(57)【要約】【課題】市販の化合物を出発原料として使用し、抗アレルギー剤として有用なジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体を工業的有利に製造する方法を提供するとともに、その製造の新規中間体を提供すること。【解決手段】化合物（Ｉ）を下記４工程の反応に付し、ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体（VII）を得る方法を提供するとともに、第一工程により得られる化合物（III）を新規中間体として提供する。【化１】2007031363.tif 000025（式中、Ｘ及びＹはハロゲン原子を示し、Ｒは低級アルキル基を示す。）【選択図】なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007031363.tif 000014
（式中、Ｘは脱離基を示す。）で表される化合物と、式（II）
【化２】
2007031363.tif 000015
（式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）で表される化合物とを反応させて式（III）
【化３】
2007031363.tif 000016
（式中、Ｒは前記と同じ。）で表される化合物とし、これを加水分解して式（IV）
【化４】
2007031363.tif 000017
で表される化合物を得、これを溶媒に溶解し、酸無水物と強酸性物質を加え、反応させて式（Ｖ）
【化５】
2007031363.tif 000018
で表される化合物とし、これに式（VI）
【化６】
2007031363.tif 000019
（式中、Ｙはハロゲン原子を示す。）で表される化合物を反応させて式（VII）
【化７】
2007031363.tif 000020
で表される化合物又はその薬理上許容される塩を製造する方法。
【請求項２】
式（III)
【化８】
2007031363.tif 000021
（式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）で表される化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）
【化９】
2007031363.tif 000022
（式中、Ｘは脱離基を示す。）で表される化合物と、式（II）
【化１０】
2007031363.tif 000023
（式中、Ｒは前記と同じ。）で表される化合物とを反応させて式（III）
【化１１】
2007031363.tif 000024
（式中、Ｒは前記と同じ。）で表される化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗アレルギー剤として有用な下記のジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体［化合物（VII）（一般名：オロパタジン）］の製造方法と、その新規中間体（III）に関する。
【化１】
2007031363.tif 000002
（式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）
【背景技術】
【０００２】
化合物（VII）の製造方法は多数開示されているが、化合物（III）を合成中間体として使用する方法は知られていない。
【０００３】
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J.Med.Chem.）１９（７），９４１（１９７６）
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J.Med.Chem.）２０（１１），１４９９（１９７７）
【特許文献１】特公昭５１−９５０８５号公報
【特許文献２】特公昭６０−９５１０号公報
【特許文献３】特公平５−８６９２５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
前記の化合物（VII）を従来の方法により製造する場合、途中の工程に危険を伴う酸化反応が必要であったり、精製困難な類縁化合物を副生するなどの理由により、精製工程が増え、収率が低下するなどの問題があった。
したがって本発明の課題は、市販の化合物を出発原料として使用し、高純度の化合物（VII）を工業的有利に製造する方法を提供するとともに、その製造の新規中間体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、市販の２−ブロモメチルベンゾニトリルを出発原料として使用することにより、所期の目的を達成することができることを見出し、さらに検討を加え本発明を完成することができた。
【０００６】
すなわち本発明によれば、
［１］式（Ｉ）
【化２】
2007031363.tif 000003
（式中、Ｘは脱離基を示す。）で表される化合物と、式（II）
【化３】
2007031363.tif 000004
（式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）で表される化合物とを反応させて式（III）
【化４】
2007031363.tif 000005
（式中、Ｒは前記と同じ。）で表される化合物とし、これを加水分解して式（IV）
【化５】
2007031363.tif 000006
で表される化合物を得、これを溶媒に溶解し、酸無水物と強酸性物質を加え、反応させて式（Ｖ）
【化６】
2007031363.tif 000007
で表される化合物とし、これに式（VI）
【化７】
2007031363.tif 000008
（式中、Ｙはハロゲン原子を示す。）で表される化合物を反応させて式（VII）
【化８】
2007031363.tif 000009
で表される化合物又はその薬理上許容される塩を製造する方法、
【０００７】
［２］式（III)
【化９】
2007031363.tif 000010
（式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）で表される化合物、
【０００８】
［３］式（Ｉ）
【化１０】
2007031363.tif 000011
（式中、Ｘは脱離基を示す。）で表される化合物と、式（II）
【化１１】
2007031363.tif 000012
（式中、Ｒは前記と同じ。）で表される化合物とを反応させて式（III）
【化１２】
2007031363.tif 000013
（式中、Ｒは前記と同じ。）で表される化合物を製造する方法を提供することができる。
【発明の効果】
【０００９】
前記［１］の発明によれば、抗アレルギー剤として有用なジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体（VII）（一般名：オロパタジン）を高純度かつ高収率で製造することができる。また、前記［２］の発明によれば、そのジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体（VII）の中間体（III）を提供することができ、さらに前記［３］の発明によれば、中間体（III）の工業的に有利な製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明において、化合物（Ｉ）のＸとしては、例えば塩素原子、臭素原子、沃素原子、メシル基、トシル基等を挙げることができ、好ましくは臭素原子である。化合物（Ｉ）と化合物（II）との反応は、化合物（Ｉ）に対し化合物（II）を通常１倍〜１．５倍モル使用し、溶媒中、塩基の存在下で行われる。その溶媒としては、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、酢酸エチル、アセトン、塩化メチレン等を挙げることができ、好ましくはトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。ここで用いる塩基としては、有機塩基、無機塩基ともに使用でき、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が好ましく、中でも炭酸カリウムが好ましい。この反応は前記溶媒中で塩基の存在下０℃〜１２０℃で行うことができ、好ましくは８０℃〜９０℃で１時間〜３時間行うとよい。
前記反応で得られた化合物（III）は、溶媒を留去した状態で特に精製することなく次の反応に使用することができる。
【００１１】
化合物（III）の加水分解は、特に困難はなく、常法により化合物（IV）を高収率で得ることができる。
【００１２】
次に、化合物（IV）を溶媒中、酸無水物及び強酸性物質の存在下で反応させることにより、化合物（Ｖ）を得る。ここで用いる溶媒としては、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトン等を挙げることができ、好ましくはトルエンである。酸無水物は、化合物（IV）に対して通常１倍〜３倍モル使用し、例えば無水酢酸、無水桂皮酸、無水マレイン酸、無水フタル酸等が好適に使用できる。強酸性物質としては、トリフルオロメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸、ナフィオン等の強酸性樹脂、ポリリン酸、硫酸等の鉱酸を挙げることができ、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸やナフィオンである。その使用量は、例えばナフィオンの場合、化合物（IV）に対し重量比で０．１倍〜０．５倍、好ましくは０．２５倍〜０．３倍であり、トリフルオロメタンスルホン酸の場合、触媒量程度でよい。反応温度は、０℃〜１５０℃が好ましく、より好ましくは１００℃〜１１０℃である。反応は通常０．５時間〜３時間で終了する。
【００１３】
化合物（Ｖ）と化合物（VI）の反応は、化合物（Ｖ）に対し化合物（VI）を１倍〜３倍モル使用し、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ヘキサン、塩化メチレン等の溶媒中で行ない、−２０℃〜２０℃、好ましくは−１０℃〜１０℃で１時間〜５時間程度行えばよい。
【実施例１】
【００１４】
（１）２−（４−カルボキシメチルフェノキシ）メチル安息香酸
アセトニトリル５０ｍｌに２−ブロモメチルベンゾニトリル１０ｇ（０．０５１モル）、ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸メチル８．０ｇ（０．０４８モル）および
炭酸カリウム８．６ｇ（０．０６２モル）を加えて混合し、８０〜９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物に４０％水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌを加え、溶媒の約半分を減圧留去し、１００℃前後で２時間撹拌した後、氷水と濃塩酸を加えてｐＨ１とした。析出した結晶を濾取し２−（４−カルボキシメチルフェノキシ）メチル安息香酸の白色結晶１３．５ｇ（収率９３％）を得た。
【００１５】
（２）６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸
２−（４−カルボキシメチルフェノキシ）メチル安息香酸５ｇ（１７．５ミリモル）及び無水酢酸３．４６ｍｌをトルエン２５ｍｌに溶解し、この溶液を１００〜１１０℃に保って１時間撹拌後、放冷しナフィオン樹脂１．２５ｇを加え、反応溶液を再び１００〜１１０℃に保って９時間撹拌した。室温まで放冷後、ナフィオン樹脂を濾去して溶媒を減圧留去した。残渣をトルエンとヘプタンの混合液から再結晶して６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の結晶４．２ｇ（収率８９％）を得た。
【００１６】
（３）（１１Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）プロピリデン］−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸
（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩１９．２ｇ（０．０３７７モル）をテトラヒドロフラン２５ｍｌに懸濁し、氷水浴にて冷却、撹拌下、１．６規定のｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液３６ｍｌを加えた。この混合液を、テトラヒドロフラン２５ｍｌに６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸５ｇ（０．０１８７モル）を溶かした溶液に滴下し、室温にて２時間撹拌した。次いで溶媒を減圧留去し、残渣に水２５ｍｌを加え、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、水層に塩酸を加えてｐＨを１〜２とし、減圧濃縮した。得られた残渣に２−プロパノールを加え、かき混ぜることにより析出した白色結晶を濾取し、（１１Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）プロピリデン］−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の塩酸塩４．２ｇ（ＨＰＬＣ純度：９９％、換算収率６５．８％）を得た。
融点：２５０℃（分解）
元素分析：理論値（％）：Ｃ ６７．４６   Ｈ ６．４７   Ｎ ３．７５
実測値（％）：Ｃ ６７．３６   Ｈ ６．４２   Ｎ ３．７７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．３８−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．１０−７．０７（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ），５．６４（１Ｈ，ｔ），
３．５６（２Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｔ），２．８０（２Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｔ）
【産業上の利用可能性】
【００１７】
本発明により、抗アレルギーとして有用なジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体
（一般名：オロパタジン）を工業的に有利に製造することができる。