(57)【要約】【課題】  口臭抑制効果に優れ、胃粘膜障害治療効果の高い医薬または医薬組成物を提供する。【解決手段】  （ａ）健胃剤と、（ｂ）ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤およびプロトンポンプ阻害剤の少なくとも１種とを含有することを特徴とする医薬組成物。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）健胃剤と、（ｂ）ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤およびプロトンポンプ阻害剤の少なくとも１種とを含有することを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒスタミンＨ２受容体拮抗剤またはプロトンポンプ阻害剤を用いた医薬組成物に関する。また、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤またはプロトンポンプ阻害剤を用いた医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤やプロトンポンプ阻害剤は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎、逆流性食道炎、急性胃炎、慢性胃炎、胃粘膜病変、ストレス性潰瘍、胃痛、胸焼け、胃もたれ、むかつきなどの治療に用いられる治療効果の高い薬物である。
【０００３】
そして、これらのヒスタミンＨ２受容体拮抗剤やプロトンポンプ阻害剤を用いた医薬または医薬組成物においては、より優れた治療効果を得るための方法が開発されてきた。例えば、臨床の場において、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤やプロトンポンプ阻害剤を投与後に、安中散、平胃散、小柴胡湯を投与すると、安中散ではヘリコバクター・ピロリ菌が除菌され治療効果が高まるとの報告がある（1996年6月開催第47回日本東洋医学学術総会）。また、特開平05-246848号には、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤、制酸剤、粘膜防御因子強化剤とを含有する医薬組成物が、三者の相乗作用によって胃炎などの胃疾患に対して優れた効果を有するとの記載がある。
【０００４】
他方、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤には苦味があるため、口にあわない製剤が患者のコンプライアンス（服薬遵守）に影響し、患者が服用を怠る原因になりえ、確実な治療効果を得るための弊害になるという問題があった。そこで、特開平6-219939号、特開平8-99904号、特開平10-53538号等の公開公報には、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤の苦味隠蔽方法が示されている。
【０００５】
このように、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤やプロトンポンプ阻害剤を用いた医薬または医薬組成物については、さらに有効な治療効果を得るための方法や苦味を隠蔽してコンプライアンスを改善する方法等が報告されている。
【０００６】
【特許文献１】特開平05-246848号公報
【特許文献２】特開平6-219939号公報
【特許文献３】特開平8-99904号公報
【特許文献４】特開平10-53538号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
胃腸になんらかの障害があったり、胃腸機能が低下している患者では、不快な口臭が発生する場合が多いけれども、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤やプロトンポンプ阻害剤を用いた医薬または医薬組成物を服用しても、口臭発生が抑制されないという問題がある。さらに、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤やプロトンポンプ阻害剤を用いた医薬または医薬組成物を服用した場合には、服用前より口臭が気になる患者が多いという問題もある。このような口臭の発生により、患者のコンプライアンスが低下すると患者が服用時間をずらしたり、正確な回数の服用を行わなくなり、薬物の確実な治療効果を得ることができないという弊害も起こる。
しかしながら、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤やプロトンポンプ阻害剤の服用における口臭を抑制する方法についてはいまだ報告がない。
本発明は、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤、プロトンポンプ阻害剤またはこれらの塩を単独で服用した場合よりも口臭を強力に抑制することができ、ひいては患者のコンプライアンスを改善すことができる医薬組成物または医薬を提供することを目的とするものである。さらには、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤またはプロトンポンプ阻害剤の単独投与よりもすぐれた治療効果を有する医薬や医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤またはプロトンポンプ阻害剤と健胃剤を併用することで口臭を強力に抑制し、また、胃粘膜損傷治癒効果に優れた医薬組成物または医薬としうることを見いだした。本発明はかかる知見に基づいて開発されたものである。
【０００９】
すなわち、本発明は下記（１）〜（７）に掲げる医薬組成物である：
（１）（ｉ）健胃剤と、（ｉｉ）ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤およびプロトンポンプ阻害剤の少なくとも１種とを含有することを特徴とする医薬組成物、
（２）さらに粘膜修復剤及び制酸剤を含有する（１）に記載の医薬組成物、
（３）健胃剤がアニス実、アロエ、茴香、鬱金、烏薬、延命草、黄ごん、黄柏、黄連、加工大蒜、ガジュツ、かっ香、キナ、ホミカ、ショウキョウ、カラムス根、乾薑、枳殻、只実、桂皮、ゲンチアナ、コウジン、厚朴、呉茱萸、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、山椒、山奈、紫蘇子、縮砂、生姜、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、センブリ、蒼朮、蘇葉、大茴香、大黄、竹節人参、丁字、陳皮、唐辛子、トウヒ、ニガキ、ニクズク、人参、薄荷、ヒハツ、白朮、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉、木香、益知、竜胆、良姜、クジン、ゴバイシ、サンザシ、ヨウバイヒ、赤芽柏、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノショウコ、メントール、グルタミン酸塩酸塩、塩化カルニチン、塩化ベタネコールおよびマレイン酸トリメプチンの少なくとも１種である（１）又は（２）に記載の医薬組成物、
（４）（i）アニス実、アロエ、茴香、鬱金、烏薬、延命草、黄ごん、黄柏、黄連、加工大蒜、ガジュツ、かっ香、キナ、ホミカ、ショウキョウ、カラムス根、乾薑、枳殻、只実、桂皮、ゲンチアナ、コウジン、厚朴、呉茱萸、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、山椒、山奈、紫蘇子、縮砂、生姜、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、センブリ、蒼朮、蘇葉、大茴香、大黄、竹節人参、丁字、陳皮、唐辛子、トウヒ、ニガキ、ニクズク、人参、薄荷、ヒハツ、白朮、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉、木香、益知、竜胆、良姜、クジン、ゴバイシ、サンザシ、ヨウバイヒ、赤芽柏、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノショウコ、メントール、グルタミン酸塩酸塩、塩化カルニチン、塩化ベタネコールおよびマレイン酸トリメプチンの少なくとも１種と、（ii）ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤およびプロトンポンプ阻害剤の少なくとも１種と、（iii）粘膜修復剤及び制酸剤、とを含有することを特徴とする医薬組成物、
（５）胃腸薬である（１）から（４）のいずれかに記載の医薬組成物、
（６）ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤がシメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジンおよびその薬学的に許容される塩の少なくとも１種である（１）から（５）のいずれかに記載の医薬組成物、
（７）プロトンポンプ阻害剤がランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール、エソメプラゾールおよびその薬学的に許容される塩の少なくとも１種である（１）から（６）のいずれかに記載の医薬組成物、
（８）粘膜修復剤がグリチルリチン酸又はその塩、甘草又はその抽出物、ショ糖硫酸エステルアルミニウム塩（スクラルファート）、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、アルジオキサ・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ソファルコンおよびＬ−グルタミンの少なくとも１種である（１）から（７）のいずれかに記載の医薬組成物、
（９）制酸剤が乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ヒドロタルサイト、水酸化マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ゲル炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートおよびロートエキスの少なくとも１種である（１）から（８）のいずれかに記載の医薬組成物、
また本発明は、（１０）〜（１１）に記載する医薬である：
（１０）（ｉ）健胃作用を有する成分と、（ｉｉ）ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤およびプロトンポンプ阻害剤の少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬、
（１１）さらに、粘膜修復剤および制酸剤を組み合わせてなる（１０）に記載の医薬。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の健胃剤としては、たとえばアニス実、アロエ、茴香、鬱金、烏薬、延命草、黄ごん、黄柏、黄連、加工大蒜、ガジュツ、かっ香、キナ、ホミカ、ショウキョウ、カラムス根、乾薑、枳殻、只実、桂皮、ゲンチアナ、コウジン、厚朴、呉茱萸、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、山椒、山奈、紫蘇子、縮砂、生姜、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、センブリ、蒼朮、蘇葉、大茴香、大黄、竹節人参、丁字、陳皮、唐辛子、トウヒ、動物胆、ニガキ、ニクズク、人参、薄荷、ヒハツ、白朮、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉、木香、益知、竜胆、良姜、クジン、ゴバイシ、サンザシ、ヨウバイヒ、赤芽柏、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノショウコ等の生薬；カルニチン、ネオスチグミン、ベタネコール、カルプロニウム、トラゾリン等の副交感神経興奮剤；メトクロプラミド、ドンペリドン、スルピリド等の抗ドパミン薬；トリメブチン、メントール、グルタミン酸などを例示することができる。
なかでも、好ましくはアニス実、アロエ、茴香、鬱金、烏薬、延命草、黄ごん、黄柏、黄連、加工大蒜、かっ香、カラムス根、乾薑、枳殻、只実、桂皮、ゲンチアナ、コウジン、厚朴、呉茱萸、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、山椒、山奈、紫蘇子、縮砂、生姜、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、センブリ、蒼朮、蘇葉、大茴香、大黄、竹節人参、丁字、陳皮、唐辛子、トウヒ、動物胆、ニガキ、ニクズク、人参、薄荷、ヒハツ、白朮、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉、木香、益知、竜胆、良姜、メントール、グルタミン酸、カルニチン、ベタネコールまたはトリメプチンであり、より好ましくはグルタミン酸塩酸塩、塩化カルニチン、塩化ベタネコール、マレイン酸トリメプチン、桂皮、唐辛子、人参、木香、生姜、茴香、メントール、只実、黄ごん、黄柏、黄連、アロエ、人参、陳皮である。
【００１１】
なお、健胃剤は１種単独で用いられてもよいし、また２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。健胃剤の形態や性状は特に制限されるものではなく、例えば生薬の場合であれば、慣用されている方法（医薬品原料規格などの公定書に記載されている。）に従って加工した、乾燥した生薬を粉末状にした生薬末；乾燥エキス、エキス末、軟エキス、流エキス、チンキなどの任意の形態にした抽出成分；精油等の形態で用いることができ、生薬以外の健胃剤であれば、塩、光学異性体、水和物等の任意の形態で用いることができる。これらは商業的に市販されているものを用いることもできるし、慣用されている方法によって加工して得ることもできる。
前記健胃剤の使用量は、例えば成人１ 日量で、生薬の場合、生薬末換算で０.０１ 〜１０ｇ 、好ましくは０．１ 〜５ｇ程度になるように使用してもよく、生薬以外の健胃剤の場合、化合物の種類によって一概にはいえないが、通常、成人１日量で、０．００１〜３ｇ、好ましくは、０．１〜２ｇ程度で使用してもよい。
【００１２】
本発明のヒスタミンＨ2 受容体拮抗剤は、例えばシメチジン、ファモチジン、ラニチジン、ロキサチジン、ニザチジンまたはそれらの製薬的に許容される塩（例えば、塩酸ラニチジン、塩酸ロキサチジンアセテート等）が例示でき、これらを一種以上用いることができる。なかでも好ましいのは、シメチジンとファモチジンである。使用量は、治療に通常用いられる範囲、例えば成人１ 日量で１ 〜８００ｍｇで使用できる。具体的には、シメチジンでは、好ましくは１０ 〜８００ｍｇ、より好ましくは４０ 〜４００ｍｇ である。ファモチジンでは、好ましくは１ 〜４０mg 、より好ましくは５ 〜２０mg 、ラニチジンでは、塩酸ラニチジンとして好ましくは５ 〜３００ｍｇ、より好ましくは３０ 〜１５０ｍｇ 、ロキサチジンでは、塩酸ロキサチジンアセテートとして、好ましくは５ 〜１５０ｍｇ 、より好ましくは２５ 〜７５ｍｇである。
【００１３】
本発明のプロトンポンプ阻害剤は、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール、エソメプラゾールまたはこれらの薬学的に許容される塩等が挙げられ、これらを一種以上用いることができる。なかでも好ましくは、ランソプラゾールあるいはオメプラゾールである。使用量は、通常治療で用いられる範囲、例えば成人１ 回当り０.０１ 〜１００ｍｇ用される。具体的には、ランソプラゾールでは、好ましくは０.０１ 〜３０ｍｇ、より好ましくは０.１ 〜１０ｍｇ 、オメプラゾールでは、好ましくは０.０１ 〜２０mｍｇ、より好ましくは０.１ 〜５ｍｇである。
【００１４】
本発明の医薬または医薬組成物では、粘膜修復剤及び制酸剤をあわせて用いることにより、さらに口臭抑制効果または胃粘膜損傷治癒効果が高められる。
かかる粘膜修復剤としては、例えば、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、アルジオキサ・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、グリチルリチン酸またはその塩、甘草またはその抽出物、Ｌ−グルタミン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、塩酸ヒスチジン、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、赤芽柏、延胡索、ショ糖硫酸エステルアルミニウム塩（スクラルファート）、塩酸セトラキサート、ソファルコン、オルノプロスチル、スルピリド、塩酸セトラキサート、ゲファルナート、テプレノン、プラウノトール、アセグルタミドアルミニウム、メチルメチオニンスルフォニウムクロリド、ソファルコンなどを例示することができる。好ましくはアズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、アルジオキサ・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、Ｌ−グルタミン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、甘草又はその抽出物、ショ糖硫酸エステルアルミニウム塩（スクラルファート）、ソファルコン、塩酸セトラキサートであり、より好ましくはグリチルリチン酸またはその塩、甘草又はその抽出物、ショ糖硫酸エステルアルミニウム塩（スクラルファート）、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、アルジオキサ・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ソファルコン、Ｌ−グルタミンである。これらの各成分は１種単独で用いられてもよいし、また２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
【００１５】
粘膜修復剤の使用量は、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤またはプロトンポンプ阻害剤１重量部に対して、粘膜修復剤を好ましくは、０．１〜５０重量部、より好ましくは、０．５〜３０重量部となるように使用できる。例えば成人１ 日用量として、グリチルリチン酸またはその塩や甘草又はその抽出物では、グリチルリチン酸として１０ 〜６００ｍｇ 、好ましくは１０ 〜３００ｍｇ、ショ糖硫酸エステルアルミニウム塩（スクラルファート）は１０ 〜３６００ｍｇ 、好ましくは３００ 〜１０００ｍｇ、アズレンスルホン酸ナトリウムは、０．１〜５０ｍｇ好ましくは０．１〜１０ｍｇ、アルジオキサは、１ 〜４００mg 、好ましくは３０ 〜１００mg、、アルジオキサ・メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは１０ 〜３０００ｍｇましくは１００ 〜１０００ｍｇソファルコンは１〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜７００ｍｇ、Ｌ−グルタミンは１０〜４０００ｍｇ、好ましくは１０〜２０００ｍｇ程度で使用できる。
【００１６】
制酸薬としては、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ヒドロタルサイト、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムおよびケイ酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、アミノ酢酸、ポリアミノメチレン樹脂、ロートエキス、胃ムチン、烏賊骨、石決明、牡蠣等を例示することができる。好ましくはケイ酸アルミン酸マグネシウム、ヒドロタルサイト、水酸化マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、ロートエキス、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物である。尚、これらの各成分は１種単独で用いられてもよいし、また２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
【００１７】
制酸剤の使用量は、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤またはプロトンポンプ阻害剤１重量部に対して０．１〜５０重量部、より好ましくは、０．５〜２０重量部となるように使用できる。制酸剤の１日用量としては、通常１ 日最大分量が好ましくは１ 〜２０ｇ 程度、１ 日最小有効量は０.０１ 〜０.５ｇ程度 である。
【００１８】
本発明の医薬または医薬組成物は、粘膜保護薬、消化薬、吸着薬、収斂薬及び鎮痛鎮痙薬の少なくとも１種をさらに併用することによって、さらに口臭抑制効果、胃粘膜損傷治癒効果が総合的に優れる有用な胃腸薬とすることができる。
【００１９】
粘膜保護薬は、胃粘膜に付着して胃粘膜を刺激から保護して炎症を緩和したり組織を修復する薬物をいい、かかる粘膜保護薬としては、アラビアゴム、トラガント、バレイショデンプン、カッコン、デキストリン等を例示することができる。これらの各成分は１種単独で用いられてもよいし、また２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
【００２０】
消化薬は、澱粉消化酵素、蛋白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消化酵素、ウルソデオキシコール酸、オキシコーラン酸塩酸塩、コール酸、胆汁末、胆汁エキス、デヒドロコール酸、動物胆などを例示することができる。好ましくは澱粉消化酵素、蛋白消化酵素、脂肪消化酵素、又はウルソデオキシコール酸である。尚、酵素としては、例えばジアスターゼ、パンクレアチン、ペプシン、プチアリン、β−ガラクトシダーゼ、アミラーゼ、トリプシン、パパイン、プロテアーゼ、リパーゼ、セルラーゼ、パンクレアチンなどが挙げられ、動物由来、植物由来、さらには微生物由来のものが適宜使用できる。尚これらの各成分は１種単独で用いられてもよいし、また２種以上を任意に組み合わせて使用することもでき、併用する場合の使用量としては、例えば、非酵素消化薬であるウルコデスオキシコール酸であれば０.００１〜０.６ｇ／日の範囲で用いることができる。
【００２１】
吸着薬は、胃内の毒物、ガス、細菌および胃液等の、胃粘膜を刺激する原因となるものを吸着除去することによって、胃を保護するか又は胃障害を防止し改善する薬物をいい、具体的にはケイ酸アルミニウム（天然・合成）やケイ酸マグネシウム（タルク）等のケイ酸塩、胃内又は胃内壁に付着したガス気泡を吸着してガスを除去するジメチルポリシロキサン、胃液の酸を直接吸着し排出する陰イオン交換樹脂、カオリン、ペクチン、薬用炭等を例示することができる。好ましくはジメチルポリシロキサンである。これらの各成分は１種単独で用いられてもよいし、また２種以上を任意に組み合わせて併用でき、併用する場合の使用量としては、例えば、ジメチルポリシロキサンであれば０.０１〜０.５ｇ／日の範囲で用いることができる。
【００２２】
収斂薬は、胃粘膜表面に作用して蛋白質を結合沈殿させて不溶性の被膜を形成することによって収斂作用を呈し、胃の炎症の拡大を阻止する薬物をいい、かかる薬物成分としては、次サリチル酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次硝酸ビスマスおよび次没食子酸ビスマス等のビスマスの塩基性塩類；タンニン酸、タンニン酸アルブミン、並びにタンニン酸を含む種々の生薬（アセンヤク、ゲンノウショウコ等）を挙げることができる。これらの各成分は１種単独で用いられてもよいし、また２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
【００２３】
鎮痛鎮痙剤は、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸エチル、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルスコポラミン、延胡索、甘草、厚朴、芍薬、臭化チメピジウム、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化メチルアトロピン、臭化メチル−ｌ−ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ロートエキス、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロート根総アルカノイドクエン酸塩等を例示することができる。好ましくは臭化メチルスコポラミン、臭化チメピジウム、臭化メチルアトロピンである。これらの各成分は１種単独で用いられてもよいし、また２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
【００２４】
これら粘膜保護薬、消化薬、吸着薬または鎮痛鎮痙薬の各成分を１種単独で併用してもよいし、また２種以上を任意に組み合わせて併用することもできる。本発明の効果が高められることから、吸着薬または粘膜保護薬の併用が好ましい。
【００２５】
本発明の組成物は、上記成分に加えて、他成分として通常当業界で使用される充填剤、増量剤、結合剤、補形剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、徐放化剤などの希釈剤や賦形剤を配合することもできる。その他、製剤の剤型などに応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、可溶化剤、等張化剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、増粘剤、ゲル剤、硬化剤、吸収剤、粘着剤、弾性剤、可塑剤、吸着剤、香料、着色剤、矯味剤、抗酸化剤、保存剤、保湿剤、遮光剤、光沢剤、帯電防止剤、コーティング剤などを用いることもできる。具体的には、賦形剤として、ショ糖、炭酸カルシウム、乳糖、コーンスターチ、マンニトール、Ｄ−ソルビトール、結晶セルロース、エリスリトール、白糖など；結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプンなど；崩壊剤として、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋化ポリビニルピロリドンなど；滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど；香料としては、ｌ−メントール、バニリン、レモン油、ケイヒ油、ハッカ油などのフレーバーや芳香油を例示することができる。
【００２６】
さらに本発明の組成物は、本発明の効果を妨げないことを限度として、必要により他の生理活性成分や薬理活性成分を配合することもできる。かかる成分としては、具体的に鎮痛薬、抗炎症薬、整腸薬、止しゃ薬、便秘薬または抗生物質などを例示することができる。
【００２７】
また、必要に応じて、ビタミン類を配合することができる。かかるビタミン類としては、ビタミンＣ類、ビタミンＢ１類、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ12類、ビタミンＢ２類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＡ類等が例示でき、具体的にはチアミン、ジセチアミン、ビスチアミン、チアミンジスルフィド、ベンフォチアミン、プロスルチアミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、シコチアミン、オクトチアミン、アリチアミン、チアミンプロピルジスルフィド、チアミンテトラヒドロフルフリルジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル、塩酸ヒドロキソコバラミン、コハク酸ｄ-α-トコフェロール、コハク酸ｄl-α-トコフェロール、コハク酸ｄl-α-トコフェロールカルシウム、ビスブチアミン、ビスイブチアミン、チアミンモノホスフェイトジスルフィド、チアミンピロリン酸、シコチアミン、ピリドキシン、ピリドキサール、メコパラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、ビタミンＡ油、肝油、強肝油、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、ビオチン、ニコチン酸類（ニコチン酸、ニコチン酸アミド、イノシトールヘキサニコチネートなど）、パントテン酸類（パンテノール、パントテン酸またはその塩等）が挙げられる。
これらのビタミン類の投与量は特に制限されないが、一日投与量に換算した場合を例に挙げると、ビタミンＡ類では２５〜５０００I.U.（適宜ビタミンＡとして換算）、ビタミンＢ１類では０.１〜３００ｍｇ（分子構造により、適宜、硝酸チアミン、チアミンジスルフィド、塩酸チアミン又はフルスルチアミンとして換算）、ビタミンＢ12類では０.１〜２０００μｇ（適宜ヒドロキソコバラミンとして換算）、ビタミンＣ類では５〜５０００ｍｇ（アスコルビン酸として換算）、ビタミンＥ類では１〜１０００ｍｇ（適宜コハク酸dl-α-トコフェロールとして換算）、ニコチン酸類では１〜５００ｍｇを例示することができる。
【００２８】
また必要に応じて、アミノエチルスルホン酸、カフェイン類、γ−オリザノール、カフェイン、無水カフェイン、Ｌ−システイン、Ｌ−塩酸システイン、グルクロラクトン、グルクロン酸アミド、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、オロチン酸、無機塩類などを配合することができる。
【００２９】
本発明の医薬または医薬組成物は、通常、経口投与され、経口投与可能な種々の剤型に調製することが好ましい。具体的には錠剤、咀嚼剤（チュアブル剤）、丸剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤等の固形製剤；水溶液剤、油性液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などの液体製剤の剤型を挙げることができる。なお、錠剤はコーティング錠、２重錠などの多層錠の形態を有していても良い。
【００３０】
これらの剤型への製剤化は、その製剤形態に応じて、慣用の方法により行うことができ、各種の形態の製剤を調製することができる（「製剤の単位操作と機械」(株)廣川書店より平成１年11月10日発行）。
【００３１】
本発明の医薬組成物の１回投与あたりの用量または本発明の医薬の投与形態もしくは方法は、年齢、体重、性別、改善すべき症状やその程度などに応じて適宜調整することができるが、通常は本発明の組成物または医薬に使用される薬物が通常投与される用量を考慮して用いられる。
【００３２】
本発明の医薬または医薬組成物は、胃炎や胃潰瘍、胃のむかつき等の胃腸症状の改善に優れているから、かかる効果に応じたあらゆる用途に用いることができるが、特に胃腸薬としての利用が有用である。
【００３３】
本発明の医薬または医薬組成物は、健胃剤をヒスタミンＨ２受容体拮抗剤またはプロトンポンプ阻害剤とともに用いることによって、口臭が強力に抑制され、胃粘膜損傷治癒効果が高まるという知見に基づくものである。従って、本発明では、（ａ）健胃剤と（ｂ）ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤またはプロトンポンプ阻害剤の少なくとも１種とを含有する医薬組成物、ａ）健胃剤と（ｂ）ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤またはプロトンポンプ阻害剤の少なくとも１種を組み合わせてなる医薬が提供される。
本発明の医薬または医薬組成物は、（ａ）健胃剤と（ｂ）ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤またはプロトンポンプ阻害剤の少なくとも１種を含有する医薬組成物として投与してもよいし、組み合わせてなる医薬として（ａ）健胃剤と（ｂ）ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤またはプロトンポンプ阻害剤の少なくとも１種を各別の製剤として調整したものを同時に投与したり、時間をおいて投与してもよい。粘膜修復剤および制酸剤をともに用いる場合にも同様であり、（ａ）健胃剤、（ｂ）ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤またはプロトンポンプ阻害剤の少なくとも１種、粘膜修復剤および制酸剤を含有する医薬組成物を用いてもよく、組み合わせてなる医薬として、（ａ）健胃剤と制酸剤の配合剤及び（ｂ）と粘膜修復剤の配合剤との組み合わせ、（ａ）と粘膜修復剤の配合剤及び（ｂ）と制酸剤の配合剤との組み合わせ、（ａ）健胃剤を含有する製剤及び（ｂ）と粘膜修復剤と制酸剤の配合剤との組み合わせ、（ａ）健胃剤と粘膜修復剤と制酸剤の配合剤及び（ｂ）を含有する製剤との組み合わせ等、製剤を組み合わせて同時に投与したり時間をおいて投与してもよい。
【実施例】
【００３４】
以下、本発明を実施例によって更に詳細に説明するが、本発明は当該実施例に何ら限定されるものではない。
【００３５】
＜実施例＞
処方例１  錠剤（成人１日服用量９錠中）
ケイヒ乾燥エキス末     ４３５ｍｇ
ニンジン乾燥エキス末  ３００ｍｇ
シメチジン   ３００ｍｇ
アルジオキサ     １５０ｍｇ
ロートエキス      ５ｍｇ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム   ２００ｍｇ
Ｌ−グルタミン  ４０５ｍｇ
Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース    ５００ｍｇ
結晶セルロース     ２１５ｍｇ
乳糖    ７１０ｍｇ
甘味料（ステビア）  ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム   ６０ｍｇ    
合  計         ３３００ｍｇ
日本薬局方製剤総則、錠剤の項に準じて上記処方の錠剤を製造した。
処方例２  錠剤（成人１日服用量９錠中）
塩化カルニチン    ３００ｍｇ
ファモチジン    １５ｍｇ  
Ｌ−グルタミン    ３００ｍｇ
アズレンスルホン酸ナトリウム   ２ｍｇ
ウルソデスオキシコール酸    １５ｍｇ
脂肪分解酵素（リパーゼＡＰ６）  ４５ｍｇ
炭酸水素ナトリウム     ６００ｍｇ
炭酸マグネシウム      ６０ｍｇ
乾燥水酸化アルミニウムゲル     １８０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ９００ｍｇ
ステビア    １０ｍｇ
香料       ４ｍｇ
結晶セルロース      ９７９ｍｇ
乳糖      １０００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ９０ｍｇ    
合  計     ４５００  ｍｇ
日本薬局方製剤総則、錠剤の項に準じて上記処方の錠剤を製造した。
処方例３  錠剤（成人１日服用量９錠中）
ｌ−メントール      ２ｍｇ
レモン油   ３ｍｇ
シメチジン      ３００ｍｇ
アルジオキサ・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム  ３００ｍｇ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム    ７００ｍｇ
水酸化マグネシウム      ５００ｍｇ
ジメチルポリシロキサン   １２０ｍｇ
ラクツロース     ６６０ｍｇ
β−カロチン    １ｍｇ
リボフラビン     １ｍｇ
Ｄ−マンニトール     5８１ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ３７５ｍｇ
結晶セルロース     ３４２ｍｇ
アスパルテーム      １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    １４.５ｍｇ       
合  計   ３９００ｍｇ
日本薬局方製剤総則、錠剤の項に準じて上記処方の錠剤を製造した。
処方例４  顆粒剤（成人１ 日服用量３包中）
オウレン乾燥エキス末  ５００ｍｇ
オウバク乾燥エキス末  ５００ｍｇ
ｌ−メントール    １５ｍｇ
シメチジン     ２４０ｍｇ
アルジオキサ  ３００ｍｇ
ジヒドロキシアルミニウムアセテート  ７８０ｍｇ
結晶セルロース １０００ｍｇ
乳糖   １０１５ｍｇ
マンニトール    ５００ｍｇ
ヒ ドロキシプロピルセルロース １５０ｍｇ
合 計  ５０００ｍｇ
日本薬局方製剤総則、顆粒剤の項に準じて上記処方の顆粒剤を製造した。
処方例４  顆粒剤（成人１ 日服用量３包中）
ニンジン末  １０００ｍｇ
カンゾウ乾燥エキス末  ３００ｍｇ
チンピ乾燥エキス末  ５００ｍｇ
シメチジン   ３００ｍｇ
スクラルファート １５００ｍｇ
合成ヒドロタルサイト    ７００ｍｇ
ステビア    １５ｍｇ
結晶セルロース ９００ｍｇ
デンプン ３０２ｍｇ
マンニトール    ２８５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １９８ｍｇ
合 計  ６０００ｍｇ
日本薬局方製剤総則、顆粒剤の項に準じて上記処方の顆粒剤を製造した。
処方例５      錠剤（成人１ 日服用量９錠中）
塩化カルニチン  １５０ｍｇ
キジツ乾燥エキス末  ５００ｍｇ
オウレン乾燥エキス末 ５００ｍｇ
ソファルコン １５０ｍｇ
ファモチジン  ２０ｍｇ
アズレンスルホン酸ナトリウム  ６ｍｇ
沈降炭酸カルシウム  ３００ｍｇ
ニコチン酸アミド  ５ｍｇ
結晶セルロース  ８００ｍｇ 
デ ンプン   ９４０ｍｇ
乳糖  ４９７ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １２ｍｇ
合計  ４０００ｍｇ
日本薬局方製剤総則、錠剤の項に準じて上記処方の錠剤を製造した。
処方例６      顆粒剤（成人１ 日服用量３包中）
ケイヒ乾燥エキス末   ５００ ｍｇ
カンゾウ乾燥エキス末   ４９０ ｍｇ
ランソプラゾール  １５ｍｇ
合 成ヒドロタルサイト ７００ｍｇ
スクラルファート  １０００ｍｇ
マレイン酸トリメプチン  ３００ｍｇ
ビタミンＢ1        ２５ｍｇ
結晶セルロース １０００ｍｇ
デンプン ４５５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース   １５００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  １５ｍｇ
合 計 ６０００ｍｇ
日本薬局方製剤総則、顆粒剤の項に準じて上記処方の顆粒剤を製造した。
処方例７      顆粒剤（成人１ 日服用量３包中）
ケイヒ乾燥エキス末  １０００ｍｇ
メントール    ２０ｍｇ
ランソプラゾール１５ｍｇ
ソファルコン １５０ｍｇ
炭酸水素ナトリウム    １８００ｍｇ
スクラルファート  １０００ｍｇ
結晶セルロース １２００ｍｇ
乳糖  ６３５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １８０ｍｇ
合 計 ６０００ｍｇ
日本薬局方製剤総則、顆粒剤の項に準じて上記処方の顆粒剤を製造した。
処方例８      顆粒剤（成人１ 日服用量３包中）
アロエ末  １５０ｍｇ
オウゴン乾燥エキス末  ５００ｍｇ
塩化カルニチン  １００ｍｇ
ｌ−メントール  ２０ｍｇ
シメチジン  ３００ｍｇ
水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物 ５００ｍｇ
アルジオキサ  ３００ｍｇ
カンゾウ乾燥エキス末    ５００ｍｇ
次炭酸ビスマス ５００ｍｇ
乳糖  ６００ｍｇ
結晶セルロース １０００ｍｇ
デンプン  １３８０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １５０ｍｇ
合 計 ６０００ｍｇ
日本薬局方製剤総則、顆粒剤の項に準じて上記処方の顆粒剤を製造した。
【００３６】
＜試験例＞
口臭抑制試験
実施例及び比較例の調整
ファモチジンと、ウイキョウ乾燥エキス末、塩化カルニチン、ケイヒ乾燥エキス末またはメントール（健胃剤）、およびアルジオキサ（粘膜修復剤）、合成ヒドロタルサイト（制酸剤）を用いて錠剤を調製した。具体的には、上記成分にヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースおよび乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白糖をそれぞれ表１の記載の割合で添加して、常法に従って打錠し、比較例１及び実施例１〜４の錠剤を得た。同様にファモチジン６ｍｇの代わりにランゾプラゾール１５ｍｇとし、結晶セルロース４００ｍｇを３９１ｍｇとした以外はすべて同じ処方、同じ方法により、比較例２及び実施例５〜８を得た。
【００３７】
【表１】
2007084577.tif 000002
【００３８】
試験方法
代表的ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤であるファモチジン若しくはランソプラゾール、および、ウイキョウ乾燥エキス末、塩化カルニチン、ケイヒ乾燥エキス末若しくはメントール（健胃剤）の口臭抑制効果を胃痛を感じるボランティアの被験者３０名によって試験した。
被験者は、試験第一日目の昼食直後に比較例１または比較例２、実施例１〜８のいずれかの製剤を服用し、昼食３時間後に５０ｍｌの水で洗口した後、洗口直後に容量２Lのポリエチレン袋（（株）大洋社製ポリエチレン袋＜厚さ0.04m/m、巾230m/m、長さ320m/m＞）に呼気を回収した。試験第二日目も昼食直後に比較例１または比較例２、実施例１〜８のいずれかの製剤を服用し、昼食３時間後に、同様にして呼気を収集した。
回収した呼気は、袋から注射筒を用いて60mLのガスを分取し、ニオイセンサー（COSMOS社製  XP-329）を用いて呼気中のニオイレベルを測定した。第１日目と、実施例または比較例を服用した各試験日のニオイレベルの変化量の平均値を算出し、表２及び表３に示す。
【００３９】
【表２】
2007084577.tif 000003
【００４０】
【表３】
2007084577.tif 000004
【００４１】
試験の結果からわかるように、比較例の製剤（比較例１または２）では、食後３時間経過後の呼気のニオイレベルが高値を示すが、本発明の製剤（実施例１〜８）では、第１日目および第２日目ともにニオイレベルが低値に抑制されている。本発明の製剤では、口臭の発生が抑制されておりファモチジンまたはオメプラゾール単独服用に比較して口臭の抑制効果が高いことが認められた。
【００４２】
このような結果から、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤またはプロトンポンプ阻害剤といった胃炎や胃潰瘍に有用な薬物に健胃剤をともに含有した本発明の医薬組成物によれば、ニオイレベルが有意に抑制され、口臭を強力に抑制できることが判明した。また、かかる効果は、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤またはプロトンポンプ阻害剤と健胃剤とを含有する医薬組成物のみならず、これらを同時に投与、あるいは時間をおいて投与した場合にも同様である。
【００４３】
胃粘膜損傷試験
実施例及び比較例の調整と試験方法
２４時間絶食したウイスター系雄性ラット（体重１４０〜１８０ｇ）に、表４に記載した投与量となるように比較例３または４及び実施例９〜１１の製剤を強制的に経口投与した。さらに、１時間後に２００mg／５ml／kg投与量で、アスピリン溶液（０．１５N塩酸、１％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液）を強制経口投与した。アスピリン経口投与３時間後に胃を摘出し、大弯に沿って縦切した後進展し、中性緩衝１％ホルマリンにて固定した。粘膜に発生した損傷部分を画像解析して面積を測定した。試験は、１群を５匹として、群毎の面積平均値を表４に示す。なお、表４に示した各薬物の投与量は、ラット体重あたりの各薬物の投与量を示し、投与液量としては５ｍｌ（０．５％メチルセルロース水溶液）/ｋｇとなるように投与し試験を行った。
【００４４】
【表４】
2007084577.tif 000005
【００４５】
試験の結果から、シメチジン、粘膜修復剤および制酸剤の投与によってアスピリンによる胃粘膜の潰瘍面積が減少しているが、さらにケイヒ乾燥エキス末、オウレン乾燥エキス末またはｌ−メントールをともに配合した製剤では、胃粘膜潰瘍面積の減少がより顕著に認められた。ケイヒ乾燥エキス末、オウレン乾燥エキス末、ｌ−メントールには、胃粘膜障害治療効果がないか、またはあったとしても弱い効果しかないにもかかわらず、シメチジンと組み合わせることによって、顕著に胃粘膜障害治療効果が増強されていることが示された。
【００４６】
本発明では、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤またはプロトンポンプ阻害剤とともに健胃剤を用いることによって、口臭を強力に抑制することができる。したがって、コンプライアンスに悪影響を与えない医薬または医薬組成物を提供することができる。また、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤またはプロトンポンプ阻害剤とともに健胃剤を用いた医薬または医薬組成物は、胃粘膜障害を抑制する効果が増強され、治療効果の高い医薬または医薬組成物である。