(57)【要約】【課題】本発明は、抗血栓性作用を発揮する、血管グラフトのための被覆を提供することを目的とする。【解決手段】この課題は、グラフト体を、Ａ  パルミチン酸ゲンタマイシン、ミリスチン酸ゲンタマイシン、ラウリン酸ゲンタマイシン、パルミチン酸トブラマイシン、ミリスチン酸トブラマイシン、ラウリン酸トブラマイシン、パルミチン酸アミカシン、ミリスチン酸アミカシン、ラウリン酸アミカシン、パルミチン酸バンコマイシン、及びミリスチン酸バンコマイシンからなるグループの１種のアルコール溶液、又は容易に揮発する溶媒、例えばクロロホルムを有するアルコール溶液中に浸漬するか、又は前記グラフト体に前記溶液を吹き付け、Ｂ  アルコール溶媒を気化させる、有効成分を有する血管グラフトの製造方法において、この有効成分が抗血栓性であることを特徴とする、有効成分を有する血管グラフトの製造方法により解決される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
グラフト体を、
Ａ  パルミチン酸ゲンタマイシン、ミリスチン酸ゲンタマイシン、ラウリン酸ゲンタマイシン、パルミチン酸トブラマイシン、ミリスチン酸トブラマイシン、ラウリン酸トブラマイシン、パルミチン酸アミカシン、ミリスチン酸アミカシン、ラウリン酸アミカシン、パルミチン酸バンコマイシン、及びミリスチン酸バンコマイシンからなるグループの１種のアルコール溶液、又は容易に揮発する溶媒、例えばクロロホルムを有するアルコール溶液中に浸漬するか、
又は前記グラフト体に前記溶液を吹き付け、
Ｂ  そして前記アルコール溶媒を気化させる、
有効成分を有する血管グラフトの製造方法において、この有効成分が抗血栓性であることを特徴とする、有効成分を有する血管グラフトの製造方法。
【請求項２】
・合成の又は天然の血液凝固及び／又は血小板凝集阻害剤、又は
・開鎖の又は環式のＤＮＡ又はＲＮＡ又は合成のＤＮＡアナログ及び／又は開鎖の又は環式のＤＮＡ又はＲＮＡ又は合成のＤＮＡアナログから形成される１つ又は複数のアダクト及び１つ又は複数のカチオン性抗生物質を、工程Ａの前記溶液中に懸濁する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
請求項１又は２記載の方法により製造される被覆された血管グラフトであって、更なる医薬物質が前記被覆中に分散又は懸濁されていることを特徴とする、被覆された血管グラフト。
【請求項４】
前記医薬物質を前記被覆中に分子的に分散して含有する、請求項３記載の被覆した血管グラフト。
【請求項５】
アルガトロバン、ヘパリン又は合成により得られる硫酸多糖からなるグループの少なくとも１種が、抗血栓性物質として使用されることを特徴とする、請求項３又は４記載の被覆した血管グラフト。
【請求項６】
前記の開鎖の又は環式のＤＮＡ又はＲＮＡ又はこれらの合成のアナログが、成長因子又は血管形成誘導因子をコードすることを特徴とする、請求項３から５までのいずれか１項記載の被覆した血管グラフト。
【請求項７】
前記被覆の厚さが０．１μｍ〜２００μｍの範囲にあることを特徴とする、請求項３から６までのいずれか１項記載の被覆した血管グラフト。
【請求項８】
前記グラフト体が、多孔性のＰＴＦＥ又はポリエステルからなることを特徴とする、請求項３から７までのいずれか１項記載の被覆した血管グラフト。
【請求項９】
前記被覆が、この多孔系を完全に閉鎖しない、請求項８記載の被覆した血管グラフト。
【請求項１０】
パルミチン酸ゲンタマイシン、ミリスチン酸ゲンタマイシン、ラウリン酸ゲンタマイシン、パルミチン酸トブラマイシン、ミリスチン酸トブラマイシン、ラウリン酸トブラマイシン、パルミチン酸アミカシン、ミリスチン酸アミカシン、ラウリン酸アミカシン、パルミチン酸バンコマイシン、及びミリスチン酸バンコマイシンからなるグループの化合物の、抗血栓性の有効成分を有する血管グラフトを製造するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、血管グラフト（vascular graft）に有効成分（active principle）を付与することである。
【背景技術】
【０００２】
血管手術においては、血管の欠陥を処置するために人工血管（vascular prosthesis）が現在広範囲に使用されている。このうち、特に多孔性のＰＴＦＥプロテーゼ及びメリヤス織りポリエステルプロテーゼ（ＤＡＣＲＯＮ）が使用される。この人工血管を埋め込んだ後に、血栓が、前記人工血管の領域中で、血流が再開した後の最初の数時間のうちに形成される可能性がある。これは前記血流を損なうか又は中断する可能性があり、従って形成した血栓に細菌が棲息する可能性がある。現代の抗生物質の時代でも、感染した人工血管の問題は未だ、恐れられる副作用であり、患者に対して潜在的に致死的な危険を提示する。これは、この脈管を有する器官の損失／敗血症を生じる可能性があり、かつこの結果として、敗血性ショックを引き起こす可能性があり、これは患者の死を生じる可能性がある。
【０００３】
この理由のために、血管グラフトに抗血栓性被覆（antithrombogenic coating）を備えることが望ましく、この結果血栓は、このグラフト領域における形成が効果的に妨げられ、特に埋め込み後の最初の数時間に、そしてこのグラフトの表面が内皮化（endothelize）し始める前に妨げられる。
【０００４】
抗血栓性被覆は、これはヘパリン、ヘパリン誘導体及び硫酸化多糖（sulfated polysaccharide）、また同様に硫酸化多糖誘導体ベースであるが、多数の特許出願において、例えばＣＡ２５１０２２０  Ａ１、ＵＳ２００６０１４７２０  Ａ１又はＷ０２００５１１８０１８  Ａ１において開示されている。
【特許文献１】ＣＡ２５１０２２０  Ａ１
【特許文献２】ＵＳ２００６０１４７２０  Ａ１
【特許文献３】Ｗ０２００５１１８０１８  Ａ１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、抗血栓性作用を、多孔性の、−及び同様に閉鎖した（closed）−血管グラフトの表面でヒトの血流の存在下で数時間の間発揮することができる、血管グラフトのための被覆を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この課題は、パルミチン酸ゲンタマイシン、ミリスチン酸ゲンタマイシン、ラウリン酸ゲンタマイシン、パルミチン酸トブラマイシン、ミリスチン酸トブラマイシン、ラウリン酸トブラマイシン、パルミチン酸アミカシン、ミリスチン酸アミカシン、ラウリン酸アミカシン、パルミチン酸バンコマイシン、ラウリン酸バンコマイシン、及びミリスチン酸バンコマイシンからなるグループの１つ又は複数の物質の、抗血栓性被覆を有する血管グラフトを製造するための使用により解決された。
【０００７】
本発明は、アミノグリコシド系抗生物質の脂肪酸塩が、顕著な抗血栓性作用を示すとの驚異的な観察に基づき、その際前記脂肪酸塩は水中でわずかに（minor degree）溶解性であり、かつ自体公知である。
【０００８】
本発明によれば、多孔性のＰＴＦＥプロテーゼ又は血管のポリエステルプロテーゼは、例えば、アミノグリコシド系抗生物質の脂肪酸塩で被覆されてよく、その結果この被覆は前記ＰＴＦＥに付着し、その一方でこの開口性の多孔性構造は保存される。この被覆された人工血管が、この人工血管の必要とする柔軟性（flexibility）を、この被覆のいかなる剥離（detachment）もなく維持することは意外であった。
【０００９】
相応して、本発明はまた、抗血栓性の有効成分を有する血管グラフトの製造方法にも関し、これは以下に説明されるとおりである。
【００１０】
前記脂肪酸塩が本発明により使用される場合には、選択的に、前記脂肪酸塩の被覆形成特性を変更することなしに、更なる血液凝固及び／又は血小板凝集阻害剤、また同様にＤＮＡ又はＲＮＡ又は合成のＤＮＡアナログ（analog）が、前記アミノグリコシド系抗生物質の脂肪酸塩中に懸濁されるか、又は前記脂肪酸塩中に分子的に分散して（molecularly disperse manner）組み込まれてよい。
【００１１】
係る更なる合成の又は天然の血液凝固及び／又は血小板凝集阻害剤及び／又は開鎖の又は環式のＤＮＡ又はＲＮＡ又は合成のＤＮＡアナログ及び／又は開鎖の又は環式のＤＮＡ又はＲＮＡ又は合成のＤＮＡアナログから形成されるアダクト及び１つ又は複数のカチオン性抗生物質は、前記被覆中に一部が又は全体として封入されている。この際、アミノグリコシド系抗生物質、リンコサミド系抗生物質、及びキノロン系抗生物質が、カチオン性抗生物質として使用されてよい。このうち、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、クリンダマイシン、リンコサミン、オフロキサシン、及びモキシフロキサシンが特に有利である。
【００１２】
前記被覆中には更なる医薬物質が分散されていてよく、その際前記医薬物質はまた、前記被覆中に分子的に分散して含有されていてもよい。
【００１３】
アルガトロバン、ヘパリン及び合成により得られる硫酸多糖（polysaccharide sulfate）は特に、活性のある抗血栓性物質として適する。
【００１４】
必要に応じて使用される場合には、開鎖の又は環式のＤＮＡ又はＲＮＡ又はこれらの合成のアナログは、有利には、成長因子又は血管形成誘導因子をコードする。
【００１５】
このうち、アミノグリコシド系抗生物質の脂肪酸塩は、抗血栓性に、そして被覆形成物質として同時に作用する。
【００１６】
抗血栓性の有効成分を有する血管グラフトの製造のための本発明による方法は、特に、
グラフト体を、
Ａ  パルミチン酸ゲンタマイシン、ミリスチン酸ゲンタマイシン、ラウリン酸ゲンタマイシン、パルミチン酸トブラマイシン、ミリスチン酸トブラマイシン、ラウリン酸トブラマイシン、パルミチン酸アミカシン、ミリスチン酸アミカシン、ラウリン酸アミカシン、パルミチン酸バンコマイシン、及びミリスチン酸バンコマイシンからなるグループの１種のアルコール溶液、又は容易に揮発する溶媒、例えばクロロホルムを有するアルコール溶液中に浸漬する工程、
又は前記グラフト体に前記溶液を吹き付ける工程、及び
Ｂ  前記アルコール溶媒を気化させる工程を含む。
【００１７】
前記グラフト体にまた、パルミチン酸ゲンタマイシン、ミリスチン酸ゲンタマイシン、ラウリン酸ゲンタマイシン、パルミチン酸トブラマイシン、ミリスチン酸トブラマイシン、ラウリン酸トブラマイシン、パルミチン酸アミカシン、ミリスチン酸アミカシン、ラウリン酸アミカシン、パルミチン酸バンコマイシン、ラウリン酸バンコマイシン、及びミリスチン酸バンコマイシンからなるグループの１種のアルコール溶液を吹き付けてもよく、その際合成の又は天然の血液凝固及び／又は血小板凝集阻害剤及び／又は開鎖の又は環式のＤＮＡ又はＲＮＡ又は合成のＤＮＡアナログ及び／又は開鎖の又は環式のＤＮＡ又はＲＮＡ又は合成のＤＮＡアナログから形成される１つ又は複数のアダクト及び１つ又は複数のカチオン性抗生物質を、前記アルコール溶液中に懸濁し、その際、前記被覆は前もって前記アルコール溶媒の気化により形成される。
【００１８】
この生じる被覆の厚さは、０．１μｍ〜２００μｍの範囲にある。
【００１９】
ＰＴＦＥ又はポリエステルが、前記人工血管のための材料として使用される場合には、前記被覆がこの存在する多孔系を完全に閉鎖しないことが適切である。
【００２０】
本発明は、以下の実施例により、本発明を限定することなく説明されるものである。特に記載がなければ、部又はパーセンテージは質量に関する。
【実施例】
【００２１】
例１：
延伸ＰＴＦＥ（expanded PTFE）（直径６ｍｍ）製の人工血管を、５質量％の、パルミチン酸ゲンタマイシンのメタノール溶液中に室温で６０秒間浸漬した。この後で、この血管のＰＴＦＥプロテーゼを、恒量（mass consistency）に達するまで室温で乾燥させた。パルミチン酸ゲンタマイシンのこの設けた被覆を、重量測定した。検査により前記の血管のＰＴＦＥプロテーゼ１センチメーターにつき、パルミチン酸ゲンタマイシン０．９５ｍｇの負荷が示された。この被覆された、血管のＰＴＦＥプロテーゼの走査型電子顕微鏡写真を図１に示した。
【００２２】
例２：
延伸ＰＴＦＥ（直径６ｍｍ）製の人工血管を、５質量％の、パルミチン酸ゲンタマイシンのメタノール溶液中に室温で６０秒間浸漬し、前記溶液は１質量％のアルガトロバンを含有した。この後で、この血管のＰＴＦＥプロテーゼを、恒量に達するまで室温で乾燥させた。パルミチン酸ゲンタマイシンのこの設けた被覆を、重量測定した。検査により１センチメーターにつき０．９７ｍｇの負荷が示された。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、被覆された、血管のＰＴＦＥプロテーゼの走査型電子顕微鏡写真を示す図である。
【図１】
2007275598.tif 000002