(57)【要約】【課題】機能性材料、医薬品など、およびその合成中間体として有用な２−含フッ素アルコキシ脂肪酸エステル化合物を効率的に製造する方法を提供する。【解決手段】一般式（II）で表される化合物と一般式（III）で表される化合物とを反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。2007099687.tif 000008  式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、Ｒ２はアルキル基を表し、Ｒｆは少なくとも１つのフッ素原子を有するアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（II）で表される化合物と一般式（III）で表される化合物とを反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【化１】
2007099687.tif 000007
式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、Ｒ２はアルキル基を表し、Ｒｆは少なくとも１つのフッ素原子を有するアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。
【請求項２】
Ｒｆがペルフルオロアルキル基またはω−ヒドロペルフルオロアルキル基であることを特徴とする請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１がメチル基であることを特徴とする請求項１または２記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
Ｒ２がメチル基またはエチル基であることを特徴とする請求項１、２または３記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【請求項５】
炭酸金属塩の存在下、反応を行うことを特徴とする請求項１、２、３または４記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、機能性材料、医薬品など、およびその合成中間体として有用な、２−含フッ素アルコキシ脂肪酸エステル化合物の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アルコキシ脂肪酸エステル類は機能性材料、医薬品など、およびその合成中間体として有用な化合物である。例えば、２−アルコキシプロピオン酸エステルを鍵中間体として、フッ素ポリマーの有用原料であるペルフルオロビニルエーテルおよびその前駆体を合成する例が知られている（特許文献１、２）。これらの例では、２−アルコキシプロピオン酸エステルまたはその誘導体を液相直接フッ素化反応によりフッ素化する工程が含まれる。一般に液相直接フッ素化反応においては、フッ素ガスに対して不活性な含フッ素溶媒に対する溶解性を高める目的で反応基質中にフッ素原子を導入するのが好ましいとされている（特許文献３）。
【０００３】
２−アルコキシ脂肪酸エステル化合物の合成法として、２−ハロ脂肪酸エステルに塩基性条件下アルコールを反応させてハロゲン原子をアルコキシ基で置換する方法が最も直接的であり簡便であり、例えば特許文献４や非特許文献５，６等にこれらの例が記載されている。しかしながら、１級低級アルコールと２‐ハロ脂肪酸との２−ハロ脂肪酸エステルに１級アルコールを反応させる場合は、エステル交換も同時に進行してしまうため、所望の２−アルコキシ脂肪酸エステルを高収率、高純度で合成することはできない。そこで、特許文献１では２−ハロプロピオン酸［ＣＨ３ＣＨ（Ｘ）ＣＯ２Ｈ］とアルコール［ＲＯＨ］を塩基性条件下反応させて２−アルコキシプロピオン酸［ＣＨ３ＣＨ（ＯＲ）ＣＯ２Ｈ］とした後、カルボン酸部分をエステル化することにより所望の２−アルコキシプロピオン酸メチル［ＣＨ３ＣＨ（ＯＲ）ＣＯ２ＣＨ３］を合成している。また、特許文献２では２−ハロプロピオン酸を、２位に導入したいアルコール（ＲＯＨ）を用いて２−ハロプロピオン酸エステル［ＣＨ３ＣＨ（Ｘ）ＣＯ２Ｒ］に変換した後、塩基性条件下上記と同じアルコールを反応させて２−アルコキシプロピオン酸エステル［ＣＨ３ＣＨ（ＯＲ）ＣＯ２Ｒ］を得ている。
【０００４】
しかしながら、前者の例においてはアルコキシ基導入の際に過剰の塩基が必要である。また、後者の場合は２位のアルコキシ基とエステル部のアルコキシ基が同じ２−アルコキシプロピオン酸エステルしか合成することができない。ペルフルオロビニルエーテルへの変換を考えた場合、エステル部分のアルコキシ基は最終的に目的のペルフルオロビニルエーテルから切り離されるため、アルコキシ部分が高価な場合には特に不経済である。そこで、安価で入手容易な２−ハロ脂肪酸エステルから２−アルコキシ脂肪酸エステル、特には２−含フッ素アルコキシ脂肪酸エステルを効率よく合成する方法が望まれていた。
【０００５】
【特許文献１】国際公開ＷＯ０１／０４６１０７号パンフレット
【特許文献２】特開２００１−２４０５７６号公報
【特許文献３】国際公開ＷＯ００／５６６９４号パンフレト
【特許文献４】仏国特許第２４７２５６０号明細書
【非特許文献１】テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ），  ５９，  ６７５１（２００３）
【非特許文献２】リービッヒ・アナーレン・デア・ケミ（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ），（５），４０７（１９８７）
【非特許文献３】ポリッシュ・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），５３（１１），２２３１（１９７９）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、機能性材料、医薬品など、およびその合成中間体として有用な２−含フッ素アルコキシ脂肪酸エステル化合物を効率よく合成する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
鋭意検討した結果、上記目的は以下の方法により達成された。
（１）一般式（II）で表される化合物と一般式（III）で表される化合物とを反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【０００８】
【化１】
2007099687.tif 000002
【０００９】
式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、Ｒ２はアルキル基を表し、Ｒｆは少なくとも１つのフッ素原子を有するアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。
（２）Ｒｆがペルフルオロアルキル基またはω−ヒドロペルフルオロアルキル基であることを特徴とする請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
（３）Ｒ１がメチル基であることを特徴とする請求項１または２記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
（４）Ｒ２が１級アルキル基であることを特徴とする請求項１、２または３記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
（５）Ｒ２がメチル基またはエチル基であることを特徴とする請求項１、２または３記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
（６）炭酸金属塩の存在下、反応を行うことを特徴とする請求項１、２、３または４記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、機能性材料、医薬品など、およびその合成中間体として有用な一般式（Ｉ）で表される２−含フッ素アルコキシ脂肪酸エステル化合物を、一般式（ＩＩＩ）で表される含フッ素アルキル基含有アルコールを用いることにより、入手が容易な一般式（ＩＩ）で表される２−ハロ脂肪酸エステルから、エステル部がエステル交換によって変わることなく、効率的に製造することができる。本発明の方法により、得ることができる２−含フッ素アルコキシプロピオン酸エステルは、フッ素ポリマーの重要な原料であるペルフルオロビニルエーテルの合成中間体として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下に本発明について詳細に説明する。
一般式（Ｉ）および（II）中、Ｒ１は水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。Ｒ１で表されるアルキル基は、好ましくは炭素数１〜２０であり、より好ましくは１〜１０であり、直鎖であっても分岐あるいは環構造を有していてもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、デシル等が挙げられる。また、これらのアルキル基は以下のような置換基を有していてもよい。
【００１２】
Ｒ１の置換基としては、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数２０以下のアルキル基（例えばメチル、エチル）、炭素数３０以下のアリール基（例えばフェニル、ナフチル）、シアノ基、カルボキシル基、炭素数２０以下のアルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル）、炭素数３０以下のアリールオキシカルボニル基（例えばフェノキシカルボニル）、カルバモイル基（例えばカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）、炭素数２０以下のアルキルカルボニル基（例えばアセチル）、炭素数３０以下のアリールカルボニル基（例えばベンゾイル）、ニトロ基、アミノ基（例えばアミノ、ジメチルアミノ、アニリノ）、炭素数２０以下のアシルアミノ基（例えばアセトアミド、エトキシカルボニルアミノ）、スルホンアミド基（例えばメタンスルホンアミド）、イミド基（例えばスクシンイミド、フタルイミド）、イミノ基（例えばベンジリデンアミノ）、
【００１３】
ヒドロキシ基、炭素数２０以下のアルコキシ基（例えばメトキシ）、炭素数３０以下のアリールオキシ基（例えばフェノキシ）、炭素数２０以下のアシルオキシ基（例えばアセトキシ）、炭素数２０以下のアルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ）、炭素数３０以下のアリールスルホニルオキシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ）、スルホ基、スルファモイル基（例えばスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル）、炭素数２０以下のアルキルチオ基（例えばメチルチオ）、炭素数３０以下のアリールチオ基（例えばフェニルチオ）、炭素数２０以下のアルキルスルホニル基（例えばメタンスルホニル）、炭素数３０以下のアリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル）、ヘテロ環基などを挙げることができる。置換基は更に置換されていても良く、置換基が複数ある場合は、同じでも異なっても良い。また置換基同士で結合して環を形成しても良い。さらに置換基中のアルキル基は任意の位置に不飽和結合を形成していてもよい。
【００１４】
Ｒ１で表されるアリール基は、好ましくは炭素数６〜２０であり、より好ましくは６〜１０であり、例えば、フェニル、ナフチル、アントラニル等が挙げられる。また、これらのアリール基は上記で述べたような置換基を有していてもよい。
Ｒ１は好ましくはメチル基、またはエチル基であり、より好ましくはメチル基である。
【００１５】
一般式（Ｉ）および（II）中、Ｒ２はアルキル基をあらわし、好ましくは炭素数１〜２０であり、より好ましくは１〜１０であり、直鎖であっても分岐あるいは環構造を有していてもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、デシル等が挙げられる。また、これらのアルキル基はＲ１で述べたような置換基を有していてもよい。Ｒ２は好ましくは、１級アルキル基であり、より好ましくはメチル基またはエチル基である。
Ｘはハロゲン原子（例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子）を表し、好ましくは塩素原子または臭素原子である。
【００１６】
一般式（Ｉ）および（III）中、Ｒｆは少なくとも１つのフッ素原子を有するアルキル基を表し、好ましくは炭素数１〜２０であり、より好ましくは１〜１０であり、直鎖であっても分岐あるいは環構造を有していてもよく、Ｒ１で述べたような置換基を有していてもよい。Ｒｆは好ましくはペルフルオロアルキル基またはω−ペルフルオロヒドロペルフルオロアルキル基である。
【００１７】
以下に本発明で利用することのできる一般式（III）で表される化合物の例、および、本発明で製造することのできる一般式（Ｉ）で表される化合物の例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
一般式（III）で表させる化合物の例
【００１８】
【化２】
2007099687.tif 000003
【００１９】
一般式（Ｉ）で表される化合物の例
【００２０】
【化３】
2007099687.tif 000004
【００２１】
【化４】
2007099687.tif 000005
【００２２】
また、以下に本発明で利用することのできる一般式（II）で表される化合物の例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
一般式（II）で表させる化合物の例
【００２３】
【化５】
2007099687.tif 000006
【００２４】
一般式（II）で表される化合物のうち、２−クロロ(またはブロモ)プロピオン酸メチル（またはエチル）等は市販のものを利用することができる。また、市販されていないものについては、対応するカルボン酸、カルボン酸ハライド、カルボン酸エステル等を出発原料とし、例えば丸善株式会社発行、日本化学会編、第4版実験化学講座１９、有機合成Ｉ、−炭化水素・ハロゲン化合物−、p.436-438に記載されているような一般的な条件下でカルボニル基α位をハロゲン化し、（カルボン酸、カルボン酸ハライドを出発原料とする場合はエステル化することにより）合成することができる。
一般式（III）で表される化合物は市販のものを利用することもできる。また、一般式（III）で表される化合物のうち、ペルフルオロアルキルメタノール類については、米国特許第５０９３４３２号やＷＯ００／５６６９４等に記載されている液相フッ素化反応を利用して対応する含フッ素エステルまたは酸ハライドを合成した後、還元することによりを合成することができる。還元反応としては例えば丸善株式会社発行、日本化学会編、第４版実験化学講座２６、有機合成VIII、−不斉合成・還元・糖・標識化合物−、p.159-266に記載されているような種々の還元方法を用いることができる。好ましい還元方法としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（商品名Red-Al，Vitride）等の金属水素錯化合物による方法および、水素／遷移金属触媒を用いた接触還元による方法等が挙げられる。
【００２５】
以下に一般式（II）で表される化合物と一般式（III）で表される化合物とを反応させて一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する際の条件について説明する。
本反応は塩基の存在下行うことが好ましい。用いる塩基として特に制約は無いが、好ましい塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基などが挙げられる。中でも、炭酸金属塩が好ましく、炭酸カリウムが特に好ましい。使用する塩基は一般式（III）で表される化合物に対して、０．１当量〜１０当量が好ましく、より好ましくは０．８当量〜２当量であり、０．９当量〜１．５当量が特に好ましい。
【００２６】
本反応は溶媒を用いてもよいし、無溶媒で行ってもよい。好ましい溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、２−ブタノン、シクロヘキサノン、酢酸エチル、ヘキサン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ＤＭＳＯ、スルホラン等が挙げられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ＤＭＳＯ、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒である。使用する溶媒の量としては特に制約は無いが、好ましくは一般式（III）で表される化合物重量の０．５〜１００倍であり、より好ましくは１〜１０倍である。
【００２７】
一般式（III）で表される化合物は一般式（II）で表される化合物に対して０．５当量〜５当量用いるのが好ましく、０．８〜２当量がより好ましく、０．９〜１．５当量が特に好ましい。
反応温度は、好ましくは０℃〜２００℃、より好ましくは５０℃〜１５０℃である。反応時間は使用する塩基、溶媒および反応温度によって左右される。これらを適切に調節して１２時間以内（好ましくは６時間以内）で反応を行うことが好ましい。
【実施例】
【００２８】
以下に本発明の具体的な合成例を示す。
【００２９】
実施例１
化合物（Ｉ−３０）の合成
２−ブロモプロピオン酸エチル（３．６ｇ）、化合物（III−３）（４．０ｇ）および炭酸カリウム（３．０ｇ）の２−ブタノン（２０ｍｌ）溶液を３時間還流させた。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）および希塩酸水（１００ｍｌ）に注加し、分液した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、化合物（Ｉ−３０）（２．５ｇ，４２％）を得た。また、化合物（Ｉ−３０）のエステル部のエチル基がエステル交換された化合物は生成されなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．３０（ｍ，３Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  −８１．３（３Ｆ），−１２１．３（２Ｆ），−１２８．０（２Ｆ）
【００３０】
実施例２
化合物（Ｉ−３０）の合成
２−ブロモプロピオン酸エチル（１．８ｇ）、化合物（III−３）（２．０ｇ）および炭酸カリウム（１．５ｇ）の２−ブタノン（１０ｍｌ）溶液を９０℃で８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）および希塩酸水（１００ｍｌ）に注加し、分液した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、化合物（Ｉ−３０）（１．３ｇ，４３％）を得た。また、化合物（Ｉ−３０）のエステル部のエチル基がエステル交換された化合物は生成されなかった。
【００３１】
実施例３
化合物（Ｉ−３０）の合成
２−ブロモプロピオン酸エチル（１．８ｇ）、化合物（III−３）（２．０ｇ）および炭酸カリウム（１．５ｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（１０ｍｌ）溶液を９０℃で８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）および希塩酸水（１００ｍｌ）に注加し、分液した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、化合物（Ｉ−３０）（１．９ｇ，６３％）を得た。また、化合物（Ｉ−３０）のエステル部のエチル基がエステル交換された化合物は生成されなかった。
【００３２】
実施例４
化合物（Ｉ−３）の合成
２−ブロモプロピオン酸メチル（１．６７ｇ）、化合物（III−３）（２．００ｇ）および炭酸カリウム（１．５０ｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（１０ｍｌ）溶液を９０℃で８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）および希塩酸水（１００ｍｌ）に注加し、分液した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、化合物（Ｉ−３）（１．４５ｇ，５１％）を得た。また、化合物（Ｉ−３）のエステル部のメチル基がエステル交換された化合物は生成されなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｑ，３Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  −８１．３（３Ｆ），−１２１．３（２Ｆ），−１２８．０（２Ｆ）
【００３３】
実施例５
化合物（Ｉ−６）の合成
２−ブロモプロピオン酸メチル（１．６７ｇ）、化合物（III−６）（３．５０ｇ）および炭酸カリウム（１．５０ｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（１０ｍｌ）溶液を９０℃で８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）および希塩酸水（１００ｍｌ）に注加し、分液した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、化合物（Ｉ−６）（４．００ｇ，９２％）を得た。また、化合物（Ｉ−６）のエステル部のメチル基がエステル交換された化合物は生成されなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｑ，３Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  −８１．２（３Ｆ），−１２０．３（２Ｆ），−１２２．６（２Ｆ），−１２３．２（２Ｆ），−１２３．８（２Ｆ），−１２６．５（２Ｆ）
【００３４】
以上の結果より、安価で入手容易な２−ハロ脂肪酸エステルから２−含フッ素アルコキシ脂肪酸エステル類、特には２−含フッ素アルコキシプロピオン酸エステル類を、エステル部がエステル交換によって変わることなく、効率的に製造することができる。これらの２−含フッ素アルコキシプロピオン酸エステル類は、国際公開ＷＯ０１／０４６１０７号に記載されているように、液相直接フッ素化反応を用いることにより容易にペルフルオロビニルエーテルへと誘導することができる。