(57)【要約】      （修正有）【課題】１，６−β−グルカン合成阻害という作用メカニズムに基づく抗真菌作用を、カンジダ属などの病原性真菌に特異的または選択的に発現し得る化合物の提供。【解決手段】下記の式（Ｉ）で示される化合物、その塩、またはそれらの水和物（式中、Ｒ1は含窒素複素環基または塩基性置換基を有する基を示し、Ａを含む構造部分は、窒素原子を１〜３個有していてもよい６員の芳香環を示す）。例えば、Ｘが酸素、Ａがピリジン環、Ｒ１がジメチルアミノピロリジル基、Ｒ２がフェニル基、Ｒ３がメチル基、Ｒ４がニトリル基等の場合、高い抗真菌活性を示す。2007204458.tif 000031【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）で示される化合物、その塩、またはそれらの水和物：
【化１】
2007204458.tif 000029
［式中、Ｒ１は、
窒素原子を１個または２個を含む、飽和または部分飽和の４員環から８員環の含窒素複素環基（ここで、窒素原子が１個のときはこの窒素原子は母核への結合部位とはならず、また、窒素原子上には炭素数１から６のアルキル基が置換していてもよい。）
を示すか、あるいは、塩基性置換基として
(1) アミノ基、
(2) 炭素数１から６のアルキル基を有するアルキルアミノ基、
(3) 同一でも異なっていてもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基
(4) アミノメチル基、
(5) 炭素数１から６のアルキル基を有するアルキルアミノメチル基、または
(6) 同一でも異なっていてもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノメチル基、
が置換した下記の［ａ］ないし［ｃ］から選ばれる基を示し；
［ａ］：窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群の複素原子から、重複して選ばれてもよい複素原子を１個または２個含む、飽和または部分飽和の４員環から８員環の複素環基、
［ｂ］：二重結合を含んでいてもよい４員環から６員環の環状炭化水素基、
［ｃ］：
次式：
−Ｘ１−（炭素数１から６のアルキル基）
［式中、Ｘ１は、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ２−、または式：
−Ｎ（−Ｒ１１）−
（ここで、窒素原子上のＲ１１は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数３から６のシクロアルキル基、または炭素数７から９のアラルキル基を示す。）
で示される構造を示す。］
で示される基を示し、
ここで、［ａ］の複素環基および［ｂ］の環状炭化水素基は、［置換基群１］から重複して選択されてもよい基を１個以上有していてもよく；
［置換基群１］：
ハロゲン原子、
水酸基、
カルボキシ基、
炭素数１から６のアルキル基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数１から６のアルキルチオ基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、
炭素数３からの６シクロアルキル基、
炭素数７から９のアラルキルオキシ基、
炭素数８から１０のアラルキルオキシカルボニル基、および
下式：
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ１２）Ｒ１３
（式中、窒素原子上のＲ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数６から１０のアリール基を表す。）
で示される基；
Ｒ２は、
水素原子、
ハロゲン原子、
炭素数１から８のアルキル基、
炭素数２から８のアルケニル基、
炭素数２から８のアルキニル基、
炭素数３から６のシクロアルキル基、
炭素数５から６のシクロアルケニル基、
単環式もしくは二環式のアリール基、
単環式もしくは二環式のヘテロアリール基（窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群の複素原子から重複して選択されてもよい複素原子を１個から４個含む。）、または
下式：
−Ｘ２−Ｒ２１
［式中、Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ２２）−、または−Ｎ（−Ｒ２３）−Ｃ（＝Ｏ）−を示し、
ｎは、１から３の整数のいずれかを示し、
Ｒ２１は、
炭素数１から６のアルキル基、
単環式もしくは二環式のアリール基、または
単環式もしくは二環式のヘテロアリール基（窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群の複素原子から重複して選択されてもよい複素原子を１個から４個含む。）
を示し、
Ｒ２２およびＲ２３は、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を示す。］
で示される基を示すが、
これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、［置換基群２］から重複して選択されてもよい基を１個以上有していてもよく；
［置換基群２］：
ハロゲン原子、
アミノ基、
水酸基、
カルボキシ基、
炭素数１から６のアルキル基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数１から６のアルキルチオ基、
炭素数６から１０のアリール基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、
炭素数３からの６シクロアルキル基、および
次式：
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ２４）Ｒ２５
（式中、窒素原子上のＲ２４およびＲ２５は、各々独立して、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数６から１０のアリール基を表す。）
で示される基；
ここで、［置換基群２］のアミノ基は、
炭素数１から６のアルキル基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数３から６のシクロアルキル基、
炭素数６から１０のアリール基、
炭素数７から１２のアラルキル基、
芳香族複素環基、
炭素数１から６のアルキルスルホニル基、および
炭素数６から１０のアリールスルホニル基
からなる群の基から選ばれる１個または２個の基を置換基として有していてもよく、さらに、置換基が２個の場合は互いに結合して環状構造を形成してもよい；
Ｒ３は、
水素原子、
炭素数1から４の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、
炭素数３または４の環状アルキル基、
炭素数１から４のアルコキシ基、
同一もしくは異なるアルキル鎖を有し、炭素数の合計が２から４であるジアルキルアミノ基、
トリハロゲノアルキル基、および
炭素数１から３のアルコキシ基を有するアルコキシメチル基
からなる群の基から選ばれる基を示し；
Ｒ４は、
シアノ基、次式：
−ＣＯＯＲ４１、または次式：
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ４２）Ｒ４３
（これらの式中、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を示す。）
で示される基であるか、あるいは
Ｒ４とＲ３とは一体化して、次式（−Ｒ４−Ｒ３−を示す。）：
−（Ｃ＝Ｙ２）−Ｙ１−（ＣＨ２）ｐ−
（式中、Ｙ１は、酸素原子、硫黄原子、Ｎ−Ｒ４４、またはＣ（−Ｒ４５）Ｒ４６を示し、Ｙ２は、Ｎ−Ｒ４７、酸素原子、または硫黄原子を示し、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、およびＲ４７は、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を示し、ｐは、整数の１または２である。）
で示される構造を形成してもよく；
式：
【化２】
2007204458.tif 000030
で示される構造のうちのＡを含む構造部分は、窒素原子を１個、２個または３個有していてもよい６員環の芳香環を示し；
Ｒ５は、水素原子を示すかまたは次の［ｉ］ないし［ｉｖ］に示される置換基群から選ばれる基を示す：
［ｉ］：
ハロゲン原子、
水酸基、
カルボキシ基、
直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１から６のアルキル基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、および
炭素数３からの６シクロアルキル基；
［ｉｉ］：
アミノ基、
炭素数１から６のアルキル基を有するアルキルアミノ基、
同一でも異なっていてもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基、および
窒素原子を結合部位とする４員環から６員環の飽和含窒素複素環基；
［ｉｉｉ］：
下式：
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１
（式中、炭素原子上のＲ５１は、
炭素数１から６のアルキル基を有するアルキルアミノ基、
同一でも異なっていてもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数１から６のアルキル基および炭素数１から６のアルコキシ基を有するアルキル（アルコキシ）アミノ基、
窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から重複して選ばれてもよい複素原子を１個または２個含有し、窒素原子上でカルボニルと結合する５員環または６員環の飽和環状含窒素複素環基、
窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から重複して選ばれてもよい複素原子を１個から４個含む、５員環または６員環の芳香族複素環基、
同一であってもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基、および
窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から重複して選ばれてもよい複素原子を１個から４個含む、５員環または６員環の芳香族複素環基と炭素数１から３のアルキレン基とからなる芳香族複素環置換アルキル基、
からなる群の基から選ばれる基を示す。）
で示される基；
［ｉｖ］：
下式：
−Ｎ（−Ｒ５２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３
（式中、Ｒ５２およびＲ５３は、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を示す。）
で示される基；
さらに、置換基群［ｉ］から［ｉｖ］の基におけるアルキル部分およびアルコキシ基のアルキル部分は［置換基群５］から重複して選択されてもよい基を１個以上有していてもよく、また、芳香族または飽和の複素環基および含窒素複素環基は、［置換基群５］に炭素数１から６のアルキル基をリンカーとして加えて構成される基であって、重複して選択されてもよい基を１個以上有していてもよい；
［置換基群５］：
ハロゲン原子、
アミノ基、
水酸基、
カルボキシ基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数１から６のアルキルチオ基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、
炭素数３からの６シクロアルキル基、
炭素数７から９のアラルキルオキシ基、
炭素数８から１０のアラルキルオキシカルボニル基、および
下式：
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ５４）Ｒ５５
（式中、窒素原子上のＲ５４およびＲ５５は、各々独立して、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数６から１０のアリール基を表す。）
で示される基；
ここで、［置換基群５］のアミノ基は、
炭素数１から６のアルキル基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数３から６のシクロアルキル基、
炭素数６から１０のアリール基、
炭素数７から１２のアラルキル基、
芳香族複素環基、
炭素数１から６のアルキルスルホニル基、および
炭素数６から１０のアリールスルホニル基
からなる群の基から選ばれる基を１個または２個置換基として有していてもよく、さらに、該アミノ基の置換基が２個の場合は互いに結合して環状構造を形成してもよく；
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、Ｎ−Ｒ６、またはＣ（−Ｒ７１）Ｒ７２を示し、
Ｒ６、Ｒ７１およびＲ７２は、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を示す。］
【請求項２】
Ｘが酸素原子である請求項１に記載の塩、またはそれらの水和物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を含有する医薬。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を含有する感染症治療剤。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を含有する抗真菌剤。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を使用する感染症の治療方法。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の感染症治療のための使用。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の感染症治療薬の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、病原性真菌に対して抗真菌作用を示す化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物（水和物を含む。）に関する。またこれらを含有する抗真菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
真菌は、ヒト、動物、植物等に感染して様々な疾病を引き起こすことが知られている。例えば、ヒトの皮膚の表皮角質層や爪、毛髪等の角化組織、口腔等の粘膜上皮に表在性真菌症を起こす他、体表面から深い部位にある皮膚組織に対しても深部皮膚真菌症を起こし、食道や内臓、脳などの深部組織でも深在性真菌症を起こす。ヒトに感染して深在性真菌症を起こす病原性真菌の主なものとしては、カンジダ属、クリプトコッカス属、アスペルギルス属等が知られ、表在性真菌症では、皮膚、口腔、膣等に感染するカンジダ属、手足の皮膚に感染する白癬菌等が主なものと考えられている。その他にも多様な真菌が存在し、動植物に感染すると考えられている。
１９５０年以降の抗生物質、化学療法薬に関する研究開発の急速な進歩、およびそれらの広範な普及により、細菌性の感染症に対する多くの治療薬が開発されてきた。同様に抗真菌薬の開発へ向けても多大な努力が払われたが、抗菌化学療法剤の開発に比較して、現在臨床の場に供されている化合物は少ない。その一方で、医療現場における抗菌性薬剤（抗生物質や化学療法剤）の繁用、悪性腫瘍、白血病、臓器や骨髄移植、および後天性免疫不全症候群等により免疫力の低下したコンプロマイズトホストの増加等により、近年では深在性真菌症が増加して、問題となっている。
【０００３】
現在の臨床の場にて使用されている主な抗真菌剤としては、ポリエンマクロライド系、フロロピリミジン系、アゾール系等がある。表在性真菌症の治療には、主に外用として使用され、それらには多種のアゾール系薬剤を始め、ポリエンマクロライド系のナイスタチン、グリセオフルビン、塩酸テルビナフィン、塩酸ブテナフィン、塩酸アモロルフィン等が用いられている。一方、近年増加が著しい深在性真菌症の治療においては、ポリエンマクロライド系薬剤であるアンホテリシンＢは、抗菌スペクトルが広く有効性も高いが、毒性（副作用）の面からみて問題がある。さらに、フロロピリミジン系薬剤であるフルシトシンは、毒性は低いものの容易に真菌の耐性化を招く。このように、現在、深在性真菌症の治療に使用されている薬剤は、抗菌スペクトル、有効性、安全性等の面からみて医療満足度の高いものは極めて少ない。さらに、これら抗深在性真菌剤のうちで特に多用されているフルコナゾールは病原性真菌のうち、例えば、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・クルーセイ等には低感受性であり、また、耐性菌も出現しつつある。したがって、臨床ではこれらの問題点を克服した新規抗真菌薬が待ち望まれている。
【０００４】
一方、近年の真菌症療法の発達や新規抗真菌剤の開発へ向けて、有用性を科学的に評価するための試験方法が確立され、作用メカニズムの研究の進歩と相俟って、より有効で安全な薬剤の開発が望まれている。耐性菌問題の克服という点からも、新規作用メカニズムを有する抗真菌剤の開発も待望されている。
さらには、安全性面の問題から、真菌が細菌（原核細胞）とは異なって、ヒトと同様の真核細胞であるため、特異的（選択的）に真菌細胞に障害を及ぼす化合物を開発する必要がある。
【０００５】
こうした状況下、真菌の主要な細胞壁構成成分の合成、いわゆる細胞壁多糖合成系を阻害する薬剤、すなわち真菌に特異的に存在する細胞壁多糖系の合成酵素を作用標的分子とする抗真菌剤が作用メカニズムの新規性や選択毒性の面から期待されている。真菌細胞壁を構成している多糖としては、β−グルカン、キチンあるいはキトサン、そしてマンナンが知られており、そのうちの真菌細胞壁の主要な構成成分であるβ−グルカンは、１，３−β−グルカンと１，６−β−グルカンに分けられる。
【０００６】
１，３−β−グルカン合成酵素阻害剤としては、これまでにパプラカンジン類（非特許文献１）、エキノカンジン類（非特許文献２）、ニューモカンジン類（非特許文献３）、アクレアシン類（非特許文献４）等が報告されている。近年、キャスポファンギン（非特許文献５）やミカファンギン（非特許文献６）等が開発されて上市されている。しかしながら、これらはいずれも注射剤しかなく、経口投与でも有効な新規抗真菌剤が望まれている。
１，６−β−グルカン合成酵素阻害剤としては３環系のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体が報告されている（特許文献１）が、より増殖抑制の強い、広い対象病原性真菌スペクトラムをもつ１，６−β−グルカン合成酵素阻害剤を開発する必要がある。
【０００７】
一方、２環系の骨格をもつピリジン誘導体として、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、ピラゾロピリジンおよびその誘導体が、非常に広範囲にわたる領域で薬理活性をもつことが知られており、イミダゾピリミジンやピラゾロピリミジン誘導体が植物病害を起こす真菌に対する抗真菌作用を示す報告がある（特許文献２、３および非特許文献７）。
【０００８】
【特許文献１】国際公開２００３／０６４４２２号パンフレット
【特許文献２】国際公開２００３／０２２８５０号パンフレット
【特許文献３】国際公開２００５／０７７９４８号パンフレット
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  アンチビオティクス、第３６巻、１５３９頁（１９８３年）
【非特許文献２】ジャーナル  オブ  メディシナルケミストリー、第３８巻、３２７１頁（１９９５年）
【非特許文献３】ジャーナル  オブ  アンチビオティクス、第４５巻、１８７５頁（１９９２年）
【非特許文献４】ジャーナル  オブ  バイオケミストリー、第１０５巻、６０６頁（１９８９年）
【非特許文献５】ジャーナル  オブ  メディシナルケミストリー、第３７巻、２２２頁（１９９４年）
【非特許文献６】ジャーナル  オブ  アンチビオティクス、第５２巻、６７４頁（１９９９年）
【非特許文献７】ジャーナル  オブ  メディシナルケミストリー、第１８巻、１２５３頁（１９７５年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、１，６−β−グルカン合成阻害という作用メカニズムに基づく抗真菌作用を、カンジダ属などの病原性真菌に特異的または選択的に発現し得るような化合物を提供することにあり、さらにはこのような化合物、その塩、またはそれらの水和物を含有する経口投与可能な医薬、特に感染症治療薬、更には抗真菌剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、１，６−β−グルカン合成酵素の阻害による抗真菌活性を示す化合物を獲得する目的で、化合物の探索を実施し、［１４Ｃ］−グルコースの取り込みを指標とする生体高分子合成阻害試験により１，６−β−グルカン合成阻害作用を示す化合物を見出した。さらにその化合物と構造的に類似した化合物群が病原性の真菌に抗真菌作用を示すかを検証した。その結果、式（Ｉ）で示される、塩基性置換基を置換基として有する、ベンゾフロピリジン、ジベンゾフランなどの骨格を有する誘導体、その塩並びにそれらの溶媒和物が、１，６−β−グルカン合成阻害を作用メカニズムとする、広範囲で強い抗真菌作用を示し、特に深在性真菌症の起因菌、とりわけカンジダ属、に対して優れた抗菌作用を示すことを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、以下の態様を含む；
【００１１】
１．  下式（Ｉ）で示される化合物、その塩、またはそれらの水和物：
【００１２】
【化１】
2007204458.tif 000002
【００１３】
［式中、Ｒ１は、
窒素原子を１個または２個含む、飽和または部分飽和の４員環から８員環の含窒素複素環基（ここで、窒素原子が１個のときはこの窒素原子は母核への結合部位とはならず、また、窒素原子上には炭素数１から６のアルキル基が置換していてもよい。）
を示すか、あるいは、塩基性置換基として
(1) アミノ基、
(2) 炭素数１から６のアルキル基を有するアルキルアミノ基、
(3) 同一でも異なっていてもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基、
(4) アミノメチル基、
(5) 炭素数１から６のアルキル基を有するアルキルアミノメチル基、または
(6) 同一でも異なっていてもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノメチル基、
が置換した下記の［ａ］ないし［ｃ］から選ばれる基を示し；
［ａ］：窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群の複素原子から、重複して選ばれてもよい複素原子を１個または２個含む、飽和または部分飽和の４員環から８員環の複素環基、
［ｂ］：二重結合を含んでいてもよい４員環から６員環の環状炭化水素基、
［ｃ］：
次式：
−Ｘ１−（炭素数１から６のアルキル基）
［式中、Ｘ１は、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ２−、または式：
−Ｎ（−Ｒ１１）−
（ここで、窒素原子上のＲ１１は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数３から６のシクロアルキル基、または炭素数７から９のアラルキル基を示す。）
で示される構造を示す。］
で示される基を示し、
【００１４】
ここで、［ａ］の複素環基および［ｂ］の環状炭化水素基は、［置換基群１］から重複して選択されてもよい基を１個以上有していてもよく；
［置換基群１］：
ハロゲン原子、
水酸基、
カルボキシ基、
炭素数１から６のアルキル基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数１から６のアルキルチオ基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、
炭素数３からの６シクロアルキル基、
炭素数７から９のアラルキルオキシ基、
炭素数８から１０のアラルキルオキシカルボニル基、および
下式：
【００１５】
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ１２）Ｒ１３
【００１６】
（式中、窒素原子上のＲ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数６から１０のアリール基を表す。）
で示される基；
【００１７】
Ｒ２は、
水素原子、
ハロゲン原子、
炭素数１から８のアルキル基、
炭素数２から８のアルケニル基、
炭素数２から８のアルキニル基、
炭素数３から６のシクロアルキル基、
炭素数５から６のシクロアルケニル基、
単環式もしくは二環式のアリール基、
単環式もしくは二環式のヘテロアリール基（窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群の複素原子から重複して選択されてもよい複素原子を１個から４個含む。）、または
【００１８】
下式：
−Ｘ２−Ｒ２１
［式中、Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ２２）−、または−Ｎ（−Ｒ２３）−Ｃ（＝Ｏ）−を示し、
ｎは、１から３の整数のいずれかを示し、
Ｒ２１は、
炭素数１から６のアルキル基、
単環式もしくは二環式のアリール基、または
単環式もしくは二環式のヘテロアリール基（窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群の複素原子から重複して選択されてもよい複素原子を１個から４個含む。）
を示し、
Ｒ２２およびＲ２３は、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を示す。］
で示される基を示すが、
これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、［置換基群２］から重複して選択されてもよい基を１個以上有していてもよく；
【００１９】
［置換基群２］：
ハロゲン原子、
アミノ基、
水酸基、
カルボキシ基、
炭素数１から６のアルキル基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数１から６のアルキルチオ基、
炭素数６から１０のアリール基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、
炭素数３からの６シクロアルキル基、および
次式：
【００２０】
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ２４）Ｒ２５
【００２１】
（式中、窒素原子上のＲ２４およびＲ２５は、各々独立して、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数６から１０のアリール基を表す。）
で示される基；
【００２２】
ここで、［置換基群２］のアミノ基は、
炭素数１から６のアルキル基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数３から６のシクロアルキル基、
炭素数６から１０のアリール基、
炭素数７から１２のアラルキル基、
芳香族複素環基、
炭素数１から６のアルキルスルホニル基、および
炭素数６から１０のアリールスルホニル基
からなる群の基から選ばれる１個または２個の基を置換基として有していてもよく、さらに、置換基が２個の場合は互いに結合して環状構造を形成してもよい；
【００２３】
Ｒ３は、
水素原子、
炭素数1から４の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、
炭素数３または４の環状アルキル基、
炭素数１から４のアルコキシ基、
同一もしくは異なるアルキル鎖を有し、炭素数の合計が２から４であるジアルキルアミノ基、
トリハロゲノアルキル基、および
炭素数１から３のアルコキシ基を有するアルコキシメチル基
からなる群の基から選ばれる基を示し；
【００２４】
Ｒ４は、
シアノ基、次式：
−ＣＯＯＲ４１、または次式：
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ４２）Ｒ４３
（これらの式中、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を示す。）
で示される基であるか、あるいは
Ｒ４とＲ３とは一体化して、次式（−Ｒ４−Ｒ３−を示す。）：
−（Ｃ＝Ｙ２）−Ｙ１−（ＣＨ２）ｐ−
（式中、Ｙ１は、酸素原子、硫黄原子、Ｎ−Ｒ４４、またはＣ（−Ｒ４５）Ｒ４６を示し、Ｙ２は、Ｎ−Ｒ４７、酸素原子、または硫黄原子を示し、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、およびＲ４７は、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を示し、ｐは、整数の１または２である。）
で示される構造を形成してもよく；
式：
【００２５】
【化２】
2007204458.tif 000003
【００２６】
で示される構造のうちのＡを含む構造部分は、窒素原子を１個、２個または３個有していてもよい６員環の芳香環を示し；
【００２７】
Ｒ５は、水素原子を示すかまたは次の［ｉ］ないし［ｉｖ］に示される置換基群から選ばれる基を示す：
［ｉ］：
ハロゲン原子、
水酸基、
カルボキシ基、
直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１から６のアルキル基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、および
炭素数３からの６シクロアルキル基；
［ｉｉ］：
アミノ基、
炭素数１から６のアルキル基を有するアルキルアミノ基、
同一でも異なっていてもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基、および
窒素原子を結合部位とする４員環から６員環の飽和含窒素複素環基；
［ｉｉｉ］：
下式：
【００２８】
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１
【００２９】
（式中、炭素原子上のＲ５１は、
炭素数１から６のアルキル基を有するアルキルアミノ基、
同一でも異なっていてもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数１から６のアルキル基および炭素数１から６のアルコキシ基を有するアルキル（アルコキシ）アミノ基、
窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から重複して選ばれてもよい複素原子を１個または２個含有し、窒素原子上でカルボニルと結合する５員環または６員環の飽和環状含窒素複素環基、
窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から重複して選ばれてもよい複素原子を１個から４個含む、５員環または６員環の芳香族複素環基、
同一であってもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基、および
窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から重複して選ばれてもよい複素原子を１個から４個含む、５員環または６員環の芳香族複素環基と炭素数１から３のアルキレン基とからなる芳香族複素環置換アルキル基、
からなる群の基から選ばれる基を示す。）
で示される基；
［ｉｖ］：
下式：
【００３０】
−Ｎ（−Ｒ５２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３
【００３１】
（式中、Ｒ５２およびＲ５３は、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を示す。）
で示される基；
さらに、置換基群［ｉ］から［ｉｖ］の基におけるアルキル部分およびアルコキシ基のアルキル部分は［置換基群５］から重複して選択されてもよい基を１個以上有していてもよく、また、芳香族または飽和の複素環基および含窒素複素環基は、［置換基群５］に炭素数１から６のアルキル基をリンカーとして加えて構成される基であって、重複して選択されてもよい基を１個以上有していてもよい；
【００３２】
［置換基群５］：
ハロゲン原子、
アミノ基、
水酸基、
カルボキシ基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数１から６のアルキルチオ基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、
炭素数３からの６シクロアルキル基、
炭素数７から９のアラルキルオキシ基、
炭素数８から１０のアラルキルオキシカルボニル基、および
下式：
【００３３】
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ５４）Ｒ５５
【００３４】
（式中、窒素原子上のＲ５４およびＲ５５は、各々独立して、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数６から１０のアリール基を表す。）
で示される基；
【００３５】
ここで、［置換基群５］のアミノ基は、
炭素数１から６のアルキル基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数３から６のシクロアルキル基、
炭素数６から１０のアリール基、
炭素数７から１２のアラルキル基、
芳香族複素環基、
炭素数１から６のアルキルスルホニル基、および
炭素数６から１０のアリールスルホニル基
からなる群の基から選ばれる基を１個または２個置換基として有していてもよく、さらに、該アミノ基の置換基が２個の場合は互いに結合して環状構造を形成してもよく；
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、Ｎ−Ｒ６、または−Ｃ（−Ｒ７１）Ｒ７２を示し、
Ｒ６、Ｒ７１およびＲ７２は、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を示す。］
【００３６】
２．  Ｘが、酸素原子である上記１．または２．に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
３．  上記１．または２．に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を含有する医薬。
４．  上記１．または２．に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を含有する感染症治療剤。
５．  上記１．または２．に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を含有する抗真菌剤。
６．  上記１．または２．に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を使用する感染症の治療方法。
７．  上記１．または２．に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の感染症治療のための使用。
８．  上記１．または２．に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の感染症治療の製造のための使用。
【発明の効果】
【００３７】
本発明は、１，６−β−グルカン合成阻害という作用メカニズムに基づく抗真菌作用を広スペクトルで、かつ特異的または選択的に発現し得るような化合物を提供し、このような化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬、特に感染症治療薬、抗真菌剤を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
本明細書において用いられる用語の定義は以下の通りである。これらのうちから、Ｒ、Ｘ、およびＹの各々の記号を含む置換基各々の限定に応じてこれらから選択すればよい。
「アルキル基」またはアルキル部分を含む置換基（例えばアルコキシ基等）におけるアルキル部分は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。具体的には、アルキル基として、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、ノルマルブチル基、ノルマルペンチル基、ノルマルヘキシル基、ノルマルヘプチル基、ノルマルオクチル基、ノルマルノニル基、ノルマルウンデシル基、ノルマルドデシル基、ノルマルトリデシル基、ノルマルテトラデシル基、ノルマルペンタデシル基、ノルマルヘキサデシル基、ノルマルヘプタデシル基、ノルマルオクタデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、第三級ペンチル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等を挙げることができる。
【００３９】
「シクロアルキル基」は、単環式または二環式の環状アルキル基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル基等を挙げることができる。
【００４０】
「アルケニル基」は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、炭素炭素二重結合を１個または２個以上有する。具体的には、ビニル基、プロペニル基、ブテン−１−イル基、イソブテニル基、ペンテン−１−イル基、２−メチルブテン−１−イル基、３−メチルブテン−１−イル基、ヘキセン−１−イル基、ヘプテン−１−イル基、オクテン−１−イル基等を挙げることができる。
「シクロアルケニル基」は、単環式または二環式の環状アルケニル基を示し、例えば、２−シクロペンテン−１−イル基、２，４−シクロペンタジエン−１−イル基、５−ノルボルネン−２−イル基等を挙げることができる。
「アルキニル基」は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、炭素炭素三重結合を１個または２個以上有する。具体的には、エチニル基、プロピニル基等を挙げることができる。
【００４１】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を示す。
「アリール基」とは、芳香族炭化水素の芳香環から水素原子１個を除いた１価基のことを示す。アリール基を構成する芳香環は単環または縮合環のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、アズレニル基等を挙げることができる。
「アラルキル基」とは、アルキル基の水素原子が１個または２個以上前記のアリール基で置換されている基を示す。例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等を挙げることができる。
【００４２】
「複素環基」とは、飽和、部分飽和、または不飽和の複素環化合物から導かれる基を示し、単環式、二環式、またはスピロ環式のいずれでもよい。複素環基を与える複素環化合物としては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、ピラジン、ピペラジン、ピロリドン、ジオキサン、ピラン、モルホリン、ベンゾフラン、インドリジン、ベンゾチオフェン、インドール、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、クロマン等を挙げることができ、さらに、下式で表されるものを例示することができる。
【００４３】
【化３】
2007204458.tif 000004
【００４４】
（式中、Ｒ８１は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を示し、置換基Ｑは、次式：
【００４５】
−（Ｃ（−Ｒ９１）Ｒ９２）ｑ−Ｎ（−Ｒ９３）Ｒ９４
【００４６】
で示される置換基を示し、ｂは、０、１、または２の整数を示し、ｑは０、１または２の整数を示し、Ｒ９３およびＲ９４は、各々独立に、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のハロゲノアルキル基であるか、アミノ酸、ジペプチド、もしくは３個から５個のアミノ酸からなるポリペプチドを示し、Ｒ９１およびＲ９２は、各々独立に、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、炭素数１から６のヒドロキシアルキル基、炭素数１から６のアミノアルキル基、炭素数２から１２のアルコキシアルキル基、炭素数３から６のシクロアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、または置換基を有していてもよい炭素数３から１０のヘテロアリール基を示す。）
【００４７】
Ｒ８１としては、水素原子、またはアルキル基が好ましく、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、またはイソプロピル基が好ましい。
Ｒ９３およびＲ９４としては、水素原子、またはアルキル基が好ましく、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、またはイソプロピル基が好ましい。
Ｒ９１とＲ９２は、各々独立に、水素原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシルアルキル基、シクロアルキル基、またはフェニル基が好ましい。これらのうちでも水素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、メトキシメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、またはフェニル基がさらに好ましい。
また、Ｒ９１とＲ９２は、一体化して、炭素数３から６の環構造を形成してもよい。さらに、この環には環を構成する原子として窒素原子を含んでいてもよい。好ましい環構造として、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルを挙げることができる。
【００４８】
「ヘテロアリール基」とは、上記の複素環基の中で、芳香性（あるいは芳香族性）を有するものを特に示し、「アロマティックヘテロサイクル」と称されるものを示す。
例えば、５員環や６員環で単環性のものや、双環性でベンゾ縮合環系あるいは複素環−複素環縮合環系で、５−６縮合環系、６−６縮合環系のもの等を挙げることができる。例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、インドリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基等を挙げることができる。
【００４９】
さらに、本願明細書において「芳香族複素環基」とは、上記のヘテロアリール基のうちで、単環性の５員環または６員環で、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれる１種以上の複素原子を１個から４個を含むものを特に示す。例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピラジニル基等を挙げることができる。
【００５０】
本明細書中に、アミノ基、水酸基、またはメルカプト基等について、「保護基によって保護されていてもよい」とある場合の「保護基」はこの分野で汎用されるものであれば特に限定されないが、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類；第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類、またはアラルキル基類；メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の（アルキルおよび／またはアラルキル）置換シリル基を挙げることができる。また、アミノ基がフタルイミドとなって保護されていてもよい。
【００５１】
「アミノ酸、ジペプチド、もしくは３個から５個のアミノ酸からなるポリペプチドから導かれる基」、あるいは「アミノ基に結合するアミノ酸、ジペプチド、または３個から５個のアミノ酸からなるポリペプチド」とは、例えば、アミノ酸類、ジペプチド類、およびトリペプチド類、あるいはこれらから導かれる置換カルボニル基である。すなわち、グリシン、アラニン、アスパラギン酸等のアミノ酸類、グリシン−グリシン、グリシン−アラニン、アラニン−アラニン等のジペプチド類、そしてグリシン−グリシン−アラニン、グリシン−アラニン−アラニン等のトリペプチド類、あるいはこれらから導かれる置換カルボニル基を挙げることができる。
【００５２】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の部分構造および置換基について述べる。
下式（Ｉ）：
【化４】
2007204458.tif 000005
【００５３】
で示される化合物は、置換基Ｒ１からＲ３、およびＲ５、そしてシアノ基を主とするＲ４を置換基として三環性母核（Ｒ３とＲ４とが一体化して環状構造を形成したときは四環性母核となる。）に有する構造を有している。なお、この三環性母核は、Ｘを含む環およびＡを含む環状部分がいずれも芳香環であり、全体として三環性芳香族環状構造となっている。これらの置換基などについて以下に説明する。
【００５４】
Ｒ１は塩基性基である。塩基性基としては、窒素原子を１個または２個含む、飽和または部分飽和の４員環から８員環の含窒素複素環基の場合と、次に記載の、塩基性置換基を有する塩基性基の場合がある。
【００５５】
前者の含窒素複素環基の場合、環内の窒素原子部分が塩基性発現部分として機能する。したがって、窒素原子が１個のときは窒素原子は三環性母核への結合部位とはならない。また、窒素原子上には炭素数１から６のアルキル基が置換していてもよい。含窒素複素環基としては、４員環から８員環の大きさのものであればよいが、好ましくは４員環から６員環の大きさである。この環は、飽和環であってもよく、また二重結合を含んで部分飽和となっていてもよい。含窒素複素環基が二重結合を含むときは三環性母核と共役する位置にあるものが好ましい。
【００５６】
後者の塩基性置換基を有する塩基性基は以下に示す基である。先ず塩基性置換基であるが；
(1) アミノ基、
(2) 炭素数１から６のアルキル基を有するアルキルアミノ基、
(3) 同一でも異なっていてもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基、
(4) アミノメチル基、
(5) 炭素数１から６のアルキル基を有するアルキルアミノメチル基、または
(6) 同一でも異なっていてもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノメチル基、
であればよい。
(2)の例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec-ブチルアミノ基等である。アルキル基は直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。
(3)の例としては、上記(2)で示したアルキルアミノ基の窒素原子がさらに炭素数１から６のアルキル基によってアルキル化されたものであり、このような第２のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基等である。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。
(4)、(5)、または (6)に記載のアミノメチル基またはアルキルアミノメチル基、ジアルキルアミノメチル基は上記(1)のアミノ基、あるいは(2)または(3)で説明したアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基とメチレン基（−ＣＨ２−）とから構成されるものでよい。
【００５７】
塩基性置換基としては、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基がよく、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基が好ましい。
上記の(1)から(6)の塩基性置換基は下記の［ａ］から［ｃ］として示される基の上に置換して塩基性基が構成される。
［ａ］：窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群の複素原子から、重複して選ばれてもよい複素原子１または２を含む、飽和または部分飽和の４員環から８員環の複素環基、
［ｂ］：二重結合を含んでいてもよい４員環から６員環の環状炭化水素基、
［ｃ］：
次式：
−Ｘ１−（炭素数１から６のアルキル基）
［式中、Ｘ１は、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ２−、または式：
−Ｎ（−Ｒ１１）−
（ここで、窒素原子上のＲ１１は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数３から６のシクロアルキル基、または炭素数７から９のアラルキル基を示す。）
で示される構造を示す。］
で示される基を示す。
【００５８】
ここで、［ａ］の複素環基および［ｂ］の環状炭化水素基は、［置換基群１］から重複して選択されてもよい１個以上の基を有していてもよく；
［置換基群１］：
ハロゲン原子、
水酸基、
カルボキシ基、
炭素数１から６のアルキル基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数１から６のアルキルチオ基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、
炭素数３からの６シクロアルキル基、
炭素数７から９のアラルキルオキシ基、
炭素数８から１０のアラルキルオキシカルボニル基、および
下式：
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ１２）Ｒ１３
（式中、窒素原子上のＲ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数６から１０のアリール基を表す。）
で示される基。
【００５９】
［ａ］に示した飽和もしくは部分飽和の複素環基は、先に示した複素環基の中から、次の要件を満たす複素環基を選択すればよい。
１．含まれる複素原子は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群の複素原子から、重複して選ばれてもよい１個または２個であり；
２．飽和または部分飽和であり；さらに
３．単環性で、４、５、または６員環である。
例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基を複素環基として挙げることができ、さらにこれらのピロリジニル基およびピペリジニル基に、硫黄原子または酸素原子を第２の複素原子として有する複素環基等を挙げることができる。
これらのうち、窒素原子を複素原子として有する、飽和環の、５員環の複素環基がより好ましい。さらに、この複素環基は窒素原子において三環性母核と結合していることが好ましい。
【００６０】
［ｂ］に示した環状炭化水素基としては、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基、さらには二重結合を含むシクロブテニル基、シクロペンテニル基、そしてシクロヘキセニル基が好ましものとして挙げることができる。なお、二重結合を有する炭化水素基において二重結合の位置は、三環性母核と結合する炭素原子が２重結合の一方の炭素原子となり、三環性母核と共役する位置であることが好ましい。
【００６１】
これらの［ａ］および［ｂ］の基において、塩基性置換基を有する、［ａ］または［ｂ］の基としては、アミノメチル基またはジアルキルアミノ基を有する、５員環の飽和複素環基であるか、または二重結合を１個有する炭化水素基が好ましい。これらのうちでは、ジアルキルアミノ基を有する５員環の飽和複素環基または二重結合を１個有する炭化水素基が好ましい。さらに具体的には、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基を有する、１−ピロリジニル基、シクロペンチル基、または１−シクロペンテニル基が好ましい。
【００６２】
また、塩基性置換基の結合する炭素原子はさらに置換基を有していてもよい。このような置換基としては、炭素数１から６のアルキル基が好ましく、メチル基またはエチル基が好ましく、より好ましくはメチル基である。これらのものを以下に示す。
【００６３】
【化５】
2007204458.tif 000006
【００６４】
［ｃ］で示した基は、窒素原子、酸素原子、メチレン、または硫黄原子を三環性母核とのリンカーとして含むアルキル基である。このアルキル部分の炭素数は１から６であり、直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。このアルキル上の塩基性置換基の位置はいずれでもよいが、アルキル鎖の末端にあるものがより好ましい。
リンカーとしては窒素原子が好ましく、さらにこの窒素原子上にアルキル基を置換基として有するこの好ましい。リンカー部分を含む鎖長は、３または４原子分の鎖長が好ましい。
【００６５】
Ｒ１の塩基性基としては環状構造を有するものがより好ましい。すなわち、［ａ］または［ｂ］で示された置換基上に塩基性置換基を有する構造のものが好ましい。
【００６６】
Ｒ２は、
水素原子、
ハロゲン原子、
炭素数１から８のアルキル基、
炭素数２から８のアルケニル基、
炭素数２から８のアルキニル基、
炭素数３から６のシクロアルキル基、
炭素数５から６のシクロアルケニル基、
単環式もしくは二環式のアリール基、
単環式もしくは二環式のヘテロアリール基（窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群の複素原子から重複して選択されてもよい複素原子を１個から４個含む。）、または
下式：
−Ｘ２−Ｒ２１
［式中、Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ２２）−、または−Ｎ（−Ｒ２３）−Ｃ（＝Ｏ）−を示し、
ｎは、１から３の整数のいずれかを示し、
【００６７】
Ｒ２１は、
炭素数１から６のアルキル基、
単環式もしくは二環式のアリール基、または
単環式もしくは二環式のヘテロアリール基（窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群の複素原子から重複して選択されてもよい複素原子を１個から４個含む。）を示し、
Ｒ２２およびＲ２３は、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を示す。］で示される基である。
【００６８】
これらの基において、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、［置換基群２］から重複して選択されてもよい基を１個以上有していてもよい。
［置換基群２］：
ハロゲン原子、
アミノ基、
水酸基、
カルボキシ基、
炭素数１から６のアルキル基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数１から６のアルキルチオ基、
炭素数６から１０のアリール基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、
炭素数３からの６シクロアルキル基、および
次式：
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ２４）Ｒ２５
（式中、窒素原子上のＲ２４およびＲ２５は、各々独立して、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数６から１０のアリール基を表す。）
で示される基である。
【００６９】
さらに、［置換基群２］のアミノ基は、
炭素数１から６のアルキル基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数３から６のシクロアルキル基、
炭素数６から１０のアリール基、
炭素数７から１２のアラルキル基、
芳香族複素環基、
炭素数１から６のアルキルスルホニル基、および
炭素数６から１０のアリールスルホニル基
からなる群の基から選ばれる１個または２個の基を置換基として有していてもよく、さらに、置換基が２個の場合は互いに結合して環状構造を形成してもよい。
【００７０】
Ｒ２としては、
単環式もしくは二環式のアリール基、または
単環式もしくは二環式のヘテロアリール基（窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から重複して選択されてもよい複素原子を１個から４個含む。）が好ましい。
アリール基としては、単環性のものが好ましく、フェニル基が好ましい。このフェニル基は置換基を有していてもよく、水酸基、アミノ基などが置換していてもよい。アリール基としては、２−ヒドロキシフェニル基、２−アミノフェニル基などが好ましい。
また、ヘテロアリール基としては、単環性の５または６員環のヘテロアリール基が好ましい。５または６員環のヘテロアリール基は、複素原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から重複して選択され手もよい複素原子または２を含む。例えば、フリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、等を挙げることができる。
これらのうちでは、４−チアゾリル基、２−フリル基、２−ピロリル基、３−ピリジル基、２−ピリジル基等が好ましい。これらのうちでは、４−チアゾリル基、２−フリル基が好ましい。ヘテロアリー基は置換基を有していてもよく、炭素数１から６のアルキル基が置換していてもよい。アルキル基としてはメチル基が好ましい。ヘテロアリール基としては、２−メチル−４−チアゾリル基、２−フリル基が好ましい。
なお、アリール基、ヘテロアリール基以外ではハロゲン原子が好ましく、塩素原子または臭素原子が好ましい。
【００７１】
Ｒ３は、
水素原子、
炭素数1から４の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、
炭素数３または４の環状アルキル基、
炭素数１から４のアルコキシ基、
同一もしくは異なるアルキル鎖を有し、炭素数の合計が２から４であるジアルキルアミノ基、
トリハロゲノアルキル基、および
炭素数１から３のアルコキシ基を有するアルコキシメチル基、
からなる群の基から選ばれる基を示す。
Ｒ３としては炭素数１から４程度の嵩高さの基が好ましい。例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基等である。
Ｒ３としてはメチル基またはエチル基が好ましい。
【００７２】
Ｒ４は、
シアノ基、次式：
−ＣＯＯＲ４１、または次式：
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ４２）Ｒ４３
（これらの式中、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を示す。）
で示される基であるか、あるいは
Ｒ４とＲ３とは一体化して、次式（−Ｒ４−Ｒ３−を示す。）：
−（Ｃ＝Ｙ２）−Ｙ１−（ＣＨ２）ｐ−
（式中、Ｙ１は、酸素原子、硫黄原子、Ｎ−Ｒ４４、またはＣ（−Ｒ４５）Ｒ４６を示し、Ｙ２は、Ｎ−Ｒ４７、酸素原子、または硫黄原子を示し、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、およびＲ４７は、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を示し、ｐは、整数の１または２である。）
で示される構造を形成してもよい。
【００７３】
Ｒ４が環状構造を形成していないとき、これはシアノ基であるか
−ＣＯＯＲ４１
で示されるカルボキシ基またはエステル基であるか、あるいは、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ４２）Ｒ４３
で示される、窒素原子上に１または２の置換基を有していてもよいカルボキサミド基である。
Ｒ４がエステル基であるときは、炭素数１から６のアルキル基を有するアルキルエステルがよく、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル類、ブチルエステル類等を挙げることができる。
また、Ｒ４がカルボキサミドであるとき、この窒素原子上に炭素数1から６のアルキル基１または２を有していてもよく、カロボキサミド、メチルカルボキサミド、エチルカルボキサミド、プロピルカルボキサミド類、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルカルボキサミド等を挙げることができる。
【００７４】
Ｒ４がＲ３と一体化するときに形成される構造は母核の一部を含んで環状構造を形成するが、このようにして形成された環は５員環（ｐ＝１）または６員環（ｐ＝２）の大きさである。環の大きさとしては５員環が好ましい。なお、
−（Ｃ＝Ｙ２）−Ｙ１−（ＣＨ２）ｐ−
として示した構造は、−Ｒ４−Ｒ３−として一体化したことを意味しており、すなわち、左端の結合はＲ４由来であり、右端の結合はＲ３由来であることを示している。このようにして一体化した構造を含む具体的な構造の例を次に示す。
【００７５】
【化６】
2007204458.tif 000007
【００７６】
Ｙ１は、酸素原子、硫黄原子、Ｎ−Ｒ４４、またはＣ（−Ｒ４５）Ｒ４６を示すが、これらのうちで好ましくは、酸素原子、Ｎ−Ｒ４４、またはＣ−Ｒ４５であり、より好ましくは酸素原子またはＮ−Ｒ４４である。
Ｙ１がＮ−Ｒ４４のとき、Ｒ４４は水素原子または炭素数１から６のアルキル基であるが、炭素数１から６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基類、ブチル基類等を挙げることができる。Ｒ４４としては水素原子、メチル基、エチル基が好ましい。
Ｙ１がＣ（−Ｒ４５）Ｒ４６のとき、Ｒ４５およびＲ４６は水素原子または炭素数１から６のアルキル基であるが、これらはＲ４４と同様に考えればよく、Ｒ４５およびＲ４６としては、いずれもが水素原子であるか、一方が水素原子で、他方が炭素数１から６のアルキル基、さらにいずれもが炭素数１から６のアルキル基の組合せがある。Ｒ４５およびＲ４６としては、いずれも水素原子、水素原子とメチル基、あるいはいずれもがメチル基等の組合せが好ましい。
Ｙ２は、酸素原子、硫黄原子または＝ＮＲ４７を示すが、これらのうちでは酸素原子が好ましい。
式：
【００７７】
【化７】
2007204458.tif 000008
【００７８】
のＡを含む構造部分は、窒素原子を１個または２個有していてもよい６員環の芳香環を示す。
すなわち、本願発明化合物は三環性化合物であり、更にＲ４がＲ３と一体化する場合には四環性化合物となる。
この部分の環構造は、炭化水素環であるか、またはこの炭素原子のうちの１から３が窒素原子となった含窒素芳香族複素環のいずれかである。また、環の大きさは六員環であり、芳香環である。Ａを含む構造部分が炭化水素環である場合、さらに窒素原子１を含む方芳香環である場合の構造を下に示した。
【００７９】
【化８】
2007204458.tif 000009
【００８０】
Ｒ５は、水素原子を示すかまたは次の［ｉ］ないし［ｉｖ］に示される置換基群から選ばれる基を示す；
［ｉ］：
ハロゲン原子、
水酸基、
カルボキシ基、
直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１から６のアルキル基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、および
炭素数３からの６シクロアルキル基；
［ｉｉ］：
アミノ基、
炭素数１から６のアルキル基を有するアルキルアミノ基、
同一でも異なっていてもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基、
窒素原子を結合部位とする４員環から６員環の飽和含窒素複素環基、および
炭素原子を結合部位とする４員環から６員環の飽和含窒素複素環基；
［ｉｉｉ］：
下式：
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５１
（式中、炭素原子上のＲ５１は、
炭素数１から６のアルキル基を有するアルキルアミノ基、
同一でも異なっていてもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数１から６のアルキル基および炭素数１から６のアルコキシ基を有するアルキル（アルコキシ）アミノ基、
窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から重複して選ばれてもよい複素原子１または２を含有し、窒素原子上でカルボニルと結合する５員環または６員環の飽和環状含窒素複素環基、
窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から重複して選ばれてもよい複素原子１から４を含む、５員環または６員環の芳香族複素環基、
同一であってもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基、および
窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から重複して選ばれてもよい複素原子を１個から４個を含む、５員環または６員環の芳香族複素環基と炭素数１から３のアルキレン基とからなる芳香族複素環置換アルキル基、
からなる群の基から選ばれる基を示す。）
で示される基；
［ｉｖ］：
下式：
−Ｎ（−Ｒ５２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５３
（式中、Ｒ５２およびＲ５３は、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を示す。）
で示される基；
さらに、置換基群［ｉ］から［ｉｖ］の基におけるアルキル部分およびアルコキシ基のアルキル部分は、［置換基群５］から重複して選択されてもよい基を１個以上有していてもよく、また、芳香族または飽和の複素環基および含窒素複素環基は、［置換基群５］に炭素数１から６のアルキル基をリンカーとして加えて構成される基であって、重複して選択されてもよい基を１個以上有していてもよい。
【００８１】
［置換基群５］：
ハロゲン原子、
アミノ基、
水酸基、
カルボキシ基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数１から６のアルキルチオ基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、
炭素数３からの６シクロアルキル基、
炭素数７から９のアラルキルオキシ基、
炭素数８から１０のアラルキルオキシカルボニル基、および
下式：
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ５４）Ｒ５５
（式中、窒素原子上のＲ５４およびＲ５５は、各々独立して、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数６から１０のアリール基を表す。）
で示される基。
【００８２】
ここで、［置換基群５］のアミノ基は、
炭素数１から６のアルキル基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数３から６のシクロアルキル基、
炭素数６から１０のアリール基、
炭素数７から１２のアラルキル基、
芳香族複素環基、
炭素数１から６のアルキルスルホニル基、および
炭素数６から１０のアリールスルホニル基
からなる群の基から選ばれる基を１個または２個置換基として有していてもよく、さらに、該アミノ基の置換基が２個の場合は互いに結合して環状構造を形成してもよい。
【００８３】
［ｉ］として示される基のうちのアルキル基であるが、鎖状のアルキル基としては鎖長として炭素数２または３程度のものが好ましい。例えば、エチル基、イソプロピル基、第三級ブチル基であり、一方、環状アルキル基としてはシクロプロピル基等が好ましい。これらは置換基を有していてもよく、水酸基、炭素数１から６のアルコキシ基、さらには炭素数２から９のアラルキルオキシ基等が置換していてもよい。アルコキシ基としてはメトキシ基がよい。
【００８４】
［ｉｉ］として示される基は、アミン型の置換基である。これらは鎖状構造であっても、環状構造であってもいずれでもよい。
鎖状構造のものとしては、アルキルアミン型、ジアルキルアミン型があるが、いずれであってもよい。なお、これらのアルキル基を除去した単なるアミノ基であってもよい。窒素原子上のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基等である。アルキル基は直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。また、これらのアルキル基上には、置換基があってもよく、水酸基、カルボキシ基、（置換）カルボアミド基等を有していてもよい。これらの好ましいものとしては、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、メチル第三級ブチルアミノ基等が好ましい。水酸基を有するものとしては２−ヒドロキシエチルメチルアミノ基、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチルメチルアミノ基、３−（ジメチルアミノカルボニル）プロピルメチルアミノ基等である。
環状構造のものとしては、飽和の４から６員環の含窒素複素環置換基で、窒素原子が二環性母核への結合部位であるものが好ましい。アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基等である。これらは鎖状構造のものと同様、置換基を有していてもよく、水酸基、カルボキシ基、を有していてもよい。このようなものとして、３−ヒドロキシアゼチジニル基、３−カルボキシアゼチジニル基を挙げることができる。
【００８５】
［ｉｉｉ］に示したものは、カルボニル基を結合部位とする置換基で、エステルまたはアミド構造の置換基である。
エステル構造の場合、カルボニル基に結合する基は炭素数１から６のアルコキシ基でよく、このアルキル部分は、直鎖状でも分枝鎖状でもいずれであってもよい。このようなアルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等を挙げることができる。この部分のアルコキシ基としてはエトキシ基が好ましい。
【００８６】
アミド構造となる置換基としては、置換アミノ基がカルボニル基に結合すればよく、この置換アミノ基は、鎖状構造でも環状構造であってもよい。環状構造は、カルボニル基に結合する窒素原子を含んで環状構造を形成する構造となる。例えば、アルキルアミノ基類を形成するアルキル基は炭素数１から６で、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基等である。このようなアルキルアミノ基類としては、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基を挙げることができる。このアルキル基にはさらに置換基があってもよく、水酸基、アルコキシ基、（置換）アミノカルボニル基等を有していてもよい。例えば、２−ヒドロキシエチルメチルアミノ基、２−メトキシエチルメチルアミノ基、（ジメチルアミノカルボニルメチル）メチルアミノ基等である。
また、アルキルアミノ基にさらにアルコキシ基が窒素原子上に置換したアルコキシアルキルアミノ基でもよい。例えば、メチルメトキシアミノ基を挙げることができる。
【００８７】
環状構造のアミノ基の場合は、５員環または６員環の飽和の含窒素複素環置換基で、窒素原子がカルボニル基の結合部位とするものである。具体的にはピロリジニル基、ピペラジニル基であるが、環内にはさらに窒素原子、酸素原子または硫黄原子の複素原子を１個以上含んでいてもよい。第２の複素原子が窒素原子の時には置換基を有していてもよく、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアシル基等を有していてもよい。このような環状アルキル基としては、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基等を挙げることができ、置換基を有するものとしては、４−アセチルピペラジニル基を挙げることができる。
【００８８】
［ｉｖ］として示される基は、窒素原子を結合部位とする置換アミド基である。カルボニル基および窒素原子上の置換基としては、水素原子またはアルキル基でよいが、いずれもアルキル基であるものが好ましい。特に好ましくはいずれもメチル基である場合である。
【００８９】
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、Ｎ−Ｒ６、またはＣ（−Ｒ７１）Ｒ７２を示し、ここでＲ６、Ｒ７１およびＲ７２は、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を示す。
Ｒ６、Ｒ７１、およびＲ７２は水素原子またはアルキル基であるが、アルキル基の場合はメチル基が好ましい。Ｘとしては酸素原子が好ましい。
【００９０】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物が、鏡像異性体（エナンチオマー）の存在する構造であるとき、その各エナンチオマー、その１：１比の混合物であるラセミ体、および各エナンチオマーが適宜の混合比で存在し、光学純度が１００％未満であるエナンチオマー混合物のいずれもが、本発明化合物に包含される。さらに、式（Ｉ）で示される化合物がジアステレオマーの存在する構造であるとき、本発明の化合物には、単一のジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物が包含される。
【００９１】
式（Ｉ）で示される化合物がエナンチオマーの存在する構造であるとき、本発明の化合物をヒトや動物に投与する際は単一のエナンチオマーからなるものを投与することが望ましい。この「単一のエナンチオマーからなる」とは、もう一方の鏡像異性体（エナンチオマー）を全く含有しない場合だけでなく、化学的に純粋であると通常言える程度の場合を含むと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば、もう一方の鏡像異性体（エナンチオマー）が含まれていてもよいと解される。
【００９２】
さらに、式（Ｉ）で示される化合物がジアステレオマーの存在する構造であるとき、本発明の化合物をヒトや動物に投与する際は単一のジアステレオマーからなるものを投与することが望ましい。この「単一のジアステレオマーからなる」とは、他のジアステレオマーを全く含有しない場合だけでなく、化学的に純粋であると通常言える程度の場合を含むと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば、他のジアステレオマーが含まれていてもよいと解される。
【００９３】
また、「立体化学的に単一な」とは、化合物等において不斉炭素原子が含まれるために、異性体関係となる場合にそれらのうちの１種のみにて構成されたものであることを示す。この場合においてもこの「単一な」の解釈に関しても上記と同様に考える。
【００９４】
式（Ｉ）で示される化合物が、任意の置換基部分に、フェノール性水酸基、カルボキシ基（カルボン酸誘導体）、またはスルホ基（スルホン酸誘導体）を有する酸誘導体である場合、それらの酸誘導体は遊離体のままでよいが、フェノール性水酸基、カルボキシ基、またはスルホ基の塩としてもよい。
これらの塩のとしては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またはトリエチルアミン塩やＮ−メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等で無機塩類、有機塩類のいずれでもよい。また、これらの酸誘導体の遊離体や塩は水和物として存在することもある。
【００９５】
一方、式（Ｉ）で示される化合物が、任意の置換基部分に、アミノ基、アミン構造を有する塩基性誘導体である場合、それらの塩基性誘導体は遊離体のままでよいが、酸付加塩としてもよい。
酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（スルホン酸塩）、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩（カルボン酸塩）等の有機酸塩を挙げることができる。また、これらの塩基性誘導体の遊離体や塩は水和物として存在することもある。
【００９６】
式（Ｉ）で示される化合物が、カルボン酸化合物である場合、カルボン酸部分がエステルとなった誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用である。例えば、アルキルエステル類やベンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類およびフェニルエステル類は合成中間体として有用である。
また、本発明のカルボン酸化合物を抗真菌目的に使用する場合、プロドラッグとして用いられるエステルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、５−インダニルエステルおよびフタリジニルエステル、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステル、そして３−アセトキシ−２−オキソブチルエステル等のオキソアルキルエステルを挙げることができる。
【００９７】
さらに、式（Ｉ）で示される化合物が、アミノ基を有する塩基性化合物であり、アミノ基にアミノ酸、ジペプチド、トリペプチドが結合した誘導体はプロドラッグとして有用である。
プロドラッグとして用いられるアミノ酸、ジペプチド、およびトリペプチドとしては、これらのカルボキシ基と本発明化合物である式（Ｉ）のアミノ基から形成されるペプチド結合が生体内で容易に切断されてアミンの遊離体を生成するようなものであり、例えば、グリシン、アラニン、アスパラギン酸等のアミノ酸類、グリシン−グリシン、グリシン−アラニン、アラニン−アラニン等のジペプチド類、およびグリシン−グリシン−アラニン、グリシン−アラニン−アラニン等のトリペプチド類を挙げることができる。
【００９８】
式（Ｉ）で示される本発明の化合物は種々の方法により製造される。その好ましい例として代表的な製造法を次式に示し説明するが、これらに限定されるものではない。なお、反応に際しては必要に応じて置換基を保護基で保護して実施し、各置換基（官能基）の変換順序は特に限定されない。
【００９９】
【化９】
2007204458.tif 000010
【０１００】
（式中、Ｒａは低級アルキル基などの水酸基の保護基、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立に、ハロゲン原子またはＯＲｂ（例えば、ＯＴｆ、ＯＭｓ等を表す。））
【０１０１】
製造法１−１は、式（Ｉ）で示される化合物を製造する際に合成中間体として用いることのできる置換ベンゾニトリル（９）の製造法である。
すなわち、化合物（1）（市販：Ｘ１=Ｆ）から、下記の工程１から８を経て、化合物（９）を製造することができる。
【０１０２】
工程１：ハロゲン化（ex. Br2 −酢酸）
工程２：ニトロ化（ex. 発煙硝酸−濃硫酸）
工程３：水酸基、カルボキシル基の保護（ex. ジメチル硫酸でのメチル化）
工程４：ニトロ基の還元（ex. 鉄粉）
工程５：カルボキシル基の脱保護（ex. アルカリ条件下での加水分解）
工程６および７：カルボキシル基のニトリル基への変換
工程８：ハロゲン化（ex. N-ヨードコハク酸イミド−酢酸）
製造法１−２：
【０１０３】
【化１０】
2007204458.tif 000011
【０１０４】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はハロゲン原子またはＯＲｂ（例えば、 OTf, OMs等を表す。）を表し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は（Ｉ）の置換基の定義と同様である）
【０１０５】
製造法１−２は、製造法１−１で得たベンゾニトリル化合物（１０）から式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法である。
すなわち、化合物（１０、例示：Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝Ｂｒ、Ｘ３＝Ｉ、Ｒb＝Ｍｅ）から、下記の工程９から１４を経て式（Ｉ）で示される化合物を製造できる。
【０１０６】
工程９：ベンゼン環上の置換基Ｘ３に対してパラジウム触媒存在下、ボロン酸やボロン酸エステル類を作用させる（鈴木カップリング）条件や、スズ化合物を作用させる（Stilleカップリング）条件などによりＲ３に相当する置換基もしくはその前駆体となる置換基を導入する工程である。
工程１０：ベンゼン環上の置換基Ｘ２に対してパラジウム触媒存在下、ボロン酸やボロン酸エステル類を作用させる（鈴木カップリング）条件や、スズ化合物を作用させる（Stilleカップリング）条件などによりＲ３に相当する置換基もしくはその前駆体となる置換基を導入する工程である。
工程１１：アミノ基をSandmeyer反応などによりＸ４に変換する工程である。
工程１２：Tetrahedron, 58, 3323 (2002) またはTetrahedron, 58, 4369 (2002) 記載の方法により得られるボロン酸やボロン酸エステル類を、ベンゼン環上の置換基Ｘ４に対してパラジウム触媒存在下作用させる（鈴木カップリング）条件や、スズ化合物を作用させる（Stilleカップリング）条件などによりアリール基を導入する工程である。
工程１３：ベンゼン環上の置換基ＯＲｂの保護基（Ｒｂ）の除去およびフラン環を形成させる工程である。
工程１４：ベンゼン環上の置換基Ｘ１に対してアミン誘導体を作用させて式（Ｉ）で表される本発明化合物を製造する工程である。この際、Ｒ１がアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルケニル基、またはアルキル基の場合には、上述の鈴木カップリング条件もしくはStilleカップリング条件などにより得られた生成物から導くことができる。
【０１０７】
工程９から工程１４の順序は、導入する置換基（官能基）や生成物の化学的性質などにより、適宜変換することができ、導入した置換基は必要に応じて官能基の保護ならびに保護基の除去や官能基変換を適宜実施することができる。
【０１０８】
【化１１】
2007204458.tif 000012
【０１０９】
（式中、Ｘ５はハロゲン原子またはＯＲｃ（例えば、ＯＴｆ、ＯＭｓ等を表す。）を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化合物（Ｉ）の置換基の定義と同じである。）
【０１１０】
製造法２は、化合物（１６, 例として下部が−Ｂ＝Ｃ−Ｄ＝Ｅ−なる環をベンゼン環で示す）から式（Ｉ）で示される目的化合物を製造する方法である。
すなわち、化合物（１６、例示：Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥがいずれもＣＨ）から、下記の工程１５から１９を経て、本発明の式（Ｉ）で示される化合物を製造できる。
【０１１１】
工程１５：Wittig反応などにより酢酸単位を導入し、ベンゾフラニル酢酸（ベンゾフラニルアセトニトリル）誘導体（１７）に導く工程である。
工程１６：ＴｉＣｌ４などのルイス酸触媒存在下、酸クロリドを反応させてアシル体（１７）を得る工程である。
工程１７：ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを反応させてジベンゾフラン骨格を構築する工程である（Ｒ３＝Ｍｅ）。
工程１８：必要に応じてエステル部位（ＣＯＯＲｂ）のニトリル基への変換ならびにＯＲｃからＸ５への変換工程である。
工程１９：置換基Ｘ５に対してアミン誘導体を作用させて式（Ｉ）で表される本発明化合物を製造する工程である。この際、Ｒ１がアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルケニル基、またはアルキル基の場合には、上述の鈴木カップリング条件もしくはStilleカップリング条件などにより得られた生成物から導くことができる。
工程１５から工程１９において導入した置換基は、必要に応じて官能基の保護ならびに保護基の除去や官能基変換を適宜実施することができる。
【０１１２】
本発明の化合物は、抗菌作用や抗癌作用を示さず抗真菌作用を特異的（選択的）に示すとともに、各種の真菌感染症の原因となる広範囲の真菌類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または軽減することができる。
【０１１３】
本発明の化合物が有効な真菌類として、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・クルーセイ、カンジダ・トロピカリス等のカンジダ属諸菌種、クリプトコッカス・ネオフォルマンス等のクリプトコッカス属、アスペルギルス・フミガタス、アスペルギルス・フラバス等のアスペルギウス属、ニューモシスティス・カリニ菌、クモノスカビ属、アブシディア属、ヒストプラスマ・カプスラータム等のヒストプラスマ属、コクシジオイデス・イミティス等のコクシジオイデス属、ブラストミセス属、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス等のパラコクシジオイデス属、ペニシリウム属、シューダレシア属、スポロトリクス属、黒色真菌、トリコフィトン属、ミクロスポルム属、エピデルモフィトン属、マラセチア属、ホンセンカエア属、フサリウム属、ペシロミセス属、トリコスポロン・クタネウム等のトリコスポロン属、ヒアロホーラ属、クラドスポリウム等を例示することができる。さらに、サッカロミセス  セレヴィシエ、カンジダ  アルビカンス、カンジダ  グラブラタ、カンジダ  クルーセイ、カンジダ  トロピカリス、クリプトコックス  ネオフォルマンス、トリコスポロン・クタネウム、アスペルギルス・フミガタス等を例示することができる。
【０１１４】
また、これらの病原体によって引き起こされる疾病として、内臓真菌症（深在性真菌症）としては、カンジダ症、クリプトコッカス症、アスペルギルス（糸状菌症）、アクチノマイセス症（放線菌症）、ノカルジア症、ムコール症（接合菌症）、ゲオトリクム症、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、パラコクシジオイデス症、ブラストミセス症、ペニシリウム症等、具体的には、真菌血症、呼吸器真菌症、消化器真菌症、尿路真菌症、真菌髄膜炎等が、深部皮膚真菌症としては、スポロトリコーシス、クロモミコーシス（黒色真菌症）、菌腫（マイセトーマ）等が、表在性真菌症としては、通常病型白癬、深在性白癬、難治性白癬、爪白癬、癜風、皮膚カンジダ症、口腔カンジダ症等を例示することができる。
【０１１５】
本発明の医薬の投与方法、投与量および投与回数は特に限定されずに、病原性真菌の種類や患者の年齢、体重、症状等の種々の条件に応じて適宜選択することができる。通常成人に対しては、経口または非経口（注射、点滴等）的投与により、１日、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
また、本発明の化合物は、動物の真菌感染症の原因となる各種の真菌類にも有効である。
【０１１６】
本発明化合物の病原性の真菌に対する抗真菌作用を利用して、本発明化合物、その塩、またはこれらの溶媒和物を含有する医薬、感染症治療剤、または抗真菌剤として用いることができる他、動物薬、水産用薬、または抗真菌性の保存剤にも応用が可能である。
【０１１７】
本発明の化合物、その塩、またはこれらの溶媒和物は、これらを含有する医薬、感染症治療剤、または抗真菌剤の生産に使用してもよい。例えば、溶液状態で提供される注射剤または液剤等の生産のために本発明化合物、その塩、またはこれらの溶媒和物を使用してもよい。また、本発明化合物、その塩、またはこれらの溶媒和物を配合し、必要に応じて適宜添加剤を加える等の通常の製剤の方法により、医薬、感染症治療剤、または抗真菌剤を生産することができる。
【０１１８】
本発明化合物を、その塩、またはこれらの溶媒和物からなる抗真菌剤の剤型としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、もしくはカプセル剤、あるいは溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、または油性もしくは水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、または溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。
また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、またはスプレー等を例示できる。
固形製剤としては、本発明化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物とともに製剤学上許容されている添加物を含んでよく、例えば、充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
【０１１９】
本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を動物に投与する方法としては、直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方法等を例示することができる。
本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を動物に投与するための製剤としては、この分野において通常用いられている技術によって、適宜、散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤、あるいは注射剤とすることができる。
【実施例】
【０１２０】
以下に、本発明を実施例により例証する。
【０１２１】
［参考例１］
メチル  ５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート（Ｉ−１）
４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（７．５１ｇ，４８．０８ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、ここに臭素（２．６ｍｌ，５０．４９ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５０ｍｌ）を滴下し、室温にて１６時間撹拌した。さらに、６０℃にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、得られた残留物に水を加え、結晶を析出させた。水で洗浄しながら析出物をろ取し、ｎ−ヘキサンにて洗浄し、４０℃にて減圧乾燥して、５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸９．５１ｇ（８４％）を褐色固体として得た。得られたブロモ体の一部（３．００ｇ，１２．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（６ｍｌ）を加え、１６時間加熱還流した。反応液を放冷後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残留物を水に溶解し、酢酸エチルにて抽出して、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（９：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、標記化合物２．８７ｇ（９０％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１０．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
【０１２２】
［参考例２］
メチル  ６−フルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−２）
窒素雰囲気下にメチル  ５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート（Ｉ−１）（２．８７ｇ，１１．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５７ｍｌ）に溶解し、室温にてフェニルボロン酸（１．５５ｇ，１２．７０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（４．９０ｇ，２３．０８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間加熱還流し、室温に冷却した。不溶物を酢酸エチルで洗浄しながらろ去し、ろ液を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し標記化合物２．３７ｇ（８３％）を黄色油状物質として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．３６−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１０．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
【０１２３】
［参考例３］
メチル  ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−３）
窒素雰囲気下にメチル  ６−フルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−２）（２．３７ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）およびメタノール（２５ｍｌ）の混液に溶解し、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウ素酸塩（４．０１ｇ，１１．５３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（５．２４ｇ，６２．４３ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１６時間撹拌した。不溶物をセライトにてろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をクロロホルムに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄して、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、標記化合物３．４９ｇ（９８％）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ−１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．００（３Ｈ，ｓ），７．３６−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１１．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
【０１２４】
［参考例４］  
メチル  ６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−４）
窒素雰囲気下にメチル６−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−３）（２．００ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（８９１ｍｇ，６．４５ｍｍｏｌ）およびジメチル硫酸（５６０μｌ，５．９１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて１５時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄して、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、標記化合物２．１０ｇ（ｑｕａｎｔ．）を無色透明油状物質として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），７．４０−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０１２５】
［参考例５］
６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシビフェニル−３−カルボン酸（Ｉ−５）
メチル  ６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−４）（７４２．７ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）をメタノール（７．５ｍｌ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．２ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応を放冷後、溶媒を減圧濃縮し、水および酢酸エチルにて分画した。水層に１規定塩酸水溶液を加えて酸性（ｐＨ１）とし、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄して、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、標記化合物６８３．５ｍｇ（９６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０６（３Ｈ，ｓ），７．４２−７．５３（５Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０１２６】
［参考例６］
６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシビフェニル−３−カルボキサミド（Ｉ−６）
窒素雰囲気下に６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシビフェニル−３−カルボン酸（Ｉ−５）（１．９１ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴とオキザリルクロリド（６６０μｌ，７．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。減圧下に溶媒を濃縮し、ベンゼンにて２回共沸させた。得られた残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、氷冷下に２８％アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、０℃にて５時間撹拌した。反応液を１規定塩酸水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、標記化合物１．５６ｇ（８２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２（Ｍ＋１）＋．
【０１２７】
［参考例７］
６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−７）
窒素雰囲気下に６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシビフェニル−３−カルボキサミド（Ｉ−６）（１．５６ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２５．７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をピリジン（１６ｍｌ）に溶解し、０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．４８ｍｌ，８．８３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解した。１規定塩酸水溶液にて分画し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄して、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、標記化合物１．５４ｇ（ｑｕａｎｔ．）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１５（３Ｈ，ｓ），７．４３−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２９，１４６５，１４２３，１０４３ｃｍ−１．
【０１２８】
［参考例８］
６−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−８）
６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−７）（１．０５ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（７９３ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４５ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に懸濁させ、窒素気流下室温にてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１５時間撹拌した。反応が完結しなかったため、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１７１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流したが反応は進行しなかった。反応液を室温に放冷し、酢酸エチルで洗浄しながら不溶物をセライトにてろ去し、ろ液を酢酸エチルおよび水にて分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、標記化合物２８４ｍｇ（３０％）を黄色透明油状物質として得た。また、未反応のヨウ素体原料（Ｉ−７）５１２ｍｇ（４９％）を回収した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，４．９，７．１Ｈｚ），７．４１−７．５２（６Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，７．３，９．３Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）．
【０１２９】
［参考例９］
５−フルオロ−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−９）
窒素気流下に塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（１２２ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）をベンゼン（５ｍｌ）に溶解し、６−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−８）（１３４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（５ｍｌ）を加え、１６時間加熱還流した。室温に放冷し、反応液を酢酸エチルおよび希炭酸水素ナトリウム水溶液で分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、６−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボニトリル（１２７ｍｇ，９９％）を黄色透明油状物質として得た。同様の方法により得られた６−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボニトリルとあわせて（１５３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（８２．４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えて、２０時間加熱還流した。反応を放冷後、不溶物をセライトにてろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、標記化合物８２ｍｇ（５８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４５−７．６０（６Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
【０１３０】
［実施例１］
５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃１）
【０１３１】
【化１２】
2007204458.tif 000013
窒素雰囲気下に５−フルオロ−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−９）（８２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２．６ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（９２μｌ，０．６６ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（４７μｌ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて１７時間撹拌した。反応液を放冷し、クロロホルムを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝２０：１，ｖ／ｖ）を用いて精製した。ｎ−ヘキサン、酢酸エチルおよびジエチルエーテルの混合溶媒にて再結晶し、標記化合物４９ｍｇ（４４％）を白色固体として得た。
【０１３２】
ｍｐ：１７１−１７３℃
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７４−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１３（６Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１６−３．２０（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２７，１４６９，１３８９ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７３．６４；Ｈ，５．９２；Ｎ，１４．３１．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．６２；Ｈ，５．７５；Ｎ，１４．２５．
【０１３３】
［実施例２］
５−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃２）
【０１３４】
５−フルオロ−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−９）（５５０ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１１ｍｌ）懸濁液に、（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン（０．３３ｍｌ，３．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８４ｍｌ，６．００ｍｍｏｌ）を加え９０℃で１５時間半撹拌した。このとき反応液は温度があがるにつれて均一になった。室温まで放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム−メタノール（５０：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄後乾燥し、標記化合物５１１ｍｇ（５８％）を黄色固体として得た。
【０１３５】
ｍｐ：１５１−１５３℃
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），１．６８−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．９Ｈｚ），３．０６−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３３（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．８Ｈｚ）．
ＩＲ（diffuse reflectance spectroscopy）：２８４０，２２２５，１５９８，１４７３，１３９８ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７４．０７；Ｈ，５．５４；Ｎ，１５．０２．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．１２；Ｈ，５．３５；Ｎ，１５．０４．
【０１３６】
［実施例３］
６−フェニル−５−（ピペラジン−１−イル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃３）
５−フルオロ−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−９）（１８０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍｌ）懸濁液に、無水ピペラジン（８９ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２８ｍｌ，２．００ｍｍｏｌ）を加え９０℃で１６時間半撹拌した。このとき反応液は温度があがるにつれて均一になった。室温まで放冷後、反応液に水を加え、析出した固体を濾取し、得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄後乾燥し、標記化合物９１ｍｇ（３３％）を淡褐色固体として得た。
ｍｐ：２６４−２６９℃（ｄｅｃ．）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７９（８Ｈ，ｓ），７．３５−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．６４−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
ＩＲ（diffuse reflectance spectroscopy）：２８１３，２２２９，１５９６，１３９１，１２３２ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ・１．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７０．１０；Ｈ，５．４８；Ｎ，１４．８６．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．９０；Ｈ，５．２０；Ｎ，１４．１８．
【０１３７】
［実施例４］
Ｎ−メチル−１−（６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−アミン（＃４）
【０１３８】
【化１３】
2007204458.tif 000014
【０１３９】
５−フルオロ−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−９）（５５０ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１１ｍｌ）懸濁液に、３−（メチルアミノ）アゼチジン二トリフルオロ酢酸塩（７３４ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．７０ｍｌ，１２．０ｍｍｏｌ）を加え９０℃で１６時間撹拌した。このとき反応液は温度があがるにつれて均一になった。室温まで放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム−メタノール（２５：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄後乾燥し、標記化合物５７０ｍｇ（６７％）を淡黄色固体として得た。
【０１４０】
ｍｐ：１７０−１７２℃
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．３７−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．０Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，９．０Ｈｚ），７．３１−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．８Ｈｚ）．
ＩＲ（diffuse reflectance spectroscopy）：３３１６，２９４２，２８５１，２２１０，１６１３，１４５０，１３９７ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７３．６２；Ｈ，５．２０；Ｎ，１５．６１．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．５９；Ｈ，５．０１；Ｎ，１５．３５．
【０１４１】
［実施例５］
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−アミン（＃５）
Ｎ−メチル−１−（６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−３−アミン（＃４）（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）とジクロロメタン（１５ｍｌ）の混合溶液に溶かし、３６％ホルムアルデヒド水溶液（０．２８ｍｌ，２．８０ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９３ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム−メタノール（５０：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄後乾燥し、標記化合物１８１ｍｇ（８８％）を淡黄色固体として得た。
【０１４２】
ｍｐ：１８０−１８２℃
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（６Ｈ，ｓ），２．８４−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．０Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ），８．４０−８．４２（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（diffuse reflectance spectroscopy）：２９４７，２２０６，１６１１，１５５６，１４９５，１４４５ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ：Ｃ，７４．９８；Ｈ，５．４７；Ｎ，１５．２１．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．５６；Ｈ，５．４７；Ｎ，１４．８３．
【０１４３】
［参考例１０］
メチル  ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−１０）
窒素雰囲気下にメチル  ５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート（Ｉ−１）（９９０ｍｇ，３．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、室温にて２−メチルフェニルボロン酸（５９５ｍｇ，４．３７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．６９ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。１１時間加熱還流し、室温に冷却した。不溶物を酢酸エチルで洗浄しながらろ去し、ろ液をジエチルエーテルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（８：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、標記化合物７８４．６ｍｇ（７６％）を無色透明油状物質として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１９（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），７．１７−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
【０１４４】
［参考例１１］
メチル  ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−２’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−１１）
窒素雰囲気下にメチル  ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−１０）（７８４ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３２ｍｌ）およびメタノール（８ｍｌ）の混合溶液に溶解し、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウ素酸塩（１．２６ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．６４ｇ，１９．５８ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１８時間撹拌した。不溶物をセライトにてろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をクロロホルムに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄して、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、標記化合物１．０３ｇ（８９％）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２２−７．３２（８Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１１．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
【０１４５】
［参考例１２］
メチル  ６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−１２）
窒素雰囲気下にメチル  ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−２’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−１１）（１．０３ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（４４４ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）およびジメチル硫酸（２７９μｌ，２．９４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて１４時間撹拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄して、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、標記化合物１．０３ｇ（９７％）を淡黄色透明油状物質として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１９（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２３−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１４６】
［参考例１３］
６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（Ｉ−１３）
メチル  ６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−１２）（１．０３ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｍｌ）を加え、２０時間加熱還流した。反応を放冷後、溶媒を減圧濃縮し、水およびｎ−ヘキサンにて分画した。水層に１規定塩酸水溶液を加えて酸性（ｐＨ＝１）とし、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄して、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、標記化合物９４３ｍｇ（９４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１９（３Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０１４７】
［参考例１４］
６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（Ｉ−１４）
窒素雰囲気下に６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（Ｉ−１３）（９４３ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９ｍｌ）に溶解し、氷冷下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴とオキザリルクロリド（３１４μｌ，３．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２３時間撹拌した。原料が残っていたため、さらに２時間加熱還流した。放冷後、減圧下に溶媒を濃縮し、ベンゼンにて２回共沸させた。得られた残留物を酢酸エチル（１８ｍｌ）に溶解し、氷冷下に２８％アンモニウム水溶液（９ｍｌ）を加え、０℃にて２時間撹拌した。反応液を１規定塩酸水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、標記化合物８７３ｍｇ（９３％）を黄白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１６−７．３４（７Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１４８】
［参考例１５］
６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−１５）
窒素雰囲気下に６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（Ｉ−１４）（８７３ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１３．８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をピリジン（８．７ｍｌ）に溶解し、０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４５８μｌ，２．７２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解した。１規定塩酸水溶液にて分画し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄して、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、標記化合物７５９ｍｇ（９１％）を淡黄色透明油状物質として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），４．１７（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２９，１４６６，１４２３ｃｍ−１．
【０１４９】
［参考例１６］
６−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−１６）
６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−１５）（７５８ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５５３ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．０１ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）に懸濁させ、窒素気流下室温にてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて１７時間撹拌した。反応液を室温に放冷し、酢酸エチルで洗浄しながら不溶物をセライトにてろ去し、ろ液を酢酸エチルおよび水にて分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、標記化合物３３０ｍｇ（４８％）を黄色透明油状物質として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，７．３，９．３Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．９，４．９Ｈｚ）．
【０１５０】
［参考例１７］
５−フルオロ−６−（２−メチルフェニル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１７）
窒素気流下に塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（２７５ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）をベンゼン（６．６ｍｌ）に溶解し、６−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−１６）（３３０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（３ｍｌ）を加え、１９時間加熱還流した。反応液がタール状となり、未反応原料が確認されたため、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）を加えて完全に溶解させ、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（２７５ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を加えて、２１時間加熱還流した。室温に放冷し、反応液を酢酸エチルおよび希炭酸水素ナトリウム水溶液で分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、６−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルボニトリルを淡黄色透明油状物質として得た。得られたヒドロキシ体をアセトニトリル（４．７ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（６０．７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えて、１９時間加熱還流した。反応を放冷後、不溶物をセライトにてろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、標記化合物７９ｍｇ（２７％）を黄白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），７．２３−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
【０１５１】
［実施例６］
５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］−６−（２−メチルフェニル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃６）
窒素雰囲気下に５−フルオロ−６−（２−メチルフェニル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１７）（７８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２．４ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（８３μｌ，０．５９ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（４３μｌ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて２５時間撹拌した。反応液を放冷し、クロロホルムを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝２０：１，ｖ／ｖ）を用いて精製した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−ジエチルエーテルの混合溶媒にて再結晶し、標記化合物１８ｍｇ（１８％）を黄色固体として得た。
【０１５２】
ｍｐ：１６１−１６３℃
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５−１．７３（１Ｈ，ｍ），２．０６（４Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７４−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．１６（６Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．５７−７．６１（２Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２４，１４６４，１３８７，１３５８，１１６１ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７４．０５；Ｈ，６．２１；Ｎ，１３．８４．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．１１；Ｈ，６．１０；Ｎ，１４．１３．
【０１５３】
［参考例１８］
メチル  ３’−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−１８）
窒素雰囲気下、メチル  ５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート（Ｉ−１）（４．６０ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）、３−ベンジルオキシフェニルボロン酸（５．０５ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（７．８５ｇ，３７．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０７ｇ，９２５μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９３ｍｌ）懸濁液を、１６時間加熱還流した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（８：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物２．３５ｇ（３６％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），６．９６−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１０．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６７４，１５９９，１４８５，１４４１，１３３６，１２５２，１２１３，１１４４ｃｍ−１．
【０１５４】
［参考例１９］
メチル  ３’−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−１９）
メチル  ３’−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−１８）（２．３５ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）のメタノール−ジクロロメタン（１７ｍｌ−６７ｍｌ）混合溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウ素塩（２．７９ｇ，８．００ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（３．６４ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温にて２４時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−クロロホルム（１：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物２．７４ｇ（８６％）を淡赤色固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１１．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６７８，１５７７，１４３５，１３３１，１２３２，１２１５，１１７４ｃｍ−１．
【０１５５】
［参考例２０］
メチル  ３’−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−２０）
メチル  ３’−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−１９）（２．７４ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９５０ｍｇ，６．８８ｍｍｏｌ）及びジメチル硫酸（５９８μｌ，６．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５７ｍｌ）懸濁液を、６０℃にて５時間撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物２．９１ｇ（１００％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１７２８，１５７９，１４６０，１４２３，１２３４，１１６９，１０４９ｃｍ−１．
【０１５６】
［参考例２１］
３’−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシビフェニル−３−カルボン酸（Ｉ−２１）
メチル  ３’−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−２０）（２．９１ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（２９ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（６．３０ｍｌ，６．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）を加え２．５時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物を水で希釈した。この水層をｎ−ヘキサンで洗浄後、１規定塩酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。次いで、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより標記化合物２．６４ｇ（９６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋１）＋．       
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０４（３Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．０９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４８（６Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１７０３，１６７４，１５８９，１４６２，１４２１，１３７７，１３１１，１２９０，１２４８，１１８８ｃｍ−１．
【０１５７】
［参考例２２］
３’−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシビフェニル−３−カルボキサミド（Ｉ−２２）
３’−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシビフェニル−３−カルボン酸（Ｉ−２１）（２．６４ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５ｍｌ）溶液に、室温にて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９５ｍｇ，６．６２ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２７ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）及び２８％アンモニア水１．０１ｍｌ（１６．６ｍｍｏｌ）を加え、２０時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残留物をクロロホルムに溶解し、この有機層を１規定塩酸水溶液で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をアセトニトリルにて懸濁洗浄することにより標記化合物１．７８ｇを白色固体として得た。また、ろ液を減圧下濃縮して得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物５４８ｍｇを得、合計で２．３３ｇ（８８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋１）＋．       
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３９０，３１７８，１６３９，１５７７，１４５０，１４１４，１２４４，１１８８ｃｍ−１．
【０１５８】
［参考例２３］
３’−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−２３）
窒素雰囲気下、３’−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシビフェニル−３−カルボキサミド（Ｉ−２２）（１．７８ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２３ｍｇ，１８７μｍｏｌ）のピリジン（１５ｍｌ）溶液に、０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（９４１μｌ，５．５９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１７時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、この有機層を１規定塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物１．５２ｇ（８９％）を淡赤色固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋）．      
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１５（３Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２７，１５９５，１４６９，１４１７，１２５５，１２３８ｃｍ−１．
【０１５９】
［参考例２４］
３’−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−２４）
窒素雰囲気下、３’−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−２３）（５００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２９１ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７１０ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６３ｍｇ，５５μｍｏｌ）のトルエン（１１ｍｌ）懸濁液を、１００℃にて２２時間撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物１９５ｍｇ（４２％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．５７−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８０−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．３５（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２９，１５７２，１４７３，１４１９，１３９６，１２４４，１２１５，１１６１ｃｍ−１．
【０１６０】
［参考例２５］
６−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−フルオロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−２５）
窒素雰囲気下、３’−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−２４）（４２２ｍｇ，９８５μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４１２μｌ，２．９５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液を、１３０℃にて１７．５時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をクロロホルムに溶解した。次いで、有機層を水で洗浄した後、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物２１５ｍｇ（５５％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．１５（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．５２（７Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２３１，１５９３，１４８７，１３９０，１３５０，１２８１，１２２７ｃｍ−１．
【０１６１】
［実施例７］
６−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃７）
窒素雰囲気下、６−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−フルオロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−２５）（２２８ｍｇ，５７８μｍｏｌ））、トリエチルアミン（２４２μｌ，１．７３ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（１４７μｌ，１．１６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６ｍｌ）溶液を、９０℃にて１８時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をクロロホルムに溶解した。次いで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した後、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−メタノール（３０：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物を得、その一部をジイソプロピルエーテルにて懸濁洗浄することにより標記化合物２２ｍｇ（８％）を淡茶色固体として得た。また、残りは１８５ｍｇをアモルファスとして得、合計で２０７ｍｇ（７３％）の標記化合物を得た。
【０１６２】
ｍｐ：１６７−１７０℃．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．１９（６Ｈ，ｓ），２．６５−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．２４（４Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４７（７Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ２８Ｎ４Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７５．５１；Ｈ，５．８３；Ｎ，１１．３６．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．６５；Ｈ，５．５１；Ｎ，１１．４１．
【０１６３】
［実施例８］
５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（３−ヒドロキシフェニル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃８）
６−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃７）（２０ｍｇ，４０．９μｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素触媒（４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）懸濁液に酢酸（７μｌ）を加え、水素雰囲気下、６．５日間撹拌した。反応系内を窒素置換後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。次いで、得られた残留物をクロロホルムに溶解し、有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）溶出部より粗標記化合物２ｍｇを白色固体として得た。また、同様にして、６−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃７）１３７ｍｇ（２８０μｍｏｌ）より粗標記化合物７ｍｇを淡黄色固体として得た。これらをあわせ、再びシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物５ｍｇを白色固体として得た。
【０１６４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８２−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．８６−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２８（３Ｈ，ｍ），３．４３−３．５０（１Ｈ，ｍ），６．８４−６．９０（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ）．
【０１６５】
［参考例２６］
メチル  ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３’−ニトロビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−２６）
窒素雰囲気下、メチル  ５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート（Ｉ−１）（５．２３ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニルボロン酸（５．２６ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（８．９２ｇ，４２．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２１ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０５ｍｌ）懸濁液を、７０分間加熱還流した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（８：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物３．３４ｇ（５５％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．００（３Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），１１．０６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６６８，１６０４，１５２７，１４４６，１３４２，１２８４，１２５４，１２２１，１１４９，１１０５ｃｍ−１．
【０１６６】
［参考例２７］
メチル  ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−３’−ニトロビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−２７）
メチル  ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３’−ニトロビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−２６）（３．３４ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）のメタノール−ジクロロメタン（２９ｍｌ−１１５ｍｌ）混合溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウ素塩（４．７９ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（６．２８ｇ，７４．８ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温にて６時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−クロロホルム（１：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物４．３２ｇ（９０％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０３（３Ｈ，ｓ），７．６１−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２３−８．２７（１Ｈ，ｍ），８．３５−８．３８（１Ｈ，ｍ），１１．９８−１２．００（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３０７６，１６７４，１５２９，１４３９，１３４２，１２４６，１２０５ｃｍ−１．
【０１６７】
［参考例２８］
メチル  ６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−３’−ニトロビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−２８）
メチル  ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−３’−ニトロビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−２７）（４．３２ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７２ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）及びジメチル硫酸（１．０８ｍｌ，１１．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）懸濁液を、６０℃にて４時間撹拌した。冷却後、反応液をジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた固体の１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳより未反応の原料の存在が確認されたため、再び炭酸カリウム（８６０ｍｇ）、ジメチル硫酸（５４０μｌ）及びアセトニトリル（１００ｍｌ）を用い６０℃にて２３．５時間撹拌した。冷却後、同様の後処理を行い、得られた固体をジイソプロピルエーテルにて懸濁洗浄することにより標記化合物３．３０ｇ（７４％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１７３２，１５２５，１３４８，１２３８，１２００ｃｍ−１．
【０１６８】
［参考例２９］
６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−３’−ニトロビフェニル−３−カルボン酸（Ｉ−２９）
メチル  ６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−３’−ニトロビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−２８）（２．８０ｇ，６．４９ｍｍｏｌ）のメタノール（３２ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（７．１４ｍｌ，７．１４ｍｍｏｌ）を加え２．５時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物を水で希釈した。この水層をｎ−ヘキサンで洗浄後、１規定塩酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。次いで、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより標記化合物２．５６ｇ（９５％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋１）＋．       
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０８（３Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８４−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２８−８．３２（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６７８，１５２７，１４５８，１３４８，１２９２，１２５７ｃｍ−１．
【０１６９】
［参考例３０］
６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−３’−ニトロビフェニル−３−カルボキサミド（Ｉ−３０）
６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−３’−ニトロビフェニル−３−カルボン酸（Ｉ−２９）（２．５６ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６１ｍｌ）溶液に、室温にて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９９６ｍｇ，７．３７ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４１ｇ，７．３７ｍｍｏｌ）及び２８％アンモニア水（１．１２ｍｌ，１８．４ｍｍｏｌ）を加え、１５．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残留物をクロロホルムに溶解し、この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、１規定塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、水層をクロロホルムにて抽出し、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルにて懸濁洗浄することにより標記化合物２．２６ｇ（８９％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋１）＋．       
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．２６−８．２９（２Ｈ，ｍ），８．４１−８．４３（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４４６，３２９８，１６８２，１６４１，１５８３，１５３３，１４５６，１４０６，１３５２ｃｍ−１．
【０１７０】
［参考例３１］
６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−３’−ニトロビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−３１）
窒素雰囲気下、６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−３’−ニトロビフェニル−３−カルボキサミド（Ｉ−３０）（２．２６ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３３ｍｇ，２７２μｍｏｌ）のピリジン（２２ｍｌ）溶液に、０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３７ｍｌ，８．１５ｍｍｏｌ）を滴下した後、ピリジン（１０ｍｌ）を加え、室温にて１７．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残留物に酢酸エチルを加え、この有機層を１規定塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層の不溶物をろ取し、得られた個体をジイソプロピルエーテルにて懸濁洗浄することにより標記化合物１．６８ｇ（７８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２０（３Ｈ，ｓ），７．６６−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．２８−８．３３（１Ｈ，ｍ），８．３４−８．３８（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２７，１５２５，１４６６，１４１４，１３４８，１２４０，１１４７ｃｍ−１．
【０１７１】
［参考例３２］
３’−アセタミド−６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−３−カルボニトリル（Ｉ−３２）
６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−３’−ニトロビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−３１）（１．０７ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）及び鉄粉（４５０ｍｇ，８．０６ｍｍｏｌ）の酢酸（２７ｍｌ）懸濁液を２０時間加熱還流した。冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。次いで、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、この水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物７３０ｍｇ（６６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋）．      
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），４．１５（３Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３５６，３３１５，３２８２，２２２９，１６６８，１５９３，１５５２，１４６６，１４０４，１３６７，１２５０ｃｍ−１．
【０１７２】
［参考例３３］
３’−アミノ−６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−３３）
３’−アセタミド−６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−３−カルボニトリル（Ｉ−３２）（４５５ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に濃塩酸（３ｍｌ）を加え、７０℃にて３．５時間撹拌した。冷却後、析出した固体をろ取し、この固体をエタノールで洗浄した。次いで、この固体を水に入れ懸濁状態とし、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、水層をクロロホルム−メタノール混合溶媒にて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより標記化合物２６４ｍｇ（６５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋）．      
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），６．７１−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．８４（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４２１，３３３２，２２２９，１５９７，１５８９，１４６８，１４１９，１３９４，１２６９ｃｍ−１．
【０１７３】
［参考例３４］
３’−アミノ−６−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−３４）
窒素雰囲気下、３’−アミノ−６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−３３）（３４６ｍｇ，９４０μｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２５２ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６１３ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４ｍｇ，４７μｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）懸濁液を、２４時間加熱還流した。冷却後、反応液をろ過し、ろ液を水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物１４１ｍｇ（４５％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８１−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．７２−６．７７（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８５−６．８９（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７９−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．３５（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４６５，３３６７，２２３１，１６０４，１５７０，１４７３，１４１９，１３９８，１２５０ｃｍ−１．
【０１７４】
［実施例９］
５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（３−アミノフェニル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃９）
窒素雰囲気下、３’−アミノ−６−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−３４）（１３７ｍｇ，４０６μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３７μｌ，１．２２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍｌ）溶液を、１３０℃にて１９．５時間撹拌し、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（１０３μｌ，８１２μｍｏｌ）を同温にて加えた後、さらに６時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をクロロホルムに溶解した。次いで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）溶出部より粗標記化合物を得、ジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄することにより標記化合物４６ｍｇ（２９％）を淡淡黄色固体として得た。
【０１７５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．７２−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６１−６．６３（１Ｈ，ｍ），６．６５−６．６８（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．７５（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２４，１５９９，１４６９，１４４６，１３９０，１３６３，１２０９，１１５９ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７１．７１；Ｈ，５．８９；Ｎ，１７．４２．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．６５；Ｈ，５．７８；Ｎ，１７．０９．
【０１７６】
［参考例３５］
メチル  ５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾエート（Ｉ−３５）
メチル  ５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート（Ｉ−１）（２．７９ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）のメタノール−ジクロロメタン（５６ｍｌ−２２０ｍｌ）混合溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウ素塩（４．６８ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（６．１２ｇ，７２．８ｍｍｏｌ）を室温にて加え１９時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（８：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物３．６９ｇ（８８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７４，３７６（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１．８５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６６８，１５９１，１３１９，１２３６，１２１３，１１２２ｃｍ−１．
【０１７７】
［参考例３６］
メチル  ５−ブロモ−４−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシベンゾエート（Ｉ−３６）
メチル  ５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾエート（Ｉ−３５）（２．１９ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９６９ｍｇ，７．０１ｍｍｏｌ）及びジメチル硫酸（６１０μｌ，６．４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍｌ）懸濁液を、６０℃にて１．５時間撹拌した。冷却後、反応液をジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（９：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物２．１４ｇ（９４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９，３９１（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１７２８，１４５８，１４２９，１３７３，１２８２，１２３８，１１８６，１１０９ｃｍ−１．
【０１７８】
［参考例３７］
５−ブロモ−４−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシ安息香酸（Ｉ−３７）
メチル  ５−ブロモ−４−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシベンゾエート（Ｉ−３６）（２．１４ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（２１ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液６．０５ｍｌ（６．０５ｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物を水で希釈した。この水層をｎ−ヘキサンで洗浄後、１規定塩酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。次いで、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより標記化合物２．０４ｇ（９９％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７４，３７６（Ｍ＋）．     
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．００（３Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６６８，１５７４，１４５２，１４１９，１３７３，１２９２，１２４８，１２２１ｃｍ−１．
【０１７９】
［参考例３８］
５−ブロモ−４−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシ安息香酸アミド（Ｉ−３８）
５−ブロモ−４−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシ安息香酸（Ｉ−３７）（２．０４ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５ｍｌ）溶液に、室温にて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８８２ｍｇ，６．５３ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２５ｇ，６．５３ｍｍｏｌ）及び２８％アンモニア水（９９３μｌ，１６．３ｍｍｏｌ）を加え、１５．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残留物をクロロホルムに溶解し、この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１規定塩酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルにて懸濁洗浄することにより標記化合物１．５９ｇ（７８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４，３７６（Ｍ＋１）＋．      
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４１１，３１８６，１６４５，１６１６，１５７６，１４５０，１４０４，１３５６，１２１１，１１２２，１０４３ｃｍ−１．
【０１８０】
［参考例３９］
５−ブロモ−４−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−３９）
窒素雰囲気下、５−ブロモ−４−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシ安息香酸アミド（Ｉ−３８）（１．５９ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２６ｍｇ，２１３μｍｏｌ）のピリジン（１７ｍｌ）溶液に、０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５０ｍｌ，５．５９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて２０．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、この有機層を１規定塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより標記化合物６６０ｍｇを乳白色固体として得た。また、ろ液を濃縮して得た残留物をジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄することにより５３９ｍｇ及び２０６ｍｇの標記化合物を得、合計で１．４１ｇ（９３％）得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３５５，３５７（Ｍ＋）．     
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１１（３Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２３１，１４６０，１４３１，１３８１，１２２７，１１５３，１０５１ｃｍ−１．
【０１８１】
［参考例４０］
５−ブロモ−４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−４０）
窒素雰囲気下、５−ブロモ−４−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−３９）（６４６ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４８６ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０５ｍｇ，９１μｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１８ｍｌ）溶液に、１．５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加え２３時間加熱還流した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）溶出部より粗標記化合物を得、ジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄して析出した固体をろ去した。ろ液を濃縮後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、トルエン−アセトン（５０：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物５３ｍｇ（９％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５，３２７（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），７．３２−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３４−８．３７（１Ｈ，ｍ）．
【０１８２】
［参考例４１］
６−ブロモ−５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−４１）
窒素雰囲気下、５−ブロモ−４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−４０）（１１２ｍｇ，３４４μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４４μｌ，１．０３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液を、１３０℃にて１８時間撹拌し、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（８７μｌ，６８８μｍｏｌ）を同温にて加えた後、さらに８０分間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をクロロホルムに溶解した。次いで、有機層を水で洗浄した後、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物３７ｍｇ（２８％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５，３８７（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０９−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．３７（６Ｈ，ｓ），３．０１−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．７３（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ）．
【０１８３】
［実施例１０］
５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（ピリジン−３−イル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃１０）
窒素雰囲気下、６−ブロモ−５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−４１）（４３ｍｇ，１１２μｍｏｌ））、ピリジン−３−ボロン酸（２７ｍｇ，２２３μｍｏｌ）、リン酸三カリウム（４７ｍｇ，２２３μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３ｍｇ，１１．２μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍｌ）懸濁液を、１９時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をクロロホルムに溶解した。次いで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物４ｍｇ（９％）を淡茶褐色固体として得た。
【０１８４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．７１−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．２６（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．１８−８．２２（１Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ），８．６２−８．６３（１Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ）．
【０１８５】
［参考例４２］
２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒド（Ｉ−４２）
Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，６０，５７１７（１９９５）記載の方法に従い合成した。
窒素雰囲気下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５０ｍｌ）を氷冷し、１０℃以下に調整しながらオキシ塩化リン（９０ｍｌ）を滴下し、３０分間激しく撹拌した。３，５−ジヒドロキシトルエン（１００ｇ，８０５．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２００ｍｌ）を１０℃以下になるように滴下し、室温にて１時間撹拌した。反応液を氷冷し、１０％水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ＝９にし、１０分間加熱撹拌して懸濁液を均一相にした。再度氷冷し、１０％塩酸水溶液にてｐＨ＝３酸性として、水で洗浄しながら析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧下に乾燥して標記化合物８１．６９ｇ（６７％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４５（３Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ）．
【０１８６】
［参考例４３］
２−シアノ−５−メトキシ−３−メチルフェニルアセテート（Ｉ−４３）
２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンズアルデヒド（Ｉ−４２）（２３．４ｇ，１５３．８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４２０ｍｌ）およびメタノール（４６ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３４．５ｍｌ，２００ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下に、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液）（１００ｍｌ，２００ｍｍｏｌ）を滴下して激しく撹拌した。反応が終了しなかったため、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液）（１５．４ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．３ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）を滴下して２．５時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルにて溶解して、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルベンズアルデヒド１６．５６ｇ（９９．６６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。これをエタノール（１７０ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．２７ｇ，１０４．６４ｍｍｏｌ）を加え加熱還流した。室温に放冷後、エタノールで洗いながら析出した黄色固体をろ取し、オキシム体（１２．６５ｇ，５８．１２ｍｍｏｌ）を得た。また、ろ液を減圧濃縮し、酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液にて分画した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、粗体としてオキシム体６．６２ｇ（３６．５３ｍｍｏｌ）を褐色油状物質として得た（合計１９．２７ｇ）。オキシム体（１５．５８ｇ，７１．５８ｍｍｏｌ）を無水酢酸（７８ｍｌ）に溶解し、１４０℃にて１時間撹拌した。室温に放冷後、減圧下に反応液を濃縮し、トルエンにて共沸を行った。得られた残留物をジイソプロピルエーテルにて再結晶精製し、黄白色固体として得た。またろ液に対して酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルにて再結晶精製し、上記黄白色固体と併せ、標記化合物１２．４３ｇを黄白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０６（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．８３（４Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，２．３Ｈｚ）．
【０１８７】
［参考例４４］
２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル（Ｉ−４４）
２−シアノ−５−メトキシ−３−メチルフェニルアセテート（Ｉ−４３）（１２．４３ｇ，６０．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）およびメタノール（６０ｍｌ）の混合溶液に溶解し、１規定炭酸カリウム水溶液（６６．７ｍｌ，６６．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１３時間撹拌した。反応終了後に水を加えて、１規定塩酸水溶液にてｐＨ＝１酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒にて再結晶し、標記化合物８．２５ｇ（８３％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６４（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
【０１８８】
［参考例４５］
３−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル（Ｉ−４５）
２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル（Ｉ−４４）（１５．２６ｇ，９３．５２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７５ｍｌ）およびメタノール（７５ｍｌ）の混合溶液に溶解し、氷冷下に臭素（２．８３ｍｌ，９３．５２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１５ｍｌ）を３０分間かけて滴下し、０℃にて３０分間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残留物をジイソプロピルエーテル−酢酸エチル−クロロホルムの混合溶媒にて再結晶し、標記化合物１７．５４ｇ（７７％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０，２４２（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４６（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ）．
【０１８９】
［参考例４６］
６−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）−２−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−４６）
窒素雰囲気下に３−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル（Ｉ−４５）（１５．０ｇ，６１．９７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍｌ）に溶解し、室温にてフェニルボロン酸（９．０７ｇ，７４．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４．４ｇ，１３６．３３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１５ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃にて２０時間撹拌した後、室温に冷却した。不溶物を酢酸エチルで洗浄しながらろ去し、ろ液を酢酸エチルおよび１規定塩酸水溶液で分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残留物をジイソプロピルエーテル−酢酸エチル−トルエンの混合溶媒にて再結晶し、４−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−カルボニトリルと未反応原料（Ｉ−４５）の混合物１１．２４ｇ（混合比約２：１）を白色固体として得た。得られた粗体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７９ｍｌ）に溶解し、氷冷下に炭酸カリウム（４．６１ｇ，３３．３９ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（２．９７ｍｌ，３９．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルおよび水にて分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、標記化合物とＩ−４５の混合物７．３５ｇ（混合比約２：１）を白色固体として得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）に溶解し、室温にてフェニルボロン酸（１．８８ｇ，１５．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．０２ｇ，１５．４１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃にて１１時間撹拌した後、室温に冷却した。不溶物を酢酸エチルで洗浄しながらろ去し、ろ液を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、標記化合物６．８６ｇ（３９％）を黄白色油状物質として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．３Ｈｚ），７．３４−７．４４（３Ｈ，ｍ）．
【０１９０】
［参考例４７］
４−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−４７）
６−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）−２−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−４６）（４．９３ｇ，１７．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸２滴を加えて、６０℃にて２０時間撹拌した。放冷後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒にて再結晶し、標記化合物３．４７ｇ（８４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３６−７．４４（３Ｈ，ｍ）．
【０１９１】
［参考例４８］
４−［（３−ヨードピリジン−２−イル）オキシ］−６−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−４８）
窒素雰囲気下に４−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−４７）５００ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−ヨードピリジン（５５９ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８１７ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶解し、８０℃にて１９時間撹拌した。室温に放冷後、ジエチルエーテルおよび水を加えて分画し、有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶媒にて再結晶し、標記化合物４２８ｍｇ（４６％）を黄白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，６．８Ｈｚ），７．３６−７．４７（３Ｈ，ｍ），８．１４−８．２２（２Ｈ，ｍ）．
【０１９２】
［参考例４９］
５−ヒドロキシ−７−メチル−６−フェニル［１］ベンズフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−４９）
窒素雰囲気下に４−［（３−ヨードピリジン−２−イル）オキシ］−６−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−４８）（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３３．５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（２４ｍｌ）に溶解し、酢酸パラジウム（４．６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、１３０℃にて１．５時間撹拌した。室温に放冷後、ジエチルエーテルを加え、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮して、得られた残留物ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−クロロホルム−メタノールの混合溶媒にて再結晶し、標記化合物３８ｍｇ（８９％）を黄白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３２−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．３Ｈｚ），７．５３−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
【０１９３】
［参考例５０］
８−シアノ−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル  トリフルオロメタンスルホネート（Ｉ−５０）
窒素雰囲気下に５−ヒドロキシ−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−４９）（３３１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６．７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をピリジン（６ｍｌ）に溶解し、氷冷下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５５８μｌ，３．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１時間撹拌した。反応液に氷水を加え、ピリジンを減圧留去した。１規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテル−酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒で再結晶し、標記化合物４７１ｍｇ（９８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋１）＋．
【０１９４】
［実施例１１］
５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃１１）
【０１９５】
【化１４】
2007204458.tif 000015
【０１９６】
窒素雰囲気下に炭酸セシウム（４７６．２ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（１５９μｌ，１．２５ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）に溶解し、酢酸パラジウム（４．７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１４．３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１０分間撹拌した。８−シアノ−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル  トリフルオロメタンスルホネート（Ｉ−５０）（４５２ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１ｍｌ）をゆっくりと２０分間かけて滴下し、８０℃にて１６時間撹拌した。反応液を放冷し、クロロホルムにて希釈し、不溶物をろ去した。得られたろ液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルおよび水にて分画した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１，ｖ／ｖ、１％トリエチルアミン含有）の混合溶媒で溶出し、標記化合物８．６ｍｇ（２％）を淡褐色固体として得た。
【０１９７】
ｍｐ：２０６−２０８℃
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６６−１．７６（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１４（６Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９８−３．１０（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．５０（４Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２１８，１４６０，１３９０ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７４．０５；Ｈ，６．２０；Ｎ，１３．８２．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．６５；Ｈ，５．８７；Ｎ，１３．３８．
【０１９８】
［実施例１２］
５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボキサミド（＃１２）
窒素雰囲気下に５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル塩酸塩（＃１２）（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をエタノール（０．２ｍｌ）に溶解させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１００μｌ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、４７時間加熱還流した。反応が終了しなかったため、２５％水酸化ナトリウム水溶液（２００μｌ）を加え、さらに２４時間加熱還流した。室温に冷却後、クロロホルムを加え、１規定塩酸水溶液で中和し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶し、標記化合物１０ｍｇ（５８％）を白色固体として得た。
【０１９９】
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４１５．２１２１（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ２  ４１５．２１３４）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．１４（６Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０１−３．１０（３Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１２．９Ｈｚ），７．３７−７．４８（４Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，５．１Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２８３５，１６７８，１３８５ｃｍ−１．
【０２００】
［参考例５１］
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（８−シアノ−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シアノペント−２−エン−１−イル］カルバメート（Ｉ−５１）
８−シアノ−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル  トリフルオロメタンスルホネート（Ｉ−５０）（４００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−トリｎ−ブチルスタニルシクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート（５６８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、室温下塩化リチウム（１１８ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）、２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素気流下１００℃にて２４時間撹拌した後、室温に冷却した。不溶物を酢酸エチルで洗浄しながら濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（６．６ｍｌ）に溶解し、水（０．３ｍｌ）およびフッ化カリウム（９７６ｍｇ）を加え、室温下４時間激しく撹拌した。不溶物をジクロロメタンで洗浄しながら濾別し、減圧下濾液を濃縮した。再び、生じた不溶物を同様に濾別し、濾液の溶媒を留去して得られる残留物を、中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，ｖ／ｖ）、標記化合物１５５ｍｇ（３６％）を無色ゲル状物として得た。
【０２０１】
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４６６．２１２７（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ２８Ｎ３Ｏ３  ４６６．２１３０）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２０−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｂｒ），５．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ），７．３９−７．５０（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４０６，２２２７，１７０５，１４９３，１３９２，１３６５，１２２５，１１６３，７６８，７５４，７１０ｃｍ−１．
【０２０２】
［実施例１３］
５−［３−（ジメチルアミノ）シクロペント−１−エン−１−イル］−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃１３）
【０２０３】
【化１５】
2007204458.tif 000016
【０２０４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（８−シアノ−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シアノペント−２−エン−１−イル］カルバメート（Ｉ−５１）（４９５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を４規定塩酸１，４−ジオキサン溶液（９ｍｌ）に溶解し、室温にて２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得た残留物にテトラヒドロフランを加え、共沸蒸留した。本操作をさらにもう一度繰り返した。このようにして得た黄土色固体を減圧下乾燥した後、本固体に酢酸エチルおよび１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え１０分間激しく撹拌した。有機層を分け、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物は減圧下乾燥し、精製することなく次の反応に用いた。
上記に得た黄土色固体にメタノール（１０ｍｌ）を加え、本懸濁液に順次０℃にて３７％ホルムアルデヒド溶液（５１６μｌ，６．３６ｍｍｏｌ）、酢酸（３７８μｌ，６．３６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ酸ナトリウム（２４０ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から徐々に室温まで昇温し、同温で１７時間撹拌した。本反応液にクロロホルムおよび１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて３０分間激しく撹拌した。有機層を分け、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を、中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール＝８５：１５，ｖ／ｖ）、さらに得られた淡茶色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記化合物２７６ｍｇ（６６％）を白色粉末として得た。
【０２０５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９３．１８３７（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ  ３９３．１８４１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．５０（８Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．５０−４．２０（１Ｈ，ｂｒ），５．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ），７．３５−７．４４（３Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２７６９，２２２６，１３９２，１３３８，１２０９，１０３９，９７６，９１０，９０２，７６８，７２１ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７８．４７；Ｈ，５．９５；Ｎ，１０．５６．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７８．５２；Ｈ，５．７４；Ｎ，１０．４０．
【０２０６】
［参考例５２］
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（８−シアノ−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−５２）
窒素雰囲気下に８−シアノ−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル  トリフルオロメタンスルホネート（Ｉ−５０）（１．０ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）に、塩化リチウム（２９４ｍｇ，６．９４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（トリｎ−ブチルスタニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．４ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えて、２０時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、不溶物をセライトにてろ去した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１００：０→４：１→３：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、標記化合物１５０ｍｇ（１４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．６，１３．２Ｈｚ），３．７２−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２５（１Ｈ，ｍ），５．６８−５．７７（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３０−７．４５（４Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
【０２０７】
［実施例１４］
７−メチル−６−フェニル−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃１４）
【０２０８】
【化１６】
2007204458.tif 000017
【０２０９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（８−シアノ−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−５２）（１４９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を４規定塩酸１，４−ジオキサン溶液（３．０ｍｌ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、エタノールにて共沸した。得られた残留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルにて再結晶し、標記化合物１０３ｍｇ（７３％）を白色固体として得た。
【０２１０】
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８４−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），７．４２−７．５１（４Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２７２１，２２２５，１５８７，１３９０ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ１９Ｎ３Ｏ・１．７５Ｈ２Ｏ・ＨＣｌ：Ｃ，６６．５１；Ｈ，５．４７；Ｎ，９．６９；Ｃｌ，８．１８．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．７８；Ｈ，５．１７；Ｎ，９．６４；Ｃｌ，８．０３．
【０２１１】
［参考例５３］
５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（Ｉ−５３）
４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（２９．０１ｇ，０．１８６ｍｏｌ）を酢酸（２９０ｍｌ）に溶解し、臭素（３１．１８ｇ，０．１９５ｍｏｌ）を酢酸（１５ｍｌ）に溶解した溶液を室温下１時間かけてゆっくり滴下した。本溶液を６０℃にて２４時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧下、反応液を濃縮して得た残留物をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、これを水（６００ｍｌ）に注いだ。室温にて１５分間撹拌した後析出した結晶を水洗後ろ取、乾燥して、標記化合物３５．３６ｇ（９３％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【０２１２】
［参考例５４］
５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸（Ｉ−５４）
５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（Ｉ−５３）（３４．３９ｇ，０．１４６ｍｏｌ）を濃硫酸（２６０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。同温にて、発煙硝酸（ｄ＝１．５２）（６．６７ｍｌ，０．１６１ｍｏｌ）を内温１０℃以下に保ちながら２０分かけて滴下した。滴下終了後、ＴＬＣにて原料消失を確認後、反応液を氷にゆっくり注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残留物にｎ−ヘキサンを加え、結晶を粉砕し懸濁液として室温にて１時間ほど撹拌した（ソニケーションも随時実施）。結晶を、ｎ−ヘキサンを用いて洗浄後ろ取、乾燥して、標記化合物３３．８２ｇ（８３％）を橙色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０，２８２（Ｍ＋１）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７８．９１６９（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ２７９ＢｒＮＯ５  ２７８．９１７０）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．０８（１Ｈ，ｂｒ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１１．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３０７６，２８６０，１６６８，１５４１，１４３１，１２２８，１２１３，１１６７，１０７２，６８５，６５４ｃｍ−１．
【０２１３】
［参考例５５］
メチル  ５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−３−ニトロベンゾエート（Ｉ−５５）
５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸（Ｉ−５４）（３５．８９ｇ，０．１２８ｍｏｌ）をアセトニトリル（６００ｍｌ）に溶解し、室温にて炭酸カリウム（５３．１ｇ，０．３８５ｍｏｌ）を加えた後、ジメチル硫酸（３０．３ｍｌ，０．３２ｍｏｌ）を滴下した。６０℃にて２．５時間撹拌した後、室温に冷却し不溶物をろ去した（アセトニトリルを用いて洗浄）。ろ液を減圧下濃縮し、残留物に水を加え室温にて撹拌した。析出した結晶を水洗後乾燥し、標記化合物３６．５ｇ（９２％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０７，３０９（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０６．９４９４（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ７７９ＢｒＦＮＯ５  ３０６．９４９２），３０８．９４８１（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ７８１ＢｒＦＮＯ５  ３０８．９４７２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１７２２，１５３７，１２９６，１２５５，１１４７，１０７８，９９１，６７３，６３６ｃｍ−１．
【０２１４】
［参考例５６］
メチル  ３−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゾエート（Ｉ−５６）
メチル  ５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−３−ニトロベンゾエート（Ｉ−５５）（１．０ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、室温下鉄粉（５４４ｍｇ，９．７４ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃にて４時間加熱した。室温に冷却後、不溶物を酢酸エチルで洗浄しながら濾別した。濾液の有機層を減圧下留去し得られた残留物を酢酸エチルおよび１規定水酸化ナトリウム溶液で分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物を、中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）、標記化合物７９８ｍｇ（８８％）を無色ゲル状物質として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７７，２７９（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７６．９７５９（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ９７９ＢｒＦＮＯ３  ２７６．９７５０），２７８．９７４８（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ９８１ＢｒＦＮＯ３  ２７８．９７２９）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４７５，１７２４，１６１４，１４６６，１４３５，１３１９，１２９４，１２０５，１００９，９２４，７８７ｃｍ−１．
【０２１５】
［参考例５７］
メチル  ５−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−５７）
メチル  ３−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゾエート（Ｉ−５６）（５０４ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、窒素気流下室温にてフェニルボロン酸（４５６ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ），リン酸三カリウム（７７０ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃にて３６時間撹拌した後、室温に冷却した。不溶物を酢酸エチルで洗浄しながら濾別し、濾液を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物を、中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１，ｖ／ｖ）、標記化合物４５９ｍｇ（９２％）を無色ゲル状物質として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７５（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７５．０９６７（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１４ＦＮＯ３  ２７５．０９５８）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｂｒ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５２（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３７１，１７２４，１４６８，１４２５，１２３８，１２０３，１００９，７００ｃｍ−１．
【０２１６】
［参考例５８］
５−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−カルボキサミド（Ｉ−５８）
メチル  ５−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−カルボキシレート（Ｉ−５７）（３．０ｇ，１０．９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）および水（４５ｍｌ）に溶解し、０℃にて水酸化リチウム一水和物（４．５７ｇ，１０８．９８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５時間加熱還流した後、室温に冷却した。減圧下、有機層を留去して得られた残留物を０℃に冷却し、２Ｎ塩酸（５５ｍｌ）をゆっくり加えた。滴下後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去し、５−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−カルボン酸を白色固体として得た。本品は精製することなく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に溶解し、室温下１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．１４ｇ，１６．３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２１ｇ，１６．３５ｍｍｏｌ）さらに２８％アンモニア水（２．０ｍｌ，３２．７０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。本溶液を室温下１１時間撹拌した後、酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物を、中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９８：２，ｖ／ｖ）、標記化合物２．８３ｇ（９９．８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６０．０９５９（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２  ２６０．０９６１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３２−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．６５（４Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４５２，３３３６，３１９０，１６６２，１６１８，１５７９，１４６４，１３９６，１２４０，１０２０，７５２，６９８ｃｍ−１．
【０２１７】
［参考例５９］
Ｎ−（５−シアノ−２−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（Ｉ−５９）
５−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−カルボキサミド（Ｉ−５８）（２．２８ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３６ｍｌ）に溶解し、０℃にてトリエチルアミン（４．８８ｍｌ，３５．０４ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（３．７１ｍｌ，２６．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した溶液をゆっくり加えた。０℃にて２時間撹拌した後、水（４６ｍｌ）を加え、５分間激しく撹拌した。減圧下テトラヒドロフランを留去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物を、中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）、標記化合物２．７８２ｇ（９４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３３９．０７６０（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１Ｆ４Ｎ２Ｏ２  ３３９．０７５７）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１６（３Ｈ，ｓ），７．３９−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３２３２，２２３１，１７２６，１４７９，１４３３，１４１７，１２０７，１１５３，１０５９，９５８，９０８，７６６，６９２ｃｍ−１．
【０２１８】
［参考例６０］
５−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−６０）
Ｎ−（５−シアノ−２−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（Ｉ−５９）（２．７８ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（３１．８ｍｌ）に溶解し、室温にて１５ｗｔ％炭酸カリウム水溶液（３１．８ｍｌ，３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃にて３８時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下メタノールを留去して得られた残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層分け、再び水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物を、中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）、標記化合物１．８３３ｇ（９２％）を無色ゲル状物質として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４２．０８５４（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１１ＦＮ２Ｏ  ２４２．０８５５）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０９（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．２０（２Ｈ，ｂｒ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８−７．４９（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４７７，３３６７，２２２９，１６１８，１４８１，１４７０，１４２７，１２５４，１１８８，１１７０，１１５３，１０４９，１００１，７７０，６９８ｃｍ−１．
【０２１９】
［参考例６１］
５−アミノ−２−ブロモ−６−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−６１）
５−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−６０）（５００ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を酢酸（９．５ｍｌ）に溶解し、室温下ゆっくりＮ−ブロモコハク酸イミド（４４１ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素気流下室温で１時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルおよび１規定水酸化ナトリウム水溶液で分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を、中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１，ｖ／ｖ）、標記化合物５９２ｍｇ（８９％）を淡茶色固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２０，３２２（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１９．９９８４（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１０Ｂｒ７９ＦＮ２Ｏ  ３１９．９９６０），３２１．９９５８（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１０Ｂｒ８１ＦＮ２Ｏ  ３２１．９９４０）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０５−４．１０（２Ｈ，ｂｒ），４．０８（３Ｈ，ｓ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５０（３Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３６９，２２３１，１６１６，１４６５，１４５２，１４３４，１４１７，１１９０，１１５５，１０６１，１０１１，９３７，７７５，７１６，６９８ｃｍ−１．
【０２２０】
［参考例６２］
Ｎ−（６−ブロモ−５−シアノ−６−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）−２，２，２，−トリフルオロアセタミド（Ｉ−６２）
５−アミノ−２−ブロモ−６−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−６１）（５００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した。本溶液に対し窒素気流下０℃にてトリエチルアミン（６５１μｌ，４．６７ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロ酢酸無水物（３３０μｌ，２．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した溶液をゆっくり滴下した。０℃で３時間撹拌した後、同温にて本反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、さらに１０分撹拌した。減圧下有機溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）、標記化合物６０５ｍｇ（９３％）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７，４１９（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１５．９７７２（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ９７９ＢｒＦ４Ｎ２Ｏ２  ４１５．９７８３），４１７．９７６３（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ９８１ＢｒＦ４Ｎ２Ｏ２  ４１７．９７６３）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１９（３Ｈ，ｓ），７．２６−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３２５０，２２３７，１７３２，１４０８，１２１３，１１５５ｃｍ−１．
【０２２１】
［参考例６３］
Ｎ−（５−シアノ−２−フルオロ−４−メトキシ−６−ビニルビフェニル−３−イル）−２，２，２，−トリフルオロアセタミド（Ｉ−６３）
Ｎ−（６−ブロモ−５−シアノ−６−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）−２，２，２，−トリフルオロアセタミド（Ｉ−６２）（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチル（ビニル）スズ（９１μｌ，０．３１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（３１ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（２粒）を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解し、窒素気流下室温テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃にて８時間撹拌した後、室温に冷却した。不溶物を酢酸エチルで洗浄しながら濾別し、濾液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。濾別後、溶媒を留去して得られる残留物をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、本溶液に順次水（０．１５ｍｌ）およびフッ化カリウム（９０ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４時間激しく撹拌した後、不溶物をジクロロメタンで洗浄しながら濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）、標記化合物６７ｍｇ（７７％）を無色ゲルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３６４．０８６０（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１２Ｆ４Ｎ２Ｏ２  ３６４．０８３５）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１０（３Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１７．８Ｈｚ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３２３４，３０３５，２２３１，１７３２，１５２７，１４７０，１４０２，１２１５，１１５３，１０８８，６９８ｃｍ−１．
【０２２２】
［参考例６４］
Ｎ−（５−シアノ−６−エチル−２−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（Ｉ−６４）
Ｎ−（５−シアノ−２−フルオロ−４−メトキシ−６−ビニルビフェニル−３−イル）−２，２，２，−トリフルオロアセタミド（Ｉ−６３）（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、本溶液に１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加えた。本懸濁液を室温にて常圧水素気流下に５時間撹拌した。触媒を酢酸エチルで洗浄しながら濾別した。次いで濾液を減圧下濃縮することにより得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）、標記化合物９８ｍｇ（９７％）を無色ゲルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３６６．０９８７（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ２  ３６６．０９９２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２０−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２９，１７２８，１５２９，１４７１，１４２１，１２１３，１１５３，１１０１，７０８ｃｍ−１．
【０２２３】
［参考例６５］
５−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−６５）
Ｎ−（５−シアノ−６−エチル−２−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（Ｉ−６４）（８４２ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（８．５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（炭酸カリウム１５ｇを水に溶かして１００ｍｌにした溶液）（８．５ｍｌ，９．１９ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。本溶液を７０℃で１８時間撹拌した後、室温まで冷却した。減圧下有機溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）、標記化合物５４１ｍｇ（８７％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７０．１１６７（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ２Ｏ  ２７０．１１６８）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４９（３Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４５２，３３６３，２２２５，１６２６，１５７２，１４７５，１４５２，１４３３，１３５８，１２８６，１１９８，１１５９，１０３６，９３５，８７９，７５４，７０４ｃｍ−１．
【０２２４】
［参考例６６］
５−ブロモ−２−エチル−６−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−６６）
臭化銅（ＩＩ）（９８２ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍｌ）に溶解し、窒素気流下室温にて亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（純度９０％，５２８μｌ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。本溶液を６０℃にて１０分間撹拌した後、５−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−６５）（５４０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）に溶解した溶液をゆっくり加えた。同温にて２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を酢酸エチルおよび１規定塩酸水溶液で分画した。有機層を分け、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１，ｖ／ｖ）、標記化合物５９６ｍｇ（８９％）を白色固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３３．０１６３（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１３７９ＢｒＦＮＯ  ３３３．０１６５），３３５．０１４７（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１３８１ＢｒＦＮＯ  ３３５．０１４４）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１１（３Ｈ，ｓ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５１（３Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２５，１４１２，１０９５，１０４９，９５７，７４４，７００ｃｍ−１．
【０２２５】
［参考例６７］
２−エチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−６７）
５−ブロモ−２−エチル−６−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−６６）（５９６ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）ピリジン（７９６ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１６２ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍｌ）に懸濁し、窒素気流下室温にてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。本懸濁液を１６時間加熱還流した後、室温に冷却した。酢酸エチルで洗浄しながら不溶物を濾別した。濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）、標記化合物５４６ｍｇ（８７％）を無色ゲルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３５０．１２２３（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ  ３５０．１２３１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），７．２５−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６，９．０Ｈｚ），８．２９−８．３１（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２５，１５６４，１４０６，１０９７，１０４９，７９５，７５６，７０８ｃｍ−１．
【０２２６】
［参考例６８］
７−エチル−５−フルオロ−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−６８）
２−エチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−６７）（５４５ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１１ｍｌ）に溶解し、窒素気流下室温にてトリエチルアミン（６５０μｌ，４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。室温から徐々に１２０℃まで昇温し、同温にて１２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。有機層を分け、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。濾別後、溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）、標記化合物４３２ｍｇ（８８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１６．１０１１（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ  ３１６．１０１２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３０−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ），７．４７−７．５６（３Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２４，１５９７，１４００，１３０６，１２２７，１０４３，８１０，６９８ｃｍ−１．
【０２２７】
［実施例１５］
５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−エチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃１５）
【０２２８】
【化１７】
2007204458.tif 000018
【０２２９】
７−エチル−５−フルオロ−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−６８）（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍｌ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（１７６μｌ，１．２６ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（１２０μｌ，０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。本懸濁液を９０℃で２３時間撹拌した後、室温に冷却した。本溶液にクロロホルムを加え、減圧下溶媒を留去した。残留物をクロロホルムおよび飽和食塩水で分画した。有機層を分け、水層をクロロホルムで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。濾別後、溶媒を留去して得られる残留物をプレパラティブＴＬＣを用いて精製し（展開液；クロロホルム：メタノール＝９：１，ｖ／ｖ）、標記化合物１４９ｍｇ（５７％）を淡茶色固体として得た。
【０２３０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１０．２１０９（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ  ４１０．２１０６）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６６−１．７６（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１４（６Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６７−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９７−３．１０（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．８Ｈｚ），７．４３−７．５０（３Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２１８，１５８９，１５２，１４５６，１３９４，１３６７，１２０７，１５１，７６１，７１０ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７４．４４；Ｈ，６．４９；Ｎ，１３．３５．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．５４；Ｈ，６．２５；Ｎ，１３．２９．
【０２３１】
［参考例６９］
３−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（Ｉ−６９）
メチル  ３−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゾエート（Ｉ−５６）（４．５０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）溶液に、氷冷下水酸化リチウム一水和物６．８０ｇ（１６２ｍｍｏｌ）の水（７０ｍｌ）溶液を加え、７０oＣにて３．５時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物に氷冷下２規定塩酸水溶液（８１ｍｌ）を加えた。この水層を酢酸エチルにて抽出し、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより標記化合物４．０１ｇ（９４％）を淡茶褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４，２６６（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９９−４．１０（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４７１，３３６９，１６７２，１６０８，１５８５，１４６９，１４２３，１３０９，１２６１，１２３０，１２１１，１１５５ｃｍ−１．
【０２３２】
［参考例７０］
３−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ安息香酸アミド（Ｉ−７０）
３−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（Ｉ−６９）（５００ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１ｍｌ）に懸濁し、徐々に加熱し９５℃で２時間撹拌した（加温していくと徐々に溶解した）。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去した。残留物にトルエンを加え共沸蒸留した（２回実施）。残留物を減圧下によく乾燥した後、酢酸エチル（５ｍｌ）を加え溶解し０℃に冷却した。同温にて２８％アンモニア水（２．５ｍｌ）をゆっくり加えた。同温にて２時間撹拌した後、酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。有機層を分け、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９８：２，ｖ／ｖ）、標記化合物４６４ｍｇ（９３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６２，２６４（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６１．９７６４（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ８Ｂｒ７９ＦＮ２Ｏ２  ２６１．９７５３），２６３．９７４８（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ８８１ＢｒＦＮ２Ｏ２  ２６３．９７３２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７０（３Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４５８，３３３６，３１４９，１６８５，１５７７，１４５６，１３９２，１１４６，１０１６，９２４ｃｍ−１．
【０２３３】
［参考例７１］
３−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−７１）
３−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ安息香酸アミド（Ｉ−７０）（１．３４６ｇ，５．１２ｍｍｌ）をテトラヒドロフラン（２６ｍｌ）に溶解し、窒素気流下０℃にてトリエチルアミン（２．１４ｍｌ，１５．３５ｍｍｏｌ）ついで無水トリフルオロ酢酸（１．５９ｍｌ，１１．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）に溶解した溶液を滴下した。同温にて１．５時間撹拌した後、水を０℃にて加え、５分間激しく撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られる残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。濾別後、減圧下に溶媒を留去し、薄茶色固体を得た。これをメタノール（１９ｍｌ）に溶解し、室温下炭酸カリウム水溶液（１５ｇの炭酸カリウムに水を加えて１００ｍｌにした）を加え、７０℃にて１１時間撹拌した。本反応液を室温で１２時間放置した。水を加えた後、５分間激しく撹拌した。水で洗浄しながら淡茶色板状結晶７４３ｍｇ（５９％）を濾取した。濾液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）、標記化合物１０１ｍｇ（８％）を白色固体として得た（合計８４４ｍｇ，６７％）。
【０２３４】
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４４，２４６（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４３．９６６３（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ６Ｂｒ７９ＦＮ２Ｏ  ２４３．９６４８），２４５．９６４２（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ６８１ＢｒＦＮ２Ｏ  ２４５．９６２７）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０６（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４６４，３３５４，２２３３，１６１２，１４６２，１４２７，１２６３，１２０７，１１５３，１０４７，９９９，９２４，８２５，７７５ｃｍ−１．
【０２３５】
［参考例７２］
３−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−６−ヨード−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−７２）
３−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−７１）（６．４３ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）の酢酸（２６０ｍｌ）溶液に、水冷下Ｎ−ヨードコハク酸イミド（７．０８ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２２．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残留物をクロロホルムに溶解し、有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、水層をクロロホルムにて抽出した。次いで、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルにて懸濁洗浄することにより標記化合物５．９６ｇ（６１％）を淡茶褐色固体として得た。また、ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残留物を再びジイソプロピルエーテルにて懸濁洗浄することにより１．５１ｇの標記化合物を得、合計７．４７ｇ（７７％）の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１，３７３（Ｍ＋１）＋．      
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４７３，３３６１，２２３３，１６１４，１４６８，１４３７，１４１０，１２９０，１１５１ｃｍ−１．
【０２３６】
［参考例７３］
３−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル（Ｉ−７３）
窒素雰囲気下、３−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−６−ヨード−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−７２）（４．８８ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（５０％テトラヒドロフラン溶液）（３．３０ｍｌ，１３．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．６５ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５３ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン−水（６６ｍｌ−６．６ｍｌ）混合溶液を１１０℃にて１３５時間撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物１．０２ｇ（３０％）を黄色固体として得た。また、酢酸エチル溶出部とシリカゲル上に溶け残った個体をあわせ、減圧下溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）溶出部より１．００ｇの標記化合物を得、合計２．０２ｇ（５９％）の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９，２６１（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５２（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．００（３Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４７７，３３６５，２２２７，１６１４，１４７７，１４５０，１３４６，１２６１，１１５３，１０５７ｃｍ−１．
【０２３７】
［参考例７４］
５−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−３’−ニトロビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−７４）
窒素雰囲気下、３−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル（Ｉ−７３）（１．０２ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニルボロン酸（９８６ｍｇ，５．９１ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．６７ｇ，７．８８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５５ｍｇ，３９４μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）懸濁液を、６２時間加熱還流した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、ろ過後、ろ液を水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）溶出部より不純物を含む標記化合物８３１ｍｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），７．５５−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．２５−８．３１（１Ｈ，ｍ）．
【０２３８】
［参考例７５］
５−ブロモ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−３’−ニトロビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−７５）
窒素雰囲気下、臭化銅（１．３５ｇ，６．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８ｍｌ）懸濁液に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５５μｌ，５．５０ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃にて、参考例７４で得た５−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−３’−ニトロビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−７４）（８２９ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液を滴下し、同温にて５時間撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより粗製の標記化合物７６８ｍｇを橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．１６（１Ｈ，ｍ），８．２９−８．３８（１Ｈ，ｍ）．
【０２３９】
［参考例７６］
Ｎ−（３’−ブロモ−５’−シアノ−２’−フルオロ−４’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−３−イル）アセタミド（Ｉ−７６）
参考例７５で得た５−ブロモ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−３’−ニトロビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−７５）（７６４ｍｇ）及び鉄粉（３５１ｍｇ，６．２８ｍｍｏｌ）の酢酸（２１ｍｌ）懸濁液を１７時間加熱還流した。冷却後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。次いで、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、この水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）溶出部より、不純物を含む標記化合物７３１ｍｇをアモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７，３７９（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），６．９２−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．７４（３Ｈ，ｍ）．
【０２４０】
［参考例７７］
３’−アミノ−５−ブロモ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−７７）
参考例７６で得たＮ−（３’−ブロモ−５’−シアノ−２’−フルオロ−４’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−３−イル）アセタミド（Ｉ−７６）（７２９ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に濃塩酸（６ｍｌ）を加え、７０℃にて４時間撹拌した。冷却後、反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、この混合液をクロロホルム−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）混合溶液にて抽出した。次いで、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）溶出部より、不純物を含む標記化合物４４４ｍｇを乳白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５，３３７（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ），６．４８−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５４−６．５７（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．７７（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【０２４１】
［参考例７８］
３’−アミノ−６−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−７８）
窒素雰囲気下、参考例７７で得た３’−アミノ−５−ブロモ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−７７）（４３９ｍｇ）、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４３８ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８５４ｍｇ，２．６２μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６ｍｇ，６６μｍｏｌ）のトルエン（７ｍｌ）懸濁液を１７時間加熱還流した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、ろ過後、ろ液を水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：２，ｖ／ｖ）溶出部より不純物を含む標記化合物３５２ｍｇをアモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋１）＋．
【０２４２】
［実施例１６］
６−（３−アミノフェニル）−５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−メチル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃１６）
【０２４３】
【化１８】
2007204458.tif 000019
【０２４４】
窒素雰囲気下、不純物を含む３’−アミノ−６−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−７８）（３５２ｍｇ）及びトリエチルアミン（３３８μｌ，３．００ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液を、１３０℃にて１８時間撹拌し、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（２５４μｌ，２．００ｍｍｏｌ）を同温にて加えた後、さらに６．５時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をクロロホルムに溶解した。次いで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）溶出部より粗標記化合物を得、エタノールから再結晶することにより標記化合物４４ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０２４５】
ｍｐ：２５５−２５７℃．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．１７（６Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．２０（３Ｈ，ｍ），６．４６−６．６０（２Ｈ，ｍ），６．７１−６．７６（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），８．０７−８．１２（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４５０，３３１３，３１９２，２２２０，１５８５，１４６４，１３８９，１３６３，１２１１，１１５７ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ：Ｃ，７２．９７；Ｈ，６．１２；Ｎ，１７．０２．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．６１；Ｈ，６．０９；Ｎ，１６．８８．
【０２４６】
［参考例７９］
Ｎ−（３−ブロモ−５−シアノ−２−フルオロ−６−メトキシ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（Ｉ−７９）
窒素雰囲気下、３−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル（Ｉ−７３）（２．０５ｇ，７．９１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２０ｍｌ，１５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、０℃にてトリフルオロ酢酸無水物（１．６８ｍｌ，１１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて１７時間撹拌した。氷冷下、飽和食塩水を加え、室温にて撹拌した後、混合液を酢酸エチルにて抽出した。次いで、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物２．５３ｇ（９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６８（３Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３２１５，２２３１，１７３０，１５３１，１４７１，１４１０，１３３８，１１８０，１１４９ｃｍ−１．
【０２４７】
［参考例８０］
３−アミノ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−５−（ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−８０）
窒素雰囲気下、Ｎ−（３−ブロモ−５−シアノ−２−フルオロ−６−メトキシ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（Ｉ−７９）（２００ｍｇ，５６３μｍｏｌ））、トリｎ−ブチル（２−ピリジル）スズ（３１１ｍｇ，８４５μｍｏｌ）及び２，６ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（５粒）のトルエン（６ｍｌ）溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ，５６μｍｏｌ）を加え１９．５時間加熱還流した。冷却後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）溶出部より白色固体を得た。続いて、この白色固体のメタノール（１ｍｌ）溶液に、室温にて濃塩酸（５００μｌ）を加え２５時間撹拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を０℃にて加えた後、この混合液をクロロホルムにて抽出した。次いで、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより標記化合物４１ｍｇ（２８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），７．３０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．７２−８．７５（１Ｈ，ｍ）．
【０２４８】
［参考例８１］
３−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−５−（ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−８１）
窒素雰囲気下、臭化銅（６６８ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍｌ）懸濁液に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２４μｌ，２．７２ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃にて３−アミノ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−５−（ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−８０）（３５０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍｌ）懸濁液を滴下し、同温にて７．５時間撹拌した。冷却後、２８％アンモニア水（６ｍｌ）を加えて室温にて撹拌し、この混合液を酢酸エチルにて抽出した。次いで、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物２８４ｍｇ（６５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１，３２３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），７．３２−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．７３−８．７６（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２３３，１５８７，１４６２，１４０２，１３３３，１０８２ｃｍ−１．
【０２４９】
［参考例８２］
４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−５−（ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−８２）
窒素雰囲気下、３−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−５−（ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−８１）（２７３ｍｇ，８５０μｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２８４ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５５４ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９８ｍｇ，８５μｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）懸濁液を１９時間加熱還流した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、ろ過後、ろ液を水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物１４２ｍｇ（７４％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４４（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．３０−８．３３（１Ｈ，ｍ），８．７４−８．７７（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２７，１５８７，１５６８，１４３９，１４００，１２５０ｃｍ−１．
【０２５０】
［参考例８３］
５−フルオロ−７−メチル−６−（ピリジン−２−イル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−８３）
窒素雰囲気下、４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−５−（ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−８２）（１３７ｍｇ，４０６μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７０μｌ，１．２２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８ｍｌ）溶液を、１２０℃にて１５時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をクロロホルムに溶解した。次いで、有機層を水で洗浄した後、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物７６ｍｇ（６２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋１）＋．
【０２５１】
［実施例１７］
５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−メチル−６−（ピリジン−２−イル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃１７）
窒素雰囲気下、５−フルオロ−７−メチル−６−（ピリジン−２−イル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−８３）（７６ｍｇ，２５１μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０５μｌ，７５３μｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（６４μｌ，５０１μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液を、９０℃にて１８時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をクロロホルムに溶解した。次いで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−メタノール（９：１，ｖ／ｖ）溶出部より粗標記化合物を得、ジイソプロピルエーテルにて懸濁洗浄することにより標記化合物５４ｍｇ（５４％）を淡茶褐色固体として得た。
【０２５２】
ｍｐ：２０４−２０７℃．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−１．７７（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１５（６Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．１７（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４６−８．４９（１Ｈ，ｍ），８．７６−８．７９（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２４，１５８３，１４６０，１３９０，１３６２，１１５５ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７１．７１；Ｈ，５．８９；Ｎ，１７．４２．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．８２；Ｈ，５．７３；Ｎ，１７．２９．
【０２５３】
［参考例８４］
３−アミノ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−５−（ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−８４）
窒素雰囲気下、３−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル（Ｉ−７３）（１．００ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（５６９ｍｇ，４．６３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．６４ｇ，７．７２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４６ｍｇ，３８６μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１９ｍｌ）懸濁液を、６２時間加熱還流した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、ろ過後、ろ液を水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物４８３ｍｇ（４９％）を茶色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），８．４９−８．５１（１Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４４４，３３１１，３１８２，２２２２，１６３１，１４８１，１４０８，１２９６，１１６１，１０６３ｃｍ−１．
【０２５４】
［参考例８５］
３−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−５−（ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−８５）
窒素雰囲気下、臭化銅（９０４ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍｌ）懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３８μｌ，３．６８ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃にて３−アミノ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−５−（ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（４７４ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍｌ）懸濁液を滴下し、同温にて５時間撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水を加えた。次いで、析出した固体をろ取した後、この固体をテトラヒドロフラン−水（５ｍｌ−５ｍｌ）混合溶媒に溶解し、ヨウ化カリウム（６１１ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）を加え室温にて９３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。不溶物をろ去後、ろ液を飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部より標記化合物２０３ｍｇ（３４％）を橙色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１，３２３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），４．１３（３Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），７．５６−７．６０（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２３１，１３９６，１３３５，１１４７，１０７８ｃｍ−１．
【０２５５】
［参考例８６］
４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−５−（ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−８６）
窒素雰囲気下、３−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−５−（ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−８５）（９６ｍｇ，２９９μｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１００ｍｇ，４４８μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９５ｍｇ，５９８μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ，３０μｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍｌ）懸濁液を１８時間加熱還流した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、ろ過後、ろ液を水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：２，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物７５ｍｇ（７４％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．３１−８．３５（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６８−８．７１（１Ｈ，ｍ）．
【０２５６】
［実施例１８］
５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−メチル−６−（ピリジン−３−イル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃１８）
【０２５７】
【化１９】
2007204458.tif 000020
【０２５８】
窒素雰囲気下、４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−５−（ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−８６）（１３８ｍｇ，４０９μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３８μｌ，１．２３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍｌ）溶液を、１３０℃にて４．５時間撹拌し、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（１０４μｌ，８１８μｍｏｌ）を同温にて加えた後、さらに１３．５時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をクロロホルムに溶解した。次いで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）溶出部より粗標記化合物を得、ジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより標記化合物３６ｍｇ（２２％）を淡茶褐色固体として得た。
【０２５９】
ｍｐ：１９４−１９６℃．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−２．００（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．３０（７Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．２０（５Ｈ，ｍ），７．４１−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．６２（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．４７−８．５３（２Ｈ，ｍ），８．７０−８．７３（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２２，１５８７，１５６６，１４６４，１３９０，１３６３，１２１１，１１６５ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ・１．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６８．６３；Ｈ，６．１２；Ｎ，１６．６７．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．９３；Ｈ，５．７８；Ｎ，１６．４３．
【０２６０】
［参考例８７］
３−アミノ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−５−（ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−８７）
窒素雰囲気下、３−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル（Ｉ−７３）（５５４ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（３９９ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（９０９ｍｇ，４．２８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４７ｍｇ，２１４μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１１ｍｌ）懸濁液を、８８時間加熱還流した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、ろ過後、ろ液を水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物２０４ｍｇ（３７％）を淡茶褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｂｒｓ），８．７６（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４０６，３３１３，３１９７，２２３３，１６４３，１５９７，１４７７，１４０６，１３６０，１２９４，１２０３ｃｍ−１．
【０２６１】
［参考例８８］
３−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−５−（ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−８８）
窒素雰囲気下、臭化銅（７６２ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０μｌ，３．１１ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃にて３−アミノ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−５−（ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−８７）（４００ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍｌ）懸濁液を滴下し、同温にて５時間撹拌した。冷却後、２８％アンモニア水（６ｍｌ）を加えて室温にて撹拌し、この混合液を酢酸エチルにて抽出した。次いで、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルにて懸濁洗浄することにより標記化合物２７３ｍｇ（５５％）を淡茶褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１，３２３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），４．１３（３Ｈ，ｓ），７．２０−７．３５（４Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２７，１５９５，１４６２，１４１２，１３３６，１０８０ｃｍ−１．
【０２６２】
［参考例８９］
４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−５−（ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−８９）
窒素雰囲気下、３−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−５−（ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−８８）（２７０ｍｇ，８４１μｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２８１ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５４８ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７ｍｇ，８４μｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）懸濁液を１８．５時間加熱還流した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、ろ過後、ろ液を水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：２，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物１４３ｍｇ（５０％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７．２２−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．３１−８．３４（１Ｈ，ｍ），８．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２７，１６０１，１５６８，１４３９，１４０４，１０８０ｃｍ−１．
【０２６３】
［実施例１９］
５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−メチル−６−（ピリジン−４−イル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃１９）
窒素雰囲気下、４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−５−（ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−８９）（１３３ｍｇ，３９４μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３３μｌ，９５４μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍｌ）溶液を、１３０℃にて１９．５時間撹拌し、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（１００μｌ，７８８μｍｏｌ）を同温にて加えた後、さらに２３時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をクロロホルムに溶解した。次いで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した後、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）溶出部より粗標記化合物を得、ジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄することにより標記化合物２０ｍｇ（１３％）を淡茶褐色固体として得た。
【０２６４】
ｍｐ：２６７−２７０℃．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．１９（６Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６１−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．９１−３．１７（４Ｈ，ｍ），７．１６−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（１Ｈ，ｍ），８．１３−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２４，１５９７，１４６６，１３８９，１２１１，１１５９ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７０．１４；Ｈ，６．０１；Ｎ，１７．０４．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．４０；Ｈ，５．７９；Ｎ，１６．５８．
【０２６５】
［参考例９０］
５−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−９０）
５−アミノ−２−ブロモ−６−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−６１）（２．０２ｇ，６．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６１ｇ，１８．８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７２７ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を１０％水含有１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）に溶解し、室温下トリメチルボロキシン（５０ｗｔ％テトラヒドロフラン溶液；１．９０ｍｌ，７．５５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素気流下１１０℃にて８時間撹拌した後、室温に冷却し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７２７ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、さらに１１時間１１０℃にて撹拌した。室温に冷却し、不溶物を濾別後、濾液を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。有機層を分け、水層を再び酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を少量のクロロホルムに溶解し、シリカゲルを加えた後、過剰の溶媒を留去した。本粉末をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）、標記化合物１．５６７ｇ（９７％）を淡茶色固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５６．１０１４（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ２Ｏ  ２５６．１０１２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４８（３Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３６７，２２２４，１４７７，１４３１，１３５８，１２９６，１１５１，１０５９，９３９，７７５，７１１ｃｍ−１．
【０２６６】
［参考例９１］
５−ブロモ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−９１）
臭化銅（ＩＩ）（１．５４ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解し、窒素気流下室温にて亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（純度９０％，８２５μｌ，６．２４ｍｍｏｌ）を加えた。本溶液を６０℃にて１０分間撹拌した後、５−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−９０）（８００ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６ｍｌ）に溶解した溶液をゆっくり加えた。同温にて１時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を酢酸エチルおよび１規定塩酸水溶液で分画した。有機層を分け、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１，ｖ／ｖ）、標記化合物８２８ｍｇ（８３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０，３２２（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１９．００２３（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１１７９ＢｒＦＮＯ  ３１９．０００８），３２１．００１２（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１１８１ＢｒＦＮＯ  ３２０．９９８８）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），７．１９−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．５０（３Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２７，１４１２，１３３６，１０８２，９４３，７５２，７０２ｃｍ−１．
【０２６７】
［参考例９２］
６−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−９２）
５−ブロモ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−９１）（８２８ｍｇ，２．５８６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）ピリジン（１．１５４ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６８５ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）をトルエン（１７ｍｌ）に懸濁し、窒素気流下室温にてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。本懸濁液を１２時間加熱還流した後、室温に冷却した。酢酸エチルで洗浄しながら不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。有機層を分け、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）、標記化合物６０６ｍｇ（７０％）を無色ゲルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），７．２３−７．３０（２Ｈ，，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９，７．３Ｈｚ），７．４０−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，７．３，９．０Ｈｚ），８．３０−８．３３（１Ｈ，ｍ）．
【０２６８】
［参考例９３］
５−フルオロ−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−９３）
６−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−９２）（６０５ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１２ｍｌ）に溶解し、窒素気流下室温にてトリエチルアミン（７５２μｌ，５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温から徐々に１２０℃まで昇温し、同温にて１１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。有機層を分け、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）、標記化合物４１５ｍｇ（７６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（３Ｈ，ｓ），７．２７−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ），７．４７−７．５６（３Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
【０２６９】
［実施例２０］
５−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル塩酸塩（＃２０）
【０２７０】
【化２０】
2007204458.tif 000021
【０２７１】
窒素雰囲気下に５−フルオロ−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−９３）（３００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（３４９μｌ，２．４８ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン（１３７μｌ，１．２９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて１４時間撹拌した。室温に冷却後、クロロホルムを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（４０：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、主成績体を２６３ｍｇ黄白色固体として得た。これをエタノール（１０ｍｌ）およびクロロホルム（５ｍｌ）の混液に溶解し、１規定塩酸（エタノール溶液）７５６μｌ（０．７５６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、クロロホルム−ジイソプロピルエーテル−エタノールにて再結晶し、標記化合物２８６ｍｇ（６４％）を白色固体として得た。
【０２７２】
ｍｐ：２８３−２８４℃（ｄｅｃ．）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９１−２．００（１Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．１７−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１０．４Ｈｚ），３．０１−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．５８−３．６５（１Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４６−７．５９（４Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２４，１５９３，１４６４，１３９０ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ・１．７５Ｈ２Ｏ・ＨＣｌ：Ｃ，６３．９９；Ｈ，５．９３；Ｎ，１２．４４；Ｃｌ，７．８７．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．１２；Ｈ，５．６６；Ｎ，１２．１５，Ｃｌ，８．５０．
【０２７３】
［実施例２１］
５−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃２１）
窒素雰囲気下に５−フルオロ−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−９３）（２５０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（２９１μｌ，２．０７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−４−エチルピロリジニル（メチル）カルバメート（２４５ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて１５時間撹拌、さらに１１０℃にて２６時間撹拌した。室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルでは懸濁したため過剰のクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、主生成物を得た。これを４規定塩酸１，４−ジオキサン溶液（６ｍｌ）に溶解し、室温にて７時間撹拌した。反応液にｎ−ヘキサンを加え、水にて抽出し、得られた水層を１規定水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性とし、クロロホルムにて再抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をクロロホルム−酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルにて再結晶し、標記化合物１８０ｍｇ（５２％）を淡褐色固体として得た。
【０２７４】
ｍｐ：２３２−２３４℃（ｄｅｃ．）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１１−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．８Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１１．５Ｈｚ），２．９９−３．１３（３Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４３−７．５８（４Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２１８，１５８９，１３９２ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７４．４４；Ｈ，６．４９；Ｎ，１３．３５．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．５５；Ｈ，６．２６；Ｎ，１３．０８．
【０２７５】
［参考例９４］
７−ブロモメチル−５−フルオロ−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−９４）
５−フルオロ−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−９３）（３００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（６ｍｌ）およびベンゼン（６ｍｌ）に溶解し、本溶液に室温にてＮ−ブロモコハク酸イミド（２６５ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（１６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素気流下８５℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液をクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分画した。水層を分け、これをクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）、標記化合物３６６ｍｇ（９７％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１，３８３（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７９．９９４４（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１０７９ＢｒＦＮ２Ｏ  ３７９．９９６１），３８１．９９１０（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１０８１ＢｒＦＮ２Ｏ  ３８１．９９４０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５７（２Ｈ，ｓ），７．４３−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．６０（３Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，５．１Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２９，１５８９，１３８９，１３１５，１２９６，１１０９，１０４９，８３９，８０２，７７１，７６０，７０２ｃｍ−１．
【０２７６】
［参考例９５］
５−メトキシ−７−メトキシメチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−９５）
７−ブロモメチル−５−フルオロ−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−９４）（４２９ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）およびメタノール（８ｍｌ）に溶解し、室温にて炭酸カリウム（３１１ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。本懸濁液を７０℃で５．５時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧下有機溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。水層を分け、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）、標記化合物２８０ｍｇ（７２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４４．１１４４（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３  ３４４．１１６１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３４（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５４（３Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２７，１５８１，１３７９，１２９８，１０９３，１０６１，７７３，７２３，７０４ｃｍ−１．
【０２７７】
［参考例９６］
８−シアノ−７−メトキシメチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル  トリフルオロメタンスルホネート（Ｉ−９６）
５−メトキシ−７−メトキシメチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−９５）（２８０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（５．６ｍｌ）に溶解し、１３０℃で１７時間撹拌した。本反応液を室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残留物を５％メタノール含有クロロホルムおよび１規定塩酸水溶液で分画した。水層を分け、これをクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去すると淡茶色固体を得た。これを減圧下乾燥し、ピリジン（５．４ｍｌ）に溶解した。室温にて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４１２μｌ，２．４４ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下室温で２４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られる残留物を酢酸エチルおよび１規定塩酸水溶液で分画した。水層を分け、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）、標記化合物３３２ｍｇ（８８％）を白色固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４６２．０４９１（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１３ＦＮ２Ｏ５Ｓ  ４６２．０４９８）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３６（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），７．３８−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５５（４Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２３７，１５９３，１３９６，１２１５，１１２６，１０９９，９８７，８１６ｃｍ−１．
【０２７８】
［参考例９７］
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（８−シアノ−７−メトキシメチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロペント−２−エン−１−イル］カルバメート（Ｉ−９７）
８−シアノ−７−メトキシメチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル  トリフルオロメタンスルホネート（Ｉ−９６）（３３１ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−トリｎ−ブチルスタニルシクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート（５０７ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６．６ｍｌ）に溶解し、室温下塩化リチウム（９１ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）、２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（３．２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素気流下１１０℃で２４時間撹拌した後、室温に冷却した。不溶物を酢酸エチルで洗浄しながら濾別した。濾液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（６．６ｍｌ）に溶解し、水（１９３μｌ，１０．７４ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（３１２ｍｇ，５．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温下８時間激しく撹拌した。不溶物をジクロロメタンで洗浄しながら濾別し、濾液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物え濾別後、減圧下溶媒を留去した。残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１，ｖ／ｖ）、標記化合物２９４ｍｇ（８３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４９６．２２１８（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ３０Ｎ３Ｏ４  ４９６．２２３６）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．６８（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．６６−４．８６（１Ｈ，ｂｒ），５．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．８Ｈｚ），７．４０−７．４８（３Ｈ，ｍ），８．０３−８．１６（１Ｈ，ｂｒ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２９，１７０９，１４９５，１３９０，１１６５，１０９７，７５４，７０４ｃｍ−１．
【０２７９】
［実施例２２］
５−（３−ジメチルアミノシクロペント−１−エン−１−イル）−７−メトキシメチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃２２）
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（８−シアノ−７−メトキシメチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロペント−２−エン−１−イル］カルバメート（Ｉ−９７）（２９０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を４規定塩酸１，４−ジオキサン溶液（５．８ｍｌ）に溶解し、室温にて３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得た残留物にテトラヒドロフランを加え、共沸蒸留した。本操作をさらに２度繰り返した。残留物にクロロホルムおよび１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、３０分間激しく撹拌した。水層を分け、これをクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物は減圧下乾燥し、精製することなく次の反応に用いた。この淡茶色固体にメタノール（６ｍｌ）を加え、本懸濁液に順次０℃にて３７％ホルムアルデヒド溶液（２８５μｌ，３．５１ｍｍｏｌ）、酢酸（２０９μｌ，３．５１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ酸ナトリウム（１３２ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から徐々に室温まで昇温し、同温で１２時間撹拌した。本反応液にクロロホルムおよび１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて２０分間激しく撹拌した。水層を分け、これをクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物をプレパラティブＴＬＣを用いて精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール＝８５：１５，ｖ／ｖ）、標記化合物１４７ｍｇ（５９％）を白色固体として得た。
【０２８０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２３．１９６８（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２  ４２３．１９４７）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−２．７５（１０Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４５−４．４５（１Ｈ，ｂｒ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２１−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４３（４Ｈ，ｍ），８．０３−８．２３（１Ｈ，ｂｒ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２５，１３９０，１３７９，１３４２，１１０３，７６８，７２１ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７５．７７；Ｈ，６．００；Ｎ，９．８２．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．４９；Ｈ，５．９６；Ｎ，９．３２．
【０２８１】
［参考例９８］
７−アセトキシメチル−５−フルオロ−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−９８）
７−ブロモメチル−５−フルオロ−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−９４）（３６６ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を酢酸（７．３ｍｌ）に溶解し、室温にて無水酢酸ナトリウム（７８８ｍｇ，９６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下１００℃で９時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。水層を分け、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１，ｖ／ｖ）、標記化合物３０２ｍｇ（８７％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３６０．０９０３（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３  ３６０．０９１０）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０６（３Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．３１−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ），７．４９−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２３１，１７４１，１３９２，１２１１，１１１１，１０２６，８６４，７２１，７０２ｃｍ−１．
【０２８２】
［実施例２３］
７−アセトキシメチル−５−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃２３）
７−アセトキシメチル−５−フルオロ−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−９８）（２９６ｍｇ，０８２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６ｍｌ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（２２９μｌ，１．６４ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（１３６μｌ，１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。本懸濁液を１００℃で１０時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。水層を分け、これを酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９５：５，ｖ／ｖ）を用いて精製し、標記化合物２３７ｍｇ（６４％）を淡茶色固体として得た。
【０２８３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５４．２０２９（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ３  ４５４．２００５）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０３−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１５（６Ｈ，ｓ），２．６１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．８，１０．０Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．５Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．８Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．５Ｈｚ），５．００  ａｎｄ  ５．０３（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），７．２０−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５０（４Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２２，１７３２，１３９８，１３６３，１２２４，１１５３，１０２６，７００ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７０．６５；Ｈ，５．８２；Ｎ，１２．２１．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．５５；Ｈ，５．６７；Ｎ，１２．１３．
【０２８４】
［実施例２４］
（３Ｓ）−１−（１−イミノ−４−フェニル−１，３−ジヒドロフロ［３’，４’：６，７］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（＃２４）
７−アセトキシメチル−５−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃２３）（１３１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（２．６ｍｌ）に溶解し、室温にて炭酸カリウム（１２０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えた後、同温で３．５時間撹拌した。反応液をクロロホルムおよび飽和食塩水で分画した。水層を分け、これをクロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、残留物を酢酸エチルから再結晶し、標記化合物８７ｍｇ（７３％）を淡茶色結晶として得た。
【０２８５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１２．１８９９（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２  ４１２．１８９９）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．３，１２．０Ｈｚ），２．０８−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．１６（６Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．１２−３．２６（３Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５１（４Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６６２，１４５６，１３８９，１３５６，１１５１，１０４３，９６６，９１０，８０８，７７７，７１９，７０４ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２・１．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６８．３２；Ｈ，６．１９；Ｎ，１２．７５．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．０５；Ｈ，５．４０；Ｎ，１２．２１．
【０２８６】
［実施例２５］
５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−４−フェニルフロ［３’，４’：６，７］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（＃２５）
【０２８７】
【化２１】
2007204458.tif 000022
【０２８８】
（３Ｓ）−１−（１−イミノ−４−フェニル−１，３−ジヒドロフロ［３’，４’：６，７］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（＃２４）（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解し、プレパラティブＴＬＣに吸着させ、クロロホルム−メタノール（９：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒を用いて１．７５時間かけて展開した。展開後、本プレートを１２時間室温で放置し乾燥した。ＵＶ（２５４ｎｍ）吸収のある部分をかきとり、クロロホルム−メタノール（９：１，ｖ／ｖ）の混合溶液を加えて１０分間撹拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物１９．６ｍｇ（９８％）を白色固体として得た。
【０２８９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１３．１７５０（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ３  ４１３．１７４０）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．３，１２．０Ｈｚ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．７３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．１５−３．３０（３Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ），７．４５−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１７６７，１６３９，１５８７，１３６２，１０５５，１０２８，１００５，７２１，７０４ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７１．８４；Ｈ，５．６７；Ｎ，１０．０５．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．４８；Ｈ，５．６１；Ｎ，９．９１．
【０２９０】
［参考例９９］
５−メトキシ−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−９９）
５−フルオロ−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−９３）（２．６２ｇ，８．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に懸濁し、室温にてナトリウムメトキシド（４．２ｍｌ，１８．２０ｍｍｏｌ）を加えた。本懸濁液を６時間加熱還流した後、室温に冷却した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物を酢酸エチル、水および飽和食塩水で分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去して得られた残留物は精製することなく、次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１５（Ｍ＋１）＋．
【０２９１】
［参考例１００］
７−アセトキシメチル−５−メトキシ−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１００）
５−メトキシ−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−９９）（４９０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１０ｍｌ）およびベンゼン（１０ｍｌ）に溶解し、室温にてＮ−ブロモコハク酸イミド（４１６ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（２６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素気流下８５℃で１時間４０分撹拌した後、室温に冷却した。反応液をクロロホルムおよび飽和食塩水で分画した。水層を分け、これをクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した。本溶液に対し、室温にて酢酸ナトリウム（６４０ｍｇ，７．８０ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下７０℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。その際両層に不溶の固体を濾取し、標記化合物の白色固体を１０６ｍｇ（１８％）を得た。一方、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９８：２，ｖ／ｖ）、標記化合物１６４ｍｇ（２８％）を白色固体として得た（合計２７０ｍｇ，４６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７２．１１０５（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１６Ｎ２Ｏ４  ３７２．１１１０）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５（３Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ），７．４７−７．５２（３Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２３１，１７３６，１２９６，１２２５，１０２０，７７３，７２３ｃｍ−１．
【０２９２】
［参考例１０１］
５−メトキシ−４−フェニルフロ［３’，４’：６，７］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（Ｉ−１０１）
７−アセトキシメチル−５−メトキシ−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１００）（４８５ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（９ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍｌ）に溶解し、室温にて炭酸カリウム（５４０ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。本溶液を７０℃に加熱し、３０分間撹拌した。室温に冷却後、クロロホルム（４．５ｍｌ）を加え、不溶物を完全に溶解した。１５分間室温で撹拌後、さらに７０℃で１．５時間撹拌した。これを室温に冷却した後、反応液に酢酸エチルおよび水を加え、１０分間激しく撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られる残留物をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去し、茶色固体を得た。これをクロロホルム（８ｍｌ）およびメタノール（８ｍｌ）に溶解し、室温にて１規定塩酸水溶液（８ｍｌ）を加えた。同温で１５分間撹拌した後、さらに濃塩酸（４ｍｌ）を加え、４日間撹拌した。有機層を分け、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残留物を減圧下乾燥して、標記化合物３８６ｍｇ（９０％）を茶色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３１．０８３１（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１３ＮＯ４  ３３１．０８４５）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７７（３Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），７．５３−７．６８（６Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１７６１，１３９０，１３０９，１２２８，１０６５，１０１６，７７１ｃｍ−１．
【０２９３】
［参考例１０２］
５−ヒドロキシ−４−フェニルフロ［３’，４’：６，７］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（Ｉ−１０２）
５−メトキシ−４−フェニルフロ［３’，４’：６，７］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（Ｉ−１０１）（３７５ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２７９ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（７．５ｍｌ）に溶解し、１３０℃で２１時間撹拌した。本反応液を氷冷下１規定塩酸水溶液にあけ、５分間撹拌した。生じた固体を水洗しながら濾取した。集めた黄色固体を減圧下５０℃で１５時間乾燥し、標記化合物３３５ｍｇ（８１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１７．０６８５（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１１ＮＯ４  ３１７．０６８８）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２１（２Ｈ，ｓ），７．３６−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈ），１０．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３５１８，１７６１，１６１０，１３９４，１３１５，１２０９，１０６３ｃｍ−１．
【０２９４】
［参考例１０３］
１−オキソ−４−フェニル−１，３−ジヒドロフロ［３’，４’：６，７］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル トリフルオロメタンスルフォネート（Ｉ−１０３）
５−ヒドロキシ−４−フェニルフロ［３’，４’：６，７］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（Ｉ−１０２）（３３０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をピリジン（６．６ｍｌ）に溶解した。室温にて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５２７μｌ，３．１２ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下室温で６．５時間撹拌した。本溶液を酢酸エチルおよび１モル塩酸水で分画した。水層を分け、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１，ｖ／ｖ）、標記化合物４０７ｍｇ（８７％）を白色固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４４９．０１８７（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１０Ｆ３ＮＯ６Ｓ  ４４９．０１８１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．３３（２Ｈ，ｓ），７．４２−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５９（４Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０，１５９９，１４１５，１４０２，１２２３，１１３２，１０６３，１０３６，９８４，８８５，８５８，８２２，７９３，７６８ｃｍ−１．
【０２９５】
［参考例１０４］
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（１−オキソ−４−フェニル−１，３−ジヒドロフロ［３’，４’：６，７］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロペント−２−エン−１−イル］カルバメート（Ｉ−１０４）
１−オキソ−４−フェニル−１，３−ジヒドロフロ［３’，４’：６，７］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル  トリフルオロメタンスルフォネート（Ｉ−１０３）（４００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  （３−トリｎ−ブチルスタニルシクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート（６３１ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍｌ）に溶解し、室温下塩化リチウム（１１３ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）、２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素気流下１１０℃で２１時間撹拌した後、室温に冷却した。不溶物を酢酸エチルで洗浄しながら濾別した。濾液を減圧下濃縮した。溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２，ｖ／ｖ）、標記化合物２７４ｍｇ（６４％）を白色ワックスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４８３．１８９１（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ２７Ｎ２Ｏ５  ４８３．１９２０）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２５−２．６０（１Ｈ，ｂｒ），４．７０−４．９５（１Ｈ，ｂｒ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．５６（３Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１７７０，１７０５，１４９６，１４５６，１３９２，１２２８，１１６５，１０３０，７５４ｃｍ−１．
【０２９６】
［実施例２６］
５−［３−（ジメチルアミノ）シクロペント−１−エン−１−イル］−４−フェニルフロ［３’，４’：６，７］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン（＃２６）
【０２９７】
【化２２】
2007204458.tif 000023
【０２９８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（１−オキソ−４−フェニル−１，３−ジヒドロフロ［３’，４’：６，７］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロペント−２−エン−１−イル］カルバメート（Ｉ−１０４）（２７０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を４規定塩酸１，４−ジオキサン溶液（５．４ｍｌ）に溶解し、室温にて１．５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得た残留物にテトラヒドロフランを加え、共沸蒸留した。本操作をさらに２度繰り返した。残留物は減圧下乾燥した後、メタノール（６ｍｌ）およびクロロホルム（２ｍｌ）に溶解した。これにトリエチルアミン（８６μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。これに順次室温にて酢酸（２００μｌ，３．３６ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド溶液（２７３μｌ，３．３６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ酸ナトリウム（１２７ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を加え、同温で１２．５時間撹拌した。反応液にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で１５分間激しく撹拌した。水層を分け、これをクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物をプレパラティブＴＬＣ（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１，ｖ／ｖ）を用いて精製し、標記化合物１１８ｍｇ（５１％）を白色固体として得た。
【０２９９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１０．１６２８（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３  ４１０．１６３０）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７９−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．００−２．５５（９Ｈ，ｍ），３．７０−４．２０（１Ｈ，ｂｒ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．２０（Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２９−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．８Ｈｚ），７．４０−７．４９（３Ｈ，ｍ），８．１０−８．２５（１Ｈ，ｂｒ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１７７０，１４５６，１３９２，１３３８，１０５９，１０３０，１００７，７７３ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７４．４５；Ｈ，５．５３；Ｎ，６．６８．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．３７；Ｈ，５．３８；Ｎ，６．５４．
【０３００】
［参考例１０５］
５−アセチル−３−アミノ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル（Ｉ−１０５）
窒素雰囲気下、Ｎ−（３−ブロモ−５−シアノ−２−フルオロ−６−メトキシ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（Ｉ−７９）９００ｍｇ（２．５３ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１．１０ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）及び２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（１０粒）のトルエン（２５ｍｌ）溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８９ｍｇ，１２７μｍｏｌ）を加え１８．５時間加熱還流した。冷却後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）溶出部より黄色油状物を得た。この黄色油状物のメタノール（９ｍｌ）溶液に、０℃にて濃塩酸（９ｍｌ）を加え、室温にて８８時間撹拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を０℃にて加えた後、この混合液をクロロホルムにて抽出した。次いで、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物４６３ｍｇ（８２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４４８，３３５０，２２２７，１６８７，１６３１，１５７０，１４８１，１３４０，１２００ｃｍ−１．
【０３０１】
［参考例１０６］
５−アセチル−３−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル（Ｉ−１０６）
窒素雰囲気下、臭化銅（７８１ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７９μｌ，３．１９ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃にて５−アセチル−３−アミノ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル（Ｉ−１０５）（３５４ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍｌ）懸濁液を滴下し、同温にて１８時間撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物３６９ｍｇ（８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４８（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．１１（３Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２９，１７０１，１５８１，１３５８，１３２７，１２５２，１１５５，１０８８ｃｍ−１．
【０３０２】
［参考例１０７］
３−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−１０７）
５−アセチル−３−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル（Ｉ−１０６）２５４ｍｇ（８８８μｍｏｌ）の酢酸（７ｍｌ）溶液に、臭素１５６ｍｇ（９７７μｍｏｌ）の酢酸（２ｍｌ）溶液を室温にて加えた後、６０℃にて１３時間撹拌した。冷却後、減圧下溶媒を留去した。
得られた残留物とチオアセタミド１００ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍｌ）溶液を、３．５時間加熱還流した。冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、この混合液を酢酸エチルにて抽出した。次いで、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物１５５ｍｇ（５１％）を乳白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１，３４３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ），４．０９（３Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２３１，１４５８，１４３５，１４００，１３３３，１２９２，１１６９，１０８４ｃｍ−１．
【０３０３】
［参考例１０８］
４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−１０８）
窒素雰囲気下、３−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（Ｉ１０７）（２０５ｍｇ，６０１μｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２０１ｍｇ，９０１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９ｍｇ，６０μｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）懸濁液を１７時間加熱還流した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、ろ過後、ろ液を水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物１０５ｍｇ（４９％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋１）＋．
【０３０４】
［実施例２７］
５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−メチル−６−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃２７）
【０３０５】
【化２３】
2007204458.tif 000024
【０３０６】
窒素雰囲気下、４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−１０８）１０５ｍｇ（２９４μｍｏｌ）及びトリエチルアミン１２３μｌ（８８１μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液を、１３０℃にて１８時間撹拌し、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（７５μｌ，５８８μｍｏｌ）を同温にて加えた後、さらに３時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をクロロホルムに溶解した。次いで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）溶出部より粗標記化合物を得、ジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄することにより標記化合物２０ｍｇ（１６％）を淡茶褐色固体として得た。
【０３０７】
ｍｐ：１６４−１６７℃．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．０７−３．２５（３Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．４５（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４６−８．４９（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２０，１５９１，１４５６，１３９０，１３７３，１２０９，１１６９，１１４６ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５ＯＳ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６４．７７；Ｈ，５．６７；Ｎ，１６．４２；Ｓ，７．５２．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．７９；Ｈ，５．４７；Ｎ，１６．２６；Ｓ，７．６４．
【０３０８】
［参考例１０９］
５−フルオロ−７−メチル−６−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１０９）
窒素雰囲気下、４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−１０８）（１．３３ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５６ｍｌ，１１．２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３７ｍｌ）溶液を、１３０℃にて４．５時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をクロロホルムに溶解した。次いで、有機層を水で洗浄した後、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物２８２ｍｇ（２３％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６４（３Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２９，１５９１，１３９０，１３０９，１２２７，１１８４，１１３０，１１１１，１０７０ｃｍ−１．
【０３０９】
［参考例１１０］
５−メトキシ−７−メチル−６−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１１０）
窒素雰囲気下、５−フルオロ−７−メチル−６−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１０９）３８６ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）のメタノール−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ−４ｍｌ）混合溶液に、室温にて炭酸カリウム（３３０ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて２．５時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をクロロホルムに溶解した。次いで、有機層を水で洗浄した後、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物３１８ｍｇ（８０％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（３Ｈ，ｓ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２９，１５８１，１４８３，１３８９，１３０８，１２２７，１１７６ｃｍ−１．
【０３１０】
［参考例１１１］
８−シアノ−７−メチル−６−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉ−１１１）
窒素雰囲気下、５−メトキシ−７−メチル−６−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１１０）（３１２ｍｇ，９３０μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９ｍｌ）溶液に、室温にて酢酸ナトリウム（２２９ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃にて２１時間、１２０℃にて５時間、１３０℃にて１５時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をクロロホルム−メタノール混合溶媒に溶解した。次いで、有機層を１規定塩酸水溶液で洗浄した後、水層をクロロホルム−メタノール混合溶媒にて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより、淡茶褐色固体を得た。また、水層に浮遊する不溶物をろ取して淡茶褐色固体を得、あわせて次の反応に用いた。窒素雰囲気下、上述の淡茶褐色固体のピリジン（９ｍｌ）溶液に、室温にて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４１ｍｇ，１８６μｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４７１μｌ，２．７９ｍｍｏｌ）を加え同温にて２７時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を１規定塩酸水溶液で洗浄した。次いで、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部より不純物を含む標記化合物４３１ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０３１１】
［参考例１１２］
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（８−シアノ−７−メチル−６−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロペント−２−エン−１−イル］カルバメート（Ｉ−１１２）
窒素雰囲気下、不純物を含む８−シアノ−７−メチル−６−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル  トリフルオロメタンスルホネート（Ｉ−１１１）（４３１ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−トリｎ−ブチルスタニルシクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート（６５９ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１１８ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）及び２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（５粒）の１，４−ジオキサン（９ｍｌ）懸濁液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９８ｍｇ，１４０μｍｏｌ）を加え７時間加熱還流した。冷却後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にｎ−ヘキサンを加え室温にて１時間撹拌した。次いで、析出した固体をろ取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）溶出部より不純物を含む標記化合物１４０ｍｇを茶色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋１）＋．
【０３１２】
［実施例２８］
５−［３−（ジメチルアミノ）シクロペント−１−エン−１−イル）−７−メチル−６−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃２８）
不純物を含むｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（８−シアノ−７−メチル−６−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロペント−２−エン−１−イル］カルバメート（Ｉ−１１２）（１３２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、氷冷下５規定塩酸水溶液を加え、室温にて１６時間撹拌した。氷冷下、反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、この混合液をクロロホルムにて抽出した。次いで、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルにて懸濁洗浄することにより６３ｍｇの黄色固体を得た。窒素雰囲気下、上述の黄色固体の１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）溶液に、室温にて３７％ホルムアルデヒド溶液（３８μｌ，４７４μｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ，３９５μｍｏｌ）を加えた後、酢酸（１５８μｌ）を氷冷下加え、室温にて８０分間撹拌した。氷冷下、反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、この混合液をクロロホルムにて抽出した。次いで、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物２１ｍｇを淡茶褐色固体として得た。
【０３１３】
ｍｐ：１７２−１７４℃．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１９（６Ｈ，ｓ），２．３１−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．８５−４．００（１Ｈ，ｍ），５．８５−５．８８（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．３７（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４ＯＳ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６８．７９；Ｈ，５．４１；Ｎ，１３．３７．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．７０；Ｈ，５．３６；Ｎ，１２．９７．
【０３１４】
［参考例１１３］
２−（３−ブロモ−５−シアノ−２−フルオロ−４−メトキシ−６−メチルフェニル）−２−オキソエチル  アセテート（Ｉ−１１３）
３−アセチル−５−ブロモ−４−フルオロ−６−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル（Ｉ−１０６）（２．０６４ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、臭素（１．２６８ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解した溶液を室温下滴下した。窒素気流下６０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧下溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去し、残留物を酢酸（３０ｍｌ）に溶解した。本溶液に室温下、酢酸ナトリウム（５．９２ｇ，７２．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下９５℃で１７時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１，ｖ／ｖ）、標記化合物９１３ｍｇ（３７％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４，３４６（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４２．９８４３（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１１７９ＢｒＦＮＯ４  ３４２．９８５５），３４４．９８２５（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１１８１ＢｒＦＮＯ４  ３４４．９８３５）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１７（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２３１，１７５７，１７１６，１２１３，１１２８，１０８６，９２６，７９５ｃｍ−１．
【０３１５】
［参考例１１４］
３−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−１１４）
２−（３−ブロモ−５−シアノ−２−フルオロ−４−メトキシ−６−メチルフェニル）−２−オキソエチル  アセテート（Ｉ−１１３）（１．１９５ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）を酢酸（２４ｍｌ）に溶解し、室温にて酢酸アンモニウム（１．３４ｇ，１７．３６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素気流下１２０℃にて１２．５時間撹拌した後、室温に冷却した。減圧下溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１，ｖ／ｖ）、標記化合物６３４ｍｇ（５６％）を橙色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５，３２７（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２３．９９２４（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１０７９ＢｒＦＮ２Ｏ２  ３２３．９９０９），３２５．９８９０（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１０８１ＢｒＦＮ２Ｏ２  ３４４．９８３５）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５６（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），４．１２（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２５，１５３９，１４５６，１４０６，１３３３，１１４４，１０８６，９６０，９２１，８４９，７２７ｃｍ−１．
【０３１６】
［参考例１１５］
４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−１１５）
３−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−１１４）（６３３ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（８６９ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．２７ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）に懸濁し、室温にてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素気流下１１５℃にて１８時間撹拌した後、室温に冷却した。酢酸エチルで洗浄しながら不溶物を濾別した。濾液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，ｖ／ｖ）、標記化合物４３１ｍｇ（６５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４１．０９６５（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ２  ３４１．０９７６）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５５（３Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２４，１５６８，１４３９，１４０２，１３３１，１２０１，１１３２，１０８４，９２０，７９８，７６２ｃｍ−１．
【０３１７】
［参考例１１６］
５−フルオロ−７−メチル−６−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１１６）
４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−１１５）（４２８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８．５ｍｌ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（５２４μｌ，３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。本反応液を窒素気流下１２０℃にて１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。水層を酢酸エチルでさらに２度抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，ｖ／ｖ）、標記化合物１８６ｍｇ（４８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０７．０７６７（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２  ３０７．０７５７）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６０（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２３１，１５９１，１５６４，１３９２，１３１１，１２１７，１１３８，１１１３，８２５，８０２，７７３，７５６，７３１ｃｍ−１．
【０３１８】
［実施例２９］
５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−メチル−６−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃２９）
５−フルオロ−７−メチル−６−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１１６）（１８５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍｌ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（１２６μｌ，０．９０ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（９９μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。本反応液を窒素気流下９０℃にて１２．５時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物をプレパラティブＴＬＣ（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１，ｖ／ｖ）を用いて精製し、標記化合物２１６ｍｇ（８９％）を茶色固体として得た。
【０３１９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０１．１８４５（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ２  ４０１．１８５２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．３，１２．２Ｈｚ），２．１４−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，７．８Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．５Ｈｚ），３．１１−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，９．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２４，１６１４，１５８７，１５７０，１４５６，１３８３，１３６３，１２０７，１１７４，１１２０，８１０ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６８．０５；Ｈ，５．８３；Ｎ，１７．２５．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．２７；Ｈ，５．７１；Ｎ，１６．９５．
【０３２０】
［参考例１１７］
５−アセチル−４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル（Ｉ−１１７）
窒素雰囲気下、５−アセチル−３−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル（Ｉ−１０６）（１．００ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．１７ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２８ｇ，７．００ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０４ｍｇ，３５０μｍｏｌ）のトルエン（１８ｍｌ）懸濁液を１９時間加熱還流した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、ろ過後、ろ液を水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物８０６ｍｇ（７６％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５６−２．５８（６Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．３２−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．３３−８．３６（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２５，１７０１，１５６０，１４４２，１４３３，１４１９，１３２３，１１９４，１０９０ｃｍ−１．
【０３２１】
［実施例３０］
６−アセチル−５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−メチル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃３０）
窒素雰囲気下、５−アセチル−４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル（Ｉ−１１７）４６５ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（４２９μｌ，３．３８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）溶液を、１００℃にて１４．５時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をクロロホルムに溶解した。次いで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−メタノール（９：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物を得、一部をジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄することにより標記化合物２０ｍｇ（４％）を淡茶褐色固体として得た。合計３８０ｍｇ（６８％）の標記化合物を得た。
【０３２２】
ｍｐ：１７４−１７７℃．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．３１（６Ｈ，ｓ），２．５３−２．５４（３Ｈ，ｍ），２．５５−２．５６（３Ｈ，ｍ），２．８９−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５２（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４９−８．５２（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２７，１７０３，１４５８，１３８９，１３４６，１２１１，１１５１ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６８．７４；Ｈ，６．１８；Ｎ，１５．２７．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．０３；Ｈ，６．０９；Ｎ，１５．０７．
【０３２３】
［実施例３１］
５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃３１）
窒素雰囲気下、６−アセチル−５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−メチル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃３０）（１００ｍｇ，２７６μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｍｌ）懸濁液を、５時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物を次の反応に付した。窒素雰囲気下、上述の残留物のエタノール（３ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（２０μｌ，４１４μｍｏｌ）を室温にて加え、４６時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−メタノール（５：１，ｖ／ｖ）溶出部より粗標記化合物を得、ジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄することにより標記化合物４８ｍｇ（４５％）を淡茶褐色固体として得た。
【０３２４】
ｍｐ：１９６−１９９℃．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７７−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．６９−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．６Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ），８．４５−８．４７（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２２，１５８９，１４６６，１３９２，１２１９，１２０５ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６６．０７；Ｈ，５．９２；Ｎ，２１．０１．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．００；Ｈ，５．７９；Ｎ，２０．７７．
【０３２５】
［実施例３２］
５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（イソオキサゾール−５−イル）−７−メチル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃３２）
【０３２６】
【化２４】
2007204458.tif 000025
【０３２７】
窒素雰囲気下、６−アセチル−５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−メチル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃３０）（１５３ｍｇ，４２２μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４ｍｌ）懸濁液を、４時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物を次の反応に付した。窒素雰囲気下、上述の残留物のエタノール−水（４ｍｌ−４００μｌ）混合溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（８０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を室温にて加え、１．５時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残留物をトルエンと共沸した後、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、室温にて濃塩酸（２ｍｌ）を加え６８時間撹拌した。氷冷下反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、混合液をクロロホルムにて抽出した。次いで、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−メタノール（５：１，ｖ／ｖ）溶出部より粗標記化合物を得、ジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄することにより標記化合物７９ｍｇ（４８％）を淡黄色固体として得た。
【０３２８】
ｍｐ：１５８−１６０℃．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．２４（３Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２５，１６０６，１５８７，１４６４，１３９０，１１５５ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６７．４２；Ｈ，５．５３；Ｎ，１７．８７．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．６１；Ｈ，５．４３；Ｎ，１７．６５．
【０３２９】
［参考例１１８］
６−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）ブット−２−エノイル］−５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−メチル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１１８）
窒素雰囲気下、６−アセチル−５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−メチル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃３０）（４００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（６ｍｌ）懸濁液を、８０−９０℃にて４８．５時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−メタノール（５：１，ｖ／ｖ）溶出部より標記化合物１９８ｍｇ（４２％）を茶色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋１）＋．
【０３３０】
［実施例３３］
５−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］−７−メチル−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃３３）
窒素雰囲気下、６−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）ブット−２−エノイル］−５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−メチル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１１８）（１９８ｍｇ，４５９μｍｏｌ）のエタノール−水（５ｍｌ−５００μｌ）混合溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（９６ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を室温にて加え、３．５時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残留物をトルエンと共沸した後、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、室温にて濃塩酸（２ｍｌ）を加え２４時間撹拌した。氷冷下反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、混合液をクロロホルムにて抽出した。次いで、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−メタノール（５：１，ｖ／ｖ）溶出部より粗標記化合物を得、ジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄することにより標記化合物５８ｍｇ（３２％）を淡茶褐色固体として得た。
【０３３１】
ｍｐ：１５９−１６２℃．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．２７（４Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．４７（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．１７（１Ｈ，ｍ），８．４８−８．５１（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２４，１６０３，１５８３，１４６８，１３９６，１２０５，１１４９ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６８．０５；Ｈ，５．８３；Ｎ，１７．２５．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．３６；Ｈ，５．７０；Ｎ，１７．２７．
【０３３２】
［参考例１１９］
３−アミノ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ベンゾニトリル（Ｉ−１１９）
３−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル（Ｉ−７３）（１０．０ｇ，３８．６０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−フェニルビニルボロン酸（１１．７８ｇ，７７．２０ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１６．３９ｇ，７７．２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）に懸濁し、室温にてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．４６ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素気流下１０５℃で１７時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液に飽和食塩水を加えた。生じた不溶物を酢酸エチルで洗浄しながら濾別した。濾液の有機層を減圧下留去し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付しｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）流分より、標記化合物１０．０４ｇ（９２％）を淡橙色ゲルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５４（３Ｈ，ｓ），３．６５−４．１０（２Ｈ，ｂｒ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．２９−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５２（２Ｈ，ｍ）．
【０３３３】
［参考例１２０］
３−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ベンゾニトリル（Ｉ−１２０）
臭化銅（ＩＩ）（７．９４ｇ，３５．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解し、室温にて亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（純度９０％；５．６４ｍｌ，４２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。本懸濁液を１０分間６０℃で撹拌した後、３−アミノ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ベンゾニトリル（Ｉ−１１９）（１０．０４ｇ，３５．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解した溶液を同温にて３０分掛けて滴下した。同温で３時間撹拌した後、室温に冷却した。本反応液に０℃で１規定塩酸水溶液を加え、１０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られる残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１，ｖ／ｖ）、標記化合物９．２１７ｇ（７５％）を得た。さらに不純物を含んだフラクションを中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５，ｖ／ｖ）、標記化合物４０３ｍｇ（３％）を白色固体として得た（合計９．６２ｇ，７８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６，３４８（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４５．０１６５（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３７９ＢｒＦＮＯ  ３４５．０１６５），３４７．０１３７（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３８１ＢｒＦＮＯ  ３４７．０１４４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５８（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２７，１４０６，１１１５，９６２，７４８ｃｍ−１．
【０３３４】
［参考例１２１］
４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ベンゾニトリル（Ｉ−１２１）
３−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ベンゾニトリル（Ｉ−１２０）（９．２１ｇ，２６．６０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１１．８６ｇ，５３．２１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７．３４ｇ，５３．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（１８４ｍｌ）に懸濁し、室温にてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．０８ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素気流下１１０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液に飽和食塩水を加え、同温で３０分間激しく撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１，ｖ／ｖ）、標記化合物７．０３９ｇ（７３％）を橙色ゲルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３６２．１２２５（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ  ３６２．１２３０）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６８（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．２７−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６，１１．２Ｈｚ），８．３０−８．３４（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２７，１５９３，１５６０，１４３９，１４０４，１１１５，１０９９，９６６ｃｍ−１．
【０３３５】
［参考例１２２］
４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−ホルミル−２−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル（Ｉ−１２２）
４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ベンゾニトリル（Ｉ−１２１）（１．０ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に溶解し、室温にてピリジン（６７０μｌ，８．２８ｍｍｏｌ）を加えた。本溶液を１０分間撹拌した後、同温にてメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１．７７ｇ，８．２８ｍｍｏｌ）次いで四酸化オスミウム（数粒）を加えた。同温で７．５時間撹拌した後、本反応液に水（１０ｍｌ）および亜硫酸ナトリウム（１．０４ｇ，８．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１３時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）、標記化合物４３１ｍｇ（５４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２８９．０７７０（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１１Ｆ２Ｎ２Ｏ２  ２８９．０７８９）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９１（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，４．９，７．３Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，７．３，９．０Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．９，４．９Ｈｚ），１０．４３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２３１，１６９７，１５９３，１５６０，１４３９，１３９４，１３２３，１１１３，１０９９，７８９ｃｍ−１．
【０３３６】
［参考例１２３］
４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−５−ビニルベンゾニトリル（Ｉ−１２３）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２４８ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）に溶解し、窒素気流下０℃にてｎ−ブチルリチウム（１．６０Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液）（３９０μｌ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。同温で３０分撹拌した後、４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−ホルミル−２−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル（Ｉ−１２２）（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）に溶解した溶液を滴下した。同温で２時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。これを酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１，ｖ／ｖ）、標記化合物３６ｍｇ（３６％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６１（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，１１．７Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，１７．８Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１７．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，４．９，７．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６，８．８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．０，４．９Ｈｚ）．
【０３３７】
［参考例１２４］
３−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル（Ｉ−１２４）
４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−５−ビニルベンゾニトリル（Ｉ−１２３）（３５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解し、０℃にてＡＤ−ｍｉｘ−α（１７２ｍｇ）およびメタンスルホンアミド（１２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、同温で２４時間撹拌した。反応液に０℃にて亜硫酸ナトリウム（１８０ｍｇ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。本溶液を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。水層を更に酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９４：６，ｖ／ｖ）を用いて精製し、標記化合物３９ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）を無色ゲルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７０（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．１５（１Ｈ，ｂｒ），３．３５−３．７０（１Ｈ，ｂｒ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
【０３３８】
［参考例１２５］
３−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル（Ｉ−１２５）
３−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル（Ｉ−１２４）（３９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、室温にて２，２−ジメトキシプロパン（４５μｌ，０．３７ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素気流下室温にて１８時間撹拌した後、再び２，２−ジメトキシプロパン（４５μｌ，０．３７ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２４時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分画した。水層を酢酸エチルで再び抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物をプレパラティブＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，ｖ／ｖ）を用いて精製し、標記化合物３１ｍｇ（７０％）を無色ゲルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３６０．１２８３（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ３  ３６０．１２８６）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５  ａｎｄ  １．４６（ｅａｃｈ  １．５Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），１．５５  ａｎｄ  １．５７（ｅａｃｈ  １．５Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），２．７２  ａｎｄ  ２．７３（ｅａｃｈ  １．５Ｈ，ｅａｃｈｓ），３．７７  ａｎｄ  ３．７８（ｅａｃｈ  １．５Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），４．００（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，１４．９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９，７．３Ｈｚ），７．７４−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２９，１５９７，１５６８，１４１０，１３８１，１２０９，１１５７，１１１９，１０９９，１０５１，８５８ｃｍ−１．
【０３３９】
［参考例１２６］
６−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−フルオロ−７−メチル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１２６）
３−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル（Ｉ−１２５）（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（３５μｌ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素気流下１１０℃にて２４時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。水層を酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物をプレパラティブＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，ｖ／ｖ）を用いて精製し、標記化合物２１ｍｇ（７８％）を無色ゲルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（３Ｈ，ｓ），１．６３（３Ｈ，ｓ），２．８５（３Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
【０３４０】
［実施例３４］
５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−７−メチル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃３４）
６−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−５−フルオロ−７−メチル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１２６）（２１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（１４μｌ，０．１０ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（１２μｌ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃にて２８時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９５：５，ｖ／ｖ）を用いて精製し、標記化合物１１ｍｇ（４１％）を淡茶色固体として得た。
【０３４１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４２１．２２３６（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ３  ４２１．２２４０）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（３Ｈ，ｓ），１．６６（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．３５−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．０１−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１，９．０Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２７，１５１２，１４６６，１３９４，１３７７，１２０７，１０４７，８６２，７５４ｃｍ−１．
【０３４２】
［参考例１２７］
５−フルオロ−７−メチル−６−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１２７）
４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ベンゾニトリル（Ｉ−１２１）（５．０３ｇ，１３．８８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（５．８ｍｌ，４１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。室温から徐々に１００℃まで昇温しながら１０時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸エチルおよびで飽和食塩水で分画した。水層を酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；クロロホルム）、標記化合物２．８９７ｇ（６４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２８．１００８（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１３ＦＮ２Ｏ  ３２８．１０１２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７７（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．３２−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．５３−７．５７（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２７，１５９１，１４０８，１２２５，１１１６，９６０，８０８，７７７，７４２ｃｍ−１．
【０３４３】
［参考例１２８］
ｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ）−１−｛８−シアノ−７−メチル−６−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピロリジン−３−イルカルバメート（Ｉ−１２８）
５−フルオロ−７−メチル−６−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１２７）（３００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６ｍｌ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（１９１μｌ，１．３７ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（２５５ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。本反応液を窒素気流下１００℃にて２５時間撹拌した。室温に冷却した後、これを酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。水層を酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，ｖ／ｖ）、標記化合物２０２ｍｇ（４５％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８９−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．８Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．１，８．１，９．８Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．１，８．１，９．８Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．８Ｈｚ），４．２５−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．８５−５．００（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．８Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
【０３４４】
［参考例１２９］
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（３Ｓ）−１−［８−シアノ−７−メチル−６−（２−フェニルエチル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート（Ｉ−１２９）
ｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ）−１−｛８−シアノ−７−メチル−６−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピロリジン−３−イルカルバメート（Ｉ−１２８）（１０２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、室温にて１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加えた。本懸濁液を常圧水素気流下室温で４時間撹拌した。触媒を酢酸エチルで洗浄しながら濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物を再度酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、室温にて１０％パラジウム炭素（１０２ｍｇ）を加えた。本懸濁液を常圧水素気流下室温で１４時間撹拌した。触媒を酢酸エチルで洗浄しながら濾別し、濾液を減圧濃縮した。溶媒を留去して得られる残留物をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９７：３，ｖ／ｖ）を用いて精製し、標記化合物７６ｍｇ（７４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４９６．２４９５（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ３  ４９６．２４７５）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．０８−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１０−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．２Ｈｚ），４．４５−４．６０（１Ｈ，ｂｒ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１９−７２．６（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３６３，２２２５，１７０５，１３９２，１１６５，７５０ｃｍ−１．
【０３４５】
［実施例３５］
５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−メチル−６−（２−フェニルエチル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃３５）
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（３Ｓ）−１−［８−シアノ−７−メチル−６−（２−フェニルエチル）［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート（Ｉ−１２９）（７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を４規定塩酸１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）に溶解し、室温で６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、その残留物にテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加えた。これを減圧濃縮した。この操作をさらに２度繰り返した。得られた残留物を減圧下良く乾燥し、メタノール（３ｍｌ）に溶解した。本溶液に室温にてトリエチルアミン（２３μｌ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間撹拌した。次いで、酢酸（５４μｌ，０．９０ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド溶液（７３μｌ，０．９０ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ酸ナトリウム（３４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。同温で２２時間撹拌した後、反応液にクロロホルムおよび１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた。室温で１０分間激しく撹拌した後、有機層を分け、その水層をクロロホルムでさらに抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９３：７，ｖ／ｖ）を用いて精製し、標記化合物４８ｍｇ（７４％）を白色固体として得た。
【０３４６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２４．２２９３（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ  ４２４．２２６３）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１３−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３４（６Ｈ，ｓ），２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．３９−３．５０（４Ｈ，ｍ），７，１９−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２４，１４５２，１３８９，１３４８，１１５１，１０１４，９０８，７７９，７４６，６９６ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７５．５８；Ｈ，６．７０；Ｎ，１３．０６．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．２９；Ｈ，６．６５；Ｎ，１２．９１．
【０３４７】
［参考例１３０］
５−メトキシ−７−メチル−６−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１３０）
５−フルオロ−７−メチル−６−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１２７）（１３１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（２．６ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍｌ）に溶解し、室温にて炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を７０℃にて４時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。この水層を酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；クロロホルム）、標記化合物１１０ｍｇ（８１％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４０．１１９２（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２  ３４０．１２０２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７３（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．３１−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．５９（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２４，１５７７，１３８９，１３０２，１２３０，１１１７，１００９，９６８，７７９，７５０ｃｍ−１．
【０３４８】
［参考例１３１］
８−シアノ−７−メチル−６−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル  トリフルオロメタンスルホネート（Ｉ−１３１）
５−メトキシ−７−メチル−６−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１３０）（１１０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２．２ｍｌ）に溶解し、室温にて酢酸ナトリウム（８０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。本懸濁液を１３０℃にて２１時間撹拌した。室温に冷却した後、氷冷下反応液を１規定塩酸水溶液に加えた。本混合液を同温にて１０分間撹拌後、水洗しながら固体を濾取した。十分に水を切った後、この固体を減圧下乾燥した。これをピリジン（２ｍｌ）に溶解し、０℃にて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１４８μｌ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２４時間撹拌後、反応液を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。有機層を分け、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１，ｖ／ｖ）、標記化合物８３ｍｇ（５６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５８．０５４９（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ  ４５８．０５４８）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７９（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．３９−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ），７．５２−７．５８（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２３３，１５９３，１３９８，１２１９，１１３４，７６０ｃｍ−１．
【０３４９】
［参考例１３２］
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（８−シアノ−７−メチル−６−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロペント−２−エン−１−イル］カルバメート（Ｉ−１３２）
８−シアノ−７−メチル−６−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル  トリフルオロメタンスルホネート（Ｉ−１３１）（４００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  （３−トリｎ−ブチルスタニルシクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート（６１８ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍｌ）に溶解し、室温にて塩化リチウム（１１１ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素気流下１１０℃にて１２時間撹拌した後、室温に冷却した。酢酸エチルで洗浄しながら不溶物を濾別し、その濾液を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。有機層を分け、その水層を酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１，ｖ／ｖ）、粗精製物として標記化合物２８７ｍｇを得た。これをジクロロメタン（５．７ｍｌ）に溶解し、室温にて水（０．５７ｍｌ）およびフッ化カリウム（３８１ｍｇ，６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温にて１２時間激しく撹拌した。反応液をジクロロメタンおよび飽和食塩水で分画した。有機層を分け、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１，ｖ／ｖ）、標記化合物２８１ｍｇ（６６％）を無色ゲルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４９２．２３１１（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ３０Ｎ３Ｏ３  ４９２．２２８７）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．７５−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．８５（３Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，ｓ），４．６０−４．８０（１Ｈ，ｂｒ），４．９２−５．０８（１Ｈ，ｂｒ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．３０−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５２（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２７，１６９９，１９６，１３９０，１２３４，１１６３，７４８ｃｍ−１．
【０３５０】
［実施例３６］
５−（３−ジメチルアミノシクロペント−１−エン−１−イル）−７−メチル−６−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃３６）
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（８−シアノ−７−メチル−６−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロペント−２−エン−１−イル］カルバメート（Ｉ−１３２）（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を４規定塩酸１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）に溶解し、室温にて４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物にテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を加えた。本溶液を減圧濃縮した。この操作を２回繰り返した。残留物を減圧下よく乾燥し、これにメタノール（４ｍｌ）を加えた。本溶液に室温下トリエチルアミン（３１μｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間撹拌した。本溶液に室温下３７％ホルムアルデヒド溶液（９７μｌ，１．２０ｍｍｏｌ）、酢酸（７１μｌ，１．２０ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ酸ナトリウム（４６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、同温で１１時間撹拌した。本懸濁液にクロロホルムおよび１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、１５分間激しく撹拌した。有機層を分け、水層をクロロホルムでさらに抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物をプレパラティブＴＬＣ（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１，ｖ／ｖ）を用いて精製し、標記化合物５４ｍｇ（６３％）を白色固体として得た。
【０３５１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１９．１９９５（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ  ４１９．１９９８）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．５８−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．８２（１Ｈ，ｍ），３．８５−４．５（１Ｈ，ｂｒ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２５，１３９０，７７５，７５４，６９８ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７８．４８；Ｈ，６．１２；Ｎ，９．８１．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７８．２９；Ｈ，５．８７；Ｎ，９．６８．
【０３５２】
［参考例１３３］
５−フルオロ−６−ホルミル−７−メチル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１３３）
５−フルオロ−７−メチル−６−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１２７）（３６０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（４ｍｌ）および水（４ｍｌ）に溶解し、室温にて塩化ルテニウム（１１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム（４６９ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。同温にて２４時間撹拌した後、酢酸エチルで洗浄しながら不溶物を濾別した。濾液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物を中圧液体クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１，ｖ／ｖ）、標記化合物８２ｍｇ（２９％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０３（３Ｈ，ｓ），７５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ），１０．６４（１Ｈ，ｓ）．
【０３５３】
［参考例１３４］
５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−ホルミル−７−メチル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１３４）
５−フルオロ−６−ホルミル−７−メチル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１３３）（５１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（４２μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（２５５μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。本反応液を窒素気流下室温にて１０時間撹拌した。これを酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。水層を酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物をプレパラティブＴＬＣ（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１，ｖ／ｖ）を用いて精製し、標記化合物５５ｍｇ（７８％）を橙色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４８．１５７７（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ２  ３４８．１５８７）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝９．０，１２．３Ｈｚ），２．２８−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．２９（６Ｈ，ｓ），２．８８−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１０．５Ｈｚ），３．７０−３．８３（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９Ｈｚ），１０．２３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２５，１６７８，１５５６，１４６０，１３８３，１３４０，１２０５，１１４２，１０９７，７９６，７７５ｃｍ−１．
【０３５４】
［実施例３７］
メチル  （２Ｅ）−３−｛８−シアノ−５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−メチル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝アクリレート（＃３７）
【０３５５】
【化２５】
2007204458.tif 000026
【０３５６】
水素化ナトリウム（５５％  ｉｎ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ；１８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）懸濁液に０℃にてトリメチルホスホノアセテート（７０μｌ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。同温で１０分間撹拌した後、５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−ホルミル−７−メチル［１］ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１３４）（６８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解した溶液を滴下した。同温で１．５時間撹拌した後、室温で７時間撹拌した。０℃にて反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。本溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物をプレパラティブＴＬＣ（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１，ｖ／ｖ）を用いて精製し、標記化合物６７ｍｇ（８５％）を黄色固体として得た。
【０３５７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０４．１８４７（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３  ４０４．１８４８）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．８，１２．２Ｈｚ），２．３０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３３（６Ｈ，ｓ），２．９６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．１，８．１Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，９．５Ｈｚ），３．５０−３．６０（３Ｈ，ｍ），３．８７（Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２１８，１７１１，１４６４，１４３９，１３９２，１３１１，１２７５，１１６９，１１４２，９８３，７８３ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６７．５５；Ｈ，６．０４；Ｎ，１３．７０．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．２０；Ｈ，５．８９；Ｎ，１３．８５．
【０３５８】
［参考例１３５］
６−フルオロ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−１３５）
５−ブロモ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−９１）（３６５ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５０９ｍｇ，５．１７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７４４ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）にトルエン（７．３ｍｌ）を加え、窒素気流下室温にてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、３５時間加熱還流した。室温に冷却し、酢酸エチルで洗浄しながら不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、標記化合物３７６ｍｇ（９８％）を黄色透明油状物質として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．２４−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
【０３５９】
［参考例１３６］
５−フルオロ−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１３６）
６−フルオロ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−１３５）（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍｌ）に溶解し、窒素気流下室温にてトリエチルアミン（１２５μｌ，０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温から徐々に１２０℃まで昇温し、同温にて１７．５時間撹拌した。室温に冷却し、反応液を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、標記化合物２４ｍｇ（２７％）を黄白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５３（３Ｈ，ｓ），７．２５−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｓ）．
【０３６０】
［実施例３８］
５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−８−カルボニトリル（＃３８）
窒素雰囲気下に５−フルオロ−７−メチル−６−フェニル［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１３６）（３０２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３．０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（３５１μｌ，２．５０ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（１６５μｌ，１．３０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて５時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチルおよびジエチルエーテルを加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液で洗い、有機層を１規定塩酸水溶液で抽出した。得られた水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶し、標記化合物２８２ｍｇ（７１％）を淡褐色固体として得た。
【０３６１】
ｍｐ：２０１−２０３℃（ｄｅｃ．）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．１５（６Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．００−３．１５（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４２−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２５，１４２１ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ：Ｃ，７５．７３；Ｈ，６．１０；Ｎ，１４．１３．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．４６；Ｈ，６．０３；Ｎ，１３．８８．
【０３６２】
［参考例１３７］
５−（４−クロロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−１３７）
５−ブロモ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−９１）（１３４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２７２ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をトルエン（２．７ｍｌ）に懸濁させ、窒素気流下室温にてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、１５時間加熱還流した。反応が完結しなかったため、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。放冷し、酢酸エチルで洗浄しながら不溶物をセライトにてろ去し、ろ液を酢酸エチルおよび水にて分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、標記化合物１０３ｍｇ（７０％）を黄色透明油状物質として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），７．２５−７．４９（４Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
【０３６３】
［参考例１３８］
９−フルオロ−７−メチル−８−フェニル［１］ベンズフロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（Ｉ−１３８）
５−（４−クロロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−１３７）（８１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．８ｍｌ）に溶解し、窒素気流下に室温にてトリエチルアミン（９７μｌ，０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温から徐々に１２０℃まで昇温し、同温にて３時間撹拌した。室温に冷却し、反応液を酢酸エチルおよび希炭酸水素ナトリウム水溶液で分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、標記化合物４８ｍｇ（６８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５２（３Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ），７．４７−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｓ）．
【０３６４】
［実施例３９］
９−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−メチル−８−フェニル［１］ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（＃３９）
窒素雰囲気下に９−フルオロ−７−メチル−８−フェニル［１］ベンズフロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（Ｉ−１３８）（１６０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３．２ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（１７８μｌ，１．２７ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（８１μｌ，０．６４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１６時間撹拌した。反応が終了していなかったため、さらに（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン（１４μｌ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて６時間撹拌した。放冷し、ジクロロメタンを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝２０：１，ｖ／ｖ）にて精製した。得られた粗体のエタノール溶液（２ｍｌ）に１規定塩酸エタノール溶液（１．１ｍｌ）を加え、室温にて撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮留去し、得られた残留物をプレパラティブＴＬＣに付し、クロロホルム−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ，１％トリエチルアミン含有）の混合溶媒で溶出したが、精製が不十分であった。そのため、得られた粗体を酢酸エチルに溶解し、１規定塩酸水溶液にて抽出した。水層を１規定水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とし、ジクロロメタンにて抽出して、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。得られた有機層を減圧下に濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶し、標記化合物４１ｍｇ（１９％）を白色固体として得た。
【０３６５】
ｍｐ：１６８−１７０℃
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５９−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０５（６Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．５Ｈｚ），２．９７−３．０７（３Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１３．９Ｈｚ），７．４４−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２２，１５８７，１４３１ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ：Ｃ，７５．７３；Ｈ，６．１０；Ｎ，１４．１３．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．３５；Ｈ，６．０４；Ｎ，１４．００．
【０３６６】
［参考例１３９］
５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロベンゾニトリル（Ｉ−１３９）
３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（２５ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２００ｍｌ）に溶解し、０℃にて１時間かけて発煙硝酸を滴下した。同温で３０分間撹拌した後、１．５時間かけて室温まで昇温した。これを氷にゆっくりあけた。生じた沈殿を水で洗浄しながら濾取し、減圧下乾燥した。集めた黄色粉末をクロロホルムおよび１規定水酸化ナトリウム水溶液で分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物を減圧下良く乾燥して標記化合物１４．７ｇ（４８％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
【０３６７】
［参考例１４０］
６−フルオロ−４−ニトロビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−１４０）
５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロベンゾニトリル（Ｉ−１３９）（９．１ｇ，３７．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２７０ｍｌ）に溶解し、室温にてフェニルボロン酸（９．０６ｇ，７４．２８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１５．７７ｇ，７４．２８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１５ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素気流下７５℃で４８時間撹拌した後、室温に冷却した。不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。残留物をクロロホルムおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液；クロロホルム：ヘキサン＝１：１，ｖ／ｖ）、標記化合物７．７５ｇ（８６％）を茶色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５２−７．６０（５Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）．
【０３６８】
［参考例１４１］
６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン１−イル］−４−ニトロビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−１４１）
６−フルオロ−４−ニトロビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−１４０）（６．０ｇ，２４．７７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（６．９ｍｌ，４９．５４ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（３．７７ｍｌ，２９．７３ｍｍｏｌ）を加えた。同温で１９時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９５：５，ｖ／ｖ）、標記化合物７．９０ｇ（９５％）を橙色粉末として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２２．１４２８（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ２  ３２２．１４２８）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（１Ｈ，ｂｒ），１．７２−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，９．８Ｈｚ），３．１２−３．２４（３Ｈ，ｍ），３．２６−３．３２（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３３０，２２２０，１６０８，１５２０，１４１９，１３３６，９０１，８２７，７５４，７０２ｃｍ−１．
【０３６９】
［参考例１４２］
４−アミノ−６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン１−イル］ビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−１４２）
６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン１−イル］−４−ニトロビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−１４１）（７．９ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を濃塩酸（４０ｍｌ）に溶解し、室温にて酢酸（４．０ｍｌ，７０．５ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）を加えた後、０℃に冷却して塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１５．９ｇ，７０．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。同温にて２０分撹拌、次いで室温で２０分撹拌した。本懸濁液に室温にてメタノール（３０ｍｌ）を加え、同温で２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルおよび１規定水酸化ナトリウム水溶液で分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９５：５，ｖ／ｖ）、標記化合物６．４７５ｇ（９０％）を淡茶色ゲルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０６．１８４１（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４  ３０６．１８４５）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．５０−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．９９−３．０９（３Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｂｒ），６．０４（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３５９，２１９８，１６０６，１４７７，１４３５，１３４８，１１５７ｃｍ−１．
【０３７０】
［参考例１４３］
４−アミノ−６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５−ヨードビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−１４３）
４−アミノ−６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−１４２）（７５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍｌ）に溶解し、室温にてＮ−ヨードコハク酸イミド（６６ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素気流下同温にて６時間撹拌した後、反応液をクロロホルムおよび１規定水酸化ナトリウム水溶液で分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を留去して得られる残留物をプレパラティブＴＬＣ（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１，ｖ／ｖ）を用いて精製し、標記化合物６７ｍｇ（６３％）を茶色ゲルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９１−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１５（６Ｈ，ｓ），２．５５−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．８Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１９−７．４２（６Ｈ，ｍ）．
【０３７１】
［参考例１４４］
４−アミノ−６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−１４４）
４−アミノ−６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５−ヨードビフェニル３−カルボニトリル（Ｉ−１４３）（７５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（７７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（７４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、室温にてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素気流下９０℃にて１２時間撹拌後、室温に冷却した。反応液を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分画した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物をプレパラティブＴＬＣ（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１，ｖ／ｖ）を用いて精製し、標記化合物２３ｍｇ（３３％）を褐色ゲルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５９−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．０１（６Ｈ，ｍ），２．１０−２．９０（６Ｈ，ｍ），４．０５−４．２５（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．４５（９Ｈ，ｍ）．
【０３７２】
［実施例４０］
５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−フェニル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−カルボニトリル（＃４０）
４−アミノ−６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−１４４）（２３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（２．５ｇ）を２００℃で１．５時間加熱した。反応液を熱時２８％アンモニア水にあけた。本溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物をプレパラティブＴＬＣ（溶離液；酢酸エチル：メタノール＝９５：５→９：１→８：２，ｖ／ｖ）を用いて精製し、標記化合物５ｍｇ（２３％）を淡茶色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３８１．１９６５（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５  ３８１．１９５４）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．７７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．２２−３．３５（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１２．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２９２１，２８５２，１７２６，１５８３，１４６６，１３９２，１２７１，９１２，７６４，７０８ｃｍ−１．
【０３７３】
［参考例１４５］
メチル  ［３−（フェニルアセチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］アセテート（Ｉ−１４５）
窒素雰囲気下にメチル  （１−ベンゾフラン−２−イル）アセテート（２．００ｇ，１０．５２ｍｍｏｌ）、塩化フェニルアセチル（２．０８ｍｌ，１５．７７ｍｍｏｌ）にジクロロメタン溶液（４０ｍｌ）を加え、氷冷下に塩化チタン（IV）（１．７３ｍｌ，１５．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を滴下した。同温にて１５時間撹拌した後、反応液に氷水を加え、クロロホルムにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、標記化合物２．５６ｇ（７９％）を黄色油状物質として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７１（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．５３−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．９３−７．９５（１Ｈ，ｍ）．
【０３７４】
［参考例１４６］
メチル  １−メトキシ−３−メチル−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−カルボキシレート（Ｉ−１４６）
メチル  ［３−（フェニルアセチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］アセテート（Ｉ−１４５）（１．８９ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１９ｍｌ）に溶解し１時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（８：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、標記化合物１．２３ｇ（５８％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ：１４２−１４３℃．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），７．２６−７．５０（７Ｈ，ｂｒ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１７０９，１２３２，１０６５ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１８Ｏ４：Ｃ，７６．２９；Ｈ，５．２４．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．８６；Ｈ，５．１６．
【０３７５】
［参考例１４７］
１−メトキシ−３−メチル−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−カルボン酸（Ｉ−１４７）
メチル  １−メトキシ−３−メチル−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−カルボキシレート（Ｉ−１４６）（９９６ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に懸濁させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液（８．７０ｍｌ，８．７０ｍｍｏｌ）を加え、１９時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、１規定塩酸水溶液にてｐＨ＝５に調整し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物に水を加え、析出した固体をろ取し、水およびｎ−ヘキサンにて洗浄し、減圧下に乾燥させ、標記化合物９０９ｍｇ（９５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），３．５５（３Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３９−７．５４（５Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０３７６】
［参考例１４８］
１−メトキシ−３−メチル−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−カルボキサミド（Ｉ−１４８）
窒素雰囲気下に１−メトキシ−３−メチル−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−カルボン酸（Ｉ−１４７）（７００ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）とオキザリルクロリド（２８９μｌ，３．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、油浴４０℃にて３時間加熱還流した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残留物に酢酸エチル（７ｍｌ）を加え、氷冷下に０．５規定アンモニア１，４−ジオキサン溶液（１２．６ｍｌ，６．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１６時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチルにて再結晶し、標記化合物５２８ｍｇ（７６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｂｒ），６．４８（１Ｈ，ｂｒ），７．２４−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０３７７】
［参考例１４９］
１−ヒドロキシ−３−メチル−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−カルボキサミド（Ｉ−１４９）
窒素雰囲気下に１−メトキシ−３−メチル−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−カルボキサミド（Ｉ−１４８）（５２７ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を１−ドデカンチオール（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下に塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（６３６ｍｇ，４．７７ｍｍｏｌ）の１−ドデカンチオール溶液（５ｍｌ）を滴下し、油浴５０℃にて１．５時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、１規定塩酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物にｎ−ヘキサンを加え、析出物をろ取し、標記化合物４８５ｍｇ（９６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｂｒ），６．６９（１Ｈ，ｂｒ），７．２６−７．６０（８Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０３７８】
［参考例１５０］
４−シアノ−３−メチル−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル トリフルオロメタンスルホネート（Ｉ−１５０）
窒素雰囲気下に１−ヒドロキシ−３−メチル−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−カルボキサミド（Ｉ−１４９）（３８２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）および触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７．３ｍｇ，５ｍｏｌ％）をピリジン（３．８ｍｌ）に溶解し、氷冷下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８０９μｌ，４．８１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、１規定塩酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチルにて再結晶し、標記化合物４０５ｍｇ（７８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５０（３Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．６Ｈｚ），７．４６−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２３１ｃｍ−１．
【０３７９】
［実施例４１］
１−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］−３−メチル−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−カルボニトリル（＃４１）
窒素雰囲気下にビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（５．０ｍｇ，８．７０μｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（１６ｍｇ，２９μｍｏｌ）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２００ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）をトルエン（１８ｍｌ）へ懸濁させ、室温にて（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（０．２１ｍｌ，１．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。８０℃に昇温し、１０分間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、トルエン（５ｍｌ）に懸濁させた４−シアノ−３−メチル−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル  トリフルオロメタンスルホネート（Ｉ−１５０）（５００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、再び８０℃に昇温して、２４時間撹拌した。反応液を室温に戻し、不溶物をセライトにてろ去した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３０：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、標記化合物を得たが固化しなかったため、エタノール（５ｍｌ）に溶解し、４規定塩酸１，４−ジオキサン溶液（２．５０ｍｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、エタノールおよびベンゼンにて共沸させ、得られた残留物を少量のクロロホルム−メタノールに溶解し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルにて再結晶して、標記化合物１４２ｍｇ（２６％）を白色固体として得た。
【０３８０】
ｍｐ：１７０−１７２℃．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７０−１．７３（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．１３（６Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．２２（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２４５９，２２２４，１５９３，１４３４ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６６．７３；Ｈ，６．４６；Ｎ，８．９８；Ｃｌ，７．５８．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．４６；Ｈ，６．００；Ｎ，８．９４；Ｃｌ，８．０８．
【０３８１】
［実施例４２］
１−（３−アミノシクロペント−１−エン−１−イル）−３−メチル−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−カルボニトリル（＃４２）
窒素雰囲気下にて４−シアノ−３−メチル−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル  トリフルオロメタンスルホネート（Ｉ−１５０）（８５５ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１７ｍｌ）に、塩化リチウム（２５２ｍｇ，５．９５ｍｍｏｌ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクレゾール（４．３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−トリｎ−ブチルスタニルシクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート（１．２２ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えて、４８時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、不溶物をセライトにてろ去した。得られたろ液を酢酸エチルにて希釈し、フッ化カリウム水溶液を加え、室温にて一晩激しく撹拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（８：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（４−シアノ−３−メチル−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）シクロペント−２−エン−１−イル］カルバメートを粗体淡黄色油状物質として得た。続いて、４規定塩酸１，４−ジオキサン溶液（１．４ｍｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルおよび水にて分液し、得られた水層を１規定水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性としたのち、クロロホルムにて再抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。着色があるため、クロロホルム−メタノール混液に溶解し、活性炭にて脱色を行い、不溶物をセライトにてろ去した。溶媒を減圧下留去して、得られた残留物を少量のクロロホルムに溶解し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルにて再結晶して、標記化合物２０６．９ｍｇ（２０％）を黄白色固体として得た。
【０３８２】
ｍｐ：２１３−２１５℃（ｄｅｃ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８５（１Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５０（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．７５（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４３（４Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２２４，７４２，７０７ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ・１ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７２．４６；Ｈ，５．４７；Ｎ，６．７６；Ｃｌ，８．５５．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．６４；Ｈ，５．２９；Ｎ，６．８１；Ｃｌ，８．５２．
【０３８３】
［実施例４３］
１−（３−ジメチルアミノシクロペント−１−エン−１−イル）−３−メチル−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−カルボニトリル（＃４３）
【０３８４】
【化２６】
2007204458.tif 000027
【０３８５】
１−（３−アミノシクロペント−１−エン−１−イル）−３−メチル−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−カルボニトリル（＃４２）（２００ｍｇ，０．５４９ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．９ｍｌ）を加えた。シアノ水素化ホウ酸ナトリウム（１０９ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え懸濁した反応液に、酢酸（１１３μｌ，１．９８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１９時間撹拌した。１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１２ｍｌ）を加え、反応溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残留物をクロロホルムにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。続いて、残留物に１規定塩酸−エタノール溶液（５ｍｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を少量のエタノールに溶解し、酢酸エチル−ジエチルエーテルにて再結晶して、標記化合物２１０ｍｇ（８８％）を白色固体として得た。
【０３８６】
ｍｐ：２２９−２３１℃（ｄｅｃ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９９（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．３２（９Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．８６（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４４（４Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２３１，１２１１ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２４Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７４．８２；Ｈ，５．９３；Ｎ，６．４６；Ｃｌ，８．１８．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．４７；Ｈ，５．７９；Ｎ，６．６２；Ｃｌ，８．４０．
【０３８７】
［参考例１５１］
メチル  １−メトキシ−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−カルボキシレート（Ｉ−１５１）
メチル  ［３−（フェニルアセチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］アセテート（Ｉ−１４５）（２．８０ｇ，９．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６ｍｌ）に溶解し２４時間加熱還流した。放冷後、酢酸エチルにて希釈し、１規定塩酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチルにて再結晶し、標記化合物２．０６ｇ（６８％）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６９（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），７．３９−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１，７．３Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，７．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０３８８】
［参考例１５２］
１−メトキシ−３−メチル−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−カルボキサミド（Ｉ−１５２）
メチル  １−メトキシ−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−カルボキシレート（Ｉ−１５１）（２．０６ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に懸濁させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍｌ，１３．０ｍｍｏｌ）を加え、４２時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、１規定塩酸水溶液にてｐＨ＝５に調整し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物に水を加え、析出した固体をろ取し、水およびｎ−ヘキサンにて洗浄し、減圧下に乾燥させ白色固体を得た。これをジクロロメタン（１９ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）とオキザリルクロリド（８２０μｌ，９．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、油浴４０℃にて１．５時間加熱還流した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残留物に酢酸エチル４０ｍｌを加え、氷冷下に２８％アンモニア水溶液（１９ｍｌ）を滴下し、０℃から室温にて６５時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチルにて再結晶し、標記化合物１．６３ｇ（８３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６９（３Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｂｒ），７．３７−７．５５（６Ｈ，ｍ），７．６２−７．６７（３Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．
【０３８９】
［参考例１５３］
１−ヒドロキシ−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−カルボキサミド（Ｉ−１５３）
窒素雰囲気下に１−メトキシ−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−カルボキサミド（Ｉ−１５３）（１．６３ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）を１−ドデカンチオール（１６ｍｌ）に溶解し、氷冷下に塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（２．０５ｇ，１５．４１ｍｍｏｌ）の１−ドデカンチオール溶液（１６ｍｌ）を滴下し、油浴５０℃にて１時間さらに油浴７０℃にて１時間加熱撹拌した。反応液を室温に放冷後、１規定塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチルにて再結晶し、標記化合物１．５１ｇ（９７％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３９−７．６８（７Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．１２（１Ｈ，ｓ）．
【０３９０】
［参考例１５４］
４−シアノ−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル  トリフルオロメタンスルホネート（Ｉ−１５４）
窒素雰囲気下に１−ヒドロキシ−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−カルボキサミド（Ｉ−１５３）（１．５１ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）および触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３０ｍｇ，５ｍｏｌ％）をピリジン（１５ｍｌ）に溶解し、氷冷下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．５１ｍｌ，１４．９１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルにて希釈し、１規定塩酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチルにて再結晶し、標記化合物１．４３ｇ（６９％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４７−７．５５（６Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，８．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【０３９１】
［実施例４４］
１−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−カルボニトリル（＃４４）
窒素雰囲気下にビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（６．９ｍｇ，１２．０μｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（２０ｍｇ，３６．０μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０７ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）をトルエン（１８ｍｌ）へ懸濁させ、室温にて（３Ｓ）−３−（ジメチル）アミノピロリジン（０．２１ｍｌ，１．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。８０℃に昇温し、１０分間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、トルエン（５ｍｌ）に懸濁させた４−シアノ−２−フェニルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉ−１５４）（５００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、再び８０℃に昇温して３時間撹拌した。反応液を室温に戻し、不溶物をセライトにてろ去した。得られたろ液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メタノール（５０：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し、標記化合物を得たが固化しなかったため、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、４規定塩酸１，４−ジオキサン溶液（０．３ｍｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、トルエンにて共沸させ、得られた残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチルにて再結晶して、標記化合物３２ｍｇ（６％）を白色固体として得た。
【０３９２】
ｍｐ：１７０−１７２℃．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１５−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６５（６Ｈ，ｂｒ），３．１１−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１０．５Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．５７（６Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２２３１，１４３５，１１６５ｃｍ−１．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ・１ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６７．４８；Ｈ，６．１２；Ｎ，９．４４；Ｃｌ，７．９７．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．４４；Ｈ，５．９８；Ｎ，８．７４；Ｃｌ，８．６２．
【０３９３】
［試験例１］
本発明化合物の抗真菌活性の測定は、以下に記す方法により実施した。
（１）使用培地
YPD20培地 (1% yeast extract, 2% peptone, 20% glucose)を用いた。
（２）接種菌液の調整
Sabouraud dextrose agarで30℃、一晩培養した菌を0.1% Tween80加生理食塩水に懸濁し、最終菌濃度が5×103 cells/mlになるように濃縮培地（1.33% yeast extract, 2.67% pepton, 13.33% glucose）に添加して、接種菌液とした。
（３）薬剤希釈プレートの作製
秤量した検体をdimethyl sulfoxideに溶解し、dimethyl sulfoxideを用いて２倍希釈系列を作製した。40% glucose を48 μL分注した平底96穴プレートに薬剤希釈液各2 μLを添加し、薬剤希釈プレートを作製した。
（４）菌液の接種および培養
（３）で作製した薬剤希釈プレートに（２）で調整した菌液150 μLを添加し、37℃で好気的に静置培養した。
（５）抗真菌活性（GI80値）の測定
培養18〜24時間後にプレートを攪拌し、吸光度（600 nm）を測定した。吸光度を指標にして、薬剤無添加well の菌の増殖を80%以上阻害する最小薬剤濃度をGI80値として算出した。
結果を次の表に示す。
【０３９４】
【表１】
2007204458.tif 000028
【０３９５】
本発明の化合物は、優れた抗真菌活性を示すことが分かる。