(57)【要約】【課題】Ｇ−四重鎖ＤＮＡを結合するための高度に選択的なジカチオン化合物を提供する。【解決手段】いくつかの化合物は、Ｇ−四重鎖ＤＮＡに対する溝結合、並びにトリパノソーマブルーセイローデシエンスに対するインビトロ及びインビボ活性を示す。それらの化合物は、癌、マラリア、レーシュマニア及びトリパノソーマ症を治療するための新規の薬物に相当する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
四重鎖デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）を結合する方法であって、四重鎖ＤＮＡを式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩と接触させることを含む、前記方法：
【化１】
2007153875.tif 000060
(式中、
ｍは、０又は１の整数であり、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３及びＡｒ４は、独立に、
【化２】
2007153875.tif 000061
からなる群から選択され、
各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｑは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｅは、独立に、ＣＲ１８及びＮからなる群から選択され、Ｒ１８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｚは、独立に、ＣＲ１９及びＮからなる群から選択され、Ｒ１９は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、
各ｙは、独立に、０〜３の整数であり、
各ｔは、独立に、０〜３の整数であり、
各ｕは、独立に、０〜３の整数であり、
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１７は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシル、置換アリール及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ａｍ１及びＡｍ２は、それぞれ独立に、
【化３】
2007153875.tif 000062
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、
【化４】
2007153875.tif 000063
であり、
ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ１３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【請求項２】
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３及びＡｒ４の少なくとも１つは、
【化５】
2007153875.tif 000064
であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
ｑは、０〜２の整数であり、
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシル、置換アリール及びアラルキルオキシルからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む、請求項１記載の方法：
【化６】
2007153875.tif 000065
(式中、
ｍは、０又は１の整数であり、
Ａｒ１及びＡｒ４は、独立に、
【化７】
2007153875.tif 000066
からなる群から選択され、
各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｑは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｅは、独立に、ＣＲ１８及びＮからなる群から選択され、Ｒ１８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｚは、独立に、ＣＲ１９及びＮからなる群から選択され、Ｒ１９は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、
各ｙは、独立に、０〜３の整数であり、
各ｔは、独立に、０〜３の整数であり、
各ｕは、独立に、０〜３の整数であり、
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１７は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ａｍ１及びＡｍ２は、それぞれ独立に、
【化８】
2007153875.tif 000067
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、
【化９】
2007153875.tif 000068
であり、
ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ１３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む、請求項１記載の方法：
【化１０】
2007153875.tif 000069
(式中、
ｍは、０及び１から選択され、
Ａｒ４は、
【化１１】
2007153875.tif 000070
からなる群から選択され、
各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、
各Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ａｍ１及びＡｍ２は、それぞれ独立に、
【化１２】
2007153875.tif 000071
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、
【化１３】
2007153875.tif 000072
であり、
ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ１３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が、下記からなる群から選択される、請求項１記載の方法：
【化１４】
2007153875.tif 000073
。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物の二量体を四重鎖ＤＮＡの溝に結合させることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記四重鎖ＤＮＡが、テロメアを含む、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記テロメアが、ヒトテロメア、線虫テロメア及び原虫テロメアの１つである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記原虫テロメアが、プラスモジウム種、トリパノソーマ種及びレーシュマニア種の１つである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
テロメア伸長を低減する方法であって、
ａ）式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を提供すること、及び、
ｂ）式（Ｉ）の化合物をテロメラーゼの存在下でテロメアＤＮＡと接触させることを含み、式（Ｉ）の化合物は、テロメアＤＮＡを安定化させ、四重鎖二次構造に維持するのに有効な量であり、テロメアＤＮＡに結合するテロメラーゼの能力を阻害することによって、テロメア伸長を低減する、前記方法：
【化１５】
2007153875.tif 000074
(式中、
ｍは、０又は１の整数であり、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３及びＡｒ４は、独立に、
【化１６】
2007153875.tif 000075
からなる群から選択され、
各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｑは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｅは、独立に、ＣＲ１８及びＮからなる群から選択され、Ｒ１８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｚは、独立に、ＣＲ１９及びＮからなる群から選択され、Ｒ１９は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、
各ｙは、独立に、０〜３の整数であり、
各ｔは、独立に、０〜３の整数であり、
各ｕは、独立に、０〜３の整数であり、
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１７は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシル、置換アリール及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ａｍ１及びＡｍ２は、それぞれ独立に、
【化１７】
2007153875.tif 000076
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、
【化１８】
2007153875.tif 000077
であり、
ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ１３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む、請求項１０記載の方法：
【化１９】
2007153875.tif 000078
(式中、
ｍは、０又は１の整数であり、
Ａｒ１及びＡｒ４は、独立に、
【化２０】
2007153875.tif 000079
からなる群から選択され、
各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｑは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｅは、独立に、ＣＲ１８及びＮからなる群から選択され、Ｒ１８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｚは、独立に、ＣＲ１９及びＮからなる群から選択され、Ｒ１９は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、
各ｙは、独立に、０〜３の整数であり、
各ｔは、独立に、０〜３の整数であり、
各ｕは、独立に、０〜３の整数であり、
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１７は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ａｍ１及びＡｍ２は、それぞれ独立に、
【化２１】
2007153875.tif 000080
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、
【化２２】
2007153875.tif 000081
であり、
ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ１３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む、請求項１０記載の方法：
【化２３】
2007153875.tif 000082
(式中、
ｍは、０及び１から選択され、
Ａｒ４は、
【化２４】
2007153875.tif 000083
からなる群から選択され、
各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、
各Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ａｍ１及びＡｍ２は、それぞれ独立に、
【化２５】
2007153875.tif 000084
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、
【化２６】
2007153875.tif 000085
であり、
ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ１３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が、下記からなる群から選択される、請求項１０記載の方法：
【化２７】
2007153875.tif 000086
。
【請求項１４】
細胞における増殖能力を低減する方法であって、該細胞を有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩と接触させることを含む、前記方法：
【化２８】
2007153875.tif 000087
(式中、
ｍは、０又は１の整数であり、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３及びＡｒ４は、独立に、
【化２９】
2007153875.tif 000088
からなる群から選択され、
各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｑは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｅは、独立に、ＣＲ１８及びＮからなる群から選択され、Ｒ１８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｚは、独立に、ＣＲ１９及びＮからなる群から選択され、Ｒ１９は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、
各ｙは、独立に、０〜３の整数であり、
各ｔは、独立に、０〜３の整数であり、
各ｕは、独立に、０〜３の整数であり、
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１７は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシル、置換アリール及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ａｍ１及びＡｍ２は、それぞれ独立に、
【化３０】
2007153875.tif 000089
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、
【化３１】
2007153875.tif 000090
であり、
ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ１３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む、請求項１４記載の方法：
【化３２】
2007153875.tif 000091
(式中、
ｍは、０又は１の整数であり、
Ａｒ１及びＡｒ４は、独立に、
【化３３】
2007153875.tif 000092
からなる群から選択され、
各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｑは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｅは、独立に、ＣＲ１８及びＮからなる群から選択され、Ｒ１８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｚは、独立に、ＣＲ１９及びＮからなる群から選択され、Ｒ１９は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、
各ｙは、独立に、０〜３の整数であり、
各ｔは、独立に、０〜３の整数であり、
各ｕは、独立に、０〜３の整数であり、
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１７は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ａｍ１及びＡｍ２は、それぞれ独立に、
【化３４】
2007153875.tif 000093
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、
【化３５】
2007153875.tif 000094
であり、
ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ１３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む、請求項１４記載の方法：
【化３６】
2007153875.tif 000095
(式中、
ｍは、０及び１から選択され、
Ａｒ４は、
【化３７】
2007153875.tif 000096
からなる群から選択され、
各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、
各Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ａｍ１及びＡｍ２は、それぞれ独立に、
【化３８】
2007153875.tif 000097
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、
【化３９】
2007153875.tif 000098
であり、
ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ１３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物が、下記からなる群から選択される、請求項１４記載の方法：
【化４０】
2007153875.tif 000099
。
【請求項１８】
前記細胞が、哺乳類の細胞を含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
前記細胞が、人間の細胞を含む、請求項１４記載の方法。
【請求項２０】
前記細胞が、癌細胞を含む、請求項１４記載の方法。
【請求項２１】
前記癌細胞が、乳癌細胞、前立腺癌細胞、肝臓癌細胞、膵臓癌細胞、肺癌細胞、脳腫瘍細胞、卵巣癌細胞、子宮癌細胞、精巣癌細胞、皮膚癌細胞、白血病細胞、頭頚部癌細胞、結腸癌細胞、網膜癌細胞、膀胱癌細胞、肛門癌細胞及び直腸癌細胞からなる群から選択される、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、アポトーシスを促す、請求項１４記載の方法。
【請求項２３】
癌の治療を必要とする対象の癌治療方法であって、該対象に対して有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、前記方法：
【化４１】
2007153875.tif 000100
(式中、
ｍは、０又は１の整数であり、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３及びＡｒ４は、独立に、
【化４２】
2007153875.tif 000101
からなる群から選択され、
各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｑは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｅは、独立に、ＣＲ１８及びＮからなる群から選択され、Ｒ１８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｚは、独立に、ＣＲ１９及びＮからなる群から選択され、Ｒ１９は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、
各ｙは、独立に、０〜３の整数であり、
各ｔは、独立に、０〜３の整数であり、
各ｕは、独立に、０〜３の整数であり、
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１７は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシル、置換アリール及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ａｍ１及びＡｍ２は、それぞれ独立に、
【化４３】
2007153875.tif 000102
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、
【化４４】
2007153875.tif 000103
であり、
ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ１３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【請求項２４】
前記対象に対して１以上の追加的な治療化合物を投与することを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
以下の構造の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化４５】
2007153875.tif 000104
(式中、
少なくとも１つのＸが、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１から選択され、Ｒ１は、アリール及び置換アリールから選択されるという条件で、各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ａｍ１及びＡｍ２は、それぞれ独立に、
【化４６】
2007153875.tif 000105
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともにＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、
【化４７】
2007153875.tif 000106
であり、
ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ１３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【請求項２６】
医薬として許容し得る担体に、下記式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む、医薬製剤：
【化４８】
2007153875.tif 000107
(式中、
少なくとも１つのＸが、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１から選択され、Ｒ１は、アリール及び置換アリールから選択されるという条件で、各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ａｍ１及びＡｍ２は、それぞれ独立に、
【化４９】
2007153875.tif 000108
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともにＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、
【化５０】
2007153875.tif 000109
であり、
ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ１３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【請求項２７】
微生物感染症の治療を必要とする対象の微生物感染症治療方法であって、該対象に対して有効量の式（ＩＶ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、前記方法：
【化５１】
2007153875.tif 000110
(式中、
少なくとも１つのＸが、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１から選択され、Ｒ１は、アリール及び置換アリールから選択されるという条件で、各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ａｍ１及びＡｍ２は、それぞれ独立に、
【化５２】
2007153875.tif 000111
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともにＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、
【化５３】
2007153875.tif 000112
であり、
ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ１３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【請求項２８】
前記微生物感染症が、原虫感染症である、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記原虫感染症が、トリパノソーマ種、プラスモジウム種及びレーシュマニア種からなる群から選択される種によって引き起こされる、請求項２８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本明細書に開示される主題は、Ｇ−四重鎖ＤＮＡを結合させるための方法及び化合物に関するものである。より詳細には、本明細書に開示される主題は、四重鎖形態のテロメア及び癌遺伝子促進剤に結合するジカチオンポリアリール化合物、テロメラーゼ活性を阻害する方法、及び癌を治療するためのジカチオンポリアリール化合物の使用に関するものである。
【０００２】
略語
δ                  ＝化学シフト
Ａ                  ＝アデニン
Ａｃ                ＝アセチル
Ａｃ２Ｏ            ＝無水酢酸
Ｃ                  ＝シトシン
℃                  ＝摂氏温度
ｃａｌｃｄ          ＝計算された
ＣＤ                ＝円二色性
Ｃｆ                ＝非結合濃度
ｃｍ                ＝センチメートル
ｄｅｃ              ＝分解点
ＤＭＦ              ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ＝ジメチルスルホキシド
ＤＮＡ              ＝デオキシリボ核酸
Ｄ２Ｏ              ＝酸化重水素
ＤＯＤＣ            ＝３，３’−ジエチルオキサジカルボシアニン
ＤＳＳ              ＝３−（トリメチルシリル）プロパンスルホン酸ナトリウム塩
ＤＴＣ              ＝ヨウ化Ｎ，Ｎ’−ジエチルチアカルボシアニン
ＥＤＴＡ            ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥＩＭＳ            ＝電気スプレー電離質量分析
ＥｔＯＡｃ          ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ            ＝エタノール
ｇ                  ＝グラム
Ｇ                  ＝グアニン
ｈ                  ＝時間
ＨＣｌ              ＝塩化水素
ＨＥＰＥＳ          ＝Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）
ＨＰＬＣ            ＝高圧液体クロマトグラフィー
ｈＴＥＲＴ          ＝ヒトテロメラーゼ逆転写酵素単位
ｈＴＲ              ＝ヒトテロメラーゼＲＮＡ単位
Ｈｚ                ＝ヘルツ
ｉｐ                ＝腹腔内
ＫＣｌ              ＝塩化カリウム
ｋｇ                ＝キログラム
ＫＯ−ｔ−Ｂｕ      ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｌ．ｄ．            ＝レーシュマニアドノヴァニ（Leishmania donovani）
ＬｉＯＨ            ＝水酸化リチウム
ＭｅＯＨ            ＝メタノール
ＭＨｚ              ＝メガヘルツ
ｍｉｎ．            ＝分
ｍＬ                ＝ミリリットル
ｍｍ                ＝ミリメートル
ｍＭ                ＝ミリモル濃度
ｍｍｏｌ            ＝ミリモル
ｍ．ｐ．            ＝融点
ｍｓ                ＝ミリ秒
ＭＳ                ＝質量分析
ＭＴＴ              ＝臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム
Ｎａ２ＣＯ３          ＝炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４          ＝硫酸ナトリウム
ＮＢＳ              ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ  ＝塩酸ヒドロキシルアミン
ｎＭ                ＝ナノモル濃度
ＮＭＲ              ＝核磁気共鳴
ＮＯＥＳＹ          ＝核オーバーハウザー効果分光法
Ｐｄ                ＝パラジウム
Ｐｄ−Ｃ            ＝１０％パラジウム炭素
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４    ＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐ．ｆ．            ＝プラスモジウムファルシパルム（Plasmodium falciparum）
ＰＩＰＥＲ          ＝Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピペルジノエチル）−３，４，９，１０−ペリレンテトラカルボン酸ジイミド
ｐｏ                ＝経口
ｐｐｍ              ＝百万分率
ｐｓｉ              ＝ポンド／平方インチ
ＲＵ                ＝応答単位
ｓ                  ＝秒
ｓｐｐ．            ＝種
ＳＰＲ              ＝表面プラズモン共鳴
Ｔ                  ＝チミン
Ｔ．ｂ．ｒ．        ＝ローデシアトリパノソーマブルーセイ（Trypanosoma brucei rhodesiense）
Ｔ．ｃｒｕｚｉ      ＝トリパノソーマクルージ（Trypanosoma cruzi）
ＴＨＦ              ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ              ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ              ＝テトラメチルシラン
ＴＯＣＳＹ          ＝全相関分光法
Ｕ                  ＝ウラシル
ＵＶ                ＝紫外線
【背景技術】
【０００３】
（背景）
Ｇ−四重鎖デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）は、複数の系統の連続的グアニン残渣を含む一本鎖ＤＮＡによって形成された四本鎖ＤＮＡである（非特許文献１参照）。四重鎖構造を形成することが可能であると考えられているグアニンリッチの配列は、免疫グロブリンスイッチ領域を含むゲノムの生物学的に重要な領域（非特許文献２参照）、インシュリン遺伝子などのいくつかの遺伝子の転写調節領域（非特許文献３参照）、及びｃ−ＭＹＣを含む特定の癌遺伝子のプロモータ領域（非特許文献４及び非特許文献５参照）。
【０００４】
テロメアＤＮＡ配列は、インビトロで四重鎖構造を形成することも証明された（非特許文献６、非特許文献７及び非特許文献８参照）。テロメアは、トリパノゾーム及びヒトと同じくらい多様な生体において真核染色体の末端に位置する非コードＤＮＡの領域である。それらの機能は、染色体の末端を腐食及び端々融合から保護するとともに、組換え時における染色体整列を支援することである。
【０００５】
ヒトのテロメアは、１本のプリンリッチの鎖及び１本のピリミジンリッチの鎖を有する５から１５キロベースの二本鎖領域を有する。極３’末端において、プリンリッチの鎖は、約２００塩基長の一本鎖オーバーハングとして存在する。テロメア配列は、生体に応じて異なる。人間及び他の脊椎動物において、テロメアは、直列Ｔ２ＡＧ３反復配列を有する。
【０００６】
ヒトテロメア配列は、生理学的条件下のインビトロでＧ−四重鎖構造をとることが証明された（非特許文献９及び非特許文献１０参照）。テロメア四重鎖に結合し、さらにはその形成を促進することが可能である転写因子、ヌクレアーゼ及びヘリカーゼなどのタンパク質の発見は、特定条件下のインビボに存在することを示唆する（非特許文献１１、非特許文献１２、及び非特許文献１３参照）。Boussin及び共同研究者によるごく最近の発見は、放射標識Ｇ−四重鎖結合リガンドが培養細胞の核に蓄積され、染色体の端末領域に優先的に結合されたことであり、Ｇ−四重鎖がインビボに存在し、薬物と接触可能であることを示唆するものである（非特許文献１４参照）。
【０００７】
３’鎖は、複製中はラギング鎖であるため、細胞が分裂するたびに、ＤＮＡポリメラーゼは、染色体の３’鎖の最末端を複製する。この「末端複製問題」は、細胞倍加当たり約３０〜２００塩基のテロメアの縮小をもたらす。６０〜７０回の細胞複製の後に、テロメアは臨界長に達し、細胞は、アポトーシス、及び究極的には細胞死をもたらす老化と呼ばれる非分裂状態になる（非特許文献１５参照）。しかし、癌細胞の８５〜９０％において、逆転写酵素テロメラーゼが活性化される（非特許文献１６参照）。その酵素は、また、トリパノゾーム及びレーシュマニアなどの真核性寄生虫において活性である。この酵素は、たいていの体細胞において不活性であり、癌及び寄生虫病に対する潜在的に極めて特異的な目標を提供する。ヒトにおいて、テロメアは、Ｔ２ＡＧ３反復配列をテロメア末端に加え、細胞分裂時にテロメア縮小のバランスをとる。結果は、テロメア長が維持され、癌細胞の不死に寄与する。
【０００８】
テロメラーゼは、１１塩基のＲＮＡ鋳型と、逆転写酵素活性を有するヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）触媒サブユニットとを含む。テロメラーゼ阻害は、抗癌方法として最近関心がもたれている。テロメラーゼ阻害の目標としては、逆転写酵素阻害剤及び支配的陰性ｈＴＥＲＴ構造体が目標とするｈＴＥＲＴ触媒サブユニットが挙げられる（非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０、非特許文献２１及び非特許文献２２参照）。ＲＮＡ鋳型は、また、アンチセンスオリゴヌクレオチド（非特許文献２３及び非特許文献２４参照）並びにハンマーヘッドリボザイム（非特許文献２５及び非特許文献２６参照）を使用して標的化された。
【０００９】
テロメラーゼ活性を妨害する他の方法は、実際のテロメラーゼ酵素ではなく、テロメアと相互作用することである。テロメラーゼは、テロメアプライマが一本鎖であることを必要とする。Ｇ−四重鎖などのより高次の構造が形成されると、テロメアプライマへのテロメラーゼＲＮＡ鋳型のハイブリダイゼーションが防止されるため、テロメラーゼ活性が阻害される（非特許文献２７参照）。小分子と結合する等によるテロメアの四重鎖構造の安定化は、テロメラーゼ活性を阻害することが証明された。したがって、テロメアのＧ−四重鎖構造に選択的に結合し、それを安定化させることが可能である小分子の開発は、抗癌薬設計における現在の関心対象分野である。
【００１０】
真核性寄生虫において、テロメア及びテロメラーゼは、上述の機能のすべてに対して、また追加的な遺伝子制御機構に対して不可欠である。例えば、酵素テロメラーゼは、プラスモジウム属、トリパノソーマ属及びレーシュマニア属などの病原単細胞原生寄生虫に見られる（非特許文献２８及び非特許文献２９参照）。これらの生体のテロメアは、ヒトテロメアと同じＴ２ＡＧ３反復配列の配列を有する。これらの原虫は、非常に高速の細胞分裂を生じるが、テロメア縮小は、テロメラーゼによって補償されるため、これらの細胞は、癌細胞とほぼ同様に、無限回の細胞分裂を生じ得る。原虫病原菌は、マラリア及びアフリカ睡眠症のような疾患を引き起こし、毎年何百万件もの死亡の原因になっている。いくつかの抗原虫治療には、薬物抵抗、及び宿主に対する激しい毒性のような問題がある。テロメアの四重鎖構造の安定化によるテロメラーゼ阻害は、細胞毒性及び薬物抵抗を低減しながらこれらの原虫の増殖を抑制できる薬剤の設計のための魅力的で選択的な目標を提供する。
【００１１】
四重鎖ＤＮＡに結合することが証明されている化合物の多くは、四重鎖の一端又は両端のＧ−四分体に外部末端スタッキングを介して結合される平面状芳香族化合物である。アントラキノン、カチオン性ポルフィリン、アクリジン、ペリレン、大環状分子及び関連分子を含むこれらの化合物は、Ｇ−四分体の平面に類似した大きな芳香族平面状発色団を有する（非特許文献３０、非特許文献３１、非特許文献３２、非特許文献３３及び非特許文献３４参照）。これらの分子は、静電気、ファンデルワールス及び軌道重複相互作用を通じて非共有結合し、一般的にはループ塩基とも相互作用する。基本的には、知られているすべての四重鎖ＤＮＡバインダは、原型ＤＮＡ二重鎖介在物に基づいているか、又はそれらから誘導されるため、多くの四重鎖ＤＮＡバインダは、二重鎖構造に比べて四重鎖に対して選択性を示すことはほとんどない。これらの種類の分子は、多くの部位に対して非選択的結合を示し、悪心、嘔吐、脱毛並びに心臓及び腎臓障害などの化学療法に広く付随する細胞毒性副作用をもたらす。したがって、当該技術分野では、高い親和性及び二重鎖ＤＮＡに比べて選択性を有しながら、新規の結合様式を介して四重鎖ＤＮＡに結合することにより、テロメラーゼ阻害を強化し、副作用をより少なくしながら、癌及び微生物（例えば原虫）感染症を治療するための療法を向上させることが可能である新しい化合物群が必要とされる。
【非特許文献１】Cech, T.R.の論文、Nature, 332, 777-778 (1988)
【非特許文献２】Sen, D.及びGilbert, W.の論文、 Nature, 334, 364-366 (1988)
【非特許文献３】Castasi, P.らの論文、J. Mol. Biol., 264, 534-545 (1996)
【非特許文献４】Siddiquid-Jain, A.らの論文、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, 11593-11598 (2002)
【非特許文献５】Simonsson, T.らの論文、Nuc. Acids Res., 26, 1167-1172 (1998)
【非特許文献６】Wang, Y.及びPatel, D. J.の論文、Structure, 2, 1141-1156 (1994)
【非特許文献７】Wang, Y.及びPatel, D.J.の論文、J. Mol. Biol., 251, 76-94 (1995)
【非特許文献８】Smith, F. W.らの論文、Structure, 3, 997-1008 (1995)
【非特許文献９】Parkinson, G. N.らの論文、Nature, 417, 876-880 (2002)
【非特許文献１０】Wang, Y.及びPatel, D.らの論文、Structure, 1, 263-282 (1993)
【非特許文献１１】Giraldo, T.らの論文、proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 7658-7662 (1994)、
【非特許文献１２】Fang, G.及びCech, T. R.の論文、Biochemistry, 32, 11646-11657 (1993)
【非特許文献１３】Fang, G.及びCech, T. R.の論文、Cell, 74, 875-885 (1993)
【非特許文献１４】Granotier, C.らの論文、Nuc. Acids. Res., 33, 4182-4190 (2005)
【非特許文献１５】Harley, C. B.らの論文、Nature, 345, 458-460 (1990)
【非特許文献１６】Kim, N. W.らの論文、Science, 266, 2011-2015 (1994)参照
【非特許文献１７】Zhang, X.らの論文、Gene Dev., 13, 2388-2399 (1999)
【非特許文献１８】Hahn, W. C.らの論文、Nat. Med., 5, 1164-1170 (1999)
【非特許文献１９】Strahl, C.及びBlackburn, E. H.の論文、Mol. Cell. Biol., 16, 53-56 (1996)
【非特許文献２０】Melana, S. M.らの論文、Clin. Cancer Res., 4, 693-696 (1997)
【非特許文献２１】Murakami, J.らの論文、Eur. J. Cancer, 35, 1027-1034 (1998)
【非特許文献２２】Gomez, D. Eらの論文、Biochem. Biophys. Res. Commun., 246, 107-110 (1998)
【非特許文献２３】Schindler, A.らの論文、Int. J. Oncol., 19, 25-30 (2001)
【非特許文献２４】Fu, W.M.らの論文、J. Mol. Neurosci., 14, 3-15 (2000)
【非特許文献２５】Yokoyama, Y.らの論文、Biochem. Biophys. Res. Commun., 273, 316-321 (2000)
【非特許文献２６】Ludwig, A.らの論文、Cancer Res., 61, 3053-3061 (2001)
【非特許文献２７】Zahler, A.M.らの論文、Nature, 350, 718-720 (1991)
【非特許文献２８】Bottius, E.N.らの論文、Mol. Cell. Biol. 18, 919-925 (1998)
【非特許文献２９】Cano, M.I.N.らの論文、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 3616-3121 (1999)
【非特許文献３０】Han, F.X.らの論文、J. Am. Chem. Soc., 121, 3561-3570 (1999)
【非特許文献３１】Teulade-Fichou, M-P.らの論文、J. Am. Chem. Soc., 125, 4732-4740 (2003)
【非特許文献３２】Fedoroff O. Y.らの論文、Biochemistry, 37, 12367-12374 (1998)
【非特許文献３３】Read, M.らの論文、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 4844-4849 (2001)
【非特許文献３４】Clark, G.R.らの論文、J. Am. Chem. Soc., 125, 4066-4067 (2003)
【非特許文献３５】Parkinson, G.N.らの論文、Nature, 876-880 (2002)
【非特許文献３６】Simonsson, T.の論文、Biol. Chem., 382, 621-628 (2001)
【非特許文献３７】Rezler, E.Mらの論文、J. Am. Chem. Soc., 127, 9439-9447 (2005)
【非特許文献３８】Han, H.らの論文、Biochemistry, 38, 6981-6986 (1999)
【特許文献１】米国特許第6,689,887号（Kerwin, S.M.ら）
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【非特許文献４０】Han, H.らの論文、J. Am. Chem. Soc., 123, 8902-8913 (2001)
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【非特許文献４２】Randazzo, A.らの論文、Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acids, 21, 535-545 (2002)
【非特許文献４３】Chen, Q.らの論文、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 2635-2639 (1996)
【非特許文献４４】Cheng, J.-Y.らの論文、J. Phys. Chem., 102, 5542-5546 (1998)
【非特許文献４５】Chiang, C.-C.らの論文、Proceedings of the National Science Council ROC(A), 23, 679-694 (1999)
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【非特許文献４７】kerwin, S.M.らの論文、Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 2411-2414 (2001)
【非特許文献４８】Cocco, M. J.らの論文、Nuc. Acids Res., 31, 2944-2951 (2003)
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【非特許文献４９】Das, B.P.及びBoykin, D.W.の論文、J. Med. Chem., 20, 531-536 (1977)
【非特許文献５０】Czarny, A.らの論文、J. Heterocycl. Chem., 33, 1393-1397 (1996)
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【特許文献３】米国公開特許出願第20050148646号（Boykin, D. W.ら）
【特許文献４】公開PCT出願第WO 2005/086808号（Boykin, D.W.ら）
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【非特許文献５４】McFarland, J. W.及びH. L. Howes, Jrの論文、J. Med. Chem., 15, 365-368 (1972)
【非特許文献５５】Lacy, E.R.らの論文、J. Amer. Chem. Soc., 124, 2153-2163 (2002)
【非特許文献５６】Mazur, S.らの論文、J. Mol. Biol., 300, 321-337 (2000)
【非特許文献５７】Nguyen, B.らの論文、Biopolymers, 63, 281-297 (2002)
【非特許文献５８】Wang, L.らの論文、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 12-16 (2000)
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【非特許文献６０】Allenmark, S.の論文、Chirality, 15, 409-422 (2003)
【非特許文献６１】Balagurumoorthy, P.らの論文、J. Biomol. Struc. Dyn., 8, 15 (1992)
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【非特許文献６３】Sen, D.及びGilbert, W.の論文、Nature, 344, 410 (1990)
【非特許文献６４】He, Y.らの論文、Nuc. Acids Res., 32, 5359-5367 (2004)
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【非特許文献６６】Qi, J.及びShafer, R.の論文、Nuc. Acids Res., 33, 3185-3192 (2005)
【非特許文献６７】Sen, D.及びGilbert, W.の論文、Methods Enzymol., 211, 191-199 (1992)
【非特許文献６８】Phan, A.T.らの論文、Nature Chem. Biol., 1, 167-234 (2005)
【非特許文献６９】Jelley, E.E.の論文、Nature, 138, 1009 (1936)
【非特許文献７０】Schiebe, G.の論文、Angew. Chem., 50, 212(1937)
【非特許文献７１】Phan, A.T.及びPatel, D.の論文、J. Am. Chem. Soc., 125, 15021-15027 (2003)
【非特許文献７２】Ismail, M.Aらの論文、J. Med. Chem., 46, 4761-4769 (2003)
【非特許文献７３】Stephens, C.Eらの論文、Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 2065-2069 (2003)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
Ｇ−四重鎖ＤＮＡを選択的に認識するジカチオン化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（要旨）
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、四重鎖ＤＮＡを結合する方法であって、四重鎖ＤＮＡを式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、前記方法を提供する。
【００１４】
【化１】
2007153875.tif 000002
（式中、ｍは、０又は１の整数であり、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３及びＡｒ４は、
【００１５】
【化２】
2007153875.tif 000003
からなる群から選択され、
各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｑは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｅは、独立に、ＣＲ１８及びＮからなる群から選択され、Ｒ１８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｚは、独立に、ＣＲ１９及びＮからなる群から選択され、Ｒ１９は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、
各ｙは、独立に、０〜３の整数であり、
各ｔは、独立に、０〜３の整数であり、
各ｕは、独立に、０〜３の整数であり、
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１７は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ａｍ１及びＡｍ２は、それぞれ独立に、
【００１６】
【化３】
2007153875.tif 000004
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、
【００１７】
【化４】
2007153875.tif 000005
であり、
ｓは１〜４の整数であり、Ｒ１３はＨ、又は−ＣＯＮＨＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【００１８】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つのＡｒ基は、
【化５】
2007153875.tif 000006
であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
ｑは、０〜２の整数であり、
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシル、置換アリール及びアラルキルオキシルからなる群から選択される。
【００１９】
いくつかの実施態様において、Ａｒ２及びＡｒ３は、それぞれ五員環であり、式（Ｉ）の化合物は、下記式を有する。
【化６】
2007153875.tif 000007
（式中、ｍは、０又は１の整数であり、
Ａｒ１及びＡｒ４は、
【００２０】
【化７】
2007153875.tif 000008
【００２１】
からなる群から選択され、
各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｑは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｅは、独立に、ＣＲ１８及びＮからなる群から選択され、Ｒ１８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｚは、独立に、ＣＲ１９及びＮからなる群から選択され、Ｒ１９は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、
各ｙは、独立に、０〜３の整数であり、
各ｔは、独立に、０〜３の整数であり、
各ｕは、独立に、０〜３の整数であり、
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１７は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ａｍ１及びＡｍ２は、それぞれ独立に、
【００２２】
【化８】
2007153875.tif 000009
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともにＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、
【００２３】
【化９】
2007153875.tif 000010
であり、
ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ１３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【００２４】
いくつかの実施態様において、Ａｒ２及びＡｒ３は、それぞれ五員環であり、Ａｒ１は六員芳香族環であり、Ａｒ４は、存在する場合は、五員又は六員環であり、式（Ｉ）の化合物は下記式を有する。
【００２５】
【化１０】
2007153875.tif 000011
（式中、ｍは、０及び１から選択され、
Ａｒ４は、
【００２６】
【化１１】
2007153875.tif 000012
からなる群から選択され、
各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｑは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、
各Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ａｍ１及びＡｍ２は、それぞれ独立に、
【００２７】
【化１２】
2007153875.tif 000013
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともにＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、
【００２８】
【化１３】
2007153875.tif 000014
であり、ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ１３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される）。
【００２９】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造の１つを有する。
【化１４】
2007153875.tif 000015
【００３０】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ−ＩＩＩ）の化合物の２つの分子は、四重鎖ＤＮＡの溝で結合する。
いくつかの実施態様において、四重鎖ＤＮＡは、テロメアＤＮＡ配列である。いくつかの実施態様において、テロメアＤＮＡ配列は、ヒトテロメア配列である。いくつかの実施態様において、テロメアＤＮＡは、線虫ＤＮＡ配列である。いくつかの実施態様において、テロメアＤＮＡ配列は、原虫ＤＮＡ配列である。いくつかの実施態様において、テロメアＤＮＡ配列は、プラスモジウム種、トリパノソーマ種又はレーシュマニア種からの配列である。
【００３１】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、テロメア伸長を低減するための方法であって、式（Ｉ−ＩＩＩ）の化合物を提供することと、その化合物をテロメラーゼの存在下でテロメアＤＮＡと接触させることとを含み、式（Ｉ−ＩＩＩ）の化合物が、テロメアＤＮＡを安定化させ、四重鎖形態に維持するのに有効な量であり、テロメアＤＮＡに結合するテロメラーゼの能力を低下させることにより、テロメア伸長を低減する方法を提供する。
【００３２】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、細胞を、有効量の式（Ｉ−ＩＩＩ）の化合物と接触させることによって細胞における増殖能力を低減する方法を提供する。いくつかの実施態様において、該細胞は癌細胞である。したがって、いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、有効量の式（Ｉ−ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することによって、癌の治療を必要とする対象の癌治療方法を提供する。
【００３３】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、上述した式（Ｉ）の新規化合物（ｍ＝０であり、Ａｒ１、Ａｒ２及びＡｒ３は五員環である）を提供し、その化合物は、下記構造を有する。
【化１５】
2007153875.tif 000016
【００３４】
（式中、少なくとも１つのＸが、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１から選択され、Ｒ１は、アリール及び置換アリールから選択されるという条件で、各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ａｍ１及びＡｍ２は、それぞれ独立に、
【００３５】
【化１６】
2007153875.tif 000017
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともにＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、
【００３６】
【化１７】
2007153875.tif 000018
であり、
ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ１３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【００３７】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、式（ＩＶ）の化合物を含む医薬製剤を提供する。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、任意にトリパノソーマ種、プラスモジウム種及びレーシュマニア種によって引き起こされる微生物感染症を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に式（ＩＶ）の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００３８】
よって、本明細書に開示される主題の目的は、四重鎖ＤＮＡを式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物と接触させることによって、四重鎖ＤＮＡを結合する方法を提供することである。
本明細書に開示される主題の他の目的は、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物の二量体を四重鎖ＤＮＡの溝で結合する方法を提供することである。
【００３９】
本明細書に開示される主題の他の目的は、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物をテロメラーゼの存在下でテロメアＤＮＡと接触させることによってテロメア伸長を低減する方法であって、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、テロメアＤＮＡに結合するテロメラーゼの能力を低下させるように、テロメアＤＮＡを四重鎖二次構造に安定化し、維持する方法を提供することである。
【００４０】
本明細書に開示される主題の他の目的は、細胞における増殖能力を低下させる方法を提供することである。
本明細書に開示される主題の他の目的は、対象の癌治療方法を提供することである。
本明細書に開示される主題の他の目的は、対象の微生物感染症治療方法を提供することである。
【００４１】
本明細書に開示される主題の他の目的は、式（ＩＶ）の新規の化合物を提供することである。
本明細書に開示される主題によって全面的又は部分的に取り扱われる、上述した本明細書に開示される主題の特定の目的、他の目的及び態様は、以下に最適に記載される付随の実施例とともに説明を読むに従って、明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
（詳細な説明）
次に、代表的な実施態様が示される付随の実施例を参照しながら、本明細書に開示される主題を以下により十分に説明する。しかし、本明細書に開示される主題は、異なる形態で具体化することが可能であり、本明細書に記載される実施態様に限定されるものと見なされるべきではない。むしろ、これらの実施態様は、この開示内容が完全かつ完璧になり、実施態様の範囲を当業者に十分に伝えるように提供される。
【００４３】
特に指定のない限り、すべての科学技術用語は、本明細書に開示される主題が属する技術分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。本明細書において言及されているすべての出版物、特許出願、特許及び他の参考文献は、そのすべてにおいて引用により組み込まれている。
明細書及び請求の範囲全体を通じて、所定の化学式又は名称は、すべての光学及び立体異性体、並びにラセミ混合物を、当該異性体及び混合物が存在する場合に包括するものとする。
【００４４】
（Ｉ．定義）
本明細書に用いられるように、「アポトーシス」という用語は、プログラム細胞死、すなわち多細胞生物における細胞の自己破壊を含む細胞プロセスを意味する。そのプロセスは、しばしば縮小テロメラーゼなどの非修復的ＤＮＡ損傷の結果である。
【００４５】
「結合（binding）」又は「結合する（bind）」という用語は、１以上の分子と他の分子との非共有結合を意味する。結合に関与する分子は、有機合成によって生成された小分子、ＤＮＡ又はＲＮＡ分子の部分、タンパク質又はそれらの組合せであり得る。したがって、「結合」は、ハイブリダイゼーション又はより一般的な水素結合、及び／又はイオン結合などの他の非共有相互作用、疎水的相互作用、ファンデルワールス力又はロンドン分散力に基づく相互作用、並びに双極子−双極子相互作用を含み得る。
【００４６】
本明細書に用いられている「癌」という用語は、無制御細胞分裂、及び転位する、又はさらなる部位において新たな成長を確立する細胞の能力によって引き起こされる疾患を意味する。「悪性腫瘍」、「悪性疾患」、「新生物」、「腫瘍」及びその変形という用語は、癌性細胞又は癌性細胞群を意味する。
癌の具体的な種類としては、皮膚癌、結合組織癌、脂質癌、乳癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、会陰癌、腎臓癌、膀胱癌、結腸癌、前立腺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、網膜癌、血液及びリンパ癌が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４７】
本明細書に用いられるように、「二量体」という用語は、化合物の２つの分子を意味する。それらの２つの分子は、直接、又は炭化水素鎖などの結合基を通じて共有結合され得る。炭化水素鎖は、さらに置換されるか、又はその骨格に沿って１以上のヘテロ原子を含むことが可能である。或いは、二量体の２つの分子は、共有結合されていない。特に、「二量体」という用語は、本明細書において、ともにＤＮＡ配列などの第３の分子に非共有結合される２つの分子を表すのに用いられる。
【００４８】
本明細書に用いられるように、「Ｇ−四重鎖」及び「四重鎖」という用語は、区別なく用いることが可能であり、３つ以上のグアニン四分体を形成する４つのグアニンリッチの配列を含むポリヌクレオチド二次構造を意味する。４つのグアニンリッチの配列は、すべて単一ポリヌクレオチド分子の部分であり得る。或いは、４つのグアニンリッチの配列は、２つ、３つ又は４つのポリヌクレオチド分子の部分であり得る。
本明細書に用いられる「四分体」又は「Ｇ−四分体」とは、４つのグアニン塩基の平面アレイを意味する。
【００４９】
本明細書に用いられるように、「テロメアＤＮＡ」という用語は、染色体の末端のＤＮＡ配列を意味する。そのような配列は、一般には多くのグアニンを含む。人間及び他の脊椎動物において、テロメアＤＮＡ配列は、多くのｄ［Ｔ２ＡＧ３］反復配列を含む。細胞分裂中に、すべてのテロメア配列が複製されるわけではなく、テロメア配列はより短くなる。多くの細胞分裂後に、テロメアＤＮＡ配列は、細胞が生存できなくなるほど短くなり、アポトーシスが引き起こされる。
【００５０】
本明細書に用いられる「テロメア伸長の低減」という表現は、テロメアの末端に対するヌクレオチドの添加を少なくするか、又は停止することを意味する。例えば、テロメア伸長の低減とは、人間又は他の脊椎動物におけるテロメアＤＮＡの末端に対するｄ［Ｔ２ＡＧ３］反復配列の添加によるテロメラーゼ酵素の能力を停止又は低下させることを意味することが可能である。
【００５１】
本明細書に用いられるように、「アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブタジエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル及びアレニル基を含む、Ｃ１〜Ｃ２０の線状（すなわち「直鎖状」）、分枝状又は環状の飽和又は少なくとも部分的、及び場合によっては全面的に不飽和の（すなわちアルケニル及びアルキニル）炭化水素鎖を意味する。「分枝状」とは、メチル、エチル又はプロピルのような低級アルキル基が線状アルキル鎖に結合したアルキル基を意味する。「低級アルキル」とは、１から約８の炭素原子、例えば１、２、３、４、５、６、７又は８の炭素原子を有するアルキル基（すなわちＣ１〜Ｃ８のアルキル）を意味する。「高級アルキル」とは、約１０から約２０の炭素原子、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の炭素原子を有するアルキル基を意味する。特定の実施態様において、「アルキル」とは、特に、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖アルキルを意味する。他の実施態様において、「アルキル」とは、特に、Ｃ１〜Ｃ８の分枝鎖アルキルを意味する。
【００５２】
アルキル基は、同一又は異なり得る１以上のアルキル置換基で任意に置換され得る（「置換アルキル」であり得る）。「アルキル置換基」という用語は、アルキル、置換アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ及びシクロアルキルを含むが、それらに限定されない。アルキル鎖とともに、１以上の酸素、硫黄、或いは置換又は無置換の窒素原子を任意に挿入することが可能であり、その窒素置換基は水素原子、低級アルキル（本明細書において「アルキルアミノアルキル」とも称する）又はアリールである。
【００５３】
したがって、本明細書に用いられているように、「置換アルキル」という用語は、アルキル基の１以上の原子又は官能基が、例えば、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルフェート及びメルカプトを含む他の原子又は官能基で置き換えられている、本明細書に定められたアルキル基を含む。
【００５４】
「アリール」という用語は、本明細書において、単一の芳香族環、或いは互いに融合した、共有結合した、又はメチレン若しくはエチレン成分を含むが、それらに限定されない共通の基に結合した複数の芳香族環であり得る芳香族置換基を意味するように用いられる。該共通の結合基は、ベンゾフェノンにおけるカルボニル、ジフェニルエーテルにおける酸素、ジフェニルアミンにおける窒素とすることも可能である。「アリール」という用語は、具体的には、複素環式芳香族化合物を包括する。芳香族環は、とりわけフェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン及びベンゾフェノン等を含むことが可能である。特定の実施態様において、「アリール」という用語は、約５から約１０の炭素原子、例えば５、６、７、８、９又は１０の炭素原子を含み、５又は６員環炭化水素及び複素環式芳香族環を含む環状芳香族を意味する。
【００５５】
アリール基を、場合によっては、同一又は異なり得る１以上のアリール置換基で置換すること（「置換アリール」とすること）が可能であり、「アリール置換基」は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、アラルキルオキシル、カルボキシル、アシル、ハロ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルオキシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールチオ、アルキルチオ、アルキレン及び−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール及びアラルキルであり得る）を含む。
【００５６】
したがって、本明細書に用いられているように、「置換アリール」という用語は、アリール基の１以上の原子又は官能基が、例えば、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルフェート及びメルカプトを含む他の原子又は官能基で置き換えられている、本明細書に定められたアリール基を含む。
アリール基の具体例としては、シクロペンタジエニル、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、ピリジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、インドール及びカルバゾール等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５７】
【化１８】
2007153875.tif 000019
のような式で一般に表される構造は、本明細書に用いられるように、例えば、置換Ｒ基（但し、Ｒ基は存在することもしないことも可能であり、存在する場合は、１以上のＲ基が、それぞれ環構造の１以上の利用可能な炭素原子に対して置換され得る）を含む３炭素、４炭素、５炭素、６炭素等の脂環式及び／又は芳香族環状化合物が挙げられるが、それらに限定されない環構造を指す。Ｒ基の存否及び数は、整数ｎの値によって決定づけられる。各Ｒ基は、２つ以上存在する場合は、他のＲ基ではなく、環構造の利用可能な炭素に対して置換される。例えば、
【００５８】
【化１９】
2007153875.tif 000020
（式中、ｎは０〜２の整数である）の構造は、
【００５９】
【化２０】
2007153875.tif 000021
等を含むが、それに限定されない化合物基を含む。
【００６０】
環状構造における結合を表す点線は、その結合が、環内に存在することもしないことも可能であることを示している。すなわち、環状構造における結合を表す点線は、環構造が、飽和環構造、部分飽和環構造及び不飽和環構造からなる群から選択されることを示している。
【００６１】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題によって示される化合物は、結合基を含む。本明細書に用いられているように、「結合基」という用語は、２つ以上の他の化学成分、特にアリール基に結合して、安定構造を形成するフラニル、フェニレン、チエニル及びピロール基等の化学成分を含む。
芳香族環又は複素環式芳香族環の指定原子が「不在」とされる場合は、指定原子は直接結合に置き換えられる。結合基又はスペーサー基が不在とされる場合は、結合基又はスペーサー基は、直接結合に置き換えられる。
【００６２】
「アルキレン」とは、１から約２０炭素原子、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の炭素原子を有する直鎖又は分枝状の二価の脂環式炭化水素基を意味する。アルキレン基は直鎖、分枝又は環状であり得る。アルキレン基は、場合によっては、不飽和で、かつ／又は１以上の「アルキル置換基」で置換され得る。場合によっては、アルキレン基とともに、１以上の酸素、硫黄或いは置換又は無置換の窒素原子（本明細書において「アルキルアミノアルキル」とも称する）を挿入することが可能であり、その窒素置換基は先述したアルキルである。例示的なアルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、プロピレン（−（ＣＨ２）３−）、シクロへキシレン（−Ｃ６Ｈ１０−）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｒ（式中、ｑ及びｒの各々は、独立に、０から約２０の整数、例えば０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０であり、Ｒは、水素原子又は低級アルキルである）、メチレンジオキシル（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）、及びエチレンジオキシル（−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−）が挙げられる。アルキレン基は、約２〜約３の炭素原子を有することが可能で、さらに６〜２０の炭素を有することが可能である。
【００６３】
本明細書に用いられているように、「アシル」という用語は、カルボキシル基の−ＯＨが他の置換基で置換された有機カルボン酸基（すなわち、Ｒが、本明細書に定められるアルキル又はアリール基であるＲＣＯ−で表される）を意味する。そのように、「アシル」という用語は、具体的には、アセチルフランのようなアリールアシル基及びフェナシル基を含む。アシル基の具体例としては、アセチル及びベンゾイルが挙げられる。
【００６４】
「環状」及び「シクロアルキル」とは、約３〜約１０、例えば３、４、５、６、７、８、９又は１０の炭素原子を有する非芳香族の単又は多環式環系を意味する。シクロアルキル基は、任意に部分的に不飽和であり得る。また、シクロアルキル基は、任意に本明細書に定められているアルキル置換基、オキソ、及び／又はアルキレンで置換され得る。環状アルキル鎖とともに、１以上の酸素、硫黄、或いは置換又は無置換の窒素原子を任意に挿入することが可能であり、その窒素置換基は、水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールであり、複素環基が与えられる。代表的な単環シクロアルキル環としては、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。多環式シクロアルキル環としては、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、カンファー、カンファン及びノルアダマンチルが挙げられる。
【００６５】
「アルコキシル」とは、アルキル−Ｏ基（式中、アルキルは先述の通りである）を意味する。本明細書に用いられている「アルコキシル」という用語は、例えばメトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ブトキシル、ｔ−ブトキシル及びペントキシルを意味することが可能である。「オキシアルキル」という用語は、「アルコキシル」と互換的に使用することが可能である。
【００６６】
「アリールオキシル」とは、アリール−Ｏ基（式中、アリール基は、置換アリールを含めて、先述の通りである）を意味する。本明細書に用いられる「アリールオキシル」という用語は、フェニルオキシル又はヘキシルオキシル、及びアルキル、置換アルキル、ハロ、又はアルコキシル置換フェニルオキシル若しくはヘキシルオキシルを意味することが可能である。
【００６７】
「アラルキル」とは、アリール−アルキル基（式中、アリール及びアルキルは先述の通りであり、置換アリール及び置換アルキルを含む）を意味する。例示的なアラルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル及びナフチルエチルが挙げられる。
「アラルキルオキシル」は、アラルキル−Ｏ−基（式中、アラルキル基は先述の通りである）を意味する。例示的なアラルキルオキシル基としては、ベンジルオキシルがある。
【００６８】
「ジアルキルアミノ」とは、−ＮＲＲ’基（式中、Ｒ及びＲ’の各々は、独立に、先述したアルキル基及び／又は置換アルキル基である）を意味する。例示的なアルキルアミノ基としては、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノが挙げられる。
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。例示的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル及びｔ−ブチルオキシカルボニルが挙げられる。
【００６９】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。例示的なアリールオキシカルボニル基としては、フェノキシ−及びナフトキシ−カルボニルが挙げられる。
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。例示的なアラルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニルがある。
「カルバモイル」とは、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−基を意味する。
【００７０】
「アルキルカルバモイル」は、Ｒ’ＲＮ−ＣＯ−基（式中、Ｒ及びＲ’の一方が水素であり、Ｒ及びＲ’の他方が、先述したアルキル及び／又は置換アルキルである）を意味する。
「ジアルキルカルバモイル」とは、Ｒ’ＲＮ−ＣＯ−基（式中、Ｒ及びＲ’の各々が、独立に、先述したアルキル及び／又は置換アルキルである）を意味する。
【００７１】
「アシルオキシル」とは、アシル−Ｏ−基（式中、アシルは先述した通りである）を意味する。
「アシルアミノ」とは、アシル−ＮＨ−基（式中、アシルは先述の通りである）を意味する。
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を意味する。
【００７２】
「カルボニル」という用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−基を意味する。
「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯＨ−基を意味する。
本明細書に用いられている「ハロ」、「ハライド」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード基を意味する。
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、−ＯＨ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００７３】
「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
「オキソ」という用語は、炭素原子が酸素原子で置き換えられた、本明細書で既に述べた化合物を意味する。
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
「チオ」という用語は、炭素又は酸素原子が硫黄原子で置き換えられた、本明細書で既に述べた化合物を意味する。
「スルフェート」という用語は、−ＳＯ４基を意味する。
【００７４】
「独立に選択される」という用語が用いられるときは、言及されている置換基（例えばＲ１及びＲ２のようなＲ基又はＸ及びＹ基）は、同一又は異なり得る。例えば、Ｒ１及びＲ２がともに置換アルキル、又はＲ１が水素原子で、Ｒ２が置換アルキル等であり得る。
指定の「Ｒ」、「Ｘ」、「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」、「Ｅ」又は「Ｑ」基は、本明細書において特に指定のない限り、その名称を有する基に対応するものとして当該技術分野で認識されている構造を一般に有することになる。例示を目的として、上述の特定の代表的な「Ｒ」、「Ｘ」及び「Ａ」基を以下に定める。これらの定義は、本開示を吟味すると当業者にとって明らかとなる定義を補足かつ例示することを意図しており、排除することを意図するものではない。
「還流」、及びその文法的派生語は、溶媒のような液体を、コンデンサを伴う反応フラスコのような容器内で煮沸することによって、コンデンサの内壁での蒸気の凝縮による液体のロスを生じない連続的な煮沸を促進することを意味する。
【００７５】
「非プロトン性溶媒」という用語は、プロトンを受容することも供与することもできない溶媒分子を意味する。典型的な非プロトン性溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ブタノン、ブチロニトリル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、エチレングリコールジメチルエーテル、ヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びトルエンが挙げられるが、それらに限定されない。特定の非プロトン性溶媒は、極性溶媒である。極性非プロトン性溶媒の例としては、アセトン、アセトニトリル、ブタノン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドが挙げられるが、それらに限定されない。特定の非プロトン性溶媒は、非極性溶媒である。非極性の非プロトン性溶媒の例としては、ジエチルエーテル、ヘキサンのような脂環式炭化水素、ベンゼン及びトルエンのような芳香族炭化水素、並びに四塩化炭素のような対称ハロゲン化炭化水素が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７６】
「極性溶媒」とは、酸素原子又は窒素原子のような陰性原子に結合する水素原子を含む溶媒分子を意味する。典型的なプロトン性溶媒としては、酢酸のようなカルボン酸、メタノール及びエタノールのようなアルコール、アミン、アミド並びに水が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７７】
（ＩＩ．一般的考察）
（ＩＩ．Ａ．テロメラーゼ）
ヒトテロメラーゼは、少なくとも２つのサブユニットを有する。１つのサブユニット、すなわちｈＴＲ又はヒトテロメラーゼＲＮＡ単位は、３’−ＣＣＣＡＡＵＣＣＣ塩基配列を含む非翻訳ＲＮＡの４５０ｂｐ長配列である。ｈＴＲ３’−ＣＣＣＡＡＵＣＣＣ配列は、テロメアの最後の３つのグアニンに対してハイブリダイズする。テロメラーゼの第２のサブユニット、すなわちテロメラーゼ逆転写酵素又はｈＴＥＲＴ単位は、他の逆転写酵素と同様に、鋳型として一本鎖ＲＮＡを使用して一本鎖ＤＮＡを作る１１３１アミノ酸ポリペプチドである。ｈＴＥＲＴの場合は、酵素は、ハイブリダイズｈＴＲ単位を鋳型として使用して、テロメアの末端への新たな５’−ＴＴＡＧＧＧ配列の添加を触媒する。
【００７８】
上述したように、正常な哺乳類体細胞は、活性テロメラーゼを含まない。そのような細胞が分裂するときは、テロメア配列のすべてが複製されるわけではない。細胞分裂の進行は、１回当たり５０から２００のヌクレオチドだけテロメラーゼの縮小をもたらす。テロメラーゼの縮小がある長さを超えると、細胞は分裂しなくなり、アポトーシスが引き起こされる。ほぼすべての腫瘍細胞が、テロメラーゼにより一定の長さに維持されるテロメアを縮小させた。したがって、テロメラーゼ活性は、無制御細胞増殖及び腫瘍細胞の不死に関連する。
【００７９】
（ＩＩ．Ｂ．Ｇ−四重鎖）
四重鎖ＤＮＡの重要な構造的特徴は、フーグスティーン及びワトソンクリック水素結合により、ともに共平面環状アレイ保持された一連の堆積グアニン四分体である。この環状四分体アレイを以下のスキーム１に示す。
【化２１】
2007153875.tif 000022
【００８０】
一本鎖グアニンリッチの配列は、折り重なって、ＴＴ−ＴＴ堆積相互作用、並びに四分体の間又は四分体内に位置するカチオンとの配位によりさらに安定化される３つの堆積四分体を含む様々な二次構造になる。分子内Ｇ−四重鎖のすべての４つの鎖は、同じ方向に配列されて、平行な四重鎖を形成することが可能である。或いは、鎖は、方向を交互させて、逆平行四重鎖を形成することが可能である。テロメアＤＮＡについて報告された異なる四重鎖二重構造のいくつかを図１に示す。Ｎａ＋の存在下におけるヒトテロメアＤＮＡ配列については、逆平行籠型四重鎖構造が報告されている（非特許文献１０参照）。Ｋ＋の存在下では、ヒトテロメアＤＮＡについてプロペラ型平行構造が報告されている（非特許文献３５参照）。テトラヒメナ繊毛原虫テロメアＤＮＡ配列のＮＭＲ試験から、混合型四重鎖構造が報告されている（非特許文献６参照）。テトラヒメナ配列は、ヒト配列のｄ［Ｔ２ＡＧ３］反復配列の代わりにｄ［Ｔ２Ｇ４］反復配列を含む。２つ以上の個別のＧ−リッチＤＮＡ鎖から分子間四重鎖を形成することも可能である。
【００８１】
グリコシド結合が逆であるたいていのＤＮＡの場合と異なり、Ｇ−四重鎖四分体におけるグアニンは、逆又は同であり得る。特に、同じ四分体内の隣り合うグアニンが平行鎖上にある場合は、それらは、それぞれ同じグリコシドねじれ角を有する。隣り合うグアニンが逆平行鎖上にある場合は、それらは逆のグリコシドねじれ角を有する。２つのグリコシドねじれ角を示す構造を以下のスキーム２に示す。鎖方向とグリコシド結合角度の異なる組合せにより、様々な溝サイズが可能になる。２つの例を図２Ａ及び図２Ｂに示す（非特許文献３６参照）。図２Ａは、二対の平行鎖を有する四重鎖の溝を示す図である。平行位置の間の２つの溝は、中間サイズであるが、逆平行位置の間の溝は、狭い、又は広い。図２Ｂは、４つのＤＮＡ鎖が方向を交互する四重鎖を示す図である。完全逆平行四重鎖の溝は狭い、又は広い。
【００８２】
【化２２】
2007153875.tif 000023
【００８３】
（ＩＩ．Ｃ  Ｇ−四重鎖／小分子相互作用）
上述したように、ＤＮＡ四重鎖を有するいくつかの小さい分子の結合が研究されている。これらの分子のほとんどは、ループ領域において四重鎖の末端に堆積すると考えられる。そのような分子の２つの例は、ストレプトミセスアヌラタス３５３３−ＳＶ４からの天然生成物であるテロメスタチン、及び拡張ポルフィリン型分子Ｓｅ２ＳＡＰである（非特許文献３７参照）。四重鎖末端結合化合物のさらなる例としては、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピペルジノエチル）−３，４，９，１０−ペリレンテトラカルボン酸ジイミド（ＰＩＰＥＲ）、及び関連するペリレンテトラカルボン酸ジイミド（例えば、非特許文献３８及び特許文献１参照）。これらの四重鎖末端結合化合物の構造を以下のスキーム３に示す。
【００８４】
【化２３】
2007153875.tif 000024
【００８５】
臭化エチジウムを四分体の間にインターカレートすることが提案された。しかし、この主張を支える構造的証拠が欠如している（非特許文献３９参照）。概して、Ｇ−四重鎖インターカレーションは、エネルギーコストが高いために、実行可能な結合様式であるとは見なされない（非特許文献４０参照）。さらに、四重鎖結合抗癌治療の開発に関して、インターカレーションは、二重鎖ＤＮＡインターカレーションとの類似性により、あまり望ましくない結合様式である。
【００８６】
四重鎖溝結合は、二重鎖ＤＮＡと四重鎖ＤＮＡとの構造的差異を活用する魅力的な代替的手法を提供し、従来の平面末端堆積分子に比べて認識の選択性の向上を可能になる。溝寸法は、四重鎖の種類に応じて著しく変わるため、溝結合は、特定の四重鎖構造に対する選択性の向上を得るための機会をも提供する。Ｇ−四分体の幾何学的形状は、グリコシド（同／逆）構造又は四重鎖の鎖方位に大きく影響されない（非特許文献４１参照）。しかし、溝寸法は、これらの要因に強く依存するため、大きさ、静電位、水素結合特性、立体効果及び水和が異なる広範な溝幾何学形状が可能になる（非特許文献４２及び非特許文献３６参照）。溝構造の変化は、高度の選択性を伴う特定の四重鎖配列のターゲティングを可能にする。
【００８７】
非ヒトＧ−リッチＤＮＡ配列から形成されたＤＮＡ四重鎖に対するカルボシアニン染料化合物の溝結合が提案された。Chenらは、カルボシアニン染料３，３’−ジエチルオキサジカルボシアニン（ＤＯＤＣ）と二本鎖ヘアピンＧ−四重鎖との相互作用を調べた（非特許文献４３参照）。分光分析データは、この分子は、１以上の四重鎖溝で結合することを示唆している。Chang及び共同研究者によるサテライトホール分光分析研究は、四重鎖を有するこの特定のリガンドに対する溝結合モデルを支持している（非特許文献４４及び非特許文献４５参照）。Davidらは、電気スプレー質量分析法を用いて、カルボシアニン染料Ｎ、Ｎ’-ジエチルチアカルボシアニンヨウ化物（DTC）と、［ｄ（Ｔ２Ｇ５Ｔ）］配列によって形成された四重鎖との相互作用を調べた（非特許文献４６参照）。イオン化に際しての断片化パターンは、この分子は、この四重鎖の溝にも結合することを示唆している。Kerwin及び共同研究者は、ＤＴＣは、三重鎖ＤＮＡに対して、［ｄ（Ｔ２ＡＧ３）］配列の四重鎖に選択的に結合し、ヒトテロメラーゼを阻害することを既に記載している（非特許文献４７参照）。
【００８８】
さらに、Randazzoらは、ジスタミシンと四本鎖分子間四重鎖との相互作用を調べた（非特許文献４２参照）。ＮＭＲ結果は、ジスタミシンは、二量体として１つの四重鎖溝で結合するが、より高い濃度で２つの溝で結合することが可能であることを示唆している。しかし、ジスタミシンは、四重鎖ＤＮＡに対してよりも二重鎖ＤＮＡに対してより高い親和性を有するようである。さらに、Maizels及び共同研究者によるＮＭＲ試験は、ＮＭＲにより、ジスタミシンは、末端堆積機構を介して、ヒトテロメア配列から形成された１つを含むいくつかの四本鎖分子間四重鎖に結合することを証明した（非特許文献４８参照）。ＤＯＤＣ、ＤＴＣ及びジスタミシンＡの構造を以下のスキーム４に示す。
【００８９】
【化２４】
2007153875.tif 000025
【００９０】
（ＩＩＩ．ジカチオンポリアリール四重鎖結合化合物）
（ＩＩＩ．Ａ．式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物）
本明細書に開示されるのは、Ｇ−四重鎖ＤＮＡに結合するジカチオンポリアリール化合物群である。いくつかの実施態様において、それらの化合物は、二重鎖又は三重鎖ＤＮＡに比較して、Ｇ−四重鎖ＤＮＡに選択的に結合する。いくつかの実施態様において、Ｇ−四重鎖ＤＮＡに結合するジカチオンポリアリール化合物は、式（Ｉ）の構造を有する化合物である。
【００９１】
【化２５】
2007153875.tif 000026
（式中、ｍは０又は１の整数であり、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３及びＡｒ４は、独立に、
【００９２】
【化２６】
2007153875.tif 000027
【００９３】
からなる群から選択され、
各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｑは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｅは、独立に、ＣＲ１８及びＮからなる群から選択され、Ｒ１８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｚは、独立に、ＣＲ１９及びＮからなる群から選択され、Ｒ１９は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、
各ｙは、独立に、０〜３の整数であり、
各ｔは、独立に、０〜３の整数であり、
各ｕは、独立に、０〜３の整数であり、
各Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１７独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシル置換アリール、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ａｍ１及びＡｍ２は、それぞれ独立に、
【００９４】
【化２７】
2007153875.tif 000028
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、
【００９５】
【化２８】
2007153875.tif 000029
であり、
ｓは１〜４の整数であり、Ｒ１３はＨ、又は−ＣＯＮＨＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【００９６】
上記式（Ｉ）の化合物において、まだ他の指定置換基で置換されていない任意の使用可能炭素に対する直接的な結合を通じて、Ａｍ１及びＡｍ２をＡｒ１、Ａｒ３又はＡｒ４に結合させることが可能である。同様に、任意の利用可能な炭素への直接的な結合を通じて、各Ａｒ基を任意の他のＡｒ基に結合させることが可能である。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つのＡｒ基は、
【００９７】
【化２９】
2007153875.tif 000030
であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
ｑは、０〜２の整数であり、
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシル、置換アリール、及びアラルキルオキシルからなる群から選択される。
【００９８】
いくつかの実施態様において、Ａｒ２及びＡｒ３は、それぞれ五員環であり、式（Ｉ）の化合物は、下記式を有する。
【化３０】
2007153875.tif 000031
（式中、ｍは、０又は１の整数であり、
Ａｒ１及びＡｒ４は、
【００９９】
【化３１】
2007153875.tif 000032
【０１００】
からなる群から選択され、
各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｑは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｅは、独立に、ＣＲ１８及びＮからなる群から選択され、Ｒ１８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ｚは、独立に、ＣＲ１９及びＮからなる群から選択され、Ｒ１９は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、
各ｙは、独立に、０〜３の整数であり、
各ｔは、独立に、０〜３の整数であり、
各ｕは、独立に、０〜３の整数であり、
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１７は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ａｍ１及びＡｍ２は、それぞれ独立に、
【０１０１】
【化３２】
2007153875.tif 000033
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、
【０１０２】
【化３３】
2007153875.tif 000034
であり、
ｓは１〜４の整数であり、Ｒ１３はＨ、又は−ＣＯＮＨＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、Ａｒ２及びＡｒ３は、それぞれ五員環であり、Ａｒ１は六員芳香族環であり、Ａｒ４は、存在する場合は、五員又は六員環であり、式（Ｉ）の化合物は下記式を有する。
【化３４】
2007153875.tif 000035
（式中、ｍは、０及び１から選択され、
Ａｒ４は、
【０１０４】
【化３５】
2007153875.tif 000036
からなる群から選択され、
各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、及び置換アリールからなる群から選択され、
各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、
各Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ａｍ１及びＡｍ２は、それぞれ独立に、
【０１０５】
【化３６】
2007153875.tif 000037
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、
【０１０６】
【化３７】
2007153875.tif 000038
であり、
ｓは１〜４の整数であり、Ｒ１３はＨ、又は−ＣＯＮＨＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【０１０７】
いくつかの実施態様において、ｍは０であり、Ａｒ１、Ａｒ２及びＡｒ３は、それぞれ五員環であり、式（Ｉ）の化合物は、下記式を有する新規の化合物である。
【化３８】
2007153875.tif 000039
【０１０８】
（式中、但し、少なくとも１つのＸはＳｅ、Ｔｅ及びＮＲ１から選択され、Ｒ１は、アリール及び置換アリールから選択されるという条件で、各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ａｍ１及びＡｍ２は、それぞれ独立に、
【０１０９】
【化３９】
2007153875.tif 000040
からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、或いは
Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ１２は、ともに、
【０１１０】
【化４０】
2007153875.tif 000041
であり、
ｓは１〜４の整数であり、Ｒ１３はＨ、又は−ＣＯＮＨＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造の１つを有する。
【化４１】
2007153875.tif 000042
【０１１２】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、二本鎖又は三本鎖ＤＮＡに結合するより高い親和性で四重鎖ＤＮＡに結合する。二重鎖又は三重鎖ＤＮＡに対する四重鎖ＤＮＡへの選択的結合は、正常（すなわち非癌性）細胞に対する化合物の毒性を低減すると考えられる。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、テロメアＤＮＡによって形成された分子内Ｇ−四重鎖に選択的に結合する。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、ｄ［Ｔ２ＡＧ３］反復配列を含むＤＮＡによって形成されたＧ−四重鎖に選択的に結合する。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、ヒトテロメアＤＮＡ配列によって形成された四重鎖に選択的に結合する。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、線虫又は原虫テロメアＤＮＡ配列に選択的に結合する。さらに、いくつかの実施態様において、原虫テロメアＤＮＡ配列は、トリパノソーマ属、プラスモジウム属及びレーシュマニア属からの配列である。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、四重鎖テロメア構造に選択的に結合して、テロメラーゼ酵素が、テロメアＤＮＡに結合し、かつ／又はテロメアＤＮＡへのポリヌクレオチドの添加を触媒することができないように四重鎖形態を安定化させる。したがって、いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物を使用して、テロメア伸長を低減又は防止することが可能である。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物を使用して細胞のアポトーシスを促進することができる。したがって、いくつかの実施態様において、細胞増殖を低減する方法に式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物を使用することが可能である。
【０１１４】
さらに、以下に記載されるＣＤスペクトル調査における楕円率は、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物が、Ｇ−四重鎖ＤＮＡの溝で結合し得ることを示すものである。したがって、いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、四重鎖構造の溝でＧ−四重鎖に結合する。本明細書に記載されている化合物のＣＤスペクトルのエキシトン分解は、化合物が二量体として四重鎖に結合し得ることをさらに示す。したがって、いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物の２つの分子は、二量体として四重鎖ＤＮＡの溝で結合する。いくつかの実施態様において、二量体は、偏移二量体である。そのような偏移二量体をＪ−集合体と呼ぶことも可能である。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物の二量体は、Ｇ−四重鎖の２つ以上の溝で結合する。
【０１１５】
（ＩＩＩ．Ｂ．プロドラッグ）
代表的な実施態様において、本明細書に開示される化合物はプロドラッグである。プロドラッグとは、受容体に投与すると、本明細書に開示される主題の化合物、又は阻害活性代謝物質若しくはそれらの残渣を（直接又は間接的に）供給することが可能な化合物を意味する。プロドラッグは、例えば、当該化合物が対象に投与されるときに本明細書に開示される主題の化合物の生体利用度を（例えば、経口投与化合物が血液により容易に吸収されることを可能にすることによって）高める、又は代謝物質種と比べて生体区画（例えば脳又はリンパ系）に対する親化合物の送達を増強することが可能である。本明細書に開示されている化合物のいくつか（例えば１６、１９、２３、３２、３９、４４、６０ａ、及び６０ｂ）はプロドラッグである。
【０１１６】
（ＩＩＩ．Ｃ．医薬として許容し得る塩）
さらに、本明細書に記載されている活性化合物を医薬として許容し得る塩として投与することが可能である。当該医薬として許容し得る塩としては、グルコン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、硫酸塩及び塩酸塩が挙げられる。本明細書に記載されている化合物の塩は、例えば塩基化合物を溶液中で所望の酸と反応させることによって調製され得る。反応が完了した後に、塩が溶解しない適切な量の溶媒を添加することによって、塩を溶液から結晶化させる。いくつかの実施態様において、以下により詳細に記載するように、アミドキシム化合物の塩酸塩は、塩化水素ガスを遊離塩基のエタノール溶液に吹き込むことによって製造される。いくつかの実施態様において、以下により詳細に記載するように、本明細書に開示されるジアミジン化合物の酢酸塩及び／又は対応するＮ−メトキシ類似体は、適切なＮ−ヒドロキシ類似体から直接製造される。いくつかの実施態様において、以下により詳細に説明するように、ジアミジン化合物のＮ−メトキシ類似体のマレイン酸塩は、Ｎ−メトキシ類似体をマレイン酸とともにアルコール中で一定時間にわたって加熱することによって調製される。よって、いくつかの実施態様において、医薬として許容し得る塩は塩酸塩である。いくつかの実施態様において、医薬として許容し得る塩は酢酸塩である。いくつかの実施態様において、医薬として許容し得る塩はマレイン酸塩である。
【０１１７】
（ＩＶ．医薬製剤）
式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物、その医薬として許容し得る塩、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物に対応するプロドラッグ、及びその医薬として許容し得る塩を本明細書ではすべて「活性化合物」と呼ぶ。上記活性化合物を含む医薬製剤も本明細書に提示される。これらの医薬製剤は、医薬として許容し得る担体において、本明細書に記載されている活性化合物を含む。以下により詳細に論述されるように、医薬製剤は、経口、静脈又はエアロゾル投与に向けて調製され得る。また、本明細書に開示される主題は、凍結乾燥された当該活性化合物、及び例えば静脈又は筋肉注射による投与に応じた医薬として許容し得る製剤を形成するように再構成することが可能である当該活性化合物を提供する。
【０１１８】
その使用が本明細書に記載されている実施態様の範囲内にある任意の特定活性化合物の治療有効投与量は、化合物及び患者に応じていくらか変動し、患者の状態及び投与ルートに依存することになる。一般的な提案として、塩が採用される場合を含めて、すべての重量を活性化合物の重量に基づいて計算すると、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇの投与量が治療効果を有することになる。より多量になると毒性の懸念があるため、静脈投与量は、塩が採用される場合を含めて、すべての重量を活性塩基の重量に基づいて計算すると、約１０ｍｇ／ｋｇ以下というより低い量に限定され得る。経口投与については、約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの投与量を採用することが可能である。筋肉注射については、典型的には、約０．５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇの投与量を採用することが可能である。静脈又は経口投与についての化合物は、好ましい投与量は、１μｍｏｌ／ｋｇから５０μｍｏｌ／ｋｇで、より好ましくは２２μｍｏｌ／ｋｇ及び３３μｍｏｌ／ｋｇである。治療の継続期間は、通常は２から３週間の期間、又は状態が実質的に抑制されるまでの期間にわたって一日に一度である。より低頻度で与えられるより定量の投与を予防的に用いて、感染症の再発を防止、又はその頻度を低下させることが可能である。
【０１１９】
本明細書に開示されている方法によれば、本明細書に記載されている薬学活性化合物を固体又は液体として経口投与することが可能であり、溶液、懸濁物又はエマルジョンとして筋肉又は静脈投与することが可能である。或いは、化合物又は塩をリポソーム懸濁物として吸入、静脈又は筋肉投与することが可能である。活性化合物又は塩は、吸入を通じて投与される場合は、粒径が約０．５から約５ミクロン、好ましくは約１から約２ミクロンの複数の固体粒子又は液滴の形をとるものとする。
【０１２０】
静脈又は筋肉注射に好適な医薬製剤は、本明細書に提示されるさらなる実施態様である。医薬製剤は、任意の医薬として許容し得る担体において、本明細書に記載されている式（Ｉ）から（ＶＩ）の化合物、本明細書に記載されているプロドラッグ、又はその医薬として許容し得る塩を含む。溶媒が望まれる場合は、水溶性化合物又は塩に対して、水が好適な担体である。水溶性化合物又は塩に対しては、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はそれらの混合物のような有機媒体が好適であり得る。後者の場合は、有機媒体は、実質的な量の水を含有し得る。次いで、両者の場合における溶液を、当業者に知られている好適な方法、典型的には０．２２ミクロンフィルタによる濾過によって滅菌することが可能である。滅菌に続いて、溶液を脱パイロジェンガラスバイアルのような適切な容器に分配することが可能である。分配は、好ましくは無菌の方法で行われる。次いで、滅菌した栓をバイアルに配置することが可能であり、要望に応じて、バイアルの内容物を凍結乾燥することが可能である。
【０１２１】
式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物、それらの塩又はプロドラッグに加えて、医薬製剤は、ｐＨ調整添加剤のような他の添加剤を含有することが可能である。特に、有用なｐＨ調整剤としては、塩酸のような酸、塩基、或いは乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又はグルコン酸ナトリウムのような緩衝剤が挙げられる。さらに、製剤は、抗微生物性防腐剤を含有することが可能である。有用な抗微生物性防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン及びベンジルアルコールが挙げられる。抗微生物性防腐剤は、典型的には、複数投与用途に向けて設計されたバイアルに仕込まれるときに採用される。本明細書に記載されている医薬製剤を、当該技術分野でよく知られている技術を用いて凍結乾燥することが可能である。
【０１２２】
本明細書に記載されている主題のさらに他の実施態様において、密封容器での単一投与形態の、化合物（Ｉ）から（ＩＶ）又はその塩の化合物を含む注射可能で安定した無菌製剤が提供される。その化合物又は塩は、好適な医薬として許容し得る担体で再構成されて、対象へのその注射に好適な液体製剤を形成することが可能な凍結乾燥物の形態で提供される。単一投与形態は、典型的には、約１０ｍｇから約１０グラムの化合物塩を含む。化合物又は塩が実質的に水不溶性であるときは、生理学的に許容可能な十分な量の乳化剤を、水性担体において化合物又は塩を乳化するのに十分量採用することが可能である。１つの当該有用な乳化剤は、ホスファチジルコリンである。
【０１２３】
水性塩基エマルジョンのような本明細書に開示されている水不溶性化合物、又はその塩から他の医薬製剤を調製することが可能である。そのような場合、製剤は、所望の量の化合物又はその塩を乳化するための十分量の医薬として許容し得る乳化剤を含有することになる。特に有用な乳化剤としては、ホスファチジルコリン及びレシチンが挙げられる。
【０１２４】
本明細書に提示されるさらなる実施態様は、本明細書に開示されている活性化合物のリポソーム製剤を含む。リポソーム懸濁物を形成するための技術は、当該技術分野でよく知られている。化合物が水溶性塩である場合は、従来のリポソーム技術を用いて、それを脂質ベシクルに取り込むことが可能である。そのような場合は、活性化合物が水溶性であるために、活性化合物は、リポソームの親水性の中心又はコア内に実質的に取り込まれることになる。採用する脂質層は、任意の従来の組成とすることができ、コレステロールを含むこともできるし、コレステロールを含んでいなくてもよい。対象となる活性化合物が水溶性である場合は、ここでも従来のリポソーム形成技術を採用し、リポソームの構造を形成する疎水性脂質二重層内に塩を実質的に取り込むことが可能である。いずれの場合も、標準的な音波処理及び均質化技術を用いることにより、生成されるリポソームのサイズを小さくすることが可能である。
本明細書に開示されている活性化合物を含むリポソーム製剤を凍結乾燥して、凍結乾燥物を生成し、それを水のような医薬として許容し得る担体で再構成して、リポソーム懸濁物を再生することが可能である。
【０１２５】
吸入によりエアロゾルとしての投与に好適である医薬製剤も提供される。これらの製剤は、本明細書に記載されている所望の化合物若しくはその塩の溶液又は懸濁物、或いはその化合物又は塩の複数の固体粒子を含む。所望の製剤を小さいチャンバに仕込んで、噴霧化することが可能である。圧縮空気又は超音波エネルギーによって噴霧化を行って、その化合物又は塩を含む複数の液滴又は固体粒子を形成することができる。液滴又は固体粒子は、約０．５から約１０ミクロン、より好ましくは約０．５から約５ミクロンの範囲の粒径を有するものとする。微粉化のような当該技術分野で知られている任意の適切な方法で固体化合物又はその塩を処理することによって、固体粒子を得ることが可能である。最も好ましくは、固体粒子又は液滴の粒径は、約１から約２ミクロンになる。この点において、この目的を達成するために、市販の噴霧器が利用可能である。その開示内容が全面的に参照により本明細書に組み込まれている特許文献２に記載されている方法で、吸入性粒子のエアロゾル懸濁物を介して化合物を投与することができる。
【０１２６】
エアロゾルとしての投与に好適な医薬製剤が液体の形をとるときは、製剤は、水を含む担体において、水溶性活性化合物を含む。噴霧化されると所望のサイズ範囲内の液滴を形成させるのに十分な製剤の表面張力を低下させる界面活性剤が存在し得る。
示唆されるように、水溶性及び水不溶性の両方の活性化合物が提供される。本明細書で用いられているように、「水不溶性」という用語は、約５０ｍｇ／ｍＬ又はそれ以上の水溶性を有する任意の組成物を定めることを意図する。また、本明細書で用いられるように、「水不溶性」という用語は、約２０ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解性を有する任意の組成物を定めることを意図する。ある実施態様において、水溶性化合物又は塩が所望され得るのに対し、他の実施態様においては、同様に水不溶性組成物又は塩が所望され得る。
【０１２７】
（Ｖ．Ｇ−四重鎖結合化合物によって疾患を治療するための方法）
（Ｖ．Ａ．哺乳類におけるテロメラーゼ活性を伴う癌及び他の疾患を治療する方法）
本明細書に開示される主題は、細胞増殖を抑制するための方法及び組成物を提供する。さらに、本明細書に開示される主題は、細胞におけるテロメアＤＮＡの四重鎖形態を結合、場合によっては選択的に結合させることにより、テロメア伸長を阻害することによって、テロメラーゼ活性を妨害する方法を提供する。１以上の細胞分裂時にテロメア伸長を阻害することによって、細胞増殖が止まり、アポトーシスが引き起こされる。したがって、本明細書に開示される主題は、望ましくないテロメラーゼ活性を伴う疾患を治療する方法を提供する。
【０１２８】
いくつかの実施態様において、細胞増殖を抑制するための方法は、本明細書に記載されている活性化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。上述したこれらの活性化合物としては、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物、それらの対応するプロドラッグ、並びにそれらの化合物及びプロドラッグの医薬として許容し得る塩が挙げられる。
【０１２９】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、テロメラーゼ酵素の活性を阻害し、テロメラーゼ陽性細胞の増殖を抑制し、対象における癌を治療するための方法及び組成物を提供する。例えば、乾癬、リウマチ様関節炎、免疫系抑制を必要とする他の免疫系疾患などの他の過剰増殖又は自己免疫疾患のような他のテロメラーゼ媒介状態又は疾患の治療に、本明細書に開示される主題の方法及び化合物を用いることも可能である。テロメラーゼは、腫瘍、生殖系列、及び造血系の特定の幹細胞においてのみ活性であるため、他の正常細胞は、テロメラーゼ干渉に影響されない。望まれる場合は、Ｇ四重鎖結合化合物と生殖系列又は幹細胞との接触を避けるための工程をとることが可能である。例えば、Ｇ−四重鎖結合化合物を対象の特定の患部に局所的に供給することが可能である。或いは、特定の状況、例えば大規模な転位が生じた場合などに、薬剤の体系的供給がより適切であることもある。
【０１３０】
本明細書に記載されているＧ−四重鎖結合化合物は、皮膚癌、結合組織癌、脂質癌、乳癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、会陰癌、腎臓癌、膀胱癌、結腸癌、前立腺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、網膜癌、血液及びリンパ癌を含む広範な腫瘍及び癌に対する治療を提供することが可能である。
癌の治療に関連して本明細書に定められている「有効量」は、癌細胞又は腫瘍の成長を軽減、低減、抑制又は抑止する量である。
【０１３１】
加えて、本明細書に開示される主題のＧ−四重鎖結合化合物による治療と、１以上のさらなる抗癌剤又は治療とを組み合わせることによって、癌の治療に対する治療上の利点を実現できることが理解されるであろう。そのような組合せの選択は、疾患の種類、対象の年齢及び全体的な健康状態、疾患進行の度合い、及びその組合せを含む薬剤を許容する対象の能力を含むが、それらに限定されない様々な要因に依存することになる。例えば、腫瘍進行が高度状態に達した場合に、Ｇ−四重鎖結合剤を、腫瘍サイズを小さくするのに効果的な他の薬剤及び療法（例えば放射線、外科手術、化学療法、ホルモン治療及び遺伝子治療）と組み合わせることが可能である。さらに、いくつかの実施態様において、Ｇ−四重鎖結合剤と、疾患の副作用、又は治療薬の１つの副作用を治療する、例えば対象に鎮痛を与える１以上の薬剤、或いは患者自身の免疫応答を刺激するのに有効な薬剤（例えばコロニー刺激因子）とを組み合わせることが望ましいこともある。
【０１３２】
したがって、「抗腫瘍」剤又は「化学療法剤」とも記される様々な化学化合物を、本明細書に開示される主題の１以上のＧ−四重鎖化合物と併用することが可能である。そのような化合物としては、アルキル化剤、ＤＮＡインターカレータ、タンパク質合成阻害剤、ＤＮＡ又はＲＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ塩基類似体、トポイソメラーゼ阻害剤、抗血管形成剤、及び他のテロメラーゼ阻害剤又はテロメアＤＮＡ結合化合物が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、好適なアルキル化剤としては、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のスルホン酸アルキル；ベンゾジゼパ、カルボコン、メツレデバ及びウレデパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロールメラミン等のエチレンイミン及びメチルメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムベチン、フェンステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド及びウラシルマスタード等の窒素マスタード；並びにカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン等のニトロソ尿素が挙げられる。
【０１３３】
癌の治療に使用される抗生物質としては、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、硫酸ブレオマイシン、マイトマイシン、プリカマイシン及びストレプトゾシンが挙げられる。化学療法抗代謝剤としては、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン、シタラビン、ペントスタチン、メトトレキサート、アザチオプリン、アシクロビル、アデニンβ−１−Ｄ−アラビノシド、アメトプテリン、アミノプテリン、２−アミノプリン、アフィジコリン、８−アザグアニン、アザセリン、６−アザウラシル、２’−アジド−２’−デオキシヌクレオシド、５−ブロモデオキシシチジン、シトシンβ−１−Ｄ−アラビノシド、ジアゾオキシノルロイシン、ジデオキシヌクレオシド、５−フルオロデオキシシチジン、５−フルオロデオキシウリジン及びヒドロキシ尿素が挙げられる。
【０１３４】
化学療法タンパク質合成阻害剤としては、アブリン、アウリントリカルボン酸、クロラムフェニコール、コリシンＥ３、シクロヘキシミド、ジフテリアトキシン、エデインＡ、エメチン、エリスロマイシン、エチオニン、フルオライド、５−フルオロトリプトファン、フシジン酸、メチレンジホスホン酸グアニリル、及びイミドジホスホン酸グアニリル、カナマイシン、カスガマイシン、キロマイシン及びＯ−メチルスレオニンが挙げられる。さらなるタンパク質合成阻害剤としては、モデシン、ネオマイシン、ノルバリン、パクタマイシン、パロモマオシン、プロマイシン、リシン、志賀毒素、ショードマイシン、スパルソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、チオストレプトン及びトリメトプリムが挙げられる。硫酸ジメチル、ミトマイシンＣ、窒素及び硫黄マスタード等のアルキル化剤、アクリジン染料、アクチノマイシン、アドリアマイシン、アントラセン、ベンゾピレン、臭化エチジウム及び二ヨウ化プロピジウム−インタートワイニング等の挿入剤、並びにジスタミシン及びネトロプシン等の薬剤を含むＤＮＡ合成阻害剤を、医薬組成物における本発明の化合物と組み合わせることも可能である。クーママイシン、ナリジキシン酸、ノボビオシン及びオキソリン酸等のトポイソメラーゼ阻害剤、コルセミド、コルヒチン、ビンブラスチン及びビンクリスチンを含む細胞分裂阻害剤、アクチノマイシンＤ、α−アマニチン及び他の真菌アマトキシン、コルジセビン（３’−デオキシアデノシン）、ジクロロリボフラノシルベンズイミダゾール、リファンピシン、ストレプトバリシン及びストレプトリジジンを含むＲＮＡ合成阻害剤、本明細書に開示される主題のＧ−四重鎖結合化合物と組み合わせて、好適な癌治療を提供することも可能である。
【０１３５】
したがって、本明細書に開示される主題のＧ−四重鎖結合剤を用いた併用治療に使用できる現行の化学療法剤としては、アドリマイシン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、エトポシド、カンプトセシン、アクチノマイシン−Ｄ、ミトマイシン、シスプラチン、過酸化水素、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ビスルファン、ニトロ尿素、ダクチノマイシン、デュアノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、タモキシフェン、タキソール、トランスプラチムン、ビンブラスチン及びメトトレキサート等が挙げられる。
【０１３６】
Ｇ−四重鎖結合剤、及び他の化学療法剤などの他の治療剤を伴う併用治療は、細胞をＧ−四重鎖結合剤及び他の薬剤に同時に接触させることによって達成され得る。そのような併用治療は、細胞を、両薬剤を含む単一組成物又は薬理学的製剤に接触させるか、又は一方の組成物がＧ−四重鎖結合剤を含み、他方の組成物が他の薬剤を含む２つの異なる組成物に同時に接触させることによって達成され得る。
【０１３７】
或いは、Ｇ−四重鎖結合剤は、数分間から数週間の間隔をおいて他の薬剤による治療に先行又は後続することが可能である。他の薬剤及びＧ−四重鎖をベースとした治療を細胞に対して個別に適用する実施態様では、一般には、その薬剤及びＧ−四重鎖をベースとした治療が、細胞に対して有利に組み合わされた効果を発揮できるように、各供給時刻の間に有効時間が失効しないようにする。そのような場合は、細胞を両種類の薬剤に、互いに約１２から２４時間以内、場合によっては互いに約６から１２時間以内に接触させるものとする。しかし、それぞれの投与の間に数日間（２、３、４、５、６又は７日間）から数週間（１、２、３、４、５、６、７又は８週間）が経過する場合には、状況によっては、治療のための時間を著しく延長するのが望ましい。また、状況によっては、テロメラーゼをベースとした治療の適用、又は他の薬剤の投与を複数回行うのが望まれる。
【０１３８】
他の実施態様において、本明細書に開示される主題のＧ−四重鎖結合化合物は、モノクローナル抗体（例えばネズミ又はヒト化モノクローナル抗体）等の目標薬剤に結合する細胞毒と組み合わせられ、又は共有結合される。後者の組合せは、より高い特異性で、細胞毒を癌細胞に導入させることが可能であることが理解されるであろう。したがって、細胞毒の活性形態（すなわち遊離形態）は、抗体が目標とする細胞にのみ存在することになる。
【０１３９】
さらなる癌治療をＧ−四重鎖結合化合物の投与と併用することも可能である。例えば、癌性腫瘍の一部又はすべてを外科的に除去する試みをさらに含む治療過程の一部として、本明細書に開示される主題のＧ−四重鎖結合化合物を使用することも可能である。例えば、本明細書に開示される主題のＧ−四重鎖結合薬剤を対象の外科治療後に投与して、残留するあらゆる腫瘍性又は転移性細胞を治療することが可能である。腫瘍のサイズを小さくして、切除すべき組織の量を減らすことによって外科手術の侵襲性及び外傷性を低下させるために、本明細書に開示されるＧ−四重鎖結合薬剤による治療を外科手術の前に行うことも可能である。
【０１４０】
本明細書に開示される主題のＧ−四重鎖結合薬剤による癌の治療は、ＤＮＡ損傷を誘発するための放射線治療剤による１以上の治療過程をさらに含むことが可能である。放射線治療剤としては、例えば、ガンマ照射、Ｘ線、ＵＶ照射、マイクロ波、電子放射線及び放射線同位体等が挙げられる。局所的腫瘍部位に上述の形態の放射線を照射することによって治療を達成することが可能である。
【０１４１】
併用療法は、腫瘍細胞の表面に見られる腫瘍抗原マーカに向けられる免疫療法を含むことも可能である。本明細書に開示される主題のＧ−四重鎖結合薬剤による癌の治療を、しばしば癌性組織におけるそれらの正常細胞相対物の変異型であるｐ５３、ｐ１６、ｐ２１、Ｒｂ、ＡＰＣ、ＤＣＣ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＢＲＣＡ２、ＦＨＩＴ、ＷＴ−１、ＭＥＮ−Ｉ、ＭＥＮ−ＩＩ、ＢＲＣＡ１、ＶＨＬ、ＦＣＣ、ＭＣＣ、ｒａｓ、ｍｙｃ、ｎｅｕ、ｒａｆ、ｅｒｂ、ｓｒｃ、ｆｍｓ、ｊｕｎ、ｔｒｋ、ｒｅｔ、ｇｓｐ、ｈｓｔ、ｂｃｌ及びａｂｌ等の癌遺伝子及び／又は細胞周期制御遺伝子を標的とする遺伝子療法をベースとした治療とさらに組み合わせることが可能である。
【０１４２】
本明細書に開示される主題のＧ−四重鎖結合化合物を試験して、それらが癌細胞の成長を抑制する能力、癌細胞における細胞毒性事象を誘発する能力、癌細胞のアポトーシスを誘発する能力、腫瘍負担を低減する能力、及び転位を抑制する能力を測定することが可能である。例えば、ＭＴＴ検定に従って細胞成長を測定することが可能である。ＭＴＴ検定では、細胞（例えばテロメラーゼ陽性細胞）を様々な濃度の抗癌化合物とともに培養し、テトラゾリウム塩、臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）の有色ホルマザン塩の形成を監視することによって細胞生死を判断する。細胞死を測定するための他の知られている検定法を採用することも可能である。
【０１４３】
例えば、ＯＶＣＡＲ−５腫瘍細胞をヌードマウスに移植し、式（Ｉ−ＩＶ）の化合物で治療されたマウスは、平均的には、初期投与後の一定期間にわたって増大するが、治療の継続とともに質量が小さくなる腫瘍塊を有するものと想定されるマウス異種移植モデルを用いて、インビボ試験を行うことが可能である。それに対して、対照（例えばＤＭＳＯ）で治療されたマウスは、増大し続ける腫瘍塊を有するものと想定される。
【０１４４】
加えて、テロメア配列長の変化を確認することによって、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物のインビトロ又はインビボ活性を測定することが可能である。例えば、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物によるＨＥＫ−２９３及びＨｅＬａ細胞などのテロメラーゼ陽性細胞系統の治療は、テロメア長の縮小を誘発するものと想定される。式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、また、卵巣腫瘍細胞系統ＯＶＣＡＲ−５及びＳＫ−ＯＶ−３などのヒト腫瘍細胞系統における細胞分裂時のテロメア縮小を誘発するものと想定される。しかし、重要なことは、線維芽細胞起源のＢＪ細胞などの正常ヒト細胞において、観察されたテロメア長の縮小は、対照物質、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で治療された細胞との差異はないと想定される。
【０１４５】
末端制限断片（ＴＲＦ）分析を利用して、テロメア長を測定することが可能である。ＴＲＦでは、テロメアＴ２ＡＧ３配列以外の配列に特異的な制限酵素で消化することにより、腫瘍細胞からのＤＮＡを分析する。ＤＮＡの消化に続いて、ゲル電気泳動を行って、サイズに応じて制限断片を分離する。次いで、分離された断片をテロメア配列に特異的な核酸プローブで調べて、試料中の細胞のテロメアＤＮＡを含む末端断片の長さを測定する。治療中の対象から採取した細胞におけるテロメアＤＮＡの長さを測定することによって、どのくらいの長さにわたってテロメラーゼ阻害剤を投与すべきか、及び他の治療方法（例えば外科手術、化学療法及び／又は放射線）をも採用すべきかどうかを推定することも可能である。
【０１４６】
（Ｖ．Ｂ．感染症を治療するための方法）
本明細書に開示される主題の組成物及び方法を用いて、テロメラーゼ活性を示す他の生体によって引き起こされる疾患を治療することが可能である。これらの生体は、テロメラーゼ活性が認められた線虫（Ceanorhabditis elegans）などの線虫を含む農業植物病原性生物、及び真菌のトウモロコシ黒穂菌のＤＮＡは、テロメラーゼによって維持される直列Ｔ２ＡＧ３反復配列を有するテロメアを示すという判断に基づいてテロメラーゼ活性を有すると考えられている真菌を含む。したがって、本明細書に記載される四重鎖結合化合物は、単独、又は植物病害を抑制するための他の薬剤と組み合わせて、テロメラーゼ活性を有する植物病原性生物に感染した植物及び土壌に投与され得る。また、上述したように、原虫は、Ｔ２ＡＧ３テロメアを有し、ヒトの疾患を引き起こす。
【０１４７】
線虫、原虫、及び恐らくは真菌がテロメラーゼ活性を有するという判断は、本明細書に開示される主題によって提供されたＧ−四重鎖結合化合物を使用して、人間、並びに犬及び猫のような獣医対象動物における線虫感染症を治療できることを示すものでもある。人間及び動物における線虫感染は、しばしば鉤虫又は回虫感染の形態をとり、髄膜炎、心筋炎及び様々な神経系疾患などの多くの致命的な二次疾患をもたらす。したがって、単独、又はテロメラーゼ阻害化合物及び／又は他の治療用化合物との組合せによる四重鎖結合化合物の投与を用いて、人間及び動物における線虫、原虫及び真菌感染症を抑制することが可能であると理解される。
【０１４８】
本明細書に開示される主題の方法によって治療することが可能である例示的な原虫感染症としては、トリパノソ−マ種（例えばトリパノソーマブルーセイローデシエンス、トリパノソーマブルーセイガンビエンス、トリパノソーマブルーセイブルーセイ及びトリパノソーマクルージ）、プラスモジウム種（例えばプラスモジウムファルシパルム）、レーシュマニアドノヴァニ及びレーシュマニアメキシカナアマゾネンシスによって引き起こされる感染症が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に用いられているように、トリパノソーマ種、プラスモジウム種及びレーシュマニア種という用語は、それぞれトリパノソーマ、プラスモジウム及びレーシュマニアという主の下に分類される微生物を包括する。本明細書に開示される主題の方法は、状態の発症、進行及び拡大を抑制し、状態の減衰を生じさせ、状態を治癒し、或いはその状態にかかっている対象、又はその状態に陥る危険性のある対象の全体的な快適さを向上させるという点で、これらの状態を治療するのに有用である。したがって、本明細書に開示される主題によれば、「治療する」、「治療すること」及びそれらの文法的変形、並びに「治療方法」という表現は、対象における既存の感染症を治療するための方法、並びに本明細書に開示されている微生物にさらされた対象、又は本明細書に開示されている微生物にさらされる見込みのある対象における感染の予防（すなわち防止）のための方法を含むが、それらに限定されない任意の所望の治療行為を包括することを意図している。
【０１４９】
感染症を治療するための方法は、それを必要とする被験者に対して、本明細書に記載されている活性化合物を投与することを含む。上述したこれらの活性化合物は、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物、それらの対応するプロドラッグ、並びにそれらの化合物及びプロドラッグの医薬として許容し得る塩を含む。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、医薬として許容し得る塩の形で投与される。いくつかの実施態様において、医薬として許容し得る塩は、塩酸塩を含む。いくつかの実施態様において、医薬として許容し得る塩は、酢酸塩を含む。いくつかの実施態様において、医薬として許容し得る塩はマレイン酸塩を含む。
【０１５０】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、既存の微生物感染症の対象に投与される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、微生物感染症を防ぐ、又は微生物感染症の再発を防ぐために予防的に投与される。したがって、いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、（ａ）感染の危険性を有する対象における微生物感染症、（ｂ）微生物感染症の再発及び（ｃ）その組合せのうちの１つを防ぐ、又はその発生率を低減するために予防的に投与される。
【０１５１】
いくつかの実施態様において、主題は、植物又は土壌試料である。特に、植物は、食物に利用される植物、又は何らかの経済的重要性を有する植物であり得る。したがって、植物は、野菜、果物又は穀物であり得る。そのような植物としては、トウモロコシ、小麦、大豆、ヒマワリ、オート麦、アルファルファ、トマト、ジャガイモ及び米を挙げることが可能であるが、それらに限定されない。土壌試料は、そのような植物を成長させている土壌試料、又はそのような植物を成長させようとする土壌試料を含むことが可能である。
【０１５２】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題において治療される対象は、人間であることが望ましいが、本明細書に記載されている方法は、「対象」という用語に包括されることを意図するすべての脊椎動物種に対して有効であることが理解されるべきである。本明細書に記載されている方法は、温血性脊椎動物における感染病の治療及び／又は予防に特に有用である。したがって、それらの方法を哺乳類及び鳥類のための治療として用いることが可能である。
【０１５３】
より詳細には、本明細書に提示されるのは、人間のような哺乳類、並びに絶滅の危機にあるために重要な哺乳類（シベリアトラ等）、並びに人間にとって経済的に重要な哺乳類（人間による消費に向けて農場で飼育される動物）及び／又は社会的に重要な哺乳類（ペットとして、又は動物園で飼われる動物）、例えば人間以外の食肉類（猫や犬等）、豚（子豚、雄豚及び猪）、反芻動物（畜牛、雄牛、羊、キリン、シカ、ヤギ、野牛及びラクダ）及び馬の治療である。絶滅の危機にある鳥類、動物園で飼われている鳥類、並びに人間にとって経済的に重要でもある家禽、より詳細には家畜化された家禽、すなわち七面鳥、鶏、カモ、ガチョウ及びホロホロチョウ等の飼鳥類の治療を含む鳥類の治療も本明細書に提示される。したがって、本明細書に記載されている方法の実施態様は、家畜化された豚（子豚及び雄豚）、反芻動物、馬及び飼鳥類等を含むがそれらに限定されない家畜の治療を含む。
【０１５４】
（ＶＩ．式（ＩＶ）の化合物を合成するための一般的な方法）
以下に提示される合成手順は、本明細書に開示される化合物を製造する方法の代表的な実施態様を含む。具体的には、式（ＩＶ）の新規の化合物の合成のための方法を以下に提示するスキーム１５に示す。
【０１５５】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、式（ＩＶ）の化合物及びその医薬として許容し得る塩を調製するための方法であって、
(ａ）セレノフェン及びテルロフェンの一方をＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と接触させて、モノ臭化物を形成することと、
(ｂ）セレノフェン及びテルロフェンの一方をｎ−ブチルリチウムと接触させ、次いで塩化トリアルキルスズと接触させて、２，５−ビス（トリアルキルスズ）化合物を形成することと、
(ｃ）該２，５−ビス（トリアルキルスズ）化合物をパラジウム触媒の存在下でモノ臭化物の２つのモル等価物と接触させて、トリアリール化合物を形成することと、
(ｄ）該トリアリール化合物をＮＢＳと接触させて、二臭化物を形成することと、
(ｅ）該二臭化物をシアン化銅と接触させて、ジニトリルを形成することと、
(ｆ）該ジニトリルを
（ｉ）塩酸ヒドロキシルアミン及び塩基と接触させて、式（ＩＶ）のビスアミドキシムを形成する、又は
（ｉｉ）強酸及びアルコールと接触させ、次いでジアミンと接触させて、式（ＩＶ）のビスイミダゾール化合物を形成することとを含む。
【０１５６】
いくつかの実施態様において、直上の方法は、該ビスアミドキシムを酢酸及び無水酢酸と接触させ、次いで水素、パラジウム炭素触媒及びプロトン性溶媒と接触させて、式（ＩＶ）のビスアミジンを形成することをさらに含む。
いくつかの実施態様において、該塩化トリアルキルスズは、塩化トリ−ｎ−ブチルスズを含む。
いくつかの実施態様において、該塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む。
【０１５７】
いくつかの実施態様において、該強酸は塩酸を含む。
いくつかの実施態様において、該アルコールはアルキルアルコールを含む。いくつかの実施態様において、該アルキルアルコールは、エタノール及びメタノールからなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、該パラジウム触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを含む。
【０１５８】
したがって、直上の方法は、式（ＩＶ）のトリセレノフェン及びトリテルロフェン化合物、並びにテルロフェン及びセレノフェン環を両方含む式（ＩＶ）の化合物を提供する。１以上のフラン、チオフェン又はピロール化合物でセレノフェン又はテルロフェン環の一方又は両方を置換して、異なる組合せのヘテロアリール基を含有する式（ＩＶ）の化合物を形成することができるように、それらの方法を変更することも可能である。例えば、２，５−ビス（トリアルキルスズ）セレノフェンをブロモフランの２つのモル等価物と接触させて、２，５−ビス（フラニル）セレノフェンを含むトリアリール構造を形成することが可能である。
【実施例】
【０１５９】
以下の実施例は、本明細書に開示される主題の代表的な実施態様を実施するためのガイダンスを当業者に提供するために含められたものである。本開示及び当該技術分野における一般的な熟練のレベルに鑑みて、以下の実施例は、例示のみを目的としており、本明細書に開示される主題の範囲から逸脱することなく、多くの変更、修正及び改変を採用できることを当業者は理解することができる。
【０１６０】
（合成方法及び材料）
Thomas−Hoover（Uni−Melt）毛管融点装置を使用して融点を記録したが、それらは無補正である。ＴＬＣ分析をシリカゲル６０Ｆ２５４プレコートアルミニウムシート上で実施し、紫外光下で検出した。Varian Unity Plus300分光計を採用し、１Ｈ及び１３ＣＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）は内部標準としてのＴＭＳに対してｐｐｍの単位である。質量スペクトルをＶＧ分析７０−ＳＥ分光計で記録した。元素分析値をAtlantic Microlab Inc.（米国ジョージア州Norcross）又はＧＳＵ  ＣＨＮユニットより取得したが、それらは理論値の±０．４以内である。いずれの化学物質及び溶剤もAldrich Chemical Co.、Fischer Scientificより購入した。
【０１６１】
フラミジンの合成については既に説明した（非特許文献４９参照）。化合物４６〜４８、５０、５１及び５３の具体的な合成を含む、本明細書に開示される主題の化合物を調製するのに有用な合成法を既に説明した（非特許文献５０、非特許文献５１、非特許文献５２、特許文献３及び特許文献４参照）。化合物４９と類似したトリフラン及びトリチオフェン化合物を合成するための方法を説明した（非特許文献５３参照）。本明細書に開示される主題のさらなる化合物の合成について以下に説明する。
【０１６２】
（実施例１）
５’−（４−アミジノフェニル）−２，２’−ビフラン−５−カルボキサミジン
【化４２】
2007153875.tif 000043
【０１６３】
４−（５−ブロモフラン−２−イル）−ベンゾニトリル（２）。次に上記スキーム５を参照し、化合物１（８．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、９．７９ｇ、５５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら分割して添加した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで冷水に注いだ。形成した沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥させて、収率は９４．２％で融点が９４から９４．５℃の分析的に純粋な生成物２を与えた。1H NMR (CDCl3); δ6.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3); δ153.7, 133.5, 132.6, 123.8, 123.6, 118.7, 114.0, 110.7, 110.3. EIMS (m/z, 相対強度); 247 (M+, 50), 140 (100), 113 (10). C11H6BrNOの計算値: C, 53.26; H, 2.44; N, 5.64. 実測値C, 53.22; H, 2.43; N, 5.59.
【０１６４】
４−（２，２’−ビフラン−５−イル）−ベンゾニトリル（３）。化合物２（２．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、２−トリブチルスズフラン（３．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２００ｍｇ）との混合物を乾燥ジオキサン（６０ｍＬ）に溶解したものを還流（１００〜１１０℃）しながら窒素下で２４時間加熱した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固形物を酢酸エチルに溶解させた。この溶液をセライトに通してＰｄを除去した、その溶液を蒸発させ、固形物を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して、収率が７９．５％で、融点が１０４から１０５℃の化合物３を与えた。1H NMR (CDCl3); δ6.51 (dd, J = 3.6 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.68 (m, 2H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3); δ150.9, 147.5, 145.8, 142.4, 134.1, 132.5, 123.7, 118.9, 111.6, 110.1, 107.5, 106.3. EIMS (m/z, 相対強度); 235 (M+, 100), 206 (10), 178 (15). C15H9NO2の計算値: C, 76.59; H, 3.86; N, 5.95. 実測値C, 76.35; H, 3.88; N, 5.92.
【０１６５】
４−（５’−ブロモ−２，２’−ビフラン−５−イル）−ベンゾニトリル（４）。化合物２について記載した同じ手順を用いて、化合物３から開始した。収率は６５％で、融点は１２７℃であった。1H NMR (CDCl3); δ6.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3); δ151.2, 147.6, 146.2, 134.0, 132.5, 124.0, 123.8, 122.3, 113.4, 110.4, 110.0, 108.4, 108.1. EIMS (m/z, 相対強度); 314 (M+, 40), 234 (10), 206 (100). C15H8BrNO2の計算値: C; 57.32, H; 2.56; N, 4.46. 実測値C; 56.93, H; 2.55; N, 4.39.
【０１６６】
５’−（４−シアノフェニル）−２，２’−ビフラン−５−カルボニトリル（５）。化合物４（７４０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）と、Ｃｕ（Ｉ）ＣＮ（４２３ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）との混合物を乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解したものを４８時間にわたって還流させた。反応混合物を水／アンモニアに注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いでシリカゲル上に通して、収率が４０％で、融点が１９４から１９５℃の分析的に純粋な生成物５を与えた。1H NMR (DMSO-d6); δ7.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (DMSO-d6); δ152.3, 149.3, 144.3, 133.0, 132.9, 125.6, 124.3, 124.1, 118.7, 112.0, 111.8, 111.5, 110.0, 107.9. EIMS (m/z, 相対強度); 260 (M+, 100), 231 (15), 203 (25), 177 (25), 140 (10), 130 (55). C16H8N2O2の計算値: C, 73.84; H, 3.09; N, 10.76. 実測値C, 73.62; H, 3.18; N, 10.92.
【０１６７】
Ｎ−ヒドロキシ−５’−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２，２’−ビフラン−５−カルボキサミジン（６）。塩酸ヒドロキシルアミン（６９５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を無水ＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶解したものを窒素下で５℃まで冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（１１２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、１０当量）を１部ずつ添加した。該混合物を３０分間にわたって攪拌した。この混合物をビスシアノ誘導体５（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。該反応混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、該反応混合物を徐々に氷水（水２０ｍＬと氷２０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過し、水、次いでエタノールで洗浄して、収率が９３％で、融点が２０５から２０６℃の化合物６（遊離塩基）を与えた。1H NMR (DMSO-d6); δ5.83 (br s, 4H), 6.86〜6.89 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.75 (s, 4H), 9.70 (s, 1H), 9.75 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6); δ152.3, 150.3, 146.7, 145.0, 144.9, 144.1, 132.3, 129.9, 125.8, 123.1, 109.7, 108.5, 107.2. EIMS (m/z, 相対強度); 327 (M++1, 40), 307 (100), 299 (60), 273 (10), 220 (30). C16H15N4O4の高分解能ms計算値327.10933. 実測値327.11373.
【０１６８】
Ｎ−アセトキシ−５’−［４−（Ｎ−アセトキシアミジノ）−フェニル］−２，２’−ビフラン−５−カルボキサミジン（７）。化合物６（２６２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を氷酢酸（８ｍＬ）に溶解した溶液に、無水酢酸（０．２８ｍＬ）を徐々に添加した。一晩攪拌した後、ＴＬＣが開始材料のアシル化の終了を示した。該反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて収率が８９％で、融点が２１２から２１３℃の化合物７を与えた。1H NMR (DMSO-d6); δ2.17 (s, 6H), 6.85 (br s, 4H), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (DMSO-d6); δ168.4, 168.1, 155.8, 152.4, 148.9, 146.1, 144.8, 144.3, 131.2, 130.6, 127.2, 123.3, 113.1, 109.6, 109.3, 107.6, 19.8, 19.7. C20H18N4O6の計算値: C, 58.53; H, 4.42. 実測値C, 58.71; H, 4.50.
【０１６９】
５’−（４−アミジノフェニル）−２，２’−ビフラン−５−カルボキサミジン酢酸塩（８ａ）。化合物７（２４６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（８ｍＬ）に溶解した溶液、及びエタノール（２０ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（６０ｍｇ）を添加した。その混合物を室温にて４時間にわたって、５０ｐｓｉのＰａｒｒ水素添加装置に仕込んだ。混合物をハイフロで濾過し、フィルタパッドを水で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、沈殿を回収し、エーテルで洗浄して、収率が６７％で、融点が２４０〜２４２℃の化合物８ａを与えた。1H NMR (D2O/DMSO-d6); δ1.80 (s, 2×CH3), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H). C16H14N4O2-2.0AcOH-2.4H2Oの計算値: C, 52.48; H, 5.87; N, 12.23. 実測値C, 52.28; H, 5.49; N, 11.91.
【０１７０】
５’−（４−アミジノフェニル）−２，２’−ビフラン−５−カルボキサミジン（８）。酢酸塩（５０ｍｇ）を水（５ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨで中和することによって化合物８ａの遊離塩基を調製した。沈殿を濾過し、融点が２０２から２０３．５℃の遊離アミジン８を与えた。1H NMR (DMSO-d6); δ6.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.7.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 4H). 13C NMR (DMSO-d6); δ162.2, 153.9, 152.4, 147.4, 145.7, 145.0, 134.1, 131.1, 127.3, 123.1, 111.9, 109.4, 109.2, 107.7. EIMS (m/z, 相対強度); 294 (M+, 50), 277 (100), 261 (25). C16H14N4O2の高分解能質量計算値: 294.11168. 実測値: 294.11013.
【０１７１】
（実施例２）
６−（５’−アミジノ−２，２’−ビフラン−５−イル）−ニコチンアミジン
【化４３】
2007153875.tif 000044
【０１７２】
６−（２，２’−ビフラン−５−イル）−ニコチノニトリル（１０）。次にスキーム６を参照し、化合物３について記載した同じ手順を用いて、化合物９から出発した。収率は７８％で、融点は１６９から１７０℃であった。1H NMR (CDCl3); δ6.52 (dd, J = 3.6 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.74 (m, 2H), 7.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H). 13C NMR; δ152.5, 151.3, 151.0, 148.7, 145.5, 142.9, 139.6, 117.6, 117.0, 114.3, 111.7, 108.1, 107.1, 106.6. C14H8N2O2の計算値: C, 71.18; H, 3.41; N, 11.85. 実測値C, 70.83; H, 3.61; N, 11.84.
【０１７３】
６−（５’−ブロモ−２，２’−ビフラン−５−イル）−ニコチノニトリル（１１）。化合物４について記載した同じ手順を用いて、化合物１０から出発した。収率は５８％で、融点は１４３から１４５℃であった。1H NMR (CDCl3); δ6.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H). 13C NMR; δ152.5, 151.2, 151.1, 147.5, 147.3, 139.7, 122.8, 117.7, 117.0, 114.3, 113.5, 109.3, 108.6, 106.9. MS (m/z, 相対強度); 314 (M+, 60), 285 (10), 235 (20), 207 (100), 179 (10). C14H7BrN2O2の高分解能ms計算値313.96909. 実測値313.96614.
【０１７４】
６−（５’−シアノ−２，２’ビフラン−５−イル）−ニコチノニトリル（１２）。化合物５について記載した同じ手順を用いて、化合物１１から出発した。収率は２７％で、融点は２０９から２１０．５℃であった。1H NMR (DMSO-d6); δ7.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H). 元素分析 (C15H7N3O2) C, H.
【０１７５】
Ｎ−ヒドロキシ−６−［５’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−２，２’−ビフラン−５−イル］−ニコチンアミジン（１３）。化合物６について記載した同じ手順を用いて、化合物１２から出発した。収率は８９％で、融点は２４８から２５０℃であった。1H NMR (DMSO-d6); δ5.88 (s, 2H), 6.04 (s, 2H), 6.92〜6.96 (m, 3H), 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.92 (s, 1H). 13C NMR; δ152.2, 148.7, 147.8, 147.0, 146.6, 146.0, 144.6, 144.0, 133.6, 127.3, 117.7, 111.3, 109.7, 108.5, 107.9. MS (m/z, 相対強度); 327 (M+, 15), 311 (5), 295 (10), 278 (85), 261 (100). C15H13N5O4の高分解能ms計算値327.09675. 実測値327.09742.
【０１７６】
６−（５’−アミジノ−２，２’−ビフラン−５−イル）−ニコチンアミジン酢酸塩（１４）。８ａと同様に、パラジウム炭素を使用して還元した。収率は５９％で、融点は２６９から２７１℃であった。1H NMR (DMSO-d6); δ1.8 (s, 2×CH3), 7.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H). MS (m/z, 相対強度 チオグリセロール); 296 (M++1, 100), 273 (12), 239 (40). C15H14N5O2の高分解能ms計算値296.1147. 実測値296.1189. C15H13N5O2-2.0AcOH-2.65H2O-0.5EtOHの計算値: C, 49.41; H, 6.07; N, 14.40. 実測値C, 49.72; H, 5.96; N, 14.02.
【０１７７】
（実施例３）
５，５’−ビス−（４−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン）−２，２’−ビフラン（１６）及び５，５’−ビス−（４−アミジノフェニル）−２，２’−ビフラン塩酸塩（１７）
【化４４】
2007153875.tif 000045
【０１７８】
５，５’−ビス−（４−シアノフェニル）−２，２’−ビフラン（１５）。
方法（ｉ）：次にスキーム７を参照し、化合物４（１．２５６ｇ、４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３０ｍｇ）をトルエン（８ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解した攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液を４ｍＬ添加した後、４−シアノフェニルホウ酸（６５８ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を４ｍＬのメタノールに溶解したものを添加した。激しく攪拌した混合物を２４時間にわたって８０℃に加温し、次いで冷却し、沈殿物を濾過した。該沈殿物を塩化メチレン（２５０ｍＬ）と、２．４ｍＬの濃縮アンモニアを含む２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の間で分割した。該有機層を（Ｎａ２ＣＯ３で）乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して乾固させて、収率が５２％で、融点が２９８から２９９℃（ＤＭＦ）の化合物１５を与えた。1H NMR (DMSO-d6); δ7.09 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 4H). 13C NMR; δ151.1, 145.8, 133.3, 132.7, 123.8, 118.6, 111.4, 109.45, 109.40. MS (m/z, 相対強度); 336 (M+, 100), 307 (5), 279 (5), 206 (15), 168 (15). C22H12N2O2の高分解能ms計算値336.08988. 実測値336.08978. C22H12N2O2-0.75H2Oの計算値: C, 75.52; H, 3.86; N, 8.00. 実測値C, 75.12; H, 3.48; N, 7.74
方法（ｉｉ）：化合物３の合成で述べたスティレホモカップリングと同様の、触媒としてビス（ｎ−トリブチルスズ）を使ったスティレホモカップリング、収率７８％。
【０１７９】
５，５’−ビス−（４−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン）−２，２’−ビフラン（１６）。化合物６について記載した同じ手順を用いて、化合物１５から出発した。収率が８２％で、融点が３０９℃の化合物１６の遊離塩基。1H NMR (DMSO-d6); δ5.86 (s, 4H), 6.97 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 9.72 (s, 2H). 13C NMR; δ152.3, 150.3, 145.2, 132.3, 129.9, 125.8, 123.1, 108.6, 108.5. MS (m/z, 相対強度); 403 (M++1, 90), 388 (15), 370 (10), 201 (100). 化合物１６の塩酸塩。融点は３２０℃を上回っていた。C22H18N4O4-2.0HCl-1.0H2Oの計算値: C, 53.56; H, 4.49; N, 14.37; Cl, 14.37. 実測値C, 53.52; H, 4.40; N, 11.00; Cl, 14.13.
【０１８０】
５，５’−ビス−（４−アミジノフェニル）−２，２’−ビフラン塩酸塩（１７）。
方法（ｉｉｉ）：化合物１５から開始し、Ｌｉ−アミド法を用いて９０％の収率で調製した。新たに蒸留したＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させたジニトリル１５（１．６７ｍｍｏｌ）をリチウムトリメチルシリルアミド（２％ＴＨＦ溶液（３．６７ｍｍｏｌ））で処理し、反応物を一晩攪拌した。次いで、該反応混合物を０℃まで冷却し、沈殿の形成が開始するとＨＣｌ（ｇ）飽和エタノールを添加した。一晩反応させた後、エーテルで希釈し、形成した固形物を濾過して、ジアミジン塩を与えた。
方法（ｉｖ）：Ｐｉｎｎｅｒ法を用いることによって化合物１５から調製した（非特許文献４９及び非特許文献５４参照）。収率は３０％で、融点は３２５から３２７．５℃であった。1H NMR (DMSO-d6); δ7.16 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 9.17 (s, 2H), 9.45 (s, 2H). 13C NMR; δ164.7, 151.4, 145.9, 134.1, 129.0, 126.3, 123.5, 111.4, 109.5. MS (m/z, 相対強度); 371 (8), 337 (50), 201 (100). C22H18N4O2-2.0HCl-1.0H2Oの計算値: C, 57.28; H, 4.75; N, 12.03. 実測値C, 57.56; H, 4.75; N, 12.03.
【０１８１】
（実施例４）
５，５’−ビス−［４−（Ｎ−メトキシアミジノ）フェニル］−２，２’−ビフランマレアート（１９）
【化４５】
2007153875.tif 000046
【０１８２】
２−ブロモ−５−（４−シアノフェニル）フラン（２）。次に上記スキーム８を参照し、２−（４−シアノフェニル）フラン（２８．２５ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解した（氷／水浴）冷却溶液に、ＮＢＳ（３１．２０ｇ、１．０５当量、ニトロメタンから新たに再結晶化）を攪拌しながら分割して添加した（約４０分間にわたって約１ｇ）。得られた溶液を室温にて２時間攪拌したときに、ＴＬＣが開始材料の消費を示した。該反応を通じて、色が黄色からオレンジ色に変化し、次いで最終的に赤色になった。次いで、該溶液を水（約３００ｍｌ）で希釈して、ピンク／赤色固形物を与え、それを回収し、水で洗浄し、空気乾燥させた。収率は３９．０ｇ、９４％であった。小サンプルをＭｅＯＨ／水から再結晶させて、融点が９６．５から９７℃の薄赤色の結晶固形物を与えた。1H NMR (DMSO-d6): 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.87 (m, 4H). IR (cm-1): 3142, 3128, 3060, 2226, 1613, 1515, 1475, 1015, 929, 833, 787, 545.
【０１８３】
２−ブロモ−５−［４−（Ｎ−メトキシアミジノ）フェニル］フラン（１８）。塩酸ヒドロキシルアミン（１７．２５ｇ、０．２５ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５０ｍｌ）に加えた冷却懸濁液に、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ（２８．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を１部ずつ添加し、混合物を窒素下で３０分間攪拌した。次いで、２−ブロモ−５−（４−シアノフェニル）フラン（１７．３７ｇ、０．０７ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて一晩攪拌した。得られた溶液を余剰の水で希釈して、オフホワイトの固形物としての２−ブロモ−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニル］フランを与え、それを回収し、水で洗浄した。収率は１９．４５ｇ、９９％で、融点は１６２から１６４℃であった。1H NMR (DMSO-d6): 5.84 (広幅s, 2H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.70 (s, 1H). IR (cm-1): 3475, 3369, 3209 (広幅), 1639, 1482, 1341, 1017, 927, 787. 中間体アミドキシム（３８．９ｇ、０．１３８ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６０ｍｌ）とジオキサン（３００ｍｌ）の混合物に溶解し、冷却しながら、ＬｉＯＨ水酸化物（１１．６１ｇ、０．２７７ｍｏｌ）を水（６０ｍｌ）に溶解させた溶液で処理した。次いで、室温にて、得られた懸濁液を添加漏斗により、硫酸ジメチル（２６．１８ｇ、０．２０８ｍｏｌ）で約３０分以内の時間にわたって滴下処理した。添加後に、混合物がわずかに加温され、固形物が溶解した。一晩攪拌した後、混合物を余剰の水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、わずかに不純の生成物を与え、それを複数回ＭｅＯＨ／水から再結晶させることによってさらに精製して、融点が１１６から１１７℃のオフホワイトの固形物を与えた。収率は２８．０ｇ、６９％であった。1H NMR (DMSO-d6, 立体異性体の見かけ混合物): 3.74 (2s, 3H), 6.09 (広幅s, 2H), 6.72 (2d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.09 (2d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.70 (m, 4H). IR (cm-1): 3459, 3312, 3177, 2957, 2935, 2901, 2818, 1634, 1403, 1051, 910, 842, 785.
【０１８４】
５，５’−ビス−［４−（Ｎ−メトキシアミジノ）フェニル］−２，２’−ビフラン（１９）。２−ブロモ−５−［４−（Ｎ−メトキシアミジノ）フェニル］フラン（２７．９０ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）と、ヘキサ−ｎ−ブチルジチン（２８．３７ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）との混合物をトルエン（４００ｍｌ）に溶解させたものを、１２０℃で３時間にわたって湯浴セットにて窒素下で加熱し、次いで室温まで冷却した。１時間放置した後、得られた沈殿を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、黄色の軽い固形物（１２．２５ｇ、６０％）を与えた。生成物を高温のＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解させることによって再結晶させ、次いでＭｅＯＨ（２００ｍｌ）を添加することによって再結晶させた。数時間にわたって冷却した後に、生成物を回収し、ＭｅＯＨで洗浄して、融点が２５８から２５９℃の細かい黄色結晶固形物を与えた。収率は１０．７５ｇ、５３％であった。1H NMR (DMSO-d6): 3.76 (s, 6H), 6.11 (br s, 4H), 6.99 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 4H). 13C NMR (DMSO-d6): 60.6, 108.5, 108.8, 123.1, 126.2, 130.3, 131.4, 145.2, 150.5, 152.2. IR (cm-1): 3520, 3412, 3125, 2991, 2961, 2897, 2817, 1622, 1415, 1402, 1056, 904, 842, 789. MS (EI): m/z 431 (MH+). 元素分析: C24H22N4O4 (430.46)の計算値: C, 66.96; H, 5.15; N, 13.02. 実測値: C, 66.91; H, 5.14; N, 13.01.
【０１８５】
５，５’−ビス−［４−（Ｎ−メトキシアミジノ）フェニル］−２，２’−ビフランマレアート（１９ａ）。遊離塩基（８．６１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びマレイン酸（２．３３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を５０から６０℃にてＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中で一晩加熱し、次いで３０分間還流させた。次いで、懸濁液を真空中で濃縮させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、５０から６０℃で２４時間にわたって真空乾燥して、軽い黄色固形物（１０．５０ｇ）を与えた。燃焼分析により、わずか０．８モル当量のマレイン酸が生成物中に存在していることが示された。1H NMR (DMSO-d6): 3.76 (s, 6H), 6.23 (広幅s)及び6.24 (s)：マレイン酸ビニルＨが２ＮＨ２と重なり、積分は予想値の0.83%, 6.99 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 4H). C24H22N4O4-0.8C4H4O4 (523.32)の計算値: C, 62.42; H, 4.85; N, 10.71. 実測値: C, 62.72; H, 4.94; N, 10.74.
【０１８６】
（実施例５）
５，５’−ビス−（５−アミジノ−２−ピリジル）−２，２’−ビフラン（２２）及び５，５’−ビス−［５−（Ｎ−メチオキシアミジノ）−２−ピリジル］−２，２’−ビフラン（２３）
【化４６】
2007153875.tif 000047
【０１８７】
化合物２０。次に上記スキーム９を参照し、化合物２からの化合物１５の合成と同様に、化合物９のスティレホモカップリングを介して化合物２０を調製した。収率８１％で、融点は３００℃を上回っていた。1H NMR (DMSO-d6); δ7.17 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.31 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 2H), 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 2H). 13C NMR; δ152.3, 151.5, 149.9, 146.5, 140.3, 117.9, 116.6, 114.2, 110.1, 106.4. MS (m/z, 相対強度); 339 (M++1, 100), 319 (15), 277 (10).
【０１８８】
５，５’−ビス−（５−アミジノ−２−ピリジル）−２，２’−ビフラン（２２）。化合物１７に類似したＬｉＮ（ＴＭＳ）２を使用したニトリル還元。収率は９２％で、融点は３００℃を上回っていた。1H NMR (D2O/DMSO-d6); δ7.21 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.31 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 2H), 9.00 (d, J = 2.1 Hz, 2H). 13C NMR; δ164.1, 152.2, 151.9, 149.3, 147.3, 137.7, 122.5, 118.8, 114.9, 110.9. MS (m/z, 相対強度); 373 (M++1, 60), 356 (5), 187 (100). C20H16N6O2-4.0HCl-0.75H2Oの計算値: C, 45.17; H, 4.08; N, 15.80. 実測値C, 45.17; H, 4.25; N, 15.53.
【０１８９】
５，５’−ビス−［５−（Ｎ−メチオキシアミジノ）−２−ピリジル］−２，２’−ビフラン（２３）。化合物１９と同様のスティレホモカップリング。遊離塩基の収率は９５％で、融点は２９２〜２９４℃を上回っていた。1H NMR (DMSO-d6); δ3.80 (s, 6H), 6.07 (s, 4H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H). 13C NMR; δ152.4, 148.8, 148.0, 146.7, 145.8, 133.7, 126.4, 117.5, 111.3, 109.0, 60.4. MS (m/z, 相対強度); 432 (M+, 100), 385 (20), 370 (60).
化合物２３の塩酸塩：融点は２５４から２５６℃であった。C22H20N6O4-4.0HCl-2.5H2Oの計算値: C, 42.39; H, 4.68; N, 13.48. 実測値C, 42.32; H, 4.52; N, 13.35.
【０１９０】
（実施例６）
５，５’−ビス−（４−アミジノフェニル）−２，２’−ビチオフェン（２６ａ）及び５，５’−ビス−（４−アミジノ−２−ピリジル）−２，２’−ビチオフェン（２６ｂ）
【化４７】
2007153875.tif 000048
【０１９１】
化合物２５ａ。次にスキーム１０を参照し、化合物２４ａのスティレホモカップリングを介して化合物２５ａを調製した。収率は９１％で、融点は２９８から３００℃であった。1H NMR (DMSO-d6); δ7.45 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.85〜7.89 (m, 8H). 13C NMR; δ140.3, 137.0, 132.5, 126.8, 125.7, 125.4, 118.0, 109.6. C22H12N2S2の計算値: C, 71.71; H, 3.28. 実測値C, 71.48; H, 3.40.
【０１９２】
化合物２５ｂ。化合物２４ｂのスティレホモカップリングを介して調製した。収率は８５％で、融点は３００℃であった。1H NMR (DMSO-d6); δ7.53 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.90 (s, 2H). MS (m/z, 相対強度); 370 (M+, 100), 337 (30), 305 (5), 292 (5), 223 (20), 185 (60), 163 (80). C20H10N4S2の計算値: C, 64.84; H, 2.72. 実測値C, 64.59; H, 2.88.
【０１９３】
５，５’−ビス−（４−アミジノフェニル）−２，２’−ビチオフェン（２６ａ）。ＬｉＮ（ＴＭＳ）２を使用した化合物２５ａのニトリル還元。収率は７３％で、融点は３００℃を上回っていた。1H NMR (D2O/DMSO-d6); δ7.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 4H). 13C NMR; δ165.6, 141.3, 138.8, 137.8, 129.4, 127.7, 126.7, 126.0. MS (m/z, 相対強度); 403 (M++1, 20), 386 (25), 368 (40), 185 (95), 171 (100). C22H18N4S2-2.0HCl-2.4H2Oの計算値: C, 51.05; H, 4.79; N, 10.80. 実測値C, 51.12; H, 4.57; N, 10.50.
【０１９４】
５，５’−ビス−（４−アミジノ−２−ピリジル）−２，２’−ビチオフェン（２６ｂ）。ＬｉＮ（ＴＭＳ）２を使用した化合物２５ｂのニトリル還元。収率は８９％で、融点は３００℃を上回っていた。1H NMR (D2O/DMSO-d6); δ7.55 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.24 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 2H), 8.93 (d, J = 2.1 Hz, 2H). MS (m/z, 相対強度); 405 (M++1, 50), 231 (15), 203 (100). C20H16N6S2-4.0HCl-0.75H2Oの計算値: C, 42.60; H, 3.84; N, 14.90. 実測値C, 42.56; H, 3.83; N, 14.66.
【０１９５】
（実施例７）
５，５’−ビス−（４−アミジノフェニル）−２，２’−ビセレノフェン（２９ａ）及び５，５’−ビス−（４−アミジノ−２−ピリジル）−２，２’−ビセレノフェン（２９ｂ）
【化４８】
2007153875.tif 000049
【０１９６】
化合物２８ａ。上記スキーム１１を参照し、化合物２７ａのスティレホモカップリングにより、化合物２８ａを与えた。収率は９２％で、融点は２８５から２８６．５℃であった。1H NMR (DMSO-d6); δ7.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.76〜7.84 (m, 10H). 13C NMR; δ146.6, 144.5, 139.2, 132.6, 129.1, 128.6, 125.9, 118.2, 109.6. MS (m/z, 相対強度); 462 (M+, 90), 464 (M++2, 100), 384 (5), 302 (15). C22H12N2Se2の計算値: C, 57.16; H, 2.62. 実測値C, 56.98; H, 2.63.
【０１９７】
化合物２８ｂ。化合物２７ｂのスティレホモカップリング．収率は８５％で、融点は３００℃を上回っていた。1H NMR (DMSO-d6); δ7.62 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.98〜8.30 (m, 6H), 8.93 (d, J = 2.1 Hz, 2H). MS (m/z, 相対強度); 464 (M+, 60), 466 (M++2, 100), 385 (25), 305 (40).
【０１９８】
５，５’−ビス−（４−アミジノフェニル）−２，２’−ビセレノフェン（２９ａ）。化合物１７の調製と同様の化合物２８ａのニトリル還元。収率は８０％で、融点は３００℃を上回っていた。1H NMR (D2O/DMSO-d6); δ7.46 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.72〜7.82 (m, 10H). 13C NMR; δ165.4, 147.4, 145.1, 140.6, 129.5, 129.3, 129.2, 126.9, 126.3. MS (m/z, 相対強度); 496 (M+, 10), 498 (M++2, 20), 250 (100). C22H18N4Se2-2.0HCl-1.5H2Oの計算値: C, 44.31; H, 3.90; N, 9.36. 実測値C, 44.28; H, 3.90; N, 9.13.
【０１９９】
５，５’−ビス−（４−アミジノ−２−ピリジル）−２，２’−ビセレノフェン（２９ｂ）。化合物１７の調製と同様の化合物２８ｂのニトリル還元。収率は７１％で、融点は３００℃を上回っていた。1H NMR (D2O/DMSO-d6); δ7.50 (s, 2H), 7.91〜8.09 (m, 6H), 8.77 (s, 2H). MS (m/z, 相対強度); 499 (M++1, 25), 484 (15), 290 (30), 251 (100). C20H16N6Se2-3.0HCl-0.4EtOHの計算値: C, 39.90; H, 3.41; N, 13.40. 実測値C, 39.98; H, 3.19; N, 13.07.
【０２００】
（実施例８）
化合物３２及び３３
【化４９】
2007153875.tif 000050
【０２０１】
化合物３０。上記スキーム１２を参照し、新たに蒸留したＤＭＦ（４．２ｍＬ）を氷浴中で攪拌し、ＰＯＣｌ３（１４ｍＬ）で滴下処理し、次いで塩化メチル（１２ｍＬ）に化合物３（１．６４５ｇ、７ｍｍｏｌ）を溶解させたものを、分割して添加した。該反応混合物を６０℃の加熱下で２時間にわたって攪拌した。塩化メチレンを減圧下で蒸留除去し、次いで残留溶液を氷水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。抽出液を乾燥させ、蒸発させて、８５．７％で、融点が１７６℃の化合物３０を与えた。1H NMR (CDCl3); δ6.86 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.66 (s, 1H). 13C NMR; δ176.9, 153.1, 151.9, 150.4, 145.5, 133.5, 132.6, 124.2, 123.3, 118.6, 111.9, 111.1, 110.4, 108.2. C16H9NO3の計算値: C, 73.00; H, 3.44; N, 5.32. 実測値C, 73.09; H, 3.58; N, 5.25.
【０２０２】
化合物３１。化合物３０（５２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、３，４−ジアミノベンゾニトリル（２６６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びベンゾキノン（２１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解した溶液を窒素下で一晩還流させた。該反応混合物を減圧下で蒸留した。残渣をエーテルで粉砕し、濾過して、７９．７％で融点が２９５から２９６℃の化合物３１を与えた。1H NMR (DMSO-d6); δ7.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 8.18 (s, 1H), 13.58 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6); δ151.5, 146.6, 145.6, 144.2, 133.3, 132.9, 124.0, 119.9, 118.8, 114.3, 111.6, 110.1, 109.6, 109.3, 104.2. EIMS (m/z, 相対強度); 376 (M+, 100), 319 (5), 246 (10), 218 (10), 188 (15). C23H12N4O2の高分解能ms計算値376.09603. 実測値376.09468. 元素分析: C23H12N4O2の計算値: C, 73.39; H, 3.21; N, 14.88. 実測値C, 73.12; H, 3.23; N, 14.87.
【０２０３】
化合物３２。化合物６の調製と同様にして、化合物３１から開始した。収率は９３％で、融点は３００℃を上回っていた。1H NMR (DMSO-d6); δ5.86 (s, 2H), 6.20 (s, 2H), 7.02〜7.17 (m, 2H), 7.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.76〜7.97 (m, 5H), 9.66 (s, 2H), 13.00 (br s, 1H). EIMS (m/z, 相対強度); 443 (M++1, 60), 428 (25), 241 (20), 222 (100)
【０２０４】
化合物３３。化合物１４の調製と同様にして、化合物３２から開始した。収率は６７％で、融点は２４８から２５０℃であった。1H NMR (D2O/DMSO-d6); δ1.87 (s, 3×CH3), 7.15 (s, 2H), 7.32〜7.46 (m, 2H), 7.66〜7.79 (m, 2H), 7.95〜8.24 (m, 5H). MS (m/z, 相対強度); 410 (M+, 10), 392 (100), 365 (90), 350 (80), 336 (5). C23H18N6O2-3.0AcOH-0.35H2Oの計算値: C, 58.35; H, 5.14; N, 14.09. 実測値C, 58.03; H, 4.88; N, 14.20.
【０２０５】
（実施例９）
化合物３９
【化５０】
2007153875.tif 000051
【０２０６】
（実施例１０）
化合物４５
【化５１】
2007153875.tif 000052
【０２０７】
（実施例１１）
６１ａ、６１ｂ、６２ａ及び６２ｂの化合物の合成
【化５２】
2007153875.tif 000053
【０２０８】
（実施例１２）
（吸光度及びＣＤ測定）
オリゴヌクレオチドｄ［ＡＧ３（Ｔ２ＡＧ３）３］（配列番号：１）、ｄ［ＡＧ３ＴＧ４ＡＧ３ＴＧ４Ａ］（配列番号：２）、ｄ［Ｇ４（Ｔ４Ｇ４）３］（配列番号：３）、ｄ［（Ｔ２Ｇ４）４］（配列番号：４）、ｄ［（ＧＣ）７］（配列番号：５）、ｄ［ＧＣＧＡＡＴＴＣＧＣ］（配列番号：６）、ｄ［Ｇ２Ｔ２Ｇ２ＴＧＴＧ２Ｔ２Ｇ２］（配列番号：７）、ｄ［ＣＧＡＡＴＴＣＧＴＣＴＣＣＧＡＡＴＴＣＧ］（配列番号：８）、ｄ［ＴＡＧＧＧＵＴＡＧＧＧＴ］（配列番号：９）、ｄ［ＴＡＧＧＧＵＵＡＧＧＧＴ］（配列番号：１０）、ｄ［ＴＡＧＧＧＵＴＡＧＧＵ］（配列番号：１１）、ｄ［ＴＴＡＧＧＧＴ］（配列番号：１２）及びｄ［ＴＧＧＧＧＴ］（配列番号：１３）をＨＰＬＣ精製したものをMidland Certified Reagent Company（The Midland certified Reagent Company, Inc.、米国テキサス州Midland）から購入した。各ＤＮＡ試料の濃度を、分光光度法により、最近傍吸光度を用いて２６０ｎｍにて測定した。
【０２０９】
個々のジカチオンポリアリール化合物の原液を二重蒸留水で調製し、緩衝剤を使用する直前に使用濃度まで希釈した。すべての測定は、３ｍＭのＥＤＴＡ及び５０ｍＭのＫＣｌ、ＮａＣｌ又はＬｉＣｌを含む１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤（ｐＨ７．４）中で、２０℃にて実施された。経路長が１ｃｍの水晶セルのVarian Cary 300 BIO ＵＶ可視分光光度計（Varian, Inc.、米国カリフォルニア州Palo Alto）により吸光度スペクトルを得た。応答時間が１ｓで５０ｎｍ／分の計器走査速度を用いて、１ｃｍセルのJasco J-810分光光度計（Jasco, Inc.、米国メリーランド州Easton）を使用してＣＤスペクトルを記録した。スペクトルは、４回の走査に対する平均をとった。緩衝基準走査を同一のキュベットに集め、試料毎に平均走査から差し引いた。適切な量のジカチオン化合物原液又はＤＮＡを順次添加して、モル比を増加させた。
【０２１０】
（実施例１３）
（表面プラスモン共鳴試験）
４チャネルBiacore（登録商標）3000光バイオセンサシステム（Biacore International AB、スウェーデンUppsala）を用いて表面プラスモン共鳴（ＳＰＲ）測定を行った。既に記載したように、５’−ビオチン標識ＤＮＡをストレプタビジン塗布Biacore（登録商標）SAセンサチップに固定した（非特許文献５５、非特許文献５６、非特許文献５７、非特許文献５８及び非特許文献５９参照）。２つの流動セルを使用して、ＤＮＡオリゴマー試料を固定し、第３のセルを対照としてブランクとした。２００ｍＭのＫＣｌ、３ｍＭのＥＤＴＡ及び０．００５％の界面活性剤Ｐ２０（Biacore International AB）を含む濾過済の脱気された１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤（ｐＨ７．４）において２５℃にてＳＰＲ試験を行った。化合物溶液を原液からの一連の希釈液によって調製し、貫通可能なプラスチッククリンプキャップを備えた７ｍｍのプラスチックバイアルから注入した。
【０２１１】
２ｎＭから１０μＭの範囲の知られている濃度の化合物８の溶液を、一定の定常応答が得られるまで、流動セルを通じて注入した。次いで、化合物溶液流を緩衝剤流に代えて、複合体を解離させた。ブランクセルからの基準応答を、ＤＮＡを含む各セルにおける応答から差し引いて、結合化合物の量に正比例する信号（ＲＵ、応答単位）を与えた。ヒトテロメアＤＮＡに結合する化合物８の異なる濃度のセンソグラムの集合体を得た。５０秒の時間帯に対する直線的平均をとることによって、定常領域における計器応答（ＲＵ）を測定した。既に述べたように、定常領域（ＲＵｍａｘ）における結合化合物毎の予測最大応答をＤＮＡ分子量、流動セル上のＤＮＡの量、化合物分子量、及び化合物とＤＮＡの屈折率勾配比から求めた。結合部位の数をＲＵ対Ｃｆｒｅｅの適合プロットから推定した。結合定数を得るために、ＲＵｍａｘが結合化合物当たりの最大応答であり、Ｋ１及びＫ２が二部位結合モデルに対する巨視的な結合係数である結合パラメータの非線形最小二乗最適化のためのKaleidaGraph（Synergy Software、米国ペンシルヴァニア州Reading）を用いて、データを二部位平衡モデルに適合させた。
【数１】
2007153875.tif 000054
（単一結合部位モデルについては、Ｋ２は０に等しい）。
【０２１２】
（実施例１４）
（蛍光測定）
Cary Eclipse蛍光分光計（Varian, Inc.、米国カリフォルニア州Palo Alto）を使用して蛍光実験を行った。すべての測定は、３ｍＭのＥＤＴＡ及び５０ｍＭのＫＣｌを含む１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤（ｐＨ７．４）中で２０℃にて実施された。０．５ｍｍの経路長の水晶セルを使用した。４．９８μＭの化合物８を含むキュベットにｄ［ＡＧ３（Ｔ２ＡＧ３）３］（配列番号：１）を増量させながら滴定することによって蛍光滴定を行った。滴定中に試料の吸光度が一定に保たれるように、吸光度滴定から測定される等吸収点である３９３．５に励起波長を設定した。放出蛍光スリット幅を２．５ｎｍとして、放出蛍光を４００から６００ｎｍまで走査した。各走査前にＤＮＡを添加して、ＤＮＡ濃度が４．０４μＭになるまで、添加毎に０．２１３μＭずつ濃度を増加させた。蛍光エネルギー転位試験も行った。励起スリット幅を５ｎｍとして、放出蛍光波長を４６９ｎｍに設定した。化合物８単体に対して、ｄ［ＡＧ３（Ｔ２ＡＧ３）３］（配列番号：１）の存在下で、励起スペクトルを２３０ｎｍから３３０ｎｍまで走査した。
【０２１３】
（実施例１５）
（ＮＭＲ試験）
すべての１Ｄ及び２Ｄ実験を６００ＭＨｚのBruker及びVarian Unity分光計、並びに凍結探針を装備した５００ｍＨｚのBruker分光計で行った。ＮＭＲ試料に対する濃度を典型的には０．１から０．５ｍＭとして、いくつかのＤＮＡ四重鎖配列をＮＭＲ実験に使用した。ＮＭＲ試験のための緩衝剤を５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＫ２ＨＰＯ４及び０．１ｍＭのＥＤＴＡとし、０．０１ｍＭのＤＳＳを内部基準として、ｐＨ７．０に調整した。化合物とＤＮＡの比を０．５から２まで変化させながら、化合物を四重鎖ＤＮＡで滴定した。水及びＤ２Ｏ試料の水抑止のためのジャンプ・リターン及びWATERGATEパルス系列を用いて、イミノプロトンの温度依存１Ｄスペクトルを実施した。WATERGATE溶媒抑止法を用いて、水試料に対する位相敏感NOESY及びTOCSY試験を行った。２．５Ｈｚのスペクトル分解能で、２０４８×２０４８データ点に対して２Ｄスペクトルを収集した。TOCSY試験に対する混合時間は、６０から１００ｍｓであったのに対して、NOESY実験に対する混合時間は、２００から３００ｍｓであった。すべての１Ｄ  ＮＭＲ試験を１０℃から５０℃までの広範な温度に対して行った。最終的には、３５℃の温度を選択して、２Ｄ試験を行った。
【０２１４】
（実施例１６）
（構造研究についての考察）
化合物８などのアキラル分子は、溶液中でＣＤ信号を示さない。アキラルリガンドが、ＤＮＡなどのキラル宿主に強く結合するときは、ＣＤ信号は、リガンドの吸光度に対応する波長領域で誘発される。図３は、Ｋ＋の存在下で、化合物８で滴定されたヒトテロメア配列のＣＤスペクトルを示す図である。そのスペクトルは、化合物８がＤＮＡに結合していることを示す誘発ＣＤ信号を示す。化合物がＤＮＡに添加されると、誘発信号は、４３２ｎｍを中心とする正帯域、４１６ｎｍを中心とする負帯域、及びＤＮＡに結合したときの化合物８の吸光度最大値でもある４２４ｎｍの等楕円点を有するエキシトン分裂を示す。３９５ｎｍを中心とするさらなる負帯域は、より高いエネルギーエキシトン帯域と重複する。エキシトン分裂は、退化遷移双極子の間の相互作用により生じるため、それは、化合物８が、１以上の二量体としてＤＮＡに結合していることを示す。誘発されたエキシトンＣＤは、ＤＮＡ領域における楕円形と比較して、非常に大きい楕円形を示す。二量体の２つの分子の互いに相対的な回転及び並進的自由の制限は、誘発ＣＤ帯域の回転強度の増加を引き起こし、大きな楕円形をもたらすことになる（非特許文献６０参照）。これは、溝が、四重鎖末端堆積複合体に存在しない幾何学的制約を与えるため、二量体が、１以上の四重鎖溝に位置し得ることを示唆する。
【０２１５】
本明細書に開示される主題の化合物に関連する溝結合を含む１つの薬物設計法は、溝結合二量体の２つの分子を互いに共有結合させることである。これにより、目標配列に対する結合及び選択性を著しく高めることが可能である。他の方法は、末端堆積並びに溝結合の特徴を兼ね備えた分子を作ることである。臭化エチジウムが二重鎖ＤＮＡに結合するのと同様に、結合様式の組合せを通じて四重鎖を結合させる末端堆積分子に溝バインダを結合させることが可能である。この手法の延長は、適切な長さの溝結合分子を使用し、末端結合分子を各末端に共有結合させて、二重鎖ビスインターカレータと同様にして、テロメアＤＮＡに結合する「分子クランプ」を作る。
【０２１６】
ヒトテロメアＤＮＡへの化合物８の添加は、ＤＮＡ吸光度の波長領域におけるＣＤ信号にも影響を与える（図４）。ＤＮＡは、２９０ｎｍ付近にピークを有し、２６５ｎｍ付近により小さいピークを有する。ＣＤスペクトルの解釈は、パターン認識に大いに基づく。多くの平行型四重鎖は、２６４ｎｍに特徴的な強い正のＣＤ帯域を有し、２４０ｎｍに負の帯域を有するのに対して、逆平行四重鎖は、通常は、２９０ｎｍと２９５ｎｍの間に正の帯域を有し、２６０から２６５ｎｍに負の帯域を有する（非特許文献６１及び非特許文献６２参照）。確立されたＣＤパタ−ン認識に基づいて、これは、これらの条件下にあるヒトテロメアＤＮＡ配列の構造は、平行構造と逆平行構造の両方を有するハイブリッド構造であり得る、又は溶液中で構造体の混合物として存在し得ることを示唆する。化合物８を添加すると、２９０ｎｍのピークが小さくなり、２６５ｎｍのピークが大きくなる。これは、化合物８が、ＤＮＡの平行構造を誘発又は捕捉していることを示唆する。
【０２１７】
ヒトテロメア配列に対するＣＤスペクトルは、ナトリウムイオンの存在下とカリウムイオンの存在下とでは異なることが既に示されている（非特許文献６３参照）。これは、このＤＮＡ配列が、これらの対イオンの各々の存在下で異なる構造を示すことを示唆する。ナトリウムイオン及びカリウムイオンの存在下で得られた異なるＮＭＲ及び結晶構造は、それぞれ、このイオン依存構造を支える。カリウムイオンの存在下でのｄ［ＡＧ３（Ｔ２ＡＧ３）３］（配列番号：１）のＮＭＲ構造は、逆平行籠状構造である（非特許文献１０参照）。ナトリウムイオンの存在下で得られたこの配列の結晶構造は、平行のプロペラ状構造を有する（非特許文献９参照）。逆平行椅子型構造（非特許文献６４、非特許文献６５及び非特許文献６６参照）並びに混合型平行／逆平行ハイブリッド構造（非特許文献３７参照）を含む他の構造が、カリウムの存在下に存在することが提案されている。図１も参照されたい。
【０２１８】
化合物８の結合に対するＤＮＡ構造の影響を調べるために、異なる塩条件下でヒトテロメアＤＮＡに対するＣＤ滴定を行って、化合物８が、このＤＮＡ配列の異なる構造に対して二量体として結合するかどうかを判断した。図５ａ及び５ｂは、それぞれ５０ｍＭのナトリウム及び５０ｍＭのリチウムの存在下で、化合物８で滴定したｄ［ＡＧ３（Ｔ２ＡＧ３）３］（配列番号：１）に対するＣＤスペクトルを示す図である。リチウムは、四重鎖構造に対する非安定化効果を有することが示された（非特許文献６７参照）。カチオンが存在するにもかかわらず、エキシトン分裂が生じ、カリウムが存在する場合のように、２９０ｎｍのピークが小さくなって、２６５ｎｍのピークが大きくなる。これは、ＤＮＡの開始構造にかかわらず、化合物８は、ＤＮＡの平行構造の形成を誘発し、二量体に対する最適な結合を形成する。ＰＩＰＥＲ及びテロメスタチンのみが、ヒトテロメアＤＮＡにおける四重鎖形成を誘発することが示された（非特許文献３８及び非特許文献６８参照）。
【０２１９】
様々な構造の他のＤＮＡ配列、並びに異なる塩基において改造され、様々な長さを有するヒトテロメア配列（表１）について、化合物８に対するＣＤスペクトル（図６〜１１及び１３〜１７）を得た。化合物８がエキシトン分裂を示した唯一の配列は、テトラヒメナテロメア及び改造ヒトテロメア配列である。化合物８についてのｄ［ＴＧＧＧＧＴ］（配列番号：１３）のＣＤスペクトル（図１７）は、例えば、誘発ＣＤ又はエキシトン分裂を一切示さず、化合物８はこの配列に結合しないことを示唆している。テトラヒメナテロメアは、１つのプロペラループ及び２つの平行ループを有する混合型平行／逆平行ハイブリッド構造を有することがＮＭＲによって示された。これは、実際にヒトテロメアが混合型ハイブリッド四重鎖として存在すれば、化合物８は、二量体として非常に選択的にこの種の四重鎖構造に結合することを示唆する。
【０２２０】
【表１】
2007153875.tif 000055
【０２２１】
式（Ｉ）から（ＩＶ）のいくつかの化合物のＧ−四重鎖結合に関するＣＤデータを以下の表２に要約する。いくつかの化合物は、誘発ＣＤによって証明されるように、テロメアＧ−四重鎖ＤＮＡ配列ｄ［ＡＧ３（Ｔ２ＡＧ３）３］（配列番号：１）に結合すると思われたが、スペクトルは、エキシトン分裂を示さなかった。誘発ＣＤの相対的強度は、（＋）マークの数によって示される。化合物８、１７、４９及び５１を含む他の化合物は、右側の欄の１以上の（＋）マークによって示されるように、エキシトン分裂を誘発した。
【０２２２】
ヒトテロメアＤＮＡに結合したときの化合物８のスペクトル特性の変化を監視するために吸光度滴定を行った。ＤＮＡを添加する前は、化合物８単量体の吸光度ピークは、３７０ｎｍに現れている。ＤＮＡを添加すると、この単量体ピークは、強度が低下し、二量体の形成に対応する新たなピークが４２５ｎｍ付近に形成される。図１２を参照されたい。この深色シフトは、Ｊ−集合体の形成を表す。Ｊ−集合体において、二量体内の２つの発色団の遷移双極子単量体は、並進偏移により配向している。最も低いエキシトン状態への電子遷移が可能になって、吸光度最大値の赤方偏移をもたらす（非特許文献６９及び非特許文献７０参照）。化合物８の場合は、この二量体構造の偏移は、末端の正電荷アミジンが、隣接分子上のアミジンの間により大きな距離を有することを可能にし、Ｈ−集合体（非偏移）構造に存在する電子反発力を低下させる。滴定スペクトルは、また、二状態遷移を表す等吸収点を３９５ｎｍに示す。これは、この系に存在する唯一の種が、未結合単量体及び結合二量体であることを示唆する。
【０２２３】
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を用いて、化合物８とヒトテロメアＤＮＡの間の相互作用を定量的に評価した。ＳＰＲは、分子反応をリアルタイムで監視するための有力な技術で、化合物と四重鎖ＤＮＡとの相互作用を調べるのに既に用いられている。テロメア配列ｄ［ＡＧ３（Ｔ２ＡＧ３）３］（配列番号：１）を固定し、一定の範囲の濃度の化合物８（２ｎＭから１０μＭ）を注入して、ＤＮＡとの相互作用を定量的に評価した。二重鎖ヘアピンｄ［ＣＧＡＡＴＴＣＧＴＣＴＣＣＧＡＡＴＴＣＧ］（配列番号：８）を形成する第２のオリゴヌクレオチドを第２の流動セルに固定して、四重鎖ＤＮＡと二重鎖ＤＮＡに対する化合物８の選択性を評価した。緩衝剤を流すことによるブランク注入も実施し、得られたセンソグラムを化合物のセンソグラムから差し引いて、最終的な濃度依存グラフを得た。センソグラムの定常領域における応答値を流動溶液における化合物８の未結合濃度（Ｃｒ）に対してプロットした。結合の化学量論比は、化合物８の濃度が増加するにつれて近づくＲＵ値から生じた。ヒトテロメア配列と二重鎖配列に対する限定的なＲＵ値の著しい差は、テロメアに対する結合化学量論比が２：１で、二重鎖に対する結合化学量論比が１：１であると定めるものであった。ヒトテロメア配列に対する化合物８の化学量論比が２：１であることは、二量体としての結合を示唆するＣＤ及び吸光度結果と一致する。
【０２２４】
より高い濃度では大きな信号増加は認められず、それは、化合物の集合が認められないことを示す。この種の集合は、二量体及びより高次の集合体の形成が可能であるポリフィリン及びカルボシアニンなどの分子に認められる。化合物８の結合部位は、その部位を二量体に限定する幾何学的なサイズ拘束を提供し得る。化合物８の分子が、Ｇ−四分体の末端に外的に堆積すると、さらなる分子が二量体に堆積し、より大きい集合体をもたらし、化学量論比が２：１より大きくなることになる。溝結合又はインターカレーション結合様式は、この種の制限環境を提供する可能性が高い。しかし、リガンドのサイズと比較して四分体間の距離が小さいために、共面二量体のインターカレーションの可能性は極めて低い。したがって、溝結合は、化合物８の二量体のヒトテロメア配列に対する結合のための最も信頼性のあるモデルである。
【０２２５】
化合物８のヒトテロメア配列並びに二重鎖配列との結合親和性を判断するのにもＳＰＲを用いた（図１８）。ＲＵ対Ｃｆのプロットを、１以上の結合部位を有する結合モデルに適合させた。ヒトテロメア配列の場合は、Ｋ１＝４．７×１０５Ｍ−１及びＫ２＝４．５×１０４Ｍ−１である。化合物８のヒトテロメアＤＮＡに対する結合親和性は、２９５ｎｍで監視される５０ｍＭのＫＣｌを含むＨＥＰＥＳ緩衝剤における約１０℃のΔＴｍによっても裏づけられる（データは示されていない）。二重鎖配列については、単一部位に対する結合定数は、Ｋ＝１．３×１０５Ｍ−１であり、化合物８のヒトテロメア四重鎖に対する選択性は、二重鎖ＤＮＡに比べて約４倍であることを示していた。
【０２２６】
ヒトテロメア配列に対する化合物８の結合については、第２の結合部位に対する結合定数は、第１の部位に対する結合定数より一桁小さく、負の協同性を示す。これは、誘発領域において正の協同性を示す思われるＣＤスペクトルと矛盾するように思われる。しかし、エキシトン分裂は、二量体分子間の相互作用からのみ生じ、単量体結合からは生じないため、エキシトン分裂は、第２の分子の結合に際してのみ認められることになり、それは、ＳＰＲで示されるように結合が負の協同性で生じたとしても、正の協同性の様相を与えることになる。
【０２２７】
ＤＮＡを化合物８の溶液に滴定することによって蛍光滴定を行った。データのスキャッチャードプロットを図１９に示す。ｒが小さいときの初期領域における曲線を外挿し、ｘ軸との交点を求めることによって、化学量論比を図から求めることができる。この場合、線はｒ＝２付近で交差し、化学量論比は、ＤＮＡの分子１つ当たり化合物８の分子が２つであることを示しており、それは、ＳＰＲ実験から得られた化学量論比と一致する。そのプロットの下方の曲率は、結合が負の協同性で生じることを示しており、それも、ＳＰＲデータとも一致する。
【０２２８】
ＤＮＡ塩基から結合した化合物８の二量体へのエネルギー伝達の規模を測定するために蛍光エネルギー伝達試験を行った。四重鎖末端への堆積又は四分体内のインターカレーションは、ＤＮＡの吸光度に起因するピークを励起スペクトルの２６０ｎｍに出現させるエネルギー伝達を可能にする。ｄ［ＡＧ３（Ｔ２ＡＧ３）３］（配列番号：１）を化合物８に添加すると、蛍光は、すべての波長にわたって低下し、２６０ｎｍのピークは出現しない（図２０）。これは、化合物８の二量体が、ＤＮＡからのエネルギー伝達を防止する方位で四重鎖溝に位置することを示唆する。
【０２２９】
カリウムの存在下での配列ｄ［ＴＡＧＧＧＵＴＡＧＧＧＴ］（配列番号：９）に対するＮＭＲ試験は、その配列が二量体ヘアピン型平行構造を形成することを示唆する他の研究者による先の試験と一致することを示した（非特許文献７１参照）。改造ヒトテロメアのイミノプロトンスペクトルは、ＤＮＡは、平行（プロペラ）又は逆平行（籠）の双方の形態で存在することが可能であり、温度が上昇するに従って、平行形態が好ましくなることを示している。様々な改造ヒトテロメア配列による化合物８の滴定試験は、化合物は、構造体の混合物のうち極めて選択的に平行構造体に結合することを示す。化合物８で滴定すると、逆平行種に対応するピーク強度が低下し、化合物が平行形態に結合し、それを安定化させることを示す。図２１、２２及び２３を参照されたい。
【０２３０】
遊離ｄ［ＴＡＧＧＧＵＵＡＧＧＧＴ］（配列番号：１０）のウラシルＨ５〜Ｈ６のＴＯＣＳＹスペクトル（図２４）は、構造体の混合物の存在を示す。７．８６ｐｐｍのピークは、Ｕ６  Ｈ５〜Ｈ６交差ピークに対応するのに対して、７．８０ｐｐｍの交差ピークは、Ｕ７  Ｈ５〜Ｈ６プロトンに対応する。これら２つの交差ピークは、主要な形態を構成するのに対して、他の２つの７．７及び７．５ｐｐｍの交差ピークは、副次的な種のＵ６及びＵ７に対応する。化合物８で滴定した後に、副次的な種からの２つのピーク、７．７及び７．５ｐｐｍの強度は著しく低下し、これは、化合物が単一構造を好むことを示すものでもある。
【０２３１】
遊離ｄ［ＴＡＧＧＧＵＵＡＧＧＧＴ］（配列番号：１０）のＴＯＣＳＹスペクトルのＴ−メチル領域（図２５）は、構造体の混合物の存在を示す。７．５ｐｐｍのピークを詳細に観察すると、この位置における２つのピークは互いに重複し、平行種のＴ１及びＴ１２メチルプロトンに対応するのに対して、７．３ｐｐｍのピークは副次的な（逆平行）形態に対応することがわかる。化合物８を添加した後に、ピークの１つが７．４４ｐｐｍの新たな位置に移動するのに対して、他のピークは７．５ｐｐｍに留まる。ｄ［ＴＡＧＧＧＵＴＡＧＧＧＵ］（配列番号：１１）のウラシルＨ５〜Ｈ６プロトンのＴＯＣＳＹスペクトル（図２６ａ〜２６ｃ）は、化合物８の割合が増加するに従って、副次的な種の交差ピークが消え、化合物が単一構造に選択的に結合することを示唆することを示す。
【０２３２】
（実施例１７）
（ジカチオンポリアリールのインビトロ抗原虫活性）
確立されたプロトコルに従ってインビトロ抗原虫活性を測定した（非特許文献７２及び非特許文献７３（レーシュマニアドノヴァニに対するインビトロ分析）参照）。トリパノソーマブルーセイローデシエンス（Ｔ．ｂ．ｒ．）及びプラスモジウムファルシパルム（Ｐ．ｆ．）に対するフラミジン及び化合物８、１７、４５〜４７、４９及び５１〜５３の活性を表３に示す。
【０２３３】
（実施例１８）
（ジカチオンポリアリールのインビボ抗原虫活性）
マウスモデルにおけるトリパノソーマブルーセイローデシエンス（Ｔ．ｂ．ｒ．）のＳＴＩＢ９００株に対するフラミジン及び化合物８、１７、４５〜４７及び５１〜５３の活性も表３に示す。タンザニアの患者を起源とする２×１０５の血流形態のＴ．ｂ．ｒ．ＳＴＩＢ９００を４匹のマウスのグループに腹腔内感染させた。感染後３、４、５及び６日目に、腹腔内経路、又はプロドラッグについては経口経路によってそれらの実験グループを薬剤で処理した。通常は、前毒性学的実験で決定された最大許容投与量を用いた。マウスの寄生虫血を感染後１４日目まで毎日調べ、その後は６０日目まで１週間に２回ずつ調べた。１グループのマウスを処理せず、対照として利用した。再発性マウスについては、死亡日を記録し、生存期間を求めた。
【０２３４】
【表２】
2007153875.tif 000056
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【０２３５】
【表３】
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【０２３６】
本明細書に開示される主題の範囲から逸脱することなく、本明細書に開示される主題の様々な詳細を変更できることが理解されるであろう。また、先述の説明は、例示のみを目的とし、限定することを目的とするものではない。
（図面の簡単な説明）
【図面の簡単な説明】
【０２３７】
【図１】図１は、分子内Ｇ−四重鎖によって形成された様々な二次構造の概略図である。
【図２】図２Ａは、二対の平行ＤＮＡ鎖を含有するハイブリッドＧ−四重鎖における溝サイズを示す先行技術の図である。鎖の極性は、ヌクレオチド糖を表す楕円体における（＋）及び（・）で示される。  図２Ｂは、逆平行Ｇ−四重鎖における相対的溝サイズを示す先行技術の図である。
【図３】図３は、５０ｍＭのＫＣｌを含有するＨＥＰＥＳ緩衝液中で３．２９μＭのｄ［ＡＧ３（Ｔ２ＡＧ３）３］（配列番号：１）に滴定された本明細書に開示される化合物８の円二色性（ＣＤ）スペクトルである。化合物：ＤＮＡ比は、０．５：１から５：１の範囲である。
【図４】図４は、図３のＣＤスペクトルのＤＮＡ領域の拡大図である。
【図５Ａ】図５Ａは、５０ｍＭのＮａＣｌを含有するＨＥＰＥＳ緩衝液中で３．２３μＭのｄ［ＡＧ３（Ｔ２ＡＧ３）３］（配列番号：１）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。化合物：ＤＮＡ比は、１：１から５：１の範囲である。
【図５Ｂ】図５Ｂは、５０ｍＭのＬｉＣｌを含有するＨＥＰＥＳ緩衝液中で３．４５μＭのｄ［ＡＧ３（Ｔ２ＡＧ３）３］（配列番号：１）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。化合物：ＤＮＡ比は、１：１から５：１の範囲である。
【図６】図６は、５０ｍＭのＫＣｌを含有するＨＥＰＥＳ緩衝液中で２．３０μＭのｃ−ＭＹＣ、ｄ［ＡＧ３ＴＧ４ＡＧ３ＴＧ４Ａ］（配列番号：２）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。化合物：ＤＮＡ比は、１：１から５：１の範囲である。
【図７】図７は、５０ｍＭのＫＣｌを含有するＨＥＰＥＳ緩衝液中で９．４０μＭのテトラヒメナテロメア、ｄ［（Ｔ２Ｇ４）４］（配列番号：４）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。化合物：ＤＮＡ比は、１：１から５：１の範囲である。
【図８】図８は、５０ｍＭのＫＣｌを含有するＨＥＰＥＳ緩衝液中で１．８３μＭのオキシトリカテロメア、ｄ［Ｇ４（Ｔ４Ｇ４）３］（配列番号：３）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。化合物：ＤＮＡ比は、１：１から５：１の範囲である。
【図９】図９は、５０ｍＭのＫＣｌを含有するＨＥＰＥＳ緩衝液中で５．６３μＭのｄ［（ＧＣ）７］（配列番号：５）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。化合物：ＤＮＡ比は、１：１から５：１の範囲である。
【図１０】図１０は、５０ｍＭのＫＣｌを含有するＨＥＰＥＳ緩衝液中で４．５９μＭのｄ［ＧＣＧＡＡＴＴＣＧＣ］（配列番号：６）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。化合物：ＤＮＡ比は、１：１から５：１の範囲である。
【図１１】図１１は、５０ｍＭのＫＣｌを含有するＨＥＰＥＳ緩衝液中で３．３２μＭのトロンビン結合アプタマー、ｄ［Ｇ２Ｔ２Ｇ２ＴＧＴＧ２Ｔ２Ｇ２］（配列番号：７）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。化合物：ＤＮＡ比は、１：１から４：１の範囲である。
【図１２】図１２は、５０ｍＭのＫＣｌを含有するＨＥＰＥＳ緩衝液中で８．２μＭの本明細書に開示される化合物８を含むキュベットに滴定されたｄ［ＡＧ３（Ｔ２ＡＧ３）３］（配列番号：１）の、４．４μＭの最終ＤＮＡ濃度までの吸光スペクトルである。
【図１３】図１３は、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、及びｐＨ７．０に調整された０．１ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、ｄ［ＴＡＧＧＧＵＴＡＧＧＧＴ］（配列番号：９）ヘアピン二量体（四重鎖濃度４μＭ）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。全Ｋ＋濃度は、７０ｍＭである。
【図１４】図１４は、５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、及びｐＨ７．０に調整された０．１ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、ｄ［ＴＡＧＧＧＵＴＡＧＧＧＴ］（配列番号：９）ヘアピン二量体（四重鎖濃度４μＭ）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。全Ｎａ＋濃度は、７０ｍＭである。
【図１５】図１５は、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、及びｐＨ７．０に調整された０．１ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、ｄ［ＴＡＧＧＧＵＵＡＧＧＧＴ］（配列番号：１０）ヘアピン二量体（四重鎖濃度４μＭ）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。全Ｋ＋濃度は、７０ｍＭである。
【図１６】図１６は、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、及びｐＨ７．０に調整された０．１ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、ｄ［ＴＴＡＧＧＧＴ］（配列番号：１２；一本鎖濃度１６μＭ）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。全濃度は、７０ｍＭである。
【図１７】図１７は、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、及びｐＨ７．０に調整された０．１ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、ｄ［ＴＧＧＧＧＴ］（配列番号：１３；一本鎖濃度１６μＭ）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。全Ｋ＋濃度は、７０ｍＭである。
【図１８】図１８は、２００ｍＭのＫＣｌを含有するＨＥＰＥＳ緩衝液中で得られたｄ［ＡＧ３（Ｔ２ＡＧ３）３］（配列番号：１）及びヘアピン二重鎖ｄ［ＣＧＡＡＴＴＣＧＴＣＴＣＣＧＡＡＴＴＣＧ］（配列番号：８）に対する、本明細書に開示される化合物８の表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）定常結合プロットを示す図である。濃度軸は、流動溶液における非結合化合物８の濃度であり、ＲＵは、計器応答（共鳴単位）を表す。ランダム点分散による固定誤差は、±５％未満である。
【図１９】図１９は、蛍光滴定のスキャッチャードプロットである。励起は３９３．５ｎｍに設定し、放射は、蛍光ピーク（４６９ｎｍ）において監視した。５０ｍＭのＫＣｌを含有するＨＥＰＥＳ緩衝液中で本明細書に開示される化合物８を４．９７５μＭ含むキュベットにｄ［ＡＧ３（Ｔ２ＡＧ３）３］（配列番号：１）を、４．０４μＭの全ＤＮＡ濃度まで漸増的に添加した。Ｃｆは、非結合化合物８の濃度と定義され、ｒは、結合化合物８の濃度をＤＮＡの濃度で割ったものと定義される。
【図２０】図２０は、０．３μＭの本明細書に開示される化合物８の単独の、かつ５０ｍＭのＫＣｌを含有するＨＥＰＥＳ緩衝液中での８μＭのｄ［ＡＧ３（Ｔ２ＡＧ３）３］（配列番号：１）の存在下における蛍光励起スペクトルである。放射波長を４６９ｎｍに設定した。
【図２１】図２１は、内部標準として、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、０．１ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０５ｍＭのＤＳＳにおいて３５℃で得られた本明細書に開示される化合物８のモル比が０：１、１：１及び２：１（下から上）のときのｄ［ＴＡＧＧＧＵＴＡＧＧＧＴ］（配列番号：９）ヘアピン二量体（０．１ｍＭの四重鎖濃度）のイミノプロトンを示すＨ１ＮＭＲスペクトルである。Ｇ−四分体形成に関わるグアニンイミノプロトンは、１２．５ｐｐｍと１０．５ｐｐｍの間で共鳴する。スペクトルを記録する前に、遊離ＤＮＡを一晩アニールさせた。
【図２２】図２２は、内部標準として、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、０．１ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０５ｍＭのＤＳＳにおいて３５℃で得られた本明細書に開示される化合物８のモル比が０：１、１：１及び２：１（下から上）のときのｄ［ＴＡＧＧＧＵＵＡＧＧＧＴ］（配列番号：１０）ヘアピン二量体（０．１ｍＭの四重鎖濃度）のイミノプロトンを示すＨ１ＮＭＲスペクトルである。Ｇ−四分体形成に関わるグアニンイミノプロトンは、１２．５ｐｐｍと１０．５ｐｐｍの間で共鳴する。スペクトルを得る前に、遊離ＤＮＡを２時間アニールさせた。
【図２３】図２３は、内部標準として、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、０．１ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０５ｍＭのＤＳＳにおいて３５℃で得られた本明細書に開示される化合物８のモル比が０：１、１：１及び２：１（下から上）のときのｄ［ＴＡＧＧＧＵＴＡＧＧＧＵ］（配列番号：１１）ヘアピン二量体（０．１ｍＭの四重鎖濃度）のイミノプロトンを示すＨ１ＮＭＲスペクトルである。Ｇ−四分体形成に関わるグアニンイミノプロトンは、１２．５ｐｐｍと１０．５ｐｐｍの間で共鳴する。スペクトルを回収する前に、遊離ＤＮＡを一晩アニールさせた。
【図２４】図２４は、本明細書に開示される化合物８のＤＮＡに対するモル比が０：１及び２：１のときのｄ［ＴＡＧＧＧＵＵＡＧＧＧＴ］（配列番号：１０；０．１から０．５ｍＭ四重鎖濃度）に対する３５℃でのウラシルＨ５〜Ｈ６交差ピークの拡張ＴＯＣＳＹ（６０ｍｓ混合時間）スペクトルを示す図である。Ｕ６及びＵ７標示されたピークは、大きな平行形に対応するのに対して、他の２つのピークは、小さな逆平行形に対応する。化合物で滴定した後に、逆平行形の交差ピーク強度は低下するが、それは、化合物が平行形に優先的に結合し、それを安定化させることを示唆する下部スペクトルにおいて明らかである。スペクトルは、内部標準として、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、０．１ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０５ｍＭのＤＳＳの存在下における３５℃で６０ｍｓの混合時間により得られた。
【図２５】図２５は、ＤＮＡに対する化合物の比が０：１及び２：１のときのｄ［ＴＡＧＧＧＵＵＡＧＧＧＴ］（配列番号：１０）及び本明細書に開示される化合物８のＴＯＣＳＹ  ＮＭＲスペクトルの一部を示す図である。交差ピークは、Ｃ５のＣＨ３プロトン、及びチミン残基のＨ６プロトンに対応する。上部スペクトルの左側のピークは、大きな平行種のＴ１及びＴ１２に対応する重複ピークであるのに対して、右側のピークは、小さな逆平行形に対応する重複ピークである。化合物８で滴定した後に、大きな種のピークの１つは、下部スペクトル上の矢印で示された新たな位置へ上方移動する。スペクトルは、内部標準として、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、０．１ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０５ｍＭのＤＳＳの存在下における３５℃で６０ｍｓの混合時間により得られた。
【図２６Ａ】図２６Ａは、内部標準として、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、０．１ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０５ｍＭのＤＳＳの存在下における３５℃のｄ［ＴＡＧＧＧＵＴＡＧＧＧＵ］（配列番号：１１）配列のウラシルＨ５〜Ｈ６に対するＴＯＣＳＹスペクトルである。
【図２６Ｂ】図２６Ｂは、化合物８のモル比が１：１のときの３５℃におけるｄ［ＴＡＧＧＧＵＴＡＧＧＧＵ］（配列番号：１１）のウラシルＨ５〜Ｈ６に対するＴＯＣＳＹスペクトルである。スペクトルは、内部標準として、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、０．１ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０５ｍＭのＤＳＳの存在下における３５℃で６０ｍｓの混合時間により得られた。
【図２６Ｃ】図２６Ｃは、本明細書に開示される化合物８のモル比が２：１のときの３５℃におけるｄ［ＴＡＧＧＧＵＴＡＧＧＧＵ］（配列番号：１１）のウラシルＨ５〜Ｈ６に対するＴＯＣＳＹスペクトルである。スペクトルは、内部標準として、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、０．１ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０５ｍＭのＤＳＳの存在下における３５℃で６０ｍｓの混合時間により得られた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２６Ｃ】
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【配列表】
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