(57)【要約】【課題】  本発明は、鼻道への投与のための医薬調製物に関する。アレルギー性鼻炎、喘息、およびアトピー性皮膚炎のようなアレルギー症状の治療および/または予防、細菌およびウィルスのような吸引した感染因子により引き起こされる感染症の治療および/または予防、並びに、少ないまたは異常な粘液産生に関連した病状の治療および/または予防において使用することができる。【解決手段】  本発明は、鼻腔へ投与した時に粘液の増加をもたらすことができる、約10から20Pa.sの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロールを含む乾燥粉体組成物に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アレルゲンの吸引によって引き起こされるアレルギー症状、バクテリアまたはウィルスのような感染因子の吸引によって引き起こされる感染症、および/または少ないまたは異常な粘液産生に関連した病状を治療および/または予防するための、約10から20Pa.sの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む乾燥粉体経鼻組成物。
【請求項２】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が、約13から17Pa.s、より好ましくは約14から16Pa.s、最も好ましくは約15Pa.sである、請求項１記載の乾燥粉体組成物。
【請求項３】
前記組成物が、アレルギー性鼻炎、喘息、アトピー性皮膚炎および/または一般的な風邪を治療および/または予防するための組成物である、請求項１または２記載の乾燥粉体組成物。
【請求項４】
前記組成物が、約12または24時間に一回鼻道に投与されるものである、請求項１から３のいずれか一項記載の乾燥粉体組成物。
【請求項５】
前記組成物が、オン・デマンドで投与されるものである、請求項１から３のいずれか一項記載の乾燥粉体組成物。
【請求項６】
前記組成物が、少なくとも75％の約10から20Pa.sの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１から５のいずれか一項記載の乾燥粉体組成物。
【請求項７】
前記組成物が、更に1つまたは複数の医薬活性剤を含む、請求項１から６のいずれか一項記載の乾燥粉体組成物。
【請求項８】
前記医薬活性剤が、抗菌剤、抗真菌剤、抗生物質、抗炎症剤またはコルチコステロイドである、請求項７記載の乾燥粉体組成物。
【請求項９】
前記1つまたは複数の活性剤が、50％以下の量で含まれている、請求項７または８記載の乾燥粉体組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、更に香味剤またはシグナリング剤、または、香味添加剤またはシグナリング添加剤を含む、請求項１から９のいずれか一項記載の乾燥粉体組成物。
【請求項１１】
前記香味剤またはシグナリング剤、または、香味添加剤またはシグナリング添加剤が、ミント、メントール、スペアミント、ペパーミントまたはユーカリである、請求項１０記載の乾燥粉体組成物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項記載の乾燥粉体組成物、医薬活性剤および投与のための取扱説明書を含むキット。
【請求項１３】
請求項１から１１のいずれか一項記載の乾燥粉体組成物を鼻道へとデリバリするのに適した、前記乾燥粉体組成物を含む装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鼻道への投与のための医薬調製物に関する。特に、本発明は、鼻腔へ投与した時に粘液の増加をもたらすことができる、ヒドロキシプロピルメチルセルロールを含む乾燥粉体組成物に関する。これらの粉体および鼻道へ投与された時に形成されるゲルは、アレルギー性鼻炎、喘息、およびアトピー性皮膚炎のようなアレルギー症状の治療および/または予防、細菌およびウィルスのような吸引した感染因子により引き起こされる感染症の治療および/または予防、並びに、少ないまたは異常な粘液産生に関連した病状の治療および/または予防において使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
粘液は、通常、脱水並びに吸引した感染因子および毒性因子から気道上皮を保護する。粘液は、また、吸引した粒子が傷つきやすい肺胞に到達するのを妨げるという非常に重要な役割も有している。
【０００３】
気道の粘液は、タンパク質、酵素、脂質、並びに、水および電解質から構成されるゾル相の複合的な混合物である。粘液の約95％は水であり、この水はムチン（巨大な糖タンパク質）を含む粘弾性的なゲル中で束縛されている。埃、花粉および他のアレルゲンのような粒子、並びに、細菌およびウィルスのような感染因子は、鼻道へと吸引される空気に混入している。鼻の外側の部分により、より大きな空気中に浮遊する粒子の幾つかをフィルター除去することができる。鼻の内側の部分では、鼻道の形状そのものにより、「スモークリング効果」を引き起こし、鼻内の気流中に存在するより小さな粒子および細菌を定常的にきれいな空気から取り除いて分離し、吸引した気流の周辺部で濃縮させる。このことによって、鼻道を満たしている粘液に粒子および感染因子がくっつく一方で、きれいな空気が肺へと吸引される。
【０００４】
粘液の表面張力が低い結果、粘液によってトラップされる時に、粒子および感染因子は直接吸着され、明らかに無害となる。粘液は、重力だけでなく、消化機構を介した除去のために粘液を咽へと動かす粘液線毛クリアランスによっても定常的に除去される。
【０００５】
アレルギー性鼻炎および喘息だけでなく吸引アレルゲンに関連した他の病気に苦しむ人々は、たびたび、粘液の減少や異常な特性の粘液を有する。このことは、アレルゲンへの曝露を増すと思われ、これらの病気の少なくとも部分的な原因になっていると考えられている。
【０００６】
風邪ウィルスのようなウィルスおよび微生物は、吸引した気流の中で咽の後ろへと運ばれ、扁桃腺および咽頭扁桃腺の領域で堆積すると考えられている。粘液、特に扁桃腺上の粘液は、鼻道の気流に留まっている大変小さな感染因子もトラップして殺傷することができ、そられが標的へと到達するのを妨げ、これによって感染を防ぐ。
【特許文献１】British Patent Publication No.2378176A
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
粉体のセルロースが、鼻道へとデリバリされて存在する水蒸気と反応した場合、ゲル様物質を形成することが以前から認識されている。しかしながら、今回、異なるグレードの粉体ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）が異なる特性のゲルを産生し、これらの異なるゲルが鼻道において様々な効果を有していることを発見した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
粉体セルロース組成物は粘液を模倣し、これにより有益な効果を有していることが以前から示唆されていた。しかしながら、本発明者は、今回、粉体セルロースを含む特定の組成物が、水蒸気の吸収および放出により、鼻道中の湿度を制御できることを見出した。以前に認識されていたように、粉体セルロース組成物を気道へと投与した場合、粉体セルロース組成物が水蒸気を吸収し、ゲルの形成がもたらされる。今回、驚くべきことに、特定のグレードのHPMCによって形成されるゲルが水蒸気を放出または吸収することができ、これによって、鼻道中の湿度を制御することができることを見出した。鼻道中の湿度が増した場合、ゲルは水蒸気を吸収する。湿度が低くなった場合、ゲルは水蒸気を放出する。このことは、ゲルが、鼻中の一定の湿度をもたらすことができることを意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
鼻道に治療的に有益なレベルを付与するために、適切なグレードのHPMCを選択しなければならない。
【００１０】
様々なHPMC粉体が、現在、市販されており、広い範囲の目的で使用されている。それらは、特に、増粘剤、バインダーおよび被膜形成剤として共通して使用されている。異なる粉体は、一般的に、20℃での2％水溶液中のHPMCの粘度として測定した、粘度を用いてクラス分けされる。
【００１１】
今回、湿度の治療的に有益なレベルは、約10から20Pa.s（パスカル秒）、好ましくは約13から17Pa.s、より好ましくは約14から16Pa.s、最も好ましくは約15Pa.sの粘度を有するHPMCを含む組成物によってもたらされることを見出した。このHPMCの粘度は、好ましくはUbbelohde粘度計を用いて、20℃での2％水溶液の粘度として測定する。
【００１２】
それゆえ、本発明の第一の態様によれば、アレルゲンの吸引によって引き起こされるアレルギー症状、細菌およびウィルスのような感染因子の吸引により引き起こされる感染症、および/または、少ないまたは異常な粘液産生に関連した病状の治療および/または予防のための、約10から20Pa.s（パスカル秒）の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む乾燥粉体経鼻組成物を供給する。
【００１３】
好ましくは、HPMCの粘度は、約13から17Pa.s、より好ましくは約14から16Pa.s、そして最も好ましくは15Pa.sである。
【００１４】
特に、本発明による組成物は、アレルギー性鼻炎のような病気だけでなく一般的な風邪の治療および/または予防にも有用である。
【００１５】
アトピー性皮膚炎も、本発明による組成物の経鼻投与によって治療または予防することができる。これは、鼻道の粘液に異常が生じると、身体が、とりわけヒスタミンの血流への放出を含む免疫応答を引き起こすからである。ヒスタミンの放出は、鼻道を洗浄してアレルゲンを落とすのに役立つ水っぽい粘液を産生することを目的とするものである。この身体の免疫応答は、幾人かの人々においてはアレルギー性皮膚炎をもたらすと理解されている。鼻道中の異常な粘液を「治療する」または「予防する」ことによって、免疫応答を停止または防止し、アトピー性皮膚炎を治療または予防することができる。
【００１６】
本発明の組成物を鼻道へ投与すると、粉体はゲルへと変化する。その後、このゲルは、鼻道内で、HPMCゲルの特性によって決まるレベルで湿度を維持する。鼻道内の水蒸気が、次に、粘液中の水分含量に影響を与え、制御する。それゆえ、鼻道の水蒸気を制御することによって、鼻道の粘弾性特性を制御する。
【００１７】
粘液の粘弾性は、本発明の組成物を投与することによって、好ましくは通常の健常な粘液の粘弾性に調整することができる。粘液の粘弾性は、多くの方法で適切に機能する粘液の能力を制御するために、重要である。
【００１８】
粘液が適切な粘度を有していない場合、流れやすく、鼻孔をとおして鼻から流れ出てしまうか、咽へと流れ落ちてしまうであろう。これは、明らかに望ましくない。このような流れやすい粘液では、フィルターとして効率的に機能することができず、空気中に浮遊する粒子および感染因子を効率的にトラップすることができない。一方、粘液があまりにも粘度が高い場合、鼻道が詰まる傾向にあり、呼吸が困難になり、著しく不愉快になる。このような粘度が高い粘液は、また、あまり効率的に粒子および感染因子を吸収しトラップしない。
【００１９】
粘液は、前記した粘液線毛クリアランスによって鼻道から定常的に除去され、このことは、吸引アレルゲンおよび感染因子に対する繊毛鼻上皮による防御の重要な要素である。粘液の粘弾性は、粘液線毛クリアランスに関与する繊毛との作用において重要である。粘液があまりにも粘度がある場合、または、十分に粘度がない場合、繊毛は粘液を動かすことができない。
【００２０】
鼻の粘液線毛クリアランスは、本発明の組成物を投与することによって正常化することができること（すなわち、正常な速度に調整できること）も見出した。
【実施例】
【００２１】
アレルギー性鼻炎に苦しむ患者は、たびたび、異常に遅いまたは長い粘液線毛クリアランスを有し、このことがその病状の一因となっている。非侵入性色素方法(non-invasive dye method)を用いてin vivoで行った試験により、アレルギー性鼻炎に苦しむ患者における粘液線毛クリアランスに必要な平均時間は、一日に一回、約15Pa.sの粘度を有するグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースを経鼻投与することを6週間続けた後では、39分から18.15分へと減少することが示された。それゆえ、HPMCの経鼻投与により、粘液線毛クリアランスの速度は正常化された。
【００２２】
粘液線毛クリアランスに対する本発明の組成物のこの効果により、短い期間（通常、18分の領域）だけしか効果を有さないと予期されるかもしれない。これは、HPMCゲルは鼻道から迅速に除去されると予期されるからである。しかしながら、このことは事実ではなく、驚くべきことに、有益な効果を得るためには、本発明の組成物を、一日一回または二回投与することだけが必要であると報告された。
【００２３】
本発明の1つの実施態様においては、組成物を、3、4、6、12または24時間ごとに一回鼻道に投与する。その代わりに、本発明の組成物を、例えば、対象がアレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎または喘息に苦しんでいる場合、または、対象が病状を引き起こす環境に曝されるであろうことが分かる場合に、オン・デマンドで投与することができる。
【００２４】
本発明の1つの実施態様においては、組成物は実質的にHPMCからなる。それゆえ、組成物は、少なくとも40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％または100％の約10から20Pa.sの粘度のHPMCを含みうる。
【００２５】
1つの実施態様においては、組成物は、医薬活性剤、すなわち、ヒトまたは動物の体内に投与した場合に一般的に治療効果または予防効果を付与することができると考えられる剤は含まない。更なる実施態様においては、組成物は、追加の賦形剤または添加剤を含まない。
【００２６】
本発明の代替の実施態様においては、本発明の組成物は、1つまたは複数の医薬活性剤を更に含む。活性剤は、好ましくは、アレルギー症状または感染症、または少ないまたは異常な粘液産生に関連したまたは関連していない病状の治療または予防に有用であることが知られている剤である。
【００２７】
適したタイプの医薬活性剤の例には、抗菌剤および/または抗真菌剤、抗生物質、抗炎症剤およびコルチコステロイドを含む。特に対象とする1つの医薬活性剤は、アリシンである。活性剤は、好ましくは、本発明の組成物中に、50％、40％、30％、25％、20％、15％、10％、7％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％またはそれ以下を上限とした量で含まれている。特に好ましい実施態様においては、約30重量％までのアリシンを含むHPMC調製物が供給される。MRSAのような抗生物質に耐性を示す細菌である、いわゆる「super bugs」から患者を保護するのに、このような組成物は適しているであろう。
【００２８】
驚くべきことに、本発明の組成物とともに、医薬活性剤を効率的に同時に投与することが出来ることが見出された。粉体組成物が鼻腔へと投与される場合の挙動を考慮すると、これは驚くべきことである。医薬活性剤は、ゲル組成物が鼻道へ投与されたときに形成されるゲル内でトラップされるようになる。それゆえ、同時に投与された医薬活性剤は、あったとしても弱い治療効果を有していることが予期されるであろう。
【００２９】
しかしながら、本発明の組成物に含まれている医薬活性剤が治療効果を生じるだけでなく、この効果が、粉体HPMCを投与しなかった場合に観察される効果に比べて、実際により効果的であることが見出された。HPMCを鼻道に投与した時に形成されるゲルがゆっくりと水蒸気と、同時に投与した任意の医薬活性剤を放出する。活性剤は、ゲルによって、長い期間、場合によっては24時間まで定着して保持される。このことによって、活性剤を一般的な経鼻組成物中（少量のセルロースを含む、または、セルロースを含まない液体組成物または粉体組成物等）で鼻道に投与した場合に観察される効果に比較して、さらにより長い間持続する治療効果をもたらす。一般的な経鼻組成物は、鼻道中で活性剤に短い存続時間しか付与しない。
【００３０】
本発明の組成物を用いて鼻道の活性剤の存続を延長させることによって、同等かまたは改善した治療効果をもたらしながらも、活性剤の投与量をより少なくすることが出来る。このことにより、副作用を減少させることができ、または、完全に副作用を避けることができる。なぜならば、副作用は、たびたび、投与する活性剤の投与量に関与しているからである。
【００３１】
好ましい実施態様においては、医薬活性剤は、全身的な効果を付与するための血流への吸収よりもむしろ、気道に局所的な効果をもたらすために選択される。
【００３２】
本発明のHPMC粉体組成物を用いて投与した場合、医薬組成物はゆっくりと定常的に、鼻道で形成されたゲルから放出され、長い期間にわたって治療効果を付与する。対照的に、一般的な粉体組成物の形態または液体形態で経鼻的に投与される医薬活性剤は、通常、極めて迅速に吸収されるか、分散する。実際に、迅速な治療効果の開始および/または短い期間の治療効果を望む場合は、経鼻による薬物のデリバリは好ましい経路である。
【００３３】
本発明の他の実施態様においては、HPMCと医薬活性剤の組み合わせは、連続的な投与か、または、同時の投与かで定まる。HPMCおよび医薬活性剤は、単一の調製物に一緒に含ませることができる。代わりに、HPMCおよび医薬活性剤は、連続的な投与のために、別々の調製物で付与することが出来る。連続して投与する場合、HPMCは、医薬活性剤の前および/または後で投与することが出来る。代わりに、活性剤は、HPMCの前および/または後で投与することが出来る。
【００３４】
HPMCおよび医薬活性剤が別々の調製物に含まれている場合、医薬活性剤は、粉体、液体またはクリームまたはゲルを含む経鼻投与に適した任意の形態とすることができる。
【００３５】
本発明の態様によれば、同時投与または連続投与のために、本発明の第一の態様のHPMC粉体組成物と、医薬活性剤を含むキットが供給される。
【００３６】
本発明の更なる実施態様においては、組成物は、更に、ミント、メントール、スペアミント、ペパーミント、またはユーカリのような香味剤またはシグナリング剤(signalling agent)または香味添加剤またはシグナリング添加剤(signalling additive)を含む。このような香味剤またはシグナリング剤を粉体へと導入することによって、鼻道へ組成物を投与する際に、患者に感覚フィードバックをもたらすことができ、それゆえ、患者に投与が生じたことを知覚させ、コンプライアンスを改善し、肯定的な心理的効果を付与することが出来る。更にその上、驚くべきことに、粉体のHPMCの予防または治療効果が、香味剤を含む組成物を使用することによって実際に増すことが見出された。より具体的には、ミント、メントール等を含む本発明の組成物は、シグナリング剤を含まない本発明の組成物よりも、アレルギー性鼻炎および喘息においてより効果的であることが示された。
【００３７】
香味剤またはシグナリング剤は、また、患者に対して有益な心理的効果を有する。例えば、ミントを含む本発明による調製物は、気道を拡張して呼吸をより容易にさせる効果を有するようである。このことは、調製物を喘息に苦しむ患者に投与する場合に、特に有益である。幾人かの患者、特に神経質な患者には、呼吸が不規則なパターンを示す傾向にある。ミントのような剤を含んでおり、正常な呼吸パターンに回復させるのに効果的であるHPMC調製物の投与によって、満足感を与える因子が付与される。
【００３８】
本発明の組成物を投薬するのに適した装置が、British Patent Publication No.2378176Aに開示されている。そこに開示されているボトルは、投薬する粉体の量を制限する大変単純な機構を使用している。粘液を増すために鼻道にデリバリされる粉体セルロースの量は正確には制御しなくてもよいが、あまりにも多くの粉体を投与すれば、不快感を伴う鼻道の閉塞をもたらす可能性があり、鼻による呼吸が困難になる可能性さえある。
【００３９】
本発明の組成物は、好ましくは、鼻孔あたり、約1mgと約10mgの間の量で投与する。好ましくは、投与量は、約2.5mgと約7.5mgの間、3mgと約7mgの間、約4mgと約6mgの間、または約5mgである。
【外国語明細書】
2007022971.tif 000002
2007022971.tif 000003
2007022971.tif 000004
2007022971.tif 000005
2007022971.tif 000006
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