(57)【要約】【課題】  磁気感応性に優れかつ磁気的凝集後も水などの無機の分散媒への再分散性が良好であって、しかも生体物質と非特異的に吸着してその機能を阻害することのない、金属コロイド溶液を提供する。【解決手段】  金属コロイド溶液は、磁気感応性を備えた例えばマグネタイト、コバルトフェライトまたは亜鉛フェライトなどの金属粒子と、該金属粒子を分散する例えば水などの無機の分散媒とによって構成されている。分散媒のｐＨは、０．５〜１０に調節されている。金属粒子の平均粒径は、１０ｎｍ〜２００ｎｍである。金属粒子の飽和磁化は、７０ｅｍｕ／ｇ以上であり、かつ残留磁化は、１０Ｏｅ以下である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁気感応性を備えた金属粒子と、該金属粒子を分散する無機の分散媒とによって構成されていることを特徴とする金属コロイド溶液。
【請求項２】
前記金属粒子は、マグネタイト、コバルトフェライトまたは亜鉛フェライトであることを特徴とする請求項１に記載の金属コロイド溶液。
【請求項３】
前記分散媒は、水であることを特徴とする請求項１または２に記載の金属コロイド溶液。
【請求項４】
前記水のｐＨは、０．５〜１０であることを特徴とする請求項３に記載の金属コロイド溶液。
【請求項５】
前記金属粒子の平均粒径は、１０ｎｍ〜２００ｎｍであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の金属コロイド溶液。
【請求項６】
前記金属粒子の飽和磁化は、７０ｅｍｕ／ｇ以上であり、かつ残留磁化は、１０Ｏｅ以下であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の金属コロイド溶液。
【請求項７】
磁気感応性を備えた金属粒子を析出させる析出工程と、
析出した金属粒子を回収する回収工程と、
回収された金属粒子を無機の分散媒に懸濁する懸濁工程と、
を含むことを特徴とする金属コロイド溶液の作製方法。
【請求項８】
前記分散媒は、水であることを特徴とする請求項７に記載の金属コロイド溶液の作製方法。
【請求項９】
前記水のｐＨは、０．５〜１０であることを特徴とする請求項８に記載の金属コロイド溶液の作製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、磁気感応性を備えた金属コロイド溶液およびその作製方法に関するものであって、詳細には、生体物質の分離等に用いる吸着剤として用いられたり、各種アッセイおよび診断などに好適に用いられたりする金属コロイド溶液およびその作製方法に関するものである。より詳細には、癌温熱療法（磁性流体ハイパーサーミア：Magnetic Fluid Hyperthermia）、核磁気共鳴造影（MRI：Magnetic Resonance Imaging）、ドラッグデリバリーシステム（DDS）、高機能バイオセンサー、有用物質分離精製システム、高機能ファインケミカル、環境負荷低減システムまたは環境ホルモン物質計測システムなどのシステムに好適に用いられ得る金属コロイド溶液およびその作製方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
水を分散媒として用いた金属コロイド溶液では、金属粒子を溶媒中で安定に分散させるために、分散剤として有機物を使用する方法が広く用いられている。例えば、金属コロイド溶液の金属粒子として金または銀などの貴金属を用いる場合、上記有機物としては、油脂、界面活性剤、クエン酸やアルカンチオール系などの有機低分子または高分子などが使用されている。この場合、金属粒子に対する有機物の含有量が数重量％以下であると、安定な金属コロイド溶液を得ることが困難である。
【０００３】
また、金属コロイド溶液の金属粒子が、磁気感応性を示す金属によって構成されている場合、磁気によって粒子間で凝集が起こるため、さらに多量の有機物を使用して金属粒子を分散させる必要がある。
【０００４】
例えば、磁気による凝集を防ぎ、金属コロイド溶液中の金属粒子の分散性を保持するために有機物を用いる例として、金属粒子表面に不飽和脂肪酸を吸着させた酸化鉄超常磁性体微粒子が使用されている（例えば、特許文献１参照）。また、金属粒子表面に界面活性剤を吸着させた水易分散性超微粒子マグネタイトも使用されている（例えば、特許文献２参照）。また、金属粒子表面にデキストランを吸着させた生体材料標識用磁性微粒子も使用されている（例えば、特許文献３参照）。また、酸化鉄超常磁性体微粒子と当該粒子を被覆している不飽和脂肪酸からなる被覆層との間に、ＡｌまたはＳｉ、若しくはＡｌおよびＳｉのいずれかの酸化物或いは水酸化物が存在している酸化鉄超常磁性体微粒子も使用されている（例えば、特許文献４参照）。
【特許文献１】特開平３−２４７５１４号公報（平成３年（１９９１）１１月５日公開）
【特許文献２】特開平２−２０６６９４号公報（平成２年（１９９０）８月１６日公開）
【特許文献３】特開平６−９２６４０号公報（平成６年（１９９４）４月５日公開）
【特許文献４】特開平５−３１０４２９号公報（平成５年（１９９３）１１月２２日公開）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、金属コロイド溶液を生体物質に対して用いた場合、特許文献１および特許文献２に記載の方法では、不飽和脂肪酸や界面活性剤は、標的となる生体物質と非特異的に吸着し、生体物質本来の構造を変性させ、その機能を害する作用がある。そのため、生体物質をターゲットにしている検出、診断または治療の分野においては使用することが困難である。
【０００６】
また、上記特許文献３に記載の方法では、金属粒子表面を覆うデキストラン層が、金属粒子径に対し数十倍もの厚さで存在している。その結果、金属コロイド粒子の粒径が大きくなり、微小な空間での扱いを困難にしている。
【０００７】
また、上記特許文献４に記載の方法では、飽和磁化が５０ｅｍｕ／ｇ程度であるため、各種診断、検出または治療において、それらを精度よく実施することは困難である。
【０００８】
本発明は、上記従来の問題点に鑑みなされたものであって、その目的は、磁気感応性に優れかつ磁気的凝集後も水などの無機の分散媒への再分散性が良好であって、しかも生体物質と非特異的に吸着してその機能を阻害することのない、金属コロイド溶液およびその作製方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記課題に鑑み鋭意検討した結果、磁気感応性を備えた金属粒子に無機の分散媒を添加することによって、有機物を含まずに優れた分散安定性を有する金属コロイド溶液を作製することが可能であることを見出した。本発明の金属コロイド溶液は、磁場を与えた後においても残留磁気による凝集が起こらず、再分散性に優れ、数ヶ月間以上経過した後であっても自然沈降しない、優れた分散安定性を有している。また、本発明の金属コロイド溶液は、例えば酸性調節剤によって分散媒のｐＨを調節することで粒子同士の凝集を制御することができる。
【００１０】
即ち、本発明の金属コロイド溶液は、磁気感応性を備えた金属粒子と、該金属粒子を分散する無機の分散媒とによって構成されていることを特徴としている。
【００１１】
本発明の金属コロイド溶液では、前記金属粒子は、マグネタイト、コバルトフェライトまたは亜鉛フェライトであることが好ましい。
【００１２】
本発明の金属コロイド溶液では、前記分散媒は、水であることが好ましい。
【００１３】
本発明の金属コロイド溶液では、前記水のｐＨは、０．５〜１０であることが好ましい。
【００１４】
本発明の金属コロイド溶液では、前記金属粒子の平均粒径は、１０ｎｍ〜２００ｎｍであることが好ましい。
【００１５】
本発明の金属コロイド溶液では、前記金属粒子の飽和磁化は、７０ｅｍｕ／ｇ以上であり、かつ残留磁化は、１０Ｏｅ以下であることが好ましい。
【００１６】
また、本発明の金属コロイド溶液の作製方法は、磁気感応性を備えた金属粒子を析出させる析出工程と、析出した金属粒子を回収する回収工程と、回収された金属粒子を無機の分散媒に懸濁する懸濁工程と、を含むことを特徴としている。
【００１７】
本発明の金属コロイド溶液の作製方法では、前記分散媒は、水であることが好ましい。
【００１８】
本発明の金属コロイド溶液の作製方法では、前記水のｐＨは、０．５〜１０であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の金属コロイド溶液は、以上のように、磁気感応性を備えた金属粒子と無機の分散媒とによって構成されている。その結果、磁気感応性に優れ、しかも磁気的凝集後も水などの無機の分散媒への再分散性が良好である金属コロイド溶液を提供することを可能にする。また、本発明の金属コロイド溶液は有機物を含まないので、生体物質に対して用いた場合に、生体物質と非特異的に吸着せず、かつ生体物質の機能を阻害しない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明の一実施形態について図１ないし図３に基づいて説明すれば、以下の通りである。
【００２１】
〔金属コロイド溶液の構成〕
本発明の金属コロイド溶液は、磁気感応性を備えた金属粒子と、当該金属粒子を分散する無機の分散媒とによって構成されている。
【００２２】
本明細書中において「磁気感応性」とは、永久磁石によって引き寄せられ得る性質を意味する。つまり、強磁性体と称される物質の特徴であって、一定の磁場を加えることによって磁化が発生し、その後、当該磁化が飽和して飽和磁化となることを意味する。
【００２３】
上記磁気感応性を備えた金属粒子としては、磁気感応性を持つものであればよく、特に限定されるものではない。具体的に、金属粒子は、ＭＦｅ２Ｏ４によって示されるマグネタイト（Ｍ＝Ｆｅ）やコバルトフェライト（Ｍ＝Ｃｏ）であることが好ましい。最も好ましくはマグネタイトである。なお、上記金属粒子は、ＭＦｅ２Ｏ４によって示されるマグネタイトやコバルトフェライトを含んでいればよく、γ−Ｆｅ２Ｏ４などを含んでいても良い。
【００２４】
本発明の金属コロイド溶液では、上記無機の分散媒として、水を用いることが好ましい。更に、上記分散媒は、酸性調節剤を加えることによってｐＨが０．５〜１０に調節されていることが好ましい。また、上記ｐＨは、１〜９に調節されることが更に好ましく、７〜８に調節されることが最も好ましい。
【００２５】
上記酸性調節剤としては、水中にてイオンとして解離し水素イオンを遊離するものであればよく、特に限定されるものではない。具体的には、塩酸、酢酸、硫酸または硝酸を用いることが可能である。
【００２６】
本発明の金属コロイド溶液では、上記金属粒子の平均粒径は特に限定されるものではないが、１０ｎｍ〜２００ｎｍであることが好ましい。なお、金属粒子の粒径が１０ｎｍよりも小さい金属コロイド溶液も作製することは可能であるが、作製コストの面から実用的であるとはいえない。また、金属粒子の平均粒径が２００ｎｍよりも大きい金属コロイド溶液も作製することは可能であるが、この場合、金属コロイド溶液の分散安定性が低下する。上記金属粒子の粒径を測定する方法も特に限定されるものではなく、公知の方法を適宜用いることが可能である。具体的には、動的光散乱法などを用いて測定することが好ましい。
【００２７】
本発明の金属コロイド溶液は、上述したように磁気感応性を備えた金属粒子を含む。上記磁気感応性を備えた金属粒子は、飽和磁化および残留磁化という性質を有する。上記飽和磁化の値は特に限定されるものではないが、７０ｅｍｕ／ｇ以上であることが好ましい。このとき、上記飽和磁化の値は大きいほどよい。例えば、金属粒子としてマグネタイトを用いた場合、飽和磁化の値の上限値は、約９２ｅｍｕ／ｇである。したがって、金属粒子としてマグネタイトを用いた場合、本発明の金属コロイド溶液の飽和磁化の値は９２ｅｍｕ／ｇに近いほどよい。
【００２８】
また、上記残留磁化の値も特に限定されるものではないが、金属粒子の分散性を向上させるためには、１０Ｏｅ以下であることが好ましい。上記残留磁化の値は小さいほど良く、０Ｏｅに近いほどよい。なお、上記飽和磁化および残留磁化の測定方法は、公知の方法を適宜用いることが可能である。
【００２９】
上述したように、本発明の金属コロイド溶液は、磁気感応性を備えた金属粒子と、当該金属粒子を分散する無機の分散媒とによって構成されている。換言すれば、本発明の金属コロイド溶液は、磁気感応性を備えた金属粒子を分散媒中に安定に分散させるための有機物を備えることがない。ここで「有機物を備える」とは、金属粒子に接触し得る様式で、本発明の金属コロイド溶液が有機物を含むことを意味する。なお、具体的に上記有機物としては、デキストラン、各種界面活性剤および各種不飽和脂肪酸などが含まれる。
【００３０】
〔金属コロイド溶液の作製方法〕
本発明の金属コロイド溶液は、以下に記載する１）〜４）の工程にしたがって作製することが可能である。
【００３１】
１）析出工程
２）回収工程
３）懸濁工程
４）除去工程
以下に、上記１）〜４）の工程に関して説明する。
【００３２】
＜１：析出工程＞
析出工程は、磁気感応性を備えた金属粒子を析出させる工程である。その工程として、例えば、上記金属粒子がマグネタイトである場合を例にして説明する。
【００３３】
この工程は、ｐＨがアルカリ性である水にＦｅ３＋とＦｅ２＋とを加えて攪拌することによって、マグネタイトを析出させる工程である。上記ｐＨは、７よりも大きい値であればよく、特に限定するものではないが、９〜１３の範囲内にあることが好ましい。更に上記ｐＨは、１１．５〜１２．５であることがより好ましい。
【００３４】
また、上記水のｐＨをアルカリ性にするためのアルカリ性調節剤としては、水のｐＨをアルカリ性に調節し得るものであればよく、特に限定されるものではない。具体的には、上記アルカリ性調節剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、アンモニア水、炭酸水素アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどを用いることが可能である。
【００３５】
また、上記Ｆｅ３＋の供給源としては、水に溶解してＦｅ３＋を供給し得るものであればよく、特に限定されるものではない。具体的には、塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物を用いることが可能である。また、これらは単独で用いられてもよく２種類以上が併用されてもよい。
【００３６】
上記Ｆｅ２＋の供給源としては、水に溶解してＦｅ２＋を供給し得るものであればよく、特に限定されるものではない。具体的には、塩化鉄（ＩＩ）四水和物または硫酸鉄（ＩＩ）七水和物を用いることが可能である。また、これらは単独で用いられてもよく２種類以上が併用されてもよい。
【００３７】
また、水に加えるＦｅ３＋およびＦｅ２＋のそれぞれの供給源の量は特に限定するものではないが、水中での各々の量が、Ｆｅ２＋≧Ｆｅ３＋となるように加えられることが好ましい。
【００３８】
＜２：回収工程＞
回収工程は、上記１）に記載の工程において析出した金属粒子を回収するための工程である。この工程に用いられる方法としては、金属粒子を回収することが可能な方法であればよく、特に限定されるものではない。具体的には、フィルター濾過法、遠心分離法など公知の方法を用いることが可能である。
【００３９】
フィルター濾過法を用いる場合、そのフィルターは、上記１）に記載の工程において析出した金属粒子の粒子径にあわせて選択されたフィルターであればよく、公知のフィルターを適宜用いることが可能である。
【００４０】
また、遠心分離法を用いる場合、遠心分離の条件は、上記１）に記載の工程において析出した金属粒子を沈殿させることが可能な条件であればよく、特に限定されるものではない。具体的には、３３００ｒｐｍにて５分間の遠心分離を行うことが好ましい。
【００４１】
＜３：懸濁工程＞
懸濁工程は、上記２）に記載の工程において回収された金属粒子に、酸性調節剤によってｐＨが調節された分散媒を加えた後、懸濁する工程である。
【００４２】
ここで用いられる酸性調節剤によってｐＨが調節された分散媒の具体的な組成については、上述したので省略する。
【００４３】
分散媒を加えた後の当該分散媒中の上記金属粒子の濃度は、当該金属粒子が安定して分散し得る濃度であればよく、特に限定されるものではないが、例えば、当該金属粒子を希土類磁石等を用いて引き寄せた場合に容易に引き寄せることができ、かつ希土類磁石を離した場合に容易に再懸濁し得るような濃度であることが好ましい。
【００４４】
また、上記分散媒を上記金属粒子に加える場合、既にｐＨを調節した分散媒を加えてもよいし、ｐＨが未調節な分散媒を金属粒子に加えた後、そこに酸性調節剤を加えてｐＨを調節してもよい。分散媒中の金属粒子の濃度調節を容易に行うためには、既にｐＨを調節した分散媒を金属粒子に加えることが好ましい。
【００４５】
次いで、この工程では、金属粒子を分散媒中に再懸濁させる。再懸濁させる方法は特に限定されるものではなく、公知の方法を適宜用いることが可能である。具体的には、超音波処理などによって再懸濁することが可能である。
【００４６】
＜４：除去工程＞
除去工程は、上記３）に記載の工程で再懸濁されなかった金属粒子を除去する工程である。したがって、上記３）に記載の工程にて、金属粒子が十分に懸濁される場合には、この工程は省略することも可能である。この工程に用いる方法としては、再懸濁されなかった金属粒子を除去することが可能な方法であればよく、特に限定されるものではないが、フィルター濾過法、遠心分離法など公知の方法を用いることが可能である。
【００４７】
フィルター濾過法を用いる場合、そのフィルターは、再懸濁された金属粒子は通過させるが、再懸濁されなかった金属粒子は通過させない程度の目開きを有するフィルターを選択すればよい。このようなフィルターとしては、公知のフィルターを適宜用いることが可能である。そして、上記フィルターを通過させることによって本発明の金属コロイド溶液が得られる。
【００４８】
また、遠心分離法を用いる場合、遠心分離の条件は、再懸濁された金属粒子は沈殿しないが、再懸濁されなかった金属粒子は沈殿するような条件を選択すればよい。具体的には、３３００ｒｐｍにて５分間の遠心分離を行うことが好ましい。そして、沈殿物を除くことによって、本発明の金属コロイド溶液が得られる。
【００４９】
なお、発明を実施するための最良の形態の項においてなした具体的な実施態様および以下の実施例は、あくまでも、本発明の技術内容を明らかにするものであって、そのような具体例にのみ限定して狭義に解釈されるべきものではなく、当業者は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲内で変更して実施することができる。
【００５０】
また、本明細書中に記載された学術文献および特許文献の全てが、本明細書中において参考として援用される。
【実施例】
【００５１】
〔実施例１〕
ｐＨが１１．８である水１００ｍｌに、塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物１．１ｇと塩化鉄（ＩＩ）四水和物０．７８ｇとを溶かした水溶液５０ｍｌを加えて攪拌した。析出した黒色物を３３００ｒｐｍにて５分間の遠心分離を行った後、上澄みを捨て、沈降物を回収した。次に、ｐＨ＝１．１の塩酸水溶液を加えて振り混ぜ、超音波処理を行った後、３３００ｒｐｍにて５分間の遠心分離を行った。その後、上澄みの黒褐色分散液を回収することによって金属コロイド溶液を得た。
【００５２】
〔実施例２〕
ｐＨが１１．８である水１００ｍｌに、塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物１．１ｇと塩化鉄（ＩＩ）四水和物０．７８ｇとを溶かした水溶液５０ｍｌを加えて攪拌した。析出した黒色物を３３００ｒｐｍにて５分間の遠心分離を行った後、上澄みを捨て、沈降物を回収した。次に、ｐＨ＝７〜８の水を加えて振り混ぜ、超音波処理を行った後、３３００ｒｐｍにて５分間の遠心分離を行った。その後、上澄みの黒褐色分散液を回収することによって金属コロイド溶液を得た。
【００５３】
〔実施例３〕
ｐＨが１１．８である水１００ｍｌに、塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物１．１ｇと塩化鉄（ＩＩ）四水和物０．７８ｇとを溶かした水溶液５０ｍｌを加えて攪拌した。析出した黒色物を３３００ｒｐｍにて５分間の遠心分離を行った後、上澄みを捨て、沈降物を回収した。次に、ｐＨ＝４．０の塩酸水溶液を加えて振り混ぜ、超音波処理を行った後、３３００ｒｐｍにて５分間の遠心分離を行った。その後、上澄みの黒褐色分散液を回収することによって金属コロイド溶液を得た。
【００５４】
〔実施例４〕
ｐＨが１１．８である水１００ｍｌに、塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物１．１ｇと塩化鉄（ＩＩ）四水和物０．７８ｇとを溶かした水溶液５０ｍｌを加えて攪拌した。析出した黒色物を３３００ｒｐｍにて５分間の遠心分離を行った後、上澄みを捨て、沈降物を回収した。次に、ｐＨ＝５．０の塩酸水溶液を加えて振り混ぜ、超音波処理を行った後、３３００ｒｐｍにて５分間の遠心分離を行った。その後、上澄みの黒褐色分散液を回収することによって金属コロイド溶液を得た。
【００５５】
〔比較例１〕
マグネタイトＦ（三井金属鉱業株式会社製、ＳＥＭ粒径：１００〜４００ｎｍ）５ｇに、ｐＨが１．１である塩酸水溶液５０ｍｌを加えて振り混ぜ、１０分間超音波処理を行った後、３日間静置した。沈降物をよく振り混ぜ懸濁液とした後、３３００ｒｐｍにて５分間の遠心分離を行った。しかしながら、上澄みは黄色透明溶液であって、コロイド溶液を得ることはできなかった。また、遠心分離の回転速度を半減しても、コロイド溶液を得ることはできなかった。
【００５６】
〔金属粒子、金属コロイド溶液の評価〕
図１に示すように、上記実施例１および実施例２で得られた金属コロイド溶液を乾燥して得られた黒色固形分（金属粒子）は、Ｘ線解析（ＸＲＤ）の結果、Ｆｅ３Ｏ４（マグネタイト）であった。また、その有機物含有量は、ＴＧ／ＤＴＡ（熱重量）分析、元素分析結果によると０．１重量％以下であった。また透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）による測定の結果、金属粒子の粒径は５〜１０ｎｍであった。金属粒子の磁気特性を、振動式磁化測定装置（ＶＳＭ）によって外部磁場を１０ｋＯｅまでかけて測定した。この結果、図２に示すように、金属粒子は、飽和磁化が７０ｅｍｕ／ｇ以上であって、かつ残留磁化がほぼ０Ｏｅである超常磁性微粒子であった。
【００５７】
また、動的光散乱（ＤＬＳ）測定によって金属粒子の粒径を評価した。その結果、実施例１では、図３（ａ）に示すように、平均粒径が２０〜３０ｎｍであり、実施例２では、図３（ｂ）に示すように、平均粒径が１００ｎｍであった。また、金属粒子は、希土類磁石を近づけると吸引されて凝集し、希土類磁石を離すと容易に分散した。なお、上記金属コロイド溶液は、いずれも、室温、静置にて半年間以上、安定に存在した。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明の金属コロイド溶液およびその作製方法は、癌温熱療法（磁性流体ハイパーサーミア：Magnetic Fluid Hyperthermia）、核磁気共鳴造影（MRI：Magnetic Resonance Imaging）、ドラッグデリバリーシステム（DDS）、高機能バイオセンサー、有用物質分離精製システム、高機能ファインケミカル、環境負荷低減システムまたは環境ホルモン物質計測システムなどに好適に用いることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】実施例において、金属コロイド溶液を乾燥して得られた黒色固形分のＸ線解析の結果を示すチャートである。
【図２】実施例において、振動式磁化測定装置を用いて測定した金属コロイド溶液の磁気特性の結果を示すチャートである。
【図３】実施例において、動的光散乱測定によって求められた金属コロイド溶液の平均粒径の結果を示すチャートである。
【図１】
2007084407.tif 000002
【図２】
2007084407.tif 000003
【図３】
2007084407.tif 000004