(57)【要約】【課題】大きさのほぼ均一な微細粒径の中空マイクロポリマーカプセルを、短時間に大量に安価に製造する方法を提供する。【解決手段】水に不溶なマイクロカプセルの殻となる物質を含む、水に難溶性の液体を、水中に乳化分散させた乳化液中に気泡を発生させ、該気泡の周囲に殻物質を凝集沈着させた、直径１μｍから１００μｍの中空のマイクロカプセルを製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水に不溶なマイクロカプセルの殻となる物質を含む、水に難溶性の液体を、水中に乳化分散させた乳化液中に気泡を発生させ、該気泡の周囲に殻物質を凝集沈着させた、直径１μｍから１００μｍの中空のマイクロカプセルを製造する方法。
【請求項２】
乳化液中に任意のガスを０．２０ＭＰａ（２気圧）以上で溶解させ，次いで減圧させてガス発泡させることで乳化液中に微細気泡を生成させて、気泡のサイズとほぼ同じサイズの、任意のガスを含むマイクロカプセルを製造する請求項１記載の方法。
【請求項３】
乳化分散系の水媒体が界面活性剤を含有する請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
マイクロカプセルの殻物質が生分解性あるいは生体適合性を持つポリマーである請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
難溶性液体中のポリマー濃度を変化させ、マイクロカプセルの殻の膜厚を制御する請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微細な粒子径を有する中空のマイクロカプセルを製造する方法に関し、より詳しくは、医療用あるいは化学工業用として利用するのに好適な中空マイクロカプセルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイクロカプセルの製造方法には大きく分けて界面重合法、コアセルベーション法、界面沈殿法などがあり（例えば、非特許文献１参照）、原理的には微粒化した芯物質を適当な媒質中に分散し、次いで微粒子の膜で被覆する方法である。
界面重合法は界面における重合反応をマイクロカプセル化に利用するもので、多くの場合に縮重合反応が利用される。例えば、油溶性モノマーとしては酸クロライド、セバコイルクロライド、テレフタル酸クロライド、水溶性モノマーとしてポリアミン、ポリフェノールを用い、壁物質としてポリアミドやポリエーテルを用いて重合反応を起こし被膜することができる。コアセルベーション法は相分離とそれに基づく界面化学的な変化を利用している。例としては、ゼラチン−アラビアゴムの組み合わせによるマイクロカプセルが有名である。界面沈殿法は温度やｐＨ等の条件の違いによる溶解度の差を利用して、液中に分散させた芯物質の表面に壁物質を付着させてカプセル化する方法である。
【０００３】
いずれの方法もこれまで液体あるいは固体を芯物質として利用しており、気体を芯物質としてマイクロカプセル化、すなわち中空のカプセルを界面重合法、コアセルベーション法、界面沈殿法などで生成した例ではない。
これまでの中空マイクロカプセルの製造方法は、液体を内包するマイクロカプセルを生成し、その内部の液体を抽出して中空にする方法（例えば、特許文献１、２参照）、あるいは同様のマイクロカプセルを熱膨張させてマイクロカプセルを生成する技術（例えば、特許文献３）である。また、ポーラス材料作成のための中空化技術等がある。
これに対し本発明者らは直接微細気泡の気液界面で重合反応させて１００ｎｍ〜１００μｍの大きさを持つ分散した中空のマイクロカプセルを製造する技術（特願２００５−２０４８９５）を提案した。
【０００４】
【非特許文献１】監修  近藤保「最新マイクロカプセル化技術」（昭和６２年１２月２１日、総合技術センター発行）ｐ．３〜ｐ．３６
【特許文献１】特表平９−５０８０６７号公報
【特許文献２】特開２００２−１０５１０４号公報
【特許文献３】特公平３−７９０６０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、従来の、液体を内包するマイクロカプセルを生成し、その内部の液体を外部に排出して中空にする方法では、液体の抽出のプロセスが複雑で、かつ排出方法によっては中空カプセルが球状を保てない場合もある。
また、抽出等に時間がかかることから大量にマイクロカプセルを生産することは難しく、コストも高くなる。さらに液体を芯物質とする場合には、微粒化が難しく大きさの均一性を整えることが困難であり、そのために長い時間を要することから生産効率が極めて低い。一方、熱膨張を利用する方法では気体を急激に膨張させるという原理上、１０μｍ以下のカプセルを作ることは難しく大きさもそろえることは困難である。また、これまでの通常のマイクロカプセルの製法では生成の初期において芯物質を乳化分散させる必要があた。
したがって本発明の目的は、上記のような問題点に鑑み、大きさのほぼ均一な微細粒径の中空マイクロポリマーカプセルを、短時間に大量に安価に製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、水に不溶なマイクロカプセルの殻となる物質を含む水に難溶性の液体を水中に乳化分散させた乳化液中に微細気泡を発生させたとき、気泡の周囲に、ポリマーが難溶性の液体の除去とともに凝集沈着し、中空のマイクロポリマーカプセルを製造しうること、このとき、気泡のサイズとほぼ同じサイズのマイクロポリマーカプセルが製造でき、その大きさの制御・予測が可能となることを見い出した。
そしてこの方法によれば、さらに液体中に溶解した気体を減圧して発泡させることにより、瞬時に大量の、芯物質に当たる気泡を生成できることから、中空マイクロカプセルが安価にかつ短時間で製造することができ、また、プレポリマーをさらに重合反応させる必要もなく、凝集・沈着させることで膜を生成することから、生分解性ポリマーのような重合に時間のかかる物質を殻物質として用いることができることを見い出し、これらの知見に基づき本発明をなすに至った。
すなわち、本発明は、
（１）水に不溶なマイクロカプセルの殻となる物質を含む、水に難溶性の液体を、水中に乳化分散させた乳化液中に気泡を発生させ、該気泡の周囲に殻物質を凝集沈着させた、直径１μｍから１００μｍの中空のマイクロカプセルを製造する方法、
（２）乳化液中に任意のガスを０．２０ＭＰａ（２気圧）以上で溶解させ，次いで減圧させてガス発泡させることで乳化液中に微細気泡を生成させて、気泡のサイズとほぼ同じサイズの、任意のガスを含むマイクロカプセルを製造する前記（１）記載の方法、
（３）乳化分散系の水媒体が界面活性剤を含有する前記（１）又は（２）記載の方法、
（４）マイクロカプセルの殻物質が生分解性あるいは生体適合性を持つポリマーである前記（１）〜（３）のいずれかに記載の方法、および、
（５）難溶性液体中のポリマー濃度を変化させ、マイクロカプセルの殻の膜厚を制御する前記（１）〜（４）のいずれかに記載の方法、
を提供するものである。
なお、上記の「気泡のサイズとほぼ同じサイズ」には、「気泡のサイズと同一のサイズも含む」ものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の効果は以下のとおりである。（１）乳化分散させた液体で発生させた微細気泡の気液界面に難溶性の液体を除去しつつポリマーを凝集・沈着できるので、内部に分散させた気泡とほぼ同じ大きさの中空のマイクロポリマーカプセルを製造することができ、その大きさの制御と予測が可能となる。（２）液体中にガスを加圧溶解させ、発泡させることで液体中に瞬時に大量の芯物質に当たる気泡を生成でき、中空のマイクロポリマーカプセルが安価にかつ短時間で製造することができる。（３）カプセルの殻としてポリマー等を原料とするので、殻形成が迅速で、幅広い、種々の中空ポリマーカプセルに適用でき、生分解性のポリマーを殻物質にした中空マイクロカプセルも生成できる。（４）難溶性液体中のポリマー濃度を変化させ、マイクロカプセルの殻の膜厚を制御することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の中空のマイクロカプセルの製造方法は、水中油型乳化系中に微細気泡を発生、分散させた状態で行う方法である。この液体は、乳化系中で微細な気泡を保持することができるものであれば、どのようなものでもよい。
本発明において、水に不溶なマイクロカプセルの殻となる物質を水に難溶性の液体に対し、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．１〜１０質量％含有させる。この殻となる物質濃度が高い程、カプセル膜厚を厚くできる。本発明においてカプセル膜厚は２００ｎｍに形成できる。
本発明方法において、水中油型乳化分散液を形成させるには、水媒体１００ｇに対し、上記の水に難溶性の液体及び水に不溶なマイクロカプセルの殻となる物質を合計で１ｇ以上、好ましくは１．５〜１０ｇの割合で用いる。
また、本発明において乳化分散系の水媒体には液滴を安定に存在させるため任意の物質を添加してもよい。特に好ましいこの態様として、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液を挙げることができ、そのＰＶＡ濃度は０．５〜８．０質量％が好ましい。
【０００９】
本発明において、微細気泡の発生後、水に難溶性の液体、例えば後述の塩化メチレンを除去することにより、ポリマー等が微細気泡の周囲に凝集・沈着し、中空カプセルのポリマー殻を形成する。この機構をより詳しく説明すると、塩化メチレンは水に難溶で蒸気圧の高い液体である。したがって、水に微量溶解した塩化メチレンは徐々に水面から蒸散し、水中に存在する塩化メチレン液滴のサイズが小さくなる。一方、塩化メチレン内に含まれていたポリマーは水に不溶であることから水中に移動することができずに、気泡と水溶液の間に形成された球殻内に存在する塩化メチレン内部で時間の経過とともに濃縮される。その結果、塩化メチレン内に含まれていたポリマー濃度が上昇し、塩化メチレンが全て水に溶解し、蒸散した後にはマイクロカプセルの殻として析出する。
本発明方法を適用できるポリマーとしては、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸との共重合体、ポリ−ε−カプロラクトンおよびε−カプロラクトンと乳酸もしくはグリコール酸との共重合体などがあげられ、生分解性あるいは生体適合性のポリマーに適用するのが好ましい。一方、ポリマーとして生体適合性の点から水に不溶なタンパク質を使用することができる。
また、前記の水に難溶性の液体とは、水１００ｇに対する溶解度（２０℃で）が好ましくは５ｇ以下、より好ましくは２ｇ以下のものをいい、低沸点（好ましくは沸点５〜５０℃）である塩化メチレン、クロロホルムなどが好ましく用いられる。
【００１０】
本発明では、調製した液体中に微細気泡を分散保持した液体を使用する方法である。気泡となるガスはどのようなものでもよいが、後記する液体中での重合反応時に不活性なものであればどのようなものでもよいが、窒素ガス、ヘリウムガス、水素ガス等を利用できるが、取り扱いやコストの面から空気が最適である。
さらに、本発明では調製した液体を圧力容器内に封入後、気体を導入し０．２０ＭＰａ（２気圧）以上、好ましくは０．３０ＭＰａ（３気圧）以上に保持するが、高くても２．０ＭＰａ（２０気圧）程度である。気体を液中に溶解した後、急速に常圧まで減圧し、発泡現象を利用して大量の微細気泡を生成する。
【００１１】
本発明においては、微細気泡界面にポリマーを凝集沈着させる場合、使用するポリマーによってその条件を適宜設定できるが、室温で行うことが好ましい。また、水に難溶性の液体、例えば、塩化メチレンを蒸散させる時間はゆっくり行うことが望ましく、10分以上の時間をかけて蒸散させるときれいな殻が形成される。
【００１２】
得られたポリマー微粒子を含有するエマルションからの中空マイクロカプセルの分離はろ過などによって行うことができる。この際、比較的多量の水を加えて水に難溶性の液体を水性媒体中に吸収させるのが好ましい。
【００１３】
電子顕微鏡による観察から本発明で得られるカプセルの直径は、使用した液体中の微細気泡とほぼ同様であり、１μｍ〜１００μｍ程度であった。
【００１４】
本発明の方法で得られた中空カプセルは、さまざまな用途に応用できる可能性を有するものである。化学工業用としては表面に触媒粒子等を吸着させることにより、沈降しない触媒として利用することができる。また、カプセル表面は弾性体であることから、その音響性を利用して、細い流路内の流れを超音波等で可視化することが可能である。さらに、光の屈折率や透過率が中実の粒子と異なるため、光学材料あるいは化粧品等の分野にも応用することが可能である。
【実施例】
【００１５】
以下、本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１６】
実施例１
（１）１００gの１％ＰＶＡ水溶液に，５ｍＬの塩化メチレンに０．０１ｇの生分解性ポリマーの一種であるポリ乳酸を溶解させた溶液を乳化分散させた。
（２）この乳化分散ＰＶＡ水溶液を圧力容器内に封入し、空気で０．５０ＭＰａ（５気圧）まで加圧して空気を水溶液中に溶解させた。
（３）ＰＶＡ水溶液を封入した圧力容器を大気圧まで減圧し、溶液内および塩化メチレン液滴中にマイクロ気泡を生成させる。その後溶液をビーカに移した。
（４）溶液に水を加えて、塩化メチレンをＰＶＡ水溶液中に吸収、その後蒸散させ、ろ紙を用いて生成したカプセルを分離する。
以上の手順で作成した中空マイクロカプセルのＳＥＭ画像と光学顕微鏡画像を図1と図２にそれぞれ示す。
図１は本発明の手順で作成したマイクロカプセルのＳＥＭ画像である。図１よりわかるように、気泡を内包して塩化メチレンを蒸散させた場合に、球形をしており気泡周囲にポリ乳酸が凝集・沈着したマイクロカプセルが形成されていることがわかる。図中マイクロカプセルは乾燥後のSEM画像であり，画像中の円形の切断面は電子ビームによるものである。図２は、ＰＶＡ水溶液で塩化メチレンを吸収した直後のマイクロカプセルの光学顕微鏡画像である、明らかにカプセル内部にまんべんなく気泡を含んでいることがわかる。
【００１７】
実施例２
実施例１において、ポリ乳酸量を０．１ｇに、空気圧を０．４０ＭＰａ（４気圧）とした以外は実施例１と同様にして中空マイクロカプセルを作製した。
以上の手順で作成した中空マイクロカプセルの光学顕微鏡画像を図３に示す。
図３は、本発明の手順で，ポリ乳酸０．１ｇを５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた溶液から作成したマイクロカプセルの光学顕微鏡画像である。図３に示すように，ポリ乳酸の濃度が本発明で好ましい条件である０．１〜１０質量％の場合には，気泡の発泡形態も良く，中空カプセル生成効率もよいことがわかる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】実施例１で得られた乾燥後の中空マイクロカプセルの電子顕微鏡画像である。
【図２】実施例１で得られる、ＰＶＡ水溶液で塩化メチレンを吸収した直後の中空マイクロカプセルの光学顕微鏡画像である。
【図３】実施例２で得られる、ＰＶＡ水溶液で塩化メチレンを吸収した直後の中空マイクロカプセルの光学顕微鏡画像である。
【図１】
2007196223.tif 000002
【図２】
2007196223.tif 000003
【図３】
2007196223.tif 000004