(57)【要約】      （修正有）【課題】胃酸分泌抑制剤、抗潰瘍剤等の医薬品の提供。【解決手段】下記式（Ｉ）で示される、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのアルカリ金属塩を含有する。2007106769.tif 000017（ここで、Ａ+は、イソプロピルアンモニウムイオン等を示す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩（V）、および０．２％以下の量の２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（VI）を含有する、胃酸分泌抑制剤。
【請求項２】
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩（V）、および０．２％以下の量の２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（VI）を含有する、胃酸に起因する疾患の治療および/または予防剤。
【請求項３】
胃酸に起因する疾患が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流性食道炎、胃食道逆流症、咽喉頭異常、Barrett食道、NSAID潰瘍、胃炎、胃出血、消化管出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、ストレス潰瘍、胃過酸症、消化不良、胃不全、高齢者潰瘍、難治性潰瘍、急性胃粘膜病変、胸焼け、歯ぎしり、胃痛、胃もたれ、顎関節症または胃びらんである、請求項２に記載の治療および／または予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１）胃酸分泌抑制剤、抗潰瘍剤等の医薬として有用な２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのアルカリ金属塩の製造方法、ならびに（２）その製造中間体である２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとアミンとの塩およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのアルカリ金属塩は、胃酸分泌抑制作用を有するので、抗潰瘍剤等として有用であることが知られている（たとえば、特許文献１参照）。
【０００３】
プロトンポンプ阻害剤の１つであるオメプラゾールとアミンとの塩は知られているものの（たとえば、特許文献２、３、４参照）、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとアミンとの塩は知られていない。
【０００４】
また、オメプラゾールなどをはじめとする種々のプロトンポンプ阻害作用を有する化合物とアミンとの塩の結晶化工程が、不純物の除去等に有用であることは知られていない。
【０００５】
さらに、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとアミンとの塩から、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩を得る方法も知られていない。
【０００６】
他方、不純物である、（２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール）(以下、単に「スルホン体」という。)の含量を、０．８２％〜０．３０％にまで低減させる、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩の製造方法は知られている（たとえば、特許文献５参照）。
特許文献１：米国特許公報第５，０４５，５５２号
特許文献２：国際特許公開パンフレット  ＷＯ０３／７４５１４号
特許文献３：国際特許公開パンフレット  ＷＯ９４／２７９８８号
特許文献４：欧州特許公開公報第１２４４９５号
特許文献５：欧州特許公開公報第１０００９４３号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
抗潰瘍剤として有用な、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造の最終工程において、酸化剤としてｍ−クロロ過安息香酸などを用いた場合、当該化合物のスルホン体である（２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール）が不純物として含まれることがある。
【０００８】
このスルホン体は分離精製が難しいため、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの回収率がよく、かつ、当該化合物のスルホン体をより効率的に除去することができる、新たな精製方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、精力的に研究を重ねた結果、上記課題である、このスルホン体を効率よく除去する精製方法およびこの精製方法に有用な２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとアミンとの塩を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明の第一の態様では、
〔１〕下記式（Ｉ）で表される塩：
【００１１】
【化１】
2007106769.tif 000002
【００１２】
（ここで、Ａ+は、イソプロピルアンモニウムイオン、sec−ブチルアンモニウムイオンまたはシクロペンチルアンモニウムイオンを示す。）、
を提供する。
【００１３】
また、本発明の別の態様では、
〔２〕下記式（II）で表される塩：
【００１４】
【化２】
2007106769.tif 000003
と、
【００１５】
〔３〕下記式（III）で表される塩：
【００１６】
【化３】
2007106769.tif 000004
と、
【００１７】
〔４〕下記式（IV）で表される塩：
【００１８】
【化４】
2007106769.tif 000005
と、
【００１９】
を提供する。
【００２０】
さらに、本発明の第二の態様では、
〔５〕塩化工程を含む塩の製造方法であって、
下記式（Ｉ）で表される塩：
【００２１】
【化５】
2007106769.tif 000006
【００２２】
（ここで、Ａ+は、イソプロピルアンモニウムイオン、sec−ブチルアンモニウムイオンまたはシクロペンチルアンモニウムイオンを示す。）が生じるように、前記塩化工程を、エステル溶媒、ニトリル溶媒、エーテル溶媒、アルコール溶媒、ケトン溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、水またはこれらの混合溶媒中にて実行する、製造方法と、
〔６〕塩化工程を含む塩の製造方法であって、
下記式（Ｉ）で表される塩：
【００２３】
【化６】
2007106769.tif 000007
【００２４】
（ここで、Ａ+は、イソプロピルアンモニウムイオン、sec−ブチルアンモニウムイオンまたはシクロペンチルアンモニウムイオンを示す。）が生じるように、前記塩化工程を、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、炭酸ジエチル、アセトニトリル、ｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロパノール、ヘキサン、テトラハイドロフラン、トルエンまたはこれらの混合溶媒中にて実行する製造方法、
を提供する。
【００２５】
さらにまた、本発明の第三の態様では、
〔７〕２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩（V）の製造方法であって、
下記式（Ｉ）で表される塩：
【００２６】
【化７】
2007106769.tif 000008
【００２７】
（ここで、Ａ+は、イソプロピルアンモニウムイオン、sec−ブチルアンモニウムイオンまたはシクロペンチルアンモニウムイオンを示す。）と、
アルカリ金属含有の塩基と反応させる工程と、を含む製造方法、
を提供する。
【００２８】
〔７−１〕本発明に係る（V）の製造方法の好ましい態様によれば、前記〔７〕に記載の製造方法では、アルカリ金属含有の塩基と反応後、さらに、結晶化、塩化による沈殿、または凍結乾燥を行う。
〔７−２〕また、本発明に係る（V）の製造方法の好ましい態様によれば、前記〔７〕に記載の製造方法では、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩（V）のアセトン錯体を製造し、次いで、加熱乾燥を行う。
〔７−３〕さらに、前記〔７−２〕に記載の製造方法の好ましい態様によれば、加熱乾燥後、結晶化、塩化による沈殿、または凍結乾燥をさらに行う。
〔７−４〕またさらに、前記〔７−２〕または〔７−３〕に記載の製造方法の好ましい態様によれば、加熱乾燥の温度が、３０℃〜１３０℃である。
〔７−５〕さらにまた、前記〔７−２〕または〔７−３〕に記載の製造方法の好ましい態様によれば、加熱乾燥の温度が、１００℃〜１１０℃である。
〔７−６〕くわえて、前記〔７−２〕または〔７−５〕のうち何れか一に記載の製造方法の好ましい態様によれば、加熱乾燥を減圧下で行う。
【００２９】
またさらに、本発明の第四の態様では、
〔８〕２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩（V）、および０．２％以下の量の２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（VI）を含有する、胃酸分泌抑制剤、
〔８−１〕２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（VI）の含量が、０．２％以下（化合物（V）および化合物（VI）の合計重量に基づく含有率を示す。）の量である、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩（V）、
〔９〕２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩（V）、および０．２％以下の量の２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（VI）を含有する、胃酸に起因する疾患の治療および/または予防剤、
〔１０〕胃酸に起因する疾患が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流性食道炎、胃食道逆流症、咽喉頭異常、Barrett食道、NSAID潰瘍、胃炎、胃出血、消化管出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、ストレス潰瘍、胃過酸症、消化不良、胃不全、高齢者潰瘍、難治性潰瘍、急性胃粘膜病変、胸焼け、歯ぎしり、胃痛、胃もたれ、顎関節症または胃びらんである、前記９に記載の治療および／または予防剤、
を提供する。
【００３０】
〔１１〕前記〔９〕または〔１０〕に記載の治療および/または予防剤の好ましい態様では、胃酸に起因する疾患が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群または症候性逆流性食道炎である。
〔１２〕前記〔９〕〜〔１１〕のうち何れか一に記載の治療および/または予防剤の好ましい態様では、胃酸に起因する疾患が、逆流性食道炎または症候性逆流性食道炎である。
〔１３〕前記〔９〕〜〔１１〕のうち何れか一に記載の治療および/または予防剤の好ましい態様では、胃酸に起因する疾患が、胃潰瘍または十二指腸潰瘍である。
【００３１】
くわえて、本発明のさらに別の態様では、
〔１４〕２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩（V）、および０．２％以下の量の２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（VI）を含有する、胃内ヘリコバクター・ピロリ菌の除菌剤または除菌補助剤、
〔１５〕２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩（V）、および０．２％以下の量の２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（VI）を含有する、逆流性食道炎および／または症候性逆流性食道炎の維持療法剤、
を提供する。
【００３２】
なお、「２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩（V）、および０．２％以下の量の２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（VI）」における「０．２％以下の量の２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（VI）」とは、当該化合物（VI）が、化合物（V）および化合物（VI）の合計重量に基づき、０．２％以下の量で存在することを意味する。
上記〔８〕、〔８−１〕、〔９〕、〔１４〕または〔１５〕において、化合物（V）および（VI）の合計重量に基づき化合物（VI）の含量は、０．２％以下の量であるが、好適には約０．１５％以下の量であり、より好適には約０．１５％〜約０．０１％であり、さらに好適には約０．１％〜約０．０１％の量である。
【発明の効果】
【００３３】
本発明によれば、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとアミンとの塩を利用することにより、医薬として有用な２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを製造する際、不純物として含まれる当該化合物のスルホン体を効率よく除去することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施することができる。
【００３５】
本発明は、胃酸分泌抑制剤、抗潰瘍剤等の医薬として有用な２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造時に副生する不純物を効率的に除去するための塩およびその製造方法を提供する。
【００３６】
式（VII)で表される２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、下記の式（VIIa）で表される化合物、式（VIIｂ）で表される化合物、または化合物（VIIa）と化合物（VIIｂ）の任意の比率の混合物を意味し、好適には、化合物（VIIa)と化合物（VIIｂ）の約１：１の混合物である。
【００３７】
【化８】
2007106769.tif 000009
【００３８】
【化９】
2007106769.tif 000010
【００３９】
【化１０】
2007106769.tif 000011
【００４０】
本発明で用いる式（I）で表される塩は、
【００４１】
【化１１】
2007106769.tif 000012
【００４２】
化合物（VII）とイソプロピルアミン、sec−ブチルアミンおよびシクロペンチルアミンからなる群から選ばれる一のアミンとの塩であり、前記化合物（VII）と前記アミンとが任意の比率で形成する塩を意味する。好適には、前記化合物（VII）と前記アミンとが、約１：１の比で形成する塩である。
【００４３】
式（I）で表される塩は、化合物（VII）と、イソプロピルアミン、sec−ブチルアミンおよびシクロペンチルアミンからなる群から選ばれる一のアミンと、塩を形成していれば、特に制限されないが、たとえば、下記式（VIII）で示される塩、
【００４４】
【化１２】
2007106769.tif 000013
【００４５】
（ここで、Ａ+は、イソプロピルアンモニウムイオン、sec−ブチルアンモニウムイオンまたはシクロペンチルアンモニウムイオンを示す。）
下記式（IX）で表される塩などの様態がある。
【００４６】
【化１３】
2007106769.tif 000014
【００４７】
（ここで、Ａ+は、イソプロピルアンモニウムイオン、sec−ブチルアンモニウムイオンまたはシクロペンチルアンモニウムイオンを示す。）
【００４８】
本発明で用いる用語「エステル溶媒」とは、Ｃ3-7アルキルエステル化合物を意味し、具体例としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-プロピル（酢酸n-プロピルエステル）、酢酸s-プロピル（酢酸s-プロピルエステル）、酢酸n-ブチル（酢酸n-ブチルエステル）、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルなどであり、好適例としては酢酸エチル、酢酸n-ブチルなどである。
【００４９】
本発明で用いる用語「ニトリル溶媒」とは、Ｃ2-6アルキルニトリルを意味し、具体例としては、アセトニトリルなどである。
【００５０】
本発明で用いる用語「エーテル溶媒」とは、ジＣ1-6アルキルエーテルまたは環状エーテルを意味し、具体例としては、ジメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラハイドロフランなどであり、好適例としては、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラハイドロフランなどである。
【００５１】
本発明で用いる用語「アルコール溶媒」とは、Ｃ1-6アルキルアルコールを意味し、具体例としては、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノールなどであり、好適例としては、イソプロパノールなどである。
【００５２】
本発明で用いる用語「ケトン溶媒」とは、ジＣ1-6アルキルケトンを意味し、具体例としては、たとえば、ジメチルケトン、メチルエチルケトンなどである。
【００５３】
本発明で用いる用語「脂肪族炭化水素溶媒」とは、Ｃ5-8アルカンを意味し、具体例としては、ヘキサン、ヘプタンなどであり、好適例としてはヘキサンなどである。
【００５４】
本発明で用いる用語「芳香族炭化水素溶媒」とは、置換基（Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトリル基、ハロゲン原子など）を有してもよいベンゼンを意味し、具体例としては、トルエン、キシレン、ベンゼンなどであり、好適例としてはトルエンなどである。
【００５５】
本発明で用いる用語「アルカリ金属塩」とは、アルカリ金属との塩であれば特に限定されないが、具体例としては、ナトリウム塩またはカリウム塩などであり、好適例としてはナトリウム塩である。
【００５６】
本発明で用いる用語「アルカリ金属含有の塩基」とは、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属を含有する塩基であれば特に限定されないが、具体例としては、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、水素化カリウムもしくはこれらの溶液、またはアルカリ金属塩に変換するためのイオン交換樹脂などであり、好適例としては水酸化ナトリウム、または水酸化ナトリウム溶液であり、より好適には水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウムのメタノール溶液または水酸化ナトリウムのエタノール溶液である。
【００５７】
本発明で用いる用語「２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩のアセトン錯体」とは、アセトンを含有する２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩の結晶であれば特に限定されないが、具体例としては、国際公開パンフレット  ＷＯ０４／０８５４２４号、欧州特許公開公報  第１０００９４３号に記載の２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩のアセトン錯体を意味する。
【００５８】
本発明で用いる用語「胃酸に起因する疾患」とは、胃酸の分泌に起因する疾患であれば特に限定されないが、具体的としては、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流性食道炎、胃食道逆流症、咽喉頭異常、Barrett食道、NSAID潰瘍、胃炎、胃出血、消化管出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、ストレス潰瘍、胃過酸症、消化不良、胃不全、高齢者潰瘍、難治性潰瘍、急性胃粘膜病変、胸焼け、歯ぎしり、胃痛、胃もたれ、顎関節症または胃びらん等を挙げることができ、好適例としては、たとえば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群または症候性逆流性食道炎を挙げることができ、より好適な例としては、逆流性食道炎、症候性逆流性食道炎、胃潰瘍または十二指腸潰瘍をあげることができ、さらに好適な例としては、（１）逆流性食道炎もしくは症候性逆流性食道炎、または（２）胃潰瘍もしくは十二指腸潰瘍を挙げることができる。
【００５９】
また、本発明は、上記式（I）で表される塩またはその溶媒和物を含有する、ヘリコバクター・ピロリ菌の除菌剤または除菌補助剤を提供する。なお、上記「予防剤」には、疾患の発症前に投与するものの他、治癒後の維持療法剤または再発防止剤も含まれる。また、上記「除菌補助剤」とは、酸性条件下では効果を奏し難い除菌剤が効果を奏するような環境を整える薬剤をいう。
【００６０】
本発明に係る胃酸分泌抑制剤、胃酸に起因する疾患の治療および/または予防剤は、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩（V）、および０．２％以下の量の２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（VI）を含有し、必要に応じて、公知の薬学的に許容できる担体（例：賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤等）や、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して、慣用される方法により製剤化してもよい。製剤化の剤形としては、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤等が挙げられる。
【００６１】
また、本発明に係る胃酸分泌抑制剤と胃酸に起因する疾患の治療および/または予防剤の投与形態は、特に限定されないが、経口的または非経口的に投与することが好ましい。本発明に係る胃酸分泌抑制剤、胃酸に起因する疾患の治療および/または予防剤の投与量は、症状、年齢等により異なり、１〜５００ｍｇ／日であり、好ましくは１〜２００ｍｇ／日であり、更に好ましくは５〜１３５ｍｇ／日である。
【００６２】
[一般製造方法]
製造方法Ａ
[２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとアミンとの塩の製造工程]
【００６３】
本発明に係る製造方法において、出発原料として使用する化合物（２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール）（VII）は、前記特許文献１に記載された方法または当該方法の公知の改良方法（たとえば、日本特許公開公報  特開平１１−７１３７０号、特開平２０００−１４３６５９号、国際特許公開パンフレット  ＷＯ０１／６８５９４号、欧州特許公開公報第１，２７０，５５５号など）により製造することができる。この出発原料として使用する化合物（VII）は、スルホン体、（２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール）（VI）を含んでいても含んでいなくてもよい。
【００６４】
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールに有機溶媒とアミン（イソプロピルアミン、sec−ブチルアミンまたはシクロペンチルアミン）を加え、溶解する（その際、加熱してもよい）。その後、３０〜−４０℃（好ましくは−２０〜−４０℃）にて撹拌する。撹拌時間は特に限定されないが、好ましくは１時間〜１日であり、より好ましくは一晩（１０〜１２時間）である。この冷却して撹拌する工程にて結晶が析出する。
【００６５】
この結晶晶析の工程において、種結晶（少量の２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとアミンとの塩の結晶）を加えても、加えなくてもよい。種結晶を加える温度は特に規定されないが、好ましくは５５℃以下であり、より好ましくは３５〜０℃である。この結晶が析出する前または結晶が析出する過程において、ヘキサン、酢酸ｎ−ブチルエステルまたはｔ−ブチルメチルエーテルなどの溶媒を適宜加えることもできる。
【００６６】
混合液中に析出した結晶をろ取し、目的とする２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとアミンとの塩を得ることができる。
【００６７】
得られた結晶は、必要に応じて、溶解した溶媒と同じ溶媒にて洗浄することができる。また、この得られた結晶は、必要に応じて、室温下または加熱下にて、常圧下または減圧下乾燥することができる。
【００６８】
上記有機溶媒とは、特に制限されないが、具体例としては、エステル溶媒、ニトリル溶媒、エーテル溶媒、アルコール溶媒、ケトン溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、水またはこれらの混合溶媒であり、より好ましくは、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、炭酸ジエチル、テトラハイドロフラン、アセトニトリル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ヘキサン、イソプロパノール、トルエンからなる群から選ばれる１または２以上の溶媒である。有機溶媒の使用量は、化合物（VII）が加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができるが、好ましくは化合物（VII）の重量に対する容量比で３〜３０倍量（ｖ/ｗ）であり、より好ましくは化合物（VII）の重量に対する容量比で５〜２０倍量（ｖ/ｗ）である。
【００６９】
アミンの使用量は、化合物（VII）の当量以上であれば特に制限されないが、好ましくは化合物（VII）のモル比で１〜１０倍であり、より好ましくは化合物（VII）のモル比で約５〜１０倍であり、さらに好ましくは化合物（VII）のモル比で約７倍である。
【００７０】
製造方法Ｂ
[２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとアミンとの塩から[２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩の合成]
【００７１】
本工程は、有機化合物のアミン塩からアルカリ金属塩へ変換するため、一般に用いられている方法により行うことができる。具体的には、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとアミンとの塩を、トルエン、メタノール、エタノール、水、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラハイドロフラン、ヘキサン、イソプロパノールからなる群から選ばれる１〜３の溶媒などに溶解させ、次いで、この混合液中へ約１当量の塩基（水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、水素化カリウムまたはこれらの溶液など）を加え、撹拌する。この混合液を、溶媒留去することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩を得ることができる。
【００７２】
このアルカリ金属塩は、この混合液もしくは濃縮残渣から結晶化、塩化による沈殿、または凍結乾燥などによっても得ることができる。このアルカリ金属塩は、[２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのアセトン含有結晶（アセトン錯体）の製造工程、および高温乾燥工程を各々適宜組み合わせて製造することもできる。（国際公開パンフレット  ＷＯ０４／０８５４２４号、欧州特許公開公報  第１０００９４３号記載）。
【００７３】
得られた２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩は、さらに減圧または常圧下において３０〜６０℃で乾燥することもできる。この乾燥工程は、静置下もしくは振動下、さらに通風下で行うこともできる。
【００７４】
製造方法Ｃ
[２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造工程]
【００７５】
本発明の製造方法において、出発原料として使用する化合物（VII）は、以下に示す方法により製造することができる。
【００７６】
【化１４】
2007106769.tif 000015
【００７７】
なお、上記式（３ｘ）で表される化合物（以下、単に「化合物（３ｘ）」という。さらに、式（４ｘ）および（５ｘ）で表される化合物についても同様に表記する。）ないし化合物（５）は、いずれも公知の化合物である。
【００７８】
（第１ｘ工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（３ｘ）に、塩素化剤を反応して、得られる反応混合物を濃縮することからなる、粗製の化合物（４ｘ）を製造する工程である。本工程で使用する不活性溶剤には、原料化合物をある程度溶解することができ、かつ、本反応を阻害しない限り、特に制限はないが、好適には、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルのような有機酸エステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を用いることができ、特に好適には、トルエン、酢酸エチル、ジメトキシエタンまたはジクロロメタンを用いる。
【００７９】
本工程で使用する塩素化剤としては、たとえば、三塩化りん、五塩化りん、オキシ塩化りん、塩化チオニル等を使用することができるが、好適には、塩化チオニルのように、溶剤とともに留去することにより除去できるものがよい。
【００８０】
本工程の反応温度は、使用する、溶剤、原料化合物、塩素化剤等により異なるが、通常、−２０〜５０℃であり、好適には、０〜３０℃である。本工程の反応時間は、使用する、溶剤、原料化合物、塩素化剤、反応温度等により異なるが、通常、３０分〜６時間であり、好適には、１〜２時間である。
【００８１】
反応終了後、（１）反応クエンチ、（２）反応混合物の濃縮乾固、および（３）精製等を適宜行う。反応のクエンチとして、具体的には、反応混合物中へ水や低級アルコール（特にエタノール）の適量添加が挙げられる。
【００８２】
反応混合物は、反応クエンチおよび反応混合物を濃縮乾固し、その後は特に精製することなく、そのまま、第２ｘ工程に使用することができ、好適には反応クエンチのみで、反応混合物の濃縮乾固、精製を行わずそのまま、第２ｘ工程に使用することができる。
【００８３】
（第２ｘ工程）
本工程は、不活性溶剤中、第１工程で得られる化合物（４ｘ）に、塩基の存在下、２−ベンゾイミダゾールチオールを反応して、化合物（５ｘ）を製造する工程である。本工程で使用する不活性溶剤には、原料化合物をある程度溶解することができ、かつ、本反応を阻害しない限り、特に制限はないが、好適には、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノールのようなアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒を用いることができる。
【００８４】
本工程で使用する塩基には、溶剤にある程度溶解するものであれば、特に制限はないが、好適には、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水素化物を用いることができ、特に好適には、水酸化ナトリウムを用いる。本工程の反応温度は、使用する、溶剤、原料化合物、塩基等により異なるが、通常、−２０〜７０℃であり、好適には、２０〜７０℃である。
【００８５】
本工程の反応時間は、使用する、溶剤、原料化合物、塩基、反応温度等により異なるが、通常、３０分〜６時間であり、好適には、１〜２時間である。
【００８６】
反応終了後、化合物（５ｘ）は、定法に従って、反応混合物から単離することができる。たとえば、反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、次いで、水および水と混和しない有機溶剤（たとえば、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸n-ブチル、トルエン等）で抽出し、水酸化ナトリウム水溶液および水を用いて、有機層を洗浄後、濃縮することにより、化合物（５ｘ）を製造することができる。  反応終了後、反応混合物を水にて洗浄後、濃縮や精製を行わず、次の第３ｘ工程に使用することもできる。
【００８７】
特に、以下のような有機溶剤を用いることにより、精製度の高い化合物（５ｘ）を、結晶として製造することができる：
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類（特に、ジイソプロピルエーテルまたはｔ−ブチルメチルエーテル）；
アセトニトリルのようなニトリル類（特に、アセトニトリル）；
ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類（特に、トルエン）；
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール類（特に、イソプロパノール）；
アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類（特に、アセトン）；
酢酸メチル、酢酸エチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルのような有機酸エステル類（特に、酢酸エチル、炭酸ジエチル）；または
これらの溶剤の少なくとも２種からなる混合溶剤。
なお、結晶化の際、使用する溶剤量は、溶剤の種類により異なるが、化合物（５）１ｇに対して、３〜４０ｍｌである。
【００８８】
（第３ｘ工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（５ｘ）に、酸化剤を反応して、化合物（Ｉ）を製造する工程である。本工程で使用する不活性溶剤としては、原料化合物をある程度溶解することができ、かつ、本反応を阻害しない限り、特に制限はないが、好適には、たとえば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノールのようなアルコール類、またはこれらの混合溶媒を用いることができ、特に好適には、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、エタノールまたはこれらの混合溶媒を用いることができる。
【００８９】
本工程で使用する酸化剤としては、過酸化水素、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウムなどを使用することができるが、好適には、ｍ−クロロ過安息香酸を使用する。化合物（５ｘ）に対し、０．３〜１．１当量を使用する。
【００９０】
本工程の反応温度は、使用する、溶剤、原料化合物、酸化剤等により異なるが、通常、−５０〜０℃であり、好適には、−４０〜−１０℃である。本工程の反応時間は、使用する、溶剤、原料化合物、酸化剤、反応温度等により異なるが、通常、３０分〜６時間であり、好適には、１〜２時間である。
【００９１】
反応終了後、化合物（Ｉ）は、定法に従って、反応混合物から単離することができる。
たとえば、以下の操作を順次行う：
（操作１）得られる反応混合物に塩基性水溶液（たとえば、アルカリ金属水酸化物の水溶液、特に、水酸化ナトリウム水溶液）を加え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、有機層を分離して水層（ａ）を得；
（操作２）水層（ａ）に有機溶剤（たとえば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸n-ブチルのような有機酸エステル類、トルエンのような芳香族炭化水素類、ブタノールを含むアルコール類及びこれらの混合物）を加え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、有機層を分離して水層（ｂ）を得；
（操作３）水層（ｂ）に同有機溶剤を加え、ｐＨが８．０−１１．０の状態で、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、分離して有機層（ａ）と水層（ｃ）を得（この際、適宜、緩衝水溶液（たとえば、酢酸アンモニウム水溶液、酢酸）を加えてもよい。）；
（操作４）水層（ｃ）に同有機溶剤を加え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、分離して有機層（ｂ）を得、有機層（ａ）と合わせ、さらに水または重曹水を加え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、水層を除去して得られる有機層（ｃ）を濃縮する。
特に、濃縮後、以下のような有機溶剤を用いて結晶化することにより、精製度の高い化合物（Ｉ）を、結晶として製造することができる：
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類（特に、ジエチルエーテル）；
アセトニトリルのようなニトリル類（特に、アセトニトリル）；
ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類（特に、トルエン）；
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、イソブチルアルコールのようなアルコール類（特に、イソプロパノール）；
アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類（特に、アセトン）；
酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルのような有機酸エステル類（特に、酢酸n-ブチル）；または
これらの溶剤との混合溶剤（特に、ニトリル類と有機酸エステル類との混合物）。
【００９２】
上記（操作１）で得られた水層（ａ）、または（操作１）および（操作２）で得られた水層（ｂ）を濃縮や精製を行わず、上記製造方法Ａに使用することもできる。
【００９３】
以下に、実施例および参考例を示し、本発明をより具体的に説明する。但し、これらの記載は、例示的なものであって、本発明は、如何なる場合もこれらに限定されるものではない。
【００９４】
本発明で用いる用語「スルホン体（VI）」とは、式、
【００９５】
【化１５】
2007106769.tif 000016
【００９６】
で表わされる、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを意味する。
【００９７】
下記において使用する略号の意味は、以下の通りである：
ｍｃｐｂａ：メタクロロ過安息香酸、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。
【実施例】
【００９８】
２−クロロメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジンの合成
（参考例１）
２−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン５．０ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）をトルエン４０ｍｌに溶解し、これに２５℃を超えないように塩化チオニル４．２３ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で撹拌後、ＴＬＣにより原料の消失を確認後、減圧濃縮することにより２−クロロメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン６．１３ｇを得た（収率：９７．３％）。
【００９９】
（参考例２）
２−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン５．０ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル４０ｍｌに溶解し、これに２５℃を超えないように塩化チオニル４．２３ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で撹拌後、ＴＬＣにより原料の消失を確認後、減圧濃縮することにより２−クロロメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン６．１４ｇを得た（収率：９７．４％）。
【０１００】
（参考例３）
２−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン５．０ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン４０ｍｌに溶解し、これに２５℃を超えないように塩化チオニル４．２３ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で撹拌後、ＴＬＣにより原料の消失を確認後、減圧濃縮することにより２−クロロメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン６．２５ｇを得た（収率：９９．２％）。
【０１０１】
（参考例４）
２−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン５．０ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、これに２５℃を超えないように塩化チオニル４．２３ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で撹拌後、ＴＬＣにより原料の消失を確認後、減圧濃縮することにより２−クロロメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン６．２３ｇを得た（収率：９９．０％）。
【０１０２】
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
（参考例５−１）
２−クロロメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン５３．２ｇ（２００ｍｍｏｌ）、変性エタノール３２０ｍｌ、２−ベンズイミダゾ−ルチオール３０．２ｇ（２０１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム２６．８ｇ（６７０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で約２時間反応した。ＴＬＣにより原料の消失を確認後、減圧濃縮し、酢酸エチル４３０ｍｌおよび水３４０ｍｌを加え、撹拌静置後、水層を分離した。有機層を１０％水酸化ナトリウム水溶液１１０ｍｌ、水１１０ｍｌ×２で洗浄後、減圧濃縮し、粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール６９．０ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９８．７％、収率１０１％）。
粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５．００ｇを酢酸エチル２５ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．８０ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．２％、収率９６．０％）。
【０１０３】
（参考例５−２）
参考例５−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５．００ｇをtert−ブチル（メチル）エーテル３０ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．５０ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．２％、収率９０．０％）。
【０１０４】
（参考例５−３）
参考例５−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５．００ｇをジイソプロピルエーテル２００ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．９４ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．１％、収率９８．８％）。
【０１０５】
（参考例５−４）
参考例５−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５．００ｇをトルエン３０ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．５６ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．１％、収率９１．２％）。
【０１０６】
（参考例５−５）
参考例５−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５．００ｇをアセトニトリル４０ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．６４ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．１％、収率９２．８％）。
【０１０７】
（参考例５−６）
参考例５−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５．００ｇをイソプロピルアルコール２０ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．５５ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．１％、収率９１．０％）。
【０１０８】
（参考例５−７）
参考例５−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５．００ｇをアセトン２０ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．８０ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．２％、収率９６．０％）。
【０１０９】
（参考例５−８）
参考例５−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５．００ｇを炭酸ジエチル９０ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．８５ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．２％、収率９７．０％）。
【０１１０】
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール化工程
（参考例６−１）
２−クロロメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン２６．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）、変性エタノール１６０ｍｌ、２−ベンズイミダゾ−ルチオール１５．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム１３．４ｇ（３３５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で約２時間反応した。ＴＬＣにより原料の消失を確認後、減圧濃縮し、トルエン３００ｍｌおよび水１６８ｍｌを加え、撹拌静置後、水層を分離した。有機層を１０％水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌ、水５０ｍｌ×２で洗浄後、減圧濃縮し、粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール３４．８ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９８．７％、収率１０１％）。
【０１１１】
（参考例６−２）
参考例６−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール３．００ｇを酢酸エチル１２ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２．９１ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．３％、収率９７．０％）。
【０１１２】
（参考例６−３）
参考例６−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール３．００ｇをtert−ブチル（メチル）エーテル１２ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２．７９ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．２％、収率９３．０％）。
【０１１３】
（参考例６−４）
参考例６−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール３．００ｇをトルエン１５ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２．８４ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．１％、収率９４．５％）。
【０１１４】
（参考例６−５）
参考例６−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール３．００ｇをアセトニトリル２１ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２．８１ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．１％、収率９３．５％）。
【０１１５】
（参考例６−６）
参考例６−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール３．００ｇをジイソプロピルアルコール９ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２．７８ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．４％、収率９２．５％）。
【０１１６】
（参考例６−７）
参考例６−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール３．００ｇをアセトン９ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２．９１ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．３％、収率９７．０％）。
【０１１７】
（参考例６−８）
参考例６−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール３．００ｇを炭酸ジエチル４５ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２．９３ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．３％、収率９７．５％）。
【０１１８】
なお、参考例５−１〜参考例６−８におけるＨＰＬＣ純度は、以下の条件にて求めた。
ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２（ＧＬサイエンス社製）
移動相：アセトニトリル：水：酢酸アンモニウム＝５００：５００：１
流速：０．７ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
検出器：２５８ｎｍ
【０１１９】
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
（参考例７）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．０ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）５．３７ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後１０％水酸化ナトリウム水溶液７０．８ｍｌを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン４８ｍｌで２回洗浄した。そこへ２Ｎ−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン４８ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水４８ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮し、ジクロロメタン１４ｍｌおよびアセトニトリル９２ｍｌで結晶化し、濾過し２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール６．２６ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．７％、収率２３．９％）。
【０１２０】
（参考例８）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．０ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）５．３７ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後１０％水酸化ナトリウム水溶液７０．８ｍｌを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン４８ｍｌで２回洗浄した。そこへ２Ｎ−酢酸アンモニウム水溶液を投入後、ジクロロメタン４８ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水４８ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮し、酢酸エチル６６ｍｌで結晶化し、濾過し２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール６．１５ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．８％、収率２３．５％）。
【０１２１】
（参考例９）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．０ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）７．１６ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後１０％水酸化ナトリウム水溶液７０．８ｍｌを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン４８ｍｌで２回洗浄した。そこへ２Ｎ−酢酸アンモニウム水溶液を投入後、ジクロロメタン４８ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水４８ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮し、ジクロロメタン１８ｍｌおよびアセトン１２０ｍｌで結晶化し、濾過し２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール８．５６ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．７％、収率３２．７％）。
【０１２２】
（参考例１０）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．０ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）７．１６ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後１０％水酸化ナトリウム水溶液７０．８ｍｌを加え、撹拌静置し、水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン４８ｍｌで２回洗浄した。そこへ２Ｎ−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン４８ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水４８ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮し、イソプロピルアルコール８８ｍｌで結晶化し、濾過し２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール８．２９ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．７％、収率３１．７％）。
【０１２３】
（参考例１１）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．０ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）７．１６ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後１０％水酸化ナトリウム水溶液７０．８ｍｌを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン４８ｍｌで２回洗浄した。そこへ２Ｎ−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン４８ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水４８ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮し、アセトニトリル１３２ｍｌで結晶化し、濾過し２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール８．２５ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．７％、収率３１．５％）。
【０１２４】
（参考例１２）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．０ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）８．９５ｇ（３６．４ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後１０％水酸化ナトリウム水溶液７０．８ｍｌを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン４８ｍｌで２回洗浄した。そこへ２Ｎ−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン４８ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水４８ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン１６５ｍｌで結晶化し、濾過し２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１０．８ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．６％、収率４１．４％）。
【０１２５】
（参考例１３）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．０ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）８．９５ｇ（３６．４ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後１０％水酸化ナトリウム水溶液７０．８ｍｌを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層はジクロロメタン４８ｍｌで２回洗浄した。そこへ２Ｎ−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン４８ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水４８ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しトルエン１１０ｍｌで結晶化、濾過し２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１０．６ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．６％、収率４０．４％）。
【０１２６】
（参考例１４）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．０ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）８．９５ｇ（３６．４ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後１０％水酸化ナトリウム水溶液７０．８ｍｌを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層はジクロロメタン４８ｍｌで２回洗浄した。そこへ２Ｎ−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン４８ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水４８ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しジクロロメタン２８ｍｌおよび酢酸エチル１８４ｍｌで結晶化し、濾過し２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１０．９ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．７％、収率４１．７％）。
【０１２７】
（参考例１５）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．０ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１０．７ｇ（４３．７ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後１０％水酸化ナトリウム水溶液７０．８ｍｌを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層はジクロロメタン４８ｍｌで２回洗浄した。そこへ２Ｎ−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン４８ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水４８ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮し、アセトン１９８ｍｌで結晶化し、濾過し２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１２．６ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．３％、収率４８．３％）。
【０１２８】
（参考例１６）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．０ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１０．７ｇ（４３．７ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後１０％水酸化ナトリウム水溶液７０．８ｍｌを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層はジクロロメタン４８ｍｌで２回洗浄した。そこへ２Ｎ−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン４８ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水４８ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しジクロロメタン２７ｍｌおよびエーテル２２０ｍｌで結晶化し、濾過し２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１４．５ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．１％、収率５５．４％）。
【０１２９】
（参考例１７）
２−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン１２．０２ｇ（５６．９ｍｍｏｌ）およびトルエン９６．０ｍｌの混合溶液に２５℃（内温）を超えないように塩化チオニル８．１１ｇ（６８．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で約９０分攪拌した。この混合溶液にエタノール２４．０ｍｌを加え、２−クロロメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン溶液を得た。
この２−クロロメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン溶液に、室温下で２−ベンズイミダゾールチオール８．７１ｇ（５８．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで温度（内温）を６５℃に徐々に上げながら、２５％水酸化ナトリウム水溶液４０．６ｇを少しずつ加えた。反応混合物を６５℃（内温）で約１時間半撹拌した。反応混合物中に、６５℃にて水６０．０ｍｌを加え、次いで２５％水酸化ナトリウム水溶液を０．２ｇ加え、攪拌した。この反応混合物を静置し、水層を分離した。有機層を水２０．０ｍｌで２回洗浄し、有機層にトルエン７９．６ｍｌ、メタノール２１．５ｍｌを加え、２−［[４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル]メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール溶液を得た。
この２−［[４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル]メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール溶液を−３０℃（外温）に冷却し、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１４．３９ｇ（５８．５ｍｍｏｌ）、メタノール１２．４ｍｌおよびトルエン１０．５ｍｌの溶液を内温が−２５℃を越えないように約１時間かけて加え、さらに１時間半攪拌した。反応混合物へ２５％水酸化ナトリウム水溶液２２．７３ｇ、水１７．６ｍｌを加え、攪拌した。この反応混合物を静置し、有機層を分離し、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含むアルカリ水溶液を得た。
【０１３０】
なお、参考例７〜参考例１６におけるＨＰＬＣ純度は、以下の条件にて求めた。
ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ５ｃ１８（ケムコ社製）
移動相：メタノール：リン酸緩衝液（ｐＨ７）＝３：２
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：２９０ｎｍ
【０１３１】
実施例１−１から３−１における出発原料として使用する化合物（VII）は、前記特許文献１に記載された方法または当該方法の公知の改良方法（たとえば、日本特許公開公報  特開平１１−７１３７０号、特開平２０００−１４３６５９号、国際特許公開パンフレット  ＷＯ０１／６８５９４号、欧州特許公開  ＥＰ１，２７０５，５５号など）により製造することができる、スルホン体（VI）を１．６１％含んでいるもの、１．４４％含んでいるもの、０．５７％含んでいるもの、０．５６％含んでいるものまたは０．４５％含んでいるものを用いた。
【０１３２】
実施例１−１
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩の合成
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．００ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、スルホン体（VI）１．４４％含有）にアセトニトリル（３０ｍｌ）を加え、５５℃（外温）で溶解し、溶解後イソプロピルアミン（４．９７ｍｌ、５８．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を３０℃（外温）で冷却し、その後ヘキサン（１５ｍｌ）および微量の種結晶（２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩の結晶）を加え、約２時間攪拌した。次いでこの混合液を−２５℃（外温）で冷却し、一晩攪拌した。混合液中に析出した結晶をろ取し、−３０℃で冷却したアセトニトリル（１０ｍｌ）で洗浄し、室温下減圧乾燥して、標記化合物の白色結晶、３．３０ｇ（７．８８ｍｍｏｌ、収率９４．５％、スルホン体（VI）０．０２％含有）を得た。
1H-NMR(400MHz,  CDCl3)  δ:  1.08  (d,  J=6.3Hz,  6H),  2.08  (tt,  J=6.1,  6.1Hz,  2H),  2.20  (s,  3H),  2.84  (brs  3H),  3.11  (sept,  J=6.3Hz,  1H),  3.36  (s,  3H),  3.55  (t,  J=6.1Hz,  2H),  4.11  (t,  J=6.1Hz,  2H),  4.65  (d,  J=13.7Hz,  1H),  4.83  (d,  J=13.7Hz,  1H),  6.75  (d,  J=5.9Hz,  1H),  7.33  (dd,  J=3.2,  6.1Hz,  2H),  7.66  (dd,  J=3.2,  6.1Hz,  2H),  8.31  (d,  J=5.9Hz,  1H).
【０１３３】
なお、スルホン体（VI）の含量は以下の条件のＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）分析より測定した。
[HPLC分析条件]
Column;  YMC-Pack  Pro  C18  AS-303  250mm×4.6mmI.D.
Mobile  phase;  MeOH/H2O/AcONH4=550mL/450mL/2g
Flow  rate;  1.0  mL/min,
Detect.;  UV  290nm,  Column  temp.;35℃
【０１３４】
実施例１−２
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩の合成
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．００ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、スルホン体（VI）０．５６％含有）に酢酸エチル（４５ｍｌ）を加え、５５℃（外温）で溶解し、溶解後イソプロピルアミン（４．９７ｍｌ、５８．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を徐冷し、室温にて約７時間攪拌した。混合液中に析出した結晶をろ取し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄し、室温下減圧乾燥して標記化合物の白色結晶、２．６３ｇ（６．２８ｍｍｏｌ、収率７５．３％、スルホン体（VI）０．１７％含有）を得た。
得られた塩は、ＮＭＲデータより実施例１−１と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例１−１と同じ条件にて確認した。
【０１３５】
実施例１−３
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩の合成
原料として２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．００ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、スルホン体（VI）０．５７％含有）を用い、溶媒を酢酸エチル（４５ｍｌ）の代わりにテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）を用い、結晶の洗浄において酢酸エチル（２０ｍｌ）の代わりにテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を用いた。
その他は、実施例１−２の方法と同様に行い、標記化合物の白色結晶、２．６４ｇ（６．３１ｍｍｏｌ、収率７５．６％、スルホン体（VI）０．０２％未満含有）を得た。
得られた塩は、ＮＭＲデータより実施例１−１と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例１−１と同じ条件にて確認した。
【０１３６】
実施例１−４
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩の合成
原料として２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．００ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、スルホン体（VI）１．４４％含有）を用い、溶媒を酢酸エチル（４５ｍｌ）の代わりにアセトニトリル（３０ｍｌ）を用い、アミン添加後の一晩撹拌を０℃（外温）で行った。
その他は、実施例１−２の方法と同様に行い、標記化合物の白色結晶、２．９０ｇ（６．９３ｍｍｏｌ、収率８３．０％、スルホン体（VI）０．０２％未満含有）を得た。
得られた塩は、ＮＭＲデータより実施例１−１と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例１−１と同じ条件にて確認した。
【０１３７】
実施例１−５
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩の合成
原料として２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．００ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、スルホン体（VI）１．４４％含有）を用い、ヘキサン（１５ｍｌ）の代わりにｔ−ブチルメチルエーテル（９ｍｌ）を用い、アミン添加後の一晩撹拌を０℃（外温）で行った。
その他は、実施例１−１の方法と同様に行い、標記化合物の白色結晶、２．８９ｇ（６．９１ｍｍｏｌ、収率８２．７％、スルホン体（VI）０．０２％未満含有）を得た。
得られた塩は、ＮＭＲデータより実施例１−１と同じであることを確認し、スルホン体（VI）の含量については、実施例１−１と同じ条件にて確認した。
【０１３８】
実施例１−６
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩の合成
原料として２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．００ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、スルホン体（VI）１．４４％含有）を用い、アミン添加後の一晩撹拌を０℃（外温）で行い、その他は、実施例１−１の方法と同様に行い、標記化合物の白色結晶を３．１７ｇ（７．５７ｍｍｏｌ、収率９０．６％、スルホン体（VI）０．０２％未満含有）得た。
【０１３９】
実施例１−７
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩の合成
原料として２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．０１ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、スルホン体（VI）１．４４％含有）を用い、イソプロピルアミンの使用量を（４．９７ｍｌ、５８．４ｍｍｏｌ）から（２．１３ｍｌ、２５．０ｍｍｏｌ）へ変更した。
また、ヘキサンの使用量を１５ｍｌから９ｍｌへ変更した。アミン添加後の一晩撹拌を０℃（外温）で行い、その他は、実施例１−１の方法と同様に行い、標記化合物の白色結晶、３．１６ｇ（７．５５ｍｍｏｌ、収率９０．２％、スルホン体（VI）０．０３％含有）を得た。
得られた塩は、ＮＭＲデータより実施例１−１と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例１−１と同じ条件にて確認した。
【０１４０】
実施例１−８
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩の合成
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．００ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、スルホン体（VI）１．４４％含有）をアセトニトリル２８．１ｍｌおよびイソプロピルアミン５．０ｍｌに３０℃で溶解し、溶解後、酢酸n-ブチルエステル２３．０ｍｌおよび微量の種結晶（２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩の結晶）を加え、１時間攪拌後−２５℃まで冷却し、一晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、−２５℃（外温）で冷却したアセトニトリル５ｍｌで洗浄し、室温で減圧乾燥して、標記化合物の白色結晶３．４６ｇ（収率９３．７％、スルホン体（VI）０．０２％未満含有）を得た。スルホン体の含量については、実施例１−１と同じ条件にて確認した。
1H-NMR(400  MHz,  CDCl3)  δ:  1.08  (d,  J=6.3Hz,  6H),  2.07  (tt,  J=6.1,  6.1Hz,  2H),  2.18  (s,  3H),  3.11  (sept,  J=6.3Hz,  1H),  3.35  (s,  3H),  3.54  (t,  J=6.1Hz,  2H),  4.09  (  t,  J=6.1Hz,  2H),  4.66  (d,  J=13.7Hz,  1H),  4.82  (d,  J=13.7Hz,  1H),  6.73  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.30-7.34  (m,  2H),  7.62-7.67  (m,  2H),  8.30  (d,  J=5.6Hz,  1H).
【０１４１】
実施例２−１
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとシクロペンチルアミンとの塩の合成
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．００ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、スルホン体（VI）０．５７％含有）にトルエン（６０ｍｌ）を加え、５５℃で溶解し、溶解後シクロペンチルアミン（５．７６ｍｌ、５８．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を−１０℃（外温）で冷却し、一晩攪拌した。
混合液中に析出した結晶をろ取し、−３０℃で冷却したトルエン（１０ｍｌ）で洗浄し、室温下減圧乾燥して、標記化合物の白色結晶、２．９７ｇ（６．６８ｍｍｏｌ、収率８０．０％、スルホン体（VI）０．０６％含有）を得た。スルホン体の含量については、実施例１−１と同じ条件にて確認した。
1H-NMR(400MHz,  CDCl3)  δ:  1.23-1.33  (m,  2H),  1.51-1.58  (m,  2H),  1.66-1.75  (m,  2H),  1.80-1.87  (m,  2H),  2.06  (tt,  J=6.1,  6.1Hz,  2H),  2.17  (s,  3H),  3.30-3.38  (m,  1H),  3.35  (s,  3H),  3.49  (brs  3H),  3.53  (t,  J=6.1Hz,  2H),  4.08  (t,  J=6.1Hz,  2H),  4.70  (d,  J=13.7Hz,  1H),  4.81  (d,  J=13.7Hz,  1H),  6.72  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.31  (dd,  J=3.2,  6.1Hz,  2H),  7.63  (dd,  J=3.2,  6.1Hz,  2H),  8.29  (d,  J=5.6Hz,  1H).
【０１４２】
実施例２−２
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとシクロペンチルアミンとの塩の合成
原料として２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．０１ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、スルホン体（VI）０．５７％含有）を用い、溶媒をトルエン（６０ｍｌ）の代わりに酢酸エチル（４５ｍｌ）を用い、アミン添加後の一晩撹拌を−４０℃（外温）で行った。
その他は、実施例２−１の方法と同様に行い、標記化合物の白色結晶、３．２１ｇ（７．２２ｍｍｏｌ、収率８６．４％、スルホン体（VI）０．２６％含有）を得た。
得られた塩は、ＮＭＲデータより実施例２−１と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例１−１と同じ条件にて確認した。
【０１４３】
実施例２−３
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとシクロペンチルアミンとの塩の合成
原料として２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．００ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、スルホン体（VI）０．５７％含有）を用い、溶媒をトルエン（６０ｍｌ）の代わりにイソプロパノール（２１ｍｌ）を用い、アミン添加後の一晩撹拌を−４０℃（外温）で行った。
その他は、実施例２−１の方法と同様に行い、標記化合物の白色結晶、３．３０ｇ（７．４２ｍｍｏｌ、収率８８．９％、スルホン体（VI）０．２６％含有）を得た。
得られた塩は、ＮＭＲデータより実施例２−１と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例１−１と同じ条件にて確認した。
【０１４４】
実施例２−４
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとシクロペンチルアミンとの塩の合成
原料として２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．００ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、スルホン体（VI）０．４５％含有）をアセトニトリル２８．１ｍｌおよびシクロペンチルアミン５．７ｍｌに溶解し、酢酸n-ブチルエステル２３．０ｍｌを加えて１０℃に冷却後、微量の種結晶（２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとシクロペンチルアミンとの塩の結晶）を加え、１時間攪拌後−２５℃まで冷却し、一晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、−２５℃（外温）で冷却したアセトニトリル５ｍｌで洗浄し、室温で減圧乾燥して、標記化合物の白色結晶３．３５ｇ（収率９０．３％、スルホン体（VI）０．０６％含有）を得た。
得られた塩は、ＮＭＲデータより実施例２−１と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例１−１と同じ条件にて確認した。
【０１４５】
実施例３−１
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとsec−ブチルアミンとの塩の合成
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．００ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、スルホン体（VI）０．５７％含有）に酢酸エチル（４５ｍｌ）を加え、５５℃で溶解し、溶解後sec−ブチルアミン（５．９０ｍｌ、５８．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を−４０℃（外温）で冷却し、一晩攪拌した。
混合液中に析出した結晶をろ取し、−３０℃で冷却した酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、室温下減圧乾燥して、標記化合物の白色結晶、３．１４ｇ（７．２６ｍｍｏｌ、収率８６．９％、スルホン体（VI）０．０２％未満含有）を得た。スルホン体の含量については、実施例１−１と同じ条件にて確認した。
1H-NMR(400MHz,  CDCl3)  δ:  0.91  (d,  J=7.4Hz,  3H),  1.06  (d,  J=6.3Hz,  3H),  1.31-1.39  (m,  2H),  2.07  (tt,  J=6.1,  6.1Hz,  2H),  2.19  (s,  3H),  2.80  (brs  3H),  2.77-2.84  (m,  1H),  3.36  (s,  3H),  3.55  (t,  J=6.1Hz,  2H),  4.10  (t,  J=6.1Hz,  2H),  4.66  (d,  J=13.7Hz,  1H),  4.82 (d,  J=13.7Hz,  1H),  6.74  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.33  (dd,  J=3.2,  6.1Hz,  2H),  7.66  (dd,  J=3.2,  6.1Hz,  2H),  8.31  (d,  J=5.6Hz,  1H).
【０１４６】
実施例３−２
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとsec−ブチルアミンとの塩の合成
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．００ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、スルホン体（VI）０．４５％含有）をアセトニトリル５１．０ｍｌ、sec−ブチルアミン５．９３ｍｌに溶解し、溶解後、１５℃に冷却後、微量の種結晶（２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとsec−ブチルアミンとの塩の結晶）を加え、１時間攪拌後−２５℃まで冷却し、一晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、−２５℃（外温）で冷却したアセトニトリル５ｍｌで洗浄し、室温で減圧乾燥して、標記化合物の白色結晶３．１５ｇ（収率８７．１％、スルホン体（VI）０．０２％未満含有）を得た。
得られた塩は、ＮＭＲデータより実施例３−１と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例１−１と同じ条件にて確認した。
【０１４７】
実施例３−３
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとsec−ブチルアミンとの塩の合成
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．００ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、スルホン体（VI）１．６１％含有）をアセトニトリル２８．１ｍｌおよびsec−ブチルアミン５．９ｍｌに溶解し、溶解後、炭酸ジエチル２３．０ｍｌを加え、１５℃に冷却した後、微量の種結晶（２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとsec−ブチルアミンとの塩の結晶）を加え、１時間攪拌後−２５℃まで冷却し、一晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、−２５℃（外温）で冷却したアセトニトリル５ｍｌで洗浄し、室温で減圧乾燥して、標記化合物の白色結晶３．２３ｇ（収率８９．４％、スルホン体（VI）０．０２％未満含有）を得た。
得られた塩は、ＮＭＲデータより実施例３−１と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例１−１と同じ条件にて確認した。
【０１４８】
下記実施例１Ｘ−１、２Ｘ−１、３Ｘ−１における出発原料である、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含むアルカリ溶液は、前記参考例７〜１７、または特開平１１−７１３７０号（実施例１）と同様の方法で得られる、化合物（VII）の水酸化ナトリウム水溶液（反応後の水酸化ナトリウム水溶液による抽出液）を用いた。
【０１４９】
実施例１Ｘ−１
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩の合成
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ７．３７ｇを含むアルカリ溶液４１．７７ｇ（スルホン体（VI）１．７５％含有）に水６４．４ｍｌ、トルエン６９．４ｍｌおよび１−ブタノール３．７ｍｌを加え、攪拌し、次いで酢酸１．７４ｇを加え、ｐＨを９．０に調整した。この混合溶液をトルエン層と水層とを分離し、水層はトルエン５４．０ｍｌで再度抽出し、先に抽出したトルエン層と合わせた。このトルエン層を水１５．４ｍｌで洗浄し、次いでイソプロピルアミン５．７ｍｌを加えて減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル５８．０ｍｌ、イソプロピルアミン１．９ｍｌを加えて再度減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトニトリル６２．３ｍｌおよびイソプロピルアミン１０．２ｍｌを加えて３０℃にて攪拌後、酢酸ｎ-ブチルエステル５４．６ｍｌおよび微量の種結晶（２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩）を加え、その後−２５℃（外温）まで冷却し、一晩撹拌した。析出物を濾取し、−２５℃（外温）で冷却したアセトニトリル１５ｍｌで洗浄後、室温で約６時間減圧乾燥し、標記化合物の白色結晶７．９４ｇ（収率９２．５％、スルホン体（VI）０．０２％未満含有）を得た。スルホン体の含量については、実施例１−１と同じ条件にて確認した。
1H-NMR(400MHz,  CDCl3)  δ:  1.07  (d,  J=6.1Hz,  6H),  2.08  (tt,  J=6.1,  6.1Hz,  2H),  2.20  (s,  3H),  3.11  (sept,  J=6.1Hz,  1H),  3.36  (s,  3H),  3.55  (t,  J=6.1Hz,  2H),  4.11  (t,  J=6.1Hz,  2H),  4.63  (d,  J=13.7Hz,  1H),  4.83  (d,  J=13.7Hz,  1H),  6.75  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.34  (dd,  J=3.2,  6.2Hz,  2H),  7.67  (dd,  J=3.2,  6.2Hz,  2H),  8.32  (d,  J=5.6Hz,  1H).
【０１５０】
実施例１Ｘ−２
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体の合成
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩２．５１ｇ（６．０ｍｍｏｌ、スルホン体（VI）０．０２％未満含有）にエタノール２６．１ｍｌ、酢酸エチル２６．１ｍｌを加え、室温で溶解した。この溶液に５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液１．１１ｍｌを加え、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル５０．４ｍｌ、アセトン２．５ｍｌを加えて再度減圧濃縮した。得られた乾固物に酢酸エチル１８．０ｍｌ、アセトン１２．０ｍｌを加えて溶解した。この混合溶液中へ微量の種結晶（２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体）を加え室温で一晩攪拌した。析出物を濾取し、アセトン７ｍｌで洗浄後、室温で減圧乾燥し、標記化合物の白色結晶２．３５ｇ（５．３ｍｍｏｌ、収率８９．２％）を得た。
【０１５１】
実施例１Ｘ−３
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩の合成
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体２．３５ｇを用い、ＷＯ２００４−０８５４２４号  実施例６と同様の方法を行い、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩２．０７ｇ（スルホン体（VI）０．０２％未満含有）を得た。スルホン体の含量については、実施例１−１と同じ条件にて確認した。
1H-NMR(400MHz,  DMSO-d6)  δ:  1.97  (tt,  J=6.1,  6.1Hz,  2H),  2.17  (s,  3H),  3.24  (s,  3H),  3.48  (t,  J=6.1Hz,  2H),  4.09  (t,  J=6.1Hz,  2H),  4.39  (d,  J=12.9Hz,  1H),  4.74  (d,  J=12.9Hz,  1H),  6.85  (dd,  J=3.2,  6.1Hz,  2H),  6.92  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.43  (dd,  J=3.2,  6.1Hz,  2H),  8.27  (d,  J=5.6Hz,  1H).
【０１５２】
実施例１Ｘ−４
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩の合成
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとイソプロピルアミンとの塩２．００ｇ（４．８ｍｍｏｌ、スルホン体（VI）０．０２％未満含有）、水５．０ｍｌ、５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液０．８９ｍｌを加え、攪拌溶解した後、水１．０ｍｌで洗いこみ、凍結乾燥を行った。その後、５０℃にて約２１時間減圧乾燥し、標記化合物の白色固体１．７９ｇ（４．７ｍｍｏｌ、収率９８．０％、スルホン体（VI）０．０２％未満含有）を得た。スルホン体の含量については、実施例１−１と同じ条件にて確認した。
1H-NMR(400MHz,  DMSO-d6)  δ:  1.97  (tt,  J=6.1,  6.1  Hz,  2H),  2.17  (s,  3H),  3.24  (s,  3H),  3.48  (t,  J=6.1Hz,  2H),  4.08  (t,  J=6.1Hz,  2H),  4.39  (d,  J=12.7Hz,  1H),  4.77  (d,  J=12.7Hz,  1H),  6.86  (dd,  J=3.2,  6.1Hz,  2H),  6.91  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.44  (dd,  J=3.2,  6.1Hz,  2H),  8.26  (d,  J=5.6Hz,  1H).
【０１５３】
実施例２Ｘ−１
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとシクロペンチルアミンとの塩の合成
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ７．３８ｇを含むアルカリ溶液４１．６６ｇ（スルホン体（VI）１．６６％含有）に水６４．４ｍｌ、トルエン６９．４ｍｌおよび１−ブタノール３．７ｍｌを加え、攪拌し、次いで酢酸１．９８ｇおよび５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液０．３６ｇを加え、ｐＨを９．０に調整した。この混合溶液をトルエン層と水層とを分離し、水層はトルエン５４．０ｍｌで再度抽出し、先に抽出したトルエン層と合わせた。このトルエン層を水２５．９ｍｌで洗浄し、次いでシクロペンチルアミン５．９ｍｌを加えて減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル５８．０ｍｌ、シクロペンチルアミン２．０ｍｌを加えて再度減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトニトリル６２．３ｍｌおよびシクロペンチルアミン１１．８ｍｌ、酢酸ｎ-ブチルエステル５４．６ｍｌを加えて、２℃で攪拌した。微量の種結晶（２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとシクロペンチルアミンとの塩）を加え、結晶析出確認後、３０℃（外温）で６０分攪拌し、−２５℃（外温）まで冷却した。析出物を濾取し、−２５℃（外温）で冷却したアセトニトリル１０ｍｌで洗浄後、室温で約３時間減圧乾燥し、標記化合物の白色結晶８．２３ｇ（収率９０．２％、スルホン体（VI）０．１０％含有）を得た。スルホン体の含量については、実施例１−１と同じ条件にて確認した。
1H-NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ:  1.24-1.32  (m,  2H),  1.53-1.59  (m,  2H),  1.67-1.73  (m,  2H),  1.79-1.87  (m,  2H),  2.07  (tt,  J=6.1,  6.1  Hz,  2H),  2.18  (s,  3H),  3.20  (brs,  3H),  3.30-3.38  (m,  1H),  3.35  (s,  3H),  3.54  (t,  J=6.1  Hz,  2H),  4.09  (t,  J=6.1  Hz,  2H),  4.66  (d,  J=13.7  Hz,  1H),  4.82  (d,  J=13.7  Hz,  1H),  6.73  (d,  J=5.6  Hz,  1H),  7.32  (dd,  J=3.2,  6.1  Hz,  2H),  7.64  (dd,  J=3.2,  6.1  Hz,  2H),  8.30  (d,  J=5.6  Hz,  1H).
【０１５４】
実施例２Ｘ−２
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体の合成
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとシクロペンチルアミンとの塩２．５１ｇ（５．６ｍｍｏｌ、スルホン体（VI）０．１０％含有）にエタノール２５．１ｍｌ、酢酸エチル２５．１ｍｌを加え、室温で溶解した。この溶液に５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液１．１１ｍｌを加え、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル５０．２ｍｌ、アセトン２．５ｍｌを加えて再度減圧濃縮した。得られた乾固物に酢酸エチル１８．０ｍｌ、アセトン１２．０ｍｌを加えて溶解した。この混合溶液中へ微量の種結晶（２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体）を加え室温で一晩攪拌した。析出物を濾取し、アセトン７ｍｌで洗浄後、室温で減圧乾燥し、標記化合物の白色結晶２．３２ｇ（５．３ｍｍｏｌ、収率９３．７％）を得た。
【０１５５】
実施例２Ｘ−３
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩の合成
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体２．３２ｇを用い、ＷＯ２００４−０８５４２４号  実施例６と同様の方法を行い、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩２．０４ｇ（スルホン体（VI）０．０８％含有）を得た。
得られた塩は、ＮＭＲデータより実施例１Ｘ−３と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例１−１と同じ条件にて確認した。
【０１５６】
実施例２Ｘ−４
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩の合成
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとシクロペンチルアミンとの塩２．００ｇ（４．５ｍｍｏｌ、スルホン体（VI）０．１０％含有）、水５．０ｍｌ、５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を加え、攪拌溶解した後、水１．０ｍｌで洗いこみ、凍結乾燥を行った。その後、５０℃にて約２１時間減圧乾燥し、標記化合物の白色固体１．８１ｇ（４．７ｍｍｏｌ、収率１０５．２％、スルホン体（VI）０．１１％含有）を得た。
得られた塩は、ＮＭＲデータより実施例１Ｘ−４と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例１−１と同じ条件にて確認した。
【０１５７】
実施例３Ｘ−１
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとsec-ブチルアミンとの塩の合成
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ７．３８ｇを含むアルカリ溶液４１．６６ｇ（スルホン体（VI）１．６６％含有）に水６４．４ｍｌ、トルエン６９．４ｍｌおよび１−ブタノール３．７ｍｌを加え、攪拌し、次いで酢酸１．９０ｇを加え、ｐＨを９．０に調整した。この混合溶液をトルエン層と水層とを分離し、水層はトルエン５４．０ｍｌで再度抽出し、先に抽出したトルエン層と合わせた。このトルエン層を水２５．９ｍｌで洗浄し、次いでsec-ブチルアミン６．０ｍｌを加えて減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル５８．０ｍｌ、sec-ブチルアミン２．０ｍｌを加えて再度減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトニトリル６２．３ｍｌおよびsec-ブチルアミン１２．３ｍｌ、酢酸ｎ-ブチルエステル５４．６ｍｌを加えて、１２℃で攪拌した。微量の種結晶（２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとsec-ブチルアミンとの塩）を加え、−１５℃（外温）まで冷却し、結晶析出確認後、２０℃（外温）で２０分攪拌し、−２５℃（外温）まで冷却した。析出物を濾取し、−２５℃（外温）で冷却したアセトニトリル１０ｍｌで洗浄後、室温で約３．５時間減圧乾燥し、標記化合物の白色結晶８．１０ｇ（収率９１．３％、スルホン体（VI）０．０２％未満含有）を得た。スルホン体の含量については、実施例１−１と同じ条件にて確認した。
1H-NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ:  0.91  (t,  J=7.4  Hz,  3H),  1.06  (d,  J=6.3  Hz,  3H),  1.31-1.39  (m,  2H),  2.07  (tt,  J=6.1,  6.1  Hz,  2H),  2.18  (s,  3H),  2.76-2.84  (m,  1H),  3.13  (brs,  3H),  3.35  (s,  3H),  3.54  (t,  J=6.1  Hz,  2H),  4.09  (t,  J=6.1  Hz,  2H),  4.66  (d,  J=13.7  Hz,  1H),  4.82  (d,  J=13.7  Hz,  1H),  6.73  (d,  J=5.6  Hz,  1H),  7.32  (dd,  J=3.2,  6.1  Hz,  2H),  7.64  (dd,  J=3.2,  6.1  Hz,  2H),  8.30  (d,  J=5.6  Hz,  1H).
【０１５８】
実施例３Ｘ−２
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体の合成
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとsec-ブチルアミンとの塩２．６１ｇ（６．０ｍｍｏｌ、スルホン体（VI）０．０２％未満含有）にエタノール２６．１ｍｌ、酢酸エチル２６．１ｍｌを加え、室温で溶解した。この溶液に５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液１．１４ｍｌを加え、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル５２．２ｍｌ、アセトン２．６ｍｌを加えて再度減圧濃縮した。得られた乾固物に酢酸エチル１８．０ｍｌ、アセトン１２．０ｍｌを加えて溶解した。この混合溶液中へ微量の種結晶（２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体）を加え室温で一晩攪拌した。析出物を濾取し、アセトン６ｍｌで洗浄後、室温で減圧乾燥し、標記化合物の白色結晶２．３６ｇ（５．４ｍｍｏｌ、収率８８．９％）を得た。
【０１５９】
実施例３Ｘ−３
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩の合成
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体２．３６ｇを用い、ＷＯ２００４−０８５４２４号  実施例６と同様の方法を行い、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩２．０８ｇ（スルホン体（VI）０．０２％未満含有）を得た。
得られた塩は、ＮＭＲデータより実施例１Ｘ−３と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例１−１と同じ条件にて確認した。
【０１６０】
実施例３Ｘ−４
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩の合成
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとsec-ブチルアミンとの塩２．００ｇ（４．６ｍｍｏｌ、スルホン体（VI）０．０２％未満含有）、水５．０ｍｌ、５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液０．８７ｍｌを加え、攪拌溶解した後、水１．０ｍｌで洗いこみ、凍結乾燥を行った。その後、５０℃にて約２１時間減圧乾燥し、標記化合物の白色固体１．７５ｇ（４．６ｍｍｏｌ、収率９９．３％、スルホン体（VI）０．０２％未満含有）を得た。
得られた塩は、ＮＭＲデータより実施例１Ｘ−４と同じであることを確認し、スルホン体の含量については、実施例１−１と同じ条件にて確認した。
【０１６１】
粉末Ｘ線回折パターンの測定
各実施例で得られた塩の粉末Ｘ線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、以下の測定条件で行った。
（装置）
理学Ｘ線ＤＴＡシステム：ＲＩＮＴ−２０００（株式会社リガク製）
（操作方法）
試料についてメノウ乳鉢で粉砕後ガラス板にサンプリングし、以下の条件で測定を行った。
使用Ｘ線：ＣｕＫα線
管電圧：４０ｋＶ
管電流：２０ｍＡ
発散スリット：１ｄｅｇ
受光スリット：０．１５ｍｍ
散乱スリット：１ｄｅｇ
走査速度：２゜／分
走査ステップ：０．０２゜
測定範囲（2θ）：５〜４０゜
【０１６２】
図１は、実施例１Ｘ−１で得られた塩の粉末Ｘ線回折パターンを示し、図２は、実施例２Ｘ−１で得られた塩の粉末Ｘ線回折パターンを示し、図３は、実施例３Ｘ−１で得られた塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図１〜図３に示す粉末Ｘ線回折パターンの結果から明らかなように、図１〜図３ではＸ線回折ピークが存在することから、各実施例における２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールと、イソプロピルアミン、シクロペンチルアミンまたはsec-ブチルアミンとの塩は、非晶質状態ではなく、結晶状態の塩として合成されたことが分かる。
【産業上の利用可能性】
【０１６３】
本発明によれば、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとアミンとの塩を利用することにより、医薬として有用な２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを製造する際、不純物として含まれる当該化合物のスルホン体を効率よく除去することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１６４】
【図１】図１は、本発明の実施例１Ｘ−１で得られた塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】図２は、本発明の実施例２Ｘ−１で得られた塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】図３は、本発明の実施例３Ｘ−１で得られた塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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