(57)【要約】【課題】  本発明は、患者における異常な細胞増殖、例えば癌を治療するための新規な剤形と、これを用いる治療方法を提供するものである。【解決手段】  式１の化合物、5−[(Z)−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−インドール−3−イリデン)メチル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イルプロピル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む剤形と、患者に当該剤形を投与する患者における異常な細胞増殖の治療方法が提供される。本発明はさらに、患者に当該剤形を投与することにより、患者における脈管形成−またはVEGF−に関連した眼の障害を治療する方法を提供する。  【化１】2007084542.tif 000012【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2007084542.tif 000010
の化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を、１日あたり５〜300mgの量の遊離塩基等価物で投与することからなる、患者の癌を治療する方法。
【請求項２】
癌が胃腸間質腫瘍、腎細胞癌、胆管細胞癌、甲状腺癌、結腸腺癌、歯槽軟組織癌、胸腺腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌系腫瘍、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫および膵臓癌からなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
量が50〜250mgの遊離塩基等価物である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
量が100〜200mgの遊離塩基等価物である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
量が150mgの遊離塩基等価物または200mgの遊離塩基等価物である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
量が連続投与スケジュールにおいて投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
量が間欠投与スケジュールにおいて投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
間欠投与スケジュールが２〜４週の治療期間および１〜２週の休止期間を含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
式１の化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を、１日あたり５〜300mgの量の遊離塩基等価物で患者に投与することからなる、患者の脈管形成−またはVEGF関連の眼の障害を治療する方法。
【請求項１０】
眼の障害が、加齢に関連した黄斑変性、脈絡膜新血管形成、網膜症、網膜炎、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、虹彩新血管形成、角膜新血管形成、黄斑浮腫または血管新生緑内障である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
式１
【化２】
2007084542.tif 000011
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を、５〜300mgの量の遊離塩基等価物で含む剤形。
【請求項１２】
量が25〜300mgの遊離塩基等価物である、請求項１１記載の剤形。
【請求項１３】
量が50〜250mgの遊離塩基等価物である、請求項１１記載の剤形。
【請求項１４】
量が100〜200mgの遊離塩基等価物である、請求項１１記載の剤形。
【請求項１５】
剤形が経口剤形である、請求項１１〜１４のいずれか１項記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、2005年9月20日に出願の米国仮出願番号第60/719,119号の優先の利益を主張するもので、この開示はその全体が参照により本願明細書に加入される。
【０００２】
本発明は、式１の化合物、5−[(Z)−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−インドール−3−イリデン)メチル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イルプロピル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の剤形を提供する。本発明はさらに、患者に当該剤形を投与することにより、患者における例えば癌のような異常な細胞増殖を治療する方法を提供する。本発明はさらに、患者に当該剤形を投与することにより、患者における脈管形成−またはVEGF−に関連した眼の障害を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
式１
【化１】
2007084542.tif 000002
によって表される化合物、5−[(Z)−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−インドール−3−イリデン)メチル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イルプロピル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミドは、腫瘍の増殖、進行および生存を誘発するカスケードのシグナル伝達に関与する受容体チロシンキナーゼ(RTKs)の強力な、選択的経口阻害剤である。インビボ研究は、この化合物が多様な前臨床の固形癌および造血性癌の異種移植片モデルにおいて抗腫瘍活性を有することを示した。さらに、この化合物、その製造および使用は、米国特許第6,653,308号、WO03/070723(US 2003/0092917)およびWO2005-033098(US 2005-0118255)に記載されている。化合物１の好ましい製剤は、WO 04/024127(US 2004/229930)において開示される。化合物１の併用療法は、WO 04/045523(US 2004/152,759)において開示される。RTKの別の選択的な阻害剤の剤形および治療方法は、米国特許公開番号2005/0182122において開示される。これらの参考文献の開示は、全体として参照により本願明細書に加入される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、式１
【化２】
2007084542.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた剤形および治療方法を提供するもので、この化合物は、5−[(Z)−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−インドール−3−イリデン)メチル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イルプロピル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミドとして体系的に命名される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一実施形態において、本発明は患者における異常な細胞増殖を治療する方法に関し、当該方法は、式１
【化３】
2007084542.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその混合物を、１日あたり５〜300mgの遊離塩基等価（free base equivalent）量で、患者に投与することからなる。特に、異常な細胞増殖は癌である。さらにより具体的には、癌は、胃腸間質腫瘍、腎細胞癌、胆管細胞癌、甲状腺癌、結腸腺癌、歯槽軟組織癌、胸腺腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌系腫瘍、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫および膵臓癌からなる群から選択される。さらにより詳しくは、癌は、腎細胞癌、胆管細胞癌、甲状腺癌、結腸腺癌、歯槽軟組織癌および胸腺腫からなる群から選択される。
【０００６】
他の実施形態では、本明細書中に記載される方法または剤形のいずれかについて、薬学的に許容される塩はマレイン酸塩である。
【０００７】
本願明細書において記載されている方法の更なる実施形態において、式１の化合物の量は50〜250mgの遊離塩基等価量である。例えば、その量は50、75、100、125、150、175、200、225または250mgの遊離塩基等価量であってよい。より詳しくは、その量は100〜200mgの遊離塩基等価量である。例えば、その量は100、110、120、130、140、150、160、170、180、190または200mgの遊離塩基等価量であってよい。さらにより詳しくは、その量は150mgの遊離塩基等価量である。さらにより詳しくは、その量は200mgの遊離塩基等価量である。
【０００８】
特定の形態において、式１の化合物の本願明細書において記載されている量のいずれかは、連続投与スケジュールにおいて投与される。より詳しくは、その量は連続投与スケジュールにおいて１日あたり１回投与される。また、より詳しくは、その量は連続投与スケジュールにおいて１日あたり２回投与される。更なる形態において、その量は間欠投与スケジュールにおいて投与される。特に、その量は治療期間の間に１日あたり１回投与される。また、特に、その量は治療期間の間に１日あたり２回投与される。より詳しくは、間欠投与スケジュールは２〜４週の治療期間および１〜２週の休止期間からなる。さらにより詳しくは、間欠投与スケジュールは4/1投与スケジュールである。また更に、間欠投与スケジュールは、4/2投与スケジュールである。また更に、間欠投与スケジュールは、3/1投与スケジュールである。
【０００９】
本発明はまた、患者における脈管形成−またはVEGF関連の眼の障害を治療する方法を提供し、当該方法は、式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその混合物を、１日あたり５〜300mgの遊離塩基等価量で、患者に投与することからなる。一形態において、眼の障害は、加齢に関連した黄斑変性、脈絡膜新血管形成、網膜症、網膜炎、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、虹彩新血管形成、角膜新血管形成、黄斑浮腫または血管新生緑内障である。
【００１０】
本発明はさらに、５〜300mgの遊離塩基等価物で、式１
【化４】
2007084542.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその混合物を含む剤形に関する。一実施形態において、その量は25〜300mgの遊離塩基等価量である。より詳しくは、その量は50〜250mgの遊離塩基等価量である。例えば、その量は50、75、100、125、150、175、200、225または250mgの遊離塩基等価量であってよい。さらにより詳しくは、その量は100〜200mgの遊離塩基等価量である。例えば、その量は100、110、120、130、140、150、160、170、180、190または200mgの遊離塩基等価量であってよい。さらに別に、その量は150mgの遊離塩基等価量である。さらには、その量は200mgの遊離塩基等価量である。その剤形は、哺乳動物、例えばヒトへの投与のために、特に本願明細書において記載されている障害、例えば癌を含む異常な細胞増殖、特に本願明細書において記載されている癌、および脈管形成−またはVEGF関連の眼の障害のいずれかの治療における使用のために適当である。
【００１１】
本願明細書において記載されている剤形のいずれかについて、一形態において、その剤形は経口剤形である。更なる形態において、その剤形は静脈投与剤形である。更なる形態において、本願明細書において記載されている剤形のいずれかについて、薬学的に許容される塩はマレイン酸塩である。
【００１２】
本発明の更なる形態は、哺乳動物中で式１の化合物の遊離塩基等価物の最大全血漿濃度をわずか1,000ng／mLとするのに有効な量で、式１
【化５】
2007084542.tif 000006
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその混合物を含む剤形である。一実施形態において、最大全血漿濃度は50〜1,000ng／mLである。さらに別に、最大全血漿濃度は75〜900ng／mLである。さらに別に、最大全血漿濃度は100〜900ng／mLである。さらに別に、最大全血漿濃度は150〜900ng／mLである。さらに別に、最大全血漿濃度は175〜875ng／mLである。さらに別に、最大全血漿濃度は200〜875ng／mLである。さらに別に、最大全血漿濃度は300〜875ng／mLである。さらに別に、最大全血漿濃度は400〜875ng／mLである。さらに別に、最大全血漿濃度は500〜875ng／mLである。さらに別に、最大全血漿濃度は600〜875ng／mLである。さらに別に、最大全血漿濃度は650〜850ng／mLである。さらに別に、最大全血漿濃度は700〜850ng／mLである。本願明細書において記載される剤形のいずれかの更なる形態において、その剤形は経口剤形である。なお更なる形態において、その剤形は静脈投与形態である。本願明細書において記載される剤形のいずれかの更なる形態において、薬学的に許容される塩はマレイン酸塩である。その剤形は、哺乳動物、例えばヒトへの投与のために、特に本願明細書において記載されている障害、例えば癌を含む異常な細胞増殖、特に本願明細書において記載されている癌、および脈管形成−またはVEGF関連の眼の障害のいずれかの治療における使用のために適当である。
【００１３】
本願明細書において記載されている発明の方法のいずれか、または特に哺乳動物、例えばヒトにおいて本願明細書において記載されている発明の剤形のいずれかを用いた使用のための具体的な実施形態において、異常な細胞増殖は癌であり、以下に限定されないが、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、頸部の癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、上皮小体の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系(CNS)の腫瘍、一次CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体性腺腫、または前述の癌の１つまたはそれ以上の組合せを含む。前記方法のもう一つの実施形態において、前記異常な細胞増殖は、乾癬、良性の前立腺肥大または再狭窄(restinosis)を含むがこれらに限定されない、良性増殖性疾患である。
【００１４】
この実施形態の特定の形態において、癌は胃腸間質腫瘍、腎臓細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌系腫瘍、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫およびその組合せから選択される。
【００１５】
本願明細書において記載されている発明の方法のいずれかのさらに別の特定の実施形態において、または本願明細書において記載されている本発明の剤形のいずれかを用いた使用について、本発明はさらに哺乳動物に投与することを含むか、または当該剤形は抗腫瘍薬剤、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖薬剤から選択される1つまたはそれ以上の物質と共に投与され、その量は一緒になって、当該異常細胞増殖を治療することにおいて有効な量である。上記の物質は、特許協力条約公開番号WO 00/38715、WO 00/38716、WO 00/38717、WO 00/38718、WO 00/38719、WO 00/38730、WO 00/38665、WO 00/37107およびWO 00/38786において開示されるものを含み、これらの開示はそれらの全体が参照により本願明細書に加入される。
【００１６】
抗腫瘍薬剤の例は以下の含む：有糸分裂阻害剤、例えばビンカ・アルカロイド誘導体、例えばビンブラスチンビノレルビン、ビンデシン(vindescine)およびビンクリスチン；コルチンアロコチン(colchines allochochine)、ハリコンドリン(halichondrine)、N−ベンゾイルトリメチル−メチル・エーテルコルヒチン酸(colchicinic acid)、ドラスタチン10、マイスタシン(maystansine)、リゾキシン(rhizoxine)、タキサン、例えばタキソール(パクリタキセル)、ドセタキセル(Taxotere)、2'−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]グルタラメート(タキソール誘導体)、チオコルヒチン(thiocholchicine)、トリチル・システイン、テニポシド、メトトレキサート、アザチオプリン、フルオロウリシル、シトシンアラビノシド、2'2'−ジフルオロデオキシシチジン(ゲムシタビン)、アドリアマイシンおよびマイタマイシン(mitamycin)を含む。アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチンオキシプラチン、イプロプラチン(iproplatin)、N−アセチル−DL−サルコシル−L−ロイシンのエチルエステル(AsaleyまたはAsalex)、1,4−シクロヘキサジエン−1,4−ジカルバミン酸、2,5−ビス(1−アジリジニル)−3,6−ジオキソ−, ジエチルエステル(ジアジクオン)、1,4−ビス(メタンスルホニルオキシ)ブタン(ビスルファン(bisulfan)またはロイコスルファン(leucosulfan))クロロゾトシン、クロメソン(clomesone)、シアノモルホリノドキソルビシン、シクロジソン、ジアンヒドログラクチトール(dianhydroglactitol)、フルオロドパン、ヘプスルファム(hepsulfam)、マイトマイシンＣ、ヒカンテオネマイトマイシンＣ（hycantheonemitomycin C)、ミトゾールアミド(mitozolamide)、1−(2−クロロエチル)−4−(3−クロロプロピル)−ピペラジンジヒドロクロリド、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ポルフィロマイシン、スピロヒダントインマスタード、テロキシロン(teroxirone)、テトラプラチン(tetraplatin)、チオテパ、トリエチレンメラミン、ウラシル・ナイトロジェンマスタード、ビス(3−メシルオキシプロピル)アミンヒドロクロリド、マイタマイシン、ニトロソ尿素薬剤、例えばシクロヘキシル−クロロエチルニトロソウレア、メチルシクロヘキシル−クロロエチルニトロソウレア、1−(2−クロロエチル)−3−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1−ニトロソ−ウレア、ビス(2−クロロエチル) ニトロソウレア、プロカルバジン、ダカルバジン、ナイトロジェンマスタード関連化合物、例えばメクロロエタミン、シクロホスファミド、イフォスアミド、メルファラン、クロラムブシル、エストラムスチン・リン酸ナトリウム、ストレプトゾイン(strptozoin)およびテモゾールアミド(temozolamide)。DNA代謝拮抗物質、例えば5−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、2−[(3ヒドロキシ−2−ピリノジニル)メチレン]−ヒドラジンカルボチオアミド、デオキシフルオロウリジン、5−ヒドロキシ−2−ホルミルピラジンチオセミカルバゾン、α−2'−デオキシ−6−チオグアノシン、アフィジコリン・グリシネート、5−アザデオキシシチジン、β−チオグアニンデオキシリボシド、サイクロシチジン、グアナゾール、イノシングリコジアルデヒド、マクベシンII、ピラゾールイミダゾール、クラドリビン、ペントスタチン、チオグアニン、メルカプトプリン、ブレオマイシン、2−クロロデオキシアデノシン、チミジル酸シンターゼの阻害剤、例えば��ルチトレキセドおよびペメトレキセド二ナトリウム、クロファラビン、フロクスウリジンおよびフルダラビン。DNA／RNA代謝拮抗物質、例えばL−アラノシン、5−アザシチジン、アシビシン、アミノプテリンおよびその誘導体、例えばN−[2−クロロ−5−[[(2,4−ジアミノ−5−メチル−6−キナゾリニル)メチル]アミノ]ベンゾイル]−L−アスパラギン酸、N−[4−[[(2,4−ジアミノ−5−エチル−6−キナゾリニル)メチル]アミノ]ベンゾイル]−L−アスパラギン酸、N−[2−クロロ−4−[[(2,4−ジアミノプテリジニル)メチル]アミノ]ベンゾイル]−L−アスパラギン酸、可溶性Baker'sアンチフォル(antifol)、ジクロロアリルロウソン(lawsone)、ベレキナル(brequinar)、フトラフ(ftoraf)、ジヒドロ−5−アザシチジン、メトトレキサート、N−(ホスホノアセチル)−L−アスパラギン酸テトラナトリウム塩、ピラゾフラン、トリメトレキサート、プリカマイシ、アクチノマイシンＤ、クリプトフィシン、および類似体、例えばクリプトフィシン−52または、例えば、欧州特許出願番号第239362号において開示された好ましい抗代謝物質のうちの1つ、例えばN−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；インターカレートした抗生物質(intercalating antibiotics)、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；タンパク、例えばインターフェロン；および抗ホルモン、例えばNolvadexTM(tamoxifen)のような抗卵胞ホルモンまたは、例えばCasodexTMのような抗アンドロゲン(4'−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3'−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)。上記の一緒にした治療が、治療剤の個々の成分の同時の、連続したまたは別個の投与により達成され得る。
【００１７】
抗血管形成薬剤は、MMP−2(マトリックス−メタロプロテイナーゼ2)阻害剤、MMP−9(マトリックス−メタロプロテイナーゼ9)阻害剤およびCOX−II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤を含む。有用なCOX−II阻害剤の例は、CELEBREXTM(アレコキシブ(alecoxib))、バルデコキシブおよびロフェコキシブを含む。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、WO 96/33172(1996年10月24日に公開)、WO 96/27583(1996年3月7日に公開)、欧州特許出願番号第97304971.1号(1997年7月8日に出願)、欧州特許出願番号第99308617.2号(1999年10月29日に出願)、WO 98/07697(1998年2月26日に公開)、WO 98/03516(1998年1月29日に公開)、WO 98/34918(1998年8月13日に公開)、WO 98/34915(1998年8月13日に公開)、WO 98/33768(1998年8月6日に公開)、WO 98/30566(1998年7月16日に公開)、欧州特許公開606,046(1994年7月13日に公開)、欧州特許公開931,788(1999年7月28日に公開)、WO 90/05719(1999年5月331に公開)、WO 99/52910(1999年10月21日に公開)、WO 99/52889(1999年10月21日に公開)、WO 99/29667(1999年6月17日に公開)、特許協力条約国際出願番号PCT/IB98/01113(1998年7月21日に出願)、欧州特許出願番号第99302232.1号(1999年3月25日に出願)、英国特許出願番号9912961.1(1999年6月3日に出願)、米国仮出願番号第60/148,464号(1999年8月12日に出願)、米国特許5,863,949(1999年1月26日発行)、米国特許5,861,510(1999年1月19日発行)および欧州特許公開780,386(1997年6月25日に公開)に記載され、この全ては本願明細書においてそれらの全体が参照により加入される。好ましいMMP−2およびMMP−9阻害剤は、MMP−1を阻害する活性がほとんどないかまたは全くないものである。より好ましくは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ(すなわちMMP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、MMP−7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12およびMMP−13)に対してMMP−2および／またはMMP−9を選択的に阻害するものである。
【００１８】
MMP阻害剤の例は、AG−3340、RO 32−3555、RS 13−0830、および以下のリストにおいて列挙される化合物を含む：
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸；3−エキソ−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド；(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド；4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド；3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸；4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド；3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド；(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド；3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸；3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸；3−エキソ−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド；3−エンド−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド；および3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド；ならびに上記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
【００１９】
シグナル伝達阻害剤の例は、EGFR(上皮成長因子受容体)反応を阻害することができる薬剤、例えばEGFR抗体、EGF抗体およびEGFR阻害剤である分子；VEGF(血管内皮成長因子)阻害剤；ならびに、erbB2受容体阻害剤、例えばerbB2受容体に結合する有機分子または抗体、例えばHERCEPTINTM(Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA)を含む。
【００２０】
EGFR阻害剤は、例えばWO 95/19970(1995年7月27日に公開)、WO 98/14451(1998年4月9日に公開)、WO 98/02434(1998年1月22日に公開)および米国特許5,747,498(1998年5月5日発行)に記載されている。EGFR−阻害剤は、モノクローナル抗体C225および抗−EGFR 22Mab(ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA)、化合物ZD−1839(AstraZeneca)、BIBX−1382(Boehringer Ingelheim)、MDX−447(Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA)およびOLX−103(Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA)、VRCTC−310(Ventech Research)およびEGF融合毒素(Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts)を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
VEGF阻害剤、例えばAG−13736(Pfizer, Inc.)はまた、組成物と組み合わせれるかまたは同時投与してもよい。VEGF阻害剤は、例えばWO 99/24440(1999年5月20日に公開)、特許協力条約国際出願 PCT/IB99/00797(1999年5月3日に出願)、WO 95/21613(1995年8月17日に公開)、WO 99/61422(1999年12月2日に公開)、米国特許5,834,504(1998年11月10日発行)、WO 98/50356(1998年11月12日に公開)、米国特許5,883,113(1999年3月16日発行)、米国特許5,886,020(1999年3月23日発行)、米国特許5,792,783(1998年8月11日発行)、米国特許第6,534,524号、WO 99/10349(1999年3月4日に公開)、WO 97/32856(1997年9月12日に公開)、WO 97/22596(1997年6月26日に公開)、WO 98/54093(1998年12月3日に公開)、WO 98/02438(1998年1月22日に公開)、WO 99/16755(1999年4月8日に公開)ならびにWO 98/02437(1998年1月22日に公開)に記載され、この全ては本願明細書においてそれらの全体が参照により加入される。いくつかの特定のVEGF阻害剤の他の例は、IM862(Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA)；AvastinTMまたはベバシズマブ(bevacizumab)、抗VEGFモノクローナル抗体(Genentech, Inc. of South San Francisco, California)；およびアンギオザイム(angiozyme)、Ribozymeからの合成リボザイム(Boulder, Colorado) およびChiron (Emeryville, California)である。
【００２２】
ErbB2受容体阻害剤、例えばGW−282974(Glaxo Wellcome plc)、およびモノクローナル抗体AR−209(Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) および2B−1(Chiron)は、上記組成物と組み合わせて投与され得る。上記のerbB2阻害剤は、WO 98/02434(1998年1月22日に公開)、WO 99/35146(1999年7月15日に公開)、WO 99/35132(1999年7月15日に公開)、WO 98/02437(1998年1月22日に公開)、WO 97/13760(1997年4月17日に公開)、WO 95/19970(1995年7月27日に公開)、米国特許5,587,458(1996年12月24日発行)ならびに米国特許5,877,305(1999年3月2日発行)(その各々は本願明細書においてそれらの全体が参照により加入される)に記載されている阻害剤を含む。本発明において有用なErbB2受容体阻害剤はまた、1999年1月27日に出願の米国仮出願第60/117,341号において、および1999年1月27日に出願の米国仮出願第60/117,346号において記載され、その両方は本願明細書においてそれらの全体が参照により加入される。
【００２３】
使用してもよい他の抗増殖薬剤は、酵素ファルネシル・タンパク転移酵素の阻害剤および受容体チロシン・キナーゼPDGFrの阻害剤を含み、そして以下の米国特許出願において開示され、かつ請求される化合物を含む：09/221946(1998年12月28日に出願)；09/454058(1999年12月2日に出願)；09/501163(2000年2月9日に出願)；09/539930(2000年3月31日に出願)；09/202796(1997年5月22日に出願)；09/384339(1999年8月26日に出願)；および09/383755(1999年8月26日に出願)；ならびに、以下の米国仮特許出願において開示され、かつ請求される化合物：60/168207(1999年11月30日に出願)；60/170119(1999年12月10日に出願)；60/177718(2000年1月21日に出願)；60/168217(1999年11月30日に出願)および60/200834(2000年5月1日に出願)。上記特許出願および仮特許出願の各々は本願明細書においてそれらの全体が参照により加入される。
【００２４】
式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物はまた、異常な細胞増殖または癌を治療するのに有用な他の薬剤と使用することができ、これには、抗腫瘍免疫反応を増強することができる薬剤、例えばCTLA4(細胞障害性リンパ球抗原4)抗体、ならびにCTLA4をブロックすることができる他の薬剤；および他のファルネシル・タンパク転移酵素阻害剤のような抗増殖薬剤が含まれるがこれらに限定されるものではない。本発明において使用することができる特定のCTLA4抗体は、米国仮出願60/113,647(1998年12月23日に出願)(これは本願明細書においてそれらの全体が参照により加入される)に記載されている抗体を含む。
【００２５】
併用療法の具体例は、特許協力条約公開番号WO 03/015608およびWO 04/045523(米国特許公開番号2004-0152759)において見つけることができ、その開示は本願明細書においてそれらの全体が参照により加入される。
【００２６】
本発明はまた、同位体標識された化合物を用いる方法を含み、これら化合物は式１の化合物で列挙されるものと同一であるが、１つまたはそれ以上の原子が、天然に、通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されている点で異なる。式１の化合物に組み込むことができる同位元素の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位元素、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clを含む。上述した同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含む、式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を用いる方法は、本発明の範囲内である。特定の同位体標識された化合物、例えば3Hおよび14Cのような放射性同位元素が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した、すなわち3H、および炭素14、すなわち14Cの同位元素は、それらの製造および検出の容易さのために特に好まれる。さらに、重水素、すなわち2Hのようなより重い同位元素を用いた置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加または投薬の必要量の減少を与え、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。同位体標識された式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いて、非標識の化合物について記載されている手順を実行することによって一般的に製造することができる。
【００２７】
定義
本願明細書において使用される定義「異常な細胞増殖」は、特に明記しない限り、通常の調節機構から独立(例えば接触阻害の喪失)している細胞増殖を意味する。これは以下：(1) 突然変異のチロシン・キナーゼの発現または受容体チロシン・キナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞(腫瘍)；(2) 異常なチロシン・キナーゼ活性化が起こる他の増殖疾患の良性および悪性細胞；および(4) 受容体チロシン・キナーゼによって増殖する任意の腫瘍の異常な増殖を含む。
【００２８】
本願明細書において使用される用語「治療する」は、特に明記しない限り、上記用語が適用される障害もしくは状態、または上記障害もしくは状態の１つまたはそれ以上の症状を、後退、軽減、進行の阻害、または予防することを意味する。本願明細書において使用される用語「治療」は、特に明記しない限り、すぐ前に定義される「治療する」と同様の、治療行為を意味する。
【００２９】
本願明細書において使用される語句「薬学的に許容される塩」は、特に明記しない限り、化合物に存在してもよい酸性または塩基性の基の塩を含む。本来は塩基性である化合物は、種々の無機酸および有機酸と、広範な様々な塩を形成することができる。上記の塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を製造するために使用されてもよい酸は、非毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容される陰イオンを含む塩、例えば以下を形成する酸である：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、ビストシレート、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジスリエート(edislyate)、エストレート、エシレート、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレソルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ムケート(mucate)、ナプシレート(napsylate)、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボナート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブアセテート(subacetate）、琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオドード(triethiodode)、および吉草酸塩。特に好ましい塩としてはマレイン酸塩が挙げられる。
【００３０】
本願明細書において用いられる用語「プロドラッグ」は、特に明記しない限り、薬物前駆体である化合物を意味し、これは投与後、いくつかの化学的または生理的過程を介してインビボで薬物を放出する(例えば、生理的pHがもたらされたプロドラッグは所望の薬物形態に変わる)。
【００３１】
本願明細書において用いられる「連続投与スケジュール」は、特に明記しない限り、式１の化合物、または式１の化合物を含む剤形が休止期間なしで治療期間の間投与される投与スケジュールを意味する。連続投与スケジュールの治療期間全体にわたって、式１の化合物、または式１の化合物を含む剤形が、例えば毎日、または２日ごとに、または３日ごとに投与され得る。式１の化合物、または式１の化合物を含む剤形が投与される日において、それは単回投与で、又はその日中における多回投与で投与され得る。
【００３２】
本願明細書において用いられる「間欠投与スケジュール」は、特に明記しない限り、治療期間および休止期間を含む投与スケジュールを意味する。間欠投与スケジュールの治療期間の全体にわたって、式１の化合物、または式１の化合物を含む剤形が、例えば毎日、または２日ごとに、または３日ごとに投与され得る。式１の化合物、または式１の化合物を含む剤形が投与される日において、それは単回投与で、又はその日中における多回投与で投与され得る。休止期間の間、式１の化合物または式１の化合物を含む剤形は投与されない。間欠投与処方計画において、治療期間は典型的に10〜30日、例えば２、３または４週であり、そして休止期間は典型的に３〜15日、例えば１または２週である。３〜15日の任意の休止期間を含む10〜30日の任意の治療期間の組合せが意図される。間欠投与処方計画は、数週間の治療期間／数週間の休止期間として表すことができる。例えば、4/1間欠投与スケジュールは、治療期間が４週であり、そして休止期間が１週である間欠投与スケジュールを意味する。4/2間欠投与スケジュールは、治療期間が４週であり、そして休止期間が２週である間欠投与スケジュールを意味する。同様に、3/1間欠投与スケジュールは、治療期間が３週であり、そして休止期間が１週である間欠投与スケジュールを意味する。
【００３３】
本願明細書において用いられる完全寛解(CR)は、特に明記しない限り、式１の化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物、またはその混合物の治療下の患者において、全ての測定できる病変および測定できない(nonmeasurable)病変が消滅し、そして新しい病変が出現しないことを意味する。
【００３４】
本願明細書において用いられる部分寛解(PR)は、特に明記しない限り、式１の化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物、またはその混合物の治療下の患者において、対象外の病変の進行なしに対象病変のLDの合計が少なくとも30％減少し(参考としてベースライン和をとる)、そして新しい病変が出現しないことを意味する。
【００３５】
さらに、投与処方計画は、当業者により調整され、式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびそのような調整が治療的に許容される場合に追加の治療剤、の投与処方計画のコーディネーション(coordination)を、より便利に適応させることができることが理解されるべきである。例えば、追加の治療剤が４週ごとに１回輸液として投与される場合、3/1もしくは2/2の、式１の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与処方計画、または連続投与処方計画が、追加の治療剤の処方計画ともっともよくコーディネートされる。
【００３６】
本願明細書で使用される「式１の化合物」または「化合物１」は、5−[(Z)−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−インドール−3−イリデン)メチル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イルプロピル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミドを意味する。また、「式１の化合物」または「化合物１」または「5−[(Z)−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−インドール−3−イリデン)メチル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イルプロピル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド」のいずれの言及もまた、任意の薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその混合物に関連することが理解されなければならない。好ましくは、薬学的に許容される塩はマレイン酸塩である。
【００３７】
式１の化合物の量への言及は、遊離塩基等価量(free base equivalent amount)を意味する。例えば、式１の化合物が塩の形で使用される場合、「50mgの化合物１」または「50mgの化合物１、遊離塩基等価物」の言及は、塩の完全な解離において50mgの遊離塩基を提供するために必要である塩の量を意味する。
【００３８】
本願明細書において用いられる「Ｃmax」は最大血漿濃度に関し；ｔmaxは、Ｃmaxが投薬量を投与後に起こる時間に関し；AUCは、時間ゼロから無限の血漿濃度−時間曲線下の面積に関し；ｔ1/2は血漿排出去半減期に関し；％ CVはパーセント変異係数に関し；Ｃ(トラフ，24h)は、投与後24時間のトラフ血漿濃度に関し；そしてQDは毎日１回を示す。
【００３９】
発明の詳細な説明
式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物は米国特許第6,653,308号、WO03/070723（US 2003/0092917）およびWO2005-033098（US 2005-0118255）（これらは参照により本願明細書に加入される)に記載のように製造することができる。特定の出発物質は当業者によく知られている方法にしたがって製造することができ、そして特定の合成の変更は当業者によく知られている方法にしたがって行うことができる。化合物１の好ましい製剤はWO 04/024127（US 2004/229930）において開示され、これは参照により本願明細書に加入される。
【００４０】
式１の化合物は、種々の無機および有機酸によって多種多様な異なる塩を形成することができる。上記の塩は哺乳動物への投与のために薬学的に許容されなければならないが、まず最初に薬学的に許容できない塩として反応混合物から式１の化合物を単離し、次いで薬学的に許容できない塩をアルカリ試薬を用いた処理により遊離塩基化合物に戻し、そしてその後その遊離塩基化合物を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが、しばしば実際には望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒質中または適当な有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中の実質的に等価量の選択された鉱酸または有機酸で、塩基化合物を処理することにより容易に製造される。溶媒の慎重な蒸発で、所望の固体塩が容易に得られる。所望の酸性塩はまた、適当な鉱酸または有機酸を溶液に添加することにより、有機溶媒中で遊離塩基の溶液から沈殿させることができる。特に、式１の化合物は、WO2005-033098（US 2005-0118255）に記載されるようにマレイン酸塩を形成し、それは哺乳動物への投与に都合がよい。
【００４１】
式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって遂行され得る。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液)、眼内（局所、結膜、ガラス体内または結膜下）、局所、および直腸投与を含む。
【００４２】
化合物は、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、徐放製剤、溶液、懸濁剤として経口投与に、滅菌溶液、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に、軟膏もしくはクリームとして局所投与に、または坐薬として直腸投与に、適当な形態において提供され得る。化合物は、正確な投薬量の単回投与に適当な単位剤形であってもよい。好ましくは、剤形は、慣用の医薬担体または添加剤および活性成分として式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。さらに、剤形は、他の薬剤または医薬剤、担体、補助剤その他を含んでもよい。式１の化合物の好ましい製剤は、WO 04/024127（US 2004/229930）において開示される。
【００４３】
典型的な非経口投与形態は、滅菌水溶液、例えば水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の溶液または懸濁液を含む。所望により、上記の剤形は適切に緩衝化することができる。
【００４４】
適当な医薬担体は、不活性の希釈剤または充填剤、水および種々の有機溶媒を含む。医薬組成物は、所望により、追加的な成分、例えば香味料、結合剤、添加剤などを含んでもよい。したがって、経口投与のために、種々の添加剤、例えばクエン酸を含んでいる錠剤は、種々の崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸および特定の合成シリケートと共に、および結合剤、例えばショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムと共に使用してもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が、しばしば、錠剤化の目的のために有用である。類似したタイプの固形組成物はまた、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル剤で使用することができる。したがって、好ましい物質は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁剤またはエリキシルが経口投与のために要求される場合、その中の活性化合物は、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはその組合せと共に、種々の甘味剤または香味料薬剤、着色剤または色素、および所望により乳化剤または懸濁剤と組み合わせてよい。
【００４５】
本発明の剤形の好ましい実施形態において、剤形は経口剤形であり、より好ましくは、錠剤またはカプセルである。
【００４６】
本発明の方法の好ましい実施形態において、式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、例えば米国特許公開番号US 2004/229,930および対応するPCT公開番号WO 04/024127に記載される経口剤形を用いて、経口的に投与される。
【００４７】
本方法は、任意の所望の投薬処方計画を使用して、式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。１つの特定の実施形態において、化合物が１日に１回（１日１回またはQD）、または１日に２回(１日２回またはBID)投与される。しかしながら、より多いかまたは少ない頻度での投与も本発明の範囲内である。この化合物は、食事をしたかまたは絶食した状態で、好ましくは絶食した状態（投与の前後の２時間以内は食物も飲物もとらない）で、ヒトを含む哺乳動物に投与することができる。
【００４８】
式１の化合物の特定の量を含む種々の剤形を製造する方法は公知であるか、または当業者に明らかである。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 第15版(1975)を参照。
【００４９】
式１の化合物のＣmax値または最大全血漿濃度は、当業者に周知の技術によって測定することができる。例えば、式１の化合物が哺乳動物に投与されたあと、血液サンプルをある期間（例えば24時間）にわたり決められた時点で採取し、式１の化合物の血清または血漿濃度を、当該分野で公知の標準的分析技術を使用して測定することができる。次いで、Ｃmaxインビボ測定が、横座標（ｘ軸）に沿った時間に対して、縦座標（ｙ軸）に沿って、式１の化合物の血清または血漿濃度をプロットすることによってなされ得る。
【実施例】
【００５０】
本発明の特定の形態が、さらに以下の実施例を参照することにより開示され得る。下記実施例は、本発明の特定の実施形態を例示することを意図し、そしていかなる形であれ本発明の範囲を制限するものではない。
【００５１】
実施例１：充実性腫瘍患者におけるインビボ研究
化合物１のマレイン酸塩を、フェーズＩ用量−エスカレーティング多施設試験(Phase I dose-escalating multicenter study)において従来の治療に従わない悪性の充実性腫瘍ヒト患者に投与した。悪性腫瘍のタイプは、結腸直腸癌、腎細胞癌、食道癌、胸腺癌、肥満細胞症、肺癌および複数の内分泌腫瘍形成タイプIIを含む。患者を、絶食状態下で、化合物１のマレイン酸塩のエスカレーティングQD（１日に１回）の用量で、６人のコホートにおいて治療した。５週の各研究サイクルは、４週の治療に引き続き、１週の休み（4/1スケジュール）、または休止期間なしの連続投与からなる。
【００５２】
完全な薬物動態学的プロフィールを、サイクル１第１日（C1D1）、サイクル１第28日（C1D28）、およびサイクル２第28日（C2D28）に集めた。第一の44人の患者、すなわち第一の７投与群についての予備的薬物動態学的パラメータが、名目的収集時間および精度管理された、ノンクオリティー保証(non-quality assured)生物分析データを用いて推定された。これらのデータは、表１Ａおよび表１Ｂにまとめられる。表１Ａおよび表１Ｂの投薬量は、遊離塩基等価量である。
【００５３】
【表１】
2007084542.tif 000007
【００５４】
【表２】
2007084542.tif 000008
【００５５】
25mgのQD 4/1投与スケジュールのC2D28データの算出において、異常に高い血漿濃度を有する１人の患者のデータを除外した（Ｃmax＝394ng／mL；AUC(0-24)＝6997ng・h／mL）；この患者のC1D28と比較したC2D28における約５倍高い暴露(exposure)の理由はわからない。
【００５６】
絶食した状態で投与された式１の化合物は、投与後最初の６時間以内に吸収された。C1D1の投与後24時間にわたる平均の末端血漿半減期（ｔ1/2）は、10.8〜18.8時間に変動した。4/1投与スケジュールの患者について、投与サイクルの第28日における最終投与後の144時間(洗い出し期間を通して)の血液サンプルの回収において、より長いｔ1/2を同定した；このｔ1/2の平均推計は、投与群全体で13.2〜26.9時間にわたる。この長くなった排出相は遅れて、通常、投与の約72時間後、および血漿濃度がすでに顕著に下がった後に起こった。これまでに評価した25-〜250-mgの群全体の薬物に対する全体的な血漿排出プロフィールに、変化はなかった。
【００５７】
有効なｔ1/2に基づいて、投与の第28日における血漿暴露(plasma exposure)からわかるように、ほとんどの被験体において連続投与による薬物の予期せぬ蓄積はなかった。また、表１Ａにおいて、100mgのQD連続のC1D28のＣmaxを、100mgのQD連続のC2D28のＣmaxと比較した場合、データは、サイクル１〜サイクル２の100mgのQD連続投与を受けた患者の血漿において、薬物蓄積はなかったことを示した。表１Ａにおいて100mgのQD連続のC1D28のAUC0-24およびC2D28のAUC0-24を比較した場合、同じ結論が出された。
【００５８】
定常状態が投与の第１週以内で予期された。表１Ｂに示すように、144時間（サイクル１の最終投与後の休止期間の間）の測定された血漿濃度を越えた推論は、式１の化合物濃度が、後のサイクルにおける投与の開始前にごくわずかなレベル(＜５ng／mL)に落ちることを示した。
【００５９】
第一の44人の患者からここで報告されたデータは、一般に用量−線形薬物動態を示した。例えば、表１Ａのデータによれば、定常状態C2D28平均AUC(0-24)は、25-および250-mg投与コホート（4/1スケジュール）について、それぞれ794および9770ng・h／mLであり、これは１：10の用量増加分についてそれぞれ１：12のAUC(0-24)増加分を表した。また、例えば、表１Ｂによれば、式１の化合物の特定の時点における平均血漿濃度は、投与される化合物１の量に、だいたい比例した。例えば、４時間で、25mgのQD 4/1、50mgのQD 4/1および150mgのQD 4/1の平均血漿濃度は、それぞれ58.28、81.10および230.8ng／mLである。
【００６０】
要約すると、充実性腫瘍の患者のこの研究における式１の化合物の血漿薬物動態は、投与後最初の６時間で薬物の吸収を示し、引き続き11〜19時間の有効なt1/2で血漿からの排出を示した。4/1スケジュールにおける投与と比較して、連続投与による薬物の予期せぬ蓄積はなかった。
【００６１】
実施例２：充実性腫瘍のヒトにおける有効性研究
50人の患者を、従来の治療に従わない悪性充実性腫瘍患者の用量−エスカレーティング多施設試験下で治療した。患者が有した悪性腫瘍のタイプは、結腸直腸癌、腎細胞癌、食道癌、胸腺癌、肥満細胞症、肺癌および複数の内分泌腫瘍形成タイプIIおよび他の悪性腫瘍を含む。患者を、式１の化合物のマレイン酸塩のエスカレーティングQD（１日に１回）の用量により、６人のコホートにおいて治療した。各研究サイクルは、４週の治療に引き続き１週の休みからなる５週のサイクル（4/1スケジュール）、または休止期間なしの連続投与の５週のサイクルであった。
【００６２】
これらの50人の患者のうち、全ての患者を有効性測定について評価した。腫瘍サイズは治療の各サイクルの終わりに測定した。50人の患者の中で、１人の患者は完全応答（complete response）を示し、そして７人の患者は最大30容量％の腫瘍縮みの部分応答（partial response）を示した。これらの７人の患者のうちの４人の部分応答は、４週後の再評価によって確認した。他の３人の患者の部分応答は確認しなかった。腫瘍の縮みは、RECIST基準によりCTスキャンまたはMRIのいずれかにより測定した。これらの結果を表２にまとめる。
【表３】
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【００６３】
表２において、PRは部分応答を意味し、CRは完全応答を意味する。患者番号１の治療の第２サイクルの間、患者は誤って２、３日の間、遊離塩基等価物の摂取量を100mgまで増加させた。
【００６４】
特許、特許出願、刊行物および優先権証明書を含む本願明細書において引用される全ての参考文献は、それらの全体が本願明細書に参照により加入される。
【外国語明細書】
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