(57)【要約】【課題】目的タンパク質のためにデザインされたドラッグに対して他のタンパク質が結合するか否か、すなわち、どのように作用するかを簡単かつ効率的に予測すること。【解決手段】タンパク質表面形状検索装置４００は、プロファイル作成部４０１によりプロファイルＤＢ構築処理をおこなう。指定部４０３により目的タンパク質Ｐｘのドラッグ結合部位Ｒｘが指定されると、設定部４０４によりクエリ設定処理をおこなう。具体的には、ドラッグ結合部位Ｒｘに存在する疎水性アミノ酸残基を幾何中心とするセグメントＳｘのプロファイルをプロファイルＤＢ４０２から抽出し、セグメントＳｘ間距離を算出する。そして、検索部４０５により検索処理をおこなう。具体的には、クエリ設定処理によって設定されたクエリ形状データを用いて、他のタンパク質のセグメントを頂点とする形状データの中から、クエリ形状データと同一または類似の形状データを検索する。【選択図】        図４
2007025916.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
目的タンパク質のドラッグが結合する表面形状部位（以下、「ドラッグ結合部位」）の指定を受け付ける指定手段と、
前記指定手段によって指定されたドラッグ結合部位と同一または類似の表面形状部位を、前記目的タンパク質以外の他のタンパク質の表面形状から検索する検索手段と、
前記検索手段によって検索された検索結果を出力する出力手段と、
を備えることを特徴とするタンパク質表面形状検索装置。
【請求項２】
前記ドラッグ結合部位に存在するアミノ酸残基およびその近傍のアミノ酸残基からなるセグメントを頂点とする形状データをクエリに設定する設定手段を備え、
前記検索手段は、
前記設定手段によってクエリに設定された形状データ（以下、「クエリ形状データ」）と、前記他のタンパク質の表面に存在するアミノ酸残基およびその近傍のアミノ酸残基からなるセグメントを頂点とする形状データと、に基づいて、前記ドラッグ結合部位と同一または類似の表面形状部位を、前記他のタンパク質の表面形状から検索することを特徴とする請求項１に記載のタンパク質表面形状検索装置。
【請求項３】
目的タンパク質のドラッグが結合する表面形状部位（以下、「ドラッグ結合部位」）の指定を受け付ける指定工程と、
前記指定工程によって指定されたドラッグ結合部位と同一または類似の表面形状部位を、前記目的タンパク質以外の他のタンパク質の表面形状から検索する検索工程と、
前記検索工程によって検索された検索結果を出力する出力工程と、
を含んだことを特徴とするタンパク質表面形状検索方法。
【請求項４】
目的タンパク質のドラッグが結合する表面形状部位（以下、「ドラッグ結合部位」）の指定を受け付けさせる指定工程と、
前記指定工程によって指定されたドラッグ結合部位と同一または類似の表面形状部位を、前記目的タンパク質以外の他のタンパク質の表面形状から検索させる検索工程と、
前記検索工程によって検索された検索結果を出力させる出力工程と、
をコンピュータに実行させることを特徴とするタンパク質表面形状検索プログラム。
【請求項５】
請求項４に記載のタンパク質表面形状検索プログラムを記録したコンピュータに読み取り可能な記録媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、目的タンパク質の特定の表面形状、特にドラッグ結合部位となる表面形状をキーとして、他のタンパク質の表面形状を検索するタンパク質表面形状検索装置、タンパク質表面形状検索方法、タンパク質表面形状検索プログラム、および記録媒体に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、任意のタンパク質の構造に類似するものを、ＰＤＢ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄａｔａ  Ｂａｎｋの略。米国ＲＣＳＢ、欧州ＥＢＩ、日本の大阪大学蛋白質研究所の三者によって共同的に運営されているタンパク質の立体構造情報を収めたデータベース。）などのタンパク質の立体構造を収めたデータベースが存在する。
【０００３】
また、立体構造が既知又は推定可能な参照蛋白質のアミノ酸配列を疎水コアの形成に実質的に関与するコア部分配列と関与しないサブ部分配列とに分割し、各アミノ酸残基の側鎖についての環境情報を含むデータベースを用い、部分配列毎に参照蛋白質の各アミノ酸残基の環境情報と質問配列中の各アミノ酸残基の側鎖の疎水性又は親水性の性質とに基づいてマッチングを行い、参照蛋白質の中から質問配列の蛋白質と立体構造の類似性が高い鋳型蛋白質を選択して質問配列の蛋白質のスキャッフォールドを推定する方法が開示されている（下記特許文献１を参照。）。
【０００４】
【特許文献１】国際公開第９９／１８４４０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＳＢＤＤ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  Ｂａｓｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ：タンパク質の構造に基づいた創薬デザイン）の基本は、ターゲットタンパク質に対してドラッグの結合部位を決定することから始まる。
【０００６】
しかしながら、現実にはあるタンパク質に対してドラッグが結合する可能性のある部位を特定する技術は確立しておらず、研究者は試行錯誤で結合する可能性のありそうな箇所を探しているのが現状である。
【０００７】
また、上述したＰＤＢにおけるタンパク質の立体構造情報は年々増加して現在２９０００を超えるエントリが存在しており、大半のタンパク質はドラッグが結合する部位が判明していない。したがって、ＰＤＢなどのタンパク質の立体構造情報のデータベースから、タンパク質のドラッグ結合部位を検索することは困難であるという問題があった。
【０００８】
また、ＳＢＤＤにより設計されたドラッグがあるタンパク質に結合する場合であっても、他のタンパク質と結合することによってドラッグが副作用を引き起こす可能性があると考えられる。しかしながら、従来では、他のタンパク質に同様な結合部位（表面形状）が存在するかは不明であり、副作用を引き起こす可能性のあるタンパク質を推定することができない。したがって、実験や研究によって副作用を引き起こす可能性を判断しなければならず、ドラッグ設計の長期化を招くという問題があった。
【０００９】
また、上記特許文献１の従来技術では、アミノ酸の配列に基づいてタンパク質の立体構造を推定しているため、タンパク質の立体的な表面形状からドラッグ結合部位を推定したり、ドラッグ結合部位から副作用を引き起こす可能性があるタンパク質を推定することができないという問題があった。
【００１０】
この発明は、上述した従来技術による問題点を解消するため、目的タンパク質のためにデザインされたドラッグに対して他のタンパク質が結合するか否か、すなわち、どのように作用するかを簡単かつ効率的に予測することができるタンパク質表面形状検索装置、タンパク質表面形状検索方法、タンパク質表面形状検索プログラム、および記録媒体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上述した課題を解決し、目的を達成するため、この発明にかかるタンパク質表面形状検索装置、タンパク質表面形状検索方法、タンパク質表面形状検索プログラム、および記録媒体は、目的タンパク質のドラッグが結合する表面形状部位（以下、「ドラッグ結合部位」）の指定を受け付け、指定されたドラッグ結合部位と同一または類似の表面形状部位を、前記目的タンパク質以外の他のタンパク質の表面形状から検索し、検索結果を出力することを特徴とする。
【００１２】
この発明によれば、表面形状部位どうしの照合により、ドラッグ結合部位と同一または類似の表面形状部位を検索することができる。
【００１３】
また、上記発明において、前記ドラッグ結合部位に存在するアミノ酸残基およびその近傍のアミノ酸残基からなるセグメントを頂点とする形状データをクエリに設定し、クエリに設定された形状データ（以下、「クエリ形状データ」）と、前記他のタンパク質の表面に存在するアミノ酸残基およびその近傍のアミノ酸残基からなるセグメントを頂点とする形状データと、に基づいて、前記ドラッグ結合部位と同一または類似の表面形状部位を、前記他のタンパク質の表面形状から検索することとしてもよい。
【００１４】
この発明によれば、セグメント単位で表面形状部位どうしの照合をおこなうことができ、他のタンパク質の全表面を網羅的に検索する必要がない。したがって、計算量の抑制による検索速度の高速化を実現することができる。
【００１５】
また、上記発明において、前記クエリ形状データの頂点を構成するセグメントと同一または類似のセグメントを、前記他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメントの中から特定し、前記クエリ形状データと、前記他のタンパク質の形状データのうち特定されたセグメントを頂点とする形状データと、に基づいて、前記ドラッグ結合部位と同一または類似の表面形状部位を、前記他のタンパク質の表面形状から検索することとしてもよい。
【００１６】
この発明によれば、クエリ形状データの頂点を構成するセグメントと同一または類似のセグメントを、他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメントの中から特定することにより、ドラッグ結合部位と同一または類似の表面形状部位を推定することができる。
【００１７】
また、上記発明において、前記クエリ形状データの頂点を構成するセグメント内におけるアミノ酸残基の種類ごとの出現頻度と、前記他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメント内におけるアミノ酸残基の種類ごとの出現頻度と、に基づいて、前記クエリ形状データの頂点を構成するセグメントに対する前記他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメントの組成類似度を算出し、算出された組成類似度が所定の組成類似度以上であるか否かを判定し、判定結果に基づいて、前記所定の組成類似度以上のセグメントを、前記他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメントの中から特定することとしてもよい。
【００１８】
この発明によれば、セグメント内の組成、すなわち、セグメント内に存在するアミノ酸残基の種類ごとの出現頻度により、候補となるセグメントの絞込みをおこなうことができ、検索速度の向上を図ることができる。
【００１９】
また、上記発明において、前記クエリ形状データの頂点を構成するセグメント内におけるアミノ酸残基間の距離と、前記他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメント内におけるアミノ酸残基間の距離と、に基づいて、前記クエリ形状データの頂点を構成するセグメントに対する前記他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメントの形状類似度を算出し、算出された形状類似度が所定の形状類似度以上であるか否かを判定し、判定結果に基づいて、前記所定の形状類似度以上のセグメントを、前記他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメントの中から特定することとしてもよい。
【００２０】
この発明によれば、セグメント内のアミノ酸残基の形状（３次元構造）により、候補となるセグメントの絞込みをおこなうことができ、検索速度の向上を図ることができる。特に、アミノ酸残基集合の３次元構造について、残基間距離を用いることにより、アミノ酸の３次元座標に依存せず、セグメントの移動や回転をおこなうことなくセグメントを特定することができるため、検索速度の向上を図ることができる。
【００２１】
また、上記発明において、前記クエリ形状データの頂点を構成するセグメント内におけるアミノ酸残基の物性情報と、前記他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメント内におけるアミノ酸残基の物性情報と、に基づいて、前記クエリ形状データの頂点を構成するセグメントに対する前記他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメントの物性類似度を算出し、物性類似度が所定の物性類似度以上であるか否かを判定し、判定結果に基づいて、前記所定の物性類似度以上のセグメントを、前記他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメントの中から特定することとしてもよい。また、前記物性情報は、前記アミノ酸残基の温度の揺らぎに関する温度情報とすることができ、また、前記アミノ酸残基の電荷量に関する電荷情報とすることもできる。
【００２２】
この発明によれば、セグメント内の物性により、すなわち、セグメント内のアミノ酸残基の３次元構造以外の要素により、ドラッグ結合部位と同様にドラッグが結合しやすいセグメントを特定することができる。
【００２３】
また、上記発明において、前記クエリ形状データの頂点を構成するセグメント間の距離と、前記他のタンパク質の形状データのうち特定されたセグメント間の距離と、に基づいて、前記クエリ形状データと同一または類似の形状データを特定し、特定された形状データに基づいて、前記ドラッグ結合部位と同一または類似の表面形状部位を検索することとしてもよい。
【００２４】
この発明によれば、表面形状部位における立体形状の類似性を特定することができる。
【００２５】
また、上記発明において、前記ドラッグ結合部位に存在するアミノ酸残基は、疎水性アミノ酸残基とすることができる。
【００２６】
この発明によれば、ドラッグ結合部位と関わっている疎水性アミノ酸残基を用いることにより、水と反応しやすい親水性アミノ酸残基を除外して、ドラッグ結合部位と同一または類似の表面形状部位を高精度に特定することができる。
【００２７】
また、上記発明において、前記ドラッグ結合部位に存在するアミノ酸残基を頂点とする形状データをクエリに設定し、クエリに設定された形状データ（以下、「クエリ形状データ」）と、前記他のタンパク質の表面に存在するアミノ酸残基を頂点とする形状データと、に基づいて、前記ドラッグ結合部位と同一または類似の表面形状部位を、前記他のタンパク質の表面形状から検索することとしてもよい。
【００２８】
この発明によれば、形状データの頂点がアミノ酸残基であるため、当該アミノ酸残基の種類の同一性により、形状データの頂点が同一の形状データを他のタンパク質から特定することができる。したがって、セグメントを用いる場合に比べて、検索速度の向上を図ることができる。
【発明の効果】
【００２９】
本発明にかかるタンパク質表面形状検索装置、タンパク質表面形状検索方法、タンパク質表面形状検索プログラム、および記録媒体によれば、目的タンパク質のためにデザインされたドラッグに対して他のタンパク質が結合するか否か、すなわち、どのように作用するかを簡単かつ効率的に予測することができるという効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下に添付図面を参照して、この発明にかかるタンパク質表面形状検索装置、タンパク質表面形状検索方法、タンパク質表面形状検索プログラム、および記録媒体の好適な実施の形態を詳細に説明する。
【００３１】
（タンパク質表面形状検索の概要）
まず、タンパク質表面形状検索の概要について説明する。図１は、タンパク質表面形状検索の概要を示す説明図である。図１において、目的タンパク質Ｐｘは、ドラッグが結合する表面部位（ドラッグ結合部位Ｒｘ）を有している。ドラッグ結合部位Ｒｘはドラッグが結合することが判明している表面形状であってもよく、また、ドラッグが結合する可能性がある表面形状であってもよい。
【００３２】
本実施の形態では、目的タンパク質Ｐｘのドラッグ結合部位Ｒｘに、ドラッグ結合部位Ｒｘの表面形状を特定するセグメントＳｘ１〜Ｓｘ３を有している。各セグメントＳｘ１〜Ｓｘ３は、ドラッグ結合部位Ｒｘの表面上にアミノ酸残基Ａｘ１〜Ａｘ３を有しており、このアミノ酸残基Ａｘ１〜Ａｘ３を幾何中心とした３次元の球体である。アミノ酸残基Ａｘ１〜Ａｘ３は、ドラッグ結合に関わっているため、疎水性アミノ酸残基であることが好ましい。各セグメントＳｘ１〜Ｓｘ３の内部には、ドラッグ結合部位Ｒｘ（タンパク質表面）に存在するアミノ酸残基やタンパク質内部に存在するアミノ酸残基が含まれている。
【００３３】
そして、各セグメントＳｘ１〜Ｓｘ３内のアミノ酸残基のプロファイル（属性情報）と、各セグメントＳｘ１〜Ｓｘ３の幾何中心となる各疎水性アミノ酸残基Ａｘ１〜Ａｘ３間の距離Ｄｘ１２、Ｄｘ２３、Ｄｘ１３とにより、ドラッグ結合部位Ｒｘの表面形状を特定し、検索処理のクエリ（クエリ形状データＫｘ）とする。そして、このクエリ（クエリ形状データＫｘ）を用いて、他のタンパク質の表面形状の中から、ドラッグ結合部位Ｒｘの表面形状と同一又は類似の表面形状を検索する。
【００３４】
上記クエリを用いて検索処理することにより、ドラッグ結合部位Ｒｘの表面形状と同一又は類似の表面形状の検索結果を得る。たとえば、タンパク質Ｐａの表面形状部位Ｒａと、タンパク質Ｐｂの表面形状部位Ｒｂと、タンパク質Ｐｃの表面形状部位Ｒｃとが、ドラッグ結合部位Ｒｘの表面形状と同一又は類似する表面形状の部位として検索される。
【００３５】
より具体的には、たとえば、タンパク質Ｐａの表面形状を特定するセグメントＳａ１〜Ｓａ３の組み合わせが、目的タンパク質Ｐｘのドラッグ結合部位Ｒｘを特定するセグメントＳｘ１〜Ｓｘ３と同一又は類似であり、他のセグメントＳａ４〜Ｓａ８を含むセグメントの組み合わせでは、目的タンパク質Ｐｘのドラッグ結合部位Ｒｘを特定するセグメントＳｘ１〜Ｓｘ３と非類似である。
【００３６】
（タンパク質表面形状検索装置のハードウェア構成）
まず、この発明の実施の形態にかかるタンパク質表面形状検索装置のハードウェア構成について説明する。図２は、この発明の実施の形態にかかるタンパク質表面形状検索装置のハードウェア構成を示すブロック図である。
【００３７】
図２において、タンパク質表面形状検索装置は、ＣＰＵ２０１と、ＲＯＭ２０２と、ＲＡＭ２０３と、ＨＤＤ（ハードディスクドライブ）２０４と、ＨＤ（ハードディスク）２０５と、ＦＤＤ（フレキシブルディスクドライブ）２０６と、着脱可能な記録媒体の一例としてのＦＤ（フレキシブルディスク）２０７と、ディスプレイ２０８と、Ｉ／Ｆ（インターフェース）２０９と、キーボード２１０と、マウス２１１と、プリンタ２１２と、を備えている。また、各構成部はバス２００によってそれぞれ接続されている。
【００３８】
ここで、ＣＰＵ２０１は、タンパク質表面形状検索装置の全体の制御を司る。ＲＯＭ２０２は、ブートプログラムなどのプログラムを記憶している。ＲＡＭ２０３は、ＣＰＵ２０１のワークエリアとして使用される。ＨＤＤ２０４は、ＣＰＵ２０１の制御にしたがってＨＤ２０５に対するデータのリード／ライトを制御する。ＨＤ２０５は、ＨＤＤ２０４の制御で書き込まれたデータを記憶する。
【００３９】
ＦＤＤ２０６は、ＣＰＵ２０１の制御にしたがってＦＤ２０７に対するデータのリード／ライトを制御する。ＦＤ２０７は、ＦＤＤ２０６の制御で書き込まれたデータを記憶したり、ＦＤ２０７に記憶されたデータをタンパク質表面形状検索装置に読み取らせたりする。
【００４０】
また、着脱可能な記録媒体として、ＦＤ２０７のほか、ＣＤ−ＲＯＭ（ＣＤ−Ｒ、ＣＤ−ＲＷ）、ＭＯ、ＤＶＤ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  Ｄｉｓｋ）、メモリーカードなどであってもよい。ディスプレイ２０８は、カーソル、アイコンあるいはツールボックスをはじめ、文書、画像、機能情報などのデータを表示する。このディスプレイ２０８は、たとえば、ＣＲＴ、ＴＦＴ液晶ディスプレイ、プラズマディスプレイなどを採用することができる。
【００４１】
Ｉ／Ｆ２０９は、通信回線を通じてインターネットなどのネットワーク２１４に接続され、このネットワーク２１４を介して他の装置に接続される。そして、Ｉ／Ｆ２０９は、ネットワーク２１４と内部のインターフェースを司り、外部装置からのデータの入出力を制御する。Ｉ／Ｆ２０９には、たとえばモデムやＬＡＮアダプタなどを採用することができる。
【００４２】
キーボード２１０は、文字、数字、各種指示などの入力のためのキーを備え、データの入力をおこなう。また、タッチパネル式の入力パッドやテンキーなどであってもよい。マウス２１１は、カーソルの移動や範囲選択、あるいはウィンドウの移動やサイズの変更などをおこなう。ポインティングデバイスとして同様に機能を備えるものであれば、トラックボールやジョイスティックなどであってもよい。
【００４３】
また、プリンタ２１２は、画像データや文書データを印刷する。プリンタ２１２には、たとえば、レーザプリンタやインクジェットプリンタを採用することができる。
【００４４】
（タンパク質情報データベース）
つぎに、この発明の実施の形態にかかるタンパク質情報データベース（ＤＢ）について説明する。図３は、この発明の実施の形態にかかるタンパク質情報ＤＢを示す説明図である。図３において、タンパク質情報ＤＢ３００では、タンパク質ごとにタンパク質を特定する情報が記憶されている。具体的には、タンパク質ＩＤによりタンパク質が特定される。たとえば、ＩＤ：ｉ（ｉ＝１〜ｎ）のタンパク質はＰｉである。
【００４５】
また、タンパク質情報ＤＢ３００では、タンパク質ごとにタンパク質の立体構造を構成するアミノ酸残基の情報（アミノ酸残基情報）が記憶されている。アミノ酸残基情報は、チェイン情報と、残基ＩＤと、アミノ酸残基と、性質情報と、座標と、温度情報と、電荷情報と、を含んでいる。
【００４６】
まず、チェイン情報とは、タンパク質を構成するアミノ酸チェインに関する識別情報であり、チェインＩＤと、シーケンス番号（シーケンスＮｏ．）と、を有している。このチェインＩＤにより、アミノ酸残基が存在するアミノ酸チェインを特定することができ、シーケンス番号により、アミノ酸残基がチェインＩＤにより特定されるアミノ酸チェイン上の実際の配列位置を特定することができる。
【００４７】
また、残基ＩＤおよびアミノ酸残基は、２０種類あるアミノ酸残基に関する識別情報であり、たとえば、ＩＤ：Ａ１はアラニン、ＩＤ：Ａ２はメチオニンである。性質情報は、アミノ酸残基が疎水性か親水性かを示す情報である。また、座標は、タンパク質内における３次元空間位置をあらわしている。また、温度情報は、アミノ酸残基の平均温度および温度標準偏差を有しており、アミノ酸残基の温度の揺らぎをあらわしている。また、電荷情報は、アミノ酸残基が有する電荷量をあらわしている。
【００４８】
（タンパク質表面形状検索装置の機能的構成）
つぎに、タンパク質表面形状検索装置の機能的構成について説明する。図４は、タンパク質表面形状検索装置の機能的構成を示すブロック図である。図４において、タンパク質表面形状検索装置４００は、図３に示したタンパク質情報ＤＢ３００と、プロファイル作成部４０１と、プロファイルデータベース（ＤＢ）４０２と、指定部４０３と、設定部４０４と、検索部４０５と、出力部４０６と、から構成されている。
【００４９】
まず、プロファイル作成部４０１は、タンパク質情報ＤＢ３００からタンパク質情報を抽出する。具体的には、たとえば、タンパク質情報ＤＢ３００に記憶されているタンパク質情報を、タンパク質ＩＤ順に選択し、タンパク質ごとにプロファイルを作成する。具体的なプロファイルの作成処理については後述するが、図５を用いて簡単に説明する。図５は、タンパク質Ｐｉの表面形状を示す説明図である。
【００５０】
図５に示したタンパク質Ｐｉの任意の表面形状部位Ｒａにおいて、タンパク質表面に存在するある疎水性アミノ酸残基Ａａに注目すると、当該疎水性アミノ酸残基Ａａを幾何中心とする所定半径の球体となるセグメントＳａ内に存在するアミノ酸残基Ａａ〜Ａｅ（図５では例として５個）を用いて、当該セグメントＳａに関するプロファイルを作成する。
【００５１】
プロファイルに含まれる情報としては、たとえば、２０種類のアミノ酸残基のうちセグメントＳａ内に存在するアミノ酸残基ごと（残基ＩＤごと）の出現頻度情報、アミノ酸残基Ａａ〜Ａｅの残基間距離、チェイン位置、セグメント中心座標、セグメント内電荷情報、セグメント内温度情報が含まれている。
【００５２】
出現頻度情報は、セグメントＳａの組成をあらわす情報であり、具体的には、セグメントＳａ内に存在するアミノ酸残基の出現頻度を示す計数値であり、プロファイル作成部４０１により計数される。たとえば、たとえば、アミノ酸残基Ａａ，Ａｄが疎水性アミノ酸残基であるバリン（残基ＩＤ：Ａ７）とすると、残基ＩＤ：Ａ７の計数値は「２」となる。
【００５３】
残基間距離は、セグメントＳａ内のアミノ酸残基Ａａ〜Ａｅ集合の形状をあらわす情報であり、アミノ酸残基Ａａ〜Ａｅ間の距離であり、プロファイル作成部４０１によりアミノ酸残基Ａａ〜Ａｅの座標をタンパク質情報ＤＢ３００から抽出し、抽出された座標から算出される。
【００５４】
アミノ酸残基Ａａ〜Ａｅにおける残基間距離は、具体的には、たとえば、アミノ酸残基Ａａ，Ａｂ間の距離、アミノ酸残基Ａａ，Ａｃ間の距離、アミノ酸残基Ａａ，Ａｄ間の距離、アミノ酸残基Ａａ，Ａｅ間の距離、アミノ酸残基Ａｂ，Ａｃ間の距離、アミノ酸残基Ａｂ，Ａｄ間の距離、アミノ酸残基Ａｂ，Ａｅ間の距離、アミノ酸残基Ａｃ，Ａｄ間の距離、アミノ酸残基Ａｃ，Ａｅ間の距離、アミノ酸残基Ａｄ，Ａｅ間の距離である。
【００５５】
また、チェイン位置は、セグメントＳａ内のアミノ酸残基Ａａ〜Ａｅのチェイン位置を示しており、プロファイル作成部４０１によりタンパク質情報ＤＢ３００から抽出される。具体的には、図３に示したチェイン情報（チェインＩＤとシーケンス番号の組み合わせ）を、タンパク質情報ＤＢ３００から抽出している。これにより、タンパク質情報ＤＢ３００で特定されている実際の３次元位置と関連付けることができる。
【００５６】
また、セグメント中心座標は、セグメントＳａの幾何中心となるアミノ酸残基Ａａの座標であり、プロファイル作成部４０１によりタンパク質情報ＤＢ３００から抽出される。また、セグメント内電荷情報は、セグメントＳａの電荷量をあらわす物性情報であり、たとえば、セグメントＳａに存在する各アミノ酸残基Ａａ〜Ａｅの原子が有する電荷の平均値および標準偏差である。セグメント内電荷情報は、具体的には、プロファイル作成部４０１により各アミノ酸残基Ａａ〜Ａｅの原子の電荷がタンパク質情報から抽出され、抽出された各電荷の値からプロファイル作成部４０１により算出される。
【００５７】
また、セグメント内温度情報は、セグメントＳａ内の温度の揺らぎをあらわす物性情報であり、たとえば、セグメントＳａに存在する各アミノ酸残基Ａａ〜Ａｅの原子の温度の平均値および標準偏差である。セグメント内温度情報は、具体的には、プロファイル作成部４０１により各アミノ酸残基Ａａ〜Ａｅの原子の温度がタンパク質情報から抽出され、抽出された各温度の値からプロファイル作成部４０１により算出される。
【００５８】
また、図４において、プロファイルＤＢ４０２は、上述したプロファイルをタンパク質ごとに記憶する。図６は、上述したプロファイルＤＢ４０２を示す説明図である。図６において、プロファイルＤＢ４０２には、各タンパク質（Ｐ１〜Ｐｎ）に各セグメントのプロファイルからなるプロファイル集合が記憶されている。図６では、タンパク質ＰｉのプロファイルＦｉ１を用いて説明する。プロファイルＦｉ１は、出現頻度情報６０１と、残基間距離６０２と、チェイン内位置６０３と、セグメント中心座標６０４と、セグメント内電荷情報６０５と、セグメント内温度情報６０６と、から構成されている。
【００５９】
出現頻度情報６０１には、残基ＩＤごとに、出現頻度を示す計数値が記憶されており、具体的には、プロファイル作成部４０１において図３に示した残基ＩＤごとに出現頻度が計数される。また、残基間距離６０２は、プロファイル作成部４０１によって算出された残基間距離、たとえば、（Ａａ，Ａｂ，３．９６２７１９）が記憶されている。（Ａａ，Ａｂ，３．９６２７１９）は、アミノ酸残基Ａａとアミノ酸残基Ａｂとの間の距離が３．９６２７１９［Å］であることを示している。
【００６０】
チェイン内位置６０３には、各アミノ酸残基のチェイン位置情報（チェインＩＤとシーケンス番号の組み合わせ）、たとえば、（Ｃ３，１）が記憶されている。（Ｃ３，１）は、チェインＩＤが「Ｃ３」でシーケンス番号が「１」であることを示している。セグメント中心座標６０４は、セグメントの幾何中心となるアミノ酸残基の３次元座標が記憶されている。なお本実施の形態では、便宜上チェインＩＤをＣ１，Ｃ２，Ｃ３，・・・としているが、実際はアルファベット１文字で登録されているＩＤ（たとえばＡ）である。
【００６１】
セグメント内電荷情報６０５には、セグメント内のアミノ酸残基の平均電荷Ｑｉａとその標準偏差Ｑｉσが記憶されている。同様に、セグメント内温度情報６０６には、セグメント内のアミノ酸残基の平均温度Ｔｉａとその標準偏差Ｔｉσとが記憶されている。
【００６２】
また、図４において、指定部４０３は、目的タンパク質Ｐｘのドラッグが結合するドラッグ結合部位Ｒｘの指定を受け付ける。具体的には、たとえば、図２に示したキーボード２１０やマウス２１１によるユーザ操作により、ドラッグ結合部位Ｒｘの指定を受け付ける。
【００６３】
また、設定部４０４は、ドラッグ結合部位Ｒｘに存在するアミノ酸残基およびその近傍のアミノ酸残基からなるセグメントＳｘ１〜Ｓｘ３を頂点とする形状データをクエリに設定する。具体的には、たとえば、指定部４０３により目的タンパク質Ｐｘのドラッグ結合部位Ｒｘが指定された場合、ドラッグ結合部位Ｒｘに存在するアミノ酸残基Ａｘ１〜Ａｘ３の座標をセグメント中心座標とするセグメントＳｘ１〜Ｓｘ３を、目的タンパク質Ｐｘのプロファイル集合から抽出する。クエリとなる形状データ（クエリ形状データ）は、抽出されたセグメントＳｘ１〜Ｓｘ３を頂点とする。また、設定部４０４は、クエリ形状データの頂点となるセグメントＳｘ１〜Ｓｘ３間の距離Ｄｘ１２、Ｄｘ１３、Ｄｘ２３を算出する。
【００６４】
図７は、設定部４０４によって設定されたクエリ形状データＫｘを示す説明図である。図７において、セグメントＳｘ１〜Ｓｘ３は、ドラッグ結合部位Ｒｘを構成するセグメント集合である。クエリ形状データＫｘは、セグメントＳｘ１〜Ｓｘ３を頂点とする形状データであり、セグメントＳｘ１〜Ｓｘ３のプロファイルを有している。また、クエリ形状データＫｘは、各セグメントＳｘ１〜Ｓｘ３間の距離として算出された、各セグメントＳｘ１〜Ｓｘ３の幾何中心となるアミノ酸残基Ａｘ１〜Ａｘ３間の距離Ｄｘ１２、Ｄｘ１３、Ｄｘ２３も有している。
【００６５】
また、図４において、検索部４０５は、設定部４０４によってクエリ形状データＫｘと、他のタンパク質の表面に存在するアミノ酸残基およびその近傍のアミノ酸残基からなるセグメントを頂点とする形状データと、に基づいて、指定部４０３によって指定されたドラッグ結合部位と同一または類似の表面形状部位を、目的タンパク質Ｐｘ以外の他のタンパク質の表面形状から検索する。
【００６６】
検索部４０５は、具体的には、セグメント特定部４０７と、形状データ特定部４０８と、から構成されている。セグメント特定部４０７は、クエリ形状データＫｘの頂点を構成するセグメントと同一または類似のセグメントを、他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメントの中から特定する。具体的には、セグメント特定部４０７は、組成類似度算出部４１１と、組成類似度判定部４１２と、形状類似度算出部４１３と、形状類似度判定部４１４と、物性類似度算出部４１５と、物性類似度判定部４１６と、から構成されている。
【００６７】
まず、組成類似度算出部４１１は、クエリ形状データＫｘの頂点を構成するセグメント内におけるアミノ酸残基の種類ごとの出現頻度と、他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメント内におけるアミノ酸残基の種類ごとの出現頻度と、に基づいて、クエリ形状データの頂点を構成するセグメントに対する他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメントの組成類似度を算出する。
【００６８】
ここで、クエリ形状データＫｘを構成するセグメントＳｘ１〜Ｓｘ３のうち任意のセグメントＳｘｊ（ｊ＝１〜３）のプロファイル内の出現頻度情報となるベクトルＶｘを、
Ｖｘ＝（Ｖｘ１，・・・，Ｖｘｋ，・・・，Ｖｘ２０）とし、他のタンパク質の形状データを構成するセグメントＳｙ１〜Ｓｙ３のうち任意のセグメントＳｙｊ（ｊ＝１〜３）のプロファイル内の出現頻度情報となるベクトルＶｙを、
Ｖｙ＝（Ｖｙ１，・・・，Ｖｙｋ，・・・，Ｖｙ２０）とする。
【００６９】
各ベクトルＶｘ、Ｖｙ内の値（Ｖｘ１〜Ｖｘ２０、Ｖｙ１〜Ｖｙ２０）はアミノ酸残基の出現頻度をあらわしており、当該値に示されている数字は、残基ＩＤに対応する。すなわち、Ｖｘ１とＶｙ１は、それぞれ残基ＩＤ：Ａ１のアミノ酸残基（アラニン）の出現頻度を示している。このベクトルＶｘ、Ｖｙから下記式（１）により、組成類似度Ｓａを算出する。下記式（１）において、Ｗｉは、アミノ酸残基の種類に応じた重みである。
【００７０】
【数１】
2007025916.tif 000003
【００７１】
また、組成類似度判定部４１２は、組成類似度算出部４１１によって算出された組成類似度Ｓａが所定の組成類似度Ｓａｔ以上であるか否かを判定する。セグメント特定部４０７は、所定の組成類似度Ｓａｔ以上であれば、セグメントＳｙ内部の組成に関して、他のタンパク質の形状データを構成するセグメントＳｙを、クエリ形状データＫｘを構成するセグメントＳｘと同一または類似のセグメントであると特定することができる。
【００７２】
また、形状類似度算出部４１３は、クエリ形状データＫｘの頂点を構成するセグメントＳｘ１〜Ｓｘ３内におけるアミノ酸残基間の距離と、他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメントＳｙ内におけるアミノ酸残基間の距離と、に基づいて、クエリ形状データＫｘの頂点を構成するセグメントＳｘ１〜Ｓｘ３に対する他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメントＳｙの形状類似度Ｓｄを算出する。
【００７３】
ここで、形状類似度Ｓｄの算出について図を用いて説明する。図８は、クエリ形状データＫｘを構成するセグメントＳｘ１〜Ｓｘ３のうち任意のセグメントＳｘｊ（ｊ＝１〜３）内のアミノ酸残基集合と、他のタンパク質の形状データを構成するセグメントＳｙ１〜Ｓｙ３のうち任意のセグメントＳｙｊ（ｊ＝１〜３）のアミノ酸残基集合とを示す説明図である。
【００７４】
図８において、セグメントＳｘｊは、アミノ酸残基Ａａ，Ａｂ，Ａｃから構成されている。セグメントＳｘｊにおいて、ｄ１〜ｄ２１は、各アミノ酸残基間を結ぶ線分、すなわち、当該アミノ酸残基間の残基間距離をあらわしている。また、セグメントＳｙｊも、アミノ酸残基Ａａ，Ａｂ，Ａｃから構成されている。セグメントＳｙｊにおいて、ｄ１０１〜ｄ１０４，ｄ１０７〜ｄ１１２，ｄ１１６〜ｄ１２０は、各アミノ酸残基間を結ぶ線分、すなわち、当該アミノ酸残基間の残基間距離をあらわしている。
【００７５】
図９は、セグメントＳｘｊの残基間距離リストＬｘと、セグメントＳｙ１の残基間距離リストＬｙとを示す説明図である。図９において、残基間距離リストＬｘでは、残基間距離ｄ１〜ｄ２１を有するアミノ酸残基（図９では残基ＩＤで特定）の組み合わせが、その組み合わせごとに、残基間距離ｄ１〜ｄ２１の昇順にソートされている。同様に、残基間距離リストＬｙでも、残基間距離ｄ１０１〜ｄ１０４，ｄ１０７〜ｄ１１２，ｄ１１６〜ｄ１２０を有するアミノ酸残基（図９では残基ＩＤで特定）の組み合わせが、その組み合わせごとに、残基間距離ｄ１０１〜ｄ１０４，ｄ１０７〜ｄ１１２，ｄ１１６〜ｄ１２０の昇順にソートされている。
【００７６】
つぎに、両リストＬｘ、Ｌｙを比較して、両リストＬｘ、Ｌｙに共通するアミノ酸残基の組み合わせのみを保存し、いずれか一方にのみ有するアミノ酸残基の組み合わせを削除して、比較対象外とする。図９の場合、残基間距離リストＬｘにおいて、残基間距離ｄ５，ｄ６である残基ＩＤの組み合わせ（Ａｂ，Ａｂ）、残基間距離ｄ１３〜ｄ１５である残基ＩＤの組み合わせ（Ａａ，Ａｂ）、残基間距離ｄ２１である残基ＩＤの組み合わせ（Ａｂ，Ａｃ）を削除する。
【００７７】
そして、両リストＬｘ、Ｌｙ間の矢印で示したように、先頭の残基間距離から順次比較する。具体的には、残基間距離リストＬｘの残基間距離ｄ１と、残基間距離リストＬｙの残基間距離ｄ１０１とを比較する。そして、残基間距離ｄ１と、残基間距離リストＬｙの残基間距離ｄ１０１との差分が所定範囲内である場合、セグメントＳｘｊの残基間距離ｄ１を有するアミノ酸残基の組み合わせ（Ａａ，Ａａ）と、セグメントＳｙｊの残基間距離ｄ１０１を有するアミノ酸残基の組み合わせ（Ａａ，Ａａ）とは、同一または類似する構造であるとして、類似ポイントを『１』に設定する。
【００７８】
残基間距離リストＬｘの残基間距離ｄ２と、残基間距離リストＬｙの残基間距離ｄ１０２との比較のように、残基間距離ｄ２と、残基間距離リストＬｙの残基間距離ｄ１０２との差分が所定範囲内でない場合、セグメントＳｘの残基間距離ｄ２を有するアミノ酸残基の組み合わせ（Ａａ，Ａａ）と、セグメントＳｙの残基間距離ｄ１０２を有するアミノ酸残基の組み合わせ（Ａａ，Ａａ）とは、非類似する構造であるとして、類似ポイントを『０』に設定する。比較終了後に類似ポイントを加算して、総類似ポイントを算出する（図９では『１０』）。
【００７９】
総類似ポイントが算出されると、下記式（２）により、クエリ形状データＫｘを構成するセグメントＳｘｊと他のタンパク質の形状データを構成するセグメントＳｙｊとの形状類似度Ｓｄを算出する。
【００８０】
【数２】
2007025916.tif 000004
【００８１】
上記式（２）において、Ｄｗは総類似ポイント、Ｄｘは残基間距離リストＬｘの残基ＩＤの組み合わせ総数（残基間距離リストＬｘでは『２１』）、Ｄｙは残基間距離リストＬｙの残基ＩＤの組み合わせ総数（残基間距離リストＬｘでは『１５』）である。
【００８２】
上記式（２）では、ＤｘとＤｙを用いるため、Ｄｗは最大でもＤｘとＤｙのうちいずれか小さい方の値となる。このように、残基間距離をソートしたり、共通しないアミノ酸残基の組み合わせを削除して形状類似度Ｓｄを算出することにより、３次元空間の自在の座標位置を用いて計算するよりも計算量を抑制することができ、算出速度の向上を図ることができる。また、アミノ酸の種類が一致する組み合わせ同士を比較しているため、形状類似度Ｓｄの精度の向上を図ることができる。
【００８３】
また、形状類似度Ｓｄの算出にあたり、残基間距離を用いているため、比較対象となるセグメントＳｘｊ、Ｓｙｊを３次元空間内で移動したり回転させたりして比較する必要がなく、計算量を抑制することができる。したがって、検索速度の向上を図ることができる。
【００８４】
また、図４において、形状類似度判定部４１４は、形状類似度算出部４１３によって算出された形状類似度Ｓｄが所定の形状類似度Ｓｄｔ以上であるか否かを判定する。セグメント特定部４０７は、所定の形状類似度Ｓｄｔ以上であれば、セグメントＳｙ１内部のアミノ酸残基集合の形状に関して、他のタンパク質の形状データを構成するセグメントＳｙｊを、クエリ形状データを構成するセグメントＳｘｊと同一または類似のセグメントであると特定することができる。
【００８５】
また、物性類似度算出部４１５は、クエリ形状データＫｘの頂点を構成するセグメントＳｘｊ内におけるアミノ酸残基の物性情報と、他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメントＳｙｊ内におけるアミノ酸残基の物性情報と、に基づいて、クエリ形状データの頂点を構成するセグメントに対する他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメントＳｙの物性類似度Ｓｐを算出する。
【００８６】
ここで、物性情報とは、アミノ酸残基の物理化学特性をあらわす情報であり、たとえば、図６に示したセグメント内電荷情報６０５やセグメント内温度情報６０６である。物性類似度Ｓｐは、物性情報から得られる物性ベクトルを用いて算出される。たとえば、セグメントＳｘの物性ベクトルをＰＣｘとすると、
ＰＣｘ＝（Ｑｘａ，Ｑｘσ，Ｔｘａ，Ｔｘσ）となる。
ＱｘａはセグメントＳｘのプロファイルにおけるセグメント内電荷情報の平均電荷、Ｑｘσはその標準偏差、ＴｘａはセグメントＳｘのプロファイルにおけるセグメント内電荷情報の平均温度、Ｔｘσはその標準偏差である。
【００８７】
同様に、セグメントＳｙｊの物性ベクトルをＰＣｙとすると、
ＰＣｙ＝（Ｑｙａ，Ｑｙσ，Ｔｙａ，Ｔｙσ）となる。
ＱｙａはセグメントＳｙのプロファイルにおけるセグメント内電荷情報の平均電荷、Ｑｙσはその標準偏差、ＴｙａはセグメントＳｙのプロファイルにおけるセグメント内電荷情報の平均温度、Ｔｙσはその標準偏差である。そして、物性類似度算出部４１５は、下記式（３）により、物性類似度Ｓｐを算出する。
【００８８】
【数３】
2007025916.tif 000005
【００８９】
また、物性類似度判定部４１６は、物性類似度算出部４１５によって算出された物性類似度Ｓｐが所定の物性類似度Ｓｐｔ以上であるか否かを判定する。セグメント特定部４０７は、所定の形状類似度Ｓｐｔ以上であれば、セグメントＳｙ内部のアミノ酸残基集合の物性に関して、他のタンパク質の形状データを構成するセグメントＳｙｊを、クエリ形状データを構成するセグメントＳｘｊと同一または類似のセグメントであると特定することができる。すなわち、物性が似ている場合、ドラッグ結合部位と同様にドラッグが結合しやすいと考えられるため、物性を考慮することにより、ドラッグ結合部位と同一または類似の表面形状であるか否かを判断することができる。
【００９０】
なお、セグメント特定部４０７では、上述した組成類似度判定部４１２、形状類似度判定部４１４および物性類似度判定部４１６において、セグメントＳｙｊが、すべての判定部によりセグメントＳｘｊと同一または類似すると判定された場合、セグメント特定部４０７は、セグメントＳｙｊをセグメントＳｘｊと同一または類似のセグメントに特定することができる。また、組成類似度判定部４１２、形状類似度判定部４１４および物性類似度判定部４１６のうち少なくともいずれか一つ（または２つ）の判定部により、セグメントＳｙｊが、セグメントＳｘｊと同一または類似すると判定された場合、セグメント特定部４０７は、セグメントＳｙｊをセグメントＳｘｊと同一または類似のセグメントに特定することができる。
【００９１】
また、形状データ特定部４０８は、クエリ形状データＫｘの頂点を構成するセグメント間の距離と、他のタンパク質の形状データのうちセグメント特定部４０７によって特定されたセグメント間の距離と、に基づいて、クエリ形状データＫｘと同一または類似の形状データを特定する。ここで、セグメント間距離は、たとえば、セグメント内の幾何中心に存在するアミノ酸残基間の距離とすることができる。
【００９２】
ここで、セグメント特定部４０７により特定されたセグメント集合について図を用いて説明する。図１０は、セグメント特定部４０７により特定されたセグメント集合を示す説明図である。図１０において、他のタンパク質の表面（表面形状部位Ｒｙ）には、アミノ酸残基Ａｙ１〜Ａｙ３が存在する。セグメントＳｙ１は、アミノ酸残基Ａｙ１を幾何中心とするセグメントであり、セグメントＳｙ２は、アミノ酸残基Ａｙ２を幾何中心とするセグメントであり、セグメントＳｙ３は、アミノ酸残基Ａｙ３を幾何中心とするセグメントである。そして、セグメントＳｙ１〜Ｓｙ３を頂点とする形状データが、他のタンパク質の形状データＫｙとなる。
【００９３】
セグメントＳｙ１が、セグメント特定部４０７により、図７に示した目的タンパク質Ｐｘのドラッグ結合部位Ｒｘを構成するセグメントＳｘ１に類似すると特定されたセグメントであるとする。また、セグメントＳｙ２が、セグメント特定部４０７により、図７に示した目的タンパク質Ｐｘのドラッグ結合部位Ｒｘを構成するセグメントＳｘ２に類似すると特定されたセグメントであるとする。さらに、セグメントＳｙ３が、セグメント特定部４０７により、図７に示した目的タンパク質Ｐｘのドラッグ結合部位Ｒｘを構成するセグメントＳｘ３に類似すると特定されたセグメントであるとする。
【００９４】
この場合、形状データ特定部４０８では、図７に示したセグメントＳｘ１，Ｓｘ２間のセグメント間距離と、図１０に示したセグメントＳｙ１，Ｓｙ２間のセグメント間距離との差分を算出する。また、図７に示したセグメントＳｘ１，Ｓｘ３間のセグメント間距離と、図１０に示したセグメントＳｙ１，Ｓｙ３間のセグメント間距離との差分を算出する。さらに、図７に示したセグメントＳｘ２，Ｓｘ３間のセグメント間距離と、図１０に示したセグメントＳｙ２，Ｓｙ３間のセグメント間距離との差分を算出する。
【００９５】
たとえば、セグメント内の幾何中心に存在するアミノ酸残基間の距離をセグメント間距離とする場合、図７に示したアミノ酸残基Ａｘ１，Ａｘ２間のアミノ酸残基間距離Ｄｘ１２と、図１０に示したアミノ酸残基Ａｙ１，Ａｙ２間のセグメント間距離Ｄｙ１２との差分を算出する。また、図７に示したアミノ酸残基Ａｘ１，Ａｘ３間のアミノ酸残基間距離Ｄｘ１３と、図１０に示したアミノ酸残基Ａｙ１，Ａｙ３間のアミノ酸残基間距離Ｄｙ１３との差分を算出する。さらに、図７に示したアミノ酸残基Ａｘ２，Ａｘ３間のアミノ酸残基間距離Ｄｘ２３と、図１０に示したアミノ酸残基Ａｙ２，Ａｙ３間のアミノ酸残基間距離Ｄｙ２３との差分を算出する。
【００９６】
これらの差分が、所定の許容値以内である場合、セグメントＳｙ１〜Ｓｙ３からなる他のタンパク質Ｐｙの形状データＫｙが、セグメントＳｘ１〜Ｓｘ３からなる目的タンパク質Ｐｘのクエリ形状データＫｘと同一または類似の形状データであると特定される。
【００９７】
また、図４において、出力部４０６は、検索部４０５によって検索された検索結果、すなわち、形状データ特定部４０８によって特定された形状データまたは当該形状データを構成する他のタンパク質Ｐｙの表面形状部位Ｒｙを出力する。具体的には、図２に示したＲＯＭ２０２、ＲＡＭ２０３、ＨＤ２０５などの記録媒体に書き込んで記憶させたり、ディスプレイ２０８に表示したり、プリンタ２１２に印刷出力する。
【００９８】
なお、上述したタンパク質情報ＤＢ３００およびプロファイルＤＢ４０２は、具体的には、たとえば、図２に示したＲＯＭ２０２、ＲＡＭ２０３、ＨＤ２０５などの記録媒体によってその機能を実現することができる。また、プロファイル作成部４０１、指定部４０３、設定部４０４、検索部４０５、出力部４０６は、具体的には、たとえば、図２に示したＲＯＭ２０２、ＲＡＭ２０３、ＨＤ２０５などの記録媒体に記録されたプログラムを、ＣＰＵ２０１が実行することによって、またはＩ／Ｆ２０９によって、その機能を実現する。
【００９９】
（タンパク質表面形状検索装置４００の表面形状検索処理手順）
つぎに、タンパク質表面形状検索装置４００の表面形状検索処理手順について説明する。図１１は、タンパク質表面形状検索装置４００の表面形状検索処理手順を示すフローチャートである。図１１において、まず、プロファイル作成部４０１によりプロファイルＤＢ構築処理をおこなう（ステップＳ１１０１）。具体的には、タンパク質情報ＤＢ３００に記憶されているタンパク質情報から、各タンパク質において、表面に存在する疎水性アミノ酸残基ごとのセグメントに関するプロファイルを作成する。
【０１００】
つぎに、指定部４０３により目的タンパク質Ｐｘのドラッグ結合部位Ｒｘの指定を待ち受け（ステップＳ１１０２：Ｎｏ）、ドラッグ結合部位Ｒｘが指定された場合（ステップＳ１１０２：Ｙｅｓ）、設定部４０４によりクエリ設定処理をおこなう（ステップＳ１１０３）。具体的には、ドラッグ結合部位Ｒｘに存在する疎水性アミノ酸残基を幾何中心とするセグメントＳｘのプロファイルをプロファイルＤＢ４０２から抽出するとともに、セグメントＳｘ間距離を算出する。
【０１０１】
そして、検索部４０５により検索処理をおこなう（ステップＳ１１０４）。具体的には、クエリ設定処理によって設定されたクエリ形状データＫｘを用いて、他のタンパク質のセグメントを頂点とする形状データＫｙの中から、クエリ形状データＫｘと同一または類似の形状データを検索する。最後に、出力部４０６により検索処理によって検索された検索結果を出力する（ステップＳ１１０５）。
【０１０２】
（プロファイルＤＢ構築処理手順）
つぎに、図１１に示したプロファイルＤＢ構築処理手順について説明する。図１２は、図１１に示したプロファイルＤＢ構築処理手順を示すフローチャートである。まず、タンパク質ＩＤ：ｉをｉ＝１に設定する（ステップＳ１２０１）。つぎに、タンパク質Ｐｉのタンパク質情報をタンパク質情報ＤＢ３００から抽出し（ステップＳ１２０２）、タンパク質Ｐｉ表面の疎水性アミノ酸残基を検出する（ステップＳ１２０３）。つぎに、検出された疎水性アミノ酸残基を幾何中心とするセグメントを形成し（ステップＳ１２０４）、タンパク質情報を用いて、セグメントに関するプロファイルを作成する（ステップＳ１２０５）。
【０１０３】
そして、タンパク質Ｐｉ表面の疎水性アミノ酸残基がセグメント外から検出されたか否かを判断する（ステップＳ１２０６）。検出された場合（ステップＳ１２０６：Ｙｅｓ）、ステップＳ１２０４に戻って、セグメントを形成する。一方、検出されなかった場合（ステップＳ１２０６：Ｎｏ）、作成されたタンパク質ＰｉのプロファイルをプロファイルＤＢ４０２に格納する（ステップＳ１２０７）。
【０１０４】
そして、ｉ＞ｎでない場合（ステップＳ１２０８：Ｎｏ）、ｉをインクリメントし（ステップＳ１２０９）、ステップＳ１２０２に戻って、タンパク質Ｐｉのタンパク質情報を抽出する。一方、ｉ＞ｎである場合（ステップＳ１２０８：Ｙｅｓ）、ステップＳ１１０２に移行する。これにより、プロファイルＤＢ構築処理が終了する。
【０１０５】
このプロファイルＤＢ構築処理手順によれば、あらかじめ各タンパク質Ｐｉにおいて、表面に存在する疎水性アミノ酸残基ごとにセグメントを形成し、当該セグメントごとのプロファイルを作成しておくことにより、後段の表面形状の検索処理において、計算量が膨大になるタンパク質情報を用いる必要がなく、検索速度の高速化を実現することができる。
【０１０６】
（クエリ設定処理手順）
つぎに、図１１に示したクエリ設定処理手順について説明する。図１３は、図１１に示したクエリ設定処理手順を示すフローチャートである。まず、図７に示したように、目的タンパク質Ｐｘのドラッグ結合部位Ｒｘ上に存在する疎水性アミノ酸残基Ａｘ１〜Ａｘ３を幾何中心とするセグメントＳｘ１〜Ｓｘ３に関するプロファイルを、タンパク質Ｐｘのプロファイルの中から抽出する（ステップＳ１３０１）。
【０１０７】
つぎに、ドラッグ結合部位Ｒｘを構成するセグメント間距離（図７に示したＤｘ１２，Ｄｘ１３、Ｄｘ２３）を算出する（ステップＳ１３０２）。そして、このセグメントＳｘ１〜Ｓｘ３およびそのプロファイルと、セグメント間距離Ｄｘ１２，Ｄｘ１３、Ｄｘ２３とからなる形状データをクエリ（クエリ形状データＫｘ）に設定する（ステップＳ１３０３）。このあと、表面形状の検索処理（ステップＳ１１０４）に移行する。
【０１０８】
（検索処理手順）
つぎに、図１１に示した検索処理手順について説明する。図１４は、図１１に示した検索処理手順を示すフローチャートである。まず、タンパク質ＩＤ：ｉをｉ＝１に設定する（ステップＳ１４０１）。つぎに、ｉ＝ｘであるか否か、すなわち、タンパク質Ｐｉが目的タンパク質Ｐｘであるか否かを判断する（ステップＳ１４０２）。ｉ＝ｘである場合（ステップＳ１４０２：Ｙｅｓ）、ｉをインクリメントして（ステップＳ１４０３）、ステップＳ１４０２に戻る。これにより、目的タンパク質Ｐｘを検索対象から除外することができる。
【０１０９】
一方、ｉ≠ｘの場合（ステップＳ１４０２：Ｎｏ）、クエリからクエリ内の未処理のセグメントに関するプロファイルを抽出する（ステップＳ１４０４）。そして、プロファイルＤＢ４０２からタンパク質Ｐｉの未処理のセグメントに関するプロファイルを抽出する（ステップＳ１４０５）。
【０１１０】
このあと、セグメント特定部４０７により、セグメント特定処理をおこなう（ステップＳ１４０６）。セグメント特定処理については後述する。そして、タンパク質Ｐｉの未処理のセグメントがあるか否かを判断する（ステップＳ１４０７）。未処理のセグメントがある場合（ステップＳ１４０７：Ｙｅｓ）、ステップＳ１４０５に戻って未処理のセグメントに関するプロファイルを抽出する。これにより、クエリ内のあるセグメントに対して、タンパク質Ｐｉのすべての未処理のセグメントと比較することができる。
【０１１１】
一方、未処理のセグメントがない場合（ステップＳ１４０７：Ｎｏ）、クエリ内に未処理のセグメントがあるか否かを判断する（ステップＳ１４０８）。未処理のセグメントがある場合（ステップＳ１４０８：Ｙｅｓ）、ステップＳ１４０４に戻って、クエリ内の未処理のセグメントに関するプロファイルを抽出する。
【０１１２】
一方、クエリ内に、未処理のセグメントがない場合（ステップＳ１４０８：Ｎｏ）、形状データ特定部４０８により、セグメント特定処理により特定されたセグメントの集合の中に、クエリ形状データＫｙを構成するセグメントＳｘ１〜Ｓｘ３のそれぞれと同一または類似のセグメント集合（セグメントＳｙ１〜Ｓｙ３）があるか否かを判断する（ステップＳ１４０９）。
【０１１３】
同一または類似のセグメント集合（セグメントＳｙ１〜Ｓｙ３）がない場合（ステップＳ１４０９：Ｎｏ）、クエリ形状データＫｘと同一または類似の形状データＫｙを特定することができず、ステップＳ１４１１に移行する。
【０１１４】
一方、同一または類似のセグメント集合（セグメントＳｙ１〜Ｓｙ３）がある場合（ステップＳ１４０９：Ｙｅｓ）、形状データ特定部４０８により、クエリ形状データＫｘと同一または類似の形状データＫｙに特定して（ステップＳ１４１０）、ｉ＞ｎであるか否かを判断する（ステップＳ１４１１）。
【０１１５】
一方、ｉ＞ｎでない場合（ステップＳ１４１１：Ｎｏ）、ｉをインクリメントして（ステップＳ１４１２）、ステップＳ１４０４に戻る。一方、ｉ＞ｎである場合（ステップＳ１４１１：Ｙｅｓ）、ステップＳ１１０５へ移行する。この検索処理で示したように、他のタンパク質Ｐ１〜Ｐｎ（Ｐｘを除く）まで検索対象とすることにより、ドラッグ結合部位Ｒｘと同一または類似の表面形状部位を、他のタンパク質Ｐ１〜Ｐｎ（Ｐｘを除く）の表面形状から検索することができる。これにより、デザインしたドラッグに対して他のタンパク質Ｐ１〜Ｐｎ（Ｐｘを除く）が結合するか否か、すなわちどのように作用するかというリバースドッキングを予測することができる。
【０１１６】
（セグメント特定処理手順）
つぎに、図１４に示したセグメント特定処理手順について説明する。図１５は、図１４に示したセグメント特定処理手順を示すフローチャートである。図１５において、まず、クエリ内の未処理のセグメントに関するプロファイルと、タンパク質Ｐｉの未処理のセグメントに関するプロファイルとを用いて、組成類似度算出部４１１により、組成類似度Ｓａを算出する（ステップＳ１５０１）。そして、組成類似度判定部４１２により、算出された組成類似度Ｓａが所定の組成類似度Ｓａｔ以上であるか否かを判定する（ステップＳ１５０２）。
【０１１７】
そして、組成類似度Ｓａｔ以上である場合（ステップＳ１５０２：Ｙｅｓ）、形状類似度算出部４１３により、形状類似度Ｓｄを算出する（ステップＳ１５０３）。そして、形状類似度判定部４１４により、算出された形状類似度Ｓｄが所定の組成類似度Ｓｄｔ以上であるか否かを判定する（ステップＳ１５０４）。
【０１１８】
そして、形状類似度Ｓｄｔ以上である場合（ステップＳ１５０４：Ｙｅｓ）、物性類似度算出部４１５により、物性類似度Ｓｐを算出する（ステップＳ１５０５）。そして、物性類似度判定部４１６により、算出された物性類似度Ｓｐが所定の物性類似度Ｓｐｔ以上であるか否かを判定する（ステップＳ１５０６）。
【０１１９】
そして、物性類似度Ｓｐｔ以上である場合（ステップＳ１５０６：Ｙｅｓ）、当該セグメントを同一・類似セグメントとして特定する（ステップＳ１５０７）。これにより組成、形状および物性に関してすべて類似することとなり、タンパク質Ｐｉの未処理のセグメントを、クエリ内の未処理のセグメントと同一または類似のセグメントに特定する。
【０１２０】
一方、ステップＳ１５０２において組成類似度Ｓａｔ以上でない場合（ステップＳ１５０２：Ｎｏ）、形状類似度Ｓｄｔ以上でない場合（ステップＳ１５０４：Ｎｏ）、物性類似度Ｓｐｔ以上でない場合（ステップＳ１５０６：Ｎｏ）、タンパク質Ｐｉの未処理のセグメントがあるか否かを判断する（ステップＳ１５０８）。
【０１２１】
未処理のセグメントがない場合（ステップＳ１５０８：Ｎｏ）、図１４に示したステップＳ１４１１に移行する。一方、未処理のセグメントがある場合（ステップＳ１５０８：Ｙｅｓ）、図１４に示したステップＳ１４０５に移行する。このセグメント特定処理により、タンパク質Ｐｉの表面全体を網羅的に計算するよりも効率的な計算量により、セグメント特定をおこなうことができる。
【０１２２】
このように、本実施の形態によれば、ドラッグ結合部位と同一または類似の表面形状部位を、他のタンパク質の表面形状から、簡単かつ効率的に検索することができ、検索精度および検索速度の向上を図ることができる。
【０１２３】
これにより、ＳＢＤＤにより設計されたドラッグがあるタンパク質に結合する場合、当該ドラッグが他のタンパク質と結合することによって引き起こす可能性がある副作用を予測することができる。
【０１２４】
また、上述した実施の形態では、タンパク質の表面に存在する疎水性アミノ酸残基を幾何中心としてセグメントを形成することとしたが、セグメント内に疎水性アミノ酸残基が存在していれば、幾何中心が親水性アミノ酸残基であってもよい。
【０１２５】
また、上述した実施の形態では、クエリ形状データＫｘを構成するセグメント集合は、３個のセグメントＳｘ１〜Ｓｘ３であったが、表面を特定するためには、３個以上のセグメントであることが好ましい。特に、クエリのセグメント集合が４個以上のセグメントからなる場合、立体的な表面形状を特定することができるため、より高精度にドラッグ結合部位Ｒｘと同一または類似の表面形状部位を検索することができる。
【０１２６】
また、上述した実施の形態では、セグメントを頂点とする形状データを用いて、ドラッグ結合部位を検索することとしているが、セグメントを形成せずに、タンパク質の表面に存在するアミノ酸残基を頂点とする形状データを用いて、ドラッグ結合部位Ｒｘを検索することとしてもよい。この場合、上述したセグメント特定部４０７によるセグメント特定処理はおこなわれないが、その代わりに、形状データの頂点となるアミノ酸残基の種別の同一性判定がおこなわれる。これにより、より簡易な検索を実現することができ、検索速度の向上を図ることができる。
【０１２７】
以上説明したように、この発明にかかるタンパク質表面形状検索装置、タンパク質表面形状検索方法、タンパク質表面形状検索プログラム、および記録媒体によれば、目的タンパク質のためにデザインされたドラッグに対して他のタンパク質が結合するか否か、すなわち、どのように作用するかを簡単かつ効率的に予測することができ、ドラッグの研究開発の促進を図ることができる。
【０１２８】
なお、本実施の形態で説明したタンパク質表面形状検索方法は、予め用意されたプログラムをパーソナル・コンピュータやワークステーション等のコンピュータで実行することにより実現することができる。このプログラムは、ハードディスク、フレキシブルディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＭＯ、ＤＶＤ等のコンピュータで読み取り可能な記録媒体に記録され、コンピュータによって記録媒体から読み出されることによって実行される。またこのプログラムは、インターネット等のネットワークを介して配布することが可能な伝送媒体であってもよい。
【０１２９】
（付記１）目的タンパク質のドラッグが結合する表面形状部位（以下、「ドラッグ結合部位」）の指定を受け付ける指定手段と、
前記指定手段によって指定されたドラッグ結合部位と同一または類似の表面形状部位を、前記目的タンパク質以外の他のタンパク質の表面形状から検索する検索手段と、
前記検索手段によって検索された検索結果を出力する出力手段と、
を備えることを特徴とするタンパク質表面形状検索装置。
【０１３０】
（付記２）前記ドラッグ結合部位に存在するアミノ酸残基およびその近傍のアミノ酸残基からなるセグメントを頂点とする形状データをクエリに設定する設定手段を備え、
前記検索手段は、
前記設定手段によってクエリに設定された形状データ（以下、「クエリ形状データ」）と、前記他のタンパク質の表面に存在するアミノ酸残基およびその近傍のアミノ酸残基からなるセグメントを頂点とする形状データと、に基づいて、前記ドラッグ結合部位と同一または類似の表面形状部位を、前記他のタンパク質の表面形状から検索することを特徴とする付記１に記載のタンパク質表面形状検索装置。
【０１３１】
（付記３）前記クエリ形状データの頂点を構成するセグメントと同一または類似のセグメントを、前記他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメントの中から特定するセグメント特定手段を備え、
前記検索手段は、
前記クエリ形状データと、前記他のタンパク質の形状データのうち前記セグメント特定手段によって特定されたセグメントを頂点とする形状データと、に基づいて、前記ドラッグ結合部位と同一または類似の表面形状部位を、前記他のタンパク質の表面形状から検索することを特徴とする付記２に記載のタンパク質表面形状検索装置。
【０１３２】
（付記４）前記クエリ形状データの頂点を構成するセグメント内におけるアミノ酸残基の種類ごとの出現頻度と、前記他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメント内におけるアミノ酸残基の種類ごとの出現頻度と、に基づいて、前記クエリ形状データの頂点を構成するセグメントに対する前記他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメントの組成類似度を算出する組成類似度算出手段と、
前記組成類似度算出手段によって算出された組成類似度が所定の組成類似度以上であるか否かを判定する組成類似度判定手段と、を備え、
前記セグメント特定手段は、
前記組成類似度判定手段によって判定された判定結果に基づいて、前記所定の組成類似度以上のセグメントを、前記他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメントの中から特定することを特徴とする付記３に記載のタンパク質表面形状検索装置。
【０１３３】
（付記５）前記クエリ形状データの頂点を構成するセグメント内におけるアミノ酸残基間の距離と、前記他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメント内におけるアミノ酸残基間の距離と、に基づいて、前記クエリ形状データの頂点を構成するセグメントに対する前記他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメントの形状類似度を算出する形状類似度算出手段と、
前記形状類似度算出手段によって算出された形状類似度が所定の形状類似度以上であるか否かを判定する形状類似度判定手段と、を備え、
前記セグメント特定手段は、
前記形状類似度判定手段によって判定された判定結果に基づいて、前記所定の形状類似度以上のセグメントを、前記他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメントの中から特定することを特徴とする付記３または４に記載のタンパク質表面形状検索装置。
【０１３４】
（付記６）前記クエリ形状データの頂点を構成するセグメント内におけるアミノ酸残基の物性情報と、前記他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメント内におけるアミノ酸残基の物性情報と、に基づいて、前記クエリ形状データの頂点を構成するセグメントに対する前記他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメントの物性類似度を算出する物性類似度算出手段と、
前記物性類似度算出手段によって算出された物性類似度が所定の物性類似度以上であるか否かを判定する物性類似度判定手段と、を備え、
前記セグメント特定手段は、
前記物性類似度判定手段によって判定された判定結果に基づいて、前記所定の物性類似度以上のセグメントを、前記他のタンパク質の形状データの頂点を構成するセグメントの中から特定することを特徴とする付記３〜５のいずれか一つに記載のタンパク質表面形状検索装置。
【０１３５】
（付記７）前記物性情報は、
前記アミノ酸残基の温度の揺らぎに関する温度情報であることを特徴とする付記６に記載のタンパク質表面形状検索装置。
【０１３６】
（付記８）前記物性情報は、
前記アミノ酸残基の電荷量に関する電荷情報であることを特徴とする付記６または７に記載のタンパク質表面形状検索装置。
【０１３７】
（付記９）前記クエリ形状データの頂点を構成するセグメント間の距離と、前記他のタンパク質の形状データのうち前記セグメント特定手段によって特定されたセグメント間の距離と、に基づいて、前記クエリ形状データと同一または類似の形状データを特定する形状データ特定手段を備え、
前記検索手段は、
前記形状データ特定手段によって特定された形状データに基づいて、前記ドラッグ結合部位と同一または類似の表面形状部位を検索することを特徴とする付記３〜８のいずれか一つに記載のタンパク質表面形状検索装置。
【０１３８】
（付記１０）前記ドラッグ結合部位に存在するアミノ酸残基は、疎水性アミノ酸残基であることを特徴とする付記２〜９のいずれか一つに記載のタンパク質表面形状検索装置。
【０１３９】
（付記１１）前記ドラッグ結合部位に存在するアミノ酸残基を頂点とする形状データを前記クエリに設定する設定手段を備え、
前記検索手段は、
前記設定手段によってクエリに設定された形状データ（以下、「クエリ形状データ」）と、前記他のタンパク質の表面に存在するアミノ酸残基を頂点とする形状データと、に基づいて、前記ドラッグ結合部位と同一または類似の表面形状部位を、前記他のタンパク質の表面形状から検索することを特徴とする付記１に記載のタンパク質表面形状検索装置。
【０１４０】
（付記１２）目的タンパク質のドラッグが結合する表面形状部位（以下、「ドラッグ結合部位」）の指定を受け付ける指定工程と、
前記指定工程によって指定されたドラッグ結合部位と同一または類似の表面形状部位を、前記目的タンパク質以外の他のタンパク質の表面形状から検索する検索工程と、
前記検索工程によって検索された検索結果を出力する出力工程と、
を含んだことを特徴とするタンパク質表面形状検索方法。
【０１４１】
（付記１３）目的タンパク質のドラッグが結合する表面形状部位（以下、「ドラッグ結合部位」）の指定を受け付けさせる指定工程と、
前記指定工程によって指定されたドラッグ結合部位と同一または類似の表面形状部位を、前記目的タンパク質以外の他のタンパク質の表面形状から検索させる検索工程と、
前記検索工程によって検索された検索結果を出力させる出力工程と、
をコンピュータに実行させることを特徴とするタンパク質表面形状検索プログラム。
【０１４２】
（付記１４）付記１３に記載のタンパク質表面形状検索プログラムを記録したコンピュータに読み取り可能な記録媒体。
【産業上の利用可能性】
【０１４３】
以上のように、本発明にかかるタンパク質表面形状検索装置、タンパク質表面形状検索方法、タンパク質表面形状検索プログラム、および記録媒体は、タンパク質の表面形状の検索に有用であり、特に、ドラッグ結合部位の検索に適している。
【図面の簡単な説明】
【０１４４】
【図１】タンパク質表面形状検索の概要を示す説明図である。
【図２】この発明の実施の形態にかかるタンパク質表面形状検索装置のハードウェア構成を示すブロック図である。
【図３】この発明の実施の形態にかかるタンパク質情報ＤＢを示す説明図である。
【図４】タンパク質表面形状検索装置の機能的構成を示すブロック図である。
【図５】タンパク質の表面形状を示す説明図である。
【図６】プロファイルＤＢを示す説明図である。
【図７】設定部によって設定されたクエリ形状データを示す説明図である。
【図８】クエリ形状データを構成するセグメント内のアミノ酸残基集合と、他のタンパク質の形状データを構成するセグメントのアミノ酸残基集合とを示す説明図である。
【図９】セグメントにおける残基間距離リストを示す説明図である。
【図１０】セグメント特定部により特定されたセグメント集合を示す説明図である。
【図１１】タンパク質表面形状検索装置の表面形状検索処理手順を示すフローチャートである。
【図１２】図１１に示したプロファイルＤＢ構築処理手順を示すフローチャートである。
【図１３】図１１に示したクエリ設定処理手順を示すフローチャートである。
【図１４】図１１に示した検索処理手順を示すフローチャートである。
【図１５】図１４に示したセグメント特定処理手順を示すフローチャートである。
【符号の説明】
【０１４５】
３００  タンパク質情報ＤＢ
４００  タンパク質表面形状検索装置
４０１  プロファイル作成部
４０２  プロファイルＤＢ
４０３  指定部
４０４  設定部
４０５  検索部
４０６  出力部
４０７  セグメント特定部
４０８  形状データ特定部
４１１  組成類似度算出部
４１２  組成類似度判定部
４１３  形状類似度算出部
４１４  形状類似度判定部
４１５  物性類似度算出部
４１６  物性類似度判定部
Ｋｘ  クエリ形状データ
Ｒｘ  ドラッグ結合部位
Ｓｘｊ（ｊ＝１〜３）  クエリのセグメント
【図１】
2007025916.tif 000006
【図２】
2007025916.tif 000007
【図３】
2007025916.tif 000008
【図４】
2007025916.tif 000009
【図５】
2007025916.tif 000010
【図６】
2007025916.tif 000011
【図７】
2007025916.tif 000012
【図８】
2007025916.tif 000013
【図９】
2007025916.tif 000014
【図１０】
2007025916.tif 000015
【図１１】
2007025916.tif 000016
【図１２】
2007025916.tif 000017
【図１３】
2007025916.tif 000018
【図１４】
2007025916.tif 000019
【図１５】
2007025916.tif 000020