欠失を示す遺伝子、すなわち非小細胞肺癌でゲノム領域が存在しない遺伝子を単離した。このことからこれら遺伝子の存在を検出することにより癌の診断を行うことが可能である。
【配列表フリーテキスト】
【００４６】
［配列表］
SEQUENCE LISTING
<110>  Fuji Photo Film Co.
<120>  A method for diagnosing cancer using cancer-related deletion gene marker
<130>  A61274A
<160>  10
<210>  1
<211>  1698
<212>  DNA
<213>  Homo sapiens
<400>  1
cccggccctc cctgcacggc ctcccgtgcg cccctgtcag actgtggcgg ccggtcgcgc 60
ggtgcgctct ccctccctgc ccgcagcctg gagaggcgct tcgtgctgca cacccccgcg 120
ttcctgccgg caccgcgcct gccctctgcc gcgctccgcc ctgccgccga ccgcacgccc 180
gccgcgggac atggcacacg caccggcacg ctgccccagc gcccggggct ccggggacgg 240
cgagatgggc aagcccagga acgtggcgct catcaccggt atcacaggcc aggatggttc 300
ctacctggct gagttcctgc tggagaaagg ctatgaggtc catggaattg tacggcggtc 460
cagttcattt aatacgggtc gaattgagca tctgtataag aatccccagg ctcacattga 420
aggaaacatg aagttgcact atggcgatct cactgacagt acctgccttg tgaagatcat 480
taatgaagta aagcccacag agatctacaa ccttggagcc cagagccacg tcaaaatttc 540
ctttgacctc gctgagtaca ctgcggacgt tgacggagtt ggcactctac gacttctaga 600
tgcagttaag acttgtggcc ttatcaactc tgtgaagttc taccaagcct caacaagtga 660
actttatggg aaagtgcagg aaatacccca gaaggagacc acccctttct atccccggtc 720
accctatggg gcagcaaaac tctatgccta ttggattgtg gtgaacttcc gtgaggcgta 780
taatctcttt gcagtgaacg gcattctctt caatcatgag agtcccagaa gaggagctaa 840
tttcgttact cgaaaaatta gccggtcagt agctaagatt taccttggac aactggaatg 900
tttcagtttg ggaaatctgg atgccaaacg agattggggc catgccaagg actatgtgga 960
ggctatgtgg ttgatgttgc agaatgatga gccggaggac ttcgttatag ctactgggga 1020
ggtccatagt gtccgggaat ttgtcgagaa atcattcttg cacattggaa aaaccattgt 1080
gtgggaagga aagaatgaaa atgaagtggg cagatgtaaa gagaccggca aagttcacgt 1140
gactgtggat ctcaagtact accggccaac tgaagtggac tttctgcagg gcgactgcac 1200
caaagcgaaa cagaagctga actggaagcc ccgggtcgct ttcgatgagc tggtgaggga 1260
gatggtgcac gccgacgtgg agctcatgag gacaaacccc aatgcctgag cagcgcctcg 1320
gagcccggcc cgccctccgg ctacaatccc cgcagagtct ccggtgcaga cgcgctgcgg 1380
ggatggggag cggcgtgcca atctgcgggt cccctgcggc ccctgctgcc gctgcgctgt 1440
cccggccgca agagcggggc cgccccgccg aggtttgtag cagccgggat gtgaccctcc 1500
agggtttggg tcgctttgcg tttgtcgaag cctcctctga atggctttgt gaaatcaaga 1560
tgttttaatc acattcactt tacttgaaat tatgttgtta cacaacaaat tgtggggcct 1620
tcaaattgtt tttctctttt catattaaaa atggtctttc tgtgaactag caaaaaaaaa 1680
aaaaaaaaaa aaaaaaaa                                               1698
<210>  2
<211>  372
<212>  PRT
<213>  Homo sapiens
<400>  2
Met Ala His Ala Pro Ala Arg Cys Pro Ser Ala Arg Gly Ser Gly Asp 
1               5                   10                  15
Gly Glu Met Gly Lys Pro Arg Asn Val Ala Leu Ile Thr Gly Ile Thr 
20                  25                  30
Gly Gln Asp Gly Ser Tyr Leu Ala Glu Phe Leu Leu Glu Lys Gly Tyr 
35                  40                  45
Glu Val His Gly Ile Val Arg Arg Ser Ser Ser Phe Asn Thr Gly Arg 
50                  55                  60
Ile Glu His Leu Tyr Lys Asn Pro Gln Ala His Ile Glu Gly Asn Met 
65                  70                  75                  80
Lys Leu His Tyr Gly Asp Leu Thr Asp Ser Thr Cys Leu Val Lys Ile 
85                  90                  95
Ile Asn Glu Val Lys Pro Thr Glu Ile Tyr Asn Leu Gly Ala Gln Ser 
100                 105                 110 
His Val Lys Ile Ser Phe Asp Leu Ala Glu Tyr Thr Ala Asp Val Asp 
115                 120                 125 
Gly Val Gly Thr Leu Arg Leu Leu Asp Ala Val Lys Thr Cys Gly Leu 
130                 135                 140 
Ile Asn Ser Val Lys Phe Tyr Gln Ala Ser Thr Ser Glu Leu Tyr Gly 
145                 150                 155                 160 
Lys Val Gln Glu Ile Pro Gln Lys Glu Thr Thr Pro Phe Tyr Pro Arg 
165                 170                 175 
Ser Pro Tyr Gly Ala Ala Lys Leu Tyr Ala Tyr Trp Ile Val Val Asn 
180                 185                 190 
Phe Arg Glu Ala Tyr Asn Leu Phe Ala Val Asn Gly Ile Leu Phe Asn 
195                 200                 205 
His Glu Ser Pro Arg Arg Gly Ala Asn Phe Val Thr Arg Lys Ile Ser 
210                 215                 220 
Arg Ser Val Ala Lys Ile Tyr Leu Gly Gln Leu Glu Cys Phe Ser Leu 
225                 230                 235                 240 
Gly Asn Leu Asp Ala Lys Arg Asp Trp Gly His Ala Lys Asp Tyr Val 
245                 250                 255 
Glu Ala Met Trp Leu Met Leu Gln Asn Asp Glu Pro Glu Asp Phe Val 
260                 265                 270 
Ile Ala Thr Gly Glu Val His Ser Val Arg Glu Phe Val Glu Lys Ser 
275                 280                 285 
Phe Leu His Ile Gly Lys Thr Ile Val Trp Glu Gly Lys Asn Glu Asn 
290                 295                 300 
Glu Val Gly Arg Cys Lys Glu Thr Gly Lys Val His Val Thr Val Asp 
305                 310                 315                 320 
Leu Lys Tyr Tyr Arg Pro Thr Glu Val Asp Phe Leu Gln Gly Asp Cys 
325                 330                 335 
Thr Lys Ala Lys Gln Lys Leu Asn Trp Lys Pro Arg Val Ala Phe Asp 
340                 345                 350 
Glu Leu Val Arg Glu Met Val His Ala Asp Val Glu Leu Met Arg Thr 
355                 360                 365 
Asn Pro Asn Ala 
370 
<210>  3
<211>  5083
<212>  DNA
<213>  Homo sapiens
<400>  3
ggtccgcggc ggagcgagcg agcggccggc aggttgggag gagcggccga aggttgaatg 60
cctttgagaa cttgatgcat aaaatttgca tgactcctca ctcctttctg gatctctcat 120
tggactcaag ccagcatggc tcacaccaca aaggttaacg gcagtgcctc aggaaaagca 180
ggtgatattc tcagtggaga ccaggacaag gaacagaaag acccttactt tgtggagacc 240
ccctatggtt atcaactaga cttagatttc ctcaaatatg tggatgacat acagaaggga 300
aataccatca aaagactgaa catccagaag aggcggaagc cgtccgtgcc atgcccagaa 360
cccaggacca catctggtca gcaaggtata tggacttcca ctgaatccct ctcatcctcc 420
aacagtgatg acaacaagca gtgccccaac ttcctcatag ccagaagtca agttacatca 480
actccaatct caaagccacc tccccctctg gagacctcac tcccttttct taccatccca 540
gaaaatcgac agctgccacc tccctcacca caactcccaa agcataacct tcatgtcacc 600
aagacactga tggagacccg gagaagactg gaacaggaga gagccaccat gcagatgaca 660
ccgggtgagt tcagaaggcc caggctggcc agttttggag gcatgggcac cacaagctcc 720
ctcccttctt ttgtgggttc tggaaaccac aatcctgcca agcaccagct tcagaatgga 780
taccaaggta atggggatta tggtagctat gccccagctg ctcccaccac ttcctccatg 840
gggagctcca tccgccacag ccccctgagc tcagggatct ccaccccagt gaccaacgtg 900
agccccatgc acctgcagca catccgcgag cagatggcca ttgctctgaa acgcctgaag 960
gagctggagg agcaggtgcg aaccatccct gtgctccagg taaagatctc tgtcttgcaa 1020
gaagagaaaa ggcagttggt ctcacagctg aaaaaccaaa gggctgcatc ccagatcaat 1080
gtctgtggtg tgaggaagcg gtcctatagt gcggggaacg cctcccagct ggaacagctc 1140
tcccgggccc gaagaagtgg cggggaatta tacattgact atgaggagga agaaatggag 1200
accgtagaac agagcacgca gaggataaag gagttccggc aacttacagc agacatgcaa 1260
gccctggagc agaagatcca ggacagcagc tgtgaggcct cctcagagct cagggagaat 1320
ggagagtgcc ggtctgtggc tgtgggtgcc gaggagaaca tgaacgacat cgtcgtgtac 1380
cacagaggct ccaggtcctg taaggatgca gctgtaggga cacttgttga gatgagaaat 1440
tgtggggtca gcgtgacaga ggccatgctt ggagtgatga ctgaagctga caaagaaatt 1500
gagctgcaac agcagaccat agaatccttg aaggaaaaga tctatcgcct agaagtacag 1560
cttagagaaa ccacccatga ccgggagatg actaaactga aacaagagct gcaggctgct 1620
ggatcgagga aaaaggttga caaagccacg atggcccagc cgcttgtttt cagtaaggtg 1680
gtggaggcag tggtgcagac cagagaccaa atggtcggca gtcacatgga cctggtggac 1740
acgtgtgttg ggacctccgt ggaaacaaac agtgtaggca tctcctgcca gcctgaatgt 1800
aagaataaag tcgtagggcc tgagctgcct atgaattggt ggattgttaa ggagagggtg 1860
gaaatgcatg accgatgtgc tgggaggtct gtggaaatgt gtgacaagag tgtgagtgtg 1920
gaagtcagcg tctgcgaaac aggcagcaac acagaggagt ctgtgaacga cctcacactc 1980
ctcaagacaa acttgaatct caaagaagtg cggtctatcg gttgtggaga ttgttctgtt 2040
gacgtgaccg tctgctctcc aaaggagtgc gcctcccggg gcgtgaacac tgaggctgtt 2100
agccaggtgg aagctgccgt catggcagtg cctcgtactg cagaccagga cactagcaca 2160
gatttggaac aggtgcacca gttcaccaac accgagacgg ccaccctcat agagtcctgc 2220
accaacactt gtctaagcac tttggacaag cagaccagca cccagactgt ggagacgcgg 2280
acagtagctg taggagaagg ccgtgtcaag gacatcaact cctccaccaa gacgcggtcc 2340
attggtgttg gaacgttgct ttctggccat tctgggtttg acaggccatc agctgtgaag 2400
accaaagagt caggtgtggg gcagataaat attaacgaca actatctggt tggtctcaaa 2460
atgaggacta tagcttgtgg gccaccacag ttgactgtgg ggctgacagc cagcagaagg 2520
agcgtggggg ttggggatga ccctgtaggg gaatctctgg agaaccccca gcctcaagct 2580
ccacttggaa tgatgactgg cctggatcac tacattgagc gtatccagaa gctgctggca 2640
gaacagcaga cactgctggc tgagaactac agtgaactgg cagaagcttt cggggaacct 2700
cactcacaga tgggctccct caactctcag ctcatcagca ccctgtcgtc tatcaactct 2760
gtcatgaaat ctgcaagcac tgaagagctg aggaaccctg acttccagaa aaccagtctg 2820
ggtaaaatca caggcaatta tttgggatat acctgtaagt gtgggggcct tcagtcagga 2880
agtcccttaa gctcccagac atcccagcct gagcaagaag tggggacctc agaaggaaag 2940
ccaatcagca gcctggatgc cttccccact caggaaggta cgctgtctcc agtgaacctg 3000
acagacgacc agatcgccgc tggcctctat gcatgtacaa acaatgaaag tacactgaag 3060
tccatcatga agaagaaaga tggtaacaaa gattcaaatg gcgcaaaaaa gaatcttcag 3120
tttgttggca ttaatggagg gtatgaaaca acttcaagtg atgattccag ctcagatgaa 3180
agctcttctt ccgagtcaga tgacgagtgt gatgtcattg agtatcctct tgaagaagag 3240
gaggaggagg aggatgaaga cactcgggga atggcagaag ggcaccatgc agttaatatt 3300
gaaggtttga agtctgccag ggtggaagat gaaatgcagg ttcaagaatg tgaacctgag 3360
aaggtggaaa tcagagagag gtatgaatta agtgaaaaga tgttgtctgc atgcaactta 3420
ctgaaaaata ctataaatga ccccaaagct ttgaccagca aagatatgag gttctgtctg 3480
aacaccctcc agcacgagtg gttccgcgtg tccagtcaga agtcagccat tccagccatg 3540
gtgggggact acatagctgc ttttgaggcc atttccccag atgtcctccg ctatgtcatc 3600
aacttggcag acggcaacgg caacacagcc ctccattaca gcgtgtccca ctccaacttc 3660
gagattgtga agctgctgtt agatgccgat gtgtgtaatg tggatcacca gaacaaggca 3720
ggctacaccc ccatcatgtt ggcggccctc gccgctgtgg aagcagagaa ggacatgcgg 3780
attgtggaag aactcttcgg ctgtggggat gtgaatgcca aagctagtca ggcgggacag 3840
acggccctca tgctggcggt cagtcacgga cggatagaca tggtgaaggg ccttctggcc 3900
tgtggggctg atgtcaacat ccaggatgac gagggctcca cggccctcat gtgtgccagc 3960
gagcacgggc acgtggagat tgtcaagctg ctgctggccc agcccggctg caacggtcac 4020
ctagaggaca acgatggcag cactgcgctc tcaatcgccc tggaagcagg acacaaggac 4080
atcgctgttc ttctgtatgc ccatgtcaac tttgcaaaag cccagtctcc gggcacccct 4140
aggcttggaa ggaagacgtc tcctggcccc acccaccgag gttcatttga ttgattgtat 4200
gcaaatagcc ctttatttac atgccactat taagctgcta attgttcctg ttggggtgac 4260
agatactgaa tgtatacgta ttgtgcctga gctcaccagc aaacagaagc atcaagccca 4320
ggggtaaagg ctgaagcttt cacagtgcag agactgctag cctgggcaca cacacctcct 4380
ttctggccgt cttctgtgta gggcacactt taacccagtc tctgttgctg ttgagtctct 4440
gctccgtttt gtacagtcac agggaattct gatctgaagg ggcaccttct gttcactccc 4500
acaaagtggt gtctggttct cactgagacg ttttaagatt tttccacaaa tatttatatg 4560
tactaaatgt ggaaccatta gaaagttctt ccaaaatctc attccagcat agttttggat 4620
ttttcttttg tcttatttta aaataaggaa gtcgagatga ctttgatcat tggtaacttg 4680
ggcctgggcc agacaaagta taaaacttac aaaagaatat tctcatttgg tcttaactag 4740
gtagatgtaa tatatgactt tttataaaaa gggtatctat atgaacttga cacagtattt 4800
tcagcttttg tattccatac taaagccatg aagaactaca cgtaacatca tcatttgtat 4860
taattgcaca actccaatgc taaaggttgg attgtgttag aggaatcggc tctgtatttg 4920
cctctagaga aacacagtgt tctctttgta tttatggatt cctttttacc gtgtcacatt 4980
tactttggtc ctctatgtat ttaaatgttt gaagtgcctt agactcttgc catattttca 5040
aaataaaatt ccattaagct ctaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa                   5083
<210>  4
<211>  5263
<212>  DNA
<213>  Homo sapiens
<400>  4
agagcctctc tgtagagatg cttaaagtgc tagctttatt taaaaatcag ctggcaaagc 60
gggagtgaag aacacacatt ttcagaagat accggtttcc tgttttcatt aagaaaacag 120
ggaatgcgga acagctgagt gcggcggggg tggtgtcact gcagccggag ggagacctcg 180
ccggtgaaag ctcagcctat ggcatccgag cgtggccggc caagtttaca cgaatgttga 240
aacttctcct cacggggtga ggatcgaggg cgcccgaggc cgggtccggc tgagctggag 300
cgagctgtgc ggggcagcgc gggctggcgg ggagcgcggc gggcgccacg tggaaaagca 360
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aataccatca aaagactgaa catccagaag aggcggaagc cgtccgtgcc atgcccagaa 540
cccaggacca catctggtca gcaaggtata tggacttcca ctgaatccct ctcatcctcc 600
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actccaatct caaagccacc tccccctctg gagacctcac tcccttttct taccatccca 720
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aagacactga tggagacccg gagaagactg gaacaggaga gagccaccat gcagatgaca 840
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gagctggagg agcaggtgcg aaccatccct gtgctccagg taaagatctc tgtcttgcaa 1200
gaagagaaaa ggcagttggt ctcacagctg aaaaaccaaa gggctgcatc ccagatcaat 1260
gtctgtggtg tgaggaagcg gtcctatagt gcggggaacg cctcccagct ggaacagctc 1320
tcccgggccc gaagaagtgg cggggaatta tacattgact atgaggagga agaaatggag 1380
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gccctggagc agaagatcca ggacagcagc tgtgaggcct cctcagagct cagggagaat 1500
ggagagtgcc ggtctgtggc tgtgggtgcc gaggagaaca tgaacgacat cgtcgtgtac 1560
cacagaggct ccaggtcctg taaggatgca gctgtaggga cacttgttga gatgagaaat 1620
tgtggggtca gcgtgacaga ggccatgctt ggagtgatga ctgaagctga caaagaaatt 1680
gagctgcaac agcagaccat agaatccttg aaggaaaaga tctatcgcct agaagtacag 1740
cttagagaaa ccacccatga ccgggagatg actaaactga aacaagagct gcaggctgct 1800
ggatcgagga aaaaggttga caaagccacg atggcccagc cgcttgtttt cagtaaggtg 1860
gtggaggcag tggtgcagac cagagaccaa atggtcggca gtcacatgga cctggtggac 1920
acgtgtgttg ggacctccgt ggaaacaaac agtgtaggca tctcctgcca gcctgaatgt 1980
aagaataaag tcgtagggcc tgagctgcct atgaattggt ggattgttaa ggagagggtg 2040
gaaatgcatg accgatgtgc tgggaggtct gtggaaatgt gtgacaagag tgtgagtgtg 2100
gaagtcagcg tctgcgaaac aggcagcaac acagaggagt ctgtgaacga cctcacactc 2160
ctcaagacaa acttgaatct caaagaagtg cggtctatcg gttgtggaga ttgttctgtt 2220
gacgtgaccg tctgctctcc aaaggagtgc gcctcccggg gcgtgaacac tgaggctgtt 2280
agccaggtgg aagctgccgt catggcagtg cctcgtactg cagaccagga cactagcaca 2340
gatttggaac aggtgcacca gttcaccaac accgagacgg ccaccctcat agagtcctgc 2400
accaacactt gtctaagcac tttggacaag cagaccagca cccagactgt ggagacgcgg 2460
acagtagctg taggagaagg ccgtgtcaag gacatcaact cctccaccaa gacgcggtcc 2520
attggtgttg gaacgttgct ttctggccat tctgggtttg acaggccatc agctgtgaag 2580
accaaagagt caggtgtggg gcagataaat attaacgaca actatctggt tggtctcaaa 2640
atgaggacta tagcttgtgg gccaccacag ttgactgtgg ggctgacagc cagcagaagg 2700
agcgtggggg ttggggatga ccctgtaggg gaatctctgg agaaccccca gcctcaagct 2760
ccacttggaa tgatgactgg cctggatcac tacattgagc gtatccagaa gctgctggca 2820
gaacagcaga cactgctggc tgagaactac agtgaactgg cagaagcttt cggggaacct 2880
cactcacaga tgggctccct caactctcag ctcatcagca ccctgtcgtc tatcaactct 2940
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ggtaaaatca caggcaatta tttgggatat acctgtaagt gtgggggcct tcagtcagga 3060
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ccaatcagca gcctggatgc cttccccact caggaaggta cgctgtctcc agtgaacctg 3180
acagacgacc agatcgccgc tggcctctat gcatgtacaa acaatgaaag tacactgaag 3240
tccatcatga agaagaaaga tggtaacaaa gattcaaatg gcgcaaaaaa gaatcttcag 3300
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agctcttctt ccgagtcaga tgacgagtgt gatgtcattg agtatcctct tgaagaagag 3420
gaggaggagg aggatgaaga cactcgggga atggcagaag ggcaccatgc agttaatatt 3480
gaaggtttga agtctgccag ggtggaagat gaaatgcagg ttcaagaatg tgaacctgag 3540
aaggtggaaa tcagagagag gtatgaatta agtgaaaaga tgttgtctgc atgcaactta 3600
ctgaaaaata ctataaatga ccccaaagct ttgaccagca aagatatgag gttctgtctg 3660
aacaccctcc agcacgagtg gttccgcgtg tccagtcaga agtcagccat tccagccatg 3720
gtgggggact acatagctgc ttttgaggcc atttccccag atgtcctccg ctatgtcatc 3780
aacttggcag acggcaacgg caacacagcc ctccattaca gcgtgtccca ctccaacttc 3840
gagattgtga agctgctgtt agatgccgat gtgtgtaatg tggatcacca gaacaaggca 3900
ggctacaccc ccatcatgtt ggcggccctc gccgctgtgg aagcagagaa ggacatgcgg 3960
attgtggaag aactcttcgg ctgtggggat gtgaatgcca aagctagtca ggcgggacag 4020
acggccctca tgctggcggt cagtcacgga cggatagaca tggtgaaggg ccttctggcc 4080
tgtggggctg atgtcaacat ccaggatgac gagggctcca cggccctcat gtgtgccagc 4140
gagcacgggc acgtggagat tgtcaagctg ctgctggccc agcccggctg caacggtcac 4200
ctagaggaca acgatggcag cactgcgctc tcaatcgccc tggaagcagg acacaaggac 4260
atcgctgttc ttctgtatgc ccatgtcaac tttgcaaaag cccagtctcc gggcacccct 4320
aggcttggaa ggaagacgtc tcctggcccc acccaccgag gttcatttga ttgattgtat 4380
gcaaatagcc ctttatttac atgccactat taagctgcta attgttcctg ttggggtgac 4440
agatactgaa tgtatacgta ttgtgcctga gctcaccagc aaacagaagc atcaagccca 4500
ggggtaaagg ctgaagcttt cacagtgcag agactgctag cctgggcaca cacacctcct 4560
ttctggccgt cttctgtgta gggcacactt taacccagtc tctgttgctg ttgagtctct 4620
gctccgtttt gtacagtcac agggaattct gatctgaagg ggcaccttct gttcactccc 4680
acaaagtggt gtctggttct cactgagacg ttttaagatt tttccacaaa tatttatatg 4740
tactaaatgt ggaaccatta gaaagttctt ccaaaatctc attccagcat agttttggat 4800
ttttcttttg tcttatttta aaataaggaa gtcgagatga ctttgatcat tggtaacttg 4860
ggcctgggcc agacaaagta taaaacttac aaaagaatat tctcatttgg tcttaactag 4920
gtagatgtaa tatatgactt tttataaaaa gggtatctat atgaacttga cacagtattt 4980
tcagcttttg tattccatac taaagccatg aagaactaca cgtaacatca tcatttgtat 5040
taattgcaca actccaatgc taaaggttgg attgtgttag aggaatcggc tctgtatttg 5100
cctctagaga aacacagtgt tctctttgta tttatggatt cctttttacc gtgtcacatt 5160
tactttggtc ctctatgtat ttaaatgttt gaagtgcctt agactcttgc catattttca 5220
aaataaaatt ccattaagct ctaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa                   5263
<210>  5
<211>  1352
<212>  PRT
<213>  Homo sapiens
<400>  5
Met Ala His Thr Thr Lys Val Asn Gly Ser Ala Ser Gly Lys Ala Gly 
1               5                   10                  15
Asp Ile Leu Ser Gly Asp Gln Asp Lys Glu Gln Lys Asp Pro Tyr Phe 
20                  25                  30
Val Glu Thr Pro Tyr Gly Tyr Gln Leu Asp Leu Asp Phe Leu Lys Tyr 
35                  40                  45
Val Asp Asp Ile Gln Lys Gly Asn Thr Ile Lys Arg Leu Asn Ile Gln 
50                  55                  60
Lys Arg Arg Lys Pro Ser Val Pro Cys Pro Glu Pro Arg Thr Thr Ser 
65                  70                  75                  80
Gly Gln Gln Gly Ile Trp Thr Ser Thr Glu Ser Leu Ser Ser Ser Asn 
85                  90                  95
Ser Asp Asp Asn Lys Gln Cys Pro Asn Phe Leu Ile Ala Arg Ser Gln 
100                 105                 110 
Val Thr Ser Thr Pro Ile Ser Lys Pro Pro Pro Pro Leu Glu Thr Ser 
115                 120                 125 
Leu Pro Phe Leu Thr Ile Pro Glu Asn Arg Gln Leu Pro Pro Pro Ser 
130                 135                 140 
Pro Gln Leu Pro Lys His Asn Leu His Val Thr Lys Thr Leu Met Glu 
145                 150                 155                 160 
Thr Arg Arg Arg Leu Glu Gln Glu Arg Ala Thr Met Gln Met Thr Pro 
165                 170                 175 
Gly Glu Phe Arg Arg Pro Arg Leu Ala Ser Phe Gly Gly Met Gly Thr 
180                 185                 190 
Thr Ser Ser Leu Pro Ser Phe Val Gly Ser Gly Asn His Asn Pro Ala 
195                 200                 205 
Lys His Gln Leu Gln Asn Gly Tyr Gln Gly Asn Gly Asp Tyr Gly Ser 
210                 215                 220 
Tyr Ala Pro Ala Ala Pro Thr Thr Ser Ser Met Gly Ser Ser Ile Arg 
225                 230                 235                 240 
His Ser Pro Leu Ser Ser Gly Ile Ser Thr Pro Val Thr Asn Val Ser 
245                 250                 255 
Pro Met His Leu Gln His Ile Arg Glu Gln Met Ala Ile Ala Leu Lys 
260                 265                 270 
Arg Leu Lys Glu Leu Glu Glu Gln Val Arg Thr Ile Pro Val Leu Gln 
275                 280                 285 
Val Lys Ile Ser Val Leu Gln Glu Glu Lys Arg Gln Leu Val Ser Gln 
290                 295                 300 
Leu Lys Asn Gln Arg Ala Ala Ser Gln Ile Asn Val Cys Gly Val Arg 
305                 310                 315                 320 
Lys Arg Ser Tyr Ser Ala Gly Asn Ala Ser Gln Leu Glu Gln Leu Ser 
325                 330                 335 
Arg Ala Arg Arg Ser Gly Gly Glu Leu Tyr Ile Asp Tyr Glu Glu Glu 
340                 345                 350 
Glu Met Glu Thr Val Glu Gln Ser Thr Gln Arg Ile Lys Glu Phe Arg 
355                 360                 365 
Gln Leu Thr Ala Asp Met Gln Ala Leu Glu Gln Lys Ile Gln Asp Ser 
370                 375                 380 
Ser Cys Glu Ala Ser Ser Glu Leu Arg Glu Asn Gly Glu Cys Arg Ser 
385                 390                 395                 400 
Val Ala Val Gly Ala Glu Glu Asn Met Asn Asp Ile Val Val Tyr His 
405                 410                 415 
Arg Gly Ser Arg Ser Cys Lys Asp Ala Ala Val Gly Thr Leu Val Glu 
420                 425                 430 
Met Arg Asn Cys Gly Val Ser Val Thr Glu Ala Met Leu Gly Val Met 
435                 440                 445 
Thr Glu Ala Asp Lys Glu Ile Glu Leu Gln Gln Gln Thr Ile Glu Ser 
450                 455                 460 
Leu Lys Glu Lys Ile Tyr Arg Leu Glu Val Gln Leu Arg Glu Thr Thr 
465                 470                 475                 480 
His Asp Arg Glu Met Thr Lys Leu Lys Gln Glu Leu Gln Ala Ala Gly 
485                 490                 495 
Ser Arg Lys Lys Val Asp Lys Ala Thr Met Ala Gln Pro Leu Val Phe 
500                 505                 510 
Ser Lys Val Val Glu Ala Val Val Gln Thr Arg Asp Gln Met Val Gly 
515                 520                 525 
Ser His Met Asp Leu Val Asp Thr Cys Val Gly Thr Ser Val Glu Thr 
530                 535                 540 
Asn Ser Val Gly Ile Ser Cys Gln Pro Glu Cys Lys Asn Lys Val Val 
545                 550                 555                 560 
Gly Pro Glu Leu Pro Met Asn Trp Trp Ile Val Lys Glu Arg Val Glu 
565                 570                 575 
Met His Asp Arg Cys Ala Gly Arg Ser Val Glu Met Cys Asp Lys Ser 
580                 585                 590 
Val Ser Val Glu Val Ser Val Cys Glu Thr Gly Ser Asn Thr Glu Glu 
595                 600                 605 
Ser Val Asn Asp Leu Thr Leu Leu Lys Thr Asn Leu Asn Leu Lys Glu 
610                 615                 620 
Val Arg Ser Ile Gly Cys Gly Asp Cys Ser Val Asp Val Thr Val Cys 
625                 630                 635                 640 
Ser Pro Lys Glu Cys Ala Ser Arg Gly Val Asn Thr Glu Ala Val Ser 
645                 650                 655 
Gln Val Glu Ala Ala Val Met Ala Val Pro Arg Thr Ala Asp Gln Asp 
660                 665                 670 
Thr Ser Thr Asp Leu Glu Gln Val His Gln Phe Thr Asn Thr Glu Thr 
675                 680                 685 
Ala Thr Leu Ile Glu Ser Cys Thr Asn Thr Cys Leu Ser Thr Leu Asp 
690                 695                 700 
Lys Gln Thr Ser Thr Gln Thr Val Glu Thr Arg Thr Val Ala Val Gly 
705                 710                 715                 720 
Glu Gly Arg Val Lys Asp Ile Asn Ser Ser Thr Lys Thr Arg Ser Ile 
725                 730                 735 
Gly Val Gly Thr Leu Leu Ser Gly His Ser Gly Phe Asp Arg Pro Ser 
740                 745                 750 
Ala Val Lys Thr Lys Glu Ser Gly Val Gly Gln Ile Asn Ile Asn Asp 
755                 760                 765 
Asn Tyr Leu Val Gly Leu Lys Met Arg Thr Ile Ala Cys Gly Pro Pro 
770                 775                 780 
Gln Leu Thr Val Gly Leu Thr Ala Ser Arg Arg Ser Val Gly Val Gly 
785                 790                 795                 800 
Asp Asp Pro Val Gly Glu Ser Leu Glu Asn Pro Gln Pro Gln Ala Pro 
805                 810                 815 
Leu Gly Met Met Thr Gly Leu Asp His Tyr Ile Glu Arg Ile Gln Lys 
820                 825                 830 
Leu Leu Ala Glu Gln Gln Thr Leu Leu Ala Glu Asn Tyr Ser Glu Leu 
835                 840                 845 
Ala Glu Ala Phe Gly Glu Pro His Ser Gln Met Gly Ser Leu Asn Ser 
850                 855                 860 
Gln Leu Ile Ser Thr Leu Ser Ser Ile Asn Ser Val Met Lys Ser Ala 
865                 870                 875                 880 
Ser Thr Glu Glu Leu Arg Asn Pro Asp Phe Gln Lys Thr Ser Leu Gly 
885                 890                 895 
Lys Ile Thr Gly Asn Tyr Leu Gly Tyr Thr Cys Lys Cys Gly Gly Leu 
900                 905                 910 
Gln Ser Gly Ser Pro Leu Ser Ser Gln Thr Ser Gln Pro Glu Gln Glu 
915                 920                 925 
Val Gly Thr Ser Glu Gly Lys Pro Ile Ser Ser Leu Asp Ala Phe Pro 
930                 935                 940 
Thr Gln Glu Gly Thr Leu Ser Pro Val Asn Leu Thr Asp Asp Gln Ile 
945                 950                 955                 960 
Ala Ala Gly Leu Tyr Ala Cys Thr Asn Asn Glu Ser Thr Leu Lys Ser 
965                 970                 975 
Ile Met Lys Lys Lys Asp Gly Asn Lys Asp Ser Asn Gly Ala Lys Lys 
980                 985                 990 
Asn Leu Gln Phe Val Gly Ile Asn  Gly Gly Tyr Glu Thr  Thr Ser Ser 
995                 1000                 1005 
Asp Asp  Ser Ser Ser Asp Glu  Ser Ser Ser Ser Glu  Ser Asp Asp
1010                 1015                 1020
Glu Cys  Asp Val Ile Glu Tyr  Pro Leu Glu Glu Glu  Glu Glu Glu
1025                 1030                 1035
Glu Asp  Glu Asp Thr Arg Gly  Met Ala Glu Gly His  His Ala Val
1040                 1045                 1050
Asn Ile  Glu Gly Leu Lys Ser  Ala Arg Val Glu Asp  Glu Met Gln
1055                 1060                 1065
Val Gln  Glu Cys Glu Pro Glu  Lys Val Glu Ile Arg  Glu Arg Tyr
1070                 1075                 1080
Glu Leu  Ser Glu Lys Met Leu  Ser Ala Cys Asn Leu  Leu Lys Asn
1085                 1090                 1095
Thr Ile  Asn Asp Pro Lys Ala  Leu Thr Ser Lys Asp  Met Arg Phe
1100                 1105                 1110
Cys Leu  Asn Thr Leu Gln His  Glu Trp Phe Arg Val  Ser Ser Gln
1115                 1120                 1125
Lys Ser  Ala Ile Pro Ala Met  Val Gly Asp Tyr Ile  Ala Ala Phe
1130                 1135                 1140
Glu Ala  Ile Ser Pro Asp Val  Leu Arg Tyr Val Ile  Asn Leu Ala
1145                 1150                 1155
Asp Gly  Asn Gly Asn Thr Ala  Leu His Tyr Ser Val  Ser His Ser
1160                 1165                 1170
Asn Phe  Glu Ile Val Lys Leu  Leu Leu Asp Ala Asp  Val Cys Asn
1175                 1180                 1185
Val Asp  His Gln Asn Lys Ala  Gly Tyr Thr Pro Ile  Met Leu Ala
1190                 1195                 1200
Ala Leu  Ala Ala Val Glu Ala  Glu Lys Asp Met Arg  Ile Val Glu
1205                 1210                 1215
Glu Leu  Phe Gly Cys Gly Asp  Val Asn Ala Lys Ala  Ser Gln Ala
1220                 1225                 1230
Gly Gln  Thr Ala Leu Met Leu  Ala Val Ser His Gly  Arg Ile Asp
1235                 1240                 1245
Met Val  Lys Gly Leu Leu Ala  Cys Gly Ala Asp Val  Asn Ile Gln
1250                 1255                 1260
Asp Asp  Glu Gly Ser Thr Ala  Leu Met Cys Ala Ser  Glu His Gly
1265                 1270                 1275
His Val  Glu Ile Val Lys Leu  Leu Leu Ala Gln Pro  Gly Cys Asn
1280                 1285                 1290
Gly His  Leu Glu Asp Asn Asp  Gly Ser Thr Ala Leu  Ser Ile Ala
1295                 1300                 1305
Leu Glu  Ala Gly His Lys Asp  Ile Ala Val Leu Leu  Tyr Ala His
1310                 1315                 1320
Val Asn  Phe Ala Lys Ala Gln  Ser Pro Gly Thr Pro  Arg Leu Gly
1325                 1330                 1335
Arg Lys  Thr Ser Pro Gly Pro  Thr His Arg Gly Ser  Phe Asp
1340                 1345                 1350
<210>  6
<211>  1194
<212>  PRT
<213>  Homo sapiens
<400>  6
Met Glu Thr Arg Arg Arg Leu Glu Gln Glu Arg Ala Thr Met Gln Met 
1               5                   10                  15
Thr Pro Gly Glu Phe Arg Arg Pro Arg Leu Ala Ser Phe Gly Gly Met 
20                  25                  30
Gly Thr Thr Ser Ser Leu Pro Ser Phe Val Gly Ser Gly Asn His Asn 
35                  40                  45
Pro Ala Lys His Gln Leu Gln Asn Gly Tyr Gln Gly Asn Gly Asp Tyr 
50                  55                  60
Gly Ser Tyr Ala Pro Ala Ala Pro Thr Thr Ser Ser Met Gly Ser Ser 
65                  70                  75                  80
Ile Arg His Ser Pro Leu Ser Ser Gly Ile Ser Thr Pro Val Thr Asn 
85                  90                  95
Val Ser Pro Met His Leu Gln His Ile Arg Glu Gln Met Ala Ile Ala 
100                 105                 110 
Leu Lys Arg Leu Lys Glu Leu Glu Glu Gln Val Arg Thr Ile Pro Val 
115                 120                 125 
Leu Gln Val Lys Ile Ser Val Leu Gln Glu Glu Lys Arg Gln Leu Val 
130                 135                 140 
Ser Gln Leu Lys Asn Gln Arg Ala Ala Ser Gln Ile Asn Val Cys Gly 
145                 150                 155                 160 
Val Arg Lys Arg Ser Tyr Ser Ala Gly Asn Ala Ser Gln Leu Glu Gln 
165                 170                 175 
Leu Ser Arg Ala Arg Arg Ser Gly Gly Glu Leu Tyr Ile Asp Tyr Glu 
180                 185                 190 
Glu Glu Glu Met Glu Thr Val Glu Gln Ser Thr Gln Arg Ile Lys Glu 
195                 200                 205 
Phe Arg Gln Leu Thr Ala Asp Met Gln Ala Leu Glu Gln Lys Ile Gln 
210                 215                 220 
Asp Ser Ser Cys Glu Ala Ser Ser Glu Leu Arg Glu Asn Gly Glu Cys 
225                 230                 235                 240 
Arg Ser Val Ala Val Gly Ala Glu Glu Asn Met Asn Asp Ile Val Val 
245                 250                 255 
Tyr His Arg Gly Ser Arg Ser Cys Lys Asp Ala Ala Val Gly Thr Leu 
260                 265                 270 
Val Glu Met Arg Asn Cys Gly Val Ser Val Thr Glu Ala Met Leu Gly 
275                 280                 285 
Val Met Thr Glu Ala Asp Lys Glu Ile Glu Leu Gln Gln Gln Thr Ile 
290                 295                 300 
Glu Ser Leu Lys Glu Lys Ile Tyr Arg Leu Glu Val Gln Leu Arg Glu 
305                 310                 315                 320 
Thr Thr His Asp Arg Glu Met Thr Lys Leu Lys Gln Glu Leu Gln Ala 
325                 330                 335 
Ala Gly Ser Arg Lys Lys Val Asp Lys Ala Thr Met Ala Gln Pro Leu 
340                 345                 350 
Val Phe Ser Lys Val Val Glu Ala Val Val Gln Thr Arg Asp Gln Met 
355                 360                 365 
Val Gly Ser His Met Asp Leu Val Asp Thr Cys Val Gly Thr Ser Val 
370                 375                 380 
Glu Thr Asn Ser Val Gly Ile Ser Cys Gln Pro Glu Cys Lys Asn Lys 
385                 390                 395                 400 
Val Val Gly Pro Glu Leu Pro Met Asn Trp Trp Ile Val Lys Glu Arg 
405                 410                 415 
Val Glu Met His Asp Arg Cys Ala Gly Arg Ser Val Glu Met Cys Asp 
420                 425                 430 
Lys Ser Val Ser Val Glu Val Ser Val Cys Glu Thr Gly Ser Asn Thr 
435                 440                 445 
Glu Glu Ser Val Asn Asp Leu Thr Leu Leu Lys Thr Asn Leu Asn Leu 
450                 455                 460 
Lys Glu Val Arg Ser Ile Gly Cys Gly Asp Cys Ser Val Asp Val Thr 
465                 470                 475                 480 
Val Cys Ser Pro Lys Glu Cys Ala Ser Arg Gly Val Asn Thr Glu Ala 
485                 490                 495 
Val Ser Gln Val Glu Ala Ala Val Met Ala Val Pro Arg Thr Ala Asp 
500                 505                 510 
Gln Asp Thr Ser Thr Asp Leu Glu Gln Val His Gln Phe Thr Asn Thr 
515                 520                 525 
Glu Thr Ala Thr Leu Ile Glu Ser Cys Thr Asn Thr Cys Leu Ser Thr 
530                 535                 540 
Leu Asp Lys Gln Thr Ser Thr Gln Thr Val Glu Thr Arg Thr Val Ala 
545                 550                 555                 560 
Val Gly Glu Gly Arg Val Lys Asp Ile Asn Ser Ser Thr Lys Thr Arg 
565                 570                 575 
Ser Ile Gly Val Gly Thr Leu Leu Ser Gly His Ser Gly Phe Asp Arg 
580                 585                 590 
Pro Ser Ala Val Lys Thr Lys Glu Ser Gly Val Gly Gln Ile Asn Ile 
595                 600                 605 
Asn Asp Asn Tyr Leu Val Gly Leu Lys Met Arg Thr Ile Ala Cys Gly 
610                 615                 620 
Pro Pro Gln Leu Thr Val Gly Leu Thr Ala Ser Arg Arg Ser Val Gly 
625                 630                 635                 640 
Val Gly Asp Asp Pro Val Gly Glu Ser Leu Glu Asn Pro Gln Pro Gln 
645                 650                 655 
Ala Pro Leu Gly Met Met Thr Gly Leu Asp His Tyr Ile Glu Arg Ile 
660                 665                 670 
Gln Lys Leu Leu Ala Glu Gln Gln Thr Leu Leu Ala Glu Asn Tyr Ser 
675                 680                 685 
Glu Leu Ala Glu Ala Phe Gly Glu Pro His Ser Gln Met Gly Ser Leu 
690                 695                 700 
Asn Ser Gln Leu Ile Ser Thr Leu Ser Ser Ile Asn Ser Val Met Lys 
705                 710                 715                 720 
Ser Ala Ser Thr Glu Glu Leu Arg Asn Pro Asp Phe Gln Lys Thr Ser 
725                 730                 735 
Leu Gly Lys Ile Thr Gly Asn Tyr Leu Gly Tyr Thr Cys Lys Cys Gly 
740                 745                 750 
Gly Leu Gln Ser Gly Ser Pro Leu Ser Ser Gln Thr Ser Gln Pro Glu 
755                 760                 765 
Gln Glu Val Gly Thr Ser Glu Gly Lys Pro Ile Ser Ser Leu Asp Ala 
770                 775                 780 
Phe Pro Thr Gln Glu Gly Thr Leu Ser Pro Val Asn Leu Thr Asp Asp 
785                 790                 795                 800 
Gln Ile Ala Ala Gly Leu Tyr Ala Cys Thr Asn Asn Glu Ser Thr Leu 
805                 810                 815 
Lys Ser Ile Met Lys Lys Lys Asp Gly Asn Lys Asp Ser Asn Gly Ala 
820                 825                 830 
Lys Lys Asn Leu Gln Phe Val Gly Ile Asn Gly Gly Tyr Glu Thr Thr 
835                 840                 845 
Ser Ser Asp Asp Ser Ser Ser Asp Glu Ser Ser Ser Ser Glu Ser Asp 
850                 855                 860 
Asp Glu Cys Asp Val Ile Glu Tyr Pro Leu Glu Glu Glu Glu Glu Glu 
865                 870                 875                 880 
Glu Asp Glu Asp Thr Arg Gly Met Ala Glu Gly His His Ala Val Asn 
885                 890                 895 
Ile Glu Gly Leu Lys Ser Ala Arg Val Glu Asp Glu Met Gln Val Gln 
900                 905                 910 
Glu Cys Glu Pro Glu Lys Val Glu Ile Arg Glu Arg Tyr Glu Leu Ser 
915                 920                 925 
Glu Lys Met Leu Ser Ala Cys Asn Leu Leu Lys Asn Thr Ile Asn Asp 
930                 935                 940 
Pro Lys Ala Leu Thr Ser Lys Asp Met Arg Phe Cys Leu Asn Thr Leu 
945                 950                 955                 960 
Gln His Glu Trp Phe Arg Val Ser Ser Gln Lys Ser Ala Ile Pro Ala 
965                 970                 975 
Met Val Gly Asp Tyr Ile Ala Ala Phe Glu Ala Ile Ser Pro Asp Val 
980                 985                 990 
Leu Arg Tyr Val Ile Asn Leu Ala  Asp Gly Asn Gly Asn  Thr Ala Leu 
995                 1000                 1005 
His Tyr  Ser Val Ser His Ser  Asn Phe Glu Ile Val  Lys Leu Leu
1010                 1015                 1020
Leu Asp  Ala Asp Val Cys Asn  Val Asp His Gln Asn  Lys Ala Gly
1025                 1030                 1035
Tyr Thr  Pro Ile Met Leu Ala  Ala Leu Ala Ala Val  Glu Ala Glu
1040                 1045                 1050
Lys Asp  Met Arg Ile Val Glu  Glu Leu Phe Gly Cys  Gly Asp Val
1055                 1060                 1065
Asn Ala  Lys Ala Ser Gln Ala  Gly Gln Thr Ala Leu  Met Leu Ala
1070                 1075                 1080
Val Ser  His Gly Arg Ile Asp  Met Val Lys Gly Leu  Leu Ala Cys
1085                 1090                 1095
Gly Ala  Asp Val Asn Ile Gln  Asp Asp Glu Gly Ser  Thr Ala Leu
1100                 1105                 1110
Met Cys  Ala Ser Glu His Gly  His Val Glu Ile Val  Lys Leu Leu
1115                 1120                 1125
Leu Ala  Gln Pro Gly Cys Asn  Gly His Leu Glu Asp  Asn Asp Gly
1130                 1135                 1140
Ser Thr  Ala Leu Ser Ile Ala  Leu Glu Ala Gly His  Lys Asp Ile
1145                 1150                 1155
Ala Val  Leu Leu Tyr Ala His  Val Asn Phe Ala Lys  Ala Gln Ser
1160                 1165                 1170
Pro Gly  Thr Pro Arg Leu Gly  Arg Lys Thr Ser Pro  Gly Pro Thr
1175                 1180                 1185
His Arg  Gly Ser Phe Asp
1190
<210>  7
<211>  4138
<212>  DNA
<213>  Homo sapiens
<400>  7
cttctgtgct gttccttctt gcctctaact tgtaaacaag acgtactagg acgatgctaa 60
tggaaagtca caaaccgctg ggtttttgaa aggatccttg ggacctcatg cacatttgtg 120
gaaactggat ggagagattt ggggaagcat ggactcttta gccagcttag ttctctgtgg 180
agtcagcttg ctcctttctg gaactgtgga aggtgccatg gacttgatct tgatcaattc 240
cctacctctt gtatctgatg ctgaaacatc tctcacctgc attgcctctg ggtggcgccc 300
ccatgagccc atcaccatag gaagggactt tgaagcctta atgaaccagc accaggatcc 360
gctggaagtt actcaagatg tgaccagaga atgggctaaa aaagttgttt ggaagagaga 420
aaaggctagt aagatcaatg gtgcttattt ctgtgaaggg cgagttcgag gagaggcaat 480
caggatacga accatgaaga tgcgtcaaca agcttccttc ctaccagcta ctttaactat 540
gactgtggac aagggagata acgtgaacat atctttcaaa aaggtattga ttaaagaaga 600
agatgcagtg atttacaaaa atggttcctt catccattca gtgccccggc atgaagtacc 660
tgatattcta gaagtacacc tgcctcatgc tcagccccag gatgctggag tgtactcggc 720
caggtatata ggaggaaacc tcttcacctc ggccttcacc aggctgatag tccggagatg 780
tgaagcccag aagtggggac ctgaatgcaa ccatctctgt actgcttgta tgaacaatgg 840
tgtctgccat gaagatactg gagaatgcat ttgccctcct gggtttatgg gaaggacgtg 900
tgagaaggct tgtgaactgc acacgtttgg cagaacttgt aaagaaaggt gcagtggaca 960
agagggatgc aagtcttatg tgttctgtct ccctgacccc tatgggtgtt cctgtgccac 1020
aggctggaag ggtctgcagt gcaatgaagc atgccaccct ggtttttacg ggccagattg 1080
taagcttagg tgcagctgca acaatgggga gatgtgtgat cgcttccaag gatgtctctg 1140
ctctccagga tggcaggggc tccagtgtga gagagaaggc ataccgagga tgaccccaaa 1200
gatagtggat ttgccagatc atatagaagt aaacagtggt aaatttaatc ccatttgcaa 1260
agcttctggc tggccgctac ctactaatga agaaatgacc ctggtgaagc cggatgggac 1320
agtgctccat ccaaaagact ttaaccatac ggatcatttc tcagtagcca tattcaccat 1380
ccaccggatc ctcccccctg actcaggagt ttgggtctgc agtgtgaaca cagtggctgg 1440
gatggtggaa aagcccttca acatttctgt taaagttctt ccaaagcccc tgaatgcccc 1500
aaacgtgatt gacactggac ataactttgc tgtcatcaac atcagctctg agccttactt 1560
tggggatgga ccaatcaaat ccaagaagct tctatacaaa cccgttaatc actatgaggc 1620
ttggcaacat attcaagtga caaatgagat tgttacactc aactatttgg aacctcggac 1680
agaatatgaa ctctgtgtgc aactggtccg tcgtggagag ggtggggaag ggcatcctgg 1740
acctgtgaga cgcttcacaa cagcttctat cggactccct cctccaagag gtctaaatct 1800
cctgcctaaa agtcagacca ctctaaattt gacctggcaa ccaatatttc caagctcgga 1860
agatgacttt tatgttgaag tggagagaag gtctgtgcaa aaaagtgatc agcagaatat 1920
taaagttcca ggcaacttga cttcggtgct acttaacaac ttacatccca gggagcagta 1980
cgtggtccga gctagagtca acaccaaggc ccagggggaa tggagtgaag atctcactgc 2040
ttggaccctt agtgacattc ttcctcctca accagaaaac atcaagattt ccaacattac 2100
acactcctcg gctgtgattt cttggacaat attggatggc tattctattt cttctattac 2160
tatccgttac aaggttcaag gcaagaatga agaccagcac gttgatgtga agataaagaa 2220
tgccaccatc attcagtatc agctcaaggg cctagagcct gaaacagcat accaggtgga 2280
catttttgca gagaacaaca tagggtcaag caacccagcc ttttctcatg aactggtgac 2340
cctcccagaa tctcaagcac cagcggacct cggagggggg aagatgctgc ttatagccat 2400
ccttggctct gctggaatga cctgcctgac tgtgctgttg gcctttctga tcatattgca 2460
attgaagagg gcaaatgtgc aaaggagaat ggcccaagcc ttccaaaacg tgagggaaga 2520
accagctgtg cagttcaact cagggactct ggccctaaac aggaaggtca aaaacaaccc 2580
agatcctaca atttatccag tgcttgactg gaatgacatc aaatttcaag atgtgattgg 2640
ggagggcaat tttggccaag ttcttaaggc gcgcatcaag aaggatgggt tacggatgga 2700
tgctgccatc aaaagaatga aagaatatgc ctccaaagat gatcacaggg actttgcagg 2760
agaactggaa gttctttgta aacttggaca ccatccaaac atcatcaatc tcttaggagc 2820
atgtgaacat cgaggctact tgtacctggc cattgagtac gcgccccatg gaaaccttct 2880
ggacttcctt cgcaagagcc gtgtgctgga gacggaccca gcatttgcca ttgccaatag 2940
caccgcgtcc acactgtcct cccagcagct ccttcacttc gctgccgacg tggcccgggg 3000
catggactac ttgagccaaa aacagtttat ccacagggat ctggctgcca gaaacatttt 3060
agttggtgaa aactatgtgg caaaaatagc agattttgga ttgtcccgag gtcaagaggt 3120
gtacgtgaaa aagacaatgg gaaggctccc agtgcgctgg atggccatcg agtcactgaa 3180
ttacagtgtg tacacaacca acagtgatgt atggtcctat ggtgtgttac tatgggagat 3240
tgttagctta ggaggcacac cctactgcgg gatgacttgt gcagaactct acgagaagct 3300
gccccagggc tacagactgg agaagcccct gaactgtgat gatgaggtgt atgatctaat 3360
gagacaatgc tggcgggaga agccttatga gaggccatca tttgcccaga tattggtgtc 3420
cttaaacaga atgttagagg agcgaaagac ctacgtgaat accacgcttt atgagaagtt 3480
tacttatgca ggaattgact gttctgctga agaagcggcc taggacagaa catctgtata 3540
ccctctgttt ccctttcact ggcatgggag acccttgaca actgctgaga aaacatgcct 3600
ctgccaaagg atgtgatata taagtgtaca tatgtgctgg aattctaaca agtcataggt 3660
taatatttaa gacactgaaa aatctaagtg atataaatca gattcttctc tctcatttta 3720
tccctcacct gtagcatgcc agtcccgttt catttagtca tgtgaccact ctgtcttgtg 3780
tttccacagc ctgcaagttc agtccaggat gctaacatct aaaaatagac ttaaatctca 3840
ttgcttacaa gcctaagaat ctttagagaa gtatacataa gtttaggata aaataatggg 3900
attttctttt cttttctctg gtaatattga cttgtatatt ttaagaaata acagaaagcc 3960
tgggtgacat ttgggagaca tgtgacattt atatattgaa ttaatatccc tacatgtatt 4020
gcacattgta aaaagtttta gttttgatga gttgtgagtt taccttgtat actgtaggca 4080
cactttgcac tgatatatca tgagtgaata aatgtcttgc ctactcaaaa aaaaaaaa   4138
<210>  8
<211>  1124
<212>  PRT
<213>  Homo sapiens
<400>  8
Met Asp Ser Leu Ala Ser Leu Val Leu Cys Gly Val Ser Leu Leu Leu 
1               5                   10                  15
Ser Gly Thr Val Glu Gly Ala Met Asp Leu Ile Leu Ile Asn Ser Leu 
20                  25                  30
Pro Leu Val Ser Asp Ala Glu Thr Ser Leu Thr Cys Ile Ala Ser Gly 
35                  40                  45
Trp Arg Pro His Glu Pro Ile Thr Ile Gly Arg Asp Phe Glu Ala Leu 
50                  55                  60
Met Asn Gln His Gln Asp Pro Leu Glu Val Thr Gln Asp Val Thr Arg 
65                  70                  75                  80
Glu Trp Ala Lys Lys Val Val Trp Lys Arg Glu Lys Ala Ser Lys Ile 
85                  90                  95
Asn Gly Ala Tyr Phe Cys Glu Gly Arg Val Arg Gly Glu Ala Ile Arg 
100                 105                 110 
Ile Arg Thr Met Lys Met Arg Gln Gln Ala Ser Phe Leu Pro Ala Thr 
115                 120                 125 
Leu Thr Met Thr Val Asp Lys Gly Asp Asn Val Asn Ile Ser Phe Lys 
130                 135                 140 
Lys Val Leu Ile Lys Glu Glu Asp Ala Val Ile Tyr Lys Asn Gly Ser 
145                 150                 155                 160 
Phe Ile His Ser Val Pro Arg His Glu Val Pro Asp Ile Leu Glu Val 
165                 170                 175 
His Leu Pro His Ala Gln Pro Gln Asp Ala Gly Val Tyr Ser Ala Arg 
180                 185                 190 
Tyr Ile Gly Gly Asn Leu Phe Thr Ser Ala Phe Thr Arg Leu Ile Val 
195                 200                 205 
Arg Arg Cys Glu Ala Gln Lys Trp Gly Pro Glu Cys Asn His Leu Cys 
210                 215                 220 
Thr Ala Cys Met Asn Asn Gly Val Cys His Glu Asp Thr Gly Glu Cys 
225                 230                 235                 240 
Ile Cys Pro Pro Gly Phe Met Gly Arg Thr Cys Glu Lys Ala Cys Glu 
245                 250                 255 
Leu His Thr Phe Gly Arg Thr Cys Lys Glu Arg Cys Ser Gly Gln Glu 
260                 265                 270 
Gly Cys Lys Ser Tyr Val Phe Cys Leu Pro Asp Pro Tyr Gly Cys Ser 
275                 280                 285 
Cys Ala Thr Gly Trp Lys Gly Leu Gln Cys Asn Glu Ala Cys His Pro 
290                 295                 300 
Gly Phe Tyr Gly Pro Asp Cys Lys Leu Arg Cys Ser Cys Asn Asn Gly 
305                 310                 315                 320 
Glu Met Cys Asp Arg Phe Gln Gly Cys Leu Cys Ser Pro Gly Trp Gln 
325                 330                 335 
Gly Leu Gln Cys Glu Arg Glu Gly Ile Pro Arg Met Thr Pro Lys Ile 
340                 345                 350 
Val Asp Leu Pro Asp His Ile Glu Val Asn Ser Gly Lys Phe Asn Pro 
355                 360                 365 
Ile Cys Lys Ala Ser Gly Trp Pro Leu Pro Thr Asn Glu Glu Met Thr 
370                 375                 380 
Leu Val Lys Pro Asp Gly Thr Val Leu His Pro Lys Asp Phe Asn His 
385                 390                 395                 400 
Thr Asp His Phe Ser Val Ala Ile Phe Thr Ile His Arg Ile Leu Pro 
405                 410                 415 
Pro Asp Ser Gly Val Trp Val Cys Ser Val Asn Thr Val Ala Gly Met 
420                 425                 430 
Val Glu Lys Pro Phe Asn Ile Ser Val Lys Val Leu Pro Lys Pro Leu 
435                 440                 445 
Asn Ala Pro Asn Val Ile Asp Thr Gly His Asn Phe Ala Val Ile Asn 
450                 455                 460 
Ile Ser Ser Glu Pro Tyr Phe Gly Asp Gly Pro Ile Lys Ser Lys Lys 
465                 470                 475                 480 
Leu Leu Tyr Lys Pro Val Asn His Tyr Glu Ala Trp Gln His Ile Gln 
485                 490                 495 
Val Thr Asn Glu Ile Val Thr Leu Asn Tyr Leu Glu Pro Arg Thr Glu 
500                 505                 510 
Tyr Glu Leu Cys Val Gln Leu Val Arg Arg Gly Glu Gly Gly Glu Gly 
515                 520                 525 
His Pro Gly Pro Val Arg Arg Phe Thr Thr Ala Ser Ile Gly Leu Pro 
530                 535                 540 
Pro Pro Arg Gly Leu Asn Leu Leu Pro Lys Ser Gln Thr Thr Leu Asn 
545                 550                 555                 560 
Leu Thr Trp Gln Pro Ile Phe Pro Ser Ser Glu Asp Asp Phe Tyr Val 
565                 570                 575 
Glu Val Glu Arg Arg Ser Val Gln Lys Ser Asp Gln Gln Asn Ile Lys 
580                 585                 590 
Val Pro Gly Asn Leu Thr Ser Val Leu Leu Asn Asn Leu His Pro Arg 
595                 600                 605 
Glu Gln Tyr Val Val Arg Ala Arg Val Asn Thr Lys Ala Gln Gly Glu 
610                 615                 620 
Trp Ser Glu Asp Leu Thr Ala Trp Thr Leu Ser Asp Ile Leu Pro Pro 
625                 630                 635                 640 
Gln Pro Glu Asn Ile Lys Ile Ser Asn Ile Thr His Ser Ser Ala Val 
645                 650                 655 
Ile Ser Trp Thr Ile Leu Asp Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Ile Thr Ile 
660                 665                 670 
Arg Tyr Lys Val Gln Gly Lys Asn Glu Asp Gln His Val Asp Val Lys 
675                 680                 685 
Ile Lys Asn Ala Thr Ile Ile Gln Tyr Gln Leu Lys Gly Leu Glu Pro 
690                 695                 700 
Glu Thr Ala Tyr Gln Val Asp Ile Phe Ala Glu Asn Asn Ile Gly Ser 
705                 710                 715                 720 
Ser Asn Pro Ala Phe Ser His Glu Leu Val Thr Leu Pro Glu Ser Gln 
725                 730                 735 
Ala Pro Ala Asp Leu Gly Gly Gly Lys Met Leu Leu Ile Ala Ile Leu 
740                 745                 750 
Gly Ser Ala Gly Met Thr Cys Leu Thr Val Leu Leu Ala Phe Leu Ile 
755                 760                 765 
Ile Leu Gln Leu Lys Arg Ala Asn Val Gln Arg Arg Met Ala Gln Ala 
770                 775                 780 
Phe Gln Asn Val Arg Glu Glu Pro Ala Val Gln Phe Asn Ser Gly Thr 
785                 790                 795                 800 
Leu Ala Leu Asn Arg Lys Val Lys Asn Asn Pro Asp Pro Thr Ile Tyr 
805                 810                 815 
Pro Val Leu Asp Trp Asn Asp Ile Lys Phe Gln Asp Val Ile Gly Glu 
820                 825                 830 
Gly Asn Phe Gly Gln Val Leu Lys Ala Arg Ile Lys Lys Asp Gly Leu 
835                 840                 845 
Arg Met Asp Ala Ala Ile Lys Arg Met Lys Glu Tyr Ala Ser Lys Asp 
850                 855                 860 
Asp His Arg Asp Phe Ala Gly Glu Leu Glu Val Leu Cys Lys Leu Gly 
865                 870                 875                 880 
His His Pro Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala Cys Glu His Arg Gly 
885                 890                 895 
Tyr Leu Tyr Leu Ala Ile Glu Tyr Ala Pro His Gly Asn Leu Leu Asp 
900                 905                 910 
Phe Leu Arg Lys Ser Arg Val Leu Glu Thr Asp Pro Ala Phe Ala Ile 
915                 920                 925 
Ala Asn Ser Thr Ala Ser Thr Leu Ser Ser Gln Gln Leu Leu His Phe 
930                 935                 940 
Ala Ala Asp Val Ala Arg Gly Met Asp Tyr Leu Ser Gln Lys Gln Phe 
945                 950                 955                 960 
Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Val Gly Glu Asn Tyr 
965                 970                 975 
Val Ala Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Gly Gln Glu Val Tyr 
980                 985                 990 
Val Lys Lys Thr Met Gly Arg Leu  Pro Val Arg Trp Met  Ala Ile Glu 
995                 1000                 1005 
Ser Leu  Asn Tyr Ser Val Tyr  Thr Thr Asn Ser Asp  Val Trp Ser
1010                 1015                 1020
Tyr Gly  Val Leu Leu Trp Glu  Ile Val Ser Leu Gly  Gly Thr Pro
1025                 1030                 1035
Tyr Cys  Gly Met Thr Cys Ala  Glu Leu Tyr Glu Lys  Leu Pro Gln
1040                 1045                 1050
Gly Tyr  Arg Leu Glu Lys Pro  Leu Asn Cys Asp Asp  Glu Val Tyr
1055                 1060                 1065
Asp Leu  Met Arg Gln Cys Trp  Arg Glu Lys Pro Tyr  Glu Arg Pro
1070                 1075                 1080
Ser Phe  Ala Gln Ile Leu Val  Ser Leu Asn Arg Met  Leu Glu Glu
1085                 1090                 1095
Arg Lys  Thr Tyr Val Asn Thr  Thr Leu Tyr Glu Lys  Phe Thr Tyr
1100                 1105                 1110
Ala Gly  Ile Asp Cys Ser Ala  Glu Glu Ala Ala 
1115                 1120 
<210>  9
<211>  1746
<212>  DNA
<213>  Homo sapiens
<400>  9
tgcacagcct ctcttaaaac aacatgccac agttaaaact tacttcagtt tggacaacta 60
ctcacagcta ctacacagag acccgaacga gtcactgata tacacctgga ccaccaccaa 120
tggatataca aatggcaaac aattttactc cgccctctgc aactcctcag ggaaatgact 180
gtgacctcta tgcacatcac agcacggcca ggatagtaat gcctctgcat tacagcctcg 240
tcttcatcat tgggctcgtg ggaaacttac tagccttggt cgtcattgtt caaaacagga 300
aaaaaatcaa ctctaccacc ctctattcaa caaatttggt gatttctgat atacttttta 360
ccaccgcttt gcctacacga atagcctact atgcaatggg ctttgactgg agaatcggag 420
atgccttgtg taggataact gcgctagtgt tttacatcaa cacatatgca ggtgtgaact 480
ttatgacctg cctgagtatt gaccgcttca ttgctgtggt gcaccctcta cgctacaaca 540
agataaaaag gattgaacat gcaaaaggcg tgtgcatatt tgtctggatt ctagtatttg 600
ctcagacact cccactcctc atcaacccta tgtcaaagca ggaggctgaa aggattacat 660
gcatggagta tccaaacttt gaagaaacta aatctcttcc ctggattctg cttggggcat 720
gtttcatagg atatgtactt ccacttataa tcattctcat ctgctattct cagatctgct 780
gcaaactctt cagaactgcc aaacaaaacc cactcactga gaaatctggt gtaaacaaaa 840
aggctctcaa cacaattatt cttattattg ttgtgtttgt tctctgtttc acaccttacc 900
atgttgcaat tattcaacat atgattaaga agcttcgttt ctctaatttc ctggaatgta 960
gccaaagaca ttcgttccag atttctctgc actttacagt atgcctgatg aacttcaatt 1020
gctgcatgga cccttttatc tacttctttg catgtaaagg gtataagaga aaggttatga 1080
ggatgctgaa acggcaagtc agtgtatcga tttctagtgc tgtgaagtca gcccctgaag 1140
aaaattcacg tgaaatgaca gaaacgcaga tgatgataca ttccaagtct tcaaatggaa 1200
agtgaaatgg attgtatttt ggtttatagt gacgtaaact gtatgacaaa ctttgcagga 1260
cttcccttat aaagcaaaat aattgttcag cttccaatta gtattctttt atatttcttt 1320
cattgggcac tttcccatct ccaactcgga agtaagccca agagaacaac ataaagcaaa 1380
caacataaag cacaataaaa atgcaaataa atatttcatt tttatttgta aacgaataca 1440
ccaaaaggag gcgctcttaa taactcccaa tgtaaaaagt tttgttttaa taaaaaattt 1500
aattattatt tcttgccaac aaatggctag aaaggactga atagattata tattgccaga 1560
tgttaatact gtaacatact ttttaaataa catatttctt aaatccaaat ttctctcaat 1620
gttagattta attccctcaa taacaccaat gttttgtttt gtttcgttct gggtcataaa 1680
actttgttaag gaactcttt tggaataaag agcaggatgc tgcaaagtta aaaaaaaaaa 1740
aaaaaa                                                            1746
<210>  10
<211>  361
<212>  PRT
<213>  Homo sapiens
<400>  10
Met Asp Ile Gln Met Ala Asn Asn Phe Thr Pro Pro Ser Ala Thr Pro 
1               5                   10                  15
Gln Gly Asn Asp Cys Asp Leu Tyr Ala His His Ser Thr Ala Arg Ile 
20                  25                  30
Val Met Pro Leu His Tyr Ser Leu Val Phe Ile Ile Gly Leu Val Gly 
35                  40                  45
Asn Leu Leu Ala Leu Val Val Ile Val Gln Asn Arg Lys Lys Ile Asn 
50                  55                  60
Ser Thr Thr Leu Tyr Ser Thr Asn Leu Val Ile Ser Asp Ile Leu Phe 
65                  70                  75                  80
Thr Thr Ala Leu Pro Thr Arg Ile Ala Tyr Tyr Ala Met Gly Phe Asp 
85                  90                  95
Trp Arg Ile Gly Asp Ala Leu Cys Arg Ile Thr Ala Leu Val Phe Tyr 
100                 105                 110 
Ile Asn Thr Tyr Ala Gly Val Asn Phe Met Thr Cys Leu Ser Ile Asp 
115                 120                 125 
Arg Phe Ile Ala Val Val His Pro Leu Arg Tyr Asn Lys Ile Lys Arg 
130                 135                 140 
Ile Glu His Ala Lys Gly Val Cys Ile Phe Val Trp Ile Leu Val Phe 
145                 150                 155                 160 
Ala Gln Thr Leu Pro Leu Leu Ile Asn Pro Met Ser Lys Gln Glu Ala 
165                 170                 175 
Glu Arg Ile Thr Cys Met Glu Tyr Pro Asn Phe Glu Glu Thr Lys Ser 
180                 185                 190 
Leu Pro Trp Ile Leu Leu Gly Ala Cys Phe Ile Gly Tyr Val Leu Pro 
195                 200                 205 
Leu Ile Ile Ile Leu Ile Cys Tyr Ser Gln Ile Cys Cys Lys Leu Phe 
210                 215                 220 
Arg Thr Ala Lys Gln Asn Pro Leu Thr Glu Lys Ser Gly Val Asn Lys 
225                 230                 235                 240 
Lys Ala Leu Asn Thr Ile Ile Leu Ile Ile Val Val Phe Val Leu Cys 
245                 250                 255 
Phe Thr Pro Tyr His Val Ala Ile Ile Gln His Met Ile Lys Lys Leu 
260                 265                 270 
Arg Phe Ser Asn Phe Leu Glu Cys Ser Gln Arg His Ser Phe Gln Ile 
275                 280                 285 
Ser Leu His Phe Thr Val Cys Leu Met Asn Phe Asn Cys Cys Met Asp 
290                 295                 300 
Pro Phe Ile Tyr Phe Phe Ala Cys Lys Gly Tyr Lys Arg Lys Val Met 
305                 310                 315                 320 
Arg Met Leu Lys Arg Gln Val Ser Val Ser Ile Ser Ser Ala Val Lys 
325                 330                 335 
Ser Ala Pro Glu Glu Asn Ser Arg Glu Met Thr Glu Thr Gln Met Met 
340                 345                 350 
Ile His Ser Lys Ser Ser Asn Gly Lys 
355                 360