(57)【要約】      （修正有）【課題】安価かつ安全で、環境負荷が少ない製造方法によって光学活性な３−ヒドロキシピロリジン誘導体を提供すること。【解決手段】一般式（１）2007153790.tif 000016（式中、＊は、不斉中心を意味する。）で表される光学活性化合物と、一般式（２）  Ｈ２Ｎ−Ｒ（式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ベンジル基、アリール基。）で表される化合物から、還元的なアミノ化反応及び環化反応によって、一般式（４）2007153790.tif 000017（式中、＊およびＲは、前記一般式（１）、（２）の＊およびＲと同義。）で表される光学活性化合物を製造する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2007153790.tif 000009
（式中、＊は、不斉中心を意味する。）で表される光学活性化合物と、一般式（２）
【化２】
2007153790.tif 000010
（式中、Ｒは水素原子、無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基を示す。）で表される化合物から、還元的なアミノ化反応により、一般式（３）
【化３】
2007153790.tif 000011
（式中、＊およびＲは、前記一般式（１）、（２）の＊およびＲと同義。）で表される光学活性化合物とする工程と、一般式（３）で表される光学活性化合物から一般式（４）
【化４】
2007153790.tif 000012
（式中、＊およびＲは、前記一般式（１）、（２）の＊およびＲと同義。）で表される光学活性化合物へ環化する工程の２つの工程からなる一般式（４）で表される光学活性化合物を製造する方法。
【請求項２】
一般式（１）
【化５】
2007153790.tif 000013
（式中、＊は、キラル中心を意味する。）で表される光学活性化合物と、一般式（２）
【化６】
2007153790.tif 000014
（式中、Ｒは水素原子、無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基を示す。）で表される化合物から、還元的なアミノ化反応により、一般式（３）
【化７】
2007153790.tif 000015
（式中、＊およびＲは、前記一般式（１）、（２）の＊およびＲと同義。）で表される光学活性化合物を製造する方法。
【請求項３】
Ｒがベンジルアミンである請求項１または２に記載の製造方法
【請求項４】
還元的なアミノ化反応が、金属触媒を用いた接触水素還元である請求項１〜３に記載の製造方法。
【請求項５】
還元的なアミノ化反応が、パラジウム触媒を用いた接触水素還元である請求項１〜３に記載の製造方法。
【請求項６】
還元的なアミノ化反応が、水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元である請求項１〜３に記載の製造方法。
【請求項７】
水溶媒中または水−アルコール混合溶媒中で反応を行う請求項２〜６に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品や農薬などの中間体として有用な光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、光学活性な３−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法としては、例えば以下の方法が知られている。
（１）光学活性なリンゴ酸を原料とし、光学活性なブタントリオールを中間体として、アミンにより環化する方法。（特許文献１，特許文献２、特許文献３）
（２）光学活性なリンゴ酸を原料とし、アミド体を合成後、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元および環化をする方法。（特許文献４）
（３）ピロリジノン誘導体を酵素不斉還元する方法。（特許文献５）
（４）ラセミ体の３−ヒドロキシピロリジン誘導体を用いて、酢酸ビニルをエステル化剤として酵素を用いて光学分割する方法。（特許文献６）
（５）ラセミ体の３−ヒドロキシピロリジン誘導体を用いて、光学分割剤を用いてジアステレオマー塩として光学分割する方法。（特許文献７）
【特許文献１】ＷＯ００／０１５６１０
【特許文献２】ＷＯ９９／０３８６１３
【特許文献３】ＵＳ３６２９３４１
【特許文献４】ＪＰ２００３−１９２６６７
【特許文献５】ＷＯ０２／１０３９９
【特許文献６】ＪＰ０６−２１１７８２
【特許文献７】ＪＰ０４−０１３６５９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
前記（１）の方法では、重要な中間体として光学活性１，２，４−ブタントリオールを使用しなければならない。しかしながら、光学活性１，２，４−ブタントリオールは、リンゴ酸を当量以上の水素化ホウ素ナトリウムで還元しなければならないため高価である（特許文献２参照）。また、別法としてリンゴ酸を２００気圧の高圧下で金属触媒を用いた接触水素還元する製造方法が知られているが、特殊な高圧設備が必要であり、かつ使用しているルテニウム−レニウム触媒も高価であることから大量スケールの生産では問題点も多い（特許文献３参照）。
【０００４】
さらに、前記（２）の方法も、アミドの還元を高価な水素化ホウ素ナトリウムを２当量以上用いていることから、高コストな製造方法である。
【０００５】
一方、前記（３）の方法は、ピロリジノン誘導体を酵素不斉還元する方法であるが、ピロリジノン誘導体を製造する工程が多段階であり、製造上問題となる。
【０００６】
また、前記（４）、（５）の製造方法は、ラセミ体の３−ヒドロキシピロリジン誘導体を用いて光学分割する方法であり、理論上５０％以上の収率を望むことはできず、生産性の低さや廃棄物の増大などの問題点を有している。
【０００７】
すなわち、従来技術において、生産性、安全性、経済性、環境に対する負荷といった観点から、いずれの方法も工業的製造方法として十分満足すべきものとは言えない。
【０００８】
従って、本発明は、前記の従来技術に比べて、収率が優れ、安価かつ安全に、そして環境に対する負荷が少ない光学活性な３−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題に対して、光学活性な３，４−ジヒドロキシブチルアミンが効率良く、安価かつ安全に合成できれば、これを環化することによって光学活性な３−ヒドロキシピロリジン誘導体が効率良く得られると考え鋭意検討した。
【００１０】
その結果、公知の方法で入手可能である光学活性２−デオキシトレオースが溶液中で３，４−ジヒドロキシブチルアルデヒドとの平衡状態にあることに着目し、２−デオキシトレオースをアミン存在下にて還元的なアミノ化反応をすることにより、光学活性３，４−ジヒドロキシブチルアミンに変換可能であることを見出した。
さらに鋭意検討を重ねると、本反応が水溶媒中でも行うことが可能であることを見出しし、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち本発明は、一般式（１）
【００１２】
【化８】
2007153790.tif 000002
【００１３】
（式中、＊は、不斉中心を意味する。）で表される光学活性化合物と、一般式（２）
【００１４】
【化９】
2007153790.tif 000003
【００１５】
（式中、Ｒは水素原子、無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基を示す。）で表される化合物から、還元的なアミノ化反応により、一般式（３）
【００１６】
【化１０】
2007153790.tif 000004
【００１７】
（式中、＊およびＲは、前記一般式（１）、（２）の＊およびＲと同義。）で表される光学活性化合物とする工程と、一般式（３）で表される光学活性化合物から一般式（４）
【００１８】
【化１１】
2007153790.tif 000005
【００１９】
（式中、＊およびＲは、前記一般式（１）、（２）の＊およびＲと同義。）で表される光学活性化合物へ環化する工程の２つの工程からなる一般式（４）で表される光学活性化合物を製造する方法に関するものである。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、２−デオキシトレオースを原料とし、工業的な観点から効率よく光学活性３−ヒドロキシピロリジンを製造することができる。
【００２１】
また、本発明の方法は、水溶媒中において実施可能であり、有機溶媒を使用しないという観点からも環境に対する負荷が大幅に低減されている。
さらに、本発明の方法では、反応原料である２−デオキシトレオースの３位不斉炭素の立体配置に関わらず反応が進行するため、原料を選択することにより同一の方法で、Ｓ体およびＲ体の光学活性な３−ヒドロキシピロリジン誘導体を合成できるという応用性も有している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
一般式（１）で表される化合物は分子中に不斉炭素を有するため、Ｄ系列およびＬ系列の化合物が存在するが、本発明の製造方法にはＤ系列およびＬ系列のどちらの化合物も用いることができる。
【００２３】
２−デオキシトレオースは、式（５）に示したように、水溶液中で鎖状アルデヒド構造および鎖状ヒドロキシアセタール構造との平衡状態にあることが知られている［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９７），１１９巻，８９３３頁に記載］。
本明細書において、一般式（１）で表される化合物とは、このような鎖状構造の異性体をも含むものと定義する。
【００２４】
【化１２】
2007153790.tif 000006
【００２５】
一般式（１）で表される化合物は、（１）３−デオキシリボースを四酢酸鉛により減炭する方法（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ.，（１９９１），２１０巻，２１頁）、（２）Ｌ−アスコルビン酸もしくはＤ−イソアスコルビン酸から合成する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ．，（１９９８），９巻，１３５９頁など）、（３）Ｌ−リンゴ酸から合成する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９２），４８巻，１８９５頁など）、（４）酵素によるアルドール反応（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９４），１１６巻，８４２２頁）などの公知の方法により合成することができる。
【００２６】
前記の酵素反応により得られる一般式（１）で表される化合物は、これを含む水溶液から除タンパク等の処理を必要に応じて行った後、単離することなく本発明の製造方法に使用することもできる。
次に、一般式（１）で表される光学活性化合物と一般式（２）で表される化合物から還元的なアミノ化反応によって一般式（３）で表される光学活性化合物とする工程について説明する。
【００２７】
一般式（２）において、Ｒ中の「無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基」とは、炭素数１〜６の無置換アルキル基または炭素数１〜６のアルキル基の任意の水素原子が置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を意味する。炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、シクロヘキシル基またはアリル基等を挙げることができる。また、炭素数１〜６のアルキル基の置換基としては、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
【００２８】
一般式（２）において、Ｒ中の「無置換または置換のベンジル基」とは、無置換のベンジル基またはベンジル基の任意の水素原子が置換基で置換されたベンジル基を意味する。ベンジル基の置換基としては、アルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。例えば、ベンズヒドリル基、トリチル基、ジメトキシトリチル基等も「置換のベンジル基」の範疇である。
【００２９】
一般式（２）において、Ｒ中の「無置換または置換のアリール基」とは、無置換のアリール基またはアリール基の任意の水素原子が置換基で置換されたアリール基を意味する。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントラセニル基、ピリジル基、キノリル基、フリル基またはチエニル基等を挙げることができる。また、アリール基の置換基としては、アルキル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
【００３０】
一般式（１）で表される光学活性化合物と一般式（２）で表される化合物の使用当量比は任意の当量比で実施可能であるが、経済的な観点からも好ましくは１〜３当量比の範囲である。
【００３１】
還元的なアミノ化反応が、金属触媒を用いた接触水素還元である場合、用いることができる金属触媒は、一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表される化合物から一般式（３）で表される化合物に誘導できるものであれば特に制限はない。例えば、ラネーニッケル触媒、白金触媒、パラジウム触媒、ルテニウム触媒、ロジウム触媒などをあげることができるが、好ましくは、ラネーニッケル触媒、白金触媒、パラジウム触媒である。また、当該反応が進行するならば、金属触媒の使用量に特に制限は無い。
【００３２】
反応時の水素圧に特に制限は無いが、好ましく常圧から１MPaの圧力範囲、さらに好ましくは常圧から０．３MPaの圧力範囲である。
還元的なアミノ化反応が、ヒドリド還元剤を用いた反応である場合、用いることができるヒドリド還元剤は、一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表される化合物から一般式（３）で表される化合物に誘導できるものであれば特に制限はない。例えば、水素化アルミニウム化合物および水素化ホウ素化合物などがあげられる。これらは、それぞれ単独で用いることもできるが、併用することもできる。
水素化ホウ素化合物としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムなどの水素化ホウ素アルカリ類が挙げられ、経済的な観点や取り扱い易さから、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００３３】
還元的なアミノ化反応は、無溶媒でも実施可能であるが、溶媒中で行うこともできる。溶媒は当該反応が進行するものであれば特に限定されることはない。例えば、水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、該アルコール類と水との混合物などのプロトン性溶媒が挙げられる。なお、該アルコール類と水との混合物におけるアルコール類と水の混合割合は特に制限はなく、任意に設定することができる。
溶媒の使用量は特に限定されることはないが、通常、生産性の観点から反応原料の１０倍量以下、好ましくは５倍量以下である。
反応温度は、溶媒が凍らない温度以上、沸点以下、好ましくは５０℃以下である。
【００３４】
反応液のｐＨに特に制限はないが、例えば、金属触媒を用いた接触水素還元である場合、酸等の添加によりpHが酸性側で実施することも可能である。この場合、用いることのできる酸に特に制限はないが、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸類、酢酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸類を挙げることができる。また、水素化ホウ素化合物のようなヒドリド還元剤を用いる場合、好ましくはpH３〜１４のｐＨ範囲、さらに好ましくはｐＨが７〜１１のｐＨ範囲である。
前記の反応で得られる一般式（３）で表される化合物は、反応混合物から、公知の方法、例えば、有機溶媒による抽出操作、イオン交換樹脂による無機塩の吸着除去操作や、アルコールなどの溶媒により無機塩を晶析しろ過操作により除去した後、濃縮することにより回収し、次の工程に供することができる。
回収される一般式（３）で表される化合物は、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー、または蒸留等の公知の方法により精製し、次の工程に供することもできる。
【００３５】
次に、一般式（３）で表される化合物から一般式（４）で表される化合物へ環化する工程について説明する。
一般式（３）で表される化合物の一般式（４）で表される化合物への環化は、加熱条件下での脱水反応により実施可能である。また、脱水反応を促進する触媒等を共存させることで反応が加速される。
脱水反応を促進する触媒に特に制限はない。例えば、酸化チタン、酸化チタン−硫酸マグネシウム等を挙げることができる。
【００３６】
脱水反応を促進する触媒の使用量に特に制限はないが、酸化チタン触媒を用いる場合、経済的観点から０．００５重量％〜５０重量％の範囲、好ましくは、０．０５重量％〜１０重量％の範囲である。
【００３７】
一般式（３）で表される化合物を一般式（４）で表される化合物に環化する反応は溶媒の非存在下で行うこともできるが、溶媒の存在下で行うこともできる。
環化反応を溶媒の存在下で行う場合、溶媒としては当該反応が進行するものであれば特に限定されることはない。
【００３８】
このような溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、アルコールなどのプロトン性溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、およびトルエン、酢酸エステルなどの非プロトン性溶媒などが挙げられる。これらの溶媒は単独で使用することができるが、２種以上を併用することもできる。
【００３９】
溶媒を使用する場合、その使用量は特に限定されることはないが、生産性の観点から反応原料の１０倍量以下、好ましくは５倍量以下である。  反応温度は溶媒を使用する場合には沸点以下、無溶媒の場合には１００℃以上３００℃以下、好ましくは１３０℃以上２６０℃以下である。
【００４０】
環化反応は、該反応で生成する水を反応系内から除去しながら行う方法、または、生成する一般式（４）で表される化合物を反応系内から反応系外へ留去しながら行う方法で実施するのが好ましい。これらの方法は、いずれも反応時間を短縮させることができる点で好ましい。
【００４１】
反応で生成する水を反応系内から除去しながら行う方法としては、具体的には減圧条件下で蒸留により水を反応系内から除去する方法、および脱水剤を用いて水を除去する方法が例示される。
脱水剤としては特に限定されることは無いが、例えば、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムなどの無機塩類、オルト蟻酸トリメチルなどのオルトエステル類、モレキュラーシーブスなどが挙げられる。
【００４２】
前記の環化反応により得られる一般式（４）で表される化合物は、前記のように一般式（４）で表される化合物を反応系内から反応系外へ留出させて取り出す方法のほか、反応混合物から有機溶媒で抽出するなどの公知の方法で回収することができる。
回収される一般式（４）で表される化合物は、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー、蒸留等の公知の方法により精製することができる。
【００４３】
また、本発明で得られる一般式（４）で表される化合物の３位不斉炭素の立体配置については、一般式（１）で表される化合物の立体構造に対応するものが得られる。              
【００４４】
以下に実施例により、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００４５】
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシブチルアミンの合成
【００４６】
【化１３】
2007153790.tif 000007
２−デオキシ−Ｄ−トレオース（１０ｇ）およびベンジルアミン（１０．３ｇ）を水（２５ｇ）およびメタノール（２５ｇ）に溶解し、反応系内を窒素雰囲気とした。１０％パラジウム−炭素（５０％含水）（１ｇ）および酢酸（２ｍｌ）を加えた後、反応系内を常圧にて水素雰囲気とした。反応液を室温にて８時間攪拌した後、反応系内を窒素雰囲気とし、パラジウム−炭素触媒をろ別した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：富士シリシア化学製  ＮＨＤＭ−１０２０，溶離液組成：クロロホルム/メタノール＝３０/１）にて精製し、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシブチルアミンを淡褐色シロップとして得た。
収量  １５．４ｇ
収率  ８２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ） δ７．３５−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．５３−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，１Ｈ）
【実施例２】
【００４７】
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシブチルアミンの合成
２−デオキシ−Ｄ−トレオース（１０ｇ）およびベンジルアミン（３０．９ｇ）を用い、実施例１と同様に処理して、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシブチルアミンを得た。
収量  １６．５ｇ
収率  ８８％
【実施例３】
【００４８】
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの合成
【００４９】
【化１４】
2007153790.tif 000008
【００５０】
２−デオキシ−Ｄ−トレオース１０ｇを用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を省略した以外、実施例１と同様の操作で得られた（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシブチルアミン１５ｇに、酸化チタン（１．５ｇ）を加え、２４０℃にて１３時間加熱した。室温まで冷却後、酢酸エチル（４５ｇ）を加え、１０分間攪拌後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：富士シリシア化学製  ＮＨＤＭ−１０２０，溶離液組成：クロロホルム/メタノール＝１００/１→５０/１）にて精製し、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを淡黄色シロップとして得た。
収量：１１．０ｇ
収率：８１％
光学純度：９９％ee
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ７．３５−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｂｓ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，１Ｈ）
[光学純度の確認方法]
カラム  ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ
溶離液  ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン＝９５／５／０．１
流量  １ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長  紫外線２１０ｎｍ
カラム温度  ２５℃
【実施例４】
【００５１】
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの合成
２−デオキシ−Ｄ−トレオース１０ｇを用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を省略した以外、実施例１と同様の操作で得られた（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチルアミン１５ｇに、酸化チタン（１．５ｇ）および無水硫酸マグネシウム（１．８５ｇ）を加え、２４０℃にて６時間加熱した。実施例３と同様に処理し（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを淡黄色シロップとして得た。
収量：１１．９ｇ
収率：８７％
光学純度：９９％ee