(57)【要約】      （修正有）【課題】胃酸分泌抑制剤、抗潰瘍剤として有用なベンズイミダゾール誘導体の製造中間体である４−アルコキシピリジン−１−オキシド誘導体の、爆発の危険性がなく、作業性および操作性に優れる製造方法を提供する。【解決手段】下記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、2007284372.tif 000019（式中、ＲａおよびＲｃは、水素原子等を、Ｗは、単結合等を、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基等を示す。）トルエン中、水酸化カリウムを用いて、ピリジンＮオキシドの誘導体とＨＯ−Ｗ−Ｒｂ化合物とを反応させる工程を含む製造方法。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
【化１】
2007284372.tif 000016
（式中、ＲａおよびＲｃは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｗは、単結合またはＣ１―Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン基を示し、
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基または下記Ａ１群から選ばれる１ないし４個の基を有していてもよい１，３−ジオキサン−５−イル基（ＩＩ）を示す。
＜Ａ１群＞
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基および水酸基）
トルエン中、水酸化カリウムを用いて、
下記式（ＩＩＩ）で表される化合物と、
【化２】
2007284372.tif 000017
（式中、ＲａおよびＲｃは、前述と同意義を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
下記式（ＩＶ）で表される化合物と、
【化３】
2007284372.tif 000018
（式中、ＲｂおよびＷは、前述と同意義を示す。）
を反応させる工程を含む製造方法。
【請求項２】
Ｒｂが、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、プロポキシプロピル基または下記Ａ２群から選ばれる１ないし４個の基を有していてもよい１，３−ジオキサン−５−イル基（ＩＩ）である、請求項１に記載の製造方法。
＜Ａ２群＞
フッ素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基およびモノフルオロメチル基。
【請求項３】
Ｒｂが、メチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メトキシプロピル基または２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル基（ＩＩａ）である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
ＲａおよびＲｃが、同一または異なって、水素原子またはメチル基である、請求項１ないし３のうち何れか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｗ１が、単結合、メチレン基またはエチレン基である、請求項１ないし４のうち何れか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｗ１が、単結合またはメチレン基である、請求項１ないし４のうち何れか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃酸分泌抑制剤、抗潰瘍剤等の医薬の製造中間体である４−アルコキシピリジン−１−オキシド誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの消化性潰瘍は、酸、ペプシンなどの攻撃因子と、粘液、血流などの防御因子とのバランスが崩れ、自己消化を引き起こす結果、発生すると考えられている。
【０００３】
消化性潰瘍の治療は、内科的に実施するのが原則であり、種々の薬物療法が試みられている。特に最近、胃壁細胞に存在し、胃酸分泌の最終過程を司る酵素であるＨ＋,Ｋ＋-ＡＴＰａｓｅを特異的に阻害し、酸分泌を抑え、結果、自己消化を防止する薬剤、例えば、オメプラゾール（Ａ）（例えば、特許文献１参照）、エソメプラゾール（Ｂ）（例えば、特許文献２参照）、パントプラゾール（Ｃ）（例えば、特許文献３参照）、ランソプラゾール（Ｄ）（例えば、特許文献４参照）、ラベプラゾール（Ｅ）（例えば、特許文献５参照）等のベンズイミダゾール誘導体が開発され、臨床で用いられている。
【０００４】
【化１】
2007284372.tif 000002
【０００５】
これらのベンズイミダゾール誘導体を製造するための有用な中間体としては、ピリジン  １−オキシド誘導体である化合物（１）が知られている。
【０００６】
【化２】
2007284372.tif 000003
【０００７】
ここで、Ｒ１およびＲ３は、同一または異なって、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基等を示し、
Ｗ１は、単結合またはＣ１−Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン基等を示し、
Ｒ２は、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基またはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基等を示す。
かかる中間体（１）は、その後、無水酢酸と反応させ、中間体（１）の酢酸エステル体へ変換され、加水分解反応により、化合物（２）が製造される。
【０００８】
【化３】
2007284372.tif 000004
【０００９】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＷ１は、前述と同意義を示す。
この化合物（２）と２−ベンゾイミダゾールチオール誘導体とを反応させてのち、酸化剤を用いて各種のベンズイミダゾール誘導体を製造することができる。
【００１０】
このように、合成中間体である化合物（１）を効率よく製造することは工業的に重要である。化合物（１）の製造方法としては、例えば、下記スキームに示される方法が知られている。
【００１１】
【化４】
2007284372.tif 000005
【００１２】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＷ１は、前述と同意義を示し、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子を示し、好適には、塩素原子を示す。
【００１３】
上記製造方法においては、アルコール誘導体である化合物（４）を用いて、化合物（３）から化合物（１）を工業的規模で製造するとき、溶媒としてジメチルスルホキシドを用い、塩基として水素化ナトリウムを用いている。しかしながら、これらの試薬を工業的に使用すると、水素化ナトリウムから水素ガスが発生し、爆発の危険性がある。また、水素化ナトリウムにはワックスが含有されており、反応終了後に水素化ナトリウムをクエンチするとともにワックスを除去する必要性があるため、その作業性が煩雑である。さらに、水溶性溶媒であるジメチルスルホキシドを用いるため、脱水反応を行う際にはジメチルスルホキシドを含む反応系に注意が必要であり、また、残存したジメチルスルホキシドが上記工程の後処理における化合物（１）やその後の生成物等の抽出作業を妨害する。そのため、上記スキームによる工業的製造方法の作業性および操作性は、必ずしも優れているとはいえない。
【００１４】
【特許文献１】米国特許第４，２５５，４１３号
【特許文献２】米国特許第５，９４８，７８９号
【特許文献３】米国特許第４，７５８，５７９号
【特許文献４】米国特許第４，６２８，０９８号
【特許文献５】米国特許第５，０４５，５５２号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の課題は、胃酸分泌抑制剤、抗潰瘍剤として有用なベンズイミダゾール誘導体の製造中間体である４−アルコキシピリジン−１−オキシド誘導体の、爆発の危険性がなく、作業性および操作性に優れる製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
上記事情に鑑み、本発明者らは、先述の化合物（１）の製造工程に関して、精力的に研究を重ねた結果、特定の塩基性物質と特定の芳香族炭化水素溶媒と組み合わせて用いることにより、水素ガスの発生もなく、後処理における煩雑な作業を必要としない製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１７】
すなわち、本発明は、
[１]  下記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
【００１８】
【化５】
2007284372.tif 000006
【００１９】
（式中、ＲａおよびＲｃは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｗは、単結合またはＣ１―Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン基を示し、
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基または下記Ａ１群から選ばれる１ないし４個の基を有していてもよい１，３−ジオキサン−５−イル基（ＩＩ）を示す。
＜Ａ１群＞
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基および水酸基）
トルエン中、水酸化カリウムを用いて、
下記式（ＩＩＩ）で表される化合物と、
【００２０】
【化６】
2007284372.tif 000007
【００２１】
（式中、ＲａおよびＲｃは、前述と同意義を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
下記式（ＩＶ）で表される化合物と、
【００２２】
【化７】
2007284372.tif 000008
【００２３】
（式中、ＲｂおよびＷは、前述と同意義を示す。）
を反応させる工程を含む製造方法、
[２]  Ｒｂが、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、プロポキシプロピル基、または下記Ａ２群から選ばれる１ないし４個の基を有していてもよい１，３−ジオキサン−５−イル基（ＩＩ）である、前項[１]に記載の製造方法、
＜Ａ２群＞
フッ素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基およびモノフルオロメチル基。
[３]  Ｒｂが、メチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メトキシプロピル基または２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル基（ＩＩａ）である、前項[１]に記載の製造方法、
[４]  ＲａおよびＲｃが、同一または異なって、水素原子またはメチル基である、前項[１]ないし[３]のうち何れか一項に記載の製造方法、
[５]  Ｗ１が、単結合、メチレン基またはエチレン基である、前項[１]ないし[４]のうち何れか一項に記載の製造方法、
[６]  Ｗ１が、単結合またはメチレン基である、前項[１]ないし[４]のうち何れか一項に記載の製造方法、
［７］  Ｘが、塩素原子である、前項[１]ないし[６]のうち何れか一項に記載の製造方法、
を提供する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、塩基として、水素化物ではなくアルカリ金属水酸化物である水酸化カリウムを用いるため、水素化ナトリウム等に含有されるワックスが存在せず、かつ、水素ガス発生がなく、ひいては爆発の危険性がなく、ならびに、溶媒として水と親和性のない芳香族炭化水素溶媒であるトルエンを用いるため、後処理における抽出作業等の作業性に優れる、胃酸分泌抑制剤、抗潰瘍剤等の医薬の製造中間体である４−アルコキシピリジン  −１−オキシド誘導体の製造方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
以下、本明細書において使用する記号、用語等の定義、本発明の実施の形態等を示して、本発明を詳細に説明する。以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施することができる。
【００２６】
本明細書で用いる用語「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００２７】
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１ないし６個の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。具体例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、n−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル基などが挙げられる。
【００２８】
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したオキシ基を有し、炭素数１ないし６個の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を意味する。具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ基などが挙げられる。
【００２９】
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基」とは、前記定義の「ハロゲン原子」が１ないし５個置換した前記定義の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」を意味する。具体例としては、モノフルオロメチル、モノクロロメチル、モノブロモメチル、モノヨードメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、ジヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１−フルオロプロピル、２−ブロモプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、１−ブロモブチル、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル、１−クロロペンチル、２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロペンチル、１−フルオロヘキシル基などが挙げられる。
【００３０】
本明細書において、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基」とは、前記定義の「ハロゲン原子」が１ないし５個置換した前記定義の「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」を意味する。具体例としては、モノフルオロメチルオキシ、モノクロロメチルオキシ、モノブロモメチルオキシ、モノヨードメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ジクロロメチルオキシ、ジブロモメチルオキシ、ジヨードメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシ、トリブロモメチルオキシ、トリヨードメチルオキシ、１−フルオロエチルオキシ、２−フルオロエチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ、１−クロロエチルオキシ、２−クロロエチルオキシ、２，２，２−トリクロロエチルオキシ、１−フルオロプロピルオキシ、２−ブロモプロピルオキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロピルオキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ、１−ブロモブチルオキシ、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルオキシ、１−クロロペンチルオキシ、２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロペンチルオキシ、１−フルオロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００３１】
本明細書において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」で１置換された前記定義の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」を意味する。具体例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、４−メトキシブチル、４−エトキシブチル、４−プロポキシブチル、５−メトキシペンチル、５−エトキシペンチル、５−プロポキシペンチル、６−メトキシヘキシル、６−エトキシヘキシルなどが挙げられる。
【００３２】
本明細書で用いる用語「Ｃ１―Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン基」の「アルキレン基」とは、「アルキル基」から任意の位置の水素原子をさらに１個除いて誘導される二価の基を意味し、「Ｃ１−Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン基」とは、炭素数１ないし８個の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン基を意味する。具体例としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン（１−メチルエチレン）、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレンなどが挙げられる。
【００３３】
本明細書で用いるＡ１群における「ハロゲン原子」は、好ましくはフッ素原子である。
本明細書で用いるＡ１群における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、好ましくはメチル基、エチル基またはプロピル基であり、より好ましくはメチル基またはエチル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
本明細書で用いるＡ１群における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、好ましくはメトキシ基またはエトキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
本明細書で用いるＡ１群における「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基であり、より好ましくはフルオロメチル基またはジフルオロメチル基であり、さらに好ましくはフルオロメチル基である。
本明細書で用いるＡ１群における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基」は、好ましくはメトキシメチル基またはエトキシメチル基である。
【００３４】
本明細書で用いる「Ｗ」は、好ましくは単結合、メチレン基またはエチレン基であり、より好ましくは単結合またはメチレン基である。
【００３５】
次に、本発明に係る４−アルコキシピリジン−１−オキシド誘導体の製造方法について、後記するスキームを用いて説明する。
【００３６】
【化８】
2007284372.tif 000009
【００３７】
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＸおよびＷは、前述と同意義である。
【００３８】
本工程１は、ハロゲン化ピリジン−１−オキシド誘導体である化合物（ＩＩＩ）を、塩基の存在下、アルコール誘導体（ＩＶ）Ｒｂ−Ｗ−ＯＨと反応させて、ピリジン  １−オキシド誘導体である化合物（Ｉ）を製造する工程である。
本工程で使用される溶剤は、後処理において化合物（Ｉ）等の抽出等を妨害しない芳香族炭化水素類である。具体例としては、ベンゼン、トルエン、ｏ−，ｍ−，ｐ−キシレン等が挙げられ、好ましくはベンゼンまたはトルエンであり、より好ましくはトルエンである。
【００３９】
本工程で使用される塩基は、水素ガス発生がないアルカリ金属水酸化物類である。具体例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、より好ましくは水酸化カリウムである。
本工程で使用されるアルコール誘導体（ＩＶ）は、化合物（ＩＩＩ）に対して１当量から過剰量用いる。
反応温度は、本工程１の出発原料、溶剤、塩基によって異なるが、通常、０〜１５０℃であり、好ましくは、アルコール誘導体（ＩＶ）が１級アルコールの場合、１０〜１００℃であり、アルコール誘導体（ＩＶ）が２級アルコールの場合、５０〜１２０℃である。
反応時間は、本工程１の出発原料、溶剤、塩基および反応温度によって異なるが、通常、１５分〜４８時間であり、好ましくは３０分〜１２時間である。
【００４０】
本発明に係る製造方法では、塩基としてのアルカリ金属水酸化物（特に水酸化カリウム）と、溶剤としての芳香族炭化水素（特にトルエン）とを用いることにより、水素ガスの発生がなく、後処理における生成物の抽出作業性に優れる製造方法である。
【００４１】
なお、アルコール誘導体Ｒｂ−Ｗ−ＯＨである化合物（ＩＶ）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。
【００４２】
前述の工程１にて使用される化合物（ＩＩＩ）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から、後記するような公知の方法で製造することもできる。
【００４３】
【化９】
2007284372.tif 000010
【００４４】
ここで、Ｒａ、ＲｃおよびＸは、前述と同意義である。
【００４５】
本工程２は、塩素化反応を代表例として、つまり、Ｘを塩素原子として説明する。
本工程は、溶剤の非存在下または不活性溶剤中、化合物（Ｖ）に塩素化剤を反応させ、化合物（ＩＩＩ）を製造する工程である。
本工程では、通常、溶媒を使用せず塩素化剤中で反応をさせることが望ましいが、溶媒を使用する場合、使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば特に制限はない。具体例としては、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類が挙げられる。
使用される塩素化剤としては、塩酸、塩化アセチル、シュウ酸クロリド、塩化チオニル、オキシ塩化りん、三塩化りん、五塩化りん等が挙げられ、好ましくは塩化アセチルである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩素化剤により異なるが、通常、−５０〜３０℃であり、好ましくは−３０〜１０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩素化剤、反応温度により異なるが、通常、３０分〜８時間であり、好ましくは１〜５時間である。
【実施例】
【００４６】
以下に示す本発明の実施例等を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、これらは例示的なものであり、本発明は以下の実施例等に制限されるものではない。当業者は、以下に示す実施例に様々な変更を加えて本発明を実施することができ、かかる変更は本願特許請求の範囲に包含される。
【００４７】
(製造例１)  ２，３，５−トリメチルピリジン  １−オキシドの合成
【００４８】
【化１０】
2007284372.tif 000011
【００４９】
酢酸(1.43kg,23.83mol)に2,3,5-trimethylpyridine(1.43kg,11.80mol)を15分間かけて加えた。15分後、35%過酸化水素水(1.38kg,14.2mol)を30分間かけて滴下した後に、90から95℃で終夜攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム(220g)を投入した。反応混合液を、炭酸ナトリウム(2.5kg)と水(12L)の混合物に投入し、クロロホルムで抽出した(3.0L  x  4)。得られた有機層を結晶が析出するまで濃縮し、析出物にn−へキサン(2.5L)を加え、氷冷下で一晩攪拌した。得られた結晶を濾過し、目的物を1.53kg得た。
【００５０】
(製造例２)  ２，３，５−トリメチル−４−ニトロピリジン  １−オキシドの合成
【００５１】
【化１１】
2007284372.tif 000012
【００５２】
98%硫酸(4.93kg,49.3mol)に、製造例１で得られた2,3,5-trimethylpyridine  1-oxide(1.38kg,  10.1mol)を投入した。97%硝酸(1.44kg)を50分間かけて滴下した後に、85℃で4時間加熱した。反応液を、炭酸水素アンモニウム(10.6kg)と水(9.0L)の混合物に投入し、酢酸エチルで抽出した(3.0L  x  3)。得られた有機層を濃縮し、終夜真空乾燥し、目的物を1.50kg得た。
【００５３】
（製造例３）  ４−クロロ−２，３，５−トリメチルピリジン  １−オキシドの合成
【００５４】
【化１２】
2007284372.tif 000013
【００５５】
製造例２で得られた2,3,5-trimethyl-4-nitropyridine  1-oxide(850g,4.67mol)に水(400g)と36%濃塩酸(1.69kg)を加え、70℃に加熱した。N,N-ジメチルホルムアミド(115mL)を加え、100℃に加熱した。反応終了後に20℃まで冷却し、炭酸カリウム(1.40kg)と水(7L)の混合物中に投入し、クロロホルムで抽出し(1.0L  x  3)、硫酸ナトリウムで乾燥後に濃縮した。得られた粗体をジイソプロピルエーテル(500mL)とn−へキサン(1.0L)の混合液中で2時間攪拌した後に、吸引濾過を行った。得られた湿体を終夜真空乾燥し、目的物を666.4g得た。
【００５６】
(製造例４)  (2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メタノールの合成
【００５７】
【化１３】
2007284372.tif 000014
【００５８】
2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール(4.09g,38.5mmol)、アセトン(130ml,1768mmol)、および70%過塩素酸(1.37g,9.55mmol)の混合物を室温にて21時間攪拌した。濃アンモニア水にて反応混合物をpH＝9に調整した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100g,  溶出溶媒:ヘプタン、ヘプタン/酢酸エチル＝1/3)により精製し、標記化合物(4.83g,収率:85.8%)を無色油状物として得た。
1H‐NMR(400MHz,DMSO‐d6)δppm;  1.29(3H,s),  1.30(3H,s),  1.64‐1.74(1H,m),  3.35‐3.41(2H,m),  3.61(2H,dd,J＝7,12Hz),  3.82(2H,dd,J＝4,12Hz),  4.54(1H,t,J=5Hz).
【００５９】
(実施例１)  ４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルメトキシ）−２，３，５−トリメチルピリジン  １−オキシドの合成
【００６０】
【化１４】
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【００６１】
製造例３で得られた4-chloro-2,3,5-trimethylpyridine  1-oxide(840g)と、製造例４で得られた(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methanol(688g)およびトルエン(2.52L)の混合物を、水分を除去しながら加熱還流した。共沸脱水を続けながら、水酸化カリウム(0.58kg)を3時間45分間かけて投入し、さらに2.5時間共沸脱水を続けた。反応系を30℃以下に冷却し、酢酸エチル(2.5L)と17%食塩水(3.5L)を加えて一晩静置した。酢酸エチル層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した(1.0L  x  3)。合わせた酢酸エチル層をセライトで濾過後、減圧濃縮し、目的物を1.20kg得た。
（参考例）
(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メタノール(4.78g, 32.7mmol)のジメチルスルホキシド(50ml)溶液に油性水素化ナトリウム(1.26g, 含量60%として31.5mmol)を室温にて加え、その混合物を窒素雰囲気下、室温にて15分攪拌した。その混合物に上記（１１ｄ）で得た4-クロロ-2,3,5-トリメチルピリジン 1-オキシド(4.50g, 26.2mmol)を加え、その混合物を60℃にて8時間10分攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 300g, 溶出溶媒: ヘプタン、ヘプタン/酢酸エチル = 1/1、1/3、酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール = 10/1)により精製し、実施例１の化合物(5.06g, 収率:68.6%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.05-2.13(1H, m), 2.14(3H, s), 2.17(3H, s), 2.31(3H, s), 3.77-3.86(4H, m), 4.01(2H, dd, J=4, 12Hz), 8.07(1H, s).
【００６２】
このように、実施例１にて得られたピリジン  １−オキシド誘導体を、無水酢酸を反応させて酢酸エステル誘導体を製造し、加水分解させて、３−メチルピリジン−２−イル  メタノール誘導体を製造することができる。その後、かかるメタノール誘導体と、２−メルカプトベンズイミダゾール誘導体とを反応させ、酸化剤により酸化させて、所望のベンズベンズイミダゾール誘導体を製造することができる。
【００６３】
本発明によれば、水素化ナトリウム／ジメチルスルホキシドを用いる反応系と比較して、水と混和しないトルエンと、水素ガスの発生がない水酸化カリウムを用いるため、抽出作業等の作業性および操作性に優れる、胃酸分泌抑制剤、抗潰瘍剤等の医薬の製造中間体であるピリジン  １−オキシド誘導体の製造方法が提供される。
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明によれば、塩基として、水素化物ではなくアルカリ金属水酸化物である水酸化カリウムを用いるため、水素化ナトリウム等に含有されるワックスが存在せず、かつ、水素ガス発生がなく、ひいては爆発の危険性がなく、ならびに、溶媒として水と親和性のない芳香族炭化水素溶媒であるトルエンを用いるため、後処理における抽出作業等の作業性に優れる方法で、胃酸分泌抑制剤、抗潰瘍剤等の医薬の製造中間体であるピリジン  １−オキシド誘導体が製造できるため、産業上の利用可能性がある。