(57)【要約】【課題】付与された皮膚中に吸収される或る医薬の能力に影響し、そして活性成分の有効性を低下させる皮膚の表面上の正に荷電した分子のアベイラビリティーを改良し、付与した活性成分の経皮吸収を増進させ、頻繁な付与および／または長期の付与の必要性がない方法の提供。【解決手段】カチオン性成分を局所付与することによりヒトの皮膚の領域を予備処理し、そして活性成分を含む組成物を予備処理された領域に局所付与するヒトの皮膚に局所付与された活性成分の経皮吸収を改良する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カチオン性成分を局所付与することによりヒトの皮膚の領域を予備処理し、そして活性成分を含む組成物を予備処理された領域に局所付与することを特徴とするヒトの皮膚に局所付与された活性成分の経皮吸収を改良する方法。
【請求項２】
カチオン性成分が、カチオン性塩、正に荷電したアミノ酸、第四級アンモニウム塩、カチオン性ポリマーおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる請求項１の方法。
【請求項３】
カチオン性成分を含有する組成物がカチオン性塩からなる請求項１の方法。
【請求項４】
カチオン性成分を含む組成物が水溶液である請求項１の方法。
【請求項５】
カチオン性成分が、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、軽金属塩、有機第一級塩、第二級および第三級アミンおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれるカチオン性塩である請求項１の方法。
【請求項６】
カチオン性成分がアルキルジメチルベンジルアミンである請求項１の方法。
【請求項７】
カチオン性成分が塩化ベンザルコニウムである請求項１の方法。
【請求項８】
カチオン性塩を含む組成物が塩化ベンザルコニウムの５％水溶液からなる請求項４の方法。
【請求項９】
カチオン性成分により皮膚の表面を予備処理し、
皮膚に活性成分を付与し、活性成分の経皮吸収が活性成分単独の付与に比べて増大する
ことを特徴とするヒトの皮膚に局所付与された活性成分の経皮吸収を改良する方法。
【請求項１０】
表面を予備処理する段階が皮膚に予備的組成物を付与することからなる請求項９の方法。
【請求項１１】
予備的組成物が、クリーナー、発泡ゲル、トナーまたはこれらの組み合わせを含む請求項１０の方法。
【請求項１２】
カチオン性成分を含む予備処理剤を皮膚に付与し、
活性成分を付与して予備処理された皮膚を処理し、活性成分の経皮吸収が活性成分単独の付与に比べて増大する
ことを特徴とするヒトの皮膚へ局所付与された活性成分の経皮吸収を改良する方法。
【請求項１３】
予備処理剤を付与する段階が、クリーナー、発泡ゲル、トナーまたはこれらの組み合わせを含む予備的組成物を付与することからなる請求項１２の方法。
【請求項１４】
活性成分を含む組成物がビタミンＣを含む請求項１−１３の何れか１つの項の方法。
【請求項１５】
活性成分を含む組成物が、ビタミンＣの水溶液を含む請求項１４の方法。
【請求項１６】
活性成分を含む組成物が、ビタミンＣ、水および還元糖を含む請求項１４の方法。
【請求項１７】
還元糖が、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトールおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる請求項１６の方法。
【請求項１８】
還元糖が、全組成物の約０．１−約１０重量％の量で存在する請求項１６の方法。
【請求項１９】
ビタミンＣが、全組成物の約５．０−約４０重量％の量で存在する請求項１６の方法。
【請求項２０】
水が、全組成物の約４０−約９６．０重量％の量で存在する請求項１６の方法。
【請求項２１】
水が、全組成物の４０重量％より多い量で存在し、そしてビタミンＣが全組成物の１５重量％より多い量で存在する請求項１６の方法。
【請求項２２】
活性成分を含む組成物のｐＨが約２−約６である請求項１６の方法。
【請求項２３】
活性成分を含む組成物のｐＨが５より低い請求項１６の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所付与された活性剤の優れた経皮吸収を達成する方法に関する。さらに特に、本発明は、活性剤の浸透を向上させるために１つ以上のカチオン性成分によりヒトの皮膚の領域を予備処理する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の特徴を改良するために活性成分を局所付与することは、もしあるとしても、最大の利益を得ることがほとんどなかった。活性成分が付与される皮膚の状態は、活性成分の有効性を低下させる。例えば、皮膚の表面上の正に荷電した分子のアベイラビリティーは、一度付与された皮膚中に吸収される或る医薬の能力に影響し、そして活性成分の有効性を低下させる。正に荷電した分子の低いアベイラビリティーは、低い吸収となり、そして活性成分の有効性を減少させて、所望の有利な結果を得るためには、頻繁な付与および／または長期の付与を要する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従来の技術は、それが医薬または活性成分の即時の浸透のためにカチオン性成分による皮膚の予備処理により活性成分の改良された経皮吸収を示さなかった点で問題であった。従って、治療を要する皮膚への活性成分の経皮吸収を改良する皮膚治療処方における改良に余地が残されていた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
１つ以上のカチオン性成分例えばカチオン性塩またはカチオン含有溶液を局所付与することにより皮膚を予備処理し、次に活性成分を局所付与することは、皮膚における活性成分の経皮吸収を増大させる。
【０００５】
本発明の態様による方法は、単独で行われる個々の段階より良い皮膚治療システムにおける特定の段階を含む。本発明の皮膚治療システムは、１つ以上のカチオン性成分例えばカチオン性塩またはカチオン含有溶液により皮膚を予備処理して、領域への医薬または活性成分の付与をさらに受けやすくする段階、そして予備処理された領域へ１つ以上の医薬または他の活性成分を付与する段階の連続する段階を含む。
【０００６】
本発明は、さらに、活性成分の浸透を活性的に向上させ、および／または、１つ以上の医薬または活性成分の長期の浸透を向上させるために、皮膚の領域に１つ以上の予備処理剤を付与する段階を含む。態様では、本発明は、予備処理カチオン性成分を付与することに関する。本発明は、活性成分単独の付与に比べて、皮膚の２つのレベル（すなわち、表皮および真皮）における活性成分の存在を増大させる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明による処理処方は、カチオン性成分による皮膚の表面の予備処理段階、および皮膚への活性成分の付与段階の連続する段階を含み、活性成分の経皮吸収は、活性成分が未処理の皮膚へ付与されるときに比べて増大する。
【０００８】
本発明の初めの段階は、予備処理である。本発明の処理処方の予備処理段階は、皮膚の領域を１つ以上の医薬または活性成分のそこへの付与をさらに受けやすくするようにデザインされる。カチオン性成分例えば塩またはカチオン性溶液を付与することは、皮膚の表面に付与される医薬および活性成分の浸透を活性的に促進することが分かった。カチオン性成分と組み合わされたクリーニングおよび／または正常化（ｔｏｎｉｎｇ）は、浸透をさらに促進する。
【０００９】
予備処理剤として使用されるのに好適な材料は、皮膚を治療および／またはクリーニングまたは正常にする必要のある皮膚に正の荷電を付与するために予め選択された予備的組成物を含む。予備的組成物の例は、以下に示されそしてカチオン性成分例えばカチオン性塩組成物およびカチオン性溶液、クリーナー組成物および／またはトナー組成物を含む。予備的組成物は、種々のカテゴリーに分類されるが、分類は、以下に述べるカテゴリーに属するこれら予備的組成物にのみ予備的組成物を限定するものでは決してない。
【００１０】
本発明によれば、１つ以上のカチオン性成分は、ヒトの皮膚に利益をあたえる量、例えば正に荷電した分子により皮膚の表面を被覆するのに十分な量で付与される。本明細書で使用されるとき、カチオン性成分は、皮膚に正の荷電を付与する１つ以上の正に荷電した分子を有する任意の成分をいう。カチオン性成分の例は、１つ以上のカチオン性分子、例えばカチオン性塩、正に荷電したアミノ酸、第四級アンモニウム塩、カチオン性ポリマー  およびこれらのカチオン性成分の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００１１】
態様では、本発明による予備処理として使用して好適なカチオン性塩は、所望の効果を達成するために投与される投与量で実質的に有毒ではなくそして顕著な薬理学的活性を独立して有しないカチオン性塩を含む。好適なカチオン性塩の例は、任意の酸性（例えばカルボキシル）基で形成されるカチオン性塩、多価カチオン性塩を含み、単独またはともに組み合わされるか、または他の本明細書で記載されたカチオン性成分と組み合わされるアルカリ土類金属（ＩＩＡ族）、遷移金属（ＩＩＢ、ＩＶＢ、ＶＩＩＢ、ＶＩＩＩＢ、ＩＢ、ＩＩＢ、ＩＩＡ、ＩＶＡ族）および非金属元素（ＩＶＡ、ＶＡ族）のカチオンを含むが、これらに限定されない。ある態様では、カチオン性塩は、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の正に荷電した塩を含む。ある態様では、カチオン性塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）および有機塩を含む。
【００１２】
本発明において使用して好適な製薬上許容できるカチオン性塩は、薬理学的に活性な化合物の遊離のカルボン酸基の中和により形成される任意の塩を含む。中和は、カルボン酸含有化合物を製薬上許容できる金属、アンモニアおよびアミンの塩基と接触させるときに生ずる。これら金属の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムであるが、これらに限定されない。これらアミノの例は、Ｎ−メチルグルカミンおよびエタノールアミンであるが、これらに限定されない。
【００１３】
或る態様では、カチオン性塩は、有機の第一級、第二級および第三級アミン、例えばトリアルキルアミンを含み、トリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、１−エタンアミン、Ｎ、Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ−（低級）アルキルピペラジンおよび任意の他の好適なアミンを含む。アルキルジメチルベンジルアミン塩が特に有用なカチオン性塩である。
【００１４】
或る態様では、好適なカチオン性成分は、正の電荷を有するアミノ酸を含む。正に電荷する好適なアミノ酸の例は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンであるが、これらに限定されない。
【００１５】
或る態様では、塩基性のアミノ酸が、本発明で使用するのに好適である。塩基性のアミノ酸は、中性溶液でアミノ酸のＲ基がプロトンを得て正に電荷されるようになるアミノ酸である。好適な塩基性アミノ酸の例は、リジン、アルギニンおよびヒスチジンを含むが、これらに限定されない。
【００１６】
好適な第四級化合物の例は、塩化ベンザルコニウムおよび／または置換塩化ベンザルコニウム、ジアルキル第四級、Ｎ−（３−クロロアリル）ヘキサミニウムクロリド、塩化ベンズエトニウム、塩化メチルベンズエトニウム、および塩化セチルピリジニウムを含むが、これらに限定されない。或る態様では、塩化ベンザルコニウム例えば５％溶液は、活性溶液例えばビタミンＣ処方物の付与前に皮膚に付与される。
【００１７】
本発明に使用して好適なカチオン性ポリマーの例は、カチオン性多糖類、糖類と合成カチオン性モノマーとのカチオン性コポリマーおよび合成ポリマーを含むが、これらに限定されない。
【００１８】
カチオン性多糖類の例は、５または６炭素の糖に基づくポリマーおよび誘導体を含むが、これらに限定されない。これらは、多糖類の骨格上にカチオン性部分を付与することによりカチオン性にされている。これらのカチオン性多糖類は、１つのタイプの糖または１つより多いタイプすなわちコポリマーからなる。モノマーは、直鎖または分枝鎖の幾何学的配置である。追加の好適なカチオン性多糖類ポリマーは、カチオン性セルロースおよびヒドロキシエチルセルロース、カチオン性糖およびヒドロキシアルキル糖、アラビノースモノマーに基づくカチオン性ポリマー、キシロースポリマーから誘導されたカチオン性ポリマー、フコースポリマーから誘導されたカチオン性ポリマー、フラクトースポリマーから誘導されたカチオン性ポリマー、酸含有糖例えばガラクトロン酸およびグルクロン酸に基づくカチオン性ポリマー、アミノ糖例えばガラクトサミンおよびグルコサミンに基づくカチオン性ポリマー、５および６員環ポリアルコールに基づくカチオン性ポリマー、植物ガムおよび粘液に生ずるガラクトースモノマーに基づくカチオン性ポリマー、マンノースモノマーに基づくカチオン性ポリマーおよびグアガムとして知られているガラクトマンナンコポリマーに基づくカチオン性ポリマーを含む。
【００１９】
本発明の糖類および合成カチオン性モノマーとのカチオン性コポリマーは、以下の糖類を含有するものを含む。グルコース、ガラクトース、マンノース、アラビノース、キシロース、フコース、フラクトース、グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラクチュロン酸および５または６員環ポリアルコール。また含まれるのは、上記の糖類のヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピル誘導体である。糖類がコポリマー中で互いに結合するとき、それらは、いくつかの配置例えば１，４−アルファ、１，４−ベータ、１，３−アルファ、１、３−ベータおよび１，６結合の任意のものを経て結合する。これらのコポリマーに使用される合成カチオン性モノマーは、塩化ジメチルジアリルアンモニウム、ジメチルアミノエチルメチルアクリレート、ジエチルジアリルアンモニウムクロリド、Ｎ、Ｎ−ジアリル、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアンモニウムハライドなどを含む。或る態様では、カチオン性ポリマーは、ポリクアテミウム−５、−６、−７およびこれらポリクアテミウム組成物の組み合わせである。
【００２０】
糖類および合成カチオン性モノマーのコポリマーの例は、セルロース誘導体（例えばヒドロキシエチルセルロース）およびＮ、Ｎ−ジアリル、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアンモニウムクロリドからなるものを含むが、これらに限定されない。
【００２１】
カチオン性合成ポリマーの例は以下のようなものであるが、これらに限定されない。カチオン性ポリアルキレンイミン、カチオン性エトキシポリアルキレンイミン、カチオン性ポリ［Ｎ−［３−（ジメチルアンモニオ）プロピル］−Ｎ′［３−（エチレンオキシエチレンジメチルアンモニオ）プロピル］尿素ジクロリド］、および第四級アンモニウムまたは置換アンモニウムイオンを有するポリマー。或る態様では、カチオン性ポリマーの皮膚コンディショニング剤は、１０００−３００００００の分子量を有するカチオン性グアガムのカチオン性多糖類である。これらのポリマーは、ガラクトマンナンからなる多糖類の骨格を有しそして１アンヒドログルコース単位あたり約０．０４−約０．８０に及ぶカチオン性置換度を有し、置換カチオン性基は、中性の多糖類の骨格への２，３−エポキシプロピル−トリメチルアンモニウムクロリドの付加物である。
【００２２】
追加のカチオン性ポリマーの例は、重合した物質、例えば或る第四級アンモニウム塩、種々の物質のコポリマー例えばヒドロキシルエチルセルロースおよびジアルキルジメチルアンモニウムクロリド、アクリルアミドおよびベータメタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムメトサルフェート、ジメチルサルフェートにより第四級化されたメチルおよびステアリルジメチルアミノエチルメタクリレートの第四級アンモニウム塩、ジエチルサルフェートの反応により形成された第四級アンモニウムポリマー、ビニルピロリドンおよびジメチルアミノエチルメタクリレートのコポリマー、第四級化グアおよびグアガムなどを含むが、これらに限定されない。
【００２３】
或る態様では、カチオン性ポリマーは、以下のものを含む。ポリクアターニウム、−５（アクリルアミドおよびベータ−メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムメトサルフェートのコポリマー）、−６（ジメチルジアリルアンモニウムクロリドのポリマー）、−７（アクリルアミドおよびジメチルジアリルアンモニウムクロリドモノマーのポリマー性第四級アンモニウム塩）、およびこれらカチオン性ポリマーの組み合わせ。
【００２４】
或る態様では、カチオン性ポリマーは、ヒドロキシプロピルグアガムおよび／またはグアヒドロキシプロピルトリモニウムクロリドを含む。
【００２５】
これらカチオン性ポリマーの量は、一般に最低の量は、処方の約０．０５重量％である。一般に、最大の量は、処方の約１０重量％以下である。
【００２６】
本発明によれば、クリーナー予備組成物は、ヒトの皮膚に利益をもたらす量、例えば皮膚から汚れおよび油を除くのに十分な量で皮膚に付与される。一般に、クリーナーは、石けんがなくそして水、洗浄剤、表面活性剤、湿潤剤、皮膚コンディショニング剤、ｐＨ調節剤、抽出物、保存料、香料および着色剤を含むが、しかし、皮膚から汚れおよび油を除くのに好適な任意のクリーナーが使用できる。好適なクリーナーは、市販されており、そして代表的に水性媒体中のアニオン性、カチオン性、両性および／または非イオン性の表面活性剤の組み合わせを含む。クリーナーは、有利には、クレンジング剤がそれらの性質ゆえに必ずしも皮膚により許容できないという周知の事実を相殺するための化合物の組み合わせを含む。クリーナーの油を除く特徴は、皮膚の乾燥および皮膚の炎症をもあらす。クリーナーの製造中に種々の保護的剤を配合することにより、クリーナーは、多くの製品中に見いだされる短所を克服できる。１つの市販されている予備的組成物は、ＣＡ．Ｌｏｎｇ  ＢｅａｃｈのＯＭＰ，Ｉｎｃ．からのＯｂａｇｉ  Ｎｕ−Ｄｅｒｍ（商標）クリーナーである。Ｏｂａｇｉ  Ｎｕ−Ｄｅｒｍ（商標）クリーナーは、水、コカアミドプロピルベタイン、ナトリウムラウロイルオートアミノ酸、ナトリウムラウレスサルフェート、グリセリン、アロエバーバデンシスゲル、グリセルス−７、アプリコットトリエタノールアミン、セージ抽出物、ボラージ抽出物、フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、サポニン、香料および着色剤の組み合わせを含む。
【００２７】
所望により、発泡ゲル予備的組成物が、ヒトの皮膚に利益を与える量、例えば汚れ、油および／または不純物を除いて皮膚を清浄しそして処理をさらに受けやすくする量で付与される。一般に、発泡ゲルは、水、洗浄剤、表面活性剤、湿潤剤、皮膚コンディショニング剤、ｐＨ調節剤、抽出物、保存料、香料および着色剤を含む（しかし、任意の発泡ゲルは、汚れおよび／または油を除くことにより皮膚を清浄にするために付与される）。１つの市販されている組成物は、ＣＡ．Ｌｏｎｇ  ＢｅａｃｈのＯＭＰ，Ｉｎｃ．からのＯｂａｇｉ  Ｎｕ−Ｄｅｒｍ（商標）発泡ゲルである。Ｏｂａｇｉ  Ｎｕ−Ｄｅｒｍ（商標）発泡ゲルは、水、ナトリウムラウリルオートアミノ酸、コカアミドプロピルベタイン、ナトリウムラウレスサルフェート、アロエバーバデンシスゲル、アルファルファ抽出物、ボラージ抽出物、塩化ナトリウム、キサンタンガム、サポニン、フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、香料および着色剤の組み合わせを含む。このクリーナーは、皮膚自体の自然の水分量を損なうことなく皮膚の汚染物を除く。
【００２８】
所望により、トナーがヒトの皮膚に利益を与える量、例えば皮膚のｐＨを低下させつつ皮膚を水和し正常にするのに十分な量で付与される。トナーは、また、鋭敏な皮膚を過剰に乾燥させることなく汚れ、油およびあかを除くことにより助ける。一般に、トナーは、水、皮膚コンディショナー、アストリゼント、ミネラル、モイスチャリング剤、ビタミンおよびこれらのコンプレックス、抗菌剤、クリーナー、抽出物、表面活性剤、抗刺激剤、香料および着色剤を含むが、任意の市販の皮膚トナーが使用できる。１つの市販の組成物は、マンサクの潜在的な刺激または乾燥の作用を緩和するＣＡ．Ｌｏｎｇ  ＢｅａｃｈのＯＭＰ，Ｉｎｃ．からのＯｂａｇｉ  Ｎｕ−Ｄｅｒｍ（商標）トナーである。Ｏｂａｇｉ  Ｎｕ−Ｄｅｒｍ（商標）トナーは、水、アロエバーバデンシスゲル、マンサク蒸留物、カリウムアルム、ナトリウムＰＣＡ、パンテノール、ＤＭＤＭヒダントイン、ポリソルベート８０，アラントイン、セージ抽出物、カレンジュラオフィシナリス抽出物、サポニン、香料および着色剤の組み合わせを含む。
【００２９】
予備処理組成物は、処理されるべき領域へ付与される医薬のタイプに応じて予め選択される。他の予備選択ファクターは、処理されるべき皮膚のタイプ、皮膚の元来の状態、治療されるべき疾患のタイプおよびこれらファクターの組み合わせを含む。
【００３０】
本発明によれば、予備処理される皮膚は、また皮膚へ１つ以上の活性成分を付与することにより処理される。好適な局所付与される医薬または製薬成分は、周知であり、そして市販されている。これらの組成物は、処方中で製薬または医薬組成物を安定し維持する活性成分および不活性成分を含む。
【００３１】
予備処理される皮膚に付与される医薬または活性成分の例は以下の通りであるが、これらに限定されない。医薬および活性成分は、ヒトの皮膚に利益を与える量で付与される。使用される活性成分の量は、選ばれた特定の活性成分および達成されるべき利益を含む多くのファクターに依存するが、一般に、全活性成分含有組成物の約０．０１−１０重量％の量が好適である。或る態様では、活性成分は、全組成物の約０．１−約５重量％の量で存在する。
【００３２】
好適な医薬または活性成分は、種々のクラスに分類できるが、この分類は、本明細書で述べられたカテゴリーに属する活性成分にのみ活性成分を限定するものでは決してない。
【００３３】
皮膚の予備処理される領域に付与される抗菌剤は、すべての抗生物質、抗菌剤および抗菌性ペプチドを含む。使用される抗生物質は、特に、テトラサイクリンおよびテトラサイクリン誘導体の皮膚科学的に許容された塩、ゲンタマイシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カプレオマイシン、リネオマイシン、パロモマイシン、トブラマイシン、エリスロマイシン、トリクロサン、オクトピロックス、パラクロロメタキシレノールナイスタチン、トルナフテート、ミコナゾール塩酸塩、クロロヘキシジングルコン酸塩、クロロヘキシジン塩酸塩、メタンアミン馬尿酸塩、メタンアミンマンデル酸塩、ミノサイクリン塩酸塩、クリンダマイシン、クレオシン、ｂ−ラクタム誘導体例えばアミノペニシリンおよびこれらの混合物を含む。本発明で使用される１つの態様は、クロロヘキシジングルコン酸塩およびトリクロサンを含む。
【００３４】
本発明で使用できる抗菌剤は、単独であるか、または例えば過酸化ベンゾイルおよびサルチル酸と組み合わせて使用される。
【００３５】
本発明で有用な抗菌性ペプチドは、例えばマガイニン、ニシンおよびセクロピンである。
【００３６】
皮膚の予備処理される領域に適用できる抗アクネ剤は、すべての周知の抗アクネ剤を含む。抗アクネ活性成分は、乳酸、ピルビン酸、サルチル酸、尿素およびＮ−アセチルシステイン、レチノイドおよびレチノイドアナログ例えばトレチノイン、シスおよびトランスレチノン酸、レチノールおよびレチノールパルミテート、イソトレチノイン−１３−シス−レチノン酸を含む角質溶解剤、抗生物質および抗菌剤例えばテトラサイクリン、エリスロマイシン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、トリメトプリムサルファメタゾールおよび抗菌性ペプチド（例えばニシン）、ステロイド例えばヒドロコーチゾン、ガンマリノレン酸およびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。使用できるさらなる抗アクネ活性成分は、過酸化ベンゾイル、アルファおよびベータヒドロキシ酸、サルファアセトアミドおよび硫黄およびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。本発明で使用される他の活性成分は、サルチル酸およびレチノイドである。
【００３７】
皮膚の予備処理された領域に付与される抗乾癬活性成分は、すべての周知の抗乾癬化合物を含む。本発明によって使用される抗乾癬活性成分は、サルチル酸、モメタゾンフロエート、コルチコステロイド例えばコーチゾンおよびオルキシクロベタゾールプロピオネービタミンＤ３アナログ例えばカルシポトリエン、メトトレキセート、マスプロコル、トリメタキセートグルコネート、レチノイド、シクロスポリン、パクリタキセル、５−アミノレビュリン酸、ベルガソル、錫−エチルエチオプルプリン、ベンゾポルフィリン誘導体、抗体例えばＡＢＸ−ＩＬ８抗体、ＣＤ１１ａモノクロール抗体およびＩＣＭ３モノクローナル抗体、酵素阻害剤（トリプターゼ阻害剤およびホスホリパーゼＡ−２阻害剤を含む）、アンジオゲネシスブロッキング剤、Ｔ細胞ブロッキング剤およびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【００３８】
皮膚の予備処理された領域に付与される抗湿疹活性成分は、すべての周知の抗湿疹化合物を含む。本発明で有用な抗湿疹活性成分は、尿素、イブニングローズオイル、植物抽出物、ヒドロコーチゾン、免疫調節剤、バナナから得られた脂肪酸と組み合わされたタールおよびこれらの混合物を含む。
【００３９】
本発明において使用される局所麻酔活性成分は、テトラカイン、リドカイン、エディトカイン、ブピバカイン、プラモキシンおよびこれらの混合物を含む。
【００４０】
本発明において使用される抗炎症活性成分は、ステロイド性活性成分例えばヒドロコーチゾンおよび非ステロイド性活性成分（プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体を含む）、ビフェニルカルボン酸誘導体、フェナム酸誘導体、およびオキシカムを含む。抗炎症活性成分は、アセトアミノフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、エロコンおよびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【００４１】
本発明により使用されるビタミン活性成分は、ビタミンＡおよび誘導体（レチノン酸、レチニルアルデヒド、レチンＡ、レチニルパルミテート、アダパレン、およびベータ−カロテン、ビタミンＢ（パンテノール、プロビタミンＢ５、パンテン酸、ビタミンＢ複合因子）、ビタミンＣ（アスコルビン酸およびその塩）および誘導体例えばアスコルビルパルミテート、ビタミンＤ（カルシポトリエン（ビタミンＤ３アナログ）を含む）、ビタミンＥ（その個々の構成成分アルファ−、ベータ−、ガンマ−、デルタ−トコフェロールおよびコトリエノールおよびこれらの混合物を含む）並びにビタミンＥ誘導体（ビタミンＥパルミテート、ビタミンＥリノレートおよびビタミンＥアセテートを含む）、ビタミンＫおよび誘導体、ビタミンＱ（ユビキノン）およびこれらの混合物を含む。安定なビタミンＣ処方物は、さらに以下に記載される。
【００４２】
本発明で使用される活性成分の１つのクラスは、蛋白およびペプチドである。原則として、任意の蛋白またはペプチドは、この技術を使用して製造されそしてこれらの組み換え蛋白からなる油体は、本発明のエマルションに配合される。本発明で使用される蛋白およびペプチドは、酵素例えばプロテアーゼ（例えば、ブロメライン、パパイン、コラゲナーゼ、エラスターゼ）、リパーゼ（例えば、ホスホリパーゼＣ）、エステラーゼ、グルコシダーゼ、剥離酵素、抗体および抗体由来活性成分例えばモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、一本鎖抗体など、レダクターゼ、オキシダーゼ、ペプチドホルモン、天然構造皮膚蛋白例えばエラスチン、コラーゲン、レチキュリンなど、成長因子例えば血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）および表皮由来成長因子（ＥＧＦ）、抗酸化剤例えばスーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼおよびグルタチオン、フリーラジカルスカベンジング蛋白、ＤＮＡ修復酵素例えばＴ４エンドヌクレアーゼ５およびＰ５３、抗菌性ペプチド例えばマガニンおよびセクロピン、牛乳蛋白、絹蛋白またはペプチドおよび任意の活性フラグメント、これらの蛋白およびペプチドの誘導体並びにこれらの混合物を含む。
【００４３】
本発明により使用される抗しわおよびアンチエイジング活性成分は、Ｃ２−Ｃ３０アルファ−ヒドロキシ酸例えばグリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシブタン酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アルファ−ヒドロキシエタン酸、ヒドロキシカプリン酸、ベータヒドロキシ酸例えばサルチル酸およびポリヒドロキシ酸（グルコノラクトン（Ｇ４）を含む）ならびにこれらの酸の混合物を含むヒドロキシ酸を含むが、これらに限定されない。さらなる抗しわ剤は、レチノン酸、ガンマ−リノレン酸、果物酸、甘蔗抽出物および架橋したアルファニュウトリウムのグリコマー、およびこれらの混合物を含む。皮膚ピール剤例えばフェノール、フィチン酸および酢酸も本発明で使用できる。サルチル酸、乳酸およびグリコール酸も本発明で使用される。
【００４４】
美白および漂白剤は、麹酸、乳酸、アスコルビン酸および誘導体例えばマグネシウムアスコルビルホスフェート、アルブチン、ヒドロキノンおよび甘草根を含む。
【００４５】
太陽光によらない日焼け活性成分は、ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）、グリセリルアルデヒド、チロシンおよびチロシン誘導体例えばマリルチロシン、チロシングルコシネートおよびエチルチロシン、ホスホ−ＤＯＰＡ、インドールおよび誘導体およびこれらの混合物を含む。
【００４６】
他の有用な医薬は、痛みを緩和する非ステロイド医薬を含みそして例えばケトプロフェン、フェリナック、イブプロフェン、ピロリカン、ビス（インドール）アルカロイド化合物などを含む。
【００４７】
本発明により使用されるさらなる活性成分は、アミノ酸およびアミノ酸誘導体、昆虫忌避剤、殺かび剤（例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール）、抗ウイルス剤（例えば、アシクロビル）、抗がん剤、植物抽出物、抗痔化合物、抗ふけ化合物、毛髪成長刺激化合物例えばミノキシジルおよびＲｅｖｉｖｏｇｅｎ、抜け毛刺激化合物、核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡおよび誘導体）、抗疥癬剤（例えばパーメスリン）、抗いぼ剤（例えばポドフィロトキシン）並びにこれらの混合物を含む。
【００４８】
従って、本発明で使用される組成物は、バシトラシン、コルチゾン含有組成物、抗体例えばＮｅｏｓｐｏｒｉｎ、ヒドロキノン、抗菌性組成物、胃腸薬、抗真菌薬、依存症改変剤、心血管治療薬、心肺治療薬および肺治療薬、抗炎症化合物、抗アレルギー薬、鎮痛化合物、高血圧治療薬、糖尿病治療薬または製薬化合物、神経治療薬など、並びにそれらの連続的付与などを含む。抗生物質例えばニコチンアミド、クリンダマイシンおよびエリスロマイシンは、アクネを治療するのに局所付与される。他の有用な抗生物質および医薬は、例えばがんの或るタイプを治療するための５−ＦＵ、ミノキシジルなどを含む。
【００４９】
本発明の活性成分を含む組成物は、ビタミンＣを水と混合したとき安定を保つ方法で処方された安定なビタミンＣ組成物を含む。本発明の或る態様による組成物は、皮膚にビタミンＣを浸透させるのを増大させるのに有効である。
【００５０】
本発明の組成物は、水溶液中のビタミンＣおよび成分の独特な混合物を含む。用語「ビタミンＣ」は、本明細書で使用されるとき、抗スコルブチック活性を有する物質に適用される。これらの物質は、例えば、Ｌ−アスコルビン酸（通常アスコルビン酸とよばれる）、Ｌ−アスコルビン酸の塩、Ｌ−デヒドロアスコルビン酸およびＬ−デヒドロアスコルビン酸の塩を含む。Ｌ−アスコルビン酸は、周知の化合物である。
【００５１】
ビタミンＣの好適な塩の形は、アスコルビン酸の中和から形成される任意の塩を含む。その例は、Ｌ−アスコルビン酸モノナトリウム塩を形成するためのナトリウムによるアスコルビン酸の中和により形成されるアスコルビン酸ナトリウムを含む。他の有用な形は、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸マンガン、アスコルビン酸亜鉛、アスコルビン酸モリブデン、アスコルビン酸クロムおよびこれらの組み合わせを含む。
【００５２】
ビタミンＣは、ヒトの皮膚に利益をあたえる量で存在する。或る態様では、ビタミンＣは、ヒトの皮膚の治療または補正を促進するのに十分な量で存在する。存在するビタミンＣは、酸の形、塩の形またはそれらの混合物である。その例として、全組成物の約５−約４０重量％のビタミンＣの量が好適である。或る態様では、ビタミンＣは、全組成物の約１５−約２５重量％の量で存在する。他の態様では、ビタミンＣの量は、全組成物の約１８−約２２重量％である。
【００５３】
安定なビタミンＣ組成物の水溶液は、さらに、水、１つ以上の還元糖、１つ以上の抗菌性保存料、１つ以上の塩、１つ以上の還元剤、１つ以上の界面活性剤、１つ以上のコンディショナー例えばヒアルロン酸ナトリウム、香料およびこれらの組み合わせを含む。或る態様では、精製された水が使用され、例えば脱イオン水またはＵＳＰ水を使用する。
【００５４】
安定なビタミンＣ組成物のための好適な還元糖は、ケトンまたはアルデヒド基を有する糖（糖が還元剤として働きうる）を含む。還元糖の例は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトールまたはこれらの組み合わせを含む。ビタミンＣおよび還元糖組成物では、還元糖が先ず酸化しそしてビタミンＣのすべての酸化の開始を遅らせて、水中の過剰の酸化を遅らせるかまたは全く避けるものと考えられる。或る態様では、還元糖は、処方の約０．１−約１０．０％ｗ／ｖで存在する。或る態様では、還元糖は、処方の約０．５−約５．０％ｗ／ｖで存在する。
【００５５】
所望により、還元糖は、水と混合されて、本発明による安定なビタミンＣ組成物を処方するのに使用できる還元糖溶液を形成する。還元糖溶液は、例えば全組成物の約１−約９９重量％の量で還元糖を含む。或る態様では、還元糖溶液は、全組成物の約７０重量％を含む。安定なビタミンＣ組成物を処方するのに使用される還元糖溶液の量は、溶液中の還元糖の濃度を含む多数のファクターに依存する。代表的には、しかし、７０％の溶液では、還元糖溶液は、処方の約０．２５−約１０．０％ｗ／ｖで組成物に添加される。或る態様では、これら還元糖溶液は、全組成物の約１−約５％ｖ／ｖで混合される。
【００５６】
ビタミンＣ組成物の態様では、ソルビトールは還元糖として使用される。ソルビトールは、グルシトールとしても知られる。
【００５７】
ソルビトールは、そのカルボニル基（アルデヒドまたはケトン、還元糖）が第一級または第二級のヒドロキシル基に還元されている炭水化物の水素化された形である糖アルコール（またポリオール、多価アルコールまたはポリアルコールとしても知られている）である。１つの態様では、ソルビトールは、水と混合されて本発明による組成物を形成する西武として使用するのに好適な７０％溶液を形成する。
【００５８】
抗菌性保存料は、ヒトへの感染のリスクをもたらすかまたはビタミンＣを劣化させる微生物の成長を予防または阻害するのに使用できる。従って、好適な抗菌性保存料は、ビタミンＣの酸化を遅らす、および／または、活性成分の貯蔵寿命を延長できる成分を含む。これらの抗菌性物質の性質は、代表的には、生細胞に対して攻撃的な化学基を含む。好適な保存料の例は、第四級アンモニウム塩、フェノキシエタノール、アミン塩、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびこれらの組み合わせを含む。抗菌性保存料は、処方の約０．１−約５．０％ｗ／ｗで存在する。
【００５９】
本発明で安定なビタミンＣ組成物を製造するのに使用される好適な塩は、酸および塩基の付加塩を含む。これら酸塩の例は以下のものを含む。無機酸付加塩例えば塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩、および有機酸付加塩例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、およびクエン酸塩。好適な塩基塩の例は以下のものを含む。金属塩例えばアルカリ金属塩例えばナトリウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩、並びに他の塩例えばアルミニウム塩および亜鉛塩。好適なアンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。好適なアミン付加塩の例は、モルホリンおよびピペリジンとの塩である。好適なアミノ酸付加塩の例は、リジン、グリシンおよびフェニルアラニンとの塩を含む。１つ以上の塩は、処方の約０．０１−約４．０％ｗ／ｗで存在する。或る態様では、塩の混合物は、特に還元糖例えばソルビトールと組み合わされたとき、安定性をさらに促進することが分かっている。１つの態様では、Ｃａ水酸化物（例えば、全処方の約０．０１−０．５％ｗ／ｖ）が塩化亜鉛（例えば、全処方の約０．０１−２．０％ｗ／ｖ）と組み合わされる。還元糖と混合した塩の組み合わせは、アスコルビン酸の水溶液の安定性を促進することが分かった。
【００６０】
或る態様では、アルカリ土類金属塩例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩は、ユニークな安定性促進混合物で提供される。溶液中のこれら金属イオンの組み合わせが組成物の安定性を促進するものと思われる。他の塩の混合物例えば亜鉛塩およびアルミニウム塩も安定性を促進する。
【００６１】
或る態様では、安定なビタミンＣ組成物は、所望により、界面活性剤を含む。本発明の組成物とともに使用される好適な界面活性剤は、単独または混合したイオン性または非イオン性の界面活性剤を含む。界面活性剤の例は、セテアリールアルコールおよびナトリウムセテアリールサルフェート、アルキルジメチルベンジルアミン、ＰＥＧ−１０００モノセチルエーテル、または第四級アンモニウム塩例えばアルキルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオールエステルグリセロールモノステアレートおよびステアリン酸カリウム、ナトリウムラウリルサルフェート、エトキシル化脂肪族アルコール並びにこれらの組み合わせを含む。ステアリン酸のような脂肪酸が含まれて組成物のコンシステンシーを制御する。所望により、ポリマー例えばカーボマーは、本発明の組成物に含まれる。水性相で使用して特に有用な界面活性剤は、ナトリウムラウリルサルフェート、サポニンまたはこれらの組み合わせである。界面活性剤は、全組成物の約０．０−約２０重量％で存在する。或る態様では、界面活性剤は、全組成物の約０．１−約５重量％の量で存在する。
【００６２】
本発明の組成物に種々の界面活性剤を含むと、溶液が皮膚に付与されたとき、ビタミンＣの経皮吸収を増進する。安定なアスコルビン酸溶液に界面活性剤を添加することにより、溶液の表面張力が低下し皮膚を経る吸収をより良くするものと思われる。従って、皮膚中へ吸収されるビタミンＣのレベルを増大させるために皮膚へ界面活性剤含有溶液を付与する方法は、また本明細書に記述される。従って、界面活性剤は、また、皮膚を経るビタミンＣの吸収を増進するのに十分な量で本発明の組成物に含まれる。例えば、全組成物の約０．１−５重量％の量でＳＬＳ（３０％溶液）を添加し次に溶液を皮膚に付与することにより、皮膚を経る経皮吸収は、界面活性剤を有しないビタミンＣ溶液に比べて増大する。
【００６３】
水溶液のｐＨは、約２−約６に調節され、或る特に有用な態様では、５より下である。組成物のｐＨは、アスコルビン酸のほとんどがプロトン化の不変な形のままであることを確実にする。本発明の組成物で使用されるアスコルビン酸のプロトン化の形は、２つの酸素基のイオン性反発を除き、そのため分子を安定化するのを助けるものと思われる。また、アスコルビン酸のプロトン化の形が不変であるため、皮膚（それ自体約３−５のｐＨを有する）への浸透が助けられると思われる。水性相のｐＨを調節するのに好適な剤は、クエン酸、リン酸、乳酸またはグリコール酸を含むが、これらに限定されない。ｐＨ調節剤は、全組成物の約０．０１−約５重量％で存在する。或る態様では、ｐＨ調節剤は、全組成物の約０．１−約１．０重量％の量で存在する。
【００６４】
安定なビタミンＣ組成物で使用できる好適な還元剤は、没食子酸プロピルおよび亜硫酸塩（亜硫酸塩、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、それらの塩およびそれらの誘導体（或る態様では、メタ重亜硫酸ナトリウム）を含むがこれらに限定されない）を含むが、これらに限定されない。ビタミンＣは酸化されやすい傾向を有するので、これらの抗酸化剤は、それらがビタミンＣより大きい酸化傾向を有するので有利である。メタ重亜硫酸ナトリウムは、それが酸化により変色しない点でさらなる利点を有する。ビタミンＣおよびメタ重亜硫酸ナトリウム組成物では、メタ重亜硫酸ナトリウムが先ず酸化されそしてビタミンＣのすべての酸化の開始を遅らせて、過剰の酸化が送れるかまたは全く避けられると思われる。還元剤は、全組成物の約０．１−約１０重量％で存在する。或る態様では、還元剤は、全組成物の約０．５−約５重量％の量で存在する。
【００６５】
水性相は、混合しそして７０−７５℃に加熱しつつ種々の成分を混合することにより製造できる。
【００６６】
他の好適な所望の成分は、モイスチャリング剤例えばＮａヒアルレート溶液および香料を含む。Ｎａヒアルレートモイスチャリング剤は、ヒアルロン酸ナトリウム塩、ナトリウムヒアルレート、ヒアルロン酸またはナトリウムヒアルレートと同じ意味でありそして一般式（Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ１１Ｎａ）ｎを有する。Ｎａヒアルレート１％溶液は、例えば、全組成物の約０．００１−約０．２％ｗ／ｖの量、または処方物を有効にモイスチャライズする量で存在する。
【００６７】
最終のビタミンＣ組成物の粘度は、約３０−１００００センチポイズ（ｃｐｓ）、或る態様では約３０−約２５０ｃｐｓである。
【００６８】
最終のビタミンＣ組成物は、実質的に透明な粘性のある液体から半粘性のローションである。当業者は、本明細書で記載された製品の貯蔵寿命を確認するテストを考えることができるだろう。さらなるテストの技法は以下に記述される。
【００６９】
本発明は、また、活性成分例えばビタミンＣの経皮吸収を増大させる皮膚の予備処理方法に関する。皮膚への局所付与に好適な医薬または活性成分組成物の付与前にカチオン性成分例えばカチオン性塩またはカチオン含有溶液の皮膚への付与が、皮膚中への医薬または活性成分の経皮吸収を増大させることが分かった。カチオン性成分またはその溶液は、ビタミンＣの経皮吸収を増大させるのに十分な量で皮膚に付与される。例えば、少ない体積のカチオン性塩含有予備処理溶液（例えば、アルキルジメチルベンジルアミンの５％水溶液）は、医薬または活性成分の付与前に皮膚に付与される。皮膚は乾燥されそして医薬または活性成分は皮膚に添加される。
【００７０】
本発明による特に有用な方法では、クリーナーは、処理されるべき皮膚の領域を清浄にするのに使用されそして残渣を拭き取る。好適なクリーナーは、ＣＡ．Ｌｏｎｇ  ＢｅａｃｈのＯＭＰ、Ｉｎｃから市販されているＯｂａｇｉ  Ｎｕ−Ｄｅｒｍ  ＣｌｅａｎｓｅｒおよびＯｂａｇｉ  Ｎｕ−Ｄｅｒｍ発泡ゲルを含む。クリーナーは、清浄にされるべき皮膚領域を清浄にするのに好適な量で付与される。次に、トナーは、清浄にされた領域に付与されそして乾燥される。好適なトナーは、ＣＡ．Ｌｏｎｇ  ＢｅａｃｈのＯＭＰ、Ｉｎｃから市販されているＯｂａｇｉ  Ｎｕ−Ｄｅｒｍ  Ｔｏｎｅｒを含む。トナーは、正常化されるべき皮膚の領域を正常化するのに好適な量で付与される。或る態様では、カチオン性塩処方物は、正に荷電された分子により清浄かつ正常にされた皮膚を被覆するのに好適な量で付与される。活性成分を含む組成物例えばビタミンＣが製造され、次に所望の効果を得るのに好適な量で皮膚に付与される。皮膚を清浄、正常および／または荷電する段階は、皮膚を経る活性医薬成分の経皮吸収を増大させる。
【００７１】
以下の実施例は、本発明の組成物および方法をさらに説明するが、本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００７２】
以下の実施例は、本発明の好適な安定したビタミンＣ活性成分組成物を示す。
【００７３】
溶液の６０−９６％ｗ／ｖの水、溶液の０．１−１０％ｗ／ｖのソルビトール７０％、溶液の０．１０−０．５％ｗ／ｖの水酸化カルシウム、溶液の０．１０−２％ｗ／ｖの塩化亜鉛、溶液の０．０１−０．０２％ｗ／ｖのヒアルロン酸ナトリウム、溶液の５−４０％ｗ／ｖのアスコルビン酸、溶液の０−５％ｗ／ｖのＳＬＳ（３０％溶液）、溶液の０．１−１％ｗ／ｖのフェノキシエタノール、溶液の０．０−５％ｗ／ｖの香料および溶液の０−５％ｗ／ｖのアルキルジメチルベンジルアミン。
【実施例２】
【００７４】
以下の実施例は、本発明の好適な安定したビタミンＣ活性成分組成物を示す。
【００７５】
溶液の６０−９６％ｗ／ｖの水、溶液の０．１−１０％ｗ／ｖの還元糖、溶液の０．１０−５％ｗ／ｖの金属塩またはその混合物、溶液の０．０−０．０２％ｗ／ｖのモイスチャリング剤、溶液の５−４０％ｗ／ｖのアスコルビン酸、溶液の０．０−１％ｗ／ｖの抗菌剤、溶液の０．０−５％ｗ／ｖの界面活性剤および溶液の０．０−５％ｗ／ｖの香料。
【００７６】
本発明の組成物は、好適な容器例えば管または瓶に包装される。好適な容器は、種々の供給者から市販されている。種々の容器および供給者は、ＣＰＣ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒｙに記載されている。（ｗｗｗ．ｃｐｃｐｋｇ．ｃｏｍの「Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ」の下のＢｕｙｅｒｓ′Ｇｕｉｄｅ参照）。或る態様では、容器は、低酸素透過率により選択される。好適な容器は、高密度ポリエチレンなどを含む。
【実施例３】
【００７７】
安定なビタミンＣ活性成分含有組成物の安定試験
還元糖のないビタミンＣ組成物では、アスコルビン酸の５％水溶液は、４週間室温で分解して濃度が９０％より低くなりがちである。米国特許４９８３３８２参照（その全体を参考として本明細書に引用する）。
【００７８】
逆に、本発明により行われた組成物は、改良された安定性を示す。これらの組成物は、予定された時間５℃、２５℃、３０℃および４０℃でオーブンに各実施例のサンプルを置き、そして各時間の終わりに組成物に存在するビタミンＣの量を分析することにより評価された。
【００７９】
以下の結果は、２０％の最初のビタミンＣ濃度、ソルビトール７０％、水酸化カルシウム、塩化亜鉛、ヒアルロン酸ナトリウム１％、ＳＬＳ（３０％溶液）、フェノキシエタノールおよび香料を有する実施例１による組成物について観察された。ビタミンＣの最初の量は２０％であったが、４０℃で６週間後では１６．５２％、２５℃で３月後では１７．５０％、４０℃で３月後では１３．２３％そして２５℃で８月後では１６％であった。
【００８０】
逆に、還元糖のないビタミンＣ組成物では、４０℃で３月後では残ったビタミンＣは９．７％に過ぎなかった。
【実施例４】
【００８１】
経皮吸収の検討
ビタミンＣ処方物のインビトロ経皮吸収は、未処理ヒト死体皮膚を使用して比較した。放射性同位元素をラベルした［１４Ｃ］Ｌ−アスコルビン酸の累積経皮吸収を２４時間測定した。ヒト死体皮膚は、シングルドナーから得られ、そして約５００ミクロンの厚さにダーマトームした。皮膚のサンプルをＦｒａｎｚ静的拡散ガラスチェンバーに載せた。約１．７７ｃｍ２の皮膚表面を１０秒間３７℃で０．５ｍＬの水で洗った。水を吸引しそして表面のパッドを乾燥した。以下の処置を行った。
【００８２】
処理Ａ。２５％のアスコルビン酸、還元糖および金属イオンを有する実施例１の処方物１５ｍｇを、１．７７ｃｍ２のヒト死体皮膚のサンプルに付与した。
【００８３】
処理Ｂ。皮膚を１５ｍｇの予備処理溶液（５％塩化ベンザルコニウム、カチオン性塩）により予備処理した。皮膚を乾燥し、次に１５ｍｇの処理Ａの処方物を皮膚に付与した。
【００８４】
２４時間後真皮に吸収されたアスコルビン酸の量は、処理Ａでは、２６．５ｍｇ（付与された量の８．０％）であるが、処理Ｂでは、９３．１ｍｇ（付与された量の３３．６％）であった。
【００８５】
皮膚へのカチオン性塩またはその溶液を局所付与することにより皮膚を予備処理することは、予備処理されなかった皮膚に比べて、真皮中へのビタミンＣの吸収を増大させた。真皮のレベルは、約４倍増大した。
【実施例５】
【００８６】
経皮吸収の検討
ビタミンＣ処方物のインビトロ経皮吸収は、未処理ヒト死体の皮膚を使用して比較された。放射性同位元素をラベルした［１４Ｃ］Ｌ−アスコルビン酸の累積経皮吸収を測定した。ヒト死体皮膚は、シングルドナーから得られ、そして約５００ミクロンの厚さにダーマトームした。皮膚のサンプルをＦｒａｎｚ静的拡散ガラスチェンバーに載せた。約１．７７ｃｍ２の皮膚表面を１０秒間３７℃で０．５ｍＬの水で洗った。水を吸引しそして表面のパッドを乾燥した。以下の処置を行った。
【００８７】
処理Ａ。２５％のアスコルビン酸、還元糖および金属イオンを有する実施例１の処方物１５ｍｇを、１．７７ｃｍ２のヒト死体皮膚のサンプルに付与した。
【００８８】
処理Ｂ。皮膚を１５ｍｇの予備処理溶液（５％ポリクアターニウム、−５（アクリルアミドとベータ−メタクリリルオキシエチルトリメチルアンモニウムメトサルフェートとのコポリマー）（カチオン性ポリマー）により予備処理した。皮膚を乾燥し、次に１５ｍｇの処理Ａの処方物を皮膚に付与した。
【００８９】
処理ＢのビタミンＣの経皮吸収は、処理Ａのそれより大きかった。
【実施例６】
【００９０】
経皮吸収の検討
ビタミンＣ処方物のインビトロ経皮吸収は、未処理ヒト死体の皮膚を使用して比較された。放射性同位元素をラベルした［１４Ｃ］Ｌ−アスコルビン酸の累積経皮吸収を測定した。ヒト死体皮膚は、シングルドナーから得られ、そして約５００ミクロンの厚さにダーマトームした。皮膚のサンプルをＦｒａｎｚ静的拡散ガラスチェンバーに載せた。約１．７７ｃｍ２の皮膚表面を１０秒間３７℃で０．５ｍＬの水で洗った。水を吸引しそし表面のパッドを乾燥した。以下の処置を行った。
【００９１】
処理Ａ。２５％のアスコルビン酸、還元糖および金属イオンを有する実施例１の処方物１５ｍｇを、１．７７ｃｍ２のヒト死体皮膚のサンプルに付与した。
【００９２】
処理Ｂ。皮膚を、クリーナー組成物により清浄にしそしてトナー組成物により正常化することにより予備処理した。皮膚をさらに１５ｍｇの予備処理溶液（５％アルギニン、塩基性アミノ酸）により予備処理した。皮膚を乾燥し、次に１５ｍｇの処理Ａの処方物を皮膚に付与した。
【００９３】
処理ＢのビタミンＣの経皮吸収は、処理Ａのそれより大きかった。
【実施例７】
【００９４】
経皮吸収の検討
ビタミンＣ処方物のインビトロ経皮吸収は、未処理ヒト死体の皮膚を使用して比較された。放射性同位元素をラベルした［１４Ｃ］Ｌ−アスコルビン酸の累積経皮吸収を測定した。ヒト死体皮膚は、シングルドナーから得られ、そして約５００ミクロンの厚さにダーマトームした。皮膚のサンプルをＦｒａｎｚ静的拡散ガラスチェンバーに載せた。約１．７７ｃｍ２の皮膚表面を１０秒間３７℃で０．５ｍＬの水で洗った。水を吸引しそし表面のパッドを乾燥した。以下の処置を行った。
【００９５】
処理Ａ。２５％のアスコルビン酸、還元糖および金属イオンを有する実施例１の処方物１５ｍｇを、１．７７ｃｍ２のヒト死体皮膚のサンプルに付与した。
【００９６】
処理Ｂ。皮膚をクリーナーにより予備処理し、乾燥させ、次に１５ｍｇの予備処理溶液（５％グアヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド）（カチオン性ポリマー）により予備処理した。皮膚を乾燥し、次に１５ｍｇの処理Ａの処方物を皮膚に付与した。
【００９７】
処理ＢのビタミンＣの経皮吸収は、処理Ａのそれより大きかった。
【実施例８】
【００９８】
経皮吸収の検討
テトラサイクリン（局所）処方物のインビトロ経皮吸収は、未処理ヒト死体の皮膚を使用して比較された。放射性同位元素をラベルしたテトラサイクリンの累積経皮吸収を測定した。ヒト死体皮膚は、シングルドナーから得られ、そして約５００ミクロンの厚さにダーマトームした。皮膚のサンプルをＦｒａｎｚ静的拡散ガラスチェンバーに載せた。約１．７７ｃｍ２の皮膚表面を１０秒間３７℃で０．５ｍＬの水で洗った。水を吸引しそし表面のパッドを乾燥した。以下の処置を行った。
【００９９】
処理Ａ。５ｍＬの局所テトラサイクリン処方物を、１．７７ｃｍ２のヒト死体皮膚のサンプルに付与した。
処理Ｂ。皮膚を１５ｍＬの予備処理溶液（５％アルギニン、塩基性アミノ酸）により予備処理した。皮膚を乾燥し、次に５ｍＬの処理Ａの処方物を皮膚に付与した。
【０１００】
処理ＢのビタミンＣの経皮吸収は、処理Ａのそれより大きかった。