(57)【要約】      （修正有）【課題】安全、且つ簡便なプロセスを用いてピペラジンカルボン酸エステルを効率良く製造する方法の提供。【解決手段】一般式（１）2007099659.tif 000011（式中、Ｒは、ｉ）アルキル基、ｉｉ）アリール基、ｉｉｉ）アルコキシ基、ｉｖ）カルバモイル基、ｖ）アルキルカルバモイル基から選択される基を示す）で表されるピペラジン誘導体を、炭酸エステルと反応させて、ピペラジンカルボン酸誘導体を製造する際、原料ピペラジンに対して０．１〜１．９モル倍のカルボン酸またはフェニル基を有するホウ酸誘導体を共存させることを特徴とするピペラジンカルボン酸エステルの製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2007099659.tif 000008
（式中、Ｒは、ｉ）アルキル基、ｉｉ）アリール基、ｉｉｉ）アルコキシ基、ｉｖ）カルバモイル基、ｖ）アルキルカルバモイル基から選択される基を示す）で表されるピペラジン誘導体を、炭酸エステルと反応させて、一般式（２）
【化２】
2007099659.tif 000009
（式中Ｒは、ｉ）アルキル基、ｉｉ）アリール基、ｉｉｉ）アルコキシ基、ｉｖ）カルバモイル基、ｖ）アルキルカルバモイル基から選択される基、式中Ｘは、ｉ）アルキル基、ｉｉ）アルケニル基、ｉｉｉ）アラルキル基、ｉｖ）アリール基から選択される基を示す）で表されるピペラジンカルボン酸誘導体を製造する際、原料であるピペラジン誘導体に対して０．１〜１．９モル倍のカルボン酸またはフェニル基を有するホウ酸誘導体を共存させることを特徴とするピペラジンカルボン酸エステルの製造法。
【請求項２】
炭酸エステルが、一般式（３）または（４）
【化３】
2007099659.tif 000010
（式中Ｘは、ｉ）アルキル基、ｉｉ）アルケニル基、ｉｉｉ）アラルキル基、ｉｖ）アリール基から選択される基を、式中Ｙはハロゲンを示す。）で表されることを特徴とする請求項１記載のピペラジンカルボン酸エステルの製造法。
【請求項３】
式中Ｒが、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数６〜１０のアリール基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）炭素数１〜４のアルキル基を１個または２個有するアルキルカルバモイル基から選択される基であることを特徴とする請求項１または２記載のピペラジンカルボン酸エステルの製造法。
【請求項４】
式中Ｘが、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲンで置換されたアラルキル基から選択される基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載のピペラジンカルボン酸エステルの製造法。
【請求項５】
カルボン酸が、脂肪族カルボン酸であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載のピペラジンカルボン酸エステルの製造法。
【請求項６】
反応を有機溶媒中で行うことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載のピペラジンカルボン酸エステルの製造法。
【請求項７】
有機溶媒が含水アルコールであることを特徴とする請求項６記載のピペラジンカルボン酸エステルの製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペラジン誘導体からピペラジンカルボン酸エステルを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピペラジン誘導体と炭酸エステルを反応させてピペラジンカルボン酸エステルを製造する方法は、種々のものが知られている。特に、２−メチルピペラジンとクロロギ酸ベンジルを反応させる３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸ベンジルの合成例は数多く、例えば、特許文献１では２−メチル−１，４−ジカルボン酸ジベンジルエステルの副生を防ぐために２−メチルピペラジンを過剰に使用しており効率的とは言えない。また、特許文献２では、水共存下における反応例が記されているが、前記副反応の進行が促進されるため、１０重量％含水１−ブタノール中では、反応収率が８０〜８５％であり十分とは言えない。反応収率９５％以上を達成するには非水溶媒中で行う必要がある等、実生産プロセスにおいて適用し難い状況である。また、水共存下で副反応を抑制する方法として特許文献３が報告されている。ここでは３０重量％含水メタノール溶媒中、２−メチルピペラジンに対して３．１モル倍の酢酸を共存させて反応を行い、反応収率を８９％まで向上させているが、不十分である。
【０００３】
以上の様に、ピペラジン誘導体と炭酸エステルと反応させてピペラジンカルボン酸エステルを製造する試みは数多く為されているが、いずれも十分な方法とは言えない。
【特許文献１】特開２００１−３２８９３８号公報（参考例１０）
【特許文献２】特開２００４−１１５５１０号公報（実施例５，実施例８、実施例１１）
【特許文献３】ＷＯ２００３−８４９４２号公報（Ｅｘａｍｐｌｅ２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従来技術を用いた方法では、簡便、高収率、且つ安全に工業生産できるピペラジンカルボン酸エステルを製造できないのが現状であり、効率的な製造法の創出が強く望まれてきた。
【０００５】
本発明の目的は、安全、且つ簡便なプロセスを用いてピペラジンカルボン酸エステルを製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ピペラジン誘導体と炭酸エステルを反応させてピペラジンカルボン酸エステルを製造する際、カルボン酸またはフェニル基を有するホウ酸誘導体を原料であるピペラジン誘導体に対して０.１〜１．９モル倍共存させることを特徴とするピペラジンカルボン酸エステルの製造法である。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、安全、且つ簡便なプロセスを用いてピペラジンカルボン酸エステルを効率良く製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明で用いる一般式（１）
【０００９】
【化１】
2007099659.tif 000002
【００１０】
（式中Ｒは、ｉ）アルキル基、ｉｉ）アリール基、ｉｉｉ）アルコキシ基、ｉｖ）カルバモイル基、ｖ）アルキルカルバモイル基から選択される基を示す）で表されるピペラジン誘導体を原料に用いるが、なかでもＲは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数６〜１０のアリール基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）炭素数１〜４のアルキル基を１個または２個有するアルキルカルバモイル基から選択される基であることが好ましい。
【００１１】
その具体例として、２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２−ｎ−プロピルピペラジン、２−イソプロピルピペラジン、２−ｎ−ブチルピペラジン、２−ｓｅｃ−ブチルピペラジン、２−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン、２−ｎ−ヘキシルピペラジン、２−シクロヘキシルピペラジン、２−フェニルピペラジン、２−ｏ−トルイルピペラジン、２−ｐ−トルイルピペラジン、２−ナフチルピペラジン、２−メトキシピペラジン、２−エトキシピペラジン、２−イソプロポキシピペラジン、２−ｎ−ブトキシピペラジン、２−カルバモイルピペラジン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルピペラジン、２−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルピペラジン、２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルピペラジン等が挙げられ、好ましくは、２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２−ｎ−プロピルピペラジン、２−イソプロピルピペラジン、２−ｎ−ブチルピペラジン、２−ｓｅｃ−ブチルピペラジン、２−ｔｅｒｔ−ブチルピペラン、２−ｎ−ヘキシルピペラジン、２−シクロヘキシルピペラジンが挙げられ、好ましくは２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２−ｎ−プロピルピペラジン、２−イソプロピルピペラジン、２−ｎ−ブチルピペラジン、２−ｓｅｃ−ブチルピペラジン、２−ｔｅｒｔ−ブチルピペランである。いずれのピペラジン誘導体原料もラセミ体であっても、光学活性体であっても良い。
【００１２】
このピペラジン誘導体を、カルボン酸またはフェニル基を有するホウ酸誘導体の共存下で反応させるが、カルボン酸の具体例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、モノクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、２−クロロプロピオン酸、２−ブロモ酪酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸などの脂肪族カルボン酸、安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、２−ナフタレンカルボン酸などの芳香族カルボン酸を、またフェニル基を有するホウ酸誘導体の具体例として、フェニルホウ酸、ジフェニルホウ酸、ホウ酸モノフェニルエステル、ホウ酸ジフェニルエステル、ホウ酸トリフェニルエステルなどのホウ酸誘導体を挙げることが出来るが、好ましくは、脂肪族カルボン酸であり、さらに好ましくは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸である。
【００１３】
本発明で用いる炭酸エステルは、特に限定されないが、代表的な構造は一般式（３）または（４）
【００１４】
【化２】
2007099659.tif 000003
【００１５】
（式中Ｘは、ｉ）アルキル基、ｉｉ）アルケニル基、ｉｉｉ）アラルキル基から選択される基、ｉｖ）アリール基から選択される基を、式中Ｙはハロゲンを示す。）で表されるものである。なかでも式中、式中Ｘが、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲンで置換されたアラルキル基、ｉｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲンで置換されたアリール基から選択された基であることが好ましく、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲンで置換されたアラルキル基から選択される基であることがより好い。Ｙとしてはフッ素、塩素、臭素などが挙げられ、塩素および臭素などが好ましい。
【００１６】
具体例として、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸ビニル、クロロギ酸アリル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸フェニル等のクロロギ酸エステル、ブロモギ酸ベンジル等の炭酸エステル、またはジメチルジカーボネート、ジエチルジカーボネート、ジ−ｎ−ブチルチルジカーボネート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルチルジカーボネート、ジビニルジカーボネート、ジアリルジカーボネート、ジベンジルジカーボネート、ジフェニルジカーボネート等のジカーボネート等の二炭酸ジエステルが挙げられるが、好ましくは、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸アリル、クロロギ酸ベンジル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、ジアリルジカーボネートであり、さらに好ましくは、クロロギ酸ベンジル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートである。
【００１７】
本発明で用いる炭酸エステルの使用量は、ピペラジン誘導体に対して０．１〜１．９モル倍であることが重要である。
【００１８】
本発明で原料に使用されるピペラジン誘導体には、塩基性を有する２個の窒素原子が存在し、いずれも炭酸エステルと反応することができ、ピペラジンカルボン酸ジエステルの副生が起こる。そこで、反応前に予め酸性物質を添加しておけば、２個の窒素原子の内でより塩基性の高い１位の窒素原子が酸性物質と相互作用するため、エステル化が４位の窒素上で選択的に進行すると考えられる。
【００１９】
本発明者は鋭意検討した結果、酸性物質の酸強度と存在量が反応に大きく影響することを見出し、本発明に至った。
【００２０】
すなわち、酸性物質の中でも特にカルボン酸またはフェニル基を有するホウ酸誘導体を共存させた場合に反応収率が大幅に向上することが確認されたが、鉱酸を共存させた場合、反応収率は無添加の場合と同等以下となり効果が見られなかった。これはカルボン酸や特定のルイス酸（フェニル基含有ホウ酸）が、ピペラジン誘導体の１位窒素原子と相互作用するのに適した酸強度を有しているためと考えられる。
【００２１】
また、使用量について、ピペラジン誘導体の１位窒素のみを塞ぐことが出来れば最も効率がよいと考えられるので、理論的にはピペラジン誘導体の１．０モル倍の酸性物質が存在すれば良いが、１．０モル倍より多い場合や少ない場合においても効果が確認される。ところが、２．０モル倍以上になるとピペラジン誘導体の２個の窒素原子が共に酸性物質と相互するため、炭酸エステルとの反応自体が起こりにくくなり収率低下を招く。
【００２２】
本発明で得られるピペラジンカルボン酸エステルは、一般式（２）
【００２３】
【化３】
2007099659.tif 000004
【００２４】
（式中Ｒは、同上、式中Ｘは、ｉ）アルキル基、ｉｉ）アルケニル基、ｉｉｉ）アラルキル基、ｉｖ）アリール基のいずれか一つを示す）で表され、具体例として、３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸メチル、３−エチル−１−ピペラジンカルボン酸メチル、３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸ｎ−プロピル、３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸ベンジル、３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸アリル、３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸ビニル、３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニル、３−フェニル−１−ピペラジンカルボン酸ベンジル、３−エトキシ−１−ピペラジンカルボン酸ベンジル、３−カルバモイル−１−ピペラジンカルボン酸ベンジル、３−ジメチルカルバモイル−１−ピペラジンカルボン酸ベンジル等が挙げられるが、好ましくは、３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸ベンジルであり、ラセミ体、光学活性体の何れでも良い。
【００２５】
本発明において、反応は、通常溶媒、好ましくは有機溶媒中で行われる。
【００２６】
本発明で用いる溶媒は、特に限定されるものではなく、アルコール、エーテル、炭化水素、ハロゲン化物等の種々の有機溶媒が用いられ、具体例として、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等を挙げることが出来るが、好ましくは、アルコール、エーテルであり、さらに好ましくは、アルコールである。また、以下に説明するように水を含む含水アルコールであってもよい。
【００２７】
また、有機溶媒−水混合溶媒を用いることも可能であるが、含水率は少ない方が好ましいが、約１０重量％含水溶媒においても十分な効果が認められ、ほぼ定量的に反応が進行する。
【００２８】
以下、反応時の代表的な操作例を以下に示すが、これに限定されるものではない。
【００２９】
反応の様子について簡単に説明すると、一般式（１）で表されるピペラジン誘導体は、反応の進行に伴いピペラジンカルボン酸エステルのハロゲン化水素塩を生じ、溶媒によっては反応系がスラリーに変化する。したがって、スラリーが撹拌できる範囲であれば、濃度は特に限定されないが、一般には、反応前の原料ピペラジンの濃度は１〜５０重量％であり、好ましくは５〜３０重量％であり、さらに好ましくは、５〜２０重量％である。
【００３０】
また、本発明は工業生産において非常に有効である。原料であるピペラジン誘導体は、不斉炭素を有するため、ラセミ体から光学分割して光学活性ピペラジン誘導体を単離して製造する場合があるが、この工程には水が使用される場合がある。本発明においてはこのピペラジン誘導体を製造する工程で含まれる水分をピペラジン誘導体から完全に除去する必要はなく、有機溶媒を添加して、炭酸エステルを加えて反応させることが出来る。この場合、有機溶媒−水混合溶媒中の水分率は特に限定されるものではないが、通常５０重量％以下であり、好ましくは３０重量％以下であり、さらに好ましくは１５重量％以下である。
【００３１】
本発明において、カルボン酸またはフェニル基を有するホウ酸誘導体を添加する順序に特に制限はないが、炭酸エステルを添加した後にカルボン酸またはフェニル基を有するホウ酸誘導体を添加する場合、炭酸エステルによる効果が発揮されないため、カルボン酸またはフェニル基を有するホウ酸誘導体の添加は、炭酸エステルの添加より前であることが好ましい。通常、原料であるピペラジン誘導体と溶媒の溶液またはスラリーに、カルボン酸またはフェニル基を有するホウ酸誘導体を添加した後、炭酸エステルを添加する。
【００３２】
反応は、原料ピペラジン誘導体の溶液またはスラリーに炭酸エステルを滴下して行われるが、通常、反応温度は−２０〜５０℃、好ましくは−１０〜３０℃であり、さらに好ましくは０℃〜室温付近であり、温度が高過ぎると反応の選択性が低下し、炭酸エステルの加溶媒分解やピペラジンカルボン酸ジエステルが副生する不純化が加速される。一方、温度が低すぎると生成物のハロゲン化水素塩が大量に析出して反応系の撹拌状態が悪化する危険がある。
【００３３】
こうして得られたピペラジンカルボン酸エステルを、反応液から回収、単離する方法は公知の方法に従って行えば良い（特開２００４−１１５５１０号公報、特開２００４−１２３６２９号公報）。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３５】
ここでは、光学活性２（Ｓ）−メチルピペラジン（以下、Ｓ−ＭＰと呼ぶ）をクロロギ酸ベンジルにより光学活性３（Ｓ）−メチル−１−ピペラジンカルボン酸ベンジル（以下、Ｓ−ＺＭＰと呼ぶ）を合成する方法について説明する。
【００３６】
なお、ここで用いる光学活性Ｓ−ＭＰは、公知技術（特開２００４−１４９５１８号公報、特開２００４−１６１７４９号公報）に従って合成した。
【００３７】
具体的には、１Ｌ四つ口フラスコにラセミ体の２−メチルピペラジン１００ｇ、水１７０ｇ、Ｄ−酒石酸水溶液９０ｇ及び酢酸４８ｇを加えて７２℃まで昇温した。２時間熟成後、１５℃まで冷却し析出結晶を濾別した。得られた結晶に水１８０ｇを加えて８０℃まで昇温し完全溶解させた。２時間熟成後、１５℃まで冷却し析出結晶を濾別した。光学純度９９．５％ｅｅ.であった。
【００３８】
生成したＳ−ＺＭＰの反応収率は、以下に記載した分析条件による高速液体クロマトグラフィーを用いて内標法により算出した。
カラム    ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ  Ｃ１８、１２０Å，５μｍ，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（資生堂）
移動相    ５ｍＭ  ドデシル硫酸ナトリウム水溶液（リン酸でｐＨ２．５に調整）／ＣＨ３ＣＮ＝６９／３１（０−１５ｍｉｎ．），５５／４５（２５−４０ｍｉｎ．）
流量      １．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度      ４０℃
検出器    ＵＶ（２１０ｎｍ）
保持時間  ２．７  ：ベンジルアルコール
２１．１：ＺＭＰ
１５．９：トルエン
３１．０：２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジベンジル。
【００３９】
また、得られたＳ−ＺＭＰの光学純度は、下記条件に設定された高速液体クロマトグラフィーによって分析される。なお、分析用サンプルは予めｐ、ｐ’−ジトルオイル酒石酸無水物（Ｄ−ＰＴＡＮ）を用いてジアステレオマーに誘導化する。
カラム    Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ  ＲＰ−１８ ＧＰ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ（関東化学）
移動相    ０．０３ｖ／ｖ％アンモニア水溶液（酢酸でｐＨ４．７に調整）    ／ＣＨ３ＣＮ＝６７／３３（ｖ／ｖ）
流量      １．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度      ４０℃
検出器    ＵＶ（２４３ｎｍ）。
【００４０】
参考例（ブランク実験）
２０ｍｌバイアル瓶にＳ−ＭＰ０．５０４ｇを仕込み８．４重量％含水１−ブタノール６．２４ｇを添加した後、氷冷下で撹拌しながら、クロロギ酸ベンジル０．９７３ｇを約１分かけて滴下することにより添加した。滴下後、室温で２時間撹拌しながら熟成して反応液を分析した結果、ＺＭＰ反応収率は９１．８％であり、Ｓ−ＺＭＰの光学純度は９９．５％ｅｅ.であった。
【００４１】
実施例１〜５、比較例１
参考例と同様に、Ｓ−ＭＰと８．４重量％含水１−ブタノールを仕込み、その溶液に表１記載のカルボン酸を添加した後、クロロギ酸ベンジルを滴下し反応させた。その結果を下表に示す。
【００４２】
【表１】
2007099659.tif 000005
【００４３】
なお、実施例−１で得られたＳ−ＺＭＰの光学純度は９９．５％ｅｅ.であった。
【００４４】
実施例６、７、比較例２〜４
参考例と同様に、Ｓ−ＭＰと８．４重量％含水１−ブタノールを仕込み、その溶液に表２記載のホウ酸誘導体を添加した後、クロロギ酸ベンジルを滴下し反応させた。その結果を下表に示す。
【００４５】
【表２】
2007099659.tif 000006
【００４６】
比較例５〜１１
参考例と同様に、Ｓ−ＭＰと８．４重量％含水１−ブタノールを仕込み、その溶液に表３記載の鉱酸または塩基性物質を添加した後、クロロギ酸ベンジルを滴下し反応させた。その結果を表３に示す。
【００４７】
【表３】
2007099659.tif 000007