(57)【要約】      （修正有）【課題】水中に難溶性の物質を微粒子化して分散させた、新規な粒状物分散組成物およびその製造方法の提供。【解決手段】水中に、水に難溶性の特定物質と、ポリマーと、油とを含有し、平均粒径が１μｍ以下であり、該特定物質の重量に対する該ポリマー及び該油の合計重量の比が１．５以上である粒状物を分散させた粒状物分散組成物。また、水中に、水に非混和性の非混和性溶媒と、上記特定物質と、上記ポリマーと、上記油とを含有する液滴が分散したエマルジョンから、上記非混和性溶媒を除去する工程を備えることを特徴とする、粒状物分散組成物の製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水中に、水に難溶性の特定物質と、ポリマーと、油とを含有した粒状物が分散した粒状物分散組成物であって、
該粒状物の平均粒径が１μｍ以下であり、
該特定物質の重量に対する該ポリマー及び該油の合計重量の比が１．５以上である
ことを特徴とする、粒状物分散組成物。
【請求項２】
水中に、水に難溶性の特定物質と、ポリマーと、油とを含有した粒状物が分散した粒状物分散組成物であって、
該粒状物の平均粒径が１μｍ以下であり、
２５℃１０１３ｈＰａの条件下において１２時間静置した場合であっても該粒状物が安定である
ことを特徴とする、粒状物分散組成物。
【請求項３】
該粒状物が、表面に界面活性剤を有する
ことを特徴とする、請求項１又は請求項２に記載の粒状物分散組成物。
【請求項４】
該ポリマーが、水に対して難溶性である
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の粒状物分散組成物。
【請求項５】
該油に対して該特定物質が難溶性である
ことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の粒状物分散組成物。
【請求項６】
該油と該ポリマーが相分離する
ことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の粒状物分散組成物。
【請求項７】
水に非混和性の非混和性溶媒のうちの少なくとも１種に対して、該特定物質、該ポリマー及び該油がいずれも溶解しうる
ことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の粒状物分散組成物。
【請求項８】
該特定物質が薬剤を含有する
ことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の粒状物分散組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の粒状物分散組成物の製造方法であって、
水中に、水に非混和性の非混和性溶媒と、上記特定物質と、上記ポリマーと、上記油とを含有する液滴が分散したエマルションから、上記非混和性溶媒を除去する工程を備えることを特徴とする、粒状物分散組成物の製造方法。
【請求項１０】
水中に、水に非混和性の非混和性溶媒と、特定物質と、ポリマーと、油とを含有する液滴が分散したエマルションから、上記非混和性溶媒を除去する工程と、
上記水中から所定値以上の粒径を有する粒子を除去する工程とを備える
ことを特徴とする、粒状物分散組成物の製造方法。
【請求項１１】
水中に、水に非混和性の非混和性溶媒と、特定物質と、ポリマーと、油とを含有し、上記特定物質の重量に対する上記ポリマー及び上記油の合計重量の比が１．５以上である液滴が分散したエマルションから、上記非混和性溶媒を除去する工程を備える
ことを特徴とする、粒状物分散組成物の製造方法。
【請求項１２】
上記エマルション中の液滴を微小化する工程を備える
ことを特徴とする、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の粒状物分散組成物の製造方法。
【請求項１３】
水に難溶性の特定物質と、ポリマーと、油とを含有した粒状物であって、
該粒状物の平均粒径が１μｍ以下であり、
該特定物質の重量に対する該ポリマー及び該油の合計重量の比が１．５以上である
ことを特徴とする、粒状物。
【請求項１４】
請求項８記載の粒状物分散組成物を含有する
ことを特徴とする、医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水に難溶性の物質を有する粒状物を水中に分散させた粒状物分散組成物及びその製造方法、並びに、それに用いる粒状物及びそれを用いた医薬品に関する。
【背景技術】
【０００２】
工業や医療等のさまざまな場面において、水に難溶性の物質を分散させた組成物を用いることがある。例えば、水に溶け難い物質を微粒子化して水中に分散させる場合がある。難水溶性の薬剤、即ち、水に溶け難い薬剤を医療用に使用する場合などがこれに当たる。
【０００３】
上記のように、従来から、難水溶性の薬剤を人体に投与する場合に薬剤を水に分散させて投与することがしばしばなされている。難水溶性の薬剤は、投与後に循環系に吸収されにくいため、薬効が開始されるまでに長時間を要するか、若しくは、循環系に吸収される前に体外に排出され、十分薬効を得られない虞がある。したがって、近年の医薬製剤の分野において、難水溶性の医薬の実用化に関する研究では、体内への送薬方法として、薬剤の微粒子化方法が広く検討されている。薬剤を微粒子化することにより、水中への薬剤の分散安定性が向上し、さらに、体内への吸収が促され、薬効を高めることが可能となると考えられる。
【０００４】
このような難水溶性薬剤の微粒子化方法は、従来さまざまに検討されてきた。例えば、界面活性剤などの表面改質剤を用いて難水溶性薬剤の大きな固体を機械的手法により粉砕する方法、有機溶剤に溶解した難水溶性薬剤をスプレーなどで噴射する方法、水溶性有機溶剤に難水溶性薬剤を溶解させ水中に展開することによって難水溶性薬剤を貧溶媒析出させる方法、非水溶性有機溶剤に難水溶性薬剤を溶解させて界面活性剤等でエマルションを形成させた後、非水溶性有機溶剤を除去する方法（液中乾燥法）などが挙げられる（特許文献１〜８）。
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５１４５６８４号明細書
【特許文献２】特開昭６３−２３２８４０号公報
【特許文献３】特開昭５７−２７１２８号公報
【特許文献４】特開昭６３−１２２６２０号公報
【特許文献５】特許第３２４４５０２号公報
【特許文献６】特開平１−１５６９１２号公報
【特許文献７】特表昭６１−６３６１３号公報
【特許文献８】特表平４−４６１１５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
水に難溶性の物質を微粒子化して水中に分散させる場合、産業上の各分野において、その用途等に応じて更なる性能改善が求められ、その改善要求を満たす新たな技術が希求されていた。例えば、上述した難水溶性の薬剤の事例を例に挙げると、従来の方法では、微粒子化に大きなエネルギーを要する点、微粒子化した薬剤の粒子径が依然として大きい点、粒子径が小さくなったとしても水中で薬剤が安定しない虞がある点等が改善点として挙げられる。したがって、例えば、医療分野においては、粒子径が十分に小さく安定な難水溶性薬剤を安価に得る方法が要望されていた。
本発明は、上記の課題に鑑みて創案されたもので、水に難溶性の物質を微粒子化して水中に分散させた新規な粒状物分散組成物及びその製造方法、並びに、それに用いる粒状物、及び、それを用いた医薬品を提案することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討した結果、水中に、水に非混和性の非混和性溶媒と特定物質とポリマーと油とを含有する液滴が分散したエマルションから非混和性溶媒を除去することにより、特定物質とポリマーと油とを含有した粒状物が水中に分散した粒状物分散組成物であって、粒状物の平均粒径が１μｍ以下である粒状物分散組成物が得られることを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
即ち、本発明の要旨は、水中に、水に難溶性の特定物質と、ポリマーと、油とを含有した粒状物が分散した粒状物分散組成物であって、該粒状物の平均粒径が１μｍ以下であり、該特定物質の重量に対する該ポリマー及び該油の合計重量の比が１．５以上であることを特徴とする、粒状物分散組成物に存する（請求項１）。これにより、従来には無い新たな態様で媒体中に粒状物を分散させることができる。
【０００９】
また、本発明の別の要旨は、水中に、水に難溶性の特定物質と、ポリマーと、油とを含有した粒状物が分散した粒状物分散組成物であって、該粒状物の平均粒径が１μｍ以下であり、２５℃１０１３ｈＰａの条件下において１２時間静置した場合であっても該粒状物が安定であることを特徴とする、粒状物分散組成物に存する（請求項２）。これによっても、従来には無い新たな態様で媒体中に粒状物を分散させることができる。
【００１０】
さらに、本発明の別の要旨は、水に難溶性の特定物質と、ポリマーと、油とを含有した粒状物であって、該粒状物の平均粒径が１μｍ以下であり、該特定物質の重量に対する該ポリマー及び該油の合計重量の比が１．５以上であることを特徴とする、粒状物に存する（請求項１３）。これにより、従来に無い新たな態様の粒状物を提供することができる。
【００１１】
このとき、該特定物質は薬剤を含有することが好ましい（請求項８）。
また、該粒状物は、表面に界面活性剤を有することが好ましい（請求項３）。
さらに、水に対して該ポリマーが難溶性であることが好ましい（請求項４）。
さらに、該油に対して該特定物質が難溶性であることが好ましい（請求項５）。
さらに、該油に対して該ポリマーが相分離することが好ましい（請求項６）
さらに、水に非混和性の非混和性溶媒のうちの少なくとも１種に対して、該特定物質、該ポリマー及び該油がいずれも溶解しうることが好ましい（請求項７）。
さらに、本発明の別の要旨は、上記の粒状物分散組成物を含有することを特徴とする、医薬品に存する（請求項１４）。これにより、薬剤の粒状物を適切に治療対象に投与しやすくすることができる。
【００１２】
また、本発明の別の要旨は、上記の粒状物分散組成物の製造方法であって、水中に、水に非混和性の非混和性溶媒と、上記特定物質と、上記ポリマーと、上記油とを含有する液滴が分散したエマルションから、上記非混和性溶媒を除去する工程を備えることを特徴とする、粒状物分散組成物の製造方法に存する（請求項９）。これにより、上記の粒状物分散組成物を簡単に製造することができる。
【００１３】
また、本発明の別の要旨は、水中に、水に非混和性の非混和性溶媒と、特定物質と、ポリマーと、油とを含有する液滴が分散したエマルションから、上記非混和性溶媒を除去する工程と、上記水中から所定値以上の粒径を有する粒子を除去する工程とを備えることを特徴とする、粒状物分散組成物の製造方法に存する（請求項１０）。これによっても、上記の粒状物を簡単に製造することができる。
【００１４】
さらに、本発明の別の要旨は、水中に、水に非混和性の非混和性溶媒と、特定物質と、ポリマーと、上記油とを含有し、上記特定物質の重量に対する上記ポリマー及び上記油の合計重量の比が１．５以上である液滴が分散したエマルションから、上記非混和性溶媒を除去する工程を備えることを特徴とする、粒状物分散組成物の製造方法に存する（請求項１１）。これによっても、上記の粒状物を簡単に製造することができる。
【００１５】
このとき、上記粒状物分散組成物の製造方法は、上記エマルション中の液滴を微小化する工程を備えることが好ましい（請求項１２）。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の粒状物分散組成物によれば、従来には無い新たな態様で、水中に、水に難溶性の特定物質を含む粒状物を分散させることができる。
また、本発明の粒状物分散組成物の製造方法によれば、上記の粒状物を簡単に製造することができる。
さらに、本発明の粒状物は、従来に無い新たな態様の粒状物を提供することができる。
また、本発明の医薬品によれば、薬剤の粒状物を適切に治療対象に投与しやすくすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、本発明の一実施形態について説明するが、本発明は以下の例示物等に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において任意に変形して実施することができる。
【００１８】
［Ｉ．粒状物分散組成物］
本発明の粒状物分散組成物は、水中に本発明の粒状物が分散した組成物である。
［１．水］
本発明の粒状物分散組成物において、水は、本発明の粒状物を分散させる系を形成するものである。
水の存在状態は本発明の趣旨に著しく反しない限り任意である。したがって、水は、液体状態であっても良く、固体状態であっても良い。具体例を挙げると、水が使用時に液体状態であるが保存時には凍って氷となっていたとしても、本発明の粒状物分散組成物は媒体である水の存在状態によってその権利範囲が左右されるものではなく、いずれの状態の組成物も本発明の粒状物分散組成物である。
【００１９】
［２．粒状物］
本発明の粒状物は、水に難溶性の特定物質と、ポリマーと、油とを含有する粒状物であり、通常、その表面には、界面活性剤を有している。
なお、本明細書において難溶性とは、溶質が媒体（ここでは、水）に溶解し難いことのみならず、溶質が媒体に全く溶解されないことも広く意味するものとする。具体的には、例えば、疎水性の物質が親水性溶媒に溶解しがたいことや、親水性の物質が疎水性溶媒に溶解しがたいことなどがこれに当たる。
【００２０】
［ｉ．特定物質］
特定物質とは、本発明の粒状物に含有され、本発明の粒状物の一部を形成する材料のことを指し、水に難溶性の物質であれば、具体的な種類は本発明の趣旨に著しく反しない限り任意である。ただし、本発明はこの特定物質を含有する微粒子（即ち、本発明の粒状物）の粒径を小さくし、且つ、水中で安定して分散させることができることを利点の一つとしているため、従来の方法では粒径の微小化及び分散の安定化が困難であった化合物を粒状物の材料である特定物質として用いると本発明の利点をより有効に発揮させることができ、好ましい。また、結晶性化合物や、常温で固体となる化合物などは、特定物質として好適である。
【００２１】
従来は粒子径の微小化及び分散の安定化が困難であった特定物質の性質としては、結晶化しやすい、常温で固体であるなどの性質が挙げられる。本発明によれば、このような性質を有する特定物質を含有する粒状物であっても安定に分散させることが可能である。
【００２２】
これに関連し、例えば、特定物質は、水中に特定物質を分散させた従来の分散体を調製した場合にその分散体の安定性が低くなるものを用いると、上記の利点を有効に発揮させることができる。従来、そのような分散体では経時的に特定物質が沈殿や凝集してしまっていたが、本発明の粒状物分散組成物及び粒状物においては、その製造過程において用いるポリマーや油などがあるために上記の沈殿や凝集が抑制されており、したがって、そのような特定物質を安定して分散させることができるという利点を得ることができる。
【００２３】
また、本発明の粒状物は、水に難溶性であることが好ましい。したがって、特定物質等の、本発明の粒状物に含有される各成分は、それぞれ水に難溶性であることが好ましい。水に難溶性の粒状物は従来技術では水中に安定に分散させることが困難であったため、本発明の粒状物として水に難溶性のものを用いれば、上述した本発明の利点を有効に発揮させることができるためである。
【００２４】
なお、特定物質が水に難溶性であるとは、本発明の粒状物分散組成物中において本発明の粒状物が形成できる程度に特定物質が水に溶けないことを意味し、具体的には、液体状態の水に対する特定物質の溶解性が、常温常圧（即ち、２５℃１０１３ｈＰａ）の条件下において、通常１００ｇ／リットル以下、好ましくは５０ｇ／リットル以下、より好ましくは１０ｇ／リットル以下であることを表わす。下限に制限は無いが、通常は０ｇ／リットルより大きい範囲である。
【００２５】
さらに、特定物質は、少なくとも１種の、水に非混和性の溶媒（以下適宜、「非混和性溶媒」という）に対して溶解しうることが好ましい。また、この特定物質が溶解しうる非混和性溶媒には、ポリマー及び油も溶解しうることが好ましい。本発明の粒状物の製造時には、特定物質、ポリマー及び油が溶解しうる共通の非混和性溶媒を用いて製造を行なうことが望ましいからである。
【００２６】
粒状物に含有される特定物質の例としては、有機化合物及び無機化合物が挙げられ、好適なものとしては、公知の薬剤、無機化合物、顔料、染料などが挙げられる。
【００２７】
特定物質の一例である薬剤としては、生理活性を有する化合物などが挙げられ、例えば、鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質（ペニシリン類を含む）、抗凝固薬、抗降圧薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、降圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリア薬、抗新生物薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、不安解消薬（催眠薬および神経弛緩薬）、アストリンゼント、アドレナリン性β受容体遮断薬、血液製剤および代用血漿、心筋変性力薬、コントラスト媒質、コルチコステロイド、咳抑制薬（去痰薬および粘液破壊薬）、診断薬、診断像形成薬、利尿薬、ドーパミン作用薬（抗パーキンソン氏病薬）、止血薬、免疫薬、リピッド調節薬、筋肉弛緩薬、副交感神経刺激興奮薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート類、プロスタグランジン、放射性医薬、性ホルモン（ステロイド類を含む）、抗アレルギー薬、興奮薬および食欲減退物質、交感神経興奮薬、甲状腺薬、血管拡張剤およびキサンチン類を含む各種既知薬物類などが挙げられる。
【００２８】
特に好適なものを具体的に例示すると、１７−α−プレグノ−２，４−ジエン−２０−イノ−［２，３−ｄ］−イソキサゾール−１７−オール（ダナゾール）、５α，１７α，−１′−（メチルスルホニル）−１′Ｈプレグノ−２０−イノ−［３，２−ｃ］−ピラゾール−１７−オール（ステロイドＡ）、〔６−メトキシ−４−（１−メチルエチル）−３−オキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル〕メチル２，６−ジクロロベンゾエート１，１−ジオキシド、３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド、ピポサルファム、ピポサルファン、カプトテシン、アセトミノフェン、アセチルサリチル酸、アミオダロン、コレスチフミン、コレスチポール、クロモリンナトリウム、アルブテロール、スクラルフェート、スルファサラジン、ミノキシジル、テンパゼパム、アルブラゾラム、プロポキシフェン、オーラノフィン、エリスロマイシン、サイクロスポリン、アシクロビア、ガンシクロビア、エトポサイド、メファラン、メトトリキセート、ミノキサントロン、ダウノルビシン、メガステロール、タモキシフェン、メドロキシプロゲステロン、ナイスタチン、テルブタリン、アンホテリシンＢ、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナック、ケトプロフェン、フルピプロフェン、ジフロミサール、エチル−３，５−ジアセトアミド−２，４，６−トリヨードベンゾエート、エチル（３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシ）アセテートおよびエチル−２−（３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシアセテート）などが挙げられる。中でも、特に好ましくは、ナプロキセン、インドメタシン等が挙げられる。これにより、薬剤を粒状物に含有させて用いることができる。
【００２９】
また、特定物質の一例である無機物質の例としては、金等の金属、シリカ、酸化チタン、クレイ、タルクなどが挙げられる。これにより、金コロイド等の金属粒子や無機微粒子などを粒状物に含有させて用いることができる。
【００３０】
さらに、特定物質の一例である顔料の例としては、キナクリドン系顔料、キナクリドンキノン系顔料、ジオキサジン系顔料、フタロシアニン系顔料、アントラピリミジン系顔料、アンサンスロン系顔料、インダンスロン系顔料、フラバンスロン系顔料、ペリレン系顔料、ジケトピロロピロール系顔料、ペリノン系顔料、キノフタロン系顔料、アントラキノン系顔料、チオインジゴ系顔料、金属錯体系顔料、アゾメチン系顔料、アゾ系顔料などが挙げられる。これにより、顔料粒子を粒状物に含有させて用いることができる。
【００３１】
また、特定物質の一例である染料の例としては、油溶性染料、直接染料、酸性染料、塩基性染料、アゾイック染料などが挙げられる。
【００３２】
さらに、染料の他の例としては、筆記記録液に通常使用されている染料、例えば、クマリン系、ペリレン系、ジシアノピニル系、アゾ系（例えば、ピリドンアゾ系、ジスアゾ系、トリスアゾ系、ベンゼンアゾ系、ヘテロ環アゾ系など）、キノフタロン系、アミノピラゾール系、メチン系、ジシアノイミダゾール系、インドアニリン系、フタロシアニン系などが挙げられる。これにより、染料粒子を粒状物に含有させて用いることができる。
なお、特定物質は１種を単独で用いても良く、２種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用しても良い。
【００３３】
［ii．補助成分］
本発明の粒状物には、上記の特定物質のほか、ポリマーと油とが含有される。なお、以下の説明においては、適宜、本発明の粒状物に含有されるポリマー及び油をまとめて「補助成分」という。
【００３４】
本発明の粒状物にポリマー及び油を含有させるようにすることで、粒状物の分散安定性は増す。そのポリマー及び油の役割は明らかではないが、次のように推測する。即ち、ポリマーは粒状物の担体となり、粒状物中の特定物質同士の凝集を抑制していると考えられ、さらに、油はその粒状物の外側に位置し、界面活性剤を吸着させやすくすることで、粒状物の分散安定性に寄与しているものと推測される。
また、後述するエマルションの製造方法において、使用する非混和性溶媒を含むエマルションを作製した場合においても、著しくエマルションの安定性を増大させる。ここでのポリマー及び油（即ち、補助成分）の役割も明らかではないが、補助成分はエマルションの比重を軽くさせることや界面活性剤のエマルション表面への吸着を促進させることなどが推測され、これにより、補助成分はエマルションの分散安定に寄与しているものと考えられる。
【００３５】
＜ポリマー＞
ポリマーは、その具体的な種類は本発明の趣旨に著しく反しない限り任意であるが、通常は、水に難溶性であり、且つ、非混和性溶媒に可溶のものを用いる。
【００３６】
ここで、ポリマーが水に難溶性であるとは、本発明の粒状物分散組成物中において本発明の粒状物が形成できる程度にポリマーが水に溶けないことを意味し、具体的には、液体状態の水に対するポリマーの溶解性が、常温常圧の条件下において、通常３０重量％以下、好ましくは１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下であることを表わす。なお、下限に制限は無いが、通常は０重量％より大きい範囲である。
また、上記の通りポリマーは少なくとも１種の非混和性溶媒に溶解しうることが好ましいのであるが、本発明の粒状物の製造を容易に行なう観点からは、特定物質及び油が溶解しうる非混和性溶媒に対して可溶であることがより好ましい。
【００３７】
さらにポリマーは、粒状物の中で担体となるべく、油と相分離することが好ましい。なお、上記のように相分離しうるか否かは、例えば、ポリマーと油とを同量（例えば、１ｇ）ずつ取り、両者を混合し（例えば、５ｃｃバイアル瓶中で任意の方法で混合）、本発明の粒状物分散組成物を製造する温度（例えば、室温）において相分離するか否かで調べることができる。
ここで相分離とは、固体−固体、固体−液体、液体−液体のように、界面を有する混ざり合わない相を形成することを示す。このとき、それぞれの相に、ポリマー及び油がある比率で分配していても良い。
【００３８】
また、これに関連して、ポリマーは、上記のように、油が液体状態である場合に、その油に難溶性であるものが好ましい。具体的には、油に対するポリマーの溶解性が、常温常圧の条件下において、通常５００ｇ／リットル以下、好ましくは３００ｇ／リットル以下、より好ましくは１００ｇ／リットル以下であることが望ましい。これにより、製造時の非混和性溶媒を除去する過程において、ポリマーと油とが混和しないようにすることができ、ポリマーは粒状物の担体として作用し、油は界面活性剤の吸着を促進させるために、それぞれ有効に作用させることができ、したがって、本発明の粒状物の粒径をより小さく、そして粒径の経時安定性を増加させることができる。なお、下限に制限は無いが、通常は０ｇ／リットルより大きい範囲である。
【００３９】
さらに、ポリマーの存在状態は本発明の趣旨に著しく反しない限り任意であり、例えば液体状態であってもよく、固体状態であってもよい。ただし、粒径の経時安定性を高めるためには、通常は固体状態であることが好ましい。
【００４０】
また、ポリマーの分子量は、本発明の趣旨に著しく反しない限り任意であるが、ポリマーの重量平均分子量は、通常１０００以上、好ましくは３０００以上、より好ましくは５０００以上、また、通常１００００００以下、好ましくは７０００００以下、より好ましくは５０００００以下である。この範囲の下限を下回るとポリマーが担体として作用できなくなる虞があり、上限を上回ると粘性が高くなってエマルションを安定に形成させられなくなる虞があるためである。
なお、ポリマーの重量平均分子量の測定はＧＰＣ（ゲル浸透クロマトグラフィー）による。使用する媒体やカラム等の測定条件は、各種ポリマーのＧＰＣ測定に通常用いる方法が採用できる。
【００４１】
ポリマーの例を挙げると、例えば本発明の粒状物分散組成物や粒状物を医療用途等に用いるときには、生体内分解性の高分子化合物が挙げられる。その具体例を挙げると、脂肪族ポリエステル、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル、ポリアミノ酸、無水マレイン酸共重合体などが挙げられる。これらのうち、代表的なものを挙げると、脂肪族ポリエステルの例としては、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、２−ヒドロキシカプロン酸、２−ヒドロキシイソカプロン酸、２−ヒドロキシカプリル酸等のα−ヒドロキシ酸類、グリコリド、ラクチド等のα−ヒドロキシ酸の環状二量体類、リンゴ酸等のヒドロキシジカルボン酸類、クエン酸等のヒドロキシトリカルボン酸等の単独重合体、共重合体、単独重合体及び／又は共重合体の混合物などが挙げられる。重合体の例を挙げると、単独重合体としては乳酸重合体等が挙げられ、共重合体の例としては乳酸／グリコール酸共重合体、２−ヒドロキシ酪酸／グリコール酸共重合体等が挙げられ、単独重合体及び／又は共重合体の混合物としては乳酸重合体と２−ヒドロキシ酪酸／グリコール酸共重合体との混合物等が挙げられる。
また、ポリアミノ酸の例としてはポリ−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アラニン、ポリ−γ−メチル−Ｌ−グルタミン酸等が挙げられる。
さらに、無水マレイン酸系共重合体の例としてはスチレン／マレイン酸共重合体等が挙げられる。
【００４２】
これらの中では、脂肪族ポリエステルが特に好ましい。また、脂肪族ポリエステルの中でも、α−ヒドロキシ酸類、α−ヒドロキシ酸の環状二量体類の単独重合体、２種以上の共重合体、或いは、これら単独重合体及び／又は共重合体の混合物が好ましい。さらに、α−ヒドロキシ酸類の単独重合体や共重合体、又は、これら単独重合体及び／又は共重合体の混合物が特に好ましい。
【００４３】
なお、上記α−ヒドロキシ酸類、α−ヒドロキシ酸の環状二量体類、ヒドロキシジカルボン酸類、ヒドロキシトリカルボン酸類などが分子内に光学活性中心を有する場合、Ｄ−体、Ｌ−体、ＤＬ−体などの、いずれの異性体も用いることができる。
また、上記脂肪族ポリエステルは、公知の任意の製造法（例えば、特開昭６１−２８５２１号公報に記載の製造法）で製造できる。また、重合の形式は、ランダム、ブロック、グラフトのいずれでもよい。
【００４４】
さらに、生体適合性高分子化合物も好ましく使用することができる。その例としては、ポリスチレン、ポリメタアクリル酸、アクリル酸とメタアクリル酸との共重合体、ポリアミノ酸、デキストランステアレート、エチルセルロース、アセチルセルロース、ニトロセルロース、無水マレイン酸系共重合物、エチレンビニルアセテート系共重合物、ポリビニルアセテート、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ポリエチレンなどが用いられる。
【００４５】
なお、ポリマーは、１種を単独で用いても良く、２種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用しても良い。
【００４６】
＜油＞
本発明でいう「油」は、その具体的な種類は本発明の趣旨に著しく反しない限り任意であるが、水に難溶性である低分子化合物であることを意味する。これらの化合物の好ましい状態は液体状態である。また、これらの化合物は通常、高沸点化合物である。ただし、ここで高沸点とは、非混和性溶媒よりも沸点が高いことを表わす。具体的には、製造方法の説明において述べるように、非混和性溶媒の沸点と油の沸点との差が、通常１℃以上、好ましくは３℃以上、より好ましくは５℃以上であることが望ましい。
また、本発明の粒状物の製造時に関していえば、油は、非混和性溶媒に可溶性のものを用いる。この油は、ポリマーと併用した場合に、その構造は明らかではないが、推測すると、粒状物の外側にあるものと考えられる。また、ここで水に難溶性の油を用いるのは、界面活性剤をより多く吸着させ、本発明の粒状物分散組成物及び粒状物の製造を容易に行なえるようにすると考えられ、その効果のため本発明の粒状物分散組成物の安定性を向上させると考えられる。
【００４７】
ここで油が水に難溶性であるとは、本発明の粒状物分散組成物中において本発明の粒状物が形成できる程度に油が水に溶けないことを意味し、具体的には、液体状態の水に対する油の溶解性が、常温常圧の条件下において、通常３０重量％以下、好ましくは１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下であることを表わす。なお、下限に制限は無いが、通常は０重量％より大きい範囲である。
【００４８】
さらに、上述したように、通常は、油は粒状物の外側に位置することが好ましいため、油には、ポリマーと相分離しうるものを選択することが好ましい。したがって、油には、担体として作用するポリマーと相分離しうるものを選択することが好ましい。なお、上記のように相分離しうるか否かは、例えば、ポリマーの説明において上述した方法と同様の方法により調べることができる。
【００４９】
さらに、油の存在状態は本発明の趣旨に著しく反しない限り任意であり、例えば液体状態であっても固体状態であってもよい。ただし通常は、製造時の条件下において油は液体状態となっていることが望ましく、特に好ましくは常温常圧で液体状態であることが望ましい。本発明の粒状物の形成を効率的に行なうことができるようにするためである。具体的には、油の融点は、通常１００℃以下、好ましくは６５℃以下、より好ましくは４２℃以下であることが望ましい。なお、油の融点の下限に制限は無いが、通常−３０℃以上である。
【００５０】
また、本発明の粒状物分散組成物及び粒状物は、上記のように製造時において非混和性溶媒を除去する工程を経て製造されるが、油は、この非混和性溶媒を除去する工程においても除去されない、或いは、除去される量が非混和性溶媒よりも少ないことが望ましい。通常は、上記の非混和性溶媒の除去は非混和性溶媒を揮発させて除去するので、油が除去されないようにするためには、油は非混和性溶媒よりも高い沸点を有していることが望ましい。具体的には、油の沸点は通常４０℃以上、好ましくは１００℃以上、より好ましくは２００℃以上であることが好ましい。なお、油の沸点の上限に制限は無いが、通常５００℃以下である。
【００５１】
さらに、本発明の粒状物の製造時には非混和性溶媒を用いることになるため、油は、少なくとも１種の非混和性溶媒に溶解しうることが好ましく、特に、本発明の粒状物の製造を容易に行なう観点からは、特定物質及び油が溶解しうる非混和性溶媒に対して可溶であることがより好ましい。
【００５２】
さらに、油の分子量は、本発明の趣旨に著しく反しない限り任意であるが、その分子量は通常５０００以下、好ましくは３０００以下、より好ましくは１０００以下である。この範囲の上限を上回ると粘性率が高くなり、製造過程においてエマルションを形成させにくくとなる虞があるためである。なお、油の分子量の測定は質量分析法により行なうことができる。
【００５３】
油としては、例えば、分子量が前述の範囲にある動植物油脂、あるいは鉱油が挙げられる。より具体的には、例えば、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、綿実油などに代表される植物油や、獣脂などの動物油、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド、プロピレングリコールのジ脂肪酸エステル、中鎖または高級脂肪酸アルキルエステル、乳酸アルキルエステル、芳香族モノマー、ジカルボン酸アルキルエステル、石油、シリコーン油などを用いることができる。さらに本発明において、特定物質として医薬品を用いる場合は、油は生体適合性もしくは医薬添加剤としてその国の法律が認めているものを用いるのが好ましい。例えば、日本国の場合は医薬品添加物事典（日本医薬品添加剤協会編集）に記載されているものが好ましい。
【００５４】
なお、油は、１種を単独で用いても良く、２種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用しても良い。
【００５５】
さらに、油は、当該油が液体状態である場合に、その油に対して上記特定物質が難溶性であることが好ましい。したがって、本発明の粒状物に含有させる特定物質には、油に対して難溶性の化合物を用いることが好ましい。具体的には、油に対する特定物質の溶解性が、常温常圧の条件下において、通常１００ｇ／リットル以下、好ましくは５０ｇ／リットル以下、より好ましくは１０ｇ／リットル以下であることが望ましい。これにより、例えば特定物質として薬物（薬剤）を用いた場合に、薬物が体内に吸収されるとき、急激な薬物吸収を抑えることができ、有効なドラッグリリースが可能となる。また、薬物が油に溶解していると、徐々に水中に薬物粒子が溶出し、最後には水中に析出・沈殿してしまう虞がある。なお、下限に制限は無いが、通常は０ｇ／リットルより大きい範囲である。
【００５６】
［iii．本発明の粒状物が含有できるその他の成分］
さらに、本発明の効果を著しく損なわない限り、上記の特定物質、ポリマー及び油以外の化合物を、本発明の粒状物に含有させても良い。例を挙げれば、例えば、油溶性界面活性剤などを本発明の粒状物に含有させることもできる。
【００５７】
［iv．界面活性剤］
本発明の粒状物は、通常、その表面に界面活性剤を有する。この界面活性剤は、水中において本発明の粒状物を安定して存在させるために用いられる。
界面活性剤の種類に制限は無く、水中に本発明の粒状物を存在させることができる限り任意のものを用いることができる。例えば、アニオン系界面活性剤、カチオン系界面活性剤、ノニオン系界面活性剤などを用いることができる。また、界面活性能を有する高分子も、界面活性剤として用いることができる。
【００５８】
アニオン系界面活性剤の具体例としては、ドデシルスルホン酸、ドデシルベンゼンスルホネート、デシルベンゼンスルホネート、ウンデシルベンゼンスルホネート、トリデシルベンゼンスルホネート、ノニルベンゼンスルホネート並びにこれらのナトリウム、カリウム、アンモニウム塩などが挙げられる。
さらに、カチオン系界面活性剤の具体例としては、セチルトリメチルアンモニウムプロミド、塩化ヘキサデシルピリジニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム等が挙げられる。
【００５９】
また、ノニオン系界面活性剤の具体例としては、ポリビニルアルコールの他、各種のものが市販されており、例えば、ユニオンカーバイド社製の「Ｔｒｉｔｏｎ」（Ｘ−１００、Ｘ−１１４、Ｘ−３０５、Ｎ−１０１）、アイ・シー・アイ社製の「Ｔｗｅｅｎ」（２０、４０、６０、８０、８５）、アイ・シー・アイ社製の「Ｂｒｉｊ」（３５、５８、７６、９８）、シェル社製の「Ｎｏｎｉｄｅｔ」（Ｐ−４０）、ローヌ・プーラン社製の「Ｉｇｅｐｏｌ」（ＣＯ５３０、ＣＯ６３０、ＣＯ７２０、ＣＯ７３０）、旭電化工業社製の「プルロニック」（Ｆ６８、Ｆ８７、Ｆ１２７）等が挙げられる。
【００６０】
さらに、界面活性能を有する高分子としては、デキストラン、ペクチン、デキストリン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ヘパリン、アラビアゴム、アルブミン、カゼイン、ゼラチン、コラーゲン等の天然高分子、及び、ポリアミノ酸や合成たんぱく質などが挙げられる。また、スチレン−アクリル酸共重合体等の、親水基及び疎水基を有する合成高分子も界面活性剤として使用することができる。
なお、界面活性剤は１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用しても良い。
【００６１】
［ｖ．粒状物の物性］
本発明の粒状物分散組成物は、従来の微粒子分散体が経時的に特定物質を析出させていたのに対し、通常は、静置しておいても特定物質が析出せず安定である。具体的には、本発明の粒状物分散組成物は、常温常圧下で、通常１２時間以上、好ましくは１日以上、より好ましくは２週間以上、さらに好ましくは１ヶ月以上静置した後でも、本発明の粒状物分散組成物中に析出が生じない、即ち、特定物質が析出しない程度に安定である。
【００６２】
また、これに関連し、本発明の粒状物分散組成物は、常温常圧下で、通常１２時間以上、好ましくは１日以上、より好ましくは２週間以上、さらに好ましくは１ヶ月以上静置した後でも、その平均粒径が２倍以下である、即ち、本発明の粒状物の平均粒径の変化量が１００％以下の範囲に収まる程度に安定である。
【００６３】
上記のような安定性は、本発明の発明者が推察するところでは、粒状物中に含まれるポリマー及び油が本発明の粒状物の安定性を向上させているために得られたものである。したがって、本発明の粒状物においては、特定物質の重量に対するポリマー及び油の合計重量の比が所定値以上の大きさを有するようにする。
【００６４】
具体的には、特定物質の重量に対する、ポリマー及び油の合計重量の比〔｛（ポリマーの重量）＋（油の重量）｝／（特定物質の重量）〕が、通常１．５以上、好ましくは２以上、より好ましくは２．５以上である。これにより、上述したように本発明の粒状物を安定なものとすることができる。また、上限については特に制限は無いが、通常３００以下、好ましくは１００以下である。この上限を上回ると、効果的な薬効が得られない虞がある。
なお、上記の特定物質の重量に対するポリマー及び油の合計重量の比は、例えば、ＮＭＲや液体クロマトグラフィーなどにより、特定物質並びにポリマー及び油のそれぞれの濃度を測定し、比率を見積もればよい。
【００６５】
さらに、本発明の粒状物の平均粒径は、通常１ｎｍ以上、好ましくは３ｎｍ以上、より好ましくは５ｎｍ以上、また、通常１μｍ以下、好ましくは５００ｎｍ以下、より好ましくは１００ｎｍ以下が望ましい。より好ましい態様の一つとして、当該平均粒径が２００ｎｍ以下である場合において、粒状物の最大の粒径が５００ｎｍ以下、好ましくは４００ｎｍ以下、より好ましくは２５０ｎｍ以下である場合が挙げられる。この粒状物は、非常に小さい粒径を有する安定した粒子であり、粒径の小ささと水中での高い安定性を利用した様々な効能が期待される。例えば、本発明の粒状物の粒径を小さくすることにより、その比表面積を大きくすることができるため、例えば本発明の粒状物分散組成物又は粒状物を医薬品として使用する際などに、粒状物による作用を効果的に発揮させることが可能となる。しかし、この範囲の上限を上回ると上記の効能が得られなくなるとなる虞がある。また、この範囲の下限を下回ると、界面活性剤の使用量が大きくなる虞があるためである。
【００６６】
なお、本発明の粒状物や後述するエマルション中の液滴のような水中の粒子の粒径測定は、例えば、大塚電子社製「ＦＰＡＲ−１０００」やマイクロトラック社製「Ｍｉｃｒｏｔｒａｃｋ  ＵＰＡ」等の動的光散乱装置を用いて測定することができる。また、例えば堀場製作所社製「ＬＡ９２０」等のレーザー回折法を用いた装置で測定することもできる。さらに、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）等の電子顕微鏡で測定することができる。この中でも、好ましくは動的光散乱法を用いた測定である。
【００６７】
［３．その他の構成］
本発明の粒状物分散組成物は、本発明の効果を著しく損なわない限り、その他の成分を含有していても良い。したがって、水中に、上述したもの以外の成分が含有されていても良い。そのような成分に制限はなく、本発明の趣旨に著しく反しない限り公知の物質を任意に用いることができる。なお、これらの成分は、適宜、本発明の粒状物分散組成物から本発明の粒状物を分離させた場合においても、含有されていても良い。
【００６８】
例えば、水中に含有されていても良い成分としては、ＫＣｌ、ＮａＣｌ等の塩化合物、緩衝液、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、着色剤、防腐剤、防カビ剤、蒸発防止剤、香料などが挙げられる。
また、例えば、水中に水に混和しうる溶媒が含まれていても良く、具体例としては、アルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）等の親水性溶媒などを含有させてもよい。
なお、これらは１種を単独で用いても良く、２種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用しても良い。
【００６９】
［４．各成分の組成］
本発明の粒状物分散組成物中における特定物質の量は、本発明の趣旨に著しく反しない限り任意であるが、通常０．０１ｇ／リットル以上、好ましくは０．０５ｇ／リットル以上、より好ましくは０．１ｇ／リットル以上、特に好ましくは０．５ｇ／リットル以上、また、通常５００ｇ／リットル以下、好ましくは３００ｇ／リットル以下、より好ましくは１００ｇ／リットル以下であることが望ましい。この範囲の下限を下回ると特定物質が水に溶解し、製造過程において調製されるエマルションの液滴内に保持されなくなる虞があり、上限を上回ると上記エマルションの安定性が保たれず、特定物質が水中に析出する虞があるためである。
【００７０】
さらに、本発明の粒状物分散組成物中におけるポリマー及び油の量は、それぞれ、本発明の趣旨に著しく反しない限り任意であるが、通常０．００５ｇ／リットル以上、好ましくは０．０１ｇ／リットル以上、より好ましくは０．１ｇ／リットル以上、また、通常３００ｇ／リットル以下、好ましくは２００ｇ／リットル以下、より好ましくは１００ｇ／リットル以下であることが望ましい。この範囲の下限を下回ると期待する効果が得られなくなる虞があり、上限を上回ると分散体である粒状物を安定に存在させられなくなる虞があるためである。
【００７１】
また、本発明の粒状物分散組成物中における界面活性剤の量は、臨界ミセル濃度以上であれば任意であるが、通常０．０１重量％以上、好ましくは０．０５重量％以上、より好ましくは０．１重量％以上であることが望ましい。この範囲の下限を下回ると製造過程で調製されるエマルションが安定しなくなる虞がある。上限に制限は無いが、現実的には３０重量％以下である。
【００７２】
なお、本発明における粒状物は、コア−シェル構造を有していることが好ましい。このコア−シェル構造は、ポリマーと油とが相分離することによって形成される。このようなコア−シェル構造を有することにより、例えば油がシェル相を形成した場合、界面活性剤の吸着を促進させ、微粒子の保存安定性が高まると考えられる。このようなコア−シェル構造体の確認は、樹脂などに本発明の粒状物を包埋し、断面を切り出し、ＳＥＭ、ＴＥＭなどの電子顕微鏡で観察することができる。ただし、本発明の粒状物が１００ｎｍ以下の断面を切り出すことが難しく、この場合の構造確認には、位相差ＴＥＭが好ましい。このような位相差ＴＥＭにはＪＥＭ−３１００ＦＦＣ（日本電子社製  参考文献：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  ５４（Ｉ）：７９−８４（２００５））を用いることができる。
【００７３】
［II．製造方法］
本発明の粒状物分散組成物の製造方法（以下適宜、「本発明の製造方法」という）では、水中に、非混和性溶媒と、特定物質と、ポリマーと、油とを含有する液滴が分散したエマルションから、上記非混和性溶媒を除去する工程を備える。
【００７４】
［１．エマルションの用意］
本発明の製造方法で用いるエマルションは、上記のように、水中に液滴が分散したものである。また、この液滴中には、上述した特定物質と、ポリマーと、油と、非混和性溶媒とが含有されている。さらに、このエマルション中には、通常、界面活性剤も含有されている。
水、特定物質、ポリマー、油及び界面活性剤は上述したとおりである。
【００７５】
［ｉ．非混和性溶媒］
本発明の製造方法で用いる非混和性溶媒は、特定物質、ポリマー及び油が可溶で、且つ、上記水に非混和性の溶媒である。なお、本発明の粒状物を得ることができる限り、非混和性溶媒に制限は無いが、通常は、低沸点有機分子、即ち、油よりも沸点が低い有機分子を用いる。
【００７６】
ここで、非混和性溶媒に上記の特定物質、ポリマー及び油が可溶であるとは、特定物質、ポリマー及び油がそれぞれ本発明の粒状物分散組成物及び粒状物を製造できる程度に溶解しうることを表わす。具体的には、液体状態の非混和性溶媒に対する特定物質、ポリマー及び油それぞれの溶解性が、常温常圧の条件下において、通常０．０１重量％以上、好ましくは０．０５重量％以上、より好ましくは０．１重量％以上であることを表わす。なお、上限に制限は無いが、通常は５０重量％以下である。
一方、非混和性溶媒が水に非混和性であるとは、非混和性溶媒と水とを共存させた場合に両者が相分離しうることを表わす。
【００７７】
また、後述する非混和性溶媒の除去工程において非混和性溶媒の除去を簡単に行なう観点からは、非混和性溶媒は揮発性の物質であることが望ましい。したがって、非混和性溶媒の沸点は低い方が望ましい。具体的には、非混和性溶媒の沸点は、通常０℃以上、好ましくは５℃以上、より好ましくは１０℃以上、また、通常１８０℃以下、好ましくは１５０℃以下、より好ましくは１２０℃以下であることが望ましい。
【００７８】
さらに、これに関連して、非混和性溶媒の沸点はポリマー及び油の沸点、特に油の沸点よりも低いことが好ましい。具体的には、非混和性溶媒の沸点とポリマー及び油の沸点との差が、通常１℃以上、好ましくは３℃以上、より好ましくは５℃以上であることが望ましい。なお、上記沸点の差の上限に制限は無いが、通常５００℃以下である。
【００７９】
非混和性溶媒の具体例を挙げると、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；エチルエーテル、イソプロピルエーテル等のエーテル類；メチルエチルケトン等のケトン類；酢酸エチル、酢酸ブチル等の脂肪酸エステル；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ブタノール等のアルコール類などが用いられる。なかでもハロゲン化炭化水素が好ましく、特にクロロホルムが好適である。
なお、非混和性溶媒は、１種を単独で用いても良く、２種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用しても良い。
【００８０】
［ii．エマルション中の組成］
エマルション中における特定物質の量及び界面活性剤の量は、本発明の粒状物分散組成物中の量として上述したものと同様である。
さらに、エマルション中におけるポリマー及び油の量は、本発明の趣旨に著しく反しない限り任意であるが、通常０．０１ｇ／リットル以上、好ましくは０．１ｇ／リットル以上、より好ましくは１ｇ／リットル以上、また、通常５００ｇ／リットル以下、好ましくは３００ｇ／リットル以下、より好ましくは１００ｇ／リットル以下であることが望ましい。この範囲の下限を下回ると、非混和性溶媒を取り除いた時に、十分に安定な本発明の粒状物を得ることができない虞があり、上限を上回るとエマルションが十分に形成されなくなる虞があるためである。
【００８１】
また、本発明の粒状物分散組成物の場合と同様に、エマルション中においても、液滴に含有される特定物質、ポリマー及び油は、特定物質の重量に対するポリマー及び油の合計重量の比〔｛（ポリマーの重量）＋（油の重量）｝／（特定物質の重量）〕を、通常１．５以上、好ましくは２以上、より好ましくは２．５以上とすることが望ましい。これにより、エマルションを安定にすることができるため、本発明の粒状物分散組成物を確実に得ることができる。なお、上限については特に制限は無いが、通常３００以下、好ましくは１００以下である。この上限を上回ると、例えば特定物質として薬物を用いた場合に、効果的な薬効が得られなくなる虞がある。
【００８２】
さらに、ポリマーと油との比率も本発明の趣旨に著しく反しない限り任意であるが、「ポリマーの重量／（ポリマーの重量＋油の重量）」で通常１重量％以上、好ましくは５重量％以上、より好ましくは１０重量％以上、また、通常９９重量％以下、好ましくは９５重量％以下、より好ましくは９０重量％以下である。この範囲の下限を下回ると、ポリマーが担体として作用しなくなる虞があり、さらにこの範囲の上限を上回ると、分散安定性が低下する虞がある。
【００８３】
また、非混和性溶媒の使用量は、本発明の粒状物分散組成物及び粒状物を製造できる限り任意であるが、「（特定物質の重量＋ポリマーの重量＋油の重量）／（特定物質の重量＋ポリマーの重量＋油の重量＋非混和性溶媒の重量）の比率が、通常０．１重量％以上、好ましくは１重量％以上、さらに好ましくは３重量％以上、また、通常５０重量％以下、好ましくは４５重量％以下、より好ましくは４０重量％以下となるようにすることが望ましい。この範囲の下限を下回ると生産性が低下する虞があり、上限を上回るとエマルション内の粘性が増大し、エマルションを形成させにくくなる虞があるためである。
【００８４】
また、水との関係に注目すると、エマルション全体の重量に対する液滴の重量の比率、即ち、「（特定物質の重量＋ポリマーの重量＋油の重量＋非混和性溶媒の重量）／エマルションの総重量」は、通常０．５重量％以上、好ましくは１重量％以上、より好ましくは５重量％以上、また、通常５０重量％以下、好ましくは４０重量％以下、より好ましくは２０重量％以下である。この範囲の下限を下回ると生産性が低下する虞があり、上限を上回ると安定にエマルションが形成されなくなる虞があるためである。
【００８５】
［iii．混合手順］
エマルションを調製する際には、水、特定物質、ポリマー、油、界面活性剤及び非混和性溶媒、並びに、適宜用いられるその他の成分を混合する。混合する順序に制限は無く、上記エマルションが得られる限り任意であるが、非混和性溶媒に特定物質、ポリマー及び油を溶解させた溶液（液滴用溶液）と、水中に界面活性剤を溶解又は分散させた溶液（水用溶液）とをそれぞれ調製し、その後両方の溶液を混合するようにすると、上記エマルションを確実に得ることができ、好ましい。
【００８６】
また、各成分を混合した後、微小化工程を行なうことが好ましい。即ち、エマルション中の液滴を微小化して、液滴の粒径を小さくすることが好ましい。これにより、液滴の粒径を小さくしてエマルション化を進行させることができる。
【００８７】
微小化の際、液滴を微小化させる具体的手法に制限はなく、攪拌等のエマルション化を進行させる公知の操作を任意に行なうことできる。例えば、ビーズミル、ロールミル、サンドミル、ペイントシェーカー、超音波分散機、マイクロ流動化装置（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ：登録商標）等の分散機を用いて、エマルションを分散させることが好ましい。この中で超音波分散機を用いるのが好ましい。中でも、混合後のエマルションに超音波分散を行なうようにすれば、エマルション中の液滴を効果的に微小化することができるため、特に好ましい。
【００８８】
超音波分散を行なう場合、使用する超音波分散機の出力は本発明の趣旨に著しく反しない限り任意であるが、通常１０Ｗ以上６０００Ｗ以下が好ましい。この範囲よりも高出力でもよいが、あまりに高出力過ぎると超音波分散に用いるチップの破片がエマルションに混入しコンタミとなる虞がある。
さらに、超音波分散を行なう際に用いる超音波の周波数は液滴の微小化が可能であれば任意であるが、通常１ｋＨｚ以上、好ましくは５ｋＨｚ以上、より好ましくは１０ｋＨｚ以上、また、通常３ＭＨｚ以下、好ましくは１００ｋＨｚ以下、より好ましくは３０ｋＨｚ以下である。
【００８９】
また、超音波分散を行なう時間も本発明の趣旨に著しく反しない限り任意である。超音波分散を行なうエマルションの量に依存するが、通常１秒以上、好ましくは１５分以上、また、通常７２時間以下、好ましくは１時間以下である。
さらに、超音波分散を行なう際の温度条件も本発明の趣旨に著しく反しない限り任意であるが、通常は常温（２５℃）前後で処理を行なうことが好ましい。ただし、超音波分散によって温度が上昇することがあるため、通常は水浴につけて超音波分散を行なう。
【００９０】
ところで、非混和性溶媒としてクロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素を用いて水の存在下で超音波分散を行なった場合には、ＨＣｌ等のハロゲン化水素の発生などが生じ、これにより、エマルションの水のｐＨが低下することがある。このように水のｐＨが低下すると、特定物質等の粒状物を形成する化合物の分子構造が変化したり、界面活性剤が十分に作用しない虞がある。したがって、超音波分散により微小化を行なう場合には、超音波分散の前又は超音波分散時に、緩衝剤、ｐＨ調整剤、イオン交換樹脂などを水中に共存させておくことが好ましい。これにより、水のｐＨが上記のように低下することを防止することができる。
【００９１】
ｐＨの低下を防止するために用いる緩衝剤、ｐＨ調整剤、イオン交換樹脂などに制限は無く、本発明の粒状物分散組成物を製造できる限り任意である。具体例を挙げると、緩衝剤としてはリン酸、炭酸、トリス｛２−Ａｍｉｎｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−１，３−ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏｌ  Ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ｝、ヘペス｛２−［４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ］ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ｝等が挙げられ、ｐＨ調整剤としては、ＮａＯＨ等のアルカリなどが挙げられる。
【００９２】
また、本発明の粒状物分散組成物及び粒状物を製造できる限りエマルション中の水のｐＨは任意であるが、上記のように粒状物を形成する化合物の分子構造が変化したりポリマーが担体として作用しなくなったりすることを防止する観点からは、水のｐＨは、通常１．０以上、好ましくは１．５以上、より好ましくは２．０以上、また、通常１２以下、好ましくは１１以下、より好ましくは１０以下であることが望ましい。
【００９３】
なお、得られるエマルション中の液滴の粒径は、本発明の趣旨に著しく反しない限り任意であるが、平均粒径が、通常１０ｎｍ以上、好ましくは３０ｎｍ以上、より好ましくは５０ｎｍ以上、また、通常２００μｍ以下、好ましくは１００μｍ以下、より好ましくは５０μｍ以下となることが望ましい。この範囲の下限を下回るとエマルションの比表面積が大きくなり界面活性剤の使用量を多くしなくてはならなくなる虞があり、上限を上回るとエマルションの安定性が低下する虞があるためである。また、エマルションの粒径を小さくすることにより、その比表面積を大きくし、本発明の粒状物を効率よく作製することができるようになるという利点が得られる。なお、前記液滴の平均粒径の測定は、動的光散乱法による。
【００９４】
［２．非混和性溶媒の除去］
エマルションを用意した後、そのエマルションから非混和性溶媒を除去する。詳細には、エマルション内の液滴中に含まれる非混和性溶媒を除去する。
非混和性溶媒の除去方法に制限は無く、公知の方法を任意に用いることができるが、通常は、非混和性溶媒を液中乾燥法により乾燥させて除去する。
【００９５】
非混和性溶媒を液中乾燥法により乾燥させて除去する場合、温度、圧力、乾燥時間等の乾燥条件に制限は無く、非混和性溶媒の除去が可能である限り任意である。好適な乾燥条件を挙げると、温度条件は、通常２００℃以下、好ましくは１５０℃以下、より好ましくは１００℃以下である。この範囲の上限を上回るとエマルション内の化合物が分解する虞がある。なお、温度条件の下限も任意であるが、通常−５０℃以上である。さらに、圧力条件は、通常１００ｋＰａ以下、好ましくは７０ｋＰａ以下、より好ましくは５０ｋＰａ以下で行なうことが好ましい。なお、圧力条件の下限も任意であるが、通常は１．０×１０-6Ｐａ以上である。また、乾燥時間は、通常１分以上、好ましくは５分以上、より好ましくは１０分以上である。なお、乾燥時間の上限も任意であるが、通常１週間以内である。なお、非混和性溶媒の乾燥と共に水も乾燥する場合などには、適宜、乾燥中にエマルションに水を足しても良い。
【００９６】
さらに、非混和性溶媒の除去を速やかに行なうことなどを目的として、乾燥用の器具等を用いて乾燥を行なうようにすることも好ましい。例えば、プロペラ型撹拌機やマグネチックスターラー等で撹拌しながら常圧もしくは徐々に減圧にして非混和性溶媒を蒸発させる方法、ロータリーエバポレーター等を用いて真空度を調節しながら非混和性溶媒を蒸発させる方法、凍結乾燥法などを用いることができる。このうち、好ましくはロータリーエバポレーターを用いることが望ましい。
【００９７】
［３．粒状物の分離］
適宜、本発明の粒状物分散組成物から本発明の粒状物以外の粒子を除去して用いても良い。具体的な除去の方法に制限は無いが、方法の一例を挙げると、例えば、本発明の粒状物分散組成物の水中から所定値以上の粒径を有する粒子を除去する工程を行なえばよい。ここで、所定値とは、例えば、１μｍを所定値として採用することができる。水中に存在する本発明の粒状物以外の粒子は、通常は本発明の粒状物よりも大きい粒径を有するため、本発明の粒状物の粒径よりも大きい粒径の粒子を除去すれば、本発明の粒状物以外の粒子を除去し、本発明の粒状物を分離することができるのである。
【００９８】
上記のように所定値以上の粒径の粒子を除去する具体的方法としては、例えば、本発明の粒状物分散組成物に対して遠心分離、限外濾過、ゲル濾過、透析等を行なえばよい。これにより、所定値以上の径を有する粒子を除去することができる。
【００９９】
また、その後、得られた組成物、即ち、水中に本発明の粒状物が分散した組成物から水を除去すれば、本発明の粒状物を分離することも可能である。例えば、遠心分離によって所定値以上の粒径の粒子を沈殿させ、その上澄み部分を取り出し、この上澄みの水を凍結乾燥、減圧乾燥等によって乾燥除去して本発明の粒状物を得ることができる。
また、例えば、塩析によって所定値以上の径を有する粒子を凝集により沈殿させ、上澄みを取り、その上澄みから水を乾燥除去して本発明の粒状物を得ることもできる。
【０１００】
したがって、本発明の粒状物分散組成物から水を除去すれば、水に難溶性の特定物質と、ポリマーと、油とを含有した粒状物であって、粒状物の平均粒径が１μｍ以下であり、特定物質の重量に対するポリマー及び油の合計重量の比が１．５以上である粒状物を得ることができる。
【０１０１】
［４．収率］
本発明の製造方法によれば、上記エマルションに含有させた特定物質のうちの通常１％以上、好ましくは３％以上、より好ましくは１０％以上を、本発明の粒状物に含有させた状態で得ることができる。また、上限値は理想的には１００％である。なお、この収率は、例えば粒状物を水から分離し、液体クロマトグラフィー等で分析することにより測定することができる。
【０１０２】
［III．利用分野］
本発明の粒状物分散組成物及び粒状物は、粒径が小さい点や非常に安定である点などを活かし、産業上のさまざまな分野において用いることができる。例えば、水に難溶性の特定物質を含む粒状物を形成する場合などにおいては、本発明の粒状物は、表面に界面活性剤を有する水に難溶性の粒状物として得ることができ、これを利用し、例えば粒状物を薬剤を特定物質として含有するように形成すれば、例えその薬剤が水に難溶性であったとしても、薬剤を水に安定して分散させることができ、且つ、薬剤を微小化することができる。したがって、薬剤の投与を必要とする生体に対して、薬剤を水に分散させた分散液として適切に投与することができるようになる。
【０１０３】
また、本発明の粒状物分散組成物及び粒状物を医療分野に用いる場合には、水、特定物質、界面活性剤、ポリマー、油及びその他の成分等の、本発明の粒状物分散組成物及び粒状物を構成する各要素には、医薬品として認可されているものを用いることが好ましい。さらに、粒状物に含まれる特定物質として薬剤を用いた場合などには、本発明の粒状物分散組成物及び粒状物を、医療用の添加剤として用いることも可能である。
【０１０４】
上記のように特定物質として薬剤の成分となるものを用い、薬剤を特定物質に用いた場合には、本発明の粒状物分散組成物及び粒状物は、その比表面積増大により、薬物の体内への吸収を助け、さらにその微粒子化により、分散安定性を高めることが期待され、薬物の送達及びその貯蔵に大きな利点を有する。さらに、本発明の製造方法を難水溶性薬剤の製造に適用することにより、大きなエネルギーを要することなく、また、薬剤の特性に大きく影響されること無く、薬剤を微粒子化することができる一般的な手法として取り入れることができる。
【０１０５】
さらに、本発明の製造方法は、非常に微小な粒径の粒状物を簡単に製造することができることを利点の一つとしている。したがって、画像形成装置のトナー等のように、粒径を小さくすることが望まれる顔料や染料などを特定物質に用いて本発明の粒状物を製造すれば、非常に小さい粒径を有する良質の粒状物を簡単に得ることができる。
また、本発明の粒状物分散組成物及び粒状物は、上記のような分野以外にも、幅広い分野に用いることができる。例えば、特定物質として染料や顔料を用いた場合、インクジェットプリンタ用インク、トナー、カラーフィルタ用レジスト、その他のインク又は塗料として用いることができる。
【実施例】
【０１０６】
以下、本発明について実施例を示して更に具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において任意に変形して実施することができる。
【０１０７】
［実施例１］
（１）エマルションの調製
薬剤（特定物質）であるｓ−ナプロキセン（（Ｓ）−（＋）−６−Ｍｅｔｈｏｘｙ−α−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅａｃｅｔｉｃ−ａｃｉｄ、ＡＬＤＲＩＣＨ社製）０．０３ｇと、油である大豆油（和光純薬工業株式会社製）０．１５ｇと、ポリマーであるポリ−Ｌ−乳酸（分子量１００００、ナカライテスク株式会社製）０．３ｇとを、非混和性溶媒であるクロロホルム（純正化学株式会社製）２．５２ｇに溶解し、５０ｍＬバイアル瓶に入れたＳＤＳ（ラウリル硫酸ナトリウム、ナカライテスク株式会社製；界面活性剤）０．３ｇ及び脱塩水（水）２６．７ｇに添加し、超音波分散機（ＳＴＭ社製ＵＬＴＲＡ  ＳＯＮＩＣ  ＨＯＭＯＧＥＮＩＺＥＲ  ＵＨ−６００Ｓ）を用いて分散させた。分散させる際、超音波分散機の設定は、出力チップは７φを使用し、出力レベルは５とし、超音波照射間隔レベルは５０％とし、超音波照射時間は１５分とした。また、サンプルの温度上昇を抑えるために、水槽の中にバイアル瓶を浸して分散を行なった。こうして、白濁のエマルションとして薬剤含有エマルションＡを得た。なお、上記の薬剤含有エマルションＡにおいて、｛（ポリマーの重量）＋（油の重量）｝／（特定物質の重量）の値は１５であった。
得られた薬剤含有エマルションＡの粒度分布を、大塚電子社製の粒度分布計ＦＰＡＲ−１０００（濃厚用プローブ使用）にて測定した。ここで粒度分布の解析には、ＦＰＡＲ−１０００に付属の解析ソフトでのＣｏｎｔｉｎ法で行なった（以下、粒度分布の解析には同様の手法を用いる）。測定結果を図１に示す。この結果より、薬剤含有エマルションＡ内の液滴の平均粒径は約１８０ｎｍであった。
【０１０８】
（２）エマルションからのクロロホルムの除去
薬剤含有エマルションＡの液滴中に含まれるクロロホルムを除去するため、ナスフラスコに薬剤含有エマルションＡ２０ｇを入れ、温度６０℃の恒温槽にナスフラスコを浸し、ロータリーエバポレーターを用いて突沸しないように注意しながら減圧し、薬剤含有エマルションＡの液滴中のクロロホルムの質量（１．６８ｇ）以上に薬剤含有エマルションＡの質量が減量し、なおかつ、十分にクロロホルム臭が無くなったことを確認して、クロロホルムの除去を終了した。これにより、薬剤含有エマルションＡの液滴からクロロホルムを除去し、水に粒状物が分散したクロロホルム除去薬剤含有エマルションＡ（粒状物分散組成物）を、白濁のエマルションとして得た。得られたクロロホルム除去薬剤含有エマルションＡの重量を測定したところ、１８．０９ｇであった。
【０１０９】
得られたクロロホルム除去薬剤含有エマルションＡ中の粒状物の粒度分布をＦＰＡＲ−１０００で測定した。測定結果を図２に示す。この結果より、クロロホルム除去薬剤含有エマルションＡ内の粒状物の平均粒径は約１５０ｎｍであることがわかる。
【０１１０】
また、クロロホルム除去から１ヵ月後にも同様に測定を行なった。この測定結果も図２に示す。この結果より、クロロホルム除去薬剤含有エマルションＡ内の粒状物の平均粒径は約１５０ｎｍであり、ほぼ平均粒径の変化は観測されなかった。
以上から、クロロホルム除去薬剤含有エマルションＡ中の粒状物は非常に安定であることが確認された。
【０１１１】
さらに、クロロホルム除去薬剤含有エマルションＡを、回転速度１００００ｒｐｍ、回転時間３０分の条件で遠心分離させた。粗粒子は沈殿し、微小粒子を含有する上澄みが得られた。
この上澄みを採取し、ＦＰＡＲ−１０００を用いて粒状物の粒度分布を測定した。その結果を図３に示す。その結果、上澄み中の粒子（本発明の粒状物）の平均粒径は約７５ｎｍであり、また２５０ｎｍ以上の粒子が存在しないことがわかった。
【０１１２】
さらに、この上澄み１００μＬの溶媒を除去し、エタノール０．５ｍＬを加えて、その液を用いて、ＬＣ測定（カラムＴＳＫｇｅｌ  ｓｕｐｅｒＯＤＳ）を行なったところ、薬剤であるｓ−ナプロキセンの含有濃度は０．８９０ｍｇ／ｍＬと見積もられた。ここで、遠心分離後の上澄み２００μＬをマイクロコンＹＭ−１０（アミコン）で限外ろ過した（７０００ｒｐｍ×９０ｍｉｎ）。その結果、限外ろ過したサンプル中の薬剤濃度は０．１１６ｍｇ／ｍｌであった。この限外ろ過に使用したマイクロコンＹＭ−１０は、分子量カットオフがタンパク換算で１００００である。その細孔は５〜１０ｎｍであると考えられ、大半が可溶化せずに、ナプロキセンが粒状物中に存在していることが示唆された。
【０１１３】
また、上記の上澄み１ｍＬを凍結乾燥し、メタノール／クロロホルム（体積比１：１）混合溶液２ｍＬを加えて全成分を溶解させた。これらの溶液でＬＣ測定（カラムＴＳＫｇｅｌ  ｓｕｐｅｒＯＤＳ）を行なったところ、ポリ−Ｌ−乳酸７．８ｍｇ／ｍＬ、大豆油０．９９ｍｇ／ｍＬであることがわかった。したがって、特定物質（ｓ−ナプロキセン）の重量に対するポリマー（ポリ−Ｌ−乳酸）及び油（大豆油）の合計重量の比は９．９と見積もられた。
さらに、上記の上澄みを常温常圧下で静置したところ、１ヶ月経過後でも物質の析出は観察されなかった。したがって、本発明の粒状物分散組成物中の粒状物が非常に安定であることが確認された。
【０１１４】
（３）電子顕微鏡観察
上述の薬剤含有エマルションＡの遠心分離後の上澄みを酢酸ウランによるネガティブ染色により、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）にて観察した。観察された像の図面代用写真を図４に示す。図４から、本発明の粒状物と思われる１０〜５０ｎｍ程度の粒状物が観察された。
【０１１５】
［実施例２］
薬剤としてインドメタシン（ＳＩＧＭＡ社製）を用い、超音波分散時間を３０分とした以外は、実施例１と同様にして薬剤含有エマルションを調製した。これを、薬剤含有エマルションＢと呼ぶ。この薬剤含有エマルションＢの平均粒径を実施例１と同様に測定したところ、平均粒径は１４０ｎｍであった。
また、実施例１と同様にして薬剤含有エマルションＢからクロロホルムを除去し、そうして得られたクロロホルム除去薬剤含有エマルションＢ（粒状物分散組成物）の平均粒径を実施例１と同様にして測定したところ、約９６ｎｍであった。
【０１１６】
さらに、クロロホルム除去薬剤含有エマルションＢを実施例１と同様に遠心分離させた。所定値以上の粒径を有する比較的大きい粒状物の大部分は沈降し、上澄みはほぼ透明な状態となった。
この上澄みを採取し、ＦＰＡＲ−１０００を用いて粒状物の粒度分布を測定した。その結果、上澄み中の粒状物（本発明の粒状物）の平均粒径は約６９ｎｍであり、また２５０ｎｍ以上の粒子が存在しないことがわかった。
【０１１７】
さらに、実施例１と同様に上澄みの組成をＬＣ測定によって分析したところ、インドメタシン０．８３５ｍｇ／ｍＬ、ポリ−Ｌ−乳酸１１．８ｍｇ／ｍＬ、大豆油２．０ｍｇ／ｍＬということがわかった。したがって、特定物質（インドメタシン）の重量に対するポリマー（ポリ−Ｌ−乳酸）及び油（大豆油）の合計重量の比は１６．５と見積もられた。
【０１１８】
実施例１においてろ液中のｓ−ナプロキセン濃度を測定したのと同様にして、インドメタシン含有粒状物の限外ろ過によって得られたろ液に含まれるインドメタシンの量を測定した。限外ろ過後のろ液には、０．２２９ｍｇ／ｍｌのインドメタシンが含まれていることがわかった。これより大半が可溶化せずに、インドメタシンが粒状物中に存在していることが示唆された。
【０１１９】
また、粒状物の内部構造を確認するために、上記で得られた上澄みを、瞬間凍結機ＥＭ  ＣＰＣ（ＬＥＩＣＡ社製）を用いて、凍結させ氷包埋により観察用サンプルを作製し、位相差ＴＥＭ（ＪＥＭ−３１００ＦＦＣ）での観察を行なった。結果を図５に示す。その結果、本発明の粒状物がコア−シェル構造を有していることが確認された（図５参照。図中のスケールは１００ｎｍである。）。
【０１２０】
［比較例１］
大豆油とポリ−Ｌ−乳酸とを使用せず、クロロホルムの使用量を２．９７ｇとした以外は実施例１と同様にして、薬剤含有エマルションを調製した。得られた薬剤含有エマルションについてＦＰＥＲ−１０００で測定を行なったところ、平均粒径は６００ｎｍであった。また、この薬剤含有エマルションは２時間後には白色の沈殿物と上澄みとに分離した。
また、薬剤含有エマルション調製直後にクロロホルムの除去を実施例１と同様に行なったところ、クロロホルム除去後に得られたエマルションは無色透明であったが約１時間後に目視にて確認できる微結晶が多数析出し、沈殿した。
【０１２１】
［比較例２］
薬剤をインドメタシンに変更したこと以外は比較例１と同様にして、薬剤含有エマルションを調製した。得られた薬剤含有エマルションは２０分程度で白色の沈殿物と上澄みとに分離したため、粒度分布測定は行なえなかった。
また、薬剤含有エマルション調製直後にクロロホルムの除去を実施例１と同様に行なったところ、クロロホルム除去後に得られたエマルションは無色透明であったが約１時間後に目視にて確認できる微結晶が多数析出し、沈殿した。
【０１２２】
［比較例３］
大豆油の量を０．００６ｇ、ポリ−Ｌ−乳酸の量を０．０３ｇ、クロロホルムの量を２．９３４ｇとした以外は実施例１と同様にして、薬剤含有エマルションの調整を行なったところ、約２時間後には、白色の沈殿物と上澄みとに分離した。仕込での特定物質（ｓ−ナプロキセン）の重量に対するポリマー（ポリ−Ｌ−乳酸）及び油（大豆油）の合計重量の比は１．２であった。
【０１２３】
［まとめ］
実施例１，２及び比較例１〜３から、本発明の粒状物分散組成物である実施例１，２のクロロホルム除去薬剤含有エマルションＡ，Ｂ中の粒状物は比較例１〜３のものよりも非常に粒径が小さく、また、非常に安定であることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０１２４】
本発明は産業上の任意の分野で広く用いることができ、例えば、医療、染色、医薬品、インク、塗料などの分野に用いて好適である。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】本発明の実施例１において測定した薬剤含有エマルションＡ中の液滴の粒度分布を表わすグラフである。
【図２】本発明の実施例１において測定したクロロホルム除去薬剤含有エマルションＡ中の粒状物の粒度分布を表わすグラフである。
【図３】本発明の実施例１で測定したクロロホルム除去薬剤含有エマルションＡの上澄み中の粒状物の粒度分布を表わすグラフである。
【図４】本発明の実施例１において得られた薬剤含有エマルションＡの遠心分離後の上澄みを、酢酸ウランによるネガティブ染色により、透過型電子顕微鏡で観察された像の図面代用写真である。
【図５】本発明の実施例２において得られた薬剤含有エマルションＡの遠心分離後の上澄みを、氷包埋し、透過型電子顕微鏡で観察された像の図面代用写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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