(57)【要約】【課題】新規な直腸癌の化学放射線療法を開発する。【解決手段】ＴＳ−１（テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを、モル比が１：0.4：１の配合剤）とＣＰＴ−１１（塩酸イリノテカン）との組み合せからなる直腸癌の化学放射線療法用抗腫瘍剤。本発明の抗腫瘍剤は、特に術前放射線療法と併用することにより、重大な副作用を起こすことなく顕著な腫瘍縮小効果を発揮することができる。手術による切除が困難である大きな腫瘍であっても、本発明の抗腫瘍剤と放射線療法との併用により腫瘍を縮小させることができ、その後の手術による腫瘍の切除が容易になる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウム及び治療に有効な量のカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体を投与するに際して、放射線を照射することを特徴とする、直腸癌の化学放射線療法。
【請求項２】
カンプトテシン誘導体が、塩酸イリノテカンである請求項１記載の化学放射線療法。
【請求項３】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、１：0.1〜５：0.1〜５モルである請求項１記載の化学放射線療法。
【請求項４】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、１：0.4：１である請求項３項記載の化学放射線療法。
【請求項５】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを、モル比が１：0.4：１の配合剤としてテガフール換算量で１０〜２００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ、及び塩酸イリノテカンを１０〜２００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与し、かつ１コースあたりの放射線照射が４０〜６０Ｇｙである請求項４記載の化学放射線療法。
【請求項６】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムをモル比１：0.4：１で含有する配合剤を第１〜５、８〜１２、２２〜２６、２９〜３３日目にテガフール換算量で８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ、及び塩酸イリノテカンを第１、８、２２、２９日目に８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与し、かつ第１〜５、８〜１２、１５〜１９、２２〜２６、２９〜３３日目に１．８Ｇｙ／ｄａｙの放射線を照射する請求項５記載の化学放射線療法。
【請求項７】
治療対象の患者の病期分類が、直腸癌の病期分類において、壁深達度がＴ３またはＴ４であり、リンパ節転移がＮ０〜Ｎ３である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化学放射線療法。
【請求項８】
腫瘍の切除手術の前に行うことを特徴とする請求項７に記載の化学放射線療法。
【請求項９】
直腸癌の化学放射線療法に使用するための抗腫瘍剤であって、治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウム及び治療に有効な量のカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体を組み合わせたことを特徴とする抗腫瘍剤。
【請求項１０】
カンプトテシン誘導体が、塩酸イリノテカンである請求項９記載の抗腫瘍剤。
【請求項１１】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、１：0.1〜５：0.1〜５モルである請求項９または１０のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項１２】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、１：0.4：１である請求項１１記載の抗腫瘍剤。
【請求項１３】
直腸癌の術前化学放射線療法用である請求項９〜１２のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１４】
直腸癌の化学放射線療法に使用するための抗腫瘍剤であって、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム及びカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体からなる有効成分をそれぞれ単独若しくは任意の組み合わせで含む複数の製剤からなる製剤形態、または全有効成分を含む１の製剤からなる製剤形態である抗腫瘍剤。
【請求項１５】
カンプトテシン誘導体が、塩酸イリノテカンである請求項１４記載の抗腫瘍剤。
【請求項１６】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、１：0.1〜５：0.1〜５である請求項１４または１５のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項１７】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、１：0.4：１である請求項１６項記載の抗腫瘍剤。
【請求項１８】
抗腫瘍剤が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを有効成分として含む配合剤と塩酸イリノテカンを有効成分として含む製剤からなる請求項１４〜１７のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項１９】
直腸癌の術前化学放射線療法用である請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項２０】
直腸癌の化学放射線療法に使用するためのキットであって、（ａ）治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する配合剤、並びに（ｂ）治療のために有効な量のカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体を含有する製剤の組合せからなるキット。
【請求項２１】
カンプトテシン誘導体が、塩酸イリノテカンである請求項２０記載のキット。
【請求項２２】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、１：0.1〜５：0.1〜５である請求項２０または２１のいずれか１項記載のキット。
【請求項２３】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、１：0.4：１である請求項２２項記載のキット。
【請求項２４】
直腸癌の術前化学放射線療法用である請求項２０〜２３のいずれか１項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム及びカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体とを組み合わせてなる化学放射線療法に有用な抗腫瘍剤、該抗腫瘍剤と放射線療法との併用療法、並びに該抗腫瘍剤からなる配合剤及びキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、日本でも大腸癌罹患率が年々増加し欧米と肩を並べるに至った。平成９年度の大腸癌による死亡数は49,739人（全悪性新生物における12.1％）、大腸癌の年間罹患数は79,404人（128.6人／人口１０万）であった。2015年の癌罹患者数の推計では、大腸癌（結腸癌＋直腸癌）患者は約１７万人に達し、胃癌や肺癌を抜いて第１位となると予測されている（がんの統計 '01,2001）。
【０００３】
直腸癌に対する標準的治療は未だに確立されておらず、欧米では手術の補助療法として放射線治療の臨床試験が多数行われた。なかでも切除単独に比べて術後化学放射線療法が無再発生存率を向上させるとしたＧＩＴＳＧ７１７５（New England Journal of Medicine, Vol.312, No.23, 1465〜1472,1985）の結果を受け、米国の国立衛生研究所はＰ−ＳｔａｇｅII及びIIIの直腸癌の標準治療として「通常の切除＋術後化学放射線療法」を現在は推奨している（Journal of the American Medical Association, Vol.264, No.11,1444-1450,1990：非特許文献１）。その後、ＮＳＡＢＰＲ０２（Journal of the National Cancer Institute, Vol 92, No.5, 388-396,2000：非特許文献２）は術後化学放射線療法が局所制御率の向上にもかかわらず、無再発生存及び生存には寄与しないと報告した。一方、術前化学放射線療法により、病理学的著効（pathological Complete Response、以下ｐＣＲ）症例は無再発生存率の向上に寄与するとの報告が近年注目されるようになった。また、進行癌に対する治療は抗腫癌効果とともに術後のQuality of Life（ＱＯＬ）の確保も重要であり、術前化学放射線療法によって腫瘍が縮小すれば、肛門機能を温存した根治性手術の可能性が高くなる。
【０００４】
術前化学放射線療法には各種の有効な新規抗癌剤が導入され、直腸癌の生存率向上を目指した様々な取り組みが行われている。例えば、５−フルオロウラシル／塩酸イリノテカン（５−ＦＵ／ＣＰＴ−１１）併用放射線療法（Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., Vol.55, No.1,132-137, 2003：非特許文献３、Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. #1052, 2003：非特許文献４、Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. #3612, 2004：非特許文献５、British Journal of Cancer, Vol.92, No.7, 1215-1220, 2005：非特許文献６）、カペシタビン／塩酸イリノテカン（Capecitabine／ＣＰＴ−１１）併用放射線療法（Journal of Clin. Oncol., Vol.23, No.7, 1350-1357, 2005：非特許文献７）や塩酸イリノテカン（ＣＰＴ−１１）放射線療法（国際公開第２０００／６１１８７号：特許文献１）が知られている。
【０００５】
しかしながら、従来の術前化学放射線療法は、腫瘍縮小効果が十分ではなく、強い副作用を伴うものであった。そこで、更に効果が高く、副作用が少なく、かつ患者のＱＯＬを保つ新規な術前化学放射線療法が望まれている。
【０００６】
【非特許文献１】Journal of the American Medical Association, Vol.264, No.11,1444-1450,1990
【非特許文献２】Journal of the National Cancer Institute, Vol 92, No.5, 388-396,2000
【非特許文献３】Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., Vol.55, No.1,132-137, 2003
【非特許文献４】Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. #1052, 2003
【非特許文献５】Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. #3612, 2004
【非特許文献６】British Journal of Cancer, Vol.92, No.7, 1215-1220, 2005
【非特許文献７】Journal of Clin. Oncol., Vol.23, No.7, 1350-1357, 2005
【特許文献１】国際公開第２０００／６１１８７号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明は、腫瘍縮小効果が高く、かつ副作用の少ない新規な化学放射線療法、特に好ましくは術前化学放射線療法に用いるための抗腫瘍剤、該抗腫瘍剤を用いた治療方法並びに該抗腫瘍剤を含有する配合剤及びキットを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、腫瘍縮小効果及び放射線感受性の増強を狙って、新規化学放射線療法の研究を重ねた結果、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：0.4：１、大鵬薬品工業（株）製、以下ＴＳ−１と称す。）、カンプトテシン誘導体である塩酸イリノテカン（（株）ヤクルト本社製、以下ＣＰＴ−１１と称す。）及び放射線照射の併用により腫瘍縮小効果を顕著に増強することを見出した。
【０００９】
本発明の抗腫瘍剤と放射線療法との併用により、顕著に腫瘍を縮小させることができ、かつ、治療に伴う副作用の軽減、点滴時間の短縮、通院日数の短縮も見込まれた。そして、この新規な化学放射線療法による腫瘍縮小効果が、従来の術前化学放射線療法による腫瘍縮小効果と比較して同等または優れていること、及びこの新規な化学放射線療法に伴う副作用が、従来の術前化学放射線療法に伴う副作用と比べて極めて軽いものであることを確認し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は下記の直腸癌の化学放射線療法、抗腫瘍剤及び直腸癌の化学放射線療用キットに関する。
１．治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウム及び治療に有効な量のカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体を投与するに際して、放射線を照射することを特徴とする、直腸癌の化学放射線療法。
２．カンプトテシン誘導体が、塩酸イリノテカンである前記１記載の化学放射線療法。
３．テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、１：0.1〜５：0.1〜５モルである前記１記載の化学放射線療法。
４．テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、１：0.4：１である前記３項記載の化学放射線療法。
５．テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを、モル比が１：0.4：１の配合剤としてテガフール換算量で１０〜２００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ、及び塩酸イリノテカンを１０〜２００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与し、かつ１コースあたりの放射線照射が４０〜６０Ｇｙである前記４記載の化学放射線療法。
６．テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムをモル比１：0.4：１で含有する配合剤を第１〜５、８〜１２、２２〜２６、２９〜３３日目にテガフール換算量で８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ、及び塩酸イリノテカンを第１、８、２２、２９日目に８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与し、かつ第１〜５、８〜１２、１５〜１９、２２〜２６、２９〜３３日目に１．８Ｇｙ／ｄａｙの放射線を照射する前記５記載の化学放射線療法。
７．治療対象の患者の病期分類が、直腸癌の病期分類において、壁深達度がＴ３またはＴ４であり、リンパ節転移がＮ０〜Ｎ３である、前記１〜６のいずれか１項に記載の化学放射線療法。
８．腫瘍の切除手術の前に行うことを特徴とする前記７に記載の化学放射線療法。
９．直腸癌の化学放射線療法に使用するための抗腫瘍剤であって、治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウム及び治療に有効な量のカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体を組み合わせたことを特徴とする抗腫瘍剤。
１０．カンプトテシン誘導体が、塩酸イリノテカンである前記９記載の抗腫瘍剤。
１１．テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、１：0.1〜５：0.1〜５モルである前記９または１０のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
１２．テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、１：0.4：１である前記１１記載の抗腫瘍剤。
１３．直腸癌の術前化学放射線療法用である前記９〜１２のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
１４．直腸癌の化学放射線療法に使用するための抗腫瘍剤であって、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム及びカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体からなる有効成分をそれぞれ単独若しくは任意の組み合わせで含む複数の製剤からなる製剤形態、または全有効成分を含む１の製剤からなる製剤形態である抗腫瘍剤。
１５．カンプトテシン誘導体が、塩酸イリノテカンである前記１４記載の抗腫瘍剤。
１６．テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、１：0.1〜５：0.1〜５である前記１４または１５のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
１７．テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、１：0.4：１である前記１６項記載の抗腫瘍剤。
１８．抗腫瘍剤が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを有効成分として含む配合剤と塩酸イリノテカンを有効成分として含む製剤からなる前記１４〜１７のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
１９．直腸癌の術前化学放射線療法用である前記１４〜１８のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
２０．直腸癌の化学放射線療法に使用するためのキットであって、（ａ）治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する配合剤、並びに（ｂ）治療のために有効な量のカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体を含有する製剤の組合せからなるキット。
２１．カンプトテシン誘導体が、塩酸イリノテカンである前記２０記載のキット。
２２．テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、１：0.1〜５：0.1〜５である前記２０または２１のいずれか１項記載のキット。
２３．テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムのモル比が、１：0.4：１である前記２２項記載のキット。
２４．直腸癌の術前化学放射線療法用である前記２０〜２３のいずれか１項に記載のキット。
【００１１】
抗腫瘍剤の有効成分であるテガフール（一般名、化学名：５−フルオロ−１−（２−テトラヒドロフリル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン、以下、ＦＴと略記する。）は、公知の化合物であり、生体内で活性化を受けて抗腫瘍活性の本体である５−ＦＵを放出する薬剤である。テガフールは、公知の方法、例えば特公昭４９−１０５１０号に記載されている方法に従って製造できる。
【００１２】
ギメラシル（一般名、化学名：２，４−ジヒドロキシ−５−クロロピリジン、以下、ＣＤＨＰと略記する。）も公知の化合物であり、それ自身全く抗腫瘍活性を有さないものであるが、５−ＦＵが生体内において代謝されて不活性化されることを抑制するものであり、抗腫瘍効果を増強させることができる。
【００１３】
また、オテラシルカリウム（一般名、化学名：モノポタシウム  １，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−１，３，５−トリアジン−６−カルボキシレート、以下ＯＸＯと略記する。）も公知の化合物であり、それ自身は抗腫瘍活性を有さないが、主に消化管に分布してその部位での５−ＦＵの活性化を抑制することにより消化管障害を抑制するものである。
【００１４】
抗腫瘍剤の有効成分であるカンプトテシン（一般名、化学名：（４Ｓ）‐４‐ヒドロキシ‐４‐エチル‐１Ｈ‐ピラノ［３'，４'：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）‐ジオン）は公知の化合物であり、ＤＮＡトポイソメラーゼＩを阻害することによりＤＮＡの合成及び転写を抑制し、癌細胞を死滅させる作用を有している。カンプトテシンは、公知の方法、例えば特公昭５７−２７１１３号に記載されている方法に従って製造できる。
【００１５】
抗腫瘍剤の有効成分であるカンプトテシン誘導体としては、１０−ヒドロキシカンプトテシン、１１−ヒドロキシカンプトテシン、９−メトキシカンプトテシン、１０−メトキシカンプトテシン、１１−メトキシカンプトテシン等の天然由来のものが例示でき、また当該天然のカンプトテシン等を原料に用いて化学修飾して得られる半合成法によるカンプトテシン誘導体（イリノテカン(irinotecan)、トポテカン(Topotecan)、Rubitecan(RFS-2000)、Exatecan(DX-8591f)、CKD-602、DRF-1042、Lurtotecan(NX-211)、Karenitecin(BNP-1350)、Silatecan(DB-67)、Diflomotecan(BN-80915)、Gimatecan(ST-1481)、BAY-38-3441、MAG-CPT(PNU-166148)、CT-2106、Prothecan、DE-310）又はこれらの薬学的に許容される塩が例示でき、このうちイリノテカン又はその薬学的に許容される塩が好ましく、塩酸イリノテカン（一般名、化学名：（４Ｓ）−４α，１１−ジエチル−４β−ヒドロキシ−９−［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３'，４'：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン・塩酸塩、以下ＣＰＴ−１１と略記する。）がより好ましい。
抗腫瘍剤の有効成分であるＣＰＴ−１１は公知の化合物であり、ＤＮＡトポイソメラーゼＩを阻害することによりＤＮＡの合成及び転写を抑制し、癌細胞を死滅させる作用を有している。ＣＰＴ−１１は、公知の方法、例えば特公平３−４０７７号に記載されている方法に従って製造できる。
【００１６】
本発明では、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム及びＣＰＴ−１１を組み合わせて、抗腫瘍剤とすることができる。当該抗腫瘍剤は、上記の４成分それぞれ単独若しくは任意の組合せで含む複数の製剤からなる製剤形態、または全有効成分を含む１の製剤からなる製剤形態である。すなわち、本発明の抗腫瘍剤は上記の４成分を全て含んだ１剤型の配合剤であってもよいし、１〜３成分を含んだ配合剤とその他の成分を含んだ配合剤との多剤型の配合剤であってもよい。特に、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする配合剤、とりわけテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムをモル比１：0.4：１で配合したの配合剤であるＴＳ−１と、ＣＰＴ−１１を有効成分とする製剤とを別個の配合剤とする２剤型配合剤が好ましい。
【００１７】
本発明のテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする配合剤における各成分の配合割合は、例えば、特許第２６１４１６４号公報に記載されている公知の配合剤と同様の範囲で良く、通常、テガフール１モルに対して、ギメラシルを0.1〜５モル程度、好ましくは0.2〜1.5モル程度とすればよく、オテラシルカリウムを0.1〜５モル程度、好ましくは0.2〜２モル程度とすればよい。特に好ましくは、３成分の配合割合は、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：0.4：１である。
【００１８】
本発明のテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする配合剤は、各成分をそれぞれ単独若しくは任意の組合せで含む複数の製剤からなる製剤形態、または全有効成分を含む１の製剤からなる製剤形態のいずれであっても良い。いずれの場合も、これらは適当な製剤用担体を用いて、通常の方法に従い製剤組成物とすることができる。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等が挙げられる。上記した２個以上の配合剤からなるテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする配合剤を用いる場合には、各成分は、同時に、または一の成分の投与前または後の任意の時期に他の成分を投与することができる。好ましくは同時に、もしくは一の成分の投与前後４時間以内、より好ましくは２時間以内に他の成分を投与するのがよい。
【００１９】
本発明のテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする配合剤を、人を含む哺乳動物の悪性腫瘍の治療の目的で使用する際の投与単位形態については特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。具体的には、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を例示でき、好ましくは経口剤の投与形態である。上記投与剤は、この分野で通常知られた製剤方法により製造される。
【００２０】
本発明のＣＰＴ−１１を有効成分とする製剤を、上記したテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする配合剤と別々にまたは同時に投与する場合、例えば、テガフール１モルに対して、ＣＰＴ−１１の量が0.01〜0.8モル程度、好ましくは0.1〜0.4モル程度、より好ましくは、0.2〜0.3モル程度となる範囲で投与すればよい。
【００２１】
本発明のＣＰＴ−１１を有効成分とする製剤は、それ単独で各種の投与単位形態に製剤される。この場合、適当な製剤用担体を用いて、通常の方法に従い製剤組成物とすることができる。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を例示できる。各種の投与単位形態に製剤されたＣＰＴ−１１を有効成分とする製剤は、やはり各種の投与単位形態に製剤されたテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする配合剤と、それぞれ別々にまたは同時に投与することができる。すなわち、ＣＰＴ−１１を有効成分とする製剤は、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする配合剤の投与前、後、同時の任意の時期に投与することができる。好ましくは同時に、もしくはテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする配合剤の投与前後４時間以内、より好ましくは２時間以内に投与するのが良い。
【００２２】
本発明のＣＰＴ−１１を有効成分とする製剤を、人を含む哺乳動物の悪性腫瘍の治療の目的で使用する際の投与単位形態については特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を例示でき、好ましくは注射剤の投与形態である。上記投与剤は、この分野で通常知られた製剤方法により製造される。
【００２３】
本発明の抗腫瘍剤では、各成分の配合割合は１剤型であっても多剤型であっても、特に限定的されないが、通常、テガフール１モルに対して、ギメラシルを0.1〜５モル程度、好ましくは0.2〜1.5モル程度、オテラシルカリウムを0.1〜５モル程度、好ましくは0.2〜２モル程度、ＣＰＴ−１１を0.01〜0.8モル程度、好ましくは0.1〜0.4モル程度、より好ましくは0.2〜0.3モル程度とすればよい。特に、各成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム：ＣＰＴ−１１＝１：0.4：１：0.01〜0.8程度であることが好ましく、１：0.4：１：0.1〜0.4モル程度であることがより好ましく、１：0.4：１：0.2〜0.3モル程度であることが更に好ましい。好ましい形態である、上記したテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする配合剤と、ＣＰＴ−１１を有効成分とする製剤とを別個の製剤とする２剤型製剤である場合には、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：0.4：１の配合剤と、テガフール１モルに対して0.01〜１モル程度、好ましくは0.1〜0.4モル程度、より好ましくは0.2〜0.3モル程度のＣＰＴ−１１を含む製剤とすることが望ましい。
【００２４】
これらの有効成分は適当な製剤用担体を用いて、通常の方法に従い製剤組成物とすることができる。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を例示できる。
【００２５】
上記した２個以上の製剤からなる多剤型の抗腫瘍剤を用いる場合には、各成分は、同時に、または一の成分の投与前または後の任意の時期に他の成分を投与することができる。好ましくは同時に、もしくは一の成分の投与前後４時間以内、より好ましくは２時間以内に他の成分を投与するのがよい。
【００２６】
本発明の抗腫瘍剤を、人を含む哺乳動物の悪性腫瘍の治療の目的で使用する際の投与単位形態については特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を例示でき、好ましくは、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合剤を経口剤、ＣＰＴ−１１を有効成分とする製剤を注射剤とする投与形態である。上記投与剤は、この分野で通常知られた製剤方法により製造される。
【００２７】
本発明の抗腫瘍剤において、錠剤、散剤、顆粒剤等の経口用固形製剤の調製に際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の賦形剤、単シロップ、プドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。
【００２８】
丸剤の調製に際しては、担体として、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
カプセル剤は有効成分を上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
坐剤の調製に際しては、担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド、ウィテップゾール（登録商標、ダイナマイトノーベル社）等を使用できる。
【００２９】
注射剤の調製に際しては、担体として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等のｐＨ調整剤、リン酸二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム等の緩衝剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等の安定化剤、凍結乾燥した際の成形剤として例えばソルビトール、マンノース、マンニトール、イノシトール、マルトース、シュクロース、ラクトース等の糖類を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調整するに十分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、無痛化剤、局所麻酔剤等を添加しても良い。これらの担体を添加して、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。
【００３０】
液体製剤は水性または油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤であってもよく、通常の添加剤を用いて常法に従い、調製される。
軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する際には、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。
本発明の抗腫瘍剤における有効成分であるテガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、及びＣＰＴ−１１の配合量は特に限定されず、剤型、投与経路、投与計画等により適宜選択すれば良いが、通常製剤中の有効成分量を各々１〜７０質量％程度とするのが良い。
【００３１】
本発明では、上記したＣＰＴ−１１含有製剤と、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合剤とを、
（ａ）治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する配合剤、並びに
（ｂ）治療に有効な量のＣＰＴ−１１を含有する製剤の組合せからなるキットとすることができる。該キットでは、これを構成する各組成物は公知の各種の製剤形態とすることができ、一般に各々の組成物は、その製剤形態に応じて、通常用いられる各種の容器に収納される。
【００３２】
また、該キットは、例えば、
(i)治療に有効な量のテガフール、
(ii)抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、
(iii)副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する配合剤、並びに
(iv)治療に有効な量のＣＰＴ−１１からなる少なくとも４成分、及びこれらの成分のための少なくとも２個の容器を含み、テガフールとＣＰＴ−１１とが、異なった容器に収納されるものである哺乳動物における癌治療用キットとすることができる。上記成分(i)〜(iv)は、いずれも薬学的に許容される担体と組み合わせた製剤形態であることが好ましい。上記キットにおいては、(i)成分と(iv)成分とが別の容器に収納されていればよく、(ii)及び(iii)成分は各々、前記２成分と別の容器に収容されていても良いし、(i)または(iv)成分と混合されて同じ容器に収容されていても良い。(i)〜(iii)成分を含有する製剤を一つの容器に収容し、(iv)成分を含有する製剤を他の容器に収容したキットが好ましい。
【００３３】
本発明抗腫瘍剤の投与方法は特に制限されず、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じて決定され、経腸投与、経口投与、直腸投与、口腔内投与、動脈内・静脈内投与、経皮投与等が可能である。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤等は経口投与され、注射剤は動脈内または静脈内投与され、坐剤は直腸内投与され、軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布される。本発明抗腫瘍剤において、例えば、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする配合剤を経口投与し、ＣＰＴ−１１を有効成分とする製剤を静注投与することが可能である。
【００３４】
本発明における各有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件等により適宜選択できる。本発明の抗腫瘍剤は、１日に１〜４回程度に分けて投与することができる。
【００３５】
経口投与の場合、テガフールの量が１０〜２００ｍｇ／ｍ2／日程度、好ましくは６０〜１２０ｍｇ／ｍ2／日程度、より好ましくは８０ｍｇ／ｍ2／日程度、ギメラシルの量が、２〜５８ｍｇ／ｍ2／日程度、好ましくは１７〜３５ｍｇ／ｍ2／日程度、より好ましくは２３ｍｇ／ｍ2／日程度、オテラシルカリウムの量が９〜１９６ｍｇ／ｍ2／日程度、好ましくは５８〜１１８ｍｇ／ｍ2／日程度、より好ましくは７８ｍｇ／ｍ2／日程度、ＣＰＴ−１１の量が１０〜２００ｍｇ／ｍ2／日程度、好ましくは３０〜１００ｍｇ／ｍ2／日程度、より好ましくは８０ｍｇ／ｍ2／日程度の範囲となる量を目安とするのが良い。なお、この投与量は１日あたりの投与量であり、２〜４回に分けて投与してもよく、好ましくは１日２回に分けて投与される。
【００３６】
注射剤の場合、通常成人１日当たりテガフール量として１０〜２００ｍｇ／ｍ2程度、ＣＰＴ−１１量として１０〜２００ｍｇ／ｍ2程度、好ましくは３０〜１００ｍｇ／ｍ2／日程度、より好ましくは８０ｍｇ／ｍ2／日程度を必要に応じて生理食塩水またはブドウ糖注射液で希釈し、５分以上かけて、好ましくは６０分、より好ましくは９０分かけて徐々に投与することができる。
【００３７】
坐剤の場合、通常成人１日当たりに対し、テガフール量として１０〜２００ｍｇ／ｍ2ｋｇ程度、ＣＰＴ−１１量として１０〜２００ｍｇ／ｍ2程度を１日１〜２回、６〜１２時間の間隔をおいて直腸内に挿入して投与することができる。
【００３８】
本発明抗腫瘍剤を投与することにより治療できる腫瘍の種類は、直腸癌である。さらに、直腸癌の病期分類（大腸癌取扱い規約，第６版，大腸癌研究会編，金原出版（東京），２０００の記載に基づく。）において、壁深達度がＴ３またはＴ４であり、リンパ節転移がＮ０〜Ｎ３である直腸癌では、より高い効果が期待できる。
【００３９】
本発明抗腫瘍剤と放射線療法を併用することにより、従来の化学放射線療法、特に術前化学放射線療法に比較して、副作用を伴わずに顕著な腫瘍縮小効果を得ることができる。本発明抗腫瘍剤と併用できる放射線療法は、当該技術分野で一般に用いられており、当業者に知られているプロトコルに従って、実施することができる。例えば、セシウム、イリジウム、ヨード、またはコバルト照射が前記放射線療法に含まれる。放射線療法は、腫瘍のある箇所、組織に局所的に照射するのが好ましい。放射線療法は、１コースで２０〜３０回（約４〜６週間）に分けて、好ましくは２５回（５週間）に分けて行われる。放射線量としては、１コースあたり、４０〜６０Ｇｙが好ましく、４５Ｇｙがさらに好ましい。
【００４０】
本発明抗腫瘍剤と放射線療法を併用するに際し、本発明抗腫瘍剤の投与及び放射線照射は、同時にまたは別々に実施することができる。好ましくは本発明抗腫瘍剤投与前後４時間以内、より好ましくは２時間以内に放射線照射するのがよい。
【００４１】
本発明抗腫瘍剤と放射線療法との併用療法は顕著な腫瘍縮小効果を有し、本発明化学放射線療法のみで、腫瘍の切除手術を行わずに腫瘍の消失させることが期待できる。また、本発明化学放射線療法と腫瘍の切除手術を組み合わせることにより、さらに高い治療効果が期待できる。ここで本発明化学放射線療法は、腫瘍の切除手術の前に行う術前化学放射線療法、手術の後に行う術後化学放射線療法、またはその両方であっても良い。特に、本発明化学放射線療法は顕著な腫瘍縮小効果を有するので、本発明化学放射線療法の実施後、手術による腫瘍の切除が容易になるという利点を有し、さらに直腸癌では、肛門機能を温存した根治手術を行える可能性が高まり患者のＱＯＬにとっても好ましいので、本発明化学放射線療法は術前化学放射線療法であることが好ましい。より好ましくは本発明化学放射線療法の実施後４〜６週以上経過後に手術を実施する。ここで手術としては特に制限はなく、当業者に知られている術式により行うことができる。例えば、腹会陰式直腸切断術や直腸超低位前方切除術が実施できる。
【発明の効果】
【００４２】
本発明の抗腫瘍剤は、特に術前放射線療法と併用することにより、重大な副作用を起こすことなく顕著な腫瘍縮小効果を発揮することができる。手術による切除が困難である大きな腫瘍であっても、本発明の抗腫瘍剤と放射線療法との併用により腫瘍を縮小させることができ、その後の手術による腫瘍の切除が容易になる。
【実施例】
【００４３】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【００４４】
実施例１：
（１）目的
術前診断にてＴ３’（固有筋層をこえ，漿膜下層または腹膜被覆のない傍結腸あるいは傍直腸組織に浸潤する腫瘍），Ｔ４’（直接他臓器，または他組織に浸潤する腫瘍，および／または臓側腹膜を貫通する腫瘍），Ｎ０−３’の診断を受けた直腸癌（直腸Ｓ状部（Ｒｓ）を除く）症例を対象として、ＴＳ−１／ＣＰＴ−１１による術前化学放射線療法の臨床第Ｉ／ＩＩ相試験を行い、ＣＰＴ−１１の最大耐用量（ＭＴＤ：maximum tolerated dose）と推奨用量（ＲＤ：recommended dose）を推定する。さらに、ＲＤ投与における奏効率及び安全性（有害反応発現割合，合併症発症割合）の評価を行う。
（２）症例選択
所定の基準にしたがって年齢４６〜８０才の男性患者１５名、及び５５〜５７才の女性患者３名の計１８名の症例を選択した。
【００４５】
（３）治療計画
化学放射線療法は３５日間を１コースとする。
放射線照射については、1.8Ｇｙ／ｄａｙを５日間照射２日間休止で連続５週間照射（計４５Ｇｙ）を標準とする。照射法は、１門照射とし、腫瘍部のみに照射する（リンパ節には照射しない）。
ＴＳ−１及びＣＰＴ−１１の投与の前々日〜当日、第６〜８、第２０〜２２、第２７〜２９日目に、下痢の状態を観察して、半夏瀉心湯を適量経口投与し、さらに半夏瀉心湯により便秘が惹起された患者には、マグラックスまたは酸化マグネシウムで排便をコントロールし、第１、８、２２、２９日目にデカドロン（抗炎症剤）及びカイトリル（制吐剤）を静注投与、第２〜４、９〜１１、２３〜２４、３０〜３２日目にカイトリルを経口投与、ＴＳ−１及びＣＰＴ−１１の投与日（第１日目）から最終日（第３５日目）まで嘔気止めのプリンペランを経口投与により、ぞれぞれ適量投与する。
ＴＳ−１は、５日間投与２日間休止で、第１〜５，８〜１２，２２〜２６，２９〜３３日目に、以下の表１の投与量に従い、朝・夕食後、体表面積に応じ以下の量経口投与する。
【００４６】
【表１】
2007045781.tif 000002
【００４７】
ＣＰＴ−１１は、第１，８，２２，２９日目に、下記増量スケジュールに従い３０〜１００ｍｇ／ｍ2を、５００ｍｌ以上の生理食塩液または５％ブドウ糖液、または電解質維持液に混和し、９０分間以上かけて、点滴静注する。なお、本剤は輸液に混和後できるだけ速やかに投与する。
手術は、５週間の化学放射線療法終了後４〜６週以上経過後に実施する。手術後の後治療はＴＳ−１  ８０ｍｇ／ｍ2を４週投与２週休薬で６ヶ月（４コース）投与する。
本術前化学放射線療法のプロトコールを下記表２に示す。
【００４８】
【表２】
2007045781.tif 000003
【００４９】
増量スケジュール
用量ＬＥＶＥＬを下記のように設定する。ＴＳ−１は、８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ５日投与２日休薬で第１〜５，８〜１２，２２〜２６，２９〜３３日目に経口投与する。ＣＰＴ−１１は第１，８，２２，２９日目に静脈内投与とする。
ＬＥＶＥＬ  １（ＣＰＴ−１１  ４０ｍｇ／ｍ2）を開始用量として最大耐用量が推定されるまで増量を行うが、ＣＰＴ−１１の増量幅は６０ｍｇ／ｍ2までは２０ｍｇ／ｍ2（２Ｌｅｖｅｌ増量）とし、それ以降の増量は１０ｍｇ／ｍ2（１Ｌｅｖｅｌ）とする。
最大耐用量のＬｅｖｅｌを確認後、１０ｍｇ／ｍ2幅（１Ｌｅｖｅｌ）の減量を行うことによって推奨用量を決定する。
なお、最大耐用量は化学療法終了後、１週目までの有害事象により判断する（放射線との併用modalityとして評価する）。
【００５０】
【表３】
2007045781.tif 000004
【００５１】
（４）結果
１）奏効率
術前化学放射線療法の抗腫瘍効果については大腸癌研究会「大腸癌取扱い規約」（第６版）およびＲＥＣＩＳＴ（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）ガイドライン日本語訳ＪＣＯＧ版に準じて、コース治療終了後に効果判定を行った。
著効（Complete Response）：ＣＲ、
有効（Partial Response）：ＰＲ、
不変（No Change ）：ＮＣ、
進行（Progressive Disease）：ＰＤ、
評価不能（Not Evaluate）：ＮＥ。
また、手術時の組織学的効果について判定可能な症例については「大腸癌取扱い規約」（第６版）に従い、下記のグレード（Ｇｒ）判定を行い、術前化学療法の効果の指標として評価に加える。
Ｇｒ−０：無効（癌細胞に治療による変性、壊死などの障害をほとんど認めない。）、
Ｇｒ−１ａ：ごく軽度の効果（癌の約１／３未満に変性・壊死ならびに融解などを認める。）、
Ｇｒ−１ｂ：軽度の効果（癌の１／３以上２／３未満に癌細胞の変性・壊死ならびに融解などを認める。）、
Ｇｒ−２：かなりの効果（癌の２／３以上に著明な変性・壊死ならびに融解・消失などを認める。）、
Ｇｒ−３：著効（癌全体がすべて壊死に陥っているか、または融解、消失した場合。肉芽様組織あるいは線維化巣で置き換えられている。）。
結果を下記表４に示す。
【００５２】
【表４】
2007045781.tif 000005
【００５３】
【表５】
2007045781.tif 000006
【００５４】
表４から、著効症例、すなわち癌細胞の顕微鏡的消失（ｐＣＲ）は７症例（38.9％）にみられた。さらに、１８症例中１８例においてＰＲ以上の効果が示され、（７＋１１）／１８＝１００％と極めて高い奏功率を得た。この奏功率は、従来の直腸癌で実施されてきた化学放射線療法（５−ＦＵ／ＣＰＴ−１１／ＲＴ等）と比べ優れたものである。
表５から、手術時の組織学的効果における著効例（Ｇｒ−３）は８症例にみられた。さらに、１６症例においてＧｒ−２以上の効果が示された。なお、残りの２症例に関しては、術前化学放射線療法のみで腫瘍が消失し、手術を要しなかった。
【００５５】
２）有害事象
副作用の評価は、ＮＣＩ−ＣＴＣ（National Cancer Institute-common Toxicity Criteria）Version 2.0に従った。なお、当該様式以外の項目については次の５段階で評価した。
０：症状なし、１：軽度、２：中等度、３：重度、４：重篤。
【００５６】
ＣＰＴ−１１  ８０ｍｇ／ｍ2までＧｒ−４の有害事象（血液毒性・非血液毒性）を認めなかった。また、Ｇｒ−３の有害事象は、１５症例中２症例とほぼ認められなかった（血液毒性１症例、非血液毒性１症例）。治療開始時は全例入院し治療を開始したが、９症例（５０％）で、ＣＰＴ−１１  ２回投与後外来通院にて治療可能であった。ＣＰＴ−１１  ９０ｍｇ／ｍ2では、３症例中、Ｇｒａｄｅ３以上の血液毒性１症例、非血液毒性１症例を認めた。したがって、本療法によるＣＰＴ−１１の最終推奨用量は８０ｍｇ／ｍ2となった。このように本療法は安全かつＱＯＬを維持した治療であるといえる。