(57)【要約】【課題】難溶性薬物であるグリメピリドの溶解性が向上し、主薬含有率がも高くなることで、嚥下能力が低下した患者にも服用可能な服用性に優れたグリメピリド含有薬剤の提供を目的とする。【解決手段】有効成分であるグリメピリドを平均粒子径が１０μm以下になるまで微粉砕することで、溶解性を高めるための各種添加剤を大量に添加しなくても、溶解性が大幅に上昇することが分かり、嚥下能力が低下した患者でも服用可能な程度にまで錠剤を小型化できることを見出し、本発明を完成するに至った。  すなわち、本発明のグリメピリド含有薬剤は、平均粒子径が１０μm以下になるように微粉砕したグリメピリドを有効成分とし、有効成分の含有率が２%以上であることを特徴とする。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒子径が１０μm以下になるように微粉砕したグリメピリドを有効成分とし、有効成分の含有率は２%以上であることを特徴とするグリメピリド含有薬剤。
【請求項２】
微粉砕したグリメピリドの９０%粒子径が２５μm以下であることを特徴とする請求項１記載のグリメピリド含有薬剤。
【請求項３】
微粉砕したグリメピリドと、グリメピリドの１〜５０倍量の糖類又は糖アルコール類とで篩過倍散又は混合粉砕することを特徴とする請求項１又は２に記載のグリメピリド含有薬剤。
【請求項４】
直径が４〜７．５ｍｍの範囲で、質量が３０〜１６０ｍｇの範囲からなる錠剤であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のグリメピリド含有薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリメピリド含有薬剤に関し、特に難溶性薬物であるグリメピリドの溶解性を高め、主薬含有率向上が可能な服用性に優れたグリメピリド含有薬剤に係る。
【背景技術】
【０００２】
グリメピリドは、化学名1-[4-[2-(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrroline-1-carboxamido)ethyl]phenylsulfonyl]-3-(trans-4-methylcyclohexyl)ureaのスルホニルウレア系の血糖降下剤であるが、水に対する溶解性が極めて低いため、製剤化するには、溶解性を向上させる工夫が不可欠な薬物である。
難溶性薬物の溶解性を改善する方法は特許文献や論文などで多数報告されている。
その中で、難溶性薬物の非晶質体を調整する方法は、保存条件によっては経時的に結晶化が起こり、溶解度が低下するという問題が発生しやすい。
また、難溶性薬物とシクロデキストリン類で包接体を調製する方法、難溶性薬物と各種キャリアーで固体分散体を調製する方法は、溶解性を十分に高めるためには、難溶性薬物よりもはるかに多くの添加剤を必要とするケースが多いので、結果的には製剤中の主薬含有率が低くなり、製剤が大型化してしまうという問題が発生しやすい。
代表的な難溶性薬物であるグリメピリドに関しても、錠剤の小型化は難しく、現在、日本国内で唯一販売されているグリメピリドを３ｍｇ含有する錠剤は、主薬の含有率が約１．８％と低く、直径が８ｍｍ、質量が１７０ｍｇという比較的大きなサイズであるため、嚥下能力の低下した患者には服用が難しいという問題がある。
【０００３】
【非特許文献１】アマリール（登録商標）の医薬品インタビューフォーム（改訂第６版）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、難溶性薬物であるグリメピリドの溶解性が向上し、主薬含有率が高くなることで、嚥下能力が低下した患者にも服用可能な服用性に優れたグリメピリド含有薬剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記の課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討した結果、有効成分であるグリメピリドを平均粒子径が１０μm以下になるまで微粉砕することで、溶解性を高めるための各種添加剤を大量に添加しなくても、溶解性が大幅に上昇することが分かり、嚥下能力が低下した患者でも服用可能な程度にまで錠剤を小型化できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明のグリメピリド含有薬剤は、平均粒子径が１０μm以下になるように微粉砕したグリメピリドを有効成分とし、有効成分の含有率が２%以上であることを特徴とする。
【０００６】
この場合に、溶解の安定性の観点からは微粉砕したグリメピリドの９０%粒子径が２５μm以下であることがよい。
平均粒子径は小さい方が溶解性が向上するが、水に対する濡れ性が低下する場合がある。
その場合には、微粉砕したグリメピリドと、グリメピリドの１〜５０倍量の糖類又は糖アルコール類とで篩過倍散又は混合粉砕するのがよい。
また、溶解性が向上し、主薬含有率が高くなり直径が４〜７．５ｍｍの範囲で、質量が３０〜１６０ｍｇの範囲からなる錠剤に小型化ができて服用しやすくなる。
【発明の効果】
【０００７】
本発明は、難溶性薬物であるグリメピリドを平均粒子径で１０μｍ以下に微粉砕することで溶解性が向上し、主薬含有率２％以上にすることができるため、錠剤に製剤化した場合に従来品に比較して小型化できることで服用性が良くなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の薬剤においては、平均粒子径が１０μm以下にまで微粉砕されたグリメピリドが用いられ、平均粒子径が１０μm以下で９０％粒子径が２５μm以下にまで微粉砕されたグリメピリドが好ましく、平均粒子径が５μm以下で９０％粒子径が１０μm以下にまで微粉砕されたグリメピリドがより好ましい。
グリメピリドの平均粒子径および９０％粒子径は、グリメピリドを微量の分散剤を含む精製水に入れ、超音波処理装置を用いて分散させた後、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置ＳＡＬＤ−２０００Ａ（島津製作所製）を用いて測定することができる。
グリメピリドの粉砕で使用する粉砕機はグリメピリドを目的とする粒子径に粉砕できる機械であれば、自由に選択することができるが、ジェットミルが好ましい。
微粉砕したグリメピリドの水に対する濡れ性を改善するためには、微粉砕したグリメピリドとグリメピリドの１〜５０倍量の糖類又は糖アルコール類とで篩過倍散又は混合粉砕することが好ましい。
篩過倍散又は混合粉砕で使用される糖類としては、乳糖、白糖、トレハロースなどが挙げられるが乳糖が好ましい。篩過倍散又は混合粉砕で使用される糖アルコール類としては、マンニトール、マルチトール、ソルビトールなどが挙げられるが、マンニトールが好ましい。
本発明の製剤化においては、上記の成分以外に医薬品添加物として通常使用される賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを適宜配合することが可能である。
賦形剤としては、乳糖などの糖類、トウモロコシデンプンなどのデンプン類、結晶セルロースなどのセルロース類などが挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、部分アルファー化デンプンなどが挙げられる。
崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油などが挙げられる。
本発明の錠剤の製造方法としては、湿式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法、直接粉末圧縮法などが挙げられるが、湿式顆粒圧縮法と直接粉末圧縮法が好ましい。
湿式顆粒圧縮法で用いられる造粒方法としては、流動層造粒、撹拌造粒、転動流動層造粒、押出し造粒、噴霧乾燥造粒などが挙げられるが、流動層造粒または転動流動層造粒が好ましい。また、造粒工程で使用する溶媒としては、水、エタノール、メタノール、塩化メチレンなどが挙げられるが、水またはエタノールを単独、または混合して使用することが好ましい。
本発明の錠剤の直径は、４〜７．５ｍｍで、５〜７ｍｍが好ましい。
本発明の錠剤の質量は、３０〜１６０ｍｇで、４５〜１３０ｍｇが好ましい。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【０００９】
平均粒子径が１．５μｍ、９０％粒子径が３．５μｍに粉砕したグリメピリド６．０ｇ、乳糖（商品名：乳糖３５０Ｍ、ＤＭＶ製）５４．０ｇを混合し、８３ｍｅｓｈ篩過倍散した後、乳糖（商品名：ダイラクトーズＳ、フロイント産業製）７０．４ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＰＨ−３０１、旭化成製）２５．０ｇ、ポリビニルピロリドン（商品名：コリドン３０、ＢＡＳＦ製）５．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ROQUETTE製）８．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂製）１．６ｇを加えて混合し、単発打錠機（６Ｂ−２：菊水製作所製）にて、直径６ｍｍ、質量が８５ｍｇの錠剤（主薬含有率：約３．５％）を得た。
【実施例２】
【００１０】
平均粒子径が１．５μｍ、９０％粒子径が３．５μｍに粉砕したグリメピリド１６５．０ｇ、乳糖（商品名：乳糖３５０Ｍ、ＤＭＶ製）１４８５．０ｇを混合し、粉砕機（サンプルミル：奈良機械製作所製）を用いて混合粉砕した。混合粉砕物、乳糖（商品名：乳糖２００Ｍ、ＤＭＶ製）１８９２．０ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＰＨ−３０１、旭化成製）６８７．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ROQUETTE製）１１０．０ｇを流動層造粒機（ＷＳＧ−５：パウレック製）に入れ、これに黄色三二酸化鉄１．６ｇを分散させたポリビニルピロリドン（商品名：コリドン３０、ＢＡＳＦ製）の３．５％水溶液２０４４．５ｇをスプレーした。スプレー終了後、流動層乾燥し、３０メッシュ篩にて篩過整粒した。整粒品４０１０．０ｇに対してカルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ROQUETTE製）２００．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂製）４０．０ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機（ＡＱＵＡ０５１８：菊水製作所製）にて、直径６ｍｍ、質量８５ｍｇの錠剤（主薬含有率：約３．５％）を得た。
【実施例３】
【００１１】
平均粒子径が１．５μｍ、９０％粒子径が３．５μｍに粉砕したグリメピリド３６．０ｇ、乳糖（商品名：乳糖３５０Ｍ、ＤＭＶ製）３２４．０ｇを混合し、粉砕機（サンプルミル：奈良機械製作所製）を用いて混合粉砕した。混合粉砕物、乳糖（商品名：乳糖２００Ｍ、ＤＭＶ製）９３．６ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＰＨ−３０１、旭化成製）８８．８ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ROQUETTE製）１４．０ｇを流動層造粒機（ＭＰ−０１：パウレック製）に入れ、これにポリビニルピロリドン（商品名：コリドン３０、ＢＡＳＦ製）の３．５％水溶液２７４．３ｇをスプレーした。スプレー終了後、流動層乾燥し、３０メッシュ篩にて篩過整粒した。整粒品４７１．７ｇに対してカルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ROQUETTE製）２３．３ｇ、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂製）５．０ｇを加えて混合し、単発打錠機（６Ｂ−２：菊水製作所製）にて、直径５ｍｍ、質量が５０ｍｇの錠剤（主薬含有率：約６．０％）を得た。
【実施例４】
【００１２】
平均粒子径が１．５μｍ、９０％粒子径が３．５μｍに粉砕したグリメピリド１５．０ｇ、乳糖（商品名：乳糖３５０Ｍ、ＤＭＶ製）１３５．０ｇを混合し、粉砕機（サンプルミル：奈良機械製作所製）を用いて混合粉砕した。混合粉砕物、乳糖（商品名：乳糖２００Ｍ、ＤＭＶ製）３０４．５ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＰＨ−３０１、旭化成製）８８．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ROQUETTE製）１４．２ｇを流動層造粒機（ＭＰ−０１：パウレック製）に入れ、これにポリビニルピロリドン（商品名：コリドン３０、ＢＡＳＦ製）の３．５％水溶液２５７．１ｇをスプレーした。スプレー終了後、流動層乾燥し、３０メッシュ篩にて篩過整粒した。整粒品４５２．６ｇに対してカルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ROQUETTE製）２２．６ｇ、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂製）４．８ｇを加えて混合し、単発打錠機（６Ｂ−２：菊水製作所製）にて、直径７ｍｍ、質量が１２０ｍｇの錠剤（主薬含有率：約２．５％）を得た。
【実施例５】
【００１３】
平均粒子径が２．７μｍ、９０％粒子径が６．８μｍに粉砕したグリメピリド２１．０ｇ、乳糖（商品名：乳糖３５０Ｍ、ＤＭＶ製）１８９．０ｇを混合し、８３ｍｅｓｈ篩過倍散した。篩過倍散物、乳糖（商品名：乳糖２００Ｍ、ＤＭＶ製）２４０．８ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＰＨ−３０１、旭化成製）８７．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ROQUETTE製）１４．０ｇを流動層造粒機（ＭＰ−０１：パウレック製）に入れ、これにポリビニルピロリドン（商品名：コリドン３０、ＢＡＳＦ製）の３．５％水溶液２６０．０ｇをスプレーした。スプレー終了後、流動層乾燥し、３０メッシュ篩にて篩過整粒した。整粒品４８１．２ｇに対してカルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ROQUETTE製）２４．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂製）４．８ｇを加えて混合し、単発打錠機（６Ｂ−２：菊水製作所製）にて、直径６ｍｍ、質量が８５ｍｇの錠剤（主薬含有率：約３．５％）を得た。
【実施例６】
【００１４】
平均粒子径が１．５μｍ、９０％粒子径が３．５μｍに粉砕したグリメピリド１４．０ｇ、乳糖（商品名：乳糖３５０Ｍ、ＤＭＶ製）１２６．０ｇを混合し、粉砕機（サンプルミル：奈良機械製作所製）を用いて混合粉砕した。混合粉砕物、乳糖（商品名：乳糖２００Ｍ、ＤＭＶ製）３１０．８ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＰＨ−３０１、旭化成製）８７．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ROQUETTE製）１４．０ｇを流動層造粒機（ＭＰ−０１：パウレック製）に入れ、これにポリビニルピロリドン（商品名：コリドン３０、ＢＡＳＦ製）の３．５％水溶液２６０．０ｇをスプレーした。スプレー終了後、流動層乾燥し、３０メッシュ篩にて篩過整粒した。整粒品４８１．２ｇに対してカルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ROQUETTE製）２４．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂製）４．８ｇを加えて混合し、単発打錠機（６Ｂ−２：菊水製作所製）にて、直径６ｍｍ、質量が８５ｍｇの錠剤（主薬含有率：約２．４％）を得た。
【実施例７】
【００１５】
平均粒子径が１．５μｍ、９０％粒子径が３．５μｍに粉砕したグリメピリド２１．０ｇ、乳糖（商品名：乳糖２００Ｍ、ＤＭＶ製）４２９．８ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＰＨ−３０１、旭化成製）８７．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ROQUETTE製）１４．０ｇを流動層造粒機（ＭＰ−０１：パウレック製）に入れ、これにポリビニルピロリドン（商品名：コリドン３０、ＢＡＳＦ製）の３．５％水溶液２６０．０ｇをスプレーした。スプレー終了後、流動層乾燥し、３０メッシュ篩にて篩過整粒した。整粒品４８１．２ｇに対してカルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ROQUETTE製）２４．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂製）４．８ｇを加えて混合し、単発打錠機（６Ｂ−２：菊水製作所製）にて、直径６ｍｍ、質量が８５ｍｇの錠剤（主薬含有率：約３．５％）を得た。
【００１６】
（比較例１）
平均粒子径が１３．２μｍ、９０％粒子径が２６．９μｍに粉砕したグリメピリド６．０ｇ、乳糖（商品名：乳糖３５０Ｍ、ＤＭＶ製）５４．０ｇを混合し、８３ｍｅｓｈ篩過倍散した後、倍散物に乳糖（商品名：ダイラクトーズＳ、フロイント産業製）７０．４ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＰＨ−３０１、旭化成製）２５．０ｇ、ポリビニルピロリドン（商品名：コリドン３０、ＢＡＳＦ製）５．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ROQUETTE製）８．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂製）１．６ｇを加えて混合し、単発打錠機（６Ｂ−２：菊水製作所製）にて、直径６ｍｍ、質量が８５ｍｇの錠剤（主薬含有率：約３．５％）を得た。
上記、実施例１〜７、比較例１で使用したグリメピリドの粒子径、主薬含有率などの錠剤の概要、製造方法を表１にまとめた。
【表１】
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（試験）
主薬含有率を高めた易服用性錠剤の溶出性を確認するために、１錠中にグリメピリドを３ｍｇ含有している実施例１〜５、７、比較例１の錠剤及び市販製剤３ｍｇ錠（アベンティスファーマ製）の溶出試験を、装置：パドル法、試験液：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ６．５）、試験液量：９００ｍＬ、試験液温度：３７±０．５℃、パドル回転数：５０ｒｐｍの条件で実施した。
その結果を表２に示す。
【表２】
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実施例及び比較例の各種錠剤と市販製剤の溶出挙動の同等性を確認するために、「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」に従い、判定を行った。判定点である５分及び３６０分の溶出率が市販製剤の溶出率の±８％の範囲にある場合、溶出挙動は同等と判断できる。実施例１〜５、７は市販製剤と同等の溶出挙動であったが、比較例１は市販製剤と同等の溶出挙動ではなかった。
嚥下能力が低下した患者では直径８ｍｍ、質量１７０ｍｇの市販製剤を服用することは困難であったが、本発明の方法を用いて錠剤を小型化することで、嚥下能力が低下した患者でも服用可能な易服用性グリメピリド含有錠を提供することが可能になった。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】溶出性試験結果を示す。
【図１】
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