(57)【要約】【課題】容易に入手可能な原料より簡便にアセナピンを製造する新規な方法を提供する。【解決手段】以下の方法により、（２−クロロフェニル）酢酸［Ｉａ］より中間体［ＩＶ］を経由してアセナピン［ＶＩＩ］を製造する。2007137877.tif 000050【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［ＩＩＩ］：
【化１】
2007137877.tif 000030
で表される化合物を４−クロロフェノールと反応させることを特徴とする式［ＩＶ］：
【化２】
2007137877.tif 000031
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
式［ＩＩ］：
【化３】
2007137877.tif 000032
（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
で表される化合物を分子内閉環し、次いで、得られる式［ＩＩＩ］：
【化４】
2007137877.tif 000033
で表される化合物を４−クロロフェノールと反応させることを特徴とする式［ＩＶ］：
【化５】
2007137877.tif 000034
で表される化合物の製造方法。
【請求項３】
式［Ｉａ］：
【化６】
2007137877.tif 000035
で表される化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と式［Ｉｂ］：
【化７】
2007137877.tif 000036
（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
で表される２級アミン化合物とを縮合させ、得られる式［ＩＩ］：
【化８】
2007137877.tif 000037
（式中、Ｒは前記と同一意味を有する。）
で表される化合物を分子内閉環し、次いで、得られる式［ＩＩＩ］：
【化９】
2007137877.tif 000038
で表される化合物を４−クロロフェノールと反応させることを特徴とする式［ＩＶ］：
【化１０】
2007137877.tif 000039
で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
式［Ｉａ］：
【化１１】
2007137877.tif 000040
で表される化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と式［Ｉｂ］：
【化１２】
2007137877.tif 000041
（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
で表される２級アミン化合物を縮合させ、得られる式［ＩＩ］：
【化１３】
2007137877.tif 000042
（式中、Ｒは前記と同一意味を有する。）
で表される化合物を分子内閉環することを特徴とする式［ＩＩＩ］：
【化１４】
2007137877.tif 000043
で表される化合物の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかの方法により式［ＩＶ］：
【化１５】
2007137877.tif 000044
で表される化合物とし、得られる化合物［ＩＶ］を分子内閉環して式［Ｖ］：
【化１６】
2007137877.tif 000045
で表される化合物とし、得られる化合物［Ｖ］を還元して式［ＶＩ］：
【化１７】
2007137877.tif 000046
で表される化合物とし、ついで、得られる化合物［ＶＩ］のカルボニル基を還元して式［ＶＩＩ］：
【化１８】
2007137877.tif 000047
で表されるジベンゾオキセピノピロール化合物とし、所望により該化合物［ＶＩＩ］をその薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とするジベンゾオキセピノピロール化合物または薬理的に許容しうる塩の製造方法。
【請求項６】
式［ＩＶ］
【化１９】
2007137877.tif 000048
で表される化合物。
【請求項７】
式［ＩＩＩ］：
【化２０】
2007137877.tif 000049
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は統合失調薬として有用なアセナピン（Ａｓｅｎａｐｉｎｅ）およびその中間体の製造方法ならびに新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセナピン［化学名：トランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール］は、式［ＶＩＩ］
【化１】
2007137877.tif 000002
で示される化合物であり、統合失調薬として有用な化合物である。
【０００３】
特許文献１には、アセナピン［ＶＩＩ］を含む種々の四環式誘導体が記載されており、また四環を形成する直前の合成中間体が下記ルートにより製造できることが記載されている。
【化２】
2007137877.tif 000003
（式中、Ｘはイオウ原子または酸素原子、ｍは１または２、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ７−Ｃ１０アラルキル基を表し、ベンゼン環上の棒線はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が付いているのを省略したものであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基などを表す。）
【０００４】
一方、非特許文献１には、２−フェノキシ−５−クロロフェニル酢酸が、下記ルートにより合成されることが記載されている。
【化３】
2007137877.tif 000004
【０００５】
また、非特許文献２には、２−フェノキシ−５−クロロフェニル酢酸のクロロ原子位置異性体である２−（４−クロロフェノキシ）フェニル酢酸が、下記合成ルートにより合成されることが記載されている。
【化４】
2007137877.tif 000005
【０００６】
さらに、非特許文献３には、アセナピンが、下記合成ルートにより合成されることが記載されている。
【化５】
2007137877.tif 000006
【０００７】
上記ルートを採用して、最終目的物であるアセナピン（化合物［ＶＩＩ］）を合成する場合、工程数が多く、また危険かつ毒性が強い化合物や高価な試薬を用いるため、工業的に好ましい方法とはいえない。
【特許文献１】米国特許第４，１４５，４３４（ＵＳ  ４，１４５，４３４）
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８３），２６（１０），１３５３〜１３６０．
【非特許文献２】Ｃｏｌｌ．ｏｆ  Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，３４（８），２２５８−２２７７（１９６９）．
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，（１９９４），ｖｏｌ．ＸＸＸＩＶ，Ｎｏ．９，８４５−８６９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、安価な原料を出発し、アセナピンとその合成中間体を効率的かつ安全に製造する方法を提供することであり、また他の課題はアセナピンの新規中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記の課題を解決するために、鋭意検討した結果、下記スキーム１で示されるように、安価に入手できる化合物［Ｉａ］と化合物［Ｉｂ］を出発原料とし、まず化合物［Ｉａ］から化合物［ＩＩＩ］へ変換したのち、該化合物［ＩＩＩ］を４−クロロフェノールと反応させて化合物［ＩＶ］とし、さらに該化合物［ＩＶ］を経由し特許文献１に記載されている方法に準拠して医薬として有用なアセナピン［ＶＩＩ］を製造できることを見出し、さらに検討して本発明を完成するに至った。
【００１０】
【化６】
2007137877.tif 000007
（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
【００１１】
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）  式［ＩＩＩ］：
【化７】
2007137877.tif 000008
で表される化合物を４−クロロフェノールと反応させることを特徴とする式［ＩＶ］：
【化８】
2007137877.tif 000009
で表される化合物の製造方法、
【００１２】
（２）  式［ＩＩ］：
【化９】
2007137877.tif 000010
（式中、Ｒは前記と同一意味を有する。）
で表される化合物を分子内閉環し、次いで、得られる式［ＩＩＩ］：
【化１０】
2007137877.tif 000011
で表される化合物を４−クロロフェノールと反応させることを特徴とする式［ＩＶ］：
【化１１】
2007137877.tif 000012
で表される化合物の製造方法、
【００１３】
（３）  式［Ｉａ］：
【化１２】
2007137877.tif 000013
で表される化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と式［Ｉｂ］：
【化１３】
2007137877.tif 000014
（式中、Ｒは前記と同一意味を有する。）
で表される２級アミン化合物を縮合させ、得られる式［ＩＩ］：
【化１４】
2007137877.tif 000015
（式中、Ｒは前記と同一意味を有する。）
で表される化合物を分子内閉環し、次いで、得られる式［ＩＩＩ］：
【化１５】
2007137877.tif 000016
で表される化合物を４−クロロフェノールと反応させることを特徴とする式［ＩＶ］：
【化１６】
2007137877.tif 000017
で表される化合物の製造方法、
【００１４】
（４）  式［Ｉａ］：
【化１７】
2007137877.tif 000018
で表される化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と式［Ｉｂ］：
【化１８】
2007137877.tif 000019
（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
で表される２級アミン化合物を縮合させ、得られる式［ＩＩ］：
【化１９】
2007137877.tif 000020
（式中、Ｒは前記と同一意味を有する。）
で表される化合物を分子内閉環することを特徴とする式［ＩＩＩ］：
【化２０】
2007137877.tif 000021
で表される化合物の製造方法、
【００１５】
（５）前記（１）〜（３）のいずれかの方法により式［ＩＶ］：
【化２１】
2007137877.tif 000022
で表される化合物とし、得られる化合物［ＩＶ］を分子内閉環して式［Ｖ］：
【化２２】
2007137877.tif 000023
で表される化合物とし、得られる化合物［Ｖ］を還元して式［ＶＩ］：
【化２３】
2007137877.tif 000024
で表される化合物とし、ついで、得られる化合物［ＶＩ］のカルボニル基を還元して式［ＶＩＩ］：
【化２４】
2007137877.tif 000025
で表されるジベンゾオキセピノピロール化合物とし、所望により該化合物［ＶＩＩ］をその薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とするジベンゾオキセピノピロール化合物または薬理的に許容しうる塩の製造方法、
【００１６】
（６）  式［ＩＶ］
【化２５】
2007137877.tif 000026
で表される化合物、および
【００１７】
（７）  式［ＩＩＩ］：
【化２６】
2007137877.tif 000027
で表される化合物。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の方法によれば、安価に入手可能な化合物［Ｉａ］および［Ｉｂ］を出発原料とし、効率的かつ安全に合成中間体［ＩＶ］、さらにはこの合成中間体［ＩＶ］を経由して医薬として有用なアセナピンもしくはその薬理的に許容し得る塩を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明によれば、前記スキーム１に示したルートにより、アセナピンもしくはその薬理的に許容し得る塩を製造することができる。以下、各工程について説明する。
なお、出発原料である化合物［Ｉａ］および化合物［Ｉｂ］において、記号Ｒで示される炭素数１〜６のアルキル基としては、直鎖状でも分岐状でもよく、とりわけメチル基、エチル基が好ましい。
【００２０】
（工程１）化合物［Ｉａ］＋化合物［Ｉｂ］→化合物［ＩＩ］
化合物［ＩＩ］は化合物［Ｉａ］またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と化合物［Ｉｂ］とを反応させることにより製造することができる。本反応は一般的なアミド化反応で採用されている方法により実施することができる。例えば、遊離のカルボン酸化合物［Ｉａ］を用いる場合は、縮合剤を用いる方法を採用することができる。また、化合物［Ｉａ］の反応性誘導体を用いる場合は、化合物［Ｉａ］から誘導される反応性誘導体、例えば対応する酸ハライドを化合物［Ｉｂ］と反応させる方法が挙げられる。
【００２１】
化合物［Ｉａ］と化合物［Ｉｂ］とを縮合剤を用いて反応させる場合は、化合物［Ｉｂ］の使用量は、化合物［Ｉａ］１モルに対し、通常０．８モル〜５モル、好ましくは１．０モル〜１．５モルである。縮合剤としては、通常カルボジイミド縮合剤（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジエチルアミノ−１−プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ・ＨＣｌ）など）、５価の有機リン縮合剤（例えば、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド（ＢＯＰ−Ｃｌ）など）、クロロ炭酸エステル類（例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピルなど）、ピバロイルクロリド、塩化チオニル、オキシ塩化リンなどが挙げられる。縮合剤の使用量は化合物［Ｉａ］１モルに対し、通常０．８モル〜５モル、好ましくは１．０モル〜１．５モルである。
【００２２】
本反応は、塩基を必ずしも添加しなくてもよいが、塩基（例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、イミダゾール、１−メチルイミダゾールなどの有機塩基、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸リチウムなどの無機塩基）を添加してもよく、トリエチルアミンが特に好ましい。塩基を使用する場合の使用量は化合物［Ｉａ］１モルに対し、通常０．０１モル〜５モル、好ましくは１モル〜２モルである。塩基が液状である場合、溶媒を兼ねさせることができる。溶媒としては、例えば、エステル溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸ブチルなど）、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、テトラヒドロフランなど）、アミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなど）、ケトン溶媒（例えば、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノンなど）、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなど）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンなど）、水、あるいはそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはトルエンとテトラヒドロフランである。溶媒の使用量は、化合物［Ｉａ］１ｋｇに対し、通常１Ｌ〜１００Ｌ、好ましくは３Ｌ〜３０Ｌである。なお、反応を加速するためには、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジンなどの触媒を加えることが好ましく、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを添加することが特に好ましい。触媒の使用量は、化合物［Ｉａ］１モルに対し、通常０．００１モル〜１モル、好ましくは０．１モル〜０．５モルである。反応温度は、通常−３０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜５０℃である。化合物［Ｉａ］、化合物［Ｉｂ］と縮合剤との仕込み順は特に制限はない。
【００２３】
一方、化合物［Ｉａ］のカルボキシル基における反応性誘導体として、対応する酸ハライドを使用する場合、酸ハライドとしては、酸クロリド、酸ブロミドなどがあげられ、酸クロリドが好ましい。前記酸ハライドは化合物［Ｉａ］にハロゲン化剤を作用させることにより製造することができる。ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リン、オキザリルクロリド、臭化チオニル、三臭化リンなどが挙げられ、塩化チオニルが好ましい。ハロゲン化剤として塩化チオニルを使用する場合、塩化チオニルの使用量は化合物［Ｉａ］１モルに対し、通常１モル〜５モル、好ましくは１モル〜１．５モルである。溶媒は必ずしも用いなくてもよいが、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）や芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンなど）などの溶媒を用いてもよく、好ましくはトルエンである。溶媒の使用量は、化合物［Ｉａ］１ｋｇに対し、通常１Ｌ〜１００Ｌ、好ましくは３Ｌ〜３０Ｌである。反応を加速するためには、通常Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどを触媒として加えることが好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加することが特に好ましい。触媒の使用量は化合物［Ｉａ］１モルに対し、通常０．００１モル〜１モル、好ましくは０．００１モル〜０．０５モルである。反応温度は、通常−３０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜９０℃である。化合物［Ｉａ］の酸ハライドは溶媒の留去とともに過剰量のハロゲン化剤を除去後、溶液の状態、濃縮物または蒸留による蒸留品として、好ましくは、濃縮物として、化合物［Ｉｂ］との反応に用いられる。
【００２４】
化合物［Ｉａ］の酸ハロゲン化物と化合物［Ｉｂ］との反応は、通常塩基の存在下に好適に行うことができる。化合物［Ｉｂ］の使用量は化合物［Ｉａ］１モルに対し、通常０．８モル〜５モル、好ましくは１．０モル〜１．５モルである。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、イミダゾール、１−メチルイミダゾールなどの有機塩基、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸リチウムなどの無機塩基を添加してもよく、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンが好ましい。塩基の使用量は化合物［Ｉａ］１モルに対し、通常０．８モル〜５モル、好ましくは１モル〜３モルである。塩基を溶媒として使用されることも考えられる。溶媒としては、エステル溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸ブチルなど）、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、テトラヒドロフランなど）、アミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなど）、ケトン溶媒（例えば、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノンなど）、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなど）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンなど）、水、あるいはそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはトルエン、テトラヒドロフランである。反応を促進させるために、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジンなどの触媒をとして加えることが好ましく、触媒の使用量は、化合物［Ｉａ］１モルに対し、通常０．００１モル〜１モル、好ましくは０．１モル〜０．５モルである。反応温度は、通常−３０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜８０℃である。化合物［Ｉａ］の酸ハライドと化合物［Ｉｂ］と塩基との仕込み順には特に制限がないが、化合物［Ｉａ］の酸ハライドを化合物［Ｉｂ］と塩基の溶液に滴下することが好ましい。
【００２５】
化合物［ＩＩ］の精製は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、クロマトグラフィーなど）により行なうことができるが、特に精製することなしに次工程に用いることができる。
【００２６】
（工程２）化合物［ＩＩ］→化合物［ＩＩＩ］
化合物［ＩＩＩ］は化合物［ＩＩ］を分子内環化することにより製造できる。本反応は化合物［ＩＩ］に塩基を作用させることにより好適に実施できる。塩基としては、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウムなど）、金属の炭酸塩（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなど）、金属アルコキシド（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、エトキシカリウム、エトキシナトリウム、メトキシカリウム、メトキシナトリウムなど）、三級アミン（例えば、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネンなど）などが挙げられる。これらの内、金属アルコキシドが好ましく、なかでもｔｅｒｔ−ブトキシカリウムが最も好ましい。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ］１モルに対し、通常０．５モル〜５モル、好ましくは１モル〜１．５モルである。
【００２７】
反応溶媒としてはエーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、テトラヒドロフランなど）、アミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなど）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンなど）、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなど）、水、あるいはそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンである。溶媒の使用量は、化合物［ＩＩ］１ｋｇに対し、通常１Ｌ〜１００Ｌ、好ましくは３Ｌ〜３０Ｌである。反応温度は通常−３０℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜５０℃である。反応時間は反応温度、原材料の使用量などにもよるが、通常１時間〜４８時間、好ましくは２時間〜１０時間である。
【００２８】
化合物［ＩＩＩ］の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、洗浄、乾燥、晶析など）により行なうことができるが、反応液に水を加えた後、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなど）で洗浄、分液し、得られた水層をｐＨ１〜８、好ましくはｐＨ３〜７に中和し、化合物［ＩＶ］を晶析させることが特に好ましい。
【００２９】
なお、化合物［ＩＩＩ］は条件によっては化合物［ＩＩＩ’］の構造をとりうることがある。
【化２７】
2007137877.tif 000028
【００３０】
（工程３）化合物［ＩＩＩ］→化合物［ＩＶ］
化合物［ＩＶ］は化合物［ＩＩＩ］と４−クロロフェノールとを反応させることにより製造できる。本反応は、塩基の存在下に好適に行うことができ、さらに触媒存在下で行なうのが好ましい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、イミダゾール、１−メチルイミダゾールなどの有機塩基、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸リチウムなどの無機塩基が挙げられる。これらの内、とくに炭酸セシウム、炭酸カリウムが好ましい。塩基の使用量は、化合物［ＩＩＩ］１モルに対し、通常０．５モル〜５モル、好ましくは１モル〜２モルである。
４−クロロフェノールの代わりに、４−クロロフェノールと上記の塩基とを先に反応させることにより調製した４−クロロフェノキシ金属塩を用いることもできる。金属塩としては、セシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩などが挙げられるが、セシウム塩、カリウム塩が好ましい。
【００３１】
触媒としては、遷移金属を含む化合物、アミノ酸またはその誘導体が挙げられる。遷移金属を含む化合物としては、ロジウム、ニッケル、鉄、銅などの遷移金属を含む化合物などがあげられ、銅（０）または銅（Ｉ）を含む化合物が好ましい。銅（Ｉ）を含む化合物としては、銅（Ｉ）のハロゲン化物（例えば、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）など）、酸化物、鉱酸塩（例えば、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、炭酸塩など）、有機酸塩、銅（０）と銅（Ｉ）との錯体などが挙げられるが、ヨウ化銅（Ｉ）と塩化銅（Ｉ）が特に好ましい。触媒量としては、化合物［ＩＩＩ］１モルに対し、通常０．００１モル〜０．５モル、好ましくは０．０１モル〜０．１モルである。
【００３２】
アミノ酸およびその誘導体としては、例えば、グリシン、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、フェニルアラニンなどが挙げられるが、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシンが好ましい。アミノ酸およびその誘導体の使用量としては、化合物［ＩＩＩ］１モルに対し、通常０．００１モル〜０．５モル、好ましくは０．００５モル〜０．０１モルである。
４−クロロフェノールの使用量としては、化合物［ＩＩ］１モルに対し、通常１モル〜５モル、好ましくは１．０モル〜１．５モルである。
【００３３】
反応溶媒としては、例えば、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、テトラヒドロフランなど）、アミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなど）、ケトン溶媒（例えば、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノンなど）、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、アルコール溶媒（例えば、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなど）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンなど）、水、あるいはそれらの混合溶媒などが挙げられる。これらの内、好ましくはジグライムまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンである。溶媒の使用量は、化合物［ＩＩＩ］１ｋｇに対し、通常１Ｌ〜１００Ｌ、好ましくは３Ｌ〜３０Ｌである。
【００３４】
反応温度は通常０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１５０℃である。反応時間は反応温度、原材料の使用量などにもよるが、通常０．５時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜６時間である。反応時間が長くなると収率が低下する傾向がある。
【００３５】
化合物［ＩＩＩ］、４−クロロフェノール（またはその金属塩）、塩基、添加剤との仕込み順には特に制限がない。反応の雰囲気としては、不活性ガス、例えば窒素、アルゴンなどが好ましい。
【００３６】
化合物［ＩＶ］の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、洗浄、乾燥、晶析など）により行なうことができるが、反応液に水を加えた後、有機溶媒（例えばメタノール、エタノールなどのアルコール、あるいは該アルコールとテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルもしくはトルエンとの混合溶媒など）で洗浄、分液し、得られた水層をｐＨ１〜８、好ましくはｐＨ６〜８に中和し、化合物［ＩＶ］を晶析させることが好ましい。
なお、化合物［ＩＶ］は条件によっては、互変異性体である化合物［ＩＶ’］の構造をとりうることがあり、本願発明では、両者を包含するものである。
【化２８】
2007137877.tif 000029
【００３７】
（工程４）化合物［ＩＶ］→化合物［Ｖ］
化合物［Ｖ］は化合物［ＩＶ］を分子内環化することにより製造できる。本分子環化反応は脱水性溶媒中で好適に実施することができる。脱水性溶媒としては、例えば、硫酸、リン酸、ポリリン酸などが挙げられ、ポリリン酸、とくに粘度が調整できることから、リン酸と五酸化二リンから調製したポリリン酸が好ましい。リン酸の使用量は、化合物［ＩＶ］１ｋｇに対し、通常１ｋｇ〜１００ｋｇ、好ましくは３ｋｇ〜３０ｋｇである。五酸化二リンの使用量は、化合物［ＩＶ］１モルに対し、通常１モル〜１０モル、好ましくは１モル〜３モルである。反応温度は通常２０℃〜２５０℃、好ましくは１２０℃〜２００℃である。反応時間は反応温度、原材料の使用量などにもよるが、通常１０時間〜４８時間、好ましくは１５時間〜２５時間。反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、洗浄、乾燥、濃縮など）により取り出された化合物［Ｖ］を晶析精製できるが、濃縮物のままを次工程に用いてもよい。
【００３８】
（工程５）化合物［Ｖ］→化合物［ＶＩ］
化合物［ＶＩ］は化合物［Ｖ］の炭素―炭素二重結合を還元することにより製造できる。本還元反応は、白金やパラジウムなどの貴金属触媒の存在下に接触還元することにより実施できるが、低級アルコールまたはアンモニア中に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を作用させる方法などを用いることが好ましい。なかでも、低級アルコールまたはアンモニア中にアルカリ金属またはアルカリ土類金属を作用させる方法が好ましく、さらに好ましくは、低級アルコール中にマグネシウムを作用させる方法、アンモニア中に、リチウムまたはナトリウムを作用させる方法であり、最も好ましくは、メタノールまたはエタノール中にマグネシウムを作用させる方法である。低級アルコールまたはアンモニアの使用量としては、化合物［Ｖ］１ｋｇに対して、通常４Ｌ〜１００Ｌであり、好ましくは、５Ｌ〜３０Ｌである。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の使用量としては、化合物［Ｖ］１モルに対し、通常２モル〜２５モル、好ましくは４モル〜７モルである。反応温度は通常０℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜７０℃である。反応時間は反応温度、原材料の使用量等にもよるが、通常１時間〜４８時間、好ましくは４時間〜１０時間である。化合物Ｖの精製は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、クロマトグラフィーなど）により行なうことができ、特に精製することなしに次工程に用いることができる。
【００３９】
（工程６）化合物［ＶＩ］→化合物［ＶＩＩ］
化合物［ＶＩＩ］は化合物［ＶＩ］のカルボニル基を還元することにより製造することができる。本還元反応は還元剤の存在下に好適に実施できる。還元剤としては、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＢｕＯ）３、ＡｌＨ３、Ｂ２Ｈ６、ＢＨ３・ＴＨＦ、ＢＨ３・ＯＥｔ２、ＮａＢＨ４／ＢＦ３・ＴＨＦ、ＫＢＨ４／ＢＦ３・ＴＨＦ、ＬｉＢＨ４／ＢＦ３・ＴＨＦ、ＮａＢＨ４／（ＣＨ３）２ＳＯ４、ＮａＢＨ４／Ｈ２ＳＯ４などが用いられる。還元剤の量は通常、化合物［ＶＩ］１モルに対して１〜５モルである。反応溶媒は、通常ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。溶媒の使用量は、化合物［ＶＩ］１ｋｇに対し、通常１Ｌ〜１００Ｌ、好ましくは３Ｌ〜３０Ｌである。反応温度は、通常−８０℃〜１００℃である。
【００４０】
化合物［ＶＩＩ］の精製は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、晶析、クロマトグラフィーなど）により行なうことができ、抽出法と晶析法の両方を行なうことが好ましい。抽出法として好ましくは、酸塩基抽出法であり、晶析法として好ましくは、造塩晶析法である。まず酸塩基抽出を行なった後、造塩晶析させることが好ましい。酸塩基抽出法とは、粗製化合物［ＶＩＩ］を鉱酸（例えば、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸など）または有機酸（例えば、メタンスルホン酸、トリクロロメタンスルホン酸、蟻酸、酢酸など）の水溶液に溶解し、得られた化合物［ＶＩＩ］の酸性水溶液を有機溶媒（例えば、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トルエンなど）で洗浄した後、塩基を加えることにより、中性〜塩基性にして精製する方法を指し、必要であれば、さらに抽出、乾燥、濃縮などを行い、単離する。酸塩基抽出法で用いる酸としては、硫酸、メタンスルホン酸を用いることが特に好ましい。造塩晶析法とは、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール溶媒、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチルピロリジノンなどのアミド溶媒、アセニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル溶媒、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化溶媒）、水、あるいはこれらの混合溶媒などの溶媒中に、化合物［ＶＩＩ］と鉱酸（例えば、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸など）あるいは有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、蓚酸、琥珀酸など）を加え、造塩、晶析させる方法である。特に、マレイン酸を用いて造塩精製することが、そのまま医薬品として用いることが可能であるため好ましい。
【実施例】
【００４１】
次に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例になんら限定されるものではない。
【００４２】
［実施例１］  エチル  ２−（２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアセタミド）アセテート［ＩＩ］の合成
（２−クロロフェニル）酢酸（１４４ｇ，８４４ｍｍｏｌ）のトルエン（４３０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）加え、３０〜５０℃で、窒素雰囲気下で塩化チオニル（１０５ｇ，８８３ｍｍｏｌ）を３０分間で滴下し、還流まで徐々に加熱した。反応終了後、トルエンを減圧留去後、得られた（２−クロロフェニル）アセチルクロライド溶液をサルコシンエチルエステル塩酸塩（１２９ｇ，８４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｇ）、テトラヒドロフラン（６３０ｍｌ）、トリエチルアミン（２９０ｍｌ）の混合溶液に０〜２０℃で３０分間かけて滴下し、終夜撹拌した。反応終了後、反応液に水（３００ｍｌ）とトルエン（５００ｍｌ）を加え、攪拌分液した。得られたトルエン層を水（３００ｍｌ）、１０％塩酸（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）、５％重曹水（２００ｍｌ）と食塩水（２００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮を行い、油状物化合物［ＩＩ］を１６３ｇ得た。見かけ収率：７１．８％。
エチル  ２−（２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアセタミド）アセテート［ＩＩ］の１Ｈ−ＮＭＲデータ（ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２０〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３６〜７．３９（２Ｈ，ｍ）．
【００４３】
［実施例２］  ３−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン［ＩＩＩ］の合成
実施例１で得られた化合物［ＩＩ］（１６３ｇ、０．６０４ｍｏｌ）をトルエン（４００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、０〜２０℃でｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（７０．６ｇ、０．６３ｍｏｌ）を分割添加した。反応液を室温で終夜攪拌後、水（２００ｍｌ）を少しずつ流入した。分液後、有機層を水（５０ｍｌ）で抽出し、水層を合わせた。合わせた水層に３５％塩酸を滴下し、ｐＨ約３に調整した後、析出した固体をろ過、乾燥して、３−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン［ＩＩＩ］を１０７．０ｇ得た。（２−クロロフェニル）酢酸［Ｉａ］からの通算収率は５６．７％である。
３−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン［ＩＩＩ］の１Ｈ−ＮＭＲデータ（ｐｐｍ  ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８７（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），７．２２〜７．４６（４Ｈ，ｍ），１１．２７（１Ｈ，ｓ）．
【００４４】
［実施例３］  ３−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（ＩＶ）の合成
実施例２で得られた化合物［ＩＩＩ］（２０.０ｇ，８９．６ｍｍｏｌ）、４−クロロフェノール（１７．３ｇ，１３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５９．３ｇ，１８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３４ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．９４ｇ，６．７ｍｍｏｌ）、ジグライム（１９０ｍｌ）との混合物を窒素雰囲気中、内温１１４〜１１６℃で５０分間加熱後、ＨＰＬＣにより原料の消失を確認した。反応マスを約１０℃までに冷却、水（１９０ｍｌ）を徐々に流入した。得られた水溶液をトルエンで洗浄後、３５％塩酸水でｐＨを７〜８に調整した。析出した固体をろ過、水洗浄、減圧乾燥して、固体の３−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン［ＩＶ］が１６．６ｇ得られた。収率５８．８％。
上記化合物［ＩＶ］の１Ｈ−ＮＭＲデータ（ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）：３．０２（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９９〜７．０２（１Ｈ，ｍ），７．２５〜７．３３（３Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｍ）．
【００４５】
［実施例４］  ５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（Ｖ）の合成
実施例３で得た化合物［ＩＶ］（１１．５ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）と１０５％リン酸（３５．０ｇ）を混合し、１６０℃で１７時間加熱した。原料が残留していたため、五酸化二リン（７．９ｇ）を加え、１６０℃で１０時間加熱した。反応マスに水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）を順次流入した。析出した少量の生成物［ＶＩ］をろ過、回収し、ろ液を分液した。酢酸エチル層を水（５０ｍｌ）、５％重曹水（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）で順次洗浄後、減圧濃縮して、黄色固体の生成物［Ｖ］が上記の回収分と合わせて９．９０ｇ得られた。粗収率９１．２％。
５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン［Ｖ］の１Ｈ−ＮＭＲデータ（ｐｐｍ  ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．３０〜７．６０（６Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝ｃａ．３Ｈｚ）．
【００４６】
［実施例５］  ５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＶＩ）の合成
実施例４で得られた５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン［Ｖ］をJournal  of  Labelled  Compounds  and  Radiopharmaceuticals,(1994)，vol.XXXIV，No.9，845−869に記載の方法に準じて、無水メタノール中、マグネシウムを用いて還元することにより５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン［ＶＩ］を得る。
【００４７】
［実施例６］  トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール［ＶＩＩ］の合成
実施例５で得られた５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン［ＶＩ］をJournal  of  Labelled  Compounds  and  Radiopharmaceuticals,(1994)，vol.XXXIV，No.9，845−869に記載の方法に準じて、ＬｉＡｌＨ４を用いて還元することにより、トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール［ＶＩＩ］を得る。
（ＨＰＬＣ測定条件）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２，４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ、カラム温度：３５℃、移動層：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸水、Ｂ液；アセトニトリル。
Ｂ液濃度（グラジェント、ｖ/ｖ）：２０％から７０％までに２０分間、７０％で５分間。
流速：１ｍｌ/ｍｉｎ。検出：ＵＶ２２０ｎｍ。
保持時間：１１．２ｍｉｎ（シス異性体１０．６ｍｉｎ）。
トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（化合物［ＶＩＩ］）の１Ｈ−ＮＭＲデータ（ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）：２．５６（３Ｈ，ｓ）、３．０８〜３．１８（２Ｈ，ｍ）、３．１９〜３．２８（２Ｈ，ｍ）、３．６４（２Ｈ，ｍ）、７．０５〜７．２０（７Ｈ，ｍ）．
【００４８】
［実施例７］  トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール  マレエートの合成
実施例６で得られたトランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールを９９．５％エタノールに溶解させ、マレイン酸のエタノール溶液を室温で滴下する。析出する固体をろ過、乾燥して、トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール  マレエートを得る。ｍｐ.１４１℃
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明によれば、医薬として有用なアセナピンおよびその合成中間体を効率的にかつ安全に製造することができる。