(57)【要約】【課題】  サンプリングが容易な組織における遺伝子の発現解析によって２型糖尿病を診断できる(特に２型糖尿病の発症前において、将来２型糖尿病を発症する可能性があるか否かを診断でき、２型糖尿病の早期発見を可能とする)、２型糖尿病の診断方法を提供する。【解決手段】  インスリン負荷状態又は絶食状態の被験者の血液から採取された白血球における所定遺伝子の発現レベルを指標として２型糖尿病の診断を行う際、所定遺伝子から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子を利用する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリン負荷状態の被験者の血液から採取された白血球における遺伝子の発現レベルを指標として２型糖尿病の診断を行う２型糖尿病の診断方法であって、
前記遺伝子が、下記(a-1)〜(a-40)から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子である前記診断方法。
(a-1) ＡｇＸ−１抗原をコードする遺伝子
(a-2) ＤＮｂ−５をコードする遺伝子
(a-3) ＤＯＣ１をコードする遺伝子
(a-4) アタキシン２結合タンパク質をコードする遺伝子
(a-5) ＡＴＰ結合カセットタンパク質をコードする遺伝子
(a-6) Ｉｎｔ−３をコードする遺伝子
(a-7) ＤＮＡポリメラーゼλをコードする遺伝子
(a-8) Ｍｕｎｃ１８−１をコードする遺伝子
(a-9) ロイシンリッチリピートタンパク質をコードする遺伝子
(a-10) ＰＤＺドメインアクチン結合タンパク質をコードする遺伝子
(a-11) ｒｐＳ６をコードする遺伝子
(a-12) スフィンゴシンキナーゼをコードする遺伝子
(a-13) ミオチューブラリンをコードする遺伝子
(a-14) ジハイドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼをコードする遺伝子
(a-15) ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼインヒビタータンパク質をコードする遺伝子
(a-16) ペルオキシダーゼをコードする遺伝子
(a-17) 切断促進因子（cleavage stimulation factor）をコードする遺伝子
(a-18) Ｄｖｌ−２をコードする遺伝子
(a-19) ＰＩＮ１をコードする遺伝子
(a-20) ｓｒｃホモロジーコラーゲンタンパク質をコードする遺伝子
(a-21) １０−ホルミルテトラハイドロフォレートデハイドロゲナーゼをコードする遺伝子
(a-22) アデニルシクラーゼタイプＶＩをコードする遺伝子
(a-23) Ｃａ２＋依存性アクチベータータンパク質をコードする遺伝子
(a-24) コレステロール７−α−ハイドロキシラーゼをコードする遺伝子
(a-25) シトクロームＰ４５０をコードする遺伝子
(a-26) Ｎｒｆ２細胞質性インヒビター（Ｉｎｒｆ２）をコードする遺伝子
(a-27) グルタチオンシンテターゼをコードする遺伝子
(a-28) 上皮Ｐ２Ｘ受容体をコードする遺伝子
(a-29) スクアレンエポキシダーゼをコードする遺伝子
(a-30) ミエリンベーシックタンパク質をコードする遺伝子
(a-31) ＴＨＴＲ−１をコードする遺伝子
(a-32) 補体第２成分をコードする遺伝子
(a-33) チミジンキナーゼをコードする遺伝子
(a-34) ＨＳＰＣ２０２をコードする遺伝子
(a-35) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）をコードする遺伝子
(a-36) グリオーマ腫瘍サプレッサーをコードする遺伝子
(a-37) ハプトグロビンをコードする遺伝子
(a-38) ＭＡＬタンパク質をコードする遺伝子
(a-39) ナトリウム・カリウムＡＴＰアーゼγサブユニットをコードする遺伝子
(a-40) アルデヒドデヒロゲナーゼをコードする遺伝子
【請求項２】
前記(a-1)〜(a-32)から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子について、被験者及び健常者の血液から採取された白血球における発現レベルを測定し、被験者の白血球における発現レベルが健常者の白血球における発現レベルよりも高いときに、被験者が将来２型糖尿病を発症する可能性があると診断する請求項１記載の診断方法。
【請求項３】
前記(a-33)〜(a-40)から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子について、被験者及び健常者の血液から採取された白血球における発現レベルを測定し、被験者の白血球における発現レベルが健常者の白血球における発現レベルよりも低いときに、被験者が将来２型糖尿病を発症する可能性があると診断する請求項１記載の診断方法。
【請求項４】
絶食状態の被験者の血液から採取された白血球における遺伝子の発現レベルを指標として２型糖尿病の診断を行う２型糖尿病の診断方法であって、
前記遺伝子が、下記(b-1)〜(b-3)から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子である前記診断方法。
(b-1) ＢＲＧ１関連因子２５０ａをコードする遺伝子
(b-2) 補体第２成分をコードする遺伝子
(b-3) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）をコードする遺伝子
【請求項５】
前記(b-1)及び／又は(b-2)の遺伝子について、被験者及び健常者の血液から採取された白血球における発現レベルを測定し、被験者の白血球における発現レベルが健常者の白血球における発現レベルよりも高いときに、被験者が将来２型糖尿病を発症する可能性があると診断する請求項４記載の診断方法。
【請求項６】
前記(b-3)の遺伝子について、被験者及び健常者の血液から採取された白血球における発現レベルを測定し、被験者の白血球における発現レベルが健常者の白血球における発現レベルよりも低いときに、被験者が将来２型糖尿病を発症する可能性があると診断する請求項４記載の診断方法。
【請求項７】
インスリン負荷状態の２型糖尿病モデル動物に試験物質を投与した後、前記動物の血液から採取された白血球における遺伝子の発現レベルの変化を指標として、前記試験物質の２型糖尿病予防・治療効果を判定する２型糖尿病予防・治療効果を有する物質のスクリーニング方法であって、
前記遺伝子が、下記(a-1)〜(a-40)から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子である前記スクリーニング方法。
(a-1) ＡｇＸ−１抗原をコードする遺伝子
(a-2) ＤＮｂ−５をコードする遺伝子
(a-3) ＤＯＣ１をコードする遺伝子
(a-4) アタキシン２結合タンパク質をコードする遺伝子
(a-5) ＡＴＰ結合カセットタンパク質をコードする遺伝子
(a-6) Ｉｎｔ−３をコードする遺伝子
(a-7) ＤＮＡポリメラーゼλをコードする遺伝子
(a-8) Ｍｕｎｃ１８−１をコードする遺伝子
(a-9) ロイシンリッチリピートタンパク質をコードする遺伝子
(a-10) ＰＤＺドメインアクチン結合タンパク質をコードする遺伝子
(a-11) ｒｐＳ６をコードする遺伝子
(a-12) スフィンゴシンキナーゼをコードする遺伝子
(a-13) ミオチューブラリンをコードする遺伝子
(a-14) ジハイドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼをコードする遺伝子
(a-15) ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼインヒビタータンパク質をコードする遺伝子
(a-16) ペルオキシダーゼをコードする遺伝子
(a-17) 切断促進因子（cleavage stimulation factor）をコードする遺伝子
(a-18) Ｄｖｌ−２をコードする遺伝子
(a-19) ＰＩＮ１をコードする遺伝子
(a-20) ｓｒｃホモロジーコラーゲンタンパク質をコードする遺伝子
(a-21) １０−ホルミルテトラハイドロフォレートデハイドロゲナーゼをコードする遺伝子
(a-22) アデニルシクラーゼタイプＶＩをコードする遺伝子
(a-23) Ｃａ２＋依存性アクチベータータンパク質をコードする遺伝子
(a-24) コレステロール７−α−ハイドロキシラーゼをコードする遺伝子
(a-25) シトクロームＰ４５０をコードする遺伝子
(a-26) Ｎｒｆ２細胞質性インヒビター（Ｉｎｒｆ２）をコードする遺伝子
(a-27) グルタチオンシンテターゼをコードする遺伝子
(a-28) 上皮Ｐ２Ｘ受容体をコードする遺伝子
(a-29) スクアレンエポキシダーゼをコードする遺伝子
(a-30) ミエリンベーシックタンパク質をコードする遺伝子
(a-31) ＴＨＴＲ−１をコードする遺伝子
(a-32) 補体第２成分をコードする遺伝子
(a-33) チミジンキナーゼをコードする遺伝子
(a-34) ＨＳＰＣ２０２をコードする遺伝子
(a-35) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）をコードする遺伝子
(a-36) グリオーマ腫瘍サプレッサーをコードする遺伝子
(a-37) ハプトグロビンをコードする遺伝子
(a-38) ＭＡＬタンパク質をコードする遺伝子
(a-39) ナトリウム・カリウムＡＴＰアーゼγサブユニットをコードする遺伝子
(a-40) アルデヒドデヒロゲナーゼをコードする遺伝子
【請求項８】
前記遺伝子が前記(a-1)〜(a-32)から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子であり、前記試験物質の投与後に前記発現レベルが低下したとき、前記試験物質が２型糖尿病予防・治療効果を有すると判定する請求項７記載のスクリーニング方法。
【請求項９】
前記遺伝子が前記(a-33)〜(a-40)から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子であり、前記試験物質の投与後に前記発現レベルが増加したとき、前記試験物質が２型糖尿病予防・治療効果を有すると判定する請求項７記載のスクリーニング方法。
【請求項１０】
絶食状態の２型糖尿病モデル動物に試験物質を投与した後、前記動物の血液から採取された白血球における遺伝子の発現レベルの変化を指標として、前記試験物質の２型糖尿病予防・治療効果を判定する２型糖尿病予防・治療効果を有する物質のスクリーニング方法であって、
前記遺伝子が下記(b-1)〜(b-3)から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子である前記スクリーニング方法。
(b-1) ＢＲＧ１関連因子２５０ａをコードする遺伝子
(b-2) 補体第２成分をコードする遺伝子
(b-3) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）をコードする遺伝子
【請求項１１】
前記遺伝子が前記(b-1)及び／又は(b-2)の遺伝子であり、前記試験物質の投与後に前記発現レベルが低下したとき、前記試験物質が２型糖尿病予防・治療効果を有すると判定する請求項１０記載のスクリーニング方法。
【請求項１２】
前記遺伝子が前記(b-3)の遺伝子であり、前記試験物質の投与後に前記発現レベルが増加したとき、前記試験物質が２型糖尿病予防・治療効果を有すると判定する請求項１０記載のスクリーニング方法。
【請求項１３】
支持体と、前記支持体に固定されたオリゴ／ポリヌクレオチドとを備えたオリゴ／ポリヌクレオチドアレイであって、
前記オリゴ／ポリヌクレオチドが、下記(c-1)〜(c-40)から選択された２種類以上のオリゴ／ポリヌクレオチドを含む前記オリゴ／ポリヌクレオチドアレイ。
(c-1) ＡｇＸ−１抗原をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-2) ＤＮｂ−５をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-3) ＤＯＣ１をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-4) アタキシン２結合タンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-5) ＡＴＰ結合カセットタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-6) Ｉｎｔ−３をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-7) ＤＮＡポリメラーゼλをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-8) Ｍｕｎｃ１８−１をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-9) ロイシンリッチリピートタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-10) ＰＤＺドメインアクチン結合タンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-11) ｒｐＳ６をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-12) スフィンゴシンキナーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-13) ミオチューブラリンをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-14) ジハイドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-15) ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼインヒビタータンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-16) ペルオキシダーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-17) 切断促進因子（cleavage stimulation factor）をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-18) Ｄｖｌ−２をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-19) ＰＩＮ１をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-20) ｓｒｃホモロジーコラーゲンタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-21) １０−ホルミルテトラハイドロフォレートデハイドロゲナーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-22) アデニルシクラーゼタイプＶＩをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-23) Ｃａ２＋依存性アクチベータータンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-24) コレステロール７−α−ハイドロキシラーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-25) シトクロームＰ４５０をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-26) Ｎｒｆ２細胞質性インヒビター（Ｉｎｒｆ２）をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-27) グルタチオンシンテターゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-28) 上皮Ｐ２Ｘ受容体をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-29) スクアレンエポキシダーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-30) ミエリンベーシックタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-31) ＴＨＴＲ−１をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-32) 補体第２成分をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-33) チミジンキナーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-34) ＨＳＰＣ２０２をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-35) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-36) グリオーマ腫瘍サプレッサーをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-37) ハプトグロビンをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-38) ＭＡＬタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-39) ナトリウム・カリウムＡＴＰアーゼγサブユニットをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-40) アルデヒドデヒロゲナーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
【請求項１４】
支持体と、前記支持体に固定されたオリゴ／ポリヌクレオチドとを備えたオリゴ／ポリヌクレオチドアレイであって、
前記オリゴ／ポリヌクレオチドが、下記(d-1)〜(d-3)から選択された２種類以上のオリゴ／ポリヌクレオチドを含む前記オリゴ／ポリヌクレオチドアレイ。
(d-1) ＢＲＧ１関連因子２５０ａをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(d-2) 補体第２成分をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(d-3) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
【請求項１５】
下記(c-1)〜(c-40)から選択された２種類以上のオリゴ／ポリヌクレオチドを含むキット。
(c-1) ＡｇＸ−１抗原をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-2) ＤＮｂ−５をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-3) ＤＯＣ１をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-4) アタキシン２結合タンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-5) ＡＴＰ結合カセットタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-6) Ｉｎｔ−３をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-7) ＤＮＡポリメラーゼλをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-8) Ｍｕｎｃ１８−１をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-9) ロイシンリッチリピートタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-10) ＰＤＺドメインアクチン結合タンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-11) ｒｐＳ６をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-12) スフィンゴシンキナーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-13) ミオチューブラリンをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-14) ジハイドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-15) ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼインヒビタータンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-16) ペルオキシダーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-17) 切断促進因子（cleavage stimulation factor）をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-18) Ｄｖｌ−２をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-19) ＰＩＮ１をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-20) ｓｒｃホモロジーコラーゲンタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-21) １０−ホルミルテトラハイドロフォレートデハイドロゲナーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-22) アデニルシクラーゼタイプＶＩをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-23) Ｃａ２＋依存性アクチベータータンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-24) コレステロール７−α−ハイドロキシラーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-25) シトクロームＰ４５０をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-26) Ｎｒｆ２細胞質性インヒビター（Ｉｎｒｆ２）をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-27) グルタチオンシンテターゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-28) 上皮Ｐ２Ｘ受容体をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-29) スクアレンエポキシダーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-30) ミエリンベーシックタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-31) ＴＨＴＲ−１をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-32) 補体第２成分をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-33) チミジンキナーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-34) ＨＳＰＣ２０２をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-35) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-36) グリオーマ腫瘍サプレッサーをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-37) ハプトグロビンをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-38) ＭＡＬタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-39) ナトリウム・カリウムＡＴＰアーゼγサブユニットをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-40) アルデヒドデヒロゲナーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
【請求項１６】
下記(d-1)〜(d-3)から選択された２種類以上のオリゴ／ポリヌクレオチドを含むキット。
前記オリゴ／ポリヌクレオチドが、下記(d-1)〜(d-3)から選択された２種類以上のオリゴ／ポリヌクレオチドを含む前記オリゴ／ポリヌクレオチドアレイ。
(d-1) ＢＲＧ１関連因子２５０ａをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(d-2) 補体第２成分をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(d-3) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
【請求項１７】
下記(e-1)〜(e-40)から選択された２種類以上の抗体又はその断片を含むキット。
(e-1) ＡｇＸ−１抗原に反応し得る抗体又はその断片
(e-2) ＤＮｂ−５に反応し得る抗体又はその断片
(e-3) ＤＯＣ１に反応し得る抗体又はその断片
(e-4) アタキシン２結合タンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-5) ＡＴＰ結合カセットタンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-6) Ｉｎｔ−３に反応し得る抗体又はその断片
(e-7) ＤＮＡポリメラーゼλに反応し得る抗体又はその断片
(e-8) Ｍｕｎｃ１８−１に反応し得る抗体又はその断片
(e-9) ロイシンリッチリピートタンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-10) ＰＤＺドメインアクチン結合タンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-11) ｒｐＳ６に反応し得る抗体又はその断片
(e-12) スフィンゴシンキナーゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-13) ミオチューブラリンに反応し得る抗体又はその断片
(e-14) ジハイドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-15) ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼインヒビタータンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-16) ペルオキシダーゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-17) 切断促進因子（cleavage stimulation factor）に反応し得る抗体又はその断片
(e-18) Ｄｖｌ−２に反応し得る抗体又はその断片
(e-19) ＰＩＮ１に反応し得る抗体又はその断片
(e-20) ｓｒｃホモロジーコラーゲンタンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-21) １０−ホルミルテトラハイドロフォレートデハイドロゲナーゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-22) アデニルシクラーゼタイプＶＩに反応し得る抗体又はその断片
(e-23) Ｃａ２＋依存性アクチベータータンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-24) コレステロール７−α−ハイドロキシラーゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-25) シトクロームＰ４５０に反応し得る抗体又はその断片
(e-26) Ｎｒｆ２細胞質性インヒビター（Ｉｎｒｆ２）に反応し得る抗体又はその断片
(e-27) グルタチオンシンテターゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-28) 上皮Ｐ２Ｘ受容体に反応し得る抗体又はその断片
(e-29) スクアレンエポキシダーゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-30) ミエリンベーシックタンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-31) ＴＨＴＲ−１に反応し得る抗体又はその断片
(e-32) 補体第２成分に反応し得る抗体又はその断片
(e-33) チミジンキナーゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-34) ＨＳＰＣ２０２に反応し得る抗体又はその断片
(e-35) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）に反応し得る抗体又はその断片
(e-36) グリオーマ腫瘍サプレッサーに反応し得る抗体又はその断片
(e-37) ハプトグロビンに反応し得る抗体又はその断片
(e-38) ＭＡＬタンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-39) ナトリウム・カリウムＡＴＰアーゼγサブユニットに反応し得る抗体又はその断片
(e-40) アルデヒドデヒロゲナーゼに反応し得る抗体又はその断片
【請求項１８】
下記(f-1)〜(f-3)から選択された２種類以上の抗体又はその断片を含むキット。
(f-1) ＢＲＧ１関連因子２５０ａに反応し得る抗体又はその断片
(f-2) 補体第２成分に反応し得る抗体又はその断片
(f-3) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）に反応し得る抗体又はその断片
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２型糖尿病の診断方法及び２型糖尿病予防・治療効果を有する物質のスクリーニング方法、並びに、上記診断方法及びスクリーニング方法に利用できるオリゴ／ポリヌクレオチドアレイ及びキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病の患者数は、世界規模で増加の一途をたどっており、２０１０年度には２億人を越えると予想されている。糖尿病はその病因に基づいて大きく１型と２型とに分類されるが、糖尿病の患者のほとんどが２型糖尿病の患者によって占められており、その克服は人類の大きな課題の一つといえる。
【０００３】
１型糖尿病は、膵臓ランゲルハンス島が炎症を起こしてβ細胞によるインスリン分泌能が著しく低下するもので、インスリンを補充しなくては生存できないインスリン依存型の病像を呈する。
２型糖尿病は、それ以外の原因でインスリンの作用不足が現れて高血糖になるもので、肥満、過食、運動不足、ストレス等の環境因子の関与が大きく、中年以降の比較的高齢の肥満者に発症しやすい。２型糖尿病では、一般的にはインスリン非依存型の病像を呈し、食事療法と運動療法が治療の基本となる。食事療法、運動療法の次の段階として薬物療法が行われ、それでも治療が困難な場合にはインスリン療法が行われる。
【０００４】
糖尿病の初発時期には、多飲、多尿、夜尿等の症状が見られるが、これらの初発症状を自覚する患者は少なく、患者の多くは、合併症に伴う症状が現れるまで自覚できないため、糖尿病がいつの間にか発症していて、それを発見した時には合併症が出現しており、治療が極めて困難となる場合が多い。したがって、糖尿病の克服には、早期発見・早期治療が極めて重要であるが、１型糖尿病に比べて２型糖尿病の発症過程は未だ不明な点が多いため、早期発見・早期治療が困難となる場合がある。
【０００５】
そこで、２型糖尿病の発症過程を明らかにするために、様々な遺伝学的アプローチが行われており、最近、糖尿病患者におけるＳＮＰｓ解析やハプロタイプ解析によって遺伝子に先天的な塩基配列の異常が存在することが明らかになりつつある。例えば、塩基配列の異常により、糖尿病罹患率の変動(非特許文献１、非特許文献２)、膵臓β細胞の機能低下(非特許文献３、非特許文献４)、さらには薬剤感受性の変化(非特許文献５、非特許文献６)等をきたすことが報告されている。しかし、２型糖尿病の原因となる遺伝子は完全には同定されておらず、２型糖尿病の発症過程には未だ不明な点が多い。
その他の遺伝学的なアプローチとして、遺伝子の発現解析が行われている。遺伝子の発現解析は、遺伝子の発現状態（表現型）を解析するものであり、遺伝子の先天的な異常（遺伝子型）を解析するＳＮＰｓ解析等と本質的に異なるものであって、遺伝因子及び環境因子を加味した患者の現状を把握できる点で有利である。
【非特許文献１】Altshuler,D.ら, Nat Genet, 2000. 26(1) p.76-80
【非特許文献２】Yen,C.J.ら, Biochem Biophys Res Commun, 1997. 241(2) p.270-4
【非特許文献３】Maechler,P. and C.B.Wollheim, Nature, 2001. 414(6865) p.807-12
【非特許文献４】Bell, G.I. and K.S. Polonsky, Nature, 2001. 414(6865) p.788-91
【非特許文献５】Umekawa,T.ら, Diabetes, 1999. 48(1) p.117-20
【非特許文献６】Hoffstedt,J.ら, Diabetes, 1999. 48(1) p.203-5
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、これまでの遺伝子の発現解析は、肝臓、骨格筋、脂肪、膵臓等、インスリンの主要標的臓器における糖代謝、脂質代謝等に関連する遺伝子の発現の変化を調べるために行われてきたため、これを臨床応用して２型糖尿病の診断を行うことは困難である。すなわち、インスリンの主要標的臓器を対象とする場合には、検体のサンプリングが困難であるため、遺伝子の発現解析に基づいて２型糖尿病の診断を行うことは困難である。
【０００７】
そこで、本発明は、第一に、サンプリングが容易な組織における遺伝子の発現解析によって２型糖尿病を診断できる（特に２型糖尿病の発症前において、将来２型糖尿病を発症する可能性があるか否かを診断でき、２型糖尿病の早期発見を可能とする）、２型糖尿病の診断方法を提供することを目的とする。
【０００８】
また、本発明は、第二に、サンプリングが容易な組織における遺伝子の発現解析によって２型糖尿病予防・治療効果を有する物質をスクリーニングすることができる、２型糖尿病予防・治療効果を有する物質のスクリーニング方法を提供することを目的とする。
【０００９】
さらに、本発明は、第三に、上記診断方法及びスクリーニング方法に利用することができるオリゴ／ポリヌクレオチドアレイ及びキットを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記目的を達成するために、本発明は、以下の診断方法、スクリーニング方法、オリゴ／ポリヌクレオチド及びキットを提供する。
（１）インスリン負荷状態の被験者の血液から採取された白血球における遺伝子の発現レベルを指標として２型糖尿病の診断を行う２型糖尿病の診断方法であって、前記遺伝子が、下記(a-1)〜(a-40)から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子である前記診断方法。
(a-1) ＡｇＸ−１抗原をコードする遺伝子
(a-2) ＤＮｂ−５をコードする遺伝子
(a-3) ＤＯＣ１をコードする遺伝子
(a-4) アタキシン２結合タンパク質をコードする遺伝子
(a-5) ＡＴＰ結合カセットタンパク質をコードする遺伝子
(a-6) Ｉｎｔ−３をコードする遺伝子
(a-7) ＤＮＡポリメラーゼλをコードする遺伝子
(a-8) Ｍｕｎｃ１８−１をコードする遺伝子
(a-9) ロイシンリッチリピートタンパク質をコードする遺伝子
(a-10) ＰＤＺドメインアクチン結合タンパク質をコードする遺伝子
(a-11) ｒｐＳ６をコードする遺伝子
(a-12) スフィンゴシンキナーゼをコードする遺伝子
(a-13) ミオチューブラリンをコードする遺伝子
(a-14) ジハイドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼをコードする遺伝子
(a-15) ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼインヒビタータンパク質をコードする遺伝子
(a-16) ペルオキシダーゼをコードする遺伝子
(a-17) 切断促進因子（cleavage stimulation factor）をコードする遺伝子
(a-18) Ｄｖｌ−２をコードする遺伝子
(a-19) ＰＩＮ１をコードする遺伝子
(a-20) ｓｒｃホモロジーコラーゲンタンパク質をコードする遺伝子
(a-21) １０−ホルミルテトラハイドロフォレートデハイドロゲナーゼをコードする遺伝子
(a-22) アデニルシクラーゼタイプＶＩをコードする遺伝子
(a-23) Ｃａ２＋依存性アクチベータータンパク質をコードする遺伝子
(a-24) コレステロール７−α−ハイドロキシラーゼをコードする遺伝子
(a-25) シトクロームＰ４５０をコードする遺伝子
(a-26) Ｎｒｆ２細胞質性インヒビター（Ｉｎｒｆ２）をコードする遺伝子
(a-27) グルタチオンシンテターゼをコードする遺伝子
(a-28) 上皮Ｐ２Ｘ受容体をコードする遺伝子
(a-29) スクアレンエポキシダーゼをコードする遺伝子
(a-30) ミエリンベーシックタンパク質をコードする遺伝子
(a-31) ＴＨＴＲ−１をコードする遺伝子
(a-32) 補体第２成分をコードする遺伝子
(a-33) チミジンキナーゼをコードする遺伝子
(a-34) ＨＳＰＣ２０２をコードする遺伝子
(a-35) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）をコードする遺伝子
(a-36) グリオーマ腫瘍サプレッサーをコードする遺伝子
(a-37) ハプトグロビンをコードする遺伝子
(a-38) ＭＡＬタンパク質をコードする遺伝子
(a-39) ナトリウム・カリウムＡＴＰアーゼγサブユニットをコードする遺伝子
(a-40) アルデヒドデヒロゲナーゼをコードする遺伝子
（２）前記(a-1)〜(a-32)から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子について、被験者及び健常者の血液から採取された白血球における発現レベルを測定し、被験者の白血球における発現レベルが健常者の白血球における発現レベルよりも高いときに、被験者が将来２型糖尿病を発症する可能性があると診断する前記（１）記載の診断方法。
（３）前記(a-33)〜(a-40)から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子について、被験者及び健常者の血液から採取された白血球における発現レベルを測定し、被験者の白血球における発現レベルが健常者の白血球における発現レベルよりも低いときに、被験者が将来２型糖尿病を発症する可能性があると診断する前記（１）記載の診断方法。
（４）絶食状態の被験者の血液から採取された白血球における遺伝子の発現レベルを指標として２型糖尿病の診断を行う２型糖尿病の診断方法であって、前記遺伝子が、下記(b-1)〜(b-3)から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子である前記診断方法。
(b-1) ＢＲＧ１関連因子２５０ａをコードする遺伝子
(b-2) 補体第２成分をコードする遺伝子
(b-3) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）をコードする遺伝子
（５）前記(b-1)及び／又は(b-2)の遺伝子について、被験者及び健常者の血液から採取された白血球における発現レベルを測定し、被験者の白血球における発現レベルが健常者の白血球における発現レベルよりも高いときに、被験者が将来２型糖尿病を発症する可能性があると診断する前記（４）記載の診断方法。
（６）前記(b-3)の遺伝子について、被験者及び健常者の血液から採取された白血球における発現レベルを測定し、被験者の白血球における発現レベルが健常者の白血球における発現レベルよりも低いときに、被験者が将来２型糖尿病を発症する可能性があると診断する前記（４）記載の診断方法。
（７）インスリン負荷状態の２型糖尿病モデル動物に試験物質を投与した後、前記動物の血液から採取された白血球における遺伝子の発現レベルの変化を指標として、前記試験物質の２型糖尿病予防・治療効果を判定する２型糖尿病予防・治療効果を有する物質のスクリーニング方法であって、前記遺伝子が、下記(a-1)〜(a-40)から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子である前記スクリーニング方法。
(a-1) ＡｇＸ−１抗原をコードする遺伝子
(a-2) ＤＮｂ−５をコードする遺伝子
(a-3) ＤＯＣ１をコードする遺伝子
(a-4) アタキシン２結合タンパク質をコードする遺伝子
(a-5) ＡＴＰ結合カセットタンパク質をコードする遺伝子
(a-6) Ｉｎｔ−３をコードする遺伝子
(a-7) ＤＮＡポリメラーゼλをコードする遺伝子
(a-8) Ｍｕｎｃ１８−１をコードする遺伝子
(a-9) ロイシンリッチリピートタンパク質をコードする遺伝子
(a-10) ＰＤＺドメインアクチン結合タンパク質をコードする遺伝子
(a-11) ｒｐＳ６をコードする遺伝子
(a-12) スフィンゴシンキナーゼをコードする遺伝子
(a-13) ミオチューブラリンをコードする遺伝子
(a-14) ジハイドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼをコードする遺伝子
(a-15) ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼインヒビタータンパク質をコードする遺伝子
(a-16) ペルオキシダーゼをコードする遺伝子
(a-17) 切断促進因子（cleavage stimulation factor）をコードする遺伝子
(a-18) Ｄｖｌ−２をコードする遺伝子
(a-19) ＰＩＮ１をコードする遺伝子
(a-20) ｓｒｃホモロジーコラーゲンタンパク質をコードする遺伝子
(a-21) １０−ホルミルテトラハイドロフォレートデハイドロゲナーゼをコードする遺伝子
(a-22) アデニルシクラーゼタイプＶＩをコードする遺伝子
(a-23) Ｃａ２＋依存性アクチベータータンパク質をコードする遺伝子
(a-24) コレステロール７−α−ハイドロキシラーゼをコードする遺伝子
(a-25) シトクロームＰ４５０をコードする遺伝子
(a-26) Ｎｒｆ２細胞質性インヒビター（Ｉｎｒｆ２）をコードする遺伝子
(a-27) グルタチオンシンテターゼをコードする遺伝子
(a-28) 上皮Ｐ２Ｘ受容体をコードする遺伝子
(a-29) スクアレンエポキシダーゼをコードする遺伝子
(a-30) ミエリンベーシックタンパク質をコードする遺伝子
(a-31) ＴＨＴＲ−１をコードする遺伝子
(a-32) 補体第２成分をコードする遺伝子
(a-33) チミジンキナーゼをコードする遺伝子
(a-34) ＨＳＰＣ２０２をコードする遺伝子
(a-35) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）をコードする遺伝子
(a-36) グリオーマ腫瘍サプレッサーをコードする遺伝子
(a-37) ハプトグロビンをコードする遺伝子
(a-38) ＭＡＬタンパク質をコードする遺伝子
(a-39) ナトリウム・カリウムＡＴＰアーゼγサブユニットをコードする遺伝子
(a-40) アルデヒドデヒロゲナーゼをコードする遺伝子
（８）前記遺伝子が前記(a-1)〜(a-32)から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子であり、前記試験物質の投与後に前記発現レベルが低下したとき、前記試験物質が２型糖尿病予防・治療効果を有すると判定する前記（７）記載のスクリーニング方法。
（９）前記遺伝子が前記(a-33)〜(a-40)から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子であり、前記試験物質の投与後に前記発現レベルが増加したとき、前記試験物質が２型糖尿病予防・治療効果を有すると判定する前記（７）記載のスクリーニング方法。
（１０）絶食状態の２型糖尿病モデル動物に試験物質を投与した後、前記動物の血液から採取された白血球における遺伝子の発現レベルの変化を指標として、前記試験物質の２型糖尿病予防・治療効果を判定する２型糖尿病予防・治療効果を有する物質のスクリーニング方法であって、前記遺伝子が下記(b-1)〜(b-3)から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子である前記スクリーニング方法。
(b-1) ＢＲＧ１関連因子２５０ａをコードする遺伝子
(b-2) 補体第２成分をコードする遺伝子
(b-3) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）をコードする遺伝子
（１１）前記遺伝子が前記(b-1)及び／又は(b-2)の遺伝子であり、前記試験物質の投与後に前記発現レベルが低下したとき、前記試験物質が２型糖尿病予防・治療効果を有すると判定する前記（１０）記載のスクリーニング方法。
（１２）前記遺伝子が前記(b-3)の遺伝子であり、前記試験物質の投与後に前記発現レベルが増加したとき、前記試験物質が２型糖尿病予防・治療効果を有すると判定する前記（１０）記載のスクリーニング方法。
（１３）支持体と、前記支持体に固定されたオリゴ／ポリヌクレオチドとを備えたオリゴ／ポリヌクレオチドアレイであって、前記オリゴ／ポリヌクレオチドが、下記(c-1)〜(c-40)から選択された２種類以上のオリゴ／ポリヌクレオチドを含む前記オリゴ／ポリヌクレオチドアレイ。
(c-1) ＡｇＸ−１抗原をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-2) ＤＮｂ−５をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-3) ＤＯＣ１をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-4) アタキシン２結合タンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-5) ＡＴＰ結合カセットタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-6) Ｉｎｔ−３をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-7) ＤＮＡポリメラーゼλをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-8) Ｍｕｎｃ１８−１をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-9) ロイシンリッチリピートタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-10) ＰＤＺドメインアクチン結合タンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-11) ｒｐＳ６をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-12) スフィンゴシンキナーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-13) ミオチューブラリンをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-14) ジハイドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-15) ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼインヒビタータンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-16) ペルオキシダーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-17) 切断促進因子（cleavage stimulation factor）をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-18) Ｄｖｌ−２をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-19) ＰＩＮ１をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-20) ｓｒｃホモロジーコラーゲンタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-21) １０−ホルミルテトラハイドロフォレートデハイドロゲナーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-22) アデニルシクラーゼタイプＶＩをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-23) Ｃａ２＋依存性アクチベータータンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-24) コレステロール７−α−ハイドロキシラーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-25) シトクロームＰ４５０をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-26) Ｎｒｆ２細胞質性インヒビター（Ｉｎｒｆ２）をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-27) グルタチオンシンテターゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-28) 上皮Ｐ２Ｘ受容体をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-29) スクアレンエポキシダーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-30) ミエリンベーシックタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-31) ＴＨＴＲ−１をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-32) 補体第２成分をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-33) チミジンキナーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-34) ＨＳＰＣ２０２をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-35) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-36) グリオーマ腫瘍サプレッサーをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-37) ハプトグロビンをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-38) ＭＡＬタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-39) ナトリウム・カリウムＡＴＰアーゼγサブユニットをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-40) アルデヒドデヒロゲナーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
（１４）支持体と、前記支持体に固定されたオリゴ／ポリヌクレオチドとを備えたオリゴ／ポリヌクレオチドアレイであって、前記オリゴ／ポリヌクレオチドが、下記(d-1)〜(d-3)から選択された２種類以上のオリゴ／ポリヌクレオチドを含む前記オリゴ／ポリヌクレオチドアレイ。
(d-1) ＢＲＧ１関連因子２５０ａをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(d-2) 補体第２成分をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(d-3) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
（１５）下記(c-1)〜(c-40)から選択された２種類以上のオリゴ／ポリヌクレオチドを含むキット。
(c-1) ＡｇＸ−１抗原をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-2) ＤＮｂ−５をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-3) ＤＯＣ１をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-4) アタキシン２結合タンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-5) ＡＴＰ結合カセットタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-6) Ｉｎｔ−３をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-7) ＤＮＡポリメラーゼλをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-8) Ｍｕｎｃ１８−１をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-9) ロイシンリッチリピートタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-10) ＰＤＺドメインアクチン結合タンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-11) ｒｐＳ６をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-12) スフィンゴシンキナーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-13) ミオチューブラリンをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-14) ジハイドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-15) ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼインヒビタータンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-16) ペルオキシダーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-17) 切断促進因子（cleavage stimulation factor）をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-18) Ｄｖｌ−２をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-19) ＰＩＮ１をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-20) ｓｒｃホモロジーコラーゲンタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-21) １０−ホルミルテトラハイドロフォレートデハイドロゲナーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-22) アデニルシクラーゼタイプＶＩをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-23) Ｃａ２＋依存性アクチベータータンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-24) コレステロール７−α−ハイドロキシラーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-25) シトクロームＰ４５０をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-26) Ｎｒｆ２細胞質性インヒビター（Ｉｎｒｆ２）をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-27) グルタチオンシンテターゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-28) 上皮Ｐ２Ｘ受容体をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-29) スクアレンエポキシダーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-30) ミエリンベーシックタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-31) ＴＨＴＲ−１をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-32) 補体第２成分をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-33) チミジンキナーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-34) ＨＳＰＣ２０２をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-35) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-36) グリオーマ腫瘍サプレッサーをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-37) ハプトグロビンをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-38) ＭＡＬタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-39) ナトリウム・カリウムＡＴＰアーゼγサブユニットをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-40) アルデヒドデヒロゲナーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
（１６）下記(d-1)〜(d-3)から選択された２種類以上のオリゴ／ポリヌクレオチドを含むキット。
前記オリゴ／ポリヌクレオチドが、下記(d-1)〜(d-3)から選択された２種類以上のオリゴ／ポリヌクレオチドを含む前記オリゴ／ポリヌクレオチドアレイ。
(d-1) ＢＲＧ１関連因子２５０ａをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(d-2) 補体第２成分をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(d-3) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
（１７）下記(e-1)〜(e-40)から選択された２種類以上の抗体又はその断片を含むキット。
(e-1) ＡｇＸ−１抗原に反応し得る抗体又はその断片
(e-2) ＤＮｂ−５に反応し得る抗体又はその断片
(e-3) ＤＯＣ１に反応し得る抗体又はその断片
(e-4) アタキシン２結合タンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-5) ＡＴＰ結合カセットタンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-6) Ｉｎｔ−３に反応し得る抗体又はその断片
(e-7) ＤＮＡポリメラーゼλに反応し得る抗体又はその断片
(e-8) Ｍｕｎｃ１８−１に反応し得る抗体又はその断片
(e-9) ロイシンリッチリピートタンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-10) ＰＤＺドメインアクチン結合タンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-11) ｒｐＳ６に反応し得る抗体又はその断片
(e-12) スフィンゴシンキナーゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-13) ミオチューブラリンに反応し得る抗体又はその断片
(e-14) ジハイドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-15) ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼインヒビタータンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-16) ペルオキシダーゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-17) 切断促進因子（cleavage stimulation factor）に反応し得る抗体又はその断片
(e-18) Ｄｖｌ−２に反応し得る抗体又はその断片
(e-19) ＰＩＮ１に反応し得る抗体又はその断片
(e-20) ｓｒｃホモロジーコラーゲンタンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-21) １０−ホルミルテトラハイドロフォレートデハイドロゲナーゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-22) アデニルシクラーゼタイプＶＩに反応し得る抗体又はその断片
(e-23) Ｃａ２＋依存性アクチベータータンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-24) コレステロール７−α−ハイドロキシラーゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-25) シトクロームＰ４５０に反応し得る抗体又はその断片
(e-26) Ｎｒｆ２細胞質性インヒビター（Ｉｎｒｆ２）に反応し得る抗体又はその断片
(e-27) グルタチオンシンテターゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-28) 上皮Ｐ２Ｘ受容体に反応し得る抗体又はその断片
(e-29) スクアレンエポキシダーゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-30) ミエリンベーシックタンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-31) ＴＨＴＲ−１に反応し得る抗体又はその断片
(e-32) 補体第２成分に反応し得る抗体又はその断片
(e-33) チミジンキナーゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-34) ＨＳＰＣ２０２に反応し得る抗体又はその断片
(e-35) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）に反応し得る抗体又はその断片
(e-36) グリオーマ腫瘍サプレッサーに反応し得る抗体又はその断片
(e-37) ハプトグロビンに反応し得る抗体又はその断片
(e-38) ＭＡＬタンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-39) ナトリウム・カリウムＡＴＰアーゼγサブユニットに反応し得る抗体又はその断片
(e-40) アルデヒドデヒロゲナーゼに反応し得る抗体又はその断片
（１８）下記(f-1)〜(f-3)から選択された２種類以上の抗体又はその断片を含むキット。
(f-1) ＢＲＧ１関連因子２５０ａに反応し得る抗体又はその断片
(f-2) 補体第２成分に反応し得る抗体又はその断片
(f-3) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）に反応し得る抗体又はその断片
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、第一に、サンプリングが容易な白血球における遺伝子の発現解析によって２型糖尿病を診断することができる（特に２型糖尿病の発症前において、将来２型糖尿病を発症する可能性があるか否かを診断でき、２型糖尿病の早期発見を可能とする）、２型糖尿病の診断方法が提供される。本発明において指標とする遺伝子の発現レベルは、将来２型糖尿病を発症する可能性がある場合に、白血球だけでなく肝臓においても正常な発現レベルと異なる変化を示すので、本発明の２型糖尿病の診断方法における診断精度は高い。
【００１２】
また、本発明によれば、第二に、サンプリングが容易な白血球における遺伝子の発現解析によって２型糖尿病予防・治療効果を有する物質をスクリーニングすることができる、２型糖尿病予防・治療効果を有する物質のスクリーニング方法が提供される。本発明において指標とする遺伝子の発現レベルは、将来２型糖尿病を発症する可能性がある場合に、白血球だけでなく肝臓においても正常な発現レベルと異なる変化を示すので、本発明のスクリーニング方法におけるスクリーニング精度は高い。
【００１３】
さらに、本発明によれば、第三に、上記診断方法及びスクリーニング方法に利用することができる（特に２種類以上の遺伝子の発現解析を同時に並列して行うことができ、診断精度又はスクリーニング精度の向上を図ることができる)、オリゴ／ポリヌクレオチドアレイ及びキットが提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の２型糖尿病の診断方法では、将来２型糖尿病を発症する可能性がある場合に、白血球における所定遺伝子の発現レベルが正常な発現レベルと異なる変化を示すことを利用し、被験者の血液から採取された白血球における所定遺伝子の発現レベルを指標として２型糖尿病の診断を行う。診断の際、被験者からのサンプリングが必要となる組織は血液であり、血液は他の組織に比べてサンプリングが容易であるので、本発明の２型糖尿病の診断方法によれば、２型糖尿病の診断を簡易に行うことができる。
【００１５】
本発明の２型糖尿病の診断方法において指標とする遺伝子は、下記ａ群又はｂ群の遺伝子である。下記ａ群又はｂ群から選択された２種類以上の遺伝子を指標とする場合には、診断精度の向上を図ることができる。
【００１６】
ａ群
(a-1) ＡｇＸ−１抗原をコードする遺伝子
(a-2) ＤＮｂ−５をコードする遺伝子
(a-3) ＤＯＣ１をコードする遺伝子
(a-4) アタキシン２結合タンパク質をコードする遺伝子
(a-5) ＡＴＰ結合カセットタンパク質をコードする遺伝子
(a-6) Ｉｎｔ−３をコードする遺伝子
(a-7) ＤＮＡポリメラーゼλをコードする遺伝子
(a-8) Ｍｕｎｃ１８−１をコードする遺伝子
(a-9) ロイシンリッチリピートタンパク質をコードする遺伝子
(a-10) ＰＤＺドメインアクチン結合タンパク質をコードする遺伝子
(a-11) ｒｐＳ６をコードする遺伝子
(a-12) スフィンゴシンキナーゼをコードする遺伝子
(a-13) ミオチューブラリンをコードする遺伝子
(a-14) ジハイドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼをコードする遺伝子
(a-15) ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼインヒビタータンパク質をコードする遺伝子
(a-16) ペルオキシダーゼをコードする遺伝子
(a-17) 切断促進因子（cleavage stimulation factor）をコードする遺伝子
(a-18) Ｄｖｌ−２をコードする遺伝子
(a-19) ＰＩＮ１をコードする遺伝子
(a-20) ｓｒｃホモロジーコラーゲンタンパク質をコードする遺伝子
(a-21) １０−ホルミルテトラハイドロフォレートデハイドロゲナーゼをコードする遺伝子
(a-22) アデニルシクラーゼタイプＶＩをコードする遺伝子
(a-23) Ｃａ２＋依存性アクチベータータンパク質をコードする遺伝子
(a-24) コレステロール７−α−ハイドロキシラーゼをコードする遺伝子
(a-25) シトクロームＰ４５０をコードする遺伝子
(a-26) Ｎｒｆ２細胞質性インヒビター（Ｉｎｒｆ２）をコードする遺伝子
(a-27) グルタチオンシンテターゼをコードする遺伝子
(a-28) 上皮Ｐ２Ｘ受容体をコードする遺伝子
(a-29) スクアレンエポキシダーゼをコードする遺伝子
(a-30) ミエリンベーシックタンパク質をコードする遺伝子
(a-31) ＴＨＴＲ−１をコードする遺伝子
(a-32) 補体第２成分をコードする遺伝子
(a-33) チミジンキナーゼをコードする遺伝子
(a-34) ＨＳＰＣ２０２をコードする遺伝子
(a-35) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）をコードする遺伝子
(a-36) グリオーマ腫瘍サプレッサーをコードする遺伝子
(a-37) ハプトグロビンをコードする遺伝子
(a-38) ＭＡＬタンパク質をコードする遺伝子
(a-39) ナトリウム・カリウムＡＴＰアーゼγサブユニットをコードする遺伝子
(a-40) アルデヒドデヒロゲナーゼをコードする遺伝子
【００１７】
ｂ群
(b-1) ＢＲＧ１関連因子２５０ａをコードする遺伝子
(b-2) 補体第２成分をコードする遺伝子
(b-3) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）をコードする遺伝子
【００１８】
ＡｇＸ−１抗原は転写因子等の機能を有しており、ヒト由来のＡｇＸ−１及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（Biol Reprod. 1994 May ; 50(5) : 1087-93）。ヒト由来のＡｇＸ−１抗原のアミノ酸配列を配列番号３８に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号３７に示す。ＡｇＸ−１抗原をコードする遺伝子の塩基配列は配列番号３７に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、ＡｇＸ−１抗原をコードする限り特に限定されるものではない。ＡｇＸ−１のアミノ酸配列は配列番号３８に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、ＡｇＸ−１抗原の機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号３８に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、ＡｇＸ−１抗原の機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜１５０個、好ましくは１〜１００個、さらに好ましくは１〜５０個である。ＡｇＸ−１抗原には、配列番号３８に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００１９】
ＤＮｂ−５（Deleted in neuroblastoma-5）はヒト神経芽細胞腫でクローニングされ、いくつかの神経芽細胞腫の細胞株で共通して発現が確認されており、ヒト由来のＤＮｂ−５及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（Genomics. 2000 Mar 1 ; 64(2) : 195-202.）。ヒト由来のＤＮｂ−５のアミノ酸配列を配列番号６８に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号６７に示す。ＤＮｂ−５をコードする遺伝子の塩基配列は配列番号６７に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、ＤＮｂ−５をコードする限り特に限定されるものではない。ＤＮｂ−５のアミノ酸配列は配列番号６８に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、ＤＮｂ−５の機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号６８に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、ＤＮｂ−５の機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜１６０個、好ましくは１〜１０５個、さらに好ましくは１〜５０個である。ＤＮｂ−５には、配列番号６８に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００２０】
ＤＯＣ１はタンパク質（特に染色体分裂制御に関与するタンパク質）のポリユビキチン化等の機能を有しており、ヒト由来のＤＯＣ１及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（Gynecol Oncol. 1994 Feb ; 52(2) : 247-52.）。ヒト由来のＤＯＣ１のアミノ酸配列を配列番号１８に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号１７に示す。ＤＯＣ１をコードする遺伝子の塩基配列は配列番号１７に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、ＤＯＣ１をコードする限り特に限定されるものではない。ＤＯＣ１のアミノ酸配列は配列番号１８に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、ＤＯＣ１の機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号１８に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、ＤＯＣ１の機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜２２５個、好ましくは１〜１５０個、さらに好ましくは１〜７５個である。ＤＯＣ１には、配列番号１８に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００２１】
アタキシン２結合タンパク質はアタキシン(ataxin)２に対する結合活性等の機能を有しており、ヒト由来のアタキシン２結合タンパク質及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（J Mol Biol. 2005 Feb 11 ; 346(1) : 203-14. Epub 2004 Dec 10.）。マウス由来のアタキシン２結合タンパク質のアミノ酸配列を配列番号６に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号５に示す。アタキシン２結合タンパク質をコードする遺伝子の塩基配列は配列番号５に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、アタキシン２結合タンパク質をコードする限り特に限定されるものではない。アタキシン２結合タンパク質のアミノ酸配列は配列番号６に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、アタキシン２結合タンパク質の機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号６に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、アタキシン２結合タンパク質の機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜１１０個、好ましくは１〜７５個、さらに好ましくは１〜３５個である。アタキシン２結合タンパク質には、配列番号６に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００２２】
ＡＴＰ結合カセットタンパク質はＰ−糖タンパク質であり、ＡＴＰに対する結合活性等の機能を有しており、ヒト由来のＡＴＰ結合カセットタンパク質及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（Biochem Biophys Res Commun. 2002 Oct 18;298(1) : 41-5.）。マウス由来のＡＴＰ結合カセットタンパク質のアミノ酸配列を配列番号１２に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号１１に示す。ＡＴＰ結合カセットタンパク質をコードする遺伝子の塩基配列は配列番号１１に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、ＡＴＰ結合カセットタンパク質をコードする限り特に限定されるものではない。ＡＴＰ結合カセットタンパク質のアミノ酸配列は配列番号１２に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、ＡＴＰ結合カセットタンパク質の機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号１２に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、ＡＴＰ結合カセットタンパク質の機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜５５個、好ましくは１〜３５個、さらに好ましくは１〜１５個である。ＡＴＰ結合カセットタンパク質には、配列番号１２に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００２３】
Ｉｎｔ−３は発生制御に関与するノッチ受容体ファミリーに属しており（Notch 4）、ヒト由来のＩｎｔ−３及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（Leukemia. 2004 Apr ; 18(4) : 777-87）。マウス由来のＩｎｔ−３のアミノ酸配列を配列番号４８に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号４７に示す。Ｉｎｔ−３をコードする遺伝子の塩基配列は配列番号４７に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、Ｉｎｔ−３をコードする限り特に限定されるものではない。Ｉｎｔ−３のアミノ酸配列は配列番号４８に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、Ｉｎｔ−３の機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号４８に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、Ｉｎｔ−３の機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜５８５個、好ましくは１〜３９０個、さらに好ましくは１〜１９５個である。Ｉｎｔ−３には、配列番号４８に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００２４】
ＤＮＡポリメラーゼλはＤＮＡポリメラーゼ活性等の機能を有しており、ヒト由来のＤＮＡポリメラーゼλ及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（J Biol Chem. 2005 Jan 21 ; 280(3) : 1971-81. Epub 2004 Nov 10.）。マウス由来のＤＮＡポリメラーゼλのアミノ酸配列を配列番号１６に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号１５に示す。ＤＮＡポリメラーゼλをコードする遺伝子の塩基配列は配列番号１５に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、ＤＮＡポリメラーゼλをコードする限り特に限定されるものではない。ＤＮＡポリメラーゼλのアミノ酸配列は配列番号１６に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、ＤＮＡポリメラーゼλの機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号１６に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、ＤＮＡポリメラーゼλの機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜１７０個、好ましくは１〜１１０個、さらに好ましくは１〜５５個である。ＤＮＡポリメラーゼλには、配列番号１６に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００２５】
Ｍｕｎｃ１８−１はエキソサイトーシス調節因子等の機能を有しており、ヒト由来のＭｕｎｃ１８−１及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（J Biol Chem. 1998 Aug 21 ; 273(34) : 21642-7）。マウス由来のＭｕｎｃ１８−１のアミノ酸配列を配列番号８０に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号７９に示す。Ｍｕｎｃ１８−１をコードする遺伝子の塩基配列は配列番号７９に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、Ｍｕｎｃ１８−１をコードする限り特に限定されるものではない。Ｍｕｎｃ１８−１のアミノ酸配列は配列番号８０に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、Ｍｕｎｃ１８−１の機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号８０に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、Ｍｕｎｃ１８−１の機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜１７５個、好ましくは１〜１１５個、さらに好ましくは１〜５５個である。Ｍｕｎｃ１８−１には、配列番号８０に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００２６】
ロイシンリッチリピートタンパク質は転写因子等の機能を有しており、ヒト由来のロイシンリッチリピートタンパク質及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Feb 8 ; 102(6) : 1927-32. Epub 2005 Jan 26.）。マウス由来のロイシンリッチリピートタンパク質のアミノ酸配列を配列番号２６に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号２５に示す。ロイシンリッチリピートタンパク質をコードする遺伝子の塩基配列は配列番号２５に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、ロイシンリッチリピートタンパク質をコードする限り特に限定されるものではない。ロイシンリッチリピートタンパク質のアミノ酸配列は配列番号２６に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、ロイシンリッチリピートタンパク質の機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号２６に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、ロイシンリッチリピートタンパク質の機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜２１０個、好ましくは１〜１４０個、さらに好ましくは１〜７０個である。ロイシンリッチリピートタンパク質には、配列番号２６に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００２７】
ＰＤＺドメインアクチン結合タンパク質は膜貫通型タンパク質であり、アクチンに対する結合活性等の機能を有しており、ヒト由来のＰＤＺドメインアクチン結合タンパク質及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（J Cell Biol. 1997 Oct 20 ; 139(2) : 517-28.）。マウス由来のＰＤＺドメインアクチン結合タンパク質のアミノ酸配列を配列番号１０に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号９に示す。ＰＤＺドメインアクチン結合タンパク質をコードする遺伝子の塩基配列は配列番号９に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、ＰＤＺドメインアクチン結合タンパク質をコードする限り特に限定されるものではない。ＰＤＺドメインアクチン結合タンパク質のアミノ酸配列は配列番号１０に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、ＰＤＺドメインアクチン結合タンパク質の機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号１０に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、ＰＤＺドメインアクチン結合タンパク質の機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜５９５個、好ましくは１〜３９５個、さらに好ましくは１〜１９５個である。ＰＤＺドメインアクチン結合タンパク質には、配列番号１０に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００２８】
ｒｐＳ６は膜貫通型タンパク質であり、翻訳活性化因子等の機能を有しており、ヒト由来のｒｐＳ６及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（Mol Cell Biol. 2001 Dec ; 21(24) : 8671-83.）。マウス由来のｒｐＳ６のアミノ酸配列を配列番号６６に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号６５に示す。ｒｐＳ６をコードする遺伝子の塩基配列は配列番号６５に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、ｒｐＳ６をコードする限り特に限定されるものではない。ｒｐＳ６のアミノ酸配列は配列番号６６に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、ｒｐＳ６の機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号６６に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、ｒｐＳ６の機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜７０個、好ましくは１〜４５個、さらに好ましくは１〜２０個である。ｒｐＳ６には、配列番号６６に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００２９】
スフィンゴシンキナーゼはスフィンゴシンキナーゼ活性等の機能を有しており、ヒト由来のスフィンゴシンキナーゼ及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（J Biol Chem. 1998 Sep 11 ; 273(37) : 23722-8.）。マウス由来のスフィンゴシンキナーゼのアミノ酸配列を配列番号７８に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号７７に示す。スフィンゴシンキナーゼをコードする遺伝子の塩基配列は配列番号７７に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、スフィンゴシンキナーゼをコードする限り特に限定されるものではない。スフィンゴシンキナーゼのアミノ酸配列は配列番号７８に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、スフィンゴシンキナーゼの機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号７８に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、スフィンゴシンキナーゼの機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜１５０個、好ましくは１〜１００個、さらに好ましくは１〜５０個である。スフィンゴシンキナーゼには、配列番号７８に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００３０】
ミオチューブラリンはホスファターゼ活性等の機能を有しており、ヒト由来のミオチューブラリン及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（Mol Cell Biol. 2005 May ; 25(9) : 3630-8.）。ヒト由来のミオチューブラリンのアミノ酸配列を配列番号８に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号７に示す。ミオチューブラリンをコードする遺伝子の塩基配列は配列番号７に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、ミオチューブラリンをコードする限り特に限定されるものではない。ミオチューブラリンのアミノ酸配列は配列番号８に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、ミオチューブラリンの機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号８に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、ミオチューブラリンの機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜１８０個、好ましくは１〜１２０個、さらに好ましくは１〜６０個である。ミオチューブラリンには、配列番号８に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００３１】
ジハイドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼはジハイドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼ活性等の機能を有しており、ヒト由来のジハイドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼ及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（J Autoimmun. 1998 Apr ; 11(2) : 151-61.）。ラット由来のジハイドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼのアミノ酸配列を配列番号２２に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号２１に示す。ジハイドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼをコードする遺伝子の塩基配列は配列番号２１に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、ジハイドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼをコードする限り特に限定されるものではない。ジハイドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼのアミノ酸配列は配列番号２２に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、ジハイドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼの機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号２２に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、ジハイドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼの機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜１６０個、好ましくは１〜１０５個、さらに好ましくは１〜５０個である。ジハイドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼには、配列番号２２に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００３２】
ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼインヒビタータンパク質はｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ阻害活性等の機能を有しており、ヒト由来のｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼインヒビタータンパク質及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（J Biol Chem. 1993 Apr 5 ; 268(10) : 6843-6.）。ラット由来のｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼインヒビタータンパク質のアミノ酸配列を配列番号４６に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号４５に示す。ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼインヒビタータンパク質をコードする遺伝子の塩基配列は配列番号４５に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼインヒビタータンパク質をコードする限り特に限定されるものではない。ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼインヒビタータンパク質のアミノ酸配列は配列番号４６に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼインヒビタータンパク質の機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号４６に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼインヒビタータンパク質の機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜２０個、好ましくは１〜１０個、さらに好ましくは１〜５個である。ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼインヒビタータンパク質には、配列番号４６に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００３３】
ペルオキシダーゼはペルオキシダーゼ活性等の機能を有しており、ヒト由来のペルオキシダーゼ及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（J Agric Food Chem. 2005 May 4 ; 53(9) : 3265-72.）。ヒト由来のペルオキシダーゼのアミノ酸配列を配列番号６０に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号５９に示す。ペルオキシダーゼをコードする遺伝子の塩基配列は配列番号５９に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、ペルオキシダーゼをコードする限り特に限定されるものではない。ペルオキシダーゼのアミノ酸配列は配列番号６０に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、ペルオキシダーゼの機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号６０に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、ペルオキシダーゼの機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜２１０個、好ましくは１〜１４０個、さらに好ましくは１〜７０個である。ペルオキシダーゼには、配列番号６０に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００３４】
切断促進因子（cleavage stimulation factor）はポリアデニル化活性等の機能を有しており、ヒト由来の切断促進因子及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（J Mol Biol. 2005 Apr 8 ; 347(4) : 719-33.）。ヒト由来の切断促進因子のアミノ酸配列を配列番号２に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号１に示す。切断促進因子をコードする遺伝子の塩基配列は配列番号１に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、切断促進因子をコードする限り特に限定されるものではない。切断促進因子のアミノ酸配列は配列番号２に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、切断促進因子の機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号２に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、切断促進因子の機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜１２５個、好ましくは１〜８５個、さらに好ましくは１〜４０個である。切断促進因子には、配列番号２に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００３５】
Ｄｖｌ−２はグリコーゲン合成モジュレータ等の機能を有しており、ヒト由来のＤｖｌ−２及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（Schizophr Res. 2002 Nov 1 ; 58(1) : 63-7.）。マウス由来のＤｖｌ−２のアミノ酸配列を配列番号５２に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号５１に示す。Ｄｖｌ−２をコードする遺伝子の塩基配列は配列番号５１に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、Ｄｖｌ−２をコードする限り特に限定されるものではない。Ｄｖｌ−２のアミノ酸配列は配列番号５２に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、Ｄｖｌ−２の機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号５２に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、Ｄｖｌ−２の機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜２２０個、好ましくは１〜１４５個、さらに好ましくは１〜７０個である。Ｄｖｌ−２には、配列番号５２に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００３６】
ＰＩＮ１はカルボキシ末端触媒ドメインとＷ−Ｗドメイン（アミノ末端タンパク質−タンパク質相互作用領域）とを有し、有糸分裂の開始及び進行を調節する、プロリルイソメラーゼ類のパーブリンファミリーに属する核タンパク質であり、ヒト由来のＰＩＮ１及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（Biochem Biophys Res Commun. 1999 Nov 30 ; 265(3) : 658-63）。マウス由来のＰＩＮ１のアミノ酸配列を配列番号７６に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号７５に示す。ＰＩＮ１をコードする遺伝子の塩基配列は配列番号７５に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、ＰＩＮ１をコードする限り特に限定されるものではない。ＰＩＮ１のアミノ酸配列は配列番号７６に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、ＰＩＮ１の機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号７６に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、ＰＩＮ１の機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜４５個、好ましくは１〜３０個、さらに好ましくは１〜１５個である。ＰＩＮ１には、配列番号７６に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００３７】
ｓｒｃホモロジーコラーゲンタンパク質はチロシンキナーゼ活性等の機能を有しており、ヒト由来のｓｒｃホモロジーコラーゲンタンパク質及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（Biochem J. 2003 Nov 15 ; 376(Pt 1) : 199-207.）。マウス由来のｓｒｃホモロジーコラーゲンタンパク質のアミノ酸配列を配列番号５４に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号５３に示す。ｓｒｃホモロジーコラーゲンタンパク質をコードする遺伝子の塩基配列は配列番号５３に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、ｓｒｃホモロジーコラーゲンタンパク質をコードする限り特に限定されるものではない。ｓｒｃホモロジーコラーゲンタンパク質のアミノ酸配列は配列番号５４に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、ｓｒｃホモロジーコラーゲンタンパク質の機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号５４に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、ｓｒｃホモロジーコラーゲンタンパク質の機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜１７０個、好ましくは１〜１１５個、さらに好ましくは１〜５５個である。ｓｒｃホモロジーコラーゲンタンパク質には、配列番号５４に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００３８】
１０−ホルミルテトラハイドロフォレートデハイドロゲナーゼは１０−ホルミルテトラハイドロフォレートデハイドロゲナーゼ活性、細胞周期調節因子等の機能を有しており、ヒト由来の１０−ホルミルテトラハイドロフォレートデハイドロゲナーゼ及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（Biochem Mol Biol Int. 1999 Mar ; 47(3) : 407-15）。ラット由来の１０−ホルミルテトラハイドロフォレートデハイドロゲナーゼのアミノ酸配列を配列番号４４に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号４３に示す。１０−ホルミルテトラハイドロフォレートデハイドロゲナーゼをコードする遺伝子の塩基配列は配列番号４３に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、１０−ホルミルテトラハイドロフォレートデハイドロゲナーゼをコードする限り特に限定されるものではない。１０−ホルミルテトラハイドロフォレートデハイドロゲナーゼのアミノ酸配列は配列番号４４に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、１０−ホルミルテトラハイドロフォレートデハイドロゲナーゼの機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号４４に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、１０−ホルミルテトラハイドロフォレートデハイドロゲナーゼの機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜２７０個、好ましくは１〜１８０個、さらに好ましくは１〜９０個である。１０−ホルミルテトラハイドロフォレートデハイドロゲナーゼには、配列番号４４に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００３９】
アデニルシクラーゼタイプＶＩはアデニルシクラーゼ活性、情報伝達因子等の機能を有しており、ヒト由来のアデニルシクラーゼタイプＶＩ及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（Clin Pharmacol Ther. 2005 Apr ; 77(4) : 271-8.）。ラット由来のアデニルシクラーゼタイプＶＩのアミノ酸配列を配列番号３２に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号３１に示す。アデニルシクラーゼタイプＶＩをコードする遺伝子の塩基配列は配列番号３１に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、アデニルシクラーゼタイプＶＩをコードする限り特に限定されるものではない。アデニルシクラーゼタイプＶＩのアミノ酸配列は配列番号３２に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、アデニルシクラーゼタイプＶＩの機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号３２に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、アデニルシクラーゼタイプＶＩの機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜３４５個、好ましくは１〜２３０個、さらに好ましくは１〜１１５個である。アデニルシクラーゼタイプＶＩには、配列番号３２に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００４０】
Ｃａ２＋依存性アクチベータータンパク質はエキソサイトーシス調節因子等の機能を有しており、ヒト由来のＣａ２＋依存性アクチベータータンパク質及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（Genomics. 2003 Mar ; 81(3) : 279-91.）。ラット由来のＣａ２＋依存性アクチベータータンパク質のアミノ酸配列を配列番号５０に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号４９に示す。Ｃａ２＋依存性アクチベータータンパク質をコードする遺伝子の塩基配列は配列番号４９に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、Ｃａ２＋依存性アクチベータータンパク質をコードする限り特に限定されるものではない。Ｃａ２＋依存性アクチベータータンパク質のアミノ酸配列は配列番号５０に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、Ｃａ２＋依存性アクチベータータンパク質の機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号５０に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、Ｃａ２＋依存性アクチベータータンパク質の機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜３７０個、好ましくは１〜２４５個、さらに好ましくは１〜１２０個である。Ｃａ２＋依存性アクチベータータンパク質には、配列番号５０に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００４１】
コレステロール７−α−ハイドロキシラーゼはコレステロール７−α−ハイドロキシラーゼ活性等の機能を有しており、ヒト由来のコレステロール７−α−ハイドロキシラーゼ及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（J Biol Chem. 1994 May 20 ; 269(20) : 14681-9.）。ラット由来のコレステロール７−α−ハイドロキシラーゼのアミノ酸配列を配列番号２８に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号２７に示す。コレステロール７−α−ハイドロキシラーゼをコードする遺伝子の塩基配列は配列番号２７に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、コレステロール７−α−ハイドロキシラーゼをコードする限り特に限定されるものではない。コレステロール７−α−ハイドロキシラーゼのアミノ酸配列は配列番号２８に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、コレステロール７−α−ハイドロキシラーゼの機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号２８に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、コレステロール７−α−ハイドロキシラーゼの機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜１５０個、好ましくは１〜１００個、さらに好ましくは１〜５０個である。コレステロール７−α−ハイドロキシラーゼには、配列番号２８に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００４２】
シトクロームＰ４５０は酸化還元酵素活性等の機能を有しており、ヒト由来のシトクロームＰ４５０及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（Clin Pharmacol Ther. 2005 Apr ; 77(4) : 312-23.）。ラット由来のシトクロームＰ４５０のアミノ酸配列を配列番号４０に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号３９に示す。シトクロームＰ４５０をコードする遺伝子の塩基配列は配列番号３９に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、シトクロームＰ４５０をコードする限り特に限定されるものではない。シトクロームＰ４５０のアミノ酸配列は配列番号４０に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、シトクロームＰ４５０の機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号４０に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、シトクロームＰ４５０の機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜１５０個、好ましくは１〜１００個、さらに好ましくは１〜５０個である。シトクロームＰ４５０には、配列番号４０に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００４３】
Ｎｒｆ２細胞質性インヒビター（Ｉｎｒｆ２）は転写因子であるＮｒｆ２の転写活性調節等の機能を有しており、ヒト由来のＮｒｆ２細胞質性インヒビター及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（J Biol Chem. 2003 Nov 7 ; 278(45) : 44675-82. Epub 2003 Aug 28.）。ラット由来のＮｒｆ２細胞質性インヒビターのアミノ酸配列を配列番号１４に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号１３に示す。Ｎｒｆ２細胞質性インヒビターをコードする遺伝子の塩基配列は配列番号１３に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、Ｎｒｆ２細胞質性インヒビターをコードする限り特に限定されるものではない。Ｎｒｆ２細胞質性インヒビターのアミノ酸配列は配列番号１４に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、Ｎｒｆ２細胞質性インヒビターの機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号１４に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、Ｎｒｆ２細胞質性インヒビターの機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜１８５個、好ましくは１〜１２０個、さらに好ましくは１〜６０個である。Ｎｒｆ２細胞質性インヒビターには、配列番号１４に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００４４】
グルタチオンシンテターゼはグルタチオンシンテターゼ活性等の機能を有しており、ヒト由来のグルタチオンシンテターゼ及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（J Biol Chem. 2004 May 21 ; 279(21) : 22412-21. Epub 2004 Feb 27.）。ラット由来のグルタチオンシンテターゼのアミノ酸配列を配列番号３４に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号３３に示す。グルタチオンシンテターゼをコードする遺伝子の塩基配列は配列番号３３に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、グルタチオンシンテターゼをコードする限り特に限定されるものではない。グルタチオンシンテターゼのアミノ酸配列は配列番号３４に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、グルタチオンシンテターゼの機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号３４に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、グルタチオンシンテターゼの機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜１４０個、好ましくは１〜９０個、さらに好ましくは１〜４５個である。グルタチオンシンテターゼには、配列番号３４に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００４５】
上皮Ｐ２Ｘ受容体はカチオンチャンネル等の機能を有しており、ヒト由来の上皮Ｐ２Ｘ受容体及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（J Biol Chem. 2003 Apr 11 ; 278(15) : 13398-408. Epub 2003 Feb 3）。ラット由来の上皮Ｐ２Ｘ受容体のアミノ酸配列を配列番号６４に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号６３に示す。上皮Ｐ２Ｘ受容体をコードする遺伝子の塩基配列は配列番号６３に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、上皮Ｐ２Ｘ受容体をコードする限り特に限定されるものではない。上皮Ｐ２Ｘ受容体のアミノ酸配列は配列番号６４に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、上皮Ｐ２Ｘ受容体の機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号６４に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、上皮Ｐ２Ｘ受容体の機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜１１５個、好ましくは１〜７５個、さらに好ましくは１〜３５個である。上皮Ｐ２Ｘ受容体には、配列番号６４に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００４６】
スクアレンエポキシダーゼはスクアレンエポキシダーゼ活性等の機能を有しており、ヒト由来のスクアレンエポキシダーゼ及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（Biochem Biophys Res Commun. 2002 Jul 5 ; 295(1) : 74-80.）。ラット由来のスクアレンエポキシダーゼのアミノ酸配列を配列番号２４に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号２３に示す。スクアレンエポキシダーゼをコードする遺伝子の塩基配列は配列番号２３に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、スクアレンエポキシダーゼをコードする限り特に限定されるものではない。スクアレンエポキシダーゼのアミノ酸配列は配列番号２４に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、スクアレンエポキシダーゼの機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号２４に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、スクアレンエポキシダーゼの機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜１７０個、好ましくは１〜１１０個、さらに好ましくは１〜５５個である。スクアレンエポキシダーゼには、配列番号２４に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００４７】
ミエリンベーシックタンパク質はＴ細胞自己抗原等の機能を有しており、ヒト由来のミエリンベーシックタンパク質及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（J Med Chem. 2004 Oct 7 ; 47(21) : 4989-97.）。ヒト由来のミエリンベーシックタンパク質のアミノ酸配列を配列番号８２に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号８１に示す。ミエリンベーシックタンパク質をコードする遺伝子の塩基配列は配列番号８１に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、ミエリンベーシックタンパク質をコードする限り特に限定されるものではない。ミエリンベーシックタンパク質のアミノ酸配列は配列番号８２に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、ミエリンベーシックタンパク質の機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号８２に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、ミエリンベーシックタンパク質の機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜５０個、好ましくは１〜３０個、さらに好ましくは１〜１５個である。ミエリンベーシックタンパク質には、配列番号８２に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００４８】
ＴＨＴＲ−１はチアミントランスポーター（Thyamine transporter）等の機能を有しており、ヒト由来のＴＨＴＲ−１及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（Am J Med Genet A. 2004 Mar 15 ; 125(3) : 299-305.）。ヒト由来のＴＨＴＲ−１のアミノ酸配列を配列番号２０に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号１９に示す。ＴＨＴＲ−１をコードする遺伝子の塩基配列は配列番号１９に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、ＴＨＴＲ−１をコードする限り特に限定されるものではない。ＴＨＴＲ−１のアミノ酸配列は配列番号２０に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、ＴＨＴＲ−１の機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、ＴＨＴＲ−１の機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜１４５個、好ましくは１〜９５個、さらに好ましくは１〜４５個である。ＴＨＴＲ−１には、配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００４９】
チミジンキナーゼはチミジンキナーゼ活性等の機能を有しており、ヒト由来のチミジンキナーゼ及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（FEBS Lett. 2005 Feb 28 ; 579(6) : 1376-82）。ラット由来のチミジンキナーゼのアミノ酸配列を配列番号３６に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号３５に示す。チミジンキナーゼをコードする遺伝子の塩基配列は配列番号３５に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、チミジンキナーゼをコードする限り特に限定されるものではない。チミジンキナーゼのアミノ酸配列は配列番号３６に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、チミジンキナーゼの機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号３６に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、チミジンキナーゼの機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜３５個、好ましくは１〜２０個、さらに好ましくは１〜１０個である。チミジンキナーゼには、配列番号３６に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００５０】
ＨＳＰＣ２０２について、ヒト由来のＨＳＰＣ２０２及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（Genome Res. 2000 Oct ; 10(10) : 1546-60.）。ヒト由来のＨＳＰＣ２０２のアミノ酸配列を配列番号７０に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号６９に示す。ＨＳＰＣ２０２をコードする遺伝子の塩基配列は配列番号６９に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、ＨＳＰＣ２０２をコードする限り特に限定されるものではない。ＨＳＰＣ２０２のアミノ酸配列は配列番号７０に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、ＨＳＰＣ２０２の機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号７０に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、ＨＳＰＣ２０２の機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜４５個、好ましくは１〜３０個、さらに好ましくは１〜１５個である。ＨＳＰＣ２０２には、配列番号７０に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００５１】
ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）は転写因子等の機能を有しており、ヒト由来のＡＴＦ及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（FEBS Lett. 1992 Mar 24 ; 299(1) : 36-8.）。マウス由来のＡＴＦのアミノ酸配列を配列番号４に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号３に示す。ＡＴＦをコードする遺伝子の塩基配列は配列番号３に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、ＡＴＦをコードする限り特に限定されるものではない。ＡＴＦのアミノ酸配列は配列番号４に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、ＡＴＦの機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号４に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、ＡＴＦの機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜２５個、好ましくは１〜１５個、さらに好ましくは１〜５個である。ＡＴＦには、配列番号４に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００５２】
グリオーマ腫瘍サプレッサーは癌抑制等に関与しており、ヒト由来のグリオーマ腫瘍サプレッサー及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（Genomics. 2000 Feb 15 ; 64(1) : 44-50）。ヒト由来のグリオーマ腫瘍サプレッサーのアミノ酸配列を配列番号７２に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号７１に示す。グリオーマ腫瘍サプレッサーをコードする遺伝子の塩基配列は配列番号７１に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、グリオーマ腫瘍サプレッサーをコードする限り特に限定されるものではない。グリオーマ腫瘍サプレッサーのアミノ酸配列は配列番号７２に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、グリオーマ腫瘍サプレッサーの機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号７２に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、グリオーマ腫瘍サプレッサーの機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜１４０個、好ましくは１〜９５個、さらに好ましくは１〜４５個である。グリオーマ腫瘍サプレッサーには、配列番号７２に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００５３】
ハプトグロビンは抗酸化因子等の機能を有しており、ヒト由来のハプトグロビン及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（Am J Clin Pathol. 2004 Jun ; 121 Suppl : S97-104.）。ラット由来のハプトグロビンのアミノ酸配列を配列番号３０に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号２９に示す。ハプトグロビンをコードする遺伝子の塩基配列は配列番号２９に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、ハプトグロビンをコードする限り特に限定されるものではない。ハプトグロビンのアミノ酸配列は配列番号３０に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、ハプトグロビンの機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号３０に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、ハプトグロビンの機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜８０個、好ましくは１〜５０個、さらに好ましくは１〜２５個である。ハプトグロビンには、配列番号３０に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００５４】
ＭＡＬタンパク質は細胞内小胞輸送等に関与しており、ヒト由来のＭＡＬタンパク質及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（J Cell Sci. 2004 Oct 15 ; 117(Pt 22) : 5343-51. Epub 2004 Oct 5）。ラット由来のＭＡＬタンパク質のアミノ酸配列を配列番号６２に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号６１に示す。ＭＡＬタンパク質をコードする遺伝子の塩基配列は配列番号６１に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、ＭＡＬタンパク質をコードする限り特に限定されるものではない。ＭＡＬタンパク質のアミノ酸配列は配列番号６２に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、ＭＡＬタンパク質の機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号６２に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、ＭＡＬタンパク質の機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜４５個、好ましくは１〜３０個、さらに好ましくは１〜１５個である。ＭＡＬタンパク質には、配列番号６２に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００５５】
ナトリウム・カリウムＡＴＰアーゼγサブユニットはイオントランスポーター等の機能を有しており、ヒト由来のナトリウム・カリウムＡＴＰアーゼγサブユニット及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（Indian Heart J. 2000 May-Jun ; 52(3) : 315-8.）。ラット由来のナトリウム・カリウムＡＴＰアーゼγサブユニットのアミノ酸配列を配列番号５８に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号５７に示す。ナトリウム・カリウムＡＴＰアーゼγサブユニットをコードする遺伝子の塩基配列は配列番号５７に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、ナトリウム・カリウムＡＴＰアーゼγサブユニットをコードする限り特に限定されるものではない。ナトリウム・カリウムＡＴＰアーゼγサブユニットのアミノ酸配列は配列番号５８に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、ナトリウム・カリウムＡＴＰアーゼγサブユニットの機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号５８に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、ナトリウム・カリウムＡＴＰアーゼγサブユニットの機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜１５個、好ましくは１〜１０個、さらに好ましくは１〜５個である。ナトリウム・カリウムＡＴＰアーゼγサブユニットには、配列番号５８に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００５６】
アルデヒドデヒロゲナーゼはアルデヒドデヒロゲナーゼ活性等の機能を有しており、ヒト由来のアルデヒドデヒロゲナーゼ及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（Biochem Biophys Res Commun. 2002 Oct 25 ; 298(2) : 216-24.）。ラット由来のアルデヒドデヒロゲナーゼのアミノ酸配列を配列番号５６に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号５５に示す。アルデヒドデヒロゲナーゼをコードする遺伝子の塩基配列は配列番号５５に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、アルデヒドデヒロゲナーゼをコードする限り特に限定されるものではない。アルデヒドデヒロゲナーゼのアミノ酸配列は配列番号５６に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、アルデヒドデヒロゲナーゼの機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号５６に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、アルデヒドデヒロゲナーゼの機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜１５５個、好ましくは１〜１００個、さらに好ましくは１〜５０個である。アルデヒドデヒロゲナーゼには、配列番号５６に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００５７】
ＢＲＧ１関連因子２５０ａは転写因子等の機能を有しており、ヒト由来のＢＲＧ１関連因子２５０ａ及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（Mol Cell Biol. 2000 Dec ; 20(23) : 8879-88）。ヒト由来のＢＲＧ１関連因子２５０ａのアミノ酸配列を配列番号７４に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号７３に示す。ＢＲＧ１関連因子２５０ａをコードする遺伝子の塩基配列は配列番号７３に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、ＢＲＧ１関連因子２５０ａをコードする限り特に限定されるものではない。ＢＲＧ１関連因子２５０ａのアミノ酸配列は配列番号７４に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、ＢＲＧ１関連因子２５０ａの機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号７４に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、ＢＲＧ１関連因子２５０ａの機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜６８５個、好ましくは１〜４５５個、さらに好ましくは１〜２２５個である。ＢＲＧ１関連因子２５０ａには、配列番号７４に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００５８】
補体第２成分は補体因子等の機能を有しており、ヒト由来の補体第２成分及びそれをコードする遺伝子は公知となっている（J Immunol. 1997 Jun 15 ; 158(12) : 5868-73.）。マウス由来の補体第２成分のアミノ酸配列を配列番号４２に、それをコードする遺伝子の塩基配列を配列番号４１に示す。補体第２成分をコードする遺伝子の塩基配列は配列番号４１に記載の塩基配列に限定されるわけではなく、補体第２成分をコードする限り特に限定されるものではない。補体第２成分のアミノ酸配列は配列番号４２に記載のアミノ酸配列に限定されるわけではなく、補体第２成分の機能が保持される限り、多型、アイソフォーム等によって欠失、置換、付加等の変異が生じたアミノ酸配列であってもよい。配列番号４２に記載のアミノ酸配列に対して欠失、置換又は付加されるアミノ酸の個数及び位置は、補体第２成分の機能が保持される限り特に限定されるものではなく、その個数は１又は複数個であり、その具体的な範囲は通常１〜２２５個、好ましくは１〜１５０個、さらに好ましくは１〜７５個である。補体第２成分には、配列番号４２に記載のアミノ酸配列に対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質の他、欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質や、それに対して人為的に欠失、置換、付加等の変異を導入したタンパク質も含まれる。欠失、置換、付加等の変異が導入された状態で天然に存在するタンパク質としては、例えば、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等）由来のタンパク質（これらの哺乳動物において多型によって生じ得るタンパク質を含む。）が挙げられる。
【００５９】
将来２型糖尿病を発症する可能性がある被験者がインスリン負荷状態（低血糖及び高インスリン状態）にあるとき、当該被験者の白血球における上記ａ群に属する遺伝子の発現レベルは正常な発現レベルと異なる変化を示す。したがって、上記ｂ群に属する遺伝子の発現レベルを指標とする場合には、インスリン負荷状態（低血糖及び高インスリン状態）にある被験者から採取された白血球を使用して診断を行うことができる。
【００６０】
将来２型糖尿病を発症する可能性がある被験者がインスリン負荷状態（低血糖及び高インスリン状態）にあるとき、当該被験者の白血球における(a-1)〜(a-32)の遺伝子の発現レベルは正常な発現レベルよりも増加している一方、上記(a-33)〜(a-40)の遺伝子の発現レベルは正常な発現レベルよりも低下している。したがって、上記(a-1)〜(a-32)から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子の発現レベルを指標とする場合には、被験者の白血球における発現レベルが健常者の白血球における発現レベルよりも高いときに、被験者が将来２型糖尿病を発症する可能性があると診断することができる。一方、上記(a-33)〜(a-40)から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子の発現レベルを指標とする場合には、被験者の白血球における発現レベルが健常者の白血球における発現レベルよりも低いときに、被験者が将来２型糖尿病を発症する可能性があると診断することができる。なお、将来２型糖尿病を発症する可能性がある被験者がインスリン負荷状態（低血糖及び高インスリン状態）にあるとき、当該被験者の肝臓における(a-1)〜(a-16)及び(a-33)の遺伝子の発現レベルは正常な発現レベルよりも増加している一方、上記(a-17)〜(a-32)及び(a-34)〜(a-40)の遺伝子の発現レベルは正常な発現レベルよりも低下している。
【００６１】
将来２型糖尿病を発症する可能性がある被験者が絶食状態（低血糖及び低インスリン状態）にあるとき、当該被験者の白血球における上記ｂ群に属する遺伝子の発現レベルは正常な発現レベルと異なる変化を示す。したがって、上記ｂ群に属する遺伝子の発現レベルを指標とする場合には、絶食状態（低血糖及び低インスリン状態）にある被験者から採取された白血球を使用して診断を行うことができる。
【００６２】
将来２型糖尿病を発症する可能性がある被験者が絶食状態（低血糖及び高インスリン状態）にあるとき、当該被験者の白血球における上記(b-1)及び(b-2)の遺伝子の発現レベルは正常な発現レベルよりも増加している一方、上記(b-3)の遺伝子の発現レベルは正常な発現レベルよりも低下している。したがって、上記(b-1)及び／又は(b-2)の遺伝子の発現レベルを指標とする場合には、被験者の白血球における発現レベルが健常者の白血球における発現レベルよりも高いときに、被験者が将来２型糖尿病を発症する可能性があると診断することができる。一方、上記(b-3)の遺伝子の発現レベルを指標とする場合には、被験者の白血球における発現レベルが健常者の白血球における発現レベルよりも低いときに、被験者が将来２型糖尿病を発症する可能性があると診断することができる。なお、将来２型糖尿病を発症する可能性がある被験者が絶食状態（低血糖及び高インスリン状態）にあるとき、当該被験者の肝臓における上記(b-1)の遺伝子の発現レベルは正常な発現レベルよりも増加している一方、上記(b-2)及び(b-3)の遺伝子の発現レベルは正常な発現レベルよりも低下している。
【００６３】
被験者と健常者との間で、白血球における遺伝子の発現レベルを比較する際には、複数の健常者（健常者群）の発現レベルを測定し、その値の分布から正常範囲を設定して、被験者の発現レベルが正常範囲以上になるか正常範囲以下になるかを判別することが好ましい。健常者群は、複数の健常者を任意に選別して構成することができるが、被験者と同年齢又は同世代である健常者から構成することが好ましい。年齢差が遺伝子の発現レベルに与える影響をできるだけ排除するためである。
【００６４】
被験者の血液から白血球を採取する方法は特に限定されるものではなく、例えば、血液中の赤血球を選択的に溶解させた後、遠心分離することによって白血球を採取できる。白血球には、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球及び単球のいずれもが含まれ、検体として用いる白血球は、これらのうちの１種類であってもよいし、２種類以上の混合物であってもよい。
【００６５】
公知のインスリン負荷試験（insuline torelance test：ITT）に準じて被験者にインスリンを投与することにより、被験者をインスリン負荷状態にすることができる。被験者へのインスリンの投与は、一定期間（例えば一晩)の絶食の後に行うことが好ましい。被験者にインスリンを投与する方法は特に限定されるものではないが、一般的には静脈内投与又は皮下投与が採用される。被験者に投与するインスリンとしては、インスリン製剤を使用することができる。インスリン製剤としては、速効型インスリン製剤を使用することが好ましい。速効型インスリン製剤によれば、被験者を速やかにインスリン負荷状態にすることができる。インスリン製剤の剤形は、投与方法に応じて適宜選択することができる。具体的には、一晩絶食とした後、0.1 U/kgの速効型インスリンを静注することにより被験者をインスリン負荷状態にすることができる。インスリン製剤の投与量は、被験者の年齢、性別、体重、投与経路等の条件に応じて適宜調節することができる。被験者からの採血は、被験者がインスリン負荷状態となった後に行う。速効型インスリン製剤を使用する場合、被験者からの採血は、インスリン投与６〜１５分後、好ましくはインスリン投与１５分後に行うことができる。採血後、被験者にグルコース（ブドウ糖）を投与して、診断後の低血糖を防止することが好ましい。
【００６６】
本発明において「遺伝子の発現レベル」には、遺伝子のｍＲＮＡへの転写レベル及びタンパク質への翻訳レベルが含まれる。したがって、遺伝子の発現レベルは、検体におけるｍＲＮＡ又はタンパク質の存在量に基づいて測定することができる。
【００６７】
ｍＲＮＡの存在量の測定にあたっては、公知の遺伝子解析技術、例えば、ハイブリダイゼーション技術（例えば、ノーザンハイブリダイゼーション法、ドットブロット法、ＤＮＡマイクロアレイ法等）、遺伝子増幅技術（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ等）等を利用することができる。
【００６８】
ハイブリダイゼーション技術又は遺伝子増幅技術を利用してｍＲＮＡの存在量を測定する場合、上記(a-1)〜(a-40)の遺伝子に対しては、それぞれ下記(c-1)〜(c-40)のオリゴ／ポリヌクレオチドを、上記(b-1)〜(b-3)の遺伝子に対しては、それぞれ下記(d-1)〜(d-3)のオリゴ／ポリヌクレオチドをプローブ又はプライマーとして利用することができる。
【００６９】
ｃ群
(c-1) ＡｇＸ−１抗原をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-2) ＤＮｂ−５をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-3) ＤＯＣ１をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-4) アタキシン２結合タンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-5) ＡＴＰ結合カセットタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-6) Ｉｎｔ−３をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-7) ＤＮＡポリメラーゼλをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-8) Ｍｕｎｃ１８−１をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-9) ロイシンリッチリピートタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-10) ＰＤＺドメインアクチン結合タンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-11) ｒｐＳ６をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-12) スフィンゴシンキナーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-13) ミオチューブラリンをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-14) ジハイドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-15) ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼインヒビタータンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-16) ペルオキシダーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-17) 切断促進因子（cleavage stimulation factor）をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-18) Ｄｖｌ−２をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-19) ＰＩＮ１をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-20) ｓｒｃホモロジーコラーゲンタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-21) １０−ホルミルテトラハイドロフォレートデハイドロゲナーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-22) アデニルシクラーゼタイプＶＩをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-23) Ｃａ２＋依存性アクチベータータンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-24) コレステロール７−α−ハイドロキシラーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-25) シトクロームＰ４５０をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-26) Ｎｒｆ２細胞質性インヒビター（Ｉｎｒｆ２）をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-27) グルタチオンシンテターゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-28) 上皮Ｐ２Ｘ受容体をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-29) スクアレンエポキシダーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-30) ミエリンベーシックタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-31) ＴＨＴＲ−１をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-32) 補体第２成分をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-33) チミジンキナーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-34) ＨＳＰＣ２０２をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-35) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-36) グリオーマ腫瘍サプレッサーをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-37) ハプトグロビンをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-38) ＭＡＬタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-39) ナトリウム・カリウムＡＴＰアーゼγサブユニットをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(c-40) アルデヒドデヒロゲナーゼをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
【００７０】
ｄ群
(d-1) ＢＲＧ１関連因子２５０ａをコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(d-2) 補体第２成分をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
(d-3) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）をコードする核酸にハイブリダイズし得るオリゴ／ポリヌクレオチド
【００７１】
所定のタンパク質をコードする「核酸」にはＤＮＡ及びＲＮＡの両者が含まれ、例えば、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ｃＲＮＡ等が含まれる。オリゴ／ポリヌクレオチドを構成するヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び非天然型ヌクレオチドのいずれであってもよい。オリゴヌクレオチドの塩基長は通常１５〜１００塩基、好ましくは１８〜４０塩基であり、ポリヌクレオチドの塩基長は通常２００〜３０００塩基、好ましくは５００〜１０００塩基である。
【００７２】
上記ｃ及びｄ群に属する各オリゴ／ポリヌクレオチドの塩基配列は、各オリゴ／ポリヌクレオチドがハイブリダイズし得る核酸の塩基配列に基づいて設計することができる。例えば、上記ａ及びｂ群に属する各遺伝子からコード領域（ＣＤＳ）を選択し、当該領域にハイブリダイズするように、オリゴ／ポリヌクレオチドの塩基配列を設計することができる。また、コード領域の５'末端側又は３'末端側に隣接する領域にハイブリダイズし得るように、あるいは、コード領域からその５'末端側又は３'末端側に隣接する領域にわたる領域にハイブリダイズし得るように設計することもできる。設計したオリゴ／ポリヌクレオチドについては、実際にプライマーやプローブとして利用して、所定の核酸にハイブリダイズするか否かを確認することが好ましい。上記ｃ及びｄ群に属する各オリゴ／ポリヌクレオチドには、制限酵素認識配列；タグ；蛍光色素、ラジオアイソトープ等の標識を付加することができる。
【００７３】
ｍＲＮＡの存在量の具体的測定方法について、ＲＴ−ＰＣＲを利用する場合を例にして説明する。被験者の血液から採取した白血球から全ＲＮＡを抽出し、抽出した全ＲＮＡからｃＤＮＡを合成した後、合成したｃＤＮＡを鋳型とし、当該ｃＤＮＡにハイブリダイズし得るプライマーセットを用いてＰＣＲを行い、ＰＣＲ増幅断片を定量することによってｍＲＮＡの存在量を測定する。この際、ＰＣＲは、ＰＣＲ増幅断片生成量が初期鋳型ｃＤＮＡ量を反映するような条件（例えば、ＰＣＲ増幅断片が指数関数的に増加するＰＣＲサイクル数）で行う。
【００７４】
ＰＣＲ増幅断片の定量方法は特に限定されるものではなく、ＰＣＲ増幅断片の定量には、例えば、ラジオアイソトープ（ＲＩ）を用いた定量方法、蛍光色素を用いた定量方法等を利用することができる。
ＲＩを用いた定量方法としては、例えば、(i) 反応液にＲＩ標識したヌクレオチド（例えば32Ｐ標識されたｄＣＴＰ等）を基質として加えておき、ＰＣＲ増幅断片に取り込ませてＰＣＲ増幅断片をＲＩ標識し、ＰＣＲ増幅断片を電気泳動等で分離した後、放射活性を測定してＰＣＲ増幅断片を定量する方法、(ii) ＲＩ標識したプライマーを用いることによりＰＣＲ増幅断片をＲＩ標識し、ＰＣＲ増幅断片を電気泳動等で分離した後、放射活性を測定してＰＣＲ増幅断片を定量する方法、(iii) ＰＣＲ増幅断片を電気泳動した後、メンブランにブロッティングし、ＲＩ標識したプローブをハイブリダイズさせ、放射活性を測定してＰＣＲ増幅断片を定量する方法等が挙げられる。放射活性は、例えば、液体シンチレーションカウンター、Ｘ線フィルム、イメージングプレート等を用いて測定することができる。
【００７５】
蛍光色素を用いた定量方法としては、(i) 二本鎖ＤＮＡにインターカレートする蛍光色素（例えば、エチジウムブロマイド（EtBr）、SYBR GreenI、PicoGreen等）を用いてＰＣＲ増幅断片を染色し、励起光の照射によって発せられる蛍光強度を測定してＰＣＲ増幅断片を定量する方法、(ii) 蛍光色素で標識したプライマーを用いることによりＰＣＲ増幅断片を蛍光色素で標識し、ＰＣＲ増幅断片を電気泳動等で分離した後、蛍光強度を測定してＰＣＲ増幅断片を定量する方法等が挙げられる。蛍光強度は、例えば、ＣＣＤカメラ、蛍光スキャナー、分光蛍光光度計等を用いて測定することができる。
【００７６】
ＲＴ−ＰＣＲを利用する場合には、例えばABI PRISM 7700（Applied Biosystems社）等の市販の装置を利用して、遺伝子増幅過程をリアルタイムでモニターリングすることにより、ＰＣＲ増幅断片のより定量的な解析を行うことができる。
遺伝子の発現レベルの測定値は、発現レベルが大きく変動しない遺伝子（例えば、β−アクチン遺伝子、ＧＡＰＤＨ遺伝子等のハウスキーピング遺伝子）の発現レベルの測定値に基づいて補正することが好ましい。
【００７７】
タンパク質の存在量の測定にあたっては、公知のタンパク質解析技術、例えば、抗体又はその断片を利用したウェスタンブロッティング法、免疫沈降法、ＥＬＩＳＡ等を利用することができる。この際、上記(a-1)〜(a-39)の遺伝子に対しては、それぞれ下記(e-1)〜(e-40)の抗体又はその断片を、上記(b-1)〜(b-3)の遺伝子に対しては、それぞれ下記(f-1)〜(f-3)の抗体又はその断片を利用することができる。
【００７８】
ｅ群
(e-1) ＡｇＸ−１抗原に反応し得る抗体又はその断片
(e-2) ＤＮｂ−５に反応し得る抗体又はその断片
(e-3) ＤＯＣ１に反応し得る抗体又はその断片
(e-4) アタキシン２結合タンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-5) ＡＴＰ結合カセットタンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-6) Ｉｎｔ−３に反応し得る抗体又はその断片
(e-7) ＤＮＡポリメラーゼλに反応し得る抗体又はその断片
(e-8) Ｍｕｎｃ１８−１に反応し得る抗体又はその断片
(e-9) ロイシンリッチリピートタンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-10) ＰＤＺドメインアクチン結合タンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-11) ｒｐＳ６に反応し得る抗体又はその断片
(e-12) スフィンゴシンキナーゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-13) ミオチューブラリンに反応し得る抗体又はその断片
(e-14) ジハイドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-15) ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼインヒビタータンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-16) ペルオキシダーゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-17) 切断促進因子（cleavage stimulation factor）に反応し得る抗体又はその断片
(e-18) Ｄｖｌ−２に反応し得る抗体又はその断片
(e-19) ＰＩＮ１に反応し得る抗体又はその断片
(e-20) ｓｒｃホモロジーコラーゲンタンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-21) １０−ホルミルテトラハイドロフォレートデハイドロゲナーゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-22) アデニルシクラーゼタイプＶＩに反応し得る抗体又はその断片
(e-23) Ｃａ２＋依存性アクチベータータンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-24) コレステロール７−α−ハイドロキシラーゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-25) シトクロームＰ４５０に反応し得る抗体又はその断片
(e-26) Ｎｒｆ２細胞質性インヒビター（Ｉｎｒｆ２）に反応し得る抗体又はその断片
(e-27) グルタチオンシンテターゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-28) 上皮Ｐ２Ｘ受容体に反応し得る抗体又はその断片
(e-29) スクアレンエポキシダーゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-30) ミエリンベーシックタンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-31) ＴＨＴＲ−１に反応し得る抗体又はその断片
(e-32) 補体第２成分に反応し得る抗体又はその断片
(e-33) チミジンキナーゼに反応し得る抗体又はその断片
(e-34) ＨＳＰＣ２０２に反応し得る抗体又はその断片
(e-35) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）に反応し得る抗体又はその断片
(e-36) グリオーマ腫瘍サプレッサーに反応し得る抗体又はその断片
(e-37) ハプトグロビンに反応し得る抗体又はその断片
(e-38) ＭＡＬタンパク質に反応し得る抗体又はその断片
(e-39) ナトリウム・カリウムＡＴＰアーゼγサブユニットに反応し得る抗体又はその断片
(e-40) アルデヒドデヒロゲナーゼに反応し得る抗体又はその断片
【００７９】
ｆ群
(f-1) ＢＲＧ１関連因子２５０ａに反応し得る抗体又はその断片
(f-2) 補体第２成分に反応し得る抗体又はその断片
(f-3) ＡＴＦ（Activating Transcription. Factor）に反応し得る抗体又はその断片
【００８０】
「抗体」には、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体のいずれもが含まれ、「抗体の断片」には、所定のタンパク質に反応し得る限り、いかなる断片も含まれる。抗体の断片としては、例えば、Fab断片、F(ab)'2断片、単鎖抗体(scFv)等が挙げられる。「反応し得る」には、所定のタンパク質のいずれの部分と反応する場合も含まれる。抗体又はその断片は、所定のタンパク質には反応するが、白血球に含まれる他のタンパク質には反応しないことが好ましい。
【００８１】
上記ｅ及びｆ群に属する各抗体は、例えば、次のようにして得ることができる。免疫用抗原としては、所定のタンパク質の一部又は全部を利用することができる。免疫用抗原としては、例えば、(i) 所定のタンパク質を発現している細胞又は組織の破砕物又はその精製物、(ii) ＤＮＡ組換え技術を用いて、所定のタンパク質をコードするｃＤＮＡを大腸菌、昆虫細胞又は動物細胞等の宿主に導入して発現させた組換えタンパク質、(iii) 化学合成したペプチド等を利用することができる。
【００８２】
ポリクローナル抗体の作製に当たっては、まず、免疫用抗原を用いてラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ウマ、ウシ等の哺乳動物を免疫する。免疫の際には、抗体産生誘導する為に、フロイント完全アジュバント(FCA)、フロイント不完全アジュバント(FIA)等の免疫助剤を用いてエマルジョン化した後、複数回の免疫することが好ましい。インスリンシグナル伝達制御タンパク質に対する抗体力価を測定し、抗体力価が上昇した後に採血し、抗血清を得る。
【００８３】
モノクローナル抗体の作製に当たっては、ポリクローナル抗体の場合と同様に免疫用抗原を用いて哺乳動物を免疫した後、抗体産生細胞を採取する。抗体産生細胞としては、例えば、脾臓細胞、リンパ節細胞、胸腺細胞、末梢血細胞等が挙げられるが、脾臓細胞が一般的に利用される。次いで、ハイブリドーマを得るために、抗体産生細胞とミエローマ細胞との細胞融合を行う。細胞融合処理後、選択培地を用いて培養し、目的とするハイブリドーマを選別する。次いで、増殖したハイブリドーマの培養上清中に、目的とする抗体が存在するか否かをスクリーニングする。次いで、限界希釈法、軟寒天法、フィブリンゲル法、蛍光励起セルソーター法等によりハイブリドーマのクローニングを行い、最終的にモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを取得する。取得したハイブリドーマからモノクローナル抗体を採取する方法としては、通常の細胞培養法等を利用できる。また、ハイブリドーマをマウス等の腹腔内に移植した後、腹水を採取し、当該腹水からモノクローナル抗体を取得することもできる。
【００８４】
ポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体の精製が必要とされる場合には、硫酸アンモニウムによる塩析、ゲルクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー等の方法を適宜選択して又はこれらを組み合わせて利用することができる。
【００８５】
抗体又はその断片を用いてタンパク質の発現量を定量する際には、例えば、放射能免疫測定法(RIA)、酵素免疫測定法(EIA)、化学発光測定法（CLIA）、蛍光免疫測定法(FIA)等を利用できる。具体的には、物理吸着や化学結合等により抗体を結合させた固相担体（例えば、イムノプレート、ラテックス粒子等）を用いて、検体中の所定タンパク質を捕捉した後、捕捉された所定タンパク質を、固相担体に固定化した抗体とは所定タンパク質に対する抗原認識部位が異なる標識化抗体（例えば、ペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ等の酵素、フロレッセンス、ウンベリフェロン等の蛍光物質等で標識した抗体）を用いて定量することができる。
【００８６】
タンパク質の存在量の測定は、タンパク質の活性を測定することによって行うこともできる。タンパク質の活性は、例えば、当該タンパク質に反応し得る抗体又はその断片を利用したウェスタンブロッティング法、ＥＬＩＳＡ法等の公知の方法によって測定することができる。
【００８７】
本発明の２型糖尿病予防・治療効果を有する物質のスクリーニング方法では、所定状態の２型糖尿病モデル動物に試験物質を投与した後、前記動物の血液から採取した白血球における所定遺伝子の発現レベルの変化を指標として、前記試験物質の２型糖尿病予防・治療効果を判定する。判定の際、２型糖尿病モデル動物からのサンプリングが必要となる組織は血液であり、血液は他の組織に比べてサンプリングが容易であるので、本発明のスクリーニングによれば、試験物質が２型糖尿病予防・治療効果を有するか否かを簡易に判定し、２型糖尿病予防・治療効果を有する物質を迅速にスクリーニングすることができる。
【００８８】
本発明のスクリーニング方法において指標とする遺伝子は、上記ａ群又はｂ群から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子である。上記ａ群又はｂ群から選択された２種類以上の遺伝子を指標とする場合には、スクリーニング精度の向上を図ることができる。
【００８９】
２型糖尿病モデル動物がインスリン負荷状態（低血糖及び高インスリン状態）にあるとき、当該２型糖尿病モデル動物の白血球における上記ａ群に属する遺伝子の発現レベルは正常な発現レベルと異なる変化を示す。したがって、上記ａ群に属する遺伝子の発現レベルの変化を指標とする場合には、インスリン負荷状態（低血糖及び高インスリン状態）にある２型糖尿病モデル動物から採取された白血球を使用することができる。
【００９０】
２型糖尿病モデル動物がインスリン負荷状態（低血糖及び高インスリン状態）にあるとき、当該２型糖尿病モデル動物の白血球における上記(a-1)〜(a-32)から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子の発現レベルは正常な発現レベルよりも増加している一方、上記(a-33)〜(a-40)から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子の発現レベルは正常な発現レベルよりも低下している。したがって、上記(a-1)〜(a-32)から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子の発現レベルの変化を指標とする場合には、白血球における発現レベルが試験物質の投与よって低下し、試験物質投与後の発現レベルが正常な発現レベル又はそれに近いレベルまで回復したときに、試験物質が２型糖尿病予防・治療効果を有すると判定することができる。一方、上記(a-33)〜(a-40)から選択された１種類又は２種類以上の遺伝子の発現レベルの変化を指標とする場合には、白血球における発現レベルが試験物質の投与によって増加し、試験物質投与後の発現レベルが正常な発現レベル又はそれに近いレベルまで回復したときに、試験物質が２型糖尿病予防・治療効果を有すると判定することができる。
【００９１】
２型糖尿病モデル動物が絶食状態（低血糖及び低インスリン状態）にあるとき、当該２型糖尿病モデル動物の白血球における上記ｄ群に属する遺伝子の発現レベルは正常な発現レベルと異なる変化を示す。したがって、上記ｂ群に属する遺伝子の発現レベルの変化を指標とする場合には、絶食状態（低血糖及び低インスリン状態）にある２型糖尿病モデル動物から採取された白血球を使用することができる。
【００９２】
２型糖尿病モデル動物が絶食状態（低血糖及び高インスリン状態）にあるとき、当該２型糖尿病モデル動物の白血球における上記(b-1)及び／(b-2)の遺伝子の発現レベルは正常な発現レベルよりも増加している一方、上記(b-3)の遺伝子の発現レベルは正常な発現レベルよりも低下している。したがって、上記(b-1)及び／(b-2)の遺伝子の発現レベルの変化を指標とする場合には、白血球における発現レベルが試験物質の投与によって低下し、試験物質投与後の発現レベルが正常な発現レベル又はそれに近いレベルまで回復したときに、試験物質が２型糖尿病予防・治療効果を有すると判定することができる。一方、上記(b-3)の遺伝子の発現レベルの変化を指標とする場合には、白血球における発現レベルが試験物質の投与によって増加し、試験物質投与後の発現レベルが正常な発現レベル又はそれに近いレベルまで回復したときに、試験物質が２型糖尿病予防・治療効果を有すると判定することができる。
【００９３】
試験物質の種類は特に限定されるものではなく、例えば、高分子化合物、低分子化合物、抗体、タンパク質、ペプチド、核酸、糖質、無機塩類、金属錯体、これらの複合体等が挙げられる。なお、「核酸」には、ＤＮＡ、ＲＮＡ及びこれらの類似体又は誘導体（例えば、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ホスホロチオエートＤＮＡ等）が含まれる。
【００９４】
２型糖尿病モデル動物としては、白血球における所定遺伝子の発現レベルが正常な発現レベルよりも減少している動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ等）が使用される。このような動物は、将来２型糖尿病を発症する可能性がある動物である。
【００９５】
試験物質を投与するモデル動物としては、所定遺伝子の発現レベルを人為的に変化（増加又は低下）させたトランスジェニック動物を利用することもできる。なお、トランスジェニック動物における所定遺伝子の発現レベルの低下には、所定遺伝子の発現レベルが低下している状態の他、所定遺伝子の発現によって生成されたタンパク質の分解が亢進された状態が含まれる。
【００９６】
公知のインスリン負荷試験（insuline torelance test：ITT）に準じて２型糖尿病モデル動物にインスリンを投与することにより、２型糖尿病モデル動物をインスリン負荷状態にすることができる。
【００９７】
本発明のオリゴ／ポリヌクレオチドアレイにおいて、支持体に固定されたオリゴ／ポリヌクレオチドには上記ｃ又はｄ群に属する２種類以上のオリゴ／ポリヌクレオチドが含まれる。したがって、本発明のオリゴ／ポリヌクレオチドアレイを利用すれば、上記ａ又はｂ群に属する２種類以上の遺伝子の発現レベルを指標とした診断又はスクリーニングを同時に並行して行うことができ、診断精度又はスクリーニング精度の向上を図ることができる。
【００９８】
支持体の材質は、オリゴ／ポリヌクレオチドアレイを使用した測定で使用される各種液体に対して不溶性である限り特に限定されるものではなく、例えば、プラスチック；鉄、銅、アルミニウム等の金属；ガラス；セラミックス；これらの複合材料等が挙げられる。支持体の形状は特に限定されるものではなく、例えば、平板状等が挙げられる。支持体は多孔質であってもよいし無孔質であってもよいが、多孔質である場合には、支持体の表面積が増加するので、支持体の表面により多くのオリゴ／ポリヌクレオチドを固定することができる。
【００９９】
オリゴ／ポリヌクレオチドは、その種類を支持体上の位置に基づいて識別できるように、支持体上に固定することが好ましい。支持体に固定されるオリゴ／ポリヌクレオチドの量は、所定遺伝子の発現レベルを測定できる限り特に限定されるものではなく、例えば、ＰＣＲ増幅断片を利用して、過剰量のオリゴ／ポリヌクレオチドを支持体に固定することができる。支持体には上記ｃ又はｄ群に属するオリゴ／ポリヌクレオチド以外のオリゴ／ポリヌクレオチドが固定されていてもよい。
【０１００】
オリゴ／ポリヌクレオチドは、例えば、静電結合、共有結合、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−低分子相互作用等を利用して支持体の表面に固定することができ、このような固定化が可能となるように、公知の技術を用いて支持体の表面又はオリゴ／ポリヌクレオチドに適当な化学修飾を施すことができる。
【０１０１】
静電結合を利用する場合には、例えば、支持体の表面をポリカチオン性物質でコーティングする。「カチオン性物質」とは、分子中にカチオン性基を有する物質を意味し、カチオン性物質は静電的相互作用により核酸と複合体を形成することができる。カチオン性基としては、例えば、アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基等のモノアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジアルキルアミノ基；イミノ基；グアニジノ基等が挙げられ、カチオン性物質としては、例えば、カチオン性基を有する高分子；ポリリジン、ポリアルギニン、リジンとアルギニンの共重合体等の塩基性アミノ酸の単独重合体若しくは共重合体又はこれらの誘導体；ポリエチレンイミン等のポリカチオン性ポリマー等が挙げられる。
【０１０２】
共有結合を利用する場合には、例えば、支持体の表面又はプローブに存在する官能基を利用して共有結合を形成させる。共有結合を形成し得る官能基の具体例として、カルボキシル基、アミノ基、水酸基等が挙げられる。支持体の表面にカルボキシル基が存在する場合には、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）等のカルボジイミド類でカルボキシル基を活性化させた後、プローブに存在するアミノ基と反応させることにより、支持体とオリゴ／ポリヌクレオチドとをアミド結合させることができる。また、支持体の表面にアミノ基が存在する場合には、無水コハク酸等の環状酸無水物を用いてアミノ基をカルボキシル基に変換した後、オリゴ／ポリヌクレオチドに存在するアミノ基と反応させることにより、支持体とオリゴ／ポリヌクレオチドとをアミド結合させることができる。
【０１０３】
この他、ストレプトアビジン又はアビジン／ビオチン、マルトース結合タンパク質／マルトース、ポリヒスチジンペプチド／ニッケルやコバルト等の金属イオン、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ／グルタチオン、カルモジュリン／カルモジュリン結合ペプチド、ＡＴＰ結合タンパク質／ＡＴＰ、核酸／相補的核酸、受容体タンパク質／リガンド、酵素／基質、抗体／抗原、ＩｇＧ／プロテインＡ等の特異的相互作用を利用して、オリゴ／ポリヌクレオチドを支持体に固定することができる。
【０１０４】
本発明のキットは、白血球における遺伝子の発現レベルを測定するための試薬として、上記ｃ又はｄ群に属する２種類以上のオリゴ／ポリヌクレオチド、あるいは上記ｅ又はｆ群に属する２種類以上の抗体又はその断片を含む。したがって、本発明のキットを利用すれば、上記ａ又はｂ群に属する２種類以上の遺伝子の発現レベルを指標とした診断又はスクリーニングを同時に並列して行うことができ、診断精度又はスクリーニング精度の向上を図ることができる。
【０１０５】
本発明のキットは、上記ｃ又はｄ群に属する２種類以上のオリゴ／ポリヌクレオチド、あるいは上記ｅ又はｆ群に属する２種類以上の抗体又はその断片を含む限り、いかなる形態であってもよく、任意の試薬、器具等を含むことができる。
【０１０６】
本発明のキットが、上記ｃ又はｄ群に属する２種類以上のオリゴ／ポリヌクレオチドを含む場合には、ＰＣＲに必要な試薬（例えばＨ２Ｏ、バッファー、ＭｇＣｌ２、ｄＮＴＰミックス、Ｔａｑポリメラーゼ等）、ＰＣＲ増幅断片の定量に必要な試薬（例えばＲＩ、蛍光色素等）、ＤＮＡマイクロアレイ、ＤＮＡチップ等の１種類又は２種類以上を含むことができる。
【０１０７】
本発明のキットが、上記ｅ又はｆ群に属する２種類以上の抗体又はその断片を含む場合には、抗体又はその断片を固定化するための固相担体（例えば、イムノプレート、ラテックス粒子等）、抗γ−グログリン抗体（二次抗体）、抗体（二次抗体を含む）又はその断片の標識（例えば、酵素、蛍光物質等）、各種試薬（例えば、酵素基質、緩衝液、希釈液等）等の１種類又は２種類以上を含むことができる。
【実施例】
【０１０８】
以下に実施例を示し、本発明について具体的に説明する。
１．方法及び材料
（１）疾患モデルラット
２型糖尿病モデルラットとして、大塚製薬(株)徳島研究所で系統維持されている雄性のOLETF(Otsuka-Long-Evans-Tokushima-Fatty)ラットを使用し、対照群のラットとして、同研究所で系統維持されているLETO(Long-Evans-Tokushima-Otsuka)ラットを使用した。OLETFラットは、２型糖尿病(インスリン非依存型糖尿病)に類似した症状を示す自然発症糖尿病モデル動物であり(Kawano,K.ら, Diabetes Res Clin Pract, 1994. 24 Suppl p.S317-20)、LETOラットは、糖尿病を発症しないコントロール動物である。OLETF及びLETOラットは、４週齢で大塚製薬(株)徳島研究所より供与された。ラットは、人工照明による明暗環境下(明期7:00〜21:00、暗期21:00〜7:00)、一定温度(22℃±0.5℃)、相対湿度(58％)の動物実験室内で飼育し、固形飼料及び水を自由に摂取させた。動物実験は北海道大学動物実験委員会の規定に沿って行った。
【０１０９】
（２）発症チェック
5〜31週齢にわたり、各週齢のOLETF及びLETOラットの血糖値を腹腔内糖負荷試験（Intraperitoneal Glucose Tolerance Test, IPGTT）により測定した(n=6)。12時間絶食後、1g/kg Bwのグルコース生理食塩水溶液を腹腔内投与した。投与1時間後に尾静脈より採血した血液を氷上に30分間静置し、9000rpmで2分間、4℃で遠心分離して血清を得た。生理食塩水で3倍に希釈した血清20μLをサンプルとし、グルコースB-テストワコー（和光純薬）を用いて、グルコースオキシダーゼ法により血糖値を測定した。
【０１１０】
（３）血液及び肝臓サンプルの採取条件
発症モニタリングの結果から、６週齢OLETFラットを発症前モデルとして用いた。絶食負荷群は12時間絶食後のラットから、インシュリン負荷群は12時間絶食後に豚膵臓由来インスリン(SIGMA)を5U/kg Bw腹腔内投与し、投与１時間後のラットから、全血と肝臓をサンプリングした(n=6)。麻酔による血糖値の上昇が観察されたため、サンプリングは非麻酔下で行った。ラットの頸椎脱臼後、断頭により全血をサンプリングし、その後、肝臓のサンプリングを行った。インシュリン投与量はラットのIPITTの情報をもとに決定した。
【０１１１】
（４）白血球及び肝臓からのRNA抽出
全血2.5mlをパクスジーンRNA真空採血管（PreAnalytic）に採取後、室温で２時間静置して赤血球を溶血させた。その後、白血球からのRNA採取をPAXgene Blood RNA Kit (QIAGEN)を用いて行った。採取した肝臓は直ちに液体窒素中で凍結させ、実験に用いるまで-80℃保存した。保存した肝臓からTRIZOL Reagent (Invitrogen) を用いてRNAを採取し、QIAGEN RNeasy Mini Kit (QIAGEN)を用いて精製した。RNA精製ではQIAGEN RNase-Free DNase Digest Setを併用してゲノムDNAを除去した。方法はすべて推奨されている方法に従って行った。精製RNAは使用まで-80℃で保存した。
【０１１２】
（５）プローブ作製とラベル化
アレイ実験において、ラット個体間の遺伝子発現変動差をノーマライズするために、同一採取条件のサンプルRNAを５μgずつ６匹分プールした。混合RNAを鋳型として逆転写反応を行い、ラベル化cDNAの調製をcDNAラベル化キット（Part No. G2557A, Agilent Technologies）を用いて行った。OLETFラットからのRNAサンプルをCyanine5-dCTP(Perkin-Elmer,NEN NEL577)で、LETOラットからのRNAサンプルをCyanine3-dCTP(Perkin-Elmer, NEN NEL576)を用いてラベルした。未反応dNTPsをQIAquick PCR Purification Kit (Invitrogen)を用いて除去したのち、cDNAマイクロアレイ実験に用いた。実験方法は推奨されるプロトコールに従って行った。
【０１１３】
（６）プローブのcDNAマイクロアレイへのハイブリダイゼーション
実験にはRat cDNA Microarray Kit (Prt No. G4105A, Agilent Technologies)を用いた。OLETF及びLETOラットのそれぞれから調製したラベル化cDNAを混合し、方位マーカーとしてDeposition Control (Invitrogen)、mouse Cot-1 cDNA (Invitrogen)を加えてハイブリダイゼーション溶液を調製した。ハイブリダイゼーションは65℃で17時間行った。ハイブリダイゼーション終了後、0.5×SSC及び0.01% SDSを含む洗浄液でアレイスライドグラスを室温で５分間洗浄した。さらに２回目の洗浄は0.06×SSC中、室温で２分間行った。洗浄液を遠心して除去した後、スキャンまでの間遮光ケースに保管して、蛍光色素の退色を防止した。実験方法は推奨されるプロトコールに従って行った。
【０１１４】
（７）マイクロアレイスキャン
スライドガラスをGenePix4000B (Axon Instruments, Inc)を用いてスキャンした。Cy3の測定には532nm，Cy5の測定には635nmのレーザーを使用した。作製した16 bit TIFF画像をGenePix3.0 (Axon Instruments) を用いて解析した。各スポットのシグナル強度の平均値からバックグラウンド強度の中央値を差し引き、Unigene及びGenBankのaccession番号と共にマイクロソフトExcelデータとして入力した。“Agilent Blank”、“Incyte Blank”及び“Buffer”と表示されたスポットを排除した後、検出された全ての遺伝子を用いて２サンプル間でglobal normalizationを行い、個々の遺伝子の相対的発現量を算出した。
【０１１５】
（８）クラスタリング解析
ピアソンの積率相関係数によって、遺伝子の発現プロファイル間の類似度を定義して、UPGMA法によって階層的クラスタリングを行った。発現プロファイルは、絶食時及びインスリン投与時のmRNA発現量を肝臓及び白血球で計測したもので、合計で４つの値をもつ。計測値は、Log Ratioで表されている。Log Ratioの定義はCy5(OLETF)の値をCy3(LETO)の値で除した値のLog10値である。
【０１１６】
（９）白血球と肝臓間の共通発現変動遺伝子の抽出
白血球及び肝臓に対し、絶食負荷及びインシュリン負荷をかけた際の合計４種類の遺伝子発現変動データを得た。各条件において、少なくとも１つの条件で発現変動が２倍以上の値を示す遺伝子を抽出した。次に、抽出した遺伝子の発現変動を白血球及び肝臓間で比較し、同一負荷条件において両臓器間で共に２倍以上の発現変動を示す遺伝子を共通発現変動遺伝子とした。
【０１１７】
（１０）統計処理
血糖測定値は平均値±標準偏差で示した。郡間の比較はStudent’s t-testを用いて両側検定をおこない、p＜0.05を統計学的有意差とみなした。
【０１１８】
２．結果
（１）血糖値モニタリング
一般的に２型糖尿病疾患モデルは生育環境により発症週齢が変化することが知られている。そこで、病態発症前週齢としてどの週齢が適当かを確認した。各週齢のOLETF及びLETOラットの腹腔へグルコース投与(1g/kg)を行い、投与1時間後の血糖値を測定した。一般にIPGTTより血糖値11mMが糖尿病発症の目安とされる。コントロールのLETOラットでは5〜31週齢まで平均して約8mMの血糖値で推移した。一方、OLETFラットでは段階的に血糖値が上昇し、11週齢以降で顕著な耐糖能の悪化を示した（図１）。以上の結果から、６週齢を発症前の週齢として適当と考え、以後の実験では６週齢ラットをサンプリングに用いた。
【０１１９】
（２）白血球と肝臓における網羅的遺伝子発現解析
サンプリングでは、６週齢のOLETFとLETOラットに絶食負荷及びインシュリン負荷を与えた。負荷を与えることで糖尿病感受性遺伝子の発現変化を顕在化させることを目的にした。各６匹のOLETF及びLETOラットの白血球及び肝臓からTotal RNAを抽出し、プールする事で個体差を平均化した後、個々の臓器の遺伝子発現変動をcDNAマイクロアレイで解析した。OLETF及びLETOラット間で４種のサンプリング条件のうち、少なくとも１つの条件で２倍以上の発現差のある遺伝子を抽出したところ、合計1080遺伝子が抽出された。それらの遺伝子を発現変動パターンでクラスタリングしたところ大きく４つのクラスターに分類可能であった。
【０１２０】
臓器間の変動の違いに着目すると、肝臓よりも白血球でより多くの遺伝子の発現が変化していた。肝臓が糖尿病主要組織であることを考えると、肝臓でより多くの遺伝子発現が変動することが予想されたが、今回のアレイ実験では逆の結果が得られた。血球細胞は体内環境変化に対する応答性が高いと考えられることから、白血球でより多くの遺伝子発現変動が観察された可能性がある。
【０１２１】
次に、負荷の違いでは、絶食負荷時よりインシュリン負荷時に、より多くの遺伝子発現変動が確認された。この変化は肝臓でより顕著であり、肝臓でのインシュリン応答が見られる。一方、白血球では、肝臓と比較すると絶食時に発現変動遺伝子が多く見られる。インシュリン負荷時にも発現変動を示す遺伝子の総数は肝臓より多く、変動の程度もインシュリン刺激により増強されていた。白血球においてもインシュリン応答が起こっていると考えられる。しかし、絶食時と比較して、インシュリン負荷により新たに発現変動する遺伝子数が多いのは肝臓であった。これはインシュリン標的臓器である肝臓で白血球より大きなインシュリン応答が起ったためと考えられる。
【０１２２】
発症前OLETFラットの白血球では、絶食下でLETOラットと比較して既に多くの遺伝子発現が変動していた。この遺伝子発現変動は発症と何らかの関連があるものを含むと考えられる。インシュリン負荷により両臓器にインシュリンシグナルが生じた結果、様々な遺伝子発現の変化が起こり、潜在化していた２型糖尿病感受性遺伝子の発現異常が観察された可能性が考えられる。
【０１２３】
次に、臓器、負荷条件の違いにより様々な発現変動を示すこれら1080遺伝子の中から、白血球及び肝臓間で共通して発現変動を示している遺伝子の抽出を試みた。発現パターンによる各クラスターを見ると、クラスター１には一番多くの遺伝子が含まれる。しかし、これらの遺伝子は白血球での発現は亢進しているが、肝臓では発現変化を示していないものが多い。また、クラスター４ではクラスター１とは逆に、白血球での発現は低下しているが、肝臓では発現変化を示していない遺伝子が多く含まれる。クラスター３ではインシュリン負荷時の肝臓でのみ、発現低下を示す遺伝子が含まれる。このような発現パターンを示す遺伝子は同一負荷条件下の両臓器で同時に発現変動を示していないため、抽出対象遺伝子とはしなかった。クラスター２にはインシュリン負荷条件で、両臓器で共に発現が亢進している遺伝子が多く含まれる。クラスター２で示されるような発現変動パターンを示す遺伝子群が、診断用候補遺伝子としての可能性を持つと考えた。
【０１２４】
（３）白血球と肝臓での共通発現変動遺伝子の抽出
1080遺伝子から絶食及びインシュリンのそれぞれの負荷条件時に両臓器間で共通して２倍以上の発現変動を示す遺伝子の抽出を行った。その結果、1080遺伝子のうち57遺伝子が抽出された。両臓器で共通発現変動を示す遺伝子のほとんどはインシュリン負荷条件で検出されている。また、絶食下の肝臓での発現変動はあまり見られない。インシュリン作用により肝臓での転写制御がダイナミックに変化していることを示唆する。また発現亢進している遺伝子が多く、負荷の種類に関わらず白血球で発現が亢進している遺伝子が大部分を占めている。これは発症前のOLETFラットの白血球では、肝臓と共通した遺伝子の発現が恒常的に亢進していることを示している。また、57遺伝子の約半数はインシュリン負荷時に白血球で発現が亢進し、肝臓では低下していた。この遺伝子群にも既知の２型糖尿病感受性遺伝子が複数含まれる。インシュリン刺激により肝臓で発現低下する遺伝子も存在することから、白血球との間で逆相関の関係を示す遺伝子群も診断用遺伝子として重要であることが示唆される。肝臓で絶食時に既に発現低下していた遺伝子群は、インシュリン負荷をかけても発現が亢進することはなかった。インシュリン負荷に反応せず、インシュリン応答性を失っているこれらの遺伝子群は遺伝子発現低下による２型糖尿病に関っている可能性が高く、既知の感受性遺伝子も実際に含まれている。インシュリン負荷をかけて肝臓の遺伝子発現を変化させることは、遺伝子抽出の際の条件の１つとして有用である事が示唆される。
【０１２５】
両臓器間で共通変動を示した57遺伝子のAccession No.、遺伝子名、発現変動値、機能（2型糖尿病と関連する機能）に関する情報を表１及び２に示す。表１及び２中、発現変動値はlog ratioである。
【０１２６】
【表１】
2007082458.tif 000002
【０１２７】
【表２】
2007082458.tif 000003
【０１２８】
絶食時に白血球と肝臓で共に発現が亢進しているものが１遺伝子、白血球で亢進し、肝臓で低下しているものが２遺伝子、両臓器で共に発現低下しているものが１遺伝子抽出された。なお、白血球で発現低下し、肝臓で亢進している遺伝子は確認されなかった。一方、インシュリン負荷時に白血球と肝臓で共に発現が亢進しているものが26遺伝子、白血球で亢進し、肝臓で低下しているものが21遺伝子、白血球で低下し、肝臓で亢進しているものが１遺伝子、両臓器で共に低下しているものが７遺伝子抽出された。これら57遺伝子中、32遺伝子は既知の２型糖尿病感受性遺伝子であった。今回の解析の結果では、これらの遺伝子の発現変動パターンに共通性は見られなかったが、遺伝子数は全体の約58％を占める。これは予想外に白血球において２型糖尿病感受性遺伝子の発現変動が生じていることを示している。同時に、それらの遺伝子は肝臓と共通変動を示していることから、病態を反映した発現変動である可能性が強く示唆される。白血球と肝臓で共通して発現変動を示す遺伝子の網羅的な抽出は本研究において初めて行われたものであり、今回の結果は我々の仮説を強く支持するものである。これらの遺伝子群が白血球で変動している生理学的意味は今回の結果からは明らかではないが、これら既知の２型糖尿病感受性遺伝子群を臨床検査で検出する事ができれば、２型糖尿病の発症前遺伝子診断が現実のものとなる。また、今のところ２型糖尿病との関連性が報告されていない機能未知の27遺伝子のなかに新規２型糖尿病診断用候補遺伝子の存在が示唆される。
【０１２９】
３．考察
本研究ではcDNAマイクロアレイにより網羅的に遺伝子発現を調べることにより、遺伝子診断用候補遺伝子を探索した。SNPsは生来のDNA配列置換を検出する事で疾患遺伝子マーカーを探索する方法であるが、２型糖尿病のように遺伝因子と環境因子が発症に関わる場合、遺伝子配列の差異のみで発症予測を行うには不十分な点が多い。その点cDNAマイクロアレイにより網羅的にmRNA量の変動を調べる事は、環境因子などにより引き起こされるエピジェネティクスの影響を受けた生体内で起こるダイナミックな転写レベルの変化を検出する事が可能である。この点がSNPs解析と比較した際のcDNAマイクロアレイの利点である。
【０１３０】
また、発症前遺伝子診断を行う際に、肝臓などの実質組織を使用するのは容易ではない。血液サンプルを用いることが可能であれば、採取が容易であるためヒトにおける発症前遺伝子診断に有用である。しかし、白血球で病態を反映した２型糖尿病感受性遺伝子の発現変動が検出できるかは不明であった。
【０１３１】
そこで、本研究では、白血球と肝臓から抽出したtotal RNAを用いたcDNAマイクロアレイを行い、網羅的な遺伝子発現変動を調べることで２型糖尿病の遺伝子診断用遺伝子の探索を行い、より多くの診断用候補遺伝子の探索を行った。
【０１３２】
実験の結果、絶食下及びインシュリン負荷条件で２倍以上の発現変動を示した遺伝子は白血球で1052遺伝子、肝臓で384遺伝子であった。絶食下の白血球で400遺伝子、肝臓で68遺伝子、インシュリン負荷条件下の白血球で652遺伝子、肝臓で316遺伝子の発現変動が検出された。驚いたことに、絶食及びインシュリン負荷といった糖や脂質の代謝に影響を与える条件で、肝臓よりも白血球においてその反応性が常に高かった。白血球では生体内の環境を反映したダイナミックな遺伝子発現変動が起こっている事が示唆された。
【０１３３】
次に２倍以上の発現変動を示した遺伝子の中から、白血球及び肝臓間で共通発現変動を示す遺伝子を探索したところ、合計57遺伝子が抽出された。実際に両臓器で共通して発現変動している遺伝子の存在が示された。この事は我々の仮説を支持する新規な結果である。これらの遺伝子は白血球を用いた２型糖尿病遺伝子診断に用いることができる可能性のある候補遺伝子である。そのうち32遺伝子は既知の２型糖尿病感受性遺伝子であった。共通発現変動を示す遺伝子のうち約60％が既知の２型糖尿病感受性遺伝子である事実は、抽出された57遺伝子が単に両臓器での発現変化の共通性を示すのみでなく、白血球で２型糖尿病感受性遺伝子発現がよく反映されている可能性を示唆している。この結果は、白血球の診断ツールとしての有用性を強く支持している。抽出された57遺伝子の中には、糖尿病の主要な要因と考えられているインシュリン抵抗性、糖新生、脂質代謝に深く関わる遺伝子が含まれている。
【０１３４】
グルコーストランスポーターを介した糖の取り込みにより活性化されるグリコーゲン合成に関与する遺伝子の中では、cAMP-dependent protein kinase inhibitor protein (protein kinase A inhibitor) 遺伝子が検出された。protein kinase A inhibitorは肝臓での脂肪酸合成、エネルギー消費を低下させ、肝臓への糖の取込みを低下させる可能性がある。また、Dvl遺伝子はグリコーゲン合成酵素をリン酸化するGlycogen synthase kinaseの活性化を通じて、肝臓でのグリコーゲン産生量を調節する。
【０１３５】
インシュリンシグナル伝達因子であるsrc homology collagen遺伝子はRas複合体を形成するアダプター蛋白質であり、最近２型糖尿病患者の単核球、リンパ球で発現が亢進しているとの報告がなされた。本研究のように、２型糖尿病疾患モデルラットを用いる事で、発症前における遺伝子発現変動の検出が可能であり、疾患モデルを用いる利点がある。Mtm1遺伝子は、PI3-KやMAPKのリン酸化を通してシグナル伝達を制御し、インシュリン抵抗性を誘発する可能性が示唆される。また、rpS6遺伝子はインシュリンシグナルを受けて、DNAやタンパク質合成を制御する事で細胞の恒常性を調節する。
【０１３６】
糖新生に関与する遺伝子として、グルコースのエクソサイトーシスに関与するMunc 18遺伝子が検出された。Munc18はGlucose transporter (GLUT)の細胞内コンパートメントから細胞膜への送達に関与する遺伝子である。
【０１３７】
脂質代謝に関与する遺伝子としてdihydrolipoamide acetyltransferase遺伝子、squalene epoxidase遺伝子、cholesterol 7-alpha-hydroxylase （CYP7A）遺伝子が検出された。Dihydrolipoamide acetyltransferaseはピルビン酸からアセチルCoAを合成する過程で働く。またSqualene epoxidaseはSqualene epoxisideからRanosterolを合成する過程で働き、 CYP7はコレステロールから胆汁酸を合成する過程で働く。これら肝臓で脂質代謝に関わる酵素群の一部が、白血球においても発現変動を示している事は興味深い。
【０１３８】
今回のクラスタリング解析の結果からは、既知の32遺伝子を含めた57遺伝子の発現パターンについて遺伝子機能との相関性は見いだせず、発症との関わりは明らかではない。近年の疾患ゲノム研究では、多様な種のゲノム配列情報と、大規模なトランスクリプトーム、プロテオーム、メタボローム解析の結果を統合したネットワークを構築する事で、原因遺伝子の探索が行われている。今後は、網羅的な遺伝子発現解析により得られた大量の遺伝子発現情報を、バイオインフォマティクスの手法を用いたパターン解析により認識し、分析する事が求められる。疾患診断にシステム生物医学の概念は今後必要不可欠になるであろう。
【０１３９】
白血球を用いた２型糖尿病遺伝子診断システムの開発を行うためには、今後発現変動遺伝子の発症前後の比較、対象臓器を脂肪組織、筋肉に拡張する事が有用である。また種差を考慮したマウス、そしてヒトの検体を用いた解析を行い共通遺伝子の抽出を行うことが必要である。
【図面の簡単な説明】
【０１４０】
【図１】糖負荷試験におけるOLETFラット及びLETOラットの血糖値を示す図である。
【図１】
2007082458.tif 000004
【配列表】
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