(57)【要約】【課題】ブドウ糖分解産物の生体への悪影響を防止することができる透析液およびそのために用いられる透析液調製用水、透析液の製造方法、ならびに透析装置を提供する。【解決手段】溶存水素濃度が５０〜６００ｐｐｂ、ｐＨが７〜１０であり、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たす水であって、ブドウ糖分解産物を５０ｎｇ／ｍＬ以上含有する透析原剤を希釈して透析液を調製するために用いられる透析液調製用水、およびそれを用いて透析原剤を希釈することにより透析液を調製する方法、ならびに得られた透析液。溶存水素濃度が５０〜６００ｐｐｂ、ｐＨが７〜１０であり、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たす透析液調製用水を供給する手段と、ブドウ糖分解産物を５０ｎｇ／ｍＬ以上含有する透析原剤を収容する手段と、透析原剤を前記透析液調製用水で希釈して透析液を調製する手段とを備える透析装置。【選択図】図１
2007289267.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶存水素濃度が５０〜６００ｐｐｂ、ｐＨが７〜１０であり、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たす水であって、ブドウ糖分解産物を５０ｎｇ／ｍＬ以上含有する透析原剤を希釈して透析液を調製するために用いられるものである、透析液調製用水。
【請求項２】
溶存水素濃度が５０〜６００ｐｐｂ、ｐＨが７〜１０であり、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たす透析液調製用水を用いて、ブドウ糖分解産物を５０ｎｇ／ｍＬ以上含有する透析原剤を希釈して調製された透析液。
【請求項３】
溶存水素濃度が５０〜６００ｐｐｂ、ｐＨが７〜１０であり、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たす透析液調製用水を供給する手段と、
ブドウ糖分解産物を５０ｎｇ／ｍＬ以上含有する透析原剤を収容する手段と、
透析原剤を、前記透析液調製用水で希釈して透析液を調製する手段とを備える、透析装置。
【請求項４】
透析液調製用水を供給する手段が、原水を供給する手段と、原水を電気分解する手段と、電気分解により得られた陰極水を逆浸透膜処理する手段とを備えることを特徴とする請求項３に記載の透析装置。
【請求項５】
溶存水素濃度が５０〜６００ｐｐｂ、ｐＨが７〜１０であり、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たす透析液調製用水を用いて、ブドウ糖分解産物を５０ｎｇ／ｍＬ以上含有する透析原剤を希釈することを特徴とする、透析液の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、透析液調製用水およびそれを用いた透析液、透析液の製造方法ならびに透析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎機能が低下し、水分量の調節と尿素などの老廃物を含む体内有害物質の除去を行うための尿の排泄ができない腎不全患者のための有効な治療法の一つに、透析が知られている。透析は、血液透析（Hemodialysis：ＨＤ）と、腹膜透析（Peritoneal Dialysis）とに大きく分けられる。血液透析は、血液ポンプを用いて血液を体外に引き出し、これを透析器（ダイアライザー）を介して透析液と血液とを接触させることにより、濃度勾配による拡散現象を利用して体内有害物質および水分を除去した後、再び体内に戻す（辺血）操作を連続して行う治療法である。また腹膜透析は、腹内に透析液を導入し、腹膜を介して体内有害物質および水分を除去する治療法である。
【０００３】
透析液は、正常な血液に近い濃度の各種電解質を含んでおり、たとえば血液透析用の重炭酸型透析液では、基本的にはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、塩化物、酢酸、重炭酸のイオンおよびブドウ糖を含む組成である。このような透析液は、たとえば、高濃度の原液を希釈することにより調製される。重炭酸型透析液に含まれる重炭酸塩とカルシウムイオンおよびマグネシウムイオンとは、反応して不溶性物質を析出するおそれがあることから、この重炭酸型透析液の透析原液は、一般的に、電解質の塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、塩化物、酢酸などの塩）を含むＡ液と、重炭酸ナトリウムを含むＢ液との二液タイプで実現され、Ａ液およびＢ液を透析装置内に別個に収容し、用時、混合・希釈されて調製され、使用される。また一液タイプの透析原液として、重炭酸塩を含まない酢酸型透析液用の透析原液も知られている。
【０００４】
また近年では、高濃度原液の代わりに粉末状または顆粒状の塩である透析原末を溶解して透析液を調製する方法も知られている。透析原末は、たとえば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、無水酢酸ナトリウムおよびブドウ糖を含む（ｐＨ調節剤として氷酢酸を任意に含む）Ａ末と、重炭酸ナトリウム粉末であるＢ末との二剤から構成され、用時、水に混合・希釈して、透析液として調製される。また、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび無水酢酸ナトリウムを含むＡ−１末と、ブドウ糖粉末であるＡ−２末と、重炭酸ナトリウム粉末であるＢ末との三剤から構成されたタイプも知られている。さらに、一方を液状とし、他方を粉末状または顆粒状としたタイプのものも知られている（たとえば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、塩化物、酢酸のイオンおよびブドウ糖を含むＡ液と、重炭酸ナトリウム粉末であるＢ末との組み合わせなど）。
【０００５】
透析原液または透析原末の希釈には、通常、水道水などの原水より不純物や異物を除去して精製された水が用いられる。この希釈用水を調製するための精製は、プレフィルターによる原水中に含まれるゴミや微粒子などの除去、軟水化装置による硬度成分の除去（たとえばイオン交換による原水の軟水化）、活性炭装置による残留塩素の除去、逆浸透膜を用いた各種金属イオンを含む微量金属類の除去などの処理工程によって行われる。
【０００６】
透析原液または透析原末は、その製造過程において加熱滅菌を施すのが一般的であるが、この際、透析原液または透析原末に含まれるブドウ糖が分解し、グリオキサールやメチルグリオキサールなどのブドウ糖分解産物（glucose degradation product：GDP）が生成される。またブドウ糖分解産物は、透析原液または透析原末の自動酸化によっても生成する。ブドウ糖分解産物は、そのまま透析原液または透析原末を希釈して得られた透析液中に含有されることになるが、このような透析液を用いて透析を行った場合、透析患者の生体にとって酸化ストレスを誘起する原因となり、糖化反応を伴う腹膜組織変性（Advanced Glycation Endproduct：ＡＧＥ）を引き起こす（Kidney International 51:182−186（1997）（非特許文献１）、Nephrol Dial Transplant, 14:1541−1549（1999）（非特許文献２）を参照。）。また酸化ストレスによる細胞障害を引き起こす（Biochemical Pharmacology 68：1433−1442（2004）（非特許文献３）を参照。）。
【０００７】
このようなブドウ糖分解産物による悪影響を抑制するため、中性化透析液の開発（たとえば、臨床透析Vol.19, no.5, p52（2003）（非特許文献４）を参照）など、従来、様々な工夫がなされてきたが、未だ不十分であり、ブドウ糖生成産物を全く生成させないことは技術的に不可能であるというのが現状である。
【特許文献１】特開平９−７７６７２号公報
【特許文献２】特開平１０−１１８６５３号公報
【特許文献３】特開２００３−１７５３９０号公報
【非特許文献１】Kidney International 51:182−186（1997）
【非特許文献２】Nephrol Dial Transplant, 14:1541−1549（1999）
【非特許文献３】Biochemical Pharmacology 68：1433−1442（2004）
【非特許文献４】臨床透析Vol.19, no.5, p52（2003）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであって、その目的とするところは、ブドウ糖分解産物の生体への悪影響を防止することができる透析液およびそのために用いられる透析液調製用水、透析液の製造方法、ならびに透析装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の透析液調製用水は、溶存水素濃度が５０〜６００ｐｐｂ、ｐＨが７〜１０であり、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たす水であって、ブドウ糖分解産物を５０ｎｇ／ｍＬ以上含有する透析原剤を希釈して透析液を調製するために用いられるものであることを特徴とする。
【００１０】
本発明は、溶存水素濃度が５０〜６００ｐｐｂ、ｐＨが７〜１０であり、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たす透析液調製用水を用いて、ブドウ糖分解産物を５０ｎｇ／ｍＬ以上含有する透析原剤を希釈して調製された透析液も提供する。
【００１１】
また本発明は、溶存水素濃度が５０〜６００ｐｐｂ、ｐＨが７〜１０であり、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たす透析液調製用水を供給する手段と、ブドウ糖分解産物を５０ｎｇ／ｍＬ以上含有する透析原剤を収容する手段と、透析原剤を、前記透析液調製用水で希釈して透析液を調製する手段とを備える透析装置を提供する。
【００１２】
本発明の透析装置における透析液調製用水を供給する手段は、原水を供給する手段と、原水を電気分解する手段と、電気分解により得られた陰極水を逆浸透膜処理する手段とを備えることが好ましい。
【００１３】
本発明はさらに、溶存水素濃度が５０〜６００ｐｐｂ、ｐＨが７〜１０であり、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たす透析液調製用水を用いて、ブドウ糖分解産物を５０ｎｇ／ｍＬ以上含有する透析原剤を希釈することを特徴とする透析液の製造方法も提供するものである。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、ブドウ糖分解産物を５０ｎｇ／ｍＬ以上含有する透析原剤を用いて調製された透析液であっても、当該ブドウ糖分解産物による生体への悪影響を防止することができる透析液およびその製造方法、ならびに当該透析液を調製するための透析液調製用水を提供することができる。さらに本発明は、上述したようにブドウ糖分解産物の生体への悪影響を防止できる本発明の透析液を用いて透析を行うための透析装置も提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の透析液調製用水は、溶存水素濃度が５０〜６００ｐｐｂ、好ましくは１００〜４００ｐｐｂ、特に好ましくは１００〜１５０ｐｐｂの範囲内である。溶存水素濃度が５０ｐｐｂ未満の場合には、これを用いて透析液を調製しても、上述したブドウ糖分解産物による生体の悪影響を十分に防止することができず、また、６００ｐｐｂを超えて溶存水素を含有してもブドウ糖分解産物による生体への悪影響を防止するという効果は増加しないためである。ここで、溶存水素は、Ｈ+、Ｈ・、Ｈ2を指す。なお、前記溶存水素濃度は、溶存水素計ＤＨ−３５Ａ（東亜ディーケーケー社製）を用いて測定された値を指す。
【００１６】
本発明の透析液調製用水は、ｐＨが７〜１０、好ましくは８．５〜９．５の範囲内にあるものである。ｐＨが７未満である場合には、ブドウ糖分解産物による生体への悪影響を防止するという効果が低下する不具合があり、また、ｐＨが１０を超えてもブドウ糖分解産物による生体への悪影響を防止するという効果は増加しないためである。なお、本発明の透析液調製用水におけるｐＨは、ｐＨメータ（φ２６０、ベックマン社製）を用い、ｐＨ電極を透析液調製用水に浸漬して表示を読み取ることで測定された値を指す。
【００１７】
本発明の透析液調製用水はまた、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たすものである。ここで、「ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たす」とは、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、ヒ素、バリウム、カドミウム、クロム、鉛、水銀、セレン、銀、アルミニウム、クロラミン、残留塩素、銅、フッ素、硝酸性窒素、硫酸、亜鉛およびスズの濃度が、それぞれ以下の表１に示す基準濃度以下であることを指す。
【００１８】
【表１】
2007289267.tif 000003
【００１９】
なお、本発明の透析液調製用水がＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たすものであることは、原子吸光光度法、ＩＣＰ発光分析法、ＩＣＰ質量分析法、還元気化原子吸光光度法、イオンクロマトグラフ法などを用いてカルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、ヒ素、バリウム、カドミウム、クロム、鉛、水銀、セレン、銀、アルミニウム、クロラミン、残留塩素、銅、フッ素、硝酸性窒素、硫酸、亜鉛およびスズの各濃度を測定することで確認することができる。
【００２０】
本発明の透析液調製用水は、上述した各特定範囲内の溶存水素濃度およびｐＨを有し、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たすものであって、ブドウ糖分解産物を５０ｎｇ／ｍＬ以上含有する透析原剤を希釈して透析液を調製するために用いられるものであることを特徴とする。ここで、「透析原剤」とは、透析液の調製のために用いられる各種の透析原液、透析原末を包含し、一方が液状タイプであり他方が粉末状タイプであるようなものも含む。またブドウ糖分解産物とは、透析原剤に基本的に含まれるブドウ糖が分解して生成された物質を指し、たとえばグリオキサール、メチルグリオキサールなどが含まれる。本発明の透析液調製用水は、透析原剤に含まれるブドウ糖分解産物の濃度が５０ｎｇ／ｍＬ以上である場合であっても、当該透析原剤を希釈して調製された透析液を用いて透析を行った場合のブドウ糖分解産物の酸化作用による酸化ストレスを有意に減少させることができ、この酸化ストレスによる腹膜組織変性、細胞障害などの透析予後の患者に起こっていた副作用を防止することができる。なお、透析原剤中のブドウ糖分解産物の含有量（濃度）は、たとえば、酸性にした水試料に直接ペンタフルオロベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（ＰＦＢＯＡ）を加えて誘導体化し、過剰のＰＦＢＯＡを硫酸で分解後、ヘキサンで抽出し、抽出液を脱水後、ＧＣ／ＭＳで定量することができる。
【００２１】
上述したように透析原剤は、その製造過程において加熱滅菌を施すのが一般的であるが、その際に透析原剤に含まれるブドウ糖が一部分解し、ブドウ糖分解産物が生成される。また、加熱滅菌以外にも、透析原剤の自動酸化によってもブドウ糖分解産物は生成されてしまう。このように透析原剤中におけるブドウ糖分解産物の生成は不可避なものであり、実験例３において後述するように、市販品の透析原剤には、特級ブドウ糖と比較するとブドウ糖分解産物を多く含むものがある。なお、粉末タイプの透析原剤と液状タイプの透析原剤とを比較すると、液状タイプの透析原剤においてブドウ糖分解産物を含むものが特に多く見受けられる（実験例３および図６を参照）。
【００２２】
このように透析原剤中にブドウ糖分解産物が含まれてしまうことはある程度避けることができないものである。したがって本発明では、上述した各特定範囲の溶存水素濃度およびｐＨを有し、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たす透析液調製用水を用いて、上述した透析原剤を希釈して透析液を調製することによって、透析液中におけるブドウ糖分解産物の酸化作用を有意に低減でき、生体への酸化ストレスを減少することができる。
【００２３】
上述した本発明の透析液調製用水が有する透析原剤中のブドウ糖分解産物の酸化作用を減少させる能力（酸化作用低減能）は、たとえば、過酸化水素−ルミノール化学発光系を利用し、二次発光の挙動および総化学発光（ＣＬ）カウントを測定することで評価することができる（後述する実験例を参照）。この方法は、具体的には、過酸化水素により発光試薬であるルミノールを励起させ、そのときに生じる発光を利用して、酸化作用を有する物質の当該酸化作用の減少を評価する方法である。すなわち、ルミノールおよび過酸化水素を含む液中に、酸化作用を有する物質および酸化作用低減能を有する物質が存在すると、過酸化水素との反応によりルミノールの一次発光が起こった後、酸化作用を有する物質の寄与によるルミノールの二次発光が抑えられ、結果、ルミノールおよび過酸化水素を含む液中に酸化作用を有する物質のみが存在する場合と比較して総ＣＬカウントも減少することになる。これによって、酸化作用低減能を有する物質の酸化作用低減能を評価することができる。なお、当該評価試験には、たとえばＣＬアナライザー（東北電子産業株式会社製）を好適に用いることができる。
【００２４】
図１は、本発明の透析液の製造方法の好ましい一例を示すフローチャートである。本発明は、溶存水素濃度が５０〜６００ｐｐｂ、ｐＨが７〜１０であり、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たす透析液調製用水を用いて、ブドウ糖分解産物を５０ｎｇ／ｍＬ以上含有する透析原剤を希釈することを特徴とする透析液の製造方法も提供するものである。このような本発明の透析液の製造方法によれば、上述したように、５０ｎｇ／ｍＬ以上のブドウ糖分解産物を含有する透析原剤を用いた場合であっても、透析に適用した際の当該ブドウ糖分解産物に起因する生体に対する酸化ストレスを低減することができる透析液を好適に製造することができる。
【００２５】
図１には、本発明の透析液の製造方法に用いる上述した本発明の透析液調製用水を製造する各工程の一例も示している。本発明の透析液調製用水は、上述した各特定範囲内の溶存水素濃度およびｐＨを有し、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たすものであるならば特に制限されるものではないが、水道水や井戸水、地下水などの生活用水を原水として電気分解し、陰極側で得られる電解還元水（陰極水）を逆浸透膜処理することで製造されたものを好適に用いることができる。さらに、図１に示す例のように、従来の透析液調製用水を製造する場合と同様に、電気分解に供する原水は、予めフィルタを通して濾過処理を施した後、軟水化処理を施し、さらに活性炭処理を施したものであることが好ましい。この場合、濾過処理、軟水化処理、活性炭処理を施す順序については特に制限されるものではなく、図１に示す順序に限定されるものではない。
【００２６】
図１に示す例では、まず、水道水や井戸水、地下水などの原水をフィルタ（プレフィルター）に通し、濾過処理を施す。フィルタとしては、従来より透析液調製用水（透析用希釈水）の製造に用いられている適宜のフィルタを特に制限されるものではない。通常、１０〜２５μｍのフィルタが用いられ、たとえば２５μｍフィルタ（Ｊａｐａｎ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ社製）、１０μｍフィルタ（Ｊａｐａｎ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ社製）などが好適である。この濾過処理により、原水中に含まれる鉄錆（供給配管からの析出）、砂などの粗いゴミを除去することができる。
【００２７】
図１に示す例では、次に、濾過処理後の原水に軟水化処理を施す。軟水化処理は、硬度成分である溶解固形物（カルシウムイオン、マグネシウムイオンなど）を含む硬水である原水から、イオン交換によって硬度成分を置換反応により除去して軟水とする処理である。軟水化処理には、従来公知の適宜の軟水化装置を特に制限されることなく用いることができ、たとえばＭＡＲＫ−９１５Ｕ（Ｊａｐａｎ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ社製）などが好適である。
【００２８】
図１に示す例では、次に、軟水化された原水に活性炭処理を施す。活性炭処理は、多孔質の吸着物質である活性炭を用いて、原水中に含まれる残留塩素、クロラミン、有機物などを物理的な吸着作用により除去する処理である。活性炭処理には、従来公知の適宜の活性炭処理装置を特に制限されることなく用いることができ、たとえば繊維状活性炭ＭＯＦ２５０Ｃ２（フタムラ化学工業社製）などが好適である。
【００２９】
図１に示す例では、その後、活性炭処理を施した後の原水を電気分解する。電気分解には、隔壁により互いに分離された陰極を含む陰極室と陽極を含む陽極室とを備える電解水生成器を用いて行うことができる。電解水生成器において、陰極室には、陰極水（アルカリ水）を取り出す陰極水取出管が接続されており、陽極室には、陽極水（酸性水）を外部に排出する排出管が接続されている。陰極室および陽極室のそれぞれには、給水管が接続されており、上述した処理後の原水が供給されるように構成されている。このような電解水生成器を用いて電気分解を行うことで、陰極から溶存水素（Ｈ+、Ｈ・、Ｈ2）を含む電解還元水（陰極水）を得ることができる。このようにして得られた陰極水は、上述した特定範囲内の溶存水素濃度およびｐＨを兼ね備えるものである。
【００３０】
本発明の透析液の製造方法において用いられる電解水生成器としては、特に制限されるものではなく、従来公知の適宜の電解水生成器を用いることができ、たとえばＴＲＩＭＩＯＮ  ＨＤ−２４ｋ（日本トリム社製）などが好適である。電気分解の条件については特に制限されるものではないが、上述したような特定範囲内の溶存水素濃度およびｐＨを有する陰極水を好適に得ることができる観点から、電流が３〜１２Ａ、電圧が０．１ｍＶ〜５０Ｖ、温度が４〜３５℃、流速が１〜２４Ｌ／ｍｉｎという条件での電気分解が好適である。なお、原水が電気分解に好適な電気伝導度（１００μＳ／ｃｍ以上、より好ましくは１００〜１０００μＳ／ｃｍ）を有するように、電気分解に際し、原水に適宜の電解質（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ヘキサクロロ白金酸など）を添加するようにしてもよい。
【００３１】
電気分解後、陰極側で得られた陰極水に、逆浸透膜処理を施す。ここで、逆浸透膜処理とは、半透膜を境にして濃度の異なる溶液がある場合、低濃度の溶液から高濃度の溶液へ水が移動する現象である浸透に対し、高濃度の溶液側に圧力を加えることにより低濃度側に浸透した水を得る処理を指す。この逆浸透膜処理によって、上述した一連の処理で得られた陰極水から微量金属類などの不純物をさらに除去することができ、このようにして上述した各特定範囲内の溶存水素濃度およびｐＨに加え、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たすようにすることができ、上述した本発明の透析液調製用水を好適に得ることができる。当該逆浸透膜処理には、従来公知の適宜の逆浸透（ＲＯ）装置を特に制限なく用いることができ、たとえばＨＭ５００ＣＸ（Ｊａｐａｎ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ社製）などが好適である。
【００３２】
なお、図１を参照して上述した本発明の透析液調製用水を製造するための手順はあくまで一例であり、基本的には原水を電気分解し、逆浸透膜処理を施すという手順が含まれていれば、その他の手順は適宜順序を入れ替えてもよく、また省略してもよい。また、従来の透析液調製用水（透析用希釈水）を製造するための用いられる適宜の処理（たとえば、逆浸透膜処理の前に行う二次フィルタを用いた濾過処理、エアフィルタを用いた濾過処理、紫外線殺菌処理など）を適宜組み合わせて、一部の手順を置き換える、または追加するなどしても勿論よい。
【００３３】
本発明の透析液の製造方法では、たとえば上述したようにして製造された透析液調製用水を、透析原剤と混合し希釈することで、透析液を製造する。ここで、透析原剤は上述したように、全て液状タイプのもの（透析原液）、全て粉末状または顆粒状のタイプのもの（透析原末）以外に、一方を液状タイプとし他方を粉末状または顆粒状タイプとしたものも包含する。
【００３４】
本発明の透析液調製用水による透析原剤の混合・希釈する方式については、特に制限されるものではなく、用いる透析原剤に応じて好適な方式を採用することができる。たとえば、電解質塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、塩化物、酢酸などの塩を含む）を含むＡ液と、重炭酸ナトリウムを含むＢ液との二液タイプで実現される重炭酸型透析液の透析原液を例に挙げて説明すると、このＡ液、Ｂ液および本発明の透析液調製用水の混合方式（３液混合方式）には、（１）まず透析液調製用水にＡ液を混合し、その後Ｂ液を混合する方式、（２）まず透析液調製用水にＢ液を混合し、その後Ａ液を混合する方式、（３）Ａ液、Ｂ液および透析液調製用水を同時に混合する方式とがある。なお、上記例に挙げた重炭酸塩型透析液の透析原液の場合、Ａ液とＢ液とを直接混合すると、Ａ液に含まれる塩化カルシウム、塩化マグネシウムとＢ液の炭酸水素ナトリウムが反応して沈殿を生成するため、通常は、上述した（１）〜（３）のいずれかの混合方式を採用することになる。本発明の透析液の製造方法では、これらのいずれの方式により透析原剤の混合・希釈を行ってもよいが、中でも、濃度制御が最も容易であることから、まず透析液調製用水にＢ液を混合し、その後Ａ液を混合する方式（上記（２）の方式）が多用されている。
【００３５】
本発明の透析液の製造方法における本発明の透析液調製用水を用いた透析原剤の希釈の比率（希釈濃度）は、用いる透析原剤に応じて設定された希釈濃度となるように調節して行う。一般に、得られた透析液において希釈濃度が高すぎる場合には、頭痛、心悸亢進、血圧上昇、意識障害などの副作用が生じる虞があり、また、希釈濃度が低すぎる場合には、四肢のしびれ感、全身倦怠、胸内苦悶、急激な血圧低下、意識障害などの副作用が生じる虞がある。
【００３６】
また、本発明の製造方法では、得られた透析液が透析液として有効に機能し得る浸透圧比（すなわち、０．９５〜１．００）を有するように調節して、透析原剤の混合・希釈を行う。なお、前記透析液の浸透圧比は、生理食塩水の浸透圧（理論値：３０８ｍＯＳｍ）に対する透析液の浸透圧測定値の比を指す。また、本発明の透析液の製造方法における本発明の透析液調製用水を用いた透析原剤の混合・希釈は、得られた透析液が、透析液として好適なｐＨ、電解質濃度となるように調節しながら行うべきである。
【００３７】
本発明では、たとえば上述のようにして製造された、溶存水素濃度が５０〜６００ｐｐｂ、ｐＨが７〜１０であり、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たす透析液調製用水を用いて、ブドウ糖分解産物を５０ｎｇ／ｍＬ以上含有する透析原剤を希釈して調製された透析液についても提供するものである。このような本発明の透析液は、上述したように、５０ｎｇ／ｍＬ以上のブドウ糖分解産物を含有するものであるが、このブドウ糖分解産物の酸化作用が低減されたものであり、透析の際の生体に対する酸化ストレスが低減されたものである。本発明の透析液は、血液透析、腹膜透析のいずれにも好適に適用することができるものである。
【００３８】
なお、本発明の透析液調製用水は、上述したような各特定範囲内の溶存水素濃度、ｐＨを有し、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たすものであればよく、図１を参照して上述したように、原水（好ましくは濾過処理、軟水化処理および活性炭処理が施された原水）を電気分解して得られた陰極水を逆浸透膜処理して得られた水に制限されるものではない。たとえば、水に白金コロイド、パラジウムコロイド、バナジウムコロイド、鉄コロイド、珪酸コロイドからなる群より選ばれる水素吸着・吸着金属コロイドを添加した後、水素ガスバブリング、ミネラル溶解、超音波処理、磁化処理、物理的生得、マイクロ波原子振動、光照射などの方法によって溶存水素を発生させた後、溶存水素濃度、ｐＨおよび微量金属類などの不純物の濃度を適宜調整する方法や、リチウムやナトリウム、マグネシウムを酸性の水に溶解させた後に、溶存水素濃度、ｐＨおよび微量金属類などの不純物の濃度を適宜調整する方法によっても、本発明の透析液調製用水を製造することができる。ここで、上述した各方法における溶存水素濃度の調整はたとえば水素ガスバブリングの強度と時間により、ｐＨの調整はたとえば重炭酸ナトリウムの添加量の調整により、また微量金属類などの不純物の濃度の調整はたとえば逆浸透膜処理により行うことができる。しかしながら、本発明の透析液調製用水は、図１を参照して上述した例の本発明の透析液の製造方法における一連の手順にて製造されたものであることが好ましい。
【００３９】
本発明はさらに、溶存水素濃度が５０〜６００ｐｐｂ、ｐＨが７〜１０であり、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たす透析液調製用水を供給する手段と、ブドウ糖分解産物を５０ｎｇ／ｍＬ以上含有する透析原剤を収容する手段と、透析原剤を、前記透析液調製用水で希釈して透析液を調製する手段とを備える透析装置を提供する。このような本発明の透析装置によれば、上述したように、５０ｎｇ／ｍＬ以上のブドウ糖分解産物を含有する透析原剤を用いても、当該ブドウ糖分解産物の酸化作用が抑制された透析液を製造することができ、さらにこの透析液を用いて患者に酸化ストレスによる副作用を引き起こすことなく透析（血液透析、腹膜透析のいずれもを含む）を行うことができる。
【００４０】
本発明の透析装置における透析液調製用水を供給する手段は、原水を供給する手段と、原水を電気分解する手段と、電気分解により得られた陰極水を逆浸透膜処理する手段とを備えることが好ましい。これによって、上述した好ましい一例の本発明の透析液の製造方法を好適に行うことができる透析装置を実現することができる。さらに好ましくは、前記原水を供給する手段と原水を電気分解する手段との間の原水の流路に、原水の濾過処理、軟水化処理、活性炭処理をそれぞれ行うための手段が設けられてなることが好ましい。
【００４１】
本発明の透析装置における上述した各手段は、特に制限されるものではなく、従来公知の適宜の透析装置に用いられている各手段や、本発明の透析液の製造方法において上述した各装置（たとえば、フィルタ、軟水化装置、活性炭処理装置、電解水生成器、逆浸透膜装置など）を適宜組み合わせて実現することができる。このような本発明の透析装置は、透析液調製用水の製造条件を上述したような好ましい条件に設定し、かつ、透析原剤として５０ｎｇ／ｍＬ以上のブドウ糖分解産物を含有するものを用いたこと以外は、たとえば特開平９−７７６７２号公報（特許文献１）に開示された透析装置と同様の構成にて好適に実現することができる。
【００４２】
以下、実験例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４３】
＜実験例１＞
原水として水道水を用い、フィルタ（２５μｍフィルタ（Ｊａｐａｎ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ社製）および１０μｍフィルタ（Ｊａｐａｎ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ社製））にかけて濾過処理を施した後、軟水化処理装置（ＭＡＲＫ−９１５Ｕ、Ｊａｐａｎ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ社製）を通して軟水化処理を施し、さらに繊維状活性炭ＭＯＦ２５０Ｃ２（フタムラ化学工業社製）を用いて活性炭処理を施した。
【００４４】
上記一連の処理後の原水を、電解水生成器（ＴＲＩＭＩＯＮ  ＨＤ−２４ｋ（日本トリム社製）を用いて、温度が１７℃、流速が７Ｌ／ｍｉｎの条件で電流６Ａの定電流電気分解を行った。電気分解により陰極側で得られた陰極水を、逆浸透膜装置（ＭＨ５００ＣＸ（Ｊａｐａｎ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ社製）を通して逆浸透膜処理を施し、本発明の透析液調製用水（実施例１）を作製した。また、電気分解を行わなかった以外は上記と同様にして、従来の透析液調製用水（比較例１）を調製した。
【００４５】
得られた実施例１、比較例１の透析液調製用水について、溶存水素濃度およびｐＨの測定を行った。溶存水素濃度の測定は、溶存水素計ＤＨ−３５Ａ（東亜ディーケーケー社製）にて行い、またｐＨの測定にはｐＨメータ（φ２６０、ベックマン社製）を用いた。結果、実施例１の透析液調製用水は溶存水素濃度が１７０ｐｐｂ、ｐＨが８．９であったのに対し、比較例１の透析液調製用水は溶存水素濃度が０．１ｐｐｂ、ｐＨが６．３であった。また、実施例１、比較例１の各透析液調製用水について、原子吸光光度法、ＩＣＰ発光分析法、ＩＣＰ質量分析法、還元気化原子吸光光度法、イオンクロマトグラフ法にてＩＳＯ１３９５９に規定される各成分の濃度を測定したところ、ナトリウムのみが２．０ｍｇ／ｌで他は検出限界以下であった。いずれもＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準の基準濃度以下であった。
【００４６】
実施例１、比較例１の各透析液調製用水について、過酸化水素−ルミノール化学発光系を利用して酸化作用低減能の評価を行った（それぞれｎ＝３）。まず、１０倍ＰＢＳ（Phosphate Buffered Saline）１０μｌ、試験液（実施例１、比較例１の各透析液調製用水）９０μｌおよびルミノール１０００μｌを混和した。３０秒後に過酸化水素１０００μｌをさらに混和し、その後１５０秒間連続で化学発光（ＣＬ）カウント数（光子数）を確認し、ＣＬカウント数が毎秒２００台となった時間から測定を開始した（総時間：１８０秒間）。ＣＬカウント数の確認および測定には、ＣＬアナライザー（東北電子産業株式会社製）を用いた。
【００４７】
図２は、実施例１、比較例１の各透析液調製用水についての測定結果を示すグラフであり、縦軸は光子数、横軸は時間（秒）を示している。また参考例１として、ＭｉｌｌｉＱ水を試験液として用いた場合について同様にして実験を行った結果を図３に示している（ｎ＝３）。図２および図３から分かるように、実施例１、比較例１の各透析液調製用水では、参考例１と比較して、過酸化水素を添加した開始後３０秒の時点のＣＬカウント数の立ち上がり（一次発光）は低いが、その後のＣＬカウント数（二次発光）については比較例１の透析液調製用水と参考例１とでは同等の経時的な減少を示していることが分かる。これに対し、実施例１の透析液調製用水の場合は、比較例１および参考例１と比較すると、二次発光が認められず、ＣＬ総カウントも有意に低下しており、本発明の透析液調製用水が優れた酸化作用低減能を有していることが分かった。
【００４８】
＜実験例２＞
実験例１で得られた実施例１の透析液調製用水を用いて透析原剤を希釈して、透析液を調製した（実施例２）。同様にして、比較例１の透析液調製用水を用いて透析原剤を希釈して、透析液を調製した（比較例２）。透析原剤としては、キンダリー液ＡＦ−３号（扶桑薬品工業社製）を用い、Ａ液：Ｂ液：透析液調製用水が１：１．２６：３２．７４の比率となるように希釈して、各透析液を調製した。
【００４９】
このようにして得られた実施例２、比較例２の各透析液について、実験例１と同様にして酸化作用低減能の評価実験を行った（それぞれｎ＝３）。また、参考例２として、試験液として特級ブドウ糖液（特級ブドウ糖、和光純薬工業社製）を用いた場合についても同様の実験を行った（ｎ＝３）。
【００５０】
図４は、実施例２、比較例２の各透析液および参考例２のブドウ糖液について、過酸化水素−ルミノール化学発光系を利用した酸化作用低減能の評価実験の結果を示すグラフであり、縦軸は光子数、横軸は時間（秒）を示している。また図５は、実施例２、比較例２の各透析液について、過酸化水素−ルミノール化学発光系を利用した酸化作用低減能の評価実験におけるＣＬ総カウント数（縦軸）を示すグラフである。図４および図５から分かるように、実施例２の本発明の透析液は、比較例２の透析液と比較すると、二次発光も認められず、ＣＬ総カウントも有意に低下しており、参考例２のブドウ糖液により近い挙動を示していることが分かる。
【００５１】
＜実験例３＞
透析原剤中に含まれるグリオキサールの濃度を測定した。透析原剤としては、６種類の粉末タイプの透析原剤（試料２〜７）および１０種類の液状タイプの透析原剤（試料８〜１７）を用いた。また、参考として、特級ブドウ糖（試料１）についても同様にグリオキサール濃度を測定した。用いた特級ブドウ糖および透析原剤は、具体的には、以下のとおりである。
【００５２】
試料１  ：特級ブドウ糖（和光純薬工業社製）
試料２  ：ハイソルブ−Ｆ（味の素社製）
試料３  ：ハイソルブ−Ｄ（味の素社製）
試料４  ：キンダリー３Ｅ号（扶桑薬品工業社製）
試料５  ：キンダリー２Ｅ号（扶桑薬品工業社製）
試料６  ：キンダリー３Ｄ号（扶桑薬品工業社製）
試料７  ：キンダリー２Ｄ号（扶桑薬品工業社製）
試料８  ：ＡＫソリタＦＰ（味の素社製）
試料９  ：ＡＫソリタＤＬ（味の素社製）
試料１０：ＡＫソリタＦＬ（味の素社製）
試料１１：ＡＫソリタＤＰ（味の素社製）
試料１２：キンダリー液ＡＦ−３Ｐ号（扶桑薬品工業社製）
試料１３：キンダリー液ＡＦ−３号（扶桑薬品工業社製）
試料１４：キンダリー液ＡＦ−３Ｓ号（扶桑薬品工業社製）
試料１５：キンダリー液ＡＦ−２Ｐ号（扶桑薬品工業社製）
試料１６：キンダリー液ＡＦ−２Ｓ号（扶桑薬品工業社製）
試料１７：キンダリー液ＡＦ−２号（扶桑薬品工業社製）
なお、グリオキサール濃度の測定は、特級ブドウ糖および粉末タイプの透析原剤（試料１〜７）については、液状タイプの透析原剤と同濃度になるように希釈し、ＧＣ／ＭＳにて測定した。また液状タイプの透析原剤（試料８〜１７）については、透析原剤をＧＣ／ＭＳにて測定した。
【００５３】
図６は、実験例３の結果を示すグラフであり、縦軸はグリオキサール濃度（ｎｇ／ｍｌ）、横軸は試料番号である。図６から、粉末タイプの透析原剤については特級ブドウ糖（試料１）と著変はないものの、試料６、７など一部には比較的高い濃度でグリオキサールを含有するものもあることが分かった。また、液状タイプの透析原剤については、特級ブドウ糖と比較すると明らかに高い濃度でグリオキサールを含有していることが分かった。このことから、透析原剤に含まれるグリオキサールなどのブドウ糖分解産物が、当該透析原剤を希釈して調製された透析液中にそのまま残存しており、これを透析に用いた場合の透析患者への酸化ストレスの原因となっているものと予測される。
【００５４】
＜実験例４＞
実験例１で得られた実施例１、比較例１の各透析液調製用水について、グリオキサールに対する酸化作用低減能の評価実験を行った。試験液として、１．０ｍＭ、１０．０ｍＭ、１００．０ｍＭの各濃度のグリオキサール４５μｌに、各透析液調製用水を４５μｌ添加して総量９０μｌとなるように調製したものをそれぞれ試験液として用いたこと以外は、実験例１と同様の過酸化水素−ルミノール化学発光系を利用した評価実験を行った（ｎ＝３）。また参考例として、アスコルビン酸（フリーラジカルスカベンジ物質として公知）を用いた場合についても同様に実験を行った（ｎ＝３）。なお、アスコルビン酸は、１．０Ｍグリオキサールに対しては１．０μｇ／ｍｌ、１０．０Ｍグリオキサールに対しては２．５μｇ／ｍｌ、１００．０Ｍグリオキサールに対しては１．０μｇ／ｍｌとなるように添加して試験液を調製した。
【００５５】
図７は、各濃度のグリオキサールに対し、実施例１、比較例１の各透析液調製用水およびアルコルビン酸を添加した場合のＣＬ総カウントを示すグラフであり、縦軸はＣＬ総カウントである。図７から、本発明の透析液調製用水は、比較例１の透析液調製用水と比較すると有意にＣＬ総カウント数が減少しており、アスコルビン酸と同程度までＣＬ総カウント数を減少できることが分かる。また図７から、本発明の透析液調製用水およびアスコルビン酸は、グリオキサールの濃度が高いほどより顕著にＣＬ総カウント数を減少できることが分かる。
【００５６】
今回開示された実施の形態、実施例および比較例は全ての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなくて特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内での全ての変更が含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】本発明の透析液の製造方法の好ましい一例を示すフローチャートである。
【図２】実施例１、比較例１の各透析液調製用水について、過酸化水素−ルミノール化学発光系を利用した酸化作用低減能の評価実験の結果を示すグラフであり、縦軸は光子数、横軸は時間（秒）を示している。
【図３】参考例１として、試験液としてＭｉｌｌｉＱ水を用いた場合の過酸化水素−ルミノール化学発光系を利用した酸化作用低減能の評価実験の結果を示すグラフであり、縦軸は光子数、横軸は時間（秒）を示している。
【図４】実施例２、比較例２の各透析液および参考例２のブドウ糖液について、過酸化水素−ルミノール化学発光系を利用した酸化作用低減能の評価実験の結果を示すグラフであり、縦軸は光子数、横軸は時間（秒）を示している。
【図５】実施例２、比較例２の各透析液について、過酸化水素−ルミノール化学発光系を利用した酸化作用低減能の評価実験におけるＣＬ総カウント数（縦軸）を示すグラフである。
【図６】各種透析原剤について、含有されるグリオキサール濃度を測定した結果を示すグラフであり、縦軸はグリオキサール濃度（ｎｇ／ｍｌ）、横軸は試料番号である。
【図７】各濃度のグリオキサールに対し、実施例１、比較例１の各透析液調製用水およびアルコルビン酸を添加した場合のＣＬ総カウントを示すグラフであり、縦軸はＣＬ総カウントである。
【図１】
2007289267.tif 000004
【図２】
2007289267.tif 000005
【図３】
2007289267.tif 000006
【図４】
2007289267.tif 000007
【図５】
2007289267.tif 000008
【図６】
2007289267.tif 000009
【図７】
2007289267.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月12日(2006.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶存水素濃度が１００〜４００ｐｐｂ、ｐＨが７〜１０であり、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たす水であって、ブドウ糖分解産物を５０ｎｇ／ｍＬ以上含有する透析原剤を希釈して透析液を調製するために用いられるものである、透析液調製用水。
【請求項２】
溶存水素濃度が１００〜４００ｐｐｂ、ｐＨが７〜１０であり、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たす透析液調製用水を用いて、ブドウ糖分解産物を５０ｎｇ／ｍＬ以上含有する透析原剤を希釈して調製された透析液。
【請求項３】
溶存水素濃度が１００〜４００ｐｐｂ、ｐＨが７〜１０であり、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たす透析液調製用水を供給する手段と、
ブドウ糖分解産物を５０ｎｇ／ｍＬ以上含有し、電解質塩を含む透析原液または透析原末と重炭酸ナトリウムを含む透析原液または透析原末とから構成される透析原剤を収容する手段と、
重炭酸ナトリウムを含む透析原液または透析原末と前記透析液調製用水とを混合した後、電解質塩を含む透析原液または透析原末をさらに混合することによって、透析原剤を、前記透析液調製用水で希釈して透析液を調製する手段とを備える、透析装置。
【請求項４】
透析液調製用水を供給する手段が、原水を供給する手段と、原水を電気分解する手段と、電気分解により得られた陰極水を逆浸透膜処理する手段とを備えることを特徴とする請求項３に記載の透析装置。
【請求項５】
溶存水素濃度が１００〜４００ｐｐｂ、ｐＨが７〜１０であり、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たす透析液調製用水を用いて、ブドウ糖分解産物を５０ｎｇ／ｍＬ以上含有し、電解質塩を含む透析原液または透析原末と重炭酸ナトリウムを含む透析原液または透析原末とから構成される透析原剤を希釈する透析液の製造方法であって、
重炭酸ナトリウムを含む透析原液または透析原末と前記透析液調製用水とを混合した後、電解質塩を含む透析原液または透析原末をさらに混合することを特徴とする、透析液の製造方法。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月23日(2007.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶存水素濃度が１００〜１５０ｐｐｂ、ｐＨが８．５〜９．５であり、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たす水であって、ブドウ糖分解産物を５０ｎｇ／ｍＬ以上含有する透析原剤を希釈して透析液を調製するために用いられるものである、透析液調製用水。
【請求項２】
溶存水素濃度が１００〜１５０ｐｐｂ、ｐＨが８．５〜９．５であり、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たす透析液調製用水を用いて、ブドウ糖分解産物を５０ｎｇ／ｍＬ以上含有する透析原剤を希釈して調製された透析液。
【請求項３】
溶存水素濃度が１００〜１５０ｐｐｂ、ｐＨが８．５〜９．５であり、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たす透析液調製用水を供給する手段と、
ブドウ糖分解産物を５０ｎｇ／ｍＬ以上含有し、電解質塩を含む透析原液または透析原末と重炭酸ナトリウムを含む透析原液または透析原末とから構成される透析原剤を収容する手段と、
重炭酸ナトリウムを含む透析原液または透析原末と前記透析液調製用水とを混合した後、電解質塩を含む透析原液または透析原末をさらに混合することによって、透析原剤を、前記透析液調製用水で希釈して透析液を調製する手段とを備える、透析装置。
【請求項４】
透析液調製用水を供給する手段が、原水を供給する手段と、原水を電気分解する手段と、電気分解により得られた陰極水を逆浸透膜処理する手段とを備えることを特徴とする請求項３に記載の透析装置。
【請求項５】
溶存水素濃度が１００〜１５０ｐｐｂ、ｐＨが８．５〜９．５であり、ＩＳＯ１３９５９に規定される水質基準を満たす透析液調製用水を用いて、ブドウ糖分解産物を５０ｎｇ／ｍＬ以上含有し、電解質塩を含む透析原液または透析原末と重炭酸ナトリウムを含む透析原液または透析原末とから構成される透析原剤を希釈する透析液の製造方法であって、
重炭酸ナトリウムを含む透析原液または透析原末と前記透析液調製用水とを混合した後、電解質塩を含む透析原液または透析原末をさらに混合することを特徴とする、透析液の製造方法。