(57)【要約】【課題】  新たな作用機構に基づく皮膚外用剤を提供する。【解決手段】  本発明の皮膚外用剤は筋弛緩作用を有する薬剤を有効成分として含有することからなり、有効成分である筋弛緩作用を有する薬剤としてはダントロレンナトリウムが好適に使用される。本発明の皮膚外用剤によれば、筋弛緩作用を有する薬剤により、筋性防御が抑制され、局所組織の循環不全が改善されるので、皮膚や皮下組織の炎症などの予防・治療を図ることができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
筋弛緩作用を有する薬剤を有効成分として含有する皮膚外用剤。
【請求項２】
筋弛緩作用を有する薬剤が、骨格筋弛緩薬及び／又は抗コリン薬である請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
有効成分が、ダントロレンナトリウムである請求項２記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は皮膚外用剤に関する。より詳細には、新規な作用機構に基づき、筋性防御（muscle defense）を抑制することにより各種疾患の予防・治療に有用な皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、食生活の変化、環境の変化、ストレスの増加などの各種要因により、湿疹、アトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患をはじめとする各種皮膚疾患を患っている人が増加している。このような各種皮膚疾患治療剤として、既に多くの皮膚外用剤が提案されている（例えば、特許文献１〜３）
【特許文献１】特開２００５−２４７７３２公報
【特許文献２】特開２００５−３２５０９８公報
【特許文献３】特開２００６−００８５８４公報
【０００３】
これまで皮膚に起こる炎症に対しては、それがアレルギー反応であれ、細菌感染によるものであれ、原因となる過剰な免疫応答反応や細菌の繁殖を抑制することに基づく治療法をもって対処されてきた。より具体的には副腎皮質ホルモン剤やNSAIDS(non-steroidal anti-inflammatory drug)等の消炎鎮痛剤を用いた消炎治療、又は抗生剤、抗菌剤を用いた静菌・殺菌治療がそれに該当する。しかし、皮膚に生じた炎症が長期化してくると、これらの治療法は皆、その効果が減弱してくる傾向があるだけではなく、副作用が重大な問題点となる。
例えば、副腎皮質ホルモン外用剤の長期連用は局所皮膚の萎縮、皮下の毛細血管拡張、また真菌性疾患などの感染症の誘発をもたらす。さらに副腎皮質ホルモン外用剤を中止するとリバウンド現象を起こし、原疾患の増悪を招くことが多い。また、抗生剤の長期使用は周知のように、菌交代現象や耐性菌の出現をもたらし、既に社会的な問題に発展している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このような従来の皮膚外用剤の問題点に鑑み、本発明者は新規な作用機構に基づく皮膚外用剤を検討したところ、筋性防御を起こしている筋組織の緊張を弛緩することにより、各種皮膚疾患の症状を改善し得ること及び皮膚疾患以外の疾患においても効果が認められることが判明した。
即ち、組織が様々な形で損傷を被るとき、局所組織からは様々なケミカル・メディエーターが放出され炎症を引き起こす。これらの炎症惹起物質は単に炎症を引き起こすだけではなく、骨格筋の収縮や緊張をもたらし、炎症を起こしている局所に筋性防御（筋性防衛とも称される）を引き起こす。例えば、何らかの原因で様々な組織や臓器に炎症が起こるとき、筋性防御により、その近傍にある骨格筋の緊張は持続的に亢進し、炎症が周囲の組織や臓器に波及することを防いでいる。また、外傷や熱傷等により皮膚の外面より内部に向かう傷害を受けたとき、皮膚や皮下組織の中に存在する筋組織は収縮を起こし、出血や感染を最大限防御するように働いている。
また、炎症を抑制する目的で使用される副腎皮質ホルモン外用剤の長期連用は、骨格筋の緊張をもたらし、筋性防御と相まって局所循環を強く障害することになる。これまで知られている様々な副腎皮質ホルモン外用剤の局所副作用は、このようなメカニズムによって引き起こされている。
【０００５】
筋性防御は、本来、炎症による様々な悪影響から周囲の組織を保護するために起こると考えられる合目的な生体反応である。しかし、急性又は慢性的な皮膚や皮下組織の炎症に随伴して起こる、局所筋組織の長期に持続する緊張（筋性防御）は局所組織の血液などの体液循環不全を引き起こし、反って炎症を助長させることになるだけではなく、むしろ皮膚や皮下組織の炎症からの回復を妨げる結果をもたらす。
係る観点から、本発明者は、急性期の炎症に伴って起こる過剰な筋性防御や、慢性化した炎症に随伴して現れる筋性防御に対して、筋組織を弛緩し得る薬剤を含有する外用剤を用いて直接的、局所的に筋性防御を抑制すると、効果的な局所の消炎が可能であることを見出した。
本発明は係る新しい消炎メカニズムに基づくもので、筋弛緩作用を有する薬剤を有効成分として含有し、筋性防御を抑制することにより、急性期の又は難治性の慢性化した皮膚や皮下組織の炎症に対して極めて高い治療効果を持った皮膚外用剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の皮膚外用剤は、筋弛緩作用を有する薬剤を有効成分として含有するものである。当該筋弛緩作用を有する薬剤としては、骨格筋弛緩薬及び／又は抗コリン薬が好適に使用され、特に好ましくはダントロレンナトリウムが使用される。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の皮膚外用剤によれば、筋弛緩作用を有する薬剤により筋性防御が抑制され、局所組織の循環不全が改善される。その結果、急性期の又は難治性の慢性化した皮膚や皮下組織の炎症などの予防・治療を図ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の皮膚外用剤は、筋弛緩作用を有する薬剤を有効成分として含有するものである。当該筋弛緩作用を有する薬剤としては、筋組織の緊張緩和を図ることができるものであればいずれの薬剤でも使用することができる。
係る筋弛緩作用を有する薬剤としては、骨格筋弛緩薬、抗コリン薬が好適に使用される。骨格筋弛緩薬としては例えば、ダントロレンナトリウム、バクロフェン、アフロクァロン、ボツリヌス毒素などが例示できる。また、同様に筋弛緩作用を有する抗コリン薬も使用することができ、例えば、アトロピン、塩酸トリヘキシフェニジルなどが例示できる。
【０００９】
上述のように、様々な筋弛緩作用を有する薬剤が筋性防御に基づく筋組織の緊張の緩和に使用され得るが、骨格筋にのみ作用を持ち平滑筋に作用を及ぼし難い薬物が好ましい。係る観点からすると、骨格筋の筋小胞体からＣａ＋＋放出を抑制しトポロニンへのＣａ＋＋結合を阻害させ、骨格筋収縮を抑制するという作用機構を持つダントロレンナトリウムは、骨格筋の緊張を緩和し筋性防御を抑制する目的で使用される薬剤としては最も好ましい薬剤と考えられる。
【００１０】
本発明の皮膚外用剤は、上記の筋弛緩作用を有する薬剤を慣用の製剤担体と混合し、適当な剤形に調製することにより製造することができる。係る剤形としては、例えば、軟膏剤、液剤、乳液剤、クリーム剤、スプレー剤、ゲル剤、パップ剤などを挙げることができるが、効果の発現が速く且つ簡便であることから軟膏剤とするのが好ましい。上記の製剤は、慣用の製剤法に準じて調製することができる。
【００１１】
本発明の皮膚外用剤における有効成分の含量としては、剤形、適用の症状等により適宜調整することができ、例えば、軟膏製剤の場合、通常0.001％〜2.0％（w/w、以下同様）、好ましくは0.01％〜1.0％、より好ましくは0.05％〜0.5％、更に好ましくは0.1％程度に調整される。なお、広範囲にわたる熱傷や外傷のように筋性防御が広範囲に生じている場合には、本発明の皮膚外用剤と共に、広範囲にわたる受傷部位の筋性防御反応を抑制するために、筋弛緩作用を有する薬剤を経口又は非経口投与することもできる。
【００１２】
本発明の皮膚外用剤の調製に際しては、この分野で慣用の種々の添加剤を添加することができ、例えば、精製水、軟膏基剤（親水性軟膏基剤及び疎水性軟膏基剤）、動植物油脂、セタノール、オレイルアルコール等の高級アルコール、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール、ワセリン、ラノリン、界面活性剤、防腐剤、抗酸化剤、清涼剤などを例示することができる。
【００１３】
本発明の皮膚外用剤は、剤形に応じて、適宜な投与ルートにより投与することができ、その用量も適宜調整することができる。例えば、軟膏製剤の場合、その用量・用法は、患者の症状、体重、年令等により適宜調整することができ、通常１日１〜５回、適量を患部に塗布すればよい。
【００１４】
本発明の皮膚外用剤は、アトピー性皮膚炎などの各種皮膚疾患の予防・治療に有効であるのみならず、筋性防御を抑制させることにより症状が緩和・治癒する種々の疾患の予防・治療に有用である。以下、適用疾患の例を具体的に説明するが、適用疾患は下記の例に限定されるものではない。
【００１５】
皮膚炎（湿疹、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、乾燥性皮膚炎など）
皮膚や皮下組織の急性期及び慢性期の炎症を沈静化するためには、炎症部位やその周囲に起こる、筋性防御などの骨格筋の過剰な緊張や収縮を取り除くことが重要である。本発明の皮膚外用剤を投与することにより、骨格筋の緊張を緩和し、局所循環障害を解消できるので、皮膚や皮下組織の炎症を効果的に沈静化することができる。
【００１６】
創傷
外傷創、手術創などの創傷に伴い出現する炎症は、上記機序と同様に過剰な筋性防御を引き起こし、局所循環を障害し、結果的に創傷治癒を遅らせるだけでなく、強い疼痛を惹起することがある。本発明の皮膚外用剤を投与することにより、上記と同様な機作により、外傷に伴い現れる皮膚や皮膚周囲の炎症に対しても優れた治療効果を現し、また疼痛の緩和を図れる。この場合、局所の消炎効果のみならず、局所循環を回復することにより、創傷治癒を促進する効果を合わせ持つことになる。
【００１７】
熱傷
熱傷のような組織障害においては、皮膚や筋肉などの皮下組織が直接、大きな損傷を被ることにより、局所骨格筋の収縮（筋性防御）が極大となる。特に中等度以上の熱傷の創傷治癒は難治性のものが多い。これは熱傷により皮膚や筋肉組織が著しく損傷を受けるため、局所骨格筋の収縮（筋性防御）が極めて強くなり、局所循環がほとんど停止することが主たる原因と考えられる。また、熱傷を受けた筋組織にはアセチルコリンリセプターが増加する現象も知られており、そのために熱傷時には局所骨格筋の収縮は極めて強く起こり、局所循環を強く阻害することになる。その結果、中等度以上の熱傷は難治性のものが多く、疼痛も強く起こることが多い。本発明の皮膚外用剤を投与することにより、骨格筋の収縮や筋性防御を緩和し、局所循環不全を解消することができるので、中等度以上の熱傷に対しても、その回復を早めることができ、同時に随伴する強い疼痛も緩和することができる。また、ガン治療を目的とした放射線治療の副作用として現れる放射線熱傷にも同様に大きな効果がある。
【００１８】
副腎皮質ホルモン外用剤の副作用の軽減
副腎皮質ホルモン外用剤の長期連用により、使用局所に引き起こされる様々な副作用は、副腎皮質ホルモン外用剤自体が局所骨格筋の緊張を亢進させるために引き起こされるものと考えられる。つまり、副腎皮質ホルモンに対する骨格筋の反応は、炎症に対する生体反応の筋性防御と相まって局所循環を著しく阻害することになる。この重大な循環障害が副腎皮質ホルモン外用剤の副作用として現れていると考えられる。本発明の皮膚外用剤を投与することにより、局所骨格筋の持続的緊張を直接的に緩和することが可能となり、副腎皮質ホルモン外用剤の局所的副作用を大幅に緩和させることができる。
【００１９】
痙性麻痺症状
本発明の皮膚外用剤は、重症筋無力症や筋萎縮性側索硬化症に伴う痙性麻痺、脳梗塞後痙性麻痺などの痙性麻痺症状に対して、痙性麻痺を起こしている骨格筋部位に投与することにより効果的に麻痺症状が緩和しQOLを向上させることができる。
【００２０】
肩こり、筋性腰痛、椎間板ヘルニア
過剰な筋組織の緊張により惹起される肩こり、筋性腰痛、椎間板ヘルニアなどに対し、本発明の皮膚外用剤を患部に投与することにより、症状の効果的な緩和を図ることができる。
【００２１】
関節リウマチ
様々なことに起因して慢性的な骨格筋の緊張が続くとき、局所リンパ流に大きな悪影響をもたらすことが多い。これが浮腫や局所の関節組織に炎症を引き起こすのである。本発明の皮膚外用剤を投与すると、消炎鎮痛剤や免疫抑制剤等を使用することなく、根本的な原因を成している局所骨格筋の緊張を取り去り、局所循環を回復することにより関節リウマチを治癒させることができる。
【００２２】
育毛剤
脱毛の原因の一つには頭皮の過剰な緊張が毛根への血液循環を障害することに起因していると言われている。本発明の皮膚外用剤を投与すると、頭皮の過剰な緊張を緩和し、毛根への血液循環を改善し、頭髪の育成を助成することができる。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例などに基づいて、本発明をより詳細に説明するが、本発明は係る例に限定されるものではない。
【００２４】
実施例１
軟膏製剤の調製
ダントロレンナトリウム（ダントリウム注、商品名、アステラス製薬社製）と親水軟膏基剤を用いて常法に準じて、有効成分含量０．１％の軟膏製剤を調製した。以下の治験例においては、この軟膏剤を使用した。
【００２５】
被験者の事前に了解を得て、以下の治験を行った。
治験例１
12才男児、アトピー性皮膚炎
生後間もなくからアトピー性皮膚炎に罹患しており、抗ヒスタミン剤、ステロイド等の内服及び外用剤を長期にわたり連用していたが、決定的な効果はなく、次第に皮膚の発赤と菲薄化を来たし、それ以上の投薬治療が不可能であった。そこで、本発明の軟膏剤の使用を開始した。当該軟膏剤の使用は一日朝夕の2回に加え、掻痒感出現時に頓用で皮膚炎を起こしている局所に使用するように処方した。軟膏剤の使用開始後間もなく強い掻痒感は完全になくなり、1ヶ月後には皮膚の炎症、及び菲薄化が改善された。以降、現在に至るまでアトピー性皮膚炎は当該軟膏剤のみで完全にコントロールされている。
【００２６】
治験例２
34才女性、慢性湿疹
20才の頃から全身に湿疹ができ始めた。当時は季節の変わり目に出現する季節性のものであったが、ここ2年ほどは通年性に湿疹が全身に出ていた。ステロイド外用剤を初め、抗ヒスタミン内服薬等を併用していたが、安定した効果が得られず、長期連用によるステロイドの副作用を恐れて、定期的な加療はなされていなかった。そこで、本発明の軟膏剤の使用を開始した。当該軟膏剤の使用は一日朝夕の2回とした。また掻痒感出現時に頓用で皮膚炎を起こしている局所に使用するよう指示した。軟膏剤の使用開始後間もなく全身に現れていた湿疹は一部を残し治癒した。現在も時折、出現する湿疹に対して必要時に適宜塗布するだけで症状のコントロールはできるようになった。
【００２７】
治験例３
36才女性、難治性面皰
18才の頃から面皰ができ始め、その後年令とともに次第に増悪していった。30才を過ぎてからは顔中に面皰ができ、外出することがはばかられるほど増悪するようになった。そこで、本発明の軟膏剤の使用を開始した。当該軟膏剤の使用は一日朝夕の2回とした。軟膏剤の使用開始後間もなく顔の発赤は消失し始め、一ヶ月後には面皰はほとんど消失した。
【００２８】
治験例４
48才女性、関節リウマチ
半年前頃から両手の人差し指第二関節と両膝関節に浮腫と痛みが出現した。近医整形外科で受診したところ関節リウマチとの診断を受け、抗リウマチ剤の処方を受けた。これを内服している間、痛みは消えるものの薬が切れると痛みが再発し、次第に薬の量も増えてきたため不安に感じるようになった。そこで、本発明の軟膏剤の使用を開始した。当該軟膏剤の使用は疼痛部位に一日朝夕の2回に加え、疼痛出現時に頓用で使用するように勧めた。軟膏剤の使用開始間もなくから疼痛は非常に軽くなり、3ヶ月過ぎた現在では、抗リウマチ剤の内服は必要なくコントロールされている。また手指の浮腫は完全に消えている。
【００２９】
治験例５
50才男性、熱傷
熱湯を右手人差し指に浴び、第2度の熱傷となった。可及的速やかに水道水で十分に冷却処置した後、当院に来院した。疼痛が強く、NSAID内服だけではコントロールできない状態であったため、本発明の軟膏剤の使用を開始した。当該軟膏剤の使用は受傷部位に一日朝夕の2回に加え、疼痛出現時に頓用で使用するように勧めた。軟膏剤の使用直後から疼痛は完全に消失し、患者自身は大いに驚いていた。熱傷皮膚面の治癒速度は極めて早く、三日後には水泡形成が起こり、一週間後には薄い皮膚面を形成し、二週間後には傷跡を残すことなく完治した。
【００３０】
製剤例
白色ワセリン２５ｇ、ステアリルアルコール２０ｇ、プロピレングリコール１２ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４ｇ、モノステアリン酸グリセリド１ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０．１ｇ、ダントロレンナトリウム０．１ｇ及び精製水３７．８ｇを原料とし、常法に準じて、Ｏ／Ｗ型親水軟膏を調製した。