(57)【要約】【課題】  ｐＨ依存性溶解度を有する低分子量トロンビン阻害剤のための固形形態での経口速放性処方物を提供する。【解決手段】  （ａ）ｐＨ依存性溶解度および３００μm未満の粒子サイズを有する低分子量ペプチドトロンビン阻害剤、および（ｂ）処方物の３５％w／wよりも多い量で存在する、微結晶性セルロースと極微小セルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、糊化デンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、小麦デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、陽イオン交換樹脂およびそれらの混合物からなる群より選択される増量剤の組合せ、を包含する固形形態での経口速放性処方物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐＨ依存性溶解度を有する低分子量ペプチド−ベースのトロンビン阻害剤の固形形態での経口速放性処方物において、処方物の３５％w／wよりも高い量で、崩壊剤特性を有し、セルロースそれ自体およびデンプンそれ自体からなる群から選択される増量剤または増量剤の組み合わせを包含することを特徴とする上記処方物。
【請求項２】
処方物が場合により糖、崩壊剤、結合剤および／または滑沢剤を含有することを特徴とする請求項１記載の経口処方物。
【請求項３】
トロンビン阻害剤が３００μｍ未満、好ましくは１５０μｍ未満の粒子サイズおよび８０μｍ未満の好ましい平均粒子サイズを有することを特徴とする請求項１または２に記載の経口処方物。
【請求項４】
微結晶性セルロースおよびマンニトールの組み合わせを包含することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の経口処方物。
【請求項５】
微結晶性セルロースが処方物の５０〜９０％（w／w）を構成することを特徴とする請求項４記載の経口処方物。
【請求項６】
マンニトールが処方物の０〜１５％（w／w）を構成することを特徴とする請求項４記載の経口処方物。
【請求項７】
トロンビン阻害剤がグリシン、Ｎ−[１−シクロヘキシル−２−［２−［［［［４−［（ヒドロキシイミノ）アミノメチル］−フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］−１−アゼチジニル］−２−オキソエチル]−、エチルエステル、［Ｓ−（Ｒ*,Ｓ*）］−である請求項１〜６のいずれかに記載の経口処方物。
【請求項８】
治療に使用するための請求項１〜７のいずれかに記載の経口処方物。
【請求項９】
血栓塞栓症の予防および／または治療のための処方物の製造における、請求項１に記載の３５％w／wよりも高い量で低分子量ペプチド−ベースのトロンビン阻害剤、崩壊剤特性を有する増量剤または増量剤の組み合わせの使用。
【請求項１０】
請求項１記載の処方物の治療上有効な量を血栓塞栓症の予防および／または治療を必要としている哺乳動物に投与する上記予防および／または治療方法。
【請求項１１】
製剤が直接打錠または湿式造粒技術によるものであることを特徴とする請求項１記載の経口速放性処方物の製法。
【請求項１２】
ｐＨ依存性溶解度を有する低分子量ペプチド−ベースのトロンビン阻害剤を含有する経口速放性処方物の製造における、セルロース誘導体およびデンプン誘導体、場合により糖、崩壊剤、結合剤および／または滑沢剤からなる群から選択される増量剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は速放（Immediate Release）（ＩＲ）錠として処方された低分子量トロンビン阻害剤の固形剤形、ならびにその製造方法に関する。本発明はまた血栓塞栓症の予防および／または治療におけるこの処方物の医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の処方物に使用されるトロンビン阻害剤は、ｐＨ依存性溶解度を有する低分子量の薬物である。このものは、酸性ｐＨでプロトン化形態が著しく増大する塩基性ｐＨでの低溶解度を特徴とする。それで、通常のＩＲ処方物で投与すると、酸性のｐＨで薬物の急速な溶解が得られ、一方さらに中性のｐＨでは溶解が著しく低いものとなる。この溶解の変化は、安全で、有効なかつまた好都合な治療法では許容することができない。本発明は、ｐＨに全くまたは殆ど依存しない溶解を提供する慎重に選択された賦形剤による通常の製造方法を基にした速放性処方物を提供するものである。
【０００３】
速放固形剤形を調製するために、いくつかの異なった方法が提案されている。  Lachman（The theory and practice of industrial pharmacy 1986，343，appA）は、ＩＲ錠剤のための二種の異なった標準顆粒の組成物および製造を開示している。これらの二種の組成物は極めて貧弱な性質の顆粒を生じ、極めて低い硬度を有する許容し得ない錠剤を生成した。これらの組成物は、本発明に関連して使用される低分子量トロンビン阻害剤では作動しない。錠剤は Guidance for Industry で提示された急速溶解薬物の定義に応じていない。Waiver of in Vivo Bioavailability and Bioequivalents Studies for Immediate Release Solids Dosage Forms Containing Certain Active Moieties／Active Ingredients Based on Biopharmaceutics Classification System。錠剤は３０分以内で記述した量の８５％またはそれ以上を放出しなければならない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ｐＨ依存性溶解度を有する低分子量ペプチド−ベースのトロンビン阻害剤 - それらの塩をも包含する - をｐＨ依存性溶解を全くまたは殆ど伴わないＩＲ錠として処方し得ることが見出された。
従って、本発明の目的は、ｐＨ依存性溶解を全くまたは殆ど伴わないＩＲ錠として処方された低分子量ペプチド−ベースのトロンビン阻害剤を包含する新規な医薬組成物およびこのような組成物の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本願に記載のトロンビン阻害剤は、ｐＨ依存性溶解度を有する低分子量ペプチド−ベースのトロンビン阻害剤である。用語「低分子量ペプチド−ベースのトロンビン阻害剤」は、１〜４個のペプチド結合を有し、そして／または１０００以下の分子量を有するトロンビン阻害剤を包含することが当業者に良く理解されていて、そして一般的に、さらに好ましくは、Blood Coagul. Fibrin.（1994）5，411 に Claesson による総論報文に具体的に記載されているもの、ならびに以下に記載されているものを包含している：米国特許第４,３４６,０７８号；国際特許出願  ＷＯ９７／２３４９９、ＷＯ９７／０２２８４、ＷＯ９７／４６５７７、ＷＯ９８／０１４２２、ＷＯ９３／０５０６９、ＷＯ９３／１１１５２、ＷＯ９５／２３６０９、ＷＯ９５／３５３０９、ＷＯ９６／２５４２６、ＷＯ９４／２９３３６、ＷＯ９３／１８０６０およびＷＯ９５／０１１６８；および欧州特許出願６２３５９６、６４８７８０、４６８２３１、５５９０４６、６４１７７９、１８５３９０、５２６８７７、５４２５２５、１９５２１２、３６２００２、３６４３４４、５３０１６７、２９３８８１、６８６６４２、６６９３１７および６０１４５９。
【０００６】
好ましい低分子量ペプチド−ベースのトロンビン阻害剤は、「ガトラン」（gatrans）として集合的に知られているものを包含している。  挙げることのできる特別なガトランには、ＨＯＯＣ−ＣＨ2（Ｒ) Cha−Pic−Nag−Ｈ（イノガトラン（inogatran）として知られている；国際特許出願  ＷＯ９３／１１１５２およびその中の略号リストを参照）およびＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈ（メラガトラン（melagatran）として知られている；国際特許出願  ＷＯ９４／２９３３６およびその中の略号リストを参照）を包含する。
【０００７】
好ましい低分子量ペプチド−ベースのトロンビン阻害剤は、イノガトラン（グリシン、Ｎ−［２−［２−［［［３−［アミノイミノメチル）アミノ］プロピル］アミノ］カルボニル］−１−ピペリジニル］−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−、［２Ｒ−［２Ｓ］］−）、メラガトラン（グリシン、Ｎ−［２−［２−［［［［４−［アミノイミノメチル）フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］−１−アゼチジニル］−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−、［２Ｒ−［２Ｓ］］−）およびコンパウンドＡ（CompoundA）（グリシン、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−［２−［［［［４−［（ヒドロキシイミノ）アミノメチル］フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］−１−アゼチジニル］−２−オキソエチル］−，エチルエステル［Ｓ−（Ｒ*,Ｓ*）］−）からなる群から選択される。
【０００８】
特に好ましい低分子量のトロンビン阻害剤コンパウンドＡは血栓塞栓症の治療に有効である。コンパウンドＡは国際特許出願ＷＯ９７／２３４９９に記載されている。コンパウンドＡは、良好な経口バイオアベイラビリテイー、低い変化性および限られた食品相互作用を有する低分子量トロンビン阻害剤である。このトロンビン阻害剤を含有する固形剤形は報告されていなかった。
【０００９】
ｐＨに全くまたは殆ど依存しない溶解を提供する錠剤を製造するために、コンパウンドＡは３００μｍ未満、好ましくは１５０μｍ未満の粒子サイズおよび８０μｍ未満の好ましい平均粒子サイズを有していなければならない。塩基性ｐＨでの低溶解度およびｐＨ依存性溶解度を有するその他の低分子量トロンビン阻害剤では、粒子サイズの要件は低溶解度のレベルで左右される。
【００１０】
賦形剤を慎重に選択することにより、ｐＨ依存性溶解が低減され、そして酸性ならびに中性の環境で３０分以内に８５％を超える錠剤の放出が得られることが見い出された。コンパウンドＡが極度にｐＨ依存性の溶解度を有しているにも拘らず、このことは達成される。
【００１１】
本発明による処方物はトロンビン阻害剤、増量剤または増量剤の組み合わせ(膨潤性のために、前記増量剤は崩壊剤特性を有している)、および、場合によっては、非膨潤性の増量剤、崩壊剤、結合剤および／または滑沢剤からなる。
崩壊剤特性を有する増量剤の量は処方物の３５％（w／w）を超え、好ましくは５０％（w／w）を超えている。
ある種の賦形剤は多重の目的のために役立つものであり、例えば、同時に増量剤および崩壊剤となる。３５％よりも多い量で使用される賦形剤は本発明では増量剤と定義するが、処方物のためのその他の重要な性質、例えば、崩壊、結合または滑沢に寄与している。
【００１２】
崩壊剤特性を有する増量剤は、セルロースそれ自体(例えば、微結晶性セルロース、極微小セルロース）、デンプンそれ自体(例えば、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、バレイショデンプン、コメデンプン、小麦デンプン)からなる群から選択される。
非膨潤性増量剤は糖群(例えば、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、キシリトール、スクロース、ラクトース）から選択される。
【００１３】
崩壊剤は、セルロースそれ自体(例えば、微結晶性セルロース、極微小セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース）、デンプンそれ自体(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、糊化デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、小麦デンプン)およびその他のもの(例えば、架橋ポリビニルピロリドン、陽イオン交換樹脂）からなる群から選択される。
【００１４】
結合剤は、セルロースそれ自体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、重合体(例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール）、ゼラチン(例えば、加水分解ゼラチン）および伝統的な結合剤(例えば、デンプン、天然ゴム）からなる群から選択される。
滑沢剤は、不溶性滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、油、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム）および可溶性滑沢剤(例えば、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム）からなる群から選択される。
【００１５】
本発明の処方物では、仕上がり錠剤の％w／wで計算して、様々な成分を好ましくは以下の比率で包含している：
トロンビン阻害剤：１〜３５％、好ましくは１〜１５％。
増量剤：３５〜９０％、好ましくは４５〜８０％、微結晶性セルロースの場合５０〜９０％、好ましくは６０〜８０％そして最も好ましくは７２〜７６％、非膨潤性増量剤の場合０〜５０％、マンニトールの場合０〜１５％、好ましくは５〜１０％。
崩壊剤：０〜３５％、好ましくは７〜３５％、デンプングリコール酸ナトリウムの場合３〜２０％、好ましくは５〜１０％。
結合剤：０〜１５％、好ましくは４〜１２％、ポリビニルピロリドンの場合３〜１５％、好ましくは５〜１０％。
滑沢剤：０〜５％、好ましくは０.５〜１.５％、ステアリルフマル酸ナトリウムの場合０.５〜１.５％、好ましくは１％以上。
【００１６】
本発明では、３００μｍ未満、好ましくは１５０μｍ未満の粒子サイズおよび８０μｍ未満の好ましい平均粒子サイズを有する活性成分、増量剤(例えば。微結晶性セルロース（５０〜９０％、好ましくは７４％）、マンニトール（０〜１５％、好ましくは８.５％）、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム３〜２０％、好ましくは８.５％）からなり、適当な結合剤(例えば、ポリビニルピロリドンＫ９０（３〜１５％、好ましくは８％）で湿潤し、そして最終的に適当な滑沢剤(例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム(０.５〜１.５％、好ましくは１％）と混和した処方物は、良好な技術特性および極めて小さいｐＨ依存性溶解を有する錠剤を提供することが見出された。
【００１７】
本発明による処方物は好ましくは直接打錠法または湿式造粒技術によって調製することができる。
直接打錠法
低分子量トロンビン阻害剤を増量剤および必要に応じて崩壊剤と混和する。次に、混合物を滑沢剤と混和し、そして打錠して錠剤とする。
湿式造粒法
低分子量トロンビン阻害剤を増量剤および必要に応じて崩壊剤と混和する。次ぎに、混合物を適当な溶剤で湿潤する。この溶剤には結合剤を溶解していてもよい。乾燥後、顆粒を粉砕し、次いで滑沢剤と混和し、そして打錠して錠剤とする。
【実施例】
【００１８】
実施例１．本発明による錠剤からの薬物の溶出
トロンビン阻害剤、コンパウンドＡのＩＲ錠を、コンパウンドＡ、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびマンニトールを混和することによって調製した。混合物を水に溶かした適当な量のポリビニルピロリドンＫ９０で湿潤した。乾燥後、顆粒を粉砕し、次にステアリルフマル酸ナトリウムと混和し、そして打錠して錠剤とした。
【００１９】
mg／錠剤
コンパウンドＡ                            ２４
微結晶性セルロース(ＭＣＣｐＨ１０１)    １４０
デンプングリコール酸ナトリウム            １６
マンニトール                              １６
ポリビニルピロリドンＫ９０                １５
水                                        適量
ステアリルフマル酸ナトリウム                ２
杵:        ９mm
錠剤重量:  ２１３mg
硬度：     １１０Ｎ
【００２０】
得られた錠剤をＵＳＰ溶出装置Ｎｏ.２（パドル）、１００rpm、５００mlを用いてコンパウンドＡの溶出について分析した。使用した溶出媒質は３７℃の温度を有していた。二種の異なった溶出媒質、０.１Ｍ ＨＣｌ ｐＨ１およびリン酸塩緩衝剤ｐＨ６.８（イオン強度０.１）を使用した。コンパウンドＡの放出量はＵＶ分光測定で測定した。
結果を図１に示す。３０分後、コンパウンドＡの溶出量は、０.１Ｍ ＨＣｌで９４％（平均ｎ＝３）、またリン酸塩緩衝剤ｐＨ６.８で９４％（平均ｎ＝３）であった。
【００２１】
実施例１ｂ．本発明による錠剤からの薬物の溶出
トロンビン阻害剤、コンパウンドＡのＩＲ錠を、コンパウンドＡ、微結晶性セルロースおよびトウモロコシデンプンを混和することによって調製し、そして混合物を適当な量のトウモロコシデンプン（ペースト）で湿潤した。乾燥後、顆粒を粉砕し、次に架橋ポリビニルピロリドンと混和した。最後に、ステアリルフマル酸ナトリウムを混合し、そして顆粒を打錠して錠剤とした。
mg／錠剤
コンパウンドＡ                        ３０
微結晶性セルロース                  １１５
トウモロコシデンプン                  ５５
トウモロコシデンプン（ペースト）        ６
水                                    適量
架橋ポリビニルピロリドン              １０
ステアリルフマル酸ナトリウム            ２.２
杵:        ８.５mm
錠剤重量:  ２１９mg
硬度：     １１０Ｎ
得られた錠剤を実施例１に記載の方法によってコンパウンドＡの溶出について分析した。３０分後、コンパウンドＡの溶出量は、０.１Ｍ ＨＣｌで１００％（平均ｎ＝３）、またリン酸塩緩衝剤ｐＨ６.８で９７％（平均ｎ＝３）であった。
【００２２】
実施例２．参考文献による錠剤からの薬物の溶出
Lachman（The theory and practice ofindustrial pharmacy 1986，343，appA）はＩＲ錠のための「標準」顆粒の別の組成および製造を開示している。トロンビン阻害剤、コンパウンドＡのＩＲ錠を、この方法に従って、コンパウンドＡ、リン酸三カルシウムを混和することによって調製し、そして混合物を水に溶かした糊化トウモロコシデンプンで湿潤した。乾燥後、顆粒を粉砕し、次にタルクと混和した。最後に、鉱油を混合し、そして顆粒を打錠して錠剤とした。
mg／錠剤
コンパウンドＡ                        ２４
リン酸三カルシウム                  １００
糊化デンプン                          １５
水                                    適量
タルク                                ６０
鉱油，軽質                              ４
杵:            ９mm
錠剤重量:  １９８mg
硬度         １２Ｎ
得られた錠剤を実施例１に記載の方法によってコンパウンドＡの溶出について分析した。結果を図２に示す。３０分後、コンパウンドＡの溶出量は、０.１Ｍ ＨＣｌで４０％（平均ｎ＝３）、またリン酸塩緩衝剤ｐＨ６.８で５％（平均ｎ＝３）であった。
【００２３】
実施例３．参考文献による錠剤からの薬物の溶出
Lachman（The theory and practice ofindustrial pharmacy 1986，343，appA）はＩＲ錠のための別の「標準」顆粒の組成および製造を開示している。トロンビン阻害剤、コンパウンドＡのＩＲ錠剤を、この方法に従って、コンパウンドＡ、乳糖を混和することによって調製し、そして混合物を水に溶かしたデンプンで湿潤した。乾燥後、顆粒を粉砕し、次に乾燥デンプンおよびタルクと混和した。最後に、鉱油を混合し、そして顆粒を打錠して錠剤とした。
mg／錠剤
コンパウンドＡ                        ２４
乳糖                                １１０
デンプン（ペースト）                    ５
デンプン                              ２８
タルク                                ２８
鉱油，５０ｃｐｓ                      １１
杵:            ９mm
錠剤重量:  ２０６mg
硬度：       １３Ｎ
得られた錠剤を実施例１に記載の方法によってコンパウンドＡの溶出について分析した。結果を図３に示す。３０分後、コンパウンドＡの溶出量は、０.１Ｍ ＨＣｌで１００％（平均ｎ＝３）、またリン酸塩緩衝剤ｐＨ６.８で７４％（平均ｎ＝３）であった。
【００２４】
結論（実施例）
実施例から、「標準」顆粒を使用した場合には，十分な性質の製品が得られないことが明白である。技術的特性の一方が良好ではなく［実施例２および３］そして／またはｐＨ６.８のリン酸塩緩衝剤での溶出が Guidance for Industry での急速溶解薬物製品の定義に合致していない。Waiver of in Vivo Bioavailability and Bioequivalents Studies for Immediate Release Solids Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on Biopharmaceutics Classification System。本発明の処方物により、両方の媒質での溶出が迅速であって、そして技術的性質が優れている。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】実施例１に記載した、本発明による錠剤からのトロンビン阻害剤コンパウンドＡの溶出（実施例１ｂの数値は示していない）。
【図２】実施例２に記載した、参考文献による錠剤からのトロンビン阻害剤コンパウンドＡの溶出。
【図３】実施例３に記載した、参考文献による錠剤からのトロンビン阻害剤コンパウンドＡの溶出。
【図１】
2007039472.tif 000002
【図２】
2007039472.tif 000003
【図３】
2007039472.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成18年12月4日(2006.12.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）pＨ依存性溶解度および３００μm未満の粒子サイズを有する低分子量ペプチドトロンビン阻害剤、および（ｂ）処方物の３５％（w／w）よりも多い量で存在する、微結晶性セルロースと極微小セルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、糊化デンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、小麦デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、陽イオン交換樹脂およびそれらの混合物からなる群より選択される増量剤の組合せ、
を包含する固形形態での経口速放性処方物。
【請求項２】
低分子量トロンビン阻害剤がコンパウンドＡ（グリシン,Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−[２−[[[[４−[（ヒドロキシイミノ）アミノメチル]−フェニル]メチル]アミノ]カルボニル]−１−アゼチジニル]−２−オキソエチル]−,エチルエステル,[Ｓ−（Ｒ*,Ｓ*）］−]である請求項１記載の経口処方物。
【請求項３】
処方物が糖、崩壊剤、結合剤および／または滑沢剤を含有することを特徴とする請求項１または２に記載の経口処方物。
【請求項４】
トロンビン阻害剤が１５０μm未満の粒子サイズを有することを特徴とする請求項１または２に記載の経口処方物。
【請求項５】
トロンビン阻害剤が８０μm未満の平均粒子サイズを有することを特徴とする請求項１または２に記載の経口処方物。
【請求項６】
微結晶性セルロースが処方物の５０〜９０％（w／w）を構成することを特徴とする請求項１または２に記載の経口処方物。
【請求項７】
結合剤を含有する請求項１または２に記載の経口処方物。
【請求項８】
結合剤が処方物の１５％（w／w）までを構成する請求項７記載の経口処方物。
【請求項９】
結合剤がポリビニルピロリドンである請求項７または８に記載の経口処方物。
【請求項１０】
処方物がさらにマンニトールを包含することを特徴とする請求項１または２に記載の経口処方物。
【請求項１１】
マンニトールが処方物の０〜１５％（w／w）を構成することを特徴とする請求項１０記載の経口処方物。
【請求項１２】
トロンビン阻害剤が処方物の１〜３５％（w／w）を構成する請求項１または２に記載の経口処方物。
【請求項１３】
治療に使用するための請求項１または２に記載の経口処方物。
【請求項１４】
血栓塞栓症の予防および／または治療に使用するための請求項１または２に記載の経口処方物。
【請求項１５】
血栓塞栓症の予防および／または治療のための処方物の製造における、（ａ）pＨ依存性溶解度および３００μm未満の粒子サイズを有する低分子量ペプチドトロンビン阻害剤、および（ｂ）処方物の３５％w／wよりも多い量で存在する、微結晶性セルロースと極微小セルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、糊化デンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、小麦デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、陽イオン交換樹脂およびそれらの混合物からなる群より選択される増量剤の組合せの使用。
【請求項１６】
低分子量トロンビン阻害剤がコンパウンドＡ（グリシン,Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−[２−[[[[４−[（ヒドロキシイミノ）アミノメチル]−フェニル]メチル]アミノ]カルボニル]−１−アゼチジニル]−２−オキソエチル]−,エチルエステル,[Ｓ−（Ｒ*,Ｓ*）］−]である請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
製剤が直接打錠または湿式造粒技術によるものであることを特徴とする請求項１記載の経口速放性処方物の製法。