(57)【要約】【課題】医薬の重要中間体である光学活性含フッ素ベンジルアルコールの効率的な製造方法を提供する。【解決手段】含フッ素ベンズアルデヒドをアルキルグリニャール試薬と反応させることによりラセミ含フッ素ベンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドに変換し、引き続いて該マグネシウムアルコキシドを無水フタル酸と反応させることによりラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを得、該ハーフエステルを光学活性１−フェニルエチルアミンで光学分割し、その後、エステル基を加水分解することにより光学活性含フッ素ベンジルアルコールを製造する。本発明は、ラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルの調製方法に特徴があり、含フッ素ベンズアルデヒドから、該ハーフエステルを簡便に且つ、８０％以上の収率で調製できる。この結果、光学活性含フッ素ベンジルアルコールを効率的に製造できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2007106702.tif 000030
［式中、ｍはフッ素原子の置換基数を表し、０、１、２、３、４または５から選ばれる整数を採り、ｎはトリフルオロメチル基の置換基数を表し、０、１、２または３から選ばれる整数を採り、ｍとｎが同時に０を採ることはなく、ｍとｎの合計は５以下を採る］で示される含フッ素ベンズアルデヒドを、一般式［２］
【化２】
2007106702.tif 000031
［式中、Ｒは炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表す］で示されるアルキルグリニャール試薬と反応させることにより、一般式［３］
【化３】
2007106702.tif 000032
［式中、ｍ、ｎ、ＲおよびＸは上記と同じであり、波線はラセミ体であることを表す］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドに変換し、引き続いて該マグネシウムアルコキシドを無水フタル酸と反応させることにより、一般式［４］
【化４】
2007106702.tif 000033
［式中、ｍ、ｎ、Ｒおよび波線は上記と同じである］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを得、該ハーフエステルを光学活性１−フェニルエチルアミンで光学分割し、その後、エステル基を加水分解することにより、一般式［５］
【化５】
2007106702.tif 000034
［式中、ｍ、ｎおよびＲは上記と同じであり、＊は光学活性体であることを表す］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールを製造する方法。
【請求項２】
式［６］
【化６】
2007106702.tif 000035
で示される含フッ素ベンズアルデヒドを、式［７］
【化７】
2007106702.tif 000036
で示されるアルキルグリニャール試薬と反応させることにより、式［８］
【化８】
2007106702.tif 000037
［式中、波線はラセミ体であることを表す］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドに変換し、引き続いて該マグネシウムアルコキシドを無水フタル酸と反応させることにより、式［９］
【化９】
2007106702.tif 000038
［式中、波線は上記と同じである］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを得、該ハーフエステルを光学活性１−フェニルエチルアミンで光学分割し、その後、エステル基を加水分解することにより、式［１０］
【化１０】
2007106702.tif 000039
［式中、＊は光学活性体であることを表す］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールを製造する方法。
【請求項３】
式［１１］
【化１１】
2007106702.tif 000040
で示される含フッ素ベンズアルデヒドを、式［７］
【化１２】
2007106702.tif 000041
で示されるアルキルグリニャール試薬と反応させることにより、式［１２］
【化１３】
2007106702.tif 000042
［式中、波線はラセミ体であることを表す］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドに変換し、引き続いて該マグネシウムアルコキシドを無水フタル酸と反応させることにより、式［１３］
【化１４】
2007106702.tif 000043
［式中、波線は上記と同じである］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを得、該ハーフエステルを光学活性１−フェニルエチルアミンで光学分割し、その後、エステル基を加水分解することにより、式［１４］
【化１５】
2007106702.tif 000044
［式中、＊は光学活性体であることを表す］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の重要中間体である光学活性含フッ素ベンジルアルコールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを光学活性１−フェニルエチルアミンで光学分割し、その後、エステル基を加水分解することにより光学活性含フッ素ベンジルアルコールを製造する方法は公知である（非特許文献１、非特許文献２）。
【０００３】
一方、非特許文献１、非特許文献２では、該方法の出発化合物である「ラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステル」の調製法として、次の方法が開示されている。
【０００４】
すなわち、非特許文献１では、含フッ素ベンズアルデヒドをアルキルグリニャール試薬と反応させて、ラセミ含フッ素ベンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドを得、次いで該マグネシウムアルコキシドをラセミ含フッ素ベンジルアルコールに変換し、一度、該ラセミ含フッ素ベンジルアルコールを単離、精製し、改めて塩基性条件下、無水フタル酸と反応させる方法が採用されている（下記スキーム）。
【０００５】
【化１６】
2007106702.tif 000002
【０００６】
一方、非特許文献２では、脂肪族アルデヒドを含フッ素フェニルグリニャール試薬と反応させることによりラセミ含フッ素ベンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドに変換し、引き続いて直接、無水フタル酸と反応させる方法が採用されている（下記スキーム）。
【０００７】
【化１７】
2007106702.tif 000003
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（米国），１９９０年，第１１２巻，第１５号，ｐ．５７４１−５７４７
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（米国），１９８５年，第１０７巻，第１５号，ｐ．４５１３−４５１９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、医薬の重要中間体である含フッ素ベンジルアルコールの効率的な光学分割の方法を提供することにある。「ラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステル」を光学活性１−フェニルエチルアミンで光学分割し、その後、エステル基を加水分解する方法は、含フッ素置換基の置換位置に拘わらず光学純度の高い含フッ素ベンジルアルコールを与えるため、基質適応範囲の広い方法として重要である。
【０００９】
しかしながら、非特許文献１および非特許文献２記載の調製方法では、該「ラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステル」を、簡便に且つ収率良く調製できない、という問題点があった。実際に非特許文献１では、「ラセミ含フッ素ベンジルアルコール」の合成と該「フタル酸ハーフエステル」の合成を別々に行っており、工業的な実施において操作が非常に煩雑であった［２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを基準としたトータル収率は６１％であった（ＲＭｇＸはＣＨ3ＭｇＢｒ）］。
【００１０】
非特許文献２では、ラセミ含フッ素ベンジルアルコールを単離することなく、反応系内で生成した該マグネシウムアルコキシドを直接、無水フタル酸と反応させるため、操作が格段に簡便である。ところが脂肪族アルデヒドと含フッ素フェニルグリニャール試薬から誘導される「ラセミ含フッ素ベンジルアルコールのマグネシウムアルコキシド」は無水フタル酸に対して良好な反応性を示さず、目的とする「ラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステル」が収率良く得られなかった［３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミド（３−トリフルオロメチルフェニルブロミド）を基準としたトータル収率は４３％であった（脂肪族アルデヒドはＣＨ3ＣＨＯ）］。
【００１１】
この様に含フッ素ベンジルアルコールの光学分割において、ラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを簡便に且つ収率良く調製できる方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、含フッ素ベンズアルデヒドをアルキルグリニャール試薬と反応させることによりラセミ含フッ素ベンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドに変換し、引き続いて無水フタル酸と反応させることによりラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルが極めて簡便に且つ収率良く（含フッ素ベンズアルデヒドを基準として、好ましくは８０％以上、さらに好ましくは９０％以上のトータル収率で）調製できることを見出した。
【００１３】
非特許文献２に比較して収率良く調製できる理由としては、生成したラセミ含フッ素ベンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドによる、α位プロトンの脱プロトン化やカルボニル基への付加等の副反応を起こし易い「脂肪族アルデヒド」を使用していないためと考えられる。非特許文献２では、実際にラセミ含フッ素ベンジルアルコールが相当量回収されており（トータル収率２８％）、該副反応を通して無水フタル酸に対する反応性が格段に低下しているものと考えられる。
【００１４】
本発明者らは、さらに、得られた該ハーフエステルを光学活性１−フェニルエチルアミンで光学分割し、その後、エステル基を加水分解することにより、目的とする光学活性含フッ素ベンジルアルコールが光学的に且つ化学的に極めて高い純度で製造できることも見出した（下記スキーム）。
【００１５】
【化１８】
2007106702.tif 000004
【００１６】
すなわち、本発明は、一般式［１］
【００１７】
【化１９】
2007106702.tif 000005
【００１８】
［式中、ｍはフッ素原子の置換基数を表し、０、１、２、３、４または５から選ばれる整数を採り、ｎはトリフルオロメチル基の置換基数を表し、０、１、２または３から選ばれる整数を採り、ｍとｎが同時に０を採ることはなく、ｍとｎの合計は５以下を採る］で示される含フッ素ベンズアルデヒドを、一般式［２］
【００１９】
【化２０】
2007106702.tif 000006
【００２０】
［式中、Ｒは炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表す］で示されるアルキルグリニャール試薬と反応させることにより、一般式［３］
【００２１】
【化２１】
2007106702.tif 000007
【００２２】
［式中、ｍ、ｎ、ＲおよびＸは上記と同じであり、波線はラセミ体であることを表す］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドに変換し、引き続いて該マグネシウムアルコキシドを無水フタル酸と反応させることにより、一般式［４］
【００２３】
【化２２】
2007106702.tif 000008
【００２４】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒおよび波線は上記と同じである］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを得、該ハーフエステルを光学活性１−フェニルエチルアミンで光学分割し、その後、エステル基を加水分解することにより、一般式［５］
【００２５】
【化２３】
2007106702.tif 000009
【００２６】
［式中、ｍ、ｎおよびＲは上記と同じであり、＊は光学活性体であることを表す］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールを製造する方法を提供する。
【００２７】
また、本発明は、式［６］
【００２８】
【化２４】
2007106702.tif 000010
【００２９】
で示される含フッ素ベンズアルデヒドを、式［７］
【００３０】
【化２５】
2007106702.tif 000011
【００３１】
で示されるアルキルグリニャール試薬と反応させることにより、式［８］
【００３２】
【化２６】
2007106702.tif 000012
【００３３】
［式中、波線はラセミ体であることを表す］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドに変換し、引き続いて該マグネシウムアルコキシドを無水フタル酸と反応させることにより、式［９］
【００３４】
【化２７】
2007106702.tif 000013
【００３５】
［式中、波線は上記と同じである］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを得、該ハーフエステルを光学活性１−フェニルエチルアミンで光学分割し、その後、エステル基を加水分解することにより、式［１０］
【００３６】
【化２８】
2007106702.tif 000014
【００３７】
［式中、＊は光学活性体であることを表す］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールを製造する方法を提供する。
【００３８】
また、本発明は、式［１１］
【００３９】
【化２９】
2007106702.tif 000015
【００４０】
で示される含フッ素ベンズアルデヒドを、式［７］
【００４１】
【化３０】
2007106702.tif 000016
【００４２】
で示されるアルキルグリニャール試薬と反応させることにより、式［１２］
【００４３】
【化３１】
2007106702.tif 000017
【００４４】
［式中、波線はラセミ体であることを表す］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドに変換し、引き続いて該マグネシウムアルコキシドを無水フタル酸と反応させることにより、式［１３］
【００４５】
【化３２】
2007106702.tif 000018
【００４６】
［式中、波線は上記と同じである］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを得、該ハーフエステルを光学活性１−フェニルエチルアミンで光学分割し、その後、エステル基を加水分解することにより、式［１４］
【００４７】
【化３３】
2007106702.tif 000019
【００４８】
［式中、＊は光学活性体であることを表す］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールを製造する方法を提供する。
【発明の効果】
【００４９】
本発明の製造方法が従来の製造技術に比べて有利な点を以下に述べる。非特許文献１記載の調製方法に比べて、ラセミ含フッ素ベンジルアルコールを単離する必要がなく、二つの反応を連続的にワンポット反応として行えるため、工業的な実施において操作が極めて簡便である。非特許文献２記載の調製方法に比べて、含フッ素ベンズアルデヒドとアルキルグリニャール試薬から誘導されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドは無水フタル酸に対して格段に良好な反応性を示すため、目的とするラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルが極めて収率良く得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
以下、本発明の製造方法について詳細に説明する。
【００５１】
初めに、一般式［１］で示される含フッ素ベンズアルデヒドを、一般式［２］で示されるアルキルグリニャール試薬と反応させる工程（工程Ｉ）について述べる。
【００５２】
一般式［１］で示される含フッ素ベンズアルデヒドのフッ素原子またはトリフルオロメチル基としては、任意の置換位置を採ることができ、具体的には２−フルオロベンズアルデヒド、３−フルオロベンズアルデヒド、４−フルオロベンズアルデヒド、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンズアルデヒド、２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、３−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、３−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド等が挙げられる。
【００５３】
本発明で対象とする、一般式［５］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールは、対応する含フッ素フェニルアルキルケトンの不斉還元により合成することもできる。該ケトンが本発明の原料基質である含フッ素ベンズアルデヒドに比べて著しく高価で、且つ該アルデヒドと、一般式［２］で示されるアルキルグリニャール試薬の反応が還元体［ＡｒＣＨ2ＯＭｇＸ（Ａｒは含フッ素フェニル基を表し、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表す］等の副生を伴わずに良好に進行する場合に、本発明の有効性が最大限に引き出せる。
【００５４】
この様な要件を満たす含フッ素ベンズアルデヒドとして、オルト位に含フッ素置換基を有するものが挙げられる。従って上記の具体例の中でも、２−フルオロベンズアルデヒド、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンズアルデヒド、２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、３−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、３−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンズアルデヒドおよび４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドが好ましく、特に２−フルオロベンズアルデヒドおよび２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドがより好ましい。
【００５５】
一般式［２］で示されるアルキルグリニャール試薬のＲとしては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられ、炭素数が３以上のものは直鎖状または分枝状を採ることができる。
【００５６】
一般式［２］で示されるアルキルグリニャール試薬のＸは、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれる。本発明では、一般式［１］で示される含フッ素ベンズアルデヒドとアルキルグリニャール試薬から誘導される、一般式［３］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドと無水フタル酸を良好に反応させることが特に重要で、この反応性はＸの種類により影響される。従って上記のハロゲン原子の中でも、該マグネシウムアルコキシドの求核性がより高くなる塩素および臭素が好ましく、特に塩素がより好ましい。
【００５７】
一般式［２］で示されるアルキルグリニャール試薬としては、公知の方法、例えば日本化学会編 第５版 実験化学講座 １８ 有機化合物の合成 ＶＩ −金属を用いる有機合成− ｐ．５９−７６を参考にして調製することができる。また各種の定濃度エーテル溶液が市販されており、これらを利用するのが簡便である。
【００５８】
一般式［２］で示されるアルキルグリニャール試薬の使用量としては、特に制限はないが、通常は、一般式［１］で示される含フッ素ベンズアルデヒド１モルに対して０．７モル以上を使用すれば良く、０．８〜１．２モルが好ましく、特に０．９〜１．１モルがより好ましい。０．７モル未満の使用でも特に問題はないが、含フッ素ベンズアルデヒドが未反応のままで残存し、一般式［４］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルの収率が低下する傾向を示す。また１．３モル以上の使用でも特に問題はないが、アルキルグリニャール試薬が過剰に残存し、無水フタル酸と反応して消費するため、無水フタル酸を過剰に使用しなければならない。従ってラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを収率良く且つ経済的に製造するには０．７〜１．２モルの範囲が好適である。
【００５９】
反応溶媒としては、特に制限はないが、通常はエーテル系溶媒が好適である。その中でもジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジｉ−プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルおよび１，４−ジオキサンが好ましく、特にジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびジｉ−プロピルエーテルがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。
【００６０】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、通常は、一般式［１］で示される含フッ素ベンズアルデヒド１モルに対して０．１Ｌ（リットル）以上を使用すれば良く、０．１５〜５Ｌが好ましく、特に０．２〜３Ｌがより好ましい。一般式［２］で示されるアルキルグリニャール試薬として定濃度エーテル溶液を利用する場合は、反応溶媒を新たに使用せず、該エーテル溶液に含まれる溶媒分だけで反応を行うこともできる。
【００６１】
一般式［１］で示される含フッ素ベンズアルデヒドを、一般式［２］で示されるアルキルグリニャール試薬と反応させる方法としては、特に制限はないが、通常は不活性ガス雰囲気下、アルキルグリニャール試薬のエーテル溶液を冷却し、攪拌下、含フッ素ベンズアルデヒド（または反応溶媒で希釈した溶液）を徐々に加え、さらに冷却した状態で攪拌しながら反応させるのが好適である。含フッ素ベンズアルデヒドにアルキルグリニャール試薬を加える方法でも特に問題はないが、上記の還元体等の副生を伴わず、且つアルキルグリニャール試薬を工業的に安全に扱うには前者の方法がより好ましい。
【００６２】
温度条件としては、特に制限はないが、通常は−１００〜＋１００℃の範囲で行えば良く、−８０〜＋８０℃が好ましく、特に−６０〜＋６０℃がより好ましい。
【００６３】
反応時間としては、特に制限はないが、通常は２４時間以内の範囲で行えば良く、一般式［１］で示される含フッ素ベンズアルデヒドと、一般式［２］で示されるアルキルグリニャール試薬の組み合わせおよび反応条件等により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により未反応のままで残存する含フッ素ベンズアルデヒドを追跡し、該アルデヒドが殆ど消失した時点を終点とするのが好ましい。
【００６４】
本発明では、反応系内で生成した、一般式［３］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドを直接、無水フタル酸と反応させるため、反応終了液の後処理を行わない。該反応終了液は不活性ガス雰囲気下、長期間安定に保存することもできる。
【００６５】
次に、一般式［３］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのマグネシウムアルコキシド類を無水フタル酸と反応させる工程（工程ＩＩ）について述べる。
【００６６】
無水フタル酸の使用量としては、特に制限はないが、通常は、一般式［２］で示されるアルキルグリニャール試薬の使用量１モルに対して０．９モル以上を使用すれば良く、０．９５〜１．０５モルが好ましく、特に等モル量がより好ましい。
【００６７】
反応溶媒としては、特に制限はないが、通常は上記のエーテル系溶媒が好適である。
【００６８】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、通常は反応溶媒を新たに使用せず、一般式［３］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドに変換した反応終了液に含まれる溶媒分だけで反応を行うことが好適である。
【００６９】
一般式［３］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドを無水フタル酸と反応させる方法としては、特に制限はないが、通常は不活性ガス雰囲気下、ラセミ含フッ素ベンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドに変換した反応終了液を冷却し、攪拌下、無水フタル酸（または反応溶媒で希釈した溶液）を徐々に加え、さらに室温で攪拌しながら反応させるのが好適である。無水フタル酸に該アルコキシドを加える方法でも特に問題はないが、工業的に簡便なワンポット反応が採用できる前者の方法がより好ましい。
【００７０】
温度条件としては、特に制限はないが、通常は−１００〜＋１００℃の範囲で行えば良く、−８０〜＋８０℃が好ましく、特に−６０〜＋６０℃がより好ましい。
【００７１】
反応時間としては、特に制限はないが、通常は２４時間以内の範囲で行えば良く、一般式［３］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドの種類および反応条件等により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により未反応のままで残存するラセミ含フッ素ベンジルアルコールのマグネシウムアルコキシド（または加水分解後の反応チェックでは対応するラセミ含フッ素ベンジルアルコール）を追跡し、該アルコキシド（または該アルコール）が殆ど消失した時点を終点とするのが好ましい。
【００７２】
後処理としては、特に制限はないが、通常は反応終了液に鉱酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等）の水溶液を加え、有機溶媒（例えばトルエン、塩化メチレン、酢酸エチル等）で抽出することにより目的とする、一般式［４］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを得ることができる。また必要に応じて活性炭処理、再結晶、蒸留またはカラムクロマトグラフィー等により高い化学純度に精製することができる。
【００７３】
最後に、一般式［４］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを光学活性１−フェニルエチルアミンで光学分割し、その後、エステル基を加水分解する工程（工程ＩＩＩ）について述べる。
【００７４】
本工程は公知であり、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（米国），第ＩＩ巻，第９章，ｐ．３７６−４１４、非特許文献１または非特許文献２を参考にして実施することができる。従って下記の代表的な製造方法に限定されるものではない。
【００７５】
本工程は、一般式［４］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを光学活性１−フェニルエチルアミンと接触させることにより、一般式［１５］
【００７６】
【化３４】
2007106702.tif 000020
【００７７】
［式中、ｍはフッ素原子の置換基数を表し、０、１、２、３、４または５から選ばれる整数を採り、ｎはトリフルオロメチル基の置換基数を表し、０、１、２または３から選ばれる整数を採り、ｍとｎが同時に０を採ることはなく、ｍとｎの合計は５以下を採り、Ｒは炭素数１から６のアルキル基を表し、＊はそれぞれ独立に光学活性体であることを表し、・はカルボキシル基とアミノ基の間で塩を形成していることを表す］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルと光学活性１−フェニルエチルアミンからなるジアステレオマー塩を得（工程ＩＩＩ−Ａ）、必要に応じて再結晶精製を行い（工程ＩＩＩ−Ｂ）、引き続いて該ジアステレオマー塩を強酸と接触させることにより、一般式［１６］
【００７８】
【化３５】
2007106702.tif 000021
【００７９】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒおよび＊は上記と同じである］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを回収し（工程ＩＩＩ−Ｃ）、最後に塩基性条件下、エステル基を加水分解することにより、一般式［５］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールを製造する（工程ＩＩＩ−Ｄ）ことによりなる。
【００８０】
工程ＩＩＩ−Ａについて述べる。
【００８１】
一般式［４］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを光学活性１−フェニルエチルアミンと接触させる方法としては、結晶析出溶媒に該ハーフエステルと該アミンを加え、該溶媒の沸点付近の温度で加熱溶解し、放置または攪拌下、徐々に降温し、−３０〜＋３０℃の範囲で１〜４８時間かけて結晶を十分に析出させ、析出した結晶を濾過することにより、一般式［１５］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルと光学活性１−フェニルエチルアミンからなるジアステレオマー塩を得ることができる。
【００８２】
工業的な観点から言及すると、工程ＩＩの後処理で得られた、一般式［４］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを抽出した回収有機層に光学活性１−フェニルエチルアミン（または結晶析出溶媒で希釈した溶液）を加えて結晶を析出させる方法がより好ましい。
【００８３】
また濾液には逆の立体化学を有する含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステル（または該ハーフエステルと光学活性１−フェニルエチルアミンからなるジアステレオマー塩）が過剰に含まれており、濾液の濃縮残渣に対して工程ＩＩＩ−Ｃと同様の操作を行うことにより逆の立体化学を有する、一般式［１６］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを回収することができる。
【００８４】
さらに該ハーフエステルに対して逆の立体化学を有する光学活性１−フェニルエチルアミンを使用して工程ＩＩＩ−Ａ→工程ＩＩＩ−Ｂ→工程ＩＩＩ−Ｃ→工程ＩＩＩ−Ｄの順に同様の操作を行うことにより逆の立体化学を有する、一般式［５］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールを製造することもできる。
【００８５】
光学活性１−フェニルエチルアミンの立体化学としては、一般式［５］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールの目的とする立体化学に応じてＲ体またはＳ体を適宜使い分ければ良い。
【００８６】
光学活性１−フェニルエチルアミンの光学純度としては、９５％エナンチオマー過剰率（ｅｅ）以上のものを使用すれば良く、９７％ｅｅ以上のものが好ましく、特に９９％ｅｅ以上のものがより好ましい。
【００８７】
光学活性１−フェニルエチルアミンの使用量としては、一般式［４］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステル１モルに対して０．２モル以上を使用すれば良く、０．３〜３モルが好ましく、特に０．４〜１．５モルがより好ましい。
【００８８】
結晶析出溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジｉ−プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｉ−ブチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、メシチレン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジｉ−プロピルエーテル、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノールおよびｉ−プロパノールが好ましく、特にｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノールおよびｉ−プロパノールがより好ましい。これらの結晶析出溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。
【００８９】
結晶析出溶媒の使用量としては、一般式［４］で示されるラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステル１モルに対して０．１Ｌ以上を使用すれば良く、０．２〜１０Ｌが好ましく、特に０．３〜７Ｌがより好ましい。
【００９０】
工程ＩＩＩ−Ｂについて述べる。
【００９１】
一般式［１５］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルと光学活性１−フェニルエチルアミンからなるジアステレオマー塩の再結晶精製の方法としては、再結晶溶媒に工程ＩＩＩ−Ａで得られた、該ジアステレオマー塩を加え、工程ＩＩＩ−Ａの操作と同様に、再結晶溶媒の沸点付近の温度で加熱溶解し、放置または攪拌下、徐々に降温し、−３０〜＋３０℃の範囲で１〜４８時間かけて結晶を十分に析出させ、析出した結晶を濾過することにより該ジアステレオマー塩をより高い光学純度に精製することができる。本工程を繰り返すことによりさらに高い光学純度に精製することもできる。また再結晶母液は定法に従い回収し再利用することもできる。
【００９２】
再結晶溶媒としては、工程ＩＩＩ−Ａの結晶析出溶媒を使用することができる。
【００９３】
再結晶溶媒の使用量としては、工程ＩＩＩ−Ａの結晶析出溶媒の使用量と同じである。
【００９４】
本工程では、必要に応じて種結晶を加えることにより結晶をより効率良く析出させることもできる。
【００９５】
工程ＩＩＩ−Ｃについて述べる。
【００９６】
一般式［１５］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルと光学活性１−フェニルエチルアミンからなるジアステレオマー塩を強酸と接触させる方法としては、無機酸の水溶液に該ジアステレオマー塩を加えて十分に振とうし、有機溶媒で抽出することにより、一般式［１６］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを回収することができる。
【００９７】
無機酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸等が挙げられる。その中でも塩化水素および硫酸が好ましく、特に塩化水素がより好ましい。
【００９８】
無機酸の使用量としては、一般式［１５］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルと光学活性１−フェニルエチルアミンからなるジアステレオマー塩１モルに対して０．７モル以上を使用すれば良く、０．８〜７モルが好ましく、特に０．９〜５モルがより好ましい。
【００９９】
無機酸の水溶液の濃度としては、０．３規定度（Ｎ）以上を使用すれば良く、０．４〜７Ｎが好ましく、特に０．５〜５Ｎがより好ましい。
【０１００】
有機溶媒としては、トルエン、塩化メチレン、酢酸エチル等が挙げられる。その中でもトルエンおよび酢酸エチルが好ましく、特にトルエンがより好ましい。これらの有機溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。
【０１０１】
有機溶媒の使用量としては、一般式［１５］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルと光学活性１−フェニルエチルアミンからなるジアステレオマー塩１モルに対して０．１Ｌ以上を使用すれば良く、０．２〜７Ｌが好ましく、特に０．３〜５Ｌがより好ましい。
【０１０２】
後処理としては、一般式［１６］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを抽出した回収有機層を必要に応じて水洗、乾燥、濃縮し、該ハーフエステルを単離することもできるが、工業的な観点から言及すると、該回収有機層に工程ＩＩＩ−Ｄの無機塩基の水溶液を直接、加えてエステル基を加水分解させる方法がより好ましい。また酸性の水層側に含まれる光学活性１−フェニルエチルアミンは定法の中和抽出に従い回収し、工程ＩＩＩ−Ａの該アミンとして再利用することもできる。
【０１０３】
工程ＩＩＩ−Ｄについて述べる。
【０１０４】
一般式［１６］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルのエステル基を塩基性条件下、加水分解する方法としては、該ハーフエステルを無機塩基の水溶液と反応させることにより、一般式［５］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールを製造することができる。
【０１０５】
一般式［１６］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルとしては、上記の通り単離品または抽出で得られる回収有機層を使用することができる。本工程は反応を二相系で行うこともでき、この様な場合には必要に応じて第四級アンモニウムまたはホスホニウムのハロゲン化物等の相間移動触媒を使用して反応速度を加速することもできる。しかしながら本工程の好適な反応条件を採用することにより必ずしも該触媒を使用しなくても良好な反応性を得ることができる。
【０１０６】
無機塩基としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。その中でも水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが好ましく、特に水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムがより好ましい。
【０１０７】
無機塩基の使用量としては、一般式［１６］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステル１モルに対して１．７モル以上を使用すれば良く、１．８〜１５モルが好ましく、特に１．９〜１０モルがより好ましい。
【０１０８】
無機塩基の水溶液の濃度としては、０．５Ｎ以上を使用すれば良く、０．７〜１５Ｎが好ましく、特に１〜１０Ｎがより好ましい。
【０１０９】
反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジｉ−プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもトルエン、キシレン、メシチレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジｉ−プロピルエーテル、アセトニトリル、メタノール、エタノールおよびｉ−プロパノールが好ましく、特にトルエン、キシレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、メタノールおよびｉ−プロパノールがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。また、一般式［１６］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを抽出した回収有機層を直接、使用する場合は、反応溶媒を新たに使用せず、該回収有機層に含まれる溶媒分だけで反応を行うこともできる。
【０１１０】
反応溶媒の使用量としては、一般式［１６］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステル１モルに対して０．１Ｌ以上を使用すれば良く、０．２〜７Ｌが好ましく、特に０．３〜５Ｌがより好ましい。
【０１１１】
温度条件としては、−３０〜＋１５０℃の範囲で行えば良く、−２０〜＋１２５℃が好ましく、特に−１０〜＋１００℃がより好ましい。
【０１１２】
反応時間としては、２４時間以内の範囲で行えば良く、一般式［１６］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルと無機塩基の水溶液の組み合わせおよび反応条件等により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により未反応のままで残存する光学活性含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを追跡し、該ハーフエステル類が殆ど消失した時点を終点とするのが好ましい。
【０１１３】
後処理としては、反応終了液を直接、分液し、または必要に応じて反応終了液にトルエン、塩化メチレン、酢酸エチル等の有機溶媒または水を加えて抽出し、回収有機層を濃縮することにより目的とする、一般式［５］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールを製造することができる。また必要に応じて活性炭処理、再結晶、蒸留またはカラムクロマトグラフィー等により高い化学純度且つ光学純度に精製することができる。
［実施例］
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。また実施例の構造式および化合物名にはＲ体またはＳ体と表示されているが、これは光学的に純粋なＲ体またはＳ体を意味する以外に、光学分割の過程でＲ体またはＳ体が過剰に含まれている光学的に活性な状態［例えばＲ体が９０％ｅｅ（Ｒ体：Ｓ体＝９５：５）等］をも意味する。一般式［１５］で示される光学活性含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルと光学活性１−フェニルエチルアミンからなるジアステレオマー塩の、光学活性含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステル部位の光学純度は、工程ＩＩＩ−Ｄの操作を行い、得られた光学活性含フッ素ベンジルアルコールのキラルガスクロマトグラフィーにより測定した。
【実施例１】
【０１１４】
窒素雰囲気下、２．０Ｍメチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液１３００ｍＬ（２．６０ｍｏｌ、１．００ｅｑ）を冷却し、内温を−２０〜＋２℃に制御しながら２−フルオロベンズアルデヒド３２２．７ｇ（２．６０ｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、氷水にて冷却した状態で３０分攪拌した。メチル化の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ９９．９％であった。引き続いて、内温を−２２〜０℃に制御しながら無水フタル酸３８５．１ｇ（２．６０ｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、室温で終夜攪拌した。アシル化の変換率を1Ｈ−ＮＭＲにより測定したところ９９％以上であった。反応終了液に２．０Ｎ塩酸１３００ｍＬ（２．６０ｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、トルエン６５０ｍＬで抽出した。回収有機層を食塩水６５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１１５】
【化３６】
2007106702.tif 000022
【０１１６】
で示されるラセミ１−（２−フルオロフェニル）エチルアルコールフタル酸ハーフエステルを７０６．１ｇ得た。２−フルオロベンズアルデヒドからのトータル収率は９４．２％であった。還元体である２−フルオロベンジルアルコールフタル酸ハーフエステルは全く副生しなかった（1Ｈ−ＮＭＲにより測定したところ１．０％未満）。得られたラセミ１−（２−フルオロフェニル）エチルアルコールフタル酸ハーフエステルの1Ｈ−ＮＭＲおよび19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
【０１１７】
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：（ＣＨ3）4Ｓｉ，重溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：１．６７（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），６．４０（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．９５（Ａｒ−Ｈ，８Ｈ），カルボキシル基は帰属できず．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：４３．５６（ｍ，１Ｆ）．
ｉ−プロパノール５０００ｍＬとメタノール４８０ｍＬの混合溶液に、該ハーフエステル７０６．１ｇ（２．４５ｍｏｌ、１．００ｅｑ）と（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン１４８．４ｇ（１．２２ｍｏｌ、０．５０ｅｑ）を加え、５２℃で加熱溶解し、徐々に室温まで冷却し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥し、下記式
【０１１８】
【化３７】
2007106702.tif 000023
【０１１９】
で示される（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルアルコールフタル酸ハーフエステル・（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンのジアステレオマー塩を３２３．８ｇ得た。該ジアステレオマー塩の光学純度をキラルガスクロマトグラフィーにより測定したところ７４．８％ｅｅであった。該ジアステレオマー塩の回収率は５６．４％であった。
【０１２０】
ｉ−プロパノール１６５０ｍＬとメタノール９２０ｍＬの混合溶液に、該ジアステレオマー塩３２３．８ｇを加え、６３℃で加熱溶解し、徐々に５℃まで冷却し、析出した結晶を濾過し、上記式で示される（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルアルコールフタル酸ハーフエステル・（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンのジアステレオマー塩の再結晶品を２５５．７ｇ（未乾燥品）得た。該再結晶品の光学純度をキラルガスクロマトグラフィーにより測定したところ９９．２％ｅｅであった。
【０１２１】
該再結晶品２５５．７ｇ（０．６２４ｍｏｌとする、１．００ｅｑ）に、２．０Ｎ塩酸７８０ｍＬ（１．５６ｍｏｌ、２．５０ｅｑ）を加え、トルエン１０００ｍＬで抽出し、下記式
【０１２２】
【化３８】
2007106702.tif 000024
【０１２３】
で示される（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルアルコールフタル酸ハーフエステルのトルエン溶液を得た。
【０１２４】
該トルエン溶液に、６．０Ｎ水酸化ナトリウム５２０ｍＬ（３．１２ｍｏｌ、５．００ｅｑ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。加水分解の変換率を19Ｆ−ＮＭＲにより測定したところ１００％であった。反応終了液の有機層を分液し、回収有機層を１．０Ｎ水酸化ナトリウム５００ｍＬで洗浄し、１０％食塩水５００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１２５】
【化３９】
2007106702.tif 000025
【０１２６】
で示される（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルアルコールを得た。該アルコールを分別蒸留し（５８℃／５３０Ｐａ）、上記式で示される（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルアルコールの蒸留精製品を６３．５ｇ得た。該精製品の光学純度をキラルガスクロマトグラフィーにより測定したところ９９．３％ｅｅであった。また該精製品の化学純度をガスクロマトグラフィーにより測定したところ９９．９％であった。（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルアルコールフタル酸ハーフエステル・（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンのジアステレオマー塩の再結晶精製からのトータル収率は６５．３％であった。得られた（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルアルコールの1Ｈ−ＮＭＲおよび19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
【０１２７】
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：（ＣＨ3）4Ｓｉ，重溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：１．５３（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８０（ｂｒ，１Ｈ），５．２１（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．５５（Ａｒ−Ｈ，４Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：４１．６７（ｍ，１Ｆ）．
【実施例２】
【０１２８】
窒素雰囲気下、２．０Ｍメチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液５００ｍＬ（１．００ｍｏｌ、１．００ｅｑ）を冷却し、内温を４〜２１℃に制御しながら２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド１７４．１ｇ（１．００ｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、氷水にて冷却した状態で１５分攪拌した。メチル化の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ９９．９％以上であった。引き続いて、内温を９〜３７℃に制御しながら無水フタル酸１４８．１ｇ（１．００ｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、室温で終夜攪拌した。アシル化の変換率を1Ｈ−ＮＭＲにより測定したところ９９％以上であった。反応終了液に２．０Ｎ塩酸５００ｍＬ（１．００ｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、トルエン２５０ｍＬで抽出した。回収有機層を食塩水２５０ｍＬで洗浄し、下記式
【０１２９】
【化４０】
2007106702.tif 000026
【０１３０】
で示されるラセミ１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールフタル酸ハーフエステルのトルエン溶液（テトラヒドロフランも含む）を９５２ｇ得た。還元体である２−トリフルオロメチルベンジルアルコールフタル酸ハーフエステルは全く副生しなかった（1Ｈ−ＮＭＲにより測定したところ１．０％未満）。
【０１３１】
該トルエン溶液９５２ｇ（１．００ｍｏｌとする、１．００ｅｑ）に、室温下、内温を２５〜３４℃に制御しながら（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン６０．６ｇ（０．５０ｍｏｌ、０．５０ｅｑ）のｎ−ヘプタン溶液（ｎ−ヘプタン使用量５００ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾過し、ｎ−ヘプタン２００ｍＬで洗浄し、真空乾燥し、下記式
【０１３２】
【化４１】
2007106702.tif 000027
【０１３３】
で示される（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールフタル酸ハーフエステル・（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンのジアステレオマー塩を１７０．０ｇ得た。該ジアステレオマー塩の光学純度をキラルガスクロマトグラフィーにより測定したところ９０．６％ｅｅであった。２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドからのトータル収率は７０．５％であった。
【０１３４】
メタノール５１０ｍＬに、該ジアステレオマー塩１７０．０ｇを加え、６０℃で加熱溶解し、徐々に５℃まで冷却し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥し、上記式で示される（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールフタル酸ハーフエステル・（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンのジアステレオマー塩の再結晶品を９９．４ｇ得た。該再結晶品の光学純度をキラルガスクロマトグラフィーにより測定したところ９８．９％ｅｅであった。該再結晶品の回収率は６１．０％であった。得られた（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールフタル酸ハーフエステル・（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンのジアステレオマー塩の1Ｈ−ＮＭＲおよび19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
【０１３５】
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：（ＣＨ3）4Ｓｉ，重溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：１．５１（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．６８（ｂｒ，３Ｈ），４．２６（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．８２（Ａｒ−Ｈ，１３Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：１０３．２０（Ｓ，３Ｆ）．
該再結晶品８５．０ｇ（０．１８５ｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、２．０Ｎ塩酸１８５ｍＬ（０．３７０ｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、トルエン１８５ｍＬで抽出した。回収有機層を水１００ｍＬで洗浄し、下記式
【０１３６】
【化４２】
2007106702.tif 000028
【０１３７】
で示される（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールフタル酸ハーフエステルのトルエン溶液を得た。
【０１３８】
該トルエン溶液に、３．７Ｎ水酸化カリウム１５０ｍＬ（０．５５５ｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加え、５０℃で１時間３０分攪拌した。加水分解の変換率を19Ｆ−ＮＭＲにより測定したところ１００％であった。反応終了液の有機層を分液し、減圧濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１３９】
【化４３】
2007106702.tif 000029
【０１４０】
で示される（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールを３４．３ｇ得た。該アルコールを分別蒸留し（８４℃／１３３０Ｐａ）、上記式で示される（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールの蒸留精製品を３１．５ｇ得た。該精製品の光学純度をキラルガスクロマトグラフィーにより測定したところ９９．０％ｅｅであった。また該精製品の化学純度をガスクロマトグラフィーにより測定したところ９９．９％であった。（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールフタル酸ハーフエステル・（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンのジアステレオマー塩の再結晶品からのトータル収率は８９．６％であった。得られた（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールの1Ｈ−ＮＭＲおよび19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
【０１４１】
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：（ＣＨ3）4Ｓｉ，重溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：１．４９（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９９（ｂｒ，１Ｈ），５．３３（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．８４（Ａｒ−Ｈ，４Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：１０３．４３（Ｓ，３Ｆ）．
【産業上の利用可能性】
【０１４２】
本発明によれば、ラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを、含フッ素ベンズアルデヒドから、８０％以上（より好ましくは９０％以上）のトータル収率で調製することも可能であり、光学活性含フッ素ベンジルアルコールを効率的に製造できる。