(57)【要約】【課題】  ４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する哺乳類のラパマイシン標的蛋白質（ｍＴＯＲ）阻害剤、ｍＴＯＲ阻害作用を有する４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩などを提供すること。【解決手段】  一般式（Ｉ）【化６】      2007022998.tif 000020（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子などを表し、Ｒ３は水素原子などを表し、Ｒ４は水素原子などを表し、Ｒ５は置換もしくは非置換のアリールなどを表す）で表される４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するｍＴＯＲ阻害剤などを提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2007022998.tif 000018
［式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、アラルキルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって水素原子、低級アルキルまたはアラルキルを表すか、またはＲ７とＲ８が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を表す）、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、低級アルカノイルまたは−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表すか、またはＲ９とＲ１０が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を表す）を表すか、またはＲ１と隣接する炭素原子上のＲ２が一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（式中、ｍは１〜３の整数を表す）を表し、
Ｒ３は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し
Ｒ４は水素原子または
−Ｙ−Ｒ１１（式中、Ｙは単結合または置換もしくは非置換のアルキレンを表し、Ｒ１１は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂肪族複素環基を表す）を表すか、
またはＲ３とＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、
Ｒ５は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂肪族複素環基を表す］
で表される４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する哺乳類のラパマイシン標的蛋白質（ｍＴＯＲ）阻害剤。
【請求項２】
Ｒ３が水素原子である請求項１記載のｍＴＯＲ阻害剤。
【請求項３】
Ｒ４が−Ｙ−Ｒ１１（式中、ＹおよびＲ１１はそれぞれ前記と同義である）である請求項１または２記載のｍＴＯＲ阻害剤。
【請求項４】
Ｙが置換もしくは非置換のアルキレンであり、Ｒ１１がヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂肪族複素環基である請求項３記載のｍＴＯＲ阻害剤。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノまたは低級アルカノイルアミノである請求項１〜４のいずれかに記載のｍＴＯＲ阻害剤。
【請求項６】
Ｒ５が置換もしくは非置換のフェニルである請求項１〜５のいずれかに記載のｍＴＯＲ阻害剤。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患の治療剤。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかに記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項９】
一般式（ＩＡ）
【化２】
2007022998.tif 000019
［式中、（ｉ）Ｒ１ＡおよびＲ２Ａは同一または異なって低級アルコキシを表すか、もしくは一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（式中、ｍは前記と同義である）を表すか、または（ｉｉ）Ｒ１ＡおよびＲ２Ａの一方が水素原子であり、他方がヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、フェニル、アミノもしくは低級アルカノイルアミノを表し、
（ｉ）Ｒ１ＡおよびＲ２Ａが同一または異なって低級アルコキシであるか、または一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（式中、ｍは前記と同義である）を表すとき、
（ａ）Ｒ３Ａは水素原子を表し、Ｒ４Ａは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ａ（式中、ｎは０〜４の整数を表し、Ｒ１１Ａはヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ニトロ、スルファモイルおよび低級アルキルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいアリールまたは低級アルキルで置換されていてもよい芳香族複素環基を表す）を表すか、または（ｂ）Ｒ３Ａは水素原子を表し、Ｒ４Ａは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ｂ（式中、ｎは前記と同義であり、Ｒ１１Ｂはオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシカルボニルまたはカルボキシを表す）を表すか、もしくはＲ３ＡとＲ４Ａが隣接する窒素原子と一緒になってオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、
（ａ）Ｒ３Ａが水素原子であり、Ｒ４Ａが−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ａ（式中、ｎおよびＲ１１Ａはそれぞれ前記と同義である）であるとき、
Ｒ５Ａはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ピロリジノカルボニル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル、ベンゾジオキサニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
（ｂ）Ｒ３Ａが水素原子であり、Ｒ４Ａが−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ｂ（式中、ｎおよびＲ１１Ｂはそれぞれ前記と同義である）であるか、またはＲ３ＡとＲ４Ａが隣接する窒素原子と一緒になってオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成するとき、
Ｒ５Ａは３，５−ジメトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニルまたは３−シアノフェニルを表し、
（ｉｉ）Ｒ１ＡおよびＲ２Ａの一方が水素原子であり、他方がヒドロキシ、ハロゲン、アミノまたは低級アルカノイルアミノであるとき、
Ｒ３Ａは水素原子を表し、Ｒ４Ａは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ａ（式中、ｎおよびＲ１１Ａはそれぞれ前記と同義である）または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ｂ（式中、ｎおよびＲ１１Ｂはそれぞれ前記と同義である）を表すか、またはＲ３ＡとＲ４Ａが隣接する窒素原子と一緒になってオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、
Ｒ５Ａは３，５−ジメトキシフェニル、ベンゾジオキソニルまたはベンゾジオキサニルを表す］
で表される４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
（ｉ）Ｒ１ＡおよびＲ２Ａが同一または異なって低級アルコキシであるか、または一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（式中、ｍは前記と同義である）を表す請求項９記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
（ａ）Ｒ３Ａが水素原子であり、Ｒ４Ａが−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ａ（式中、ｎおよびＲ１１Ａはそれぞれ前記と同義である）である請求項１０記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１１Ａが低級アルキルで置換されていてもよい芳香族複素環基である請求項１１記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ５Ａがハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニルである請求項１０〜１２のいずれかに記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
（ｂ）Ｒ３Ａが水素原子であり、Ｒ４Ａが−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ｂ（式中、ｎおよびＲ１１Ｂはそれぞれ前記と同義である）を表すか、またはＲ３ＡとＲ４Ａが隣接する窒素原子と一緒になってオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する請求項１０記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
（ｉｉ）Ｒ１ＡおよびＲ２Ａの一方が水素原子であり、他方がヒドロキシ、ハロゲン、アミノまたは低級アルカノイルアミノである請求項９記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ３Ａが水素原子であり、Ｒ４Ａが−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ａ（式中、ｎおよびＲ１１Ａはそれぞれ前記と同義である）または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ｂ（式中、ｎおよびＲ１１Ｂはそれぞれ前記と同義である）である請求項１５記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項９〜１６のいずれかに記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するｍＴＯＲ阻害剤。
【請求項１８】
請求項９〜１６のいずれかに記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患の治療剤。
【請求項１９】
請求項９〜１６のいずれかに記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する哺乳類のラパマイシン標的蛋白質（ｍＴＯＲ）阻害剤およびｍＴＯＲ阻害作用を有する４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラパマイシンは、免疫抑制剤として知られているが、抗腫瘍性物質としても注目されている［ネイチャー・レビューズ・キャンサー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ）、４巻、ｐ．３３５（２００４年）］。
ラパマイシンは、細胞内でイムノフィリンＦＫ５０６結合蛋白質（ＦＫＢＰ１２）に結合し、複合体としてキナーゼの一種であるラパマイシン標的蛋白質（ＴＯＲ）に結合する。そしてそのキナーゼ活性を阻害することにより蛋白質合成さらに細胞増殖を阻害すると考えられている。哺乳類のＴＯＲであるｍＴＯＲ（ＦＲＡＰ／ＲＡＰＴ１／ＲＡＦＴ１）は、ほとんど全ての臓器、組織に発現しており、蛋白質合成を正に制御していることが明らかにされている［ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７０巻、ｐ．８１５（１９９５年）、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、９１巻、ｐ．１２５７４（１９９４年）、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３７７巻、ｐ．４４１（１９９５年）、セル（Ｃｅｌｌ）、７８巻、ｐ．３５（１９９４年）、セル（Ｃｅｌｌ）、８６巻、ｐ．５１７（１９９６年）、カレント・オピニオン・イン・イムノロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１０巻、ｐ．３３０（１９９８年）、セル（Ｃｅｌｌ）、１０３巻、ｐ．２５３（２０００年）、ジーンズ・アンド・デベロップメント（Ｇｅｎｅｓ  ＆  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、１５巻、ｐ．８０７（２００１年）、ドラッグ・レジスタンス・アップデーツ（Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ）、４巻、ｐ．３７８（２００１年）］。
【０００３】
ラパマイシンをはじめとするｍＴＯＲ阻害剤は、ＰＴＥＮ（ＭＭＡＣ／ＴＥＰ−１）遺伝子やＴＳＣ遺伝子の変異などによる機能欠損により活性化したｍＴＯＲを阻害し、抗腫瘍活性を示すと考えられている［ネイチャー・セル・バイオロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、４巻、ｐ．６４８（２００２年）］。ＰＴＥＮ遺伝子は前立腺癌、脳腫瘍、腎癌、メラノーマなどにおいて２０〜５０％の頻度で異常が見つかっている癌抑制遺伝子である［エンドクリン−リレイテッド  キャンサー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ）、７巻、ｐ．１１５（２０００年）］。ＴＳＣは全身に過誤腫（ｈａｍａｒｔｏｍａ）と呼ばれる良性腫瘍を発症させ、その後、腎臓などの臓器に悪性腫瘍を形成させる。実際に、ラパマイシン及びその誘導体はこれら癌抑制遺伝子などに異常のある癌種に対して選択的な効果を示すことが報告されている［キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｃｈ）、６２巻、ｐ．５０２７（２００２年）、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｃｈ）、６２巻、ｐ．５６４５（２００２年）］。
【０００４】
従って、ラパマイシンなどのｍＴＯＲを阻害する化合物は免疫抑制剤としてのみでなく、癌治療においても有効な医薬品となり得る。さらに最近では、ラパマイシンによる平滑筋細胞増殖阻害作用により、ラパマイシン溶出ステントが冠動脈疾患患者におけるＰＴＣＡ後再狭窄に有効であることから、動脈硬化治療薬においてもｍＴＯＲ阻害剤が有効であることが示唆されている［アメリカン・ジャーナル・オブ・ヘルス−システム・ファルマシー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ−Ｓｙｓｔｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）、６１巻、ｐ．４４９（２００４年）］。またアルツハイマー型痴呆症におけるｍＴＯＲの活性化も報告されていることから、痴呆症治療薬においてもｍＴＯＲ阻害剤が有効であることが示唆されている［ザ・アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）、１６３巻、ｐ．５９１（２００３年）］。
【０００５】
ｍＴＯＲを阻害する化合物としては、ラパマイシンおよびその水溶性誘導体（ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１など）が知られている［カレント・オピニオン・イン・ファルマコロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、３巻、ｐ．３７１（２００３年）］。その他、ワートマンニン（Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）、ＬＹ２９４００２、カフェイン（Ｃａｆｆｅｉｎｅ）、ＤＫ−８−Ｇ−５５７、ＨＰ９９１２［モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、２２巻、ｐ．７４２８（２００２年）、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１０巻、ｐ．１６７（２００２年）]などが知られている。
【０００６】
また、多くの４−アミノ−２−ビニルキナゾリン誘導体が知られているが、抗腫瘍作用を有しＰＩ３Ｋ阻害作用を有する４−アミノ−２−ビニルキナゾリン誘導体（例えば、特許文献１参照）、抗腫瘍作用を有する４−アミノ−２−ビニルキナゾリン誘導体（例えば、特許文献２参照）、ｐ５３安定化作用を有する４−アミノ−２−ビニルキナゾリン誘導体（例えば、特許文献３参照）などが知られている。
【０００７】
一方、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−ビニルキナゾリン誘導体（例えば、特許文献４〜５および非特許文献１参照）、４−アミノ−６−メトキシ−２−ビニルキナゾリン誘導体（例えば、特許文献４、６〜８および非特許文献２〜７参照）、４−アミノ−６−ハロゲノ−２−ビニルキナゾリン誘導体（例えば、特許文献７〜９および非特許文献８〜９参照）、４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−ビニルキナゾリン誘導体（例えば、特許文献９参照）、４−アミノ−７−メトキシ−２−ビニルキナゾリン誘導体（例えば、特許文献５、８参照）、４−アミノ−７−ハロゲノ−２−ビニルキナゾリン誘導体（例えば、特許文献９〜１１および非特許文献２〜６、１０〜１８参照）および４−アミノ−７−アミノ−２−ビニルキナゾリン誘導体（例えば、特許文献５参照）が知られている。
【特許文献１】国際公開第０１／８３４５６号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２／０２５９６８号明細書
【特許文献３】国際公開第００／３２１７５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／６２７６７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９９／０９９８６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１／７２７１０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０２／３６５７７号パンフレット
【特許文献８】独国特許出願公開第２１３５１７２号明細書
【特許文献９】国際公開第０２／２４６６６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第９８／１７２６９号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第９７／１５３０８号パンフレット
【非特許文献１】ＣＡＳ  ケミカルライブラリー  レジストリー・ナンバー（Ｒｅｓｉｓｔｒｙ  Ｎｕｍｂｅｒ）  ６６７８９７−０１−０
【非特許文献２】キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル（Ｋｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ）、１９８６年、第２０巻、ｐ．４３７
【非特許文献３】キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル（Ｋｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ）、１９８２年、第１６巻、ｐ．１８３
【非特許文献４】キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル（Ｋｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ）、１９８０年、第１４巻、ｐ．４０
【非特許文献５】キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル（Ｋｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ）、１９８０年、第１４巻、ｐ．４５
【非特許文献６】キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル（Ｋｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ）、１９７８年、第１２巻、ｐ．４４
【非特許文献７】キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル（Ｋｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ）、１９７６年、第１０巻、ｐ．６２
【非特許文献８】エジプト・オリエンタル・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｅｇｙｐｔ  Ｏｒｉｅｎｔａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９２年、第８巻、ｐ．２８６
【非特許文献９】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９０年、第３３巻、ｐ．１７２１
【非特許文献１０】キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル（Ｋｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ）、１９９０年、第２４巻、ｐ．４８
【非特許文献１１】キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル（Ｋｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ）、１９８７年、第２１巻、ｐ．５
【非特許文献１２】キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル（Ｋｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ）、１９８７年、第２１巻、ｐ．３８
【非特許文献１３】キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル（Ｋｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ）、１９８４年、第１８巻、ｐ．１４６９
【非特許文献１４】キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル（Ｋｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ）、１９８２年、第１６巻、ｐ．９３８
【非特許文献１５】キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル（Ｋｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ）、１９７５年、第９巻、ｐ．１２
【非特許文献１６】テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、１９７８年、第３４巻、ｐ．３１１
【非特許文献１７】ＣＡＳ  リアクション・データベース  レジストリーナンバー（Ｒｅｓｉｓｔｒｙ  Ｎｕｍｂｅｒ）  ３４３５８２−８２−１、３４４５９４−５９−８、３４３５８５−２３−９、３４３５８３−５４−０、３４３５７２−６３−４、３４３５６７−８７−３
【非特許文献１８】バイルシュタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）  レジストリーナンバー（Ｒｅｓｉｓｔｒｙ  Ｎｕｍｂｅｒ）  ７４１５１−３３−０、６９２５８−５６−６、５７９４２−５０−４、６７９４２−３３−３、５７９４２−３２−２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するｍＴＯＲ阻害剤、ならびにｍＴＯＲ阻害作用を有し、腫瘍（固形腫瘍、血液癌など）、臓器や骨髄移植時の移植片拒絶反応、肺炎、冠動脈形成術後の血管再狭窄、閉塞性動脈硬化症、免疫機能の障害、慢性リウマチ性心疾患、高血圧性心疾患、虚血性心疾患、肺性心疾患、肺循環疾患、脳梗塞、脳動脈の閉塞または狭窄、動脈の塞栓症または血栓症、動脈の狭窄、多発性硬化症、器質性精神障害（例えば、アルツハイマー病の痴呆、血管性痴呆、パーキンソン病の痴呆）、アルツハイマー病、パーキンソン病、アトピー性皮膚炎、炎症性多発性関節障害、関節症などの疾病の治療および／または予防剤として有用な４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩などを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、以下の（１）〜（１９）に関する。
（１）  一般式（Ｉ）
【００１０】
【化３】
2007022998.tif 000002
【００１１】
［式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、アラルキルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって水素原子、低級アルキルまたはアラルキルを表すか、またはＲ７とＲ８が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を表す）、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、低級アルカノイルまたは−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表すか、またはＲ９とＲ１０が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を表す）を表すか、またはＲ１と隣接する炭素原子上のＲ２が一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（式中、ｍは１〜３の整数を表す）を表し、
Ｒ３は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し
Ｒ４は水素原子または
−Ｙ−Ｒ１１（式中、Ｙは単結合または置換もしくは非置換のアルキレンを表し、Ｒ１１は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂肪族複素環基を表す）を表すか、
またはＲ３とＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、
Ｒ５は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂肪族複素環基を表す］
で表される４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する哺乳類のラパマイシン標的蛋白質（ｍＴＯＲ）阻害剤。
（２）  Ｒ３が水素原子である（１）記載のｍＴＯＲ阻害剤。
（３）  Ｒ４が−Ｙ−Ｒ１１（式中、ＹおよびＲ１１はそれぞれ前記と同義である）である（１）または（２）記載のｍＴＯＲ阻害剤。
（４）  Ｙが置換もしくは非置換のアルキレンであり、Ｒ１１がヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂肪族複素環基である（３）記載のｍＴＯＲ阻害剤。
（５）  Ｒ１およびＲ２が同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノまたは低級アルカノイルアミノである（１）〜（４）のいずれかに記載のｍＴＯＲ阻害剤。
（６）  Ｒ５が置換もしくは非置換のフェニルである（１）〜（５）のいずれかに記載のｍＴＯＲ阻害剤。
（７）  （１）〜（５）のいずれかに記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患の治療剤。
（８）  （１）〜（５）のいずれかに記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
（９）  一般式（ＩＡ）
【００１２】
【化４】
2007022998.tif 000003
【００１３】
［式中、（ｉ）Ｒ１ＡおよびＲ２Ａは同一または異なって低級アルコキシを表すか、もしくは一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（式中、ｍは前記と同義である）を表すか、または（ｉｉ）Ｒ１ＡおよびＲ２Ａの一方が水素原子であり、他方がヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、フェニル、アミノもしくは低級アルカノイルアミノを表し、
（ｉ）Ｒ１ＡおよびＲ２Ａが同一または異なって低級アルコキシであるか、または一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（式中、ｍは前記と同義である）を表すとき、
（ａ）Ｒ３Ａは水素原子を表し、Ｒ４Ａは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ａ（式中、ｎは０〜４の整数を表し、Ｒ１１Ａはヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ニトロ、スルファモイルおよび低級アルキルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいアリールまたは低級アルキルで置換されていてもよい芳香族複素環基を表す）を表すか、または（ｂ）Ｒ３Ａは水素原子を表し、Ｒ４Ａは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ｂ（式中、ｎは前記と同義であり、Ｒ１１Ｂはオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシカルボニルまたはカルボキシを表す）を表すか、もしくはＲ３ＡとＲ４Ａが隣接する窒素原子と一緒になってオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、
（ａ）Ｒ３Ａが水素原子であり、Ｒ４Ａが−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ａ（式中、ｎおよびＲ１１Ａはそれぞれ前記と同義である）であるとき、
Ｒ５Ａはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ピロリジノカルボニル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル、ベンゾジオキサニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
（ｂ）Ｒ３Ａが水素原子であり、Ｒ４Ａが−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ｂ（式中、ｎおよびＲ１１Ｂはそれぞれ前記と同義である）であるか、またはＲ３ＡとＲ４Ａが隣接する窒素原子と一緒になってオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成するとき、
Ｒ５Ａは３，５−ジメトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニルまたは３−シアノフェニルを表し、
（ｉｉ）Ｒ１ＡおよびＲ２Ａの一方が水素原子であり、他方がヒドロキシ、ハロゲン、アミノまたは低級アルカノイルアミノであるとき、
Ｒ３Ａは水素原子を表し、Ｒ４Ａは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ａ（式中、ｎおよびＲ１１Ａはそれぞれ前記と同義である）または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ｂ（式中、ｎおよびＲ１１Ｂはそれぞれ前記と同義である）を表すか、またはＲ３ＡとＲ４Ａが隣接する窒素原子と一緒になってオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、
Ｒ５Ａは３，５−ジメトキシフェニル、ベンゾジオキソニルまたはベンゾジオキサニルを表す］
で表される４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１０）  （ｉ）Ｒ１ＡおよびＲ２Ａが同一または異なって低級アルコキシであるか、または一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（式中、ｍは前記と同義である）を表す（９）記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１１）  （ａ）Ｒ３Ａが水素原子であり、Ｒ４Ａが−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ａ（式中、ｎおよびＲ１１Ａはそれぞれ前記と同義である）である（１０）記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１２）  Ｒ１１Ａが低級アルキルで置換されていてもよい芳香族複素環基である（１１）記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１３）  Ｒ５Ａがハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニルである（１０）〜（１２）のいずれかに記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１４）  （ｂ）Ｒ３Ａが水素原子であり、Ｒ４Ａが−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ｂ（式中、ｎおよびＲ１１Ｂはそれぞれ前記と同義である）を表すか、またはＲ３ＡとＲ４Ａが隣接する窒素原子と一緒になってオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する（１０）記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１５）  （ｉｉ）Ｒ１ＡおよびＲ２Ａの一方が水素原子であり、他方がヒドロキシ、ハロゲン、アミノまたは低級アルカノイルアミノである（９）記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１６）  Ｒ３Ａが水素原子であり、Ｒ４Ａが−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ａ（式中、ｎおよびＲ１１Ａはそれぞれ前記と同義である）または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ｂ（式中、ｎおよびＲ１１Ｂはそれぞれ前記と同義である）である（１５）記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１７）  （９）〜（１６）のいずれかに記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するｍＴＯＲ阻害剤。
（１８）  （９）〜（１６）のいずれかに記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患の治療剤。
（１９）  （９）〜（１６）のいずれかに記載の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するｍＴＯＲ阻害剤、ならびにｍＴＯＲ阻害作用を有し、腫瘍（固形腫瘍、血液癌など）、臓器や骨髄移植時の移植片拒絶反応、肺炎、冠動脈形成術後の血管再狭窄、閉塞性動脈硬化症、免疫機能の障害、慢性リウマチ性心疾患、高血圧性心疾患、虚血性心疾患、肺性心疾患、肺循環疾患、脳梗塞、脳動脈の閉塞または狭窄、動脈の塞栓症または血栓症、動脈の狭窄、多発性硬化症、器質性精神障害（例えば、アルツハイマー病の痴呆、血管性痴呆、パーキンソン病の痴呆）、アルツハイマー病、パーキンソン病、アトピー性皮膚炎、炎症性多発性関節障害、関節症などの疾病の治療および／または予防剤として有用な４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩などを提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）および（ＩＡ）の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニルアミノおよび低級アルキルスルホニルオキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
【００１６】
シクロアルキルおよびヒドロキシシクロアルキルのシクロアルキル部分としては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
アルキレンおよびヒドロキシ低級アルキルのアルキレン部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキレンがあげられ、より具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレンなどがあげられる。
【００１７】
アリールおよびアリールスルホニルオキシのアリール部分としては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アントリルなどがあげられる。
アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１６のアラルキルがあげられ、より具体的にはベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、ナフチルメチル、ナフチルエチルなどがあげられる。
【００１８】
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルなどがあげられる。
【００１９】
脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、２Ｈ−オキサゾリル、２Ｈ−チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ−２Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−２Ｈ−チオクロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニルなどがあげられる。
【００２０】
隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、２Ｈ−オキサゾリル、チオキサゾリジニル、２Ｈ−チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニルなどがあげられる。
【００２１】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルキルおよび置換アルキレンにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、
ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；ニトロ；シアノ；カルボキシ；カルバモイル；Ｃ３−８シクロアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール；
脂肪族複素環基；芳香族複素環基；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノおよびＣ１−１０アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルコキシ；
Ｃ３−８シクロアルコキシ；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ；
Ｃ１−１０アルカノイルオキシ；Ｃ７−１５アロイルオキシ；Ｃ１−１０アルキルスルホニルオキシ；トリフルオロメタンスルホニルオキシ；Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ；ｐ−トルエンスルホニルオキシ；
Ｃ１−１０アルキルチオ；Ｃ６−１４アリールチオ；
−ＮＲＸＲＹ（式中、ＲＸおよびＲＹは同一または異なって、水素原子；ホルミル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノおよびＣ１−１０アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール；
芳香族複素環基；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノおよびＣ１−１０アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−１１アルカノイル；
Ｃ７−１５アロイル；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル；Ｃ７−１６アラルキルオキシカルボニル；
Ｃ１−１０アルキルスルホニル；トリフルオロメタンスルホニル；Ｃ６−１４アリールスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルを表す）；
Ｃ２−１１アルカノイル；Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル；Ｃ７−１５アロイル；脂肪族複素環カルボニル；芳香族複素環カルボニル；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル；Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル；Ｃ７−１６アラルキルオキシカルボニル；Ｃ１−１０アルキルカルバモイル；ジＣ１−１０アルキルカルバモイルおよびＣ６−１４アリールカルバモイル
からなる群から選ばれる置換基などがあげられる。
【００２２】
置換アリール、置換フェニルおよび置換芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、
ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；ニトロ；シアノ；カルボキシ；カルバモイル；Ｃ１−１０アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ３−８シクロアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール；
脂肪族複素環基；芳香族複素環基；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノおよびＣ１−１０アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルコキシ；
Ｃ３−８シクロアルコキシ；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ；
Ｃ１−１０アルカノイルオキシ；Ｃ７−１５アロイルオキシ；Ｃ１−１０アルキルスルホニルオキシ；トリフルオロメタンスルホニルオキシ；Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ；ｐ−トルエンスルホニルオキシ；
Ｃ１−１０アルキルチオ；Ｃ６−１４アリールチオ；
−ＮＲＸＲＹ（式中、ＲＸおよびＲＹは同一または異なって、水素原子；ホルミル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノおよびＣ１−１０アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール；
芳香族複素環基；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノおよびＣ１−１０アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−１１アルカノイル；
Ｃ７−１５アロイル；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル；Ｃ７−１６アラルキルオキシカルボニル；
Ｃ１−１０アルキルスルホニル；トリフルオロメタンスルホニル；Ｃ６−１４アリールスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルを表す）；
Ｃ２−１１アルカノイル；Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル；Ｃ７−１５アロイル；脂肪族複素環カルボニル；芳香族複素環カルボニル；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル；Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル；Ｃ７−１５アラルキルオキシカルボニル；Ｃ１−１０アルキルカルバモイル；ジＣ１−１０アルキルカルバモイル；Ｃ６−１４アリールカルバモイル；
スルファモイル；Ｃ１−１０アルキルスルホニルおよびＣ６−１４アリールスルホニル
からなる群から選ばれる置換基などがあげられる。
【００２３】
置換シクロアルキル、置換脂肪族複素環基および隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、
オキソ；ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；ニトロ；シアノ；カルボキシ；カルバモイル；Ｃ１−１０アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ３−８シクロアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール；
脂肪族複素環基；芳香族複素環基；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノおよびＣ１−１０アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルコキシ；
Ｃ３−８シクロアルコキシ；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ；
Ｃ１−１０アルカノイルオキシ；Ｃ７−１５アロイルオキシ；Ｃ１−１０アルキルスルホニルオキシ；トリフルオロメタンスルホニルオキシ；Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ；ｐ−トルエンスルホニルオキシ；
Ｃ１−１０アルキルチオ；Ｃ６−１４アリールチオ；
−ＮＲＸＲＹ（式中、ＲＸおよびＲＹは同一または異なって、水素原子；ホルミル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノおよびＣ１−１０アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール；
芳香族複素環基；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノおよびＣ１−１０アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−１１アルカノイル；
Ｃ７−１５アロイル；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル；Ｃ７−１６アラルキルオキシカルボニル；
Ｃ１−１０アルキルスルホニル；トリフルオロメタンスルホニル；Ｃ６−１４アリールスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルを表す）；
Ｃ２−１１アルカノイル；Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル；Ｃ７−１５アロイル；脂肪族複素環カルボニル；芳香族複素環カルボニル；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル；Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル；Ｃ７−１５アラルキルオキシカルボニル；Ｃ１−１０アルキルカルバモイル；ジＣ１−１０アルキルカルバモイル；Ｃ６−１４アリールカルバモイル；
スルファモイル；Ｃ１−１０アルキルスルホニルおよびＣ６−１４アリールスルホニル
からなる群から選ばれる置換基などがあげられる。
【００２４】
ここで示したＣ１−１０アルキルならびにＣ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノ、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ１−１０アルキルカルバモイル、Ｃ１−１０アルキルスルホニルおよびＣ１−１０アルキルスルホニルオキシのＣ１−１０アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。ジＣ１−１０アルキルアミノおよびジＣ１−１０アルキルカルバモイルにおける２つのＣ１−１０アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
【００２５】
Ｃ３−８シクロアルキルならびにＣ３−８シクロアルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルカルボニルのＣ３−８シクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示であげた基が例示される。
Ｃ６−１４アリールならびにＣ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ６−１４アリールチオ、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールカルバモイル、Ｃ６−１４アリールスルホニルおよびＣ６−１４アリールスルホニルオキシのＣ６−１４アリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示される。
【００２６】
Ｃ７−１６アラルキルならびにＣ７−１６アラルキルオキシおよびＣ７−１６アラルキルオキシカルボニルのＣ７−１６アラルキル部分としては、例えば前記アラルキルの例示であげた基が例示される。
脂肪族複素環基および脂肪族複素環カルボニルの脂肪族複素環基部分、芳香族複素環基および芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分ならびにハロゲンとしては、それぞれ例えば前記脂肪族複素環基、前記芳香族複素環基および前記ハロゲンの例示であげた基が例示される。
【００２７】
化合物（Ｉ）の各基において、
Ｒ１およびＲ２としては、同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノなどであるか、またはＲ１とＲ２が一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（式中、ｍは前記と同義である）であることが好ましく、Ｒ１がヒドロキシ、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノなどであり、Ｒ２が水素原子であるか、またはＲ１とＲ２が同一でメトキシ、エトキシなどであることがより好ましく、Ｒ１とＲ２が同一でメトキシであることがさらに好ましい。
【００２８】
Ｒ３としては、水素原子などであることが好ましい。
Ｒ４としては、−Ｙ−Ｒ１１（式中、ＹおよびＲ１１はそれぞれ前記と同義である）などであることが好ましく、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同義であり、ｐは０〜４の整数を表す）などであることがより好ましく、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１１ａ（式中、ｐは前記と同義であり、Ｒ１１ａは置換もしくは非置換のフェニルまたはピリジルである）などであることがさらに好ましい。
【００２９】
Ｒ５としては、置換もしくは非置換のフェニルなどであることが好ましく、１〜３個の低級アルコキシで置換されたフェニルなどであることがより好ましく、３，５−ジメトキシフェニルなどであることがさらに好ましい。
また化合物（ＩＡ）の各基において、
Ｒ１ＡおよびＲ２Ａとしては、同一でメトキシ、エトキシなどであるか、もしくは一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（式中、ｍは前記と同義である）であるか、またはＲ１Ａがヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アセチルアミノなどであり、Ｒ２Ａが水素原子などであることが好ましく、Ｒ１ＡとＲ２Ａが同一でメトキシ、エトキシなどであるか、または一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（式中、ｍは前記と同義である）であることがより好ましく、Ｒ１とＲ２が同一でメトキシなどであることがさらに好ましい。
【００３０】
Ｒ３Ａとしては、水素原子などであることが好ましい。
Ｒ４Ａとしては、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ａ（式中、ｎおよびＲ１１Ａはそれぞれ前記と同義である）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ｂ（式中、ｎおよびＲ１１Ｂはそれぞれ前記と同義である）などであることが好ましく、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ａ（式中、ｎおよびＲ１１Ａはそれぞれ前記と同義である）などであることがより好ましく、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１Ａａ（式中、ｎは前記と同義であり、Ｒ１１Ａａは置換もしくは非置換のフェニルまたはピリジルである）などであることがさらに好ましい。
【００３１】
Ｒ５Ａとしては、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニルなどであることが好ましく、１〜３個のメトキシまたはエトキシで置換されたフェニルなどであることがより好ましく、３，５−ジメトキシフェニルなどであることがさらに好ましい。
化合物（Ｉ）および（ＩＡ）の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（Ｉ）および（ＩＡ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
【００３２】
次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が製造方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）］などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
【００３３】
化合物（Ｉ）は、以下の工程に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、公知の方法（例えば、ＷＯ９９／０９９８６）などに記載の方法でもしくはそれに準じて、または以下の反応工程に従い製造することができる。
製造法１
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）から以下の工程に従い製造することができる。
【００３４】
【化５】
2007022998.tif 000004
【００３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記と同義である）
工程１−１
化合物（ＩＶ）は、公知の方法（例えば、ＵＳ３，９７０，６４８、ＷＯ９９／０９９８６など）でまたはそれらに準じて得られる化合物（ＩＩ）と、市販品として得られるか、または公知の方法［例えば、実験化学講座第４版２１、有機合成ＩＩＩ、ｐ．１、丸善（１９９１年）］に準じて得られるアルデヒド（ＩＩＩ）とを、適当な溶媒中、必要により１〜１０当量の酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウムなどの存在下、０℃と２００℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えば無水酢酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などがあげられる。
【００３６】
また化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩ）とアルデヒド（ＩＩＩ）とを、適当な溶媒中、１〜１０当量の適当な塩基の存在下、０℃と２００℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することもできる。このとき、溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などがあげられる。塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ− ブトキシドなどの金属アルコキシド、ピペリジンなどの有機アミンなどがあげられる。
【００３７】
化合物（ＩＶ）は、より好ましくは、化合物（ＩＩ）と２〜５当量のアルデヒド（ＩＩＩ）とを、酢酸中、２〜５当量の酢酸アンモニウムの存在下、８０℃と酢酸の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
工程１−２
化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）を、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、０℃と１５０℃の間の温度で、必要により触媒量〜１０当量のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミンまたはＤＭＦの存在下、１当量〜大過剰量の適当な塩素化剤で５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。反応に不活性な溶媒としては、例えば１，２−ジクロロエタン、トルエンなどがあげられる。塩素化剤としては、例えばオキシ塩化リン、塩化チオニルなどがあげられる。
工程１−３
化合物（Ｉ）は、化合物（Ｖ）と１当量〜大過剰量のアミン（ＶＩ）とを、無溶媒でまたは適当な溶媒中、必要により触媒量〜１０当量の適当な塩基の存在下、０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜１００時間、好ましくは１〜４８時間反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＤＭＦなどがあげられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などがあげられる。
【００３８】
製造法１で得られる化合物（Ｉ）を合成中間体として、別な置換基を有する化合物（Ｉ）に導くこともできる。
製造法２
化合物（Ｉ）のうちＲ４および／またはＲ５上にカルボキシル基を有する化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｉ）のうちＲ４またはＲ５上に低級アルコキシカルボニル基を有する化合物（Ｉｂ）を、水、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの溶媒中、１〜１００当量の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下、必要により、１当量〜大過剰量の水の存在下、０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間処理することにより得ることができる。
【００３９】
さらに、化合物（Ｉ）のうちＲ５上にピロリジノカルボニルを有する化合物（Ｉｃ）は、上記で得られるＲ５上にカルボキシル基を有する化合物（Ｉａａ）と、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量のピロリジンとを、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの反応に不活性な溶媒中、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などの縮合剤の存在下、必要により１〜５当量、好ましくは１〜３当量のピリジン、トリエチルアミンなどの塩基および／または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）の存在下、０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは０℃と室温の間の温度で、５分間〜７２時間、好ましくは１〜２４時間反応させることにより製造することができる。
製造法３
化合物（Ｉ）のうちＲ１および／またはＲ２が置換もしくは非置換のアリールである化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｉ）のうちＲ１および／またはＲ２がハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシである化合物（Ｉｅ）と１〜３０当量、好ましくは１〜５当量の対応する有機スズ試薬または有機ホウ素試薬とを、適当な溶媒中、触媒量〜１当量の遷移金属触媒の存在下、必要により触媒量〜３０当量の適当な添加剤の存在下、−５０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜１００時間反応させることにより製造することができる。
【００４０】
有機スズ試薬としては、例えば、Ａｒ４Ｓｎ（式中、ＡｒはＲ１および／またはＲ２と同じ置換もしくは非置換のアリールを表す）、ＡｒＳｎ（ＣＨ３）３（式中、Ａｒは前記と同義である）、ＡｒＳｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）３（式中、Ａｒは前記と同義である）などがあげられ、有機ホウ素試薬としては、例えばＡｒＢ（ＯＨ）２（式中、Ａｒは前記と同義である）などがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、水などがあげられる。遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化ニッケル、ニッケルアセチルアセトナートなどがあげられる。添加剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、酸化銀、ヨウ化銅、塩化リチウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどがあげられる。
【００４１】
化合物（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５に含まれる官能基の変換は、上記製造法２〜３に記載した方法以外にも公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）などに記載の方法］でまたはそれらに準じて行うことができる。
【００４２】
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）および（ＩＡ）の中には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明のｍＴＯＲ阻害剤などには、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができ、また、これら全ての可能な異性体およびそれらの混合物が本発明の４−アミノキナゾリン誘導体に包含される。
【００４３】
化合物（Ｉ）または（ＩＡ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）または（ＩＡ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）または（ＩＡ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）および（ＩＡ）ならびにそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明のｍＴＯＲ阻害剤などに使用することができ、本発明の４−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に包含される。
【００４４】
本発明によって得られる化合物（Ｉ）および（ＩＡ）の具体例を第１表〜第３表に示す。ただし、本発明のｍＴＯＲ阻害剤などに使用することができる化合物および本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
【００４５】
【表１】
2007022998.tif 000005
【００４６】
【表２】
2007022998.tif 000006
【００４７】
【表３】
2007022998.tif 000007
【００４８】
【表４】
2007022998.tif 000008
【００４９】
【表５】
2007022998.tif 000009
【００５０】
【表６】
2007022998.tif 000010
【００５１】
【表７】
2007022998.tif 000011
【００５２】
【表８】
2007022998.tif 000012
【００５３】
【表９】
2007022998.tif 000013
【００５４】
【表１０】
2007022998.tif 000014
【００５５】
【表１１】
2007022998.tif 000015
【００５６】
【表１２】
2007022998.tif 000016
【００５７】
【表１３】
2007022998.tif 000017
【００５８】
次に、代表的な化合物（Ｉ）および（ＩＡ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１：mTOR酵素に対する阻害活性
mTOR酵素の調整
ヒト大腸癌細胞株HCT116（ATCC番号：CCL-185）内に発現しているmTOR酵素を以下に示す免疫沈降法によって回収した。
【００５９】
HCT116細胞の培養には10％牛胎児血清（FBS）入りマッコイ（M’cCoys）5A（ギブコ社）培地を用いた。5×106個のHCT116細胞を含む培地を10 cmディッシュ（岩城ガラス社）に10 mLずつ播種し、37℃で24時間、5％炭酸ガスインキュベーター内で培養した。4℃、3000gで5分間遠心し、細胞を回収し、1 mLの細胞溶解液（Lysis液）[20 mmol/L 2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール（2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol; Tris）, 20 mmol/L NaCl, 1 mmol/L エチレンジアミン-N,N,N’,N’-四酢酸（ethylenediamine-N,N,N',N'-tetraacetic acid; EDTA）, 5 mmol/L エチレングリコール（β-アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（O,O'-Bis(2-aminoethyl)ethyleneglycol-N,N,N',N'-tetraacetic acid; EGTA）, 1 mmol/L ジチオスレイトール（dithiothreitol; DTT）, 20 mmol/L β-グリセロフォスフェイト（β-glycerophosphate）, 1 mmol/L フッ化フェニルメチルスルフォニル（phenylmethlsulfonyl  fluoride; PMSF）, 10 mg/mL アプロチニン（aprotinin）, 10 mmol/L ロイペプチン（leupeptin）, pH 7.4]に懸濁し、細胞破砕機（ソニックス社）を用い細胞を破壊した後、4℃、10000gで20分間遠心し、上清を回収した。回収した上清の蛋白質濃度をディーシープロテインアッセイキット（DC Prorein Assay Kit; バイオラド社）で測定した。500μgの蛋白質を含む該上清に抗mTOR抗体（セルシグナリング社）を5μL加え4℃で2時間撹拌した。Lysis液で3度洗浄したプロテインGスラリー（アマシャムファルマシア社）を30μL添加し、さらに4℃で2時間撹拌した。4℃、10000gで1分間遠心し、沈降物を回収した。0.5 mol/L NaClを含むLysis液で2度洗浄し、さらにキナーゼ反応液Ａ［10 mmol/L ヒドロキシエチルピペラジンエタン硫酸（2-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]ethanesulfonic acid; HEPES）, 50 mmol/L NaCl, 50 mmol/L β-グリセロフォスフェイト（β-glycerophosphate）, pH 7.4］で2度洗浄したものを20分割し酵素源とした。
mTOR酵素阻害活性
試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解した10 mmol/Lのサンプルを順次希釈し、最終濃度が1、3、10 μmol/Lになるようにそれぞれ薬剤を調整した。コントロールとブランクには薬剤を溶解していないジメチルスルホキシドを用いた。希釈した試験用薬剤サンプル10μLを上記で調製したmTOR酵素沈降物に添加後、キナーゼ反応液Ｂ［12.5 mmol/L 塩化マンガン, 15.6 mmol/L 酢酸亜鉛, 125μmol/L 0.37 MBq [γ-32P]ATPを含むATP, 25 μg/mL ラット  ピーエイチエイエス−アイ（ratPHAS-I）(カルバイオケム社)］40μLを加え、30℃で30分間加温した。反応停止のためにラウリル硫酸ナトリウム（SDS）ゲル泳動液［250 mmol/L Tris, 500 mmol/L DTT, 10% SDS, 0.5% ブロモフェノールブルー（bromophenol blue）, 50% グリセロール（glycerol）, pH 6.8］を12.5μL添加し、20μLの試料を電気泳動用ポリアクリルアミドグラジエントゲルプレート 10-20％（フナコシ社）に付して蛋白質を分画した後、ポリフッ化ビリニデン（PVDF）膜（ミリポア社）に分画した蛋白質を転写した。PVDF膜に転写した蛋白質を抗リン酸化4E-BP1抗体（セルシグナリング社）と反応させた後、抗ラビット抗体（DAKO社）を抗リン酸化4E-BP1抗体と反応させた。抗体反応後、PVDF膜をスーパーシグナルウェストピコケミルミネッセンス基質（Super Signal West Pico Chemiluminescent Substrate）溶液（ピアス社）に浸し、抗体量に依存した蛍光シグナルをX線フィルムにて検出した。検出されたシグナル強度により、各試験化合物のmTORキナーゼに対する阻害活性を判定した。即ち、X線フィルム上にて検出されたシグナルをイメージアナライザー（バイオラド社）を用いて数値化し、コントロールのシグナルを0％阻害、mTOR酵素沈降物非存在下のシグナルを100％阻害とし、各サンプルの阻害率を求めた。
【００６０】
化合物３１は、10μmol/Lで74％のリン酸化阻害を示した。即ち、化合物３１はmTOR阻害活性を示すことが示された。
試験例２：ヒト多発性骨髄腫細胞OPM-2に対する増殖阻害活性
培養には10％FBS(ギブコ社)入りRPMI164O(ギブコ社)培地を用いた。5×103個のOPM-2細胞(ATCC番号：CCL-435)を含む培地を96穴プレート（岩城ガラス社）の各ウェルに50μLずつ播種した。該プレートを5％炭酸ガスインキュベーター内で37℃、20時間培養した。各ウェルにジメチルスルホキシドで段階的に希釈した試験化合物を50 μL添加した後（試験化合物の最終濃度が0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10μmol/Lになるように調整）、さらに5％炭酸ガスインキュベーター内で37℃、72時間培養した。また、コントロールには、ジメチルスルホキシドのみを50μL添加した。培養終了後、以下の方法で生細胞数を測定した。細胞増殖測定キット（XTT; ベーリンガーマンハイム社）添付のXTT標識試薬｛3’-[1-(フェニルアミノカルボニル)-3,4-テトラゾリウム]-ビス(4-メトキシ-6-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム)水和物｝（ベーリンガーマンハイム社）と電子カップリング試薬｛1.25 mmol/L N-メチルジベンゾピラジンメチル硫酸｝（ベーリンガーマンハイム社）の各成分を50:1の比率で混合した後、該混合液を50μL各ウェルに添加し、5％炭酸ガスインキュベーター内で37℃、3時間培養した。呈色した培養液の吸光度(480 nmおよび655 nm)を吸光度計（モルキュラーデバイス社）で測定した。
【００６１】
各試験化合物のOPM-2細胞に対する細胞増殖を50%抑制する濃度（GI50）を求めた。
GI50の算出方法：各ウェルの480 nmでの吸光度から655 nmでの吸光度を減じた値（差吸光度）を算出した。試験化合物未処理の細胞で得られた差吸光度を100%とし、既知濃度の化合物で処理した細胞で得られた差吸光度と比較することにより、細胞の増殖を50%阻害する化合物の濃度を算出し、それをGI50とした。
【００６２】
化合物３１および１１７は、10μmol/L未満のGI50値を示した。即ち化合物３１および１１７は、ラパマイシン感受性株OPM-2の増殖を抑制した。
化合物（Ｉ）もしくは（ＩＡ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
【００６３】
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）もしくは（ＩＡ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
【００６４】
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。
【００６５】
非経口投与に適当な、例えば注射剤などは、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液などを用いて製造できる。
化合物（Ｉ）もしくは（ＩＡ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜１００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人あたり０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇを１日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
【００６６】
以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
【実施例１】
【００６７】
（化合物１）
工程１
国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって得られる6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(2.00 g, 9.08 mmol)、3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(3.02 g, 18.2 mmol)および酢酸アンモニウム(2.8 g, 36 mmol)を酢酸(35 mL)中、120℃で3.5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加えた。生じた沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥し、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(3.68 g, 定量的)を得た。
工程２
上記工程１で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(3.63 g)に氷冷下、オキシ塩化リン(20 mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.87 mL)を加え、加熱還流下、5.5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、減圧下濃縮し、残渣をトルエンで2回共沸させた後、クロロホルムを加えた。懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(3.77 g, 定量的)を得た。
工程３
上記工程２で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(61 mg, 0.16 mmol)をイソプロピルアルコール(1 mL)に懸濁し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)およびベンジルアミン(0.070 mL, 0.64 mmol)を加え、70℃で17時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、クロロホルムを加え、得られた固体をろ取した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1)で精製した後、先に得られた固体と合わせて、酢酸エチルでトリチュレーションし、沈殿物をろ取した。ろ液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルおよびn-ヘキサンの混合溶媒、次いでエタノールでトリチュレーションし、得られた固体を先に得られた沈殿物と合わせて化合物１(29 mg, 40%)を得た。
APCI-MS m/z: 458 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.83 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.00 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.58 (br s, 1H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.29 - 7.44 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.89 (d, J = 15.7 Hz, 1H). 
【実施例２】
【００６８】
（化合物２）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、フェネチルアミン(0.080 mL, 0.64 mmol)と反応させることで、化合物２(27 mg, 37%)を得た。
APCI-MS m/z: 472 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.11 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 5.36 (br t, 1H), 6.45 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.41 (m, 6H), 7.93 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
【実施例３】
【００６９】
（化合物３）
実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)をイソプロピルアルコール(1 mL)に懸濁し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)および3-フェニルプロピルアミン(0.088 mL, 0.62 mmol)を加え、70℃で6時間攪拌した。反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を12連並列分取クロマトグラフィー(山善：Hi-FlashTM column、n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1→n-ヘキサン/酢酸＝2/7)、次いで分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝20/1)にて精製した後、酢酸エチルおよびn-ヘキサンの混合溶媒でトリチュレーションし、化合物３(33 mg, 43%)を得た。
APCI-MS m/z: 486 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.55 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.21 (m, 1H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 - 7.34 (m, 5H), 7.85 (d, J = 15.7 Hz, 1H). 
【実施例４】
【００７０】
（化合物４）
実施例３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(65 mg, 0.17 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.15 mL, 0.86 mmol)の存在下、2-(4-ニトロフェニル)エチルアミン塩酸塩(138 mg, 0.681 mmol)と反応させることで、化合物４(27 mg, 31%)を得た。
APCI-MS m/z: 517 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.39 (m, 1H), 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H). 
【実施例５】
【００７１】
（化合物５）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、4-メトキシフェネチルアミン(0.091 mL, 0.62 mmol)と反応させることで、化合物５(53 mg, 67%)を得た。
APCI-MS m/z: 502 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 5.39 (m, 1H), 6.45 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 3H), 7.93 (d, J = 15.7 Hz, 1H). 
【実施例６】
【００７２】
（化合物６）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(62 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、2-(2-メトキシフェニル)エチルアミン(0.095 mL, 0.65 mmol)と反応させることで、化合物６(52 mg, 65%)を得た。
APCI-MS m/z: 502 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.12 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 5.67 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.17 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.30 (m, 3H), 7.92 (d, J = 15.9 Hz, 1H). 
【実施例７】
【００７３】
（化合物７）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(65 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、3-メトキシフェネチルアミン(0.10 mL, 0.69 mmol)と反応させることで、化合物７(34 mg, 40%)を得た。
APCI-MS m/z: 502 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 5.36 (br t, 1H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.79 - 6.93 (m, 3H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.93 (d, J = 15.7 Hz, 1H). 
【実施例８】
【００７４】
（化合物８）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(61 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.060 mL, 0.34 mmol)の存在下、2-(4-クロロフェニル)エチルアミン(0.090 mL, 0.64 mmol)と反応させることで、化合物８(70 mg, 88%)を得た。
APCI-MS m/z: 508, 506 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.26 - 7.41 (m, 5H), 7.97 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 9.40 (br s, 1H). 
【実施例９】
【００７５】
（化合物９）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(62 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、2-(2-クロロフェニル)エチルアミン(0.090 mL, 0.64 mmol)と反応させることで、化合物９(50 mg, 62%)を得た。
APCI-MS m/z: 508, 506 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3 + CD3OD)δ(ppm): 3.17 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.50 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.16 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.41 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.97 (d, J = 15.5 Hz, 1H). 
【実施例１０】
【００７６】
（化合物１０）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(69 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.070 mL, 0.40 mmol)の存在下、2-(3-クロロフェニル)エチルアミン(0.200 mL, 1.44 mmol)と反応させることで、化合物１０(52 mg, 57%)を得た。
APCI-MS m/z: 508, 506 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 5.37 (m, 1H), 6.45 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.15 - 7.34 (m, 6H), 7.92 (d, J = 15.8 Hz, 1H). 
【実施例１１】
【００７７】
（化合物１１）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2,4-ジクロロフェネチルアミン(0.110 mL, 0.729 mmol)と反応させることで、化合物１１(45 mg, 46%)を得た。
APCI-MS m/z: 544, 542, 540 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 6.58 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
【実施例１２】
【００７８】
（化合物１２）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(62 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、3,4-ジクロロフェネチルアミン(130 mg, 0.684 mmol)と反応させることで、化合物１２(69 mg, 80%)を得た。
APCI-MS m/z: 544, 542, 540 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.99 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.87 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.51 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.14 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.31 (m,2H), 7.63 (s, 1H), 7.89 (d, J = 15.5 Hz, 1H).
【実施例１３】
【００７９】
（化合物１３）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(64 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、チラミン(97 mg, 0.71 mmol)と反応させることで、化合物１３(46 mg, 57%)を得た。
APCI-MS m/z: 488 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3 + CD3OD)δ(ppm): 3.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 - 6.86 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.93 (d, J = 15.9 Hz, 1H). 
【実施例１４】
【００８０】
（化合物１４）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(64 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2-(p-トリル)エチルアミン(0.100 mL, 0.688 mmol)と反応させることで、化合物１４(25 mg, 31%)を得た。
APCI-MS m/z: 486 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.35 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 5.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.14 - 7.24 (m, 5H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 15.8 Hz, 1H). 
【実施例１５】
【００８１】
（化合物１５）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(63 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド(134 mg, 0.670 mmol)と反応させることで、化合物１５(54 mg, 61%)を得た。
ESI-MS m/z: 551 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.12 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.83 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.47 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.11 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.02 (br t, 1H).
【実施例１６】
【００８２】
（化合物１６）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.060 mL, 0.34 mmol)の存在下、4-メトキシベンジルアミン(0.085 mL, 0.65 mmol)と反応させることで、化合物１６(52 mg, 68%)を得た。
APCI-MS m/z: 488 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.92 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.49 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 15.8 Hz, 1H). 
【実施例１７】
【００８３】
（化合物１７）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(67 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2-メトキシベンジルアミン(0.092 mL, 0.71 mmol)と反応させることで、化合物１７(31 mg, 36%)を得た。
APCI-MS m/z: 488 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.84 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.98 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.79 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.93 - 7.01 (m, 2H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.31 (ddd, J = 1.7, 7.9, 9.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.7, 7.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 15.8 Hz, 1H). 
【実施例１８】
【００８４】
（化合物１８）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(62 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.060 mL, 0.34 mmol)の存在下、4-クロロベンジルアミン(0.080 mL, 0.66 mmol)と反応させることで、化合物１８(46 mg, 58%)を得た。
APCI-MS m/z: 494, 492 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.83 (s, 6H), 3.98 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.96 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.58 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H). 
【実施例１９】
【００８５】
（化合物１９）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(65 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2-クロロベンジルアミン(0.082 mL, 0.68 mmol)と反応させることで、化合物１９(30 mg, 36%)を得た。
APCI-MS m/z: 494, 492 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.83 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.09 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 5.77 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H). 
【実施例２０】
【００８６】
（化合物２０）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(66 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2,4-ジクロロベンジルアミン(0.092 mL, 0.68 mmol)と反応させることで、化合物２０(9.5 mg, 11%)を得た。
APCI-MS m/z: 530, 528, 526 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.83 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.04 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.76 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.15 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
【実施例２１】
【００８７】
（化合物２１）
実施例３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(65 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.280 mL, 1.61 mmol)の存在下、p-ジメチルアミノベンジルアミン2塩酸塩(305 mg, 1.37 mmol)と反応させることで、化合物２１(26 mg, 31%)を得た。
ESI-MS m/z: 501 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.97 (s, 6H), 3.83 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.87 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.42 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 15.7 Hz, 1H). 
【実施例２２】
【００８８】
（化合物２２）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(61 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、p-アニシジン(81 mg, 0.66 mmol)と反応させることで、化合物２２(32 mg, 42%)を得た。
APCI-MS m/z: 474 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3 + CD3OD)δ(ppm): 3.80 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.47 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.89 (br s, 1H). 
【実施例２３】
【００８９】
（化合物２３）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、m-アミノフェノール(84 mg, 0.77 mmol)と反応させることで、化合物２３(62 mg, 74%)を得た。
APCI-MS m/z: 460 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.801 (s, 3H), 3.804 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.31 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.82 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 10.05 (br s, 1H).
【実施例２４】
【００９０】
（化合物２４）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(72 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、p-アミノフェノール(83 mg, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物２４(47 mg, 55%)を得た。
APCI-MS m/z: 460 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3 + CD3OD)δ(ppm): 3.84 (s, 6H), 4.015 (s, 3H), 4.022 (s, 3H), 6.44 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 15.7 Hz, 1H). 
【実施例２５】
【００９１】
（化合物２５）
実施例３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、3-アミノピリジン(71 mg, 0.75 mmol)と反応させることで、化合物２５(7.2 mg, 9%)を得た。
APCI-MS m/z: 445 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.83 (s, 6H), 4.02 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.45 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 2H), 7.81 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.39 - 8.48 (m, 2H), 8.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
【実施例２６】
【００９２】
（化合物２６）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2-(アミノメチル)ピリジン(0.075 mL, 0.73 mmol)と反応させることで、化合物２６(26 mg, 31%)を得た。
APCI-MS m/z: 459 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.84 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.04 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.45 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.99 (br s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 1.8, 7.8, 9.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.64 (m, 1H). 
【実施例２７】
【００９３】
（化合物２７）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(74 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.037 mL, 0.21 mmol)の存在下、3-(アミノメチル)ピリジン(0.080 mL, 0.79 mmol)と反応させることで、化合物２７(24 mg, 27%)を得た。
APCI-MS m/z: 459 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.83 (s, 6H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.69 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.18 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H). 
【実施例２８】
【００９４】
（化合物２８）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.060 mL, 0.34 mmol)の存在下、4-(アミノメチル)ピリジン(0.063 mL, 0.62 mmol)と反応させることで、化合物２８(3 mg, 4%)を得た。
APCI-MS m/z: 459 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.82 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.00 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.84 (m, 1H), 6.43 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.14 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
【実施例２９】
【００９５】
（化合物２９）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(65 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2-(2-アミノエチル)ピリジン(0.081 mL, 0.68 mmol)と反応させることで、化合物２９(36 mg, 45%)を得た。
APCI-MS m/z: 473 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.25 (t，J = 6.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.07 - 4.22 (m, 2H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.30 (m, 3H), 7.66 (ddd, J = 1.8, 7.7, 9.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.59 (m, 1H). 
【実施例３０】
【００９６】
（化合物３０）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、3-(2-アミノエチル)ピリジン(0.074 mL, 0.64 mmol)と反応させることで、化合物３０(45 mg, 62%)を得た。
APCI-MS m/z: 473 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.99 - 4.10 (m, 2H), 5.45 (br t, 1H), 6.45 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.91 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 1.7, 4.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 
【実施例３１】
【００９７】
（化合物３１）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(300 mg, 0.776 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.14 mL, 0.78 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.35 mL, 0.31 mmol)と反応させることで、化合物３1(170 mg, 46%)を得た。
APCI-MS m/z: 473 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.99 - 4.10 (m, 2H), 5.51 (br s, 1H), 6.46 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 4H), 7.92 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.52 - 8.60 (m, 2H).
【実施例３２】
【００９８】
（化合物３２）
実施例３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.170 mL, 0.976 mmol)の存在下、参考例１により得られた4-(3-アミノプロピル)ピリジン2塩酸塩(160 mg, 0.766 mmol)と反応させることで、化合物３２(18.5 mg, 21%)を得た。
APCI-MS m/z: 487 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.17 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.80 - 3.90 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.39 (m, 1H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.13 - 7.23 (m, 3H), 7.17 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.47 - 8.55 (m, 2H).
【実施例３３】
【００９９】
（化合物３３）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(63 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、トリプタミン(107 mg, 0.668 mmol)と反応させることで、化合物３３(28 mg, 34%)を得た。
APCI-MS m/z: 511 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.10 (dt, J = 5.6, 6.7 Hz, 2H), 5.44 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.11 - 7.28 (m, 5H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H). 
【実施例３４】
【０１００】
（化合物３４）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2-(2-アミノエチル)-1-メチルピロール(0.093 mL, 0.74 mmol)と反応させることで、化合物３４(55 mg, 64%)を得た。
APCI-MS m/z: 475 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 3.95 - 4.04 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 5.53 (br t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.12 (dd，J = 2.6, 3.5 Hz, 1H), 6.44 (t，J = 2.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 1.8, 2.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.89 (d, J = 15.7 Hz, 1H). 
【実施例３５】
【０１０１】
（化合物３５）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(78 mg, 0.20 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.040 mL, 0.23 mmol)の存在下、2-チオフェンエチルアミン(0.095 mL, 0.81 mmol)と反応させることで、化合物３５(22 mg, 23%)を得た。
APCI-MS m/z: 478 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.34 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.99 - 4.10 (m, 2H), 5.49 (br t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 3.5, 5.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.93 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
【実施例３６】
【０１０２】
（化合物３６）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、1-(3-アミノプロピル)イミダゾール(0.087 mL, 0.73 mmol)と反応させることで、化合物３６(58 mg, 67%)を得た。
APCI-MS m/z: 476 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.26 - 2.38 (m, 2H), 3.76 - 3.87 (m, 2H), 3.84 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.45 (br t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.82 (d, J = 15.8 Hz, 1H). 
【実施例３７】
【０１０３】
（化合物３７）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノン(0.104 mL, 0.742 mmol)と反応させることで、化合物３７(36 mg, 40%)を得た。
APCI-MS m/z: 493 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.85 - 1.95 (m, 2H), 2.02 - 2.15 (m, 2H), 2.46 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.55 (m, 2H), 3.72 - 3.82 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.43 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H). 
【実施例３８】
【０１０４】
（化合物３８）
実施例３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(74 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.170 mL, 0.976 mmol)の存在下、参考例２により得られた4-メチル-5-(2-アミノエチル)チアゾール塩酸塩(160 mg)と反応させることで、化合物３８(38 mg, 40%)を得た。
APCI-MS m/z: 493 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.46 (s, 3H), 3.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 4.04 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 5.49 (m, 1H), 6.45 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.91 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H). 
【実施例３９】
【０１０５】
（化合物３９）
実施例３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、1-(2-アミノエチル)ピペリジン(0.088 mL, 0.62 mmol)と反応させることで、化合物３９(24 mg, 32%)を得た。
APCI-MS m/z: 479 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.35 - 1.46 (m, 2H), 1.47 - 1.60 (m, 4H), 2.45 - 2.70 (m, 6H), 3.68 - 3.80 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.47 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.76 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H). 
【実施例４０】
【０１０６】
（化合物４０）
実施例３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)モルホリン(0.081 mL, 0.62 mmol)と反応させることで、化合物４０(22 mg, 30%)を得た。
APCI-MS m/z: 481 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.48 - 2.58 (m, 4H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.70 - 3.80 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.75 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.84 (br t, J = 5.4 Hz, 1H). 
【実施例４１】
【０１０７】
（化合物４１）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(62 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、シクロヘキシルメチルアミン(0.090 mL, 0.69 mmol)と反応させることで、化合物４１(27 mg, 36%)を得た。
APCI-MS m/z: 464 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.03 - 1.40 (m, 6H), 1.67 - 1.95 (m, 5H), 3.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.36 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.16 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.87 (d, J = 15.8 Hz, 1H). 
【実施例４２】
【０１０８】
（化合物４２）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、ピロリジン(0.062 mL, 0.74 mmol)と反応させることで、化合物４２(49 mg, 63%)を得た。
APCI-MS m/z: 422 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.00 - 2.15 (m, 4H), 3.83 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.96 - 4.05 (m, 4H), 6.43 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H). 
【実施例４３】
【０１０９】
（化合物４３）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(72 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-ヒドロキシピペリジン(77 mg, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物４３(60 mg, 72%)を得た。
APCI-MS m/z: 452 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.60 - 1.76 (m, 2H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 3.34 - 3.42 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.01 - 4.13 (m, 3H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.20 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H). 
【実施例４４】
【０１１０】
（化合物４４）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2-(ピペリジン-4-イル)エタノール(106 mg, 0.820 mmol)と反応させることで、化合物４４(51 mg, 59%)を得た。
APCI-MS m/z: 480[M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.48 - 1.58 (m, 2H), 1.60 - 1.68 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.88 - 1.98 (m, 2H), 3.08 - 3.17 (m, 2H), 3.73 - 3.83 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.22 - 4.30 (m, 2H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.20 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H). 
【実施例４５】
【０１１１】
（化合物４５）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(72 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、イソニペコチン酸エチル(0.115 mL, 0.746 mmol)と反応させることで、化合物４５(62 mg, 66%)を得た。
APCI-MS m/z: 508 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.94 - 2.20 (m, 4H), 2.64 (m, 1H), 3.16 - 3.26 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.12 - 4.19 (m, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.20 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.88 (d, J = 15.9 Hz, 1H). 
【実施例４６】
【０１１２】
（化合物４６）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(76 mg, 0.20 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.040 mL, 0.23 mmol)の存在下、エチル  4-アミノ-1-ピペリジンカルボキシレート(0.135 mL, 0.787 mmol)と反応させることで、化合物４６(70 mg, 69%)を得た。
APCI-MS m/z: 523 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52 - 1.60 (m, 2H), 2.22 - 2.32 (m, 2H), 3.08 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.21 - 4.32 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 5.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.17 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.82 (d, J = 15.7 Hz, 1H). 
【実施例４７】
【０１１３】
（化合物４７）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(73 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-アミノ-1-ブタノール(0.070 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物４７(40 mg, 48%)を得た。
APCI-MS m/z: 440 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3 + CD3OD)δ(ppm): 1.73 - 1.83 (m, 2H), 1.88 - 1.95 (m, 2H), 3.70 - 3.84 (m, 4H), 3.84 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.16 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.89 (d, J = 15.8 Hz, 1H). 
【実施例４８】
【０１１４】
（化合物４８）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.060 mL, 0.78 mmol)と反応させることで、化合物４８(26 mg, 33%)を得た。
APCI-MS m/z: 426 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.90 - 1.98 (m, 2H), 3.70 - 3.78 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.93 - 3.99 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.80 (br s, 1H), 6.43 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.14 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H). 
【実施例４９】
【０１１５】
（化合物４９）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(74 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、エタノールアミン(0.047 mL, 0.78 mmol)と反応させることで、化合物４９(46 mg, 58%)を得た。
APCI-MS m/z: 412 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3 + CD3OD)δ(ppm): 3.84 (s, 6H), 3.87 - 3.98 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.79 (d, J = 15.8 Hz, 1H). 
【実施例５０】
【０１１６】
（化合物５０）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(72 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.330 mL, 1.89 mmol)の存在下、trans-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(251 mg, 1.66 mmol)と反応させることで、化合物５０(39 mg, 45%)を得た。
ESI-MS m/z: 466 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 - 1.62 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.84 (s, 6H), 4.02 (s, 6H), 4.18 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.86 (br s, 1H), 7.12 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.79 (d，J = 15.8 Hz, 1H).
【実施例５１】
【０１１７】
（化合物５１）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られる4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(72 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.037 mL, 0.21 mmol)の存在下、2-(ピペリジン-3-イル)メタノール(93 mg, 0.81 mmol)と反応させることで、化合物５１(35 mg, 40%)を得た。
APCI-MS m/z: 466 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.45 (m, 1H), 1.69 - 2.00 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 3.32 - 3.50 (m, 2H), 3.61 - 3.75 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.09 (m, 2H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.18 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
【実施例５２】
【０１１８】
（化合物５２）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られる4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(73 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.074 mL, 0.42 mmol)の存在下、2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(224 mg, 1.73 mmol)と反応させることで、化合物５２(49 mg, 54%)を得た。
ESI-MS m/z: 480 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.73 - 2.09 (m, 6H), 2.37 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.98 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.43 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
【実施例５３】
【０１１９】
（化合物５３）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られる4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(72 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.036 mL, 0.21 mmol)の存在下、1,3-プロパンジアミン(0.125 mL, 1.50 mmol)と反応させることで、化合物５３(26 mg, 33%)を得た。
APCI-MS m/z: 425 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.85 - 1.97 (m, 2H), 3.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.85 - 3.95 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.43 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.51 (br t, 1H), 7.87 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
【実施例５４】
【０１２０】
（化合物５４）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られる4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(68 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.150 mL, 0.861 mmol)の存在下、グリシン  エチルエステル塩酸塩(103 mg, 0.740 mmol)と反応させることで、化合物５４(33 mg, 42%)を得た。
APCI-MS m/z: 454 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.84 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.99 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.16 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.86 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
【実施例５５】
【０１２１】
（化合物５５）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られる4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(413 mg, 1.07 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.930 mL, 5.34 mmol)の存在下、β-アラニン エチルエステル塩酸塩(662 mg, 4.31 mmol)と反応させることで、化合物５５(222 mg, 44%)を得た。
APCI-MS m/z: 468 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.83 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 4.01 (s, 6H), 4.02 - 4.08 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.08 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.86 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
【実施例５６】
【０１２２】
（化合物５６）
実施例１の工程３と同様にして、実施例１の工程２により得られる4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(408 mg, 1.05 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.84 mL, 10.6 mmol)の存在下、エチル  4-アミノブチレート塩酸塩(1.42 g, 8.47 mmol)と反応させることで、化合物５６(17 mg, 3%)を得た。
APCI-MS m/z: 482 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.85 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.23 (br t, 1H), 6.43 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
【実施例５７】
【０１２３】
（化合物５７）
実施例５４で得られた化合物５４(32 mg, 0.071 mmol)を、THF(1 mL)、メタノール(0.4 mL)、DMF(0.5 mL)および水(0.4 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム1水和物(34 mg, 0.82 mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムおよびメタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をメタノール、次いでクロロホルムでトリチュレーションし、化合物５７(18 mg, 60%)を得た。
APCI-MS m/z: 426 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.82 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.63 (t, J = 2.1 Hz, 1H ), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.05 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 9.91 (br s, 1H).
【実施例５８】
【０１２４】
（化合物５８）
実施例５７と同様にして、実施例５５で得られた化合物５５(192 mg, 0.411 mmol)を水酸化リチウム1水和物(363 mg, 8.65 mmol)で処理し、化合物５８(135 mg, 75%)を得た。
APCI-MS m/z: 440 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.80 - 3.87 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.08 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.76 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.96 (br t, 1H).
【実施例５９】
【０１２５】
（化合物５９）
実施例５７と同様にして、実施例５６で得られる化合物５６(275 mg, 0.571 mmol)を水酸化リチウム1水和物(482 mg, 11.5 mmol)で処理し、化合物５９(269 mg, 定量的)を得た。
APCI-MS m/z: 454 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.95 (m, 2H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.65 - 3.74 (m, 2H), 3.797 (s, 3H), 3.800 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.52 (s, 1H), 6.85 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.90 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.56 (br s, 1H), 12.12 (br s, 1H).
【実施例６０】
【０１２６】
（化合物６０）
実施例５７と同様にして、実施例４５で得られた化合物４５(33 mg, 0.065 mmol)を水酸化リチウム1水和物(31 mg, 6.4 mmol)で処理し、化合物６０(13 mg, 42%)を得た。
APCI-MS m/z: 480 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3 + CD3OD)δ(ppm): 2.00 - 2.10 (m, 2H), 2.20 - 2.30 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.60 - 3.70 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 4.55 - 4.62 (m, 2H), 6.53 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
【実施例６１】
【０１２７】
（化合物６１）
工程１
無水酢酸(13.8 mL, 146 mmol)に2-アミノ-5-クロロ安息香酸 (5.00 g, 29.1 mmol) を加え、90°Cで1時間撹拌した。反応液を冷却した後、氷冷下で30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥し、6-クロロ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.06 g, 89%)を得た。
ESI-MS m/z: 196, 194 [M-H]-; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.47 (s, 3H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H). 
工程２
28％アンモニア水(30 mL)に上記工程１で得られた6-クロロ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.00 g, 25.6 mmol)を加え、60°Cで4時間撹拌した。反応液を冷却した後、酢酸(12 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥し、6-クロロ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(4.76 g, 96%)を得た。
ESI-MS m/z: 197, 195 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.34 (s, 3H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 12.33 (br s, 1H). 
工程３
実施例１の工程１と同様にして、上記工程２で得られた6-クロロ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 5.14 mmol)を3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.02 g, 15.4 mmol)と縮合させ、6-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(1.74 g, 99%)を得た。
APCI-MS m/z: 345, 343 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.29 (s, 6H), 6.55 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.40 (br s, 1H). 
工程４
上記工程３で得られた6-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.875 mmol)をトルエン(3 mL)に懸濁し、オキシ塩化リン(0.816 mL, 8.75 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.152 mL, 0.873 mmol)を加え、120°Cで1時間撹拌した。反応液を冷却した後、トルエンを加え、氷冷下で30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、トルエン、水で順次洗浄した後、減圧下乾燥し、4,6-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(291 mg, 92%)を得た。
APCI-MS m/z: 365, 363, 361 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.85 (s, 6H), 6.51 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H). 
工程５
実施例１の工程３と同様にして、上記工程４で得られた4,6-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(100 mg, 0.277 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.097 mL, 0.56 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.066 mL, 0.56 mmol)と反応させることで、化合物６１(112 mg, 91%)を得た。
ESI-MS m/z: 449, 447 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.90 (dt, J = 6.7, 6.8 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.36 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.40 - 8.47 (m, 2H). 
【実施例６２】
【０１２８】
（化合物６２）
実施例１の工程３と同様にして、実施例６１の工程４で得られた4,6-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.17 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.058 mL, 0.33 mmol)の存在下、ピロリジン(0.028 mL, 0.33 mmol)と反応させることで、化合物６２(53 mg, 81%)を得た。
ESI-MS m/z: 398, 396 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.07 - 2.11 (m, 4H), 3.83 (s, 6H), 3.99 - 4.03 (m, 4H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H). 
【実施例６３】
【０１２９】
（化合物６３）
実施例１の工程３と同様にして、実施例６１の工程４で得られた4,6-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.17 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.058 mL, 0.33 mmol)の存在下、ピペリジン(0.033 mL, 0.33 mmol)と反応させることで、化合物６３(61 mg, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 412, 410 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.68 - 1.80 (m, 6H), 3.69 - 3.70 (m, 4H), 3.79 (s, 6H), 6.48 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.7, 9.1 Hz, 1H). 
【実施例６４】
【０１３０】
（化合物６４）
実施例１の工程３と同様にして、実施例６１の工程４で得られた4,6-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(50 mg, 0.14 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.048 mL, 0.28 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.021 mL, 0.28 mmol)と反応させることで、化合物６４(50 mg, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 402, 400 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.97 (tt, J = 5.5, 5.9 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.80 (dt, J = 5.5, 5.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.97 (dt, J = 5.9, 5.9 Hz, 2H), 6.23 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.2, 7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H). 
【実施例６５】
【０１３１】
（化合物６５）
工程１
実施例６１の工程1と同様にして、無水酢酸(10.9 mL, 115 mmol)と2-アミノ-5-ブロモ安息香酸(5.00 g, 23.1 mmol)を反応させ、6-ブロモ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(4.92 g, 89%)を得た。
ESI-MS m/z: 240, 238 (M-H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.46 (s, 3H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H). 
工程２
実施例６１の工程２と同様にして、上記工程１で得られた6-ブロモ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(4.80 g, 20.0 mmol)と28％アンモニア水(12 mL)を反応させ、6-ブロモ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(4.72 g, 94%)を得た。
ESI-MS m/z: 241, 239 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.33 (s, 3H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.33 (br s, 1H). 
工程３
実施例１の工程１と同様にして、上記工程２で得られた6-ブロモ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 4.18 mmol)を3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(834 ｍg, 5.02 mmol)と縮合させ、6-ブロモ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(1.56 g, 96%)を得た。
APCI-MS m/z: 389, 387 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 3.79 (s, 6H), 6.36 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.48 (br s, 1H). 
工程４
実施例６１の工程４と同様にして、上記工程３で得られた6-ブロモ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.775 mmol)をオキシ塩化リン(0.72 mL, 7.7 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.135 mL, 0.775 mmol)で処理することで、6-ブロモ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(265 mg, 92%)を得た。
APCI-MS m/z: 409, 407, 405 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 3.84 (s, 6H), 6.50 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H). 
工程５
実施例１の工程３と同様にして、上記工程４で得られた6-ブロモ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(100 mg, 0.247 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.086 mL, 0.49 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.059 mL, 0.50 mmol)と反応させることで、化合物６５(111 mg, 92%)を得た。
ESI-MS m/z: 493, 491 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD) δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 4.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.43 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.39 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 - 8.40 (m, 2H). 
【実施例６６】
【０１３２】
（化合物６６）
実施例１の工程３と同様にして、実施例６５の工程４で得られた6-ブロモ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.15 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.052 mL, 0.30 mmol)の存在下、ピロリジン(0.025 mL, 0.30 mmol)と反応させることで、化合物６６(57 mg, 88%)を得た。
ESI-MS m/z: 442, 440 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.07 - 2.11 (m, 4H), 3.83 (s, 6H), 3.98 - 4.02 (m, 4H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 
【実施例６７】
【０１３３】
（化合物６７）
実施例１の工程３と同様にして、実施例６５の工程４で得られた6-ブロモ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.15 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.052 mL, 0.30 mmol)の存在下、ピペリジン(0.029 mL, 0.29 mmol)と反応させることで、化合物６７(62 mg, 92%)を得た。
ESI-MS m/z: 456, 454 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.68 - 1.78 (m, 6H), 3.68 - 3.76 (m, 4H), 3.79 (s, 6H), 6.48 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 2.2 Hz, 1H). 
【実施例６８】
【０１３４】
（化合物６８）
実施例１の工程３と同様にして、実施例６５の工程４で得られる6-ブロモ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(50 mg, 0.12 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.043mL, 0.25 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.019 mL, 0.25 mmol)と反応させることで、化合物６８(50 mg, 91%)を得た。
ESI-MS m/z: 446, 444 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.97 (tt, J = 5.9, 6.1 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.80 (dt, J = 5.2, 5.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.97 (dt, J = 5.7, 6.1 Hz, 2H), 6.23 (br t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 15.9 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
【実施例６９】
【０１３５】
（化合物６９）
工程１
実施例６１の工程１と同様にして、無水酢酸(9.0 mL, 95.2 mmol)と2-アミノ-5-ヨード安息香酸(5.00 g, 19.0 mmol)を反応させ、6-ヨード-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.15 g, 94%)を得た。
APCI-MS m/z: 288 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.45 (s, 3H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H). 
工程２
実施例６１の工程２と同様にして、上記工程１で得られた6-ヨード-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.00 g, 17.4 mmol)と28％アンモニア水(21 mL)を反応させ、6-ヨード-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(4.54 g, 91%)を得た。
ESI-MS m/z: 287 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.32 (s, 3H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 12.32 (br s, 1H). 
工程３
実施例１の工程１と同様にして、上記工程２で得られた6-ヨード-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 3.50 mmol)を3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(698 ｍg, 4.20 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(1.46 g, 96%)を得た。
ESI-MS m/z: 435 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 3.79 (s, 6H), 6.55 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.40 (br s, 1H). 
工程４
実施例６１の工程４と同様にして、上記工程３で得られた2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.691 mmol)をオキシ塩化リン(0.65 mL, 7.0 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.120 mL, 0.689 mmol)で処理することで、4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン(280 mg, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 454, 452 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 3.85 (s, 6H), 6.52 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H). 
工程５
実施例１の工程３と同様にして、上記工程４で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン(100 mg, 0.221 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.077 mL, 0.44 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.052 mL, 0.44 mmol)と反応させることで、化合物６９(80 mg, 67%)を得た。
ESI-MS m/z: 539 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.90 (dt, J = 6.7, 6.8 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.36 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.44 - 8.47 (m, 2H). 
【実施例７０】
【０１３６】
（化合物７０）
実施例１の工程３と同様にして、実施例６９の工程４で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン(60 mg, 0.13 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.046 mL, 0.26 mmol)の存在下、ピロリジン(0.022 mL, 0.26 mmol)と反応させることで、化合物７０(40 mg, 63%)を得た。
ESI-MS m/z: 488 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.07 - 2.11 (m, 4H), 3.83 (s, 6H), 3.98 - 4.02 (m, 4H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H). 
【実施例７１】
【０１３７】
（化合物７１）
実施例１の工程３と同様にして、実施例６９の工程４で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン(60 mg, 0.13 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.046 mL, 0.26 mmol)の存在下、ピペリジン(0.026 mL, 0.26 mmol)と反応させることで、化合物７１(51 mg, 77%)を得た。
ESI-MS m/z: 502 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.69 - 1.77 (m, 6H), 3.68 - 3.76 (m, 4H), 3.74 (s, 6H), 6.48 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 1.5 Hz, 1H). 
【実施例７２】
【０１３８】
（化合物７２）
実施例１の工程３と同様にして、実施例６９の工程４で得られる4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン(50 mg, 0.11 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.038 mL, 0.22 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.038 mL, 0.22 mmol)と反応させることで、化合物７２(46 mg, 84%)を得た。
ESI-MS m/z: 492 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.96 (tt, J = 5.8, 6.1 Hz, 2H), 3.41 (br s, 1H), 3.75 - 3.82 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.97 (dt, J = 5.9, 6.1 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
【実施例７３】
【０１３９】
（化合物７３）
工程１
実施例６１の工程１と同様にして、無水酢酸(13.8 mL, 146 mmol)と2-アミノ-4-クロロ安息香酸(5.00 g, 29.1 mmol)を反応させ、7-クロロ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.15 g, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 196, 194 (M-H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.47 (s, 3H), 7.46 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 
工程２
実施例６１の工程２と同様にして、上記工程１で得られた7-クロロ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.10 g, 26.1 mmol)と28％アンモニア水(30 mL)を反応させ、7-クロロ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(4.71 g, 93%)を得た。
ESI-MS m/z: 197, 195 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.34 (s, 3H), 7.47 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 12.30 (br s, 1H). 
工程３
実施例１の工程１と同様にして、上記工程２で得られた7-クロロ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 5.14 mmol)を3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.02 g, 6.14 mmol)と縮合させ、7-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(1.70 g, 97%)を得た。
APCI-MS m/z: 345, 343 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 3.78 (s, 6H), 6.52 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 11.99 (br s, 1H). 
工程４
実施例６１の工程４と同様にして、上記工程３で得られた7-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(500 mg, 1.46 mmol)をオキシ塩化リン(1.36 mL, 14.6 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.254 mL, 1.46 mmol)で処理することで、4,7-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(464 mg, 88%)を得た。
APCI-MS m/z: 363, 361 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 3.84 (s, 6H), 6.49 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H). 
工程５
実施例１の工程３と同様にして、上記工程４で得られた4,7-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(50 mg, 0.14 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.048 mL, 0.28 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.033 mL, 0.28 mmol)と反応させることで、化合物７３(56 mg, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 449, 447 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 4.05 (dt, J = 5.9, 7.0 Hz, 2H), 5.76 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.23 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.51 - 8.57 (m, 2H). 
【実施例７４】
【０１４０】
（化合物７４）
実施例１の工程３と同様にして、実施例７３の工程４で得られた4,7-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(50 mg, 0.14 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.048 mL, 0.28 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール (0.021 mL, 0.28 mmol)と反応させることで、化合物７４(50 mg, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 402, 400 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.97 (tt, J = 5.7, 6.3 Hz, 2H), 3.35 (br s, 1H), 3.77 - 3.84 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.97 (dt, J = 5.9, 6.3 Hz, 2H), 6.28 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
【実施例７５】
【０１４１】
（化合物７５）
工程１
実施例６１の工程１と同様にして、無水酢酸(4.9 mL, 52 mmol)と2-アミノ-5-アセトアミド安息香酸(2.00 g, 10.3 mmol)を反応させ、6-アセトアミド-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(2.13 g, 95%)を得た。
APCI-MS m/z: 217 (M-H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.08 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 10.35 (br s, 1H). 
工程２
実施例６１の工程２と同様にして、上記工程１で得られた6-アセトアミド-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(2.00 g, 9.17 mmol)と28％アンモニア水(12 mL)を反応させ、6-アセトアミド-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.88 g, 94%)を得た。
ESI-MS m/z: 218 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.09 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 10.19 (br s, 1H), 11.81 (br s, 1H). 
工程３
実施例１の工程１と同様にして、上記工程２で得られた6-アセトアミド-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 4.60 mmol)を3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(917 mg, 5.52 mmol)と縮合させ、6-アセトアミド-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(1.53 g, 91%)を得た。
APCI-MS m/z: 366 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.09 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 6.54 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.27 (br s, 1H).
工程４
実施例６１の工程４と同様にして、上記工程３で得られた6-アセトアミド-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(500 mg, 1.37 mmol)をオキシ塩化リン(1.28 mL, 13.7 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.239 mL, 1.37 mmol)で処理することで、6-アセトアミド-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(525 mg, 100%)を得た。
ESI-MS m/z: 386, 384 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.14 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 6.51 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.58 (br s, 1H). 
工程５
実施例１の工程３と同様にして、上記工程４で得られた6-アセトアミド-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(100 mg, 0.26 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.090 mL, 0.52 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.062 mL, 0.52 mmol)と反応させることで、化合物７５(14 mg, 11%)を得た。
APCI-MS m/z: 470 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.19 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.98 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.30 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.46 - 8.49 (m, 2H). 
【実施例７６】
【０１４２】
（化合物７６）
実施例１の工程３と同様にして、実施例７５の工程４で得られた6-アセトアミド-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(100 mg, 0.26 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.090 mL, 0.52 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.040 mL, 0.52 mmol)と反応させることで、化合物７６(8.3 mg, 8%)を得た。
ESI-MS m/z: 423 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3+CD3OD)δ(ppm): 1.95 (tt, J = 5.7, 5.7 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.91 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H).   
【実施例７７】
【０１４３】
（化合物７７）
工程１
実施例６１の工程１と同様にして、無水酢酸(15.4 mL, 163 mmol)と2-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸(5.00 g, 32.6 mmol)を反応させ、6-アセトキシ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.06 g, 71%)を得た。
APCI-MS m/z: 220 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.35 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 7.52 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H). 
工程２
実施例６１の工程２と同様にして、上記工程１で得られた6-アセトキシ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.00 g, 22.8 mmol)と28％アンモニア水(30 mL)を反応させ、6-ヒドロキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(3.98 g, 99%)を得た。
ESI-MS m/z: 177 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.27 (s, 3H), 7.21 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.00 (br s, 1H), 11.80 (br s, 1H). 
工程３
実施例１の工程１と同様にして、上記工程２で得られた6-ヒドロキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.50 g, 8.51 mmol)を3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.70 g, 10.2 mmol)と縮合させ、6-ヒドロキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(2.76 g, 100%)を得た。
ESI-MS m/z: 325 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 3.78 (s, 6H), 6.53 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 10.23 (br s, 1H), 12.06 (br s, 1H). 
工程４
上記工程３で得られた6-ヒドロキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(500 mg, 1.54 mmol)に無水酢酸(1.46 mL, 1.54 mmol)およびピリジン(0.125 mL, 1.55 mmol)を加え、120°Cで1時間撹拌した。反応液を冷却した後、ジイソプロピルエーテル(3 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥し、6-アセトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(445 mg, 79%)を得た。
ESI-MS m/z: 367 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.31 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 6.55 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 12.33 (br s, 1H).
工程５
実施例６１の工程４と同様にして、上記工程４で得られた6-アセトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(400 mg, 1.09 mmol)をオキシ塩化リン(1.02 mL, 10.9 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.190 mL, 1.09 mmol)で処理することで、6-アセトキシ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(410 mg, 98%)を得た。
ESI-MS m/z: 387, 385 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.40 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 6.49 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 16.0 Hz, 1H). 
工程６
実施例１の工程３と同様にして、上記工程５で得られた6-アセトキシ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(100 mg, 0.260 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.091 mL, 0.52 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.062 mL, 0.52 mmol)と反応させることで、化合物７７(55 mg, 49%)を得た。
ESI-MS m/z: 429 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.86 (dt, J = 5.7, 7.2 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 2.6, 9.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.35 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.00 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.44 - 8.47 (m, 2H), 9.89 (br s, 1H). 
【実施例７８】
【０１４４】
（化合物７８）
実施例１の工程３と同様にして、実施例７７の工程５で得られた6-アセトキシ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(80 mg, 0.21 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.145 mL, 0.832 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.064 mL, 0.84 mmol)と反応させることで、化合物７８(44 mg, 56%)を得た。
ESI-MS m/z: 382 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.85 (tt, J = 6.3, 6.6 Hz, 2H), 3.55 (dt, J = 5.3, 6.3 Hz, 2H), 3.65 (dt, J= 6.0, 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 4.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.45 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 5.3 Hz, 1 H).
【実施例７９】
【０１４５】
（化合物７９）
工程１
無水酢酸(1.5 mL, 16.0 mmol)に2-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸(500 mg, 3.26 mmol)を加え、90°Cで1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、28％アンモニア水(3 mL)を加え、60°Cで2時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水(2.0 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水(10 mL)で洗浄後、減圧下乾燥し8-ヒドロキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(315 ｍg, 55%)を得た。
ESI-MS m/z: 177 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.36 (s, 3H), 7.13 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 9.42 (br s, 1H), 12.10 (br s, 1H). 
工程２
実施例１の工程１と同様にして、上記工程１で得られた8-ヒドロキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 ｍg, 1.70 mmol)を3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(339 g, 2.04 mmol)と縮合させ、8-ヒドロキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(499 ｍg, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 325 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 3.80 (s, 6H), 6.56 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.7, 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 9.48 (br s, 1H), 12.20 (br s, 1H). 
工程３
実施例７７の工程４と同様にして、上記工程２で得られた8-ヒドロキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(470 mg, 1.45 mmol)をピリジン(0.117 mL, 1.45 mmol)の存在下、無水酢酸(1.37 mL, 14.5 mmol)と反応させることで、8-アセトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(495 mg, 93%)を得た。
APCI-MS m/z: 367 (M+H)+.; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.43 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 6.57 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.7, 7.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 12.38 (br s, 1H). 
工程４
実施例６１の工程４と同様にして、上記工程３で得られた8-アセトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(400 mg, 1.09 mmol)をオキシ塩化リン(1.02 mL, 10.9 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.190 mL, 1.09 mmol)で処理することで、6-アセトキシ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(389 mg, 93%)を得た。
ESI-MS m/z: 387, 385 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.54 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 6.49 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 6.8, 7.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 3.0, 7.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 3.0, 6.8 Hz, 1H). 
工程５
実施例１の工程３と同様にして、上記工程４で得られた8-アセトキシ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(40 mg, 0.10 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.072 mL, 0.41 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.049 mL, 0.41 mmol)と反応させることで、化合物７９(35 mg, 78%)を得た。
ESI-MS m/z: 429 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 4.06 (dt, J = 6.1, 7.1 Hz, 2H), 5.69 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.01 (dd, J= 1.3, 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.9, 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.55 - 8.59 (m, 2H). 
【実施例８０】
【０１４６】
（化合物８０）
実施例１の工程３と同様にして、実施例７９の工程４で得られた8-アセトキシ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(80 mg, 0.21 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.145 mL, 0.832 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.064 mL, 0.84 mmol)と反応させることで、化合物８０(71 mg, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 382 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.85 (tt, J = 6.6, 6.6 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.67 (dt, J = 5.9, 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.54 (br s, 1H), 6.48 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.7, 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
【実施例８１】
【０１４７】
（化合物８１）
実施例７８で得られた化合物７８(25 mg, 0.066 mmol)をDMF(0.50 mL)に溶解し、炭酸カリウム(18 mg, 0.13 mmol)およびヨウ化メチル(0.008 mL, 0.1 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、氷冷下で30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥し、化合物８１(20 mg, 78%)を得た。
ESI-MS m/z: 396 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD)δ(ppm): 2.01 (tt, J = 6.1, 6.8 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 2.7, 9.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
【実施例８２】
【０１４８】
（化合物８２）
実施例８１と同様にして、実施例８０で得られた化合物８０(25 mg, 0.066 mmol)を炭酸カリウム(18 mg, 0.13 mmol)およびヨウ化メチル(0.008 mL, 0.1 mmol)で処理し、化合物８２(19 mg, 73%)を得た。
ESI-MS m/z: 396 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.91 - 1.96 (m, 2H), 3.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.96 (dt, J = 5.9, 5.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.42 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.51 (br s, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 3H), 7.82 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
【実施例８３】
【０１４９】
（化合物８３）
実施例６９で得られた化合物６９(40 mg, 0.074 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解し、酢酸パラジウム(1.0 mg, 0.0045 mmol)、炭酸ナトリウム(16 mg, 0.15 mmol)およびフェニルボロン酸(14 mg, 0.12 mmol)を加え、100°Cで3時間撹拌した。反応液を冷却した後、水を加え、室温で30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、化合物８３(18 mg, 50%)を得た。
ESI-MS m/z: 489 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 4.09 (dt, J = 6.0, 7.0 Hz, 2H), 5.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.20 - 7.28 (m, 3H), 7.34 - 7.52 (m, 3H), 7.58 - 7.65 (m, 2H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 8.56 - 8.59 (m, 2H). 
【実施例８４】
【０１５０】
（化合物８４）
実施例８３と同様にして、実施例６８で得られた化合物６８(40 mg, 0.074 mmol)を酢酸パラジウムおよび炭酸ナトリウムの存在下、フェニルボロン酸(15 mg, 0.12 mmol)と反応させることで、化合物８４(18 mg, 50%)を得た。
ESI-MS m/z: 442 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD)δ(ppm): 2.00 (tt, J = 6.2, 6.9 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.43 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.67 - 7.73 (m, 3H), 7.84 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 1.8 Hz, 1H).
【実施例８５】
【０１５１】
（化合物８５）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(150 mg, 0.681 mmol)をm-アニスアルデヒド(0.166 mL, 1.36 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(191 mg, 82%)を得た。
APCI-MS m/z: 339 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.80 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.96 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.85 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 12.15 (br s, 1H).
工程２
上記工程１で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(183 mg, 0.541 mmol)に塩化チオニル(1.2 mL)およびDMF(0.010 mL, 0.13 mmol)を加え、93℃で、1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、減圧下濃縮し、残渣に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。生じた沈殿をろ取し、水、次いでジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(185 mg, 96%)を得た。
APCI-MS m/z: 359, 357 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.88 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 7.02 (ddd, J = 2.1, 2.4, 7.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.42 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
工程３
実施例１の工程３と同様にして、上記工程２で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(61 mg, 0.17 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.033 mL, 0.19 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.082 mL, 0.69 mmol)と反応させることで、化合物８５(20 mg, 26%)を得た。
APCI-MS m/z: 443 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.38 (br t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.34 (m, 7H), 7.96 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H). 
【実施例８６】
【０１５２】
（化合物８６）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(150 mg, 0.681 mmol)を3-クロロベンズアルデヒド(0.154 mL, 1.36 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(74 mg, 32%)を得た。
APCI-MS m/z: 345, 343 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.00 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.84 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 12.18 (br s, 1H).
工程２
実施例８５の工程２と同様にして、上記工程１で得られた2-[2-(E)-(3-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(70 mg, 0.20 mmol)を塩化チオニル(0.8 mL)およびDMF(0.004 mL, 0.05 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(3-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(48 mg, 65%)を得た。
APCI-MS m/z: 365, 363, 361 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.08 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 7.32 - 7.60 (m, 6H), 7.63 (s, 1H), 8.05 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
工程３
実施例１の工程３と同様にして、上記工程２で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(45 mg, 0.12 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.025 mL, 0.14 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.060 mL, 0.51 mmol)と反応させることで、化合物８６(20 mg, 36%)を得た。
APCI-MS m/z: 449, 447 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.38 (br t, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.21 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.36 (m, 5H), 7.51 (ddd, J = 1.5, 1.5, 7.1 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.91 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.57 (m, 2H).
【実施例８７】
【０１５３】
（化合物８７）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(150 mg, 0.681 mmol)を3-シアノベンズアルデヒド(179 mg, 1.36 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3-シアノフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(86 mg, 38%)を得た。
APCI-MS m/z: 334 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.06 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.87 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 12.23 (br s, 1H).
工程２
実施例８５の工程２と同様にして、上記工程１で得られた2-[2-(E)-(3-シアノフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(82 mg, 0.25 mmol)を塩化チオニル(1.0 mL)およびDMF(0.004 mL, 0.05 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(3-シアノフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(71 mg, 82%)を得た。
APCI-MS m/z: 354, 352 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.085 (s, 3H), 4.091 (s, 3H), 7.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.03 (d, J = 16.2 Hz, 1H).
工程３
実施例１の工程３と同様にして、上記工程２で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3-シアノフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(63 mg, 0.18 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.086 mL, 0.73 mmol)と反応させることで、化合物８７(25 mg, 32%)を得た。
APCI-MS m/z: 438 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.41 (br t, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 3H), 7.25 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.7, 7.9 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 1.3, 1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.91 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H). 
【実施例８８】
【０１５４】
（化合物８８）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)をp-トルイルアルデヒド(218 mg, 1.81 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メチルフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(235 mg, 80%)を得た。
APCI-MS m/z: 323 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.33 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.89 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 16.1 Hz, 1H).
工程２
実施例８５の工程２と同様にして、上記工程１で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メチルフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(232 mg, 0.720 mmol)を塩化チオニル(2.0 mL)およびDMF(0.012 mL, 0.15 mmol)で処理し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-メチルフェニル)ビニル]キナゾリン(171 mg, 70%)を得た。
APCI-MS m/z: 343, 341[M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.39 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.26 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
工程３
実施例１の工程３と同様にして、上記工程２で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-メチルフェニル)ビニル]キナゾリン(73 mg, 0.21 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物８８(38 mg, 42%)を得た。
APCI-MS m/z: 427 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.39 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.40 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.15 - 7.29 (m, 5H), 7.23 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.57 (m, 2H). 
【実施例８９】
【０１５５】
（化合物８９）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)をp-アニスアルデヒド(0.219 mL, 1.81 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(240 mg, 78%)を得た。
APCI-MS m/z: 339 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.81 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 12.11 (br s, 1H).
工程２
実施例８５の工程２と同様にして、上記工程１で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(237 mg, 0.700 mmol)を塩化チオニル(2.0 mL)およびDMF(0.012 mL, 0.15 mmol)で処理し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(188 mg, 75%)を得た。
APCI-MS m/z: 359, 357 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.88 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12 (br s, 1H), 8.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H).
工程３
実施例１の工程３と同様にして、上記工程２で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.20 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物８９(18 mg, 21%)を得た。
APCI-MS m/z: 443 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.41 (br s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 3H), 7.58 (d，J = 8.7 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.57 (m, 2H). 
【実施例９０】
【０１５６】
（化合物９０）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)を4-クロロベンズアルデヒド(255 mg, 1.81 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(4-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(131 mg, 42%)を得た。
APCI-MS m/z: 345, 343 [M+H]+.
工程２
実施例８５の工程２と同様にして、上記工程１で得られた2-[2-(E)-(4-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(129 mg, 0.376 mmol)を塩化チオニル(2.0 mL)およびDMF(0.007 mL, 0.09 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(4-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(95 mg, 70%)を得た。
APCI-MS m/z: 365, 363, 361 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.09 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 7.32 - 7.43 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
工程３
実施例１の工程３と同様にして、上記工程２で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(4-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(73 mg, 0.20 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物９０(43 mg, 48%)を得た。
APCI-MS m/z: 449, 447 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.40 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.18 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H). 
【実施例９１】
【０１５７】
（化合物９１）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)を４−ホルミル安息香酸  メチルエステル(298 mg, 1.82 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシカルボニルフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(295 mg, 89%)を得た。
APCI-MS m/z: 367 [M+H]+.
工程２
実施例６１の工程２と同様にして、上記工程１で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシカルボニルフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(290 mg, 0.792 mmol)を塩化チオニル(3.0 mL)およびDMF(0.014 mL, 0.18 mmol)で処理し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシカルボニルフェニル)ビニル]キナゾリン(272 mg, 89%)を得た。
APCI-MS m/z: 387, 385 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.93 (s, 3H), 4.080 (s, 3H), 4.083 (s, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.36 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
工程３
実施例１の工程３と同様にして、上記工程２で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシカルボニルフェニル)ビニル]キナゾリン(268 mg, 0.696 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.135 mL, 0.775 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.330 mL, 2.78 mmol)と反応させることで、化合物９１(120 mg, 37%)を得た。
APCI-MS m/z: 471 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 3H), 7.30 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.57 (m, 2H).
【実施例９２】
【０１５８】
（化合物９２）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)を6-ホルミル-1.4-ベンゾジオキサン(298 mg, 1.82 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3,4-エチレンジオキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(276 mg, 83%)を得た。
APCI-MS m/z: 367 [M+H]+.
工程２
実施例８５の工程２と同様にして、上記工程１で得られた2-[2-(E)-(3,4-エチレンジオキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(271 mg, 0.740 mmol)を塩化チオニル(3.0 mL)およびDMF(0.013 mL, 0.17 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(3,4-エチレンジオキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(268 mg, 94%)を得た。
APCI-MS m/z: 387, 385 [M+H]+.
工程３
実施例１の工程３と同様にして、上記工程２で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3,4-エチレンジオキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物９２(20 mg, 23%)を得た。
APCI-MS m/z: 471 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 4.29 (s, 4H), 5.36 (br t, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.30 (m, 5H), 7.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.57 (m, 2H). 
【実施例９３】
【０１５９】
（化合物９３）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)を4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(660 mg, 2.72 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(494 mg, 82%)を得た。
APCI-MS m/z: 445 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.84 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.48 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 7.82 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 12.05 (br s, 1H).
工程２
実施例８５の工程２と同様にして、上記工程１で得られた2-[2-(E)-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(486 mg, 1.09 mmol)を塩化チオニル(3.0 mL)およびDMF(0.019 mL, 0.25 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(462 mg, 91%)を得た。
APCI-MS m/z: 465, 463 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.95 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.60 (m, 10H), 8.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
工程３
実施例１の工程３と同様にして、上記工程２で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(454 mg, 0.981 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.188 mL, 1.08 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.465 mL, 3.92 mmol)と反応させることで、化合物９３(44 mg, 8%)を得た。
APCI-MS m/z: 549 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.95 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.38 (br t, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.09 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.50 (m, 9H), 7.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H). 
【実施例９４】
【０１６０】
（化合物９４）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)を3,4-ジクロロベンズアルデヒド(318 mg, 1.82 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3,4-ジクロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(326 mg, 95%)を得た。
APCI-MS m/z: 381, 379, 377 [M+H]+.
工程２
実施例８５の工程２と同様にして、上記工程１で得られた2-[2-(E)-(3,4-ジクロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(322 mg, 0.854 mmol)を塩化チオニル(4.0 mL)およびDMF(0.015 mL, 0.19 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(3,4-ジクロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(280 mg, 83%)を得た。
APCI-MS m/z: 401, 399, 397, 395 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.08 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 7.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
工程３
実施例１の工程３と同様にして、上記工程２で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3,4-ジクロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物９４(43 mg, 50%)を得た。
APCI-MS m/z: 485, 483, 481 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.14 - 7.28 (m, 4H), 7.46 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H). 
【実施例９５】
【０１６１】
（化合物９５）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)をm-ヒドロキシベンズアルデヒド(333 mg, 2.73 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3-ヒドロキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(355 mg, 80%)を得た。
APCI-MS m/z: 325 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.79 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.7, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.78 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 9.61 (br s, 1H), 12.15 (br s, 1H).
工程２
上記工程１で得られた2-[2-(E)-(3-ヒドロキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(355 mg, 1.09 mmol)をピリジン(6 mL)に懸濁し、氷冷下、無水酢酸(0.207 mL, 2.19 mmol)および触媒量の4-(ジメチルアミノ)ピリジンを加え、室温で5時間、次いで90℃で1.5時間攪拌した。さらに、反応液に室温でピリジン(4 mL)および無水酢酸(1.41 mL, 14.9 mmol)を加え、90℃で4時間攪拌した。反応液を放冷後、氷水に注いだ。生じた沈殿をろ取し、水、メタノールで順次洗浄した後、減圧下乾燥し、2-[2-(E)-(3-アセトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(337 mg, 84%)を得た。
APCI-MS m/z: 367 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.30 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.96 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.16 (ddd, J = 2.2, 2.5, 7.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.86 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 12.15 (br s, 1H).
工程３
実施例８５の工程２と同様にして、上記工程２で得られた2-[2-(E)-(3-アセトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(331 mg, 0.903 mmol)を塩化チオニル(3.0 mL)およびDMF(0.015 mL, 0.19 mmol)で処理し、2-[2-(E)-(3-アセトキシフェニル)ビニル]-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(309 mg, 89%)を得た。
APCI-MS m/z: 387, 385 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.33 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.46 (m, 4H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
工程４
実施例３と同様にして、上記工程３で得られた2-[2-(E)-(3-アセトキシフェニル)ビニル]-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(72 mg, 0.19 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物９５(22 mg, 28%)を得た。
APCI-MS m/z: 429 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.79 (m, 1H), 6.98 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.04 (br s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.7, 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 9.56 (s, 1H). 
【実施例９６】
【０１６２】
（化合物９６）
実施例５７と同様にして、実施例９１で得られる化合物９１(134 mg, 0.285 mmol)を水酸化リチウム1水和物(121 mg, 2.88 mmol)で処理し、化合物９６(80 mg, 56%)を得た。
APCI-MS m/z: 457 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD)δ(ppm): 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.03 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.13 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.41 (m, 2H). 
【実施例９７】
【０１６３】
（化合物９７）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)を4-フルオロ-m-アニスアルデヒド(420 mg, 2.72 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(474 mg, 98%)を得た。
APCI-MS m/z: 357 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 6H), 6.95 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.86 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 12.14 (br s, 1H).
工程２
上記工程１で得られた2-[2-(E)-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.842 mmol)をトルエン(3 mL)に懸濁し、オキシ塩化リン(0.785 mL, 8.42 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.147 mL, 0.844 mmol)を加え、120℃で1.5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。沈殿物をろ取し、水およびトルエンで順次洗浄した後、減圧下加熱乾燥し、4-クロロ-2-[2-(E)-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(256 mg, 81%)を得た。
APCI-MS m/z: 377, 375 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.96 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 7.07 - 7.33 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.13 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
工程３
実施例１の工程３と同様にして、上記工程２で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(70 mg, 0.19 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物９７(50 mg, 58%)を得た。
APCI-MS m/z: 461 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.49 (br s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.95 - 7.18 (m, 3H), 7.21 - 7.31 (m, 4H), 7.91 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H). 
【実施例９８】
【０１６４】
（化合物９８）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)を3-フルオロ-p-アニスアルデヒド(420 mg, 2.72 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(414 mg, 85%)を得た。
APCI-MS m/z: 357 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.85 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.24 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 2.1, 12.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 12.12 (s, 1H). 
工程２
実施例９７の工程２と同様にして、上記工程１で得られた2-[2-(E)-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.842 mmol)をオキシ塩化リン(0.785 mL, 8.42 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.147 mL, 0.844 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(293 mg, 93%)を得た。
APCI-MS m/z: 377, 375 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.94 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 6.99 (dd, J = 8.4, 9.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.43 (m, 4H), 7.98 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
工程３
実施例１の工程３と同様にして、上記工程２で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(70 mg, 0.19 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物９８(53 mg, 62%)を得た。
APCI-MS m/z: 461 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 2.0, 12.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.57 (m, 2H). 
【実施例９９】
【０１６５】
（化合物９９）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(400 mg, 1.82 mmol)を3,4,5-トリメトキシベンズアルデヒド(712 mg, 3.63 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(635 mg, 88%)を得た。
APCI-MS m/z: 399 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.71 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.93 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.83 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 12.07 (br s, 1H).
工程２
実施例９７の工程２と同様にして、上記工程１で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.753 mmol)をオキシ塩化リン(0.702 mL, 7.53 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.131 mL, 0.752 mmol)で処理し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(283 mg, 90%)を得た。
APCI-MS m/z: 419, 417 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 6H), 4.08 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 6.92 (s, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.03 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
工程３
実施例１の工程３と同様にして、上記工程２で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.17 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物９９(49 mg, 57%)を得た。
APCI-MS m/z: 503 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.92 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 7.13 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.25 (m, 3H), 7.89 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H). 
【実施例１００】
【０１６６】
（化合物１００）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)を3-クロロ-4-メトキシベンズアルデヒド(465 mg, 2.73 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(455 mg, 90%)を得た。
APCI-MS m/z: 375, 373 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 12.12 (s, 1H).
工程２
実施例９７の工程２と同様にして、上記工程１で得られた2-[2-(E)-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.805 mmol)をオキシ塩化リン(0.750 mL, 8.05 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.140 mL, 0.804 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(263 mg, 84%)を得た。
APCI-MS m/z: 395, 393, 391 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.91 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.73 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H).
工程３
実施例１の工程３と同様にして、上記工程２で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(70 mg, 0.18 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物１００(49 mg, 57%)を得た。
APCI-MS m/z: 479, 477 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.39 (br t, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H). 
【実施例１０１】
【０１６７】
（化合物１０１）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)を3,4-ジメトキシベンズアルデヒド(453 mg, 2.73 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(409 mg, 81%)を得た。
APCI-MS m/z: 369 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 12.08 (s, 1H).
工程２
実施例９７の工程２と同様にして、上記工程１で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(245 mg, 0.665 mmol)をオキシ塩化リン(0.759 mL, 8.14 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.142 mL, 0.815 mmol)で処理し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(213 mg, 68%)を得た。
APCI-MS m/z: 389, 387 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.33 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.07 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
工程３
実施例３と同様にして、上記工程２で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.18 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物１０１(66 mg, 77%)を得た。
APCI-MS m/z: 473 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.38 (br t, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 4H), 7.93 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.57 (m, 2H).
【実施例１０２】
【０１６８】
（化合物１０２）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)を3-ニトロベンズアルデヒド(275 mg, 1.82 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ニトロフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(230 mg, 72%)を得た。
APCI-MS m/z: 354 [M+H]+.; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.92 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.14 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8, 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
工程２
実施例９７の工程２と同様にして、上記工程１で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ニトロフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(216 mg, 0.611 mmol)をオキシ塩化リン(0.570 mL, 6.12 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.107 mL, 0.614 mmol)で処理し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ニトロフェニル)ビニル]キナゾリン(203 mg, 89%)を得た。
APCI-MS m/z: 374, 372 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 4.00 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.48 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 8.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H).
工程３
実施例１の工程３と同様にして、上記工程２で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ニトロフェニル)ビニル]キナゾリン(74 mg, 0.20 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.038 mL, 0.22 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.095 mL, 0.80 mmol)と反応させることで、化合物１０２(62 mg, 68%)を得た。
APCI-MS m/z: 458 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.26 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.06 (br t, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.43 - 8.49 (m, 3H).
【実施例１０３】
【０１６９】
（化合物１０３）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)を3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.300 mL, 1.82 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(295 mg, 73%)を得た。
APCI-MS m/z: 445 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.01 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.30 (s, 2H).
工程２
実施例９７の工程２と同様にして、上記工程１で得られた2-[2-(E)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(285 mg, 0.641 mmol)をオキシ塩化リン(0.598 mL, 6.42 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.112 mL, 0.643 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(199 mg, 67%)を得た。
APCI-MS m/z: 465, 463 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 4.00 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 2H).
工程３
実施例１の工程３と同様にして、上記工程２で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(74 mg, 0.16 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.031 mL, 0.18 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.076 mL, 0.64 mmol)で処理し、化合物１０３(31 mg, 35%)を得た。
APCI-MS m/z: 549 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 5.39 (br t, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 3H), 7.33 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.98 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 8.57 (m, 2H). 
【実施例１０４】
【０１７０】
（化合物１０４）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)をピリジン-3-アルデヒド(0.171 mL, 1.81 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ピリジル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(188 mg, 67%)を得た。
APCI-MS m/z: 310 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.06 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 4.6, 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.56 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.23 (br s, 1H).
工程２
実施例９７の工程２と同様にして、上記工程１で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ピリジル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(175 mg, 0.566 mmol)をオキシ塩化リン(0.526 mL, 5.64 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.098 mL, 0.56 mmol)で処理し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ピリジル)ビニル]キナゾリン(156 mg, 84%)を得た。
APCI-MS m/z: 330, 328 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.08 (s, 6H), 7.32 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.33 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.04 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
工程３
実施例１の工程３と同様にして、上記工程２で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ピリジル)ビニル]キナゾリン(71 mg, 0.22 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.042 mL, 0.24 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.103 mL, 0.868 mmol)で処理し、化合物１０４(33 mg, 37%)を得た。
APCI-MS m/z: 414 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 5.42 (br t, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.95 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.52 - 8.59 (m, 3H), 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H). 
【実施例１０５】
【０１７１】
（化合物１０５）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)を5-クロロ-2-チオフェンカルボキサアルデヒド(0.194 mL, 1.82 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(5-クロロ-2-チエニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(182 mg, 57%)を得た。
APCI-MS m/z: 351, 349 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.60 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 0.7, 4.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 12.11 (br s, 1H).
工程２
実施例９７の工程２と同様にして、上記工程１で得られた2-[2-(E)-(5-クロロ-2-チエニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(168 mg, 0.482 mmol)をオキシ塩化リン(0.449 mL, 4.82 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.084 mL, 0.48 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(5-クロロ-2-チエニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(156 mg, 88%)を得た。
APCI-MS m/z: 371, 369, 367 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.06 (s, 6H), 6.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 0.7, 15.5 Hz, 1H).
工程３
実施例１の工程３と同様にして、上記工程２で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(5-クロロ-2-チエニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(73 mg, 0.20 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.038 mL, 0.22 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.095 mL, 0.80 mmol)と反応させることで、化合物１０５(50 mg, 56%)を得た。
APCI-MS m/z: 455, 453 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.12 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 5.38 (br t, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.86 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 3H), 7.92 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H).
【実施例１０６】
【０１７２】
（化合物１０６）
実施例９６で得られた化合物９６(20 mg, 0.044 mmol)をDMF(0.5 mL)に溶解し、氷冷下、EDCI (12 mg, 0.063 mmol)およびHOBt (8.4 mg, 0.055 mmol)を加え、0.5時間攪拌した後、ピロリジン(0.005 mL, 0.006 mmol)を加えた。室温で3時間攪拌後、更にピロリジン(0.005 mL, 0.006 mmol)を加え、20時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝9/1)にて精製し、化合物１０６(6.5 mg, 31%)を得た。
APCI-MS m/z: 510 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.86 - 2.02 (m, 4H), 3.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.44 (br t, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H).
【実施例１０７】
【０１７３】
（化合物１０７）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)を4-ヒドロキシベンズアルデヒド(333 mg, 2.73 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(4-ヒドロキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(338 mg, 77%)を得た。
APCI-MS m/z: 325 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.73 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 12.08 (br s, 1H).
工程２
実施例６１の工程２と同様にして、上記工程１で得られた2-[2-(E)-(4-ヒドロキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(317 mg, 0.977 mmol)をピリジン(10 mL)および触媒量のDMAPの存在下、無水酢酸(0.922 mL, 9.77 mmol)と反応させることで、2-[2-(E)-(4-アセトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(302 mg, 84%)を得た。
APCI-MS m/z: 367 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.28 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.91 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 12.18 (br s, 1H).
工程３
実施例９７の工程２と同様にして、上記工程２で得られた2-[2-(E)-(4-アセトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(297 mg, 0.811 mmol)をオキシ塩化リン(0.756 mL, 8.11 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.141 mL, 0.809 mmol)で処理し、2-[2-(E)-(4-アセトキシフェニル)ビニル]-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(230 mg, 74%)を得た。
APCI-MS m/z: 387, 385 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.28 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
工程４
実施例１の工程３と同様にして、上記工程３で得られた2-[2-(E)-(4-アセトキシフェニル)ビニル]-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(154 mg, 0.400 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.077 mL, 0.44 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.190 mL, 1.60 mmol)と反応させることで、化合物１０７(108 mg, 63%)を得た。
APCI-MS m/z: 429 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.76 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.97 (br t, 1H), 8.48 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 9.72 (br s, 1H).
【実施例１０８】
【０１７４】
（化合物１０８）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって得られる6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)を3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(415 mg, 2.73 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(336 mg, 70%)を得た。
APCI-MS m/z: 355 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.94 - 7.08 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 9.26 (br s, 1H), 12.09 (br s, 1H).
工程２
実施例６１の工程２と同様にして、上記工程１で得られた2-[2-(E)-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(319 mg, 0.900 mmol)をピリジン(10 mL)および触媒量のDMAPの存在下、無水酢酸(0.849 mL, 9.00 mmol)と反応させることで、2-[2-(E)-(3-アセトキシ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(336 mg, 94%)を得た。
APCI-MS m/z: 397 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.28 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.80 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.1, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 12.00 (br s, 1H).
工程３
実施例９７の工程２と同様にして、上記工程２で得られた2-[2-(E)-(3-アセトキシ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(328 mg, 0.827 mmol)をオキシ塩化リン(0.771 mL, 8.27 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.144 mL, 0.827 mmol)で処理し、2-[2-(E)-(3-アセトキシ-4-メトキシフェニル)ビニル]-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(324 mg, 94%)を得た。
APCI-MS m/z: 417, 415 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.34 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.07 (s, 6H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
工程４
実施例１の工程３と同様にして、上記工程３で得られた2-[2-(E)-(3-アセトキシ-4-メトキシフェニル)ビニル]-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(74 mg, 0.18 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物１０８(62 mg, 76%)を得た。
APCI-MS m/z: 459 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.42 (br t, 1H), 5.77 (br s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 4H), 7.90 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H). 
【実施例１０９】
【０１７５】
（化合物１０９）
実施例１の工程３と同様にして、実施例９５の工程３で得られた2-[2-(E)-(3-アセトキシフェニル)ビニル]-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(74 mg, 0.19 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.037 mL, 0.21 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.059 mL, 0.77 mmol)と反応させることで、化合物１０９(26 mg, 35%)を得た。
APCI-MS m/z: 382 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.89 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.64 (br s, 1H), 6.86 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.05 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 9.38 (br s, 1H), 9.72 (s, 1H).
【実施例１１０】
【０１７６】
（化合物１１０）
実施例１の工程３と同様にして、実施例８７の工程２で得られる4-クロロ-2-[2-(E)-(3-シアノフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(60 mg, 0.17 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.033 mL, 0.19 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.052 mL, 0.68 mmol)と反応させることで、化合物１１０(32 mg, 48%)を得た。
APCI-MS m/z: 391 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.95 (m, 2H), 3.74 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 5.86 (br t, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.19 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.78 - 7.87 (m, 3H). 
【実施例１１１】
【０１７７】
（化合物１１１）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、実施例６１の工程２で得られた6-クロロ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 5.14 mmol)をピペロナール(926 ｍg, 6.17 mmol)と縮合させ、2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-6-クロロキナゾリン-4(3H)-オン(1.58 g, 94%)を得た。
APCI-MS m/z: 329, 327 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 6.08 (s, 2H), 6.82 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.29 (br s, 1H).  
工程２
実施例６１の工程４と同様にして、上記工程１で得られた2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-6-クロロキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.918 mmol)をオキシ塩化リン(0.86 mL, 9.2 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.160 mL, 0.919 mmol)で処理することで、2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-4,6-ジクロロキナゾリン(285 mg, 90%)を得た。
APCI-MS m/z: 349, 347, 345 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 6.02 (s, 2H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H). 
工程３
実施例１の工程３と同様にして、上記工程２で得られた2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-4,6-ジクロロキナゾリン(50 mg, 0.15 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.051 mL, 0.29 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.034 mL, 0.29 mmol)と反応させることで、化合物１１１(58 mg, 92%)を得た。
ESI-MS m/z: 433, 431 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04 (dt, J = 5.9, 7.1 Hz, 2H), 5.66 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.24 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.56 - 8.59 (m, 2H). 
【実施例１１２】
【０１７８】
（化合物１１２）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、実施例６５の工程２で得られた6-ブロモ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 4.18 mmol)をピペロナール(753 ｍg, 5.02 mmol)と縮合させ、6-ブロモ-2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)キナゾリン-4(3H)-オン(1.45 g, 93%)を得た。
APCI-MS m/z: 373, 371 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 6.08 (s, 2H), 6.82 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.40 (br s, 1H). 
工程２
実施例６１の工程４と同様にして、上記工程１で得られた6-ブロモ-2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)キナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.808 mmol)をオキシ塩化リン(0.75 mL, 8.1 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.141 mL, 0.809 mmol)と処理することで、6-ブロモ-2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-4-クロロキナゾリン(271 mg, 86%)を得た。
APCI-MS m/z: 393, 391, 389 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 6.02 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.3, 9.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 2.3 Hz, 1H). 
工程３
実施例１の工程３と同様にして、上記工程２で得られた6-ブロモ-2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-4-クロロキナゾリン(50 mg, 0.13 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.045 mL, 0.26 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.030 mL, 0.25 mmol)と反応させることで、化合物１１２(52 mg, 86%)を得た。
ESI-MS m/z: 477, 475 [M+H]+; 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.04 (dt, J = 5.9, 7.0 Hz, 2H), 5.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.56-8.58 (m, 2H). 
【実施例１１３】
【０１７９】
（化合物１１３）
工程１
実施例１の工程１と同様にして、実施例６９の工程２で得られた6-ヨード-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 3.50 mmol)をピペロナール(630 ｍg, 4.20 mmol)と縮合させ、2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(1.33 g, 91%)を得た。
APCI-MS m/z: 419 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 6.08 (s, 2H), 6.81 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.04 (dd,J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 12.34 (br s, 1H). 
工程２
実施例６１の工程４と同様にして、上記工程１で得られた2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.918 mmol)をオキシ塩化リン(0.86 mL, 9.2 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.160 mL, 0.919 mmol)で処理することで、2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-4-クロロ-6-ヨードキナゾリン(285 mg, 90%)を得た。
APCI-MS m/z: 437 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 6.02 (s, 2H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.7, 8.9 Hz, 1H), 8.58 (d,J = 1.7 Hz, 1H). 
工程３
実施例１の工程３と同様にして、上記工程２で得られた2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-4-クロロ-6-ヨードキナゾリン(50 mg, 0.12 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.040 mL, 0.23 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.027 mL, 0.23 mmol)と反応させることで、化合物１１３(55 mg, 92%)を得た。
ESI-MS m/z: 523 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (dt, J = 5.9, 7.1 Hz, 2H), 5.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.24 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.56 - 8.59 (m, 2H). 
【実施例１１４】
【０１８０】
錠剤（化合物１１７）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物１１７、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物１１７                        ２０      ｍｇ
乳糖                              １４３．４  ｍｇ
馬鈴薯澱粉                          ３０      ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ６      ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．６  ｍｇ
２００      ｍｇ
【実施例１１５】
【０１８１】
注射剤（化合物３１）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物３１、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６以下に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物３１                        ２        ｍｇ
Ｄ−マンニトール                １０        ｍｇ
塩酸                                適量
水酸化ナトリウム水溶液              適量
注射用蒸留水                        適量        
２．００  ｍＬ
参考例１
4-(3-アミノプロピル)ピリジン2塩酸塩 
工程１
4-ピリジンプロパノール(500 mg, 3.64 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、氷冷下、トリフェニルホスフィン(1.15 g, 4.38 mmol)、フタルイミド(0.644 g, 4.38 mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、1.75 mL, 4.20 mmol)を加え、室温で5.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を12連並列分取クロマトグラフィー(山善：Hi-FlashTM column、n-ヘキサン→n-ヘキサン/酢酸エチル＝3/7)にて精製した後、エタノールでトリチュレーションし、N-[3-(4-ピリジル)プロピル]フタルイミド(349 mg, 36%)を得た。
APCI-MS m/z: 267 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.06 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 8.46 (m, 2H).
工程２
上記工程１で得られたN-[3-(4-ピリジル)プロピル]フタルイミド(345 mg, 1.30 mmol)をエタノール(3 mL)およびジクロロメタン(1 mL)の混合溶媒に溶解し、ヒドラジン1水和物(0.63 mL, 12 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。生じた沈殿をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えた。不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をHP20レジン(水で洗浄後、水/メタノール=4/1→1/1で溶出)にて精製し、得られた溶出液に1 mol/L塩酸(6mL)を加えた。減圧下濃縮し、4-(3-アミノプロピル)ピリジン2塩酸塩(248 mg, 91%)を得た。
APCI-MS m/z: 137 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.97 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.99 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.24 (br s, 3H), 8.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
参考例２
4-メチル-5-(2-アミノエチル)チアゾール塩酸塩
工程１
参考例１の工程１と同様にして、4-メチル-5-チアゾールエタノール(500 mg, 3.49 mmol)をトリフェニルホスフィン(1.10 g, 4.19 mmol)、フタルイミド(0.616 g, 4.19 mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、1.67 mL, 4.01 mmol)で処理し、N-[2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチル]フタルイミド(425 mg, 45%)を得た。
APCI-MS m/z: 273 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.38 (s, 3H), 3.18 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 8.56 (s, 1H).
工程２
参考例１の工程２と同様にして、上記工程１で得られたN-[2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチル]フタルイミド(413 mg, 1.52 mmol)をヒドラジン1水和物(0.74 mL, 14 mmol)、次いで1 mol/L塩酸(6mL)で処理し、4-メチル-5-(2-アミノエチル)チアゾールの塩酸塩(247 mg)を得た。
APCI-MS m/z: 143 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.35 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 3.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 8.12 (br s, 3H), 9.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
参考例３
（化合物１１４）
実施例１の工程３と同様にして、実施例６１の工程４で得られた4,6-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(45 mg, 0.13 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.044 mL, 0.25 mmol)の存在下、ジエチルアミン(0.026 mL, 0.25 mmol)と反応させることで、化合物１１４(42 mg, 85%)を得た。
ESI-MS m/z: 400, 398 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.75 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.79 (s, 6H), 6.48 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
参考例４
（化合物１１５）
実施例１の工程３と同様にして、実施例６５の工程４で得られた6-ブロモ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(40 mg, 0.099 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.034 mL, 0.20 mmol)の存在下、ジエチルアミン(0.020 mL, 0.19 mmol)と反応させることで、化合物１１５(38 mg, 87%)を得た。
ESI-MS m/z: 444, 442 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.76 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.80 (s, 6H), 6.49 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
参考例５
（化合物１１６）
実施例１の工程３と同様にして、実施例６９の工程４で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン(50 mg, 0.11 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.038 mL, 0.22 mmol)の存在下、ジエチルアミン(0.017 mL, 0.22 mmol)と反応させることで、化合物１１６(53 mg, 82%)を得た。
ESI-MS m/z: 490 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.73 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.79 (s, 6H), 6.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.7, 8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
参考例６
（化合物１１７）
国際公開第９９／０９９８６号に記載の方法によって化合物１１７を得た。