(57)【要約】【課題】光学活性なミルタザピン等の医薬品の製造に有用な、新規な光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンおよびその塩、その製造方法、並びにその中間体を提供する。【解決手段】以下の方法により、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンおよびその塩を製造する。2007284416.tif 000050 （式中の各記号は明細書に記載の通りである）。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを還元することを特徴とする、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法。
【請求項２】
還元が水素化金属化合物を用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
水素化金属化合物が水素化アルミニウムリチウムである、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンおよび光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンが共にＳ体である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
式（４）：
【化１】
2007284416.tif 000018
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性な化合物またはその塩を環化させることを特徴とする、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンの製造方法。
【請求項６】
環化が、加熱、減圧、塩基処理および酸処理から選ばれる少なくとも１つの方法により行われる、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
式（３）：
【化２】
2007284416.tif 000019
（式中、Ｚ１は、アミノ基の保護基を示し、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性な化合物の保護基Ｚ１を除去することを特徴とする、式（４）：
【化３】
2007284416.tif 000020
（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物またはその塩の製造方法。
【請求項８】
式（１）：
【化４】
2007284416.tif 000021
（式中、Ｚ１は、アミノ基の保護基を示す）
で表されるサルコシン化合物またはその塩と、式（２）：
【化５】
2007284416.tif 000022
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性なフェニルグリシン化合物またはその塩を反応させることを特徴とする、式（３）：
【化６】
2007284416.tif 000023
（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物の製造方法。
【請求項９】
以下の工程１〜工程４を包含することを特徴とする、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法：
（工程１）式（１）：
【化７】
2007284416.tif 000024
（式中、Ｚ１は、アミノ基の保護基を示す）
で表されるサルコシン化合物またはその塩と、式（２）：
【化８】
2007284416.tif 000025
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性なフェニルグリシン化合物またはその塩を反応させて、式（３）：
【化９】
2007284416.tif 000026
（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物を製造する工程；
（工程２）式（３）で表される光学活性な化合物の保護基Ｚ１を除去して、式（４）：
【化１０】
2007284416.tif 000027
（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物またはその塩を製造する工程；
（工程３）式（４）で表される光学活性な化合物またはその塩を環化させて、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを製造する工程；および
（工程４）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを還元して、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程。
【請求項１０】
化合物がすべてＳ体である、請求項５〜９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
式（８）：
【化１１】
2007284416.tif 000028
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性な化合物またはその塩を環化させることを特徴とする、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンの製造方法。
【請求項１２】
環化が、加熱、減圧、塩基処理および酸処理から選ばれる少なくとも１つの方法により行われる、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
式（７）：
【化１２】
2007284416.tif 000029
（式中、Ｚ２は、アミノ基の保護基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性な化合物の保護基Ｚ２を除去することを特徴とする、式（８）：
【化１３】
2007284416.tif 000030
（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１４】
式（５）：
【化１４】
2007284416.tif 000031
（式中、Ｚ２は、アミノ基の保護基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性なフェニルグリシン化合物またはその塩と、式（６）：
【化１５】
2007284416.tif 000032
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示す）
で表されるサルコシン化合物またはその塩を反応させることを特徴とする、式（７）：
【化１６】
2007284416.tif 000033
（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物の製造方法。
【請求項１５】
以下の工程５〜工程７および工程４を包含することを特徴とする、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法：
（工程５）式（５）：
【化１７】
2007284416.tif 000034
（式中、Ｚ２は、アミノ基の保護基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性なフェニルグリシン化合物またはその塩と、式（６）：
【化１８】
2007284416.tif 000035
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示す）
で表されるサルコシン化合物またはその塩を反応させて、式（７）：
【化１９】
2007284416.tif 000036
（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物を製造する工程；
（工程６）式（７）で表される光学活性な化合物の保護基Ｚ２を除去して、式（８）：
【化２０】
2007284416.tif 000037
（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物またはその塩を製造する工程；
（工程７）式（８）で表される光学活性な化合物またはその塩を環化させて、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを製造する工程；および
（工程４）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを還元して、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程。
【請求項１６】
化合物がすべてＳ体である、請求項１１〜１５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１７】
光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩。
【請求項１８】
（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩。
【請求項１９】
１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン。
【請求項２０】
（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン。
【請求項２１】
式（３）：
【化２１】
2007284416.tif 000038
（式中、Ｚ１は、アミノ基の保護基を示し、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される化合物。
【請求項２２】
Ｓ体である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式（４）：
【化２２】
2007284416.tif 000039
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される化合物またはその塩。
【請求項２４】
Ｓ体である、請求項２３に記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
式（７）：
【化２３】
2007284416.tif 000040
（式中、Ｚ２は、アミノ基の保護基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される化合物。
【請求項２６】
Ｓ体である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
式（８）：
【化２４】
2007284416.tif 000041
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される化合物またはその塩。
【請求項２８】
Ｓ体である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を還元剤で還元することを特徴とする、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法。
【請求項３０】
還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項２９に記載の製造方法。
【請求項３１】
光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を還元剤で還元することを特徴とする、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩の製造方法。
【請求項３２】
還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムである、請求項３１に記載の製造方法。
【請求項３３】
光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩と２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとを塩基の存在下で縮合することを特徴とする、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法。
【請求項３４】
以下の工程１１〜工程１３を包含することを特徴とする、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法：
（工程１１）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩と２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとを塩基の存在下で縮合して、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１２）光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を製造する工程；および
（工程１３）光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程。
【請求項３５】
以下の工程１１〜工程１４を包含することを特徴とする、光学活性なミルタザピンまたはその塩の製造方法：
（工程１１）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩と２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとを塩基の存在下で縮合して、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１２）光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を製造する工程；（工程１３）光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；および
（工程１４）光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を環化させて、光学活性なミルタザピンまたはその塩を製造する工程。
【請求項３６】
化合物がすべてＳ体である、請求項２９〜３５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３７】
光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩。
【請求項３８】
（Ｓ）−１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩。
【請求項３９】
光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩。
【請求項４０】
（Ｓ）−２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩。
【請求項４１】
以下の工程１〜工程４および工程１１〜工程１４を包含することを特徴とする、光学活性なミルタザピンまたはその塩の製造方法：
（工程１）式（１）：
【化２５】
2007284416.tif 000042
（式中、Ｚ１は、アミノ基の保護基を示す）
で表されるサルコシン化合物またはその塩と、式（２）：
【化２６】
2007284416.tif 000043
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性なフェニルグリシン化合物またはその塩を反応させて、式（３）：
【化２７】
2007284416.tif 000044
（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物を製造する工程；
（工程２）式（３）で表される光学活性な化合物の保護基Ｚ１を除去して、式（４）：
【化２８】
2007284416.tif 000045
（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物またはその塩を製造する工程；
（工程３）式（４）で表される光学活性な化合物またはその塩を環化させて、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを製造する工程；
（工程４）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを還元して、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１１）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩と２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとを塩基の存在下で縮合して、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１２）光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を製造する工程；（工程１３）光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；および
（工程１４）光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を環化させて、光学活性なミルタザピンまたはその塩を製造する工程。
【請求項４２】
以下の工程５〜工程７、工程４および工程１１〜工程１４を包含することを特徴とする、光学活性なミルタザピンまたはその塩の製造方法：
（工程５）式（５）：
【化２９】
2007284416.tif 000046
（式中、Ｚ２は、アミノ基の保護基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性なフェニルグリシン化合物またはその塩と、式（６）：
【化３０】
2007284416.tif 000047
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示す）
で表されるサルコシン化合物またはその塩を反応させて、式（７）：
【化３１】
2007284416.tif 000048
（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物を製造する工程；
（工程６）式（７）で表される光学活性な化合物の保護基Ｚ２を除去して、式（８）：
【化３２】
2007284416.tif 000049
（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物またはその塩を製造する工程；
（工程７）式（８）で表される光学活性な化合物またはその塩を環化させて、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを製造する工程；
（工程４）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを還元して、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１１）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩と２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとを塩基の存在下で縮合して、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１２）光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を製造する工程；（工程１３）光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；および
（工程１４）光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を環化させて、光学活性なミルタザピンまたはその塩を製造する工程。
【請求項４３】
化合物がすべてＳ体である、請求項４１または４２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性なミルタザピン等の医薬品の製造に有用な、新規な光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンおよびその塩、その製造方法およびその中間体、並びに、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンおよびその塩の製造方法およびその中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミルタザピンは抗鬱薬として有用な薬物である。最近、光学活性なミルタザピンが不眠症等の治療薬として開発が進められており、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンからの製造方法が特許文献１に開示されている。
【０００３】
特許文献１には、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンは、不斉合成法、ラセミ体のキラル酸による光学分割法等の方法により製造できることが開示されているが、その具体的な製造に関しては何ら開示されていない。
【０００４】
ところで、ラセミ体の１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンは、ラセミ体の１−メチル−３−フェニルピペラジンから、ラセミ体の２−（４−メチル−２−フェニルピペラジニル）−３−ピリジンカルボン酸を経由して、製造することが知られている（例えば、特許文献２、３参照）。
【０００５】
なお、ラセミ体の１−メチル−３−フェニルピペラジンは、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−α−ヒドロキシ−β−フェネチルアミンから製造することが知られている（例えば、特許文献４参照）。
【０００６】
また、ラセミ体の１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンは、ラセミ体の１−メチル−３−フェニルピペラジンから、ラセミ体の２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドを経由して、製造することも知られている（例えば、特許文献５参照）。
【特許文献１】国際公開第２００５／００５４１０号パンフレット
【特許文献２】米国特許４０６２８４８号明細書
【特許文献３】米国特許６８５２８５５号明細書
【特許文献４】米国特許６４９５６８５号明細書
【特許文献５】特開２００１−１２２８７４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンを用いれば、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを有利に合成することができるのではないかと考えた。しかし、上記文献には、ラセミ体の１−メチル−３−フェニルピペラジンの開示があるものの、その光学活性体に関してはいずれの文献にも何ら開示されていない。その光学活性体は、ラセミ体を光学分割して得ることがまず考えられる。しかし、この方法では望まない鏡像体が半分できるため、経済的に不利であり、さらにラセミ化回収という手段がとられる場合もあるが、工程数が増加する等、やはり経済的に不利である。
【０００８】
従って、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンを簡便でかつ経済的に有利に製造することができれば、光学活性なミルタザピン等の医薬品の製造には経済的に非常に有利になると考えられる。
【０００９】
また、本発明者らは、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンを用いて光学活性なミルタザピンを製造するにあたり、特許文献２、３の記載の方法（ラセミ体における方法）と同様の方法により、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンから新規な光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの製造を行ったところ、その立体配置が保持されず異性化してしまうという知見を得た。
【００１０】
従って、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンから、立体配置を保持できるような方法で光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを製造することができれば、光学活性なミルタザピン等の医薬品の製造には非常に有利になると考えられる。
【００１１】
本発明は、光学活性なミルタザピン等の医薬品の製造に有用な、新規な光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンおよびその塩、その製造方法およびその中間体、並びに、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンおよびその塩の製造方法およびその中間体を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題に対して鋭意検討した結果、光学活性なフェニルグリシン化合物を出発原料とすれば、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンおよびその塩を簡便でかつ経済的に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
また、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンから光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの製造を、新規な光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドを経由する方法により行えば、立体配置を保持できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
即ち、本発明は以下の通りである。
［１］光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを還元することを特徴とする、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法。
［２］還元が水素化金属化合物を用いて行われる、上記［１］に記載の製造方法。
［３］水素化金属化合物が水素化アルミニウムリチウムである、上記［２］に記載の製造方法。
［４］光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンおよび光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンが共にＳ体である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
【００１５】
［５］式（４）：
【００１６】
【化１】
2007284416.tif 000002
【００１７】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性な化合物またはその塩（以下、これらをまとめて化合物（４）ともいう）を環化させることを特徴とする、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンの製造方法。
［６］環化が、加熱、減圧、塩基処理および酸処理から選ばれる少なくとも１つの方法により行われる、上記［５］に記載の製造方法。
【００１８】
［７］式（３）：
【００１９】
【化２】
2007284416.tif 000003
【００２０】
（式中、Ｚ１は、アミノ基の保護基を示し、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性な化合物（以下、化合物（３）ともいう）の保護基Ｚ１を除去することを特徴とする、光学活性な化合物（４）の製造方法。
【００２１】
［８］式（１）：
【００２２】
【化３】
2007284416.tif 000004
【００２３】
（式中、Ｚ１は、アミノ基の保護基を示す）
で表されるサルコシン化合物またはその塩（以下、これらをまとめてサルコシン化合物（１）ともいう）と、式（２）：
【００２４】
【化４】
2007284416.tif 000005
【００２５】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性なフェニルグリシン化合物またはその塩（以下、これらをまとめてフェニルグリシン化合物（２）ともいう）を反応させることを特徴とする、光学活性な化合物（３）の製造方法。
【００２６】
［９］以下の工程１〜工程４を包含することを特徴とする、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法：
（工程１）サルコシン化合物（１）と光学活性なフェニルグリシン化合物（２）を反応させて、光学活性な化合物（３）を製造する工程；
（工程２）光学活性な化合物（３）の保護基Ｚ１を除去して、光学活性な化合物（４）を製造する工程；
（工程３）光学活性な化合物（４）を環化させて、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを製造する工程；および
（工程４）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを還元して、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程。
［１０］化合物がすべてＳ体である、上記［５］〜［９］のいずれかに記載の製造方法。
【００２７】
［１１］式（８）：
【００２８】
【化５】
2007284416.tif 000006
【００２９】
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性な化合物またはその塩（以下、これらをまとめて化合物（８）ともいう）を環化させることを特徴とする、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンの製造方法。
［１２］環化が、加熱、減圧、塩基処理および酸処理から選ばれる少なくとも１つの方法により行われる、上記［１１］に記載の製造方法。
【００３０】
［１３］式（７）：
【００３１】
【化６】
2007284416.tif 000007
【００３２】
（式中、Ｚ２は、アミノ基の保護基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性な化合物（以下、化合物（７）ともいう）の保護基Ｚ２を除去することを特徴とする、光学活性な化合物（８）の製造方法。
【００３３】
［１４］式（５）：
【００３４】
【化７】
2007284416.tif 000008
【００３５】
（式中、Ｚ２は、アミノ基の保護基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性なフェニルグリシン化合物またはその塩（以下、これらをまとめてフェニルグリシン化合物（５）ともいう）と、式（６）：
【００３６】
【化８】
2007284416.tif 000009
【００３７】
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示す）
で表されるサルコシン化合物またはその塩（以下、これらをまとめてサルコシン化合物（６）ともいう）を反応させることを特徴とする、光学活性な化合物（７）の製造方法。
【００３８】
［１５］以下の工程５〜工程７および工程４を包含することを特徴とする、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法：
（工程５）光学活性なフェニルグリシン化合物（５）とサルコシン化合物（６）を反応させて、光学活性な化合物（７）を製造する工程；
（工程６）光学活性な化合物（７）の保護基Ｚ２を除去して、光学活性な化合物（８）を製造する工程；
（工程７）光学活性な化合物（８）を環化させて、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを製造する工程；および
（工程４）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを還元して、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程。
［１６］化合物がすべてＳ体である、上記［１１］〜［１５］のいずれかに記載の製造方法。
【００３９】
［１７］光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩。
［１８］（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩。
［１９］１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン。
［２０］（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン。
［２１］化合物（３）。
［２２］Ｓ体である、化合物（３）。
［２３］化合物（４）。
［２４］Ｓ体である、化合物（４）。
［２５］化合物（７）。
［２６］Ｓ体である、化合物（７）。
［２７］化合物（８）。
［２８］Ｓ体である、化合物（８）。
［２９］光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を還元剤で還元することを特徴とする、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法。
［３０］還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、上記［２９］に記載の製造方法。
［３１］光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を還元剤で還元することを特徴とする、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩の製造方法。
［３２］還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムである、上記［３１］に記載の製造方法。
［３３］光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩と２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとを塩基の存在下で縮合することを特徴とする、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法。
［３４］以下の工程１１〜工程１３を包含することを特徴とする、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法：
（工程１１）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩と２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとを塩基の存在下で縮合して、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１２）光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を製造する工程；および
（工程１３）光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程。
［３５］以下の工程１１〜工程１４を包含することを特徴とする、光学活性なミルタザピンまたはその塩の製造方法：
（工程１１）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩と２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとを塩基の存在下で縮合して、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１２）光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を製造する工程；
（工程１３）光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；および
（工程１４）光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を環化させて、光学活性なミルタザピンまたはその塩を製造する工程。
［３６］化合物がすべてＳ体である、上記［２９］〜［３５］のいずれかに記載の製造方法。
［３７］光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩。
［３８］（Ｓ）−１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩。
［３９］光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩。
［４０］（Ｓ）−２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩。
［４１］以下の工程１〜工程４および工程１１〜工程１４を包含することを特徴とする、光学活性なミルタザピンまたはその塩の製造方法：
（工程１）サルコシン化合物（１）と光学活性なフェニルグリシン化合物（２）を反応させて、光学活性な化合物（３）を製造する工程；
（工程２）光学活性な化合物（３）の保護基Ｚ１を除去して、光学活性な化合物（４）を製造する工程；
（工程３）光学活性な化合物（４）を環化させて、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを製造する工程；
（工程４）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを還元して、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１１）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩と２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとを塩基の存在下で縮合して、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１２）光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を製造する工程；（工程１３）光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；および
（工程１４）光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を環化させて、光学活性なミルタザピンまたはその塩を製造する工程。
［４２］以下の工程５〜工程７、工程４および工程１１〜工程１４を包含することを特徴とする、光学活性なミルタザピンまたはその塩の製造方法：
（工程５）光学活性なフェニルグリシン化合物（５）とサルコシン化合物（６）を反応させて、光学活性な化合物（７）を製造する工程；
（工程６）光学活性な化合物（７）の保護基Ｚ２を除去して、光学活性な化合物（８）を製造する工程；
（工程７）光学活性な化合物（８）を環化させて、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを製造する工程；
（工程４）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを還元して、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１１）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩と２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとを塩基の存在下で縮合して、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１２）光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を製造する工程；（工程１３）光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；および
（工程１４）光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を環化させて、光学活性なミルタザピンまたはその塩を製造する工程。
［４３］化合物がすべてＳ体である、上記［４１］または［４２］に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００４０】
本発明によれば、光学活性なミルタザピン等の医薬品の製造に有用な、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を簡便でかつ経済的に有利に製造することができる。
また、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンから光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの製造を、その立体配置を保持して製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明で用いられている各記号の定義は以下のとおりである。
Ｒ１またはＲ２は、それぞれ置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示す。
【００４２】
「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」における「炭素数１〜６のアルキル基」は、直鎖または分枝鎖であってもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。当該アルキル基は、置換可能な位置に置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、Ｃ１−３アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）等が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、当該置換基はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。
【００４３】
「置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基」における「炭素数３〜７のシクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。当該シクロアルキル基は、置換可能な位置に置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、Ｃ１−４アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等）、Ｃ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル、ナフチル等）等が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、当該置換基はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。
【００４４】
「置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基」における「炭素数７〜１２のアラルキル基」は、上記で定義された「炭素数１〜６のアルキル基」の任意の位置にフェニル基またはナフチル基が置換した総炭素数７〜１２のアラルキル基であり、例えば、ベンジル、１−または２−フェニルエチル、１−、２−または３−フェニルプロピル、１−、２−、３−または４−フェニルブチル、１−、２−、３−、４−または５−フェニルペンチル、１−、２−、３−、４−、５−または６−フェニルへキシル、１−または２−ナフチルメチル、１−または２−（１−ナフチル）エチル、１−または２−（２−ナフチル）エチル等が挙げられる。当該アラルキル基は、置換可能な位置に置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、上記アルキル基が有していてもよい置換基と同様の基等が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、当該置換基はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。
【００４５】
Ｒ１およびＲ２としては、それぞれメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ベンジル等が好ましい。但し、後述するように、アミノ基の保護基であるＺ１またはＺ２を接触還元にて除去する場合、Ｒ１またはＲ２が除去されないようにするには、ベンジルは好ましくない。
【００４６】
Ｚ１またはＺ２は、それぞれアミノ基の保護基を示す。
「アミノ基の保護基」としては、一般的にペプチド合成に使用される従来公知のアミノ基の保護基が挙げられるが、除去が容易に行え、除去の際にラセミ化がされにくい保護基が好ましい。そのような保護基としては、例えば、置換基を有してもよいベンジルオキシカルボニル基（置換基としては、例えば、メチル基、メトキシ基等が挙げられる）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基等が挙げられ、中でも、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。
【００４７】
＊は、それで示した炭素原子が不斉炭素原子であることを示し、当該不斉炭素原子上の置換基がＲ配置であるものとＳ配置であるものの割合が、０：１００〜１００：０まで任意の割合を意味する。但し、化合物が「光学活性な化合物」である場合は、５０：５０は除かれる。
【００４８】
以下、本発明の製造方法について説明する。
本発明においては、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩は、以下の方法１により製造することができる。
方法１
【００４９】
【化９】
2007284416.tif 000010
【００５０】
（式中の各記号は前記と同義である）。
以下、各工程について説明する。
【００５１】
（工程１）
サルコシン化合物（１）と光学活性なフェニルグリシン化合物（２）を反応させることにより、光学活性な化合物（３）を製造することができる。
ここで、フェニルグリシン化合物（２）は光学活性であり、その鏡像体過剰率は０％ｅｅより大きいが、１００％ｅｅまで任意の値である。但し、目的とする光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を光学純度よく得るためには、上記の光学活性なフェニルグリシン化合物（２）の鏡像体過剰率は、好ましくは９５％ｅｅ以上、より好ましくは９９％ｅｅ以上、特に好ましくは１００％ｅｅである。
【００５２】
上記の反応は、（ｉ）サルコシン化合物（１）のカルボキシル基における反応性誘導体と光学活性なフェニルグリシン化合物（２）を反応させる、（ｉｉ）サルコシン化合物（１）と光学活性なフェニルグリシン化合物（２）を縮合剤の存在下で反応させる、等の方法により行うことができる。以下、それぞれ説明する。
【００５３】
（ｉ）の方法
この方法では、サルコシン化合物（１）のカルボキシル基における反応性誘導体と光学活性なフェニルグリシン化合物（２）を塩基の存在下で反応させる。
サルコシン化合物（１）のカルボキシル基における反応性誘導体としては、従来公知のものが使用でき、例えば、酸ハライド、酸無水物（対称酸無水物、混合酸無水物）、活性エステル、活性アミド等が挙げられる。
【００５４】
酸ハライドとしては、酸クロライド、酸ブロマイド等が挙げられる。これらは、ＳＯＣｌ２、オキサリルクロリド、ＳＯ２Ｃｌ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３等のハロゲン化剤で処理することにより調製される。
混合酸無水物としては、ジアルキル燐酸（例えば、ジＣ１−６アルキル−燐酸）またはジフェニル燐酸混合酸無水物、ジアルキル亜燐酸（例えば、ジＣ１−６アルキル−亜燐酸）混合酸無水物、アルキル炭酸（例えば、Ｃ１−６アルキル−炭酸）混合酸無水物、脂肪族カルボン酸（例えば、ピバル酸、トリクロロ酢酸等）混合酸無水物、スルホン酸（メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等）混合酸無水物等が挙げられる。
活性エステルとしては、ｐ−ニトロフェニルエステルや、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等とのエステル等が挙げられる。
活性アミドとしては、イミダゾール、ジメチルイミダゾール、トリアゾール等とのアミド等が挙げられる。これらは、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等と反応させることにより調製される。
【００５５】
以下、サルコシン化合物（１）のカルボキシル基における反応性誘導体がアルキル炭酸混合酸無水物の場合を例に挙げて説明する。
アルキル炭酸混合酸無水物は、サルコシン化合物（１）とクロルギ酸アルキルとを塩基の存在下で反応させることにより調製される。サルコシン化合物（１）が既に好適な塩（例えば、トリエチルアミンの塩）の状態である場合は、特に塩基を加えることなく反応させることができる。サルコシン化合物（１）、クロルギ酸アルキルおよび塩基の添加順序は特に限定はされないが、通常は、特開２００２−５３５４３号公報に記載のように、サルコシン化合物（１）と塩基の混合物をクロルギ酸アルキルに添加することにより行われる。
【００５６】
クロルギ酸アルキルとしては、例えば、クロルギ酸メチル、クロルギ酸エチル、クロルギ酸ブチル、クロルギ酸イソブチル等の炭素数２〜７のクロルギ酸アルキルが挙げられる。
クロルギ酸アルキルの使用量は、サルコシン化合物（１）１モルに対して、通常０．９〜１．１モル、好ましくは０．９５〜１．０５モルである。クロルギ酸アルキルの使用量が０．９モル未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、１．１モルを超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。
【００５７】
塩基としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン等）、Ｎ−アルキルモルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン等）等の有機塩基等が挙げられる。
塩基の使用量は、サルコシン化合物（１）１モルに対して、通常０．９〜１．１モル、好ましくは０．９５〜１．０５モルである。塩基の使用量が０．９モル未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、１．１モルを超えると、不純物を生じる、加えた塩基に見合う収率向上がない等、経済的でない。
【００５８】
この調製は、通常、溶媒の存在下で行われ、溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；これらの混合溶媒等が挙げられる。
溶媒の使用量は、サルコシン化合物（１）１モルに対して、通常１．０〜５．０Ｌ、好ましくは１．５〜３．０Ｌである。溶媒の使用量が１．０Ｌ未満であると、攪拌が十分できなくおそれがあり、逆に、５．０Ｌを超えると、反応が遅くなるおそれがあり、好ましくない。
【００５９】
反応温度は、通常−３０〜２５℃、好ましくは−２０〜１０℃である。反応温度が−３０℃未満であると、工業的に実施が難しくなるのに加え、反応速度が遅くなり、逆に２５℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。反応時間は、反応温度、各原料の使用量等にもよるが、通常５分間〜２時間、好ましくは１０分間〜１時間である。
【００６０】
なお、サルコシン化合物（１）を塩の形態で使用する場合、もしその塩が反応に好ましくないなら、酸を加えて予め遊離化しておくのがよい。
【００６１】
このようにアルキル炭酸混合酸無水物を予め調製した後、光学活性なフェニルグリシン化合物（２）と反応させることにより、光学活性な化合物（３）を製造することができる。通常は、上記のアルキル炭酸混合酸無水物の調製と、これに続く光学活性なフェニルグリシン化合物（２）との反応は、ワンポットで行われる。
上記のアルキル炭酸混合酸無水物および光学活性なフェニルグリシン化合物（２）の添加順序は特に限定はされず、上記のアルキル炭酸混合酸無水物に光学活性なフェニルグリシン化合物（２）を添加してもいいし、光学活性なフェニルグリシン化合物（２）に上記のアルキル炭酸混合酸無水物を添加してもよい。
【００６２】
光学活性なフェニルグリシン化合物（２）の使用量は、サルコシン化合物（１）１モルに対して、通常０．９〜１．１モル、好ましくは０．９５〜１．０５モルである。光学活性なフェニルグリシン化合物（２）の使用量がこの範囲外であると、一方の試剤を過剰に用いることになり、経済的に不利になるおそれがある。
【００６３】
この反応は、通常、溶媒の存在下で行われ、通常は、上記のアルキル炭酸混合酸無水物の調製で使用した溶媒と同じ溶媒が使用される。また、水の存在下で行うことも可能である。
【００６４】
反応温度は、通常−３０〜２５℃、好ましくは−２０〜１０℃である。反応温度が−３０℃未満であると、工業的に実施が難しくなるのに加え、反応速度が遅くなり、逆に２５℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。反応時間は、反応温度、各原料の使用量等にもよるが、通常５分間〜２時間、好ましくは１０分間〜１時間である。
【００６５】
なお、光学活性なフェニルグリシン化合物（２）を塩の形態で使用する場合は、その塩が反応に好ましくないなら、塩基を加えて予め遊離化しておくのがよい。
【００６６】
（ｉｉ）の方法
この方法では、サルコシン化合物（１）と光学活性なフェニルグリシン化合物（２）を縮合剤の存在下で反応させる。サルコシン化合物（１）、光学活性なフェニルグリシン化合物（２）および縮合剤の添加順序は特に限定はされないが、通常は、サルコシン化合物（１）、光学活性なフェニルグリシン化合物（２）、縮合剤の順に添加することにより行われる。
【００６７】
縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド等が挙げられる。
縮合剤の使用量は、サルコシン化合物（１）１モルに対して、通常０．８〜１．５モル、好ましくは０．９〜１．３モルである。縮合剤の使用量が０．８モル未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、１．５モルを超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。
【００６８】
光学活性なフェニルグリシン化合物（２）の使用量は、サルコシン化合物（１）１モルに対して、通常０．９〜１．１モル、好ましくは０．９５〜１．０５モルである。光学活性なフェニルグリシン化合物（２）の使用量がこの範囲外であると、一方の試剤を過剰に用いることになり、経済的に不利になるおそれがある。
【００６９】
この反応は、通常、溶媒の存在下で行われ、溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；これらの混合溶媒等が挙げられる。
溶媒の使用量は、サルコシン化合物（１）１モルに対して、通常１〜５．０Ｌ、好ましくは１．５〜３．０Ｌである。溶媒の使用量が１Ｌ未満であると、攪拌が十分できなくおそれがあり、逆に、５．０Ｌを超えると、反応が遅くなるおそれがあり、好ましくない。
【００７０】
反応温度は、通常−３０〜２５℃、好ましくは−２０〜０℃である。反応温度が−３０℃未満であると、工業的に実施が難しくなるのに加え、反応速度が遅くなり、逆に２５℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。反応時間は、反応温度、各原料の使用量等にもよるが、通常５分間〜２時間、好ましくは１０分間〜１時間である。
【００７１】
なお、サルコシン化合物（１）や光学活性なフェニルグリシン化合物（２）を塩の形態で使用する場合は、その塩が反応に好ましくない場合は、酸または塩基を加えて予め遊離化しておくのがよい。
【００７２】
なお、出発原料として使用したサルコシン化合物（１）は、市販品を使用してもよいし、サルコシンと保護基Ｚ１を導入する試薬を用いて、従来公知の方法にて製造することができる。
また、光学活性なフェニルグリシン化合物（２）は、市販品を使用してもよいし、光学活性なフェニルグリシンとＲ１ＯＨ（例えば、メタノール、エタノール、ベンジルアルコール等）との反応により、従来公知の方法にて製造することができる。
【００７３】
このように製造された光学活性な化合物（３）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、光学活性な化合物（３）を再結晶、抽出精製、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト法により精製することができるが、特に精製を行わず、例えば、抽出溶液そのものを、または溶媒留去後の残渣を特に精製を行わず、次工程に付してもよい。
【００７４】
(工程２)
この工程では、光学活性な化合物（３）の保護基Ｚ１を除去することにより、光学活性な化合物（４）を製造することができる。
保護基Ｚ１の除去方法は、保護基により適宜選択され、従来公知の方法が採用される。例えば、（ｉ）保護基Ｚ１が置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基等である場合、接触還元により除去することが好ましい。また、（ｉｉ）保護基Ｚ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等である場合、酸処理により除去することが好ましい。
【００７５】
（ｉ）の接触還元は、通常、還元触媒の存在下で水素を吹き込むか、あるいは、オートクレーブ中で水素圧をかけて行われる。還元触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、塩化パラジウム、パラジウム黒等が挙げられ、経済性、試剤の安全性の観点から、パラジウム炭素が好ましい。
還元触媒の使用量はメタル換算量として、光学活性な化合物（３）１モルに対して、通常２〜３０ｇ、好ましくは５〜１５ｇである。還元触媒の使用量が２ｇ未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、３０ｇを超えると、それに見合う経済的効果がない。
【００７６】
接触還元は、通常、溶媒の存在下で行われ、溶媒としては、例えば、酢酸、ギ酸等の酸溶媒；テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル溶媒；これらの混合溶媒等が挙げられる。
溶媒の使用量は、光学活性な化合物（３）１モルに対して、通常２〜８Ｌ、好ましくは３〜５Ｌであるが、特に限定されない。
【００７７】
接触還元の温度は、通常１６〜５０℃、好ましくは２０〜３５℃である。還元温度が１６℃未満であると、工業的に実施が難しくなるのに加え、還元速度が遅くなり、逆に５０℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。還元時間は、還元温度、触媒の使用量等にもよるが、通常０．５〜５時間、好ましくは１〜３時間である。
【００７８】
なお、接触還元により保護基Ｚ１を除去する場合、光学活性な化合物（３）中のＲ１も同時に除去されると（例えば、ベンジルの場合）、次の工程３での環化が困難となるため、Ｒ１として接触還元により除去されないような基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等）を選択することが好ましい。
【００７９】
（ｉｉ）の酸処理の場合、酸としては、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸／酢酸、塩化水素／メタノール等が挙げられる。
酸の使用量は、光学活性な化合物（３）１モルに対して、通常５〜５０モル、好ましくは１０〜３０モルである。酸の使用量が５モル未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、５０モルを超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。
【００８０】
酸処理では、上記の酸を溶媒として兼用してもよく、あるいは別途溶媒を使用してよい。溶媒としては、例えば、酢酸等の酸溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；これらの混合溶媒等が挙げられる。
溶媒の使用量は、光学活性な化合物（３）１モルに対して、通常１〜５Ｌ、好ましくは１．５〜３Ｌであるが、特に限定されない。
【００８１】
酸処理の温度は、通常−２０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃である。処理温度が−２０℃未満であると、工業的に実施が難しくなるのに加え、反応速度が遅くなり、逆に４０℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。処理時間は、処理温度、酸の使用量等にもよるが、通常０．５〜５時間、好ましくは、１〜３時間である。
【００８２】
このように製造された光学活性な化合物（４）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、結晶化、無機酸または有機酸による造塩等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、光学活性な化合物（４）を再結晶、抽出精製、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト法により精製することができるが、特に精製を行わず、例えば、抽出溶液そのものを、または溶媒留去後の残渣を特に精製を行わず、次工程に付してもよい。
【００８３】
(工程３)
この工程では、光学活性な化合物（４）を環化させることにより、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを製造することができる。
環化方法としては、（ｉ）加熱により環化させる方法、（ｉｉ）減圧により環化させる方法、（ｉｉｉ）塩基処理により環化させる方法、（ｉｖ）酸処理により環化させる方法、あるいはこれらの組み合わせ等が挙げられる。
【００８４】
（ｉ）の加熱による方法では、通常２０〜１００℃、好ましくは２５〜８０℃で行われる。この温度が２０℃未満であると、反応速度が遅くなり、逆に１００℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。反応時間は、反応温度等にもよるが、通常１時間〜４日間、好ましくは２時間〜１日間である。この方法は、無溶媒で行うことができる。
【００８５】
（ｉｉ）の減圧による方法では、通常０．１３〜１３．３ｋＰａ、好ましくは０．７〜６．７ｋＰａで行われる。この減圧度が０．１３ｋＰａ未満であると、工業的に実施が難しくなり、逆に１３．３ｋＰａを超えると、反応速度が遅くなり、好ましくない。反応時間は、減圧度にもよるが、通常１時間〜４日間、好ましくは２時間〜１日間である。この方法は、無溶媒で行うことができる。
【００８６】
（ｉｉｉ）の塩基処理による方法では、有機塩基（例えば、トリエチルアミン等）、重曹水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液等で処理が行われる。塩基の使用量は特に限定はないが、光学活性な化合物（４）を遊離させる量でよい。
この方法では、上記の塩基を溶媒として兼用してもよく、あるいは別途溶媒を使用してよい。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；これらの混合溶媒等が挙げられる。
溶媒の使用量は、光学活性な化合物（４）１モルに対して、通常０．５〜５Ｌ、好ましくは１〜３Ｌであるが、特に限定されない。
【００８７】
反応温度は、通常２０〜１００℃、好ましくは２５〜８０℃である。反応温度が２０℃未満であると、反応速度が遅くなり、逆に１００℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。反応時間は、反応温度、塩基の使用量等にもよるが、通常１時間〜４日間、好ましくは２時間〜１日間である。
【００８８】
（ｉｖ）酸処理により環化させる方法では、ポリリン酸、硫酸、塩酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等で処理が行われ、中でも、反応の選択性の観点から、ポリリン酸、硫酸、リン酸、塩化亜鉛等が好適に使用される。
酸の使用量は、光学活性な化合物（４）１モルに対して、通常０．１〜１．０モル、好ましくは０．２〜０．５モルである。酸の使用量が０．１モル未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、１．０モルを超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。
この方法では、上記の酸を溶媒として兼用してもよく、あるいは別途溶媒を使用してよい。溶媒としては、例えば、酢酸等の酸溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；これらの混合溶媒等が挙げられる。
溶媒の使用量は、光学活性な化合物（４）１モルに対して、通常２〜２０Ｌ、好ましくは４〜８Ｌであるが、特に限定されない。
【００８９】
反応温度は、通常０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃である。反応温度が０℃未満であると、反応速度が遅くなり、逆に５０℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。反応時間は、反応温度、酸の使用量等にもよるが、通常０．５時間〜５時間、好ましくは１時間〜２時間である。
【００９０】
なお、光学活性な化合物（４）の種類や、上記の工程２の反応条件、後処理条件等によっては、工程２に引き続いてこの工程３の反応が進行する場合がある。
【００９１】
このように製造された光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンの単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを再結晶、抽出精製、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト法により精製することができるが、特に精製を行わず、例えば、抽出溶液そのものを、または溶媒留去後の残渣を特に精製を行わず、次工程に付してもよい。
【００９２】
(工程４)
この工程では、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを還元することにより、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を製造することができる。
還元は、還元剤を用いて行われることが好ましい。光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンおよび還元剤の添加順序としては、特に限定されないが、通常は、還元剤の懸濁液に光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンが添加される。
還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体等が挙げられる。
還元剤中の活性水素量は、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンまたはその塩１モルに対して、通常５〜５０当量、好ましくは１０〜２５当量である。還元剤の活性水素量が５当量未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、５０当量を超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。
【００９３】
還元は、通常、溶媒の存在下で行われ、溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒；これらの混合溶媒等が挙げられる。
溶媒の使用量は、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンまたはその塩１モルに対して、通常１〜１０Ｌ、好ましくは２〜７Ｌである。溶媒の使用量が１Ｌ未満であると、攪拌が十分できなくおそれがあり、逆に、１０Ｌを超えると、反応が遅くなるおそれがあり、好ましくない。
【００９４】
還元温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２５〜７０℃である。還元温度が０℃未満であると、還元速度が遅くなり、逆に１００℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。還元時間は、還元温度、還元剤の活性水素量等にもよるが、通常０．５〜１０時間、好ましくは１〜５時間である。
【００９５】
このようにして製造された光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンの単離は、反応液を常法による後処理（例えば、ろ過、中和、抽出、水洗、結晶化、蒸留等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンを再結晶、抽出精製、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト法により精製することができる。また、塩として結晶化して精製することができる。
【００９６】
上記の工程１〜工程４の反応においては、光学活性な化合物の立体配置はほぼ保持される。即ち、光学活性なフェニルグリシン化合物（２）としてＳ体（Ｌ体）を使用すれば、（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジンを製造することができ、Ｒ体（Ｄ体）を使用すれば、（Ｒ）−１−メチル−３−フェニルピペラジンを製造することができ、鏡像体過剰率が、好ましくは９５％ｅｅ以上、より好ましくは９９％ｅｅ以上のものを製造することができる。
【００９７】
また、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩は、以下の方法２により製造することもできる。
方法２
【００９８】
【化１０】
2007284416.tif 000011
【００９９】
（式中の各記号は前記と同義である）。
以下、各工程について説明する。
【０１００】
（工程５）
この工程では、光学活性なフェニルグリシン化合物（５）とサルコシン化合物（６）を反応させることにより、光学活性な化合物（７）を製造することができる。
ここで、フェニルグリシン化合物（５）は光学活性であり、その鏡像体過剰率は０％ｅｅより大きいが、１００％ｅｅまで任意の値である。但し、目的とする光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を光学純度よく得るためには、上記の光学活性なフェニルグリシン化合物（５）の鏡像体過剰率は、好ましくは９５％ｅｅ以上、より好ましくは９９％ｅｅ以上、特に好ましくは１００％ｅｅである。
【０１０１】
上記の反応は、（ｉ）光学活性なフェニルグリシン化合物（５）のカルボキシル基における反応性誘導体とサルコシン化合物（６）を反応させる、（ｉｉ）光学活性なフェニルグリシン化合物（５）とサルコシン化合物（６）とを縮合剤の存在下で反応させる、等の方法により行うことができる。この工程は、上記した方法１における工程１において、サルコシン化合物（１）の代わりに光学活性なフェニルグリシン化合物（５）を使用し、光学活性なフェニルグリシン化合物（２）の代わりにサルコシン化合物（６）を使用し、当該工程１と同様の方法により行うことができる。
【０１０２】
（工程６）
この工程では、光学活性な化合物（７）の保護基Ｚ２を除去することにより、光学活性な化合物（８）を製造することができる。この工程は、上記した方法１における工程２と同様の方法により行うことができる。
【０１０３】
（工程７）
この工程では、光学活性な化合物（８）を環化させることにより、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを製造することができる。この工程は、上記した方法１における工程３と同様の方法により行うことができる。
【０１０４】
（工程４）
この工程は、上記した方法１における工程４と同じ工程である。
【０１０５】
上記の工程５〜工程７および工程４の反応においては、光学活性な化合物の立体配置はほぼ保持される。即ち、光学活性なフェニルグリシン化合物（５）としてＳ体（Ｌ体）を使用すれば、（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジンを製造することができ、Ｒ体（Ｄ体）を使用すれば、（Ｒ）−１−メチル−３−フェニルピペラジンを製造することができ、鏡像体過剰率が、好ましくは９５％ｅｅ以上、より好ましくは９９％ｅｅ以上のものを製造することができる。
【０１０６】
本発明者らは、このようにして製造された光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩から、特許文献２、３の記載の方法（ラセミ体における方法）と同様の方法により、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造し、さらに、特許文献１の記載の方法と同様の方法により、光学活性なミルタザピンまたはその塩を製造することを試みた。以下にそのルートを示す。
【０１０７】
【化１１】
2007284416.tif 000012
【０１０８】
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）を示す）。
【０１０９】
ところが、上記のルートでは、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩（１１）（以下、これらをまとめて１−メチル−３−フェニルピペラジン（１１）ともいう）から、その立体配置を保持して光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩（１２）（以下、これらをまとめて１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）ともいう）が得られるものの、次の工程ではその立体配置が保持されず、得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルボン酸またはその塩（１３ａ）は異性化してしまうという問題があることが判明した。
【０１１０】
そこで、本発明者らは、この２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルボン酸またはその塩（１３ａ）を経由しないルートについて検討したところ、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩（１３）（以下、これらをまとめて２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド（１３）ともいう）を経由するルートであれば、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン（１１）から、その立体配置を保持して光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩（１４）（以下、これらをまとめて１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１４）ともいう）を製造でき（工程１１〜工程１３）、さらに、その立体配置を保持して光学活性なミルタザピンまたはその塩（１５）（以下、これらをまとめてミルタザピン（１５）ともいう）を製造する（工程１４）ことができることを見出した。
方法３
【０１１１】
【化１２】
2007284416.tif 000013
【０１１２】
なお、上記の方法の工程１１は、特許文献２、３では、ラセミ体については開示されているものの、光学活性体については何ら開示されていない。また、上記の方法の工程１２および工程１３の方法も、特許文献５では、ラセミ体については開示されているものの、光学活性体については何ら開示されていない。
【０１１３】
以下、各工程について説明する。
【０１１４】
工程１１
この工程では、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン（１１）と２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとを塩基の存在下で縮合することにより、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）を製造することができる。
２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとしては、２−クロロ−３−シアノピリジン、２−ブロモ−３−シアノピリジンが好ましい。
２−ハロゲノ−３−シアノピリジンの使用量は、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン（１１）１モルに対して、通常１．０〜２．０モル、好ましくは１．３〜１．６モルである。２−ハロゲノ−３−シアノピリジンの使用量が１．０モル未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、２．０モルを超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。
塩基としては、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン（１１）１モルに対して、通常１．０〜２．０モル、好ましくは１．２〜１．６モルである。塩基の使用量が１．０モル未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、２．０モルを超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。
反応は、通常、溶媒の存在下で行われ、溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル‐２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、これらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、反応時間および経済性の観点から、ＤＭＦが好ましい。
溶媒の使用量は、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン（１１）１モルに対して、通常０．１〜２Ｌ、好ましくは０．２〜１Ｌである。溶媒の使用量が０．１Ｌ未満であると、攪拌が十分できなくおそれがあり、逆に、２Ｌを超えると、反応が遅くなるおそれがあり、好ましくない。
【０１１５】
反応温度は、通常１００〜１５０℃、好ましくは１２０〜１４０℃である。反応温度が１００℃未満であると、反応速度が遅くなり、逆に１５０℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。反応時間は、反応温度、各原料の使用量等にもよるが、通常５〜５０時間、好ましくは８〜２０時間である。
【０１１６】
なお、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン（１１）を塩の形態で使用する場合は、その塩が反応に好ましくないなら、塩基を加えて予め遊離化しておくのがよい。
【０１１７】
このようにして製造された光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、ろ過、中和、抽出、水洗、結晶化、蒸留等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）を再結晶、抽出精製、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト法により精製することができる。また、蓚酸のような酸との塩にして得ることもできるが、特に精製を行わず、例えば、抽出溶液そのものを、または溶媒留去後の残渣を特に精製を行わず、次工程に付してもよい。
【０１１８】
工程１２
この工程では、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）を還元剤で還元することにより、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド（１３）を製造することができる。
光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）および還元剤の添加順序としては、特に限定されないが、通常は、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）の溶液に還元剤が添加される。
還元剤としては、シアノ基をホルミル基に還元できるものであれば、特に限定されないが、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化ジヘキシルアルミニウム等が挙げられる。中でも、入手容易である点から、水素化ジイソブチルアルミニウムが好ましい。また、還元剤は、予め有機溶媒（好ましくは、トルエン）に溶解させて使用することが好ましく、特に、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液が好適に使用される。
還元剤の使用量は、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）１モルに対して、通常１．７〜３．０モル、好ましくは２．０〜２．５モルである。還元剤の使用量が１．７モル未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、３．０モルを超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。
【０１１９】
還元は、通常、溶媒の存在下で行われ、溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒；これらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、反応時間および経済性の観点から、トルエンが好ましい。
溶媒の使用量は、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）１００重量部に対して、通常５００〜２０００重量部、好ましくは１０００〜１５００重量部である。溶媒の使用量が５００重量部未満であると、攪拌が十分できなくおそれがあり、逆に、２０００重量部を超えると、反応が遅くなるおそれがあり、好ましくない。
還元は、例えば、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【０１２０】
還元温度は、通常−７０〜−１０℃が好ましい。還元時間は、還元温度、還元剤の使用量等にもよるが、通常０．５〜１２時間、好ましくは１〜３時間である。
【０１２１】
なお、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）を塩の形態で使用する場合は、その塩が反応に好ましくないなら、塩基を加えて予め遊離化しておくのがよい。
【０１２２】
光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）の還元は、その反応溶液に、例えば、低級アルコールを添加することによって停止させることができる。低級アルコールとしては、エタノール等の炭素数１〜４の１価アルコールを好適に使用することができる。低級アルコールの量は、通常、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）１モルに対して、２〜１０モル程度であることが好ましい。
還元反応の終了後、還元剤を分解し、また生成したイミド体を加水分解してカルバルデヒド体とするために、得られた反応混合物と水とを混合することが好ましい。水の量は、通常、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）１００重量部に対して、２００〜１０００重量部程度であることが好ましい。
その後、必要により、反応混合物中に残存している還元剤を溶解、除去させるために、アルカリ水溶液を該反応混合物に添加することができる。かかるアルカリ水溶液としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等のアルカリ金属水酸化物の水溶液等が挙げられる。
次に、反応混合物から水層を分離し、有機層に硫酸等の鉱酸を添加し、５０℃位で３０分〜１時間程度加熱した後、アルカリ水溶液を添加してアルカリ性とし、分液し、常法により、乾燥、有機溶媒を除去する。
【０１２３】
このようにして製造された光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド（１３）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、ろ過、中和、抽出、水洗、結晶化、蒸留等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド（１３）を再結晶、抽出精製、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト法により精製することができるが、特に精製を行わず、例えば、抽出溶液そのものを、または溶媒留去後の残渣を特に精製を行わず、次工程に付してもよい。光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド（１３）の塩としては、例えば、蓚酸塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。
【０１２４】
工程１３
この工程では、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド（１３）を還元剤で還元することにより、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１４）を製造することができる。
光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド（１３）および還元剤の添加順序としては、特に限定されないが、通常は、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド（１３）の溶液に還元剤が添加（好ましくは分割添加）される。
還元剤としては、ホルミル基をヒドロキシメチル基に還元できるものであれば、特に限定されないが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等が挙げられる。中でも、入手容易、経済性の観点から、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
還元剤の使用量は、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド（１３）１モルに対して、通常１．５〜３モル、好ましくは２〜２．５モルである。還元剤の使用量が１．５モル未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、３モルを超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。
【０１２５】
還元は、通常、溶媒の存在下で行われ、溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等の低級アルコール、これらの含水溶媒をはじめ、トルエン、酢酸エチル等の疎水性有機溶媒と水との２層系溶媒を用い、これに臭化テトラブチルアンモニウム等の相間移動触媒を存在させたもの等を使用することができる。中でも、メタノールが好ましい。
溶媒の使用量は、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド（１３）１００重量部に対して、通常４００〜２０００重量部、好ましくは５００〜１０００重量部である。溶媒の使用量が４００重量部未満であると、攪拌が十分できなくおそれがあり、逆に、２０００重量部を超えると、反応が遅くなるおそれがあり、好ましくない。
【０１２６】
還元温度は、通常−１０〜５０℃、好ましくは０〜１０℃である。還元温度が−１０℃未満であると、還元速度が遅くなり、逆に５０℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。還元時間は、還元温度、還元剤の使用量等にもよるが、通常０．５〜５時間、好ましくは１〜２時間である。
【０１２７】
なお、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド（１３）を塩の形態で使用する場合は、その塩が反応に好ましくないなら、塩基を加えて予め遊離化しておくのがよい。
【０１２８】
このようにして製造された光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１４）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、ろ過、中和、抽出、水洗、結晶化、蒸留等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１４）を再結晶、抽出精製、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト法により精製することができるが、特に精製を行わず、例えば、抽出溶液そのものを、または溶媒留去後の残渣を特に精製を行わず、次工程に付してもよい。
【０１２９】
工程１４
この工程では、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１４）を環化させることより、光学活性なミルタザピン（１５）を製造することができる。
環化は、例えば、特許文献１に記載の方法と同様に方法により行うことができ、例えば、ポリリン酸、リン酸、硫酸、塩化亜鉛等の酸により環化させる方法等が挙げられる。
【０１３０】
上記の工程１１〜工程１４の反応においては、光学活性な化合物の立体配置はほぼ保持される。即ち、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン（１１）としてＳ体（Ｌ体）を使用すれば、（Ｓ）−ミルタザピン（１５）を製造することができ、Ｒ体（Ｄ体）を使用すれば、（Ｒ）−ミルタザピン（１５）を製造することができ、鏡像体過剰率が、好ましくは９５％ｅｅ以上、より好ましくは９９％ｅｅ以上のものを製造することができる。
【０１３１】
なお、上記の方法１−３の各工程において、サルコシン化合物（１）、光学活性なフェニルグリシン化合物（２）、化合物（４）、光学活性なフェニルグリシン化合物（５）、サルコシン化合物（６）、化合物（８）、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンおよび光学活性なミルタザピンは塩を形成してもよい。塩としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）；有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン等）等の塩基との塩や、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等）；有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸等）等の酸付加塩が挙げられる。
【０１３２】
なお、化合物（３）、化合物（４）、化合物（７）、化合物（８）、１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン、（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩、(Ｒ)−１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩、（Ｓ）−１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩、（Ｒ）−１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩、（Ｓ）−２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩、および（Ｒ）−２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩は新規化合物である。これらのうち、１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン、化合物（３）、化合物（４）、化合物（７）および化合物（８）については、それぞれ、そのラセミ体、その光学活性体、それらのどんな混合物も新規化合物であり、いずれも本発明に含まれるものとする。
【実施例】
【０１３３】
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。なお、略号Ｓａｒはサルコシン、Ｐｈｇは（Ｓ）−α−フェニルグリシン、Ｚはベンジルオキシカルボニル基をそれぞれ表す。また、以下において、（Ｓ）−α−フェニルグリシンは（Ｓ）−フェニルグリシンと省略する。
【０１３４】
＜（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジンの合成  実施例１〜４＞
出発原料の調製
常法に従い、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルサルコシンはサルコシンとベンジルオキシカルボニルクロリドから製造し、また、（Ｓ）−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩は市販品を使用してもよいが、（Ｓ）−フェニルグリシンとメタノールおよび塩化チオニルから製造できる。
【０１３５】
実施例１  （Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニルサルコシル］フェニルグリシンメチルエステル（Ｚ−Ｓａｒ−Ｐｈｇ−ＯＭｅ）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルサルコシン（２．２３ｇ、０．０１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ｍｌ）に溶解させ、−１０℃以下でトリエチルアミン（１．３９ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）を加えた。クロロギ酸エチル（０．９５６ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、上記溶液を−１０℃以下で加え、同温度で１０分間攪拌し、懸濁物を得た。これとは別に、乳鉢ですりつぶした（Ｓ）−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（２．２２ｇ、０．０１１ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁させ、−１０℃以下でトリエチルアミン（１．５３ｍｌ、０．０１１ｍｏｌ）を加え、これに上記の懸濁物を−１０℃以下で加えて１５分間攪拌し、さらに０℃で３０分間攪拌した。飽和重曹水（２０ｍｌ）にこの反応混合物をあけて、一旦ＴＨＦを減圧留去した。酢酸エチルで抽出（２０ｍｌ×２）し、有機層を１０％塩酸（１５ｍｌ）と飽和重曹水（１５ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：３）で精製して、表題化合物の結晶３．０５ｇ（収率８２．４％）を得た。
ｍ．ｐ．１１８〜１１９℃。
1H-NMR(ppm, CDCl3):δ 3.02 (s, 3H, NMe), 3.72 (s, 3H, CO2Me), 3.92 and 4.03 (2d,
2H, J=16.6Hz, CH2), 5.16 (brs, 2H, CH2), 5.56 (d, 1H, J=7.3 Hz, CH), 7.20-7.40 (m, 10H, aromatic).
【０１３６】
実施例２  （Ｓ）−Ｎ−サルコシル−フェニルグリシンメチルエステル（Ｈ−Ｓａｒ−Ｐｈｇ−ＯＭｅ）
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニルサルコシル］フェニルグリシンメチルエステルの結晶（３．０ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（５０％ウエット品、０．３ｇ）を加えて懸濁させ、水素圧５ｋｇ／ｃｍ２にてオートクレーブ中で攪拌した。４０分後、Ｐｄ−Ｃを濾過して除き、大部分の酢酸を減圧留去して、表題化合物のオイルを得た。
1H-NMR(ppm, CDCl3):δ 2.52 (s, 3H, NMe), 3.48 (s, 2H, CH2), 3.73 (s, 3H, CO2Me),5.60 (d, 1H, J=7.7Hz, CH), 7.30-7.40 (m, 5H, aromatic).
【０１３７】
実施例３  （Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン
実施例２で得られたオイルを室温（２５℃）で４日間放置した後、析出した結晶を酢酸エチル（３ｍｌ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７ｍｌ）で懸濁後、濾過して、１．０７ｇ（収率６５．０％）の表題化合物を得た。
ｍ．ｐ．１８５〜１９０℃（ｓｉｎｔｅｒｅｄ）。
1H-NMR(ppm, CDCl3):δ 2.96 (s, 3H, NMe), 3.93 and 4.12 (2d, 2H, J=17.6Hz, CH2), 5.10 (d, 1H, J=2.9Hz, CH), 6.67 (brs, 1H, NH), 7.30-7.43 (m, 5H, aromatic).
【０１３８】
実施例４  （Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン
窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム（０．４６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）懸濁液に（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン（０．５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた後、１．５時間還流した。混合物を氷冷し、酢酸エチル（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加え、一旦溶媒を減圧留去した。トルエン（２０ｍｌ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を加え、セライト濾過して不溶物を除き、トルエン層を分離した。再度、水層をトルエン（２０ｍｌ）で抽出した。トルエン層を合わせ、溶媒を減圧留去して、表題化合物のオイル（０．４３ｇ、定量的、キラルＨＰＬＣ分析から（Ｓ）：（Ｒ）＝９９．９：０．１）を得た。
1H-NMR(ppm, CDCl3):δ 1.99 (t, 1H, J=10.5Hz, CH), 2.14 (dt, 1H, J= 10.5 and 3.0Hz, CH), 2.31 (s, 3H, NMe), 2.75-2.90 (m, 2H, CH2), 3.00-3.15 (m, 2H, CH2), 3.87 (dd, 1H, J= 10.5 and 3.0 Hz, CH), 7.20-7.42 (m, 5H, aromatic).
【０１３９】
（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジンのキラルＨＰＬＣ分析条件
カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ、ダイセル化学製）
移動相；Ａ液：イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン含有）
Ｂ液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン含有）
溶出条件；Ａ液：Ｂ液＝５：９５の一定組成
流速；０．５ｍｌ／ｍｉｎ．
波長；２５４ｎｍ
保持時間；Ｓ体１２．１分付近、Ｒ体１３．７分付近
【０１４０】
＜（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジンの合成  実施例５〜７＞
実施例５  Ｎ−［（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルグリシル］サルコシンエチルエステル（Ｚ−Ｐｈｇ−Ｓａｒ−ＯＥｔ）
（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルグリシン（５．００ｇ、０．０１７５ｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、−１０℃以下でトリエチルアミン（２．４４ｍｌ、０．０１７５ｍｏｌ）を加えた。クロロギ酸エチル（１．６７ｍｌ、０．０１７５ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、上記溶液を−１０℃以下で加え、同温度で１０分間攪拌し、懸濁物を得た。これとは別に、サルコシンエチルエステル塩酸塩（２．８２ｇ、０．０１８４ｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に懸濁させ、−１０℃以下でトリエチルアミン（２．５６ｍｌ、０．０１８４ｍｏｌ）を加え、析出物を濾過し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄し、その濾液を上記の懸濁物に−１０℃以下で加えて１５分間攪拌し、さらに０℃で３０分間攪拌した。氷水（８０ｍｌ）にこの反応混合物をあけて、一旦ジクロロメタンを減圧留去した。酢酸エチル（４０ｍｌ）を加え、不溶物を濾過して除き、濾液を分液し、有機層を１０％塩酸（１５ｍｌ）と飽和重曹水（１５ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、３．８７ｇ（収率５７．４％）の表題化合物のオイルを得た。
1H-NMR(ppm, CDCl3):δ 1.24 (t, 3H, J=7.0Hz, CH3), 2.93 (s, 3H, NMe), 3.98 and 4.27 (2d, 2H, J= 17.2Hz, CH2), 4.19 (q, 2H, J= 7.0Hz, CH2), 5.04 and 5.01 (2d, 2H,J=12.0Hz, CH2), 5.66 (d, 1H, J=7.6Hz, CH), 6.25 (d, 1H, J=7.2 Hz, NH), 7.20-7.45
(m, 10H, aromatic).
【０１４１】
実施例６  （Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン
Ｎ−［（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルグリシル］サルコシンエチルエステルのオイル（３．８ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（５０％ウエット品、０．３ｇ）を加えて懸濁させ、水素圧５ｋｇ／ｃｍ２にてオートクレーブ中で攪拌した。２時間後、Ｐｄ−Ｃを濾過して除き、大部分の酢酸を減圧留去した。得られたオイルを２５℃で減圧下（０．７ｋＰａ）一晩放置した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：アセトン＝１：１〜１：２）で精製し、溶媒留去後、析出した結晶をヘプタン−ジエチルエーテル（１：１、１０ｍｌ）で懸濁後、濾過して、１．７８ｇ（収率８８％）の表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲは実施例３で得られたものと一致した。
【０１４２】
実施例７  （Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン
窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム（０．７４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）懸濁液に（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた後、３．５時間還流した。混合物を氷冷し、酢酸エチル（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加え、一旦溶媒を減圧留去した。酢酸エチル（２０ｍｌ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を加え、セライト濾過して不溶物を除き、酢酸エチル層を分離し、溶媒を減圧留去して、表題化合物のオイル（０．６７ｇ、７７．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲは実施例４で得られたものと一致した。
【０１４３】
実施例８  （Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン・シュウ酸塩
シュウ酸（０．１０２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍｌ）溶液に、（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン（０．２００ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍｌ）溶液を滴下した。析出した結晶を濾過し、アセトン（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、０．２７５ｇ（収率９１．１％）の表題化合物の結晶を得た。
ｍ．ｐ．１２４〜１２７℃（ｓｉｎｔｅｒｅｄ）。
1H-NMR(ppm, D2O):δ 2.85 (d, 3H, J=3.4Hz, NMe), 3.15-3.30 (m, 1H, CH), 3.32-3.52(m, 2H, CH2), 3.55-3.75 (m, 3H, CH+CH2), 4.48-4.58 (m, 1H, CH), 7.30-7.50 (m, 5H, aromatic).
【０１４４】
実施例９  （Ｓ）−１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン・シュウ酸塩
【０１４５】
【化１３】
2007284416.tif 000014
【０１４６】
（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン（Ｓ：Ｒ＝９７．５：２．５）２．４ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（４．５ｇ）、２−クロロ−３−シアノピリジン２．７ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素気流下、１２０〜１２５℃で１７時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒドをバス温９０℃、減圧下にて留去し、その後、７０℃に冷却し、水３．６ｍｌを流入した。さらに４０℃まで冷却し、２５％苛性ソーダ０．７ｍｌでｐＨ８．０とした後、酢酸エチル１１ｍｌで抽出した。水層を分液除去後、５％食塩水２．４ｍｌで酢酸エチル層を洗浄後、メタノール３．６ｍｌを流入し、４０℃保温下、シュウ酸２水和物１．７ｇを分割添加した。晶析確認後１時間攪拌し、さらに３０℃に冷却して１時間攪拌した。結晶を濾過し、濾上物を酢酸エチル−メタノール混液（７５：２５）７．７ｍｌで洗浄し、得られた結晶をバス温４０℃で減圧下乾燥して、３．２ｇ（収率６６．７％）の表題化合物を得た。
【０１４７】
実施例１０  （Ｓ）−２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド
【０１４８】
【化１４】
2007284416.tif 000015
【０１４９】
トルエン５ｍｌ、水３．５ｍｌ、苛性カリ０．３１ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を仕込んで攪拌し、１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン・シュウ酸塩（Ｓ体：Ｒ体＝９６．５３：３．４７）１．０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を加え、外浴２５〜３０℃で１時間攪拌した。トルエン層を分取し、５％食塩水５ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウム０．３ｇでトルエン溶液を乾燥（室温下、１時間攪拌）した。その後、硫酸マグネシウムを濾過、トルエン５ｍｌで洗浄し、１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの遊離体のトルエン溶液を得た。これを１００ｍｌ四つ口フラスコに仕込み、ドライアイス浴で−６０℃まで冷却後、窒素気流下において水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ、和光純薬製：２５％濃度トルエン溶液）４ｍｌ（６．１ｍｍｏｌ）を７分（−６７〜−５２．４℃）かけて注射器にて滴下した。２時間（−６４〜−４４．１℃）攪拌熟成し、サンプリングを行ないＨＰＬＣよって反応がほぼ終了していることを確認した。
反応後、余剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを分解するために、発泡に注意しながらエタノール２ｍｌを滴下した。次に、苛性ソーダ水（苛性ソーダ０．８５ｇ／水５ｍｌ）を添加し３０℃で１時間攪拌、トルエン層を分取後、このトルエン層に希硫酸（硫酸０．４２ｇ／水５ｍｌ）を加え、４５〜５０℃で１時間攪拌した。２５℃に冷却後、苛性ソーダ水（苛性ソーダ０．８５ｇ／水５ｍｌ）を加え１０分攪拌し、分液後、トルエン層を５ｍｌの水で水洗し、無水硫酸マグネシウム０．６ｇで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過除去後、バス温を４０℃に設定しエバポレーターでトルエンを減圧留去し、真空ポンプを用いてさらに同温度で１時間掃引して、０．７１ｇの表題化合物を得た（収率９１．８％。Ｓ体：Ｒ体＝９６．２：３．８）。
【０１５０】
なお、Ｒ体／Ｓ体比は、以下のＨＰＬＣ分析条件で行った。
カラム      ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（０．４６ｃｍφ×２５ｃｍ、ダイセル化学製
移動相  Ａ液：０．１％ジエチルアミン含有２−プロパノール
Ｂ液：０．１％ジエチルアミン含有ｎ−ヘキサン
流速    Ａ液：０．０２５ｍｌ／ｍｉｎ
Ｂ液：０．４７５ｍｌ／ｍｉｎ（一定組成、一定流速）
カラム温度  ：４０℃
波長        ：２５４ｎｍ
【０１５１】
実施例１１  （Ｓ）−１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン
【０１５２】
【化１５】
2007284416.tif 000016
【０１５３】
実施例１０で得られた（Ｓ）−２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド０．６５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ５．３ｍｌに溶解後、氷水浴で５℃以下に冷却した。ＮａＢＨ４（和光品）０．２ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を、５℃以下を保ちつつ３０分かけて分割添加し、反応チェック用のサンプリングを行い、３０分攪拌した。反応をＨＰＬＣにて確認後、水３．５ｍｌを滴下し、さらに３５％塩酸１．７ｍｌを１０分かけて滴下（激しく発泡）した。さらに５分攪拌後、万能試験紙で酸性である事を確認した後、重曹で中和した（０．７ｇ要した）。この後、ロータリーエバポレーターで減圧下、バス温４０℃でメタノールを留去し、トルエン１４ｍｌと水７ｍｌを加え４０℃のバスで加温攪拌溶解した。トルエン層を分液し、水層はさらに１４ｍｌのトルエン抽出を２回行い、３つのトルエン層を合わせた。このトルエン層を３．５ｍｌの水で洗浄、分液後、無水硫酸マグネシウム０．３ｇで乾燥（３０分室温攪拌）させ、硫酸マグネシウムを濾過除去後、ロータリーエバポレーターで減圧下、バス温４０℃でトルエンを留去して、０．４８ｇの表題化合物を得た（収率７３．３％、Ｓ体：Ｒ体＝９９．９３：０．０７（但し、Ｒ体はブロード）、ＨＰＬＣ分析条件は実施例１０と同じ）。
【０１５４】
実施例１２  （Ｓ）−ミルタザピン
【０１５５】
【化１６】
2007284416.tif 000017
【０１５６】
特許文献１の実施例１ａに記載の方法に従って、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンから表題化合物が得られる。
【０１５７】
実施例１３  （Ｓ）−Ｎ−サルコシル−フェニルグリシンメチルエステル
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニルサルコシル］フェニルグリシンメチルエステルの結晶（１６ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）をメタノール（３２０ｍｌ）に溶解させ、５％Ｐｄ−Ｃ（５０％ウエット品、１．６ｇ）を添加後、水素置換し、水素供給下２３〜３０℃で２時間攪拌した。触媒を濾過し、（Ｓ）−Ｎ−サルコシル−フェニルグリシンメチルエステルのメタノール溶液を得た。以下に示すＨＰＬＣ分析の結果、（Ｓ）−Ｎ−サルコシル−フェニルグリシンメチルエステル７７．１８％、（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン２２．５４％であった。
【０１５８】
ＨＰＬＣ分析条件
カラム      ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＸ  ＡＤ−Ｈ（０．４６ｃｍφ×２５ｃｍ、ダイセル化学製）
移動相  Ａ液：ｎ−ヘキサン
Ｂ液：２−プロパノ−ル
流速    Ａ液：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
Ｂ液：０．２ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度  ：４０℃
波長        ：２１０ｎｍ
【０１５９】
実施例１４  （Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン
実施例１３で得られた（Ｓ）−Ｎ−サルコシル−フェニルグリシンメチルエステルのメタノール溶液に、リン酸２．５ｇを添加し、２５〜２８℃で２時間攪拌した。バス温４０℃のエバポレーターでメタノールを減圧留去した。イソプロピルアルコール５０ｍｌを添加し、攪拌後、５℃以下に冷却し、結晶を濾過して、８．０４ｇの表題化合物を得た（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニルサルコシル］フェニルグリシンメチルエステルからの収率：８８．２％、Ｓ体：Ｒ体＝９９．９４：０．０６、ＨＰＬＣ分析条件は実施例１３と同じ）。
【産業上の利用可能性】
【０１６０】
本発明によれば、光学活性なミルタザピン等の医薬品の製造に有用な、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を簡便でかつ経済的に有利に製造することができる。
また、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンから光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの製造を、その立体配置を保持して製造することができる。