(57)【要約】【課題】無支持体の18F標識アミノ酸O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-Tyrosineの前駆体の製造方法。【解決手段】  下記化学式１で示した化学構造からなる合成した18F標識アミノ酸O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-Tyrosineの前駆体の製造方法であり、式中Ｒ1はarylalkyl基、Ｒ2はcarboxyl基で、さらにＲ3 はp-tosyloxy，methane sulfonyloxy基若しくはrifluoromethanesulfonyloxy基又は臭素(Br)基である。【化１】2007106722.tif 00000518F 標識O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-Tyrosineの前駆体。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式で表される、18F標識アミノ酸O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-Tyrosineの前駆体の製造方法。
【化１】
2007106722.tif 000004
Ｒ1は、カルボキシル機能基の保護基で、arylalkyl基であり；
Ｒ2は、アミノ機能基の保護基で、carboxyl基であり；
Ｒ3は離脱基で、p-tosyloxy，methane sulfonyloxy基若しくはtrifluoromethanesulfonyloxy基又は臭素基である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アミノ酸追跡剤（トレーサー）として、人体を対象とする腫瘍のポジトロンＣ  Ｔ(ＰＥＴ)に使用される18Ｆ標識アミノ酸O-(2-[18F]fluoroethy  l)-L-Tyrosineに関する
【背景技術】
【０００２】
O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-Tyrosineのこれらの用途のための提供について、Wester等(J. Nucl. Med. 1999;40:205-212)及びHamacher等(Appl. Radiat. Isot. 2002;57:853-856)によってその製造方法が開発されている。
【０００３】
しかしながら、彼らの方法には何れも高速液体クロマトグラフィー（high performance liquid chromatography, ＨＰＬＣ）を用いて混合物を分離して精製する過程があるために、扱い難いだけでなく自動化する上でも困難がある。このHPLCによる精製分離に対してオペレーターは高純度のO-(2-[18F]fluoroethyl)-L-Tyrosineの品質を維持するため、必ず適当な反応時点でバルブを反応物収集瓶から精製品瓶に切り替えて精製品の収集が終了次第、またバルブを復帰させる操作を繰り返さなければならない。本発明が使用する合成物は、合成したままの出発物質なので合成するのも易いし、それに樹脂とシリカコラムで分離させて精製することによりＨＰＬＣ分離過程の複雑さを減らし、合成反応時間も効率的に短縮できる。
【非特許文献１】H.J.Wester, M.Herz, W.Weber, P.Heiss, R.Senekowitsch-Schmidtke, M.Schwaiger and G.Stocklin, Synthesis and radiopharmacology of O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-Tyrosine for tumor imaging. J. Nucl. Med. 40, 205-212 (1999).
【非特許文献２】K.Hamacher and H.H.Coenen, Efficient routine production of the 18F-labelled amino acid O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-Tyrosine, Appl. Radiat. Isot. 57, 853-856 (2002).
【特許文献１】特表２００３−５１１４５７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、新しいO-(2-[18F]fluoroethyl)-L-Tyrosineの合成化合物の前駆体t-BOC-(O-tosyloxyethyl)-L-Tyr-OBzl（式１）に関する新しい合成方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-Tyrosineの前駆体の合成。O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-Tyrosineの前駆体合成方法においては：
（１）まずEthylene glycol-1,2-ditosylateを用意する。
ethylene glycol及びtoluenesulfonyl chlorideをpyridineの溶液に溶解し、低温で二三日程度反応させ、その溶液を常温に戻して固体化させて、最後に結晶させて精製することによりethylene glycol-1,2-ditosylate精製品が得られた。
【０００６】
（２）t-Boc-(O-tosyloxyethyl)-L-Tyr-Obzlの合成。
t-Boc-L-Tyr-Obzlをethylene glycol-1,2-ditosylate並びにpotassium carbonateに加えてacrylonitrileの溶液に溶解して、攪拌しながら９０℃まで加熱して四時間程度反応させる。反応終了後、溶剤を除去してChloroformで抽出することにより固体残留物を得て、column chromatographyに通して純粋のt-Boc-(O-tosyloxyethyl)-L-Tyr-Obzlが得られる。
【発明の効果】
【０００７】
O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-Tyrosineを合成するため、最初にラベルした合成物（つまり前駆体）を用意する。このステップは放射線被爆に懸念する必要がないので、放射線遮蔽エリアで行う必要はなく、一般的な化学実験室設備で操作することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下において本発明の実施例を説明する：
実施例：18Fの前駆体t-BOC-(O-tosyloxyethyl)-L-Tyr-Obzlを合成する方法。
１．Ethylene glycol-1,2-ditosylateの製造：
（１）toluenesulfonyl chloride (TsCl) １７ｇ (F.W.=190.65，0.089 mol)を採取して、pyridine ２０ ｍＬを入れた三角フラスコ（Ａ）中に加える。
（２）ethylene glycol １．１ ｍＬ (F.W.=62.07，0.018 mol)を取って、pyridine ３０ ｍＬを入れた三角フラスコ（Ｂ）中に加える。
（３）ドライアイス-アセトン溶液の温度で（約−３０℃）、三角フラスコ（Ａ）の溶液を（Ｂ）に加えて、直ちに三角フラスコを−１８℃に置き、２〜３日間反応させる。
（４）反応完了後、氷水と砕氷を入れた５００ ｍＬのビーカーに、三角フラスコ（Ｂ）の反応物を加えて攪拌すると白い固体が析出する。
（５）適量の1N HClを上記のビーカーに入れて、ＰＨ６〜７に調整する。
（６）濾過によって白い固体が得られた後、methylene chlorideとnormal hexaneの混合溶液中で再結晶化させて精製すると収率８０％でethylene glycol-1,2-ditosylate ５．３３ ｇが得られた。
【化２】
2007106722.tif 000002
ethylene glycol-1,2-ditosylateの合成反応式。
２. t-BOC-(O-tosyloxyethyl)-L-Tyr-Obzlの製造：
t-BOC-L-Tyr-Obzlを原料として、t-BOC-(O-tosyloxyethyl)-L-Tyr-Obzlを合成する反応過程は以下の化学式３の通りである：
【化３】
2007106722.tif 000003
t-BOC-L-Tyr-Obzlを原料としてt-BOC-(O-tosyloxyethyl)-L-Tyr-Obzlを合成する反応式。
(１) N-tert-butyloxycarbonyl- L-tyrosine benzylester (t-BOC-L-Tyr-OBzl) ４５０ｍｇ ( F.W.=361, 1.24 mmol )を２０ ｍｇの potassium carbonateと１．３８４ｇの ethylene glycol-1,2- ditosylate (F.W.=370.35，3.73 mmol)を容量５０ ｍＬの丸底フラスコに入れて、更に２５ ｍＬの anhydrous acetonitrileを加えて９０℃で３．５時間程度攪拌する。
（２）反応終了後、回転する蒸発器（Rota vapor）で溶剤を蒸発させていって、更にchloroformで抽出を行う (5ｍＬ × ３)。Chloroform抽出物を取り出して、負圧の下で溶剤を除去する。
（３）最小量のmethylene chlorideで残留物を溶解して、シリカゲルコラムでクロマトグラフィーを行う；移動相に関する初期条件は１００％のＣＨ2Ｃｌ2で、ethylene glycol-1,2-ditosylateが流出した後、移動相をＣＨ2Ｃｌ2／CHCl3＝１／１に変更すると粗精製物が溶離され出したので、更に減圧して乾燥させて固体状の粗精製物が得られた。
（４）この粗精製物を最小量のＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨＣｌ3＝８／２の溶解溶剤でシリカゲルコラムのクロマトグラフィーを行う。移動相に関する初期条件はＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨＣｌ3＝８／２（０．１％ triethyl amine）を加えると油状の淡い黄色物質(３９８ ｍｇ)として純粋な
N-tert-butyloxycarbonyl-(O-tosyloxyethyl)-L-tyrosine  benzylester (t-BOC-(O-tosyloxyethyl)-L-Tyr-OBzl)が溶離され、２塩化メチルと自身のアルキル溶液の中で再結晶して精製すると融点が８５〜８６℃で、収率６０．１％の白色の固体が得られた。
（５）Nuclear Magnetic Resonance (NMR)：t-BOC-(O-tosyloxyethyl)-L-Tyr-OBzl 20 ｍｇを採取し、０．６ｍＬ CDCl3に溶解して1H-NMR spectrum（化学式３）を測定する。1H NMR (CDCl3) δ7.80 (d, 2H, J=8.4 Hz, Haryl), 7.31 (m, 7H, Haryl), 6.89 (d, 2H, J=8.4 Hz, Haryl), 6.62 (d, 2H, J=8.4 Hz, Haryl), 5.15 (d, 1H, 12.2 Hz, CH of benzyl), 5.08 (d, 1H, 12.2 Hz, CH of benzyl), 4.92 (d, 1H, J=8.0Hz, NH), 4.54 (m, 1H, CH), 4.33 (t, 2H, J=4.6 Hz, CH2), 4.07 (t, 2H, J=4.6 Hz, CH2), 2.99 (d, 2H, J=5.8 Hz, CH2 of Tyr), 2.43 (s, 3H, CH3 of toluene), 1.39 (s, 9H, CH3 of t-BOC)。
（６）元素分析：t-BOC-(O-tosyloxyethyl)-L-Tyr-Obzlの分子式は、C30H35NO8Sで、元素分析計算値はC, 63.27; H, 6.15; N, 2.46、実測値は：C, 63.34; H, 5.62; N, 2.33であった。