(57)【要約】【課題】  信頼性に基づいたスポットの採用または不採用の判定を学習する。【解決手段】  特徴量データを含む発現プロファイルデータ７４４がＳＶＭ９１に提供され、発現プロファイル画像７４１の各スポットの画像が表示部に表示され、ユーザより、学習モードの教師データとして、各スポットを採用スポット７４２とするか、不採用スポット７４３とするかの指示を受ける。不採用スポット７４３は、測定結果の信頼性を落としてしまうような大きなデブリ等が存在するため採用すべきではないと判断したスポットであり、採用スポット７４２は、デブリ等が存在せず、有効なハイブリダイゼーションが起きているスポットである。ＳＶＭ９１は、ユーザから指示された教師データと、発現プロファイルデータ７４４のスポット毎の特徴量データとの関係を学習し、学習結果をスポット除去パターンデータベース９２に記憶する。本発明は、生体情報処理装置に適用できる。【選択図】図３２
2007017282.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
基板上に設けられた反応領域に固定された第１の生体物質と、前記第１の生体物質に対して生体反応する第２の生体物質との生体反応の状態を測定する生体情報処理装置において、
前記反応領域の画像情報の入力を受ける画像入力手段と、
前記画像入力手段により入力された前記反応領域の画像情報の特徴量を抽出する特徴量抽出手段と、
前記反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無の判定基準となる判定基準情報を記憶する記憶手段と、
前記記憶手段により記憶された前記判定基準情報を基に、前記特徴量抽出手段により抽出された前記特徴量を有する前記反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無を判定する判定手段と、
前記判定手段による判定結果に基づいて、前記反応領域における前記第１の生体物質と前記第２の生体物質との生体反応の状態を表す反応度情報を計算する計算手段と
を備え、
前記判定基準情報は、学習用の画像情報を用いて、前記反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無を示す情報と、前記反応領域の画像情報の特徴量との相関を学習することにより得られたものであり、
前記特徴量は、前記反応領域の画像情報の信頼度に相関を有する値である
生体情報処理装置。
【請求項２】
前記判定基準情報は、ＳＶＭにより得られる
請求項１に記載の生体情報処理装置。
【請求項３】
前記特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、前記反応領域に励起光を照射した場合に得られる蛍光強度が含まれる
請求項１に記載の生体情報処理装置。
【請求項４】
前記特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、前記反応領域の周辺の領域に励起光を照射した場合に得られる蛍光強度が含まれる
請求項１に記載の生体情報処理装置。
【請求項５】
前記特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、前記反応領域に含まれる、測定を行うために障害となる物質に対応する画像の面積に対応する値が含まれる
請求項１に記載の生体情報処理装置。
【請求項６】
前記特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、前記反応領域における前記第１の生体物質と前記第２の生体物質の生体反応量に対応する値が含まれる
請求項１に記載の生体情報処理装置。
【請求項７】
前記特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、前記反応領域における前記第１の生体物質と前記第２の生体物質との生体反応のしやすさを示す情報が含まれる
請求項１に記載の生体情報処理装置。
【請求項８】
前記画像入力手段により入力された学習用の前記画像情報を表示する表示手段と、
前記表示手段により表示された前記画像情報を参照したユーザにより、教師情報として、前記反応領域の画像情報の信頼度の有無を示す情報の入力を受ける教師情報入力手段と、
前記教師情報入力手段により入力された前記教師情報と、前記特徴量抽出手段により抽出された前記特徴量との相関を学習することにより、前記判定基準情報を得る学習手段と
を更に備え、
前記記憶手段は、前記学習手段により得られた前記判定基準情報を記憶する
請求項１に記載の生体情報処理装置。
【請求項９】
前記第１の生体物質と前記第２の生体物質は、相互に相補的な塩基配列を有する遺伝子またはそれから派生する物質であり、
前記反応度情報は、前記第１の生体物質と前記第２の生体物質のハイブリダイゼーションの情報である
請求項１に記載の生体情報処理装置。
【請求項１０】
前記ハイブリダイゼーションの情報は、前記第１の生体物質と前記第２の生体物質とがハイブリダイズして得られる蛍光強度から関数に基づき一義的に決定される情報である
請求項９に記載の生体情報処理装置。
【請求項１１】
基板上に設けられた反応領域に固定された第１の生体物質と、前記第１の生体物質に対して生体反応する第２の生体物質との生体反応の状態を測定する生体情報処理装置の生体情報処理方法において、
前記反応領域の画像情報の入力を制御する画像入力制御ステップと、
前記画像入力制御ステップの処理により入力が制御された前記反応領域の画像情報の特徴量を抽出する特徴量抽出ステップと、
前記反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無の判定基準となる判定基準情報の取得を制御する取得制御ステップと、
前記取得制御ステップの処理により取得が制御された前記判定基準情報を基に、前記特徴量抽出ステップの処理により抽出された前記特徴量を有する前記反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無を判定する判定ステップと、
前記判定ステップの処理による判定結果に基づいて、前記反応領域における前記第１の生体物質と前記第２の生体物質との生体反応の状態を表す反応度情報を計算する計算ステップと
を含み、
前記判定基準情報は、学習用の画像情報を用いて、前記反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無を示す情報と、前記反応領域の画像情報の特徴量との相関を学習することにより得られたものであり、
前記特徴量は、前記反応領域の画像情報の信頼度に相関を有する値である
生体情報処理方法。
【請求項１２】
基板上に設けられた反応領域に固定された第１の生体物質と、前記第１の生体物質に対して生体反応する第２の生体物質との生体反応の状態を測定する処理をコンピュータに実行させるためのプログラムにおいて、
前記反応領域の画像情報の入力を制御する画像入力制御ステップと、
前記画像入力制御ステップの処理により入力が制御された前記反応領域の画像情報の特徴量を抽出する特徴量抽出ステップと、
前記反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無の判定基準となる判定基準情報の取得を制御する取得制御ステップと、
前記取得制御ステップの処理により取得が制御された前記判定基準情報を基に、前記特徴量抽出ステップの処理により抽出された前記特徴量を有する前記反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無を判定する判定ステップと、
前記判定ステップの処理による判定結果に基づいて、前記反応領域における前記第１の生体物質と前記第２の生体物質との生体反応の状態を表す反応度情報を計算する計算ステップと
を含み、
前記判定基準情報は、学習用の画像情報を用いて、前記反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無を示す情報と、前記反応領域の画像情報の特徴量との相関を学習することにより得られたものであり、
前記特徴量は、前記反応領域の画像情報の信頼度に相関を有する値である
プログラム。
【請求項１３】
請求項１２に記載のプログラムが記録されている記録媒体。
【請求項１４】
基板上に設けられた反応領域に固定された第１の生体物質と、前記第１の生体物質に対して生体反応する第２の生体物質との生体反応の状態を測定するために、前記反応領域の信頼度の有無の判定に必要な学習処理を実行する学習装置において、
前記反応領域の画像情報の入力を受ける画像入力手段と、
前記画像入力手段により入力された前記画像情報を表示する表示手段と、
前記表示手段により表示された前記画像情報を参照したユーザにより、教師情報として、前記反応領域の画像情報の信頼度の有無を示す情報の入力を受ける教師情報入力手段と、
前記反応領域ごとに、前記反応領域の画像情報の信頼度に相関を有する特徴量を抽出する特徴量抽出手段と、
前記教師情報入力手段により入力された前記反応領域の信頼度の有無を示す前記情報に対する、前記特徴量抽出手段により抽出された前記特徴量の相関を学習する学習手段と
を備える学習装置。
【請求項１５】
前記特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、前記反応領域に励起光を照射した場合に得られる蛍光強度が含まれる
請求項１４に記載の学習装置。
【請求項１６】
前記特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、前記反応領域の周辺の領域に励起光を照射した場合に得られる蛍光強度が含まれる
請求項１４に記載の学習装置。
【請求項１７】
前記特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、前記反応領域に含まれる、測定を行うために障害となる物質に対応する画像の面積に対応する値が含まれる
請求項１４に記載の学習装置。
【請求項１８】
前記特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、前記反応領域における前記第１の生体物質と前記第２の生体物質の生体反応量に対応する値が含まれる
請求項１４に記載の学習装置。
【請求項１９】
前記特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、前記反応領域における前記第１の生体物質と前記第２の生体物質との生体反応のしやすさを示す情報が含まれる
請求項１４に記載の学習装置。
【請求項２０】
前記学習手段は、ＳＶＭにより学習処理を行う
請求項１４に記載の学習装置。
【請求項２１】
前記画像入力手段は、前記画像情報を得るために前記基板に照射される励起光の強度が異なる場合に得られる同一の基板における複数の画像情報を入力し、
前記特徴量抽出手段は、励起光の強度が異なる場合に得られた複数の画像情報のそれぞれの前記反応領域ごとに、前記特徴量を抽出し、
前記教師情報入力手段は、前記表示手段により表示された前記画像情報を参照したユーザにより、１つの前記反応領域に対して１クラスの教師情報の入力を受け、
前記学習手段は、前記教師情報入力手段により入力された１クラスの教師情報に対して、前記特徴量抽出手段により抽出された、励起光の強度が異なる場合に得られたそれぞれの前記特徴量の相関を学習する
請求項１４に記載の学習装置。
【請求項２２】
基板上に設けられた反応領域に固定された第１の生体物質と、前記第１の生体物質に対して生体反応する第２の生体物質との生体反応の状態を測定するために、前記反応領域の信頼度の有無の判定に必要な学習処理を実行する学習装置の学習制御方法において、
前記反応領域の画像情報の入力を制御する画像入力制御ステップと、
前記画像入力制御ステップの処理により入力が制御された前記画像情報の表示を制御する表示制御ステップと、
前記表示制御ステップの処理により表示が制御された前記画像情報を参照したユーザによる、教師情報としての、前記反応領域の画像情報の信頼度の有無を示す情報の入力を制御する教師情報入力制御ステップと、
前記反応領域ごとに、前記反応領域の画像情報の信頼度に相関を有する特徴量を抽出する特徴量抽出ステップと、
前記教師情報入力制御ステップの処理により入力が制御された前記反応領域の信頼度の有無を示す前記情報に対する、前記特徴量抽出ステップの処理により抽出された前記特徴量の相関を学習する学習ステップと
を含む学習制御方法。
【請求項２３】
基板上に設けられた反応領域に固定された第１の生体物質と、前記第１の生体物質に対して生体反応する第２の生体物質との生体反応の状態を測定するために、前記反応領域の信頼度の有無の判定に必要な学習処理をコンピュータに実行させるためのプログラムであって、
前記反応領域の画像情報の入力を制御する画像入力制御ステップと、
前記画像入力制御ステップの処理により入力が制御された前記画像情報の表示を制御する表示制御ステップと、
前記表示制御ステップの処理により表示が制御された前記画像情報を参照したユーザによる、教師情報としての、前記反応領域の画像情報の信頼度の有無を示す情報の入力を制御する教師情報入力制御ステップと、
前記反応領域ごとに、前記反応領域の画像情報の信頼度に相関を有する特徴量を抽出する特徴量抽出ステップと、
前記教師情報入力制御ステップの処理により入力が制御された前記反応領域の信頼度の有無を示す前記情報に対する、前記特徴量抽出ステップの処理により抽出された前記特徴量の相関を学習する学習ステップと
を含むプログラム。
【請求項２４】
請求項２３に記載のプログラムが記録されている記録媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体情報処理装置および生体情報処理方法、学習装置および学習制御方法、プログラム並びに記録媒体に関し、特に、生体物質の生体結合の状態を、構成を複雑にすることなく、低コストで正確に測定することができるようにした生体情報処理装置および生体情報処理方法、学習装置および学習制御方法、プログラム並びに記録媒体に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ＤＮＡ（deoxyribonucleic acid）チップ若しくはＤＮＡマイクロアレイ（以下、本明細書では両者を区別する必要がない場合、まとめて単にＤＮＡチップと称する）の実用化が進んでいる。ＤＮＡチップは、多種・多数のＤＮＡオリゴ鎖を、検出用核酸として基板表面に集積して固定したものである。ＤＮＡチップを用いて、基板表面のスポットに固定されたプローブと、細胞などから採取したサンプル中のターゲットとのハイブリダイゼーションを検出することにより、採取した細胞内における遺伝子発現を網羅的に解析することができる。
【０００３】
ＤＮＡチップなどによって得られた遺伝子発現量の解析方法、補正方法などに関する先行技術文献として、例えば、特許文献１乃至特許文献３がある。
【特許文献１】特開２００２−７１６８８号公報
【特許文献２】特表２００２−２６７６６８号公報
【特許文献３】特開２００３−２８８６２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従来、ＤＮＡチップにおけるターゲットのプローブに対するハイブリダイズ量を測定する場合、ＤＮＡチップのハイブリダイゼーションに伴うスポットの蛍光画像がディスプレイに表示される。ハイブリダイズ量は、スポット領域内の蛍光強度の平均値に基づいて判定される。
【０００５】
ところで、ＤＮＡチップ上に異物が存在する場合などにおいては、プローブとターゲットのハイブリダイゼーションを検出するのに必要な蛍光強度を正確に測定することが困難になる。従来の方法では、例えば、ＤＮＡチップ上に異物が存在するか否かを、測定を行う人が目視で確認するようなことがなされていた。このため、ＤＮＡチップを用いた各種解析処理に時間がかかってしまうのみならず、測定を行う人による測定結果のばらつきなども発生してしまっていた。
【０００６】
本発明は、このような状況に鑑みてなされたものであり、構成を複雑にすることなく、測定を行う人による測定結果のばらつきを防止して、正確な測定ができるようにするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第１の側面の生体情報処理装置は、反応領域の画像情報の入力を受ける画像入力手段と、画像入力手段により入力された反応領域の画像情報の特徴量を抽出する特徴量抽出手段と、反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無の判定基準となる判定基準情報を記憶する記憶手段と、記憶手段により記憶された判定基準情報を基に、特徴量抽出手段により抽出された特徴量を有する反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無を判定する判定手段と、判定手段による判定結果に基づいて、反応領域における第１の生体物質と第２の生体物質との生体反応の状態を表す反応度情報を計算する計算手段とを備え、判定基準情報は、学習用の画像情報を用いて、反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無を示す情報と、反応領域の画像情報の特徴量との相関を学習することにより得られたものであり、特徴量は、反応領域の画像情報の信頼度に相関を有する値である。
【０００８】
判定基準情報は、ＳＶＭにより得られるものとすることができる。
【０００９】
特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、反応領域に励起光を照射した場合に得られる蛍光強度が含まれるものとすることができる。
【００１０】
特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、反応領域の周辺の領域に励起光を照射した場合に得られる蛍光強度が含まれるものとすることができる。
【００１１】
特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、反応領域に含まれる、測定を行うために障害となる物質に対応する画像の面積に対応する値が含まれるものとすることができる。
【００１２】
特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、反応領域における第１の生体物質と第２の生体物質の生体反応量に対応する値が含まれるものとすることができる。
【００１３】
特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、反応領域における第１の生体物質と第２の生体物質との生体反応のしやすさを示す情報が含まれるものとすることができる。
【００１４】
画像入力手段により入力された学習用の画像情報を表示する表示手段と、表示手段により表示された画像情報を参照したユーザにより、教師情報として、反応領域の画像情報の信頼度の有無を示す情報の入力を受ける教師情報入力手段と、教師情報入力手段により入力された教師情報と、特徴量抽出手段により抽出された特徴量との相関を学習することにより、判定基準情報を得る学習手段とを更に備えさせるようにすることができ、記憶手段には、学習手段により得られた判定基準情報を記憶させるようにすることができる。
【００１５】
第１の生体物質と第２の生体物質は、相互に相補的な塩基配列を有する遺伝子またはそれから派生する物質であるものとすることができ、反応度情報は、第１の生体物質と第２の生体物質のハイブリダイゼーションの情報であるものとすることができる。
【００１６】
ハイブリダイゼーションの情報は、第１の生体物質と第２の生体物質とがハイブリダイズして得られる蛍光強度から関数に基づき一義的に決定される情報であるものとすることができる。
【００１７】
本発明の第１の側面の生体情報処理方法またはプログラムは、反応領域の画像情報の入力を制御する画像入力制御ステップと、画像入力制御ステップの処理により入力が制御された反応領域の画像情報の特徴量を抽出する特徴量抽出ステップと、反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無の判定基準となる判定基準情報の取得を制御する取得制御ステップと、取得制御ステップの処理により取得が制御された判定基準情報を基に、特徴量抽出ステップの処理により抽出された特徴量を有する反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無を判定する判定ステップと、判定ステップの処理による判定結果に基づいて、反応領域における第１の生体物質と第２の生体物質との生体反応の状態を表す反応度情報を計算する計算ステップとを含み、判定基準情報は、学習用の画像情報を用いて、反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無を示す情報と、反応領域の画像情報の特徴量との相関を学習することにより得られたものであり、特徴量は、反応領域の画像情報の信頼度に相関を有する値である。
【００１８】
本発明の第１の側面においては、反応領域の画像情報の入力を受け、反応領域の画像情報の特徴量が抽出され、反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無の判定基準となる判定基準情報を基に、抽出された特徴量を有する反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無が判定され、判定結果に基づいて、反応領域における第１の生体物質と第２の生体物質との生体反応の状態を表す反応度情報が計算される。このとき、判定基準情報は、学習用の画像情報を用いて、反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無を示す情報と、反応領域の画像情報の特徴量との相関を学習することにより得られたものであり、特徴量は、反応領域の画像情報の信頼度に相関を有する値である。
【００１９】
本発明の第２の側面の学習装置は、反応領域の画像情報の入力を受ける画像入力手段と、画像入力手段により入力された画像情報を表示する表示手段と、表示手段により表示された画像情報を参照したユーザにより、教師情報として、反応領域の画像情報の信頼度の有無を示す情報の入力を受ける教師情報入力手段と、反応領域ごとに、反応領域の画像情報の信頼度に相関を有する特徴量を抽出する特徴量抽出手段と、教師情報入力手段により入力された反応領域の信頼度の有無を示す情報に対する、特徴量抽出手段により抽出された特徴量の相関を学習する学習手段とを備える。
【００２０】
特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、反応領域に励起光を照射した場合に得られる蛍光強度が含まれるものとすることができる。
【００２１】
特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、反応領域の周辺の領域に励起光を照射した場合に得られる蛍光強度が含まれるものとすることができる。
【００２２】
特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、反応領域に含まれる、測定を行うために障害となる物質に対応する画像の面積に対応する値が含まれるものとすることができる。
【００２３】
特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、反応領域における第１の生体物質と第２の生体物質の生体反応量に対応する値が含まれるものとすることができる。
【００２４】
特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、反応領域における第１の生体物質と第２の生体物質との生体反応のしやすさを示す情報が含まれるものとすることができる。
【００２５】
学習手段は、ＳＶＭにより学習処理を行うものとすることができる。
【００２６】
画像入力手段には、画像情報を得るために基板に照射される励起光の強度が異なる場合に得られる同一の基板における複数の画像情報を入力させるようにすることができ、特徴量抽出手段には、励起光の強度が異なる場合に得られた複数の画像情報のそれぞれの反応領域ごとに、特徴量を抽出させるようにすることができ、教師情報入力手段には、表示手段により表示された画像情報を参照したユーザにより、１つの反応領域に対して１クラスの教師情報の入力を受けさせるようにすることができ、学習手段には、教師情報入力手段により入力された１クラスの教師情報に対して、特徴量抽出手段により抽出された、励起光の強度が異なる場合に得られたそれぞれの特徴量の相関を学習させるようにすることができる。
【００２７】
本発明の第２の側面の学習制御方法またはプログラムは、反応領域の画像情報の入力を制御する画像入力制御ステップと、画像入力制御ステップの処理により入力が制御された画像情報の表示を制御する表示制御ステップと、表示制御ステップの処理により表示が制御された画像情報を参照したユーザによる、教師情報としての、反応領域の画像情報の信頼度の有無を示す情報の入力を制御する教師情報入力制御ステップと、反応領域ごとに、反応領域の画像情報の信頼度に相関を有する特徴量を抽出する特徴量抽出ステップと、教師情報入力制御ステップの処理により入力が制御された反応領域の信頼度の有無を示す情報に対する、特徴量抽出ステップの処理により抽出された特徴量の相関を学習する学習ステップとを含む。
【００２８】
本発明の第２の側面においては、反応領域の画像情報が入力され、画像情報が表示され、表示された画像情報を参照したユーザによる、教師情報としての、反応領域の画像情報の信頼度の有無を示す情報が入力され、反応領域ごとに、反応領域の画像情報の信頼度に相関を有する特徴量が抽出され、反応領域の信頼度の有無を示す情報に対する、抽出された特徴量の相関が学習される。
【発明の効果】
【００２９】
以上のように、本発明の第１の側面によれば、第１の生体物質と、前記第１の生体物質に対して生体反応する第２の生体物質との生体反応の状態を測定することができ、特に、学習の結果得られた判定基準情報を用いて、反応領域の画像情報の信頼度の有無を判定することができる。
【００３０】
また、本発明の第２の側面によれば、画像情報の信頼度の有無を判定するための学習を行うことができ、特に、反応領域の画像情報の信頼度に相関を有する特徴量を用いて学習が行われるので、反応領域の信頼度の有無を示す情報に対する、抽出された特徴量の相関を学習することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
以下に本発明の実施の形態を説明するが、本発明の構成要件と、発明の詳細な説明に記載の実施の形態との対応関係を例示すると、次のようになる。この記載は、本発明をサポートする実施の形態が、発明の詳細な説明に記載されていることを確認するためのものである。したがって、発明の詳細な説明中には記載されているが、本発明の構成要件に対応する実施の形態として、ここには記載されていない実施の形態があったとしても、そのことは、その実施の形態が、その構成要件に対応するものではないことを意味するものではない。逆に、実施の形態が構成要件に対応するものとしてここに記載されていたとしても、そのことは、その実施の形態が、その構成要件以外の構成要件には対応しないものであることを意味するものでもない。
【００３２】
本発明の第１の側面の生体情報処理装置（例えば、図１の生体情報処理装置１）は、基板上に設けられた反応領域に固定された第１の生体物質（例えば、プローブに用いられる生体物質）と、第１の生体物質に対して生体反応する第２の生体物質（例えば、ターゲットとして用いられる生体物質）との生体反応の状態を測定する生体情報処理装置であって、反応領域の画像情報の入力を受ける画像入力手段（例えば、図１の励起光強度推定部８１）と、画像入力手段により入力された反応領域の画像情報の特徴量を抽出する特徴量抽出手段（例えば、図１の特徴量抽出部８６）と、反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無の判定基準となる判定基準情報（例えば、スポット信頼度判定情報）を記憶する記憶手段（例えば、図１のスポット除去パターンデータベース９２）と、記憶手段により記憶された判定基準情報を基に、特徴量抽出手段により抽出された特徴量を有する反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無を判定する判定手段（例えば、図１のＳＶＭ９１）と、判定手段による判定結果に基づいて、反応領域における第１の生体物質と第２の生体物質との生体反応の状態を表す反応度情報を計算する計算手段（例えば、図１のハイブリダイズ量計算部８５）とを備え、判定基準情報は、学習用の画像情報を用いて、反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無を示す情報と、反応領域の画像情報の特徴量との相関を学習することにより得られたものであり、特徴量は、反応領域の画像情報の信頼度に相関を有する値である。
【００３３】
本発明の第１の側面の生体情報処理装置において、特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、反応領域に含まれる、測定を行うために障害となる物質に対応する画像（例えば、デブリ）の面積に対応する値（例えば、スポット内領域のピクセル数）が含まれる。
【００３４】
本発明の第１の側面の生体情報処理装置において、特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、反応領域における第１の生体物質と第２の生体物質の生体反応量に対応する値（例えば、ハイブリダイズ値）が含まれる。
【００３５】
本発明の第１の側面の生体情報処理装置において、特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、反応領域における第１の生体物質と第２の生体物質との生体反応のしやすさを示す情報（例えば、プローブ−ターゲット結合強度行列）が含まれる。
【００３６】
本発明の第１の側面の生体情報処理装置は、画像入力手段により入力された学習用の画像情報を表示する表示手段（例えば、図１の表示部９２）と、表示手段により表示された画像情報を参照したユーザにより、教師情報として、反応領域の画像情報の信頼度の有無を示す情報の入力を受ける教師情報入力手段（例えば、図１の入力部２９Ｂ）と、教師情報入力手段により入力された教師情報と、特徴量抽出手段により抽出された特徴量との相関を学習することにより、判定基準情報を得る学習手段（例えば、図１のＳＶＭ９１）とを更に備え、記憶手段は、学習手段により得られた判定基準情報を記憶する。
【００３７】
本発明の第１の側面の生体情報処理方法、またはプログラムは、反応領域の画像情報の入力を制御する画像入力制御ステップ（例えば、図６のステップＳ３１の処理）と、画像入力制御ステップの処理により入力が制御された反応領域の画像情報の特徴量を抽出する特徴量抽出ステップ（例えば、図２８のステップＳ２５３の処理）と、反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無の判定基準となる判定基準情報（例えば、スポット信頼度判定情報）の取得を制御する取得制御ステップ（例えば、図５のステップＳ１１の処理）と、取得制御ステップの処理により取得が制御された判定基準情報を基に、特徴量抽出ステップの処理により抽出された特徴量を有する反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無を判定する判定ステップ（例えば、図２８のステップＳ２５４の処理）と、判定ステップの処理による判定結果に基づいて、反応領域における第１の生体物質と第２の生体物質との生体反応の状態を表す反応度情報を計算する計算ステップ（例えば、図６のステップＳ３９の処理）とを含み、判定基準情報は、学習用の画像情報を用いて、反応領域の画像情報を測定に用いた場合の信頼度の有無を示す情報と、反応領域の画像情報の特徴量との相関を学習することにより得られたものであり、特徴量は、反応領域の画像情報の信頼度に相関を有する値である。
【００３８】
本発明の第２の側面の学習装置（例えば、図１の生体情報処理装置１）は、基板上に設けられた反応領域に固定された第１の生体物質と、第１の生体物質に対して生体反応する第２の生体物質との生体反応の状態を測定するために、反応領域の信頼度の有無の判定に必要な学習処理を実行する学習装置であって、反応領域の画像情報の入力を受ける画像入力手段（例えば、図１の励起光強度推定部８１）と、画像入力手段により入力された画像情報を表示する表示手段（例えば、図１の表示部９２）と、表示手段により表示された画像情報を参照したユーザにより、教師情報として、反応領域の画像情報の信頼度の有無を示す情報の入力を受ける教師情報入力手段（例えば、図１の入力部２９Ｂ）と、反応領域ごとに、反応領域の画像情報の信頼度に相関を有する特徴量を抽出する特徴量抽出手段（例えば、図１の特徴量抽出部８６）と、教師情報入力手段により入力された反応領域の信頼度の有無を示す情報に対する、特徴量抽出手段により抽出された特徴量の相関を学習する学習手段（例えば、図１のＳＶＭ９１）とを備える。
【００３９】
本発明の第２の側面の学習装置において、特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、反応領域に含まれる、測定を行うために障害となる物質に対応する画像（例えば、デブリ）の面積に対応する値（例えば、スポット内領域のピクセル数）が含まれる。
【００４０】
本発明の第２の側面の学習装置において、特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、反応領域における第１の生体物質と第２の生体物質の生体反応量に対応する値（例えば、ハイブリダイズ値）が含まれる。
【００４１】
本発明の第２の側面の学習装置において、特徴量抽出手段により抽出される特徴量には、反応領域における第１の生体物質と第２の生体物質との生体反応のしやすさを示す情報（例えば、プローブ−ターゲット結合強度行列）が含まれる。
【００４２】
本発明の第２の側面の学習制御方法、またはプログラムは、反応領域の画像情報の入力を制御する画像入力制御ステップ（例えば、図３８のステップＳ３５１の処理）と、画像入力制御ステップの処理により入力が制御された画像情報の表示を制御する表示制御ステップ（例えば、図３８のステップＳ３５３の処理）と、表示制御ステップの処理により表示が制御された画像情報を参照したユーザによる、教師情報としての、反応領域の画像情報の信頼度の有無を示す情報の入力を制御する教師情報入力制御ステップ（例えば、図３８のステップＳ３５３の処理）と、反応領域ごとに、反応領域の画像情報の信頼度に相関を有する特徴量を抽出する特徴量抽出ステップ（例えば、図３８のステップＳ３５２の処理）と、教師情報入力制御ステップの処理により入力が制御された反応領域の信頼度の有無を示す情報に対する、特徴量抽出ステップの処理により抽出された特徴量の相関を学習する学習ステップ（例えば、図３８のステップＳ３５５の処理）とを含む。
【００４３】
以下に本明細書において使用する用語の意味を説明する。
【００４４】
プローブとは、ＤＮＡチップなどのバイオアッセイ用の基板に固定された生体物質であって、ターゲットと生体反応するものをいう。
【００４５】
ターゲットとは、ＤＮＡチップなどのバイオアッセイ用の基板に固定された生体物質に生体反応する生体物質をいう。
【００４６】
生体物質とは、蛋白質、核酸、糖などの生体内において生成される物質の他、相互に相補的な塩基配列を有する遺伝子またはそれから派生する物質を含む。
【００４７】
生体反応とは、２以上の生体物質が生化学的に反応することをいう。その代表例は、ハイブリダイゼーションである。
【００４８】
ハイブリダイゼーションとは、相補的な塩基配列構造を備える核酸間の相補鎖（二本鎖）形成反応をいう。
【００４９】
以下、図を参照して、本発明の実施の形態について説明する。
【００５０】
図１は、本発明の実施形態の生体情報処理装置の構成例を表している。この生体情報処理装置１は、ＤＮＡチップ１１、ピックアップ部２１、蛍光強度取得部２２、励起光強度計算部２３、ハイブリダイズ量推定部２４、発現量計算部２５、標準化部２６、出力部２７、発現プロファイルデータ記憶部２８、表示部２９Ａおよび入力部２９Ｂを有するユーザインターフェース（ＵＩ）部２９、蛍光強度−ハイブリダイズ量変換式記憶部３０、並びに機械的学習部３１により構成されている。
【００５１】
この生体情報処理装置１は、学習モードと判定モードとの２つのモードを有する。学習モードとは、機械的学習部３１に、スポットごとの信頼度の判定を自動的に行わせるための学習を行わせるためのモードである。また、判定モードとは、必要に応じて、機械的学習部３１による学習に基づいて、スポットごとの信頼度の判定を自動的に行わせることにより、人が目視でスポットごとの信頼度の判定を行う場合と比較して、ＤＮＡチップ１１を用いた各種解析処理を、測定結果のばらつきの発生を防止して、正確に、短い時間で行うことができるようにするものである。
【００５２】
なお、この生体情報処理装置1の学習モードによって得られる学習結果は、他の生体情報処理装置の判定モードに利用されても良い。また、生体情報処理装置1は、他の生体情報処理装置の学習モードによって得られる学習結果を用いて判定モードの処理を行うことが可能である。
【００５３】
ＤＮＡチップ１１は、スポット１２とガイド１３を有している。図２は、ＤＮＡチップ１１のより詳細な構成例を表している。
【００５４】
ＤＮＡチップ１１は、その基板１１Ａ上に、発現解析用反応槽１０１と細胞数計数用反応槽１０２を有している。基板１１Ａの図中下側の端部には、直線状の開始位置ガイド１３Ａが設けられ、図中上側の端部には、終了位置ガイド１３Ｂが設けられている。図１のガイド１３は、具体的には、この開始位置ガイド１３Ａと終了位置ガイド１３Ｂにより構成される。
【００５５】
発現解析用反応槽１０１と細胞数計数用反応槽１０２は、この開始位置ガイド１３Ａと終了位置ガイド１３Ｂの間に配置されている。
【００５６】
発現解析用反応槽１０１には、反応領域としての複数のスポット１２が形成されており、各スポット１２には、生体物質（第１の生体物質）としてのハイブリダイズ検証用プローブ１１１、発現解析用プローブ１１２、並びに発現標準化用コントロールプローブ１１３が固定されている。発現解析用反応槽１０１にサンプルが滴下された場合、ハイブリダイズ検証用プローブ１１１には、その塩基と相補的構成を有する塩基を有する生体物質（第２の生体物質）としてのターゲット１１１Ａがハイブリダイズする。同様に、発現解析用プローブ１１２には、その塩基と相補的構成を有する塩基を有する生体物質（第２の生体物質）としてのターゲット１１２Ａがハイブリダイズする。また、発現標準化用コントロールプローブ１１３には、その塩基と相補的構成の塩基を有する生体物質（第２の生体物質）としてのターゲット１１３Ａがハイブリダイズする。
【００５７】
ＤＮＡチップ１１においては、その作成時に、合成した所定のターゲットを所定の量ずつ滴下して、所定の強度の励起光を照射して蛍光強度を取得することにより、複数のプローブの量と、これに結合する複数のターゲットのそれぞれの量との関係を示すプローブ−ターゲット結合強度行列が取得される。プローブ−ターゲット結合強度行列は、すなわち、プローブとターゲットとのハイブリダイズのしやすさを示すものであり、ＤＮＡチップ１１のそれぞれにおいて固有に求められる値である。
【００５８】
細胞数計数用反応槽１０２においては、生体物質（第１の生体物質）としてのハイブリダイズ検証用プローブ１１４と細胞数計数用コントロールプローブ１１５が、それぞれ反応領域としてのスポット１２に取り付けられている。細胞数計数用反応槽１０２にサンプルが滴下された場合、ハイブリダイズ検証用プローブ１１４には、その塩基と相補的構成の塩基を有する生体物質（第２の生体物質）としてのターゲット１１４Ａがハイブリダイズし、細胞数計数用コントロールプローブ１１５には、その塩基と相補的構成の塩基を有する生体物質（第２の生体物質）としてのターゲット１１５Ａがハイブリダイズする。
【００５９】
ハイブリダイズした（生体反応した）生体物質としてのプローブとターゲットには、インターカレータ１１６が結合される。インターカレータ１１６は励起光が照射されると蛍光を発生する。
【００６０】
図２には、このように、各プローブに対してターゲットがハイブリダイズした状態が示されている。なお、図２には便宜上、１つのスポット１２に１つのプローブのみが示されているが、実際には１つのスポット１２に対して同一種類の複数のプローブが固定されている。また、各反応槽には同一種類のプローブが固定された任意の数のスポットが、予め定められた所定の位置に配置されている。
【００６１】
図１のピックアップ部２１は、蛍光強度取得用ピックアップ４１、ガイド信号取得用ピックアップ４２、コントロール部４３、対物座標計算部４４、および畳み込み展開部４５で構成されている。ピックアップ部２１は、学習モードおよび判定モードのいずれにおいても、同様の処理を行う。
【００６２】
蛍光強度取得用ピックアップ４１は、図２のＤＮＡチップ１１の発現解析用反応槽１０１と細胞数計数用反応槽１０２の画像を取得するピックアップである。これに対して、ガイド信号取得用ピックアップ４２は、開始位置ガイド１３Ａと終了位置ガイド１３Ｂを読み取るためのピックアップである。
【００６３】
蛍光強度取得用ピックアップ４１は、対物レンズ５１、プリズム５２、半導体レーザ５３、およびフォトダイオード５４を有している。半導体レーザ５３より出射されたレーザ光（励起光）は、プリズム５２を介して対物レンズ５１に入射され、対物レンズ５１は、入射されたレーザ光を基板１１Ａ（スポット１２）上に照射する。対物レンズ５１はまた、スポット１２からの光を、プリズム５２を介してフォトダイオード５４に入射する。各スポット１２には、複数のプローブが固定されており、プローブとターゲットがハイブリダイゼーションした場合、さらに両者にはインターカレータ１１６が結合される。すなわち、プローブとターゲットがハイブリダイゼーションしていない場合には、両者の間にインターカレータ１１６は存在せず、ハイブリダイゼーションした場合においてのみ、両者の間にインターカレータ１１６が存在する。インターカレータ１１６は、励起光が照射されると蛍光を発生する。対物レンズ５１により集光された蛍光はプリズム５２により励起光と分離されて、フォトダイオード５４に入射される。
【００６４】
ハイブリダイゼーションしている量が多ければ、それだけインターカレータ１１６の量も多く、したがって、そこから発生する蛍光量も多い。したがって、蛍光の強度に基づいて、ハイブリダイゼーションの状態を測定する（ハイブリダイゼーションの情報を得る）ことが可能となる。
【００６５】
コントロール部４３は、半導体レーザ５３の電流制御を行い、その励起光の強度を調整する。また、コントロール部４３は、フォトダイオード５４の出力（電流量変化）を読み取る。
【００６６】
畳み込み展開部４５は、フォトダイオード５４より出力された電流量変化に基づく信号をコントロール部４３から受け取り、ピクセル単位の画像データを生成する。
【００６７】
ガイド信号取得用ピックアップ４２は、対物レンズ６１、プリズム６２、半導体レーザ６３、およびフォトダイオード６４により構成されている。半導体レーザ６３は、コントロール部４３からの制御に基づいて、レーザ光を発生する（このレーザ光は、ガイド検出光として機能する）。プリズム６２は、半導体レーザ６３からのレーザ光を対物レンズ６１に入射し、対物レンズ６１はこのレーザ光を基板１１Ａに照射する。対物レンズ６１は、基板１１Ａからの反射光を受光し、プリズム６２はこの反射光を照射光から分離してフォトダイオード６４に出射する。フォトダイオード６４は、プリズム６２より入射された反射光を光電変換し、ガイド信号としてコントロール部４３に出力する。コントロール部４３は、フォトダイオード６４より入力されたガイド信号を対物座標計算部４４に出力する。ガイド１３（開始位置ガイド１３Ａと終了位置ガイド１３Ｂ）は、基板１１Ａの他の領域に較べて反射率が高く（または低く）なるように形成されている。対物座標計算部４４は、コントロール部４３を介して、ガイド信号取得用ピックアップ４２より供給されたガイド信号のレベルに基づいて、開始位置ガイド１３Ａと終了位置ガイド１３Ｂの位置、並びに開始位置ガイド１３Ａから終了位置ガイド１３Ｂに向けて等速度で移動されるガイド信号取得用ピックアップ４２の位置（座標）を計算する。
【００６８】
コントロール部４３は、対物座標計算部４４により計算されたガイド信号取得用ピックアップ４２の位置に基づいて、蛍光強度取得用ピックアップ４１（対物レンズ５１）の位置を制御する。ガイド信号取得用ピックアップ４２と蛍光強度取得用ピックアップ４１は、相互に所定の位置関係に固定されており、蛍光強度取得用ピックアップ４１を図２における開始位置ガイド１３Ａと終了位置ガイド１３Ｂの間における所定の位置に配置することは、とりもなおさずガイド信号取得用ピックアップ４２を開始位置ガイド１３Ａと終了位置ガイド１３Ｂの間の所定の位置に配置することになる。
【００６９】
蛍光強度取得部２２は、蛍光強度取得用ピックアップ４１のフォトダイオード５４が出力した各スポット１２（その座標（ｘ，ｙ））からの蛍光強度（pfx,y）の入力を受け、この蛍光強度に関する蛍光強度データをハイブリダイズ量推定部２４の励起光強度推定部８１に出力する。蛍光強度取得部２２からハイブリダイズ量推定部２４の励起光強度推定部８１に供給される蛍光強度データには、座標（ｘ，ｙ）からの蛍光強度（pfx,y）を示す蛍光画像（または、発現量を求めるために用いられる発現プロファイル画像とも称される）が含まれている。蛍光強度取得部２２からハイブリダイズ量推定部２４の励起光強度推定部８１に供給される蛍光強度データの詳細に関しては、図７を用いて後述する。
【００７０】
蛍光強度取得部２２はまた、蛍光強度取得用ピックアップ４１の対物レンズ５１の基板１１Ａ上の対物座標（ｘ，ｙ）、対物面積半径（ｒ）、並びに励起光強度を制御する制御信号をコントロール部４３に出力する。コントロール部４３は、この制御信号に基づいて対物レンズ５１を制御する。これにより、対物レンズ５１が基板１１Ａ上の所定の座標（ｘ，ｙ）に配置され、対物レンズ５１より出射されるレーザ光の照射範囲の半径（対物面積半径）（ｒ）が所定の値に制御され、そのレーザ光の強度（励起光強度）が所定の値に調整される。
【００７１】
蛍光強度取得部２２は、コントロール部４３から供給された蛍光強度を、励起光強度計算部２３に出力する。励起光強度計算部２３は、蛍光強度−ハイブリダイズ量変換式記憶部３０に記憶されている変換式に基づいて、プリスキャン時に蛍光強度取得部２２から入力された蛍光強度に基づいて、最適な励起光強度を計算し、その計算して得られた励起光強度を蛍光強度取得部２２に出力する。本スキャン時、蛍光強度取得部２２は、この励起光強度計算部２３からの励起光強度に基づいて半導体レーザ５３の電流を制御し、所定の強さの励起光を半導体レーザ５３より出射させる。
【００７２】
ハイブリダイズ量推定部２４は、励起光強度推定部８１、作成部８２、画像処理部８３、検証部８４、ハイブリダイズ量計算部８５、および、特徴量抽出部８６により構成されている。ハイブリダイズ量推定部２４は、学習モードと判定モードとにおいて、一部、異なる処理を実行する。
【００７３】
励起光強度推定部８１は、学習モードと判定モードとのいずれにおいても、反応領域の画像情報、具体的には、蛍光強度取得部２２より供給された蛍光強度に基づく画像データ、または発現プロファイルデータ記憶部２８に予め記憶されている発現プロファイルデータなどの画像情報の入力を受け、必要に応じて（例えば、他の装置により得られた発現プロファイルデータの励起光強度が不明である場合）、後述する蛍光強度−ハイブリダイズ量変換式記憶部３０に記憶されている蛍光強度−ハイブリダイズ量変換式を用いて、励起光強度を推定する処理を行う。
【００７４】
なお、発現プロファイルデータ記憶部２８には、ハイブリダイズ量推定部２４によりハイブリダイズ量が推定され、後述する発現量計算部２５により発現量が計算されて、標準化部２６により標準化されて、出力部２７により出力される発現プロファイルデータ以外にも、異なる装置において撮像された蛍光画像と、その蛍光画像に関する情報により構成される発現プロファイルデータを記憶することができる。
【００７５】
作成部８２は、学習モードと判定モードとのいずれにおいても、必要に応じて（例えば、複数の励起光強度において蛍光画像が取得されていた場合）、蛍光強度からハイブリダイズ量を一義的に決定する式hybridize(pf)を作成する処理を実行する。
【００７６】
画像処理部８３は、学習モードにおいて、作成部８２より入力された画像データに所定の処理を施し、特徴量の抽出に必要な各種の画像処理を実行する。また、画像処理部８３は、判定モードにおいて、作成部８２より入力された画像データに、画像の表示、ハイブリダイズ量の推定、または、特徴量の抽出に必要な所定の処理を施す。
【００７７】
画像処理部８３は、図１１を参照して後述するように、ＤＮＡチップ１１の画像からデブリ（測定を行う上において障害となる物質）の成分を除去し、各スポット１２毎の画像へ分解する処理を行う。また、画像処理部８３は、ユーザインターフェース部２９を介して、ユーザより指示される入力に基づいて、デブリ成分を除去する処理を行うことも可能である。
【００７８】
ユーザインターフェース部２９は、画像処理部８３より入力された画像を表示部２９Ａに表示する。また、ユーザインターフェース部２９には、ユーザの操作入力を受ける入力部２９Ｂも備えられ、学習モードおよび判定モードにおいて、用いられているＤＮＡチップ１１に対応するプローブ−ターゲット結合強度行列の入力を受け、特徴量抽出部８６に供給する。プローブ−ターゲット結合強度行列は、ＤＮＡチップ１１の各スポットに備えられたプローブと、滴下されるターゲットとのハイブリダイズのしやすさを示す情報である。
【００７９】
また、入力部２９Ｂは、学習モードにおいて、表示部２９Ａに表示された発現プロファイル画像を参照したユーザから、例えば、大きなデブリが存在していたり、蛍光強度が極端に低いまたは高い場合など、そのスポットの蛍光強度から求められたハイブリダイズ量の信頼度が低いと思われるスポット、すなわち、信頼度の低いスポットと、信頼度の高いスポットを区別する情報の入力を受け、学習処理の教師データとしてＳＶＭ９１に供給する。
【００８０】
また、入力部２９Ｂは、学習モードおよび判定モードのいずれにおいても、表示部２９Ａに表示された発現プロファイル画像を参照したユーザから、デブリの除去を指令する操作入力を受け、画像処理部８３に供給することも可能である。
【００８１】
検証部８４は、学習モードと判定モードとのいずれにおいても、画像処理部８３より入力された画像データのうち、ハイブリダイズ検証用プローブ１１１，１１４のスポット１２におけるハイブリダイズ量に基づいて、ハイブリダイズが正しく行われていることを検証する。
【００８２】
ハイブリダイズ量計算部８５は、学習モードにおいて、スポット内領域を分解してスポット単位でのハイブリダイズ値と信頼度の計算を行って、学習処理に用いられる特徴量として、例えば、スポット領域の蛍光強度、スポット周辺領域の蛍光強度、スポット内領域に含まれるピクセル数、ハイブリダイズ値、および、スポット信頼度などを取得する。また、ハイブリダイズ量計算部８５は、判定モードにおいて、図２２を参照して後述するように、スポット内領域を分割し、必要に応じて、スポット内領域を選択し、スポット内領域単位でハイブリダイズ値と信頼度の計算を行い、スポット単位でのハイブリダイズ値と信頼度を出力する。ハイブリダイズ量計算部８５は、スポットの信頼度の判定を行う場合、必要に応じて、機械的学習部３１によるスポットごとの信頼度の有無の判定結果を利用する。
【００８３】
特徴量抽出部８６は、学習モードにおいて、表示部２９Ａに表示された発現プロファイル画像のそれぞれのスポットにおける特徴量データを取得し、学習処理のためにＳＶＭ９１に供給する。また、特徴量抽出部８６は、判定モードにおいて、測定対象となっている発現プロファイル画像のそれぞれのスポットにおける特徴量データを取得し、スポットの信頼度を判定するためにＳＶＭ９１に供給する。特徴量抽出部８６により抽出される特徴量データは、スポットの信頼度と相関性を有する特徴量であり、その詳細については後述する。
【００８４】
発現量計算部２５は、判定モードにおいて、ハイブリダイズ量計算部８５からの出力に基づいて、プローブに対するターゲットの結合強度を求めることで、蛍光強度に対応する発現量を推定する。標準化部２６は、判定モードにおいて、発現標準化用コントロールプローブ１１３と細胞数計数用コントロールプローブ１１５を利用した標準化処理を行う。出力部２７は、判定モードにおいて、標準化されたデータを発現プロファイルデータ記憶部２８に供給する。
【００８５】
発現プロファイルデータ記憶部２８は、出力部２７より供給されたデータを、発現プロファイルデータとして記憶する。また、発現プロファイルデータ記憶部２８は、他の装置により得られた発現プロファイルデータを記憶することができる。他の装置により得られた発現プロファイルデータには、プローブとターゲットとのハイブリダイズのしやすさを示すプローブ−ターゲット結合強度行列の情報が含まれていると好適である。
【００８６】
発現プロファイルデータ記憶部２８に記憶されたデータは、ハイブリダイズ量推定部２４の励起光強度推定部８１に供給されて、学習モードにも、判定モードにも用いることができる。発現プロファイルデータ記憶部２８に記憶されたデータは、必要に応じて、ユーザインターフェース部２９に供給され、表示部２９Ａに表示される。発現量計算部２５より出力されたデータも必要に応じて、表示部２９Ａに表示される。
【００８７】
蛍光強度−ハイブリダイズ量変換式記憶部３０は、図９を参照して後述するように、蛍光強度とそれに対応するハイブリダイズ量との関係を一義的に決定する変換式（必ずしも式を構成せずとも、変換のためのデータであってもよい）を予め記憶している。
【００８８】
機械的学習部３１は、ＳＶＭ（Support Vector Machine）９１とスポット除去パターンデータベース（ＤＢ）９２を有している。
【００８９】
学習モード時、ユーザインターフェース部２９の表示部２９Ａには、発現プロファイル画像が表示される。また、特徴量抽出部８６は、表示されている発現プロファイル画像のスポットごとの特徴量を抽出して、ＳＶＭ９２に供給する。ユーザは、表示部２９Ａに表示された発現プロファイル画像を参照して、例えば、大きなデブリが存在していたり、スポットの蛍光強度が非常に高い、または、低い場合、もしくは、スポット内で蛍光強度に偏りが見られるなど、そのスポットの蛍光強度から求められたハイブリダイズ量の信頼度が低いと思われるもの、すなわち、スポットとして信頼度の低いものと、スポットとしての信頼度の高いものを区別して入力する。ＳＶＭ９１は、複数の発現プロファイル画像（学習に用いられるサンプル数が多いほど学習の信頼度が増すことは言うまでもない）に対応して、ユーザインターフェース部２９から、教師データとして、それぞれのスポットの信頼度の有無を区別する情報の供給を受けるとともに、特徴量抽出部８６から、それぞれのスポットの特徴量データの供給を受け、これらに基づいて、スポットごとに、信頼性の有無を判定するためのパターン学習を行う。ＳＶＭ９１は、学習結果であるスポット信頼度判定情報をスポット除去パターンデータベース９２に記憶させる。
【００９０】
ＳＶＭ９１はまた、判定モード時、特徴量抽出部８６から供給された特徴量データの供給を受け、スポット除去パターンデータベース９２に記憶されているスポット信頼度判定情報に基づいて、対応するスポットの信頼度の有無を判定し、その判定結果をハイブリダイズ量計算部８５に出力する。すなわち、判定モードでは、ユーザは、発現プロファイル画像を参照して、スポットの信頼度を判定する必要がない。
【００９１】
なお、生体情報処理装置１においては、学習モードを実行する装置と判定モードを実行する装置とを区別するようにしても良い。すなわち、学習モードが実行された結果、スポット除去パターンデータベース９２に記憶されたスポット信頼度判定情報を、他の生体情報処理装置に供給し、その装置において利用することもできるし、他の生体情報処理装置が実行した学習モードにより得られたスポット信頼度判定情報を取得して、スポット除去パターンデータベース９２に記憶させることにより、判定モードに用いるようにすることもできるし、また、スポット除去パターンデータベース９２に記憶されたスポット信頼度判定情報を、自分自身の判定モードにおいて利用することもできる。
【００９２】
遺伝子発現量の定量的な測定、および、測定を行うための学習処理は、図３に示される実験過程処理装置１３１により行われる。図１の生体情報処理装置１は、この図３の実験過程処理装置１３１の一部を構成している。
【００９３】
すなわち、実験過程処理装置１３１は、調整部１４１、ハイブリダイズ部１４２、取得部１４３、発現量推定部１４４、標準化部１４５、出力部１４６、記憶部１４７、特徴量抽出部１４８、学習処理部１４９、および、操作入力部１５０により構成されている。このうち、取得部１４３、発現量推定部１４４、標準化部１４５、出力部１４６、記憶部１４７、特徴量抽出部１４８、学習処理部１４９、および、操作入力部１５０が、生体情報処理装置１により構成されている。
【００９４】
具体的には、取得部１４３は、ピックアップ部２１、蛍光強度取得部２２、励起光強度計算部２３、および蛍光強度−ハイブリダイズ量変換式記憶部３０により構成され、発現量推定部１４４は、ハイブリダイズ量推定部２４の特徴量抽出部８６以外の部分、および、発現量計算部２５により構成され、標準化部１４５は標準化部２６により構成され、出力部１４６は出力部２７により構成され、記憶部１４７は発現プロファイルデータ記憶部２８により構成される。そして、特徴量抽出部１４８は、ハイブリダイズ量推定部２４の特徴量抽出部８６より構成され、学習処理部１４９は、機械的学習部３１により構成され、操作入力部１５０は、ユーザインターフェース部２９の入力部２９Ｂより構成される。
【００９５】
調整部１４１は、学習モードおよび判定モードのいずれにおいても、ターゲットの調整を行う。ハイブリダイズ部１４２は、学習モードおよび判定モードのいずれにおいても、プローブとターゲットとのハイブリダイズを行う。取得部１４３は、学習モードおよび判定モードのいずれにおいても、蛍光強度を取得する。発現量推定部１４４は、学習モードのとき、ハイブリダイズ済みの学習用ＤＮＡチップ１１により得られた蛍光強度を基に、学習に用いられる特徴量を抽出するために必要な各種処理を実行する。発現量推定部１４４はまた、判定モードのとき、学習処理部１４９による学習の結果得られるスポット信頼度判定情報の判定結果を利用して、発現量の推定処理を行う。
【００９６】
特徴量抽出部１４８は、学習モードおよび判定モードのいずれにおいても、発現量推定部１４４の処理により得られる特徴量を抽出する。学習処理部１４９は、学習モードにおいて、特徴量抽出部１４９により抽出された特徴量データと、操作入力部１５０により入力された教師データとしてのスポットごとの信頼度の判定結果を基に、学習を行い、学習結果を記憶する。学習処理部１４９は、更に、判定モードにおいて、特徴量抽出部１４９により抽出された特徴量データに基づいて、対応するスポットの信頼度の判定を行う。操作入力部１５０は、学習処理部１４９の学習モードにおいて、教師データとしてのスポットごとの判定結果の入力を受け、学習処理部１４９に供給する。また、操作入力部１５０は、学習モードおよび判定モードのいずれにおいても、特徴量となる値（例えば、プローブ−ターゲット結合強度行列）の入力を受け、学習処理部１４９に供給することができる。標準化部１４５はデータの標準化を行う。出力部１４６は発現プロファイルデータを出力する。記憶部１４７は発現プロファイルデータを記憶する。
【００９７】
なお、学習モードを実行する装置、または、判定モードを実行する装置は、図３に示される実験過程処理装置１３１から独立して構成するようにしても良い。すなわち、学習処理部１４９による学習の結果得られるスポット信頼度判定情報を、他の実験過程処理装置に供給し、その装置において利用することもできるし、他の実験過程処理装置が実行した学習モードにより得られたスポット信頼度判定情報を取得して、判定モードに用いるようにすることもできるし、また、自分自身の学習処理部１４９による学習の結果得られたスポット信頼度判定情報を、自分自身の判定モードにおいて利用することもできる。
【００９８】
次に、図３の実験過程処理装置１３１の処理のうち、調整部１４１、ハイブリダイズ部１４２、および、取得部１４３が実行する実験過程の処理１を、図４のフローチャートを参照して説明する。実験過程の処理１は、学習モードおよび判定モードのいずれにおいても実行される。
【００９９】
最初に、ステップＳ１において、調整部１４１はターゲットを調整する。具体的には、細胞が含まれるサンプルが取り出され、その中から蛋白質を変性させて除去する処理が行われ、RNA（ribonucleic acid）の抽出、断片化、並びにＤＮＡ（deoxyribonucleic acid）の抽出、断片化によりターゲット（発現解析用プローブ１１２に対するターゲット１１２Ａ）が生成される。
【０１００】
ステップＳ２において、ハイブリダイズ部１４２はハイブリダイズする処理を実行する。具体的には、ステップＳ１の処理で生成されたターゲットが入った溶液に、さらにハイブリダイズ検証用プローブ１１１，１１４に対するターゲット１１１Ａ，１１４Ａ、発現標準化用コントロールプローブ１１３に対するターゲット１１３Ａ、並びに細胞数計数用コントロールプローブ１１５に対するターゲット１１５Ａが加えられ、この溶液を発現解析用反応槽１０１と細胞数計数用反応槽１０２に滴下することで、ターゲットとプローブとがハイブリダイズされる。そして、インターカレータ１１６が導入され、ハイブリダイズしたターゲットとプローブに結合され、図２に示されるようなＤＮＡチップ１１が得られる。同図に示されるように、発現解析用反応槽１０１のスポット１２では、発現解析用プローブ１１２に対してターゲット１１２Ａがハイブリダイズしている他、発現標準化用コントロールプローブ１１３に対してターゲット１１３Ａがハイブリダイズしており、ハイブリダイズ検証用プローブ１１１に対してターゲット１１１Ａがハイブリダイズしている。そして、それらの２本鎖結合したプローブとターゲットの間にはインターカレータ１１６が結合している。
【０１０１】
同様に、細胞数計数用反応槽１０２のスポット１２においても、ハイブリダイズ検証用プローブ１１４に対してターゲット１１４Ａがハイブリダイズしており、細胞数計数用コントロールプローブ１１５に対してターゲット１１５Ａがハイブリダイズしている。そして、これらのハイブリダイズしたプローブとターゲットの間にも、インターカレータ１１６が結合されている。
【０１０２】
ステップＳ３において、取得部１４３は蛍光強度を取得する。具体的には、蛍光強度取得部２２は、コントロール部４３を介して蛍光強度取得用ピックアップ４１を駆動し、半導体レーザ５３にレーザ光を励起光として出射させる。この励起光は、プリズム５２を介して対物レンズ５１に入射され、対物レンズ５１は、これを基板１１Ａ上の発現解析用反応槽１０１に照射する。
【０１０３】
インターカレータ１１６は励起光が照射されると蛍光を発生する。この蛍光が対物レンズ５１により集光され、プリズム５２を介してフォトダイオード５４に入射される。フォトダイオード５４は蛍光に対応する電流を出力する。コントロール部４３は、この電流に対応する信号を畳み込み展開部４５により画像信号に変換させ、変換により生成された蛍光強度に対応する信号を、蛍光強度取得部２２に出力する。
【０１０４】
コントロール部４３は、対物レンズ５１の位置を開始位置ガイド１３Ａから終了位置ガイド１３Ｂの方向に向けて移動させる。このとき、ガイド信号取得用ピックアップ４２の半導体レーザ６３が出射するガイド検出光としてのレーザ光が、プリズム６２を介して対物レンズ６１に入射され、対物レンズ６１がこのガイド検出光を基板１１Ａに照射する。ガイド検出光の反射光の強度は、開始位置ガイド１３Ａと終了位置ガイド１３Ｂに照射されたとき強くなる。この反射光が対物レンズ６１を介してプリズム６２に入射され、プリズム６２からフォトダイオード６４に入射される。対物座標計算部４４はコントロール部４３を介してフォトダイオード６４からのガイド信号を取得し、この信号に基づいて、ガイド信号取得用ピックアップ４２（したがって、それと一体化している蛍光強度取得用ピックアップ４１）が基板１１Ａの開始位置ガイド１３Ａと終了位置ガイド１３Ｂの間のいずれの位置に位置するのか、その座標を計算する。コントロール部４３はその座標に基づいてガイド信号取得用ピックアップ４２（蛍光強度取得用ピックアップ４１）を開始位置ガイド１３Ａから終了位置ガイド１３Ｂまで一定の速度で移動させる（走査させる）。
【０１０５】
このようにして、蛍光強度取得用ピックアップ４１が、図２において、開始位置ガイド１３Ａから終了位置ガイド１３Ｂの位置まで移動されるとともに、さらに、その走査位置が、開始位置ガイド１３Ａ（終了位置ガイド１３Ｂ）と平行な方向（図中ｘ座標方向）に１ピッチ分だけ移動され、新たな移動位置において同様に、開始位置ガイド１３Ａから終了位置ガイド１３Ｂまで移動される。このようにして、発現解析用反応槽１０１と細胞数計数用反応槽１０２の全体が走査され、各座標における画像信号が蛍光強度取得用ピックアップ４１より出力される。
【０１０６】
次に、図３の実験過程処理装置１３１の処理のうち、発現量推定部１４４、標準化部１４５、出力部１４６、特徴量抽出部１４８、および、学習処理部１４９が実行する実験過程の処理２を、図５のフローチャートを参照して説明する。実験過程の処理２は、判定モードにおける処理である。
【０１０７】
ステップＳ１１において、スポット除去パターンデータベース９２は、学習モードが終了したＳＶＭ９１から、または、他の装置からの外部入力により、後述する学習処理により得られるスポット信頼度判定情報を取得して記憶する。スポット信頼度判定情報は、後述する発現量推定処理において用いられる情報であり、学習処理の詳細は、図３９のフローチャートを参照して後述する。
【０１０８】
ステップＳ１２において、発現量推定部１４４は、発現量推定処理を実行する。この発現量推定処理の詳細は、図６を参照して後述するが、この処理によりハイブリダイズ量の計算が行われ、発現量が計算される。
【０１０９】
次に、ステップＳ１３において、標準化部１４５（標準化部２６）により、データを標準化する処理が行われる。ここでは、発現標準化用コントロールプローブ１１３による標準化と、細胞数計数用コントロールプローブ１１５による標準化が行われる。発現標準化用コントロールプローブ１１３による標準化は、次のようにして行われる。すなわち、図２には、発現標準化用コントロールプローブ１１３が１箇所にのみ図示されているが、実際には、この発現標準化用コントロールプローブ１１３は、発現解析用反応槽１０１の予め定められた所定の複数の位置（例えば、発現解析用反応槽１０１の４隅と略中央の５ヶ所）に分散して配置されている。そして、この各位置に配置された発現標準化用コントロールプローブ１１３の蛍光値に基づいて、補正用曲面が、例えば、Ｂスプライン曲面に基づいて演算され、その補正用曲面によって得られる蛍光値により各ピクセルの蛍光値を割り算することで正規化が行われる。この正規化により、発現解析用反応槽１０１内のスポット１２の位置によるハイブリダイゼーションのばらつきが補正される。
【０１１０】
また、細胞数計数用コントロールプローブ１１５による標準化は、細胞数計数用コントロールプローブ１１５に対するハイブリダイズ量の値（細胞数計数用コントロール１１５に基づく蛍光値）により、細胞数計数用反応槽１０２上の各スポット１２上のピクセルの蛍光値を割り算することにより行われる。細胞数計算用コントロールプローブ１１５としては、発現解析用プローブ１１２を抽出した生体のゲノム中の反覆配列（例えば、人間でいえばAlu配列）が用いられる。この処理により、取得された遺伝子の発現量を一定の細胞数当たりの値に換算することができる。
【０１１１】
さらに、ステップＳ１４において、出力部１４６（出力部２７）は、発現プロファイルデータを出力する。具体的には、発現プロファイル画像データとそれに関する情報により構成される発現プロファイルデータ（図８を用いて後述する）が、記憶部１４７（発現プロファイルデータ記憶部２８）に供給され、記録される。
【０１１２】
このような処理により、ハイブリダイズ量の計算が行われ、発現量が計算されて、得られたデータが標準化されてハイブリダイゼーションのばらつきが補正され、これらの処理により得られた発現プロファイルデータが出力される。
【０１１３】
次に、図６のフローチャートを参照して、図５のステップＳ１２において実行される発現量推定処理について説明する。
【０１１４】
ステップＳ３１において、励起光強度推定部８１は、画像情報を入力する。具体的には、励起光強度推定部８１は、蛍光強度取得部２２から図４を用いて説明した処理により得られる蛍光強度データの供給を受けるか、または、発現プロファイルデータ記憶部２８に記憶されている発現プロファイルデータの供給を受ける。
【０１１５】
ステップＳ３２において、励起光強度推定部８１は、入力された画像情報が、発現プロファイルデータであるか否かを判断する。
【０１１６】
励起光強度推定部８１が供給を受けるデータのフォーマットは、例えば、図７または図８に示されるものである。蛍光強度取得部２２より供給される蛍光強度データは、図７に示されるように、蛍光強度を取得したときに照射された励起光の強度と、ＤＮＡチップ１１のそれぞれのプローブとして用いられている遺伝子の一覧であるプローブ遺伝子インデックス、縦横ピクセル数、および、蛍光画像を少なくとも含むものである。
【０１１７】
これに対して、発現プロファイルデータ記憶部２８に記憶されている発現プロファイルデータは、蛍光強度取得部２２より供給される蛍光強度データと異なり、別の装置によって求められたものである可能性があり、図８に示されるように、画像データ１８１と共通データ１８２により構成されている。発現プロファイルデータ記憶部２８に記憶されている発現プロファイルデータは、図７を用いて説明した蛍光強度データを基に、ハイブリダイズの推定、発現量の計算、または、標準化などの処理が施されて作成されるデータであるか、または、他の装置により取得された蛍光画像に、生体情報処理装置１で実行される各種処理に必要なデータを付加したものである。すなわち、画像データ１８１は、セットとなる画像の枚数の他、蛍光強度取得時に照射された励起光強度、縦横ピクセル数、および蛍光画像により構成されている。共通データ１８２は、生体情報処理装置１で実行される各種処理に必要な、蛍光画像以外のデータであり、例えば、画像処理を実行する場合に、ＤＮＡチップのスポット位置を確定するために用いられるスポット位置テンテンプレート画像、スポット数、プローブ遺伝子インデックスなどにより構成されている。
【０１１８】
すなわち、励起光強度推定部８１は、図８に示されるデータの供給を受けた場合、発現プロファイルデータの供給を受けたと判断し、処理は、ステップＳ３３に進む。そして、励起光強度推定部８１は、図７に示される蛍光強度データの供給を受けた場合、発現プロファイルデータの供給を受けていないと判断する。図７に示される蛍光強度データには、零時高強度情報が含まれているので、励起光強度推定部８１は、励起光強度の推定処理を行う必要がないため、供給された画像データを作成部８２に供給し、処理は、ステップＳ３５に進む。
【０１１９】
ステップＳ３３において、励起光強度推定部８１は、ステップＳ３１で入力された画像情報に励起光強度情報があるか（含まれているか）否かを判定する。
【０１２０】
励起光強度推定部８１が供給を受けるデータが蛍光強度取得部２２より供給される蛍光強度データの場合、励起光強度計算部２３の処理により計算されて設定された励起光強度において得られた蛍光画像が含まれているので、蛍光強度データには、励起光強度情報が含まれている。これに対して、発現プロファイルデータ記憶部２８から発現プロファイルデータが供給される場合、それが蛍光強度取得部２２から供給され、各種処理が施された後に記憶されたデータである場合には上述したように励起光強度情報が存在するが、そうでない場合（例えば、他の装置から供給された画像データである場合）には、発現プロファイルデータに励起光強度情報が存在しないことがある。
【０１２１】
したがって、少なくとも蛍光強度取得部２２より供給される画像データの場合、画像データ１８１に励起光強度が含まれているので、励起光強度情報があると判定される。これに対して、発現プロファイルデータ記憶部２８に記憶されている発現プロファイル画像データが励起光強度推定部８１に供給される場合、それが蛍光強度取得部２２から供給され、記憶された画像であるときには上述したように励起光強度情報が存在するが、そうでないとき（他の装置から供給された画像データである場合）には、対応する励起光強度情報が存在しないことがある。
【０１２２】
ステップＳ３３において、励起光強度情報が存在しないと判定された場合、ステップＳ３４において、励起光強度推定部８１は、蛍光強度−ハイブリダイズ量変換式記憶部３０に記憶されている蛍光強度−ハイブリダイズ量変換式を用いて、励起光強度を推定する処理を実行し、供給された画像データを作成部８２に供給する。作成部８２は、推定された蛍光強度に基づいてハイブリダイズ量を決定する式（１）（hybridize（pf））を作成しないので、供給された画像データをそのまま画像処理部８３に供給する。
【０１２３】
この励起光強度を推定する処理は、少なくとも２つの異なる強度の励起光に基づいて測定が行われた画像データである場合に実行可能となる。励起光強度情報が存在せず、異なる少なくとも２つの励起光強度に基づく画像データが存在しない場合、励起光強度を推定することができない。このため、これらの場合には、ステップＳ３４の処理はスキップされる。
【０１２４】
ステップＳ３３において、励起光強度情報が存在すると判断された場合、励起光強度推定部８１は、励起光強度の推定処理を行う必要がないため、供給された画像データを作成部８２に供給し、作成部８２は、蛍光強度に基づいてハイブリダイズ量を決定する式（１）（hybridize（pf））を作成する必要がないので、供給された画像データを画像処理部８３に供給し、処理は、後述するステップＳ３７に進む。
【０１２５】
ステップＳ３２において、発現プロファイルデータの供給を受けていないと判断された場合、ステップＳ３５において、作成部８２は、入力された画像情報が複数の励起光強度で撮影した画像の画像情報であるか否かを判定する。ステップＳ３５において、複数の励起光強度で撮影した画像の画像情報であると判断された場合、ステップＳ３６において、作成部８２は、蛍光強度に基づいてハイブリダイズ量を決定する式（１）（hybridize（pf））を作成し、供給された画像データを画像処理部８３に供給する。
【０１２６】
【数１】
2007017282.tif 000003
【０１２７】
ステップＳ３５において、入力された画像データは、複数の励起光強度で撮影した画像の画像データではないと判定された場合には、ステップＳ３６の処理は実行できないのでスキップされる。
【０１２８】
図９は、各スポットの蛍光強度とハイブリダイズ量の関係を規定する式hybridizee（pf）を表している。同図に示されるように、蛍光強度が与えられると対応するハイブリダイズ量は関数（曲線１９１乃至曲線１９４）に基づき一義的に決定される（ハイブリダイゼーションの情報は、第１の生体物質と第２の生体物質とがハイブリダイズして得られる蛍光強度から関数に基づき一義的に決定される）。ただし、同図に示されるように、図中最も上側に示される曲線１９１が、励起光強度のレベルが最も弱い場合の曲線を表し、以下、より下側の曲線１９２、曲線１９３と、順次励起光強度のレベルが強くなり、最も下側の曲線１９４が励起光強度のレベルが最も強い場合の曲線を表している。
【０１２９】
式（１）中の式hybridizes（pfs）と式hybridizew（pfw）は、それぞれ、得られたデータのうちの、励起光強度が強い方の式hybridizee（pf）と、弱い方の式hybridizee（pf）を表している。
【０１３０】
各曲線１９１乃至１９４は、いずれも図中左側の端部の領域の部分１９１Ａ乃至１９４Ａと、図中右側の端部の領域の部分１９１Ｂ乃至１９４Ｂにおいて、蛍光強度のわずかな変化に対して、ハイブリダイズ量が著しく変化しているので、これらの領域においては、蛍光強度に対応するハイブリダイ量を一義的に決定することが困難になる。したがって、これらの部分１９１Ａ乃至１９４Ａと部分１９１Ｂ乃至１９４Ｂを除く中央の部分だけが、蛍光強度に対応するハイブリダイズ量の演算に利用される。
【０１３１】
ステップＳ３３において、蛍光強度情報がないと判断された場合、ステップＳ３４の処理の終了後、ステップＳ３５において、複数の励起光強度で撮影された画像ではないと判断された場合、または、ステップＳ３６の処理の終了後、ステップＳ３７において、画像処理部８３は画像処理を行う。この画像処理の詳細は、図１１のフローチャートを参照して後述するが、この処理により、ＤＮＡチップ１１の画像からスポット境界を跨ぐデブリ領域が除去され、画像は各スポット毎の画像に分解される。
【０１３２】
ステップＳ３８において、検証部８４は、ハイブリダイズを検証する処理を実行する。具体的には、図２に示されるように、発現解析用反応槽１０１にはハイブリダイズ検証用プローブ１１１が、また細胞数計数用反応槽１０２にはハイブリダイズ検証用プローブ１１４が、それぞれスポット１２に固定されている。ハイブリダイズ検証用プローブ１１１，１１４としては、実験対象としている生物種にない遺伝子配列が用いられる。例えば、実験対象が動物である場合（発現解析用プローブ１１２が動物の遺伝子である場合）には、ハイブリダイズ検証用プローブ１１１，１１４として植物の葉緑素遺伝子が用いられ、ターゲット１１１Ａ，１１４Ａとしては、その相補配列が用いられる。すなわち、このハイブリダイズ検証用プローブ１１１，１１４と、ターゲット１１１Ａ，１１４Ａは、発現解析用プローブ１１２とそのターゲット１１２Ａのハイブリダイズとは無関係に、確実にハイブリダイズを起こすものが用いられる。しかも、その実験対象とは全く異なる種のものが用いられるため、ハイブリダイズ検証用プローブ１１１，１１４が充分ハイブリダイズしている場合には、この実験において（測定において）ハイブリダイズが確実に起きていることを検証することができる。逆に、ハイブリダイズ検証用プローブ１１１，１１４が充分ハイブリダイズしていない場合には、この測定は何らかの原因によりハイブリダイズが発生し難い環境になっている可能性がある。そこで、ハイブリダイズ検証用プローブ１１１，１１４の蛍光値を測定することで、その蛍光値が、例えば予め設定されている基準値以上であれば、正しいハイブリダイズ処理が行われていることを検証することができる。検証部８４は、ハイブリダイズを検証する処理の終了後、処理済の発現プロファイル画像データを、取得された関連する情報とともに、ハイブリダイズ量計算部８５に供給する。
【０１３３】
ステップＳ３９において、ハイブリダイズ量計算部８５は、ハイブリダイズ量と信頼度の計算を行う。その詳細は、図２２を参照して後述するが、この処理によりスポット内領域にデブリが存在する場合、スポット内領域が複数の領域に分割され、スポット内領域毎に、そして最終的にはスポット単位で、ハイブリダイズ値と信頼度が計算される。
【０１３４】
ステップＳ４０において、発現量計算部２５は、ステップＳ３９の処理で、ハイブリダイズ量計算部８５により計算されたハイブリダイズ値と信頼度に基づいて、発現量を計算する処理を実行し、処理は、図５のステップＳ１２に戻り、ステップＳ１３に進む。この処理に基づいて、計算された（取得された）蛍光値に対応する発現量が計算される。
【０１３５】
このような処理により、スポット単位のハイブリダイズ値と信頼度が算出され、これを基に、発現量が求められる。
【０１３６】
図１０は、画像処理部８３の機能的構成例を表している。同図に示されるように、画像処理部８３は、分離部２１１、ノイズ除去部２１２、領域除去部２１３、および分解部２１４により構成されている。
【０１３７】
分離部２１１は、テンプレートを用いて背景画像を分離する。ノイズ除去部２１２は背景画像の特徴を用いてノイズを除去する。領域除去部２１３はスポット境界を跨ぐデブリ領域を除去する。分解部２１４は入力画像をスポット画像に分解する。
【０１３８】
次に、図１１のフローチャートを参照して、図１０の画像処理部８３が図６のステップＳ３７で実行する画像処理の詳細について説明する。
【０１３９】
ステップＳ６１において、分離部２１１は、テンプレートにより背景画像を分離する。図１２に、この背景を分離する処理が原理的に示されている。同図に示されるように、作成部８２より入力された発現プロファイル画像２２１に対して、テンプレート２３１が用意される。テンプレート２３１は複数のスポット位置２３２を有している。このスポット位置２３２は、発現プロファイル画像２２１の複数のスポット位置２２２に対応する位置とされている。すなわち、発現プロファイル画像２２１のスポット位置２２２は既知であるため、このスポット位置に対応するスポット位置２３２を有するテンプレート２３１が用意される。
【０１４０】
図１２の下側に示される図のように、テンプレート２３１を発現プロファイル画像２２１に対して平行移動したり、回転したり、あるいは拡大、縮小するなどして各スポット位置２３２が各スポット位置２２２と一致するようにして、テンプレート２３１を発現プロファイル画像２２１に対して対応する位置に配置したうえで、発現プロファイル画像２２１からスポット位置２３２の画像を除去することで背景画像が分離される（背景画像のみが抽出される）。
【０１４１】
次に、ステップＳ６２において、ノイズ除去部２１２は、背景画像特徴を用いてノイズを除去する。具体的には、ノイズ除去部２１２は、図１３に示されるように、周波数フィルタ２４１とトレンドフィルタ２４２を生成し、それぞれを画像データに適用することでノイズを除去する。
【０１４２】
周波数フィルタは、図１４に示されるように生成される。すなわち、ノイズ除去部２１２は、ステップＳ７１において、スポット位置２２２を有する背景画像２２１Ａ（ステップＳ６１の処理で抽出された背景画像）のデータを、２次元フーリエ変換することで周波数データを得る。ノイズ除去部２１２は、ステップＳ７２において、フーリエ変換により得られた周波数データの特性に基づいて、高周波成分２６１を除去するフィルタを生成する。すなわち、図１４に示されるように、高周波成分２６１を除去する特性曲線２７１を有するフィルタが生成される。そして、このようにして生成された周波数フィルタ２４１を画像データに対して適用することで、その高周波成分のノイズを除去することができる。
【０１４３】
図１５は、トレンドフィルタ２４２の原理的構成を模式的に表している。同図に示されるように、この（ｘ，ｙ）座標で規定される位置のピクセルの蛍光強度を３次元座標空間の縦軸（ｚ軸）にとり、（ｘ，ｙ）座標を水平面に取るようにして、回帰平面３０１が、各ピクセルの蛍光強度に基づいて演算される。トレンドフィルタ２４２を画像データに適用して、各座標（ｘ，ｙ）の蛍光強度３０２を回帰平面３０１からの距離により表すようにすることで、低周波成分のノイズを除去することができる。
【０１４４】
ステップＳ６３において、領域除去部２１３は、スポット境界を跨ぐデブリ領域を除去する。この処理により、デブリ境界が抽出され、スポット境界と交差するデブリ領域が除去される。
【０１４５】
具体的には、領域除去部２１３は、例えば、画像全体のデータを微分し、所定の閾値を用いて画像データを２値化して、デブリ境界を抽出し、スポット境界と交差するデブリ領域を除去する。
【０１４６】
例えば、図１６に示される発現プロファイル画像２０１において、スポットと背景画像との境界がスポット境界３５１とされ、各スポット境界３５１に対して、各種のデブリが交差するように、あるいは内部に発生している。例えば、面積を有するデブリ３５２は、スポット境界３５１に対して交差している。そして、面積を有しないデブリ３５３は、２つのスポット境界３５１と交差している。また、デブリ３５４は面積を有しておらず、スポット境界３５１の内部に位置する。これに対して、デブリ３５５は、スポット境界３５１の内部に位置しているが、面積を有している。また、背景画像上に位置しているデブリのうち、デブリ３５６は面積を有しているが、デブリ３５７は面積を有していない。また、デブリ３５８は面積を有し、蛍光試料がスポットから流れだしたような涙状の形状をしている。そして、デブリ３６０は、２つのスポットにまたがって存在し、スポット境界３６１，３６２がデブリ３６０により被覆された状態となっている。領域除去部２１３は、これらのデブリのうち、スポット境界と交差するデブリ領域を除去する処理を実行する。
【０１４７】
図１７は、図１６に示される画像の画像データを微分し、閾値により２値化した場合の画像を模式的に表している。スポット境界３５１Ａ，デブリ３５２Ａ乃至３５８Ａ，３６０Ａ、並びにスポット境界３６１Ａ，３６２Ａは、それぞれ、図１６のスポット境界３５１，デブリ３５２乃至３５８，３６０、スポット境界３６１，３６２に対応している。
【０１４８】
そして、２値化により得られた画像を必要に応じて補正して、線の太さを補正したり、不連続部分を連続の曲線または直線に補正することにより、デブリ境界が抽出される。
【０１４９】
図１８は、図１７のデブリ３５２Ａ乃至３５８Ａ，３６０Ａの境界を太線化し、デブリ境界３５２Ｂ乃至３５８Ｂ，３６０Ｂとした状態を表している。
【０１５０】
図１８に示されるようにして、デブリ境界の抽出が行われた後、スポット領域と交差するデブリ領域を除去する処理が実行される。すなわち、抽出されたデブリ境界をスポット領域と比較することで、交差するデブリ領域が除去される。この処理により、例えば、図１６におけるデブリ３５２，３５３，３６０が除去される。この処理について、図１９を参照してさらに説明する。
【０１５１】
図１９の例においては、デブリ領域３５２Ｄがスポット領域３５１Ｄを規定するスポット境界３５１にまたがっている。図１９において矢印で示されるベクトル３５５は、デブリ領域３５２Ｄのデブリ境界３５２Ｂに垂直なベクトルである。図２０は、このベクトル３５５に沿った方向の座標を横軸とし、蛍光強度を縦軸としたグラフを表している。図２０に示されるように、デブリ領域３５２Ｄの範囲の蛍光強度は、デブリ境界３５２Ｂ近傍を境界として増加しているので、デブリであると判定され、この部分のデータはステップＳ１１４の処理で除去される。また、より正確を期するために、デブリ境界３５２Ｂの近傍の図中Ｄで示される範囲（デブリ境界３５２Ｂから所定の距離の範囲）内のデータも同様に除去するようにしてもよい。
【０１５２】
そして、ステップＳ６４において、分解部２１４は、入力画像を各スポット画像へ分解する処理を行う。すなわち、ステップＳ６３の処理でデブリ領域が除去された画像が各スポットの画像に分解される。ステップＳ６４の処理の終了後、処理は、図６のステップＳ３７に戻り、ステップＳ３８に進む。
【０１５３】
このような処理により、供給された発現プロファイル画像から、背景画像が分離されて、ノイズやデブリ領域が除去された後、ハイブリダイズ量や信頼度を求めるために、スポット領域ごとの画像に分解される。
【０１５４】
図２１は、図６のステップＳ３９のハイブリダイズ量と信頼度の計算処理を実行するハイブリダイズ量計算部８５の機能的構成例を表している。同図に示されるように、ハイブリダイズ量計算部８５は、分割部４４１、信頼度計算部４４２、選択部４４３、および出力部４４４により構成されている。
【０１５５】
分割部４４１は、スポット内領域を分割する。これにより、スポット内領域が、不要な物質が含まれている領域と含まれていない領域からなる複数の分割領域に分割される。信頼度計算部４４２は、反応領域における第１の生体物質と第２の生体物質との生体反応の状態を表す反応度情報と、反応度情報の信頼性を表す信頼度情報を、それぞれ分割領域毎に計算する。具体的には、信頼度計算部４４２において、スポット内領域単位でハイブリダイズ値と信頼度が計算される。また、信頼度計算部４４２は、同一条件での測定に用いられた対応する複数個の反応領域のそれぞれの分割領域を組み合わせ、組み合わせの反応度情報としての組み合わせ反応度情報と、組み合わせの信頼度情報としての組み合わせ信頼度情報を、組み合わせ毎にそれぞれ計算し、組み合わせ信頼度情報が最も大きい組み合わせの組み合わせ反応度情報を反応領域の反応度情報とする。選択部４４３は、対象とするスポット内領域における信頼度とスポット信頼度の乗算値を算出し、必要に応じて、特徴量抽出部８６により抽出された特徴量ベクトルを基に実行される、機械的学習部３１によるスポットの信頼度の判定結果を取得し、これらを基に、スポット内領域を選択する。出力部４４４は、スポット単位でのハイブリダイズ値と信頼度を出力する。
【０１５６】
次に、図２２のフローチャートを参照して、図６のステップＳ３９において実行される、ハイブリダイズ値と信頼度の計算処理の詳細について説明する。
【０１５７】
ステップＳ２０１において、分割部４４１はスポット内領域を分割する。すなわち、スポット領域が、デブリを含むスポット内領域と、デブリを含まないスポット内領域に分割される。例えば図２３に示される例では、スポット境界４６１の内部のスポット領域４６２内に、面積を有しないデブリ４６４，４６５と、面積を有するデブリ４６３が存在する。面積を有しないデブリ４６４，４６５は、それがデブリであることが明確であるため、そのデータはこの段階で除去される。
【０１５８】
一方、面積を有するデブリ４６３は、スポット境界４６１の内部のスポット領域４６２内に位置し、スポット境界４６１とは交差していないため、上述したステップＳ６３の処理において除去されない。
【０１５９】
スポット領域内の任意の判断対象点がデブリ領域の内部の点であるのか外部の点であるのかは、次のようにして判定される。すなわち、デブリ境界が背景画像の最外境界線と１つの交点をもつかまたは交点をもたない場合、デブリ境界以外の背景画像の最外境界線上の任意の点から、チェックしたいスポット領域内の任意の対象点まで直線を引いて、デブリ境界との交点の数をカウントすると、カウント値が偶数であれば、その対象点はデブリ領域の外側の点となり、カウント値が奇数であれば、その対象点はデブリ領域の内側の点と判定することができる。
【０１６０】
そこで分割部４４１は、外側の所定の点から対象とする点まで直線を引いて、デブリ境界との交点数が奇数となったとき、その対象点はデブリ領域内であると認識する。ただし、直線とデブリ境界とが接する場合には、その接点は交点としては計数されない。
【０１６１】
例えば、図２４に示される例で、最外境界線５０１の左上の点５０２から判定の対象とするスポット領域４８３内の点４８３Ａまで直線５０３を引いた場合、直線５０３は、デブリ４８２のデブリ境界４８２Ａと、デブリ４８１のデブリ境界４８１Ａと交差する。すなわち、直線５０３は、デブリ４８２のデブリ境界４８２Ａとは、点４９１，４９２，４９３，４９４の４個の点と交差し、また、デブリ４８１の境界４８１Ａとは、点４９５において交差する。したがって、この場合、直線５０３は、５個の点でデブリ境界と交差する。交点の数が５個で奇数であるため、この場合においては、点４８３Ａは、デブリ４８１の内側の点であると判定される。
【０１６２】
図２５は、スポット内領域を分割した場合の例を表している。この例においては、図２３のスポット境界４６１を有するスポット領域４６２が、デブリ４６３を含むスポット内領域５２２と、デブリを含まないスポット内領域５２１とに分割されている。
【０１６３】
次に、ステップＳ２０２において、信頼度計算部４４２は、スポット内領域単位でハイブリダイズ値と信頼度を計算する。スポット内領域ｉのハイブリダイズ値ahij（反応度情報）とスポット内領域の信頼度arij（信頼度情報）は次式で表される。
【０１６４】
【数２】
2007017282.tif 000004
【０１６５】
上記式（４）と式（５）において、ｉはスポットの番号を表し、ｊはそのスポットのスポット内領域の番号を表す。ｋはそのスポット内領域におけるピクセルの番号を表す。
【０１６６】
式（４）のhybridize(pfijk)は図９に曲線１９１乃至１９４として表される式を意味し、pnijはスポット内領域ｊのピクセル数を表す。
【０１６７】
式（５）のconfidence(pfijk)は、次の式（６）で表される。
【０１６８】
【数３】
2007017282.tif 000005
【０１６９】
式（６）における重み係数ｗcは、図９の曲線１９１乃至１９４の部分１９１Ａ乃至１９４Ａ，１９１Ｂ乃至１９４Ｂ以外の区間（高信頼度区間）の重み係数を表し、重み係数ｗsatは、図９の曲線１９１乃至１９４の部分１９１Ａ乃至１９４Ａ，１９１Ｂ乃至１９４Ｂの区間（低信頼度区間）の重みを表す。
【０１７０】
２回の測定における対応するスポットの対応するピクセルの蛍光強度を、１回目の測定の蛍光強度を横軸とし、２回目の測定の蛍光強度を縦軸とする座標空間にプロットすると、図２６に示されるように、２回の測定の蛍光強度により規定される点７０１は傾きが４５度の直線７０２の近傍に散在する。理想的には、対応するスポットの対応する位置のピクセルの蛍光強度は一致するので、点７０１は、直線７０２上に位置することになる。しかしながら、実際にはばらつきが発生し、完全に直線７０２上に位置するわけではなく、その近傍に分布することになる。その分布のばらつきは、蛍光強度が比較的小さい場合に大きく、大きい場合に小さくなる傾向がある。すなわち、蛍光強度が小さい値ph1の設定された範囲７０３においては、分散が比較的大きく、蛍光強度が値ph1より大きい値ph2では、分散の値がそれより小さくなり、蛍光強度がさらに大きい値ph3では、範囲７０３の分散が最も小さくなる。式（６）の分散（variance(pf)）は、予め設定された所定の範囲７０３の内部に位置する点７０１の分散として計算された値とされる。すなわち、式（６）のconfidence（pf)（信頼度情報）は、２つの生体物質（第１の生体物質と第２の生体物質）が第１の測定時にハイブリダイズして得られる第１の蛍光強度と、第２の測定時にハイブリダイズして得られる第２の蛍光強度の設定された範囲の分散の逆数（１／variance(pf)）により規定される。
【０１７１】
したがって、式（６）のconfidence(pf)は、過去に測定され、記憶されているデータからも演算することができるので、過去の資産としての蛍光画像を評価し、有効に利用することができる。このことはまた、蛍光画像を得る処理と、得られた蛍光画像を評価する処理とを別の装置で、異なるタイミングで行うことが可能になることを意味する。さらにこれを演算するために、蛍光画像以外の特別の画像を撮像する必要がないので、装置が複雑になったり、コスト高になること、あるいは処理ステップが多くなり、複雑になることが抑制される。
【０１７２】
ステップＳ２０３において、選択部４４３は、図２８のフローチャートを参照して後述するスポット内領域選択処理を実行する。
【０１７３】
そして、ステップＳ２０４において、図２１の出力部４４４は、図３５のフローチャートを用いて後述する、スポット単位でのハイブリダイズ値と信頼度の出力処理を実行し、処理は、図６のステップＳ３９に戻り、ステップＳ４０に進む。
【０１７４】
このような処理により、スポット単位でのハイブリダイズ値と信頼度が算出されて、出力される。
【０１７５】
ステップＳ２０３のスポット内領域選択処理を行うため、図２１の選択部４４３は、図２７に示されるような機能的構成を有している。すなわち、選択部４４３は、計算部７２１、判定部７２２、および設定部７２３により構成されている。
【０１７６】
計算部７２１は、スポット領域の蛍光強度とスポット周辺領域の蛍光強度を取得し、これらを基に、スポット信頼度を算出するとともに、スポット内領域における信頼度をスポット信頼度に基づいて補正する計算を行う。判定部７２２は、補正されたスポット内領域信頼度と所定の閾値との比較判定を行うとともに、必要に応じて、機械的学習部３１による学習結果を用いて、特徴量抽出部８６により抽出された特徴量ベクトルを用いた信頼度判定の結果に基づくスポットの信頼度の有無の判定を行う。設定部７２３は、判定部７２２による判定結果に基づいて、反応度情報の利用の可否を表すフラグを設定する。フラグは、例えば、信頼度情報、反応領域を不要な物質が含まれている領域と含まれていない領域とに分割した場合における分割領域の数、または、操作者からの指定（操作者により入力部２９Ｂに入力される）に基づいて設定される。
【０１７７】
この選択部４４３が図２２のステップＳ２０３において実行するスポット内領域選択処理について、図２８のフローチャートを参照して説明する。
【０１７８】
ステップＳ２５１において、計算部７２１は、対象とするスポット内領域における信頼度とスポット信頼度の乗算値を計算する。スポット内領域における信頼度は、式（５）で表されるarijであり、スポット信頼度は次式（７）で表される値である。
【０１７９】
【数４】
2007017282.tif 000006
【０１８０】
式（７）における右辺の分母のスポット蛍光強度の平均値は、例えば、対象とされるスポットが図２９におけるスポット７３８であった場合、このスポット７３８を構成するピクセルの蛍光値の平均値を意味する。また、式（７）の右辺の分子のスポット周辺蛍光強度の平均値は、スポット７３８の周辺の領域（この例の場合、スポット境界から、それと隣接するスポットのスポット境界との間の略１／２の位置までの範囲）であるスポット周辺７３９を構成するピクセルの蛍光値の平均値を意味する。
【０１８１】
スポット周辺蛍光強度の平均値が小さく、スポット蛍光強度の平均値が大きいほど、式（７）のスポット信頼度が大きい値（１に近い値）になる。
【０１８２】
したがって、スポット内領域における信頼度arij（式（５））にこのスポット信頼度を乗算することで、スポット内領域信頼度を補正することができる。
【０１８３】
次に、ステップＳ２５２において、判定部７２２は、ステップＳ２５１の処理で補正されたスポット内領域信頼度が、予め設定されている閾値より小さいか否かを判定する。ステップＳ２５２において、補正されたスポット内領域信頼度が閾値より小さいと判定された場合、処理は、後述するステップＳ２５６に進む。
【０１８４】
ステップＳ２５２において、補正されたスポット内領域信頼度が閾値より小さくないと判断された場合（すなわち、閾値と等しいかそれより大きい場合）、ステップＳ２５３において、特徴量抽出部８６は、機械的学習を用いた信頼度の判定を実行するために必要な特徴量を抽出し、機械的学習部３１のＳＶＭ９１に供給する。抽出される特徴量には、例えば、プローブ−ターゲット結合強度行列、スポット領域の蛍光強度、スポット周辺領域の蛍光強度、スポット内領域に含まれるピクセル数、ハイブリダイズ値、および、スポット信頼度などがあり、どのような特徴量が用いられるかは、学習モード、すなわち、図３９を用いて後述する学習処理において、学習処理のために抽出される特徴量によって決まる。
【０１８５】
ステップＳ２５４において、機械的学習部３１のＳＶＭ９１は、スポット除去パターンデータベース９２に記憶されている学習結果（図５のステップＳ１１において取得されたスポット信頼度判定情報）を基に、ステップＳ２５３において供給された特徴量から、対応するスポットの信頼度の判定を実行する。
【０１８６】
ＳＶＭとは、統計的学習理論に基づく２クラスのパターン認識手法であり、学習により得られる特徴量空間において、最も他クラスと近い位置に存在する特徴量ベクトル（これをサポートベクトルと呼ぶ）を基準として、そのユークリッド距離が最も大きくなるような位置に識別境界を設定する（分離超平面による線形識別を行う）ことができるようになされている。
【０１８７】
すなわち、具体的には、ＳＶＭ９１は、図５のステップＳ１１において取得されたスポット信頼度判定情報に示される特徴量空間において、ステップＳ２５３において供給された特徴量による特徴量ベクトルが、信頼性ありと信頼性なしのいずれのクラスに分類されるかを判定する。
【０１８８】
ここで、特徴量として用いられるのは、スポットの信頼性と相関性を有する値である。特徴量には、上述したように、例えば、プローブ−ターゲット結合強度行列、スポット領域の蛍光強度、スポット周辺領域の蛍光強度、スポット内領域に含まれるピクセル数、ハイブリダイズ値、および、スポット信頼度などがある。
【０１８９】
例えば、プローブとターゲットの結合強度が高い場合、そのプローブにより構成されているスポットを用いた測定の信頼度は高いと考えられるが、プローブとターゲットの結合強度が低い場合、そのプローブにより構成されているスポットを用いた測定の信頼度は低いと考えられる。すなわち、プローブ−ターゲット結合強度行列は、スポット信頼度の判定の基準となる特徴量として用いるのに適している。プローブ−ターゲット結合強度行列は、上述したように、ＤＮＡチップ１１に固有に対応付けられて求められるものであり、必要に応じて、入力部２９Ｂから入力されたり、発現プロファイルデータ記憶部２８に記憶されている発現プロファイルデータに記載されているものである。
【０１９０】
また、スポット領域の蛍光強度が非常に高い場合、図９を用いて説明した蛍光強度とハイブリダイズ量の関係を規定する式hybridizee（pf）の右側の端部の領域の部分１９１Ｂ乃至１９４Ｂに対応する信頼度の低い領域に対応する可能性がある。また、スポット領域の蛍光強度が非常に低い場合、図９を用いて説明した蛍光強度とハイブリダイズ量の関係を規定する式hybridizee（pf）の左側の端部の領域の部分１９１Ａ乃至１９４Ａに対応する信頼度の低い領域に対応する可能性がある。すなわち、スポット領域の蛍光強度は、スポット信頼度の判定の基準となる特徴量として用いるのに適している。
【０１９１】
そして、スポット周辺領域の蛍光強度が高い場合、例えば、図２９に示されるように、デブリ領域７３５のデブリ境界７３６が、スポット７３１のスポット境界７３２の一部と重なっており、デブリ領域７３５は、スポット７３１と、スポット７３１に対して図中右側に隣接するスポット領域７３４を有するスポット７３３の全体を覆っている状態である可能性がある。このような場合においては、スポット領域を分離するようなデブリがなくとも、スポット全体を覆っているデブリにより、スポット領域内の蛍光強度の信頼性は低くなってしまう。すなわち、スポット周辺領域の蛍光強度は、スポット信頼度の判定の基準となる特徴量として用いるのに適している。
【０１９２】
また、スポット内領域に含まれるピクセル数が少ない場合、そのスポット内領域の面積は小さいので、そのスポット内領域がデブリであっても、そのデブリ領域が除去されることにより、スポット領域内の蛍光強度の信頼性は低下しない。しかしながら、スポット内領域に含まれるピクセル数が多い場合、そのスポット内領域の面積は大きいので、そのスポット内領域がデブリ領域であったとき、スポット領域内の蛍光強度の信頼性は低下する。例えば、図３０に示されるように、溶液の乾燥状態が悪く、スポット内の溶液の濃度が不均一となってしまった場合や、図３１に示されるように、洗浄時の水切りが不十分であったことなどにより、スポット内の溶液の濃度が偏ってしまった場合などのように、スポット内で非常に大きな領域がデブリとなった場合、スポット領域内のデブリの数が少なくても（すなわち、スポット内領域数が少なくても）、スポット領域内の蛍光強度の信頼性は低くなる。すなわち、スポット内領域に含まれるピクセル数、または、スポット内領域の面積を表す値は、スポット信頼度の判定の基準となる特徴量として用いるのに適している。
【０１９３】
また、例えば、ハイブリダイズ値が高い場合は、そのスポット領域には大きなデブリが存在しなかったり、ハイブリダイズを阻害する要因が少ないということなので、そのスポット領域の蛍光強度の信頼性は、ある程度確保できていると思われるが、これと比較して、ハイブリダイズ値が低い場合、そのスポット領域に備えられているプローブとターゲットとがハイブリダイズされない状態であることのみならず、例えば、そのスポット領域に大きなデブリが存在していたり、溶液の滴下が十分でないなど、なんらかのハイブリダイズを阻害する要因が存在していた状態を想定することができる。すなわち、何かの要因がハイブリダイズを阻害しているが、本来は十分ハイブリダイズしていたスポットであった可能性が残る。すなわち、ハイブリダイズ値が高い場合は、スポット信頼度が高いといえるが、ハイブリダイズ値が低い場合は、スポット信頼度が低い可能性がある。このことより、ハイブリダイズ値は、スポット信頼度の判定の基準となる特徴量として用いるのに適している。
【０１９４】
そして、式（７）を用いて説明したスポット信頼度も、学習に用いられる特徴量として適しているのは言うまでもない。
【０１９５】
すなわち、学習モードの処理（図３９を用いて後述する）において、例えば、図３２に示されるように、リンクデータ７４５とスポットデータ７４６を有する発現プロファイルデータ７４４が、特徴量データとして、ＳＶＭ９１に提供される。また、この発現プロファイルデータ７４４に対応する発現プロファイル画像７４１における各スポットの画像が、ユーザインターフェース部２９の表示部２９Ａに表示される。そして、ユーザは、ユーザインターフェース部２９Ｂを操作することで、各スポットを採用スポット７４２とするか、または不採用スポット７４３とするかを指示する。不採用スポット７４３は、ユーザが目視により確認して、このスポットを用いた測定結果の信頼性を落としてしまうような大きなデブリ等が存在するため採用すべきではないと判断したスポットを意味する。これに対して採用スポット７４２は、デブリ等が存在せず、有効なハイブリダイゼーションが起きているとユーザが判断するスポットを意味する。図３２においては、図中×印を付して示すスポットが不採用スポット７４３として指示されたスポットを表し、×印を付していないスポットが採用スポット７４２として指示されたスポットを表している。
【０１９６】
学習モードにおいて、ユーザが、ＳＶＭ９１に対して、スポット毎に採用スポットまたは不採用スポットを指示することは、発現プロファイルデータ７４４のスポット毎のフラグｆ1乃至ｆmとしての教師データを指示することを意味する。
【０１９７】
ＳＶＭ９１は、ユーザから指示された教師データｆ1乃至ｆmと、生徒データとしての発現プロファイルデータ７４４の各スポット毎のハイブリダイゼーション量ah、信頼度arなどの特徴量データとの関係を学習し、学習した結果をスポット除去パターンデータベース９２に記憶する。
【０１９８】
なお、学習モードにおける処理の詳細については、図３９乃至図４１を用いて後述する。
【０１９９】
図３２に例示されたように、学習モードにおいて、多くのスポットについて学習を行うことで、スポット除去パターンデータベース９２を予め構築しておくと、図３３に示されるように、判定モードにおいて、スポット７５２のデータを有する発現プロファイル画像７５１から抽出された特徴量をＳＶＭ９１に提供し、ＳＶＭ９１に、スポット除去パターンデータベース９２を参照させて、発現プロファイル画像７５１の各スポット７５２のデータの採用または不採用を判定させることができる。
【０２００】
すなわち、ＳＶＭ９１は、スポット除去パターンデータベース９２を参照することで、発現プロファイル画像７５１のスポット７５２に対応して抽出された特徴量データに基づいて、各スポットを、採用スポット７５２Ａ、または不採用スポット７５２Ｂとして判定する。図３３においては、図中×印を付して示されているスポットが不採用スポット７５２Ｂと判定されたスポットであり、図中×印が付されていないスポットが採用スポット７５２Ａと判定されたスポットである。
【０２０１】
なお、ＳＶＭについては、Nello Cristianini, John Shawe-Taylor, An Introduction to Support Vector Machines and other kernel-based learning methods, Cambridgeに詳細な説明がある。
【０２０２】
そして、ステップＳ２５５において、判定部７２２は、そのスポット内領域が機械的学習による信頼度判定で採用されたかを判定する。
【０２０３】
ステップＳ２５２において、補正されたスポット内領域信頼度が閾値より小さいと判定された場合、または、ステップＳ２５５において、そのスポット内領域が機械的学習による信頼度判定で採用されていないと判定された場合（そのスポット領域のデータに対して信頼性による破棄フラグが設定された場合）には、ステップＳ２５６において、設定部７２３は、そのスポット内領域データに信頼性による破棄フラグを設定し、処理は、図２２のステップＳ２０３に戻り、ステップＳ２０４に進む。すなわち、この場合、今処理対象とされているスポット内領域のデータが信頼性を有するものではないということになる。そして、このスポット内領域のデータは、基本的には以後、利用されない。
【０２０４】
これに対して、ステップＳ２５５において、対象とするスポット領域が機械的学習による信頼度判定で採用されたと判定された場合（信頼性による破棄フラグが設定されていない場合）、そのスポット領域のデータは、機械的学習によれば信頼度があることになるので、ステップＳ２５６の処理はスキップされる。すなわち、そのスポット内領域に対しては、信頼性による破棄フラグは設定されず、処理は、図２２のステップＳ２０３に戻り、ステップＳ２０４に進む。
【０２０５】
すなわち、補正されたスポット内信頼度が所定の閾値より低い場合においても、ＳＶＭ９１による判定によりスポットの信頼度があると判定された場合、そのスポット内領域データには信頼性による破棄フラグが設定されない。
【０２０６】
なお、機械的学習としては、ＳＶＭのほかにニューラルネットワークなどを採用することも可能である。
【０２０７】
このように、データ自体を実際に破棄するのではなく、破棄フラグをスポット内領域毎に設定しておくことで、以後、必要に応じてこのスポット内領域のデータを利用しないようにすることは勿論、逆に、このフラグを意図的に無視することで、そのデータを利用することも可能となる。
【０２０８】
なお、ステップＳ２０３のスポット内領域選択処理で、ユーザのマニュアル操作（操作者からの指定）により破棄フラグを設定するようにすることも可能である。例えば、図２９の例では、デブリ領域７３５のデブリ境界７３６が、スポット７３１のスポット境界７３２の一部と重なっており、デブリ領域７３５は、スポット７３１と、図中右側に隣接するスポット内領域７３４を有するスポット７３３の全体を覆っている。このような画像が表示部２９Ａに表示されている状態において、ユーザがユーザインターフェース部２９の入力部２９Ｂを操作することで、スポット７３１，７３３に含まれるスポット内領域に対して、信頼性による破棄フラグを設定することができる。
【０２０９】
以上のようにして、ステップＳ２０３のスポット内領域選択処理が行われた後、ステップＳ２０４において、図２１の出力部４４４は、図３５のフローチャートを用いて後述する、スポット単位でのハイブリダイズ値と信頼度の出力処理を実行する。この処理を実行するため図２１の出力部４４４は、例えば、図３４に示されるような機能的構成を有している。同図に示されるように、出力部４４４は、判定部７５１、生成部７５２、計算部７５３、選択部７５４、および設定部７５５により構成されている。
【０２１０】
判定部７５１は、分割されたスポット数と閾値との比較判定を行う。生成部７５２は、スポット内領域の組み合わせを生成する。計算部７５３は、スポット単位でのハイブリダイズ量と信頼度を計算する。選択部７５４は、信頼度が最大となる組み合わせを選択する。設定部７５５は、発現プロファイルデータにおける各種フラグを設定する。
【０２１１】
次に、図３５のフローチャートを参照して、出力部４４４が実行するスポット単位でのハイブリダイズ値と信頼度の出力処理について説明する。
【０２１２】
ステップＳ３０１において、判定部７５１は、分割されたスポット数が予め設定されている所定の閾値より小さいかを判定する。すなわち、対応するプローブが固定されている複数のスポットのうち、図２２のステップＳ２０１における処理により、スポット内領域に分割されたスポットの数が計数される。
【０２１３】
ステップＳ３０１において、分割されたスポット数が閾値より小さいと判定された場合には、ステップＳ３０２において、生成部７５２はスポット内領域の組み合わせを生成する。図３６は、この組み合わせを説明するための図である。同図に示されるように、この例においては、ｎ回の実験が行われたものとされ、各実験においては、１枚の基板の測定が行われるものとされている。すなわち、この図３６には、第１回目の実験における基板１１Ａ1、第２回目の実験における基板１１Ａ2、第ｎ回目の実験における基板１１Ａnといったようにしてｎ個の基板が示されている。各基板の対応する位置のスポットには、対応するプローブが固定されている。なお、実際には、対応するスポットは異なる実験におけるスポットである必要はなく、同じ実験の異なる基板、あるいは同じ基板の異なる位置のスポットであってもよい。
【０２１４】
例えば、基板１１Ａ1の図中右上のスポット７７１1、基板１１Ａ2の右上のスポット７７１2、そして基板１１Ａnの右上のスポット７７１nが、それぞれ対応するスポットである。基板１１Ａ1のスポット７７１1は、３つの領域に分割されている。この図３６においては、各スポット内領域は、文字Ｒで示されている。文字Ｒの下付の数字は基板（実験番号）を表し、上付の数字はそのスポットにおけるスポット内領域（分割領域）の番号を表す。例えば、スポット７７１1はスポット内領域Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13の３つに分割されている。そして、スポット内領域Ｒ11のハイブリダイズ量（式（４）で表される）はah11とされ、スポット内領域Ｒ12のハイブリダイズ量はah12とされ、スポット内領域Ｒ13のハイブリダイズ量はah13とされている。基板１１Ａ2のスポット７７１2のスポット内領域はＲ21の１個とされ、そのハイブリダイズ量はah21とされている。さらに、ｎ回目の実験の基板１１Ａnのスポット７７１nは、スポット内領域Ｒn1とＲn2の２つに分割され、それぞれのハイブリダイズ量はahn1、またはahn2とされている。
【０２１５】
スポット内領域を組み合わせる場合には、各基板のスポットから１つのスポット内領域が選択される。例えば、図３７に示されるように、スポット７７１1には、スポット内領域Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13の３個の領域が存在するため、そのうちの１つが選択される。スポット７７１2には、１個のスポット内領域Ｒ21しか存在しないので、このスポットにおいては、この領域のみが選択される。そして、スポット７７１nにおいては、スポット内領域Ｒn1とＲn2の２個の領域があるので、そのいずれか一方が選択される。その結果、例えば、ｎ＝３の場合、６（＝３×１×２）通りの組み合わせが考えられる。
【０２１６】
具体的には、スポット内領域としてＲ11−Ｒ21−Ｒ31，Ｒ12−Ｒ21−Ｒ31，Ｒ13−Ｒ21−Ｒ31，Ｒ11−Ｒ21−Ｒ32，Ｒ12−Ｒ21−Ｒ32，Ｒ13−Ｒ21−Ｒ32の６通りの組み合わせが考えられる。
【０２１７】
ステップＳ３０３において、計算部７５３は、スポット単位でのハイブリダイズ量と信頼度を計算する。具体的には、次の式（８）と式（９）が計算される。
【０２１８】
【数５】
2007017282.tif 000007
【０２１９】
式（８）乃至式（１０）におけるｉは実験の回数を表し、図３６における実験の番号を表す（ｉ＝１，２，・・・，ｎ）。
【０２２０】
pniは、組み合わせを構成するスポット内領域の中のｉ回目の実験におけるスポット内領域のピクセル数を表す。Snは組み合わせを構成するスポット内領域の総ピクセル数を表す。例えば、図３７における１つの組み合わせを構成するスポット内領域Ｒ11，Ｒ21，Ｒ31のピクセル数の総和を表す。
【０２２１】
式（８）のahiは、組み合わせを構成するスポット内領域の中のｉ番目のスポット内領域のハイブリダイズ量を表し、具体的には、式（４）で表される。また、式（９）のariは、組み合わせを構成するスポット内領域の中のｉ番目のスポット内領域の信頼度を表し、具体的には式（５）で表される。
【０２２２】
すなわち、式（８）のShはスポット内領域の組み合わせのハイブリダイズ量を表し、式（９）のSrはスポット領域内の組み合わせの信頼度を表すことになる。
【０２２３】
次に、ステップＳ３０４において、選択部７５４は信頼度が最大（分散が最小）となる組み合わせを選択する。すなわち、ステップＳ３０３において計算された各組み合わせの信頼度Srの中から最大のものが選択され、処理は、図２２のステップＳ２０４に戻り、図６のステップＳ４０に進む。
【０２２４】
例えば、図３７の例においては、６個のスポット内領域の組み合わせが考えられるので、各スポット内領域の組み合わせＲ11−Ｒ21−Ｒ31乃至Ｒ13−Ｒ21−Ｒ32のそれぞれにおける信頼度Sr1乃至Sr6のうち、最大の値の組み合わせが求められる。例えば、信頼度Sr1乃至Sr6のうちSr1が最も大きい場合には、このスポット内領域の組み合わせＲ11−Ｒ21−Ｒ31の組み合わせが選択される。
【０２２５】
ステップＳ３０１において、分割されたスポット数が閾値と等しいかそれより大きいと判定された場合には、ステップＳ３０２乃至ステップＳ３０４の処理はスキップされる。そして、ステップＳ３０５において、設定部７５５は、信頼性による破棄フラグを設定し、処理は、図２２のステップＳ２０４に戻り、図６のステップＳ４０に進む。
【０２２６】
すなわち、例えば図３６に示される対応するｎ個のスポット７７１1乃至７７１nのうち、閾値ｎ1より多いｎ2個のスポットがスポット内領域に分割されたような場合、これらのスポットはデブリが多いスポットであり、測定環境自体に何らかの問題がある可能性がある。そこで、このような場合には、スポットそのもののデータの信頼性が既に損なわれていると考えられるので、このようなスポットに対しては信頼性による破棄フラグが設定される。
【０２２７】
図３８は、図５のステップＳ１４において、図３の出力部１４６から記憶部１４７（図１の発現プロファイルデータ記憶部２８）に供給され、記憶される発現プロファイルデータのフォーマットを表している。同図に示されるように、発現プロファイルデータ８０１は、スポット数Ｎ、繰り返し実験回数ｎ、並びに各組み合わせのデータにより構成される。１回の実験における１つのプローブのスポットが１個である場合には、スポット数Ｎは繰り返し実験回数ｎと等しくなる。ｍ個の各組み合わせのデータは、第１乃至第ｍの各組み合わせのハイブリダイズ量Sh1乃至Shm、信頼度Sr1乃至Srm、フラグｆ1乃至ｆm、並びにその組み合わせを構成するスポットデータの位置を表すポインタＰ1乃至Ｐmにより構成されている。例えば、ポインタＰ1は、第１の組み合わせのポインタであり、第１の組み合わせのリンクデータ８０２の記憶位置を表している。リンクデータ８０２は、スポット数Ｎ、並びに第１乃至第Ｎの各スポットデータへのポインタＰ11乃至Ｐ1Nにより構成されている。
【０２２８】
例えば、ポインタＰ11は、第１の組み合わせの第１のスポットのスポットデータの記憶位置を表している。
【０２２９】
スポットデータ８０３は、そのスポットを構成するスポット内領域の数an、選択されたスポット内領域番号selected-no、並びにスポット信頼度を有している。このスポット信頼度は、式（７）で表される値である。
【０２３０】
スポットデータ８０３は、さらに、そのスポットを構成するスポット内領域毎のハイブリダイズ量ah、信頼度ar、ピクセル数pn、並びにフラグｆにより構成されている。図３８には、第１のスポットの第１乃至第３のスポット内領域のハイブリダイズ量ah11，ah12，ah13、信頼度ar11，ar12，ar13、ピクセル数pn11，pn12，pn13、フラグｆ11，ｆ12，ｆ13が示されている。
【０２３１】
次に、図５のステップＳ１１において取得されるスポット信頼度判定情報を得るための学習処理について説明する。学習処理は、図１を用いて説明した生体情報処理装置１の学習モードにおいて実行することができる。
【０２３２】
なお、学習処理を行った生体情報処理装置と、その学習結果であるスポット信頼度判定情報を用いたスポットの信頼度の判定を実行して、遺伝子発現量の定量的な測定を行う生体情報処理装置とは、同一の装置であっても良いし、異なる装置であっても良い。
【０２３３】
また、特徴量データと教師データの収集も、学習処理を行う装置とは異なる装置において実行することができる。すなわち、複数の装置において、学習に用いる特徴量データと、教師データとを収集し、多くのサンプルデータに基づいて、１つの装置のＳＶＭ９１において学習を行うことにより、より精度の良い判定を行うことが可能なスポット信頼度判定情報を得ることができる。
【０２３４】
また、スポット信頼度判定情報を求めたＳＶＭ９１を含む生体情報処理装置１とは異なる生体情報処理装置１において、スポット信頼度判定情報をスポット除去パターンデータベース９２に保存し、判定モードにおいて、ＳＶＭ９１が、保存されているスポット信頼度判定情報を基に、スポット信頼度を判定するようにすることにより、多くの装置で共通の学習結果を  利用することができるので、人が目視での判定を行う場合と比較して、検査者による検査結果のばらつきの発生を防止することが可能となる。
【０２３５】
図３９のフローチャートを参照して、学習処理について説明する。
【０２３６】
ステップＳ３５１において、ハイブリダイズ量推定部２４は、画像データを取得する。すなわち、図４を用いて説明した実験過程の処理１と同様の処理により、学習処理に用いられるターゲットが調整されて、ハイブリダイズが実行され、図７を用いて説明した蛍光強度データに含まれる発現プロファイル画像データが取得されるか、または、発現プロファイルデータ記憶部２８に記憶されている図８を用いて説明した発現プロファイルデータに含まれる発現プロファイル画像データが取得される。
【０２３７】
ステップＳ３５２において、図４０を用いて後述する特徴量抽出処理が実行される。
【０２３８】
ステップＳ３５３において、ユーザインターフェース部２９は、取得された発現プロファイル画像を表示部２９Ａに表示する。そして、ステップＳ３５４において、入力部２９Ｂは、ユーザから、スポット領域ごとに、信頼度の有無、具体的には、図３２を用いて説明した図中×印を付して示す不採用スポット７４３の指示の入力を受け、ＳＶＭ９１に供給する。
【０２３９】
ステップＳ３５５において、ＳＶＭ９１は、ステップＳ３７３において入力された、スポット領域ごとの信頼度の有無を教師データとして、学習処理を行う。
【０２４０】
ＳＶＭは、統計的学習理論に基づく２クラスのパターン認識手法であり、学習データの中で最も他クラスと近い位置にある特徴ベクトル（これをサポートベクトルと称する）を基準として、それぞれのクラスのサポートベクトルとのユークリッド距離が最も大きくなるような位置に識別境界を設定し、その識別境界に基づいて、パターン認識を行うものである。具体的には、ＳＶＭ９１は、学習モードにおいて得られる特徴量ベクトルと教師信号としての信頼度の有無（例えば、図３２を用いて説明した採用スポット７４２または不採用スポット７４３の情報）を基に、学習処理を行うことにより、特徴量空間に、信頼度ありと信頼度なしのそれぞれのクラスを分割する識別境界を設定することができる。そしてＳＶＭ９１は、判定モードにおいては、上述したように、学習結果であるスポット信頼度判定情報、すなわち、特徴量空間における識別境界と供給された特徴量ベクトルを基に、対応するスポットの信頼度の有無を判定することができる。
【０２４１】
ステップＳ３５６において、ＳＶＭ９１は、学習結果をスポット除去パターンデータベース９２に供給して記憶させ、処理が終了される。
【０２４２】
このような処理により、ＳＶＭを用いた学習処理が行われ、学習結果であるスポット信頼度判定情報、すなわち、特徴量空間におけるクラスの識別境界（信頼度の有り無しの境界）を求めて記憶することができる。判定モードにおいては、このスポット信頼度判定情報を基に、スポットに対応する特徴量ベクトルに基づいて信頼度の有無が判定される（求められた識別境界に対して、供給された特徴量ベクトルが信頼度ありと信頼度なしのいずれのクラスに分類されるかが判定される）。
【０２４３】
次に、図４０のフローチャートを参照して、図３９のステップＳ３５２において実行される、特徴量抽出処理について説明する。
【０２４４】
ステップＳ３８１において、励起光強度推定部８１は、画像情報を入力する。具体的には、励起光強度推定部８１は、蛍光強度取得部２２から図４を用いて説明した処理により得られる蛍光強度データの供給を受けるか、または、発現プロファイルデータ記憶部２８に記憶されている発現プロファイルデータの供給を受ける。すなわち、学習処理は、上述した実験過程処理装置１３１によって、実験過程の処理１において、ターゲットが調整され、ハイブリダイズされたＤＮＡチップ１１の蛍光強度を取得して、これを用いて行うことも可能であり、他の装置によって得られた発現プロファイルデータを用いて行うことも可能である。
【０２４５】
ステップＳ３８２乃至ステップＳ３８７において、図６のステップＳ３２乃至ステップＳ３７と基本的に同一の処理が実行される。
【０２４６】
すなわち、励起光強度推定部８１は、図８を用いて説明した発現プロファイルデータ記憶部２８に記憶されている発現プロファイルデータの供給を受けた場合、入力された画像情報に励起光強度情報があるか否かを判定する。励起光強度情報が存在しないと判定された場合、励起光強度推定部８１は、蛍光強度−ハイブリダイズ量変換式記憶部３０に記憶されている蛍光強度−ハイブリダイズ量変換式を用いて、励起光強度が推定される。
【０２４７】
そして、発現プロファイルデータの供給を受けていないと判断された場合、すなわち、図７を用いて説明した光強度取得部２２より供給される蛍光強度データの供給を受けた場合、作成部８２は、入力された画像情報が複数の励起光強度で撮影した画像の画像情報であるか否かを判定する。複数の励起光強度で撮影した画像の画像情報であると判断された場合、作成部８２は、蛍光強度に基づいてハイブリダイズ量を決定する（hybridize（pf））（上述した式（１））を作成する。
【０２４８】
そして、画像処理部８３は、図１１のフローチャートを用いて説明した画像処理を行うので、ＤＮＡチップ１１の画像からスポット境界を跨ぐデブリ領域が除去され、画像は各スポット毎の画像に分解される。
【０２４９】
ステップＳ３８８において、検証部８４は、図６のステップＳ３５の処理と同様にして、ハイブリダイズを検証する処理を実行する。具体的には、ハイブリダイズ検証用プローブ１１１，１１４の蛍光値を測定し、その蛍光値が、予め設定されている基準値以上であれば、正しいハイブリダイズ処理が行われていることを検証することができる。
【０２５０】
ステップＳ３８９において、ハイブリダイズ量計算部８５の分割部４４１は、図２２のステップＳ２０１の処理と同様に、スポット内領域を分割する。例えば、図２３を用いて説明したように、スポット領域が、デブリを含むスポット内領域と、デブリを含まないスポット内領域に分割され、面積を有しないデブリ４６４，４６５は、それがデブリであることが明確であるため除去される。
【０２５１】
ステップＳ３９０において、ハイブリダイズ量計算部８５の信頼度計算部４４２は、図２２のステップＳ２０２の処理と同様に、スポット内領域単位でハイブリダイズ値と信頼度を計算する。スポット内領域ｉのハイブリダイズ値ahij（反応度情報）とスポット内領域の信頼度arij（信頼度情報）は上述した式（４）と式（５）で表される。
【０２５２】
この処理により、例えば、スポット信頼度と、ハイブリダイズ量（スポット内領域のハイブリダイズ量の合計値）が特徴量として抽出される。これらの特徴量は、スポットの信頼度と相関があるので、信頼度判定に用いる特徴量として適している。
【０２５３】
ステップＳ３９１において、画像処理部８３は、スポット領域の蛍光強度を取得する。具体的には、画像処理部３８８は、図２９を用いて説明したスポット７３１、スポット７３３、スポット７３８などのそれぞれのスポットの蛍光強度を取得し、それぞれのスポットの位置情報とともに保持する。
【０２５４】
スポット領域の蛍光強度が非常に高い場合、例えば、励起光強度が強すぎるためなどにより、図９を用いて説明したハイブリダイズ量の関係を規定する式hybridizee（pf）の右側の端部の領域の部分１９１Ｂ乃至１９４Ｂに対応する信頼度の低い状態に対応する可能性が高い。一方、スポット領域の蛍光強度が非常に暗い場合、例えば、励起光強度が弱すぎるか、溶液が均一に滴下されなかったり、均一に洗浄されなかったためなどにより、図９を用いて説明したハイブリダイズ量の関係を規定する式hybridizee（pf）の左側の端部の領域の部分１９１Ａ乃至１９４Ａに対応する信頼度の低い状態に対応する可能性が高い。すなわち、スポット領域の蛍光強度は、信頼度判定に用いる特徴量として適している。
【０２５５】
ステップＳ３９２において、画像処理部８３は、スポット周辺領域の蛍光強度を取得する。具体的には、画像処理部３８８は、図２９を用いて説明したスポット周辺７３７、スポット周辺７３９などのそれぞれのスポット周辺領域の蛍光強度を取得し、それぞれのスポット周辺領域の位置情報とともに保持する。
【０２５６】
スポット周辺領域の蛍光強度が非常に高い場合、例えば、図２９に示されるように、スポットの範囲外に溶液が流れて、デブリ領域が１つまたは複数のスポットの全体を覆ってしまっている可能性がある。この状態は、目視により判定される場合、信頼度が低いと簡単に判定可能であるが、デブリの検出などにより自動的に信頼度を判定しようとした場合には、スポット領域の濃度は一律であるので、デブリがない状態として、蛍光強度が誤検出されてしまう恐れがある。しかしながら、スポット周辺領域の蛍光強度を特徴量として用いることにより、図２９に示されるような場合のスポット信頼度を正確に判定する（目視により判定された場合を教師データとして学習する）ことが可能なようになされている。このように、スポット周辺領域の蛍光強度は、信頼度判定に用いる特徴量として適している。
【０２５７】
ステップＳ３９３において、画像処理部８３は、それぞれのスポット内領域に含まれるピクセル数を取得する。
【０２５８】
あるスポットにおいて、スポット内領域数が少なくても、そのスポット内領域に含まれるピクセル数が多い（スポット内領域の面積が大きい）場合、そのスポットには、例えば、図３０または図３１に示されるような、大きなデブリがある可能性が高いので、スポットの信頼度が低いと考えられるが、一方、あるスポットにおいて、スポット内領域に含まれるピクセル数が少ない（スポット内領域の面積が小さい）ものが多い場合、そのスポットに存在するデブリは小さいものばかりであると考えられる。スポット内領域に小さなデブリがある程度の数存在しても、デブリ除去処理が実行されることにより、このスポットの信頼度は高いと考えられる。このように、スポット領域内に含まれるピクセル数の情報は、信頼度判定に用いる特徴量として適している。
【０２５９】
ステップＳ３９４において、特徴量抽出部８６は、以上の処理において抽出された特徴量を示す情報や、必要に応じて、入力部２９Ｂにより入力された、または、発現プロファイルデータ記憶部２８に記憶されているプローブ−ターゲット結合強度行列を取得し、特徴量データを生成して、処理は、図３９のステップＳ３５２に戻り、ステップＳ３５３に進む。
【０２６０】
このような処理により、特徴量が抽出されて、特徴量データが生成される。この特徴量データを用いて、スポットごとの信頼度を判定するための学習が行われる。
【０２６１】
また、ここでは、異なる励起光強度を用いて得られた発現プロファイル画像データのペアは、励起光強度を推定したり、蛍光強度からハイブリダイズ量を一義的に決定する式hybridize(pf)を求めるために用いられるものとして説明したが、異なる励起光強度を用いて得られた発現プロファイル画像データを学習に用いることにより、教師データに対する特徴量を増加させることが可能となる。
【０２６２】
すなわち、図４１に示されるように、同一のハイブリダイズ状態のＤＮＡチップ１１に対して複数の強度の励起光を照射した場合に得られる発現プロファイル画像データ７４１−１−１および７４１−２−１において、それぞれの特徴量データが抽出されて、それらが記載されたスポットデータ７４６を含む発現プロファイルデータ７４４−１および７４４−２が生成される。異なる励起光強度が照射された場合に得られる発現プロファイルデータ７４４−１および７４４−２に記載される特徴量は、多くの場合、異なる値となる。
【０２６３】
しかしながら、この発現プロファイル画像データ７４１−１−１および７４１−２−１においては、同一のハイブリダイズ状態のＤＮＡチップ１１に対する蛍光強度を示すものであるので、同一のスポット位置ではスポット内ハイブリダイズ分布量は同一である。すなわち、教師データとしての採用スポット７４２または不採用スポット７４３は、発現プロファイル画像データ７４１−１−１および７４１−２−１において、同一のスポットに同様に付与される。
【０２６４】
すなわち、異なる励起光強度を用いて得られた発現プロファイル画像データのペアを用いることにより、１つのスポットの教師データに対して、多くの特徴量ベクトルを対応付けることが可能となり、学習効果を向上させることができる。
【０２６５】
このようにして、発現プロファイル画像データの取得条件を変化させ、同一のハイブリダイズ分布量において異なる特徴量データを得ることができるようにすることにより、学習を効果的に行うことができる。
【０２６６】
また、ここでは、異なる２つの励起光強度を用いて発現プロファイル画像データが得られた場合について説明しているが、２種類以上の異なる励起光強度をもって発現プロファイルを得るようにした場合にも、同様に、多くの特徴量データを得て学習を効果的に行うことが可能であることは言うまでもない。
【０２６７】
以上、ＤＮＡチップのハイブリダイゼーションを測定する場合の実施形態を説明したが、本発明はＤＮＡチップに限らず、各種の生体物質が、他の所定の生体物質と生体結合したかどうかを測定する場合に適用することが可能である。
【０２６８】
上述した一連の処理は、ハードウエアにより実行させることもできるし、ソフトウエアにより実行させることもできる。この場合、例えば、生体情報処理装置１は、図４２に示されるようなパーソナルコンピュータ９０１により構成される。
【０２６９】
図４２において、CPU（Central Processing Unit）９２１は、ROM（Read Only Memory）９２２に記憶されているプログラム、または記憶部９２８からRAM（Random Access Memory）９２３にロードされたプログラムに従って各種の処理を実行する。RAM９２３にはまた、CPU９２１が各種の処理を実行するうえにおいて必要なデータなども適宜記憶される。
【０２７０】
CPU９２１、ROM９２２、およびRAM９２３は、バス９２４を介して相互に接続されている。このバス９２４にはまた、入出力インタフェース９２５も接続されている。
【０２７１】
入出力インタフェース９２５には、キーボード、マウスなどよりなる入力部９２６、CRT（Cathode Ray Tube)、LCD（Liquid Crystal display）などよりなるディスプレイ、並びにスピーカなどよりなる出力部９２７、ハードディスクなどより構成される記憶部９２８、モデムなどより構成される通信部９２９が接続されている。通信部９２９は、インターネットを含むネットワークを介しての通信処理を行う。
【０２７２】
入出力インタフェース９２５にはまた、必要に応じてドライブ９３０が接続され、磁気ディスク、光ディスク、光磁気ディスク、あるいは半導体メモリなどのリムーバブルメディア９３１が適宜装着され、それらから読み出されたコンピュータプログラムが、必要に応じて記憶部９２８にインストールされる。
【０２７３】
一連の処理をソフトウエアにより実行させる場合には、そのソフトウエアを構成するプログラムが、専用のハードウエアに組み込まれているコンピュータ、または、各種のプログラムをインストールすることで、各種の機能を実行することが可能な、例えば汎用のパーソナルコンピュータなどに、ネットワークや記録媒体からインストールされる。
【０２７４】
この記録媒体は、図４２に示されるように、装置本体とは別に、ユーザにプログラムを提供するために配布される、プログラムが記録されている磁気ディスク（フロッピディスクを含む）、光ディスク（CD-ROM（Compact Disk-Read Only Memory),DVD（Digital Versatile Disk）を含む）、光磁気ディスク（ＭＤ（Mini-Disk）を含む）、もしくは半導体メモリなどよりなるリムーバブルメディア９３１により構成されるだけでなく、装置本体に予め組み込まれた状態でユーザに提供される、プログラムが記録されているROM９２２や、記憶部９２８に含まれるハードディスクなどで構成される。
【０２７５】
なお、本明細書において、記録媒体に記録されるプログラムを記述するステップは、記載された順序に沿って時系列的に行われる処理はもちろん、必ずしも時系列的に処理されなくとも、並列的あるいは個別に実行される処理をも含むものである。
【０２７６】
また、本明細書において、システムとは、複数の装置（または特定の機能を実現する機能モジュール）が論理的に集合したものを意味し、各装置や機能モジュールが単一の筐体内にあるか否かは問わない。
【０２７７】
なお、本発明の実施の形態は、上述した実施の形態に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において種々の変更が可能である。
【図面の簡単な説明】
【０２７８】
【図１】本発明の実施形態としての生体情報処理装置の構成例を表すブロック図である。
【図２】DNAチップの構成例を表す斜視図である。
【図３】実験過程処理装置の構成例を表すブロック図である。
【図４】実験過程の処理１を説明するフローチャートである。
【図５】実験過程の処理２を説明するフローチャートである。
【図６】発現量推定処理を説明するフローチャートである。
【図７】入力画像フォーマットの例を示す図である。
【図８】入力画像フォーマットの例を示す図である。
【図９】蛍光強度とハイブリダイズ量の関係を表す図である。
【図１０】画像処理部の構成例を表すブロック図である。
【図１１】画像処理を説明するフローチャートである。
【図１２】テンプレートによる発現プロファイル画像の抜き出しを説明する図である。
【図１３】フィルタの処理を説明する図である。
【図１４】フィルタの生成処理を説明する図である。
【図１５】トレンドフィルタによる処理を説明する図である。る。
【図１６】デブリの例を示す図である
【図１７】２値化した画像の例を表す図である。
【図１８】デブリ境界を太線化した状態を表す図である。
【図１９】スポット境界と交差するデブリ領域を説明する図である。
【図２０】デブリ領域とスポット内領域の境界を説明する図である。
【図２１】ハイブリダイズ量計算部の構成例を表すブロック図である。
【図２２】ハイブリダイズ量と信頼度の計算処理を説明するフローチャートである。
【図２３】デブリを含むスポットの画像の例を表す図である。
【図２４】デブリ領域の内側であることの判定の原理を表す図である。
【図２５】スポット内領域を説明する図である。
【図２６】信頼度confidenceを説明する図である。
【図２７】選択部の構成例を表すブロック図である。
【図２８】スポット内領域選択処理を説明するフローチャートである。
【図２９】スポット周辺を説明する図である。
【図３０】大きな領域のデブリの例について説明する図である。
【図３１】大きな領域のデブリの例について説明する図である。
【図３２】SVMの学習を説明する図である。
【図３３】SVMの判定を説明する図である。
【図３４】出力部の構成例を表すブロック図である。
【図３５】スポット単位でのハイブリダイズ値と信頼度の出力処理を説明するフローチャートである。
【図３６】複数回の実験によるスポットの構成を説明する図である。
【図３７】複数回の実験によるスポット内領域の組み合わせの例を示す図である。
【図３８】発現プロファイルデータの構成例を表す図である。
【図３９】学習処理を説明するフローチャートである。
【図４０】特徴量抽出処理を説明するフローチャートである。
【図４１】異なる励起光強度により得られる発現プロファイル画像データを用いた特徴量の抽出を説明する図である。
【図４２】パーソナルコンピュータの構成例を表すブロック図である。
【符号の説明】
【０２７９】
１  生体情報処理装置，  １１  DNAチップ，  ２１  ピックアップ部，  ２２  蛍光強度取得部，  ２３  励起光強度計算部，  ２４  ハイブリダイズ量推定部，  ２５  発現量計算部，  ２８  発現プロファイルデータ記憶部，  ２９  ユーザインターフェース部，  ２９Ａ  表示部，  ２９Ｂ  入力部，  ３０  蛍光強度−ハイブリダイズ量変換式記憶部，  ３１  機械的学習部，  ８１  励起光強度推定部，  ８２  作成部，  ８３  画像処理部，  ８４  検証部，  ８５  ハイブリダイズ量計算部，  ９１  ＳＶＭ，  ９２  スポット除去パターンデータベース
【図１】
2007017282.tif 000008
【図２】
2007017282.tif 000009
【図３】
2007017282.tif 000010
【図４】
2007017282.tif 000011
【図５】
2007017282.tif 000012
【図６】
2007017282.tif 000013
【図７】
2007017282.tif 000014
【図８】
2007017282.tif 000015
【図９】
2007017282.tif 000016
【図１０】
2007017282.tif 000017
【図１１】
2007017282.tif 000018
【図１２】
2007017282.tif 000019
【図１３】
2007017282.tif 000020
【図１４】
2007017282.tif 000021
【図１５】
2007017282.tif 000022
【図１６】
2007017282.tif 000023
【図１７】
2007017282.tif 000024
【図１８】
2007017282.tif 000025
【図１９】
2007017282.tif 000026
【図２０】
2007017282.tif 000027
【図２１】
2007017282.tif 000028
【図２２】
2007017282.tif 000029
【図２３】
2007017282.tif 000030
【図２４】
2007017282.tif 000031
【図２５】
2007017282.tif 000032
【図２６】
2007017282.tif 000033
【図２７】
2007017282.tif 000034
【図２８】
2007017282.tif 000035
【図２９】
2007017282.tif 000036
【図３０】
2007017282.tif 000037
【図３１】
2007017282.tif 000038
【図３２】
2007017282.tif 000039
【図３３】
2007017282.tif 000040
【図３４】
2007017282.tif 000041
【図３５】
2007017282.tif 000042
【図３６】
2007017282.tif 000043
【図３７】
2007017282.tif 000044
【図３８】
2007017282.tif 000045
【図３９】
2007017282.tif 000046
【図４０】
2007017282.tif 000047
【図４１】
2007017282.tif 000048
【図４２】
2007017282.tif 000049