(57)【要約】【課題】  気液反応を効率良く行うマイクロリアクタを提供する。【解決手段】  この気液反応装置は、径が１μｍ〜１ｍｍである微粒子１２を充填した反応容器１０と、反応容器１０に液体を導入する液体導入口１８と、反応容器１０に気体を導入する気体導入口２０と、反応生成物を導出する導出口１６とを有する。これにより、微粒子１２の隙間に微細かつ曲線的な流路が形成され、液体への気体の溶解が促進されることで、マイクロチップ等と組み合わせて、気液反応を含む連続的な反応装置を実用化することができる。【選択図】      図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
径が１μｍ〜１ｍｍである微粒子を充填した反応容器と、
前記反応容器に液体を導入する液体導入口と、
前記反応容器に気体を導入する気体導入口と、
反応生成物を導出する導出口とを有することを特徴とする気液反応装置。
【請求項２】
前記微粒子が、多孔質状のシリカ、アルミナ、SiCのいずれかを素材とすることを特徴とする請求項１に記載の気液反応装置。
【請求項３】
前記微粒子が、触媒を担持していることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の気液反応装置。
【請求項４】
前記触媒がPd、Ni、Co、Pt、Cuのいずれかを含むことを特徴とする請求項３に記載の気液反応装置。
【請求項５】
前記触媒が、ウェット処理により担持させられていることを特徴とする請求項２ないし請求項４のいずれかに記載の気液反応装置。
【請求項６】
液中に注入した気体を液の流れの中で分散させる分散板を有することを特徴とする請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の気液反応装置。
【請求項７】
前記反応容器を加熱する加熱手段を有することを特徴とする請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の気液反応装置。
【請求項８】
反応容器内の空間を、孔径０.５μｍ以下の多孔質膜により区画し、一方の空間に気体を、他方の空間に液体を導入し、気体を前記多孔質膜を透過させることにより、液体中に溶解させることを特徴とする気液反応装置。
【請求項９】
前記多孔質膜が、ＰＴＦＥ（polytetrafluoroethylene）又はＰＣＴＦＥ（polychlorotrifluoroethylene）からなることを特徴とする請求項６に記載の気液反応装置。
【請求項１０】
請求項８又は９に記載の気液反応装置を前段に配置し、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の気液反応装置を後段に配置し、前段の気液反応装置において気液を混合させた後で、後段の気液反応装置において触媒によって反応を促進することを特徴とする気液反応装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微小空間内で流体と気体を混合させ、連続流れの場で有機合成反応を行う気液反応装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
複数の原料を混合させて化学反応を行う方法として、容器に原料を投入し、撹拌部材によってこれを所定時間混合させるようにするバッチ式プロセスが有り、これによって多くの工業的な有機反応が実行されている。しかしながら、バッチ式プロセスでは、比較的大きな容器を使用せざるを得ず、均一な混合や温度調整までに時間を要し、選択性の高い反応制御を行うのは難しい。従って、特にそのような制御が厳しく要求される反応については、副生成物の生成による製品純度の低下、収率の低下の問題が有る。また、反応制御することが難しく、爆発の危険性が有るような反応については、安全対策を過剰なほど行う必要が有った。
【０００３】
例えば、接触水素化反応は反応釜内の反応液中に、Pd触媒を担持した活性炭粒子を懸濁させて行われるが、釜内の内壁に付着した活性炭が乾燥すると、水素と反応して爆発を起こす危険性が有る。そこで、内壁を常時濡らしておくような釜構造が必要になる。反応終了後の液抜き清掃時においても、同様な活性炭粒子の乾燥の問題が釜の底部で発生し、爆発の危険が出てくるため、乾燥しないよう注意深く清掃する必要がある。また水素は液中溶解度が低いため、釜内の圧力を２〜３MPa程度に加圧するケースがあり、イニシャルコストが増大するのみならず、加圧により液中から出たガス成分が爆発の原因を作ることもある。
また、オゾンの酸化性を利用したオゾン反応ではオゾニドという中間体が爆発性を有するため、大きな反応釜ではそれだけ危険性が高い。
【０００４】
一方、近年、微小な流路断面積の流路（微小流路）を用いて溶液や気体を流通させながら種々の化学反応を起こさせるマイクロチャンネルチップが注目されている。マイクロチャンネルチップは、１つのチップ上に混合、加熱、反応等のための領域とこれらを連通させる流路が設けられており、これに素材（原料）を供給すれば、特定の反応が実行されるように構成されている。混合領域は、通常、複数の流路を合流させることにより形成されている。
【０００５】
このようなマイクロチャンネルチップを用いることにより、選択性の高い反応制御を行って、純度の高い製品を製造ことができる。また、精密な温度制御を行うことで、爆発性の反応の制御も容易である。時間当たりの収率は大きくないが、連続プロセスとすることで、量産が可能である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、マイクロチャンネルチップでは液体どうしの混合反応は良好に行えるが、気体−液体間の反応については、気体がうまく流れずに部分的に閉塞を生じる場合がある。また、気体‐液体間の反応については、気体の低溶解性や泡の大きさなどから気体の混合比率が局部的にアンバランスになりがちになる。それを防止するために、機械的な攪拌方法を工夫して泡の大きさを小さくすることで、各部の混合比率を均一にしているが、複雑な装置構成を必要とし、コスト上昇が避けられない。
【０００７】
また、このように気液反応を効率良く行うマイクロリアクタが無いために、例えば、反応過程に気液反応を含むような製造工程（例えば、ペプチド合成工程）を、マイクロチャンネルチップを用いて連続化する場合に、気液反応工程がネックとなって、連続化、自動化が難しいという問題も有る。
【０００８】
本発明は、前記事情に鑑みて為されたもので、気液反応を効率良く行うマイクロリアクタを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記目的を達成するために、請求項１に記載の気液反応装置は、径が１μｍ〜１ｍｍである微粒子を充填した反応容器と、前記反応容器に液体を導入する液体導入口と、前記反応容器に気体を導入する気体導入口と、反応生成物を導出する導出口とを有することを特徴とする。
【００１０】
請求項１に記載の発明においては、反応容器内において径が１μｍ〜１ｍｍである微粒子の隙間に、微細かつ曲線的な流路が形成され、乱流中での拡散により、液体への気体の溶解が促進される。
なお、粒径が小さすぎると、曲線的な流路における圧損が高くなって流体の流れを阻害し、一方、粒径が大きすぎると流路断面寸法が大きくなって、十分な気体の分散効果を得ることができない。
【００１１】
請求項２に記載の気液反応装置は、請求項１に記載の発明において、前記微粒子が、多孔質状のシリカ、アルミナ、SiCの少なくとも１つを含むことを特徴とする。
請求項２に記載の発明においては、微粒子が多孔質状であるので、比表面積が増大し、乱流の惹起や、反応のサイトの増加を促す。
【００１２】
請求項３に記載の気液反応装置は、請求項１又は請求項２に記載の発明において、前記微粒子が、触媒を担持していることを特徴とする。
請求項３に記載の発明においては、微粒子に担持された触媒が反応を促進する。比表面積の大きい微粒子の表面に触媒を担持させることにより、高い反応効率を得ることができる。粒径が小さすぎると、曲線的な流路における圧損が高くなって流体の流れを阻害し、一方、粒径が大きすぎると比表面積が小さくなって、十分な気体の触媒効果を得ることができない。
【００１３】
請求項４に記載の気液反応装置は、請求項３に記載の発明において、前記触媒がPd、Ni、Co、Pt、Cuのいずれかを含むことを特徴とする。
請求項５に記載の気液反応装置は、請求項２ないし請求項４のいずれかに記載の発明において、前記触媒が、ウェット処理により担持させられていることを特徴とする。
請求項５に記載の発明においては、触媒をウェット処理により担持させることにより、微細孔の内部まで担持させることができる。
【００１４】
請求項６に記載の気液反応装置は、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の発明において、液中に注入した気体を液の流れの中で分散させる分散板を有することを特徴とする。
請求項６に記載の発明においては、液中に注入した気体が液の流れの中で肥大化しても、分散板により分散させられて微細化し、効率的な混合や反応を促進する。
【００１５】
請求項７請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の発明において、前記反応容器の温度を調節する温度調節手段を有することを特徴とする。
請求項６に記載の発明においては、流路内の流体を混合や反応に適した温度条件に維持し、所望の処理の効率を向上させる。
【００１６】
請求項８に記載の気液反応装置は、反応容器内の空間を、孔径０.５μｍ以下の多孔質膜により区画し、一方の空間に気体を、他方の空間に液体を導入し、気体を前記多孔質膜を透過させることにより、液体中に溶解させることを特徴とする。
請求項８に記載の発明においては、気体が多孔質膜を透過することにより、気体を液体中に微細に分散させて、溶解を促進する。
【００１７】
請求項９に記載の気液反応装置は、請求項８に記載の発明において、前記多孔質膜が、ＰＴＦＥ（polytetrafluoroethylene）又はＰＣＴＦＥ（polychlorotrifluoroethylene）からなることを特徴とする。
請求項１０に記載の気液反応装置は、請求項８又は９に記載の気液反応装置を前段に配置し、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の気液反応装置を後段に配置し、前段の気液反応装置において気液を混合させた後で、後段の気液反応装置において触媒によって反応を促進することを特徴とする。
請求項１０に記載の発明においては、前段の気液反応装置において気液を混合させるので、後段の気液反応装置において触媒によってより効率的に反応が促進される。
【発明の効果】
【００１８】
請求項１ないし請求項１０に記載の気液反応装置によれば、気液反応を効率良く行うことができ、それにより、マイクロチップ等と組み合わせて、気液反応を含む連続的な反応装置を実用化することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、図面を参照してこの発明の実施の形態を説明する。図１はこの発明の気液反応装置の一例である。
この気液反応装置は、筒状容器１０内の反応空間に、多孔質等からなる微粒子１２を充填したもので、筒状容器１０の一端に液体と気体を個別に供給する導入部１４が、他方に反応後の気体含有液体を導出する導出部１６が設けられている。筒状容器１０は、耐食性を有する素材から形成され、必要な混合および反応時間を確保するために充分な長さを有している。
【００２０】
図２（ａ）は、導入部１４に関する実施の形態を示すもので、液体を導入する複数のノズル１８と、気体を導入するポーラスノズル２０とから構成されている。気体はヘッダ空間２２を経由してポーラスノズル２０の微細孔から均一に分散された状態で反応空間に導入される。もちろん、気体と液体をそれぞれ噴射するノズルを適宜に分散配置するようにしてもよい。反応生成物にガスが含まれるような場合には、必要に応じて導出部１６にも導入部１４と同様の構成を設け、気液分離して導出するようにしてもよい。
【００２１】
筒状容器１０には、温度調節手段が設けられている。これは、例えば、図２（ａ）に示すように、加熱冷却媒体を流通させる温調ジャケット２４であり、筒状容器１０の径は、内部の流体が温調ジャケット２４により充分に加熱又は冷却されるような寸法に設定されている。また、筒状容器１０はこのような加熱又は冷却が効率良く行われるような熱伝導性を有している。
【００２２】
内部に充填される微粒子１２は、その表面が反応を惹起するサイトとなるので、表面積が大きい方が好ましい。従って、微粒子１２の粒子径は、１μｍ〜１ｍｍが好ましい。粒度が揃っていれば、より小さい粒径を選定できる。また、図２（ｂ）に示すように、多孔質の微粒子１２を用いることで、表面積比率は格段に向上する。たとえば平均粒径０.４ｍｍの多孔質シリカは１ｇあたりの表面積が１m２に達する。
【００２３】
このような構成の気液反応装置において、それぞれの導入部１４から導入された液体と気体は、それぞれの速度で容器１０内に充填された１μｍ〜１ｍｍの微粒子１２の間を流れ、その間に気体は液中にその拡散速度に応じて溶解する。ここで、液体の流れが層流状態であると溶解に時間が掛かるが、この実施の形態の装置では、液体は微粒子間を乱流に近い状態で流れるので、混合が促進され、反応が効率的に起きる。反応後の液は導出部１６から排出される。このような構成の気液反応装置により、連続流方式でも、気液混合反応を効率良く行うことができる。
【００２４】
なお、微粒子１２に触媒を担持させることにより、反応がより促進される。触媒はPd, Pt, Cu, Zr, Nb, Co, Ni等から選ばれるが、水素吸蔵量の高いPdが最も好ましい。図２（ｂ）に示すような多孔質微粒子１２に対して、Pdを孔内に均一に成膜するには、スパッタリング等のドライプロセスより、ウェット処理が好ましい。Pdの場合は、塩化パラジウムによる無電解めっきか、Pd錯塩を使った還元吸着が好ましい。発明者等の実験では、真空蒸着では孔内への均一な膜は得られなかった。
【００２５】
以下に、微粒子１２の触媒成膜処理の条件を示す。
（１）無電解めっきの場合
液組成    塩化パラジウム          2.0  g/L
エチレンジアミン        4.6  g/L
チオジグリコール酸      50  mg/L
トリメチルアミンボラン  4.4  mg/L
ｐＨ      塩酸で  ｐH７に調整
温度      50〜60℃
（２）Pd錯塩の場合
液組成    [Pd(NH4)4]Cl2        0.1  Mol/L
温度      室温
時間      １２時間放置
無電解めっき、Pd錯塩いずれの場合でも成膜、乾燥後、水素気流中、３００℃で４時間の還元処理を行い、水素吸蔵を行う。
【００２６】
上記において、反応が発熱性の場合には、温調ジャケット２４に冷却媒体を流し、反応が吸熱性の場合には、加熱媒体を流すことによって、反応空間内の流体の温度を反応の進行に適した一定温度に維持する。この実施の形態の気液反応装置では、反応器が小型であること、連続流であるため常に反応器全域で液が充満していること、メンテ時は反応器ごと交換すればよいことなど、爆発に対する危険は激減する。急激な発熱反応（爆発性反応）であれば、冷却媒体の流量を増加するとともに、気体の供給量を少なくするように調整することで、爆発を抑制することができる。
【００２７】
図３（ａ）は、内部にも温調ジャケット２４を設置して、微粒子１２を充填した反応空間が筒状となるようにしたものである。このようにすることで、反応空間と温調ジャケット２４との境界面積を大きくして、温度調節効果を向上させている。また、同図（ｂ）に示すように、反応空間を平板状にして、表裏にジャケットを設置するようにしていもよい。なお、温調手段としては、熱媒体を使うものに限られず、適宜のものを採用することができ、例えば加熱の場合には、図４に示すように、コイル状のヒータ２４ａを用いても良い。
【００２８】
図５は、この発明の他の実施の形態であり、膜方式の気液反応装置である。この実施の形態の気液反応装置では、筒状容器１０ａ内に筒状の多孔質膜２６が配置されている。筒状容器１０ａには、液体導入口２８、気体導入口３０、および導出口３２が設けられ、外周部には加熱冷却媒体を流通させる温調ジャケット３４（温調手段）が設けられている。
【００２９】
気体は、多孔質膜２６の内側の空間に気体導入口３０から流入し、液体は多孔質膜２６の外側の空間に液体導入口２８から流入する。多孔質膜２６の孔の径は、気体は通し、液体は通さない０.５μｍ以下、好ましくは０.１〜０.２μｍで、材料はＰＴＦＥ（polytetrafluoroethylene）、ＰＣＴＦＥ（polychlorotrifluoroethylene）等が好ましい。さらにPTFEとしては、ゴアテックス（商品名：ジャパンゴアテックス株式会社）が好ましい。気体は多孔質膜２６の孔内をぬって移動し、矢印のような経路で液体中に流入し、これと接触する。微細化された気体が液と接し、液中に強制拡散することで、気体が液中に、一時的に許容溶解度を超えて存在することになり、反応に対する効率が上昇する。反応が終えた液は導出口３２から排出される。
【００３０】
図５の実施の形態の装置により実施される好適な反応として、図６（ａ）に示すような、オゾンを酸化剤に使ったオゾノロシス反応がある。オゾンは分解する仮定で酸素と活性酸素になり、この活性酸素が強い酸化剤としての働きがある。液体として、トランススチルベンをジクロルメタンとメタノールの溶媒に溶かしたものを液体流入口より供給し、これに気体流入口よりオゾンを注入する。この場合、反応を停止させるためジメチルサルファイドでクエンチする。また、この実施の形態の装置は、図６（ｂ）に示すような、ダイオキシンの酸化分解にも使用できる。なお、反応効率を高めるためオゾン分解触媒を使用してもよく、この場合は、第１の実施の形態の装置が好適である。
【００３１】
図５の装置においても、反応器が小型であること、連続流であるため常に反応器全域で液が充満していること、メンテ時は反応器ごと交換すればよいことなど、爆発に対する危険は激減する。なお、温調手段との接触面積を大きくするために、先の実施の形態の説明において図３で示したような変形例が可能である。
【００３２】
図７は、この発明の他の実施の形態の気液反応装置であり、上述した２つの実施の形態の気液反応装置を直列に配置したものである。ここでは、第２の実施の形態の膜方式の気液反応装置を前段に配置して、これを気液混合手段として使用している。ポンプ３６で圧送された試薬を含む液体と、ガスボンベ３８から圧送された気体は、前段の容器１０ａ内で混合し、さらに後段の気液反応装置内に入り、微粒子１２に担持された触媒の作用により反応が促進する。反応生成物である液体は導出口３２から排出され、貯槽４０に蓄えられる。
【００３３】
図８は、図７の気液反応装置を用いた連続流式のペプチド合成装置を示すものである。このペプチド合成装置は、原料であるＮ保護アミノ酸を有機溶媒に溶解させた混合液を収容するｎ個の原料液容器２（２−１，２−２，・・，２−ｎ）と、同じく原料であるＣ保護ペプチドとＮ保護アミノ酸を予備混合して保持する予備混合容器（予備混合手段）３−１，３−２と、縮合剤を収容する縮合剤容器４と、これらを導入して混合・反応させる流路を有するマイクロリアクタ５と、マイクロリアクタ５の下流側に設置した油水分離器６と、分離された流体に水素ガスを混合させ、触媒によって水素化反応を行わせる気液反応装置７とを備えて構成されている。気液反応装置７は、この発明の第１の実施の形態である気液反応装置（気液混合器）８と、第２の実施の形態である気液反応装置（触媒反応器）９から構成されている。
原料液容器２と触媒反応器９の出口は、それぞれ予備混合容器３−１，３−２に、開閉弁ＶおよびポンプＰを有する管路を介して接続されている。
【００３４】
Ｎ保護アミノ酸は、アミノ基に保護基を結合させて不活性化したアミノ酸であり、Ｃ保護ペプチドはカルボキシル基に保護基を結合させて不活性化した（ｋ）ペプチドである。なお、ここで（ｋ）ペプチドとは、ｋ番目の処理において用いるアミノ酸残基ｋ個を有するペプチドを言う。つまり、ｋ回目の反応では、
（ｋ）ペプチド＋アミノ酸→（ｋ＋１）ペプチド
の反応が起き、生成されたペプチドが次回の反応の原料となる。
【００３５】
Ｎ保護アミノ酸としては、例えば、カルボベンゾキシルアミノ酸（ｋ）、Ｃ保護ペプチドとしては、例えば（ｋ）ペプチド−ｔ−ブチルエステルが挙げられる。これらも、ｋ番目の反応に用いるアミノ酸あるいはペプチドを意味している（ｋ＝１〜ｎ）。
【００３６】
縮合剤は、Ｎ保護アミノ酸とＣ保護ペプチドのカルボキシル基とアミノ基を脱水縮合してペプチド結合させるもので、反応に応じて適宜のものを使用するが、本発明では、後段で反応生成物から分離を容易にするために、有機溶媒への溶解性とともに水溶性を有する縮合剤が好ましい。特に、副生する尿素誘導体が水溶性であるような、1−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）やジイソプロビルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩ）が好ましい。
【００３７】
マイクロリアクタ（混合反応手段）５は、流路幅（流れ方向と直角方向の分子の拡散移動距離）が５００μｍ以下の微細流路を合流させる混合流路を含む基板ユニットとして構成されており、流路寸法や形状は、実行する反応に合わせて設計される。この例では、単純なＹ字流路を用いているが、複数流路を交互に合流させる形式のものでもよい。一方の導入流路には予備混合容器（予備混合手段）３−１，３−２が、他方の流路には縮合剤容器４が、それぞれポンプＰを有する管路を介して接続されている。マイクロリアクタ５には、反応に応じて、加熱・保温手段を設けるとともに、圧力計、分析手段等を設置し、反応をモニターすることが好ましい。
【００３８】
油水分離器６は、この例では筒状の容器５０の内部に撥水性を有する多孔質膜から構成された濾過管５２が配置された二重管構造となっており、濾過管５２に所定の圧力で反応生成流体を流すことにより、濾過管５２の細孔から水溶性成分のみを排出して分離するものである。撥水性を有する多孔質膜の素材としては、ＰＴＦＥ（polytetrafluoroethylene）、ＰＣＴＦＥ（polychlorotrifluoroethylene）等が好適に用いられ、平均孔径は、１μｍ以下、好ましくは0.1〜0.5μｍ、さらに好ましくは0.1〜0.2μｍである。さらに、PTFEとしては、ゴアテックス（商品名：ジャパンゴアテックス株式会社）が好ましい。多孔質膜を形成する方法は、焼結による方法、ハニカム構造を形成する方法、あるいはその他の濾過膜を製造する各種の方法を適宜に採用することができる。
【００３９】
このペプチド合成装置では、気液反応装置７は、前段で生成されたペプチドのアミノ基側末端の保護基（カルボベンゾキシ基、ベンジル基等）の接触水素化による脱保護反応を行う。例えば、図９（ａ）はオキシフェニールアラニンに水素が作用して保護基（カルボベンゾキシ基）が外れる反応であり、図９（ｂ）はベンゾイルフェニールアラニンに水素が作用して保護基（ベンジル基）が外れる反応である。このようにして、脱Ｃ保護反応を行って次のペプチド結合反応に備えるようになっている。
【００４０】
次に、上記のように構成されたペプチド合成装置を用いて、（ｎ＋１）個のアミノ残基を有するペプチド（＝（ｎ＋１）ペプチド）を合成する工程について説明する。第１の予備混合容器３−１には、事前にＮ末端が活性化されたアミノ酸、例えば、アミノ酸−ｔ−ブチルエステルの有機系溶媒液が準備されている。1回目の合成では、その予備混合容器３−１にＮ保護アミノ酸、例えば、カルボベンゾキシルアミノ酸（１）が導入され、適当な手段、例えば、容器に設置した撹拌翼で混合される。このアミノ酸−ｔ−ブチルエステルとカルボベンゾキシルアミノ酸（１）を含む有機系溶媒液はポンプＰで圧送され、マイクロリアクタ５の片側の入口に導入される。水溶性縮合剤であるカルボジイミド水溶液はポンプＰで圧送され、マイクロリアクタ５のもう一つの入口から導入される。
【００４１】
マイクロリアクタ５の中で２液は１：１の当量で混合され、選択性が高く収率が高い脱水縮合反応が行われ、２個のアミノ酸残基を有するジペプチドが生成される。マイクロリアクタ５からの流出液は、生成したペプチドを含む有機溶媒と、未反応のアミノ酸誘導体、カルボジイミド試薬および副生物の水溶性ウレアが含まれる二相混合液である。
【００４２】
この二相混合液は、連続式油水分離器６に導入され、有機相（油性成分）と水性成分とに分離される。分離された水性成分は排出容器５４に排出されて系外に出され、有機相中のジペプチドはさらに気液混合器８に導入されて、水素が導入される。水素を溶解したジペプチド溶液は、触媒反応器９に導入され、Pd触媒の効果により接触水素化反応が行われる。これにより、カルボベンゾキシル基が除去され、ジペプチド−ｔ−ブチルエステルが生成される。これは、有機系溶媒と一緒に、予備混合容器３−２に溜められる。ここまでが１回目のペプチド合成反応となる。
【００４３】
２回目の合成反応では、予備混合容器３−２に溜められたジペプチド−ｔ−ブチルエステルに、カルボベンゾキシルアミノ酸（２）が導入され、混合される。この混合液はポンプＰにより、マイクロリアクタ５の片側の入口に導入され、１回目と同じように水溶性カルボジイミド水溶液と混合反応し、1回目と同じ工程を経て、トリ（３）ペプチド−ｔ−ブチルエステルが生成される。生成された溶液は、既に空になり、洗浄した予備混合容器３−１に溜められる。予備混合容器３−１、３−２は繰り返される合成ごとに交替して使用されるが、勿論３個以上の予備混合容器を使うようにしてもよい。同様の反応操作をｎ回繰り返した後で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）によりｔ−ブチルエステルを除去することで、（ｎ＋１）ペプチドが得られる。
【００４４】
この実施の形態の連続合成装置により、ペプチドの液相合成をマイクロリアクタ５を用いて連続的に実行することが可能になった。またカルボベンゾキシルアミノ酸の量がマイクロリアクタ５を用いて等当量で済むこと、および任意の段階で必要に応じてカラムクロマト精製が可能であることから、ペプチド固相合成法、従来の液相合成法と比較して、純度の高い目的のペプチドがより容易にかつ経済的に得られる。
【００４５】
また、マイクロリアクタ５から触媒反応器９までの工程を連続流方式にしたことで、滞留個所が無く、反応に掛かる滞留時間、分離や混合に掛かる時間を全て均一に制御できるため、高品質なペプチドを製造することが可能になった。
【００４６】
図１０及び図１１は、この発明の他の実施の形態の気液反応装置を示すもので、分散板６０を微粒子１２によって形成される流路に交差するように配置したものである。分散板６０は、図１１（ｂ）及び（ｃ）に示すように、円孔や放射状のスリットからなる微細な開口６２ａ，６２ｂが形成されており、これらの開口６２ａ，６２ｂの密度は微粒子１２によって形成される隙間の密度より小さく設定されている。従って、微粒子１２によって形成された連続流路中において気体が集合して肥大化した場合、これを再度微粒化させ、液体中に分散させる作用が有る。
【００４７】
この実施の形態では、微粒子１２を収容する容器は、図１１（ａ）に示すように、筒状の側板６４とその両端を覆う分散板６０から構成されたユニット容器６６となっている。そして、図１０に示すように、適宜の数のユニット容器６６をより長い筒状の容器本体６８に直列に収容することにより、分散板６０を均等に配置した微粒子１２による流路を構成している。図１１（ｄ）に示すように、分散板６０は、各ユニット容器６６の側板６４の端部より内側に配置されており、隣接する分散板６０どうしは直接接触せず、間に微小空間７０を形成するようになっている。これにより、分散板６０が互いの微細開口６２ａ，６２ｂを閉塞しないようになっている。
【００４８】
容器本体６８の端部には、気体及び液体の導入路７２，７４が導入空間７６で合流するように設けられ、他方には導出路７８が設けられている。また、容器本体６８の外周を覆うように、温度調節装置８０が設けられている。温度調節装置８０は電気的な発熱体や温度調節用の熱媒体流路等の適宜の手段を採用することができる。
【００４９】
この実施の形態の気液反応装置では、導入路７２，７４から導入空間７６に導入された気体及び液体は、分散板６０の微細開口６２ａ，６２ｂを経由して分散させられた状態で最初のユニット容器６６に入り、微粒子１２によって形成された微細流路において液体と気体との接触混合が促進され、微粒子１２表面に触媒を担持した場合は触媒の作用によって反応が進行する。
【００５０】
この混合流体は、さらにユニット容器６６の他端の分散板６０の微細開口６２ａ，６２ｂ、微小空間７０、次のユニット容器６６の分散板６０の微細開口６２ａ，６２ｂを経由して、次のユニット容器６６中の微粒子１２によって形成された微細流路に導入され、さらに混合や反応が行われる。以下、ユニット容器６６ごとにこの過程を繰り返し、最終的に導出路７８から導出される。この過程において、微粒子流路において肥大化した気体は分散板６０を経由するごとに再度微細化し、液体中に分散させられるので、気体の肥大化による反応効率の低下が防止される。
【００５１】
また、この実施の形態では、気体の肥大化による反応効率の低下が、適宜間隔では配置した分散板６０によって防止されるので、微粒子１２による微細流路を長く設定することができる。また、全体の流路はユニット容器６６を順次容器本体６８に配置することにより、簡単な作業で構成することができ、長さの変更、メンテナンスや交換も容易である。
【００５２】
（実施例）
図１０の装置を用いて、Pd触媒を使った水素添加反応を行った。図１０のユニット容器６６の粒子が充填される容積は内径５ｍｍ、長さ１０ｍｍである。ユニット容器６６は９個直列に並んでおり、粒子充填部分の長さは９０ｍｍとなる。異なる粒子径のリカ粒子表面にPdを担持させてユニット容器６６に入れ、導入路より容器本体６８内に溶媒エタノールの水素混合液体を１００ｍｌ／ｈの流量で導入した際の圧力損失と触媒効果を測定した。結果は、図１２に示すようになった。触媒効果は、バッチ式処理装置の場合を１として表した反応速度を表す。
【００５３】
粒子径３００ｎｍ〜１μｍのシリカ粒子表面にPdを担持させたもの（比較例１）では、使用したポンプの最高使用圧力１MPaを超えても、全く液の移動が生じなかった。次に、粒子径を１０〜５０μｍにすると、液の通過は見られたが圧力損失が0.5MPa前後に達した。粒子径を３００〜５００μｍにすると圧力は0.1MPa以下になり、触媒効果も従来のバッチ式処理に比べ３００倍の反応速度が得られた。さらに粒子径を３〜５ｍｍまで大きくしたもの（比較例２）では、圧力損失はほとんど無くなったが触媒効果が減少した。
【００５４】
この結果より、粘度がエタノールレベルの溶媒をベースとするときは、粒子径４００μｍ前後が好ましいことが分かる。一方、粘度が水レベルのときは粒子径６００μｍ前後が好ましいと考えられる。最適粒径は液体の粘度や水溶・難水溶度によっても変わってくる。圧力損失が低くかつ触媒効果のある粒径は１μｍ〜１ｍｍであり、最も好ましくは１００μｍ〜１ｍｍである。
【００５５】
図１３は、この発明の他の実施の形態の気液反応装置を示すもので、多孔質体によって形成された筒状容器８０内に微粒子１２を充填したものである。筒状容器８０と外容器８２の間には、気体を供給するための気体流路８４が形成されている。多孔質体によって形成された筒状容器８０筒状容器８０は、長手方向にわたって気体流路８４を形成しているので、気体を微粒化させて微粒子間の液体中に分散させる作用が有る。装置の末端部分は密閉筒８６となっており、気体流路８４は末端までは延びていない。反応の時間が不十分となるからである。この実施の形態では筒状容器８０を外側に形成したが、内側に形成してもよく、内外双方に形成してもよい。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】この発明の一実施の形態の気液反応装置を示す（ａ）断面図、（ｂ）斜視図である。
【図２】（ａ）は、図１の実施の形態の要部を拡大して示す図、（ｂ）は、微粒子１２１２を拡大して示す図である。
【図３】（ａ）は、他の実施の形態の要部を拡大して示す図、（ｂ）は、さらに他の実施の形態を示す斜視図である。
【図４】この発明のさらに他の実施の形態の気液反応装置を示す断面図である。
【図５】この発明のさらに他の実施の形態の気液反応装置を示す断面図である。
【図６】図５に示す実施の形態の装置で行われる反応の一例を示す化学反応式である。
【図７】この発明のさらに他の実施の形態の気液反応装置を示す図である。
【図８】図７の実施の形態の気液反応装置を用いたペプチド合成装置の実施の形態を示す断面図である。
【図９】図８に示す実施の形態の装置で行われる反応の一例を示す化学反応式である。
【図１０】この発明のさらに他の実施の形態の気液反応装置を示す断面図である。
【図１１】（ａ）は、図１０に示す実施の形態の装置の要部を示す図であり、（ｂ）はその平面図、（ｃ）は変形例の平面図である。
【図１２】図１０の気液反応装置の作用を示すグラフである。
【図１３】この発明のさらに他の実施の形態の気液反応装置を示す断面図である。
【符号の説明】
【００５７】
１０、１０ａ、  容器
１２  微粒子１２
１４  導入部
１６  導出部
２４  温調ジャケット
２６  多孔質膜
２８  液体導入口
３０  気体導入口
３２  導出口
３４  温調ジャケット
６０  分散板
６６  ユニット容器
６８  容器本体
７２，７４  導入路
７６  導出路
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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