(57)【要約】【課題】  知覚神経の伸長を抑制することによる痒みの抑制剤、特にアトピー性皮膚炎における痒みの抑制剤を提供すること。【解決手段】  6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、その塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする、痒みの抑制剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、その塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする、痒みの抑制剤。
【請求項２】
6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、その塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする、知覚神経伸長抑制剤。
【請求項３】
6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、その塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする、知覚神経の表皮組織での伸長抑制剤。
【請求項４】
痒みがアトピー性皮膚炎に伴うものである請求項１記載の抑制剤。
【請求項５】
知覚神経がアトピー性皮膚炎の炎症部位におけるものである請求項２または３記載の伸長抑制剤。
【請求項６】
6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオンが（S）体である請求項１〜５のいずれか１項記載の抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、痒みの抑制剤及び知覚神経伸長抑制剤、特にアトピー性皮膚炎における痒みの抑制剤及び知覚神経伸長抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アトピー性皮膚炎とは、アトピーという特異な先天性体質に基づき、増悪と寛解を繰り返して慢性的に継続する皮膚炎であり、具体的症状として、漿液性丘疹、落屑、痂皮などの炎症の他、強い痒みによる掻痒を伴う場合が多い。
【０００３】
かかる炎症を抑制する薬剤として、副腎皮質ホルモン、免疫調整薬であるタクロリムス（FK506）（非特許文献１）、NSAIDsなどの非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤などが主に用いられている。
【０００４】
しかしながら、これらの薬剤は、炎症を抑制することはできても、十分な痒みの抑制効果は認められないものであった。また、炎症の原因の一つであるケミカルメディエーターの産生・伝達の抑制に起因する痒みの抑制剤として多用されている抗ヒスタミン剤も、アトピー性皮膚炎における痒みの抑制には十分な効果が得られないものであった。かように、アトピー性皮膚炎の痒みを十分に抑制できるものはないのが実情である。そして、アトピー性皮膚炎における痒みによる掻破行動は、症状の悪化、治癒遅延、感染症の原因となっており（非特許文献２）、更に、患者および家族のストレスにも繋がるため、痒みの抑制はアトピー性皮膚炎の症状においては重要であり、これを抑制できる薬剤の開発が望まれている。
【０００５】
一方、痒みには皮膚の知覚神経が関与することが知られており、アトピー性皮膚炎患者においては、患部における知覚神経伸長（非特許文献３）や知覚神経伸長を誘導する神経成長因子の増加（非特許文献４）が報告されており、また、表皮組織において知覚神経が増加していることが報告されている（非特許文献２）。
【非特許文献１】Hiroi J.；Nippon Yakurigaku Zasshi. 2001 May;117(5):351-7.
【非特許文献２】Wahlgren CF. ; J Dermatol. 1999 Nov;26(11):770-9.
【非特許文献３】Jarvikallio A, et al. ; A. Arch Dermatol Res. 2003 Apr;295(1):2-7. Epub 2003 Jan 31.
【非特許文献４】Toyoda M, et al. ; Clin Exp Allergy. 2003 Jul;33(7):950-5.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明は、知覚神経の伸長を抑制することによる痒みの抑制剤、特にアトピー性皮膚炎における痒みの抑制剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
かかる実情に鑑み、本発明者らは鋭意検討したところ、特開平10-147575公報記載の6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、その塩またはそれらの溶媒和物は、IV型アレルギー炎症反応を抑制するものとして知られているが、意外なことにも、アトピー性皮膚炎の炎症部位等における知覚神経の伸長を著しく抑制することを見出し、さらに、当該物質が痒みを抑制することをも見出し、なおかつ、かかる抑制は表皮組織においても強いことを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオンまたはその塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする、痒みの抑制剤を提供するものである。
【０００９】
また、本発明は、6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、その塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする、知覚神経伸長抑制剤を提供するものである。
【００１０】
さらに、本発明は、6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、その塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする、知覚神経の表皮組織での伸長抑制剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、知覚神経の伸長、特に表皮組織における知覚神経の伸張を抑制し、アトピー性皮膚炎等の炎症部位などにおける痒みを強く抑制する痒みの抑制剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明について詳述する。本発明の6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、その塩またはそれらの溶媒和物は前記特許公報（特開平10-147575）記載の方法により製造することが出来る。
なお、特開平10-147575には、6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオンが、IV型アレルギー性炎症反応を抑制することが記載されているが、痒みや知覚神経の伸長に関する報告はない。
【００１３】
本発明の6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン、その塩またはそれらの溶媒和物には不斉炭素に基づく立体異性体が存在し、本発明には（R）体、（S）体あるいはラセミ体のいずれも用いることができるが、（S）体が好ましい。6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオンの構造式を以下に示す。
【化１】
2007031370.tif 000002
【００１４】
本発明で用いられる塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。また本発明化合物は、水和物に代表される溶媒和物であってもよい。
【００１５】
本発明の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、後記実施例に示すように、アトピー性皮膚炎等の皮膚炎及び炎症部位などでの表皮組織や真皮組織における知覚神経伸長抑制作用を有し、痒みを抑制することができる。したがって、本発明の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効量含有することを特徴とする製剤は、痒みの抑制剤、表皮組織及び／又は真皮組織における知覚神経伸長抑制剤、特に表皮組織等における知覚神経伸長抑制剤として有用である。痒みとしては、アトピー性皮膚炎等の皮膚炎に伴うもののほか、例えば、乾癬、湿疹類、汗疹（あせも）、接触皮膚炎(かぶれ)、虫刺症（虫さされ）、じんましん、多形紅斑、皮膚感染症（真菌、細菌、ウイルスなど）、糖尿病などの代謝性疾患、環状肉芽腫やサルコイドーシスなどの肉芽腫性疾患、皮膚筋炎や強皮症などの膠原病、日光皮膚炎、光線過敏症、熱傷、凍瘡などの物理化学的皮膚障害などに伴うものが挙げられ、更に悪性腫瘍、腎疾患、肝疾患等の全身性疾患等に伴う痒みも含まれる。
【００１６】
本発明の痒みの抑制剤、知覚神経伸長抑制剤を医薬として配合する場合には、その投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口用固形製剤、外用剤、注射剤、坐剤などが挙げられ、これらの投与形態は、薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【００１７】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物、その塩またはそれらの溶媒和物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、細粒剤、ドライシロップ剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ゼラチン液、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としてはカンテン末、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、β−カロチン、黄色三二酸化鉄、カルメラ等を、矯味剤としては白糖、橙皮等を例示できる。
【００１８】
外用剤を調製する場合は、本発明化合物、その塩またはそれらの溶媒和物に基剤、水溶性高分子、溶媒、界面活性剤、保存剤等を加えて、常法により液剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤等を製造することができる。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン等が、水溶性高分子としてはカルボキシビニルポリマー等が、溶媒としてはグリセリン、水等が、界面活性剤としてはポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が、保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。
【００１９】
また、本発明の抑制剤は、化粧料として配合することもでき、この場合、種々の形態、例えば、油中水型又は水中油型の乳化化粧料、クリーム、ローション、ジェル、フォーム、エッセンス、ファンデーション、パック、スティック、パウダー等とすることができ、本発明の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の他に、化粧料成分として一般に使用されている油分、界面活性剤、紫外線吸収剤、アルコール類、キレート剤、pH調整剤、防腐剤、増粘剤、色素類、香料、各種皮膚栄養剤等を任意に組合せて配合することができる。
【００２０】
本発明化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の医薬又は化粧料における配合量は、０．１〜５質量％とするのが好ましく、その投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して本発明化合物、その塩またはそれらの溶媒和物として1日2mg〜450mgを1回又は数回に分けて、経口投与或いは患部に塗布するのが好ましい。
【実施例】
【００２１】
以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例にのみ限定されるものではない。
【００２２】
実施例１：知覚神経伸長抑制効果
A．試験方法
（1）皮膚炎の惹起
雌性C57BL/6マウス（日本チャールスリバーより購入）を用い、アトピー性皮膚炎モデルを作製した。即ち、マウスに初日、２日目、４日目、６日目にアセトンに溶解した0.5％ピクリルクロライド（PC）溶液を剃毛した背部に0.05ｍL塗布し、皮膚炎を惹起した。
（2）被験物質の調製および塗布
被検物質として(S)-6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン（化１）および免疫抑制剤タクロリムス（FK506）をアセトンに溶解して2％溶液を調製した。被験物質は６日間の毎日、背部に0.1ｍL塗布した。皮膚炎惹起時には皮膚炎惹起の20分前に塗布した。
（3）皮膚炎の測定
被験物質塗布の前および塗布24時間後に背部皮膚厚を測定（デジタルシックネスゲージ、ミツトヨ）した。
（4）免疫組織学的検討
最終惹起24時間後に背部皮膚を採取し、パラフィン包埋後、抗CGRP抗体により染色し、CGRP陽性の神経線維長を顕微鏡下（×400）に測定した。各組織5視野を測定し、その平均を算出した。
【００２３】
B．試験結果
図1、2に示すようにマウスにピクリルクロライド反復塗布することにより、皮膚炎およびその炎症部位での表皮組織及び真皮組織における知覚神経の伸長が認められた。これに対して(S)-6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン（化１）（2%溶液）は皮膚炎と知覚神経伸長を強く抑制したのに対し、免疫抑制剤であるタクロリムス（2%溶液）は皮膚炎を(S)-6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン（化１）と同程度抑制したのにもかかわらず、知覚神経の伸長に対しては作用を示さなかった。
また、知覚神経伸長抑制は、表皮組織及び真皮組織の両組織において強く見られた。更に、本試験結果から、知覚神経の伸長抑制作用は炎症の抑制作用に起因するものではないことが明らかになった。
【００２４】
実施例２：炎症部位の痒みに対する効果
A．試験方法
（1）皮膚炎モデル動物
アトピー性皮膚炎モデルの一つである、皮膚炎を自然発症した雌雄NC/Ngaマウスを用いた。
（2）被験物質の調製および塗布
被検物質として(S)-6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン（化１）をアセトンに溶解して2％溶液を調製した。被験物質は18日間の毎日、背部に0.1ｍL塗布した。
（3）掻破回数測定
掻爬回数および掻爬持続時間の測定は、塗布終了日の翌日に20分間マウスを撮影、記録し、自動掻爬測定装置（スクラバ、ノベルテック）を用いて行った。
【００２５】
B．試験結果
図3に示すようにマウスに(S)-6-アミノ-5-(6-ヒドロキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2- カルボキサミド)-3-メチル-1- フェニル-2,4 (1H, 3H)-ピリミジンジオン（化１）を塗布することにより掻破回数の抑制、掻破時間の短縮が見られ、本薬剤の痒みに対する抑制効果が確認された。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】アトピー性皮膚炎に対する炎症の抑制作用を示した図である。
【図２】アトピー性皮膚炎における知覚神経伸長に対する作用を示した図である。
【図３】アトピー性皮膚炎における痒みに対する作用を示した図である。
【図１】
2007031370.tif 000003
【図２】
2007031370.tif 000004
【図３】
2007031370.tif 000005