(57)【要約】【課題】点眼液およびコンタクトレンズ保存液のような眼に触れる薬剤の成分として有用な物質を見出し、そのような有用物質を含有する眼科用組成物およびコンタクトレンズ用組成物を提供すること。【解決手段】本発明の眼科用組成物およびコンタクトレンズ用組成物は、アポラクトフェリンを含有する。アポラクトフェリンは、抗菌活性作用を有し、眼球またはコンタクトレンズ表面の濡れ性を高める。また、アポラクトフェリンは、アスコルビン酸類のような還元作用を有する薬剤との反応による活性酸素の産生を抑制する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アポラクトフェリンを含有する眼科用組成物。
【請求項２】
前記眼科用組成物が点眼剤である、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項３】
前記アポラクトフェリンの濃度が０．１ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬである、請求項１または２に記載の眼科用組成物。
【請求項４】
前記アポラクトフェリンの濃度が０．５ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬである、請求項３に記載の眼科用組成物。
【請求項５】
アポラクトフェリンを含有するコンタクトレンズ用組成物。
【請求項６】
前記アポラクトフェリンの濃度が０．１ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬである、請求項５に記載のコンタクトレンズ用組成物。
【請求項７】
前記アポラクトフェリンの濃度が１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬである、請求項６に記載のコンタクトレンズ用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科用組成物およびコンタクトレンズ用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
点眼液は、眼という人体の鋭敏な器官に直接投与され、また、コンタクトレンズもその構造上直接眼に触れるものである。したがって、点眼液やコンタクトレンズ洗浄・保存液の成分の選択には注意を要し、特に副作用、眼刺激性、製剤の安定性などに配慮する必要がある。このような成分として、ラクトフェリンが注目されている。
【０００３】
ラクトフェリンは、多くの哺乳動物の体液中、例えば、乳汁中に存在する。特に、母乳の初乳には、５〜１０ｇ／Ｌ含まれ、含有されている全蛋白の３０％〜７０％を占めることが知られている。ラクトフェリンは、乳児の健康維持および発育に重要な蛋白であると共に、近年、抗菌作用および抗バクテリア作用を有することが明らかになり、食品工業の他、様々な分野で利用されている。
【０００４】
ラクトフェリンは、血中にはほとんど存在しないにも関わらず（発熱時、運動時などを除く）、ヒト涙液中に多量に存在することが知られている。例えば、特許文献１は、眼感染症を防ぐために、点眼液、コンタクトレンズ用保存液および洗浄液、眼科で使用される治療器具の洗浄液などにおける眼分泌物による汚染を検出する方法を開示している。この方法により検出される眼分泌物として、涙液中に含まれるラクトフェリンを利用することが記載されている。
【０００５】
眼科医療分野での適用、特に、ドライアイ治療用点眼剤において、涙液成分であるラクトフェリンが利用されている（特許文献２および特許文献３）。特許文献２には、涙液中に含まれるタンパク質と特定の有機アミンとを含む、涙液膜の安定性を改善する眼科用組成物が記載されており、このタンパク質としてラクトフェリンが挙げられている。特許文献３には、ドライアイの治療用血清粉末製剤が記載され、これは使用時に溶液として点眼される。この製剤は、添加物として、涙成分であるラクトフェリンを含んでもよいことが記載されている。
【０００６】
また、特許文献４には、ラクトフェリンを防腐剤として含有する眼疾患治療用点眼剤および眼軟膏が開示されている。
【０００７】
さらに、ラクトフェリンを治療有効成分として含有する眼科治療剤も報告されている（特許文献５〜７）。特許文献５には、ドライアイの治療および予防のためにラクトフェリンを使用することが記載されている。具体的には、ラクトフェリンを有効成分として含有する腸溶製剤が記載されており、点眼剤は記載されていない。特許文献６には、ラクトフェリンを有効成分として含有する術後乱視予防剤（好ましくは点眼剤）が記載されている。特許文献７には、ラクトフェリンの加水分解産物を有効成分として含有する角膜損傷治療剤（点眼剤および眼軟膏）が記載されている。
【０００８】
ラクトフェリンを眼用レンズ（例えば、眼内レンズおよびコンタクトレンズ）にコーティングすること、およびラクトフェリンで表面コーティングした場合に生物医学用器具に付着した細菌の増殖を抑えることができることも報告されている（特許文献８）。
【０００９】
ラクトフェリンは、１分子中に２個の鉄を結合している、分子量約８０，０００の鉄結合性の糖蛋白である。ラクトフェリンは、ｐＨ２のような酸性下で鉄を遊離し、アポラクトフェリンとなる。ラクトフェリンの静菌（制菌）作用に関して、以下のように考えられた。アポラクトフェリンのキレート作用によって、微生物の生育に必要とする鉄分が奪われ、その増殖が制限される。このため、生育の際に鉄分を強く要求する微生物が、ラクトフェリンの静菌（制菌）作用を受ける。このようなラクトフェリンの静菌（制菌）作用は、特に腸内環境において考察されている。このように、ラクトフェリンの静菌（制菌）作用に関してアポラクトフェリンのキレート作用が注目された。しかし、アポラクトフェリン自体の性質の解明は、特に眼への適用に関しては、なされていない。
【特許文献１】特開２００１−２８１２５６号公報
【特許文献２】特開２００５−１７０７９５号公報
【特許文献３】特開２００２−２９９７７号公報
【特許文献４】特開平９−３０９６６号公報
【特許文献５】特開２００５−６８１１９号公報
【特許文献６】特開平８−３０１７８５号公報
【特許文献７】特開平８−４０９２５号公報
【特許文献８】特開２０００−１８７１８７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
点眼液およびコンタクトレンズ保存液のような眼に触れる薬剤の成分として有用な物質が所望されている。したがって、本発明は、そのような有用物質を含有する眼科用組成物およびコンタクトレンズ用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、アポラクトフェリンを含有する眼科用組成物を提供する。
【００１２】
一つの実施形態では、上記眼科用組成物は点眼剤である。
【００１３】
別の実施形態では、上記アポラクトフェリンの濃度は０．１ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬである。
【００１４】
さらなる実施形態では、上記アポラクトフェリンの濃度は０．５ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬである。
【００１５】
本発明はまた、アポラクトフェリンを含有するコンタクトレンズ用組成物を提供する。
【００１６】
一つの実施形態では、上記アポラクトフェリンの濃度は０．１ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬである。
【００１７】
さらなる実施形態では、上記アポラクトフェリンの濃度は１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬである。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の眼科用組成物およびコンタクトレンズ用組成物は有効量のアポラクトフェリンを含有する。そのため、抗菌活性を有し、眼球またはコンタクトレンズ表面の濡れ性を高める。また、アスコルビン酸類のような還元作用を有する薬剤との反応による活性酸素の産生を抑制する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明において、「眼科用組成物」とは、眼科医療分野にて適用または投与される任意の薬剤組成物をいう。特に、投与時に直接眼に投与される薬剤組成物をいう。本発明の眼科用組成物は、その剤型、形態が特に制限されるものではなく、例えば点眼剤（水溶性点眼剤、懸濁性点眼剤、およびゲル基剤点眼剤を含む）、洗眼剤、眼軟膏剤、ゲル剤、用時溶解により液状となる固形製剤などが挙げられる。これらの中でもより好ましくは、点眼剤および洗眼剤の形態である。特に、点眼剤が好ましい。コンタクトレンズ装用時の点眼剤も含まれる。
【００２０】
本発明の眼科用組成物は、有効量のアポラクトフェリンを含有する。アポラクトフェリンは、１分子中に２個の鉄を結合している、分子量約８０，０００の鉄結合性の糖蛋白であるラクトフェリンから、ラクトフェリン分子中に結合された鉄が遊離された分子である。
【００２１】
本発明で使用するアポラクトフェリンの由来は特に限定されない。アポラクトフェリンは、通常、ラクトフェリンを含有する水溶液のｐＨを０．５〜３．０に調節することにより製造され得る。ラクトフェリンは、乳汁（例えば、牛乳）などの哺乳動物の分泌液または脱脂乳、ホエイなどの乳汁加工物からの分離精製（例えば、カチオン交換樹脂に吸着させた後高濃度塩類溶液で脱離させる方法、電気泳動による分離法、アフィニティークロマトグラフィーによる分離法など）を利用するによって得られたものであっても、または遺伝子組換えにより得られる種々の細胞（微生物、植物細胞、動物細胞、昆虫細胞などを含む）、植物、動物などにより産生されたものであってもよい。ラクトフェリンは、医薬品や試薬として市販されているものを用いてもよい。医療用に通常使用される純度にまで精製されたものが好適である。アポラクトフェリンの製造のための出発物質であるラクトフェリンの鉄結合度は問わない。ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、リン酸、フタル酸、グリシンなどが用いられる。アポラクトフェリンは、例えば、ラクトフェリンを限外濾過する際に酸を添加し、ラクトフェリンに結合している鉄を解離させることによって、好適に製造され得る。あるいは、アポラクトフェリンは、例えば、カチオン交換膜とアニオン交換膜とが張り合わさった構造を有する複合イオン交換膜であるバイポーラ膜とカチオン交換膜とが交互に配列されて、これらの膜により仕切られた酸室と塩基室とを有する電気透析装置を使用することによっても、好適に製造され得る。
【００２２】
また、アポラクトフェリンは、医薬品や試薬として市販されているいずれを用いてもよい。医療用に通常使用される純度にまで精製されたものほど好適であり、医薬品として市販されているものが特に好適に用いられる。
【００２３】
アポラクトフェリンは、本発明の眼科用組成物を眼に適用した場合に、眼球に対する優れた濡れ性・膜安定性が得られ、かつ眼に有害な影響を及ぼすことのない量で含有される。本発明の眼科用組成物中のアポラクトフェリンの含有量は、例えば、下限は０．１ｍｇ／ｍＬ以上が好ましく、より好ましくは、０．２ｍｇ／ｍＬ以上であり、さらに好ましくは、０．３ｍｇ／ｍＬ以上、特に好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ以上である。また、上限は４０ｍｇ／ｍＬ以下が好ましく、より好ましくは、２０ｍｇ／ｍＬ以下であり、さらに好ましくは、１５ｍｇ／ｍＬ以下、さらにより好ましくは、１０ｍｇ／ｍＬ以下、特に好ましくは８ｍｇ／ｍＬ以下である。
【００２４】
本発明の眼科用組成物には、アポラクトフェリンの他、眼科用組成物に通常含有され得る各種成分を必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で含有することができる。それらの成分としては、各種薬物、緩衝剤、安定化剤、清涼化剤、滞留性向上剤、溶解補助剤、防腐剤、色素、等張化剤、懸濁化剤、界面活性剤、キレート剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤、還元剤などが挙げられる。
【００２５】
薬物としては、例えば、充血除去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリンなど）、消炎・収斂剤（メチル硫酸ネオスチグミン、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミンなど）、水溶性ビタミン類（活性型ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２）、脂溶性ビタミン類（ビタミンＡ類（例えば酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール）、ビタミンＥ類（酢酸トコフェロール（例えば酢酸ｄ−α−トコフェロール）、アミノ酸（Ｌ−アスパラギン酸類）、多糖類（コンドロイチン硫酸塩類、ヒアルロン酸塩類）、サルファ剤、殺菌剤（イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオールなど）、局所麻酔剤（リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカインなど）が挙げられる。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００２６】
上記薬物を含有する場合、その含有量は、特に制限されないが、アポラクトフェリンと安定に共存できる場合に限られる。例えば、薬物の含有量の下限は、組成物全量に対して０．００１ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．００３ｗ／ｖ％以上であり、特に好ましくは０．００５ｗ／ｖ％以上である。上限は、１０ｗ／ｖ％以下が好ましく、より好ましくは５ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは４ｗ／ｖ％以下である。
【００２７】
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸またはその塩（ホウ砂など）、クエン酸またはその塩（クエン酸ナトリウムなど）、リン酸またはその塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、酒石酸またはその塩（酒石酸ナトリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなど）、グルタミン酸またはその塩（グルタミン酸ナトリウムなど）、酢酸またはその塩（酢酸ナトリウムなど）、各種アミノ酸などまたはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。緩衝剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。
【００２８】
安定化剤としては、例えば、アスコルビン酸、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、縮合リン酸またはその塩、亜硫酸塩、クエン酸またはその塩などが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。安定化剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。
【００２９】
清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、クロロブタノールなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。清涼化剤の配合量の下限は、組成物全量に対して０．０００１ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．００１ｗ／ｖ％以上であり、特に好ましくは０．００１ｗ／ｖ％以上である。上限は、１ｗ／ｖ％以下が好ましく、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以下である。
【００３０】
薬物の眼粘膜への滞留性向上剤としては、水溶性高分子化合物を用いることが好ましい。水溶性高分子化合物は１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。水溶性高分子化合物しては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマーなどが挙げられるが、これらに限定されない。この中でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウムが好ましい。水溶性高分子化合物の配合量の下限は、組成物全量に対して０．００１ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上である。上限は、２０ｗ／ｖ％以下が好ましく、より好ましくは１０ｗ／ｖ％以下である。
【００３１】
溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール、グリセリンなどの多価アルコール、エタノール、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油などのポリオキシエチレン高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエートなどのポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステルなどのノニオン性界面活性剤などが挙げられるが、これらに限定されない。ノニオン性界面活性剤は、刺激性が懸念されることから、好ましくは多価アルコールを用いる。溶解補助剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。
【００３２】
防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンなどのパラオキシ安息香酸エステル類；フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコールなどのアルコール誘導体；ソルビン酸またはその塩（ソルビン酸カリウムなど）；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；グルコン酸クロルヘキシジン；塩化セチルピリジニウム；アルキルポリアミノエチルグリシンなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。防腐剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。
【００３３】
等張化剤としては、水溶性で眼刺激性などの悪影響を示さないものであれば特に制限されない。例えば、ソルビトール、グルコース、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。等張化剤の含有量は、当業者が任意に決定できる。
【００３４】
懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。懸濁化剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。
【００３５】
界面活性剤としては、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、両性界面活性剤のいずれをも使用することができる。陰イオン界面活性剤としては、例えば、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸トリエタノールアミン、ミリスチルサルコシンナトリウムなどが挙げられる。陽イオン界面活性剤としては、例えば、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウムなどが挙げられる。非イオン界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレンラウリルエーテルなどが挙げられる。両性界面活性剤としては、例えば、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、塩酸アルキルジアミノグリシンなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。界面活性剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。
【００３６】
キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸またはそのナトリウム塩などが挙げられる。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。キレート剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。
【００３７】
粘稠剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。粘稠剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。
【００３８】
ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸などが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。ｐＨ調整剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。
【００３９】
本発明の眼科用組成物では、ｐＨは、眼科的に許容されるｐＨ範囲であれば、特に制限されない。通常、ｐＨ４〜９の範囲が好適であり、より好ましくはｐＨ５〜８、さらに好ましくはｐＨ５〜７．５である。
【００４０】
還元剤としては、例えば、アスコルビン酸またはその塩もしくは誘導体、クエン酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。上記還元剤は、眼科用組成物が適用された眼での活性酸素の産生を防止するために添加され得る任意の薬剤をいう。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。還元剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。
【００４１】
本発明の眼科用組成物の好ましい粘度は、２０℃における円錐・平板回転粘度計による測定で、１〜２００ｍＰａ・ｓが好ましく、より好ましくは１〜５０ｍＰａ・ｓである。
【００４２】
また、本発明の眼科用組成物では、その浸透圧は、特に制限されないが、通常、生理食塩水に対する浸透圧比を０．１〜５圧比に調整すると好適であり、０．２〜２圧比に調整すると、より好適である。なお、浸透圧は、例えば点眼剤において通常行われる方法によって調整することができる。
【００４３】
本発明の眼科用組成物は、眼科的に許容される範囲であれば投与量が特に制限されるものではなく、例えば点眼剤として用いる場合、通常、１回量１〜３滴を１日４〜６回投与することが好ましい。
【００４４】
本発明の眼科用組成物をコンタクトレンズ装用時の点眼剤として用いる場合、本発明の眼科用組成物を適用するコンタクトレンズに特に制限はなく、非酸素透過性ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズなどのいずれのコンタクトレンズにも適用することができる。これらの中で、含水ヒドロゲルにより構成され、装用中に涙液成分などが沈着しやすいソフトコンタクトレンズであっても好適に適用することができる。
【００４５】
本発明の眼科用組成物は、抗菌および防腐作用があり、かつ眼球の濡れ性・膜安定性に優れる。活性酸素の産生は、眼科領域において重篤な副作用につながるが、本発明の眼科用組成物は、アスコルビン酸類のような還元作用を有する薬剤が含有されていても、活性酸素の産生を危惧する必要がない。したがって、本発明の眼科用組成物は、眼病予防あるいは眼疾患治療を目的とした薬剤として好適に用いられ得る。
【００４６】
本発明において、「コンタクトレンズ用組成物」とは、眼に装用していないコンタクトレンズの取扱い時に液状とされて使用される任意の組成物をいう。本発明のコンタクトレンズ用組成物は、コンタクトレンズの保存、洗浄、殺菌消毒などに有用である。
【００４７】
本発明のコンタクトレンズ用組成物は、有効量のアポラクトフェリンを含有する。アポラクトフェリンは、本発明のコンタクトレンズ用組成物に浸漬したコンタクトレンズ表面に良好な濡れ性を与え、そして該コンタクトレンズが眼に装用された場合に眼に有害な影響を及ぼすことのない量で含有される。本発明のコンタクトレンズ用組成物中のアポラクトフェリンの含有量は、例えば、下限は０．１ｍｇ／ｍＬ以上が好ましく、より好ましくは、０．３ｍｇ／ｍＬ以上であり、さらに好ましくは、０．５ｍｇ／ｍＬ以上、特に好ましくは１ｍｇ／ｍＬ以上である。また、上限は４０ｍｇ／ｍＬ以下が好ましく、より好ましくは、２０ｍｇ／ｍＬ以下であり、さらに好ましくは、１５ｍｇ／ｍＬ以下、さらにより好ましくは、１０ｍｇ／ｍＬ以下、特に好ましくは８ｍｇ／ｍＬ以下である。
【００４８】
本発明のコンタクトレンズ用組成物には、アポラクトフェリンの他に、コンタクトレンズ用組成物に通常含有され得る各種成分を必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で含有することができる。それらの成分としては、防腐剤、緩衝剤、等張化剤、界面活性剤、キレート剤、粘稠剤、湿潤剤、蛋白分解酵素、消毒剤、洗浄力向上剤、ｐＨ調整剤などが挙げられる。
【００４９】
上記防腐剤は、コンタクトレンズ用組成物が細菌に汚染されるのを防ぎ、かつ保存時にコンタクトレンズが雑菌で汚染されるのを防止するという性質を有するものであり、本発明においては、アポラクトフェリンの防腐作用および抗菌作用をさらに向上させることができる。防腐剤は、眼科生理学的に許容し得るものであればよく、特に制限はない。その例としては、例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、チメロサールなどの水銀系防腐剤；塩化ベンザルコニウム、臭化ピリジニウムなどの界面活性剤系防腐剤；クロロヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロロブタノールなどのアルコール系防腐剤；メチルパラベン、プロピルパラベン、ジメチロールジメチルヒダントイン、イミダゾリウムウレアなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。防腐剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。
【００５０】
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸またはその塩（例えば、ホウ砂）、クエン酸またはその塩（例えば、ナトリウム塩）、酒石酸またはその塩（例えば、ナトリウム塩）、グルコン酸またはその塩（例えば、ナトリウム塩）、酢酸またはその塩（例えば、ナトリウム塩）、リン酸またはその塩（例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム）、各種アミノ酸などが挙げられるが、これらに限定されない。これらの緩衝剤は、１種を単独で用いることができ、あるいは、２種以上を組み合わせて用いることもできる。緩衝剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。
【００５１】
等張化剤としては、水溶性で眼刺激性などの悪影響を示さないものであれば特に制限はなく、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、グリセリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。等張化剤の含有量は、当業者が任意に決定できる。
【００５２】
界面活性剤としては、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、両性界面活性剤のいずれもを使用することができる。界面活性剤を含有させることにより、殺菌性を付与し、あるいは、洗浄力を向上することができる。陰イオン界面活性剤としては、例えば、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸トリエタノールアミン、ミリスチルサルコシンナトリウムなどが挙げられる。陽イオン界面活性剤としては、例えば、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。非イオン界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレンラウリルエーテルなどが挙げられる。両性界面活性剤としては、例えば、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、塩酸アルキルジアミノグリシンなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。界面活性剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。
【００５３】
キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。キレート剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。
【００５４】
粘稠剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。粘稠剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。
【００５５】
湿潤剤としては、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。湿潤剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。
【００５６】
本発明のコンタクトレンズ用組成物には、コンタクトレンズに対する洗浄効果を高めるために、蛋白分解酵素を含有させることができる。含有させる蛋白分解酵素としては、例えば、植物由来のパパイン、動物由来のトリプシン、キモトリプシン、微生物由来のサブチリシン、プロテアーゼなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。含有量は、当業者によって適宜決定される。
【００５７】
コンタクトレンズに対する洗浄効果を高めるために、消毒剤を含有させてもよい。消毒剤としては、例えば、安息香酸、ソルビン酸、ホウ酸などの酸またはその塩、ｐ−オキシ安息香酸メチル、ｐ−オキシ安息香酸エチル、ｐ−オキシ安息香酸プロピルなどのエステル類、グルコン酸クロルヘキシジンまたはその塩、ポリヘキサメチレンビグアニジン塩酸塩などのビグアニド化合物類またはその重合物、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セチルピリジニウムクロライドなどの第四級アンモニウム塩またはその重合物、過酸化水素水などが挙げられる。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。含有量は、当業者によって適宜決定される。
【００５８】
コンタクトレンズに対する洗浄効果を高めるために、洗浄力向上剤を含有させることもできる。洗浄力向上剤としては、脂質分解酵素、多糖類分解酵素、過酸化塩などが挙げられるが、これらに限定されない。脂質分解酵素としては、例えば、ホスホリパーゼ、膵リパーゼなどが挙げられるが、これらに限定されない。多糖類分解酵素としては、例えば、キトサン分解酵素、ムチン分解酵素、リゾチーム、ヘパリナーゼ、ヒアルロニダーゼなどが挙げられるが、これらに限定されない。過酸化塩としては、例えば、過炭酸塩、過ホウ酸塩、過酸化水素などが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。洗浄力向上剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。
【００５９】
ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。ｐＨ調整剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。
【００６０】
コンタクトレンズ用組成物のｐＨは、眼に対する刺激や、コンタクトレンズに対して悪影響を与えないために、好ましくはｐＨ６〜９程度に、より好ましくはｐＨ７〜８程度の範囲に調製される。
【００６１】
本発明のコンタクトレンズ用組成物の粘度には特に限定はないが、コンタクトレンズを保存する際の取扱い性などを考慮すると、２５℃で２００ｃＰ程度以下であることが好ましい。
【００６２】
本発明のコンタクトレンズ用組成物の形態は、用時液状になり得るものであれば特に制限はなく、当業者が通常用いる方法によって製造することができる。
【００６３】
また、本発明のコンタクトレンズ用組成物に対して用いられるコンタクトレンズには特に制限がなく、非酸素透過性ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズなどのいずれのコンタクトレンズにも適用することができる。これらの中で、含水ヒドロゲルにより構成され、装用中に涙液成分などが沈着しやすいソフトコンタクトレンズであっても好適に適用することができる。
【００６４】
本発明のコンタクトレンズ用組成物は、使用に際し、液状の形態で、例えば、所定の容器に、コンタクトレンズとともに該コンタクトレンズが浸漬され得る量で入れられる。そして密封するなどして保存、洗浄、殺菌消毒などすればよい。
【００６５】
本発明のコンタクトレンズ用組成物は、抗菌および防腐作用があり、かつコンタクトレンズの表面の濡れ性・膜安定性に優れる。本発明のコンタクトレンズ用組成物は、コンタクトレンズと液中で接触させることにより、種々のコンタクトレンズを高い表面濡れ性を有するように保存することができ、さらに、コンタクトレンズ用組成物自体が雑菌に汚染されるのを防ぎ、種々のコンタクトレンズの洗浄または殺菌消毒を行うこともできる。
【実施例】
【００６６】
（実施例１）
アポラクトフェリンは、以下に記載のように、ラクトフェリンを限外濾過する際に酸を添加し、ラクトフェリンに結合している鉄を添加した酸と共に分離することにより調製した。限外濾過装置としては、旭化成ケミカルズ株式会社製のペンシル型モジュール用小型実験装置（ＰＳ−２４００１型）に、同社製のＵＦモジュールであるＡＣＰ−００１３（中空糸モジュール：膜内径０．８ｍｍ、有効膜面積１７０ｃｍ２、膜素材：ポリアクリロニトリル、公称分画分子量：１３，０００）を組み込み、実験に供した。
【００６７】
１００ｍｇ／ｍＬのラクトフェリン（和光純薬工業株式会社、特級；鉄を約３０％含有）水溶液１０００ｍＬを室温中、操作開始圧力をモジュール出口圧で５０ＫＰａに設定して限外濾過し、容積が５００ｍＬになるまで濃縮・減容した。次いで、この限外濾過した溶液に０．０５ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液を容積が１０００ｍＬになるまで添加し、限外濾過し、容積が５００ｍＬになるまで濃縮・減容した。再度、同じ操作を繰り返した。次いで、この限外濾過した溶液に０．０５ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液を容積が１０００ｍＬになるまで添加し、限外濾過し、容積が２５０ｍＬになるまで濃縮・減容した。得られた濃縮液を採取し、ラクトフェリンに結合している鉄量をＩＣＰ分光分析装置（ＳＰＳ１２００ＡＲ；セイコーインスツル株式会社製）により４７０ｎｍの吸光度で測定した。ラクトフェリンに結合している鉄量が５％以下であることを確認し、この濃縮液を、アポラクトフェリン水溶液として用いた。さらにエバポレータにより溶媒を除去し、アポラクトフェリン粉末を得た。
【００６８】
（実施例２：空気中での接触角測定（ウェットコンタクトレンズ））
＜実験方法＞
保存液中に保存されていたソフトコンタクトレンズ（商品名：シード１４ＵＶ  ＊ＢＣ：８．７  ＊ＰＯＷＥＲ：−４．００）を二次蒸留水（一度蒸留した後、過マンガン酸カリウム＋濃硫酸を加えてさらに蒸留した水）に２時間以上浸すことにより保存液を除去し、風乾した。図１に示す接触角測定装置を用いて、恒温槽２において２５℃に温度調節した水をガラス製セルの周りに循環させ、ガラス製セル内を恒温とした。図１に示すように、ガラス製セル中のテフロン（登録商標）台５上に設置された試験管４の上に上記コンタクトレンズ３を載せた。その直後に、溶液を充填した注射器１を用いて、上記コンタクトレンズ３の表面に液滴を生じさせた。注射器１に充填した溶液としては、二次蒸留水、人工涙液、または上記実施例１で調製したアポラクトフェリンを含有する人工涙液を用いた。人工涙液は、５００ｍＬの二次蒸留水中にグルコース（シグマアルドリッチジャパン株式会社、特級９８％以上）１５ｍｇ、尿素（シグマアルドリッチジャパン株式会社、特級９９％以上）５０ｍｇ、炭酸水素ナトリウム（シグマアルドリッチジャパン株式会社、特級９９．５〜１００．３％）０．９２４１ｇ、塩化ナトリウム（シグマアルドリッチジャパン株式会社、特級９９．５％以上）２．８６１６ｇ、塩化カリウム（シグマアルドリッチジャパン株式会社、特級９９．５％以上）０．７４５５ｇ、および塩化カルシウム（シグマアルドリッチジャパン株式会社、特級９５％以上）０．０５５４９ｇを溶解させることにより調製した。アポラクトフェリン含有人工涙液は、上記人工涙液中に１．５ｍｇ／ｍＬのアポラクトフェリンを溶解させることにより調製した。コンタクトレンズ３の表面上に生じた液滴について、ＣＣＤカメラで画像を取り入れ、画像解析ソフトを用い、該液滴の接触角を測定した。用いたＣＣＤカメラは、東京電子工業株式会社製のＣＳ８３２０Ｂ  ＣＣＤ白黒ビデオカメラ（３８万画素）であり、画像解析ソフトは、ＭａｃＳＣＯＰＥ／ＰＰＣＶｅｒ２．２１であった。
【００６９】
＜実験結果＞
前処理なしのそのままの状態のコンタクトレンズを用いた場合、人工涙液およびアポラクトフェリン含有人工涙液でコンタクトレンズ表面に液滴ができず、レンズが完全に濡れてしまった。そのため、この方法ではラクトフェリンの濡れ性への影響を判定することができなかった。そこで、上記実験方法に記載のように、乾燥させたコンタクトレンズ表面に溶液で液滴を生じさせ、生じた液滴の接触角測定を行った。この結果を図２に示す。図２は、コンタクトレンズ上に生成した液滴およびその接触角を示し、水の場合は接触角が５４°であり、人工涙液の場合は接触角が４８°であり、そしてアポラクトフェリン含有人工涙液の場合は接触角が２８°であった。このように、アポラクトフェリン含有人工涙液を用いると明らかに濡れ性が上がった。
【００７０】
（実施例３：アポラクトフェリンの抗菌活性作用）
＜実験方法＞
アポラクトフェリンの抗菌活性を調べるために、マイクロプレート法を使用した。比較のために、ラクトフェリン（和光純薬工業株式会社、特級；鉄を約３０％含有）および防腐剤として使用頻度の大きなメチルパラベン（シグマ社より購入）の抗菌活性も調べた。まず、マイクロプレートの各ウェル中に任意濃度のサンプル（１ｍＬ）を入れた。このサンプルは次の通りである：アポラクトフェリンまたはラクトフェリン（それぞれ２０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ）；あるいはメチルパラベン（１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、０．２５ｍｇ／ｍＬ：メチルパラベンは１ｍｇ／ｍＬ以上では水に溶けなかったため、アポラクトフェリンおよびラクトフェリンと同濃度での比較ができなかった）。上記ウェルに２倍濃度のＳＣＤブイヨン（１ｍＬ）を添加した。さらに、ウェルに１０４〜１０５ＣＦＵ／ｍＬの細菌（５０μＬ）を入れ、３５℃で培養した。用いた細菌は、Escherichia coli、Staphylococcus epidermidis、Listeria innocua、およびBacillus cereusであった。培養２４時間後、ウェル中の菌の生育を目視により確認した。目視にて透明なウェルを抗菌作用無効とし、黒化しているウェルを有効であると判断した。
【００７１】
＜実験結果＞
上記実験の結果を図３に示す。図３中、上方は、上述したサンプルの各細菌に対する抗菌作用を示すウェルの状態の写真であり、下方は、上記写真と比較した抗菌作用の判定の結果を示す模式図である。図３からわかるように、アポラクトフェリンは、ラクトフェリンおよびメチルパラベンに比して、高い抗菌活性作用を有した。メチルパラベンの場合、１ｍｇ／ｍＬ以上では水に溶けなかったこともあり、抗菌性が見られなかった。
【００７２】
（実施例４：アポラクトフェリンの活性酸素産生抑制作用）
＜実験方法＞
１００μｇ／ｍＬのラクトフェリン（和光純薬工業株式会社、特級；鉄を約３０％含有）水溶液および１ｍｇ／ｍＬのアポラクトフェリン水溶液のそれぞれ１０μＬに、１００μｇ／ｍＬのアスコルビン酸（シグマ社より購入）１０μＬを添加した。この溶液について、活性酸素・フリーラジカル分析装置（株式会社泰斗工研：FRAS4）を用いてｄ−ＲＯＭ試験（ヒドロペルオキシド濃度測定）を実施した。このｄ−ＲＯＭ試験（ヒドロペルオキシド濃度測定）は、上記分析装置の製造者の指示書に従って行った。
【００７３】
＜実験結果＞
図４は、ラクトフェリン水溶液またはアポラクトフェリン水溶液とアスコルビン酸との反応により産生した活性酸素の量を示すグラフである。図４から明らかなように、アポラクトフェリンは、ラクトフェリンに比較して産生した活性酸素の量が低く、この差は有意であった。
【産業上の利用可能性】
【００７４】
本発明の眼科用組成物は、抗菌および防腐作用があり、かつ眼球の濡れ性・膜安定性に優れる。本発明の眼科用組成物は、アスコルビン酸類のような還元作用を有する薬剤が含有されていても、活性酸素の産生を危惧する必要がない。したがって、本発明の眼科用組成物は、眼病予防あるいは眼疾患治療を目的とした薬剤として好適に用いられ得る。また、本発明のコンタクトレンズ用組成物は、抗菌および防腐作用があり、かつコンタクトレンズの表面の濡れ性・膜安定性に優れる。本発明のコンタクトレンズ用組成物は、コンタクトレンズの保存、洗浄、殺菌消毒などに有用である。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】コンタクトレンズの表面上に液滴を生じさせる接触角測定装置を示す模式図である。
【図２】水、人工涙液、およびアポラクトフェリン含有人工涙液によってコンタクトレンズ上に生成した液滴の状態を示す写真である。
【図３】アポラクトフェリン、ラクトフェリン、およびメチルパラベン処理により、種々の細菌に対する抗菌活性を試験した培地の状態を示す写真および判定結果を示す模式図である。
【図４】ラクトフェリン水溶液またはアポラクトフェリン水溶液とアスコルビン酸との反応により産生した活性酸素の量を示すグラフである。
【符号の説明】
【００７６】
１    注射器
２    恒温槽
３    コンタクトレンズ
４    試験管
５    テフロン（登録商標）台
【図１】
2007137817.tif 000002
【図２】
2007137817.tif 000003
【図３】
2007137817.tif 000004
【図４】
2007137817.tif 000005