(57)【要約】      （修正有）【課題】錠剤や顆粒のコーティングに用いられるポリマーのための新規な医薬品製剤の提供。【解決手段】ポリマーと、皮膜形成剤の可塑剤としてカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドを含む医薬組成物。カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドを経口剤に用いられているポリマーと溶液状態で混和するか、粉末状のポリマーと混合し、錠剤もしくは顆粒剤の形状とした後加熱成膜することにより医薬品の製造に適したポリマーフィルムとすることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーと可塑剤としてカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドを含む医薬組成物。
【請求項２】
ポリマーと可塑剤としてカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドを含む粒状もしくは錠剤状である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ポリマーがアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE, アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ジメチルアミノエチルエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーSから選ばれた一種もしくは混合物であることを特徴とする請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE, アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ジメチルアミノエチルエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーSの一種もしくは混合物がカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドを含む製剤中の部分に存在するポリマーの５０重量％以上であることをと特徴とする請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドを請求項３または請求項４に記載のポリマーに対して５〜１００重量％含む請求項１または２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の製造に用いられるポリマーに可塑性を付与する新規の可塑剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬製品において数多くのポリマーが用いられている。ポリマーが、コーティング剤や薬物の放出制御のための皮膜剤などとして用いられる場合、ポリマーに適切な柔軟性や、強度を与えるために様々な可塑剤が加えられている。医薬品に用いられる可塑剤には、非特許文献１によるとアジピン酸ジオクチル、アジピン酸ポリエステル、エポキシ化ダイズ油、エポキシヘキサヒドロフタル酸ジエステル、カオリン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ゴマ油、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、D-ソルビトール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トウモロコシデンプン由来糖アルコール液、トリアセチン、濃グリセリン、ヒマシ油、フィトステロール、フタル酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、プロピレングリコール、ポリエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコール、ポリソルベート80、マクロゴール400、マクロゴール600、マクロゴール1500、マクロゴール4000、マクロゴール6000、ミリスチン酸イソプロピル、綿実油・大豆油混合物、モノステアリン酸グリセリン、リノール酸イソプロピルが収載されている。
【０００３】
特許文献１から５にはさらにアセチル化グリセリン、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリ-ｎ-ブチル、セバシン酸ジブチル、ヒマシ油、フタル酸ジメチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、ココナツ油、獣脂、水素添加獣脂、植物油、カカオバター、ラウリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、ポリソルベート60、ポリソルベート65、ツイーン65、ツイーン80、レシチン、モノおよびジグリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビトール、フタル酸ジヘキシル,フタル酸ブチルオクチル,
多価アルコール、アゼライン酸オクチル、エポキシ化獣脂、 イソオクチル・トリメリテート、トリイソノニル・トリメリテート、アセチルイソブチル スクロース、ポリビニルアルコール、セルロース、ポリグリコール、トリアセトキシステアリングリセリン、エポキシ化アマニ油、n−ブチルベンゼンスルホンアミド、
脂肪族ウレタン、グリコール酸トリエチレン、カプリン酸／カプリル酸エステル、長鎖アルキルエステル、グルタル酸エステル、 アジピン酸ポリエステル、加水分解コラーゲンのエチルエステル、イソステアリン酸、ラノリン,
アジピン酸ジアルキルエステル、りん酸アルキルアリルエステル、りん酸アルキルジアリルエステル、りん酸トリアリルエステル、フタル酸オクチルベンジル、フタル酸アルキルベンジル、アジピン酸ジプトキシエトキシエチル、りん酸−２−エチルヘキシルジフェニル、蟻酸ジブトキシエトキシエチル、オレイン酸イソデシル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ネオペンチルグリコールヂオタノエート、イソヘキシルネオペンタノエート、
エトキシル化ラノリン、ポリオキシエチレンコレステロール、プロポキシル化ラノリンアルコール、ラノリンのアセチル化ポリオキシエチレン誘導体、ジメチルポリシロキサン、２，２，４トリメチル-１，３-ペンタネジオールモノイソブチレート、フタル酸ジイソノニルが記載されている。
【０００４】
特許文献５には可塑剤としてグリセリンエステル類と記載されているようにグリセリンエステル類には可塑剤として用いられるものは多いが、本特許のマクロゴール肪酸エステルがさらにグリセリンと結合したタイプの化合物は界面活性剤として用いられているものの今まで可塑剤として用いられたという公表文献はない。
【０００５】
特許文献６には、分散性フィルムの性質を変える添加物として、可塑剤、濡れ改善剤、乳化剤、界面活性剤がまとめて例示されておりその中にカプリロカプロイルマクロゴールグリセリドが挙げられている。ただし、可塑剤として用いられていることを明示していない。実際に当該特許に列挙されている分散性フィルムの性質を変える添加物はカプリロカプロイルマクロゴールグリセリド以外に次のものがある。ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリソルベート類、ポリソルビタン類、アスコルビン酸パルミチテート、ブタノイ酸
、キャノラ油、ピーナッツ油、大豆油、ヒマシ油、オリーブ油、サフラワー油、プロピレングリコール、モノカプリレート、クエン酸エステル類、モノラウリン酸ソルビタン、モノリノール酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、パルミチン酸ステアリン酸グリセリン、トリステアリン、トリ酢酸グリセリン、酢酸ビタミンE、リノレン酸、オレイン酸、エチレングリコール、トリエチレングリコール、C4-C12脂肪酸のプロピレングリコールエステル、パルミチン酸、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ラウリン酸、ベンジルベンゾエート、ジエチレングリコールモノエチルエステル、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸、レシチン、シクロデキストリン、脂肪酸ジグリセリド、酢酸モノグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタンエステル類、ポロキサマー類。
【０００６】
この中で可塑剤として用いられているものは、ポリソルベート８０、ポリソルベート類、大豆油、ヒマシ油、プロピレングリコール、クエン酸エステル類、モノオレイン酸グリセリンだけであり、当該特許の上記記載を見てもその他の化合物が可塑剤として用いることができるか否かを、平均的な技術知識を持つ専門家であっても予測はできない。当該特許の実施例中にカプリロカプロイルマクロゴールグリセリドが可塑剤として使われうるという例は示されていないことから、むしろ既知の乳化剤としての例として挙げられていると見られる。
【０００７】
以上のことから、本発明に使用されるカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドが可塑剤として用いられるという公知の事実は見出されていない。
【０００８】
【特許文献１】米国特許公報６,６６３,８８８、出願日２００２年１月、Ｐｅｒｃｅｌ他
【特許文献２】米国特許公報６,６９９,５０６、出願日１９９７年８月、Ｐａｉｌｌａｒｄ 他
【特許文献３】米国特許公報５,８４０,３２９、出願日１９９７年５月、Bai 他
【特許文献４】米国特許公報６,８２２,０１２、出願日２０００年１０月、Baumgart 他
【特許文献５】特願２００１−２６８３４１公報、出願日２００１年9月、西山 裕一 他
【特許文献６】WO２００５０９０４６１公報、Jannusch他
【非特許文献１】医薬品添加物事典2000 (日本医薬品添加剤協会 編集、株式会社薬事日報社発行2000年4月28日発行)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
医薬品の添加物として用いられているエチルセルロースを用いて既知の可塑剤を用いてフィルム製造を検討しているときに、フィルムの性質を変える目的で用いていたカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドがエチルセルロースと相溶性が良いことを偶然に見出した。ポリマーに適切な可塑剤はポリマーの配合目的や、製剤の製造方法などにより異なるため、画一的にひとつの可塑剤に決められるものではなく、選択枝が多いほうが望ましい。通常は経口製剤の吸収促進剤や、外用剤として用いられるカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドを医薬品に用いるポリマーの可塑剤として用いる新用途を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドが医薬品添加物として用いられている多くのポリマーの可塑剤として使用できることを、ポリマーを溶媒に溶かしさらにカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドを加えて均一な溶液とし、平らな平面上に広げ溶媒を乾燥により除去しで得られるポリマーフィルムが安定に形成されるか否かによって可塑剤としての適正を判定した。可塑剤の量は重量比でポリマーの１／４として実験を行うことにより判定した。可塑剤の必要量は、ポリマーの使用目的、付与すべき機能、製造装置によって異なるが、可塑性についてはポリマーに対して重量比で１／４で判断できると考えられた。
【００１１】
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE, アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ジメチルアミノエチルエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、カルボキシビニルポリマーおよびヒドロキシプロピルセルロースは実施例１に示すように良好な膜となりカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドが可塑剤として使用できることが判った。
【００１２】
水溶性のヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンについては可塑剤としては不十分であった。水溶性ポリマーの中ではカルボキシビニルポリマーとヒドロキシプロピルセルロースには可塑性を示した。
【発明の効果】
【００１３】
カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドは医薬品として広く用いたれている錠剤や顆粒のコーティング製剤に用いられるポリマーの可塑剤として用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドは常温で液体であり、ポリマーの溶剤が水系、有機溶媒系でも溶解して使用できる。水系フィルムコーティングとして用いるときには水中に溶解し、エタノールやアセトンなどの有機溶媒系フィルムコーティングのとして用いるときはそれらの溶媒中に溶解させることができる。
【００１５】
一般的に水不溶性ポリマーをコーティング剤として使用するとき、水不溶性ポリマーの水分散液として用いる場合、ポリマーを有機溶媒に溶解する場合、さらに最近は粉末コーティング法を用いる場合がある。いずれの場合についてもカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドは使用できる。
【００１６】
はじめに、水不溶性ポリマーの水分散液を用いる方法について説明する。エチルセルロース水分散液は例えば、アクアコートECD（FMC社製品）として市販されている。この分散液中のポリマーに対して５−１００重量％、好ましくは１０−７０％のカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドとなるように調整する。市販のエチルセルロース水分散液に固形分の１０−７０％に相当するカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドをあらかじめ３か−１０倍量の水に溶解した後に水分散液に混合する。顆粒のコーティングに通常用いられる流動層造粒機、マルチプレックスやワースターコーチング機などを用いて顆粒にスプレーする。錠剤には通気型パンコーティング機を用い錠剤の上にスプレーする。このときのコーティング条件は一般的なものにしたがって差し支えない。
【００１７】
スプレー終了後にポリマーの膜形成を促進するため４０−８０度で加熱熟成処理を行う。加熱処理時間は、温度、送風量、装置、製剤の形状、付与すべき機能などによっても異なるが通常３０分から１２０分である。フィルムの量および可塑剤の量は、顆粒の粒度、薬物の溶解挙動さらに加熱熟成処理の条件に応じて適宜調整が必要である。
【００１８】
有機溶媒系のコーティングであれば酢酸セルロースやエチルセルロースなどポリマーを例えばエチルアルコール、アセトンなどに溶解した後、ポリマー重量の５−１００％、好ましくは１０−７０％に相当するカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドを追加し、十分に混和溶解しスプレー液とする。この場合も通常の造粒機を用いて顆粒上にスプレーもしくは、粉末とともに造粒すし顆粒とする。錠剤の場合には通気型パンコーティング機を用い錠剤の上にスプレーする。有機溶媒系コーティングでは、皮膜の形成を促進させるためにスプレー終了後の熟成処理は通常必要としない。
【００１９】
カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドは粉末コーティング時の可塑剤としても使用できる。マルチプレックスなどの撹拌造粒機を用いてあらかじめ調製しておいた顆粒に、平均粒形２０ミクロン以下の水不溶性ポリマーの粉末とタルクなどの付着防止剤との混合末を1つのノズルから添加すると同時に、もうひとつのノズルからカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドをスプレーなどにより加え造粒し、最後にポリマーの膜形成を促進するため４０−８０度で加熱熟成処理を行う。加熱成熟時に顆粒同士の付着を防止するためには、タルク等の付着防止剤を追加が有効であることが多い。
【００２０】
カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドは、水系、有機溶媒系であってもポリマーを溶解する溶媒に直接混合できる。ポリマーの溶解の前に溶媒中に混合しておくか、ポリマーとは別な容器中で同じ溶媒に所定量を溶解した後ポリマー液に加えることが好ましい。さらに必要に応じて、コーティング液には色素、顔料、遮光剤を添加し通常の方法に従って顆粒や錠剤表面に噴霧乾燥し皮膜とする。
【００２１】
皮膜用ポリマーは1種類とは限らない。性質を変えるために、2種以上のポリマーを用いることも可能である。例えば、腸溶性ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートにエチルセルロースを加え、溶解速度を調節することも可能である。この場合、使用するポリマーの全重量に対して５−１００重量％、好ましくは１０−７０％のカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドを用いる。
【００２２】
水不溶性のポリマーに水溶性のポリマーを加えて、溶出挙動の修飾を行うことも可能である。この場合、使用するポリマーの全重量に対して５−１００重量％、好ましくは１０−７０％のカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドを用いる。
【００２３】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００２４】
表１に示すように各種ポリマー８重量％を溶媒９０重量％に溶解し、最後にカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド２重量％を加えよく混合した。スリット間隔０．２ｍｍのアプリケーターを用いてフルオロカーボン樹脂製テープを張ったガラス板上に広げ自然乾燥した。乾燥後、フィルムを剥離し、フィルムの状態を観察した。剥離時に破れがなく、フィルムが柔軟であった場合を良と判定し、可塑剤としての効果があるものとみなした。膜厚はほぼ０．０２ｍｍであった。
【００２５】
表１に示すように、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE,
アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ジメチルアミノエチルエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、カルボキシビニルポリマーおよびヒドロキシプロピルセルロースは良好な膜となりカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドが可塑剤として使用できることが判った。
【００２６】
しかし水溶性のヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンについては可塑剤としては不十分であった。
【００２７】
【表１】
2007217390.tif 000002
【実施例２】
【００２８】
水７００ｇ中にラウリル硫酸ナトリウム２ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（商品名信越ＡＱＯＡＴ
ＡＳ−ＭＦ)６０ｇをホモジナイザーを用い分散しさらにタルク２８ｇを分散し、最後に水１９０ｇ中にカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド(商品名Ｌａｂｒａｓｏｌ)２０ｇを溶解した液を混合しコーティング液とした。直径７ｍｍ重量１５０ｍｇのＲ錠にスプレー速度６−８ｇ／分、吸気温度６０度、排気温度３３−３８度で８０分間コーティングを施し、その後排気温度を５０度に上げて３０分加熱を行い腸溶性錠を得た。得られた腸溶性錠を日本薬局方記載の崩壊試験第一液および第二液で崩壊時間を測定した。崩壊時間は第一液中では1時間以上。第二液中１０分であった。
【実施例３】
【００２９】
エチルセルロース水分散液(商品名ＡｑｕａｃｏａｔＥＣＤ)９５０g(固形成分２６３ｇ)にカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド４０ｇと水１６０ｇの混合液を加え、ホモジナイザーで攪拌しコーティング液とした。直径７ｍｍ重量１５０ｍｇのＲ錠にスプレー速度８−１０ｇ／分、吸気温度６０度、排気温度３８−４２度、品温３０−３５度、で６０分間コーティングを施しコーティング錠を得た。さらに徐放性錠とするため、スプレー終了後、６５度で３０分熟成を行い、緻密な皮膜を形成したコーティング錠を得た。
【実施例４】
【００３０】
結晶セルロース５５％、乳糖４０％、ヒドロキシプロピルセルロースＬ５％および赤色食用1号色素０．１％を混合し、さらに水をこの固形成分全量の４０％相当量を加え練合後、直径１ｍｍの穴の開いたスクリーンより押出し、さらに転動させ球形化した。得られた顆粒を６０度で１時間乾燥した。エチルセルロース（商品名エトセルSTD１０プレミアム）３０ｇをエタノール９６４ｇに溶解しさらに、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド６ｇを加えコーティング液とした。コーティングは流動層造粒機で顆粒１００ｇを用いスプレー速度６−１２ｇ／分、吸気温度６０度、排気温度３５−４５度で１時間スプレーした。スプレー停止後。顆粒の重量増加は、７％から１５％であった。得られた腸溶性顆粒を日本薬局方記載の崩壊試験第一液中で色素の放出を測定した。１０分後３％、３０分後５％、１時間後１０％であった。
【実施例５】
【００３１】
ヒドロキシプロピルセルロースフタレート（商品名信越HP-５５）３０ｇをエタノール６００ｇとアセトン２００ｇの混合溶媒に溶解しさらにカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド６ｇを加えた。最後にタルク１０ｇを分散しコーティング液とした。直径７ｍｍ重量１５０ｍｇのＲ錠にスプレー速度６−８ｇ／分、吸気温度６０度、排気温度３３−３８度で６０分間コーティングを施し腸溶性錠を得た。得られた腸溶性錠を日本薬局方記載の崩壊試験第一液および第二液で崩壊時間を測定した。崩壊時間第一中、1時間以上。第二液中１０分であった。
【実施例６】
【００３２】
水１５０ｇを７０度に加熱し、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド４０ｇを加え混合し、さらにモノステアリン酸グリセリン１５ｇを加えエマルションとしさらに水１５０ｇを加えた後冷却する。攪拌しながらメタクリル酸コポリマーL分散液（商品名オイドラギットL３０D）１０００ｇをゆっくりと混ぜコーティング液とする。実施例４で用いた顆粒を用い流動層造粒機で顆粒１００ｇを用いスプレー速度１．５−２．０ｇ／分、吸気温度４０−４５度、排気温度３０−３５度で１時間スプレーした。スプレー停止後、６０度でさらに３０分加熱を行い腸溶性顆粒を得た。
【実施例７】
【００３３】
高速撹拌造粒機で、結晶セルロース１００ｇ、乳糖２００ｇ、トウモロコシデンプン２００ｇ、エチルセルロース（商品名エトセルSTD１０プレミアム）８０ｇ、および赤色食用1号色素１ｇを混合し、さらにカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド２５ｇと精製水１３０ｇを混合した造粒液を加え２分間造粒した。無水軽質けい酸５５ｇを加えさらに１０秒間混合した。１６メッシュのふるいを通した後、流動層造粒機で送風温度５５度で３０分乾燥後、送風温度を６５度にして、１時間加熱処理を行った。得られた顆粒の第一液中で色素の放出を測定した。１０分後１％以下、２０分後５％、３０分後１４％、４５分後３２％、１時間後４５％であった。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドは医薬品に用いられるポリマーに混合することにより、錠剤や顆粒表面へのフィルム形成などに利用できる。