(57)【要約】【解決手段】  （Ａ）水溶性高分子（Ｂ）下記（ｂ−１）（ｂ−２）から選ばれる１種または２種以上の刺激剤（ｂ−１）メントールなどの冷感刺激剤３〜５０質量％（ｂ−２）カプサイシンなどの温感刺激剤０．００１〜１０質量％を含有することを特徴とする、鼻炎症状改善用口蓋貼付用フィルム。【効果】  本発明の鼻炎症状改善用口蓋貼付用フィルムによれば、製剤を口蓋に貼付した後、直ちに鼻炎、特に鼻詰まりの改善を実感することができる。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）水溶性高分子
（Ｂ）下記（ｂ−１）（ｂ−２）から選ばれる１種または２種以上の刺激剤
（ｂ−１）冷感刺激剤３〜５０質量％
（ｂ−２）温感刺激剤０．００１〜１０質量％
を含有することを特徴とする、鼻炎症状改善用口蓋貼付用フィルム。
【請求項２】
（ｂ−１）冷感刺激剤が、メントール、カンフル、ボルネオール、シネオール、カルボン、カンフェン
（ｂ−２）温感刺激剤が、カプサイシン、アリルイソチオシアネート、ジンゲロン
から選ばれる１種または２種以上である、請求項１に記載の鼻炎症状改善用口蓋貼付用フィルム。
【請求項３】
さらに多価アルコール及び／または界面活性剤を含有する請求項１または２に記載の鼻炎症状改善用口蓋貼付用フィルム。
【請求項４】
さらに、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬から選ばれる１種または２種以上の薬物を含有する請求項１〜３に記載の鼻炎症状改善用口蓋貼付用フィルム。
【請求項５】
水分が０〜２０質量％である請求項１〜４に記載の鼻炎症状改善用口蓋貼付用フィルム。
【請求項６】
冷感刺激剤、温感刺激剤から選ばれる刺激剤を含有する水溶性フィルムを口蓋粘膜に貼付することを特徴とする、鼻炎症状改善方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鼻炎症状、特に鼻詰まりの緩和効果に優れた製剤及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、花粉症患者の増加により、鼻炎の効果的な治療が社会の大きな関心となっている。鼻炎の症状としては、鼻水、鼻詰まり、くしゃみ、鼻腔の痒みなどがあるが、特に鼻詰まりは呼吸困難や頭重が伴い、耐え難い不快感を患者に与えることが多い。
鼻炎薬としては、従来、抗ヒスタミン剤等の薬物が配合された錠剤・粒等の内服薬が広く知られている。しかし、これは服用後に薬物が製剤から溶出し消化管から体内吸収されて薬効が発現するため、効果を実感するまでには時間がかかり、その間患者は不快な症状に耐えなければならない。薬効発現を早める手段として、製剤をソフトカプセルまたは液剤としてある程度体内吸収を早めることが可能であるが、内服薬では必ずしも満足な即効性は得られていないのが現状である。
また、特開２０００−９５６７５（特許文献１）には、鼻炎治療薬を含有する口中溶解型又は咀嚼型の鼻炎治療用固形内服医薬組成物が提案され、口中で製剤が溶解し薬物の一部が咽頭側から鼻腔内の局所に直接作用するため、即効性が発揮されることが記載されている。しかし、これも製剤適用後直ちに効果が実感できるものではなく、十分満足されるものではない。
特表２００２−５３５２６９（特許文献２）には、有効投与量の有効剤を含有する、水溶性親水コロイドの粘膜表面被覆形成フィルムを含む投薬ユニットが提案されている。これは、フィルム状の医薬製剤を口腔粘膜に貼付する製剤であるが、一部が口腔粘膜から吸収されるものの、基本的には唾液によってフィルムを溶解させ嚥下するものであり、即効性の点での改善が望まれる。
また、点鼻剤は即効性の点では優れているが、液ダレやムセなどがあり、使用場面が限られる製剤である。
このように、抗ヒスタミン剤や抗アレルギー剤を有効成分とした製剤が種々提案されているものの、何れも、辛い鼻詰まり症状を瞬時に解消できる使用性が良い製剤とは言い難い。
【０００３】
【特許文献１】特開２０００−９５６７５
【特許文献２】特表２００２−５３５２６９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、鼻炎症状の中でも特に不快な鼻詰まりの迅速な緩和効果に優れた製剤及びその使用方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、鋭意検討を行った結果、冷感刺激剤及び／または温感刺激剤を一定量以上含有するフィルム製剤を口蓋部に貼付することによって、刺激剤の効果が口蓋粘膜から効果的に鼻腔に伝わり、製剤適用後、速やかに鼻づまり改善効果が実感できることを見出し、本発明を完成するに至った。さらに、多価アルコール、界面活性剤を含有するとさらに優れた改善効果が得られ、また抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬を配合すると、即効性のみならず持続性にも優れた効果が得られることを知見した。すなわち本発明は、
【０００６】
＜１＞（Ａ）水溶性高分子
（Ｂ）下記（ｂ−１）（ｂ−２）から選ばれる１種または２種以上の刺激剤
（ｂ−１）冷感刺激剤３〜５０質量％
（ｂ−２）温感刺激剤０．００１〜１０質量％
を含有することを特徴とする、鼻炎症状改善用口蓋貼付用フィルム。
＜２＞（ｂ−１）冷感刺激剤が、メントール、カンフル、ボルネオール、シネオール、カルボン、カンフェン
（ｂ−２）温感刺激剤が、カプサイシン、アリルイソチオシアネート、ジンゲロン
から選ばれる１種または２種以上である、＜１＞に記載の鼻炎症状改善用口蓋貼付用フィルム。
＜３＞さらに多価アルコール及び／または界面活性剤を含有する＜１＞または＜２＞に記載の鼻炎症状改善用口蓋貼付用フィルム。
＜４＞さらに、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬から選ばれる１種または２種以上の薬物を含有する＜１＞〜＜３＞に記載の鼻炎症状改善用口蓋貼付用フィルム。
＜５＞水分が０〜２０質量％である＜１＞〜＜４＞に記載の鼻炎症状改善用口蓋貼付用フィルム。
＜６＞冷感刺激剤、温感刺激剤から選ばれる刺激剤を含有する水溶性フィルムを口蓋粘膜に貼付することを特徴とする、鼻炎症状改善方法。
を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の鼻炎症状改善用口蓋貼付用フィルムによれば、製剤を口蓋に貼付した後、直ちに鼻詰まりの改善を実感することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、水溶性高分子を主基剤とし冷感刺激剤および／または温感刺激剤を一定量以上含有する水溶性フィルム製剤であり、該水溶性フィルムを口蓋部粘膜に貼付することによって、刺激剤の効果が効果的に鼻腔に伝わり、製剤適用後速やかに鼻づまり改善効果が実感できるものである。
【０００９】
本発明に使用する水溶性フィルム基剤は、水溶性高分子を必須とし、好ましくは多価アルコール及び糖アルコール、界面活性剤を含有する。
【００１０】
水溶性高分子としては、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、カラギナン、カラヤガム、キサンタンガム、ジェランガム、大豆多糖類、トラガントガム、ペクチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩（Ｎａ，Ｋなどの一価塩）、カードラン、寒天、グアーガム、グルコマンナン、タマリンドシードガム、タラガム、澱粉、プルラン、ローカストビーンガム、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、水溶性ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース（ＭＣ）等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００１１】
他の好ましい高分子として、特にカラギナン、キサンタンガム、プルラン、ＨＰＣ、ＰＶＰ、ＭＣがあげられる。水溶性高分子化合物の合計配合量は、口蓋貼付用フィルム中１０〜９９質量％が好ましく、より好ましくは２０〜９５質量％であり、さらに好ましくは３０〜９０質量％である。この合計配合量は口蓋貼付用フィルムが乾燥して調製される場合は、乾燥調製後の口蓋貼付用フィルムの全質量（剥離フィルム等は含まない）に対する合計配合量である。
【００１２】
本発明に使用される前記多価アルコール及び糖アルコールとしては、分子量２００以下の低分子量多価アルコールが好ましく使用される。具体的には、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリンなどのグリセリン及びその重合物、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコールなどのグリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコールなどのジアルキレングリコール、ソルビトール、マルチトール、キシリトールなどの糖アルコールなどがあげられる。多価アルコール及び糖アルコールは、粘膜に貼付したときのフィルムの湿潤性、貼付違和感の抑制に効果を奏する。
【００１３】
多価アルコールの口蓋貼付用フィルム中の含有量は、０〜４０質量％が好ましく、より好ましくは０〜３０質量％であり、さらに好ましくは１〜３０質量％である。この範囲で前記の効果が特に良好であり、多すぎる場合はフィルムのべたつきなど、物性が低下する。
【００１４】
本発明に使用される前記界面活性剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがあげられる。界面活性剤は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００１５】
界面活性剤の口蓋貼付用フィルム中の含有量は、０．０１〜１０質量％が好ましく、より好ましくは０．１〜５質量％である。この範囲で前記の効果が特に良好であり、多すぎる場合はフィルムのべたつきなど、物性が低下する。
【００１６】
本発明の鼻炎症状改善用口蓋貼付用フィルムは、上記の基剤成分に必須成分として冷感刺激剤及び／または温感刺激剤を含有し、さらに好ましくは抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬から選ばれる１種または２種以上の薬物を含有する。
【００１７】
前記冷感刺激剤としては、メントール、カンフル、ボルネオール、シネオール、カルボン、カンフェンなどをあげることができる。これらは、１種または２種以上を含有してよいが、好ましくは２種以上を組み合わせて使用することが本発明の効果が特に良好であって好ましい。
【００１８】
冷感刺激剤のフィルム組成物中の含有量は３〜５０質量％であることを要する。３質量％未満では本発明の効果が得られず、５０質量％を超えると刺激が強すぎて痛みを感じる場合がある。好ましい含有量は５〜４０質量％であり、特に好ましくは８〜３５質量％、最も好ましくは１０〜３０質量％である。
【００１９】
前記温感刺激剤としては、カプサイシン、アリルイソチオシアネート、ジンゲロンなどをあげることができる。これらは、１種または２種以上を含有してよいが、好ましくは２種以上を組み合わせて使用することが本発明の効果が特に良好であって好ましい。
【００２０】
温感刺激剤のフィルム組成物中の含有量は０．００５〜５質量％であることを要する。０．００５質量％未満では本発明の効果が得られず、５質量％を超えると刺激が強すぎて痛みを感じる場合がある。好ましい含有量は０．００５〜３質量％であり、特に好ましくは０．０１〜２質量％、最も好ましくは０．０５〜１質量％である。
【００２１】
冷感刺激剤と温感刺激剤を併用すると、本発明の効果がさらに良好となるため好ましい。
【００２２】
また、冷感刺激剤と温感刺激剤は、前記の化合物として配合できる他、それらを含有する植物抽出物を使用してもよい。植物抽出物としては、たとえば、ハッカ、スペアミント、ペパーミント、ユーカリ、ローズマリー、トウガラシ、ジンジャー、ガーリック、ワサビなどの精油やエキス、チンキがあげられる。植物抽出物のフィルム中の含有量は、刺激剤成分の含有量が各々前述の範囲となるように調整すればよいが、フィルム物性の点から、２０質量％以下とすることが好ましい。
【００２３】
前記抗アレルギー薬としては、例えば、アステミゾール、塩酸シプロヘプタジン、テルフェナジン、イブジラスト、オキサトミド、アンレキサノクス、トラニラスト、ケトチフェン、アゼラスチン、クロモグリク酸ナトリウム、レピリナスト、エメダスチン、メキタジン、オザグレル、タザノラスト、ペミロラスト、フマル酸クレマスチン、アリメマジン、エピナスチン及びスプラタスト、又はそれらの塩があげられる。
【００２４】
抗ヒスタミン薬としては、例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェテロール、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸プロメタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、マレイン酸カルビノキサミン、マレイン酸クロルフェニラミン、メチレンジサリチル酸プロメタジンなどがあげられる。
【００２５】
抗炎症薬としては、グリチルリチン酸及びその塩、カンゾウ、トラネキサム酸、アズレンなどがあげられる。
【００２６】
抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬を配合することによって、鼻炎症状改善用口蓋貼付用フィルムの効果を持続させることができる。即ち、フィルムを口蓋に貼付した直後は冷感刺激剤や温感刺激剤の刺激によって直ちに鼻詰まりを解消し、その後、薬効の発現によって鼻炎抑制効果が持続する。薬物自体の効果発現も、口蓋粘膜への貼付によってより早く得られる利点がある。
【００２７】
本発明の鼻炎症状改善用口蓋貼付用フィルムには、上記の他、甘味剤、酸味剤を含有することが好ましい。
【００２８】
甘味剤としては、ショ糖、果糖などの糖（好ましい配合量０．１〜１０質量％）、キシリトール、エリスリトール、ソルビトールなどの糖アルコール（好ましい配合量０．１〜１０質量％）、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、ステビア抽出物などの高甘味度甘味料（好ましい配合量０．０１〜１０質量％）が使用される。好ましい甘味料は、糖アルコール及び／または高甘味度甘味料であり、特に高甘味度甘味料が好ましい。具体的にはキシリトール、エリスリトール、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、スクラロースが好ましい。
【００２９】
酸味剤としては、クエン酸、リンゴ酸、酪酸、酒石酸などがあげられる。（好ましい含有量０．０１〜５質量％）
【００３０】
さらに、本発明の鼻炎症状改善用口蓋貼付用フィルムには、防腐剤、色素、香料などの口腔用口腔用組成物・内服薬に配合可能な各種添加成分を含有することができる。
【００３１】
＜製造方法＞
本発明の口蓋貼付用フィルムは通常フィルム状として調製され、口蓋粘膜に貼付して使用することができる。その製造方法としては、上述した成分を水又は含水エタノールに溶解乃至は分散させ、これを剥離用フィルムにキャスティングし、乾燥する方法を採用し得るが、これに限定されない。
【００３２】
乾燥して得られた口蓋貼付用フィルムの水分量は、好ましくは０〜３０質量％、より好ましくは１〜２０質量％、さらに好ましくは２〜１０質量％である。この範囲で、特に良好な柔軟性が得られ、かつ製剤自体のべたつき（粘着性）がない良好なフィルムとすることができる。
【００３３】
本発明の口蓋貼付用フィルムの厚みは２００〜５，０００μｍが好ましい。より好ましくは３００〜１，０００μｍである。５，０００μｍより厚い場合は、口蓋貼付用フィルムの柔軟性が失われて口腔内に違和感を感じさせ、２００μｍより薄い場合は、口蓋貼付用フィルムがすぐに溶けてしまい、十分な持続効果が得られない場合がある。なお、その大きさは口蓋粘膜に適用しやすい適宜な大きさとすることができ、０．１〜１０ｃｍ２程度の大きさとすることが、有効性と貼付時の使用感の点から好ましい。
【００３４】
本発明の口蓋貼付用フィルムは、一層形態としてよいが、目的とする口蓋粘膜への付着性及び口腔内での溶解性、薬物の安定性などの種々の目的によって、口蓋貼付用フィルムを積層化することもできる。
【００３５】
本発明の口蓋貼付用フィルムは水溶性高分子を主基剤としているため、口蓋粘膜に貼付し粘膜の水分と接触することによって湿潤し粘着性を示す。よって、舌先にフィルムを乗せ、そのまま口蓋のほぼ中央部へ移動させ、口蓋粘膜に押し付ければ良好な粘着力を得ることができる。口蓋の貼付位置としては、口蓋のほぼ中央部への貼付が好ましい。
【実施例】
【００３６】
表１、３、４に示す組成の鼻炎症状改善用口蓋貼付用フィルムを作成し、鼻詰まり症状改善の評価を行った。
【００３７】
＜製造方法＞
［実施例１］
キャスティング溶液の調製
濃グリセリン１０ｇ、ｌ−メントール５ｇ及びショ糖脂肪酸エステル１ｇを十分混合溶解し、溶液Ａとした。別途、適量の水にκ−カラギナン２５ｇ及びプルラン５０ｇを投入し、８０℃、５分間加熱溶解させ、６０℃まで放冷した。本溶液を撹拌しながら、アセスルファムカリウム０．２ｇ、アスパルテーム１ｇ、スクラロース０．２ｇ及び溶液Ａを投入し、溶解させた。
塗工、乾燥
５０μｍ厚のＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム表面に上記キャスティング溶液を塗工し、熱風乾燥にて７０℃で乾燥して、４５０μｍ厚のフィルムを作製し、１４ｍｍφにカットして、口蓋貼付用フィルムを得た。
【００３８】
［実施例２〜１８、比較例１、２］
表１、３、４に示す組成で、実施例１の製造方法に順じて３００〜５，０００μｍ厚のフィルムを作製し、１４ｍｍφにカットして、口蓋貼付用フィルムを得た。ただし、実施例１６〜１８に関しては溶媒として含水アルコールを用いた。
【００３９】
＜評価方法＞
花粉症で鼻詰まり症状があるパネラー１０名を対象として行った。パネラーの舌先にサンプルを乗せ、そのまま口蓋中央部に移動させ、舌先で口蓋粘膜表面に貼付した。評価は、口蓋貼付後の鼻詰まり改善効果について下記基準で判定し、平均点を計算した。
５点：鼻詰まりがない
４点：やや鼻詰まりがある
３点：少し鼻詰まりがある
２点：かなり鼻詰まりがある
１点：非常に鼻詰まりがある
【００４０】
【表１】
2007099688.tif 000002
【００４１】
（比較例３）実施例４のフィルムを、頬粘膜に貼付し、評価した。
（比較例４）実施例４のフィルムを、下歯茎の裏側に貼付し、評価した。
（比較例５）市販のメントール配合キャンディを舐めた。
（比較例６）市販のメントール配合ガムを咀嚼した。
比較例３〜６の鼻詰まり改善効果を、表２に示した。
【００４２】
【表２】
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【００４３】
【表３】
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【００４４】
【表４】
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