(57)【要約】【課題】哺乳動物における血管新生、癌、腫瘍成長、アテローム性動脈硬化、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症疾患などのチロシンキナーゼ依存性の疾患および状態を治療する方法の提供。【解決手段】チロシンキナーゼ信号伝達を阻害、調節および／または調整する化合物、その化合物を含む組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩または立体異性体。
【化１】
2007045835.tif 000158
［式中、
Ｘ−ＷはＣ−Ｃ、Ｎ−ＣまたはＣ−Ｎであり；
ＹはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ４であり；
ＺはＮまたはＣ−Ｒ４であり；
ＱはＯまたは非存在であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、
１）Ｈ、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ６）パーフルオロアルキル、
３）ＯＨ、
４）ＣＮ、
５）ハロゲン、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ８）シクロアルキル、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ複素環または、
１２）ＮＲａＲｂ
から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環はＲ７から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は、Ｈ、アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は、
１）Ｈ、
２）ＳＯ２Ｒｃ、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＲｃ（ｒは０または１である）または
４）ＣＯ２Ｒｃ
であり；
Ｒ６は、
１）アリール、
２）ＣＮ、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
４）（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
５）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
６）（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、
７）（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルおよび
８）複素環
であり；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび複素環はＲ７から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７は、
１）Ｏｒ（Ｃ＝Ｏ）ｓＮＲａＲｂ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ−複素環、
４）ハロゲン、
５）ＯＨ、
６）オキソ、
７）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
８）（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
１０）ＣＨＯ、
１１）ＣＯ２Ｈ、
１２）ＣＮまたは
１３）（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル
であり；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、複素環およびシクロアルキルはＲｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
ＲａおよびＲｂは独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
４）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、
５）（Ｃ＝Ｏ）ｒ複素環、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒアリールまたは
７）ＣＯ２Ｒｃ
であり；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、複素環およびアリールはＲｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；あるいは
ＲａとＲｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており；その単環式または二環式の複素環は、Ｒｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒｃは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたは複素環であり；
Ｒｄは、
１）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１である）、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ（ｍは０、１または２である）、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロゲン、
７）ＣＮ、
８）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
９）Ｒｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１０）Ｒｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−複素環、
１１）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｅ）２、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
１３）ＣＯ２Ｒｃ、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび
１５）ＣＯ２Ｈ
から選択され；
Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒｃである。］
【請求項２】
下記式Ｉの化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩または立体異性体。
【化２】
2007045835.tif 000159
［式中、
Ｘ−ＷはＣ−Ｃ、Ｎ−ＣまたはＣ−Ｎであり；
ＹはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ４であり；
ＺはＮまたはＣ−Ｒ４であり；
ＱはＯまたは非存在であり；
Ｒ１は
１）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ６）パーフルオロアルキル、
２）ＯＨ、
３）ＣＮ、
４）ハロゲン、
５）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ８）シクロアルキル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ複素環または、
１１）ＮＲａＲｂ
から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環はＲ７から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はＲ１またはＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は、
１）Ｈ、
２）ＳＯ２Ｒｃ、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＲｃ（ｒは０または１である）または
４）ＣＯ２Ｒｃ
であり；
Ｒ６はＣＮまたは（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
Ｒ７は、
１）Ｏｒ（Ｃ＝Ｏ）ｓＮＲａＲｂ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ−複素環、
４）ハロゲン、
５）ＯＨ、
６）オキソ、
７）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
８）（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
１０）ＣＨＯ、
１１）ＣＯ２Ｈ、
１２）ＣＮまたは
１３）（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル
であり；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、複素環およびシクロアルキルはＲｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
ＲａおよびＲｂは独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
４）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、
５）（Ｃ＝Ｏ）ｒ複素環、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒアリールまたは
７）ＣＯ２Ｒｃ
であり；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、複素環およびアリールはＲｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；あるいは
ＲａとＲｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており；その単環式または二環式の複素環は、Ｒｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒｃは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたは複素環であり；
Ｒｄは、
１）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１である）、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ（ｍは０、１または２である）、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロゲン、
７）ＣＮ、
８）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
９）Ｒｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１０）Ｒｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−複素環、
１１）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｅ）２、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
１３）ＣＯ２Ｒｃ、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび
１５）ＣＯ２Ｈ
から選択され；
Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒｃである。］
【請求項３】
下記式Ｉの化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩または立体異性体。
【化３】
2007045835.tif 000160
［式中、
Ｘ−ＷはＣ−Ｃ、Ｎ−ＣまたはＣ−Ｎであり；
ＹはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ４であり；
ＺはＮまたはＣ−Ｒ４であり；
ＱはＯまたは非存在であり；
Ｒ１は、Ｏｒ（Ｃ＝Ｏ）ｓＮＲａＲｂ（ｒおよびｓは独立に０または１である）で置換されており、Ｒ７から選択される１以上の置換基で置換されていても良い（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ２は、
１）Ｈ、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ６）パーフルオロアルキル、
３）ＯＨ、
４）ＣＮ、
５）ハロゲン、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ８）シクロアルキル、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ複素環および、
１２）ＮＲａＲｂ
から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環はＲ７から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は、Ｈ、アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は、
１）Ｈ、
２）ＳＯ２Ｒｃ、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＲｃ（ｒは０または１である）および
４）ＣＯ２Ｒｃ
から選択され；
Ｒ６は、
１）アリール、
２）（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
３）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
４）（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、
５）（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルおよび
６）複素環
から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび複素環はＲ７から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７は、
１）Ｏｒ（Ｃ＝Ｏ）ｓＮＲａＲｂ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ−複素環、
４）ハロゲン、
５）ＯＨ、
６）オキソ、
７）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
８）（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキルおよび
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
１０）ＣＨＯ、
１１）ＣＯ２Ｈ、
１２）ＣＮ、
１３）（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル
から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、複素環およびシクロアルキルはＲｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
ＲａおよびＲｂは独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
４）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、
５）（Ｃ＝Ｏ）ｒ複素環、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒアリールおよび
７）ＣＯ２Ｒｃ
から選択され；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、複素環およびアリールはＲｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；あるいは
ＲａとＲｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており；その単環式または二環式の複素環は、Ｒｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒｃは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたは複素環であり；
Ｒｄは、
１）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１である）、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ（ｍは０、１または２である）、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロゲン、
７）ＣＮ、
８）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
９）Ｒｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１０）Ｒｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−複素環、
１１）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｅ）２、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
１３）ＣＯ２Ｒｃ、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび
１５）ＣＯ２Ｈ
から選択され；
Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒｃである。］
【請求項４】
ＺがＣ−Ｒ４であり；ＹがＳであり；Ｘ−ＷがＣ−Ｃであり；Ｑが非存在である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＺがＣ−Ｒ４であり；ＹがＳであり；Ｘ−ＷがＣ−Ｃであり；Ｑが非存在である請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が
１）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ６）パーフルオロアルキル、
２）ＯＨ、
３）ＣＮ、
４）ハロゲン、
５）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ６）シクロアルキル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ複素環または、
１１）ＮＲａＲｂ
から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環はＲ７から選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２がＲ１またはＨであり；
Ｒ４が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５が、
１）Ｈ、
２）ＳＯ２Ｒｃ、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＲｃ（ｒは０または１である）または
４）ＣＯ２Ｒｃ
であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７が、
１）Ｏｒ（Ｃ＝Ｏ）ｓＮＲａＲｂ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ−複素環、
４）ハロゲン、
５）ＯＨ、
６）オキソ、
７）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
８）（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
１０）ＣＨＯ、
１１）ＣＯ２Ｈ、
１２）ＣＮまたは
１３）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル
であり；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、複素環およびシクロアルキルはＲｄから選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良く；
ＲａおよびＲｂが独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
４）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、
５）（Ｃ＝Ｏ）ｒ複素環、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒアリールまたは
７）ＣＯ２Ｒｃ
であり；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、複素環およびアリールはＲｄから選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良く；あるいは
ＲａとＲｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており；その単環式または二環式の複素環は、Ｒｄから選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｃが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒｄが、
１）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１である）、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ（ｍは０、１または２である）、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロゲン、
７）ＣＮ、
８）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
９）Ｒｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１０）Ｒｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−複素環、
１１）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｅ）２、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
１３）ＣＯ２Ｒｃ、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび
１５）ＣＯ２Ｈ
から選択され；
Ｒｅが、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒｃである請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｒ７から選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２が、
１）Ｈ、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）ＯＨ、
４）ＣＮ、
５）ハロゲン、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ６）シクロアルキル、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリールおよび
１１）ＮＲａＲｂ
から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはＲ７から選択される１個または２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５が、
１）Ｈ、
２）ＳＯ２Ｒｃ、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＲｃ（ｒは０または１である）および
４）ＣＯ２Ｒｃ
から選択され；
Ｒ６が、
１）フェニルまたはナフチルと定義されるアリール、
２）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
３）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
４）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、
５）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよび
６）複素環
から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび複素環はＲ７から選択される１個または２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７が、
１）Ｏｒ（Ｃ＝Ｏ）ｓＮＲａＲｂ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ−複素環、
４）ハロゲン、
５）ＯＨ、
６）オキソ、
７）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
８）（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキルおよび
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
１０）ＣＨＯ、
１１）ＣＯ２Ｈ、
１２）ＣＮ、
１３）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル
から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、複素環およびシクロアルキルはＲｄから選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良く；
ＲａおよびＲｂが独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
４）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、
５）（Ｃ＝Ｏ）ｒ複素環、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒアリールおよび
７）ＣＯ２Ｒｃ
から選択され；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、複素環およびアリールはＲｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；あるいは
ＲａとＲｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており；その単環式または二環式の複素環は、Ｒｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｃが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒｄが、
１）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１である）、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ（ｍは０、１または２である）、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロゲン、
７）ＣＮ、
８）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
９）Ｒｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１０）Ｒｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−複素環、
１１）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｅ）２、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
１３）ＣＯ２Ｒｃ、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび
１５）ＣＯ２Ｈ
から選択され；
Ｒｅが、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒｃである請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｒ７から選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２が、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７が、
１）Ｏｒ（Ｃ＝Ｏ）ｓＮＲａＲｂ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ−複素環、
４）ハロゲン、
５）ＯＨ、
６）オキソ、
７）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
８）（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
１０）ＣＨＯ、
１１）ＣＯ２Ｈ、
１２）ＣＮ、
１３）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル
であり；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、複素環およびシクロアルキルはＲｄから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良く；
ＲａおよびＲｂが独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
４）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、
５）（Ｃ＝Ｏ）ｒ複素環、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒアリールおよび
７）ＣＯ２Ｒｃ
から選択され；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、複素環およびアリールはＲｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；あるいは
ＲａとＲｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており；その単環式または二環式の複素環は、Ｒｄから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｃが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒｄが、
１）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１である）、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ（ｍは０、１または２である）、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロゲン、
７）ＣＮ、
８）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
９）Ｒｅから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１０）Ｒｅから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−複素環、
１１）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｅ）２、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
１３）ＣＯ２Ｒｃ、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび
１５）ＣＯ２Ｈ
から選択され；
Ｒｅが、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒｃである請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｒ７から選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２が、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６が、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３およびＮＲａＲｂから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良いフェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリジルであり；
Ｒ７が、
１）Ｏｒ（Ｃ＝Ｏ）ｓＮＲａＲｂ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ−複素環、
４）ハロゲン、
５）ＯＨ、
６）オキソ、
７）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
８）（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキルおよび
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
１０）ＣＨＯ、
１１）ＣＯ２Ｈ、
１２）ＣＮ、
１３）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル
から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、複素環およびシクロアルキルはＲｄから選択される１または２個の置換基で置換されていても良く；
ＲａおよびＲｂが独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
４）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、
５）（Ｃ＝Ｏ）ｒ複素環、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒアリールおよび
７）ＣＯ２Ｒｃ
から選択され；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、複素環およびアリールはＲｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；あるいは
ＲａとＲｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており；その単環式または二環式の複素環は、Ｒｄから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｃが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒｄが、
１）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１である）、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ（ｍは０、１または２である）、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロゲン、
７）ＣＮ、
８）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
９）Ｒｅから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１０）Ｒｅから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−複素環、
１１）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｅ）２、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
１３）ＣＯ２Ｒｃ、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび
１５）ＣＯ２Ｈ
から選択され；
Ｒｅが、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒｃである請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
２−［４−（４−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−チアゾール−５−カルボニトリル；
Ｎ−｛１−［２−（５−シアノ−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
４−（｛２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペラジンカルボキサミド；
２−［（４−｛［（５−オキソ−３−ピロリジニル）アミノ］メチル｝−２−ピリジニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
４−（｛２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
２−［（４−｛［３−（メチルスルホニル）−１−ピロリジニル］メチル｝−２−ピリジニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−（４−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル；および
２−（４−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル
から選択される化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩またはＮ−オキサイド。
【請求項１１】
［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミン；
１−メチル−４−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−２−オン；
１−｛４−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−エチル−４−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−２，３−ジオン；
（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸；および
１−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−ピペリジン−２−カルボン酸
から選択される化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩またはＮ−オキサイド。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項１３】
処置を必要とする哺乳動物における癌の治療または予防方法であって、前記哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１４】
前記癌が、脳、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌から選択される請求項１３に記載の癌治療または癌予防方法。
【請求項１５】
前記癌が、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫および乳癌から選択される請求項１３に記載の癌の治療または予防方法。
【請求項１６】
血管新生が示唆される疾患の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１７】
前記疾患が眼球疾患である請求項１９に記載の方法。
【請求項１８】
網膜血管形成の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１９】
糖尿病性網膜症の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２０】
加齢性黄斑変性の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２１】
炎症疾患の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２２】
前記炎症疾患が、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅発性超過敏反応から選択される請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
チロシンキナーゼ依存性の疾患または状態の治療または予防方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法。
【請求項２６】
骨肉腫、骨関節炎およびくる病から選択される骨関連の病気の治療または予防の方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２７】
１）エストロゲン受容体調節剤；
２）アンドロゲン受容体調節剤；
３）レチノイド受容体調節剤；
４）細胞毒剤；
５）抗増殖剤；
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬；
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬；
９）逆転写酵素阻害薬；および
１０）別の血管新生阻害薬
から選択される第２の化合物をさらに含む請求項１２に記載の組成物。
【請求項２８】
前記第２の化合物が、チロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来成長因子阻害薬、線維芽細胞由来成長因子阻害薬、血小板由来成長因子阻害薬、ＭＭＰ阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１およびＶＥＧＦに対する抗体からなる群から選択される別の血管新生阻害薬である請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記第２の化合物が、タモキシフェンおよびラロキシフェンから選択されるエストロゲン受容体調節剤である請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
癌の治療方法であって、放射線療法との併用で、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３１】
癌の治療または予防方法であって、
１）エストロゲン受容体調節剤；
２）アンドロゲン受容体調節剤；
３）レチノイド受容体調節剤；
４）細胞毒剤；
５）抗増殖剤；
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬；
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬；
９）逆転写酵素阻害薬；および
１０）別の血管新生阻害薬
から選択される化合物との併用で、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３２】
癌の治療方法であって、放射線療法および
１）エストロゲン受容体調節剤；
２）アンドロゲン受容体調節剤；
３）レチノイド受容体調節剤；
４）細胞毒剤；
５）抗増殖剤；
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬；
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬；
９）逆転写酵素阻害薬；および
１０）別の血管新生阻害薬
から選択される化合物との併用で、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３３】
癌の治療または予防方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物およびパクリタキセルまたはトラスツズマブを投与する段階を有する方法。
【請求項３４】
癌の治療または予防方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬を投与する段階を有する方法。
【請求項３５】
前記ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬がチロフィバンである請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
脳虚血事象後の組織損傷を低減または予防する方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、３５ＵＳＣ§１１９（ｅ）下に、１９９９年９月１０日出願の米国暫定特許出願６０／１５３３４８号からの優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、チロシンキナーゼ信号伝達を阻害、調節および／または調整する化合物；その化合物を含む組成物；ならびに哺乳動物における血管新生、癌、腫瘍成長、アテローム性動脈硬化、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症性疾患などのチロシンキナーゼ依存性の疾患および状態の治療へのそれらの使用方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
チロシンキナーゼは、蛋白基質におけるアデノシン３リン酸の末端リン酸基のチロシン残基への転移を触媒する種類の酵素である。チロシンキナーゼは、基質リン酸化によって、多くの細胞機能における信号伝達で非常に重要な役割を果たす。信号伝達の詳細な機序についてはまだ不明であるが、チロシンキナーゼは細胞増殖、発癌および細胞分化において重要な寄与因子であることが明らかになっている。
【０００４】
チロシンキナーゼは、受容体型または非受容体型に分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは細胞外、膜横断および細胞内の部分を有し、非受容体型チロシンキナーゼは全体が細胞内である。
【０００５】
受容体型チロシンキナーゼは、多様な生理活性を有する多数の膜横断受容体をから構成されている。実際、約２０種類の異なる受容体型チロシンキナーゼのサブファミリーが確認されている。ＨＥＲサブファミリーと称されるある種のチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなる。この受容体サブファミリーのリガンドには、上皮成長因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン（amphiregulin）、ＨＢ−ＥＧＦ、β−セルリン（betacellulin）およびヘレグリン（heregulin）などがある。これらの受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーはインシュリンサブファミリーであり、それにはＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲおよびＩＲ−Ｒなどがある。ＰＤＧＦサブファミリーには、ＰＤＧＦ−αおよびβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−キットおよびＦＬＫ−ＩＩなどがある。次に、キナーゼ挿入領域受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）からなるＦＬＫファミリーがある。ＰＤＧＦおよびＦＬＫファミリーは通常、これら２群が類似していることから、それらをまとめて考慮される。受容体型チロシンキナーゼに関する詳細な議論については、プロウマンらの報告を参照する（Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339, 1994）（引用によって本明細書に組み込まれる）。
【０００６】
非受容体型チロシンキナーゼも多くのサブファミリーからなり、それにはＳｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫなどがある。これらの各サブファミリーはさらに、各種受容体に細分される。例えばＳｒｃサブファミリーは最大のものの一つであり、それにはＳｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋなどがある。酵素のＳｒｃサブファミリーは、腫瘍形成と関連していた。非受容体型のチロシンキナーゼについての詳細な議論に関しては、ボーレンの報告を参照する（Bolen, Oncogene, 8: 2025-2031 (1993)）（引用によって本明細書に組み込まれる）。
【０００７】
受容体型および非受容体型の両方のチロシンキナーゼが、癌、乾癬および過免疫応答などの多くの病的状態に至る細胞信号伝達経路において示唆されている。
【０００８】
いくつかの受容体型チロシンキナーゼおよびそれに結合した成長因子が、血管新生において何らかの役割を果たすことが示唆されている。ただし、一部のものは間接的に血管新生を促進し得る（Mustonen and Alitalo, J. Cell Biol. 129: 895-898, 1995）。そのような受容体型チロシンキナーゼの一つは胎児肝臓キナーゼ１すなわちＦＬＫ−１である。ＦＬＫ−１のヒト類縁物は、キナーゼ挿入物領域含有受容体ＫＤＲであり、それは高親和力でＶＥＧＦに結合することから、血管内皮細胞成長因子受容体２すなわちＶＥＧＦＲ−２とも称される。最後に、この受容体のマウス型も、ＮＹＫと称されている（Oelrichs et al., Oncogene 8(1): 11-15, 1993）。ＶＥＧＦおよびＫＤＲは、血管内皮細胞の増殖、ならびにそれぞれ血管形成および血管新生と称される血管の形成および発生において重要な役割を果たすリガンド−受容体ペアである。
【０００９】
血管新生は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の過剰活動を特徴とする。ＶＥＧＦは実際には、リガンドのファミリーからなる（Klagsburn and D′Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7: 259-270, 1996）。ＶＥＧＦは、高親和性膜に広く存在するチロシンキナーゼ受容体ＫＤＲと、Ｆｌｔ−１または血管内皮細胞成長因子受容体１（ＶＥＧＦＲ−１）とも称される関連するｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１に結合する。細胞培養および遺伝子ノックアウト実験から、各受容体が血管新生の各種側面に寄与することが明らかになっている。ＫＤＲはＶＥＧＦの有糸分裂性機能に介在し、Ｆｌｔ−１は細胞接着に関連するものなどの非有糸分裂性機能を調節するように思われる。そこでＫＤＲを阻害することで有糸分裂ＶＥＧＦ活性のレベルが調節される。実際に腫瘍成長が、ＶＥＧＦ受容体拮抗薬の抗血管新生効果に対して感受性であることが明らかになっている（Kim et al., Nature 362, pp. 841-844, 1993）。
【００１０】
従って、固形腫瘍はその成長を支援するのに必要な血管形成を血管新生に依存することから、チロシンキナーゼ阻害薬によってその腫瘍を治療することができる。その固形腫瘍には、組織球性リンパ腫、脳、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭の癌ならびに肺腺癌および小細胞肺癌のような肺の癌などがある。別の例としては、Ｒａｆ活性化腫瘍遺伝子（例：Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ）の過剰発現または活性化が認められる癌などがある。そのような癌には、膵臓癌および乳癌などがある。従って、これらのチロシンキナーゼの阻害薬は、その酵素に依存する増殖性疾患の予防および治療において有用である。
【００１１】
ＶＥＧＦの血管新生活性は腫瘍に限定されるものではない。ＶＥＧＦは、糖尿病性網膜症において、網膜または網膜付近で生じる血管新生活動のほとんどに関与する。この網膜における血管成長は視力低下を生じ、それによって失明に至る。眼球ＶＥＧＦ  ｍＲＮＡおよび蛋白は、新血管形成を起こす霊長類での網膜静脈閉塞およびマウスでのｐＯ２レベル低下によって増加する。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体の眼球内注射またはＶＥＧＦ受容体の免疫融合（immunofusion）により、霊長類モデルおよび齧歯類モデルの両方における眼球新血管形成が阻害される。ヒト糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦ誘発の原因とは無関係に、眼球ＶＥＧＦの阻害は、この疾患の治療に有用である。
【００１２】
ＶＥＧＦの発現は、壊死領域に隣接する動物およびヒト腫瘍の低酸素領域でも大幅に増加する。ＶＥＧＦは、腫瘍遺伝子ｒａｓ、ｒａｆ、ｓｒｃおよび突然変異体ｐ５３（いずれも標的とする癌に関連する）の発現によっても上昇する。モノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体は、ヌードマウスにおけるヒト腫瘍の成長を阻害する。その同じ腫瘍細胞は培養においてＶＥＧＦを発現し続けるが、前記抗体によってその有糸分裂速度は低下しない。従って、腫瘍由来のＶＥＧＦは自己分泌有糸分裂因子として機能しない。従ってＶＥＧＦは、それのパラクリン血管内皮細胞走化活性および有糸分裂活性を介して血管形成を促進することで、in vivoでの腫瘍成長に寄与する。それらのモノクローナル抗体はさらに、無胸腺マウスでの代表的には血管形成が不十分なヒト結腸癌の成長を阻害し、接種細胞から生じる腫瘍の数を低下させる。
【００１３】
切断によって細胞質チロシンキナーゼ領域を除去するが膜アンカーは保持したマウスＫＤＲ受容体相同体であるＦｌｋ−１のＶＥＧＦ結合構築物Ｆｌｔ−１のウィルス発現により、恐らくは膜全体に存在する内皮細胞ＶＥＧＦ受容体とのヘテロダイマー形成の陰性機序が支配的であることで、マウスでの可移植性神経膠芽細胞腫の成長が実質的に停止する。通常はヌードマウスでの固形腫瘍として成長する胚幹細胞は、両方のＶＥＧＦ対立遺伝子がノックアウトされると、検出可能な腫瘍を産生しない。総合すると、これらのデータは、固形腫瘍の成長におけるＶＥＧＦの役割を示している。ＫＤＲおよびＦｌｔ−１の阻害は病的血管新生において示唆されており、腫瘍成長が血管新生に依存することが知られていることから、これらの受容体は、血管新生が全体的な病理の一部である疾患、例えば炎症、糖尿病性網膜血管形成、ならびに各種形態の癌の治療において有用である（Weidner et al., N. Engl. J. Med., 324, pp. 1-8, 1991）。
【００１４】
従って、チロシンキナーゼの信号伝達を特異的に阻害、調節および／または調整する小型の化合物を確認することが望まれ、それが本発明の目的である。
【００１５】
（発明の開示）
本発明は、受容体型および非受容体型の両方のチロシンキナーゼの信号伝達を阻害、調整および／または調節することができる化合物に関する。本発明の１実施態様は、下記式Ｉの化合物ならびにその化合物の医薬的に許容される塩および立体異性体によって示される。
【００１６】
【化４】
2007045835.tif 000002
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の化合物はキナーゼ類の阻害において有用であり、下記式Ｉの化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩または立体異性体によって示される。
【００１８】
【化５】
2007045835.tif 000003
式中、
Ｘ−ＷはＣ−Ｃ、Ｎ−ＣまたはＣ−Ｎであり；
ＹはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ４であり；
ＺはＮまたはＣ−Ｒ４であり；
ＱはＯまたは非存在であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、
１）Ｈ、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ６）パーフルオロアルキル、
３）ＯＨ、
４）ＣＮ、
５）ハロゲン、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ８）シクロアルキル、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ複素環または、
１２）ＮＲａＲｂ
から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環はＲ７から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は、Ｈ、アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は、
１）Ｈ、
２）ＳＯ２Ｒｃ、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＲｃ（ｒは０または１である）または
４）ＣＯ２Ｒｃ
であり；
Ｒ６は、
１）アリール、
２）ＣＮ、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
４）（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
５）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
６）（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、
７）（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルおよび
８）複素環
であり；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび複素環はＲ７から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７は、
１）Ｏｒ（Ｃ＝Ｏ）ｓＮＲａＲｂ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ−複素環、
４）ハロゲン、
５）ＯＨ、
６）オキソ、
７）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
８）（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
１０）ＣＨＯ、
１１）ＣＯ２Ｈ、
１２）ＣＮまたは
１３）（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル
であり；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、複素環およびシクロアルキルはＲｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
ＲａおよびＲｂは独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
４）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、
５）（Ｃ＝Ｏ）ｒ複素環、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒアリールまたは
７）ＣＯ２Ｒｃ
であり；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、複素環およびアリールはＲｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；あるいは
ＲａとＲｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており；その単環式または二環式の複素環は、Ｒｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒｃは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたは複素環であり；
Ｒｄは、
１）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１である）、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ（ｍは０、１または２である）、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロゲン、
７）ＣＮ、
８）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
９）Ｒｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１０）Ｒｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−複素環、
１１）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｅ）２、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
１３）ＣＯ２Ｒｃ、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび
１５）ＣＯ２Ｈ
から選択され；
Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒｃである。
【００１９】
本発明の別の実施態様は、
Ｘ−ＷがＣ−Ｃ、Ｎ−ＣまたはＣ−Ｎであり；
ＹがＯ、ＳまたはＮ−Ｒ４であり；
ＺがＮまたはＣ−Ｒ４であり；
ＱがＯまたは非存在であり；
Ｒ１が
１）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ６）パーフルオロアルキル、
２）ＯＨ、
３）ＣＮ、
４）ハロゲン、
５）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ８）シクロアルキル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ複素環または、
１１）ＮＲａＲｂ
から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環はＲ７から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２がＲ１またはＨであり；
Ｒ４が、Ｈ、アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５が、
１）Ｈ、
２）ＳＯ２Ｒｃ、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＲｃ（ｒは０または１である）または
４）ＣＯ２Ｒｃ
であり；
Ｒ６がＣＮまたは（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
Ｒ７が、
１）Ｏｒ（Ｃ＝Ｏ）ｓＮＲａＲｂ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ−複素環、
４）ハロゲン、
５）ＯＨ、
６）オキソ、
７）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
８）（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
１０）ＣＨＯ、
１１）ＣＯ２Ｈ、
１２）ＣＮまたは
１３）（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル
であり；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、複素環およびシクロアルキルはＲｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
ＲａおよびＲｂが独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
４）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、
５）（Ｃ＝Ｏ）ｒ複素環、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒアリールまたは
７）ＣＯ２Ｒｃ
であり；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、複素環およびアリールはＲｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；あるいは
ＲａとＲｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており；その単環式または二環式の複素環は、Ｒｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒｃが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたは複素環であり；
Ｒｄが、
１）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１である）、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ（ｍは０、１または２である）、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロゲン、
７）ＣＮ、
８）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
９）Ｒｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１０）Ｒｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−複素環、
１１）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｅ）２、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
１３）ＣＯ２Ｒｃ、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび
１５）ＣＯ２Ｈ
から選択され；
Ｒｅが、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒｃである上記の式Ｉの化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩または立体異性体である。
【００２０】
本発明のさらに別の実施態様は、ＺがＣ−Ｒ４であり；ＹがＳであり；Ｘ−ＷがＣ−Ｃであり；Ｑが非存在である直前に記載の化合物である。
【００２１】
特許請求の範囲に含まれるものには、
Ｒ１が
１）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ６）パーフルオロアルキル、
２）ＯＨ、
３）ＣＮ、
４）ハロゲン、
５）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ６）シクロアルキル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ複素環または、
１１）ＮＲａＲｂ
から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環はＲ７から選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２がＲ１またはＨであり；
Ｒ４が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５が、
１）Ｈ、
２）ＳＯ２Ｒｃ、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＲｃ（ｒは０または１である）または
４）ＣＯ２Ｒｃ
であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７が、
１）Ｏｒ（Ｃ＝Ｏ）ｓＮＲａＲｂ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ−複素環、
４）ハロゲン、
５）ＯＨ、
６）オキソ、
７）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
８）（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
１０）ＣＨＯ、
１１）ＣＯ２Ｈ、
１２）ＣＮまたは
１３）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル
であり；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、複素環およびシクロアルキルはＲｄから選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良く；
ＲａおよびＲｂが独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
４）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、
５）（Ｃ＝Ｏ）ｒ複素環、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒアリールまたは
７）ＣＯ２Ｒｃ
であり；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、複素環およびアリールはＲｄから選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良く；あるいは
ＲａとＲｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており；その単環式または二環式の複素環は、Ｒｄから選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｃが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒｄが、
１）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１である）、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ（ｍは０、１または２である）、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロゲン、
７）ＣＮ、
８）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソおよびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
９）Ｒｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１０）Ｒｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−複素環、
１１）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｅ）２、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
１３）ＣＯ２Ｒｃ、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび
１５）ＣＯ２Ｈ
から選択され；
Ｒｅが、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒｃである化合物がある。
【００２２】
さらに別の実施態様は、
Ｒ１が、Ｒ７から選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２が、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７が、
１）Ｏｒ（Ｃ＝Ｏ）ｓＮＲａＲｂ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ−複素環、
４）ハロゲン、
５）ＯＨ、
６）オキソ、
７）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
８）（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
１０）ＣＨＯ、
１１）ＣＯ２Ｈ、
１２）ＣＮ、
１３）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル
であり；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、複素環およびシクロアルキルはＲｄから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良く；
ＲａおよびＲｂが独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
４）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、
５）（Ｃ＝Ｏ）ｒ複素環、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒアリールおよび
７）ＣＯ２Ｒｃ
から選択され；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、複素環およびアリールはＲｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；あるいは
ＲａとＲｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており；その単環式または二環式の複素環は、Ｒｄから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｃが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒｄが、
１）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１である）、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ（ｍは０、１または２である）、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロゲン、
７）ＣＮ、
８）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソおよびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
９）Ｒｅから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１０）Ｒｅから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−複素環、
１１）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｅ）２、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
１３）ＣＯ２Ｒｃ、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび
１５）ＣＯ２Ｈ
から選択され；
Ｒｅが、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒｃである上記の化合物である。
【００２３】
本発明の別の実施態様は、
Ｘ−ＷがＣ−Ｃ、Ｎ−ＣまたはＣ−Ｎであり；
ＹがＯ、ＳまたはＮ−Ｒ４であり；
ＺがＮまたはＣ−Ｒ４であり；
ＱがＯまたは非存在であり；
Ｒ１が、Ｏｒ（Ｃ＝Ｏ）ｓＮＲａＲｂ（ｒおよびｓは独立に０または１である）で置換されており、Ｒ７から選択される１以上の置換基で置換されていても良い（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ２が、
１）Ｈ、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ６）パーフルオロアルキル、
３）ＯＨ、
４）ＣＮ、
５）ハロゲン、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ８）シクロアルキル、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ複素環および、
１２）ＮＲａＲｂ
から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環はＲ７から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４が、Ｈ、アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５が、
１）Ｈ、
２）ＳＯ２Ｒｃ、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＲｃ（ｒは０または１である）および
４）ＣＯ２Ｒｃ
から選択され；
Ｒ６が、
１）アリール、
２）（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
３）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
４）（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、
５）（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルおよび
６）複素環
から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび複素環はＲ７から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７が、
１）Ｏｒ（Ｃ＝Ｏ）ｓＮＲａＲｂ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ−複素環、
４）ハロゲン、
５）ＯＨ、
６）オキソ、
７）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
８）（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキルおよび
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
１０）ＣＨＯ、
１１）ＣＯ２Ｈ、
１２）ＣＮ、
１３）（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル
から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、複素環およびシクロアルキルはＲｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
ＲａおよびＲｂが独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
４）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、
５）（Ｃ＝Ｏ）ｒ複素環、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒアリールおよび
７）ＣＯ２Ｒｃ
から選択され；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、複素環およびアリールはＲｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；あるいは
ＲａとＲｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており；その単環式または二環式の複素環は、Ｒｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒｃが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたは複素環であり；
Ｒｄが、
１）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１である）、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ（ｍは０、１または２である）、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロゲン、
７）ＣＮ、
８）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
９）Ｒｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１０）Ｒｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−複素環、
１１）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｅ）２、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
１３）ＣＯ２Ｒｃ、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび
１５）ＣＯ２Ｈ
から選択され；
Ｒｅが、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒｃである上記の式Ｉの化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩または立体異性体によって示される。
【００２４】
さらに別の実施態様は、ＺがＣ−Ｒ４であり；ＹがＳであり；Ｘ−ＷがＣ−Ｃであり；Ｑが非存在である直前に記載の式Ｉの化合物である。
【００２５】
本発明の範囲には、
Ｒ１が、Ｒ７から選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２が、
１）Ｈ、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）ＯＨ、
４）ＣＮ、
５）ハロゲン、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ６）シクロアルキル、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリールおよび
１１）ＮＲａＲｂ
から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはＲ７から選択される１個または２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５が、
１）Ｈ、
２）ＳＯ２Ｒｃ、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＲｃ（ｒは０または１である）および
４）ＣＯ２Ｒｃ
から選択され；
Ｒ６が、
１）フェニルまたはナフチルと定義されるアリール、
２）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
３）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
４）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、
５）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよび
６）複素環
から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび複素環はＲ７から選択される１個または２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７が、
１）Ｏｒ（Ｃ＝Ｏ）ｓＮＲａＲｂ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ−複素環、
４）ハロゲン、
５）ＯＨ、
６）オキソ、
７）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
８）（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキルおよび
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
１０）ＣＨＯ、
１１）ＣＯ２Ｈ、
１２）ＣＮ、
１３）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル
から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、複素環およびシクロアルキルはＲｄから選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良く；
ＲａおよびＲｂが独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
４）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、
５）（Ｃ＝Ｏ）ｒ複素環、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒアリールおよび
７）ＣＯ２Ｒｃ
から選択され；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、複素環およびアリールはＲｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；あるいは
ＲａとＲｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており；その単環式または二環式の複素環は、Ｒｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｃが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒｄが、
１）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１である）、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ（ｍは０、１または２である）、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロゲン、
７）ＣＮ、
８）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
９）Ｒｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１０）Ｒｅから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−複素環、
１１）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｅ）２、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
１３）ＣＯ２Ｒｃ、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび
１５）ＣＯ２Ｈ
から選択され；
Ｒｅが、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒｃである上記の化合物も含まれる。
【００２６】
さらに別の実施態様は、
Ｒ１が、Ｒ７から選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２が、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６が、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３およびＮＲａＲｂから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良いフェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリジルであり；
Ｒ７が、
１）Ｏｒ（Ｃ＝Ｏ）ｓＮＲａＲｂ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ−複素環、
４）ハロゲン、
５）ＯＨ、
６）オキソ、
７）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
８）（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキルおよび
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
１０）ＣＨＯ、
１１）ＣＯ２Ｈ、
１２）ＣＮ、
１３）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル
から選択され；この場合にｒおよびｓは独立に０または１であり；前記アリール、複素環およびシクロアルキルはＲｄから選択される１または２個の置換基で置換されていても良く；
ＲａおよびＲｂが独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
４）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、
５）（Ｃ＝Ｏ）ｒ複素環、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒアリールおよび
７）ＣＯ２Ｒｃ
から選択され；この場合にｒは０または１であり；前記アルキル、シクロアルキル、複素環およびアリールはＲｄから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；あるいは
ＲａとＲｂが、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成しており；その単環式または二環式の複素環は、Ｒｄから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｃが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒｄが、
１）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ｒおよびｓは独立に０または１である）、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ（ｍは０、１または２である）、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロゲン、
７）ＣＮ、
８）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３個以下の置換基で置換されていても良い（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
９）Ｒｅから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１０）Ｒｅから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−複素環、
１１）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｅ）２、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
１３）ＣＯ２Ｒｃ、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｈおよび
１５）ＣＯ２Ｈ
から選択され；
Ｒｅが、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒｃである上記の化合物である。
【００２７】
さらに別の実施態様は、
２−［４−（４−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−チアゾール−５−カルボニトリル；
Ｎ−｛１−［２−（５−シアノ−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
４−（｛２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペラジンカルボキサミド；
２−［（４−｛［（５−オキソ−３−ピロリジニル）アミノ］メチル｝−２−ピリジニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
４−（｛２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
２−［（４−｛［３−（メチルスルホニル）−１−ピロリジニル］メチル｝−２−ピリジニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−（４−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル；および
２−（４−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル
から選択される化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩またはＮ−オキサイドである。
【００２８】
別の実施態様は、
［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミン；
１−メチル−４−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−２−オン；
１−｛４−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−エチル−４−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−２，３−ジオン；
（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸；および
１−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−ピペリジン−２−カルボン酸
から選択される化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩またはＮ−オキサイドである。
【００２９】
本発明の範囲には、上記の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物も含まれる。本発明はさらに、処置を必要とする哺乳動物における癌の治療または予防方法であって、前記哺乳動物に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法も含むものである。治療に好ましい癌は、脳、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌から選択される。好ましい形の癌の別の群は、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫（gioblastomas）および乳癌である。
【００３０】
さらに、血管新生が示唆される疾患の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法も含まれる。血管新生が示唆されるそのような疾患は、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性などの眼球疾患である。
【００３１】
本発明の範囲には、炎症疾患の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法も含まれる。そのような炎症疾患の例としては、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、遅発性超過敏反応などがある。
【００３２】
哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性の疾患または状態の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法も含まれる。治療量は具体的な疾患に応じて変動するものであり、不要な実験を行わなくとも当業者には明らかである。
【００３３】
網膜血管形成の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効な量で式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法も本発明に含まれる。糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性などの眼球疾患の治療または予防方法も、本発明の一部である。本発明の範囲には、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅発性超過敏反応などの炎症疾患の治療または予防、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびくる病から選択される骨関連の病気の治療または予防の方法も含まれる。
【００３４】
本発明はさらに、
１）エストロゲン受容体調節剤；
２）アンドロゲン受容体調節剤；
３）レチノイド受容体調節剤；
４）細胞毒剤；
５）抗増殖剤；
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬；
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬；
９）逆転写酵素阻害薬；および
１０）別の血管新生阻害薬
から選択される第２の化合物との併用での、本明細書で特許請求されている化合物の使用をも想到するものである。好ましい血管新生阻害薬は、チロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来成長因子阻害薬、線維芽細胞由来成長因子阻害薬、血小板由来成長因子阻害薬、ＭＭＰ（基質金属プロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチン（combretastatin）Ａ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニル）−フマギロール（fumagillol）、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１およびＶＥＧＦに対する抗体からなる群から選択される。好ましいエストロゲン受容体調節剤は、タモキシフェンおよびラロキシフェン（raloxifene）である。
【００３５】
特許請求の範囲には、癌の治療方法であって、放射線療法との併用および／または
１）エストロゲン受容体調節剤；
２）アンドロゲン受容体調節剤；
３）レチノイド受容体調節剤；
４）細胞毒剤；
５）抗増殖剤；
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬；
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬；
９）逆転写酵素阻害薬；および
１０）別の血管新生阻害薬
から選択される化合物との併用で、治療上有効量の式１の化合物を投与する段階を有する方法も含まれる。
【００３６】
本発明の別の実施態様は、癌の治療方法であって、パクリタキセルまたはトラスツズマブ（trastuzumab）との併用で、治療上有効量の式１の化合物を投与する段階を有する方法である。
【００３７】
本発明の範囲には、脳虚血事象後の組織損傷を低減または予防する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法がある。
【００３８】
本発明の上記および他の態様は、本明細書にある説明から明らかになろう。
【００３９】
「チロシンキナーゼ依存性の疾患または状態」とは、１種類以上のチロシンキナーゼの活動に依存する病的状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、接着および移動ならびに分化などの各種細胞活動の信号伝達経路に、直接または間接に関与する。チロシンキナーゼ活動に関連する疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍成長を支援する病的な新血管形成、眼球新血管形成（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など）および炎症（乾癬、慢性関節リウマチなど）などがある。
【００４０】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有する場合があり（E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pp. 1119-1190に記載）、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合があり、それらの可能な異性体および混合物は全て本発明に含まれる。さらに本明細書に開示の化合物は、互変異体として存在する場合があり、片方のみの互変異構造が描かれている場合であっても、両方の互変異体が本発明の範囲に含まれるものとする。例えば下記の化合物Ａに対する特許請求は、互変異構造Ｂを含むものであり、その逆も当てはまり、しかもそれらの混合物も含むものと理解される。
【００４１】
【化６】
2007045835.tif 000004
【００４２】
いずれかの変数（例：Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ７など）が、いずれかの構成要素に複数個ある場合、各場合についてのそれの定義は、他のいずれの場合からも独立である。さらに、置換基および変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合にのみ可能である。置換基から環系内に引かれた線は、示された結合が置換可能ないずれの環炭素原子にも結合可能であることを示している。環系が多環式である場合、その結合は、近位の環のみの好適な炭素原子に結合するものとする。
【００４３】
当業者が本発明の化合物の置換基および置換パターンを選択することで、化学的に安定で、容易に入手可能な原料から当業界で公知の方法ならびに下記の方法によって容易に合成可能である化合物を提供できることは明らかであろう。置換基自体が複数の基で置換されている場合、安定な構造が得られる限りにおいて、その複数の基は同一炭素上にあっても、異なる炭素上にあっても良いことが明らかである。「１以上の置換基で置換されていても良い」という表現は、「少なくとも１個の置換基で置換されていても良い」という表現と同等であるものと解釈すべきであり、そのような場合、好ましい実施態様はゼロないし３個の置換基を有する。
【００４４】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、指定の炭素原子数を有する分岐、直鎖および環状の飽和脂肪族炭化水素基を含むものである。例えば「Ｃ１−１０アルキル」の場合のようなＣ１−１０は、直鎖、分岐または環状の配置で１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素を有する基を含むものと定義される。例えば「Ｃ１−１０アルキル」には具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど、ならびにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフタレン、メチレンシクロヘキシルのようなシクロアルキル類などがある。「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した指定炭素原子数のアルキル基を表す。
【００４５】
炭素原子数の指定がない場合、「アルケニル」という用語は、炭素原子２〜１０個を有し、少なくとも炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分岐または環状の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個以下の非芳香族性炭素−炭素二重結合が存在していても良い。そこで「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、炭素原子２〜６個を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルなどがある。アルキルについて前述したように、アルケニル基の直鎖、分岐または環状部分は二重結合を有することができ、置換アルケニル基が指定されている場合は置換されていても良い。
【００４６】
「アルキニル」という用語は、炭素原子２〜１０個を有し、少なくとも炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分岐または環状の炭化水素基を指す。３個以下の炭素−炭素三重結合が存在していても良い。そこで「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、炭素原子２〜６個を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニルおよびブチニルなどがある。アルキルについて前述したように、アルキニル基の直鎖、分岐または環状部分は三重結合を有することができ、置換アルキニル基が指定されている場合は置換されていても良い。
【００４７】
ある場合には、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリールのように、ゼロを含む範囲の炭素で置換基が定義されている場合がある。アリールがフェニルであるとすると、この定義はフェニル自体ならびに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを含むことになると考えられる。
【００４８】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、各環７員以下の安定な単環式もしくは二環式炭素環であって、１以上の環が芳香環であるものを意味する。そのようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルなどがある。アリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族である場合、結合は芳香環を介してのものであるものと理解される。
【００４９】
本明細書で使用されるヘテロアリールという用語は、少なくとも１個の環が芳香環であり、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む７員以下の安定な単環式または二環式の環を表す。この定義の範囲内に含まれるヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾイル、シノリニル、キノキザリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族であるかヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ、芳香環を介してであるか、含ヘテロ原子環を介してであるものと理解される。
【００５０】
当業者には明らかなように、本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含むものである。本明細書で使用される「複素環」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族または非芳香族複素環を意味し、二環式の基を含むものである。従って「複素環」は、上記のヘテロアリールならびにそれのジヒドロ類縁体およびテトラヒドロ類縁体を含むものである。「複素環」のさらに別の例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルならびにこれらのＮ−オキサイドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環置換基は、別段で具体的に定義されていない限り、未置換であるか未置換であることができる。例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノまたはモルホリニル、ピペリジニルのような複素環から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。例えば置換基がオキソおよびＯＨであるジ置換アルキルの場合、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）などが、その定義に含まれる。
【００５２】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、例えば無毒性の無機または有機酸から形成される本発明の化合物の従来の無毒性塩などがある。例えばそのような従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から製造される塩などがある。
【００５３】
Ｘ−Ｗの好ましい定義はＣ−Ｃである。好ましくはＹはＯまたはＳである。より好ましくはＹはＳである。Ｚは好ましくはＣ−Ｈである。好ましくはＱは非存在である。Ｒ１の好ましい定義は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン−ＮＲａＲｂである。好ましくはＲ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。より好ましくはＲ２はＨである。好ましくはＲ４は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。より好ましくはＲ４はＨである。好ましくはＲ５はＨである。好ましくはＲ６は、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チエニル、ナフチル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリジルである。より好ましくはＲ６はＣＮである。
【００５４】
ある場合にはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、各環が５〜７員環であり、前記窒素以外にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式または二環式の複素環を形成していても良く、その単環式または二環式の複素環が、Ｒｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良いように定義される。そうして形成することができる複素環の例としては下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。ただし、その複素環はＲｄから選択される１以上の置換基で置換されていても良いことに留意する。
【００５５】
【化７】
2007045835.tif 000005
【００５６】
好ましくはＮＲａＲｂは下記のものから選択される。
【００５７】
【化８】
2007045835.tif 000006
2007045835.tif 000007
【００５８】
ＮＲａＲｂが下記のものから選択されることも好ましい。
【００５９】
【化９】
2007045835.tif 000008
2007045835.tif 000009
【００６０】
Ｒｄが複素環である場合、好ましい定義には、Ｒｅから選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていても良いピリジル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、テトラヒドロフラニルおよびジオキシルなどがある。
【００６１】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を有する本発明の化合物から合成することができる。一般的には塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって、あるいは好適な溶媒または各種組合せの溶媒中、化学量論量または過剰量の所望の塩を形成する無機もしくは有機酸と遊離塩基とを反応させることで製造される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機または有機塩基との反応によって形成される。
【００６２】
本発明の化合物は、文献で公知であるか実験手順に例示されている他の標準的な手法以外に、以下の図式に示した反応を用いることで製造することができる。従ってこれらの図式は、挙げてある化合物や例示を目的として用いられている特定の置換基に限定されるものではない。図式に示してある置換基の番号割り付けは、必ずしも特許請求の範囲で用いているものと関連しているとは限らない。
【００６３】
本願では、下記の化学略称を用いる。
【００６４】
ＮＣＳ：Ｎ−クロロコハク酸イミド；
ＴＢＳＣｌ：ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド；
ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＣＭ：塩化メチレン；
ＤＴＴ：ジチオトレイトール；
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸塩；
ＲＴ：室温；
ＤＣＥ：ジクロロエタン；
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル；
ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム；
ｐｙｒ：ピリジン；
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム。
【００６５】
図式の説明
開示の化合物を製造するのに必要なチオ尿素Ａ−２は市販品であるか、あるいは図式Ａに示した３種類の代替経路のうちのいずれかによって合成可能である。
【００６６】
【化１０】
2007045835.tif 000010
【００６７】
標的チアゾールＢ−３およびＢ−５は、図式Ｂに示したように、適切なチオ尿素Ｂ−２をブロモアセタールＢ−１またはクロロアセトアルデヒドＢ−４と反応させることで得ることができる。
【００６８】
【化１１】
2007045835.tif 000011
【００６９】
図式Ｃに示したように、得られたアミノチアゾールＢ−５をハロゲン化し、Ｃ−Ｃカップリングさせることで、一般構造Ｃ−２の付加物を形成することができる。
【００７０】
【化１２】
2007045835.tif 000012
【００７１】
別法として、図式Ｄに示したＮ−Ｃ結合形成方法を用いて、式Ｄ−６の化合物を得ることができる。
【００７２】
【化１３】
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【００７３】
用途
本発明は、チロシンキナーゼ依存性疾患の治療で、哺乳動物、特にヒトにおける医薬品として有用である。そのような疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍成長を支援する病的新血管形成（または血管新生）、眼球新血管形成（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など）および炎症（乾癬、慢性関節リウマチなど）などがある。
【００７４】
本発明の化合物は、癌治療用に患者に投与することができる。本発明の化合物は、腫瘍血管新生を阻害することで、腫瘍の成長に影響を与えるものである（J. Rak et al., Cancer Research, 55: 4575-4580, 1995）。本発明の化合物の抗血管新生特性は、網膜血管形成に関連するある種の形の失明の治療においても有用である。
【００７５】
開示の化合物は、骨肉腫、骨関節炎および腫瘍原性骨軟化症とも称されるくる病などのある種の骨関連の病気の治療においても有用である（Hasegawa et al., Skeletal Radiol., 28, pp. 41-45, 1999; Gerber et al., Nature Medicine, Vol.5, No.6, pp. 623-628, June 1999）。さらに、ＶＥＧＦは成熟破骨細胞で発現されるＫＤＲ／Ｆｌｋ−１による破骨細胞性骨吸収を促進することから（FEBS Let. 473: 161-164 (2000); Endocrinology, 141: 1667(2000)）、本発明の化合物は、骨粗鬆症およびページェット病などの骨吸収に関連する状態の治療および予防においても有用である。
【００７６】
特許請求の化合物を用いて、虚血後の脳浮腫、組織損傷および再潅流損傷を低減することによって、卒中などの脳虚血事象後に起こる組織損傷を低減または予防することもできる（Drug News Perspect 11: 265-270 (1998); J. Clin. Invest. 104: 1613-1620 (1999)）。
【００７７】
本発明の化合物は哺乳動物、好ましくはヒトに対して、標準的な医薬上の実務に従って、単独であるいは好ましくは医薬的に許容される担体または希釈剤と組み合わせ、場合によってミョウバンのような公知の補助剤を加えて医薬組成物で投与することができる。当該化合物は、経口的に投与するか、または静脈投与、筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与、直腸投与および局所投与などのように非経口的に投与することができる。
【００７８】
本発明による化学療法化合物の経口使用においては、選択された化合物を例えば錠剤もしくはカプセルの形で、あるいは水溶液もしくは水系懸濁液として投与することができる。経口用の錠剤の場合、一般に使用される担体には乳糖およびコーンスターチなどがあり、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を加えるのが一般的である。カプセルの形で経口投与する場合、有用な希釈剤には乳糖および乾燥コーンスターチなどがある。経口投与用に水系懸濁液が必要な場合、有効成分を乳化剤および懸濁剤と組み合わせる。所望に応じて、ある種の甘味剤および／または香味剤を加えることができる。筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与および静脈投与する場合、有効成分の無菌溶液を調製するのが普通であり、溶液のｐＨを好適に調節および緩衝しなければならない。静脈投与の場合、溶質の総濃度を管理して、製剤を等張性としなければならない。
【００７９】
本発明の化合物は、治療対象となる状態に対する特定の有用性に関して選択される他の公知の治療薬と併用投与することもできる。例えば骨関連障害の場合、有用であると考えられる併用は、アレンドロネートおよびリセドロネート（risedronate）などの抗吸収性ビスホスホネート類；αｖβ３拮抗薬などのインテグリン遮断薬（下記において定義）；ＰＲＥＭＰＲＯ（登録商標）、ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標）およびＥＮＤＯＭＥＴＲＩＯＮ（登録商標）などのホルモン置換療法で使用される結合型エストロゲン類；ラロキシフェン、ドロロキシフェン（droloxifene）、ＣＰ−３３６１５６（Pfizer）およびラソフォキシフェン（lasofoxifene）などの選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ類）；カテプシンＫ阻害薬；ＡＴＰプロトンポンプ阻害薬との併用などがある。
【００８０】
本発明の化合物は、公知の抗癌剤との併用でも有用である。そのような公知の抗癌剤には、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒剤、抗増殖剤、プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬および他の血管新生阻害薬などがある。
【００８１】
「エストロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節剤の例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン（raloxifene）、イドキシフェン（idoxifene）、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン（toremifene）、フルベストラント（fulvestrant）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパン酸、４，４′−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
「アンドロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節剤の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド（nilutamide）、フルタミド（flutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、リアゾロール（liarozole）および酢酸アビラテロン（abiraterone）などがある。
【００８３】
「レチノイド受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。レチノイド受容体調節剤の例としては、ベキサリテン（bexaritene）、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４′−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−４−カルボキシフェニルレチンアミドなどがある。
【００８４】
「細胞毒剤」とは、主として細胞の機能を直接妨害するか、細胞の減数分裂を阻害もしくは妨害することで細胞死を引き起こす化合物を指し、それにはアルキル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤、微小チューブリン（microtubulin）阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤などがある。
【００８５】
細胞毒剤の例には、チラパミジン（tirapazimine）、セルテネフ（sertenef）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン（tasonermin）、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン（altretamine）、プレドニマスチン、ジブロモダルシトール（dibromodulcitol）、ラニムスチン、フォテムスチン（fotemustine）、ネダプラチン（nedaplatin）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、テモゾロミド（temozolomide）、ヘプタプラチン（heptaplatin）、エストラムスチン、インプロスルファン・トシレート、トロフォスファミド（trofosfamide）、ニムスチン、ジブロモスピジウム（dibrospidium）・クロライド、プミテパ（pumitepa）、ロバプラチン（lobaplatin）、サトラプラチン（satraplatin）、プロフィロマイシン（profiromycin）、シスプラチン、イロフルベン（irofulven）、デキシフォスファミド（dexifosfamide）、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド（glufosfamide）、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン（zorubicin）、イダルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン（pirarubicin）、ピナフィド（pinafide）、バルルビシン（valrubicin）、アンルビシン（amrubicin）、抗腫瘍薬、３′−デアミノ−３′−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン（annamycin）、ガラルビシン（galarubicin）、エリナフィド（elinafide）、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
微小チューブリン阻害薬の例としては、パクリタキセル（paclitaxel）、硫酸ビンデシン、３′，４′−ジデヒドロ−４′−デオキシ−８′−ノルビンカロイコブラスチン（norvincaleukoblastine）、ドセタキソール（docetaxol）、リゾキシン、ドラスタチン（dolastatin）、イセチオン酸ミボブリン（mivobulin）、アウリスタチン（auristatin）、セマドチン（cemadotin）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（vinflunine）、クリプトフィシン（cryptophycin）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７などがある。
【００８７】
トポイソメラーゼ阻害薬の一部の例には、トポテカン（topotecan）、ハイカプタミン（hycaptamine）、イリノテカン（irinotecan）、ルビテカン（rubitecan）、６−エトキシプロピオニル−３′，４′−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャルトロイシン（chartreusin）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３′，４′：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（lurtotecan）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン（sobuzoxane）、２′−ジメチルアミノ−２′−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（asulacrine）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−へキソヒドロフロ（３′，４′：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン（isoguinoline）−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナ（dimesna）がある。
【００８８】
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチドならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン（fludarabine）、カペシタビン（capecitabine）、ガラシタビン（galocitabine）、シタラビン・オクホスフェート（ocfosfate）、フォステアビン（fosteabine）・ナトリウム水和物、ラルチトレキセド（raltitrexed）、パルチトレキシド（paltitrexid）、エミテフール（emitefur）、チアゾフリン、デシタビン（decitabine）、ノラトレキセド（nolatrexed）、ペメトレキセド（pemetrexed）、ネルザラビン（nelzarabine）、２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン、２′−フルオロメチレン−２′−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ′−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン（aplidine）、エクテイナシジン（ecteinascidin）、トロキサシタビン（troxacitabine）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール（lometrexol）、デクスラゾキサン（dexrazoxane）、メチオニナーゼ（methioninase）、２′−シアノ−２′−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒド・チオセミカルバゾンなどの抗代謝剤などがある。「抗増殖剤」には、トラスツズマブ（trastuzumab）など、「血管新生阻害薬」の項に挙げたもの以外の成長因子に対するモノクローナル抗体、ならびに組換えウィルス介在遺伝子転移を介して伝達され得るｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子などもある（例えば、米国特許６０６９１３４号参照）。
【００８９】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して阻害活性を有する化合物は、当業界で公知のアッセイを用いることで容易に確認することができる。例えば、米国特許４２３１９３８号第６欄およびＷＯ８４／０２１３１の３０〜３３頁に記載もしくは引用されたアッセイを参照する。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬」という用語は、本明細書で使用する場合には同じ意味を有する。
【００９０】
使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例としては、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許４２３１９３８号、４２９４９２６号、４３１９０３９号参照）、シンバスタチン（simvastatin；ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許４４４４７８４号、４８２０８５０号、４９１６２３９号参照）、プラバスタチン（pravastatin；ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許４３４６２２７号、４５３７８５９号、４４１０６２９号、５０３０４４７号および５１８０５８９号参照）、フルバスタチン（fluvastatin；ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許５３５４７７２号、４９１１１６５号、４９２９４３７号、５１８９１６４号、５１１８８５３号、５２９０９４６号、５３５６８９６号参照）、アトルバスタチン（atorvastatin；ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許５２７３９９５号、４６８１８９３号、５４８９６９１号、５３４２９５２号参照）およびセリバスタチン（cerivastatin；リバスタチン（rivastatin）およびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）とも称される；米国特許５１７７０８０号参照）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の方法で用いることができる上記および別のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の構造式は、ヤルパニの報告（M. Yalpani, ″Cholesterol Lowering Drugs″, Chemistry & Industry, pp.85-89（１９９６年２月５日））の８７頁ならびに米国特許４７８２０８４号および４８８５３１４号に記載されている。本明細書で使用されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の全ての医薬的に許容されるラクトンおよび開環酸型（すなわち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している）ならびに塩およびエステル型を含むものであり、それに関してそのような塩、エステル、開環酸およびラクトン型の使用は本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分とそれの相当する開環酸型の図を構造式ＩおよびＩＩとして以下に示してある。
【００９１】
【化１４】
2007045835.tif 000014
【００９２】
開環酸型が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬では、塩型およびエステル型は好ましくは開環酸から形成することができ、そのような型は全て、本明細書で使用される「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」という用語に含まれる。好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択され、最も好ましくはシンバスタチンである。本明細書において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に関しての「医薬的に許容される塩」という用語は、好適な有機もしくは無機塩基と前記遊離酸とを反応させることで製造される本発明で用いられる化合物の無毒性の塩を意味するものであり、特にはナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成されるもの、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミンから形成される塩がある。塩の形のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬のさらに別の例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロマイド、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、クロライド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロライド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）および吉草酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
上記のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されると、薬剤形を放出してその薬剤が改善された治療効力を与えることができるような形で開裂し得るプロドラッグとして働く場合がある。
【００９４】
「プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬」とは、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）およびゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、ＲａｂＧＧＰＴａｓｅとも称される）などの１種類またはいずれかの組合せのプレニル蛋白トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物を指す。プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害性化合物の例としては、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジン−５′−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジン−５′−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４��３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリルおよび（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルなどがある。
【００９５】
プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬の他の例は、ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許５４２０２４５号、米国特許５５２３４３０号、米国特許５５３２３５９号、米国特許５５１０５１０号、米国特許５５８９４８５号、米国特許５６０２０９８号、欧州特許公開０６１８２２１、欧州特許公開０６７５１１２、欧州特許公開０６０４１８１、欧州特許公開０６９６５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許５６６１１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許５５７１７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６および米国特許５５３２３５９号という刊行物および特許に記載されている。血管新生に関するプレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬の例についても文献に記載がある（European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp. 1394-1401 (1999)）。
【００９６】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の例には、アンプレナビル（amprenavir）、アバカビル（abacavir）、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、チプラナビル（tipranavir）、リトナビル（ritonavir）、サクイナビル（saquinavir）、ＡＢＴ−３７８、ＡＧ１７７６およびＢＭＳ−２３２６３２などがある。逆転写酵素阻害薬の例には、デラビリジン（delaviridine）、エファビレンツ（efavirenz）、ＧＳ−８４０、ＨＢＹ０９７、ラミブジン（lamivudine）、ネビラピン（nevirapine）、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣおよびｄｄＩなどがある。
【００９７】
「血管新生阻害薬」とは、機序とは無関係に、新たな血管の形成を阻害する化合物に関する。血管新生阻害薬の例としては、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２０）の阻害薬などのチロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来、線維芽細胞由来もしくは血小板由来の成長因子の阻害薬、ＭＭＰ（基質金属プロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のようなシクロオキシゲナーゼ阻害薬、ならびにセレコキシブ（celecoxib）およびロフェコキシブ（rofecoxib）などの選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬（PNAS, Vol. 89, p.7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p.68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p.83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p.76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.1O7 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p.105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p.1625 (1997); Cell, Vol. 93, p.705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p.715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p.9116 (1999))、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105: 141-145 (1985)）およびＶＥＧＦに対する抗体などがあるが、これらに限定されるものではない（Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993)参照）。
【００９８】
血管新生阻害薬の他の例には、エンドスタチオン（endostation）、ウクライン（ukrain）、ランピナーゼ（ranpinase）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カーバメート、アセチルジナナリン（acetyldinanaline）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化リン酸マノペンタオース（manopentaose)、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレン・ジスルホネート）および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
上記で使用される「インテグリン遮断薬」とは、生理的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗、阻害または妨害する化合物；生理的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を拮抗、阻害または妨害する化合物；生理的リガンドのαｖβ３およびαｖβ５インテグリンの両方への結合を拮抗、阻害または妨害する化合物；ならびに毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害または妨害する化合物を指す。その用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの拮抗薬をも指す。その用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのいずかの組合せの拮抗薬をも指す。
【０１００】
チロシンキナーゼ阻害薬の具体例をいくつか挙げると、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３′，２′，１′−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４′−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミンおよびＥＭＤ１２１９７４などがある。
【０１０１】
本発明の化合物はさらに、単独であるいはチロフィバン（tirofiban）などの血小板フィブリノーゲン受容体（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗薬と併用して、癌細胞の転移を阻害するのに有用である。腫瘍細胞は、かなりの部分がトロンビン発生を介して血小板を活性化することができる。この活性化は、ＶＥＧＦの放出に関連する。ＶＥＧＦの放出は、血管内皮への接着箇所での血液浸出を増加させることで、転移を促進する（Amirkhosravi, Platelets 10, 285-292, 1999）。従って本発明の化合物は、単独であるいはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬との併用で、転移を阻害する効果を有する可能性がある。他のフィブリノーゲン受容体拮抗薬の例には、アブシキマブ（abciximab）、エプチフィバチド（eptifibatide）、シブラフィバン（sibrafiban）、ラミフィバン（lamifiban）、ロトラフィバン（lotrafiban）、クロモフィバン（cromofiban）およびＣＴ５０３５２などがある。
【０１０２】
固定用量として製剤する場合、そのような組合せ薬は、下記の用量範囲内の本発明の化合物および承認された用量範囲内での他の医薬的に活性な薬剤を用いる。組合せ製剤が不適切である場合には別法として、本発明の化合物を、公知の医薬的に許容される薬剤と順次使用することができる。
【０１０３】
本発明の化合物に関しての「投与」およびそれの派生表現（例：化合物の「投与」）は、処置を必要とする動物の系への、前記化合物または前記化合物のプロドラッグの導入を意味する。本発明の化合物またはその化合物のプロドラッグが１以上の他薬剤（例：細胞毒剤など）との組合せで提供される場合、「投与」およびそれの派生表現はそれぞれ、前記化合物もしくはそれのプロドラッグおよび他薬剤の同時および順次導入を含むものと理解される。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含むもの、ならびに直接または間接に、所定量での所定の成分の組み合わせによって得られるものを包含するものである。
【０１０５】
本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求する組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。
【０１０６】
「癌の治療」という用語は、癌状態を患う哺乳動物への投与を指し、癌細胞を殺すことで癌状態を改善する効果と、さらには癌の成長および／または転移の阻害を生じる効果も指すものである。
【０１０７】
本発明はさらに、癌治療において有用な医薬組成物であって、医薬的に許容される担体または希釈剤と併用して、あるいはそれと併用せずに、治療上有効量の本発明の化合物を投与するものを包含するものである。本発明の好適な組成物には、本発明の化合物および薬理的に許容される担体（例：ｐＨレベルが例えば７．４の生理食塩水）を含む水溶液などがある。その溶液は、局所ボラス注射によって患者の血流に導入することができる。
【０１０８】
本発明による化合物をヒト患者に投与する場合、１日用量は通常、個々の患者の年齢、体重および応答ならびに患者の症状の重度に応じて用量を変動させて、処方医によって決定される。
【０１０９】
ある使用例では、好適な量の化合物を、癌治療を受けている哺乳動物に投与する。投与は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６０ｍｇ／ｍｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｍｇ／日の量で行う。
【０１１０】
アッセイ
実施例に記載の本発明の化合物について、下記のアッセイによる試験を行い、それらがキナーゼ阻害活性を有することが認められた。他のアッセイは文献で公知であり、当業者であれば容易に実施可能であると考えられる（例えば、Dhanabal et al., Cancer Res. 59: 189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274: 9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18: 4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38: 237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52: 413-427; Nicosia et al., In Vitro 18: 538-549参照）。
【０１１１】
Ｉ．ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
ポリグルタミン酸、チロシン、４：１（ｐＥＹ）基質に放射能標識リン酸を組み込むことでＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性を測定する。リン酸化ｐＥＹ産生物をフィルター膜に捕捉し、放射能標識リン酸の取り込みを、シンチレーションカウンティングによって定量する。
【０１１２】
材料
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ
ヒトＫＤＲ（Terman, B.I., et al, Oncogene (1991) vol.6, pp.1677-1683）およびＦｌｔ−１（Shibuya, M. et al., Oncogene (1990) vol.5, pp.519-524）の細胞内チロシンキナーゼ領域を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）遺伝子融合蛋白としてクローニングした。それは、ＫＤＲキナーゼの細胞質領域をＧＳＴ遺伝子のＣ末端でのフレーム内融合としてクローニングすることで行った。可溶性組換えＧＳＴキナーゼ領域融合蛋白を、バキュロウイルス発現ベクター（ｐＡｃＧ２Ｔ、Pharmingen）を用いて、Spodoptera frugiperda（Ｓｆ２１）昆虫細胞（Invitrogen）で発現させた。
【０１１３】
使用した他の材料およびそれの組成物は以下の通りであった。
【０１１４】
細胞溶解緩衝液
５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセリン、１０ｍｇ／ｍＬの各ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオライド（いずれもSigma）。
【０１１５】
洗浄緩衝液
５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセリン、１０ｍｇ／ｍＬの各ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオライド。
【０１１６】
透析緩衝液
５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のトリトンＸ−１００、５０％のグリセリン、１０ｍｇ／ｍＬの各ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオライド。
【０１１７】
１０倍反応緩衝液
２００ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、１．０ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｎＣｌ２、１０ｍＭのＤＴＴ、５ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（Sigma）。
【０１１８】
酵素希釈緩衝液
５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１０％のグリセリン、１００ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ。
【０１１９】
１０倍基質
７５０μｇ／ｍＬのポリ（グルタミン酸、チロシン４：１）（Sigma）。
【０１２０】
停止液
３０％のトリクロロ酢酸、０．２Ｍのピロリン酸ナトリウム（いずれもFisher）。
【０１２１】
洗浄液
１５％のトリクロロ酢酸、０．２Ｍのピロリン酸ナトリウム。
【０１２２】
フィルタープレート
ミリポア（Millipore）＃ＭＡＦＣ  ＮＯＢ、ＧＦ／Ｃガラス繊維９６ウェルプレート。
【０１２３】
方法
Ａ．蛋白の精製
１．Ｓｆ２１細胞を、ウィルス粒子５個／細胞の感染多重度で組換えウィルスに感染させ、２７℃で４８時間成長させた。
【０１２４】
２．いずれの段階も４℃で実施した。１０００×ｇの遠心によって感染細胞を回収し、４℃で３０分間、１／１０容量の細胞溶解緩衝液によって溶解させ、次に１０００００×ｇで１時間遠心した。上清を、細胞溶解緩衝液で平衡としたグルタチオンセファロース（Sepharose）カラム（Pharmacia）に通し、５倍容量の同緩衝液とそれに続いて５倍容量の洗浄緩衝液によって洗浄した。洗浄緩衝液／１０ｍＭ還元グルタチオン（Sigma）で組換えＧＳＴ−ＫＤＲ蛋白を溶出させ、透析緩衝液で透析した。
【０１２５】
Ｂ．ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
１．阻害薬または対照５μＬを、アッセイ物の５０％ＤＭＳＯ溶液に加える。
【０１２６】
２．１０倍反応緩衝液５μＬ、２５ｍＭ  ＡＴＰ／１０μＣｉ［３３Ｐ］ＡＴＰ（Amersham）５μＬおよび１０倍基質５μＬを含む反応混合物３５μＬを加える。
【０１２７】
３．ＫＤＲ（２５ｎＭ）の酵素希釈緩衝液溶液１０μＬを加えることで反応を開始する。
【０１２８】
４．室温で１５分間、攪拌・インキュベートする。
【０１２９】
５．停止液５０μＬを加えることで停止する。
【０１３０】
６．４℃で１５分間インキュベートする。
【０１３１】
７．９０μＬずつをフィルタープレートに移す。
【０１３２】
８．吸引および洗浄液による洗浄を３回行う。
【０１３３】
９．シンチレーションカクテル３０μＬを加え、プレートを密封し、シンチレーションカウンタ（Wallac Microbeta）でカウンティングする。
【０１３４】
ＩＩ．ヒト臍帯静脈内皮細胞細胞分裂促進アッセイ
培養でのヒト臍帯静脈内皮細胞細胞（ＨＵＶＥＣ）はＶＥＧＦ処理に反応して増殖し、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼ阻害薬の効果を定量するためのアッセイ系として使用可能である。このアッセイでは、増殖停止ＨＵＶＥＣ単層を媒体または被験化合物で２時間処理してから、ＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）を加える。［３Ｈ］チミジンの細胞ＤＮＡへの取り込みを測定することで、ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対する有糸分裂応答を求める。
【０１３５】
材料
ＨＵＶＥＣ
一次培養単離物として冷凍したＨＵＶＥＣを入手する（Clonetics Corpから）。細胞を内皮成長培地（EGM; Clonetics）で維持し、後述の３〜７段落に記載の有糸分裂アッセイに使用する。
【０１３６】
培養プレート
ＮＵＮＣＬＯＮ９６ウェルポリスチレン製組織培養プレート（NUNC#167008）。
【０１３７】
アッセイ培地
１ｇ／ｍＬのグルコースを含むイーグル培地のダルベッコ修正培地（低グルコースＤＭＥＭ；Mediatech）と１０体積％のウシ胎仔血清（Clonetics）。
【０１３８】
被験化合物
被験化合物の作業用原体を、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で連続希釈して、所望の最終濃度の４００倍濃度とする。１倍濃度までの最終希釈液を直接アッセイ培地で調製し、直ちに細胞に加える。
【０１３９】
１０倍成長因子
ヒトＶＥＧＦ１６５（５００ｎｇ／ｍＬ；R&D Systems）およびｂＦＧＦ（１０ｎｇ／ｍＬ；R&D Systems）のアッセイ培地溶液を調製する。
【０１４０】
１０倍［３Ｈ］チミジン
［メチル−３Ｈ］チミジン（２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Dupont-NEN）を低グルコースＤＭＥＭで希釈して、８０μＣｉ／ｍＬとする。
【０１４１】
細胞洗浄培地
１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（Boehringer-Mannheim）を含むハンクス液（Mediatech）。
【０１４２】
細胞溶解液
１Ｎ ＮａＯＨ、２％（重量／体積）Ｎａ２ＣＯ３。
【０１４３】
方法
１．ＥＧＭ中で維持したＨＵＶＥＣ単層をトリプシン処理によって回収し、９６ウェルプレートで、細胞４０００個／アッセイ培地１００μＬ／ウェルの密度で平板培養する。３７℃で２４時間にわたって５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下に置くことで細胞を成長停止させる。
【０１４４】
２．成長停止培地を、媒体（０．２５体積％ＤＭＳＯ）または所望の最終濃度の被験化合物のいずれかを含むアッセイ培地１００μＬと入れ替える。測定はいずれも３連で行う。次に、細胞を３７℃／５％ＣＯ２で２時間インキュベートして、被験化合物を細胞に取り込ませる。
【０１４５】
３．２時間の前処理期間後、各ウェルにアッセイ培地、１０倍ＶＥＧＦ溶液または１０倍ｂＦＧＦ溶液のいずれか１０μＬを加えることで、細胞を刺激する。次に、細胞を３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートする。
【０１４６】
４．成長因子存在下に２４時間経過させた後、１０倍［３Ｈ］チミジン（１０μＬ／ウェル）を加える。
【０１４７】
５．［３Ｈ］チミジンを加えてから３日後、培地を吸引によって除去し、細胞を細胞洗浄培地によって２回洗浄する（４００μＬ／ウェルと次に２００μＬ／ウェル）。次に、洗浄した接着細胞を、細胞溶解液（１００μＬ／ウェル）を加えることで溶解させ、昇温して３７℃として３０分間経過させる。細胞溶解物を、水１５０μＬの入った７ｍＬガラス製シンチレーションバイアルに移し入れる。シンチレーションカクテル（５ｍＬ／バイアル）を加え、細胞関連の放射能を液体シンチレーションスペクトル測定によって求める。
【０１４８】
上記のアッセイによれば、式Ｉの化合物はＶＥＧＦの阻害薬であり、従って、糖尿病性網膜症のような眼球疾患の治療および固形腫瘍のような癌の治療などでの、血管新生の阻害に有用である。本発明の化合物は、培養でのヒト血管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激有糸分裂誘発を阻害し、ＩＣ５０は０．０１〜５．０μＭである。これら化合物はさらに、関連するチロシンキナーゼ（例：ＦＧＦＲ１およびＳｒｃファミリー；Eliceiri et al., Molecular Cell, Vol. 4, pp. 915-924, December 1999）に対する選択性も示す場合がある。
【０１４９】
実施例
以下に提供する実施例は、本発明についての理解をさらに深めることを目的としたものである。使用される特定の材料、化学種および条件は、本発明をさらに説明するためのものであって、本発明の妥当な範囲を制限するものではない。
【０１５０】
【化１５】
2007045835.tif 000015
【０１５１】
ＦＭＯＣ−ＮＣＳ（フルオレニルメトキシカルボニルイソチアシアネート、Kearney, P. C.; Fernandez, M.; Flygare, J. A. J. Org.Chem., 1998, 63, 196-200）１．２６ｍＭをＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬに溶かし、それに室温でアミン０．８６ｍＭをゆっくり加えた。ＦＭＯＣ試薬が消費されていた時点で、２０％ピペリジンのメタノール溶液２．５ｍＬを加えた。反応液を室温でさらに３時間撹拌してから、水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、有機層を濃縮した。ＦＭＯＣ副生成物をヘキサンで洗浄することで除去して、生成物である（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素１−２を得た。それをそれ以上精製せずに使用した。Ｍ＋１＝１６８．０。この経路で、（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（１−３）も製造した。Ｍ＋１＝２２２．０。
【０１５２】
【化１６】
2007045835.tif 000016
【０１５３】
アミンをジクロロエタンＤＣＥに溶かした（０．５Ｍ）。フラスコを冷却して０℃とし、２当量のトリエチルアミンを加え、次に１．１当量のチオホスゲンを加えた。反応混合物が粘稠になったので、追加のＤＣＥを加えた。２時間後、過剰の濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を加えた。フラスコを昇温させて室温とし、終夜撹拌した。ＤＣＥを除去して生成物を得て、それを濾過し、水で洗浄した。
【０１５４】
この経路によって、下記のチオ尿素を合成した。
【０１５５】
（４−メチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（２−２）、
（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（２−３）、
（５−メチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（２−４）および
（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（２−５）。
【０１５６】
【化１７】
2007045835.tif 000017
【０１５７】
脱水ジメチルホルムアミドＤＭＦの入った火炎乾燥フラスコ中、１当量のアミンを１当量のベンゾイルイソチオシアネートと混合した（０．５Ｍ）。反応液を室温でアルゴン下に終夜撹拌した。ＤＭＦを除去し、得られたベンゾイル化合物を、３：１  ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）：１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液中で還流した。３時間後、ＴＨＦを除去し、水層をｐＨ８とし、可能であれば濾過し、そうでない場合は塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【０１５８】
この経路によって、以下の化合物を製造した。
【０１５９】
（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（３−２）、
６−チオウレイド−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３−３）、
（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（３−４）、
［５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（３−５）、
（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（３−６）、
ピリミジン−２−イル−チオ尿素（３−７）、
（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（３−８）、
（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（３−９）、
（３−フェノキシメチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（３−１０）、
（３−ブロモ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（３−１１）および
（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（３−１２）。
【０１６０】
【化１８】
2007045835.tif 000018
【０１６１】
（１−ブロモ−２，２−ジメトキシ−エチル）−ベンゼン４−２（Bellesia, F.; Boni, M.; Ghelfi, F.; Pagnoni, U. M.; Gazz. Chim. Ital. 1993, 123, 629-632）（１．２当量）および適切なチオ尿素（１当量）を４：１エタノール／ＨＣｌに溶かし、加熱還流しながら終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに加えた。得られた沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、所望のチアゾールを得た。その後処理によって、ＨＰＬＣ純度が９０％を超える化合物４−３、（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミンが得られた。
【０１６２】
【化１９】
2007045835.tif 000019
【０１６３】
４−３について前述した手順により、以下の化合物４−４〜４−１８を合成した。ほとんどの化合物が、後処理後に９０％を超える純度で得られた。所望の純度で製造されなかった化合物は、カラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１６４】
【化２０】
2007045835.tif 000020
【０１６５】
（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミン（４−４）
【０１６６】
【化２１】
2007045835.tif 000021
【０１６７】
（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミン（４−５）
【０１６８】
【化２２】
2007045835.tif 000022
【０１６９】
６−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４−６）
【０１７０】
【化２３】
2007045835.tif 000023
【０１７１】
【表１】
2007045835.tif 000024
2007045835.tif 000025
【０１７２】
【化２４】
2007045835.tif 000026
【０１７３】
（５−エチル−チアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミン（４−１８）
（１−ブロモ−２，２−ジメトキシ−エチル）−ベンゼンに代えて２−ブロモ−１，１−ジメトキシブタンを用いて、上記の手順を行った。
【０１７４】
【化２５】
2007045835.tif 000027
【０１７５】
【化２６】
2007045835.tif 000028
【０１７６】
ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イルアミン（５−２）
フラスコに２−ピリジルチオ尿素（５−１）（３．４８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、エタノール３０ｍＬおよび５０重量％クロロアセトアルデヒド（１４．４ｍＬ、１１３．５ｍｍｏｌ）を入れた。次にフラスコを加熱還流した。混合物を加熱するに連れて、尿素が溶液に徐々に溶解した。３時間後、エタノールを減圧下に除去した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をフラスコに加えたところ、激しく発泡した後に白色沈殿が生成した。沈殿を濾過し、水で洗浄した。白色固体を、Ｐ２Ｏ５乾燥剤とともに終夜真空乾燥した。
【０１７７】
【化２７】
2007045835.tif 000029
【０１７８】
（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミン（５−３）
ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イルアミン（５−２）および１．２当量のＮ−クロロコハク酸イミドを火炎乾燥フラスコ中で混合し、脱水ジオキサン中アルゴン下に終夜撹拌した（０．２５Ｍ）。ジオキサン溶液を水で希釈し、得られた生成物を濾過した。
【０１７９】
【化２８】
2007045835.tif 000030
【０１８０】
（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミン（５−４）
ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イルアミン（５−２、３．９２ｇ、．０２２１ｍｏｌ）の入ったフラスコに酢酸を加えた。次に、室温で撹拌した溶液に、臭素（１．１４ｍＬ、．０２２１ｍｏｌ）を滴下した。反応液を１５分間撹拌して、橙赤色−白色沈殿を得た。１５分後、Ｈ２Ｏ  １００ｍＬを加え、固体のＮａＨＣＯ３を加えたところ、多量の発泡があった。生成物を黄褐色沈殿として得て、それをＨ２Ｏ  １．５リットルで洗浄し、高真空下に終夜乾燥した。
【０１８１】
【化２９】
2007045835.tif 000031
【０１８２】
Ｎ−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（５−５）
（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミン（５−４、４．５８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、無水酢酸３０ｍＬを加えた。懸濁液を加熱して１００℃とした。約１．５時間後、無水酢酸および酢酸を減圧下に除去し、浴を加熱して７０℃とした。トルエン７０ｍＬずつも２回加えて共沸蒸留を行った。生成物を黄褐色沈殿として得た。
【０１８３】
【化３０】
2007045835.tif 000032
【０１８４】
ピリジン−２−イル−（５−ｏ−トリル−チアゾール−２−イル）−アミン（５−６）
予めアルゴンを流しておいた火炎乾燥丸底フラスコに、Ｎ−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（５−５）（５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（２．６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１０８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および脱水ジオキサン３ｍＬを入れた。容器にアルゴンを２回流し、アルゴン下に加熱して１００℃とした。２０時間後、以下のように後処理を行った。反応液を冷却して室温とし、ジオキサンをロータリーエバポレータで除去した。粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２１．５ｍＬおよび水２ｍＬで希釈し、得られた２相混合物をワットマン（Whatman）１２ｍＬ  １ＰＳフィルター管に移した。これらの層を混合し、有機層を回収管に抜き取り、追加のＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬで抽出を繰り返した。有機層を濃縮し、得られた固体をＤＭＳＯに溶かした。ギルソン（Gilson）逆相自動カラムクロマトグラフィーによって精製を行った。純粋な所望の分画のみを反応容器中で混合し、純度の低い分画は廃棄した。合わせたサンプル中に存在するアセトニトリル／水の容量に相当する等量のメタノールを加えた。ＬｉＯＨ・１水和物（５．０当量）を撹拌溶液に加えた。ＬｉＯＨを加えてから１０分以内に、ＭＳで反応は完結していた。反応液を濃縮して、ほぼ完全に乾固させた。生成物を沈殿として得て、それを濾過し、水で洗浄し、脱水した。
【０１８５】
【化３１】
2007045835.tif 000033
以下の実施例化合物を同様の手順によって合成した。
【０１８６】
【化３２】
2007045835.tif 000034
【０１８７】
ピリジン−２−イル−（５−ｍ−トリル−チアゾール−２−イル）−アミン（５−７）
【０１８８】
【化３３】
2007045835.tif 000035
【０１８９】
ピリジン−２−イル−（５−ｐ−トリル−チアゾール−２−イル）−アミン（５−８）
【０１９０】
【化３４】
2007045835.tif 000036
【０１９１】
（５−ナフタレン−１−イル−チアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミン（５−９）
【０１９２】
【化３５】
2007045835.tif 000037
【０１９３】
（５−ナフタレン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミン（５−１０）
【０１９４】
【化３６】
2007045835.tif 000038
【０１９５】
［５−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミン（５−１１）
【０１９６】
【化３７】
2007045835.tif 000039
【０１９７】
［５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミン（５−１２）
【０１９８】
【化３８】
2007045835.tif 000040
【０１９９】
［５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミン（５−１３）
【０２００】
【化３９】
2007045835.tif 000041
【０２０１】
ピリジン−２−イル［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン（５−１４）
【０２０２】
【化４０】
2007045835.tif 000042
【０２０３】
ピリジン−２−イル−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン（５−１５）
【０２０４】
【化４１】
2007045835.tif 000043
【０２０５】
ピリジン−２−イル−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミン（５−１６）
【０２０６】
【化４２】
2007045835.tif 000044
【０２０７】
Ｎ−｛３−［（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−フェニル｝−アセトアミド（５−１７）
【０２０８】
【化４３】
2007045835.tif 000045
【０２０９】
［５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミン（５−１８）
【０２１０】
【化４４】
2007045835.tif 000046
【０２１１】
［５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミン（５−１９）
【０２１２】
【化４５】
2007045835.tif 000047
【０２１３】
［５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミン（５−２０）
【０２１４】
【化４６】
2007045835.tif 000048
【０２１５】
［５−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミン（５−２１）
【０２１６】
【化４７】
2007045835.tif 000049
【０２１７】
［５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミン（５−２２）
【０２１８】
【化４８】
2007045835.tif 000050
【０２１９】
［５−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミン（５−２３）
【０２２０】
【化４９】
2007045835.tif 000051
【０２２１】
［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミン（５−２４）
【０２２２】
【化５０】
2007045835.tif 000052
【０２２３】
ピリジン−２−イル−（５−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−アミン（５−２５）
【０２２４】
【化５１】
2007045835.tif 000053
【０２２５】
【化５２】
2007045835.tif 000054
【０２２６】
（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−メタノール（６−２）
６−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６−１、Kelly, T. R.; Lang, F. J. Org. Chem. 1996, 61, 4623-4633)２．３７ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ  １６ｍＬに溶かし、得られた溶液を冷却して０℃とした。ＬＡＨ（１Ｍ溶液１５．６ｍＬ）をゆっくり加えた。ＬＡＨを加えている際に、追加のＴＨＦ  ８ｍＬを加えて混合物が過度に粘稠になるのを防止した。３時間後、水０．５９ｍＬ、１５％ＮａＯＨ（水溶液）０．５９ｍＬおよび水１．７７ｍＬをその順に加えることで反応停止した。１時間撹拌後、混合物をセライト層濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮して、黄色油状物１．６ｇを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２から９０：１０ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの勾配による溶離）による精製によって、標題化合物を白色固体として得た。
【０２２７】
【化５３】
2007045835.tif 000055
【０２２８】
（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（６−３）
（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−メタノール（６−２，１．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬおよび脱水ＤＭＦ５ｍＬにＮ２下で溶かした。ベンゾイルイソチオシアネート（１．１９ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残留物に１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）２４ｍＬおよびＴＨＦ  ２４ｍＬを加えた。得られた混合物を３時間加熱還流した。ＴＨＦを減圧下に除去したところ、白色沈殿が生成した。混合物を濾過し、水で洗浄して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２２９】
【化５４】
2007045835.tif 000056
【０２３０】
［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−６−イル］−メタノール（６−４）
（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（６−３）１．０５ｇ（５．７３ｍｍｏｌ）および（１−ブロモ−２，２−ジメトキシ−エチル）−ベンゼン（２．１１ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ  １８ｍＬ中で撹拌した。濃ＨＣｌ（水溶液）６ｍＬを加え、混合物を加熱還流した。７時間後、追加の（１−ブロモ−２，２−ジメトキシ−エチル）−ベンゼン（１．０５ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（水溶液）３ｍＬを加えた。反応液をさらに１４．５時間加熱還流した。反応液を水１２０ｍＬに投入し、Ｎａ２ＣＯ３（固体）でｐＨを７に調節した。沈殿が生成し、それを濾過し、水で洗浄した。固体をエーテル５０ｍＬで磨砕し、濾過し、エーテルで洗浄して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２３１】
【化５５】
2007045835.tif 000057
【０２３２】
６−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボアルデヒド（６−５）
［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−６−イル］−メタノール（６−４）０．６０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）、三酸化硫黄−ピリジン（１．０１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＳＯ  １０ｍＬに溶かし、得られた溶液を１０分間撹拌した。トリエチルアミン（２．４５ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を加え、次に［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−６−イル］−メタノール（６−４）（０．６０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応液を水で希釈し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄して、標題化合物を得た。
【０２３３】
【化５６】
2007045835.tif 000058
【０２３４】
（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミン（６−６）
６−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボアルデヒド（６−５、０．０２５ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン１ｍＬに溶かした。ピペリジン（０．０１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１０ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０３０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ精製によって、標題化合物を得た。
【０２３５】
【化５７】
2007045835.tif 000059
同じ方法によって、下記の化合物６−７〜６−１５を製造した。
【０２３６】
【化５８】
2007045835.tif 000060
【０２３７】
（６−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミン（６−７）
【０２３８】
【化５９】
2007045835.tif 000061
【０２３９】
【表２】
2007045835.tif 000062
2007045835.tif 000063
【０２４０】
【化６０】
2007045835.tif 000064
【０２４１】
３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロプ−２−イン−１−オール（７−２）
アルゴン下に火炎乾燥丸底フラスコ中、２−アミノ−５−ブロモピリジン（７−１）１０．０ｇ（５７．８ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（９６．５ｍＬ、１．１６ｍｏｌ、２０当量）中で撹拌した。プロパルギルアルコール（１０．１ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．３４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、減圧／Ａｒを交互に行うことで溶液の脱気を３回行った。８０℃まで加熱した。１８時間後、多量のピロリジンを減圧下に除去し、残留物を水で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、純度の低い生成物を得た。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ＢｕＯＨ（９５：５）で１０回抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。これらの２つのサンプルを合わせ、２バッチでフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０：１０）。生成物を氷冷ＣＨ２Ｃｌ２で磨砕し、濾過し、氷冷ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０２４２】
【化６１】
2007045835.tif 000065
【０２４３】
３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オール（７−３）
３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロプ−２−イン−１−オール（７−２）２．７３ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（０．２７ｇ）をＥｔＯＨ  ３０ｍＬ中で撹拌した（アミノピリジンは完全には溶解しない）。反応液を１気圧のＨ２下に２４時間置いた。反応液をセライト層で濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濃縮して、標題化合物を橙赤色油状物として得た。
【０２４４】
【化６２】
2007045835.tif 000066
【０２４５】
［５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピリジン−２−イル］−チオ尿素（７−４）
３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オール（７−３）２．８３ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２  １５ｍＬ中でＡｒ下に撹拌した。脱水ＤＭＦ  ５ｍＬを加えたところ、溶液は均一となった。ベンゾイルイソチオシアネート（２．６２ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を加え、２時間後、反応液を減圧下に濃縮した。残留物に、１Ｍ  ＮａＯＨ  ６０ｍＬおよびＴＨＦ  １２０ｍＬを加え、得られた混合物を加熱還流した。２時間後、反応液を冷却して室温とし、水で希釈した（ｐＨ９）。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２から９５：５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって、純粋な標題化合物を得た。
【０２４６】
【化６３】
2007045835.tif 000067
【０２４７】
３−［６−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−プロパン−１−オール（７−５）
［５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピリジン−２−イル］−チオ尿素（７−４）２．２０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ  ２０ｍＬ中で撹拌した。（１−ブロモ−２，２−ジメトキシ−エチル）−ベンゼン（３．８３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、ＥｔＯＨ  １２ｍＬに溶かした。反応液を加熱還流した。３０分後、濃ＨＣｌ（水溶液）８ｍＬを加えた。７時間後、反応液を冷却して室温とし、水で希釈した。Ｎａ２ＣＯ３（固体）を加えてｐＨ９とした。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄した。その固体にエーテルを加え、混合物を超音波処理し、濾過し、エーテルで洗浄した。標題化合物を白色固体として得た。
【０２４８】
【化６４】
2007045835.tif 000068
【０２４９】
５−フェニル−チアゾール−２−イル）−［５−（３−ジメチルアミノプロピル）−ピリジン−２−イル］−アミン（７−６）
火炎乾燥フラスコ中アルゴン下に、３−［６−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−プロパン−１−オール（７−５）（２．３０ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＳＯ  ３５ｍＬに溶かした。トリエチルアミン（１０．３ｍＬ、７３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を冷却した。Ｐｙｒ−ＳＯ３（３．５３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で撹拌した。１時間後、反応液を水で希釈した。得られた沈殿を濾過して、黄色固体を得た。フラッシュカラム精製（９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨにサンプルを溶かし、ＤＣＭから９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離）によって、メタノールヘミアセタールと少量のアルデヒドを得た。この生成物をそれ以上精製せずに次の反応に用いた。得られたヘミアセタールをＨＯＡｃの２体積％ＤＭＦ溶液に溶かした。２級アミン（２当量）を加え、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．２当量）を加えた。２時間後、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加えることで反応停止した。ＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによって反応物を精製することで、純粋な５−フェニル−チアゾール−２−イル）−［５−（３−ジメチルアミノプロピル）−ピリジン−２−イル］−アミン（７−６）を得た。
【０２５０】
【化６５】
2007045835.tif 000069
【０２５１】
以下の化合物７−７および７−８を、７−６について前述した手順によって合成した。
【０２５２】
｛５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミン（７−７）
【０２５３】
【化６６】
2007045835.tif 000070
【０２５４】
（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピリジン−２−イル］−アミン（７−８）
【０２５５】
【化６７】
2007045835.tif 000071
【０２５６】
【化６８】
2007045835.tif 000072
【０２５７】
２−アセチルアミノ−イソニコチン酸（８−２）
Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド７０ｇ（４６６ｍｍｏｌ）を水４００ｍＬ中で撹拌した。混合物を昇温させて８０℃とした。ＫＭｎＯ４（３６８ｇ、２３３０ｍｍｏｌ、５当量）を加え、水中で４５分間溶解させた。溶液を３時間加熱還流した。反応液を冷却して、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た。
【０２５８】
【化６９】
2007045835.tif 000073
【０２５９】
２−アミノ−イソニコチン酸メチルエステル（８−３）
２−アセチルアミノ−イソニコチン酸（３．１０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を、０℃でＭｅＯＨ  ３５ｍＬ中にて撹拌した。ＨＣｌ（ガス）を溶液に１０分間吹き込み、反応液を加熱還流した。１６時間後、反応液を減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（固体）でｐＨを７に調節した。白色沈殿が生成し、それを濾過して、純粋な所望の生成物を一部得た。水相を９５：５ＤＣＭ／ｎＢｕＯＨで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、追加の純粋な所望の生成物を白色固体として得た。
【０２６０】
【化７０】
2007045835.tif 000074
【０２６１】
（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−メタノール（８−４）
火炎乾燥丸底フラスコ中窒素ガス下に、２−アミノ−イソニコチン酸メチルエステル（６．０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を、脱水ＴＨＦ  ８０ｍＬに溶かした。溶液を冷却して−４５℃とし、ＬＡＨ（３９．４ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）をゆっくり加えた。反応液を昇温させて０℃とし、１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）１５ｍＬを加えることで反応停止した。溶液を濾過し、固体をＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮して、純粋な生成物を得た。
【０２６２】
【化７１】
2007045835.tif 000075
【０２６３】
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イルアミン（８−５）
（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−メタノール（４．６８ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）をＮ２下に、脱水ＤＭＦ４０ｍＬに溶かした。イミダゾール（２．５７ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、１当量）を加え、次にＴＢＳＣｌ（５．６８ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。２時間後、水を加えることで反応停止した。沈殿が生成し、それを濾過して純粋な所望の生成物を得た。水系濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、追加の純度の低い取得物を得た。
【０２６４】
【化７２】
2007045835.tif 000076
【０２６５】
［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミン（８−６）
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イルアミン（８−５）１．００ｇ（４．１９ｍｍｏｌ）を、室温で脱水ＴＨＦ  ２０ｍＬに溶かし、ＮａＨ（６０％分散品０．６７０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。発泡が停止した時点で、２−クロロ−５−フェニル−チアゾール（Hafez, E. A. A.; Abed, N. D.; Elsakka, I. A.; J. Heterocycl. Chem. 1983; 20, 285-288）０．７３９ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱還流した。２時間後、ＴＨＦを減圧下に除去し、得られた溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で中性ｐＨとし、濾過した。残留物について、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２６６】
【化７３】
2007045835.tif 000077
【０２６７】
［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メタノール（８−７）
［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミン（８−６）０．８０５ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １０ｍＬに溶かし、得られた溶液を冷却して０℃とした。フッ化水素−ピリジン（Aldrich、ＨＦ約７０％、ピリジン約３０％）１．２０ｍＬを加えた。１時間後、反応液を昇温させて室温とした。ＴＨＦを減圧下に除去し、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で希釈した。得られた沈殿を濾過して、純粋な標題化合物を得た。
【０２６８】
【化７４】
2007045835.tif 000078
【０２６９】
（４−クロロメチル−ピリジン−２−イル）−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミン（８−８）
［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メタノール８−７（０．５００ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１３７ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、次にオキシ塩化リン（０．１６５ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、反応液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えることで反応停止した。沈殿が生成し、それを濾過し、水で洗浄して、標題化合物を得た。
【０２７０】
【化７５】
2007045835.tif 000079
【０２７１】
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−Ｎ′−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−プロパン−１，３−ジアミン（８−９）
（４−クロロメチル−ピリジン−２−イル）−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミン８−８（０．０５０ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  ０．５０ｍＬに溶かした。Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−１，３−プロパンジアミンを加え、反応液を室温で撹拌した。１時間後、多量の沈殿が生成していた。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄して、純粋な化合物８−９を得た。
【０２７２】
【化７６】
2007045835.tif 000080
同様にして、下記の実施例８−１０〜８−５０の化合物を製造した。
【０２７３】
【化７７】
2007045835.tif 000081
【０２７４】
［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミン（８−１０）
【０２７５】
【化７８】
2007045835.tif 000082
【０２７６】
１−メチル−４−［２−（５−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−２−オン（８−１１）
【０２７７】
【化７９】
2007045835.tif 000083
【０２７８】
【表３】
2007045835.tif 000084
2007045835.tif 000085
2007045835.tif 000086
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2007045835.tif 000089
【０２７９】
【化８０】
2007045835.tif 000090
【０２８０】
２−クロロ−チアゾール−５−カルボニトリル（９−２）
Ｎ２下の火炎乾燥丸底フラスコに脱水ＭｅＣＮ  １５０ｍＬを入れた。ＣｕＣｌ２（１２．９ｇ、９５．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応液を室温の浴に入れて保持した。ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１４．３ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を１０分間かけて徐々に加えた。１０分後、２−アミノ−チアゾール−５−カルボニトリル（９−１，１０．０ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）を固体として徐々に加えた。反応液を室温で４時間撹拌した。反応液を０．５Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）４００ｍＬに投入した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、純粋な所望の生成物を得た。
【０２８１】
【化８１】
2007045835.tif 000091
【０２８２】
２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（９−３）
Ａｒ下に火炎乾燥丸底フラスコに、ＮａＨ（６０％分散品０．０３７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を入れた。脱水ＴＨＦ  ２ｍＬを加え、次に２−アミノピリジン（０．０３２ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。２−クロロ−チアゾール−５−カルボニトリル（９−２、０．０４４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱還流した。２時間後、反応液を冷却し、水を加えることで反応停止した。ＴＨＦを減圧下に除去し、生成した沈殿を濾過し、水で洗浄した。固体をＤＭＳＯから再結晶して、所望の生成物の純粋なサンプルを得た。
【０２８３】
【化８２】
2007045835.tif 000092
同様にして、以下の化合物９−４〜９−２０を製造した。
【０２８４】
【表４】
2007045835.tif 000093
2007045835.tif 000094
2007045835.tif 000095
【０２８５】
【化８３】
2007045835.tif 000096
【０２８６】
２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル（１０−１）
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イルアミン（８−５、５．９４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に脱水ＴＨＦ  ５０ｍＬに溶かした。ＮａＨ（６０％分散品２．９９ｇ、７４．８ｍｍｏｌ、３当量）を加え（激しい発泡が生じる）、得られた混合物を１５分間撹拌した。２−クロロ−チアゾール−５−カルボニトリル（４．３２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱還流した。２時間後、反応液を冷却し、水を加えることで反応停止した。ＴＨＦを減圧下に除去し、得られた水溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を加えることでｐＨ＝７に調節した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄して、妥当な純度の所望の生成物を得た。
【０２８７】
【化８４】
2007045835.tif 000097
【０２８８】
２−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（１０−２）
２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル（１．３０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ  １０ｍＬに溶かした。フッ化水素（Aldrich、５．０ｍＬ）を加え、反応液を２０分間撹拌した。減圧下に多量の溶媒を除去し、得られた残留物を半飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈した。沈殿が生成し、それを濾過し、水で洗浄して、標題化合物を得た。
【０２８９】
【化８５】
2007045835.tif 000098
【０２９０】
２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（１０−３）
２−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（０．８８３ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中で撹拌した。ジメチルホルムアミド（０．３５４ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、次にオキシ塩化リン（０．２９４ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えることで反応停止した。沈殿が生成し、それを濾過し、水で洗浄して、標題化合物を得た。
【０２９１】
【化８６】
2007045835.tif 000099
【０２９２】
２−［４−（４−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル（１０−４）
４−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン塩酸塩（０．３９４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  ３ｍＬに溶かした。トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、次に２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（０．２００ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０時間撹拌した。逆相分取カラムに溶液を直接負荷することで、反応混合物を精製した。純粋な生成物を含む分画を濃縮し、得られた白色固体は特性決定によってＴＦＡ塩であった。
【０２９３】
【化８７】
2007045835.tif 000100
【０２９４】
２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル（１０−５）
１−アセチルピペラジン（０．７６７ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ  ４ｍＬに溶かした。２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（０．５００ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４時間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄した。その固体を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）によって精製した。所望の化合物を含む分画を濃縮・乾固して、ＴＦＡ塩を得た。
【０２９５】
【化８８】
2007045835.tif 000101
【０２９６】
２−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル（１０−６）
１−メタンスルホニル−ピペラジン（０．０６５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ  ０．８ｍＬに溶かした。２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（０．０５０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を終夜撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄した。その固体を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）によって精製した。所望の化合物を含む分画を濃縮・乾固して、ＴＦＡ塩を得た。
【０２９７】
【化８９】
2007045835.tif 000102
【０２９８】
２−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル（１０−７）
チオモルホリン１，１−ジオキサイド（０．０５８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９０ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ  ０．８ｍＬに溶かした。２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（０．０５４ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌し、次に昇温させて４０℃として３時間経過させた。ＤＭＳＯ  １ｍＬを加え、反応液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）によって直接精製した。所望の化合物を含む分画を濃縮・乾固して、ＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩：
【０２９９】
【化９０】
2007045835.tif 000103
【０３００】
２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エタノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−チアゾール−５−カルボニトリル（１０−８）
２−｛［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および１−グリコリルピペラジン塩酸塩（２５９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で混合した。それにジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配、５％から１５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃと次に５％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０３０１】
【化９１】
2007045835.tif 000104
【０３０２】
Ｎ−｛１−［２−（５−シアノ−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド（１０−９）
２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（０．０５５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １ｍＬに溶かした。酢酸３−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジニウム（０．０９８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５時間撹拌した。溶液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）によって精製した。所望の化合物を含む分画を濃縮・乾固して、ＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩：
【０３０３】
【化９２】
2007045835.tif 000105
2007045835.tif 000106
【０３０４】
４−（｛２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペラジンカルボキサミド（１０−１０）
２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（０．１１９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １ｍＬに溶かした。Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペラジンカルボキサミド（０．１４９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３．５時間撹拌した。追加のＮ，Ｎ−ジメチル−１−ピペラジンカルボキサミド（０．１４９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１．５時間撹拌した。反応液を水で希釈し、得られた沈殿を濾取した。固体を水およびヘキサンで洗浄し、終夜風乾して、遊離塩基を得た。遊離塩基：
【０３０５】
【化９３】
2007045835.tif 000107
【０３０６】
２−［（４−｛［（５−オキソ−３−ピロリジニル）アミノ］メチル｝−２−ピリジニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１０−１１）
２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（０．０９２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １ｍＬに溶かした。４−アミノ−２−ピロリジノン（０．０７４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２４時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（０．１２９ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３５℃まで加熱して２０時間経過させた。溶液を放冷して室温とし、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）によって精製した。所望の化合物を含む分画を濃縮・乾固して、ＴＦＡ塩を得た。そのＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に取り、５％ｎ−ブタノール／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、遊離塩基を得た。遊離塩基：
【０３０７】
【化９４】
2007045835.tif 000108
【０３０８】
４−（｛２−［（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキサミド（１０−１２）
１−ピペラジンカルボキサミド（０．１４４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １ｍＬに溶かした。２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（０．０７０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４．７５時間撹拌した。反応液を水で希釈し、得られた沈殿を濾取し、水で洗浄した。固体を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）によって精製した。所望の化合物を含む分画を濃縮・乾固して、ＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩：
【０３０９】
【化９５】
2007045835.tif 000109
【０３１０】
２−［（４−｛［３−（メチルスルホニル）−１−ピロリジニル］メチル｝−２−ピリジニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１０−１３）
２−（４−クロロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（０．０７８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １ｍＬに溶かした。３−（メチルスルホニル）ピロリジニウムクロライド（０．２３２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５．２５時間撹拌した。反応液を水で希釈し、得られた沈殿を濾取し、水で洗浄した。固体を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）によって精製した。所望の化合物を含む分画を濃縮・乾固して、ＴＦＡ塩を得た。そのＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に取り、５％ｎ−ブタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、遊離塩基を得た。遊離塩基：
【０３１１】
【化９６】
2007045835.tif 000110
同様にして、下記の化合物１０−１４〜１０−３４を製造した。
【０３１２】
【表５】
2007045835.tif 000111
2007045835.tif 000112
2007045835.tif 000113
【０３１３】
【化９７】
2007045835.tif 000114
【０３１４】
６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イルアミン（１１−１）
（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−メタノール（１．４５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（１．９４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．９５４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をＮ２下に、脱水ＤＭＦ２３ｍＬに溶かした。５時間後、反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（９８：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離）による精製で、純粋な標題化合物を得た。
【０３１５】
【化９８】
2007045835.tif 000115
【０３１６】
２−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（１１−２）
乾燥機乾燥したフラスコに、６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イルアミン（１．２７ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ  １０ｍＬを入れた。溶液を冷却して０℃とし、ＮａＨ（６０％分散品０．４３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、２−クロロ−チアゾール−５−カルボニトリル（０．９２４ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃まで加熱して４時間経過させた。追加の２−クロロ−チアゾール−５−カルボニトリル０．２００ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜加熱した。計１８時間後、反応液を冷却し、水で反応停止した。１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを７に調節した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって２バッチで精製して（シリカ５ｇ上に懸濁物を乗せ、ＤＣＭから９７：３ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離）、アミノチアゾールと原料のアミノピリジンの混合物を得た。このアミノチアゾール（０．７１０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ  １０ｍＬに溶かし、得られた溶液を冷却して０℃とした。ＨＦ−ｐｙｒ２．４ｍＬを加え、反応液を昇温させて室温とした。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えることで反応停止し、ＴＨＦを減圧下に除去した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄して、標題化合物を得た。
【０３１７】
【化９９】
2007045835.tif 000116
【０３１８】
２−（６−クロロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（１１−３）
２−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（０．３００ｇ、．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にＤＣＭ  ５ｍＬ中で撹拌した。脱水ＤＭＦ（０．１００ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（０．１２０ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、反応液を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨを９に調節した。ｄＣＭを減圧下に除去し、生成した沈殿を濾過し、水で洗浄して、標題化合物を得た。
【０３１９】
【化１００】
2007045835.tif 000117
【０３２０】
２−［６−（４−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル（１１−４）
４−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン塩酸塩（０．０９２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １ｍＬに溶かした。トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、次に２−（６−クロロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリル（０．０７０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌した。逆相分取カラムに溶液を直接負荷することで、反応混合物を精製した。純粋な生成物を含む分画を濃縮し、得られた白色固体がＴＦＡ塩であると特性決定した。
【０３２１】
【化１０１】
2007045835.tif 000118
同様にして、以下の実施例化合物を製造した。
【０３２２】
【化１０２】
2007045835.tif 000119
【０３２３】
２−［６−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル（１１−５）
ＴＦＡ塩：
【０３２４】
【化１０３】
2007045835.tif 000120
【０３２５】
【化１０４】
2007045835.tif 000121
【０３２６】
２−クロロ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド（１２−２）
Ｎ２下に、２−クロロ−イソニコチン酸（１２−１、５．１５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ６５ｍＬ中で撹拌した。反応液（均一ではない）を冷却して０℃とし、オキサリルクロライド（２．８５ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を加え、次に脱水ＤＭＦを１滴加えた。若干の発泡が生じる。反応液を昇温させて室温とした。４時間後、反応液は均一となり、計５時間後にピペットによって、反応液をメチルアミン（７．１１ｇ、２２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に一気に加えた。得られた溶液を減圧下に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０３２７】
【化１０５】
2007045835.tif 000122
【０３２８】
２−クロロ−３，Ｎ−ジメチル−イソニコチンアミド（１２−３）
２−クロロ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド（１２−２、１．０３ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ  １２ｍＬに溶かし、得られた溶液を冷却して−７８℃とした。ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液７．５５ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。２０分後、ＭｅＩ（０．３７５ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加が約半分経過した時点で、褐色ガム状物が混合物中に急速に生成した。残りのＭｅＩを加え、反応液を昇温させて０℃とし、次に室温とした。室温で３０分後、反応を水で停止した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲでは、２：１：１所望生成物：ジメチル化ｐｄｔ：原料であることが示されている。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（９８：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって、標題化合物と２−クロロ−３，Ｎ−ジメチル−イソニコチンアミドの２：１混合物が得られた。
【０３２９】
（２−クロロ−３−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノール（１２−４）
２−クロロ−３，Ｎ−ジメチル−イソニコチンアミド（１２−３、低純度、０．１６０ｇ）を２：１ＨＯＡｃ／Ａｃ２Ｏ  ３ｍＬ中で撹拌した。溶液を冷却して０℃とし、ＮａＮＯ２（０．１２０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応液を昇温させて室温とした。６時間後、追加のＮａＮＯ２６０ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（４：１ヘキサン／酢酸エチル（少量のＤＣＭを用いて移動相にサンプルを溶かす））、やはり副生成物との３：１混合物としてのニトロソアミドを得た。この混合物のサンプル（０．２２７ｇ）をＴＨＦ  ４ｍＬに溶かした。ＮａＢＨ４（０．１２０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を室温で１時間撹拌した。反応を１Ｍ  ＨＣｌで停止した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、やはり副生成物を不純物として含む無色油状物として標題化合物を得た。
【０３３０】
１−［４−（２−クロロ−３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（１２−５）
（２−クロロ−３−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノール（１２−４、低純度、０．２００ｇ）を、Ｎ２下に脱水ＤＣＭ  ５ｍＬに溶かした。脱水ＤＭＦ（０．０９８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（０．１１８ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１７時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で停止し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、やはり主要副生成物の混入した２−クロロ−４−クロロメチル−３−メチル−ピリジンを得た。２−クロロ−４−クロロメチル−３−メチル−ピリジン（低純度、０．２１５ｇ）をＤＭＳＯ  ３ｍＬに溶かした。１−アセチルピペラジン（０．６２６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。分取逆相カラムに直接負荷することで溶液を精製して油状物を得た。それはゆっくり結晶化する。ＴＦＡ塩：
【０３３１】
【化１０６】
2007045835.tif 000123
【０３３２】
１−［４−（２−アミノ−３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（１２−６）
１−［４−（２−クロロ−３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（遊離塩基、０．０４０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．０２０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０１４ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．００６８ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に脱水トルエン１ｍＬ中で撹拌した。ベンゾフェノンイミン（０．０３０ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して８０℃とした。３時間後、反応液を冷却して室温とし、Ｅｔ２Ｏで希釈し、セライト濾過し、減圧下に濃縮した。その残留物に、１：１ＴＨＦ／１Ｍ  ＨＣｌを加えた。混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。水相をＮａ２ＣＯ３（固体）でｐＨ１０に調節した。溶液をＤＣＭ／ｎＢｕＯＨ（９５：５）で３回抽出し、合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（９５：５から９０：１０ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、純粋な標題化合物を得た。
【０３３３】
【化１０７】
2007045835.tif 000124
【０３３４】
２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル（１２−７）
ＮａＨ（６０％分散品１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ  １ｍＬ中で撹拌した。１−［４−（２−アミノ−３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．０３９ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加え、次に１０分後に、２−クロロ−チアゾール−５−カルボニトリル（０．０２７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、加熱還流した。２時間後、追加のＮａＨ０．０１０ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液を冷却して室温とし、水で反応停止した。１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを７に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、純粋な標題化合物を得た。ＴＦＡ塩：
【０３３５】
【化１０８】
2007045835.tif 000125
【０３３６】
【化１０９】
2007045835.tif 000126
【０３３７】
２，３−ジクロロ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド（１３−１）
２−クロロ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（１２−２、１．１９ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ  ２０ｍＬに溶かし、溶液を冷却して−７８℃とした。ＬＤＡ（２Ｍ、７．３３ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を滴下したところ、反応液は橙赤色となった。１５分後、ＮＣＳ（１．０２ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて室温とした。室温で１時間後、ＨＰＬＣで原料／生成物が約３：１であることがわかる。反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、純粋な標題化合物を得た。
【０３３８】
【化１１０】
2007045835.tif 000127
【０３３９】
（２，３−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−メタノール（１３−２）
２，３−ジクロロ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド（０．３５３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ６ｍＬ中で撹拌した（完全には均一ではない）。ｔＢｕＯＮＯ（０．４１２ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＦＡ２滴を加えた。３時間後、追加のｔＢｕＯＮＯ  ０．６００ｍＬ（５．００ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ３滴を加えた。得られた溶液をさらに１６時間撹拌した。追加のｔＢｕＯＮＯ  ０．４００ｍＬ（３．３４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ２滴を加えた。さらに４．５時間後、ｔＢｕＯＮＯ  ０．６００ｍＬ（５．００ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ３滴を加えた。反応液を３日間撹拌し、半飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で反応停止した。混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。若干不純物を含むＮ−ニトロソアミド（０．４２５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ５ｍＬ中で撹拌した。ＮａＢＨ４（０．１３７ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を加え、２時間後、発泡が停止するまで１Ｍ  ＨＣｌによる反応停止を行った。Ｎａ２ＣＯ３（固体）で溶液のｐＨをｐＨ９に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、良好な純度の標題化合物を得た。
【０３４０】
【化１１１】
2007045835.tif 000128
【０３４１】
２，３−ジクロロ−４−クロロメチル−ピリジン（１３−３）
（２，３−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−メタノール（０．２５６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に脱水５ｍＬに溶かした。脱水ＤＭＦ（０．１１１ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、次にＰＯＣｌ３（０．１３４ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で終夜撹拌した。１６時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、純粋な標題化合物を得た。
【０３４２】
【化１１２】
2007045835.tif 000129
【０３４３】
１−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−４−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン（１３−４）
２，３−ジクロロ−４−クロロメチル−ピリジン（０．２７２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  ４ｍＬに溶かした。Ｅｔ３Ｎ（０．３８６ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加え、次に４−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン塩酸塩（０．４５６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄した。白色固体が得られたが、それは原料のクロロメチルピリジンを少量不純物として含む主として所望の生成物であった。濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、追加の所望の化合物を得た。未精製の１−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−４−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン（０．１００ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．０４７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３２ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１６ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に脱水トルエン２ｍＬ中で撹拌した。ベンゾフェノンイミン（０．０７０ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して８０℃とした。３時間後、反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物に、１：１ＴＨＦ／１Ｍ  ＨＣｌを加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３（固体）でｐＨ１０に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭから９５：５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、純粋な標題化合物を得た。
【０３４４】
【化１１３】
2007045835.tif 000130
【０３４５】
２−［３−クロロ−４−（４−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニトリル（１３−５）
ＮａＨ（０．０１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に脱水ＴＨＦ  １．５ｍＬ中で撹拌した。１−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−４−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン（０．０４５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、次に１０分後に、２−クロロ−チアゾール−５−カルボニトリル（０．０３４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱還流した。４時間後、反応液を冷却して室温とし、水を加えることで反応停止した。１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを７に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色油状物を得た。残留物についてＭｅＯＨでの共沸を３回行い、得られた残留物を最小量のＭｅＯＨに溶かした。溶媒を徐々に留去して白色固体を得た。それをさらに真空乾燥した。ＴＦＡ塩：
【０３４６】
【化１１４】
2007045835.tif 000131
【０３４７】
【化１１５】
2007045835.tif 000132
【０３４８】
２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（１４−２）
２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン（１４−１、０．３００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ  ６ｍＬに溶かし、得られた溶液を冷却して−７８℃とした。ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．００ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分後、脱水ＤＭＦ（０．２１２ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。１５分後、反応液を昇温させて室温とした。混合物を水で反応停止し、ＤＣＭで３回抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（１０ｇカラム、１：１ＤＣＭ／ヘキサン）、所望のアルデヒドを得た。
【０３４９】
【化１１６】
2007045835.tif 000133
【０３５０】
１−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（１４−３）
１−アセチルピペラジン（０．１６４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ５ｍＬに溶かし、得られた溶液を２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（１４−２、０．１７０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）に加えた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２４８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、次にＨＯＡｃ  ０．１００ｍＬを加えた。４５分後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で停止した。混合物をＤＣＭで３回抽出し、有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇカラム、ＤＣＭ（４分間）から９５：５ＤＣＭ／ＭｅＯＨへの勾配溶離（８分間かけて））によって精製したところ、９５：５となって間もなく（１３分）、所望の生成物が溶出し、所望の生成物より前の近接ピークから良好に分離されていた。純粋な標題化合物が得られた。
【０３５１】
【化１１７】
2007045835.tif 000134
【０３５２】
４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−アミノ−３−フルオロピリジン（１４−４）
４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−クロロ−３−フルオロピリジン（１４−３、８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（２ｍＬ）溶液に、ＮａＯｔＢｕ（４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ラセミ体のＢＩＮＡＰ（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（０．０６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して８０℃とした。１８時間後、混合物を冷却して室温とした。１Ｎ  ＨＣｌ／ＴＨＦの溶液（１：１、１０ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した（２回）。水層を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配、０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、標題化合物を明黄色固体として得た。
【０３５３】
【化１１８】
2007045835.tif 000135
【０３５４】
２−（｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１４−５）
４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−アミノ−３−フルオロピリジン（１４−４、３９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−シアノ−１，３−チアゾール（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１４ｍｇ、６０％鉱油中分散品、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ガス発生が停止した後、混合物を加熱還流した。３時間後、追加の２−クロロ−５−シアノ−１，３−チアゾール（１０ｍｇ）を加え、加熱を続けた。１．５時間後、冷却して室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（５％から１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を黄色固体として得た。
【０３５５】
【化１１９】
2007045835.tif 000136
【０３５６】
【化１２０】
2007045835.tif 000137
【０３５７】
（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）メタノール
（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）カルボン酸メチル（１５−１、２．０ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ４（７．４ｍＬ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液、１４．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。１８時間後、混合物を冷却して室温とし、Ｈ２Ｏをゆっくり加えることで反応停止した。分液を行い、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。それは次の段階で使用するのに十分な純度のものであった。
【０３５８】
【化１２１】
2007045835.tif 000138
【０３５９】
２−クロロ−６−メトキシイソニコチンアルデヒド（１５−２）
直前に記載の手順からの（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）メタノール（１．７３ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、ＰＣＣ（２．５８ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を室温にて１回で加えた。６０時間後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、セライト（登録商標）層濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を黄褐色−黄色固体として得た。それは次の段階で用いるのに十分な純度のものであった。
【０３６０】
【化１２２】
2007045835.tif 000139
【０３６１】
４−ホルミル−６−メトキシピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５−３）
２−クロロ−６−メトキシイソニコチンアルデヒド（１５−２、５００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、キサントホス（Xanthphos）（２５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。１８時間後、混合物を冷却して室温とし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配、０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、標題化合物を橙赤色固体として得た。
【０３６２】
【化１２３】
2007045835.tif 000140
【０３６３】
４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−６−メトキシピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５−４）
４−ホルミル−６−メトキシピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５−３、２９２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および１−アセチルピペラジン（１７８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の２％氷ＨＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１．５時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配、０％から５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０３６４】
【化１２４】
2007045835.tif 000141
【０３６５】
２−（｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−６−メトキシピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１５−５）
４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−６−メトキシピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５−４、３１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１５ｍＬ）に室温で取った。４時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、固体のＮａＨＣＯ３で中和した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）に取った。それに、ＮａＨ（９０ｍｇ、６０％鉱油中分散品、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。ガス発生が停止した後、２−クロロ−５−シアノ−１，３−チアゾール（１８５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。２．５時間後、混合物を冷却して室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。分液を行い、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配、０％から１５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物を黄褐色固体として得た。
【０３６６】
【化１２５】
2007045835.tif 000142
【０３６７】
【化１２６】
2007045835.tif 000143
【０３６８】
２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（１６−１）
２−クロロイソニコチン酸（１２−２、２．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７１ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．９２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２．０６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中で混合した。それにＥｔ３Ｎ（８．９ｍＬ、６３．４７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を琥珀色油状物として得た。それは静置していると固化した。その取得物は、次の段階での使用に十分な純度のものであった。
【０３６９】
【化１２７】
2007045835.tif 000144
【０３７０】
４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６−２）
２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（１６−１、５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、キサントホス（２１６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ（Kranenburg, M. et al., Organometallics 1995, 14, 3081-3089)）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。１８時間後、混合物を冷却して室温とし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０３７１】
【化１２８】
2007045835.tif 000145
【０３７２】
４−アセチルピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６−３）
４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６−２、２２４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．６ｍＬ、３Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、１．７５ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。３０分後、混合物を昇温させて室温とした。３０分後、追加のＭｅＭｇＢｒ（０．３ｍＬ）を加えた。１時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。それは次の段階で使用するのに十分な純度のものであった。
【０３７３】
【化１２９】
2007045835.tif 000146
【０３７４】
４−［１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６−４）
４−アセチルピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６−３、１８７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）懸濁液に、１−アセチルピペラジン（３０４ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、氷ＨＯＡｃ（０．１４ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１４９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、次に混合物を加熱して５０℃とした。６時間後、追加のＮａＢＨ３ＣＮ（１４９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、加熱を続けた。１８時間後、混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配、０％から１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物を油状物として得た。
【０３７５】
【化１３０】
2007045835.tif 000147
【０３７６】
２−（｛４−［１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１６−５）
４−［１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６−４、１３７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ）に室温で取った。６０時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、固体のＮａＨＣＯ３で中和した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）に取った。それに、ＮａＨ（４０ｍｇ、６０％鉱油中分散品、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。ガス発生が停止した後、２−クロロ−５−シアノ−１，３−チアゾール（８５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。３時間後、混合物を冷却して室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。分液を行い、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配、０％から１５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物を黄褐色固体として得た。
【０３７７】
【化１３１】
2007045835.tif 000148
【０３７８】
【化１３２】
2007045835.tif 000149
【０３７９】
４−（２−クロロイソニコチニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７−１）
２−クロロイソニコチン酸（１２−２、２５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３６５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２５７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混合した。それにＥｔ３Ｎ（０．５５ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を琥珀色油状物として得た。それを直ちに次の段階で用いた。
【０３８０】
４−（２−アミノイソニコチノイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７−２）
４−（２−クロロイソニコチニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７−１、５２４ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯｔＢｕ（２１６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ラセミ体のＢＩＮＡＰ（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（０．３２ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して８０℃とした。１８時間後、混合物を冷却して室温とした。１Ｎ  ＨＣｌ：ＴＨＦの溶液（１：１）を加え、撹拌を続けた。４時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配、５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと、次に０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、標題化合物を黄色固体として得た。
【０３８１】
【化１３３】
2007045835.tif 000150
【０３８２】
２−（｛４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１７−３）
４−（２−アミノイソニコチノイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７−２、８９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３０ｍｇ、６０％鉱油中分散品、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。ガス発生が停止した後、２−クロロ−５−シアノ−１，３−チアゾール（６３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。１８時間後、混合物を濃縮・乾固した。残留物を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ）に取った。４時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（５％から１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。
【０３８３】
【化１３４】
2007045835.tif 000151
【０３８４】
【化１３５】
2007045835.tif 000152
【０３８５】
４−（２−エトキシ−ビニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１８−２）
エチルエチニルエーテル（２．５０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に脱水ＴＨＦ  ５０ｍＬに溶かした。溶液を冷却して０℃とし、ＢＨ３−ＴＨＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液１１．９ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を昇温させて室温とし、２時間後、生成したトリス−（２−エトキシ−ビニル）ボランを次の段階で用いた。Ｎ２下に火炎乾燥フラスコに、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（０．２００ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．０１０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．１４９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を入れた。脱水ＴＨＦ  ２ｍＬを加え、次に上記で生成したトリス−（２−エトキシ−ビニル）ボランの溶液０．７００ｍＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間加熱還流し、冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって中等度の純度まで精製し、次の段階で用いた。
【０３８６】
４−（１−ブロモ−２，２−ジエトキシ−エチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１８−３）
４−（２−エトキシ−ビニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１８−２、０．２３６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ  ５ｍＬに溶かし、得られた溶液を冷却して０℃とした。ＮＢＳ（０．２１４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２時間後、反応液を減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（９８：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離）精製によって、標題化合物を得た。
【０３８７】
【化１３６】
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【０３８８】
［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミン（１８−４）
４−（１−ブロモ−２，２−ジエトキシ−エチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１８−３、０．０５０ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）および２−ピリジルチオ尿素（０．０２４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ  １ｍＬおよび水０．１０ｍＬ中で撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱還流した。８時間後、追加のｐ−トルエンスルホン酸・１水和物３０ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに１６時間還流した。反応液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３％から６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離）によって精製した。
【０３８９】
【化１３７】
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【０３９０】
【化１３８】
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【０３９１】
１−（２，２−ジメトキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（１９−２）
２−アミノ−３−メチルピリジン（１９−１、０．２８１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に脱水ＤＣＭ  ６ｍＬ中で撹拌した。チオホスゲン（０．１９８ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（１．０９ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を加え、追加の脱水ＤＣＭ  ４ｍＬを加えた。３０分後、２，２−ジメトキシ−２−ピリジン−４−イル−エチルアミン（０．４３０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、Ganellin, C. R.; Hosseini, S. K.; Khalaf, Y. S.; Tertiuk, W.; Arrang, J.-M.; et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 3342-3350）を、脱水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液として加えた。１６時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で反応停止し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、純粋な標題化合物を黄褐色固体として得た。
【０３９２】
【化１３９】
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【０３９３】
（３−メチル−ピリジン−２−イル）−（５−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アミン（１９−３）
１−（２，２−ジメトキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（１９−２、０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．００３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を混合し、加熱して１４０℃とした。反応は部分変換で終了し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
【０３９４】
【化１４０】
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【外国語明細書】
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