(57)【要約】【課題】生体血管に近似した弾性力学的特性を有した人工血管と、その製造方法を提供する。【解決手段】人工血管は、延伸ＰＴＦＥ多孔質チューブの内面にセグメント化ポリウレタン樹脂層を形成したものである。セグメント化ポリウレタン樹脂溶液を低速回転しているチューブ内に供給してまず不均一厚さながらもチューブ内面にセグメント化ポリウレタン樹脂溶液の付着層を形成し、その後、チューブ回転数を高くし、チューブ内面の溶液の付着厚みを均一化させると共に、溶媒を蒸発させてセグメント化ポリウレタン樹脂層を形成する。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
延伸ＰＴＦＥ多孔質チューブと、該チューブの内面に形成されたポリウレタン樹脂層とを有する人工血管において、
該ポリウレタン樹脂がセグメント化ポリウレタン樹脂であることを特徴とする人工血管。
【請求項２】
請求項１において、セグメント化ポリウレタン樹脂のショアＡ硬度が６０〜９５であることを特徴とする人工血管。
【請求項３】
請求項１又は２において、該チューブの内表面に該セグメント化ポリウレタン樹脂が含浸されていることを特徴とする人工血管。
【請求項４】
請求項３において、含浸の深さが１〜１０００μｍであることを特徴とする人工血管。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項に記載の人工血管の製造方法であって、セグメント化ポリウレタン樹脂を溶媒に溶解してなる溶液を該チューブの内面に付着させる工程を有することを特徴とする人工血管の製造方法。
【請求項６】
請求項５において、溶媒がＴＨＦであることを特徴とする人工血管の製造方法。
【請求項７】
請求項５又は６において、該チューブをその軸心回りに回転させておき、該チューブ内に該溶液を供給してチューブ内面に該溶液を付着させることを特徴とする人工血管の製造方法。
【請求項８】
請求項７において、該チューブを比較的低速で回転させて、該溶液を該チューブ内に供給してチューブ内面に付着させる第１工程と、その後、チューブを比較的高速で回転させて、チューブ内面の溶液の付着厚みを均一化させる第２工程とを有することを特徴とする人工血管の製造方法。
【請求項９】
請求項８において、第１工程における回転数が１〜１０００ｒｐｍであり、第２工程における回転数が２００００ｒｐｍ以下であることを特徴とする人工血管の製造方法。
【請求項１０】
請求項５ないし９のいずれか１項において、該溶液の粘度が１０〜１００００ｃｐｓであることを特徴とする人工血管の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は人工血管及びその製造方法に係り、特に補助人工心臓や人工心臓など体外循環用デバイスと生体組織、生体脈管を吻合するために使用される延伸ＰＴＦＥ多孔質チューブと、該チューブの内面に形成されたポリウレタン樹脂層とを有する人工血管（または『送血管』や『脱血管』と言うこともある。）及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
延伸ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）製人工血管は、周知（例えば特公昭４２−１３５６０号）である。
【０００３】
特開平５−１７６９４８号には、延伸ＰＴＦＥ製チューブの内面に弾性樹脂層を設けた人工血管が記載されている。この弾性樹脂層としてウレタン系、あるいはフッ素系の熱可塑性エラストマーが好ましいとされている。
【特許文献１】特公昭４２−１３５６０号公報
【特許文献２】特開平５−１７６９４８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特公昭４２−１３５６０号が開示するような延伸ＰＴＦＥ製人工血管では、使用直前に移植術を受けようとする患者の血液を内面に満たし、この人工血管を絞るよう物理的負荷を与えて血液を凝固させ、該人工血管基材に穿孔している多孔性の孔を目詰まりをさせて血液リークを防止する必要がある。従って、このような人工血管には、血液凝固を抑制する抗血栓処理を一切行うことができず、結果、長期的な血栓対策が不十分になってしまう。
【０００５】
また、補助人工心臓療法に代表される体外循環療法では、血液を循環させるに際して脱血の動作があるために人工血管基材の内部は陰圧になる瞬間がある。手術中や手術直後においては、この陰圧になる瞬間に人工血管基材の孔部分から空気が吸い込まれ、このマイクロバブルが患者体内へ送り込まれたり、補助人工心臓ポンプへ空気をかみ込ませたりする問題がある。
【０００６】
さらにこのような人工血管は多孔質であるため表面に微細な凹凸がある。移植後には宿主の組織側からパンヌス(擬内膜)がこの凹凸を手がかりに這い込み、人工血管の内壁を覆うことになるが、這い込んだパンヌスは体外循環デバイスの血液ライン又はデバイス本体に到達するまで成長を続ける。該血液ラインの内壁は平滑な表面であるため、パンヌスが這うための手がかりである凹凸がなく、結果、血流の中心へ向かって成長してしまう。この宙に浮いた状態のパンヌスは血流の作用によって剥離、切断されて血流に乗って人工心臓ポンプの弁に捕捉されたり、患者の自己血管を梗塞させる危険性がある。
【０００７】
特開平５−１７６９４８号が開示する、延伸ＰＴＦＥ製チューブに弾性樹脂層含浸させるように設けた人工血管は、可撓性を確保するためにＰＴＦＥ製チューブのみの部分を設け、その両端部を除く中央部分へ弾性樹脂層を配置し、弾性樹脂層により透析針を刺した穴から出血するという問題を解決するものを開示するが、ＰＴＦＥ製多孔質チューブのみの部分が存在する点で特公昭４２−１３５６０号が開示するような延伸ＰＴＦＥ製人工血管と同様の問題がある。
【０００８】
また、特開平５−１７６９４８号が開示する人工血管は、繰り返し穿刺される透析シャントとして使用されるために粒塊物の血中への遊離を問題視し、内面付近には弾性樹脂層を配置しないことを好ましいとしているが、弾性樹脂層が内面まで配置された場合はパンヌスは生体血管と吻合されたＰＴＦＥ多孔質チューブの両末端から侵入し、弾性樹脂層が配置された部分で凹凸の足がかりを失い、人工血管の中心部へ向かって成長してしまう。
【０００９】
また、該弾性樹脂層を配置する方法としては、ＰＴＦＥ多孔質チューブの外周から原料樹脂を含む溶液を加圧注入するなど加圧減圧の操作によって浸潤される手法が開示されているが、加圧減圧の操作は多孔質体ように空気を含む材料においては圧力変化に緩和応答性があり、浸潤厚みを精密に制御できるものではなかった。
【００１０】
本発明は、ＰＴＦＥ多孔質チューブの内面のすべての領域にポリウレタン樹脂層を精密な厚みで精密な浸潤深度で配置した人工血管であるために血液のリークがなく、移植前に患者血液で目詰まりを起こさせる処理が不要であるため、内壁の全面に抗血栓処理を行うことが可能であり、術中術直後における脱血動作時に空気を吸い込むこともないものである。また、内面に配置されたポリウレタン樹脂層は平滑面であるためパンヌスが這い込む足がかりとなる凹凸が存在せず、補助人工心臓などの体外循環デバイスと生体を吻合する人工血管として有用なものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
請求項１の人工血管は、延伸ＰＴＦＥ多孔質チューブと、該チューブの内面に形成されたポリウレタン樹脂層とを有する人工血管において、該ポリウレタン樹脂がセグメント化ポリウレタン樹脂であることを特徴とするものである。
【００１２】
請求項２の人工血管は、請求項１において、セグメント化ポリウレタン樹脂のショアＡ硬度が６０〜９５であることを特徴とするものである。
【００１３】
請求項３の人工血管は、請求項１又は２において、該チューブの内表面に該セグメント化ポリウレタン樹脂が含浸されていることを特徴とするものである。
【００１４】
請求項４の人工血管は、請求項３において、含浸の深さが１〜１０００μｍであることを特徴とするものである。
【００１５】
請求項５の人工血管の製造方法は、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の人工血管の製造方法であって、セグメント化ポリウレタン樹脂を溶媒に溶解してなる溶液を該チューブの内面に付着させる工程を有することを特徴とするものである。
【００１６】
請求項６の人工血管の製造方法は、請求項５において、溶媒がＴＨＦであることを特徴とするものである。
【００１７】
請求項７の人工血管の製造方法は、請求項５又は６において、該チューブをその軸心回りに回転させておき、該チューブ内に該溶液を供給してチューブ内面に該溶液を付着させることを特徴とするものである。
【００１８】
請求項８の人工血管の製造方法は、請求項７において、該チューブを比較的低速で回転させて、該溶液を該チューブ内に供給してチューブ内面に付着させる第１工程と、その後、チューブを比較的高速で回転させて、チューブ内面の溶液の付着厚みを均一化させる第２工程とを有することを特徴とするものである。
【００１９】
請求項９の人工血管の製造方法は、請求項８において、第１工程における回転数が１〜１０００ｒｐｍであり、第２工程における回転数が２００００ｒｐｍ以下であることを特徴とするものである。
【００２０】
請求項１０の人工血管の製造方法は、請求項５ないし９のいずれか１項において、該溶液の粘度が１０〜１００００ｃｐｓであることを特徴とするものである。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の人工血管は、延伸ＰＴＦＥ多孔質チューブの内面にセグメント化ポリウレタン樹脂層を形成したものである。
【００２２】
セグメント化ポリウレタン樹脂は、ポリオール、ジイソシアネート及び鎖延長剤の３成分から合成され、いわゆるハードセグメント部分とソフトセグメント部分を分子内に有するブロックポリマー構造によるエラストマー特性を有するため、このようなセグメント化ポリウレタン樹脂を使用した人工血管は、弾性力学的に生体血管に近似なＳ−Ｓ曲線（低血圧領域では高いコンプライアンスで低弾性であり、高血圧領域では低血圧領域よりも低いコンプライアンスの高弾性である特性）を示すようになる。また、抗血栓性にも優れている。
【００２３】
セグメント化ポリウレタン樹脂の内層をチューブ内面に形成するには、セグメント化ポリウレタン樹脂の溶液をチューブ内面に付着させた後、溶媒を蒸発させるのが好ましい。チューブを回転させながら溶液をチューブ内に供給することにより、溶液をチューブ内面に均等に付着させることができる。
【００２４】
延伸ＰＴＦＥの表面は非粘着性の性質があるため、セグメント化ポリウレタン樹脂溶液に対する濡れ性がそれ程高くないので、回転しているチューブ内にセグメント化ポリウレタン樹脂溶液を供給する場合、回転が低いと溶液が延伸ＰＴＦＥの表層に存在する空気の薄層の上に被膜として形成され、延伸ＰＴＦＥの空隙へ浸潤はせず、かつ、均一に付着しにくい。一方、回転が高すぎると、チューブ内に供給された溶液がチューブ内面で弾かれてしまい、やはり均一に付着しにくい。
【００２５】
そこで、本発明では、セグメント化ポリウレタン樹脂溶液を低速回転しているチューブ内に供給してまず不均一厚さながらもチューブ内面にセグメント化ポリウレタン樹脂溶液の付着層を形成し、その後、チューブ回転数を高くし、チューブ内面の溶液の付着厚みを均一化させつつ、延伸ＰＴＦＥの空隙へ溶液を浸潤させるのが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
以下、本発明の好ましい形態について詳細に説明する。
［延伸ＰＴＦＥ多孔質チューブ］
本発明で用いる延伸ＰＴＦＥ多孔質チューブは、延伸ＰＴＦＥ多孔質体よりなるチューブである。
【００２７】
「延伸ＰＴＦＥ多孔質体」は、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）を延伸して得られた多孔質体を意味する。延伸ＰＴＦＥは繊維と該繊維によって互いに連結された結節とからなる微細繊維状組織を有する。多孔質体とは、実質的に細胞や体液の進展、侵入を許容し、および/またはコラーゲンやエラスチン等膠原繊維組織の形成、侵入を可能とする空隙を有する構造体を示す。
【００２８】
延伸ＰＴＦＥ多孔質体からなるチューブは、例えば、特公昭４２−１３５６０号公報に記載する方法によって製造することができる。すなわち、まず、押出し工程でＰＴＦＥパウダーと潤滑剤の混合ペーストをチューブ状に押出す。次に延伸工程で押出し、圧着された樹脂パウダー同志が延伸により延伸方向に裂けるように離れる。
【００２９】
パウダー間の亀裂によって生じた孔には延伸方向に糸を引くようにＰＴＦＥ高分子の繊維が複数平行して形成される。その後または同時に、得られた延伸体を少なくともＰＴＦＥの融点３２７℃以上に加熱し、焼結することによって管状の延伸ＰＴＦＥ多孔質体を得ることができる。
【００３０】
このチューブの内径（直径）は６〜６０ｍｍ程度が好適である。チューブの肉厚（外径の半径と内径の半径との差）は、０．５ｍｍ〜５ｍｍ程度が好適である。
【００３１】
［セグメント化ポリウレタン樹脂］
セグメント化ポリウレタン樹脂は、ポリオール、ジイソシアネート及び鎖延長剤の３成分から合成され、いわゆるハードセグメント部分とソフトセグメント部分を分子内に有するブロックポリマー構造によるエラストマー特性を有する。ポリオールに相当するソフトセグメント部分は、耐加水分解性を考慮してポリ炭酸エステル、ポリエーテルなどが好ましい。
【００３２】
セグメント化ポリウレタン樹脂としては、比重（ＪＩＳ  Ｋ７３１１による）が１．１０〜１．３０、圧縮永久歪（ＪＩＳ  Ｋ６３０１による）が３０％〜５０％、硬さ（ＪＩＳ  Ｋ７３１１による）が６０Ａ〜９８Ａ、伸び（ＪＩＳ  Ｋ７３１１による）が３００％〜７００％、軟化点（ＪＩＳ  Ｋ７２０６による）が９０℃〜１５０℃であるものが好ましい。このようなセグメント化ポリウレタン樹脂としては、日本ミラクトラン社ミラクトランＥ９８０、ＢＡＳＦ社エラストロン、ＤＩＣバイエル社パンデックスなどを用いることができる。
【００３３】
［セグメント化ポリウレタン樹脂の内層の形成方法］
セグメント化ポリウレタン樹脂の内層を形成するには、セグメント化ポリウレタン樹脂の溶液をチューブ内面に付着させ、溶媒を蒸発させるのが好ましい。
【００３４】
溶媒としてはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ジオキサン、アセトン、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド）などが好ましい。溶液の濃度は０．５〜３０ｗｔ％、粘度１０〜１万ｃｐｓ程度が好ましい。
【００３５】
溶液の好ましい付着手順は次の通りである。まずチューブを角形ホルダ内に収容し、好ましくはその軸心方向を上下方向、最も好ましくは鉛直方向としておき、軸心回りに１〜１０００ｒｐｍ程度の低速回転数で回転させておいて上記溶液を徐々にチューブ内に流入させ、チューブ内面に溶液を付着させる（第１工程）。
【００３６】
この第１工程によると、溶液はチューブ内面に付着するが、付着厚みは不均一である。そこで、チューブの回転数を増加させ、付着した溶液の厚みを均一にし、この状態に保って溶媒を蒸発させる（第２工程）。溶媒蒸発終了後、回転を停止し、ホルダからチューブを取り出す。
【００３７】
第１工程及び第２工程ともに雰囲気温度は０〜８０℃程度であればよく、通常は室温で行われる。
【００３８】
室温で行う場合、第１工程の処理時間は１〜１０分、特に２〜５分程度が好ましく、第２工程の処理時間は、２０〜１００分、特に３０〜８０分程度が好ましい。
【００３９】
第２工程でのチューブの回転数は、第１工程でのチューブの回転数の１０倍以上であることが好ましく、特に２０００〜２万特に１万〜２万程度が好ましい。
【００４０】
［セグメント化ポリウレタン樹脂の付着形態］
上記方法によると、セグメント化ポリウレタン樹脂はチューブ内面に均一に付着し、チューブ内面に厚さ１〜１０００μｍ程度のセグメント化ポリウレタン樹脂層が形成される。
【００４１】
セグメント化ポリウレタン樹脂の一部はチューブ内に含浸され、アンカー効果を発揮する。この含浸深さは、通常、１〜１０００μｍ程度である。
【実施例】
【００４２】
以下、実施例について説明する。なお、セグメント化ポリウレタン樹脂をＳＰＵと略記する。
【００４３】
実施例１
チューブとして、内径１６ｍｍ、外径１８ｍｍ、長さ１５０ｍｍの市販の延伸ＰＴＦＥ製チューブ（住友電工ファインポリマー社）を使用した。内壁をＳＥＭ観察すると、延伸ＰＴＦＥ膜特有のノードとフィブリル構造が確認され、パンヌスが足がかりにできる凹凸があることが確認できた（図１）。
【００４４】
ＳＰＵとして、日本ミラクトラン社製Ｅ９８０を用い、これをＴＨＦに溶解させて１０％（重量／重量）溶液とした。
【００４５】
以下、室温下で下記の処理を行った。
（１）  上記のチューブを内径１８．１ｍｍのステンレス製パイプよりなるホルダに挿入し、回転軸を水平方向とし、ホルダ軸心回りに１０ｒｐｍで回転させた。
定量ディスペンサー付きロボット（武蔵エンジニアリング製，ショットマスター３００）を使用し、吐出ノズルをチューブの片側末端からもう一端まで毎分５０ｍｍの速度で走査させ、同時に上記溶液を毎分１ｍＬの吐出量で吐出しながらチューブ内に供給した。
（２）  その後、回転数を１８０００ｒｐｍとし、６０分間この状態に保った。ＴＨＦが蒸発した。
（３）  ホルダの回転を停止し、得られた人工血管を取り出し、内面をＳＥＭ観察したところ、形成されたＳＰＵの層で内壁が平滑になっていることが認められた（図２参照）。
【００４６】
この人工血管の断面のＳＥＭ写真を撮影して観察したところ、ＳＰＵ層の厚みは約４０μｍであり、且つＳＰＵがチューブ内表面から３０μｍの深さまで含浸して一体化していることが認められた（図３）。
【００４７】
このＳＰＵ層の厚みは、チューブの長さ方向及び周方向の全領域にわたって均一であった。
【００４８】
このようにして製造された人工血管の可撓性は上記素材チューブ（延伸ＰＴＦＥ人工血管）とほぼ同様であり、容易に縫合針を穿刺することができた。また、通常のＳＰＵフィルムが穿孔によって容易に引き裂かれるのに対して、このチューブ内面のＳＰＵ層は縫合針を穿刺しても引き裂かれることがなかった。
【００４９】
素材チューブへエタノール・トリパンブルー溶液を通液すると、多孔部分から容易に溶液がリークして外周部が青く染まったのに対し、この実施例で製造された人工血管からはエタノール・トリパンブルー溶液のリークは確認されなかった。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】図１は延伸ＰＴＦＥチューブ内壁ＳＥＭ像である。
【図２】図２は本発明の人工血管の内壁ＳＥＭ像である。
【図３】図３は本発明の人工血管の断面ＳＥＭ像（内壁周辺）である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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