(57)【要約】【課題】哺乳動物における片頭痛または他の血管性頭痛の予防または急性治療用医薬組成物の使用の提供。【解決手段】ＮＯスカベンジャーの、あるいは酸化窒素‐サイクリックＧＭＰ経路における酵素、補酵素、補因子もしくは他の因子、またはその産物に対する阻害剤または拮抗剤の使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における片頭痛または他の血管性頭痛の予防または急性治療用医薬組成物の製造に関する、ＮＯスカベンジャーの、あるいは酸化窒素‐サイクリックＧＭＰ経路における酵素、補酵素、補因子もしくは他の因子、またはその産物に対する阻害剤または拮抗剤の使用。
【請求項２】
用いられる活性成分がＮＯシンターゼ阻害剤である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
用いられる活性成分がＬ‐ＮＭＭＡである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
用いられる活性成分がグアニル酸シクラーゼ阻害剤である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
用いられる活性成分がｃＧＭＰ拮抗剤である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
活性成分がｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼに対する拮抗剤である、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
用いられる活性成分がＮＯスカベンジャーである、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
ＮＯスカベンジャーの、あるいは酸化窒素‐サイクリックＧＭＰ経路における酵素、補酵素、補因子もしくは他の因子、またはその産物に対する阻害剤または拮抗剤の前記治療に有効な量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における片頭痛または他の血管性頭痛の予防または急性治療方法。
【請求項９】
活性成分がＮＯシンターゼ阻害剤、好ましくはＬ‐ＮＭＭＡである、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における片頭痛または他の血管性頭痛の予防または急性治療における、ＮＯスカベンジャー、阻害剤または拮抗剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
片頭痛の原因に関して多くの理論が提案され、一部は検討されている。
【０００３】
ニトログリセリンまたはトリニトログリセリンが頭痛を誘導しうることは、一世紀にもわたって知られている。酸化窒素のプロドラッグとみなされるトリニトログリセリンは、健常者で軽度〜中度の頭痛を誘導する。本発明者と共同研究者らは片頭痛患者が非片頭痛者よりも酸化窒素に感受的であるかどうかを調べる研究（Olesen et al.,NeuroReport 4,1027-1030 (1993)）を以前に行い、トリニトログリセリン誘導性頭痛は片頭痛者の方がかなり重度で、長く続き、片頭痛の診断基準をより多く満たすことが発見された。しかしながら、頭痛とは異なる片頭痛が一般にトリニトログリセリンおよびヒスタミンにより誘導されるだけでなく、しかもそれらが酸化窒素‐サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）経路を活性化することによって誘導され、この経路が以下で更に詳細に説明されるように片頭痛または他の血管性頭痛の病態生理上で中心的役割を果たすことも、これまで認められていなかった。
【０００４】
片頭痛の血管性病態生理はかなり詳細に評価されている。片頭痛前兆は皮質拡散性抑制（ニューロンおよびグリア細胞の徐拡散性脱分極化）に起因していると考えられ、痛みは皮質におけるおよび／または大基底脳および脳外動脈周辺にある血管周囲神経終末の脱分極化におそらく起因している。しかしながら、これらの発見は前兆のない片頭痛における痛みを説明していない。動物実験に基づき、片頭痛の痛みは硬膜および髄膜動脈周辺にある血管周囲神経原性炎症に起因していることが示唆された。このプロセスは血管周囲三叉神経終末からの神経ペプチド伝達物質の遊離と関連していることが知られている。
【０００５】
片頭痛発作中、サブスタンスＰ（神経原性炎症の一次媒介物質）の濃度は外頸静脈血で正常であるが、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）の濃度は増加する。しかしながら、サブスタンスＰおよびＣＧＲＰが片頭痛の一次化学媒介物質であるはずはないが、その理由はいずれの物質も側頭筋中に注入されたとき有意の痛みを起こさず、しかもＣＧＲＰはヒトで静脈内注入されたときに頭痛を起こさないからである。これらの物質は高濃度で局所的に放出されたとき侵害受容性であるが、他の分子の方がもっと重要であるらしい。
【０００６】
酸化窒素と痛み
酸化窒素（ＮＯ）は人体のいたるところで多数の効果を有する。それは高度に反応性のラジカルであって、活性化マクロファージ誘導性細胞毒性の分子エフェクターである。更に、それは内皮細胞由来弛緩因子の中で最も重要である。その形成後、ＮＯは血管平滑筋中に拡散して、そこでそれは可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。これはｃＧＭＰを形成させ、それから筋肉を弛緩させて、血管を拡張させる。酸化窒素シンターゼはＬ‐アルギニンからＮＯの合成を触媒し、この酵素は動物およびヒトで脳血管周辺の神経繊維に存在している。しかしながら、これらの神経で形成される酸化窒素の効果は未知である。酸化窒素はＣＮＳでもみられ、痛み刺激の中枢プロセッシングで重要な役割を果たすことが示された。それは末梢から視床および新皮質への有害インパルスの伝達を促進し、したがって痛みを高める。
【０００７】
本発明者は酸化窒素‐サイクリックＧＭＰ経路が血管性頭痛の病態生理上で中心的役割を果たすことをここで発見した。特に、本発明は下記のように３つのパートで表現することができる。
１．酸化窒素‐サイクリックＧＭＰ経路の活性化は、片頭痛患者で片頭痛、群発性頭痛患者で群発性頭痛、および他者で非特異的血管性頭痛を起こす。
２．片頭痛および他の血管性頭痛の治療に有効だが一般鎮痛剤ではない薬物は、酸化窒素‐サイクリックＧＭＰ経路で１以上の工程を阻害するか、またはこの経路の産物の効果と拮抗する効果を発揮することによりそれらの活性を発揮する。  ３．血管性頭痛を起こす物質は、酸化窒素‐サイクリックＧＭＰ経路で１以上の工程を促進するか、またはこの経路で１以上の工程の効果と拮抗性である効果を発揮することによりそれらの活性を発揮する。
【発明の概要】
【０００８】
更に詳しくは、以下で記載される前記研究では、ＮＯスカベンジャー、阻害剤または拮抗剤が片頭痛または他の血管性頭痛の治療に使用できることを示している。
【０００９】
したがって、本発明は哺乳動物における片頭痛または他の血管性頭痛の予防または急性治療用医薬組成物の製造に関する、ＮＯスカベンジャーの、あるいは酸化窒素‐サイクリックＧＭＰ経路における酵素、補酵素、補因子もしくは他の因子、またはその産物に対する阻害剤または拮抗剤の使用を提供する。
【００１０】
適切には、本発明により用いられる活性成分はＮＯシンターゼ阻害剤またはグアニル酸シクラーゼ阻害剤である。更に、本発明により用いられる活性成分は、適切にはｃＧＭＰ拮抗剤、ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼに対する拮抗剤、またはＮＯスカベンジャーである。
【００１１】
更に、本発明は、ＮＯスカベンジャー、あるいは酸化窒素‐サイクリックＧＭＰ経路における酵素、補酵素、補因子もしくは他の因子、またはその産物に対する阻害剤または拮抗剤の前記治療に有効な量を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物における片頭痛または他の血管性頭痛の予防または急性治療のための方法を提供する。
【発明の具体的説明】
【００１２】
適切には、本発明により用いられるＮＯシンターゼ阻害剤は米国特許５０２８６２７に記載されたようなアルギニン誘導体であり、好ましくはそれはＬ‐ＮＭＭＡ、即ちＬ‐ＮＧ‐モノメチルアルギニンである。
【００１３】
Ｌ‐ＮＭＭＡは Sigma Chemical Company Limited,Fancy Road,Poole,Dorset BH17 7NH,England  から入手できる。
【００１４】
この関係において、本発明により用いられるＮＯシンターゼ阻害剤とは、知られているＮＯシンターゼ酵素の１種以上の阻害に関するものと言える。
【００１５】
適切には、本発明により用いられるグアニル酸シクラーゼ阻害剤はメチレンブルーである。
【００１６】
適切なＮＯスカベンジャーには国際特許出願ＷＯ９４／２６２６３に記載されたような遷移金属錯体、例えばフェリオキサミンＢおよびジエチレントリアミン五酢酸、鉄(III) がある。
【００１７】
多くのＮＯシンターゼ阻害剤、例えばＬ‐ＮＭＭＡは塩を形成することができる。このため、本発明には塩、特に酸付加塩の形をしたＮＯシンターゼ阻害剤を含む。
【００１８】
適切な塩には有機および無機双方の酸で形成されたものがある。このような酸付加塩は通常薬学上許容されるが、薬学上許容されない塩も問題の化合物の製造および精製に有用なことがある。このため、好ましい塩には塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、シュウ酸、ギ酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸から形成されるものがある。ＮＯシンターゼ阻害剤の化合物の塩は、遊離塩基形の適切な化合物を適切な酸と反応させることにより製造できる。
【００１９】
ＮＯシンターゼ阻害剤はそのままで投与することも可能であるが、医薬処方物としてそれらを与えることが好ましい。別な面によれば、本発明はＮＯシンターゼ阻害剤あるいはその薬学上許容される塩または溶媒和物をそのための１種以上の薬学上許容されるキャリアと場合により１種以上の他の治療成分と一緒に含んでなる医薬処方物を提供する。キャリアは、処方物の他の成分と適合して、その受容者に有害でないという意味で“許容でき”ねばならない。
【００２０】
処方物には経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、直腸および局所（皮膚、経口腔、舌下および眼内を含む）投与に適したものがあるが、最も適切な経路は例えば受容者の状態および疾患に依存する。処方物は好ましくは単位剤形で供与され、調剤業界で周知のいずれかの方法により製造される。すべての方法では、ＮＯシンターゼ阻害剤あるいはその薬学上許容される塩または溶媒和物（“活性成分”）を１種以上の補助成分からなるキャリアと混合する工程を含んでいる。一般的に、処方物は活性成分を液体キャリア、微細固体キャリアまたは双方と均一かつ十分に混合し、その後必要であれば製品を望ましい処方物に成形することにより製造される。
【００２１】
経口投与に適した本発明の処方物は、各々既定量の活性成分を含有したカプセル、カシェまたは錠剤のような個別単位；粉末または顆粒；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液；水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして供与される。活性成分はボーラス、舐剤またはペーストとして供与してもよい。
【００２２】
錠剤は、場合により１種以上の補助成分と共に圧縮または成形により製造される。圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑、界面活性または分散剤と混合して、適切な機械において粉末または顆粒のような易流動形で活性成分を圧縮することにより製造される。成形錠剤は適切な機械において不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を成形することにより作られる。錠剤は場合によりコートするかまたは溝を付けて、そこにある活性成分の緩徐的または制御的な放出を行うように処方してもよい。
【００２３】
非経口投与用の処方物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤と、処方物を所定受容者の血液と等張にさせる溶質を含有してもよい水性および非水性滅菌注射溶液；懸濁剤および増粘剤を含有してもよい水性および非水性滅菌懸濁剤がある。処方物は単位用量またはマルチ用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで供与して、使用直前に滅菌液体キャリア、例えば塩水、注射用水の添加のみを要するフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵してもよい。即席注射溶液および懸濁液は、既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造してもよい。
【００２４】
直腸投与用の処方物は、カカオ脂またはポリエチレングリコールのような通常のキャリアで坐剤として供与してもよい。
【００２５】
口、例えば口腔または舌下での局所投与用処方物には、スクロースおよびアラビアまたはトラガカントガムのようなフレーバー化ベース中に活性成分を含んだロゼンジと、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアガムのようなベース中に活性成分を含んだ香錠がある。
【００２６】
好ましい単位投薬処方物は、活性成分の下記列挙された有効用量またはその適切なフラクションを含有したものである。
【００２７】
特に前記された成分に加えて、本発明の処方物は問題の処方物のタイプを考慮して当業界で慣用的な他の剤を含有してもよいと理解されるべきであり、例えば経口投与に適したものには香味剤がある。
【００２８】
本発明のＮＯシンターゼ阻害剤は１〜１００mg/kg/日の用量で経口または注射により投与される。ＮＯシンターゼ阻害剤が注射で投与されるとき、これは通常静脈内ボーラスまたは注入、好ましくは後者の形である。成人の用量範囲は通常７０ｍｇ〜２．５ｇ／日、好ましくは１５０ｍｇ〜２ｇ／日である。個別単位で供与される錠剤または他の形は、好ましくはこのような投薬または多数回の投薬で有効である量の本発明の化合物を含有しており、例えば単位は５〜５００ｍｇ、通常約１０〜２００ｍｇを含有している。
【００２９】
Ｌ‐ＮＭＭＡは、５〜２５０mg/kg のＬ‐ＮＭＭＡが１日当たりで投与されるように、好ましくは注射、好都合には注入の形で投与される。Ｌ‐ＮＭＭＡは静脈内ボーラスで投与してもよく、その場合にボーラス当たりの最大用量は２０mg/kg 、好ましくは１０mg/kg であり、１日にこの方法で投与されるＬ‐ＮＭＭＡの総量は５〜２５０mg/kg である。
【００３０】
ＮＯシンターゼ阻害剤の用量は、阻害剤の効力、誘導しうる酵素形に対するその選択性と、有害な薬理効果が顕在化する用量に応じて変動する。当業者は、投与される阻害剤の用量を決定するときにこれらのファクターを考慮する。
【００３１】
ＮＯシンターゼ阻害剤、その阻害剤の処方、用量および投与に関して上記されたことは、各々塩を形成でき、前記処方に適し、前記用量で有効であって、前記投与経路に適するかぎり、本発明により用いられる他の活性成分にも当てはまる。  本発明は発明者により行われた詳細な研究に基づいており、以下で詳細に記載されている。
【実施例】
【００３２】
〔Ｃａ2+〕ＩサイトゾルＣａ2+濃度
トリニトログリセリンは既に記載されたように酸化窒素のプロドラッグとみなされるが、その理由はその生物学的効果がＮＯの形成によるものだからである。それは脂溶性分子であり、このため容易に血液脳関門を含めた生体膜を通過する。酸化窒素自体はその急速な不活化のために実験的に使用できず、したがってトリニトログリセリンがＮＯに関連した実験的頭痛を研究するために用いられた（図１）。
【００３３】
トリニトログリセリンの連続静脈内注入では注入期間中に用量依存性で再現性の頭痛を起こし、頭痛は注入の中止後急速に消失した。痛みは体のいかなる他の部分でもみられなかった。正常ボランティアでは、誘導された頭痛は片頭痛発作の全部ではなく一部の特徴を有していた。橈側および浅側頭動脈の用量依存性拡張が頭痛と並行して生じたが、頭痛は血管拡張よりも速く消失する傾向があった。頭痛だけでなく動脈の拡張も、トリニトログリセリンの用量が０．５μg kg-1  min -1（シーリング効果）を超えたときに増加しなかった。頭痛および動脈拡張の双方は、長時間作用性ニトレートのイソソルビドモノニトレートに応答して数時間続いた。頭痛は心臓循環でニトレートの効果を強化することが知られたチオール基のドナー、アセチルシステインでの前処理により増強された。頭痛の増強効果は、橈側動脈ではなく浅側頭動脈の拡張応答増加と並行していた。
【００３４】
トリニトログリセリンにより誘導された頭痛がヒスタミン放出に派生するものかどうかを評価する試みにおいて、正常ボランティアはトリニトログリセリンの注入前にメピラミン（ヒスタミンＨ１レセプター拮抗剤）または塩水で二重盲検により前処置された。前の研究では、メピラミンはヒスタミン誘導性頭痛をほぼ完全に遮断するが、トリニトログリセリン誘導性頭痛にメピラミンの効果はなく、したがってこれはヒスタミン放出に派生するものではないことを示した。トリニトログリセリンは大脳動脈を拡張させたが、脳血流に変化を起こさず、それは脳細動脈で効果を有しないことを示している。これらの変化は頭部大動脈が拡張する前兆なしの片頭痛の発作中における一部の著者により報告された場合と類似していたが、脳血流は正常なままであった。
【００３５】
片頭痛患者は非片頭痛患者よりもトリニトログリセリンに感受性であるという証拠が、長年にわたり示唆されてきた。しかしながら、これらの研究は二重盲検コントロール実験条件の現代的要求を一部厳守するだけであった。片頭痛を規定するために用いられた特徴は将来向けに評価されておらず、用量応答関係は調べられなかった。
【００３６】
最近の研究では、片頭痛患者１７例が無頭痛コントロール者１７例および緊張型頭痛者の群と比較された。トリニトログリセリンは４種の増加用量で連続静脈内注入として投与された。実験期間中における頭痛の総量（痛み得点の合計）は、緊張型頭痛者または無頭痛コントロールの場合よりも片頭痛患者で有意に大きかった（図２）。片頭痛患者の頭痛は International Headache Society ( Head- ache Classification Committee of the International Headache Society(1988）Cephalalgia 8 (Suppl.7),1-96）の片頭痛に関する運用診断基準をもっとよく満たし、正常者の場合よりも有意に強かった。注入後、頭痛は非片頭痛患者で急速に減少または消失したが、片頭痛患者では注入後６０分間だけ適度に減少したにすぎない。コントロール者はいずれも要しなかったが、１７例中１４例の片頭痛患者は注入後特別な片頭痛治療を要した。注入後２４時間以内に、１７例中１１例の片頭痛患者は彼らが典型的片頭痛として特徴付ける頭痛を生じた。更に、片頭痛患者でトリニトログリセリンに対する感受性増加は主観的なものではなく、頭部間ドップラー測定では、中脳動脈の血液速度が非片頭痛患者よりも片頭痛患者の場合でトリニトログリセリン注入中有意に減少することを示したからである（図３）。局所的脳血流はトリニトログリセリンにより変化せず、このためこれはトリニトログリセリンが片頭痛者で中脳動脈の拡張を増加させることを示した。  酸化窒素ドナーのニトログリセリンが典型的片頭痛発作を誘導するかどうかを調べ、プラセボ関連効果を除外し、中脳動脈拡張と惹起された片頭痛との関係を明らかにする別な研究において、各患者は少くとも７日間離した異なる２研究日に２０分間にわたりニトログリセリン（０．５μg/kg/min）または塩水の静脈内注入をランダムにうけた。両日とも、頭痛は１０点縦型等級で評価した：１は非常に軽度の頭痛（圧迫またはズキズキした感じを含む）、５は中度の頭痛、および１０は起こりうる最悪の頭痛を表す。更に、頭痛特徴は繰り返し記録されて、International Headache Society（ＩＨＳ）の診断基準と比較された。研究を終えた患者の中で、１０例中８例は前兆なし片頭痛のＩＨＳの診断基準を満たした。更に、片側の自然片頭痛発作を通常有するすべての患者は、ニトログリセリン後も片側の頭痛を有した。１例の者だけはプラセボ後に片頭痛を生じたが、酸化窒素（ニトログリセリン）誘導性片頭痛の原因としてプラセボ応答は除外する。頭痛と評価された中脳動脈拡張との時間的パターンはよく一致する（図４）。表１は（ａ）自然片頭痛発作、（ｂ）ニトログリセリン注入中（２０分間）の頭痛、および（ｃ）ニトログリセリン注入後のピーク頭痛の臨床的特徴を示している。
【表１】
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（双、双方；ズ、ズキズキ；圧、圧迫；光、光恐怖；音、音恐怖；片頭痛、前兆なし片頭痛のＩＨＳ基準を満たす；悪化、身体活動による頭痛悪化；時間、注入後ピークまでの時間ｈ）
【００３７】
片頭痛発作における内発性ＮＯの関与
コントロールされた試験において、片頭痛者はヒスタミン注入中に中度〜重度の脈動性頭痛を生じたが、コントロール者はこのような頭痛を生じなかった。その効果はメピラミンでほぼ完全に遮断され、シメチジン（Ｈ２レセプター拮抗剤）の小さな効果も観察された。霊長類およびヒトにおける頭部動脈でのヒスタミンの効果の最近の研究では、ヒスタミンが内皮細胞Ｈ１レセプターを活性化することで拡張を起こし、それによりＮＯの形成を誘導することを強く示唆した。したがって、ヒスタミン誘導性頭痛はほとんどが頭部血管におけるＮＯの形成の結果であろう。
【００３８】
プロスタサイクリンは頭痛を起こす可能性のあるもう１つの物質である。それは異なる血管床および異なる種で異なる効果を有し、ヒト頭部血管におけるその効果は詳しく解明されていない。しかしながら、一部の種および一部の血管床において、プロスタサイクリンはＮＯの形成を誘導する。加えて、軟膜表面に局所的に適用されたトリニトログリセリンは血管周囲神経繊維からＣＧＲＰの放出を誘導しており、このため片頭痛発作中にＣＧＲＰの濃度について観察された増加はＮＯ形成に派生しているのかもしれない。
【００３９】
追加タイプの頭痛におけるＮＯの関与
群発性頭痛発作
群発期間中に群発性頭痛を有する患者（通常、３０分間続く発作を１日１〜２回だけ有する患者）へのトリニトログリセリンの投与は、３０〜５０分の潜在期を有するすべての患者で典型的な群発性頭痛発作の発生を起こした。その後の研究では、トリニトログリセリンによる典型的な群発性頭痛発作の惹起を確認した。ヒスタミンは、前記のような脳血管内発性ＮＯ形成の誘導により、患者で群発性頭痛発作を起こすこともある。片頭痛については、ＮＯは感受性のある個体のみで意外に長い潜在期間後に発作を誘発する。したがって、双方の状態において、ＮＯは最終的に発作に至るゆっくりした病理反応を始めるらしい。
【００４０】
徴候的血管性頭痛
重度の頭痛を生じる髄膜炎および脳炎は、ＮＯのマクロファージ産生を促進するサイトカインの形成を起こす。内毒素はサイトカインの形成を促進し、片頭痛患者は非片頭痛患者よりも内毒素に感受性であることが最近示された。
【００４１】
低酸素症は血管性頭痛のもう１つの知られた原因であり、純粋な酸素は群発性頭痛の有効な治療法として用いられてきた。低酸素症はいくつかの種類からの血管でＮＯの濃度を増加させるが、高酸素症はＮＯの不活化を高めて、それによりその効果を短縮および減少させる。
【００４２】
外傷後、頭痛が数時間または数日の遅れでしばしば起きる。炎症反応も同様の時間遅延後に生じ、これはＮＯシンターゼの誘導によりＮＯの形成増加を起こすことが知られている。このため、外傷後頭痛の血管成分はＮＯの内発形成により起こせる。虚血性脳血管疾患は血管型の頭痛によく伴い、その場合の約１０％において頭痛が発作前に起きる（これは前哨性頭痛として知られる）。血小板凝集および血栓形成中に、５‐ヒドロキシトリプタミン、血小板活性化因子、トロンビンおよびプロスタサイクリンのようないくつかの物質が放出されて、これらのうちいくつかは脳血管内皮細胞でＮＯの形成を促進する。したがって、前哨性頭痛および発作中の頭痛は双方とも、血栓形成とＮＯの血管濃度増加に派生していた。
【００４３】
脳動脈中におけるＮＯの形成は図５で示されている。ＮＯが頭痛を起こす可能なメカニズムは脳および脳外血管の拡張により、これはトリニトログリセリンの注入中および後の動脈拡張が一貫して観察された研究により支持される。しかしながら、これは唯一のまたは最も重要なメカニズムではなく、その理由は健常者で拡張が頭痛よりも長く続くからである。更に、バルーン血管形成に関連した激しい拡張が重度の頭痛を誘導するにしても、中度の機械的拡張は痛みを起こさない。もう１つの可能性は、ＮＯが血管周囲知覚神経での直接効果により頭痛を起こすことである。酸化窒素シンターゼは、脳動脈周囲神経と、主に翼口蓋神経節から生じるものとに存在している。三叉神経節に伸びる繊維のうち、あるとすれば少しは、ＮＯシンターゼを含有している。しかしながら、ＮＯシンターゼを含有しない脳ニューロンは特にＮＯの毒性効果に対して弱く、ＮＯは有害分子であるため、知覚神経繊維を直接活性化させるのかもしれない。
【００４４】
片頭痛者が健常コントロールよりもＮＯに対して強い頭痛で応答する理由はまだ理解されていない。感受性増加はトリニトログリセリン（ＮＯシンターゼに無関係）およびヒスタミン（ＮＯシンターゼに依存性）双方に応答してみられる  （図５）。このため、ＮＯシンターゼの活性増加はトリニトログリセリンで観察された発見を説明できず、グアニル酸シクラーゼの二次的上方調節によるＮＯシンターゼの活性減少はヒスタミンで観察された発見を説明できない。片頭痛患者におけるトリニトログリセリンからＮＯへの変換増加によれば、ヒスタミンではなくトリニトログリセリンに対する感受性増加を説明することができた。したがって、片頭痛患者における障害はＮＯの下流にある、例えば反応のＮＯ誘発カスケードにおいてグアニル酸シクラーゼあるいは他の酵素および／または補因子および／またはレセプターの活性の増加であるにちがいないと結論付けできる。一方、片頭痛患者は酵素阻害と脂質過酸化によるペルオキシニトレートの形成のようなＮＯの多くの毒性効果の１つに対してより弱いかもしれない。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
行われた研究の記載では、図１〜４を含めた図面が参考にされる。上記図面に属する説明は下記のとおりである。
【図１】別々な２研究日のうち２日目で正常無頭痛者における静脈内トリニトログリセリンの４種の投薬中および後の平均頭痛得点（ｓｃｏｒｅ）（０〜１０等級）。トリニトログリセリンは１０分間かけて注入され、この間に頭痛の急激な増加が観察された。この後に１０分間の洗出し期間があり、頭痛の急激な減少を起こした。比較的低い日毎の偏差と約０．５μg kg-1 min-1のシーリング効果があった。
【図２】片頭痛患者（白丸）および非片頭痛患者（黒丸）でトリニトログリセリン（２０分間で０．５μg kg-1 min-1）に応答した平均頭痛得点（０〜１０等級）の比較。
【図３】ヒトコントロール（黒丸）、緊張型頭痛者（黒四角）および片頭痛者  （白丸）でトリニトログリセリン注入の４種増量投薬時の中脳動脈における平均血液速度の相対的変化率±ＳＥＭ。
【図４】頭部間ドップラー測定が行われた３時間における頭痛強度とトリニトログリセリンに対する中脳動脈（ＭＣＡ）血液速度応答との関係。頭痛得点（中央値）とＭＣＡ血管で評価された変化率が比較のため示されている。
【図５】酸化窒素（ＮＯ）誘導性頭痛の可能なメカニズム。トリニトログリセリンは脳動脈内皮細胞中に拡散し、平滑筋だとそれはＮＯシンターゼと無関係なメカニズムでＮＯに変換される。ヒスタミンはヒスタミンＨ１レセプターとの相互作用によりＮＯシンターゼを活性化して、内皮細胞中でＮＯの形成を触媒する。次いで酸化窒素は血管平滑筋中に拡散する。いかなる供給源からの酸化窒素もグアニル酸シクラーゼのヘム部分と結合して、平滑筋弛緩を起こす反応鎖を開始させる。ＮＯは血管周囲神経にも達するかどうかは未知であるが、理論的にそれは三叉神経節に伸びるＣ‐繊維を興奮させる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年4月3日(2007.4.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＯシンターゼ阻害剤またはその塩を活性成分として含んでなる、哺乳動物における片頭痛または他の血管性頭痛の予防または急性治療用医薬組成物。
【請求項２】
活性成分がアルギニン誘導体またはその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
活性成分が酸付加塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
活性成分がＬ‐ＮＭＭＡまたはその塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。