(57)【要約】      （修正有）【課題】肌荒れ、痒み等の皮膚乾燥トラブルに対して極めて優れた改善効果を有する皮膚外用組成物及びこれを用いた皮膚保湿剤、皮膚止痒剤、皮膚バリア機能改善剤の提供。【解決手段】ヒアルロン酸又はその誘導体を０．０００１〜０．２重量％、キトサン又はその誘導体を０．５〜１０重量％含有する皮膚外用組成物を用いる。皮膚保湿、皮膚止痒、皮膚バリア機能改善などの効果が得られる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒアルロン酸又はその誘導体を０．０００１〜０．２重量％、及び、キトサン又はその誘導体を０．５〜１０重量％含有することを特徴とする皮膚外用組成物。
【請求項２】
キトサン又はその誘導体は、平均重合度が５以上、３０００未満であることを特徴とする請求項１記載の皮膚外用組成物。
【請求項３】
請求項１又は２記載の皮膚外用組成物を含有することを特徴とする皮膚保湿剤。
【請求項４】
請求項１又は２記載の皮膚外用組成物を含有することを特徴とする皮膚止痒剤。
【請求項５】
請求項１又は２記載の皮膚外用組成物を含有することを特徴とする皮膚バリア機能改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肌荒れ、痒み等の皮膚乾燥トラブルに対して極めて優れた改善効果を有する皮膚外用組成物及びこれを用いた皮膚保湿剤、皮膚止痒剤、皮膚バリア機能改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から皮膚の乾燥等を防ぐための皮膚外用剤としては、例えば、尿素、ヘパリン類似物質又はワセリン又はヒアルロン酸等を含有する様々な医薬品や医薬部外品・化粧品が用いられている。しかし、これらの保湿剤の効果は充分ではなく、また、べたつき感、違和感又は刺激感といった不快な使用感があり、優れた効果と良好な使用感とを有する皮膚外用剤が求められていた。
【０００３】
中でも、ヒアルロン酸は、水分保持力が高く、皮膚の角質の保湿性を高める作用を有することから、皮膚角質水分の低下によって引き起こされる肌荒れ等の皮膚乾燥トラブルに用いる皮膚外用剤として用いられている。しかしながら、これらのヒアルロン酸を含有する皮膚外用剤を用いた場合、適用直後には皮膚のしっとり感が増し、一見症状が改善したように見えるものの、結局は肌荒れ等の皮膚乾燥トラブルを根本的に改善できるほどの効果はなかった。
【０００４】
一方、特許文献１や特許文献２等には保湿効果を与える化粧品用原料として、キトサン及びその誘導体が記載されている。しかしながら、キトサン及びその誘導体を保湿成分として皮膚に適用しても、従来の保湿剤と同様に効果は不充分であった。
【特許文献１】特開平１０−１８２３３２号公報
【特許文献２】特開２０００−２１２２０３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記現状に鑑み、肌荒れ、痒み等の皮膚乾燥トラブルに対して極めて優れた改善効果を有する皮膚外用組成物及びこれを用いた皮膚保湿剤、皮膚止痒剤、皮膚バリア機能改善剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ヒアルロン酸又はその誘導体を０．０００１〜０．２重量％、及び、キトサン又はその誘導体を０．５〜１０重量％含有する皮膚外用組成物である。
以下に本発明を詳述する。
【０００７】
本発明者らは、鋭意検討の結果、ヒアルロン酸又はその誘導体とキトサン又はその誘導体を併せて配合し、更にこれらの含有量を規定することにより、保湿性が飛躍的に向上し、皮膚乾燥トラブルに対して極めて優れた改善効果が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
本発明の皮膚外用組成物は、ヒアルロン酸又はその誘導体、及び、キトサン又はその誘導体を含有する。本発明では、上記ヒアルロン酸又はその誘導体とキトサン又はその誘導体とを併用することにより、従来では得られなかった画期的な皮膚乾燥トラブルの改善効果が得られる。
【０００９】
上記ヒアルロン酸は、グルクロン酸とＮ−アセチルグルコサミンとからなるムコ多糖類の一種であり、タンパク質と結合して細胞の隙間を埋める働きをし、肌組織の水分、潤過性を保持する機能を有する。
【００１０】
上記ヒアルロン酸の誘導体としては特に限定されず、例えば、ヒアルロン酸ナトリウムやヒアルロン酸カリウム等のアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩が挙げられるが、なかでもヒアルロン酸ナトリウムが好ましい。これらのヒアルロン酸又はその誘導体は単独で用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
【００１１】
上記ヒアルロン酸又はその誘導体の含有量の下限は０．０００１重量％、上限は０．２重量％である。０．０００１重量％未満であると、充分な皮膚乾燥トラブルの改善効果が得られず、０．２重量％を超えると、それ以上の効果は期待できないことに加え、溶解しにくく、製剤化が困難となる。また、塗り心地の観点から、好ましい下限は０．００１重量％、好ましい上限は０．０１重量％である。
【００１２】
上記キトサンとは、キチンを濃アルカリ溶液等と加熱する等の方法により、４０ｍｏｌ／ｍｏｌ％以上の脱アセチル化をすることにより得られるポリ−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンのことをいう。使用する原料キチンの種類、キトサンの製造方法については特に限定されない。
【００１３】
上記キトサンの誘導体としては特に限定されず、例えば、キトサンのグルコサミン残基のアミノ基、−ＯＨ基又は−ＣＨ２ＯＨ基がアルキル化、サクシニル化、ヒドロキシアルキル化、アルキルカルボニル化、ヒドロキシアルキルカルボニル化されたもの等が挙げられる。更に、キチンの脱アセチル化されたアミノ基が有機酸や無機酸と塩を形成しているもの等も挙げられる。これらのキトサン又はその誘導体は単独で用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
【００１４】
上記キトサンの含有量の下限は０．５重量％、上限は１０重量％である。０．５重量％未満であると、充分な皮膚乾燥トラブル改善効果が得られず、１０重量％を超えると、剤形によっては製造が困難となる。好ましい下限は１重量％、好ましい上限は５重量％である。
【００１５】
本発明の皮膚外用組成物に用いられるキトサンの平均重合度は５以上、３０００未満であることが好ましい。この範囲外であると、充分な皮膚乾燥トラブルの改善効果が得られないことがある。より好ましくは１５００未満である。更に好ましくは１０００未満である。また、キトサン誘導体を用いる場合、キトサン誘導体の平均重合度は５以上、３０００未満であることが好ましい。なお、本明細書においてキトサンの平均重合度とは、キトサンのＣ６Ｈ１１ＮＯ４を１単位として（ｎ＝１）、粘度から求められる数値のことを意味する。  
【００１６】
本発明の皮膚外用組成物は、上記キトサン又はその誘導体を水溶化するために酸を含有することが好ましい。上記酸としては無機酸、有機酸のいずれも用いることができる。
上記無機酸としては、例えば、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。上記有機酸としては、例えば、酢酸、コハク酸、リンゴ酸、乳酸、酪酸、フマル酸、マロン酸、イタコン酸、グルコン酸、グリコール酸、酒石酸、クエン酸等が挙げられる。特に、カルボン酸にヒドロキシ基を有する化学構造を持つ脂肪酸であるヒドロキシ酸が好ましい。これらの酸は単独で用いられてもよいし、２種以上が併用されてもよい。
【００１７】
本発明の皮膚外用組成物における上記酸の含有量の好ましい下限は０．１重量％、好ましい上限は２０重量％である。０．１重量％未満であると、充分にキトサン又はその誘導体を溶解できないことがあり、２０重量％を越えると、適用部位によっては皮膚刺激性を示す可能性がある。より好ましい下限は０．５重量％、より好ましい上限は１０重量％である。
【００１８】
本発明の皮膚外用組成物は、本発明の目的を阻害しない範囲で、粉末、油分、界面活性剤、増粘剤、有機溶剤、可塑剤、色素、顔料、香料、防腐剤、抗酸化剤等の従来公知の添加剤を含有していてもよい。
【００１９】
本発明の皮膚外用組成物の剤形としては特に限定されず、例えば、軟膏剤、クリーム剤又は液剤（ゲル剤、ゾル剤、水溶液剤、アルコール剤、グリセリン・グリコール剤、油剤、懸濁型ローション剤、乳剤型ローション剤、ニス剤、湿布剤、噴霧剤）等が挙げられる。
【００２０】
本発明の皮膚外用組成物の適用量は、濃度や塗布する部位の状態により特に限定されないが、通常は１日に１〜数回、０．０１〜１０ｇ／１回程度を適用することが好ましい。また本発明の皮膚外用組成物の適用方法としても特に限定されず、手指や器具（へら等）を用いた通常の皮膚外用剤塗布方法の他、ポンプ式、スプレー式、チューブ式容器から直接塗布する方法、湿布する方法等が挙げられる。
【００２１】
本発明の皮膚外用組成物の製造方法としては特に限定されず、従来公知の方法により製造することができ、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、キトサン及び乳酸等を注射用水等に添加した後、攪拌、溶解することにより、製造することができる。
【００２２】
本発明の皮膚外用組成物は、極めて優れた保湿効果を有することから、本発明の皮膚外用組成物を用いることにより、肌にしっとり感を与える皮膚保湿剤とすることができる。このような皮膚保湿組成物もまた本発明の１つである。
また、本発明の皮膚外用組成物を用いることにより、痒み等の皮膚乾燥トラブルに対して改善効果を有する皮膚止痒剤や経皮水分蒸散を抑制し肌荒れを抑える皮膚バリア機能改善剤とすることができる。このような皮膚止痒剤及び皮膚バリア機能改善剤もまた、本発明の１つである。
【００２３】
本発明の皮膚外用組成物及び本発明の皮膚外用組成物を含有する皮膚保湿剤、皮膚止痒剤及び皮膚バリア機能改善剤は、例えば、皮膚乾燥トラブルによる肌荒れ・痒みを著しく軽減することができ、アトピックスキン（ドライスキン）、老人性乾皮症、老人性皮膚そう痒症、腎透析後等の皮膚乾燥トラブルにも極めて有効である。
また、肌あれ、あれ性、あせも・しもやけ・ひび・あかぎれ・にきびを防ぐ、油性肌、かみそそりまけを防ぐ、ひやけによるしみ・そばかすを防ぐ、日やけ・雪やけ後のほてり、肌をひきしめる、肌を清浄にする、肌を整える、皮膚をすこやかに保つ、皮膚にうるおいを与える、皮膚を保護する、皮膚の乾燥を防ぐ、皮膚の水分・油分を補い保つ、皮膚の柔軟性を保つ、肌を柔らげる、肌にはりを与える、肌にツヤを与える、肌を滑らかにする、ひげを剃りやすくする、ひげそり後の肌を整える等の作用を有する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、ヒアルロン酸又はその誘導体とキトサン又はその誘導体とを併用することにより、従来では得られなかった画期的な皮膚乾燥トラブルの改善効果を有する皮膚外用組成物を提供することができる。また、このような皮膚外用組成物を用いることにより、肌にしっとり感を与える皮膚保湿剤、乾燥性の痒みを止める皮膚止痒剤及び経皮水分蒸散を抑制し肌荒れを抑える皮膚バリア機能改善剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
以下に実施例を挙げて本発明の態様を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。
【００２６】
（実施例１〜１０）
ヒアルロン酸ナトリウム（ナカライテスク社製）及び平均重合度が３０又は３００のキトサン（和光純薬社製）を表１に示した配合量で乳酸（小堺製薬社製）２重量％とともに注射用水（大塚製薬社製）に添加して攪拌、溶解・分散して、皮膚外用組成物を得た。
【００２７】
（比較例１〜１７）
ヒアルロン酸ナトリウム（ナカライテスク社製）及び／又は平均重合度が３０又は３００のキトサン（和光純薬社製）を表１に示した配合量で、キトサンを配合する場合は乳酸（小堺製薬社製）２重量％とともに、注射用水（大塚製薬社製）に添加して攪拌、溶解・分散して、皮膚外用組成物を得た。
【００２８】
（評価）
実施例１〜１０及び比較例１〜１７で得られた皮膚外用組成物について、以下の方法により評価を行った。
【００２９】
（１）モルモット皮膚の角質水分増加作用（保湿作用）の評価
４週齢のハートレー系雄性モルモットの背部を剃毛し、予め決めた背部正中寄り２．５ｃｍ角内にある部位の皮膚角質水分量を測定した。その後すぐに、得られた皮膚外用組成物０．１ｇを上記背部正中寄り２．５ｃｍ角部分全体に行き渡るよう塗布した。塗布３時間後に、皮膚外用組成物塗布前に皮膚角質水分量を測定したのと同じ部位において皮膚角質水分量を測定した。得られた皮膚外用組成物塗布３時間後の皮膚角質水分量の値を表１に示した。
ここで、皮膚角質水分量（単位：μＳ）は、皮膚表層の水分量を測定できる測定器（ＩＢＳ社製、商品名「スキコン２００」）を用いて測定した値であり、皮膚角質水分量の数値が高いほど角質水分増加作用が高く、保湿性に優れていることを示している。
また、各測定にはそれぞれ３匹のモルモットを用い、皮膚角質水分量は、３匹の平均値を示した。なお、比較例８、１０及び１７で得られた皮膚外用組成物については、ヒアルロン酸ナトリウム又はキトサンが充分に溶解していないことから評価不能であった。
【００３０】
【表１】
2007099703.tif 000002
【００３１】
表１より、０．０００１〜０．２％のヒアルロン酸ナトリウム及び０．５〜１０％の平均重合度が３０又は３００のキトサンを含有する皮膚外用組成物は、それぞれ単独で用いた場合と比較して、相乗的な強い皮膚角質水分増加作用（保湿作用）があることがわかった。なお、モルモットの背部正中反対側をコントロール部位とし、コントロール部位の皮膚角質水分量を、背部正中への皮膚外用組成物塗布３時間後に測定したところ、平均値は２４μＳであった。
【００３２】
（２）塗心地官能性総合評価
皮膚乾燥トラブルを持つ８名（男性４名、女性４名）について、実施例２、５、９及び比較例２、５、１１、１４で得られた皮膚外用組成物を、１人につき２箇所、塗布してもらい、塗心地（しっとり感、ベタツキ感、のび、なじみ、保湿感）について総合的に以下の基準により評価点を付けた。
各人の評価より、評価点◎を付けた非常に良い割合を算出し、表２に示した。非常に良い割合が高いほど、官能性がよいことを表す。
【００３３】
評価点◎：非常に良い
評価点○：良い
評価点×：良いとは言えない
【００３４】
【表２】
2007099703.tif 000003
【００３５】
表２より、ヒアルロン酸ナトリウム及び平均重合度が３０又は３００のキトサンを含有する皮膚外用組成物は、官能性に優れていることがわかった。
【００３６】
（３）乾燥性の痒みを持つヒトに対する止痒性評価
風呂上がりの痒みを主訴とする乾燥性の痒みを持つ８名（男性４名、女性４名）について、得られた皮膚外用組成物の単回塗布による止痒性評価を行った。即ち、乾燥性の痒みを感じた際、該部位に、実施例２、５、７、１０及び比較例１１、１５で得られた皮膚外用組成物を塗布し、塗布１０分以内に下記の基準にて評価点を付けた。評価点○を付けた人の割合を算出し、表３に示した。痒みが消失した割合が高いほど、止痒性が高いことを表す。
【００３７】
評価点○：痒みが消失した。
評価点×：痒みは消失せず。
【００３８】
【表３】
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【００３９】
表３より、ヒアルロン酸ナトリウム及び平均重合度が３０又は３００のキトサンを含有する皮膚外用組成物は、単回塗布で強い止痒作用を示すことがわかった。なお、塗布をしなかったコントロール部位は全例×であり、痒みの消失した割合は０％であった。
【００４０】
（４）モルモットストリッピング皮膚からの経皮水分蒸散に対する評価
４週齢のハートレー系雄性モルモットの背部を剃毛し、セロハン粘着テープを用いて、予め決めた背部正中寄り２．５ｃｍ角を３回ストリッピングし、実施例２、５、７、１０及び比較例１１、１５で得られた皮膚外用組成物０．１ｇをストリッピング部位全体に行き渡るよう塗布した。塗布６時間後に上記外用組成物塗布部位の各部位の経皮水分蒸散量（以下、ＴＥＷＬ）をエバポリメーターＥＰ−１（ＳＥＲＶＯＭＥＤ社製）を用いて測定した。各測定にはそれぞれ３匹のモルモットを用い、ＴＥＷＬの平均値を出した。ストリッピッング後何も処理しなかったコントロールのＴＥＷＬに対する抑制率｛計算式：抑制率（％）＝１００−（上記外用組成物塗布部位の測定値／ストリッピッング後何も処理しなかったコントロール部位の測定値）×１００｝の結果を表４に示した。抑制率の数値が高いほどバリア機能改善効果が高いことを示している。
【００４１】
【表４】
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【００４２】
表４より、ヒアルロン酸ナトリウム及び平均重合度が３０又は３００のキトサンを含有する皮膚外用組成物は、強いバリア機能改善効果を示すことがわかった。なお、背部剃毛後、何も処理しなかったコントロール部位のＴＥＷＬ平均値は、５．９であり、背部剃毛、ストリッピング後、何もしなかったコントロール部位のＴＥＷＬ平均値は５２．６であった。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明によれば、肌荒れ、痒み等の皮膚乾燥トラブルに対して極めて優れた改善効果を有する皮膚外用組成物及びこれを用いた皮膚保湿剤、皮膚止痒剤、皮膚バリア機能改善剤を提供することができる。