(57)【要約】【課題】医薬として優れた作用を有するピペラシリンナトリウム・１水和物の新規な結晶及びその製造方法並びにそれを充填した粉末充填注射用製剤を提供すること。【解決手段】粉末Ｘ線回折において、２θで表される３．９、４．６、５．６、６．７、７．６及び９．８°の回折角度を有するピペラシリンナトリウム・１水和物の新規な結晶及び７．３及び７．９°の回折角度を有するピペラシリンナトリウム・１水和物の新規な結晶は、優れた溶解性及び低吸湿性を有し、帯電性が小さく、原薬の製造時及び製剤化での充填時の取り扱いが非常に容易であり、安定性に優れるため、それらを充填した注射用製剤は、有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折において、２θで表される３．９、４．６、５．６、６．７、７．６及び９．８°の回折角度を有する（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（２Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチルアミノ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ナトリウム・１水和物の結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折において、２θで表される７．３及び７．９°の回折角度を有する（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（２Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチルアミノ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ナトリウム・１水和物の結晶。
【請求項３】
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（２Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチルアミノ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ナトリウムのアルキルケトン及びエーテルから選ばれる少なくとも１種の溶媒、低級アルコール並びに水からなる溶液に、有機酸を添加して結晶化することを特徴とする、粉末Ｘ線回折において、２θで表される３．９、４．６、５．６、６．７、７．６及び９．８°の回折角度を有する（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（２Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチルアミノ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ナトリウム・１水和物の結晶の製造方法。
【請求項４】
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（２Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチルアミノ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸塩の低級アルコール及び水からなる溶液に、有機塩基を添加して結晶化することを特徴とする、粉末Ｘ線回折において、２θで表される７．３及び７．９°の回折角度を有する（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（２Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチルアミノ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ナトリウム・１水和物の結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（２Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチルアミノ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸（以下、ピペラシリンと称する。）ナトリウム・１水和物の新規な結晶及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピペラシリン及びその塩は、広い抗菌活性、特にグラム陰性微生物、シュードモナスアルギノーサ、尋常変形菌、セラチア種、腸バクテリア及びその他の臨床上重要な嫌気性バクテリアに対し効果があることが知られている。例えば、肺炎、化膿性髄膜炎及び敗血症等の治療にピペラシリンのナトリウム塩が効果的に使用されている。
一般に、薬物の注射剤としては、水をはじめとする液体に溶解、乳化又は分散させて使用する液体注射剤、及び、使用時に液体に溶解、乳化又は分散させて使用する用時溶解型の粉末注射剤が知られている。
しかし、ピペラシリン又はその塩は、溶液中で不安定であり、ピペラシリン又はその塩の液体注射剤を製造することは難しい。
また、ピペラシリンの塩は、これまで、非晶質でのみ固形物として得られていた。そのため、粉末充填製剤には、例えば、凍結乾燥末が用いられていた。しかしながら、非晶質の固形物は、吸湿性を有し、用時溶解性に劣っていた。更に、凍結乾燥による製造は、長時間を要し、製造コストを上昇させるだけでなく、精製が困難であるという問題があった。
特開平２−３２０８２号（特許文献１）及びＵＳ２００３０２８０１６（特許文献２）等の公報に、ピペラシリンの塩を結晶として得たとの記載があるが、それらが結晶であることを示唆するデータは一切記載が無い。本発明者らは、上記文献の実施例を追試したが、ピペラシリンの塩の結晶を得ることはできなかった。これまで、ピペラシリンの塩の結晶は、全く知られていない。
【０００３】
【特許文献１】特開平２−３２０８２号公報
【特許文献２】ＵＳ２００３０２８０１６号公報
【特許文献３】特開昭５１−０２３２８４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、医薬として優れた作用を有するピペラシリンナトリウム・１水和物の新規な結晶及びその製造法並びにそれを充填した注射用製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記問題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、ピペラシリンナトリウム・１水和物に結晶体が存在し、その結晶体に結晶多形が存在することを見出し、本発明を完成した。以下に、本発明を詳細に説明する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明のピペラシリンナトリウム・１水和物の新規な結晶は、優れた溶解性及び低吸湿性を有し、かつ、非晶質よりも粉末の嵩が小さく、帯電性が小さいことから、原薬の製造時及び製剤化での充填時の取り扱いが非常に容易である。また、これらの結晶は、濾過及び乾燥が容易で、残留溶媒の含量が少ない。更に、これらの結晶は、安定性に優れ、非晶質よりも外観の着色（白色度、黄色度）が少ない。
これらの点より、本発明のピペラシリンナトリウム・１水和物の新規な結晶及びそれらを充填した注射用製剤は、有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明において、特にことわらない限り、低級アルコールとは、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコール又はプロピレングリコールを；アルキルケトンとは、例えば、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンを；エーテルとは、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル又はジイソプロピルエーテルを；塩基とは、例えば、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、酪酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムを；有機酸とは、例えば、酢酸、プロピオン酸又は酪酸を；有機塩基とは、例えば、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム又は酪酸ナトリウムを意味する。
【０００８】
本発明は、粉末Ｘ線回折において、２θで表される３．９、４．６、５．６、６．７、７．６及び９．８°の回折角度を有するピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（以下、I型結晶と称する。）並びに粉末Ｘ線回折において、２θで表される７．３及び７．９°の回折角度を有するピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（以下、II型結晶と称する。）に関する。これらは、これまで知られていなかった新規な結晶である。なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明化合物の粉末Ｘ線回折のピークは、上記の値と異なる場合がある。
【０００９】
I型結晶、II型結晶及びピペラシリンナトリウムの凍結乾燥末（以下、非晶質と称する。）の粉末Ｘ線回折の測定結果並びにI型結晶の下面照射粉末Ｘ線回折の測定結果を図７〜１０に示す。
【００１０】
粉末Ｘ線回折測定条件
使用Ｘ線：ＣｕＫα
カウンター：シンチレーションカウンター
ゴニオメーター： 縦型ゴニオメーター（１軸）
加電圧：４０ｋＶ
加電流：８０ｍＡ
スキャンスピード：２°／分
走査軸：２θ
走査範囲：２θ＝３〜５０°
発散スリット：１°
散乱スリット：１°
受光スリット：０．１５ｍｍ
【００１１】
下面照射粉末Ｘ線回折測定条件
使用Ｘ線：ＣｕＫα
試料台：下面照射試料台
カウンター：シンチレーションカウンター
加電圧：４０ｋＶ
加電流：３０ｍＡ
走査軸：２θ
走査範囲：２θ＝２〜２０°
発散スリット：０．５°
散乱スリット：０．５°
受光スリット：０．１ｍｍ
【００１２】
本発明のI型結晶及びII型結晶は、以下の条件において測定した赤外吸収スペクトルにおける吸収波長（ｃｍ−１）によっても特徴付けられる新規な結晶である。I型結晶、II型結晶及び非晶質の赤外吸収スペクトル測定結果を図１１〜１３に示す。
赤外吸収スペクトル測定条件
日本薬局方、一般試験法、赤外吸収スペクトルＡＴＲ法に従って測定した。
【００１３】
次に、本発明化合物の有用性を明らかにするため、溶解試験、吸湿性試験、着色安定性試験及び純度（類縁物質含量）試験の結果を説明する。
【００１４】
（１）溶解試験（静置）
被験物質として、II型結晶（実施例７）及び非晶質（比較例１）を用いた。
被験物質2.2gを第一硝子（株）製Ｃ２バイアル瓶に入れ、注射用水10mLを添加した後、静置下、完全溶解を肉眼にて判定し、完全溶解に要する時間を計測した。
結果を表１に示す。
【００１５】
（２）溶解試験（振とう）
被験物質として、II型結晶（実施例７）及び非晶質（比較例１）を用いた。
被験物質2.2gを第一硝子（株）製Ｃ２バイアル瓶に入れ、注射用水10mLを添加した後、バイアル瓶を横向きに固定し、ＭＲＫインキュバスシェイカーで振とうした（幅4cm、振とう速度48回／分）。完全溶解を肉眼にて判定し、完全溶解に要する時間を計測した。
結果を表１に示す。
【００１６】
【表１】
2007099763.tif 000002
【００１７】
比較例１の物質の振とう時の溶解時間は、５分であった。一方、実施例７の物質の溶解時間は、50秒であった。II型結晶は、非晶質よりも短時間で溶解した。
【００１８】
（３）吸湿性試験
被験物質として、II型結晶（実施例７）及び非晶質（比較例１）を用いた。
被験物質を、7、11、22、33及び57％相対湿度下、25℃で3日間放置し、日本薬局方、一般試験法、水分測定法（カール・フィッシャー法）に従って水分含量を測定し、重量変化率（ｗ/ｗ％）を算出した。結果を表２に示す。
【００１９】
【表２】
2007099763.tif 000003
【００２０】
実施例７の物質は、比較例１の物質よりも重量変化率が小さかった。II型結晶は、非晶質よりも吸湿安定性に優れていた。
【００２１】
（４）着色安定性試験
被験物質として、II型結晶（実施例７）及び非晶質（比較例１）を用いた。
被験物質2.2gを第一硝子（株）製Ｃ２バイアル瓶に入れ、60℃で保存した。同様に、被験物質2.2gを第一硝子（株）製Ｃ２バイアル瓶に入れ、窒素を充填した後、60℃で保存した。試験開始後、1週間及び2週間後に、各被験物質の色差（ΔＥ）、白色度（Ｗ）及び黄色度（ＹＩ）を色差計により測定した。
結果を表３に示す。
【００２２】
【表３】
2007099763.tif 000004
【００２３】
実施例７の物質は、比較例１の物質よりも色差が小さく、白色度が大きく、黄色度が小さかった。II型結晶は、非晶質よりも外観の色の変化が小さく、安定であった。
【００２４】
（５）純度（類縁物質含量）試験
被験物質として、I型結晶（実施例２）、II型結晶（実施例７）及び非晶質（比較例１）を用いた。
被験物質の純度を高速液体クロマトグラフィー法によって測定した（平成１３年４月４日医薬発第３４０号厚生省医薬安全局長通知）。
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：254nm
カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ−５Ｃ１８、内径4.6×長さ150mm
カラム温度：室温
副成物I及び分解物I測定用移動相：21％アセトニトリル緩衝溶液（0.05mol/L酢酸、0.025mol/Lトリエチルアミン）
副成物II測定用移動相：30％アセトニトリル緩衝溶液（0.05mol/L酢酸、0.025mol/Lトリエチルアミン）
流量：1mL/分
結果を表４に示す。
【００２５】
【表４】
2007099763.tif 000005
【００２６】
実施例２及び実施例７の物質は、比較例１の物質よりも類縁物質が少なかった。
【００２７】
次に、本発明のI型結晶及びII型結晶の製造法について説明する。I型結晶及びII型結晶は、例えば、以下の製造法で製造することができる。
【００２８】
［製造法１］I型結晶の製造
ピペラシリンナトリウムの溶液に、有機酸を添加することにより、I型結晶を製造することができる。
この製造に用いられる溶媒としては、アルキルケトン及びエーテルから選ばれる少なくとも１種の溶媒、低級アルコール並びに水の混合溶媒が挙げられる。
低級アルコールとしては、メタノール、エタノール又はプロピレングリコールが好ましい。
アルキルケトンとしては、アセトン又はメチルエチルケトンが好ましい。
エーテルとしては、テトラヒドロフランが好ましい。
アルキルケトン及びエーテルから選ばれる少なくとも１種の溶媒としては、メチルエチルケトン又はテトラヒドロフランが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。
有機溶媒及び水の混合比は、特に限定されないが、例えば、有機溶媒の含率が50〜99（v/v）％が好ましく、80〜99（v/v）％がより好ましく、90〜98（v/v）％が更に好ましい。
【００２９】
ピペラシリンナトリウムの溶液は、例えば、ピペラシリン・１水和物を低級アルコール及び水の混合溶媒に懸濁し、この懸濁液に塩基を添加して溶解し、この溶液にアルキルケトン及びエーテルから選ばれる少なくとも１種の溶媒を添加することにより調製することができる。
ピペラシリン・１水和物は、例えば、特開昭５１−０２３２８４号公報（特許文献３）記載の方法で製造することができる。
塩基としては、２−エチルヘキサン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムが好ましい。塩基の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、ピペラシリン・１水和物に対して、１〜３当量、より好ましくは、１〜２当量である。
調製の温度は、特に限定されないが、0〜30℃が好ましく、5〜20℃がより好ましい。
【００３０】
また、ピペラシリンナトリウムの溶液は、例えば、ピペラシリンナトリウムを低級アルコール及び水の混合溶媒に溶解し、この溶液にアルキルケトン及びエーテルから選ばれる少なくとも１種の溶媒を添加することによっても調製することができる。
ピペラシリンナトリウムは、例えば、特開昭５１−０２３２８４号公報（特許文献３）記載の方法で製造することができる。
調製の温度は、特に限定されないが、0〜30℃が好ましく、5〜20℃がより好ましい。
【００３１】
このようにして調製したピペラシリンナトリウムの溶液に、有機酸を添加することにより、I型結晶を製造することができる。
有機酸としては、酢酸が好ましい。
有機酸は、アルキルケトン及びエーテルから選ばれる少なくとも１種の溶媒、低級アルコール又は水で希釈して添加してもよい。
有機酸の添加量は、ピペラシリン・１水和物又はピペラシリンナトリウムに対して、0.1〜3当量が好ましく、0.1〜2当量がより好ましい。
有機酸添加及び結晶化の温度は、特に限定されないが、0〜30℃が好ましく、5〜20℃がより好ましい。
結晶化の溶媒量は、特に限定されないが、ピペラシリン・１水和物又はピペラシリンナトリウムに対して、5〜20倍量が好ましく、5〜15倍がより好ましい。
この製造において、I型結晶の種晶を使用することもでき、その量は、特に限定されない。
【００３２】
［製造法２］II型結晶の製造
ピペラシリンの塩の溶液に、有機塩基を添加することにより、II型結晶を製造することができる。
この製造に用いられる溶媒としては、低級アルコール及び水の混合溶媒が挙げられる。
低級アルコールとしては、メタノール、エタノール又はプロピレングリコールが好ましく、エタノールがより好ましい。
低級アルコール及び水の混合比は、特に限定されないが、例えば、低級アルコールの含率が50〜99（v/v）％が好ましく、80〜99（v/v）％がより好ましく、90〜99（v/v）％が更に好ましい。
【００３３】
ピペラシリンの塩としては、例えば、ナトリウム塩及びトリエチルアミン塩が挙げられる。
ピペラシリンの塩の溶液は、例えば、ピペラシリン・１水和物を低級アルコール及び水の混合溶媒に懸濁し、この懸濁液に、炭酸水素ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酪酸ナトリウム又はトリエチルアミンなどの試薬を添加することにより、製造することができる。試薬の使用量は、特に限定されないが、ピペラシリン・１水和物に対して、１〜３当量が好ましく、１〜２当量がより好ましい。
調製の温度は、特に限定されないが、0〜30℃が好ましく、5〜20℃がより好ましい。
【００３４】
また、ピペラシリンの塩の溶液は、例えば、ピペラシリンナトリウムを低級アルコール及び水の混合溶媒に溶解することによっても調製することができる。
調製の温度は、特に限定されないが、0〜30℃が好ましく、5〜20℃がより好ましい。
【００３５】
このようにして調製したピペラシリンの塩の溶液に、有機塩基を添加することにより、II型結晶を製造することができる。
有機塩基としては、酢酸ナトリウム又は酪酸ナトリウムが好ましく、酢酸ナトリウムがより好ましい。
有機塩基は、低級アルコール又は水で希釈して添加してもよい。
有機塩基の添加量は、ピペラシリン・１水和物又はピペラシリンナトリウムに対して、0.1〜3当量が好ましい。
有機塩基添加及び結晶化の温度は、特に限定されないが、0〜30℃が好ましく、5〜20℃がより好ましい。
結晶化の溶媒量は、特に限定されないが、ピペラシリン・１水和物又はピペラシリンナトリウムに対して、5〜20倍量が好ましい。
この製造において、II型結晶の種晶を使用することもでき、その量は、特に限定されない。
【００３６】
更に、I型結晶は、上記製造法でII型結晶に変換することができる。また、II型結晶は、同様に、I型結晶に変換することができる。
【００３７】
本発明のピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶は、常法にしたがって、注射剤にすることができる。更に、本発明のピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶は、公知のβ−ラクタマーゼ阻害剤、例えば、クラブラン酸、スルバクタム又はタゾバクタム等と配合して、配合剤とすることもできる。好ましいβ−ラクタマーゼ阻害剤としては、タゾバクタムが挙げられ、その配合比は、特に限定されないが、重量比でタゾバクタム１に対して、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶４〜８が好ましい。
【実施例】
【００３８】
以下、代表的な実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は、本発明を何ら制限するものではない。
【００３９】
実施例１
ピペラシリンナトリウム60gをエタノール120mL及び水12mLの混合液に加えた。不溶物を濾去した後、テトラヒドロフラン300mLを加え、酢酸6mL及びテトラヒドロフラン60mLの混合液を滴下した。次いで、15〜20℃で24時間撹拌した。結晶を濾取し、エタノール20mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（I型結晶）35gを得た。これをI型結晶の種晶とした。
含水率：3.2％
ＩＲ（ＡＴＲ）1777,1715cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例２と一致した。
【００４０】
実施例２
ピペラシリン・１水和物120gをエタノール240mL及び水24mLの混合液に懸濁し、10〜20℃で、２−エチルヘキサン酸ナトリウム38.4gを添加した。不溶物を濾去した後、テトラヒドロフラン600mLを加え、酢酸12.8mL及びテトラヒドロフラン120mLの混合液を滴下した。次いで、I型結晶の種晶を添加し、15〜20℃で5時間撹拌した。結晶を濾取し、エタノール240mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（I型結晶）78.0gを得た。
含水率：3.2％
ＩＲ（ＡＴＲ）1777,1717cm-1
偏光顕微鏡写真を図１に、走査型電子顕微鏡写真を図３に、下面照射粉末Ｘ線回折のパターンを図７に、粉末Ｘ線回折のパターンを図８に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図１１に示す。
【００４１】
実施例３
ピペラシリンナトリウム120gをエタノール240mL及び水24mLの混合液に加えた。不溶物を濾去した後、テトラヒドロフラン600mLを加え、酢酸12mL及びテトラヒドロフラン120mLの混合液を滴下した。次いで、I型結晶の種晶を添加し、15〜20℃で5時間撹拌した。結晶を濾取し、エタノール240mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（I型結晶）64.9gを得た。
含水率：3.2％
ＩＲ（ＡＴＲ）1777,1715cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例２と一致した。
【００４２】
実施例４
ピペラシリンナトリウム15gをエタノール34mL及び水4mLの混合液に加えた。不溶物を濾去した後、メチルエチルケトン50mLを加え、酢酸2mL及びメチルエチルケトン70mLの混合液を滴下した。次いで、I型結晶の種晶を添加し、30℃で1時間、15〜20℃で5時間撹拌した。結晶を濾取し、90％エタノール15mL及びメチルエチルケトン48mLの混合液で洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（I型結晶）5.6gを得た。
含水率：3.2％
ＩＲ（ＡＴＲ）1774,1715cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例２と一致した。
【００４３】
実施例５
ピペラシリンナトリウム2.0gをプロピレングリコール4mL及び水0.5mLの混合液に加えた。不溶物を濾去した後、テトラヒドロフラン80mLを加え、酢酸0.5mLを滴下した。次いで、I型結晶の種晶を添加し、15〜20℃で24時間撹拌した。結晶を濾取し、90％エタノール5mL及びテトラヒドロフラン16mLの混合液で洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（I型結晶）0.8gを得た。
含水率：3.2％
ＩＲ（ＡＴＲ）1776,1716cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例２と一致した。
【００４４】
実施例６
ピペラシリンナトリウム2.0gをエタノール4mL及び水1mLの混合液に加えた。不溶物を濾去した後、酢酸ナトリウム0.03gを添加し、エタノール12mLを加えた。5℃で24時間撹拌した。結晶を濾取し、エタノール20mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（II型結晶）0.5gを得た。これをII型結晶の種晶とした。
含水率：3.2％
ＩＲ（ＡＴＲ）1774,1720cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例７と一致した。
【００４５】
実施例７
ピペラシリン・１水和物120gをエタノール240mL及び水72mLの混合液に懸濁し、10〜20℃で、酢酸ナトリウム36.8gを添加した。不溶物を濾去した後、エタノール720mLを加え、II型結晶の種晶を添加し、15℃で24時間静置した。結晶を濾取し、エタノール240mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（II型結晶）87.4gを得た。
含水率：3.2％
ＩＲ（ＡＴＲ）1774,1720cm-1
偏光顕微鏡写真を図２に、走査型電子顕微鏡写真を図４及び図５に、粉末Ｘ線回折のパターンを図９に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図１２に示す。
【００４６】
実施例８
ピペラシリン・１水和物20gをエタノール90mL及び水10mLの混合液に懸濁し、10〜20℃で、酢酸ナトリウム9.2gを添加した。不溶物を濾去した後、エタノール20mLを加え、II型結晶の種晶を添加し、5℃で24時間静置した。結晶を濾取し、エタノール40mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（II型結晶）20gを得た。
含水率：3.2％
ＩＲ（ＡＴＲ）1774,1720cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例７と一致した。
【００４７】
実施例９
ピペラシリン・１水和物2.0gをメタノール2mL、エタノール3mL及び水0.05mLの混合液に懸濁し、10〜20℃で、酢酸ナトリウム0.34gを添加した。不溶物を濾去した後、II型結晶の種晶を添加し、5℃で24時間静置した。結晶を濾取し、エタノール20mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（II型結晶）1.2gを得た。
含水率：3.2％
ＩＲ（ＡＴＲ）1774,1720cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例７と一致した。
【００４８】
実施例１０
ピペラシリン・１水和物50gをエタノール100mL及び水25mLの混合液に懸濁し、10〜20℃で、２−エチルヘキサン酸ナトリウム16g及び酢酸ナトリウム3.8gを添加した。不溶物を濾去した後、エタノール300mLを加え、II型結晶の種晶を添加し、5℃で24時間静置した。結晶を濾取し、エタノール100mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（II型結晶）26ｇを得た。
含水率：3.2％
ＩＲ（ＡＴＲ）1774,1721cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例７と一致した。
【００４９】
実施例１１
ピペラシリンナトリウム2.0gをエタノール4mL及び水1.2mLの混合液に加えた。不溶物を濾去した後、酢酸ナトリウム0.31gを添加し、エタノール12mLを加えた。次いで、II型結晶の種晶を添加し、15℃で24時間静置した。結晶を濾取し、エタノール20mLで結晶を洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（II型結晶）1.4ｇを得た。
含水率：3.2％
ＩＲ（ＡＴＲ）1774,1720cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例７と一致した。
【００５０】
実施例１２
ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（I型結晶）50gをエタノール100mL及び水25mLの混合液に加えた。不溶物を濾去した後、エタノール300mLを加え、II型結晶の種晶を添加し、5℃で24時間静置した。結晶を濾取し、エタノール100mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（II型結晶）33gを得た。
含水率：3.2％
ＩＲ（ＡＴＲ）1774,1720cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例７と一致した。
【００５１】
実施例１３
ピペラシリン・１水和物2.0gをエタノール4mL及び水1.2mLの混合液に懸濁し、10〜20℃で、トリエチルアミン0.38gを添加した。不溶物を濾去した後、酢酸ナトリウム0.45gを添加し、エタノール12mLを加えた。次いで、II型結晶の種晶を添加し、5℃で24時間静置した。結晶を濾取し、エタノール20mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（II型結晶）1.3gを得た。
含水率：3.2％
ＩＲ（ＡＴＲ）1774,1720cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例７と一致した。
【００５２】
実施例１４
ピペラシリン・１水和物2.0gをエタノール4mL及び水0.5mLの混合液に懸濁し、10〜20℃で、酪酸ナトリウム0.49gを添加した。不溶物を濾去した後、エタノール16mLを加え、II型結晶の種晶を添加し、5℃で24時間静置した。結晶を濾取し、エタノール20mLで結晶を洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（II型結晶）1.7ｇを得た。
含水率：3.2％
ＩＲ（ＡＴＲ）1774,1720cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例７と一致した。
【００５３】
比較例１（凍結乾燥）
ピペラシリン・１水和物90gを水180mLに加えた。炭酸水素ナトリウム14gを6〜10℃で2時間で添加した。不溶物を濾去した後、凍結乾燥し、ピペラシリンナトリウム（非晶質）89gを得た。
含水率：0.5％
ＩＲ（ＡＴＲ）1765,1713cm-1
走査型電子顕微鏡写真を図６に、粉末Ｘ線回折のパターンを図１０に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図１３に示す。
【００５４】
比較例２（特開平２−３２０８２号公報、実施例追試）
ピペラシリン・１水和物1.1gをアセトン30mLに溶解し、２−エチルヘキサン酸ナトリウム0.33gの酢酸エチル10mL溶液を室温下、10分間で滴下した。固体を濾取し、酢酸エチル20mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム（非晶質）1.0gを得た。
含水率：0.5％
ＩＲ（ＡＴＲ）1764,1714cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、比較例１と類似し、明確なピークは認められなかった。
【００５５】
比較例３（ＵＳ２００３０２８０１６号公報、Example 1追試）
ピペラシリン・１水和物3.0gをアセトン45mL及びメタノール0.45mLの混合液に加えた。水0.06mLを加えた後、２−エチルヘキサン酸ナトリウム0.99gのアセトン11mL及び水0.06mLの混合溶液を室温下、30分間で滴下した。次いで、アセトン21mL及び水0.06mLの混合液を滴下し、0〜3℃で2時間撹拌した。固体を濾取し、アセトン20mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム（非晶質）2.0gを得た。
含水率：0.5％
ＩＲ（ＡＴＲ）1764,1713cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、比較例１と類似し、明確なピークは認められなかった。
【００５６】
製剤例１
実施例７で得たピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（II型結晶）をガラス製バイアルに小分け充填（1g/vial、2g/vial）し、減圧下、ゴム栓にて密封し、更にアルミキャップで巻き締めし、ピペラシリンナトリウム・１水和物の注射用製剤を得た。
【００５７】
製剤例２
実施例７で得たピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（II型結晶）をプラスチック製ダブルバッグ（複室容器）に小分け充填（2g/bag）し、ヒートシール溶着にて密封し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の注射用キット製剤を得た。
【００５８】
製剤例３
実施例７で得たピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（II型結晶）4g及びタゾバクタムナトリウム0.5gをガラス製バイアルに小分け充填（4.5g/vial）し、減圧下、ゴム栓にて密封し、更にアルミキャップで巻き締めし、ピペラシリンナトリウム・１水和物及びタゾバクタムナトリウムの注射用製剤を得た。
【００５９】
製剤例４
実施例７で得たピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（II型結晶）4g及びタゾバクタムナトリウム0.5gをプラスチック製ダブルバッグ（複室容器）に小分け充填（4.5g/bag）し、ヒートシール溶着にて密封し、ピペラシリンナトリウム・１水和物及びタゾバクタムナトリウムの注射用キット製剤を得た。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（I型結晶）の偏光顕微鏡写真（倍率１０６０倍）である。
【図２】ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（II型結晶）の偏光顕微鏡写真（倍率２６５倍）である。
【図３】ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（I型結晶）の走査型電子顕微鏡写真（倍率３０００倍）である。
【図４】ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（II型結晶）の走査型電子顕微鏡写真（倍率１０００倍）である。
【図５】ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（II型結晶）の走査型電子顕微鏡写真（倍率３０００倍）である。
【図６】ピペラシリンナトリウム（非晶質）の走査型電子顕微鏡写真（倍率２００倍）である。
【図７】ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（I型結晶）の湿結晶の下面照射粉末Ｘ線回折パターンである。
【図８】ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（I型結晶）の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図９】ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（II型結晶）の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１０】ピペラシリンナトリウム（非晶質）の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１１】ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（I型結晶）の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）である。
【図１２】ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（II型結晶）の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）である。
【図１３】ピペラシリンナトリウム（非晶質）の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）である。
【図７】
2007099763.tif 000006
【図８】
2007099763.tif 000007
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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