(57)【要約】 【課題】  亜塩素酸塩を含有する眼科用液剤について、二酸化塩素の発生を抑制すること。【解決手段】  亜塩素酸塩と下記１）〜７）から選択される少なくとも一つの安定化剤とからなる眼科用防腐組成物を含有する眼科用液剤は、二酸化塩素の発生を抑制するので安全性に優れ、長期に渡って防腐効果が持続する。１）クレアチニン、２）ゲラニオール、３）グルコース、４）酢酸トコフェロール、５）硫酸オキシキノリン、６）糖アルコール、７）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
亜塩素酸塩と下記１）〜７）から選択される少なくとも一つの安定化剤とからなる眼科用防腐組成物。
１）クレアチニン
２）ゲラニオール
３）グルコース
４）酢酸トコフェロール
５）硫酸オキシキノリン
６）糖アルコール、および
７）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
【請求項２】
亜塩素酸塩が、亜塩素酸ナトリウムである請求項１記載の眼科用防腐組成物。
【請求項３】
糖アルコールが、マンニトール、ソルビトールまたはキシリトールである請求項１記載の眼科用防腐組成物。
【請求項４】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが、ポリソルベート８０である請求項１記載の眼科用防腐組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の眼科用防腐組成物を含む眼科用液剤。
【請求項６】
０．００００１〜１％（Ｗ／Ｖ）の亜塩素酸塩と下記１）〜７）から選択される少なくとも一つの安定化剤とを含む眼科用液剤。
１）０．０００１〜５％（Ｗ／Ｖ）のクレアチニン
２）０．００００１〜０．０５％（Ｗ／Ｖ）のゲラニオール
３）０．０００１〜５％（Ｗ／Ｖ）のグルコース
４）０．０００１〜１％（Ｗ／Ｖ）の酢酸トコフェロール
５）０．００００１〜１％（Ｗ／Ｖ）の硫酸オキシキノリン
６）０．００１〜１０％（Ｗ／Ｖ）の糖アルコール、および
７）０．０００１〜１０％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、亜塩素酸塩とその安定化剤からなる眼科用防腐組成物、および同組成物を含む眼科用液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
点眼液は、眼という人体の鋭敏な器官に直接投与され、また、コンタクトレンズも、眼に直接触れる環境で使用される。したがって、点眼液やコンタクトレンズ保存液の配合成分については安全性という観点から注意を要し、特に眼刺激性、副作用などに配慮する必要がある。
【０００３】
点眼液の防腐成分としては、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸などが、また、コンタクトレンズ保存液の防腐成分としては、例えばポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、ポリクアッド、過酸化水素、ピュライト（安定化二酸化塩素）などが実用化されている。
【０００４】
しかし、塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムは、防腐効果に優れているものの濃度が高くなると角膜障害を引き起こすことがあるので、その使用濃度には一定の制約を伴う。また、これらの防腐剤は、酸性の添加物と配合変化（化学反応）を起こすことがあり、点眼容器やろ過フィルターに吸着されやすい性質も併せもつ。ソルビン酸は、点眼容器への吸着は少ないものの、防腐効果が充分ではなく、また、ｐＨによっては安定性が低下するので、点眼液に配合するには一定の制約を伴う。一方、過酸化水素などの過酸化系防腐剤は、コンタクトレンズ保存液に配合すれば優れた殺菌・洗浄作用を発揮するが、刺激性があるので中和することが条件となる。
【０００５】
亜塩素酸塩は、ＣｌＯ2−イオンを有する化合物であり、とりわけ亜塩素酸ナトリウムは水道水の殺菌剤などとして用いられている。しかし、亜塩素酸塩が分解すると酸化作用の強い二酸化塩素が発生し、眼、皮膚、気道などに対して刺激性を有することが知られている。これに対して、特許文献１は、二酸化塩素の生成方法および殺菌用組成物に関する発明であって、遷移金属を用いて亜塩素酸塩などの二酸化塩素前駆体から二酸化塩素を発生させることにより、二酸化塩素の強力な殺菌作用を利用してコンタクトレンズなどを殺菌・洗浄する発明を開示している。
【特許文献１】特開平３−１６４４０２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
二酸化塩素は、過酸化水素と同様に強い酸化剤であり、眼、皮膚などに対して強い刺激性を有することが知られているので、眼科用の防腐成分として亜塩素酸塩を使用する場合には、二酸化塩素の発生を抑制して安全性を高めることが重要な課題となる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、二酸化塩素の発生を抑制する安定化剤を種々検討したところ、防腐成分である亜塩素酸塩とクレアチニン、ゲラニオール、グルコース、酢酸トコフェロール、硫酸オキシキノリン、糖アルコールおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選択される少なくとも一つの安定化剤からなる眼科用防腐組成物を含有する眼科用液剤は、二酸化塩素の発生を顕著に抑制することにより安全性に優れ、さらに長期に渡って防腐効果が持続することを見出した。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１）亜塩素酸塩と下記１）〜７）から選択される少なくとも一つの安定剤とからなる眼科用防腐組成物、
１）クレアチニン
２）ゲラニオール
３）グルコース
４）酢酸トコフェロール
５）硫酸オキシキノリン
６）糖アルコール、および
７）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
（２）亜塩素酸塩が、亜塩素酸ナトリウムである前記（１）記載の眼科用防腐組成物、
（３）糖アルコールが、マンニトール、ソルビトールまたはキシリトールである前記（１）記載の眼科用防腐組成物、
（４）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが、ポリソルベート８０である前記（１）記載の眼科用防腐組成物、および
（５）前記（１）〜（４）のいずれかに記載の眼科用防腐組成物を含む眼科用液剤、
（６）０．０００１〜１％（Ｗ／Ｖ）の亜塩素酸塩と下記１）〜７）から選択される少なくとも一つの安定化剤とを含む眼科用液剤、
１）０．０００１〜５％（Ｗ／Ｖ）のクレアチニン
２）０．００００１〜０．０５％（Ｗ／Ｖ）のゲラニオール
３）０．０００１〜５％（Ｗ／Ｖ）のグルコース
４）０．０００１〜１％（Ｗ／Ｖ）の酢酸トコフェロール
５）０．００００１〜１％（Ｗ／Ｖ）の硫酸オキシキノリン
６）０．００１〜１０％（Ｗ／Ｖ）の糖アルコール、および
７）０．０００１〜１０％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
である。
【０００９】
本発明において、防腐成分である亜塩素酸塩は、亜塩素酸の塩であれば特に制限されないが、例えば亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カリウムなどの亜塩素酸アルカリ金属塩、亜塩素酸カルシウム、マグネシウム、バリウムなどの亜塩素酸アルカリ土類金属塩、亜塩素酸銅、亜塩素酸鉛、亜塩素酸アンモニウム等が挙げられ、より好ましくは亜塩素酸ナトリウムである。
【００１０】
眼科用液剤における亜塩素酸塩の濃度は、０．００００１〜１％（Ｗ／Ｖ）であることが好ましく、より好ましくは０．０００１％〜０．1％（Ｗ／Ｖ）である。
【００１１】
本発明において、防腐成分である亜塩素酸塩を安定化して二酸化塩素の発生を抑制できる安定化剤としては、以下の７つを挙げることができる。
【００１２】
１）クレアチニン
２）ゲラニオール
３）グルコース
４）酢酸トコフェロール
５）硫酸オキシキノリン
６）糖アルコール
７）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
ここで、糖アルコールとしては、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、白糖などが挙げられ、より好ましくはマンニトールである。また、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０［ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート］、ポリソルベート６０［ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート］、ポリソルベート４０［ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート］、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５［ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート］などが挙げられ、より好ましくはポリソルベート８０である。
【００１３】
眼科用液剤における安定化剤の濃度は、クレアチニンについては０．０００１〜５％（Ｗ／Ｖ）、ゲラニオールについては０．００００１〜０．０５％（Ｗ／Ｖ）、グルコースについては０．０００１〜５％（Ｗ／Ｖ）、酢酸トコフェロール（α、β、γ、δ）については０．０００１〜１％（Ｗ／Ｖ）、硫酸オキシキノリンについては０．００００１〜１％（Ｗ／Ｖ）、糖アルコールについては０．００１〜１０％（Ｗ／Ｖ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルについては０．０００１〜１０％（Ｗ／Ｖ）であることが好ましい。
【００１４】
上記７つの安定化剤は、それぞれ単独で用いてもよく、また、それらを組み合わせて用いてもよい。
【００１５】
本発明の眼科用液剤は、例えば点眼液やコンタクトレンズ保存液として用いることが好ましく、汎用されている方法によって調製することができる。
【００１６】
また、本発明の眼科用液剤には、必要に応じて薬物をはじめ、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、増粘剤等を適宜配合することができる。
【００１７】
本発明の眼科用液剤に配合する薬物は、特に制限されないが、例えば抗緑内障剤（チモロール、プロスタグランジン誘導体、炭酸脱水酵素阻害剤など）、各種のビタミン類（ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンE、パンテノール等）、充血除去剤（塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン等）、抗炎症剤（ジクロフェナク、インドメタシン、フルオロメトロン、プラノプロフェン、グリチルリチン酸二カリウム、イプシロン-アミノカプロン酸等）、抗ヒスタミン剤（マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等）、抗アレルギー剤（クロモグリク酸ナトリウム等）、抗菌剤（キノロン系抗菌剤、セファロスポリン類、スルファセタミドナトリウム、スルファメトキサゾール等）、アミノ酸類（Ｌ−アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、診断用試薬（ナトリウムフルオレセインなど）、ヒアルロン酸ナトリウム、メチル硫酸ネオスチグミン等を挙げることができる。
【００１８】
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等を挙げることができる。
【００１９】
緩衝剤としては、例えばリン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸塩；ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等のホウ酸塩；クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等のクエン酸塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トロメタモール、イプシロンアミノカプロン酸等の炭酸塩等を挙げることができる。
【００２０】
ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
【００２１】
増粘剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。
【００２２】
本発明の眼科用液剤のｐＨは３〜９、特に５〜８とするのが好ましい。
【発明の効果】
【００２３】
亜塩素酸塩と、クレアチニン、ゲラニオール、グルコース、酢酸トコフェロール、硫酸オキシキノリン、糖アルコールおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選択される少なくとも一つの安定化剤とからなる眼科用防腐組成物を含有する眼科用液剤は、二酸化塩素の発生を抑制するので安全性に優れ、長期に渡って防腐効果が持続する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
１．二酸化塩素の発生抑制試験
（１）試料調製
試験溶液１
亜塩素酸塩７ｍｇ、クレアチニン５００ｍｇ及びリン酸水素ナトリウム２０ｍｇを精製水約８０ｍＬに溶解し、希塩酸若しくは水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整し、精製水で全量を１００ｍＬとして試験溶液１を得た。
【００２５】
試験溶液２〜６
試験溶液１のクレアチニン５００ｍｇに代えて、それぞれゲラニオール５ｍｇ、グルコース２００ｍｇ、マンニトール２ｇ、ポリソルベート８０ １００ｍｇ、硫酸オキシキノリン１０ｍｇを用いる以外は、試験溶液１と同様の操作を行って試験溶液２〜６を得た。
【００２６】
試験溶液７
酢酸ｄ-α-トコフェロール１４０ｍｇとポリソルベート８０ １００ｍｇを混合し、ついで亜塩素酸塩７ｍｇ、リン酸水素ナトリウム２０ｍｇ及び精製水約８０ｍＬを加えて溶解し、希塩酸若しくは水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整し、精製水で全量を１００ｍＬとして試験溶液７を得た。
【００２７】
比較試験溶液１
亜塩素酸塩７ｍｇ及びリン酸水素ナトリウム２０ｍｇを精製水約８０ｍＬに溶解し、希塩酸若しくは水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整し、精製水で全量を１００ｍＬとして比較試験溶液１を得た。
【００２８】
（２）試験方法及び結果
１）ＤＰＤ法による二酸化塩素の定量（１４日間）
試験溶液１〜５および比較試験溶液１を用い、上水試験方法記載のＤＰＤ法によって二酸化塩素の発生濃度（ppm）を測定した。これらの試験結果を表１に示す。
【表１】
2007045819.tif 000002
【００２９】
注）＊1：Ｎ.Ｄ.は0.02ppm以下であること（ＤＰＤ法の測定範囲：0.02-5ppm）を示す。
【００３０】
２）検知管による二酸化塩素の存在確認（１４日間）
試験溶液６および７については試験溶液が着色しているためＤＰＤ法による定量はできないので、検知管による簡易な試験方法を用いて二酸化塩素の存在を確認した。すなわち、試験溶液６、７および比較試験溶液１中の二酸化塩素を減圧条件下で気化させてから、検知管を用いて二酸化塩素の存在を確認した。これらの試験結果を表２に示す。
【表２】
2007045819.tif 000003
【００３１】
注）＊2：Ｎ.Ｄ.は二酸化塩素の存在を認めなかったこと（検知管の測定範囲：0.05-0.6ppm）を示す。
【００３２】
（３）考察
表１および表２から明らかなように、亜塩素酸塩と各安定化剤（クレアチニン、ゲラニオール、グルコース、マンニトール、ポリソルベート８０、硫酸オキシキノリン、酢酸ｄ-α-トコフェロール）からなる眼科用防腐組成物を含有する眼科用液剤は、二酸化塩素の発生を顕著に抑制することができるので、安全性に優れ、眼に対する刺激も少ない。
【００３３】
２．保存効力試験
（１）P.aeruginosaおよびC.albicansを用いた保存効力試験
１）試料
前記試験溶液１〜７を用いた。
【００３４】
２）試験方法及び結果
保存効力試験は、第十四改正日本薬局方の保存効力試験法に準拠して行い、試験菌としてPseudomonas aeruginosa(P.aeruginosa)とCandida albicans（C.albicans）を用いて７日後および１４日後の生菌数を測定した。下記計算式に従い、菌の生存率（％）を算出した。
【００３５】
生存率(％)=サンプリング時の生菌数／初期菌数×１００
これらの試験結果を表３に示す。
【表３】
2007045819.tif 000004
【００３６】
注）＊3：Ｎ.Ｄ.は菌が検出されなかったことを示す。
【００３７】
（２）A.nigerを用いた保存効力試験
１）試料調製
試験溶液８
亜塩素酸塩２０ｍｇ、ゲラニオール５ｍｇ及びリン酸水素ナトリウム２００ｍｇを精製水に溶解し、希塩酸若しくは水酸化ナトリウムでｐＨを６．５に調整し、精製水で全量を１００ｍＬとして試験溶液８を得た。
【００３８】
試験溶液９および１０
試験溶液８のゲラニオール５ｍｇに代えて、クレアチニン５０ｍｇ、マンニトール２ｇをそれぞれ用いる以外は、試験溶液８と同様の操作を行って試験溶液９および１０を得た。
【００３９】
試験溶液１１および１２
試験溶液８の亜塩素酸塩２０ｍｇを、それぞれ５０ｍｇ、７ｍｇとする以外は、試験溶液８と同様の操作を行って試験溶液１１および１２を得た。
【００４０】
２）試験方法及び結果
試験溶液８〜１２を用いて保存効力試験を実施した。保存効力試験は、第十四改正日本薬局方の保存効力試験法に準拠して行い、試験菌としてAspergillus niger（A.niger）を用いて７日後、１４日後および２８日後の生菌数を測定した。以下に点眼剤が分類されるカテゴリーＩＡの日本薬局方（ＪＰ）および米国薬局方（ＵＳＰ）の判定基準を示す。
【００４１】
ＪＰの判定基準（真菌）：１４日後および２８日後の生菌数が接種菌数と同じレベル若しくはそれ以下であること
ＵＳＰの判定基準（真菌）：７日後、１４日後および２８日後の生菌数が接種菌数から増加しないこと
これらの試験結果を表４に示す。
【表４】
2007045819.tif 000005
【００４２】
（３）５菌種を用いた保存効力試験
１）試料調製
試験溶液１３
亜塩素酸塩７ｍｇ、ゲラニオール５ｍｇ、塩化カリウム４００ｍｇ、塩化ナトリウム１００ｍｇ及びホウ酸１ｇを精製水に溶解し、希塩酸若しくは水酸化ナトリウムでｐＨを７．５に調整し、精製水で全量を１００ｍＬとして試験溶液１３を得た。
【００４３】
試験溶液１４
試験溶液１３のゲラニオール５ｍｇに代えて、マンニトール２ｇを用いる以外は、試験溶液１３と同様の操作を行って試験溶液１４を得た。
【００４４】
比較試験溶液２
塩化カリウム４００ｍｇ、塩化ナトリウム１００ｍｇ及びホウ酸１ｇを精製水に溶解し、希塩酸若しくは水酸化ナトリウムでｐＨを７．５に調整し、精製水で全量を１００ｍＬとして比較試験溶液２を得た。
【００４５】
２）試験方法及び結果
試験溶液１３〜１４および比較試験溶液２を用いて保存効力試験を実施した。保存効力試験は、第十四改正日本薬局方の保存効力試験法に準拠して行い、試験菌としてEscherichia coli（E.coli）、Pseudomonas aeruginosa（P.aeruginosa）、Staphylococcus aureus（S.aureus）、Condida albicans（C.albicans）およびAspergillus niger（A.niger）を用いて１４日後および２８日後の生菌数を測定した。下記計算式に従い、菌の生存率（％）を算出した。
【００４６】
生存率(％)=サンプリング時の生菌数／初期菌数×１００
これらの試験結果を表５に示す。
【表５】
2007045819.tif 000006
【００４７】
（３）考察
表３〜５から明らかなように、亜塩素酸塩と前記各安定化剤からなる眼科用防腐組成物を含有する眼科用液剤は、緑膿菌（グラム陰性菌）、カンジダ（真菌）、黒麹菌（真菌）などの種々の菌に対して優れた防腐効果を発揮する。
【００４８】
３．製剤例
以下に代表的な製剤例を示す。
【００４９】
処方例１（ｐＨ７）
１００ｍｌ中
ヒアルロン酸ナトリウム                            １００ｍｇ
亜塩素酸ナトリウム                                    ７ｍｇ
クレアチニン                                        ５０ｍｇ
塩化ナトリウム                                    ８５０ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム                            ２００ｍｇ
水酸化ナトリウム                                     適量
希塩酸                                               適量
滅菌精製水                                           適量
【００５０】
処方例２（ｐＨ７）
１００ｍｌ中
ヒアルロン酸ナトリウム                            １００ｍｇ
亜塩素酸ナトリウム                                    ７ｍｇ
ゲラニオール                                          ５ｍｇ
塩化ナトリウム                                    ９００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム                            ２００ｍｇ
水酸化ナトリウム                                     適量
希塩酸                                               適量
滅菌精製水                                           適量
【００５１】
処方例３（ｐＨ７）
１００ｍｌ中
ヒアルロン酸ナトリウム                            １００ｍｇ
亜塩素酸ナトリウム                                    ７ｍｇ
マンニトール                                            ２ｇ
リン酸二水素ナトリウム                            ２００ｍｇ
水酸化ナトリウム                                     適量
希塩酸                                               適量
滅菌精製水                                           適量
【００５２】
処方例４（ｐＨ７）
１００ｍｌ中
塩化カリウム                                      １００ｍｇ
塩化ナトリウム                                    ４００ｍｇ
亜塩素酸ナトリウム                                    ７ｍｇ
ゲラニオール                                          ５ｍｇ
ホウ酸                                                  １ｇ
水酸化ナトリウム                                     適量
希塩酸                                               適量
滅菌精製水                                           適量