(57)【要約】【課題】  イソプレノイド誘導体の製造方法としては、先ず２，３−ジ低級アルコキシ−５−メチルハイドロキノンとプレニルアルコールまたはそれらの反応性誘導体とを有機溶媒の存在下もしくは非存在下で酸性触媒を添加して縮合せしめ、次いで得られる２，３−ジ低級アルコキシ−５−メチル−６−プレニルハイドロキノン類の粗生成縮合物を相当するキノンに酸化する方法が提示されている。しかしながら従前の方法はいずれも目的生成物の収率が４０％以下であり効率の改善が求められていた。【解決手段】  イソプレノイド誘導体の製造にあたって、ハイドロキノン誘導体とプレニルアルコールとをスルフォランとルイス酸の存在下に縮合させ、次いで酸化することにより、きわめて高収率でイソプレノイド誘導体を合成する方法を可能にした。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ローマ数字１）で表わされるハイドロキノン誘導体
【化１】
2007008886.tif 000002
（式中Ｒ１は低級アルキル基を示す、そしてＲ２は水素原子、低級アルキル基を示す）
と一般式（ローマ数字２）で表わされるプレニルアルコールとを
【化２】
2007008886.tif 000003
（式中Ｒ３はＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−  またはＣＨ２＝ＣＨ−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−  基を示し、そしてｎは１０以下の整数を示す）
スルフォランとルイス酸の存在下で反応せしめて一般式（ローマ数字３）で表わされる化合物
【化３】
2007008886.tif 000004
（式中Ｒ１は低級アルキル基を示す、そしてＲ２は水素原子、低級アルキル基を示し、そしてｎは１０以下の整数を示す）
を得、次いでこれを酸化することを特徴とする、一般式（ローマ数字４）
【化４】
2007008886.tif 000005
（式中Ｒ１は低級アルキル基を示す、そしてＲ２は水素原子、低級アルキル基を示し、そしてｎは１０以下の整数を示す）
で表わされるイソプレノイド誘導体の製造方法。
【請求項２】
ルイス酸が三弗化ホウ素またはそのエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化アルミである特許請求項１の製造方法
【請求項３】
低級アルキル基がメチル基、エチル基、イソプロピル基、イソアミル基である特許請求項１の製造方法
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソプレノイド誘導体の製造法に係り、さらに詳しくはハイドロキノン誘導体とプレニルアルコールとをスルフォランとルイス酸の存在下に縮合させ、次いで酸化する方法に関する。
【０００２】
本発明方法によってイソプレノイド誘導体として得られる補酵素Ｑ１０は心不全の治療等の医薬として有用な化合物である。この補酵素Ｑは合成、醗酵および天然物からの抽出などの方法により製造される。
また、補酵素Ｑのキノン環についたメトキシ基をエトキシ基、イソプロポキシ基あるいはイソアミロキシ基で置換したイソプレノイド誘導体は、補酵素Ｑをアルカリ条件下でエタノール、イソプロパノールおよびイソアミルアルコールで処理することによっても合成でき、補酵素Ｑと同様な生理活性を有する。
【背景技術】
【０００３】
従来補酵素Ｑを合成により製造する方法としては先ず２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−プレニルハイドロキノンとプレニルアルコールを有機溶媒の存在下もしくは非存在下で酸性触媒を添加して縮合せしめ、次いで得られる２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−プレニルハイドロキノン類の粗生成縮合物を相当するキノンに酸化する方法が提示されている（特公昭３９−１４２２０号公報、特公昭４６−３９６７号公報および特公昭５６−４２５７２号公報参照）。
【特許文献１】特公昭３９−１４２２０号公報
【特許文献２】特公昭４６−３９６７号公報
【特許文献３】特公昭５６−４２５７２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら前記の方法はいずれも目的生成物の収率が低く、商業的な実施には著しく困難であった。本発明者は、前記従来方法における欠点を改善すべく種々研究した結果、  
スルフォランが原料であるハイドロキノン誘導体の溶解性を高め、かつ反応過程で生成するプレニルアルコールとルイス酸との結合体を安定化させることを見出し、イソプレノイド誘導体をきわめて高収率で得る本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明において使用されるハイドロキノン誘導体は一般式（ローマ数字１）で表される化合物である。具体的には補酵素Ｑの核となる２，３−ジ低級アルコキシ−５−メチル−６−プレニルハイドロキノンがあげられる。低級アルコキシ基としてメトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびイソアミロキシがあげられる。
またプレニルアルコールとしては一般式（ローマ数字２）で表される１級および３級プレニルアルコールがあげられる。
【０００６】
本発明の方法はまずハイドロキノン誘導体とプレニルアルコールとをスルフォランおよび溶媒の混合物に溶解または懸濁させ、攪拌下にルイス酸を添加することによって行なわれる。
【０００７】
溶媒としてはルイス酸と強く結合する溶媒を除けばいずれのものでも使用し得るが、ｎ−ヘキサン、イソオクタン等の脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素等の溶媒が好ましく、そのうちでも特にｎ−ヘキサン、イソオクタン等の脂肪族炭化水素が好ましい。
【０００８】
ルイス酸としては三弗化ホウ素またはそのエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化アルミが好適である。
【０００９】
本発明の方法を実施するに当って使用するハイドロキノン誘導体は、プレニルアルコール１モルに対して当モルから３倍モル程度使用することが好ましく、これ以上多量に使用しても特に収率向上には寄与しない。
【００１０】
使用するスルフォランは触媒量を存在させればよいがスルフォランを添加することによってハイドロキノン誘導体の溶解が促進されるので一般的にはハイドロキノン誘導体が溶解するにたる量を存在せしめることが好ましい。また、スルフォランを他の溶剤を用いず反応溶剤として用いてもよい。
【００１１】
反応溶媒については原料特にプレニルアルコールを溶解するにたる量以上の存在が好ましいが、特に使用量については制限されるものではない。
【００１２】
反応温度は触媒の種類によっても異なるが一般に０〜６０℃の範囲が適当である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の方法を用いることにより医薬品等として用いられている補酵素Ｑを安価に効率的に生産することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本表明方法によって得られる反応生成物は、例えば反応液に水を加えて未反応のハイドロキノン誘導体を水と共に分離除去し、次に反応生成物を含有するヘキサン等の溶媒層を減圧濃縮する。次いで得られた反応生成物を酸化することによって本発明の目的生成物を得ることができる。なお必要ならば濃縮前に相当するキノン体に酸化した後、濃縮することによっても目的物を得ることができる。
そして得られた粗生成物は通常はじめにシリカゲル、活性アルミナなどによる吸着クロマトグラフで処理し、次にエタノール等の溶媒によって結晶化を行ない精製する。
【００１５】
前記本発明の方法によればイソプレノイド誘導体を、例えば補酵素Ｑ１０の場合には８０％以上の高収率で取得することができるので商業的にも有利な方法である。
【００１６】
次に本発明をさらに具体的に説明するために実施例を掲げるが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００１７】
デカプレニルアルコール（純度９０．２％）３．０  ｇ、２，３−ジメトキシ−５−メチルハイドロキノン３ｇ、スルフォラン２ｍｌおよびｎ−ヘキサン２０ｍｌを５０℃に加熱、攪拌して溶解させた。次に、反応液を４５℃に保ちながら三弗化化ホウ素エーテル錯体０．６ｍｌを攪拌下に３０分で滴下し、さらに同温度で１０分攪拌を行なった。
得られた反応物は８０％メタノール１０ｍｌで２回洗滌を行ない、溶媒を減圧留去し油状物を得た。
油状物をエーテル２０ｍｌに溶解し、酸化銀４ｇを加え３時間攪拌したのち、ろ過し、ろ液を減圧留去すると粗補酵素Ｑ１０  ３．１ｇが得られた。このものをシリカゲルカラムクロマトに吸着させ、ｎ−ヘキサン・エーテル（９５：５）混合液で展開を行ない、溶出した橙黄色区分を減圧濃縮して油状物２．８ｇを得た。これをエタノール３０ｍｌにより１０℃で結晶化を行ない、橙黄色結晶２．２ｇを得た（純度９９．４％，収率７２．１％、純度換算収率８０．０％）。このものの融点は４８．８℃であり、紫外部吸収スペクトル、赤外部吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルは標品の補酵素Ｑ１０と一致した。
【実施例２】
【００１８】
イソデカプレニルアルコール（純度８５．０％）３ｇ、２，３−ジエトキシ−５−メチルハイドロキノン４ｇをスルフォラン２０ｍｌに溶解させた。次に、反応液を２２〜２５℃に保ちながら三弗化化ホウ素エーテル錯体０．５ｍｌを攪拌下に３０分で滴下し、以下実施例１の方法に準じて処理し、２、３−ジエトキシ−５−メチル−６−（３、７、１１、１５、１９、２３、２７、３１、３５、３９−デカメチル−テトラコンタデカエン−２、６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８−イル−１）ベンゾキノン−１、４  ２．１ｇを得た（純度９９．０％、収率５５．８％、ｍ．ｐ．４３．０−４３．５℃）。
【実施例３】
【００１９】
実施例１においてデカプレニルアルコールの代りにソラネソール（８９．５％）  １０．０ｇを用いた以外は実施例１と同様にして処理し補酵素Ｑ９  ２．２ｇを得た（純度９９．３％、ｍ．ｐ．４５．０℃）。得られた反応生成物の柴外部吸収スペクトル、赤外部吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルは標品の補酵素Ｑ９と一致した。
【実施例４】
【００２０】
実施例１において２，３−ジメトキシ−５−メチルハイドロキノン３ｇの代りに２，３−ジイソプロポキシ−５−メチルハイドロキノン３ｇ以外は実施例１と同様に処理して２、３−ジイソプロポキシ−５−メチル−６−（３、７、１１、１５、１９、２３、２７、３１、３５、３９−デカメチル−テトラコンタデカエン−２、６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８−イル−１）ベンゾキノン−１、４  ２．１ｇを得た。（ｍ．ｐ．３６．０−３７．０℃）
【実施例５】
【００２１】
実施例１において、２，３−ジメトキシ−５−メチルハイドロキノンの代りに２，３−ジイソアミルオキシ−５−メチルハイドロキノン５ｇを用いた以外は実施例１と同様に処理して２、３−ジイアミルオキシ−５−メチル−６−（３、７、１１、１５、１９、２３、２７、３１、３５、３９−デカメチル−テトラコンタデカエン−２、６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８−イル−１）ベンゾキノン−１、４  １．１ｇを得た。
組成式：Ｃ５７Ｈ１０６Ｏ４
計算値：Ｃ，８２．４８；Ｈ，１０．９５
実測値：Ｃ，８２．３６；Ｈ，１１．０４
【００２２】
比較例
デカプレニルアルコール（純度９０．２％）  ７  ｇ、２，３−ジメトキシ−５−メチルハイドロキノン５ｇ、アセトニトリル２ｍｌおよびｎ−ヘキサン３５ｍｌを５０℃に加熱、攪拌して溶解させた。次に、反応液を４２〜４４℃に保ちながら三弗化ホウ素エーテル錯体１．２ｍｌを攪拌下に３０分で滴下し、さらに同温で１０分攪拌を行なった。
得られた反応物は８０％メタノール１０ｍｌで２回洗滌を行ない、溶媒を減圧留去し、油状物を得た。油状物をエーテル３０ｍｌに溶解し、酸化鉛７ｇを加え３時間攪拌したのち、ろ過しろ液を減圧留去すると粗補酵素Ｑ１０  ６．４ｇが得られた。このものをシリカゲルカラムクロマトに吸着させ、ｎ−ヘキサン・エーテル（９５：５）混合液で展開を行ない、溶出した橙黄色区分を減圧濃縮して油状物４．９ｇを得た。これをアセトン２７ｍｌにより５℃で結晶化を行ない、橙黄色結晶３．０ｇを得た（純度９９．７％、収率３４．６％、純度換算収率３８．４％）。
【００２３】
参考例
補酵素Ｑ１０  ２ｇをイソプロピルアルコールの１０％ＮａＯＨ溶液２０ｍｌに溶解した後、４０℃で６０分間加温した。反応液をｎ−へキサン２０ｍｌ・水２０ｍｌの混液に加え、ヘキサン層を水洗したのち、ヘキサンを減圧留去した。
ヘキサン層をシリカゲルクロマト処理して、２、３−ジイソプロポキシ−５−メチル−６−（３、７、１１、１５、１９、２３、２７、３１、３５、３９−デカメチル−テトラコンタデカエン−２、６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８−イル−１）ベンゾキノン−１、４  １．１ｇを得た。（ｍ．ｐ．３６．５−３７．０℃）