(57)【要約】【課題】取り扱いが容易な反応触媒を用いて、反応溶媒中でα−ケトエステル化合物をトリフルオロメチルトリメチルシランと反応させて、反応溶媒は循環使用可能な形で回収することができることを特徴とする含フッ素乳酸誘導体の製造方法を提供する。【解決手段】反応触媒として取り扱いが容易な無機塩を用いて、非プロトン性溶媒中、α−ケトエステル化合物をトリフルオロメチルトリメチルシランと反応させて、得られた反応液から一般式（１）に示される含フッ素シリルエーテル、又は脱シリル化した含フッ素エステル化合物を溶媒から蒸留分離した後、一般式（２）に示される含フッ素乳酸誘導体に変換して、反応溶媒は循環使用可能な形で回収できることを特徴とする含フッ素乳酸誘導体の製造方法。2007131600.tif 000019【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2007131600.tif 000011
（式中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ互いに独立し、直鎖状若しくは分岐した炭素数１〜４の飽和アルキル基を表す。）
で示される含フッ素シリルエーテル化合物。
【請求項２】
反応触媒として無機塩を用いて、非プロトン性溶媒中、一般式（３）
【化２】
2007131600.tif 000012
（式中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ互いに独立し、直鎖状若しくは分岐した炭素数１〜４の飽和アルキル基を表す。）
で示されるα−ケトエステル化合物を、トリフルオロメチル化して、一般式（１）
【化３】
2007131600.tif 000013
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義に同じ）
で示される含フッ素シリルエーテル化合物を得た後蒸留して、前記一般式（１）で示される該含フッ素シリルエーテル化合物を反応液から分離精製し、分離した含フッ素シリルエーテル化合物を加水分解することを特徴とする一般式（２）
【化４】
2007131600.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義に同じ）
で示される含フッ素乳酸誘導体の製造方法。
【請求項３】
反応触媒として無機塩を用いて、非プロトン性溶媒中、一般式（３）
【化５】
2007131600.tif 000015
（式中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ互いに独立し、直鎖状若しくは分岐した炭素数１〜４の飽和アルキル基を表す。）
で示されるα−ケトエステル化合物をトリフルオロメチルトリメチルシランと反応させて、一般式（１）
【化６】
2007131600.tif 000016
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義に同じ）
で示される含フッ素シリルエーテル化合物を得た後、鉱酸触媒下でトリメチルシリル基を加水分解して、得られた反応液をアルカリで中和して蒸留精製し、一般式（４）
【化７】
2007131600.tif 000017
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義に同じ）
で示される含フッ素エステル化合物を反応液から分離し、分離した含フッ素エステル化合物を加水分解することを特徴とする一般式（２）
【化８】
2007131600.tif 000018
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義に同じ）
で示される含フッ素乳酸誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記一般式（３）で示されるα−ケトエステル化合物がピルビン酸エステルであることを特徴とする請求項２又は３に記載の含フッ素乳酸誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記蒸留精製の後に得られる残渣液を直接トリフルオロメチル化の反応溶媒として循環使用、または残渣液を精製して、トリフルオロメチル化の反応溶媒として循環使用することを特徴とする請求項２乃至４のいずれか１項に記載の含フッ素乳酸誘導体の製造方法。
【請求項６】
前記非プロトン性溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる少なくとも1種である請求項２乃至５のいずれか１項に記載の含フッ素乳酸誘導体の製造方法。
【請求項７】
前記反応触媒の無機塩がアルカリ金属フッ化物またはアルカリ金属炭酸塩である請求項２乃至６のいずれか１項に記載の含フッ素乳酸誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は含フッ素乳酸誘導体の製造方法および含フッ素乳酸誘導体の中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
含フッ素乳酸誘導体は医薬、農薬分野における重要な合成中間体である。一般式（２）
【０００３】
【化１】
2007131600.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ互いに独立し、直鎖状若しくは分岐した炭素数１〜４の飽和アルキル基を表す。）
で示される含フッ素乳酸誘導体の製造方法としては、次に示す方法が挙げられる。
【０００５】
即ち
（１）ＣＦ３ＣＯＣＨ３を出発原料とし、シアン化ソーダでシアンヒドリンに変換した後に加水分解する方法（非特許文献１）、
（２）ケトンを出発原料とし、シアン化水素でシアンヒドリンに変換した後に加水分解する方法（特許文献１）、
（３）３，３，３−トリフルオロピルビン酸エステルのα位にジメチルカドミウムを用いてメチル基を導入した後に加水分解する方法（非特許文献２）、
（４）３，３，３−トリフルオロピルビン酸エステルのα位にＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を用いてアルキル基を導入した後に加水分解する方法（特許文献２）、
（５）１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノール誘導体を塩基と反応して３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸に変換した後、脱メチル化する方法（特許文献３）、
（６）有機塩であるテトラブチルアンモニウムフルオリド触媒存在下、ＴＨＦ溶媒中、ピルビン酸エステルとトリフルオロメチルトリメチルシランを反応した後に、反応液を直接加水分解する方法（非特許文献３）、等が知られている。
【０００６】
しかしながら、前記（１）乃至（３）の方法では毒性の高いシアン化ソーダやシアン化水素、ジメチルカドミウムを必要とする点、（３）、（４）の方法では、原料の３，３，３−トリフルオロピルビン酸エステルの入手が困難であり、その合成も容易ではない点が課題であり、工業的スケールでの製造は困難であった。
【０００７】
前記（５）の方法では、原料の１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノール誘導体を入手するためには、１，１，１−トリクロロ−１’，１’，１’−トリフルオロアセトンにＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を用いてアルキル基を導入するか、または芳香族化合物のフリーデル−クラフツ反応で製造する必要があった。さらに、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸に変換した後、脱メチル化する必要があり、反応操作が複雑となる点が問題であった。
【０００８】
前記（６）の方法では、触媒の有機塩であるテトラブチルアンモニウムフルオリドは決して安価とは言えず、吸湿性が非常に強く、腐食性があり、薬傷を起こすことから取り扱いが容易でない点、水和物あるいは含水した有機溶媒の溶液として市販されているため水分が反応に悪影響を与える点が問題であった。また反応終了液を直接加水分解した後、大量の水及びジエチルエーテルを加えて２層分離している。反応溶媒のＴＨＦを循環使用するためには含有する多量の水、ジエチルエーテルを除去する必要があり容易ではない。引火性が高く爆発性ガスを形成しやすいジエチルエーテルを反応溶媒量以上で使用する必要があり、工業スケールでの製造において有意ではない。
【０００９】
前記一般式（２）に示される含フッ素乳酸誘導体以外の化合物として、α−アルコキシ−α−トリフルオロメチル−アリール酢酸、α−アルコキシ−α−トリフルオロメチル−アリール酢酸エステルを、溶媒中、フッ化物触媒存在下、α−アリールケトエステル類とトリフルオロメチルトリメチルシランを反応させて合成する方法が知られている（特許文献４）。しかしながら、当該手法は原料のα位に芳香環を有するα−アリールケトエステル類を用いているため、生成物はアリール酢酸誘導体に限られる。さらにアルキル化剤を用いてα位にアルコキシ基が導入されている。従って、前記一般式（２）に示される含フッ素乳酸誘導体の製造に有意ではない。
【００１０】
従って、安全かつ容易で、安価なα−ケトエステル化合物に対して直接トリフルオロメチル基が導入でき、かつ工業的スケールで効率良く製造し得る前記一般式（２）に示される含フッ素乳酸誘導体の製造方法が望まれていた。
【特許文献１】特開2000-281624号公報
【特許文献２】特開2003-252831号公報
【特許文献３】特開2002-371028号公報
【特許文献４】DE 19643592号公報
【非特許文献１】J.Chem.Soc.,2329(1951)
【非特許文献２】Zu.Org.Khim., 23(7), 1441(1987)
【非特許文献３】Synlett.,9,643(1991)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであり、その目的は、取り扱いが容易な反応触媒を用いて、反応溶媒中でα−ケトエステル化合物をトリフルオロメチルトリメチルシランと反応させて、反応溶媒は循環使用可能な形で回収することができ、安全かつ容易で、安価なα−ケトエステル化合物に対して直接トリフルオロメチル基が導入でき、かつ工業的スケールで効率良く製造し得る前記一般式（２）に示される含フッ素乳酸誘導体の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、反応触媒として取り扱いが容易な無機塩を用いて、非プロトン性溶媒中、α−ケトエステル化合物をトリフルオロメチルトリメチルシランと反応させて、得られた反応液中の含フッ素シリルエーテル又は加水分解した含フッ素エステル化合物を溶媒から蒸留分離した後、前記一般式（２）に示される含フッ素乳酸誘導体を得ることができ、反応溶媒は循環使用可能な形で回収できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は下記の（１）〜（７）に関するものである。
（１）  一般式（１）
【００１４】
【化２】
2007131600.tif 000003
【００１５】
（式中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ互いに独立し、直鎖状若しくは分岐した炭素数１〜４の飽和アルキル基を表す。）
で示される含フッ素シリルエーテル化合物。
【００１６】
（２）  反応触媒として無機塩を用いて、非プロトン性溶媒中、一般式（３）
【００１７】
【化３】
2007131600.tif 000004
【００１８】
（式中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ互いに独立し、直鎖状若しくは分岐した炭素数１〜４の飽和アルキル基を表す。）
で示されるα−ケトエステル化合物を、トリフルオロメチル化して、一般式（１）
【００１９】
【化４】
2007131600.tif 000005
【００２０】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義に同じ）
で示される含フッ素シリルエーテル化合物を得た後蒸留して、前記一般式（１）で示される該含フッ素シリルエーテル化合物を反応液から分離精製し、分離した含フッ素シリルエーテル化合物を加水分解することを特徴とする一般式（２）
【００２１】
【化５】
2007131600.tif 000006
【００２２】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義に同じ）
で示される含フッ素乳酸誘導体の製造方法。
【００２３】
（３）  反応触媒として無機塩を用いて、非プロトン性溶媒中、一般式（３）
【００２４】
【化６】
2007131600.tif 000007
【００２５】
（式中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ互いに独立し、直鎖状若しくは分岐した炭素数１〜４の飽和アルキル基を表す。）
で示されるα−ケトエステル化合物をトリフルオロメチルトリメチルシランと反応させて、一般式（１）
【００２６】
【化７】
2007131600.tif 000008
【００２７】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義に同じ）
で示される含フッ素シリルエーテル化合物を得た後、鉱酸触媒下でトリメチルシリル基を加水分解して、得られた反応液をアルカリで中和して蒸留精製し、一般式（４）
【００２８】
【化８】
2007131600.tif 000009
【００２９】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義に同じ）
で示される含フッ素エステル化合物を反応液から分離し、分離した含フッ素エステル化合物を加水分解することを特徴とする一般式（２）
【００３０】
【化９】
2007131600.tif 000010
【００３１】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義に同じ）
で示される含フッ素乳酸誘導体の製造方法。
【００３２】
（４）  前記一般式（３）で示されるα−ケトエステル化合物がピルビン酸エステルであることを特徴とする（２）又は（３）に記載の含フッ素乳酸誘導体の製造方法。
【００３３】
（５）  前記蒸留精製の後に得られる残渣液を直接トリフルオロメチル化の反応溶媒として循環使用、または残渣液を精製して、トリフルオロメチル化の反応溶媒として循環使用することを特徴とする（２）乃至（４）のいずれか１項に記載の含フッ素乳酸誘導体の製造方法。
【００３４】
（６）  前記非プロトン性溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる少なくとも1種である（２）乃至（５）のいずれか１項に記載の含フッ素乳酸誘導体の製造方法。
【００３５】
（７）  前記反応触媒の無機塩がアルカリ金属フッ化物またはアルカリ金属炭酸塩である（２）乃至（６）のいずれか１項に記載の含フッ素乳酸誘導体の製造方法。
【発明の効果】
【００３６】
前記一般式（２）で示される含フッ素乳酸誘導体に関しては、従来技術として有機塩であるテトラブチルアンモニウムフルオリド触媒存在下、ＴＨＦ溶媒中、ピルビン酸エステルとトリフルオロメチルトリメチルシランから合成する方法が挙げられる。しかしながら、テトラブチルアンモニウムフルオリドは決して安価とは言えず、吸湿性が非常に強く、腐食性があり、薬傷を起こすことから取り扱いが容易でない点、水和物あるいは含水した有機溶媒の溶液として市販されているため水分が反応に悪影響を与える点が問題であった。
【００３７】
また反応終了液に直接塩酸水溶液を加えて加水分解した後、大量の水及びジエチルエーテルを加えて２層分離するために、反応溶媒のＴＨＦを循環使用するためには水、ジエチルエーテルを除去する必要があり容易ではない。
【００３８】
従来法と比較して、本発明における製造方法は触媒に安価で取り扱いが容易な無機塩を用い、反応溶媒が循環使用可能な製造方法を見出している。安全かつ容易に、安価なα−ケトエステル化合物に対して直接トリフルオロメチル基が導入でき、かつ工業的スケールで効率良く前記一般式（２）で示される含フッ素乳酸誘導体を得ることが可能であり、工業的に利用価値は高い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明は前記一般式（２）に示される含フッ素乳酸誘導体の製造方法に関するものであり、取り扱いが容易な反応触媒を用いて、反応溶媒中でα−ケトエステル化合物をトリフルオロメチルトリメチルシランと反応させて、反応溶媒は循環使用可能な形で回収することができることを特徴とする製造方法である。
【００４０】
前記一般式（１）で示される含フッ素シリルエーテル化合物は、新規化合物であり、前記一般式（２）で示される含フッ素乳酸誘導体の製造中間体として有用である。
【００４１】
前記一般式（１）乃至（４）における、Ｒ１で示される炭素数１〜４の飽和アルキル基は、炭素数１〜２の低級飽和アルキル基であることが好ましく、炭素数１がさらに好ましい。飽和アルキル基の例としては、特に制限するわけではないが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
【００４２】
前記一般式（１）、（３）、（４）における、Ｒ２で示される炭素数１〜４の飽和アルキル基は、炭素数１〜２の低級飽和アルキル基であることが好ましく、炭素数１がさらに好ましい。飽和アルキル基の例としては、特に制限するわけではないが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
【００４３】
前記一般式（１）で示される含フッ素シリルエーテル化合物としては、例えばメチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリメチルシラニロキシプロピオネート、エチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリメチルシラニロキシプロピオネート、ｎ−ブチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリメチルシラニロキシプロピオネート、メチル  ２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシラニロキシ−ブタノエート、メチル  ２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシラニロキシ−ペンタノエート、メチル  ２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシラニロキシ−ヘプタノエートであることが好ましく、メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリメチルシラニロキシプロピオネートがさらに好ましい。  
【００４４】
本発明の反応触媒である無機塩は、フッ化物、炭酸塩が好ましく、アルカリ金属フッ化物、アルカリ金属炭酸塩がさらに好ましい。触媒は通常に市販されている無機塩を直接用いることができ、溶媒に均一に溶解した状態、あるいは一部が溶解した状態でも使用可能である。アルキル金属フッ化物はフッ化カリウム、フッ化セシウムが好ましく、反応有機溶媒への溶解、分散性の面から微粉体で比表面積が大きいスプレードライ製法によるフッ化カリウムがさらに好ましい。アルカリ金属炭酸塩は炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが好ましく、炭酸カリウムがさらに好ましい。
【００４５】
本発明の反応は、溶媒として非プロトン性溶媒が好ましい。非プロトン性溶媒の具体例としてはジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＧＭ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられる。中でも蒸留精製工程において反応生成物と溶媒の蒸留分離が容易で、さらに目的物留出後に蒸留残渣液を直接反応溶媒として循環使用、または残渣液を精製して反応溶媒として循環使用することが容易である点から、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドが好ましい。これらは単独で使用し得るのみならず、２種類以上を混合して用いることも可能である。
【００４６】
本発明で用いられる試薬はあらゆる慣用の方法に従って導入することができ、触媒をα−ケトエステル化合物、トリフルオロメチルトリメチルシラン、溶媒から成る混合物に投入することができる。またα−ケトエステル化合物、トリフルオロメチルトリメチルシランを同時にまたは混合物として、溶媒および触媒から成る混合物に投入することができる。またα−ケトエステル化合物を溶媒、触媒、トリフルオロメチルトリメチルシランからなる三成分の混合物中に投入すること、あるいはトリフルオロメチルトリメチルシランを溶媒、触媒、α−ケトエステル化合物から成る三成分の混合物中に投入することも可能である。
【００４７】
本発明で使用する試薬の量は、α−ケトエステル化合物１ｍｏｌに対してトリフルオロメチルトリメチルシラン０．１〜１０ｍｏｌであるのが好ましく、さらに好ましくは０．５〜２ｍｏｌである。またα−ケトエステル化合物１ｍｏｌに対して触媒は０．００５〜２ｍｏｌであるのが好ましく、さらに好ましくは０．０２〜０．２ｍｏｌである。溶媒量は特に制限するわけではないが、使用するα−ケトエステル化合物１ｇに対して溶媒１〜１００ｇが好ましく、１〜２０ｇがさらに好ましい。
【００４８】
本発明のトリフルオロメチル化反応は、反応温度−２０℃〜１２０℃で可能である。反応器は大気開放型の反応器、またはオートクレーブ等の密閉型の反応器のいずれも可能である。反応圧力は大気圧下、または加圧下のいずれも可能である。
【００４９】
含フッ素シリルエーテル化合物の精製方法は、トリフルオロメチル化反応終了液を直接蒸留精製するのが好ましい。蒸留精製後の残渣液は直接トリフルオロメチル化反応の溶媒として循環使用、または残渣液を精製して反応溶媒として循環使用することが可能である。蒸留留出物は溶媒抽出、または蒸留等の再精製を行うことにより高純度の含フッ素シリルエーテル化合物が得られる。含フッ素シリルエーテル化合物は、加水分解して直接含フッ素乳酸誘導体を得ることができ、また脱シリル化して含フッ素乳酸エステル化合物を合成した後にエステル加水分解して含フッ素乳酸誘導体を得ることも可能である。
【００５０】
またトリフルオロメチル化反応後、脱シリル化して、生成する含フッ素乳酸エステル化合物を反応液から精製することもできる。含フッ素乳酸エステル化合物の精製方法は、反応液を中和した後、中和液を直接蒸留精製するのが好ましい。蒸留精製後の残渣液は直接トリフルオロメチル化反応の溶媒として循環使用、または残渣液を精製して反応溶媒として循環使用することが可能である。蒸留留出物は溶媒抽出、または蒸留等の再精製を行うことにより高純度の含フッ素乳酸エステル化合物が得られる。含フッ素乳酸エステル化合物をエステル加水分解して含フッ素乳酸誘導体が得られる。
【００５１】
脱シリル化反応は、シリル基を脱離できる任意の条件を選択することができ、塩酸、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を用いた酸加水分解、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いたアルカリ加水分解等が挙げられる。
【００５２】
エステル加水分解はエステルを加水分解できる任意の条件を選択することができ、塩酸、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を用いた酸加水分解、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いたアルカリ加水分解等が挙げられる。
【００５３】
得られた含フッ素乳酸誘導体は、反応液から溶剤抽出、濃縮、晶析、塩析、再結晶等の一般的な手法によって単離および精製することができ、本発明の目的化合物を得ることができる。
実施例
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００５４】
還流冷却管、温度計、攪拌機を備えた２０Ｌフラスコに窒素気流下、ピルビン酸メチル１．５０ｋｇ（１４．７ｍｏｌ）、トリフルオロメチルトリメチルシラン２．３０ｋｇ（１６．２ｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）１２．３ｋｇを加えた。炭酸カリウム６１ｇ（０．４４ｍｏｌ）を加えて、反応温度６０℃で１５時間反応した。ＧＣ内部標準法により定量分析したところ、メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリメチルシラニロキシプロピオネート２．６１ｋｇ（１０．７ｍｏｌ）、メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート０．２３ｋｇ（１．３２ｍｏｌ）を含む反応液１６．２ｋｇを得た（収率は計８２％）。
【００５５】
得られた反応液７．６２ｋｇを減圧下、精密蒸留精製して３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリメチルシラニロキシプロピオネート８９０ｇ（３．６ｍｏｌ）、メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート６０ｇ（０．４ｍｏｌ）を含有する留出液９８０ｇおよび蒸留精製後の残渣液５．６ｋｇを取得した（蒸留収率は計７１％）。
【００５６】
蒸留留出液５．０ｇに１０％水酸化カリウム水溶液２６ｇを加えて、室温で４時間反応した。反応終了後、反応液は二層に分離しており、上層のヘキサメチルジシロキサン分は除去して、下層を分取した。濃塩酸８．０ｇを加えてｐＨ１の酸性にした後、ジイソプロピルエーテル２０ｇで３回抽出した。溶媒を減圧留去後、乾燥して３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸１．９ｇ（１２ｍｍｏｌ）を得た（収率６０％）。
【実施例２】
【００５７】
実施例２で得られた蒸留留出液のうち５７０ｇを再度減圧下、精密蒸留してメチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリメチルシラニロキシプロピオネート３５０ｇ（１．４ｍｏｌ）を取得した（９９．７％ＧＣ、蒸留収率６７％）。沸点７４〜７６℃（７ｋＰａ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＴＭＳ）δ０．２２（ｓ，９Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ）、，３．９２（ｓ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部基準ＣＦＣｌ３）δ−８０．１（ｓ，ＣＦ３）
【実施例３】
【００５８】
還流冷却管、温度計、攪拌機を備えた２０Ｌフラスコに窒素気流下、ピルビン酸メチル１．５０ｋｇ（１４．７ｍｏｌ）、トリフルオロメチルトリメチルシラン２．３０ｋｇ（１６．２ｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）１２．３ｋｇを加えた。炭酸カリウム６１ｇ（０．４４ｍｏｌ）を加えて、反応温度６０℃で１５時間反応した。ＧＣ内部標準法により定量分析したところ、メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリメチルシラニロキシプロピオネート２．５９ｋｇ（１０．４ｍｏｌ）、メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート０．２４ｋｇ（１．４１ｍｏｌ）を含む反応液１６．１ｋｇを得た（収率は計８１％）。
【００５９】
得られた反応液に１０％塩酸水溶液５４０ｇを加えて、３０℃で１７時間反応した。トリメチルシリル基除去反応終了後、１０％水酸化カリウム水溶液５４０ｇを加えて中和した。反応液は二層に分離しており、上層のヘキサメチルジシロキサン分は除去して、下層を分取した。ＧＣ内部標準法により定量分析したところ、メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート１．８７ｋｇ（１０．９ｍｏｌ）を含む反応液１６．６ｋｇを得た（収率９２％）。
【００６０】
減圧下、精密蒸留精製してメチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート１．２８ｋｇ、ＮＭＰ２．５０ｋｇを含有する留出液３．８０ｋｇ、および蒸留精製後の残渣液１０．５ｋｇを取得した。留出液に水７．６０ｋｇを加えてジイソプロピルエーテル２．７０ｋｇで３回抽出した。溶媒を減圧留去後、メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート１．１０ｋｇ（６．４ｍｏｌ）を得た（収率５９％）。
【００６１】
次に１０％水酸化カリウム水溶液３．８０ｋｇを加えて、４０℃で１０時間反応してエステル加水分解した。反応終了後、濃塩酸８１０ｇを加えてｐＨ１の酸性にした後、ジイソプロピルエーテル２．５ｋｇで３回抽出した。溶媒を減圧留去後、メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート９５０ｇ（６．０ｍｏｌ）を得た（収率９４％）。トルエン４．０ｋｇで再結晶してメチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸７６０ｇ（４．８ｍｏｌ）を得た（収率８０％）。
融点８８℃、  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，内部基準ＴＭＳ）δ１．４５（ｓ，３Ｈ）、１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，内部基準ＣＦＣｌ３）δ−７７．７（ｓ，ＣＦ３）
【実施例４】
【００６２】
還流冷却管、温度計、攪拌機を備えた１００ｍＬフラスコに、実施例１で得られた蒸留精製後の残渣液１６ｇ、ピルビン酸メチル２．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメチルトリメチルシラン３．１ｇ（２２ｍｍｏｌ）を加えた。炭酸カリウム８２ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加えて、反応温度２０℃で１８時間反応した。ＧＣ内部標準法により定量分析したところ、メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリメチルシラニロキシプロピオネート２．０ｇ（８．２ｍｍｏｌ）、メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート１．１ｇ（６．４ｍｍｏｌ）を含む反応液を得た（収率は計７３％）。
【実施例５】
【００６３】
還流冷却管、温度計、攪拌機を備えた１００ｍＬフラスコに、実施例２で得られた蒸留精製後の残渣液１６ｇ、ピルビン酸メチル２．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメチルトリメチルシラン２．５ｇ（１８ｍｍｏｌ）を加えた。炭酸カリウム２６ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を加えて、反応温度３０℃で２３時間反応した。ＧＣ内部標準法により定量分析したところ、メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリメチルシラニロキシプロピオネート２．２ｇ（９．０ｍｍｏｌ）、メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート０．８０ｇ（４．６ｍｍｏｌ）を含む反応液を得た（収率は計６８％）。
【実施例６】
【００６４】
還流冷却管、温度計、攪拌機を備えた１００ｍＬフラスコに、ＮＭＰ１５ｇ、ピルビン酸メチル１．５ｇ（１５ｍｍｏｌ）、トリフルオロメチルトリメチルシラン３．１ｇ（２２ｍｍｏｌ）を加えた。フッ化カリウム（スプレードライ品）８２ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加えて、反応温度３０℃で２４時間反応した。１９Ｆ−ＮＭＲ内部標準法により定量分析したところ、メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリメチルシラニロキシプロピオネート２．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）、メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート０．４９ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を含む反応液を得た（収率は計８５％）。
【実施例７】
【００６５】
実施例６において、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１５ｇを用いた以外は同様な反応を行った。メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリメチルシラニロキシプロピオネート２．８ｇ（１１ｍｍｏｌ）を含む反応液を得た（収率は７３％）。
【実施例８】
【００６６】
実施例６において、溶媒として１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）１５ｇを用いた以外は同様な反応を行った。メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリメチルシラニロキシプロピオネート２．３ｇ（９．２ｍｍｏｌ）、メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート０．５３ｇ（３．１ｍｍｏｌ）を含む反応液を得た（収率は計８２％）。
【実施例９】
【００６７】
実施例６において、溶媒としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１５ｇを用いた以外は同様な反応を行った。メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリメチルシラニロキシプロピオネート３．１ｇ（１３ｍｍｏｌ）を含む反応液を得た（収率は８７％）。
【実施例１０】
【００６８】
実施例６において、反応温度−１５℃で３９時間反応した以外は同様な反応を行った。メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリメチルシラニロキシプロピオネート１．９ｇ（７．７ｍｍｏｌ）、メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート０．５０ｇ（２．９ｍｍｏｌ）を含む反応液を得た（収率は計７０％）。
【実施例１１】
【００６９】
実施例６において、ピルビン酸メチル３．０ｇ（３０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメチルトリメチルシラン５．０ｇ（３５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（スプレードライ品）５１ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を用い、反応温度２℃で２１時間反応した以外は同様な反応を行った。メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリメチルシラニロキシプロピオネート４．２ｇ（１７ｍｍｏｌ）、メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート０．８３ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を含む反応液を得た（収率は計７０％）。
【実施例１２】
【００７０】
実施例６において、ＮＭＰ４０ｇを用い、反応温度２℃で２１時間反応した以外は同様な反応を行った。メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−トリメチルシラニロキシプロピオネート２．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）、メチル  ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート０．４０ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を含む反応液を得た（収率は計８２％）。
【産業上の利用可能性】
【００７１】
安全かつ容易に、安価なα−ケトエステル化合物に対して直接トリフルオロメチル基が導入でき、かつ工業的スケールで効率良く前記一般式（２）で示される含フッ素乳酸誘導体を得ることが可能となり、本発明の工業的に利用価値は高い。