(57)【要約】【課題】  従来の水溶性のポリマーによりコーティングを行った場合、コーティング層の耐水性が不十分で目的とする不快な味の隠蔽が図れない。また、水溶性基材を使用した場合、服用時のべたつき、ぬめり感がある。従来の水不溶性基材を使用した場合、薬物の溶出性が低下する。また、水不溶性基材を使用する場合、水系でコーティングすることが難しい。上記問題を解決することを目的とした。【解決手段】  無水グルコース単位当たりの置換モル数が０.０５〜１.０である低置換度セルロースエーテルを水中に懸濁した後、該セルロースエーテル水分散液に剪断力をかけることにより得られた湿式摩砕物を含むコーティング用組成物を提供し、このコーティング用組成物でコーティングすることにより不快な味の隠蔽、服用時のべたつき、ぬめり感などが抑制されたコーティング製剤を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水グルコース単位当たりの置換モル数が０.０５〜１.０である低置換度セルロースエーテルの水分散液に剪断力をかけて得られた湿式摩砕物を含むコーティング用組成物。
【請求項２】
上記湿式摩砕物中の低置換度セルロースエーテルの平均粒子径が２０μｍ以下である請求項１に記載のコーティング用組成物。
【請求項３】
グリセリンと、プロピレングリコールと、ポリエチレングリコールとからなる一群から選ばれる１種以上の可塑剤を含む請求項1または請求項２に記載のフィルムコーティング用組成物。
【請求項４】
上記低置換度セルロースエーテルの水分散液が、該低置換度セルロースエーテルを水中に懸濁分散して得られる請求項１〜３のいずれかに記載のコーティング用組成物。
【請求項５】
上記低置換度セルロースエーテルの水分散液が、該低置換度セルロースエーテルをアルカリ水溶液に溶解し、このアルカリ水溶液を当量の酸で中和して低置換度セルロースエーテルを析出させることにより得られる請求項１〜３のいずれかに記載のコーティング用組成物。
【請求項６】
上記低置換度セルロースエーテルの水分散液に剪断力をかける方法が、振動ボールミル、コロイドミル、ホモミキサー又はホモジナイザーを用いて、剪断前水分散液中の低置換度セルロースエーテルを互いに衝突させるか又は衝突板に衝突させて低置換度セルロースエーテルを摩砕させる方法である請求項１〜５のいずれかに記載のコーティング用組成物。
【請求項７】
上記低置換度セルロースエーテルの水分散液に剪断力をかける方法が、該低置換度セルロースエーテルの水分散液をノズルから７０〜２５０ＭＰａの高圧で噴射させると共に、低置換度セルロースエーテルの剪断前分散液同士又は低置換度セルロースエーテルの剪断前分散液と衝突板とを９０〜１８０°の角度で１〜２００回衝突させて、低置換度セルロースエーテルの平均粒子径を粉砕前の１／４以下に粉砕する方法である請求項１〜５のいずれかに記載のコーティング用組成物。
【請求項８】
上記低置換度セルロースエーテルの水分散液に剪断力をかける方法が、該低置換度セルロースエーテルの水分散液に５００ｓｅｃ-1以上の剪断力を１〜６０回かけて低置換度セルロースエーテルを摩砕分散させる方法である請求項１〜５のいずれかに記載のコーティング用組成物。
【請求項９】
上記低置換度セルロースエーテル低置換度セルロースエーテルをアルカリの水溶液に溶解し、このアルカリ溶液をコロイドミルで剪断して低置換度セルロースエーテルを摩砕しながら、又はホモジナイザーを用いて低置換度セルロースエーテルを衝突、粉砕させながら、上記アルカリと当量の酸で中和して得られる請求項１〜３のいずれかに記載のコーティング用組成物。
【請求項１０】
薬物を含有する固形製剤に、請求項１〜９のいずれかに記載のフィルムコーティング用組成物を用いて得られた被覆固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、健康食品などの錠剤、顆粒剤などの固形製剤を低置換度セルロースエーテルにより被覆したフィルムコーティング製剤に関する。特に、不快な味の隠蔽や服用時のぬめり感及びべたつき感の改善に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
フィルムを形成する組成物で錠剤、顆粒などの固形製剤に塗布することは、医薬、健康食品、農薬などの産業ではすでに知られている。その目的としては、遮光、酸化防止、粘着防止、防湿、貯蔵安定性賦与、薬物放出の徐放化や不快な味の隠蔽、においの隠蔽などがある。
【０００３】
これらのフィルムを形成するものとしては、水溶性のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロースなどのセルロース誘導体類があげられる。その他として、プルラン、カラーギーナン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。これらの水溶液を用いて、薬剤に塗布乾燥することにより、コーティングすることが知られている。
【０００４】
とりわけ低分子量化したヒドロキシプロピルメチルセルロースは、水溶性の非イオン性のセルロースエーテルでコーティングする錠剤、顆粒剤に汎用され、放置安定性も優れており、近年主にフィルムコーティング剤として広く用いられている。しかしながら、これらの水溶性高分子でコーティングされた製剤は、例えば医薬品や、健康食品として服用した時、口腔内でフィルムが容易に溶解し、薬剤特有の苦味などの不快な味を感じやすく、患者の服用時のコンプライアンスの低下をもたらす問題があった。さらに、水溶性基材を用いた場合、服用時にべたつきやぬめり感があり、服用時に患者の苦痛となる場合があった。
【０００５】
この様な問題を解決する方法として、多量の甘味剤等を使用して苦味を隠蔽する方法があるが、十分な効果を得るのは難しい。また、硬カプセルに充填する方法も考えられるが、小児、老人に対して服用しにくいものとなる。
【０００６】
その他の方法では水不溶性のコーティング皮膜を形成する基材を使用する方法が提案されている。その方法として酢酸ビニル系樹脂やアクリル系樹脂などの合成高分子やそのエマルジョンが使用されるが、これらの合成高分子には遊離したモノマーが残存することがあり、モノマーの毒性やモノマーとコーティングした薬剤との相互作用によりフィルム安定性が悪くなる問題点があった。これらの合成高分子を用いる方法としては特許文献１にはアクリル系樹脂の使用が例示されている。特許文献２には水不溶性皮膜としてアクリル系樹脂や腸溶性セルロースエステルが例示されている。また、特許文献３には中核に水膨潤性の高分子を含む顆粒の外層に水不溶性皮膜としてアクリル系樹脂の使用が例示されている。
【０００７】
これらの問題点の改善のため、より天然に近いセルロース誘導体として水に不溶のエチルセルロース、腸溶性基材であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等を使用する方法が提案されている。これらの基材単独では、水不溶性であるため、味の隠蔽性は優れるが、薬物の溶出性が低下し、目的のバイオアベイラビリティーを得ることができない恐れがある。また、腸溶性基材の場合ｐＨ依存性であるため、消化管内のｐＨ個人差により、薬物溶出にばらつきが生じる恐れがある。水に不溶のエチルセルロースを用いる方法が特許文献４に記載されている。
【０００８】
また、その他には、水不溶性のワックス類、油脂類、高級アルコールまたは脂肪酸などを用いて薬物の溶出性を低下させる方法が特許文献５に記載されている。
【０００９】
溶出性を改善するために水溶性のヒドロキシプロピルメチルセルロースなどと混合してコーティングする方法が特許文献６に記載されている。しかし、その制御は難しく、味の隠蔽と溶出性を両立することが難しい。また、一般的に水不溶性のコーティング基材をコーティングするには有機溶剤に溶解する必要があり、コーティングの乾燥後に有機薬剤を大気に放出による環境問題、あるいは製剤中への残留溶媒の問題があった。
【特許文献１】特表２０００−５０９３９９公報
【特許文献２】特許第３１９３０４１号
【特許文献３】特許第３３５００５９号公報
【特許文献４】特許第２８３６４９３号公報
【特許文献５】特開平２００５−８２５９４公報
【特許文献６】特公平７−７４１５１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従来の水溶性のポリマーによりコーティングを行った場合、コーティング層の耐水性が不十分で目的とする不快な味の隠蔽が図れない。また、水溶性基材を使用した場合、服用時のべたつき、ぬめり感がある。従来の水不溶性基材を使用した場合、薬物の溶出性が低下する。また、水不溶性基材を使用する場合、水系でコーティングすることが難しい。上記問題を解決することを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、水に溶解しないが膨潤し、アルカリに溶解する低置換度セルロースエーテルの有する様々な性質に着目し、このような水膨潤性の基材から、いかにしてフィルムコーティングを有機溶剤を使うことなく所望の耐水性があり、薬物溶出性に優れるコーティングを行うか鋭意検討し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
本発明は、無水グルコース単位当たりの置換モル数が０.０５〜１.０である低置換度セルロースエーテルの水分散液に剪断力をかけて得られた湿式摩砕物を含むコーティング用組成物を提供する。
低置換度セルロースエーテルの水分散液の具体例としては、好ましくは、低置換度セルロースエーテルを水中に懸濁分散して得られる水分散液、低置換度セルロースエーテルをアルカリ水溶液に溶解し、このアルカリ水溶液を当量の酸で中和して低置換度セルロースエーテルを析出させることにより得られる分散液が挙げられる。
低置換度セルロースエーテルの水分散液に剪断力をかける方法の具体例としては、好ましくは、振動ボールミル、コロイドミル、ホモミキサー又はホモジナイザーを用いて、剪断前水分散液中の低置換度セルロースエーテルを互いに衝突させるか又は衝突板に衝突させて低置換度セルロースエーテルを摩砕させる方法、低置換度セルロースエーテルの水分散液をノズルから７０〜２５０ＭＰａの高圧で噴射させると共に、低置換度セルロースエーテルの剪断前分散液同士又は低置換度セルロースエーテルの剪断前分散液と衝突板とを９０〜１８０°の角度で１〜２００回衝突させて、低置換度セルロースエーテルの平均粒子径を粉砕前の１／４以下に粉砕する方法、低置換度セルロースエーテルの水分散液に５００ｓｅｃ-1以上の剪断力を１〜６０回かけて低置換度セルロースエーテルを摩砕分散させる方法が挙げられる。
また、本発明のコーティング組成物は、好ましい例として、低置換度セルロースエーテル低置換度セルロースエーテルをアルカリの水溶液に溶解し、このアルカリ溶液をコロイドミルで剪断して低置換度セルロースエーテルを摩砕しながら、又はホモジナイザーを用いて低置換度セルロースエーテルを衝突、粉砕させながら、上記アルカリと当量の酸で中和して得ることもできる。
また、本発明は、薬物を含有する固形製剤に、このフィルムコーティング用組成物を用いて得られた被覆固形製剤を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のコーティング用組成物を用いてコーティングすることにより、薬物溶出性に優れ、薬物の不快な味等の隠蔽効果が高く、服用時のべたつき、ぬめり感がなく、優れた服用感を有する被覆固形製剤が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の低置換度セルロースエーテルは、水には溶解しないが膨潤する性質を有し、さらに、アルカリ水溶液に溶解する性質を持つものである。
一般にセルロースは、水に不溶であるが、セルロースを構成しているグルコース環の水酸基の水素原子をアルキル基やヒドロキシアルキル基で置換すると、その置換の程度によって水溶性となる。しかしながら、低置換度のものは、水に溶解せず、膨潤する性質を有し、アルカリ水溶液には溶解する性質を持つ。
【００１５】
本発明で使用される低置換度セルロースエーテルの主なものについて望ましい置換モル数は０．０５〜１．０であり、さらに好ましくは０．１〜０．８である。水には溶解しないが、剪断力をかけて、安定性の高い分散液が得られるものであれば良い。上記モル置換度が０．０５より低いと剪断力をかけても安定な分散液が得られない場合があり、１．０を超えると水への溶解性が増し、不快な味の隠蔽性が悪くなる場合がある。このような低置換度セルロースエーテルとしては、例えば、低置換度メチルセルロース、低置換度エチルセルロース等の低置換度アルキルセルロース、低置換度ヒドロキシエチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の低置換度ヒドロキシアルキルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシエチルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシエチルエチルセルロース等の低置換度ヒドロキシアルキルアルキルセルロース等が挙げられるが、特に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
【００１６】
このような低置換度セルロースエーテルは、水には不溶であるが吸水して膨潤し、アルカリ水溶液には溶解する性質を持つ。典型的な例として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられ、この物質は信越化学工業社よりＬ−ＨＰＣの商品名で現在市販されており、日本薬局方に収載され、特に医薬材料分野で錠剤や顆粒剤に配合され、崩壊剤または結合材として汎用されているものである。
これらの低置換度セルロースエーテルの製造法は公知であり、例えば特公昭５７−５３１００号公報において説明されている。
【００１７】
出発原料であるパルプをアルカリ水溶液、例えば苛性ソーダに浸せきするか、又はパルプを粉砕したものをそのままアルカリ溶液と混合したり、パルプ粉末を有機溶剤中に分散させたあとでアルカリを加えることによりアルカリセルロースを調製する。
次に、アルカリセルロースを反応器に仕込み、プロピレンオキサイド、エチレンオキサイドなどのエーテル化剤を添加した後に加熱して反応させるとセルロースエーテルとなる。
反応終了後の粗セルロースエーテルを別のタンクに移し、アルカリを酸で中和して固形物を洗浄、乾燥、粉砕して粉末として最終製品とする。
或いは、反応直後の粗セルロースエーテルを水に完全溶解又は部分溶解させたあとで中和し、析出する高分子を分取して洗浄、乾燥、粉砕する方法を取る場合もある。
【００１８】
本発明のコーティング用組成物は、まず上記低置換度セルロースエーテルを水中に懸濁分散するか又は一旦アルカリ水溶液に溶解して、中和析出させて懸濁分散した後、これに剪断力をかけて分散した低置換度セルロースエーテル同士を衝突させたり、衝突板に当てたりして湿式摩砕する方法が挙げられる。なお、本発明において、低置換度セルロースエーテルの剪断力をかける前の分散液を剪断前分散液といい、剪断力をかけた後の分散液を剪断分散液という。
低置換度セルロースエーテルを一旦アルカリ水溶液に溶解して、中和析出させて低置換度セルロースエーテルの剪断前分散液を得る方法としては、低置換度セルロースエーテルを水又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリの水溶液（通常、アルカリ濃度２〜２５質量％、特に３〜１５質量％）に溶解し、これに当量の酸を加えて中和することで低置換度セルロースエーテルを析出させる方法が挙げられる。
【００１９】
コーティング用組成物に用いる剪断分散液を得る方法としては、分散した低置換度セルロースエーテル同士を衝突させたり、衝突板に当てたりして摩砕する方法が挙げられる。この低置換度セルロースエーテル同士を衝突させたり、衝突板に当てたりして摩砕して得られる低置換度セルロースエーテルの剪断分散液を調製する装置としては、特に限定しないが、振動ボールミル、コロイドミル、ホモミキサー、ホモジナイザー等が挙げられる。コロイドミルとしては、増幸産業社製のマスコロイダー、セレンディピター等が挙げられる。ホモジナイザーとしては、高圧をもってバルブの隙間から処理液を噴射して低置換度セルロースエーテルを衝突摩擦する三和機械社製「ホモジナイザー」、スギノマシーン社製「アルティマイザーシステム」、みずほ工業社製「マイクロフルイダイザー」、ゴーリン社製「高圧ホネジナイザー」、超音波の振動を利用した超音波ホモジナイザー、日本精機製作所社製「超音波ホモジナイザー」が均一な分散系を調製する上で好ましく使用できる。また、これらの装置で繰り返し処理した剪断分散液も使用できる。
【００２０】
更に、低置換度セルロースエーテルの剪断分散液を得る方法としては、特開２００２−２０４９５１号公報に記載されているように、低置換度セルロースエーテルをアルカリの水溶液（通常、アルカリ濃度２〜２５質量％、特に３〜１５質量％）に溶解し、アルカリ溶液をコロイドミルで剪断摩砕するか、上記のホモジナイザー類で衝突させ粉砕させながら、使用するアルカリと当量の酢酸、ギ酸、プロピオン酸等の有機酸、塩酸や硫酸等の無機酸で中和して分散液を得る方法を採用し得る。
【００２１】
低置換度セルロースエーテルの剪断分散液を得る場合、一対のノズルから低置換度セルロースエーテルの剪断前分散液を噴射して互いに衝突させるか、又は低置換度セルロースエーテルの剪断前分散液をノズルから噴射して衝突板に衝突させることが有効であるが、この際、ノズルからの低置換度セルロースエーテルの剪断前分散液の噴射圧力を７０〜２５０ＭＰａとし、低置換度セルロースエーテルの剪断前分散液同士の衝突角度又は低置換度セルロースエーテルの剪断前分散液の衝突板に対する衝突角度を９０〜１８０°、より好ましくは９５〜１７８°、更に好ましくは１００〜１７０°とすることが望ましい。また、衝突回数は１〜２００回、特に５〜１２０回とすることが好ましく、衝突により、低置換度セルロースエーテルの平均粒子径が、衝突前の低置換度セルロースエーテルの平均粒子径の１／４以下、より好ましくは１／５〜１／１００、更に好ましくは１／６〜１／５０、特に好ましくは１／７〜１／２０となるように細かくすることが好ましい。なお、平均粒子径は、光学顕微鏡、偏向顕微鏡又は透過型電子顕微鏡写真を撮るか、画像解析装置を用いて２００個以上の粒子の長さを測定し、平均値として求めることができる。圧力や衝突角度、回数がこの範囲外であると充分な均一分散ができず、低置換度セルロースエーテルの分子量が極端に低下する場合がある。
【００２２】
低置換度セルロースエーテルを摩砕する方法で分散させる場合は、分散液に５００ｓｅｃ-1以上、より好ましくは１，０００ｓｅｃ-1以上、更に好ましくは１，５００ｓｅｃ-1以上の剪断力がかかるようにして摩砕分散することが好ましい。剪断をかける時間は、繰り返しでも連続でもよいが、充分な摩砕分散ができる回数とし、好ましくは１〜６０回、より好ましくは１０〜６０回である。１回未満では分散の度合いが低く、低置換度セルロースエーテルの成膜性が劣るおそれがある。６０回を超えると低置換度セルロースエーテルの重合度が低下して皮膜強度が低下するおそれがある。
【００２３】
この低置換度セルロースエーテルの分散液の濃度は、０．５〜1０質量％、特に１〜5質量％とすることが好ましい。０．５質量％未満では、後のコーティングに使用する際に所望のコーティング量を得るのに長時間要し、生産性が低下する場合がある。１０質量％を超えると湿式摩砕物の粘度が高くなり過ぎて送液できなくなる恐れがある。
【００２４】
また、その他の方法としては特開２００２−２０４９５１号公報にあるように低置換度セルロースエーテルのアルカリ溶液に高速撹拌機で混合しながら、酸を添加して中和析出させて均一な摩砕物を得る方法がある。また、この方法では低置換度セルロースエーテルのアルカリ溶液に酸を添加し、中和析出ゲル状物を作成し、それを熱水等で洗浄した後、湿式摩砕を行う方法もある。ここで、前述の方法で一度最終製品とされた低置換度セルロースエーテル粉末をアルカリ水溶液に溶かしても、反応直後の段階でアルカリ分を含む粗セルロースエーテルを水に溶解しても結果的には同様の効果が得られる。後者の場合は、粗セルロースエーテルがアルカリを含んでいるため、溶かす溶媒は水のみでもよいが、溶解を確実にするためにアルカリを追加する場合もある。いずれの方法も本発明に適用できる。
【００２５】
溶解に使用するアルカリは、苛性カリ、苛性ソーダ等が挙げられ、その濃度は使用するセルロースエーテルの置換基の種類と置換度により異なるので適宜決定できるが、通常２〜２５質量％、特に３〜１５質量％が好ましい。典型的な例としては、モル置換度０．２の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースには７〜１０質量％の苛性ソーダを用いることができる。なお、置換基の分布の違いにより、透明な溶液となる場合と完全に透明でない場合がある。後者の場合、明らかに粘性が上昇している時はこれを溶解しているものと見なす。
【００２６】
中和に使用する酸としては、例えば酢酸、ギ酸、プロピオン酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸が挙げられ、その濃度については自由に選択可能であるが、約５〜１０質量％が好ましい。
【００２７】
摩砕する時の低置換度セルロースエーテルの濃度としては０．５〜１０質量％が好ましい。０．５質量％未満では後のコーティングに使用する際に所望のコーティング量を得るのに長時間要し、生産性が低下する。この摩砕処理により、そのスラリーはゲルまたはゾル状に増粘するため、１０質量％以上では処理できなくなる恐れがある。
【００２８】
湿式摩砕物中の低置換度セルロースエーテルの平均粒子径は、光学顕微鏡、偏向顕微鏡又は透過型電子顕微鏡写真を撮るか、画像解析装置を用いて２００個以上の粒子の長さを測定し、平均値により求められるが、好ましくは２０μｍ以下、特に好ましくは１０μｍ以下である。２０μｍ超過ではその水分散液を乾燥しても一部透明な部分のある不連続フィルムとなったり、粉の堆積状物となる場合がある。その堆積物では乾燥時のフィルム強度が弱く、さらに水での湿潤状態ではその形状を保つことができず、目的の味の隠蔽ができない。平均粒子径の下限は、特に限定されないが、概ね1μｍ程度である。
【００２９】
水不溶性の高分子の水分散液では、分散液中の粒子径が乾燥後の造膜性に影響を与えることは従来から知られているが、低置換度セルロースエーテル摩砕物の場合も同様であり、粒子径が小さい程その水分散液が乾燥する際に最密充填され、隣接粒子同士が合一融合して透明連続フィルムとなり易い。
【００３０】
この連続透明フィルムは、乾燥時の強度が高く、水不溶性であるが、吸水して膨潤した状態となる。このようなフィルムの特性により、不快な味を隠蔽できるものと考えられる。また、低置換度セルロースエーテルは、もともと吸水して膨潤する性質を持ち崩壊剤と使用されているため、他の水不溶性被膜、例えばエチルセルロースやアクリル系樹脂の被膜と比較して、被膜の吸水量が多く、ある時間後には被膜が膨潤崩壊を起こすことにより、薬物を速やかに放出する特性を有するものと考えられる。
【００３１】
本発明のコーティング用組成物は、必要に応じて、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、モノ−、ジ−およびトリ−アセチンなどの可塑剤を加えても良い。特にグリセリンと、プロピレングリコールと、ポリエチレングリコールとからなる一群から選ばれる１種以上の物質を加えることが好ましい。この可塑剤を添加することにより、成膜性が向上し、皮膜の柔軟性が向上する効果がある。その添加量は、概ね低置換度セルロースエーテルに対して５〜５０質量％が好ましい。５質量％未満では皮膜の柔軟性が得られない場合があり、５０質量％を超えると耐水性が低下する恐れがある。
【００３２】
その他、タルク、シリカ等の付着防止剤や皮膜の溶解性調整用にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロースなどのセルロース誘導体類やプルラン、カラーギーナン、ポリビニルアルコール、糖、糖アルコールなどを添加するができる。
【００３３】
本発明のコーティング用組成物中の低置換度セルロースエーテルの濃度としては１〜１０質量％が好ましく、さらには３〜６質量％が好ましい。１質量％未満では、コーティングに使用する際に所望のコーティング量を得るのに長時間要し、生産性が低下する場合がある。１０質量％を超えると、湿式摩砕物の粘度が高くなり過ぎて送液できなくなる恐れがある。
【００３４】
コーティングに使用できる固形製剤としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤などが挙げられる。
【００３５】
コーティング装置としては、特に限定されないが、通気式コーティングパン装置、流動層造粒コーティング装置、転動流動コーティング装置、高速撹拌造粒装置などが挙げられ、常法の操作条件でコーティングが可能である。
なお、コーティングは、通常コーティング装置内でコーティング液を噴霧しながら、同時に乾燥して行う。この場合、必要に応じてコーティング後においてコーティング装置内で更に乾燥する場合もある。
【００３６】
本発明は、特に不快な味を有する薬物または口腔を刺激する薬物に適するものである。これらの薬物としては以下に限定されないが、イブプロフェン、ジクロフェナックナトリウム、アセチルサリチル酸、パラセタモール、シメチジン、カルボキシメチルシステイン、チオプロニン、臭化水素酸デキストロメトルファン、コデイン及びその塩、ブフロメディール、モルヒネ及びその塩、５−アミノサリチル酸、ペニシリン及びその誘導体、エリスロマイシン及びその誘導体、セファロスポリン、テトラサイクリン、イチョウ葉エキスのような生薬系の薬物などが挙げられる。
【００３７】
低置換度セルロースエーテルのコーティング量は製剤によって変化するが、固形製剤１００質量部に対して低置換度セルロースエーテル概ね１〜３０質量部、特に１〜１０質量部が好ましい。１質量部未満では目的の味の隠蔽ができない恐れがあり、３０質量部を超えると薬物の溶出性が低下する恐れがある。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
参考例（素錠の調製）
下記組成のステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）以外の粉体を内容積５ＬのＶ型混合機に仕込み１０分間混合した後、ステアリン酸マグネシュウムを加え１分間混合して打錠用粉体を調整した。ロータリー打錠機ホッパーにこの粉体を仕込み、錠剤質量を２００ｍｇ、錠剤径８ｍｍ、曲面半径６．５ｍｍの錠剤を、打錠本圧１ｔ、打錠予圧０．３ｔ、回転数２０ｒｐｍで連続打錠を行った。
組成
イチョウ葉エキス末                               ２００ｇ  ２０質量部      
スプレードライ乳糖                               ６００ｇ  ６０質量部      
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−２１）  ２００ｇ  ２０質量部
ステアリン酸マグネシウム                         １０ｇ      １質量部      
得られた錠剤の硬度：７．１ｋｇ、崩壊時間：１５分
崩壊時間は日本薬局方崩壊試験法により、試験液３７℃、純水にて評価を行った。
健康な成人６人に錠剤を口腔内の舌の上に置き、苦味が感じるまでの時間を測定したところ、何れの被験者も２秒以内で強い苦味を感じた。
【００３９】
実施例１
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末（無水グルコース単位当たりの置換モル数０．２）５０ｇを９５０ｇの純水に分散した後、スギノマシーン社製の湿式高圧分散粉砕機アルテイマイザーにて１５０ＭＰａの圧力で１０回処理してクリーム状の水分散液を得た。この水分散液中の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径を測定したところ、６μｍであった。この水分散液６００ｇに純水４００ｇを加え、均一になるまで撹拌混合してコーティング用組成物を調整した。
上記水分散液を用い下記条件にて参考例に記載の素錠１００質量部に対して低置換度セルロースエーテル量で３質量部までコーティングを行った。得られたコーティング錠剤の官能試験を実施し、健康な成人６人に錠剤を口腔内の舌の上に置き、苦味が感じるまでの時間を表１に記載し、口腔内での服用性の結果を表２に記載した。また、コーティング錠剤の純水での崩壊時間を日本薬局方崩壊試験法により評価を行った結果を表３に記載した。
コーティング条件
装置：通気式パンコーター（内径３０ｃｍ）
仕込み量：１ｋｇ
吸気温度：８０℃
排気温度：４８〜５１℃
吸気エアー量：１ｍ3／ｍｉｎ
パン回転数：１８ｒｐｍ
スプレー速度：６ｇ／ｍｉｎ
スプレーエアー圧：１５０ｋＰａ
【００４０】
実施例２
実施例１と同様の方法にて調整した水分散液６００ｇにグリセリン６ｇ及び純水３９４ｇを加え、均一になるまで撹拌混合してコーティング用組成物を調製した。このコーティング用組成物を実施例１と同様の方法で参考例に記載の素錠１００質量部に対して低置換度セルロースエーテル量で３質量部までコーティングを行った。得られたコーティング錠剤の官能試験を実施し、健康な成人６人に錠剤を口腔内の舌の上に置き、苦味が感じるまでの時間を表１に記載し、口腔内での服用性の結果を表２に記載した。また、コーティング錠剤の純水での崩壊時間を日本薬局方崩壊試験法により評価を行った結果を表３に記載した。
【００４１】
実施例３
実施例１記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の代わりに低置換度メチルセルロース粉末（無水グルコース単位当たりの置換モル数０．２８）を用いた以外は実施例１と同様の方法で水分散液を得た。この水分散液中の低置換度メチルセルロースの平均粒子径を測定したところ、１０μｍであった。この水分散液６００ｇにグリセリン６ｇ及び純水３９４ｇを加え、均一になるまで撹拌混合した。
上記水分散液を用い実施例１と同様のコーティング条件で参考例に記載の素錠１００質量部に対して低置換度セルロースエーテル量で３質量部までコーティングを行った。得られたコーティング錠剤の官能試験を実施し、健康な成人６人に錠剤を口腔内の舌の上に置き、苦味が感じるまでの時間を表１に記載し、口腔内での服用性の結果を表２に記載した。また、コーティング錠剤の純水での崩壊時間を日本薬局方崩壊試験法により評価を行った結果を表３に記載した。
【００４２】
実施例４
実施例１記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の代わりに低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース粉末（無水グルコース単位当たりのメトキシル基のモル置換度０．１３、ヒドロキシプロポキシル基のモル置換度０．１８）を用いた以外は実施例１と同様の方法で水分散液を得た。この水分散液中の低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの平均粒子径を測定したところ、８μｍであった。この水分散液６００ｇにグリセリン６ｇ及び純水３９４ｇを加え、均一になるまで撹拌混合した。
上記水分散液を用い実施例１と同様のコーティング条件で参考例に記載の素錠１００質量部に対して低置換度セルロースエーテル量で３質量部までコーティングを行った。得られたコーティング錠剤の官能試験を実施し、健康な成人６人に錠剤を口腔内の舌の上に置き、苦味が感じるまでの時間を表１に記載し、口腔内での服用性の結果を表２に記載した。また、コーティング錠剤の純水での崩壊時間を日本薬局方崩壊試験法により評価を行った結果を表３に記載した。
【００４３】
比較例１
水溶性のヒドロキシプロピルメチルセルロース（無水グルコース単位あたりのメトキシル基のモル置換度１．９、ヒドロキシプロポキシル基のモル置換度０．２４）の６質量％水溶液５００ｇを実施例１と同様の方法で参考例に記載の素錠１００質量部に対して低置換度セルロースエーテル量で３質量部までコーティングを行った。得られたコーティング錠剤の官能試験を実施し、健康な成人６人に錠剤を口腔内の舌の上に置き、苦味が感じるまでの時間を表１に記載し、口腔内での服用性の結果を表２に記載した。また、コーティング錠剤の純水での崩壊時間を日本薬局方崩壊試験法により評価を行った結果を表３に記載した。
【００４４】
【表１】
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【００４５】
【表２】
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【００４６】
【表３】
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【００４７】
本発明のコーティング用組成物を用いてコーティングすることにより、従来の水溶性のポリマーによりコーティングを行った場合（比較例１）と比較して不快な味の隠蔽効果が高いことが分かる。また、本発明のコーティング用組成物を用いてコーティングすることにより、服用時のべたつき、ぬめり感がなく優れた服用感を有するものである。更に、本発明のコーティング錠剤の崩壊時間はコーティングされていないものと比較して殆ど変化がなかった。本発明の低置換度セルロースエーテルは水に不溶で吸水膨潤する性質がありフィルム化した場合もその特性を有するため、コーティング製剤を服用後、フィルム層は吸水膨潤することにより、フィルムが崩壊して、薬物が溶出されたものと考えられる。