(57)【要約】      （修正有）【課題】光学活性なミルタザピン等の医薬品の製造に有用な光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン、ならびに光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの製造方法を提供すること。【解決手段】光学活性なフェニルグリシン誘導体を原料とし、Ｎ−クロルアセチルフェニルグリシン、Ｎ−メチルアミノアセチルフェニルグリジン、そのメチルエステル、１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン、１−メチル−３−フェニルピペラジン、１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン、１−（３−ホルミル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを経て製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学活性なＮ−ハロアセチルフェニルグリシンとメチルアミンとを反応させることを特徴とする、光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンの製造方法。
【請求項２】
光学活性なＮ−ハロアセチルフェニルグリシンが、光学活性なＮ−クロルアセチルフェニルグリシンである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
化合物が全て（Ｓ）体である、請求項１〜２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項４】
光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンを、メタノール中で塩化チオニルを用いて反応させることを特徴とする、光学活性な Ｎ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンメチルエステルの製造方法。
【請求項５】
化合物が全て（Ｓ）体である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
以下の工程を包含することを特徴とする、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの製造方法：
（工程１）光学活性なフェニルグリシンをクロルアセチル化して、光学活性なＮ−クロルアセチルフェニルグリシンを製造する工程；
（工程２）光学活性なＮ−クロルアセチルフェニルグリシンをメチルアミンと反応させて、光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンを製造する工程；
（工程３）光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンを、メタノール中で塩化チオニルと反応させて、Ｎ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンメチルエステルを製造する工程；
（工程４）光学活性な Ｎ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンメチルエステルを環化させて、光学活性な１−メチル−3−フェニルピペラジン−2,5−ジオンを製造する工程；
（工程５）光学活性な１−メチル−3−フェニルピペラジン−2,5−ジオンを水素化金属化合物で還元させて、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンを製造する工程；
（工程６）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンと2−クロル−3−シアノピリジンとを反応させて、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを製造する工程；
（工程７）光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを還元させて、光学活性な１−（３−ホルミル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを製造する工程；および
（工程８）光学活性な１−（３−ホルミル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを還元させて、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを製造する工程。
【請求項７】
化合物が全て（Ｓ）体である、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンまたはその塩。
【請求項９】
光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンまたはその塩が、(Ｓ)−Ｎ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンまたはその塩である請求項８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性なミルタザピン等の医薬品の合成中間体として有用な光学活性なピペラジン化合物およびその中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミルタザピンは抗鬱薬として有用な薬物である。最近、光学活性なミルタザピンが不眠症等の治療薬として開発が進められており、(Ｓ)−１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンからの製造方法が特許文献１に記載されている。
【０００３】
特許文献１には、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンは、不斉合成法、ラセミ体のキラル酸による光学分割法等の方法により製造できることが記載されているが、その具体的な製造に関しては何ら記載されていない。
【０００４】
ラセミ体の１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンは、ラセミ体の１−メチル−３−フェニルピペラジンから製造することが知られている（例えば、特許文献２、３参照）。
【０００５】
なお、ラセミ体の１−メチル−３−フェニルピペラジンは、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−α−ヒドロキシ−β−フェネチルアミンから製造することが知られている（例えば、特許文献４参照）。
また、ラセミ体の１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンは、ラセミ体の１−メチル−３−フェニルピペラジンからラセミ体の１−（３−ホルミル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを経由して、製造することも知られている（例えば、特許文献５参照）。
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００５／００５４１０号パンフレット
【特許文献２】米国特許４０６２８４８号明細書
【特許文献３】米国特許６８５２８５５号明細書
【特許文献４】米国特許６４９５６８５号明細書
【特許文献５】特願２００１−１２２８７４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンを用いることにより、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを有利に合成することができるのではないかと考えた。しかし、上記文献には、ラセミ体の１−メチル−３−フェニルピペラジンの開示があるものの、その光学活性体に関してはいずれの文献にも何ら開示されていない。その光学活性体は、ラセミ体を光学分割して得ることがまず考えられる。しかし、この方法では望まない鏡像体が半分できるため、経済的に不利であり、さらにラセミ化回収という手段がとられる場合もあるが、工程数が増加する等、やはり経済的に不利である。
【０００８】
光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンを安価な原料より、簡便に製造することができれば、光学活性なミルタザピン等の医薬品の製造に、経済的に有利になると考えられる。
【０００９】
本発明者らは、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンを用いて光学活性なミルタザピンを製造するにあたり、特許文献２、３の記載の方法（ラセミ体における方法）と同様の方法により、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンから光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの製造を行ったところ、その立体配置が保持されず異性化してしまうという知見を得た。
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従って、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンから、立体配置を保持できるような方法で光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを製造することができれば、光学活性なミルタザピン等の医薬品の製造には非常に有利になると考えられる。
【００１０】
本発明は、光学活性なミルタザピン等の医薬品の製造に有用な、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンおよびその塩の製造方法および中間体、ならびに光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題に対して検討した結果、安価に入手できる光学活性なフェニルグリシンを出発原料とすれば、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンを簡便に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
また、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンから光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの製造を、光学活性な１−（３−ホルミル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを経由する方法により行えば、立体配置を保持できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
即ち、本発明は以下の通りである。
[１]光学活性なＮ−ハロアセチルフェニルグリシンとメチルアミンとを反応させることを特徴とする、光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンの製造方法。
[２]光学活性なＮ−ハロアセチルフェニルグリシンが、光学活性なＮ−クロルアセチルフェニルグリシンである、上記[１]に記載の製造方法。
[３]化合物が全て（Ｓ）体である、上記[１]〜[２]のいずれかに記載の製造方法。
[４]光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンを、メタノール中で塩化チオニルを用いて反応させることを特徴とする、光学活性な Ｎ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンメチルエステルの製造方法。
[５]化合物が全て（Ｓ）体である、上記[４]に記載の製造方法。
[６]以下の工程を包含することを特徴とする、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの製造方法：
（工程１）光学活性なフェニルグリシンをクロルアセチル化して、光学活性なＮ−クロルアセチルフェニルグリシンを製造する工程；
（工程２）光学活性なＮ−クロルアセチルフェニルグリシンをメチルアミンと反応させて、光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンを製造する工程；
（工程３）光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンを、メタノール中で塩化チオニルと反応させて、Ｎ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンメチルエステルを製造する工程；
（工程４）光学活性な Ｎ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンメチルエステルを環化させて、光学活性な１−メチル−3−フェニルピペラジン−2,5−ジオンを製造する工程；
（工程５）光学活性な１−メチル−3−フェニルピペラジン−2,5−ジオンを水素化金属化合物で還元させて、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンを製造する工程；
（工程６）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンと2−クロル−3−シアノピリジンとを反応させて、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを製造する工程；
（工程７）光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを還元させて、光学活性な１−（３−ホルミル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを製造する工程；および
（工程８）光学活性な１−（３−ホルミル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを還元させて、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを製造する工程。
[７]化合物が全て（Ｓ）体である、上記[６]に記載の製造方法。
[８]光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンまたはその塩。
[９]光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンまたはその塩が、(Ｓ)−Ｎ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンまたはその塩である、上記[８]に記載の化合物。
などに関する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、光学活性なミルタザピン等の医薬品の製造に有用な、光学活性なピペラジン化合物を安価な原料より、簡便でかつ経済的に製造することができる。
【００１５】
また、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンから光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの製造を、その立体配置を保持して製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の光学活性とは、いずれかの光学異性体の含量が、５０％を越えることを意味するが、目的とする光学活性なピペラジン化合物またはその塩を光学純度よく得るためには８０％以上、さらに９０％以上、特に９５％以上であることが好ましい。
【００１７】
本発明においては、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩は、以下の方法により製造することができる。
方法
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【００１８】
（式中、Xはハロゲン原子を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
（工程１）光学活性なフェニルグリシンのハロアセチル化工程  
ハロアセチル化剤（式１）と光学活性なフェニルグリシン（式２）を反応させることにより、光学活性な化合物（式３）を製造することができる。
（式１）のXとしては、塩素原子、臭素原子が挙げられ、具体的なハロアセチル化剤としては、例えば、クロルアセチルクロリド、ブロムアセチルクロリド、ブロムアセチルブロマイド等が挙げられ、経済的観点よりクロルアセチルクロリドが好ましい。
反応方法としては、特に限定されないが、光学活性なフェニルグリシンの溶液にハロアセチル化剤を滴下する方法が好ましい。
ハロアセチル化剤の使用量としては、光学活性なフェニルグリシン１モル量に対して、通常１．１〜２モル量、好ましくは１．２〜１．７倍モル量である。
反応溶媒としては、通常、水、テトラヒドロフラン（THF）、メタノール、アセトンおよびこれらの混合溶媒などが挙げられ、反応性、後処理法などの観点より、水が好ましい。
反応溶媒の使用量としては、光学活性なフェニルグリシン１００ｇに対して、通常１００〜５００ｍｌ、好ましくは２００〜４００ｍｌである。
光学活性なフェニルグリシンをハロアセチル化する反応には、通常塩基を使用する。塩基としては、例えば苛性ソ−ダ、苛性カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミンなどの有機塩基が挙げられ、経済性、ガスの発生などの観点より苛性ソ−ダが好ましい。
塩基の使用量としては、光学活性なフェニルグリシン１モル量に対して、通常３〜１０モル量、好ましくは６〜８モル量である。塩基は、例えば光学活性なフェニルグリシンを溶解するための量を加える。その量としては、ハロアセチル化の際に系内のｐHをアルカリ性、好ましくはｐH１０〜１３の範囲となる量でよい。
【００１９】
反応温度としては、通常２０℃以下、好ましくは１０℃〜０℃である。
反応時間は、反応温度、試薬の使用量にもよるが、通常ハロアセチル化剤の添加の終了時点で反応は終了する。
反応の終了は、TLCやHPLCなど通常の方法で原料の消失で確認することができる。
反応液は、通常の後処理することにより、目的物を取り出す。例えば、アルカリ性（ｐH９〜１０）で酢酸エチルなどの溶媒を用いて洗浄する。水層は塩酸などの無機酸を用いて酸性（例えば、ｐHが１〜２）に調整する。
酸性に調整した水層は酢酸エチルなどの有機溶媒で目的物を抽出する。
光学活性なハロアセチルフェニルグリシン（式３）は溶媒を濃縮し、そのままメチルアミンとの反応に用いてもよいが、所望により再結晶、カラムクロマトなどの手段により精製してもよい。
【００２０】
（工程２）光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンの製造
ハロアセチル化した光学活性なフェニルグリシン（式３）とメチルアミンとを反応させることにより、光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンが得ることができる。
（式３）の化合物とメチルアミンとを反応させる溶媒としては、例えば水、メタノール、THFおよびこれらの混合溶媒などが挙げられるが、経済性の観点より水が好ましい。
溶媒量としては、特に限定されないが、光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシン１ｇに対して、通常１〜５ｍｌである。
メチルアミンは水溶液、メタノール、エタノールなどのアルコール溶液、ガス状いずれでもよいが、経済性の観点より水溶液の形態が好ましい。
メチルアミンの使用量としては、ハロアセチル化した光学活性なフェニルグリシン（式３）１モル量に対して、通常３〜１０モル量、好ましくは５〜８モル量である。
反応温度としては、通常２０〜５０℃、好ましくは３０〜４０℃の範囲である。
反応時間は、特に限定されず、反応温度、試薬の使用量にもよるが、通常１〜５時間である。
反応の終点は、例えば、HPLCなどで原料が消失した時点である。
【００２１】
光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシン（式４）は、通常そのままメチルエステル化反応に用いてもよいが、所望により再結晶、カラムクロマトなどの手段により精製してもよい。例えば、（アンバーリスト（ローム＆ハ−ス社）イオン交換樹脂）等のイオン交換樹脂で吸着し、アンモニアなどのアルカリで溶離し、濃縮して光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンを得ることができる。
【００２２】
光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンは塩酸塩などの無機酸塩、メチルアミン塩などの有機アミン塩、ナトリウム塩などのアルカリ金属塩などの塩を形成させてもよい。
（工程３）光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンメチルエステルの製造
光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシン（式４）はメタノール中で塩化チオニルと反応することにより、光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンメチルエステル（式５）を得ることができる。また、メタノールと塩化チオニルを混合した溶液中に光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシン（式４）を加えてもよい。
メタノールの使用量としては、光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシン１ｇに対して、通常５〜３０ｍｌ、好ましくは１５〜２５ｍｌである。
塩化チオニルの使用量としては、光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシン１モル量に対して、通常１０〜３０モル量、好ましくは１５〜２０モル量である。
反応温度としては、通常−２０〜０℃、好ましくは−１５〜−５℃である。
塩化チオニルを添加したのち、例えば１０〜３０℃の温度で１〜４時間さらに攪拌して反応を完結させる。
反応時間としては、反応温度、試薬の使用量にもよるが、通常１０分〜１０時間、好ましくは１〜５時間である。
反応の終点は、例えばHPLCなどにより、原料の消失を測定することにより確認できる。
光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンメチルエステルは精製することなく、そのまま環化反応させて光学活性な１−メチル−3−フェニルピペラジン−2,5−ジオン（式６）に変換することができるが、所望により再結晶して使用してもよい。
【００２３】
（工程４）光学活性な１−メチル−3−フェニルピペラジン−2,5−ジオンの製造
この工程では、光学活性なＮ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンメチルエステルを環化させることにより、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを製造することができる。
【００２４】
環化の方法としては、（ｉ）加熱により環化させる方法、（ｉｉ）減圧により環化させる方法、（ｉｉｉ）塩基処理により環化させる方法、（ｉｖ）酸処理により環化させる方法、あるいはこれらの組み合わせ等が挙げられる。
【００２５】
（ｉ）の加熱による方法では、通常２０〜１００℃、好ましくは２５〜８０℃で行われる。この温度が２０℃未満であると、反応速度が遅くなり、逆に１００℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。反応時間は、反応温度等にもよるが、通常１時間〜４日間、好ましくは２時間〜１日間である。この方法は、無溶媒で行うことができる。
【００２６】
（ｉｉ）の減圧による方法では、通常０．１３〜１３．３ｋＰａ、好ましくは０．７〜６．７ｋＰａで行われる。この減圧度が０．１３ｋＰａ未満であると、工業的に実施が難しくなり、逆に１３．３ｋＰａを超えると、反応速度が遅くなり、好ましくない。反応時間は、減圧度にもよるが、通常１時間〜４日間、好ましくは２時間〜１日間である。この方法は、無溶媒で行うことができる。
【００２７】
（ｉｉｉ）の塩基処理による方法では、有機塩基（例えば、トリエチルアミン等）、重曹水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液等で処理が行われる。塩基の使用量は特に限定はないが、光学活性な化合物（式６）を遊離させる量でよい。
【００２８】
この方法では、上記の塩基を溶媒として兼用してもよく、あるいは別途溶媒を使用してよい。溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；これらの混合溶媒等が挙げられる。
【００２９】
溶媒の使用量は、光学活性な化合物（式５）１モル量に対して、通常０．５〜５Ｌ、好ましくは１〜３Ｌであるが、特に限定されない。
【００３０】
反応温度としては、通常２０〜１００℃、好ましくは２５〜８０℃である。反応温度が２０℃未満であると、反応速度が遅くなり、逆に１００℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。反応時間は、反応温度、塩基の使用量等にもよるが、通常１時間〜４日間、好ましくは２時間〜１日間である。
【００３１】
なお、上記の工程３の反応条件、後処理条件等によっては、工程３に引き続いてこの工程４の反応が進行する場合がある。
【００３２】
（ｉｖ）酸処理により環化させる方法では、ポリリン酸、硫酸、塩酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等で処理が行われ、中でも、反応の選択性の観点から、ポリリン酸、硫酸、リン酸、塩化亜鉛、等が好適に使用される。
【００３３】
酸の使用量は、光学活性な化合物（式５）１モル量に対して、通常０．１〜１．０モル量、好ましくは０．２〜０．５モル量である。酸の使用量が０．１モル量未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、１．０モル量を超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。
【００３４】
この方法では、上記の酸を溶媒として兼用してもよく、あるいは別途溶媒を使用してよい。溶媒としては、例えば、酢酸などの酸溶媒、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；これらの混合溶媒等が挙げられる。
【００３５】
溶媒の使用量は、光学活性な化合物（式５）１モル量に対して、通常２〜２０Ｌ、好ましくは４〜８Ｌであるが、特に限定されない。
【００３６】
反応温度は、通常０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃である。反応温度が０℃未満であると、反応速度が遅くなり、逆に５０℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。反応時間は、反応温度、酸の使用量等にもよるが、通常０．５時間〜５時間、好ましくは１時間〜２時間である。
【００３７】
このように製造された光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンの単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、結晶化等）に付すことにより行うことができる。また、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンは再結晶、抽出精製、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト法により精製することができるが、特に精製を行わず、例えば、抽出溶液そのものを、または溶媒留去後の残渣を特に精製を行わず、次工程に付してもよい。
（工程５）光学活性な１−メチル−3−フェニルピペラジンの製造
この工程では、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを還元することにより、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を製造することができる。
【００３８】
還元は、還元剤を用いて行われることが好ましい。光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンおよび還元剤の添加順序としては、特に限定されないが、通常は還元剤の溶液または懸濁液に光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンが添加される。
【００３９】
還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体等が挙げられる。
【００４０】
還元剤中の活性水素量は、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンまたはその塩１モル量に対して、通常５〜５０当量、好ましくは１０〜２５当量である。還元剤の活性水素量が５当量未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、５０当量を超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。
【００４１】
還元は、通常、溶媒の存在下で行われ、溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒；これらの混合溶媒等が挙げられる。
【００４２】
溶媒の使用量は、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンまたはその塩１モル量に対して、通常１〜１０Ｌ、好ましくは２〜７Ｌである。溶媒の使用量が１Ｌ未満であると、攪拌が十分できなくおそれがあり、逆に、１０Ｌを超えると、反応が遅くなるおそれがあり、好ましくない。
【００４３】
還元温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２５〜７０℃である。還元温度が０℃未満であると、還元速度が遅くなり、逆に１００℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。還元時間は、還元温度、還元剤の活性水素量等にもよるが、通常０．５〜１０時間、好ましくは１〜５時間である。
【００４４】
このようにして製造された光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンの単離は、反応液を常法による後処理（例えば、ろ過、中和、抽出、水洗、結晶化、蒸留等）に付すことにより行うことができる。また、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンは再結晶、抽出精製、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−等のクロマト法により精製することができる。また、塩として結晶化させて精製することができる。
【００４５】
上記の工程１〜工程５の反応においては、光学活性な化合物の立体配置はほぼ保持される。即ち、光学活性なフェニルグリシン（式２）としてＳ体（Ｌ体）を使用すれば、（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジンを製造することができ、Ｒ体（Ｄ体）を使用すれば、（Ｒ）−１−メチル−３−フェニルピペラジンを製造することができ、鏡像体過剰率が、好ましくは９５％ｅｅ以上、より好ましくは９９％ｅｅ以上のものを製造することができる。
（工程６）光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの製造
この工程では、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン（式７）と２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとを塩基の存在下で反応することにより、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式８）を製造することができる。
【００４６】
２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとしては、２−クロロ−３−シアノピリジン、２−ブロモ−３−シアノピリジンが挙げられ、２−クロロ−３−シアノピリジンが入手の観点より好ましい。
【００４７】
２−ハロゲノ−３−シアノピリジンの使用量は、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン（式７）１モル量に対して、通常１．０〜２．０モル量、好ましくは１．３〜１．６モル量である。２−ハロゲノ−３−シアノピリジンの使用量が１．０モル量未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、２．０モル量を超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。
【００４８】
塩基としては、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
【００４９】
塩基の使用量は、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン（式７）１モル量に対して、通常１．０〜２．０モル量、好ましくは１．２〜１．６モル量である。塩基の使用量が１．０モル量未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、２．０モル量を超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。
【００５０】
反応は、通常溶媒の存在下で行われ、溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；これらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、反応時間および経済性の観点から、ＤＭＦが好ましい。
【００５１】
溶媒の使用量は、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン（式７）１モル量に対して、通常０.１〜２Ｌ、好ましくは０.２〜１Ｌである。溶媒の使用量が０.１Ｌ未満であると、攪拌が十分できなくおそれがあり、逆に、２Ｌを超えると、反応が遅くなるおそれがあり、好ましくない。
【００５２】
反応温度は、通常１００〜１５０℃、好ましくは１２０〜１４０℃である。反応温度が１００℃未満であると、反応速度が遅くなり、逆に１５０℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。反応時間は、反応温度、各原料の使用量等にもよるが、通常５〜５０時間、好ましくは８〜２０時間である。
【００５３】
なお、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン（式７）を塩の形態で使用する場合は、その塩が反応に好ましくないなら、塩基を加えて予め塩を遊離化しておくのがよい。
【００５４】
このようにして製造された光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式８）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、ろ過、中和、抽出、水洗、結晶化、蒸留等）に付すことにより行うことができる。また、再結晶、抽出精製、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト法により精製することができる。蓚酸のような酸と塩にして得ることもできるが、特に精製を行わず、例えば、抽出溶液そのものを、または溶媒留去後の残渣を特に精製を行わず、次工程に付してもよい。
【００５５】
（工程７）光学活性な１−（３−ホルミル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの製造
この工程では、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式８）を還元剤で還元することにより、光学活性な１−（３−ホルミル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式９）を製造することができる。
【００５６】
光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式８）および還元剤の添加順序としては、特に限定されないが、通常は、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式８）の溶液に還元剤が添加される。
【００５７】
還元剤としては、シアノ基をホルミル基に還元できるものであれば、特に限定されないが、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化ジヘキシルアルミニウム等が挙げられる。中でも、入手容易である点から、水素化ジイソブチルアルミニウムが好ましい。また、還元剤は、予め有機溶媒（好ましくは、トルエン）に溶解させて使用することが好ましく、特に、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液が好適に使用される。
【００５８】
還元剤の使用量は、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式８）１モル量に対して、通常１．７〜３．０モル量、好ましくは２．０〜２．５モル量である。還元剤の使用量が１．７モル量未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、３．０モル量を超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。
【００５９】
還元は、通常、溶媒の存在下で行われ、溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒；これらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、反応時間および経済性の観点から、トルエンが好ましい。
【００６０】
溶媒の使用量は、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式８）１００重量部に対して、通常５００〜２０００重量部、好ましくは１０００〜１５００重量部である。溶媒の使用量が５００重量部未満であると、攪拌が十分できなくおそれがあり、逆に、２０００重量部を超えると、反応が遅くなるおそれがあり、好ましくない。
【００６１】
還元は、例えば、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【００６２】
還元温度は、通常−７０〜−１０℃が好ましい。還元時間は、還元温度、還元剤の使用量等にもよるが、通常０．５〜１２時間、好ましくは１〜３時間である。
【００６３】
なお、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式８）を塩の形態で使用する場合は、その塩が反応に好ましくないなら、塩基を加えて予め塩を遊離化しておくのがよい。
【００６４】
光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式８）の還元は、その反応溶液に、例えば、低級アルコールを添加することによって停止させることができる。低級アルコールとしては、エタノール等の炭素数１〜４の１価アルコールを好適に使用することができる。低級アルコールの量は、通常、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式８）１モル量に対して、２〜１０モル量程度である。
【００６５】
還元反応の終了後、還元剤を分解し、また生成したイミド体を加水分解してアルデヒド体とするために、得られた反応混合物を水と混合することが好ましい。水の量は、通常光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式８）１００重量部に対して、２００〜１０００重量部程度であることが好ましい。
【００６６】
その後、必要により、反応混合物中に残存している還元剤を溶解させるために、アルカリ水溶液を該反応混合物に添加することができる。かかるアルカリ水溶液としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等のアルカリ金属水酸化物の水溶液等が挙げられる。
【００６７】
次に、反応混合物から水層を分離し、有機層に硫酸などの鉱酸を添加し、ｐＨ１程度の酸性とする。次いで、アルカリ水溶液を添加してアルカリ性とし、分液する。
【００６８】
このようにして製造された光学活性な１−（３−ホルミル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式９）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、ろ過、中和、抽出、水洗、結晶化、蒸留等）に付すことにより行うことができる。また、光学活性な１−（３−ホルミル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式９）は再結晶、抽出精製、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト法により精製することができるが、特に精製を行わず、例えば、抽出溶液そのものを、または溶媒留去後の残渣を特に精製を行わず、次工程に付してもよい。光学活性な１−（３−ホルミル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの塩としては、例えば、光学活性な１−（３−ホルミル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン蓚酸塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。
【００６９】
（工程８）光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの製造
この工程では、光学活性な１−（３−ホルミル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式９）を還元剤で還元することにより、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式１０）を製造することができる。
【００７０】
光学活性な１−（３−ホルミル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式９）および還元剤の添加順序としては、特に限定されないが、通常は、光学活性な１−（３−ホルミル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式９）の溶液に還元剤が添加（好ましくは分割添加）される。
【００７１】
還元剤としては、ホルミル基をヒドロキシメチル基に還元できるものであれば、特に限定されないが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等が挙げられる。中でも、入手容易、経済性の観点から、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００７２】
還元剤の使用量は、光学活性な１−（３−ホルミル−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式９）１モル量に対して、通常１．５〜３モル量、好ましくは２〜２．５モル量である。還元剤の使用量が１．５モル量未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、３モル量を超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。
【００７３】
還元は、通常溶媒の存在下で行われ、溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等の低級アルコール類、これらの含水溶媒をはじめ、トルエン、酢酸エチル等の疎水性有機溶媒と水との２層系溶媒を用い、これに臭化テトラブチルアンモニウム等の相間移動触媒を存在させたもの等を使用することができる。中でも、メタノールが好ましい。
【００７４】
溶媒の使用量は、光学活性な１−（３−ホルミル−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式９）１００重量部に対して、通常４００〜２０００重量部、好ましくは５００〜１０００重量部である。溶媒の使用量が４００重量部未満であると、攪拌が十分できなくおそれがあり、逆に、２０００重量部を超えると、反応が遅くなるおそれがあり、好ましくない。
還元温度は、通常−１０〜５０℃、好ましくは０〜１０℃である。還元温度が−１０℃未満であると、還元速度が遅くなり、逆に５０℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。還元時間は、還元温度、還元剤の使用量等にもよるが、通常０．５〜５時間、好ましくは１〜２時間である。
【００７５】
なお、光学活性な１−（３−ホルミル−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式９）を塩の形態で使用する場合は、その塩が反応に好ましくないなら、塩基を加えて予め塩を遊離化しておくのがよい。
【００７６】
このようにして製造された光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式１０）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、ろ過、中和、抽出、水洗、結晶化、蒸留等）に付すことにより行うことができる。また、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式１０）は再結晶、抽出精製、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト法により精製することができるが、特に精製を行わず、例えば、抽出溶液そのものを、または溶媒留去後の残渣を特に精製を行わず、次工程に付してもよい。
【００７７】
光学活性なミルタザピンの製造
この工程では、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（式１０）を環化させることより、光学活性なミルタザピンを製造することができる。
【００７８】
環化の方法は、特許文献１やＵＳ6376668号公報記載の方法に順じて行なうことができる。
【００７９】
上記の各工程の反応においては、光学活性な化合物の立体配置はほぼ保持される。即ち、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン（式７）としてＳ体（Ｌ体）を使用すれば、（Ｓ）−ミルタザピンを製造することができ、Ｒ体（Ｄ体）を使用すれば、（Ｒ）−ミルタザピンを製造することができ、鏡像体過剰率が、好ましくは９５％ｅｅ以上、より好ましくは９９％ｅｅ以上のものを製造することができる。
なお、上記の工程における化合物、および光学活性なミルタザピンは塩を形成してもよい。塩としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）；有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン等）等の塩基との塩や、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等）；有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸等）等の酸付加塩が挙げられる。
【実施例】
【００８０】
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
クロルアセチルクロリドと(Ｓ)−フェニルグリシンからの方法
製法スキ−ム
2007284358.tif 000004
【００８１】
（式中、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
【００８２】
実施例１  (Ｓ)−N−クロルアセチルフェニルグリシン
(Ｓ)−フェニルグリシン(30.0g、0.199mol)を水(50ml)にけん濁し、ここに苛性ソーダ(8.73g、0.218mol)を水(50ml)に溶かした水溶液を加えて溶解した。クロルアセチルクロリド(33.63g、0.298mol)と40％苛性ソーダ水溶液(125ml)を、10℃以下、pHが10〜13の間で同時に滴下した。弱アルカリ性(pH9〜10)下、酢酸エチル(150ml)で洗浄し、水層を濃塩酸にてpH1.5にして、酢酸エチルで抽出(150ml×2)した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、(Ｓ)−Ｎ−クロルアセチルフェニルグリシン(45.08g、定量的)を低融点の固体として得た。
１H−NMR（ｐｐｍ,CDCl3）：δ4.00（ｍ,２H,J=10.5Hz,CH2）,5.56（ｄ,１H,J=6.8Hz,CH）,7.25−7.70（ｍ,５H,aromatic）.
実施例２  (Ｓ)−1−メチル−3−フェニルピペラジン−2,5−ジオン
(Ｓ)−Ｎ−クロルアセチルフェニルグリシン (1.00g、0.0044mol)に40%メチルアミン水溶液(2.0g、0.026mol)を加えて、30〜40℃で1.5時間保った。一旦、メチルアミン水溶液を減圧留去し、アンバーリスト（ローム＆ハース社）イオン交換樹脂のカラム(15ml)に吸着させ、水洗後10%アンモニア水で溶出させた。溶媒を減圧留去し、固形残渣を得た。
(Ｓ)−Ｎ−メチルアミノアセチルフェニルグリシン
１H−NMR（ｐｐｍ,D2O）：δ2.63（S,３H,NMe）,3.70−3.90（ｍ,２H,CH2）,5.10（S,１H,CH）,7.20−7.40（ｍ,５H,aromatic）.
メタノール(20ml)に、−10℃以下でチオニルクロリド(8.90g、0.075mol)を加え、これをさきの固体残渣に注加し、室温で2時間攪拌した。反応液の一部を採取して、分析した。
(Ｓ)−Ｎ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンメチルエステル
１H−NMR（ｐｐｍ,CDCl3）：δ2.52（S,３H,NMe）,3.48（S,２H,CH2）,3.73（S,3H,CO2Me）,5.60（ｄ,１H,J=7.7Hz,CH）,7.30−7.40（ｍ,５H,aromatic）.
溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水(15ml)を加え、THFで抽出(10ml×3)した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をそのまま60〜70℃に3時間加熱した。結晶をヘプタン−ジエチルエーテル(1:1、10ml)にて洗浄して、(Ｓ)−１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン0.40g(収率44.6%)を得た。
(Ｓ)−Ｎ−メチルアミノアセチルフェニルグリシンメチルエステル
１H−NMR（ｐｐｍ,CDCl3）：δ2.95（S,３H,NMe）,3.92and4.11（2d,２H,J=17.6Hz,CH2）,5.10（ｄ,1H,J=2.8Hz,CH）,6.95（ｂｒS,１H,NH）,7.30−7.43（ｍ,５H,aromatic）.
【００８３】
実施例３  (Ｓ)−1−メチル−3−フェニルピペラジン
窒素気流下、リチウムアルミニウムヒドリド(0.24g、6.3mmol)のTHF(10ml)けん濁液に(Ｓ)−１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン(0.26g、1.27mmol)を加えた後、1.5時間還流した。混合物を氷冷し、酢酸エチル(5ml)、メタノール(5ml)、水(10ml)加え、一旦減圧留去した。トルエン(20ml)と10%苛性ソーダ水溶液(10ml)を入れて、不溶物をセライトで濾過し、トルエン層を分離した。再度、トルエン(10ml)を入れて、抽出し、トルエン層を分離した。抽出層の溶媒を減圧留去すると、(Ｓ)−１−メチル−３−フェニルピペラジン(0.209g、93.3%)を得た（キラルHPLC分析から(Ｓ):(R)=96.8:3.2）。
(Ｓ)−1−メチル−3−フェニルピペラジン
1H−NMR(ppm, CDCl3): δ1.99 (ｔ, １H, J=10.3Hz,CH), 2.14 (dｔ, １H, J=10.3and3.9Hz, CH), 2.31 (S, 3H, NMe), 2.75−2.90(ｍ, 2H, CH２), 3.00−3.15(m, 2H, CH2),3.87(ｄｄ,１H,J=10.3and2.4Hz,CH),7.20−7.42（ｍ,５H,aromatic）.
実施例４（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン
窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム（０．４６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）懸濁液に（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン（０．５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた後、１．５時間還流した。混合物を氷冷し、酢酸エチル（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加え、一旦溶媒を減圧留去した。トルエン（２０ｍｌ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を加え、セライト濾過して不溶物を除き、トルエン層を分離した。再度、水層をトルエン（２０ｍｌ）で抽出した。トルエン層を合わせ、溶媒を減圧留去して、表題化合物のオイル（０．４３ｇ、定量的、キラルＨＰＬＣ分析から（Ｓ）：（Ｒ）＝９９．９：０．１）を得た
【００８４】
実施例５  （Ｓ）１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン蓚酸塩
（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン（Ｓ：Ｒ＝９７．５：２．５）２．４ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｇ）、２−クロロ−３−シアノピリジン２．７ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素気流下、１２０〜１２５℃で１７時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルミドをバス温９０℃、減圧下にて留去し、その後、７０℃に冷却し、水３．６ｍｌを流入した。さらに４０℃まで冷却し、２５％苛性ソーダ０．７ｍｌでｐＨ８．０とした後、酢酸エチル１１ｍｌで抽出した。水層を分液除去後、５％食塩水２．４ｍｌで酢酸エチル層を洗浄後、メタノール３．６ｍｌ流入し、４０℃保温下、シュウ酸２水和物１．７ｇを分割添加した。晶析確認後１時間攪拌し、さらに３０℃に冷却して１時間攪拌した。結晶を濾過し、濾上物を酢酸エチル−メタノール混液（７５：２５）７．７ｍｌで洗浄し、得られた結晶をバス温４０℃で減圧下乾燥して、３．２ｇ（収率６６．７％）の表題化合物を得た。
HPLC条件；
ダイセル  キラルセルＯＤ−Ｈ  250×4.6ｍｍ
n−ヘキサン(0.1％ジエチルアミン)：2−プロパノール(0.1％ジエチルアミン)＝９５：５
０．５ｍｌ／ｍｉｎ、４０℃、２５４ｎｍ
【００８５】
実施例６  （Ｓ）−１−（３−ホルミル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン
トルエン５ｍｌ、水３．５ｍｌ、苛性カリ０．３１ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を仕込んで攪拌し、（Ｓ）−１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン・シュウ酸塩（Ｓ体：Ｒ体＝９６．５３：３．４７）１．０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を加え、外浴２５〜３０℃で１時間攪拌した。分液してトルエン層を分取し、５％食塩水５ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウム０．３ｇでトルエン溶液を乾燥（室温下、１時間攪拌）した。その後、硫酸マグネシウムを濾過、トルエン５ｍｌで洗浄し、（Ｓ）−１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの遊離体のトルエン溶液を得た。これを１００ｍｌ四つ口フラスコに仕込み、ドライアイス浴で−６０℃まで冷却後、窒素気流下において水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ、和光純薬製：２５％濃度トルエン溶液）４ｍｌ（６．１ｍｍｏｌ）を７分（−６７〜−５２．４℃）かけて注射器にて滴下した。２時間（−６４〜−４４．１℃）攪拌熟成し、サンプリングを行ない、ＨＰＬＣよって反応がほぼ終了していることを確認した。
【００８６】
反応後、余剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを分解するために、発泡に注意しながらエタノール２ｍｌを滴下した。次に、苛性ソーダ水（苛性ソ−ダ０．８５ｇ／水５ｍｌ）を添加し３０℃で１時間攪拌、トルエン層を分取後、このトルエン層に希硫酸（硫酸０．４２ｇ／水５ｍｌ）を加え、４５〜５０℃で１時間攪拌した。２５℃に冷却後、苛性ソーダ水（苛性ソーダ０．８５ｇ／水５ｍｌ）を加え１０分攪拌し、分液後、トルエン層を５ｍｌの水で水洗し、無水硫酸マグネシウム０．６ｇで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過除去後、バス温を４０℃に設定しエバポレーターでトルエンを減圧留去し、真空ポンプを用いてさらに同温度で１時間掃引して、０．７１ｇの表題化合物を得た（収率９１．８％、Ｓ体：Ｒ体＝９６．２：３．８）。
【００８７】
なお、Ｒ体／Ｓ体比は、以下のＨＰＬＣ分析条件で行った。
カラム      ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（０．４６ｃｍφ×２５ｃｍＬ、ダイセル化学製
移動相  Ａ液：０．１％ジエチルアミン含有２−プロパノール
Ｂ液：０．１％ジエチルアミン含有ｎ−ヘキサン
流速    Ａ液：０．０２５ｍｌ／ｍｉｎ
Ｂ液：０．４７５ｍｌ／ｍｉｎ（一定組成、一定流速）
カラム温度  ：４０℃
波長        ：２５４ｎｍ
【００８８】
実施例７  （Ｓ）−１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン
実施例６で得られた（Ｓ）−１−（３−ホルミル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン０．６５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）をメタノール５．３ｍｌに溶解後、氷水浴で５℃以下に冷却した。ＮａＢＨ４（和光品）０．２ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を、５℃以下を保ちつつ３０分かけて分割添加し、反応チェック用のサンプリングを行い、３０分攪拌した。反応をＨＰＬＣにて確認後、水３．５ｍｌを滴下し、さらに３５％塩酸１．７ｍｌを１０分かけて滴下（激しく発泡）した。さらに５分攪拌後、万能試験紙で酸性である事を確認した後、重曹で中和した（０．７ｇ要した）。この後、ロータリーエバポレーターで減圧下、バス温４０℃で濃縮し、トルエン１４ｍｌと水７ｍｌを加え４０℃のバスで加温攪拌して溶解した。トルエンを分液し、水層はさらに１４ｍｌのトルエン抽出を２回行い、３つのトルエン層を合わせた。このトルエン層を３．５ｍｌの水で洗浄、分液後、無水硫酸マグネシウム０．３ｇで乾燥（３０分室温攪拌）させ、硫酸マグネシウムを濾過除去後、ロータリーエバポレーターで減圧下、バス温４０℃でトルエンを留去して、０．４８ｇの表題化合物を得た。収率７３．３％、Ｓ体：Ｒ体＝９９．９３：０．０７（但し、Ｒ体はブロ−ド）。
【００８９】
このようにして得られる光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンは、特許文献１、ＵＳ6376668号公報記載の方法に準じて、光学活性なミルタザピンに導くことができる。