(57)【要約】      （修正有）【課題】純度の高い［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸の製造法の提供。【解決手段】［１−［２ー［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチルを塩基性条件下でヒドロキシルアミン類と反応させて、その後［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸の含水結晶として結晶化し、次いで再結晶することで純度の高い［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸を得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2007308406.tif 000010
で表される［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチルを、塩基性条件下でヒドロキシルアミン類と反応させることからなる、式（２）：
【化２】
2007308406.tif 000011
で表される［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸の製造方法。
【請求項２】
反応溶媒として炭素数１〜３の直鎖脂肪族アルコールを用いる請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
塩基としてアルカリ金属水酸化物もしくはその水和物又はアルカリ金属アルコキシドを用いる請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
請求項１記載の反応で得られた、式（２）で表される［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸の粗結晶をアルコール類に溶解し、アルコール類−水中で結晶として単離した後、酢酸エチル−アルコール類で再結晶することを含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
副生成物として［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸を含む、［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸の粗結晶をアルコール類に溶解し、アルコール類−水中で結晶として単離した後、酢酸エチル−アルコール類で再結晶することを含む［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸の精製方法。
【請求項６】
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸の含水結晶。
【請求項７】
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸を、アルコール類−水中で結晶化して得られる請求項６記載の［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸の含水結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はオピオイドμ拮抗薬であり、便秘、悪心・嘔吐もしくは掻痒感から選択されるμ受容体作動薬の副作用、突発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群又は慢性掻痒症の予防及び／又は治療薬として有用な式（２）：
【化１】
2007308406.tif 000002
で表される［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸の製造方法及び精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸（以下、場合により「化合物２」という。）はオピオイドμ拮抗薬であり、便秘、悪心・嘔吐もしくは掻痒感から選択されるμ受容体作動薬の副作用、突発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群又は慢性掻痒症の予防及び／又は治療薬として有用であることが、特許文献１に開示されている。
【０００３】
特許文献１には、式（１）：
【化２】
2007308406.tif 000003
で表される［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル（以下、場合により「化合物１」という。）を塩基性条件下で［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（以下、場合により「化合物１−１」という。）とした後、Ｏ−（tert−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸tert−ブチル（化合物１−２）とし、更にトリフルオロ酢酸と反応させることによって、化合物２を製造する方法が記載されている。
【０００４】
【化３】
2007308406.tif 000004
【０００５】
しかし、前記の方法は３工程からなり、反応ルートが長いうえ１工程ごとに精製工程を含み、精製もクロマトグラフィーにより行っており、非常に煩雑であることから、多大な時間、コストを必要とする製造方法であった。したがって、簡便な化合物２の製造方法が望まれていた。
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００３／０３５６４５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、オピオイドμ拮抗薬であり、便秘、悪心・嘔吐もしくは掻痒感から選択されるμ受容体作動薬の副作用、突発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群又は慢性掻痒症の予防及び／又は治療薬として有用な化合物２の工業的に優れる製造方法を提供することを目的とする。
【０００８】
また、本発明は、化合物２の精製方法及び精製に有用な化合物２の含水結晶を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは鋭意研究の結果、化合物１から１工程で化合物２を合成し、かつ化合物２を含水結晶として結晶化精製することにより、副生成物である式（３）：
【化４】
2007308406.tif 000005
で示される化合物［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸を分離することで、従来技術と比較して短い工程数で化合物２を製造でき、更にクロマトグラフィーによる精製をしなくても目的物を得ることができる、化合物２の低コストかつ製造期間の短縮等のメリットがある製造方法を見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
【００１１】
（１）式（１）：
【化５】
2007308406.tif 000006
で表される［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチルを、塩基性条件下でヒドロキシルアミン類と反応させることからなる、式（２）：
【化６】
2007308406.tif 000007
で表される［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸の製造方法。
（２）反応溶媒として炭素数１〜３の直鎖脂肪族アルコールを用いる前記（１）に記載の製造方法。
（３）塩基としてアルカリ金属水酸化物もしくはその水和物又はアルカリ金属アルコキシドを用いる前記（１）又は（２）に記載の製造方法。
（４）前記（１）に記載の反応で得られた、式（２）で表される［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸の粗結晶をアルコール類に溶解し、アルコール類−水中で結晶として単離した後、酢酸エチル−アルコール類で再結晶することを含む前記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）副生成物として［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸を含む、［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸の粗結晶をアルコール類に溶解し、アルコール類−水中で結晶として単離した後、酢酸エチル−アルコール類で再結晶することを含む［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸の精製方法。
（６）［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸の含水結晶。
（７）［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸を、アルコール類−水中で結晶化して得られる前記（６）に記載の［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸の含水結晶。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の製造方法は、オピオイドμ拮抗薬であり、便秘、悪心・嘔吐もしくは掻痒感から選択されるμ受容体作動薬の副作用、突発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群又は慢性掻痒症の予防及び／又は治療薬として有用な化合物２を、化合物１から簡便に１工程で合成することができるため、非常に有用である。
【００１３】
また本発明の精製方法は、副生成物である化合物１−１を、クロマトグラフィー等の煩雑な操作を用いることなく、結晶化技術により除くことができるので、純度の高い化合物２を簡便に得ることができるため、非常に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明で使用されるヒドロキシルアミン類としては、ヒドロキシルアミン及びその塩が挙げられる。ヒドロキシルアミンの塩としては、ヒドロキシルアミン塩酸塩やヒドロキシルアミン硫酸塩等が挙げられる。
【００１５】
本発明において、化合物１を塩基性条件下で化合物２に変換する反応に用いられる塩基には、例えばアルカリ金属水酸化物もしくはその水和物又はアルカリ金属アルコキシド、好ましくは水酸化リチウム、水酸化リチウム１水和物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム１水和物、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、リチウムブトキシド、更に好ましくは水酸化リチウム、水酸化リチウム１水和物、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、リチウムｔ−ブトキシドが挙げられる。
【００１６】
前記反応で使用される溶媒としては、原料及び生成物に対する溶解力の点で、有機溶媒が好ましく、例えばメタノール、エタノール、プロピルアルコールなどの炭素数１〜３の直鎖脂肪族アルコールを用いることができる。
【００１７】
前記反応の温度は、溶媒の種類によって異なるが、反応を円滑に進行させ、副生成物である副生成物である化合物１−１の生成を抑制する点から、通常−２０℃以上６０℃以下、好ましくは０℃〜４０℃である。
【００１８】
前記反応の終了後は、塩基を過剰に使用した場合には、酸で中和する必要がある。使用する酸は特に限定されないが、酢酸などの有機酸、塩酸などの無機酸が挙げられる。
【００１９】
得られた結晶は、副生成物である化合物１−１を含む、化合物２の粗結晶である。
得られた結晶を、０．５倍量〜２０倍量（ｖ／ｗ）のアルコール類（好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール）に溶解し、１．０倍量〜３０倍量（ｖ／ｗ）の水を加えることで化合物２含水結晶を得ることができる。
【００２０】
化合物２含水結晶は、アルコール類−酢酸エチルで再結晶することで、化合物２とすることができる。前記アルコール類−酢酸エチルにおけるアルコール類としては、好ましくはメタノール、エタノールが用いられる。
【００２１】
本発明の精製方法は、副生成物として化合物１−１を含む、化合物２の粗結晶であれば、本発明の製造方法で得られたものに限定されず、広く適用することができる。
【００２２】
本発明の精製方法においては、前記粗結晶を０．５倍量〜２０倍量（ｖ／ｗ）のアルコール類（好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール）に溶解し、１．０倍量〜３０倍量（ｖ／ｗ）の水を加えることで化合物２含水結晶を得る。化合物２含水結晶は、アルコール類−酢酸エチルで再結晶することで、化合物２とすることができる。前記アルコール類−酢酸エチルにおけるアルコール類としては、好ましくはメタノール、エタノールが用いられる。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００２４】
＜実施例１＞
化合物２の合成
ヒドロキシルアミン塩酸塩（３６４．１ｇ）のメタノール（１５７２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム１水和物（４３９．７ｇ）を室温で加えた。この溶液を室温で４０分撹拌した後、化合物１（２４５．０ｇ）のメタノール（２４５ｍＬ）溶液を氷冷下に滴下した。この反応液を氷冷下で４時間撹拌後、室温で１．５時間撹拌した。この反応液に室温で酢酸（５６．９ｇ）を加え、更に室温で水（５８７ｍＬ）を加え、１時間撹拌したところ結晶が析出した。そのまま室温で１６時間、次いで氷冷下３時間撹拌した後、濾過をした。得られた結晶を６０℃で５時間減圧乾燥し、化合物２の粗結晶（１８２．９ｇ）を得た。（ＨＰＬＣ面積比；化合物２：化合物１−１＝９７．９２：２．０８）
【００２５】
ＨＰＬＣ測定条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  ５μｍ、内径４．６ｍｍ×２５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：水／ｐＨ２．５の０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素ナトリウム試液／アセトニトリル混液（１７：２：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／水／ｐＨ２．５の０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素ナトリウム試液混液（５：４：１）
【００２６】
グラジエント条件：
【表１】
2007308406.tif 000008
【００２７】
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２２０ｎｍ
【００２８】
＜実施例２〜７＞
表２に示す条件以外は、実施例１と同様にして、化合物２の粗結晶を得た。なお、化合物１に対し、ヒドロキシルアミン塩酸塩は１０当量、塩基は２０当量用いた。結果を表２に示す。
【００２９】
【表２】
2007308406.tif 000009
＜実施例８＞
（１）アルコール類−水による結晶化
実施例１で得た化合物２の粗結晶（１８１．５ｇ）にエタノール（３６３ｍＬ）を加えて加熱溶解した後、水（５４５ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１９時間、次いで氷冷下３．５時間撹拌した後、生成した結晶を濾別した。得られた結晶を６０℃で５時間減圧乾燥し、化合物２含水結晶（１７０．３ｇ）を得た。（ＨＰＬＣ面積比；化合物２：化合物１−１＝９９．７２：０．２８）
【００３０】
ＨＰＬＣ測定条件は、実施例１と同じである。
得られた化合物２含水結晶の水分含量をカールフィッシャー法で測定したところ、５．１３％（ｎ＝２）であった。
化合物２含水結晶の熱分析測定結果を図１に、粉末Ｘ線回折の結果を図２に示す。
【００３１】
（２）酢酸エチル−アルコール類による再結晶化
（１）で得た化合物２含水結晶（１６８．９ｇ）にエタノール（２５３ｍＬ）と酢酸エチル（４２２ｍＬ）を加えて加熱溶解した。この溶液を濾過し、濾液に酢酸エチル（２１１１ｍＬ）を加えた。この溶液を常圧濃縮し、濃縮液量が１４８０ｍＬとなったとき加熱を中止して徐々に冷却した。室温で１５．５時間撹拌、次いで氷冷下で３時間撹拌した後、生成した結晶を濾別した。得られた結晶を６０℃で１４時間減圧乾燥し、化合物２（１５２．２ｇ）を得た。（ＨＰＬＣ面積比；化合物２：化合物１−１＝９９．７８：０．２２）
ＨＰＬＣ測定条件は、実施例１と同じである。
【００３２】
＜参考例１＞
実施例１で得た化合物２の粗結晶をエタノール−酢酸エチルで再結晶したときの純度
実施例１で得た化合物２の粗結晶（１．０ｇ）にエタノール（１．５ｍＬ）を加えて加熱溶解した後、酢酸エチル（１５．０ｍＬ）を加えた。この溶液を常圧濃縮し、濃縮液量が８．５ｍＬとなったとき加熱を中止して徐々に冷却した。室温で１６時間攪拌し、次いで氷冷下で４時間撹拌した後、生成した結晶を濾別した。得られた結晶を６０℃で１２時間減圧乾燥し、化合物２（０．８５ｇ）を得た。（ＨＰＬＣ面積比；化合物２：化合物１−１＝９８．２４：１．７６）
ＨＰＬＣ測定条件は、実施例１と同じである。
【００３３】
参考例１の工程では、実施例８（１）、（２）の工程により精製した場合に比べて、目的物である化合物２の純度が低くなる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】化合物２含水結晶の熱分析測定結果を示す図である。
【図２】化合物２含水結晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す図である。
【図１】
2007308406.tif 000012
【図２】
2007308406.tif 000013