(57)【要約】【課題】プロゲステロン受容体に特異的に結合する新規な複素環誘導体を提供する。【解決手段】下記一般式：2007204371.tif 000035［式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、Ｘはカルボニル基、チオカルボニル基、イミノ基又は無置換又は同一若しくは相異なって炭素数１〜６の低級アルキル基を１又は２有していても良いメチレン基、Ｙは無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、チエニル基、フリル基、ピロール基又はイミダゾール基、Ｚは−ＮＲ２基又は−ＣＲ３Ｒ４基を表す。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素原子、アリル基又は炭素数１〜６の低級アルキル基を表し、Ｒ３及びＲ４は連結して環構造を形成していても良い。］で表される複素環誘導体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2007204371.tif 000034
［式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１から６の低級アルキル基を表し、Ｘはカルボニル基、チオカルボニル基、イミノ基又は無置換又は同一若しくは相異なって炭素数１から６の低級アルキル基を１つ又は２つ有していても良いメチレン基を表し、Ｙは無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、無置換又は置換基を有していても良いチエニル基、無置換又は置換基を有していても良いフリル基、無置換又は置換基を有していても良いピロール基、無置換又は置換基を有していても良いイミダゾール基を表し、Ｚは−ＮＲ２基又は−ＣＲ３Ｒ４基を表す。このときＲ２、Ｒ３及びＲ４は水素原子、アリル基又は炭素数１から６の低級アルキル基を表す。さらに、Ｒ３及びＲ４は連結して環構造を形成していても良い。］
で表される複素環誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子である請求項１に記載の複素環誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項３】
Ｘがカルボニル基である請求項１又は２に記載の複素環誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項４】
Ｙが、クロロ基、フルオロ基及び／又はシアノ基で置換されたフェニル基、チエニル基、フリル基、ピロール基又はイミダゾール基である請求項１乃至３のいずれか１項に記載の複素環誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項５】
前記Ｙがクロロ基で置換されたフェニル基である請求項４に記載の複素環誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項６】
前記Ｙがフルオロ基で置換されたフェニル基である請求項４に記載の複素環誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項７】
前記Ｙがシアノ基で置換されたフェニル基である請求項４に記載の複素環誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項８】
前記Ｙがさらにフルオロ基で置換されたフェニル基である請求項７に記載の複素環誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項９】
前記Ｙがシアノ基で置換されたチエニル基である請求項４に記載の複素環誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の複素環誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物、並びに薬剤上許容される担体を含有する避妊薬として有用な医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の複素環誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物、並びに薬剤上許容される担体を含有するホルモン療法剤として有用な医薬組成物。
【請求項１２】
子宮内膜症、子宮筋腫、乳腺症、卵巣嚢腫、月経異常、不正出血、更年期障害、不妊症、乳癌、子宮体部癌、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、骨粗鬆症、膀胱炎から選択される疾患のホルモン療法剤として有用な請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロゲステロン受容体のリガンド（アゴニスト及びアンタゴニスト）となる複素環誘導体及びその製造方法に関する。また、本発明は、該複素環誘導体、その薬剤上許容される塩、及びその水和物を含んでなる医薬組成物に関する。さらに、本発明は、該複素環誘導体を用いた疾患の治療及び／又は予防的使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）は、黄体ホルモンとも呼ばれる女性ホルモンの１種であり、主としてプロゲステロン受容体に作用し、例えば、子宮内膜や子宮筋の働きの調整を行うなど女性の生殖機能において重要な役割を担っている。
【０００３】
プロゲステロンはプロゲステロン受容体に結合してその機能を発揮するが、このプロゲステロン受容体は、グルココルチコイド受容体、ミネラルコルチコイド受容体、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、甲状腺ホルモン受容体、レチノイン酸受容体、ビタミンＤ受容体などによって構成される核内受容体スーパーファミリーに分類されるものである。核内受容体は、リガンド依存性の転写因子であることが報告されており（Ｅｖａｎｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：８８９−８９５，１９８８）、ＤＮＡ及びリガンドに結合する領域は各受容体相互にある程度の相同性を有している。特にＤＮＡ結合領域は、多くの転写因子に特有のジンクフィンガー構造を有しており、ゲノムＤＮＡに存在するホルモン応答配列に結合し、遺伝子の転写制御を行っている。一方、リガンドに結合する領域は受容体分子のカルボキシ末端近傍に存在することが知られており、この領域はリガンドとの結合のみならず、受容体同士の二量体形成にも重要である。
【０００４】
プロゲステロン受容体の天然リガンドであるプロゲステロンの機能的類似体として多くの化合物が開発されているが（プロゲスチンと称される）、これらの化合物はプロゲステロンが担う主な機能のうち、排卵阻害及び頸管粘液の肥厚化などを通じてプロゲステロンの代替的役割を果たしている（Ｅｄｇｒｅｎら，Ａｍ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  １９７６；１２５：１０２９−１０３８）。また、プロゲスチンは、閉経後の女性における血管運動性症状の緩和（Ｋｅａｔｉｎｇら，Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １９９９；１３０：５４５−５５３；Ｕｔｉａｎら，Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ  ２００１；７５：１０６５−１０７９）及び骨粗鬆症の予防のためのホルモン治療（Ｔｏｒｇｅｒｓｏｎら，ＪＡＭＡ  ２００１；２８５：２８９１−２８９７）においても、エストロゲンと組み合わせて使用されている。さらに、月経困難症や不正子宮出血などの生殖関連疾患の治療にも用いられる（Ｖｅｒｃｅｌｌｉｎｉら，Ａｍ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  １９９６；１７５：３９６−４０１）。
【０００５】
これまでに医薬品として使用されているプロゲステロン受容体の合成リガンドは、全てステロイド系化合物であり、例えば、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）などのプロゲステロン受容体アゴニストや、ミフェプリストン、アソプリスニルなどのプロゲステロン受容体アンタゴニストなどが存在する（非特許文献１）。現在、これらの化合物は医薬用途において広く使用されているが、プロゲステロン以外のステロイド受容体にも作用することから、深刻な副作用、例えば、乳癌の発症などを引き起こすことがある。従って、このような副作用の可能性を減じるためには、プロゲステロン受容体に特異性の高いリガンド化合物の開発が望まれる。これまでにも、非ステロイド骨格を持つプロゲステロン受容体に結合する化合物が報告されている（非特許文献２〜１７、特許文献１〜１０など）。
【０００６】
【非特許文献１】Ｗｉｎｎｅｋｅｒら，Ｓｅｍｎａｒｓ  ｉｎ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００５；２３：４６−５７
【非特許文献２】Ｚｈａｎｇら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ  ２００３；１３：１８３９−１８４７
【非特許文献３】Ｚｈａｎｇら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００３；１３：１３１３−１３１６
【非特許文献４】Ｚｈｉら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２０００；１０：４１５−４１８
【非特許文献５】Ｚｈａｎｇら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００２；１２：７８７−７９０
【非特許文献６】Ｆｅｎｓｏｍｅら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００３；１３：１３１７−１３２０
【非特許文献７】Ｃｏｌｌｉｎｓら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００４；１４：２１８５−２１８９
【非特許文献８】Ｚｈｉら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００３；４６：４１０４−４１１２
【非特許文献９】Ｅｄｗａｒｄｓら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９８；４１：２７７９−２７８５
【非特許文献１０】Ｚｈｉら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ１９９８；８：３３６５−３３７０
【非特許文献１１】Ｚｈｉら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００３；１３：２０７１−２０７４
【非特許文献１２】Ｔａｂａｔａら，Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  １９９７；５０：３０４−３０８
【非特許文献１３】Ｔａｂａｔａら，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００３；４６１：７３−７８
【非特許文献１４】Ｄｏｎｇら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ２００４；６９：２０１−２１７
【非特許文献１５】Ｐｏｏｌｅｙら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９８；４１：３４６１−３４６６
【非特許文献１６】Ｚｈｉら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００３；１３：２０７５−２０７８
【非特許文献１７】Ｈａｍａｎｎら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １９９８；８：２７３１−２７３６
【特許文献１】ＵＳ５，６８８，８１０号
【特許文献２】ＵＳ５，６９３，６４６号
【特許文献３】ＵＳ５，６９６，１２７号
【特許文献４】ＷＯ９３／２１１４５
【特許文献５】ＷＯ９４／２４０８０
【特許文献６】ＷＯ００／６６５５４
【特許文献７】ＷＯ００／６６５７０
【特許文献８】ＷＯ００／６６５７４
【特許文献９】ＷＯ００／６６５８１
【特許文献１０】ＷＯ００／６６５９０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、プロゲステロン受容体に対する高い特異性を有するリガンド化合物（アゴニスト及びアンタゴニスト）であって、構造上、新規な化合物及びその製造方法の提供、さらに、該化合物を含んでなる医薬組成物の提供を目的とする。
また、該化合物を用いた疾患の治療及び／又は予防的使用方法の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、経口避妊薬、エストロゲンとの併用によるホルモン療法剤、月経困難症、子宮内膜症、子宮筋腫などの婦人病の治療剤、乳癌の治療剤として有効及び安全性の高い構造上新規な薬物の創製を目的とし、非ステロイド骨格を有し、プロゲステロン受容体のリガンドとして作用する化合物の開発において、鋭意研究を重ねた結果、下記一般式で表される新規複素環誘導体が優れたプロゲステロン受容体リガンドである事を見出し、本発明を完成した。即ち本発明は 一般式（１）：
【化２】
2007204371.tif 000002
［式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１から６の低級アルキル基を表し、Ｘはカルボニル基、チオカルボニル基、イミノ基又は無置換又は同一若しくは相異なって炭素数１から６の低級アルキル基を１つ又は２つ有していても良いメチレン基を表し、Ｙは無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、無置換又は置換基を有していても良いチエニル基、無置換又は置換基を有していても良いフリル基、無置換又は置換基を有していても良いピロール基、無置換又は置換基を有していても良いイミダゾール基を表し、Ｚは−ＮＲ２基又は−ＣＲ３Ｒ４基を表す。このときＲ２、Ｒ３及びＲ４は水素原子、アリル基又は炭素数１から６の低級アルキル基を表す。さらに、Ｒ３及びＲ４は連結して環構造を形成していても良い。］
で表される複素環誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
本発明における一般式（１）で表される化合物の塩類は慣用のものであって、金属塩、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アルミニウム塩等その薬剤上許容される塩があげられる。
また、本発明における一般式（１）で表される化合物には置換基を有していても良いメチレン基に基づく部位に関する光学異性体が含まれるが、そのような光学異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、プロゲステロン受容体が有する標的遺伝子の転写活性を活性化できる新規化合物、及び当該化合物を有効成分としたプロゲステロン受容体の転写活性化剤を提供することができる。
さらに、本発明の製造方法によれば、簡便に、かつ、多様な構造バリエーションを備えた前記新規化合物を製造することができる。
【００１０】
本発明の化合物は、構造上新規で、プロゲステロン受容体に特異性の高いリガンドとしての機能を有する。
【００１１】
本発明の化合物は、プロゲステロン関連疾患（例えば、婦人病、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫など）治療剤の構成成分として有用であり、また、避妊薬の構成成分としても使用可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
一般式（１）において、Ｒ１で表される炭素数１〜６の低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状の低級アルキル基が挙げられるが、これらのうちメチル基が好ましい。
一般式（１）において、Ｘとしてはカルボニル基、チオカルボニル基、イミノ基又は無置換又は置換基を有していても良いメチレン基が挙げられるが、これらのうちカルボニル基であることが好ましい。
一般式（１）において、Ｙの無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、無置換又は置換基を有していても良いチエニル基、無置換又は置換基を有していても良いフリル基、無置換又は置換基を有していても良いピロール基、無置換又は置換基を有していても良いイミダゾール基の置換基としてはハロゲン原子及び／又はシアノ基が好ましい。ハロゲン原子としてはフッ素原子（フルオロ基）、塩素原子（クロロ基）、臭素原子（ブロム基）、ヨウ素原子（ヨード基）が挙げられるが、特にフッ素原子（フルオロ基）、塩素原子（クロロ基）が好ましい。
置換基の数は通常１〜５、好ましくは、１〜２であり、置換位置は任意であってよいが、好ましくは、３位、３,５位、である。
一般式（１）において、Ｚの−ＮＲ２基又は−ＣＲ３Ｒ４基で表されるＲ２、Ｒ３及びＲ４の炭素数１から６の低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状の低級アルキル基が挙げられるが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、が好ましい。また、Ｒ３とＲ４が連結して形勢する環構造としてはシクロペンタン、シクロヘキサンが好ましい。
【００１３】
本発明の一般式（１）で表される化合物のうち、Ｙがフェニル基である一般式（１ａ）及び（１ｂ）で示される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる（スキーム１）。
【化３】
2007204371.tif 000003
第一工程の反応は、ホモフタル酸無水物（２）とアニリン誘導体を無溶媒で反応することにより実施することができる。反応は無溶媒下加熱することにより、また酢酸中で実施する事ができる。反応温度としては無溶媒の場合には１５０℃から２５０℃にて、好適には１７０℃から２００℃にて実施する事ができる。溶媒に用いる場合には還流条件にて実施することができる。  
第二工程の反応は、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシドカリウムのような金属アルコキシドの存在下、アルキルハライドを反応させることで実施できる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から８０℃にて実施する事ができる。
【００１４】
本発明の化合物は、プロゲステロンが関連する疾患の治療剤としても有効に使用することができる。
ここで「プロゲステロンが関連する疾患」とは、プロゲステロン受容体の本来の機能が異常となることに起因して発症する疾患全般を指すもので、特に限定されるものではなく、例えば、月経困難症などの婦人病、女性の生殖能異常の他、ホルモン依存性前立腺癌などの男性特有の疾患などをも含む概念である。ここで「婦人病」とは女性に特有もしくは頻発する病気を総称する概念であり、例えば、乳癌、卵巣癌、子宮体部癌、結腸癌、子宮内膜症、子宮筋腫、乳腺症、卵巣嚢腫、月経異常、不正出血、更年期障害、不妊症、骨粗鬆症、膀胱炎などを挙げることができる。
【００１５】
本発明の化合物は、生体に対して悪影響を及ぼさない医薬組成物の形態で特定の疾患の治療薬として使用することができる。通常、そのような組成物には、本発明の化合物の他、薬剤上許容される担体が含まれる。
「薬剤上許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、アイソトニックに作用して吸着を遅らせる薬剤及びその類似物を含み、薬剤的投与に適するもののことである。該担体及び該担体を希釈するために好ましいものの例には、限定はしないが、水、生理食塩水、フィンガー溶液、デキストロース溶液、及びヒト血清アルブミンなどが含まれる。また、リポソーム及び不揮発性油などの非水溶性媒体も用いられる。さらに、本発明の化合物の活性を保護又は促進するような特定の化合物が、該組成物中に包含されていてもよい。
【００１６】
本発明に係る医薬組成物は、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入なども含む）、経皮及び経粘膜への投与を含み、治療上適切な投与経路に適合するように製剤化される。非経口、皮内、又は皮下への適用に使用される溶液又は懸濁液には、限定はしないが、注射用の水などの滅菌的希釈液、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒、ベンジルアルコール又は他のメチルパラベンなどの保存剤、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなどの無痛化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝剤、塩化ナトリウム又はデキストロースなど浸透圧調製のための薬剤を含んでもよい。
ｐＨは塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調製することができる。非経口的標品はアンプル、ガラスもしくはプラスチック製の使い捨てシリンジ又は複数回投与用バイアル中に収納される。
【００１７】
注射に適する医薬組成物には、滅菌された注射可能な溶液又は分散媒を、使用時に調製するための滅菌水溶液（水溶性の）又は分散媒及び滅菌されたパウダーが含まれる。静脈内の投与に関し、適切な担体には生理食塩水、静菌水、又はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。注射剤として使用する場合、組成物は滅菌的でなくてはならず、また、シリンジを用いて投与されるために十分な流動性を保持していなくてはならない。該組成物は、調剤及び保存の間、化学変化及び腐食等に対して安定でなくてはならず、細菌及び真菌などの微生物由来のコンタミネーションを防止する必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及び適切な混合物を含む溶媒又は分散媒培地を使用することができる。例えば、レクチンなどのコーティング剤を用い、分散媒においては必要とされる粒子サイズを維持し、界面活性剤を用いることにより適度な流動性が維持される。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、及びチメロサールなどは、微生物のコンタミネーションの防止に対して使用可能である。また、糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール及び塩化ナトリウムのような等張性を保つ薬剤が組成物中に含まれてもよい。吸着を遅らせることができる組成物には、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの薬剤が含まれる。
【００１８】
滅菌的な注射可能溶液は、必要な成分を単独で、又は他の成分と組み合わせた後に、適切な溶媒中に必要量の活性化合物を加え、滅菌することで調製される。一般に、分散媒は、基本的な分散培地及び上述したその他の必要成分を含む滅菌的媒体中に活性化合物を取り込むことにより調製される。滅菌的な注射可能な溶液を調製するための滅菌的パウダーの調製方法には、活性な成分及び滅菌溶液に由来する何れかの所望な成分を含むパウダーを調製する真空乾燥及び凍結乾燥が含まれる。
【００１９】
経口組成物には、不活性な希釈剤又は体内に取り込んでも害を及ぼさない担体が含まれる。経口組成物には、例えば、ゼラチンのカプセル剤に包含されるか、加圧されて錠剤化される。経口的治療のためには、活性化合物は賦形剤と共に取り込まれ、錠剤、トローチ又はカプセル剤の形態で使用される。また、経口組成物は、流動性担体を用いて調製することも可能であり、流動性担体中の該組成物は経口的に適用される。さらに、薬剤的に適合する結合剤、及び／又はアジュバント物質などが包含されてもよい。
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ及びその類似物は以下の成分又は類似の性質を持つ化合物の何れかを含み得る：微結晶性セルロースのような賦形剤、アラビアゴム、トラガント又はゼラチンなどの結合剤；スターチ又はラクトースなどの、アルギン酸、ＰＲＩＭＯＧＥＬ、又はコーンスターチなどの膨化剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳＴＲＲＯＴＥＳなどの潤滑剤；コロイド性シリコン二酸化物などの滑剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；又はペパーミント、メチルサリチル酸又はオレンジフレイバーなどの香料添加剤。
【００２０】
本発明の化合物は、植込錠及びマイクロカプセルに封入された送達システムなどの徐放性製剤として、体内から即時に除去されることを防ぎ得る担体を用いて調製することができる。エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの、生物分解性、生物適合性ポリマーを用いることができる。このような材料は、当業者によって容易に調製することができる。また、リポソームの懸濁液も薬剤的に受容可能な担体として使用することができる。有用なリポソームは、限定はしないが、ホスファチジルコリン、コレステロール及びＰＥＧ誘導ホスファチジルエタノール（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物として、使用に適するサイズになるように、適当なポアサイズのフィルターを通して調製され、逆相蒸発法によって精製される。
【００２１】
本発明の化合物による特定の疾患の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、投与される患者の状態、投与方法等に依存するが、当業者であれば、容易に最適化することが可能である。
注射投与の場合は、例えば、一日に患者の体重あたり約０．１μｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇを投与するのが好ましく、一般に一回又は複数回に分けて投与され得るであろう。好ましくは、投与量レベルは、一日に約０．１μｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは一日に約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。
経口投与の場合は、組成物は、好ましくは１．０から１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供され、好ましくは活性成分が１．０，５．０，１０．０，１５．０，２０．０，２５．０，５０．０，７５．０，１００．０，１５０．０，２００．０，２５０．０，３００．０，４００．０，５００．０，６００．０，７５０．０，８００．０，９００．０及び１０００．０ｍｇである。化合物は一日に１〜４回の投与計画で、好ましくは一日に一回又は二回投与される。
【００２２】
医薬組成物又は製剤は、一定の投与量を保障すべく、均一単位投与量により構成されなくてはならない。単位投与量は、患者の治療に有効な一回の投与量を含み、薬剤的に受容可能な担体と共に製剤化された一単位のことである。本発明の単位投与量を決定する場合には、製剤化される化合物の物理的、化学的特徴、期待される治療上の効果、及び該化合物に特有な製剤化における留意事項等により影響を受ける。
【００２３】
本発明の医薬組成物はキットの形態で、容器、パック中に投与の説明書と共に含めることができる。本発明に係る薬剤組成物がキットとして供給される場合、該薬剤組成物のうち異なる構成成分が別々の容器中に包装され、使用直前に混合される。このように構成成分を別々に包装するのは、活性構成成分の機能を失うことなく長期間の貯蔵を可能にするためである。
【００２４】
キット中に含まれる試薬は、構成成分が活性を長期間有効に持続し、容器の材質によって吸着されず、変質を受けないような何れかの種類の容器中に供給される。例えば、封着されたガラスアンプルは、窒素ガスのような中性で不反応性ガスの下において包装されたバッファーを含む。アンプルは、ガラス、ポリカーボネート、ポリスチレンなどの有機ポリマー、セラミック、金属、又は試薬を保持するために通常用いられる他の何れかの適切な材料などから構成される。他の適切な容器の例には、アンプルなどの類似物質から作られる簡単なボトル、及び内部がアルミニウム又は合金などのホイルで裏打ちされた包装材が含まれる。他の容器には、試験管、バイアル、フラスコ、ボトル、シリンジ、又はその類似物が含まれる。容器は、皮下用注射針で貫通可能なストッパーを有するボトルなどの無菌のアクセスポートを有する。
【００２５】
また、キットには使用説明書も添付される。当該医薬組成物からな成るキットの使用説明は、紙又は他の材質上に印刷され、及び／又はフロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、Ｚｉｐディスク、ビデオテープ、オーディオテープなどの電気的又は電磁的に読み取り可能な媒体として供給されてもよい。詳細な使用説明は、キット内に実際に添付されていてもよく、あるいは、キットの製造者又は分配者によって指定され又は電子メール等で通知されるウェブサイトに掲載されていてもよい。
【００２６】
さらに、本発明には、プロゲステロンが関連する疾患に罹患した、又は罹患する危険性のある哺乳動物の該疾患に関する予防又は治療方法も含まれる。
ここで「治療」とは、疾患に罹患するおそれがあるか又は罹患した哺乳動物において、該疾患の病態の進行を阻止又は緩和することを意味し、治療的処置のみならず予防的処置をも含む広い意味として使用される。また、「疾患」とは、プロゲステロン受容体の本来の機能が異常となることに起因して発症する疾患全般のことを意味し、特に限定されるものではなく、例えば、月経困難症などの婦人病、女性の生殖能異常の他、ホルモン依存性前立腺癌などの男性特有の疾患などをも含む概念である。ここで「婦人病」とは女性に特有もしくは頻発する病気を総称する概念であり、例えば、乳癌、卵巣癌、子宮体部癌、結腸癌、子宮内膜症、子宮筋腫、乳腺症、卵巣嚢腫、月経異常、不正出血、更年期障害、不妊症、骨粗鬆症、膀胱炎などを挙げることができる。
【００２７】
治療の対象となる「哺乳動物」は、哺乳類に分類される任意の動物を意味し、特に限定はしないが、例えば、ヒトの他、イヌ、ネコなどのペット動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマなどの家畜動物などのことである。特に好ましい「哺乳動物」は、ヒトである。
【００２８】
次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。
【００２９】
【化４】
2007204371.tif 000004
【実施例１】
【００３０】
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−フェニルイソキノリン−１，３−ジオン（３）
【化５】
2007204371.tif 000005
ホモフタル酸無水物（３５５ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）とアニリン（２１６ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を無溶媒下、２００度で３時間加熱攪拌した。反応物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水で順次洗浄後、抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１ｖ／ｖ）にて精製し、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−フェニルイソキノリン−１，３−ジオン（３）（２９９ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ，収率５４％）を白色結晶として得た。
（３）：ｍｐ  １８４−１８６℃；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１１ＮＯ２：Ｃ，７５．９４；Ｈ，４．６７；Ｎ，５．９０．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．７１；Ｈ，４．９２；Ｎ，５．９１．；  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４９−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），  ７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１２ＮＯ２  ２３８．０８６８，ｆｏｕｎｄ  ２３８．０８４１．
【実施例２】
【００３１】
１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチル−２−フェニルイソキノリン− １，３−ジオン（１５）
【化６】
2007204371.tif 000006
水素化ナトリウム（６５ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサンで洗い、ジメチルホルムアミド１ｍＬにけん濁させた。そこへ、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−フェニルイソキノリン−１，３−ジオン（３）（１４５ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド６ｍＬに溶解したものを添加し、氷冷下１５分、室温下１５分攪拌した。次にヨウ化メチル（３３８mｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷下３０分、室温で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で４回、飽和食塩水で１回洗浄し、抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１ｖ／ｖ）にて精製し、１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチル−２−フェニルイソキノリン− １，３−ジオン（１５）（７０ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ，収率４３％）を白色結晶として得た。
（１５）：ｍｐ  １３９−１４１℃；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ２：Ｃ，７６．９６；Ｈ，５．７０；Ｎ，５．２８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７７．０８；Ｈ，５．３９；Ｎ，５．０６．；  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５６−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７４（６Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１６ＮＯ２  ２６６．１１８１，ｆｏｕｎｄ  ２６６．１１７２．
【実施例３】
【００３２】
２−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１，３−ジオン（４）
【化７】
2007204371.tif 000007
ホモフタル酸無水物と２−フルオロアニリンを出発原料として実施例１の方法に従って合成した。
（４）：ｍｐ  １５８−１５９℃；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１０ＦＮＯ２：Ｃ，７０．５８；Ｈ，３．９５；Ｎ，５．４９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．３０；Ｈ，４．２１；Ｎ，５．３２．；  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）d８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４６−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２９−７．２３（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１１ＦＮＯ２  ２５６．０７７４，ｆｏｕｎｄ  ２５６．０７８５．
【実施例４】
【００３３】
２−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１，３−ジオン（５）
【化８】
2007204371.tif 000008
ホモフタル酸無水物と３−フルオロアニリンを出発原料として実施例１の方法に従って合成した。
（５）：ｍｐ  １２５−１２８℃；  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４９−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１１ＦＮＯ２  ２５６．０７７４，ｆｏｕｎｄ  ２５６．０８１４．
【実施例５】
【００３４】
２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１，３−ジオン（６）
【化９】
2007204371.tif 000009
ホモフタル酸無水物と４−フルオロアニリンを出発原料として実施例１の方法に従って合成した。
（６）：ｍｐ  １９８−２００℃；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１０ＦＮＯ２：Ｃ，７０．５８；Ｈ，３．９５；Ｎ，５．４９．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．４９；Ｈ，４．２２；Ｎ，５．３３．；  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２０−７．１８（４Ｈ，ｍ）４．２３（２Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１１ＦＮＯ２  ２５６．０７７４，ｆｏｕｎｄ  ２５６．０７９１．
【実施例６】
【００３５】
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１，３−ジオン（７）
【化１０】
2007204371.tif 000010
ホモフタル酸無水物と３，５−ジフルオロアニリンを出発原料として実施例１の方法に従って合成した。
（７）：ｍｐ  １７９−１８０℃；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ９Ｆ２ＮＯ２：Ｃ，６５．９４；Ｈ，３．３２；Ｎ，５．１３．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．７６；Ｈ，３．４６；Ｎ，５．０９；  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２４（１Ｈ，  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１０Ｆ２ＮＯ２  ２７４．０６８０，ｆｏｕｎｄ  ２５６．０７２７．
【実施例７】
【００３６】
２−（２−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１，３−ジオン（８）
【化１１】
2007204371.tif 000011
ホモフタル酸無水物と２−クロロアニリンを出発原料として実施例１の方法に従って合成した。
（８）：ｍｐ  １０６−１０９℃；  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４４−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮＯ２  ２７２．０４７８，ｆｏｕｎｄ  ２７２．０４８４．
【実施例８】
【００３７】
２−（３−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１，３−ジオン（９）
【化１２】
2007204371.tif 000012
ホモフタル酸無水物と３−クロロアニリンを出発原料として実施例１の方法に従って合成した。
（９）：ｍｐ  １５４−１５５℃；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＮＯ２：Ｃ，６６．３１；Ｈ，３．７１；Ｎ，５．１６．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．１４；Ｈ，３．９９；Ｎ，５．１５；  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４６−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２６−７．２４  （１Ｈ，ｍ），７．１３−７．１１（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮＯ２  ２７２．０４７８，ｆｏｕｎｄ  ２７２．０５０１．
【実施例９】
【００３８】
２−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１，３−ジオン（１０）
【化１３】
2007204371.tif 000013
ホモフタル酸無水物と４−クロロアニリンを出発原料として実施例１の方法に従って合成した。
（１０）：ｍｐ  １７３−１７５℃；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＮＯ２：Ｃ，６６．３１；Ｈ，３．７１；Ｎ，５．１６．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．１２；Ｈ，３．７７；Ｎ，５．１７．；  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．５１−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ４．２３（２Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮＯ２  ２７２．０４７８，ｆｏｕｎｄ  ２７２．０５００．
【実施例１０】
【００３９】
２−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１，３−ジオン（１１）
【化１４】
2007204371.tif 000014
ホモフタル酸無水物と３，５−ジクロロアニリンを出発原料として実施例１の方法に従って合成した。
（１１）：ｍｐ  ２０４−２０５℃；  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１４（  Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１０Ｃｌ２ＮＯ２  ３０６．００８９，ｆｏｕｎｄ  ３０６．０１０８．
【実施例１１】
【００４０】
２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１，３−ジオン（１２）
【化１５】
2007204371.tif 000015
（１２）
ホモフタル酸無水物と３−シアノ−５−フルオロアニリンを出発原料として実施例１の方法に従って合成した。
（１２）：ｍｐ  ２１０−２１１℃；  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６−７．２４（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１０ＦＮ２Ｏ２  ２８１．０７２６，ｆｏｕｎｄ  ２８１．０７５４．
【実施例１２】
【００４１】
２−（２−シアノチオフェン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１，３−ジオン（１３）
【化１６】
2007204371.tif 000016
ホモフタル酸無水物と２−アミノ−５−シアノチオフェンを出発原料として実施例１の方法に従って合成した。
（１３）：ｍｐ  １７３℃；  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２４  （１  Ｈ，  ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ９Ｎ２Ｏ２Ｓ  ２６９．０３８５，ｆｏｕｎｄ  ２６９．０４２２．
【実施例１３】
【００４２】
２−（２−シアノチオフェン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１，３−ジオン（１４）
【化１７】
2007204371.tif 000017
ホモフタル酸無水物と２−アミノ−５−シアノチオフェンを出発原料として実施例１の方法に従って合成した。
（１４）：ｍｐ  １１８−１２１℃；  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ９Ｎ２Ｏ２Ｓ  ２６９．０３８５，ｆｏｕｎｄ  ２６９．０４０３．
【実施例１４】
【００４３】
２−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチ ルイソキノリン−１，３−ジオン（１６）
【化１８】
2007204371.tif 000018
水素化ナトリウム、ヨウ化メチルと化合物（４）を出発原料として実施例２の方法に従って合成した。
（１６）：ｍｐ  ９８−１００℃；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１４ＦＮＯ２：Ｃ，７２．０７；Ｈ，４．９８；Ｎ，４．９４．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．１１；Ｈ，５．１６；Ｎ，４．７８．；  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４９−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．２１（２Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），１．７４（３Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５ＦＮＯ２  ２８４．１０８７，ｆｏｕｎｄ  ２８４．１０９８．
【実施例１５】
【００４４】
２−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチ ルイソキノリン−１，３−ジオン（１７）
【化１９】
2007204371.tif 000019
水素化ナトリウム、ヨウ化メチルと化合物（５）を出発原料として実施例２の方法に従って合成した。
（１７）：油状物質のため融点は測定不能；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２６  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４９−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１．７４（６Ｈ，ｓ））；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５ＦＮＯ２  ２８４．１０８７，ｆｏｕｎｄ  ２８４．１０６０．
【実施例１６】
【００４５】
２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチ ルイソキノリン−１，３−ジオン（１８）
【化２０】
2007204371.tif 000020
水素化ナトリウム、ヨウ化メチルと化合物（６）を出発原料として実施例２の方法に従って合成した。
（１８）：ｍｐ  １６１−１６２℃；  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１４ＦＮＯ２：Ｃ，７２．０７；Ｈ，４．９８；Ｎ，４．９４．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．２２；Ｈ，５．１８；Ｎ，４．７８．；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１９−７．１７（４Ｈ，ｍ），１．７４（６Ｈ，ｓ））；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５ＦＮＯ２  ２８４．１０８７，ｆｏｕｎｄ  ２８４．１１０１．
【実施例１７】
【００４６】
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４− ジメチルイソキノリン−１，３−ジオン（１９）
【化２１】
2007204371.tif 000021
水素化ナトリウム、ヨウ化メチルと化合物（７）を出発原料として実施例２の方法に従って合成した。
（１９）：ｍｐ  ９１−９３℃；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１３Ｆ２ＮＯ２：Ｃ，６７．７７；Ｈ，４．３５；Ｎ，４．６５．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．６９；Ｈ，４．５４；Ｎ，４．５４．；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．１Ｈｚ），１．７４（６Ｈ，ｓ））；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４Ｆ２ＮＯ２  ３０２．０９９３，ｆｏｕｎｄ  ３０２．１０１５．
【実施例１８】
【００４７】
２−（２−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチル イソキノリン−１，３−ジオン（２０）
【化２２】
2007204371.tif 000022
水素化ナトリウム、ヨウ化メチルと化合物（８）を出発原料として実施例２の方法に従って合成した。
（２０）：油状物質のため融点は測定不能；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２７（１  Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７１  （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５７−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４２−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．２５（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．７６（３Ｈ，ｓ））；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＮＯ２  ３００．０７９１，ｆｏｕｎｄ  ３００．０８２３．
【実施例１９】
【００４８】
２−（３−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチル イソキノリン−１，３−ジオン（２１）
【化２３】
2007204371.tif 000023
水素化ナトリウム、ヨウ化メチルと化合物（９）を出発原料として実施例２の方法に従って合成した。
（２１）：ｍｐ  １３９−１４２℃；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮＯ２：Ｃ，６８．１２；Ｈ，４．７１；Ｎ，４．６７．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．８７；Ｈ，４．８９；Ｎ，４．６３．；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４８  １Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４５−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．０９（１Ｈ，ｍ），１．７４（６Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＮＯ２  ３００．０７９１，ｆｏｕｎｄ  ３００．０７４６．
【実施例２０】
【００４９】
２−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチルイソキノリン−１，３−ジオン（２２）
【化２４】
2007204371.tif 000024
水素化ナトリウム、ヨウ化メチルと化合物（１０）を出発原料として実施例２の方法に従って合成した。
（２２）：ｍｐ  １７１−１７２℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４９−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１．７３（６Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＮＯ２  ３００．０７９１，ｆｏｕｎｄ  ３００．０７５４．
【実施例２１】
【００５０】
２−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチルイソキノリン−１，３−ジオン（２３）
【化２５】
2007204371.tif 000025
水素化ナトリウム、ヨウ化メチルと化合物（１１）を出発原料として実施例２の方法に従って合成した。
（２３）：油状物質のため融点は測定不能；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）１．７４（６Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２ＮＯ２  ３３４．０４０２，ｆｏｕｎｄ  ３３４．０３９９．
【実施例２２】
【００５１】
２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ− ４，４−ジメチルイソキノリン−１，３−ジオン（２４）
【化２６】
2007204371.tif 000026
水素化ナトリウム、ヨウ化メチルと化合物（１２）を出発原料として実施例２の方法に従って合成した。
（２４）：油状物質のため融点は測定不能；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５−７．２３（２Ｈ，ｍ）１．７５（６Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ２Ｏ２  ３０９．１０３９，ｆｏｕｎｄ  ３０９．１０１６．
【実施例２３】
【００５２】
２−（２−シアノチオフェン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４， ４−ジメチルイソキノリン−１，３−ジオン（２５）
【化２７】
2007204371.tif 000027
水素化ナトリウム、ヨウ化メチルと化合物（１３）を出発原料として実施例２の方法に従って合成した。
（２５）：油状物質のため融点は測定不能；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）１．７３（６Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１３Ｎ２Ｏ２Ｓ  ２９７．０６９８，ｆｏｕｎｄ  ２９７．０７０８．
【実施例２４】
【００５３】
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，４−ジエチル−１，２，３，４−テト ラヒドロイソキノリン−１，３−ジオン（２６）
【化２８】
2007204371.tif 000028
水素化ナトリウム、ヨウ化エチルと化合物（７）を出発原料として実施例２の方法に従って合成した。
（２６）：ｍｐ  １３０−１３１℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１３．５，７．３Ｈｚ），１．９８（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１３．７，７．３Ｈｚ），０．６６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２ＮＯ２  ３３０．１３０６，ｆｏｕｎｄ  ３３０．１３２７．
【実施例２５】
【００５４】
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４− ジ（ｎ−プロピル）イソキノリン−１，３−ジオン（２７）
【化２９】
2007204371.tif 000029
水素化ナトリウム、１−イオドプロパンと化合物（７）を出発原料として実施例２の方法に従って合成した。
（２７）：ｍｐ  ５９−６０℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４９−７．４５（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６，２．４Ｈｚ），２．３２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．５，４．５Ｈｚ），１．９０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．９，４．０Ｈｚ），１．１２−１．０５（２Ｈ，ｍ），０．９１−０．８３（２Ｈ，ｍ），０．８０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２ＮＯ２  ３５８．１６１９，ｆｏｕｎｄ  ３５８．１６１４．
【実施例２６】
【００５５】
４，４−ジアリル−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４−テト ラヒドロイソキノリン−１，３−ジオン（２８）
【化３０】
2007204371.tif 000030
水素化ナトリウム、アリルブロマイドと化合物（７）を出発原料として実施例２の方法に従って合成した。
（２８）：ｍｐ  ６７−６８℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．１Ｈｚ），５．３１（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，  ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．８Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．２Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２ＮＯ２  ３５４．１３０６，ｆｏｕｎｄ  ３５４．１３０６．
【実施例２７】
【００５６】
４，４−ブタノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラ ヒドロイソキノリン−１，３−ジオン（２９）
【化３１】
2007204371.tif 000031
水素化ナトリウム、１，４−ジイオドブタンと化合物（７）を出発原料として実施例２の方法に従って合成した。
（２９）：ｍｐ  ９２−９３℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ），７．４７−７．４４（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．１Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｍ），２．１１（４Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２ＮＯ２  ３２８．１１４９，ｆｏｕｎｄ  ３２８．１１３３．
【実施例２８】
【００５７】
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４− ペンタノイソキノリン−１，３−ジオン（３０）
【化３２】
2007204371.tif 000032
水素化ナトリウム、１，４−ジイオドペンタンと化合物（７）を出発原料として実施例２の方法に従って合成した。    
（３０）：ｍｐ  ６４℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），１．９９（４Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．７４（１Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ，ｍ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２ＮＯ２  ３４２．１３０６，ｆｏｕｎｄ  ３４２．１３４５．
【実施例２９】
【００５８】
［実験例１］アルカリフォスファターゼアッセイを用いたプロゲステロン受容体（ＰＲ）の活性化の評価
１０％子牛血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地にて培養したヒト乳癌細胞（Ｔ４７Ｄ）細胞（大日本住友製薬から購入）を用いる。Ｔ４７Ｄ細胞は内因性ＰＲを発現しており、プロゲスチンがＰＲに作用するとアルカリフォスファターゼというアルカリ性条件下でリン酸エステルを加水分解する酵素が誘導される。この酵素の基質であるｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌｐｈｏｓｐｈａｔｅを加え、加水分解された物質が吸収する４０５ｎｍの吸光度を測定して、酵素の誘導量を定量し、ＰＲ活性を評価した。またアンタゴニスト活性についてはプロゲステロン共存下、同様の実験を行い、プロゲステロンに対する抑制作用で評価した。
本試験法により、本発明化合物はプロゲステロン０．３ｎＭ共存下、数μＭのＩＣ５０値を示した。
【００５９】
代表的な化合物のアンタゴニスト活性をＩＣ５０値で表１に示す。
【表１】
2007204371.tif 000033
【００６０】
上述の結果から、本発明の複素環誘導体は優れたＰＲアンタゴニスト活性作用を有する新規な化合物群であることが示された。従って、これら本発明の化合物では、前述した経口避妊薬、エストロゲンとの併用によるホルモン療法、月経困難症、子宮内膜症、子宮筋腫などの婦人病の治療、乳癌の治療に有効な化合物と言える。