(57)【要約】【課題】  イオン性薬物の経皮吸収性に優れる外用剤を提供すること。【解決手段】  下記（ａ）成分及び（ｂ）成分を含有してなる外用剤。（ａ）成分：イオン性薬物（ｂ）成分：カチオンと、アニオンとから構成されるイオン液体これにより、イオン液体がイオン性薬物の溶解助剤として機能し外用剤中における薬物溶解性が高められるため、イオン性薬物の経皮吸収性が促進される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（ａ）成分及び（ｂ）成分を含有してなる外用剤。
（ａ）成分：イオン性薬物
（ｂ）成分：カチオンと、アニオンとから構成されるイオン液体
【請求項２】
（ｂ）成分が第４級窒素含有カチオンと、無機アニオン又は有機アニオンとから構成される塩である、請求項１記載の外用剤。
【請求項３】
第４級窒素含有カチオンがイミダゾリウムカチオン、ピリジニウムカチオン、ピロリジニウムカチオン及びアンモニウムカチオンからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項２記載の外用剤。
【請求項４】
イミダゾリウムカチオンが下記式（１）で表されるカチオン種である、請求項３記載の外用剤。
【化１】
2007153849.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、ビニル基、炭素数１〜２５のアルキル基若しくはアルコキシ基、又は炭素数６〜２５のアリール基若しくはアラルキル基を表す。）
【請求項５】
（ａ）成分が陰イオン残基を有する薬物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の外用剤。
【請求項６】
（ａ）成分と、（ｂ）成分との含有割合（ａ：ｂ）が１：０．５〜１：１０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の外用剤。
【請求項７】
支持体の片面に粘着剤層が積層された貼付剤の形態であり、
粘着剤層が（ａ）成分及び（ｂ）成分を含有する粘着剤からなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオン性薬物の経皮吸収性に優れる外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛みを伴うことなく皮膚面を通して薬物を長時間にわたって投与でき、しかも副作用が防止できることから経皮吸収製剤の開発が盛んに進められている。かかる経皮吸収製剤においては、薬物として一般に塩形態のイオン性薬物が含有されているが、皮膚の角質層はバリアー能を有しており、また脂溶性が高いため、塩形態の薬物は遊離体に比べて皮膚透過性が著しく低い。そのため、薬物として塩形態のイオン性薬物を使用すると、経皮吸収性が不十分となるという問題が生ずる。
【０００３】
そこで、かかる問題を解決すべく、例えば、特許文献１には、塩形態の非ステロイド系消炎鎮痛剤に、その遊離体よりも強酸性の有機酸を加えて薬物を遊離体にすることで経皮吸収性を高めた消炎鎮痛用貼付剤が提案されている。しかしながら、かかる製剤においては、場合により、薬物を遊離体にすることで薬物の安定性が低下し、また有機酸による皮膚刺激や基材物性が低下する等の問題が生ずることがある。
【０００４】
また、経皮吸収性の向上を意図して、塩形態の抗炎症剤にアンモニウム化合物の塩類を配合する方法（特許文献２）、塩形態のステロイド系抗炎症薬に塩基性物質の付加塩化合物を配合する方法（特許文献３）、経皮吸収性薬物にカチオン性界面活性剤及び炭素数１８以下の有機酸を配合する方法（特許文献４）、イオン性医薬活性物質に、該物質対して反対電荷を有し、かつ疎水性を高めるイオン性化合物を配合する方法（特許文献５）、イオン性薬物に、その対となる物質を配合する方法（特許文献６）、クロモグリク酸にイオン対化合物を配合する方法（非特許文献１）等が提案されている。しかしながら、これらの方法はイオン性薬物の経皮吸収性が必ずしも十分でなく、また長期間保存するとイオン性薬物が結晶化して経皮吸収性が低下する恐れがある等の問題がある。このように従来技術においては、イオン性薬物の経皮吸収性が十分であるとは言い難く、改善の余地がある。
【特許文献１】特公平０７−４７５３５号公報
【特許文献２】国際公開第２００２／０９８３９６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／０５３８１号パンフレット
【特許文献４】特開２００３−３２１３９５号公報
【特許文献５】国際公開第９９／３３４８９号パンフレット
【特許文献６】特開２００５−８２５１２号公報
【非特許文献１】薬学雑誌、１２２（９）、６７３−６７９（２００２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明はこのような実情に鑑みなされたものであり、その解決しようとする課題はイオン性薬物の経皮吸収性に優れる外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、イオン液体がイオン性薬物の溶解助剤として機能しイオン性薬物の溶解性が高められるため、イオン性薬物の経皮吸収性を促進できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は以下の特徴を有している。
［１］  下記（ａ）成分及び（ｂ）成分を含有してなる外用剤。
（ａ）成分：イオン性薬物
（ｂ）成分：カチオンと、アニオンとから構成されるイオン液体
［２］（ｂ）成分が第４級窒素含有カチオンと、無機アニオン又は有機アニオンとから構成される塩である、上記［１］記載の外用剤。
［３］第４級窒素含有カチオンがイミダゾリウムカチオン、ピリジニウムカチオン、ピロリジニウムカチオン及びアンモニウムカチオンからなる群より選ばれる少なくとも１種である、上記［２］記載の外用剤。
［４］イミダゾリウムカチオンが下記式（１）で表されるカチオン種である、上記［３］記載の外用剤。
【０００８】
【化１】
2007153849.tif 000002
【０００９】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、ビニル基、炭素数１〜２５のアルキル基若しくはアルコキシ基、又は炭素数６〜２５のアリール基若しくはアラルキル基を表す。
【００１０】
［５］（ａ）成分が陰イオン残基を有する薬物である、上記［１］〜［４］のいずれか一つに記載の外用剤。
［６］（ａ）成分と、（ｂ）成分との含有割合（ａ：ｂ）が１：０．５〜１：１０である、上記［１］〜［５］のいずれか一つに記載の外用剤。
［７］支持体の片面に粘着剤層が積層された貼付剤の形態であり、
粘着剤層が（ａ）成分及び（ｂ）成分を含有する粘着剤からなる、上記［１］〜［６］のいずれか一つに記載の外用剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、イオン液体がイオン性薬物の溶解助剤として機能し外用剤中における薬物溶解性が高められるため、イオン性薬物の経皮吸収性が促進される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
本発明の外用剤は、（ａ）成分であるイオン性薬物と、（ｂ）成分であるイオン液体とを含有してなることを特徴とする。
【００１３】
先ず、（ａ）成分であるイオン性薬物について説明する。
イオン性薬物は、本発明の外用剤において活性成分として機能する。ここで、本明細書において「イオン性薬物」とは、陽イオン残基又は陰イオン残基を有する薬物をいう。イオン性薬物としては、陰イオン残基を有する薬物が好ましい。陰イオン残基としては、例えば、カルボキシレート（−ＣＯＯ−）、スルホネート（−ＳＯ３−）、ホスホネート（−ＰＯ４２−）が挙げられる。また、イオン性薬物は薬理的に許容される塩であってもよく、かかる塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。
イオン性薬物としては、具体的には、サリチル酸、サルファ剤、ペニシリン、鎮痛消炎剤（例：ジクロフェナクナトリウム、サルチル酸ナトリウム）、抗生物質［例：β−ラクタム系抗生物質（例：メチシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、クロキサシリンナトリウム、アンピシリンナトリウム、ヘタシリンナトリウム、カルベニシリンナトリウム等のペニシリン類；セファロチンナトリウム、セファゾリンナトリウム、セファピリンナトリウム、セファチヂンナトリウム、セファメタゾールナトリウム、セフロキシナトリウム等のセファロスポリン類）、リン酸オレアンドマイシン、コハク酸クロラムフェニコールナトリウム、フシジン酸ナトリウム］、化学療法剤（例：イソニアジドメタンスルホン酸ナトリウム）、副腎皮質ホルモン剤（例：リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、デキサメサゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム）等が挙げられる。
【００１４】
また、本発明においては、イオン性薬物として薬理的に許容される塩を用いる場合、基剤中でフリー化してもよい。例えば、基剤中に薬理的に許容される塩と共に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、テトラエチルアミン、テトラエチルアンモニウム、アンモニア、カプリル酸ナトリウム等のフリー化剤を併存させることにより、基剤中で塩をフリー体に変化させることができる。
【００１５】
（ａ）成分の含有量は、外用剤の全重量を基準として通常０．５〜６０重量％、好ましくは１〜３０重量％である。かかる含有量が０．５重量％未満であると、薬理効果が充分に得難くなる傾向にあり、他方６０重量％を超えると、含有量に見合う薬理効果が得難く、また経済的に不利になる傾向にある。
【００１６】
次に、（ｂ）成分であるイオン液体について説明する。
本明細書において「イオン液体」とは、カチオンと、アニオンとから構成される塩であって、８００℃程度の融点を有する一般的な無機塩に比べて比較的低温で液体状態になり、融点が−９０℃〜１００℃の塩をいう。かかるイオン液体は、不揮発性、低粘度という特徴に加えて、非プロトン性のイオン構造に基づく高い極性により有機化合物及び無機化合物に対して優れた溶解力を有するという特徴がある。
イオン液体の合成方法としては、アニオン交換法や酸エステル法、中和法等の方法を採用することができる。
【００１７】
イオン液体を構成するカチオンとしては、第４級窒素含有カチオン、ホスホニウムカチオン、スルホニウムカチオン等が挙げられ、中でも第４級窒素含有カチオンが好ましい。第４級窒素含有カチオンとしては特に限定されないが、環状及び脂肪族第４級窒素含有カチオンをも包含する概念である。第４級窒素含有カチオンとしては、例えば、イミダゾリウムカチオン、ピリジニウムカチオン、ピロリジニウムカチオン、第４級アンモニウムカチオン、ピラゾリウムカチオン、トリアゾリウムカチオンが挙げられ、中でもイミダゾリウムカチオン、ピリジニウムカチオン、ピロリジニウムカチオン、第４級アンモニウムカチオンが好ましい。好適なカチオンとしては、例えば、下記式（１）、（２）、（３）又は（４）で表されるカチオン種が挙げられ、中でも融点の低いイオン液体を数多く多様に調製できるという点から、下記式（１）で表されるイミダゾリウムカチオンがより好ましい。
【００１８】
【化２】
2007153849.tif 000003
【００１９】
【化３】
2007153849.tif 000004
【００２０】
【化４】
2007153849.tif 000005
【００２１】
【化５】
2007153849.tif 000006
【００２２】
上記式（１）において、Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ独立に、水素原子、ビニル基、炭素数１〜２５のアルキル基若しくはアルコキシ基、又は炭素数６〜２５のアリール基若しくはアラルキル基を表す。上記アルキル基及びアルコキシ基は、直鎖、分岐状及び環状のいずれの形態であってもよいが、中でも直鎖が好ましい。また、上記アルキル基、アルコキシ基、アリール基及びアラルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。
炭素数１〜２５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基等が挙げられ、また炭素数１〜２５のアルコキシ基としては、上記アルキル基に酸素原子が結合して形成されるアルコキシ基（例えば、メトキシ基）が例示できる。炭素数６〜２５のアリール基としては、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニリル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ｐ位がフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基、３，４位が塩素原子で置換されたフェニル基、ｍ位がトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基等が挙げられる。炭素数６〜２５のアラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基、α−メチルフェニル基、１−メチル−１−フェニルエチル基、芳香環の３，４位が塩素原子で置換されたベンジル基等が挙げられる。
Ｒ１としては、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。Ｒ３としては、炭素数２〜１８のアルキル基が好ましく、炭素数２〜１２のアルキル基がより好ましい。Ｒ２、Ｒ４及びＲ５としては、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
【００２３】
上記式（２）において、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜２５のアルキル基若しくはアルコキシ基、又は炭素数６〜２５のアリール基若しくはアラルキル基を表す。上記アルキル基及びアルコキシ基は、直鎖、分岐状若しくは環状のいずれの形態であってもよいが、中でも直鎖が好ましい。また、上記アルキル基、アルコキシ基、アリール基及びアラルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。アルキル基、アルコキシ基、アリール基及びアラルキル基としては、上述と同様の基が例示される。
Ｒ１１としては、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、炭素数１〜２のアルキル基がより好ましい。Ｒ１２としては、炭素数２〜８のアルキル基が好ましく、炭素数２〜４のアルキル基がより好ましい。なお、Ｒ１１とＲ１２は、非対称のもの（同一基でないもの）が好ましい。
【００２４】
上記式（３）において、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜２５のアルキル基若しくはアルコキシ基、又は炭素数６〜２５のアリール基若しくはアラルキル基を表す。上記アルキル基及びアルコキシ基は、直鎖、分岐状若しくは環状のいずれの形態であってもよいが、中でも直鎖が好ましい。また、上記アルキル基、アルコキシ基、アリール基及びアラルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。アルキル基、アルコキシ基、アリール基及びアラルキル基としては、上述と同様の基が例示される。
Ｒ２１としては、炭素数２〜１２のアルキル基が好ましく、炭素数４〜６のアルキル基がより好ましい。Ｒ２２としては、水素原子、又は炭素数１〜２のアルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
また、上記式（４）において、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜２５のアルキル基若しくはアルコキシ基、又は炭素数６〜２５のアリール基若しくはアラルキル基を表す。上記アルキル基及びアルコキシ基は、直鎖、分岐状若しくは環状のいずれの形態であってもよいが、中でも直鎖が好ましい。また、上記アルキル基、アルコキシ基、アリール基及びアラルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。アルキル基、アルコキシ基、アリール基及びアラルキル基としては、上述と同様の基が例示される。
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４としては、水素原子又は炭素数１〜１７のアルキル基が好ましく、炭素数１〜８のアルキル基がより好ましい。
【００２５】
カチオンの分子構造は、非対称のものが好ましい。非対称なカチオン構造をとるものほど、融点が低くなる傾向にあるため、薬物溶解性を一層向上させることができる。かかるカチオンとしては、例えば、上記式（１）におけるＲ１とＲ３とが異なる置換基で置換されたものが例示され、上記式（２）〜（３）においても同様である。この場合、Ｒ３はＲ１の炭素鎖よりも長いアルキル基が好ましい。これにより、Ｒ３の長鎖アルキル基によって疎水性が向上し、またＲ１とＲ３のアルキル基の組み合わせ方により融点がより低くなって高い流動性が得られるため、イオン性薬物の溶解助剤及び経皮吸収促進剤としての機能が向上する。なお、Ｒ３の炭素鎖が長過ぎると、それに伴い分子量が増加し、イオン液体の熱力学的活動度の低下や融点の上昇が生ずる可能性があることから、炭素鎖の上限は２５程度である。また、イオン性液体中に存在するカチオンは、単一種類でも、複数種類であってもよい。
【００２６】
また、イオン液体を構成するアニオンとしては、上記カチオンと組み合わせた場合に融点を低くすることが可能なアニオンが好適に用いられる。かかるアニオンとしては、無機アニオン及び有機アニオンのいずれであってもよく、薬理上許容されるものであれば特に限定されるものではない。無機アニオンとしては、ハロゲン（例：塩素、臭素）化物イオン、含フッ素イオン（例：テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロホスフェート）、ニトレート等が挙げられ、有機アニオンとしては、メチルサルフェート、Ｌ−ラクテート、トリフレート／トリフリルイオン［例：トリフルオロメタンスルホネート、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド］等が挙げられる。アニオンとしては、無機アニオンが好ましく、ハロゲン化物イオンが特に好ましい。
【００２７】
（ｂ）成分の含有量は、皮膚接着性や凝集力のバランスに鑑みると、外用剤の全重量を基準として通常０．５〜２０重量％、好ましくは１〜１５重量％である。かかる含有量が０．５重量％未満であると、溶解助剤や経皮吸収促進剤としての効果を充分に発揮し難くなる傾向にあり、他方２０重量％を超えると、粘着力が増大し、凝集破壊やブルーミングが生じやすくなる傾向にある。
また、（ａ）成分と、（ｂ）成分との含有割合（ａ：ｂ）は、通常１：０．５〜１：１０、好ましくは１：０．５〜１：５、より好ましくは１：０．５〜１：２である。これにより、経皮吸収を一層促進することができる。
【００２８】
本発明においては、外用剤を皮膚接着基剤に含有させてもよい。皮膚接着基剤としては、皮膚面に接触して活性成分であるイオン性薬物を皮膚面から経皮吸収させることができるものであれば特に限定されるものではない。具体的には、軟膏剤、ゲル剤、乳剤、懸濁剤、パップ剤、貼付剤等の半固形剤や固形剤；ローション剤、リニメント剤等の液剤を構成することが可能な基剤を用いることができる。
軟膏基剤としては、一般に疎水性基剤としての油脂類、ロウ、炭化水素化合物等を用いることができる。具体的には、黄色ワセリン、白色ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、プラスチベース、シリコーン等の鉱物性基剤、ミツロウ、動植物性油脂等の動植物性基剤等が挙げられる。ゲル基剤としては、ヒドロゲル基剤としてのカルボキシビニルポリマー、ゲルベース、無脂肪性軟膏、ポリエチレングリコール等を用いることができる。乳剤用基剤としては、親水軟膏、バニシングクリーム等の水／油型基剤；親水ワセリン、精製ラノリン、アクアホール、オイセリン、ネオセリン、加水ラノリン、コールドクリーム、親水プラスチベース等の油／水型基剤が挙げられる。懸濁用基剤としては、ローション剤、ステアリルアルコール、セチルアルコール等の微粒子をプロピレングリコール中に懸濁させたＦＡＰＧ基剤（Fatty alcohol-propylene glycol）、すなわちリオゲル基剤等が挙げられる。
【００２９】
パップ剤用基剤としては、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウム、カオリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、プロピレングリコール、水等が挙げられる。ローション剤としては、活性成分を水性の液中に微細に均質分散した製剤であり、懸濁性ローション剤と、乳濁性ローション剤とがある。懸濁化剤としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイン等が挙げられる。乳化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステル等を用いることができる。リニメント剤は、油性溶液型、アルコール溶液型、乳化型及び懸濁型に分類することができる。リニメント剤には、水、エタノール、脂肪油、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤、その他添加剤等を用いることができ、例えば、硬パラフィン、軟パラフィン、液パラフィン、グリセリン、パラフィン油、蜜蝋、金属石鹸；粘液（mucilage）；天然油［例：アーモンド油、コーン油、ピーナッツ油、ヒマシ油、オリーブ油、またはそれらの誘導体（例えば、ポリオキシルヒマシ油）］；羊脂若しくはその誘導体、脂肪酸及び／又はエステル（例：ステアリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル）が挙げられる。
【００３０】
また、本発明の外用剤は、適用部位へ貼付又は塗布した後、これを粘着シートや包帯等で保護、固定することが好ましく、これにより衣服や手指を汚すことなく使用できる。また、本発明の外用剤をシート状の支持体の片面に形成した貼付剤の形態で使用すると、投与すべき薬物量を調整しやすく、貼付操作も簡便に行うことができるため好ましい。なお、本発明の外用剤を貼付剤の形態で使用する場合には、粘着性を有するように、その主成分に粘着剤を用いて支持体の片面に粘着剤層を形成すると好適である。また、製造、運搬又は保存中に粘着剤層が、いたずらに器具、容器等に接着することを防止するために、また製剤の劣化を防止するために、皮膚面へ貼付する直前まで粘着剤層の露出面を剥離ライナーで被覆、保護することが望ましい。そして、使用時に剥離ライナーを剥離して粘着剤層を露出させ、皮膚に貼付して投与する。
【００３１】
粘着剤層に含まれる粘着剤としては、常温（２０〜３０℃程度）で粘着性を有し、皮膚面に接した際にカブレ等を生じなければ特に限定されるものではない。粘着剤は、当該技術分野において医療用の粘着剤として従来から用いられている、アクリル系粘着剤、天然ゴム系粘着剤、合成ゴム系粘着剤（合成イソプレンゴム、ポリイソブチレン、スチレン−ブタジエンゴム、スチレン−イソプレン−スチレンゴム）、シリコーン系粘着剤、ビニルエステル系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤等で構成されることが好ましい。これらの粘着剤の中でも、皮膚刺激性、皮膚接着性等の制御が容易である点から、アクリル系粘着剤を用いることが特に好ましい。特に、イオン液体を添加することでガラス転移温度（Ｔｇ）が低下することが予想されるため、良好な粘着特性を得るにはＴｇの高い粘着剤を用いることが好ましく、例えばＮ−ビニルピロリドン、スチレン等を単量体単位に含む粘着剤が好適である。
【００３２】
アクリル系粘着剤は、アクリル系重合体を主成分として含有するものであり、当該アクリル系重合体としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独重合体、又はこれらの共重合体が挙げられる。（メタ）アクリル酸アルキルエステルにおけるアルキル部分は、炭素数４〜１２の直鎖又は分岐鎖状のアルキルが好ましい。このような（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、具体的には、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸ヘプチルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸イソオクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸イソノニルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）アクリル酸ウンデシルエステル、（メタ）アクリル酸ドデシルエステル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルエステル等が挙げられる。かかる（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、アクリル系重合体を構成する単量体の全重量を基準として、好ましくは５０重量％以上、より好ましくは６０重量％以上含有される。
【００３３】
本発明においては、粘着剤層中でのイオン性薬物の溶解性を一層高め、更に高濃度のイオン性薬物を完全に溶解した状態で保存することができるように、粘着剤層中にイオン液体以外の添加剤を更に配合してもよい。添加剤としては、粘着剤との相溶性に優れ、イオン性薬物を十分に溶解し、経時的に粘着剤成分と添加剤との分離を生じず、しかも粘着特性や薬物放出性に悪影響を及ぼさないものであればよい。かかる添加剤としては、例えば、炭素数１２〜１６の脂肪酸のエステル、炭素数８〜１０の脂肪酸のモノグリセリド、炭素数６〜１０の二塩基酸のエステル等の高級脂肪酸エステル、エチレンオキシドの平均付加モル数が２〜５のポリオキシエチレンアルキルエーテル、エチレンオキシドの平均付加モル数が２〜５のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル等の非イオン界面活性剤が挙げられる。
【００３４】
炭素数１２〜１６の脂肪酸のエステルとしては、具体的には、ラウリン酸（Ｃ１２）へキシル、ミスチリン酸（Ｃ１４）イソプロピル、パルミチン酸（Ｃ１６）イソプロピル等のＣ１２〜Ｃ１６の脂肪酸と、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルアルコールとから得られるエステル等が挙げられる。炭素数８〜１０の脂肪酸のモノグリセリドとしては、具体的には、カプリル酸（Ｃ８）モノグリセリド、カプリン酸（Ｃ１０）モノグリセリド等が挙げられる。炭素数６〜１０の二塩基酸のエステルとしては、具体的には、アジピン酸（Ｃ６）ジイソプロピル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸（Ｃ１０）ジエチル等のＣ６〜Ｃ１０の二塩基酸と、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルアルコールとから得られるジエステル等が挙げられる。エチレンオキシドの平均付加モル数が２〜５のポリオキシエチレンアルキルエーテル、エチレンオキシドの平均付加モル数が２〜５のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルにおけるアルキル基の炭素数は６〜１８、好ましくは８〜１２である。ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、具体的には、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンセチルアルコール等が挙げられる。ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルとしては、具体的には、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等が挙げられる。
中でも、ミスチリン酸イソプロピル、カプリル酸モノグリセリド、アジピン酸ジイソプロピル、エチレンオキシドの平均付加モル数が２〜５のポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルが好ましく、より好ましくはミスチリン酸イソプロピルである。
【００３５】
また、本発明においては、必要に応じて上記以外の添加剤を配合することができる。かかる添加剤としては、皮膚接着基剤の主成分、薬物の種類、又は貼付剤の使用方法等に応じて、例えば、安定化剤、防腐・殺菌剤、懸濁化剤、充填剤、劣化防止剤、粘着付与剤、可塑剤等を薬理効果に影響を与えない範囲内で用いることができる。
また、上記添加剤を架橋性官能基を有する粘着剤に配合する場合には、適当な架橋手段によって架橋処理を施すことが望ましい。これにより、粘着剤のみではイオン液体の添加による可塑化を抑制し難い場合にも、架橋処理を施すことによって粘着剤がいわゆるゲル状態になり、含有する添加剤成分の流出を抑え、粘着剤層に適度な凝集力を付与することができる。
架橋処理には、紫外線照射や電子線照射等の放射線照射による物理的架橋処理や、ポリイソシアネート化合物、有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、金属キレート化合物、多官能性化合物等の架橋剤を用いた化学的架橋処理等が用いられる。
【００３６】
粘着剤層の厚みは、２０〜１００μｍが好ましく、２０〜５０μｍがより好ましい。これにより、皮膚面への長時間の貼付にも耐え、剥離除去時の皮膚面への糊残りを生じ難くすることができる。
【００３７】
貼付剤における支持体としては、その片面にイオン性薬物及びイオン液体を含有する粘着剤層を形成し、これを支持できるものであれば特に限定されないが、通常実質的にイオン性薬物が移行しないものが用いられ、特に皮膚面に貼付した際に著しい違和感を生じない程度に皮膚面の湾曲や動きに追従できる適度な柔軟性を有するものが好ましい。具体的には、ポリエチレン系、ポリプロピレン系、ポリエステル系、ポリ酢酸ビニル系、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル系、ポリウレタン系等のプラスチックフィルム、アルミニウム箔、スズ箔等の金属箔、不織布、織布、紙等からなる単層フィルム、又はこれらの積層フィルム等を用いることができる。
支持体の厚みは、通常５〜５００μｍ、好ましくは５〜２００μｍである。また、これらの支持体は、粘着剤層との密着性、投錨性を向上させるために、粘着剤層を積層する前にコロナ処理、プラズマ処理、酸化処理等を施すことが好ましい。
【００３８】
剥離ライナーとしては、使用時に粘着剤層から容易に剥離できるものであれば特に限定されず、例えば、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム、上質紙、グラシン紙等の紙、又は上質紙若しくはグラシン紙等と、ポリオレフィンフィルムとのラミネートフィルム等が用いられる。かかる剥離ライナーは、粘着剤層と接触する前にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等を塗布することによって剥離処理が施されたものが好ましい。剥離ライナーの厚みは、通常１２〜２００μｍ、好ましくは５０〜１００μｍである。
【実施例】
【００３９】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。
【００４０】
（イオン液体の調製）
（調製例１）
１−ブロモドデカンと、１．５倍モル量の１−メチルイミダソールとをエタノール中、室温で３日間撹拌した。その後、この反応溶液を、激しく撹拌させたジエチルエーテル中に滴下して沈殿物を回収し、真空乾燥して下記式（５）で表されるイオン液体Ａを得た。
【００４１】
【化６】
2007153849.tif 000007
【００４２】
（調製例２）
１−ブロモドデカンに代えて１−ブロモへキサンを用いたこと以外は、調製例１と同様の方法により下記式（６）で表されるイオン液体Ｂを得た。
【００４３】
【化７】
2007153849.tif 000008
【００４４】
（外用剤の調製）
（実施例１）
ジクロフェナクナトリウム（５０ｍｇ）を栓付き試験管に秤量後、これにミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ、３０００ｍｇ）及びイオン液体Ａ（ジクロフェナクナトリウムに対して等モル量）を加え、１時間激しく撹拌した。そして、遠心分離（５００ｒｐｍ、３ｍｉｎ）を行い、上澄み液を回収して目的物を得た。
【００４５】
（実施例２）
ジクロフェナクナトリウム（５０ｍｇ）を栓付き試験管に秤量後、これにミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ、３０００ｍｇ）及びイオン液体Ａ（ジクロフェナクナトリウムに対して２倍モル量）を加え、１時間激しく撹拌した。そして、遠心分離（５００ｒｐｍ、３ｍｉｎ）を行い、上澄み液を回収して目的物を得た。
【００４６】
（実施例３）
ジクロフェナクナトリウムに代えてジクロフェナクを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法により目的物を得た。
【００４７】
（実施例４）
ジクロフェナクナトリウムに代えてジクロフェナクを用いたこと以外は、実施例２と同様の方法により目的物を得た。
【００４８】
（実施例５）
イオン液体Ａに代えてイオン液体Bを用いたこと以外は、実施例４と同様の方法により目的物を得た。
【００４９】
（比較例１）
ジクロフェナクナトリウム（５０ｍｇ）を栓付き試験管に秤量後、これにミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ、３０００ｍｇ）を加え、１時間激しく撹拌した。そして、遠心分離（５００ｒｐｍ、３ｍｉｎ）を行い、上澄み液を回収して目的物を得た。
【００５０】
（比較例２）
ジクロフェナクナトリウムの代わりにジクロフェナク（５０ｍｇ）を用いたこと以外は、比較例１と同様の方法により目的物を得た。
【００５１】
実施例１〜５及び比較例１〜２で使用したイオン性薬物と、イオン性液体との配合モル比を表１に示す。
【００５２】
【表１】
2007153849.tif 000009
【００５３】
（ＩＰＭに対する薬物溶解度測定）
実施例１〜５及び比較例１〜２で得られた外用剤中のジクロフェナク濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて定量した。ＨＰＬＣによる測定条件は以下の通りである。測定結果を表２に示すが、表中の溶解度は比較例１の溶解度（ｗ／ｗ％）を１とした場合の溶解度として示す。
カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ Ｃ８
移動層：メタノール８００容量、精製水２００容量、リン酸１容量の混合液
カラム温度：３０℃
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
検出方法：ＵＶ２８０ｎｍにおける吸光度測定
【００５４】
【表２】
2007153849.tif 000010
【００５５】
（皮膚透過性試験）
アフリカニシキヘビの脱皮した皮膚（蒸留水にて水和）を皮膚透過実験用セル（有効面積９ｍｍφ）に装着し、上部から外用剤を加えて、２４時間皮膚透過実験を行なった。レセプター液として脱気したＰＢＳ（−）溶液（リン酸緩衝生理食塩水）を用い、約１０ｍｌ／４ｈの流速で流した。一定時間毎（４、８、１２、１６、２０、２４時間）にレセプター液のサンプリングを行い、透過したジクロフェナクの濃度をＨＰＬＣにて定量した。投与後、４、８、１２、１６、２０、２４時間経過時に皮膚を透過したジクロフェナクの累積透過量（単位：μｇ／ｃｍ２）を図１に示す。ＨＰＬＣによる測定条件は以下の通りである。
カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ Ｃ８
移動層：メタノール８００容量、精製水２００容量、リン酸１容量の混合液
カラム温度：３０℃
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
検出方法：ＵＶ２８０ｎｍにおける吸光度測定
【００５６】
実施例１では、比較例１に比べて薬物溶解度が０．６倍と低かったが、透過性は２倍以上向上した。実施例２では薬物溶解度が１．７倍と高くなり、透過性も３倍程度に向上した。実施例１の透過性向上の理由は明らかではないが、疎水性の高いアルキル鎖を有するイオン液体が皮膚に影響し吸収促進作用をもたらしたと考えられる。
実施例３と４では、比較例２に比べて薬物溶解度が約２倍と向上し、透過性も３倍以上向上した。実施例４と５とを比較すると、実施例４の方が薬物溶解度も透過性も向上した。このことから、イミダゾリウムカチオンにおけるＲ３のアルキル鎖を長くすることで、イオン液体自身の融点は高くなり流動性が低下するものの、薬物溶解度が増したことから透過性向上に繋がったと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】皮膚を透過したジクロフェナクの累積透過量を示す図である。
【図１】
2007153849.tif 000012