(57)【要約】【課題】防御因子増強作用を有し、消化管における粘膜を保護し、胃酸過多により引き起こされる消化性潰瘍に対して優れた予防・治療作用を有する医薬を提供すること。【解決手段】山椒又はその抽出物を有効成分として含有する消化管粘膜保護剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
山椒又はその抽出物を有効成分として含有する消化管粘膜保護剤。
【請求項２】
消化管粘膜が、胃又は十二指腸粘膜である請求項１記載の消化管粘膜保護剤。
【請求項３】
山椒又はその抽出物が、山椒のアセトン含有溶媒抽出物であることを特徴とする請求項１又は２記載の消化管粘膜保護剤。
【請求項４】
さらに良姜又はその抽出物を含有するものである請求項１〜３のいずれか１項記載の消化管粘膜保護剤。
【請求項５】
山椒又はその抽出物を含有することを特徴とする、胃酸過多により引き起こされる消化性潰瘍の予防・治療剤。
【請求項６】
山椒又はその抽出物が、山椒のアセトン含有溶媒抽出物であることを特徴とする請求項５記載の胃酸過多により引き起こされる消化性潰瘍の予防・治療剤。
【請求項７】
さらに良姜又はその抽出物を含有する請求項５又は６記載の胃酸過多により引き起こされる消化性潰瘍の予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、消化管粘膜保護剤、特に胃酸過多により引き起こされる消化性潰瘍の予防・治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
消化性潰瘍は、胃液にさらされている範囲内の消化管粘膜の局所組織の欠損である。その発生要因については、グラム陰性棹菌であるヘリコバクター・ピロリとの関連性（非特許文献１）や、攻撃因子と防御因子のバランスの崩れによるというＳｈａｙのバランス説（非特許文献２）が知られている。
【０００３】
上記の要因のうち、ヘリコバクター・ピロリによる消化性潰瘍の発生メカニズムについては、ヘリコバクター・ピロリが有する強いウレアーゼ活性により胃内で生じたアンモニアが胃粘膜に対して障害を与えるためと考えられていた。その後も種々の検討が加えられ、ヘリコバクター・ピロリはモノクロラミンの発生やインターロイキン８の産生にも関与していることが報告され、それらによっても胃粘膜障害が起こるとされている（非特許文献３、非特許文献４）。
【０００４】
そのため、ヘリコバクター・ピロリによる消化性潰瘍の治療には、抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する抗生物質（例えばペニシリン、アンピシリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン等）や、ビスマス製剤等が用いられている。
【０００５】
他方、胃酸過多等の攻撃因子と防御因子のバランスの崩れによって引き起こされる消化性潰瘍は、上述したヘリコバクター・ピロリによるものとはメカニズムが異なる。これは、ストレスや暴飲暴食、喫煙、非ステロイド性抗炎症薬（アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、インドメタシン、エテンザミド、トラネキサム酸、ロキソプロフェン等）の服用、消化管粘膜（胃・十二指腸粘膜等）の保護力低下等により、攻撃因子となる胃酸が相対的に過剰になり、消化管粘膜を損傷させるために起こるのである。
【０００６】
そのため、この治療には攻撃因子抑制剤である胃酸分泌抑制剤や抗ペプシン剤、又は防御因子増強剤である粘膜保護剤や組織修復促進剤等が用いられている。
【０００７】
一般的に、高齢者にみられる胃体上部の潰瘍や再発難治性の潰瘍の原因は防御因子の低下であることが多く、優れた防御因子増強剤の提供が望まれている。
【０００８】
一方、山椒とは学名をZanthoxylum piperitumと呼び、ミカン科サンショウ属の植物である。その果実は、辛味性で胃腸刺激効果や新陳代謝機能を高める効果を有し、古来より食欲亢進の薬味として広く用いられている。また、山椒の成熟した果実を陰干ししたものを、東洋医学では蜀椒又は秦椒と呼び、身体を温め、寒痺を去る薬物として知られている。山椒は胃腸を刺激して新陣代謝機能を促進させるため胃下垂、胃腸の冷痛、胃拡張の改善に芳香健胃剤とする他、回虫駆除、利尿、消炎、局所興奮剤、歯痛止めとしても利用されている。
【０００９】
さらに、山椒に含まれるサンショールには殺菌作用があることが知られており、山椒の抗ヘリコバクター・ピロリ活性剤としての用途も知られている（特許文献１）。
【００１０】
しかし、山椒は刺激性のある生薬であり、かつ胃腸の働きを亢進させ胃酸分泌を促進させるため、炎症性又は潰瘍性の病気には使用されていない。また、山椒を制酸剤と同時に配合するには、主に矯味・矯臭を目的に、１日最大分量の１／10以下として配合することが推奨されている。
【００１１】
【非特許文献１】Marshall BJ, Warren JR: Lancet, 16;1, 1311-1315 (1984)
【非特許文献２】Harry Shay M.D.: Am. J. Dig. Dis, 4, 847-870 (1959)
【非特許文献３】殿勝康司, 臨床消化器内科６月増刊号, 66 (1994)
【非特許文献４】社団法人日本薬剤師会, 病気と薬剤改訂第４版, 159-172 (2003)
【特許文献１】特開平０７−１９６５２２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、防御因子増強作用を有し、消化管における粘膜を保護し、胃酸過多により引き起こされる消化性潰瘍に対して優れた予防・治療作用を有する医薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、全く驚くべきことに山椒又はその抽出物が優れた消化管粘膜保護作用を有し、胃酸過多により引き起こされる消化性潰瘍に対して優れた予防・治療効果を有することを見出し、本発明を完成した。
従来、山椒は胃酸分泌を促進させることが知られており、むしろ消化管粘膜を損傷させるものとも考えられたことから、本発明者らが見出したこのような知見は極めて意外なものである。
【００１４】
すなわち、本発明は、山椒又はその抽出物を有効成分として含有する消化管粘膜保護剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、優れた消化管粘膜保護作用を有する薬剤を提供でき、胃酸過多により引き起こされる消化性潰瘍に対して優れた予防・治療効果を有する予防・治療剤として使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明に用いる山椒又はその抽出物とは、ミカン科サンショウ属のZanthoxylum piperitum又はその抽出物を意味する。山椒はその葉、花、樹皮、枝、果実、果皮又は根等をそのまま又は粉砕して用いることができるが、より優れた消化管粘膜保護作用を奏するには果実又は果皮を用いることが好ましい。また、山椒の抽出物は、常温又は加温下にて抽出するか又はソックスレー抽出器等の抽出器具を用いて抽出することにより得られる各種溶媒抽出液、その希釈液、その濃縮液又はその乾燥末を意味するものである。
【００１７】
本発明に用いる山椒の抽出物を得るための抽出溶媒としては、極性溶媒、非極性溶媒のいずれをも使用することができる。例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類；プロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の鎖状及び環状エーテル類；ポリエチレングリコール等のポリエーテル類；スクワラン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；及び二酸化炭素等が挙げられ、これらは単独又は混合物として用いることができる。より優れた消化管粘膜保護作用を有するには、アセトン含有溶媒で抽出したもの、すなわちアセトン含有溶媒抽出物を使用するのが好ましい。アセトン含有溶媒は、例えば、アセトンの他に、10〜50体積％の水を含有することができる。
【００１８】
後述する抗潰瘍試験により、山椒又はその抽出物は、優れた消化管粘膜保護作用を有するものであることが確認された。よって、山椒又はその抽出物は、消化管粘膜保護剤として、また、胃酸過多により引き起こされる消化性潰瘍の予防・治療剤として使用することができる。ここで消化管粘膜としては、胃粘膜、十二指腸粘膜などが挙げられる。胃酸過多とは、攻撃因子となる胃酸が、相対的に胃又は十二指腸内で過剰に存在している状態のことである。ゆえに攻撃因子である胃酸の分泌量が正常であっても、防御因子である胃又は十二指腸粘膜の保護力が低下している場合は胃酸過多である。胃酸過多の原因としては、ストレス、暴飲暴食、喫煙、非ステロイド性抗炎症薬（例えばアスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、インドメタシン、エテンザミド、トラネキサム酸、ロキソプロフェン等）の服用、消化管粘膜（胃・十二指腸粘膜等）の保護力低下等が挙げられるが、これら以外の原因によるものであってもよい。但し、ヘリコバクター・ピロリによるものでないことが好ましい。本発明は、ヘリコバクター・ピロリ陰性患者に適用できる消化性潰瘍予防・治療剤である。
【００１９】
本発明の消化管粘膜保護剤、胃酸過多により引き起こされる消化性潰瘍の予防・治療剤（以下、本発明の薬剤と称する）は、山椒又はその抽出物をそのまま用いることもできるが、製剤上許容される担体を含有させて医薬組成物などの形態としてもよい。
【００２０】
医薬組成物とする場合における山椒又はその抽出物の医薬組成物中の配合量は、特に限定されないが、医薬組成物全量に対し原生薬換算量で0.1〜20質量％、好ましくは0.5〜16質量％である。
【００２１】
また、本発明の薬剤には、山椒又はその抽出物のほかに、他の医薬用の活性成分も配合することができる。他の医薬用の活性成分としては、製剤として配合した場合に何らかの支障が生じない成分であれば特に制限はない。好ましい医薬用の活性成分としては、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、加工大蒜、人参、紅参、竹節人参、田七人参、エゾウコギ、生姜、乾姜、良姜、ウコン、ガジュツ、ソウジュツ、ビャクジュツ、ホップ及びそれらの抽出物などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
このうち、良姜とは、ショウガ科（Zingiberaceae）の良姜 Alpinia officinarum Hanceである。本発明の薬剤に良姜又はその抽出物を含めることにより、山椒又はその抽出物の配合量を減らしつつも、優れた消化管粘膜保護作用を保持することができ、また、山椒又はその抽出物に起因する刺激性を抑制することができる。良姜はその葉、花、樹皮、枝、果実、果皮、根又は根茎等をそのまま又は粉砕して用いることができるが、より優れた消化管粘膜保護作用を奏する点で、根茎を用いることが好ましい。抽出物は、常温又は加温下にて抽出するか又はソックスレー抽出器等の抽出器具を用いて抽出することにより得られる各種溶媒抽出液、その希釈液、その濃縮液又はその乾燥末を意味するものである。抽出溶媒は、前記した山椒の抽出に用いられる溶媒と同様の溶媒をも使用することができ、より優れた消化管粘膜保護作用を有するには、アセトン含有溶媒で抽出したもの、すなわちアセトン含有溶媒抽出物を使用するのが好ましい。アセトン含有溶媒は、例えば、アセトンの他に、10〜50体積％の水を含有することができる。
良姜を用いる場合には、良姜の本発明の薬剤中の配合量は、原生薬換算量で0.1〜75質量％、好ましくは1〜60質量％である。良姜と山椒との配合質量比は、配合効果発現の点で、原生薬換算量で1:2〜6:1であるのが好ましい。
【００２３】
本発明の薬剤の剤形は、経口投与製剤であるのが好ましい。経口投与製剤としては、具体的には、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、ドリンク剤、ゼリー剤等が挙げられ、これらは公知慣用技術によって製造できる。
【００２４】
経口投与製剤は、通常使用される賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、吸収促進剤、保湿剤、吸着剤、滑沢剤等の成分を用いて調製できる。具体的には、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、セラック、リン酸カリウム等の結合剤；乾燥デンプン、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。
【００２５】
本発明の薬剤の投与量としては、対象となる疾患、患者の症状、重症度、患者の年齢や、合併症などによっても異なるが、通常は、成人１日あたり山椒又はその抽出物の原生薬換算量として10mg〜3000mgであり、好ましくは50mg〜1500mgであり、さらに好ましくは100mg〜1200mgであり、これを経口投与することができる。投与量が成人１日あたり10mg〜3000mgの範囲内であれば、優れた消化管粘膜保護作用を有する。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【００２７】
製造例１．山椒抽出物の調製
山椒の果皮1066gを80体積％含水アセトン（20体積％の水と80体積％のアセトンからなる。以下同じ。）に浸漬させ、室温で１日間放置した。その後、これをろ過し、ろ液を回収した。残渣に対して、さらに同様の作業を３回繰り返した。回収したろ液を減圧乾固し、山椒の80体積％含水アセトンエキス203g（収率19.1％）を得た。
【００２８】
実施例１．エタノール誘発胃粘膜損傷に対する効果
被験物質（製造例１で得た山椒の80体積％含水アセトンエキス）をアラビアゴム末で各濃度に懸濁したもの（但し、対照群ではアラビアゴム末のみ）をSD系雄性ラット（体重約250g、24時間絶食）に経口投与（5ml/kg）し、１時間後に99.5体積％エタノールを1.5ml／匹ずつ投与した。１時間後に胃を摘出し、1.5体積％ホルマリンで固定した後、胃を切り開き、胃粘膜に発生した損傷の長さ（損傷係数）を測定した。投与した山椒抽出物のラット単位重量あたりの用量（mg/kg）にあわせて結果を表１に示す。
【００２９】
実施例２．インドメタシン誘発胃粘膜損傷に対する効果
被験物質（製造例１で得た山椒の80体積％含水アセトンエキス）をアラビアゴム末で各濃度に懸濁したもの（但し、対照群ではアラビアゴム末のみ）をSD系雄性ラット（体重約250g、24時間絶食）に経口投与（５ml/kg）し、１時間後にインドメタシンを20mg/kgずつ投与した。４時間後に胃を摘出し、1.5体積％ホルマリンで固定した後、胃を切り開き、胃粘膜に発生した損傷の長さ（損傷係数）を測定した。投与した山椒抽出物のラット単位重量あたりの用量（mg/kg）にあわせて結果を表１に示す。
【００３０】
【表１】
2007291008.tif 000002
【００３１】
表１に示されるとおり、山椒の含水アセトンエキスはエタノールおよびインドメタシン誘発胃粘膜損傷に対して用量依存的な抑制作用を示すことが認められ、このことから、胃粘膜保護作用を有し、胃酸過多により引き起こされる消化性潰瘍の予防・治療に有用であることが分かった。
【００３２】
製造例２．良姜抽出物の調製
良姜の根茎3000gを80体積％含水アセトンに浸漬させ、室温で１日間放置した。その後、これをろ過し、ろ液を回収した。残渣に対して、さらに同様の作業を３回繰り返した。回収したろ液を減圧乾固し、良姜の80体積％含水アセトンエキス288g（収率9.6％）を得た。
【００３３】
実施例３．エタノール誘発胃粘膜損傷に対する山椒および良姜の効果
被験物質を、製造例１で得た山椒の80体積％含水アセトンエキスおよび製造例２で得た良姜の80体積％含水アセトンエキスとした以外は、実施例１と同様の方法により胃粘膜に発生した損傷の長さ（損傷係数）を測定した。投与した山椒抽出物及び良姜抽出物のラット単位重量あたりの用量（mg/kg）にあわせて結果を表２に示す。
【００３４】
【表２】
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【００３５】
表２に示されるとおり、山椒の含水アセトンエキスと良姜の含水アセトンエキスを配合した場合でも、エタノール誘発胃粘膜損傷に対して有意な抑制作用を示すことが認められ、このことから、これらを配合したものは、胃粘膜保護作用を有し、胃酸過多により引き起こされる消化性潰瘍の予防・治療に有用であることが分かった。
【００３６】
製剤例１．液剤処方
精製水20mLに、ニンジン乾燥エキス54.7mg（原生薬換算量816.4mg）、山椒エキス30.0mg（原生薬換算量157.9mg）、オキソアミヂン末40.0mg、良姜流エキス0.3mL（原生薬換算量300.0mg）、ホップ乾燥エキス10.6mg（原生薬換算量150.5mg）、センブリエキス3.0mg（原生薬換算量 15.0mg）、ハッカ油6.0mg、グリチルリチン酸二カリウム5.0mg、ショ糖脂肪酸エステル（DKエステルSS・第一工業製）5.0mg、クエン酸30mgを加え、攪拌溶解した。これにクエン酸ナトリウムを加えpH5.5に調節し、更に精製水（常温）を適量加えて全量30mLとして内服液剤を製造した。
【００３７】
製剤例２．顆粒剤処方
メチルメチオニンスルフォニウムクロライド30質量部、硬化油120質量部、モノステアリン酸グリセリン20質量部、トウモロコシデンプン800質量部、カルメロースカルシウム50質量部からなる混合末にエタノール15質量部を加え練合物を製した。練合物を押出し造粒し（φ0.8mm）、乾燥、整粒、分級し顆粒を得た（以下Ａ顆粒と称する）。
また、塩化カルニチン300質量部、ニンジン末300質量部、カンゾウエキス末70質量部（原生薬換算量490.0質量部）、ポリビニルアルコール70質量部、カルメロースカルシウム30質量部、結晶セルロース40質量部、キシリトール1602.4質量部からなる混合末に山椒エキス90.9質量部（原生薬換算量478.4質量部）及び良姜エキス166.7質量部（原生薬換算量1736.5質量部）を予め分散させた70質量％エタノール800質量部に加え練合物を製した。練合物を押出し造粒し（φ0.8mm）、乾燥、整粒、分級し、顆粒を得た（以下Ｂ顆粒と称する）。
さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム24質量部にＬ−メントール６質量部を吸着させ、香料末を得た（以下Ｃ香料末と称する）。
Ａ顆粒300質量部、Ｂ顆粒2670質量部、Ｃ香料末30質量部を混合機にて混合し、さらに分包機にて分包し１回服用量1.0gの顆粒剤を得た。