(57)【要約】【課題】医薬として有用な新規イソキノリン誘導体を創製すること、また、その誘導体の新たな薬理作用を見出すこと。【解決手段】式［I］の化合物またはその塩は、Ｒｈｏキナーゼが関与する疾患の治療剤として有用であり、特に緑内障等の眼疾患治療剤に有用である。環Ｘはベンゼン環または芳香族複素環；Ｙはイソキノリン環基、Ｒ1とＲ2は水素原子またはアルキル基；Ｒ3とＲ4はハロゲン原子、水素原子、アルキル基、アルケニル基、カルボキシ基、そのエステル若しくはそのアミド、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、スルホン酸基、ニトロ基、シアノ基または１若しくは複数の窒素原子を環内に有する芳香族複素環を示す。【化１】2007008816.tif 000071【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［I］で表される化合物またはその塩。
【化１】
2007008816.tif 000069
［式中、
環Ｘはベンゼン環または１若しくは複数の窒素原子を環内に有する芳香族複素環を示し；
環Ｙは下記一般式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）
【化２】
2007008816.tif 000070
で表される環を示し；
Ｒ1とＲ2は同一または異なって、水素原子またはアルキル基を示し；
Ｒ3とＲ4は同一または異なって、ハロゲン原子、水素原子、アルキル基、アルケニル基、カルボキシ基、そのエステル若しくはそのアミド、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、スルホン酸基、ニトロ基、シアノ基または１若しくは複数の窒素原子を環内に有する芳香族複素環を示し；
上記で規定した各アルキル基およびアルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヒドロキシイミノ基およびアルコキシイミノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよい。］
【請求項２】
一般式［I］において、
環Ｘがベンゼン環または１若しくは２個の窒素原子を環内に有する芳香族複素環を示し；
環Ｙが一般式（ａ）、（ｂ）、（ｅ）または（ｆ）で表される環を示し；
Ｒ1とＲ2が同一または異なって、水素原子またはアルキル基を示し；
Ｒ3が水素原子、アルキル基、アルケニル基、カルボキシ基、そのアミド、アルキルカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、スルホン酸基、ニトロ基、シアノ基または１若しくは２個の窒素原子を環内に有する芳香族複素環を示し；
Ｒ4がハロゲン原子、水素原子、アミノ基またはアルキルアミノ基を示し；
Ｒ3で規定したアルキル基が、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシイミノ基およびアルコキシイミノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ3で規定したアルケニル基がヒドロキシ基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
一般式［I］において、
環Ｘがベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環を示し；
環Ｙが一般式（ａ）、（ｂ）、（ｅ）または（ｆ）で表される環を示し；
Ｒ1とＲ2が同一または異なって、水素原子またはメチル基を示し；
Ｒ3が水素原子、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルビニル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、メチルカルボニル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、スルホン酸基、ニトロ基、シアノ基、ピリジン環、ピリダジン環、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−メチル−１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシイミノ−１−メトキシメチル基、アミノメチル基、１−アミノ−１−ヒドロキシイミノメチル基、ヒドロキシイミノメチル基、１−ヒドロキシイミノエチル基、メトキシイミノメチル基または１−ヒドロキシメチルビニル基を示し、
Ｒ4が臭素原子、水素原子、アミノ基またはメチルアミノ基を示す請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
一般式［I］において、
環Ｘがベンゼン環を示し；
環Ｙが一般式（ａ）、（ｂ）、（ｅ）または（ｆ）で表される環を示し；
Ｒ1とＲ2がアルキル基を示し；
Ｒ3が水素原子、アルキル基、アルケニル基、カルボキシ基、そのアミド、アルキルカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、スルホン酸基、ニトロ基、シアノ基、または、１個の窒素原子を環内に有する芳香族複素環を示し；
Ｒ4がハロゲン原子、水素原子、アミノ基またはアルキルアミノ基を示し；
Ｒ3で規定したアルキル基が、ヒドロキシ基、アミノ基およびヒドロキシイミノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
一般式［I］において、
環Ｘがベンゼン環を示し；
環Ｙが一般式（ａ）、（ｂ）、（ｅ）または（ｆ）で表される環を示し；
Ｒ1とＲ2がメチル基を示し；
Ｒ3が水素原子、１−メチルビニル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、メチルカルボニル基、アミノ基、エチルアミノ基、スルホン酸基、ニトロ基、シアノ基、ピリジン環、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、アミノメチル基またはヒドロキシイミノメチル基を示し、
Ｒ4が臭素原子、水素原子、アミノ基またはメチルアミノ基を示す請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
一般式［I］において、
環Ｘがベンゼン環を示し；
環Ｙが一般式（ａ）または（ｅ）で表される環を示し；
Ｒ1とＲ2がアルキル基を示し；
Ｒ3が水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキルカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ニトロ基またはシアノ基を示し；
Ｒ4がハロゲン原子、水素原子またはアミノ基を示し；
Ｒ3で規定したアルキル基が、ヒドロキシ基および／またはヒドロキシイミノ基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
一般式［I］において、
環Ｘがベンゼン環を示し；
環Ｙが一般式（ａ）または（ｅ）で表される環を示し；
Ｒ1とＲ2がメチル基を示し；
Ｒ3が水素原子、１−メチルビニル基、メチルカルボニル基、アミノ基、エチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシメチル基またはヒドロキシイミノメチル基を示し、
Ｒ4が臭素原子、水素原子またはアミノ基を示す請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］イソキノリン、
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−ニトロイソキノリン、
・５−アミノ−６−［４−（アミノ−１−メチルエチル）フェニル］イソキノリン、
・６−［４−（アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（ヒドロキシスルホニル）イソキノリン、
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（ヒドロキシイミノメチル）イソキノリン、
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−シアノイソキノリン、
・５−アミノカルボニル−６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］イソキノリン、
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（１−メチルビニル）イソキノリン、
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−メチルカルボニルイソキノリン、
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン、
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−エチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
・５−アミノ−６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（ピロール−１−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−（４−メトキシベンジルアミノ）イソキノリン、
・１−アミノ−６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］イソキノリン、
・３−アミノ−６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］イソキノリン、
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−（メチルアミノ）イソキノリン、
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）イソキノリン、
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（アミノメチル）イソキノリン、および、
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−カルボキシイソキノリンからなる群より選択される化合物またはその塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１記載の化合物またはその塩を有効成分とするＲｈｏキナーゼ阻害剤。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１記載の化合物またはその塩を有効成分とする緑内障治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な新規イソキノリン誘導体またはその塩に関する。本発明に係るイソキノリン誘導体は、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用を有し、Ｒｈｏキナーゼが関与する疾患、例えば、緑内障等の眼疾患治療剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
低分子量ＧＴＰ結合タンパク質であるＲｈｏは種々の細胞膜受容体からのシグナルにより活性化される。活性化されたＲｈｏは、Ｒｈｏキナーゼ情報伝達系およびアクトミオシン情報伝達系を介して、平滑筋収縮、細胞の形態変化、細胞運動、細胞分裂、細胞間接着、血小板凝集、白血球凝集、癌細胞の浸潤・亢進等、種々の細胞現象の分子スイッチとして機能する。
【０００３】
また、これらの細胞現象が、高血圧症、狭心症、喘息、抹消循環障害、早産、動脈硬化症、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、受精および受精卵の着床、骨粗鬆症、脳機能障害、細菌の消化管障害、緑内障、網膜症等の疾患に深く関与していることが知られている。
【０００４】
したがって、Ｒｈｏを阻害することで、前記のＲｈｏが関与する疾患の予防および／または治療が可能になると考えられている。
【０００５】
一方、Ｒｈｏを介する情報伝達系の下流に存在するＲｈｏキナーゼを阻害することによっても、Ｒｈｏによる種々の細胞現象を抑制できることが知られている。
【０００６】
すなわち、Ｒｈｏキナーゼを阻害する化合物は、前記のＲｈｏが関与する疾患、例えば、高血圧症、狭心症、喘息、抹消循環障害、早産、動脈硬化症、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、受精および受精卵の着床、骨粗鬆症、脳機能障害、細菌の消化管障害、緑内障、網膜症等の有効な予防および／または治療剤となると考えられている（特許文献１）。
【０００７】
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は、一般的にＲｈｏの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤として定義されている。そのＲｈｏキナーゼ阻害剤には、ＲＯＣＫα（ＲＯＣＫ−II）、ｐ１６０ＲＯＣＫ（ＲＯＫβ、ＲＯＣＫ−Ｉ）、その他のセリン／スレオニン活性を有するタンパク質を阻害する化合物が含まれる。
【０００８】
公知のＲｈｏキナーゼ阻害剤としては、特許文献１に開示されているアミド誘導体、特許文献２、非特許文献１および特許文献３に開示されているイソキノリンスルホニル誘導体、特許文献４に開示されているヘテロサイクルアミノ誘導体、特許文献５に開示されているインダゾール誘導体、特許文献６および特許文献７に開示されているキナゾリン誘導体等が挙げられる。
【０００９】
また、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が緑内障の治療剤として有用であることが特許文献８および特許文献９に開示されている。
【００１０】
しかしながら、上記いずれの文献にも本発明に係る化合物についての具体的な開示はない。
【特許文献１】国際公開ＷＯ９８／０６４３３号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ９７／２３２２２号パンフレット
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ，３８９，９９０−９９４（１９９７）
【特許文献３】国際公開ＷＯ９９／６４０１１号パンフレット
【特許文献４】国際公開ＷＯ０１／５６９８８号パンフレット
【特許文献５】国際公開ＷＯ０２／１００８３３号パンフレット
【特許文献６】国際公開ＷＯ０２／０７６９７６号パンフレット
【特許文献７】国際公開ＷＯ０２／０７６９７７号パンフレット
【特許文献８】国際公開ＷＯ００／０９１６２号パンフレット
【特許文献９】国際公開ＷＯ００／５７９１４号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
医薬として有用な新規イソキノリン誘導体を創製すること、また、その誘導体の新たな薬理作用を見出すことは非常に興味のある課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者等は、上記の課題を解決するために新規イソキノリン誘導体の合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。
【００１３】
また、本発明に係るイソキノリン誘導体（以下、特記なき限り、これを「本イソキノリン誘導体」とする）の医薬としての有用性を種々検討したところ、本イソキノリン誘導体はＲｈｏキナーゼ阻害作用を有し、Ｒｈｏキナーゼが関与する疾患の治療剤として有用であることを見出した。
【００１４】
さらに、本イソキノリン誘導体のＲｈｏキナーゼが関与する具体的な疾患への適用を検証するために、本イソキノリン誘導体の眼圧下降作用についても検討した。その結果、本イソキノリン誘導体は優れた眼圧下降作用を有しており、緑内障等の眼疾患治療剤としても有用であることを併せて見出し、本発明を完成させた。
【００１５】
すなわち、本発明は、下記一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩（以下、特記なき限り、これを「本発明化合物」とする）および本発明化合物を含有する医薬に関し、より詳しくは、本発明化合物を有効成分とするＲｈｏキナーゼ阻害剤に関するものであり、例えば、緑内障等の眼疾患治療剤に関するものである。
【００１６】
本発明化合物は、以下１〜３）に示す化学構造的特徴を有する：
１）下記一般式（ａ）〜（ｆ）で表されるイソキノリン環を主骨格とする。
【化１】
2007008816.tif 000002
２）環Ｘがイソキノリン環のベンゼン環部分に直接結合している。
【００１７】
３）環Ｘがアミノ基で置換されたアルキル基を有する。
【００１８】
それら１〜３）の各構造的特徴および／またはそれらの組み合わせが、本発明化合物のＲｈｏキナーゼ阻害作用の発現に非常に重要である。
【化２】
2007008816.tif 000003
［式中、
環Ｘはベンゼン環または１若しくは複数の窒素原子を環内に有する芳香族複素環を示し；
環Ｙは、下記一般式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）
【化３】
2007008816.tif 000004
で表される環を示し；
Ｒ1とＲ2は同一または異なって、水素原子またはアルキル基を示し；
Ｒ3とＲ4は同一または異なって、ハロゲン原子、水素原子、アルキル基、アルケニル基、カルボキシ基、そのエステル若しくはそのアミド、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、スルホン酸基、ニトロ基、シアノ基または１若しくは複数の窒素原子を環内に有する芳香族複素環を示し；
上記で規定した各アルキル基およびアルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヒドロキシイミノ基およびアルコキシイミノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよい。以下、同じ。］
【発明の効果】
【００１９】
本発明は、医薬として有用な新規イソキノリン誘導体またはその塩を提供する。特に本発明に係るイソキノリン誘導体は、優れたＲｈｏキナーゼ阻害作用を有し、Ｒｈｏキナーゼが関与する疾患、例えば、緑内障等の眼疾患治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
前記で規定した各基について以下に詳しく説明する。
【００２１】
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
【００２２】
アルキル基とは、炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のアルキルを示す。具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
【００２３】
アルコキシ基とは、炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のアルコキシを示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００２４】
アルケニル基とは、炭素原子数が２から６個の直鎖または分枝のアルケニルを示す。具体例として、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、１−メチルビニル基、３−ブテニル基、３−ペンテニル基、４−ヘキセニル基等が挙げられる。
【００２５】
アリール基とは、炭素数が６〜１４個の単環式または縮合多環式芳香族炭化水素を示す。具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
【００２６】
１若しくは複数の窒素原子を環内に有する芳香族複素環とは、１または２個の窒素原子を環内に有する単環式若しくは縮合多環式の芳香族複素環を示す。具体例として、ピリジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール等の１または２個の窒素原子を環内に有する単環式芳香族複素環、キノリン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール等の１または２個の窒素原子を有する縮合多環式芳香族複素環が挙げられる。
【００２７】
カルボキシ基のエステルとは、アルキルアルコール、アリールアルコール等とのエステルを示す。アルキルアルコールの具体例として、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等が挙げられ、アリールアルコールの具体例として、フェノール、ナフトール等が挙げられる。
【００２８】
カルボキシ基のアミドとは、アンモニアまたは１級若しくは２級アミン等とのアミドを示す。アミンはアルキルアミンまたはアリールアミンであってよく、アルキルアミンの具体例として、メチルアミン、エチルアミン、エチルメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン等が挙げられ、アリールアミンの具体例として、アニリン、メチルフェニルアミン、エチルフェニルアミン、ジフェニルアミン等を挙げられる。
【００２９】
本発明化合物が、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基を置換基として有する場合、それらの基は保護基で保護されていてもよい。
【００３０】
ヒドロキシ基の保護基とは、ベンジルオキシメチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換または無置換アルキル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等のエステル；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換または無置換シリル基等のヒドロキシ基の保護基として汎用されるものを示す。
【００３１】
アミノ基、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基の保護基とは、アリル基、ベンジル基、トリチル基、(４−メトキシフェニル)ジフェニルメチル基、ジフェニルメチル基等の置換または無置換のアルキル基；ホルミル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピコリノイル基、ベンゾイル基等のアシル基；メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のエステル基；メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル基等の置換または無置換のスルホニル基等のアミノ基、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基の保護基として汎用されるものを示す。
【００３２】
また、一般式Ｉで表される本発明化合物のＹ環が、一般式（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）で表される環の場合、その窒素原子は保護基で保護されていてもよい。
【００３３】
一般式（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）で表される環の窒素原子の保護基としては、アリル基、ベンジル基、トリチル基、(４−メトキシフェニル)ジフェニルメチル基、ジフェニルメチル基等の置換または無置換のアルキル基；ホルミル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピコリノイル基、ベンゾイル基等のアシル基；メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のエステル基；メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル基等の置換または無置換のスルホニル基等の一般式（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）で表される環の窒素原子の保護基として汎用されるものを示す。
【００３４】
本発明化合物における『塩』とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸との塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニア、ヨウ化メチル等との四級塩等が挙げられる。
【００３５】
本発明化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。例えば、幾何異性体であれば、そのシン−アンチ（syn-anti）異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００３６】
本発明化合物の一般式［Ｉ］の環Ｙが、一般式（ｅ）の場合には、その互変異性体（ｅ’）も本発明の範囲に含まれる。
【化４】
2007008816.tif 000005
本発明化合物における好ましい例としては、一般式［Ｉ］で規定された各基が以下の基から選択され、若しくはそれらの組み合わせからなる化合物またはその塩が挙げられる：
環Ｘ：ベンゼン環または１若しくは２個の窒素原子を環内に有する芳香族複素環を示し；
環Ｙ：一般式（ａ）、（ｂ）、（ｅ）または（ｆ）で表される環を示し；
Ｒ1とＲ2：同一または異なって、水素原子またはアルキル基を示し；
Ｒ3：水素原子、アルキル基、アルケニル基、カルボキシ基、そのアミド、アルキルカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、スルホン酸基、ニトロ基、シアノ基または１若しくは２個の窒素原子を環内に有する芳香族複素環を示し；
Ｒ4：ハロゲン原子、水素原子、アミノ基またはアルキルアミノ基を示し；
Ｒ3で規定したアルキル基：ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシイミノ基およびアルコキシイミノ基から選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ3で規定したアルケニル基：ヒドロキシ基で置換されていてもよい。
【００３７】
より好ましい例としては、一般式［Ｉ］で規定された各基が以下の基から選択され、若しくはそれらの組み合わせからなる化合物またはその塩が挙げられる：
環Ｘ：ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環を示し；
環Ｙ：一般式（ａ）、（ｂ）、（ｅ）または（ｆ）で表される環を示し；
Ｒ1とＲ2：同一または異なって、水素原子またはメチル基を示し；
Ｒ3：水素原子、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルビニル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、メチルカルボニル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、スルホン酸基、ニトロ基、シアノ基、ピリジン環、ピリダジン環、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−メチル−１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシイミノ−１−メトキシメチル基、アミノメチル基、１−アミノ−１−ヒドロキシイミノメチル基、ヒドロキシイミノメチル基、１−ヒドロキシイミノエチル基、メトキシイミノメチル基または１−ヒドロキシメチルビニル基を示し、
Ｒ4：臭素原子、水素原子、アミノ基またはメチルアミノ基を示す。
【００３８】
本発明化合物における別の好ましい例としては、一般式［Ｉ］で規定された各基が以下の基から選択され、若しくはそれらの組み合わせからなる化合物またはその塩が挙げられる：
環Ｘ：ベンゼン環を示し；
環Ｙ：一般式（ａ）、（ｂ）、（ｅ）または（ｆ）で表される環を示し；
Ｒ1とＲ2：アルキル基を示し；
Ｒ3：水素原子、アルキル基、アルケニル基、カルボキシ基、そのアミド、アルキルカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、スルホン酸基、ニトロ基、シアノ基、１個の窒素原子を環内に有する芳香族複素環を示し；
Ｒ4：ハロゲン原子、水素原子、アミノ基またはアルキルアミノ基を示し；
Ｒ3で規定したアルキル基：ヒドロキシ基、アミノ基およびヒドロキシイミノ基から選択される１または複数の基で置換されていてもよい。
【００３９】
別のより好ましい例としては、一般式［Ｉ］で規定された各基が以下の基から選択され、若しくはそれらの組み合わせからなる化合物またはその塩が挙げられる：
環Ｘ：ベンゼン環を示し；
環Ｙ：一般式（ａ）、（ｂ）、（ｅ）または（ｆ）で表される環を示し；
Ｒ1とＲ2：メチル基を示し；
Ｒ3：水素原子、１−メチルビニル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、メチルカルボニル基、アミノ基、エチルアミノ基、スルホン酸基、ニトロ基、シアノ基、ピリジン環、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、アミノメチル基またはヒドロキシイミノメチル基を示し、
Ｒ4：臭素原子、水素原子、アミノ基またはメチルアミノ基を示す。
【００４０】
本発明化合物における薬理作用の点から好ましい例としては、一般式［Ｉ］で規定された各基が以下の基から選択され、若しくはそれらの組み合わせからなる化合物またはその塩が挙げられる：
環Ｘ：ベンゼン環を示し；
環Ｙ：一般式（ａ）または（ｅ）で表される環を示し；
Ｒ1とＲ2：アルキル基を示し；
Ｒ3：水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキルカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ニトロ基またはシアノ基を示し；
Ｒ4：ハロゲン原子、水素原子またはアミノ基を示し；
Ｒ3で規定したアルキル基：ヒドロキシ基およびヒドロキシイミノ基から選択される１または複数の基で置換されていてもよい。
【００４１】
本発明化合物における薬理作用の点から特に好ましい例としては、一般式［Ｉ］で規定された各基が以下の基から選択され、またはそれらの組み合わせからなる化合物またはその塩が挙げられる：
環Ｘ：ベンゼン環を示し；
環Ｙ：一般式（ａ）または（ｅ）で表される環を示し；
Ｒ1とＲ2：メチル基を示し；
Ｒ3：水素原子、１−メチルビニル基、メチルカルボニル基、アミノ基、エチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシメチル基またはヒドロキシイミノメチル基を示し、
Ｒ4：臭素原子、水素原子またはアミノ基を示す。
【００４２】
本発明化合物は前述したとおり、以下１〜３）に示す化学構造的特徴を有し、また、それら１〜３）の各構造的特徴および／またはそれらの組み合わせが、本発明化合物のＲｈｏキナーゼ阻害作用の発現に非常に重要である。
【００４３】
１）下記一般式（ａ）〜（ｆ）で表されるイソキノリン環を主骨格とする。
【化５】
2007008816.tif 000006
２）環Ｘがイソキノリン環のベンゼン環部分に直接結合している。
【００４４】
３）環Ｘがアミノ基で置換されたアルキル基を有する。
【００４５】
特に、環Ｘがイソキノリン環の６位に直接結合している本発明化合物が、優れたＲｈｏキナーゼ阻害作用を示し、この位置に環Ｘが置換された本発明化合物がより好ましい。
【００４６】
本発明化合物における特に好ましい具体例として、以下に示す化合物またはその塩が挙げられる。尚、特記なき限り、化学構造式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。
【００４７】
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］イソキノリン
【化６】
2007008816.tif 000007
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−ニトロイソキノリン
【化７】
2007008816.tif 000008
・５−アミノ−６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］イソキノリン
【化８】
2007008816.tif 000009
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（ヒドロキシスルホニル）イソキノリン
【化９】
2007008816.tif 000010
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（ヒドロキシイミノメチル）イソキノリン
【化１０】
2007008816.tif 000011
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−シアノイソキノリン
【化１１】
2007008816.tif 000012
・５−アミノカルボニル−６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］イソキノリン
【化１２】
2007008816.tif 000013
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（１−メチルビニル）イソキノリン
【化１３】
2007008816.tif 000014
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−メチルカルボニルイソキノリン
【化１４】
2007008816.tif 000015
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン
【化１５】
2007008816.tif 000016
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１６】
2007008816.tif 000017
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１７】
2007008816.tif 000018
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１８】
2007008816.tif 000019
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−エチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１９】
2007008816.tif 000020
・５−アミノ−６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２０】
2007008816.tif 000021
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（ピロール−１−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２１】
2007008816.tif 000022
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−（４−メトキシベンジルアミノ）イソキノリン
【化２２】
2007008816.tif 000023
・１−アミノ−６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］イソキノリン
【化２３】
2007008816.tif 000024
・３−アミノ−６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］イソキノリン
【化２４】
2007008816.tif 000025
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−（４−メチルアミノ）イソキノリン
【化２５】
2007008816.tif 000026
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）イソキノリン
【化２６】
2007008816.tif 000027
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（アミノメチル）イソキノリン
【化２７】
2007008816.tif 000028
・６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−カルボキシイソキノリン
【化２８】
2007008816.tif 000029
本発明化合物の代表的な製造方法を以下に記す。尚、本発明化合物の個々の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例の項］で詳細に説明する。
【化２９】
2007008816.tif 000030
合成経路１：化合物Ａと化合物Ｂとを有機溶媒中、金属触媒および塩基存在下、カップリング反応させることで本発明化合物を得ることができる。
【００４８】
上記の製造方法において、製造の便宜上、保護基を使用した場合には、その保護基を汎用される方法にて除去することができる。
【００４９】
イソキノリン環の置換基は、当初から所望の置換基を導入しておいてもよく、また、上記の方法により基本骨格を製造した後に、酸化、還元、アルキル化、エステル化、アミド化、オキシム化、脱水反応、脱保護反応および／またはそれらの反応を組み合わせた汎用される合成方法を使用して、基本骨格に所望の置換基を導入してもよい。
【００５０】
本発明化合物の合成中間体の製造方法については、後述の実施例［製造例の項］で詳述する。
【００５１】
本発明化合物の有用性を見出すため、本発明化合物のＲｈｏキナーゼ阻害活性について評価検討した。その詳細は後述の実施例［薬理試験の項（Ｒｈｏキナーゼ阻害活性評価試験）］で説明するが、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー，２７４巻，３２４１８頁，１９９９年発行［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４，３２４１８（１９９９）］に記載の貝淵等の方法および市販の活性型ＲＯＣＫII［アップステイツ  バイオテクノロジー，カタログ  番号１４−３３８，（5Unit/50μl）［upstate biotechnology,Catalog No.14-338,（5Unit/50μl）］］付属の説明書記載の方法に準じて、本発明化合物のＲｈｏキナーゼ阻害活性を評価検討した。その結果、本発明化合物は優れたＲｈｏキナーゼ阻害作用を有しており、Ｒｈｏキナーゼが関与する疾患の治療剤として非常に有用であることを見出した。
【００５２】
さらに本発明化合物のＲｈｏキナーゼが関与する具体的な疾患への適用を検証するために、本発明化合物の眼圧下降作用についても検討した。その詳細は後述の実施例［薬理試験の項（眼圧下降作用測定試験）］で説明するが、カニクイザル（性別：雄性、一群６匹）に本発明化合物を点眼投与したところ、本発明化合物は優れた眼圧下降作用を有しており、緑内障等の眼疾患治療剤としても有用であることを併せて見出した。
【００５３】
前述したようにＲｈｏキナーゼは、高血圧症、狭心症、喘息、抹消循環障害、早産、動脈硬化症、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、受精および受精卵の着床、骨粗鬆症、脳機能障害、細菌の消化管障害、緑内障、網膜症等の疾患と深く関係していることが知られている。したがって、本発明化合物はＲｈｏキナーゼの関与するそれら疾患の治療剤として非常に期待されるものである。
【００５４】
また、本発明におけるＲｈｏキナーゼ阻害剤とはＲｈｏの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼを阻害する化合物を意味する。
【００５５】
さらに本発明における緑内障としては、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、混合型緑内障、ステロイド緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、台地状虹彩シンドローム（plateau iris syndrom）等が例示される。
【００５６】
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用される技術を組合わせて使用することで製剤化することができる。
【００５７】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて本発明化合物に組合わせて調製することができる。
【００５８】
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸、リン酸塩、クエン酸、酢酸、ε-アミノカプロン酸、トロメタモール等の緩衝剤、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調節剤、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００、精製大豆レシチン、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール等の可溶化または分散剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の増粘剤、エデト酸、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等の保存または防腐剤、クロロブタノール、ベンジルアルコール、リドカイン等の無痛化剤を必要に応じて本発明化合物に組合わせて調製することができる。
【００５９】
尚、注射剤または点眼剤の場合、ｐＨは４．０〜８．０に設定することが望ましく、また、浸透圧比は１．０付近に設定することが望ましい。
【００６０】
本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤であれば通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。
【００６１】
また、点眼剤であれば通常０．０００１％〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回または数回に分けて投与することができる。
【００６２】
以下に本発明化合物（実施例１〜１５）および合成中間体（参考例１〜２２）の製造例、製剤例ならびに薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。また、実施例の物性におけるＲｆ値は、薄層クロマトグラフィー（メルク社製、ＴＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ２５４（商品名））を用いて測定した値である。
【００６３】
［製造例］
（参考例１）
１−ブロモ−４−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゼン（参考化合物１）の合成
【化３０】
2007008816.tif 000031
１−ブロモ−４−シアノメチルベンゼン１００ｇ（５１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５００ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水素化ナトリウム（鉱物油６０％分散物）４５ｇ（１１００ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加した。次いでヨウ化メチル９５ｍｌ（１５００ｍｍｏｌ）を撹拌下０℃で滴下し、１０℃で１時間撹拌した。
【００６４】
反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液９００ｇにゆっくり注加し、水５００ｍｌを加えた後、酢酸エチル２０００ｍｌで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより標記の化合物１１０ｇを茶褐色油状物として得た。（収率９６％）
Ｒｆ値：0.78（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【００６５】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：224,226（Ｍ＋＋１）。
【００６６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.71(s,6H),7.32-7.38(m,2H),7.49-7.54(m,2H)。
【００６７】
（参考例２）
４−（１−アミノカルボニル−１−メチルエチル）−１−ブロモベンゼン（参考化合物２）の合成
【化３１】
2007008816.tif 000032
１−ブロモ−４−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゼン（参考化合物１）１００ｇ（４５０ｍｍｏｌ）のトルエン１０００ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらカリウムトリメチルシラノレート（純分９０％）２５０ｇ（１８００ｍｍｏｌ）を室温で添加し、加熱還流条件で４．５時間撹拌した。
【００６８】
反応終了後、室温まで冷却し水５００ｍｌを滴下した。次いで室温で２５分間撹拌後、生成した固体を濾取し、水４００ｍｌで洗浄、乾燥することにより標記の化合物９９ｇを白色粉末として得た。（収率９２％）
融点：139-141℃。
【００６９】
Ｒｆ値：0.23（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【００７０】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：242,244（Ｍ＋＋１）。
【００７１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.56(s,6H),5.18(brs,1H),5.52(brs,1H),7.25-7.30(m,2H),7.46-7.51(m,2H)。
【００７２】
（参考例３）
１−ブロモ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）ベンゼン（参考化合物３−１）の合成
【化３２】
2007008816.tif 000033
４−（１−アミノカルボニル−１−メチルエチル）−１−ブロモベンゼン（参考化合物２）９９ｇ（４１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール１０００ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン２６０ｇ（６００ｍｍｏｌ）を室温で添加し、加熱還流条件で３０分間撹拌した。次いでピリジン１００ｍｌ（１２００ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流条件で１時間撹拌した。
【００７３】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して、得られた残渣に１０重量％クエン酸水溶液５００ｇを加え、トルエン２０００ｍｌで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣にｎ−ヘキサン２００ｍｌを加えて生成した固体を濾取し、冷ｎ−ヘキサン４００ｍｌで洗浄、乾燥することにより標記の化合物７７ｇを薄茶色粉末として得た。（収率６０％）
融点：92-93℃。
【００７４】
Ｒｆ値：0.56（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））。
【００７５】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：314,316（Ｍ＋＋１）。
【００７６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.36(brs,9H),1.59(s,6H),4.90(brs,1H),7.24-7.29(m,2H),7.39-7.45(m,2H)。
【００７７】
以下、参考化合物３−１の製造方法に準じて、参考化合物３−２を製造した。
【００７８】
１−ブロモ−４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）ベンゼン（参考化合物３−２）
性状：微黄色粉末。
【００７９】
融点：102-103℃。
【００８０】
Ｒｆ値：0.30（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））。
【００８１】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：348,350（Ｍ＋＋１）。
【００８２】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.63(s,6H),5.01(s,2H),5.15(brs,1H),7.26(d,J=8.5Hz,2H),7.27-7.39(m,5H),7.42(d,J=8.5Hz,2H)。
【００８３】
（参考例４）
４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−１−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラニル）ベンゼン（参考化合物４−１）の合成
【化３３】
2007008816.tif 000034
１−ブロモ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）ベンゼン（参考化合物３−１）５０ｇ（１６０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル８００ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら０．９５Ｍ  ｓｅｃ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液３７０ｍｌ（３５０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、３０分間撹拌した。次いで２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン９７ｍｌ（４８０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、−５０℃で２時間撹拌した。
【００８４】
反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液３００ｇ、次いで水４５０ｍｌを注加し、分液した。水層は酢酸エチル３００ｍｌで再抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣にｎ−ヘキサン１００ｍｌを加えて生成した固体を濾取し、混合溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））１００ｍｌ、ｎ−ヘキサン１００ｍｌで順次洗浄、乾燥することにより標記の化合物３３ｇを白色粉末として得た。（収率５７％）
融点：142-144℃。
【００８５】
Ｒｆ値：0.38（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））。
【００８６】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：362（Ｍ＋＋１）。
【００８７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.10-1.50(m,21H),1.61(s,6H),4.93(brs,1H),7.40(d,J=8.3Hz,2H),7.77(d,J=8.3Hz,2H)。
【００８８】
以下、参考化合物４−１の製造方法に準じて、参考化合物４−２を製造した。
【００８９】
４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−１−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラニル）ベンゼン（参考化合物４−２）
性状：白色粉末。
【００９０】
融点：96-98℃。
【００９１】
Ｒｆ値：0.48（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【００９２】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.34(s,12H),1.67(s,3H),1.71(s,3H),4.73-4.95(m,2H),5.42(brs,1H),7.02-7.47(m,7H),7.76-7.80(m,2H)。
【００９３】
（参考例５）
６−メトキシ−５−ニトロイソキノリン（参考化合物５−１）の合成
【化３４】
2007008816.tif 000035
６−メトキシイソキノリン（J. B. Hendrickson et al.ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー (J. Org. Chem.), 48, 3344(1983)参照）３．０ｇ（１９ｍｍｏｌ）の濃硫酸３０ｍｌ溶液に硝酸カリウム２．１ｇ（２１ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌下分割添加し、１．５時間撹拌した。
【００９４】
反応終了後、反応溶液を氷水に少しずつ注加し、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１１に調整した。生成した固体を濾取し、水で洗浄、乾燥することにより標記の化合物３．８ｇを黄色粉末として得た。（収率  定量的）
Ｒｆ値：0.10（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【００９５】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：205（Ｍ＋＋１）。
【００９６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：4.10(s,3H),7.47(d,J=9.4Hz,1H),7.56(d,J=6.2Hz,1H),8.15(d,J=9.4Hz,1H),8.60(d,J=6.2Hz),9.23(s,1H)。
【００９７】
以下、参考化合物５−１の製造方法に準じて、参考化合物５−２を製造した。
【００９８】
１−クロロ−６−ヒドロキシ−５−ニトロイソキノリン（参考化合物５−２）
性状：黄色粉末。
【００９９】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：225（Ｍ＋＋１）。
【０１００】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：7.54-7.58(m,2H),8.32(d,J=6.0Hz,1H),8.39(d,J=9.5Hz,1H),11.00-13.00(brs,1H)。
【０１０１】
（参考例６）
６−ヒドロキシ−５−ニトロイソキノリン  １臭化水素酸塩（参考化合物６−１）の合成
【化３５】
2007008816.tif 000036
４８％臭化水素酸水溶液２０ｍｌに６−メトキシ−５−ニトロイソキノリン（参考化合物５−１）３．８ｇ（１９ｍｍｏｌ）を撹拌下室温で分割添加し、加熱還流条件で終夜撹拌した。
【０１０２】
反応終了後冷却、生成した固体を濾取し、水洗、乾燥することにより標記の化合物３．４ｇを黄色粉末として得た。（収率９５％）
Ｒｆ値：0.34（クロロホルム：メタノール＝５：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１０３】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：191（Ｍ＋＋１）。
【０１０４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：5.93(brs,1H),7.43(d,J=9.3Hz,1H),7.77(d,J=6.8Hz,1H),8.28(d,J=9.3Hz,1H),8.46(d,J=6.8Hz,1H),9.39(s,1H)。
【０１０５】
５−ホルミル−６−ヒドロキシイソキノリン  １臭化水素酸塩（参考化合物６−２）
４８％臭化水素酸水溶液３０ｍｌにアルゴン気流下５−ホルミル−６−メトキシイソキノリン（参考化合物９）２．９ｇ（１６ｍｍｏｌ）を撹拌下室温で分割添加し、加熱還流条件で７．５時間撹拌した。
【０１０６】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をメタノール−ジエチルエーテルより再沈殿させた。生成した固体を濾取し、エタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄、乾燥することにより標記の化合物３．５ｇを鶯色粉末として得た。（収率８９％）
Ｒｆ値：0.43（クロロホルム：メタノール＝２０：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１０７】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：174（Ｍ＋＋１）。
【０１０８】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）： 7.64(d,J=9.1Hz,1H),8.55(d,J=9.1Hz,1H),8.64(d,J=6.9Hz,1H),9.25(d,J=6.9Hz,1H),9.62(s,1H),10.70(s,1H)。
【０１０９】
６−ヒドロキシ−５−（１−メチルビニル）イソキノリン  １臭化水素酸塩（参考化合物６−３）の合成
５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メトキシイソキノリン（参考化合物１３）２８０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン３．０ｍｌ溶液にアルゴン気流下１．０Ｍ三臭化ホウ素／塩化メチレン溶液５．０ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）を撹拌下０℃で滴下し、室温で終夜撹拌した。
【０１１０】
反応終了後、反応溶液をメタノールに撹拌下０℃でゆっくり注加、減圧濃縮することにより標記の化合物３４０ｍｇを茶色粉末として得た。（収率  定量的）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：186（Ｍ＋＋１）。
【０１１１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：2.86-2.90(m,3H),6.09-6.12(m,1H),7.58(d,J=9.0Hz,1H),8.17(d,J=9.0Hz,1H),8.48(d,J=6.6Hz,1H),8.52(d,J=6.6Hz,1H),9.00-9.02(m,1H),9.27(s,1H)。
【０１１２】
以下、参考化合物６−３の製造方法に準じて、参考化合物６−４〜７を製造した。ただし、化合物６−５の合成では、取得固体を飽和重曹水にて中和後抽出しているため、脱塩されている。
【０１１３】
６−ヒドロキシ−５−メチルカルボニルイソキノリン  １臭化水素酸塩（参考化合物６−４）
性状：茶色粉末。
【０１１４】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：188（Ｍ＋＋１）。
【０１１５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：2.67(s,3H),7.68(d,J=9.0Hz,1H),8.14(d,J1=7.1Hz,1H),8.49(d,J=9.0Hz,1H),8.52(d,J=7.1Hz,1H),9.69(s,1H)。
【０１１６】
１−クロロ−６−ヒドロキシイソキノリン（参考化合物６−５）
性状：黄色粉末。
【０１１７】
Ｒｆ値：0.20（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１１８】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：180（Ｍ＋＋１）。
【０１１９】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：7.22(d,J=2.3Hz,1H),7.33(dd,J1=9.3Hz,J2=2.3Hz,1H),7.66(d,J=5.4Hz,1H),8.08-8.15(m,2H),10.73(s,1H)。
【０１２０】
３−カルボキシ−６−ヒドロキシイソキノリン  １臭化水素酸塩（参考化合物６−６）
性状：黄色粉末。
【０１２１】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：190（Ｍ＋＋１）。
【０１２２】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：7.56-7.60(m,2H),8.45(d,J=8.5Hz,1H),8.76(s,1H),9.52(s,1H),11.73(brs,1H)。
【０１２３】
６−ヒドロキシ−１−（メチルアミノ）イソキノリン  １臭化水素酸塩（参考化合物６−７）
性状：黄色粉末。
【０１２４】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：175（Ｍ＋＋１）。
【０１２５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：3.10(d,J=4.9Hz,3H),7.07(d,J=7.1Hz,1H),7.17(d,J=2.4Hz,1H),7.23(dd,J1=9.2Hz,J2=2.4Hz,1H),7.39(d,J=7.1Hz,1H),8.38(d,J=9.2Hz,1H),9.46(d,J=4.9Hz,1H),11.01(s,1H),12.24(brs,1H)。
【０１２６】
（参考例７）
６−ブロモ−５−ニトロイソキノリン（参考化合物７）
【化３６】
2007008816.tif 000037
オキシ臭化リン７．５ｇ（２６ｍｍｏｌ）にアルゴン気流下６−ヒドロキシ−５−ニトロイソキノリン（参考化合物６−１）５００ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）を撹拌下室温で分割添加し、１５０℃で３時間撹拌した。
【０１２７】
反応終了後冷却、残渣を温水に少しずつ添加し、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１１とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物５４０ｍｇを淡黄色粉末として得た。（収率８１％）
融点：122-125℃。
【０１２８】
Ｒｆ値：0.56（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１２９】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：253,255（Ｍ＋＋１）。
【０１３０】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：7.64(ddd,J1=6.1Hz,J2=1.0Hz,J3=0.7Hz,1H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),8.40(dd,J1=8.8Hz,J2=0.7Hz,1H),8.74(d,J=6.1Hz,1H),9.56(d,J=1.0Hz,1H)。
【０１３１】
（参考例８）
６−ブロモ−５−ヒドロキシスルホニルイソキノリン（参考化合物８）
【化３７】
2007008816.tif 000038
６−ブロモイソキノリン（W. Grahn et al., ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ・パーキン・トランスアクションズ(J. Chem. Soc. Perkin Trans.)  2, 437(1998)参照）３００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を３０％ＳＯ３硫酸３．５ｍｌに０℃で撹拌下分割添加し、室温で終夜撹拌した。
【０１３２】
反応終了後、反応溶液を氷水にゆっくり注加、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを４に調整した後、生成した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝４：１：０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物３３０ｍｇを茶色粉末として得た。（収率８０％）
融点：300℃以上。
【０１３３】
Ｒｆ値：0.05（クロロホルム：メタノール＝５：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１３４】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：288,290（Ｍ＋＋１）。
【０１３５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：8.14(d,J=8.8Hz,1H),8.25(dd,J1=8.8Hz,J2=0.7Hz,1H),8.67(dd,J1=6.9Hz,J2=0.7Hz,1H),9.60(d,J=6.9Hz,1H),9.76(s,1H)。
【０１３６】
（参考例９）
５−ホルミル−６−メトキシイソキノリン（参考化合物９）
【化３８】
2007008816.tif 000039
６−メトキシイソキノリン１０ｇ（６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン３００ｍｌ溶液にアルゴン気流下塩化アルミニウム２５ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を撹拌下室温で分割添加し、３０分間撹拌した。次いで反応液を−４０℃に冷却後、ジクロロメチルメチルエーテル１７ｍｌ（１９０ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。
【０１３７】
反応終了後、反応溶液に氷水を少しずつ注加、炭酸ナトリウムを用いてｐＨを１１に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ）〜酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物１０ｇを薄黄色粉末として得た。（収率８５％）
Ｒｆ値：0.37（酢酸エチル）。
【０１３８】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：188（Ｍ＋＋１）。
【０１３９】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：4.12(s,3H),7.41(d,J=9.1Hz,1H),8.19(dd,J1=9.1Hz,J2=0.7Hz,1H),8.59(d,J=6.1Hz,1H),9.02(ddd,J1=6.1Hz,J2=0.7Hz,J3=0.7Hz,1H),9.14(d,J=0.7Hz,1H),10.84(s,1H)。
【０１４０】
（参考例１０）
５−ホルミル−６−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）イソキノリン（参考化合物１０−１）
【化３９】
2007008816.tif 000040
５−ホルミル−６−ヒドロキシイソキノリン  １臭化水素酸塩（参考化合物６−２）３．５ｇ（１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン−トリエチルアミン混合溶媒（１：１（Ｖ／Ｖ））１００ｍｌ溶液にアルゴン気流下Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）７．３ｇ（２０ｍｍｏｌ）を撹拌下０℃で添加し、２時間撹拌した。
【０１４１】
反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物４．０ｇを黄色粉末として得た。（収率９５％）
Ｒｆ値：0.38（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１４２】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：306（Ｍ＋＋１）。
【０１４３】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：7.64(d,J=9.1Hz,1H),8.36(dd,J1=9.1Hz,J2=0.7Hz,1H),8.79(d,J=6.2Hz,1H),9.00(dd,J1=6.2Hz,J2=0.7Hz,1H),9.37(s,1H),10.75(s,1H)。
【０１４４】
以下、参考化合物１０−１の製造方法に準じて、参考化合物１０−２〜９を製造した。
【０１４５】
５−（１−メチルビニル）−６−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）イソキノリン（参考化合物１０−２）
性状：褐色油状物。
【０１４６】
Ｒｆ値：0.56（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：318（Ｍ＋＋１）。
【０１４７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：2.16-2.17(m,3H),5.18-5.19(m,1H),5.71-5.73(m,1H),7.52(d,J=8.9Hz,1H),7.82(ddd,J1=6.1Hz,J2=1.0Hz,J3=0.7Hz,1H),8.01(dd,J1=8.9Hz,J2=0.7Hz,1H),8.63(d,J=6.1Hz,1H),9.31(d,J=1.0Hz,1H)。
【０１４８】
５−メチルカルボニル−６−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）イソキノリン（参考化合物１０−３）
性状：赤色油状物。
【０１４９】
Ｒｆ値：0.26（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１５０】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：320（Ｍ＋＋１）。
【０１５１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：2.74(s,3H),7.61(d,J=9.1Hz,1H),7.70(ddd,J1=6.1Hz,J2=1.2Hz,J3=0.7Hz,1H),8.17(dd,J1=9.1Hz,J2=0.7Hz,1H),8.67(d,J=6.1Hz,1H),9.36(d,J=1.2Hz,1H)。
【０１５２】
６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（参考化合物１０−４）
性状：白色粉末。
【０１５３】
Ｒｆ値：0.45（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１５４】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：294（Ｍ＋＋１）。
【０１５５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：6.66(d,J=7.1Hz,1H),7.31(d,J=7.1Hz,1H),7.54(dd,J1=8.8Hz,J2=2.4Hz,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),8.34(d,J=8.8Hz,1H),11.50(brs,1H)。
【０１５６】
５−ニトロ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（参考化合物１０−５）
性状：黄色粉末。
【０１５７】
Ｒｆ値：0.65（酢酸エチル）。
【０１５８】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：339（Ｍ＋＋１）。
【０１５９】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：6.46(d,J=7.3Hz,1H),7.50-7.55(m,1H),7.81(d,J=8.9Hz,1H),8.61(d,J=8.9Hz,1H),11.85-12.10(m,1H)。
【０１６０】
１−（４−メトキシベンジルアミノ）−６−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）イソキノリン（参考化合物１０−６）
性状：白色粉末。
【０１６１】
Ｒｆ値：0.75（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１６２】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：413（Ｍ＋＋１）。
【０１６３】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：3.71(s,3H),4.65(d,J=5.9Hz,2H),6.83-6.88(m,2H),7.01(d,J=5.7Hz,1H),7.27-7.31(m,2H),7.59(dd,J1=9.2Hz,J2=2.7Hz,1H),7.90(d,J=2.7Hz,1H),7.94(d,J=5.7Hz,1H),8.16(t,J=5.9Hz,1H),8.49(d,J=9.2Hz,1H)。
【０１６４】
１−アミノ−６−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）イソキノリン（参考化合物１０−７）
性状：白色粉末。
【０１６５】
Ｒｆ値：0.50（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１６６】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：293（Ｍ＋＋１）。
【０１６７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：7.02(d,J=5.6Hz,1H),7.05(brs,2H),7.55(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),7.88-7.90(m,2H),8.39(d,J=9.0Hz,1H)。
【０１６８】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）イソキノリン（参考化合物１０−８）
性状：白色粉末。
【０１６９】
Ｒｆ値：0.38（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１７０】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：393（Ｍ＋＋１）。
【０１７１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.57(s,9H),7.30(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),7.49(brs,1H),7.66(d,J=2.4Hz,1H),7.96(d,J=9.0Hz,1H),8.29(s,1H),9.00(s,1H)。
【０１７２】
１−メチルアミノ−６−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）イソキノリン（参考化合物１０−９）
性状：無色油状物。
【０１７３】
Ｒｆ値：0.60（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１７４】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：307（Ｍ＋＋１）。
【０１７５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：3.18(d,J=4.2Hz,3H),5.20-5.40(m,1H),6.94(d,J=5.9Hz,1H),7.33(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),7.57(d,J=2.4Hz,1H),7.83(d,J=9.0Hz,1H),8.10(d,J=5.9Hz,1H)
（参考例１１）
５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシイソキノリン（参考化合物１１）
【化４０】
2007008816.tif 000041
５−ホルミル−６−メトキシイソキノリン（参考化合物９）１３ｇ（７０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン５００ｍｌ溶液にアルゴン気流下３．０Ｍ臭化メチルマグネシウム／ジエチルエーテル溶液３６ｍｌ（１１０ｍｍｏｌ）を撹拌下０℃で滴下し、１．５時間撹拌した。
【０１７６】
反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり注加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより標記の化合物１４ｇを黄褐色粉末として得た。（収率９９％）
Ｒｆ値：0.35（酢酸エチル）。
【０１７７】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：204（Ｍ＋＋１）。
【０１７８】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.65(d,J=6.6Hz,3H),4.06(s,3H),5.62-5.74(m,1H),7.38(d,J=9.3Hz,1H),7.93(d,J=9.3Hz,1H),7.95(d,J=6.3Hz,1H),8.46(d,J=6.3Hz,1H),9.14(s,1H)。
【０１７９】
（参考例１２）
６−メトキシ−５−メチルカルボニルイソキノリン（参考化合物１２）
【化４１】
2007008816.tif 000042
５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシイソキノリン（参考化合物１１）１４ｇ（６９ｍｍｏｌ）の混合溶媒（水：アセトン＝１：１（Ｖ／Ｖ））３００ｍｌ溶液に撹拌下０℃でＪｏｎｅ’ｓ試薬を溶液に赤色が残るまで滴下し、終夜撹拌した。次いで反応溶液に撹拌下イソプロパノールを溶液の赤色が消失するまで滴下し、３０分間撹拌した。
【０１８０】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮してアセトンを留去、炭酸ナトリウムを用いてｐＨを１１に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物１２ｇを淡黄色粉末として得た。（収率８７％）
融点：113-115℃。
【０１８１】
Ｒｆ値：0.45（酢酸エチル）。
【０１８２】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：202（Ｍ＋＋１）。
【０１８３】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：2.65(s,3H),4.04(s,3H),7.39(d,J=9.0Hz,1H),7.66(ddd,J1=6.1Hz,J2=1.0Hz,J3=0.7Hz,1H),8.05(dd,J1=9.0Hz,J2=0.7Hz,1H),8.47(d,J=6.1Hz,1H),9.16(d,J=1.0Hz,1H)。
【０１８４】
（参考例１３）
５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メトキシイソキノリン（参考化合物１３）
【化４２】
2007008816.tif 000043
６−メトキシ−５−ホルミルイソキノリンの代わりに、６−メトキシ−５−メチルカルボニルイソキノリン（参考化合物１２）７５０ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ）を用い、反応溶媒としてジメトキシエタンの代わりにテトラヒドロフランを用いた他は、（参考例１１）と同様に反応させて標記の化合物６２０ｍｇを白色粉末として得た。（収率７７％）
Ｒｆ値：0.47（酢酸エチル）。
【０１８５】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：218（Ｍ＋＋１）。
【０１８６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.88(s,6H),3.49(brs,1H),4.00(s,3H),7.35(d,J=9.0Hz,1H),7.88(d,J=9.0Hz,1H),8.38(d,J=6.3Hz,1H),8.59(d,J=6.3Hz,1H),9.09(s,1H)。
【０１８７】
（参考例１４）
６−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（参考化合物１４−１）
【化４３】
2007008816.tif 000044
１−クロロ−６−ヒドロキシイソキノリン（参考化合物６−５）７２ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の酢酸２．０ｍｌ溶液に酢酸アンモニウム３１０ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３．５時間撹拌した。
【０１８８】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に水１．０ｍｌを加え、生成した沈殿物を濾取することにより、標記の化合物６６ｍｇを白色粉末として得た。（収率  定量的）
Ｒｆ値：0.13（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１８９】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：162（Ｍ＋＋１）。
【０１９０】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：6.36(d,J=7.1Hz,1H),6.86(d,J=2.4Hz,1H),6.90(dd,J1=8.8Hz,J2=2.4Hz,1H),7.05(dd,J1=7.1Hz,J2=5.6Hz,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),9.90-10.60(m,1H),10.88(brs,1H)。
【０１９１】
以下、参考化合物１４−１の製造方法に準じて、参考化合物１４−２を製造した。
【０１９２】
６−ヒドロキシ−５−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（参考化合物１４−２）
性状：黄色粉末。
【０１９３】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：207（Ｍ＋＋１）。
【０１９４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：6.16(d,J=7.3Hz,1H),7.12(d,J=9.0Hz,1H),7.28(dd,J1=7.3Hz,J2=3.5Hz,1H),8.21(d,J=9.0Hz,1H),11.35-11.50(m,1H),11.96(brs,1H)。
【０１９５】
（参考例１５）
６−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジルアミノ）イソキノリン（参考化合物１５）
【化４４】
2007008816.tif 000045
１−クロロ−６−ヒドロキシイソキノリン（参考化合物６−５）７２ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）に４−メトキシベンジルアミン０．５５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、濃塩酸０．０５０ｍｌを加え１０℃で４時間撹拌した。
【０１９６】
反応終了後、反応溶液を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物６７ｍｇを黄土色粉末として得た。（収率６１％）
Ｒｆ値：0.20（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１９７】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：281（Ｍ＋＋１）。
【０１９８】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：3.70(s,3H),4.62(d,J=5.6Hz,2H),6.68(d,J=5.9Hz,1H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),6.89(d,J=2.4Hz,1H),6.96(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H),7.27(d,J=8.8Hz,2H),7.60-7.70(m,2H),8.12(d,J=9.0Hz,1H),9.97(s,1H)。
【０１９９】
（参考例１６）
１−アミノ−６−ヒドロキシイソキノリン  １トリフルオロ酢酸塩（参考化合物１６）
【化４５】
2007008816.tif 000046
６−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジルアミノ）イソキノリン（参考化合物１５）１．１ｇ（３．９ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸３０ｍｌを加え、室温で１．５時間撹拌した。
【０２００】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル５．０ｍｌを加え、生成した沈殿物を濾取することにより、標記の化合物０．９３ｇを黄色粉末として得た。（収率８６％）
Ｒｆ値：0.05（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：161（Ｍ＋＋１）。
【０２０１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：7.06(d,J=7.0Hz,1H),7.15(d,J=2.4Hz,1H),7.22(dd,J1=9.2Hz,J2=2.4Hz,1H),7.54(d,J=7.0Hz,1H),8.39(d,J=9.2Hz,1H),8.70(brs,2H),11.13(brs,1H),12.65(brs,1H)。
【０２０２】
（参考例１７）
２−ホルミルアミノ−２−（３−メトキシベンジル）マロン酸ジエチルエステル（参考化合物１７）の合成
【化４６】
2007008816.tif 000047
水素化ナトリウム（鉱物油６２．６％分散物）５．９６ｇ（１５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、０℃で撹拌しながら２−ホルミルアミノマロン酸ジエチルエステル３０．０ｇ（１４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後、氷浴をはずし徐々に室温まで昇温した。次いで３−メトキシベンジルクロライド２５．５ｇ（１６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌ溶液を滴下した。室温で２５分間撹拌後、６０℃で３時間撹拌した。
【０２０３】
反応終了後、反応溶液を氷水７００ｍｌに注加し、酢酸エチル１２００ｍｌで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を混合溶媒（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１９：１（Ｖ／Ｖ））２００ｍｌで洗浄することにより、標記の化合物４３．０ｇを白色粉末として得た。（収率９０％）
Ｒｆ値：0.49（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０２０４】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：324（Ｍ＋＋１）。
【０２０５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.30(t,J=7.1Hz,6H),3.64(s,2H),3.76(s,3H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),6.58-6.64(m,2H),6.70-6.75(m,1H),6.76-6.80(m,1H),7.15-7.20(m,1H),8.19(d,J=1.2Hz,1H)。
【０２０６】
（参考例１８）
６−メトキシ−４Ｈ−イソキノリン−３，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（参考化合物１８）の合成
【化４７】
2007008816.tif 000048
２−ホルミルアミノ−２−（３−メトキシベンジル）マロン酸ジエチルエステル（参考化合物１７）４２．６ｇ（１３２ｍｍｏｌ）にポリリン酸４００ｇを加え、１３０℃で３０分間撹拌した。
【０２０７】
反応終了後、反応溶液を水８００ｍｌに注加し、炭酸カリウムで中和後、酢酸エチル１１００ｍｌで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物３４．０ｇを黄色油状物として得た。（収率８５％）
Ｒｆ値：0.24（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０２０８】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：306（Ｍ＋＋１）。
【０２０９】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.25(t,J=7.1Hz,6H),3.37(s,2H),3.84(s,3H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),4.24(q,J=7.1Hz,2H),6.73(d,J=2.3Hz,1H),6.80(dd,J1=8.3Hz,J2=2.3Hz,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),8.43(s,1H)。
【０２１０】
（参考例１９）
３−カルボキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（参考化合物１９）の合成
【化４８】
2007008816.tif 000049
６−メトキシ−４Ｈ−イソキノリン−３，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（参考化合物１８）６．４０ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）のエタノール１３０ｍｌ溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１３０ｍｌを加え、室温で１．５時間撹拌した。
【０２１１】
反応終了後、反応溶液に１Ｎ塩酸１６０ｍｌを加えて酸性化し、混合溶媒（クロロホルム：メタノール＝３：１（Ｖ／Ｖ））１２００ｍｌで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、標記の化合物１．１３ｇを黄色粉末として得た。（収率２６％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：206（Ｍ＋＋１）。
【０２１２】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：3.40-3.46(m,2H),3.93(s,3H),5.05(t,J=6.9Hz,1H),7.12(dd,J1=8.5Hz,J2=2.4Hz,1H),7.18(d,J=2.4Hz,1H),7.97(d,J=8.5Hz,1H),9.17(s,1H),13.65(brs,1H)。
【０２１３】
（参考例２０）
３−エトキシカルボニル−６−メトキシイソキノリン（参考化合物２０）の合成
【化４９】
2007008816.tif 000050
３−カルボキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（参考化合物１９）１．１３ｇ（５．５０ｍｍｏｌ）のエタノール１００ｍｌ溶液に濃硫酸１ｍｌを加え、加熱還流条件で６時間撹拌した。
【０２１４】
反応終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、減圧濃縮した。得られた残渣に水１００ｍｌを加え、酢酸エチル４００ｍｌで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗結晶８９１ｍｇにトルエン３０ｍｌを加え、次いで２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン８７２ｍｇ（３．８４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン気流下、室温で２０分間撹拌した。
【０２１５】
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌに注加し、トルエン１５０ｍｌで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物２３１ｍｇを橙色粉末として得た。（収率１８％）
Ｒｆ値：0.41（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０２１６】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：232（Ｍ＋＋１）。
【０２１７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.49(t,J=7.1Hz,3H),3.98(s,3H),4.53(q,J=7.1Hz,2H),7.21(d,J=2.4Hz,1H),7.36(dd,J1=8.9Hz,J2=2.4Hz,1H),7.94(d,J=8.9Hz,1H),8.50(s,1H),9.20(s,1H)。
【０２１８】
（参考例２１）
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ヒドロキシイソキノリン（化合物２１）の合成
【化５０】
2007008816.tif 000051
６−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボン酸（参考化合物６−６）２７０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール８ｍｌ溶液にトリエチルアミン２３０ｍｇ（２．２７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール１ｍｌ溶液及びアジ化ジフェニルホスホリル４２０ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール１ｍｌ溶液を加え、アルゴン気流下、加熱還流条件で２．５時間撹拌した。
【０２１９】
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に水２０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた粗結晶を混合溶媒（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝９：１（Ｖ／Ｖ））１０ｍｌで洗浄することにより、標記の化合物を白色粉末として得た。
【０２２０】
Ｒｆ値：0.61（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ）））
（参考例２２）
１−メチルアミノ−６−メトキシイソキノリン（参考化合物２２）の合成
【化５１】
2007008816.tif 000052
１−クロロ−６−メトキシイソキノリン（R. A. Robinson et al.ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ( J. Am. Chem. Soc.), 69, 1939(1947)参照）５０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルホルムアミド５．０ｍｌ、水酸化カリウム０．１４ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で３０分間撹拌した。
【０２２１】
反応終了後、反応溶液を水１００ｍｌに注加し酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物を微黄色油状物として得た。
【０２２２】
Ｒｆ値：0.20（クロロホルム：メタノール＝９：１（Ｖ／Ｖ））。
【０２２３】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：189（Ｍ＋＋１）。
【０２２４】
（実施例１）
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］イソキノリン（化合物１−１）の合成
【化５２】
2007008816.tif 000053
４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−１−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラニル）ベンゼン２．１ｇ（５．８ｍｍｏｌ）と６−ブロモイソキノリン３００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の混合物のジメトキシエタン３０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１７０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液６．０ｍｌを室温で順次添加し、加熱還流条件で２時間撹拌した。
【０２２５】
反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物５２０ｍｇを白色粉末として得た。（収率  定量的）
Ｒｆ値：0.46（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０２２６】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：363（Ｍ＋＋１）。
【０２２７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.40(brs,9H),1.68(s,6H),5.01(brs,1H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.69(d,J=5.7Hz,1H),7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.99(s,1H),8.03(d,J=8.5Hz,1H),8.54(d,J=5.7Hz,1H),9.27(s,1H)。
【０２２８】
以下、化合物１−１の製造方法に準じて、化合物１−２〜１３を製造した。
【０２２９】
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−ニトロイソキノリン（化合物１−２）
性状：薄茶色粉末。
【０２３０】
融点：166-169℃。
【０２３１】
Ｒｆ値：0.43（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０２３２】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：408（Ｍ＋＋１）。
【０２３３】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.38(brs,9H),1.66(s,6H),4.98(brs,1H),7.41-7.45(m,2H),7.50-7.54(m,2H),7.62(dd,J1=6.1Hz,J2=1.0Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),8.18(d,J=8.5Hz,1H),8.71(d,J=6.1Hz,1H),9.38(d,J=1.0Hz,1H)。
【０２３４】
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（ヒドロキシスルホニル）イソキノリン（化合物１−３）
性状：茶色粉末。
【０２３５】
Ｒｆ値：0.50（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝４：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））。
【０２３６】
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：443（Ｍ＋＋１）。
【０２３７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.36(brs,9H),1.56(s,6H),7.04(brs,1H),7.25-7.35(m,5H),8.01(d,J=7.8Hz,1H),8.48(d,J=6.3Hz,1H),8.94(d,J=6.3Hz,1H),9.23(s,1H)。
【０２３８】
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−ホルミルイソキノリン（化合物１−４）
性状：淡黄色泡状物。
【０２３９】
Ｒｆ値：0.38（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０２４０】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：391（Ｍ＋＋１）。
【０２４１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.40(brs,9H),1.69(s,6H),5.01(brs,1H),7.40-7.44(m,2H),7.54-7.58(m,2H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),8.21(dd,J1=8.4Hz,J2=0.7Hz,1H),8.71(d,J=6.1Hz,1H),9.01(ddd,J1=6.1Hz,J2=1.0Hz,J3=0.7Hz,1H),9.32(d,J=1.0Hz,1H),10.17(s,1H)。
【０２４２】
６−［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−ホルミルイソキノリン（化合物１−５）
性状：黄色泡状物。
【０２４３】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：425（Ｍ＋＋１）。
【０２４４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.73(s,6H),5.05(s,2H),5.26(brs,1H),7.28-7.42(m,5H),7.41(d,J=8.3Hz,2H),7.55(d,J=8.3Hz,2H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),8.22(d,J=8.5Hz,1H),8.72(d,J=6.1Hz,1H),9.01(dd,J1=6.1Hz,J2=0.7Hz,1H),9.33(d,J=0.7Hz,1H),10.16(s,1H)。
【０２４５】
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（１−メチルビニル）イソキノリン（化合物１−６）
性状：淡黄色粉末。
【０２４６】
融点：158-161℃。
【０２４７】
Ｒｆ値：0.59（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０２４８】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：403（Ｍ＋＋１）。
【０２４９】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.38(brs,9H),1.68(s,6H),1.74-1.78(m,3H),4.95(brs,1H),5.05-5.06(m,1H),5.48-5.50(m,1H),7.40-7.46(m,4H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.90(d,J=6.0Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),8.53(d,J=6.0Hz,1H),9.25(s,1H)。
【０２５０】
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−メチルカルボニルイソキノリン（化合物１−７）
性状：微黄色粉末。
【０２５１】
融点：205-206℃。
【０２５２】
Ｒｆ値：0.42（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０２５３】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：405（Ｍ＋＋１）。
【０２５４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.38(brs,9H),1.67(s,6H),2.05(s,3H),4.99(brs,1H),7.40-7.45(m,2H),7.50-7.55(m,2H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.69(d,J=6.0Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),8.59(d,J=6.0Hz,1H),9.31(s,1H)。
【０２５５】
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物１−８）
性状：白色粉末。
【０２５６】
Ｒｆ値：0.40（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０２５７】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：379（Ｍ＋＋１）。
【０２５８】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.35(brs,9H),1.54(s,6H),6.61(d,J=7.1Hz,1H),7.10-7.30(m,2H),7.46(d,J=8.5Hz,2H),7.72(d,J=8.5Hz,2H),7.78(dd,J1=8.5Hz,J2=1.7Hz,1H),7.94(d,J=1.7Hz,1H),8.23(d,J=8.5Hz,1H),11.21(brs,1H)。
【０２５９】
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物１−９）
性状：白色粉末。
【０２６０】
Ｒｆ値：0.50（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１（Ｖ／Ｖ））。
【０２６１】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：424（Ｍ＋＋１）。
【０２６２】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.28(brs,9H),1.52(s,6H),6.25(d,J=7.4Hz,1H),7.25(brs,1H),7.35-7.46(m,4H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),8.43(d,J=8.3Hz,1H),11.74(brs,1H)。
【０２６３】
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−（４−メトキシベンジルアミノ）イソキノリン（化合物１−１０）
性状：黄色泡状物。
【０２６４】
Ｒｆ値：0.60（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０２６５】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：498（Ｍ＋＋１）。
【０２６６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.39(brs,9H),1.67(s,6H),3.82(s,3H),4.65(d,J=4.6Hz,2H),4.98(brs,1H),5.30-5.40(m,1H),6.89-6.94(m,2H),7.02(d,J=5.7Hz,1H),7.36-7.40(m,2H),7.51(dd,J1=8.8Hz,J2=2.2Hz,2H),7.64(dd,J1=8.8Hz,J2=2.2Hz,2H),7.68(dd,J1=8.7Hz,J2=1.7Hz,3H),7.78(d,J=8.7Hz,1H),7.94(d,J=1.7Hz,1H),8.16(d,J=5.7Hz,1H)。
【０２６７】
１−アミノ−６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］イソキノリン（化合物１−１１）
Ｒｆ値：0.15（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１（Ｖ／Ｖ））。
【０２６８】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：378（Ｍ＋＋１）。
【０２６９】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.35(brs,9H),1.54(s,6H),6.77(brs,2H),6.96(d,J=5.9Hz,1H),7.23(brs,1H),7.45(d,J=8.3Hz,2H),7.74(d,J=8.3Hz,2H),7.78-7.81(m,2H),7.96(d,J=1.7Hz,1H),8.25(d,J=8.8Hz,1H)。
【０２７０】
３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］イソキノリン（化合物１−１２）
性状：白色粉末。
【０２７１】
Ｒｆ値：0.17（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））。
【０２７２】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.39(brs,9H),1.60(s,9H),1.68(s,6H),4.98(brs,1H),7.41(brs,1H),7.51-7.54(m,2H),7.64-7.72(m,3H),7.90-7.95(m,2H),8.27(s,1H),8.94(s,1H)。
【０２７３】
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−（メチルアミノ）イソキノリン（化合物１−１３）
性状：無色油状物。
【０２７４】
Ｒｆ値：0.45（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１（Ｖ／Ｖ））。
【０２７５】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：392（Ｍ＋＋１）。
【０２７６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.40(brs,9H),1.68(s,6H),3.20(d,J=4.6Hz,3H),4.99(brs,1H),5.25-5.40(m,1H),6.98(d,J=5.7Hz,1H),7.51(dd,J1=8.8Hz,J2=2.2Hz,2H),7.65(dd,J1=8.8Hz,J2=2.2Hz,2H),7.70(dd,J1=8.5Hz,J2=1.7Hz,1H),7.79(d,J=8.5Hz,1H),7.86(d,J=1.7Hz,1H),8.05(d,J=5.7Hz,1H)。
【０２７７】
（実施例２）
６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］イソキノリン  ２塩酸塩（化合物２−１）の合成
【化５３】
2007008816.tif 000054
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］イソキノリン（化合物１−１）５２０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍｌ溶液に４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液２．０ｍｌを撹拌下０℃で滴下し、室温で終夜撹拌した。
【０２７８】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。残渣に４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液を添加し、減圧濃縮して得られた粗結晶をメタノール−ジエチルエーテルより再沈殿した。生成した固体を濾取、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥することにより標記の化合物３９０ｍｇを微黄色粉末として得た。（収率８１％）
融点：273-274℃。
【０２７９】
Ｒｆ値：0.70（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））。
【０２８０】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：263（Ｍ＋＋１）。
【０２８１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.71(s,6H),7.80(d,J=8.5Hz,2H),8.03(d,J=8.5Hz,2H),8.37(d,J=8.8Hz,1H),8.41(d,J=6.5Hz,1H),8.58(d,J=8.8Hz,1H),8.64(s,1H),8.68(d,J=6.5Hz,1H),8.74-8.90(m,3H),9.82(s,1H)。
【０２８２】
以下、化合物２−１の製造方法に準じて、化合物２−２〜６、８〜２０を製造した。
【０２８３】
６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−ニトロイソキノリン  ２塩酸塩（化合物２−２）
性状：微黄色粉末。
【０２８４】
融点：282-283℃。
【０２８５】
Ｒｆ値：0.70（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））。
【０２８６】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：308（Ｍ＋＋１）。
【０２８７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.70(s,6H),7.60(dd,J1=8.7Hz,J2=2.1Hz,2H),7.79(dd,J1=8.7Hz,J2=2.1Hz),7.82(d,J=6.2Hz,1H),7.98(d,J=8.6Hz,1H),8.63(d,J=8.6Hz,1H),8.78(d,J=6.2Hz,1H),8.80-8.89(m,3H),9.73(s,1H)。
【０２８８】
５−アミノ−６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］イソキノリン  ３塩酸塩（化合物２−３）
性状：黄色粉末。
【０２８９】
融点：230-233℃。
【０２９０】
Ｒｆ値：0.39（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））。
【０２９１】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：278（Ｍ＋＋１）。
【０２９２】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.71(s,6H),7.63(d,J=8.5Hz,2H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.76(d,J=8.5Hz,2H),7.79(d,J=8.3Hz,1H),8.61(d,J=7.1Hz,1H),8.77(d,J=7.1Hz,1H),8.78-8.87(m,3H),9.75(s,1H)。
【０２９３】
６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（ヒドロキシスルホニル）イソキノリン  １塩酸塩（化合物２−４）
性状：緑色粉末。
【０２９４】
Ｒｆ値：0.12（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））。
【０２９５】
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：343（Ｍ＋＋１）。
【０２９６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.69(s,6H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),8.39(d,J=8.4Hz,1H),8.52-8.65(m,3H),8.69(d,J=7.1Hz,1H),9.43(d,J=7.1Hz,1H),9.79(s,1H)。
【０２９７】
６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（ヒドロキシイミノメチル）イソキノリン  ２塩酸塩（化合物２−５）
異性体１／異性体２＝４／１混合物。
【０２９８】
性状：白色粉末。
【０２９９】
融点：210℃以上（分解）。
【０３００】
Ｒｆ値：0.42（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））。
【０３０１】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：306（Ｍ＋＋１）。
【０３０２】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：異性体１ 1.72(s,6H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.52(d,J=8.4Hz,1H),8.76(d,J=6.6Hz,1H),8.80(brs,3H),8.98(d,J=6.6Hz,1H),9.82(s,1H),11.85(brs,1H)、異性体２ 1.70(s,6H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.86(s,1H),7.93(d,J=6.9Hz,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),8.56(d,J=8.4Hz,1H),8.70(d,J=6.9Hz,1H),8.84(brs,3H),9.85(s,1H),11.71(s,1H)。
【０３０３】
６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−シアノイソキノリン  ２塩酸塩（化合物２−６）
性状：白色粉末。
【０３０４】
融点：290℃以上（分解）。
【０３０５】
Ｒｆ値：0.42（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））。
【０３０６】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：288（Ｍ＋＋１）。
【０３０７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.73(s,6H),7.83(dd,J1=8.8Hz,J2=2.2Hz,2H),7.88(dd,J1=8.8Hz,J2=2.2Hz,2H),8.02(d,J=8.3Hz,1H),8.13(d,J=6.0Hz,1H),8.66(d,J=8.3Hz,1H),8.78(brs,3H),8.84(d,J=6.0Hz,1H),9.67(s,1H)。
【０３０８】
５−アミノカルボキシ−６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］イソキノリン  ２塩酸塩（化合物２−７）
反応溶媒としてメタノールの代わりに塩化メチレンを用い、反応試薬として４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液の代わりに３０％臭化水素酸／酢酸溶液を用いた他は化合物２−１の製造方法に準じて標記の化合物を得た。
【０３０９】
性状：淡黄色泡状物。
【０３１０】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：306（Ｍ＋＋１）。
【０３１１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CD3OD,δppm）：1.58(s,6H),7.63(s,4H),7.74(d,J=8.5Hz,1H),7.94(d,J=6.1Hz,1H),8.23(d,J=8.5Hz,1H),8.53(d,J=6.1Hz,1H),9.30(s,1H)。
【０３１２】
６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（１−メチルビニル）イソキノリン  ２塩酸塩（化合物２−８）
性状：薄黄色粉末。
【０３１３】
融点：280℃以上。
【０３１４】
Ｒｆ値：0.31（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））。
【０３１５】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：303（Ｍ＋＋１）。
【０３１６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.70(s,6H),1.79-1.81(m,3H),5.13-5.14(m,1H),5.61-5.62(m,1H),7.59(d,J=8.5Hz,2H),7.71(d,J=8.5Hz,2H),7.88(d,J=8.5Hz,1H),8.27(d,J=6.6Hz,1H),8.48(d,J=8.5Hz,1H),8.69(d,J=6.6Hz,1H),8.81(brs,3H),9.86(s,1H)。
【０３１７】
６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−メチルカルボニルイソキノリン  ２塩酸塩（化合物２−９）
性状：白色粉末。
【０３１８】
融点：273-276℃（分解）。
【０３１９】
Ｒｆ値：0.23（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））。
【０３２０】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：305（Ｍ＋＋１）。
【０３２１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.70(s,6H),2.14(s,3H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.76(d,J=8.5Hz,2H),7.90(d,J=6.2Hz,1H),7.92(d,J=8.5Hz,1H),8.51(d,J=8.5Hz,1H),8.67(d,J=6.2Hz,1H),8.68-8.80(m,3H),9.71(s,1H)。
【０３２２】
６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン  ２塩酸塩（化合物２−１０）
性状：白色粉末。
【０３２３】
融点：290℃以上（分解）。
【０３２４】
Ｒｆ値：0.17（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））。
【０３２５】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：307（Ｍ＋＋１）。
【０３２６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.55(d,J=6.8Hz,3H),1.72(s,6H),5.19(q,J=6.8Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.68(d,J=8.3Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),8.36(d,J=8.3Hz,1H),8.66(d,J=6.7Hz,1H),8.69-8.82(m,3H),9.11(d,J=6.7Hz,1H),9.78(s,1H)。
【０３２７】
６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩（化合物２−１１）
性状：白色粉末。
【０３２８】
融点：300℃以上
Ｒｆ値：0.15（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））。
【０３２９】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：279（Ｍ＋＋１）。
【０３３０】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.68(s,6H),6.61(d,J=7.1Hz,1H),7.21(dd,J1=7.1Hz,J2=5.6Hz,1H),7.69(d,J=8.5Hz,2H),7.81(dd,J1=8.3Hz,J2=1.7Hz,1H),7.88(d,J=8.5Hz,2H),7.99(d,J=1.7Hz,1H),8.25(d,J=8.3Hz,1H),8.56(brs,3H),11.20-11.35(m,1H)。
【０３３１】
６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩（化合物２−１２）
性状：白色粉末。
【０３３２】
Ｒｆ値：0.30（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））。
【０３３３】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：357,359（Ｍ＋＋１）。
【０３３４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.68(s,6H),7.62(s,1H),7.71(d,J=8.5Hz,2H),7.86-7.94(m,4H),8.33(d,J=8.1Hz,1H),8.48(brs,3H),11.63(brs,1H)。
【０３３５】
６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩（化合物２−１３）
性状：黄色粉末。
【０３３６】
融点：288-290℃（分解）。
【０３３７】
Ｒｆ値：0.25（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））。
【０３３８】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：324（Ｍ＋＋１）。
【０３３９】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.66(s,6H),6.27(d,J=7.7Hz,1H),7.44(d,J=7.7Hz,1H),7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,2H),8.35(brs,1H),8.47(d,J=8.3Hz,1H),11.79(brs,1H)。
【０３４０】
６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−エチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩（化合物２−１４）
性状：淡黄色粉末。
【０３４１】
Ｒｆ値：0.30（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））。
【０３４２】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：322（Ｍ＋＋１）。
【０３４３】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：0.88(t,J=7.1Hz,3H),1.69(s,6H),2.80(q,J=7.1Hz,2H),3.17(s,1H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),7.17-7.23(m,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.83(d,J=8.2Hz,1H),8.50-8.75(m,3H),11.20-11.35(m,1H)。
【０３４４】
５−アミノ−６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩（化合物２−１５）
性状：白色粉末。
【０３４５】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：294（Ｍ＋＋１）。
【０３４６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.70(s,6H),3.17(s,2H),6.80(d,J=7.6Hz,1H),7.11-7.15(m,2H),7.53-7.58(m,3H),7.69(d,J=8.5Hz,2H),8.50-8.80(m,3H),11.15-11.25(m,1H)。
【０３４７】
６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（ピロール−１−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩（化合物２−１６）
性状：白色粉末。
【０３４８】
Ｒｆ値：0.30（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））。
【０３４９】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：344（Ｍ＋＋１）。
【０３５０】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.59(s,6H),5.74(d,J=7.3Hz,1H),6.17(dd,J1=2.2Hz,J2=2.2Hz,2H),6.80(dd,J1=2.2Hz,J2=2.2Hz,2H),7.20-7.25(m,1H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H)8.10-8.50(m,4H),11.40-11.60(m,1H)。
【０３５１】
６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−（４−メトキシベンジルアミノ）イソキノリン  ２塩酸塩（化合物２−１７）
性状：薄桃色粉末。
【０３５２】
Ｒｆ値：0.30（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））。
【０３５３】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：398（Ｍ＋＋１）。
【０３５４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.70(s,6H),3.74(s,3H),4.86(d,J=4.9Hz,1H),6.92-6.97(m,2H),7.29(d,J=6.8Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,2H),7.68(d,J=6.8Hz,1H),7.75(d,J=8.5Hz,2H),7.98(d,J=8.5Hz,2H),8.17(d,J=8.8Hz,1H),8.34(s,1H),8.70-8.90(m,4H),10.20-10.45(m,1H),13.17(brs,1H)。
【０３５５】
１−アミノ−６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］イソキノリン  ２塩酸塩（化合物２−１８）
性状：白色粉末。
【０３５６】
融点：300℃以上
Ｒｆ値：0.25（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））。
【０３５７】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：278（Ｍ＋＋１）。
【０３５８】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.70(s,6H),7.27(d,J=7.1Hz,1H),
7.74(d,J=7.1Hz,1H),7.77(d,J=8.5Hz,2H),7.97(d,J=8.5Hz,2H),8.15(dd,J1=8.8Hz,J2=1.8Hz,1H),8.32(d,J=1.8Hz,1H),8.72(d,J=8.8Hz,1H)8.85(brs,3H),9.23(brs,2H),13.5(brs,1H)。
【０３５９】
３−アミノ−６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］イソキノリン（化合物２−１９）
性状：白色粉末。
【０３６０】
Ｒｆ値：0.30（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：278（Ｍ＋＋１）。
【０３６１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.41(s,6H),5.92(brs,2H),6.67(s,2H),7.45(dd,J1=8.5Hz,J2=1.7Hz,1H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.70(d,J=8.7Hz,1H),7.72-7.78(m,1H),7.86(d,J=8.5Hz,1H),8.81(s,1H)。
【０３６２】
６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−（メチルアミノ）イソキノリン  ２塩酸塩（化合物２−２０）
性状：白色粉末。
【０３６３】
Ｒｆ値：0.40（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））。
【０３６４】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：292（Ｍ＋＋１）。
【０３６５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.70(s,6H),3.19(d,J=4.6Hz,3H),7.26(d,J=7.1Hz,1H),7.68(d,J=7.1Hz,1H),7.76(d,J=8.7Hz,2H),7.97(d,J=8.7Hz,2H),8.15(dd,J1=8.8Hz,J2=2.0Hz,1H),8.32(d,J=2.0Hz,1H),8.70-8.90(m,4H),10.05-10.25(m,1H),12.95(brs,1H)。
【０３６６】
（実施例３）
５−アミノ−６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］イソキノリン（化合物３）の合成
【化５４】
2007008816.tif 000055
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−ニトロイソキノリン（化合物１−２）２３０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍｌ溶液に室温で１０％パラジウム−活性炭６６ｍｇを添加し、水素雰囲気下終日撹拌した。
【０３６７】
反応終了後、反応液をセライト（商品名）濾過し、溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．０３容量％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル＝１：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を水酸化カリウム水溶液で中和後、減圧濃縮によりアセトニトリルを留去し、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物８１ｍｇを薄茶色泡状物として得た。（収率３８％）
Ｒｆ値：0.34（クロロホルム：メタノール＝２０：１（Ｖ／Ｖ））。
【０３６８】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：378（Ｍ＋＋１）。
【０３６９】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.41(brs,9H),1.69(s,6H),4.37(brs,2H),5.01(brs,1H),7.40-7.49(m,4H),7.51-7.56(m,2H),7.62(d,J=6.0Hz,1H),8.52(d,J=6.0Hz,1H),9.19(s,1H)。
【０３７０】
（実施例４）
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）イソキノリン（化合物４）の合成
【化５５】
2007008816.tif 000056
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−ホルミルイソキノリン（化合物１−４）８．０ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）のメタノール１．０ｍｌ溶液に水素化ホウ素ナトリウム４．０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を撹拌下室温で添加し、３０分間撹拌した。
【０３７１】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物４．７ｍｇを無色油状物として得た。（収率５９％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：393（Ｍ＋＋１）。
【０３７２】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.40(brs,9H),1.69(s,6H),5.02(brs,1H),5.03(s,2H),7.40-7.44(m,2H),7.50-7.54(m,2H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),8.10(d,J=6.0Hz,1H),8.63(d,J=6.0Hz,1H),9.28(s,1H)。
【０３７３】
（実施例５）
６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）イソキノリン  ２トリフルオロ酢酸塩（化合物５−１）
【化５６】
2007008816.tif 000057
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）イソキノリン（化合物４）７．０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２．０ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸１．０ｍｌを室温で滴下し、室温で終夜撹拌した。
【０３７４】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して、残渣をメタノール−ジエチルエーテルより再沈殿した。生成した固体を濾取、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥することにより標記の化合物３．０ｍｇを薄褐色粉末として得た。（収率３２％）
Ｒｆ値：0.33（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））。
【０３７５】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：293（Ｍ＋＋１）。
【０３７６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.70(s,6H),4.79(s,2H),7.64-7.71(m,5H),8.23(d,J=8.3Hz,1H),8.28(d,J=6.5Hz,2H),8.46(brs,3H),8.66(d,J=6.5Hz,1H),9.45(s,1H)。
【０３７７】
以下、化合物５−１の製造方法に準じて、化合物５−２を製造した。
【０３７８】
６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（アミノメチル）イソキノリン  ３トリフルオロ酢酸塩（化合物５−２）
性状：薄褐色油状物。
【０３７９】
Ｒｆ値：0.19（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））。
【０３８０】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：292（Ｍ＋＋１）。
【０３８１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.70(s,6H),4.36-4.52(m, 2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),8.16(d,J=6.1Hz,1H),8.30(d,J=8.4Hz,1H),8.31(brs,3H),8.56(brs,3H),8.73(d,J=6.1Hz,1H),9.48(s,1H)。
【０３８２】
６−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−カルボキシイソキノリン  １トリフルオロ酢酸塩（化合物５−３）
６−［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−カルボキシイソキノリン（化合物９）１５ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）のメタノール２．０ｍｌ溶液に１０％パラジウム−活性炭３．０ｍｇを室温で添加し、水素雰囲気下６時間撹拌した。
【０３８３】
反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離液；０．０３容量％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル＝９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物３．７ｍｇを薄褐色油状物として得た。（収率２５％）
Ｒｆ値：0.07（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））。
【０３８４】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：307（Ｍ＋＋１）。
【０３８５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.68(s,6H),7.64(d,J=9.0Hz,2H),7.68(d,J=9.0Hz,2H),7.77(d,J=8.3Hz,1H),7.82(d,J=6.0Hz,1H),8.34(d,J=8.3Hz,1H),8.47(brs,3H),8.65(d,J=6.0Hz,1H),9.49(s,1H),13.75(brs,1H)。
【０３８６】
（実施例６）
５−アミノメチル−６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］イソキノリン（化合物６）の合成
【化５７】
2007008816.tif 000058
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−ホルミルイソキノリン（化合物１−４）８０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール１ｍｌ溶液に酢酸アンモニウム３０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム８０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を室温で撹拌下順次添加し、２時間撹拌した。
【０３８７】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物８．８ｍｇを茶褐色油状物として得た。（収率１１％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：392（Ｍ＋＋１）。
【０３８８】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.40(brs,9H),1.69(s,6H),4.22(s,2H),5.09(brs,1H),7.33-7.38(m,2H),7.49-7.55(m,3H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),8.02(d,J=6.1Hz,1H),8.62(d,J=6.1Hz,1H),9.29(s,1H)。
【０３８９】
（実施例７）
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（ヒドロキシイミノメチル）イソキノリン（化合物７）の合成
【化５８】
2007008816.tif 000059
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−ホルミルイソキノリン（化合物１−４）８５０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のエタノール１５ｍｌ溶液にアルゴン気流下ヒドロキシルアミン塩酸塩１．２ｇ（１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．０ｍｌ（２１ｍｍｏｌ）を撹拌下室温で順次添加し、加熱還流条件で４０分間撹拌した。
【０３９０】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物７５０ｍｇを白色粉末として得た。（収率８５％）
融点：212-214℃。
【０３９１】
Ｒｆ値：0.26（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０３９２】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：406（Ｍ＋＋１）。
【０３９３】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.40(brs,9H),1.69(s,6H),5.02(brs,1H),7.34-7.39(m,2H),7.50-7.55(m,2H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,1H),8.16(brs,1H),8.32(s,1H),8.62(d,J=6.1Hz,1H),8.74(d,J=6.1Hz,1H),9.29(s,1H)。
【０３９４】
（実施例８）
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−シアノイソキノリン（化合物８）の合成
【化５９】
2007008816.tif 000060
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（ヒドロキシイミノメチル）イソキノリン（化合物７）６８０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液にアルゴン気流下トリエチルアミン２．３ｍｌ（１７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物１．２ｍｌ（８．５ｍｍｏｌ）を撹拌下０℃で順次滴下し、４０分間撹拌した。次いで反応溶液に２８％アンモニア水１０ｍｌを撹拌下０℃で滴下し、２０分間撹拌した。
【０３９５】
反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物６５０ｍｇを淡黄色粉末として得た。（収率  定量的）
融点：178-179℃。
【０３９６】
Ｒｆ値：0.37（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０３９７】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：388（Ｍ＋＋１）。
【０３９８】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.41(brs,9H),1.70(s,6H),5.01(brs,1H),7.58-7.62(m,2H),7.65-7.69(m,2H),7.77(d,J=8.7Hz,1H),8.12(ddd,J1=6.1Hz,J2=1.0Hz,J3=0.7Hz,1H),8.24(dd,J1=8.7Hz,J2=1.0Hz,1H),8.77(d,J=6.1Hz,1H),9.37(d,J=0.7Hz,1H)。
【０３９９】
（実施例９）
６−［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−カルボキシイソキノリン（化合物９）の合成
【化６０】
2007008816.tif 000061
６−［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−ホルミルイソキノリン（化合物１−５）１５ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）のアセトン２．０ｍｌ溶液に撹拌下０℃でＪｏｎｅ’ｓ試薬を溶液に赤色が残るまで滴下し、３０分間撹拌した。
【０４００】
反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物１５ｍｇを黄色泡状物として得た。（収率  定量的）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：441（Ｍ＋＋１）。
【０４０１】
（実施例１０）
５−アミノカルボニル−６−［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］イソキノリン（化合物１０）の合成
【化６１】
2007008816.tif 000062
６−［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−カルボキシイソキノリン（化合物９）１３ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１．０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下塩化チオニル０．５０ｍｌを撹拌下室温で滴下し、加熱還流条件で１時間撹拌した。その後反応溶液を減圧濃縮し、残査のテトラヒドロフラン１．０ｍｌ溶液に２８％アンモニア水０．５０ｍｌを撹拌下室温で滴下し、３０分間撹拌した。
【０４０２】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮することにより標記の化合物１３ｍｇを黄色油状物として得た。（収率  定量的）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：440（Ｍ＋＋１）。
【０４０３】
（実施例１１）
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（ヒドロキシエチル）イソキノリン（化合物１１）の合成
【化６２】
2007008816.tif 000063
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−メチルカルボニルイソキノリン（化合物１−７）３５０ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍｌ溶液に撹拌下０℃で水素化ホウ素ナトリウム５０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）を分割添加し、室温まで徐々に戻しながら１時間撹拌した。
【０４０４】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物２３０ｍｇを白色泡状物として得た。（収率６５％）
Ｒｆ値：0.26（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０４０５】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：407（Ｍ＋＋１）。
【０４０６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.39(brs,9H),1.68(s,6H),1.72(d,J=6.8Hz,3H),5.01(brs,1H),5.42(q,J=6.8Hz,1H),7.25(d,J=8.5Hz,2H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.47(d,J=8.5Hz,2H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),8.51(d,J=6.2Hz,1H),8.63(d,J=6.2Hz,1H),9.22(s,1H)。
【０４０７】
（実施例１２）
４−ブロモ−６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物１２）の合成
【化６３】
2007008816.tif 000064
６−[４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル]−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物１−８）３８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の酢酸２．０ｍｌ溶液に、酢酸ナトリウム１４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、臭素５．０μｌ（０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。
【０４０８】
反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加えｐＨを７に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物１７ｍｇを白色粉末として得た。（収率３７％）
Ｒｆ値：0.40（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１（Ｖ／Ｖ））。
【０４０９】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：457（Ｍ＋＋１）。
【０４１０】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.39(brs,9H),1.66(s,6H),4.98(brs,1H),5.24(d,J=2.6Hz,1H),6.61(d,J=2.6Hz,1H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.55-7.65(m,3H),7.71(dd,J1=8.3Hz,J2=1.8Hz,1H),8.22(d,J=8.3Hz,1H)。
【０４１１】
（実施例１３）
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−エチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物１３）の合成
【化６４】
2007008816.tif 000065
６−[４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル]−５−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物１−９）７０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍｌ溶液に、５％パラジウム−炭素粉末３０ｍｇを懸濁させ、水素雰囲気下５５℃で８．５時間撹拌した。
【０４１２】
その後、反応溶液をセライト濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１（Ｖ／Ｖ））に付し、低極性（Ｒｆ値：0.30（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１（Ｖ／Ｖ）））の画分を減圧濃縮することにより標記の化合物１０ｍｇを白色粉末として得た。（収率１４％）
Ｒｆ値：0.30（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１（Ｖ／Ｖ））。
【０４１３】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：422（Ｍ＋＋１）。
【０４１４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：0.87(t,J=7.1Hz,3H),1.33(brs,9H),1.54(s,6H),2.72-2.81(m,2H),4.25-4.35(m,1H),6.81(d,J=7.6Hz,1H),7.05-7.25(m,3H),7.35-7.50(m,4H),7.78(d,J=8.2Hz,1H),11.19(brs,1H)。
【０４１５】
（実施例１４）
５−アミノ−６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物１４）の合成
【化６５】
2007008816.tif 000066
（実施例１３）において、高極性（Ｒｆ値：0.25（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１（Ｖ／Ｖ）））の画分を減圧濃縮することにより標記の化合物３２ｍｇを白色粉末として得た。（収率４８％）
Ｒｆ値：0.25（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１（Ｖ／Ｖ））。
【０４１６】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：394（Ｍ＋＋１）。
【０４１７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.35(brs,9H),1.55(s,6H),5.11(brs,2H),6.78(d,J=7.3Hz,1H),7.00-7.35(m,3H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),11.05-11.20(m,1H)。
【０４１８】
（実施例１５）
６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−５−（ピロール−１−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物１５）の合成
【化６６】
2007008816.tif 000067
５−アミノ−６−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物１４）２０ｍｇのメタノール溶液２．０ｍｌに、酢酸２．０ｍｌ、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン１．０ｍｌを加え、６０℃で１時間撹拌した。
【０４１９】
反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加えｐＨを７に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した後、粗結晶を混合溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））で洗浄することにより、標記の化合物１４ｍｇを白色粉末として得た。（取率６１％）
Ｒｆ値：0.75（酢酸エチル）。
【０４２０】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：444（Ｍ＋＋１）。
【０４２１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.32(brs,9H),1.46(s,6H),5.76(d,J=8.2Hz,1H),6.14(dd,J1=2.2Hz,J2=2.0Hz,2H),6.75(dd,J1=2.2Hz,J2=2.0Hz,2H),7.00-7.30(m,5H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),8.31(d,J=9.0Hz,1H),11.42(brs,1H)。
【０４２２】
［製剤例］
［製剤例］
本発明化合物の一般的な製剤例を以下に示す。
【０４２３】
１）錠剤
処方１  １００ｍｇ中
本発明化合物                                          １ｍｇ
乳糖                                        ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン                             ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム                ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．６ｍｇ
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ）。また、本発明化合物ならびに添加物の種類および量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
【０４２４】
２）カプセル剤
処方２  １５０ｍｇ中
本発明化合物                                      ５ｍｇ
乳糖                                          １４５ｍｇ
本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０４２５】
３）点眼剤
処方３  １００ｍｌ中
本発明化合物                                   １００ｍｇ
塩化ナトリウム                                    ９００ｍｇ
ポリソルベート８０                                ２００ｍｇ
水酸化ナトリウム                                  適量
塩酸                                              適量
滅菌精製水                                        適量
化合物ならびに添加物の種類および量を適宜変更することにより、所望の点眼剤を得ることができる。
【０４２６】
［薬理試験］
Ａ．Ｒｈｏキナーゼ阻害活性評価試験
本発明化合物のＲｈｏキナーゼ阻害剤としての有用性を調べるため、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー，２７４巻，３２４１８頁，１９９９年発行［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４，３２４１８（１９９９）］に記載の貝淵等の方法および市販の活性型ＲＯＣＫII［アップステイツ  バイオテクノロジー，カタログ  番号１４−３３８，（5Unit/50μl）［upstate biotechnology,Catalog No.14-338,（5Unit/50μl）］］付属の説明書記載の方法に準じて、本発明化合物のＲｈｏキナーゼ阻害活性を評価検討した。被験化合物としては、化合物２−１、化合物２−２、化合物２−３、化合物２−５、化合物２−６、化合物２−８、化合物２−９、化合物２−１０、化合物２−１１、化合物２−１２、化合物２−１３、化合物２−１４、化合物２−１５、化合物２−２０および化合物５−１を使用した。
【０４２７】
（試薬の調製）
１）緩衝溶液の調製
５０ｍＭ トリスヒドロキシアミノメタン（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ７．５）、２ｍＭ エチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｍＭ エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、５ｍＭ 塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ2）、５ｍＭ β−グリセロールホスフェイトおよび２ｍＭ ジチオスレイトール（ＤＴＴ）となるよう混和して緩衝溶液とした。
【０４２８】
２）３００μＭ ＡＴＰ［γ−32Ｐ］ＡＴＰ溶液の調製
緩衝溶液で１０ｍＭ ＡＴＰ溶液と市販の［γ−32Ｐ］ＡＴＰ溶液［NEN社 Code No.NEG-002A］を希釈して、３００μＭ ＡＴＰ［γ−32Ｐ］ＡＴＰ溶液とした。
【０４２９】
３）活性型ＲＯＣＫII溶液の調製
市販の活性型ＲＯＣＫII［upstate biotechnology,Catalog No.14-338,（5Unit/50μl）］を緩衝溶液で１／１００希釈して、活性型ＲＯＣＫII溶液とした。
【０４３０】
４）１ｍＭ 基質溶液の調製
Ｓ６キナーゼ基質ペプチド(S6 Kinase Substrare Peptide)［アップステイツ  バイオテクロノジー，カタログ  番号１２−１２４,（2mg）［upstate biotechnology,Catalog No.12-124,（2mg）］］を蒸留水に溶解して１ｍＭ 基質溶液の調製とした。
【０４３１】
５）被験化合物溶液の調製
被験化合物は、１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液に調製し使用した。
【０４３２】
（評価方法）
１）マイクロチューブに被験化合物溶液を入れる。
【０４３３】
２）マイクロチューブに３００μＭ ＡＴＰ［γ−32Ｐ］ＡＴＰ溶液を加えた後、４℃に冷却する。
【０４３４】
３）次いで、各マイクロチューブに活性型ＲＯＣＫII溶液、１ｍＭ基質溶液および緩衝溶液の順で加えて混和し、再度４℃に冷却する。
【０４３５】
４）マイクロチューブをインキュベーター（３０℃）に入れて１５分間反応させる。
【０４３６】
５）４℃に冷却した後、各マイクロチューブに２５０ｍＭリン酸溶液（５μｌ）を加えて反応を停止する。
【０４３７】
６）各マイクロチューブから反応溶液３０μｌを採取した後、濾紙（ワットマンＰ８１）にスポットして、反応生成物（リン酸化された基質）を濾紙に吸着させる。
【０４３８】
７）その濾紙を７５ｍＭリン酸溶液の入ったビーカーに移し、５分間振盪することで未反応の［γ−32Ｐ］ＡＴＰを洗い流す。尚、この洗浄操作は４回行う。
【０４３９】
８）次いで、濾紙をエタノールに浸けて脱水処理し、液体シンチレーションカウンターにより濾紙に吸着した反応生成物のエネルギー量（放射活性）を測定する。
【０４４０】
（ＩＣ５０の算出）
ＩＣ５０値は、ＸＬ−ｆｉｔ（ＩＤＢＳ）にて算出した。
【０４４１】
（Ｋｉ値の算出）
以下の計算式に従って、Ｋｉ値を算出する。Ｓは反応液中に含まれるＡＴＰ濃度を、Ｋｍはミカエリス−メンテン（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ）定数を表す。
【０４４２】
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）
（結果および考察）
被験化合物として、化合物２−１、化合物２−２、化合物２−３、化合物２−５、化合物２−６、化合物２−８、化合物２−９、化合物２−１０、化合物２−１１、化合物２−１２、化合物２−１３、化合物２−１４、化合物２−１５、化合物２−２０および化合物５−１を使用した時の結果を表１に示す。
【表１】
2007008816.tif 000068
表１から明らかなように、本発明化合物は、いずれも優れたＲｈｏキナーゼ阻害作用を示した。上記のことから、本発明化合物はＲｈｏキナーゼが関与する疾患の治療剤として非常に有用であることがわかった。
【０４４３】
Ｂ．眼圧下降作用測定試験
本願発明化合物の緑内症治療剤としての有用性を調べるため、カニクイザル（性別：雄性、一群６匹）に本願発明化合物を投与した時の眼圧下降効果を評価検討した。被験化合物としては化合物２−６（以下、被験化合物１とする）および化合物２−１３（以下、被験化合物２とする）を使用した。
【０４４４】
（被験化合物溶液の調製）
１）被験化合物１溶液の調製
被験化合物１を２．６％グリセリン液に溶解後、水酸化ナトリウムを加えてｐＨを調整し（ｐＨ５．０〜７．０）、濃度１％の被験化合物１溶液を調製した。
【０４４５】
２）被験化合物２溶液の調製
被験化合物２を０．５％ Ｔｗｅｅｎ８０（商品名）含有２．６％グリセリン液に溶解後、水酸化ナトリウムを加えてｐＨを調整し（ｐＨ３．５〜４．５）、濃度１％の被験化合物２溶液を調製した。
【０４４６】
（眼圧下降評価試験方法）
１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液をカニクイザルの両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。
【０４４７】
２）被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し初期眼圧とした。
【０４４８】
３）被験化合物溶液を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。
【０４４９】
４）被験化合物溶液点眼の２時間、４時間および６時間後に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴両眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、各時間の眼圧は３回測定し、その平均値を算出した。
【０４５０】
尚、コントロールには被験化合物溶液に代えて、基剤（５％ Ｔｗｅｅｎ８０含有２．６％グリセリン液、または２．６％グリセリン液）のみを投与して、他は上記の１〜４）と同じ方法で試験した。
【０４５１】
（結果および考察）
被験化合物として、被験化合物１を使用した時の結果を図１に、被験化合物２を使用した時の結果を図２に示す。眼圧は初期眼圧からの変化値を示す。
【０４５２】
図１および図２から明らかなように、本願発明化合物は、いずれも優れた眼圧下降作用を示した。上記のことから、本願発明化合物は緑内障治療剤として特に有用であることが分かった。
【図面の簡単な説明】
【０４５３】
【図１】各投与群の眼圧の経時変化を示すグラフである。眼圧は初期眼圧からの変化値で示す。□は被験化合物１投与群を、○はコントロール群を示す。
【図２】各投与群の眼圧の経時変化を示すグラフである。眼圧は初期眼圧からの変化値で示す。□は被験化合物２投与群を、○はコントロール群を示す。
【図１】
2007008816.tif 000072
【図２】
2007008816.tif 000073