(57)【要約】【課題】非ステロイド性抗炎症薬は関節炎を始め、痛みを伴う多くの疾患の治療に使用されているが、副作用として消化管粘膜に炎症、糜爛および潰瘍などの病変を惹起することが良く知られている。このためこれら薬物の多くのものは使用量並びに使用期間が制限されている。この非ステロイド性抗炎症薬により生じる消化管副作用を予防・治療することができれば、動物愛好家、獣医師などにとって大いなる福音となる。【解決手段】非ステロイド性抗炎症薬の消化管副作用の発症機序をイヌおよびネコを用いて種々検討した結果、食物中の繊維成分が消化管粘膜病変の惹起に強く関与していることが明らかとなった。これらの研究結果から、食物繊維の含量が乾物換算で２重量％以下の飼料を給餌することにより、非ステロイド性抗炎症薬による動物の消化管副作用を有効に予防・治療することができるようになった。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ステロイド性抗炎症薬の投薬３日前から投薬終了後７日までの期間の一部又は全部において、食物繊維の含量が乾物換算で２重量％以下の飼料を給餌する非ステロイド性抗炎症薬による動物の消化管副作用の予防・治療方法。
【請求項２】
動物がイヌ又はネコである請求項１記載の方法。
【請求項３】
飼料の食物繊維含有量が１重量％以下である請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
非ステロイド性抗炎症薬がアスピリン、サリチル酸、メフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェナック、エトドラク、スリンダク、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、フルニキシン又はそれらの塩から選ばれた少なくとも１種である請求項１記載の方法。
【請求項５】
食物繊維の含量が乾物換算で２重量％以下の飼料を動物に１日あたり１０〜１００ｇ/ｋｇ給餌する請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は例えば動物、特にイヌおよびネコなどの愛玩動物において、非ステロイド性抗炎症薬投薬に伴う消化管粘膜の炎症、糜爛および潰瘍などの消化管副作用を予防又は治療する方法に関するものである。
非ステロイド性抗炎症薬は動物の疼痛、発熱又は炎症を伴う各種疾患の治療に繁用されているが、副作用として消化管粘膜に損傷を惹起することからその使用量並びに使用期間が制限されることが多い。従ってこれらの副作用を予防又は治療することができれば、非ステロイド性抗炎症薬の動物への投薬制限が大いに緩和され、動物愛好家、獣医師などにとって大いなる朗報となるはずである。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド性抗炎症薬の多くのものは上述の如く副作用として消化管粘膜に潰瘍性病変を惹起することから、その使用量並びに使用期間が制限されている。その予防のために各種抗潰瘍薬が用いられているが（非特許文献１、２）、これらの薬物は胃および十二指腸における粘膜病変の予防にある程度有効であるものの、小腸に形成される粘膜病変に対しては殆ど無効である。
【非特許文献１】Neiger R., NSAID-induced gastrointestinal adverse effects in dogs - Can we avoid them?, J. Vet. Intern. Med., Vol.17, 259-261(2003)
【非特許文献２】Wallace J. L., Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastroenteropathy, The second hundred years, Gastroenterology, Vol.112, 1000-1016(1997)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
非ステロイド性抗炎症薬は胃と十二指腸に加えて、しばしば小腸の中部から下部にかけても粘膜病変をもたらす。この小腸における粘膜病変は、栄養分の吸収、腸内細菌の感染、慢性的な出血など生体に及ぼす影響は少なくない。しかしながらこの部位の粘膜病変は内視鏡による観察が困難であること、また比較的痛みが少なく自覚症状があまりないことなどから、小腸における潰瘍性病変については胃および十二指腸における粘膜病変の発症機序およびその予防法と比較して、これまであまり研究がなされていない。また胃および十二指腸の粘膜病変は、いわゆる抗潰瘍薬である程度予防できることが知られているが、小腸における病変は既存の薬物では殆ど予防できない。そこで本発明の目的は、動物に非ステロイド性抗炎症薬を使用する時の消化管に対する副作用、特に小腸における粘膜病変などの副作用を予防、治療する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者は、上記課題を解決するために動物としてイヌおよびネコを用いて鋭意研究を行った結果、先ず非ステロイド性抗炎症薬による消化管粘膜病変の発症に食餌中の繊維成分の含有量が大きく影響してくることを突き止めた。そして、投薬期間及びその前後数日間、食物繊維を実質的に含有しないか、含有率の低い餌を与えることにより非ステロイド性抗炎症薬による消化管副作用を著しく予防・治療することが出来ることを知り、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）非ステロイド性抗炎症薬の投薬３日前から投薬終了後７日までの期間の一部又は全部において、食物繊維の含量が乾物換算で２重量％以下の飼料を給餌する非ステロイド性抗炎症薬による動物の消化管副作用の予防・治療方法。
（２）動物がイヌ又はネコである（１）記載の方法、
（３）飼料の食物繊維含有量が１重量％以下である（１）又は（２）記載の方法、
（４）非ステロイド性抗炎症薬がアスピリン、サリチル酸、メフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェナック、エトドラク、スリンダク、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、フルニキシン又はそれらの塩から選ばれた少なくとも１種である（１）記載の方法、
（５）食物繊維の含量が乾物換算で２重量％以下の飼料を動物に１日あたり１０〜１００ｇ/ｋｇ給餌する（１）記載の方法、
である。
【０００６】
本発明にいう非ステロイド性抗炎症薬とは、化学構造上ステロイド骨格を持たず、抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用、血小板凝集抑制作用を示す化合物の総称であり、主としてプロスタグランジン産生酵素であるシクロオキシゲナーゼを抑制して作用を発現する。その適応範囲は広く、運動器疾患、疼痛性疾患、リウマチ性疾患、発熱性疾患、抗血小板作用を利用する各種適応症など多岐にわたる。
【０００７】
この非ステロイド性抗炎症薬にはきわめて多種類の薬剤があり、その化学構造に従って次のように分類することができる。
サリチル酸系：アスピリン、サリチル酸
フェナム系：メフェナム酸
アリール系：インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、スリンダク
プロピオン酸系：イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン
オキシカム系：ピロキシカム
その他：フルニキシン
【０００８】
本発明の消化管副作用の予防・治療をする対象の動物は、非ステロイド性抗炎症薬の投与により消化管粘膜に炎症、糜爛および潰瘍などの消化管副作用をきたす動物であり、主として哺乳動物、特にイヌ、ネコといった愛玩動物である。
これらの動物への非ステロイド性抗炎症薬の投与量は、動物の種類、疾患の種類、症状、年齢、体重、性別などにより異なってくるが、通常０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである。投与経路は経口、経皮、注射、吸入、直腸投与などがあるが、通常は錠剤、カプセル剤として、経口投与される。投与期間も動物の種類、疾患の種類、症状、年齢、体重、性別などにより異なるが、通常１日から１４日間、場合により数ヶ月から1年に及ぶこともある。投与回数は、１日１〜３回が適当である。
【０００９】
食物繊維とは、動物の消化管において分泌酵素による消化に抵抗する植物性成分をいう。市販のペットフード中の食物繊維の含有量は、通常乾燥重量で４〜７％のものが多い。
本発明に用いる飼料の食物繊維含有率は乾燥重量として、２重量％以下、好ましくは１重量％以下、更に好ましくは０．５重量％以下である。
本発明の飼料の給餌期間は、投薬前３日から投薬終了後７日の期間中の全部、または１部、好ましくは全期間である。
本発明に用いる低食物繊維飼料は、牛肉、馬肉、豚肉などの畜肉、鶏肉、鰯、鯖、鱈等の魚肉や、可溶性澱粉、デキストリン、各種糖類などの実質的に食物繊維を含まない飼料原料に塩類、ビタミン類、必要により矯味、矯臭薬を加えて調製することができる。
【００１０】
これらの飼料の給餌量は、動物の種類、疾患の種類、症状、年齢、体重、性別などにより異なってくるが、通常１日１０〜１００ｇ／ｋｇ好ましくは１５〜５０ｇ／ｋｇであるが、勿論適宜増減しても良い。１日の給餌回数は１から５回、好ましくは２から４回である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、動物、特にイヌ、ネコなどの愛玩動物に非ステロイド性抗炎症薬を使用する時の消化管に対する副作用、特に小腸における粘膜病変を顕著に予防、治療することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下本発明の実施の態様を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれに限られるものではない。
【実施例１】
【００１３】
食物繊維の含量の異なる飼料の調製
実験のために、市販品から選択または市販品にセルロースを添加するなどして表１に示す食物繊維含量の異なるＡ〜Ｈの各種飼料を準備した。なお、食物繊維含量は乾物換算の重量％を、１日給餌量は餌の体重（ｋｇ）当たりの重量を示す。
【００１４】
【表１】
2007325501.tif 000002
【００１５】
消化管粘膜損傷予防試験
体重７〜１２ｋｇの雑種成犬（一群３または４頭）を実験に使用した。実験開始２日前から表１のＡ，Ｂ，Ｃの食物繊維含量（乾燥重量）の異なる３種類の餌
Ａ：繊維含量  ６％、
Ｂ：繊維含量  ０．８％、
Ｃ：繊維含量  １％以下
を朝夕２回に分けて給餌した。
抗炎症薬のケトプロフェン２ｍｇ/ｋｇ（臨床使用量）を１日１回朝食後に３日間皮下投与し、４日目に深麻酔下に安楽死させ、小腸における粘膜損傷の面積を測定した。各動物の小腸における損傷面積の総和を粘膜損傷指数として示し、その成績をまとめて表２に示した。
【００１６】
【表２】
2007325501.tif 000003
成績は平均値と標準誤差で示した。
【００１７】
通常の市販のイヌ用ドライフードＡには約６％の食物繊維が含まれているが、この餌Ａを与えたイヌではケトプロフェンは小腸粘膜に多くの損傷を惹起した。この粘膜損傷指数は、繊維含量が０．８％の餌Ｂを与えた場合には約１/８に減少し、繊維含量が１％以下の餌Ｄを与えた時には損傷は殆ど認められなかった。
【実施例２】
【００１８】
体重８〜１３ｋｇの雑種成犬（一群４または６頭）を実験に使用した。実験開始２日前から食物繊維含量の異なる３種類の餌、
Ａ：繊維含量  ６％、
Ｂ：繊維含量  ０．８％、
Ｃ：繊維含量  １１．９％
を朝夕２回に分けて給餌飼育した。
抗炎症薬のフルニキシン１ｍｇ/ｋｇ（臨床使用量）を１日１回朝食後に５日間皮下投与し、６日目に深麻酔下に安楽死させ、小腸における粘膜損傷の面積を測定した。個々の損傷面積の総和を粘膜損傷指数として示し、成績をまとめて表３に示した。
【００１９】
【表３】
2007325501.tif 000004
成績は平均値と標準誤差で示した。
【００２０】
通常の市販のイヌ用ドライフードＡには約６％の食物繊維が含まれている。餌Ａを与えたイヌではフルニキシンは小腸粘膜に多くの損傷を惹起した。この粘膜損傷指数は繊維含量が０．８％の餌Ｂを与えた時には約１/４に減少し、逆に繊維含量が１１．９％の餌Ｃを与えた時には約２倍に増大した。
【実施例３】
【００２１】
体重２．５〜３．５ｋｇの雑種成猫（一群４匹）を実験に使用した。実験開始２日前から食物繊維含量の異なる４種類の餌、
餌Ｅ：繊維含量  ４％、
餌Ｆ：繊維含量  １．６％
餌Ｇ：繊維含量  １％以下
餌Ｈ：餌Ｆにセルロースを添加し、食物繊維含量を３．４％としたもの
を朝夕２回給餌した。
抗炎症薬のインドメタシン（３ｍｇ/ｋｇ）を１日１回朝食後に３日間経口投与し、４日目に深麻酔下に安楽死させ、小腸における粘膜損傷の面積を測定した。個々の損傷面積の総和を粘膜損傷指数として示した。
成績をまとめて表４に示した。
【００２２】
【表４】
2007325501.tif 000005
成績は平均値と標準誤差で示す。
【００２３】
通常の市販のネコ用ドライフードには約４％の食物繊維が含まれている。この餌Ｅを与えたネコではインドメタシンは小腸粘膜に多くの損傷を惹起した。この粘膜損傷は繊維含量が１．６％の餌Ｆを与えた時には顕著に減少し、粘膜損傷指数は約１／１８となった。また繊維含量が１％以下の餌Ｇでは損傷は殆ど認められなかった。餌Ｆにセルロースを添加し、繊維含量を３．４％に増加した餌Ｈを与えると再び明らかな粘膜損傷が認められ、その損傷指数は餌Ｆを与えた群よりも明らかに大きかった。
【実施例４】
【００２４】
体重２．５〜３．５ｋｇの雑種成猫（一群４匹）を実験に使用した。実験開始２日前から食物繊維含量の異なる２種類の餌
餌Ｅ：繊維含量  ４％、
餌Ｇ：繊維含量  １％以下
を朝夕２回与えて飼育した。
抗炎症薬のフルニキシン１ｍｇ/ｋｇ（臨床使用量）を１日１回朝食後に３日間皮下投与し、４日目に深麻酔下に安楽死させ、小腸における粘膜損傷の面積を測定した。個々の損傷面積の総和を粘膜損傷指数として示し、その成績をまとめて表５に示した。
【００２５】
【表５】
2007325501.tif 000006
成績は平均値と標準誤差で示す。
【００２６】
通常の市販のネコ用ドライフードＥには約４％の食物繊維が含まれている。この餌Ｅを与えたネコでは小腸粘膜に多くの損傷を惹起した。この粘膜損傷は繊維含量を１％以下に減少した餌Ｇを与えた時には殆ど認められなかった。
【実施例５】
【００２７】
体重２．５〜３．５ｋｇの雑種成猫（一群４匹）を実験に使用した。実験開始２日前から食物繊維含量の異なる２種類の餌
餌Ｅ：繊維含量  ４％、
餌Ｇ：繊維含量  １％以下
を朝夕２回与えて飼育した。
抗炎症薬のケトプロフェン２ｍｇ/ｋｇ（臨床使用量）を１日１回朝食後に３日間皮下投与し、４日目に深麻酔下に安楽死させ、小腸における粘膜損傷の面積を測定した。個々の損傷面積の総和を粘膜損傷指数として示し、その成績をまとめて表６に示した。
【００２８】
【表６】
2007325501.tif 000007
成績は平均値と標準誤差で示す。
【００２９】
通常の市販のネコ用ドライフードには約４％の食物繊維が含まれている。この餌Ｅを与えたネコでは小腸粘膜に多くの損傷を惹起した。これらの粘膜損傷は繊維含量が１％以下の餌Ｇを与えた時には顕著に減少し、損傷指数は約１/５になった。
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明により繊維成分を含まない、または繊維成分含有量の少ない餌を用いることにより非ステロイド性抗炎症薬の消化管に対する副作用をほぼ完全に予防できることが明らかとなった。従って本発明の組成を有する餌を用いることにより、消化管に対する副作用を心配することなく非ステロイド性抗炎症薬を使用できることが可能になり、動物愛好家、獣医師などにとって極めて望ましいことである。