(57)【要約】      （修正有）【課題】  医農薬品、工業材料の中間体として有用なアリールホモピペラジン類またはその塩を得る。【解決手段】  アリールハライドと、ホモピペラジン誘導体を塩基の存在下、トリアルキルホスフィン類とパラジウム化合物からなる触媒を用いて反応させて得られる、下記一般式（ＩＶ）2007106746.tif 000015で表されるアリールホモピペラジン類またはその塩を用いる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるアリールホモピペラジン類およびその塩。
【化１】
2007106746.tif 000011
（式中、Ａはフェニル基またはナフチル基を示し、Ｒ１およびＲ２は各々水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良いベンジル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルコキシ基、炭素数３〜８のシクロアルコキシ基、置換されていても良いフェノキシ基、置換されていても良いベンジルオキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、置換されていても良いベンゾイル基、−ＮＲ２基、−ＮＰｈ２基、−ＮＨＲ基、−ＮＨＰｈ基、−ＮＲＰｈ基、−ＳＲ基、−ＳＰｈ基を示し、Ｒ３は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良いベンジル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、置換されていても良いベンゾイル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２Ｐｈ基、−ＳＯ２Ｒ基、−ＳＯ２Ｐｈ基を示す。なお、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐｈは置換されていても良いフェニル基を示す。）
但し、以下の化合物を除く：
（１）Ｒ１が水素の時、環上の４位に結合したＲ２がＦ、Ｃｌ、メチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、フェニル基であり、Ｒ３が水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ基である化合物。
（２）Ｒ１が水素の時、環上の３位に結合したＲ２がＣｌ、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、メトキシ基、フェニル基であり、Ｒ３が水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ基、−ＳＯ２ＰｈＭｅ基である化合物。
（３）Ｒ１およびＲ３が水素の時、環上の２位に結合したＲ２がＣｌ、メチル基、メトキシ基である化合物。
（４）Ｒ１およびＲ２がＣｌ、Ｒ３が−ＳＯ２ＰｈＭｅ基の時、Ｒ１およびＲ２が環上の２位および３位に結合した化合物。
（５）Ｒ１およびＲ２がメチル基、Ｒ３が水素の時、Ｒ１およびＲ２が環上の２位および３位に結合した化合物。
（６）Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が水素である化合物。
【請求項２】
下記一般式（ＩＩ）
【化２】
2007106746.tif 000012
（式中、Ａはフェニル基またはナフチル基を示し、Ｒ１およびＲ２は各々水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良いベンジル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルコキシ基、炭素数３〜８のシクロアルコキシ基、置換されていても良いフェノキシ基、置換されていても良いベンジルオキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、置換されていても良いベンゾイル基、−ＮＲ２基、−ＮＰｈ２基、−ＮＨＲ基、−ＮＨＰｈ基、−ＮＲＰｈ基、−ＳＲ基、−ＳＰｈ基を示し、Ｘはハロゲンを示す。また、Ｒ１，Ｒ２は一体となって環を形成しても良く、連結の際に二重結合を形成しても良い。）
で表されるアリールハライドと、
下記一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2007106746.tif 000013
（式中、Ｒ３は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良いベンジル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、置換されていても良いベンゾイル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２Ｐｈ基、−ＳＯ２Ｒ基、−ＳＯ２Ｐｈ基を示す。なお、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐｈは置換されていても良いフェニル基を示す。）
で表されるホモピペラジン誘導体を塩基の存在下、トリアルキルホスフィン類とパラジウム化合物からなる触媒を用いて反応させることを特徴とする
下記一般式（ＩＶ）
【化４】
2007106746.tif 000014
（式中、Ａはフェニル基またはナフチル基を示し、Ｒ１およびＲ２は各々水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良いベンジル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルコキシ基、炭素数３〜８のシクロアルコキシ基、置換されていても良いフェノキシ基、置換されていても良いベンジルオキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、置換されていても良いベンゾイル基、−ＮＲ２基、−ＮＰｈ２基、−ＮＨＲ基、−ＮＨＰｈ基、−ＮＲＰｈ基、−ＳＲ基、−ＳＰｈ基を示し、Ｘはハロゲンを示す。また、Ｒ１，Ｒ２は一体となって環を形成しても良く、連結の際に二重結合を形成しても良い。Ｒ３は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良いベンジル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、置換されていても良いベンゾイル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２Ｐｈ基、−ＳＯ２Ｒ基、−ＳＯ２Ｐｈ基を示す。なお、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐｈは置換されていても良いフェニル基を示す。）
で表されるアリールホモピペラジン類の製造方法。
【請求項３】
一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類を無機酸と反応させた後、単離することを特徴とする、高純度なアリールホモピペラジン類の塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬品、工業材料の中間体として有用で新規なアリールホモピペラジン類またはその塩、およびその効率的な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アリールホモピペラジンは、医農薬品、工業材料の製造用原料として有用な化合物であり、現在、アリールホモピペラジン骨格を有する医農薬品、工業材料が多数提案されている。
【０００３】
しかし、現在提案されているアリールホモピペラジンは、フェニル部に強電子求引性置換基、例えば、ニトロ基、二トリル基、複数のフッ素、スルホン基、スルホン酸エステル基、フォルミル基が結合したもの、または強電子求引性置換基をさらに誘導化したアミノ基、カルボン酸基、アミド基、アミジン基を置換基として有するアリールホモピペラジンが多くを占めている。
【０００４】
電子求引性置換基を有するアリールホモピペラジン類の合成法としては、例えば、ホモピペラジン誘導体とパラフルオロニトロベンゼンを塩基存在下で反応させるパラニトロホモピペラジン誘導体の合成法（例えば、非特許文献１参照）、ホモピペラジン誘導体とパラフルオロベンゾニトリルを塩基存在下で反応させる４−ホモピペラジルベンゾニトリル誘導体の合成法（例えば、特許文献１参照）、ホモピペラジンとトリフルオロベンゼン誘導体を塩基存在下で反応させるジフルオロフェニルホモピペラジン誘導体の合成法（例えば、特許文献２参照）ホモピペラジンと１−ブロモ−４−メチルスルホニルベンゼンを１５０℃の加熱下で反応させる１−ホモピペラジル−４−メチルスルホニルベンゼンの合成法（例えば、特許文献３参照）が開示されている。
【０００５】
また、強電子求引性置換基を誘導化したアリールホモピペラジンの合成法としては、例えば、１−（４−ニトロフェニル）ホモピペラジンから１−（４−アミノフェニル）ホモピペラジン）の合成法（例えば、特許文献４参照）、４−ホモピペラジルベンゾニトリルから４−ホモピペラジル安息香酸の合成法（例えば、特許文献１参照）、４−ホモピペラジルベンゾニトリルから４−ホモピペラジルベンズアルデヒドの合成法（例えば、特許文献５参照）が開示されている。
【０００６】
さらに、ホモピペラジル安息香酸とアミン化合物から合成されるアミドフェニルホモピペラジン含有医薬品（例えば、非特許文献２参照）が開示されている。
【０００７】
これらは、アリールハライドのフェニル部に強電子求引性置換基であるニトロ基、二トリル基、スルホン基、スルホン酸エステル基、フォルミル基が結合、または複数のフッ素が結合することで、アリールハライドのハロゲンの反応性が活性化され、一般式（ＩＩＩ）で表されるホモピペラジンとの反応において、塩基、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の共存下もしくは非存在下に加熱することで、容易に合成できるものである。
【０００８】
その結果、強電子求引性置換基であるニトロ基、二トリル基、複数のフッ素、スルホン基、スルホン酸エステル基、フォルミル基が結合した、もしくは誘導化されたアミノ基、カルボン酸基、アミド基、アミジン基が結合したアリールホモピペラジン骨格を有する医薬品が多数提案されている。
【０００９】
例えば、パラ位にアミド基が結合したフェニルホモピペラジン骨格を有する医薬品（例えば、特許文献６参照）、４−アミノフェニルホモピペラジン骨格を有する医薬品（例えば、特許文献７参照）、パラ位にアミジン基が結合したフェニルホモピペラジン骨格を有する医薬品（例えば、非特許文献３参照）が開示されている。
【００１０】
しかし、強電子求引性置換基を有しない一般式（ＩＩ）で表されるアリールハライドは、Ｘで示されるハロゲンの反応活性が十分でないため、一般式（ＩＩＩ）で表されるホモピペラジンとの反応は、上述の合成法ではほとんど進行しない。
【００１１】
また、強電子求引性置換基を有しないアリールホモピペラジンの合成法として、リチウム化ホモピペラジンに１，２−ジメトキシベンゼンを反応させて２−メトキシフェニルホモピペラジンを合成する方法（例えば、特許文献８参照）が開示されている。しかし、収率が５０％と低く、高価なアルキルリチウムを使用するため、工業的に採用は難しい。
【００１２】
その他、アリールアミン骨格に（２−ハロゲノエチル）−（３−ハロゲノプロピル）アミンを反応させるアリールホモピペラジンの合成法（例えば、特許文献９参照）が開示されている。
【００１３】
この合成法は、工業的にアリールピペラジンを合成する際に定法として用いられている環化反応と同様である。しかし、ピペラジン環形成のための原料であるビス（２−クロロエチル）アミンと比較して、ホモピペラジン環形成のためには入手困難な（２−ハロゲノエチル）−（３−ハロゲノプロピル）アミンを原料として使用する必要があり、また収率も５０％程度と低く、工業的には採用し難い。
【００１４】
さらに、触媒を添加した強電子求引性置換基を有するアリールホモピペラジンの合成例がいくつか提案されているが、一部を除き良好な結果が得られていない。
【００１５】
例えば、４−ブロモフルオロベンゼンを原料とし、塩基存在下、トリ−ｏ−トリルホスフィンを配位子とするパラジウム化合物を触媒として、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ホモピペラジンを反応させて、収率１９％で１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ホモピペラジンを合成する方法（例えば、特許文献１０参照）、３−ブロモアニソールを原料とし、塩基存在下、トリフェニルホスフィンを配位子とするパラジウム化合物を触媒として、ホモピペラジンを反応させて、収率７％で１−（３−メトキシフェニル）ホモピペラジンを合成する方法（例えば、特許文献１１参照）、２−ブロモアニソールを原料とし、塩基存在下、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチルを配位子とするパラジウム化合物を触媒として、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ホモピペラジンを反応させて、収率８９％で１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（２−メトキシフェニル）ホモピペラジンを合成する方法、また、１−ブロモ−３−トリフルオロメチルベンゼンを原料とし、塩基存在下、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチルを配位子とするパラジウム化合物を触媒として、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ホモピペラジンを反応させて、収率７３％で１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（３−トリフルオロメチル）ホモピペラジンを合成する方法（例えば、特許文献１２参照）、ヨードベンゼンを原料とし、塩基存在下、トリ−ｏ−トリルホスフィンを配位子とするパラジウム化合物を触媒として、ホモピペラジンを反応させて、収率１１％で１−フェニルホモピペラジンを合成する方法、また、１−ブロモナフタレンを原料とし、塩基存在下、トリ−ｏ−トリルホスフィンを配位子とするパラジウム化合物を触媒として、ホモピペラジンを反応させて、収率１６％で１−ナフチルホモピペラジンを合成する方法（例えば、非特許文献４参照）が提案されている。
【００１６】
また、一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の塩についても、これまで検討されているが、工業的に有用で、高純度な製品を単離する製造方法は提案されていない。
【００１７】
例えば、２−ブロモトルエンを原料とし、塩基存在下、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチルを配位子とするパラジウム化合物を触媒として、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ホモピペラジンを反応させて、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（２−メチルフェニル）ホモピペラジンを合成し、得られた化合物のメタノール溶液に、工業的に入手が難しい塩化水素ガス溶存酢酸エチル溶液を加え、１−（２−メチルフェニル）ホモピペラジン２塩酸塩を合成する方法（例えば、特許文献１８参照）、また、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ホモピペラジンの１，４−ジオキサン溶液に、工業的に入手が難しい塩化水素ガス溶存１，４−ジオキサン溶液を加え、１−（４−フルオロフェニル）ホモピペラジン１塩酸塩を合成する方法（例えば、特許文献１９参照）が提案されているが、純度に関する記載がない。
【００１８】
このように、強電子求引性置換基を有しないアリールホモピペラジンの合成は困難なことから、強電子求引性置換基を有しないアリールホモピペラジンは、化合物として非常に少なかった。
【００１９】
しかし、強電子求引性置換基を有しない一般式（Ｉ）で表されるアリールホモピペラジン骨格を有する医薬品は、多数提案されている。
【００２０】
例えば、パラメトキシフェニルホモピペラジン骨格を有する医薬品（例えば、特許文献１３参照）、Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニルホモピペラジン骨格を有する医薬品（例えば、特許文献１４参照）、メタメチルフェニルホモピペラジン骨格を有する医薬品（例えば、特許文献１５参照）、パラメトキシフェニルホモピペラジン骨格、パラトリフルオロメチルフェニルホモピペラジン骨格、パラトリフルオロメトキシフェニルホモピペラジン骨格、パラブロモフェニルホモピペラジン骨格、パラヨードフェニルホモピペラジン骨格を有する医薬品（例えば、特許文献１６参照）が開示されている。
【００２１】
また、４−ホモピペラジルベンゾフェノンから誘導された骨格を有するフォトクロミック材料（例えば、特許文献１７参照）が開示されている。
【００２２】
そのため、一般式（Ｉ）で表される強電子求引性置換基を有しない新規アリールホモピペラジンとその効率的な製造方法の提供が待たれていた。
【００２３】
【特許文献１】特開２０００−３０２７６５公報
【特許文献２】特開昭６０−６６８４号公報
【特許文献３】国際公開第０２／８８１０７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／７６４００号パンフレット
【特許文献５】国際公開第００／７８７５８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／６４５６７号パンフレット
【特許文献７】欧州特許第１４６２４５５号明細書
【特許文献８】特開平６−２５２０１号公報
【特許文献９】欧州特許第１５６４３３号明細書
【特許文献１０】国際公開第００／２０４０１号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第９９／２１８３４号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０１／３４５９７号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０４／６９２５６号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０１／９８２７９号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０４／１９９４３号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０５／４２５４２号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０３／５５８７２号パンフレット
【特許文献１８】特開２００４−２０３８７１公報
【特許文献１９】国際公開第００／２０４０１号パンフレット
【非特許文献１】バイオオーガニック＆メディシナル・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１２巻，９号，２１７９項（２００４）
【非特許文献２】バイオオーガニック＆メディシナル・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１３巻，４号，１３０５項（２００５）
【非特許文献３】ジャーナルオブメディシナルケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）４６巻，６号，１０４１項（２００３）
【非特許文献４】ケミカル＆ファーマセティカル・ブリテン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）４９巻，１０号，１３１４項（２００１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明の目的は、医農薬品、工業材料の中間体として有用な強電子求引性置換基を有しない新規アリールホモピペラジン類、またはその塩とその効率的な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明者等は、強電子求引性置換基を有しないアリールホモピペラジン類につき、上述の問題点を解決すべく鋭意検討を行ったところ、医農薬品、工業材料の中間体として有用な新規アリールホモピペラジン類を提案し、効率的な合成法を見出し、本発明を完成させるに至った。
【００２６】
即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される強電子求引性置換基を有しない新規アリールホモピペラジン類、またはその塩の提供と、塩基の存在下、トリアルキルホスフィン類とパラジウム化合物からなる触媒を用いて、下記一般式（ＩＩ）で表される強電子求引性置換基を有しないアリールハライドと、下記一般式（ＩＩＩ）で表されるホモピペラジン類を反応させることを特徴とする下記一般式（ＩＶ）で表される強電子求引性置換基を有しないアリールホモピペラジン類、またはその塩の製造方法に関するものである。
【００２７】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００２８】
本発明で得られる強電子求引性置換基を有しない新規なアリールホモピペラジン類およびその塩は、一般式（Ｉ）で表されるものである。
【００２９】
【化１】
2007106746.tif 000002
【００３０】
（式中、Ａはフェニル基またはナフチル基を示し、Ｒ１およびＲ２は各々水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良いベンジル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルコキシ基、炭素数３〜８のシクロアルコキシ基、置換されていても良いフェノキシ基、置換されていても良いベンジルオキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、置換されていても良いベンゾイル基、−ＮＲ２基、−ＮＰｈ２基、−ＮＨＲ基、−ＮＨＰｈ基、−ＮＲＰｈ基、−ＳＲ基、−ＳＰｈ基を示し、Ｒ３は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良いベンジル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、置換されていても良いベンゾイル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２Ｐｈ基、−ＳＯ２Ｒ基、−ＳＯ２Ｐｈ基を示す。なお、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐｈは置換されていても良いフェニル基を示す。）
但し、以下の化合物を除く：
（１）Ｒ１が水素の時、環上の４位に結合したＲ２がＦ、Ｃｌ、メチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、フェニル基であり、Ｒ３が水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ基である化合物。
（２）Ｒ１が水素の時、環上の３位に結合したＲ２がＣｌ、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、メトキシ基、フェニル基であり、Ｒ３が水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ基、−ＳＯ２ＰｈＭｅ基である化合物。
（３）Ｒ１およびＲ３が水素の時、環上の２位に結合したＲ２がＣｌ、メチル基、メトキシ基である化合物。
（４）Ｒ１およびＲ２がＣｌ、Ｒ３が−ＳＯ２ＰｈＭｅ基の時、Ｒ１およびＲ２が環上の２位および３位に結合した化合物。
（５）Ｒ１およびＲ２がメチル基、Ｒ３が水素の時、Ｒ１およびＲ２が環上の２位および３位に結合した化合物。
（６）Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が水素である化合物。
【００３１】
また、その製造方法は、下記一般式（ＩＩ）
【００３２】
【化２】
2007106746.tif 000003
【００３３】
（式中、Ａはフェニル基またはナフチル基を示し、Ｒ１およびＲ２は各々水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良いベンジル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルコキシ基、炭素数３〜８のシクロアルコキシ基、置換されていても良いフェノキシ基、置換されていても良いベンジルオキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、置換されていても良いベンゾイル基、−ＮＲ２基、−ＮＰｈ２基、−ＮＨＲ基、−ＮＨＰｈ基、−ＮＲＰｈ基、−ＳＲ基、−ＳＰｈ基を示し、Ｘはハロゲンを示す。また、Ｒ１，Ｒ２は一体となって環を形成しても良く、連結の際に二重結合を形成しても良い。）
で表されるアリールハライドと、
下記一般式（ＩＩＩ）
【００３４】
【化３】
2007106746.tif 000004
【００３５】
（式中、Ｒ３は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良いベンジル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、置換されていても良いベンゾイル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２Ｐｈ基、−ＳＯ２Ｒ基、−ＳＯ２Ｐｈ基を示す。なお、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐｈは置換されていても良いフェニル基を示す。）
で表されるホモピペラジン誘導体を塩基の存在下、トリアルキルホスフィン類とパラジウム化合物からなる触媒を用いて反応させ、
下記一般式（ＩＶ）
【００３６】
【化４】
2007106746.tif 000005
【００３７】
（式中、Ａはフェニル基またはナフチル基を示し、Ｒ１およびＲ２は各々水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良いベンジル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルコキシ基、炭素数３〜８のシクロアルコキシ基、置換されていても良いフェノキシ基、置換されていても良いベンジルオキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、置換されていても良いベンゾイル基、−ＮＲ２基、−ＮＰｈ２基、−ＮＨＲ基、−ＮＨＰｈ基、−ＮＲＰｈ基、−ＳＲ基、−ＳＰｈ基を示し、Ｘはハロゲンを示す。また、Ｒ１，Ｒ２は一体となって環を形成しても良く、連結の際に二重結合を形成しても良い。Ｒ３は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良いベンジル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、置換されていても良いベンゾイル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２Ｐｈ基、−ＳＯ２Ｒ基、−ＳＯ２Ｐｈ基を示す。なお、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐｈは置換されていても良いフェニル基を示す。）
で表されるアリールホモピペラジン類またはその塩を合成するものである。
【００３８】
ここで、好ましくは、Ａがフェニル基であり、Ｒ１，Ｒ２の一方が水素であり、もう一方が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フッ素、−ＮＲ２基から選ばれる置換基の場合である。なお、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示す。
【００３９】
本明細書において、「アルキル基」とは、直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味し、より好ましくは炭素数１〜４のものである。
【００４０】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、「ハロゲン置換されたアルキル基」とは、１個以上のハロゲンで置換された炭素数１〜６のアルキル基を意味し、より好ましくは、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロエチル基である。
【００４１】
「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８のものであり、より好ましくはシクロプロピル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基である。
【００４２】
「置換されていても良い」とは、「無置換」あるいは「同一または異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。
【００４３】
「置換されていても良い」における置換基は、好ましくは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良いベンジル基、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルコキシ基、炭素数３〜８のシクロアルコキシ基、置換されていても良いフェノキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、置換されていても良いベンゾイル基、アミノ基、−ＮＲ２基、−ＮＰｈ２基、−ＮＨＲ基、−ＮＨＰｈ基、−ＳＲ基、−ＳＰｈ基である。なお、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐｈは置換されていても良いフェニル基を示す。
【００４４】
「Ｒ１，Ｒ２は一体となって環を形成しても良く」とは、「環を形成しない」あるいは「Ｒ１，Ｒ２が連結して３〜７員環を形成すること」を示す。
【００４５】
「連結の際に二重結合を形成しても良い」とは、Ｒ１，Ｒ２が連結して環を形成する際に、「炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、炭素−硫黄結合、窒素−硫黄結合、窒素−窒素結合、硫黄−硫黄結合が単結合すること」あるいは「炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、炭素−硫黄結合、窒素−硫黄結合、窒素−窒素結合、硫黄−硫黄結合が二重結合すること」を示す。
【００４６】
環骨格として好ましくは、キノリン骨格またはインドール骨格である。
【００４７】
一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、置換基の種類によっては１個〜複数個の炭素、窒素、硫黄等の不斉中心や軸不斉を有する場合があり、これに基づく（Ｒ）体、（Ｓ）体等の光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー等が存在する。本発明は、これらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。また、本発明化合物は、塩を形成しても良い。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。
【００４８】
本発明において、一般式（ＩＩＩ）で表されるホモピペラジン類は、一般式（ＩＩ）で表されるアリールハライド１モルに対して０．１〜３０倍モルの範囲、または一般式（ＩＩ）で表されるアリールハライドの環上のハロゲン原子１モルに対して０．１〜６０倍モルの範囲で反応に用いれば良いが、未反応のホモピペラジン類の回収が煩雑になることから、より好ましくは、一般式（ＩＩ）で表されるアリールハライド１モルに対して当モル〜１０倍モルの範囲、または一般式（ＩＩ）で表されるアリールハライドの環上のハロゲン原子１モルに対して当モル〜２０倍モルの範囲で反応に用いるのが良い。
【００４９】
本発明で使用するパラジウム化合物としては、特に限定するものではないが、例えば、ヘキサクロロパラジジウム（ＩＶ）酸ナトリウム四水和物、ヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸カリウム等の４価パラジウム化合物類、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウムアセチルアセトナート（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロテトラアンミンパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（シクロオクタ−１，５−ジエン）パラジウム（ＩＩ）、パラジウムトリフロオロアセテート（ＩＩ）等の２価パラジウム化合物類、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムクロロホルム錯体（０）、テトラキス（トリフェニルホスフェイン）パラジウム（０）等の０価パラジウム化合物類等が挙げられる。
【００５０】
本発明において、パラジウム化合物の使用量は、特に限定するものではないが、一般式（ＩＩ）で表されるアリールハライド１モルに対し、パラジウム換算で通常０．０００００１〜２０モル％の範囲である。パラジウム化合物の使用量が上記範囲内であれば、高い確率で一般式（Ｉ）で表されるアリールホモピペラジン類を合成できるが、高価なパラジウム化合物を使用することから、より好ましいパラジウム化合物の使用量は、一般式（ＩＩ）で表されるアリールハライド１モルに対し、パラジウム換算で０．０００１〜５モル％の範囲である。
【００５１】
本発明において、パラジウム化合物と組み合わせて使用されるトリアルキルホスフィン類としては、特に限定するものではないが、例えば、トリエチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリ−ｓｅｃ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等が挙げられるが、これらのうち、アリールアミン類選択性を向上させるため、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンがより好ましい。
【００５２】
本発明において、トリアルキルホスフィン類の使用量は、パラジウム化合物に対して通常０．０１〜１００００倍モルの範囲である。トリアルキルホスフィン類の使用量が上記の範囲内であれば、一般式（Ｉ）で表されるアリールホモピペラジン類の選択率に変化はないが、高価なトリアルキルホスフィン類を使用することから、より好ましいトリアルキルホスフィン類の使用量は、パラジウム化合物に対して０．１〜１０倍モルの範囲である。
【００５３】
本発明においては、パラジウム化合物とトリアルキルホスフィン類が必須であり、両者を組み合わせて触媒として反応系に加える。添加方法は、反応系にそれぞれ単独で加えても、予め錯体の形に調製して添加しても良い。
【００５４】
本発明において使用される塩基としては、無機塩基および／または有機塩基から選択すればよく、特に限定するものではないが、より好ましくは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、リチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等のようなアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等のようなアルカリ金属カルバメートであって、それらは反応場にそのまま加えても、またアルカリ金属，水素化アルカリ金属とアルコールまたは炭酸ガスからその場で調製して反応場に供しても良い。
【００５５】
使用される塩基の量は、反応で生成するハロゲン化水素に対し、０．５倍モル以上使用するのが望ましい。塩基の量が０．５倍モル未満では、一般式（Ｉ）で表されるアリールホモピペラジン類の収率が低くなる場合がある。また、塩基を大過剰に加えても一般式（Ｉ）で表されるアリールホモピペラジン類の収率に変化はないが、反応終了後の後処理操作が煩雑になることから、塩基の量は１〜５倍モルの範囲が好ましい。
【００５６】
本発明における反応は、通常、不活性溶媒存在下で行う。使用される溶媒としては、本反応を著しく阻害しない溶媒であれば良く、特に限定するものではないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系有機溶媒、ジエチルエーテル、テトラハイドロフラン、ジオキサン等のエーテル系有機溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホトリアミド等を挙げることができる。これらのうちより好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系有機溶媒である。
【００５７】
本発明は、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下、常圧または加圧下で行うことができる。
【００５８】
本発明の反応温度は、２０〜３００℃の範囲が用いられ、より好ましくは５０〜２００℃の範囲である。
【００５９】
本発明における反応時間は、一般式（ＩＩ）で表されるアリールハライド、一般式（ＩＩＩ）で表されるホモピペラジン類、塩基、パラジウム化合物およびトリアルキルホスフィン類の量および反応温度によって決定されるが、数分〜７２時間の範囲から選択すれば良い。
【００６０】
反応終了後、常法によって処理することにより、目的とする化合物を得ることができる。
【００６１】
本発明における一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の塩を製造する際に、一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類のＲ３が一般的な保護基（置換されていても良いベンジル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、置換されていても良いベンゾイル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２Ｐｈ基、−ＳＯ２Ｒ基、−ＳＯ２Ｐｈ基
（Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐｈは置換されていても良いフェニル基を示す）
）である場合、脱保護した後、無機酸と反応させ、そのまま目的の塩を製造しても良いが、脱保護の際に使用した触媒、脱保護の際に生成した副生成物を常法によって処理することにより除去後、無機酸と反応させ、目的の塩を製造しても良い。また、脱保護せずに、無機酸と反応させ、目的の塩を製造しても良い。
【００６２】
本発明における一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の塩を製造するために使用する無機酸としては、特に限定されるものではないが、より好ましくは、塩酸、塩化水素ガス、臭化水素酸、臭化水素ガス、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。
【００６３】
本発明における一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の塩を製造するために使用する無機酸の使用量は、特に限定されるものではないが、一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン１モルに対し、酸換算で通常０．３倍モル以上、または一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の窒素原子１モルに対して０．３倍モル以上の範囲で使用することが好ましい。無機酸の量が０．３倍モル未満では、一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の塩の収率が低くなる場合がある。また、無機酸を大過剰に加えても一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の塩の収率に変化はないが、反応終了後の後処理操作が煩雑になることから、無機酸の量は０．５〜５倍モルの範囲が好ましい。
【００６４】
本発明における一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の塩の製造は、通常、溶媒存在下で行う。使用される溶媒としては、本反応を著しく阻害しない溶媒を選択することが好ましい。また、生成した一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジンの塩をあまり溶解させず、含有される不純物を溶解する溶媒が選ばれるが、特に限定されるものではない。
【００６５】
即ち、Ｃ１〜１８の直鎖状または側鎖を有する鎖状脂肪族アルコール類、シクロヘキサノール、メチルシクロヘキサノール等の脂肪族環状アルコール類、Ｃ４〜１８の直鎖状または側鎖を有する鎖状脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の環状炭化水素類、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロプロパン、１，３−ジクロロプロパン、１，２−ジクロロプロパン、ｎ−ブチルクロライド、１，４−ジクロロブタン、１，３−ジクロロブタン、ｎ−ペンチルクロライド、シクロペンチルクロライド、ｎ−ヘキシルクロライド、シクロヘキシルクロライド、ｎ−オクチルクロライド、ｎ−ラウリルクロライド、ジブロモメタン、ブロモホルム、テトラブロモメタン、ｎ−プロピルブロマイド、イソプロピルブロマイド、１，３−ジブロモプロパン、１，２−ジブロモプロパン、ｎ−ブチルブロマイド、１，４−ジブロモブタン、１，３−ジブロモブタン、ｎ−ペンチルブロマイド、シクロペンチルブロマイド、ｎ−ヘキシルブロマイド、シクロヘキシルブロマイド、ｎ−オクチルブロマイド、ｎ−ラウリルブロマイド等の脂肪族ハロゲン化合物類、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、ｏ−クロロトルエン、ｍ−クロロトルエン、ｐ−クロロトルエン、ｏ−ブロモトルエン、ｍ−ブロモトルエン、ｐ−ブロモトルエン、α，α−ベンゾトリフロライド等の芳香族ハロゲン化合物類、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、３−メチルペンテノン等の脂肪族ケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等の脂肪族エステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン等の脂肪族エーテル類、水等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で使用することができるが、複数種類混合して用いることもできる。
【００６６】
本発明における一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の塩を製造するための溶媒とは、本反応を著しく阻害しない溶媒を意味しているが、毒性、溶媒の除去、反応効率、収率、選択性、釜効率、生成物の回収・単離等の点で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、水の各々単独もしくは２種類以上を混合したものが好ましい。
【００６７】
本発明における一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の塩を製造するための反応は、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下、常圧または加圧下で行うことができる。
【００６８】
本発明における一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の塩を製造するための反応温度は、−１５〜１００℃の範囲が用いられ、より好ましくは０〜５０℃の範囲である。
【００６９】
本発明における一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の塩を製造するための反応時間は、一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類、無機酸の量および反応温度によって決定されるが、数分〜７２時間の範囲から選択すれば良い。
【００７０】
反応終了後、常法によって処理することにより、目的とする化合物を得ることができるため、特に限定されるものではないが、好ましくは、反応終了後、冷却して析出した結晶をろ過し、乾燥する方法が挙げられる。また、反応終了後、結晶が析出しない場合は、溶媒を留去後、トルエンなど塩をあまり溶解しない溶媒を添加し、もしくは溶媒を留去する前に、トルエンなど塩をあまり溶解しない溶媒を添加して、共沸、沸点差を利用して溶媒交換を行い、その後冷却し、結晶を析出させた後、結晶をろ過し、乾燥することで、目的とする化合物を得ることができる。
【発明の効果】
【００７１】
一般式（Ｉ）で表される強電子求引性置換基を有しない新規アリールホモピペラジン類の提供により、現在提案されているアリールホモピペラジン骨格を有する医薬、農薬、工業材料へのアリールホモピペラジン骨格の導入が非常に容易になり、極めて有意義である。
【００７２】
また、本発明の製造方法により、一般式（ＩＶ）で表される強電子求引性置換基を有しないアリールホモピペラジン類が、塩基存在下、一般式（ＩＩ）で表されるアリールハライドと一般式（ＩＩＩ）で表されるホモピペラジン類から、トリアルキルホスフィンとパラジウム化合物からなる触媒を用いることで、従来になく高活性・高選択的に合成可能となるため、安定供給を可能にし、さらに塩として単離することで、今までにない高純度な製品が提供でき、工業的にも極めて有意義である。
【実施例】
【００７３】
以下、本発明の方法を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、以下に示す実施例および比較例における収率は、仕込みのアリールハライドを基準にして内部標準法により算出し、反応生成物の分析はガスクロマトグラフィー、１Ｈ−ＮＭＲを用いて行ったものである。
【００７４】
＜ガスクロマトグラフィー測定＞
ＧＣ機器：島津製  ＧＣ−１７Ａ、使用カラム：ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＣＡＰＩＬＬＡＲＹ  ＣＯＬＵＭＮ（ＮＥＵＴＲＡＢＯＮＤ−１  長さ３０ｍ、直径０．３２ｍｍ、膜圧０．４μｍ）を用い、以下の条件で行った。
【００７５】
分析条件：
スプリット比  １：１００  （１００℃）
線速度  ３０ｃｍ／秒
検出器ＦＩＤ
水素：６０ｋＰａ
空気：５０ｋＰａ
キャリアーガス
ヘリウム：８０ｋＰａ
分析温度：
検出器温度  ３００℃
気化室温度  ２５０℃
初期カラム温度  １００℃
最終カラム温度  ３００℃
昇温速度  １０℃／分
＜１Ｈ−ＮＭＲ測定＞
Ｖａｒｉａｎ製  ＧＥＭＩＮＩ−２００を用い、行った。
【００７６】
比較例１
ｐ−ブロモアニソール  ５．６ｇをジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、これにホモピペラジン３．０ｇ、炭酸カリウム１０．０ｇを加えて１２０℃で１２時間撹拌した。冷却後、反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層をガスクロマトグラフィー分析したところ、反応はまったく進行せず、原料のｐ−ブロモアニソールを回収した。
【００７７】
比較例２
ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルブロモベンゼン  ６．４ｇをジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、これにホモピペラジン３．０ｇ、炭酸カリウム１０．０ｇを加えて１２０℃で１２時間撹拌した。冷却後、反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層をガスクロマトグラフィー分析したところ、反応はまったく進行せず、原料のｐ−ｔｅｒｔ−ブチルブロモベンゼンを回収した。
【００７８】
実施例１
冷却管、温度計を装着した１００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを１８．１ｇ、ｐ−ブロモアニソール  ５．６０ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ  ３．９０ｇを各々ｏ−キシレン  ３０．８ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム３３．７ｍｇ（パラジウム原子／ｐ−ブロモアニソール＝０．５モル％）をｏ−キシレン  ０．１ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．２ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き８時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水７０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン  ３５ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（４−メトキシフェニル）ホモピペラジンの純度は９５．１面積％であり、単離収率は８９．９％であった。
【００７９】
実施例２
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを９０．８ｇ、ｍ−ブロモフルオロベンゼン  ２６．３ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ  １９．７ｇを各々ｏ−キシレン  １５０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１６９ｍｇ（パラジウム原子／ｍ−ブロモフルオロベンゼン＝０．５モル％）をｏ−キシレン  ９ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．６ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き２５時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水３５０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン  １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（３−フルオロフェニル）ホモピペラジンの純度は９３．９面積％であり、単離収率は９２．９％であった。
【００８０】
実施例３
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルホモピペラジンを３０．０ｇ、ｏ−ブロモクロロベンゼン  ２８．７ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ  １９．７ｇを各々ｏ−キシレン  １５０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１６８ｍｇ（パラジウム原子／ｏ−ブロモクロロベンゼン＝０．５モル％）をｏ−キシレン  ９ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．６ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き５時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水３５０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン  １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（２−クロロフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルホモピペラジンの純度は９６．９面積％であり、単離収率は９０．１％であった。
【００８１】
実施例４
冷却管、温度計を装着した１００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを１８．０ｇ、ｍ−ブロモトルエン  ５．１ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ  ３．９ｇを各々ｏ−キシレン３０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム３４ｍｇ（パラジウム原子／ｍ−ブロモトルエン＝０．５モル％）をｏ−キシレン  ２ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．１ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き２時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水７０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン  ３５ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（３−メチルフェニル）ホモピペラジンの純度は９４．５面積％であり、単離収率は８４．１％であった。
【００８２】
実施例５
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを６６．１ｇ、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルブロモベンゼン  ２３．５ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ  １４．５ｇを各々ｏ−キシレン  １００ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム４８ｍｇ（パラジウム原子／ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルブロモベンゼン＝０．５モル％）をｏ−キシレン  ７ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．５ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き３時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水２５０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン  １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホモピペラジンの純度は９４．４面積％であり、単離収率は８９．６％であった。
【００８３】
実施例６
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを９４．１ｇ、ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシクロロベンゼン  ２６．１ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ  １９．７ｇを各々ｏ−キシレン  １５０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１６８．８ｍｇ（パラジウム原子／ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシクロロベンゼン＝０．５モル％）をｏ−キシレン  ９ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．６ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き２９時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水２５０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン  １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ホモピペラジンの純度は９５．７面積％であり、単離収率は９２．１％であった。
【００８４】
実施例７
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを７２．５ｇ、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブロモベンゼン  ２４．０ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ  １５．８ｇを各々ｏ−キシレン  １２０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１３５ｍｇ（パラジウム原子／４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブロモベンゼン＝０．５モル％）をｏ−キシレン  ７．３ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．５ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き３時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水２８０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン  １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）ホモピペラジンの純度は９５．９面積％であり、単離収率は８０．１％であった。
【００８５】
実施例８
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを９０．１ｇ、ｐ−ベンジルオキシブロモベンゼン  ３９．５ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ  １９．７ｇを各々ｏ−キシレン  １５０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１６８ｍｇ（パラジウム原子／ｐ−ベンジルオキシブロモベンゼン＝０．５モル％）をｏ−キシレン  ９ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．６ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き３時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水３５０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン  １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（４−ベンジルオキシフェニル）ホモピペラジンの純度は９７．３面積％であり、単離収率は９１．８％であった。
【００８６】
実施例９
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを９０．１ｇ、ｐ−トリフルオロメチルブロモベンゼン  ３３．８ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ  １９．７ｇを各々ｏ−キシレン  １５０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１６８ｍｇ（パラジウム原子／ｐ−トリフルオロメチルブロモベンゼン＝０．５モル％）をｏ−キシレン  ９ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．６ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き５時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水３５０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン  １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ホモピペラジンの純度は９７．２面積％であり、単離収率は９２．０％であった。
【００８７】
実施例１０
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを９０．１ｇ、ブロモベンゼン２３．６ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ  １９．７ｇを各々ｏ−キシレン  １５０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１６８ｍｇ（パラジウム原子／ブロモベンゼン＝０．５モル％）をｏ−キシレン  ９ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．６ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き６時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水３５０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン  １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−フェニルホモピペラジンの純度は９６．８面積％であり、単離収率は９０．１％であった。
【００８８】
実施例１１
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを９０．１ｇ、１−ブロモナフタレン  ３１．２ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ  １９．７ｇを各々ｏ−キシレン  １５０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１６８ｍｇ（パラジウム原子／１−ブロモナフタレン＝０．５モル％）をｏ−キシレン  ９ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．６ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き５時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水３５０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン  １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−ナフチルホモピペラジンの純度は９３．７面積％であり、単離収率は８９．３％であった。
【００８９】
実施例１２
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを９０．１ｇ、ｏ−ブロモトルエン  ２５．７ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ  １９．７ｇを各々ｏ−キシレン  １５０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１６８ｍｇ（パラジウム原子／ｏ−ブロモトルエン＝０．５モル％）をｏ−キシレン  ９ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．６ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き５時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水３５０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン  １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（２−メチルフェニル）ホモピペラジンの純度は９６．８面積％であり、単離収率は９２．２％であった。
【００９０】
実施例１３
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを９０．１ｇ、４−ブロモビフェニル  ３５．０ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ  １９．７ｇを各々ｏ−キシレン  １５０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１６８ｍｇ（パラジウム原子／４−ブロモビフェニル＝０．５モル％）をｏ−キシレン  ９ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．６ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き５時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水３５０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン  １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（４−ビフェニル）ホモピペラジンの純度は９６．９面積％であり、単離収率は９０．８％であった。
【００９１】
実施例１４
冷却管、温度計を装着した１００ｍｌのナス型フラスコに、１−（３−メチルフェニル）ホモピペラジンを３．５ｇ、水１００ｇを仕込んだ。５℃に冷却した後、３５％濃塩酸２．０ｇをゆっくり滴下した。１時間室温で撹拌した後、濃縮し、１−（３−メチルフェニル）ホモピペラジン１塩酸塩を得た。純度は９０．１面積％であり、単離収率は９０．１％であった。融点は１３８℃であった。
【００９２】
実施例１５
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを９０．１ｇ、ｍ−ｔｅｒｔ−ブトキシクロロベンゼン  ２７．７ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ  １９．７ｇを各々ｏ−キシレン  １５４ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１６８．４ｍｇ（パラジウム原子／ｍ−ｔｅｒｔ−ブトキシクロロベンゼン＝０．５モル％）をｏ−キシレン  ９ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．６ｍｌ加えた。その後、１３５℃まで加熱し、引き続き１８時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水３００ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン  １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ホモピペラジンの純度は９４．９面積％であり、単離収率は９３．３％であった。
【００９３】
実施例１６
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、実施例４で合成した１−（３−メチルフェニル）ホモピペラジン  ２５．８ｇ、イソプロパノール  ２００ｍｌを仕込んだ。そこに、３６％濃塩酸１５．５ｇを５℃で３０分かけて滴下した。滴下終了後、トルエンを１００ｍｌ加え、濃縮した。全体の容量が約１５０ｍｌになったところで、晶析が始まったため冷却し、結晶をろ過し、乾燥した。得られた白色の結晶をアルカリで中和後、ガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（３−メチルフェニル）ホモピペラジン１塩酸塩の純度は９９．８面積％であり、単離収率は８９．３％であった。融点は１３９℃であった。
【００９４】
実施例１７
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、実施例２で合成した１−（３−フルオロフェニル）ホモピペラジン  ２１．５ｇ、イソプロパノール  ２００ｍｌを仕込んだ。そこに、３６％濃塩酸２２．４ｇを５℃で０．５時間かけて滴下した。滴下直後から晶析が始まり、滴下終了後さらに１８時間撹拌した。結晶をろ過し、乾燥した。得られた白色の結晶をアルカリで中和後、ガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（３−フルオロフェニル）ホモピペラジン１塩酸塩の純度は９９．７面積％であり、単離収率は９２．５％であった。融点は１８９℃であった。
【００９５】
実施例１８
冷却管、温度計を装着した１ｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを１４７．６ｇ、ｏ−ブロモフルオロベンゼン  ５０．０ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ  ３７．７ｇを各々ｏ−キシレン  ２８０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム３２２ｍｇ（パラジウム原子／ｏ−ブロモフルオロベンゼン＝０．５モル％）をｏ−キシレン  １７．４ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを１．２ｍｌ加えた。その後、１３５℃まで加熱し、引き続き２２時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水５７０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン  ２００ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（２−フルオロフェニル）ホモピペラジンの収率は２０．２％であった。
【００９６】
実施例１９
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを５７．５ｇ、ｏ−トリフルオロメチルブロモベンゼン  ２５．０ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ  １４．７ｇを各々ｏ−キシレン  １０９ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１２６ｍｇ（パラジウム原子／ｏ−トリフルオロメチルブロモベンゼン＝０．５モル％）をｏ−キシレン  ７ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．５ｍｌ加えた。その後、１３５℃まで加熱し、引き続き２２時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水２５０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン  １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（２−トリフルオロメチルフェニル）ホモピペラジンの収率は１８．５％であった。
【００９７】
実施例２０〜２３
実施例１６と同様な手法で、アリールホモピペラジン類の塩酸塩を合成した。
【００９８】
実施例１〜１４の化合物の構造式と物理学的性状、単離収率を表１〜２に、実施例１５〜１７と実施例２０〜２３の化合物の構造式と物理学的性状、単離収率、純度を表３〜５に示す。
【００９９】
【表１】
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【０１００】
【表２】
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【０１０１】
【表３】
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【０１０２】
【表４】
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【０１０３】
【表５】
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