(57)【要約】【課題】医薬、農薬の中間体として有用な３−置換−α，β−不飽和カルボン酸エステル類の新規製法を提供する。【解決手段】下記式（１）で表されるエノール誘導体と、下記式（２）で表されるグリニャール試薬を、例えばエーテル類、炭化水素類等の有機溶媒中、ニッケル触媒、鉄触媒またはロジウム触媒の存在下にクロスカップリングさせ、下記式（３）で表される３−置換−α，β−不飽和カルボン酸エステル類を製造する。【化１】2007153772.tif 000015【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2007153772.tif 000012
（式中、Ｒ１は不飽和結合を有することもある炭素数が１〜８のアルキル基、アリール基、アラルキル基である。Ｒ２およびＲ３は不飽和結合を有することもある直鎖または分岐鎖の炭素数１〜８のアルキル基であり、この場合Ｒ２とＲ３が結合して環を形成していてもよい。Ｒ４は、炭素数１〜４のアルキル基もしくはフェニル基で置換されたシリル基またはスルホニル基を意味する。）
で表されるエノール誘導体と、一般式（２）
【化２】
2007153772.tif 000013
（式中、Ｒ５は非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基（アルキル基に存在する水素の１つ以上がハロゲン原子で置換されていてもよい）置換フェニル基、非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基（アルキル基に存在する水素の１つ以上がハロゲン原子で置換されていてもよい）置換ヘテロアリール基、非置換もしくは１つ以上の水素が炭素数１〜４のアルキル基に置換されたアミノ基置換フェニル基、または非置換もしくは１つ以上の水素が炭素数１〜４のアルキル基に置換されたアミノ基置換ヘテロアリール基を意味する。Ｘはハロゲン原子を意味する。）
で表されるグリニャール試薬を溶媒中、ニッケル触媒、鉄触媒またはロジウム触媒の存在下にクロスカップリングさせることを特徴とする一般式（３）
【化３】
2007153772.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は前記と同じ。）
で表される３−置換−α，β−不飽和カルボン酸エステル類の製造法。
【請求項２】
一般式（１）中のＲ２およびＲ３が共同して炭素数３〜６のメチレン鎖を構成して結合し、全体として不飽和の５〜８員環を形成している請求項１記載の３−置換−α，β−不飽和カルボン酸エステル類の製造法。
【請求項３】
一般式（１）中のＲ４がトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、またはtｅｒｔ-ブチルジメチルシリル基である請求項１または２記載の３−置換−α，β−不飽和カルボン酸エステル類の製造法。
【請求項４】
一般式（１）中のＲ４がｐ−トルエンスルホニル基、ｍ−ニトロベンゼンスルホニル基、またはメタンスルホニル基である請求項１または２記載の３−置換−α，β−不飽和カルボン酸エステル類の製造法。
【請求項５】
触媒がニッケル触媒、または鉄触媒である請求項１〜４のいずれかに記載の３−置換−α，β−不飽和カルボン酸エステル類の製造法。
【請求項６】
触媒がニッケル（II）アセチルアセトナート、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジクロリド、または〔１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕ニッケル（II）ジクロリドである請求項１〜４のいずれかに記載の３−置換−α，β−不飽和カルボン酸エステル類の製造法。
【請求項７】
触媒が鉄（III）アセチルアセトナートである請求項１〜４のいずれかに記載の３−置換−α，β−不飽和カルボン酸エステル類の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬の重要中間体となりうる３−置換−α，β−不飽和カルボン酸エステル類の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、２−置換−１−シクロアルケンカルボン酸エステル類の製造法としては、i)環状β‐ケトエステルを無水トシル酸あるいはトシルクロリドで処理して得られるエノールトシラートとパラジウム触媒下でアリールボロン酸とを反応させる鈴木‐宮浦カップリング法（非特許文献１）、ii)環状β‐ケトエステルを無水トリフラートで処理して得られるエノールトリフラートとパラジウム触媒下でのアリール亜鉛ブロミドとのクロスカップリング反応（非特許文献２）、iii)同様にエノールトリフラートとパラジウム触媒下でのビニルトリブチルスズとのカップリング反応（非特許文献３）、iv)環状β‐ケトエステルを無水ノナフラートで処理して得られるエノールノナフラートとアリール亜鉛クロリドとパラジウム触媒下でのクロスカップリング反応（非特許文献４）などが知られている。
【０００３】
しかしながら、これらの製造法では、高価なフッ素化アルキルスルホナートやパラジウム触媒を用いる必要があり、また反応終了後、廃棄物からのパラジウムの汚染、シリカゲル精製が必須であるという問題があった。このことから、より大きな生産スケールへの変換を困難にさせており、改良が望まれていた。
【０００４】
【非特許文献１】Synlett, 471(1999).
【非特許文献２】Tetrahedron  Lett., 38, 8067 (1997).
【非特許文献３】Tetrahedron  Lett., 32, 6675 (1991).
【非特許文献４】Tetrahedron, 55,2103 (1999).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記の各問題点が解決された３−置換−α，β−不飽和カルボン酸エステル類の新規製法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題は、以下に示す製造法を開発することによって解決された。
即ち、一般式（１）
【化１】
2007153772.tif 000002
（式中、Ｒ１は不飽和結合を有することもある炭素数が１〜８のアルキル基、アリール基、アラルキル基である。Ｒ２およびＲ３は不飽和結合を有することもある直鎖または分岐鎖の炭素数１〜８のアルキル基であり、この場合Ｒ２とＲ３が結合して環を形成していてもよい。Ｒ４は、炭素数１〜４のアルキル基もしくはフェニル基で置換されたシリル基またはスルホニル基を意味する。）
で表されるエノール誘導体と、一般式（２）
【化２】
2007153772.tif 000003
（式中、Ｒ５は非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基（アルキル基に存在する水素の１つ以上がハロゲン原子で置換されていてもよい）置換フェニル基、非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基（アルキル基に存在する水素の１つ以上がハロゲン原子で置換されていてもよい）置換ヘテロアリール基、非置換もしくは１つ以上の水素が炭素数１〜４のアルキル基に置換されたアミノ基置換フェニル基、または非置換もしくは１つ以上の水素が炭素数１〜４のアルキル基に置換されたアミノ基置換ヘテロアリール基を意味する。Ｘはハロゲン原子を意味する。）
で表されるグリニャール試薬を溶媒中、ニッケル触媒、鉄触媒またはロジウム触媒の存在下にクロスカップリングさせることを特徴とする一般式（３）
【化３】
2007153772.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は前記と同じ。）
で表される３−置換−α，β−不飽和カルボン酸エステル類の製造法に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、従来の方法に比べ、安価かつ入手が容易な触媒を用いて、安価かつ合成容易なシリルエノールエーテルやトシルエノラートを原料とすることでプロセスコストの軽減が達成され、さらに従来のパラジウム系触媒の難点であった廃棄物質による環境汚染の問題が解決され、更には反応終了後、シリカゲル精製を必要とせず、抽出のみで目的物を得ることができるため、後処理が簡略化される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
上記一般式（１）で表現されるエノール誘導体の具体例として、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ビニル基、アリル基、フェニル基、ベンジル基などが挙げられ、特にメチル基が好ましい。また、Ｒ２、Ｒ３は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、オクチル基などがあげられ、また、Ｒ２およびＲ３が共同して炭素数３〜６のメチレン鎖を構成して結合し、全体として不飽和の５〜８員環を形成してもよい。特に炭素数4のメチレン鎖を構成し、全体として6員環を形成している場合が好ましい。Ｒ4は、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｍ−ニトロベンゼンスルホニル基、メタンスルホニル基などが挙げられる。Ｒ4が置換シリル基の場合はトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tｅｒｔ-ブチルジメチルシリル基が好ましく、トリエチルシリル基が特に好ましい。一方、Ｒ4が置換スルホニル基の場合はｐ−トルエンスルホニル基、ｍ−ニトロベンゼンスルホニル基、メタンスルホニル基が好ましく、ｐ−トルエンスルホニル基が特に好ましい。
【０００９】
上記一般式（１）のうち、Ｒ４が置換シリル基である場合のシリルエノールエーテル類は、例えば、β−ケトエステル類をジクロロメタン、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを触媒として添加し、塩基としてトリエチルアミンを用い、相当するハロシランと反応させることで定量的に得ることができる。
【００１０】
上記一般式（１）のうち、Ｒ４が置換スルホニル基である場合のエノールスルホナート類は、例えば、β−ケトエステル類をテトラヒドロフラン溶媒中、塩基として水素化ナトリウムを用い、相当するスルホニルクロリドと反応させ、容易に得ることができる。
【００１１】
上記一般式（１）で表されるエノール誘導体の具体的な化合物としては、２−トリエチルシロキシ−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル、２−トリメチルシロキシ−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル、２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル、２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステルが好ましく例示される。特に好ましくは、２−トリエチルシロキシ−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステルが望ましい。
【００１２】
上記一般式（２）で表されるグリニャール試薬は、例えば窒素雰囲気下、炭化水素系溶媒（例えばトルエン）、あるいはエーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、アリールハライドとマグネシウムとを反応させて容易に調製することができる。
グリニャール試薬は１種類を単独使用しても、また複数種類組み合わせて使用してもよい。
【００１３】
グリニャール試薬の具体例としては、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ヨードベンゼン、４−クロロトルエン、４−ブロモトルエン、４−ヨードトルエン、１−クロロ−４−エチルベンゼン、１−ブロモ−４−エチルベンゼン、１−エチル−４−ヨードベンゼン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロベンゼン、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨードベンゼン、１−クロロ−４−メトキシベンゼン、１−ブロモ−４−メトキシベンゼン、１−ヨード−４−メトキシベンゼン、１−クロロ−４−エトキシベンゼン、１−ブロモ−４−エトキシベンゼン、１−エトキシ−４−ヨードベンゼン、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−クロロベンゼン、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゼン、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ヨードベンゼン、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１−クロロ−４−フルオロベンゼン、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン、１−フルオロ−４−ヨードベンゼン、１−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン、１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン、３−ブロモピリジン、４−ブロモピリジン、２−アミノ−５−ブロモピリジン、２−アミノ−６−ブロモピリジン、３−アミノ−６−ブロモピリジン、２−アミノ−５−ブロモピリミジン、２−アミノ−５−ブロモチアゾール等のアリールハライドとマグネシウムから導かれる芳香族マグネシウム化合物を挙げることができる。
この場合、好ましいアリールハライドとしては、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ヨードベンゼン、４−クロロトルエン、４−ブロモトルエン、４−ヨードトルエン、１−ブロモ−４−エチルベンゼンまたは４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンが望ましく、特に好ましくは４−ブロモトルエン、１−ブロモ−４−エチルベンゼン、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンまたは１−ブロモ−４−メトキシベンゼンが望ましい。
【００１４】
具体的なグリニャール試薬は、ｐ−トリルマグネシウムクロリド、ｐ−トリルマグネシウムブロミド、４−エチルフェニルマグネシウムブロミド、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルマグネシウムブロミド、４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドが好ましく例示される。
【００１５】
グリニャール試薬の使用量は、特に限定されるものではないが、原料であるエノール誘導体（１）に対し、１〜３当量の割合で使用することが好ましく、特に好ましくは、１．５〜２当量の範囲である。
【００１６】
クロスカップリング反応の際に使用するニッケル触媒、鉄触媒またはロジウム触媒は、それぞれ単独使用しても、また複数種類組み合わせて使用してもよい。
【００１７】
好ましいニッケル触媒としては二塩化ニッケル、ニッケル（II）アセチルアセトナート、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジブロミド、ビス（トリｎ−ブチルホスフィン）ニッケル（II）ジクロリド、〔１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕ニッケル（II）ジクロリド、〔１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）鉄］ニッケル（II）ジクロリドが例示される。
また、好ましい鉄触媒としては、塩化鉄（II）、塩化鉄（III）、鉄（III）アセチルアセトナート、〔１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕鉄（II）ジクロリド、トリス（ジベンゾイルメタナート）鉄、サレン塩化鉄（II）が例示される。
また、好ましいロジウム触媒としては、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（I）クロリド、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（I）ヨージド、（１，５−シクロオクタジエン）ビス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（I）が例示される。
【００１８】
これらのうち特に好ましい触媒としては、ニッケル触媒としてニッケル（II）アセチルアセトナート、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジクロリド、〔１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕ニッケル（II）ジクロリド、鉄触媒として鉄（III）アセチルアセトナートが挙げられる。
【００１９】
これらの触媒の使用量は、特に限定されるものではないが、一般式（１）で表されるエノール誘導体に対し、０．２〜２０モル％の割合で使用することが好ましく、特に好ましくは、１モル％〜５モル％の範囲である。
【００２０】
使用する溶媒は有機反応及び錯体合成で一般的に使用される溶媒であればよく、特に有機溶媒が好ましく、金属触媒の溶解性やグリニャール試薬の反応性を考慮して適宜選択され得る。
例えば、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジメトキシメタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等）、炭化水素類（例えばヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、アミド類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等）、ならびにこれらの混合物等がある。
エーテル類、炭化水素類、アミド類、およびこれらの混合物が好ましく、例えば、エーテル類ではジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、炭化水素類ではヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アミド類ではジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドがそれぞれ挙げられる。
エーテル類、炭化水素類、およびこれらの混合物が特に好ましく、エーテル類ではジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、炭化水素類ではシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンがそれぞれ挙げられる。
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、およびこれらの混合物が最も好ましい。
【００２１】
使用する溶媒の量に特に限定は無いが、一般式（１）に表されるエノール誘導体に対して、５〜３０倍容量で使用することが好ましく、特に好ましくは８〜２１倍容量である。
【００２２】
クロスカップリング反応の反応条件に特に限定は無いが、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下、常圧で行うことが好ましく、温度範囲は−７８℃から溶媒の還流温度で好ましく行うことができる。特に好ましくは、２５℃から６０℃の範囲である。
【００２３】
反応容器への各試薬の投入順序に特に限定はなく、また、如何なる投入手段をも使用できる。例えば、エノール誘導体と金属触媒を予め反応容器内で混合しておき、そこにグリニャール試薬を投入する方法、グリニャール試薬と遷移金属触媒を予め反応容器内で混合しておき、そこにエノール誘導体を投入する方法等が好ましく挙げられる。
【実施例】
【００２４】
以下に実施例を示すが、本発明は、これらの実施例によって何ら限定されるものではない。
なお、実施例中の略記号、ＴＥＳはトリエチルシリル基、ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基をおのおの意味する。
【００２５】
製造例１
[２−トリエチルシロキシ−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル（４）の合成]
１Ｌのフラスコに、アルゴン雰囲気下、２−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル１０ｇ（０．３０ｍｏｌ）を量り取り、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ｍＬ、トリエチルアミン３３．３９ｇ（０．３３ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン３．６６ｇ（０．０３ｍｏｌ）加えた。０℃に冷却下、トリエチルシリルクロリド４８．２３ｇ（０．３２ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。滴下終了後、２５℃まで昇温させ、さらに１．５時間攪拌した。反応終了後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮後、目的物である２−トリエチルシロキシ−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル（４）８０．３８ｇ（０．２８ｍｏｌ）を９３．３％の収率で得た。
【００２６】
【化４】
2007153772.tif 000005
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）：０．７１（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９９（９Ｈ,  ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５０−１．７１（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【００２７】
製造例２
[２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル（５）の合成]
３０ｍＬのフラスコに、アルゴン雰囲気下、２−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル１ｇ（５．８７ｍｍｏｌ）を量り取り、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、トリエチルアミン１．２３ｍＬ（８．８０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．３５９ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）加えた。０℃に冷却下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドのトルエン溶液３．１ｍＬ（８．８０５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、６０℃で１５時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮後、目的物である２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル（５）１．６５ｇ（５．８００ｍｍｏｌ）を９９％の収率で得た。
【００２８】
【化５】
2007153772.tif 000006
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）：０．１８（６Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ,  ｔｓ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５０−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【００２９】
製造例３
[２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル（６）の合成]
３００ｍＬのフラスコに、アルゴン雰囲気下、ナトリウムヒドリド（６０％オイルサスペンション）２．５９ｇ（６４．６２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１２０ｍＬを加え、０℃に冷却し、２−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル１０ｇ（５８．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。０℃のまま３０分間攪拌した後、ｐ−トルエンスルニルクロリド１１．７６ｇ（６１．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。２０分間攪拌した後、２５℃まで昇温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物をクエンチした。さらに水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を１０％炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮後、目的物である２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル（６）１６．４９ｇ（５０．８３ｍｍｏｌ）を８６．５％の収率で得た。
【００３０】
【化６】
2007153772.tif 000007
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５０−１．６２（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【００３１】
実施例１
窒素気流下、５０ｍＬフラスコに、ｐ−トリルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液２．０ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、２５℃でビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジクロリド３２．７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、マグネチックスターラーにより攪拌した。製造例２で調製した２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル（５）０．２８４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を滴下し、滴下終了後、内温を４０℃となる様に加熱し、３時間攪拌した。反応終了後、内温を２５℃まで冷却し、１Ｎ塩酸を投入し、反応をクエンチした。酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮後、目的物である２−ｐ−トリル−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル（７）０．１０５ｇ（０．４２９ｍｍｏｌ）を４２．９％の収率で得た。
【００３２】
【化７】
2007153772.tif 000008
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【００３３】
実施例２
窒素気流下、５０ｍＬフラスコに、製造例１で調製した２−トリエチルシロキシ−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル（４）０．２８４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２ｍＬを量り取り、２５℃でニッケル（II）アセチルアセトナート１２．８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、マグネチックスターラーにより攪拌した。ｐ−トリルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液２．０ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、内温を４０℃となる様に加熱し、２時間攪拌した。反応終了後、実施例１と同様に処理し、目的物である２−ｐ−トリル−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル（７）０．１５５ｇ（０．６３４ｍｍｏｌ）を６３．４％の収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルデータは実施例１で得られたものと同様であった。
【００３４】
実施例３
窒素気流下、５０ｍＬフラスコに、製造例１で調製した２−トリエチルシロキシ−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル（４）０．２８４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２．０ｍＬを量り取り、２５℃でビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジクロリド３２．７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、マグネチックスターラーにより攪拌した。ｐ−トリルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液２．０ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、内温を４０℃となる様に加熱し、１．５時間攪拌した。反応終了後、実施例１と同様に処理し、目的物である２−ｐ−トリル−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル（７）０．１６８ｇ（０．６８７ｍｍｏｌ）を６８．７％の収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルデータは実施例１で得られたものと同様であった。
【００３５】
実施例４
窒素気流下、５０ｍＬフラスコに、製造例１で調製した２−トリエチルシロキシ−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル（４）０．２８４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２．０ｍＬを量り取り、２５℃で〔１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕ニッケル（II）ジクロリド２６．４ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、マグネチックスターラーにより攪拌した。ｐ−トリルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液２．０ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、内温を４０℃となる様に加熱し、２．０時間攪拌した。反応終了後、実施例１と同様に処理し、目的物である２−ｐ−トリル−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル（７）０．１２８ｇ（０．５２６ｍｍｏｌ）を５２．６％の収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルデータは実施例１で得られたものと同様であった。
【００３６】
実施例５
［グリニャール試薬の調製］
窒素気流下、５０ｍＬのフラスコに、マグネシウム０．２４８ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２ｍＬを量り取り、マグネチックスターラで攪拌しながら、４−ブロモ−エチルベンゼン１．８５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を０．４ｍＬ滴下し、発熱を確認後、残りを滴下した。滴下終了後、内温を４０℃となるように加熱した。１時間後、２５℃まで冷却し、４−エチルフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液を得た。
［クロスカップリング反応］
窒素気流下、５０ｍＬフラスコに、製造例１で調製した２−トリエチルシロキシ−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル（４）１．４２４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン７ｍＬを量り取り、２５℃でビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジクロリド０．１６３ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、マグネチックスターラーにより攪拌した。上記で調製した４−エチルフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、滴下終了後、内温を４０℃となる様に加熱し、１．５時間攪拌した。反応終了後、実施例１と同様に処理し、目的物である２−（４−エチルフェニル）−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル（８）０．８１２ｇ（３．１４ｍｍｏｌ）を６２．８％の収率で得た。
【００３７】
【化８】
2007153772.tif 000009
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）：０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６２−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．４８（４Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【００３８】
実施例６
［グリニャール試薬の調製］
窒素気流下、５０ｍＬのフラスコに、マグネシウム０．２４８ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２ｍＬを量り取り、マグネチックスターラで攪拌しながら、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン２．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を１．０ｍＬ滴下し、発熱を確認後、残りを滴下した。滴下終了後、内温を４０℃となるように加熱した。１時間後、２５℃まで冷却し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液を得た。
［クロスカップリング反応］
窒素気流下、５０ｍＬフラスコに、製造例１で調製した２−トリエチルシロキシ−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル（４）１．４２４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン７ｍＬを量り取り、２５℃でビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジクロリド０．１６３ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、マグネチックスターラーにより攪拌した。上記で調製した４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、滴下終了後、内温を４０℃となるように加熱し、１．５時間攪拌した。反応終了後、実施例１と同様に処理し、目的物である２−[４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル]−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル（９）０．４８９ｇ（１．７８９ｍｍｏｌ）を３５．８％の収率で得た。
【００３９】
【化９】
2007153772.tif 000010
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６５−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．９３（６Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
【００４０】
実施例７
窒素気流下、５０ｍＬフラスコに、製造例１で調製した２−トリエチルシロキシ−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル（４）０．２８４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２ｍＬを取り、２５℃でビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジクロリド３２．７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、マグネチックスターラーにより攪拌した。４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液４．０ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、内温を４０℃となる様に加熱し、１．５時間攪拌した。反応終了後、実施例１と同様に処理し、目的物である２−（４−メトキシフェニル）−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル（１０）０．１３６ｇ（０．５２４ｍｍｏｌ）を５２．４％の収率で得た。
【００４１】
【化１０】
2007153772.tif 000011
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６５−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．４５（４Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００４２】
実施例８
窒素気流下、５０ｍＬフラスコに、製造例３で調製した２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル（６）０．３２４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン０．６５ｍＬ、テトラヒドロフラン３．０ｍＬを取り、２５℃で鉄（III）アセチルアセトナート２０ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）を添加し、マグネチックスターラーにより攪拌した。ｐ−トリルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液１．５ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、１時間攪拌した。反応終了後、実施例１と同様に処理し、目的物である２−ｐ−トリル−１−シクロへキセンカルボン酸エチルエステル（７）０．１５５ｇ（０．６３４ｍｍｏｌ）を６３．４％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルデータは実施例１で得られたものと同様であった。