(57)【要約】  【課題】  グリシドキシジヒドロベンゾピラン誘導体を簡便な操作でかつ高純度で、安全に製造する方法を提供する。  【解決手段】  ヒドロキシジヒドロベンゾピラン誘導体とエピハロヒドリンを塩基存在下に反応させて、グリシドキシジヒドロベンゾピラン誘導体を得る工程を含むグリシドキシジヒドロベンゾピラン誘導体の製造方法において、エピハロヒドリンの使用量をヒドロキシジヒドロベンゾピラン誘導体１ｍｏｌに対して２．０〜４．０ｍｏｌとすると共に、前記反応をアセトンのような比誘電率が１０〜２３である水溶性有機溶媒と水との混合溶媒中で行う。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシジヒドロベンゾピラン誘導体とエピハロヒドリンを塩基存在下に反応させて、グリシドキシジヒドロベンゾピラン誘導体を得る工程を含むグリシドキシジヒドロベンゾピラン誘導体の製造方法において、エピハロヒドリンの使用量をヒドロキシジヒドロベンゾピラン誘導体１ｍｏｌに対して２．０〜４．０ｍｏｌとすると共に、前記反応を比誘電率が１０〜２３である水溶性有機溶媒と水との混合溶媒中で行うことを特徴とする前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、循環系疾患治療剤等の医薬中間体として有用なグリシドキシジヒドロベンゾピラン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３，４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランは、一般名ニプラジロールと呼ばれている医薬原体であり、循環系疾患治療剤、高眼圧症治療剤等に用いられている。
【０００３】
一般にニプラジロールは、３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（以下、フェノール体ともいう）を原料とする２段階反応で製造されている（特許文献１参照）。即ち、１段目としてフェノール体をエピハロヒドリンとを塩基存在下反応させ、３，４−ジヒドロ−８−（２、３−エポキシ）プロポキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（以下、エポキシ体ともいう）を得、続いて２段目で前記エポキシ体とイソプロピルアミンとの反応により、ニプラジロールを得ている。
【０００４】
そして、前記特許文献１には、フェノール体（１８．１ｇ、８５．７１ｍｍｏｌ、１当量）に１，４−ジオキサン（２４８ｇ、２４０ｍｌ）を加えて溶解し、更に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（８０．１５ｍｌ）および、エピクロルヒドリン（３８．１ｇ、３２．２ｍｌ、４１１．７６ｍｍｏｌ、４．８当量）を加えて５０℃で２時間反応させた後、クロロホルム（５００ｍｌ）を加え、飽和食塩水で洗浄し、乾燥したのちにクロロホルムを留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することにより収量１６．３５ｇ（６１．１８ｍｍｏｌ、収率７１．４％）でエポキシ体を得たことが記載されている。
【０００５】
【特許文献１】特公昭６０−５４３１７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら上述の方法には、下記（１）〜（５）に示す問題がある。
（１）  毒性の高い１，４−ジオキサンを使用している。
（２）  環境汚染物質であるクロロホルムを大量に使用している。
（３）  エポキシ体が開環した化合物が副生する。
（４）  そのため、カラムクロマトグラフィーによる精製が必要になる。
（５）  収率が７１．４％とあまり高くない。
【０００７】
そこで、本発明は、上記（１）〜（５）に示したような問題が無いエポキシ体の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、上記課題を解決するものであり、ヒドロキシジヒドロベンゾピラン誘導体とエピハロヒドリンを塩基存在下に反応させて、グリシドキシジヒドロベンゾピラン誘導体を得る工程を含むグリシドキシジヒドロベンゾピラン誘導体の製造方法において、エピハロヒドリンの使用量をヒドロキシジヒドロベンゾピラン誘導体１ｍｏｌに対して２．０〜４．０ｍｏｌとすると共に、前記反応を比誘電率が１０〜２３である水溶性有機溶媒と水との混合溶媒中で行うことを特徴とする。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の製造方法により、簡便かつ安全に、高純度でグリシドキシジヒドロベンゾピラン誘導体を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の製造方法では、ヒドロキシジヒドロベンゾピラン誘導体（以下、ＨＤＢＰと略記することもある）とエピハロヒドリンを塩基存在下で反応させ、グリシドキシジヒドロベンゾピラン誘導体（以下、ＧＤＢＰと略記することもある）を得るが、反応に使用するヒドロキシジヒドロベンゾピラン誘導体とエピハロヒドリンとのモル比を特定範囲とすると共に、特定の溶媒中で反応を行うことを除けば従来の方法と特に変わる点は無い。
【００１１】
即ち、原料として使用するヒドロキシジヒヒドロベンゾピラン誘導体（ＨＤＢＰ）としては、３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランを挙げることができる。これらの中でも薬効の観点から、３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランが好適に使用される。
【００１２】
また、エピハロヒドリンとしては、エピクロロヒドリン又はエピブロモヒドリンが好適に使用される。
【００１３】
さらに、塩基としては、工業的に入手可能な無機塩基および有機塩基が何ら制限なく使用される。好適に使用できる塩基を例示すると水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ブチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−プロピルモルホリン等の有機アミン類等が使用される。
【００１４】
本発明の製造方法においては、上記反応を行うに際し、エピハロヒドリンの使用量をヒドロキシジヒドロベンゾピラン誘導体１ｍｏｌに対して２．０〜４．０ｍｏｌとすると共に、前記反応を比誘電率が１０〜２３である水溶性有機溶媒と水との混合溶媒中で行うことが重要である。このような条件を満足しないで反応を行った場合には、本発明の効果を得ることができない。たとえば、水溶性有機溶媒として誘電率が上記範囲から外れるものを使用した場合には、反応転化率が低下し、高い収率を得ることができない。また、上記モル比（ハロヒドリンｍｏｌ／ＨＤＢＰｍｏｌ）が２．０未満であると、反応中にＧＤＢＰとＨＤＢＰが反応し不純物（二量体ともいう）が副生する。また、４．０を越えると反応が進行してもＧＤＢＰが固体として析出せずに粘稠な油状物として析出するため取り扱い難く、操作によるロスが多くなってしまう。
【００１５】
比誘電率が１０〜２３である水溶性有機溶媒としては、このような条件を満足し、反応試材剤に対して不活性なものであれば特に限定されないが、効果の観点から、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン等のケトン類が好適に使用され、中でも、アセトンが最も好適に使用される。副生成物の抑制の観点から、水溶性有機溶媒の使用量は、ＨＤＢＰ１００質量部に対して１０〜１００００質量部、特に５０〜４０００質量部とするのが好適である。
【００１６】
また、水としては不純物の混入を避けることができるという観点から、イオン交換水、蒸留水、又は精製水を使用するのが好適である。反応系内に水が存在しない場合には、水溶性有機溶媒間での縮合反応や他の副反応、およびHDBPと溶媒との副反応が助長される。水は、通常反応に使用する塩基の溶媒として反応系に添加される。反応収率の観点から、水の使用量は、ＨＤＢＰ１００質量部に対して１０〜１００００質量部、特に５０〜５０００質量部とするのが好適である。
【００１７】
上記反応は、比誘電率が１０〜２３である水溶性有機溶媒と水との混合溶媒中で塩基の存在下にＨＤＢＰとハロヒドリンとを混合すればよいが、副生成物の制御という理由から、上記水溶性有機溶媒とＨＤＢＰの混合液を予め調製し、次いで該混合液に塩基及び水を添加し、最後にエピハロヒドリンを添加するのが好適である。
【００１８】
反応に使用する反応容器としては、たとえばコルベン、三口ガラス容器、四つ口ガラス容器、ステンレス反応器、グラスライニング反応器、樹脂ライニング反応器など、反応器から金属イオン、特に重金属イオンが混入しない反応器を用いるのが好ましい。また、反応器は、反応温度の制御を高精度で行うために、温度計、温度センサーが装着可能なものが好ましい。ジヒドロベンゾピラン化合物は光による分解しやすいため、ガラス製の反応器を使用する場合には褐色ガラス製のものを使用するかアルミホイルなどを使用して遮光するのが好ましい。
【００１９】
さらに、反応は攪拌下で行うのが好ましく、攪拌方法としてはマグネティックスターラー、メカニカルスターラー又は振動攪拌が採用される。スターラーピースの形状や攪拌翼形状は反応器の種類や必要とする攪拌強度等に応じて適宜選択すればよい。好適に使用できる攪拌翼を例示すれば、ファウドラー翼、マックスブレンド翼、フルゾーン翼、ヘリカル翼、スクリュー翼、ディスクタービン翼等を挙げることができる。
【００２０】
本反応において、最初に調製されるＨＤＢＰと水溶性有機溶媒との混合液は均一溶液であることが好ましいが、ＨＤＢＰが一部溶解していれば懸濁状態であってもよい。また、混合液の調製に際しては水溶性有機溶媒中にＨＤＢＰを添加する方法が一般的であるが、逆であってもよい。水溶性有機溶媒の使用量は、あまり大量に使用すると副生成物が生成しやすくなり、収率も低下する傾向があることから、ＨＤＢＰ濃度が１〜５０質量％となるような量を使用するのが好ましい。
【００２１】
本反応では、このようにして調製したＨＤＢＰと水溶性有機溶媒溶液との混合液に塩基及び水を添加する。塩基が有機塩基であり、水と相溶しない塩基であっても分離状態のまま添加する。この場合、水溶性有機溶媒が存在するため添加後には有機塩基は溶解する。本反応では、塩基及び水溶液を添加後、反応液の均一性を維持するため、１０分以上攪拌するのが好ましい。
【００２２】
なお、塩基及び水を添加する際にＨＤＢＰの着色が認められる場合や発熱が観測される場合は、適宜冷却等を施すとよい。また、添加方法は一気に添加してもよく、滴下ロートや滴下ポンプ等を使用して、少量ずつ連続添加してもよく、断続的に添加してもよく、また２回以上に分けて添加してもよい。
【００２３】
これら塩基の使用量は、収率、純度の点から、塩基がアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物や炭酸塩である場合にはＨＤＢＰ１モルに対して、０．５〜５モル、特に０．８〜３モル使用するのが好ましく、塩基が４級アンモニウム塩である場合にはＨＤＢＰ１モルに対して、０．０１〜５モル、特に０．１〜３モル使用するのが好ましい。
【００２４】
本反応では、上記のようにして調製された混合液（ＨＤＢＰ、水溶性有機溶媒、塩基及び水を含む）に、エピハロヒドリンを添加することにより反応を行う。このときエピハロヒドリンの添加量はＨＤＢＰのモル数の２．０〜４．０倍の範囲にする必要がある。こうすることで、生成物であるＧＤＢＰは高純度の固体として析出するようになる。エピハロヒドリンの添加方法としては遅くとも２時間以内に全量を添加することが好ましい。低速度で添加すると二量体が副生する傾向がある。反応温度は、ＧＤＢＰが開環することによって生じる副生成物の生成を抑制するという観点から−５〜４５℃の範囲とするのが好ましくい。また、反応は、大気圧下、減圧下、加圧下のいずれで行ってもよい。反応の終了は、反応液を経的に分析して確認すればよいが、通常は０．５〜１００時間で完結する。なお、分析方法としては、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）や高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が採用できる。
【００２５】
本反応では、生成したＧＤＢＰは固体として析出してくるので、反応終了後は、析出したＧＤＢＰを固液分離してＧＤＢＰを単離すればよい。このとき高い収率を得るためには反応液を冷却し、できるだけ多くの生成物を析出させるのが好ましい。通常は、反応液を０〜１５℃で０．５ｈ以上攪拌すればよい。このとき、収率を高くする目的で水を加えることも好ましい。添加する水の量としては、ＨＤＢＰ１００質量部に対して、１０〜１００００質量部の範囲とするのが好ましい。水を添加後さらに０〜１５℃で０．５ｈ以上攪拌することにより、より多くのＧＤＢＰが析出する。
【００２６】
析出したＧＤＢＰは、遠心分離ろ過、過圧ろ過、減圧濾過、デカンテーション、フィルタープレスなどの固液分離操作により回収される。さらに高純度のＧＤＢＰを得るためには、回収されたＧＤＢＰを水でリンスするとよい。
【００２７】
得られたＧＤＢＰのウエット結晶は安定であるため、温風乾燥、凍結乾燥、減圧乾燥、加熱減圧乾燥、風乾、天日干等の通常の乾燥方法で乾燥することができる。乾燥温度や乾燥時間は、乾燥方法に応じて適宜決定すればよい。
【００２８】
この様にして得られたＧＤＢＰの収率は９０％以上と非常に高く、しかもその純度は、従来法の反応で得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製を行ったものと同等である。
【００２９】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３０】
実施例１
温度計、攪拌機、還流器を装着した褐色ガラス製の５０００ｍｌ四つ口反応器にアセトン（比誘電率２０．７）４７６ｇを導入した。ついで３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン１５８．２５ｇ（０．７５ｍｏｌ）を添加し溶解させた。さらに内温が１５℃となるように氷冷し、４質量％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液１１２５ｇ（ＮａＯＨ１．１２５ｍｏｌ）を、２０℃以下を維持しながら１時間かけて滴下し、さらに１５℃で３０分攪拌した。次にエピクロルヒドリン２０７．６ｇ（２．２４ｍｏｌ、HDBPモル数の３倍のモル数）を１０分で添加した。その後、１７℃以下で１５時間攪拌を行ったところ結晶性の良い固体が析出していることを確認した。またＨＰＬＣで転化率を確認したところ転化率９９％、ＧＤＢＰ（エポキシ体）の開環物の生成量は１％以下であった。
【００３１】
次いで、反応液に水１１２５ｇを添加し、１０℃で２時間熟成した後に減圧濾過した。回収されたＧＤＢＰのウエット結晶を冷水１１２５ｇでリンスした後に、６０℃で２０時間減圧乾燥し、ＧＤＢＰ、即ち、３，４−ジヒドロ−８−（２、３−エポキシ）プロポキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン収量は１９４ｇ（収率９２％）を得た。得られたＧＤＢＰのＨＰＬＣ純度は９９％であった。
【００３２】
実施例２
実施例１において、水溶性有機溶媒としてメチルエチルケトン（比誘電率１８．５）を使用した以外は実施例１に従った。ＨＰＬＣで転化率を確認したところ転化率９９％、ＧＤＢＰ（エポキシ体）の開環物の生成量は１％以下であった。またＧＤＢＰ、即ち、３，４−ジヒドロ−８−（２、３−エポキシ）プロポキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの収量は１９２ｇ（収率９１％）を得た。得られたＧＤＢＰのＨＰＬＣ純度は９９％であった。
【００３３】
実施例３
実施例１において、水溶性有機溶媒としてメチルイソブチルケトン（比誘電率１３．１）を使用した以外は実施例１に従った。ＨＰＬＣで転化率を確認したところ転化率９９％、ＧＤＢＰ（エポキシ体）の開環物の生成量は１％以下であった。またＧＤＢＰ、即ち、３，４−ジヒドロ−８−（２、３−エポキシ）プロポキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの収量は１９２ｇ（収率９１％）を得た。得られたＧＤＢＰのＨＰＬＣ純度は９９％であった。
【００３４】
比較例１
温度計、攪拌機、還流器を装着した褐色ガラス製の５０００ｍｌ四つ口反応器に１，４−ジオキサン（比誘電率２．２）４７６ｇを導入した。ついで３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン１５８．２５ｇ（０．７５ｍｏｌ）を添加し溶解させた。さらに内温が１５℃となるように氷冷し、４質量％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液１１２５ｇ（ＮａＯＨ１．１２５ｍｏｌ）を、２０℃以下を維持しながら１時間かけて滴下し、さらに１５℃で３０分攪拌した。次にエピクロルヒドリン２０７．６ｇ（２．２４ｍｏｌ、HDBPのモル数の３倍のモル数）を１０分で添加した。その後、１７℃以下で１５時間攪拌を行ったところ一部油状化した固体が析出していた。ＨＰＬＣで転化率を確認したところ転化率は９９％であり、エポキシ体の開環物の生成量は８％であった。
【００３５】
次いで、反応液に水１１２５ｇを添加し、１０℃で２時間熟成した後に減圧濾過した。回収されたＧＤＢＰのウエット結晶を冷水１１２５ｇでリンスした後に、６０℃で２０時間減圧乾燥し、ＧＤＢＰ、即ち、３，４−ジヒドロ−８−（２、３−エポキシ）プロポキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン収量は１６９ｇ（収率８０％）を得た。得られたＧＤＢＰのＨＰＬＣ純度は９３％であった。
【００３６】
比較例２
実施例１において水溶性有機溶媒としてテトラヒドロフラン（比誘電率７．６）を使用した以外は実施例１に従った。ＨＰＬＣで転化率を確認したところ転化率９９％、ＧＤＢＰ（エポキシ体）の開環物の生成量は１０％であった。またＧＤＢＰ、即ち、３，４−ジヒドロ−８−（２、３−エポキシ）プロポキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの収量は１６９ｇ（収率８０％）を得た。得られたＧＤＢＰのＨＰＬＣ純度は９２％であった。
【００３７】
比較例３
実施例１において水溶性有機溶媒としてアセトニトリル（比誘電率３７．５）を使用した以外は実施例１に従った。ＨＰＬＣで転化率を確認したところ転化率９８％、ＧＤＢＰ（エポキシ体）の開環物の生成量は１１％であった。またＧＤＢＰ、即ち、３，４−ジヒドロ−８−（２、３−エポキシ）プロポキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの収量は１６９ｇ（収率８０％）を得た。得られたＧＤＢＰのＨＰＬＣ純度は８９％であった。
【００３８】
比較例４
温度計、攪拌機、還流器を装着した褐色ガラス製の５０００ｍｌ四つ口反応器にアセトン（比誘電率２０．７）４７６ｇを導入した。ついで３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン１５８．２５ｇ（０．７５ｍｏｌ）を添加し溶解させた。さらに内温が１５℃となるように氷冷し、４質量％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液１１２５ｇ（ＮａＯＨ１．１２５ｍｏｌ）を、２０℃以下を維持しながら１時間かけて滴下し、さらに１５℃で３０分攪拌した。次にエピクロルヒドリン４１５．２ｇ（４．４８ｍｏｌ、ＨＤＢＰモル数の６倍のモル数）を１０分で添加した。その後、１７℃以下で１５時間攪拌を行ったところ粘稠な褐色油状物が沈降していた。
【００３９】
比較例５
温度計、攪拌機、還流器を装着した褐色ガラス製の５０００ｍｌ四つ口反応器にアセトン（比誘電率２０．７）４７６ｇを導入した。ついで３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン１５８．２５ｇ（０．７５ｍｏｌ）を添加し溶解させた。さらに内温が１５℃となるように氷冷し、４質量％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液１１２５ｇ（ＮａＯＨ１．１２５ｍｏｌ）を、２０℃以下を維持しながら１時間かけて滴下し、さらに１５℃で３０分攪拌した。次にエピクロルヒドリン１０３．８ｇ（１．１２ｍｏｌ、HDBPモル数の１．５倍のモル数）を１０分で添加した。その後、１７℃以下で１５時間攪拌を行ったところ結晶性の良い固体が析出していることを確認した。またＨＰＬＣで転化率を確認したところ転化率９９％であった。しかしながら、ＧＤＢＰ（エポキシ体）の二量体が２０％生成していた。
【００４０】
次いで、反応液に水１１２５ｇを添加し、１０℃で２時間熟成した後に減圧濾過した。回収されたＧＤＢＰのウエット結晶を冷水１１２５ｇでリンスした後に、６０℃で２０時間減圧乾燥し、ＧＤＢＰ、即ち、３，４−ジヒドロ−８−（２、３−エポキシ）プロポキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン収量は１４８ｇ（収率７０％）を得た。得られたＧＤＢＰのＨＰＬＣ純度は８５％であり、二量体が１５％残存していた。