(57)【要約】      （修正有）【課題】薬剤を安定に保持し、かつ高い輸率で経皮的に投与するためのイオントフォレーシス用組成物および電極構造体を提供すること。【解決手段】イオン性薬剤Ａと、非イオン性医薬添加剤Ｂとを含有するイオントフォレーシス用組成物およびこの組成物を保持する電極構造体であり、医薬添加剤は非イオン性であるため、通電時にはイオン性薬剤の電気泳動による移動を妨げず、イオン性薬剤の高い輸率を確保し、非通電時にはイオン性薬剤の物理化学的状態を安定化させる。前記非イオン性医薬添加剤が、メチルパラベン、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチルおよびＤ−ソルビルトールからなる群から選択される少なくとも一つのものである。【選択図】図２
2007054288.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオン性薬剤と、非イオン性医薬添加剤とを含有することを特徴とする、イオントフォレーシス用組成物。
【請求項２】
前記非イオン性医薬添加剤が保存剤である、請求項１に記載のイオントフォレーシス用組成物。
【請求項３】
前記非イオン性医薬添加剤が、メチルパラベン、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチルおよびD-ソルビトールからなる群から選択される少なくとも一つのものである、請求項１に記載のイオントフォレーシス用組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物を保持することを特徴とする、イオントフォレーシス用電極構造体。
【請求項５】
イオン性薬剤の薬剤成分と同種の極性の電源に接続された電極と、該電極に隣接して配置された電解液を含浸保持する電解液保持部と、該電解液保持部に隣接して配置されたイオン性薬剤の帯電イオンと反対のイオンを選択するイオン交換膜と、該イオン交換膜に隣接して配置された、前記イオン性薬剤と、非イオン性医薬添加剤とを含有する組成物を含浸保持する薬液保持部と、該薬液保持部に隣接して配置された、前記イオン性薬剤の帯電イオンと同種のイオンを選択するイオン交換膜とから構成されることを特徴とする、イオントフォレーシス用電極構造体。
【請求項６】
前記非イオン性医薬添加剤が保存剤である、請求項５に記載のイオントフォレーシス用組成物。
【請求項７】
前記非イオン性医薬添加剤が、メチルパラベン、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチルおよびD-ソルビトールからなる群から選択される少なくとも一つのものである、請求項５に記載のイオントフォレーシス用
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオントフォレーシス（iontophoresis）によって各種イオン性薬剤を経皮的に投与する技術（経皮ドラッグデリバリー）に関し、特に、薬剤を長期間安定に保持し、かつ高い輸率で経皮的に投与する上で有用なイオントフォレーシス用組成物および電極構造体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
生体の所定部位の皮膚ないし粘膜（以下、単に「皮膚」という）の表面上に配置されたイオン性薬剤に対してこのイオン性薬剤を駆動させる起電力を皮膚に与えて、薬剤を皮膚を介して体内に導入（浸透）させる方法は、イオントフォレーシス（iontophoresis、イオントフォレーゼ、イオン導入法、イオン浸透療法）と呼ばれている（特許文献１等参照）。
【０００３】
たとえば、正電荷をもつイオンは、イオントフォレーシス装置の電気系統のアノード（陽極）側において皮膚内に駆動（輸送）される。一方、負電荷をもつイオンは、イオントフォレーシス装置の電気系統のカソード（陰極）側において皮膚内に駆動（輸送）される。
【０００４】
上記のようなイオントフォレーシス装置としては従来多くの提案がなされている。（たとえば、特許文献１〜７参照）。
【０００５】
上述のようなイオントフォレーシス装置においては、十分な治療効果を確保するためイオン性薬剤を高い輸率にて生体へ投与することが求められる。しかしながら、保存期間中にイオン性薬剤の物理化学的状態を保持するため、イオントフォレーシス装置においてイオン性薬剤とともに医薬品添加剤を使用する場合、通電時に、医薬品添加剤がイオン性薬剤と競合し、輸率の低下を招くことがある。したがって、イオントフォレーシス装置において、薬剤を安定に保持し、かつ薬剤の高い輸率を確保することは、重要な課題である。
【特許文献１】特開昭６３−３５２６６号
【特許文献２】特開平４−２９７２７７号
【特許文献３】特開２０００−２２９１２８号
【特許文献４】特開２０００−２２９１２９号
【特許文献５】特開２０００−２３７３２７号
【特許文献６】特開２０００−２３７３２８号
【特許文献７】国際公開ＷＯ０３／０３７４２５Ａ１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上述した従来技術の問題点に鑑みてなされたものであり、非通電時にはイオン性薬剤を安定に保持し、かつ通電時には高い輸率にて生体内へ移行させることを可能とするイオントフォレーシス組成物および電極構造体を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の課題を解決するために、本発明によるイオントフォレーシス用組成物は、イオン性薬剤と、非イオン性医薬添加剤とを含有することを特徴とするものである。
【０００８】
また、本発明の他の態様によれば、本発明によるイオントフォレーシス用電極構造体は、
イオン性薬剤の薬剤成分と同種の極性の電源に接続された電極と、電極に隣接して配置された電解液を含浸保持する電解液保持部と、電解液保持部に隣接して配置されたイオン性薬剤の帯電イオンと反対のイオンを選択するイオン交換膜と、イオン交換膜に隣接して配置された、イオン性薬剤と、非イオン性医薬添加剤とを含有する組成物を含浸保持する薬液保持部と、薬液保持部に隣接して配置された、イオン性薬剤の帯電イオンと同種のイオンを選択するイオン交換膜とから構成されることを特徴とする。
【発明の効果】
【０００９】
このように本発明によるイオントフォレーシス用組成物および電極構造体においては、イオン性薬剤とともに、非イオン性医薬添加剤を含有するようにしたので、イオン性薬剤を安定に保持するとともに、通電時には、イオン性薬剤の高い輸率を確保することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
イオントフォレーシス用組成物
本発明による組成物は、非イオン性医薬添加剤を含有することを一つの特徴とするものである。本発明における医薬添加剤は非イオン性であるため、通電時にはイオン性薬剤の電気泳動による移動を妨げず、イオン性薬剤の高い輸率を確保し、非通電時にはイオン性薬剤の物理化学的状態を安定化させることができる。
【００１１】
本発明における非イオン性医薬添加剤は、好ましくは保存剤とされる。さらに、非イオン性医薬添加剤は、好ましくはメチルパラベン、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチルまたはD-ソルビトールからなる群から選択される少なくとも一つのものである。
【００１２】
また、本発明におけるイオン性薬剤との具体例としては、例えば、麻酔剤（塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等）、胃腸疾患治療薬（塩化カルニチン等）、骨格筋弛緩剤（臭化バンクロニウム等）、抗生物質（テトラサイクリン系製剤、カナマイシン系製剤、ゲンタマイシン系製剤）、ビタミン（ビタミンＢ２、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥ等）、副腎皮質ホルモン（ヒドロコルチゾン系水溶性製剤、デキサメサゾン系水溶性製剤、プレドニソロン系水溶性製剤等）、抗生物質（ペニシリン系水溶性製剤、クロウムフェニコール系水溶性製剤）等が挙げられる。
【００１３】
したがって、本発明による組成物において、イオン性薬剤と、非イオン性医薬添加剤との好ましい組み合わせは、上述されるイオン性薬剤と非イオン性医薬添加剤とから選択されるものとされる。
【００１４】
また、本発明による組成物において、上述のイオン性薬剤および非イオン性医薬添加物の他、水、電解液等を適宜添加してもよい。
【００１５】
また、本発明による組成物においては、イオン性薬剤および非イオン性医薬添加剤の量およびそれらの比率は、個々の疾患におけるイオン性薬剤の必要量、イオン性薬剤の安定性等に応じ、当業者によって決定される。
【００１６】
また、本発明による組成物は、イオン性薬剤と、上記医薬添加剤とを適宜混合することにより製造される。温度、攪拌速度等の混合条件は、イオン性薬剤および非イオン性医薬添加剤の性質等を勘案して適宜決定される。
【００１７】
電極構造体
本発明によるイオントフォレーシス用電極構造体は、上述のイオントフォレーシス用組成物を保持することを特徴とするものである。
【００１８】
以下、本発明による電極構造体を、図面に例示した好ましい具体例に基づいて説明する。
【００１９】
図１に示す態様は、作用電極構造体２として、本発明による電極構造体を備えたイオントフォレーシス装置１が皮膚７の表面に配置された状態を示すものである。イオントフォレーシス装置１は、さらに、電源装置２と、作用電極構造体２の対電極としての非作用電極構造体３（グランド電極構造体）とを備えている。そして、作用電極構造体２は、電源装置３における薬剤Ａの帯電イオンと同種の極性側に、コード５を介して接続された電極２１と、電極２１に隣接して配置された電解液を含浸保持する電解液保持部２２と、電解液保持部２２に隣接して配置されたイオン性薬剤Ａの帯電イオンと反対のイオンを選択するイオン交換膜２３と、イオン交換膜２３に隣接して配置された、イオン性薬剤Ａと、非イオン性医薬添加剤Ｂとを含有する組成物を含浸保持する薬液保持部２４と、薬液保持部３４に隣接して配置されたイオン性薬剤Ａの帯電イオンと同種のイオンを選択するイオン交換膜２５とから構成されている。一方、非作用電極構造体４はコード６を介して電源装置３に接続されており、作用電極構造体２における電極２１と反対の極性の電極４１と、電極４１に隣接して配置された電解液を含浸保持する電解液保持部４２と、電解液保持部４２に隣接して配置された、イオン性薬剤の帯電イオンと反対のイオンを選択するイオン交換膜４３とから構成されている。
【００２０】
図１に示される通り、通電前にあっては、イオン性薬剤Ａは、非イオン性医薬添加剤Ｂにより薬液保持部２４中に安定に保持される。そして、図２に示される通り、通電時にはイオン性薬剤Ａは、電場（電界）により電極２１の反対側へ泳動して、イオン交換膜２５を介して効率的に放出される。この際、医薬添加剤Ｂは非イオン性であるため、イオン性薬剤Ａは、非イオン性医薬添加剤に電気泳動を妨げられず、効率的に皮膚中に投与される。
【００２１】
本発明における電極構造体の電極としては、例えば、炭素、白金のような導電性材料からなる不活性電極が好ましく用いられ得る。
【００２２】
また、電解液保持部としては、電解液を含浸保持する特性を有する薄膜体で構成することができる。なお、この薄膜体は、後述するイオン性薬剤を含浸保持するための薬液保持部に使用される材料と同種のものが使用可能である。
【００２３】
また、電解液としては、適用する薬剤等の条件に応じて適宜所望のものが使用できるが、電極反応により生体の皮膚に障害を与えるものは回避すべきである。本発明において好適な電解液としては、生体の代謝回路において存在する有機酸やその塩は無害性という観点から好ましい。例えば、乳酸、フマル酸等が好ましく、具体的には、１Ｍの乳酸と１Ｍのフマル酸ナトリウムの１：１比率の水溶液が好ましい。このような電解液は、水に対する溶解度が高く、電流をよく通すものであり、定電流で電流を流した場合、電気抵抗が低く電源装置におけるｐＨの変化も比較的小さいため好ましい。
【００２４】
また、電極構造体に使用されるイオン交換膜としては、カチオン交換膜とアニオン交換膜を併用することが好ましい。カチオン交換膜としては、好ましくは、（株）トクヤマ製ネオセプタ（ＮＥＯＳＥＰＴＡ，ＣＭ―１、ＣＭ―２、ＣＭＸ、ＣＭＳ、ＣＭＢ、ＣＬＥ０４−２）等が挙げられる。また、アニオン交換膜としては、好ましくは、（株）トクヤマ製ネオセプタ（ＮＥＯＳＥＰＴＡ，ＡＭ―１、ＡＭ―３、ＡＭＸ、ＡＨＡ、ＡＣＨ、ＡＣＳ、ＡＬＥ０４−２、ＡＩＰ−２１）等が挙げられる。また、他の好ましい例としては、多孔質フィルムの空隙部の一部または全部に、陽イオン交換機能を有するイオン交換樹脂が充填されたカチオン交換膜、または陰イオン交換機能を有するイオン交換樹脂が充填されたアニオン交換樹脂が挙げられる。
【００２５】
ここで、上記イオン交換樹脂としては、パーフルオロカーボン骨格にイオン交換基が導入されたフッ素系のもの、またはフッ素化されていない樹脂を骨格とする炭化水素系のものが使用できるが、製造工程の簡便さから炭化水素系のイオン交換樹脂が好ましく用いられる。また、イオン交換樹脂の上記多孔質フィルムへの充填率は、多孔質フィルムの空隙率によって異なるが、例えば、５〜９５質量％とすることができ、好ましく１０〜９０質量％であり、より好ましくは２０〜６０質量％である。
【００２６】
また、上記イオン交換樹脂が有するイオン交換基としては、水溶液中で負または正の電荷を有する基を生じる官能基であれば、特に限定されない。このような官能器は、遊離酸または塩の形で存在していてもよい。陽イオン交換基としては、例えば、スルホン酸基、カルボン酸基、ホスホン酸基等が挙げられ、好ましくはスルホン酸基である。また、陽イオン交換基の対カチオンとしては、例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン等のアルカリ陽イオンやアンモニウムイオン等が挙げられる。また、陰イオン交換基としては、例えば、１〜３級アミノ基、４級アミノ基、ピリジル基、イミダゾール基、４級ピリジウム基または４級イミダゾリウム基等が挙げられ、好ましくは４級アンモニウム基または４級ピリジウム基である。また、陰イオン交換基の対カチオンとしては、塩素イオン等のハロゲンイオンやヒドロキシイオン等が挙げられる。
【００２７】
また、上記多孔質フィルムとしては、表裏を連通する細孔を多数有するフィルムもしくはシート状のものが特に制限されることなく使用されるが、高い強度と柔軟性を両立させるために、熱可塑性樹脂からなるものであることが好ましい。この多孔質フィルムを構成する熱可塑性樹脂としては、エチレン、プロピレン、１−ブテン、１−ペンテン、１−ヘキセン、３−メチル−１−ブテン、４−メチル−１ペンテン、５−メチル−１−ヘプテン等のα−オレフィンの単独重合体または共重合体等のポリオレフィン樹脂；ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル−塩化ビニリデン共重合体、塩化ビニル−オレフィン共重合体等の塩化ビニル系樹脂；ポリテトラフルオロエチレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、ポリフッ化ビニリデン、テトラフルオロエチレン−ヘキサフルオロプロピレン共重合体、テトラフルオロエチレン−ペルフルオロアルキルビニルエーテル共重合体、テトラフルオロエチレン−エチレン共重合体等のフッ素系樹脂；ナイロン６６等のポリアミド樹脂；ポリイミド樹脂等が挙げられるが、機械的強度、柔軟性、化学的安定性、耐薬品性等を勘案すれば、好ましくはポリオレフィン樹脂であり、より好ましくはポリエチレンまたはポリプロピレンであり、さらに好ましくはポリエチレンである。
【００２８】
上記熱可塑性樹脂からなる多孔質フィルムの性状は、特に限定されないが、薄くかつ強度に優れ、さらに電気抵抗が低いイオン交換膜を形成することを勘案すれば、その平均孔径は、好ましくは０．００５〜５．０μｍであり、より好ましくは０．０１〜２．０μメートルであり、さらに好ましくは０．０２〜０．２μｍである。なお、上記平均口径は、バルブポイント法（ＪＩＳＫ３８３２−１９９０）に準拠して測定される平均流孔径を意味する。同様に、多孔質フィルムの空隙率は、好ましくは２０〜９５％であり、より好ましくは３０〜９０％であり、さらに好ましくは３０〜６０％である。さらに、多孔質フィルムの厚みは、最終的に形成されるイオン交換膜の厚みを勘案すれば、好ましくは５〜１４０μｍであり、より好ましくは１０〜１３０μｍであり、さらに好ましくは１５〜５５μｍである。このような多孔質フィルムにより形成されるアニオン交換膜またはカチオン交換膜の厚さは、通常、多孔質フィルムの厚さ＋０〜２０μｍである。
【００２９】
また、薬液保持部は、薬剤等を含浸保持する薄膜体により構成される。このような薄膜体としては、薬剤等を含浸し保持する能力が充分であり、所定の電場条件のもとで含浸保持したイオン化された薬剤を皮膚側へ移行させる能力（イオン伝達性、イオン導電性）の能力が充分であることが重要である。良好な含浸保持特性と良好なイオン伝達性の双方を具備する材料としては、アクリル系樹脂のヒドロゲル体（アクリルヒドロゲル膜）、セグメント化ポリウレタン系ゲル膜、あるいはゲル状固体電解質形成用のイオン導電性多孔質シート（例えば特開昭１１−２７３４５２に開示された、アクリロニトリルが５０モル％以上、好ましくは７０〜９８モル％以上であり、空隙率が２０〜８０％であるアクリルニトリル共重合体をベースにした多孔質重合体）等を挙げることができる。また、上記のような薬液保持部を含浸させる場合、その含浸率（乾燥時の重量をＤ、含新語の重量をＷとして場合の１００×（Ｗ−Ｄ）／Ｄ［％］）は、好ましくは３０〜４０％である。
【００３０】
イオン性薬剤の量は、患者に適用した際に予め設定された有効な血中濃度を有効な時間得られるように、個々のイオン性薬剤毎に決定され、薬液保持部等の大きさや厚みおよび薬物放出面の面積、電極装置における電圧、投与時間等に応じ、当業者によって設定される。そして、非イオン性医薬添加剤の量は、上述の通り、イオン性薬剤の量および安定性等に応じて適宜決定することができる。
【００３１】
また、上述のようなイオントフォレーシス装置における好ましい通電条件としては、以下の条件が採用される。
（１）定電流条件、具体的には０．０１〜０．７ｍＡ／ｃｍ２、好ましくは０．１〜０．５ｍＡ／ｃｍ２、
（２）上記定電流を実現させかつ安全な電圧条件、具体的には５０Ｖ以下、好ましくは３０Ｖ以下
という条件である。
【００３２】
なお、上述したような各構成材料の詳細については、本出願人に係る前記特許文献７に記載されており、本発明はこの文献に記載された内容を含めるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本発明による電極構造体を備えた、イオントフォレーシス装置の非通電時の概要を示す図。
【図２】本発明による電極構造体を備えた、イオントフォレーシス装置の通電時の概要を示す図。
【符号の説明】
【００３４】
Ａ  イオン性薬剤
Ｂ  非イオン性医薬添加剤
１  イオントフォレーシス装置
２  作用電極構造体
３  電源装置
４  非作用電極構造体
２１，４１  電極
２２，４２  電解液保持部
２３，２５，４３  イオン交換膜
２４  薬液保持部
５ ，６  コード
７  皮膚
【図１】
2007054288.tif 000003
【図２】
2007054288.tif 000004