(57)【要約】      （修正有）【課題】工業的規模で容易に適用可能であり、収率及び不純物の両方に関してより優れた結果を与える、結晶性パロキセチン塩酸塩半水和物を製造するための方法を提供する。【解決手段】パロキセチン塩酸塩の結晶性無水溶媒和物を、対応する結晶性半水和物に固体状態で転換することを含んでなる、結晶性パロキセチン塩酸塩半水和物を製造するための方法。この方法は、既知の技術である溶解−沈殿のシケンスとは実質的に異なっており、具体的には、パロキセチン塩酸塩の結晶性無水溶媒和物を水、又は水の水混和性溶媒（好ましくは２−プロパノール等）との混合物で湿潤化し、そして該パロキセチン塩酸塩の湿潤な結晶性溶媒和物を３０〜６０℃の温度で加熱して、結晶性パロキセチン塩酸塩半水和物に完全に転換する工程を含んでなる製造方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）パロキセチン塩酸塩の結晶性無水溶媒和物を、水又はそれの水混和性溶媒との混合物で湿潤化し、そして
ｂ）パロキセチン塩酸塩の湿潤な結晶性溶媒和物を、３０〜６０℃の温度で結晶性パロキセチン塩酸塩半水和物へのそれの完全な転換まで加熱すること、
の工程を含んでなる、結晶性パロキセチン塩酸塩半水和物の製造方法。
【請求項２】
前記パロキセチン塩酸塩の結晶性無水溶媒和物が、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸及びピリジンからなる群から選択される溶媒を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒が、２−プロパノールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記パロキセチン塩酸塩の２−プロパノールとの結晶性無水溶媒和物が、２０重量／重量％より低い２−プロパノール含有率まで乾燥される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記湿潤化が、水で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記湿潤化が、水の水混和性溶媒との混合物で行われ、溶媒がメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸及びピリジンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒が、２−プロパノールである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記水の水混和性溶媒との混合物が、少なくとも約５重量／重量％の水を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記パロキセチン塩酸塩の結晶性無水溶媒和物が、フィルター上で洗浄することによって湿潤化される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記湿潤化が、２０℃より低い温度に冷却された水又はそれの水混和性溶媒との混合物で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記加熱が、３０℃〜６０℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記温度が、３５〜４５℃である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記加熱が、不活性雰囲気下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記湿潤化及び前記加熱が、フィルター式乾燥器で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記加熱が、混合条件下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
ａ）パロキセチン塩酸塩の２−プロパノールとの結晶性無水溶媒和物を、フィルター式乾燥器において水で湿潤化し、そして
ｂ）パロキセチン塩酸塩の湿潤な結晶性溶媒和物を、３５〜４５℃の温度で、結晶性パロキセチン塩酸塩半水和物へのその完全な転換まで加熱すること、
の工程を含んでなる、結晶性パロキセチン塩酸塩半水和物の製造方法。
【請求項１７】
請求項１によって得ることができるパロキセチン塩酸塩半水和物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、パロキセチン塩酸塩半水和物を製造するための新しい方法、そして更に特に、パロキセチン塩酸塩の結晶性無水溶媒和物を、対応する結晶性半水和物に固体状態で転換することを含んでなる方法に関する。この方法は、既知の技術に記載されている溶解−沈殿のシーケンスとは実質的に異なっている。
【０００２】
技術の状態
パロキセチン（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１９９６，ｎ．７１７５）は、最初に米国特許第ＵＳ４００７１９６号（Ｆｅｒｒｏｓａｎ）に、以下の式：
【０００３】
【化１】
2007008918.tif 000002
【０００４】
の非晶性遊離塩基（６欄、６７−６８行目）及び結晶性マレイン酸塩（７欄、２−５行目）として記載された公知の抗鬱剤である。
例えば、酢酸塩、メシル酸塩、塩酸塩のようないくつかの他の医薬的に受容可能な塩、そして特に塩酸塩半水和物は、文献中で既知である。
【０００５】
結晶性塩酸塩半水和物は、そのより良好な特性、即ちその優れた安定性及びはるかに低い吸湿性のために、非晶性又は結晶性無水塩酸塩の代わりに、市販されているパロキセチンの経口製剤（Ｐａｘｉｌ（登録商標）  Ｓｅｒｏｘａｔ（登録商標））において好ましく使用される。
【０００６】
Ｂｅｅｃｈａｍの名義の米国特許第４７２１７２３号は、有機溶媒中のパロキセチン塩酸塩の溶液を用意し、そしてその後、前記溶液から塩酸塩半水和物を結晶化することによって実質的に特徴づけられる方法である、パロキセチン塩酸塩半水和物を製造するためのいくつかの方法を記載している。この特許は、多くの方法の変法を開示し、その中でパロキセチン塩酸塩の溶液は：
・予備成形されたパロキセチン塩酸塩を溶解するか、或いは
・塩酸塩をｉｎ  ｓｉｔｕで調製する、即ちパロキセチンの遊離塩基又は塩酸塩とは異なるその塩の溶液を、ガス状塩酸若しくはその水性及び／又は有機溶液で処理すること、
によって調製されている。塩酸塩半水和物の結晶化は、例えば出発するパロキセチンの純度又は結晶化のために選択される溶媒によって、種結晶を伴って或いは伴わずに行われている。明らかなように、半水和物を得るために、ある程度の、少なくとも化学量論的量の水が系中に存在しなければならない。このような水は、結晶化溶媒中に含有されていることができ−前記溶媒が無水でないか又は水／有機溶媒混合物が使用されるために−、或いは濃又は希塩酸水溶液として塩化工程中に加えることができる。
【０００７】
それにも関わらず、結晶化溶媒中の水の不可欠な存在は有意な障害を引起こす。
まず、例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル又はＮ−ベンジルパロキセチンのような親油性不純物及び副生成物の共沈殿があり、前記の副生成物は、パロキセチン合成中に共通に使用される中間体であり、最終的なパロキセチン塩酸塩半水和物の汚染を伴う。
【０００８】
薬局方の高純度の基準を達成するために、従って、例えばその後の更に親油性の溶媒中の結晶化、又は他の通常の技術によって、生成物を更に精製することが必須となり、例外なく収率を減少し、そして製法全体の時間及び経費を増加する。
【０００９】
結晶化系中の水の存在に伴うもう一つの不利益は、特に前記の水が有意な量で含有される場合、この生成物の水中への部分的な溶解性によるパロキセチン塩酸塩半水和物の結晶化収率の減少である。
【００１０】
結晶性パロキセチン塩酸塩半水和物を調製するための他の方法は、文献から知られる方法であり、所望する生成物の溶解及び沈殿を与えず、しかし対照的に固体状態で多形又は偽多形内の転換を行うことにおいて、先に記載した古典的な結晶化手順とは異なる方法である。
【００１１】
例えば、既述のＢｅｅｃｈａｍの名義の特許は、結晶性パロキセチン塩酸塩半水和物を製造するための−工業的規模では殆んど適用可能ではない−無水結晶性パロキセチン塩酸塩の圧縮による別の方法（第３欄、１９−２２行目及び第１０欄、１４−１８行目）を示している。
【００１２】
同じＢｅｅｃｈａｍの特許中で示唆されている結晶性パロキセチン塩酸塩半水和物を調製するための（第１０欄、１９−２２行目）、そしてＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，４２，（１９８８），１３５−１４３にさらによく記載されているもう一つの方法は、ＩＩ型と命名された２−プロパノールとの無水結晶性パロキセチン塩酸塩溶媒和物の、Ｉ型と命名された結晶性パロキセチン塩酸塩半水和物への、前記ＩＩ型を結晶化用種の存在中で湿った雰囲気に暴露することによる転換を提供している。転換は、ＩＩ型の試料が、１〜５％のＩ型を種結晶として入れ、そして３７℃／７５％相対湿度で７日間維持した場合に完結することが記述されている（１３９ページ、段落：Ｉｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  …）。
【００１３】
然しながら、更にこの方法は、非常に低く、そして再現性がないために、工業的に適用できない：この工程をスケールアップする場合、転換に必要な時間が長すぎて、いかなる実際的な興味に対しても合致しない。
【００１４】
更にＢｅｅｃｈａｍの名義の米国特許第５８７２１３２号は、結晶性パロキセチン塩酸塩半水和物の調製には関連しないが、しかし対照的に、結合溶媒を欠く結晶性無水パロキセチン塩酸塩の製造を記載し、その製造は、パロキセチン塩酸塩の結晶性無水溶媒和物からの前記の結合溶媒（結晶格子内の溶媒結合を意味し、そして簡単な乾燥によって除去可能ではない）の除去の工程を含んでいる。記載によれば、結合溶媒は、水又は超臨界二酸化炭素或いは普通の薬剤のような適した薬剤による置換によって溶媒和物から除去することができる。置換剤が水、ガス又は液体である場合、“パロキセチン塩酸塩溶媒和物は、十分な水と、そして溶媒を置換するために十分な、しかし塩酸塩半水和物への転換を起こすために不十分な時間接触させられる”（第５欄、２６−２９行目）と記述されている。
【００１５】
然しながら、この特許において、塩酸塩半水和物の水による処置による転換の可能性、又はこのような方法の工業的な適用の可能性のいずれかに対する確認或いは実際的示唆は与えられていない。
【００１６】
対照的に、文献は、特に最終的な工業界への適用の観点から当業者の意欲をそぐ、いくつかの落胆させる指摘を与えている。
例えば米国特許第５８７２１３２号は、攪拌下の水中の無水パロキセチン塩酸塩溶媒和物の懸濁の１０分後（実施例６、アセトニトリル溶媒和物；実施例９、アセトン溶媒和物；実施例１０、エタノール溶媒和物；実施例１１、クロロホルム溶媒和物;実施例１３、１−プロパノール溶媒和物）、又は実に２０分後（実施例１、２−プロパノール溶媒和物）、結合溶媒のわずかな置換−そして実質的に水による置換ではない−があり、従って結晶格子内に着実に結合していない表面水を含有する脱溶媒和の形態を与えることを記述している。
【００１７】
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（２０００），４８（４），５２９−５３６中で、開放大気中で室温で７２時間放置された２−プロパノールとの結晶性無水パロキセチン塩酸塩溶媒和物（ＩＩ型）（５３１ページの図３ａ及び３ｂ）が、水をゆっくりと吸着し、そして次いで無水の雰囲気下でこれを容易に放出することが記述され、この水が結合されず、しかし表面的にのみ吸着されたことを意味する（５３０−５３１ページ）。
【００１８】
本出願人等は、驚くべきことにパロキセチン塩酸塩半水和物を、パロキセチン塩酸塩の無水溶媒和物、特に２−プロパノール溶媒和物の水和によって固体状態で製造するための工業的に適用可能な方法を見出した。
【００１９】
更に、本発明人等は、パロキセチン塩酸塩半水和物の製造が、本発明の方法−即ち塩基の溶解、無水条件下の無水塩酸塩溶媒和物の沈殿、それに続く固体状態での半水和物への転換による−によって行われた場合、古典的手順−即ち同一塩基の溶解、及び非無水条件下の塩酸塩半水和物の沈殿による−と比較した場合、工業的適用のために十分に適した転換時間及び実験的条件で、高純度及び収率の生成物を与えることを見出した。
【００２０】
発明の概要
従って、本発明の目的は：
ａ）パロキセチン塩酸塩の結晶性無水溶媒和物を、水又はそれの水混和性溶媒との混合物で湿潤化し、前記の溶媒和物は、好ましくはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸及びピリジンからなる群から選択される溶媒を含んでなり、そして
ｂ）湿潤なパロキセチン塩酸塩の結晶性溶媒和物を、３０〜６０℃の温度で、結晶性パロキセチン塩酸塩半水和物へのその完全な転換まで加熱すること、
の工程を含んでなる、結晶性パロキセチン塩酸塩半水和物を製造するための方法である。
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明の方法の出発物質であるパロキセチン塩酸塩の結晶性無水溶媒和物は、好ましくはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸及びピリジンからなる群から選択される溶媒を含んでなり、２−プロパノール溶媒和物が特に好ましい。
【００２２】
これらの溶媒和物は、一般的に、本明細書中に参考文献として援用される米国特許第５８７２１３２号の実験に関する記述によって、例えば米国特許第６５８３２８７号に記載されているように調製されたパロキセチン塩基から出発して調製することができる。
【００２３】
２−プロパノール溶媒和物の具体的な事例において、これは、好ましくはカナダ特許第２１８７１２８号（実施例１）に記載されているように調製することができる。
本発明の方法において、パロキセチン塩酸塩の結晶性無水溶媒和物は、これが部分的な、例えば２−プロパノール溶媒和物の場合、２０重量／重量％より低い、好ましくは１５重量／重量％より低い２−プロパノール含有率までの乾燥を受けることができるように、又は、好ましくは、使用することができる。
【００２４】
次いで結晶性無水溶媒和物は、水又はそれの水混和性溶媒との混合物、好ましくは水で湿潤化される。
水の水混和性溶媒との混合物が使用される場合、前記の溶媒は、好ましくはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸及びピリジンからなる群から選択される。溶媒の選択は、実質的に溶媒和物の特質に依存するものであり、無水溶媒和物の結晶格子内に含まれる同一の溶媒が好ましい。例えば、２−プロパノール溶媒和物の場合、２−プロパノール及び水の混合物が使用されるものであるが、然しながら単独の水の使用が常に好ましい。
【００２５】
水混和性溶媒との混合物は、少なくとも約５重量／重量％、好ましくは少なくとも１０重量／重量％、更に好ましくは少なくとも２０重量／重量％の水を含んでなるものである。
【００２６】
用語“湿潤化”により、これは、結晶性無水溶媒和物を水と緊密に接触させること、即ち水を固体の表面に、同一物の溶解を伴わずに吸収させることを意味するべきである。このような操作は、例えば濾過装置に置かれた固体の溶媒和物を、水又はその混合物で洗浄することによって、或いは水又はその混合物中の攪拌下の同一物の急速な懸濁、それに続く濾過によって行うことができる。好ましくは選択された結晶性無水溶媒和物は、フィルター上で洗浄することによって湿潤化される。このような場合、それぞれの洗浄のための洗浄の回数、その時間、湿潤化混合物の量は、洗浄後、かなり高い、好ましくは約２０−４５重量／重量％の範囲の水の含有率を持つ浸漬されたケークが得られるように選択されるものである。
【００２７】
湿潤化溶媒−即ち水又はその水混和性溶媒との混合物−は、通常室温であるか又は好ましくは、これらはより低い温度に、好ましくは２０℃より低い、更に好ましくは約１０℃又はそれより低い温度に前もって冷却される。
【００２８】
次いでパロキセチン塩酸塩の湿潤な結晶性溶媒和物は、一般的に室内圧力で大気中で、又は好ましくは不活性雰囲気下、例えば窒素下で、或いは真空下で、温度勾配下で、又は、好ましくは一定温度でその結晶性パロキセチン塩酸塩半水和物へのその転換まで加熱され、前記の温度は３０℃〜６０℃、好ましくは３５〜４５℃、更に好ましくは約４０℃である。
【００２９】
好ましくは、湿潤な溶媒和物は、水飽和雰囲気下の密閉系中で慣用的な技術、例えば固体をオーブン又は静的乾燥器中に移すことによって、或いは別の方法として、濾過装置を直接加熱することによって、例えばＣｏｍｂｅｒ又はＣＭＲ型の加熱されたフィルター−乾燥器中で、或いは同等の系中で、転換過程の完結まで加熱される。
【００３０】
本発明の方法によれば、得られた結晶性パロキセチン塩酸塩半水和物は、一般的に１０〜２０μｍのＤ９０として表示される粒度分布を有することができ、これは、その高い溶解度及び生体利用率のために医薬的に興味がある。然しながら、当業者は、例えば粉末の流動性、圧縮特性等…のような他の技術的要求を満足するために、転換及び／又は乾燥工程中のフィルター−乾燥器の操作条件を適当に調節することによって、例えば温度、時間又は混合速度を変化することによって、より高い粒度分布を持つ粉末を得ることが可能であるものである。
【００３１】
本発明による、そしてＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，４２，（１９８８），１３５−１４３に記述されているものとは異なる無水溶媒和物のパロキセチン塩酸塩半水和物への転換は、パロキセチン塩酸塩半水和物の結晶で種結晶を入れることがなくてさえ行われ、そしてこれは、一般的に工業的に受容可能な時間内に完結する。加熱の時間は、溶媒和物の種類及び量、湿潤化混合物の組成、並びにケークに保持される水の量、混合条件、温度…のようないくつかの因子によって変化するものである。
【００３２】
転換の最後に、生成物は、一般的に表面から過剰の水及び残存する痕跡の置換された溶媒を除去するために、真空下で加熱することによる乾燥工程を受ける。好ましくは、最後の乾燥は、攪拌下の漸進的加熱によって行われ、このようにして乾燥器の壁面に沿った生成物の塊りの形成を最小化する。
【００３３】
次いでこれは、前記の起こった転換を、ＤＳＣ、ＩＲ、カールフィッシャー分析（理論的水含有率は、２．４重量／重量％に等しい）によって、薬局方の基準データとの比較で検査することが可能である。
【００３４】
本発明によって調製された結晶性パロキセチン塩酸塩半水和物は、乾燥後に大気中に暴露した場合安定である：事実、開放大気中に１１日間放置された乾燥された生成物の試料−２−プロパノールとの結晶性無水パロキセチン塩酸塩溶媒和物の転換によって調製された−は、Ｋ．Ｆ．＝２，４−２，７％及び２０００ｐｐｍより低い２−プロパノール含有率を維持し、従って水の結晶格子内の強力な結合及び溶媒の殆んど完全な置換が確認されている。
【００３５】
特に好ましい態様において、トルエンを含有する油性パロキセチン塩基を、攪拌下の室温の無水２−プロパノール中に溶解する。次いで無水２−プロパノール中の塩酸の過剰の溶液を滴下により加え、そして混合物にパロキセチン塩酸塩２−プロパノール溶媒和物の種結晶を入れる。冷却後、溶媒和物の沈殿が起こり、これを濾過し、予備冷却された無水２−プロパノールで洗浄し、そして部分乾燥する。
【００３６】
２−プロパノールで湿らせた溶媒和物を、フィルター式乾燥器上で予備冷却された水で豊富に洗浄する。湿潤な生成物を、約４０℃で窒素下で３−５時間、即ち完全な転換まで加熱し、次いで乾燥し、このようにして薬局方参考基準を満たすパロキセチン塩酸塩半水和物を得る。
【００３７】
本発明をよりよく例示する目的で、制約するものではないが、以下の実施例が与えられる。
実験の部
分析：パロキセチン塩酸塩半水和物を、米国薬局方に記載されている方法によって分析し、特に：
ＨＰＬＣ：カラム  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ＲＰ８、検出器  ２９５ｎｍにおけるＵＶ−可視、フラックス  １ｍｌ／分、Ｔ  ４０℃、溶出  勾配、（ＲＴ  ２４．４分）
ＦＴ−ＩＲ（反射）、特性ピーク（ｃｍ−１）：
３３３９．５，２８１８．６，２１２０．６，１８９９．０，１８３７．２，１６０５．９，１５１１．０，１４７９．７，１３９２．５，１３８０．９，１３４５．１，１２７８．５，１２２１．５，１１８４．６，１１２９．１，１０９７．２，１０６４．５，１０４１．５，１０１５．９，９３０．６，８９２．１，８３６．２，８０５．３，７８０．６，７３６．９，７１５．０，６７５．１，５９８．０，５７３．４，５４１．４，４５０．０，４２７．０。
【００３８】
実施例１
２−プロパノールとの結晶性無水パロキセチン塩酸塩溶媒和物の調製
出発物質：
米国特許第６５８３２８７号に記載されているように調製されたパロキセチン塩基、表記９１．６％（ＨＰＬＣ）−純度９９．５％（ＨＰＬＣ）約９％のトルエンを含有、２７３ｇ（２５０ｇの１００％の純パロキセチンに対応）、無水２−プロパノール（Ｈ２Ｏ  Ｋ．Ｆ．０．１５％）１２５０ｍｌ、アスコルビン酸３．７５ｇ、２−プロパノール中のガス状ＨＣｌ（表記２０．４重量／重量％）１３６ｇ（１５１．６ｍｌ）１．００モル／モルに対応。
【００３９】
手順
パロキセチン塩基を、フラスコ中の２−プロパノール中に溶解し、そして機械式攪拌機、温度計及び滴下漏斗を備えた窒素下の１０００ｍｌのジャケット式反応器に入れた。次いでアスコルビン酸を入れ、そして添加から５分後、溶液は橙赤色から明るい黄色に変化した。２−プロパノール中のＨＣｌ溶液を２５℃の温度で滴下により加え、そして種結晶を入れずに、溶液の濁りを伴う大量の結晶の形成があった。ＨＣｌの添加を続け、そして得られた懸濁液を攪拌下の２５℃で一晩維持した。
【００４０】
混合物の試料を濾過し、そしてオーブン中で４０℃で一晩乾燥した（２−プロパノールで湿らせた２８．７ｇの生成物から、乾燥後３１重量／重量％の２−プロパノール含有率を持つ１９．８ｇを得た）。懸濁液を窒素下のブフナーで濾過した。ケークを５℃に予備冷却した２−プロパノール（２×１００ｍｌ）で洗浄した。このようにして得られた溶媒和物を、次の工程で直接使用した。
【００４１】
実施例２
２−プロパノールとの結晶性無水パロキセチン塩酸塩溶媒和物のパロキセチン塩酸塩半水和物への転換（静的条件）
実施例１により調製された溶媒和物から、過剰の２−プロパノールを真空下のフィルターで除去した後、固体のケークを水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。湿潤な生成物（湿潤な４５０ｇ、４２重量／重量％の水）をブフナーからトレーに移し、そして４０℃で室内圧力で一晩、次いで真空下の４０℃で５時間、そして４時間６０℃で放置した。
【００４２】
このようにして２６０ｇのパロキセチン塩酸塩半水和物を、９８．３％のモル収率（上記で分析のために採取した試料を考慮して計算した）で得た。
分析（欧州薬局方の参考基準に沿って）：
白色の粉末、Ｋ．Ｆ．２．４６％、２−プロパノール含有率：７６１ｐｐｍ、トルエン含有率：１６ｐｐｍ、全不純物（ＨＰＬＣ）＜０．０５％、ＩＲ  ＥＰ基準に対する相関  ０．９７９０、ＤＳＣピーク  １２３．９８℃、融点（視覚）１４０．３℃（ＥＰ基準１４４℃）、ＸＲＤ  ＥＰ基準に沿う、安定性：開放大気中に２４時間保持した試料：Ｋ．Ｆ．２．６８％。
【００４３】
実施例３
２−プロパノールとの結晶性パロキセチン塩酸塩溶媒和物のパロキセチン塩酸塩半水和物への転換（水−アルコール性混合物による洗浄）
実施例２に記載した手順によっていくつかの転換実験を行った。これらの実験において、増加する量の水を含有する２−プロパノールを固体溶媒和物を洗浄するために使用し、次いで湿潤な固体をフィルター上で約４０℃の室内圧力で規定された時間放置して、以下の結果を得た：
３ａ）洗浄混合物の水含有率＝３％、４８時間後低い転換；ＤＳＣ：二つのピーク；２−プロパノール＞５０００ｐｐｍ
３ｂ）洗浄混合物の水含有率＝５％、４８時間で不完全な転換；ＤＳＣ：二つのピーク；２−プロパノール  約５０００ｐｐｍ
３ｃ）洗浄混合物の水含有率＝２０％、６時間で完全な転換；ＤＳＣ：半水和物の一つのピーク１２３．９８℃；２−プロパノール＝２５００−４８００ｐｐｍ。
【００４４】
実施例４：比較実施例
パロキセチン塩酸塩半水和物の調製
米国特許第６５８３２８７号に記載されているようにして得られた同一のパロキセチン塩基から出発するパロキセチン塩酸塩半水和物の比較調製を行った。
【００４５】
これらの実験において、古典的手順の、塩基の溶解、非無水条件下の塩酸塩半水和物の形成、及び結晶化（Ｂｅｅｃｈａｍ法米国特許第４７２１７２３号）を、実質的に、塩基の溶解、無水条件下の無水塩酸塩溶媒和物の沈殿、それに続く固体状態の水和による半水和物へのその転換を含んでなる本発明の方法と比較した。
【００４６】
本発明に沿ったパロキセチン塩酸塩半水和物の調製（方法４ａ）を、上記実施例１、２又は３によって行い、一方既知の技術（Ｂｅｅｃｈａｍ、方法４ｂ）による調製を、以下に記載するように行った：
方法４ｂ（Ｂｅｅｃｈａｍ法）（実施例４．４表１）
出発物質：
パロキセチン塩基  表記９１．６％（ＨＰＬＣ）−純度９９．５％（ＨＰＬＣ）１０９．２ｇ  純粋なパロキセチン（１００％）の１００ｇに対応、２−プロパノール（Ｋ．Ｆ．０．１５％）７２０ｍｌ、アスコルビン酸  １．６５ｇ、濃ＨＣｌ水溶液（３７％）３３．１４ｇ（２８ｍｌ）１．１０モル／モルに対応、中性脱色用木炭２．７ｇ。
【００４７】
手順：
窒素下に保たれた機械式攪拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた２５℃の１０００ｍｌのジャケット式反応器に、２７５ｍｌの２−プロパノール及び濃ＨＣｌを入れた。パロキセチン塩基を残りの４４５ｍｌの２−プロパノール中に溶解し、そして反応器に１時間内に内部温度を３０℃まで増加しながら滴下した。添加の終了時に、十分に攪拌可能な懸濁液が得られ、これを還流で加熱（内部温度約８０℃）し、固体の完全な溶解を得た。次いでアスコルビン酸及び脱色用木炭を、溶液を攪拌下に保ちながら３０分で加えた；次いで溶液を７０−７５℃に冷却し、そしてディカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）上で濾過した。
【００４８】
フィルターケークを５０ｍｌの２−プロパノールで洗浄した。透明な溶液を清浄な反応器に移し、そして６０℃に保ち、パロキセチン塩酸塩半水和物（１００ｍｇ）の種結晶を入れ、攪拌下に６０℃で３０分間保ち、そして次いで２５℃で約２時間冷却した。懸濁液を室温で週末中保ち、２０℃でブフナー上で濾過し、そして得られたケークを２×５０ｍｌの２−プロパノールで洗浄した。
【００４９】
１２８ｇの湿潤な生成物を得て、６０℃の真空下のオーブン中で２０時間乾燥された生成物は、１０７．０ｇのパロキセチン塩酸塩半水和物を９４．０％のモル収率で与えた。
分析：白色の粉末、Ｋ．Ｆ．２．３６％、２−プロパノール  ５０４ｐｐｍ、トルエン  １８ｐｐｍ、全不純物（ＨＰＬＣ）０．０６％、ＩＲ  ＥＰ基準に対する相関  ０．９８４２、ＤＳＣピーク  １２８．７３℃、融点（視覚）１４１．３℃（ＥＰ基準１４４℃）、ＸＲＤ  ＥＰ基準に沿う、安定性：開放大気中で２４時間後  Ｋ．Ｆ．２．８７％。
【００５０】
本発明による方法は、以下の表に開示するように、高収率（特に実施例４．４を参照、Ｂｅｅｃｈａｍの方法の９４．０％に対して本発明の収率９８．４％）及び低不純物含有率の生成物を与える：
【００５１】
【表１】
2007008918.tif 000003
【００５２】
実施例４．１及び４．２（非比較）から、本発明の方法が、片や、不純物の有意な減少を可能にし（実施例４．１）、そして他方、更に水−アルコール性混合物によって行うことができる（実施例４．４）ことは明白である。
【００５３】
実施例４．３は、本発明の方法によって調製された生成物のみが、薬局方の要求を満たすことを示す。
実施例４．４から、本発明の方法が、出発パロキセチン塩基が高度に純粋（全不純物＝０．５％）である場合でさえ、Ｂｅｅｃｈａｍの方法に対して好都合であることは明白である。
【００５４】
実施例４．５（非比較）は、本発明の方法が、良好な収率及び有意に低い不純物含有率を伴う生成物与えながら、容易にスケールアップすることができることを証明する。このパイロットバッチは、以下の工程によって行われた：
１）３１．５Ｋｇのパロキセチン塩基を、２−プロパノール中のガス状ＨＣｌの無水溶液の、無水２−プロパノール及びトルエン中のパロキセチン塩基の溶液への添加によって、２−プロパノールとのパロキセチン塩酸塩溶媒和物に転換し
２）沈殿した２−プロパノールとのパロキセチン塩酸塩溶媒和物を、フィルター−乾燥器中で濾過し、２−プロパノールで洗浄し、絞り、そして部分的に乾燥し
３）得られたケークをフィルター乾燥器中で水（２×４０ｌ）で洗浄し、そして攪拌下の約４０℃で、窒素下で５時間加熱し
４）最後に生成物を真空下で約６０℃まで徐々に加熱し、Ｋ．Ｆ．＝２．２−２．７％（理論値２．４％）まで乾燥した。
【００５５】
上記に報告した実施例によれば、本発明のパロキセチン塩酸塩半水和物を製造するための方法は、工業的規模で容易に適用可能であり、そして当技術において既知の方法に対して収率及び純度の両方に関して、特に好都合であることは明白である。
【外国語明細書】
2007008918000001.pdf