(57)【要約】      （修正有）【課題】角結膜障害治療剤の提供。【解決手段】下記一般式（１）で表される化合物またはその塩は、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮し、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、アリール基またはＡ−ＮＲ２（Ｒ３）を示し；Ｒ２およびＲ３は、同一または異なってもよく、水素原子またはアシル基を示し；Ａは低級アルキレン基を示す。2007291091.tif 000006【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有する角結膜障害治療剤。
【化１】
2007291091.tif 000005
（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、アリール基またはＡ−ＮＲ２（Ｒ３）を示し；Ｒ２およびＲ３は、同一または異なってもよく、水素原子または置換基を有してもよいアシル基を示し；Ａは低級アルキレン基を示す。）
【請求項２】
一般式（１）で表される化合物が、（−）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸  ２−（アセチルアミノ）エチルエステルまたは（−）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸である請求項１記載の角結膜障害治療剤。
【請求項３】
角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である請求項１または請求項２記載の角結膜障害治療剤。
【請求項４】
剤型が、点眼剤または眼軟膏剤である請求項１〜３記載の角結膜障害治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンジルカルボキシ化合物またはその塩を有効成分として含有するドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
角膜は、直径約１ｃｍ、厚さ約１ｍｍの透明な無血管の組織であり、また、結膜は、角膜縁より後方の眼球表面と眼瞼の裏面を覆っている粘膜である。角膜や結膜が障害をうけると、視機能に重要な影響を及ぼすことが知られている。角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、ドライアイ等の種々の疾患により引き起こされる角結膜障害は、角膜上皮や結膜上皮の正常な再構築に悪影響を与え、結果として、角膜実質や角膜内皮の構造や機能まで害されることがある。近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の分裂・移動・接着・伸展・分化等に関与する因子が解明されており、これらの因子が角結膜障害の修復に重要な役割を担っていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献２）。
【０００３】
一方、特許文献１には、（−）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸  ２−（アセチルアミノ）エチルエステルなどの化合物が血中コレステロールや血中脂質を有効に減少する効果があることが記載されている。
【０００４】
しかしながら、ベンジルカルボキシ化合物について、角結膜障害などの眼疾患に対する薬理作用を検討する報告はない。
【特許文献１】特公昭４４−３００８７号公報
【非特許文献１】臨眼，４６，７３８−７４３（１９９２）
【非特許文献２】眼科手術，５，７１９−７２７（１９９２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ベンジルカルボキシ化合物またはその塩について新たな医薬用途を探索することは興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、ベンジルカルボキシ化合物の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったところ、角膜障害モデルを用いた角膜障害治癒効力試験において、（−）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸  ２−（アセチルアミノ）エチルエステルおよび（−）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸は、角膜障害に対して優れた改善効果を発揮することを見出し、本発明に至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、
下記一般式（１）で表される化合物またはその塩（以下「本化合物」という）を有効成分として含有する角結膜障害治療剤、
【化１】
2007291091.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、アリール基またはＡ−ＮＲ２（Ｒ３）を示し；Ｒ２およびＲ３は、同一または異なってもよく、水素原子または置換基を有してもよいアシル基を示し；Ａは低級アルキレン基を示す。）
を提供する。
【０００９】
一般式（１）で表される化合物の好ましい例は、（−）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸  ２−（アセチルアミノ）エチルエステルまたは（−）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸である。
【００１０】
上記角結膜障害は、たとえば、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である。
【００１１】
本発明による角結膜障害治療剤の好ましい剤型は、点眼剤または眼軟膏剤である。
【００１２】
以下に、本明細書中で規定した各基について詳しく説明する。
【００１３】
「低級アルキル基」とは、炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のアルキル基を示し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル基等が挙げられる。
【００１４】
「アリール基」とは、炭素原子数６〜１０個の単環式または二環式の芳香族炭化水素を示し、例えばフェニル、ナフチル基等が挙げられる。
【００１５】
「アシル基」とは、ヒドロカルボニル、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルを示す。アシル基はハロゲン原子のような置換基を有していてもよい。ヒドロカルボニルとしては、例えばホルミルが、アルキルカルボニルとしては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、モノクロロアセチル、トリフルオロアセチル等が、アリールカルボニルとしては、例えばベンゾイル、ナフトイル、トルオイル等が挙げられる。
【００１６】
「低級アルキレン基」とは、炭素原子数が１〜８個の直鎖または分枝のアルキレン基を示す。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン基等が挙げられる。
【００１７】
本化合物における塩は、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸との塩などが挙げられ、第四級アンモニウム塩も本発明における塩に包含される。なお、本化合物は、水和物および溶媒和物の形態をとっていてもよい。また、本化合物のラセミ体、光学異性体、多形体、互変異性体なども本発明の範囲に含まれる。
【００１８】
本発明において、角結膜障害とは、種々の要因により角膜や結膜が損傷を受けた状態にあるものをいい、例えばドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などが挙げられる。
【００１９】
本発明の角結膜障害治療剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。
【００２０】
投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏剤、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ−ト、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用いて、調製することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。
【００２１】
眼軟膏剤は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて、調製することができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セルロ−ス、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ−ス  カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、マクロゴ−ル、シリコン樹脂等のコ−ティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加え、調製することができる。
【００２２】
投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤では０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００１〜３％（ｗ／ｖ）のものを１日１〜数回点眼すればよい。また、経口剤では通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
【発明の効果】
【００２３】
後述するように、角膜障害の治癒効力試験を実施したところ、（−）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸  ２−（アセチルアミノ）エチルエステル、（−）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸などのベンジルカルボキシ化合物は、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮するので、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下に、薬理試験の結果および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２５】
［薬理試験］
角膜障害の治癒効力試験
雄性ＳＤラットを用い、Fujiharaらの方法（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1):96−100 (2001））に準じ、角膜障害モデルを作製した。角膜障害モデル作成後、村上らの方法（あたらしい眼科  21(1)：87-90（2004））に準じて角膜障害をスコア判定し、点眼後の角膜障害の改善率を求めた。
【００２６】
（実験方法）
雄性ＳＤラットを用い、ネンブタ−ルを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を摘出し、２ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。
【００２７】
つぎに、（−）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸  ２−（アセチルアミノ）エチルエステル（以下「化合物Ａ」とする）および（−）−２−（４−クロロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸（以下「化合物Ｂ」とする）を以下のように投与した。
【００２８】
化合物Ａ投与群：
化合物Ａ（０．０２％）の生理的リン酸緩衝液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００２９】
化合物Ｂ投与群：
化合物Ｂ（０．０２％）の生理的リン酸緩衝液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００３０】
なお、コントロール群では生理的リン酸緩衝液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００３１】
点眼開始１５日後、角膜の障害部分をフルオレセインにて染色した。角膜の上部、中間部および下部のそれぞれについて、フルオレセインによる染色の程度を下記の基準に従ってスコア判定し、上記各部におけるスコアの合計の平均値から角膜障害の改善率を算出した。正常眼についても上記各部におけるスコアの合計の平均値を求めた。
【００３２】
（判定基準）
０：染色されていない
１：染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている
２：染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している
３：染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している
（結果）
コントロ−ル群（生理的リン酸緩衝液）のスコア合計の平均値を基準（改善率：０％）にして下記計算式により算出した、化合物Ａ投与群の改善率を表１に、化合物Ｂ投与群の改善率を表２にそれぞれ示す。なお、スコア合計の平均値は各８例の平均である。
【００３３】
改善率（％）＝｛（コントロ−ル）−（化合物ＡまたはＢ）｝/ 障害度×１００
障害度＝（コントロ−ル）−（正常眼）
【表１】
2007291091.tif 000003
【００３４】
【表２】
2007291091.tif 000004
【００３５】
（考察）
上記のラットを用いた薬理試験の結果から明らかなように、化合物ＡおよびＢは、角膜障害を顕著に改善した。
【００３６】
［製剤例］
以下に化合物ＡおよびＢを用いた代表的な製剤例を示す。
【００３７】
処方例１
１００ｍｌ中
化合物Ａ                                            １０ｍｇ
塩化ナトリウム                                    ８００ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム                            １００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム                               適量
滅菌精製水                                           適量
化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度０．００１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）、３．０％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００３８】
処方例２
１００ｍｌ中
化合物Ｂ                                             ５０ｍｇ
塩化ナトリウム                                     ８００ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム                             １００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム                               適量
滅菌精製水                                           適量
化合物Ｂの添加量を変えることにより、濃度０．００１％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）、３．０％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００３９】
処方例３
１００ｇ中
化合物Ａ                                             ０．３ｇ
流動パラフィン                                     １０．０ｇ
白色ワセリン                                         適量
化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度１％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）の眼軟膏剤を調製できる。