(57)【要約】【課題】溶出試験装置および試験方法を提供する。【解決手段】本発明は溶出試験装置を提供し、該装置は、少なくとも第２のチャンバ１０と直列に接続された第１のチャンバ２を含み、第１のチャンバ２は固体試験サンプルを第２のチャンバ１０へと移送可能であり、かつ第２のチャンバ１０は固体試験サンプルを保持可能である。さらに、この装置は、１以上の媒体を第１のチャンバ２および第２のチャンバ１０内へとそれぞれ連続的に供給するための第１のリザーバ２１および少なくとも第２のリザーバ２２を備え、チャンバは固体試験サンプルおよび媒体を一緒に混合するための攪拌器４、１１を有する。加えて、第１のチャンバ２は、第１のチャンバ２への媒体の連続的な供給の間に試験サンプルを導入するためのサンプルホルダ３８を有する。チャンバからの流出物を分析するためのプロセッサ５、１６、２０も設けられている。【選択図】図１
2007114201.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも第２のチャンバと直列に接続された第１のチャンバ、ここで第１のチャンバは固体試験サンプルを第２のチャンバへと移送可能であり、かつ第２のチャンバは固体試験サンプルを保持可能である；
１以上の媒体を第１のチャンバおよび第２のチャンバ内へとそれぞれ連続的に供給するための第１のリザーバおよび少なくとも第２のリザーバ、ここで該チャンバは固体試験サンプルおよび媒体を一緒に混合するための攪拌器を有する；第１のチャンバは、第１のチャンバ内への媒体の連続的な供給の間に、試験サンプルを導入するためのサンプルホルダを有する；および
チャンバからの流出物を分析するためのプロセッサ：
を含む、溶出試験装置。
【請求項２】
第１のチャンバが固定サンプルタワーに取り付けられた止めナットをさらに含み、かつサンプルホルダが両端にストッパーを有する可動プランジャをさらに含み、該プランジャはストッパーの間で止めナット内をスライド可能である、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
プランジャに取り付けられた、固体試験サンプルを保持するためのバスケットをさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
第１のチャンバが疑似胃液を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
第２のチャンバが疑似腸液を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
第１および第２のチャンバが浸漬管およびティーアセンブリと直列に接続されている、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
第２のチャンバと直列に接続された、第２のチャンバからの流出物を受け取るための第３のチャンバをさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
第２のチャンバと接続された、第２のチャンバ内の媒体のｐＨを調節するための溶液を供給する第３のリザーバをさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
少なくとも第２のチャンバと直列に接続された第１のチャンバ、ここで第１のチャンバは固体試験サンプルを第２のチャンバへと移送可能であり、かつ第２のチャンバは固体試験サンプルを保持可能である；
１以上の媒体を第１のチャンバおよび第２のチャンバ内へとそれぞれ連続的に供給するための第１のリザーバおよび少なくとも第２のリザーバ；
第１のチャンバ内への媒体の連続的な供給の間に試験サンプルを導入するための、第１のチャンバ内のサンプルホルダ、ここで第１のチャンバは固定サンプルタワーに取り付けられた止めナットをさらに含み、かつサンプルホルダは第１のチャンバ内で一定の距離に、止めナットの内外にスライド可能なプランジャをさらに含む；および
チャンバからの流出物を分析するためのプロセッサ：
を含む、溶出試験装置。
【請求項１０】
固体試験サンプルを、少なくとも第２のチャンバと直列に接続された第１のチャンバから移送すること、ここで第２のチャンバは固体試験サンプルを保持可能である；
１以上の媒体を第１のリザーバおよび少なくとも第２のリザーバから、第１のチャンバおよび第２のチャンバ内へとそれぞれ連続的に供給すること；
第１のチャンバ内への媒体の連続的な供給の間に、第１のチャンバ内のサンプルホルダから試験サンプルを導入すること；
固体試験サンプルおよび媒体を一緒に混合すること；および
チャンバからの流出物を分析すること：
を含む、溶出試験方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
医薬活性化合物が胃腸液中で溶解する速度は、経口薬の設計および使用において極めて重要である。活性化合物は人体により吸収可能となる前に溶解されなければならない。活性物質が溶液中に入る速度は溶出速度として当技術分野で知られており、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶出速度の決定が溶出試験として知られている。
【背景技術】
【０００２】
溶出試験により、様々な時点での特定の吸収部位で利用可能な製薬活性化合物の量について理解を深めることができる。加えて、ある吸収部位での製薬活性化合物の投与形態および利用可能性の間の関係の確立、ならびにこのような活性化合物の全身血中濃度が特殊な投与手法の開発に役立つ。
【０００３】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏデータを用いてｉｎ  ｖｉｖｏ挙動を予測またはモデリングする概念は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ−ｉｎ  ｖｉｖｏ相関またはＩＶＩＶＣと呼ばれるが、製薬分野において大変興味深いものである。良好なＩＶＩＶＣを用いた試験方法は、既存の処方および新たな処方の開発における問題を検出するのに向いている。投与形態の開発ならびに生産、スケールアップ、ロット間変動の決定、新たな投与強度の試験、軽微な処方変更の試験、製造現場の変更後の試験および生物学的等価性の決定に、ｉｎ  ｖｉｖｏで得られた溶出および吸収データと密接に相関するシステムを用いることも可能である。
【０００４】
Ｓｍｏｌｅｎへの米国特許第４，３３５，４３８号では、フロースルーセル（循環）および数学モデルの組み合わせを利用する溶出試験方法について説明している。ｉｎ  ｖｉｔｒｏデータから最適化したｉｎ  ｖｉｖｏ血漿曲線を得るために、数学モデルが変動する試験パラメータと共に用いられる。Ｓｍｏｌｅｎでは、変数の可能な組み合わせの数が増加するように、必然的に経時変化する４個の基底変数、流量、循環量、ｐＨ、および攪拌速度がある。
【０００５】
残念ながら、Ｓｍｏｌｅｎのセルを用いて得られた結果は、ＵＳＦＤＡガイドラインに基づいて、独立変数の数が多すぎるためＩＶＩＶＣ確立には許容できない。言い換えれば、Ｓｍｏｌｅｎの溶出試験方法は生理学的に適切でない場合がある。加えて、Ｓｍｏｌｅｎのフロースルーシステムは１つの試験についてセルを１個しか使用せず、さらにＩＶＩＶＣに妥協が生じる。
【特許文献１】米国特許第４，３３５，４３８号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
故に、特により進歩した投与形態、例えば化合物の遅延放出をもたらす処方の開発とともに、製薬処方のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出およびこのような処方のからの活性化合物の吸収の総合評価が必要である。また、人体による活性物質の吸収および溶出中に溶解した活性物質の存在を考慮に入れたｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験が必要である。さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏデータを変換する数学モデルの必要なしに、Ｌｅｖｅｌ  Ａ  ＩＶＩＶＣ  を実証可能なｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験も必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第１の態様では、溶出試験装置が提供され、該溶出試験装置は：少なくとも第２のチャンバと直列に接続された第１のチャンバ、（ここで第１のチャンバは固体試験サンプルを第２のチャンバへと移送可能であり、かつ第２のチャンバは固体試験サンプルを保持可能である）；１以上の媒体を第１のチャンバおよび第２のチャンバ内へとそれぞれ連続的に供給するための第１のリザーバおよび少なくとも第２のリザーバ、（ここでチャンバは固体試験サンプルおよび媒体を一緒に混合するための攪拌器を有する；ここで、第１のチャンバは、第１のチャンバへの媒体の連続的な供給の間に試験サンプルを導入するためのサンプルホルダを有する）；および、チャンバからの流出物を分析するためのプロセッサ：を含む。
【０００８】
本発明の別の態様では、溶出試験装置が提供され、該溶出試験装置は：少なくとも第２のチャンバと直列に接続された第１のチャンバ、（ここで第１のチャンバは固体試験サンプルを第２のチャンバへと移送可能であり、かつ第２のチャンバが固体試験サンプルを保持可能である）；１以上の媒体を第１のチャンバおよび第２のチャンバ内へとそれぞれ連続的に供給するための第１のリザーバおよび少なくとも第２のリザーバ；第１のチャンバへの媒体の連続的な供給の間に試験サンプルを導入するための、第１のチャンバ内のサンプルホルダ、（ここで第１のチャンバは固定サンプルタワーに取り付けられる止めナットをさらに含み、かつサンプルホルダは第１のチャンバ内で一定の距離まで内外にスライド可能なプランジャをさらに含む）；およびチャンバからの流出物を分析するためのプロセッサ：を含む。
【０００９】
本発明の別の態様では、固体試験サンプルを少なくとも第２のチャンバと直列に接続された第１のチャンバから移送すること、ここで第２のチャンバは固体試験サンプルを保持可能である；１以上の媒体を、第１のリザーバおよび少なくとも第２のリザーバから、第１のチャンバおよび第２のチャンバ内へとそれぞれ連続的に供給すること；第１のチャンバ内への媒体の連続的な供給の間に、第１のチャンバ内のサンプルホルダから試験サンプルを導入すること；固体試験サンプルおよび媒体を一緒に混合すること；およびチャンバからの流出物を分析すること：を含む、溶出試験方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、崩壊、固体移送、溶出、液体のｐＨ／組成変化、吸収およびクリアランスを組み込んだ新たな溶出試験装置および試験方法を提供する。本発明は、優れたＬｅｖｅｌ  Ａ  ＩＶＩＶＣを提供し、同じ薬剤の異なる投与形態にわたって予測的である。加えて、数学モデルを必要としない。また、本発明は、システムの平衡化による中断なしに、サンプルの導入および試験を可能とする。重要なことに、この新規な装置は、リザーバタンクから媒体の連続供給中に固体試験サンプルの導入を可能とする。言い換えれば、装置の各種セルおよびリザーバにおいて媒体の流れを妨害または停止することなく、ろ過セル内に固体試験サンプルが導入され、時間と経費を省くことになる。
【００１１】
図面を参照すると、図１は、本発明の溶出装置の一実施形態を示している。リザーバ２１、ポンプ１、およびろ過セル２が接続され、リザーバ２１の液体内容物（媒体）がポンプ１を介してろ過セル２に移送されるようになっている。ろ過セル２は、ぴったり閉まる蓋２４、ろ過膜３、攪拌器４、入口２８、ろ過後の液体を除去可能であるように配置された出口２７、サンプルホルダ３８、並びに浸漬管およびティーアセンブリ７を備えている。加えて、固定サンプルタワー４１および止めナット４２がろ過セル２に設けられている（図３および４についてさらに論じる）。出口２７はフロースルーＵＶセル５およびポンプ６に接続されており、ろ過液がＵＶセル５を通してポンプ移送され、ろ過セル２の入口２８に戻される。浸漬管およびティーアセンブリ７の一分岐が、ろ過セル２から液体および小粒子サイズの固体の除去を可能にする浸漬管を備えている。浸漬管およびティーアセンブリの第２分岐がポンプ９の出口に接続されている。浸漬管およびティーアセンブリ７の第３分岐が第２のろ過セル１０の入口２９に接続されている。
【００１２】
リザーバ２２がポンプ９に接続されて、リザーバ２２からの液体媒体が浸漬管およびティーアセンブリ７の第２分岐内に送り込まれる。ろ過セル１０は、ぴったり閉まる蓋２５、ｐＨセンサ１３、攪拌器１１、ろ過膜１２、２個の入口２９および３０、ろ過後の液体３２を除去可能であるように配置された出口を備えている。リザーバ２３がポンプ１５およびろ過セル１０の一方の入口３０に接続されており、リザーバ２３からの液体がろ過セル１０に移送される。出口３２はフロースルーＵＶセル１６に接続されている。ＵＶセル１６の出口がセル１７の入口３１に接続されている。ｐＨセンサ１３は、ｐＨコントローラ１４に電気的に接続されている。ポンプ１５への電源がｐＨコントローラ１４の出力リレーに接続され、ｐＨセンサ１３で測定したｐＨが目標値を下回るとポンプ１５がオンにされ、ｐＨが目標値を上回るとオフにされるようになっている。
【００１３】
セル１７は、ぴったり閉まる蓋２６、攪拌器１８、浸漬管１９、および出口３３を備えている。この出口はフロースルーＵＶセル２０の入口に接続されている。ＵＶセル２０からの出口は廃棄または任意の適当なリザーバ３４に向けられている。本実施形態では、ろ過セル２および直接関連付けられた装置が胃チャンバを表し、ろ過セル１０および直接関連付けられた装置が腸チャンバを表し、セル１７および直接関連付けられた装置が循環チャンバを表している。フロースルーＵＶセル５、１６、および２０のそれぞれが、所望の波長でセルの内容物の吸光度を測定可能な適当なＵＶ分光光度計内に配置されている。
【００１４】
図２は、本明細書で浸漬管およびティーアセンブリと呼ばれる混合装置の一実施形態を概略的に示している。浸漬管およびティーアセンブリ７は、Ｙ型コネクタ３５、管３６の長さ、および封止剤３７を備えている。管３６が、封止剤とともにコネクタ３５の分岐の１つに挿入され、動作中に液体媒体の漏れを防ぎ、適所に管を保持する。管の長さは、装置の動作時に液体の表面より下に下端が来るように調整される。この配置が、管を詰まらせることなく、胃チャンバ（第１のチャンバ）および腸チャンバ（第２のチャンバ）間の小粒子の移送を可能にする。大粒子は、大きすぎて浸漬管に入らないため、または浸漬管内の媒体の流速が大粒子を浸漬管まで運び上げるには不充分なため、この構成では移送されない。
【００１５】
温度の制御が必要な場合、３個のセルのいずれかまたは全てを適当な加熱槽または再循環熱風オーブン内に入れることができる。一実施形態では、リザーバ２１が疑似胃液で満たされ、リザーバ２２が疑似腸液で満たされ、リザーバ２３が０．８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で満たされている。試験を開始するには、ポンプが動作されてチャンバのそれぞれを所望の体積まで満たし、次に、各ポンプからの流量が所望どおりになり、セル１０のｐＨが目標範囲内で維持されることを確立するのに十分な時間運転する。ＵＶセルは、それらが気泡を含んでいないことを確認するために点検される。一実施形態では、サンプルホルダ３８中のサンプルがろ過セル２内へとセル２内の一定の距離まで降下される（図３および４を参照して以下でさらに説明する）。ポンプを停止／始動せずにサンプルがセル２内に導入されることに留意されたい。胃チャンバ内で液体に暴露することにより、サンプルが部分的または完全に崩壊されるか、もしくは分散または溶出される。溶出部分は、非溶出薬剤および／または賦形剤の小粒子とともに管３６を介して胃チャンバを出る。溶出薬剤および／または溶出賦形剤は出口２７を通っても胃チャンバを出る。ろ過膜３は、非溶出粒子が出口２７を通って出て行くのを防止する。出口２７を通って出て行く液体がＵＶセル５を通過し、ここで任意の所望の波長でそのＵＶ吸光度が継続的にモニタされる。液体は入口２８を介して胃チャンバへと連続的に戻る。管３６を介して出て行く物質はティー３５に入り、そこでポンプ９からの疑似腸液と混合する。次に、この混合物が入口２９を介して疑似腸チャンバに入る。
【００１６】
図３は、本発明の装置で用いられるサンプルホルダ３８を示している。ホルダ３８は、試験サンプルを保持または支持するためのバスケット４０および両端にストッパー３９ａ、３９ｂを有するプランジャ４３を備えている。バスケット４０がプランジャ４３に取り付けられており、プランジャはろ過セル２の内外にスライド可能となっている。すなわち、システムが平衡化する（すなわち各ポンプからの流量が所望の通りとなりセルのｐＨが目標範囲内に位置される）と、サンプルが「上」位置となって媒体により影響されなくなる。言い換えれば、プランジャ４３がストッパー３９ｂに至るまで、止めナット４２の方へ、延ばされるかまたは引き出される。このように、試験サンプルはシステム内で平衡化するように循環されるので媒体により影響されない。同様に、システムが平衡化した後、サンプルが「下」位置となって媒体に影響される（以下の図４でさらに論ずる）。言い換えれば、プランジャ４３がストッパー３９ａに至るまで止めナット４２へと押し下げられる。また、プランジャ４３の距離が固定されているので、バスケット４０がろ過セル２内で常に同じ場所に位置することになり、溶出試験および結果の正確な再現が可能である。バスケット４０はワイアメッシュタイプのバスケットであるのが好ましい。
【００１７】
図４は、「下」位置にある本発明の新規なサンプルホルダ３８を示している。すなわち、ストッパー３９ａが止めリング４２と同じ高さになるまでプランジャ４３が全ての長さで押し込まれる。このように、バスケット４０はろ過セル２内の固定された所定位置に置かれ、固体試験サンプルがリザーバタンク２１から提供された媒体に暴露される。重要なことに、このサンプルホルダ３８は、サンプルタワー４１および止めリング４２とともに、リザーバタンク２１から媒体を連続的に供給する間、固体試験サンプルの導入を可能にする。言い換えれば、装置の各種セルおよびリザーバ内の媒体の流れを妨害または停止することなく、固体試験サンプルがろ過セル２内に導入され、時間と経費を省くことになる。
【００１８】
腸チャンバでは、入ってくる混合物がチャンバの内容物とポンプ１５から入る水酸化ナトリウム溶液とともに混合される。水酸化ナトリウム流がセル１０の内容物のｐＨにより制御されているので、入ってくる混合物の胃液部分に存在する酸が中和される結果となる。腸チャンバでは、入ってくる混合物の非溶出部分がさらなる溶出の機会を有している。溶出薬剤および／または溶出賦形剤が出口３２を通って腸チャンバを出て行く。ろ過膜１２は、非溶出薬剤および／または非溶出賦形剤がチャンバを出て行くのを防ぐ。出口３２を通って出る液体がＵＶセル１６を通過し、そこで任意の所望の波長でのそのＵＶ吸光度が継続的にモニタされる。ＵＶセル１６を出た液体は、次に入口３１を介して循環チャンバに入る。
【００１９】
循環チャンバでは、入ってくる媒体が既にチャンバ内にある媒体と混合される。得られた混合物は、浸漬管１９および出口３３を介して連続的にチャンバを出て行く。出口３３を通って出る液体はＵＶセル２０を通過するが、そこで任意の所望の波長でのそのＵＶ吸光度が継続的にモニタされる。活性物質の瞬間濃度を算出するのに、分光計から収集されたデータを使用可能である。このデータは、放出速度および放出される活性物質の全量を特徴付けるのに使用可能である。回収リザーバ３４で回収された流出物中の活性物質の濃度を測定することにより、放出された活性物質の全量の算出が可能である。
【００２０】
上述した本発明の実施形態は一定の組成の放出液を用いるが、体内の変化する条件をシミュレートするために、組成を時間ともに変更することができる。試験方法の変数は、例えば、放出媒体の組成、３個のチャンバのそれぞれでの滞留時間、被検サンプルの量、および温度である。これら変数を調整することにより、ｉｎ  ｖｉｖｏで観察されるプラズマ濃度プロファイルに整合する放出速度プロファイルを得ることができる。製薬産業で実施される場合、好適な温度は３７℃であり、放出媒体の好適な組成が疑似胃液および疑似腸液である。
【００２１】
また、酵素、胆汁酸、界面活性剤等の他の添加剤を所望の通りに含めることが可能である。加えて、ＵＳＦＤＡは溶出条件が生理学的に適切であることを推奨しているが、本発明は生理学的に適切でない条件に適合可能である。動作速度、異常な溶解度または従来のではない投与形態等の考慮がなされる場合には、このような条件が望まれうる。例えば、出願人は、比例的滞留時間を短縮することによって有用な情報を失うことなく試験の時間スケールを大幅に短縮可能であるいくつかのケースを決定した。加えて、本発明は、多くのことなる種類の処方を試験するのに使用可能である。これらは、タブレット、粉末、ピル、シロップ、速溶性タブレット、硬質カプセルおよび軟質カプセルを含み得るがこれに限定されない。
【００２２】
媒体分析装置は、医薬または活性試験剤の物理的および／または化学的データを生成する当技術分野で既知の任意の検出器、例えば分析の方法としてのＵＶ分光計の使用を含むがこれに限定されない。好適な実施形態では、検出器が、紫外線、赤外線、核磁気共鳴、ラマン分光、電気化学、バイオセンサ、屈折率測定、光学活性、およびそれらの組み合わせを含む任意の方法により特定の薬剤のデータ特性を取得することができる。また、活性物質および放出媒体に適用可能な当技術分野で既知の任意のインライン検出器を使用可能である。媒体溶出分析装置は、それに通信可能に取り付けられたセンサを有する検出器であるのが好ましい。好適な実施形態では、溶出チャンバあたり少なくとも１個の媒体溶出分析装置が存在する。例えば、分析される各サンプルに対応して、分析される薬剤の物理的および／または化学的データ特性を、連続的に生成可能な媒体溶出分析装置が存在する。
【００２３】
媒体分析装置は、投与形態が、治療的に活性な薬剤の最大の放出可能量を放出するのに少なくとも必要な時間について、溶出媒体と動作可能に関連付けられた検出器と、およびその投与形態の溶出プロファイルを得るために、投与形態が、治療的に活性な薬剤の最大の放出可能量を放出するのに少なくとも必要な時間について、生成されたデータを連続的に処理するためのデータプロセッサとを含むことが好ましい。データプロセッサは検出器により生成されるデータを連続的に処理することが可能であれば、どのような装置でもよい。好ましい態様では、データプロセッサはコンピュータである。検出器により生成されたデータは、コンピュータにより保存および／または分析されるのが好ましい。特に好適な実施形態では、データ収集器がデータ処理ソフトウエアを有するコンピュータである。データはこのソフトウエアによって検出器から受信しながら連続的に処理されるのが好ましい。
【００２４】
本発明の好適な実施形態では、検出器が疑似胃液または腸液等の投与形態を取り囲む媒体中で治療的に活性な薬剤の濃度を測定する。周囲の媒体中で薬剤の濃度を測定することにより、投与形態から放出される薬剤の量を算出可能である。本発明は、インライン分析の代わりにまたはこれに加えて、サンプルをチャンバから直接またはチャンバの流出排出物から取出すことによっても使用可能である。このような実施形態では、分析方法は、当技術分野で既知の任意の方法とすることが可能であり、ガスクロマトグラフィ、液体クロマトグラフィ、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、比色分析、紫外分光法、赤外分光法、ラマン分光法、近赤外分光法、バイオセンサ法、電気化学法、質量分析法、および核磁気分析法を含むがこれに限定されない。最も好適な実施形態では、媒体分析がＵＶ分光法を用いてインラインで行われる。
【００２５】
本発明では、必要なデータに応じて適切に媒体分析装置の任意の組み合わせを使用可能である。別の実施形態では、第２の出口から胃チャンバを出る媒体の全てまたは一部を胃チャンバに戻すことなく、胃での活性物質の吸収がシミュレートされうる。除去速度がｉｎ  ｖｉｖｏの胃吸収に対応するように、媒体の流量を調整可能である。
【００２６】
ろ過セル２および１０は、攪拌、所望の体積、ろ過速度、ろ過効率、および活性物質と放出媒体との適合性の要件を提供する任意の設計とすることができる。好適なろ過セルは連続および攪拌式のろ過セル（例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＡｍｉｃｏｎ  攪拌限外ろ過セルモデル８００３、８０１０、８０５０、８２００、および８４００）である。
【００２７】
第３のセル１７は、攪拌、所望の体積、および活性物質と放出媒体との適合性の要件を提供する任意の設計とすることができる。本発明の実施で有用なポンプは、所望の流量を達成可能かつ試験を通して流量を一定に維持可能であれば、任意のポンプとすることができる。これらは、汎用容積式ポンプ、蠕動ポンプ、ダイアフラム式ポンプ、ＨＰＬＣ品質容積式ポンプ、シリンジ式ポンプおよび遠心ポンプを含むがこれに限定されない。本発明で有用な好適なポンプは、蠕動ポンプ、ダイアフラム式ポンプ、およびＨＰＬＣ品質容積式ポンプである。最も好適なのは蠕動ポンプおよびＨＰＬＣ品質容積式ポンプである。
【００２８】
本発明の実施で有用な加熱装置は、十分に均一かつ正確な温度制御を与える当技術分野で既知のもののいずれでもよい。好適な加熱装置は、所望の温度の＋／−２℃以内に温度を制御することが可能である。より好適な加熱装置は、所望の温度の＋／−１℃以内に温度を制御することが可能である。最も好適な加熱装置は、米国薬局方および同様のソースにおける最新の推奨品に準拠して温度を制御することが可能である。
【００２９】
浸漬管およびティーアセンブリで用いられる管は、放出媒体および試験サンプルと適合する任意の管でありうる。下端がろ過セル２内の液体の表面より下にあるように、管の長さが調節される。小粒子が放出媒体の流れにより管に運び上げられるように、ならびに粒子が管を詰まらせないように、管の断面径が選択される。実施において、発明者等は、０．５〜３．０ｍｍの内径を持った管が、０．５〜２．５ｍ／ｍｉｎの範囲のセル２への流量についてのこれらの要件を満たすことを究明した。他の流量については、他の内径が必要とされうる。
【００３０】
腸チャンバとともに用いられる媒体分析センサおよびコントローラは、例えば、特定のｐＨ、浸透圧、伝導率、および特定のイオンの濃度等を含むがこれに限定されない物理的特性を測定し、かつ制御を可能とする、センサおよびコントローラの任意の組み合わせとしてよい。好適な媒体分析センサおよびコントローラは、腸チャンバ内のｐＨを目標範囲内に制御できる当技術分野で利用可能な、任意のｐＨセンサおよびｐＨコントローラである。最も好適な媒体分析センサおよびコントローラは、＋／−０．０２ｐＨ単位の精度を有する当技術分野で利用可能な、任意のｐＨセンサおよびｐＨコントローラである。
【００３１】
好適な実施形態では、第２のセル１０内のｐＨが疑似腸液のｐＨと同じ値に制御される。また、セル内のｐＨは、リザーバ２３、ポンプ１５、および入口３０によって画定される送達システムを通して、酸または塩基のいずれかの添加により達成可能な任意の値であることができ、リザーバ２２内の液体のｐＨに限定されない。第２のセル１０のｐＨ調節に用いられる溶液は、酸性でも塩基性でもよい。好適な溶液中の酸または塩基の濃度は、他の放出媒体の全流量の１０％以下である溶液の流量を必要とするものである。最も好適な溶液中の酸または塩基の濃度は、他の放出媒体の全流量の２％以下である溶液の流量を必要とするものである。
【００３２】
装置内で用いられるセルの数は、必要とされる情報に応じて変更可能である。上記一実施形態で説明した３個のセルは、血漿濃度データとの相関が必要な場合に好ましい数である。薬剤吸収速度データが必要とされる場合は、胃チャンバおよび腸チャンバの組み合わせを動作することのみが必要である。さらなる可能性は、胃チャンバの前に口腔溶出セルを追加して口腔溶出チャンバからの流出物が胃チャンバの入口に入るようにすることである。ただし、サンプルホルダは胃チャンバではなく口腔溶出チャンバ上にある。この追加は、薬剤吸収または血漿濃度データのいずれにも使用可能である。
【００３３】
加えて、本発明の実施で有用なろ過膜は、放出媒体と適合する市販のろ過膜のいずれでもよい。好適なろ過膜は、１０ミクロン以下の公称粒子サイズカットオフを有する。より好適なろ過膜は、０．２５〜５ミクロンの公称粒子サイズカットオフを有する。最も好適なろ過膜は、１〜３ミクロンの公称粒子サイズカットオフを有する。
【００３４】
本発明の実施で有用なチャンバのそれぞれでの滞留時間は、ＬＥＶＥＬ  Ａ  ＩＶＩＶＣを与えるのに必要な任意の値とすることができる。好適な滞留時間は、生理学的関連性を有するものである。出願人は、実験によって以下の範囲の滞留時間が有用であることを究明した：胃チャンバ  ５〜６０分；腸チャンバ  １〜９０分；循環チャンバ  ３０分超である。加えて、各種その他の機械的、電気的および電子的装置を本発明に組み込んでもよい。例えば、この装置には、圧力解放弁、逆止弁、圧力解放配管、圧力制御システム、サージサプレッサー、サージタンク、脱気器、電子流量制御システム、比例制御システム、圧力計、（予熱媒体に対する）熱交換器および流量計が含まれるがこれに限定されない。
【００３５】
したがって、本発明は、崩壊、固体移送、溶出、流体のｐＨ／組成変化、吸収およびクリアランスを組み込んだ試験をするための新たな溶出試験装置および方法を提供する。本発明は、優れたＬｅｖｅｌ  Ａ  ＩＶＩＶＣを提供し、かつ同じ薬剤の異なる投与形態にわたって予測可能であると思われる。加えて、数学モデルを必要としない。また、本発明は、システムの平衡化による中断なしにサンプルの導入および試験を可能とする。試験装置からのデータは、血漿濃度−時間プロファイルに直接匹敵する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、本発明の溶出試験装置を示す図である。
【図２】図２は、本発明の装置で使用される浸漬管およびティーアセンブリを示す図である。
【図３】図３は、本発明の装置で使用されるサンプルホルダの透視図である。
【図４】図４は、本発明の装置で使用されるサンプルホルダの別の透視図である。
【符号の説明】
【００３７】
１、６、９、１５  ポンプ
２、１０  ろ過セル
３、１２  ろ過膜
４、１１、１８  攪拌器
５、１６、２０  ＵＶセル
７  浸漬管およびティーアセンブリ
１３  ｐＨセンサ
１４  ｐＨコントローラ
１７  セル
１９  浸漬管
２１、２２、２３、３４  リザーバ
２６  蓋
２７、３２、３３  出口
２８、２９、３０、３１  入口
３５  Ｙ型コネクタ
３６  管
３７  封止剤
３８  サンプルホルダ
３９ａ、３９ｂ  ストッパー
４０  バスケット
４１  サンプルタワー
４２  止めナット
４３  プランジャ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【外国語明細書】
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2007114201000002.pdf
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