(57)【要約】【課題】本発明は、安全性に優れ、かつ優れた解熱作用を有する解熱剤を提供する。【解決手段】カルプロニウム塩（（３−メトキシカルボニルプロピル）トリメチルアンモニウム塩）、好ましくは塩化カルプロニウムを解熱成分として含有してなる解熱用医薬組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルプロニウム塩を解熱成分として含有してなる解熱用医薬組成物。
【請求項２】
カルプロニウム塩が、塩化カルプロニウムである請求項１に記載の解熱用医薬組成物。
【請求項３】
経口投与製剤である請求項１又は請求項２に記載の解熱用医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物が、解熱成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに消炎剤及び／又は鎮痛剤を含有するものである請求項１〜３のいずれかに記載の解熱用医薬組成物。
【請求項５】
カルプロニウム塩を解熱成分として含有してなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は 、カルプロニウム塩を含有することを特徴とする解熱用医薬組成物に関する。また、本発明は、カルプロニウム塩を解熱成分として含有してなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩化カルプロニウム（（３−メトキシカルボニルプロピル）トリメチルアンモニウムクロライド）を含有する医薬には、内服薬として消化管機能低下の認められる慢性胃炎や弛緩性便秘症に対する効能（非特許文献１参照）が、また外用薬として円形脱毛症、悪性脱毛症、びまん性脱毛症、紕糠性脱毛症、壮年性脱毛症及び症候性脱毛症における脱毛防止や発毛促進、並びに乾性脂漏及び尋常性白斑に対する効能（非特許文献１、及び特許文献１参照）が知られている。これらの作用は塩化カルプロニウムのアセチルコリンムスカリン受容体刺激作用による消化管運動促進作用、末梢血管拡張作用、皮脂腺や汗腺の機能促進作用に基づくものと考えられている。また、塩化カルプロニウムは、副交感神経刺激薬であり、アセチルコリンとは異なり、コリンエステラーゼによる影響を受けにくく、酸に安定であるために経口投与により胃壁に直接触れてコリン作動作用を示し、胃腸に選択的に作用して、胃及び腸の内容物の移動を促進し、胃酸分泌能の低下を是正し、胃腸の機能を改善する作用を有している。さらに、塩化カルプロニウムは、アセチルコリンの約１０倍の局所血管拡張作用を有し、コリンエステラーゼによる影響を受けにくく、局所血管を強力にかつ持続的に拡張させる作用があり、毛嚢に対する機能改善作用があることが知られている。
【０００３】
塩化カルプロニウムは、アセチルコリンの末端エステル部分（−ＯＣＯＣＨ３）が逆転した構造（−ＣＯＯＣＨ３）を有し、皮膚浸透性に優れ、広域循環系に影響を与えることなく、微小循環系に作用して局所血管の拡張作用を示すことから、毛根部などの局所組織などへの酸素供給を促進することも報告されている（非特許文献２参照）。
塩化カルプロニウムのその他の作用としては、ストレス性脱毛、ストレス性肩こり、ストレス性の血色の悪さ等のストレス起因の微小循環不全改善剤（特許文献２参照）や、ストレスに起因する肌荒れの防止又は改善用としてのストレス対応剤（特許文献３参照）、洗剤等による接触性皮膚炎を包括する家婦湿疹、進行性指掌角皮症、輝裂性湿疹（ひび、あかぎれ）等からなる湿疹・皮膚炎群その他凍傷等の皮膚疾患治療剤（特許文献４参照）なども報告されている。
【０００４】
一方、発熱とは生体が細菌、ウイルスおよびその代謝物などの外因性発熱物質の侵入、または衝撃等により障害を受け産生された内因性発熱物質による生体反応である。外因性発熱物質は単球、マクロファージ、好中球などの白血球を活性化し、内因性発熱物質であるIL-1、TNF、IFNなどのサイトカイン産生を促進する。更にサイトカイン刺激により産生されたプロスタグランジンが体温調節中枢を刺激することにより発熱が引き起こされる。それ故、プロスタグランジン産生酵素であるシクロオキシナーゼを阻害するアスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、メフェナム酸、ロキソプロフェン等は非ステロイド性の解熱剤として知られ、広く用いられている。しかし、これらの薬剤は共通してプロスタグランジン生合成阻害作用であるため、副作用として消化器を荒らす頻度が極めて高いことが大きな問題点であった。さらにアスピリン等には喘息を悪化させる副作用も知られている。このために発熱の緩解に有用で、かつ安全にも優れた解熱剤の開発が強く望まれている。
【０００５】
【特許文献１】特公昭４２−５６８０号公報
【特許文献２】特開２００２−２６５３６３号公報
【特許文献３】特開２００２−２６５３６１号公報
【特許文献４】特公昭６１−３０６４４号公報
【非特許文献１】塩化カルプロニウム：日本医薬品集、（財）日本医薬情報センター編、第２８版、（株）じほう、東京（２００５）第６１８−６１９頁
【非特許文献２】大久保千代治、「日薬雑誌」、第９１巻、第２４５−２５３頁、１９８８年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、安全性に優れ、かつ優れた解熱作用を有する解熱剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記の課題を解決すべく、胃腸に悪影響を与えることなく、かつ皮膚浸透性に優れた解熱剤の開発を行ってきた過程において、胃酸分泌機能の改善作用や優れた皮膚浸透性を有する塩化カルプロニウムに着目してきた。しかしながら、塩化カルプロニウムと解熱作用との関係は全く知られておらず、このものを含有する解熱剤としての用途も全く知られていなかった。本発明者らは、モデル動物におけるカルプロニウム塩の作用を鋭意検討した結果、驚くべきことにカルプロニウム塩が優れた解熱作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、カルプロニウム塩（（３−メトキシカルボニルプロピル）トリメチルアンモニウム塩）を有効成分として含有してなる解熱用医薬組成物、即ち解熱剤を提供するものである。
また、本発明は、解熱剤の製造のためのカルプロニウム塩の使用（ｕｓｅ）に関する。また、本発明は、発熱した患者に有効量のカルプロニウム塩を投与することからなる解熱方法に関する。
さらに、本発明は、カルプロニウム塩を解熱成分として含有してなる医薬組成物、好ましくは経口投与製剤である解熱剤に関する。
本発明においては、医薬組成物が、解熱成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに消炎剤及び／又は鎮痛剤を含有するものであることが好ましい。また、本発明においては、カルプロニウム塩が、塩化カルプロニウムであることが好ましい。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、優れた解熱作用を有する新しい解熱剤を提供できる。本発明の解熱剤の有効成分として使用されるカルプロニウム塩は、コリンエステラーゼによる影響を受けにくく、胃腸に対しても安全性が高く、かつ皮膚浸透性にも優れたものであり、本発明は、胃腸障害を伴わず安全性が高く、皮膚浸透性に優れた解熱剤を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
また、本発明をより詳細に説明すれば、以下のとおりとなる。
（１）カルプロニウム塩を有効成分として含有してなる解熱用医薬組成物。カルプロニウム塩を含有してなる解熱剤。
（２）カルプロニウム塩が、塩化カルプロニウムである前記（１）に記載の解熱用医薬組成物。カルプロニウム塩が、塩化カルプロニウムである前記（１）に記載の解熱剤。
（３）解熱用医薬組成物が、経口投与製剤である前記（１）又は（２）に記載の解熱用医薬組成物。解熱剤が、経口投与製剤である前記（１）又は（２）に記載の解熱剤。
（４）カルプロニウム塩を解熱成分として含有してなる解熱用医薬組成物。カルプロニウム塩を解熱用の有効成分として含有してなる解熱用医薬組成物。
（５）医薬組成物が、解熱成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに消炎剤及び／又は鎮痛剤を含有するものである前記（４）に記載の医薬組成物。医薬組成物が、解熱用の有効成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに消炎剤及び／又は鎮痛剤を含有するものである前記（４）に記載の医薬組成物。
（６）カルプロニウム塩が、塩化カルプロニウムである（４）又は（５）に記載の医薬組成物。
（７）医薬組成物が、経口投与製剤である（４）〜（６）に記載の医薬組成物。
【００１０】
本発明に用いられるカルプロニウム塩としては、カルプロニウム（（３−メトキシカルボニルプロピル）トリメチルアンモニウム）が、陽イオン性のアンモニウムイオンであることから、当該アンモニウムイオンの対イオンとしての陰イオンを有する化合物が挙げられる。このような陰イオンとしては、例えば、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、燐酸イオン、炭酸イオンなどの無機陰イオン、クエン酸イオン、蓚酸イオン、乳酸イオン等の有機陰イオンなどが挙げられる。本発明のカルプロニウム塩の好ましい陰イオンとしては、塩素イオンなどのハロゲンイオン、クエン酸イオンのような有機酸から誘導される陰イオンが挙げられる。特に好ましい陰イオンとしては、塩素イオン、即ち塩化カルプロニウムが挙げられる。
本発明の解熱用医薬組成物は、いわゆる解熱剤であり、有効成分として本発明のカルプロニウム塩、及び製薬上許容される担体を含有することを特徴とするものである。
本発明の医薬組成物は、有効成分として本発明のカルプロニウム塩を解熱用の有効成分（解熱成分）として含有し、さらに他の医薬用の有効成分、及び製薬上許容される担体を含有することを特徴とするものである。
本発明の解熱成分としてのカルプロニウム塩のほかに配合される他の医薬用の有効成分としては、製剤として配合した場合に何らかの支障が生じない成分であれば特に制限はない。好ましい医薬用の有効成分としては、抗炎症剤、消炎鎮痛剤、鎮痛剤などが挙げられる。好ましい医薬用の有効成分の具体例としては、例えば、インドメタシン等の非ステロイド系の消炎鎮痛剤、あるいはプレドニゾロン等のステロイドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１１】
本発明の解熱用医薬組成物（解熱剤）や医薬組成物におけるカルプロニウム塩の配合量は、特に限定されないが、製剤全量に対し０．０１〜１０質量％、好ましくは０．１〜５質量％である。
本発明の解熱剤は、経口投与又は非経口投与のいずれの形態で投与することができる。本発明のカルプロニウム塩は、胃腸に対する安全性が高いという特性から、経口投与に好適である。また、座剤としての使用も好適である。さらに、本発明のカルプロニウム塩は皮膚浸透性に優れていることが知られており、皮膚外用製剤として経皮投与することもできる。
本発明の解熱用組成物や医薬組成物の剤型としては、経口投与製剤、または非経口投与製剤が挙げられる。特に経口投与製剤が好ましい。座剤として使用することも好適である。また、非経口投与製剤としては、外皮用剤、点眼剤、埋め込み剤等が挙げられ、外皮用剤が好ましい。
経口剤の製剤としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、ドリンク剤、ゼリー剤等が挙げられる。また、非経口剤の製剤としては、例えばクリーム剤、ゲル剤、液剤、パップ剤、プラスター剤などの貼付剤等が挙げられる。
経口投与製剤としては、通常使用される賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、吸収促進剤、保湿剤、吸着剤、滑沢剤等を用いて調製してもよい。例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、セラック、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。
【００１２】
非経口投与製剤としては、通常使用される増粘剤、乳化剤、中和剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、水、油脂類等の基剤成分等を用いて調製してもよい。例えばカルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム等の増粘剤、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アルキルグリセリルエーテル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリソルベート等の乳化剤、塩酸などの無機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、トリエタノールアミン、ジエタノールアミンなどのアミン類等の中和剤、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム等の保存剤、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸或いはその塩類等の安定化剤、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、イソプロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の湿潤剤、ラノリン、カルナウバロウ、ミリスチン酸オクチルドデシル、アジピン酸ジイソプロピル、スクワラン、スクワレン、流動パラフィン、シリコン等の油脂類が例示できる。
【００１３】
本発明の解熱剤は、後述する乾燥酵母投与により発熱させたラットに対する直腸温度低下作用試験（イースト発熱法）により、優れた解熱作用を有するものであることが確認された。
このような解熱作用とは、発熱状態に対して体温を下降させて、正常体温へと復帰させようとする作用をいう。これは体温調節中枢の働きによる熱の産生と放散の調節のセットポイントを正常に戻すことによるものと考えられるが、その作用機序が不明であっても、解熱作用のある薬物は解熱剤である。
【００１４】
本発明におけるカルプロニウム塩の投与量としては、対象となる疾患、患者の症状、重症度、患者の年齢や、合併症などによっても異なり、また投与経路などによっても異なるが、通常は、成人１日あたり０．１ｍｇ〜５００mgであり、好ましくは１ｍｇ〜２００mgであり、さらに好ましくは５０ｍｇ〜１５０mgであり、これを経口、静脈内、筋肉内、経直腸又は経皮投与することができる。
【００１５】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００１６】
[塩化カルプロニウムの経口投与による解熱効果]
乾燥酵母投与により発熱させたラットに対する直腸温度低下作用試験（イースト発熱法）を行った。この試験は、Roszkowskiらの方法（Roszkowski A.P.,Rooks W.H.,Tomolonis A.J. and Miller L.M.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 179, 114 (1971)）を後述のように一部改良して実施した。
８週齢のWistar系雄性ラットを用い、発熱惹起前の直腸温を測定して、これを正常体温とした。続いて、生理食塩液に懸濁した20％乾燥酵母を10mL/kgの容量で背部皮下に投与し一晩絶食とした。乾燥酵母投与から16時間後に体温を測定して、これを発熱後体温とした。発熱後体温が正常体温に比べて上昇したものであることを確認し、各群間の正常体温および発熱後体温の平均がほぼ等しくなるように群分けした。群分け後直ちに被験物質を2mL/kgの容量で経口投与し、以後1時間ごと5時間まで直腸温を測定した。この被験物質として、塩化カルプロニウム（60および120mg/kg）および対照用の精製水を使用した。
上記試験の結果を図１のグラフに示す。ラットには、酵母を投与することにより平均で約1.5℃の持続的な発熱が認められた。この発熱に対して塩化カルプロニウムは60および120mg/kgで用量に依存した解熱作用を示した。特に塩化カルプロニウム120mg/kg投与では強力な体温低下作用が認められた。すなわち、投与1時間後より体温を正常体温まで低下させ、さらにこの作用は5時間持続した。
また、観察期間中を通しての発熱温度の総和を発熱係数として算出した結果を表１に示す。さらに塩化カルプロニウム投与量に対する発熱係数の変化を図２に示す。塩化カルプロニウムの発熱係数に対する抑制率は、60および120mg/kgの各用量に対して、それぞれ62.2および95.4％であった。
【００１７】
【表１】
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【実施例２】
【００１８】
[ロキソプロフェンナトリウムの経口投与による解熱効果]
実施例１（塩化カルプロニウムの経口投与による解熱効果）と同様の方法により、ロキソプロフェンナトリウムの経口投与による解熱効果を、比較例として検討した。被験物質として、ロキソプロフェンナトリウム（５および２５mg/kg）および対照用の精製水を使用した。
上記試験の結果を図３のグラフに示す。ロキソプロフェンナトリウムは５および２５mg/kgで用量に依存した解熱作用を示した。また、観察期間中を通しての発熱温度の総和を発熱係数として算出した結果を表２に示す。さらにロキソプロフェンナトリウム投与量に対する発熱係数の変化を図４に示す。
【００１９】
【表２】
2007204374.tif 000003
【００２０】
上記の実施例１および実施例２の結果として、塩化カルプロニウムは、投与量に依存した解熱作用を示すこと、この解熱作用は他の解熱剤、例えばロキソプロフェンナトリウムと比較しても、十分に強力な解熱作用であることがわかった。
【００２１】
塩化カルプロニウムは、経口投与製剤や座剤等の内用剤として使用可能である他に、外用剤、例えば経皮吸収剤として使用可能である。
【産業上の利用可能性】
【００２２】
本発明の医薬組成物を用いればカルプロニウム塩を含有することを特徴とする解熱剤が提供され、製薬産業における利用が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、それぞれの量の本発明のカルプロニウム塩を発熱後のラットに経口投与したときの、時間−体温の変化を示すグラフである。
【図２】図２は、それぞれの量の本発明のカルプロニウム塩を発熱後のラットに経口投与したときの、塩化カルプロニウム投与量に対する発熱係数の変化を示すグラフである。
【図３】図３は、それぞれの量のロキソプロフェンナトリウムを発熱後のラットに経口投与したときの、時間−体温の変化を示すグラフである。
【図４】図４は、それぞれの量のロキソプロフェンナトリウムを発熱後のラットに経口投与したときの、ロキソプロフェンナトリウム投与量に対する発熱係数の変化を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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