(57)【要約】【課題】      インドールカルボン酸類のカルボキシル基を、ジアルキル硫酸を用いて、Ｎ−アルキル化反応を実質的に起こすことなく、選択的にエステル化する方法を提供する。【解決手段】  インドールカルボン酸、インドール酢酸のようなインドールカルボン酸類を、Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミドのようなアミド系溶媒中、炭酸塩塩基の存在下でジアルキル硫酸と反応させることにより、選択的にエステル化して、相当するインドールカルボン酸類を製造する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2007204460.tif 000004
で示されるインドールカルボン酸類（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素原子又は任意の置換基を表すが、そのうちの少なくとも一つは、一般式Ｒ７ＣＯＯＨで表される基である。但し、Ｒ７は単結合又は炭素数１〜３のアルキレン基を表す）を、アミド系溶媒中、炭酸塩塩基の存在下、ジアルキル硫酸でエステル化することを特徴とするインドールカルボン酸エステル類の製造方法。
【請求項２】
炭酸塩塩基が、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである請求項１に記載のインドールカルボン酸エステル類の製造方法。
【請求項３】
アミド系溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項１又は２に記載のインドールカルボン酸エステル類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬、電子材料用等の原料として有用なインドールカルボン酸エステル類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（１）
【化１】
2007204460.tif 000002
で示されるインドールカルボン酸類（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素原子又は任意の置換基を表すが、そのうちの少なくとも一つは、一般式Ｒ７ＣＯＯＨで表される基である。但し、Ｒ７は単結合又は炭素数１〜３のアルキレン基を表す）のカルボキシル基をエステル化して相当するインドールカルボン酸エステル類を製造する方法として、酸触媒の存在下、上記インドールカルボン酸類にアルコールを作用させる方法が知られている（特許文献１）。この方法では、アルコールを多量に使用しなければならないという難点があり、とくにエチルエステルを製造するには多量のエタノールを使用する必要があるので、経済的に不利である。
【０００３】
一方、上式で示されるインドールカルボン酸類に、水素化ナトリウムの存在下で、ジアルキル硫酸を作用させた場合は、１−アルキルインドール類が生成することが報告されている（特許文献２）。この場合は、部分的にカルボキシル基がエステル化されるが、いずれにしても１位のアルキル化は避けられない。またインドールカルボン酸類に、アルカリ金属水酸化物の水溶液中でジアルキル硫酸を作用させると、選択的に１位のみがアルキル化され、カルボキシル基がエステル化された生成物が得られていないことが報告されている（特許文献３）。
【０００４】
【特許文献１】特公昭４１−９０１６号公報
【特許文献２】米国特許第５１９０９５３号明細書
【特許文献３】特開２００１−２６１６４２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで本発明の目的は、上記インドールカルボン酸類を原料として、簡便な操作で、かつ安価な方法で、１位のアルキル化を回避しながら、選択的にエステル化する方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
すなわち本発明によれば、下記一般式（１）
【化２】
2007204460.tif 000003
で示されるインドールカルボン酸類（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素原子又は任意の置換基を表すが、そのうちの少なくとも一つは、一般式Ｒ７ＣＯＯＨで表される基である。但し、Ｒ７は単結合又は炭素数１〜３のアルキレン基を表す）を、アミド系溶媒中、炭酸塩塩基の存在下、ジアルキル硫酸でエステル化することを特徴とするインドールカルボン酸エステル類の製造方法が提供される。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、インドールカルボン酸類とジアルキル硫酸の反応にもかかわらず、１−アルキル化の反応を実質的に起こすことなく、選択的にカルボキシル基をエステル化することができるので、簡便な操作で、かつ安価にインドールカルボン酸エステル類を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明において原料として使用されるインドールカルボン酸類は、上記式（１）で表されるものである。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも一つは、一般式Ｒ７ＣＯＯＨで表される基である。ここにＲ７は、単結合か炭素数１〜３のアルキレン基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレンなどの基を表し、この基が２個以上ある場合は、Ｒ７は同一のものでも異なるものであってもよい。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、一般式Ｒ７ＣＯＯＨで表される基以外のものである場合は、水素又は任意の置換基、例えばハロゲン原子、アルキル基、アシル基、アシルオキシ基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基などを表す。このようなインドールカルボン酸類として、具体的には、インドール−２−カルボン酸、インドール−３−カルボン酸、インドール−４−カルボン酸、インドール−５−カルボン酸、インドール−６−カルボン酸、インドール−７−カルボン酸、インドール−２−酢酸、インドール−３−酢酸、インドール−４−酢酸、インドール−５−酢酸、インドール−６−酢酸、インドール−７−酢酸、インドール−２−プロピオン酸、インドール−３−プロピオン酸、インドール−４−プロピオン酸、インドール−５−プロピオン酸、インドール−６−プロピオン酸、インドール−７−プロピオン酸、インドール−２，５−ジカルボン酸、２−メチルインドール−３−カルボン酸、２−メチルインドール−４−カルボン酸、２−メチルインドール−５−カルボン酸、５−メチルインドール−２−カルボン酸、５−メチルインドール−３−カルボン酸、６−メチルインドール−２−カルボン酸、６−メチルインドール−３−カルボン酸、５−メトキシインドール−２−カルボン酸、５−メトキシインドール−３−カルボン酸、２−フェニルインドール−３−カルボン酸、２−フェニルインドール−５−カルボン酸、５−ブロモインドール−２−カルボン酸、５−ブロモインドール−３−カルボン酸、５−シアノインドール−２−カルボン酸、５−シアノインドール−３−カルボン酸、５−ニトロインドール−２−カルボン酸、５−ニトロインドール−３−カルボン酸、２−メチルインドール−３−酢酸、５−メチルインドール−３−酢酸、６−メチルインドール−３−酢酸、５−メトキシインドール−３−酢酸、２−フェニルインドール−３−酢酸、５−ブロモインドール−３−酢酸、５−シアノインドール−３−酢酸、５−ニトロインドール−３−酢酸などを例示することができる。これらのインドールカルボン酸類は、いかなる方法で製造されたものであってもよい。
【０００９】
本発明で使用されるジアルキル硫酸としては、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸などを例示することができる。ジアルキル硫酸の好適な使用量は、上記インドールカルボン酸類１モルに対し、０．９〜３モル、好ましくは１〜２モルである。ジアルキル硫酸の使用量が過少であると原料転化率が低下する一方、多量に使用してもとくに問題はないが、経済的でない。
【００１０】
本発明のインドールカルボン酸類とジアルキル硫酸の反応においては、アミド系溶媒を用いることが重要である。アミド系溶媒として、具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどを例示することができるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがもっとも好ましい。後記比較例で示すように、アミド系溶媒の代わりにアセトニトリルやアセトンなどの溶媒を使用しても、高収率で目的とするインドールカルボン酸エステル類を得ることはできない。アミド系溶媒の使用量は、反応系が攪拌できる程度である限りとくに制限はないが、通常、原料インドールカルボン酸類１重量部に対し、１〜３０重量部程度とするのがよい。
【００１１】
本発明の反応においてはまた、反応の選択性を高めるために、炭酸塩塩基を使用することが重要である。炭酸塩塩基として具体的には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどを使用することができる。炭酸塩塩基の好適な使用量は、原料インドールカルボン酸類１モルに対し、０．５〜３モル、好ましくは０．６〜２モルである。炭酸塩塩基の使用量が過少であると原料転化率が低下する一方、多量に使用してもとくに問題はないが、経済的でない。
【００１２】
本発明の反応は、種々の方法によって行うことができる。例えば反応容器にアミド系溶媒、炭酸塩塩基、インドールカルボン酸類及びジアルキル硫酸を仕込んだ後、昇温する方法、あるいは反応容器にアミド系溶媒、炭酸塩塩基及びインドールカルボン酸類を仕込み、所定温度に昇温したのち、ジアルキル硫酸を滴下しながら反応させる方法などの方法を採用することができる。反応温度は、好ましくは２０〜１５０℃、より好ましくは４０〜１００℃である。反応温度が低すぎると反応速度が遅く、また逆に反応温度が高くなりすぎると、反応の選択性や目的物の色相に悪影響を及ぼすようになる。また反応は、原料の大部分が消失するまで行えばよいが、通常、０．１〜２４時間程度行えばよい。
【００１３】
反応終了後は、アミド系溶媒を留去した残分に、抽出溶媒、例えばトルエン等の芳香族炭化水素と、水または炭酸水素ナトリウム水溶液等の弱アルカリ性の水溶液を添加して、水層に無機塩と原料のインドールカルボン酸類を抽出除去した後に、有機層を濃縮することにより、目的とするインドールカルボン酸エステル類を回収することができる。
【００１４】
さらに高純度のインドールカルボン酸エステル類を取得したい場合は、化合物の種類により、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコールや、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族化合物溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族化合物溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒などを用いて、再結晶等の精製操作を加えることができる。また当然のことながら、反応回収時に使用した抽出溶媒から、直接結晶を析出させることもできる。
【実施例】
【００１５】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。尚、実施例及び比較例における分析は、下記条件の高速液体クロマトグラフィにより、絶対検量線法で実施した。
測定条件
カラム：ＴＳＫＧＥＬ  ＯＤＳ−８０Ｔｓ  長さ１５０ｍｍ、内径４．６ｍｍ
溶離液：アセトニトリル：水＝５０：５０
流量：１ｍｌ／分
オーブン温度：４０℃
検出器：ＵＶ（２５４ｎｍ）
【００１６】
［実施例１］  インドール−５−カルボン酸エチルエステルの合成
攪拌機、温度計、還流冷却器及び滴下ロートを備えた５００ｍｌガラス製フラスコに、インドール−５−カルボン酸２５ｇ（０．１５５モル）、炭酸カリウム２３．６ｇ（０．１７モル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０ｇを仕込み、７０℃まで昇温した。そこにジエチル硫酸２３．９ｇ（０．１５５モル）を、７０〜８０℃に維持しながら滴下し、その後８０℃で１時間保持した。
反応終了後、反応液からＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去したのち、トルエン２５０ｇと７％炭酸水素ナトリウム水溶液１５５ｇを添加して、攪拌、静置、分液して有機層を回収した。水層にトルエン２５０ｇを添加して抽出し、先の有機層とこのトルエン層を混合後、２０％食塩水、次いで水で洗浄した後に、残渣が７５ｇになるまでトルエンを留去した。濃縮残渣を氷冷することにより析出した結晶を濾過により回収して、減圧乾燥することにより、白色のインドール−５−カルボン酸エチルエステル２３．３ｇを得た。
この白色結晶を、高速液体クロマトグラフィを用いて分析したところ、インドール−５−カルボン酸エチルエステルの純度は９９．６％であり、１−エチルインドール−５−カルボン酸エチルエステルは検出されなかった。インドール−５−カルボン酸エチルエステルの収率は、７９．４モル％であった。
【００１７】
［比較例１］  インドール−５−カルボン酸エチルエステルの合成
攪拌機、温度計、還流冷却器及び滴下ロートを備えた１００ｍｌガラス製フラスコに、インドール−５−カルボン酸５ｇ（０．０３１モル）、炭酸カリウム４．７ｇ（０．０３４モル）及びアセトニトリル５０ｇを仕込み、７５℃まで昇温した。そこにジエチル硫酸４．８ｇ（０．０３１モル）を、７５〜８０℃に維持しながら滴下し、その後８０℃で５時間保持した。
反応終了後、反応液からアセトニトリルを留去したのち、トルエン５０ｇと７％炭酸水素ナトリウム水溶液３１ｇを添加して、攪拌、静置、分液して有機層を回収した。水層にトルエン５０ｇを添加して抽出し、先の有機層とこのトルエン層を混合後、２０％食塩水、次いで水で洗浄した後に、残渣が１５ｇになるまでトルエンを留去した。濃縮残渣を氷冷することにより析出した結晶を濾過により回収して、減圧乾燥することにより、淡褐色のインドール−５−カルボン酸エチルエステル３．３ｇを得た。
この淡褐色結晶を、高速液体クロマトグラフィを用いて分析したところ、インドール−５−カルボン酸エチルエステルの純度は９６．７％であり、１−エチルインドール−５−カルボン酸エチルエステルは２．６％検出された。インドール−５−カルボン酸エチルエステルの収率は、５５．８モル％であった。
【００１８】
［実施例２］  インドール−３−酢酸メチルエステルの合成
攪拌機、温度計、還流冷却器及び滴下ロートを備えた１００ｍｌガラス製フラスコに、インドール−３−酢酸１０．５ｇ（０．０６モル）、炭酸カリウム１８．２ｇ（０．１３２モル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５２．５ｇを仕込み、８０℃まで昇温した。そこにジメチル硫酸１６．６ｇ（０．１３２モル）を、８０〜８２℃に維持しながら滴下し、その後８２℃で１時間保持した。
反応終了後、反応液からＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去したのち、トルエン３２ｇと水６３ｇを添加して、攪拌、静置、分液して有機層を回収し、これを１５％食塩水３２ｇで洗浄した後に、濃縮乾固することにより、濃縮物１１．９ｇを得た。
この濃縮物を、高速液体クロマトグラフィを用いて分析したところ、インドール−３−酢酸メチルエステルの純度は８８．８％であり、１−メチルインドール−３−酢酸メチルエステルは検出されなかった。インドール−３−酢酸メチルエステルの収率は、９３．５モル％であった。
【００１９】
［比較例２］  インドール−３−酢酸メチルエステルの合成
攪拌機、温度計、還流冷却器及び滴下ロートを備えた１００ｍｌガラス製フラスコに、インドール−３−酢酸１０．５ｇ（０．０６モル）、炭酸カリウム１８．２ｇ（０．１３２モル）及びアセトニトリル５２．５ｇを仕込み、７８℃まで昇温した。そこにジメチル硫酸１６．６ｇ（０．１３２モル）を、７８〜８３℃に維持しながら滴下し、その後８３℃で５時間保持した。
反応終了後、反応液からアセトニトリルを留去したのち、トルエン３２ｇと水６３ｇを添加して、攪拌、静置、分液して有機層を回収し、これを１５％食塩水３２ｇで洗浄した後に、濃縮乾固することにより、濃縮物１１．９ｇを得た。
この濃縮物を、高速液体クロマトグラフィを用いて分析したところ、インドール−３−酢酸メチルエステルの純度は５３．９％であり、１−メチルインドール−３−酢酸メチルエステルは３７．９％であった。インドール−３−酢酸メチルエステルの収率は、５６．４モル％であった。
【００２０】
［比較例３］  インドール−３−酢酸メチルエステルの合成
攪拌機、温度計、還流冷却器及び滴下ロートを備えた１００ｍｌガラス製フラスコに、インドール−３−酢酸１０．５ｇ（０．０６モル）、炭酸カリウム１８．２ｇ（０．１３２モル）及びアセトン５２．５ｇを仕込み、５０℃まで昇温した。そこにジメチル硫酸１６．６ｇ（０．１３２モル）を、５０〜５８℃に維持しながら滴下し、その後５８℃で５時間保持した。
反応終了後、反応液からアセトンを留去したのち、トルエン３２ｇと水６３ｇを添加して、攪拌、静置、分液して有機層を回収し、これを１５％食塩水３２ｇで洗浄した後に、濃縮乾固することにより、濃縮物１２．５ｇを得た。
この濃縮物を、高速液体クロマトグラフィを用いて分析したところ、インドール−３−酢酸メチルエステルの純度は７１．３％であり、１−メチルインドール−３−酢酸メチルエステルは１６．３％であった。インドール−３−酢酸メチルエステルの収率は、７８．４モル％であった。