(57)【要約】      （修正有）【課題】抗血管新生剤及びタンパク質キナーゼ阻害剤として有用な、６−［（イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド誘導体の製造方法の提供。【解決手段】７−ハロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンを出発原料としてホルミル化、環化反応、アルキル化反応を経て、化合物（Ｖ）とする。化合物（Ｖ）と化合物（Ｘ）をカップリングして目的の化合物（Ｉ）を得る［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は各々Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基を、Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＮＨ−を表す］。2007084537.tif 000046【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2007084537.tif 000034
［式中：
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：そして
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアミノ又はＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである；］
の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又は溶媒和物を調製するための方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物をホルミル化して、式ＩＩＩの化合物を得て；
ｂ）式ＩＩＩの化合物を環化して、式ＩＶの化合物を得て；
ｃ）式ＩＶの化合物をアルキル化して、式Ｖの化合物を得て；
【化２】
2007084537.tif 000035
ｄ）式ＶＩの化合物をベンゼンフェノンヒドラゾンとカップリングして、Ｗが保護基であり、そしてＸがＣｌ、Ｂｒ又はＩである式ＶＩＩの化合物を得て；
ｅ）式ＶＩＩの化合物をアルキル化して、式ＶＩＩＩの化合物を得て；
ｆ）式ＶＩＩＩの化合物を環化して、式ＩＸの化合物を得て；そして
ｇ）式ＩＸの化合物中のＷを除去して、式Ｘの化合物を得て：
【化３】
2007084537.tif 000036
；そして
ｈ）式Ｖの化合物を式Ｘの化合物とカップリングする；
【化４】
2007084537.tif 000037
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項２】
前記式ＩＩの化合物が、アルキルリチウム試薬及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用してホルミル化される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アルキルリチウム試薬が、ｎ−ブチルリチウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式ＩＩＩの化合物が、グリオキサールトリマー、酢酸アンモニウム及び酢酸を使用して環化される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記式ＩＶの化合物が、メチルトシラートで、塩基の存在中でアルキル化される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基が、ナトリウムｔ−ブトキシドである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記式ＶＩの化合物が、ベンゼンフェノンヒドラゾンと、パラジウム触媒を使用してカップリングされる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記パラジウム触媒が、酢酸パラジウムである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記式ＶＩＩの化合物が、メチルトシラートで、塩基の存在中でアルキル化される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記塩基が、ナトリウムｔ−ブトキシドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記式ＶＩＩＩの化合物が、酸中で、Ｒ３及びＲ４が記載されたとおりである式Ｒ３ＣＯＣＨ２ＣＯＮＨＲ４の化合物と環化されて、式ＩＸの化合物を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記酸が、メタンスルホン酸である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｗが、ベンジルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｗが、接触水素化によって除去される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
触媒が、パラジウム触媒である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記触媒が、水酸化パラジウムである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記式Ｖの化合物が、式Ｘの化合物と塩基の存在中でカップリングされる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記塩基が、炭酸セシウム又はナトリウムｔ−ブトキシドである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
更に溶媒を含んでなる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記溶媒が、ジメチルスルホキシドである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記反応が、約１００℃で行われる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、メチルであり；そしてＲ４が、シクロプロピルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
以下の式ＸＩ：
【化５】
2007084537.tif 000038
［式中：
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｚは、Ｓであり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：そして
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアミノ又はＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである；］
の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又は溶媒和物を調製するための方法であって：
ａ）式ＩＩの化合物をホルミル化して、式ＩＩＩの化合物を得て；
ｂ）式ＩＩＩの化合物を環化して、式ＩＶの化合物を得て；
ｃ）式ＩＶの化合物をアルキル化して、式Ｖの化合物を得て：
【化６】
2007084537.tif 000039
；そして
ｄ）式ＸＩの化合物をアルキル化して、Ｗが保護基である式ＸＩＩの化合物を得て；
ｅ）式ＸＩＩの化合物を環化して、式ＸＩＩＩの化合物を得て；
ｆ）式ＸＩＩの化合物をアミド化して、式ＸＩＶの化合物を得て；
ｇ）式ＸＩＶの化合物中のＷを除去して、式ＸＶの化合物を得て：
【化７】
2007084537.tif 000040
；そして
ｈ）式Ｖの化合物を式ＸＶの化合物とカップリングする；
【化８】
2007084537.tif 000041
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項２７】
前記式ＩＩの化合物が、アルキルリチウム試薬及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用してホルミル化される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記アルキルリチウム試薬が、ｎ−ブチルリチウムである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記式ＩＩＩの化合物が、グリオキサールトリマー、酢酸アンモニウム及び酢酸を使用して環化されて、式ＩＶの化合物を形成する、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記式ＩＶの化合物が、メチルトシラートで、塩基の存在中でアルキル化される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記塩基が、ナトリウムｔ−ブトキシドである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記式ＸＩの化合物が、ＸがＣｌ、Ｂｒ又はＩである式Ｒ３ＣＨＸＣＯＣＯ２Ｈの化合物で、塩基の存在中でアルキル化される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ３が、ＣＨ３であり；そしてＸが、Ｂｒである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記塩基が、炭酸カリウムである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記式ＸＩＩの化合物が、酸中で環化される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３８】
前記酸が、硫酸である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記式ＸＩＩＩの化合物が、ＣＤＩ及びＲ４ＮＨ２を使用してアミド化される、請求項２６に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ４が、メチルである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
Ｗが、メチルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項４２】
Ｗが、メタンスルホン酸で除去される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記式Ｖの化合物が、式ＸＶの化合物に、塩基の存在中でカップリングされる、請求項２６に記載の方法。
【請求項４４】
前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記塩基が、炭酸セシウム又はナトリウムｔ−ブトキシドである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
更に溶媒を含んでなる、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記溶媒が、ジメチルスルホキシドである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記反応が、約１００℃で行われる、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４が、メチルである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
以下の式Ｖ：
【化９】
2007084537.tif 000042
［式中：
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：そして
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである；］
の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又は溶媒和物を調製するための方法であって、
ｄ）式ＩＩの化合物をホルミル化して、式ＩＩＩの化合物を得て；
ｅ）式ＩＩＩの化合物を環化して、式ＩＶの化合物を得て；
ｆ）式ＩＶの化合物をアルキル化して、式Ｖの化合物を得る：
【化１０】
2007084537.tif 000043
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項５１】
前記式ＩＩの化合物が、アルキルリチウム試薬及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用してホルミル化される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記アルキルリチウム試薬が、ｎ−ブチルリチウムである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記式ＩＩＩの化合物が、グリオキサールトリマー、酢酸アンモニウム及び酢酸を使用して環化されて、式ＩＶの化合物を形成する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
前記式ＩＶの化合物が、メチルトシラートで、塩基の存在中でアルキル化される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記塩基が、ナトリウムｔ−ブトキシドである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ１が、メチルであり；そしてＸが、Ｃｌである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】
以下の式Ｘ：
【化１１】
2007084537.tif 000044
［式中：
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：そして
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアミノ又はＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである；］
の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又は溶媒和物を調製するための方法であって：
ａ）式ＶＩの化合物をベンゼンフェノンヒドラゾンとカップリングして、Ｗが保護基であり、そしてＸがＣｌ、Ｂｒ又はＩである式ＶＩＩの化合物を得て；
ｂ）式ＶＩＩの化合物をアルキル化して、式ＶＩＩの化合物を得て；
ｃ）式ＶＩＩＩの化合物を環化して、式ＩＸの化合物を得て；
そして
ｄ）式ＩＸの化合物中のＷを除去して、式Ｘの化合物を得る：
【化１２】
2007084537.tif 000045
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項５９】
前記式ＶＩの化合物が、ベンゼンフェノンヒドラゾンと、パラジウム触媒を使用してカップリングされる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記パラジウム触媒が、酢酸パラジウムである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記式ＶＩＩの化合物が、メチルトシラートで、塩基の存在中でアルキル化される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記塩基が、ナトリウムｔ−ブトキシドである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記式ＶＩＩＩの化合物が、酸中で、Ｒ３及びＲ４が記載されたとおりである式Ｒ３ＣＯＣＨ２ＣＯＮＨＲ４の化合物と環化されて、式ＩＸの化合物を形成する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６５】
前記酸が、メタンスルホン酸である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
Ｗが、ベンジルである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６７】
Ｗが、接触水素化によって除去される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記触媒が、パラジウム触媒である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記触媒が、水酸化パラジウムである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
Ｒ２及びＲ３が、メチルであり；そしてＲ４が、シクロプロピルである、請求項６９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、癌のような高増殖性疾病及び加齢黄斑変性症のような眼科疾病の治療において有用である、チエノピリジンのベンゼン縮合ヘテロアリールアミド誘導体及びその中間体を調製するための改良された方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、米国特許第６，８６９，９６２号は、癌のような高増殖性疾病及び加齢黄斑変性症のような眼科疾病の治療のための治療剤として有用である、Ｚ、Ｙ、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７がその中で定義されているような以下の式：
【０００３】
【化１】
2007084537.tif 000002
【０００４】
を有するチエノピリジンのベンゼン縮合ヘテロアリールアミド誘導体及びそのプロドラッグ又は代謝産物、或いは前記の化合物の医薬的に受容可能な塩又は溶媒和物に関する。このような化合物を調製するための方法は、以前に言及されているが、更に効率のよい、そして経費的に有効な新しい合成経路に対する当技術における必要性が残っている。
【０００５】
本発明に対する背景の検討は、本発明の前後関係を説明するために本明細書中に含まれる。これは、言及された題材のいずれかが、いずれかの特許請求の優先権の日付おいて、いずれかの国家において、公開されたか、既知であったか又は通常の一般的知識の一部であったことの承認として受取られるべきではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明の概要
本発明は、以下の式Ｉ：
【０００７】
【化２】
2007084537.tif 000003
【０００８】
の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又は溶媒和物を調製するための方法を提供し、式中：
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：そして
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアミノ又はＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ａ）式ＩＩの化合物をホルミル化して、式ＩＩＩの化合物を得て；
ｂ）式ＩＩＩの化合物を環化して、式ＩＶの化合物を得て；
ｃ）式ＩＶの化合物をアルキル化して、式Ｖの化合物を得て；
【０００９】
【化３】
2007084537.tif 000004
【００１０】
ｄ）式ＶＩの化合物をベンゼンフェノンヒドラゾンとカップリングして、Ｗが保護基であり、そしてＸがＣｌ、Ｂｒ又はＩである式ＶＩＩの化合物を得て；
ｅ）式ＶＩＩの化合物をアルキル化して、式ＶＩＩＩの化合物を得て；
ｆ）式ＶＩＩＩの化合物を環化して、式ＩＸの化合物を得て；
そして
ｇ）式ＩＸの化合物中のＷを除去して、式Ｘの化合物を得て：
【００１１】
【化４】
2007084537.tif 000005
【００１２】
そして
ｈ）式Ｖの化合物を、式Ｘの化合物とカップリングする；
【００１３】
【化５】
2007084537.tif 000006
【００１４】
ことを含んでなる。
もう一つの側面において、本発明は、式ＩＩの化合物が、アルキルリチウム試薬及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用してホルミル化される、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
【００１５】
もう一つの側面において、本発明は、アルキルリチウム試薬が、ｎ−ブチルリチウムである、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式ＩＩＩの化合物が、グリオキサールトリマー、酢酸アンモニウム及び酢酸を使用して環化される、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
【００１６】
もう一つの側面において、本発明は、式ＩＶの化合物が、メチルトシラートで、塩基の存在中でアルキル化される、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
【００１７】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、ナトリウムｔ−ブトキシドである、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式ＶＩの化合物が、ベンゼンフェノンヒドラゾンと、パラジウム触媒を使用してカップリングされる、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
【００１８】
もう一つの側面において、本発明は、パラジウム触媒が、酢酸パラジウムである、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式ＶＩＩの化合物が、メチルトシラートで、塩基の存在中でアルキル化される、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
【００１９】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
【００２０】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、ナトリウムｔ−ブトキシドである、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物が、酸中で、Ｒ３及びＲ４が記載されたとおりである式Ｒ３ＣＯＣＨ２ＣＯＮＨＲ４の化合物と環化されて、式ＩＸの化合物を形成する、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
【００２１】
もう一つの側面において、本発明は、酸が、メタンスルホン酸である、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、Ｗが、ベンジルである、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
【００２２】
もう一つの側面において、本発明は、Ｗが、接触水素化によって除去される、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、触媒が、パラジウム触媒である、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
【００２３】
もう一つの側面において、本発明は、触媒が、水酸化パラジウムである、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式Ｖの化合物が、式Ｘの化合物と塩基の存在中でカップリングされる、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
【００２４】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
【００２５】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、炭酸セシウム又はナトリウムｔ−ブトキシドである、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、更に溶媒を含んでなる、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
【００２６】
もう一つの側面において、本発明は、溶媒が、ジメチルスルホキシドである、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、反応が、約１００℃で行われる、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
【００２７】
もう一つの側面において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、メチルであり；そしてＲ４が、シクロプロピルである、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、以下の式ＸＩ：
【００２８】
【化６】
2007084537.tif 000007
【００２９】
の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又は溶媒和物を調製するための方法を提供し、式中：
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：そして
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアミノ又はＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ａ）式ＩＩの化合物をホルミル化して、式ＩＩＩの化合物を得て；
ｂ）式ＩＩＩの化合物を環化して、式ＩＶの化合物を得て；
ｃ）式ＩＶの化合物をアルキル化して、式Ｖの化合物を得て：
【００３０】
【化７】
2007084537.tif 000008
【００３１】
；そして
ｄ）式ＸＩの化合物をアルキル化して、Ｗが保護基である式ＸＩＩの化合物を得て；
ｅ）式ＸＩＩの化合物を環化して、式ＸＩＩＩの化合物を得て；
ｆ）式ＸＩＩの化合物をアミド化して、式ＸＩＶの化合物を得て；
ｇ）式ＸＩＶの化合物中のＷを除去して、式ＸＶの化合物を得て：
【００３２】
【化８】
2007084537.tif 000009
【００３３】
そして、
ｈ）式Ｖの化合物を式ＸＶの化合物とカップリングする；
【００３４】
【化９】
2007084537.tif 000010
【００３５】
ことを含んでなる。
もう一つの側面において、本発明は、式ＩＩの化合物が、アルキルリチウム試薬及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用してホルミル化される、式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。
【００３６】
もう一つの側面において、本発明は、アルキルリチウム試薬が、ｎ−ブチルリチウムである、式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式ＩＩＩの化合物が、グリオキサールトリマー、酢酸アンモニウム及び酢酸を使用して環化されて、式ＩＶの化合物を形成する、式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。
【００３７】
もう一つの側面において、本発明は、ＩＶの化合物が、メチルトシラートで、塩基の存在中でアルキル化される、式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。
【００３８】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、ナトリウムｔ−ブトキシドである、式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式ＸＩの化合物が、ＸがＣｌ、Ｂｒ又はＩである式Ｒ３ＣＨＸＣＯＣＯ２Ｈの化合物で、塩基の存在中でアルキル化される、式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。
【００３９】
もう一つの側面において、本発明は、Ｒ３が、ＣＨ３であり；そしてＸが、Ｂｒである、式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。
【００４０】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、炭酸カリウムである、式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式ＸＩＩの化合物が、酸中で環化される、式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。
【００４１】
もう一つの側面において、本発明は、酸が、硫酸である、式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式ＸＩＩＩの化合物が、ＣＤＩ及びＲ４ＮＨ２を使用してアミド化される、式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。
【００４２】
もう一つの側面において、本発明は、Ｒ４が、メチルである、式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、Ｗが、メチルである、式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。
【００４３】
もう一つの側面において、本発明は、Ｗが、メタンスルホン酸で除去される、式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式Ｖの化合物が、式ＸＶの化合物に、塩基の存在中でカップリングされる、式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。
【００４４】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。
【００４５】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、炭酸セシウム又はナトリウムｔ−ブトキシドである、式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、更に溶媒を含んでなる、式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。
【００４６】
もう一つの側面において、本発明は、溶媒が、ジメチルスルホキシドである、式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、反応が、約１００℃で行われる、式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。
【００４７】
もう一つの側面において、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４が、メチルである、式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、以下の式Ｖ：
【００４８】
【化１０】
2007084537.tif 000011
【００４９】
の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又は溶媒和物を調製するための方法を提供し、式中：
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：そして
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである；
ａ）式ＩＩの化合物をホルミル化して、式ＩＩＩの化合物を得て；
ｂ）式ＩＩＩの化合物を環化して、式ＩＶの化合物を得て；
ｃ）式ＩＶの化合物をアルキル化して、式Ｖの化合物を得る：
【００５０】
【化１１】
2007084537.tif 000012
【００５１】
ことを含んでなる。
もう一つの側面において、本発明は、式ＩＩの化合物が、アルキルリチウム試薬及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用してホルミル化される、式Ｖの化合物を調製するための方法を提供する。
【００５２】
もう一つの側面において、本発明は、アルキルリチウム試薬が、ｎ−ブチルリチウムである、式Ｖの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式ＩＩＩの化合物が、グリオキサールトリマー、酢酸アンモニウム及び酢酸を使用して環化されて、式ＩＶの化合物を形成する、式Ｖの化合物を調製するための方法を提供する。
【００５３】
もう一つの側面において、本発明は、式ＩＶの化合物が、メチルトシラートで、塩基の存在中でアルキル化される、式Ｖの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、式Ｖの化合物を調製するための方法を提供する。
【００５４】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、ナトリウムｔ−ブトキシドである、式Ｖの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、Ｒ１が、メチルであり；そしてＸが、Ｃｌである、式Ｖの化合物を調製するための方法を提供する。
【００５５】
もう一つの側面において、本発明は、以下の式Ｘ
【００５６】
【化１２】
2007084537.tif 000013
【００５７】
の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又は溶媒和物を調製するための方法を提供し、式中：
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：そして
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアミノ又はＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ａ）式ＶＩの化合物をベンゼンフェノンヒドラゾンとカップリングして、Ｗが保護基であり、そしてＸがＣｌ、Ｂｒ又はＩである式ＶＩＩの化合物を得て；
ｂ）式ＶＩＩの化合物をアルキル化して、式ＶＩＩの化合物を得て；
ｃ）式ＶＩＩＩの化合物を環化して、式ＩＸの化合物を得て；
そして
ｄ）式ＩＸの化合物中のＷを除去して、式Ｘの化合物を得る：
【００５８】
【化１３】
2007084537.tif 000014
【００５９】
ことを含んでなる。
もう一つの側面において、本発明は、式ＶＩの化合物が、ベンゼンフェノンヒドラゾンと、パラジウム触媒を使用してカップリングされる、式Ｘの化合物を調製するための方法を提供する。
【００６０】
もう一つの側面において、本発明は、パラジウム触媒が、酢酸パラジウムである、式Ｘの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式ＶＩＩの化合物が、メチルトシラートで、塩基の存在中でアルキル化される、式Ｘの化合物を調製するための方法を提供する。
【００６１】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、式Ｘの化合物を調製するための方法を提供する。
【００６２】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、ナトリウムｔ−ブトキシドである、式Ｘの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物が、酸中で、Ｒ３及びＲ４が記載されたとおりである式Ｒ３ＣＯＣＨ２ＣＯＮＨＲ４の化合物と環化されて、式ＩＸの化合物を形成する、式Ｘの化合物を調製するための方法を提供する。
【００６３】
もう一つの側面において、本発明は、酸が、メタンスルホン酸である、式Ｘの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、Ｗが、ベンジルである、式Ｘの化合物を調製するための方法を提供する。
【００６４】
もう一つの側面において、本発明は、Ｗが、接触水素化によって除去される、式Ｘの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、触媒が、パラジウム触媒である、式Ｘの化合物を調製するための方法を提供する。
【００６５】
もう一つの側面において、本発明は、触媒が、水酸化パラジウムである、式Ｘの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、メチルであり；そしてＲ４が、シクロプロピルである、式Ｘの化合物を調製するための方法を提供する。
【００６６】
本発明の化合物のいくつかは、各種の立体異性又は互変異性の形態で存在することができる。本発明は、単一の純粋な鏡像異性体（即ち、本質的に他の立体異性体を含まない）、ラセミ体、鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、及び／又は互変異性体の混合物形態の活性な化合物を含む、全てのこのような細胞増殖を阻害する化合物を包含する。好ましくは、光学的に活性である本発明の化合物は、光学的に純粋な形態で使用される。
【００６７】
一般的に当業者によって理解されるように、一つのキラル中心（即ち、一つの不斉炭素原子）を有する光学的に純粋な化合物は、本質的に二つの可能な鏡像異性体の一つからなる（即ち、鏡像異性体的に純粋である）物であり、そして一つより多いキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオ異性体的に純粋及び鏡像異性体的に純粋の両方である物である。好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも９０％光学的に純粋な形態で、即ち、少なくとも９０％（８０％鏡像体余剰（“ｅ．ｅ．”）又はジアステレオ異性余剰（“ｄ．ｅ．”））、更に好ましくは少なくとも９５％（９０％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）、なお更に好ましくは少なくとも９７．５％（９５％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）、そして最も好ましくは少なくとも９９％（９８％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）の単一の異性体を含有する形態で使用される。
【００６８】
本発明の化合物のジアステレオ異性体の混合物は、その物理化学的差に基づいて、クロマトグラフィー又は分別結晶化によるような当業者にとって既知の方法によってその個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体の混合物を、適当な光学的に活性な化合物（例えば、アルコール）との反応によって、ジアステレオ異性体の混合物に転換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして個々のジアステレオ異性体を、対応する純粋な鏡像異性体に転換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。ジアステレオ異性体の混合物及び純粋な鏡像異性体を含む全てのこのような異性体は、本発明の一部と考えられる。
【００６９】
更に、式は、同一の構造の溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態を包含することを意図している。例えば、式Ｉは、示された構造の化合物の水和された及び水和されていない形態の両方を含む。溶媒和物の更なる例は、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、又はエタノールアミンとの組合せの構造を含む。
【００７０】
用語“医薬的に受容可能な”は、薬剤を投与される患者に対して実質的に非毒性である薬理学的に受容可能な薬剤を指す。
用語“医薬的に受容可能な塩”は、規定された化合物の遊離酸及び塩基の生物学的有効性を保持し、そして生物学的に又は他の意味で好ましくないものではない塩を指す。本発明の化合物は、十分に酸性、十分に塩基性又は両方の官能基を保有し、そして従っていくつかの無機又は有機塩基、及び無機及び有機酸と反応して、医薬的に受容可能な塩を形成することができる。例示的な医薬的に受容可能な塩は、本発明の化合物の無機又は有機酸或いは無機塩基との反応によって調製される、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデリン酸塩を含む塩のような塩を含む。
【００７１】
本発明の化合物が塩基である場合、所望する医薬的に受容可能な塩は、当技術において利用可能ないずれもの適した方法によって、例えば遊離塩基の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等のような無機酸、あるいは酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、マンデリン酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸のようなピラノシド酸、クエン酸又は酒石酸のようなアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸又は桂皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はエタンスルホン酸のようなスルホン酸、等のような有機酸による処理によって調製することができる。
【００７２】
本発明の化合物が酸である場合、所望する医薬的に受容可能な塩は、いずれもの適した方法、例えば、遊離酸の、アミン（第一、第二又は第三）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、等のような無機又は有機塩基による処理によって調製することができる。適した塩の例示的な例は、グリシン及びアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一、第二、及び第三アミン、並びにベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンのような環式アミンから誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩を含む。
【００７３】
本明細書中で使用される場合、用語“含んでなる”及び“含む”は、その開放的であり、非制約的な意味で本明細書中で使用される。
本明細書中で使用される場合、用語“アルコール”は、Ｒが、先に定義されたようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルである、ラジカルＲ−ＯＨを指す。アルコールの例は、メタノール、エタノール、プロパノール、フェノール等を含む。
【００７４】
本明細書中で使用される場合、用語“アシル”は、Ｒが、本明細書中で定義されるようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルである、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ又は−ＯＣ（Ｏ）ＯＲを指す。
【００７５】
本明細書中で使用される場合、用語“アルキル”は、１ないし１２個の炭素原子、好ましくは１ないし６個の炭素、そして更に好ましくは１ないし３個の炭素を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。例示的なアルキル基は、メチル（Ｍｅ）、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、等を含む。
【００７６】
本明細書中で使用される場合、用語“アルケニル”は、２ないし１２個の炭素原子、好ましくは２ないし６個の炭素、そして更に好ましくは２ないし４個の炭素を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル基を指す。例示的なアルケニル基は、プロパ−２−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、ヘキサ−２−エニル、等を含む。
【００７７】
本明細書中で使用される場合、用語“アルキニル”は、２ないし１２個の炭素原子、好ましくは２ないし６個の炭素、そして更に好ましくは２ないし４個の炭素を有する直鎖又は分枝鎖のアルキニル基を指す。例示的なアルキニル基は、プロパ−２−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、２−メチルブタ−２−イニル、ヘキサ−２−イニル、等を含む。
【００７８】
本明細書中で使用される場合、用語“アミド”は、Ｒ’及びＲ’’が、水素、先に定義したとおりのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからそれぞれ独立に選択されるか；或いはＲ’及びＲ’’が窒素といっしょに環化して、先に定義したとおりのヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成する、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）を指す。
【００７９】
本明細書中で使用される場合、用語“アルコキシ”は、Ｒが、先に定義したとおりのアルキルである、ラジカル−ＯＲを指す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、等を含む。
【００８０】
本明細書中で使用される場合、用語“アリール”は、炭素及び水素のみを含有する、単環式又は多環式芳香族環構造を指す。好ましいアリール基は、４ないし２０個の環の原子、好ましくは６ないし１４個の環の原子、そして更に好ましくは６ないし１０個の環の原子を有する。
【００８１】
本明細書中で使用される場合、用語“シクロアルキニル”は、炭素及び水素のみを含有し、そして飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であることができる、単環式又は多環式ラジカルを指す。好ましいシクロアルキル基は、３ないし１２個の環の原子、更に好ましくは５ないし１０個の環の原子、そしてなお更に好ましくは５ないし６個の環の原子有する基を含む。
【００８２】
本明細書中で使用される場合、用語“ハロゲン”は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を指す。用語“ハロ”は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを指す。
本明細書中で使用される場合、用語“ヘテロアルキル”は、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ又はそれより多いヘテロ原子を含有する、直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。
【００８３】
本明細書中で使用される場合、用語“ヘテロアリール”は、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ又はそれより多い環のヘテロ原子を含む、アリール基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合又は非縮合等であることができる。
【００８４】
本明細書中で使用される場合、用語“ヘテロシクロアルキル”は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、シクロアルキル基を指す。このラジカルは、アリール又はヘテロアリールと縮合していることができる。
【００８５】
本明細書中で使用される場合、用語“複素環式”は、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基の両方を含んでなる。
本明細書中で使用される場合、用語“置換された”は、当該基、例えば、アルキル基、等が、一つ又はそれより多い置換基を保有することができることを指す。
【００８６】
本明細書中で先に定義したとおりのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基並びにこれらの基を含有する置換基は、少なくとも一つの他の置換基によって所望により置換されていることができる。用語“所望により置換された”は、規定された基が、本明細書中で定義されたとおりの一つ又はそれより多い置換基によって置換されていないか、或いは置換されていることを表現的に示すことを意図している。各種の基が、置換されていないか、又は置換されていることができる（即ち、これらは、所望により置換されている）。
【００８７】
置換基それ自体が本発明の合成方法と適合性でない場合、置換基は、これらの方法において使用される反応条件に対して安定である適した保護基で保護することができる。保護基は、方法の反応順序中の適した時点で除去して、所望する中間体又は標的化合物を得ることができる。適した保護基、及びこのような適した保護基を使用して異なった置換基を保護し、そして脱保護するための方法は、当業者にとって公知であり；その例は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）中に見出すことができ、これは、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。ある場合には、置換基は、本発明の方法に使用される反応条件下で反応させるために特定的に選択することができる。これらの状況下で、選択された置換基は、この反応条件で、本発明の方法中の中間体化合物において有用であるか、又は標的化合物中で所望される置換基であるかのいずれかであるもう一つの置換基に転換される。
【課題を解決するための手段】
【００８８】
発明の詳細な説明
以下に記載される実施例において、全ての温度は、摂氏の度で記載され、そして全ての部及びパーセントは、重量による。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ又はＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｓｉｓ  Ｌｔｄ．のような商業的供給業者から購入し、そして他に示さない限り、更なる精製を行わず使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、トルエン、及びジオキサンは、Ａｌｄｒｉｃｈから確かに密封されたビンで購入し、そして受領したままで使用した。全ての溶媒は、他に示さない限り、当業者にとって容易に知られた標準的方法を使用して精製した。
【００８９】
以下に記載した反応は、一般的にアルゴン又は窒素の正圧下で、或いは乾燥管を伴って、周囲温度で（他に記述しない限り）、無水の溶媒中で行ない、そして反応フラスコは、シリンジを経由する基質及び試薬の導入のためにゴムの隔膜を装着した。ガラス器具は、オーブン乾燥及び／又は熱乾燥した。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ａｎａｌｔｅｃｈのガラス支持体のシリカゲル６０Ｆ２５４プレート（０．２５ｍｍ）で、そして適当な溶媒比（容積／容積）で溶出して行い、そして適宜に示してある。反応は、ＴＬＣによって分析し、そして出発物質の消費によって判断されるように終結した。
【００９０】
ＴＬＣプレートの可視化は、ｐ−アニスアルデヒド噴霧試薬又はホスホモリブデン酸試薬（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、エタノール中の２０重量％）で行い、そして熱で活性化した。後処理は、典型的には反応物の体積を反応溶媒又は抽出溶媒で２倍にし、そして次いで示された水溶液で、他に示さない限り、抽出体積の２５容量％を使用して洗浄した。生成物の溶液は、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥してから、濾過し、そして溶媒を減圧下で回転蒸発器で蒸発し、そして溶媒を真空中で蒸発したと注記した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２９２３（１９７８））は、Ｂａｋｅｒのフラッシュ級シリカゲル（４７−６１μｍ）を使用して、そして他に記述しない限り、約２０：１ないし５０：１のシリカゲル：粗製物質の比で行った。水素化分解は、実施例中に示された圧力で、又は大気圧で行った。
【００９１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚで操作されるＢｒｕｋｅｒ装置で記録し、そして１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚで操作して記録した。ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍで報告）は、ＣＤＣｌ３溶液として、クロロホルム（７．２５ｐｐｍ及び７７．００ｐｐｍ）又はＣＤ３ＯＤ（３．４及び４．８ｐｐｍ並びに４９．３ｐｐｍ）、或いは内部的にテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を参照標準として適宜に使用して得た。他のＮＭＲ溶媒を必要に応じて使用した。ピークの多重度が報告された場合、次の略語が使用される：ｓ（単一線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。カップリング定数は、与えられた場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告されている。
【００９２】
赤外（ＩＲ）スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒのＦＴ−ＩＲ分光器で、未希釈の油状物、ＫＢｒペレット、又はＣＤＣｌ３溶液として記録され、そして与えられた場合、波数（ｃｍ−１）で報告されている。質量スペクトルは、ＬＳＩＭＳ又はエレクトロスプレーを使用して得た。全ての融点（ｍｐ）は、未補正である。
【００９３】
本発明の化合物は、以下の反応スキームによって調製される。以下に示すように、式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物を、式Ｘの化合物と、塩基及び適した溶媒の存在中でカップリングすることによって調製する。
【００９４】
【化１４】
2007084537.tif 000015
【００９５】
式Ｖの化合物は、式ＩＩのチエノピリジン化合物をホルミル化して、式ＩＩＩのＣ−２アルデヒド化合物を得ることによって調製する。式ＩＩＩ及びＩＶの化合物のそれぞれの、環化及びアルキル化により、式Ｖの化合物を得る。
【００９６】
【化１５】
2007084537.tif 000016
【００９７】
式Ｘの化合物は、式ＶＩの１，３二置換フェニル化合物をベンゾフェノンヒドラゾンとカップリングして、式ＶＩＩの化合物を得ることによって調製する。式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物のそれぞれの、アルキル化、環化及びＷ基の脱保護により、式Ｘの化合物を得る。
【００９８】
【化１６】
2007084537.tif 000017
【００９９】
同様に、式ＸＩの化合物は、式Ｖの化合物を式ＸＶの化合物と、塩基及び適した溶媒の存在中でカップリングすることによって調製する。
【０１００】
【化１７】
2007084537.tif 000018
【０１０１】
式Ｖの化合物は、先に記載したように調製する。
式ＸＶの化合物は、式Ｘの１，３二置換されたチオフェノール化合物を２ケト酪酸とカップリングして、式ＸＩＩの化合物を得ることによって調製する。酸の存在中の環化により、式ＸＩＩＩのベンゾチオフラン化合物を得る。アミド化及び脱保護により、式ＸＩＶ及びＸＶの化合物をそれぞれ得る。
【０１０２】
【化１８】
2007084537.tif 000019
【実施例】
【０１０３】
実施例
実施例１：  ７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアルデヒドの調製
【０１０４】
【化１９】
2007084537.tif 000020
【０１０５】
５リットルの三口の、アルゴンで置換された（ｐｕｒｇｅｄ）フラスコに、７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１５０．０ｇ、０．８８４３ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）を入れる（注記１）。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、そして次いでドライアイス／アセトン浴中で−４６℃の内部温度に冷却する（注記２）。ｎ−ブチルリチウムの溶液（３９０ｍＬ、ヘキサン中の２．５Ｍ、０．９７５ｍｏｌ）を、内部温度が−４３ないし−４６℃間のままであるように滴下漏斗によってゆっくりと加える（注記３）。塩基の添加後、溶液を１０分間攪拌させ、この間に内部温度は−６６℃に低下する。無水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８６．０ｍＬ、１．１１ｍｏｌ）を、内部温度が−５６ないし−５７℃間に保持されるように滴下漏斗によってゆっくりと加える（注記４）。内部温度を−６２℃に１時間保持し、この間に反応をＨＰＬＣで追跡する（注記５）。１時間後、反応をメタノール（２８５ｍＬ）の添加によってクエンチし、そして冷却浴を除去する（注記６）。塩酸水溶液（１．５Ｍ、１６０ｍＬ（１，１５０ｍＬの水に濃ＨＣｌを加える））を溶液にゆっくりと加える（注記７）。酸の完全な添加後、溶液を試料採取し、そしてｐＨを測定する（ｐＨ＝１）（注記８）。溶液を室温で３０分間撹拌し、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液（６０ｍＬ）を加える。溶液を試料採取して、ｐＨが中性近辺であることを確実にする（注記９）。スラリーを５分間撹拌し、濾過し、そしてケーキを水及びメタノールの混合物（４３０ｍＬの水及び１００ｍＬのメタノールを含有する２×５３０ｍＬの溶液）で洗浄する。固体の最後の洗浄をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で行い、そして真空オーブン中で乾燥して、１２２．８ｇ（７０％）の表題生成物を、白色の粉末として得る（注記１０、１１）。
【０１０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．８０（ｄ，１，Ｊ＝５．０），８．６３（ｓ，１），８．８３（ｄ，１，Ｊ＝５．０），１０．２５（ｓ，１）．１３Ｃ（７５  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２１．６６，１３５．１４，１３５．７０，１３７．６８，１４５．８０，１５０．２０，１５５．５５，１８６．３６。
【０１０７】
注記：
１．フラスコは、頭部攪拌器、内部温度プローブ、及びアルゴン注入口を備えている。
２．浴温度は、約−６５℃に維持される。内部温度は、＜−４０℃でなければならない。
３．この添加は、２２分を要した。約半分の塩基が加えられた後、黄色／緑色の沈殿物が観察される。
４．この添加は、８分を要した。
５．ＨＰＬＣによるモニターのために、アリコートを抜出し、そしてアセトニトリル／水（７０／３０）中に溶解する。ＨＰＬＣ条件：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ４カラム、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ、４０℃カラム室、流速＝１．０ｍＬ／分、％アセトニトリル／％水溶液（１ＬのＨ２Ｏ中の１．０ｍＬの７０％ＨＣｌＯ４）均一濃度。報告されたパーセントは、２１５ｎｍにおける物である。滞留時間：７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン＝２．４５分、７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアルデヒド＝２．７９分、ＤＭＦ＝１．６８分。
６．メタノールの添加は、直ちに内部温度の−３２℃への上昇を起こす。
７．内部温度は、塩酸のクエンチ中に室温に向かって上昇し続ける。約半分の酸が加えられた後、固体が沈殿し始める。この添加は、４０分を要した。
８．ｐＨが＜２でない場合、更なる塩酸を加えなければならない。
９．ｐＨが＞６でない場合、更なる重炭酸ナトリウム水溶液を加えなければならない。
１０．生成物は、真空オーブン中で４５ないし５０℃及び２５ｍｍＨｇで乾燥される。恐らく積極的なＬＯＤ規格によって、生成物を達成可能な最低の水含有率まで乾燥することが重要である。
１１．粗製生成物のＨＰＬＣは、９９％の純度を示す。
【０１０８】
実施例２：  ７−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジンの調製
【０１０９】
【化２０】
2007084537.tif 000021
【０１１０】
３リットルの三口の、アルゴンで置換されたフラスコに、７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（１１０．０７ｇ、０．５５６９ｍｏｌ）及びメタノール（１２５０ｍＬ）を入れる（注記１）。スラリーを約５分間撹拌し、続いて酢酸（２５０ｍＬ）、グリオキサールトリマー（１１７．３４ｇ、１．６７５ｍｏｌ当量のグリオキサール）及び酢酸アンモニウム（２５８．０７ｇ、３．３４８ｍｏｌ）を加える（注記２）。混合物を室温で撹拌し、そしてＨＰＬＣによって追跡する（注記３）。３．５時間後、混合物のＨＰＬＣ分析は、９．７％の出発物質及び４８％の生成物を示す。２４時間の全反応時間後、ＨＰＬＣ分析は、６．４％の出発物質を示す（注記４）。水（６２５ｍＬ）を滴下漏斗により３０分かけてゆっくりと加える。得られたスラリーを更に１５分間室温で撹拌する。スラリーを濾過し、そして平滑化したケーキを溶媒混合物（２：１のメタノール／水、２×６００ｍＬ）で洗浄する（注記５及び６）。ケーキを塩化メチレン（６００ｍＬ）で最終的に洗浄し、そして固体を真空オーブンで乾燥して、７８．３３ｇ（６０％）の表題精製物を、褐色の粉末として得る（注記７、８）。
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．１２（ｂｒ  ｓ，１），７．４５（ｂｒ  ｓ，１），７．５５（ｄ，１，Ｊ＝５．１），８．００（ｓ，１），８．６２（ｄ，１，Ｊ＝５．１），１３．１（ｂｒ  ｓ，１）．１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１８．９０，１１９．７２，１２９．８９，１３１．５４，１３６．３５，１３９．２５，１３９．３４，１４０．２２，１４８．８７，１５７．４６。
【０１１２】
注記：
１．フラスコは、頭部攪拌器、内部温度プローブ、及びＡｒ注入口を備えている。
２．グリオキサールトリマー二水和物は、２１０．１４の分子量を有する。然しながら、これは、３当量のグリオキサールを与える。モルの計算は、これを考慮している。この特別な手順に対して、１１７．３４ｇのトリマーは、１．６７５ｍｏｌ当量のグリオキサールを表す。
３．溶解はわずかに吸熱である。内部温度は、１９℃に冷却される。
４．ＨＰＬＣによるモニターのために、アリコートを抜出し、そしてアセトニトリル／水（７０／３０）中に溶解する。ＨＰＬＣ条件：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ４カラム、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ、４０℃カラム室、流速＝１．０ｍＬ／分、６０％アセトニトリル／４０％水溶液（１ＬのＨ２Ｏ中の１．０ｍＬの７０％ＨＣｌＯ４）均一濃度。報告されたパーセントは、２１５ｎｍにおける物である。滞留時間：７−クロロ−２−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン＝２．７９分、７−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン＝１．６９分。
５．調査は、２４時間を超える反応時間が利益がないことを示した。
６．濾過の終り近くに、ケーキはひどく破損し、そして洗浄に先立って平滑にすることが必要である。
７．ケーキに有意な破損がないように、パッドを必要に応じて定期的に平滑化することが必要である。濾過の完了時に、ケーキを最終的な洗浄の前に注意深く平滑化する。
８．生成物を真空オーブン中で４５−５０℃及び２５ｍｍＨｇで乾燥する。
９．粗製生成物のＨＰＬＣは、９３．４％の純度を示す。
【０１１３】
実施例３：  ７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジンの調製
【０１１４】
【化２１】
2007084537.tif 000022
【０１１５】
３リットルの三口の、アルゴンで置換されたフラスコに、７−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（８５．１８ｇ、０．３６１４ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１，２７５ｍＬ）及びメチルトシラート（６５．０ｍＬ、０．４３１ｍｏｌ）を入れる（注記１）。混合物を氷／水浴中で６℃の内部温度まで冷却する。固体のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、発熱の制御を確実にするために二分割して加える。塩基（２１．２８ｇ、０．２２１ｍｏｌ）の最初の添加は、９℃への内部温度の上昇を起こす。５分後、塩基の第２の部分（２１．２５ｇ、０．２２１ｍｏｌ）は、１１℃への内部温度の上昇を起こす。更に５分後、冷却浴を除去し、そして溶液を室温まで温まらせる。冷却浴の除去の２０分後のＨＰＬＣ分析は、６．４％の出発物質が残っていることを示す。更に３０分後、ＨＰＬＣ分析は、出発物質が残っていないことを示す。水（１，２７５ｍＬ）を加え、そして溶液を常圧で蒸留して、テトラヒドロフランを除去する。蒸留は、内部温度が７５℃で一定に保持された時点で完了したとみなす。溶液を３時間かけて室温まで冷却させる。スラリーを濾過し、そして固体を水（４００ｍＬ）で洗浄する。固体を真空オーブン中で乾燥して、７９．０６ｇ（８７％）の表題生成物を、褐色の粉末として得る（注記４、５）。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．０１（ｓ，３），７．０８（ｄ，１，Ｊ＝１．０），７．４４（ｄ，１，Ｊ＝１．０），７．５７（１，ｄ，Ｊ＝５．１），７．９５（ｓ，１），８．６５（ｄ，１，Ｊ＝５．１）．１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：３４．８４，１１９．０９，１２０．８５，１２５．８３，１２８．５８，１３１．５７，１３６．０７，１３８．５１，１３９．８６，１４８．７９，１５７．６９。
【０１１７】
注記：
１．フラスコは、頭部攪拌器、内部温度プローブ、及びＡｒ注入口を備えている。
２．反応成分が不溶性であるために、ＨＰＬＣ試料が均質であることを確実にすることに注意を払わなければならない。典型的には、アリコートを取出し、そして数滴の１Ｍ塩酸を加える。試料の体積を４０／６０のアセトニトリル／水溶液で調整し、そして混合物を超音波処理して、完全な溶解を確実にする。試料が均質でない場合、超音波処理に続いて、更なる酸を加えることができる。
３．ＨＰＬＣ条件：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ４カラム、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ、４０℃カラム室、流速＝１．０ｍＬ／分、３０％アセトニトリル／７０％水溶液（１ＬのＨ２Ｏ中の１．０ｍＬの７０％ＨＣｌＯ４）均一濃度。報告されたパーセントは、２１５ｎｍにおけるものである。滞留時間：７−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン＝２．７分、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン＝３．０分、ナトリウムトシラート＝１．７分。
４．生成物は、空気排出を伴う研究室の真空下で、５０℃で一晩乾燥する。
５．粗製生成物のＨＰＬＣは、９８％の純度を示す。
【０１１８】
実施例４：  Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）ベンゾフェノンヒドラゾンの調製
【０１１９】
【化２２】
2007084537.tif 000023
【０１２０】
脱ガスされたトルエン（４００ｍＬ）を含有する、１リットルの丸底フラスコに、ベンゾフェノンヒドラゾン（３２．８６ｇ、０．１６７ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、０．３４ｇ、０．００１５ｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１．４２ｇ、０．００２３ｍｏｌ）を入れる（注記１、２）。混合物を、触媒の活性化のために８０℃で１５分間加熱する（注記３）。加熱を取除き、そして混合物を６０ないし７０℃まで冷却させる。３−ベンジルオキシブロモベンゼン（４０．０７ｇ、０．１５２ｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０．４２ｇ、０．２１２ｍｏｌ）を加え（注記４、５）、そして混合物を１００℃で撹拌しながら２時間加熱する（注記６）。アリコートを取出し、そしてＨＰＬＣによって分析する（注記７、８）。反応の完結時、混合物を４５℃より低くまで冷却し、そして水で２回洗浄（１回目の洗浄４００ｍｌ、２回目の洗浄２００ｍｌ）する（注記９）。有機層をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し（注記１０）、そしてケーキをトルエン（１×１２０ｍｌ）で洗浄する。生成物に富んだ濾液を３２１ｍｌの全体積まで常圧で蒸留する。７０℃より低くまで冷却後、イソプロパノール（２６５ｍＬ）を加え、そして加熱を再開して、トルエンを３２１ｍｌの全体積に達するまで置換える。この一連の操作を、トルエンの効果的な除去のために３回繰返す（注記１１）。溶液を７０℃より低くまで冷却し、そして試料を取出し、そして１Ｈ  ＮＭＲによって分析する（注記１２）。受容可能なトルエンの除去後、反応物を６０℃より低くまで冷却する。ジイソプロピルエーテル（２６５ｍｌ）を加え、そして加熱を再開して、イソプロパノールを３２１ｍｌの全体積に達するまで置換える（注記１３）。この一連の操作を、イソプロパノールの効果的な除去のために２回繰返す。試料を取出し、そして１Ｈ  ＮＭＲによって分析する（注記１４）。イソプロパノールの受容可能な除去後、溶液を室温まで冷却させ、この時点で溶液はスラリーとなる（注記１５）。４０分間周囲温度で顆粒化した後、スラリーを冷却し、そして−１０℃で更に３０分間顆粒化する。黄褐色の固体を−１０℃で濾過し、そして１８時間真空オーブン中で５０℃で乾燥して、４７．８５ｇ（８３％）の表題生成物を、固体として得る（注記１６及び１７）。
【０１２１】
試料の１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．１０（ｓ，２Ｈ），６．３−６．５（ｄｄ，１Ｈ），６．７５−６．８５（ｓ，１Ｈ），７．０−７．１（ｔ，１Ｈ），７．２−７．７（ｍ，１６Ｈ），１０．１２（ＮＨ）。
【０１２２】
注記：
１．フラスコは、頭部攪拌器、内部温度プローブ、及び窒素注入口を持つ凝縮器を備えている。
２．脱ガスは、トルエン中に浸漬されたガス分散管を通る窒素の流れによって３０分間で達成される。
３．触媒は、赤−オレンジ色のスラリーから深紫−赤色又は茶−赤色のスラリーに色が変化した時に活性化される；いずれの色の変化も触媒の活性化を示す。
４．ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドは、水分への暴露を最小にするために、迅速に加えなければならない。
５．ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを７０℃より上で加えた場合、色は、深紫−赤色から暗褐色に変化する。
６．最初の暗赤色の溶液は、赤−茶色のスラリーとなる。
７．反応は、完結に対してＨＰＬＣを使用してモニターされる。ＨＰＬＣ条件：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ４カラム、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ、４０℃カラム室、流速＝１．０ｍＬ／分、２１０ｎｍ、均一濃度の７０／３０アセトニトリル／水溶液（１ＬのＨ２Ｏ中の１．０ｍＬの７０％ＨＣｌＯ４）。方法は１５分間で終了する。滞留時間：Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）ベンゾフェノンヒドラゾン＝８．７分、３−ベンジルオキシブロモベンゼン＝４．９分、トルエン＝３．３分、ベンゾフェノンヒドラゾン＝２．５分。
８．反応は、３％より少ない３−ベンジルオキシブロモベンゼンがＨＰＣＬによって決定されるように残っている場合、完結したとみなされる。
９．殆んどの固体は、最初に水層に溶解されるものである。境界面の痕跡の残った不溶性物質は、分離中に水層と共に取除かれる。
１０．この濾過は、残った不溶性物質を除去するためである。
１１．固体は、典型的にはこれらの添加中に沈殿するが、しかし加熱によって溶液に戻る。
１２．先に進む前に、ＮＭＲによって決定される溶液中に残っているトルエンは、７％より少なくなければならない。
１３．固体は、典型的にはこれらの添加中に沈殿するが、しかし加熱によって溶液に戻る。
１４．生成物の単離のための最終的な冷却に先立って、反応物中に残っているイソプロパノール（ＮＭＲによって決定される）は、２５％より少なくなければならない。
１５．時により、固体は室温で沈殿しないことがある。溶液に種結晶を加えることによりスラリーが形成する。
１６．反応器を母液で洗浄することができ、そして必要とみなされる場合、ケーキ上のこれの洗浄は更なる固体を回収する。清浄な溶媒による洗浄は、生成物の高い溶解度のために推奨しない。
１７．ＨＰＬＣによる純度は、９３％（２１０ｍｎ）及び９７％（２５４ｎｍ）である。
【０１２３】
実施例５：  Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（メチル）ベンゾフェノンヒドラゾンの調製
【０１２４】
【化２３】
2007084537.tif 000024
【０１２５】
２リットルの丸底フラスコに、Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）ベンゾフェノンヒドラゾン（４９．８４ｇ、０．１３１７ｍｏｌ）及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）を入れ、そして−１０℃に冷却する（注記１、２）。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．２６ｇ、０．１５８０ｍｏｌ）を一度に加え、そして混合物を内部温度が−１０℃に再冷却されるまで撹拌する（注記３）。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）中のメチルトシラート（２１ｍｌ、０．１３８３ｍｏｌ）を、反応温度を０℃に又はそれより低く維持しながら加える（注記４）。添加後、混合物を室温まで温まらせる（注記５）。反応温度が２０℃に達した時点で、試料を取出し、そしてＨＰＬＣによって分析する（注記６、７、８）。反応の完結時に、ＤＡＢＣＯ（登録商標）（１，４−ジアゾビシクロ［２．２．２］−オクタン、０．７５ｇ、０．００６６ｍｏｌ）を一度に加え、そして攪拌を続ける。３０分後、試料を取出し、そしてＨＰＬＣによって分析する（注記９）。スラリーを分液漏斗に入れ、そして水（３×２４９ｍＬ）で抽出する（注記１０）。有機層をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し（注記１１）、そしてケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄する。生成物に富んだ溶液を常圧下で８０ｍＬの全体積まで蒸留する。５０℃より低くまで冷却した後、ジイソプロピルエーテル（１７４ｍＬ）を加え、そして加熱を再開して、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを１５９ｍｌの全体積に達するまで置換える。この一連の操作を繰返し、そして試料を取出し、そして１Ｈ  ＮＭＲによって分析する（注記１２）。溶液を３０−３５℃まで冷却させ、そして次いで種結晶を加える（注記１３）。スラリーを１２時間室温で顆粒化させ（注記１４）、続いて−１０℃で２時間顆粒化させる（注記１５）。固体を濾過し、そして乾燥して、４１．５９ｇ（８０％収率）の表題生成物を、黄色の固体として得る（注記１６、１７及び１８）。
【０１２６】
試料の１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．９（ｓ，３Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．５−７．９（ｍ，１６Ｈ）。
【０１２７】
注記：
１．フラスコは、機械式攪拌器、内部温度プローブ、及び窒素注入口を備えている。
２．スラリーは、−１０ないし０℃間に冷却されなければならない。
３．ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの添加は、わずかに発熱であり、そして２ないし３℃の温度の増加が典型的である。
４．メチルトシラートの添加は、発熱である。全てを一度に加えた場合、反応温度は、典型的には約１０℃上昇する。
５．室温に温めることは、通常２時間を要する。
６．ＨＰＬＣ試料は、２０℃で採取される。
７．反応は、完結に対してＨＰＬＣを使用してモニターされる。ＨＰＬＣ条件：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ４カラム、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ、４０℃カラム室、流速＝１．０ｍＬ／分、２１０ｎｍ、均一濃度の７０／３０アセトニトリル／水溶液（１ＬのＨ２Ｏ中の１．０ｍＬの７０％ＨＣｌＯ４）。方法は１５分間で終了する。滞留時間：Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（メチル）ベンゾフェノンヒドラゾン＝９．７分、メチルトシラート＝２．５分。
８．反応は、１％より少ないかそれに等しいＮ−（３−ベンジルオキシフェニル）ベンゾフェノンヒドラゾンが、ＨＰＬＣによって決定されるように残っている場合、完結したとみなされる。
９．反応は、メチルトシラートの２．５分のピークが、ＨＰＣＬによって決定されるように０．１％より少ない場合、完結したとみなされる。
１０．殆んどの固体は、最初に水層に溶解されるものである。境界面の痕跡の残った不溶性物質は、分離中に水層と共に取除かれる。
１１．この濾過は、残った不溶性物質を除去する。
１２．先に進む前に、１Ｈ  ＮＭＲによって決定される反応物中に残っているメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルは１０％より少なくなければならない。必要な場合、更なるジイソプロピルエーテルを加え、そして蒸留して、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを除去することができる。
１３．種結晶を加えることは、早い生成物の沈殿を避けるために、２５ないし３５℃間で行わなければならない。
１４．スラリーは、室温で少なくとも１２時間撹拌しなければならない。
１５．スラリーは、少なくとも２時間−５ないし−１０℃で、顆粒化しなければならない。
１６．反応器を母液で洗浄することができ、そして必要とみなされる場合、ケーキ上のこれの洗浄は、更なる固体を回収する。清浄な溶媒による洗浄は、生成物の高い溶解度のために推奨しない。
１７．固体は、２１時間真空下で５０℃で乾燥される。
１８．ＨＰＬＣによる純度は、９８．７％（２１０ｎｍ）及び９８．６％（２５４ｎｍ）である。
【０１２８】
実施例６：  ６−ベンジルオキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミドの調製
【０１２９】
【化２４】
2007084537.tif 000025
【０１３０】
５００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（メチル）ベンゾフェノンヒドラゾン（４１．２２ｇ、０．１０５ｍｏｌ）、アセト酢酸シクロプロピルアミド（１６．３６ｇ、０．１１６ｍｏｌ）、エタノール（２１５ｍＬ）及び水（９．５ｍＬ）を入れ、そして混合物を５℃より低く冷却する（注記１、２）。メタンスルホン酸（９．５ｍＬ、０．１４７ｍｏｌ）を一度に加える（注記３）。冷却を止め、そして混合物を還流で６時間加熱する（注記４）。試料を取出し、そしてＨＰＬＣによって分析する（注記６、７、８）。反応の完結時に、混合物を４０℃にゆっくりと冷却させ、そして１２時間攪拌する（注記９及び１０）。混合物を更に室温までゆっくりと冷却させ、そして３時間攪拌する（注記１１及び１２）。固体を濾過し、そしてケーキをエタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して（注記１７）、３５．１ｇ（６０％収率）の表題生成物を、白色の固体として得る（注記１８）。
【０１３１】
試料の１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）０．７−０．９（ｍ，４Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），５．６（ＮＨ），６．９−７．８（ｍ，８Ｈ）。
【０１３２】
注記：
１．フラスコは、頭部攪拌器、内部温度プローブ、及び窒素注入口を持つ凝縮器を備えている。
２．スラリーは、０ないし５℃間で冷却されなければならない。
３．メタンスルホン酸の添加は、発熱であり、７ないし１０℃の温度上昇は、典型的である。
４．還流温度への段階的加熱中に、オリーブ色の緑から暗いオリーブ色の緑への色の変化が観察される。
５．ＨＰＬＣ試料は、還流温度の直ぐ下で採取される。
６．反応は、完結に対してＨＰＬＣを使用してモニターされる。ＨＰＬＣ条件：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ４カラム、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ、４０℃カラム室、流速＝１．０ｍＬ／分、２１０ｎｍ、均一濃度の７０／３０アセトニトリル／水溶液（１ＬのＨ２Ｏ中の１．０ｍＬの７０％ＨＣｌＯ４）。方法は１５分間で終了する。滞留時間：Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（メチル）ベンゾフェノンヒドラゾン＝９．７分、アセト酢酸シクロプロピルアミド＝１．６分、ベンゾフェノン＝３．１分、位置異性体＝２．８分。
７．反応は、ＨＰＬＣによって、アセト酢酸シクロプロピルアミドが４％より少ないか又はそれに等しく、そして全面積の７６−８０％が、組合わせた６−ベンジルオキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、ベンゾフェノン、及び位置異性体である場合、完結したとみなされる。
８．４０℃への冷却は、少なくとも１時間かけなければならない。ゆっくりした結晶化は、大きな結晶の成長に対して好ましい。
９．温度は、少なくとも１２時間４０℃に保持されなければならない。
１０．室温への冷却は、少なくとも１時間かけなければならない。
１１．スラリーは、少なくとも３時間室温で顆粒化しなければならない。
１２．固体は、２１時間真空下で５０℃で乾燥される。
１３．ＨＰＬＣによる純度は、９５．１％（２１０ｎｍ）である。
【０１３３】
実施例７：  ６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミドの調製
【０１３４】
【化２５】
2007084537.tif 000026
【０１３５】
５００ｍＬのＰａｒｒチャンバーに、６−ベンジルオキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（８．０１ｇ、０．０２３９５ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５６ｍＬ）及び水酸化パラジウム［Ｐｄ（ＯＨ）２、炭素上の２０重量％（乾燥基準）、５０％湿潤］（０．８１ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を入れる（注記１、２）。混合物を５０ｐｓｉの水素下に置き、そして５時間震盪する。水素の雰囲気を置換し、そして窒素で置換え、そしてアリコートを取出し、そしてＨＰＬＣで分析する（注記３、４）。反応の完結後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１．５ｇ）を通して濾過し、そしてケーキをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１×１６ｍｌ）で洗浄する。水（１２０ｍＬ）を生成物に富んだ濾液に加え、そして溶液を室温までゆっくりと冷却させる（注記５及び６）。２時間室温で顆粒化した後、スラリーを濾過し、そしてケーキを水（４０ｍＬ）で洗浄する。固体を１５時間真空オーブン中で５０℃で乾燥して、３．９ｇ（６７％）の表題生成物を、オフホワイト色の固体として得る（注記７）。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．４−０．５（ｍ，２Ｈ），０．６−０．７（ｍ，２Ｈ），２．５−２．５（ｓ，３Ｈ），２．８−２．９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），６．５５−６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），７．４−７．５５（ｍ，２Ｈ），９．０（ｓ，ＨＯ）。
【０１３７】
注記：
１．チャンバーは、電動攪拌器、窒素注入口、及び水素注入口を備えている。
２．チャンバーは、窒素で３回、そして水素で３回置換される。
３．反応は、完結に対してＨＰＬＣ“Ｓ勾配”法を使用してモニターされる。滞留時間：６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド＝３．７分；６−ベンジルオキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド＝１１．８分；トルエン＝１１．４分；及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド＝１．９分。
４．反応は、ＨＰＬＣによって決定されるように、残っている６−ベンジルオキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミドが０．３％より少ない場合、完結したとみなされる。
５．水の添加は、わずかに発熱である。
６．冷却は、典型的には３０ないし６０分を必要とする。
７．ＨＰＬＣによる純度は、９８．６％（２１０ｎｍ）である。
【０１３８】
実施例８：  １，２−ジメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミドの調製
【０１３９】
【化２６】
2007084537.tif 000027
【０１４０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（１．００ｇ、０．００４１ｍｏｌ）、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１．１６ｇ、０．００４６ｍｏｌ）及びジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）を入れる。混合物を５℃より低くまで冷却し、そしてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６３ｇ、０．００６６ｍｏｌ）を一度に加える（注記１、２、３、４）。混合物を７５℃まで撹拌しながら２３時間加熱し、そしてアリコートを取出し、そしてＨＰＬＣによって分析する（注記５、６）。反応の完結時に、水（１２ｍＬ）を熱溶液に一度に加える（注記７）。加熱を取除き、そしてスラリーを室温まで１．５時間かけてゆっくりと冷却させる。スラリーを４時間室温で顆粒化し、そして固体を濾過し、そしてケーキを水（１５ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して、１．３５ｇ（７２％収率）の表題生成物を、黄褐色の固体として得る（注記８及び９）。
【０１４１】
試料の１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．６５−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．９−１．０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．９−３．１（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），６．０（ＮＨ），６．６（ｄ，１Ｈ），７．０−７．１（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７（ｄ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ）。
【０１４２】
注記：
１．フラスコは、頭部攪拌器、内部温度プローブ、及び窒素注入口を備えている。
２．スラリーは、０ないし５℃間で冷却されなければならない。
３．ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドは、水分への暴露を最小にするために、迅速に加えなければならない。
４．ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの添加において、発熱が観察される。典型的には、温度上昇は５ないし１０℃である。
５．反応は、完結に対してＨＰＬＣを使用してモニターされる。ＨＰＬＣ条件：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ４カラム、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ、４０℃カラム室、流速＝１．０ｍＬ／分、２１０ｎｍ、均一濃度の３０／７０アセトニトリル／水溶液（１ＬのＨ２Ｏ中の１．０ｍＬの７０％ＨＣｌＯ４）。方法は１５分間で終了する。滞留時間：１，２−ジメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド＝４．４分、６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（１．００ｇ、０．００４１ｍｏｌ）＝３．６分、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン＝３．２分、第一アミド＝２．８分；ジメチルアセトアミド＝１．８分。
６．反応は、ＨＰＬＣによって決定されるように、０．５％より少ない６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミドが残っている場合、完結とみなされる。
７．水の添加時に、温度は低下するものである。この規模において、内部温度は７５℃から約６４℃に低下した。
８．固体は、１８時間真空中で５０℃で乾燥される。
９．ＨＰＬＣによる純度は、９８％（２１０ｎｍ）である。
【０１４３】
実施例９：  １，２−ジメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ−［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミドの再結晶化
５０ｍＬの丸底フラスコに、粗製の１，２−ジメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（１．３ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ＤＡＲＣＯ（登録商標）Ｇ−６０（１．２５ｇ、０．３重量／重量）、塩化メチレン（２６ｍＬ）及びメタノール（１３ｍＬ）を入れる（注記１）。混合物を還流で１．５時間加熱し、そして３５℃まで冷却させる（注記２）。混合物を３５℃でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し（注記３）、そしてケーキを２：１の塩化メチレン／メタノール（９．８ｍＬ）で洗浄する（注記４）。生成物に富んだ溶液を常圧で１５．６ｍＬの全体積まで蒸留する。還流温度より低く冷却した後、メタノール（２４．７ｍＬ）を加え、そして加熱を再開して、塩化メチレンを１５．６ｍｌの全体積に達するまで置換える（注記５及び６）。溶液を室温まで１．５時間かけてゆっくりと冷却させ、そして次いで室温で３時間顆粒化させる。固体を濾過し、そしてケーキをメタノール（４ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して、１．１ｇ（８５％収率）の表題生成物を、オフホワイト色の固体として得る（注記７および８）。
【０１４４】
試料の１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．６５−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．９−１．０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．９−３．１（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），６．０（ＮＨ），６．６（ｄ，１Ｈ），７．０−７．１（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７（ｄ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ）。
【０１４５】
注記：
１．フラスコは、内部温度プローブ、及び窒素注入口を持つ凝縮器を備えている。
２．反応物は、３５ないし４０℃間に冷却されなければならない。
３．この濾過は、ＤＡＲＣＯ（登録商標）及び残った不溶性物質を除去する。
４．濾液は、透明な明るいオレンジ／褐色でなければならない。
５．固体は、典型的にはメタノールの添加後、１５．６ｍＬの全体積に達する前に沈殿する。
６．塩化メチレンの置換えを、沸点温度（塩化メチレン／メタノールは、３８℃の共沸温度を有し、そしてメタノールは、６４℃の沸点を有する）によってモニターする。蒸留温度は、生成物の単離のための最終冷却に先立って、６４℃でなければならない。
７．固体は、１８時間真空下で５０℃で乾燥される。
８．ＨＰＬＣによる純度は、９８．３％（２１０ｎｍ）である。
【０１４６】
実施例１０：  ３−（３−メトキシフェニルチオ）２−ケト酪酸の調製
【０１４７】
【化２７】
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【０１４８】
３リットルの三口フラスコに、２−ケト酪酸（１００．０ｇ、０．９７９８モル）及び１，２−ジクロロエタン（７００ｍＬ）を入れる（注記１）。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２２６．９ｇ、１．２７５モル）をこの溶液に一度に入れる（注記２）。２，２−アゾビスイソブチロニトリル（４．０２ｇ、０．０２５モル）を加え、そして混合物を６０℃の内部温度に加熱する（注記３）。２０分後、混合物を８０℃の内部温度に加熱する（注記４）。反応を１Ｈ  ＮＭＲ分析によってモニターする（注記５及び６）。４５分の全加熱時間後、１Ｈ  ＮＭＲは、約１０：１の生成物と２−ケト酪酸の比を示す。２０分の更なる加熱時間後、１Ｈ  ＮＭＲは、約１６：１の生成物と２−ケト酪酸の比を示す。混合物を、フラスコを氷／水浴中に浸漬することによって室温まで冷却する。冷却した溶液に、アセトン（３５０ｍＬ）及び炭酸カリウム（１５４．４ｇ、１．１１７モル）を泡立ちを制御するために分割して加える（注記７）。３−メトキシベンゼンチオール（１１０ｍＬ、０．８８７モル）を滴下漏斗によって混合物に加える（注記８）。反応をＨＰＬＣによってモニターする。チオールの完全な添加の５分後、反応が完結したとみなす（注記９及び１０）。チオールの添加後１５分間の全反応時間後、混合物を分液漏斗に入れ、そして水（７００ｍＬ）及びヘプタン（６００ｍＬ）で希釈する。溶液を十分に混合し、そして層を落着かせる。所望する生成物を含有する下部の水相（約１．３Ｌ）を反応フラスコに戻す。上部の有機相（約１．５Ｌ）は廃棄する（注記１１）。ヘプタン（３５０ｍＬ）及びジクロロメタン（３５０ｍＬ）を水溶液に加え、そしてフラスコにｐＨメーター及び頭部攪拌器を備える。フラスコを氷／水浴中に浸漬し、そして内部温度が１５℃になるまで攪拌する。濃ＨＣｌ（９７ｍＬ）を、滴下漏斗によって、水相の内部ｐＨをモニターしながら、中程度の泡立ち及び発熱が制御可能であるような速度で加える（注記１２）。標的ｐＨは、＜２である。ＨＣｌの完全な添加後、水層のｐＨは１．９である。溶液を分液漏斗に入れ、そして層を分離する。下部の水相を廃棄し、そして所望する生成物を含有する上部の有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄する。相を分離し、そして有機相を清浄なフラスコに入れる（注記１３及び１４）。
【０１４９】
粗製試料（急いで乾燥して、殆んどの溶媒を除去した）の１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）１．３７（ｄ，３，Ｊ＝６．９），３．８１（ｓ，３），４．５６（ｑ，１，Ｊ−６．９），６．９６（ｄｄ，１，Ｊ＝１．０，２．５），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，１，Ｊ＝８．２），〜９．９０（ｖ  ｂｒ  ｓ，１）。
【０１５０】
注記：
１．フラスコは、頭部攪拌器、内部温度プローブ、アルゴン注入口及び凝縮器を備えている。凝縮器は、頭部にトラップに接続されたガス出口を有し、ここで出口ガスは５００ｍＬのＨ２Ｏ中の７５ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液を泡状で通って、いずれもの遊離された臭素を捕獲する。
２．固体が溶解し始めると、内部温度は、吸熱溶解のために低下する（この実施例において１３℃）。
３．内部温度が６０℃に達した後、溶液はゆっくりと自己加熱し、そして内部温度は７０℃に約１０分かけて増加する。
４．内部温度を７５℃に上昇するために加熱を適用した後、溶液は、１０分にわたって８３℃の最高温度まで加熱し続ける。内部温度は、８０±３℃に保持される。
５．反応中に、オレンジ／赤の色が発色する。この色は、反応の終りに向かって有意に薄くなり、完結に対する試料採取が真近であることの表示を可能にする。
６．反応物は試料採取され、そして大部分の溶媒は空気の遅い流れによって試料から除去される。粗製の油状物は、１Ｈ  ＮＭＲ分析のためにジクロロメタン中に溶解される。生成物と出発物質の比は、生成物中のメチルの二重線（１．８５ｐｐｍ）と出発物質中のメチルの三重線（１．２０ｐｐｍ）の積分によって判断される。
７．炭酸カリウムは、溶液が室温近辺（一貫して約２０−２２℃）である間に加える。完全な添加は６分を要する。
８．内部温度は、３−メトキシベンゼンチオールの添加の始めには２０℃である。チオールは、泡立ち及び発熱が制御されるような速度で加えられる。全部の添加は、この規模で１０分を要する。添加中の最高内部温度は２５℃である。
９．ＨＰＬＣによるモニターのために、アリコートを抜出し、そしてアセトニトリル／水（７０／３０）中に溶解する。ＨＰＬＣ条件：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ４カラム、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ、４０℃カラム室、流速＝１．０ｍＬ／分、７０％アセトニトリル／３０％水溶液（１ＬのＨ２Ｏ中の１．０ｍＬの７０％ＨＣｌＯ４）均一濃度。報告されたパーセントは、２１５ｎｍにおける物である。滞留時間：３−メトキシベンゼンチオール＝２．８分、３−（３−メトキシフェニルチオ）２−ケト酪酸＝２．２６分。
１０．５分後の反応物は、ＨＰＬＣ分析により、＜１％の残存する３−メトキシベンゼンチオールを有していた。
１１．有機相は、ＨＰＬＣ（注記９）によって分析され、そして無視可能な生成物を含有している。この工程で除去された主要な不純物は、３−メトキシベンゼンチオールのジスルフィドと信じられる４．９分の不純物である。
１２．ｐＨ調節中の内部温度は、１２±３℃である。
１３．溶液は、検出可能な分解を伴わずに、室温で一晩保持される。
１４．粗製の溶液のＨＰＬＣ分析（注記９）は、９６．９％の純度を持つ３−（３−メトキシフェニルチオ）２−ケト酪酸を示す。
【０１５１】
実施例１１：  ６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸の調製
【０１５２】
【化２８】
2007084537.tif 000029
【０１５３】
２リットルのフラスコ中の、実施例１０からの粗製の生成物の溶液（理論量：２１３．０ｇ、０．８８６５モル、約７００ｍＬの１：１の塩化メチレン／ヘプタン溶液中）を、氷／水浴中で、内部温度が５℃となるまで冷却する（注記１）。混合物を激しく撹拌し、そして濃硫酸（１１５ｍＬ）を滴下漏斗によって、内部温度が１０ないし１３℃間のままであるような速度で加える（注記２）。酸の完全な添加後、氷／水浴を除去し、そして２０℃の湯浴と置換える。１５分後、反応溶液中に有意な量の固体があった。反応をＨＰＬＣ分析によってモニターする（注記３）。冷浴を除去して２０分後、内部温度は２５℃となる。反応中の遅い自己加熱のために、浴温度を１９℃に再調節する（注記４）。酸の添加から３．５時間後、ＨＰＬＣ分析は＜３％の出発物質の酸が残っていることを示す（注記５）。酸の添加後合計６時間の反応時間後、溶液を氷／水浴中で１０℃の内部温度に冷却する。冷水（５℃で５００ｍＬ）を一度に加え、１９℃への内部温度の増加を起こす（注記６）。混合物を室温で２０分間撹拌し、そして二層物を濾過する。粗製の固体を水（２×２００ｍＬ）で洗浄する（注記７）。湿ったケーキを反応フラスコに戻し、続いてアセトニトリル（３５０ｍＬ）を加える。スラリーを室温で１時間撹拌し、濾過し、そしてオフホワイト色のケーキをアセトニトリル（２×１７５ｍＬ）で洗浄する。固体を乾燥して、１０８．６９ｇ（２工程で５５％）の表題生成物を得る（注記８）。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．７５（ｓ，３），３．８１（ｓ，３），７．０３（ｄｄ，１，Ｊ＝２．５，９．０），７．５１（ｄ，１，Ｊ＝２．４），８．２２（ｄ，１，Ｊ＝９．０），〜１２．９（ｖ  ｂｒ  ｓ，１）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１６．３９，５５．３９，１０４．６６，１１４．７０，１２２．６６，１２４．７６，１３２．１６，１３７．９０，１４８．８０，１５６．８２，１６４．７７。
【０１５５】
注記：
１．フラスコは、頭部攪拌器及びアルゴン注入口を備えている。
２．この添加は、１４分を要する。
３．ＨＰＬＣによるモニターのために、アリコートを抜出し、そしてアセトニトリル／水（７０／３０）中に溶解する。ＨＰＬＣ条件：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ４カラム、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ、４０℃カラム室、流速＝１．０ｍＬ／分、７０％アセトニトリル／３０％水溶液（１ＬのＨ２Ｏ中の１．０ｍＬの７０％ＨＣｌＯ４）均一濃度。報告されたパーセントは、２１５ｎｍにおける物である。滞留時間：３−（３−メトキシフェニルチオ）２−ケト酪酸＝２．８分、６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸＝２．２６分。
４．発熱反応は遅い。２０℃の浴は、内部温度を２０ないし２３℃に安定することは不可能である。大きい規模に対して、いずれもの発熱を制御するために、ジャケット温度をこの範囲に設定することを推奨する。
５．環化されない出発物質が数パーセントより低く低下した後、反応はいずれの時点でも仕上ることができる。この特定の反応は、平均より長く行う。
６．発熱混合のために、水の添加速度は、発熱を室温又はそれより低く制御するように調節されなければならない。予備冷却した水の添加は必要ではないが、しかしより迅速な添加を可能にする。
７．濾液の水相のＨＰＬＣ分析は、無視可能な生成物を示す。濾液の有機相のＨＰＬＣ分析は、主成分として所望しない環化異性体を、少量の所望する生成物と共に示す。
８．固体は、真空オーブン中で４５℃で１７時間乾燥される（〜２５ｍｍＨｇ）。
９．生成物は、ＨＰＬＣ分析によって９９．４％純粋であり、検出可能な異性体生成物を含有せず、そして１Ｈ  ＮＭＲ分析により、痕跡の塩化メチレンのみを含有する。
【０１５６】
実施例１２：  ６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミドの調製
【０１５７】
【化２９】
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【０１５８】
３リットルの三口フラスコに、６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１００．０ｇ、０．４５００ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（９００ｍＬ）を入れる（注記１、２）。カルボニルジイミダゾール（８７．５６ｇ、０．５４００ｍｏｌ）をスラリーに一度に加える（注記３、４）。１５分後、混合物は均質で、そして黄色の色である。１時間後、ＨＰＬＣ分析は、＜１％の６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸が残っていることを示す（注記５）。混合物を氷−水浴で１０℃に冷却し、そしてメチルアミン（ＣＨ３ＮＨ２）溶液（７７．６ｍＬ、水中の４０重量％、０．８９６ｍｏｌ）を滴下漏斗によりゆっくりと加える（注記６）。溶液の完全な添加後、冷浴を除去し、そして混合物を室温まで温まらせる。３時間後、ＨＰＬＣ分析は、＜３％の“アシルイミダゾール”中間体が残っていることを示し、ここにおいて反応は完結したとみなす（注記７）。水（９００ｍＬ）を混合物に加え、そして混合物を常圧下で１．１ないし１．２Ｌの全体積まで蒸留する（注記８及び９）。加熱を取除き、そして溶液を室温まで一晩撹拌を続けながら冷却させる。１８時間後、溶液を濾過し、そして固体を５：１の水／テトラヒドロフラン溶液（２５０ｍＬ）で洗浄する（注記１０）。白色の固体を乾燥して、９９．５０ｇ（９４％）の表題生成物を得る（注記１１、１２）。
【０１５９】
１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：２．６６（ｓ，３），３．０７（ｄ，３，Ｊ＝４．９），３．８８（ｓ，３），５．９３（ｂｒ  ｓ，１），６．９９（ｄｄ，１，Ｊ＝２．４，８．９），７．２３（ｄ，１  Ｊ＝２．４），７．７５（ｄ，１  Ｊ＝８．９）．１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１４．６５，２５．９５，５５．４０，１０４．８２，１１４．１６，１２３．３３，１２９．５５，１３２．０８，１３７．５６，１３８．６２１５６．７７，１６４．５３。
【０１６０】
注記：
１．フラスコは、頭部攪拌器、内部温度プローブ、及びアルゴン注入口を備えている。
２．出発物質は、部分的にのみ溶媒中に可溶である。
３．ＣＤＩの添加はわずかに吸熱である。内部温度は、２１℃から１９℃に変化した。
４．ＣＯ２の放出は注目すべきであるが、しかし十分に制御される。
５．ＨＰＬＣによるモニターのために、アリコートを抜出し、そしてアセトニトリル／水（７０／３０）中に溶解する。ＨＰＬＣ条件：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ４カラム、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ、４０℃カラム室、流速＝１．０ｍＬ／分、４０％アセトニトリル／６０％水溶液（１ＬのＨ２Ｏ中の１．０ｍＬの７０％ＨＣｌＯ４）均一濃度。報告されたパーセントは、２１５ｎｍにおける物である。滞留時間：６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸＝７．３分、“アシルイミダゾール”中間体：４．８分。
【０１６１】
【化３０】
2007084537.tif 000031
【０１６２】
６．メチルアミン溶液は、内部温度が８ないし１５℃のままであるような速度で加えられる。
７．ＨＰＬＣ条件に対しては注記５を参照。滞留時間：６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド＝４．５分。
８．水の添加後、少量の固体が見られる。
９．蒸留中に、結晶化が増加し、そして有意な固体が蒸留の完了において存在する。蒸留中に、反応物に種結晶を加えることが必要かもしれない。
１０．洗浄溶液の組成は、蒸留後の溶液の組成（１Ｈ  ＭＮＲにより測定）の推定された比である。
１１．固体は、一晩真空オーブン中で約２５ｍｍＨｇ及び４５ないし５０℃で乾燥される。ＫＦは０．１５％のＨ２Ｏを示す。
１２．ＨＰＬＣ分析は、固体に対して１００％の純度を示す。
【０１６３】
実施例１３：  ６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミドの調製
【０１６４】
【化３１】
2007084537.tif 000032
【０１６５】
２リットルの三口フラスコに、６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（８９．７ｇ、０．３８１ｍｏｌ）、メチオニン（７７．０ｇ、０．５１６ｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（ＭＳＡ、９００ｍＬ）を入れる（注記１）。添加時に、混合物の内部温度は、２５℃から３５℃に上昇した（注記２）。２０分後、内部温度を２６℃に冷却し、そしてメチオニンの第２の部分（７６．２ｇ、０．５１１ｍｏｌ）を加え、内部温度の３２℃への上昇を起こす。２５分後、内部温度を２８℃に冷却し、そしてメチオニンの第３の部分（７５．５ｇ、０．５０６ｍｏｌ）を加え、内部温度の３４℃への上昇を起こす。混合物を６０℃に加熱し、そしてＨＰＬＣ分析によってモニターする（注記３）。２．７５時間後、反応は７１％完結である。加熱を一晩１９時間の全反応時間継続する。ＨＰＬＣは、検出可能な６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミドがないことを示し、そして加熱を止める。混合物を氷／水浴で室温に冷却する。分液フラスコ中で水（１，３５０ｍＬ）を氷／水浴中で内部Ｔ＝７℃に冷却する（注記４）。反応混合物を、水溶液の内部温度が２５℃より低いままであるような速度で、冷却された水中に分割してゆっくりと加える（注記５）。完全な添加後、混合物を室温で一晩撹拌する。スラリーを濾過し、そしてケーキを水（２×２００ｍＬ）で洗浄する。湿ったケーキを乾燥して、７９．０ｇ（９４％）の表題生成物を、白色の固体として得る（注記６、７、８）。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：２．５８（ｓ，３），２．９５（ｄ，３，Ｊ＝４．７），６．９１（ｄｄ，１，Ｊ＝２．３，８．８），７．２２（ｄ，１，Ｊ＝２．２），７．２５（ｂｒ  ｓ，１），７．７０（ｄ，１，Ｊ＝８．８）．１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１４．６０，２５．９６，１０６．９１，１１４．４６，１２３．３６，１２９．６３，１３１．０３，１３６．３２，１３８．６３，１５４．７９，１６４．６９。
【０１６７】
注記：
１．フラスコは、頭部攪拌器、内部温度プローブ及びアルゴン注入口を備えている。フラスコは、室温の水浴中に浸漬されている。
２．メチオニンは、この発熱を制御することを助けるために３分割して加えられる。ジャケット温度は、更に効率のよい冷却及びメチオニン添加間のより少ない時間間隔のために下げることができる。
３．ＨＰＬＣによるモニターのために、アリコートを抜出し、そしてアセトニトリル／水（７０／３０）中に溶解する。ＨＰＬＣ条件：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ４カラム、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ、４０℃カラム室、流速＝１．０ｍＬ／分、７０％アセトニトリル／３０％水溶液（１ＬのＨ２Ｏ中の１．０ｍＬの７０％ＨＣｌＯ４）均一濃度。報告されたパーセントは、２１５ｎｍにおける物である。滞留時間：６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸＝２．１分、６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド＝１．８分、ＭＳＡ＝１．５分。
４．三口フラスコは、頭部攪拌器を備えている。
５．メタンスルホン酸溶液の水への添加時に、固体が形成される。添加中水溶液の攪拌が維持される。
６．生成物は、真空オーブン中で４５ないし５０℃及び２５ｍｍＨｇで乾燥される。
７．粗製の生成物のＨＰＬＣは、９８．９％の純度を示す。濾液のＨＰＬＣは、非常に少ない生成物を示す。生成物のＫＦは、１．３％の水含有率を示す。
８．残留する水、ＭＳＡ及びメチオニンを除去するための、この生成物の再結晶化は開発中である。
【０１６８】
実施例１４：  ６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミドの調製
【０１６９】
【化３２】
2007084537.tif 000033
【０１７０】
２リットルの三口の、アルゴンで置換されたフラスコに、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４０．２０ｇ、０．１６０９モル）、６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（３５．４８ｇ、０．１６０３ｍｏｌ）、炭酸セシウム（８９．７９ｇ、０．２７５６ｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）を入れる（注記１）。混合物を撹拌しながら８０℃で７時間加熱する。ＨＰＬＣ分析は、１８％の残存する７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジンを示す（注記２及び３）。加熱を合計２４時間継続し、ここにおいてＨＰＬＣ分析は、４％の７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジンを示す（注記４）。反応物を更に４時間加熱し、ここにおいてＨＰＬＣ分析は、３．２％の７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジンを示す。まだ熱い内に、水（８００ｍＬ）を反応物に加え、生成物の沈殿を起こす（注記５）。３０分後、溶液を水浴で室温に冷却する。内部温度が２５℃に冷却された後、混合物を濾過し、固体を水（１×３００ｍＬ、１×１００ｍＬ）で洗浄し、そして一晩乾燥する（注記６）。乾燥されたケーキを３リットルのフラスコに入れ、そして塩化メチレン（１，０５０ｍＬ）及びエタノール（７００ｍＬ）を、続いてＤＡＲＣＯ（登録商標）（Ｇ−６０、−１００メッシュ、３５ｇ）を加える。スラリーを４０℃で約３０分間撹拌しながら加熱して、粗製の生成物を溶解する。溶液を４０分かけてわずかに（３０−３５℃）冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過する（注記７）。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のケーキを溶媒混合物（１００ｍＬの３：２の塩化メチレン／エタノール）で洗浄する。濾液を清浄な乾燥した２リットルのフラスコに入れる（注記８）。溶液を常圧下で蒸留して、塩化メチレンを除去する。所望する生成物は、約６０℃の内部温度で結晶し始める（注記９）。蒸留を内部温度が７５℃に達するまで継続し、そしてポットをこの温度で１５ないし２０分間保持する（注記１０）。スラリーを室温に冷却し、濾過し、そして固体をエタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄する。固体を乾燥して、４５．０９ｇ（６５％）の表題生成物を、綿毛状のオフホワイト色の固体として得る（注記１１及び１２）。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．６１（ｓ，３），２．８４（ｄ，３，Ｊ＝４．６），３．９９（ｓ，３），６．７１（ｄ，１，Ｊ＝５．４），７．０３（ｄ，１，Ｊ＝１．０），７．３３（ｄｄ，１，Ｊ−２．３，８．８），７．４１（ｄ，１，Ｊ＝１．０），７．８６（ｄ，１，Ｊ＝８．８），７．８９（ｓ，１），７．９５（ｄ，１，Ｊ＝２．３），８．２８（ｂｒ  ｑ，１，Ｊ＝４．６），８．５３（ｄ，１，Ｊ＝５３４）．１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１４．８１，２５．９６，３４．８２，１０５．６０，１１４．２２，１１８．３５，１２０．９４，１２１．３４，１２４．０９，１２５．５２，１２８．３７，１２９．６８，１３６．１４，１３７．８０，１３８．３６，１４０．１９，１４１．１６，１４９．８３，１５０．１４，１５８．９９，１５９．４４，１６４．２１。
【０１７２】
注記：
１．フラスコは、頭部攪拌器、内部温度プローブ及びアルゴン注入口を備えている。
２．反応成分の不溶性のために、ＨＰＬＣ試料が均質であることを確実にすることに注意を払わなければならない。典型的には、アリコートを取出し、そして数滴の１Ｍ塩酸を加える。試料の体積を４０／６０のアセトニトリル／水溶液で調整し、そして混合物を超音波処理して、完全な溶解を確実にする。試料が均質でない場合、超音波処理に続いて、更なるＨＣｌを加えることができる。
３．ＨＰＬＣ条件：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ４カラム、５μｍ、４．６×５０ｎｍ、４０℃カラム室、流速＝１．０ｍＬ／分、３０％アセトニトリル／７０％水溶液（１ＬのＨ２Ｏ中の１．０ｍＬの７０％ＨＣｌＯ４）均一濃度。報告されたパーセントは、２５４ｎｍにおけるものである。滞留時間：７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン＝３．１０分、６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド＝３．５５分、６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド＝４．０４分。
４．大量の７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジンを置換することの困難さのために、反応は、＜５％の７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジンが残るまで行わなければならない。
５．内部温度は、５０ないし６０℃間のままである。
６．このケーキは、真空オーブン中で一晩約５０℃で乾燥される。然しながら、これは必要ではなく、そして先の実験において、ケーキは、滴がたれなくなるまで吸引され、そして直接次の仕上げ工程に移される。
７．溶液は、この溶媒混合物が、全ての所望する物質を溶解するために十分であるために、濾過中に温める必要はない。この工程は、大規模な合成では、“ごみ取り（ｓｐｅｃｋ−ｆｒｅｅ）”濾過であることに注意されたい。
８．フラスコは、温度プローブ、頭部攪拌器、及び蒸留用頭部装置を備えている。
９．溶液は、所望する場合この時点で、又はこれに先立って種結晶を加えることができる。
１０．蒸留は、頭部温度が７５℃に達するまで保持され、塩化メチレンの残留物が最小であることを確実にする。
１１．生成物は、空気排出を伴う研究室の真空下で、５０℃で一晩乾燥する。
１２．最終生成物は、ＨＰＬＣ分析によって＞９９％の純度である。１Ｈ  ＮＭＲ分析は、痕跡のエタノール及び塩化メチレンを示す。
【０１７３】
実施例１５：  ２−メチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］−ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミドベシル酸塩の調製
２リットルの三口フラスコに、２−メチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］−ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（５０．００ｇ、０．１１５１モル）及びエタノール（４５０ｍＬ）を入れる。得られたスラリーを５５℃に加熱する（注記１）。ベンゼンスルホン酸水和物（２２．１５ｇ、０．１２５７モル）の水（５０ｍＬ）及びエタノール（１００ｍＬ）中に溶解された溶液をスラリーに一度に加える（注記２）。混合物に表題生成物の種結晶を加え、そして３０分間攪拌する。テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を混合物に滴下漏斗によりゆっくりと加え、そして攪拌を５５℃で１５分間続ける。混合物を室温に２時間かけて冷却する（注記３）。溶液を濾過し、そして固体を溶媒（１２０ｍＬのエタノール及び１００ｍＬのテトラヒドロフランを含有する２２０ｍＬの溶液）で洗浄する。固体を乾燥して、６５．１１ｇ（９５％）の表題生成物を、黄色の粉末として得る（注記４及び５）。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．６３（ｓ，３），２．８５（ｄ，３，Ｊ＝４．５），４．０４（ｓ，３），６．９０（ｄ，１，Ｊ＝５．７），７．２３−７．３５（ｍ，３），７．３７（ｄｄ，１，Ｊ＝２．３，８．８），７．５８−７．６２（ｍ，３），７．７９（ｄ，１，Ｊ＝１．５），７．９１（ｄ，１，Ｊ＝８．８），８．０２（ｄ，１，Ｊ＝２．３），８．２２（ｓ，１），８．２７（ｂｒ  ｑ，１，Ｊ＝４．４），８．７０（ｄ，１，Ｊ＝５．７）。
【０１７５】
注記：
１．フラスコは、頭部攪拌器、内部温度プローブ、及び滴下漏斗を備えている。
２．この溶液の添加は、内部温度を４８℃に低下させた。１分以内にほとんど均質な溶液が得られる。内部温度は、加熱を継続することによって５０ないし５５℃間に保持される。
３．テトラヒドロフランは、２５分かけて加えられる。
４．固体は、研究室の真空下で、５０℃で空気排出を使用して乾燥される。
５．固体は、ＨＰＬＣによって＞９９％純粋である。
本発明は、具体的な、そして好ましい態様に対する言及によって例示されてきたが、当業者は、変更及び改変を本発明の基本的実験及び実行を通して行うことができることを認識するものである。従って、本発明は、前記の説明によって制約されるものではなく、しかし特許請求の範囲及びその均等物によって定義されることを意図するものである。
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月31日(2006.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2007084537.tif 000047
［式中：
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：そして
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアミノ又はＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである；］
の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又は溶媒和物を調製するための方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物をホルミル化して、式ＩＩＩの化合物を得て；
ｂ）式ＩＩＩの化合物を環化して、式ＩＶの化合物を得て；
ｃ）式ＩＶの化合物をアルキル化して、式Ｖの化合物を得て；
【化２】
2007084537.tif 000048
ｄ）式ＶＩの化合物をベンゼンフェノンヒドラゾンとカップリングして、Ｗが保護基であり、そしてＸがＣｌ、Ｂｒ又はＩである式ＶＩＩの化合物を得て；
ｅ）式ＶＩＩの化合物をアルキル化して、式ＶＩＩＩの化合物を得て；
ｆ）式ＶＩＩＩの化合物を環化して、式ＩＸの化合物を得て；そして
ｇ）式ＩＸの化合物中のＷを除去して、式Ｘの化合物を得て：
【化３】
2007084537.tif 000049
；そして
ｈ）式Ｖの化合物を式Ｘの化合物とカップリングする；
【化４】
2007084537.tif 000050
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項２】
以下の式ＸＩ：
【化５】
2007084537.tif 000051
［式中：
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｚは、Ｓであり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：そして
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアミノ又はＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである；］
の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又は溶媒和物を調製するための方法であって：
ａ）式ＩＩの化合物をホルミル化して、式ＩＩＩの化合物を得て；
ｂ）式ＩＩＩの化合物を環化して、式ＩＶの化合物を得て；
ｃ）式ＩＶの化合物をアルキル化して、式Ｖの化合物を得て：
【化６】
2007084537.tif 000052
；そして
ｄ）式ＸＩの化合物をアルキル化して、Ｗが保護基である式ＸＩＩの化合物を得て；
ｅ）式ＸＩＩの化合物を環化して、式ＸＩＩＩの化合物を得て；
ｆ）式ＸＩＩＩの化合物をアミド化して、式ＸＩＶの化合物を得て；
ｇ）式ＸＩＶの化合物中のＷを除去して、式ＸＶの化合物を得て：
【化７】
2007084537.tif 000053
；そして
ｈ）式Ｖの化合物を式ＸＶの化合物とカップリングする；
【化８】
2007084537.tif 000054
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項３】
以下の式Ｖ：
【化９】
2007084537.tif 000055
［式中：
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：そして
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである；］
の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又は溶媒和物を調製するための方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物をホルミル化して、式ＩＩＩの化合物を得て；
ｂ）式ＩＩＩの化合物を環化して、式ＩＶの化合物を得て；
ｃ）式ＩＶの化合物をアルキル化して、式Ｖの化合物を得る：
【化１０】
2007084537.tif 000056
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項４】
以下の式Ｘ：
【化１１】
2007084537.tif 000057
［式中：
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり：そして
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアミノ又はＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである；］
の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又は溶媒和物を調製するための方法であって：
ａ）式ＶＩの化合物をベンゼンフェノンヒドラゾンとカップリングして、Ｗが保護基であり、そしてＸがＣｌ、Ｂｒ又はＩである式ＶＩＩの化合物を得て；
ｂ）式ＶＩＩの化合物をアルキル化して、式ＶＩＩＩの化合物を得て；
ｃ）式ＶＩＩＩの化合物を環化して、式ＩＸの化合物を得て；
そして
ｄ）式ＩＸの化合物中のＷを除去して、式Ｘの化合物を得る：
【化１２】
2007084537.tif 000058
ことを含んでなる、前記方法。
【外国語明細書】
2007084537000001.pdf