(57)【要約】【解決手段】  下記式（Ｉ）：2007217440.tif 000009（式中、＊は不斉炭素を示す。）で示される光学活性α−トリフルオロメチル乳酸を、芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群より選択される一種類の溶媒又は複数種の混合溶媒を用いて再結晶化処理し、析出する結晶及び母液残存物のうち、光学純度が向上した方を採取することを特徴とする光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の精製方法。【効果】  本発明により、医薬品や農薬等の中間体原料として有用な光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の精製を簡便な手法で行うことが可能となる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2007217440.tif 000007
（式中、＊は不斉炭素を示す。）
で示される光学活性α−トリフルオロメチル乳酸を、芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群より選択される一種類の溶媒又は複数種の混合溶媒を用いて再結晶化処理し、析出する結晶及び母液残存物のうち、光学純度が向上した結晶を採取することを特徴とする光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の精製方法。
【請求項２】
下記式（Ｉ）：
【化２】
2007217440.tif 000008
（式中、＊は不斉炭素を示す。）
で示される光学活性α−トリフルオロメチル乳酸を、芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群より選択される一種類の溶媒又は複数種の混合溶媒を用いて再結晶化処理し、析出する結晶及び母液残存物のうち、光学純度が向上した母液残存物を採取することを特徴とする光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の精製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬等の原料又は中間体として非常に有用な化合物である光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
α−トリフルオロメチル乳酸は、下記式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
2007217440.tif 000002
（式中、＊は不斉炭素を示す。）
で示される構造を有する。この物質は１つの不斉炭素原子を有するため、鏡像異性体（Ｒ体及びＳ体）が存在する。該物質のラセミ体及び光学活性体はともに、医薬、農薬等の原料又は中間体として有用な物質であり、特に光学純度の高い光学活性体の需要は大きい。
【０００４】
ラセミ体α−トリフルオロメチル乳酸誘導体の合成方法としては、非特許文献１、非特許文献２等に記載の方法が知られている。
【０００５】
一方、光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の合成方法としては、前記の非特許文献２、及び非特許文献３に記載の方法が知られている。
【０００６】
しかし、前記の光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の合成方法のうち、非特許文献２に記載の方法は、ブルシンを分割剤とする優先晶析法により光学活性α−トリフルオロメチル乳酸に導く方法であり、非特許文献３に記載の方法も、光学活性α−メチルベンジルアミンを分割剤とする優先晶析法により光学活性α−トリフルオロメチル乳酸に導く方法である。従って、いずれも光学純度を上げるためには高価な分割剤を必要とし、生産コストが高額となる。更に、これらの方法では、分割剤との塩の形で数回以上再結晶を繰り返した後に、脱分割剤処理を行う必要があり、操作が煩雑である。また、脱分割剤処理後の光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の単離については、非特許文献３には抽出による回収が記載されているだけであり、非特許文献２では昇華による精製が提案されているに過ぎない。
【０００７】
従って、これらの文献では、再結晶処理による光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の精製（光学純度の向上）については何ら触れられておらず、再結晶により光学純度に変化が生じるか否かは全く不明であった。
【非特許文献１】Zh. Org. Khim., 23, 1441-1447(1987)
【非特許文献２】J. Chem. Soc., 1951, 2329-2332
【非特許文献３】J. Med. Chem., 39, 4592-4601(1996)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、光学活性医薬品や光学活性農薬等の有効な中間体原料である光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の簡便な精製方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の簡便な精製方法について鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに、再結晶化処理により、析出する結晶又は再結晶母液から得られる光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の光学純度に変化が生じることを見い出し、本発明を完成した。
【００１０】
即ち、本発明は以下の発明を包含する。
（１）下記式（Ｉ）
【００１１】
【化２】
2007217440.tif 000003
（式中、＊は不斉炭素を示す。）
で示される光学活性α−トリフルオロメチル乳酸を再結晶化処理し、析出する結晶及び母液残存物のうち、光学純度が向上した方を採取することを特徴とする光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の精製方法。
（２）光学純度が向上した方が析出する結晶である前記（１）に記載の方法。
（３）光学純度が向上した方が母液残存物である前記（１）に記載の方法。
（４）再結晶化処理に用いる溶媒が、トルエン、n-ヘキサン、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、イソプロピルエーテル、アセトン及びアセトニトリルからなる群より選択される一種類の溶媒又は複数種の混合溶媒である前記（１）〜（３）のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、医薬品や農薬等の中間体原料として有用な光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の精製を簡便な手法で行うことが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明における原料、光学活性α−トリフルオロメチル乳酸はＲ体及びＳ体のいずれの光学活性体でもよい。その光学純度は０％e.e.でなければ、即ち、Ｒ体及びＳ体のいずれか一方が他方よりも多く含まれていれば、特に制限はないが、10％e.e.以上のものが好ましい。なお、本明細書においては、光学純度はエナンチオマー過剰率（％e.e.）で表す。
【００１４】
本発明において原料として用いる光学活性α−トリフルオロメチル乳酸としては、例えば、J. Chem. Soc., 1951, 2329-2332、J. Med. Chem., 39, 4592-4601(1996)等に記載の各種光学分割方法で得られる目的の光学活性体又はその対掌体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
本発明において再結晶化処理に用いる溶媒は、光学活性α−トリフルオロメチル乳酸と反応しないものであれば、特に制限はなく、用いる原料の光学純度、目的とする光学純度等に応じて、目的物の回収率を勘案して適宜決定することができる。前記溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；並びにアセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、その中でも、汎用性及び経済性の面で、トルエン、n-ヘキサン、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、イソプロピルエーテル、アセトン及びアセトニトリルが好ましく、これらのうち、トルエンは、凝固点〜沸点（１気圧下、−95℃〜110.6℃）の範囲が取り扱い易い範囲内にあり、かつその範囲が広いため、特に好ましい。これらの溶媒は、単独で又は組み合わせて用いることができる。
【００１６】
また、メタノール、エタノール、プロパノール及びブタノールに代表されるアルコール系溶媒は、光学活性α−トリフルオロメチル乳酸とエステル化反応を起こさない程度の量であれば、他の溶媒と組み合わせて混合溶媒として使用することも場合によっては有効である。
【００１７】
再結晶化処理は一般的な方法に従って実施することができ、特に制限はない。即ち、前記溶媒に原料となる光学活性α−トリフルオロメチル乳酸を加温下で溶解させ、その後に冷却させることにより析出させることができる。また、光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の貧溶媒を加えることにより、結晶を析出させてもよい。更に、結晶の析出を円滑かつ効率的に行うために、結晶種を播種することもできる。結晶種としては、特に制限はないが、目的に応じて、光学純度の高い結晶、ラセミ体結晶等を用いることが好ましい。
【００１８】
再結晶化処理の温度条件は、使用する溶媒の沸点及び凝固点により適宜決定することができ、一般には、室温（25℃）から溶媒の沸点温度で原料を溶解させ、−80〜50℃で結晶を析出させることができる。溶媒としてトルエン（１気圧下、凝固点：−95℃、沸点：110.6℃）を使用する場合には、90〜110℃で原料を溶解させ、−20〜50℃で結晶を析出させることが好ましい。また、再結晶化処理に用いる溶媒及び原料となる光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の量関係は、完全に溶解する範囲内であれば、特に制限はないが、用いる原料の光学純度、目的とする光学純度等に応じて、目的物の回収率を勘案して適宜決定することができる。
【００１９】
次に、精製された光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の回収は、析出した結晶が光学純度の向上した光学活性体である場合、常法に従い行うことができる。母液中に残存した光学活性体の方が光学純度が向上している場合、析出結晶を除去した後に、濃縮する、又はアルカリ水溶液を加えて塩として抽出する等の一般的な手法により回収することができる。
【００２０】
析出する結晶及び母液残存物のいずれが光学純度の向上したα−トリフルオロメチル乳酸であるかは、再結晶化処理に用いる溶媒及び原料となる光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の量関係、用いる原料の光学純度、及び目的物の回収率等の条件により異なるため、これらの条件を勘案して適宜決定することができる。一般に、原料となる光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の光学純度がある程度高い場合、析出する結晶の方が光学純度が向上する傾向にある。通常、光学純度が45％e.e.以上であると、析出する結晶の方が光学純度が向上する傾向にあり、光学純度が35％e.e.以下であると、母液残存物の方が光学純度が向上する傾向にある。
【００２１】
これら光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の光学純度は、常法によりエステル化し、光学分割用ＧＣキャピラリーカラムを用いるガスクロマトグラフィーにより容易に測定することができる。光学純度（エナンチオマー過剰率；％e.e.）は、一般的に、ＧＣによる(S)-α−トリフルオロメチル乳酸及び(R)-α−トリフルオロメチル乳酸の各ピーク面積から、以下の式によって算出することができる。
【００２２】
（数１）
Ｒ＞Ｓの場合：
Ｒ体の光学純度（％e.e.）＝（Ｒ−Ｓ／Ｒ＋Ｓ）×１００
Ｓ＞Ｒの場合：
Ｓ体の光学純度（％e.e.）＝（Ｓ−Ｒ／Ｒ＋Ｓ）×１００
Ｓ：(S)-α−トリフルオロメチル乳酸のピーク面積
Ｒ：(R)-α−トリフルオロメチル乳酸のピーク面積
以上のようにして得られる光学活性α−トリフルオロメチル乳酸は、本発明による精製方法を更に１回又は複数回同様に繰り返すことにより、更に光学純度の高い光学活性体とすることができる。
【実施例】
【００２３】
以下、代表的な実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の技術的範囲を何ら制限するものではない。
（実施例１）
90％e.e.の(S)-α−トリフルオロメチル乳酸10.0gにトルエン250mlを加え、100℃にて溶解させ、３℃で一晩静置した。析出した結晶を回収したところ、99％e.e.以上の(S)-α−トリフルオロメチル乳酸5.3gが得られた。
【００２４】
なお、光学純度の測定は、次のようにして行った。得られた結晶に、ジアゾメタンのエーテル溶液を加え、メチルエステル化し、この溶液を以下の条件のガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって分析し、(S)-α−トリフルオロメチル乳酸及び(R)-α−トリフルオロメチル乳酸のピーク面積から前記式により光学純度（エナンチオマー過剰率）を算出した。
カラム：CP-Chirasil DEX CB 0.25mm × 25 ｍ（クロムパック社製）
カラム温度：70℃
検出器：ＦＩＤ
【００２５】
（実施例２）
40％e.e.の(R)-α−トリフルオロメチル乳酸1.0gにトルエン50mlを加え、100℃にて溶解させ、30℃で３時間静置した。析出した結晶を回収したところ、89％e.e.の(R)-α−トリフルオロメチル乳酸0.14gが得られた。なお、光学純度の測定は、実施例１に記載の方法によって行った。
【００２６】
（実施例３）
63％e.e.の(R)-α−トリフルオロメチル乳酸5.0gにその20倍量のトルエンを加え、100℃にて溶解させ、５℃で一晩静置した。析出した結晶を回収し、この結晶全量にその20倍量のトルエンを加え、100℃にて溶解させ、５℃で一晩静置した。同様の操作を繰り返し、再結晶化処理を合計６回行った。析出した結晶を回収したところ、98％e.e.以上の(R)-α−トリフルオロメチル乳酸1.8gが得られた。なお、光学純度の測定は、実施例１に記載の方法によって行った。
【００２７】
（実施例４）
64％e.e.の(S)-α−トリフルオロメチル乳酸2.0gにn-ヘキサン500mlを加え、沸点近傍に加温して溶解させ、室温にて一晩静置した。析出した結晶を回収したところ、73％e.e.の(S)-α−トリフルオロメチル乳酸1.5gが得られた。なお、光学純度の測定は、実施例１に記載の方法によって行った。
【００２８】
（実施例５）
64％e.e.の(S)-α−トリフルオロメチル乳酸2.0gを表１に示す溶媒に加温して溶解させ、室温にて３時間静置して結晶を析出させた。使用した溶媒、溶媒量、結晶回収量及び得られた結晶の光学純度を表１に示す。なお、光学純度の測定は、実施例１に記載の方法によって行った。
【００２９】
【表１】
2007217440.tif 000004
【００３０】
（実施例６）
64％e.e.の(S)-α−トリフルオロメチル乳酸2.0gを酢酸エチル又はイソプロピルエーテルに溶解させ、更にn-ヘキサンを加えた後、−20℃にて５時間静置して結晶を析出させた。使用した溶媒、溶媒量、結晶回収量及び得られた結晶の光学純度を表２に示す。なお、光学純度の測定は、実施例１に記載の方法によって行った。
【００３１】
【表２】
2007217440.tif 000005
【００３２】
（実施例７）
64％e.e.の(S)-α−トリフルオロメチル乳酸2.0gをアセトニトリル又はアセトンに溶解させ、更に室温にてトルエンを加えた後、−20℃にて５時間静置して結晶を析出させた。使用した溶媒、溶媒量、結晶回収量及び得られた結晶の光学純度を表３に示す。なお、光学純度の測定は、実施例１に記載の方法によって行った。
【００３３】
【表３】
2007217440.tif 000006
【００３４】
（実施例８）
35％e.e.の(S)-α−トリフルオロメチル乳酸1.0gにトルエン100mlを加え、100℃にて溶解させ、室温にて一晩静置して結晶を析出させた。析出した結晶を除去した後、母液を減圧下濃縮したところ、56％e.e.の(S)-α−トリフルオロメチル乳酸0.1gが得られた。なお、光学純度の測定は、実施例１に記載の方法によって行った。
【００３５】
（実施例９）
40％e.e.の(R)-α−トリフルオロメチル乳酸1.0gにクロロホルム40mlを加え、100℃にて溶解させ、室温にて一晩静置して結晶を析出させた。析出した結晶を除去した後、母液を減圧下濃縮したところ、47％e.e.の(S)-α−トリフルオロメチル乳酸0.63gが得られた。なお、光学純度の測定は、実施例１に記載の方法によって行った。