(57)【要約】【課題】  水溶液中におけるプラバスタチンまたはそのナトリウム塩の安定性を高める．【解決手段】  プラバスタチンまたはそのナトリウム塩の水溶液へ安定化剤として生理的に無害な低級アルコールおよび／または多価アルコールを添加する．この水溶液へゲル化剤を加えることにより安定なプラバスタチンゼリー剤が得られる．【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラバスタチンまたはそのナトリウム塩と，安定化剤として生理的に無害な低級アルコールおよび／または多価アルコールと，水とを含むことを特徴とする安定な経口投与用プラバスタチン製剤．
【請求項２】
プラバスタチンまたはそのナトリウム塩と，安定化剤として生理的に無害な低級アルコールおよび／または多価アルコールと，ゲル化剤と，水を含むことを特徴とする安定な経口投与用プラバスタチン製剤．
【請求項３】
前記低級アルコールはエタノールである請求項１または２のプラバスタチン製剤．
【請求項４】
前記多価アルコールは，グリセリン，プロピレングリコール，またはポリエチレングリコールである請求項１または２のプラバスタチン製剤．
【請求項５】
前記低級アルコールおよび／または多価アルコールは，製剤全体の５〜２０％を占める請求項１または２のプラバスタチン製剤．
【請求項６】
前記ゲル化剤は，カラギーナン，寒天，ローカストビーンガム，ジェランガムまたはキサンタンガムである請求項２のプラバスタチン製剤．
【請求項７】
前記ゲル化剤は，製剤全体の０．１〜３．０％を占める請求項２のプラバスタチン製剤．
【請求項８】
製剤のｐＨは８〜９の範囲内にある請求項１または２のプラバスタチン製剤．
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，プラバスタチンを含有する水性医薬組成物に関する．
【背景技術】
【０００２】
プラバスタチンナトリウムは，高脂血症治療薬として有用性が認められており，錠剤，細粒剤，内用液剤等の剤形として広く臨床で用いられている．
【０００３】
近年の高齢化社会に伴い，嚥下力の低下した高齢患者等にとって，大きな錠剤やカプセル剤等の固形製剤の服用は嚥下に困難をきたすことがあるため，服用し易い剤形であるシロップ剤や内用液剤等の水溶液製剤が特に注目されてきている．しかし，現在の市販されている内用液剤のほとんどは瓶容器で使用されており，瓶容器はその重量による携帯性の悪さ，服用時に計量する必要があることによる操作性の悪さや計量誤差といった問題がある．最近，上記問題を解決するためにプラスチック容器に１回分の容量を分包した水性液剤が発売されている．
【０００４】
プラバスタチンは温度，水分，光に弱く各々の苛酷試験では含量の低下に伴い類縁物質が増加する．類縁物質には副産物ほか分解物に由来するものが数種類知られているが，プラバスタチンの物理状態により各種の類縁物質がどのような挙動を示すかは知られていない．
【０００５】
特開平2-6406号公報に，プラバスタチンおよび当該医薬組成物の水性分散液に９以上のpHを付与する１種以上の塩基性化剤から成ることを特徴とする医薬組成物が記載され，主に錠剤等の固形製剤の安定化が検討されている．
【０００６】
特開2002-249428号公報に，プラバスタチンと，タウリン，パンテチン及びイノシトールヘキサニコチネートからなる群から選択される１種以上の物質とを，含有する血中過酸化脂質低下剤組成物が開示されている．そこでは各種剤型が開示され，液剤の例に甘味剤としてＤ−ソルビトール液を，溶解補助剤としてエタノール等を使用することができると記載されている．
【０００７】
特開2003-192574号公報に，弱アルカリで安定化したプラバスタチンナトリウムを有効成分とする水溶液にサッカリン又は薬理学上許容されるその塩，及びグリチルリチン又は薬理学上許容されるその塩から選ばれる１種又は２種以上の甘味剤が配合された水性液剤が開示されている．これは安定化のために配合したアルカリ成分特有の塩辛さを，服用できる味に整えるために甘味剤を配合することが記載されている．しかしながらいずれの水性液剤においても，分解物の生成を抑制することまでは検討していない．
【０００８】
そこで，本発明は，プラバスタチンを有効成分とする水溶液において，類縁物質の生成を抑制することにより安定化された医薬用水溶液を提供する．また，本発明はこの技術により安定化されたゼリー剤を提供することを課題とする．
【発明の開示】
【０００９】
本発明者らはプラバスタチンの固体状態と水溶液状態において増加する類縁物質の種類とその量が異なることを発見した．水溶液状態（ｐH８．８）での経時変化では，プラバスタチンに対する相対保持時間が約０．２６である類縁物質（以後，類縁物質Aとする）及び相対保持時間が約１．２である類縁物質（以後，類縁物質Bとする）が共に増加することが分かった（図１）．これらは興味深いことに，固体状態での経時変化で生成する，プラバスタチンに対する相対保持時間が約０．５５及び約１．６である類縁物質とは異なる（図２）．このことから水溶液状態にあっては全く別種の類縁物質が生成しているので，特開平2-6406号公報のように製剤のｐHをアルカリ側にするのみでは安定化の面で不十分であることを示唆している．
【００１０】
なお，類縁物質の分析は，高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を介して行うことができる．ＨＰＬＣの測定条件は，
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：238nm）
カラム：内径4.6mm，長さ15cmのステンレス管，オクタデシルシリル化シリカゲル（5μm）
カラム温度：40℃
移動相：水／メタノール／酢酸（100）／トリエチルアミン混液（500：500：1：1）
保持時間（分）：プラバスタチン約10分
である．
【００１１】
鋭意検討の結果，プラバスタチンを含む水溶液に，低級アルコール類あるいは多価アルコール類を添加すると上述の類縁物質の生成を抑制させること，アルコールの種類により生成を抑制する類縁物質の種類が異なることを見出した．更に低級アルコール類や多価アルコール類を単独で添加した場合よりも，これらの併用もしくは低級アルコール類どうしの併用，もしくは多価アルコール類どうしを併用した場合の方が，一層安定化効果を高められることを見出し本発明を完成させた． 
【００１２】
即ち，本発明はプラバスタチンまたはその薬理的に許容しうる塩を含有する安定化された水溶液に関する．また，本発明はプラバスタチンまたはその薬理的に許容しうる塩を含有するゼリー製剤に関する．
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明のゼリー製剤において，主薬であるプラバスタチンはナトリウム塩が水に溶けやすい点から好ましい．本発明のゼリー製剤において，例えば，プラバスタチンナトリウムの含有量が多い場合，苦みが増して服用に支障を来す．一方，少なすぎると１回の投与に大量の製剤の服用が必要となり，好ましくない．従って，本発明のゼリー製剤において，プラバスタチンナトリウムの含有量はナトリウム塩として製剤全量に対して０．０２〜２０％，好ましくは０．０５〜５％，さらに好ましくは０．１〜２％である．
【００１４】
本発明に用いられる生理的に無害な低級アルコールは，エタノール，プロパノール，イソプロパノール等があげられるが，投与経路に応じて使い分けることができる．例えば経口で許容され得るものならば，エタノールが好ましい．また多価アルコールとしては，医薬品に適合でき，水溶解性のよいものであればいかなる多価アルコールも使用することができ，例えばキシリトール，ソルビトールなどの非還元性の糖，グリセリン，プロピレングリコール，ポリエチレングリコールがあげられるが，好ましくはポリエチレングリコールである．具体的には例えば，ポリエチレングリコール２００，３００，４００，６００，１０００，１５００，１５４０，４０００，６０００，２００００等のポリエチレングリコールがあげられ，ポリエチレングリコール４００が好ましい．これら，低級アルコール，多価アルコールは適宜１種以上を選択し混合して用いても良い．本発明に係るゼリー剤は服用患者に対するアルコールの影響，ゲル化の阻害を考慮して低級アルコールおよび／または多価アルコールの添加量を設定できる．製剤組成物全体に対する割合は０．５〜５０％，好ましくは１〜２０％，さらに好ましくは５〜１０％である．
【００１５】
本発明のゼリー製剤において，ゲル化剤として，ローカストビーンガム，グアーガム等の植物種子由来多糖類，ペクチン等の果実由来抽出多糖類，アラビアガム等の植物樹液由来の多糖類，寒天，カラギーナン等の紅藻類由来物，アルギン酸若しくはその塩等の褐藻類由来物，グルコマンナン等の根茎多糖類由来物，キサンタンガム，ジュランガム，カードラン，プルラン等の微生物由来多糖類，ゼラチン等の動物タンパク質由来物，ポリアクリル酸，その部分中和物若しくはその塩（ポリアクリル酸化合物）等の一種又は二種以上の組み合わせが用いられる．ゲル化剤の含有量（二種以上を組み合わせた場合はその合計）は製剤全量に対して，約０．０２〜５．０重量％，好ましくは０．１〜３．０重量％の範囲である．ゲル化剤としてはカラギーナン，ジェランガム，キサンタンガム，ローカストビーンガム及び寒天の一種又は二種以上の組み合わせたものが好ましく，その含有量（合計）は０．１〜３．０％が好ましい． 
【００１６】
本発明のゼリー製剤はプラバスタチンまたはその薬理的に許容しうる塩の医薬品の添加剤として許容されかつ経口投与可能な甘味剤，香味剤，保存剤（抗菌剤），香料等の各種任意成分を所望に応じて添加できる．即ち，本発明のゼリー製剤では適当量の甘味剤および香味剤を加えることで，プラバスタチンの苦味を抑えることができ，用いられる甘味剤としては，アスパルテーム，サッカリン及びその塩，グリチルリチン及びその塩，ステビア，アセスルファムカリウム，ソルビトール，エリスリトール，マンニトール，キシリトール，ブドウ糖，白糖，果糖，麦芽糖，乳糖等が挙げられる．用いられる香味剤としてはメントール，ストロベリーフレーバー，バニラフレーバー，プラムエッセンス，ウメエッセンス，レモンエッセンス等の通常，食品及び医薬品で用いられるものが挙げられる．また，本発明のゼリー製剤では，保存剤を加えることにより，製剤の保存安定性を一層向上させることができ，用いられる保存剤としては，ソルビン酸及びエチルパラベン等が挙げられる．本発明のゼリー製剤では，酸味剤，増粘剤が用いることができる．
【００１７】
本発明の水性製剤のpHを調整するために，通常添加される種々のpH調整剤が使用される．酸類としては，例えば，アスコルビン酸，塩酸，グルコン酸，酢酸，乳酸，ホウ酸，リン酸，硫酸，酒石酸，クエン酸などが挙げられる．塩基類としては，例えば，水酸化カリウム，水酸化カルシウム，水酸化ナトリウム，水酸化マグネシウム，モノエタノールアミン，ジエタノールアミン，トリエタノールアミンなどが挙げられる．その他のpH調整剤として，グリシン，ヒスチジン，ε-アミノカプロン酸などのアミノ酸類なども挙げられる．好ましくは溶媒自身が中性〜ｐH９，より好ましくはｐH８〜９の範囲に調整されているものを用いることができる．本発明の安定性をさらに向上させるために緩衝剤を使用することが好ましい．
【００１８】
次に本発明のゼリ−製剤を調製する方法であるが，公知のゼリ−組成物（食品，医薬等）の調製法と同様な方法で調製することができる．即ち，先ず上記の保存剤，香料，甘味剤を精製水に溶解した後，ｐH調整剤を用いてｐHを調整する．これに低級アルコール類および／または多価アルコール類，ゲル化剤を添加し，加温溶解させ，ゲル化剤の溶解液を調製する．一方，有効成分であるプラバスタチンまたはその薬理的に許容しうる塩を先に調製したゲル化剤の溶解液に注ぎ込み撹拌して混合する．次いで，この溶液を１００〜１０００μｍの篩を通し，規定の１日服用量ずつ容器に分注しシ−ル密封後，６０〜８０℃で５〜２５分間滅菌して冷却することにより本発明のゼリー製剤を得ることができる．なお，有効成分であるプラバスタチンまたはその薬理的に許容しうる塩とその他の添加剤は別の容器にて適量の水で加温溶解させた後，ゲル化剤と同時に同一容器に添加することも可能であり，また本発明のゼリ−製剤がゲル化する以前であれば随時添加することができる．
【００１９】
斯くして得られた本発明の水溶液，例えば後記実施例１及び実施例２の水溶液では，オートクレーブ処理（１２１℃，４０分）による苛酷試験において，そして後記実施例３及び実施例４のゼリー製剤では室温５０℃における２週間の保存安定性試験において，それぞれ類縁物質A，Bの生成を抑制していることが確認されている．
【実施例】
【００２０】
次に実施例に基づいて本発明をさらに詳しく説明するが，本発明はこれらに限られるものではない．
【００２１】
〔実施例１〕（溶媒による安定化の検討）
表１に示すように，リン酸緩衝液にエタノール，グリセリン，プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが各１０％(w／w)となるように混合した液に，プラバスタチンナトリウムが１％(w／w)となるように溶解し，さらにクエン酸水溶液でｐH８．８に調整した液（約２０ｍL）を１２１℃，４０分のオートクレーブ処理をして安定性を検討した．また低級アルコールおよび多価アルコールを含まないプラバスタチンナトリウム水溶液を調製し，上記同様にオートクレーブ処理したものを対照とした（処方例１）．これらを前記ＨＰＬＣ条件により測定した．
【００２２】
【表１】
2007008852.tif 000002
【００２３】
対照と比較したすべての検体について，生成した類縁物質A，Bの量とA，Bおよびその他の類縁物質の合計である総類縁物質量の比較においてもオートクレーブ処理後の安定性が向上した（表２）．従って，エタノール，グリセリン，プロピレングリコール及びポリエチレングリコールにより安定性が向上することが明らかになった．
【００２４】
【表２】
2007008852.tif 000003
【００２５】
〔実施例２〕（至適ｐHの検討）
安定化効果の高かったエタノール及びポリエチレングリコールを用い，上記と同様の手法で表３に示すようなｐH環境を変化させた水溶液（約１０ｍL）を調製し，１２１℃，４０分のオートクレーブ処理をして安定性を検討した．類縁物質量の測定のほかに主薬残存率についても実施例１と同様に測定した．
【００２６】
【表３】
2007008852.tif 000004
【００２７】
その結果，表４に示すように類縁物質量の増減と主薬残存率の低下には相関がある．例えば高ｐHになるに従って類縁物質Bの生成は抑制されるが，類縁物質Aが増加し，主薬残存率は低下する．ｐH８〜９の範囲で類縁物質Ａ，Ｂおよび総類縁物質の生成がともに抑制され，かつ主薬残存率が高いことが分かった．
【００２８】
【表４】
2007008852.tif 000005
【００２９】
【表５】
2007008852.tif 000006
【００３０】
〔実施例３〕（ゼリー剤の検討１）
上記表５の成分および配合量を用いてゼリー製剤を調製した．即ち，先ずリン酸水素２ナトリウム，パラオキシ安息香酸メチル，パラオキシ安息香酸エチル，香料，アセスルファムカリウムを精製水に溶解した後，水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐH８．５に調整した．これにエタノールを加えて攪拌後，カラギーナンを添加して攪拌した後，加温溶解（７０℃以上）させ，ゲル化剤の溶解液を得た．この液にプラバスタチンナトリウムを添加して溶解させ，ガラスシェルバイアルに分注し，キャップをした後，パラフィルムで密封して本発明のゼリー剤を得た（処方例１３）．
【００３１】
処方例１４〜１９まで処方例１３と同様にして表５の処方により本発明のゼリー剤を得た．
【００３２】
以上のようにして得られたゼリー剤を室温５０℃，２週間保存し，実施例１と同様にして測定した．
【００３３】
【表６】
2007008852.tif 000007
【００３４】
表６が示すように処方例１３〜１８では，エタノール及びポリエチレングリコールを含まない処方例１９に比較して，類縁物質の含量増加が抑制されていた．また，エタノール及びポリエチレングリコールは濃度の上昇に伴い類縁物質の生成を抑制する効果が高まることが認められた．
【００３５】
【表７】
2007008852.tif 000008
【００３６】
〔実施例４〕（ゼリー剤の検討２）
次に表７の成分および配合量を用いてゼリー製剤を調製した．即ち，先ずリン酸水素２ナトリウム，パラオキシ安息香酸メチル，パラオキシ安息香酸エチル，香料，アセスルファムカリウムを精製水に溶解した後，水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐH８．５に調整した．これにエタノールを加えて攪拌後，カラギーナンを添加して攪拌した後，加温溶解（７０℃以上）させ，ゲル化剤の溶解液を得た．この液にプラバスタチンナトリウムを添加して溶解させ，ガラスシェルバイアルに分注し，キャップをした後，パラフィルムで密封して本発明のゼリー剤を得た（処方例２０）．
同様にして処方例２１〜２５まで表７の処方により本発明のゼリー剤を得た．
【００３７】
以上のようにして得られたゼリー剤を室温５０℃，２週間保存し，実施例１と同様にして測定した．
【００３８】
処方例２０〜２５は処方例２１を除いて低級アルコール類および／または多価アルコール類を組み合わせたものであるが，これらを単独で添加した場合と比較して，類縁物質の含量増加が抑制されていることから，相乗効果が明らかになった．表８参照．
【００３９】
表４の類縁物質のｐＨプロファイルを参考にすれば水溶液のｐＨに応じて，適切な低級アルコール類および／または多価アルコール類を安定化剤として選択することができる．例えばｐＨ８．５付近ではポリエチレングリコールに対し，エタノールまたはプロピレングリコールの組み合わせが好ましく，ｐＨ８．５から９ではエタノールの添加が好ましく，ｐＨ９．５付近ではポリエチレングリコールの添加が好ましい．
【００４０】
【表８】
2007008852.tif 000009
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】水溶液状態でプラバスタチンから生成した類縁物質のＨＰＬＣ分析チャート.
【図２】固体状態でプラバスタチンから生成した類縁物質のＨＰＬＣ分析チャート.
【図１】
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【図２】
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