(57)【要約】      （修正有）【課題】新規中間体化合物の提供。【解決手段】医薬品として有用な新規化合物の製造のための中間体として有用な、式ＸＬＩＩ2007204486.tif 000068の化合物又はその塩若しくは溶媒和物、及びその製造方法。【効果】特に心臓不整脈の治療に用いられる化合物の中間体として有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＸＬＩＩ：
【化１】
2007204486.tif 000066
の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物
[式中、当該化合物は、置換基Ｒ４３及びＲ４４が付く炭素原子に関するエナンチオマーを多く含むかまたはジアステレオマーを多く含み、
Ｒ1aは−Ｃ（Ｏ）ＸＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ5d又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9を表し、
Ｒ４１〜Ｒ４６は独立して、Ｈ又はＣ1-3アルキルを表し、
Ｒ７は、Ｃ１−１２アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ及びＨｅｔ４から選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は該基を末端に有する）を表し；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ここで後者２つの基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は該基を末端に有する）、−Ｄ−アリール、−Ｄ−アリールオキシ、−Ｄ−Ｈｅｔ５、−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｄ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｒ１１ｄを表すか、又はＲ８は、Ｒ５ｄと一緒に、Ｃ３−６アルキレン（当該アルキレン基は、所望によりＯ原子により中断される、及び／又は、所望により１つ又はそれ以上のＣ１−３アルキル基により置換される）を表し；
Ｒ１１ａ〜Ｒ１１ｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は該基を末端に有する）、アリールを表すか、又はＲ１１ｃとＲ１１ｄは、一緒に、Ｃ３−６アルキレンを表し；
Ｒ５ｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（ここで後者の基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール及びＨｅｔ２から選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は該基を末端に有する）、アリール又はＨｅｔ３を表すか、又はＲ５ｄは、Ｒ８と一緒に、Ｃ３−６アルキレン（当該アルキレン基は、所望によりＯ原子により中断される、及び／又は所望により１つ又はそれ以上のＣ１−３アルキル基により置換される）を表し；
Ｒ９、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は該基を末端に有する）又はアリールを表し；
Ｄは、直接の結合又はＣ１−６アルキレンを表し；
Ｈｅｔ２〜Ｈｅｔ５は、独立して、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含有する５〜１２員のへテロ環式基を表し、当該基は、−ＯＨ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１８ａ）Ｒ１８ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｅ）Ｒ１８ｆ、−Ｎ（Ｒ１８ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｈ及び−Ｎ（Ｒ１８ｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ｊから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換され；
Ｒ１８ａ〜Ｒ１８ｊは、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリールを表すか、又はＲ１８ａ〜Ｒ１８ｊは、独立してＨを表し；
ここで、それぞれのアリール及びアリールオキシ基は、特に断らなければ、所望により置換される]。
【請求項２】
Ｒ1aが−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ９が、所望により置換されるフェニルを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に定義される、式ＸＬＩＩの化合物の製造法であって、式ＸＬＩＩＩ：
【化２】
2007204486.tif 000067
（式中、波形の結合は不斉炭素原子での所望のＲ−、Ｓ−又は混在Ｒ−及びＳ−立体化学を示し、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４５は請求項１に定義される通りであり、Ｌ2は脱離基を表す）の化合物の、式ＸＬＩＶ：
Ｒ１ａＮＨ２                    ＸＬＩＶ
の化合物との反応を含み、ここで式ＸＬＩＩＩの化合物は、Ｒ４３置換基が付く炭素原子に関するエナンチオマーを多く含み、Ｒ１ａは請求項１に定義される通りである方法。
【請求項５】
反応が塩基の存在下で実行される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
塩基が水酸化ナトリウムである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
溶媒としての水の存在下で実行される、請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、医薬品として有用な新規化合物、特に心臓不整脈の治療に有用である化合物に関する。
【０００２】
背景技術
心臓不整脈は、心衝動の速度、規則性、又は発生部位における異常か又は異常な活性化の連続を引き起こす伝導における障害として定義され得る。不整脈は、臨床的には、推定される発生部位により（即ち、心房性及び房室性不整脈を含む上室性不整脈と、心室性不整脈）、及び／又は速度により（即ち，徐脈性（遅い）不整脈及び頻脈性（速い）不整脈）分類され得る。
【０００３】
心臓不整脈の治療では、主に伝導速度を遅くすることにより作用する「伝統的な」抗不整脈薬（クラスＩ抗不整脈薬）を用いた臨床試験のネガティブな結果により、心臓の再分極化を選択的に遅延させ、それによりＱＴ間隔を延長させる化合物へ向けての医薬開発が促進されてきた。クラスＩＩＩ抗不整脈薬は、心臓の伝導に影響を及ぼすことなく、膜間活動電位間隔を延長させる（外へのＫ+流のブロックによるか、又は内へのイオン流の増加から生じ得る）薬物と定義され得る。
【０００４】
再分極化を遅延することで作用する、これまでに知られた薬物（クラスＩＩＩ、又は他の薬物）の主要な欠点の１つは、それらがいずれも、時には致命傷になり得る、多形性心室頻脈（トルサード・ド・ポアント）として知られる独特の催不整脈を示すと知られていることである。安全性の観点から、この現象（フェノチアジン、三環系抗うつ薬、抗ヒスタミン薬及び抗生物質のような非心臓薬の投与の結果としても発現することが示されている）を最少化することは、有効な抗不整脈薬の提供において解決すべき重要問題である。
【０００５】
ビズピジン（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）に基づいた抗不整脈薬は、特に、国際特許出願ＷＯ９１／０７４０５号及びＷＯ９９／３１１００号、欧州特許出願３０６  ８７１号、３０８  ８４３号及び６５５  ２２８号、及び米国特許第３，９６２，４４９号、４，５５６，６６２号、４，５５０，１１２号、４，４５９，３０１号及び５，４６８，８５８号、並びに、特に J. Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) 及び Anal. Sci. 9, 429, (1993) を含む学術誌から知られる。オキサビスピジン化合物は、上記文献のいずれにも開示ないし示唆されていない。
【０００６】
ある種のオキサビスピジン化合物が、珍しい化学品として Chem. Ber., 96, 2872 (1963) に開示されている。これらの化合物が不整脈の治療に有用であり得るということは、言及ないし示唆されていない。
【０００７】
驚くべきことに、我々は、新規のオキサビスピジンをベースとする化合物の群が、電気生理学的活性、好ましくはクラスＩＩＩの電気生理学的活性を示し、それ故、心臓不整脈の治療に有用であると期待されることを見出した。
【０００８】
発明の開示
本発明によれば、式Ｉ：
【０００９】
【化２１】
2007204486.tif 000002
【００１０】
［式中：
Ｒ1は、Ｃ1-12アルキル｛当該アルキル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ1、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5a、−ＯＲ5b、−Ｎ（Ｒ6）Ｒ5c、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ5d、及び−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9から選択される１つ又はそれ以上の基により所望により置換される及び／又は終結される｝を表すか、又はＲ1は、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ5d又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9を表し；
Ｒ5a〜Ｒ5dは、独立して、存在ごとに、Ｈ、Ｃ1-6アルキル（ここで後者の基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール及びＨｅｔ2から選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終結される）、アリール又はＨｅｔ3を表すか、又はＲ5dは、Ｒ8と一緒に、Ｃ3-6アルキレン（当該アルキレン基は、所望によりＯ原子により中断される、及び／又は所望により１つ又はそれ以上のＣ1-3アルキル基により置換される）を表し；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終結される）、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10b又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ10cを表し；
Ｒ10a、Ｒ10b及びＲ10cは、独立して、Ｃ1-6アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終結される）、アリールを表すか、又はＲ10aは、Ｈを表し；
Ｒ7は、Ｃ1-12アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ1-6アルコキシ及びＨｅｔ4から選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終結される）を表し；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-6アルコキシ（ここで後者２つの基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4アルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終結される）、−Ｄ−アリール、−Ｄ−アリールオキシ、−Ｄ−Ｈｅｔ5、−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ11a、−Ｄ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ12a、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ11b、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12b、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11c）Ｒ11dを表すか、又はＲ8は、Ｒ5dと一緒に、Ｃ3-6アルキレン（当該アルキレン基は、所望によりＯ原子により中断される、及び／又は所望により１つ又はそれ以上のＣ1-3アルキル基により置換される）を表し；
Ｒ11a〜Ｒ11dは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終結される）、アリールを表すか、又はＲ11cとＲ11dは、一緒に、Ｃ3-6アルキレンを表し；
Ｒ9、Ｒ12a及びＲ12bは、独立して、Ｃ1-6アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終結される）又はアリールを表し；
Ｄは、直接の結合又はＣ1-6アルキレンを表し；
Ｘは、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、−ＯＲ13、−Ｅ−Ｎ（Ｒ14）Ｒ15を表すか、又はＲ3と一緒に＝Ｏを表し；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルを表すか、又はＲ2と一緒に＝Ｏを表し；
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ16a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ16b又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17a）Ｒ17bを表し；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ16a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ16b、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ16c、−［Ｃ（Ｏ）］pＮ（Ｒ17a）Ｒ17b又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2を表し；
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ16dを表し；
Ｒ16a〜Ｒ16dは、独立して、ここで使用されるときの存在ごとに、Ｃ1-6アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ7から選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終結される）、アリール、Ｈｅｔ8を表すか、又はＲ16aとＲ16dは、独立してＨを表し；
Ｒ17a及びＲ17bは、独立して、ここで使用されるときの存在ごとに、Ｈ又はＣ1-6アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ9から選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終結される）、アリール、Ｈｅｔ10を表すか、又は一緒に、所望によりＯ原子により中断されるＣ3-6アルキレンを表し；
Ｅは、ここで使用されるときの存在ごとに、直接の結合又はＣ1-4アルキレンを表し；
ｐは１又は２を表し；
Ｈｅｔ1〜Ｈｅｔ10は、独立して、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含有する５〜１２員のへテロ環式基を表し、当該基は、−ＯＨ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ18a）Ｒ18b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ18c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ18d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18e）Ｒ18f、−Ｎ（Ｒ18g）Ｃ（Ｏ）Ｒ18h及び−Ｎ（Ｒ18i）Ｓ（Ｏ）2Ｒ18jから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換され；
Ｒ18a〜Ｒ18jは、独立して、Ｃ1-6アルキル、アリールを表すか、又はＲ18a〜Ｒ18jは、独立してＨを表し；
Ａは、直接の結合、−Ｊ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ19）−又は−Ｊ−Ｏ−（ここで後者２つの基では、Ｎ（Ｒ19）−又はＯ−がＲ2及びＲ3を担う炭素原子へ付く）を表し；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ20）−、−Ｎ（Ｒ20）−Ｚ−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｚ−Ｏ−（ここで後者２つの基では、ＺがＲ2及びＲ3を担う炭素原子へ付く）、−Ｎ（Ｒ20）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−（ここで後者の基では、−Ｎ（Ｒ20）がＲ2及びＲ3を担う炭素原子へ付く）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）−（ここで後者の基では、−Ｃ（Ｏ）がＲ2及びＲ3を担う炭素原子へ付く）を表し；
Ｊは、−ＯＨ、ハロ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換されるＣ1-6アルキレンを表し；
Ｚは、直接の結合かＣ1-4アルキレンを表し；
ｎは、０、１又は２を表し；
Ｒ19及びＲ20は、独立してＨ又はＣ1-6アルキルを表し；
Ｇは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ4は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル（所望により−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ21aにより終結される）、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｎ（Ｒ22a）Ｒ22b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ22c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ22d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22e）Ｒ22f、−Ｎ（Ｒ22g）Ｃ（Ｏ）Ｒ22h、−Ｎ（Ｒ22i）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22j）Ｒ22k、−Ｎ（Ｒ22m）Ｓ（Ｏ）2Ｒ21b、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21c及び／又は−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ21dから選択される１つ又はそれ以上の所望の置換基を表し；
Ｒ21a〜Ｒ21dは、独立してＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ22a及びＲ22bは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキルを表すか、又は一緒にＣ3-6アルキレンを表し、４〜７員の窒素含有環を生じ；
Ｒ22c〜Ｒ22mは、独立して、Ｈ又はＣ1-6アルキルを表し；及び
Ｒ41〜Ｒ46は、独立して、Ｈ又はＣ1-3アルキルを表す；
ここで、それぞれのアリール及びアリールオキシ基は、特に断らなければ、所望により置換される；
但し：
（ａ）本化合物は：３，７−ジベンゾイル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンではなく；
（ｂ）Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ19）−又は−Ｊ−Ｏ−を表す場合、そのとき：
（ｉ）Ｊは、Ｃ1アルキレンを表さず；及び
（ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ20）−、−Ｎ（Ｒ20）−Ｚ−（ここで後者の基では、−Ｎ（Ｒ20）がＲ2及びＲ3を担う炭素原子へ付く）、−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ20）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−を表さず、このときＲ2とＲ3は、一緒には＝Ｏを表さず；及び
（ｃ）Ｒ2が−ＯＲ13又は−Ｎ（Ｒ14）Ｒ15を表す場合、そのとき：
（ｉ）Ａは、−Ｊ−Ｎ（Ｒ19）−又は−Ｊ−Ｏ−を表さず；及び
（ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ20）−、−Ｎ（Ｒ20）−Ｚ−（ここで後者の基では、−Ｎ（Ｒ20）がＲ2及びＲ3を担う炭素原子へ付く）、−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ20）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−を表さない］の化合物、又はその製剤的に許容される誘導体が提供され；
この諸化合物を、以下、「本発明の化合物」と呼ぶ。
【００１１】
特に断らなければ、本明細書で定義されるようなアルキル基及びアルコキシ基は、直鎖であるか、又は十分な数（すなわち、少なくとも３個）の炭素原子がある場合、分岐鎖、及び／又は環式であり得る。さらに、十分な数（即ち、少なくとも４個）の炭素原子がある場合、そのようなアルキル及びアルコキシ基はまた、環式／非環式の部分であり得る。そのようなアルキル及びアルコキシ基はまた、飽和であり得るか、又は十分な数（即ち、少なくとも２個）の炭素原子がある場合、不飽和であり得る、及び／又は１つ又はそれ以上の酸素及び／又はイオウ原子により中断され得る。特に断らなければ、アルキル及びアルコキシ基はまた、１つ又はそれ以上のハロ、特にフルオロ原子により置換され得る。
【００１２】
特に断らなければ、本明細書で定義されるようなアルキレン基は、直鎖であるか、又は十分な数（すなわち、少なくとも２個）の炭素原子がある場合、分岐鎖であり得る。そのようなアルキレン基はまた、飽和であり得るか、又は十分な数（即ち、少なくとも２個）の炭素原子がある場合、不飽和であり得る、及び／又は１つ又はそれ以上の酸素及び／又はイオウ原子により中断され得る。特に断らなければ、アルキレン基はまた、１つ又はそれ以上のハロ原子により置換され得る。
【００１３】
「アリール」という用語には、本明細書で使用される場合、フェニル、ナフチル等のようなＣ6-10アリール基が含まれる。「アリールオキシ」という用語には、本明細書で使用される場合、フェノキシ、ナフトキシ等のようなＣ6-10アリールオキシ基が含まれる。疑念を避けるために言えば、本明細書で言及されるアリールオキシは、オキシ基のＯ原子を介して、分子の残りへ付く。特に断らなければ、アリール及びアリールオキシ基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｎ（Ｒ22a）Ｒ22b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ22c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ22d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22e）Ｒ22f、−Ｎ（Ｒ22g）Ｃ（Ｏ）Ｒ22h、−Ｎ（Ｒ22m）Ｓ（Ｏ）2Ｒ21b、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21c及び／又は−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ21d（ここで、Ｒ21b〜Ｒ21dとＲ22a〜Ｒ22mは、上記に定義される通りである）を含む１つ又はそれ以上の置換基により置換され得る。置換される場合、アリール及びアリールオキシ基は、好ましくは、１〜３個の置換基により置換される。
【００１４】
「ハロ」という用語には、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロも及びヨードが含まれる。
【００１５】
言及され得るＨｅｔ（Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7、Ｈｅｔ8、Ｈｅｔ9及びＨｅｔ10）基には、（酸素、窒素及び／又はイオウの群から選択される）１〜４個のヘテロ原子を含有するものが含まれ、ここでこの環系の全原子数は５〜１２である。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7、Ｈｅｔ8、Ｈｅｔ9及びＨｅｔ10）基は、特性において、完全に飽和している、全体的に芳香族である、部分的に芳香族である、及び／又は二環式であり得る。言及され得るへテロ環式基には、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾチオフェニル、クロマニル、シンノリニル、ジオキサニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジンジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニル、チオクロマニル、トリアゾリル等が含まれる。言及され得るＨｅｔ1の適合物（values）には、ピリジニル、ベンゾジオキサニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル及びチアゾリルが含まれる。言及され得るＨｅｔ3の適合物には、ベンゾジオキサニル及びベンゾモルホリニルが含まれる。言及され得るＨｅｔ4の適合物には、ピペラジニルが含まれる。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7、Ｈｅｔ8、Ｈｅｔ9及びＨｅｔ10）基上の置換基は、適宜、ヘテロ原子を含む、環系の任意の原子上に位置し得る。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7、Ｈｅｔ8、Ｈｅｔ9及びＨｅｔ10）基の結合点は、ヘテロ原子を（適宜）含む環系の任意原子を介するか、又は環系の一部として存在し得る縮合した炭素環式環上の原子であり得る。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7、Ｈｅｔ8、Ｈｅｔ9及びＨｅｔ10）基はまた、Ｎ−若しくはＳ−酸化の形態であり得る。
【００１６】
製剤的に許容される誘導体には、塩及び溶媒和物が含まれる。言及され得る塩には酸付加塩が含まれる。言及され得る特定の塩には、トルエンスルホン酸塩、及び、特にベンゼンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩が含まれる。言及され得る溶媒和物には、本発明の化合物の一水和物のような水和物が含まれる。
【００１７】
製剤的に許容される誘導体にはまた、オキサビスピジン又は（ＧがＮを表す場合）ピリジルの窒素での、Ｃ1-4アルキル四級アンモニウム塩とＮ−オキシドが含まれるが、但し、Ｎ−オキシドが存在する場合：
（ａ）どのＨｅｔ（Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7、Ｈｅｔ8、Ｈｅｔ9及びＨｅｔ10）基も非酸化Ｓ−原子を含有せず；及び／又は
（ｂ）Ｂが−Ｚ−Ｓ（Ｏ）nを表す場合、ｎは０を表さない。
【００１８】
本発明の化合物は互変異性を示す場合がある。あらゆる互変異性の形態とその混合物が本発明の特許請求の範囲内に含まれる。
【００１９】
本発明の化合物はまた、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有する場合があり、それ故、光学及び／又はジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオマーは、従来技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化を使用して分離され得る。様々な立体異性体は、従来の（例えば分別結晶化又はＨＰＬＣ）技術を使用して、化合物のラセミ又は他の混合物の分離により単離され得る。他のやり方では、所望の光学異性体は、ラセミ化やエピマー化を引き起こさない条件下での適当な光学活性の出発材料の反応によるか、又は、例えばホモキラル酸を用いた誘導化に後続した従来手段（例、ＨＰＬＣシリカのクロマトグラフィー）によるジアステレオマーエステルの分離により合成され得る。すべての立体異性体が本発明の特許請求の範囲内に含まれる。
【００２０】
略号を本明細書の末尾に列挙する。
【００２１】
言及され得る式Ｉの化合物には、Ｒ2とＲ3が一緒に＝Ｏを表す場合、ＡとＢが同時には直接の結合を表さないものが含まれる。
【００２２】
本発明の好ましい化合物には：
Ｒ1が、Ｃ1-8アルキル｛当該アルキル基は、ハロ、所望により置換されるアリール、所望により置換されるＨｅｔ1、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5a、−ＯＲ5b、−Ｎ（Ｒ6）Ｒ5c、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ5d、及び−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9から選択される１つ又はそれ以上の基により所望により置換される及び／又は終結される｝を表すか、又はＲ1が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ5d又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9を表し；
Ｒ5a〜Ｒ5dが、独立して、存在ごとに、Ｈ、Ｃ1-6アルキル（ここで後者の基は、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終結される）、アリール｛ここで後者の基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ22a）Ｒ22b（ここで後者の基では、Ｒ22a及びＲ22bが一緒にＣ3-6アルキレンを表す）、Ｃ1-4アルキル及びＣ1-4アルコキシ（ここで後者２つの基は、１つ又はそれ以上のハロ原子により所望により置換される）から選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される｝、Ｈｅｔ3を表すか、又はＲ5dが、Ｒ8と一緒に、Ｃ4-5アルキレン（当該アルキレン基は、所望によりＯ原子により中断される）を表し；
Ｒ6が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリール（ここで後者の基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4アルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10b又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ10cを表し；
Ｒ10a及びＲ10bが、Ｃ1-4アルキル（ハロ及びアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される）又はアリール（ここで後者の基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4アルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される）を表し；
Ｒ10cが、Ｃ1-4アルキルを表し；
Ｒ7が、ハロ、アリール、Ｃ1-4アルコキシ及びＨｅｔ4から選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終結される、Ｃ1-6アルキルを表し；
Ｒ8が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル（ここで後者の基は、ハロ、シアノ及びニトロから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終結される）、−Ｄ−アリール、−Ｄ−アリールオキシ、−Ｄ−Ｈｅｔ5、−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ11a、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ11bを表すか、又はＲ8が、Ｒ5dと一緒に、Ｃ4-5アルキレン（当該アルキレン基は、所望によりＯ原子により中断される）を表し；
Ｒ11a及びＲ11bが、独立して、Ｃ1-4アルキル（ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終結される）又はアリールを表し；
Ｄが、直接の結合又はＣ1-3アルキレンを表し；
Ｒ9が、Ｃ1-6アルキル（１つ又はそれ以上のハロ基により所望により置換される）又はアリール（ここで後者の基は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、ニトロ及びシアノから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される）を表し；
Ｒ2が、Ｈ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＲ13、−Ｎ（Ｈ）Ｒ14を表すか、又はＲ3と一緒に＝Ｏを表し；
Ｒ3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを表すか、又はＲ2と一緒に＝Ｏを表し；
Ｒ13が、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−Ｅ−アリール（シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ1-4アルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される）又は−Ｅ−Ｈｅｔ6を表し；
Ｒ14が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｅ−アリール（当該アリール基は、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ1-4アルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ16a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ16b、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ16c、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17a）Ｒ17b又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2を表し；
Ｒ16a〜Ｒ16cが、独立してＣ1-6アルキルを表すか、又はＲ16aがＨを表し；
Ｒ17a及びＲ17bが、独立してＨ又はＣ1-4アルキルを表し；
Ｅが、直接の結合又はＣ1-2アルキレンを表し；
Ｈｅｔ1〜Ｈｅｔ6が、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−Ｎ（Ｒ18a）Ｒ18b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ18c又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ18dから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換され；
Ｒ18a〜Ｒ18dが、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル又はアリールを表し；
Ａが、−Ｊ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ19）−又は−Ｊ−Ｏ−を表し；
Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ20）−、−Ｎ（Ｒ20）−Ｚ−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｚ−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ20）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−を表し；
ＪがＣ1-4アルキレンを表し；
Ｚが、直接の結合か又はＣ1-3アルキレンを表し；
ｎが０又は２を表し；
Ｒ19及びＲ20が、独立して、Ｈ又はＣ1-4アルキルを表し；
ＧがＮを表す場合、ＧがＢの付加点に対してオルト、又は、特にパラの位置にあり；
ＧがＮを表す場合、Ｒ4が不在であるか又は単一のシアノ基を表し；
Ｒ4が、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22e）Ｒ22f、−Ｎ（Ｒ22g）Ｃ（Ｏ）Ｒ22h、及び／又は−Ｎ（Ｒ22m）Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-4アルキルから選択され；
Ｒ22e〜Ｒ22mが、独立して、Ｈ又はＣ1-4アルキルを表し；
Ｒ41〜Ｒ46が、独立して、Ｈ又はＣ1-3アルキルを表すものが含まれる。
【００２３】
本発明のより好ましい化合物には：
Ｒ1が、所望により酸素により中断される、及び／又は、（ｉ）１つ又はそれ以上のハロ又は−ＯＲ5b基；及び／又は（ｉｉ）フェニル｛ここで後者の基は、ハロ、シアノ及びＣ1-4アルコキシ（ここで後者の基は１つ又はそれ以上のハロ原子により所望により置換される）から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換される｝、Ｈｅｔ1、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5a、−Ｎ（Ｈ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ5d、及び−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-4アルキルから選択される１つの基により所望により置換される及び／又は終結される、直鎖又は分岐鎖又は部分環式／非環式のＣ1-6アルキルを表すか、又はＲ1が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ5d、又は−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-5アルキルを表し；
Ｈｅｔ1が、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜（例えば、５〜）１０員のへテロ環式基を表し（当該基は、Ｃ1-2アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される）；
Ｒ5a、Ｒ5b及びＲ5dが、独立して、Ｈ、Ｃ1-5アルキル、フェニル｛ここで後者の基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ピロリジニル、Ｃ1-4アルキル及びＣ1-5アルコキシ基（ここで後者の基は１つ又はそれ以上のハロ原子により所望により置換される）から選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される｝、又はＨｅｔ3を表し；
Ｈｅｔ3が、酸素及び窒素から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のへテロ環式基を表し（当該基は、オキソ、Ｃ1-2アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される）；
Ｒ6が、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、フェニル（ここで後者の基は、１つ又はそれ以上のシアノ基により所望により置換される）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-5アルキルを表し；
Ｒ7が、Ｈｅｔ4より所望により置換されるか又は終結されるＣ1-5アルキルを表し；
Ｈｅｔ4が、酸素及び窒素から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のへテロ環式基を表し（当該基は、Ｃ1-2アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される）；
Ｒ8が、Ｈ又はＣ1-4アルキルを表し；
Ｒ2が、Ｈ、−ＯＲ13又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ14を表し；
Ｒ3が、Ｈ、Ｃ1-3アルキルを表すか、又はＲ2と一緒に＝Ｏを表し；
Ｒ13が、Ｈ又は（シアノ及びＣ1-2アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される）フェニルを表し；
Ｒ14が、Ｈ、（１つ又はそれ以上のシアノ基により所望により置換される）フェニル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-5アルキルを表し；
Ａが、Ｃ1-3アルキレンを表し；
Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）2−又は−Ｚ−Ｏ−（ここで後者の３つの基では、ＺがＲ2及びＲ3を担う炭素へ付く）を表し；
Ｚが、直接の結合か又はＣ1-2アルキレンを表し；
ＧがＣＨを表し；
Ｒ4が、Ｂに対して、オルト−及び／又は、特にパラ位ににある１又は２個のシアノ基を表すものが含まれる。
【００２４】
本発明の特に好ましい化合物には：
Ｒ1が、所望により酸素により中断される、及び／又は、（ｉ）１つ又はそれ以上のハロ又は−ＯＲ5b基；及び／又は（ｉｉ）フェニル｛ここで後者の基は、ハロ、シアノ及びＣ1-4アルコキシ（ここで後者の基は１つ又はそれ以上のハロ原子により所望により置換される）から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換される｝、Ｈｅｔ1、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5a、−Ｎ（Ｈ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ5d、及び−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-4アルキルから選択される１つの基により所望により置換される及び／又は終結される、直鎖又は分岐鎖又は部分環式／非環式のＣ1-6アルキルを表すものが含まれる。
【００２５】
本発明の特別に好ましい化合物には：
Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5a又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10bにより終結される、直鎖又は分岐鎖のＣ1-4アルキル（例えば、Ｃ1-3アルキル）を表し；
Ｒ5a及びＲ10bが、独立して、直鎖−又は分岐鎖のＣ2-6アルキル（例えば、ブチル（例、ｔ−ブチル）のようなＣ3-5アルキル）を表し；
Ｒ2が、Ｈ又はＯＨを表し；
Ａが、Ｃ1-2アルキレンを表し；
Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｚ−Ｏ−（ここで後者の２つの基では、ＺがＲ2及びＲ3を担う炭素へ付き、Ｃ1-2アルキレンを表す）を表し；
Ｒ4が、Ｂに対してパラ位ににある単一ののシアノ基を表すものが含まれる。
【００２６】
本発明の好ましい化合物には、以下に開示される実施例の化合物が含まれる。
【００２７】
本発明の好ましい化合物にはまた：
Ｒ6が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ10cを表さず；
Ｒ22aとＲ22bが一緒にはＣ3-6アルキレンを表さないものが含まれる。
【００２８】
本発明の好ましい化合物にはまた：
７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；又は７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチルでないものが含まれる。
【００２９】
製法
本発明によれば、以下の工程（ａ）〜（ｘ）を含む、式Ｉの化合物の製造法も提供される：
（ａ）式ＩＩ：
【００３０】
【化２２】
2007204486.tif 000003
【００３１】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ41〜Ｒ46、Ａ、Ｂ及びＧは、上記に定義される通りである）の化合物の、式ＩＩＩ：
Ｒ1−Ｌ1                    ＩＩＩ
｛式中、Ｌ1は、ハロ、アルカンスルホネート、ペルフルオロアルカンスルオネート、アレン（arene）スルホネート、−ＯＣ（Ｏ）ＸＲ7、イミダゾール又はＲ23Ｏ−（ここで、Ｒ23は、例えば、Ｃ1-10アルキル又はアリールを表し、当該基は、１つ又はそれ以上のハロ若しくはニトロ基により所望により置換される）のような脱離基を表し、Ｘ、Ｒ1及びＲ7は、上記に定義される通りである｝の化合物との、例えば、好適な塩基（例、トリエチルアミン、炭酸カリウム、又は重炭酸ナトリウムのような重炭酸塩）と適当な溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエン、水、低級アルキルアルコール（例、エタノール）又はそれらの混合物）の存在下、室温〜還流温度での反応；
（ｂ）Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＸＲ7又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ5dを表す式Ｉの化合物については、式ＩＶ：
【００３２】
【化２３】
2007204486.tif 000004
【００３３】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ41〜Ｒ46、Ａ、Ｂ、Ｇ及びＬ1は、上記に定義される通りである）の化合物の、式Ｖ：
Ｒ24−Ｈ                    Ｖ
（式中、Ｒ24は、−ＸＲ7又は−Ｎ（Ｒ8）Ｒ5dを表し、Ｒ5d、Ｒ7、Ｒ8及びＸは、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば上記の記載（工程（ａ））に類似した条件下での反応；
（ｃ）Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8を表す化合物については、上記に定義されるような式ＩＩの化合物の、式ＶＩ：
Ｒ8−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ                    ＶＩ
（式中、Ｒ8は上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、適当な有機溶媒（例、ジクロロメタン）の存在下、０℃〜還流温度での反応、又は当業者に知られる条件下での固相合成を介した反応；
（ｄ）式ＶＩＩ：
【００３４】
【化２４】
2007204486.tif 000005
【００３５】
（式中、Ｒ1及びＲ41〜Ｒ46は、上記に定義される通りである）の化合物の、式ＶＩＩＩ：
【００３６】
【化２５】
2007204486.tif 000006
【００３７】
（式中、Ｌ2は、ハロ、アルカンスルホネート（例、メシレート）、ペルフルオロアルカンスルオネート又はアレンスルホネート（例、２−若しくは４−ニトロベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート又はベンゼンスルホネート）のような脱離基を表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｂ及びＧは、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、好適な塩基（例、トリエチルアミン又は炭酸カリウム）と適当な有機溶媒（例、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、低級アルキルアルコール（例、エタノール）、酢酸イソプロピル又はそれらの混合物）の存在下、高められた温度（例、３５℃〜還流温度）での反応；
（ｅ）ＡがＣＨ2を表し、Ｒ2が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ14を表す式Ｉの化合物については、上記に定義されるような式ＶＩＩの化合物の、式ＩＸ：
【００３８】
【化２６】
2007204486.tif 000007
【００３９】
（式中、ＹはＯ又はＮ（Ｒ14）を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ14、Ｂ及びＧは、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、好適な溶媒（例、低級アルキルアルコール（例、ＩＰＡ）、アセトニトリル、又は低級アルキルアルコールと水の混合物）の存在下、高められた温度（例、６０℃〜還流温度）での反応；
（ｆ）Ｂが−Ｚ−Ｏ−を表す式Ｉの化合物については、式Ｘ：
【００４０】
【化２７】
2007204486.tif 000008
【００４１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41〜Ｒ46、Ａ及びＺは、上記に定義される通りである）の化合物の、式ＸＩ：
【００４２】
【化２８】
2007204486.tif 000009
【００４３】
（式中、Ｒ4及びＧは、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、Mitsunobu 型の条件｛例えば、三級ホスフィン（例、トリブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィン）、アゾジカルボン酸誘導体（例、アゾジカルボン酸ジエチル又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンと適当な有機溶媒（例、ジクロロメタン又はトルエン）の存在下、周囲温度（例、２５℃）〜還流温度｝下での反応；
（ｇ）ＧがＮを表し、Ｂが−Ｚ−Ｏ−を表す式Ｉの化合物については、上記に定義されるような式Ｘの化合物の、式ＸＩＩ：
【００４４】
【化２９】
2007204486.tif 000010
【００４５】
（式中、Ｒ4及びＬ2は上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、好適な塩基（例、ナトリウムヒドリド）と適当な溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下、１０℃〜還流温度での反応；
（ｈ）Ｒ2が−ＯＲ13を表す（ここでＲ13は、Ｃ1-6アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｅ−Ｈｅｔ6を表す）式Ｉの化合物については、Ｒ2がＯＨを表す式Ｉの化合物の、式ＸＩＩＩ：
Ｒ13aＯＨ                    ＸＩＩＩ
（式中、Ｒ13aは、Ｃ1-6アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｅ−Ｈｅｔ6を表し、Ｅ及びＨｅｔ6は、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば Mitsunobu 型の条件（例、上記の工程（ｆ）に記載される）下での反応；
（ｉ）Ｒ2が−ＯＲ13を表す（ここでＲ13は、Ｃ1-6アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｅ−Ｈｅｔ6を表す）式Ｉの化合物については、式ＸＩＶ：
【００４６】
【化３０】
2007204486.tif 000011
【００４７】
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ41〜Ｒ46、Ａ、Ｂ、Ｇ及びＬ2は、上記に定義される通りである）の化合物の、上記に定義されるような、式ＸＩＩＩの化合物との、例えば、Williamson 型の条件下｛即ち、適当な塩基（例、ＫＯＨ又はＮａＨ）と好適な有機溶媒（例、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下｝、周囲温度（例、２５℃）〜還流温度での反応（当業者が理解されるように、式ＸＩＶのある化合物（Ｌ2がハロを表すもの）はまた、上記に定義されるような式Ｉの化合物ともみなし得る）；
（ｊ）Ｒ2が−Ｅ−ＮＨ2を表す式Ｉの化合物については、式ＸＶ：
【００４８】
【化３１】
2007204486.tif 000012
【００４９】
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ41〜Ｒ46、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＧは、上記に定義される通りである）の化合物の、例えば、好適な触媒（例えば、パラジウム／カーボン）と適当な溶媒（例えば、水−エタノール混合物）の存在下、好適な気圧での還元；
（ｋ）Ｒ2が−Ｅ−Ｎ（Ｒ14）Ｒ15を表す（ここでＲ14は、Ｃ1-6アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ16a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ16b、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ16c又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17a）Ｒ17bを表す）式Ｉの化合物については、Ｒ2が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｒ15を表す式Ｉの化合物の、式ＸＶＩ：
Ｒ14a−Ｌ1                    ＸＶＩ
（式中、Ｒ14aは、Ｃ1-6アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ16a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ16b、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ16c又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17a）Ｒ17bを表し、Ｒ16a、Ｒ16b、Ｒ16c、Ｒ17a、Ｒ17b、Ｈｅｔ6、Ｅ及びＬ1は、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば上記（工程（ａ））に記載の条件下での反応；
（ｌ）Ｒ2が−Ｅ−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ17aを表す式Ｉの化合物については、Ｒ2が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｒ15を表す式Ｉの化合物の、式ＸＶＩＩ：
Ｒ17a−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ                    ＸＶＩＩ
（式中、Ｒ17aは上記に定義される通りである）の化合物との、例えば上記（工程（ｃ））に記載の条件下での反応；
（ｍ）Ｒ2が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＨ2を表す式Ｉの化合物については、Ｒ2が−Ｅ−ＮＨ2を表す式Ｉの化合物の、例えば、好適なカップリング剤（例、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、適当な活性化剤（例、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、好適な塩基（例、トリエチルアミン）及び反応不活性溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下、−１０〜２５℃でのシュウ酸ジアミドとの反応；
（ｎ）Ｒ2が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2を表す式Ｉの化合物については、Ｒ2が−Ｅ−ＮＨ2を表す式Ｉの化合物の、式ＸＶＩＩＩ：
Ｒ23Ｏ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2                    ＸＶＩＩＩ
の化合物又はそのＮ−保護化誘導体（式中、Ｒ23は上記に定義される通りである）との、例えば、所望による好適な溶媒（例、トルエン）及び／又は適当な酸性触媒（例、例えば１０モル％の酢酸）の存在下、室温〜還流温度での反応；
（ｏ）Ｒ2が−ＯＲ13を表す（ここでＲ13は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ16a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ16b又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17a）Ｒ17bを表す）式Ｉの化合物については、Ｒ2が−ＯＨを表す式Ｉの化合物の、式ＸＩＸ：
Ｒ13b−Ｌ3                    ＸＩＸ
（式中、Ｒ13bは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ16a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ16b又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17a）Ｒ17bを表し、Ｌ3は、ハロ、ｐ−ニトロフェノキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ16a、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ16b、−ＯＨ又はイミダゾールのような脱離基を表し、Ｒ16a、Ｒ16b、Ｒ17a及びＲ17bは上記に定義される通りである）の化合物との、好適な塩基（例、トリエチルアミン、ピリジン又は炭酸カリウム）、適当な有機溶媒（例、ＴＨＦ、ジクロロメタン又はアセトニトリル）、及び（適宜）好適なカップリング剤（例、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）の存在下、−１０℃〜還流温度での反応；
（ｐ）Ｒ2がＨ又は−ＯＨを表し、Ｒ3がＨを表す式Ｉの化合物については、Ｒ2とＲ3が一緒に＝Ｏを表す式Ｉの化合物の、好適な還元剤の存在下、適当な反応条件下での還元｛例えば、Ｒ2がＯＨを表す式Ｉの化合物の形成では、還元は、例えばナトリウムボロヒドリドと適当な有機溶媒（例、ＴＨＦ）の存在下、穏和な反応条件下で実施され得る；Ｒ2がＯＨを表し、Ｒ2が付くキラル中心で化合物が鏡像異性的に濃縮している（か又は単一の鏡像異性体である）式Ｉの化合物の形成では、還元は、（例えば、ウマ肝臓アルコールデヒドロゲナーゼとＮＡＤＰＨの存在下のような、当業者に知られた条件下で）酵素的に、又は、好適な溶液相（均質）触媒の存在下、当業者に知られた条件下での水素化により実施され得る；Ｒ2がＨを表す式Ｉの化合物の形成では、還元は、当業者に知られた Wolff-Kischner 条件の下でか、又は好適な還元剤（例、ナトリウムボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリド）と適当な有機溶媒（例、低級（例えばＣ1-6）アルキルアルコール）の存在下、（トシルヒドラジンのような）適当な薬剤を使用して、関連するＣ＝Ｏ基を活性化することによって、実施され得る｝；
（ｑ）Ｒ2がハロを表す式Ｉの化合物については、Ｒ2が−ＯＨを表す式Ｉの対応する化合物の、適当なハロゲン化剤を使用する置換（例、Ｒ2がフルオロを表す化合物では、（ジエチルアミノ）イオウトリフルオリドとの反応）；
（ｒ）Ｒ2とＲ3がＨを表し、Ａが−Ｊ−を表し、Ｂが−Ｎ（Ｒ20）−Ｚ−を表す（ここで−Ｎ（Ｒ20）は、Ｒ2及びＲ3を担う炭素原子へ付く）式Ｉの化合物については、式ＸＸ：
【００５０】
【化３２】
2007204486.tif 000013
【００５１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ20、Ｒ41〜Ｒ46、及びＪは、上記に定義される通りである）の化合物の、式ＸＸＩ：
【００５２】
【化３３】
2007204486.tif 000014
【００５３】
（式中、Ｒ4、Ｇ、Ｚ及びＬ2は、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、好適な有機溶媒（例、アセトニトリル）の存在下、高められた温度（例、４０℃〜還流）での反応；
（ｓ）ＡがＣ2アルキレンを表し、Ｒ2とＲ3が一緒に＝Ｏを表す式Ｉの化合物については、上記に定義されるような式ＶＩＩの化合物の、式ＸＸＩＩ：
【００５４】
【化３４】
2007204486.tif 000015
【００５５】
（式中、Ｂ、Ｇ及びＲ4は、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、好適な塩基（例、トリエチルアミン、炭酸カリウム又は水酸化テトラブチルアンモニウム）と適当な有機溶媒（例、低級アルキル（例えばＣ1-6）アルコール）の存在下、室温〜還流温度での反応；
（ｔ）Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＸＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ5d又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9を表す式Ｉの化合物については、式ＸＸＩＩＩ：
【００５６】
【化３５】
2007204486.tif 000016
【００５７】
（式中、Ｒ1aは−Ｃ（Ｏ）ＸＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ5d又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9を表し、Ｒ5d、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ41〜Ｒ46及びＬ2は、上記に定義される通りである）の化合物の、式ＸＸＩＶ：
【００５８】
【化３６】
2007204486.tif 000017
【００５９】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｂ及びＧは、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、好適な塩基（例、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム）と適当な有機溶媒（例、アセトニトリル）の存在下、室温〜還流温度での反応；
（ｕ）オキサビスピジン−窒素Ｎ−オキシド誘導体である式Ｉの化合物については、対応する式Ｉの化合物の対応するオキサビスピジン窒素の、好適な酸化剤（例、ｍＣＰＢＡ）の存在下、例えば、好適な有機溶媒（例、ジクロロメタン）の存在下、０℃での酸化；
（ｖ）Ｃ1-4アルキル四級アンモニウム塩誘導体（ここでアルキル基は、オキサビスピジン窒素へ付く）である式Ｉの化合物については、式Ｉの対応する化合物の、オキサビスピジン窒素での、式ＸＸＶ：
Ｒ25−Ｌ4                    ＸＸＶ
（式中、Ｒ25はＣ1-4アルキルを表し、Ｌ4は、ハロ、アルカンスルホネート又はアレンスルホネートのような脱離基である）の化合物との、例えば、適当な有機溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下、室温での反応に次ぐ、好適な対イオン提供物（例、ＮＨ4ＯＡｃ）の存在下での（例えば、ＨＰＬＣを使用する）精製；
（ｗ）当業者に周知の技術を使用する、あるＲ4置換基の別の置換基への変換；又は
（ｘ）当業者に周知の技術（例、塩素化）を使用する、１つ又はそれ以上の（さらなる）Ｒ4置換基の芳香環への導入。
【００６０】
式ＩＩの化合物は、式ＸＸＶＩ：
【００６１】
【化３７】
2007204486.tif 000018
【００６２】
（式中、Ｒ41〜Ｒ46は上記に定義される通りである）の化合物の、上記に定義されるような式ＶＩＩＩの化合物との、例えば、式Ｉの化合物の合成について上記に記載されるような反応（工程（ｄ））により、又は、式ＩＩ［式中、ＡはＣＨ2を表し、Ｒ2は−ＯＨ又はＮ（Ｈ）Ｒ14を表す（ここでＲ14は上記に定義される通りである）］の化合物の場合は、上記に定義されるような式ＩＸの化合物との、例えば式Ｉの化合物の合成について上記に記載されるような反応（工程（ｅ））により、製造され得る。
【００６３】
式ＩＶの化合物は、上記に定義されるような式ＩＩの化合物の、式ＸＸＶＩＩ：
Ｌ1−Ｃ（Ｏ）−Ｌ1                    ＸＸＶＩＩ
（式中、Ｌ1は上記に定義される通りであり、２つのＬ1基は同じであるか又は異なる場合がある）の化合物との、例えば、好適な塩基（例、トリエチルアミン又は炭酸カリウム）と適当な有機溶媒（例、トルエン又はジクロロメタン）の存在下、０℃〜還流温度での反応により製造され得る。
【００６４】
式ＶＩＩの化合物は、上記に定義されるような式ＸＸＶＩの化合物の、上記に定義されるような式ＩＩＩの化合物との、例えば、式Ｉの化合物の合成について上記に記載されるような反応（工程（ａ））により、又は、式ＶＩＩ［式中、Ｒ1は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8を表す］の化合物の場合は、上記に定義されるような式ＶＩの化合物との、例えば式Ｉの化合物の合成について上記に記載されるような反応（工程（ｃ））により、製造され得る。
【００６５】
式ＶＩＩ［式中、Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ7又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ5dを表す］の化合物は、他のやり方では、上記に定義されるような式ＸＸＶＩの化合物の、上記に定義されるような式ＸＸＶＩＩの化合物との、例えば、式ＩＶの化合物の合成について上記に記載されるような反応に続く、生じた中間体の、上記に定義されるような式Ｖの化合物との、例えば式Ｉの化合物の合成について上記に記載されるような反応（工程（ｂ））により、製造され得る。
【００６６】
式ＶＩＩＩの化合物は、標準技術により製造され得る。例えば、いずれの場合も、当業者に周知の条件下で：
（１）Ｂが−Ｚ−Ｏ−を表す、式ＶＩＩＩの化合物は、上記に定義されるような式ＸＩの化合物を、式ＸＸＶＩＩＩ：
Ｌ2−Ｚ−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ3）−Ａ−Ｌ2                  ＸＸＶＩＩＩ
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｚ及びＬ2は、上記に定義される通りであり、２つのＬ2基は同じであるか又は異なる場合がある）の化合物へカップリングすることによって製造され得る；又は
（２）Ｂが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）−を表す、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩＸ：
【００６７】
【化３８】
2007204486.tif 000019
【００６８】
（式中、Ｇ、Ｒ4及びＲ20は、上記に定義される通りである）の化合物を、式ＸＸＸ：
Ｌ5−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ3）−Ａ−Ｌ2                  ＸＸＸ
（式中、Ｌ5は好適な脱離基（例、−ＯＨ又はハロ）を表し、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びＬ2は、上記に定義される通りである）の化合物へカップリングすることによって製造され得る。
【００６９】
式ＶＩＩＩ［式中、Ａは−（ＣＨ2）2−を表し、Ｒ2とＲ3は両方ともＨを表し、Ｂは−ＣＨ2−を表し、そしてＧはＣＨを表す］の化合物は、式ＸＸＸＡ：
【００７０】
【化３９】
2007204486.tif 000020
【００７１】
（式中、Ｒ4は上記に定義される通りであるが、好ましくは、ハロのような、単一のオルト−若しくはパラ−指向性の置換可能基を含む）の化合物の、標準的なフリーデルークラフツ・アシル化条件下での無水コハク酸との反応に後続した：
（ｉ）生じた中間体の還元（２工程法であり得る）；
（ｉｉ）末端ヒドロキシ基の適当なＬ2基への変換；そして、必要ならば、
（ｉｉｉ）あるＲ4基の別の基への変換により製造され得る。上記の工程はすべて当業者に周知の条件下で実行され得る。
【００７２】
式ＶＩＩＩ［式中、ＡはＣ1-6アルキレンを表し、Ｂは直接の結合か又はＣ1-4アルキレンを表し、Ｒ2とＲ3は、独立してＨ又はＣ1-6アルキルを表すが、但し、ＡがＣ1アルキレンを表し、Ｂが単結合を表す場合、Ｒ2とＲ3はいずれもＨを表し、ＧはＣＨを表す］の化合物は、式ＸＸＸＢ：
【００７３】
【化４０】
2007204486.tif 000021
【００７４】
（式中、Ｈａｌは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表し、Ｒ4は上記に定義される通りである）の化合物を、式ＸＸＸＣ：
【００７５】
【化４１】
2007204486.tif 000022
【００７６】
（式中、Ｒ2aとＲ3aは、適宜Ｈ又はＣ1-6アルキルを表し、Ａaは直接の結合か又はＣ1-4アルキレンを表し、Ｂbは直接の結合か又はＣ1-4アルキレンを表し、Ｈａｌ、Ｒ2及びＲ3は、上記に定義される通りである）の化合物へ、又はビニルマグネシウムハロゲン化物とともに、例えば、好適な亜鉛（ＩＩ）塩（例、無水ＺｎＢｒ2）、適当な触媒（例、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4又はＮｉ（ＰＰｈ3）4）、及び反応不活性有機溶媒（例、ＴＨＦ、トルエン又はジエチルエーテル）の存在下、−２５℃〜室温でカップリングすることに後続して：
（ｉ）好適なボラン、又はボラン−ルイス塩錯体（例、ボラン−ジメチルスルフィド）、適当な溶媒（例、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、又はそれらの混合物）の存在下、生じた中間体の還元；
（ｉｉ）生じた、好適な酸化剤（例、過ホウ酸ナトリウム）とのボラン付加物の酸化；及び
（ｉｉｉ）当業者に周知の条件下で、生じたＯＨ基をＬ2基へ変換すること；によって製造され得る。
【００７７】
式ＶＩＩＩ［式中、Ａは直接の結合か又はＣ1-6アルキレンを表し、ＢはＣ2-4アルキレンを表し、Ｒ2とＲ3は、独立してＨ又はＣ1-6アルキルを表し、ＧはＣＨを表す］の化合物は、式ＸＸＸＤ：
【００７８】
【化４２】
2007204486.tif 000023
【００７９】
（式中、Ａbは直接の結合か又はＣ1-6アルキレンを表し、Ｂcは直接の結合か又はＣ1-2アルキレンを表し、Ｒ2a及びＲ3aは、上記に定義される通りであるか、又はその末端アルキン同等物である）の化合物を、上記に定義されるような式ＸＸＸＢ化合物へ、例えば、Ｈｅｃｋ条件のような標準的な金属触媒ビニル化条件｛例えば、好適なパラジウム触媒系（例、Ｐｄ（ＯＡｃ）2及びＯ−トリルホスフィン）の存在下、例えば、好適な溶媒（例、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジメチルエーテル、トルエン、水、エタノール又はそれらの混合物）の存在下、及び所望により適当な塩基（例、トリエチルアミン）の存在下、室温〜還流温度｝の下で、又は、この反応が末端アルキンを使用して実行される場合は、当業者に知られるカップリング条件｛例えば、好適な溶媒（例、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジメチルエーテル、トルエン、水、エタノール又はそれらの混合物）、適当な塩基（例、ジエチルアミン）の存在下、所望により好適な触媒（例、ヨウ化銅（Ｉ）のような銅塩）の存在下、室温〜還流温度｝の下で、カップリングすることに後続して：
（ｉ）生じたアルケン（又はアルキン）中間体の、例えば、好適な固定化パラジウム触媒（例、Ｐｄ／ＣａＣＯ3又はＰｄ／Ｃ）の存在下、例えば好適な溶媒（例、メタノールのような低級アルキルアルコール）の存在下、室温での水素化；及び
（ｉｉ）当業者に知られた条件下で、ＯＨ基をＬ2基へ変換すること；によって製造され得る。
【００８０】
式ＶＩＩＩ［式中、基−Ａ−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ3）−Ｂ−は、−（ＣＨ2）3-11−を表す）の化合物は、式ＶＩＩＩ（式中、基−Ａ−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ3）−Ｂ−は、−（ＣＨ2）1-9−を表す］の対応する化合物の、標準的なマロン酸エステル合成を使用する、ジエチルマロン酸エステルとの反応に後続して：
（ｉ）生じた中間体の還元；及び
（ｉｉ）末端ヒドロキシ基の適当なＬ2基への変換（いずれの工程も当業者に周知の条件の下で実行され得る）；により製造され得る。
【００８１】
式ＶＩＩＩ［式中、ＡはＣ1-6アルキレンを表し、Ｂは−Ｚ−Ｎ（Ｒ20）−を表し（ここで、後者の場合、ＺがＲ2及びＲ3を担う炭素原子へ付く）、ＧはＣＨを表し、ＺとＲ20は上記に定義される通りである］の化合物は、上記に定義されるような式ＸＸＸＢの化合物を、式ＸＸＸＥ：
【００８２】
【化４３】
2007204486.tif 000024
【００８３】
（式中、ＡcはＣ1-6アルキレンを表し、Ｚ、Ｒ20、Ｒ2及びＲ3は、上記に定義される通りである）の化合物へ、例えば当業者に周知の条件下、高められた温度でカップリングすることに後続して、当業者に知られた条件｛例えば、Ｌ2基がｐ−トルエンスルホナートである場合、この変換は、好適な塩基（例、トリエチルアミン）と適当な溶媒（例、ジクロロメタン）の存在下、及び所望により、好適な触媒（例、例えば中間体ヒドロキシ化合物の重量に対して０．１〜１０（ｗ／ｗ）（例えば１％（ｗ／ｗ））である、ＤＭＡＰ）の存在下、中間体のヒドロキシ化合物とｐ−トルエンスルホニルクロリドとの間の反応により実行され得る｝の下で、ヒドロキシ基をＬ2基へ変換することによって製造され得る。
【００８４】
式ＶＩＩＩ［式中、Ａは直接の結合か又はＣ1-6アルキレンを表し、ＢはＣ1-4アルキレンを表し、ＧはＮを表す］の化合物は、式ＸＸＸＦ：
【００８５】
【化４４】
2007204486.tif 000025
【００８６】
（式中、Ｒ4は上記に定義される通りである）の化合物を、式ＸＸＸＧ：
【００８７】
【化４５】
2007204486.tif 000026
【００８８】
（式中、Ｂcは直接の結合か又はＣ1-3アルキレンを表し、Ａc、Ｌ2、Ｌ5、Ｒ2及びＲ3は、上記に定義される通りである）の化合物へ、｛例えば、式ＸＸＸＸの化合物を、ブチルリチウム又はフェニルリチウムのような強塩基と（例えば、ＴＨＦのような極性溶媒の存在下、−６０℃で）反応させることに後続して、脱プロトン化された中間体を（ＴＨＦのような）好適な溶媒の存在下（例えば、−６５℃で）、式ＸＸＧの化合物へ付加することにより｝カップリングすることによって製造され得る。
【００８９】
式ＶＩＩＩ［式中、ＡはＣ2アルキレンを表し、Ｒ2は−ＯＲ13を表し（ここで、Ｒ13は、Ｃ1-6アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｅ−Ｈｅｔ6を表す）］の化合物は、他のやり方では、上記に定義されるような式ＸＩＩＩの化合物の、式ＸＸＸＩ：
【００９０】
【化４６】
2007204486.tif 000027
【００９１】
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ25、Ｂ及びＧは、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、好適な塩基（例、炭酸カリウム）と適当な有機溶媒（例、アセトニトリル）の存在下、周囲温度（例、２５℃）〜還流温度での反応に後続して、エステル官能基をＬ2基（ここで、Ｌ2は上記に定義される通りである）へ、当業者に周知の条件の下で変換することによって製造され得る。
【００９２】
式ＩＸの化合物は、当業者に知られた技術により製造され得る。例えば、
（１）Ｂが−ＣＨ2Ｏ−を表し、ＹがＯを表す、式ＩＸの化合物は、上記に定義されるような式ＸＩの化合物の、式ＸＸＸＩＩ：
【００９３】
【化４７】
2007204486.tif 000028
【００９４】
（式中、Ｒ3とＬ2は上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、好適な塩基（例、炭酸カリウム又はＮａＯＨ）と適当な有機溶媒（例、アセトニトリル又はトルエン／水）の存在下、高められた温度（例、６０℃〜還流温度）で、又は先行技術に記載の他のやり方での反応により製造され得る；
（２）Ｂが直接の結合、Ｃ1-4アルキレン、−Ｚ−Ｎ（Ｒ20）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）n−又は−Ｚ−Ｏ−（ここで、いずれの場合でも、−Ｚ基は、Ｒ3を担う炭素原子へ付いたＣ1-4アルキレンを表す）を表し、ＹがＯを表す、式ＩＸの化合物は、式ＸＸＸＩＩＩＡ又はＸＸＸＩＩＩＢ：
【００９５】
【化４８】
2007204486.tif 000029
【００９６】
｛式中、Ｂaは、−Ｚa−Ｎ（Ｒ20）−、−Ｚa−Ｓ（Ｏ）Ｎ−又は−Ｚa−Ｏ−を表し（ここで、Ｚa基は、直接の結合か又はＲ3を担う炭素原子へ付いたＣ1-3アルキレンを表す）、Ｂb、Ｒ4、Ｒ20、Ｇ及びｎは上記に定義される通りである｝の化合物の、例えば、好適な還元剤（例、ＮａＢＨ4）と適当な有機溶媒（例、ＴＨＦ）の存在下、−１５℃〜室温での還元に後続した、例えば、好適な塩基（例、炭酸カリウム）と適当な有機溶媒（例、アセトニトリル）の存在下での内部置換反応より製造され得る；
（３）Ｂが直接の結合、Ｃ1-4アルキレン、−Ｚ−Ｎ（Ｒ20）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）n−又は−Ｚ−Ｏ−（ここで、いずれの場合でも、−Ｚ基は、Ｒ3を担う炭素原子へ付いたＣ1-4アルキレンを表す）を表し、ＹがＯを表す、式ＩＸの化合物は、式ＸＸＸＩＶＡ又はＸＸＸＩＶＢ：
【００９７】
【化４９】
2007204486.tif 000030
【００９８】
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｂa、Ｂb及びＧは、上記に定義される通りである）の化合物を、好適な酸化剤（例、ｍＣＰＢＡ）の存在下、例えば、好適な有機溶媒（例、ジクロロメタン）の存在下で還流することによる酸化によって製造され得る；又は、
（４）Ｂが−Ｚ−Ｏ−（ここで、Ｚ基は、Ｒ3を担う炭素原子へ付いたＣ1-4アルキレンを表す）を表し、Ｙが−Ｎ（Ｒ14）を表す（ここで、Ｒ14は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ16b又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ16cを表す）、式ＩＸの化合物は、式ＸＸＸＶ：
【００９９】
【化５０】
2007204486.tif 000031
【０１００】
（式中、Ｒ14bは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ16b又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ16cを表し、Ｚbは、Ｒ3を担う炭素原子へ付いたＣ1-4アルキレンを表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ16b、Ｒ16c、Ｇ及びＬ2は、上記に定義される通りである）の化合物の、例えば、好適な塩基（例、水酸化ナトリウム）と適当な溶媒（例、ジクロロメタン、水、又はその混合物）、並びに、必要ならば、（硫酸水素テトラブチルアンモニウムのような）相転移触媒の存在下、０℃〜還流温度）での環化によって製造され得る。
【０１０１】
式Ｘの化合物は、式Ｉの化合物に類似したやり方（例えば、工程（ａ）〜（ｅ）を参照のこと）で製造され得る。
【０１０２】
式ＸＩＶの化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ2は−ＯＨを表す）の化合物の−ＯＨ基を、当業者に知られた条件の下で、Ｌ2基に置換することによって製造され得る。
【０１０３】
式ＸＶ（式中、Ｅは直接の結合を表す）の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ2は−ＯＨを表す）の化合物の、式ＸＸＸＶＩ：
Ｒ26Ｓ（Ｏ）2Ｃｌ                  ＸＸＸＶＩ
（式中、Ｒ26はＣ1-4アルキル又はアリールを表し、この２つの基は、Ｃ1-4アルキル、ハロ及びニトロから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される）の化合物との、例えば、好適な溶媒（例、ジクロロメタン）の存在下、−１０〜２５℃での反応に後続した、アジドイオンの好適な源（例、アジ化ナトリウム）との、例えば、適当な溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）と好適な塩基（例、炭酸水素ナトリウム）の存在下、周囲温度〜還流温度での反応により製造され得る。
【０１０４】
式ＸＶの化合物は、他のやり方では、上記に定義されるような式ＶＩＩの化合物の、式ＸＸＸＶＩＩ：
【０１０５】
【化５１】
2007204486.tif 000032
【０１０６】
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ及びＬ2は、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、式Ｉの化合物の合成についての上記の記載（工程（ｄ））に類似した条件の下での反応により製造され得る。
【０１０７】
式ＸＸの化合物は、式Ｉ［式中、Ｂは−Ｎ（Ｒ20）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2−を表し、ＡはＪを表し、ここでＲ20とＪは、上記に定義される通りである］の対応する化合物から、所望により置換されるベンジルオキシカルボニル単位を、例えば、当業者に知られた条件の下で除去すること（即ち、脱保護化）によって製造され得る。
【０１０８】
式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＸＸＸＶＩＩＩ：
【０１０９】
【化５２】
2007204486.tif 000033
【０１１０】
（式中、波形の結合は、二重結合についての所望のＥ−、Ｚ−又は混在Ｅ−及びＺ−幾何学を示し、Ｒ1aとＲ41〜Ｒ46は上記に定義される通りである）の化合物の、水と好適な水銀（ＩＩ）イオン源（例、酢酸水銀（ＩＩ））との、例えば、所望により適当な有機溶媒（例、ＴＨＦ）の存在下、０〜３０℃での反応に後続した、２つの生じた水銀アルキル官能基の、当業者に知られた条件｛例えば、Ｌ2がヨードを表す場合、好適な溶媒（例、クロロホルム、水、又はそれらの混合物）の存在下、室温〜還流温度でのヨウ素との反応｝の下でのＬ2基（ここで、Ｌ2は上記のように定義される）への変換により、製造され得る。
【０１１１】
式ＸＸＩＩＩの化合物は、他のやり方では、式ＸＸＸＩＸ：
【０１１２】
【化５３】
2007204486.tif 000034
【０１１３】
（式中、Ｒ1aとＲ41〜Ｒ46は上記に定義される通りである）の化合物の、当業者に知られた条件下で２つの-ＯＨ官能基をＬ2基へ変換する試薬との反応により製造され得る。例えば、この変換は、式ＸＸＩＩＩ（式中、Ｌ2は、クロロ、ブロモ又はヨードを表す）の化合物の場合、例えば Synth. Commun. 1990, 20(10), 1473 に記載のように、好適な塩基（例、イミダゾール）と好適な溶媒（例、ジクロロメタン、エーテル、及び／又はアセトニトリル）の存在下、式ＸＸＸＩＸの化合物の、好適なハロゲン化剤（例えば：ハロゲン（例、臭素又はヨウ素）と結合したトリフェニルホスフィン又はビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）との反応により達成され得る。好適なハロゲン化剤にはまた、四塩化炭素、四臭化炭素、六塩化エタン又は六塩化アセトンと結合したトリフェニルホスフィン；二臭化トリフェニルホスフィン；又はジエチルアゾジカルボキシレート及びヨウ化メチルと結合したトリフェニルホスフィンが含まれる。Ｌ2がアレンスルホネート又はアルカンスルホネート（例、ｐ−トルエンスルホネート、２−若しくは４−ニトロベンゼンスルホネート、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネート）を表す式ＸＸＩＩＩの化合物の場合、この変換は、他のやり方では、好適な塩基（例、トリエチルアミン、ピリジン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）と適当な有機溶媒（例、ジクロロメタン又はアセトニトリル）の存在下、式ＸＸＸＩＸの化合物の、適当なアレンスルホニル若しくはアルカンスルホニル誘導体（例、ｐ−トルエンスルホニルクロリド又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物）との反応により達成され得る。
【０１１４】
式ＸＸＶＩの化合物（又はそのＮ−保護化誘導体）は、式ＸＬ：
【０１１５】
【化５４】
2007204486.tif 000035
【０１１６】
（式中、Ｒ41〜Ｒ46とＬ2は、上記に定義される通りである）の対応する化合物又はその保護化誘導体（例えば、保護基がＲ1a基であり、ここでＲ1aは上記に定義される通りである）から、例えば、式Ｉの化合物の合成について上記に記載の条件（工程（ｔ））の下で、アンモニア（又はその保護化誘導体（例、ベンジルアミン））を用いて製造され得る。
【０１１７】
式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、式ＸＶ（即ち、対応するアルコール）の化合物に類似したやり方で製造され得る。
【０１１８】
式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＬＩ：
【０１１９】
【化５５】
2007204486.tif 000036
【０１２０】
（式中、波形の結合は、二重結合についての所望のＥ−、Ｚ−又は混在Ｅ−及びＺ−幾何学を示し、Ｒ41〜Ｒ46は上記に定義される通りである）の化合物の、式ＩＩＩ［式中、Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ5d、又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9を表し、ここでＲ5d、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、上記に定義される通りである］の化合物との、例えば、好適な塩基（例、ＮａＯＨ、トリエチルアミン、ピリジン又は炭酸カリウム）と適当な溶媒（例、エーテル、水、ジクロロメタン、ＴＨＦ、又はそれらの混合物）の存在下、−１０〜２５℃での反応により製造され得る。
【０１２１】
式ＸＸＸＩＸの化合物は、式ＸＬＩＩ：
【０１２２】
【化５６】
2007204486.tif 000037
【０１２３】
（式中、波形の結合は、不斉炭素原子での所望のＲ−、Ｓ−又は混在Ｒ−及びＳ−立体化学を示し、Ｒ1aとＲ41〜Ｒ46は上記に定義される通りである）の化合物の、例えば、好適な触媒（例、硫酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸のようなプロトン酸、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５又はＮａｆｉｏｎ（登録商標）のような酸性イオン交換樹脂、ＺｎＳＯ4又はトリフルオロメタンスルホン酸Ｙｂ（ＩＩ）のようなルイス酸、又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化テトラブチルアンモニウムのような塩基）、適当な溶媒（例、ＴＨＦ、水、１，４−ジオキサン又は１−メチル−２−ピロリジノン、又はそれらの混合物（例、ＴＨＦ／水））の存在下、所望により（塩基性触媒が使用されるとき）好適な相転移触媒（例、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｂ）の存在下、室温〜還流温度での、水との反応により製造され得る。
【０１２４】
この反応は、有利にも、上記に同定されるキラル中心に鏡像異性（又はジアステレオマー）濃縮を有する式ＸＬＩＩの化合物を使用して、実施され得る。式ＸＸＸＩＸの化合物の形成における、そのような鏡像異性（又はジアステレオマー）的に濃縮された式ＸＬＩＩの化合物の使用は、生成物ジオールのより多くの比率がシス異性体（即ち、上記に示される式ＸＸＸＩＸの化合物のコンホメーション）として得られるという利点を有する場合がある。当業者が理解されるように、そのような高められた比率のシス異性体は、式ＸＸＸＩＸの化合物の、式ＸＸＩＩＩの化合物への変換において保持され得て、従って、より高収率の式Ｉの化合物へ（工程（ｔ）を介して）最終的に導く可能性がある。
【０１２５】
この反応はまた、有利にも、式ＸＬＩＩ｛式中、Ｒ1aは−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9を表す（例えば、ここでＲ9は、２−若しくは４−フルオロフェニル、２−若しくは４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−若しくは４−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニルのような所望により置換されるフェニルを表す）｝の化合物を使用して実施され得る。そのような環が置換されたベンゼンスルホニル誘導体の使用は、生じる式ＸＸＸＩＸの化合物の精製をより簡単にし得る（例えば、単純な再結晶工程しか必要としない）、及び／又は、（式ＸＸＸＩＸ及びＸＸＩＩＩの化合物を介して合成される）式Ｉの化合物では、（もう１つのＲ1基との置換を可能にする）−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9基の除去がより簡単になし得る（例えば、より穏和な反応条件の使用を可能にする）という利点を有する場合がある。
【０１２６】
式ＸＬの化合物は、上記に定義されるような、式ＸＸＩＩＩの化合物に類似したやり方（即ち、例えば、対応するジアリルアミンから）で製造され得る。
【０１２７】
式ＸＬＩＩ［式中、置換基Ｒ42はＲ41と同一の実体（identity）を有し、Ｒ46はＲ45と同一の実体を有する］の化合物は、式ＸＬＩＩ：
【０１２８】
【化５７】
2007204486.tif 000038
【０１２９】
（式中、波形の結合は、不斉炭素原子での所望のＲ−、Ｓ−又は混在Ｒ−及びＳ−立体化学を示し、Ｒ41、Ｒ43、Ｒ45及びＬ2は、上記に定義される通りである）の化合物の、２又はそれ以上の当量の、式ＸＬＩＶ：
Ｒ1aＮＨ2                    ＸＬＩＶ
（式中、Ｒ1aは上記に定義される通りである）の化合物の１当量との、例えば、好適な塩基（例、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムヒドリド又はリチウムジイソプロピルアミド）、適当な溶媒（例、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエン、水、又はそれらの混合物）の存在下、及び所望により相転移触媒（例、塩化トリカプリルイルメチルアンモニウム）の存在下、室温〜還流温度での反応により製造され得る。好ましい塩基には水酸化ナトリウムが含まれ、好ましい溶媒には水が含まれる。この反応は、有利にも、式ＸＬＩＶ［式中、Ｒ1aは−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9を表す（例えば、ここでＲ9は、２−若しくは４−フルオロフェニル、２−若しくは４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−若しくは４−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニルのような所望により置換されるフェニルを表す）］の化合物を用いて実施される。そのような環が置換されたベンゼンスルホニル誘導体の使用は、生じる式ＸＬＩＩの化合物の精製をより簡単にし得る（例えば、単純な再結晶工程しか必要としない）という利点を有する場合がある。
【０１３０】
式ＸＬＩＩＩ及びＸＬＩＶの化合物はまた、このように一緒に水の存在下で反応し得て、式ＸＸＸＩＸの化合物を提供する、直接の「ワンポット」法を与える。そのような「ワンポット」反応は、例えば、ＸＬＩＩＩ及びＸＬＩＶの有機溶媒（例、トルエン）溶液と、塩基（例、水酸化ナトリウム）の水溶液を含んでなる二相性の反応混合物を使用することによって、実行され得る。他のやり方では、塩基の水溶液は、式ＸＬＩＩの中間化合物の形成が完了した後で、酸（例、プロトン酸か又はルイス酸のいずれか一方）の水溶液に交換することが可能である。そのような二相性混合物における反応は、好適な相転移触媒の存在下で実行され得る。
【０１３１】
上記に同定される、キラル中心に鏡像異性（又はジアステレオマー）濃縮を有する式ＸＬＩＩの化合物は、上記に定義されるような、式ＸＬＩＶの化合物の、Ｒ43が付く炭素原子に鏡像異性濃縮を有する、上記に定義されるような、式ＸＬＩＩＩの化合物との反応により製造され得る。当業者が理解されるように、これにより、式Ｉの化合物のさらなる修飾に必要とされる特定の異性体がより多く得られる。
【０１３２】
式ＸＬＩＩの化合物は、他のやり方では、上記に定義されるような、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物の、好適な酸化剤との反応により製造され得る。この酸化に適した条件には、例えば、所望により適当な溶媒（例、ジクロロメタン、ｔ−ブタノール、ニトロメタン、トルエン、水、又はそれらの混合物）、好適な触媒（例えば、プロトン酸、ルイス酸、又はメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）若しくはタングステン酸ナトリウム及び（アミノメチル）ホスホン酸の複合体のような、過酸化付加物を形成し得る金属錯体）、及び／又はさらなる適当な添加物（例えば：メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）と過酸化水素を用いて実行される酸化の場合は、ピリジン又はピラゾールのような塩基性の添加物；及び、タングステン酸ナトリウムと過酸化水素を用いた酸化の場合は、硫酸水素メチルトリ−ｎ−オクチルアンモニウムのような相転移触媒）の存在下、好適な過酸化物又は過酸（例、過酸化水素、過酸化水素ｔｅｒｔ−ブチル、又はｍＣＰＢＡ）を用いた、−２５℃〜還流温度での反応が含まれる。この酸化の特定の態様が特許出願、ＥＰ  Ａ１  ０  ３８０  ０８５号とＷＯ９８／３３７８６  Ａ１号に記載されていて、その文献における開示内容は、参照により本明細書に組込まれる。この酸化が触媒と水の両方の存在下で実行されるとき、この反応の１つの態様は、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物の、上記に定義されるような、式ＸＸＸＩＸの化合物への「ワンポット」変換を含む。この反応は、式ＸＬＩＩの中間化合物の触媒的加水分解を介して進行する。
【０１３３】
２つのエポキシド鎖が同一でない（例えば、Ｒ41とＲ42が同一でない）式ＸＬＩＩの化合物は、上記に定義されるような、式ＸＬＩＩＩの化合物の、式ＸＬＶ：
【０１３４】
【化５８】
2007204486.tif 000039
【０１３５】
（式中、波形の結合は、不斉炭素原子での所望のＲ−、Ｓ−又は混在Ｒ−及びＳ−立体化学を示し、Ｒ1a、Ｒ42、Ｒ44及びＲ46は上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、式ＸＬＩＩの対称化合物の合成について上記に記載の条件下での反応により製造され得る。
【０１３６】
式ＸＬＶの化合物は、上記に定義されるような、式ＸＬＩＶの化合物の１又はそれ以上の当量の、式ＸＬＩＩＩの化合物の１当量との、例えば、これら２種の化合物間の反応について上記に記載した条件の下での反応により製造され得る。
【０１３７】
式ＸＬＶの化合物は、他のやり方では、式ＸＬＶＩ：
【０１３８】
【化５９】
2007204486.tif 000040
【０１３９】
（式中、波形の結合は、二重結合についての所望のＥ−、Ｚ−又は混在Ｅ−及びＺ−幾何学を示し、Ｒ1a、Ｒ42、Ｒ42及びＲ46は上記に定義される通りである）の対応する化合物の、例えば、式ＸＬＩＩの化合物の合成についての記載のような条件の下での酸化により製造され得る。
【０１４０】
式Ｉの化合物はまた、有利にも、式ＸＬＶＩＩ：
【０１４１】
【化６０】
2007204486.tif 000041
【０１４２】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ41〜Ｒ46は、上記に定義される通りである）の化合物の、例えば、｛強酸（例、硫酸（例えば濃硫酸）、メタンスルホン酸（例えば無水メタンスルホン酸）、等）；無水酢酸又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物のような酸無水物；Ｐ2Ｏ5／メタンスルホン酸；Ｐ（Ｏ）Ｃｌ3、ＰＣｌ3又はＰＣｌ5のようなリンをベースとするハロゲン化剤；及び塩化チオニルのような｝好適な脱水剤の存在下での、脱水環化により製造され得る。
【０１４３】
この環化法は、好適な有機溶媒系の存在下で実行され得るが、この溶媒系は、反応体又は形成される生成物と化学的に有意に反応したり、それにおいて立体化学的変化を有意に生じてはならないし、また、他の副反応を有意に生じてもならない。好ましい溶媒系には、芳香族の炭化水素（例、トルエン又はキシレン）が含まれる。
【０１４４】
この環化法は、高められた温度（例えば、関連する溶媒系の還流温度までか、加圧系が利用されるならば、より高い温度）で実行され得る。明らかに、適当な反応回数及び反応温度は、利用される溶媒系、並びに使用される反応体と形成される化合物に依存するが、これらは当業者により型通りに決定され得る。
【０１４５】
式ＸＬＶＩＩの化合物は、有利にも、式ＸＬＶＩＩＩ：
【０１４６】
【化６１】
2007204486.tif 000042
【０１４７】
（式中、波形の結合は、不斉炭素原子での所望のＲ−、Ｓ−又は混在Ｒ−及びＳ−立体化学を示し、Ｒ1とＲ41〜Ｒ46は、上記に定義される通りである）の化合物の、上記に定義されるような式ＸＸＩＶの化合物との反応により製造され得る。この反応は、室温〜利用される任意の溶媒の還流温度で実行され得る。利用され得る好適な溶媒系には有機溶媒系が含まれるが、この系は、反応体又は形成される生成物と化学的に有意に反応したり、それにおいて立体化学的変化を有意に生じてはならないし、また、他の副反応を有意に生じてもならない。好ましい溶媒系には、所望により水の存在下での低級アルキルアルコール（特に、一級アルコール（例、エタノール）、ＩＭＳ、芳香族炭化水素（例、トルエン）又はそれらの混合物が含まれる。
【０１４８】
式ＸＸＩＶの化合物は、本明細書に記載のように製造され得る。式ＸＬＶＩＩＩの化合物は、式ＸＬＩＩの化合物の製法に関連して本明細書に記載される方法によるか、又はそれに類似して、製造され得る。
【０１４９】
式ＸＬＶＩＩの化合物の形成はまた、上記に同定されるキラル中心に鏡像異性（又はジアステレオマー）濃縮を有する式ＸＬＶＩＩＩの化合物を使用して、実施され得る。式ＸＬＶＩＩの化合物の形成における、そのような鏡像異性（又はジアステレオマー）的に濃縮された式ＸＬＶＩＩＩの化合物の使用には、生成物ジオールのより多くの比率が後続の環化を促進する形態（例えば、トランス形）で得られ、より高収率の式Ｉの化合物を導くという利点があり得る。
【０１５０】
式ＸＬＶＩＩの化合物の形成は、好ましくは、式ＸＬＶＩＩＩ（式中、Ｒ1はＲ1aを表し、ここでＲ1aは上記に定義される通りである）の化合物を使用して実行される。式ＸＬＶＩＩの化合物の形成はまた、より好ましくは、式ＸＬＶＩＩＩ［式中、Ｒ1aは−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9を表す（例えば、ここでＲ9は、２−若しくは４−フルオロフェニル、２−若しくは４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−若しくは４−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニルのような所望により置換されるフェニルを表す）］の化合物を使用して実施される。
【０１５１】
式ＸＸＩＶの好ましい化合物には：
ＧがＣＨを表し；
Ａが直接の結合を表し；
Ｂが直接の結合を表し；
Ｒ2がＨ又はＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ3がＨ又はＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ4が不在であるか、又は１〜３個のハロ、メチル、メトキシ又はニトロ基、特に、２−若しくは４−フルオロ、２−若しくは４−クロロ、４−ブロモ、４−メチル、２，４，６−トリメチル、４−メトキシ、又は２−若しくは４−ニトロを表すものが含まれる。
【０１５２】
我々は、驚くべきことに、式Ｉの化合物がこの方法を使用して（即ち、式ＸＬＶＩＩの化合物を介して）形成されるとき、式ＸＬＶＩＩＩ（式中、Ｒ1はＲ1aを表し、ここでＲ1aは、上記に記載されるような、所望により置換されるベンゼンスルホニルを表す）の誘導体、並びに（上記に記載されるような）式ＸＸＩＶのベンジルアミン型誘導体を利用することが、生じる式Ｉの化合物において、このＲ1a（例えば、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9）基及び／又はベンジルアミン型の基の存在により、こ（れら）の基が他のＲ1基、及び／又は、
【０１５３】
【化６２】
2007204486.tif 000043
【０１５４】
のフラグメントと、例えば「脱保護化」反応（以下参照）に似た反応を利用すること、引き続き、カップリング反応を実施すること（例えば、工程（ａ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）を参照のこと）によって、適宜、直接かつ容易に置換されることを可能にするという利点を有し得ることを見出した。我々は、式ＸＬＶＩＩＩのベンゼンスルホニル誘導体、並びに式ＸＸＩＶのベンジルアミン型誘導体が利用されるならば、後続の置換工程がより容易になり得る（例えば、より穏和な反応条件の使用を可能にする）ことを見出した。
【０１５５】
この点で、本発明のある種の化合物は、本発明の他の化合物の製造に有用な中間体としてさらに利用され得る。そのような化合物には、限定しないが：
Ｒ1が−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9を表し、Ｒ9が２−若しくは４−フルオロフェニル、２−若しくは４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−若しくは４−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニルのような所望により置換されるフェニル、並びに、特に未置換フェニルを表し；
Ｒ41〜Ｒ46がすべてＨを表し；
ＧがＣＨを表し；
Ａが直接の結合を表し；
Ｂが直接の結合を表し；
Ｒ2がＨ又はＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ3がＨ又はＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ4が不在であるか、又は１〜３個のハロ、メチル、メトキシ又はニトロ基、特に、２−若しくは４−フルオロ、２−若しくは４−クロロ、４−ブロモ、４−メチル、２，４，６−トリメチル、４−メトキシ、又は２−若しくは４−ニトロを表す、式Ｉの化合物が含まれる。
【０１５６】
特に、中間体として利用され得る式Ｉの化合物には、限定しないが：
Ｒ2とＲ3が両方ともＨであり；
Ｒ4が不在であり；及び／又は
Ｒ9が未置換のフェニルを表すものが含まれる。
【０１５７】
さらに、式Ｉ：
［式中：
Ｒ41〜Ｒ46はすべてＨを表し；
Ｒ1は、Ｃ（Ｏ）Ｒ5a又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10bにより終結される、直鎖若しくは分岐鎖のＣ1-4アルキル（例えば、メチルのようなＣ1-3アルキル）を表し；
Ｒ5a及びＲ10bは、独立して、直鎖若しくは分岐鎖のＣ2-6アルキル（例えば、ブチル（例、ｔ−ブチル）のようなＣ3-5アルキル）を表し；
Ｒ2は、Ｈ又はＯＨを表し；
Ｒ3は、Ｈを表し；
Ａは、Ｃ1アルキレン又は線状のＣ2アルキレンを表し；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｚ−Ｏ−（ここで後者２つの基で、ＺはＲ2及びＲ3を担う炭素原子へ付き、Ｃ1アルキレン又は線状のＣ2アルキレンを表す）を表し；
Ｇは、ＣＨを表し；及び
Ｒ4は、Ｂに対してパラ位にある単一シアノ基である］の化合物は、以下の工程を含む方法により製造され得る：
（ｉ）式Ｉ［式中：Ｒ1は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9を表し（ここでＲ9は、所望により置換されるフェニルを表す）、Ｒ41〜Ｒ46はすべてＨを表し、ＧはＣＨを表し、ＡとＢはともに直接の結合を表し、Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｈ又はＣ1-6アルキルを表し、Ｒ4は不在であるか、又は１〜３個のハロ、メチル、メトキシ又はニトロ基、特に、２−若しくは４−フルオロ、２−若しくは４−クロロ、４−ブロモ、４−メチル、２，４，６−トリメチル、４−メトキシ、又は２−若しくは４−ニトロを表す］の化合物から、例えば、標準的な脱保護化条件｛例えば、標準的な脱保護化剤（ハロゲン水素酸、例えば、ＨＢｒ、特に濃ＨＢｒ水溶液のような）又はＬｉＡｌＨ4のような還元剤の存在下、室温か又はそれ以上（例、還流）の温度、溶媒の存在又は非存在下｝を使用して、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9基を除去して、上記に定義されるような、式ＩＩ［式中：Ｒ41〜Ｒ46はすべてＨを表し、ＧはＣＨを表し、ＡとＢはともに直接の結合を表し、Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｈ又はＣ1-6アルキルを表し、Ｒ4は不在であるか、又は１〜３個のハロ、メチル、メトキシ又はニトロ基、特に、２−若しくは４−フルオロ、２−若しくは４−クロロ、４−ブロモ、４−メチル、２，４，６−トリメチル、４−メトキシ、又は２−若しくは４−ニトロを表す］の化合物を提供すること；
（ｉｉ）生じた式ＩＩの化合物の、上記に定義されるような、式ＩＩＩ［式中：
Ｒ1は、Ｃ（Ｏ）Ｒ5a又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10bにより終結される、直鎖若しくは分岐鎖のＣ1-4アルキル（例えば、メチルのようなＣ1-3アルキル）を表し、ここでＲ5a及びＲ10bは、独立して、直鎖若しくは分岐鎖のＣ2-6アルキル（例えば、ブチル（例、ｔ−ブチル）のようなＣ3-5アルキル）を表す］の化合物との、例えば、上記に記載の条件（例えば、方法（ａ）を参照のこと）の下、例えば好適な溶媒（例、水、低級アルキルアルコール、アセトニトリル、又はそれらの混合物）と適当な塩基（例、重炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）の存在下での反応により、式Ｉ［式中：Ｒ1は、Ｃ（Ｏ）Ｒ5a又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10bにより終結される、直鎖若しくは分岐鎖のＣ1-4アルキル（例えば、メチルのようなＣ1-3アルキル）を表し、Ｒ5a及びＲ10bは、独立して、直鎖若しくは分岐鎖のＣ2-6アルキル（例えば、ブチル（例、ｔ−ブチル）のようなＣ3-5アルキル）を表し、Ｒ41〜Ｒ46はすべてＨを表し、ＧはＣＨを表し、ＡとＢはともに直接の結合を表し、Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｈ又はＣ1-6アルキルを表し、Ｒ4は不在であるか、又は１〜３個のハロ、メチル、メトキシ又はニトロ基、特に、２−若しくは４−フルオロ、２−若しくは４−クロロ、４−ブロモ、４−メチル、２，４，６−トリメチル、４−メトキシ、又は２−若しくは４−ニトロを表す］の化合物を形成すること；
（ｉｉｉ）生じる式Ｉの化合物から、
【０１５８】
【化６３】
2007204486.tif 000044
【０１５９】
のフラグメントを、例えば、好適な溶媒（例、エタノールのような低級アルキルアルコール）の存在下、室温での、例えば、固定化パラジウム触媒（例、Ｐｄ／Ｃ）の存在下での水素化のような適当な脱保護条件の下で除去して、式ＶＩＩ［式中：Ｒ1は、Ｃ（Ｏ）Ｒ5a又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10bにより終結される、直鎖若しくは分岐鎖のＣ1-4アルキル（例えば、メチルのようなＣ1-3アルキル）を表し、Ｒ5a及びＲ10bは、独立して、直鎖若しくは分岐鎖のＣ2-6アルキル（例えば、ブチル（例、ｔ−ブチル）のようなＣ3-5アルキル）を表し、Ｒ41〜Ｒ46はすべてＨを表す］の化合物を提供すること；及び
（ｉｖ）生じる式ＶＩＩの化合物を、上記に定義されるような、式ＶＩＩＩ［式中：Ｒ2は、Ｈ又はＯＨを表し；Ｒ3は、Ｈを表し；Ａは、Ｃ1アルキレン又は線状のＣ2アルキレンを表し；Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｚ−Ｏ−（ここで後者２つの基で、ＺはＲ2及びＲ3を担う炭素原子へ付き、Ｃ1アルキレン又は線状のＣ2アルキレンを表す）を表し；Ｇは、ＣＨを表し；及びＲ4は、Ｂに対してパラ位にある単一シアノ基であり、そしてＬ2は、例えばアレンスルホネート（例、トルエンスルホネート）を表す］の化合物と、例えば、好適な塩基（例、炭酸カリウム）と適当な有機溶媒（エタノールのような低級アルキルアルコール）の存在下、室温〜還流温度のような上記に記載の条件（例えば、方法（ｄ）を参照のこと）の下で反応させること。
【０１６０】
当業者は、所望されるならば、式Ｉの関連化合物を提供するために、上記の工程が、上記に述べたものとは異なる順序で実施され得ることを理解されよう。例えば、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）は、工程（ｉ）及び（ｉｉ）に先立って実行され得る。他のやり方では、工程（ｉ）及び（ｉｉｉ）は、（いずれの順序でも）工程（ｉｉ）及び（ｉｖ）が（いずれの順序でも）実行される前に完了し得る。しかしながら、我々は、当該工程は上記の順序で実行されることが好ましいと考える。
【０１６１】
式ＸＬＶＩＩＩ及びＸＸＩＶの化合物から（式ＸＬＶＩＩの化合物を介して）式Ｉの化合物をつくる方法は、オキサビスピジン環系が、先行技術に記載の方法より少ない工程を使用して形成され得るという利点を有する場合があり、特に、水銀含有化合物の使用が回避される（それにより、有毒な水銀含有廃棄物の生成をなくす）。この方法は、重要なオキサビスピジン化合物への好便な合成経路をもたらし、窒素原子の差別的な保護化を可能にする。
【０１６２】
さらに、この方法は、オキサビスピジン環を含んでなる化合物が、先行技術に記載の方法で製造される場合より少ない時間で、より好便に、及び／又はより少ないコストで製造され得るという利点を有し得る。
【０１６３】
式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸ、ＸＸＸＡ、ＸＸＸＢ、ＸＸＸＣ、ＸＸＸＤ、ＸＸＸＥ、ＸＸＸＦ、ＸＸＸＧ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩ、ＸＸＸＩＩＩＡ、ＸＸＸＩＩＩＢ、ＸＸＸＩＶＡ、ＸＸＸＩＶＢ、ＸＸＸＶ、ＸＸＸＶＩ、ＸＬＩ、ＸＬＩＩＩ、ＸＬＩＶ及びＸＬＶＩの化合物とそれらの誘導体は、市販されているか、文献に知られているか、又は、容易に入手可能な出発材料から、適当な試薬と反応条件を使用して、本明細書に記載の方法に準じてか、又は標準技術のいずれかにより入手し得る。
【０１６４】
本明細書で定義される化合物のアリール（例、フェニル）、及び（適宜）へテロ環式基は、当業者に周知の技術を使用して、他の請求される置換基へ変換され得る。例えば、ヒドロキシはアルコキシへ変換され、フェニルはハロゲン化されてハロフェニルを生じ、ニトロは還元されてアミノを生じ、ハロはシアノにより置換され得る、といった具合である。
【０１６５】
当業者はまた、式Ｉのある化合物の内部にある様々な標準置換基若しくは官能基の相互変換及び転換が式Ｉの他の化合物を提供し得ることを理解されよう。例えば、カルボニルはヒドロキシやアルキレンへ還元され得て、ヒドロキシはハロへ変換され得る。
【０１６６】
本発明の化合物は、従来技術を使用したその反応混合物から単離され得る。
【０１６７】
当業者に理解されるように、上記に記載の方法では、中間化合物の官能基は、保護基により保護化され得るか、又は保護化される必要がある場合がある。
【０１６８】
保護化することが望まれる官能基には、ヒドロキシ、アミノ、及びカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適した保護基には、トリアルキルシリル及びジアリールアルキルシリル基（例、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル及びアルキルカルボニル基（例、メチル−及びエチルカルボニル基）が含まれる。アミノに適した保護基には、ベンジル、スルホンアミド（例、ベンゼンスルホンアミド）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルが含まれる。アミジノ及びグアニジノに適した保護基には、ベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸に適した保護基には、Ｃ1-6アルキル若しくはベンジルエステルが含まれる。
【０１６９】
官能基の保護化及び脱保護化は、上記に記載の反応工程の前又は後で起こり得る。
【０１７０】
保護基は、当業者に周知であり、以下に記載されるような技術により除去され得る。例えば、我々は、−ＳＯ2Ｒ9基のオキサビスピジン環からの除去が、好便にも、例えば、上記に記載のように、ハロゲン水素酸（特にＨＢｒ）のような、適当な強酸の利用により起こり得ることを見出した。
【０１７１】
保護基の使用は、J. W. F. McOmie 編『有機化学の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）』、プレナムプレス（１９７３）と、T. W. Greene & P. G. M. Wutz, 『有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）』、第３版、ウィリー・インターサイエンス（１９９９）に十分記載されている。
【０１７２】
当業者が理解されるように、本発明の化合物を、他の、時にはより好便なやり方で得るために、本明細書で述べた個々の工程は異なる順序で実施し得る、及び／又は個別の反応は全体経路の異なる段階で実施され得る（即ち、上記の特定の反応に関連した様々な中間体に対して、置換基を加え得る、及び／又は化学的転換を実施し得る）。このことは、特に、特定の基質に存在する他の官能基の性質、主要な中間体の利用可能性、及び（もしあれば）採用される保護化の戦略のような要因に依存する。関与する化学の形式が、前記合成工程において使用される試薬の選択、利用される保護基の必要性及びタイプ、並びに合成を達成する順序に影響するのは明らかである。
【０１７３】
当業者にまた理解されるように、最終の脱保護化段階に先立って作られ得る、式Ｉの化合物のある種の保護化誘導体は、そのままでは薬理学的活性を有さない場合があるが、それらは腸管外又は経口で投与され、その後で体内で代謝され、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成し得る。従って、そのような誘導体は、「プロドラッグ」として記載される場合がある。さらに、ある式Ｉの化合物は、式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【０１７４】
式Ｉの化合物のあらゆるプロドラッグが本発明の特許請求の範囲内に含まれる。
【０１７５】
上記に言及される中間体のいくつかは新規である。従って、本発明のさらなる側面によれば：（ａ）上記に定義されるような、式ＩＩの化合物、又は、所望により塩及び／又は溶媒和物の形態をした、その保護化誘導体；（ｂ）上記に定義されるような、式ＩＶの化合物、又はその保護化誘導体；（ｃ）上記に定義されるような、式ＶＩＩの化合物、又はその保護化誘導体（但し、Ｒ1は、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9を表さず、ここでＲ9は非置換フェニルを表す）｛式ＶＩＩの好ましい化合物には、Ｒ1がＣ（Ｏ）ＯＲ7を表さないものが含まれ、ここでＲ7はｔｅｒｔ−ブチルである｝；（ｄ）上記に定義されるような、式Ｘの化合物、又はその保護化誘導体；（ｅ）上記に定義されるような、式ＸＩＶの化合物、又はその保護化誘導体；（ｆ）上記に定義されるような、式ＸＶの化合物、又はその保護化誘導体；（ｇ）上記に定義されるような、式ＸＸの化合物、又はその保護化誘導体；（ｈ）上記に定義されるような、式ＸＸＩＩＩの化合物、又はその保護化誘導体（但し、Ｌ2はヨードを表さない）；（ｉ）式ＸＸＸＩＸの化合物、又はその保護化誘導体；及び（ｊ）式ＸＬＩＩの化合物、又はその保護化誘導体、が提供される。
【０１７６】
式ＩＩの好ましい化合物には、
Ｒ41〜Ｒ46がすべてＨを表し；
ＧがＣＨを表し；
Ａが直接の結合を表し；
Ｂが直接の結合を表し；
Ｒ2がＨ又はＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ3がＨ又はＣ1-6アルキルを表し；および／又は
Ｒ4が不在であるか、又は１〜３個のハロ、メチル、メトキシ又はニトロ基を表すものが含まれる。
【０１７７】
式ＩＩの特に好ましい化合物には、Ｒ2とＲ3が両方ともＨを表し、Ｒ4が不在であり、所望により硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又は特に、（二塩酸のような）塩酸塩の形態であり、当該塩は所望により水和物（例、ヘミ水和物）であるものが含まれる。
【０１７８】
式ＶＩＩの好ましい化合物には、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルではないものが含まれる。
【０１７９】
式ＸＬＶＩＩの好ましい化合物には、Ｒ1基と基：
【０１８０】
【化６４】
2007204486.tif 000045
【０１８１】
が異なるものが含まれ、そしてそのようなものには、式ＸＬＶＩＩ［式中：
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ5d又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9を表し（ここで、Ｘ、Ｒ5d、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、上記に定義される通りである）；
Ｒ2とＲ3は、Ａが直接の結合を表すとき、一緒には＝Ｏを表さない］の化合物が含まれる。
【０１８２】
式ＸＬＶＩＩの特に好ましい化合物には、
Ｒ1が−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9を表し（ここでＲ9は、フェニル、特に未置換フェニルのようなアリールを表す）；
ＧがＣＨを表し；
Ａが直接の結合を表し；
Ｂが直接の結合を表し；
Ｒ2がＨ又はＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ3がＨ又はＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ4が不在であるか、又は１〜３個のハロ、メチル、メトキシ又はニトロ基、特に、２−若しくは４−フルオロ、２−若しくは４−クロロ、４−ブロモ、４−メチル、２，４，６−トリメチル、４−メトキシ、又は２−若しくは４−ニトロを表すものが含まれる。
【０１８３】
医学及び薬学上の使用
本発明の化合物は、薬理学的活性を有するので有用である。従って、それらは、医薬品として適用される。
【０１８４】
従って、本発明のさらなる側面によれば、医薬品としての使用のために本発明の化合物が提供される。
【０１８５】
特に、本発明の化合物は、例えば以下に記載の試験において示されるような、心筋の電気生理学的活性を示す。
【０１８６】
本発明の化合物は、不整脈、特に心房及び心室の不整脈の予防と治療の両方に有用であると期待される。
【０１８７】
このように、本発明の化合物は、心臓病の治療又は予防、又は、虚血性心疾患、突発性心臓発作、心筋梗塞、心不全、心臓外科、及び血栓塞栓事象を含む、不整脈が主要な役割を果たすと考えられている、心臓病に関連した適応症に適用される。
【０１８８】
不整脈の治療では、本発明の化合物は、心臓の再分極化を選択的に遅延させ、それによるＱＴ間隔を遅延させ、特に、クラスＩＩＩ活性を示すことが見出された。本発明の化合物は、特に不整脈の治療においてクラスＩＩＩ活性を示すことが見出されてきたが、それらの作用の形式は、必ずしもそのクラスに制限されない。
【０１８９】
本発明のさらなる側面によれば、不整脈の治療法が提供され、前記方法は、そのような病態に罹患しているか又は罹患し易いヒトへ、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む。
【０１９０】
医薬調製物
本発明の化合物は、通常は、製剤的に許容される剤形に有効成分をフリー塩基か又は無毒の有機若しくは無機酸付加塩のいずれかとして含んでなる医薬調製物の形態で、経口、皮下、静脈内、動脈内、経皮、経鼻、吸入又は他の非腸管経路により、投与され得る。治療される障害及び患者、並びに投与の経路に依存して、この組成物は様々な用量で投与され得る。
【０１９１】
本発明の化合物はまた、不整脈及び／又は他の心臓血管障害の治療に有用な他の薬剤と複合され得る。
【０１９２】
このように、本発明のさらなる側面によれば、製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体とともに本発明の化合物を包含する医薬製剤が提供される。
【０１９３】
ヒトの治療的処置に適した本発明の化合物の１日用量は、経口投与で約０．００５〜２５．０ｍｇ／ｋｇ体重、腸管外投与で約０．００５〜１０．０ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒトの治療的処置において、本発明の化合物の好ましい１日用量の範囲は、経口投与で約０．００５〜１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、腸管外投与で約０．００５〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１９４】
本発明の化合物は心臓不整脈に対して有効であるという利点を有する。
【０１９５】
本発明の化合物はまた、先行技術の化合物よりも、より効果的であり、より毒性がなく、より広範囲の活性（クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩ及び／又はクラスＩＶ活性のあらゆる組み合わせ（特に、クラスＩ及び／又はクラスＩＶ活性にクラスＩＩＩ活性を加えること）を示すことを含む）を有し、より強力で、より作用が長く、より少ない副作用を（多形性心室頻脈のような催不整脈の発症が低いことを含む）産生し、より容易に吸収される可能性があるか、又は他の有用な薬理特性を有する可能性があるという利点を有し得る。
【０１９６】
生物学的試験
試験Ａ
麻酔モルモットでの電気生理学的な一次効果
体重６６０〜１１００ｇのモルモットを使用した。動物を実験の少なくとも１週間前から収容し、その期間、食事及び水道水を自由に摂らせた。
【０１９７】
ペントバルビタール（４０〜５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により麻酔を導入し、頚動脈（血圧測定及び血液採取用）と頚静脈（薬物注入用）へカテーテルを導入した。ＥＣＧ（第ＩＩ誘導）を記録するために四肢に針電極を設置した。直腸にサーミスタを設置し、動物を加熱パッド上に置き、３７．５〜３８．５℃の直腸温へセットした。
【０１９８】
気管切開を実施し、小動物用ベンチレータの使用により動物を人工的に室内空気と換気させ、血液ガスをその種の正常範囲内に保った。自律性の影響を減らすために、両方の迷走神経を首のところで切断し、実験開始の１５分前にプロプラノロール  ０．５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した。
【０１９９】
左心室の心外膜を左側開胸術により露出し、単相性活動電位（ＭＡＰ）の記録用にカスタム設計された吸引電極を、左心室のフリー壁へ適用した。この電極を、許容されるシグナルが記録され得る限り、ある位置に保ったが、そうでなければ、新しい位置へ移動させた。ペーシング用の双極電極を左心房へクリップ留めした。カスタムメイドの定電流刺激装置を用いてペーシング（２ｍｓ間隔、拡張閾値２回）を実施した。試験を通して、５分につき１分の間、正常な洞速度よりやや高めの脈拍数に心臓をペーシングした。
【０２００】
血圧、ＭＡＰシグナル、第ＩＩ誘導ＥＣＧを、Ｍｉｎｇｏｇｒａｐｈインクジェット記録計（ジーメンス−エレマ、スウェーデン）に記録した。各ペーシング系列の最終１０秒間および後続する１分の洞リズムの最終１０秒間、ＰＣ上にすべてのシグナルを回収した（サンプリング振動数：１０００Ｈｚ）。実験動物において測定される生理学的シグナルの獲得及び分析のために開発されたカスタムメイドプログラムを使用して、このシグナルを処理した（Axenborg and Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993) を参照のこと）。
【０２０１】
この試験法は、ペーシングと洞リズムの両方の間に、５分隔てて、２回の基底対照レコーディング（basal control recordings）をとることから構成された。第二の対照レコーディング後に、試験物質の初回量を、３０秒間、頚静脈カテーテルへ、０．２ｍＬ量で注入した。３分後、ペーシングを開始し、新たなレコーディングをした。先の投薬から５分後に、試験物質の二回量を投与した。各実験の間、６〜１０回の連続投薬をした。
【０２０２】
データ分析
この分析において測定される数多くの変数のなかで、活性化合物の比較及び選択に最も重要なものとして三つを選択した。選択された三つの変数は、ペーシング中の７５％再分極でのＭＡＰ時間、ペーシング中の房室（ＡＶ）伝導時間（心房のペース脈拍と心室ＭＡＰの開始との間隔として定義される）、及び心拍数（洞リズム中のＲＲ間隔として定義される）であった。収縮期及び拡張期の血圧を測定し、麻酔動物の血行力学状態を判定した。さらに、不整脈及び／又は形態学的変化についてＥＣＧをチェックした。
【０２０３】
二回の対照レコーディングの平均を０とし、試験物質の連続投与後に記録された効果をこの値からの変化比率として表した。これらの比率値を、各レコーディング前に投与された累積量に対してプロットすることによって、用量応答曲線を作成することが可能になった。このようにして、各実験から３種の用量応答曲線を作成した。１つはＭＡＰ時間、１つはＡＶ伝導時間、そして１つは洞振動数（ＲＲ間隔）についてである。試験物質を用いて実施されたすべての実験の平均曲線を算出し、この平均曲線から強度値を導いた。この実験でのあらゆる用量応答曲線は、得られるデータ点の線形結合により構築した。検討下の薬剤のクラスＩＩＩ電気生理学的強度を評価するための指標として、ＭＡＰ時間をベースラインから１０％延長させる累積用量（Ｄ10）を使用した。
【０２０４】
試験Ｂ
遅延整流Ｋ電流のブロッカーを検出するモデルとしてのグルココルチコイド処置マウス線維芽細胞
グルココルチコイド処置マウス線維芽細胞の膜電位変化に基づいた、マイクロタイタープレートベースのスクリーニング法を使用して、Ｋチャネル阻止についてＩＣ５０を決定した。グルココルチコイド処置マウス線維芽細胞の膜電位は、蛍光レーザー造影プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を使用して信頼し得るほどに検出できる、ビスオキソノール色素であるＤｉＢａｃ4(3)の蛍光を使用して、測定した。グルココルチコイドのデキサメサゾン（５μＭ）への２４時間曝露により、マウス線維芽細胞において遅延整流カリウムチャネルの発現を誘導した。上記カリウムチャネルの阻止は、線維芽細胞を脱分極させ、ＤｉＢａｃ4(3)の蛍光増加を生じる。
【０２０５】
マウスｌｔｋ線維芽細胞（Ｌ細胞）は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ，マナッサス、ＶＡ）から購入し、ウシ胎仔血清（５％  容積／容積）、ペニシリン（５００ユニット／ｍＬ）、ストレプトマイシン（５００μｇ／ｍＬ）及びＬ−アラニン−Ｌ−グルタミン（０．８６２ｍｇ／ｍＬ）を補充したダルベッコ改良イーグル培地で培養した。この細胞は、トリプシン（０．５ｍｇ／ｍＬ  カルシウム（−）リン酸緩衝化生理食塩水、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を使用して、３〜４日ごとに継代した。実験の３日前に、細胞懸濁液をピペットで出し、底が澄明な、黒いプラスチックの９６穴プレート（コスター）へ、２５，０００細胞／ウェルで入れた。
【０２０６】
蛍光プローブＤｉＢａｃ4(3)（Ｄｉｂａｃ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒプローブ）を使用して、膜電位を測定した。ＤｉＢａｃ4(3)は、最大、４８８ｎＭで吸光し、５１３ｎＭで発光する。ＤｉＢａｃ4(3)はビスオキソノールであり、従ってｐＨ７では陰性に帯電する。その陰電荷のために、ＤｉＢａｃ4(3)の膜内外の分布は、その膜内外電位に依存する。つまり、細胞が脱分極する（即ち、細胞の内側が細胞の外側に比べてより陰性でなくなる）と、細胞の内側のＤｉＢａｃ4(3)濃度が静電力のために増加する。一度細胞の内側に入ると、ＤｉＢａｃ4(3)分子は脂質及びタンパク質へ結合でき、それにより蛍光放射の増加を引き起こす。このように、ＤｉＢａｃ4(3)蛍光の増加が脱分極を反映する。ＤｉＢａｃ4(3)蛍光の変化を、ＦＬＩＰＲにより検出した。
【０２０７】
各実験に先立って、細胞をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で４回洗浄し、培養基をすべて除去した。次いで、３５℃で、細胞を５μＭ  ＤｉＢａｃ4(3)（ＰＢＳ  １８０μｌ）で処置した。安定な蛍光に達したならば（通常、１０分後）、ＦＬＩＰＲの内部９６穴ピペッティングシステムを使用して、試験物質の２０μＬを加えた。次いで、以降の１０分間、２０秒ごとに、蛍光測定をした。遅延整流カリウムチャネル伝導とＤｉＢａｃ4(3)蛍光の両方の高い温度感受性により、すべての実験は３５℃で実行した。試験物質は、５μＭ  ＤｉＢａｃ4(3)を含有するＰＢＳにおいて、第二の９６穴プレートで調製した。調製された物質の濃度は、実験で所望される濃度の１０倍だったので、実験中、試験物質の追加ではさらに１０倍希釈をした。陽性対照として、つまり蛍光の最大増加を決定するために、ドフェチリド（dofetilide）（１０μＭ）を使用した。
【０２０８】
ＩＣ５０値を決定するために使用される曲線フィッティングは、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍプログラム（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、サンディエゴ、ＣＡ）を用いて実施した。
【０２０９】
試験Ｃ
試験化合物の代謝安定性
本発明の化合物の代謝安定性を決定するために、in vitro スクリーニングを設定した。
【０２１０】
補因子としてＮＡＤＰＨを含む、イヌ、ヒト、ウサギ、及びラット由来の肝臓Ｓ−９分画を使用した。アッセイ条件は以下の通りであった：Ｓ−９（３ｍｇ／ｍＬ）、ＮＡＤＰＨ（０．８３ｍＭ）、トリス塩酸緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）、及び試験化合物  １０μＭ。
【０２１１】
反応は、試験化合物の追加により開始し、０、１、５、１５及び３０分後にサンプル中のｐＨを１０より高くする（ＮａＯＨ；１ｍＭ）ことによって止めた。溶媒抽出後、ＬＣ（蛍光／ＵＶ検出）により、内部標準に対する試験化合物の濃度を測定した。
【０２１２】
３０分後に残存する試験化合物の比率（さらにｔ1/2）を算出し、代謝安定性についての尺度として使用した。
【０２１３】
本発明を以下の実施例により説明する。
【実施例】
【０２１４】
一般的な実験法
質量スペクトルは、以下の機器の１つで記録した：パーキンエルマーＳｃｉＸ  ＡＰＩ  １５０ｅｘ分光計；ＶＧ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＩＩトリプル四重極；ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ単一四重極；又はＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ単一四重極質量分析計（後者の三つの機器には、空気支援エレクトロスプレーインターフェース（ＬＣ−ＭＣ）が付いている）。1Ｈ  ＮＭＲと13Ｃ  ＮＭＲの測定は、それぞれ３００、４００及び５００ＭＨｚの1Ｈ振動数と、それぞれ７５．５、１００．６及び１２５．７ＭＨｚの13Ｃ振動数で作動するＢＲＵＫＥＲ  ＡＣＰ  ３００とＶａｒｉａｎ  ３００、４００及び５００分光計で実施した。他のやり方では、ＢＲＵＫＥＲ  ＡＣＥ  ２００分光計を用いて５０．３ＭＨｚの振動数で13Ｃ  ＮＭＲの測定を実施した。
【０２１５】
ロータマーは、スペクトルの解釈の容易さに依存して、スペクトルにおいて表示される場合もあれば表示されない場合もある。特に断らなければ、化学シフトは、溶媒を内部標準として、ｐｐｍで与えられる。
【０２１６】
中間体の合成
以下の中間体は市販されていないので、以下に記載の方法により製造した。
【０２１７】
製法Ａ
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸
（ｉ）２，６−ビス（ヨードメチル）−４−（フェニルスルホニル）モルホリン
以下の両方の方法により、副題の化合物を製造した：
（ａ）水（８３５ｍＬ）、クロロホルム（１．２５Ｌ）及びヨウ素（４１８．７ｇ，１．６５モル）の撹拌された混合物へ、不活性気体（Ｎ2）の下で、２，６−ビス［（アセトキシ水銀）メチル］−４−（フェニルスルホニル）モルホリン（Chem. Ber. 96, 2827 (1963) に記載のように製造；４２１．３ｇ，０．５５モル）を３０分間にわたり少しずつ加え、この間、反応混合物を還流まで温めた。添加が完了した後で還流を一晩続け、その後、この混合物を室温へ冷やした。混合物を濾過し、クロロホルム層を分離した。この有機溶液へ、ヨウ素の色が消失するまでＮａ2Ｓ2Ｏ3の飽和水溶液を加えた。有機層を再び分離し、次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、真空で濃縮して、明黄色の結晶性固形物として副題化合物（２７９．９ｇ，１００％）を得た。ＨＰＬＣ分析は、この生成物が４６％のシス異性体と５４％のトランス異性体から構成されることを示した。
【０２１８】
（ｂ）トリフェニルホスフィン（２０．１ｇ，７７ミリモル）へアセトニトリル（５０ｍＬ）、次いでエーテル（１５０ｍＬ）を加えた。イミダゾール（５．２４ｇ，７７ミリモル）を加え、この溶液を５℃へ冷やした。ヨウ素（１９．５ｇ，７７ミリモル）を加えると、温度が１７℃へ上昇した。２，６−ビス−（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルスルホニル）モルホリン（製法Ｌ；１０．６５ｇ，３７ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を加え、この反応物を室温で２２時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％，１００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機相を希硫酸（５％，１００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（１．５Ｌ）で溶出させる、シリカ（２００ｇ）のクロマトグラフィーにより残渣を精製し、黄色のオイルを得た。これをエーテルで粉砕し、黄色の固形物として表題化合物（シス及びトランス異性体の１：１混合物；６．１ｇ，３７％）を得た。エーテル洗液には、純粋でない生成物（１．９０ｇ）が含まれていた。
ＡＰＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８［Ｃ12Ｈ15Ｉ2ＮＯ3＋Ｈ］+
（ｉｉ）３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
ベンジルアミン（１７３．３ｇ，１．６２モル）、シス−及びトランス−２，６−ビス（ヨードメチル）−４−（フェニルスルホニル）モルホリン（上記の工程（ｉ）（ａ）から；２７５ｇ，０．５４モル）、及び炭酸水素ナトリウム（１８２．２ｇ，２．１７モル）のアセトニトリル（１３．５Ｌ）混合物を２４時間還流した。この時間の後で、アリコートを除去し、酢酸エチルで希釈した。このサンプルのＨＰＬＣ分析は、出発材料のシス異性体の約９％が未反応のままであることを示した。さらに６時間還流を続けたが、（ＨＰＬＣにより示されるように）未反応の出発材料の比率は少しも変化しなかった。次いで、この反応物を室温へ冷やしてから、この混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。生じた粗生成物をジクロロメタンと０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液との間で分画した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、次いで真空で濃縮して、オイルと結晶の混合物を得た。この混合物をトルエン（３００ｍＬ）においてスラリー状にし、結晶性の生成物を濾過により回収した。結晶のフィルターケーキを冷トルエン（１００ｍＬ）で濯ぎ、次いで真空オーブン（４０°，１３．３Ｐａ（０．１ｍｍＨｇ））において乾燥させて、副題化合物の６１．７ｇ（収率３１．９％、シス異性体の７２．８％が変換）を得た。
ＡＰＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９［Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓ＋Ｈ］+
（ｉｉｉ）３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン・二塩酸
無水ＴＨＦ（１．１Ｌ）とＬｉＡｌＨ4（４８．５ｇ，１．２モル）のペレットの混合物へ、不活性気体（Ｎ2）の下で、３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（上記の工程（ｉｉ）から；６１．７ｇ，０．１７モル）を少しずつ、３０分間にわたり加えた。この混合物を４８時間還流させてから、−１０℃へ冷やした。次いで、冷やした混合物を、水（４５．８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ溶液（４５．８ｍＬ）及び、再び水（４５．８ｍＬ）で順に（しかも慎重に）処理した。生じた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を取っておいた。フィルターケーキからの無機塩をビーカーへ移し、酢酸エチル（１Ｌ）とともに３０分撹拌した。次いで、このスラリーを再びＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通した。二回の濾液を一緒にし、次いで、真空で濃縮してオイル（３２．２ｇ）を得た。このオイルをメタノール（１２０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌのＩＰＡ（１００ｍＬ）溶液で処理した後、この溶液のｐＨが酸性であることをチェックした。２４時間静置した後で、結晶の収穫物を濾過により回収し、乾燥させて、２６．８ｇの一定量とした。次いで、残存する粗生成物のＩＰＡからの結晶化により、結晶の第二収穫物（７ｇ）を得て、全量３３．８ｇ（６８％）の副題化合物を得た。
【０２１９】
【化６５】
2007204486.tif 000046
【０２２０】
（ｉｖ）７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
水（４００ｍＬ）、ジクロロメタン（４００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（４０．３ｇ，０．４８モル）及び３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン・二塩酸（上記の工程（ｉｉｉ）から；３３．７ｇ，０．１２モル）の混合物を１０分間速やかに撹拌した後で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２７．８ｇ，０．１３モル）を少しずつ加えた。追加が完了した後で、この反応物をさらに２時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、真空で濃縮して、白色がかった結晶性固形物の３９．６ｇを得た。この物質を、さらに精製せずに、次の工程に直接使用した。
【０２２１】
【化６６】
2007204486.tif 000047
【０２２２】
（ｖ）７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸
７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９．５ｇ，０．１２モル）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液を、不活性気体（Ｎ2）の下で、−１０℃へ冷やした。ＨＣｌのジエチルエーテル（１Ｍ）溶液を１時間にわたり加えると、この間に沈澱物が形成された。追加が完了した後で、生じた混合物をさらに１時間撹拌してから、結晶性の沈澱物を濾過により回収し、真空オーブン（４０°，１３．３Ｐａ（０．１ｍｍＨｇ））において乾燥させた。これにより、白色がかった結晶性の物質として、副題化合物の４２．６ｇ（上記の工程（ｉｉｉ）の化合物から１００％）を得た。
ＡＰＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９［Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ3−Ｃ5Ｈ9Ｏ2］+
（ｖｉ）９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸
７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸（上記の工程（ｖ）から；４２．６ｇ，０．１２モル）、１０％  パラジウム／カーボン（２．５ｇ）及びメタノール（４５０ｍＬ）の混合物を大気圧で水素化にかけた。（ｔｌｃにより示されるように）反応が完了したならば、この混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、白色がかった結晶性生成物の３１．６ｇを得た。この粗生成物を温アセトニトリル（４５０ｍＬ）に溶かし、濾過し、濾液を酢酸エチル（４５０ｍＬ）で希釈した。室温で６時間静置させた後で、この混合物を濾過し、結晶化した生成物の第一収穫物（１９．８ｇ）を除去した。次いで、元の液体をほぼ乾固するまで濃縮し、残渣を得て、これを温アセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶かした。この溶液へ酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で一晩静置した。次いで、結晶性生成物の第二収穫物（８．７ｇ）を濾過により回収し、第一収穫物と同一の1Ｈ  ＮＭＲスペクトル及び融点を有することを見出した。従って、一緒にした表題化合物の収量は２８．５ｇ（８９％）であった。ｍ．ｐ．＝２０７〜２０８℃。
【０２２３】
製法Ｂ
４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］−オキシ｝ベンゾニトリル
（ｉ）４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル
ｐ−シアノフェノール（２３８ｇ）の撹拌された２．０Ｌ  ＭｅＣＮ溶液へ、炭酸カリウム（４１４ｇ）及び（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン（８００ｍＬ）を加え、この反応混合物を不活性気体下で２時間還流した。この熱い溶液を濾過し、濾液を濃縮し、澄明なオイルを得て、これをジイソプロピルエーテルから結晶化して、収率９０％で生成物を得た。
【０２２４】
（ｉｉ）７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の製法Ａ（ｖｉ）の化合物に類似したやり方で製造した；０．７２ｇ、３．２ミリモル）及び４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル（上記の工程（ｉ）から；０．５６ｇ，３．２ミリモル）のＩＰＡ／水（１０：１の１１ｍＬ）混合物を６０℃で１８時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させて副題化合物の１．３ｇ（１００％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０２２５】
（ｉｉｉ）４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］オキシ｝ベンゾニトリル
７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｉｉ）から；１．０ｇ，２．４７ミリモル）の酢酸エチル（１３ｍＬ）溶液を０℃へ冷やした。ガス状ＨＣｌで飽和した酢酸エチル（２６ｍＬ）を加え、この混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空で除去した後で、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）、水（１．３ｍＬ）及びＫ2ＣＯ3（２．０ｇ）を加えた。生じた混合物を一晩撹拌した後でＣＨＣｌ3を加え、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物の６８２ｍｇ（９１％）を得た。
【０２２６】
製法Ｃ
４−｛［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル
（ｉ）４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル
４−フルオロベンゾニトリル（１２．０ｇ，９９．１ミリモル）及び３−アミノ−１−プロパノール（５９．６ｇ，７９３ミリモル）の混合物を不活性気体下、８０℃で３時間撹拌した後で、水（１５０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温へ冷やし、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、真空で濃縮して、静置時に結晶化するオイルとして、表題化合物の１７ｇ（９７％）を得た。
【０２２７】
（ｉｉ）４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル
４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル（上記の工程（ｉ）から；１７ｇ，９６．５ミリモル）の冷やした（０℃）乾燥ＭｅＣＮ（１９５ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（９．８ｇ，９６．５ミリモル）、次いでｐ−トルエンスルホニルクロリド（２０．２ｇ，１０６ミリモル）で処理した。この混合物を０℃で９０分撹拌した後で、真空で濃縮した。この残渣へ水（２００ｍＬ）を加え、この水溶液をＤＣＭで抽出した。この有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、真空で濃縮した。生じた残渣をイソプロパノールからの結晶化により精製し、副題化合物の２４．６ｇ（７７％）を得た。
【０２２８】
（ｉｉｉ）７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの塩酸塩（上記の製法Ａ（ｖｉ）から；１．１ｇ，４．１５ミリモル）をＭｅＣＮ（４６ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）及びＫ2ＣＯ3（３．５ｇ，２５ミリモル）と混合した。この混合物を４時間撹拌した後でＣＨＣｌ3を加え、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を真空濃縮して、フリー塩基の０．９３３ｇを得た。次いで、これを４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル（上記の工程（ｉｉ）から；２．１ｇ，６．２ミリモル）及びＫ2ＣＯ3（０．８６ｇ，６．２ミリモル）／ＭｅＣＮ（１８ｍＬ）と混合した。生じた混合物を６０℃で一晩撹拌した後で、真空で濃縮した。この残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で処理した。層を分離し、ＤＣＭ層をＮａＨＣＯ3水溶液で２回洗浄した後で、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、真空で濃縮した。トルエン：酢酸エチル：トリエチルアミン（２：１：０から１０００：１０００：１へ）の勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによりこの生成物を精製し、副題化合物の１．４７ｇ（９１％）を得た。
【０２２９】
（ｉｖ）４−｛［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル
７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｉｉｉ）から）を使用して、上記の製法Ｂ（ｉｉｉ）に記載の方法により、表題化合物を収率９６％で得た。
【０２３０】
製法Ｄ
４−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エトキシ］ベンゾニトリル
（ｉ）４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリル
４−シアノフェノール（３５．７ｇ，０．３モル）、Ｋ2ＣＯ3（４１．４ｇ，０．３モル）及び１，２−ジブロモエタン（５６１ｇ，３．０モル）のＭｅＣＮ（４５０ｍＬ）混合物を還流下で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、蒸発させて副題化合物の３０．２ｇ（４５％）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２３１】
（ｉｉ）７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル及びＫ2ＣＯ3の代わりに、それぞれ４−（２−ブロモエトキシ）−ベンゾニトリル（０．８ｇ，３．５ミリモル、１．０３当量）及びトリエチルアミン（１．５当量）を使用して、上記の製法Ｃ（ｉｉｉ）に記載の方法により、副題化合物を収率８５％で製造した。
【０２３２】
（ｉｉｉ）４−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エトキシ］ベンゾニトリル
７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｉｉ）から）を使用して、上記の製法Ｂ（ｉｉｉ）に記載の方法により、表題化合物を収率９５％で得た。
【０２３３】
製法Ｅ
４−［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロポキシ］ベンゾニトリル
（ｉ）４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゾニトリル
ｐ−シアノフェノール（２３８ｇ，２モル）、Ｋ2ＣＯ3（２７６．４ｇ，２モル）の撹拌されたＭｅＣＮ（２．７Ｌ）懸濁液へ、１，３−ジブロモプロパン（１．０２Ｌ，１０モル）を加えた。この反応混合物を４時間還流し、濾過し、濃縮した。イソプロピルエーテルから残渣を再結晶して、副題化合物を収率６９％で得た。
【０２３４】
（ｉｉ）７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）−プロピルの代わりに４−（３−ブロモ−プロポキシ）ベンゾニトリル（上記の工程（ｉ）から）を使用して、上記の製法Ｃ（ｉｉｉ）に記載の方法により、副題化合物を収率９７％で得た。
【０２３５】
（ｉｉｉ）４−［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロポキシ］ベンゾニトリル
７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｉｉ）から）を使用して、上記の製法Ｂ（ｉｉｉ）に記載の方法により、表題化合物を収率９０％で得た。
【０２３６】
製法Ｆ
４−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エトキシ］イソフタロニトリル
（ｉ）４−（２−ブロモエトキシ）イソフタロニトリル
４−シアノフェノールの代わりに４−ヒドロキシ−イソフタロニトリルを使用して、上記の製法Ｄ（ｉ）に記載の方法により、副題化合物を収率６４％で製造した。
【０２３７】
（ｉｉ）７−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）−プロピルの代わりに４−（２−ブロモエトキシ）イソフタロニトリル（上記の工程（ｉ）から）を使用して、上記の製法Ｃ（ｉｉｉ）に記載の方法により、副題化合物を収率６２．７％で得た。
【０２３８】
（ｉｉｉ）４−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エトキシ］イソフタロニトリル
７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに７−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｉｉ）から）を使用して、上記の製法Ｂ（ｉｉｉ）に記載の方法により、表題化合物を得た。
【０２３９】
製法Ｇ
４−［４−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）ブチル］ベンゾニトリル
（ｉ）４−（３−ブテニル）ベンゾニトリル
希ＨＣｌ、水及びアセトンで洗浄することによってマグネシウム（４．２ｇ，１７３ミリモル）を活性化し、次いで、真空で乾燥させた。ＺｎＢｒ2（３７ｇ，１６５ミリモル）を、減圧（約５〜２０ｍｍＨｇ）下、グローブボックスの中で穏やかに加熱することによって昇華させた。グローブボックスを使用したのは、実験室内がきわめて湿っていたからである。Ｎ2下、ＭｇとＺｎＢｒ2を乾燥３首フラスコ中で混合し、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えた。このＭｇ／ＺｎＢｒ2のスラリーへ、乾燥ＴＨＦ（１７５ｍＬ）に溶かした４−ブロモ−１−ブテン（２５．１ｇ，１８６ミリモル）を１滴ずつ加えると、この添加の間に、反応混合物は灰色がかってから、黒くなった。いくらか熱も発生した（＞４０℃）。添加完了の後で、この混合物を５０℃まで一晩加熱した。４−ブロモベンゾニトリル（３０．５ｇ，１６７ミリモル）をトルエンとともに２回共沸させ、次いでＰｄ（ＰＰｈ3）4（５ｇ，４．３ミリモル）とともに乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かした。このスラリーを先のグリニャール試薬へ加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物へＨＣｌ（５００ｍＬ，３Ｍ）を１滴ずつ加え、生じた溶液をエーテル（１０００＋３ｘ５００ｍＬ）で抽出し、合わせたエーテル溶液をＮａＨＣＯ3（飽和、３ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をドライ−フラッシュ（Ｄｒｙ−Ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィー（直径１２ｃｍ、高さ５ｃｍ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（９９：１から９０：１０へ））にかけて、４−ブロモベンゾニトリル（約２０％）が混在した副題化合物の２１．２ｇを得た。この物質を次の工程に使用した。
【０２４０】
（ｉｉ）４−（４−ヒドロキシブチル）ベンゾニトリル
乾燥ＴＨＦ（１４０ｍＬ）に４−（３−ブテニル）ベンゾニトリル（上記の工程（ｉ）から；１０．８ｇ，６９ミリモル）を溶かし、０℃へ冷やした。ＢＨ3−Ｍｅ2Ｓ複合体（２０ｍＬ，２Ｍ）を、０℃で４５分にわたり１滴ずつ加え、７時間後、水（７０ｍｌ）とＮａＢＯ3−４Ｈ2Ｏ（２５ｇ）を加え、この混合物を一晩撹拌してから、エーテル（７００ｍＬ）と鹹水（飽和、２５０ｍＬ）で希釈した。分離の後で、水層をエーテル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の副題化合物を得た。ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（３：１から１：１へ）を用いるＳｉＯ2（３００ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製から、副題化合物（６．９９ｇ）を得た。
【０２４１】
（ｉｉｉ）メタンスルホン酸４−（４−シアノフェニル）ブチル
４−（４−ヒドロキシブチル）ベンゾニトリル（上記の工程（ｉｉ）から；５．２ｇ，２９．７ミリモル）及びトリエチルアミン（４３．５ｍＬ）の撹拌された冷（０℃）ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液へ、メタンスルホニルクロリド（２．３２ｍＬ，３０ミリモル）を加えた。生じた混合物を４時間撹拌してから、水（１５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して副題化合物を得た。この生成物をさらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。
【０２４２】
（ｉｖ）７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）−プロピルの代わりにメタンスルホン酸４−（４−シアノフェニル）ブチル（上記の工程（ｉｉｉ）から）を使用して、上記の製法Ｃ（ｉｉｉ）に記載の方法により、副題化合物を収率６９．３％で製造した。
【０２４３】
（ｖ）４−［４−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）ブチル］ベンゾニトリル
７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｉｖ）から）を使用して、上記の製法Ｂ（ｉｉｉ）に記載の方法により、表題化合物を収率８８％で得た。
【０２４４】
製法Ｈ
４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）ブチル］ベンゾニトリル
（ｉ）４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−３−ブテニル］ベンゾニトリル
４−（１−ヒドロキシ−３−ブテニル）ベンゾニトリル（１４．６ｇ，８４．３ミリモル）及び３，４−ジメトキシフェノール（１９．５ｇ，１２５．４ミリモル）の冷やした（０℃）トルエン（５００ｍＬ）混合物をトリブチルホスフィン（純度９７％の３２．１４ｍＬ，２５．６ｇ，１２６．４ミリモル）に次いで、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３１．８ｇ，１２６．４ミリモル）で処理した。添加が完了してから、この反応混合物を濃縮し、温度を１５℃へ高めた。追加のトルエン（５００ｍＬ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、酸化トリブチルホスフィンの沈殿物を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮し、粗生成物の６５．８ｇを得た。トルエン：メタノール（９８：２）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーによりこれを精製し、副題化合物の１７．９ｇを得た。
【０２４５】
（ｉｉ）４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−ヒドロキシブチル］ベンゾニトリル
４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−３−ブテニル］ベンゾニトリル（上記の工程（ｉ）から；１７．６ｇ，５６．８ミリモル）の冷やした（−５℃）乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へ、ボラン−メチルスルフィド複合体（２Ｍ／エーテル、１１ｍＬ，２２ミリモル）を、１５分間にわたり１滴ずつ加えた（この間，反応物の温度は０℃へ上昇した）。生じた混合物を０〜１０℃で１．５時間撹拌した後で、室温へ温めた。この温度でさらに３．５時間撹拌を続けた後に、水（２２ｍＬ）と過ホウ酸ナトリウム四水和物（１１ｇ，６６ミリモル）を加えた。この二相の混合物を室温で２時間撹拌した後で、水層を分離し、エーテルで抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。生じた残渣を、ＩＰＡ：酢酸エチル：ヘプタン（５：２５：７０）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物の１４．５ｇ（７７％）を得た。
【０２４６】
（ｉｉｉ）メタンスルホン酸４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル
４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−ヒドロキシブチル］ベンゾニトリル（上記の工程（ｉｉ）から；１１ｇ，３４ミリモル）及びトリエチルアミン（７ｍＬ，５．２ｇ，５０．６ミリモル）の冷やした（−５℃）ＤＣＭ（５０ｍＬ）混合物へ、メタンスルホニルクロリド（３．４ｍＬ，５．０ｇ，４４ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。この追加の間、温度は２℃以上には上昇しなかった。０〜５℃でさらに２時間撹拌を続けた後で、水を加えた。生じた有機層を分離し、水で洗浄し、再び分離させ、次いで乾燥させて副題化合物を収率１００％で得た。
【０２４７】
（ｉｖ）７−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）−プロピルの代わりにメタンスルホン酸４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル（上記の工程（ｉｉｉ）から）を使用して、上記の製法Ｃ（ｉｉｉ）に記載の方法により、副題化合物を収率８２％で製造した。
【０２４８】
（ｖ）４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）ブチル］ベンゾニトリル
７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに７−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｉｖ）から）を使用して、上記の製法Ｂ（ｉｉｉ）に記載の方法により、表題化合物を定量的な収率で得た。
【０２４９】
製法Ｉ
４−｛［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］スルホニル｝ベンゾニトリル
（ｉ）４−［（３−ブロモプロピル）スルファニル］ベンゾニトリル
４−シアノチオフェノール（２０．８ｇ，１５４ミリモル）、１，３−ジブロモプロパン（１５５ｇ，０．７７モル）及びＫ2ＣＯ3（２１．３ｇ，１５４ミリモル）のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）混合物を一晩還流した。溶媒の濾過及び蒸発により、褐色のオイルを得たが、これはＥｔＯＨで処理すると結晶化した。この結晶を濾過により単離して、副題化合物（２４．５ｇ，６２％）を得た。
【０２５０】
（ｉｉ）４−［（３−ブロモプロピル）スルホニル］ベンゾニトリル
４−［（３−ブロモプロピル）スルファニル］ベンゾニトリル（上記の工程（ｉ）から；２３．４ｇ，９１ミリモル）の冷やした（０℃）ＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液へ、３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％の４４．９ｇ，１８２ミリモル）をゆっくりと加えた。次いで、この混合物を室温で一晩撹拌し、生じた沈澱物を濾過して除いた。濾液を真空濃縮して残渣を得たが、これは（ＮＭＲ分析によると）所望の生成物に加えてスルホキシドを２５％含有することが示された。この残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に再溶解し、追加の３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％の５．６ｇ，２３ミリモル）を加え、この混合物を３０分撹拌した。ジメチルスルホキシド（２０ミリモル）を加えて過剰なｍＣＰＢＡを壊してから、このＤＣＭ溶液をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、分離し、乾燥させ、真空で濃縮した。これにより、副題化合物を収率７６％で得た。
【０２５１】
（ｉｉｉ）７−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）−プロピルの代わりに４−［（３−ブロモプロピル）スルホニル］ベンゾニトリル（上記の工程（ｉｉ）から）を使用して、上記の製法Ｃ（ｉｉｉ）に記載の方法により、副題化合物を収率６４％で製造した。
【０２５２】
（ｉｖ）４−｛［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］スルホニル｝ベンゾニトリル
７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに７−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｉｉｉ）から）を使用して、上記の製法Ｂ（ｉｉｉ）に記載の方法により、表題化合物を収率８４％で得た。
【０２５３】
製法Ｊ
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルメチル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ｉ）４−（２−オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリル
（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンの代わりにエピクロロヒドリンを使用して、上記の製法Ｂ（ｉ）に記載の方法により、副題化合物を収率７５％で製造した。
【０２５４】
（ｉｉ）４−［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゾニトリル
濃水酸化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）及びイソプロパノール（３００ｍＬ）の混合物へ４−（オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリル（上記の工程（ｉ）から；１００ｇ，０．５７モル）を加えた。生じたスラリーを室温で３日間撹拌した。この反応混合物を濾過して不溶性の副産物を除去し、濾液を真空濃縮して粗生成物を得て、これをアセトニトリルから結晶化して、副題化合物の５０ｇ（４６％）を得た。
【０２５５】
（ｉｉｉ）３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゾニトリル（上記の工程（ｉｉ）から；４４．６ｇ，０．２３モル）の冷やした（０℃）ＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（１：１の１．５Ｌ）溶液を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５３ｇ，０．２４モル）で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後でＮａＣｌを加え、生じた有機層を分離した。水層をエーテルで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、真空で濃縮した。生じたオイル（７０ｇ）をシリカのプラグに通して濾過し、次いでジエチルエーテル：ジイソプロピルエーテルから結晶化して、副題化合物の５０ｇを得た。
【０２５６】
（ｉｖ）メタンスルホン酸２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（４−シアノフェノキシ）メチル］エチル
３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｉｉｉ）から；５１．２ｇ，０．１７７モル）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．３ｇ，１０．６ミリモル）の冷やした（０℃）ピリジン（２５０ｍＬ）溶液へ、１．５時間にわたり、メタンスルホニルクロリド（２２．３ｇ，０．１９５モル）を加え、不活性気体下に保った。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、水とＤＣＭを加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で濃縮し、副題化合物の６８．１ｇ（１００％）を得た。
【０２５７】
（ｖ）２−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−１−アジリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタンスルホン酸２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（４−シアノフェノキシ）メチル］エチル（上記の工程（ｉｖ）から；３０．６ｇ，８２．６ミリモル）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３ｇ，８．８ミリモル）の冷やした（０℃）ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を、不活性気体下で、５０重量％ＮａＯＨ水溶液で処理した。生じた混合物を撹拌し、温度を４時間にわたり室温へゆっくりと上昇させ、次いでエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、真空で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン）により精製した。ジエチルエーテル：ジイソプロピルエーテルからの結晶化により、副題化合物を定量的な収率で得た。
【０２５８】
（ｖｉ）（２Ｓ）−２−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−１−アジリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程（ｉ）においてエピクロロヒドリンの代わりに（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンを使用すること以外は、２−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−１−アジリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成についての上記工程（ｉ）〜（ｖ）に記載の方法により、副題化合物を製造した。
【０２５９】
（ｖｉｉ）９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３，７−ジカルボン酸３−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブチル）
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの塩酸塩（上記の工程Ａ（ｖｉ）から；２．１７ｇ，８．２ミリモル）をＣＨＣｌ3（２５ｍＬ）に溶かし、この混合物を０℃へ冷やした。トリエチルアミン（２．１ｇ，２０．６ミリモル）に次いでＮ−（ベンジルオキシ−カルボニルオキシ）スクシンイミド（２．２４ｇ，９．０ミリモル）を加え、この混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を水（４ｘ１５ｍＬ）で洗浄した後で有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で濃縮した。これにより副題化合物（４．４ｇ，いくらかＴＥＡを含有する）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２６０】
（ｖｉｉｉ）９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ベンジル
７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３，７−ジカルボン酸３−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブチル）（上記の工程（ｖｉｉ）から）を使用して、上記の製法Ｂ（ｉｉｉ）に記載の方法により、表題化合物を収率５５％で得た。
【０２６１】
（ｉｘ）７−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−シアノフェノキシ）−プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ベンジル
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリルの代わりに、それぞれ９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ベンジル（上記の工程（ｖｉｉｉ）から）及び（２Ｓ）−２−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−１−アジリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｖｉ）から）を使用して、上記の製法Ｂ（ｉｉ）に記載の方法により、副題化合物を収率７１％で得た。
【０２６２】
（ｘ）（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルメチル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
７−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−シアノフェノキシ）−プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ベンジル（上記の工程（ｉｘ）から；２．５５ｇ，４．７ミリモル）の９５％エタノール（５０ｍＬ）溶液を、３０ｋＰａにおいて５％  Ｐｄ／Ｃ上で水素化した。完全な反応について算定される水素の量が消費されたとき、この反応を止めた。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。生じた残渣をＣＨＣｌ3：アンモニア性メタノール（９５：５）で溶出させるシリカのクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物の１．３９ｇ（７５％）を得た。
【０２６３】
製法Ｋ
４−｛［２−ヒドロキシ−３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］オキシ｝ベンゾニトリル
工程（ｉ）において（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンの代わりにエピクロロヒドリンを使用して、上記製法Ｂに記載の方法により、表題化合物を製造した。
【０２６４】
製法Ｌ
２，６−ビス（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルスルホニル）モルホリン
（ｉ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキシラニルメチル）ベンゼンスルホンアミド
この反応は非常に発熱性であるので、この反応をスケールアップする場合は、注意を払わねばならない。ベンゼンスルホンアミド（５０．０ｇ，０．３２モル）へアセトニトリル（４００ｍＬ）と（±）−エピクロロヒドリン（１００ｍＬ，１１８．３ｇ，０．７８モル）に次いで、炭酸セシウム（２２８ｇ，０．７０モル）を加えた。この混合物を機械的に撹拌しながら、１５時間、還流で加熱した。室温へ冷やした後で、水（２５０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、減圧下で濃縮した。残渣のオイルを、ジクロロメタン（１Ｌ）に次いでジクロロメタン：酢酸エチル（１９：１の３Ｌ）で溶出させる、シリカ（３００ｇ）でクロマトグラフ処理し、オイルとして副題化合物（３９．４ｇ，４６％）を得た。
【０２６５】
【化６７】
2007204486.tif 000048
【０２６６】
（ｉｉ）２，６−ビス（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルスルホニル）モルホリン
Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキシラニルメチル）ベンゼンスルホンアミド（上記（変法Ａ）工程（ｉ）から；１０ｇ，３７．１ミリモル）へ、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に次いで、希硫酸（１Ｍの１０ｍＬ）を加え、この混合物を６日間撹拌した（反応は１日以内に完了する）。固形の塩化ナトリウム（３ｇ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。有機相を分離し、塩化アンモニウム水溶液（１０％の１０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を減圧下で濃縮してから、トルエン（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を再び濃縮し、表題化合物（１０．６５ｇ）を粗製オイルとして残した。この材料をさらに精製せずに次の反応にそのまま利用した。
【０２６７】
製法Ｍ
シス−２，６−ビス（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルスルホニル）モルホリン
（ｉ）キラル濃縮Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキシラニルメチル）ベンゼンスルホンアミド
この反応は非常に発熱性であるので、この反応をスケールアップする場合は、注意を払わねばならない。ベンゼンスルホンアミド（２０．０ｇ，０．１２７モル）へアセトニトリル（１００ｍＬ）と（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン（４７ｍＬ，５５．６ｇ，０．６０モル）に次いで、炭酸セシウム（８３ｇ，０．２５５モル）を加えた。この混合物を機械的に撹拌しながら、６時間、還流で加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、減圧下で濃縮した。残渣のオイルを、ジクロロメタンに次いでジクロロメタン：酢酸エチル（１９：１）で溶出させる、シリカでクロマトグラフ処理し、オイルとして副題化合物（１４．８ｇ，４３％）を得た。
【０２６８】
（ｉｉ）シス−２，６−ビス（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルスルホニル）モルホリン
キラル濃縮Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキシラニルメチル）ベンゼンスルホンアミド（上記工程（ｉ）から；１４．８ｇ，５５ミリモル）へ、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に次いで、希硫酸（１Ｍの１５ｍＬ）を加え、この混合物を３日間撹拌した。固形の塩化ナトリウム（１１ｇ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。有機相を分離し、減圧下で濃縮し、粗生成物（２２．４ｇ）を得た。ジクロロメタン：酢酸エチル（１９：１）で溶出させる、シリカのカラムクロマトグラフィーによりこの材料を精製し、表題化合物（４g，２５％）とシス−及びトランス−異性体の２：１混合物である純粋でない分画（８ｇ，７５％）を得た。
【０２６９】
シス異性体はまた、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンの代わりに工程（ｉ）で（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンを使用すれば、最終的に主生成物として形成される。
【０２７０】
製法Ｎ
３，３−ジメチル−１−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ブタノン
（ｉ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキシラニルメチル）ベンゼンスルホンアミド
以下は、上記の製法Ｌ（ｉ）の記載に代わる製法である。
【０２７１】
ベンゼンスルホンアミド（２５０ｇ，１当量）へ、水（２．５Ｌ，１０容量）に次いで、エピクロロヒドリン（５００ｍＬ，４当量）を加えた。この反応物を４０℃へ加熱した。反応の温度が４０℃〜４３℃であるようにして、水酸化ナトリウム水溶液（１３０ｇ／水２７５ｍＬ）を加えた。これには約２時間を要した（水酸化ナトリウムの添加速度は、上述の温度範囲内に保つためには、添加の終わりよりも始めのときにより遅くする必要がある）。水酸化ナトリウムの添加が完了した後で、この反応物を４０℃で２時間、次いで周囲温度で一晩撹拌した。過剰なエピクロロヒドリンを真空蒸留（約４０ミリバール、内部温度：３０℃）により水との共沸物として除去すると、エピクロロヒドリンが蒸留されなくなった。ジクロロメタン（１Ｌ）を加え、この混合物を速やかに１５分撹拌した。相を分離させた（これには１０分かかったが、一晩静置後は完全に明瞭な相が得られる）。相を分離し、このジクロロメタン溶液を以下の後続工程に使用した。
【０２７２】
【化６８】
2007204486.tif 000049
【０２７３】
（ｉｉ）５−ベンジル−３，７−ジヒドロキシ−１−フェニルスルホニル−１，５−ジアザシクロオクタン
上記の工程（ｉ）からのジクロロメタン溶液へＩＭＳ（２．５Ｌ，１０容量）を加えた。この溶液を、内部温度が７０℃に達するまで蒸留した。約１２５０ｍＬの溶媒を回収した。さらにＩＭＳ（２．５Ｌ，１０容量）を加え、次いでベンジルアミン（１２０ｍＬ，０．７当量）を１回で加え（発熱を認めなかった）、この反応物を６時間還流加熱した（２時間目のサンプリング点からは無変化）。さらにベンジルアミン（１５ｍＬ）を加え、この溶液をさらに２時間加熱した。ＩＭＳ（約３．２５Ｌ）を蒸留除去し、トルエン（２．５Ｌ）を加えた。さらに溶媒（約２．４Ｌ）を蒸留し、さらにトルエン（１Ｌ）を加えた。この時点で出口温度は１１０℃であった。１１０℃で、さらに２５０ｍＬの溶媒を回収した。理論的には、これにより生成物は１１０℃で約２．４Ｌのトルエン中にあった。この溶液を次の工程に使用した。
【０２７４】
【化６９】
2007204486.tif 000050
【０２７５】
（データは、トランス−（ａ）及びシス−ジオール（ｂ）の１：１混合物を含んでなる生成物からとった）
（ｉｉｉ）３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
以下は、上記製法Ａ（ｉｉ）の記載に代わる製法である。
【０２７６】
上記の工程（ｉｉ）からのトルエン溶液を５０℃へ冷やした。無水メタンスルホン酸（０．２Ｌ）を加えた。これにより、温度が５０℃から６４℃へ上昇した。１０分後、メタンスルホン酸（１Ｌ）を加え、この反応物を１１０℃まで５時間加熱した。次いで、トルエンを反応物から蒸留し、１．２３Ｌを回収した（内部温度がどんな段階でも１１０℃より高くならないように留意すること。さもないと、収量が減少する）。次いで、この反応物を５０℃へ冷やし、真空をかけてトルエンの残りを除去した。１１０℃、６５０ミリバールへの加熱により、さらに０．５３Ｌが除去された（トルエンがより低い温度及び気圧で除去され得るならば、そのほうが有利である）。次いで、この反応物を３０℃へ冷やし、脱イオン水（２５０ｍＬ）を加えた。これにより、温度が４０℃〜４５℃へ上昇した。さらに水（２．１５Ｌ）を全３０分間にわたって加え、温度が５４℃未満であるようにした。この溶液を３０℃へ冷やし、次いでジクロロメタン（２Ｌ）を加えた。外部から冷やし、速やかに撹拌させながら、内部温度を３８℃未満に保つ速度で水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ，２Ｌ）を加えることによって、塩基性にした。これには８０分を要した。撹拌を止めると、３分以内に相が分離した。この層を分画した。このジクロロメタン溶液へＩＭＳ（２Ｌ）を加え、蒸留を開始した。出口温度が７０℃に達するまでに溶媒（２．４４Ｌ）を回収した。理論的には、これにより生成物は１．５６ＬのＩＭＳ中にあった。次いで、この溶液をゆっくり撹拌しながら周囲温度へ一晩冷やした。沈殿した固形の生成物を濾過し、ＩＭＳ（０．５Ｌ）で洗浄し、淡黄褐色の生成物を得て、これを真空において５０℃で乾燥させると、５０．８ｇ（３工程で８．９％）になった。この生成物の２０．０ｇを還流でアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし、薄黄色の溶液を得た。周囲温度へ冷やした後で、形成した結晶を濾過により回収し、アセトニトリル（１００ｍＬ）で洗浄した。この生成物を４０℃で１時間真空乾燥させ、副題化合物の１７．５ｇ（８７％）を得た。
【０２７７】
【化７０】
2007204486.tif 000051
【０２７８】
（ｉｖ）３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンｘ２ＨＣｌ
これは、上記製法Ａ（ｉｉｉ）の記載に代わる製法である。
【０２７９】
固形の３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（４００ｇ，上記の工程（ｉｉｉ）を参照のこと）へ濃臭酸（１．２Ｌ，３相対容量）を加え、この混合物を窒素気体下で還流加熱した。固形物は酸に９５℃で溶けた。この反応物を８時間加熱した後で、ＨＰＬＣ分析は、この反応が完了していることを示した。この内容物を室温へ冷やした。トルエン（１．２Ｌ，３相対容量）を加え、この混合物を１５分間激しく撹拌した。撹拌を止め、相を分画した。トルエン相を少量の界面物質とともに捨てた。この酸性の相を元の反応容器へ戻し、水酸化ナトリウム（１０Ｍ，１．４Ｌ，３．５相対容量）を一度に加えた。内部温度は３０℃から８０℃へ上昇した。ｐＨをチェックし、＞１４であることを確認した。トルエン（１．６Ｌ，４相対容量）を加えると、温度が８０℃から６０℃へ降下した。３０分激しく撹拌した後で、相を分画した。水層を少量の界面物質とともに捨てた。トルエン相を元の反応容器へ戻し、２−プロパノール（４Ｌ，１０相対容量）を加えた。温度を４０℃〜４５°の間に調整した。濃塩酸（２００ｍＬ）を、温度が４０℃〜４５℃にあるように、４５分にわたり加えた。白色の沈殿物が形成された。この混合物を３０分撹拌し、次いで７℃へ冷やした。生成物を濾過により回収し、２−プロパノール（０．８Ｌ，２相対容量）で洗浄し、吸引により乾燥させ、次いで、４０℃の真空オーブンにおいてさらに乾燥させた。収量＝２９７ｇ（９１％）。
【０２８０】
【化７１】
2007204486.tif 000052
【０２８１】
（ｖ）３，３−ジメチル−１−［９−オキサ−７−（フェニルメチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ブタノン
重炭酸ナトリウム（１１４．２ｇ，４当量）へ水（５００ｍＬ，５容量）に次いで１−クロロピナコロン（４５．８ｍＬ，１当量）を加えた。３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンｘ２ＨＣｌ（１００．０ｇ；上記の工程（ｉｖ）を参照のこと）の水（３００ｍＬ，３容量）溶液をゆっくり加え、二酸化炭素の発生を制御した（２０分）。この反応混合物を６０〜７０℃へ４時間加熱した。周囲温度へ冷やした後で、ジクロロメタン（４００ｍＬ，４容量）を加え、１０分間撹拌した後で、相を分離した。水相をジクロロメタン（４００ｍＬ，４容量）で洗浄し、有機抽出物を一緒にした。この溶液を蒸留し、溶媒（５５０ｍＬ）を回収した。エタノール（１Ｌ）を加え、蒸留を続けた。さらに溶媒（６００ｍＬ）を回収した。エタノール（１Ｌ）を加え、蒸留を続けた。さらに溶媒（５００ｍＬ）を回収した（出口温度はこの時点で７０℃であった）。この溶液（理論的には、１１５０ｍＬのエタノールを含有する）をそのまま次の工程に使用した。
【０２８２】
【化７２】
2007204486.tif 000053
【０２８３】
（ｖｉ）３，３−ジメチル−１−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ブタノン
上記の工程（ｖ）からのエタノール溶液へ、パラジウム／活性炭（４４ｇ，６１％湿触媒の０．４重量当量、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｔｙｐｅ  ４４０Ｌ）を加えた。この混合物を４バールで水素化した。反応は５時間後に完了と考えられた。濾過により触媒を除去し、エタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせたエタノールの濾液は、以下の実施例３で使用した。溶液アッセイは、エタノール（理論的には１．３５Ｌ；実測は１．６５Ｌ）中に６１．５ｇの表題生成物を示した。この生成物の一部を単離し、精製した。この精製した生成物について分析を実施した。
【０２８４】
【化７３】
2007204486.tif 000054
【０２８５】
製法Ｏ
１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸  ２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル
（ｉ）１−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−１−エタノン
２−（１−ピペラジニル）−１−エタノール（６．５ｇ，０．０５モル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を無水酢酸（５．１ｇ，０．０５モル）で処理し、１滴ずつ加えた。添加の間に、反応物の温度は２２℃から６０℃へ上昇した。この反応混合物をトルエンとともに数回蒸発させ、副題化合物の５．６ｇ（６５％）を得た。
【０２８６】
（ｉｉ）１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸  ２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル
１，１’−カルボニルジイミダゾール（５ｇ，３１ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を１−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−１−エタノン（上記の工程（ｉ）から；５ｇ，２９ミリモル）で処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後で、水を加えた。層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物の７．４ｇ（９６％）を得た。
【０２８７】
製法Ｐ
１−［４−（３−ブロモプロピル）−１−ピペラジニル］−１−エタノン
１−（１−ピペラジニル）−１−エタノン（６．７ｇ，０．０５２モル）、ジブロモプロパン（３３０ｍＬ，過剰）及びＫ2ＣＯ3（１０．２ｇ，０．０７９モル）の混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を４ｘ１００ｍＬの水で洗浄し、有機相（ＤＣＭで希釈）を臭酸水溶液（水１５０ｍＬに溶けた６２％  ＨＢｒの７ｍＬ）で酸性化した。有機層を分離し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をエーテルで抽出し、１０Ｍ  ＮａＯＨの１３ｍＬで（ｐＨ７へ）中和し、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物の４．１ｇ（３２％）を得た。
【０２８８】
製法Ｑ
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（エチルスルホニル）プロピル
（ｉ）３−（エチルスルホニル）−１−プロパノール
３−（エチルチオ）−１−プロパノール（１３ｇ，０．１１モル）の酢酸（４０ｍＬ）溶液を、１滴ずつ加えるＨ2Ｏ2（３０％水溶液、１２．２ｇ，０．１１モル）で処理した。この混合物を室温で２時間撹拌してから、真空で濃縮した。ＮＭＲ分析は、生じた残渣が所望の生成物４０％と対応するＯ−酢酸エステルの６０％からなることを示した。この酢酸エステルを、反応混合物をメタノール２００ｍＬに溶かし、（少量の水に溶かした）ＮａＯＨ（３ｇ）を加えることによって加水分解した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空で濃縮した。生じた粗生成物をＤＣＭに溶かし、不溶性の物質を濾過して除去した。ＤＣＭを蒸発により除去し、副題化合物の１３．４ｇ（８８％）を得た。
【０２８９】
（ｉｉ）４−メチルベンゼンスルホン酸３−（エチルスルホニル）プロピル
３−（エチルスルホニル）−１−プロパノール（上記の工程（ｉ）から；１３．４ｇ，８８ミリモル）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１６．８ｇ，８８ミリモル）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）混合物を、１滴ずつ加えるＴＥＡ（１３．４ｇ，１３２ミリモル）で処理した。生じた混合物を室温で３時間撹拌してから、塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。次いで、有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮した。少量のＤＣＭを含有するエーテルから生成物を結晶化させ、表題化合物の１７．９ｇ（６６％）を得た。
【０２９０】
製法Ｒ
２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
重炭酸ナトリウム（６．１５ｇ，０．０７３モル）と二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１１．１８ｇ，０．０５１モル）をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１５０ｍｌ）の混合物に溶かし、次いで０℃へ冷やした。２−ブロモエチルアミン臭酸（１０．０ｇ，０．０４９モル）を固形物としてゆっくり加え、この反応物を２５℃で一晩撹拌した。ジクロロメタン層を分離し、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸水素カリウムの溶液（１５０ｍＬ，ｐＨ＝３．５）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で濃縮した。この粗製オイルを、ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理し、澄明な無色のオイルとして、副題化合物の７．８７ｇ（７２％）を得た。
【０２９１】
【化７４】
2007204486.tif 000055
【０２９２】
製法Ｓ
４−メチルベンゼンスルホン酸２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−エタノール（０．４８ｇ，３．４ミリモル）及びトリエチルアミン（０．４７ｍＬ，３．４ミリモル）の冷やした（０℃）ＭｅＣＮ（５ｍＬ）混合物を４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（０．７２ｇ，３．８ミリモル）で処理し、その後でこの混合物を冷蔵庫で２日間冷やした。次いで、この混合物を真空で濃縮して残渣を得て、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーによりこれを精製し、表題化合物の０．４６ｇ（４６％）を得た。
【０２９３】
製法Ｔ
４−（２−ブロモエトキシ）フェニルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
１，２−ジブロモエタン（３ｇ，０．０１６モル）及び４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェノール（０．６６ｇ，０．００４モル）の温めた（７０℃）混合物へ、ＫＯＨ（０．２２４ｇ，４ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液を，３０分間にわたり加えた。この混合物を７０℃で１５時間撹拌し、その後で水とＣＨＣｌ3を加えた。層を分離し、有機層を１０％  ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で濃縮して、副題化合物の０．３２ｇ（２８％）を得た。
【０２９４】
製法Ｕ
キラル濃縮５−ベンジル−３，７−ジヒドロキシ−１−フェニルスルホニル−１，５−ジアザシクロペンタン経由の３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
（ｉ）キラル濃縮Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキシラニルメチル）ベンゼンスルホンアミド
以下は、上記の製法Ｍ（ｉ）の記載に代わる方法である。
【０２９５】
ベンゼンスルホンアミド（１０ｇ，１当量）へ、水（１００ｍＬ，１０容量）に次いで、（Ｓ）−エピクロロヒドリン（２０ｍＬ，４当量）を加えた。この反応物を４０℃へ加熱した。反応混合物の温度が３７℃〜４３℃であるようにして、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ，１３ｍＬ）を１時間にわたり加えた。次いで、この反応物を４０℃で２時間、次いで周囲温度で一晩撹拌した。過剰なエピクロロヒドリンを真空蒸留（約３０ミリバール、内部温度：３０℃）により水との共沸物として除去すると、エピクロロヒドリンが蒸留されなくなった。ジクロロメタン（３００ｍＬ）を加え、この混合物を速やかに１５分撹拌した。次いで、この混合物を分離させ、ジクロロメタン層を真空で濃縮して無色のオイルを得て、これをさらに精製せずに以下の工程で使用した。
【０２９６】
【化７５】
2007204486.tif 000056
【０２９７】
（ｉｉ）キラル濃縮５−ベンジル−３，７−ジヒドロキシ−１−フェニルスルホニル−１，５−ジアザシクロオクタン
上記の工程（ｉ）からの粗生成物をエタノール（２００ｍＬ）に溶かし、室温で、１回量のベンジルアミン（６．９ｍＬ，０．７当量）で処理した（発熱を観察しなかった）。この混合物を４時間還流加熱し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、粘稠な無色のオイルを得て、これをさらに精製せずに後続の工程で使用した。
【０２９８】
【化７６】
2007204486.tif 000057
【０２９９】
（ｉｉｉ）３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
上記の工程（ｉｉ）からの粗生成物を温トルエン（１５０ｍＬ）に溶かし、無水メタンスルホン酸（５０ｍＬ）で処理した。減圧（２８ミリバール）下の蒸留によりトルエン（１０５ｍＬ）を混合物から除去した。次いで、残る混合物を１１０℃まで６．５時間加熱した。この反応物を３０℃へ冷やし、減圧（２５ミリバール）下での蒸留により残るトルエンを除去した。この混合物を氷／水浴で４０℃へ冷やし、次いで水（１００ｍＬ）で処理すると、内部温度が７０℃へ上昇した。２０℃へ冷やした後で、ジクロロメタン（８０ｍＬ）を加えた。内部温度が３０℃未満であるように、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ，８０ｍＬ）を少しずつ加えることによって、この混合物を塩基性にした。これには２０分を要した。ジクロロメタン層を分離し、真空でほぼ蒸発乾固させた。メタノール（５０ｍＬ）を加え、溶媒を再び真空で除去した。生じた固形物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。フィルターケーキをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、生じた固形物を空気吸引により乾燥させて、白色の結晶性固形物として表題化合物（３．４６ｇ，３工程で１５％）を得た。
【０３００】
以下の中間体は市販品を利用したか，又は公知の方法により製造した：
イソシアン酸エチル；
１−ブタンスルホニルクロリド；
１−クロロピナコロン；
３，４−ジメトキシフェネチルメタンスルホネート；
１−（クロロメチル）シクロプロパン；
２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１−エタノン；
５−（２−クロロエチル）−４−メチル−１，３−チアゾール；
２−クロロ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン；
４−フルオロベンジルブロミド；
２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン；
２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１−エタノン；
２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン；
１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン；
クロロアセトン；
Ｎ，Ｎ−ジエチルクロロアセトアミド；
４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン；
４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル；
１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼン；
４−（ジフルオロメトキシ）ベンジルブロミド；
１−（２−ブロモエチル）ピロール；
１−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−１−プロパノン；
２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン；
１−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン；
２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
４−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール；
２−ブロモ−１−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１−エタノン；
２−クロロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−エタノン；
２−ブロモ−１−（４−メチルフェニル）−１−エタノン；
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１−エタノン；
２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１−エタノン；
６−（２−クロロアセチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（２−クロロエチル）尿素；
１−（クロロメチル）ベンゼン；及び
２−（ブロモメチル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０３０１】
式Ｉの化合物の合成
実施例１
４−｛２−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチル｝ベンゾニトリル
（ｉ）７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸（製法Ａ；０．２６ｇ，１．０ミリモル）及びＫ2ＣＯ3（１．４５ｇ，１０．５ミリモル）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）混合物を、１−クロロピナコロン（０．２１６ｇ，１．６ミリモル）で処理し、この混合物を４０℃で一晩撹拌した。翌朝、この温度を５０℃まで４時間高めてから、固形物を混合物から濾過して除去し、濾液を真空で濃縮した。この粗生成物をＤＣＭに溶かし、この溶液をイオン交換固相抽出プラグ（１０ｇ  ＣＢＡ（シリカ支持体上のカルボン酸））へ加えた。１時間後、このプラグをＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄し、その後、生成物を最終的にジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（９０：５：５）で溶出させた。溶媒を蒸発させて、副題化合物の０．２７６ｇ（８５．５％）を得た。
【０３０２】
（ｉｉ）３，３−ジメチル−１−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ブタノン
以下は、上記の製法Ｎ（ｖ）の記載に代わる製法である。
【０３０３】
７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｉ）から；０．２６５ｇ，０．８１２ミリモル）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を、０℃で、ガス状塩酸で飽和した酢酸エチルで処理した。この混合物を０℃で５時間撹拌し、次いで蒸発させた。アセトニトリル（１５ｍＬ）とＫ2ＣＯ3（１ｇ，７．２ミリモル）を加え、この混合物を一晩撹拌してから濾過し、蒸発させて、副題化合物の０．１５９ｇ（８６％）を得た。
【０３０４】
（ｉｉｉ）４−シアノフェネチルメタンスルホネート
４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（２０ｇ，１３６ミリモル）及びトリエチルアミン（２０．６ｇ，２０４ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液へ、０℃でメタンスルホニルクロリド（１８．６ｇ，１６４ミリモル）を加えた。この反応混合物を、（ｔｌｃにより示されるように）反応が完了するまで室温で撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、副題化合物を定量的な収率で得た。
【０３０５】
（ｉｖ）４−｛２−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチル｝ベンゾニトリル
３，３−ジメチル−１−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ブタノン（上記の工程（ｉｉ）から；５６ｍｇ，０．２５ミリモル）、ＴＥＡ（０．３５ｍＬ，２．５ミリモル）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）の混合物を４−シアノフェネチルメタンスルホネート（上記の工程（ｉｉｉ）を参照のこと；８４ｍｇ，０．３７ミリモル）で処理した。生じた混合物を５０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、粗生成物をＤＣＭに溶かし、次いでこの溶液をイオン交換固相抽出プラグ（２ｇ，ＣＢＡ（シリカ支持体上のカルボン酸））へ加えた。１時間後、このプラグをＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄し、その後、生成物を最終的にＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（９０：５：５）で溶出させ、表題化合物の８４ｍｇ（９５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５５．９（Ｍ）+。
【０３０６】
実施例２
７−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−Ｎ−エチル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド
４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）ブチル］ベンゾニトリル（製法Ｈ；１０９．４ｍｇ，０．２５ミリモル）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液へ、Ｋ2ＣＯ3（３４．５ｍｇ，０．２５ミリモル）とともに、イソシアン酸エチル（１８．８ｍｇ、０．２５ミリモル）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で４日間撹拌させてから、固相抽出プラグ（ＳｉＯ2，０．５ｇ）へ加えた。このプラグをＣＨＣｌ3：ＭｅＣＮ（８０：２０の２．５ｍＬ）で洗浄し、生成物を最終的にＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９５：５の３ｘ２．５ｍＬ）で溶出させ、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０８．３（Ｍ）+。
【０３０７】
実施例３
４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル
代替法Ａ
４−｛［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル（製法Ｃ；５．７３ｇ，０．０２モル）、及びＫ2ＣＯ3（１１．０５ｇ，０．０８モル）のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）混合物を、１−クロロピナコロン（４．４４ｇ，０．０３２ミリモル）で処理した。この混合物を５０℃で一晩撹拌してから、ＤＣＭを加え、この混合物を濾過した。次いで、このフィルターケーキをＤＣＭ及びＭｅＣＮの混合物で洗浄した後、溶媒を濾液から蒸発させた。生じた残渣を酢酸エチル：メタノール：アンモニア性メタノール（９５：５：０から９５：０：５へ）の勾配液で溶出させるシリカのクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（５．８ｇ，７３．９％）を得た。
【０３０８】
代替法Ｂ−ベンゼンスルホン酸塩経由の製造
（ｉ）４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル、ベンゼンスルホン酸塩一水和物
３，３−ジメチル−１−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ブタノン（製法Ｎを参照のこと；１．６５Ｌのアッセイから６１．８ｇ）のエタノール溶液へ、炭酸カリウム（５６．６ｇ，１．５当量）及び４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル（上記の製法Ｃ（ｉｉ）を参照のこと；９０．３ｇ，１当量）を加えた。この反応物を８０℃で４時間加熱した。アッセイは、いくらか反応物質（８．３ｇ）が残っていることを示したので、さらに４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル（１２．２ｇ）を加え、生成物を８０℃で４時間加熱した。溶媒（１．３５Ｌ）を蒸留し、次いで酢酸イソプロピル（２．５Ｌ）を加えた。溶媒（２．５１Ｌ）を除去した。酢酸イソプロピル（２．５Ｌ）を加えた。溶媒（０．７２５Ｌ）を除去した。この時点で内部温度は８８℃であった。溶媒（０．８２５Ｌ）を除去し、生成物を酢酸イソプロピル（理論的には、２．０４Ｌ）溶液として残した。３４℃へ冷やした後で、水（０．５Ｌ）を加えた。この混合物には、おそらくパラジウムの黒い懸濁物があった。水相のｐＨは１１であった。水酸化ナトリウム（１Ｍ，０．３１Ｌ）を、温度が２５℃未満になるように加え、この混合物を５分間激しく撹拌した。水相のｐＨは１２であった。相を分離し、水相を捨てた。さらに水（０．５Ｌ）を加え、相を分離した。水相を捨てた。残るエステル溶液を濾過して懸濁した粒子を除去し、次いで、濾液を正確に２Ｌとした。次いで、この溶液を２ｘ１Ｌの分量へ分けた。
【０３０９】
（高パラジウム含量を含んでなる副題生成物が生成することを回避するには、以下の処理を実施してよい：Ｄｅｌｏｘａｎ（登録商標）樹脂（１２．５ｇ，２５重量％）をフリー塩基の溶液（１Ｌ）へ加え、この混合物を激しく撹拌しながら５時間還流加熱した。この溶液を室温へ冷やし、２日撹拌した。この樹脂を濾過により除去した。）
ベンゼンスルホン酸塩をつくるのに必要とされるベンゼンスルホン酸の量を算出するためにアッセイを実施した。
【０３１０】
ベンゼンスルホン酸（酸が純粋な一水和物であると仮定して；２０．０４ｇ，１当量）の酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）溶液を、激しく撹拌させながら、フリー塩基の溶液（１Ｌ）へ５分にわたり（可能ならば、より遅く加えるほうがよい）加えると、薄黄色の沈澱物が形成された。温度は１８℃から２２℃へ上昇した。１０分後、この混合物を１０℃へ冷やし、生成物を濾過により回収した。生成物を酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥させてから、真空下、４０℃で２日間乾燥させ、５９．０ｇを得た（３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンｘ２ＨＣｌから６１％）。
【０３１１】
（他のやり方では、粗製のベンゼンスルホン酸塩は、ベンゼンスルホン酸の７０％（ｗ／ｗ）水溶液の、フリー塩基のエタノール溶液への追加により製造した。）
副題の粗生成物は、一水和物として単離される。
エタノール（５００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）を粗製の副題化合物（５０．０ｇ）へ加えた。この溶液を７５℃まで加熱した。物質はすべて５５℃で溶けた。この溶液を７５℃に５分間保ち、次いで、１時間にわたり５℃へ冷やした。１８℃で沈澱が始まった。この冷溶液を濾過し、濾液をエタノール：水（２：１；１５０ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥させ、次いで４０℃で真空乾燥させ、純粋な副題生成物（４１．２ｇ，８２％）を得た。
【０３１２】
（この再結晶は、反応容器に適合させる必要があれば、より多量の溶媒を用いて実行され得る。例えば：
ＥｔＯＨ：水  ２：１，４５容量（６２％の回収率）
ＥｔＯＨ：水  ６：１，３５容量（７０％の回収率）
副題生成物は、再結晶後、（単結晶Ｘ線回折により決定されるように）一水和物として単離された。
【０３１３】
（ｉｉ）４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル
粗製ベンゼンスルホン酸塩（上記の工程（ｉ）から；５０．０ｇ，１．０当量）を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，５００ｍＬ）へ加え、ジクロロメタン（１．０Ｌ，２０容量）で洗浄した。この合わせた混合物を１５分撹拌した。次いで、層を分離させると、少量の界面物質が上部の水層に残った。エタノール（５００ｍＬ，１０容量）をこのジクロロメタン溶液へ加え、次いで蒸留により溶媒（１．２５Ｌ）を除去した。蒸留器の出口温度はこの時点で７８℃であった。この溶液を還流以下へ冷やし、エタノール（２５０ｍＬ，５容量）を加えた。溶媒（２５０ｍＬ）を除去した。この温溶液をエタノールで８９０ｍＬ，１７．８容量（フリー塩基へ１００％変換と仮定すれば２５容量）へ希釈した。還流へ加熱した後で、この溶液をゆっくりと冷やした。５℃で、この化合物の結晶の種子を加えた。結晶化がはじまり、混合物を５℃で３０分撹拌した。生成物を濾過により回収し、エタノール（２ｘ５０ｍＬ，２ｘ１容量）で洗浄した。次いで、生成物を４０℃の真空オーブンで６０時間乾燥させ、白色がかった粉末（２６．３ｇ；７４％）を得た。
【０３１４】
【化７７】
2007204486.tif 000058
【０３１５】
実施例４
４−｛３−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾニトリル
４−｛［２−ヒドロキシ−３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］オキシ｝ベンゾニトリル（製法Ｋ；１５．２ｍｇ，０．０５ミリモル）のＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）溶液へ、ＴＥＡ（２０ｍｇ，０．２ミリモル）とともに、４−フルオロベンジルブロミド（１４．１７ｍｇ，０．０７５ミリモル）を加えた。この混合物を５０℃で４日撹拌した後で、真空で濃縮した。生じた残渣をＣＨＣｌ3に溶かし、固相抽出プラグ（ＣＢＡ，０．４ｇ）へ加えた。このプラグをＣＨＣｌ3（４ｘ０．３ｍＬ）で洗浄し、生成物を最終的にＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（８：１：１の５ｘ０．３ｍＬ）で溶出させ、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１２．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１６】
実施例５
４−（２−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル
４−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エトキシ］ベンゾニトリル（製法Ｄ；６８．３ｍｇ，０．２５ミリモル）、２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン（６８．７ｍｇ，０．３ミリモル）及びＴＥＡ（３７．９４ｍｇ，０．３７ミリモル）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）混合物を室温で２日間、次いで（反応が不完全であることが判明したので）５０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．１３ｍＬ）の混合物に溶かした。炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７２ミリモル）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。生じた粗生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、この溶液をイオン交換固相抽出プラグ（ＣＢＡ，２ｇ）へ加えた。８０分後、この生成物をＤＣＭ：ＭｅＣＮ（４：１）に次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（８：１：１）で溶出させ、純粋でない物質を得た。この物質を、ＣＨＣｌ3（２ｍＬ）、ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＣＮ（４：１の３ｘ２．５ｍＬ）、次いでＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出させるシリカプラグで精製し、表題化合物の７１．５ｍｇ（６７．９％）を得た。
【０３１７】
【化７８】
2007204486.tif 000059
【０３１８】
実施例６
４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）オキシ］ベンゾニトリル
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルメチル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製法Ｊ；１００．６２ｍｇ，０．２５ミリモル）、１−（２−ブロモエチル）ピロール（５２．２１ｍｇ，０．３０ミリモル）及びＴＥＡ（３７．９４ｍｇ，０．３７５ミリモル）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）混合物を室温で２日間、次いで５０℃で１日撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（０．５ｍＬ）に溶かした。ガス状塩酸で飽和した酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生じた残渣をＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．１３ｍＬ）の混合物に溶かした。炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７２ミリモル）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。生じた粗生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、この溶液をイオン交換固相抽出プラグ（ＣＢＡ，２ｇ）へ加えた。８０分後、この生成物をＤＣＭ：ＭｅＣＮ（４：１の４ｘ２ｍＬ）に次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（８：１：１）で溶出させ、表題化合物の８９．７ｍｇ（９０．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９６．０（Ｍ）+。
【０３１９】
実施例７
２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の製法Ｒを参照のこと；４．２１ｇ，０．０１９モル）のＤＭＦ（６５ｍＬ）溶液へ、４−｛［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル（上記の製法Ｃを参照のこと；４．４８ｇ，０．０１６モル）及びトリエチルアミン（３．２７ｍＬ，０．０２４モル）を加えた。この混合物を３５℃で一晩撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かし、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。この水層をジクロロメタン（１ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で濃縮した。赤褐色の粗製オイルを、クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ（９：１：０．０２）で溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理（ｘ２）し、表題化合物の３．７５ｇ（５６％）を得た。
【０３２０】
【化７９】
2007204486.tif 000060
【０３２１】
実施例８
２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［４−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）ブチル］ベンゾニトリル（上記の製法Ｇを参照のこと；３．０ｇ，０．０１１モル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液へ、トリエチルアミン（２．２ｍＬ，０．０１６モル）及び２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の製法Ｒを参照のこと；２．８３ｇ，０．０１３モル）を加えた。この混合物を５４℃で２４時間撹拌し、２５℃へ冷やし、真空で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶かし、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。この水層を分離し、クロロホルム（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で濃縮した。生じた物質を、より高いＲfの不純物が除去されるまで、はじめはクロロホルム：アセトニトリル：濃水酸化アンモニウム（９：１：０．０２）で溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理した。次いで、溶出液をクロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム（９：１：０．０２）へスイッチした。これにより、表題化合物の２．７６ｇ（６１％）を得た。
【０３２２】
【化８０】
2007204486.tif 000061
【０３２３】
実施例９
２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］−オキシ｝ベンゾニトリル（上記の製法Ｂを参照のこと；１２．４１ｇ，０．０３８モル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液へ、トリエチルアミン（８．５６ｍＬ，０．０１６モル）及び２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の製法Ｒを参照のこと；１１．０ｇ，０．０４９モル）を加えた。この混合物を４０℃で２０時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶かし、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。この水層を分離し、クロロホルム（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で濃縮した。褐色の粗製オイルを、はじめはクロロホルム：メタノール（９：１）で、次いでクロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム（９：１：０．０５）で溶出させるシリカゲル（ｘ２）でクロマトグラフ処理し、表題化合物の４．１３ｇ（２４％）を得た。
【０３２４】
【化８１】
2007204486.tif 000062
【０３２５】
実施例１０
４−（２−｛７−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル
（ｉ）４−（４−クロロブチル）ピリジン
４−メチルピリジン（８．４ｇ，９０ミリモル）とＴＨＦ（４０ｍＬ）を乾燥ガラス容器にて混合し、窒素を通し、−６０℃へ冷やした。ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ溶液、６１．９ｍＬ，９９ミリモル）を１．５時間にわたり１滴ずつ加えた。温度は−５０℃を超えないようにした。次いで、この混合物を室温に至らしめ、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、次いで４５℃で２時間撹拌した。追加のＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃へ冷やし、３−ブロモ−１−クロロプロパン（１４．９ｇ，９４．５ミリモル）の６５℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へ、冷却した滴下漏斗を通して１滴ずつ加えた。この反応混合物を、一晩で０℃へゆっくりと達するようにした。水（９０ｍＬ）を加え、この混合物を１０分撹拌した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、副題化合物を収率９７．６％で得た。
【０３２６】
（ｉｉ）４−（２−｛７−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル
４−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エトキシ］ベンゾニトリル（上記の製法Ｄを参照のこと；０．８０ｇ，２．９２ミリモル）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶かし、４−（４−クロロブチル）ピリジン（上記の工程（ｉ）から；０．７４ｇ，４．３９ミリモル）及びＫ2ＣＯ3（１．６２ｇ，１１．７１ミリモル）と混合した。Ｂｒ2の１滴を加え、個の混合物を２４時間還流した。混合物を濾過し、蒸発させた。ＤＣＭ：４％  ＭｅＯＨ（アンモニアで飽和）で溶出させるシリカのクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物の０．６８ｇ（５７．２％）を得た。
【０３２７】
【化８２】
2007204486.tif 000063
【０３２８】
実施例１１
２−｛７−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ｉ）７−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｇ，５．９ミリモル；上記の製法Ａ及び製法Ｃ（ｉｉｉ）を参照のこと）を、４−（４−クロロブチル）ピリジン（１．３５ｇ，７．３７ミリモル；上記の実施例１０（ｉ）を参照のこと）、Ｂｒ2（０．０９４ｇ，０．５９ミリモル）及びＫ2ＣＯ3（３．２６ｇ，２３．６ミリモル）と混合した。この混合物をアルゴン下で３日間還流した。この反応混合物を濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（ＤＣＭ，２〜５％  ＭｅＯＨ）により精製し、副題化合物の０．９７ｇ（４４％）を得た。
【０３２９】
【化８３】
2007204486.tif 000064
【０３３０】
（ｉｉ）３−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
７−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｉ）から；０．９ｇ，２．５ミリモル）を酢酸エチルに溶かし、次いでＨＣｌで飽和させた酢酸エチルで０℃で処理した。この混合物を０℃で１時間、さらに室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）と水（２ｍＬ）をＫ2ＣＯ3（３．２２ｇ）とともに加えた。この混合物を一晩撹拌した。濾過と蒸発により、副題化合物を収率９４％で得た。
【０３３１】
（ｉｉｉ）２−｛７−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（上記の工程（ｉｉ）から；０．２５ｇ，０．９６ミリモル）、２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６ｇ，０．９８ミリモル；上記の製法Ｒを参照のこと）及びＫ2ＣＯ3（０．４ｇ，２．９ミリモル）をＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中で混合し、５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、蒸発させ、シリカ（ＤＣＭ：６％  ＭｅＯＨ（ＮＨ3で飽和））のクロマトグラフィーにより精製した。エーテル：ＫＨＳＯ4を用いた抽出によりさらに精製し、有機相を塩基性にして、ＤＣＭで抽出し、表題化合物を収率５１％で得た。
【０３３２】
【化８４】
2007204486.tif 000065
【０３３３】
実施例１２
以下の化合物を、（上記に記載されるような）適当な中間体から、本明細書の記載に類似した方法、及び／又は標準的な固相若しくは液相コンビナトリアルケミストリー技術により、製造した（括弧内にあるのは、記録した場合の、化合物の質量スペクトルである）：
４−｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０２．５）；
４−｛３−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４６７．２）；
４−｛２−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３７１．２）；
４−（｛３−［７−（ブチルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０６．２）；
４−（｛３−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５０．３）；
４−［４−［７−（ブチルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５５７．３）；
４−｛１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブチル｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５３５．３）；
４−［４−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝６０１．３）；
７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸  ２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル（ｍ／ｚ＝５０１．３）；
７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−エチル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝３７４．２）；
４−｛３−［７−（ブチルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２３．４）；
７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸  ２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル（ｍ／ｚ＝４７１．２）；
７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−エチル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝３４４．２）；
４−｛２−［７−（ブチルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９３．２）；
４−｛２−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３７．２）；
７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキン酸  ２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル（ｍ／ｚ＝４８４．３）；
７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−Ｎ−エチル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝３５７．２）；
７−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸  ２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル（ｍ／ｚ＝６３５．３）；
４−｛３−［７−（シクロプロピルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３５８．５）；
４−（３−｛７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキン−６−イル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４８０．５）；
４−（３−｛７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４７２．５）；
２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（ｍ／ｚ＝４０３．５）；
４−（３−｛７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３８．５）；
４−（２−ヒドロキシ−３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０６．５）；
４−（２−ヒドロキシ−３−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５２．５）；
４−（｛３−［７−（シクロプロピルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３４１．５）；
４−［（３−｛７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４６３．５）；
４−［（３−｛７−［２−（４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１２．５）；
４−［（３−｛７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５５．６）；
２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（ｍ／ｚ＝３８６．５）；
４−［（３−｛７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２１．５）；
４−［（３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８９．５）；
４−（｛３−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９５．５）；
４−［（３−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３５．５）；
４−｛２−［７−（シクロプロピルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３２８．４）；
４−（２−｛７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５０．５）；
４−（２−｛７−［２−（４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９９．５）；
４−（２−｛７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４４２．５）；
２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（ｍ／ｚ＝３７３．５）；
４−（２−｛７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０８．５）；
４−（２−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３７６．５）；
４−｛２−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８２．５）；
４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝スルホニル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３４．５）；
４−（｛３−［７−（シクロプロピルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝スルホニル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９０．５）；
４−［（３−｛７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５１２．４）；
４−［（３−｛７−［２−（４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４６１．４）；
４−［（３−｛７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５０４．５）；
２−（７−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（ｍ／ｚ＝４３５．５）；
４−［（３−｛７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４７０．４）；
４−［（３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３８．５）；
４−（｛３−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝スルホニル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４４４．４）；
４−［（３−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４８４．４）；
４−［（３−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２３．４）；
４−（２−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１０．４）；
４−｛２−［７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３７２．４）；
４−（３−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４４０．４）；
４−｛２−ヒドロキシ−３−［７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０２．４）；
４−（｛３−［７−（２−フルオロ−３，３−ジメチルブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８９．３）；
４−（｛３−［７−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８７．０）；
４−（｛３−［７−（３，３−ジメチルブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３７１．０１）；
４−（｛３−［７−（２−オキソプロピル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３４２．９２）；
４−（２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３１．９）；
４−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１８．９）；
４−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０２．９）；
４−｛４−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブチル｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８３．９）；
４−｛２−［７−（２−フェノキシエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９３．９）；
２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（ｍ／ｚ＝３８７．０）；
４−［（３−｛７−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５０．９）；
４−（｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝メチル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０１．９）；
４−｛２−［７−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４００．０）；
４−［（３−｛７−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４４２．９）；
４−［（３−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３７９．９）；
４−［（３−｛７−［３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４９６．８）；
４−｛２−［７−（２，２−ジフルオロエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３３７．８）；
４−（｛３−［７−（２−フェノキシエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０７．４）；
４−（２−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３６７．４）；
４−［（（２Ｓ）−３−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゾニトリル；
４−［（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）オキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９７．４）；
４−｛２−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝３９７．４）；
４−（２−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝４４７．４）；
４−（２−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝３９２．４）；
２−｛７−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｍ／ｚ＝４４２．４）；
４−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝オキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０１．０）；
４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）オキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５１．０）；
４−｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８６．４）；
４−（３−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２４．４）；
４−（３−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８１．４）；
４−（４−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝ブチル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３７９．４）；
４−｛［（２Ｓ）−３−（７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェノキシ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４９６．６）；
４−［（（２Ｓ）−３−｛７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２６．５）；
４−｛３−［７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１８．５）；
４−｛３−［７−（２−フェノキシエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０８．５）；
４−（３−｛７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１０．５）；
４−（｛３−［７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１７．５）；
４−（｛３−［７−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１３．５）；
４−｛［３−（７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェノキシ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４７９．６）；
４−｛２−［７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０４．５）；
２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｍ／ｚ＝４１７．５）；
４−｛［３−（７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェノキシ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］スルホニル｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５２８．５）；
４−［（３−｛７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５８．５）；
４−（｛３−［７−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝スルホニル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４６２．０）；
４−｛２−［７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝４２９．０）；
４−［２−（７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェノキシ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エトキシ］イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝４９１．６）；
４−（２−｛７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝４２１．５）；
４−（４−｛７−［２−（１Ｈ−イミダゾロ−４−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝ブチル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８０．１）；
４−｛４−［７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブチル｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１６．５）；
４−｛４−［７−（２−フェノキシエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブチル｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０６．５）；
４−（４−｛７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝ブチル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０８．６）；
４−［３−（７−｛２−オキソ−２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロポキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４７５）；
４−（３−｛７−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２２）；
４−（３−｛７−［２−（４−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２０）；
４−（３−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３６）；
４−（３−｛７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４６４）；
４−（２−｛７−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−１−メチルエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３６）；
４−（３−｛７−［２−オキソ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４７７）；
２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｍ／ｚ＝４３１）；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチル）尿素（ｍ／ｚ＝４３０）；
２−（｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｍ／ｚ＝４５７）；
４−｛［３−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３７７）；
４−［（３−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４４５）；
２−｛７−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｍ／ｚ＝４３７）；
２−［７−（２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝エチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛７−［２−（４−アミノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（｛３−［７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；及び
４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンズアミド。
【０３３４】
実施例１３
上記実施例の表題化合物を上記の試験Ａで試験し、６．０より高いＤ10値を示すことを見出した。
【０３３５】
略号
Ａｃ＝アセチル
ＡＰＩ＝気圧イオン化（ＭＳ関連）
ａｑ．＝水性
ｂｒ＝ブロード（ＮＭＲ関連）
ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール
ＣＩ＝化学的イオン化（ＭＳ関連）
ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ｄ＝二重項（ＮＭＲ関連）
ＤＢＵ＝ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ｄｄ＝二重項の二重項（ＮＭＲ関連）
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｅｑ．＝当量
ＥＳ＝エレクトロスプレイ（ＭＳ関連）
ＦＡＢ＝高速原子衝突
ｈ＝時間
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ＝工業用メチルアルコール
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール（プロパン−２−オール）
ｍ＝多重項（ＮＭＲ関連）
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ．＝分
ｍ．ｐ．＝融点
ＭＳ＝質量分析
ＮＡＤＰＨ＝ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型
ＯＡｃ＝アセテート
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／カーボン
ｑ＝四重項（ＮＭＲ関連）
ｒｔ＝室温
ｓ＝一重項（ＮＭＲ関連）
ｔ＝三重項（ＮＭＲ関連）
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
頭字語のｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−及びｔｅｒｔ−は、その通常の意味を有する：ノルマル、二級、イソ、及び三級。