(57)【要約】【課題】ある種のオキソリン化合物についての生理的特性を解明し、その新規かつ有用な用途開発を目的とする。【解決手段】一般式2007137838.tif 000009又は2007137838.tif 000010（式中のＲ1は炭化水素基又は置換炭化水素基、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ水素原子、炭化水素基又は置換炭化水素基、Ｒ4及びＲ5は水酸基、アルキル基、アルコキシ基又はアリール基）で表わされるオキソリン化合物を有効成分として含有する医薬とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2007137838.tif 000007
又は
【化２】
2007137838.tif 000008
（式中のＲ1は炭化水素基又は置換炭化水素基、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ水素原子、炭化水素基又は置換炭化水素基、Ｒ4及びＲ5は水酸基、アルキル基、アルコキシ基又はアリール基である）
で表わされるオキソリン化合物を有効成分として含有する医薬。
【請求項２】
式中のＲ4及びＲ5がフェニル基である請求項１記載の医薬。
【請求項３】
ガン細胞増殖抑制剤である請求項１又は２記載の医薬。
【請求項４】
ガン細胞が固形ガン細胞又はリンパ腫細胞である請求項４記載の医薬。
【請求項５】
ガン細胞が皮膚ガン、膀胱ガン、乳ガン、子宮ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、肺ガン、大腸ガン、膵臓ガン、腎臓ガン又は胃ガンである請求項３又は４記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキソリン化合物を有効成分として含有する医薬、特にガン細胞増殖抑制のために用いる医薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
オキソリン化合物のうち、リン酸エステル、亜リン酸エステルは、以前からよく知られた化合物であり、金属錯化合物の配位子やリン含有生理活性物質、例えばリン脂質誘導体の合成原料として用いられ、その特定構造の誘導体も多数知られている。
【０００３】
例えば、炭素数３以上のアルキル基又はその置換体をもつリン酸又は亜リン酸エステル（特許文献１参照）、２‐フェニルエテニルベンジル基をもつリン酸エステル（特許文献２参照）、ブチロイルオキシ基又は４‐フェニルブチロイルオキシ基をもつリン酸エステル（特許文献３参照）などが知られている。
【０００４】
また、エチレン性二重結合をもつオキソリン化合物としても、例えばフェニル（１‐オクテン‐１‐イル）ホスフィン酸メンチルのような光学活性ホスフィン酸エステル（特許文献４参照）、リン原子上にキラル性をもつ光学的に活性なアルケニルフォスフィン酸エステル及びその製造方法（特許文献５参照）などがこれまでに提案されている。
【０００５】
そのほか、用途を特定したオキソリン化合物の発明として、一般式
【化１】
2007137838.tif 000002
（式中のＲは水素原子又はアルキル基、Ａｒはアリール基、Ｘは連結基）
で表わされるホスフィンオキシド基で置換された芳香族化合物を用いた発光素子（特許文献６参照）、ポリイソプレニルモノホスフェート化合物を活性成分とした制ガン剤（特許文献７参照）などが知られている。
【０００６】
しかしながら、これらのオキソリン化合物について、その生理的特性についての研究はほとんど行われていないため、実用的な用途は見出されていなかった。
【０００７】
【特許文献１】特開昭５９−４２３９４号公報（特許請求の範囲その他）
【特許文献２】特開昭６１−８５３９５号公報（特許請求の範囲その他）
【特許文献３】特表２００１−５１４６６５号公報（特許請求の範囲その他）
【特許文献４】特開２００２−２６５４７９号公報（特許請求の範囲その他）
【特許文献５】米国特許出願公開第０１／６４３６２号明細書（特許請求の範囲その他）
【特許文献６】特開２００４−９５２２１号公報（特許請求の範囲その他）
【特許文献７】特開昭６０−６７４２４号公報（特許請求の範囲その他）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、このような事情のもとで、ある種のオキソリン化合物についての生理的特性を解明し、その新規かつ有用な用途開発を目的としてなされたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、各種オキソリン化合物の生理的活性について種々試験した結果、特定の化学構造をもつオキソリン化合物がガン細胞増殖抑制作用を示すことを見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、一般式
【化２】
2007137838.tif 000003
又は
【化３】
2007137838.tif 000004
（式中のＲ1は炭化水素基又は置換炭化水素基、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ水素原子、炭化水素基又は置換炭化水素基、Ｒ4及びＲ5は水酸基、アルキル基、アルコキシ基又はアリール基である）
で表わされるオキソリン化合物を有効成分として含有する医薬を提供するものである。
【００１１】
本発明の医薬の有効成分として用いる上記の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表わされるオキソリン化合物において、式中のＲ1ないしＲ3の炭化水素基は、脂肪族炭化水素基、脂環族炭化水素基、芳香族炭化水素基のいずれでもよい。
また、この炭化水素基は、その中の水素原子の一部がハロゲン原子、水酸基、アミノ基、置換アミノ基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基などの置換基により置換されたものであってもよい。
【００１２】
この脂肪族炭化水素基は、飽和又は不飽和、直鎖状又は枝分れ状のいずれでもよいが、炭素数１〜１８、好ましくは１〜１０、特に１〜４のアルキル基が好適である。
【００１３】
このようなアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基、ｎ‐ブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基、ｔ‐ブチル基、ｎ‐ペンチル基、ｎ‐ヘキシル基、２‐メチルペンチル基、ｎ‐デシル基などがある。
【００１４】
また、脂環族炭化水素基は、炭素数３〜１８、好ましくは５〜１０であり、これは単環状又は多環状のいずれでもよく、また構造中に不飽和結合を含んでいてもよい。このようなものとしては、例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロヘキセニル基、シクロオクチニル基、シクロドデシル基、ビシクロドデシル基などがある。
【００１５】
芳香族炭化水素基は、炭素数６〜１８、好ましくは６〜１４、特に６〜１０の単環状、多環状のアリール基及び炭素数７〜１８、好ましくは７〜１４、特に７〜１０のアラルキル基が含まれる。
【００１６】
このようなアリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、ビフェニル基が、アラルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基、ベンジルフェニル基、フェニルベンジル基、ナフチルメチル基などを挙げることができる。
【００１７】
また、Ｒ4及びＲ5のアルキル基としては、上記のＲ1ないしＲ3のアルキル基の例として挙げたものが、またアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが、アリール基としてはフェニル基、トリル基、キシリル基などが好ましい。
【００１８】
したがって、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表わされる化合物として好ましいのは、メチルビニルケトン、エチルビニルケトン、メチルプロペニル‐１‐ケトン、エチルプロペニル‐１‐ケトン、メチルイソプロペニルケトン、エチルイソプロペニルケトン、メチルブテニル‐１‐ケトン、エチルブテニル‐１‐ケトンなどのアルキルアルケニルケトンの１位又は２位にジメチルホスフィンオキシド基、ジフェニルホスフィンオキシド基、ホスフィン酸ジメチルエステル基、ホスフィン酸ジエチルエステル基、ホスフィン酸ジフェニルエステル基などのオキソリン基が結合したものである。
【００１９】
これらのオキソリン化合物は、固形ガン及びリンパ腫、特に皮膚ガン、膀胱ガン、乳ガン、子宮ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、肺ガン、大腸ガン、膵臓ガン、腎臓ガン、胃ガンなどのガン細胞の増殖を抑制する作用を有し、ガンの予防薬又は治療薬として用いることができる。
【００２０】
本発明の化合物を医薬として用いる場合は、これを通常の製剤に際して使用されている賦形剤と混合し、注射液、経鼻投与剤、散剤、錠剤、糖衣錠、舌下錠、カプセル剤、トローチ剤、坐薬、クリーム剤、軟膏剤、皮膚適用ゲル剤、液剤などに製剤する。
【００２１】
この際用いられる賦形剤としては、例えば生理塩水、水、ブドウ糖液、エタノール、ジメチルスルホキシドなどの液状賦形剤、乳糖、ブドウ糖、亜硫酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸水素ナトリウム、カオリン、タルク、酸化亜鉛、デンプン、ゼラチン、ヨウ化カリウム、塩化ナトリウム、ホウ酸などの固体賦形剤を挙げることができる。
【００２２】
前記一般式（Ｉ）のオキソリン化合物を医薬として投与する場合の投与量は、経口投与の場合、１日の投与量は、体重当り約０．００１から５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１から３０ｍｇ／ｋｇが適当である。静脈投与される場合、１日の投与量は、体重当り約０．０００１から５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．００１から１０ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１日１回乃至複数回に分けて投与するか、持続的に点滴投与することが好ましい。投与頻度、投与量、点滴投与時間などは、症状、年令、性別などを考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【発明の効果】
【００２３】
本発明のリン化合物を有効成分とする抗ガン剤は、ガン細胞に対し選択的に作用し、良好なガン細胞増殖抑制活性を示す。特に固形ガン細胞（大腸ガン）に対して、既存抗ガン剤を上回るガン細胞増殖抑制活性を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
次に実施例により本発明を実施するための最良の形態を説明するが、これにより本発明はなんら限定されるものではない。
【００２５】
供試化合物について、ヒト白血病Ｕ９３７、ヒト結腸ガンＨＴ２９、ヒト前立線ガンＰＣ−３、マウス筋繊維ガンＳ１８０、及びマウスの正常線維芽細胞株ＮＩＨ３Ｔ３細胞を用い、以下の方法により抗ガン作用を評価した。
【００２６】
Ｕ９３７細胞については、１０％ウシ胎児血清、グルタミン２ｍＭを含むＲＰＭＩ１６４０培地で１０5ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるように細胞を調製し、９６穴マイクロプレート（Ｆａｌｃｏｎ社製）に２００μｌ／ｗｅｌｌずつ播種し、３７℃、５％ＣＯ2条件で培養した。２４時間後、エタノールで段階希釈した各被検化合物溶液２μｌを添加し、培養を７２時間行った。対照サンプルとしては、被検化合物を加えないでエタノール２μｌのみを添加したサンプルを用いた。同じ条件下で７２時間培養を行い、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）により細胞増殖活性を評価した。被検化合物溶液を加えない対照群の細胞増殖量を１００％としたときに各処理群の細胞増殖量の割合を求め、残存細胞量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ50）値を算出した。
【００２７】
ＨＴ−２９細胞については１０％ウシ胎児血清、グルタミン２ｍＭを含むＭｃＣｏｙ’ｓ  ５ａ培地で、１０5ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるよう細胞を調製し、９６穴マイクロプレート（Ｆａｌｃｏｎ社製）に１００μｌ／ｗｅｌｌずつ播種し、３７℃、５％ＣＯ2条件で培養した。４８時間後、エタノールで段階希釈した各被検化合物溶液２μｌを添加し、培養を７２時間行った。対照サンプルとして、被検化合物を加えないで、エタノール２μｌ添加サンプルを用いた。同じ条件下で培養を行い、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）により細胞増殖活性を評価した。被検化合物溶液を加えない対照群の細胞増殖量を１００％としたときに各処理群の細胞増殖量の割合を求め、残存細胞量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ50）値を算出した。被検化合物溶液を加えない対照群のタンパク質量を１００％としたときに各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ50）値を算出した。
【００２８】
Ｓ１８０とＮＩＨ３Ｔ３細胞については１０％ウシ胎児血清、グルタミン２ｍＭを含むＥａｇｌｅ’ｓ  ＭＥＭで、１０5ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるよう細胞を調製し、９６穴マイクロプレート（Ｆａｌｃｏｎ社製）に１００μｌ／ｗｅｌｌずつ播種し、３７℃、５％ＣＯ2条件で培養した。２４時間後、エタノールで段階希釈した各被検化合物溶液２μｌを添加し、培養を７２時間行った。対照サンプルとして、被検化合物を加えない、エタノール２μｌのみの添加サンプルを用いた。同じ条件下で７２時間培養を行い、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）により細胞増殖活性を評価した。被検化合物溶液を加えない対照群の細胞増殖量を１００％としたときに各処理群の細胞増殖量の割合を求め、残存細胞量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ50）値を算出した。被検化合物溶液を加えない対照群のタンパク質量を１００％としたときに各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ50）値を算出した。
【００２９】
ＰＣ−３細胞については、１０％ウシ胎児血清、グルタミン２ｍＭを含む完全ＲＰＭＩ１６４０培地で、１０5ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるよう細胞を調製し、９６穴マイクロプレート（Ｆａｌｃｏｎ社製）に２００μｌ／ｗｅｌｌずつ播種し、３７℃、５％ＣＯ2条件で培養した。翌日、エタノールで段階希釈した各被検化合物溶液２μｌを添加し、培養を７２時間行った。対照サンプルとして、被検化合物を加えない、エタノール２μｌ添加サンプルも作製した。同条件下で７２時間培養を行い、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）により細胞増殖活性を評価した。被検化合物溶液を加えていない対照群の細胞増殖量を１００％としたときに各処理群の細胞増殖量の割合を求め、残存細胞量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ50）値を算出した。被検化合物溶液を加えない対照群のタンパク質量を１００％としたときに各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ50）値を算出した。
【００３０】
式
【化４】
2007137838.tif 000005
（ただし、Ｐｈはフェニル基）
で表わされるオキソリン化合物について試験した結果を表１に示す。また、比較のために公知の抗ガン剤のシスプラチンについても試験し、その結果を併記した。
【００３１】
【表１】
2007137838.tif 000006
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明の医薬は、ヒトの各種ガンの治療薬として有用である。