(57)【要約】【課題】胃の消化機能に対する抑制作用や胃粘膜保護作用などを有する抗消化性潰瘍剤を提供すること。【解決手段】特定の環状セスキテルペノイド化合物から選ばれる少なくとも一種のテルペノイド化合物を抗消化性潰瘍剤として使用する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（１）〜（３）で表されるロンギホレン（化１）、イソロンギホレン（化２）、β−カリオフィレンアルコール（化３）から選ばれる少なくとも一種の環状セスキテルペノイド化合物を含有することを特徴とする抗消化性潰瘍剤。
【化１】
2007284453.tif 000008
【化２】
2007284453.tif 000009
【化３】
2007284453.tif 000010
【請求項２】
環状セスキテルペノイド化合物が化学式（２）で表されるイソロンギホレンである請求項１記載の抗消化性潰瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃の消化機能に対する抑制作用や胃粘膜保護作用等を有する抗消化性潰瘍剤であって、特定の環状セスキテルペノイド化合物を有効成分として含有する抗消化性潰瘍剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来の抗消化性潰瘍剤としては、Ｈ２ブロッカー（「シメチジン」など）やプロトンポンプインヒビター（「オメプラゾール」など）のような胃粘膜に対する攻撃因子を抑制する薬剤が臨床において繁用されている。
【０００３】
従来、抗潰瘍作用を有するテルペノイド化合物としては、フラノジテルペン誘導体（特開昭５２−１４４６６５）、テルペンカルボン酸配糖体（特開昭６１−２７１２９７）、桂皮中に含まれるテルペン誘導体（特開昭６２−１７４０３５）、アヤメ科イリス属植物中に含まれるセスキテルペノイド２量体であるγ−イリゲルマノール他（特開昭６４−６６１１５、特開平２−１４２７４３）、木香（Ｓａｕｓｓｕｒｅａ  Ｌａｐｐａ）に含まれるセスキテルペンコスツノライド（特開平６−２１１８２６）等が知られている。
【特許文献１】特開昭５２−１４４６６５号公報
【特許文献２】特開昭６１−２７１２９７号公報
【特許文献３】特開昭６２−１７４０３５号公報
【特許文献４】特開昭６４−０６６１１５号公報
【特許文献５】特開平０２−１４２７４３号公報
【特許文献６】特開平０６−２１１８２６号公報
【０００４】
しかしながら、上記テルペノイド化合物は、いずれも複合化合物であり、単一化合物によりその生物活性を発現しているものではない。また、本発明に係る特定の環状セスキテルペノイドについて、各種急性潰瘍抑制作用、胃液分泌抑制作用、ペプシン活性抑制作用をすべて、もしくは複数有するという報告はこれまでない。さらに、抗消化性潰瘍剤として本発明物の特定の環状セスキテルペノイドを用いるという報告も見あたらない。
【０００５】
上記攻撃因子を抑制する薬剤は、急性の潰瘍に対しては有効であるが、治療後薬剤投与を中止すると多くの症例で再発することが問題とされており、再発防止のためには粘膜防御機能を増強する薬剤が必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記従来の問題点を克服するためになされたものであり、粘膜保護作用等により消化性潰瘍を治療する抗消化性潰瘍治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の抗消化性潰瘍剤は、下記化学式（１）で表されるロンギホレン、下記化学式（２）で表されるイソロンギホレン、および下記化学式（３）で表されるβ−カリオフィレンアルコールから選ばれる少なくとも一種の環状セスキテルペノイド化合物を有効成分として含有するものであり、該有効成分が粘膜壊死誘発物質であるアルコール、アスピリン、ストレスあるいは幽門結紮による胃粘膜損傷を抑制すると同時に、攻撃因子である胃液分泌を抑制するというものである。
ここで、上記環状セスキテルペノイド化合物としては、イソロンギホレンが好ましい。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の抗消化性潰瘍剤は、優れた胃粘膜保護作用を有し、しかも、胃液分泌抑制作用を合わせもち、長期間の単独製剤治療に有効なものである。また、植物体から得られる精油分に含まれる化合物であるので、安全性が高く、医薬として極めて有効なものである。さらに、精油成分を、植物体のこれまで有効に利用されていない未利用部分から熱水抽出して取得することが可能であることから、安価に供給可能となる。しかも、植物体から天然成分を得ることにより、光学活性体の提供が可能であり、より安全性の高いものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
テルペノイドは、炭素数５のイソプレン骨格により構成されており、イソプレン２個またはそれ以上を含む化合物の総称であって、炭素数１０の化合物をモノテルペノイド、炭素数１５の化合物をセスキテルペノイド、炭素数２０の化合物をジテルペノイド、炭素数３０の化合物をトリテルペノイドとして分類されている。これらのテルペノイド化合物は、植物の芳香などになる精油成分であり、自然界において無害な物質である。
【００１０】
しかして、本発明の抗消化性潰瘍剤として使用されるものは、環状セスキテルペノイドであり、化学式（１）で表されるロンギホレン、化学式（２）で表されるイソロンギホレン、化学式（３）で表されるカリオラン骨格を有するβ−カリオフィレンアルコールである。
【００１１】
本発明の環状セスキテルペノイド化合物は抗消化性潰瘍剤として単独で用いられるが、複合して使用してもよく、各成分の含有量は、０．１〜１００重量％で、さらに好ましくは、３０〜６０重量％である。
【００１２】
本発明の環状セスキテルペノイド化合物の評価方法としては、塩酸エタノールやアスピリン等による急性潰瘍抑制試験、胃液分泌量の測定、または、胃液のペプシン活性の測定などがあげられる。
【００１３】
本発明で使用される環状セスキテルペノイド化合物は、本来的には、植物の種々の部分の水蒸気蒸留によって得られる植物精油に含まれる一群の化合物およびその誘導体であるが、他のテルペノイド化合物から化学反応により誘導したものでも好適に使用することができる。以下、本発明の化学式（１）〜（３）の化合物について詳述する。
【００１４】
次式（化１）で表される化学式（１）のロンギホレン（Ｃ１５Ｈ２４）は、
【００１５】
【化１】
2007284453.tif 000002
【００１６】
学術的には、デカハイドロ−４，８，８−トリメチル−９−メチレン−１，４−メタノアズレンであり、マンダリン果皮油、テレビン油等に含まれる。例えば、インド産テレビン油の分留によって得られる。性状は、沸点２５４℃（７０６ｍｍＨｇ）、比重ｄ＝０．９２８の無色〜微黄色液体である。
【００１７】
次式（化２）で表される化学式（２）のイソロンギホレン（Ｃ１５Ｈ２４）は、
【００１８】
【化２】
2007284453.tif 000003
【００１９】
学術的には、［１Ｓ−（１α，３αβ，４α，８αβ）］−デカハイドロ−４，８，８−トリメチル−９−メチレン−１，４−メタノアズレンであり、性状は無色液体である。通常、ロンギホレンの酸異性化によって得られる。
【００２０】
次式（化３）で表される化学式（３）のβ−カリオフィレンアルコール（Ｃ１５Ｈ２６Ｏ）は、
【００２１】
【化３】
2007284453.tif 000004
【００２２】
学術的には、４，４，８−トリメチル［１Ｒ−（１α，２α，５β，８β）］−トリシクロ［６．３．１．０２，５］ドデカン−１−オールであり、和種ハッカ油などに存在する。通常、カリオフィレンの水和反応によって得られる。性状は、沸点２８７〜２９７℃の白色結晶である。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例を挙げ具体的に説明するが、本発明は、これらにより限定されるものではない。なお、実施例の結果を示す表中の化合物１は化学式（１）で表されるロンギホレンを示し、以下同様に化合物３は化学式（３）で表されるβ−カリオフィレンアルコールを示す。
【００２４】
本発明の抗消化性潰瘍剤の薬理作用について以下に説明する。まず、上記特定環状セスキテルペノイド化合物を界面活性剤（例えば、アトラス社のＴｗｅｅｎ  ８０等の非イオン性界面活性剤）を０．５％含む水溶液に懸濁して被検体とし、対照には０．５％界面活性剤溶液を用いた。また、使用動物には、ＳＤ系およびＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重１４０〜２００ｇ）を１群３〜５匹にして検証に用いた。
【００２５】
胃の潰瘍観察および潰瘍強度の判定には、胃の噴門部及び幽門部近傍を糸で結紮して胃を摘出し、胃に１０％ホルマリン生理食塩液６ｍｌを注入し、同じ液に一晩浸漬して固定した。この胃を大彎に沿って切開し、実体顕微鏡下で潰瘍係数（潰瘍の長さの合計）を測定した。
【００２６】
ここでの統計処理において、潰瘍係数は各個体の潰瘍の全長の平均値で示し、潰瘍の抑制率は下記の式により算出して求めた。
抑制率（％）＝（１−被検体群の潰瘍係数／対照群の潰瘍係数）×１００
【００２７】
最初に、アルコール潰瘍に対する作用を示す。２４時間絶食させたラットに群毎に被検体もしくは溶媒液を経口投与し、１時間後に、１５０ｍＭの塩酸を含む６０％アルコールを体重１ｋｇ当たり５ｍｌ経口投与した。この後２時間絶食、絶水下で放置した後、屠殺して前述のように胃を摘出して潰瘍を観察した。その結果を（表１）に示す。
【００２８】
【表１】
2007284453.tif 000005
【００２９】
化合物の上付き数字は、実験時の対照の番号を示す。
この結果から、本発明の特定環状セスキテルペノイド化合物を投与したものについて明らかな潰瘍の抑制効果が認められ、強い胃粘膜保護作用があることがわかる。
【００３０】
さらに、アスピリン潰瘍に対しては、ラットに前述の被検体及び溶媒液を経口投与し、１時間後に１５０ｍＭ塩酸に懸濁したアスピリンを１００ｍｇ／ｋｇ経口投与した。２時間後に屠殺して前述のように潰瘍を観察した。その結果（表２）に示すように、アスピリン潰瘍に対しても抑制効果のあることがわかる。
【００３１】
【表２】
2007284453.tif 000006
【００３２】
化合物の上付き数字は、実験時の対照の番号を示す。
【００３３】
胃液分泌の測定は、絶食したラットを用いエーテル麻酔下で開腹して幽門部を結紮した。被検体を十二指腸内に投与した後直ちに腹部を縫合し、幽門結紮４時間後に麻酔下で胃を摘出して胃液を集めた。この胃液をメッシュで濾過した後計量し、さらに、３，０００ｒｐｍ，１０分遠心し、得られた上清をｐＨ、酸度およびペプシン活性の測定に供した。胃液のｐＨは、ｐＨメーターを用いて、また、酸度は胃液の一部を用いてこれにフェノールレッドをｐＨ指示薬として加え、中和に要する水酸化ナトリウムの量から算出した。さらに、ペプシン活性はヘモグロビンを基質として測定した。その結果（表３）に示すようにロンギホレン（化１）またはイソロンギホレン（化２）を含む本発明物は、明らかに胃液、胃酸および胃液中のペプシン分泌を強力に抑制することがわかる。
【００３４】
【表３】
2007284453.tif 000007
【００３５】
化合物の上付き数字は、実験時の対照の番号を示す。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明の特定環状セスキテルペノイド化合物を抗消化性潰瘍剤として人体に投与する場合、常温で液状のものは、ペースト状などにして、また、固体状のものは粉砕して硬カプセル剤に充填したり、あるいは、懸濁剤として服用する。本発明の抗消化性潰瘍剤の投与量は、患者の年齢、体重、疾患の程度によって適宜増減するが、経口投与の場合、通常、成人で１日当たり１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ程度が好ましく、１回または数回に分けて服用することができる。