(57)【要約】【課題】  大豆油不けん化物を組成物全体の５０質量％以上含有し、且つ大豆油不けん化物の性状のバラツキの影響を受けずに良好な水への分散性を有する組成物およびこれを含有するカプセル剤を提供する。【解決手段】  大豆油不けん化物に、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルに添加・配合して、大豆油不けん化物を５０質量％以上含有する組成物とする。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
大豆油不けん化物を５０質量％以上含有し、且つ界面活性剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルを含有することを特徴とする大豆油不けん化物含有組成物。
【請求項２】
大豆油不けん化物１００質量部に対し、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
１〜２５質量部、およびグリセリン脂肪酸エステル  １〜２５質量部を含有する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（６）ソルビタン、モノイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノヤシ油脂肪酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンからなる群から選択される、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
グリセリン脂肪酸エステルが、ジカプリル酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノラウリン酸デカグリセリル、モノステアリン酸デカグリセリルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物を内容液として含有するカプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分として大豆油不けん化物を組成物全体の５０質量％以上含有することを特徴とし、且つ大豆油不けん化物の性状のバラツキの影響を受けず、水への分散性が良好な組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
大豆油不けん化物は、植物ステロール約４０〜５０％および天然トコフェロール約２０％を含み、室温で不透明な半固体であり、クロロホルムやエーテルには溶けやすいが、エタノールには極めて溶け難く、水にはほとんど溶けない。また、大豆油不けん化物中に含まれる植物ステロールは、β−シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールなどの複数成分を含むうえ、遊離型、脂肪酸とのエステル型、配糖体、アシルステロール配糖体の複数の形で存在する。
また、大豆油不けん化物は、高コレステロール血症を改善する作用を有するとして、日本薬局方外医薬品規格（局外規）に収載されており、大豆油不けん化物を軟カプセルに充填した高コレステロール血症改善カプセル剤が製造・販売されている。例えば、大豆油不けん化物とｄ−α−トコフェロールに、グリセリン脂肪酸エステルとしてオクチルデシルトリグリセライド５０％を配合した軟カプセルが知られている（例えば特許文献１参照）。
【０００３】
しかしながら、大豆油不けん化物は、天然物である大豆油を精製する過程で副製されるものであり、大豆の品種、産地や収穫年の違いの他、製造ロットにより、色調、匂い、物性のみならず、利用成分である植物ステロールの組成や天然トコフェロールの含有率にバラツキがある。
【０００４】
このような大豆油不けん化物の特性により、その製剤化は極めて難しい。つまり基本的に水に溶けない上に、大豆油不けん化物は水と接触すると原料に含まれる遊離型ステロールが結晶化して内容物が凝固してしまい水に分散しないなどの問題点がある。水への分散性を保つ為、例えばパンテチン水溶液のような水となじみやすい原料を使用し製剤化することも可能であるが、この場合相対的に１カプセルあたりの大豆油不けん化物の含量が低下する。しかし、例えばカプセル剤においては、必要量の大豆油不けん化物を摂取するためには、カプセルが大型化してしまうか、１回に摂取するカプセルの数が多くなってしまい、好ましくない。通常のカプセル剤の大きさ・摂取すべきカプセル数に留めるためには、大豆油不けん化物を内容物全体の５０質量％以上の高含量で含有させることが所望される。そのような医薬品を製造するためには、日本薬局方（日局）が定めるカプセル剤の崩壊試験法に合格するような処方設計が必要となる。さらに、天然物由来の大豆油不けん化物は、上述のようにロットごとにその組成、性状が異なるため、多くのロットにそのまま対応できる処方設計が望まれる。
【特許文献１】特開平５−１５５７６１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、有効成分として大豆油不けん化物を内容物全体の５０質量％以上含有し、且つ大豆油不けん化物の性状のバラツキの影響を受けず、水への分散性が良好である大豆油不けん化物組成物およびこれを含有するカプセル剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討を行った結果、大豆油不けん化物にポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルを組み合わせることにより、大豆油不けん化物を５０質量％以上含有し、且つ大豆油不けん化物の性状のバラツキに左右されず、水への分散性が良好な組成物を製造できることを見出した。
【０００７】
従って、本発明は、大豆油不けん化物を５０質量％以上含有し、且つ界面活性剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルを含有することを特徴とする大豆油不けん化物含有組成物に関する。
本発明はまた、大豆油不けん化物１００質量部に対し、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル  １〜２５質量部、およびグリセリン脂肪酸エステル  １〜２５質量部を含有する、大豆油不けん化物含有組成物に関する。
また、本発明はこれら大豆油不けん化物含有組成物を内容液として配合したカプセル剤に関する。
さらに、本発明は、大豆油不けん化物をポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルに分散・乳化することを特徴とする、大豆油不けん化物を５０質量％以上含有する組成物の製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、大豆油不けん化物を５０質量％以上含有し、且つ大豆油不けん化物の性状のバラツキに左右されず、水への分散性が良好な大豆油不けん化物含有組成物およびこれを内容液として含有するカプセル剤が提供される。本発明の組成物は、大豆油不けん化物と共に、特定の乳化剤の組合せ、すなわちポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルを配合することにより、大豆油不けん化物の性状がロット等の違いにより変化しても、良好な水分散性を奏することができる。このため、本発明の組成物を配合したカプセル剤は、その良好な水分散性から優れた高脂血症、高コレステロール血症改善効果が期待されるため、医薬としてのみならず、医療用食品、健康食品等として非常に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
大豆油不けん化物としては、ソイステロール等の市販品、その他いかなる大豆油不けん化物も使用することができる。大豆油不けん化物の配合量は組成物全体の５０質量％以上、好ましくは５０〜７０質量％の範囲である。
【００１０】
本発明において用いるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（６）ソルビタン、モノイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノヤシ油脂肪酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン等が挙げられるが、大豆油不けん化物の性状の違いに影響を受けずに良好な水分散性を付与しうるモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンがより好ましい。
【００１１】
また、グリセリン脂肪酸エステルは、脂肪酸の種類やエステル結合の様式により多数あるが、本発明において用いうるグリセリン脂肪酸エステルとしては、例えばジカプリル酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノラウリン酸デカグリセリル、モノステアリン酸デカグリセリルが好ましく、大豆油不けん化物の性状の違いに影響を受けずに良好な水分散性を付与しうるジカプリル酸グリセリルがより好ましい。
【００１２】
本発明の大豆油不けん化物含有組成物において、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの配合量は、大豆油不けん化物１００質量部に対し、１〜２５質量部、好ましく
は８〜１２質量部の範囲である。また、グリセリン脂肪酸エステルの配合量は、大豆油不けん化物１００質量部に対し、１〜２５質量部、好ましくは８〜１２質量部の範囲である。
従って、本発明のより好ましい形態として、大豆油不けん化物を組成物全体の５０質量％以上、好ましくは５０〜７０質量％含有し、且つ大豆油不けん化物１００質量部に対し、ポリソルベート８０  １〜２５質量部、好ましくは８〜１２質量部およびジカプリル酸グリセリル１〜２５質量部、好ましくは８〜１２質量部を含有する組成物を挙げることができる。
【００１３】
これらのほかに原料として油脂や食用油を使用することもできる。これら油脂や食用油としては、一般に食用され、常温で液体のものであればいかなるものでもよい。例えば大豆油、菜種油、サフラワー油、オリーブ油、綿実油、トウモロコシ油、パーム油、米ぬか油、小麦胚芽油、ヒマワリ油、ベニバナ油、落花生油、鯨油、イワシ油、イカ油、ＥＰＡ、ＤＨＡなどの天然動植物油、中鎖長脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、炭素数４〜２２の脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリドまたはこれらの混合物が挙げられ、好ましくは大豆油、サフラワー油、綿実油、ＭＣＴ等であり、より好ましくはサフラワー油である。
【００１４】
また、本発明の組成物には、所望によりビタミンＡやビタミンＥ等の脂溶性のビタミンを添加・配合してもよく、好ましくは酢酸ｄ−α−トコフェロール等である。
本発明の組成物に、油脂や植物油、脂溶性ビタミン等の成分を添加・配合する場合には、大豆油不けん化物、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびグリセリン脂肪酸エステルの上記配合量を妨げない範囲に留める必要がある。
【００１５】
本発明の大豆油不けん化物含有組成物を製造する方法は、組成物の全重量に基づき大豆油不けん化物５０質量％以上を、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルに混合・乳化することを特徴とする。この場合、大豆油不けん化物をあらかじめポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルまたはグリセリン脂肪酸エステルのいずれか一方に混合・乳化し、次いで他方を添加して混合・乳化してもよく、あるいはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルに同時に混合・乳化してもよい。また、その他の原料は、大豆油不けん化物の混合・乳化の前に予め配合しても、大豆油不けん化物の混合・乳化後に配合してもよい。
【００１６】
本発明の大豆油不けん化物含有組成物は水への分散性が良好であるが、その分散性は、例えば本発明の組成物を軟カプセルに充填した場合に日局の崩壊試験法に規定される崩壊性（水分散性）を有する、すなわち２０分以内にすべてが崩壊するというものであり、好ましくは１７分未満で崩壊する、さらに好ましくは１４分未満で崩壊するというものである。
【実施例】
【００１７】
以下に実施例により本発明を説明するが、本発明は以下の実施例のみに限定されるものではない。なお、実施例に先立ち、実施例において用いた大豆油不けん化物以外の原料の一覧を示す。
原  料                             商 品 名                            
モノオレイン酸POE（20）ソルビタン    ＴＯ−１０Ｍ，日光ケミカルズ製
モノパルミチン酸POE（20）ソルビタン  ＴＰ−１０ＥＸ，日光ケミカルズ製
モノステアリン酸POE（20）ソルビタン  ＴＳ−１０，日光ケミカルズ製
モノステアリン酸POE（６）ソルビタン  ＴＳ−１０６，日光ケミカルズ製
ジカプリル酸グリセリル               サンファットＧＤＣ−Ｓ，太陽化学製
モノオレイン酸グリセリル             ＭＧＯ，日光ケミカルズ製
モノラウリン酸デカグリセリル         デカグリン１−Ｌ，日光ケミカルズ製
モノステアリン酸デカグリセリル       デカグリン１−５０ＳＶ，日光ケミカルズ製
サフラワー油                         サフラワーサラダ油(Ｓ)，日清オイリオ製
酢酸ｄ−αトコフェロール             ｄ−α−Ｆ１３６０，コグニスジャパン製
【００１８】
大豆油不けん化物として６ロット（Ｎｏ．Ａ〜Ｆ）用いた。大豆油不けん化物の各ロットについての分析値を表１に示す。
【表１】
2007008857.tif 000002
【００１９】
１．大豆油不けん化物含有組成物の調製
大豆油不けん化物含有組成物は、特殊機化工業(株)「Ｔ.Ｋアヂホモミクサー２Ｍ−２型」を用い以下の工程により行った。なお、組成物調製の間はアヂホモミクサーのジャケットを１０℃以下に設定し、調製液の温度が１８℃以下になるようにした。また、各原料を容器内に仕込む時以外は容器を密封し、真空ポンプにて脱気、減圧条件下で調製を行った。
【００２０】
工程１：異なるロットの大豆油不けん化物を容器に仕込み、攪拌用パドルを回しながら、１〜２時間保持し原料を均一にした。
工程２：次いで各種ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを仕込み、攪拌用パドルを回しながら、数十分保持し混合液を均一にした。
工程３：次いで各種グリセリン脂肪酸エステルを仕込み、攪拌用パドルを回しながら、数十分保持し混合液を均一にした。
工程４：その他の原料である、サフラワー油、酢酸ｄ−α−トコフェロールを仕込み、攪拌用パドルを回しながら、数十分保持し混合液を均一にした後、パドルの条件を変えないで、ホモミクサーを５０００rpm以上に設定、その状態で１〜２時間保持し均一分散させた。その後、パドルおよびホモミクサーを停止し取り出して組成物（乳化液）を得た。なお、その他の原料を用いない場合には、工程３の後にホモミクサーを５０００rpm以上に設定、その状態で１〜２時間保持した。
【００２１】
２．軟カプセル製造
得られた大豆油不けん化物を、ゼラチンおよびグリセリンを用いる通常の軟カプセル充填工程にてカプセル充填を行い、内容量３００mgの軟カプセルを製造した。
【００２２】
３．軟カプセルの崩壊試験
水への分散性を調べるために、日局における崩壊試験法に従って、製造した各軟カプセルの崩壊性（内容液の水分散性）を評価した。
各軟カプセルにつきそれぞれ６粒を用いて、下記の評価基準により崩壊試験を行った。なお、カプセル崩壊時は滴が水中に細かく分散され、目視により油滴が確認できなくなった時点とした。本発明の実施例および比較例の大豆油不けん化物含有組成物の組成とその軟カプセルの法改正の評価を下記の表２に示す。
評価    基  準                                                      
＋＋＋    すべてのカプセルが崩壊するに要した時間が１４分未満
＋＋     すべてのカプセルが崩壊するに要した時間が１４分以上１７分未満
＋      すべてのカプセルが崩壊するに要した時間が１７分以上２０分未満
−      ２０分以内にすべてのカプセルが崩壊しきらない
【００２３】
【表２】
2007008857.tif 000003
【００２４】
以上の結果から、本発明の大豆油不けん化物含有組成物は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルロットとグリセリン脂肪酸エステルを組み合わせることにより、大豆油不けん化物が変わっても日局に規定される軟カプセルの崩壊性の基準を満たす良好な水
分散性を有することが確認された。特に、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしてモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、グリセリン脂肪酸エステルとしてジカプリル酸グリセリルを併せて用いた時にはいずれのソイステロールロットで評価した時でも極めて良好な水分散性を示した。