(57)【要約】【課題】MCAに曝露した場合の初期医療手段として、有効な手段を提供すること。【解決手段】経口用ブドウ糖製剤、及び、ソマトスタチンアナログ皮下注射用キットを含むモノクロロ酢酸曝露用初期救急処置セット。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口用ブドウ糖製剤、及び、ソマトスタチンアナログ皮下注射用キットを含むモノクロロ酢酸曝露用初期救急処置セット。
【請求項２】
ソマトスタチンアナログがオクトレオチド（Octoreotide）又はその塩である請求項１記載のセット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノクロロ酢酸の曝露による生存率の低下を防止するために有効な初期救急処置セットに関する。
【背景技術】
【０００２】
モノクロロ酢酸（以下、MCAともいう。）は、医薬品、除草剤、界面活性剤、染料、有機物質などの合成原料として広く使用されている物質である。しかし、曝露した場合の致死率は高く、作業現場における作業者の死亡事故が報告されている。
【０００３】
MCAは、解糖系酵素GADPHを阻害して、肝臓での糖新生を阻害することで毒性を発現することが報告されている（非特許文献１参照）。主な臨床症状は、曝露してから数時間後に表れる中枢神経障害や心臓循環器系の障害である。
【０００４】
従来、モノクロロ酢酸に曝露した場合における有効な治療方法は存在しなかったが、我々の研究により、MCA曝露後に高濃度グルコースを持続静注することが死亡率軽減に対して有効であることが判明した（非特許文献２参照）。
【０００５】
しかし、グルコースの静注が、曝露後どの程度遅れても有効であるかは明らかでない。また、曝露現場では、医師又は医療従事者がいないことが殆どであり、静注の実施が困難である場合も少なくない。
【非特許文献１】Sakai et al.,Chem.res.Toxicology,2005,Vol.18,No.2,pp.277-282
【非特許文献２】Shimizu et al.,Toxicology and Industrial health,2002,18,pp.389-395
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、モノクロロ酢酸に曝露した場合に初期治療手段として有効な手段、またグルコース（ブドウ糖）の静脈注射の施行が遅れる場合に生存率の低下を防止するために有効な手段を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、モノクロロ酢酸曝露に対する初期治療手段として、経口的にブドウ糖を投与する手段と、ソマトスタチンアナログを皮下注射する手段を、組み合わせたことを特徴とする。
【０００８】
即ち、本発明は、下記の初期救急処置セットを含む。
【０００９】
項１：経口用ブドウ糖製剤、及び、ソマトスタチンアナログ皮下注射用キットを含むモノクロロ酢酸曝露用初期救急処置セット。
【００１０】
項２：ソマトスタチンアナログがオクトレオチド（Octoreotide）又はその塩である項１記載のセット。
【００１１】
以下、本発明について、更に詳細に説明する。
【００１２】
１．経口用ブドウ糖製剤
経口用ブドウ糖製剤は、ブドウ糖が経口し得る形態となっているものを適宜用いることができる。
【００１３】
製剤形態は、特に限定されず、固形製剤でもよく、液状製剤であってもよい。好ましくは、飲みやすさの点から液状製剤が用いられる。
【００１４】
固形製剤としては、例えば、錠剤、散剤、粉末剤、顆粒剤が挙げられる。このうち、散剤や粉末剤が、服用しやすく、溶解速度が速いことから好ましい。
【００１５】
また、固形製剤は、使用時に添付の水等に適宜溶解させて投与する形態のものであってもよい。
【００１６】
液状製剤としては、シロップ剤等が挙げられる。液状製剤における溶液中のブドウ糖濃度は、本発明の効果が奏される範囲内で適宜設定し得るが、通常0.5〜1.0g/ml程度、好ましくは、0.5〜0.7g/ml程度である。
【００１７】
経口用ブドウ糖製剤は、適宜市販されているものを用いることもできる。例えば、液状製剤としては、糖尿病診断用ブドウ糖溶液であるトレーランG75（商品名）等を用いることができる。
【００１８】
経口用ブドウ糖製剤は、１回の投与量単位で製剤化されたものでもよく、適当な分量に分けて製剤化されたものであってもよい。また、セット内の経口用ブドウ糖製剤の個数も適宜設定することができ、１個でもよく、複数個でもよい。
【００１９】
経口用ブドウ糖製剤には、本発明の効果を奏する範囲内で、適宜他の成分を配合することもできる。他の成分には、例えば、香料や、二酸化炭素、バニリンなどが含まれる。
【００２０】
経口用ブドウ糖製剤の投与量は、対象となる患者の年齢や状態等により、適宜設定し得るが、通常、患者体重1kg当りブドウ糖1〜3g程度、好ましくは2〜3g程度である。
【００２１】
経口用ブドウ糖製剤の投与回数は特に限定されず、１回でもよく、複数回でもよい。但し、血糖をある程度上昇させるために、早期にまず100g程度のブドウ糖を摂取し得るよう、投与することが好ましい。
【００２２】
２．ソマトスタチンアナログ皮下注射用キット
ソマトスタチンアナログ皮下注射用キットは、ソマトスタチンアナログ注射用製剤と、該注射用製剤の皮下注射用注射器を含んでなる。
【００２３】
２（１）．ソマトスタチンアナログ注射用製剤
ソマトスタチンアナログ注射用製剤は、ソマトスタチンアナログを有効成分として製剤化されたものを適宜用いることができる。  
【００２４】
ソマトスタチンアナログは、ソマトスタチンの構造類似体であって、インスリン分泌抑制作用を有するものであれば、特に限定されない。
【００２５】
ソマトスタチンの構造類似体には、ソマトスタチンの構造の一部を有するもの、或いは、ソマトスタチンのアミノ酸配列の一部が欠失、置換或いは付加されたものなどが含まれる。
【００２６】
好ましいソマトスタチンアナログには、オクトレオチド（Octoreotide）又はその塩が含まれる。塩の種類は適宜設定することができ、例えば、オクトレオチドの塩には、酢酸オクトレオチドが含まれる。
【００２７】
ソマトスタチンアナログ注射用製剤の形態は特に限定されず、溶液状、懸濁液状又は乳濁液状でもよく、或いは、固形化されており、使用時に適当な溶剤に溶解若しくは懸濁して用いる形態であってもよい。
【００２８】
ソマトスタチンアナログ注射用製剤は、適宜市販のものを用いることもできる。例えば、サンドスタチン（登録商標）などを用いることができる。
【００２９】
ソマトスタチンアナログ注射用製剤は、１回の投与量単位で製剤化されたものでもよく、適当な分量に分けて製剤化されたものであってもよい。また、セット内の注射用製剤の個数も適宜設定することができ、１個でもよく、複数個であってもよい。
【００３０】
ソマトスタチンアナログ注射用製剤には、本発明の効果を奏する範囲内で、適宜他の成分を配合することができる。他の成分には、例えば、D-マンニトールや、乳酸、炭酸水素ナトリウムなどが含まれる。
【００３１】
ソマトスタチンアナログ注射用製剤は、必要に応じて、冷所において、遮光して保存することが好ましい。
【００３２】
ソマトスタチンアナログ注射用製剤の投与量は、MCAの曝露量や対象となる患者の状態等を考慮して、インスリンの分泌を止めることができる程度の量で適宜設定し得る。
【００３３】
例えば、ソマトスタチンアナログとしてオクトレオチド又はその塩を用いる場合、通常、患者体重1kg当りソマトスタチンアナログ2〜40μg（マイクログラム）程度、好ましくは20〜40μg（マイクログラム）程度である。
【００３４】
２（２）．皮下注射用注射器
皮下注射用注射器は、ソマトスタチンアナログ注射用製剤を適切に皮下注射し得るものであれば、その形態や種類、注射針の構造等は特に限定されない。
【００３５】
注射器の容量も特に限定されず、例えば、1〜5ml程度の容量の注射器を用いることができる。  
【００３６】
セット内の皮下注射用注射器の個数は適宜設定することができ、１個でもよく、複数個でもよい。また注射器を構成する部品、例えば、注射針等が、複数個備えられていてもよい。
【００３７】
皮下注射は、ソマトスタチンアナログ注射用製剤を、必要に応じ溶解などして調製した後、皮下注射用注射器に吸い上げ、患者に穿刺後、皮下組織に注入して行う。
【００３８】
皮下注射は、患者に注射の説明を行うか、意識障害がある場合は声をかけてから実施する。
【００３９】
注射部位は、皮下注射が安全に施行できる範囲であれば適宜設定し得るが、例えば、上腕伸側、三角筋部、腹部、大腿部などが選択される。
【００４０】
注射回数は、特に限定されず、１回でもよく、複数回に分けてもよい。
【００４１】
皮下注射を実施する際は、状況に応じて、適当な処置を適宜行うことができる。例えば、注射部位に応じて患者を安定な体位にしたり、注射部位を予め消毒面で消毒したり、注射後、適当な止血処理を行ったりすることができる。
【００４２】
皮下注射は、最も一般的で、安全な注射方法とされており、重要な血管や神経を損傷する危険も少ない。また、手技が容易であり、医師又は医療従事者でない者であっても、施行することが認められている。
【００４３】
但し、曝露直後、直ちに施行することが要求され、予断を許さないため、施行する可能性がある者は、皮下注射について十分な訓練を行っておくことが好ましい。また、現場や会社に看護師がいれば看護師が施行することが好ましい。
【００４４】
２（３）．他の器具
皮下注射用キットには、必要に応じて、他の器具や物品を含めることもできる。例えば、消毒綿、絆創膏、廃棄物用容器又はトレイ等を、更に含めることもできる。
【００４５】
３．MCA曝露用初期救急処置セット
本発明のMCA曝露用初期救急処置セットは、上記経口用ブドウ糖製剤、及びソマトスタチンアナログ皮下注射用キットを含んで構成される。
【００４６】
経口用ブドウ糖製剤とソマトスタチンアナログ皮下注射用キットとの使用順序は、適宜設定し得るが、ソマトスタチンアナログ皮下注射を先に実施した後、ブドウ糖の経口投与を行うことが好ましい。これにより、インスリン分泌が抑制された後、ブドウ糖が投与されるため、ブドウ糖の血糖上昇効果がより有効に奏され得る。
【００４７】
本発明のセットには、所望に応じて、他の医療器具や、医薬品、応急処理用の器具等の他の処置用具を適宜含んでもよい。
【００４８】
他の用具等としては、例えば、MCAの付着した衣服切断用のはさみ、ゴム手袋、MCAのMSDS（安全情報シート）等が含まれる。
【００４９】
本発明のセットを用いた処置を行いながら、適宜他の処置を行うこともできる。特に、MCAに曝露した部位は洗浄することが勧められており、本発明による処置を行いながら、MCA曝露部位の洗浄を行うことが好ましい。例えば、本発明を利用して、ブドウ糖の経口摂取及びソマトスタチンアナログ皮下注射を施行しながら、MCAの付着した衣服を除去し、流水で曝露部を十分洗浄することが好ましい。
【００５０】
本発明のセットによる処置を行った後は、救急医療施設へ搬送し、直ちにグルコース（ブドウ糖）静脈投与を開始することが好ましい。
【００５１】
本発明のセットは、MCAに曝露した場合の第１次処置手段、又は救急手段等として、有効に使用することができる。例えば、MCAを取り扱う作業現場や、救急医療施設までの搬送現場において、医師又は医療従事者がいない場合でも、MCA曝露直後に使用することができる。
【００５２】
但し、MCA曝露時は、予断を許さないことが多いため、当該セットの施行者となり得るもの、例えばMCA曝露取扱作業者やMCA取扱現場に常時勤務している者等は、医療器具の取り扱いや皮下注射の方法について、予め教育をうけておくことが好ましい。また、現場や会社に看護師がいれば看護師が施行することが好ましい。
【発明の効果】
【００５３】
本発明の救急処置セットを用いれば、グルコース（ブドウ糖）静脈投与の開始が遅れる場合や、救急医療機関への搬送に時間がかかる場合でも、MCA曝露者の生存率の低下を有意に抑制し得る。
【００５４】
特に、本発明の救急処置セットは、経口投与と皮下注射を施行させるものであり、MCA曝露直後に、作業現場及び救急搬送現場等において医師又は医療従事者がいない場合でも、迅速に利用可能である。また、MCA曝露に対しては、MCA曝露部位の洗浄が勧められているが、本発明の救急処置セットは、洗浄しながらであっても、利用可能である。
【００５５】
このような特徴を有する本発明は、MCA曝露の初期治療のための有効な手段を提供するものであり、MCA曝露者の救命率の向上と生存率の低下防止に大きく寄与するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
以下、本発明を更に具体的に説明するために実施例及び実験例を示すが、本発明は、実施例に限定されることはない。
【００５７】
実験例１
MCA曝露からブドウ糖静注までどれくらいの時間遅れても有効であるかを検討するため、MCA曝露後からブドウ糖の持続静注開始までの時間と生存率との関係を検討した。
【００５８】
（実験方法）
MCA曝露モデルは、過去の論文（非特許文献２）で報告されているLD99doseであるモノクロロ酢酸ナトリウム( sodium monochloroacetate,  SMCA ) ( Nacalaitesqueナカライテスク株式会社) 80mg/kgを皮下的に投与した10週齢SD雄性ラットを使用した。
【００５９】
MCA曝露0分後より10％ブドウ糖溶液を10時間持続静注した群（0分群）、MCA曝露15分後より10％ブドウ糖溶液を10時間持続静注した群（15分群）、MCA曝露30分後より10％ブドウ糖を10時間持続静注した群（30分群）の3群のブドウ糖静注群、並びにSMCA曝露0分後より生理食塩水を持続静注した１群（生理食塩水静注群）に分けて、比較検討を行った。
【００６０】
各群の生存率を14日間観察し、chi-square テストにて検定した。
【００６１】
（結果）
各群の14日間の生存率の変化を図１に示す。
【００６２】
生理食塩水静注群では4日後、ラットは全滅していた。
【００６３】
0分後ブドウ糖静注群（0分群）では生存率は90％であった。15分後ブドウ糖静注群（15分群）では、生存率は、0分群に比べて減少し、68％であった。30分後ブドウ糖静注群（30分群）では有意に減少し、55％であった。なお、ブドウ糖静注群で1日後に生存したラットは3群とも14日後、生存し続けていた。
【００６４】
この結果、静注を開始する時間が遅くなるにつれて、生存率は低下することがわかった。また、30分後ブドウ糖静注群の14日後の生存率は有意に低いことがわかった。
【００６５】
このため、ブドウ糖静注はMCA曝露後直ちに行うべきであり、15分以内の早期実施でなければ有効でないことがわかった。
【００６６】
しかし、実際のMCA作業現場では15分以内のブドウ糖の静脈投与を行うのは困難である。このため、他の第１次救急処置が必要と考えられた。
【００６７】
実施例１
救急処置の手段として、（１）経口ブドウ糖投与の実施と、（２）経口ブドウ糖投与とソマトスタチンアナログの皮下注射の併用実施の、２通りを検討した。
【００６８】
ソマトスタチンアナログは、酢酸オクトレオチド（サンドスタチンR、ノバルティスファーマ株式会社）を使用した。
【００６９】
（実験方法）
モノクロロ酢酸曝露モデルは、モノクロロ酢酸ナトリウム( sodium monochloroacetate,  SMCA ) ( Nacalaitesqueナカライテスク株式会社) を皮下的に投与したラットを使用した。ラットは10週齢SD ( Sprague-Dawley )雄性ラットを14時間の絶食後使用した。ラット鎖骨上静脈にカニューレ（24Gサーフロー留置針）を挿入し静脈経路を確保し、非特許文献２で報告されている致死用量LD99doseであるSMCA80mg/kgを皮下的に投与した。
【００７０】
MCA曝露後60分より、10％ブドウ糖溶液（大塚製薬、東京都）持続静注を行った群（非初期治療群、infusionのみ群）、
MCA曝露直後に50％ブドウ糖溶液（大塚製薬株式会社）の経口投与（2g/kg）を行った上、MCA曝露60分後より10％ブドウ糖溶液持続静注を行った群（infusion+Glc群）、
MCA曝露直後にソマトスタチンアナログ皮下注射（Octoreotide（30μg/kg））を行い、50％ブドウ糖溶液（大塚製薬株式会社）の経口投与（2g/kg）を行った上、MCA曝露60分後より10％ブドウ糖溶液持続静注を行った群（infusion＋SS＋Glc群）の3群に分けて、検討を行った。
【００７１】
なお10％ブドウ糖溶液の静注は、ポンプ（Model PHD 200P Harvard Apparatus, USA）2ml/hourで10時間持続静注を行った。
【００７２】
3群の生存率を14日間観察しchi-square テストにて検定した。
【００７３】
（結果）
各群の14日間の生存率の変化を図２に示す。
【００７４】
非初期治療群（infusionのみ群）における生存率は35％であった。これに対し、MCA曝露直後にブドウ糖2g/kg経口投与とソマトスタチンアナログ（Octoreotide（30μg/kg））皮下注射を行った群（infusion＋SS＋Glc群）では、14日後の生存率は90％と、非初期治療群（infusionのみ群）に比べて有意に上昇していた。
【００７５】
一方、MCA曝露直後にブドウ糖2g/kg経口投与のみ行う群（infusion+Glc群）の生存率は50％であり、非初期治療群（infusionのみ群）に比較して有意な差異は認められなかった。
【００７６】
上記の結果から、生存率を上げるためには、ブドウ糖経口投与とソマトスタチンアナログ皮下注射の併用が効果的であることがわかった。
【００７７】
更に、MCA曝露に対する第１次救急処置として、ブドウ糖経口投与のみでは効果がないことがわかった。
【００７８】
ブドウ糖静注がMCA曝露後1時間より開始される場合、ブドウ糖経口投与とソマトスタチンアナログ皮下注射を早期に行うことが生存率の低下防止に効果的であると考えられた。
【産業上の利用可能性】
【００７９】
MCAを取り扱う作業現場や救急搬送現場等において、本発明を利用することで、ブドウ糖経口投与とソマトスタチンアナログ皮下注射を迅速に施行できる体制を整えることができる。これにより、MCA曝露に対する生存率の低下を有意に抑制し、救命率を向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】生理食塩水群、0分群、15分群及び30分群の、MCA曝露後からの時間（日数）と生存率との関係を示す図面である。生理食塩水群は生理食塩水の静注を行った群である。0分群はMCA曝露0分後にブドウ糖静注を行った群である。15分群はMCA曝露15分後にブドウ糖静注を行った群である。30分群はMCA曝露30分後にブドウ糖静注を行った群である。
【図２】MCA曝露後60分よりブドウ糖静注を行った群（非初期治療群、infusionのみ群）、MCA曝露直後よりブドウ糖経口投与を行ったうえ、曝露後60分よりブドウ糖静注を行った群（infusion+Glc群）、並びにMCA曝露直後にソマトスタチンアナログ皮下注射とブドウ糖経口投与を行い、曝露後60分よりブドウ糖静注を行った群（infusion＋SS＋Glc群）の3群の、MCA曝露後からの時間（日数）と生存率との関係を比較した結果を示す図面である。infusionはブドウ糖静注、Glcはブドウ糖経口投与、SSはソマトスタチンアナログ皮下注射を示す。
【図１】
2007204391.tif 000002
【図２】
2007204391.tif 000003