(57)【要約】【課題】    グルタチオン産生促進成分を見出し、それらを配合した皮膚外用剤を提供する。【解決手段】  γ−トコフェロール、δ−トコフェロールそれぞれが、グルタチオン産生促進作用を有すること、そしてこの作用が生理活性の最も高いα−トコフェロールよりも顕著であることを見出した。また、これらのグルタチオン産生促進剤を配合することによって、抗酸化、細胞賦活などのグルタチオンの優れた効果を付加した有用な皮膚外用剤を提供することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
γ−トコフェロールまたはδ−トコフェロールを含有するグルタチオン産生促進剤。
【請求項２】
請求項１に記載のグルタチオン産生促進剤を含有する皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタチオン産生促進剤及びこれらを含有する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタチオン（Ｌ−γ−グルタミルＬ−システイニルグリシン）は哺乳動物に存在する
トリペプチドで、分子内のＳＨ基による還元作用、補酵素としての作用、メルカプツール
酸の生成及びその他の解毒機構への関与、ＳＨ酵素又はその他の細胞成分の保護作用（非
特許文献１：グルタチオン研究の進歩、早石修他、7-37,1969）、有害物の排泄作用促進
、コリンエステラーゼの活性を高めることによる抗アレルギー作用、酵素賦活作用などが
知られている。しかし、グルタチオンは、特有の硫黄臭があること、製剤中に沈殿が生じ
ること、多くの細胞ではグルタチオンを取り込めないことなどから、細胞内で産生を促進
することが重要であるが、報告例は少なく、例えば、クロマノン誘導体（特許文献１：特
開２００３−３２１４６３号公報）が知られている。
一方、トコフェロールは生体膜や油脂中に含まれ、ラジカルや活性酸素を消去・不活性
化することで抗酸化作用を発揮している。また、α-，β-，γ-及びδ-トコフェロールの
生理活性比が100：40：10：１（非特許文献２：五訂日本食品標準成分表、第１章−２−
２、(６) ビタミン、（３）ビタミンＥ）とα体が最も高くδ体が最も低いことが報告さ
れている。逆に、油脂の抗酸化活性についてはδ体が最も高くα体が最も低いこと（非特
許文献３：J. Act. Oxyg. Free Rad. 3:531-541,1992）が知られている。さらに、α-ト
コフェロールについてはグルタチオン産生を促進する（非特許文献４：Free Radical Res
earch,36:705-709,2002）ことが知られているが、γまたはδ−トコフェロールについて
は報告されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、グルタチオンの産生を促進する成分を見出すことを課題とする。また、グル
タチオン産生促進成分を配合した皮膚外用剤を提供することをも課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、γ−トコフェロー
ルまたはδ−トコフェロールそれぞれがグルタチオン産生促進作用を有すること、そして
この作用が生理活性の最も高いα−トコフェロールよりも顕著であることを見出し、本発
明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（３）に示すグルタチオン産生促進剤または皮膚
外用剤である。
（１）γ−トコフェロールおよび／またはδ−トコフェロールを含有するグルタチオン産
生促進剤。
（２）（１）に記載のグルタチオン産生促進剤を含有する皮膚外用剤。
（３）さらに老化防止成分及び保湿成分、美白成分、抗炎症成分、抗菌成分、細胞賦活化
成分、収斂成分、抗酸化成分からなる群から選択される１種または２種以上を含有する（
１）または（２）に記載の皮膚外用剤。
また、本発明はグルタチオン産生促進方法をも包含する。
（４）γ−トコフェロールおよび／またはδ−トコフェロールによるグルタチオン産生促
進方法。
なお、本明細書中、特に言及しない限り、％は重量％を意味するものとする。
【発明の効果】
【０００６】
本発明では、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールそれぞれが、グルタチオン産生
促進作用を有すること、そしてこの作用が生理活性の最も高いα−トコフェロールよりも
顕著であることを見出した。
また、これらのグルタチオン産生促進剤を配合することによって、抗酸化、細胞賦活な
どのグルタチオンの優れた効果を付加した有用な皮膚外用剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明で用いるγ−トコフェロール、δ−トコフェロールは、常法により得ることがで
き、また市販品を用いることもできる。
本発明で用いるγ−トコフェロール、δ−トコフェロールの皮膚外用剤への配合量は、
本発明の効果を奏すれば特に制限されず、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して
用いることができるが、皮膚外用剤全体に対して、通常0.01〜10重量％、好ましくは0.1
〜8重量％、特に好ましくは1〜6重量％であれば良い。また、γ−トコフェロール、δ−
トコフェロールは単独または組み合わせて用いてもよい。
【０００８】
本発明の皮膚外用剤には、本発明の効果を増強または補足する目的で、老化防止成分、
および保湿成分、さらに皮膚外用剤に他の有用な作用を付加するため美白成分、抗炎症成
分、抗菌成分、細胞賦活化成分、収斂成分、抗酸化成分を１種または２種以上組み合わせ
て配合することができる。これらの各成分としては、医薬品、医薬部外品、または化粧品
分野において皮膚外用剤の成分として従来から使用され、また将来使用されるものであれ
ば特に制限されず、任意のものを適宜選択し使用することができる。これらの成分の組み
合わせとして特に好ましいものとしては、グルタチオン産生促進剤と保湿成分との各組み
合わせ、グルタチオン産生促進剤と美白成分との各組み合わせ、グルタチオン産生促進剤
と保湿成分と抗酸化成分との各組み合わせ、グルタチオン産生促進剤と老化防止成分との
各組み合わせ、グルタチオン産生促進剤と老化防止成分と抗酸化成分との各組み合わせ、
グルタチオン酸産生促進剤と細胞賦活化成分と老化防止成分との各組み合わせを挙げるこ
とができる。これらの各成分としては、医薬品、医薬部外品、または化粧品分野において
皮膚外用剤の成分として従来から使用され、また将来使用されるものであれば特に制限さ
れず、任意のものを適宜選択し使用することができる。
【０００９】
老化防止成分としては、レチノイド（レチノール、レチノイン酸、レチナール等）、パ
ンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素
、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、メバロノラクトン等が挙げられる。好ましくは、レ
チノイド（レチノール、レチノイン酸、レチナール等）、カイネチンである。
【００１０】
上記老化防止成分を用いる場合、本発明の効果を奏すれば特に制限されず、皮膚への使
用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができるが、皮膚外用剤全体に対して、通
常0.0003〜10重量％であり、より好ましくは0.01〜5重量％である。
【００１１】
保湿成分としては、アラニン、セリン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン、グリシ
ン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルコサミン、テアニンなどのアミノ酸及びその誘
導体；ゼラチン等のペプチド；グリセリン、ジグリセリン、1,3-ブチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの多価アルコール；エチレングリコー
ルモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモ
ノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコール
モノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコー
ルモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコー
ルモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレング
リコールモノプロピルエーテルなどのグリコールエーテル；ソルビトールなどの糖アルコ
ール；レシチン（大豆リン脂質含む）、水素添加レシチン等のリン脂質；ヘパリン、コン
ドロイチン等のムコ多糖；乳酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、尿素などのＮＭＦ由
来成分のほか、ポリグルタミン酸などがあげられる。好ましいものは、アラニン、セリン
、グリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルコサミン、テアニン、グリセリン、ジ
グリセリン、1,3-ブチレングリコール、水素添加レシチン、ヘパリン、コンドロイチン、
乳酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ポリグルタミン酸である。
【００１２】
保湿成分を用いる場合、本発明の効果を奏すれば特に制限されず、皮膚への使用感や効
果を考慮して適宜選択して用いることができるが、皮膚外用剤全体に対して、通常0.1〜3
0重量％、好ましくは0.5〜10重量％、より好ましくは0.5〜5重量％を挙げることができる
。
【００１３】
美白成分としては、アルブチン、ハイドロキノン；エラグ酸；フィチン酸；ルシノール
；カモミラＥＴ；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＣ又はその誘導体（アスコルビン
酸リン酸マグネシウムなど）、パントテン酸又はその誘導体等のビタミン類等が挙げられ
る。このうち、好ましいものとしては、ハイドロキノン、パントテン酸又はその誘導体、
エラグ酸、フィチン酸、ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＣ又はその誘導体が挙げら
れ、特に好ましいものとしてハイドロキノン、ビタミンＣ又はその誘導体（アスコルビン
酸リン酸マグネシウム）を挙げることができる。これらの美白成分は１種または２種以上
を用いてもよい。
【００１４】
美白作用を有する植物成分を美白成分として用いてもよく、かかる植物成分としては、
イリス（アイリス）、アーモンド、アロエ、イチョウ、ウーロン茶、エイジツ、オウゴン
、オウレン、オトギリソウ、オドリコソウ、海藻、カッコン、クチナシ、クジン、クロレ
ラ、ゴバイシ、コムギ、コメ、コメハイガ、オリザノール、コメヌカ、サイシン、サンシ
ョウ、シソ、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、ダイズ、納豆、茶、トウキ、トウキ
ンセンカ、ニンニク、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、ヨクイニン、トウキ、アメジス
ト、アセンヤク、アセビワラビ、イヌマキ、エノキ、カキ(Diospyros kaki)、キササゲ、
クロマメ、ゲンチアナ、ゲンジン、サルサ、サヤインゲン、ショクマ、ジュウロウ、セー
ジ、ゼンコ、ダイコン、ツツジ、ツクシハギ、トシン、ニガキ、パセリ、ヒイラギ、ホッ
プ、マルバハギ、チョウジ、カンゾウ等の植物に由来する成分が挙げられる。好ましくは
、イリス（アイリス）、アロエ、イチョウ、ウーロン茶、エイジツ、オウゴン、オウレン
、オトギリソウ、オドリコソウ、海藻、カッコン、クチナシ、クジン、ゴバイシ、コムギ
、コメ、コメヌカ、サイシン、サンショウ、シソ、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ
、茶、トウキ、トウキンセンカ、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、ヨクイニン、アメジ
スト、アセンヤク、エノキ、カキ(Diospyros kaki)、キササゲ、クロマメ、ゲンチアナ、
サルサ、サヤインゲン、ジュウロウ、セージ、ゼンコ、ダイコン、ツツジ、ツクシハギ、
トシン、ニガキ、パセリ、ヒイラギ、ホップ、チョウジ、カンゾウ及びトウキの植物由来
成分であり、より好ましくは、イリス（アイリス）、アロエ、イチョウ、エイジツ、オウ
ゴン、オウレン、オトギリソウ、クチナシ、クジン、コメ、コメヌカ、サイシン、シャク
ヤク、センキュウ、ソウハクヒ、茶、トウキ、トウキンセンカ、ハマメリス、ベニバナ、
ボタンピ、アメジスト、アセンヤク、エノキ、カキ(Diospyros kaki)、セージ、ダイコン
、ツツジ、パセリ、ホップ、カンゾウ及びヨクイニンの植物由来成分である。
これらの植物成分を本発明の皮膚外用剤に用いる場合、植物成分の形態は特に制限され
ないが、通常は植物エキス（植物抽出物）や精油などの態様で使用することができる。な
お、上記植物成分中に記載の（ ）内は、その植物の種類、別名または生薬名である。
【００１５】
上記美白成分を用いる場合、本発明の皮膚外用剤に配合する割合は、好ましくは0.0003
〜10重量％であり、より好ましくは0.01〜5重量％である。
美白成分として美白作用のある植物成分を用いる場合は、目的に応じて１種もしくは２
種以上を任意に組み合わせて使用することができる。上記植物成分を美白成分として用い
る場合、本発明の皮膚外用剤への配合割合は、エキスや精油などの抽出物換算で、通常0.
00001〜20重量％、好ましくは0.0001〜15重量％、より好ましくは0.001〜10重量％である
。
【００１６】
抗炎症成分としては、アラントイン、カラミン、グリチルリチン酸又はその誘導体、グ
リチルレチン酸又はその誘導体、酸化亜鉛、グアイアズレン、酢酸トコフェロール、塩酸
ピリドキシン、メントール、カンフル、テレピン油、インドメタシン、サリチル酸又はそ
の誘導体等が挙げられる。好ましくはアラントイン、グリチルリチン酸又はその誘導体、
グリチルレチン酸又はその誘導体、グアイアズレン、メントールである。
【００１７】
上記抗炎症成分を用いる場合、本発明の皮膚外用剤に配合する割合は、好ましくは0.00
03〜10重量％であり、より好ましくは0.01〜5重量％である。
【００１８】
抗菌成分としては、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノ
ール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、ポピ
ドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバ
ン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、パラベン類（メチルパラベン、プロピル
パラベン、ブチルパラベン等）、フェノキシエタノール、１，２-ペンタンジオール、塩
酸アルキルジアミノグリシン等が挙げられる。好ましくは、塩化ベンザルコニウム、塩化
ベンゼトニウム、グルコン酸及びその誘導体、イソプロピルメチルフェノール、トリクロ
カルバン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、パラベン（メチルパラベン、プロ
ピルパラベン、ブチルパラベン）、フェノキシエタノール、１，２-ペンタンジオール、
塩酸アルキルジアミノグリシン等が挙げられる。さらに好ましくは、塩化ベンザルコニウ
ム、グルコン酸及びその誘導体、塩化ベンゼトニウム、イソプロピルメチルフェノールで
ある。
【００１９】
上記抗菌成分を用いる場合、本発明の皮膚外用剤に配合する割合は、好ましくは0.0003
〜10重量％であり、より好ましくは0.01〜5重量％である。
【００２０】
細胞賦活化成分としては、γ-アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸などのアミノ酸類：レ
チノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン
類：グリコール酸、乳酸などのα-ヒドロキシ酸類：タンニン、フラボノイド、サポニン
、アラントイン、感光素301号などが挙げられる。好ましくは、γ-アミノ酪酸、ε-アミ
ノカプロン酸などのアミノ酸類：レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシ
ン、パントテン酸類などのビタミン類である。
【００２１】
上記細胞賦活化成分を用いる場合、本発明の皮膚外用剤に配合する割合は、好ましくは
0.0003〜10重量％であり、より好ましくは0.01〜5重量％である。
【００２２】
収斂成分としては、ミョウバン、クロロヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、
アラントインアルミニウム塩、硫酸亜鉛、硫酸アルミニウムカリウム等の金属塩；タンニ
ン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸などの有機酸を挙げることができる。好ましくは、ミョ
ウバン、クロロヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、アラントインアルミニウム
塩、硫酸アルミニウムカリウム、タンニン酸である。
【００２３】
収斂成分を用いる場合、その本発明の皮膚外用剤に配合する割合は、通常0.0003〜10重
量％、好ましくは0.01〜5重量％、より好ましくは0.01〜5重量％である。
【００２４】
抗酸化成分としては、アスコルビン酸およびその誘導体（アスコルビン酸リン酸マグネ
シウム、テトライソパルミチン酸アスコルビル）、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチ
ルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、エリソルビン酸及びその塩、フラボノイ
ド、カタラーゼ、スーパーオキサイドジスムターゼ、チオレドキシン、タウリン、チオタ
ウリン、ヒポタウリン、チオレドキシン、フラボノイド、アスタキサンチンなどが挙げら
れる。好ましくは、アスコルビン酸およびその誘導体、チオタウリン、ヒポタウリン、チ
オレドキシン、フラボノイド、アスタキサンチンである。
【００２５】
抗酸化成分を用いる場合、本発明の皮膚外用剤に配合する割合は、通常0.00001〜10重
量％、好ましくは0.0001〜5重量％、より好ましくは0.001〜2重量％である。
【００２６】
本発明の皮膚外用剤は、上記各成分に加えて、さらに界面活性剤、ゲル化剤、油脂類、
キレート剤、糖類、紫外線防御剤を配合することもできる。
【００２７】
界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン（以下、POEとも言う）−オクチル
ドデシルアルコールやPOE−２−デシルテトラデシルアルコール等のPOE−分岐アルキルエ
ーテル；POE−オレイルエーテルやPOE−セチルエーテル等のPOE−アルキルエーテル；ソ
ルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート及びソルビタンモノラウレー
ト等のソルビタンエステル；POE−ソルビタンモノオレエート、POE−ソルビタンモノイソ
ステアレート、及びPOE−ソルビタンモノラウレート、POE−ソルビタンテトラオレエート
等のPOE−ソルビタンエステル；グリセリンモノオレエート、グリセリンモノステアレー
ト（モノステアリン酸グリセリン）、及びグリセリンモノミリステート等のグリセリン脂
肪酸エステル；POE−グリセリンモノオレエート、POE−グリセリンモノステアレート、及
びPOE−グリセリンモノミリステート等のPOE−グリセリン脂肪酸エステル；POE−ジヒド
ロコレステロールエステル、POE−硬化ヒマシ油、及びPOE−硬化ヒマシ油イソステアレー
ト等のPOE−硬化ヒマシ油脂肪酸エステル；POE−オクチルフェニルエーテル等のPOE−ア
ルキルアリールエーテル；モノイソステアリルグリセリルエーテルやモノミリスチルグリ
セリルエーテル等のグリセリンアルキルエーテル；POE−モノステアリルグリセリルエー
テル、POE−モノミリスチルグリセリルエーテル等のPOE−グリセリンアルキルエーテル；
ジグリセリルモノステアレート、デカグリセリルデカステアレート、デカグリセリルデカ
イソステアレート、及びジグリセリルジイソステアレート等のポリグリセリン脂肪酸エス
テル；セスキオレイン酸ソルビタン等の各種非イオン界面活性剤：あるいはレシチン、水
素添加レシチン、サポニン、サーファクチンナトリウム、コレステロール、胆汁酸などの
天然由来の界面活性剤、あるいはアミノ酸系界面活性剤等を例示することができる。これ
らの界面活性剤は、１種単独で使用してもまた２種以上を任意に組み合わせて使用しても
よい。
【００２８】
界面活性剤を用いる場合、本発明の皮膚外用剤への配合割合としては、皮膚や粘膜に影
響を与えず且つ本発明の効果を妨げないことを限度として特に制限されず、本発明の皮膚
外用剤中に0.01〜30重量％の割合で含まれるような範囲で適宜選択して使用することがで
きる。本発明の皮膚外用剤中の有効成分の安定性や皮膚使用感等の観点からは、好ましく
は0.1〜20重量％、より好ましくは0.1〜10重量％の範囲を挙げることができる。
【００２９】
ゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロ
ピレンブロックコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギ
ン酸ナトリウム、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体等が挙げられる。これらの
ゲル化剤は、１種単独で使用しても、または２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい
。
【００３０】
ゲル化剤を使用する場合、本発明の皮膚外用剤への配合割合としては、皮膚や粘膜に影
響を与えず且つ本発明の効果を妨げないことを限度として特に制限されず、本発明の皮膚
外用剤中に0.01〜20重量％の割合で含まれるような範囲で適宜選択して使用することがで
きるが、本発明の皮膚外用剤中の有効成分の安定性や皮膚使用感等の観点から、好ましく
は0.1〜10重量％、より好ましくは0.5〜5重量％の範囲を挙げることができる。
【００３１】
油脂類としては、医薬品、医薬部外品または化粧品分野において外用剤の成分として用
いられるものであれば特に限定されない。例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の合成油
脂；大豆油、米油、菜種油、綿実油、ゴマ油、サフラワー油、ヒマシ油、オリーブ油、マ
カデミアナッツ油、カカオ油、椿油、ヒマワリ油、パーム油、アマ油、シソ油、シア油、
サル油、ヤシ油、木ロウ、ホホバ油、グレープシード油、及びアボガド油等の植物油脂；
ミンク油、卵黄油、牛脂、乳脂、及び豚脂等の動物油脂；ミツロウ、鯨ロウ、ラノリン、
カルナウバロウ、キャンデリラロウ等のロウ類；流動パラフィン、スクワレン、スクワラ
ン、マイクロクリスタリンワックス、セレシンワックス、パラフィンワックス、ワセリン
等の炭化水素類；ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、イソステアリ
ン酸、ベヘニン酸等の天然及び合成脂肪酸；セタノール、ステアリルアルコール、ヘキシ
ルデカノール、オクチルデカノール、ラウリルアルコール、ベヘニルアルコールなどの天
然及び合成高級アルコール；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミ
リスチン酸オクチルドデシル、オレイン酸オクチルドデシル、トリ２−エチルヘキサン酸
グリセリル、イソノナン酸オクチル、コレステロールオレート等のエステルやエーテル類
；メチルフェニルポリシロキサン等のシリコーン油等が挙げられる。これらの油脂類は、
１種単独で使用しても、または２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
【００３２】
これらの油脂類を使用する場合、本発明の皮膚外用剤への配合割合としては、皮膚や粘
膜に影響を与えず且つ本発明の効果を妨げないことを限度として特に制限されず、本発明
の皮膚外用剤中に0.01〜70重量％の割合で含まれるような範囲で適宜選択して使用するこ
とができるが、本発明の皮膚外用剤中の有効成分の安定性や皮膚使用感等の観点から、好
ましくは0.1〜60重量％、より好ましくは0.1〜50重量％の範囲を挙げることができる。
【００３３】
キレート剤としては、医薬品、医薬部外品または化粧品分野において外用剤の成分とし
て用いられるものであれば特に限定されない。例えば、エチレンジアミン四酢酸、アスコ
ルビン酸、クエン酸、フィチン酸、ポリリン酸、メタリン酸、コハク酸又はそれらの塩等
が挙げられる。これらの中で、好ましくはエチレンジアミン四酢酸、クエン酸又はそれら
の塩、特に好ましくはエチレンジアミン四酢酸又はその塩である。
エチレンジアミン四酢酸の塩としては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容される
ものであれば、特に制限されず、例えばエチレンジアミン四酢酸ナトリウム、エチレンジ
アミン四酢酸三ナトリウム（エデト酸三ナトリウム）、エチレンジアミン四酢酸二ナトリ
ウム、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム等のアルカリ金属塩を挙げることができる。
エチレンジアミン四酢酸又はその塩は、水和物の形態で使用することもできる。水和物
の形態のものとして、具体的には、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムの２水和物（以
下、エデト酸ナトリウムとも言う）が例示できる。
これらのキレート剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせ
て使用してもよい。
【００３４】
これらのキレート剤を使用する場合、本発明の皮膚外用剤への配合割合としては、皮膚
や粘膜に影響を与えず且つ本発明の効果を妨げないことを限度として特に制限されず、本
発明の皮膚外用剤中に0.0005〜0.5重量％の割合で含まれるような範囲で適宜選択して使
用することができるが、本発明の皮膚外用剤中の有効成分の安定性や皮膚使用感等の観点
から、好ましくは0.001〜0.2重量％、より好ましくは0.01〜0.1重量％の範囲を挙げるこ
とができる。
【００３５】
糖類としては、医薬品、医薬部外品または化粧品分野において外用剤の成分として用い
られるものであれば特に限定されない。例えば、単糖類（例えば、グルコース、ガラクト
ース、マンノース、リボース、アラビノース、キシロース、デオキシリボース、フルクト
ース、リブロース、リキソースなど）、二糖類（例えば、蔗糖、トレハロース、ラクトー
ス、マルトース、セロビオースなど）、オリゴ糖類（例えば、ラクツロース、ラフィノー
ス、プルランなど）、セルロース又はその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、
ニトロセルロース、カチオン化セルロースなど）、高分子糖類［例えば、コンドロイチン
硫酸、デルマタン、ヘパラン、ヘパリン、ケラタン又はそれらの塩（例えば、コンドロイ
チン硫酸ナトリウム、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸などの薬学上又は生
理的に許容される塩など）など］、及び糖アルコール類（例えば、マンニトール、キシリ
トール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、マルチトール、ソルビトール、ポリデ
キストロースなど）その他、キシロース、イノシトール、デキストリン及びその誘導体（
パルミチン酸デキストリンなど）、ハチミツ、黒砂糖抽出物等が挙げられる。これらの糖
類は、１種単独で使用しても、または２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
【００３６】
紫外線防御剤としては、医薬品、医薬部外品または化粧品分野において外用剤の成分と
して用いられるものであれば特に限定されない。例えば、酸化亜鉛、酸化チタン（結晶系
：アナターゼ、ルチルまたはブルカイト）、カオリン、炭酸カルシウム、酸化鉄、酸化セ
リウム、酸化ジルコニウム、ケイ酸チタン、ケイ酸亜鉛、無水ケイ酸及びケイ酸セリウム
等の無機化合物や、それらの無機化合物をマイカやタルク等の無機粉体に被覆したり、ポ
リアミド、ポリエチレン、ポリエステル、ポリスチレン、ナイロン等の樹脂粉体に複合化
したもの、さらにシリコン油や脂肪酸アルミニウム塩等で処理したもの、ジイソプロピル
ケイ皮酸メチル、シノキサート、ジパラメトキシケイ皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グ
リセリル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル・ジイソプロピルケイ皮酸エステル混合物
、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、ケイ皮酸ベンジル等のケイ皮酸系紫外線吸
収剤；オキシベンゾン、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸、ヒドロキシメト
キシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ジ
ヒドロキシジメトキシベンゾフェノンジスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシベンゾフェ
ノン、テトラヒドロキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤；パラアミノ
安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルア
ミノ安息香酸アミル、パラジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル、４−［N，N−ジ
（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］安息香酸エチル等の安息香酸エステル系紫外線吸収
剤；サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸オクチル、サリチル酸ジプロピレングリ
コール、サリチル酸フェニル、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸メチル等のサリチル
酸系紫外線吸収剤、グアイアズレン、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプ
ロピオン酸２−エチルヘキシル、２，４，６−トリス［４−（２−エチルヘキシルオキシ
カルボニル）アニリノ］１，３，５−トリアジン、パラヒドロキシアニソール、２−（２
−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、４−tert−ブチル−４’−メ
トキシジベンゾイルメタン等が挙げられる。これらの紫外線防御剤は、１種単独で使用し
ても、または２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
【００３７】
本発明の皮膚外用剤には、外観安定性や粘度等の品質を損なわず、また本発明の効果を
損なわない量的及び質的範囲内で、必要に応じて医薬品、医薬部外品または化粧品分野に
おいて外用剤の成分として一般的に用いられる各種の成分、例えば、刺激軽減剤、増粘剤
、防腐剤、着色剤、分散剤、ｐＨ調整剤、香料等を配合することができる。なお、これら
の成分は１種単独で、または２種以上を任意に配合することができる。
【００３８】
本発明の皮膚外用剤は、γ−トコフェロールまたはδ−トコフェロールを含有するグル
タチオン産生促進剤、並びに必要に応じて上記各任意成分を配合混合し、さらに必要に応
じてその他の溶媒や通常使用される外用剤の基剤等を配合することによって、ペースト状
、ムース状、ゲル状、液状、乳液状、クリーム状、シート状（基材担持）、エアゾール状
、スプレー状などの各種所望の形態に調製することができる。これらは当業界の通常の方
法にて製造することができる。
【００３９】
本発明の皮膚外用剤は、通常ｐＨ１〜８の液性を備えていればよいが、製剤の安定性、
皮膚や粘膜に対する低刺激性、及び皮膚使用感のよさという観点から、好ましくはｐＨ２
〜７、より好ましくはｐＨ２〜６の酸性領域であることが望ましい。
【００４０】
本発明の皮膚外用剤は、例えば、ファンデーション、口紅、マスカラ、アイシャドウ、
アイライナー、眉墨及び美爪料等のメーキャップ化粧料；乳液、クリーム、ローション、
オイル及びパックなどの基礎化粧料；洗顔料やクレンジング、ボディ洗浄料などの洗浄料
；腋臭防止剤、水虫治療剤、鎮痒剤、殺菌消毒剤、創傷治癒剤、清拭剤、清浄剤、消炎鎮
痛剤、にきび治療剤、アトピー治療剤、痔疾用剤、美白剤、紫外線防御剤などの、化粧品
、外用医薬品または外用医薬部外品の分野に属する各種の外用組成物とすることができる
。
中でも、グルタチオンの有する作用などから、抗酸化、細胞賦活、抗老化（抗シワ、抗たるみなど、特に紫外線による光老化（抗シワ、抗たるみ、抗シミなど））、代謝改善などへの利用が期待されるため、好ましくは乳液、クリーム、ローション、オイル及びパックなどの基礎化粧料；腋臭防止剤、紫外線防御剤が挙げられる。また、皮膚疾患に対しては活性酸素などのフリーラジカルの関与が考えられることなどから、外用医薬品として好ましくは鎮痒剤、殺菌消毒剤、創傷治癒剤、消炎鎮痛剤、にきび治療剤、アトピー治療剤などや、紫外線による免疫低下抑制剤、皮膚水腫抑制剤などが挙げられる。
【００４１】
さらに本発明は、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールを含有することによってグ
ルタチオン産生を促進することができるため、「γ−トコフェロールおよび／またはδ−
トコフェロールを含有するグルタチオン産生促進用皮膚外用剤」とすることもできる。
【００４２】
また本発明は、γ−トコフェロールまたはδ−トコフェロールによるグルタチオン産生
促進方法をも包含する。本発明の方法において、グルタチオン産生促進は、γ−トコフェ
ロールまたはδ−トコフェロールを皮膚に適用することによって達成できる。
本発明の方法において、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールやこれらの含有量な
どについては、前記皮膚外用剤で用いたものと同様である。さらに本方法にて得られた物
は、用途などに応じて１日あたり１回から数回に分けて、公知あるいは慣用されている用
法・用量にて使用することができる。
【実施例】
【００４３】
以下に本発明を実施例及び試験例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれら
実施例等に限定されるものではない。なお、下記の各処方において％とは、特に言及しな
い限り、重量（W/W）％を意味するものとする。
【００４４】
試験例１  グルタチオン産生促進評価試験  
正常ヒト表皮角化細胞（NHEK・F）を9.0×104cells/wellになるように６穴プレートに播種し、EpiLife・HKGS培地（倉敷紡績株式会社）3mlで３日間培養した後、表１に記載の試料濃度になるように、各トコフェロールの0.02％エタノール溶液15μlまたはエタノール15μlを加えた培地3mlに交換した。さらに２４時間培養後、上清を除去してリン酸緩衝液で洗浄後、WST-1法にて細胞生存数を測定した後、１０ｍＭの塩酸を加えて凍結融解させ、細胞膜破砕処理を行った。処理液に５％スルホサリチル酸を加え、上清のグルタチオン産生量を、酵素リサイクリング測定法（Total Glutathione Quantification Kit；DOJINDO MOLECULAR TECHNOLOGIES, INC.）で405nmの吸光度から定量した。これらの結果から、対照例１のグルタチオン量を100、細胞生存数を1とし、相対値＝グルタチオン量比/細胞生存率を算出した。
結果を表１に示す。
【００４５】
【表１】
2007284430.tif 000002
【００４６】
実施例１および２のグルタチオン量は、対照例１に対してそれぞれ1.7倍（p値0.01％）、1.4倍（p値0.2％）と、いずれも統計的に有意に増加していることが認められた。一方、対照例２（α−トコフェロール）のグルタチオン量は対照例１に対して1.1倍と若干の増加が認められる程度であり、対照例２に対して実施例１および２のグルタチオン量は、1.3倍（p値2％）、1.5倍（p値3％）といずれも統計的に有意に増加していることが認められた。
したがって、実施例１および２には、顕著なグルタチオン産生促進効果があることが明
らかとなった。
トコフェロールの生理活性はαが最も高いことが知られているが、細胞内におけるグル
タチオン産生促進作用はδが最も高く、次いでγが高いという意外な結果がもたらされた
。
【００４７】
以下に製剤実施例を挙げる。なお、以下の実施例中の配合量は、特に単位の記載のない
ものについてはすべて重量％を表す。
【００４８】
実施例３（ゲル）
δ−トコフェロール                  ０．０５
アスコルビン酸リン酸マグネシウム    ３．０
アラントイン                        ０．１
１，３−ブチレングリコール          ５．０
ＰＯＥ−硬化ヒマシ油６０            ２．０
マカデミアナッツ油                  １．５
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル  １．５
モノステアリン酸グリセリン          ０．５
メチルフェニルポリシロキサン        ０．５
カルボキシビニルポリマー            ０．４
パルミチン酸デキストリン            ０．３
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ０．２
水酸化カリウム                      ０．１
水素添加大豆リン脂質                ０．０５
エデト酸ナトリウム                  ０．０２
ポリアクリル酸ナトリウム            ０．０１
精製水                              適量      
１００％
【００４９】
実施例４（化粧水）
γ−トコフェロール            ０．１
エタノール                  １０．０
１，３−ブチレングリコール    ２．０
グリセリン                    １．０
乳酸                          １．０
ＰＯＥ−硬化ヒマシ油６０      １．０
アルギン酸ナトリウム          ０．１
精製水                        適量    
１００％
【００５０】
実施例５（パック）
δ−トコフェロール            １．０
ポリビニルアルコール        １０．０
エタノール                    ８．０
グリセリン                    ３．０
ポリエチレングリコール        ０．４
香料                          ０．２
メチルパラベン                ０．１
精製水                        適量    
１００％
【００５１】
実施例５（乳液）
δ−トコフェロール            ０．１
１，３−ブチレングリコール    ３．０
ＰＯＥ（２）オレイルエーテル  ２．８
セスキオレイン酸ソルビタン    ２．２
スクワラン                    ２．０
イソノナン酸オクチル          １．０
フェノキシエタノール          ０．２
ブチルパラベン                ０．１
メチルパラベン                ０．１
カルボキシビニルポリマー      ０．１
水酸化カリウム                ０．１
エデト酸三ナトリウム          ０．１
精製水                        適量    
１００％
【００５２】
実施例５（入浴剤）
γ−トコフェロール                          ２．０
ＰＯＥ（３０）ソルビタンテトラオレエート  １４．０
オリーブ油                                １０．０
ホホバ油                                  １０．０
スクワラン                                  ８．０
ＰＯＥ（２）オレイルエーテル                ３．０
セスキオレイン酸ソルビタン                  ３．０
プチルパラベン                              ０．２
流動パラフィン                              適量    
１００％
【００５３】
実施例６（クリーム）
δ−トコフェロール            ４．０
γ−トコフェロール            １．０
塩酸ピリドキシン              ０．１
レチノール                    ０．０１
白色ワセリン                ２５．０
ステアリルアルコール        １０．０
プロピレングリコール          ５．０
べへニルアルコール            ５．０
ＰＯＥ−硬化ヒマシ油６０      ４．０
モノステアリン酸グリセリン    １．０
メチルパラベン                ０．１
プロピルパラベン              ０．１
ジブチルヒドロキシトルエン    ０．０１
精製水                        適量      
１００％
【００５４】
実施例６（日焼け止め）
δ−トコフェロール                          ２．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル        １０．０
流動パラフィン                              ８．０
グリセリン                                  ５．０
オリーブ油                                  ５．０
パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル      ５．０
オキシベンゾン                              ４．０
トリエタノールアミン                        ０．５
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体    ０．４
カルボキシビニルポリマー                    ０．２
フェノキシエタノール                        ０．２
精製水                                      適量    
１００％