(57)【要約】【課題】ミルタザピンの製造中間体として有用な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールを、加水分解やアルカリ分解の工程を経ず、無水の反応系を必要とせず、また高価なリチウムアルミニウムヒドリドを用いることなく、効率的に製造しうる方法を提供する。【解決手段】２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンを酸水溶液中で、部分的に不活性化したパラジウム触媒の存在下、接触還元することを含む２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンを酸水溶液中で、部分的に不活性化したパラジウム触媒の存在下、接触還元することを含む２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの製造方法。
【請求項２】
部分的に不活性化したパラジウム触媒が、鉄を含む化合物で部分的に不活性化したパラジウム触媒である請求の範囲１に記載の方法。
【請求項３】
鉄を含む化合物が、硫酸鉄、塩化鉄または酢酸鉄である請求の範囲２に記載の方法。
【請求項４】
酸水溶液が硫酸水溶液である請求の範囲１に記載の方法。
【請求項５】
部分的に不活性化したパラジウム触媒が、０．０５〜０．１重量部の硫酸鉄を含む水溶液にパラジウム触媒１〜１０重量部を加え、０〜４０℃で１〜５時間攪拌し、ろ過、水洗することにより調製されたものである請求の範囲４に記載の方法。
【請求項６】
部分的に不活性化したパラジウム触媒の量が、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン１００重量部に対して、パラジウム金属量として０．１〜５重量部である請求の範囲１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの製造方法に関する。さらに詳しくは、抗鬱剤として有用なミルタザピンの製造中間体として好適に使用しうる２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミルタザピンは、抗鬱剤として有用な化合物である。ミルタザピンの製造中間体として２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールが知られており、その製造方法としては、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンを加水分解またはアルカリ分解することによりカルボン酸体とし、このカルボン酸体をリチウムアルミニウムヒドリドにより還元する方法が知られている。たとえば、特許文献１〜２。
2007153881.tif 000002
これらの方法は、カルボン酸体を経由するする必要があるばかりでなく、カルボン酸体を還元するために一旦乾燥して、無水の条件で還元する必要があり、また高価なリチウムアルミニウムヒドリドを３モル以上必要とするなど、工業的製造方法としては充分とは言えない。
【０００３】
【特許文献１】特公昭５９−４２６７８号公報
【特許文献２】米国特許第４０６２８４８号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
かかる状況の下で、本発明の目的は、ミルタザピンの製造中間体として有用な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールを工業的にも、効率よく製造しうる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは上記課題を解決するため検討した結果、本発明に至った。
すなわち本発明は下記のとおりである。
＜１＞  ２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンを酸水溶液中で、部分的に不活性化したパラジウム触媒の存在下、接触還元することを含む２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの製造方法、
＜２＞  部分的に不活性化したパラジウム触媒が、鉄を含む化合物で部分的に不活性化したパラジウム触媒である＜１＞に記載の方法、
＜３＞  鉄を含む化合物が、硫酸鉄、塩化鉄または酢酸鉄である＜２＞に記載の方法。
＜４＞  酸水溶液が硫酸水溶液である＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の方法、
＜５＞  部分的に不活性化したパラジウム触媒が、０．０５〜０．１重量部の硫酸鉄を含む水溶液にパラジウム触媒１〜１０重量部を加え、０〜４０℃で１〜５時間攪拌し、ろ過、水洗することにより調製されたものである＜４＞に記載の方法、および
＜６＞  部分的に不活性化したパラジウム触媒の量が、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン１００重量部に対して、パラジウム金属量として０．１〜５重量部である＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の製造方法によって、ミルタザピンの製造中間体として有用な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールを、前記カルボン酸体を経ることなく、無水の反応系を必要とせず、また高価なリチウムアルミニウムヒドリドを用いることなく、効率的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明方法において出発原料としての２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンは、例えば、特許文献１またはWO01/023345-A記載の方法で製造することができ、遊離塩基、塩いずれの状態で使用することもできる。
酸水溶液の酸としては、例えば硫酸、燐酸、メタンスルホン酸等が挙げられ、反応性、経済性の観点より、硫酸が好ましい。
また、酸水溶液は接触還元に影響しない程度で、酢酸、メタノールなどの溶媒が混合されていてもよい。
酸水溶液の酸の濃度としては、通常２０〜６０重量％、好ましくは３０〜５５重量％である。
酸水溶液の量は、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン１００重量部に対して、通常５００〜２０００容量部であり、５００〜１０００容量部が好ましい。
【０００８】
パラジウム触媒は活性炭、アルミナ、ゼオライトなどに担持したものが使用できるが、パラジウム炭素が反応性、経済性の観点より、好適に使用することができる。
部分的に不活性化したパラジウム触媒は、被毒したパラジウム触媒とも呼ばれ、パラジウム触媒の活性を減弱させた触媒を意味する。該触媒を調製するためにパラジウム触媒に作用させることができる化合物（触媒毒）としては、硫酸鉄、塩化鉄、酢酸鉄などの鉄を含む化合物、酢酸鉛、炭酸鉛などの鉛を含む化合物、硝酸ビスマスなどのビスマスを含む化合物等が挙げられ、鉄を含む化合物が好ましく、硫酸鉄がより好ましい。
触媒毒で部分的に不活性化したパラジウム触媒を調製する方法としては、例えば、市販のパラジウム炭素を水に懸濁させた後、これに金属を含む化合物の水溶液を添加するか、または金属を含む化合物の水溶液中にパラジウム炭素を加えて、一定時間攪拌後、濾過する方法等を挙げることができる。また、金属を含む化合物の水溶液中で調製されたパラジウム触媒を用いることもできる。
【０００９】
金属を含む化合物としては、例えば、硫酸鉄、塩化鉄、酢酸鉄などの鉄を含む化合物が挙げられ、硫酸鉄が好ましい。
より具体的に、例えば触媒毒が硫酸鉄の場合、０．０５〜０．１重量部の硫酸鉄を含む水溶液にパラジウム触媒１〜１０重量部を加え、０〜４０℃で１〜５時間攪拌し、ろ過、水洗することにより、部分的に不活性化したパラジウム触媒を調製することができる。他の触媒毒の場合も同様の処理を行うことにより、部分的に不活性化したパラジウム触媒を調整することができる。
この調製に際しては、窒素などの不活性ガス雰囲気下で行なってもよい。
【００１０】
このような部分的に不活性化したパラジウム触媒の使用量としては、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン１００重量部に対して、パラジウム金属量として通常0.1〜５重量部である。
接触還元の温度としては、通常３５〜８０℃、好ましくは６０〜７０℃である。
接触還元の水素圧としては、反応時間及び収率の点から、ゲージ圧として通常９８〜９８０ｋPa、好ましくは２９４〜４９０ｋPaである。
【００１１】
上記還元反応の終了後の反応液につき、中和、抽出、濃縮、結晶化等の通常の後処理操作に付すことにより目的の２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールを得ることができる。
得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールは必要に応じ、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の方法により精製することができる。
例えば、トルエン等の芳香族溶媒、メタノール、ブタノールなどの低級アルコール類、ヘプタンなどの炭化水素溶媒等から選ばれる1以上の溶媒から再結晶することにより精製することができる。
かくして得られる２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールは、特許文献１等の方法によりミルタザピンの製造に使用することができる。
【実施例】
【００１２】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
触媒の調製例：
窒素雰囲気下で、硫酸鉄０．０３５ｇを水５０ｍｌに溶解させ、５％パラジウム炭素５．０ｇ（５４％ウエット品）を加えた。室温で２時間攪拌した後ろ過し、水で洗浄して、鉄で部分的に不活性化したパラジウム炭素触媒６．０ｇを得た。
実施例１：２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの製造
２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン１ｇ、５０重量％硫酸１０ｍｌ、触媒の調製例で製造した触媒０．２ｇを加え、７０℃でゲージ圧２９４ｋPaの水素中で接触還元した。５時間後の反応液のＨＰＬＣ分析により、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールは７１．９％生成していることを確認できた。
実施例２
２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン１ｇ、５０重量％硫酸５ｍｌ、触媒の調製例で製造した触媒０．２ｇを加え、７０℃でゲージ圧２９４ｋPaの水素中で接触還元した。５時間後の反応液のＨＰＬＣ分析により、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールは６８．３％生成していることを確認できた。
【００１３】
実施例３
２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン１ｇ、３３重量％硫酸１０ｍｌ、触媒の調製例で製造した触媒０．２ｇを加え、７０℃でゲージ圧２９４ｋPaの水素中で接触還元した。反応液のＨＰＬＣ分析により、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールは６９．１％生成していることを確認できた。反応液を２５重量％苛性ソーダ水溶液で中和し、トルエン３０ｍｌで抽出した。有機層を濃縮後、キシレン０．４ｇ、１−ブタノール０．１ｇ、メタノール１．２ｇを加え、６０℃に昇温して溶解させた後、ヘプタン１．３ｇを加え、０〜５℃まで冷却し１時間熟成させ、析出した結晶をトルエン−ヘプタン（容量比１：１）で洗浄し、乾燥することにより、表題化合物０．５３ｇを得た。（収率５２％、純度９５．８％）
ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝１５７３、１４２９、１１２８、１０３６、７５７．８、７０１ｃｍ−１
実施例４
２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン１ｇ、５０重量％硫酸１０ｍｌ、触媒の調製例で製造した触媒０．２ｇを加え、水素ゲージ圧２９４ｋPa、２５℃で接触還元した。２０時間後の反応液のＨＰＬＣ分析により、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールは２０．９％生成していることを確認できた。
比較例１
２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン１ｇ、３５重量％塩酸１０ｍｌ、１０％パラジウム炭素触媒０．２ｇを加え、水素ゲージ圧２９４ｋPa、７０℃で接触還元した。５時間後の反応液のＨＰＬＣ分析により、目的物は殆ど生成しないことを確認できた。
ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｌ-ｃｏｌｕｍｎ  ＯＤＳ（５μｍ、４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ）
移動相：Ａ液  １ｍｍｏｌ／Ｌ  酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ  ５．７５）
Ｂ液  アセトニトリル
Ｂ液濃度：１０％／０→５分、１０→８０％／５→３０分、８０％／３０→４０分
流量：１ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出波長：ＵＶ２２０nm