(57)【要約】【課題】  効果に優れ、日々摂取することで肝機能障害を予防または治療できる薬剤または飲食品を提供すること。また、アルコール飲料の摂取に伴う各種の副作用を予防し、改善しうるアルコール代謝促進剤を提供すること。【解決手段】  アスパラガスをブレンダーで細断し水を加えオートクレーブで１００℃、１時間熱処理を行った後、室温まで冷却後、酵素（プロテアーゼ）を混合し、振とう式インキュベーターを用いて３７℃で６時間振とう処理を行い、得られた処理液を濾過し薄茶色の抽出液を得、減圧濃縮して得られる、アスパラガスから得られる組成物を有効成分とすることを特徴とする肝機能賦活剤。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスパラガスから得られる組成物を有効成分とすることを特徴とする肝機能賦活剤。
【請求項２】
アスパラガスから得られる組成物が、アスパラガスにγ−アミノ酪酸の含有量を高めるための富化処理を施したものである請求項１記載の肝機能賦活剤。
【請求項３】
請求項１又は２記載の肝機能賦活剤を含有することを特徴とする飲食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝機能賦活剤又はそれを含有する飲食品に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
肝臓は、人体で最大の臓器であり、糖・アミノ酸・脂質の代謝・貯蔵、ビタミン類の代謝、不要物・毒物の分解・解毒、胆汁の生産、血流調整などの働きを持つ極めて重要な臓器である。これらの機能は、ウィルス感染、アルコールの過剰摂取、乱れた食生活、喫煙、ストレス等により障害を引き起こし、症状が進行すると、急性肝炎、慢性肝炎、脂肪肝、アルコール性肝炎、ウィルス性肝炎、肝硬変、肝臓癌等の重篤な疾患を引き起こす。
【０００３】
また、上記したように肝臓の機能の１つとして不要物・毒物の分解があり、不要物・毒物にはアルコールも含まれる。アルコール飲料は古来世界各地で、清酒、焼酎、ワイン、ウィスキー、ビール等の様々な形で飲まれ、親しまれてきた飲料である。また、適度の飲酒は、食欲増進、血管平滑筋の弛緩とそれに伴う血流増加等、肉体的な健康の維持・増進に寄与し、気分転換、リラックス、歓談や円滑なコミュニケーションを可能にする等の精神的、社会的な健全性の維持・増進にも寄与する。
【０００４】
アルコール（エタノール）飲料を摂取すると、胃や小腸で吸収されたアルコールは血液に入って脳内に達し、脳の中枢神経系に作用して、脳の機能を麻痺させ気分をリラックスさせる。血中のアルコールは肝臓で解毒される。まず、アルコール脱水素酵素（ＡＤＨ）の働きにより、エタノールが酸化されてアセトアルデヒドに変換される。アセトアルデヒドは更にアルデヒド脱水素酵素（ＡＬＤＨ）の働きにより酸化され、酢酸に変換される。アセトアルデヒドは毒性が強く、十分に代謝されずそのまま体内に残留していると、皮膚紅潮、熱感、動悸、頻脈、吐気、頭痛、口臭、尿集などの悪酔い症状を呈する。
【０００５】
日本人を含むモンゴロイドは、遺伝的にＡＬＤＨ（タイプI）の欠損が約５０％の人々に見られ、西洋人に比較して酒に弱いとされている。事実、ＡＬＤＨ欠損者におけるアルコール摂取後の血中アセトアルデヒド濃度は、この酵素が正常に働いている者と比較して著しく高いことが確認されている。また、長期的なアルコールの摂取は、脂肪や乳酸の代謝に影響を及ぼし、脂肪肝や肝硬変、痛風などの疾病をもたらす。
【０００６】
従来、肝臓病の治療薬としては、プロトポルフィリン２ナトリウム製剤、チオプロニン製剤、グリチルリチン製剤、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン製剤等の肝再生促進剤、抗炎症剤、解毒剤が用いられているが、これらは対症療法的な薬剤で肝臓病を根本的に治すものでなく、また、副作用が強く出る恐れもある。また、肝機能を賦活する薬剤としては、アミノ酸製剤、グルタチオン、あるいは生薬としては、ウコン、田七人参、マリアアザミ、牡蠣エキス、レバーエキス等使用されているが、その効果は弱く、多量の摂取が必要等の理由から、満足いくものではなかった。このような状況から、日々摂取することで肝機能障害を予防または治療できる薬剤または飲食品の開発が望まれており、本発明はそのような薬剤または飲食品を提供するものである。
【０００７】
また、従来から用いられてきた、酒酔いの予防あるいは軽減させるための物質または食品としては、メチルピラゾール、アラニン、オルニチン、バリン、ロイシン、イソロイシン等の分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）等が知られている。民間療法的には、セサミンを含有する胡麻エキス、オルニチンを含有するシジミエキスなども用いられる。また、肝障害の治療薬としては、プロトポルフィリン系製剤、グルクロン酸製剤、アルギニン塩酸塩等のアミノ酸製剤などがある。このうち、メチルピラゾールとプロリンはＡＤＨを抑制し、アセトアルデヒドの生成を抑制するが、その分エタノールは長時間体内に残留する（例えば、特許文献１）。また、アラニンは急性アルコール性肝障害による死亡の緩和（例えば、特許文献２）、オルニチンは肝性昏睡において肝臓におけるアンモニアの解毒排泄機能の改善（例えば、特許文献３）、ＢＣＡＡは肝性昏睡患者の容態の急激な回復（例えば、特許文献４）に有効であるとの知見が存在する。
【０００８】
しかし、これらの方法は、多量摂取が必要である、医薬品としての使用に限定される、対症療法的な薬剤である、強い副作用が出る、等の問題があり、決して満足いくものではなかった。
【０００９】
一方、アスパラガスは、上記の肝機能賦活剤成分であり、アルコール代謝促進成分であるグルタチオンを豊富に含み、また、新陳代謝を促進し、蛋白質代謝促進する作用を持つアスパラギン酸を多く含むことから肝機能強化並びにアルコール代謝促進の効能が民間レベルで示唆されている。
【００１０】
しかしながら、グルタチオンは経口摂取した場合消化管でアミノ酸に分解されること、また、血管中に入った場合でも胆汁に移行して小腸に再び輸送されることが示唆されており、経口摂取した際の効果は疑問視されている。また、グルタチオンは極稀にではあるがアナフィラキシーショックを引き起こすことがあり、決して好ましくない。
【特許文献１】特許第３４７９９８６号公報
【特許文献２】特公平７−５４５９号公報
【特許文献３】特公昭４１−９３１６号公報
【特許文献４】特公昭５７−２９４４６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、上記した問題を軽減して肝機能を賦活する、すなわちアルコール飲料の摂取に伴う各種の副作用を予防・改善しうるアルコール代謝促進作用を有するとともに抗アルコール性肝障害予防・改善作用を有するものを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは上記した課題について鋭意検討した結果、グルタチオンを除くためにアスパラガスを加熱し、抽出液を得たところ、その抽出液にも強い肝機能賦活効果があることを見出した。しかも、抽出液中と同量のアスパラギン酸単独よりも肝機能賦活効果が優れていることを発見し、アスパラガス加熱抽出物を鋭意研究した結果、γ―アミノ酪酸（以下、ＧＡＢＡと略称する。）を豊富に含むことを見出し、本発明に到達した。なお、アスパラガスにＧＡＢＡが豊富に含まれていることは本発明者らが初めて見出したことである（特願２００４−３０１５５７号）。
【００１３】
すなわち、本発明の第一は、アスパラガスから得られる組成物を有効成分とすることを特徴とする肝機能賦活剤を要旨とするものであり、好ましくは、アスパラガスから得られる組成物が、アスパラガスにＧＡＢＡの含有量を高めるための富化処理を施したものである。
【００１４】
また、本発明の第二は、前記の肝機能賦活剤を含有することを特徴とする飲食品を要旨とするものである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、効果的に肝機能を賦活することができ、肝障害の改善・予防が可能となる。また、本発明によれば、効果的にアルコールを代謝することができ、アルコール飲料摂取時の二日酔いや吐気・頭痛等の軽度の副作用から、アルコール性の脂肪肝・肝硬変等の肝障害の改善・予防が可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
先ず、本発明における肝機能とは、肝臓の有する機能すべてを意味しており、特に制限はない。本発明の肝機能賦活剤は、肝機能の賦活作用を有するものであり、本発明でいう肝機能の賦活とは、肝機能の活性化・維持・改善や肝障害の予防・改善などの肝機能を低下させないことの他、急性肝炎、慢性肝炎、肝不全、肝硬変、脂肪肝等の治療効果をも含むものであり、具体的には、肝臓の脂肪蓄積防止、肝機能の検査項目となっているγ−ＧＴＰ、ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＡＬＰの上昇抑制、肝機能低下に伴う血中中性脂肪、血中ＬＤＬ−コレステロールの上昇抑制、アルコール分解の代謝促進、アルコール飲料摂取時の二日酔いや吐気・頭痛等の防止、アルコール性の脂肪肝・肝硬変等の予防、改善などのあらゆる作用を含める意味で用いるものである。
【００１７】
本発明で用いられるアスパラガスは、本発明の効果を損なうものでない限りいかなるものでもよい。アスパラガスには日光に当てて栽培するグリーンアスパラガス、土などで遮光しながら栽培するホワイトアスパラガス、細く短いうちに刈り取りを行うミニアスパラガス、グリーンアスパラガスとは別種で紫色を呈するムラサキアスパラガスなどがあるが、これらの中ではアミノ酸やルチン等の栄養成分に富むグリーンアスパラガス、ムラサキアスパラガスが好ましく、コストが安いグリーンアスパラガスがさらに好ましい。
【００１８】
アスパラガスの産地は特に限定されず、国産でも海外からの輸入品でもよい。使用する部位も特に限定されず、若茎、地上茎、貯蔵根が使用できるがこれらの中で若茎が好ましい。若茎は根元部分でも先端部分でもよいが、商品となるアスパラガスの長さを揃える時にカットされた根元部分は安価で入手できることから最も好ましい。アスパラガスはそのまま使用してもよいし、破砕、切断、凍結乾燥、脱水などの処理を行った後に使用してもよい。
【００１９】
本発明で用いるアスパラガスから得られる組成物とは、アスパラガスから得られるＧＡＢＡを含有する組成物をいい、例えば、アスパラガスを直接、粉砕・細断・脱水・凍結乾燥・真空乾燥・噴霧乾燥等の公知技術のいずれか１つあるいは２つ以上組み合せて処理することにより得ることができる。
【００２０】
粉砕・細断は物理的にアスパラガスを細かく破砕する方法であり、粉砕は衝撃により、細断は切断によって破砕する。粉砕・細断は乳鉢や包丁、カッターナイフ、ハサミなどを用いて手作業で行っても良いが、大量のアスパラガスを短時間で処理しようとする場合には装置を使用する。そのような装置としては、例えば、ミル、ハンマー式粉砕機、ミキサー、ブレンダーなどが挙げられ、また野菜用の細断機を用いてもよい。粉砕・細断されたアスパラガスの大きさは特に限定されないが、２ｃｍ以下が好ましく、５ｍｍ以下がより好ましい。
【００２１】
脱水は、アスパラガス中の水分を除く操作であり、圧搾、濾過、静置による沈殿の分離、遠心分離、加熱蒸発、凍結乾燥、真空乾燥、噴霧乾燥等が挙げられる。このうち、成分の損失、分解、変質の可能性が少ないという点で、凍結乾燥が好ましい。
【００２２】
凍結乾燥、真空乾燥は、気圧を低下させて沸点を低下させ、水分を気化させる方法である。噴霧乾燥は、溶液を微粒化して熱風と接触させる事で短時間での乾燥を可能にする操作である。
【００２３】
本発明においては上記の処理に加えて、グルタチオンを除くために、加熱操作を組み込むことが好ましい。ここでの加熱操作は、温度は７０℃〜１００℃が好ましく、８０℃〜９０℃がより好ましい。温度が７０℃より下であれば、グルタチオンの分解が不十分となり、１００℃より高ければ他の有効成分が分解する恐れがある。また、加熱時間は５分〜３０分が好ましく、より好ましくは１０〜１５分である。加熱時間が５分より短ければ、グルタチオンの分解が不十分となり、３０分より長ければ他の有効成分が分解する恐れがある。また、この加熱操作は殺菌を兼ねることにもなる。
【００２４】
上記した処理の組み合わせの好ましい例としては、アスパラガスを加熱処理し、凍結乾燥した後、ミル等で粉砕したものが好ましい。
【００２５】
また、本発明におけるアスパラガスから得られる組成物は、上記の処理のほか、アスパラガスから水抽出、溶媒抽出、圧搾、酵素分解、超臨界抽出、濃縮、希釈、固液分離、精製等の公知の技術を単独あるいは組み合わせて得られるものであってもよい。以下、これらの操作について説明する。なお、この場合にも、上記した加熱操作を施していないときには、上記と同様な加熱操作を組み込むことが好ましい。
【００２６】
水抽出は、水を加えてそこに成分を溶出させる方法である。加える水の量は特に限定されないが、アスパラガスに対して０．０１〜１００倍量が好ましく、０．５〜５倍量がより好ましい。水の量が０．０１倍より少ないと抽出効率が落ち、１００倍より多いと薄い抽出液しか得られず後に濃縮操作が必要になる場合がある。また、使用する水の温度は０℃〜１００℃が好ましく、１０℃〜８０℃がより好ましい。水の温度が０℃より低い場合には抽出効率が低下する傾向があり、抽出温度が１００℃より高い場合にはＧＡＢＡ以外の有効成分が分解してしまうおそれが生じる。
【００２７】
溶媒抽出は、アルコール類、炭化水素類、脂質類等の有機溶媒を用いて抽出する方法であり、使用する有機溶媒は本発明の効果を損なわない限り特に限定されず、単独で用いてもよいし、他の溶媒と混合して使用してもよいし、水と混合して使用してもよい。好ましい有機溶媒の例としては、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、ヘキサン、アセトン、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、エチルエーテル、メチルエチルケトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）が挙げられ、さらに好ましくは、エタノール、ヘキサン、アセトン、ＤＭＳＯ、グリセリンが挙げられる。加える有機溶媒の量は有機溶媒の種類にもより特に限定されないが、アスパラガスに対して０．０１〜１００倍量が好ましく、０．５倍〜５倍がより好ましい。有機溶媒の量が０．０１倍より少ないと抽出効率が落ち、１００倍より多いと薄い抽出液しか得られず後に濃縮操作が必要になる場合がある。また、使用する有機溶媒の温度は−２０℃〜２００℃が好ましく、０℃〜１２０℃がより好ましい。有機溶媒の温度が−２０℃より低い場合には抽出効率が低下する傾向があり、抽出温度が２００℃より高い場合には有効成分が分解してしまうおそれが生じる。
【００２８】
圧搾とは、アスパラガスに物理的な圧力をかけて、液を搾り出し、ＧＡＢＡを搾汁に移行せしめる方法である。圧力は一方向のみにかけてもよいし、二以上の方向からかけてもよく、せん断力を伴わせることもできる。圧搾の操作は市販の圧搾機を用いれば容易であるが、手搾り、足踏み搾りなど機械を用いない方法で行ってもよい。このとき、アスパラガスに水や湯を加えて圧搾してもよい。
【００２９】
酵素分解は、アスパラガスに酵素を作用させた後、固液分離してＧＡＢＡをろ液に移行せしめる方法である。ここで酵素としては、本発明の効果を損なわない限り、特に限定されないが、食品用途として使用することを考慮すれば、食品用に使用できる酵素が好ましい。酵素の種類としては、特に限定されないが、アスパラガスの繊維質、ペクチン、多糖類などを分解し、効率良くＧＡＢＡを取り出せるために、セルラーゼ、ヘミセルラーゼ、ペクチナーゼ、キシラナーゼ、アラビナーゼ、アラバナーゼ、アミラーゼ、グルカナーゼ、デキストラナーゼなどが、蛋白質を分解し、遊離アミノ酸を多く回収するために、プロテアーゼ、ペプチダーゼなどが、グルタミン酸をＧＡＢＡに変換するために、グルタミン酸デカルボキシラーゼなどが、グルタミンをグルタミン酸に変換するために、グルタミナーゼなどが使用できる。本発明における酵素分解においては、上記した酵素を一種類だけ用いてもよいし、二種以上を同時に又は連続して用いてもよい。
【００３０】
超臨界抽出とは、二酸化炭素や水を気液臨界点以上の圧力、温度にし、分子運動の盛んな超臨界流体とせしめ、これを抽出溶媒として使用するものである。本発明においては、超臨界流体は二酸化炭素が好ましい。超臨界抽出を行う際の温度は、３１℃〜１５０℃が好ましく、３１℃〜１００℃がより好ましい。温度がこの範囲より高い場合、有用成分が分解する可能性があり、この範囲より低い場合、抽出効率が低下する問題がある。また、超臨界抽出を行う際の圧力は、７ＭＰａ〜５０ＭＰａが好ましく、７ＭＰａ〜３０ＭＰａがより好ましい。圧力がこの範囲より高い場合、有用成分の分解やコスト高、安全性に問題があり、圧力がこの範囲より低い場合には抽出効率が低下する傾向がある。
【００３１】
濃縮は、他の成分を減少させること無く水分量を減らす操作であり、減圧濃縮、加熱濃縮、濾過膜を用いた濃縮などいかなる方法で行ってもよいが、２０℃〜６０℃の範囲での減圧濃縮を行うことが好ましい。
【００３２】
固液分離とは、溶媒およびそこに溶解している成分と、不溶性の固形分を分離する方法であり、分離方法としては、例えばフィルターろ過、圧搾ろ過、遠心分離、デカンテーションなどあらゆる方法が使用できる。清澄なＧＡＢＡ含有組成物を得る場合には、珪藻土などのろ過助剤を使用したフィルターろ過を行うことが好ましい。また、さらに清澄な液を得る場合や微生物の除去を行う場合には、これをさらに１μｍ未満の孔径のメンブランフィルターろ過を行うことが好ましい。
【００３３】
精製とは、目的の成分を他の成分と分離する操作であり、方法としては、電気泳動分離、密度勾配遠心分離、逆浸透・限外濾過・透析等の膜分離、ゲル濾過・イオン交換・アフィニティー等のクロマトグラフィーが挙げられる。これら精製方法は本発明の効果を損なわない限りいかなるものでもよいが、ＧＡＢＡ含量を高めるための精製には、強酸性陽イオン交換樹脂を用いたクロマトグラフィーが収率の高さ、簡便性といった点から最も望ましい。
【００３４】
以上のような処理により得られる、本発明におけるアスパラガスから得られる組成物の形態としては、水溶液、クリーム、懸濁液、ゲル、粉末、錠剤、カプセルなどが挙げられる。例としては、アスパラガスの茎最下部に水を１〜２倍量加え、７０〜９０℃で３０〜６０分間抽出を行った後、珪藻土などの濾過助剤を使用したフィルター濾過を行って得られた清澄濾液、あるいはこれを乾燥した粉末が好ましい。
【００３５】
本発明におけるアスパラガスから得られる組成物には、ＧＡＢＡをはじめ、その他のアミノ酸、多糖類、オリゴ糖類、Ｄ−グルコース、Ｄ−フルクトース、Ｄ−ガラクトース等の単糖類、タンパク質、ペプチド類、サポニン類、ポリフェノール類等が含有される。アミノ酸としては、アスパラギン酸、グルタミン酸、ロイシン、イソロイシン、リジン、アラニン、セリン、プロリンなどが比較的多く含まれる。
【００３６】
以上のようにして得られたアスパラガスから得られる組成物中に含まれるＧＡＢＡの重量％は、０．０５重量％〜９９．５重量％が好ましく、より好ましくは１重量％〜９５重量％、更に好ましくは５重量％〜９０重量％が好ましい。ＧＡＢＡ重量％が０．０１重量％を下回ると、効果を発揮するためには多量に摂取する必要があり、また、９９．５％を上回ると、肝機能賦活効果に相乗相加効果をもたらす物質の含有量が低くなり、好ましくない。
【００３７】
また、アスパラガスから得られる組成物は、ＧＡＢＡの含有量を高めるため、アスパラガスに富化処理を施したものであるのが好ましい。この富化処理としては、公知の精製技術を利用する方法、市販のＧＡＢＡ純品（例えば、協和発酵社「ＧＡＢＡ協和」）やＧＡＢＡ含有組成物（例えば、オリザ油化社「オリザギャバエキスＨＣ−９０」、ファーマフーズ研究所「ファーマギャバ」）を添加する方法、アスパラガスの内在酵素を利用する方法等が挙げられる。このうち、肝機能賦活効果およびアルコール代謝促進効果をもつ成分が除かれる事が無い、コストが低い、といった点で、アスパラガス内在酵素を利用する方法が最も好ましい。
【００３８】
アスパラガス内在酵素を利用する方法とは、アスパラガス及び／又はアスパラガス抽出液を１０℃〜５０℃の環境下で処理する方法、アスパラガス及び／又はアスパラガス抽出液にグルタミン酸、グルタミン酸塩、ピリドキサルリン酸塩、塩酸ピリドキシンから選ばれる少なくとも１種類を添加し、１０℃〜５０℃の環境下で処理する方法等が挙げられる。
【００３９】
このような富化処理を施すことにより、組成物にＧＡＢＡの占める割合が増えることなり、また、添加した成分も含まれることになる。
【００４０】
本発明の肝機能賦活剤は、上記のようにして得られた組成物をそのまま、あるいは他の成分とともに含むものである。本発明の肝機能賦活剤中に、アスパラガスから得られる組成物はそのＧＡＢＡ含有量にもよるが、０．１重量％〜１００重量％、より好ましくは１重量％〜９５重量％、更に好ましくは１０重量％〜９０重量％含有するのがよい。アスパラガスから得られる組成物の含有量が０．１重量％を下回ると、効果を発揮するためには多量に摂取する必要があり、好ましくない。
【００４１】
本発明に肝機能賦活剤に含めることができる他の成分としては、アルコール代謝促進作用などの肝機能賦活作用を有する活性成分が挙げられ、具体例として、グルタチオン、ビタミン類（ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６等）、α−リポ酸、フラボノイド、リグナン酸、クルクミノイド類、アミノ酸類（オルニチン、タウリン、アスパラギン酸、バリン、ロイシン、イソロイシン、アルギニン、プロリン、トリプトファン、アラニン、グルタミン酸、グリシン等）等が例として挙げられる。また、他にはエタノールアミン、ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロエタノールアミンまたはそれらの塩、アラキドン酸、リノール酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、γ−リノレン酸またはこれらを含有する油脂が例示される。さらに、その他の肝機能賦活成分および／またはアルコール代謝促進成分としては、植物体またはその抽出物、動物体またはその加水分解物が挙げられる。植物体またはその抽出物に用いられる植物としては、マリアアザミ、田七人参、ウコン、ショウガ、タンポポ、西洋タンポポ、チコリ、タマネギ、ニンニク、西洋ノコギリソウ、薬用サルビア、キク、朝鮮アザミ、クチナシ、クコ、ゴマ、ゴボウ、ミヤマウズラ、セテサングリア、アカメガシワ、セイコウ、セロリアーク、オトコヨウゾメ、シロモジ、エゴノキ、ヒラドツツジ、コハウチハカエデ、テイカカズラ、フウリンウメモドキ、フクマンギ、サトウキビ、紅茶、柴胡、桃仁、牡丹皮、紅花、三稜等が挙げられる。動物体またはその加水分解物に用いられる動物体としてはいかなるものでも構わないが、食経験が豊富、入手し易さといった点から、牛、豚、羊等の畜産動物が好ましい。
【００４２】
本発明の肝機能賦活剤に含まれるＧＡＢＡと、ＧＡＢＡ以外のアスパラガスから得られる組成物の共存重量比率は、（ＧＡＢＡ）：（ＧＡＢＡ以外のアスパラガスから得られる組成物）が１：０．００５〜１：１００が好ましく、より好ましくは１：０．０５〜１：４０、さらに好ましくは、１：０．１〜１：１０である。この範囲を下回っても上回っても、十分な肝機能賦活効果は得られなくなる。
【００４３】
また、本発明の肝機能賦活剤に含まれるＧＡＢＡと、アスパラギン酸の共存重量比率は、（ＧＡＢＡ）：（アスパラギン酸）が１：０．００１〜１：１００が好ましく、より好ましくは１：０．０５〜１：２０、さらに好ましくは、１：０．１〜１：１０である。この範囲を下回っても上回っても、十分な肝機能賦活効果は得られなくなる。
【００４４】
本発明の肝機能賦活剤は、その効果を損なわない限り、薬学的に許容される担体と共に、種々の剤形に製剤化できる。
【００４５】
剤形としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤等の経口用固形製剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤などの経口液体製剤が挙げられる。
【００４６】
経口用固形製剤を調整する際には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、着色剤等常法で用いられているものを用いればよく、そのような担体の例としては、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット、デキストリン、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン、プルラン、無水ケイ酸、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム等を、結合剤としては結晶セルロース、白糖、マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デキストラン、プルラン、水、エタノール等を、崩壊剤としてはデンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、結晶セルロース等を、滑沢剤としてはステアリン酸およびその金属塩、タルク、ホウ酸、脂肪酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、無水ケイ酸等を、矯味矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
【００４７】
経口用液体製剤を調整する際には、緩衝剤、安定化剤、矯味矯臭剤等常法で用いられているものを用いればよく、緩衝剤としてはクエン酸塩、コハク酸塩等を、安定化剤としてはレシチン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロースを、矯味矯臭剤としては上記したものを例示できる。
【００４８】
本発明の肝機能賦活剤を使用する場合は、そこに含まれるＧＡＢＡの量が５０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日／人、特に好ましくは３００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日／人となるように、調節すればよい。この範囲内にあれば、肝機能賦活効果が十分に得ることができる。
【００４９】
本発明の第二の飲食品は、上記した本発明の第一の肝機能賦活剤を含有することにより肝機能賦活作用を有するものであり、上記の肝機能賦活剤それ自体あるいは既存の飲料又は食品に含ませることにより得られることができる。
【００５０】
本発明の肝機能賦活剤それ自体を飲食品とする場合は、例えば、上記した担体等を添加した後、常法により、顆粒状、粒状、錠剤、カプセル、ゲル状、ペースト状、乳状、懸濁状、液状、飲料等の食用に適した形態に成形すればよい。また、味質の改善のために、本発明の効果を損なわない範囲で糖類、糖アルコール類、塩類、油脂類、アミノ酸類、有機酸類、果汁、野菜汁、香料、アルコール類、グリセリン等を添加することができる。
【００５１】
本発明の肝機能賦活剤を既存の飲料又は食品に含ませる場合は、ベースとなる飲料又は食品としては特に限定されないが、例えば、うどんやパスタ等の加工麺、ハム・ソーセージ等の食肉加工食品、かまぼこ・ちくわ等の水産加工食品、バター・粉乳・醗酵乳等の乳加工品、ゼリー・アイスクリーム等のデザート類、パン類、菓子類、調味料類等の加工食品、および、清涼飲料水、アルコール類、果汁飲料、野菜汁飲料、乳飲料、炭酸飲料、コーヒー飲料、アルコール類等の飲料が好ましい。
【００５２】
本発明の飲食品におけるアスパラガスから得られる肝機能賦活剤の含有量は、特に限定されないが、ＧＡＢＡに換算して、５０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日／人、特に好ましくは３００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日／人となるように、調節すればよい。この範囲内にあれば、肝機能賦活作用を十分に得ることができ、かつ、経済性においても優れている。
【００５３】
本発明の飲食品に含ませるアスパラガスから得られる肝機能賦活剤の形態は特に限定されず、飲料、グミ、キャンデーなどにおいては液体状の物を、錠剤、顆粒、カプセルなどにおいては粉末状の物を使用するなどすればよい。
【実施例】
【００５４】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例中、ＧＡＢＡ及びアミノ酸の含有量は、以下の方法により求められた値である。すなわち、高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ法）により以下の条件で測定し、蛍光検出器を用いて検出した。
ＨＰＬＣ：島津製作所（株）製ＬＣ−９Ａ
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＩＳＣ−０７／Ｓ１５０４
移動相：０．２規定クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ２．２）
流速：０．３ｍｌ／分
温度：５５℃
反応液：オルト−フタルアルデヒド
検出波長：励起波長３４８ｎｍ、蛍光波長４５０ｎｍ
【００５５】
製造例１
アスパラガス（秋田産）１ｋｇを５ｍｍ以下にブレンダーで細断し、水２Lを導入して、オートクレーブで１００℃、１時間熱処理を行った。室温まで冷却後、新日本化学（株）製スミチームＬＰＬ（プロテアーゼ活性５０万単位／ｇ）を１ｇ導入し、振とう式インキュベーターを用いて３７℃で６時間振とう処理を行った。得られた処理液は濾過助剤に珪藻土を用い、ろ紙（ＡＤＶＡＮＴＥＣ東洋製Ｎｏ．５Ｃ）を用いて吸引濾過を行い、薄茶色の抽出液を得た。これを沸騰水中で１０分間加熱して酵素を失活させ、再度珪藻土を用いて吸引濾過を行った。得られた濾液を卓上エバポレーター（ＥＹＥＬＡ社製）により１０倍に減圧濃縮した。この操作により、２８０ｍｌのＧＡＢＡ含有組成物が得られた。アミノ酸及びＧＡＢＡの含有量は表１に示したとおりであった。
【００５６】
製造例２
アスパラガス若茎（秋田産）１ｋｇをミキサーで破砕し、水２Ｌを導入した。そこにグルタミン酸ナトリウム５０ｇを添加してよく攪拌して溶解した。これを振とう式インキュベーターを用いて２５℃、２４時間振とうしＧＡＢＡ富化処理を行った。さらに、新日本化学（株）製スミチームＬＰＬ（プロテアーゼ活性５０万単位／ｇ）を１ｇ導入し、振とう式インキュベーターを用いて３７℃で６時間振とう処理を行った。得られた処理液は濾過助剤に珪藻土を用い、ろ紙（ＡＤＶＡＮＴＥＣ東洋製Ｎｏ．５Ｃ）を用いて吸引濾過を行い、得られた濾液を卓上エバポレーター（ＥＹＥＬＡ社製）により１０倍に減圧濃縮した。この操作により黄緑色のＧＡＢＡ含有組成物２７０ｍｌを得た。ＧＡＢＡ及びアミノ酸の含有量は表１に示したとおりであった。
【００５７】
【表１】
2007045751.tif 000003
【００５８】
実施例１〔四塩化炭素誘発肝障害モデルにおける評価〕
実験動物：Ｓｔｄ（クリーン）：Ｗｉｓｔａｒ系ラット（雌）（日本エスエルシー社、約１８０ｇ）、６週齢、３６匹
通常試料：ラボＭＲストック（日本農産工業）
【００５９】
【表２】
2007045751.tif 000004
【００６０】
方法：ラットは、室温２５℃±１℃、湿度６０％±５％、１２時間明期１２時間暗期（明期７時〜１９時）の条件下で飼育した。試料投与前に１週間通常飼料を与え、また、生理食塩水を１日１回２ｍｌ／ｋｇで胃ゾンデで投与し、馴化を行った。その後、６群に分け、表２にあるＡ〜Ｆの試料を２ｍｌ／ｋｇ胃ゾンデで１日１回投与した。実験開始７日目に０．３６％四塩化炭素溶液（ｖ／ｖ、コーンオイル）を７．５ｍｌ／ｋｇで胃ゾンデ投与した。四塩化炭素投与１２時間後から絶食させ、２４時間後に採血し、遠心分離後、血漿中のグルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ（ＧＯＴ）、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）、アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性を測定した。測定には、ＧＯＴ・ＧＰＴ活性はトランスアミナーゼＣIIテストワコーを、ＡＬＰ活性はアルカリ性フォスファＢ−テストワコーを、ＬＤＨ活性はＬＤＨ−ＣIIテストワコーを用い、マイクロプレートリーダーＶｉｅｎｔｏ  ＸＳ（大日本製薬社製）により行った。試験結果は、Ａ群の血漿酵素活性を１００（％）とした時の各群の血漿酵素活性の割合を求め、肝障害強度として示した。
結果：結果は表３の通りである。なお、結果は平均値±標準偏差で示した。
【００６１】
【表３】
2007045751.tif 000005
【００６２】
表３から明らかな通り、四塩化炭素投与に対する高い肝機能障害予防効果を持つことが分かった。また、アスパラガス抽出物、ＧＡＢＡ富化アスパラガス抽出物投与群では、抽出物中に含まれるアスパラギン酸と同量のアスパラギン酸、もしくは、ＧＡＢＡを除くアミノ酸と同量のアミノ酸と比較して、高い肝機能障害予防効果を持つことが分かった。
【００６３】
実施例２〔アルコール飲料摂取後の血中アセトアルデヒド量の低減効果〕
実験動物：Ｓｔｄ（クリーン）：Ｗｉｓｔａｒ系ラット（雌）（日本エスエルシー社、約１８０ｇ）、６週齢、３６匹
通常試料：ラボＭＲストック（日本農産工業）
方法：ラットは、室温２５℃±１℃、湿度６０％±５％、１２時間明期１２時間暗期（明期７時〜１９時）の条件下で飼育した。試料投与前に１週間通常飼料を与え、また、生理食塩水を１日１回２ｍｌ／ｋｇで胃ゾンデで投与し、馴化を行った。その後、６群に分け、表２にあるＡ〜Ｆの試料を２ｍｌ／ｋｇ胃ゾンデで１日１回投与した。実験開始７日目に１２時間絶食させ、Ａ〜Ｆの試料を２ｍｌ／ｋｇ胃ゾンデで投与した後、０．５ｇのエタノールを２ｍｌに水で希釈して胃ゾンデ投与した。エタノール投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、９時間、１２時間後に採血し、ベリンガー・マンハイム山之内株式会社のＦ−キットで血中アセトアルデヒド濃度を測定した。
結果：結果は図１〜３の通りである。なお、結果は平均値±標準偏差で示した。
【００６４】
図１〜３から明らかな通り、エタノール摂取後の血中アルデヒド濃度を低下させる効果を持つことが分かった。また、アスパラガス抽出物、ＧＡＢＡ富化アスパラガス抽出物投与群では、抽出物中に含まれるアスパラギン酸と同量のアスパラギン酸、もしくは、ＧＡＢＡを除くアミノ酸と同量のアミノ酸と比較して、高い血中アルデヒド濃度低減効果を持つことが分かった。
【００６５】
実施例３〔慢性アルコール投与肝障害モデルにおける評価〕
実験動物：Ｓｔｄ（クリーン）：Ｗｉｓｔａｒ系ラット（雌）（日本エスエルシー社、約１８０ｇ）、６週齢、３６匹
通常試料：ラボＭＲストック（日本農産工業）
方法：ラットは、室温２５℃±１℃、湿度６０％±５％、１２時間明期１２時間暗期（明期７時〜１９時）の条件下で飼育した。試料投与前に１週間通常飼料を与え、また、２０％エタノール／８０％生理食塩水溶液を１日１回２ｍｌ／ｋｇで胃ゾンデで投与し、馴化を行った。その後、６群に分け、エタノールとは別に表２にあるＡ〜Ｆの試料を２ｍｌ／ｋｇ胃ゾンデで１日１回投与した。実験開始３０日目に1晩絶食させた後に採血し、血漿酵素活性を実施例３に従って測定し、肝障害強度を求めた。
結果：結果は表４の通りである。なお、結果は平均値±標準偏差で示した。
【００６６】
【表４】
2007045751.tif 000006
【００６７】
表４から明らかな通り、慢性アルコール投与に対する高い肝機能障害予防効果を持つことが分かった。また、アスパラガス抽出物、ＧＡＢＡ富化アスパラガス抽出物投与群では、抽出物中に含まれるアスパラギン酸と同量のアスパラギン酸、もしくは、ＧＡＢＡを除くアミノ酸と同量のアミノ酸と比較して、高い肝機能障害予防効果を持つことが分かった。
【００６８】
実施例４
製造例２で製造したＧＡＢＡ富化アスパラガス抽出物を凍結乾燥した後粉砕した。得られた粉末を用いて、以下の配合割合でよく混合、造粒した後、１粒５００ｍｇで打錠し、錠剤を製造した。なお、％は、質量％を示す。
【００６９】
原料          ＧＡＢＡ富化アスパラガス抽出物      ５０％
結晶セルロース                      １５％
還元麦芽糖                          ３０％
ショ糖脂肪酸エステル                  ５％
【００７０】
実施例５
製造例２と製造したＧＡＢＡ富化アスパラガス抽出物を凍結乾燥した後粉砕した。得られた粉末１００ｇを日本粉末薬品（株）製「ウーロン茶エキスパウダー」９００ｇと混合し、ＧＡＢＡ含有肝機能賦活ウーロン茶粉末を製造した。このＧＡＢＡ含有ウーロン茶粉末５ｇを水５００ｍｌに溶解し、ＧＡＢＡ含有肝機能賦活ウーロン茶を製造した。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】Ａ群、Ｂ群、Ｅ群の血中アセトアルデヒド濃度変動図。＊はＡ群に対して有意差があることを示す（ｐ＝０．０５）。
【図２】Ａ群、Ｃ群、Ｅ群の血中アセトアルデヒド濃度変動図。＊はＡ群に対して有意差があることを示す（ｐ＝０．０５）。
【図３】Ａ群、Ｄ群、Ｆ群の血中アセトアルデヒド濃度変動図。＊はＡ群に対して有意差があることを示す（ｐ＝０．０５）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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