(57)【要約】【課題】            従来の再結晶の繰り返し、その再結晶による化合物のロス等を回避し、簡単な操作で、収率よく、かつ高純度で塩酸ベニジピンを得る工業的製造方法を提供すること。【解決手段】          塩酸ベニジピンの粗結晶を、水単独あるいは水と混合する有機溶媒との混合溶液に加熱溶解した後、冷却することにより塩酸ベニジピンの一水和物の結晶を得、次いで得られた塩酸ベニジピンの一水和物の結晶をケトン系溶媒単独、あるいはこれとアルコール系溶媒との混合溶媒に加熱処理し、次いで冷却することを特徴とする高純度の塩酸ベニジピンの工業的製造方法である。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸ベニジピンの粗結晶を、水単独あるいは水と混合する有機溶媒との混合溶液に加熱溶解した後、冷却することにより塩酸ベニジピンの一水和物の結晶を得、次いで得られた塩酸ベニジピンの一水和物の結晶をケトン系溶媒単独、あるいはこれとアルコール系溶媒との混合溶媒に加熱処理し、次いで冷却することを特徴とする高純度塩酸ベニジピンの工業的製造方法。
【請求項２】
塩酸ベニジピンの一水和物の結晶をケトン系溶媒単独、あるいはこれとアルコール系溶媒との混合溶媒に加熱処理し、次いで冷却することを特徴とする高純度塩酸ベニジピンの工業的製造方法。
【請求項３】
水と混合する有機溶媒が、炭素原子数１〜４のアルコール系溶媒；アセトニトリル；ケトン系溶媒；酢酸エチルまたはジオキサンである請求項１に記載の高純度塩酸ベニジピンの工業的製造方法。
【請求項４】
ケトン系溶媒がアセトンである請求項１又は２に記載の高純度塩酸ベニジピンの工業的製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高純度塩酸ベニジピンの工業的な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸ベニジピン（一般名）は、化学名が（±）−（Ｒ＊）−３−［（Ｒ＊）−１−ベンジル−３−ピペリジル］メチル  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸の塩酸塩であり、血圧降下剤、血管拡張剤等の循環器用薬として、高血圧症、狭心症の治療薬として臨床的に使用されている有用な化合物である。
【０００３】
この塩酸ベニジピンには、融点の相違により、低融点の化合物Ａと高融点の化合物Ｂの両者が存在することが知られており（特許文献１）、臨床的に使用されている塩酸ベニジピンは高融点の化合物Ｂである。
この化合物Ｂの製造法は、例えば、ｍ−ニトロベンズアルデヒドとβ−アミノクロトン酸メチル及びアセト酢酸−Ｎ−ベンジル−３−ピペリジルエステルとの反応による方法（特許文献２）、２，６−ジメチル４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸モノメチルエステルと１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジンとの反応による方法（特許文献３）、３−ニトロベンジリデンアセト酢酸メチルと３−アミノクロトン酸−１−ベンジル−３−ピペリジルエステルとの反応による方法（特許文献４）等が知られている。
【０００４】
従来の方法にあっては、高純度の化合物Ｂを得るには、繰り返し再結晶操作を行わなければならず、再結晶操作を繰り返す煩雑さ、再結晶による化合物のロス等があり、工業的製造方法としては好ましいものではなく、簡単に収率よく高純度で化合物Ｂを得る工業的製造方法の開発が望まれていた。
【特許文献１】特許第３０５３８６１号掲載公報
【特許文献２】特開昭５７−１７１９６８号公報
【特許文献３】特開昭５９−７０６６７号公報
【特許文献４】特開昭５９−１３７４６１号公報
【非特許文献１】薬剤学第６３巻（第３号）、１５８−１６４頁（２００３年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって本発明は、従来行われていた再結晶の繰り返し、その再結晶による化合物のロス等を回避し、簡単な操作で、収率よく、かつ高純度で塩酸ベニジピン（いわゆる化合物Ｂ）を得る工業的製造方法を提供することを課題とする。
【０００６】
かかる課題を解決するべく、本発明者等は鋭意検討した結果、従来の製造方法に従って製造された塩酸ベニジピンの粗結晶を、塩酸ベニジピンの一水和物の結晶へ誘導した後、この塩酸ベニジピンの一水和物の結晶をケトン系溶媒単独あるいはこれとアルコール系溶媒との混合溶媒で処理することにより、高収率で純度よく塩酸ベニジピンを製造しうることを新規に見出し、本発明を完成させるに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、基本的な態様としての請求項１に記載の発明は、塩酸ベニジピンの粗結晶を、水単独あるいは水と混合する有機溶媒との混合溶液に加熱溶解した後、冷却することにより塩酸ベニジピンの一水和物の結晶を得、次いで得られた塩酸ベニジピンの一水和物の結晶をケトン系溶媒単独、あるいはこれとアルコール系溶媒との混合溶媒に加熱処理し、次いで冷却することを特徴とする高純度塩酸ベニジピンの工業的製造方法である。
【０００８】
さらに本発明は、別の態様として、請求項２に記載の発明は、塩酸ベニジピンの一水和物の結晶をケトン系溶媒単独、あるいはこれとアルコール系溶媒との混合溶媒に加熱処理し、次いで冷却することを特徴とする高純度塩酸ベニジピンの工業的製造方法である。
【０００９】
より具体的な請求項３に記載の本発明は、水と混合する有機溶媒が、炭素原子数１〜４のアルコール系溶媒；ケトン系溶媒；アセトニトリル；酢酸エチルまたはジオキサンである上記の工業的製造方法である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、基本的には、通常の工業的な製造方法により得られた塩酸ベニジピンの粗結晶を、塩酸ベニジピンの一水和物の結晶へ誘導した後、かかる結晶をケトン系溶媒単独、あるいはこれとアルコール系溶媒との混合溶媒で処理することにより、高収率で純度よく塩酸ベニジピンを得る方法であって、従来法に比較して繰り返し再結晶を行う操作の煩雑さを回避しうるものである。
また得られた塩酸ベニジピンはその純度がよく、したがって、本発明方法により、そのまま医薬品として使用しうる高純度を保持した塩酸ベニジピンが提供される利点を有している。
さらに、再結晶操作の繰り返しが無いため、目的とする塩酸ベニジピンのロスが少なく、高収率で製造しうることから、その経済的利点は多大なものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、上記したように、通常の工業的な製造方法により得られた塩酸ベニジピンの粗結晶を、塩酸ベニジピンの一水和物の結晶へ誘導した後、かかる結晶をケトン系溶媒単独、あるいはこれとアルコール系溶媒との混合溶媒で処理することによる、高収率で純度よく塩酸ベニジピンを得る方法である。
なお、本発明で目的とする高純度の塩酸ベニジピンは、特許文献１に記載される高融点の塩酸ベニジピンである「化合物Ｂ」である。
【００１２】
この塩酸ベニジピンの一水和物については、既にその存在が知られていたものであるが（非特許文献１）、この一水和物の結晶を用いてケトン系溶媒単独、あるいはこれとアルコール系溶媒との混合溶媒と処理することにより純度よく塩酸ベニジピンが製造できることは、一切知られていなかった。その点で本発明は極めて特異的なものである。
【００１３】
塩酸ベニジピンの一水和物の結晶を得るには、具体的には、塩酸ベニジピンの粗結晶を、水単独あるいは水と混合する有機溶媒との混合溶液に加熱溶解した後、冷却することにより塩酸ベニジピンの一水和物の結晶を得ることができる。
【００１４】
水と混合する有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の炭素原子数１〜４のアルコール系溶媒；アセトニトリル；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；酢酸エチルまたはジオキサンを挙げることができる。
【００１５】
具体的には、これら溶媒と水との混合溶媒、なかでもエタノール−水あるいはアセトニトリル−水との混合溶媒、あるいは水単独溶媒中に塩酸ベニジピンの粗結晶を加熱溶解した後、その加熱状態を維持し、その後冷却することにより、目的とする塩酸ベニジピンの一水和物の結晶を得ることができる。
【００１６】
水と有機溶媒の混合溶媒を使用する場合の有機溶媒と水との混合比は一概に限定できないが、有機溶媒：水として４０〜８０：６０〜２０程度の比率が好ましく使用される。塩酸ベニジピンの粗結晶を上記の溶媒中に加熱溶解するが、加熱温度としては用いる溶媒の還流温度までが好ましい。また、塩酸ベニジピンの一水和物の結晶を析出させるために冷却するが、冷却温度としては０℃〜室温程度までが好ましく、冷却時間は１〜４８時間、好ましくは５〜３０時間程度がよい。
【００１７】
加熱後、冷却することにより目的とする塩酸ベニジピンの一水和物は溶液中に結晶として析出してくるので、これを濾取して風乾することにより塩酸ベニジピンの一水和物の結晶を得ることができる。
なおこの水和物の確認は、カールフィッシャー法による水分の測定、融点（１７８℃）の測定、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）、示差熱走査曲線（ＤＳＣ）、粉末Ｘ−線回折等の測定により行うことができる。
【００１８】
次いで、かくして得られた塩酸ベニジピンの一水和物をケトン系溶媒単独、あるいはこれとアルコール系溶媒との混合溶媒に穏やかに加熱処理し、その後冷却することにより、高純度の塩酸ベニジピンが製造される。用いるケトン系溶媒としてはアセトン、メチルエチルケトン等が挙げられ、なかでもアセトンが好ましく使用される。また、アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の炭素原子数１〜４のアルコール系溶媒があげられ、好ましくはエタノールを用いるのがよい。
【００１９】
ケトン系溶媒に対するアルコール系溶媒の比率は一概に限定できないが、容量比で、ケトン系溶媒１に対してアルコール系溶媒を０．１〜１程度使用するのがよい。
【００２０】
加熱後、冷却することにより目的とする塩酸ベニジピンが結晶として析出してくるので、これを濾取して風乾することにより塩酸ベニジピン結晶を得ることができ、得られた結晶は、そのまま医薬品原料として使用し得る高純度のものであった。
なおこの塩酸ベニジピンの確認は、融点（２０４℃）の測定、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）、示差熱走査曲線（ＤＳＣ）、粉末Ｘ−線回折等の測定により行うことができる。
【実施例】
【００２１】
以下に本発明を、参考例、実施例により説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、下記の実施例においては機器データの測定は、以下の分析機器を使用した。
ＤＳＣ：Rigaku DSC8230
ＩＲ：日本分光 FT/IR-430
粉末Ｘ線回折：Rigaku RAD-1C
【００２２】
参考例：塩酸ベニジピンの粗結晶の製造
ｍ−ニトロベンズアルデヒドとβ−アミノクロトン酸メチル及びアセト酢酸−Ｎ−ベンジル−３−ピペリジルエステルを用いて、特開昭５７−１７１９６８（特許文献２）に記載されている製造方法により、塩酸ベニジピンの粗結晶を得た。この物のＨＰＬＣによる相対純度は９６．８％であった。
【００２３】
実施例１：塩酸ベニジピンの一水和物の結晶の製造
上記の参考例により得た塩酸ベニジピンの粗結晶２０．０ｇにエタノール８０ｍＬを加えて、加熱還流下溶解した後、この溶液に水２０ｍＬを加えた。冷却下攪拌した後に析出した結晶を濾過し、乾燥することにより塩酸ベニジピンの一水和物結晶１７．６ｇ（収率８５％）を得た。
【００２４】
この結晶のＨＰＬＣによる相対純度は９９．６％であり、機器分析の結果は次の通りであった。
水分：３．３％（カールフィッシャー法）
融点：１７８℃
ＩＲ（ＫＣｌ、ｃｍ−１）：1674，1484，1281，1210
粉末Ｘ線回折（２θ）：7.2，10.3，13.7，20.4，22.1
【００２５】
実施例２：塩酸ベニジピンの一水和物の結晶の製造
参考例で得た塩酸ベニジピンの粗結晶２０．０ｇにアセトニトリル４８ｍＬ及び水１２ｍＬを加えて、加熱還流下に溶解した。冷却下攪拌した後に析出した結晶を濾過し、乾燥を行い、塩酸ベニジピンの一水和物結晶１６．６ｇ（収率８０％）を得た。この結晶のＨＰＬＣによる相対純度は９９．５％であり、機器分析の結果は実施例１で得られた結晶と同様であった。
【００２６】
実施例３：塩酸ベニジピンの結晶の製造
実施例１で得た塩酸ベニジピンの一水和物結晶１５．０ｇにエタノール４５ｍＬを加えて、加熱還流下溶解した後、この溶液にアセトン９０ｍＬを加えた。冷却下攪拌した後に析出した結晶を濾過し、乾燥を行い塩酸ベニジピンの結晶１３．１ｇ（収率９０％）を得た。この結晶の機器分析結果は次の通りであった。
融点：２０４℃
ＩＲ（ＫＣｌ、ｃｍ−１）：1666，1492，1300，1219
粉末Ｘ線回折（２θ）：8.1，10.4，12.7，19.5，24.1
【産業上の利用可能性】
【００２７】
以上記載のように、本発明方法により塩酸ベニジピンを、そのまま医薬品として使用しうる高純度を保持した塩酸ベニジピンが製造できる工業的方法が提供される。
本発明方法は、従来法に比較して繰り返し再結晶を行う操作の煩雑さを回避しうるものであり、再結晶操作の繰り返しが無いため、目的とする塩酸ベニジピンのロスが少なく、高収率で製造しうることから、その経済的利点は多大なものである。
【手続補正書】
【提出日】平成17年11月18日(2005.11.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本明細書において有機溶媒とは、水と混合する有機溶媒を意味し、アルコール系溶媒；ケトン系溶媒；アセトニトリル；酢酸エチルまたはジオキサンをいう。アルコール系溶媒とは、炭素原子数１〜４のアルコール溶媒をいい、具体的には、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等をいう。さらにケトン系溶媒とはアセトンまたはメチルエチルケトンから選択されるケトン系溶媒をいう。