(57)【要約】【課題】α−リポ酸はフリー体であるため、化学的に非常に不安定な構造を有しており、α−リポ酸として製剤中に長期間安定に保つことは困難であったが、これを改善し、食品、食品補助剤、医薬品等に含有されるα−リポ酸を長期間安定に保つことを技術的な課題とした。【解決手段】α−リポ酸にニコチン酸アミド誘導体を共存させて、α−リポ酸を長期間安定化する。α−リポ酸２５重量部に対しニコチン酸アミド１重量部配合したハードカプセルでは、温度４０℃、湿度７５％ＲＨ、４ケ月保存で実残存率９６％であった。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−リポ酸にニコチン酸アミド誘導体を共存させることを特徴とするα−リポ酸の安定化法。
【請求項２】
ニコチン酸アミド誘導体がニコチン酸アミドであることを特徴とする請求項１記載のα−リポ酸の安定化法。
【請求項３】
α−リポ酸に対して、ニコチン酸アミドとして０．５％Ｗ／Ｗ以上のニコチン酸アミド誘導体を共存させることを特徴とする請求項１または２記載のα−リポ酸の安定化法。
【請求項４】
α−リポ酸及びＣｏＱ１０にニコチン酸アミド誘導体を共存させることを特徴とするα−リポ酸及びＣｏＱ１０の安定化法。
【請求項５】
α−リポ酸とニコチン酸アミド誘導体を含有することを特徴とする安定化されたα−リポ酸製剤。
【請求項６】
α−リポ酸製剤が医薬品、健康食品または食品であることを特徴とする請求項５の安定化されたα−リポ酸製剤。
【請求項７】
α−リポ酸製剤がカプセル剤、錠剤、顆粒剤、粉剤または液剤であることを特徴とする請求項５または６の安定化されたα−リポ酸製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−リポ酸の安定化法、α−リポ酸を含有する安定化されたα−リポ酸製剤、並びに、α−リポ酸を安定に含有する医薬品、健康食品または食品に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、α−リポ酸（チオクト酸）は、医薬として用いられるほか、二次的に生体内の抗酸化物質として有益に働くとともに、糖質の代謝に有益に働き、糖尿病の予防効果や、細胞レベルでの糖代謝促進機能によって、ダイエット、筋肉の疲労防止、抗酸化効果等を持つ物質として着目され、健康を維持するのに有益な食品ないし食品補助剤として使用されている。
【０００３】
しかしながら、これまでに使用されてきたα−リポ酸含有医薬品の原料は、α−リポ酸のアミド体であるα−リポ酸（チオクト酸）アミドであり、α−リポ酸のフリータイプではなく、化学的に安定な構造を持っていた。最近、厚生労働省が食品として認めたα−リポ酸はフリー体であるため、化学的に非常に不安定な構造を有しており、α−リポ酸として製剤中に長期間安定に保つことは困難であった。このため、例えば、α−リポ酸水性製剤に亜硫酸塩またはその水和物を配合して安定化させる方法が提案されているが（特許文献１）、十分な安定化効果は得られていない。また、α−リポ酸の徐放性製剤（特許文献２）も知られているが、α−リポ酸自体を安定化することは開示されていない。
このため、市販のα−リポ酸製剤に製剤安定性試験を行うと、ほとんどの製品の１ケ月後の加速安定試験試験（温度４０℃、湿度７５％で密栓して保存）結果では、調合時に比し、１０％程度もしくはそれ以上低下する。また、２ケ月の加速安定試験では１５％程度、ひどいものでは５０％以上低下するものもあった。
【特許文献１】特開２００５−２０９６公報
【特許文献２】特表２００２−５１６２７０公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、このような現状に鑑み、鋭意検討した結果、α−リポ酸にニコチン酸アミド誘導体を共存させることにより、α−リポ酸を安定化しうることを知見し、種々、検討を重ねて、長期間安定に維持可能な本発明のα−リポ酸の安定化法及び安定化されたα−リポ酸製剤を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
請求項１記載のα−リポ酸の安定化法は、α−リポ酸にニコチン酸アミド誘導体を共存させることを特徴として成るものである。
【０００６】
請求項２記載のα−リポ酸の安定化法は、前記要件に加えて、ニコチン酸アミド誘導体がニコチン酸アミドであることを特徴として成るものである。
【０００７】
請求項３記載のα−リポ酸の安定化法は、前記要件に加えて、α−リポ酸に対して、ニコチン酸アミドとして０．５％Ｗ／Ｗ  以上のニコチン酸アミド誘導体を共存させることを特徴として成るものである。
【０００８】
請求項４記載のα−リポ酸の安定化法は、前記要件に加えて、α−リポ酸及びＣｏＱ１０にニコチン酸アミド誘導体を共存させることを特徴として成るものである。
【０００９】
請求項５記載の安定化されたα−リポ酸製剤は、α−リポ酸とニコチン酸アミド誘導体を含有することを特徴として成るものである。
【００１０】
請求項６記載の安定化されたα−リポ酸製剤は、前記請求項５記載の要件に加えて、α−リポ酸製剤が医薬品、健康食品または食品であることを特徴として成るものである。
【００１１】
請求項７記載の安定化されたα−リポ酸製剤は、前記請求項５または６記載の要件、α−リポ酸製剤がカプセル剤、錠剤、顆粒剤、粉剤または液剤であることを特徴として成るものである。
【発明の効果】
【００１２】
α−リポ酸にニコチン酸アミド誘導体を共存させることにより、α−リポ酸を安定化し得ることを長期間安定に維持可能であり、３ないし５年間常温に保存しても、α−リポ酸の低下を５％未満に抑えることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の最良の形態は、以下の実施例に述べるとおりである。
本発明においては、α−リポ酸にニコチン酸アミド誘導体を共存させる。α−リポ酸は、必要に応じて、遊離カルボン酸もしくはナトリウム、カリウム塩等として用いられる。このようなα−リポ酸もしくは塩は、原体そのまま、あるいは、α−リポ酸もしくは塩の作用を阻害しない固形または液状であって、医薬あるいは食品に通常用いられる担体と共に用いることができる。固形担体としては、たとえば、澱粉、グルコース、乳糖、トレハロース、デキストリン、ペクチン、ベーターグルカン、セルロース、サイクロデキストリン、ベントナイト、二酸化珪素等を用いることができる。液状担体としては、水、エタノール、グリセリン、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オリーブ油、サフラワー油、ヒマシ油、ゴマ油、ミツロウ等を用いることができる。さらに、必要に応じて、乳化剤、増粘剤、酸化防止剤、界面活性剤、香料等を用いることもできる。また、経口的に用いる場合には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸―メタクリル酸エステルコポリマー、ポリビニル酢酸―フタル酸エステル、酢酸フタル酸セルロース等により腸溶性コーチングしてもよい。このようなα−リポ酸は、成人一日あたり１０〜１０００ミリグラム、望ましくは６０〜３００ミリグラム摂取できるように含有させるのがよい。
【００１４】
α−リポ酸に共存させるニコチン酸アミド誘導体としては、ニコチン酸アミドのほか、モノまたはジメチル、エチル誘導体が用いられる。これらのニコチン酸アミド誘導体は、α−リポ酸に対して、ニコチン酸アミドとして０．５％Ｗ／Ｗ以上のニコチン酸アミド誘導体を共存させるのがよい。ニコチン酸アミド誘導体の添加量は一日当たりの摂取量として１０グラム以下であれば差し支えないが、ニコチン酸アミド誘導体自体の薬理作用が出ない範囲が望ましい。好ましくは、α−リポ酸に対して、ニコチン酸アミドとして０．５〜５％Ｗ／Ｗのニコチン酸アミド誘導体を共存させるのがよい。
また、必要に応じて、ビタミンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ等のビタミン類、グリシン、アラニン、グルタミン等のアミノ酸類、ＣｏＱ１０等の酵素類、糖類、有機酸類などを配合してもよい。
本発明においては、これらを通常の方法に従って、粉剤、顆粒剤、液剤、錠剤、カプセル剤等とすることができる。
【実施例１】
【００１５】
[１．製品処方・配合等]
【表１】
2007153742.tif 000002
【００１６】
[２．保存条件] ：規格６号瓶
１）温度４０℃  湿度７５％ＲＨ
２）常温保管
[３．保存期間] ：加速１ケ月、２ケ月、４ケ月（それぞれ常温  半年、１年、２年相当                  ）
[４．試験内容] ：
（１）崩壊試験（日本薬局方１４局  試験液  水）
（２）α−リポ酸の定量（ＨＰＬＣ定量法）
＜測定条件＞
１カプセルを５ｍＭ  リン酸緩衝液（ｐＨ３．５）：アセトニトリル＝１：１に溶      解して
５０ｍｌに定容
標準品による５点絶対検量線により定量
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム    ＯＤＳ  ＵＧ１２０  （資生堂カプセルパックＣ１８  ４．６ｍｍφ×                ２５０ｍｍ）
流出液    メタノール：アセトニトリル（ｐＨ３．１）：５ｍＭ  リン酸緩衝液＝                １１６０：１８０：９２０
流出速度  １．２ｍｌ／ｍｉｎ  検出器  ２１５ｎｍ（トーソーＰＤ−８０２０）
カラム温度  ３５℃  注入量  ２０μｌ  
（３）ＣｏＱ１０の定量（ＨＰＬＣ定量法）
＜測定条件＞
カプセル内容物をエタノールに溶解して５０ｍｌに定容
標準品による５点絶対検量線により定量
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム    ＯＤＳ  ＳＧ１２０  （資生堂カプセルパックＣ１８  ４．６ｍｍφ×                ２５０ｍｍ）
流出液    メタノール：エタノール＝１３：７
流出速度  １．０ｍｌ／ｍｉｎ  検出器  ２７５ｎｍ（トーソーＰＤ−８０２０）
カラム温度  ４０℃  注入量    ５μｌ
【００１７】
加速試験
【表２】
2007153742.tif 000003
【００１８】
まとめ
（１）崩壊試験    開口時間に遅延は見られたが、規定時間内。（２０分以内）
（２）α−リポ酸  ２ケ月で理論配合量の５％減少した。
（３）ＣｏＱ１０  ２ケ月で理論配合量の２．３％減少した。
【００１９】
〔比較例１〕
[１．製品処方・配合等]
【表３】
2007153742.tif 000004
【００２０】
[２．保存条件] ：規格６号瓶
温度４０℃  湿度７５％ＲＨ
[３．保存期間] ：加速１ケ月、２ケ月、４ケ月（それぞれ常温  半年、１年、２年相当                  ）
[４．試験内容] ：
(1）崩壊試験（日本薬局方１４局  試験液  水）
(2）α−リポ酸の定量（ＨＰＬＣ定量法）
＜測定条件＞
１カプセルを５ｍＭ  リン酸緩衝液（ｐＨ３．５）：アセトニトリル＝１：１に溶      解して５０ｍｌに定容
標準品による５点絶対検量線により定量
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム    ＯＤＳ  ＵＧ１２０  （資生堂カプセルパックＣ１８  ４．６ｍｍφ×                ２５０ｍｍ）
流出液    メタノール：アセトニトリル（ｐＨ３．１）：５ｍＭ  リン酸緩衝液＝                １１６０：１８０：９２０
流出速度  １．２ｍｌ／ｍｉｎ  検出器  ２１５ｎｍ（トーソーＰＤ−８０２０）
カラム温度  ３５℃    注入量  ２０μｌ
(3）ＣｏＱ１０の定量（ＨＰＬＣ定量法）
＜測定条件＞
カプセル内容物をエタノールに溶解して５０ｍｌに定容
標準品による５点絶対検量線により定量
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム    ＯＤＳ  ＳＧ１２０  （資生堂カプセルパックＣ１８  ４．６ｍｍφ×                ２５０ｍｍ）
流出液    メタノール：エタノール＝１３：７
流出速度  １．０ｍｌ／ｍｉｎ  検出器  ２７５ｎｍ（トーソーＰＤ−８０２０）
カラム温度  ４０℃    注入量  ５μｌ
【００２１】
[５．試験結果] 
加速試験
【表４】
2007153742.tif 000005
【００２２】
まとめ
(1) 崩壊試験      開口時間に遅延は見られたが、規定時間内。（２０分以内）
(2) α−リポ酸    ２ケ月で理論配合量の１５．７％の減少。
(3) ＣｏＱ１０    ２ケ月で理論配合量の４．６％の減少。
【実施例２】
【００２３】
[１．製品処方・配合等]
【表５】
2007153742.tif 000006
【００２４】
[２．保存条件] ：温度４０℃  湿度７５％ＲＨ  ・  規格６号瓶
[３．保存期間] ：
(1) １ケ月、２ケ月、４ケ月
(2) 常温半年
[４．試験内容] ：
(1）色調  （ＪＩＳ  ２８７２１の色表  光沢版）
(2）崩壊試験（日本薬局方１４局  試験液  水・１液・２液）
(3）水分（加熱乾燥式）
(4）臭気評価（官能試験）
(5）α−リポ酸の定量（ＨＰＬＣ定量法：カラムＯＤＳ  ＵＧ１２０）
＜測定条件＞
１カプセルを５ｍＭ  リン酸緩衝液（ｐＨ３．５）：アセトニトリル＝１：１に溶      解して５０ｍｌに定容
標準品による５点絶対検量線により定量
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム    ＯＤＳ  ＵＧ１２０  （資生堂カプセルパックＣ１８  ４．６ｍｍφ×                ２５０ｍｍ）
流出液    メタノール：５ｍＭ  リン酸緩衝液：アセトニトリル（ｐＨ３．１）＝                １１６０：１８０：９２０
流出速度  １．２ｍｌ／ｍｉｎ  検出器  ２１５ｎｍ（トーソーＰＤ−８０２０）
カラム温度  ３５℃    注入量  ２０μｌ
【００２５】
[５．試験結果]
【表６】
2007153742.tif 000007
【００２６】
まとめ
（１）色調          経時変化なし。
（２）崩壊試験      ６０分以内に被膜は全溶解で、問題なし。
（３）水分          問題なし。
（４）臭気評価      経時変化なし。
（５）α−リポ酸    経時変化は認められるが、許容範囲内。
【００２７】
〔比較例２〕
[１．製品処方・配合等]
【表７】
2007153742.tif 000008
【００２８】
[２．保存条件] ：温度４０℃  湿度７５％ＲＨ  ・  規格６号瓶
[３．保存期間] ：
(1) １ケ月、２ケ月、４ケ月
(2) 常温半年
[４．試験内容] ：
(1) 色調  （ＪＩＳ  ２８７２１の色表  光沢版）
(2) 崩壊試験（日本薬局方１４局  試験液  水・１液・２液）
(3) 水分（加熱乾燥式）
(4) 臭気評価（官能試験）
(5) α−リポ酸の定量（ＨＰＬＣ定量法：カラムＯＤＳ  ＵＧ１２０）
＜測定条件＞
１カプセルを５ｍＭ  リン酸緩衝液（ｐＨ３．５）：アセトニトリル＝１：１に溶      解して５０ｍｌに定容
標準品による５点絶対検量線により定量
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム    ＯＤＳ  ＵＧ１２０  （資生堂カプセルパックＣ１８  ４．６ｍｍφ×                ２５０ｍｍ）
流出液    メタノール：５ｍＭ  リン酸緩衝液：アセトニトリル（ｐＨ３．１）＝                １１６０：１８０：９２０
流出速度  １．２ｍｌ／ｍｉｎ  検出器  ２１５ｎｍ（トーソーＰＤ−８０２０）
カラム温度  ３５℃    注入量  ２０μｌ  
【００２９】
[５．試験結果]
【表８】
2007153742.tif 000009
【００３０】
崩壊試験結果
【表９】
2007153742.tif 000010
【００３１】
まとめ
（１）色調          経時変化なし。
（２）崩壊試験      加速品は、内容物が１２０分以上経過しても分散せず残るが、規定                    ６０分以内に被膜は全溶解。
（３）水分          経時変化なし。
（４）臭気評価      変化なし。
（５）α−リポ酸    経時的に、減少がみられた。