(57)【要約】      （修正有）【課題】ピリジン化合物の製造方法。【解決手段】2-(4-クロロ-3-メトキシピリダ-2-イル)メタンスルフィニル-5-ジフルオロメトキシ-1H-ベンズイミダゾールなどのスルファニル化合物をRuCl3などの触媒の存在下、有機溶媒中にて相応するスルフィン化合物、2-(4-クロロ-3-メトキシピリダ-2-イル)メタンスルフィニル-5-ジフルオロメトキシ-1H-ベンズイミダゾールに変換する。触媒はV(II)、V(III)、V(V)、Mo(II)、Mo(III)、Mo(IV)、Mo(V)、W(II)、W(III)、W(IV)、Re(III)、Re(V)およびRu(II)、Ru(III)、Ru(IV)、またはその２以上の混合物から選択される金属に由来し、1〜8のリガンドで置換され、リガンドはハロゲン化物、C1-C4アルコキシド、炭酸塩、エチレンジアミノテトラ酢酸またはその塩およびジイミンリガンドから選択される。有機溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどから選択される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
異性体混合物および個別の異性体の両方として、式（I）：
【化１】
2007291101.tif 000008
［式中、
Qは=CR8-または=N-であり；
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ；ニトロ；適宜ヒドロキシで置換されていてもよいC1-C6アルキル；C1-C6アルキルチオ；適宜ハロゲンまたはC1-C6アルコキシで置換されていてもよいC1-C6アルコキシ；フェニル-C1-C6アルキル；フェニル-C1-C6アルコキシ；および-N(RaRb)（ここに、RaおよびRbはそれぞれ、独立して水素もしくはC1-C6アルキルであるか、またはRaおよびRbはそれらが連結している窒素原子と一緒になって、飽和ヘテロ環を形成する）から選択され；
R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ；適宜ヒドロキシで置換されていてもよいC1-C6アルキル；C1-C6アルキルチオ；適宜ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルコキシ；C1-C6アルキル-カルボニル、C1-C6アルコキシ-カルボニルおよびオキサゾール-2-イルから選択される］
で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、触媒の存在下、必要ならば有機溶媒中にて、式（IV）：
【化２】
2007291101.tif 000009
［式中、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は上記定義のとおりである］
で示される化合物またはその塩を前記式（I）の化合物に変換し；所望ならば、式（I）の化合物をその塩または式（I）の別の化合物に変換し；および／または所望ならば、式（I）の化合物の異性体混合物を個別の異性体に分割する方法。
【請求項２】
式（IV）の化合物またはその塩の式（I）の化合物またはその塩への変換が-10℃から溶媒または反応混合物の還流温度までの範囲の温度にて行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
触媒がV(II)、V(III)、V(V)、Mo(II)、Mo(III)、Mo(IV)、Mo(V)、W(II)、W(III)、W(IV)、Re(III)、Re(V)およびRu(II)、Ru(III)、Ru(IV)、またはその２以上の混合物から選択される金属に由来し、1〜8のリガンドで置換されている、請求項１記載の方法。
【請求項４】
リガンドがハロゲン化物、C1-C4アルコキシド、炭酸塩、エチレンジアミノテトラ酢酸またはその塩およびジイミンリガンドから選択される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
触媒の量が式（IV）の化合物の量の0.5〜20モル％の範囲である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
触媒の量が1〜10モル％の範囲である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
有機溶媒がエーテル、塩素系溶媒、C1-C6アルカノール；脂肪族もしくは芳香族炭化水素、エステル溶媒、双極性非プロトン性溶媒、またはその２〜４の溶媒の混合物から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
溶媒がテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキシドから選択される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
式（I）の化合物において、Qが=CH-または=N-であり；R2が水素または適宜ヒドロキシで置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；R3が適宜C1-C4アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルコキシであり；R4がC1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシであり；R6が水素、適宜ハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルコキシであり；R7が水素またはC1-C4アルコキシであり；R1およびR5が水素である、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
式（I）の化合物が2-(3,4-ジメトキシピリダ-2-イル)メタンスルフィニル-5-ジフルオロメトキシ-1H-ベンズイミダゾール；2-(4-クロロ-3-メトキシピリダ-2-イル)メタンスルフィニル-5-ジフルオロメトキシ-1H-ベンズイミダゾール；5-メトキシ-2-{[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール；5-メトキシ-2-{[(4-メトキシ-3-メチル-5-ヒドロキシメチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール；2-{[3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール；2-{[3-メチル-4-(3-メトキシ-プロポキシ)-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール（ラベプラゾール）；および5-メトキシ-2-{[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；またはその塩から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
式（IV）：
【化３】
2007291101.tif 000010
［式中、R3は-O-(CH2)3-OCH3であり、R4はCH3であり、Qは=CH-であり；R1、R2およびR5-R7は水素であるか；またはR3およびR4はOCH3であり；R6は-OCHF2であり、Qは=CH-であり；R1、R2、R5およびR7は水素である］
で示される化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療、特に、胃液分泌の増大に関する病態の治療に有用なピリジン化合物の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロトンポンプ阻害剤として作用するスルフィニル化合物は、胃液分泌の増大に関する病態の治療に用いられる。「プラゾール類」として知られるこれらの化合物の例は、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾール、テナトプラゾールおよびヒドロキシメプラゾール（hydroxymeprazole）である。
【０００３】
これらの生成物の合成は、本明細書に記載の反応式：
【化１】
2007291101.tif 000002
［式中、R1-R7およびQは、例えば本明細書の開示に定義される意味を有する］
に従い、実質的に行われる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
それらの製造方法が多くの複雑な工程を必要とすることは明らかである。さらに、知られている工程の鍵工程は、チオエーテル（-S-）中間体を酸化して対応するスルフィニル（-SO-）誘導体を得る工程である。過酸化水素および次亜塩素酸ナトリウムは通常、酸化剤として好ましい。しかし、大量の過酸化水素の取扱いは、実験者の安全の観点から著しい危険を含む。さらに、同時に起こる過剰酸化工程に起因するチオエーテル（-S-）中間体の酸化は、除去されるべき望ましくないスルホン（-SO2-）誘導体を与えうる。これは収率の低下および反応停止処理時間の増大を含む。それゆえ、上記化合物の有利な代替の製造方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
式（I）のピリジン化合物の新規な製造方法が現在見つかっており、これは上記の技術的な課題を克服し、99.5％以上の純度で式（I）のピリジン誘導体またはその塩を与える。
【０００６】
発明の詳細な開示
本発明の目的は、異性体混合物および個別の異性体の両方として、式（I）：
【化２】
2007291101.tif 000003
［式中、
Qは=CR8-または=N-であり；
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ；ニトロ；適宜ヒドロキシで置換されていてもよいC1-C6アルキル；C1-C6アルキルチオ；適宜ハロゲンまたはC1-C6アルコキシで置換されていてもよいC1-C6アルコキシ；フェニル-C1-C6アルキル；フェニル-C1-C6アルコキシ；および-N(RaRb)（ここに、RaおよびRbはそれぞれ、独立して水素もしくはC1-C6アルキルであるか、またはRaおよびRbはそれらが連結している窒素原子と一緒になって、飽和ヘテロ環を形成する）から選択され；
R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ；適宜ヒドロキシで置換されていてもよいC1-C6アルキル；C1-C6アルキルチオ；適宜ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルコキシ；C1-C6アルキル-カルボニル、C1-C6アルコキシ-カルボニルおよびオキサゾール-2-イルから選択される］
で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、触媒の存在下、必要ならば有機溶媒中にて、式（IV）：
【化３】
2007291101.tif 000004
［式中、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は上記定義のとおりである］
で示される化合物またはその塩を前記式（I）の化合物に変換し；所望ならば、式（I）の化合物をその塩または式（I）の別の化合物に変換し；および／または所望ならば、式（I）の化合物の異性体混合物を個別の異性体に分割する方法である。
【０００７】
式（IV）の化合物はまた、式：
【化４】
2007291101.tif 000005
［式中、QおよびR1-R7は上記に定義されているとおりである］
で示すこともできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
式（I）または（IV）の化合物の塩は、好ましくは酸または塩基付加塩、好ましくは医薬的に許容される塩である。
【０００９】
式（I）の化合物の異性体は、例えば幾何異性体または光学異性体、好ましくは(R)-または(S)-鏡像異性体であることができる。
【００１０】
上記に定義されているR1-R8置換基の一つのアルキル基は、直鎖または分枝鎖の、好ましくはC1-C4アルキル基、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはtert-ブチル、より好ましくはメチル、エチルまたはプロピルであることができる。
【００１１】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素である。
【００１２】
ヒドロキシ置換C1-C6アルキル基は、好ましくは１または２のヒドロキシ基で置換されているC1-C4アルキル基、特に、-CH2OHである。
【００１３】
ハロゲンで置換されているC1-C6アルコキシ基は、好ましくは１、２または３のハロゲン、より好ましくは２または３のフッ素原子で置換されているC1-C4アルコキシ基、特に、-OCHF2または-OCH2CF3である。
【００１４】
C1-C6アルコキシで置換されているC1-C6アルコキシ基は、好ましくはC1-C4アルコキシで置換されているC1-C4アルコキシ基、特に、C1-C3アルコキシ-OCH3である。
【００１５】
-N(RaRb)基は、好ましくはアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ基である。RaおよびRbがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和ヘテロ環を形成するとき、これは適宜さらに窒素または酸素原子を含んでもよい5-または6-員ヘテロ環であることができる。該基の例は、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノである。
【００１６】
特に好ましくは、上記に定義されている式（I）の化合物（ここに、Qは=CH-または=N-であり；R2は水素、または適宜ヒドロキシで置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；R3は適宜C1-C4アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルコキシであり；R4はC1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシであり；R6は水素、適宜ハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルコキシであり；R7は水素またはC1-C4アルコキシであり；R1およびR5は水素である）またはその塩である。
【００１７】
式（I）の化合物の具体例は：
2-(3,4-ジメトキシピリダ-2-イル)メタンスルフィニル-5-ジフルオロメトキシ-1H-ベンズイミダゾール（パントプラゾール）；
2-(4-クロロ-3-メトキシピリダ-2-イル)メタンスルフィニル-5-ジフルオロメトキシ-1H-ベンズイミダゾール；
5-メトキシ-2-{[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール（オメプラゾール）；
5-メトキシ-2-{[(4-メトキシ-3-メチル-5-ヒドロキシメチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール（ヒドロキシオメプラゾール）；
2-{[3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）；
2-{[3-メチル-4-(3-メトキシ-プロポキシ)-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール（ラベプラゾール）；および
5-メトキシ-2-{[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（テナトプラゾール）；
およびその塩である。
【００１８】
化合物（IV）またはその塩の化合物（I）またはその塩への変換は、-10℃から溶媒または反応混合物の還流温度までの範囲の温度にて行うことができる。
【００１９】
触媒は、典型的にTi(II)、Ti(IV)、V(II)、V(III)、V(V)、Cr(II)、Cr(III)、Mn(III)、Mn(IV)、Fe(II)、Fe(III)、Nb(III)、Mo(II)、Mo(III)、Mo(IV)、Mo(V)、W(II)、W(III)、W(IV)、Tc(III)、Re(III)、Re(V)、Ru(II)、Ru(III)、Ru(IV)、Os(II)、Os(III)、Os(IV)、Os(VI)、Pd(II)、Hf(IV)、Pt(II)もしくはHg(II)またはその２以上の混合物、好ましくはその２の混合物から選択される金属に由来し、ハロゲン化物、例えば塩化物または臭化物、水酸化物、C1-C6アルコキシド、カルボン酸塩（例えば酢酸塩または酒石酸塩）、炭酸塩、炭酸水素塩、鉱酸塩（例えば硫酸塩またはリン酸塩）、シアン化物、シアン酸塩、チオシアン酸塩、ジチオレート、例えばエタン-1,2-ジチオレート、ジアルキルチオカーバメート、例えばジエチルジチオカーバメート、エノレート、例えばアセチルアセトネート、ホスフィン（例えばトリフェニルホスフィンまたはトリシクロヘキシルホスフィン）、キラルホスフィン、例えばBINAP（2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン、シクロペンタジエニルアニオン、一酸化炭素、オレフィン（エチレンおよび1,4-シクロオクタジエン）、アレン（ベンゼン）、カルベン（ベンジリデン）、ヘテロ環カルベン（イミダゾリニデン）フタロシアニン、ポルフィリン（メソ-テトラフェニルポルフィリン)、アミン、例えばトリエチルアミンおよびピペリジン、キレートアミン、例えばエチレンジアミンおよびアザ-大員環、例えば1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン、ヘテロ環リガンド、例えば1,10-フェナントロリン、8-ヒドロキシもしくは8-メルカプトキノリンまたは2,2'-ビピリジン、エチレンジアミノテトラ酢酸およびその塩、ニトリロ酢酸およびその塩、グリオキシメート（glyoximate）（ジメチルグリオキシメート）およびジイミンリガンド、例えばサレン（(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-tert-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミン）、酒石酸エステルおよびアミドから選択される1〜8のリガンドで置換されている、酸素に親和性を有する金属触媒である。
【００２０】
触媒は、好ましくはV(II)、V(III)、V(V)、Mo(II)、Mo(III)、Mo(IV)、Mo(V)、W(II)、W(III)、W(IV)、Re(III)、Re(V)およびRu(II)、Ru(III)、Ru(IV)またはその２以上の混合物、好ましくはその２の混合物から選択される金属に由来し、ハロゲン化物、例えば塩化物および臭化物、C1-C4アルコキシド、炭酸塩、エチレンジアミノテトラ酢酸およびその例えばナトリウムとの塩、およびジイミンリガンド、例えばサレン（(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-tert-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミン）から選択される1〜8のリガンドで置換されている、上記に定義されているものである。
【００２１】
触媒は、知られている手順により、別々にまたは系中で製造することができる。
【００２２】
触媒は、典型的に化合物（IV）の0.5〜20モル％、好ましくは1〜10モル％の範囲の量にて存在する。
【００２３】
有機溶媒は、プロトン性または非プロトン性溶媒のいずれかであることができ、典型的にエーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル；塩素系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼン；C1-C6アルカノール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール；脂肪族または芳香族炭化水素、例えばトルエン；またはエステル、例えば酢酸エチルまたは酢酸ブチル；双極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシド；または２以上、特に、２または３の該溶媒の混合物であることができる。
【００２４】
化合物（I）の別の化合物（I）またはその塩への任意の変換、ならびに化合物（I）の異性体混合物の個別の異性体への分割は、知られている方法により行うことができる。
【００２５】
化合物（IV）またはその塩は、例えばES 2063705に記載のように、塩基性試薬の存在下、室温にて、式（II）：
【化５】
2007291101.tif 000006
［式中、R1、R2、R3およびR4は上記に定義されているとおりであり、Xは脱離基である］
で示される化合物と式（III）：
【化６】
2007291101.tif 000007
［式中、Q、R5、R6およびR7は上記に定義されているとおりである］
で示される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００２６】
所望ならば、このようにして得られた化合物（IV）またはその塩は、反応混合物から単離しないで、本発明の手順により式（I）の化合物またはその塩に変換することができる。
【００２７】
所望ならば、化合物（IV）またはその塩は、反応混合物から単離すらしないで、知られている方法により、別の化合物（IV）またはその塩に変換することができる。
【００２８】
式（II）および（III）の化合物およびその塩は、知られており、知られている方法により製造することができ、そのうちのいくつかは市販されている。
【００２９】
式（II）または（III）の化合物の塩は、好ましくは酸または塩基付加塩、好ましくは医薬的に許容される塩である。
【００３０】
ES 2063705により、化合物（IV）はN-オキシド基の還元および続くチオエーテル（-S-）中間体のスルホキシド（-SO-）への酸化によりランソプラゾールに変換することができるが、これには望ましくないスルホン酸（-SO2-）誘導体をもたらす同時に起こる過酸化工程が含まれることに留意すべきである。
【００３１】
式（IV）の化合物（ここに、R3は-O(CH2)3-OCH3であり、R4はCH3、R1、R2であり、R5-R7は水素であり、Qは=CH-であり；R3およびR4はOCH3であり；R6は-OCHF2であり、R1、R2、R5およびR7は水素であり、Qは=CH-である）およびその塩は、新規化合物であり、本発明のさらなる目的である。
【００３２】
本発明の方法は、99.5％以上の純度、典型的に99.9％より高純度で式（I）のピリジン誘導体またはその塩を与え、その結果、規制基準を満たす。それゆえ、得られた式（I）の化合物またはその塩は、望ましくないスルホン酸（-SO2-）誘導体から遊離しているか、または実質的に遊離していることが明らかである。
【００３３】
次の実施例は、本発明を説明する。
【実施例】
【００３４】
実施例１
2-(4-クロロ-3-メトキシピリダ-2-イル)メタンスルフィニル-5-ジフルオロメトキシ-1H-ベンズイミダゾール
マグネチック・スターラー、還流冷却器を備えた50 ml三ツ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、RuCl363.1 mg（0.30 mmol）、THF2.0 mlおよび1,4-ジオキサン2.0 mlを充填する。その後、トリナトリウムETDAの水溶液（0.13M）2.37 ml（0.30 mmol）を加えた後、2-(4-クロロ-3-メトキシ-1-オキシピリジン-2-イルメチルスルファニル)-5-ジフルオロメトキシ-1H-ベンズイミダゾール1.178 g（3.05 mmol）の1,4-ジオキサン12 ml溶液を還流（約80℃）下、滴下する。１時間後、混合物を冷却した後、溶媒を減圧留去し、所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.12 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.33 (1H, s), 7.25 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.08 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 6.52 (1H, t, J=74.1 Hz), 4.87および4.78 (2x1H, システムAB, J=13.2 Hz), 3.85 (3H, s).
同様の手順に従い、それぞれの1-オキシピリジン誘導体から出発して、次の化合物を得ることができる：
5-メトキシ-2-{[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール；
5-メトキシ-2-{[(4-メトキシ-3-メチル-5-ヒドロキシメチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール；
2-{[3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール；
2-{[3-メチル-4-(3-メトキシ-プロポキシ)-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール；および
5-メトキシ-2-{[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン。
【００３５】
実施例２
2-(3,4-ジメトキシピリダ-2-イル)メタンスルフィニル-5-ジフルオロメトキシ-1H-ベンズイミダゾール（パントプラゾール）
マグネチック・スターラー、還流冷却器を備えた25 ml三ツ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、RuCl327.0 mg（0.13 mmol）、THF1.0 ml、H2O0.05 ml、トリナトリウムETDA水和物46.7 mg（0.13 mmol）を充填する。その後、2-(3,4-ジメトキシ-1-オキシピリジン-2-イルメチルスルファニル)-5-ジフルオロメトキシ-1H-ベンズイミダゾール500.0 mg（1.30 mmol）の1,4-ジオキサン6 ml溶液を滴下し、混合物を還流（約80℃）加熱する。１時間後、混合物を冷却し、溶媒を減圧留去し、所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO + NaOD) δ8.23 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.26 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.08 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.03 (1H, t, JHF = 84 Hz), 6.74 (1H, dd, J=5.7、2.4 Hz), 4.63および4.38 (2x1H, システムAB, J=12 Hz), 3.90 (3H, s), 3.78 (3H, s).
【００３６】
実施例３
2-(4-クロロ-3-メトキシピリダ-2-イル)メタンスルフィニル-5-ジフルオロメトキシ-1H-ベンズイミダゾール
マグネチック・スターラー、還流冷却器を備えた100 ml三ツ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、4-クロロ-2-クロロメチル-3-メトキシピリジンN-オキシド8.9 g（43 mmol）、THF40 mlを充填した後、40℃以下の温度を維持しながら、5-ジフルオロメトキシ-2-メルカプト-1H-ベンズイミダゾール9.3 g（43 mmol）およびトリエチルアミン13 g（128 mmol）のTHF20 ml中の溶液を加える。３時間後、水30 mlを加えて、透明溶液を得、10％HClを加えてpH = 5とする。
その後、トリナトリウムETDA一水和物1.54 g（4.3 mmol）およびRuCl30.9 gを加える。混合物を窒素雰囲気下60℃にて８時間加熱し、セライトろ過し、溶媒を減圧留去する。残渣は酢酸エチルで抽出し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、従って標記化合物を得る。
同様の手順に従い、次の化合物を得ることができる：
5-メトキシ-2-{[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール；
5-メトキシ-2-{[(4-メトキシ-3-メチル-5-ヒドロキシメチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール；
2-{[3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール；
2-{[3-メチル-4-(3-メトキシ-プロポキシ)-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール；および
5-メトキシ-2-{[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン。
【００３７】
実施例４
2-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-メチルピリダ-2-イル)メタンスルフィニル-1H-ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）
マグネチック・スターラー、還流冷却器を備えた25 ml三ツ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、{Ru[(EDTA)H]Cl}Na・H2O100 mg（0.21 mmol）、水20 mlを充填する。混合物を50℃まで加熱する。その後、2-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-メチル-1オキシピリダ-2-イル)メタンスルファニル-1H-ベンズイミダゾール1.79 g（4.84 mmol）のエタノール50 ml溶液を同温にて加える。１時間撹拌した後、混合物を冷却し、2-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-メチルピリダ-2-イル)メタンスルフィニル-1H-ベンズイミダゾールが析出する。生成物をろ過し、減圧乾燥する。収率: 50％。
1H NMR (300 MHz、d6-DMSO) δ8.29 (1H, d), 7.62 (2H, mbroad), 7.28 (2H, d), 7.07 (1H, d), 4.88 (2H, dd), 4.76 (2H, dd), 2.16 (3H, s).
【００３８】
実施例５
2-{[3-メチル-4-(3-メトキシプロポキシ)-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール (I)（ラベプラゾール）
マグネチック・スターラー、還流冷却器を備えた25 ml三ツ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、2-{[3-メチル-4-(3-メトキシプロポキシ)-1-オキシ-2-ピリジニル)メチル]スルファニル}-1H-ベンズイミダゾール0.4 g（1.1 mmole）、アセトニトリル10 ml、炭酸リチウム75 mg、RuCl318 mg（0.1 mmole）およびNaVO315 mg（0.12 mmole）を充填する。混合物を２時間加熱還流し、5％の2-{[3-メチル-4-(3-メトキシプロポキシ)-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾールを示すHPLCにより分析する。
【００３９】
実施例６
5-メトキシ-2-{[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール（オメプラゾール）
マグネチック・スターラー、還流冷却器を備えた50 ml三ツ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、RuCl(PPh3)(SALEN) (SALEN = サリチルアルデヒド-エチレンジアミン付加体）0.77 mg（0.0028 mmol）、5-メトキシ-2-{[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-1-オキシ-2-ピリジニル)メチル]スルファニル}-1H-ベンズイミダゾール100 mg（0.289 mmol）およびジクロロメタン3.0 mlを充填する。このようにして得られた溶液に、ヨードベンゼンを滴下し、AgOAc0.5 mgを加え、溶液を還流温度にて一晩撹拌する。次いで溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、オメプラゾール10 mgを得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.24 (1H, s), 7.58 (1H, mbroad), 7.08 (1H, mbroad), 6.96 (1H, dd), 4.78および4.60 (2x1H, システムAB), 3.87 (3H, s), 3.72 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.23 (3H, s).
同様の手順に従い、それぞれの1-オキシピリジン誘導体から出発し、次の化合物を得ることができる：
5-メトキシ-2-{[(4-メトキシ-3-メチル-5-ヒドロキシメチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール；
2-(4-クロロ-3-メトキシピリダ-2-イル)メタンスルフィニル-5-ジフルオロメトキシ-1H-ベンズイミダゾール；
2-{[3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール；
2-{[3-メチル-4-(3-メトキシ-プロポキシ)-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール；および
5-メトキシ-2-{[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン。