(57)【要約】  【課題】    収率と不斉収率の高い光学活性α-アミノケトンの合成方法を提供する。  【解決手段】    本発明は、例えば、下式【化２２】2007204442.tif 000043で示すように、溶液中でシリルエノールエーテル化合物４ｂとヨーディナン化合物２ｂをロジウム触媒の存在下で反応させることからなるα−アミノケトン５ｂの製法である。この反応を利用することにより、メタゾシン等のベンゾモルファン化合物を合成することができる。  【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶液中で下式
【化１】
2007204442.tif 000031
（式中、Ｒ１はアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、Ｒ２は水素原子又は短鎖アルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、アルキル基又はアリール基を表し、Ｒ４は、同一であっても異なってもよく、アルキル基又はアリール基を表す。）で表されるシリルエノールエーテル化合物と下式
【化２】
2007204442.tif 000032
（式中、Ｒ５はアリール基を表し、Ｒ６は置換基を有していてもよいアルキル基又はアリール基を表す。）で表されるヨーディナン化合物を下式
【化３】
2007204442.tif 000033
（式中、Ｘは酸素原子、Ｒ１０Ｎ（Ｒ１０は水素原子、アルキル基又はアリール基を表す。）又は硫黄原子を表し、Ｒ７及びＲ８は、お互いに異なり、置換基を有していてもよいアルキル基、アラルキル基又はアリール基を表し、Ｒ９は置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、フタルイミド基又はアリールスルホニルアミノ基を表す。）で表されるロジウム触媒の存在下で反応させることからなる下式
【化４】
2007204442.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ６は上記と同様に定義される。）で表されるα−アミノケトンの製法。
【請求項２】
前記シリルエノールエーテル化合物が下式
【化５】
2007204442.tif 000035
（式中、Ｒ２及びＲ３は上記と同様に定義され、Ｒ７はアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、Ｒ８は水素原子又は短鎖アルキル基を表す。）で表されるα，β−不飽和カルボニル化合物と一般式
Ｈ−ＳｉＲ４３
（式中、Ｒ４は上記と同様に定義される。）で表されるシリル化合物を下式
【化３】
2007204442.tif 000036
（式中、Ｘ、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上記と同様に定義される。）で表される触媒の存在下で反応させることにより合成される請求項１に記載の製法。
【請求項３】
前記Ｒ２が水素原子、前記Ｒ６が4-メチル基、2-ニトロ基又は4-ニトロ基で置換されていてもよいフェニル基、前記触媒が下式
Ｒｈ２Ｌ４
（式中、ＬはＮ−フタロイルアミノ酸を表す。）で表される請求項１又は２に記載の製法。
【請求項４】
Ｒ１が置換ベンジル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の製法により下式
【化６】
2007204442.tif 000037
（式中、Ｒ３及びＲ６は上記と同様に定義され、Ｒ１１はアルキル基、アルキルオキシ基、アシルアミノ基又はアルキルチオ基を表し、ｍは１〜３を表す。）で表されるα−アミノケトンを製造する段階、前段階の生成物を下式
【化７】
2007204442.tif 000038
（式中、Ｒ１２はアルキル基又はアラルキル基を表し、Ｒ１３は、同一であっても異なってもよく、水素原子又は短鎖アルキル基を表す。）で表されるアルコールと反応させＮ−アルキル化する段階、前段階の生成物を下式
Ｒ１４３Ｐ＝ＣＲ１５２
（式中、Ｒ１４は、同一であっても異なってもよく、アルキル基又はアリール基を表し、Ｒ１５は、同一であっても異なってもよく、水素原子又は短鎖アルキル基を表す。）で表されるホスホランと反応させて下式
【化８】
2007204442.tif 000039
（式中、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１１〜Ｒ１３及びＲ１５は上記と同様に定義される。）で表されるアミノジエンを製造する段階、前段階の生成物をＧｒｕｂｂｓのルテニウム触媒の存在下で閉環メタセシス反応により下式
【化９】
2007204442.tif 000040
（式中、Ｒ３、Ｒ６及びＲ１１〜Ｒ１２は上記と同様に定義される。）で表されるテトラヒドロピリジンを製造する段階、炭酸塩とチオールから生成させたチオラートを前段階の生成物と反応させて生じるアミンをギ酸エステルと加熱して下式
【化１０】
2007204442.tif 000041
（式中、Ｒ３及びＲ１１〜Ｒ１２は上記と同様に定義される。）で表されるホルムアミドを製造する段階、前段階の生成物を還元してＮ−メチルアミンを製造する段階、及び前段階の生成物を酸中で加熱することから成る、下式
【化１１】
2007204442.tif 000042
（式中、Ｒ３及びＲ１１〜Ｒ１２は上記と同様に定義される。）で表されるベンゾモルフォン化合物の製法。
【請求項５】
Ｒ１１がアルキルオキシ基、ｍが１、Ｒ１１がイプソ位炭素に対して４位に位置し、Ｒ３及びＲ１２がメチル基であり、前記ベンゾモルフォン化合物がメタゾシンである請求項３に記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、光学活性ロジウム触媒を用いてα−アミノケトンを製造する方法に関し、より詳細には、連続型１，４−ヒドロシリル化／不斉ナイトレン反応を機軸としたα−アミノケトンの触媒的不斉合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
含窒素光学活性化合物は医薬品などの生物活性物質合成の中間体として重要なものが多く、その効率的合成法の開発は医薬品創製の基盤となる有機合成化学の発展に貢献できるものと考えられる。１価の窒素活性種ナイトレンは、多重結合への付加反応やC-H結合への挿入反応等多岐にわたる反応性を示し、アジリジンやアミド、アミン等の合成化学上有用な含窒素化合物を与える（非特許文献１）。
近年、遷移金属錯体と(p-トルエンスルホニルイミノ)フェニルヨーディナンから生じる金属ナイトレン中間体を経る不斉アジリジン化反応の研究が精力的に行われており、銅(I)ビスオキサゾリン錯体や銅(I)ジイミン錯体、マンガン(III)サレン錯体を触媒に用いることで高いエナンチオ選択性が実現している（非特許文献２）。
本発明者らは最近、(4-ニトロベンゼンスルホニルイミノ)フェニルヨーディナン[pNsN=IPh]をナイトレン前駆体とするC-H結合のエナンチオ選択的アミド化反応において、テトラキス[N-テトラクロロフタロイル-(S)-tert-ロイシナート]二ロジウム(II)[Rh2(S-TCPTTL)4]を触媒に用いると分子間不斉アミド化反応としては文献上知られる最高値に匹敵する不斉収率(88% ee)が得られることを見出した（非特許文献３）。
一方、シリルエノールエーテルを基質とした金属ナイトレノイドの反応は、二重結合へのアジリジン化反応を経由してα-アミノケトンあるいはα-アミノアルデヒド誘導体を与える有用な反応であるが、キラルな金属錯体を用いた不斉触媒反応の成功例は未だ報告されていない（非特許文献４）。
【０００３】
【非特許文献１】Mueller, P. In Advances in Catalytic Processes, Doyle, M. P., Ed.; JAI Press, Greenwich, 1997; Volume 2; 113.
【非特許文献２】Jacobsen, E. N. In Comprehensive Asymmetric Catalysis, Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H., Eds.; Springer-Verlag, Berlin, 1999; Chapter 17.
【非特許文献３】Tetrahedron Lett. 2002, 43, 9561.
【非特許文献４】Chem. Commun. 2001, 124.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、ロジウム(II)錯体触媒（非特許文献３）を用いた不斉ナイトレン反応を検討した結果、この反応を利用して、鎖状ケトン由来のシリルエノールエーテルへのアミド化反応を経てα-アミノケトンを不斉合成することができることを見出し、本発明を完成させるに至った。
本発明は、収率及び不斉収率の高い光学活性α-アミノケトンの合成方法を提供し、更に、この反応を利用することにより、メタゾシン等のベンゾモルファン化合物の新規な合成方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
即ち、本発明は、溶液中で下式
【化１】
2007204442.tif 000002
（式中、Ｒ１はアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、Ｒ２は水素原子又は短鎖アルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、アルキル基又はアリール基を表し、Ｒ４は、同一であっても異なってもよく、アルキル基又はアリール基を表す。）で表されるシリルエノールエーテル化合物と下式
【化２】
2007204442.tif 000003
（式中、Ｒ５はアリール基を表し、Ｒ６は置換基を有していてもよいアルキル基又はアリール基を表す。）で表されるヨーディナン化合物を下式
【化３】
2007204442.tif 000004
（式中、Ｘは酸素原子、Ｒ１０Ｎ（Ｒ１０は水素原子、アルキル基又はアリール基を表す。）又は硫黄原子を表し、Ｒ７及びＲ８は、お互いに異なり、置換基を有していてもよいアルキル基、アラルキル基又はアリール基を表し、Ｒ９は置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、フタルイミド基又はアリールスルホニルアミノ基を表す。）で表されるロジウム触媒の存在下で反応させることからなる下式
【化４】
2007204442.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ６は上記と同様に定義される。）で表されるα−アミノケトンの製法である。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の製法により、鎖状α、β−不飽和カルボニル化合物の１，４−ヒドロシリル化／不斉ナイトレン反応によるα−アミノケトンの触媒的不斉合成、光延反応によるＮ−アルキル化、閉環メタセシス反応を利用すると、新規ベンゾモルファン合成中間体が得られる。窒素原子上のスルホニル基の脱保護を行なうとベンゾモルファン合成中間体が生成し、Ｇｒｅｗｅ環化を経てメタゾシンを合成することができる。鍵反応となる不斉ロジウム（II）錯体を触媒とする鎖状α，β−不飽和カルボニル化合物の１，４−ヒドロシリル化／不斉ナイトレン反応によるα−アミノケトンの触媒的不斉合成では最高不斉収率９３％が実現した。実際にメタゾシンに誘導したα−アミノケトンの触媒的不斉合成でも８６％の不斉収率を得ることができた。
本発明の製法により得られる含窒素光学活性化合物は医薬品などの生物活性物質合成の中間体として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、溶液中でシリルエノールエーテル化合物とヨーディナン化合物を光学活性ロジウム触媒の存在下で反応させてα−アミノケトンを合成する方法である。
本発明者らは、シリルエノールエーテルに対するナイトレン前駆体及び不斉ロジウム(II)錯体のスクリーニングを行なったところ、ジクロロメタン中ナイトレン前駆体として(2-ニトロベンゼンスルホニルイミノ)フェニルヨーディナン（NsN=IPh）、テトラキス[N-テトラフルオロフタロイル-(S)-tert-ロイシナート]二ロジウム(II)（Rh2(S-TFPTTL)4）5）を触媒に用いることにより、反応が円滑に進行し、反応完結後反応溶液を90％含水トリフルオロ酢酸で処理すると目的とするα-アミノケトンが高収率及び高不斉収率で得られた。
【０００８】
本発明で用いるシリルエノールエーテル化合物は、下式で表される。
【化１】
2007204442.tif 000006
Ｒ１はアルキル基、アリール基又はアラルキル基、好ましくはアラルキル基を表す。アルキル基の炭素数は１〜６程度であり、アリール基としてはフェニル基又はナフチル基が挙げられ、アラルキル基としてはベンジル基などが挙げられる。これらは置換基を有していてもよく、置換基としては、短鎖アルキル基、アルキルオキシ基、アシルアミノ基又はアルキルチオ基などが挙げられる。短鎖アルキル基の炭素数は１〜３であり、アルキルオキシ基としてはメトキシ基やエトキシ基等が挙げられる。
Ｒ２は水素原子又は短鎖アルキル基、好ましくは水素原子を表す。短鎖アルキル基の炭素数は１〜３である。
Ｒ３は水素原子、アルキル基又はアリール基、好ましくはアルキル基を表す。アルキル基の炭素数は１〜３程度であり、アリール基としてはフェニル基又はナフチル基が挙げられる。
Ｒ４は、同一であっても異なってもよく、好ましくは同一であり、アルキル基又はアリール基、好ましくはアルキル基を表す。アルキル基の炭素数は１〜４程度であり、アリール基としてはフェニル基又はナフチル基が挙げられる。
【０００９】
このシリルエノールエーテル化合物は下式
【化５】
2007204442.tif 000007
（式中、Ｒ２及びＲ３は上記と同様に定義され、Ｒ７はアルキル基、アリール基又はアラルキル基、好ましくはアリール基を表し、Ｒ８は水素原子又は短鎖アルキル基、好ましくは水素原子を表す。）で表されるα，β−不飽和カルボニル化合物と一般式
Ｈ−ＳｉＲ４３
（式中、Ｒ４は上記と同様に定義される。）で表されるシリル化合物を上記のロジウム触媒の存在下で反応させることにより合成してもよい。
【００１０】
本発明で用いるヨーディナン化合物は下式で表される。
【化２】
2007204442.tif 000008
Ｒ５はアリール基を表す。アリール基としてはフェニル基又はナフチル基が挙げられる。
Ｒ６は置換基を有していてもよいアルキル基又はアリール基、好ましくはアリール基を表す。アルキル基の炭素数は１〜４程度であり、アリール基としてはフェニル基又はナフチル基が挙げられる。置換基としてはメチル基やニトロ基が挙げられ、Ｒ６がフェニル基の場合4-メチル、2-ニトロ、4-ニトロ、2,4-ジニトロ置換体が挙げられる。
【００１１】
本発明で用いる触媒は下式で表される。
【化３】
2007204442.tif 000009
Ｘは酸素原子、Ｒ１０Ｎ（Ｒ１０は水素原子、アルキル基又はアリール基、好ましくは短鎖アルキル基を表す。）又は硫黄原子、好ましくは酸素原子を表す。
Ｒ７及びＲ８は、お互いに異なり、置換基を有していてもよいアルキル基、アラルキル基又はアリール基、好ましくはアルキル基を表す。
Ｒ９は置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、フタルイミド基又はアリールスルホニルアミノ基、好ましくはフタルイミド基を表す。
好ましい触媒は下式
Ｒｈ２Ｌ４
（式中、ＬはＮ−フタロイルアミノ酸を表す。）で表され、例えば下式のもの（Rh2(S-TFPTTL)4と呼ぶ。後述の実施例で用いる。（式中のフッ素原子は塩素原子でもよい。）を挙げることができる。
【化１２】
2007204442.tif 000010
【００１２】
この触媒は、酢酸ロジウム(II)とテトラフルオロフタロイル-(S)-tert-ロイシンをクロロベンゼン中加熱還流することで緑色の結晶として得られる。本触媒はα-ジアゾカルボニル化合物のジアゾ分解に続く不斉カルベン反応の触媒として用いられる。
また、このロジウム(II)錯体は、鎖状α，β−不飽和カルボニル化合物の1,4-ヒドロシリル化反応の触媒としても有効である。すなわちα，β−エノンに対して触媒量のロジウム(II)錯体存在下、ジクロロメタン還流条件にて1.2当量のトリエチルシランを作用させると高収率でシリルエノールエーテルが生成する。
【００１３】
本発明の製法において、上記反応物をこの触媒の存在下で反応させる。
この反応は、下式で示すように、α，β−エノンのヒドロシリル化およびシリルエノールエーテルの不斉アミド化反応という２段階の反応を、同じ触媒を用い一つの反応容器中で連続的に行なうことができる。
【化１３】
2007204442.tif 000011
特にヒドロシリル化に関しては、この反応の条件は空気酸化に敏感なRh(I)錯体を用いた場合と異なり脱気操作等を必要とせず、簡便にヒドロシリル化を行なうことができる。
用いることのできる溶媒は、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素またはトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素である。２段階目のアミド化反応において高いエナンチオ選択性を獲得するためにはジクロロメタンを溶媒に用いることが望ましい。
分子間反応のため高濃度で反応を行なうことが望ましいが、高いエナンチオ選択性の獲得および反応剤、生成物の溶解性を考慮すると、基質濃度は0.05〜0.5 mol/L程度である。
触媒濃度は0.0005〜0,015 mol/L程度である。これより低濃度の場合、高いエナンチオ選択性獲得に必要な低温条件下では反応の進行が極端に遅くなるためである。
反応温度は-40〜0℃程度である。高いエナンチオ選択性獲得にはより低い温度が望ましいが、これ以下の温度では反応の進行が極端に遅くなる。
反応時間は0.5〜10時間程度である。高収率かつ高エナンチオ選択性獲得には低温条件下の操作が望ましいが、この場合反応時間が延長する。
【００１４】
この反応の結果、下式で表されるα−アミノケトンが生成する。
【化４】
2007204442.tif 000012
式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ６は上記と同様に定義される。
【００１５】
このα−アミノケトンから誘導される化合物として、ベンゾモルファン化合物が挙げられる。本発明の上記反応を利用して、上記反応で生成するα−アミノケトンに公知の反応を組み合わせて行なうことにより、(-)-メタゾシン等のベンゾモルファン化合物を合成することができる。その一例として以下の反応を挙げ、その概略を記する。
（１）第一段階：上記の反応によりα−アミノケトンを合成する。この場合、上記化学式（化１）のＲ１としてアルキルオキシ基置換のベンジル基を用い、Ｒ２が水素原子の場合に、反応は効率的に進行する。このようなα−アミノケトンを下式に示す。
【化６】
2007204442.tif 000013
ここでＲ３及びＲ６は上記と同様に定義される。Ｒ１１はアルキル基、アルキルオキシ基、アシルアミノ基又はアルキルチオ基、好ましくはアルキルオキシ基、より好ましくはメトキシ基を表す。ｍは１〜３、好ましくは１を表す。ｍが１の場合、Ｒ１１はイプソ(ispo)位炭素に対して4位にあることが好ましい。
【００１６】
更に、上記化学式（化６）において、Ｒ１１がアルキルオキシ基、ｍが１、Ｒ１１がイプソ(ispo)位炭素に対して４位にあり、Ｒ３及びＲ１２がメチル基である場合には、生成物であるベンゾモルフォン化合物が下式で表されるメタゾシンとなる。
【化１４】
2007204442.tif 000014
【００１７】
（２）第２段階：第１段階で合成されたα-アミノケトンを下式
【化７】
2007204442.tif 000015
（式中、Ｒ１２はアルキル基又はアラルキル基を表し、Ｒ１３は、同一であっても異なってもよく、水素原子又は短鎖アルキル基を表す。）で表されるアルコールと反応させＮ−アルキル化する。このアルキル化反応はベンゼン、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で０℃から室温にて、ホスフィン（ＰＲ１６、この場合のＲ１６は同一であっても異なってもよく、アルキル基又はアリール基を表す）とアゾジカルボン酸エステル（Ｒ１７Ｏ２ＣＮ＝ＮＣＯ２Ｒ１７、この場合のＲ１７は同一であっても異なってもよく、アルキル基又はアラルキル基を表す。）を用いて行なう。この反応に於ては、光延反応によるＮ−アルキル化反応によりα−アミノケトンが得られる。反応式を下式に示す。
【化１５】
2007204442.tif 000016
【００１８】
（３）第３段階：第２段階で合成されたα−アミノケトンを下式
Ｒ１４３Ｐ＝ＣＲ１５２
（式中、Ｒ１４は、同一であっても異なってもよく、アルキル基又はアリール基を表し、Ｒ１５は、同一であっても異なってもよく、水素原子又は短鎖アルキル基を表す。）で表されるホスホランと反応させてアミノジエンを合成する。この反応は、テトラヒドロフラン又はトルエン中-78℃で行なわれるWittig反応（-78℃から0℃もしくは室温の範囲）により、アミノジエンが得られる。ここで用いるホスホランは、塩基ＭＹ（Ｍはリチウム、ナトリウム又はカリウムを表し、Ｙはアルキル基、アルコキシ基又はジアルキルアミノ基を表す）とホスホニウム塩（Ｒ１４３ＰＣＨＲ１５２・Ｘ、この場合のＲ１４は同一であっても異なってもよく、アルキル基又はアリール基を表し、Ｒ１５は、同一であっても異なってもよく、水素原子又は短鎖アルキル基を表し、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素を表す）から調製されることができる。反応式を下式に示す。
【化１６】
2007204442.tif 000017
【００１９】
（４）第４段階：前段階の生成物であるアミノジエンを閉環メタセシス反応によりテトラヒドロピリジンを合成する。この反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン又はトルエン還流下でGrubbsのルテニウム触媒の存在下に行なわれる。反応式を下式に示す。このGrubbsのルテニウム触媒は、閉環メタセシス反応の極めて優れた触媒であり、例えば、トリシクロヘキシルホスフィン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン][ベンジリデン]ルテニウム(IV)ジクロリドとして市販されている。
【化１７】
2007204442.tif 000018
【００２０】
（５）第５段階：まず炭酸塩とチオールからチオラートを生成させる。例えば、アセトニトリル又はN,N-ジメチルホルムアミド中で、塩基（Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３又はＮａＨＣＯ３）とチオールＲ１８ＳＨ（Ｒ１８は置換基を有していてもよいアルキル基、アラルキル基又はアリール基である。）とを反応させてチオラートを得る。得られたチオラートを前段階の生成物であるテトラヒドロピリジンと反応させて生じるアミンをギ酸エステル（ＨＣＯ２Ｒ１９、Ｒ１９はアルキル基を表す。）と加熱してホルムアミドを合成する。反応式を下式に示す。
【化１８】
2007204442.tif 000019
【００２１】
（６）第６段階：前段階の生成物であるホルムアミドを還元してＮ−メチルアミンを合成する。還元剤として、通常水素化アルミニウムリチウムを用いる。反応式を下式に示す。
【化１９】
2007204442.tif 000020
（７）第７段階：前段階の生成物であるＮ−メチルアミンを酸中で加熱することによりベンゾモルフォン化合物を合成する。通常酸として48%臭化水素酸やポリリン酸が用いられ、加熱温度は100〜130℃である。反応式を下式に示す。
【化２０】
2007204442.tif 000021
【００２２】
メタゾシン、ペンタゾシン等のベンゾモルファン化合物は、モルヒネの構造を基に、モルヒネの示す鎮痛・鎮静作用を維持しつつ依存性等の副作用の軽減作用を有する化合物群である。この中でもペンタゾシンは慢性膵炎、胆道系疾患、尿路結石、手術後の癒着などによる慢性痛に対する鎮痛薬あるいは麻酔前投薬として臨床使用されている。ペンタゾシンはラセミ体として臨床使用されているが、一般にベンゾモルファン系化合物は(−)-体が(＋)-体よりも鎮痛活性が強いことが報告されている（J. Chem. Rev. 1977, 77, 1）。通常はラセミ体として最終化合物まで合成した後酒石酸塩として光学分割していたが（J. Org. Chem. 1959, 24, 1435）、近年不斉合成法による光学活性体の合成も報告されており（J. Org. Chem. 1994, 59, 237）、極めて高い不斉収率が実現しているが、原料であるエナミドの合成法は簡単ではない。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例にて本発明を例証するが本発明を限定することを意図するものではない。
本実施例では以下の試薬を用いた。
アルゴン（日本エアリキード）は市販のガスをそのまま使用した。テトラヒドロフラン、ベンゼン及びトルエンはナトリウムとベンゾフェノンから調製したケチル存在下、アルゴン雰囲気下で蒸留したものを用いた。ジクロロメタンは五酸化二リンから蒸留した後、水素化カルシウムからアルゴン雰囲気下再度蒸留したものを用いた。トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジンは水素化カルシウムとアルゴン雰囲気下一晩撹拌した後蒸留したものを用いた。その他の試薬及び溶媒は、市販の特級品をそのまま使用した。分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)はMerck 5715(Silica gel 60 F254)を用いた。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル60N(関東化学 40-50μm又は60-210μm)又はワコーゲル(R)C-200を用いた。UV、ヨウ素、リンモリブデン酸エタノール溶液、リンモリブデン酸硫酸溶液、p-アニスアルデヒド試薬又はニンヒドリン溶液を用いて成分検出を行った。
【００２４】
また以下の実施例で機器分析は下記の方法で行った。
融点(mp)はBuechi 535を用い測定し未補正である。赤外吸収スペクトル(IR)はJASCO FT/IR-5300を用い測定し、吸収帯は極大値の波数(cm-1)で表示した。核磁気共鳴スペクトル(NMR)はJEOL EX-270（270 MHz）あるいはJNM-AL400（400 MHz）を用い測定した。1H NMRの化学シフトはテトラメチルシラン（0.00 ppm）又はクロロホルム（7.26 ppm）、13C NMRの化学シフトはクロロホルム(77.0 ppm)を内部標準としたδ値(ppm)で示した。シグナルの多重度はs: singlet, d: doublet, t: triplet, q: quartet, m: multiplet, br: broad の略号を用いて示し、結合定数をJ値(Hz)で示した。旋光度はJASCO P-1030を用い測定した。溶媒には市販の吸光分析用溶媒を用いた。質量分析スペクトル(MS)及び元素分析は北海道大学機器分析センターに依頼した。質量分析スペクトル(MS)はイオンピーク(m/z)で示した。高速液体クロマトグラフィー装置(HPLC)はJASCO PU-980(pump)とUV-970(detector, λ=254 nm)を用い、キラルカラムはダイセル化学工業（株）のAS-H(0.46 cm×25 cm)を用いた。保持時間(retention time)と積分比は島津製作所Chromatopac C-R6A又はCR-8Aを用い測定した。溶出液にはHPLC用ヘキサン（和光純薬）及びHPLC用2-プロパノール（和光純薬）を用いた。流速については各実験項に記載した。
【００２５】
合成例１
本合成例では光学活性触媒（Rh2(S-TFPTTL)4）を文献（Asymmetry 2003, 14, 817-821）記載の方法に従い合成した。
撹拌子を入れDean-Stark還流装置を取り付けた50 mLナス型フラスコに(S)-tert-ロイシン（600 mg, 4.57 mmol）とテトラフルオロフタル酸無水物（1.0 g, 4.57 mmol）をトルエン（25 mL）に懸濁させた。トリエチルアミン（47 mg, 0.457 mmol）を加え30分間加熱還流した。室温まで放冷後、反応溶液に5%塩酸（10 mL）を加え、酢酸エチル（2×30 mL）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（2×20 mL）で洗浄後無水硫酸ナトリウム乾燥した。濾過、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、CH2Cl2:MeOH=50:1）で精製後にヘキサン−酢酸エチル（15:1）で再結晶し、N-tetrafluorophthaloyl-(S)-tert-leucine（1.36 g, 77%）を無色針状晶として得た。生成物の分析データを以下に記す。
TLC Rf 0.33(10:1 CHCl3/MeOH); mp 171.0-172.0℃(hexane/EtOAc); [α]D21 -40.8°(c 1.58, EtOH); IR(KBr)2978, 1792, 1728, 1514, 1408 cm-1; 1H NMR(270 MHz, CDCl3)δ 1.18(9H, s), 4.69(1H, s); 13C NMR(67.8 MHz, CDCl3)δ 27.9(CH3), 35.7(C), 60.6(CH), 113.4(C, J=6 Hz)), 143.5(CF, J=266 Hz), 145.2(CF, J=269 Hz), 162.1(CO), 173.0(CO); LRMS(FAB)m/z 334(M++H); HRMS(FAB)calcd for C14H12F4NO4(M++H)334.0702, found 334.0707; Anal. calcd for C14H11F4NO4: C, 50.46; H, 3.33; N, 4.20; F, 22.80. found: C, 50.63; H, 3.48; N, 4.08; F, 22.65.
【００２６】
アルゴン雰囲気下、撹拌子を入れた50 mLナス型フラスコ中にRh2(OAc)4・2MeOH(フルヤ金属、253 mg, 0.5 mmol)と上記で得たN-tetrafluorophthaloyl-(S)-tert-leucine(920 mg, 2.51 mmol)をクロロベンゼン(40 mL)に懸濁させた。ショートパス型蒸留装置をつけ、撹拌しながら穏やかに沸騰するくらいの温度に加熱すると徐々に溶解し約30分で濃緑色の溶液となった。この温度で2時間かけてゆっくりと約10 mLのクロロベンゼンを留去した。室温まで冷却した後、酢酸エチル(40 mL)を加え飽和重曹水(3×20 mL)、水(20 mL)、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮し得られた緑色残査(1.1 g)をクロマトグラフィー(シリカゲルカラム30g, 15:1 benzene/Et2O)及び再結晶(6:1 hexane/EtOAc, 20 mL)で精製しDirhodium(II)tertakis[N-tetrafluorophthaloyl-(S)-tert-leucinate] bis(ethyl acetate)adduct Rh2(S-TFPTTL)4・2EtOAc(770 mg, 83%)を緑色プリズム晶として得た。生成物の分析データを以下に記す。
TLC Rf 0.69(2:1 hexane/EtOAc); mp >280℃(hexane/EtOAc); [α]D21 -40.8°(c 1.58 , C6H6); IR(KBr)3503, 2971, 1788, 1730, 1612, 1514, 1406 cm-1; 1H NMR(270 MHz, CDCl3)δ 1.08(36H, s), 1.26(6H, t, J=7.3 Hz), 2.05(6H, s), 4.13(4H, q, J=7.3 Hz), 4.69(4H, s); 13C NMR(67.8 MHz, CDCl3)δ 14.2(CH3), 21.1(CH3), 27.7(CH3), 35.8(C), 60.8(C), 61.7(CH), 113.5(C, 2J=7 Hz), 143.2(CH, dmulti, J=270 Hz), 144.9(CH, dmulti, J=264 Hz), 161.9(C), 172.2(C), 186.4(C); LRMS(FAB)m/z 1535(M++H); Anal. calcd for C56H40F16N4O16Rh2・2EtOAc・H2O: C, 44.46; H, 3.38; N, 3.24; F, 17.58. Found: C, 44.25; H, 3.52; N, 3.29; F, 17.77.
【００２７】
合成例２
本合成例では2-ニトロベンゼンスルホニルイミノフェニルヨーディナン（以下、「ヨーディナン2b」という。）を以下の方法で合成した。
2-ニトロベンゼンスルホンアミド(3.58 g, 17.7 mmol)のメタノール懸濁液(90 mL)に水酸化カリウム(2.92 mg, 44.3 mmol, 2.5 eq)を加えた。これに0℃にて酢酸ヨードソベンゼン(6.27 g, 19.5 mmol, 1.1 eq)を加え、室温にて3時間撹拌した。この反応混合物を水(270 mL)に加えさらに8時間撹拌した。生じた淡黄色の沈殿を濾取しヨーディナン2b(4.58 g, 15.0 mmol, 85%)を得た。生成物の分析データを以下に記す。mp 122.0℃(dec); 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6)δ 7.24-7.31(m, 2H), 7.36-7.53(m, 3H), 7.56-7.59(m, 1H), 7.64-7.68(m, 1H), 7.75-7.79(m, 2H).
【００２８】
合成例３
本合成例ではシリルエノールエーテル4aを市販のベンザルアセトン6aから合成した。
ベンザルアセトン6a(東京化成、731 mg, 5.00 mmol)と酢酸ロジウム(2.5 mg, 0.005 mmol)のジクロロメタン溶液（5 mL）にトリエチルシラン(696 mg, 6.00 mmol)を加え、3時間加熱還流した。反応完結後反応溶液を濃縮し、残渣をショートクロマトグラフィー（シリカゲル50g, トリエチルアミン:エーテル:ヘキサン＝1:1:50）を通した後クーゲルロール蒸留(5 mmHg, 135 °C)で精製し、4a（1.29 g, 4.9 mmol, 98%, Z:E=85:15）を無色油状物質として得た。生成物の分析データを以下に記す。
(Z)-4a: 1H NMR(270 MHz, C6D6)δ 0.67(q, J=7.2 Hz, 6H, SiCH2), 1.03(t, J=7.2 Hz, 9H, SiCH2CH3)1.75(s, 3H, CH3), 3.57(d, J=7.3 Hz, 2H, PhCH2), 4.68(t, J=7.3 Hz, 1H, PhCH2CH), 7.09-7.32(m, 5H, ArH);(E)-4a: 1H NMR(270 MHz, C6D6)δ 0.67(q, J=7.9 Hz, 6H, SiCH2), 1.07(t, J=7.9 Hz, 9H, SiCH2CH3)1.80(s, 3H, CH3), 3.26(d, J=7.3 Hz, 2H, PhCH2), 5.03(t, J=7.3 Hz, 1H, PhCH2CH), 7.09-7.32(m, 5H, ArH).
【００２９】
合成例４
本合成例ではシリルエノールエーテル4bを市販の4-メトキシベンザルアセトン6bから合成した。
4-メトキシベンザルアセトン6b(Pfaltz & Bauer、3.0 g, 17 mmol)、酢酸ロジウム(8.6 mg, 0.017 mmol)及びトリエチルシラン(2.37 g, 20.4 mmol)を合成例３と同様に3時間加熱還流した。得られた粗生成物をショートクロマトグラフィー（シリカゲル10g, トリエチルアミン:エーテル:ヘキサン＝1:1:50）で精製しシリルエノールエーテル4bを無色油状物質として得た(3.71 g, 75%, Z:E=88:12)。生成物の分析データを以下に記す。
TLC Rf  0.33(20:1 hexane/AcOEt);(Z)-4b: 1H NMR(270 MHz, C6D6)d 0.68(q, J=7.9 Hz, 6H, SiCH2), 1.05(t, J=7.9 Hz, 9H, SiCH2CH3), 1.78(s, 3H, CH3), 3.57(d, J=7.3 Hz, 2H, PhCH2), 4.71(t, J=7.3 Hz, 1H, PhCH2CH), 6.86-6.89(d, J=8.6 Hz, 2H, ArH), 7.13-7.26(d, J=8.6 Hz, 2H, ArH);(E)-4b: 1H NMR(270 MHz, C6D6)d 0.68(q, J=7.9 Hz, 6H, SiCH2), 1.05(t, J=7.9 Hz, 9H, SiCH2CH3), 1.83(s, 3H, CH3), 3.26(d, J=7.3 Hz, 2H, PhCH2), 5.06(t, J=7.3 Hz, 1H, PhCH2CH), 6.86-6.89(d, J=8.6 Hz, 2H, ArH), 7.13-7.26(d, J=8.6 Hz, 2H, ArH).
【００３０】
実施例１
本実施例ではα-アミノケトン（N-(1-Benzyl-2-oxopropyl)-2-nitrobenzenesulfonamide(5a)）を合成した。反応式を下式に示す。
【化２１】
2007204442.tif 000022
アルゴン雰囲気下、合成例３で得たシリルエノールエーテル4a(E:Z=1:6, 52.5 mg, 0.2 mmol)と合成例１で得たRh2(S-TFPTTL)4(10.2 mg, 0.006 mmol, 3 mol %)を塩化メチレン(2 mL)に溶解した。この薄緑色溶液に-40℃にて合成例２で得たヨーディナン2b(84.8 mg, 0.21 mmol, 1.05 eq)を一度に加えた。緑色に懸濁した反応混合物は徐々に茶色の溶液となった。6時間撹拌した後、90%含水トリフルオロ酢酸を2 滴加え-40℃にて30分撹拌し、続いて室温で1時間撹拌した。反応溶液にpH 7.0 リン酸緩衝液(1 mL)を加えた後、酢酸エチル(2×4 mL)で抽出した。あわせた有機層を水(2×2 mL)、食塩水(2×2 mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、溶媒留去して得た茶褐色固体の粗生成物(134 mg)をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 8.4 g, 2:1 hexane/ AcOEt)にて精製し化合物５ａ(57.2 mg, 0.164 mmol, 82%)を淡黄色固体として得た。生成物の分析データを以下に記す。
TLC Rf 0.49(1:1 hexane/AcOEt); mp 94.0-94.5℃(3:1 hexane/AcOEt); [α]D24 -69.9(c 1.15, CHCl3)for 90% ee; IR(CHCl3)ν 3345, 1723, 1543, 1360, 1171 cm-1; 1H NMR(270 MHz, CDCl3)δ 2.21(s, 3H), 2.90(dd, J=8.0, 14.2 Hz, 1H), 3.13(dd, J=5.7, 14.2 Hz, 1H), 4.31(ddd, J=5.7, 6.9, 8.0 Hz, 1H), 6.07(d, J=6.9 Hz, 1H), 7.03-7.06(m, 2H), 7.13-7.15(m, 3H), 7.65-7.68(m, 2H), 7.79-7.82(m, 1H), 7.91-7.93(m, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ 27.3(CH3), 38.0(CH2), 64.3(CH), 125.5(CH), 127.3(CH), 128.7(CH), 128.9(CH), 130.2(CH), 132.8(CH), 133.4(CH), 133.7(C), 134.7(C), 147.2(C), 205.5(C); LRMS(FAB)m/z 349(M++H).;HRMS(FAB)calcd for C16H17N2O5S(M++H)349.0858, found 349.0856; 不斉収率はキラルカラムを用いたHPLC分析において、別途調製したラセミ体サンプルの保持時間と比較することにより94% eeと決定した。分析条件: column Daicel Chiralpak AS-H; eluent: 1:1 hexane/2-propanol; flow: 1.0 mL/min; detection: 254 nm; retention time: 17.5 min(minor enantiomer), 21.4 min(major enantiomer). 元素分析用のサンプルは、50% 酢酸エチルのヘキサン溶液から再結晶し、淡黄色針状晶として得た。mp 94.0-94.5℃(3:1 hexane/AcOEt); Anal. Calcd for C16H16N2O5S: C, 55.16; H, 4.63; N, 8.04; S, 9.20. Found: C, 55.16; H, 4.63; N, 7.98; S, 9.20.
【００３１】
実施例２
本実施例ではα-アミノケトン（N-(4-Methoxyphenylmethyl-2-oxopropyl)-2-nitrobenzenesulfonamide(5b)）を合成した。反応式を下式に示す。
【化２２】
2007204442.tif 000023
実施例１と同様に、合成例４で得たシリルエノールエーテル4b(E:Z=1:7, 58.5 mg, 0.2 mmol)、合成例２で得たヨーディナン(84.9 mg, 0.21 mmol, 1.05 eq)及び合成例１で得たRh2(S-TFPTTL)4(10.2 mg, 0.006 mmol, 3 mol %)を用い、-40℃にて8時間撹拌した。得られた粗生成物(160 mg)をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 8.4 g, 2:1 hexane/AcOEt)にて精製し、化合物５ｂ(59.8 mg, 0.158 mmol, 89%)を淡黄色固体として得た。生成物の分析データを以下に記す。
TLC Rf  0.41(1:1 n-hexane/AcOEt); mp 136.0‐140.0℃; [α]D24 -52.5°(c 1.11, CHCl3)for 86% ee; IR(CHCl3)ν 3339, 1715, 1514, 1354, 1246, 1165 cm-1; 1H NMR(270 MHz, CDCl3)δ 2.21(s, 3H), 2.83(dd, J=8.2, 14.5 Hz, 1H), 3.08(dd, J=5.3, 14.5 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 4.26(ddd, J=5.3, 7.3, 8.2 Hz, 1H), 6.03(d, J=7.3 Hz, 1H), 6.65(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.95(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.66(m, 2H), 7.82(m, 1H), 7.88(m, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ 27.3(CH3), 37.1(CH2), 55.1(CH3), 64.4(CH), 114.1(CH), 125.6(CH), 126.7(C), 130.1(CH), 130.3(CH), 132.9(CH), 133.4(CH), 133.9(C), 147.2(C), 158.7(C), 205.8(C); LRMS(EI)m/z 378(M+); HRMS(EI)calcd for C17H18N2O6S(M+)378.0885, found 378.0892. Anal. Calcd for C17H18N2O6S: C, 53.96; H, 4.79; N, 7.40; S, 8.47. Found: C, 53.70; H, 4.87; N, 7.46; S, 8.44.光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析において、別途調製したラセミ体サンプルの保持時間と比較することにより89% eeと決定した。分析条件: column Daicel Chiralpak AS-H; eluent: 1:1 hexane/2-propanol; flow: 1.0 mL/min; detection: 254 nm; retention time: 23.8 min(minor enantiomer), 35.1 min(major enantiomer).
【００３２】
実施例３
本実施例では、連続型1,4-ヒドロシリル化／不斉アミド化反応によりα-アミノケトン（(E)-4-phenyl-3-buten-2-one(6a)からN-(1-Benzyl-2-oxopropyl)-2-nitrobenzenesulfonamide(5a)）を合成した。反応式を下式に示す。
【化２３】
2007204442.tif 000024
(E)-エノン6a(東京化成、29.2 mg, 0.20 mmol)と合成例１で得たRh2(S-TFPTTL)4(10.2 mg, 0.006 mmol, 3 mol %)の塩化メチレン溶液(2 mL)にトリエチルシラン(34 mL, 0.21 mmol, 1.05 eq)を加え、1.5時間加熱還流した。反応溶液を-40℃に冷却し、合成例２で得たヨーディナン2b(89.8 mg, 0.21 mmol, 1.05 eq)を一度に加えた。この緑色懸濁液を-40℃で6時間撹拌した後、反応溶液は次第に緑色から茶色の懸濁液となった。反応溶液に90%含水トリフルオロ酢酸をパスツールピペットで1滴加え0.5時間撹拌後、反応溶液を室温まで昇温しさらに3 時間撹拌した。反応溶液にpH 7.0 リン酸緩衝液(1 mL)を加えた後、酢酸エチル(2×4 mL)で抽出した。あわせた有機層を水(2×2 mL)、食塩水(2×2 mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた粗生成物(黒色油状物質、145 mg)をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 8.4 g, 1:1 hexane/ AcOEt)で精製し化合物５ａ(62.4 mg, 0.179 mmol, 90%)を淡黄色固体として得た。不斉収率はキラルカラムを用いたHPLC分析において、別途調製したラセミ体サンプルの保持時間と比較することにより93% eeと決定した。分析条件: column Daicel Chiralpak AS-H; eluent: 1:1 hexane/2-propanol; flow: 1.0 mL/min; detection: 254 nm; retention time: 17.5 min(minor enantiomer), 21.4 min(major enantiomer).
【００３３】
実施例４
本実施例では、実施例２で得たα-アミノケトン５ｂからメタゾシン（(-)-Metazocine(13)）を合成した。
まずα-アミノケトン５ｂからN-(1-p-Methoxphenylmethyl-2-oxopropyl)-N-(3-methyl-3-butenyl)2-nitrobenzenesulfonamide(7)を合成した。反応式を下式に示す。
【化２４】
2007204442.tif 000025
実施例２で得たスルホンアミド5b(1.0 g, 2.64 mmol)、3-メチル-3-ブテン-1-オール(273 mg, 3.17 mmol)及びトリフェニルホスフィン(838 mg, 3.17 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(15 mL)にアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液(2.0 M, 1.59 mL, 3.17 mmol)を0℃で加えた。黄色の反応溶液を0℃にて2.5時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、粗生成物(2.87 g)を黄色固体として得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 100 g,ヘキサン/ 酢酸エチル9:1 → 4:1 → 2:1)にて精製し化合物７(724 mg, 66%)を黄色油状物質として得た。生成物の分析データを以下に記す。
TLC Rf 0.41(1:1 n-hexane/AcOEt); IR(CHCl3)ν 3339, 1715, 1514, 1354, 1246, 1165 cm-1; 1H NMR(270 MHz, CDCl3)δ 2.21(s, 3H), 2.83(dd, J=8.2, 14.5 Hz, 1H), 3.08(dd, J=5.3, 14.5 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 4.26(ddd, J=5.3, 7.3, 8.2 Hz, 1H), 6.03(d, J=7.3 Hz, 1H), 6.65(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.95(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.66(m, 2H), 7.82(m, 1H), 7.88(m, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ 27.3(CH3), 37.1(CH2), 55.1(CH3)64.4(CH), 114.1(CH), 125.6(CH), 126.7(C), 130.1(CH), 130.3(CH), 132.9(CH), 133.4(CH), 133.9(C), 147.2(C), 158.7(C), 205.8(C); LRMS(EI)m/z 446(M+); HRMS(EI)calcd for C22H26N2O6S(M++H)446.1507, found 446.1511.
【００３４】
次に上記で得た生成物７からN-[1-(4-Methoxybenzyl)-2-methyl-2-propenyl]-N-(3-methyl-3-butenyl)-2-nitrobenzenesulfonamide(8)を合成した。反応式を下式に示す。
【化２５】
2007204442.tif 000026
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(200 mg, 0.56 mmol)のテトラヒドロフラン(1.2 mL)に懸濁液に-78℃にてn‐ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.56M, 269 μL, 0.42 mmol)を加え30分撹拌した。この黄色懸濁液にケトン７(57.8 mg, 0.14 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1.2 mL)を加えた後、約30分かけて0℃まで昇温し、さらに2時間撹拌した。反応溶液を10% 塩酸(2 mL)にあけ、酢酸エチル(2×6 mL)で抽出した。併せた有機層を水(2×3 mL)、食塩水(2×3 mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧下留去して粗生成物(265 mg)を黄色油状物質として得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 10 g、ヘキサン/酢酸エチル 9:1→2:1)にて精製し化合物８(42.0 mg, 77%)を黄色油状物質として得た。生成物の分析データを以下に記す。
TLC Rf  0.41(1:1 n-hexane/AcOEt); IR(CHCl3)ν 1649, 1547, 1372, 1350, 1163 cm-1; 1H NMR(270 MHz, CDCl3)δ 1.55(s, 3H), 1.68(s, 3H), 2.29(m, 2H), 2.90(dd, J=5.3, 14.2 Hz, 1H), 3.04(dd, J=9.3, 14.2 Hz, 1H), 3.33(m, 2H), 3.69(s, 3H), 4.49(dd, J=5.3, 9.3 Hz, 1H), 4.64(d, J=2.1 Hz, 1H), 4.71(d, J=2.1 Hz, 1H), 5.02(d, J=1.8 Hz, 1H), 5.05(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.68(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.08(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.43-7.49(m, 2H), 7.52-7.58(m, 1H), 7.65-7.74(m, 1H); 13C NMR(67.5 MHz, CDCl3)δ 22.1(CH3), 22.6(CH3), 36.8(CH2), 39.0(CH2), 43.9(CH2), 55.1(CH3), 63.2(CH), 111.8(CH2), 113.8(CH), 115.8(CH2), 123.8(CH), 129.9(CH), 130.1(C), 130.9(CH), 131.3(CH), 133.1(CH), 133.9(C), 141.4(C), 142.8(C), 148.1(C), 158.1(C); LRMS(EI)m/z 444(M+); HRMS(EI)calcd for C23H28N2O5S(M+)444.1719, found 444.1720.
【００３５】
次に上記で得た生成物８から2-(4-Methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-1-(2-nitobenzenesulfonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridine(9)を合成した。反応式を下式に示す。
【化２６】
2007204442.tif 000027
アルゴン雰囲気下、ジエン(91.6 mg, 0.21 mmol)のトルエン溶液(5 mL)に第二世代Grubbs触媒(8.75 mg, 0.0103 mmol, 5 mol %)を加え、6時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、得られた茶褐色油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル 40 g, 1:1 ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、無色油状の化合物９(63.5 mg, 72%)を得た。生成物の分析データを以下に記す。
TLC Rf 0.49(1:1 hexane/AcOEt); [α]D24 -65.4°(c 1.12, CHCl3); IR(CHCl3)ν 1545, 1368, 1343, 1161 cm-1; 1H NMR(270 MHz, CDCl3)δ 1.62(s, 3H), 1.78(s, 3H), 1.83(ddd, J=4.0, 5.7, 14.4 Hz, 1H), 2.26(ddd, J=6.9, 12.2, 14.4 Hz 1H), 2.69(dd, J=9.4, 14.2 Hz, 1H), 2.93(dd, J=3.8, 14.2 Hz, 1H), 3.26(ddd, J=4.0, 12.2, 14.5 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.93(ddd, J=5.7, 6.9, 14.5 Hz, 1H), 4.24(dd, J=3.8, 9.4 Hz, 1H), 6.53(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.96(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.32-7.40(m, 1H), 7.47-7.54(m, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3)27.3(CH3), 38.0(CH2), 64.3(CH), 125.5(CH), 127.3(CH), 128.7(CH), 128.9(CH), 130.2(CH), 132.8(CH), 133.4(CH), 133.7(C), 134.7(C), 147.2(C), 205.5(C); LRMS(FAB)m/z 416(M+); HRMS(FAB)calcd for C21H24N2O5S(M++H)416.1404, found 416.1406.
【００３６】
次に上記で得た生成物９から(R)-1-Formyl-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine(11)lit. を合成した。反応式を下式に示す。
【化２７】
2007204442.tif 000028
スルホンアミド９(71.5 mg, 0.712 mmol)と炭酸カリウム(71.3 mg, 0.516 mmol)のアセトニトリル溶液(4 mL)にチオフェノール(35.4 mL, 0.342 mmol)を加え、室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル(30 mL)を加えた。これを、10% 水酸化ナトリウム水溶液(3×10 mL)、水(2×10 mL)、飽和食塩水(2×15 mL)にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧流去して黄色油状の残渣(124 mg)を得た。得られた残渣をギ酸エチル(1 mL)に溶解し、40℃にて12時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた黄色油状の残渣(138 mg)をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル 5 g, 2:1 ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、黄色油状のホルムアミド11(31.7 mg, 0.51 mmol, 71%)を得た。生成物の分析データを以下に記す。
TLC Rf 0.49(2:1 hexane/AcOEt); [α]D22 -31.2°(c 1.01, MeOH)[lit., [α]D +34.4°(c 1.54, MeOH)for(S)-11]; 1H NMR(270 MHz, CDCl3)δ 1.65, 1.68, 1.75, 1.80(four s, 6H), 1.8-2.0(m, 1H)2.0-2.4(br-m, 1H), 2.62(dd, J=10.4, 14.2 Hz, 0.6H), 2.7-3.1(m, 2.4H), 3.31(dd, J=6.6, 13.2 Hz, 0.4H)3.61(br-d, J=10.1 Hz, 0.6H), 3.77(s, 3H), 4.36(dd, J=6.9, 13.2 Hz, 0.6H), 4.72(br-s, 0.4H), 6.7-6.9(m, 2H), 6.9-7.1(m, 2H), 7.39(s, 0.6H), 7.91(s, 0.4H)
lit., Kitamura, M.; Hsiao, Y.; Ohta, M.; Tsukamoto, M.; Ohta, T.; Takaya, H.; Noyori, R. J. Org. Chem. 1994, 59, 297.
【００３７】
次に上記で得た生成物１１から(R)-1-Methyl-2-(4-methoxybenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridine(12)litを合成した。反応式を下式に示す。
【化２８】
2007204442.tif 000029
LiAlH4(38 mg, 1.0 mmol)のTHF(2.5 mL)懸濁液に室温で化合物11(27.0 mg, 0.104mmol)のTHF溶液(2.5 mL)を滴下した。0.5時間撹拌後、水(18μL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(18μL)、水(54μL)を加え激しく撹拌した。生じた白色不溶物をセライト濾過し、残渣をエーテル（3×5 mL）で洗い込んだ。あわせた濾液を濃縮し得られた粗生成物(29.2 mg)をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 2 g, 2:1 hexane/AcOEt, 1% トリエチルアミン)にて精製し化合物12(20.7 mg, 0.084 mmol, 81%)を淡黄色油状物質として得た。生成物の分析データを以下に記す。
TLC Rf  0.3(2:1 hexane/AcOEt); [α]D24 -29.3°(c 0.95, CHCl3); 1H NMR(270 MHz, CDCl3)δ 1.57(s, 3H), 1.61(s, 3H), 2.05(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.50(m, 1H), 2.75(d, J=5.3 Hz, 2H), 2.93(m, 2H), 3.73(s, 3H), 6.79(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.15(d, J=8.6 Hz, 2H).
lit., Meyers, A. I.; Dickman, D. A.; Bailey, T. R. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7974-7978.
【００３８】
次に上記で得た生成物１２からメタゾシン（(-)-Metazocine(13)）を合成した。反応式を下式に示す。
【化２９】
2007204442.tif 000030
アミン12(7.9 mg, 0.032 mmol)に48% 臭化水素酸(0.5 mL)を加え、135℃で25時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水(1 mL)、濃アンモニア水（5 mL）を加え、塩化メチレン(2×4 mL)で抽出した。あわせた有機層を水(2×2 mL)、飽和食塩水(2×2 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた粗精製物(5.3 mg)を分取TLC(5 mm×20 mm2, 60:25:15 hexane/EtOAc/Et3N)で精製し、(-)-metazocine(3.3 mg, 0.013 mmol, 42%)を黄色固体として得た。生成物の分析データを以下に記す。
TLC Rf  0.22(60: 25: 15 hexane/AcOEt/NEt3); mp 169.0-172.0℃; [α]D22 -83.1°(c 0.33, EtOH)[lit., [α]D +81.8°(c 0.83, EtOH)for(+)-metazocine]; 1H NMR(270 MHz, CDCl3)δ 0.85(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.33(s, 3H), 1.90(m,3H), 2.17(dt, J=3.0, 12.2 Hz,1H), 2.41(s, 3H), 2.50(m, 1H), 2.68(dd, J=5.5, 18.2 Hz, 1H), 2.91(m, 1H), 2.97(m, 1H), 6.59(dd, J=2.6, 8.2 Hz, 1H), 6.69(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.94(d, J=8.2 Hz, 1H).
lit., Meyers, A. I.; Dickman, D. A.; Bailey, T. R. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7974-7978.
【手続補正書】
【提出日】平成18年2月6日(2006.2.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
メタゾシン、ペンタゾシン等のベンゾモルファン化合物は、モルヒネの構造を基に、モルヒネの示す鎮痛・鎮静作用を維持しつつ依存性等の副作用の軽減作用を有する化合物群である。この中でもペンタゾシンは慢性膵炎、胆道系疾患、尿路結石、手術後の癒着などによる慢性痛に対する鎮痛薬あるいは麻酔前投薬として臨床使用されている。ペンタゾシンはラセミ体として臨床使用されているが、一般にベンゾモルファン系化合物は(−)-体が(＋)-体よりも鎮痛活性が強いことが報告されている（J. Chem. Rev. 1977, 77, 1）。通常はラセミ体として最終化合物まで合成した後酒石酸塩として光学分割していたが（J. Org. Chem. 1959, 24, 1435）、近年不斉合成法による光学活性体の合成も報告されており（J. Org. Chem. 1994, 59, 297）、極めて高い不斉収率が実現しているが、原料であるエナミドの合成法は簡単ではない。