(57)【要約】【課題】一般に、貼付剤においても皮膚への透過量は一定のピーク，トラフを示す傾向にある。本発明は、ポリマーの比率により良好な透過性を示しながら、一定期間に定常的な薬物の透過を示す貼付剤を提供することを課題としている。【解決手段】本発明は、貼付剤の粘着剤層中に薬物を含有する貼付剤において、当該粘着剤層がポリビニルピロリドン及び／又はビニルピロリドンを主成分とする共重合体、並びに塩基性窒素原子及び／又はカチオン性窒素原子を含有した（メタ）アクリル酸エステル系共重合体を含有することを特徴とする外用貼付剤に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体上に、薬物を含有する粘着剤層を設けてなる医薬製剤であって、当該粘着剤層がポリビニルピロリドン及び／又はビニルピロリドンを主成分とする共重合体、並びに塩基性窒素原子及び／又はカチオン性窒素原子を含有した（メタ）アクリル酸エステル系共重合体を含有することを特徴とする外用貼付剤。
【請求項２】
ポリビニルピロリドン及び／又はビニルピロリドンを主成分とする共重合体が、ポリビニルピロリドンである請求項１に記載の外用貼付剤。
【請求項３】
粘着剤層全量に対するポリビニルピロリドン及び／又はビニルピロリドンを主成分とする共重合体の含有量が０．１〜２０重量％であり、塩基性窒素原子及び／又はカチオン性窒素原子を含有した（メタ）アクリル酸エステル系共重合体の含有量が０．１〜２０重量％である請求項１又は２に記載の外用貼付剤。
【請求項４】
塩基性窒素原子及び／又はカチオン性窒素原子を含有する（メタ）アクリル酸エステル系共重合体が、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、又はアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体である請求項１〜３のいずれかに記載の外用貼付剤。
【請求項５】
ポリビニルピロリドン及び／又はビニルピロリドンを主成分とする共重合体と、塩基性窒素原子及び／又はカチオン性窒素原子を含有した（メタ）アクリル酸エステル系共重合体の配合比が、質量で１：０．０１〜１である請求項１〜４のいずれかに記載の外用貼付剤。
【請求項６】
粘着剤層における粘着基剤が、アクリル系粘着基剤、ゴム系粘着基剤、又はシリコーン系粘着基剤である請求項１〜５のいずれかに記載の外用貼付剤。
【請求項７】
薬物が、塩基性薬物である請求項１〜６のいずれかに記載の外用貼付剤。
【請求項８】
塩基性薬物が、塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピンからなる群から選ばれる１種又は２種以上の薬物である請求項７に記載の外用貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は身体皮膚上に貼付して薬物、好ましくは塩基性の薬物及び／又はその薬学的に許容される塩を経皮的に生体内へ投与する外用貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に薬物を経皮投与する場合、該薬物の拡散性、皮膚への移行性などの観点よりこの薬物が粘着剤中で溶解状態にあることが望ましい。更には、所定の薬物投与量を確保するため、吸収促進剤を配合する。従って、十分な皮膚透過性を実現するため、液体成分である溶解剤、溶解補助剤及び吸収促進剤等を大量に使用することが多いが、これらの使用により粘着基剤の凝集力が低下してしまうという問題点があった。一般に、凝集力が向上すると皮膚への透過量も低下する傾向があるため、粘着剤を増やして凝集力を増加させることは、透過量の低下を招くことになる。時に、難溶性薬物の場合、皮膚透過性も低いことが一般的であり、経皮吸収製剤中に、多量の溶解剤や溶解補助剤、更には吸収促進剤を配合する必要性があり、その結果、粘着基剤の凝集性の低下が問題となっていた。
つまり、粘着剤中において、多量の液体成分を配合しながら凝集性を保ちつつ、良好な薬物皮膚透過性を有し、更に一定の薬物吸収コントロールを実現できる経皮吸収製剤の開発が所望されていた。
【０００３】
このために、例えば、粘着剤に対する該薬物の溶解性を向上させる手段として、粘着剤層の感圧接着剤として、アミノ基を有するアミノアルキル（メタ）アクリルアミドを共重合させることが提案されている（特許文献１参照）が、粘着剤の凝集性についての開示が全くないうえ、薬物の特性を考えて共重合体を選ぶのは事実上不可能であって実用性があるとは言えない方法であった。
また、薬物として薬理上許容される酸付加塩の形態にあるものが貼付層中に０．１〜２０重量％含まれ、さらに薬物の溶解性向上剤として塩基性窒素を含有し常温で皮膚に粘着性を有しない重合体、例えばビニルピロリドンなどの重合性アミンの共重合体などを貼付層中に０．１〜５０重量％含むことを特徴とする経皮吸収貼付剤（特許文献２参照）も提案されているが、薬物の溶解性向上剤を使用するため薬物の経皮吸収性の向上はみられるが、満足する凝集性が得られない欠点があった。
さらに、カチオン性官能基を含む親水性アクリレートポリマーからなるレザーバー型の経皮投与製剤（特許文献３参照）も提案されているが、その製造法は非常に煩雑である。
また、シート状パック剤においては、ポリビニルピロリドン及び／またはビニルピロリドンを主成分とする共重合体よりなる第１成分と、アクリル酸及び／またはメタクリン酸の重合体よりなる第２の成分との混合物からなり、第１の成分中のビニルピロリドン成分含有量と、第２の成分中の（メタ）アクリル酸成分含有量との比率が、９７：３〜７０：３０とされていることを特徴とするシート状パック剤も提案されている（特許文献４参照）が、薬物、特に難溶性薬物の経皮吸収性に関する開示は皆無である。
このように、薬物を安定に保持し経皮吸収を改善するための試みがなされてきているが、貼付剤の粘着剤中において、多量の液体成分を配合しながら凝集性を保つことができ、かつ良好な薬物皮膚透過性を有し、更に一定の薬物吸収コントロールを可能とするバランスのとれた実用的な経皮吸収製剤を提供するには至っていない。
【０００４】
一方、リスペリドンは、ヤンセン・ファーマ社（ベルギー）によって開発されたベンゾイソキサゾール誘導体化合物である。その薬理作用としては、抗ドパミン作用、抗セロトニン作用、カタレプシー惹起作用が確認されており、現在では統合失調症治療薬として広く臨床の場において用いられている。リスペリドンの統合失調症に対する効果は、主としてドパミンＤ２受容体拮抗作用及びセロニン５−ＨＴ２受容体拮抗作用に基づく中枢神経系の調節によるものと考えられている。また、リスペリドンは、幻覚、妄想などの陽性症状に対する優れた効果とともに、感情的引きこもり、情動鈍麻などの陰性症状に対しても強い効果を示す一方で、従来の定型抗精神病薬に比べて錐体外路系の副作用（ふるえ、こわばり等）が比較的少ないという特徴を有することから、患者のＱＯＬ（生活の質）を著しく改善し得る極めて有用な統合失調症治療薬であると考えられる。
【０００５】
リスペリドンの投与方法としては、従来から、錠剤や細粒剤、内服液剤等を使用する経口投与法が用いられているものの、経口投与の場合、薬物が吸収された後、肝臓で初回通過効果を受けたり、投与後一時的に必要以上の血中濃度が認められたりする等の欠点があった。また、経口投与においては、胃腸障害、嘔吐感、食欲不振等の副作用も多く報告されていて、統合失調症患者の約７５％が、リスペリドンの経口剤を規則的に服用することが困難であると言われている。したがって、このような経口投与の問題点を解消し、安全かつ持続的に患者が服用しやすい製剤とすることを目的として、近年、貼付剤を用いて投与する方法が検討されてきた。貼付剤を用いる投与方法は、経口投与法による上記の問題を解消でき、また、投与回数の低減、コンプライアンスの向上、投与及び中止の容易さ等の利点を有することから、有用な投与方法として期待されている。
【０００６】
また、特許文献５には、リスペリドンを経皮投与するために、脂肪酸又は脂肪酸エステルからなる皮膚浸透促進剤を配合することが記載されている。
【０００７】
【特許文献１】特公平７−４５４００号公報
【特許文献２】特許第２９７７２５２号公報
【特許文献３】特公平６−６７８３５号公報
【特許文献４】特許第２９６８０２１号公報
【特許文献５】特表平１１−５０３１３８公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、粘着剤中において、多量の液体成分を配合しながら良好な製剤物性（凝集性等）を保ちつつ、難溶解性薬物の良好な薬物皮膚透過性を有し、更に有効血中濃度を長時間にわたって一定値に維持できる経皮吸収製剤を得ることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、貼付剤における凝集性、薬物特に難溶解性薬物の皮膚透過性、及び薬物の徐放性の全ての特性を満足できるバランスのとれた粘着剤層の開発を行ってきたところ、貼付剤の粘着剤層中において、ポリビニルピロリドン及び／またはビニルピロリドンを主成分とする共重合体と、塩基性窒素及び／またはカチオン性窒素原子を含有した（メタ）アクリル酸エステル系共重合体を含有させることにより、外用貼付剤が、良好な製剤物性（凝集性等）を保ちつつ、理想的な徐放性透過を示すことを見いだし、発明を完成した。さらに、薬物としては、塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピンなどの塩基性薬物が好ましいことを見いだした。
【００１０】
本発明は、支持体上に、薬物を含有する粘着剤層を設けてなる医薬製剤であって、該粘着剤層にはポリビニルピロリドン及び／又はビニルピロリドンを主成分とする共重合体、並びに塩基性窒素原子及び／又はカチオン性窒素原子を含有した（メタ）アクリル酸エステル系共重合体を含有することを特徴とする外用貼付剤に関する。
また、本発明は、粘着剤層全量に対するポリビニルピロリドン及び／又はビニルピロリドンを主成分とする共重合体と、塩基性窒素原子及び／又はカチオン性窒素原子を含有した（メタ）アクリル酸エステル系共重合体の含有量が、それぞれ０．１〜２０重量％、０．１〜２０重量％である外用貼付剤に関する。
さらに、本発明は、塩基性窒素原子及び／又はカチオン性窒素原子を含有する（メタ）アクリル酸エステル系共重合体がメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、又はアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体である外用貼付剤に関する。
【００１１】
本発明を更に具体的に説明すれば次のとおりである。
（１）支持体上に、薬物を含有する粘着剤層を設けてなる医薬製剤であって、当該粘着剤層がポリビニルピロリドン及び／又はビニルピロリドンを主成分とする共重合体、並びに塩基性窒素原子及び／又はカチオン性窒素原子を含有した（メタ）アクリル酸エステル系共重合体を含有することを特徴とする外用貼付剤。
（２）ポリビニルピロリドン及び／又はビニルピロリドンを主成分とする共重合体が、ポリビニルピロリドンである前記（１）に記載の外用貼付剤。
（３）粘着剤層全量に対するポリビニルピロリドン及び／又はビニルピロリドンを主成分とする共重合体の含有量が０．１〜２０重量％であり、塩基性窒素原子及び／又はカチオン性窒素原子を含有した（メタ）アクリル酸エステル系共重合体の含有量が０．１〜２０重量％である前記（１）又は（２）に記載の外用貼付剤。
（４）塩基性窒素原子及び／又はカチオン性窒素原子を含有する（メタ）アクリル酸エステル系共重合体が、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、又はアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体である前記（１）〜（３）のいずれかに記載の外用貼付剤。
（５）ポリビニルピロリドン及び／又はビニルピロリドンを主成分とする共重合体と、塩基性窒素原子及び／又はカチオン性窒素原子を含有した（メタ）アクリル酸エステル系共重合体の配合比が、質量で１：０．０１〜１である前記（１）〜（４）のいずれかに記載の外用貼付剤。
（６）粘着剤層における粘着基剤が、アクリル系粘着基剤、ゴム系粘着基剤、又はシリコーン系粘着基剤である前記（１）〜（５）のいずれかに記載の外用貼付剤。
（７）薬物が、塩基性薬物である前記（１）〜（６）のいずれかに記載の外用貼付剤。
（８）塩基性薬物が、塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピンからなる群から選ばれる１種又は２種以上の薬物である前記（７）に記載の外用貼付剤。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、粘着剤中において、多量の液体成分を配合しながら良好な製剤物性（凝集性等）を保ちつつ、難溶解性薬物の良好な薬物皮膚透過性を有し、更に有効血中濃度を長時間にわたって一定値に維持できる経皮吸収製剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。
本発明の経皮吸収製剤に用いられる薬物は、粘着剤中に配合されている成分の塩基性窒素原子やカチオン性窒素原子に格別の悪影響を与えるものでない限り、特に限定されていないが、塩基性薬物を好ましく用いることができ、例えば、薬物としては、抗痴呆薬（塩酸ドネペジル等）、排尿障害改善薬（塩酸タムスロシン等）、催眠・鎮静剤(塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン等)、解熱消炎鎮痛剤(酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール等)、興奮・覚醒剤(塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート等)、精神神経用剤(塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン等)、局所麻酔剤(塩酸リドカイン、塩酸プロカイン等)、泌尿器官用剤(塩酸オキシブチニン等)、骨格筋弛緩剤(塩酸チザニジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリジノール等)、自律神経用剤(塩化カルプロニウム、臭化ネオスチグミン等)、抗パーキンソン剤(塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、メシル酸ペルゴリド等)、抗ヒスタミン剤（フマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン等）、気管支拡張剤(塩酸ツロブテロール、境酸プロカテロール等)、強心剤(塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン等)、冠血管拡張剤(塩酸ジルチアゼム、塩酸べラパミル等)、末梢血管拡張剤(クエン酸二カメタート、塩酸トラゾリン等)、循環器官用剤（塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン等）、不整脈用剤(塩酸プロプラノロ一ル、塩酸アルプレノロール等)、抗アレルギー剤(フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン等)、鎮暈剤(メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール等)、セロトニン受容体拮抗制吐剤、麻薬系の鎮痛剤(硫酸モルヒネ、クエン酸フェンタニル等)が挙げられる。この中でも特に、塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン等が好ましい。
このような薬物は、遊離塩基の形態のものを用いてもよく、その薬学的に許容される酸付加塩の形態のものを用いてもよく、またこれら両者を組み合わせて用いてもよい。さらに、上記のような薬物は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いることもできる。これらの薬物は、製剤物性及び経皮吸収性という観点から、経皮吸収製剤の組成全体の重量を基準として３〜３０重量%で配合されることが好ましく、さらに好ましくは５〜２０重量%、特に好ましくは１０〜２０重量%で配合される。
【００１４】
本発明の貼付剤に用いられる粘着基剤は、粘着剤層の基剤となり得るものであれば特に限定されないが、アクリル系粘着基剤、ゴム系粘着基剤、シリコーン系粘着基剤などが例示される。
アクリル系粘着基剤としては、（メタ）アクリル酸エステルの単独重合体または共重合体及び／又は前記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーとの共重合体が好適に用いられる。
なお、本明細書においては、「（メタ）アクリル酸」という用語は、アクリル酸又はメタアクリル酸（メタクリル酸）という意味で使用される。したがって、例えば、前記した（メタ）アクリル酸エステルという用語は、アクリル酸エステル又はメタアクリル酸エステルという意味である。
ゴム系粘着基剤としては、天然ゴム、合成ゴム、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン−ブタジエンゴム（ＳＢＲ）、ポリブテンなどが好んで用いられる。
シリコーン系粘着基剤としては、ポリジメチルシロキサンなどを主成分とするものが使用可能である。
粘着剤基剤の中でも特に、ＳＩＳおよび（メタ）アクリル酸エステル共重合体が好ましく、より好ましくは（メタ）アクリル酸エステル共重合体が挙げられる。
【００１５】
これらの粘着基剤は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いても良い。また、粘着基剤の配合量は、粘着剤層の形成および有効成分の皮膚への透過性を考慮して、粘着剤層の組成全体の重量を基準として１０〜８０重量％であることが好ましく、さらに好ましくは２０〜７０重量％であり、特に好ましくは３０〜７０重量％である。
【００１６】
本発明におけるポリビニルピロリドン及び／又はビニルピロリドンを主成分とする共重合体としては、ポリビニルピロリドン及びビニルピロリドンを主成分とする共重合体からなる群から選ばれる１種又は２種以上の成分からなるものであって、例えば、ポリビニルピロリドンの場合には、コリドン（ＢＡＳＦジャパン）、プラスドン（ＩＳＰジャパン）、ポビドンＫ１７（ＩＳＰジャパン）などが挙げられ、ビニルピロリドンを主成分とする共重合体の場合には、酢酸ビニルピロリドンとの共重合体としてＰＶＰ／ＶＡ（ＩＳＰジャパン）、ルビスコールＶＡシリーズ（ＢＡＳＦジャパン）などが挙げられる。粘着剤の凝集を容易にするために粘着剤層中全体に対して０．１重量％以上添加することが必要で、０．１〜３０重量％であることが好ましく、さらに、０．５〜２０重量％であることが更に好ましい。
【００１７】
本発明における塩基性窒素原子及び／又はカチオン性窒素原子を含有した（メタ）アクリル酸エステル系共重合体としては、塩基性窒素原子及びカチオン性窒素原子からなる群から選ばれる少なくとも１種の窒素原子を含有する（メタ）アクリル酸エステル、並びにメチルエステルやエチルエステルなどの中性の（メタ）アクリル酸エステルを含有してなる共重合体であって、例えば、メチル及びエチル中性エステル基並びにトリメチルアミノエチルカチオンエステル基を含有するアクリレート・メタアクリレートエステルの重合体、メタアクリル酸メチルとメタアクリル酸ブチル及びメタアクリル酸ジメチルアミノメチルの共重合体などを挙げることができる。
これらの中でも特に、メチル及びエチル中性エステル基並びにトリメチルアミノエチルカチオンエステル基を含有するアクリレート及びメタアクリレートエステルのポリマー（オイドラギットＲＳ１００、登録商標、ローム社）、メタアクリル酸メチルとメタアクリル酸ブチル及びメタアクリル酸ジメチルアミノメチルの共重合体（オイドラギットＥ１００、オイドラギットＥＰＯ、登録商標、ローム社）が特に好ましい。添加量としては凝集力を確保するために粘着剤層中全体に対して０．１重量％以上であることが必要で、０．１〜３０重量％であることが好ましく、さらに、０．５〜２０重量％であることが更に好ましい。特に好適な徐放性効果を期待するのであれば２〜７重量％である必要がある。
【００１８】
本発明における「ポリビニルピロリドン及び／又はビニルピロリドンを主成分とする共重合体」と、「塩基性窒素原子及び／又はカチオン性窒素原子を含有した（メタ）アクリル酸エステル系共重合体」との配合比には特に制限はないが、好ましくは「ポリビニルピロリドン及び／又はビニルピロリドンを主成分とする共重合体」１００質量部に対して、「塩基性窒素原子及び／又はカチオン性窒素原子を含有した（メタ）アクリル酸エステル系共重合体」１質量部〜２００質量、好ましくは３〜１００質量部、３〜８０質量部、即ち両者の質量での比が１：０．０１〜２、好ましくは１：０．０３〜１、又は１：０．０３〜０．８の配合比が挙げられる。
【００１９】
本発明で用いられる粘着基剤には、更に、従来から用いられている粘着付与剤、例えば、ロジン系樹脂［エステルガム（荒川化学工業）、ハリエスター（ハリマ化成）、ペンタリン（イーストマンケミカル）、フォーラル（イーストマンケミカル）］、テルペン系樹脂［ＹＳレジン（ヤスハラケミカル）、ピコライト（ルースアンドディルワース）］、石油樹脂［アルコン（荒川化学工業）、リガレッツ（イーストマンケミカル）、ピコラスチック（イーストマンケミカル）、エスコレッツ（エクソン）、ウイングタック（グッドイヤー）、クイントン（日本ゼオン）］、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂等である。
これらの粘着付与剤は１種を単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いても良い。また、粘着付与剤の粘着層の組成全体に基づく配合量は、貼付剤としての十分な粘着力および剥離時の皮膚への刺激性を考慮して、粘着剤層の組成全体の重量を基準として２０〜９０重量％であることが好ましく、さらに好ましくは３０〜６０重量％であり、特に好ましくは４０〜６０重量％である。
【００２０】
本発明の経皮吸収製剤には、さらに経皮吸収促進剤を適宣配合してもよい。本発明において用いられるとして経皮吸収促進剤は、イソステアリルアルコールなどの脂肪族アルコール、カプリン酸のような脂肪酸、プロピレングリコールモノラウレートやミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸誘導体、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラウリン酸ジエタノールアミンなどを挙げることができ、これらの中でも特にプロピレングリコールモノラウレートが好ましく用いられる。これらの経皮吸収促進剤は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、吸収促進剤の配合量は、製剤としての皮膚への有効成分の充分な透過性及び皮膚への刺激牲等を考慮して、経皮吸蚊製剤の運成全体の重量を基準として１〜３０重量%であることが好ましく、きらに好ましくは３〜２０重量%であり、特に好ましくは５〜１５重量%である。
【００２１】
また、本発明の外用貼付剤には必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、保存剤、融点降下剤、紫外線吸収剤、乳化剤などの他の添加剤を用いることができる。このような添加剤のなかで好ましい添加剤としては、例えば、抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。充填剤としては、タルク、カオリン、含水シリカ、軽質無水ケイ酸、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が望ましい。架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。保存剤としては、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が望ましい。融点降下剤としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、乳酸、安息香酸、およびサリチル酸が望ましい。紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等が望ましい。乳化剤又は可溶化剤としては、モノステアリン酸ＰＯＥソルビタン、モノラウリン酸ＰＯＥソルビタン、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ポリソルベート、マクロゴールなどが挙げられる。
【００２２】
このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、保存剤、紫外線吸収剤、乳化剤などの添加剤は、合計で貼付製剤の粘着層の組成全体の重量に基づいて、好ましくは ３０重量％以下、さらに好ましくは２０重量％以下、とくに好ましくは１０重量％以下の量で配合されることができる。
本発明の経皮吸収製剤における粘着基剤は実質的に水を含有しないものであり、ここで「実質的」とは、製造工程中で粘着基剤に意図的に水を配合する工程がないことをいい、製造原料等に含有される水分などや、粘着剤の皮膚への適応中に汗等を粘着基剤が吸収した水分までを除くものではない。
【００２３】
貼付剤を構成する支持体としては、伸縮性又は非伸縮性のものが用いられ、薬効成分を効率的に放出可能なものが好ましい。具体的には、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂で形成された、フィルムもしくはシート又はこれらの積層体、多孔質膜、発泡体、織布及び不織布、あるいは紙材を支持体として好適に用いることができる。
【００２４】
混合機を用いて、吸収促進剤と薬物を混合させた後、基剤と酸化防止を加え、その後、必要に応じて軟化剤及び粘着付与剤等の他の成分とを混合して粘着剤層形成用の混合物を調整する。必要に応じて、酢酸エチル、エタノール、トルエン、シクロヘキサン等の溶剤を用いてもよいが、粘着剤層を形成する前に余分になった溶剤は留去するのが好ましい。そして、この混合物を支持体としてフィルムの上に直接展延して粘着剤層を形成するか、あるいは、離型処理された紙もしくはフィルム上に展延して粘着剤層を形成し、その上に支持体を載せて、粘着剤層を支持体上に圧着転写させる。
【００２５】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００２６】
（貼付剤の製造）
次に掲げる表１の処方に従い、プロヒレングリコールモノラウレート（ＰＧＭＬ）とリスペリドンと酢酸エチルを混合させた後、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、オイドラギットＥＰＯ、及びアクリル酸エステル共重合体を加え、次いで、モノステアリン酸ＰＯＥソルビタン、酢酸、酢酸ナトリウム及びその他の基剤を混合して、余分な溶剤を留去して、粘着剤層形成用の混合物を調製した。そしてこの混合物を、支持体としてフィルムの上に直接展延して粘着剤層を形成させて、実施例１〜３及び比較例の貼付剤を製造した。
【００２７】
【表１】
2007217313.tif 000002
【００２８】
（皮膚透過試験）
ヘアレスマウス胴体部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側に向け、３２℃の温水を外周部に循環させたフロースルーフランツ型セル（３．１４ｃｍ２）に装着した。角質層側に、上記の様にして製造した本発明の貼付剤をそれぞれ貼付し、５．５ｍＬ／ｈｒの速さで２時間毎に２４時間までサンプリングを行った。レセプター層には、生理食塩水を使用した。各時間毎に得られたレセプター液中のリスペリドン含有量を高速液体クロマトグラフ法により測定した。結果を図１に示す。図１のグラフの横軸は時間（時間）を示し、縦軸は１時間当たりの薬物の透過量（μｇ／ｃｍ２／時間）を示す。図１のグラフ中の白丸印（○）は実施例１として製造した貼付剤の場合を示し、白三角印（△）は実施例２として製造した貼付剤の場合を示し、白四角印（□）は実施例３として製造した貼付剤の場合を示し、バツ印（×）は比較例として製造した貼付剤の場合を示す。図１のグラフ中の各縦線は標準偏差を示す。
【００２９】
実施例１〜３の貼付剤は、いずれも比較例に比べて良好な徐放性傾向を有することを確認することができた。特に、実施例３の貼付剤は極めて良好な徐放性特性を示すことがわかった。
【００３０】
（凝集性効果）
上記方法にて製造した製剤を任意サイズに裁断して、製剤からライナーの剥離を行った。剥離できる状態を、抵抗なくライナーが剥がれた場合、ライナー剥離はできるが抵抗感があり膏体面に痕跡が残る場合、ライナー剥離はできるが膏体が極めて軟らかく糸引きの状況である場合、又は膏体が軟らか過ぎライナー剥離が不能である場合に分けて、官能的評価により凝集性の評価を実施した。その結果を次の表２に示す。
【００３１】
【表２】
2007217313.tif 000003
【００３２】
実施例１〜３の貼付剤は、いずれも比較例の貼付剤に比べて良好な凝集性を示した。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明によれば、リスペリドンを有効成分とする貼付剤において、該薬物の血中濃度を穏やかに上昇させることができると共に、有効血中濃度を長時間にわたって一定値に維持できるコンプライアンスを改善した貼付剤が提供されるため産業上の利用性大である。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、本発明の貼付剤及び比較例の貼付剤における、ヘアレスマウスを用いた薬物透過量の試験の結果を示すグラフである。
【図１】
2007217313.tif 000004