(57)【要約】      （修正有）【課題】  食品、医薬品、医薬部外品、化粧品等の分野において好適に使用できる５−リポキシゲナーゼ阻害剤を提供する。【解決手段】  下記一般式（１）で表される化合物を含有することを特徴とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤。2007045716.tif 000029（式（１）中のＲ1は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｂは炭素数１〜１２のアルキレン基であり、Ｒ2は−ＣＯＯＲ3（ここでＲ3は炭素数１〜１８の置換または分枝を有しても良いアルキル基であり）、カルボキシル基または−ＣＨ2ＯＨであり、Ｚは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−等、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体、または−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−のケタール誘導体であり、Ｒ4は低級アルキル基である。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物を含有することを特徴とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤。
【化１】
2007045716.tif 000028
（式（１）中のＲ1は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｂは炭素数１〜１２のアルキレン基であり、Ｒ2は−ＣＯＯＲ3（ここでＲ3は炭素数１〜１８の置換または分枝を有しても良いアルキル基であり）、カルボキシル基または−ＣＨ2ＯＨであり、Ｚは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨＯＲ4−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＲ4−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体、または−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−のケタール誘導体であり、Ｒ4は低級アルキル基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食品、医薬品、医薬部外品、及び化粧品等の分野で好適に使用可能な５−リポキシゲナーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体内の様々の組織に存在し、細胞膜を構成する不飽和脂肪酸のアラキドン酸は、シクロオキシゲナーゼ又はリポキシゲナーゼが関与する代謝酵素によって、それぞれプロスタグランジンやロイコトリエン（ＬＴ）などの代謝産物を生成する。
【０００３】
リポキシゲナーゼ類には５−リポキシゲナーゼ、８−リポキシゲナーゼ、１２−リポキシゲナーゼ、及び１５−リポキシゲナーゼなど複数のリポキシゲナーゼの存在が確認されており、例えば炎症性疾患やアレルギー性疾患では５−リポキシゲナーゼが主に関与する。その代謝過程としては、５−リポキシゲナーゼがサイトカインなどの刺激によって酵素活性を発現し、基質であるアラキドン酸の５位を酸化し、５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）を生成する。この５−ＨＰＥＴＥから、ＬＴＡ4が生成し、次いでＬＴＢ4又はＬＴＣ4が生成する。さらにＬＴＣ4からはＬＴＤ4及びＬＴＥ4が生成する。
【０００４】
ＬＴの薬理作用は、気道抵抗上昇作用や気管粘膜分泌促進作用、その他炎症反応系では、血管透過性亢進作用や白血球遊走作用などの様々な作用を持っている（非特許文献１〜３）。例えば、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、ＬＴＥ4などからなるアナフィラキシー緩反応性物質（slow reacting substance of anaphylaxis,略号SRS-A）は、気管支喘息やアナフィラキシーなどのアレルギー性疾患の発現に関与しているといわれる。またＬＴＢ4は、低濃度で白血球に対して脱顆粒、血管透過亢進、遊走亢進、カルシウム輸送等を起こす生物活性が知られている。これらＬＴＢ4の作用は、例えばリューマチ、脊椎関節炎、痛風、乾癬、潰瘍性大腸炎、呼吸器疾患などの原因と考えられている（特許文献1）。
【０００５】
このように５−リポキシゲナーゼは関節炎、乾癬、アレルギー、喘息及び炎症の媒介物の生合成に重要な役割を演じており、５−リポキシゲナーゼの活性を阻止或いは抑制する薬剤は、これらのロイコトリエン由来の疾病の治療に有用であることが知られている。
また、動脈硬化では従来１２−あるいは１５−リポキシゲナーゼが関与すると言われていたが、最近、動脈硬化巣に存在するリポキシゲナーゼは、５−リポキシゲナーゼが大部分であることが報告され、５−リポキシゲナーゼの阻害により炎症と動脈硬化が抑制できる可能性が示唆されている（非特許文献４及び５）。
【０００６】
５−リポキシゲナーゼに対して阻害作用を示す物質の具体例としては、ＡＡ−８６１（特許文献２）、ノルジヒドログアイアレチン酸（非特許文献６）、ヒドロキサム酸（特許文献３及び４）、カフェ酸などがあげられる。
【０００７】
一方、ショウガオールやジンゲロールは、生姜抽出物の主要成分であり、例えば、血行促進作用（特許文献５）、体臭抑制効果（特許文献６）、抗酸化効果（非特許文献７）、保湿効果（非特許文献８）、プロスタグランジン産生阻害作用（非特許文献９〜１１）を有することが知られている。また、ショウガオールやジンゲロールの生体内での代謝経路も研究されており、代謝産物の構造も報告されている（非特許文献１２及び１３）。
本発明者らは、すでに、ショウガオールを大量生産する製造方法について報告している（特許文献８）。またショウガオールと類似構造の化合物について、チロシナーゼ活性阻害作用及び抗酸化作用をも見出している（特許文献７及び８）。さらには、ショウガオール及びジンゲロールの水溶性の乏しさを改善した、その類縁化合物についても、チロシナーゼ活性阻害作用及び抗酸化作用を見出している（特許文献９）。
【０００８】
【特許文献１】特開平８−１４３５２９号公報（特許請求の範囲）
【特許文献２】米国特許第４３９３０７５号明細書
【特許文献３】米国特許第４６０８３９０号明細書
【特許文献４】米国特許第４６２３６６１号明細書
【特許文献５】特開平６−１８３９５９号公報（特許請求の範囲）
【特許文献６】米国特許６２６４９２８号明細書
【特許文献７】特開２００３−３２７５７４号公報（特許請求の範囲）
【特許文献８】特願２００３−０８６８１８号公報（特許請求の範囲）
【特許文献９】国際公開第ＷＯ２００４／０８５３７３号（請求の範囲）
【非特許文献１】Adams G. K., Lichtenstein L. M., J. Immunol., 122, 555-562(1979)
【非特許文献２】Watanabe-Kohno S., Yasui K. et. al., Jpn. J. Pharmacol., 60, 209-216(1992)
【非特許文献３】Coles s S. J., Neill K. H. et. al., Prostaglandins, 25, 155-170(1983)
【非特許文献４】Lotzer K.，Habenicht A. J.，Arterioscler Thromb Vasc Biol.，23，E32-36(2003)
【非特許文献５】Spanbroek R.，Grabner R.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，100，1238-1243(2003)
【非特許文献６】Corey, E. J. et. al., J. Am. Chem. Soc., 106, 1503(1984)
【非特許文献７】Kikuzaki,H.et al.,J.Food Sci.,58,6,1407-1410(1993)
【非特許文献８】鈴木正人  監修、「新しい化粧品機能素材３００  上巻」、３１１−３１２頁、シーエムシー出版（２００２）
【非特許文献９】Kiuchi, F., Shibuya, M., Sankawa, U., Chem. Pharm. Bull., 30, 754(1982)
【非特許文献１０】三川潮、医学のあゆみ、１２６、８６７−８７４（１９８３）
【非特許文献１１】末川守他７名、日薬理誌、８８、２６３−２６９（１９８６）
【非特許文献１２】Takahashi,H.et al.,Phytochemistry,34,1497-1500(1993)
【非特許文献１３】Lee,S.S.,Arch.Pharm.Res.,18,136-137(1995)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、上述のような状況をふまえ、食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等の分野で有用な５−リポキシゲナーゼ阻害剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で示される化合物が優れた５−リポキシゲナーゼ阻害効果を有していることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
【化１】
2007045716.tif 000002
【００１２】
式（１）中のＲ1は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｂは炭素数１〜１２のアルキレン基であり、Ｒ2は−ＣＯＯＲ3（ここでＲ3は炭素数１〜１８の置換または分枝を有しても良いアルキル基であり）、カルボキシル基または−ＣＨ2ＯＨであり、Ｚは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨＯＲ4−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＲ4−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体、または−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−のケタール誘導体であり、Ｒ4は低級アルキル基である。
【００１３】
式（１）における低級アルキル基とは炭素数１〜４のアルキル基であり、好ましくはメチル基である。また、式（１）における−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−とは、下記式（２）で表されるものである。
【００１４】
【化２】
2007045716.tif 000003
【００１５】
式（１）におけるケタール誘導体とは、非環状ケタールまたは環状ケタールであり、好ましくは環状ケタールである。この環状ケタールとしては、カルボニル基に対してエチレングリコール、１，３−プロパンジオールまたは２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールから得られるものが挙げられる。
【００１６】
○一般式（１）で表わされる化合物について
一般式（１）においてＲ1は水素原子、低級アルキル基である。Ｒ1のフェノール性水酸基の保護基としては、保護基の導入および除去が容易であることが好ましく、シリル型保護基、アシル型保護基、ベンジル型保護基、エーテル型保護基等が例示される。具体的には、ｔ−ブチルジメチルシリル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トルオイル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基が好適である。
一般式（１）において、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、好ましくはエチレン基またはブチレン基であり、さらに好ましくはエチレン基である。
一般式（１）において、Ｂは炭素数１〜１２のアルキレン基であり、好ましくは炭素数１〜９のアルキレン基であり、さらに好ましくは炭素数２〜６のアルキレン基である。
【００１７】
一般式（１）において、Ｒ2は−ＣＯＯＲ3（ここでＲ3は炭素数１〜１８の置換または分枝を有しても良いアルキル基であり）、カルボキシル基または−ＣＨ2ＯＨである。Ｒ3としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ブチル基、ベンジル基が好適である。さらに好ましくはメチル基またはエチル基である。
一般式（１）において、Ｚは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨＯＲ5−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＲ4−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体、または−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−のケタール誘導体であり、Ｒ4は低級アルキル基である。
【００１８】
一般式（１）で表わされる化合物は、例えば国際公開ＷＯ２００４／０８５３７３号公報に記載の方法に準じて製造することができる。
【００１９】
一般式（１）で表わされる化合物のなかには、一つ、もしくは二つの不斉炭素を有する化合物がある。これらは通常ラセミ混合物として得られるが、必要に応じて不斉合成にて一方の光学活性体のみを合成する方法や、もしくは光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラフィー等の方法により、一方の光学活性体のみを分離して使用することも可能である。
【００２０】
一般式（１）で表わされる化合物は、後記の実施例からも明らかなように、５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有することから、食品、医薬品、医薬部外品や化粧品等の処方に配合して使用することができる。
【００２１】
医薬品として用いる場合は、本発明の化合物を単独か或いは製薬上受け入れられる腑形剤又は担体や他の添加剤と共に各種の製剤形態に調合され使用される。その割合および性質は選ばれる化合物の溶解度及び化学的性質、選ばれた投与経路、及び標準の製剤学的慣用法によって決定される。腑形剤又は担体は固体、半固体、又は液体物質であることができ、これらは活性成分のビヒクル又は担体としての役目をすることができる。適当な腑形剤又は担体は製剤学の分野で一般的なものである。製剤組成物は経口又は非経口の使用のために適合化することができ、錠剤、カプセル、坐薬、溶液、懸濁液などの形態で患者に投与することができる。
【００２２】
製剤組成物は経口的、例えば不活性希釈剤または食べることのできる担体と共に投与できる。これらはゼラチンカプセル中に包むか又は錠剤に圧縮することができる。経口投与を行うためには、本発明の化合物は腑形剤と共に混入させることができ、錠剤、トローチ、カプセル、エルキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの形態で使用できる。錠剤、トローチ、カプセルなどは一つ又はそれ以上の助剤を含有することができる。助剤とは、結合剤、（例えば微結晶セルロース、トラガカントゴム、ゼラチン）、腑形剤（例えば、澱粉、乳糖）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、プライモゲル、コーンスターチ）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステロテックス）、滑剤（例えば、コロイド状二酸化シリコン）、甘味剤（例えば、ショ糖、サッカリン）、及び香味剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバー）などである。投与単位形がカプセルであるときには上記の種類の物質に加えて液体担体（例えば、ポリエチレングリコール、脂肪族油）を含有させることができる。他の投与単位系は投与単位の物理的形態を変更する他の物質（例えば、コーティング）を含有させることができる。このように錠剤又は坐薬は、糖、シェラック又は他の腸溶皮剤で被覆することができる。シロップは活性成分のほか、甘味剤としてショ糖及びある種の防腐剤、染料及び着色及び香味剤を含有させることができる。
【００２３】
非経口投与を行うためには、本発明の化合物は溶液又は懸濁液中に混入できる。溶液又は懸濁液は一つまたはそれ以上の助剤を含有することができる。助剤とは滅菌希釈剤（例えば、注射用水、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコール、他の合成溶媒）、抗細菌剤（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラペン）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム）、キレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、緩衝剤（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩）、及び毒性を調製するための薬剤（例えば、塩化ナトリウム、デキストロース）などである。非経口製剤はアンプル、使い捨て注射、またはガラス又はプラスチック製の複数投与のバイアル中に封入することができる。
【実施例】
【００２４】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を示す。
【００２５】
＜合成例１＞
化合物１を出発物質とし、化合物２、化合物３を経由して、化合物５を調製した。
【００２６】
［化合物１］
【化３】
2007045716.tif 000004
【００２７】
［化合物２］
【化４】
2007045716.tif 000005
【００２８】
［化合物３］
【化５】
2007045716.tif 000006
【００２９】
〔１〕はじめに、６−ブロモヘキサン酸エチルの６−ヨードヘキサン酸エチルへの変換反応を行った。
すなわち、２５０ｍｌのアセトンに３９．１ｇ（１７５ｍｍｏｌ）の６−ブロモヘキサン酸エチルを溶解し、２９．１ｇ（１７５ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを加えて、２０時間にわたって加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、残渣を１５０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。得られた有機層を蒸留水５０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、減圧乾燥することにより、４７．４ｇの粗生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ分析を行った結果、本粗生成物はモル分率で９０％の６−ヨードヘキサン酸エチルを含有することがわかった。本粗生成物をそのまま次工程に使用した。
つぎに、４５０ｍｌのテトラヒドロフランに３０．５ｇ（１５５ｍｍｏｌ）の化合物１を溶かした溶液を、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、１．５６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液１００ｍｌ（１５６ｍｍｏｌ）を滴下した。そして同温度で４５分間攪拌後、上述のごとく調製した６−ヨードヘキサン酸エチルの粗生成物を５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした溶液を滴下した。滴下後、同温度で１０分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−１０℃になったところで、５０ｍｌの５％クエン酸水溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、１００ｍｌの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、１５０ｍｌの飽和食塩水および５０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を５０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の低粘度液状の化合物４９．５ｇ（収率９４％）を得た。
【００３０】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.20-1.70(9H,m)、2.03-2.15(2H,m)、2.23-2.35(2H,m)、2.44(3H,s)、3.43-3.55(1H,m)、4.11(2H,q)、5.04(1H,d)、5.25-5.35(1H,m)、5.53-5.68(1H,m)、7.32  (2H,d)、7.70(2H,d)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、2930,2860,1730,1600,1300,1290,  1180,1140,  940,  670であった。さらに、元素分析の結果は、炭素64.09%、水素7.87%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物２であることを確認した。
【００３１】
〔２〕つぎに、化合物２から化合物３への変換を行った。
４９．５ｇ（１４６ｍｍｏｌ）の化合物２を３６０ｍｌのテトラヒドロフランおよび１２０ｍｌのメタノールに溶かし、３．３８ｇ（２．９２ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えた。この反応溶液を１６時間にわたって加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡褐色の低粘度液状の化合物４７．１ｇ（９５％）を得た。下記に示した１Ｈ−ＮＭＲ分析、赤外線吸収スペクトル分析、および、元素分析の結果、本品は、モル分率で７３％の化合物３を含有し、残りの２７％は化合物３中の炭素−炭素二重結合がシス型に配置した幾何異性体であることを確認した。
【００３２】
化合物３の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.20-1.33(7H,m)、1.50-1.60(2H,m)、1.99(2H,t)、2.20-2.30(2H,m)、2.45(3H,s)、3.73(2H,d)、4.08-4.15(2H,q)、5.35-5.55(2H,m)、7.34(2H,d)、7.72  (2H,d)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、2930,2860,1730,1600,1320,1150,1090,1030,820,740であった。さらに、元素分析の結果は、炭素64.03%、水素7.57%であった。
【００３３】
＜合成例２＞
合成例１で得られた化合物３および化合物４を原料とし、化合物５を調製した。
【００３４】
［化合物４］
【化６】
2007045716.tif 000007
【００３５】
［化合物５］
【化７】
2007045716.tif 000008
【００３６】
１１．９ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）の化合物３を１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、１．４０Ｍのｔ−ブチルリチウム／ヘプタン溶液２６．０ｍｌ（３６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。そして同温度で１０分間攪拌後、９．００ｇ（３４．０ｍｍｏｌ）の化合物４を５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。滴下後、同温度で５分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−５℃になったところで、３０ｍｌの１０％クエン酸水溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、６０ｍｌの飽和食塩水を加えて分配した。有機層を分取し、水層を５０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物６．０３ｇ（収率２９％）を得た。
【００３７】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.17-2.30(24H,m),2.45(3H,s),2.56-2.92(2H,m),3.15-4.58(8H,m),4.95-5.83(2H,m),6.65-6.94(3H,m),7.29-7.38(2H,m),7.63-7.77(2H,m)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3510,  2970,2940,2860,1750,1730,1600,1510,1280,1200,1120,1030,670であった。さらに、元素分析の結果は、炭素65.51%、水素7.45%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物５であることを確認した。
【００３８】
＜合成例３＞
合成例２で得た化合物５を原料として、化合物６を調製した。
【００３９】
［化合物６］
【化８】
2007045716.tif 000009
【００４０】
６．００ｇ（９．９５ｍｍｏｌ）の化合物５を６０ｇの１，２−ジクロロエタン、および、１５ｇのメタノールに溶解した溶液に、２．１０ｍｌ（１５．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１３０ｍｇ（０．４９６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、および５７５ｍｇ（０．４９８ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えて、バス温１００℃で１６時間攪拌した。放冷、濃縮後、５０ｍｌの飽和食塩水、および、５０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、１０ｍｌの飽和食塩水で洗浄した。合わせた水層を３０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物９３６ｍｇ（収率２１％）を得た。
【００４１】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.25(3H,t),1.29-1.52(15H,m),1.57-1.68(2H,m),2.16-2.33(4H,m),2.82-2.96(4H,m),3.80(3H,s),4.13(2H,q)、6.10(1H,d),6.70-6.94(4H,m)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、2970,  2930,2860,1750,1740,1670,1630,1610,1510,1270,1200,1120,1040であった。さらに、元素分析の結果は、炭素70.17%、水素8.80%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物６であることを確認した。
【００４２】
＜合成例４＞
化合物３および化合物７を原料とし、化合物８を調製した。
【００４３】
［化合物７］
【化９】
2007045716.tif 000010
【００４４】
［化合物８］
【化１０】
2007045716.tif 000011
【００４５】
合成例２の方法に従い１．１９ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）の化合物３および８５１ｍｇ（３．４０ｍｍｏｌ）の化合物７から、淡黄色の中粘度液状の化合物として６６３ｍｇ（収率３２％）の化合物８を得た。
化合物８の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.22-1.60(18H,m),1.99-2.2.45(4H,m),2.78(3H,s),2.77-2.84(2H,m),  2.94(1H,t),3.71-3.80(4H,m),4.12(2H,q),5.37-5.5.43(1H,m),5.47-5.53(1H,m),  6.74-6.94(3H,m),7.30-7.35(2H,m),7.72-7.77(2H,m)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3510,2970,2940,  2860,1750,1730,1600,1510,1280,1200,1120,1030,670であった。さらに、元素分析の結果は、炭素65.28%、水素7.53%であった。
【００４６】
＜合成例５＞
合成例４で得た化合物８を原料として、化合物９を調製した。
【００４７】
［化合物９］
【化１１】
2007045716.tif 000012
【００４８】
合成例３の方法に従い６ｇ（９．９５ｍｍｏｌ）の化合物８から、淡黄色の中粘度液状の化合物として９３６ｍｇ（収率２１％）の化合物９を得た。
化合物９の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.23-1.73(17H,m),2.18-2.31(4H,m),2.79-2.93(5H,m),3.79(3H,s),  4.12(2H,q),6.09(1H,d),6.75-6.83(3H,m),6.91(1H,d)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、2979、1760、1732、1668、1603、1512、1468、1369、1267、1150、1127、1038であった。さらに、元素分析の結果は、炭素69.42%、水素8.39%であった。
【００４９】
＜合成例６＞
化合物３および化合物１０を原料とし、化合物１１を調製した。
【００５０】
［化合物１０］
【化１２】
2007045716.tif 000013
【００５１】
［化合物１１］
【化１３】
2007045716.tif 000014
【００５２】
すなわち、化合物３の４９．１ｇ（１４５ｍｍｏｌ）およびトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン４．７０ｍｌ（１４．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解した溶液に、−７８℃で１．０Ｍのリチウムヘキサメチルジシラザン／テトラヒドロフラン溶液１４５ｍｌを滴下した。同温で６０分間攪拌後、化合物１０の３２．６ｇ（１４５ｍｍｏｌ）を加えた。同温で５分間攪拌後、徐々に昇温した。−１０℃で、２０％クエン酸水溶液１００ｍｌを加えて反応を停止した。
ついで、飽和食塩水３００ｍｌを加え、分配後、有機層を分取した。水層を酢酸エチル１００ｍｌで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、淡黄色中粘度液状の化合物６０．１ｇ（７４％）を得た。
【００５３】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.05-1.32(7H,m),1.40-1.72(4H,m),1.78-2.00(2H,m),2.18-2.31(2H,m),  2.45(3H,s),2.53-2.85(2H,m),3.10-3.38(1H,m), 3.51(3H,s),3.86 (3H,s),  4.13  (2H,q),4.22-4.60 (1H, m), 5.03-5.78 (4H, m), 6.61-6.75(2H,m),7.00-7.09  (1H,m),7.29-7.38(2H,m),7.64-7.73(2H,m)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3520、2940、1730、1600、1510、1290、1140、1080、1000であった。さらに、元素分析の結果は、炭素64.03%、水素7.54%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１１であることを確認した。
【００５４】
＜合成例７＞
合成例６で得た化合物１１を原料として、化合物１２を調製した。
【００５５】
［化合物１２］
【化１４】
2007045716.tif 000015
【００５６】
合成例３の方法に従い１６．０ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）の化合物１１から、淡黄色の中粘度液状の化合物として５．６４ｇ（５１％）の化合物１２を得た。
【００５７】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.27(3H,t),1.30-1.40(4H,m),1.42-1.52(2H,m),1.58-1.68(2H,m),2.20  (2H,dd),2.29(2H,t),2.82-2.93(4H,m),3.51(3H,s),3.87(3H,s),  4.13(2H,q),  5.12(2H,s),6.10(1H,d),6.66-6.86(3H,m),7.06(1H,d)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、2930、1730、1670、1630、1510、1370、1260、1160、990であった。さらに、元素分析の結果は、炭素６７．９６％、水素８．４３％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１２であることを確認した。
【００５８】
＜合成例８＞
合成例７で得た化合物１２を原料として、化合物１３を調製した。
【００５９】
[化合物１３]
【００６０】
【化１５】
2007045716.tif 000016
【００６１】
すなわち、化合物１２の７．７３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解した溶液に、１Ｎ塩酸５ｍｌを加えて攪拌した。５５℃で５時間後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加えて中和した。飽和食塩水２０ｍｌを加えて分配し、有機層を回収した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し淡黄色中粘度液状の化合物２．６４ｇ（３６％）を得た。
【００６２】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.25(3H,t),1.30-1.38(4H,m),1.40-1.50(2H,m),1.58-1.68(2H,m),2.16-2.24(2H,m),2.29(2H,t),2.79-2.90(4H,m),3.87(3H,s),4.12(2H,q),5.52(1H,s),  6.08(1H,d),6.65-6.73(2H,m),6.75-6.85(2H,m)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3440、2940、1730、1670、1630、1520、1370、1270、1200、1030、980.であった。さらに、元素分析の結果は、炭素69.59%、水素8.34%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１３であることを確認した。
【００６３】
＜合成例９＞
合成例５で得た化合物９をケタール化し、化合物１４を得た。
【００６４】
［化合物１４］
【化１６】
2007045716.tif 000017
【００６５】
本反応は窒素雰囲気下で行った。１１μｌ（０．０６１４ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、および０．９ｍｌ（３．６９ｍｍｏｌ）の１，２−ビストリメチルシロキシエタンを６ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に、氷冷下１３３ｍｇ（０．３０７ｍｍｏｌ）の化合物９を１ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を滴下した。５０分間攪拌後、反応混合物にトリエチルアミンを加え反応を停止させた。次に５ｍｌの飽和重曹水および５ｍｌのクロロホルムを加え分配した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物１１４ｍｇ（７８％）を得た。
【００６６】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.23-1.64(17H,m),1.98-2.06(4H,m),2.28(2H,t),2.67-2.71(2H,m),2.80-2.84(1H,m),3.79(3H,s),3.91-3.98(4H,m),4.12(2H,q),5.38(1H,d),5.81(1H,dt),  6.74-6.78(2H,m),6.89(1H,d)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、2924、1758、1737、1608、1510、1466、1420、1127、1042であった。さらに、元素分析の結果は、炭素68.04%、水素8.46%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１４であることを確認した。
【００６７】
＜合成例１０＞
合成例９で得た化合物１４を水素化アルミニウムリチウムで還元し、化合物１５を得た。
【００６８】
［化合物１５］
【化１７】
2007045716.tif 000018
【００６９】
１５９ｍｇ（０．３３４ｍｍｏｌ）の化合物１４を６ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に、氷冷下５０．０ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムを加えた。室温にて１時間攪拌後、反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させた。次に５ｍｌの飽和食塩水を加え、５ｍｌの酢酸エチルエステルによる抽出を３回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、黄色中粘度液状の化合物  １２１ｍｇ（９９％）を得た。
【００７０】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.26-1.55(10H,m),1.96-2.06(4H,m),2.62-2.66(2H,m),3.62(2H,t),3.86  (3H,s),3.91-3.99(4H,m),5.38(1H,d),5.61(1H,s),5.81(1H,dt),6.66-6.69(2H,m),  6.82(1H,d)であった。さらに、元素分析の結果は、炭素69.20%、水素8.85%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合１５であることを確認した。
【００７１】
＜合成例１１＞
合成例１０で得た化合物１５のケタールを除去し、化合物１６を得た。
【００７２】
［化合物１６］
【化１８】
2007045716.tif 000019
【００７３】
１２２ｍｇ（０．３３５ｍｍｏｌ）の化合物１５を２ｍｌのアセトンおよび２ｍｌの蒸留水に溶解した溶液に、８．４ｍｇ（０．０３３５ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを加えた。この反応溶液を３時間加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、得られた残渣に５ｍｌの飽和食塩水を加え、５ｍｌの酢酸エチルエステルによる抽出を３回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物  ８５．２ｍｇ（８０％）を得た。
【００７４】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.30-1.58(10H,m),2.17(2H,dd),2.81-2.86(4H,m),3.63(2H,t),  3.86(3H,s),  5.73(1H,s),6.08(1H,dt),6.67-6.71(2H,m),6.78-6.83(2H,m)であった。さらに、元素分析の結果は、炭素71.22%、水素8.81%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１６であることを確認した。
【００７５】
＜合成例１２＞
合成例３で得た化合物６を接触水素添加し、化合物１７を得た。
【００７６】
［化合物１７］
【化１９】
2007045716.tif 000020
【００７７】
１．００ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）の化合物６を２５ｍｌのエタノールに溶解した溶液に、１００ｍｇのパラジウム−炭素を加えた。反応系内を水素雰囲気下３．５時間攪拌した後、反応液をセライトろ過し、パラジウム触媒をろ別した。ろ液を減圧下濃縮すると、淡黄色の中粘度液状の化合物０．９７ｇ（収率９７％）を得た。
【００７８】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.23-1.61(24H,m),2.28(2H,t),2.37(2H,t),2.71(2H,t),2.87(2H,t),  3.78  (3H,s),4.12(2H,q),6.72-6.77(2H,m),6.89(1H,d)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、2930、1760、1730、1639、1511、1452、1419、1369、1267、1183、1126であった。さらに、元素分析の結果は、炭素69.61%、水素8.99%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１７であることを確認した。
【００７９】
＜合成例１３＞
合成例１２で得た化合物１７をケタール化し、化合物１８を得た。
【００８０】
［化合物１８］
【化２０】
2007045716.tif 000021
【００８１】
合成例９の方法に従い、２３４ｍｇ（０．５２２ｍｍｏｌ）の化合物１７から、淡黄色中粘度液状の化合物として２００ｍｇ（７８％）の化合物１８を得た。
化合物１８の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.23-1.35(22H,m),1.59-1.64(4H,m),1.90-1.94(2H,m),2.28(2H,t),  2.64-2.68(2H,m),3.78(3H,s),3.98(4H,s),4.12(2H,q),6.74-6.78(2H,m),6.88  (1H,d)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、2936、1755、1735、1606、1511、1464、1418、1266、1203、1117、1036あった。さらに、元素分析の結果は、炭素68.54%、水素8.63%であった。
【００８２】
＜合成例１４＞
合成例１３で得た化合物１８を水素化アルミニウムリチウムで還元し、化合物１９を得た。
【００８３】
［化合物１９］
【化２１】
2007045716.tif 000022
【００８４】
合成例１０の方法に従い、１８６ｍｇ（０．３７８ｍｍｏｌ）の化合物１８から、黄色中粘度液状の化合物として１３７ｍｇ（９９％）の化合物１９を得た。
化合物１９の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.24-1.70(16H,m),1.88-1.93(2H,m),2.59-2.63(2H,m),3.64(2H,t),  3.87(3H,s),3.98(4H,s),5.50(1H,br),6.67-6.70(2H,m),6.82(1H,d)であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素69.20%、水素8.85%であった。
【００８５】
＜合成例１５＞
合成例１４で得た化合物１９のケタールを除去し、化合物２０を得た。
【００８６】
［化合物２０］
【化２２】
2007045716.tif 000023
【００８７】
合成例１１の方法に従い、１３７ｍｇ（０．３７７ｍｍｏｌ）の化合物１９から、無色結晶性の化合物として１２０ｍｇ（９９％）の化合物２０を得た。
化合物２０の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.20-1.51(14H,m),2.29(2H,t),2.62(2H,t),2.75(2H,t),3.59(2H,t),  3.81(3H,s),5.47(1H,s),6.64-6.67(2H,m),6.80(1H,d)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3415、2920、1705、1611、1520、1463、1455、1365、1278、1236、1151、1122、1064、1028であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素70.77%、水素9.38%であった。
【００８８】
＜合成例１６＞
合成例３で得た化合物６を水素化アルミニウムリチウムで還元し、化合物２１を得た。
【００８９】
［化合物２１］
【化２３】
2007045716.tif 000024
【００９０】
５９４ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の化合物６を４０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に、氷冷下２０２ｍｇ（５．３２ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムを加えた。室温にて１時間攪拌後、反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させた。次に１５ｍｌの蒸留水を加え、２０ｍｌの酢酸エチルエステルによる抽出を２回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色中粘度液状の化合物  ３１５ｍｇ（７３％）を得た。
【００９１】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.23-1.83(12H,m),2.02(2H,m),2.56-2.69(2H,m),3.61(2H,t),3.84(3H,s),  4.04(1H,dd),5.45-5.49(1H,m),5.58-5.66(1H,m),6.65-6.67(2H,m),6.79(1H,d)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3349、2930、1666、1602、1516、1464、1453、1431、1368、1273、1236、1154、1036  であった。さらに、元素分析の結果は、炭素70.77%、水素9.38%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物２１であることを確認した。
【００９２】
＜合成例１７＞
合成例５で得た化合物９を接触水素添加して還元し、化合物２２を得た。
【００９３】
［化合物２２］
【化２４】
2007045716.tif 000025
【００９４】
合成例１２の方法に従い、１６１ｍｇ（０．３７９ｍｍｏｌ）の化合物９から、淡黄色中粘度液状の化合物として１４８ｍｇ（収率９１％）の化合物２２を得た。
化合物２２の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.23―1.71(21H,m),2.28(2H,t),2.38(2H,t),2.43-2.45(1H,m),  2.72  (2H,t),2.87(2H,t),3.79(3H,s),4.12(2H,q),6.72-6.78(2H,m),6.90(1H,d)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、2930、1760、1730、1639、1511、1452、1419、1369、1267、1183、1126、1098、1029、1015であった。さらに、元素分析の結果は、炭素69.10%、水素8.81%であった。
【００９５】
＜合成例１８＞
合成例１７で得た化合物２２を水素化アルミニウムリチウムで還元し、化合物２３を得た。
【００９６】
［化合物２３］
【化２５】
2007045716.tif 000026
【００９７】
合成例１６の方法に従い、１４８ｍｇ（０．３３０ｍｍｏｌ）の化合物２２から、無色結晶性の化合物として９７．４ｍｇ（９１％）の化合物２３を得た。
化合物２３の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.26-1.72(18H,m),2.54-2.61(1H,m),2.66-2.70(1H,m),3.54-3.73  (3H,m),3.85(3H,s),6.66-6.68(2H,m),6.80(1H,d)であった。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3426、2930、1607、1515、1481、1468、1437、1365、1268、1239、1155、1124、1039であった。さらに、元素分析の結果は、炭素70.33%、水素9.94%であった。
【００９８】
＜実施例１＞
合成例８で得られた化合物１３、合成例１１で得られた化合物１６、合成例１５で得られた化合物２０、合成例１６で得られた化合物２１、および合成例１８で得られた化合物２３について５−リポキシゲナーゼ阻害活性を測定した。
５−リポキシゲナーゼ源としてラット好塩基性白血病細胞（ＲＢＬ−１）を使用し、これによるアラキドン酸から５−ＨＥＴＥへの転換率を酵素活性として算出した。活性測定は、以下のように行った。
【００９９】
ジメチルスルホキシド水溶液に溶解した被検試料５μＬに、２００ｍＭ塩化カルシウム水溶液１０μＬと２０ｍｇ／ｍＬのアラキドン酸−メタノール溶液を１０μＬ加え、３７℃で５分間プレインキュベーションした。これに、０．２５Ｍスクロース、１．０ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭグルタチオンを含有する５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中に１．５×１０７ｃｅｌｌ／ｍＬで分散させたＲＢＬ−１細胞縣濁液４７５μＬを添加して攪拌し、３７℃で３分間反応させた。その後、メタノールを５００μＬ加えて反応を停止し、この溶液を４℃、４０００ｒｐｍで２０分間遠心した。この上清４００μＬを分取して高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析をした。ＨＰＬＣ分析は、日立製ポンプＬ６２００、 日立製検出器Ｌ４０００ＵＶ、およびナカライテスク製カラムＣＯＳＭＯＳＩＬ  ５Ｃ１８−ＭＳ（内径４．６×長さ１５０ｍｍ）を用いて、０．０４％の酢酸を含む６０％アセトニトリル−水溶液で展開し、検出波長２３５ｎｍでピーク面積を測定した。
【０１００】
また、対照としてジメチルスルホキシド水溶液に溶解した６−ショウガオール５μＬ、またはノルジヒドログアイアレチン酸 （ＮＤＧＡ）を被検試料５μＬの代わりに用いた。被検試料無添加の場合のピーク面積と比較して、アラキドン酸から５−ＨＥＴＥへの転換率を算出した、｛１００％−転換率（％）｝を転換阻害率（％）とした。
転換阻害率と被検試料濃度との関係から、５−ＨＥＴＥへの転換を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）を算出し、結果を表１に示した。
【０１０１】
【表１】
2007045716.tif 000027
【０１０２】
化合物１３、化合物１６、化合物２０、化合物２１、および化合物２３はＮＤＧＡに及ばないものの濃度依存的に５−リポキシゲナーゼ阻害活性を示した。
【産業上の利用可能性】
【０１０３】
式（１）で示される化合物は優れた５−リポキシゲナーゼ阻害効果を有しており、食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等の分野に利用することができる。