(57)【要約】 【課題】  本発明の目的は、医薬品として有用なクアゼパム結晶の製造法を提供することにある。【解決手段】  エタノールまたはトルエン溶媒にクアゼパム（化学名：７−ｃｈｌｏｒｏ−５−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−１，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−２Ｈ−１，４−ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ−２−ｔｈｉｏｎｅ）を加え、加温溶解せしめ得られたクアゼパム溶液を冷却することによって、クアゼパム原体の融点規格１４６〜１５１℃を満たすクアゼパム結晶が得られる。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トルエンまたはエタノールを晶析溶媒とすることを特徴とする式Ｉで表されるクアゼパム結晶の製造法。
【化１】
2007099682.tif 000004
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、睡眠障害改善剤として有用な下式Ｉで示される一般名：クアゼパム（化学名：７−ｃｈｌｏｒｏ−５−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−１，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−２Ｈ−１，４−ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ−２−ｔｈｉｏｎｅ）の工業的に有益な製造法に関するものである。
【化１】
2007099682.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
ＵＳＰ  ２６（ＴＨＥ  ＵＮＩＴＥＤ  ＳＴＡＴＥＳ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＰＥＩＡ）によればクアゼパム原体の融点規格は１４６〜１５１℃である。
これに対して、クアゼパム結晶の製造方法としてはジクロロメタンとヘキサンの混合液から晶析する製造法が知られている。この方法により得られるのは融点１３９℃の結晶である。（特許文献１）
【０００３】
医薬原体の物理化学的性質は薬効と重要な関係にあり、融点の違いは溶解速度、吸湿性、安定性、薬効に影響する重要な因子である。すなわち医薬品として許容されうるのは融点規格１４６〜１５１℃のクアゼパムだけである。これに対して前述の方法で得られるクアゼパム結晶は融点が１３９℃であり医薬品として使用できうるものではない。
【特許文献１】特公昭５６−２８９１４
【０００４】
工業的に結晶を得るための手段としては、所望の化合物を任意の溶媒と混合し、加熱と攪拌を加えて溶解せしめ、溶媒の蒸発や冷却等の操作により結晶を析出させるのが一般的である。所望の化合物を溶解する溶媒であれば結晶を得ることはできるが、工業的には、製品の歩留まりがよく、作業者の安全衛生上から扱いが容易（爆発性の低いこと、引火点が高いことなど）な溶媒の使用が求められる。
また医薬原体に使用する場合、溶媒の毒性が品質上重要となる。原体中に必ず溶媒は残存していることから結晶化に使用する溶媒は乾燥などの操作で除去が容易で、溶媒そのものの毒性が低いことが求められる。
したがって晶析による医薬原体製造法においては溶媒の選択が重要であるが、前述の要件を満たす溶媒を見出すことは画一的な溶媒のスクリーニングでは困難であり、溶媒種、溶媒量、晶析温度、晶析時間、乾燥方法（減圧乾燥、送風乾燥など）の各種条件を加味し適切な結晶製造法を決定する必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、医薬品として有用なクアゼパム結晶の製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らはクアゼパム結晶の製造法を鋭意検討した結果、エタノールまたはトルエン溶媒にクアゼパムを加え、加温溶解せしめ得られたクアゼパム溶液を冷却することによって、クアゼパム原体の融点規格１４６〜１５１℃を満たすクアゼパム結晶が得られることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち本発明は以下の手段によって達成される。
トルエンまたはエタノールを晶析溶媒とすることを特徴とする式Ｉで表されるクアゼパム結晶の製造法。
【化１】
2007099682.tif 000003
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、医薬品として有用なクアゼパム結晶を製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
クアゼパムは特公昭５６−２８９１４に記載の方法により製造できる化合物である。クアゼパムの結晶製造に使用するクアゼパム粗製物は粉体でもオイル状でも使用できるが、不純物の存在は得られる結晶の物理化学的特性に影響を与えることから９８％以上の液体クロマトグラフィー純度であることが望ましい。
【００１０】
溶媒はトルエンまたはエタノールである。溶媒使用量はクアゼパム粗製体に対して２〜３倍容量で行うことができる。
【００１１】
溶媒とクアゼパムを混合し、攪拌しながら溶解する。溶解時の温度は５０℃〜７０℃である、溶解時の温度が低いと結晶が完全に溶解しないため、不均一なクアゼパム結晶となるため好ましくない。溶解温度が高いとクアゼパムの分解により、クロマトグラフィー純度が低下する。結晶を溶解せしめた溶液を３０℃以下まで徐冷する。より低温のほうが歩留まりが向上するが、あまり低温になるとクアゼパム粗製に由来する不純物が析出しクアゼパム結晶の品質低下を招くことから０℃程度までが好ましい。
【００１２】
冷却によって結晶が析出しスラリー状になる。冷却、攪拌を続けて十分に結晶を析出せしめた後、ろ過により結晶とろ液を分離する。湿結晶からの溶媒除去は送風乾燥、減圧乾燥などによって実施可能である。医薬品としての品質を満足するレベルまで容易に溶媒を除去することができる。
【００１３】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
実施例における液体クロマトグラフィー純度は、下記条件にて液体クロマトグラフィー分析を行い、各成分ピークの面積％を用いたものであり純度の指標とした。
装置：ＬＣ−２０００Ｐｌｕｓ  ｓｅｒｉｅｓ（日本分光株式会社）
カラム：ＹＭＣＰＡＣＫ  ＯＤＳ−ＡＭ
移動層：アセトニトリル／水／メタノール＝１１／５／４の混合液
検出波長：２２０ｎｍ
【００１４】
実施例１
攪拌装置を備えた５００ｍＬ容器に液体クロマトグラフィー純度９８％以上のクアゼパム粗製１７２ｇ、トルエン２８０ｍＬを加え７０℃にて１時間攪拌し溶解させた。加温を止めて、３時間かけて１℃まで冷却した後、冷却温度を保持しながら１０時間攪拌した。吸引ろ過にてクアゼパム結晶とろ液を分離しケーキをトルエン６０ｍＬで洗浄した。結晶を５０℃にて１２時間送風乾燥し黄色のクアゼパム結晶１３５ｇを得た。収率７８．５％
液体クロマトグラフィー純度９９．８％
融点１４９．５℃（日本薬局方  融点測定法；第１法）
トルエン残量５００ｐｐｍ以下
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．２（１Ｈ，ｄ），４．４（１Ｈ，ｍ），５．５（１Ｈ，ｄ），６．３（１Ｈ，ｍ），７．１−７．７（７Ｈ，ｍ）
【００１５】
実施例２
攪拌装置を備えた２Ｌ容器に液体クロマトグラフィー純度９８％以上のクアゼパム粗製１７２ｇ、エタノール１３００ｍＬを加え７８℃にて１時間攪拌し溶解させた。加温を止めて、３時間かけて１℃まで冷却した後、冷却温度を保持しながら１０時間攪拌した。吸引ろ過にてクアゼパム結晶とろ液を分離しケーキをトルエン６０ｍＬで洗浄した。結晶を５０℃にて１２時間送風乾燥し黄色のクアゼパム結晶１２９ｇを得た。収率７５．０％
液体クロマトグラフィー純度９９．８％
融点１４８．７℃（日本薬局方  融点測定法；第１法）
乾燥減量０．１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．２（１Ｈ，ｄ），４．４（１Ｈ，ｍ），５．５（１Ｈ，ｄ），６．３（１Ｈ，ｍ），７．１−７．７（７Ｈ，ｍ）