(57)【要約】      （修正有）【課題】胃腸損傷等の毒性を予防、減少させた非ステロイド系抗炎症剤の提供。【解決手段】一酸化窒素基で置換された非ステロイド系抗炎症剤；（ｉ）一酸化窒素基で随意に置換できる一つの非ステロイド系抗炎症剤、及び（ｉｉ）一酸化窒素（望ましくは電荷されたもの、とりわけニトロソニウム）を直接与え、移転しあるいは放出する化合物、よりなる組成物；並びにこの組成物を使用する炎症、苦痛、胃腸損傷及びもしくは発熱を治療する方法が開示される。この化合物及び組成物は非ステロイド系抗炎症剤より誘導される胃腸、腎臓およびその他の毒性から保護する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少くとも１個のＮＯ基に直接あるいは間接的に結合される非ステロイド系抗炎症剤。
【請求項２】
請求の範囲第１項記載の非ステロイド系抗炎症剤であって、下記の化合物：
（ｉ）下記の構造を持つ化合物
【化１】
2007291127.tif 000027
ここで
Ｄは（ｉ）共有結合、（ｉｉ）−Ｃ（Ｒａ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｙ−〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｐ−Ｔ、ここでＲａは下級アルキル、シクロアルキル、アリルあるいはヘテロアリルであり、Ｙは酸素、硫黄、あるいはＮＲｉ、ここでＲｉは水素あるいは下級アルキルであり、ＲｂおよびＲｃは水素、下級アルキル、シクロアルキル、アリル、ヘテロアリル、アミノアリルアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから個別に選択されもしくは一緒にとり上げられるのはシクロアルキルあるいは架橋シクロアルキルであり、ｐは１から６までの整数でありＴは共有結合、酸素、硫黄、あるいは窒素でありＱはＴ−Ｑが−Ｏ−ＮＯ２でないという条件の下で−ＮＯあるいは−ＮＯ２であり、もしくは（ｉｉｉ）−（ＣＯ）−Ｔ１−〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｐ−Ｔ２、ここでＴ１およびＴ２はＴから個別に選択され、またここでＲｂ、Ｒｃ、ｐおよびＴは前に定義されておりまたＴ−Ｑが−Ｏ−ＮＯ２と等しくないという条件下で存在し、Ｚはアリルあるいはヘテロアリルであり、Ａ１、Ａ２およびＡ３は５−あるいは６−で構成される単環式芳香族環の他のサブユニットよりなりそのそれぞれは（１）Ｃ−Ｒ１、ここでＲ１はその出現毎に水素、下級アルキル、下級ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲンあるいはニトロから個別に選択され、（２）Ｎ−Ｒｄ、ここでＲｄは各出現毎に環に芳香族、水素、下級アルキル、シクロアルキル、アリルアルキル、アリル、ヘテロアリルを与えるために隣接環原子に対する共有結合から個別に選択され、（３）硫黄、（４）酸素、および（５）Ｂａ＝Ｂｂ、ここでＢａおよびＢｂは窒素あるいは各出現Ｒ１が前に定義されているＣ−Ｒ１から個別に選択されるもの、から個別に選択される化合物、
（ｉｉ）下記の構造を持つ化合物
【化２】
2007291127.tif 000028
ここでＲｂ、Ｒｃ、Ｄ、Ｑ、Ｚ、Ａ１、Ａ２およびＡ３は前に定義されている化合物
（ｉｉｉ）下記の構造を持つ化合物
【化３】
2007291127.tif 000029
ここで
Ｒｅは水素あるいは下級アルキルであり、
Ｒｆは下記のものより選択され
【化４】
2007291127.tif 000030
2007291127.tif 000031
ここでｎは０あるいは１であり、また
Ｘは（１）−Ｙ−〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｐ１−Ｇ−〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｐ２−Ｔ−Ｑであり、ここでＧは（ｉ）共有結合、（ｉｉ）−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−、（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ、（ｉｖ）−Ｃ（Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｍ−、ここでＲｍはヘテロアリルあるいは複素環式環であり、ｐ１およびｐ２はｐから個別に選択されここでＹ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｐおよびＴは−Ｔ−Ｑが−Ｏ−ＮＯ２ではないという条件下で前に定義されており、
【化５】
2007291127.tif 000032
ここでＷは複素環式環あるいはＮＲｈＲｉであり、ここでＲｈおよびＲｉは下級アルキル、アリルあるいはアルケニルから個別に選択され、
（３）−Ｙ１〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕Ｓ−Ｚ−〔Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｐ１−Ｔ−Ｑ〕ｐ２、ここでＹ１およびＹ２はＹから個別に選択され、Ｓは０から３までの整数であり、またＲｂ、Ｒｃ、Ｚ、Ｔ、およびＱは−Ｔ−Ｑが−Ｏ−ＮＯ２ではないという条件下で定義されており、
また下記の構造を持つ化合物、
【化６】
2007291127.tif 000033
ここで
Ｒｇは下記のものから選択され
【化７】
2007291127.tif 000034
またＸは前に定義されている、
これらの化合物よりなるグループから選択されることを特徴とする非ステロイド系抗炎症剤。
【請求項３】
一つの組成物であって（ｉ）非ステロイド系抗炎症剤の治療有効量および（ｉｉ）酸化窒素を与え、酸化窒素を移転し、酸化窒素を放出し、あるいは酸化窒素の内生合成水準を高める化合物のＮＳＡＩＤ毒性減少量よりなる組成物。
【請求項４】
請求の範囲第３項記載の組成物であって、ここで非ステロイド系抗炎症剤がサリチル酸誘導体、ピラゾロン誘導体、パラアミノフェノール誘導体、インドール誘導体、フェンタメーツ、トルメチン、プロピオン酸誘導体、オキシカム誘導体、フェニル酢酸誘導体、サイトカイン阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤および選択的シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤ならびにシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤よりなるグループから選択されることを特徴とする組成物。
【請求項５】
請求の範囲第４項記載の組成物であって、ここでサリチル酸誘導体がアセチルサリチル酸、ジフルニサル、サルサラト、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、チオサリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、メサラミン、スルファサラジンおよびサリチル酸メチルよりなるグループから選択され、ピラゾロン誘導体がフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、ジピロンおよびアパゾンよりなるグループから選択され、パラアミノフェノール誘導体がフェナセチンおよびアセタミノフェンよりなるグループから選択され、インドール誘導体がインドメタシンおよびスリンダクよりなるグループから選択され、フェナメートがメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸およびエトフェナム酸ならびにそれらの薬理許容塩類よりなるグループから選択され、プロピオン酸誘導体がイブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フェンブフェン、ミロプロフェン、コルプロフェン、ピルプロフェン、オキサプロジン、インドプロフェンおよびチアプロフェン酸ならびにそれらの薬理許容塩類よりなるグループから選択され、オキシカム誘導体はピロキシカム、イソキシカム、アンピロキシカム、テノキシカムおよび関連化合物テニダップよりなるグループから選択され、フェニル酢酸誘導体はトルメチンあるいはジクロフェナクおよびそれらの薬理許容塩類から選択され、シクロオキシゲナーゼ阻害剤はエトドラクおよびナブメトンよりなるグループから選択され、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤はＣＧＰ２８２３８（６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−スルホニルアミノ−１−インダノン）、ＳＣ−５８１２５（１−〔（４−メチルスルホニル）フェニル〕−３−トリフルオロメチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール）、ＮＳ−３９８（Ｎ−〔２−（シクロへキシルオキシ）−４−ニトロ−フェニル〕メタンスルホンアミド）、ＤｕＰ６９７（５−ブロモ−２−（フルオロフェニル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）チオフェン）、Ｌ−７４５，３３７（５−メタンスルホンアミダ−６−（２，４−ジフルオロチオフェニル）−１−インダノン）、１，２−置換ジアリルシクロペンテン類似体例えば１−〔２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル〕−４−（メチルスルホニル）ベンゼン、およびキナゾリノン例えばプロカゾンよりなるグループから選択されることを特徴とする組成物。
【請求項６】
請求の範囲第３項記載の組成物であって、ここで酸化窒素を与え、移転しあるいは放出する化合物がＳ−ニトロソチオールであることを特徴とする組成物。
【請求項７】
請求の範囲第６項記載の組成物であって、ここでＳ−ニトロソチオールが下記の構造：
（ｉ）ＣＨ３〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｘＳＮＯ、
ここでＸは２から２０までに等しくＲｂおよびＲｃは前に定義されており、
（ｉｉ）ＨＳ〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｘＳＮＯ、
ここでＸは２から２０までに等しく、また、
（ｉｉｉ）ＯＮＳ〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｘＶ、
ここでＸは２から２０までに等しく、Ｖはフルオロ、アルコキシ、シアノ、カルボキシアミド、シクロアルキル、アリルコキシ、アルキルスルフィニル、アリルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、水素、ニトロおよびアリルよりなるグループから選択され、またＲｂおよびＲｃは水素、下級アルキル、シクロアルキル、アリル、ヘテロアリル、アリルアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、もしくは一緒にとられるものがシクロアルキルあるいは架橋シクロアルキルから個別に選択される構造
を持つものよりなるグループから選択されることを特徴とする組成物。
【請求項８】
請求の範囲第３項記載の組成物であって、ここで酸化窒素を与え、移転しあるいは放出させる化合物が
（ｉ）少くとも１個のＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−あるいはＯＮ−Ｃ−基を含む化合物
（ｉｉ）Ｒ１００Ｒ２００−Ｎ（Ｏ−Ｍ＋）−ＮＯ基を持つ２−ヒドロキシ−２−ニトロソヒドラジン、ここでＲ１およびＲ２はポリペプチド、アミノ酸、蔗糖、修飾および非修飾オリゴヌクレオチド、炭化水素が分岐あるいは直鎖であり得る炭化水素、および飽和あるいは不飽和脂肪族炭化水素もしくは芳香族炭化水素、１個あるいはそれ以上の置換基を持つ炭化水素および複素環式化合物、ならびに
（ｉｉｉ）Ｒ１００−（Ｓ）−ＮＯ２の構造を持つチオニトレート、ここでＲ１００はポリペプチド、アミノ酸、蔗糖、修飾および非修飾オリゴヌクレオチド、および炭化水素が分岐あるいは直鎖、また飽和あるいは不飽和脂肪族炭化水素もしくは芳香族炭化水素であり得る炭化水素を含むもの、
よりなるグループから選択されることを特徴とする組成物。
【請求項９】
少くとも１個のＮＯ基に直接あるいは間接的に結合される一つの非ステロイド系抗炎症剤、および酸化窒素を与え、酸化窒素を移転し、酸化窒素を放出し、あるいは酸化窒素の内生合成水準を高める一つの化合物よりなる組成物。
【請求項１０】
請求の範囲第９項記載の組成物であって、ここで非ステロイド系抗炎症剤が酸素、硫黄、炭素および窒素よりなるグループから選択される部位を通じてニトロシル化されている化合物であることを特徴とする組成物。
【請求項１１】
請求の範囲第９項記載の組成物であって、ここでニトロソ置換化合物が
（ｉ）下記の構造を持つ化合物
【化８】
2007291127.tif 000035
ここで
Ｄは（ｉ）共有結合、（ｉｉ）−Ｃ（Ｒａ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｐ−Ｔ、ここでＲａは下級アルキル、シクロアルキル、アリル、あるいはヘテロアリルであり、Ｙは酸素、硫黄、あるいはＮＲｉであり、ここでＲｉは水素あるいは下級アルキルであり、ＲｂおよびＲｃは水素、下級アルキル、シクロアルキル、アリル、ヘテロアリル、アミノアリルアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくは一緒にとられるものがシクロアルキルあるいは架橋シクロアルキルから個別に選択され、ｐは１から６までの整数であり、Ｔは共有結合、酸素、硫黄、あるいは窒素であり、Ｑは−Ｔ−Ｑが−Ｏ−ＮＯ２ではないという条件下で−ＮＯあるいは−ＮＯ２であり、あるいは（ｉｉｉ）−（ＣＯ）−Ｔ１−〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｐ−Ｔ２、ここでＴ１およびＴ２はＴから個別に選択され、またここでＲｂ、Ｒｃ、ｐおよびＴは−Ｔ−Ｑが−Ｏ−ＮＯ２と等しくないという条件下で前に定義されており、Ｚはアリルあるいはヘテロアリルであり、またＡ１、Ａ２およびＡ３は５−あるいは６−で構成される単環式芳香族環の他のサブユニットを含みそのそれぞれは（１）Ｃ−Ｒ１、ここでＲ１は各出現時に水素、下級アルキル、下級ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲンあるいはニトロから個別に選択され、（２）Ｎ−Ｒｄ、ここでＲｄは各出現時に環に芳香族、水素、下級アルキル、シクロアルキル、アリルアルキル、アリル、ヘテロアリル、を与えるために隣接環原子に対する共有結合から個別に選択され（３）硫黄、（４）酸素、および（５）Ｂａ＝Ｂｂ、ここでＢａおよびＢｂはそれぞれ窒素あるいは各出現時にＲ１が前に定義されているＣ−Ｒ１であるような化合物、
（ｉｉ）下記の構造を持つ化合物
【化９】
2007291127.tif 000036
ここで、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｄ、Ｑ、Ｚ、Ａ１、Ａ２およびＡ３が前に定義されている化合物、
（ｉｉｉ）下記の構造を持つ化合物
【化１０】
2007291127.tif 000037
ここで、
Ｒｅは水素あるいは下級アルキルであり、
Ｒｆは下記のものから選択され、
【化１１】
2007291127.tif 000038
2007291127.tif 000039
ここでｎは０あるいは１であり、また
Ｘは（１）−Ｙ−〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｐ１−Ｇ−〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｐ２−Ｔ−Ｑ、ここでＧは（ｉ）共有結合、（ｉｉ）−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−、（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ、（ｉｖ）−Ｃ（Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｍ）−、ここでＲｍはヘテロアリルあるいは複素環式環であり、ｐ１およびｐ２はｐより個別に選択され、ここでＹ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｐおよびＴは−Ｔ−Ｑが−Ｏ−ＮＯ２ではないという条件下で前に定義されており、
【化１２】
2007291127.tif 000040
ここでＷは複素環式環あるいはＮＲｈＲｉであり、ここでＲｈおよびＲｉは下級アルキル、アリルあるいはアルケニルから個別に選択され、
（３）−Ｙ−〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕Ｓ−Ｚ−〔Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｐ１−Ｔ−Ｑ〕ｐ２、ここでＹ１およびＹ２はＹから個別に選択され、Ｓは０から３までの整数であり、またＲｂ、Ｒｃ、Ｚ、Ｔ、およびＱは−Ｔ−Ｑが−Ｏ−ＮＯ２ではないという条件下で前に定義されており、
さらに下記の構造を持つ化合物
【化１３】
2007291127.tif 000041
ここで
Ｒｇは下記のものから選択され
【化１４】
2007291127.tif 000042
またＸは前に定義されている化合物、
よりなるグループから選択されることを特徴とする組成物。
【請求項１２】
請求の範囲第９項記載の組成物であって、ここで非ステロイド系抗炎症剤がサリチル酸誘導体、ピラゾロン誘導体、パラアミノフェノール誘導体、インドール誘導体、フェンタメート、トルメチン、プロピオン酸誘導体、オキシカム誘導体、フェニル酢酸誘導体、サイトカイン阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤および選択的シクロオキシゲナーゼ−１−阻害剤ならびにシクロオキシゲナーゼ−２−阻害剤よりなるグループから選択されることを特徴とする組成物。
【請求項１３】
請求の範囲第１２項記載の組成物であって、ここでサリチル酸誘導体がアセチルサリチル酸、ジフルニサル、サルサラト、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、チオサリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、メサラミン、スルファサラジンおよびサリチル酸メチルよりなるグループから選択され、ピラゾロン誘導体がフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、ジピロンおよびアパゾンよりなるグループから選択され、パラアミノフェノール誘導体がフェナセチンおよびアセトアミノフェンよりなるグループから選択され、インドール誘導体がインドメタシンおよびスリンダクよりなるグループから選択され、フェンタメートがメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸およびエトフェナム酸ならびにそれらの薬理許容塩類よりなるグループから選択され、プロピオン酸誘導体がイブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フェンブフェン、ミロプロフェン、コルプロフェン、ピルプロフェン、オキサプロジン、インドプロフェンおよびチアプロフェン酸ならびにそれらの薬理許容塩類よりなるグループから選択され、オキシカム誘導体がピロキシカム、イソキシカム、アンピロキシカム、テノキシカム、および関連化合物テニダプよりなるグループから選択され、フェニル酢酸誘導体がトルメチンおよびジクロフェナクならびにそれらの薬理許容塩類よりなるグループから選択され、シクロオキシゲナーゼ阻害剤がエトドラクおよびナブメトンよりなるグループから選択され、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤がＣＧＰ２８２３８（６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−スルホニルアミノ−１−インダノン）、ＳＣ−５８１２５（１−〔（４−メチルスルホニル）フェニル〕−３−トリフルオロメチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール）、ＮＳ−３９８（Ｎ−（シクロへキシルオキシ）−４−ニトロフェニル〕メタンスルホンアミド）、ＤｕＰ６９７（５−ブロモ−２−（フルオロフェニル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）チオフェン）、Ｌ−７４５，３３７（５−メタンスルホンアミダ−６−（２，４−ジフルオロチオフェニル）−１−インダノン）、１，２−置換ジアリルシクロペンテン類似体例えば１−〔２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル〕−４−（メチルスルホニル）ベンゼン、およびキナゾリノン、よりなることを特徴とする組成物。
【請求項１４】
請求の範囲第９項記載の組成物であって、ここで酸化窒素を与え、移転しあるいは放出する化合物がＳ−ニトロソチオールであることを特徴とする組成物。
【請求項１５】
請求の範囲第１４項記載の組成物であって、ここでＳ−ニトロソチオールが下記の構造：
（ｉ）ＣＨ３〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｘＳＮＯ
ここでＸは２から２０までに等しくＲｂおよびＲｃは前に定義されている。
（ｉｉ）ＨＳ〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｘＳＮＯ
ここでＸは２から２０までに等しく、また
（ｉｉｉ）ＯＮＳ〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｘＶ
ここでＸは２から２０までに等しく、Ｖはフルオロ、アルコキシ、シアノ、カルボキシアミド、シクロアルキル、アリルコキシ、アルキルスルフィニル、アリルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、水素、ニトロ、およびアリルよりなるグループから選択され、またＸ、ＲｂおよびＲｃは前に定義されている構造、
を持つものよりなるグループから選択されることを特徴とする組成物。
【請求項１６】
請求の範囲第１１項記載の組成物であって、ここで酸化窒素を与え、移転しあるいは放出する化合物が：
（ｉ）少くとも１個のＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−あるいはＯＮ−Ｃ−基を含む化合物、
（ｉｉ）Ｒ１００Ｒ２００−Ｎ（Ｏ−Ｍ＋）−ＮＯ基を持つ２−ヒドロキシ−２−ニトロソヒドラジン、ここでＲ１００およびＲ２００はポリペプチド、アミノ酸、蔗糖、修飾および非修飾オリゴヌクレオチド、炭化水素が分岐あるいは直鎖、および飽和あるいは不飽和脂肪族もしくは芳香族炭化水素であり得る炭化水素、１個もしくはそれ以上の置換基および複素環式化合物を持つ炭化水素を含み、また
（ｉｉｉ）Ｒ１００−（Ｓ）−ＮＯ２の構造を持つチオニトレート、ここでＲ１００はポリペプチド、アミノ酸、蔗糖、修飾および非修飾オリゴヌクレオチド、ならびに炭化水素が分岐あるいは直鎖、また飽和あるいは不飽和脂肪族炭化水素もしくは芳香族炭化水素を含むもの、
よりなることを特徴とする組成物。
【請求項１７】
それを必要とする動物において請求の範囲第１項記載の非ステロイド系抗炎症剤の治療有効量を動物に投与することにより、炎症、苦痛、胃腸損傷あるいは発熱を治療する一つの方法。
【請求項１８】
それを必要とする動物において請求の範囲第２項記載の非ステロイド系抗炎症剤の治療有効量を動物に投与することにより、炎症、苦痛、胃腸損傷あるいは発熱を治療する一つの方法。
【請求項１９】
それを必要とする動物において請求の範囲第３項記載の組成物の治療有効量を動物に投与することにより、炎症、苦痛、胃腸損傷あるいは発熱を治療する一つの方法。
【請求項２０】
それを必要とする動物において請求の範囲第９項記載の組成物の治療有効量を動物に投与することにより、炎症、苦痛、胃腸損傷あるいは発熱を治療する一つの方法。
【請求項２１】
それを必要とする動物において非ステロイド系抗炎症剤の治療有効量および、酸化窒素を与え、酸化窒素を移転し、酸化窒素を放出し、あるいは酸化窒素の内生合成水準を高める化合物の非ステロイド系抗炎症剤胃腸毒性減少量を前記動物に同時投与することよりなる炎症、苦痛、胃腸損傷あるいは発熱を治療する一つの方法。
【請求項２２】
酸化窒素を与え、酸化窒素を移転し、酸化窒素を放出し、あるいは酸化窒素の内生合成水準を高める化合物の非ステロイド系抗炎症剤胃腸毒性減少量を動物に同時投与することよりなる前記動物に投与される非ステロイド系抗炎症剤の胃腸毒性を減少する一つの方法。
【請求項２３】
酸化窒素を与え、酸化窒素を移転し、酸化窒素を放出し、あるいは酸化窒素の内生合成水準を高める化合物の非ステロイド系抗炎症剤腎臓毒性減少量を動物に同時投与することよりなる前記動物に投与される非ステロイド系抗炎症剤の腎臓毒性を減少する一つの方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は１９９５年４月１９日受理された合衆国出願連続番号０８／４２５，０９０を部分継承する１９９５年１０月１３日受理された合衆国出願連続番号０８／５４３，２０８（いずれも出願継続中）を部分継承するものである。
【０００２】
この発明は非ステロイド系抗炎症剤と関連する胃腸、腎、その他の毒性を予防し、減少しあるいは逆転する「アスピリン状」あるいは非ステロイド系抗炎症剤化合物および組成物の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
アリーナ他、ＷＯ９４／１２４６３（特許文献１）はケトプロフェン，フルルビプロフェン，スプロフェン，インドブヘンおよびエトドラックを含むいくつかのプロピオン酸アリル非ステロイド系抗炎症剤のニトロキシブチルエステル〔（ＣＨ２）４−ＯＮＯ２〕誘導体についての化学および薬理学を開示する。フルルビプロフェンおよびケトプロフェンのニトロキシブチルエステルに関する研究は更にウォーレス他、胃腸病学、１０７巻、１７３−１７９ページ（１９９４年）（非特許文献１）でも報告されている。またカッゾリン他、薬理学研究、２９巻（１号）、８９−９７ページ（１９９４年）（非特許文献２）；ロイター他、生命科学（アメリカ合衆国）５５巻、１号（ＰＬ１−ＰＬ８）（１９９４年）（非特許文献３）；ロイター他、胃腸病学、１０６巻（４号）、補遺、Ａ７５９（１９９４年）（非特許文献４）；ウォーレス他、薬理学ヨーロピアンジャーナル、２５７巻（３号）、２４９−２５５号（１９９４年）（非特許文献５）；ウォーレス他、胃腸病学、１０６巻、補遺、Ａ２０８（１９９４年）（非特許文献６）、およびコンフォーティ他、薬剤−作用、４０巻（３−４号）、１７６−１８０ページ（１９９３年）（非特許文献７）も参照されたい。これらの公開情報は間接結合二酸化窒素置換物の使用を一様に検討し、それに依存する。
【特許文献１】アリーナ他、ＷＯ９４／１２４６３
【非特許文献１】ウォーレス他、胃腸病学、１０７巻、１７３−１７９ページ（１９９４年）
【非特許文献２】カッゾリン他、薬理学研究、２９巻（１号）、８９−９７ページ（１９９４年）
【非特許文献３】ロイター他、生命科学（アメリカ合衆国）５５巻、１号（ＰＬ１−ＰＬ８）（１９９４年）
【非特許文献４】ロイター他、胃腸病学、１０６巻（４号）、補遺、Ａ７５９（１９９４年）
【非特許文献５】ウォーレス他、薬理学ヨーロピアンジャーナル、２５７巻（３号）、２４９−２５５号（１９９４年）
【非特許文献６】ウォーレス他、胃腸病学、１０６巻、補遺、Ａ２０８（１９９４年）
【非特許文献７】コンフォーティ他、薬剤−作用、４０巻（３−４号）、１７６−１８０ページ（１９９３年）
【発明の開示】
【０００４】
この発明は、一酸化窒素基、酸化窒素（ＮＯ）を非ステロイド系抗炎症剤と結合することができ、また生成する化合物が効力のある鎮痛・抗炎症性を持つだけでなく胃腸損傷（潰瘍）を作り出す可能性を大きく減少させるということを発明者が発見したことに基づいている。
【０００５】
この発明は更に、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）により誘導される胃腸、腎、およびその他の毒性を予防し、減少し、もしくは逆転させるためにＮＳＡＩＤおよび一酸化窒素（望ましくは電荷分子、とりわけニトロソニウム）を直接与え、放出しあるいは移転する化合物とを同時投与できるという発明者の発見に基づいている。ＮＳＡＩＤは抗炎症、鎮痛および解熱化合物であって、シクロオキシゲナーゼ、プロスタグランジンおよびある種のオータコイド（ホルモン）の生合成に原因のある酵素、シクロオキシゲナーゼ（必ずしもそれに限定されないがシクロオキシゲナーゼ−１および−２を含む）の各種アイソザイムの阻害剤を含む阻害剤として、またシクロオキシゲナーゼおよびリポオキシゲナーゼ両方の阻害剤として作用する。酸化窒素ドナーは酸化窒素成分を含有し一酸化窒素（酸化窒素）、とりわけ正に荷電したニトロソニウム形態での一酸化窒素をも一つの分子に直接放出しあるいは直接化学的に移転する化合物である。酸化窒素ドナーは必ずしもそれに限定されないがＳニトロソチオール、ニトライト、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミン、および酸化窒素シンターゼの各種形態の基質を含む。
【０００６】
一つの見地において、この発明は少くとも１個のＮＯ基に直接あるいは間接的に結合される非ステロイド系抗炎症剤よりなる化合物を提供する。非ステロイド系抗炎症剤は、例えばプロピオン酸アリルあるいはエノール化アニリドであることができる。この発明は更に薬理許容担体内にそのような化合物よりなる組成物を提供する。
【０００７】
も一つの見地において、この発明は治療有効量の非ステロイド系抗炎症剤および酸化窒素を与え、移転しあるいは放出するＮＳＡＩＤ毒性減少量の化合物の混合物よりなる組成物を提供する。
【０００８】
も一つの見地において、この発明は少くとも１個のＮＯ基に直接あるいは間接的に結合される一つの非ステロイド系抗炎症剤、および酸化窒素を与え、移転しあるいは放出する一つの化合物よりなる組成物を提供する。非ステロイド系抗炎症剤は、例えばプロピオン酸アリルあるいはエノール化アニリドであることができる。この発明は更に薬理許容担体内のそのような化合物よりなる組成物を提供する。
【０００９】
も一つの見地において、この発明はそれを必要とする個人において炎症、苦痛およびもしくは発熱を治療する一つの方法を提供し、それは少くとも１個のＮＯ基で任意に置換される非ステロイド系抗炎症剤および酸化窒素を与え、移転しあるいは放出する化合物を個人に投与することよりなる。ＮＳＡＩＤあるいは少くとも１個のＮＯ基に直接あるいは間接的に結合されたＮＳＡＩＤ、および酸化窒素ドナーは別個にあるいは同一組成物の成分として投与することができる。
【００１０】
も一つの見地において、この発明はそれを必要とする個人において炎症、苦痛およびもしくは発熱を治療する一つの方法を提供し、それは少くとも１個のＮＯ基で任意に置換される治療有効量のＮＳＡＩＤ、および薬理許容担体内のＮＳＡＩＤ毒性減少量の酸化窒素ドナーを個人に投与することよりなる。このような組成物は以下でより詳細に検討される。
【００１１】
も一つの見地において、この発明は動物、とりわけヒトに酸化窒素ドナーを同時投与することにより、前記動物に投与される非ステロイド系抗炎症剤の胃腸毒性を減少しあるいは逆転する方法を提供する。ＮＳＡＩＤおよび酸化窒素ドナーは個別にあるいは同一組成物の成分として投与することができる。
【００１２】
も一つの見地において、この発明は動物とりわけヒトに酸化窒素ドナーを同時投与することにより前記動物に投与される非ステロイド系抗炎症剤の腎毒性を減少しあるいは逆転する方法を提供する。ＮＳＡＩＤおよび酸化窒素ドナーは個別にあるいは同じ組成物の成分として投与することができる。
【００１３】
も一つの見地において、この発明は動物、とりわけヒトに酸化窒素ドナーを投与することにより前記動物において胃腸組織修復を加速する方法を提供する。ＮＳＡＩＤおよび酸化窒素ドナーは個別にあるいは同一組成物の成分として投与することができる。
【００１４】
この発明の化合物および組成物は新奇であり、数多くの炎症疾病状態および疾患を治療するのに利用することができる。例えば、虚血性心筋層への再灌流損傷などの虚血性器官への再灌流損傷、心筋梗塞、炎症性腸疾病、慢性関節リウマチ、変形性関節症、高血圧、乾癬、器官移植拒絶、器官保護、不能症、放射線誘発損傷、喘息、アテローム硬化、血栓症、血小板凝集、転移、インフルエンザ、発作、熱傷、外傷、急性膵炎、腎孟腎炎、肝炎、自己免疫疾患、インスリン依存性糖尿病、汎発性血管内凝固症候群、脂肪塞栓症、アルツハイマー病、成人および乳児呼吸疾病、新生児発癌および出血。
【００１５】
ＮＳＡＩＤは酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（水硫縮合）、炭素および窒素などの位置を通じてニトロソ化することができる。
【００１６】
ここで「下級アルキル」という用語はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチルその他を含む１乃至１０個の炭素原子よりなる分岐あるいは直鎖アルキル基を引用する。
【００１７】
ここで「アルコキシ」という用語はＲが前記定義の下級アルキルであるＲＯを引用する。アルコキシル基の代表例はメトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシその他を含む。
【００１８】
ここで「アルコキシアルキル」という用語は前に定義されたアルキル基に付加されて前に定義されたアルコキシル基を引用する。アルコキシアルキルの代表例は必ずしもそれに限定されないがメトキシメチル、メトキシエチル、イソプロピルメチルその他を含む。
【００１９】
ここで「アルケニル」という用語は更に１個もしくはそれ以上の炭素−炭素二重結合よりなる分岐あるいは直鎖Ｃ２−Ｃ１０炭化水素を引用する。
【００２０】
ここで「ニトライト」という用語は−Ｏ−ＮＯを引用する。
ここで「アミノ」という用語は−ＮＨ２を引用する。
ここで「ニトロソチオール」という用語は−Ｓ−ＮＯを引用する。
ここで「シアノ」という用語は−ＣＮを引用する。
ここで「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨを引用する。
ここで「チオニトレート」という用語は−Ｓ−ＮＯ２を引用する。
ここで「アルキルスルフィニル」という用語はＲ５０−Ｓ（Ｏ）２−を引用し、Ｒ５０は４個までの炭素の分岐あるいは直鎖下級アルキルである。
ここで「カルボキシアミド」という用語は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を引用する。
ここで「カルバモイル」という用語は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を引用する。
ここで「カルボキシル」という用語は−ＣＯ２Ｈを引用する。
【００２１】
ここで「アルキルアミノ」という用語はＲ５１ＮＨを引用し、Ｒ５１は例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、その他の下級アルキル基である。
【００２２】
ここで「ジアルキルアミノ」という用語はＲ５２Ｒ５３Ｎ−を引用し、Ｒ５２およびＲ５３は例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、その他などの下級アルキルから個別に選択される。
【００２３】
ここで「Ｎ−アルキルカルバモイル」という用語は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）（Ｈ）を引用し、Ｒ５１は前に定義された通りである。
【００２４】
ここで「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」という用語は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）（Ｒ５３）を引用し、Ｒ５２およびＲ５３は前に定義された通りである。
【００２５】
ここで「ニトロソ」という用語は−ＮＯ基を引用し、また「ニトロシル化」はそこで置換された化合物を引用する。
【００２６】
ここで「ニトロ」という用語は−ＮＯ２基を引用し、また「ニトロ化」はそこで置換された化合物を引用する。
【００２７】
ここで「アリル」という用語は１個もしくは２個の芳香族環を持つ単環式あるいは二還式炭素環式環システムを引用し、必ずしもそれに限定されないがフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、その他よりなる。アリル基（二環式アリル基を含む）は置換されず、あるいは下級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、およびニトロから個別に選択された１個、２個あるいは３個の置換基で置換することができる。加えて置換アリル基はテトラフルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニルを含む。
【００２８】
ここで「アリルアルキル」という用語はアリル基を付加される下級アルキル基を引用する。代表的なアリルアルキル基はベンジル、フェニルエチル、ヒドロキシベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニルエチルその他を含む。
ここで「アリルチオ」という用語はＲ５４がアリル基であるＲ５４Ｓ−を引用する。
【００２９】
ここで「シクロアルキル」という用語は３乃至７個の炭素原子よりなる脂環式基を引用し、必ずしもそれに限定されないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、その他を含む。
ここで「架橋シクロアルキル」という用語は隣接あるいは非隣接炭素原子を経由し融合した２個もしくはそれ以上のシクロアルキル基を引用し、必ずしもそれに限定されないが、アダマンチルおよびデカヒドロナフチルを含む。
【００３０】
ここで「ハロゲン」あるいは「ハロ」という用語はヨウ素、臭素、塩素あるいはフッ素を引用する。ここで「ハロアルキル」という用語は前に定義された通り、例えばクロロメチル、フルオロエチルあるいはトリフルオロメチルその他の少くとも１個のハロゲン置換基を持つ下級アルキル基を引用する。
【００３１】
ここで「ヘテロアリル」という用語は１個もしくは２個の芳香族環を含有しまた１個の芳香族環に少くとも１個の窒素、酸素、あるいは硫黄原子を含有する単環式あるいは二環式環システムを引用する。ヘテロアリル基（二環式ヘテロアリル基を含む）は置換されず、あるいは下級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロおよびニトロから個別に選択された１個、２個あるいは３個の置換基で置換することができる。ヘテロアリル基の例は必ずしもそれに限定されないが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、ベンゾチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、ピロール、イミダゾール、およびイソキサゾールを含む。ここで「複素環式環」という用語は複素環式環の一部ではない一つの原子に結合される少くとも１個の窒素原子を含有する３−，４−，５−，６−，あるいは７−のいずれかよりなる非芳香族環を引用する。加えて複素環式環はまた窒素、酸素、あるいは硫黄である１個の追加ヘテロ原子を含有する。
【００３２】
ここで「複素環式化合物」という用語は少くとも１個のヘテロアリルあるいは複素環式環を含有する単環および多環式化合物を引用する。
【００３３】
１個もしくはそれ以上の非対称炭素原子を持つこの発明の化合物は光学的に純粋な鏡像異性体、純粋ジアステレオ異性体、鏡像異性体混合物、ジアステレオ異性体混合物、鏡像異性体のラセミ混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物あるいはジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物として存在する。この発明はその範囲内にこのようなすべての異性体およびそれらの混合物を予測しそれらを含むことが理解されねばならない。
【００３４】
この発明の組成物で使用されるＮＳＡＩＤは従来既知のもののいずれかであることができ、以下に例示したものを含む。
【００３５】
まず、多くの新しい薬剤が紹介されたにも拘らず、アスピリン（アセチルサリチル酸）は未だにもっとも広く処方される抗炎症、鎮痛および解熱剤であり、他のすべてのＮＳＡＩＤの比較および評価の規準となっている。サリチル酸それ自身は大層刺激性であり、外用のみに使用することができる。しかし誘導体、とりわけサリチル酸エステルおよび塩は望ましい消炎およびその他の物性を持つ摂取可能な形態のサリチル酸塩またはエステルを提供するように調製されてきた。サリチル酸の酢酸エステルであるアスピリンに加えて、ジフルオロフェニル誘導体（ジフルニサル）およびサリチルサリチル酸（サルサレート）がある。サリチル酸の塩、主としてサリチル酸ナトリウムも利用できる。サリチル酸ナトリウムおよびアスピリンは全身治療用の調製品にもっともよく使用される２個のものである。他のサリチル酸塩、エステルはサリチルアミド、チオサリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウムを含む。サリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウムの組合せも利用できる。５−アミノサリチル酸（メサラミン）、サリチルアゾスルファピリジン（スルファサラジン）およびサリチル酸メチルも熟考される。
【００３６】
含まれるＮＳＡＩＤ薬剤のも一つのグループはピラゾロン誘導体である。このグループに含まれるものは例えばフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、ジピロンおよびアパゾン（アザプロパゾン）である。
【００３７】
このようなＮＳＡＩＤのも一つのグループはパラアミノフェノール誘導体である。これらは所謂「コールタール」鎮痛剤であり、フェナセチンおよびその活性代謝産物アセトアミノフェンを含む。
【００３８】
熟考されるも一つの化合物のグループはメチル化インドール誘導体であるインドメタシン、および構造的に関連した化合物スリンダクを含む。
【００３９】
更に熟考されるものはＮ−フェニルアントラニル酸の誘導体であるフェナム酸塩として引用される。これら化合物でもっともよく知られているものはメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸およびエトフェナム酸である。これらは酸としてあるいは薬理許容塩として使用される。
【００４０】
も一つの熟考されるＮＳＡＩＤはトルメチンであり、ここで検討される他のＮＳＡＩＤと同様にこれは胃腸の糜爛および出血時間の延長を起こす。
【００４１】
ＮＳＡＩＤ化合物のも一つのグループはプロピオン酸誘導体である。このグループの主なメンバーはイブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェンおよびケトプロフェンである。米国外で使用あるいは研究されているこのグループの他のメンバーはフェンブフェン、ピルプロフェン、オキサプロジン、インドプロフェンおよびチアプロフェン酸を含む。
【００４２】
更に熟考されるものは抗炎症エノール酸の一つのクラスであるオキシカム誘導体、ピロキシカムおよびアンピロキシカムがある。他の関連する化合物、テノキシカムおよびテニダプも熟考される。とりわけ熟考されるも一つの化合物は抗炎症剤として開発されてきたフェニル酢酸誘導体の一つであるジクロフェナックである。この発明の組成物に適しているとして熟考された他のＮＳＡＩＤはエトドラックおよびナブメトンを含む。
【００４３】
前記熟考されたＮＳＡＩＤのそれぞれは、グッドマンおよびジルマン、治療学の薬理的基礎（第８版）マグローヒル、１９９３年、６３８−３８１ページ、などの文献でより完全に説明される。
【００４４】
この発明の組成物は以下で特に議論され、続いて作業実施例にあるものを含む酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（スルフヒドリル縮合）、炭素および窒素などのような場所を通じてニトロシル化されたＮＳＡＩＤを含むことができる。
【００４５】
この見地の一つの実施例は式：
【化１】
2007291127.tif 000002
のニトロソ置換化合物を含み、ここで
Ｄは（ｉ）共有結合、（ｉｉ）−Ｃ（Ｒａ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｐ−Ｔから選択され、ここでＲａは下級アルキル、シクロアルキル、アリルあるいはヘテロアリルであり、Ｙは酸素、硫黄、あるいはＮＲｉであり、ここでＲｉは水素あるいは下級アルキルであり、ＲｂおよびＲｃは水素、下級アルキル、シクロアルキル、アリル、ヘテロアリル、アミノアリルアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから個別に選択され、あるいは一緒にとり上げられるのはシクロアルキルもしくは架橋シクロアルキルであり、ｐは１から６までの整数でありＴは共有結合、酸素、硫黄、あるいは窒素であり−Ｔ−Ｑが−Ｏ−ＮＯ２ではないという条件の下でＱは−ＮＯあるいは−ＮＯ２であり、もしくは（ｉｉｉ）−（ＣＯ）−Ｔ１〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｐ−Ｔ２から選択され、ここでＴ１およびＴ２は個別にＴから選択され、またここでＲｂ、Ｒｃ、ｐおよびＴは−Ｔ−Ｑが−Ｏ−ＮＯ２と等しくないという条件の下で前に定義された通りであり、Ｚはアリルあるいはヘテロアリルであり、また
Ａ１、Ａ２、およびＡ３は５−あるいは６−よりなる単環式芳香族環の他のサブユニットよりなりそのそれぞれは（１）Ｒ１が各出現毎に水素、下級アルキル、下級ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲンあるいはニトロから個別に選択されるＣ−Ｒ１、（２）Ｒｄが各出現毎に芳香族環に水素、下級アルキル、シクロアルキル、アリルアルキル、アリル、ヘテロアリルを与えるために、隣接する環原子への共有結合から個別に選択されるＮ−Ｒｄ、（３）硫黄、（４）酸素、および（５）ＢａおよびＢｂが各出現毎にＲ１が前に定義された通りであるＣ−Ｒ１あるいは窒素から個別に選択されているＢａ＝Ｂｂ、から選択される。
【００４６】
この見地のも一つの実施例は式：
【化２】
2007291127.tif 000003
のニトロソ置換化合物であり、ここで
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｄ、Ｑ、Ｚ、Ａ１、Ａ２、およびＡ３は前に定義された通りである。
【００４７】
も一つの実施例は以下の式の化合物であり、
【化３】
2007291127.tif 000004
ここで
Ｒｅは水素あるいは下級アルキルであり、
Ｒｆは以下のものから選択される。
【化４】
2007291127.tif 000005
2007291127.tif 000006
ここでｎは０あるいは１であり、また
Ｘは（１）−Ｙ−〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｐ１−Ｇ−〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｐ２−Ｔ−Ｑであり、ここでＧは（ｉ）共有結合、（ｉｉ）−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−、（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ、（ｉｖ）−Ｃ（Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｍ）−であり、ここでＲｍはヘテロアリルあるいは複素環式環であり、ｐ１およびｐ２はｐから個別に選択され、ここで、Ｙ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｐおよびＴは−Ｔ−Ｑが−Ｏ−ＮＯ２ではないという条件の下で前に定義された通りであり、（または）Ｘは（２）
【化５】
2007291127.tif 000007
であり、ここでＷは複素環式環あるいはＲｈおよびＲｉが下級アルキル、アリルあるいはアルケニルから個別に選択されるＮＲｈＲｉであり、（あるいは）Ｘは（３）−Ｙ１〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕Ｓ−Ｚ−〔Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｐ１−Ｔ−Ｑ〕ｐ２であり、ここでＹ１およびＹ２はＹから個別に選択され、Ｓは０から３までの整数であり、またＲｂ、Ｒｃ、Ｚ、Ｔ、およびＱは−Ｔ−Ｑが−Ｏ−ＮＯ２ではないという条件の下で前に定義された通りである。
【００４８】
この見地のも一つの実施例は下記の式の化合物
【化６】
2007291127.tif 000008
であり、ここで
Ｒｇは以下のものより選択され、
【化７】
2007291127.tif 000009
またＸは前に定義の通りである。
【００４９】
この発明は更に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）あるいは（ＩＶ）の化合物を製造する工程に関し、またそのような工程に有用な中間体に関する。
【００５０】
この発明の化合物は以下に提示される反応スキーム（図式）ＩからＸＩまでに示されたように合成することができ、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、ｐ、およびＺは前に定義の通り、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶの反応スキームで描かれた通りであり、Ｐ１は酸素保護基でありＰ２は硫黄保護基である。反応は試薬に適した溶媒内で行なわれ、採用される材料は実施される変換に適切である。分子内に存在する機能性が提起される化学的変換と両立するものでなければならないことは有機合成の当業者により理解される。これは場合によっては合成段階の順序、必要とされる保護基、および保護解除の条件に関し型通りの仕事しかしない人の判断を必要とするであろう。開始材料を置換するものが記述されるある種の方法に必要とされる反応条件のいくつかと両立しない場合もあり得るが、反応条件と両立する代替方法および置換体は当業者にとりた易く明らかになるであろう。硫黄および酸素保護基の使用は合成工程の間望ましくない反応に対しチオール、アルコール、およびアミノ基を保護することに関しては従来周知のことであり、そのような多くの保護基が知られている。参照．ティー．エイチ．グリーンおよびピー．ジー．エム．ワッツ，有機合成における保護基、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ，ニューヨーク（１９９１年）。
【００５１】
Ａ１、Ａ２、Ａ３、ＲａおよびＺが前に定義されており、またＯ−ニトロシル化エノールが前に定義されているようにＤ基の代表である式（Ｉ）のニトロソ化合物が反応スキームＩに従って調製される。式１のβ−ケトアミドのエノール形態は適切なニトロシル化剤、例えば塩化チオニルニトライト、チオニルジニトライト〔参照、ハキメラヒ他、ヘルベティカ・キミカ・アクタ（スイス化学記録）、６７巻、９０７ページ（１９８４年）〕、あるいはニトロシウムテトラフルオロボレートなどで適切な無水溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）あるいはアセトニトリル内でピリジンもしくはトリエチルアミンなどのアミン塩基有りもしくは無しでの反応によりＯ−ニトライトＩＡを産出する。
スキームＩ
【化８】
2007291127.tif 000010
【００５２】
ｐ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＺが前に定義されており、またＯ−ニトロシル化エステルが前に定義されているようにＤ基の代表である式（Ｉ）のニトロソ化合物がスキームＩＩに従って調製される。式１のβ−ケトアミドのエノール形態は式２のエステルに変換され、ここでｐ、ＲｂおよびＲｃはＰ１が前の通り定義されている活性アシル化剤を含む適切な保護アルコールを用いる反応により前の通り定義される。エノールエステル形成のための望ましい方法はエノールを予備形成酸塩化物もしくは酸を含む保護アルコールの対称無水物で反応させる。アルコール成分の望ましい保護基はトリメチルシリルあるいは第三ブチルジメチルシリルエーテルなどのシリルエーテルである。ヒドロキシル成分の保護解除（フッ化物イオンはシリルエーテル保護基を除去する望ましい方法である）の後、適切なニトロシル化剤、例えば塩化チオニルニトライト、チオニルジニトライト、あるいはニトロシウムテトラフルオロボレートなどで適切な無水溶媒、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、あるいはアセトニトリル内で、ピリジンもしくはトリエチルアミンなどのアミン塩基有りもしくは無しでの反応により式ＩＢの化合物を産出する。
スキームＩＩ
【化９】
2007291127.tif 000011
【００５３】
ｐ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＺが前に定義されており、またＮ−ニトロシル化エノールエステルが前に定義されているようにＤ基の代表である式（Ｉ）のニトロソ化合物が反応スキームＩＩＩに従って調製される。式１のβ−ケトアミドのエノール形態は式３のエステルに変換され、ここでｐ、ＲｂおよびＲｃはＰ２が前の通り定義されている活性アシル化剤を含む適切な保護チオールを用いる反応により前の通り定義される。エノールエステル形成のための望ましい方法はエノールを予備形成酸塩化物もしくは酸を含む保護チオールの対称無水物で反応させる。チオール成分の望ましい保護基はチオアセテートあるいはチオベンゾエートなどのチオエステル、ジスルフィド、Ｎ−メトキシメチルチオカルバメートなどのチオエステル、あるいはパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルもしくはＳ−トリフェニルメチルチオエーテルなどのチオエーテルのようなものである。チオール成分の保護解除（希釈水性酸内の亜鉛、水中のトリフェニルホスフィンおよびホウ化水素ナトリウムはジスルフィド基を還元する望ましい方法であり、一方水性塩基はチオエステルおよびＮ−メトキシメチルチオカルバメートを加水分解するのに典型的に使用されており、また三フッ化酢酸水銀、硝酸銀、あるいは三フッ化酢酸もしくは塩酸などの強酸および加熱はパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルあるいはＳ−トリフェニルメチルチオエーテル基を除去するために使用される）の後、適切なニトロシル化剤、例えば塩化チオニルニトライト、チオニルジニトライトなど、下級アルキルニトライト例えば第三ブチルニトライト、あるいはニトロシウムテトラフルオロボレートなどで適切な無水溶媒、例えば塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、もしくはアセトニトリル内で、ピリジンあるいはトリエチルアミンなどのアミン塩基有りもしくは無しでの反応により式ＩＣの化合物を産出する。
スキームＩＩＩ
【化１０】
2007291127.tif 000012
【００５４】
ｐ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、ＲｂおよびＲｃならびにＺが前に定義されており、またＯ−ニトロシル化エステルが前に定義されているようにＤ基の代表である式（ＩＩ）のニトロソ化合物がスキームＩＶに従って調製される。式４のβ−ケトアミドのエノール形態は式５のエステルに変換され、ここでｐ、ＲｂおよびＲｃはＰ１が前の通り定義されている活性アシル化剤を含む適切な保護アルコールを用いる反応により前の通り定義される。エノールエステル形成のための望ましい方法はエノールを予備形成酸塩化物あるいは酸を含む保護アルコールの対称無水物で反応させる。アルコール成分の望ましい保護基はトリメチルシリルあるいは第三ブチルジメチルシリルエーテルなどのシリルエーテルである。ヒドロキシル成分の保護解除（フッ化物イオンはシリルエーテル保護基を除去する望ましい方法である）の後、適切なニトロシル化剤、例えば塩化チオニルニトライト、チオニルジニトライト、あるいはニトロシウムテトラフルオロボレートなどで適切な無水溶媒、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、あるいはアセトニトリル内で、ピリジンあるいはトリエチルアミンなどのアミン塩基有りもしくは無しでの反応により式ＩＩＡの化合物を産出する。
スキームＩＶ
【化１１】
2007291127.tif 000013
【００５５】
ｐ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒｂ、ＲｃおよびＺが前に定義されており、またＳ−ニトロシル化エノールエステルが前に定義されているようにＤ基の代表である式（ＩＩ）のニトロソ化合物が反応スキームＶに従って調製される。式４のβ−ケトアミドのエノール形態は式６のエステルに変換され、ここでｐ、ＲｂおよびＲｃはＰ２が前の通り定義されている活性アシル化剤を含む適切な保護チオールを用いる反応により前の通り定義される。エノールエステル形成の望ましい方法はエノールを予備形成酸塩化物あるいは酸を含む保護チオールの対称無水物で反応させる。チオール成分の望ましい保護基はチオアセテートあるいはチオベンゾエートなどのチオエステル、ジスルフィド、Ｎ−メトキシメチルあるいはチオカルバメートなどのチオエステル、もしくはパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテル、あるいはＳ−トリフェニルメチルチオエーテルのようなチオエーテルである。チオール成分の保護解除（希釈水性酸内の亜鉛、水中のトリフェニルホスフィンおよびホウ化水素ナトリウムはジスルフィド基を還元する望ましい方法であり、一方水性塩基はチオールエステルおよびＮ−メトキシメチルチオカルバメートを加水分解するのに典型的に使用されており、また三フッ化酢酸水銀、硝酸銀、もしくは三フッ化酢酸あるいは塩酸などの強酸および加熱はパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルあるいはＳ−トリフェニルメチルチオエーテル基を除去するために使用される）の後、適切なニトロシル化剤、例えば塩化チオニルニトライト、チオニルジニトライト、第三ブチルニトライトなどの下級アルキルニトライト、あるいはニトロシウムテトラフルオロボレートなどで適切な無水溶媒、例えば塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、あるいはアセトニトリル内でピリジンもしくはトリエチルアミン酸などのアミン塩基有りもしくは無しでの反応により式ＩＩＢの化合物を産出する。選択肢としてこの中間体を水性酸内で硝酸ナトリウムの化学量論量で反応させて式ＩＩＢの化合物を産出する。
スキームＶ
【化１２】
2007291127.tif 000014
【００５６】
ｐ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｅおよびＲｆが前に定義されており、Ｏ−ニトロシル化エステルが前に定義されているようにＸ基の代表である式（ＩＩＩ）のニトロソ化合物が反応スキームＶＩに従って調製される。式７の酸は式８のエステルに転換され、ここでｐ、ＲｂおよびＲｃは適切な単一保護ジオールを用いる方法により前記の通り定義される。エステル調製のための望ましい方法は、まずクロロホルメート、例えばイソブチルクロロホルメートを用いて非求核塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で無水不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジエチルエーテル、あるいはＴＨＦ内で７の反応を経由して混合無水物を形成する。混合無水物は次いで単一保護アルコールを用いて望ましくは縮合触媒、例えば４−ジメチルアミンピリジンの存在下で反応させる。選択肢として、酸７はまず触媒量のＤＭＦの存在下で塩化オキサリルを用いる処理により酸塩化物に転換される。酸塩化物は次いで単一保護アルコールを用いて望ましくは縮合触媒、例えば４−ジメチルアミンピリジンおよび三次アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させられエステル８を産出する。選択肢として、酸７および単一保護ジオールはカップリングされ脱水剤、例えば１，３−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の処理により８を産出する。選択肢として、化合物７はまずアルカリ金属塩、例えばナトリウム、カリウム、あるいはリチウム塩に転換され、ＤＭＦなどの極性溶媒内にまた保護ヒドロキシル基を含むハロゲン化アルキルを用いて反応され８を産出する。アルコール成分のための望ましい保護基はシリルエーテル、例えばトリメチルシリルあるいは第三ブチルジメチルシリルエーテルである。ヒドロキシル成分の保護解除（フッ化物イオンはシリルエーテル保護基除去のための望ましい方法である）の後、適切なニトロシル化剤、例えば塩化チオニルニトライト、チオニルジニトライト、あるいはニトロシウムテトラフルオロボレートを用いて適切な無水溶媒、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、あるいはアセトニトリル内でアミン塩基、例えばピリジンあるいはトリエチルアミンの有りもしくは無しでの反応により式ＩＩＩＡの化合物を産出する。
スキームＶＩ
【化１３】
2007291127.tif 000015
【００５７】
ｐ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｅおよびＲｆが前に定義されており、Ｓ−ニトロシル化エステルが前に定義されているようにＸ基の代表である式（ＩＩＩ）のニトロソ化合物が反応スキームＶＩＩに従って調製される。式７の酸はアルコールを含む適切な保護チオールを用いる反応により式９のエステルに変換される。エステルを調製するための望ましい方法は、まずクロロホルメート、例えばイソブチルクロロホルメートを用いて非求核塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で無水不活性溶媒、例えばジエチルエーテル、あるいはＴＨＦ内で７の反応を経由して混合無水物を形成する。混合無水物は次いでアルコール含有チオールで望ましくは縮合触媒、例えば４−ジメチルアミンピリジンなどの存在下で反応される。選択肢として、酸７はまず触媒量のＤＭＦの存在下で塩化オキサリルを用いる処理により酸塩化物に転換される。酸塩化物は次いで単一保護チオールで望ましくは縮合触媒、例えば４−ジメチルアミンピリジンおよび第三アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応しエステル９を産出する。選択肢として、酸およびアルコール含有チオールはカップリングされＤＣＣなどの脱水剤の処置により９を産出する。選択肢として、化合物７はまずアルカリ金属塩、例えばナトリウム、カリウム、あるいはリチウム塩に転換され、ＤＭＦなどの極性溶媒内に更に保護チオール基を含むハロゲン化アルキルで反応され、９を産出する。チオール成分の望ましい保護基はチオエステル例えばチオアセテートあるいはチオベンゾエート、ジスルフィド、チオカルバメート例えばＮ−メトキシメチルチオカルバメート、もしくはチオエーテル例えばパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテル、もしくはＳ−トリフェニルメチルチオエーテルなどである。チオール成分の保護解除（希釈水性酸内の亜鉛、水中のトリフェニルホスフィンおよびホウ化水素ナトリウムはジスルフィド基を還元する望ましい方法であり、水性塩基はチオールエステルおよびＮ−メトキシメチルチオカルバメートを加水分解するのに典型的に利用されており、また三フッ化酢酸水銀、硝酸銀あるいは三フッ化酢酸、もしくは塩酸などの強酸および加熱はパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルあるいはＳ−トリフェニルメチルチオエーテル基などを除去するために使用される）の後、適切なニトロシル化剤、例えば塩化チオニルニトライト、チオニルジニトライトなど、下級アルキルニトライト、例えば第三ブチルニトライト、あるいはニトロシウムテトラフルオロボレートなどで適切な無水溶媒、例えば塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、あるいはアセトニトリル内でアミン塩基、例えばピリジンもしくはトリエチルアミンの有りもしくは無しでの反応により式ＩＩＩＢの化合物を産出する。選択肢として、この中間体は水性酸内での化学量論の量のナトリウムニトライトで反応され式ＩＩＩＢの化合物を産出する。
スキームＶＩＩ
【化１４】
2007291127.tif 000016
【００５８】
Ｗ、Ｒｅ、およびＲｆが前に定義されており、またＷが前に定義されている６−Ｗ−置換シドノンイミンが前に定義されているＸ基の代表である式（ＩＩＩ）のニトロソ化合物がスキームＶＩＩＩに従って調製される。式７の酸は６−Ｗ−置換シドノンイミンを用いる反応により式ＩＩＩＣのカルボキシイミドに転換される。カルボキシイミドを調製する望ましい方法は、まずクロロホルメート例えばイソブチルクロロホルメートを用いて非求核塩基例えばトリエチルアミンの存在下で無水不活性溶媒例えばジエチルエーテルあるいはＴＨＦ内で７の反応を経由して混合無水物を形成する。混合無水物は次いで６−Ｗ−置換シドノンイミンと反応しＩＩＩＣを産出する。選択肢として、酸７は６−Ｗ−置換シドノンイミンにカップリングされ、脱水剤例えばＤＣＣなどで処理されることによりＩＩＩＣを産出する。選択肢として、酸７はスキームＶＩで説明されたエステル形成条件のいずれかを利用する適切に置換されたフェノールの反応により活性エステルに転換され、その後６−Ｗ−置換シドノンイミンの反応が続けられる。望ましい６−Ｗ−置換シドノンイミンは、１，２，６，４−オキサトリアゾリウム，６−アミノ−６−モルホリンおよび１，２，６，４−オキサトリアゾリウム，６−アミノ−６−（６−クロロ−２−メチルベンゼン）であり、望ましい活性エステルはパラニトロフェニル，２，４，５−トリクロロフェニルおよびペンタフルオロフェニルである。
スキームＶＩＩＩ
【化１５】
2007291127.tif 000017
【００５９】
ｐ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｅおよびＲｆが前に定義されており、Ｓ−ニトロソ化エステルが前に定義されているようにＸ基の代表である式（ＩＩＩ）のニトロソ化合物が反応スキームＩＸに従って調製される。式９エステルを含む保護チオールは保護解除される。希釈水性酸内の亜鉛、水中のトリフェニルホスフィンおよび水酸化ホウ素ナトリウムはジスルフィド基を還元する望ましい方法であり、一方水性塩基はチオールエステルおよびＮ−メトキシメチルチオカルバメートを加水分解するのに典型的に利用されており、また三フッ化酢酸水銀、硝酸銀あるいは三フッ化酢酸、あるいは塩酸などの強酸および加熱はパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルあるいはＳ−トリフェニルメチルチオエーテル基を除去するために使用される。塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、あるいはアセトニトリルなどの溶媒内でチオール基を過剰の四酸化二窒素で反応させると式ＩＩＩＤの化合物を産出する。
スキームＩＸ
【化１６】
2007291127.tif 000018
【００６０】
ｐ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｇが前に定義されており、またＯ−ニトロシル化エステルが前に定義されているようにＸ基の代表である式（ＩＶ）のニトロソ化合物が反応スキームＩＸに従って調製される。式１０の酸は適切な単一保護ジオールを用いる反応により、ｐ、Ｒｂ、およびＲｃが前に定義されている式１１のエステルに転換される。エステル調製の望ましい方法は、まずクロロホルメート、例えばイソブチルクロロホルメートを用いて非求核塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で無水不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジエチルエーテル、あるいはＴＨＦ内で１０の反応を経由して混合無水物を形成する。混合無水物は次いで単一保護アルコールを用いて望ましくは縮合触媒、例えば４−ジメチルアミンピリジンなどの存在下で反応される。選択肢として、酸１０は触媒量のＤＭＦの存在下で塩化オキサリルの処理により酸塩化物にまず転換される。酸塩化物は次いで望ましくは縮合触媒、例えば４−ジメチルアミンピリジンおよび第三アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で単一保護アルコールで処理されエステル１１を産出する。選択肢として、酸１０および単一保護ジオールがＤＣＣなどの脱水剤での処理によりカップリングされて１１を産出する。選択肢として、化合物１０はまずアルカリ金属塩、例えばナトリウム、カリウム、あるいはリチウム塩に転換され、ＤＭＦなどの極性溶媒内で保護ヒドロキシル基を含むハロゲン化アルカリで反応されて１１を産出する。アルコール成分の望ましい保護基はシリルエーテル、例えばトリメチルシリルあるいは第三ブチルジメチルシリルエーテルである。ヒドロキシル成分の保護解除（フッ化物イオンはシリルエーテル保護基を除去する望ましい方法である）の後、適切なニトロシル化剤、例えば塩化チオニルニトライト、チオニルジニトライト、あるいはニトロシウムテトラフルオロボレートなどを用いて適切な無水溶媒、例えば塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、あるいはアセトニトリル内でアミン塩基、例えばピリジンあるいはトリエチルアミンの有りもしくは無しで反応させることにより式ＩＶＡの化合物を産出する。
スキームＸ
【化１７】
2007291127.tif 000019
【００６１】
Ｒｇが前に定義されており、Ｓ−ニトロシル化エステルが前に定義されているようにＸ基の代表である式（ＩＶ）のニトロソ化合物が反応スキームＸに従って調製される。式１０の酸はアルコールを含む適切な保護チオールを用いる反応によって式１２のエステルに転換される。エステルの調製に望ましい方法は、まずクロロホルメート、例えばイソブチルクロロホルメートを用いて非求核塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で無水不活性溶媒、例えばジエチルエーテル、あるいはＴＨＦ内で１０の反応を経由して混合無水物を形成する。混合無水物は次いで望ましくは縮合触媒、例えば４−ジメチルアミンピリジンの存在下でアルコールを含む保護チオールと反応される。選択肢として、酸１０はまず触媒量のＤＭＦの存在下で塩化オキサリルの処理により酸塩化物に転換される。酸塩化物は次いで望ましくは縮合触媒、例えば４−ジメチルアミンピリジンおよび第三アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でアルコールを含む保護チオールと反応されエステル１２を産出する。選択肢として、酸およびアルコールを含む保護チオールは脱水剤例えばＤＣＣなどの処理によりカップリングされ１２を産出する。選択肢として、化合物１０はまずアルカリ金属塩、例えばナトリウム、カリウム、あるいはリチウム塩に転換され、それは次いで更に極性溶媒、例えばＤＭＦ内で保護チオール基を含むハロゲン化アルキルと反応し１２を産出する。チオール成分の望ましい保護基はチオエステル例えばチオアセテートあるいはチオベンゾエート、ジスルフィド、チオカルバメート例えばＮ−メトキシメチルチオカルバメート、あるいはチオエーテル例えばパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテル、もしくはＳ−トリフェニルメチルチオエーテルである。チオール成分の保護解除（希釈水性酸内の亜鉛、水中のトリフェニルホスフィンおよび水素化ホウ素ナトリウムはジスルフィド基を還元する望ましい方法であり、一方水性塩基はチオールエステルおよびＮ−メトキシメチルチオカルバメートを加水分解するのに典型的に利用され、また三フッ化酢酸水銀、硝酸銀あるいは三フッ化酢酸、もしくは塩酸などの強酸および加熱はパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルあるいはＳ−トリフェニルメチルチオエーテル基を除去するために使用される）の後、適切なニトロシル化剤、例えば塩化チオニルニトライト、チオニルジニトライト、下級アルキルニトライト、例えば第三ブチルニトライト、あるいはニトロシウムテトラフルオロボレートなどで適切な無水溶媒、例えば塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、あるいはアセトニトリル内で反応させることにより式ＩＶＢの化合物を産出する。選択肢として、この中間体は化学量論量の亜硝酸ナトリウムを用いて水性酸内で反応させることにより式ＩＶＢの化合物を産出する。
スキームＸＩ
【化１８】
2007291127.tif 000020
【００６２】
Ｒｇが前に定義されており、６−置換シドノンイミンが前に定義されているようにＸ基の代表である式（ＩＶ）のニトロソ化合物がスキームＸＩに従って調製される。式１０の酸はＷが前に定義されている６−Ｗ−置換シドノンイミンを用いる反応により式ＩＶＣのカルボキシイミドに転換される。カルボキシイミドの調製のための望ましい方法は、まずクロロホルメート例えばイソブチルクロロホルメートを用いて非求核塩基例えばトリエチルアミンの存在下で無水不活性溶媒例えばジエチルエーテルあるいはＴＨＦ内で１０の反応を経由して混合無水物を形成する。混合無水物は次いで６−Ｗ−置換シドノンイミンと反応しＩＶＣを産出する。選択肢として、酸１０は６−Ｗ−置換シドノンイミンとカップリングされＤＣＣなどの脱水剤の処理によりＩＶＣを産出する。選択肢として、酸１０は適切に置換されたフェノールを用いる反応により前に説明されたエステル形成のいずれかの条件を利用して活性エステルに転換され、次いで６−Ｗ−置換シドノンイミンの反応が行なわれる。望ましい６−Ｗ−置換シドノンイミンは、１，２，６，４−オキサトリアゾリウム，６−アミノ−６−モルホリンおよび１，２，６，４−オキサトリアゾリウム，６−アミノ−６−（６−クロロ−２−メチルベンゼン）であり、また望ましい活性エステルはパラニトロフェニル，２，４，５−トリクロロフェニル、およびペンタフルオロフェニルである。
スキームＸＩＩ
【化１９】
2007291127.tif 000021
【００６３】
ｐ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｇが前に定義されており、Ｓ−ニトロソ化エステルが前に定義されているようにＸ基の代表である式（ＩＶ）のニトロソ化合物がスキームＸＩＩＩに従って調製される。式１２のエステルを含む保護チオールが保護解除される。希釈水性酸内の亜鉛、水中のトリフェニルホスフィンおよび水酸化ホウ素ナトリウムはジスルフィド基を還元する望ましい方法であり、一方水性塩基はチオールエステルおよびＮ−メトキシメチルチオカルバメートを加水分解するのに典型的に利用されており、また三フッ化酢酸水銀、硝酸銀あるいは三フッ化酢酸、あるいは塩酸などの強酸および加熱はパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルあるいはＳ−トリフェニルメチルチオエーテル基を除去するために使用される。チオール基を溶媒例えば塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、あるいはアセトニトリル内で過剰の四酸化二窒素で反応させると、式ＩＶＤの化合物を産出する。
スキームＸＩＩＩ
【化２０】
2007291127.tif 000022
【００６４】
酸化窒素を与え、移転しあるいは放出する化合物は従来の技術で知られたもののいずれかであることができ、以下で言及され例示されるものを含む。
【００６５】
一酸化窒素は三つの形態：ＮＯ−（ニトロキシル）、ＮＯ・（酸化窒素）およびＮＯ＋（ニトロソニウム）で存在することができる。ＮＯ・は高度に活性で短命の種であり潜在的に細胞に有毒である。これは重大である。何故ならＮＯの薬理学的効率はそれが運搬される形態に依存するからである。酸化窒素基とは対照的に、ニトロソニウムおよびニトロキシルはＯ２あるいはＯ２−・種とは反応しないし、またレドックス金属の存在下において分解に耐性である。従ってＮＯ当量の投与は有毒副産物の生成あるいは活性ＮＯ成分の排除を産み出さない。
【００６６】
この発明で使用が考えられる化合物は酸化窒素および、酸化窒素を放出しあるいは直接もしくは間接的に酸化窒素をその活性部位、例えば細胞膜に生体内で運搬あるいは移転する化合物である。ここで使用されるように、「酸化窒素」という用語は非電荷酸化窒素（ＮＯ・）および電荷酸化窒素種、とりわけ、ニトロソニウムイオン（ＮＯ＋）およびニトロキシルイオン（ＮＯ−）を包含する。酸化窒素の反応形態はガス状酸化窒素により供給される。化合物を放出し、運搬しあるいは移転し、Ｆが酸化窒素放出、運搬あるいは移転成分でありＶが１あるいは２の整数であるＦ−ＮＯＶの構造を持つ酸化窒素は、酸化窒素を意図した作用部位へその意図した目的に活性な形態で提供するすべてのそのような化合物を含む。ここで使用されるように、「ＮＯ付加物」という用語はそのような酸化窒素放出、運搬あるいは移転化合物のいずれかを包含し、例えばＳ−ニトロソチオール、Ｓ−ニトロソアミノ酸、Ｓ−ニトロソポリペプチド、有機ニトライト（亜硝酸塩）および有機チオニトレート（チオ硝酸塩）を含む。これらすべての「ＮＯ付加物」は各種の天然に受け入れあるいは人工的に提供される酸化窒素結合部位でモノあるいはポリニトロシル化およびもしくはニトロソ化できることは考慮されねばならない。
【００６７】
ＮＯ付加物の一つのグループはＳ−ニトロソチオールであり、これは少くとも１個の−Ｓ−ＮＯ基を含む化合物である。このような化合物はＳ−ニトロソポリペプチド（「ポリペプチド」という用語はタンパク質および確認された生物活性を持たないポリアミノ酸、ならびにそれらの誘導体を含む）、Ｓ−ニトロシル化アミノ酸（天然および合成アミノ酸ならびにその立体異性体およびラセミ混合物またそれらの誘導体を含む）、Ｓ−ニトロシル化蔗糖、Ｓ−ニトロシル化修飾および未修飾オリゴヌクレオチド（望ましくは少くとも５、および詳細には５−２００、ヌクレオチド）、およびＳ−ニトロシル化炭化水素、ここで炭化水素は分岐あるいは直鎖、および飾和あるいは不飽和脂肪族あるいは芳香族炭化水素、Ｓ−ニトロソ基に加えて１個もしくはそれ以上の置換基を持つＳ−ニトロソ炭化水素、および複素環式化合物を含む。Ｓ−ニトロソチオールおよびその調製法は１９９２年９月１４日受理された合衆国特許出願番号０７／９４３，８３４号、オーエ他、国際有機調製方法、１５巻（３号）、１６５−１９８ページ（１９８３年）、ロスカルゾ他、薬理学および実験治療ジャーナル、２４９巻（３号）、７２６−７２９ページ（１９８９年）およびコワルーク他、薬理学および実験治療ジャーナル、２５６巻、１２５６−１２６４ページ（１９９０年）で説明されており、これらすべてはその全体が引用例としてここに組み込まれている。
【００６８】
この見地の一つのとりわけ望ましい実施例はＳ−ニトロソアミノ酸に関し、ここでニトロソ基は硫黄含有アミノ酸あるいはその誘導体の硫黄基に結合される。例えばこのような化合物は以下のものを含む。Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルシステイン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシルアミン、Ｓ−ニトロソ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−システインおよびＳ−ニトロソ−グルタチオン。
【００６９】
適切なニトロシル化タンパク質は、酵素例えば組織型プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）およびカテプシンＢ、輸送タンパク質例えばリポタンパク質、ヘムタンパク質例えばヘモグロビンおよび血清アルブミン、および生物保護タンパク質例えば免疫グロブリンおよびサイトカインを含む各種の機能クラスからのチオール含有タンパク質（ここでＮＯ基はアミノ酸あるいはアミノ酸誘導体の１個もしくはそれ以上の硫黄基に付加されている）を含む。このようなニトロシル化タンパク質は１９９３年５月２７日公開されたＰＣＴ公開出願番号ＷＯ９３／０９８０６で説明される。実施例は多重チオールあるいはタンパク質の他の求核心が修飾されているポリニトロシル化アルブミンを含む。
【００７０】
更に適切なＳ−ニトロソチオールの実施例は下記の構造のものを含む。
（ｉ）ＣＨ３〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｘＳＮＯ
ここでＸは２から２０までに等しくＲｂおよびＲｃは前に定義されている。
（ii）ＨＳ〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｘＳＮＯ
ここでＸは２から２０までに等しい。また
（iii）ＯＮＳ〔Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）〕ｘＶ
ここでＸは２から２０までに等しく、Ｖはフルオロ、アルコキシ、シアノ、カルボキシアミド、シクロアルキル、アリルコキシ、アルキルスルフィニル、アリルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、水素、ニトロおよびアリルよりなる基から選択され、またＸ、ＲｂおよびＲｃは前に定義された通りである。
【００７１】
ニトロソチオールは各種の合成方法により調製することができる。一般にチオール前駆体がまず調製され、次いでＳ−ニトロソ誘導体を産出する酸性条件下（ｐＨは約２．５）でＮａＮＯ２を用いてチオール基のニトロソ化によりＳ−ニトロソチオール誘導体に転換される。この目的に使用される酸は水性硫酸、酢酸および塩酸である。選択肢として、それは有機ニトライト例えば第三ブチルニトライトもしくはニトロソニウム塩例えばニトロソニウムテトラフルオロボレートなどを用いる反応により不活性溶媒内でニトロソ化することができる。
【００７２】
ＮＯ付加物のも一つのグループは化合物が酸化窒素を与え、移転しあるいは放出するものであり、少くとも１個のＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−あるいはＯＮ−Ｃ−基を含む化合物よりなるグループから選択される。少くとも１個のＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−、あるいはＯＮ−Ｃ−基を含む化合物は、望ましくはＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ、あるいはＯＮ−Ｃ−ポリペプチド（「ポリペプチド」という用語はタンパク質および確認された生物機能を持たないポリアミノ酸、およびその誘導体を含む）、ＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−あるいはＯＮ−Ｃ−アミノ酸（天然および合成アミノ酸ならびにその立体異性体およびラセミ混合物を含む）、ＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−あるいはＯＮ−Ｃ−蔗糖、ＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−あるいはＯＮ−Ｃ−修飾あるいは非修飾オリゴヌクレオチド（望ましくは５、およびより望ましくは５−２００、ヌクレオチド）、ＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−あるいはＯＮ−Ｃ−炭化水素で分岐あるいは直鎖、飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素あるいは芳香族炭化水素、ＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−あるいはＯＮ−Ｃ−基に加えて１個もしくはそれ以上の置換基を持つＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−あるいはＯＮ−Ｃ−炭化水素、およびＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−あるいはＯＮ−Ｃ−複素環式化合物、よりなるグループから選択される。
【００７３】
このような付加物のも一つのグループは酸化窒素を与え、移転しあるいは放出する２−ヒドロキシ−２−ニトロソヒドラジンであり、Ｒ１００Ｒ２００−Ｎ（Ｏ−Ｍ＋）−ＮＯ基を持ち、ここでＲ１００およびＲ２００はポリペプチド、アミノ酸、蔗糖、修飾および非修飾オリゴヌクレオチド、炭化水素が分岐あるいは直鎖できる炭化水素、および飽和あるいは不飽和脂肪族炭化水素もしくは芳香族炭化水素、１個もしくはそれ以上の置換基を持つ炭化水素および複素環式化合物を含む。Ｍ＋は金属カチオンで、例えばグループＩ金属カチオンである。
【００７４】
このような付加物のも一つのグループは酸化窒素を与え、移転しあるいは放出するチオニトレートであり、Ｒ１００−（Ｓ）−ＮＯ２の構造を持ち、ここでＲ１００はＮ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミンとして前に説明されている。とりわけ望ましいものはＲ１００がポリペプチドあるいは炭化水素である化合物である。
【００７５】
内因性ＮＯ合成を刺激する薬剤、例えばＬ−アルギニン、酸化窒素シンターゼの基質はまたこの発明に従う使用に適している。
【００７６】
生体内投与される場合には、この組成物は薬用担体と併用しここに説明される用量で投与される。
【００７７】
この発明の組成物は経口、非経口、吸入スプレー、直腸、従来の非毒性薬理許容担体、アジュバント、および望ましい賦形剤を含む用量単位製剤で局所で投与される。局所投与は更に経皮投与、例えば経皮パッチあるいはイオントホレシス（イオン浸透療法）などの使用を含む。ここで使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、あるいは温浸法を含む。
【００７８】
経口投与のための固形用量形態はカプセル、錠剤、ピル、粉剤、顆粒およびゲルを含む。このような固形用量形態においては、活性化合物は少くとも１個の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースあるいはでんぷんで混合される。このような用量形態は更に通常の慣習として不活性希釈剤以外の追加物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤などを含む。カプセル、錠剤、およびピルなどの場合には、用量形態は更に緩衝薬を含む。錠剤およびピルは更に腸溶剤皮で調製される。
【００７９】
この組成物の局所投与の用量形態はクリーム、スプレー、ローション、ゲル、軟膏その他を含むことができる。このような用量形態において、この発明の組成物は白く滑らかで均質の不透明なローションを形成するために、例えば防腐薬としてベンジルアルコール１％（ｗｔ／ｗｔ）、乳化ワックス、グリセリン、パルミチン酸イソプロピル、乳酸、純水、ソルビット溶液、およびポリエチレングリコール４００と混合することができる。組成物は白く、滑らかで均質の不透明なクリームを形成するために例えば防腐薬としてのベンジルアルコール２％（ｗｔ／ｗｔ）、乳化ワックス、グリセリン、パルミチン酸イソプロピル、乳酸、純水、ソルビット溶液と混合することができる。組成物は軟膏を形成するために、例えば防腐薬としてのベンジルアルコール２％（ｗｔ／ｗｔ）、白いワセリン、乳化ワックスおよびテノックスＩＩ（ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、プロピレングリコール）と混合することができる。包帯材料の織布パッドあるいはロール、例えばガーゼは溶液、ローション、クリーム、軟膏内の組成物に含浸され、あるいは他のそのような形態は局所適用に使用することができる。更にこの組成物は、組成物を含浸し不浸透裏地にラミネートしたレジン架橋剤で接着するアクリル系ベースポリマーなどのような経皮システムを用いて局所に適用することができる。
【００８０】
小児発熱などを治療するような薬剤組成物の直腸投与のための坐剤は、通常の温度では固形であるが直腸温度では液体となり、従って直腸では融解して薬剤を放出するココアバターおよびポリエチレングリコールなどの適切な非炎症性賦形剤に薬剤を混合して調製することができる。
【００８１】
注射可能製剤、例えば無菌注射可能水性あるいは油性懸濁液が適切な分散剤あるいは湿潤剤および懸濁剤を利用し既知の技術に従って製剤することができる。無菌注射可能製剤は例えば１，３−ブタンジオールの溶液などのような無毒非経口許容希釈剤あるいは溶媒内の無菌注射可能溶液あるいは懸濁液である。使用される許容担体および溶媒は、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム液である。加えて無菌不揮発性油は溶媒あるいは懸濁媒体として従来より使用されている。
【００８２】
この発明の組成物はＮＳＡＩＤおよび酸化窒素ドナーの混合物として投与することができるが、一方それはその一つが治療の標的となっている特異的な疾病状態に有効であることが知られている１個もしくはそれ以上の追加の化合物と併用することができる。
【００８３】
この発明の組成物は更に従来の賦形剤、すなわち活性化合物と有害に反応しない非経口用途に適した薬理許容有機無機担体物質を含むことができる。適切な薬理許容担体は必ずしもそれに限定されないが、水、食塩水、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香料油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトロエスラール（ｐｅｔｒｏｅｔｈｒａｌ）脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを含む。薬用製剤は無菌化することができ、もし望ましければ補助剤、例えば滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、香料およびもしくは芳香物質等で活性化合物と有毒に反応しないものと混合することができる。非経口適用に関しては、とりわけ適切な担体は溶液、とりわけ油性あるいは水性溶液、同じく懸濁液、乳濁液、あるいはインプラントよりなる。水性懸濁液は懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビットおよびもしくはデキストランを含む。場合によっては、懸濁液は安定剤をも含む。
【００８４】
望ましければ、この組成物は更に少量の湿潤剤あるいは乳化剤もしくはｐＨ緩衝剤を含むことができる。組成物は液状溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、ピル、カプセル、徐放製剤、あるいは粉剤であり得る。組成物はトリグリセリドなどの伝統的な結合剤および担体を用いて坐剤として製剤することができる。経口製剤は標準担体、例えば薬剤等級のマンニトール、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、糖ナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等を含む。
【００８５】
各種の送達システムが知られており、この発明の治療用化合物あるいは組成物を投与するのに使用することができ、例えばリポソーム、微粒子、マイクロカプセルその他での被包がそれである。
【００８６】
この発明の治療薬は中性あるいは塩の形態で製剤することができる。薬理許容塩は必ずしもそれに限定されないが、塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などから誘導されるものなどの遊離アミノ基で形成されたもの、およびナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどから誘導されるものなどのような遊離カルボキシル基で形成されたものを含む。
【００８７】
この発明の目的の「治療有効量」という用語はその意図された目的を達成するために有効である酸化窒素付加物の量を引用する。個々の必要量は変化するが、各酸化窒素付加物有効量の最適範囲は従来の技術の範囲内にある。一般に組成物の有効量を提供するのに必要とされ、また当業者の一人によって調節することのできる用量は、年齢、健康、体調、性、重量、受容体の疾病の範囲、疾患の治療の頻度および性質ならびに範囲によって変化する。
【００８８】
特定の疾患あるいは病気の治療に有効な一定のＮＳＡＩＤの量は疾患あるいは病気の性質に依存し、標準の臨床技術により決定することができる。引用例は再度グッドマンおよびジルマン、前掲同書；物理学者の机上引用、メディカル・エコノミクス・カンパニー，インコーポレイテッド、オラデル、ニュージャージー、１９９５年；および薬剤の事実と比較、ファクツ・アンド・コンパリゾンズ，インコーポレイテッド、セントルイス、ミズーリ、１９９３年に求められる。製剤に採用される正確な用量は投与の経路、および疾病あるいは疾患の重さに依存するであろうし、専門医および各患者の環境についての判断に従って決定されねばならない。
【００８９】
薬理組成物における酸化窒素ドナーの量はＮＳＡＩＤモル当量の０．１−１０倍までの量である。ＮＳＡＩＤの通常の毎日の用量は体重キログラム当り３−４０ｍｇであり、薬理組成物における酸化窒素ドナーの用量は毎日体重キログラム当り１−５００ｍｇであり、より普通にはキログラム当り約１−５０ｍｇである。有効用量は試験管内あるいは動物モデル試験システムから誘導される用量応答曲線から外挿され、また物理学者の机上引用、前掲同書の商業利用できる化合物で記載される範囲内もしくはそれ以下である。
【００９０】
この発明は更にこの発明の薬理組成物の１個もしくはそれ以上の成分で充たされた１個もしくはそれ以上の容器よりなる薬剤パックあるいはキットを提供する。このような容器と関連するのは薬剤もしくは生物学的産物の製造、使用もしくは販売を規制する政府当局により規定された形式の通達であり、この通達はヒト投与に関する製造、使用、もしくは販売の当局による承認を反映している。
【００９１】
下記の非制限的実施例はこの発明を更に説明し当業者にそれを作り使用することを可能とさせる。フラッシュクロマトグラフィーは４０ミクロンシリカゲルで実行された（ベーカー）。
【実施例】
【００９２】
実施例１
コレスト−５−ｅｎ−３β−Ｏ−ニトロソアルコール
コレステロール（０．２４２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）が無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解され、ピリジン（０．１０３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）が加えられ、続いてニトロソニウムテトラフルオロボレート（０．０３６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）が加えられた。１時間室温で撹拌された後、追加のニトロソニウムテトラフルオロボレート（０．０９９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は室温で１６時間撹拌された。溶媒は蒸発され残渣はシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、トリエチルアミンにより不活性化され、塩化メチレンで溶離され、０．１６５ｇ（６４％の収率）の標題の化合物を白い固体として得た。
１H NMR(CDCl３,300MHz),δ0.86(d,6H),0.92(d,3H),1.05-1.75(m,21H),1.80-2.01(m,6H),2.25-2.47(m,2H),5.23(m,1H),544(m,1H)
【００９３】
実施例２
Ｎ−（Ｎ−Ｌ−γ−グルタミル−Ｓ−ニトロソ−Ｌ−システイニル）グリシン
Ｎ−（Ｎ−Ｌ−γ−グルタミル−Ｌ−システイニル）グリシン（１００ｇ、０．３２５ｍｏｌ）が脱酸素水（２００ｍｌ）および２Ｎ ＨＣｌ（１６２ｍｌ）に室温で溶解され、次いで反応混合物は０℃に冷却された。素早い撹拌で水（４０ｍｌ）内のナトリウムニトライト（２４．４ｇ、０．３５ｍｏｌ）の溶液が加えられ、反応混合物の冷却撹拌が約１時間続けられ、その後形成されたピンクの沈殿物が真空濾過で集められた。濾過ケークは冷却４０％アセトン−水（６００ｍｌ）に再懸濁され、真空濾過で集められた。濾過ケークはアセトン（２×２００ｍｌ）およびエーテル（１００ｍｌ）で洗浄され、次いで高真空で室温で暗い場所で乾燥され標題の化合物をピンク粉体で産出した。
１H NMR(D２O)δ:1.98(m,2H),2.32(t,2H),3.67(t,1H),3.82(s2H),3.86(dd,1H),3.98(dd,1H),4.53(m,1H)
【００９４】
実施例３
Ｓ−ニトロソ−トリフェニルメタンチオール
トリフェニルメチルメルカプタン（０．０５０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）が無水塩化メチレンに溶解され、０℃まで冷却された。第三ブチルニトライト（０．１８６ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）が加えられ、生成混合物は０℃で３０分撹拌された。反応混合物は室温にまであたためられ室温で１時間撹拌された。溶媒および過剰の第三ブチルニトライトが蒸発され標題の化合物を緑色固体（０．０５４ｇ、９８％）として得た。
１H NMR(CDCl３)δ:7.13-7.18(m,4H),7.25-7.39(m,11H).
【００９５】
実施例４
４−Ｏ−ニトロソ−１−（３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸）ブチルエステル
４ａ．４−ヒドロキシ−１−（３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸）ブチルエステル
３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸（４ｇ、１６ｍｍｏｌ）および１００μｌのＤＭＦがベンゼン（２５ｍＬ）に溶解された。塩化オキサリル（１．６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）が滴状で加えられた。撹拌がシロップに濃縮する前２時間続けられた。ブタンジオール（９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．６７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）が塩化メチレン（１００ｍＬ）およびジオキサン（１５ｍＬ）に溶解され０℃まで冷却された。酸塩化物の溶液が塩化メチレン（２０ｍＬ）に加えられた。反応混合物は２０分冷却撹拌され次いで２時間撹拌しながら室温にまであたためられた。溶液は１×３０Ｈ２Ｏ、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された。また揮発性物質は蒸発された。残渣はシリカゲルのパッドを通じて濾過されヘキサン：酢酸エチル ２：１で溶離し、４．８ｇ（９１％）のヒドロキシエステルを産出した。
１H NMR(CDCl３):d 7.41-7.81(mult,9H),4.08-4.15(mult,2H),3.79(q,J=7.2Hz,1H),3.59(t,J=6.3Hz,2H),1.53-1.69(mult,4H),1.53(d,J=7.2Hz,3H).
【００９６】
４ｂ．４−Ｏ−ニトロソ−１−（３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸）ブチルエステル
実施例４ａの産物（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解され−７８℃に冷却された。ニトロソニウムテトラフルオロボレート（８４０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）が加えられ溶液は３０分冷却放置された。反応物は室温にまであたためられ撹拌が１時間続けられた。混合物はジクロロメタンで希釈され１Ｎ ＨＣｌで、次いで食塩水で洗浄された。溶液は硫酸ナトリウム上で乾燥され蒸発された。シリカゲル上のクロマトグラフィーでヘキサン：酢酸エチル ９：１で溶離し８４０ｍｇ（７６％）の標題の化合物を得た。
１H NMR(CDCl３):δ7.41-7.80(m,9H),4.65(m,1H),4.11(t,J=6.0Hz,2H),3.79(q,J=7.2Hz,1H),1.65-1.72(m,4H),1.53(d,J=7.2Hz,3H).Anal Calcd for C２０H２１NO５:C,67.59;H,5.96;N,3.94. Found:C,66.72;H,5.95;N, 2.93
【００９７】
実施例５
４−Ｏ−ニトロソ−４−メチル−１−（３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸）ペンチルエステル
５ａ．４−ヒドロキシ−４−メチル−１−（３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸）ペンチルエステル
３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸（１．９９ｇ、７．７ｍｍｏｌ）が塩化メチレン（２０ｍＬ）に窒素の下で入れられ氷上で冷却されたものが塩化オキサリル（１．３６ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（５滴）で連続処理された。激しいガスの進化が認められまた反応混合物はゆっくりあたためながら撹拌され次いで一晩周囲温度で放置された。揮発性物質は真空内で除去され残渣は塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解され窒素雰囲気の下であらかじめ冷却された２−メチル−２，５−ペンタンジオール（３．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６９ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）の混合物および塩化メチレン（１０ｍＬ）に滴状で加えられた。反応混合物はゆっくりあたためながら窒素の下で撹拌され次いで一晩周囲温度で放置された。溶液は２Ｎ塩酸および２Ｎ苛性ソーダで連続して洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され真空内で濃縮された。残渣油は酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を用いてカラムクロマトグラフィーにかけられた。産物は７６％の収率（２．１ｇ）で油として分離された。
１H NMR(CDCl３):δ7.77-7.81(m,3H),7.64-7.43(m,6H), 4.18-4.03(m,2H),3.80(q,J=7.2Hz,1H),1.62-1.71 (m,2H),1.54(d,J=7.2Hz,3H),1.42-1.35(m,2H),1.16 (s,6H). Anal Calcd fo C２２H２６O４:C,74.55;H,7.39. Found:C,74.26;H,7.43.
【００９８】
５ｂ．４−Ｏ−ニトロソ−４−メチル−１−（３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸）ペンチルエステル
実施例５ａの産物の溶液（０．４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびピリジン（４５６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）が塩化メチレン（４ｍＬ）内で−７８℃に冷却され、ニトロソニウムテトラフルオロボレート（２６２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は−７８℃で３時間撹拌され、水で洗浄され硫酸ナトリウム上で乾燥された。濾過および溶媒の蒸発後、残渣油は酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン（１８：８０：２）を用いてカラムクロマトグラフィーを受けた。標題の化合物は５８％収率（０．２５ｇ）で油として分離された。
１H NMR(CDCl３):δ7.41-7.80(m,9H),4.02-4.17(m,2H), 3.79(q,J=7.2Hz,1H),1.73-1.79(m,2H),1.62-1.69(m, 2H),1.52-1.55(m,9H).
【００９９】
実施例６
３−Ｓ−ニトロソ−３−メチル−１−（３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸）ブチルエステル
６ａ．３−メルカプト−３−メチル−１−（３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸）ブチルエステル
５ｍｌのＤＭＦを含むベンゼン（５ｍＬ）内の３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸（５２９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に塩化オキサリル（２００ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）が滴状で加えられた。反応混合物は１．５時間撹拌され、次いで真空内でシロップに濃縮された。粗酸塩化物はジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解されまた３−メルカプト−３−メチルブタノール（スイートマン他、医療化学ジャーナル、１４巻、８６８ページ（１９７１年））（３５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）が、次いでピリジン（１８０ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物は室温で１時間撹拌され、次いでジクロロメタンで希釈され、１Ｎ ＨＣｌ、更に飽和重炭酸ナトリウム、続けて食塩水で洗浄された。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空内で濃縮され、残渣はシリカゲル上でクロマトグラフされヘキサン：酢酸エチルをそれぞれ９：１溶離し６４０ｍｇ（９０％）の産物を産出した。
１H NMR(CDCl３)δ:7.41-7.81(m,9H),4.28(t,J=7.1Hz, 2H),3.78(q,J=7.2Hz,1H),1.88(t,J=7.0Hz,2H),1.69 (s,1H),1.54(d,J=7.3Hz,3H),1.35(s,3H),1.34(s,3H).
【０１００】
６ｂ．３−Ｓ−ニトロソ−３−メチル−１−（３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸）ブチルエステル
ジクロロメタン（４ｍＬ）内の実施例６ａの産物（１０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に第三ブチルニトライト（７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）が滴状様式で加えられた。混合物は室温で３０分撹拌された。溶媒および過剰試薬は蒸発され１１３ｇ（量で）の標題の化合物を得た。
１H NMR(CDCl３)δ:7.44-7.81(m,9H),4.29(t,J=6.9Hz, 2H),3.77(q,j=7.2Hz,1H),2.51(t,j=6.9Hz,2H),1.841 (s,3H),1.836(s.3H),1.53(d,J=7.2 3H).
【０１０１】
実施例７
４−Ｏ−ニトロソ−１−（（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸）ブチルエステル
７ａ．（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸アセチルクロライド
窒素雰囲気の下で、塩化オキサリル（４．１３ｇ、３０ｍｍｏｌ）が塩化メチレン（３０ｍＬ）と結合され、生成する混合物は０℃に冷却された。ジメチルホルムアミド（１０滴）が加えられ５分の撹拌の後塩化メチレン（３０ｍＬ）内の（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸（３．００ｇ、１３ｍｍｏｌ）が３０分にわたり滴状で加えられた。反応混合物は室温にまであたためられ一晩撹拌された。溶媒は真空内で蒸発され量的収率で産物が得られた。
１H NMR(CDCl３)δ:1.5(d,3H),3.91(s,1H),4.21(q,1H), 7.09-7.14(m,1H),7.15(d,1H),7.42(dd,1H),7.68(s, 2H),7.71(s,1H).
【０１０２】
７ｂ．４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸）ブチルエステル
窒素雰囲気の下で、１，４−ブタンジオール（５．３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９５ｇ、１２ｍｍｏｌ）が塩化メチレン（２０ｍＬ）内で結合された。生成溶液は５分撹拌され次いで０℃に冷却された。塩化メチレン（１５ｍＬ）内で実施例７ａの産物の溶液（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）が滴状で３０分間にわたり加えられた。２０時間室温で撹拌された後、反応混合物は酢酸エチルで希釈され１Ｎ塩酸で洗浄された。有機相は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され真空内で濃縮された。残渣はヘキサン／酢酸エチル（１：１から１：３）を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製され３．０９ｇ（７９％の収率）の産物を無色の油として産出した。
１H NMR(CDCl３)δ:1.47-1.68(m,4H,overlapping with a doublet at 1.57,3H),3.55(t,2H),3.84(q,1H),3.91 (s,3H),4.11(t,2H),7.11(m,2H),7.15(d,1H),7.42(dd,1H),7.67(s,1H),7.70(d,2H).
【０１０３】
７ｃ．４−Ｏ−ニトロソ−１−（（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸）ブチルエステル
実施例７ｂの産物（０．２０９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）が無水塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解されピリジン（０．２７３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）が加えられた。生成溶液は−７８℃に冷却されニトロソニウムテトラフルオロボレート（０．１６１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）が一部に加えられた。反応混合物は１時間−７８℃で撹拌された。溶媒は真空内で蒸発され残渣はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、トリエチルアミンで不活性化され、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶離され、０．１８０ｇ（７９％収率）の標題の化合物を油として得た。
１H NMR(CDCl３)δ:1.58(d,3H),1.64-1.69(m,4H),3.85 (q,1H),3.92(s,3H),4.11(t,2H),4.60(s,2H),7.10-7.13(m,1H),7.15(d,1H),7.39(dd,1H),7.66(s,1H),7.70(d,2H).
【０１０４】
実施例８
４−Ｏ−ニトロソ−１−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸）ブチルエステル
８ａ．４−ヒドロキシ−１−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸）ブチルエステル
窒素の下で氷上冷却された塩化メチレン（２０ｍＬ）内の１（４−クロロベンゾイル）５−メトキシ−２−メチルインドイル）−３−酢酸（３．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液が塩化オキサリル（１．８ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１０滴）で連続して処理された。激しいガス進化が認められ反応混合物は徐々に室温にまであたためながら撹拌され次いで全体で５時間周囲温度に置かれた。揮発性物質は蒸発され残渣はジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解され滴状で前もって冷却された１，４ブタンジオール（４．７ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９２ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）の混合物、更に塩化メチレン（１０ｍＬ）に加えられた。反応混合物はゆっくりあたためられ次いで５時間窒素雰囲気の下での周囲温度で撹拌された。溶液は２Ｎ塩酸で洗浄され、重炭酸ナトリウムで飽和され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された真空内で濃縮された。残渣油は酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を用いてカラムクロマトグラフィーを受けた。産物は放置すると固化する油として７５％の収率（３．３ｇ）で分離された。
１H NMR(CDCl３)δ:7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.5Hz,2H),6.97(d,J=2.5Hz,1H),6.87(d,J=9Hz,1H),6.67(dd, J=2.5Hz,9Hz,1H),4.13(t,J=6.4Hz,2H),3.83(s,3H),3.66(s,2H),3.59(t,J=6.4Hz,2H),2.38(s,3H),1.51-1.75(m,4H). Anal calcd for C２３H２４ClNO５:C,64.26;H,5.63;N,3.26. Found:C,64.08;H,5.60;N,3.18.
【０１０５】
８ｂ．４−Ｏ−ニトロソ−１−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸）ブチルエステル
窒素雰囲気の下で−７８℃で塩化メチレン（１５ｍＬ）内で実施例８ａの産物（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９０ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液がニトロソニウムテトラフルオロボレート（０．５４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）で処理された。反応混合物は−７８℃で３．５時間撹拌され、水で洗浄され無水硫酸ナトリウムで乾燥され溶媒は真空内で除去された。残渣油は酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を用いてカラムクロマトグラフィーを受けた。産物は黄色油として６９％の収率（０．７３ｇ）で分離された。
１H NMR(CDCl３)δ:7.66(d,J=8.5Hz,2Hz),7.47(d,J=8.5 Hz,2H),6.95(d,J=2.5Hz,1H),6.85(d,J=5Hz,1H),6.66 (dd,J=2.5Hz,6.5Hz,1H),4.66(br s,2H),4.16(t,J=6.6Hz,2H),3.83(s,3H),3.66(s,2H),2.39(s,3H),1.65-1.80(m,4H). Anal calcd for C２３H２３ClN２O６:C,60.2; H,5.05;N,6.1. Found:C,59.93;H,4.87;N,5.85.
【０１０６】
実施例９
３−Ｏ−ニトロソ−１−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸）ブチルエステル
９ａ．３−ヒドロキシ−１−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸）ブチルエステル
窒素の下で氷上冷却下された塩化メチレン（２５ｍＬ）内で１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸（５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液が塩化オキサリル（２．４４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１０滴）を用いて連続して処理された。激しいガス進化が認められ、反応混合物は徐々にあたためながら５時間撹拌された。揮発性物質は真空内で除去され、残渣は塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解されあらかじめ冷却された（＋／−）−１，３−ブタンジオール（８．８３ｇ、９８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．２４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）の混合物更にジクロロメタン（１０ｍＬ）に滴状で加えられた。反応混合物は徐々にあたためられ週末の間窒素雰囲気の下で周囲温度で撹拌された。溶液は２Ｎ塩酸で洗浄され、重炭酸ナトリウムで飽和され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され真空内で濃縮された。残渣油は酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いてカラムクロマトグラフィーを受けた。産物は７５％の収率（４．５ｇ）で継続すると固化する油として分離された。１Ｈ ＮＭＲは望ましい産物が異性体で汚染され、従って１５％の収率（０．９ｇ）で固体として望ましい産物を得るためにジエチルエーテル／ヘキサンから３回再結晶化されたことを示していた。
１H NMR(CDCl３)δ:7.66(d,J=8.5Hz,2H),7.43(d,J=8.5Hz,2H),6.95(d,J=2.4Hz,1H),6.86(d,J=9Hz,1H),6.67(dd, J=9Hz,2.5Hz),4.30-4.39(m,1H),4.15-4.4(m,1H),3.83 (s,3H),3.75-3.85(m,1H),3.67(s,2H),2.38(s,3H),1.95(s,1H),1.65-2.8(m,2H),1.16(d,J=6.3Hz,3H). Anal calcd for C２３H２４ClNO５:C,64.26;H,5.63;N,3.26. Found:C,64.29;H,5.53;N,3.18.
【０１０７】
９ｂ．３−Ｏ−ニトロソ−１−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸）ブチルエステル
窒素雰囲気の下で−７８℃でジクロロメタン（２ｍＬ）内で実施例９ａの産物（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液がニトロソニウムテトラフルオロボレート（０．０８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理された。反応混合物は−７８℃で３．５時間撹拌され、水で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され真空内で溶媒が除去された。残渣油は酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を用いてカラムクロマトグラフィーを受けた。標題の化合物は７９％の収率（０．１２５ｇ）で黄色油として分離された。
１H NMR(CDCl３)δ:7.66(d,J=8.5Hz,2H),7.47(d,J=8.5Hz),6.95(d,J=2.3Hz,1H),6.86(d,J=9Hz,1H),6.67(dd,J=9Hz,2.5Hz),5.52(sextet,J=6.5Hz,1H),4.06-4.24 (m,2H),3.83(s,3H),3.65(s,2H),2.38(s,3H),2.05(q, J=4Hz,2H),1.37(d,J=6.5Hz).
【０１０８】
実施例１０
４−Ｏ−ニトロソ−４ メチル−１−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸）ペンチルエステル
１０ａ．４−ヒドロキシ−４ メチル−１−（１−（４−クロ ロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ− インドール−３−酢酸）ペンチルエステル
窒素の下で氷上冷却された塩化メチレン（２５ｍＬ）内で１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸（２．８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液が塩化オキサリル（１．３６ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（５滴）で連続的に処理された。激しいガス進化が認められ、反応混合物は氷上で３０分次いで室温で３時間撹拌された。揮発性物質は真空内で除去され残渣は塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解されまたあらかじめ冷却された２−メチル−２，５−ペンタンジオール（３．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６９ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）の混合物ならびに塩化メチレン（１０ｍＬ）に滴状で加えられた。反応混合物は窒素の下でゆっくりあたためられ次いで窒素雰囲気の下で周囲温度で一晩撹拌された。溶液は２Ｎ塩酸で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空内で濃縮される油を得るため濾過された。残渣油は酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を用いるカラムクロマトグラフィーを受けた。産物は収率１００％（３．６ｇ）で放置すると固化する油として分離された。
１H NMR(CDCl３)δ:7.69(d,J=8.9Hz,2H),7.47(d,J=8.9Hz, 2H),6.98(d,J=2.5Hz,1H),6.87(d,J=9Hz,1H),6.67(dd,J=9Hz,2.5Hz),4.09-4.14(m,2H),3.83(s,3H),3.66(s,3H), 2.39(s,3H),1.62-1.73(m,2H),1.37-1.43(m,2H),1.14(s,6H). Anal calcd for C２５H２８ClNO５:C,65.57;H,6.16;N,3.06. Found:C,65.35;H,6.25;N,3.10.
【０１０９】
１０ｂ．４−Ｏ−ニトロソ−４−メチル−１−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸）ペンチルエステル
塩化メチレン（２ｍＬ）内で実施例１０ａの産物（０．２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１７６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液がドライアイス上で冷却されニトロソニウムテトラフルオロボレート（１０１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は−７８℃で３時間撹拌され、同じ温度を一晩放置され、水で洗浄され硫酸ナトリウム上で乾燥された。濾過および溶媒の蒸発後、残渣油は酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン（２５：７３：２）を用いてカラムクロマトグラフィー（２回）を受けた。産物は４２％の収率（０．０９ｇ）で油として分離された。
１H NMR(CDCl３)δ:7.66(d,J=7.5Hz,2H),7.47(d,J=7.5Hz,2H),6.96(d,J=2.5Hz,1H),6.86(d,J=9Hz,1H),6.66 (dd,J=7.5Hz,2.5Hz),4.11(t,J=6Hz,2H),3.83(s,3H), 3.66(s,2H),2.39(s,3H),1.75-1.81(m,2H),1.64-1.72 (m,2H),1.51(s,6H). 
【０１１０】
実施例１１
３−Ｓ−ニトロソ−３−メチル−１−（α−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸）ブチルエステル
１１ａ．３−メルカプト−３−メチル−１−（α−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸）ブチルエステル
氷上で冷却され窒素の下にある塩化メチレン（１５ｍＬ）内のα−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸（１．５２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液が塩化オキサリル（１．２９ｍＬ、１．８８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（５滴）で連続的に処理された。生成溶液は氷上で３０分次いで周囲温度で２時間撹拌された。過剰揮発性物質は真空内で除去され、残渣は塩化メチレン（５ｍＬ）内に溶解され、塩化メチレン（１５ｍＬ）内のピリジン（０．５４ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）および３−メルカプト−３−メチルブタノール（０．８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のあらかじめ冷却された溶液に加えられた。反応混合物は氷上で３０分次いで周囲温度で３時間撹拌された。溶液は次いで追加の塩化メチレンで希釈され２Ｎ塩酸で洗浄され、重炭酸ナトリウムおよび食塩水で飽和され、有機相は硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、溶媒は真空内で除去された。残渣油は酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を用いてカラムクロマトグラフィーを受けた。産物は６８％の収率（１．４ｇ）で油として分離された。
１H NMR(CDCl３)δ:7.18(d,J=7.5Hz,2H),7.09(d,J=7.5 Hz,2H),4.25(t,J=6.5Hz,2H),3.67(q,J=7Hz,1H),2.44 (d,J=7.8Hz,2Hz),1.77-1.9(m,3H),1.48(d,J=7Hz,3H),1.32(s,6H),0.89(d,J=6.6Hz,6H).
【０１１１】
１１ｂ．３−Ｓ−ニトロソ−３−メチル−１−（α−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸）ブチルエステル
窒素の下で塩化メチレン（８ｍＬ）内で実施例１１ａの産物（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液が第三ブチルニトライト（０．６２ｍＬ、０．５３ｇ、５ｍｍｏｌ）で処理された。１時間周囲温度で撹拌された後、揮発性物質は蒸発された。残渣緑色油は酢酸エチル／ヘキサン（１：１９）を用いてカラムクロマトグラフィーを受けた。産物は６５％の収率（０．２５％）で緑色油として分離された。
１H NMR(CDCl３)δ:7.0(d,J=7.5Hz,2H),7.10(d,J=7.5Hz, 2H),4.27(t,J=6.9Hz,2H),3.66(q,J=7.2Hz,1H),2.49(t,J=6.6Hz,2Hz),2.44(d,J=7.2Hz,2H),1.8-1.9(m,1H),1.81(s,3H),1.80(s,3H),1.48(d,J=7.2Hz,3H),0.89(d,J=6.6Hz,6H).
【０１１２】
実施例１２
４−Ｏ−ニトロソ−１−（α−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸）ブチルエステル
１２ａ．４−ヒドロキシ−１−（α−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸）ブチルエステル
α−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸（４ｇ、１９ｍｍｏｌ）および１０μＬのＤＭＦがベンゼン（３０ｍＬ）に溶解された。塩化オキサリルが滴状で加えられた。シロップに濃縮される前に２時間撹拌が続けられた。ブタンジオール（９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．６７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（１００ｍＬ）およびジオキサン（１５ｍＬ）に溶解され０℃まで冷却された。酸塩化物の溶液はジクロロメタン（２０ｍＬ）に加えられた。反応混合物は２０分冷却撹拌され、次いで室温にまであたためられ２時間撹拌された。溶液はＨ２Ｏ、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび最後に食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、また蒸発された。残渣は２：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離してシリカゲルを通じて濾過され、産物４．８ｇ（９１％）を産出した。
１H NMR(CDCl３)δ:7.19(d,J=6.2Hz,2H),7.08(d,J=8.2Hz, 2H),4.07-4.12(m,2H),3.68(q,J=7.1Hz,1H),3.58(t,J=6.3Hz,1Hz),2.44(d,J=7.2Hz,2H),1.84(sept,J=6.8Hz, 1H),1.50-1.69(m,4H),1.48(d,J=7.2Hz,3H),0.88(d,J=6.6Hz,6H). Anal calcd for C１７H２６O３:C,73.34;H,9.41.Found:C,73.17;H,9.67. 
【０１１３】
１２ｂ．４−Ｏ−ニトロソ−１−（α−メチル−４−（２メチルプロピル）ベンゼン酢酸）ブチルエステル
実施例１２ａの産物（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解され−７８℃に冷却された。ニトロソニウムテトラフルオロボレート（８４０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）が加えられ、溶液は３０分冷却維持された。反応物は室温にまであたためられ１時間連続撹拌された。混合物はジクロロメタンで希釈され１Ｎ塩酸、水、および食塩水で連続洗浄された。溶液は硫酸ナトリウム上で乾燥され蒸発された。９：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより標題の化合物８４０ｍｇ（７６％）を得た。
１H NMR(CDCl３)δ:7.18(d,J=8.1Hz,2H),7.08(d,J=8.1Hz,2H),4.62(m,2H),4.07-4.12(m,2H),3.68(q,J=7.1Hz,1Hz),2.44(d,J=7.2Hz,2H),1.84(sept,J=6.7Hz,1H),1.64-1.68(m,4H),1.48(d,J=7.2Hz,3H),0.88(d,J=6.6Hz,6H).
【０１１４】
実施例１３
４−Ｏ−ニトロソ−１−（２−フルオロ−α−メチル−ビフェニル酢酸）ブチルエステル
１３ａ．２−フルオロ−α−メチル−ビフェニル酢酸クロライド
窒素雰囲気の下で、塩化オキサリル（３．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）が塩化メチレン（３０ｍＬ）と結合された。生成混合物は０℃まで冷却されジメチルホルムアミド（１０滴）が加えられた。塩化メチレン（３０ｍＬ）内で２−フルオロ−α−メチル−ビフェニル酢酸（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液が５分撹拌の後３０分にわたり滴状で加えられた。反応混合物は室温まであたためられ一晩撹拌された。溶媒は蒸発され黄色固体として量的産出量で産物が得られた。
１H NMR(CDCl３)δ:1.58(d,3H),4.20(q,1H),7.11(t,2H),7.33-7.47(m,E4H),7.54(d,2H).
【０１１５】
１３ｂ．４−ヒドロキシ−１−（２−フルオロ−α−メチル−ビフェニル酢酸）ブチルエステル
窒素雰囲気の下で、１，４−ブタンジオール（５．３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９５Eｇ、E１２ｍｍｏｌ）が塩化メチレン（２０ｍＬ）と結合された。生成溶液は５分撹拌され次いで０℃まで冷却された。塩化メチレン（１５ｍｌ）内で実施例１３ａの産物（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液が３０分間にわたり滴状で加えられた。２０時間室温で撹拌された後、反応混合物は酢酸エチルで希釈され１Ｎ塩酸で洗浄された。有機相は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空内で濃縮された。残渣は塩化メチレン／ヘキサン（２：１）で溶離してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、無色の油として産物の１．６６ｇ（４４％）を得た。
１H NMR(CDCl３)δ:1.56(d,3H),1.61-1.77(m,4H),3.63(t,2H),3.75(q,1H),4.14(t,2H),7.14(t,2H),7.27-7.45(m,4H),7.53(d,2H).
【０１１６】
１３ｃ．４−Ｏ−ニトロソ−１−（２−フルオロ−α−メチル−ビフェニル酢酸）ブチルエステル
実施例１３ｂの産物（０．１９０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）が無水塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解されピリジン（０．２３７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）が加えられた。生成溶液は−７８℃に冷却されニトロソニウムテトラフルオロボレート（０．０８４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は１時間−７８℃で撹拌され追加のニトロソニウムテトラフルオロボレート（０．０４７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）が加えられた。−７８℃で３０分撹拌の後、溶媒は真空内で蒸発され残渣はシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、トリエチルアミンで不活性化され、塩化メチレン／ヘキサン（３：１）で溶離されて標題の化合物０．１１７ｇ（５７％収率）を得た。
１H NMR(CDCl３)δ:1.54(d,3H),1.68-1.83(m,4H),3.75 (q,1H),4.14(t,2H),_4.67_(s,_2_H),_7.14(t,2H),7.34-7.48(m,4H),7.54(d,2H).
【０１１７】
実施例１４
４−Ｏ−ニトロソ−１−（２−フルオロ−α−メチル−ビフェニル酢酸）チオブチルエステル
１４ａ．１−第三−ブチルジメチルシリルオキシ−４−クロロ−ブタノール
４−クロロ−１−ブタノール（５．４３ｇ、５０ｍｍｏｌ）がジメチルホルムアミド（５０EｍＬ）に溶解され第三−ブチルジメチルシリルクロライド（７．５４ｇ、５０ｍｍｏｌ）が、続いてイミダゾール（３．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）が加えられた。室温で２４時間撹拌の後、反応混合物はヘキサンで希釈され、水および食塩水で洗浄され無水硫酸ナトリウムで乾燥された。溶媒が蒸発されて無色の液体が与えられそれはヘキサン／酢酸エチル（３０：１）で溶離しシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製され産物（７．２６ｇ、５６％）が与えられた。
１H NMR(CDCl３)δ:0.05(s,6H),0.89(s,9H),1.64-1.68 (m,2H),1.82-1.86(m,2H),3.57(t,2H),3.64(t,2H). 
【０１１８】
１４ｂ．４−第三−ブチルジメチルシリルオキシ−１−アセチル−チオーブチルエステル
窒素雰囲気の下で、チオ酢酸カリウム（０．５３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）がジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解され０℃まで冷却された。ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）内の実施例１４ａの産物（１．０１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。室温で２４時間撹拌の後、溶媒は蒸発され残渣はヘキサンおよび水（１：３）の間で分割された。有機層は真空内で濃縮され黄色液体としての産物（０．８２０ｇ、７１％）が与えられた。
１H NMR(CDCl３)δ:0.04(s,6H),0.88(s,9H),1.57-1.64 (m,4H),2.32(s,3H),2.89(t,2H),3.61(t,2H).
【０１１９】
１４ｃ．４−第三−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ブタンチオール
実施例１４ｂの産物（５．７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）がメタノール（３０ｍＬ）に溶解され窒素ガスを用いて３０分ガス抜きされた。炭酸カリウム（２．９２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）が室温で一部に加えられた。室温で１時間撹拌の後、溶媒は蒸発され残渣はヘキサンと水の間で分割された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され真空内で濃縮され製品（３．２ｇ、６６％）を得た。
１H NMR(CDCl３)δ:0.05(s,6H),0.89(s,9H),1.34(t,1H),1.61-1.68(m,4H),2.51-2.57(q,2H),3.62(t,2H).
【０１２０】
１４ｄ．４−第三−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（２−フルオロ−α−メチル−ビフェニル酢酸）チオブチルエステル
実施例１４ｃの産物（１．３７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）が塩化メチレン（５ｍＬ）内のピリジン（０．１４２Eｇ、１．８ｍｍｏｌ）と結合され生成する溶液は０℃まで冷却された。塩化メチレン（４ｍＬ）内の実施例１３ａの産物（０．５００ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液が滴状で加えられた。室温で２２時間撹拌された後、反応混合物は酢酸エチルで希釈され１Ｎ塩酸で洗浄された。有機層は無水硫酸ソーダ上で乾燥され真空内で濃縮され産物（０．５２６ｇ、５９％）を得た。
１H NMR(CDCl３)δ:0.04(s,6H),0.89(s,9EH),1.56(d,3H),1.57-1.62(m,4H),1.88-2.29(M,2H),3.61(t,2H),7.15 (t,E2H),7.37-7.44(m,4H),7.54(d,2H).
【０１２１】
１４ｅ．４−ヒドロキシ−１−（２−フルオロ−α−メチル−ビフェニル酢酸）チオ−ブチルエステル
実施例１４ｄの産物（０．３２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）が氷酢酸（０．５ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に溶解された。生成溶液は室温で２４時間撹拌された。溶媒は蒸発され残渣は塩化メチレンおよび水の間で分割された。有機層は飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒は蒸発され産物（０．２３５ｇ、１００％）を得た。
１H NMR(CDCl３)δ:1.57(d,3H),1.58-1.69(m,4H),2.87-2.93(m,2H),3.63(t,2H),3.84-3.92(q,1H),7.14(t,2H),7.37-7.44(m,4H),7.54(d,2H). 
【０１２２】
１４ｆ．４−Ｏ−ニトロソ−１−（２−フルオロ−α−メチル−ビフェニル酢酸）チオ−ブチルエステル
実施例１４ｅの産物（０．２３５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）が無水塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解されピリジン（０．０９７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）が加えられた。生成溶液は−７８℃まで冷却されニトロソニウムテトラフルオロボレート（０．１４４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）が一部に加えられた。反応混合物は１時間−７８℃で撹拌され、溶媒は蒸発され、また残渣はヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶離されシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製され標題の化合物（０．１１０ｇ、４４％）を得た。
１H NMR(CDCl３)δ:1.57(d,3H),1.58-1.80(m,4H),3.85-3.93(q,1H),4.69(t,2H),7.14(t,2H),7.37-7.44(m, 4H),7.55(d,2H).
【０１２３】
実施例１５
４−Ｏ−ニトロソ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２−Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−２−カルボキシアミド−１，１−ジオキシド
４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２−Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−２−カルボキシアミド−１，１−ジオキシド（１０．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）が無水塩化メチレンに溶解され、０℃まで冷却された。ニトロソニウムテトラフルオロボレート（４．４０７ｇ、３８ｍｍｏｌ）が一部に加えられた。反応混合物は室温で７日撹拌され追加のニトロソニウムテトラフルオロボレート（０．５７１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）が加えられた。１４日室温で撹拌された後、反応混合物は飽和重炭酸ナトリウム溶液に注がれまた塩化メチレンで抽出された。溶媒は蒸発され、残渣は酢酸エチルで処理され濾過された。沈殿物は塩化メチレン／酢酸エチル（１：１）の混合物に溶解され溶液は脱色炭で処理され、濾過および真空内濃縮され標題の化合物を固体（１．５６ｇ、１４％）として得た。
１HENMR(CDCl３,300MHz)δ_2.96(s,3H),6.84(t,1H),7.17(t,1H),7.60-7.86(m,5H),8.22(d,1H).
【０１２４】
実施例１６
４−Ｏ−ニトロソ−ヒドロキシメチレン−（１−（３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸））ベンジルエステル
１６ａ．３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸クロライド
３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸（３．２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）が実施例１３ａで設定されたのと同じ方法で処理された。溶剤の蒸発により、量的産出量で黄色油としての産物を産出した。
１H NMR(CDCl３),δ1.64(d,3H),4.21(q,1H),7.45-7.51 (m,4H),7.62(d,1H),7.72-7.82(m,4H).
【０１２５】
１６ｂ．４−ヒドロキシメチレン−（１−（３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸））ベンジルエステル
窒素雰囲気の下で、１，４−ベンゼンジメタノール（０．５０７ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１４５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）が塩化メチレン（５ｍＬ）内で結合された。生成溶液は５分撹拌され次いで０℃まで冷却された。塩化メチレン（５ｍＬ）内の実施例１６ａの産物（０．５００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液が１５分にわたり滴状で加えられた。反応混合物は室温まであたためられ、次いで２日間にわたり撹拌された。溶媒は蒸発され、残渣は酢酸エチルに溶解され、１Ｎ塩酸で次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄された。有機相は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され真空内で濃縮された。残渣はヘキサン／酢酸エチル（５：１から２：１まで）で溶離しシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製され０．０９２ｇ（４２％）の産物を得た。
１H NMR(CDCl３)δ:1.60(d,3H),2.19(s,1H),3.90(q.1H),4.71(s,2H),5.17(s,2H),7.32(dd,4H),7.45-7.82(m,  7H),7.84(d,2H).
【０１２６】
１６ｃ．４−Ｏ−ニトロソ−ヒドロキシメチレン−（１−（３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸））ベンジルエステル
実施例１６ｂの産物（０．０９０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）が実施例７ｃで設定されたのと同じ方法で処理された。粗産物の精製はヘキサン／酢酸エチル（１：２）で溶離しシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて達成され０．０６９の（７１％）の標題の化合物を黄色油として得た。
１H NMR(CDCl３,300EMHz)δ1.55(d,3H),3.85(q,1H),5.11(s,2H),5.67(s,2H),7.27-7.80(m,9H).
【０１２７】
実施例１７
３−Ｏ−ニトロソ−ヒドロキシメチレン−（１−（３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸））ベンジルエステル
１７ａ．３−ヒドロキシメチレン−（１−（３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸））ベンジルエステル
窒素雰囲気の下で、１，３−ベンゼンジメタノール（０．５００ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１９３ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）が塩化メチレン（７ｍＬ）内で結合された。生成溶液は５分撹拌され次いで０℃に冷却された。塩化メチレン（５ｍＬ）内での実施例１６ａの産物（０．６６５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）が１５分にわたり滴状で加えられた。反応混合物は２時間３０分０℃で撹拌され、真空内で濃縮され、酢酸エチルで希釈され、１Ｎ塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄された。有機相は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され真空内で濃縮された。残渣はヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離しシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製され０．５３０ｇ（５８％）の産物を得た。
１H NMR(CDCl３)δ:1.55(d,3H),3.85(q,1H),4.64(s,2H),5.12(d,2H),7.13-7.18(m,1H),7.22(s,1H),7.26-7.30 (m,2H),7.40-7.67(m,6H),7.73-7.78(m,3H).
【０１２８】
１７ｂ．３−Ｏ−ニトロソ−ヒドロキシメチレン−（１−（３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸））ベンジルエステル
実施例１７ａの産物（０．７４ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）が実施例７ｃで設定されたものと同じ方法で処理された。粗産物の精製はヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離しシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを用いて達成され０．０４６ｇ（７１％）の標題の化合物を得た。
１HENMR(CDCl３)δ:1.55(d,3H),3.85(q,1H),5.12(s,2H),5.65(s,2H),7.18-7.31(m,4H),7.40-7.75(m,6H),7.76-7.79(m,3H).
【０１２９】
実施例１８
３−Ｏ−ニトロソ−ヒドロキシメチレン−１−（１−（３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸））ヒドロキシメチルアダマンチルエステル
１８ａ．１，３−ジカルボキシメチルアダマンタン
１，３−アダマンタンジカルボキシル酸（１．５ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）がメタノール（３０ｍＬ）に溶解され濃硫酸（０．５ｍＬ、８．９０ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は室温で２０時間撹拌された。真空濃縮の後、残渣は塩化メチレンに溶解され、水／食塩水（１：１）で洗浄され、また無水硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒は蒸発され量的収率で白色固体としての産物を得た。
１H NMR(CDCl３)δ:1.65-1.71(m,2H),1.76-1.82(m,8H),1.98-2.03(m,2EH),2.07-2.18(m,2H),3.66(s,6H).
【０１３０】
１８ｂ．１，３−ジヒドロキシメチルアダマンタン
窒素雰囲気の下で、実施例１８ａの産物（１．３３ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解されリチウムアルミニウムヒドライド（０．３１６ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）が一部に加えられた。反応混合物は３０分還流され、次いで水（０．３１６ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（０．３１６ｍＬ）、および水（０．９５ｍＬ）で急冷された。室温で１５時間撹拌の後、反応混合物はＰＴＦＥを通じて濾過され濾過物は酢酸エチルおよび食塩水に分割された。有機相は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、ＰＴＦＥを通じて濾過され真空内で濃縮されて白色固体として産物（０．３７０ｇ、２８％）を得た。
１H NMR(CDCl３)δ:1.24-1.29(m,2H),1.42-1.52(m,8H),1.61-1.68(m,2H),2.07-2.16(m,2H),3.25(s,4H).
【０１３１】
１８ｃ．３−ヒドロキシメチレン−１−（１−（３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸））−ヒドロキシメチルアダマンチルエステル
実施例１８ｂの産物（０．１９９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解されピリジン（０．０４７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）が加えられた。クロロホルム（３ｍＬ）内の実施例１６ａの産物（０．１６１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液が滴状で加えられた。反応混合物は室温で４０時間撹拌された。溶媒は蒸発され、残渣は塩化メチレンに溶解され、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒は蒸発され残渣はヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離したシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製され無色の油として産物（０．１０２ｇ、２８％）を得た。
１H NMR(CDCl３)δ:1.13-1.17(m,2H),1.18-1.55(m,10H),1.98-2.02(m,2H),3.18(s,2H),3.66(d,1H),3.77(d,1H),3.83(q,1H),7.43-7.68(m,6H),7.76-7.81(m,3H).
【０１３２】
１８ｄ．３−Ｏ−ニトロソ−ヒドロキシメチレン−１−（１−（３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸））ヒドロキシメチルアダマンチルエステル
実施例１８ｃの産物（０．０５６ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）が無水塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解されピリジン（２滴）が加えられた。生成溶液は−７８℃まで冷却されニトロソニウムテトラフルオロボレートが一部に加えられた。反応混合物は３時間−７８℃で撹拌され、水、食塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され真空内で濃縮された。残渣はヘキサン／酢酸エチル（１５：１）で溶離しシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製され無色の油として標題の化合物が与えられた。
１H NMR(CDCl３)δ:1.15-1.19(m,2H),1.29-1.61(m,10H),1.98-2.03(m,2H),3.65(d,1H),3.77(d,1H),3.82(q,1H),4.33(s,2H),7.43-7.68(m,6H),7.76-7.81(m,3H).
【０１３３】
実施例１９
３−（２−Ｓ−ニトロソ−２−メチルプロピオン酸プロピルアミド）−２−アミノ−１−（α−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸）プロピルエステルヒドロクロライド
１９ａ．２−メルカプト−２−メチル−１−（２−第三−ブチルオキシカルバモイル−３−ヒドロキシ−プロピオン酸）プロピルアミド
２−第三−ブチルオキシカルバモイル−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−メチル−２−プロパンチオール−塩酸（３．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（３００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）が塩化メチレン（１２０ｍＬ）に溶解された。ＤＣＣ（５．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）が加えられ反応混合物は室温で一晩撹拌された。形成した沈殿物は濾過により除去されＥｔ２Ｏで洗浄された。混合溶媒はそのまま放置されより固形分が沈殿した。これは濾過により除去され母液は蒸発されて７．３ｇのシロップが残った。
１H-NMR(DMSO-d６)δ:7.78(t,J=5.6Hz,1H),6.69(d,J=7.8 Hz,1H),4.82(br s,1H),3.96(mult,1H),3.54(mult,2H),3.32(mult,1H,obscured by H２O),2.73(dd,J=5.6 and 13.3Hz,1H),1.37(s,9H),1.22(s,3H),1.20(s,3H). Anal calcd for C１２H２４N２O４S:C,49.29;H,8.27;N,9.58;S,10.96. Found:C,49.39;H,8.01;N,9.44;S,10.96.
【０１３４】
１９ｂ．３−（２−メルカプト−２−メチルプロピオン酸プロピルアミド）−２−第三−ブチルオキシカルバモイル−１−（α−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸）プロピルエステル
１−α−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）および１０μＬのＤＭＦがベンゼン（１０ｍＬ）内でスラリーにされた。塩化オキサリル（６３０μＬ、７．２ｍｍｏｌ）が滴状で加えられた。反応混合物は室温で１時間撹拌された。揮発性物質は回転蒸発器で除去され残渣は５ｍＬのベンゼンから再濃縮された。残渣は塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解され０℃まで冷却された。この溶液に対して塩化メチレン（１４ｍＬ）内の実施例１９ａの産物（２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（５７０ｕＬ、６．８ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物は１５分冷却され次いで室温にまであたためられた。１時間後混合物は塩化メチレンで希釈されまた０．３Ｎ塩酸および飽和重炭酸ナトリウムで（１×１０ｍｌ）で洗浄された。溶媒は硫酸ナトリウム上で乾燥され真空内で蒸発され不可分のジアステレオマーの混合物として産物３．０４ｇを残した。
１H-NMR(CDCl３)δ:7.15-7.18(mult,2H),7.07-7.14(mult,2H),6.57(mult,1H),5.24 and 5.04(br s,1H),4.48(dd,J=4.3 and 10.6Hz,1H),4.44(dd,J=5.0 and 10.6Hz,1H),4.28(dd,J=5.0 and 11.5Hz,1H),4.25(mult,1H),3.71(q,J=7.2Hz,1H),3.69(q,J=7.2Hz,1H),3.32(dd,J=6.7 and 13.6Hz,1H),3.21-3.24(mult,1H),3.17(dd,J=5.4 and 12.7Hz,1H),2.43 and 2.41(d,J=7.1Hz,2H),1.84(sept,J=6.7Hz,1H),1.46 and 1.47(d,J=7.1Hz,3H),1.43(s,9H),1.30(s,3H),1.28(s,3H),0.88(d,J=6.6Hz,6H). Anal calcd for C２５H４０N２O５S:C,62.47;H,8.39;N,5.83;S,6.67. Found:C,62.78;H,8.30;N,5.69;S,6.31.
【０１３５】
１９ｃ．３−（２−Ｓ−ニトロソ−２−メチルプロピオン酸プロピルアミド）−２−アミノ−１−（α−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸）プロピルエステルヒドロクロライド
実施例１９ｂの産物（６３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および第三−ブチルニトライト（１９０ｕＬ、１．６ｍｍｏｌ）が塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解され室温で１．５時間撹拌された。溶媒は蒸発され残渣はシリカゲルを通じて濾過されニトロソチオール４３０ｍｇが与えられた。アミン保護基は酢酸エチル（６ｍＬ）内３Ｎ塩酸で１時間撹拌により除去された。溶媒は除去され緑色固体としてニトロソチオールヒドロクロライド（ジアステレオマーの混合物）３６０ｍｇ（全体で６２％）が与えられた。
１H-NMR(CDCl３)δ:8.94-9.00(mult,1H),8.49(br s,3H),7.04-7.18(mult,4H),4.40-4.47(mult,1H),4.13(mult,2H),3.94-4.01(mult,1H),3.71-3.77(mult,2H),2.39/2.37(d,J=6.0Hz,2H),1.83/1.80/1.78/1.73(s,6H),1.36(d,J=6.0Hz,3H),0.83(d,J=6.4Hz,6H).
【０１３６】
実施例２０
３−（２−Ｓ−ニトロソ−２−メチルプロピオン酸プロピルアミド）−２−アミノ−１−（３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸）プロピルエステルヒドロクロライド
２０ａ．３−（２−メルカプト−２−メチルプロピオン酸プロピルアミド）−２−第三−ブチルオキシカルバモイル−１−（３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸）プロピルエステル
３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸（１．７５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ、１０ｕＬがベンゼン（１０ｍＬ）内でスラリーにされた。塩化オキサリル（６３０ｕＬ、７．２ｍｍｏｌ）が滴状で加えられた。反応混合物は室温で１時間撹拌された。揮発性物質が回転蒸発器で除去され残渣は５ｍＬのベンゼンから再濃縮された。残渣は塩化メチレン（１０ｍＬ）内に溶解され０℃まで冷却された。この溶液に対し塩化メチレン（１４ｍＬ）内の実施例１９ａの産物（２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（５７０ｕＬ、６．８ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物は１５分冷却保存され次いで室温まであたためられた。１時間後に混合物は塩化メチレンで希釈され０．３Ｎ塩酸および飽和重炭酸ソーダで（１×１０）で洗浄された。溶媒は硫酸ソーダ上で乾燥され回転蒸発器で除去され産物３．４ｇを残した。２：１、ヘキサン：酢酸エチルで溶離しシリカゲル上のクロマトグラフィーによりジアステレオマーの不可分混合物１．８９ｇ（５３％）が与えられた。
１H-NMR(CDCl３)δ:7.77-7.82(mult,3H),7.55-7.67(mult, 2H),7.41-7.52(mult,4H),6.72-6.77(mult,1H),5.24 and5.01(br s,1H),4.26-4.55(mult,3H),3.83(q,J=7.2Hz, 1H),3.14-3.78(mult,2H),1.42 and 1.41(s,9H),1.32, 1.30, and 1.28(s,6H). Anal calcd for C２８H３６N２O６S: C,63.61;H,6.86;N,5.30;S,6.06. Found:C,63.80;H,6.76;N,5.10;S,5.88. 
【０１３７】
２０ｂ．３−（２−Ｓ−ニトロソ−２−メチルプロピオン酸プロピルアミド−２−アミノ−１−（３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸）プロピルエステルヒドロクロライド
実施例２０ａの産物（５２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および第三−ブチルニトライト（１４０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）が塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解され室温で１．５時間撹拌された。溶媒は蒸発され残渣はシリカゲルのプラグを通じて濾過され３５０ｍｇのニトロソチオールが与えられた。アミン保護基はＥｔＯＡｃ
【０１３８】
（６ｍＬ）内の３Ｎ塩酸で１時間撹拌することにより除去された。溶媒は蒸発され２９０ｍｇ（全体で５８％）の標題の化合物（ジアステレオマーの混合物）を緑色固体として得た。
１H-NMR(CDCl３)δ:8.94-9.01(mult,1H),8.47(3H),7.48-7.73(mult,9H),4.39-4.47(mult,1H),4.16(mult,2H), 3.89-4.06(mult,2H),3.69-3.77(mult,1H),1.89/1.81/1.79/1/70(s,6H),1.43/1.42(d,J=7.1Hz,3H).
【０１３９】
実施例２１
３−（２−Ｓ−ニトロソ−２−メチルプロピオン酸プロピルアミド）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸）プロピルエステルヒドロクロライド
２１ａ．３−（２−メルカプト−２−メチルプロピオン酸プロピルアミド）−２−第三−ブチルオキシカルバモイル−１−（（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸）プロピルエステル
（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸（１．７５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および１０μＬのＤＭＦがベンゼン（１０ｍＬ）内でスラリーにされた。塩化オキサリル（７６０μＬ、７．６ｍｍｏｌ）が滴状で加えられた。反応混合物は室温で１時間撹拌された。揮発性物質は回転式蒸発器で蒸発され残渣は５ｍＬのベンゼンで再濃縮された。残渣は塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解され０℃まで冷却された。この溶液に塩化メチレン（１４ｍＬ）内の実施例１９ａの産物（２．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（６３０μＬ、７．６ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物は１５分冷却保存され次いで室温にあたためられた。１時間後混合物は塩化メチレンで希釈され０．３Ｎ塩酸および飽和重炭酸ナトリウムで（１×１０）で洗浄された。溶媒は硫酸ナトリウム上で乾燥され回転式蒸発器で蒸発された。
１H-NMR(CDCl３)δ:7.72(d,J=8.5Hz,1H),7.70(d,J=8.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.37(dd,J=1.8 and 8.5Hz,1H),7.15(dd,J=2.5 and 8.9Hz,1H),7.11(d,j=2.5Hz,1H),6.35(t,J=1H),5.05(d,J=,1H),4.47(dd,J=4.6 and 11Hz,1H),4.10-4.35(mult,2H),3.91(s,3H),3.88(q,J=7.2Hz,1H),3.04 (dd,J=7.2Hz,1H),3.04(dd,J=6.3 ands 13.6Hz,1H),2.88-2.95(mult,1H),1.56(d,J=7.2Hz,3H),1.39(s,9H),1.19 (s,3H),1.17(s,3H).  Anal calcd for C２６H３６N２O６S:C, 61.88,H,7.19;N,5.55;S,6.35. Found:C,62.14;H,7.07; N,5.20;S,6.02.
【０１４０】
２１ｂ．３−（２−Ｓ−ニトロソ−２−メチルプロピオン酸プロピルアミド）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸）プロピルエステルヒドロクロライド
実施例２１ａの産物（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および第三−ブチルニトライト（１５０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）が塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解され室温で１．５時間撹拌された。溶媒は蒸発され残渣はシリカゲルのプラグを通して濾過され４７０ｍｇのニトロソチオールが与えられた。アミン保護基はＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）内の３Ｎ塩酸で１時間撹拌により除去された。溶媒は蒸発されて３３０ｍｇ（全体で６９％）の標題の化合物を緑色固体として得た。
１H-NMR(CDCl３)δ:9.00(t,J=6.0Hz,1H),8.5(br s,3H), 7.78(d,J=8.9Hz,1H),7.76(d,j=8.5Hz,1H),7.20(s,1H),7.39(dd,J=1.8 and 8.5Hz,1H)7.14(dd,J=2.5 and 8.9Hz,1H),4.49(pent.J=6.5Hz,1H),4.14-4.22(mult,2H),3.87-3.97(mult,2H),3.85(s,3H),3.72(dd,J=5.6 and 13.9Hz,1H),1.78/1.80/1.89/1.97(s,6H),1.45(d,J=7.2Hz,3H).
【０１４１】
実施例２２
４−（（２−Ｓ−ニトロソ−２−メチル）−プロピルアミド）−１−（（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸）ブチルエステル
２２ａ．３−カルボキシ−プロピオン酸−（２−メルカプト−２−メチル）−プロピルアミド
無水コハク酸（１５ｇ、０．１５ｍｏｌ）、ピリジン（５４ｇ、０．６９ｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（５０ｍｌ）および塩化メチレン（１５０ｍｌ）の溶液に対して１−アミノ−２−メチル−２プロパンチオールヒドロクロライド（２３．３ｇ、０．１６ｍｏｌ）が加えられ反応物は室温で４時間撹拌された。反応物は真空内で乾燥され残渣は酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸の間で分割された。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥され揮発性物質は蒸発された。残渣油は酢酸エチル／ヘキサンから再結晶され産物が無色プリズム（角柱）（２２．３ｇ、７３％収率）として産出した。
１H-NMR(CDCl３):δ6.20(br s,1H),3.35(d,J=6.2Hz,2H),2.74(m,2H),2.58(m,2H),1.35(s,6H).２
【０１４２】
２２ｂ．４−ヒドロキシ−酪酸−（２−メルカプト−２−メチル）−プロピルアミド
無水テトラヒドロクラン（１０ｍｌ）内での実施例２２ａの産物（１．２０ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液に対しボランジメチルスルフィド複合体（６５６μｌ、６．８ｍｍｏｌ）が加えられ、反応混合物は室温で６時間放置された。反応混合物は真空内で濃縮され残渣は酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸に分割された。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥され粗産物を産出したがこれは更に精製することなく使用された。
１H-NMR(CDCl３)δ:6.16(br s,1H),3.71(t,J=5.7Hz,2H),3.33(d,J=6.2Hz,2H),2.41(t,J=6.8Hz,2H),1.63(m,2H),1.30(s,6H).
【０１４３】
２２ｃ．４−（（２−メルカプト−２−メチル）プロピルアミド）−１−（（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸）ブチルエステル
実施例７ａの産物（０．２０４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）が無水塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解されピリジン（６６μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は−７８℃に冷却され無水塩化メチレン（３ｍＬ）内の実施例２２ｂの産物（０．１８７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。反応混合物は室温にあたためられ一晩撹拌された。溶媒は蒸発され残渣はヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離しシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製され０．１９０ｇ（５９％収率）の産物を白色固体として得た。
１H-NMR(CDCl３)δ1.25(s,6H),1.53-1.58(d,3H),1.86-1.95(m,2H),1.98-2.08(m,2H),3.15-3.21(dd,2H),3.80-3.87 (q,1H),3.88(s,3H),4.02-4.18(m,2H),5.74(s,1H),7.07-7.10(d,1H),7.10-7.15(dd,1H),7.38-7.43(dd,1H),7.65 (s,1H),7.65-7.69(d,1H),7.69-7.72(d,1H).
【０１４４】
２２ｄ．４−（（２−Ｓ−ニトロソ−２−メチル）−プロピルアミド）−１−（（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸）ブチルエステル
実施例２２ｃの産物（０．１０２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）が無水塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解され第三−ブチル−ニトライト（４６μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は１５分室温で撹拌され溶媒は真空内で蒸発され０．１０５ｇ（９３％収率）の標題の化合物が緑色油として与えられた。
１H-NMR(CDCl３)δ1.53-1.59(d,3H),1.78(s,6H),1.81-1.99(m,4H),3.79-3.86(q,1H),3.86-3.90(dd,2H),3.91(s,3H),3.97-4.18(m,2H),5.41(s,1H),7.07-7.10(d, 1H),7.10-7.15(dd,1H),7.36-7.40(dd,1H),7.65-7.70 (d,3H).
【０１４５】
実施例２３
２−（（２−Ｓ−ニトロソ−２−メチル）プロピルアミド）−１−（（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸）エチルエステル
２３ａ．クロロ酢酸（２−テトラヒドロピラニルチオエーテル−２−メチル−プロピル）−アミド
ピリジン（２．３７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−メチル−２−プロパンチオールヒドロクロライド（塩化メチレン（３０ｍｌ）内で２ｇ、１４ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に塩化クロロアセチル（１．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）が滴状で加えられた。追加が完了すると反応混合物はゆっくり室温まであたためながら一晩撹拌された。反応物は４Ｎ塩酸で洗浄され有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥され次いで真空内で濃縮された。残渣の一部（０．３７０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）はジヒドロピラン（３２６μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）と結合され０℃まで冷却された。エチルエーテル（１４μＬ）内で４Ｍの塩酸溶液が加えられ反応混合物は３時間室温で撹拌された。溶媒は真空内で蒸発され０．５３０ｇ（９８％収率）の産物が無色の油として与えられた。
１H-NMR(CDCl３)δ:1.23-1.42(d,6H),1.51-1.73(m,4H),1.74-1.91(m,2H),3.23-3.35(dd,1H),3.42-3.58(m,2H),4.05(s,2H),4.05-4.11(dd,1H),4.81-4.89(dd,1H),7.54(s,1H).
【０１４６】
２３ｂ．２−（（２−テトラヒドロピラニルチオエーテル−２−メチル）プロピルアミド）−１−（（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸）エチルエステル
窒素雰囲気の下で（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸ナトリウム塩（０．５１４ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）が無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁されまた無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）内で実施例２３ａの産物（０．５１９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。反応混合物は１７時間室温で撹拌された。溶媒は蒸発され、残渣は塩化メチレンで懸濁され、沈殿物は濾過された。濾過物は真空内で濃縮され残渣はヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離しシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製され０．２６３ｇ（２８％収率）の産物を油として得た。
１H-NMR(CDCl３)δ:1.06-1.15(d,3H),1.23-1.26(d,3H), 1.43-1.59(m,4H),1.60-1.66(d,3H),1.51-1.84(m,2H),3.04-3.22(ddd,1H),3.24-3.48(m,2H),3.87(s,3H),3.91-4.03(m,2H),4.41-4.64(m,2H),4.70-4.76(m,1H),6.94-7.05(m,1H),7.06-7.10(d,1H),7.11-7.15(dd,1H),7.37-7.46(dd,1H),7.63-7.71(m,3H).
【０１４７】
２３ｃ．２−（（２−メルカプト−２−メチル）プロピルアミド）−１−（（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸）エチルエステル
実施例２３ｂの産物（０．１８０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）がメタノールに溶解され水（０．５ｍＬ）内で硝酸銀の溶液（０．１３３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は３０分室温で撹拌され溶媒は蒸発された。残渣はジクロロメタン（５０ｍＬ）で懸濁され、エチルエーテル（１ｍＬ）内で４Ｍ塩酸溶液が加えられた。室温で１２時間撹拌の後、沈殿物は濾過され、濾過物は食塩水で洗浄され無水硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒は蒸発され残渣はヘキサン／酢酸エチル（３：１）から（１：１）で溶離しシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、０．０４６ｇ（３１％収率）の標題の化合物（２ｃ）を黄色油として得た。
１H NMR(CDCl３)δ:1.01-1.11(d,6H),1.19(s,1H),1.59-1.64(d,3H),2.94-3.03(dd,1H),3.15-3.24(dd,1H),3.90(s,3H),3.91-4.00(q,1H),4.43-4.50(d,1H),4.70-4.77(d,1H),6.13(s,1H),7.07-7.11(d,1H),7.12-7.17 (dd,1H),7.37-7.44(dd,1H),7.65-7.74(m,3H).
【０１４８】
２３ｄ．２−（（２−Ｓ−ニトロソ−２−メチル）プロピルアミド）−１−（（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸）エチルエステル
実施例２３ｃの産物（０．０４０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）が無水塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解され第三−ブチルニトライト（１９μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は１５分室温で撹拌され溶媒が真空内で蒸発され０．０４３ｇ（１００％収率）の標題化合物を緑色油として得た。
１H NMR(CDCl３)δ:1.54(s,3H),1.56-1.61(t,6H),3.59-3.68(dd,1H),3.92(s,3H),3.82-3.91(m,2H),4.02-4.46 (d,1H),4.69-4.75(d,1H),5.90(s,1H),7.09-7.12(d,1H),7.13-7.18(dd,1H),7.29-7.34(dd,1H),7.61-7.71 (m,3H).
【０１４９】
実施例２４
３−Ｓ−ニトロ−３−メチル−１−（３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸）ブチルエステル
塩化メチレン（３ｍｌ）内で実施例６ａの産物（１０３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に対し四酸化二窒素で飽和するまで泡立てられた。反応混合物は室温で２０分放置され過剰四酸化二窒素は溶液を通す窒素ガスの泡立ちにより吹き飛ばされた。揮発性物質は蒸発され残渣はエーテル／ヘキサン（２：１）で溶離しフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製され９３．７ｍｇ（８０％）の標題の化合物を無色の油として産出した。
１H NMR(CDCl３)δ:_1.44(s,3H),1.45(S,3H),1.53(d,J=7.0Hz,3H),1.69(brs,1H),2.26(t,J=6.4Hz,2H),3.78(q,J=7.0Hz,3H),4.23(td,J=6.35Hz,J=2.25Hz,2H),7.4-7.8(m,9H).
【０１５０】
実施例２５
５−（１，３−（２−Ｓ−ニトロソ−２−メチル）−ジプロピルアミド−１−（（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸）イソフタール酸エステル
２５ａ．５−アセトオキシイソフタール酸
ピリジン（１０ｍｌ）内のイソフタール酸（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に対し無水酢酸（１．２３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）が加えられ、反応物は室温で３時間撹拌された。反応混合物は真空内で濃縮され残渣は酢酸エチルおよび２Ｎ塩酸の間で分割された。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥され揮発性物質は蒸発され２．１７ｇ（８８％）の産物を白色固体として産出した。
１H NMR(CDCl３/DMSO)δ:2.33(s,3H),7.71(m,2H),8.60  (m,2H).
【０１５１】
２５ｂ．５−アセトオキシ−（１，３−（２−メルカプト−２−メチル）−ジプロピル）アミド
無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）内での実施例２５ａの産物（５０６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に対しジメチルホルムアミド（１滴）および塩化オキサリル（６３１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）が加えられ、反応混合物は室温で１５分撹拌された。真空内での揮発性物質の濃縮に続き残渣を追加のテトラヒドロフラン（２×５ｍｌ）で共沸混合することで粗酸塩化物を産出し、それは次の段階で更に精製することなしで使用された。塩化メチレン（１０ｍｌ）内で２−アミノ−２−メチル−２−プロパンチオールヒドロクロライド（７２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．３４ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メチレン（５ｍｌ）内の酸塩化物が加えられ、反応混合物は室温で２４時間撹拌された。反応混合物は真空内で濃縮され残渣は塩化メチレンおよび１Ｎ塩酸−食塩水に分割された。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥され揮発性物質は蒸発され６９３ｍｇ（８２％）の粗産物を白色固体として産出した。
１H NMR(CDCl３)δ:_1.43(s,12H),1.71(s,2H),2.36(s,  3H),3.55(d,J=6.2Hz,4H),6.80(m,2H),7.27(s,2H),7.71(d,J=1.5Hz,1H).
【０１５２】
２５ｃ．５−ヒドロキシ−１，３−（２−メルカプト−２−メチル）−ジプロピルアミド
メタノール（１０ｍｌ）内の実施例２５ｂの産物（６９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）に水酸化リチウムモノヒドレート（９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）が加えられ、反応混合物は室温で３時間撹拌された。反応混合物は真空内で濃縮され残渣は酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸−食塩水の間で分割された。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥され揮発性物質は蒸発され５４０ｍｇ（９０％）の粗産物を白色固体として産出した。
１H NMR(CDCl３/DMSO)δ:1.42(s,12H),1.71(s,2H),3.53 (d,J=6.1Hz,4H),6.92(m,2H),7.62(s,2H),7.74(s,1H).
【０１５３】
２５ｄ．５−（１，３−（２−メルカプト−２−メチル）−ジプロピルアミド）−１−（（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸）イソフタール酸エステル
０℃でテトラヒドロフラン（２ｍｌ）内での（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸（６９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に対し、トリエチルアミン（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロフォルメート（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）が加えられ、反応混合物は更に１０分撹拌された。実施例２５ｃの産物（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍｌ）が加えられ反応混合物は室温で１８時間撹拌された。反応混合物は真空内で濃縮され残渣はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製され２２ｍｇ（１３％）の産物を白色固体として産出した。
１H NMR(CDCl３)δ:1.38(s,12H),1.52-1.74(m,5H),3.48  (d,J=6.1Hz,4H),3.91(s,3H),4.12(q,J=7.0Hz,1H),6.73(m,2H),7.18(m,2H),7.48(d,J=7.2Hz,1H),7.50(s,2H), 7.58-7.77(m,3H),8.05(s,1H).
【０１５４】
２５ｅ．５−（１，３−（２−Ｓ−ニトロソ−２−メチル）−ジプロピルアミド）−１−（（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸）イソフタール酸エステル
実施例２５ｄの産物（０．０１８ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）が無水塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解され０℃まで冷却された。第三−ブチルニトライト（２０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）が加えられ生成混合物は２５分撹拌された。溶媒は真空内で蒸発され０．０１８ｇ（９０％収率）の標題化合物が緑色固体として得られた。
１H NMR(CDCl３)δ:1.66-1.73(d,3H),1.89(s,12H),3.93 (s,3H),4.04-4.13(q,1H),4.15-4.19(d,4H),6.54-6.58(t,2H),7.15(s,1H),7.16-7.19(d,1H),7.42-7.48(m, 3H),7.70-7.80(m,4H).
【０１５５】
実施例２６
生体内比較鎮痛、抗炎症および胃損傷活性
マウスにおけるフェニルベンゾキノン誘導苦痛テストが鎮痛活性を測定するために使用された。マウスにおけるフェニルベンゾキノン誘導苦痛を阻害する化合物の能力は、ジーグムンド他、実験生物医学学会紀要、９５巻、７２９−７３１ページ、１９５７年の方法を用いて測定された。オスのＣＤ−１マウス（チャールズ・リバー・ラボラトリーズ、ウイルミントン、マサチューセッツ）で２０−２５ｇのものが一晩断食された。担体あるいは化合物がフェニルベンゾキノン、キログラム当り２ｍｇの腹腔内注射の１時間前に経口強制飼養で投与された。酸化窒素付加物がＮＳＡＩＤと併用して与えられる場合には、酸化窒素付加物はＮＳＡＩＤの直後に投与された。フェニルベンゾキノンの腹腔内注射５分後、５分間の苦痛（身もだえ）数が計数された。
【０１５６】
ラット脚浮腫テストは抗炎症活性を測定するために使用された。ラット脚浮腫テストはウインター他、実験生物医学学会紀要、１１１巻、５４４−５４７ページ、１９６２年の方法に従って行われた。オスのスプレーグ−ドーレーラット（ＳＤラット）（２５０−２７５ｇ）が一晩断食され経口強制飼養によりカラギーナン１％懸濁液５０μｌの足底注射の１時間前に担体あるいは化合物の懸濁液を経口強制飼養で投薬された。３時間後、脚量が測定されカラギーナン注射直後に測定された当初の量と比較された。
【０１５７】
ラット胃損傷テスト（キタガワ他、薬理実験治療ジャーナル、２５３巻：１１３３−１１３７ページ、１９９０年；アルガムジ他、内科研究ジャーナル、１９巻、２２４２ページ、１９９１年）は胃損傷を生み出す化合物の可能性を評価するために使用された。２３０−２５０ｇの重さのオス・スプレーグ−ドーレーラット（チャールズ・リバー・ラボラトリーズ、ウイルミントン、マサチューセッツ）が実験のため使用された。ラットは研究に先立ち随意に実験室食事および水を伴う住居を与えられた。ラットは水には自由に近付けるものの２４−３０時間断食され、次いで１００ｇ当り０．５ｍＬの量で与えられる担体あるいは薬剤を用いて経口強制飼養により投薬された。非修飾ＮＳＡＩＤが酸化窒素付加物（ＮＯ付加物）と併用して与えられる際に、ＮＯ付加物はＮＳＡＩＤの経口強制飼養による投与の直前に経口強制飼養により投与された。食事は最初の投薬後１８時間差し止められた。急性研究のために、ラットは投薬１８時間後にＣＯ２により安楽死され胃は解剖された。多重投薬研究のために、その結果は表３で示されているが、食事は最初の投与１８時間後に与えられ、ラットは食事および水を随意に与えられたが、一方実験の残りのために単一日用量を受けた。多重投薬研究のためにその結果は表４で示されるが、ラットは最初の投薬の前２４−３０時間および最初の投薬後４時間断食され（ケトプロフェン、実施例４、および実施例６を用いる４日の研究）、実験の前ならびに実験中随意に食事および水に近付くことを許された（ケトプロフェンおよび実施例４を用いる７日の研究）；もしくはラットは最初の投薬前２４−３０時間および最初の投薬後１８時間断食された（イブプロフェン、実施例１１、および実施例１２）。胃は大きい湾曲に沿って切開され、０．９％食塩水の直接流で洗浄され出血性損傷の検査のためにシルガードベースペトリ皿の上に固定された。胃損傷得点はｍｍで示され各損傷の長さを合計することで計数された。
【０１５８】
表１は鎮痛、抗炎症および胃損傷テストにおける化合物の相対活性を示し、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）、あるいはＮＯ付加物と同時投与されるＮＳＡＩＤに従って説明されたそれぞれ新規なＮＳＡＩＤ化合物に対し、親ＮＳＡＩＤに対応する活性の比率として表現される。
【表１】
2007291127.tif 000023
【０１５９】
表２は単一用量処置研究の結果を示し、ここでは各種のＮＯ付加物が各種ＮＳＡＩＤと併用して投与された。この組合せはＮＳＡＩＤ誘導胃毒性に対し保護することができる。
【表２】
2007291127.tif 000024
【０１６０】
表３は多重用量処置研究の結果を示し、ここでＮＯ付加物は各種ＮＳＡＩＤと併用して投与された。この組合せはＮＳＡＩＤ誘導胃毒性に対し保護することができる。
【表３】
2007291127.tif 000025
【０１６１】
表４は多重用量処置研究の結果を示し、ここで各種ＮＯ付加物と直接あるいは間接に結合された各種の新規なＮＳＡＩＤ化合物が投与された。ＮＯ付加物を含む修飾ＮＳＡＩＤは胃毒性を著しく減少させた。
【表４】
2007291127.tif 000026
【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１】担体あるいは薬剤を投薬した際の、モデル動物の舌なめ消費時間を示す図である。
【図２】ラット胃損傷テストの結果を示す図である。
【図１】
2007291127.tif 000043
【図２】
2007291127.tif 000044
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月11日(2007.7.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ステロイド性抗炎症薬またはその薬理許容塩、および
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、または酸化窒素シンターゼの基質となる化合物を含む一つの組成物であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、または酸化窒素シンターゼの基質となる化合物が、Ｓ−ニトロソチオールであることを特徴とする組成物。
【請求項２】
請求項１記載の組成物であって、ここでＳ−ニトロソチオールが下記の構造：
（ｉ）ＣＨ３（Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ））ｘＳＮＯ；
（ｉｉ）ＨＳ（Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ））ｘＳＮＯ；または
（ｉｉｉ）ＯＮＳ（Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ））ｘＶ；
であり、
ここでＸは２乃至２０であり、Ｖはフルオロ、アルコキシ、シアノ、カルボキシアミド、シクロアルキル、アリルコキシ、アルキルスルフィニル、アリルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、水素、ニトロまたはアリルであり、またＲｂおよびＲｃは個別に水素原子、下級アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アリルアルキル基、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基であり、あるいはＲｂおよびＲｃはそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基を形成していることを特徴とする組成物。
【請求項３】
請求項１記載の組成物であって、ここでＳ−ニトロソチオールが、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルシステイン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−システイン、またはＳ−ニトロソ−グルタチオンであることを特徴とする組成物。
【請求項４】
非ステロイド性抗炎症薬またはその薬理許容塩、および酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高めまたは酸化窒素シンターゼの基質となる化合物を含む一つの組成物であって、ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、または酸化窒素シンターゼの基質となる化合物が、
（ｉ）少くとも１個のＯＮ−Ｏ−，ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−基を含む化合物であり、
（ｉｉ）Ｒ１００Ｒ２００−Ｎ（Ｏ−Ｍ＋）−ＮＯ基を持つ２−ヒドロキシ−２−ニトロソヒドラジンであり、ここでＲ１００およびＲ２００はそれぞれ個別にポリペプチド、アミノ酸、蔗糖、分枝または直鎖、飽和あるいは不飽和、置換または非置換の脂肪族炭化水素もしくは芳香族炭化水素で、Ｍ＋が金属カチオンであるもの、または、
（ｉｉｉ）Ｒ１００−（Ｓ）−ＮＯの構造を持ち、Ｒ１００が前に定義の通りであるチオニトレート
であることを特徴とする組成物。
【請求項５】
請求項４記載の組成物であって、ここで少くとも１個のＯＮ−Ｏ，ＯＮ−Ｎ−、またはＯＮ−Ｃ−基を含む化合物が、ＯＮ−Ｏ−ポリペプチド、ＯＮ−Ｏ−アミノ酸、ＯＮ−Ｏ−蔗糖、修飾または未修飾ＯＮ−Ｏ−オリゴヌクレオチド、分岐または直鎖、飽和または不飽和、置換または未置換、脂肪族または芳香族ＯＮ−Ｏ−炭水水素、ＯＮ−Ｏ−複素環式基、ＯＮ−Ｎ−ポリペプチド、ＯＮ−Ｎ−アミノ酸、ＯＮ−Ｎ−蔗糖、修飾または未修飾ＯＮ−Ｎ−オリゴヌクレオチド、分枝または直鎖、修飾または不飽和、置換または未置換、脂肪族または芳香族ＯＮ−Ｎ−炭化水素、ＯＮ−Ｎ−複素環式基、ＯＮ−Ｃ−ポリペプチド、ＯＮ−Ｃ−アミノ酸、ＯＮ−Ｃ−蔗糖、修飾または未修飾ＯＮ−Ｃ−オリゴヌクレオチド、分枝または直鎖、飽和または不飽和、置換または未置換、脂肪族または芳香族ＯＮ−Ｃ−炭化水素、またはＯＮ−Ｃ−複素環式基であることを特徴とする組成物。
【請求項６】
非ステロイド性抗炎症薬またはその薬理許容塩、および
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、または酸化窒素シンターゼの基質となる化合物を含む一つの組成物であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、または酸化窒素シンターゼの基質となる化合物が、Ｌ−アルギニンであることを特徴とする組成物。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか１項記載の組成物であって、ここで非ステロイド性抗炎症薬が式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物であり、
ここで式Ｉの化合物は
2007291127.tif 000045
であり、ここで
Ｒａは、下級アルキル基、シクロアルキル基、アリル基またはヘテロアリル基であり、
Ｚはアリルまたはヘテロアリル基であり、また
Ａ１，Ａ２およびＡ３は５−あるいは６−部材の単環式芳香族環の他のサブユニットを含み、Ａ１，Ａ２およびＡ３は、個別に
（１）Ｃ−Ｒ１、であり、ここでＲ１はその出現毎に水素原子、下級アルキル基、下級ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロゲン原子あるいはニトロ基であり、
（２）Ｎ−Ｒｄであり、ここでＲｄは各出現毎に芳香環に水素原子、下級アルキル基、シクロアルキル基、アリルアルキル基、アリル基またはヘテロアリル基を与えるために隣接環原子に対する共有結合であり、
（３）硫黄原子であり、
（４）酸素原子であり、または
（５）Ｂａ＝Ｂｂであり、ここでＢａおよびＢｂは窒素原子あるいはＣ−Ｒ１であり、Ｒ１は前に定義の通りであり、
ここで式ＩＩの化合物は
2007291127.tif 000046
であり、ここで
ＲｂおよびＲｃは個別に水素原子、下級アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アリルアルキル基、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基であり、あるいはＲｂおよびＲｃはそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基を形成しており、
Ｚ，Ａ１，Ａ２およびＡ３は前に定義の通りであり、
ここで式ＩＩＩの化合物は
2007291127.tif 000047
であり、ここで
Ｒｅは水素原子またはあるいは下級アルキル基であり、
Ｒｆは、
2007291127.tif 000048
2007291127.tif 000049
であり、ここでｎは０または１であり、また
またここで式ＩＶの化合物は
2007291127.tif 000050
であり、ここでＲｇは
2007291127.tif 000051
であることを特徴とする組成物。
【請求項８】
請求項７記載の組成物であって、ここで式Ｉの化合物が、ピロキシカム、イソキシカム、アンペロキシカムまたはテノキシカムであり、式ＩＩの化合物はテニダップであり、式ＩＩＩの化合物はジクロフェナク、トルメチン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン、イブプロフェン、スプロフェン、エトドラク、スリンダク、フルルビプロフェン、カルプロフェン、チアプロフェナク、フェノプロフェン、オキサプロジンまたはフェンブフェンであり、式ＩＶの化合物はサリチル酸またはフェナメートであり、ここでサリチル酸はアセチルサリチル酸、ジフルニサル、サラサレート、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、チオサリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、メサラミン、スルファサラジンまたはメチルサリチル酸であり、またフェナメートはメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸またはエトフェナム酸であることを特徴とする組成物。
【請求項９】
請求項１乃至６のいずれか１項記載の組成物であって、ここで非ステロイド性抗消炎薬が、サリチル酸誘導体、ピラゾロン誘導体、パラアミノフェノール誘導体、インドール誘導体、フェナメート、トルメチン、プロピオン酸誘導体、オキシカム誘導体、フェニル酢酸誘導体、サイトカイン阻害薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、選択的シクロオキナーゼ−１阻害薬またはシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬であることを特徴とする組成物。
【請求項１０】
請求項９記載の組成物であって、ここでサリチル酸誘導体がアセチルサリチル酸、ジフルニサル、サルサラト、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、チオサリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、メサラミン、スルファサラジンまたはサリチル酸メチルであり、ピラゾロン誘導体がフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、ジピロンまたはアパゾンであり、パラアミノフェノール誘導体がフェナセチンまたはアセトアミノフェンであり；インドール誘導体がインドメタシンおよびスリンダクであり；フェナメートがメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸またはエトフェナム酸であり、ならびにそれらの薬理許容塩類であり；プロピオン酸誘導体がイブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フェンブフェン、ミロプロフェン、コルプロフェン、ピルプロフェン、オキサプロジン、インドプロフェンまたはチアプロフェン酸ならびにそれらの薬理許容塩類であり；オキシカム誘導体はピロキシカム、イソキシカム、アンペロキシカム、テノキシカムまたは関連化合物テニダップであり；フェニル酢酸誘導体はトルメチンまたはジクロフェナクおよびそれらの薬理許容塩類であり；シクロオキシゲナーゼ阻害薬はエトドラクおよびナブメトンであり；選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬はＣＧＰ２８２３８（６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−スルホニルアミノ−１−インダノン）、ＳＣ−５８１２５（１−（（４−メチルスルホニル）フェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール）、ＮＳ−３９８（Ｎ−（２−（シクロへキシルオキシ）−４−ニトロ−フェニル）メタンスルホンアミド）、ＤｕＰ６９７（５−ブロモ−２−（フルオロフェニル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）チオフェン）、Ｌ−７４５，３３７（５−メタンスルホンアミド−６−（２，４−ジフルオロチオフェニル）−１−インダノン）、１，２−置換ジアリルシクロペンテン類似体、またはキナゾリノンであることを特徴とする組成物。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれか１項記載の組成物であって、更に薬理許容担体を含むことを特徴とする組成物。
【請求項１２】
それを必要とする動物の炎症、疼痛、胃腸損傷または発熱を処置するための薬物の製造のための、請求項１１記載の組成物の治療有効量の使用法。
【請求項１３】
動物に投与される非ステロイド性抗炎症薬の胃腸毒性または腎臓毒性を軽減するための薬物の製造のための、請求項１１記載の組成物の治療有効量の使用法。
【請求項１４】
それを必要とする動物の胃腸組織修復を促進するための薬物の製造のための、請求項１１記載の組成物の治療有効量の使用法。
【請求項１５】
それを必要とする動物の炎症性腸疾病を処置するための薬物の製造のための、請求項１１記載の組成物の治療有効量の使用法。
【請求項１６】
それを必要とする動物の炎症性疾病状態または疾患を処置するための薬物の製造のための、請求項１１記載の組成物の治療有効量の使用法。
【請求項１７】
請求項１６記載の使用法であって、ここで炎症性疾病状態または疾患が、虚血性器官に対する再灌流傷害、心筋梗塞、炎症性腸疾病、慢性関節リウマチ、変形性関節症、高血圧、乾癬、器官移植拒絶、器官保存、不能症、放射線誘導損傷、ぜん息、アテローム硬化、血栓症、血小板凝集、転移、インフルエンザ、発作、熱症、外傷、急性膵炎、腎盂腎炎、肝炎、自己免疫疾患、インスリン依存性糖尿病、播種性脈管内凝固、脂肪塞栓症、アルツハイマー病、成人呼吸器疾患、乳児呼吸器疾患、発癌、または新生児出血であることを特徴とする使用法。
【請求項１８】
請求項１６記載の使用法であって、ここで炎症性疾病状態または疾患が、炎症性腸疾病であることを特徴とする使用法。
【請求項１９】
それを必要とする動物の炎症、疼痛、胃腸損傷または発熱を処置するための薬物の製造のための、
非ステロイド性抗炎症薬またはその薬理許容塩、および
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物、および薬理許容担体を含む一つの組成物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高めあるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、ニトレートまたはニトライトであることを特徴とする組成物の治療有効量の使用法。
【請求項２０】
動物に投与される非ステロイド性抗炎症薬の胃腸毒性または腎臓毒性を軽減するための薬物の製造のための、
非ステロイド性抗炎症薬またはその薬理許容塩、および
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物、および
薬理許容担体を含む一つの組成物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、ニトレートまたはニトライトであることを特徴とする組成物の治療有効量の使用法。
【請求項２１】
それを必要とする動物の胃腸組織修復を促進するための薬物の製造のための、
非ステロイド性抗炎症薬またはその薬理許容塩、および
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物、および
薬理許容担体を含む一つの組成物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、ニトレートまたはニトライトであることを特徴とする組成物の治療有効量の使用法。
【請求項２２】
それを必要とする動物の炎症性腸疾病を処置するための薬物の製造のための、
非ステロイド性抗炎症薬またはその薬理許容塩、および
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物、および
薬理許容担体を含む一つの組成物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、ニトレートまたはニトライトであることを特徴とする組成物の治療有効量の使用法。
【請求項２３】
それを必要とする動物の炎症性疾病状態または疾患を処置するための薬物の製造のための、
非ステロイド性抗炎症薬またはその薬理許容塩、および
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物、および
薬理許容担体を含む一つの組成物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、ニトレートまたはニトライトであることを特徴とする組成物の治療有効量の使用法。
【請求項２４】
請求項２３記載の使用法であって、ここで炎症性疾病状態または疾患が、請求項１７に記載の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項２５】
請求項２４記載の使用法であって、ここで炎症性疾病状態または疾患が、炎症性腸疾病であることを特徴とする使用法。
【請求項２６】
請求項１９乃至２５のいずれか１項記載の使用法であって、ここでニトレートが、イソソルバイドジニトレートであることを特徴とする使用法。
【請求項２７】
請求項１９乃至２５のいずれか１項記載の使用法であって、ここでニトライトが、イソアミルニトライトであることを特徴とする使用法。
【請求項２８】
請求項１９乃至２７のいずれか１項記載の使用法であって、ここで非ステロイド性抗炎症薬が、請求項７に定義の通りの式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物であることを特徴とする使用法。
【請求項２９】
請求項２８記載の使用法であって、ここで式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物および式ＩＶの化合物が、請求項８の定義の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項３０】
請求項１９乃至２７のいずれか１項記載の使用法であって、ここで非ステロイド性抗炎症薬が、請求項９に定義の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項３１】
請求項３０記載の使用法であって、ここでサリチル酸誘導体、ピラゾロン誘導体、パラアミノフェノール誘導体、インドール誘導体、フェナメート、プロピオン酸誘導体、オキシカム誘導体、フェニル酢酸誘導体、シクロオキシゲナーゼ阻害薬および選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が、請求項１０の定義の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項３２】
それを必要とする患者の薬剤誘導毒性を軽減するための薬物の製造のための、
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高めあるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物、および
薬理許容担体を含む組成物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高めあるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、Ｓ−ニトロソチオールであることを特徴とする使用法。
【請求項３３】
請求項３２記載の使用法であって、ここでＳ−ニトロソチオールが、請求項２の定義の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項３４】
請求項３２記載の使用法であって、ここでＳ−ニトロソチオールが、請求項３の定義の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項３５】
それを必要とする患者の薬剤誘導毒性を軽減するための薬物の製造のための、
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物、および
薬理許容担体を含む組成物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、請求項４の定義の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項３６】
請求項３５記載の使用法によって、ここで少くとも１個のＯＮ−Ｏ−，ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−基を含む化合物が、請求項５の定義の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項３７】
それを必要とする患者の薬剤誘導毒性を軽減するための薬物の製造のための、
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物、および
薬理許容担体を含む組成物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、Ｌ−アルギニンであることを特徴とする使用法。
【請求項３８】
それを必要とする患者の薬剤誘導毒性を軽減するための薬物の製造のための、
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物、および
薬理許容担体を含む組成物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、ニトレートまたはニトライトであることを特徴とする使用法。
【請求項３９】
請求項３８記載の使用法であって、ここでニトレートがイソソルバイドニトレートであることを特徴とする使用法。
【請求項４０】
請求項３８記載の使用法であって、ここでニトライトが、イソアミルニトライトであることを特徴とする使用法。
【請求項４１】
請求項３２乃至４０のいずれか１項記載の使用法であって、ここで薬剤誘導毒性が、非ステロイド性抗炎症薬によるものであることを特徴とする使用法。
【請求項４２】
請求項３２乃至４０のいずれか１項記載の使用法であって、ここで薬剤誘導毒性が、胃腸毒性または腎臓毒性であることを特徴とする使用法。
【請求項４３】
それを必要とする患者の胃腸損傷を処置するための薬物の製造のための、
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物、および
薬理許容担体を含む組成物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、Ｓ−ニトロソチオールであることを特徴とする使用法。
【請求項４４】
請求項４３記載の使用法であって、ここでＳ−ニトロソチオールが、請求項２の定義の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項４５】
請求項４３記載の使用法であって、ここでＳ−ニトロソチオールが、請求項３の定義の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項４６】
それを必要とする患者の胃腸損傷を処置するための薬物の製造のための、
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物、および
薬理許容担体を含む組成物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、請求項４の定義の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項４７】
請求項４６記載の使用法であって、ここで少くとも１個のＯＮ−Ｏ−，ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−基を含む化合物が、請求項５の定義の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項４８】
それを必要とする患者の胃腸損傷を処置するための薬物の製造のための、
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物、および
薬理許容担体を含む組成物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、Ｌ−アルギニンであることを特徴とする使用法。
【請求項４９】
それを必要とする患者の胃腸損傷を処置するための薬物の製造のための、
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物、および
薬理許容担体を含む組成物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、ニトレートまたはニトライトであることを特徴とする使用法。
【請求項５０】
請求項４９記載の使用法であって、ここでニトレートが、イソソルバイドジニレートであることを特徴とする使用法。
【請求項５１】
請求項４９記載の使用法であって、ここでニトライトが、イソアミルニトライトであることを特徴とする使用法。
【請求項５２】
少くとも１個のＮＯ基を含む非ステロイド性抗炎症薬またはその薬理許容塩であって、ここで少くとも１個のＮＯ基が酸素原子または硫黄原子を通じて非ステロイド性抗炎症薬に結合していることを特徴とする非ステロイド性抗炎症薬であって、ここで非ステロイド系抗炎症薬が、選択的シクロオキシゲナーゼ阻害薬であることを特徴とする薬剤。
【請求項５３】
請求項１乃至６のいずれか１項記載の組成物であって、ここで非ステロイド系抗炎症薬が、選択的シクロオキシゲナーゼ阻害薬であることを特徴とする組成物。
【請求項５４】
請求項１９乃至２７のいずか１項記載の使用法であって、ここで非ステロイド性抗炎症薬が、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬であることを特徴とする使用法。
【請求項５５】
それを必要とする動物の炎症、疼痛、胃腸損傷または発熱を処置するための、
少くとも１個のＮＯ基を含む非ステロイド性抗炎症薬またはその薬理許容塩であって、ここで少くとも１個のＮＯ基が酸素原子または硫黄原子を通じて非ステロイド性抗炎症薬に結合されることを特徴とする非ステロイド性抗炎症薬、またはその許容塩、および
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、または酸化窒素合成の基質である一つの化合物を含む一つの組成物であって、
ここで化合物がＳ−ニトロソチオールであることを特徴とする組成物の治療有効量の使用法。
【請求項５６】
動物に投与される抗炎症薬の胃腸毒性または腎臓毒性を軽減するための、
少くとも１個のＮＯ基を含む非ステロイド性抗炎症薬またはその薬理許容塩であって、ここで少くとも１個のＮＯ基が酸素原子または硫黄原子を通じて非ステロイド性抗炎症薬に結合されることを特徴とする非ステロイド性抗炎症薬、またはその許容塩、および
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、または酸化窒素合成の基質である一つの化合物を含む一つの組成物であって、
ここで化合物がＳ−ニトロソチオールであることを特徴とする組成物の治療有効量の使用法。
【請求項５７】
それを必要とする動物の胃腸組織修復を促進するための、
少くとも１個のＮＯ基を含む非ステロイド性抗炎症薬またはその薬理許容塩であって、ここで少くとも１個のＮＯ基が酸素原子または硫黄原子を通じて非ステロイド性抗炎症薬に結合されることを特徴とする非ステロイド性抗炎症薬、またはその許容塩、および
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、または酸化窒素合成の基質である一つの化合物を含む一つの組成物であって、
ここで化合物がＳ−ニトロソチオールであることを特徴とする組成物の治療有効量の使用法。
【請求項５８】
それを必要とする動物の炎症性腸疾病を処置するための、
少くとも１個のＮＯ基を含む非ステロイド性抗炎症薬またはその薬理許容塩であって、ここで少くとも１個のＮＯ基が酸素原子または硫黄原子を通じて非ステロイド性抗炎症薬に結合されることを特徴とする非ステロイド性抗炎症薬、またはその許容塩、および
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、または酸化窒素合成の基質である一つの化合物を含む一つの組成物であって、
ここで化合物がＳ−ニトロソチオールであることを特徴とする組成物の治療有効量の使用法。
【請求項５９】
それを必要とする動物の炎症性疾病状態または疾患を処置するための、
少くとも１個のＮＯ基を含む非ステロイド性抗炎症薬またはその薬理許容塩であって、ここで少くとも１個のＮＯ基が酸素原子または硫黄原子を通じて非ステロイド性抗炎症薬に結合されることを特徴とする非ステロイド性抗炎症薬、またはその許容塩、および
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、または酸化窒素合成の基質である一つの化合物を含む一つの組成物であって、
ここで化合物がＳ−ニトロソチオールであることを特徴とする組成物の治療有効量の使用法。
【請求項６０】
請求項５９記載の使用法であって、ここで炎症性疾病状態または疾患が、請求項１７の定義の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項６１】
請求項６０記載の使用法であって、ここで炎症性疾病状態または疾患が、炎症性腸疾病であることを特徴とする使用法。
【請求項６２】
それを必要とする動物の炎症、疼痛、胃腸損傷または発熱を処置するための、請求項１１の組成物の治療有効量の使用法。
【請求項６３】
動物に投与される非ステロイド性抗炎症薬の胃腸毒性または腎臓毒性を軽減するための、請求項１１の組成物の治療有効量の使用法。
【請求項６４】
それを必要とする動物の胃腸組織修復を促進するための、請求項１１の組成物の治療有効量の使用法。
【請求項６５】
それを必要とする動物の炎症性腸疾患を処置するための、請求項１１の組成物の治療有効量の使用法。
【請求項６６】
それを必要とする動物の炎症性疾病状態または疾患を処置するための、請求項１１の組成物の治療有効量の使用法。
【請求項６７】
請求項６６記載の使用法であって、ここで炎症性疾病状態または疾患が請求項１７で定義の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項６８】
請求項６７記載の使用法であって、ここで炎症性疾病状態または疾患が、炎症性疾病であることを特徴とする使用法。
【請求項６９】
それを必要とする動物の炎症、疼痛、胃腸損傷または発熱を処置するための、
非ステロイド性抗炎症薬またはその薬理許容塩、および
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物、および薬理許容担体を含む一つの組成物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、ニトレートまたはニトライトであることを特徴とする組成物の治療有効量の使用法。
【請求項７０】
動物に投与される非ステロイド性抗炎症薬の胃腸毒性また腎臓毒性を軽減するための、
非ステロイド性抗炎症薬またはその薬理許容塩、および
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物、および薬理許容担体を含む一つの組成物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、ニトレートまたはニトライトであることを特徴とする組成物の治療有効量の使用法。
【請求項７１】
それを必要とする動物の胃腸組織修復を促進するための、
非ステロイド性抗炎症薬またはその薬理許容塩、および
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物、および薬理許容担体を含む一つの組成物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、ニトレートまたはニトライトであることを特徴とする組成物の治療有効量の使用法。
【請求項７２】
それを必要とする動物の炎症性腸疾病を処置するための、
非ステロイド性抗炎症薬またはその薬理許容塩、および
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物、および薬理許容担体を含む一つの組成物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、ニトレートまたはニトライトであることを特徴とする組成物の治療有効量の使用法。
【請求項７３】
それを必要とする動物の炎症性疾病状態または疾患を処置するための、
非ステロイド性抗炎症薬またはその薬理許容塩、および
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物、および薬理許容担体を含む一つの組成物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、ニトレートまたはニトライトであることを特徴とする組成物の治療有効量の使用法。
【請求項７４】
請求項７３記載の使用法であって、ここで炎症性疾病状態または疾患が、請求項１７に定義の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項７５】
請求項７４記載の使用法であって、ここで炎症性疾病状態または疾患が、炎症性腸疾病であることを特徴とする使用法。
【請求項７６】
請求項１９乃至２５のいずれか１項記載の使用法であって、ここでニトレートが、イソソルバイドジニトレートであることを特徴とする使用法。
【請求項７７】
請求項１９乃至２５のいずれか１項記載の使用法であって、ここでニトライトが、イソアミルニトライトであることを特徴とする使用法。
【請求項７８】
請求項１９乃至２７のいずれか１項記載の使用法であって、ここで非ステロイド性抗炎症薬が、請求項７で定義された式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物であることを特徴とする使用法。
【請求項７９】
請求項７８記載の使用法であって、ここで式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物および式ＩＶの化合物が、請求項８の定義の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項８０】
請求項１９乃至２７のいずれか１項記載の使用法であって、ここで非ステロイド性抗炎症薬が、請求項９で定義の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項８１】
請求項８０記載の使用法であって、ここでサリチル酸誘導体、ピラゾロン誘導体、パラアミノフェノール誘導体、インドール誘導体、フェナメート、プロピオン酸誘導体、オキシカム誘導体、フェニル酢酸誘導体、シクロオキシゲナーゼ阻害薬および選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が、請求項１０に定義の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項８２】
それを必要とする患者の薬剤誘導毒性を軽減するための、
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、Ｓ−ニトロソチオールであることを特徴とする化合物の治療有効量の使用法。
【請求項８３】
請求項８２記載の使用法であって、ここでＳ−ニトロソチオールが、請求項２の定義の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項８４】
請求項８２記載の使用法であって、ここでＳ−ニトロソチオールが、請求項３の定義の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項８５】
それを必要とする患者の薬剤誘導毒性を軽減するための、
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、請求項４の定義の通りであることを特徴とする化合物の治療有効量の使用法。
【請求項８６】
請求項８５記載の使用法であって、ここで少くとも１個のＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−基を含む化合物が、請求項５の定義の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項８７】
それを必要とする患者の薬剤誘導毒性を軽減するための、
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、Ｌ−アルギニンであることを特徴とする化合物の治療有効量の使用法。
【請求項８８】
それを必要とする患者の薬剤誘導毒性を軽減するための、
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高めあるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、ニトレートまたはニトライトであることを特徴とする化合物の治療有効量の使用法。
【請求項８９】
請求項８８記載の使用法であって、ここでニトレートが、イソソルバイドジニトレートであることを特徴とする使用法。
【請求項９０】
請求項８８記載の使用法であって、ここでニトライトが、イソアミルニトライトであることを特徴とする使用法。
【請求項９１】
請求項８２乃至９０のいずれか１項記載の使用法であって、ここで薬剤誘導毒性が非ステロイド性抗炎症薬によるものであることを特徴とする使用法。
【請求項９２】
請求項８２乃至９０のいずれか１項記載の使用法であって、ここで薬剤誘導毒性が胃腸毒性または腎臓毒性であることを特徴とする使用法。
【請求項９３】
それを必要とする患者の胃腸損傷を処置するための、
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、Ｓ−ニトロソチオールであることを特徴とする化合物の治療有効量の使用法。
【請求項９４】
請求項９３記載の使用法であって、ここでＳ−ニトロソチオールが、請求項２記載の定義の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項９５】
請求項９３記載の使用法であって、ここでＳ−ニトロソチオールが、請求項３記載の定義の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項９６】
それを必要とする患者の胃腸損傷を処置するための、
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、請求項４の定義の通りであることを特徴とする化合物の治療有効量の使用法。
【請求項９７】
請求項９６記載の使用法であって、ここで少くとも１個のＯＮ−Ｏ−，ＯＮ−Ｎ−，ＯＮ−Ｃ−基を含む化合物が請求項５の定義の通りであることを特徴とする使用法。
【請求項９８】
それを必要とする患者の胃腸損傷を処置するための、
非ステロイド性抗炎症薬またはその薬理許容塩、および
酸化窒素を与え、移転しまたは放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物、および薬理許容担体を含む一つの組成物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまた放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、Ｌ−アルギニンであることを特徴とする組成物の治療有効量の使用法。
【請求項９９】
それを必要とする患者の胃腸損傷を処置するための、
酸化窒素を与え、移転しまた放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物の治療有効量の使用法であって、
ここで酸化窒素を与え、移転しまた放出し、酸化窒素の内因性合成水準を高め、あるいは酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、ニトレートまたはニトライトであることを特徴とする化合物の治療有効量の使用法。
【請求項１００】
請求項９９記載の使用法であって、ここでニトレートがイソソルバイドジニトレートであることを特徴とする使用法。
【請求項１０１】
請求項９９記載の使用法であって、ここでニトライトがイソアミルニトライトであることを特徴とする使用法。
【請求項１０２】
請求項６９乃至７７のいずれか１項記載の使用法であって、ここで非ステロイド性抗炎症薬が、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬であることを特徴とする使用法。