(57)【要約】【課題】  医薬品分野等で重要な中間体である末端にヘテロ芳香族基を有する光学活性モノアミノトリエステル誘導体、及び光学活性α−アミノ酸誘導体を工業的に有利な方法で製造する。【解決手段】  末端に脱離基を有する光学活性アミノ酸誘導体とヘテロ芳香族置換マロン酸ジエステル誘導体のカップリング反応で末端にヘテロ芳香族基を有する光学活性モノアミノトリエステル誘導体を製造する方法を提供する。また、さらに、モノアミノトリエステル誘導体のエステル基の加水分解、脱炭酸を行い、光学純度をほとんど低下させることなく末端にヘテロ芳香族基を有する光学活性α−アミノ酸誘導体を製造する新規な方法も提供する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）；
【化１】
2007008827.tif 000015
（式中、Ａは置換基を有していてもよい１〜３環式へテロ芳香族を表わす。Ｒ1は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表わす。）で表わされる化合物を、
一般式（２）；
【化２】
2007008827.tif 000016
（式中、Ｘ1はハロゲン原子、スルホニルオキシ基、ホスホリルオキシ基を表わす。Ｐｒｏｔは炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキルオキシカルボニル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、または、炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のアシル基を表わす。Ｒ2は水素または炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表わす。ｎは１〜５の整数を表わす。＊は不斉炭素を表わす。）で表わされる化合物と塩基存在下で反応させることを特徴とする一般式（３）；
【化３】
2007008827.tif 000017
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｐｒｏｔ、ｎ、＊は前記に同じ。）で表わされるモノアミノトリエステル誘導体の製造法。
【請求項２】
Ａが少なくとも１つのニトロ基を有するヘテロ芳香族である請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
Ａが５−ニトロ−２−ピリジル基である請求項１または２に記載の製造法。
【請求項４】
Ｘ1がハロゲン原子である請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項５】
ｎが２である請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項６】
一般式（６）；
ＡＸ2  （６）
（式中、Ａは置換基を有していてもよい１〜３環式へテロ芳香族を表わす。Ｘ2はハロゲン原子を表わす。）で表わされる化合物と、一般式（７）；
ＣＨ2（ＣＯＯＲ1）2    （７）
（式中、Ｒ1は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表わす。）で表わされる化合物を、無機塩基存在下で反応させることを特徴とする、下記一般式（１）；
【化４】
2007008827.tif 000018
（式中、Ａ、Ｒ1は前記に同じ。）で表わされるジエステル誘導体の製造法。
【請求項７】
無機塩基が炭酸塩である請求項６に記載の製造法。
【請求項８】
炭酸塩が炭酸カリウムである請求項７に記載の製造法。
【請求項９】
請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法で得られた前記式（１）で表わされるジエステル誘導体を用いることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１０】
一般式（３）；
【化５】
2007008827.tif 000019
（式中、Ａは置換基を有していてもよい１〜３環式へテロ芳香族を表わす。Ｒ1は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表わす。Ｐｒｏｔは炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキルオキシカルボニル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、または、炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のアシル基を表わす。Ｒ2は水素または炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表わす。ｎは１〜５の整数を表わす。＊は不斉炭素を表わす。）で表わされるモノアミノトリエステル誘導体を、加水分解することにより、一般式（４）；
【化６】
2007008827.tif 000020
（式中、Ａ、Ｐｒｏｔ、ｎ、＊は前記に同じ。）で表わされるモノアミノトリカルボン酸誘導体に導き、次に、酸処理することによる一般式（５）；
【化７】
2007008827.tif 000021
（式中、Ａ、Ｐｒｏｔ、ｎ、＊は前記に同じ。）で表わされるアミノ酸誘導体の製造法。
【請求項１１】
Ａが少なくとも１つのニトロ基を有するヘテロ芳香族である請求項１０に記載の製造法。
【請求項１２】
Ａが５−ニトロ−２−ピリジル基である請求項１０または１１に記載の製造法。
【請求項１３】
ｎが２である請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１４】
請求項１１または１２に記載の方法で得られた前記式（５）で表される化合物を還元することを特徴とする一般式（９）；
【化８】
2007008827.tif 000022
（式中、Ｂは少なくとも１つのアミノ基を有する置換基を有していてもよいヘテロ芳香族を表す。Ｐｒｏｔ、ｎ，＊は前記に同じ。）で表される化合物の製造法。
【請求項１５】
請求項１〜５、９のいずれか１項に記載の方法で得られた前記式（３）で表されるモノアミノトリエステル誘導体を用いることを特徴とする請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１６】
一般式（８）；
【化９】
2007008827.tif 000023
（式中、Ａは置換基を有していてもよい１〜３環式へテロ芳香族を表わす。Ｒ1は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表わす。Ｐｒｏｔは炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキルオキシカルボニル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、または、炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のアシル基を表わす。Ｒ2は水素または炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表わす。＊は不斉炭素を表わす。）で表わされる光学活性モノアミノトリエステル誘導体。
【請求項１７】
Ａが５−ニトロ−２−ピリジル基である請求項１６に記載の光学活性モノアミノトリエステル誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野をはじめ多方面において製造上の重要な中間体化合物である光学活性モノアミノトリエステル誘導体及びその製造法に関する。さらに、モノアミノトリエステル誘導体を利用した医薬中間体として重要な化合物α-アミノ酸の新規製造法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明により製造可能な、光学活性モノアミノトリエステル誘導体は、医薬中間体として有用な、末端にヘテロ芳香族置換基を有する光学活性α−アミノ酸に変換することができる。末端にヘテロ芳香族置換基を有する光学活性α-アミノ酸は、例えば血液抗凝固薬（Thrombin Inhibitor）の中間体となることが知られている（特許文献１、特許文献２、非特許文献１）など、医薬分野において極めて重要な中間体である。
【０００３】
従来、本発明に記載した末端にヘテロ芳香族置換基を有する光学活性α-アミノ酸の製造法としては、１）プロパルギルハライドとアミノマロン酸ジエステルから数工程かけて合成される光学活性プロパルギルグリシン誘導体と、ハロゲン化ヘテロ芳香族化合物をパラジウム/銅触媒存在下で反応（薗頭カップリング反応）させた後、３重結合を水素化する方法（特許文献２、非特許文献１）、２）Ｌ−アスパラギン酸から誘導されるβ−ホルミル−α−アミノ酸誘導体と、ヘテロ芳香環を有するホスホニウム塩とのＷｉｔｔｉｇ反応を行った後、２重結合を還元する方法（非特許文献１）、３）末端にハロゲン基をもつα−アミノ酸誘導とヘテロ芳香族を有する有機銅試薬との反応による方法（非特許文献２）、４）ヘテロ芳香族化合物の一種であるプリン誘導体と末端にハロゲン基をもつα−アミノ酸誘導体の反応（非特許文献３）が知られている。
【０００４】
さらには、末端にハロゲン基をもつα−アミノ酸誘導体へのアルキル基導入法として、５）有機銅試薬を用いた方法（非特許文献４）、６）活性メチレン化合物を炭素求核剤に用いる方法（非特許文献５）が知られている。
【０００５】
また、ヘテロ芳香族置換マロン酸ジエステル類の製造法としては、例えば２−クロロ−５−ニトロピリジンとマロン酸ジエチルをトルエン中、塩基に水素化ナトリウムを使用する方法が知られている（非特許文献６）。
【０００６】
さらには、ヘテロ芳香族化合物へアルキル置換基を導入する方法として、２−クロロ−３−ニトロ−５−ブロモピリジンと２−（２−シアノエチル）マロン酸ジエチルを水素化ナトリウム存在下で反応させた後、２つのエステル基を加水分解後、酸処理して脱炭酸反応を行う方法が知られている（特許文献３）。
【特許文献１】ＷＯ９８２２４４３
【特許文献２】ＷＯ０１７０７３６
【特許文献３】ＥＰ０１２２１０９
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １２、１７１３、２００４
【非特許文献２】Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ  ５５４−５５８，１９８９
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２５、５９７１、１９６９
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４１、１８８３、１９８５
【非特許文献５】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２８、６０５３、１９８７
【非特許文献６】Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２０、２９７１、１９９０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、末端にヘテロ芳香族置換基を有するα−アミノ酸の製造法のうち、１）は、高価なパラジウム触媒を使用しなければならない点や、原料となる光学活性プロパルギルグリシン誘導体を爆発性があるプロパルギルハライドから合成しなければならない、２）はＬ−アスパラギン酸からβ−ホルミル−α−アミノ酸を合成する際に、高価な還元剤を使用する点、Ｗｉｔｔｉｇ反応の際に、高価なｎ−ＢｕＬｉを塩基として用い、かつ−７０℃と極低温条件下で実施しなければならない、３）に関しては、環境に好ましくない銅化合物を当量以上使用しなければならない、−４０℃以下の極低温条件下で実施しなければならない、など工業的規模での実施には多くの課題がある。４）は、プリン骨格のＮ上にα−アミノ酸骨格を導入する限定的な方法であり、かつ使用されるα−アミノ酸誘導体はラセミ体である。
【０００８】
末端にハロゲン基をもつα−アミノ酸誘導体への有機銅試薬を用いたアルキル基導入法５）は、環境に好ましくない銅化合物を当量以上使用する必要があり、６）に関しては使用されるα−アミノ酸誘導体はラセミ体に限定されている。
【０００９】
また、上記ヘテロ芳香族置換マロン酸ジエステルの製造法は、発火性がある水素化ナトリウムを必要とし、かつ反応中に水素が発生するなど、工業的規模での製造には安全上問題がある。
【００１０】
また、ヘテロ芳香族化合物へアルキル置換基を導入する公知方法は、非キラルな置換基の導入法に限られており、光学活性置換基の導入は、光学純度の低下の問題など、解決すべき課題がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、医薬品分野等で重要な中間体である末端にヘテロ芳香族基を有する光学活性α-アミノ酸誘導体の製造に関して、上に述べた従来法の諸問題を鑑み、工業的に取扱いが容易で、かつ安価に入手可能な原料、試剤のみを用いて大規模でも安全に操作することが可能な方法を鋭意検討した結果、末端にハロゲン等脱離基を有する光学活性アミノ酸誘導体とヘテロ芳香族置換マロン酸ジエステル誘導体のカップリング反応により、モノアミノトリエステル誘導体を製造し、得られたモノアミノトリエステル誘導体のエステル基の加水分解、脱炭酸という、極めて容易な方法で、光学純度をほとんど低下させることなく末端にヘテロ芳香族基を有する光学活性α-アミノ酸誘導体を製造する新規な方法を開発するに至った。例えば、本発明により製造可能な（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸のニトロ基を還元すれば、血液抗凝固薬中間体を製造できる。
【００１２】
さらに、本発明において重要な中間体であるヘテロ芳香族置換マロン酸ジエステル類の製造法として従来法よりも安全な無機塩基を使用する新規な方法を開発した。
【００１３】
すなわち、本発明は、一般式（１）；
【００１４】
【化１０】
2007008827.tif 000002
（式中、Ａは置換基を有していてもよい１〜３環式へテロ芳香族を表わす。Ｒ1は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表わす。）で表わされる化合物を、一般式（２）；
【００１５】
【化１１】
2007008827.tif 000003
（式中、Ｘ1はハロゲン原子、スルホニルオキシ基、ホスホリルオキシ基を表わす。Ｐｒｏｔは炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキルオキシカルボニル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、または、炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のアシル基を表わす。Ｒ2は水素または炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表わす。ｎは１〜５の整数を表わす。＊は不斉炭素を表わす。）
で表わされる化合物と塩基存在下で反応させることを特徴とする一般式（３）；
【００１６】
【化１２】
2007008827.tif 000004
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｐｒｏｔ、ｎ、＊は前記に同じ。）で表わされるモノアミノトリエステル誘導体の製造法である。
【００１７】
また、本発明は、一般式（６）；
ＡＸ2  （６）
（式中、Ａは前記に同じ。Ｘ2はハロゲン原子を表わす。）で表わされる化合物と、一般式（７）；
ＣＨ2（ＣＯＯＲ1）2    （７）
（式中、Ｒ1は前記に同じ。）で表わされる化合物を、無機塩基存在下で反応させることを特徴とする、前記式（１）で表わされるジエステル誘導体の製造法である。
【００１８】
また、本発明は、前記式（３）で表わされるモノアミノトリエステル誘導体を、加水分解することにより、一般式（４）；
【００１９】
【化１３】
2007008827.tif 000005
（式中、Ａ、Ｐｒｏｔ、ｎ、＊は前記に同じ。）で表わされるモノアミノトリカルボン酸誘導体に導き、次に、酸処理することによる一般式（５）；
【００２０】
【化１４】
2007008827.tif 000006
（式中、Ａ、Ｐｒｏｔ、ｎ、＊は前記に同じ。）で表わされるアミノ酸誘導体の製造法である。
【００２１】
また、本発明は、一般式（８）；
【００２２】
【化１５】
2007008827.tif 000007
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｐｒｏｔ、Ｒ2、＊は前記に同じ。）で表わされる光学活性モノアミノトリエステル誘導体である。
【発明の効果】
【００２３】
本発明により、重要な中間体化合物である光学活性モノアミノトリエステル誘導体、さらには医薬分野をはじめ多方面において製造上重要な中間体α-アミノ酸を簡便な方法で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下に本発明を詳述する。
【００２５】
まず、下記一般式（１）；
【００２６】
【化１６】
2007008827.tif 000008
で表わされるヘテロ芳香族置換マロン酸ジエステル誘導体と、下記一般式（２）；
【００２７】
【化１７】
2007008827.tif 000009
で表わされるα−アミノ酸誘導体を塩基存在下で反応させることにより、下記一般式（３）；
【００２８】
【化１８】
2007008827.tif 000010
で表わされるモノアミノトリエステル誘導体を製造する工程について述べる。
【００２９】
本工程で使用されるヘテロ芳香族置換マロン酸ジエステルは、公知技術として知られている方法（たとえば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２０、２９７１、１９９０）で合成することもできるし、後で述べるように本発明による方法でも合成可能である。
【００３０】
式（１）中、Ａは置換基を有していてもよい１〜３環式へテロ芳香族を表わし、環を形成するヘテロ原子の種類および数は１つ以上であればよく、また、環の大きさ、つまり、環を形成する全原子数は、特に制限されるものではない。具体的には例えば、３−ニトロ−２−ピリジル基、４−ニトロ−２−ピリジル基、５−ニトロ−２−ピリジル基、２−ニトロ−３−ピリジル基、４−ニトロ−３−ピリジル基、５−ニトロ−３−ピリジル基、３−シアノ−２−ピリジル基、４−シアノ−２−ピリジル基、５−シアノ−２−ピリジル基、２−シアノ−３−ピリジル基、４−シアノ−３−ピリジル基、５−シアノ−３−ピリジル基、４−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル基、３−メチル−４−ニトロ−２−ピリジル基、３−メチル−５−ニトロ−２−ピリジル基、４−メチル−２−ニトロ−３−ピリジル基、２−メチル−４−ニトロ−３−ピリジル基、２−メチル−５−ニトロ−３−ピリジル基、３−メチル−２−ピリジル基、４−メチル−２−ピリジル基、５−メチル−２−ピリジル基、２−メチル−３−ピリジル基、４−メチル−３−ピリジル基、５−メチル−３−ピリジル基、４−メチル−３−シアノ−２−ピリジル基、３−メチル−４−シアノ−２−ピリジル基、３−メチル−５−シアノ−２−ピリジル基、４−メチル−２−シアノ−３−ピリジル基、２−メチル−４−シアノ−３−ピリジル基、２−メチル−５−シアノ−３−ピリジル基、４−メトキシ−３−ニトロ−２−ピリジル基、３−メトキシ−４−ニトロ−２−ピリジル基、３−メトキシ−５−ニトロ−２−ピリジル基、４−メトキシ−２−ニトロ−３−ピリジル基、２−メトキシ−４−ニトロ−３−ピリジル基、２−メトキシ−５−ニトロ−３−ピリジル基、３−ニトロ−２−ピロイル基、４−ニトロ−２−ピロイル基、５−ニトロ−２−ピロイル基、３−メチル−５−ニトロ−４−ピロイル基、４−メチル−３−ニトロ−２−ピロイル基、３−メチル−４−ニトロ−２−ピロイル基、３−メチル−５−ニトロ−２−ピロイル基、４−メチル−２−ニトロ−３−ピロイル基、２−メチル−４−ニトロ−３−ピロイル基、２−メチル−５−ニトロ−３−ピロイル基、３−メチル−２−ピロイル基、４−メチル−２−ピロイル基、５−メチル−２−ピロイル基、４−ニトロ−２−イミダゾイル基、５−ニトロ−２−イミダゾイル基、２−ニトロ−４−イミダゾイル基、２−ニトロ−５−イミダゾイル基、４−ニトロ−５−イミダゾイル基、５−ニトロ−４−イミダゾイル基、５−メチル−４−ニトロ−２−イミダゾイル基、４−メチル−５−ニトロ−２−イミダゾイル基、５−メチル−２−ニトロ−４−イミダゾイル基、４−メチル−２−ニトロ−５−イミダゾイル基、２−メチル−４−ニトロ−５−イミダゾイル基、２−メチル−５−ニトロ−４−イミダゾイル基、４−メチル−２−イミダゾイル基、５−メチル−２−イミダゾイル基、２−メチル−４−イミダゾイル基、２−メチル−５−イミダゾイル基、４−メチル−５−イミダゾイル基、５−メチル−４−イミダゾイル基、４−フルオロ−２−イミダゾイル基、５−フルオロ−２−イミダゾイル基、２−フルオロ−４−イミダゾイル基、２−フルオロ−５−イミダゾイル基、４−フルオロ−５−イミダゾイル基、５−フルオロ−４−イミダゾイル基、１−メチル−４−ニトロ−３−ピラゾイル基、１−メチル−５−ニトロ−３−ピラゾイル基、１−メチル−３−ニトロ−４−ピラゾイル基、１−メチル−３−ニトロ−５−ピラゾイル基、１、５−ジメチル−４−ニトロ−３−ピラゾイル基、１、４−ジメチル−５−ニトロ−３−ピラゾイル基、１、５−ジメチル−３−ニトロ−４−ピラゾイル基、１、４−ジメチル−３−ニトロ−５−ピラゾイル基、５−ニトロ−２−フリル基、４−メチル−２−ニトロ−３−フリル基、２−メチル−４−ニトロ−３−フリル基、３−メチル−５−ニトロ−３−フリル基、４−メチル−３−ニトロ−２−フリル基、３−メチル−４−ニトロ−２−フリル基、３−メチル−５−ニトロ−２−フリル基、４−メチル−２−ニトロ−３−フリル基、２−メチル−４−ニトロ−３−フリル基、２−メチル−５−ニトロ−３−フリル基、３−メチル−２−フリル基、４−メチル−２−フリル基、５−メチル−２−フリル基、５−ニトロ−２−チエニル基、４−メチル−２−ニトロ−３−チエニル基、２−メチル−４−ニトロ−３−チエニル基、３−メチル−５−ニトロ−３−チエニル基、４−メチル−３−ニトロ−２−チエニル基、３−メチル−４−ニトロ−２−チエニル基、３−メチル−５−ニトロ−２−チエニル基、４−メチル−２−ニトロ−３−チエニル基、２−メチル−４−ニトロ−３−チエニル基、２−メチル−５−ニトロ−３−チエニル基、３−メチル−２−チエニル基、４−メチル−２−チエニル基、５−メチル−２−チエニル基、３−ニトロ−２−ピラジニル基、５−ニトロ−２−ピラジニル基、６−ニトロ−２−ピラジニル基、２−ニトロ−３−ピラジニル基、５−メチル−３−ニトロ−２−ピラジニル基、３−メチル−５−ニトロ−２−ピラジニル基、３−メチル−６−ニトロ−２−ピラジニル基、５−メチル−２−ニトロ−３−ピラジニル基、３−メチル−２−ピラジニル基、５−メチル−２−ピラジニル基、６−メチル−２−ピラジニル基、４−ニトロ−２−ピリミジニル基、５−ニトロ−２−ピリミジニル基、６−ニトロ−２−ピリミジニル基、２−ニトロ−４−ピリミジニル基、２−ニトロ−５−ピリミジニル基、４−ニトロ−５−ピリミジニル基、４−ニトロ−６−ピリミジニル基、５−ニトロ−４−ピリミジニル基、５−メチル−４−ニトロ−２−ピリミジニル基、４−メチル−５−ニトロ−２−ピリミジニル基、４−メチル−６−ニトロ−２−ピリミジニル基、５−メチル−２−ニトロ−４−ピリミジニル基、４−メチル−２−ニトロ−５−ピリミジニル基、５−メチル−２−ニトロ−６−ピリミジニル基、２−メチル−４−ニトロ−５−ピリミジニル基、２−メチル−４−ニトロ−６−ピリミジニル基、２−メチル−５−ニトロ−４−ピリミジニル基、２−メチル−５−ニトロ−６−ピリミジニル基、４−ニトロ−２−ピリミジニル基、５−ニトロ−２−ピリミジニル基、６−メチル−２−ピリミジニル基、２−メチル−４−ピリミジニル基、２−メチル−５−ピリミジニル基、４−メチル−５−ピリミジニル基、４−メチル−６−ピリミジニル基、５−メチル−４−ピリミジニル基、４−ニトロ−３−ピリダジニル基、５−ニトロ−３−ピリダジニル基、６−ニトロ−３−ピリダジニル基、３−ニトロ−４−ピリダジニル基、３−ニトロ−５−ピリダジニル基、５−ニトロ−４−ピリダジニル基、４−メチル−３−ピリダジニル基、５−メチル−３−ピリダジニル基、６−メチル−３−ピリダジニル基、３−メチル−４−ピリダジニル基、３−メチル−５−ピリダジニル基、５−メチル−４−ピリダジニル基、３−ニトロ−２−キノリル基、４−ニトロ−２−キノリル基、５−ニトロ−２−キノリル基、６−ニトロ−２−キノリル基、７−ニトロ−２−キノリル基、８−ニトロ−２−キノリル基、２−ニトロ−３−キノリル基、４−ニトロ−３−キノリル基、５−ニトロ−３−キノリル基、６−ニトロ−３−キノリル基、７−ニトロ−３−キノリル基、８−ニトロ−３−キノリル基、２−ニトロ−４−キノリル基、３−ニトロ−４−キノリル基、５−ニトロ−４−キノリル基、６−ニトロ−４−キノリル基、７−ニトロ−４−キノリル基、８−ニトロ−４−キノリル基、３−メチル−２−キノリル基、４−メチル−２−キノリル基、５−メチル−２−キノリル基、６−メチル−２−キノリル基、７−メチル−２−キノリル基、８−メチル−２−キノリル基、２−メチル−３−キノリル基、４−メチル−３−キノリル基、５−メチル−３−キノリル基、６−メチル−３−キノリル基、７−メチル−３−キノリル基、８−メチル−３−キノリル基、２−メチル−４−キノリル基、３−メチル−４−キノリル基、５−メチル−４−キノリル基、６−メチル−４−キノリル基、７−メチル−４−キノリル基、８−メチル−４−キノリル基などであるが、好ましくは、少なくとも１つのニトロ基を有するヘテロ芳香族であり、具体的には３−ニトロ−２−ピリジル基、４−ニトロ−２−ピリジル基、５−ニトロ−２−ピリジル基、２−ニトロ−３−ピリジル基、４−ニトロ−３−ピリジル基、５−ニトロ−３−ピリジル基であり、更に好ましくは５−ニトロ−２−ピリジル基である。
【００３１】
Ｒ1はアルキル基、アラルキル基、アリール基を表わす。各々について詳細に説明する。以下、本明細書中に示す炭素数については、置換基の炭素数は含まない値である。
【００３２】
アルキル基としては、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。アラルキル基としては、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。アリール基としては、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。好ましくはアルキル基であり、さらに好ましくは、メチル基、エチル基である。
【００３３】
次に、式（２）に関してであるが、これは公知技術として知られている方法（たとえば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８、５０、２００３、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ４１、１８３３、１９８５、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４４、５２５１、２００３、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４、２４２７、２００４  など）で合成することができる。
【００３４】
式（２）中、Ｘ1はハロゲン原子、スルホニルオキシ基、ホスホリルオキシ基を表わし、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。スルホニルオキシ基としては、たとえばメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、フルオロスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などを表わす。ホスホリルオキシ基としては例えば、メチルホスホリルオキシ基、エチルホスホリルオキシ基、フェニルホスホリルオキシ基などを表わす。好ましくはハロゲン原子、スルホニルオキシ基であり、さらに好ましくはハロゲン原子としては臭素原子、ヨウ素原子スルホニルオキシ基としてはメタンスルホニルオキシ基である。
【００３５】
式中、Ｐｒｏｔは炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキルオキシカルボニル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、または、炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のアシル基を表わす。アルキルオキシカルボニル基としては、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基オキシカルボニル基があげられ、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ-ペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基などを挙げることができる。アラルキルオキシカルボニル基としては炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基オキシカルボニル基があげられ、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、１−フェニルエチルオキシカルボニル基、２−フェニルエチルオキシカルボニル基、４−メチルベンジルオキシカルボニル基、３−メチルベンジルオキシカルボニル基、２−メチルベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、３−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２−メトキシベンジルオキシカルボニル基、４−クロロベンジルオキシカルボニル基、３−クロロベンジルオキシカルボニル基、２−クロロベンジルオキシカルボニル基、４−シアノベンジルオキシカルボニル基、３−シアノベンジルオキシカルボニル基、２−シアノベンジルオキシカルボニル基、３，４−ジメチルベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジメチルベンジルオキシカルボニル基、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、１−フェニルプロピルオキシカルボニル基、２−フェニルプロピルオキシカルボニル基、３−フェニルプロピルオキシカルボニル基などを挙げることができる。アリールオキシカルボニル基としては、炭素数６〜２０の無置換もしくは置換のアリール基オキシカルボニル基を示し、例えば、フェニルオキシカルボニル基、１−ナフチルオキシカルボニル基、２−ナフチルオキシカルボニル基、４−メチルフェニルオキシカルボニル基、３−メチルフェニルオキシカルボニル基、２−メチルフェニルオキシカルボニル基、４−メトキシフェニルオキシカルボニル基、３−メトキシフェニルオキシカルボニル基、２−メトキシフェニルオキシカルボニル基、４−ニトロフェニルオキシカルボニル基、３−ニトロフェニルオキシカルボニル基、２−ニトロフェニルオキシカルボニル基、４−クロロフェニルオキシカルボニル基、３−クロロフェニルオキシカルボニル基、２−クロロフェニルオキシカルボニル基、４−ブロモフェニルオキシカルボニル基、３−ブロモフェニルオキシカルボニル基、２−ブロモフェニルオキシカルボニル基、４−シアノフェニルオキシカルボニル基、３−シアノフェニルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、２−シアノフェニルオキシカルボニル基��などを挙げることができる。アシル基としては、炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、たとえば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ピバロイル基、ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ベンゾイル基、４−メチルフェニルベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基などを挙げることができる。
【００３６】
これらのうち、Ｐｒｏｔとして好ましいのはアルキルオキシカルボニル基およびアラルキルオキシカルボニル基であり、特に好ましいのはアルキルオキシカルボニル基としてはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基としてはベンジルオキシカルボニル基である。
【００３７】
また、式中Ｒ2は水素、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表わす。アルキル基としては、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。アラルキル基としては、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。アリール基としては、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。
【００３８】
これらのうち、Ｒ2として好ましいのはアルキル基およびアラルキル基であり、特に好ましいのはアルキル基としてはメチル基、エチル基、アラルキル基としてはベンジル基である。
【００３９】
ｎは１〜５の整数を表わす。好ましくは２である。
【００４０】
＊で表わされる不斉炭素はＳ体の絶対配置を有するものであってもよいし、Ｒ体の絶対配置を有するものであってもよい。
【００４１】
式（２）で表わされる化合物の使用量は式（１）に対し、任意のモル当量で構わないが、好ましくは０．５〜３．０モル当量、さらに好ましくは０．８〜１．２当量である。
【００４２】
使用される塩基としては、特に限定されず、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機塩基や、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの無機塩基を挙げることが出来るが、通常無機塩基の方が、生成する（３）の光学純度低下を効果的に抑制することが出来る点で好ましく、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムがとりわけ好ましい。
【００４３】
塩基の使用量は、ヘテロ芳香族置換マロン酸ジエステル誘導体（１）に対して１．０〜５．０モル当量であり、好ましくは１.０〜３.０モル当量である。
【００４４】
本工程において用いられる反応溶媒は、特に限定されないが、非プロトン性溶媒の使用が好ましい。非プロトン性溶媒としては、たとえば、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ―ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒等、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒、アセトン、２−ブタノン等のケトン系溶媒を挙げることができるが、好ましくはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。なお、これらは、単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
【００４５】
反応温度は、通常、２０℃〜１２０℃の範囲であり、使用する塩基、溶媒の種類により好ましい反応温度は異なるが、５０℃〜１００℃が好ましい。
【００４６】
本工程で反応を行った後、生成物（３）は酢酸エチル、エ―テル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができる。
【００４７】
また、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。また、精製することなく、次工程に供してもよい。
【００４８】
次に、式（３）で表わされるモノアミノトリエステル誘導体を加水分解して式（５）；
【００４９】
【化１９】
2007008827.tif 000011
で表されるアミノ酸誘導体（５）を製造する工程について述べる。式（３）、（５）においてＡ、Ｒ1，Ｒ2，Ｐｒｏｔ、ｎ、＊は前記に同じである。
【００５０】
エステル基の加水分解は、通常エステルを加水分解する条件で行えばよく、アルカリ加水分解、または酸加水分解を実施すればよいが、特に好ましくはアルカリ加水分解である。使用される塩基としては、特に限定されないが、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウムが挙げられるが、特に好ましくは金属水酸化物であり、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。
【００５１】
使用される塩基の量は、化合物（３）に対し、１．０〜１６．０モル当量であり、好ましくは３．０〜９．０モル当量である。
【００５２】
反応溶媒としては特に限定されず、水、あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中で実施される。有機溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、イソプロパノ−ルが挙げられるが、特に好ましいのは水／メタノール、水／エタノール溶媒である。
【００５３】
反応温度は通常、−２０℃〜６０℃の範囲であり、使用する塩基、溶媒の種類により好ましい反応温度は異なるが、０℃〜４０℃が好ましい。
【００５４】
かくして得られる式（４）；
【００５５】
【化２０】
2007008827.tif 000012
で表されるモノアミノトリカルボン酸（４）は特に単離することなく、加水分解反応溶液に酸を添加し、反応溶液を酸性にすることによりα−アミノ酸誘導体（５）に変換される。式（４）においてＡ，Ｐｒｏｔ、ｎ、＊は前記に同じである。使用される酸としては、特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等をあげることができ、特に好ましくは塩酸である。
【００５６】
酸で調整される好ましい反応溶液の液性、すなわちｐＨは７．０未満であれば特に限定されないが、好ましくは１．０〜５．０、特に好ましくは１．５〜４．０である。
【００５７】
反応温度は通常−２０℃〜８０℃の範囲であり、好ましくは０℃〜５０℃である。
【００５８】
生成物（５）は酢酸エチル、エーテル、トルエン、ヘキサンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができ、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。
【００５９】
また、化合物（１）と化合物（２）の反応により化合物（３）を製造する工程と化合物（３）から化合物（４）を経て化合物（５）を製造する工程は、上述のようにそれぞれ独立に行うことができるが、必要に応じて連続的に実施することもできる。すなわち、式（１）で表わされる化合物と式（２）で表わされる化合物から式（３）で表わされる化合物に導いた後、反応溶液中に上述のように、酸または塩基を添加して、エステル基の加水分解を行い、続いて酸処理を施せばよい。ここで、連続的に実施する場合の化合物（３）から化合物（４）を経て化合物（５）へ導く工程に関する実施形態は上述のとおりである。
【００６０】
かくして得られた末端にヘテロ芳香族置換基を有する光学活性α−アミノ酸は医薬品分野等で重要な中間体となる。なかでも、化合物（５）においてＡが少なくとも１つのニトロ基を有するヘテロ芳香族である場合、ニトロ基を還元し、汎用な医薬中間体である一般式（９）；
【００６１】
【化２１】
2007008827.tif 000013
で表される化合物を得ることができる。式（９）においてＢは、少なくとも１つのアミノ基を有し、他の置換基を有していてもよい１〜３環式ヘテロ芳香族であり、環を形成するヘテロ原子の種類および数は１つ以上であればよく、また、環の大きさ、つまり、環を形成する全原子数は、特に制限されるものではない。具体的には例えば、３−アミノ−２−ピリジル基、４−アミノ−２−ピリジル基、５−アミノ−２−ピリジル基、２−アミノ−３−ピリジル基、４−アミノ−３−ピリジル基、５−アミノ−３−ピリジル基、３−アミノ−４−メチル−２−ピリジル基、４−アミノ−３−メチル−２−ピリジル基、５−アミノ−３−メチル−２−ピリジル基、２−アミノ−４−メチル−３−ピリジル基、４−アミノ−２−メチル−３−ピリジル基、５−アミノ−２−メチル−３−ピリジル基、３−アミノ−４−メトキシ−２−ピリジル基、４−アミノ−３−メトキシ−２−ピリジル基、５−アミノ−３−メトキシ−２−ピリジル基、２−アミノ−４−メトキシ−３−ピリジル基、４−アミノ−２−メトキシ−３−ピリジル基、５−アミノ−２−メトキシ−３−ピリジル基、３−アミノ−２−ピロイル基、４−アミノ−２−ピロイル基、５−アミノ−２−ピロイル基、５−アミノ−３−メチル−４−ピロイル基、３−アミノ−４−メチル−２−ピロイル基、４−アミノ−３−メチル−２−ピロイル基、５−アミノ−３−メチル−２−ピロイル基、２−アミノ−４−メチル−３−ピロイル基、４−アミノ−２−メチル−３−ピロイル基、５−アミノ−２−メチル−３−ピロイル基、４−アミノ−２−イミダゾイル基、５−アミノ−２−イミダゾイル基、２−アミノ−４−イミダゾイル基、２−アミノ−５−イミダゾイル基、４−アミノ−５−イミダゾイル基、５−アミノ−４−イミダゾイル基、４−アミノ−５−メチル−２−イミダゾイル基、５−アミノ−４−メチル−２−イミダゾイル基、２−アミノ−５−メチル−４−イミダゾイル基、２−アミノ−４−メチル−５−イミダゾイル基、４−アミノ−２−メチル−５−イミダゾイル基、５−アミノ−２−メチル−４−イミダゾイル基、４−アミノ−１−メチル−３−ピラゾイル基、５−アミノ−１−メチル−３−ピラゾイル基、３−アミノ−１−メチル−４−ピラゾイル基、３−アミノ−１−メチル−５−ピラゾイル基、４−アミノ−１、５−ジメチル−３−ピラゾイル基、５−アミノ−１、４−ジメチル−３−ピラゾイル基、３−アミノ−１、５−ジメチル−４−ピラゾイル基、３−アミノ−１、４−ジメチル−５−ピラゾイル基、５−アミノ−２−フリル基、２−アミノ−４−メチル−３−フリル基、４−アミノ−２−メチル−３−フリル基、５−アミノ−３−メチル−３−フリル基、３−アミノ−４−メチル−２−フリル基、４−アミノ−３−メチル−２−フリル基、５−アミノ−３−メチル−２−フリル基、２−アミノ−４−メチル−３−フリル基、４−アミノ−２−メチル−３−フリル基、５−アミノ−２−メチル−３−フリル基、５−アミノ−２−チエニル基、２−アミノ−４−メチル−３−チエニル基、４−アミノ−２−メチル−３−チエニル基、５−アミノ−３−メチル−３−チエニル基、３−アミノ−４−メチル−２−チエニル基、４−アミノ−３−メチル−２−チエニル基、５−アミノ−３−メチル−２−チエニル基、２−アミノ−４−メチル−３−チエニル基、４−アミノ−２−メチル−３−チエニル基、５−アミノ−２−メチル−３−チエニル基、３−アミノ−２−ピラジニル基、５−アミノ−２−ピラジニル基、６−アミノ−２−ピラジニル基、２−アミノ−３−ピラジニル基、３−アミノ−５−メチル−２−ピラジニル基、５−アミノ−３−メチル−２−ピラジニル基、６−アミノ−３−メチル−２−ピラジニル基、２−アミノ−５−メチル−３−ピラジニル基、４−アミノ−２−ピリミジニル基、５−アミノ−２−ピリミジニル基、６−アミノ−２−ピリミジニル基、２−アミノ−４−ピリミジニル基、２−アミノ−５−ピリミジニル基、４−アミノ−５−ピリミジニル基、４−アミノ−６−ピリミジニル基、５−アミノ−４−ピリミジニル基、４−アミノ−５−メチル−２−ピリミジニル基、５−アミノ−４−メチル−２−ピリミジニル基、６−アミノ−４−メチル−２−ピリミジニル基、２−アミノ−５−メチル−４−ピリミジニル基、２−アミノ−４−メチル−５−ピリミジニル基、２−アミノ−５−メチル−６−ピリミジニル基、４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル基、４−アミノ−２−メチル−６−ピリミジニル基、５−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル基、５−アミノ−２−メチル−６−ピリミジニル基、４−アミノ−２−ピリミジニル基、５−アミノ−２−ピリミジニル基、４−アミノ−３−ピリダジニル基、５−アミノ−３−ピリダジニル基、６−アミノ−３−ピリダジニル基、３−アミノ−４−ピリダジニル基、３−アミノ−５−ピリダジニル基、５−アミノ−４−ピリダジニル基、３−アミノ−２−キノリル基、４−アミノ−２−キノリル基、５−アミノ−２−キノリル基、６−アミノ−２−キノリル基、７−アミノ−２−キノリル基、８−アミノ−２−キノリル基、２−アミノ−３−キノリル基、４−アミノ−３−キノリル基、５−アミノ−３−キノリル基、６−アミノ−３−キノリル基、７−アミノ−３−キノリル基、８−アミノ−３−キノリル基、２−アミノ−４−キノリル基、３−アミノ−４−キノリル基、５−アミノ−４−キノリル基、６−アミノ−４−キノリル基、７−アミノ−４−キノリル基、８−アミノ−４−キノリル基などであるが、好ましくは３−アミノ−２−ピリジル基、４−アミノ−２−ピリジル基、５−アミノ−２−ピリジル基、２−アミノ−３−ピリジル基、４−アミノ−３−ピリジル基、５−アミノ−３−ピリジル基であり、更に好ましくは５−アミノ−２−ピリジル基である。
【００６２】
Ｐｒｏｔ、ｎ，＊は前記に同じである。
【００６３】
ニトロ基の還元法としては、公知技術（たとえば、ハンドブック  オブ  へテロジニアス  キャタリティック  ハイドロジェネーション  フォー  オーガニック  シンセシス）により容易にアミノ基に変換可能であり、例えば、ラネーニッケル、酸化白金、Ｐｔカーボン、Ｐｄカーボン、Ｒｕカーボン、Ｐｄ−ＢａＳＯ4、Ｐｄ−ＣａＣＯ3、Ｒｈ−Ａｌ2Ｏ3、Ｏｓカーボン、ＰｔＳ2カーボン触媒存在下で、水素源として水素分子を用いた接触水素化や、ギ酸、ギ酸アンモニウム、テトラヒドロナフタレン、シクロヘキサジエンを水素源とする水素移動型還元や、スズや亜鉛等を用いた還元が挙げられる。
【００６４】
次に、式（６）;
ＡＸ2  （６）
で表わされるヘテロ芳香族ハロゲン化物と、式（７）;
ＣＨ2（ＣＯＯＲ1）2    （７）
で表わされるマロン酸ジエステル誘導体を無機塩基の存在下、反応させる方法について述べる。
【００６５】
式（６）、（７）中、Ａ、Ｒ1は前記に同じである。Ｘ2はハロゲン原子を表わし、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であるが、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、特に好ましくは塩素原子、臭素原子である。
【００６６】
式中Ｒ1は前記に同じである。
【００６７】
マロン酸ジエステル誘導体（７）の使用量としては、化合物（６）に対し、通常０．５〜４.０モル当量であり、特に好ましいのは１．０〜３．０モル当量である。
【００６８】
使用される無機塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどを挙げることができ、好ましくは炭酸塩であり、さらに好ましくは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムであり、さらに好ましくは炭酸カリウムである。
【００６９】
使用される上記塩基の量は、化合物（６）に対し、通常０．５〜１０．０モル当量であり、好ましくは１．０〜５．０モル当量である。
【００７０】
反応温度は、通常０℃〜１２０℃の範囲で、後述する溶媒の種類により好ましい反応温度は異なるが、２０℃〜１００℃が好ましい。
【００７１】
本工程において用いられる反応溶媒は、特に限定されないが、非プロトン性溶媒の使用が好ましい。非プロトン性溶媒としては。たとえば、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ―ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、プリピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒、アセトン、２−ブタノンなどのケトン系溶媒等を挙げることができるが、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセとニトリルである。なお、これらは、単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
【００７２】
本工程で反応を行った後、生成物（１）は酢酸エチル、エ―テル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができる。
【００７３】
また、必要に応じてクロマトグラフィー、再結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。また、精製することなく、次工程に供してもよい。
【００７４】
再結晶化に用いる溶媒としては化合物により異なるため特に制限はなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ベンゼン、キシレン、トリメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、ジメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、およびこれら２種以上の混合溶媒などを挙げることができる。
【００７５】
また、化合物（６）と化合物（７）の反応により化合物（１）を製造する工程と化合物（１）と化合物（２）の反応により化合物（３）を製造する工程は、上述のようにそれぞれ独立に行うことができるが、必要に応じて連続的に実施することもできる。すなわち、式（６）で表わされる化合物と式（７）で表わされる化合物から式（１）で表わされる化合物に導いた後、反応溶液中に上述のように、化合物（２）を加え、さらに反応を続ければよい。ここで、連続的に実施する場合の化合物（１）と化合物（２）を反応させて化合物（３）を製造する工程に関する実施形態は上述のとおりである。
【００７６】
次に、下記式（８）；
【００７７】
【化２２】
2007008827.tif 000014
で表わされる光学活性モノアミノトリエステル誘導体について述べる。式中、Ａは前記に同じであり、好ましくは３−ニトロ−２−ピリジル基、４−ニトロ−２−ピリジル基、５−ニトロ−２−ピリジル基、２−ニトロ−３−ピリジル基、４−ニトロ−３−ピリジル基、５−ニトロ−３−ピリジル基であり、更に好ましくは５−ニトロ−２−ピリジル基である。
【００７８】
式中Ｒ1は前記に同じである。式中Ｒ2は前記に同じである。Ｐｒｏｔは前記に同じであり、好ましいのはアルキルオキシカルボニル基およびアラルキルオキシカルボニル基であり、特に好ましいのはアルキルオキシカルボニル基としてはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基としてはベンジルオキシカルボニル基である。
【００７９】
＊で表わされる不斉炭素はＳ体の絶対配置を有するものであってもよいし、Ｒ体の絶対配置を有するものであってもよい。式（８）で表される化合物は本発明者らによって医薬中間体として有用性が見出された新規化合物である。特に＊がＳ体の絶対配置を有する化合物（８）は本発明者らによって血液抗凝固薬中間体としての用途が見出された有用な新規化合物である。
【実施例】
【００８０】
以下に例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００８１】
（実施例１）（５−ニトロ−２−ピリジル）マロン酸ジメチル
窒素雰囲気下、マロン酸ジメチル７．９３ｇ（６０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン７．９３ｇ（５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１３．８２ｇ（１００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル８０ｍｌからなる混合物を８０℃で２７時間反応させた。反応終了後、トルエン８０ｍｌ、水８０ｍｌを加え、濃塩酸で水相をｐＨ＝８．１に調整し、生成物をトルエン抽出した。有機相を水４０ｍｌで洗浄後、減圧濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＴＹＰＥ  ＭＧ  資生堂、移動相：アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（ナトリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝１／１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ.、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間６．５分）にて定量分析を行い、表題化合物を６．８８ｇ（収率５４％）得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．８２（ｓ，６Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ,  Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５１−８．５６（ｍ，１Ｈ），９．３８（ｄ，１Ｈ,  Ｊ＝２．７Ｈｚ）。
【００８２】
（実施例２）（５−ニトロ−２−ピリジル）マロン酸ジメチル
窒素雰囲気下、マロン酸ジメチル７．９３ｇ（６０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン７．９３ｇ（５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１３．８２ｇ（１００ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ８０ｍｌからなる混合物を６５℃で２４時間反応させた。反応終了後、トルエン８０ｍｌ、水８０ｍｌを加え、濃塩酸で水相をｐＨ＝８．２に調整し、生成物をトルエン抽出した。有機相を水４０ｍｌで洗浄後、減圧濃縮した。ＨＰＬＣ（分析条件は実施例１に同じ）にて定量分析を行い、表題化合物を９．７８ｇ（収率７７％）得た。
【００８３】
(実施例３)（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５，５−ビス（メトキシカルボニル）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸メチル
（５−ニトロ−２−ピリジル）マロン酸ジメチル０．２５４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヨードブタン酸メチル０．３４３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム０．２３３ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３ｍｌ混合物を６０℃で２２時間反応させた。反応終了後、水３ｍｌを加え、反応を停止、生成物を酢酸エチル抽出（１０ｍｌ）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物を得た。ＨＰＬＣ（カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＴＹＰＥ  ＭＧ  資生堂、移動相：アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（ナトリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝１／１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ.、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間１８．９分）にて定量分析を行い、表題化合物を０．２９９ｇ（収率６４％）得た。光学純度９９．６％ｅｅ（ＨＰＬＣ；カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ  ダイセル社、移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノ−ル＝７：３、流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ.、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間（Ｓ）２３．６分、（Ｒ）２２．０分）1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．７２−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４９（ｍ，２Ｈ），３．７２（Ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）,７．８５−７．９７（ｍ, １Ｈ）,８．４６−８．４９（ｍ, １Ｈ）,９．３４−９．３５（ｍ、１Ｈ）。
（実施例４）（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５，５−ビス（メトキシカルボニル）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸メチル
（５−ニトロ−２−ピリジル）マロン酸ジメチル０．２５４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヨードブタン酸メチル０．３４３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３０４ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３ｍｌ混合物を５０℃で３０時間反応させた。反応終了後、水３ｍｌを加え、反応を停止、生成物を酢酸エチル抽出（１０ｍｌ）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。ＨＰＬＣ（分析条件は実施例３に同じ）にて定量分析を行い、表題化合物を０．３１０ｇ（収率６６％）得た。光学純度１００％ｅｅ（測定法は実施例３に同じ）
（実施例５）（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５，５−ビス（メトキシカルボニル）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸メチル
（５−ニトロ−２−ピリジル）マロン酸ジメチル０．２５４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヨードブタン酸メチル０．３４３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム０．１００ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム０．０３３ｇ（０．１ｍｍｏｌ）、トルエン２ｍｌ、水２ｍｌからなる混合物を６０℃で４１時間反応させた。反応終了後、トルエン相を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。ＨＰＬＣ（分析条件は実施例３に同じ）にて定量分析を行い、表題化合物を０．２４４ｇ（収率５２％）得た。
（実施例６）（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５，５−ビス（メトキシカルボニル）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸メチル
（５−ニトロ−２−ピリジル）マロン酸ジメチル３．９５ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヨードブタン酸メチル４．８４ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％）０．６７ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５０ｍｌからなる混合物を８０℃で１３時間反応させた。反応終了後、飽和食塩水５０ｍｌを加え、反応を停止し、生成物を酢酸エチル抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、油状物を６．３４ｇ得た。ＨＰＬＣ（測定条件は実施例３に同じ）にて定量分析を行い、表題化合物を４．２１ｇ（収率５９％）得た。光学純度７７．４％ｅｅ（測定法は実施例３に同じ）
（実施例７）（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５，５−ビス（メトキシカルボニル）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸メチル
（５−ニトロ−２−ピリジル）マロン酸ジメチル０．２５４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メタンスルホニルオキシブタン酸メチル０．３１１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％）０．０４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ４ｍｌからなる混合物を６０℃で２０時間反応させた。反応終了後、トルエン相を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。ＨＰＬＣ（分析条件は実施例３に同じ）にて定量分析を行い、表題化合物を０．１９ｇ（収率４２％）得た。光学純度９９．１％ｅｅ（測定法は実施例３に同じ）
（実施例８）（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５，５−ビス（メトキシカルボニル）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸メチル
（５−ニトロ−２−ピリジル）マロン酸ジメチル０．２５４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヨードブタン酸メチル０．３４３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３０４ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル３ｍｌ混合物を６０℃で２２時間反応させた。反応終了後、水３ｍｌを加え、反応を停止、生成物を酢酸エチル抽出（１０ｍｌ）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。ＨＰＬＣ（分析条件は実施例３に同じ）にて定量分析を行い、表題化合物を０．２３８ｇ（収率５１％）得た。光学純度９９．３％ｅｅ（測定法は実施例３に同じ）
（実施例９）（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５，５−ビス（メトキシカルボニル）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸メチル
２−クロロ−５−ニトロピリジン０．１５９ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、マロン酸ジメチル０．１５８ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．４１４ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｍｌからなる混合物を８０℃で１９時間反応させた。反応液を６０℃に冷却し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヨードブタン酸メチル０．４１２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１０時間反応させた。反応終了後、水５ｍｌを加え、反応を停止、生成物を酢酸エチル抽出（１０ｍｌ）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。ＨＰＬＣ（分析条件は実施例３に同じ）にて定量分析を行い、表題化合物を０．２４０ｇ（収率５１％）得た。
（実施例１０）（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５，５−ビス（メトキシカルボニル）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸メチル
（５−ニトロ−２−ピリジル）マロン酸ジメチル０．２５４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ブロモブタン酸メチル０．３４３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．２７６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３ｍｌ混合物を８０℃で２４時間反応させた。反応終了後、水３ｍｌを加え、反応を停止、生成物を酢酸エチル抽出（１０ｍｌ）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。ＨＰＬＣ（分析条件は実施例３に同じ）にて定量分析を行い、表題化合物を０．０９４ｇ（収率２０％）得た。光学純度９７．２％ｅｅ（測定法は実施例３に同じ）
（実施例１１）（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５，５−ビス（メトキシカルボニル）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸メチル
（５−ニトロ−２−ピリジル）マロン酸ジメチル０．２５４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ブロモブタン酸メチル０．３４３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．２７６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３ｍｌ混合物を５０℃で２４時間反応させた。反応終了後、水３ｍｌを加え、反応を停止、生成物を酢酸エチル抽出（１０ｍｌ）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。ＨＰＬＣ（分析法は実施例３に同じ）にて定量分析を行い、表題化合物を０．１５１ｇ（収率３２％）得た。光学純度９９．４％ｅｅ（測定法は実施例３に同じ）
（実施例１２）（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５，５−ビス（メトキシカルボニル）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸メチル
（５−ニトロ−２−ピリジル）マロン酸ジメチル０．２５４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ブロモブタン酸メチル０．３４３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．２７６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ０．３０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、アセトン１０ｍｌ混合物を５０℃で２４時間反応させた。反応終了後、水５ｍｌを加え、反応を停止、生成物を酢酸エチル抽出（１０ｍｌ）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。ＨＰＬＣ（分析条件は実施例３に同じ）にて定量分析を行い、表題化合物を０．２０２ｇ（収率４３％）得た。光学純度９９．６％ｅｅ（測定法は実施例３に同じ）
（実施例１３）（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５，５−ビス（メトキシカルボニル）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸メチル
（５−ニトロ−２−ピリジル）マロン酸ジメチル０．２５４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ブロモブタン酸メチル０．３４３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．２７６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル５ｍｌ混合物を８０℃で２４時間反応させた。反応終了後、水５ｍｌを加え、反応を停止、生成物を酢酸エチル抽出（１０ｍｌ）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。ＨＰＬＣ（分析条件は実施例３に同じ）にて定量分析を行い、表題化合物を０．２７７ｇ（収率５９％）得た。光学純度９８．６％ｅｅ（測定法は実施例３に同じ）
（実施例１４）（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５，５−ビス（メトキシカルボニル）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸メチル
（５−ニトロ−２−ピリジル）マロン酸ジメチル０．２５４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ブロモブタン酸メチル０．３４３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．２７６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ０．０４５ｇ（０．３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル５ｍｌ混合物を８０℃で２４時間反応させた。反応終了後、水５ｍｌを加え、反応を停止、生成物を酢酸エチル抽出（１０ｍｌ）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。ＨＰＬＣ（分析条件は実施例３に同じ）にて定量分析を行い、表題化合物を０．３２４ｇ（収率６９％）得た。光学純度９９．２％ｅｅ（測定法は実施例３に同じ）
（実施例１５）（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５，５−ビス（メトキシカルボニル）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸メチル
（５−ニトロ−２−ピリジル）マロン酸ジメチル０．２５４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ブロモブタン酸メチル０．３４３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．６５２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ０．１５０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル５ｍｌ混合物を８０℃で２４時間反応させた。反応終了後、水５ｍｌを加え、反応を停止、生成物を酢酸エチル抽出（１０ｍｌ）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。ＨＰＬＣ（分析条件は実施例３に同じ）にて定量分析を行い、表題化合物を０．３０５ｇ（収率６５％）得た。光学純度９７．１％ｅｅ（測定法は実施例３に同じ）
（実施例１６）２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５，５−ビス（メトキシカルボニル）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸メチル
（５−ニトロ−２−ピリジル）マロン酸ジメチル１．２７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−ヨードブタン酸メチル１．８９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％）０．２２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ２５ｍｌからなる混合物を６０℃で２７時間反応させた。反応終了後、飽和食塩水５０ｍｌを加え、反応を停止し、生成物を酢酸エチル抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、油状物を３．００ｇ得た。ＨＰＬＣ（カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＴＹＰＥ  ＭＧ  資生堂、移動相：アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（ナトリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝１／１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ.、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間２０．０分）にて定量分析を行い、表題化合物を１．５７ｇ（収率６２％）得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５５−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７９（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４９（ｍ，２Ｈ），３．７３（Ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３３−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ）,５．４９−５．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４６（ｄｄ, １Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．５Ｈｚ）,９．３３（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。
（実施例１７）（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５，５−ビス（メトキシカルボニル）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸ベンジル
（５−ニトロ−２−ピリジル）マロン酸ジメチル２．０９ｇ（８．２ｍｍｏｌ）、２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−ヨードブタン酸ベンジル３．７２ｇ（８．２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％）０．３２８ｇ（８．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５０ｍｌからなる混合物を６０℃で１６時間反応させた。反応終了後、飽和食塩水５０ｍｌを加え、反応を停止し、生成物を酢酸エチル抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。ＨＰＬＣ（カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＴＹＰＥ  ＭＧ  資生堂、移動相：アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（ナトリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝１／１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ.、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間２８．３分）にて定量分析を行い、表題化合物を３．１４ｇ（収率６６％）得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．６４−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４９（ｍ，２Ｈ），３．７４（Ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．３７−４．３８（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．２０（ｍ，２Ｈ）,５．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ、１０Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４１（ｄｄ, １Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．５Ｈｚ）,９．２５（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。
（実施例１８）（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５，５−ビス（メトキシカルボニル）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸メチル１．１８ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）のメタノール２０ｍｌ溶液を氷冷し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１３．８ｍｌを添加した。滴下終了後、室温まで昇温し、１２時間反応させた。次に、濃塩酸を加え、反応溶液をｐＨ＝３．０にし、３時間攪拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１２に調整し、酢酸エチル３０ｍｌを加えて、水相を分離した。水相に濃塩酸を加え、ｐＨ＝４．０に再調整し、酢酸エチル５０ｍｌを加え、生成物を抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物を０．８０ｇ（収率８６％）得た。光学純度９９．２％ｅｅ（ＨＰＬＣ；カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ  ダイセル社、移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノ−ル＝７：３、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ.、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間（Ｓ）１７．８分、（Ｒ）９．４分）1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．８０−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｔ,２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３７−４．３８（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）,７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４４（ｄｄ, １Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．５Ｈｚ）,９．４０（ｄ,１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。
（実施例１９）（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５，５−ビス（メトキシカルボニル）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸ベンジル０．２５ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のメタノール８ｍｌ溶液を氷冷し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４．０ｍｌを添加した。滴下終了後、室温まで昇温し、１２時間反応させた。次に、濃塩酸を加え、反応溶液をｐＨ＝３．０にし、１２時間攪拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１２に調整し、酢酸エチル１０ｍｌを加えて、水相を分離した。水相に濃塩酸を加え、ｐＨ＝４．０に再調整し、酢酸エチル５０ｍｌを加え、生成物を抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物を０．８８ｇ（収率６８％）得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１.８４−２．０２（ｍ,４Ｈ）、２．９７（ｔ,２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４５−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．５２−５．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）,７．３２−７．３８（ｍ，６Ｈ），８．４４（ｄｄ, １Ｈ,Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．５Ｈｚ）,９．３７（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
（実施例２０）（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸
（５−ニトロ−２−ピリジル）マロン酸ジメチル０．２５４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ブロモブタン酸メチル０．３４３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．２７６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ０．０４５ｇ（０．３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル５ｍｌ混合物を８０℃で１８時間反応させた。反応終了後、３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝１５に調整し、室温で５時間反応させた。次に、濃塩酸を添加し、ｐＨ＝３．０とし、室温で２時間攪拌した。酢酸エチル３０ｍｌを加えて、生成物を抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、ＨＰＬＣ（分析条件は実施例１８に同じ）にて定量分析を行い表題化合物を０．２３５ｇ（収率５０％）得た。光学純度９９．０％ｅｅ（測定法は実施例１７に同じ）
（実施例２１）（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−ピリジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノペンタン酸
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸０．２０ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）、酸化白金０．０２ｇ、メタノール５ｍｌ溶液を水素１気圧下、室温で７時間反応させた。反応後、酸化白金をろ過により除去、母液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣ（カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＴＹＰＥ  ＭＧ  資生堂、移動相：アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（ナトリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝１／３、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ.、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間３．８分）にて定量分析を行い、表題化合物を０．１７３ｇ（収率９５％）得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ１．２５（ｓ,９Ｈ）、１．４０−１．６９（ｍ,４Ｈ）、２．７３（ｔ,２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６４−３．８７（ｍ，１Ｈ）,７．３９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５７（ｍ, １Ｈ）,７．７５−７．７６（ｍ,１Ｈ）。
（実施例２２）（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−ピリジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸０．２０ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（５％）カーボン０．０５２ｇ、メタノール５ｍｌ溶液を水素１気圧下、７０℃で８時間反応させた。反応後、Ｐｄカーボンをろ過により除去、母液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣ（分析条件は実施例２１に同じ）にて定量分析を行い、表題化合物を０．１７７ｇ（収率９７％）得た。
（実施例２３）（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−ピリジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸７．１６ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（５％）カーボン１．４３ｇ、イソプロパノ−ル７０ｍｌ溶液を水素１気圧下、室温で２０時間反応させた。反応後、Ｐｄカーボンをろ過により除去、母液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣ（分析条件は実施例２１に同じ）にて定量分析を行い、表題化合物を６．４４ｇ（収率９９％）得た。
（実施例２４）（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−ピリジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸０．２０ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｔ（２％）カーボン０．０５２ｇ、メタノール５ｍｌ溶液を水素１気圧下、室温で８時間反応させた。反応後、Ｐｔカーボンをろ過により除去、母液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣ（分析条件は実施例２１に同じ）にて定量分析を行い、表題化合物を０．１６６ｇ（収率９１％）得た。
（実施例２５）（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−ピリジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸０．４４ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（５％）カーボン０．０８８ｇ、ＴＨＦ４ｍｌ溶液を水素１気圧下、６０℃で２４時間反応させた。反応後、Ｐｄカーボンをろ過により除去、母液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣ（分析条件は実施例２１に同じ）にて定量分析を行い、表題化合物を０．３７８ｇ（収率９４％）得た。
（実施例２６）（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−ピリジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（５−ニトロ−２−ピリジル）ペンタン酸０．４４ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（５％）カーボン０．０８８ｇ、イソプロパノ−ル４ｍｌ溶液を水素１気圧下、６０℃で２４時間反応させた。反応後、Ｐｄカーボンをろ過により除去、母液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣ（分析条件は実施例２１に同じ）にて定量分析を行い、表題化合物を０．３７９ｇ（収率９４％）得た。
（合成例１）２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヨード−ブタン酸メチル
ＤＬ−ホモセリン９．０ｇ（７５．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１１．４６ｇ（１１３．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ９０ｍｌからなる混合物中に、窒素雰囲気下、室温で、Ｂｏｃ2Ｏ１８．１５ｇ（８３．４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２０時間反応させた。次に、炭酸水素カリウム１５．１２ｇ（１５１．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル２１．３３ｇ（１５１．１ｍｍｏｌ）を加え、さらに１１時間反応させた。反応混合物中に飽和食塩水７５ｍｌを加え、反応を停止し、酢酸エチル抽出（７５ｍｌ×３）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物を１９．７１ｇ得た。ＨＰＬＣ（カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＴＹＰＥ  ＭＧ  資生堂、移動相：アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（ナトリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝１／１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ.、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間９．３分）にて定量分析を行い、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシブタン酸メチルを１３．０２ｇ得た（７４％）。
【００８４】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシブタン酸メチル１０．０ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）のトルエン１００ｍｌ溶液に、１０℃でイミダゾール３．２１ｇ（４７．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１２．３７ｇ（ ４７．２ｍｍｏｌ）、ヨウ素１３．１ｇ（５１．４ｍｍｏｌ）を順次添加した。添加終了後、室温で4時間攪拌を行った後、不溶物をろ過、残渣をトルエン５０ｍｌにて洗浄した。ろ液を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液にて洗浄後、濃縮を行い無色液体を得た。ＨＰＬＣ（カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＴＹＰＥ  ＭＧ  資生堂、移動相：アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（ナトリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝１／１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ.、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間１４．１分）にて定量分析を行い、表題化合物を１４．０ｇ（収率９５％）得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３４−４．３６（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
（合成例２）（Ｓ）−４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブタン酸メチル
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシブタン酸メチル１０．０ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１００ｍｌ溶液に、２５℃でトリフェニルホスフィン１３．５ｇ（５１．５ｍｍｏｌ）、四臭化炭素２１．４ｇ（６４．４ｍｍｏｌ）を順次添加した。添加終了後、室温で１５分攪拌を行ったのち、飽和重曹水溶液５０ｍｌを加え、反応を停止した。塩化メチレン相を分離し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液５０ｍｌにて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物を得た。ＨＰＬＣ（カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＴＹＰＥ  ＭＧ  資生堂、移動相：アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（ナトリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝１／１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ.、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間１１．０分）にて定量分析を行い、表題化合物を１０．８ｇ（収率８５％）得た。光学純度９９．８％ｅｅ（ＨＰＬＣ；カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ  ダイセル社、移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノ−ル＝９５／５、流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ.、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間（Ｓ）２２．０分、（Ｒ）２０．７分）1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４８（ｓ，９Ｈ），２．１８−２，２３（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．４１−４．１５（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
（合成例３）（Ｓ）−４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブタン酸メチル
Ｌ−ホモセリン３．０ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）、ＨＢｒ酢酸溶液（３３ｗｔ％）３０ｍｌからなる混合物を８５℃で１８時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮し、残渣にトルエン３０ｍｌを加え、氷冷下３０分間攪拌した。析出した固体をろ取し、（Ｓ）−１−アミノ−４−ブロモブタン酸臭化水素酸塩を６．３９ｇ（収率９７％）得た。
【００８５】
（Ｓ）−１−アミノ−４−ブロモブタン酸臭化水素酸塩を６．００ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）、メタノール５０ｍｌ溶液に室温で塩化チオニル２．７２ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後室温で１８時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粘ちょうな油状物にトルエン４０ｍｌとＢｏｃ2Ｏ５．４８ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、ここに１６ｗｔ％ＮａＨＣＯ３水溶液４８ｍｌを滴下した。滴下終了後、さらに０℃で１８時間攪拌した。トルエン相を分離し、水相にトルエン２０ｍｌを加えて、生成物をトルエン抽出した。トルエン相を合わせ、減圧濃縮することにより無色固体を得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を５．４９ｇ（収率８２％）得た。光学純度９９．２％ｅｅ（分析法および条件は合成例２に同じ）
（合成例４）（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メタンスルホニルオキシブタン酸メチル
（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシブタン酸メチル５．０ｇ（２１．４ｍｍｏｌ））のトルエン５０ｍｌ溶液に、氷冷下トリエチルアミン２．６０ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル２．４８ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）を順次添加した。添加終了後、室温で２時間攪拌を行ったのち、水２０ｍｌを加え、反応を停止した。トルエン相を分離したのち、減圧濃縮し、無色油状物を７．３０ｇ得た。これをシリカゲルカラムにて単離精製し、表題化合物を６．００ｇ（収率９２％）得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４９（ｓ，９Ｈ），２．１５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ,３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３４−４．３５（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
（合成例５）（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−ヨードブタン酸メチル
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシブタン酸メチル１１．５ｇ（５０．７ｍｍｏｌ）のトルエン１００ｍｌ溶液に、２５℃でイミダゾール７．３１ｇ（１０７．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２８．２ｇ（１０７．５ｍｍｏｌ）、ヨウ素２１．８ｇ（８６．０ｍｍｏｌ）を順次添加した。添加終了後、室温で１５分攪拌を行ったのち、飽和重曹水溶液５０ｍｌを加え、反応を停止した。トルエン相を分離し、有機相を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液５０ｍｌにて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物を得た。ＨＰＬＣ（カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＴＹＰＥ  ＭＧ  資生堂、移動相：アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（ナトリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝１／１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ.、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間１５．４分）にて定量分析を行い、表題化合物を１５．０ｇ（収率８８％）得た。光学純度１００％ｅｅ（ＨＰＬＣ；カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ  ダイセル社、移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノ−ル＝１９／１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ.、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間（Ｓ）３３．１分、（Ｒ）３０．３分）1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．１７−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２４−２，４６（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ,Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７７（Ｓ，３Ｈ），４．４３−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ）,５．３１（ｂｒｓ,１Ｈ）,７．３２−７．３７（ｍ,５Ｈ）。
（合成例６）４−ブロモ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノブタン酸メチル
２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシブタン酸メチルエステル５．０ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５０ｍｌ溶液に、２５℃でトリフェニルホスフィン５．９１ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）、四臭化炭素９．３６ｇ（２８．２ｍｍｏｌ）を順次添加した。添加終了後、室温で１５分攪拌を行ったのち、飽和重曹水溶液５０ｍｌを加え、反応を停止した。トルエン相を分離し、有機相を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液５０ｍｌにて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物を得た。ＨＰＬＣ（カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＴＹＰＥ  ＭＧ  資生堂、移動相：アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（ナトリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝１／１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ.、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間１３．１分）にて定量分析を行い、表題化合物を５．５２ｇ（収率７８％）得た。光学純度９９．１％ｅｅ（ＨＰＬＣ；カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ  ダイセル社、移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノ−ル＝９５／５、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ.、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間（Ｓ）３２．９分、（Ｒ）３０．６分）1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．２２−２，２７（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．５１−４．５２（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ）,  ５．３６（ｂｒｓ,１Ｈ）。
（合成例７）２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−ヨードブタン酸ベンジル
ＤＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルホモセリン７．９１ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）のエタノール３０ｍｌ溶液中に、２５℃で３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１１ｍｌを加え、３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にエタノール３０ｍｌを加え、再度減圧濃縮を行った。残渣に臭化ベンジル７．０ｇ（４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５４ｍｌを加え、室温で３日間攪拌した。飽和食塩水３０ｍｌを加え、生成物を酢酸エチル（８０ｍｌ）抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物９．６５ｇを得た。
【００８６】
次に、上記粗生成物をトルエン５０ｍｌに溶解し、ここにイミダゾール５．７１ｇ（８３．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２２．０ｇ（８３．８ｍｍｏｌ）、ヨウ素１７．０ｇ（６７ｍｍｏｌ）を順次添加した。室温で１５分攪拌後、飽和重曹水溶液５０ｍｌを加え、反応を停止した。有機相を分離後、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液５０ｍｌにて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、無色油状物を得た。シリカゲルカラムにて単離精製し、表題化合物を３．７２ｇ（収率２５％）得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．２１−２，２３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１２（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ）、５．１８（ｓ,２Ｈ），５．３２（ｂｒｓ,１Ｈ），７．２５−７．７４（ｍ,１０Ｈ）。