(57)【要約】【課題】  主生成物の選択性を確保しながら反応を行なう。【解決手段】  基板２に流路３が形成された反応用マイクロチップ１の流路３を、流路３に流体を導入するための少なくとも２つの導入流路部４１，５１と、導入流路部４１，４２が合流する導入流路合流部８と、導入流路合流部８の下流に形成されそれぞれ少なくとも２本に分岐する分岐流路部６１，６２を階層的に接続した階層分岐流路部６と、階層分岐流路部６の下流に形成され階層分岐流路部６から流体を流入させるための流体流入口７１を幅方向に均一に形成されたプール部７と、プール部７の下流に形成されプール部７内の流体を送出するための送出口７４とで形成する。【選択図】        図１
2007061686.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
基板と、該基板に形成された流路とを備えた反応用マイクロチップであって、
該流路が、
該流路に流体を導入するための少なくとも２つの導入流路部と、
該導入流路部が合流する導入流路合流部と、
該導入流路合流部の下流に形成され、それぞれ少なくとも２本に分岐する分岐流路部を階層的に接続した階層分岐流路部と、
該階層分岐流路部の下流に形成され、該階層分岐流路部から流体を流入させるための流体流入口を幅方向に均一に形成されたプール部と、
該プール部の下流に形成され、該プール部内の流体を送出するための送出口とを備える
ことを特徴とする、反応用マイクロチップ。
【請求項２】
該分岐流路部の少なくとも一つが、偶数本に分岐する
ことを特徴とする、請求項１記載の反応用マイクロチップ。
【請求項３】
該分岐流路部が、面対称に形成されている
ことを特徴とする、請求項１又は請求項２に記載の反応用マイクロチップ。
【請求項４】
該階層分岐流路部の幅が５００μｍ以下、深さが３００μｍ以下である
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の反応用マイクロチップ。
【請求項５】
該プール部に、流れ方向に沿って形成されたガイド条が形成されている
ことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の反応用マイクロチップ。
【請求項６】
該プール部の下流端部に、該プール部の形状が該送出口に向けて傾斜して形成された気泡案内部が形成されている
ことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の反応用マイクロチップ。
【請求項７】
該送出口が少なくとも２つ設けられている
ことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の反応用マイクロチップ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、反応用マイクロチップに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、有機化学反応などにおいては、試験管やビーカー等の大容量の容器に所定の試料流体を収容し、この容器内で特定の条件下に試料流体を混合し、有機化学反応を行なわせていた。しかし、近年では、試薬流体の少量化などを目的として、マイクロリアクタ等の微小な反応流路を用いて化学反応を行なわせる技術が提案されている（特許文献１参照）。
【０００３】
微小な反応流路を用いて化学反応を行なう場合、マイクロチップに微小な流路を形成し、その流路内で試料流体を混合して化学反応を行なわせることがある（特許文献２参照）。この場合に用いられるマイクロチップは、通常、厚さ数ｍｍ程度の薄い基板に流路が形成されたものであるため、除熱に優れ、温度制御が容易であるという利点がある。また、使用する試料流体や反応媒の量も、大容量の容器を用いて反応を行なう場合に比べれば少量ですむ場合が多い。
【０００４】
ところが、上記のようにマイクロチップに形成する流路を微小なものにすると、流路を流れる試料流体の量が小さくなるため、生産性が小さくなる場合がある。そこで、生産性を向上させるために、近頃では、流路内に幅広に形成された部分（プール部）を設けて流路内を流れる試料流体の体積を大きくし、これにより、生産性を向上させる技術が提案されている（特許文献３参照）。
【０００５】
【特許文献１】特開２００２−２７３２０６号公報
【特許文献２】特開２００２−１１０２号公報
【特許文献３】特開２００２−２９２２７１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、上記のように幅が広いプール部を流路に形成した場合、試料流体の一部が流路の流れ方向に交差する向きに流れ、これにより試料流体がプール部を流れ始めてから流れ終わるまでの時間が一定でなくなって試料流体のプール部内での滞留時間に分布が生じることがある。試料流体の反応は主にプール部内で生じるため、上記のようにプール部内での滞留時間に分布が生じると、副生成物が生じる虞があり、反応の主生成物の選択性が低下して十分な反応効率が得られなくなるという課題があった。
本発明は上記課題に鑑みて創案されたもので、主生成物の選択性を確保しながら反応を行なうことができるようにした反応用マイクロチップを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の発明者らは、上記課題に鑑みて鋭意検討した結果、幅広に形成されたプール部を有する流路を形成された反応用マイクロチップにおいて、プール部の上流で少なくとも２本に分岐する分岐流路部を階層的に接続して形成すると共に、各分岐流路部から流体を流入させるための流体流入口をプール部に幅方向に均一に形成することにより、プール部に流入するまでに流体を十分に混合することができ、さらに、プール部内での滞留時間を均一化することができるため、主生成物の選択性を確保しながら反応を行なうことが可能となることを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
即ち、本発明の要旨は、基板と、該基板に形成された流路とを備えた反応用マイクロチップであって、該流路が、該流路に流体を導入するための少なくとも２つの導入流路部と、該導入流路部が合流する導入流路合流部と、該導入流路合流部の下流に形成され、それぞれ少なくとも２本に分岐する分岐流路部を階層的に接続した階層分岐流路部と、該階層分岐流路部の下流に形成され、該階層分岐流路部から流体を流入させるための流体流入口を幅方向に均一に形成されたプール部と、該プール部の下流に形成され、該プール部内の流体を送出するための送出口とを備えることを特徴とする、反応用マイクロチップに存する（請求項１）。これにより、主生成物の選択性を確保しながら反応を行なうことができる。
【０００９】
このとき、該分岐流路部の少なくとも一つは、偶数本に分岐するように構成することが好ましい（請求項２）。これにより、分岐流路部において流体をより均一に分岐させ、各流体流入口からプール部に流入する流体の量をより均一化させることが可能となる。
また、該分岐流路部は、面対称に形成されていることが好ましい（請求項３）。これにより、各流体流入口からプール部に流入する流体の状態をより均一にすることができるため、流体内で生じる反応の程度をより均一化することができ、したがって、より確実に生成物の選択性を確保することができる。
【００１０】
さらに、該階層分岐流路部の幅は５００μｍ以下、深さは３００μｍ以下であることが好ましい（請求項４）。
また、該プール部には、流れ方向に沿って形成されたガイド条が形成されていることが好ましい（請求項５）。これにより、プール部内において流体が流れる方向をより確実に均一にすることができる。
【００１１】
さらに、該プール部の下流端部には、該プール部の形状が該送出口に向けて傾斜して形成された気泡案内部が形成されていることが好ましい（請求項６）。これにより、傾斜した流路の形状に沿って気泡やプール部内で析出した固体などを送出口に案内し、これらがプール部内に滞留することを防止できる。
また、該送出口は少なくとも２つ設けるようにすることが好ましい（請求項７）。これにより、送出口の開口面積を大きくして送出口における流体の圧力を低下させ、圧力損失を低下させて反応用マイクロチップの破損や送出口よりも上流において流体が漏れることなどを防止することができる。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の反応用マイクロチップによれば、主生成物の選択性を確保しながら反応を行なうことができる
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明の一実施形態を示して本発明について説明するが、本発明は以下の実施形態に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、任意に変形して実施することができる。
【００１４】
［Ｉ．構成］
図１〜図５は本発明の一実施形態について示すもので、図１は反応用マイクロチップの模式的な上面図であり、図２は反応用マイクロチップの模式的な斜視図であり、図３は分岐流路部近傍の模式的な拡大図であり、図４はプール部内を流通する試料流体の流通する向きを説明するために示す、反応用マイクロチップの模式的な上面図であり、図５は本実施形態のプール部をその流れ方向に垂直な面で切った模式的な断面図である。
【００１５】
図１、図２に示すように、本実施形態の反応用マイクロチップ（以下適宜、「反応用チップ」という）１は、基板２に流路３が形成されたものである。また、流路３は、少なくとも２つの導入流路部４，５と、階層分岐流路部６と、プール部７とを備えている。
【００１６】
［１．基板］
基板２は、本発明の効果を著しく損なわない限り任意の素材で形成することができる。例えば、ガラス等の無機材料や、合成樹脂等の有機材料で形成することができる。
また、基板２の形状も本発明の効果を著しく損なわない限り任意であるが、通常は、平板形状に形成される。
【００１７】
さらに、基板２の寸法についても制限は無く、目的に応じて任意に設定することができる。ただし、基板２内の流路３を流れる流体の温度を精密に制御する観点、及び、流路３内で生じうる反応熱、混合熱、溶解熱等の発熱を除熱する観点からは、基板２は上記温度制御及び除熱を適切に行なえる程度に薄い寸法で形成されることが好ましい。具体例を挙げると、基板２を平板形状に形成する場合には、その寸法は、縦７０ｍｍ×横３０ｍｍ×厚み１．４ｍｍの寸法に形成することができる。
本実施形態においては、基板２として、上記寸法で平板形状に形成された透明なガラス製の基板を用いているものとする。
【００１８】
また、基板２に流路３を形成する手法に制限は無く、公知の任意の方法により形成することができる。例えば一体に形成した基板２内に流路３を形成することも可能であるが、本実施形態では、流路３を凹部として形成した下板２１に、流路３に蓋をするための上板２２を接着することにより基板２内に流路３を形成しているものとする。即ち、基板２は下板２１と上板２２とにより形成され、下板２１と上板２２との接着面に沿って流路３が２次元的に形成されているのである。なお、流路３を形成する際の具体的な流路形成方法も任意であるが、例えば、フォトレジスト、ウェットエッチング、ドライエッチング、射出成形、レーザー加工、ビーム加工などを任意に用いて形成することができる。
【００１９】
［２．流路］
流路３は、基板２の内部に形成されたもので、上記の通り、少なくとも２つの導入流路部４，５と、階層分岐流路部６と、プール部７とを備えている。
［２−１．導入流路部］
導入流路部４，５は、それぞれ対応する試料流体を流路３内に導入するための流路部である。その具体的な構成に制限は無いが、通常は、導入流路部４，５はそれぞれ上流端部に導入口４１，５１を有していて、この導入口４１，５１を介して外部から対応する試料流体を導入されるようになっている。
【００２０】
また、本実施形態の反応用チップ１は少なくとも２種の試料流体を混合して反応させることを目的とするものであるので、導入流路部４，５も、用いる試料流体の種類の数に応じて少なくとも２つ形成するようにする。
さらに、導入流路４，５の下流には導入流路４，５が接続された導入流路合流部８が形成され、この導入流路合流部８で各導入流路４，５を介して導入された試料流体が合流するようになっている。
【００２１】
また、本実施形態では、導入流路部４，５は同じ長さに形成された２本の流路部によって構成されていて、さらに、導入流路部４，５は、基板１の幅方向に平行な同一直線上に位置するようになっている。したがって、導入流路４，５は導入口４１，５１間を結ぶ線分状の流路形状を有する流路部として形成され、導入口４１，５１から等距離にある導入流路合流部８において各試料流体を合流させることができるようになっているものとする。ここで、本実施形態の反応用チップ１では、上記のように、導入流路合流部８において２本の導入流路４，５が同一直線上に位置するため、導入流路部４，５それぞれを流通して導入流路合流部８まで進行した試料流体は、互いに反対方向から対向して合流するようになっている。したがって、導入流路合流部８では複雑な衝突流が生じ、各導入流路部４，５から流路３内に導入された試料流体同士が速やかに混合するようになっている。
【００２２】
また、導入流路合流部８の下流には階層分岐流路部６が接続されていて、導入流路合流部８で合流した試料流体は、階層分岐流路部６を流通するようになっている。
さらに、本実施形態では、導入口４１，５１は、それぞれ導入流路部４，５の上流端と基板２の外部とを連通する孔として上板２２に形成されているものとする。
【００２３】
また、導入流路部４，５の寸法に制限は無く、本発明の効果を著しく損なわない限り任意である。
ただし、導入流路部４，５の幅は、通常４０μｍ以上、好ましくは１００μｍ以上、より好ましくは２００μｍ以上、また、通常５００μｍ以下、好ましくは４００μｍ以下、より好ましくは３００μｍ以下とすることが望ましい。上記範囲の下限を下回ると流体圧力が高くなりすぎる虞があり、上限を上回ると拡散混合が速やかに行なわれなくなる虞がある。
【００２４】
さらに、導入流路部４，５の深さは、通常２０μｍ以上、好ましくは４０μｍ以上、より好ましくは６０μｍ以上、また、通常３００μｍ以下、好ましくは２００μｍ以下、より好ましくは１００μｍ以下とすることが望ましい。上記範囲の下限を下回ると流体圧力が高くなりすぎる虞があり、上限を上回ると拡散混合が速やかに行なわれなくなる虞がある。
【００２５】
［２−２．階層分岐流路部］
階層分岐流路部６は、導入流路合流部８の下流に形成され、分岐流路部６１，６２を階層的に接続した流路部である。以下、図３（ａ）に分岐流路部６１近傍の模式的な拡大図を示し、また、図３（ｂ）に分岐流路部６２の模式的な拡大図を示し、説明する。なお、図３（ａ），（ｂ）において、図１及び図２と同様の符号を付して説明した部位は、図１及び図２と同様のものを表わす。
【００２６】
分岐流路部６１，６２は、それぞれ少なくとも２本に分岐するように形成された流路部であれば他に制限はなく、本発明の効果を著しく損なわない限り任意の流路形状に形成することができる。ここでは、上流側の流路部６３，６４が、その下流に設けられた分岐流路部６５，６６において、分岐後の分岐流路部６７Ａ，６７Ｂ，６８Ａ，６８Ｂに分岐するように形成されたものとして説明を行なう。
【００２７】
各分岐流路部６１，６２は、上流側の流路部６３，６４が分岐部位６５，６６において偶数本に分岐するように形成することが望ましい。これは、分岐後の流路部６７Ａ，６７Ｂ，６８Ａ，６８Ｂそれぞれに対してより均等に試料流体を流通させるようにするためである。即ち、仮に奇数本の分岐を設けた場合には、分岐後の流路部６７Ａ，６７Ｂ，６８Ａ，６８Ｂそれぞれの分岐部位６５，６６からの距離や分岐の角度等を均等にすることが困難になり、したがって、分岐後の流路部６７Ａ，６７Ｂ，６８Ａ，６８Ｂの中で試料流体が流れやすいものと流れ難いものとができ、分岐後の各流路部６７Ａ，６７Ｂ，６８Ａ，６８Ｂを流れる試料流体の流量を均等にすることが困難になるためである。
さらに、分岐流路部６１，６２は、それぞれ、２本に分岐させるようにすることがより望ましい。分岐後の流路部６７Ａ，６７Ｂ，６８Ａ，６８Ｂに流れる試料流体の流量をより確実に均等にするためである。
【００２８】
また、分岐流路部６１，６２は、その流路形状を面対称に形成することが好ましい。この際、当該対称面上に分岐流路部６１，６２の分岐部位６５，６６が位置するようにすることが好ましい。さらに、当該対称面は、当該分岐流路部６１よりも下流に形成された流体流入口７１（後述）が一列に並んで形成された場合には、その流体流入口７１が並んだ列に平行な直線に対して垂直になっていることが好ましい。これにより、分岐後の流路部６７Ａ，６７Ｂ，６８Ａ，６８Ｂに流れる試料流体の量をさらに均等にすることができる。
【００２９】
さらに、分岐流路部６１，６２においては、分岐直前の流路部６３，６４の流れ方向と分岐直後の流路部６７Ａ，６７Ｂ，６８Ａ，６８Ｂの流れ方向との角度差が大きいことが望ましい。これにより、分岐部位６５，６６の上流部と下流部とで試料流体が流れる方向が急激に変化することになるため、乱流が生じやすく、したがって、導入流路部４，５から導入された試料流体同士を更に確実に混合して均一化させることができる。
【００３０】
具体的には、分岐直前の流路部６３，６４の流れ方向と分岐直後の流路部６７Ａ，６７Ｂ，６８Ａ，６８Ｂの流れ方向との角度差Ｒが、通常０°以上、好ましくは１０°以上、より好ましくは２０°以上、また、通常９０°以下、好ましくは８０°以下、より好ましくは７０°以下とすることが望ましい。この範囲の下限を下回ると均等量の分岐ができなくなる虞があり、上限を上回ると逆混合を生じやすくなる虞があるためである。
【００３１】
なお、分岐直前の流路部６３，６４の流れ方向、及び、分岐直後の流路部６７Ａ，６７Ｂ，６８Ａ，６８Ｂの流れ方向は、それらの流路部６３，６４，６７Ａ，６７Ｂ，６８Ａ，６８Ｂの流路形状が直線形状である部分については、その直線形状が延在する向きと同じになる。一方、それらの流路部６３，６４，６７Ａ，６７Ｂ，６８Ａ，６８Ｂの流路形状が曲線状である部分については、当該曲線形状の接線の方向となる。さらに、ここでいう流路部６３，６４，６７Ａ，６７Ｂ，６８Ａ，６８Ｂの接線方向とは、流路部６３，６４，６７Ａ，６７Ｂ，６８Ａ，６８Ｂの幅方向中央部を結ぶ線が形成する曲線の接線方向をいうが、流路部６３，６４，６７Ａ，６７Ｂ，６８Ａ，６８Ｂの幅が十分に狭い場合、例えば、流路幅が５００μｍ以下の場合には、当該流路部６３，６４，６７Ａ，６７Ｂ，６８Ａ，６８Ｂ自体を曲線とみなしても良い。
【００３２】
また、各分岐流路部６１，６２の形状は同一でも異なっていても良いが、同じ階層の分岐流路部６１，６２、即ち、上流側から数えて同じ回数だけ分岐した分岐流路部６１，６２は、同様の形状に形成することが望ましい。階層化された分岐流路部６１，６２で構成された階層分岐流路部６のなかで、どの経路を試料流体が流通した場合でも試料流体が同じ長さを流れるようにし、プール部７に流入する際にどの経路を流通してきた試料流体も同様の状態となるようにするためである。
【００３３】
さらに、分岐流路部６１，６２をはじめ、階層分岐流路部６内の流路部の寸法に制限は無く、本発明の効果を著しく損なわない限り任意である。
ただし、階層分岐流路部６内の流路部の流路幅及び深さの望ましい具体的範囲は、上記導入流路部４，５と同様である。
【００３４】
さて、本実施形態の反応用チップ１では、階層分岐流路部６には、最も上流に分岐流路部６１が形成され、さらに、分岐流路部６１の下流に、分岐流路部６１の分岐後の流路部６８Ａ，６８Ｂそれぞれに接続されて、分岐流路部６２が６階層に亘り形成されるものとする。
【００３５】
分岐流路部６１は、図３（ａ）に示すように、導入流路合流部８に接続された１本の流路部６３が分岐部位６５において分岐し、分岐後の流路部６７Ａ，６７Ｂは略Ｕ字型に折り返すように形成されている。なお、分岐流路部６１において、分岐直前の流路部６３の流れ方向と分岐直後の流路部６７Ａ，６７Ｂの流れ方向との角度差は２０°に設定されている。これにより、分岐流路部６１を流通する際に試料流体をより確実に混合して均一化させることができる。
また、分岐流路部６１の分岐後の流路部６７Ａ，６７Ｂはそれぞれ分岐流路部６２の分岐前の流路部６４に接続されている。
【００３６】
一方、分岐流路部６２は、図３（ｂ）に示すように、流路部６４が分岐部位６６において分岐し、分岐後の流路部６８Ａ，６８Ｂは円弧形状の流路形状となるように形成されている。ただし、図３（ｂ）は分岐流路部６１の直ぐ下流の分岐流路部６２（即ち、一層目の分岐流路部６２）を示すもので、それより下流の分岐流路部６２においては、その分岐部位６６より上流の流路部６４は前の層の分岐流路部６２の下流側の流路部６８Ａ，６８Ｂが接続されているために２本に分かれているものとする。
なお、分岐流路部６２において、分岐直前の流路部６４の流れ方向と分岐直後の流路部６８Ａ，６８Ｂの流れ方向との角度差は９０°に設定されている。これによっても、分岐流路部６２を流通する際に試料流体をより確実に混合して均一化させることができる。
【００３７】
また、上流側から５層目までの分岐流路部６２はその下流にそれぞれ２つの分岐流路部６２を形成されている。即ち、上流側から５層目までの分岐流路部６２の分岐後の流路部６８Ａ，６８Ｂにはそれぞれ次の層を構成する分岐流路部６２の分岐前の流路部６４が接続されているのである。このように階層的に分岐流路部６２を形成することで、さらに確実に試料流体を混合し、均一化することが可能となる。
【００３８】
さらに、同じ分岐流路部６２の下流に接続された分岐流路部６２は、分岐後の流路部６８Ａ，６８Ｂのうち、内側の流路部６８Ａ，６８Ｂ同士が次の分岐流路部６２の分岐部位６６直前で合流するようになっているものとする。
【００３９】
また、６層目の分岐流路部６２の分岐後の流路部６８Ａ，６８Ｂの下流端部はプール部７の上流端部に開口し、この開口が流体流入口７１を形成するようになっている。さらに、６層目の分岐流路部６２のうち、基板２の幅方向中央部に位置する２つの分岐流路部６２は、流体流入口７１に接続された分岐後の流路部６８Ａ，６８Ｂのうち、基板２の幅方向内側の流路部６８Ａ、６８Ｂ同士が流体流入口７１の直前で合流するようになっている。即ち、各流体流入口７１は、幅方向両端のものを除き、隣り合う分岐流路部６２にそれぞれ共有されるようになっている。したがって、反応用チップ１においては、流体流入口７１は合計１３個形成されている。なお、これらの流体流入口７１はすべて、基板２の幅方向に平行な直線形状に位置するよう、一列に並んで形成されているものとする。
【００４０】
また、本実施形態においては、分岐流路部６１，６２は、それぞれ、合流部位６５，６６を通り、流体流入口７１が位置する直線に垂直な面に対して面対称に形成されていて、さらに、分岐流路部６１，６２を階層的に接続して構成される階層分岐流路部６全体も、導入流路合流部８を通り、流体流入口７１が位置する直線に対して垂直な面に対して面対称に形成されているものとする。したがって、どの経路を通っても、階層分岐流路部６を流通する試料流体は同じ距離を流通してからプール部７に流入するようになっている。
【００４１】
［２−３．プール部］
プール部７は、階層分岐流路部６の下流に形成された、試料流体の反応を行なうための流路部である。また、プール部７は、滞留時間を大きくするため、その流れ方向に垂直な面でプール部７を切った断面積（以下適宜、「プール部断面積」という）を、導入流路部４，５や階層分岐流路部６よりも広く形成される。通常、プール部７は、その流路幅を導入流路部４，５や階層分岐流路部６よりも大きく形成することにより、プール部断面積が大きくなるように形成される。
【００４２】
また、プール部７には、階層分岐流路部６からプール部７に試料流体を導入するための流体流入口７１が形成されていて、この流体流入口７１を介して、階層分岐流路部６からプール部７に試料流体が流入するようになっている。
ただし、流体流入口７１は、プール部７の幅方向に均一に形成される。これは、プール部７に流入する試料流体の流入速度に分布が生じないようにするためのものである。即ち、幅方向に対して均一に流体流入口７１を設けるようにすることで、各流体流入口７１から同様の流入速度で試料流体をプール部７内に流入させるようにすれば、プール部７の幅方向において均一な流入速度で試料流体をプール部７に流入させることが可能となるのである。
【００４３】
さらに、流体流入口７１は、試料流体がプール部７内を流通するのに要する時間が目的とする反応の選択性を著しく損なわない範囲で一定となる程度に、一列に並んで形成されていることが望ましい。また、流体流入口７１が並んで形成されている場合には、その並んだ列は、プール部７の流れ方向に対して、通常は交差する向きに、好ましくは直交する向きになるようにすることが望ましい。これにより、どの流体流入口７１からプール部７に流入した試料流体も同程度の線速でプール部７内を流通し、同程度の滞留時間をかけてプール部７を流通するようになるため、試料流体の滞留時間の分布が小さく、若しくは無くなり、目的とする反応の選択性を確保することが可能となる。
【００４４】
また、プール部７の形状は本発明の効果を著しく損なわない限り任意である。
ただし、その流路幅は、試料流体がプール部７内を流通するのに要する時間が目的とする反応の選択性を著しく損なわない程度に、流れ方向に一定であることが好ましい。流路幅が変化すると、その流路幅が変化した部位を流通する試料流体は他の試料流体よりも長い距離を流通する可能性がある。このことは、プール部７内を流通する試料流体のプール部７内の滞留時間に分布が生じる要因の一つとなりえるため、したがって、上記のようにプール部７の流路幅は一定とすることが好ましいのである。
【００４５】
また、プール部７の下流端部には、プール部７の端部の形状が送出口７４に向けて傾斜して形成された気泡案内部７２が形成することが好ましい。具体的には、プール部７５の下流端面７５を、プール部７の流れ方向に交差する向きに傾斜して形成することが好ましい。
【００４６】
試料流体として液体を反応用チップ１に供給する場合、通常、試料流体の供給開始時に、反応用チップ１の使用時には試料流体送出のためのコネクタやチューブ等の中に存在していた気体（通常は空気）が流路３内に浸入し、プール部７内にも入り込むことになる。この際、上記の気体を下流に流し出すことができなければ、上記気体はプール部７内に気泡として残留する。また、反応によってプール部７内で析出した析出固体なども、プール部７内で残留することがある。プール部７内に気泡や析出固体が残留すると、その気泡や析出固体の体積分だけ反応場の体積が小さくなり、反応の生産性を低下させる要因になり得る。また、気泡や析出固体は目的とする反応の生成物や試料流体の滞留時間などに影響を与えたり、さらに、その気泡や析出固体自体が不純物となることもありえるため、プール部７から除去することが望ましい。
気泡案内部７２は、このような気泡や析出の除去のために形成するものである。即ち、気泡はプール部７の下流端部に残留しやすいため、このプール部７の下流端部に気泡案内部７２を設けることにより、気泡を下流に案内し、流路３の外部に排出することができる。
【００４７】
また、気泡案内部７２は、例えば流路幅が次第に小さくなるように形成することにより、プール部断面積がプール部７の下流に行くにしたがって次第に狭くなるように形成することが好ましい。これにより、気泡案内部７２で試料流体の下流へ向けた流れを強くするようにして、気泡をプール部７の外へより確実に流し出すことが可能となる。
【００４８】
また、通常は、流路３内の温度を制御することにより、プール部７内の気泡案内部７２よりも上流の部位の温度条件を反応温度に設定するようにして、その部位において目的とする反応を行なうようにする。これにより、気泡案内部７２では目的とする反応は進行しない又は進行しがたくなり、気泡案内部７２が形成されたことによる選択性の低下の虞を抑制することが可能である。
【００４９】
さらに、プール部７の寸法も、本発明の効果を著しく損なわない限り任意である。
ただし、プール部７の幅は、通常３６００μｍ以上、また、通常３０ｍｍ以下とすることが望ましい。
【００５０】
また、プール部７の長さ（流れ方向の距離）は、目的とする反応に応じて設定すべきである。導入流路合流部８で合流した試料流体は、通常、階層分岐流路部６を流通する間に物理的に混合して分散し、その後、プール部７内を流通する間に化学的に反応をする。
さらに、プール部７の深さも任意である。通常３００μｍ以下とすることが望ましい。
【００５１】
さらに、プール部７にはガイド条７３を設けることが望ましい。ガイド条７３は、プール部７内の試料流体の流れ方向に沿うように延在して、その底面及び天井面の一方又は両方が、連続的又は断続的に凸に形成されているものである。
このガイド条７３を形成することにより、プール部７内において、試料流体はより確実にプール部７の流路方向（本実施形態では、基板２の長手方向に平行な方向）に流れるようになっている。即ち、図４に示すように、流体流入口７１から流入した試料流体の大部分はプール部７の流れ方向（図４のブロック矢印Ａ１）に沿って流通するが、その一部は、何らかの理由によってプール部７の流れ方向に交差する方向（図４のブロック矢印Ａ２）に沿って流通する可能性がある。プール部７の流れ方向に交差する方向に沿って流通した試料流体は、流れ方向に沿った流れとは線速が異なる虞がある他、プール部７の流れ方向に沿って流通した試料流体よりも長い時間をかけてプール部７を流通することになるため、滞留時間の分布の発生の原因となり得る。これに対し、ガイド条７３を設けることで試料流体はガイド条７３に沿ってプール部７内を流通するようになる。これにより、試料流体がプール部７の流れ方向に交差する方向に沿って流通することを抑制することが可能となる。したがって、各流体流入口７１からプール部７内に流入してきた試料流体は、一定の距離、具体的には、プール部７の長手方向の距離を流通するようになり、滞留時間に分布が生じることを抑制することができる。
なお、図４において、図１〜図３と同様の符号の部位は、図１〜図３と同様のものを表わす。また、図１及び図４においては、ガイド条７３を破線で示す。
【００５２】
ガイド条７３の具体的な形状は、本発明の効果を著しく損なわない限り任意であり、その断面形状も同様に任意である。通常は、プール部７内の内容積を大きくする観点からは、断面を略三角形状に形成することが望ましい。
【００５３】
また、ガイド条７３の寸法も、本発明の効果を著しく損なわない限り任意である。ただし、ガイド条７３の高さは、プール部７の深さに対し、通常５０％以上、好ましくは６０％以上、より好ましくは６５％以上、また、通常９０％以下、好ましくは８０％以下、より好ましくは７５％以下であることが望ましい。この範囲の下限を下回ると流れ方向に対して交差する方向への流れが生じる虞があり、上限を上回るとガイド条と天井面とが接触する虞がある。
なお、これに関連し、ガイド条７３はプール部７の底面と天井面との両方に接してブール部７を幅方向に区切ることが無いように形成することが望ましい。プール部７内において幅方向に圧力分布が生じることを防止するためである。
【００５４】
さらに、ガイド条７３の本数も任意であるが、通常は、各流体流入口７１の間の数と同数だけ形成することが望ましい。流体流入口７１と、その流体流入口７１の隣の流体流入口７１との間それぞれにガイド７３を形成するようにすれば、各流体流入口７１からプール部７に流入した試料流体をプール部７の流れ方向により確実に流すことが可能となるためである。
【００５５】
さらに、プール部７の下流端部には送出口７４が形成されていて、この送出口７４を介して、プール部７内で反応した試料流体は反応用チップ１の外部に送出されるようになっている。
ただし、送出口７４は、少なくとも２つ設けるようにすることが好ましい。これにより、送出口７４全体の開口面積を大きくし、送出口７４における試料流体の圧力を低下させることができる。このため、流路３内の圧力損失を低下させることが可能となり、反応用チップ１の破損や、送出口７４よりも上流においてチューブやコネクタ（図示省略）から試料流体が漏れることなどを防止することができる。
【００５６】
さて、本実施形態のプール部７においては、上流端面７６は流れ方向に対して垂直な面として形成されている。また、このプール部７の上流端面７６に階層分岐流路部６の下流端が開口することにより、プール部７の流れ方向に直交する向きに一列に並んで、プール部７の幅方向に均一に、流体流入口７１が形成されている。さらに、プール部７は、その流れ方向は基板２の長手方向に平行に形成され、その幅方向は基板２の幅方向に平行になっている。
【００５７】
一方、プール部７の下流端面７５は、下流側に進むにしたがって次第に傾斜し、プール部７の流路幅が連続的に小さくなるように形成された曲面となっている。そして、この下流端面７５が形成された部位が、プール部７の気泡案内部７２を構成している。
さらに、本実施形態のプール部７の内側面７７は、プール部７の幅が上記範囲内において一定になるように、基板２の長手方向に平行な面として形成されている。
したがって、プール部７は、上流端面７６から下流端面７５の最も上流の部位７５Ｘまでにかけて、その流路幅が一定に形成されていて、部位７５Ｘよりも下流において、下流端面７５の傾斜によって、その流路幅が次第に狭くなるように形成されているのである。
【００５８】
図５に、本実施形態のプール部７をその流れ方向に垂直な面で切った模式的な断面図を示す。なお、図５において、図１〜図４と同様の符号を用いて示す部位は、図１〜図４と同様のものを表わす。
この図５に示すように、本実施形態のプール部７の天井面７８は、プール部７の流れ方向及び幅方向に平行な平面部として形成されている。
【００５９】
一方、プール部７の底面７９は、天井面７８と平行に形成された平面部にガイド条７３が形成された形状となっている。また、ガイド条７３は、プール部７の流れ方向に沿って連続して凸に断面略三角形に形成されている。これにより、プール部７の深さは上記範囲内で一定になっていて、ガイド条７３が形成されている部位においてはそのガイド条７３がプール部７を幅方向に遮る壁部として機能するようになっているものとする。
【００６０】
さらに、本実施形態においては、各ガイド条７３は、プール部７の上流端面７６近傍からプール部７の下流端面７５の最も上流の部位７５Ｘにかけて、プール部７の上流端面７６及び下流端面７５に接しない一定の長さに形成されているものとする。
【００６１】
さらに、本実施形態のプール部７は、下流端に送出口７４を４個有しているものとする。また、上記の気泡案内部７２では、各送出口７４に向かって流路幅が狭くなるように形成されているものとする。
なお、送出口７４は、それぞれプール部７の下流端と基板２の外部とを連通する孔として上板２２に形成されているものとする。
【００６２】
［II．使用方法］
本実施形態の反応用チップ１を用いて反応を行なう場合には、導入口４１，５１それぞれから導入流路部４，５を介して原料となる試料流体を流路３内に導入し、流路３内で目的とする反応を行なわせ、反応後の生成物を含む試料流体を送出口７４から送出させるようにする。この際、反応用チップ１を用いる場合に使用する装置の構成は任意であるが、例えば、図６に示すような反応装置１００を用いて反応を行なうことができる。
図６は、この反応を行なわせる際に用いる反応装置１００の一例について、その要部構成を模式的に示す図である。ただし、本実施形態の反応チップ１を用いて反応を行なうための反応装置としては、図６に示す反応装置１００に限定されず、マイクロチップを用いた公知の各構成の反応装置を用いることができる。
【００６３】
反応装置１００は、チップホルダ１０１と、原料としての試料流体の供給源である試料流体供給器１０２，１０３と、反応後の試料流体を溜めておくサンプル瓶１０４と、温度コントローラ１０５とを備えている。
チップホルダ１０１は、上記反応用チップ１を装着するためのものであり、下部ホルダ１０６と上部ホルダ１０７とから構成されている。そして、図７に示すように、反応用チップ１を下部ホルダ１０６と上部ホルダ１０７との間に介装することで、チップホルダ１０１に反応用チップ１を保持できるようになっている。なお、図７は、チップホルダ１０１について模式的に示す分解斜視図である。なお、図７において温度コントローラ１０５に接続された配線の図示は省略している。
【００６４】
さらに、下部ホルダ１０６及び上部ホルダ１０７にはそれぞれ温度コントローラ１０５の制御にしたがって温度の調整が可能な温度制御素子（図示省略）が形成されていて、この温度制御素子の温度を制御することで、反応用チップ１の流路３内の温度を調整することができるようになっている。
また、上部ホルダ１０７には、試料流体供給器１０２，１０３からの試料流体をそれぞれ反応用チップ１の導入口４１，５１に案内するための案内流路（図示省略）が形成されている。さらに、上部ホルダ１０７には、反応用チップ１の送出口７１からの試料流体をサンプル瓶１０４に案内するための案内流路（図示省略）も形成されている。これらの案内流路はチューブやコネクタ等を介してそれぞれ試料流体供給器１０２，１０３やサンプル瓶１０４に接続され、これにより、試料流体供給器１０２，１０３からの導入流路部４，５への試料流体の供給、並びに、流路３からサンプル瓶１０４への反応後の試料流体の送出を行なうことができるようになっている。
【００６５】
さらに、試料流体供給器１０２，１０３は、それぞれ導入流路部４，５に対応する試料流体を供給するためのものである。本実施形態では、試料流体供給器１０２，１０３として、シリンジポンプとマイクロシリンジとを組み合わせたものを用いるが、これ以外の公知の機器を任意に用いるようにしても良い。例えば、試料流体として気体を用いる場合、ガスボンベ及びフローコントローラを組み合わせて試料流体供給器１０２を構成することもできる。
また、サンプル瓶１０４は、反応用チップ１の流路３内で反応した生成流体を溜めておくための容器である。
【００６６】
さらに、温度コントローラ１０５は、反応用チップ内の流路３の温度を調整して、流路３内（特に、プール部７内）で生じる試料流体間の反応の反応温度を制御したり、上記反応等により生じる発熱を除熱したりするためのものである。具体的には、チップホルダ１０１内の上記の温度制御素子（図示省略）の温度を制御して、流路３内の温度を調整できるようになっている。
【００６７】
このような反応装置１００を用いて試料流体同士を混合して反応を行なわせる際には、まず、チップホルダ１０１に反応用チップ１を装着する。そして、温度コントローラ１０５で流路３内の温度を反応に適した温度に制御しながら、試料流体供給器１０２，１０３から導入口４１，５１を介して導入流路部４，５に試料流体を供給する。
【００６８】
この際、各導入流路部４，５に導入する試料流体の供給速度は、本発明の効果を著しく損なわない限り任意である。
例えば試料流体として液体のものを供給する場合、その具体的な供給速度は反応や試料流体の種類、反応条件などに応じて適切に設定すれば良いが、通常０．１μＬ／分以上、好ましくは１．０μＬ／分以上、また、通常１０００μＬ／分以下、好ましくは８００μＬ／分以下とすることが望ましい。上記範囲の下限を下回ると流量精度が充分に得られなくなる虞があり、上限を上回ると流体圧力が高くなりすぎる虞がある。
【００６９】
さて、試料流体供給器１０２，１０３から供給された試料流体は、それぞれ導入口４１，５１から導入流路部４，５に流入し、その後、導入流路合流部８で合流する。導入流路合流部８で合流すると、試料流体は均一に混合され、その組成は均一化される。その後、試料流体は階層分岐流路部６を流通する。
【００７０】
階層分岐流路部６では、各分岐流路部６１，６２で分岐が行なわれる度に試料流体はさらに均一に混合されて組成が均一化すると共に、等しい量に分岐を繰り返す。そして、各流体流入口７１を介してプール部７に流入する。
プール部７内に流入した試料流体は、プール部７内が温度制御素子により反応温度になるよう温度調整されているため、プール部７において反応を進行させる。そして、プール部７内で反応した試料流体は、送出口７４からサンプル瓶１０４に送出され、サンプル瓶１０４内に溜められる。こうして、サンプル瓶１０４に目的とする反応生成物を得ることができる。
【００７１】
［III．効果］
本実施形態の反応用チップ１は上記のように構成され、上記のようにして使用することができるので、反応の選択率を向上させることができる。
即ち、本実施形態の反応用チップ１においては、流体流入口７１がプール部７の幅方向に均一に形成されると共に、その上流にある階層分岐流路部６において等しい量に分岐を繰り返しているため、階層分岐流路部６を流通した試料流体は、各流体流入口７１に供給される際には、その流量及び組成を均一化されている。
【００７２】
したがって、プール部７を流れる試料流体の組成及び線速は、プール部７の幅方向で均一とすることができる。さらに、本実施形態では、プール部７の大部分において流路幅が一定となる形状に形成されているため、プール部７内における試料流体の滞留時間は均一化し、滞留時間の幅方向の分布は発生し難くなる。
また、前述の通り、各流体流入口７１からプール部７に流入する試料流体の組成も均一化されているので、したがって、プール部７内における試料流体の反応は目的とする時間だけ行なわれることになる。これにより、生成物の選択率を向上させることができるようになる。
【００７３】
また、本実施形態においては、プール部７には流れ方向に沿って設けられたガイド条７３が形成されているため、試料流体はさらに確実にプール部７内を流れ方向に流れることになる。したがって、ガイド条７３によってもプール部７内における滞留時間の分布の発生を抑制することが可能となり、反応の選択率をさらに高めることが可能となる。
【００７４】
ところで、通常、試料流体が流入する前の流路３内には空気が存在しているが、この空気は、流路３に試料流体７１が供給されると下流に押し流され、送出口７４から流路３の外部に排出される。しかし、その空気の一部はプール部７内、特にプール部７の下流端部に気泡として残留する。この際、従来では流路２内に残留した気泡を除去することは難しかったが、本実施形態の反応用チップ１では、気泡案内部７２を設けたことにより、気泡を下流側に案内すると共に、試料流体の下流へ向けた流れを強くして気泡を下流に流し去りやすくすることができるのである。また、同様にして、反応により生成する析出固体も、気泡と同様に送出口７４から流路３の外に排出することが可能となる。
なお、上記のガイド条７３も、気泡の案内を行なう機能を発揮することができるため、ガイド条７３によっても気泡の除去を促進することができる。
【００７５】
また、本実施形態では送出口７４が複数設けられているため、送出口７４が１つのみ形成された場合に比べると、送出口７４全体の開口面積が大きくなり、送出口７４における試料流体の圧力を低下させることができる。したがって、流路３内の圧力損失を低下させ、反応用チップ１の破損や、送出口７４よりも上流においてチューブやコネクタ（図示省略）から試料流体が漏れることなどを防止することができる。
【００７６】
また、本実施形態の反応用チップは薄いマイクロチップとして形成されているので、温度コントローラ１０５による精密な温度の制御が容易となる。さらに、反応用チップ１の厚さが薄いことにより、反応熱、混合熱、溶解熱などの発熱により温度上昇が生じる反応においても除熱が容易であり、精密に温度制御を行なうことが可能となる。
【００７７】
また、有毒なガスが発生するような反応を行なう際には、従来のように大容量の容器を用いてバッチ操作で反応を行なっていた場合には連続的に試料流体等の試薬を反応容器に供給することができなかった。しかし、上記のような有毒ガスの発生を伴う反応の際においては、本実施形態の反応用チップ１によれば、微細な流路を用いて反応を行なうので有毒なガスが急激に発生することを抑制することができ、また、連続的な流れの中で反応を行なうので連続的に試薬の供給を行なうことも可能となる。
【００７８】
さらに、反応を行なわせる際に従来のように攪拌等をする必要が無く、したがって、反応装置の小型化を図ることができ、また、反応用チップ１内の流路３に試料流体を流通させるだけで目的とする反応を行なわせることが可能であるため、操作を簡単に行なうことができるようになる。
なお、装置の小型化に伴い生産速度は通常は従来の大容量容器を用いた方法よりも低下することが多いが、本実施形態の反応用チップ１を用いれば高効率で連続して反応を行なうことが可能であるために、目的生成物の生産性を高く維持することが可能である。
【００７９】
［IV．反応］
ところで、上記の本実施形態の反応用チップ１による反応に用いる試料流体に制限は無く、公知の任意の流体を用いることができる。また、目的とする反応は、試料流体同士を接触させて生じうる反応であれば、任意の方向を行なうことができる。
中でも、選択率を確保することができるという本発明の利点の一つを活用する観点からは、上記反応用チップ１は、例えば反応の進行程度により目的生成物以外の逐次副生成物が生じるような、反応の選択性が要求される反応に用いて好適である。
【００８０】
好適な反応の例を挙げると、本実施形態の反応用チップ１は、下記反応式で表される制癌剤ラニムスチンの合成反応の少なくとも一反応工程に用いることが好ましい。
【化１】
2007061686.tif 000003
【００８１】
即ち、上記の制癌剤ラニムスチンの合成反応では、α−メチルグルコシド｛以下適宜、「化合物（０）」という｝をｐ−トルエンスルホニルクロリド（以下適宜、「ＴｓＣｌ」という）と反応させることによりトシル化してα−メチルグルコシドのトシル体｛以下適宜、「化合物（１）」という。また、「Ｔｓ」はトシル基を表わす｝を合成し、この化合物（１）をアンモニアと反応させることでアミノ化してα−メチルグルコシドの１位アミノ体｛以下適宜、「化合物（２）」という｝を生成させる。一方、ｏ−ニトロフェノール｛以下適宜、「化合物（３）」という｝に２−エチルクロロイソシアネートを反応させてｏ−ニトロフェノールのカルバメート体｛以下適宜、「化合物（４）」という｝を合成し、この化合物（４）に亜硝酸ナトリウムを反応させることでニトロソ化してｏ−ニトロフェノールのニトロソカルバメート体｛以下適宜、「化合物（５）」という｝を生成させる。最後に、化合物（２）と化合物（５）とを反応させ、目的化合物（６）、即ち、制癌剤ラニムスチンを合成する。
【００８２】
上記の合成反応における反応工程のうちの少なくとも一つの反応工程を、上記反応用チップ１を用いて行なうようにすることが好ましい。以下、反応用チップ１を用いて好適な反応について、反応工程毎に説明する。
【００８３】
［１．化合物（０）からの化合物（１）の合成］
化合物（０）から化合物（１）を合成する反応工程を上記反応用チップ１を用いて行なう場合においては、通常、試料流体として、化合物（０）の溶液とＴｓＣｌの溶液とを用いる。
化合物（０）を溶解させる溶媒に制限は無く、上記反応を進行させることができる限り任意の溶媒を用いることができるが、例えば、ピリジン、トリエチルアミンなどを用いることができる。なお、溶媒は１種を単独で用いても良く、２種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用しても良い。
【００８４】
また、溶液中における化合物（０）の濃度も上記反応を進行させることができる限り任意であるが、通常１００ｇ／Ｌ以上、好ましくは２００ｇ／Ｌ以上、より好ましくは３００ｇ／Ｌ以上、また、通常１０００ｇ／Ｌ以下、好ましくは７００ｇ／Ｌ以下、より好ましくは５００ｇ／Ｌ以下である。上記範囲の下限を下回ると溶媒中の水分の影響を受ける虞があり、上限を上回ると化合物（０）の溶解が不十分となる虞がある。
【００８５】
一方、ＴｓＣｌを溶解させる溶媒にも制限は無く、上記反応を進行させることができる限り任意の溶媒を用いることができる。具体例としては、化合物（０）の溶媒として例示したものと同様のものが挙げられる。なお、溶媒は１種を単独で用いても良く、２種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用しても良い。
【００８６】
また、溶液中におけるＴｓＣｌの濃度も上記反応を進行させることができる限り任意であるが、通常１００ｇ／Ｌ以上、好ましくは２００ｇ／Ｌ以上、より好ましくは３００ｇ／Ｌ以上、また、通常２０００ｇ／Ｌ以下、好ましくは１５００ｇ／Ｌ以下、より好ましくは１０００ｇ／Ｌ以下である。上記範囲の下限を下回ると溶媒中の水分の影響を受ける虞があり、上限を上回るとＴｓＣｌの溶解が不十分となる虞がある。
【００８７】
また、反応に供する化合物（０）とＴｓＣｌとの比率も上記反応を進行させることができる限り任意であるが、例えば、単位時間当たりの供給量の比「ＴｓＣｌのモル量／化合物（０）のモル量」で、通常１．０以上、好ましくは１．１以上、より好ましくは１．２以上、また、通常３．０以下、好ましくは２．５以下、より好ましくは２．０以下が望ましい。上記範囲の下限を下回ると化合物（０）の反応率が低下する虞があり、上限を上回るとα−メチルグルコシドのジトシル体が増加する虞がある。
【００８８】
さらに、本反応を上記反応性チップ１で行なう場合、試料流体の供給速度は上記反応を進行させることができる限り任意であるが、通常０．１μＬ／分以上、好ましくは１．０μＬ／分以上、より好ましくは１０μＬ／分以上、また、通常１０００μＬ／分以下、好ましくは８００μＬ／分以下、より好ましくは５００μＬ／分以下が望ましい。上記範囲の下限を下回ると流量精度が充分に得られなくなる虞があり、上限を上回ると流体圧力が高くなりすぎる虞がある。
【００８９】
さらに、この反応を行なう場合の条件も上記反応を進行させることができる限り任意であるが、例えば温度条件については、通常−２０℃以上、好ましくは−１０℃以上、より好ましくは−５℃以上、また、通常２０℃以下、好ましくは１０℃以下、より好ましくは５℃以下が望ましい。上記範囲の下限を下回ると溶液が凍結する虞があり、上限を上回るとＴｓＣｌが分解する虞がある。
【００９０】
化合物（０）からの化合物（１）の合成においては、通常、大きな混合溶解熱が生じる。このため、従来は、混合溶解熱の除熱が律速要因となり、反応を連続的に行なうことは困難であった。しかし、本実施形態の反応用チップ１を用いて上記反応を行なうようにすれば、流路３が細いために発生する熱量が小さく、また、反応用チップ１の厚みが小さいために除熱が容易であるため、反応を連続的に行なうことが可能となる。
【００９１】
また、本実施形態の反応用チップ１を用いてこの反応を行なう場合、化合物（１）の収率は、通常３０％以上、好ましくは４０％以上、より好ましくは５０％以上、また、通常６０％以下である。
【００９２】
さらに、化合物（０）からの化合物（１）の合成においては、副生成物として、α−メチルグルコシドのジトシル体も生成する。しかし、本実施形態の反応用チップ１を用いてこの合成反応を行なうようにすれば、目的生成物である化合物（１）の選択性を高い割合に確保することができる。具体的には、通常３０％以上、好ましくは４０％以上、より好ましくは５０％以上、また、通常６０％以下である。
【００９３】
［２．化合物（３）からの化合物（４）の合成］
化合物（３）から化合物（４）を合成する反応工程を上記反応用チップ１を用いて行なう場合においては、通常、試料流体として、化合物（３）の溶液と２−エチルクロロイソシアネートの溶液とを用いる。
化合物（３）を溶解させる溶媒に制限は無く、上記反応を進行させることができる限り任意の溶媒を用いることができるが、例えば、トルエン、キシレンなどを用いることができる。なお、溶媒は１種を単独で用いても良く、２種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用しても良い。
【００９４】
また、溶液中における化合物（３）の濃度も上記反応を進行させることができる限り任意であるが、通常５０ｇ／Ｌ以上、好ましくは１００ｇ／Ｌ以上、より好ましくは２００ｇ／Ｌ以上、また、通常６００ｇ／Ｌ以下、好ましくは５００ｇ／Ｌ以下、より好ましくは３００ｇ／Ｌ以下である。上記範囲の下限を下回ると溶媒中の水分の影響を受ける虞があり、上限を上回ると化合物（３）の溶解が不十分となる虞がある。
【００９５】
一方、２−エチルクロロイソシアネートを溶解させる溶媒にも制限は無く、上記反応を進行させることができる限り任意の溶媒を用いることができる。具体例としては、化合物（３）の溶媒として例示したものと同様のものが挙げられる。なお、溶媒は１種を単独で用いても良く、２種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用しても良い。
【００９６】
また、溶液中における２−エチルクロロイソシアネートの濃度も上記反応を進行させることができる限り任意であるが、通常５０ｇ／Ｌ以上、好ましくは１００ｇ／Ｌ以上、より好ましくは２００ｇ／Ｌ以上である。上記範囲の下限を下回ると溶媒中の水分の影響を受ける虞がある。
【００９７】
また、反応に供する化合物（３）と２−エチルクロロイソシアネートとの比率も上記反応を進行させることができる限り任意であるが、例えば、単位時間当たりの供給量の比「２−エチルクロロイソシアネートのモル量／化合物（３）のモル量」で、通常１．０以上、好ましくは１．０５以上、より好ましくは１．１以上、また、通常３．０以下、好ましくは２．５以下、より好ましくは２．０以下が望ましい。
【００９８】
さらに、この反応を行なう場合の条件も上記反応を進行させることができる限り任意であるが、例えば温度条件については、通常−２０℃以上、好ましくは−１０℃以上、より好ましくは−５℃以上、また、通常２０℃以下、好ましくは１０℃以下、より好ましくは５℃以下が望ましい。上記範囲の下限を下回ると溶液が凍結する虞があり、上限を上回ると２−エチルクロロイソシアネートが分解する虞がある。
【００９９】
化合物（３）からの化合物（４）の合成においては、通常、急激な反応熱が生じる。このため、従来は、反応熱の除熱が律速要因となり、反応を連続的に行なうことは困難であった。しかし、本実施形態の反応用チップ１を用いて上記反応を行なうようにすれば、流路３が非常に細いために発生する熱量が小さく、また、反応用チップ１の厚みが小さいために除熱が容易であるため、反応を連続的に行なうことが可能となる。
【０１００】
また、本実施形態の反応用チップ１を用いてこの反応を行なう場合、化合物（４）の収率は、通常６０％以上、好ましくは７０％以上、より好ましくは８０％以上、また、通常１００％以下である。
【０１０１】
［３．化合物（４）からの化合物（５）の合成］
化合物（４）から化合物（５）を合成する反応工程を上記反応用チップ１を用いて行なう場合においては、通常、試料流体として、化合物（４）の溶液と亜硝酸ナトリウムの溶液とを用いる。
化合物（４）を溶解させる溶媒に制限は無く、上記反応を進行させることができる限り任意の溶媒を用いることができるが、例えば、濃硝酸、希硝酸などを用いることができる。なお、溶媒は１種を単独で用いても良く、２種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用しても良い。
【０１０２】
また、溶液中における化合物（４）の濃度も上記反応を進行させることができる限り任意であるが、通常２０ｇ／Ｌ以上、好ましくは４０ｇ／Ｌ以上、より好ましくは８０ｇ／Ｌ以上、また、通常２００ｇ／Ｌ以下、好ましくは１５０ｇ／Ｌ以下、より好ましくは１００ｇ／Ｌ以下である。上記範囲の下限を下回ると溶媒中の不純物（例えば、濃硝酸中の不純物）の影響を受ける虞があり、上限を上回ると化合物（４）の溶解が不十分となる虞がある。
【０１０３】
一方、亜硝酸ナトリウムを溶解させる溶媒にも制限は無く、上記反応を進行させることができる限り任意の溶媒を用いることができる。具体例としては、化合物（４）の溶媒として例示したものと同様のものが挙げられる。なお、溶媒は１種を単独で用いても良く、２種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用しても良い。
【０１０４】
また、溶液中における亜硝酸ナトリウムの濃度も上記反応を進行させることができる限り任意であるが、通常３００ｇ／Ｌ以上、好ましくは４００ｇ／Ｌ以上、より好ましくは５００ｇ／Ｌ以上、また、通常２０００ｇ／Ｌ以下、好ましくは１０００ｇ／Ｌ以下、より好ましくは７００ｇ／Ｌ以下である。上記範囲の下限を下回ると溶媒中の不純物（例えば、濃硝酸中の不純物）の影響を受ける虞があり、上限を上回ると亜硝酸ナトリウムの溶解が不十分となる虞がある。
【０１０５】
さらに、この反応を行なう場合の条件も上記反応を進行させることができる限り任意であるが、例えば温度条件については、通常２０℃以上、好ましくは３０℃以上、より好ましくは４０℃以上、また、通常１００℃以下、好ましくは８０℃以下、より好ましくは６０℃以下が望ましい。上記範囲の下限を下回ると反応速度が低下する虞があり、上限を上回ると生成物が分解する虞がある。
【０１０６】
化合物（４）からの化合物（５）の合成においては、通常、有毒なガスが発生することが多い。このため、従来のように大容量の容器を用いて反応を行なっていた場合には連続的に試料流体等の試薬を反応容器に供給することができなかった。しかし、本実施形態の反応用チップ１によれば、微細な流路を用いて反応を行なうので有毒なガスが急激に発生することを抑制することができ、また、連続的な流れの中で反応を行なうので連続的に試薬の供給を行なうことも可能となる。
【０１０７】
また、本実施形態の反応用チップ１を用いてこの反応を行なう場合、化合物（５）の収率は、通常６０％以上、好ましくは７０％以上、より好ましくは８０％以上、また、通常１００％以下である。
【０１０８】
［４．化合物（２）及び化合物（５）からの化合物（６）の合成］
化合物（２）及び化合物（５）から化合物（６）を合成する反応工程を上記反応用チップ１を用いて行なう場合においては、通常、試料流体として、化合物（２）の溶液と化合物（５）の溶液とを用いる。
化合物（２）を溶解させる溶媒に制限は無く、上記反応を進行させることができる限り任意の溶媒を用いることができるが、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどを用いることができる。なお、溶媒は１種を単独で用いても良く、２種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用しても良い。
【０１０９】
また、溶液中における化合物（２）の濃度も上記反応を進行させることができる限り任意であるが、通常１００ｇ／Ｌ以上、好ましくは２００ｇ／Ｌ以上、より好ましくは３００ｇ／Ｌ以上、また、通常８００ｇ／Ｌ以下、好ましくは６００ｇ／Ｌ以下、より好ましくは４００ｇ／Ｌ以下である。上記範囲の下限を下回ると溶媒中の水分の影響を受ける虞があり、上限を上回ると化合物（２）の溶解が不十分となる虞がある。
【０１１０】
一方、化合物（５）を溶解させる溶媒にも制限は無く、上記反応を進行させることができる限り任意の溶媒を用いることができる。具体例としては、メタノール、エタノール等を用いることができる。なお、溶媒は１種を単独で用いても良く、２種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用しても良い。
【０１１１】
また、溶液中における化合物（５）の濃度も上記反応を進行させることができる限り任意であるが、通常５０ｇ／Ｌ以上、好ましくは１００ｇ／Ｌ以上、より好ましくは２００ｇ／Ｌ以上、また、通常６００ｇ／Ｌ以下、好ましくは５００ｇ／Ｌ以下、より好ましくは３００ｇ／Ｌ以下である。上記範囲の下限を下回ると溶媒中の水分の影響を受けるとなる虞があり、上限を上回ると化合物（５）の溶解が不十分となる虞がある。
【０１１２】
また、反応に供する化合物（２）と化合物（５）との比率も上記反応を進行させることができる限り任意であるが、例えば、単位時間当たりの供給量の比「化合物（５）のモル量／化合物（２）のモル量」で、通常１．０以上、好ましくは１．０５以上、より好ましくは１．１以上、また、通常３．０以下、好ましくは２．５以下、より好ましくは２．０以下が望ましい。上記範囲の下限を下回ると生成物である化合物（６）の収率が低下する虞があり、上限を上回ると未反応の化合物（５）が増加する虞がある。
【０１１３】
さらに、この反応を行なう場合の条件も上記反応を進行させることができる限り任意であるが、例えば温度条件については、通常−２０℃以上、好ましくは−１０℃以上、より好ましくは−５℃以上、また、通常２０℃以下、好ましくは１０℃以下、より好ましくは５℃以下が望ましい。上記範囲の下限を下回ると溶液が凍結する虞があり、上限を上回ると化合物（６）が分解する虞がある。
【０１１４】
また、本実施形態の反応用チップ１を用いてこの反応を行なう場合、化合物（６）の収率は、通常６０％以上、好ましくは７０％以上、より好ましくは８０％以上、また、通常１００％以下である。
【０１１５】
上記の反応工程の中でも、特に、化合物（０）から化合物（１）を生成させる反応は、本実施形態の反応用チップ１を用いて行なうようにすることが望ましい。従来のバッチ反応では、この反応工程では比較的大量の副生成物が生じていたが、本実施形態の反応用チップ１を用いれば、流路内で高い選択率を確保しつつ反応を進行させることができるという本発明の利点の一つを特に有効に活用することができるためである。
【０１１６】
［その他］
以上、本発明について一実施形態を示して説明したが、本発明は上記実施形態に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、任意に変形して実施することができる。
【０１１７】
例えば、反応用チップ１の流路３は、上記実施形態のものに限定されず、変形して形成することもできる。具体例としては、上記実施形態のように基板２の接着面に沿った２次元的な流路形状とせず、基板２の厚み方向にも流路３を設け３次元的な流路形状となるようにしてもよい。
【０１１８】
さらに、例えば、反応用チップ１には、本発明の効果を著しく損なわない限り、上記の導入流路部４，５、階層分岐流路部６及びプール部７以外の流路部を設けてもよい。
また、例えば、基板２に２本以上の流路３を設けるようにしてもよい。
さらに、例えば、気泡案内部７２やガイド条７３を形成するか否かは適宜選択することができる。
また、ガイド条７３の本数や形状も適宜変更することができる。
さらに、例えば、送出口７４は１個のみを設けるようにしてもよい。
【０１１９】
また、上記反応装置の各構成要素は任意に組み合わせて実施することができる。さらに、上記の反応装置に別の機器を更に組み合わせて実施することも可能である。
また、生成流体はタンクに溜めず、そのままフローで次の工程に供しても良い。
さらに、シリンダポンプなどの定量ポンプやガスボンベ等の試料流体の供給源の数は用いる試料流体の種類に応じて設定すれば良く、したがって、適宜３個以上設けるようにしてもよい。
【実施例】
【０１２０】
以下、実施例を示して本発明について説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において任意に変形して実施することができる。
【０１２１】
α−メチルグルコシド０．３ｇを脱水ピリジン２ｍＬに溶解させたものを本実施例におけるＡ液（試料流体）とし、ｐ−トルエンスルホニルクロリド０．２９ｇを脱水ピリジンに溶解したものをＢ液（試料流体）とし、それぞれの液を２．５ｍＬマイクロシリンジに充填した。
【０１２２】
この２つのマイクロシリンジを用いて、上記実施形態で説明したのと同様に反応用マイクロチップを形成し、図６に示したような反応装置を組み立て、反応用チップに反応温度０℃にてＡ液及びＢ液を共に２０μＬ／分で送液して反応を行なわせた。反応用チップから送出された液をサンプル瓶に捕集し、高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、転化率は１００％、α−メチルグルコシドのトシル体の選択率は６２％、α−メチルグルコシドのジトシル体の選択率は３８％であった。なお、反応を通して反応用チップの温度は０±１℃に保持されていた。この結果から、本発明の反応用チップを用いれば、精密な温度制御を行ないながら、選択率のよい反応を行なうことができることが確認された。
また、送出口での圧力の上昇は観測されず、円滑な流れが可能であった。この結果から、反応用マイクロチップに２以上の送出口を形成したことにより、圧力損失を低下させることができることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０１２３】
本発明は、流体を用いた反応に任意に用いることができ、特に、制癌剤であるラニムスチンの合成反応に用いて好適である。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】本発明の一実施形態にかかる反応用マイクロチップの模式的な上面図である。
【図２】本発明の一実施形態にかかる反応用マイクロチップの模式的な斜視図である。
【図３】本発明の一実施形態について示すもので、（ａ），（ｂ）はいずれも分岐流路部近傍の模式的な拡大図である。
【図４】本発明の一実施形態について示すもので、プール部内を流通する試料流体の流通する向きを説明するために示す、反応用マイクロチップの模式的な上面図である。
【図５】本発明の一実施形態にかかる反応用マイクロチップのプール部をその流れ方向に垂直な面で切った模式的な断面図である。
【図６】本発明の一実施形態について示すもので、反応用マイクロチップを用いた反応に用いる反応装置の要部構成を模式的に示す図である。
【図７】本発明の一実施形態について示すもので、チップホルダについて模式的に示す分解斜視図である。
【符号の説明】
【０１２５】
１  反応用マイクロチップ
２  基盤
３  流路
４，５  導入流路部
６  階層分岐流路部
７  プール部
８  導入流路合流部
４１，５１  導入口
６１，６２  分岐流路部
６３，６４  （分岐部位より上流側の）流路部
６５，６６  分岐部位
６７Ａ，６７Ｂ，６８Ａ，６８Ｂ  （分岐部位で分岐後の）流路部
７１  流体流入口
７２  気泡案内部
７３  ガイド条
７４  送出口
７５  （プール部の）下流端面
７６  （プール部の）上流端面
７７  （プール部の）内側面
７８  （プール部の）天井面
７９  （プール部の）底面
１００  分析装置
１０１  チップホルダ
１０２，１０３  試料流体供給器
１０４  サンプル瓶
１０５  温度コントローラ
１０６  下部ホルダ
１０７  上部ホルダ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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