(57)【要約】【課題】抗疲労効果を有し、慢性疲労症候群を減弱して過労死などを予防する安全な組成物を提供すること。【解決手段】酢酸、酢酸イオン及び酢酸塩から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有する慢性疲労に対する抗疲労組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
酢酸、酢酸イオン及び酢酸塩から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有する慢性疲労に対する抗疲労組成物。
【請求項２】
一日あたり０．１〜２ｇ（酢酸換算量）の酢酸、酢酸イオン及び酢酸塩から選ばれる少なくとも一種を摂取できるように調製された請求項１に記載の抗疲労組成物。
【請求項３】
コエンザイムＱ１０を含有しない請求項１又は２に記載の抗疲労組成物。
【請求項４】
カルニチンを含有しない請求項１〜３のいずれか１項に記載の抗疲労組成物。
【請求項５】
慢性疲労症候群を処置するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗疲労組成物。
【請求項６】
過労死を予防するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗疲労組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性疲労を回復又は減弱させるための抗疲労組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疲労には、一時の過激な運動や肉体労働などによって引き起こされる筋肉性疲労（以下、運動性疲労と称する場合もある）と、継続的な長時間勤務や不規則勤務、そして精神的ストレスなどによって引き起こされる慢性的な複合的疲労（以下、慢性疲労と称する場合もある）とがある。
【０００３】
慢性疲労は、例えば、交替制勤務、夜間勤務、長時間残業、休日出勤などの労働環境の負荷や精神的ストレスによって生み出される場合が多く、その結果、一時的な身体的及び精神的な作業能力の質的又は量的な低下を起こし、作業の効率が下がるだけでなく、労働災害や過労死を引き起こすことにも繋がっていて、社会的にも問題になっている。
【０００４】
慢性疲労の対症療法として、ビタミンＣ（例えば、非特許文献１参照）が有効であることが報告されているが、その効果はさほど強いものではなく、更に優れた慢性疲労に対する抗疲労組成物を開発することが望まれていた。
【０００５】
しかし、慢性疲労に関する分子的レベルならびに神経学的レベルでの機構は未だ不明な部分が多く、その原因の一つとして、運動性疲労のモデル動物は存在するが慢性疲労のモデル動物の開発が遅れていたことが挙げられる。
【０００６】
これに対して、近年、慢性疲労のモデル動物が開発された結果（例えば、非特許文献２参照）、例えば昆虫や両生類の皮膚、ロヤルゼリーなどに広く分布する天然物であるビオプテリンやその関連物質である６Ｒ−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリンを含有する慢性疲労の抗疲労組成物が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００７】
一方、例えば酢酸又は食酢については、運動性疲労時において、ブドウ糖と一緒に酢酸を摂取することによって、肝臓や筋肉で、運動によって減少したグリコーゲンの再補充が促進され、その結果、運動性疲労が回復することが報告されているが、慢性疲労に対する効果についての知見は開示されていない（例えば、非特許文献３及び非特許文献４参照）。
【０００８】
特許文献２には、コエンザイムＱ１０、カルニチン及び有機酸を含有する抗疲労組成物が慢性疲労に有効であることが記載され、前記有機酸として酢酸が例示されているが、酢酸を用いた具体的データは示されていない。また、特許文献２に記載の抗疲労組成物はコエンザイムＱ１０、カルニチン及び有機酸の３成分の相乗効果により有効性を示すものであり（段落００５６）、有機酸の単独使用では慢性疲労には十分な効果が得られないことを前提とするものである（段落０００５〜０００６）。更に、特許文献２において有機酸配合組成物に関する先行文献として引用されている特許文献３及び特許文献４においても、有機酸は、ポリカルボン酸（例えば、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸）に限定されている。
【０００９】
このように、酢酸又はその他のモノカルボン酸が慢性疲労に対して有効性を有することを示唆する知見はこれまで報告されていない。
【００１０】
【特許文献１】特開２００５−１５４１７号公報
【特許文献２】特開２００５−９７１６１号公報
【特許文献３】特開平１０−１７５８５６号公報
【特許文献４】特開平９−５９１６１号公報
【非特許文献１】「イン・ビボ（Ｉｎ  Ｖｉｖｏ）」、１０巻、６号、ｐ．５８５−５９６、１９９６年
【非特許文献２】「ニューロサイエンス・レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔ．）」、３５２巻、ｐ．１５９−１６２、２００３年
【非特許文献３】「ジャーナル・オブ・ニュートリッション（Ｊ．  Ｎｕｔｒ．）」、１３１巻、７号、ｐ．１９７３−１９７７、２００１年
【非特許文献４】「インターナショナル・ジャーナル・オブ・スポーツ・メディスン（Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄ．）」、２３巻、ｐ．２１８−２２２、２００２年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、慢性疲労を回復又は減弱させるため用いられる抗疲労組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、従来、慢性疲労を回復、減弱する有効な食品成分や天然物を見出せなかった原因の一つとして、有効な慢性疲労モデル動物がなかったことに着目し、最近開発された疲労困憊による過労死に至る過程を反映させたモデルである水浸飼育・負荷強制遊泳試験法（例えば、特許文献１及び非特許文献１参照）を用いて酢酸、酢酸イオン及び酢酸塩から選ばれる少なくとも一種が優れた抗疲労効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）酢酸、酢酸イオン及び酢酸塩から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有する慢性疲労に対する抗疲労組成物。
（２）一日あたり０．１〜２ｇ（酢酸換算量）の酢酸、酢酸イオン及び酢酸塩から選ばれる少なくとも一種を摂取できるように調製された前記（１）に記載の抗疲労組成物。
（３）コエンザイムＱ１０を含有しない前記（１）又は（２）に記載の抗疲労組成物。
（４）カルニチンを含有しない前記（１）〜（３）のいずれかに記載の抗疲労組成物。
（５）慢性疲労症候群を処置するための前記（１）〜（４）のいずれかに記載の抗疲労組成物。
（６）過労死を予防するための前記（１）〜（５）のいずれかに記載の抗疲労組成物。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、酢酸、酢酸イオン及び酢酸塩から選ばれる少なくとも一種を含有する医薬品や食品を摂取することにより、日常の慢性的なストレスや作業負荷によって生じるいわゆる慢性疲労に対して、優れた回復、減弱効果を期待することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明で用いる酢酸としては、その製造法に特に限定はなく、合成法で製造されたものでも、発酵法によって製造されたものでもよい。
【００１６】
但し、食品として使用する場合には、より安全性が高いことから発酵法によって製造された酢酸、すなわち食酢（醸造酢）を用いるのが好適であり、中でも、酸味を感じにくい玄米酢や、さわやかな香りを有するリンゴ酢などが更に好ましい。
【００１７】
酸味を低減しつつ酢酸を摂取できるという点では、酢酸ナトリウムなどの各種酢酸塩を使用することもできる。
【００１８】
本発明の組成物は、解離していない酢酸分子（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、解離した酢酸イオン（ＣＨ３ＣＯＯ−）、及び解離していない酢酸塩（以下、「酢酸類」と称する場合もある。）から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含有する。
【００１９】
なぜなら、口から摂取した酢酸がｐＨの低い酢酸溶液であっても、中和された形態の酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム）であっても、また解離した酢酸イオンであっても、これらの吸収が行われる胃や小腸以降の腸管のｐＨは、組成物の組成にそれほど影響を受けず、各部位毎に、ほぼ一定に保たれているため、口に入れる段階での組成物中の酢酸の存在状態が体内での酢酸の吸収には影響しないためである。
【００２０】
酢酸類の測定は、例えば東京理化器械（株）製のカルボン酸分析計（ＥＹＥＬＡ  ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎａｌｙｚｅｒ  Ｓ−３０００）などを用いて実施可能である。該分析計は、各種有機酸をカラムによって分別し、カルボキシル基と特異的に反応する原理を採用して有機酸を検出する装置であり、解離、非解離に関係なく、溶液中に含まれる酢酸類を定量することができる。
【００２１】
本発明の組成物は、医薬品や食品として使用でき、医薬品とは薬事法に規定されるものを意味し、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドリンク剤などのあらゆる形態で提供可能である。
【００２２】
また、食品とは経口で摂取されるものを意味し、機能性食品、健康補助食品、栄養機能食品、特別用途食品、特定保健用食品等あらゆる経口投与可能なものが含まれ、更に、酢の物、寿司、マリネ、食酢飲料などの食酢を利用した従来の食品も包含される。
【００２３】
なお、本発明の組成物を食品として利用する場合には、慢性疲労の回復・減弱、慢性疲労症候群の治療、又は慢性的な複合的疲労の回復・減弱、過労死の予防などの表示を付して使用するのが望ましい。
【００２４】
組成物の調製には、組成物の種類に応じて酢酸、酢酸イオン及び酢酸塩から選ばれる少なくとも一種と、他の慣用原料（食品原料、医薬原料）の適当量を混合することにより得ることもできる。
【００２５】
例えば、固形製剤の場合、賦形剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、増量剤、保湿剤、界面活性剤、滑沢剤などを使用でき、液剤の場合は、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤などが利用可能である。また、必要に応じて、保存剤、可溶化剤、乳化剤、分散剤、増粘剤、可塑剤、吸着剤、香料、着色剤、矯味矯臭剤、甘味剤、防腐剤、抗酸化剤なども使用可能である。
【００２６】
賦形剤としては、例えば、乳糖、蔗糖、オリゴ糖、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、マンニトールなどが挙げられ、結合剤としては、結晶セルロース、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアガムなどが挙げられる。
【００２７】
崩壊剤としては、デンプン、カルボキシセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカなどが利用される。
【００２８】
溶剤としては、例えば、生理食塩水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが利用可能で、溶解補助剤としては、エタノール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
【００２９】
懸濁化剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤や、ポリビニルアルコール、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロースなどの親水性高分子などが例示できる。
【００３０】
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
【００３１】
着色剤としては、タール色素、酸化チタンなどが利用でき、矯味矯臭剤としては、クエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、メントールなどが挙げられ、抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００３２】
更に、必要に応じて、他の生理活性物質、ミネラル、ビタミン、ホルモン、栄養成分、香料などの添加物を混合することもできる。
【００３３】
酢酸類の添加方法についても特に制限はなく、一般的な方法によればよいが、酢酸を塩の形態でなく、合成酢酸や醸造酢のような低ｐＨ溶液の形態で使用する場合には、食べやすさ、飲みやすさの問題で、低ｐＨ化による“すっぱさ”に注意が必要である。具体的には、低ｐＨ溶液は摂取の際に、咽る等の問題が発生する。従って、酢酸類を高濃度に含有させる場合は、酢酸塩等の利用及び／又はカプセル化等の態様をとることもできる。
【００３４】
一方で、本発明による酢酸類の投与量すなわち摂取量は、受容者の性別、年齢、体重、及び症状や投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせ等に依存して決定すればよいが、例えば、１日に一人あたり、０．１ｇ〜２ｇを投与するのが好ましく、より好ましくは１〜２ｇである。
【００３５】
この場合、１日あたりの摂取回数は一回に限定される必要もなく、一日の中で数回に分けて摂取することもできる。
【００３６】
ちなみに、動物実験においては、ラットに対して０．０１〜０．０２ｇの酢酸を投与することで効果が見られ、この結果をヒトに換算する場合は一般的に１０〜１００倍とする方法が採用されるため、１日に一人あたり、０．１ｇ〜２ｇを摂取することで効果があると考えられる。
【００３７】
組成物に加える酢酸類の濃度は、酢酸換算量として、組成物１Ｋｇあたり０．１〜２ｇ程度が好ましい。これ未満の濃度では、極めて多量のドリンク剤や錠剤などの組成物を摂取する必要が生じるためである。ここでは一日あたりの摂取可能量を１Ｋｇ又は１リッター程度とみた上で算出し、設定している。
【００３８】
また、リンゴ酢等の食酢を含んだドリンクを１日当たり５０〜２００ｍｌ程度摂取することでも、有効酢酸分子の必要量を摂取することが可能である。
【００３９】
なお、高濃度の場合で、しかも、中和されていない酢酸を使用する場合には、胃や腸などの消化管への障害を考慮した摂取方法が望ましい。
【実施例】
【００４０】
以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
７週齢の雄性ＳＤラットを水温が２３℃±１℃の１．５ｃｍ水深となるようにしたケージで５日間飼育した。一日目より生理食塩水（３ｍｌ／ｄａｙ）、アスコルビン酸を腹腔内投与（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）もしくは経口投与し（３００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）、更に酢酸を経口投与した（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）。それぞれ生理食塩水腹腔内投与群をコントロール群（ｎ＝１２）とし、アスコルビン酸腹腔内投与群を陽性対照群（ｎ＝８）として、試験群をアスコルビン酸経口投与群（ｎ＝８）、酢酸経口投与群（ｎ＝１２）とした。
【００４１】
次いで慢性疲労の減弱効果について調べるために、５日目の投与から２４時間経過した後、生理食塩水腹腔内投与群（コントロール群）（ｎ＝１２）のうちの８匹、アスコルビン酸腹腔内投与群（陽性対照群）（ｎ＝８）、アスコルビン酸経口投与群（ｎ＝８）、酢酸経口投与群（ｎ＝１２）のうち８匹について体重の８％の錘を負荷させた状態でラットを遊泳させて、１０秒以上鼻が水没してしまうまでの時間を測定し、生理食塩水腹腔内投与群（コントロール群）の平均時間を１００％として、各投与群の平均時間を表わした結果を図１に示した。
【００４２】
同時に、本試験系が酢酸による既知のグリコーゲン補充促進効果が認められるかを調べるために、５日目の投与から２４時間経過した後、生理食塩水腹腔内投与群（コントロール群）（ｎ＝１２）の残りの４匹と酢酸経口投与群（ｎ＝１２）のうちの残りの４匹をエーテル麻酔下にて解剖し、直ちに肝臓及び筋肉（ヒラメ筋、腓腹筋）を摘出し、−８０℃にて保存した。そして、各群の組織中のグリコーゲン含量を測定した。得られた結果を図２〜図４に示した。
【００４３】
図１の結果から、錘負荷強制水泳試験において、生理食塩水腹腔内投与群（コントロール群）と比べて、アスコルビン酸や酢酸がより長時間の遊泳を可能にしていることが判明した。更にアスコルビン酸投与については、経口摂取の場合は腹腔内投与に比べて効果が弱まるのに対して、酢酸の場合は経口投与で長時間の遊泳を可能とすることが確認された。
【００４４】
更に、図２〜図４の結果から、各組織のグリコーゲン量において、水を摂取した場合と酢酸を摂取した場合に差異は認められないことが確認され、既報（例えば、非特許文献３及び非特許文献４参照）で観察された酢酸のグリコーゲン再補充効果とは酢酸と同時に糖質を摂取していない点で異なり、本発明の場合はグリコーゲン再補充は促進されないことが確認された。
【００４５】
すなわち、錘負荷強制水泳試験においてみられた酢酸、酢酸イオン及び酢酸塩などの疲労減弱効果は、各臓器のグリコーゲン貯蔵量にはよらないものであると考えられた。以上より、糖質を同時に摂取することなくしても、酢酸は疲労減弱に有効であり、摂取の形態は問わないものの、経口摂取により慢性疲労を減弱するのに適したものであると考えられた。
【００４６】
（実施例２）
異なる酢酸濃度での慢性疲労の減弱効果を調べるために、７週齢の雄性ＳＤラットを水温が２３℃±１℃の１．５ｃｍ水深となるようにしたケージで５日間飼育した。一日目より生理食塩水（３ｍｌ／ｄａｙ）、アスコルビン酸を腹腔内投与（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）もしくは経口投与し（３００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）、更に酢酸を経口投与した（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）。
【００４７】
それぞれ生理食塩水腹腔内投与群をコントロール群（ｎ＝８）とし、アスコルビン酸腹腔内投与群を陽性対照群（ｎ＝８）として、試験群を酢酸低用量経口投与群（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）（ｎ＝８）、及び酢酸高用量経口投与群（６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）（ｎ＝８）とした。
【００４８】
次いで慢性疲労の減弱効果について調べるために、５日目の投与から２４時間経過した後、体重の８％の錘を負荷させた状態でラットを遊泳させて、１０秒以上鼻が水没してしまうまでの時間を測定し、生理食塩水腹腔内投与群（コントロール群）の平均時間を１００％として、各投与群の平均時間を表わした結果を図５に示した。
【００４９】
図５の結果から、酢酸を投与した場合は、酢酸低用量経口投与、及び酢酸高用量経口投与のいずれの場合においても、コントロール群と比べより長時間の遊泳を可能にし、アスコルビン酸と同等もしくはそれ以上の効果を発揮することが確認できた。
【００５０】
（実施例３）
以下の組成でドリンク剤を製造した。すなわち、リンゴ酢１５５ｍｌ、リンゴ果汁１００ｍｌ、ハチミツ１０ｇ、スクラロース０．１ｇ、クエン酸０．１ｇ及びビタミンＣ０．０１ｇを水に加えて１リッターとして混合溶解し、酢酸を約７ｇ含有するドリンク剤を調製した。該ドリンク剤は、適度の酸味を有する清涼感のある可飲適性に優れたものであり、酢酸の効果により、１日あたり１００〜２００ｍｌ程度（０．７〜１．４ｇの酢酸類）を飲用可能であり、経口による摂取により、慢性疲労に対する疲労減弱を期待するのに適したものであると考えられた。
【００５１】
（実施例４）
以下の組成で、錠剤を製造した。すなわち、酢酸ナトリウムを錠剤１００ｇ当り２．５ｇ（１錠あたり５０ｍｇ）含む錠剤を製造した。該錠剤を１日あたり１２ｇ（６錠、０．３ｇの酢酸類）摂取することで、慢性疲労に対する疲労減弱を期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】実施例１における錘負荷強制遊泳試験における水没までに要した平均時間の相対値を示す図である
【図２】実施例１における肝臓のグリコーゲン濃度を測定した結果を示す図である。
【図３】実施例１におけるヒラメ筋のグリコーゲン濃度を測定した結果を示す図である。
【図４】実施例１における腓腹筋のグリコーゲン濃度を測定した結果を示す図である。
【図５】実施例２における錘負荷強制遊泳試験における水没までに要した平均時間の相対値を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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