(57)【要約】【課題】歯垢形成抑制効果の高い、口腔用固形製剤の提供。【解決手段】（ａ）トラガントガム及び（ｂ）ポリリン酸又はその塩を含有し、先にポリリン酸又はその塩が溶解を開始し、次いでトラガントガムが溶解を開始するように構成された口腔用固形製剤。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）トラガントガム及び（ｂ）ポリリン酸又はその塩を含有し、先にポリリン酸又はその塩が溶解を開始し、次いでトラガントガムが溶解を開始するように構成された口腔用固形製剤。
【請求項２】
さらに、（ｃ）エリスリトール、キシリトール及びソルビトールから選ばれた１種又は２種以上の糖アルコールを含有する請求項１記載の口腔用固形製剤。
【請求項３】
ポリリン酸又はその塩と同時に（ｃ）の糖アルコールが溶解を開始するように構成された固形製剤である請求項１又２に記載の口腔用固形製剤。
【請求項４】
ポリリン酸又はその塩が、ピロリン酸、酸性ピロリン酸又はトリポリリン酸あるいはそれらの塩である請求項１〜３の何れかに記載の口腔用固形製剤。
【請求項５】
（ａ）トラガントガム及び（ｂ）ポリリン酸又はその塩を口腔内に適用する歯垢形成抑制方法であって、（ａ）トラガントガムに対し、（ｂ）ポリリン酸又はその塩を先に適用する歯垢形成の抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた歯垢形成抑制作用を有する口腔用固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
歯垢及びこれが石灰化した歯石は、う蝕や歯周疾患等種々の口腔疾患の原因であることから、これらの疾患を予防する目的で、各種の歯垢形成抑制剤や歯石形成抑制剤が提案されている。歯垢は歯の表面に付着したネバネバした塊であり、口腔内細菌叢及びそれらの産生物からなる。この歯垢の形成は、歯牙表面における唾液成分よりなるペリクル（獲得被膜）の形成から始まる。ペリクルは歯牙表面に形成された不定形の膜様の構造物であり、糖タンパク質などの唾液成分が歯牙表面に選択的に吸着したものである。歯垢は、このペリクル表面に口腔内細菌が吸着・増殖する事により形成される。さらに、歯垢の形成は、歯の表面に吸着した細菌に、例えばフゾバクテリウム属などの桿菌が吸着した場合、共凝集と呼ばれる口腔内細菌同士の吸着反応により助長される。
【０００３】
従来から、歯垢形成抑制剤としては、殺菌剤や抗菌剤が広く用いられており、口腔内細菌数を減少させる等の効果が報告されている（非特許文献１）。しかし、唾液の洗浄作用により口腔内においてその有効濃度を維持するのが困難であり、その効果は不十分である（非特許文献２）。また、既に歯垢が存在している場合、これらは歯垢中細菌の代謝活性を低下させ、ミネラル沈着、すなわち石灰化を進行させる。一方、ペリクルへの細菌吸着を阻害する剤としてフノラン、ジェランガムなどの多糖類（特許文献１）等が提案されている。しかし、これらの剤は、ペリクルの形成そのものを抑制するものではないため、その効果は必ずしも満足のいくものではない。また、歯石形成抑制剤としては、リン酸化デンプンの使用（特許文献２）、アルギン酸と２価金属の併用（特許文献３）等が提案されている。これらの剤は、いずれも歯垢中にリン酸カルシウム等が結晶化し歯石になるのを防ぐ対症療法的なものである。
【０００４】
さらに、キサンタンガム、トラガントガム、アルギン酸ナトリウム等の多糖類が、口腔内細菌同士の共凝集を抑制し、歯垢形成抑制剤として有用であることが知られている（特許文献４）。
【特許文献１】特開平５−１３９９７９号公報
【特許文献２】特開平４−２１７６１３号公報
【特許文献３】特開平９−１７５９６８号公報
【特許文献４】特開平０１−２１３２２２号公報
【非特許文献１】J. Periodental.,1991,62(11)：649〜651
【非特許文献２】Oral Surg.Oral Med. Oral Pathol.,1990 Apr.；69(4)：444〜449
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、優れた歯垢形成抑作用を有する口腔用固形製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記特許文献４には、トラガントガムは口腔内細菌同士の共凝集抑制作用を有し、トラガントガムを含まない場合に比べて、濃度０．３５％で口腔内細菌の共凝集を５０％抑制することが記載されている。しかしながら、特許文献４における共凝集抑制作用はリン酸緩衝液中で試験された結果である。そこで本発明者は、実使用状態に即し、唾液存在下でのトラガントガムの口腔内細菌同士の共凝集抑制作用に着目して検討したところ、これらの多糖類は唾液存在下では、歯垢形成抑制作用を十分に発揮できるほど高い率で口腔内細菌の共凝集を抑制できないことが判明した。
【０００７】
そこで本発明者は、唾液の存在下において、トラガントガムの歯表面への細菌吸着を検討したところ、全く意外にも、唾液存在下において細菌の共凝集を高率では抑制できないほどの低濃度、０．０００５〜０．１質量％で強力に歯表面への細菌吸着を強力に抑制し、歯垢形成抑制剤として有用であることを見出した。そしてさらに検討を続けた結果、ポリリン酸又はその塩単独では歯垢形成抑制効果を示さないにもかかわらず、トラガントガムを併用すると、歯垢形成抑制効果が飛躍的に増強されることを見出した。さらにまた、これらの２種の成分と特定の糖アルコールとを組み合せれば、味が良好であり、かつ優れた歯垢形成抑制効果を有する製剤が得られることも見出した。
【０００８】
すなわち、本発明は、成分（ａ）トラガントガム及び成分（ｂ）ポリリン酸又はその塩を含有し、先にポリリン酸又はその塩が溶解を開始し、次いでトラガントガムが溶解を開始するように構成された口腔用固形製剤を提供するものである。
また本発明は、上記成分（ａ）、成分（ｂ）及び成分（ｃ）エリスリトール、キシリトール及びソルビトールから選ばれた１種又は２種以上の糖アルコールを含有し、先にポリリン酸又はその塩が溶解を開始し、次いでトラガントガムが溶解を開始するように構成された口腔用固形製剤を提供するものである。
さらにまた本発明は、成分（ａ）トラガントガム及び成分（ｂ）ポリリン酸又はその塩を口腔内に適用する歯垢形成の抑制方法であって、トラガントガムに対し、ポリリン酸又はその塩を先に適用する歯垢形成の抑制方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のトラガントガム及びポリリン酸又はその塩を含有し、先にポリリン酸又はその塩が溶解を開始し、次いでトラガントガムが溶解を開始するように構成された口腔用固形製剤を用いれば、歯垢形成が効果的に抑制される。また、トラガントガム、ポリリン酸又はその塩及び糖アルコールを含有する口腔用固形製剤を用いれば、さらに強力に歯垢形成が抑制され、味も良好である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の口腔用固形製剤は、トラガントガムとポリリン酸又はその塩を含有するものである。ポリリン酸又はその塩は、単独では歯垢形成抑制効果がないにもかかわらず、トラガントガムと併用することにより、トラガントガムの歯表面への細菌の吸着抑制効果及び歯垢形成抑制効果が増強される。本発明に使用可能なポリリン酸としては、ピロリン酸、酸性ピロリン酸、トリポリリン酸等が挙げられる。ここで、ポリリン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が使用でき、具体的にはピロリン酸ナトリウム、酸性ピロリン酸ナトリウム、またトリポリリン酸ナトリウムなどの縮合リン酸塩が挙げられる。
【００１１】
トラガントガムの口腔用固形製剤中の含有量は、歯垢形成抑制効果の点から、０．００１〜１０質量％、さらに０．１〜８質量％、特に０．２〜５質量％が好ましい。また、ポリリン酸又はその塩の口腔用固形製剤中の含有量は、歯垢形成抑制効果の点から、０．００１〜１０質量％、さらに０．０１〜５質量％、特に０．１〜２質量％が好ましい。
【００１２】
本発明の固形製剤は、効果的に歯垢の形成を抑制するために、先にポリリン酸又はその塩が溶解を開始し、次いでトラガントガムが溶解を開始するように構成されたものである。「先に溶解を開始し」とは、本発明の固形製剤を適用する際に、先にポリリン酸又はその塩を含む層が口腔内に接触すればよく、またトラガントガムを含む層とポリリン酸又はその塩を含む層の両者が同時に口腔内に接触する場合には、固形製剤全体の表面積に占めるポリリン酸又はその塩を含む層の表面積が大きくなるように構成されているか、ポリリン酸又はその塩が早く溶解するよう構成されていればよい。また、優先して口腔内に接触する層中にトラガントガムとポリリン酸又はその塩の両者が含まれている場合には、ポリリン酸又はその塩の濃度がトラガントガム濃度より高くなるよう構成されていれば良い。例えば、トラガントガムをポリリン酸又はその塩で被覆した固形製剤や、ポリリン酸又はその塩中にトラガントガムが分散した状態で存在するもの、またポリリン酸又はその塩を含む層でトラガントガム層をサンドイッチ状に挟んだ構成の固形製剤が挙げられる。
【００１３】
本発明の口腔用固形製剤は、さらに特定の糖アルコールを配合することにより、歯垢形成抑制効果に優れ、かつ味が良好なものとなる。本発明の糖アルコールとしては、エリスリトール、キシリトール、ソルビトールから選ばれるものであるが、特に歯垢形成抑制効果の向上の点からエリスリトールを使用することが好ましい。エリスリトールには、Ｌ−エリスリトール、Ｄ−エリスリトール、ｍｅｓｏ−エリスリトールの３種の異性体が存在するが、これらいずれの構造のものであってもよい。
【００１４】
糖アルコールの含有量は、味の改善及び優れた歯垢形成抑制効果を付与する点から、口腔用固形製剤中１８〜８５質量％、さらに２０〜７０質量％、さらに２５〜６０質量％、特に２８〜５０質量％が好ましい。
また、糖アルコールはトラガントガム、ポリリン酸又はその塩どちらと一緒に配合されてもよいが、特にポリリン酸又はその塩と同時に溶解を開始するように構成されていることが、良好な味の点から好ましい。
【００１５】
これらの固形製剤とするには、前記成分以外に賦形剤を配合し、常法に従って製造することができる。賦形剤としては、通常の口腔用固形製剤に用いられる賦形剤が挙げられ、例えば乳糖、澱粉、デキストリン類、セルロース類、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール等が挙げられる。
製剤全体中、賦形剤の含有量は８０質量％以下、さらに５〜７５質量％が好ましい。
【００１６】
本発明の固形製剤の形態は、特に制限されるものではないが、錠剤、丸剤、顆粒剤等が挙げられ、錠剤が特に好ましい。
【００１７】
本発明の好ましい固形製剤は２層以上の層からなり、このうち口腔内に優先的に接触するか、早く溶解する層（１）（以下、層（１）とすることもある）中のポリリン酸又はその塩の含有量がトラガントガムより多く、口腔内に層（１）より遅れて接触するか又は遅く溶解する層（２）（以下、層（２）とすることもある）中のポリリン酸又はその塩よりトラガントガムの含有量がより高いことが好ましい。層（１）中のポリリン酸又はその塩の含有量は０．００２〜２０質量％、さらに０．０２〜１０質量％、特に０．２〜４質量％が好ましい。ここで各層（１）が２以上存在する場合には、口腔内に先に接触する各層（１）で上記含有量であることが好ましい。また、層（２）中のトラガントガムの含有量は、０．００２〜２０質量％が好ましく、さらに０．２〜２０質量％、特に０．４〜１０質量％が好ましい。層（２）中のポリリン酸又はその塩の含有量は、０〜１０質量％が好ましく、さらに０〜２質量％、特に０〜１質量％が好ましい。
特に、層（１）は主としてポリリン酸又はその塩を含み、層（２）はトラガントガムで構成されていることが好ましい。
【００１８】
また、糖アルコールは、特に味の改善と細菌の凝集体を分散させて清浄化する点から、層（１）中に含むことが好ましい。層（１）中の糖アルコールの含有量は、層（１）の２５〜９０質量％が好ましい。歯垢形成抑制、洗浄効果及び製剤の強度の点から３０〜８５質量％が好ましく、さらに好ましくは３２〜７０質量％であり、特に好ましくは３５〜５０質量％である。
【００１９】
本発明の固形製剤の具体例としては、（ｉ）内層と外層とを有する製剤とし、外層（層（１））のポリリン酸又はその塩の相対的濃度を高くし、内層（層（２））のトラガントガムの相対濃度を高くする方法（図１参照）；（ii）３層以上の積層構造を有する積層型の製剤とし、中間層（層（２））のトラガントガムの相対的濃度を高くし、上層及び下層（層（１））のポリリン酸又はその塩の相対的濃度を高くする方法（図２参照）等が挙げられる。
【００２０】
本発明の固形製剤は、常法に従って製造することができ、例えば３層の積層構造を有する積層錠の場合には、ポリリン酸又はその塩の相対的濃度の高い層を形成させた後、その上部にトラガントガムの相対的濃度が高い層を形成し、次いでさらにその上部にポリリン酸又はその塩の相対的濃度の高い層を形成させることにより製造することができる。また、内層と外層を有する製剤の場合には、トラガントガムの相対的濃度が高い内層を形成し、次いでその周囲をポリリン酸又はその塩の相対的濃度の高い外層で被覆することにより製造することができる。さらに、ポリリン酸又はその塩の相対的濃度の高い外層中に、トラガントガムの相対的濃度が高い内層を２以上形成させてもよい（図３）。ここで、相対的濃度とは、トラガントガムと、ポリリン酸又はその塩の間の相対的濃度をいう。
【実施例】
【００２１】
実施例１
エリスリトール４０ｇ、マルチトール４０ｇ、コーンスターチ１７ｇ、ピロリン酸ナトリウム１ｇ、ショ糖脂肪酸エステル１ｇ、香料１ｇを混合し組成物Ａを調製した。エリスリトール５ｇ、トラガントガム１ｇ、マルチトール９３ｇ、ショ糖脂肪酸エステル１ｇ、香料１ｇを混合し組成物Ｂを調製した。打錠金型に組成物Ａを０．２ｇ投入後、組成物Ｂを０．４ｇ投入し、さらに組成物Ａを０．２ｇ投入した後に、油圧プレス機（リケンＲ−３０１）により打錠し、口腔用固形製剤を作製した。
【００２２】
比較例１
ソルビトール８０ｇ、コーンスターチ１８ｇ、ショ糖脂肪酸エステル１ｇ、香料１ｇを混合し組成物を調製した。打錠金型に組成物を０．８ｇ投入後、油圧プレス機（リケンＲ−３０１）により打錠し、口腔用固形製剤を作製した。
【００２３】
比較例２
マルチトール８０ｇ、コーンスターチ１７ｇ、ピロリン酸ナトリウム１ｇ、ショ糖脂肪酸エステル１ｇ、香料１ｇを混合し組成物Ａを調製した。マルチトール９７ｇ、トラガントガム１ｇ、ショ糖脂肪酸エステル１ｇ、香料１ｇを混合し組成物Ｂを調製した。打錠金型に組成物Ａを０．２ｇ投入後、組成物Ｂを０．４ｇ投入し、さらに組成物Ａを０．２ｇ投入した後に、油圧プレス機（リケンＲ−３０１）により打錠し、口腔用固形製剤を作製した。
【００２４】
比較例３
エリスリトール８０ｇ、トラガントガム１ｇ、ポリリン酸ナトリウム１ｇ、結晶セルロース１６ｇ、ショ糖脂肪酸エステル１ｇ、香料１ｇを混合し組成物を調製した。組成物１ｇを油圧プレス機（リケンＲ−３０１）により打錠し、口腔用固形製剤を作製した。
【００２５】
参考例１  細菌吸着抑制試験
次法により成分（ｂ）の細菌吸着抑制成分の細菌吸着抑制効果を測定した。
ヒト口腔内より単離したS.mutans 保存菌体を１０μCi／mLメチル化[3Ｈ]-チミジン０．２重量％グルコース含有ブレインハートインフュージョン培地（DIFCO社）１０mLに接種し、３７℃で２４時間嫌気培養した。緩衝ＫＣｌ溶液（５０mM塩化カリウム、１mM塩化マグネシウム、０．１mM 塩化マグネシウム含有1mMリン酸緩衝液）で３回洗浄後、５mg／mLウシ血清アルブミン含有緩衝塩化カリウム溶液に１×１０9ＣＦＵ／mLの濃度で分散させ、3Ｈ標識S.mutans液とした。
【００２６】
ヒドロキシアパタイト平板（旭光学（株）社）１cm×１cm×２mmを種々の濃度％の細菌吸着抑制成分水溶液１mLで３７℃１時間処理をした。緩衝塩化カリウム溶液２mLで洗浄後、健常男性より採取した耳下腺唾液０．５mL中、４℃で一晩処理した。緩衝塩化カリウム溶液２mLで２回洗浄後、５mg／mLウシ血清アルブミン含有緩衝塩化カリウム溶液０．５mLと、上記3Ｈ標識S.mutans液０．５mLを加え、３７℃で１時間処理した。緩衝塩化カリウム溶液で３回洗浄後、ヒドロキシアパタイト平板を２Ｍ／Ｌ水酸化ナトリウム１mL中、７０℃で１時間処理した。２Ｎ塩酸１mLで中和後、液体シンチレーションカウンターにて、3Ｈ放射活性を測定し、細菌吸着数（Ｘ）を出した。
【００２７】
上記操作で、該水溶液の代わりに蒸留水１mLを用いて同様の処理を行ったときの、細菌吸着数をＡとする。
また該水溶液の代わりに蒸留水１mL、耳下腺唾液の代わりに緩衝塩化カリウム溶液０．５mLを用いて同様の処理を行ったときの、細菌吸着数をＢとする。
【００２８】
（数１）
細菌吸着抑制率Ｉ（％）＝（Ａ-Ｘ）／（Ａ-Ｂ）×１００
【００２９】
トラガントガムの０．１質量％水溶液の細菌吸着抑制率は、８６．１％であった。
【００３０】
試験例１
健常男子８名に対し、歯科衛生士による歯面清掃を行った。その日に、錠剤１ｇ（実施例１、比較例１、３）を噛まずになめた。唾液を飲み込まずに１分間なめて（左右３０秒ずつ）、唾液を飲み込むようにした。このサイクルを繰り返した。６回／日（毎食後、１０：００、１５：００、就寝前）に、この操作を繰り返した。２日目も１日目と同様の投与を行った。２日間の投与の後、３日目に、すなわち歯面清掃を行った４８時間後の歯垢量を測定した。歯垢量スコアリングは、１歯５分割法とした。なお、被験者はクロスオーバーとし、ダブルブラインドにて評価した。歯垢形成抑制率（％）は下記の式にて求め、結果を図４に示した。
【００３１】
（数２）
歯垢形成抑制率（％）＝（比較例１での歯垢形成量−評価サンプルでの歯垢形成量）／比較例１での歯垢形成量×１００
【００３２】
図４から、本発明の固形製剤である実施例１に対し、(ａ)及び（ｂ）を同時に適用した比較例３の約１．４倍にもおよぶ優れた歯垢形成抑制効果が得られた。比較例３は、(ａ)及び（ｂ）のいずれも含まない比較例１に比べて歯垢形成抑制効果を示した。
【００３３】
試験例２  香味評価
健常男子３名により、実施例１及び比較例１、２、３で作製した固形製剤の味について下記基準で評価をおこない、表１に示す。
○：良好な香味が感じられた。
×：味にえぐみが感じられた。
【００３４】
その結果、表１に示すように、ポリリン酸又はその塩と、冷涼感を有しない糖アルコールとの組み合わせでは、ポリリン酸又はその塩の温感により味にえぐみが感じられ評価的には×となる。一方、ポリリン酸又はその塩と冷涼感を有する糖アルコールとが同時に溶解する場合、良好な香味が得られることがわかった。
【００３５】
【表１】
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【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】内層と外層を有する固形製剤の断面概略図である。
【図２】３層の積層構造を有する固形製剤の断面概略図である。
【図３】内層と外層を有する固形製剤の断面概略図である。
【図４】トラガントガム及びピロリン酸併用（実施例１）による歯垢形成抑制効果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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