(57)【要約】【課題】  反応終了後の反応混合物からアルキルアミノピリジンカルボニトリルを容易に分離できる、工業的に優位なアルキルアミノピリジンカルボニトリルの製造方法を提供すること。【解決手段】  炭化水素系溶媒中で、式（１）： 【化１】2007031391.tif 000008（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示されるハロゲノピリジンカルボニトリルと、式（２）：【化２】2007031391.tif 000009（式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキル基を表す。）で示される第一級アミンを反応させることを特徴とする、式（３）：【化３】2007031391.tif 000010（式中、Ｒは前記と同じ。）で示されるアルキルアミノピリジンカルボニトリルの製造方法。【図面】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭化水素系溶媒中で、式（１）： 
【化１】
2007031391.tif 000005
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示されるハロゲノピリジンカルボニトリルと、式（２）：
【化２】
2007031391.tif 000006
（式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキル基を表す。）で示される第一級アミンを反応させることを特徴とする、式（３）：
【化３】
2007031391.tif 000007
（式中、Ｒは前記と同じ。）で示されるアルキルアミノピリジンカルボニトリルの製造方法。
【請求項２】
炭化水素系溶媒が、芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒および脂環式炭化水素系溶媒から選ばれる少なくとも１種の炭化水素系溶媒である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
反応終了後、反応混合物と、水又は塩基性混合物を混合して、炭化水素系溶媒に前記式（３）で示されるアルキルアミノピリジンカルボニトリルを抽出することを特徴とする請求項１又は２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬原料および中間体として有用なアルキルアミノピリジンカルボニトリルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、アルキルアミノピリジンカルボニトリルの製造方法としては、例えば２−プロパノール中で、２−クロロ−３−ピリジンカルボニトリルとブチルアミンを反応させて、２−ブチルアミノ−３−ピリジンカルボニトリルを製造する方法が知られている（例えば、特許文献１又は非特許文献１参照）。
【特許文献１】ＵＳ５２５０５４８
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６（１８），２６７６（１９９３）
【０００３】
従来法では、カラムクロマトグラフィーを用いて２−ブチルアミノ−３−ピリジンカルボニトリルを分離しているが、当該分離法は工業的に対応するには困難である。そこで、工業的分離手段としてまず考えられるものは、反応終了後の反応混合物をそのまま蒸留に付して分離する方法であるが、当該製造法では、副生物として、例えばブチルアミン塩酸塩等のハロゲン原子を含む塩（以下、副生塩という。）が生成するため、一般的に加熱を伴う蒸留による分離方法は、副生塩による蒸留器の腐食問題を生じることが懸念される。
【０００４】
この腐食問題を避けるためには、蒸留に付する前に反応終了後の反応混合物から副生塩を分離する必要がある。かかる分離手段としては水又は有機溶剤による、反応終了後の反応混合物からの抽出が挙げられる。しかし当該混合物には、水および有機溶媒に易溶性の２−プロパノールが大量に含まれているため、抽出手段は採用し難い。このように従来方法では、容易に２−ブチルアミノ−３−ピリジンカルボニトリルを分離することは困難である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、反応終了後の反応混合物からアルキルアミノピリジンカルボニトリルを容易に分離できる、工業的に優位なアルキルアミノピリジンカルボニトリルの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、炭化水素系溶媒中で、式（１）：
【０００７】
【化１】
2007031391.tif 000002
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示されるハロゲノピリジンカルボニトリル（以下、ハロゲノピリジンカルボニトリル（１）という。）と、式（２）：
【０００８】
【化２】
2007031391.tif 000003
（式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキル基を表す。）で示される第一級アミン（以下、第一級アミン（２）という。）を反応させることを特徴とする、式（３）：
【０００９】
【化３】
2007031391.tif 000004
（式中、Ｒは前記と同じ。）で示されるアルキルアミノピリジンカルボニトリル（以下、アルキルアミノピリジンカルボニトリル（３）という。）の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、アルキルアミノピリジンカルボニトリル（３）を製造するにあたり、従来方法に比べて、反応混合物からアルキルアミノピリジンカルボニトリル（３）の分離が容易に行え、さらに同等ないしはそれ以上の収率でアルキルアミノピリジンカルボニトリル（３）を得ることができるため、工業的利用価値が非常に大きい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下に、本発明について詳細に説明する。
【００１２】
式（１）において、置換基Ｘは、ハロゲン原子である。ハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００１３】
ハロゲノピリジンカルボニトリル（１）としては、具体的には、２−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、２−ブロモ−３−ピリジンカルボニトリル、２−ヨード−３−ピリジンカルボニトリル、２−クロロ−４−ピリジンカルボニトリル、２−ブロモ−４−ピリジンカルボニトリル、２−ヨード−４−ピリジンカルボニトリル、２−クロロ−５−ピリジンカルボニトリル、２−ブロモ−５−ピリジンカルボニトリル、２−ヨード−５−ピリジンカルボニトリル、２−クロロ−６−ピリジンカルボニトリル、２−ブロモ−６−ピリジンカルボニトリル、２−ヨード−６−ピリジンカルボニトリル、３−クロロ−２−ピリジンカルボニトリル、３−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル、３−ヨード−２−ピリジンカルボニトリル、３−クロロ−４−ピリジンカルボニトリル、３−ブロモ−４−ピリジンカルボニトリル、３−ヨード−４−ピリジンカルボニトリル、３−クロロ−５−ピリジンカルボニトリル、３−ブロモ−５−ピリジンカルボニトリル、３−ヨード−５−ピリジンカルボニトリル、４−クロロ−２−ピリジンカルボニトリル、４−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル、４−ヨード−２−ピリジンカルボニトリル、４−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、４−ブロモ−３−ピリジンカルボニトリル、４−ヨード−３−ピリジンカルボニトリル、５−クロロ−２−ピリジンカルボニトリル、５−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル、５−ヨード−２−ピリジンカルボニトリル等が挙げられる。
【００１４】
かかるハロゲノピリジンカルボニトリル（１）は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の酸付加塩を用いても良いし、フリー体を用いても良い。
【００１５】
式（２）及び（３）において、Ｒは炭素数１〜１０のアルキル基を表す。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられる。
【００１６】
第一級アミン（２）としては、具体的には、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ペンチルアミン、１−メチルブチルアミン、２−メチルブチルアミン、３−メチルブチルアミン、１−エチルプロピルアミン、１，１−ジメチルプロピルアミン、１，２−ジメチルプロピルアミン、２，２−ジメチルプロピルアミン、ヘキシルアミン、１−メチルペンチルアミン、２−メチルペンチルアミン、３−メチルペンチルアミン、４−メチルペンチルアミン、１，１−ジメチルブチルアミン、２，２−ジメチルブチルアミン、３，３−ジメチルブチルアミン、１，２−ジメチルブチルアミン、１，３−ジメチルブチルアミン、２，３−ジメチルブチルアミン、１−エチルブチルアミン、２−エチルブチルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミン、ノニルアミン、デシルアミン、シクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロヘプチルアミン、シクロオクチルアミン、シクロノニルアミン、シクロデシルアミン等が挙げられる。
【００１７】
第一級アミン（２）の使用量は、ハロゲノピリジンカルボニトリル（１）１モルに対して、通常１〜１０モル倍、好ましくは２〜４モル倍である。
【００１８】
本発明の製造方法において、炭化水素系溶媒は反応溶媒として用いられる。一方、反応終了後の反応混合物を水と混合すれば、反応混合物は炭化水素系溶媒層と水層とに分液し、炭化水素系溶媒層にはアルキルアミノピリジンカルボニトリル（３）が抽出され、水層には副生塩が抽出されるので、炭化水素系溶媒はアルキルアミノピリジンカルボニトリル（３）の抽出剤ともなる。水に代えて塩基性水溶液を用いても水の場合と同様にアルキルアミノピリジンカルボニトリル（３）が炭化水素系溶媒層に抽出される。また、必要であれば、水層を炭化水素系溶媒で再度抽出処理してもよい。これら炭化水素系溶媒層を濃縮することにより、アルキルピリジンカルボニトリル類（３）を取り出すことができる炭化水素系溶媒としては、具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、２−メチルブタン、２−メチルペンタン等の鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素系溶媒、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロオクタン等の脂環式炭化水素系溶媒が挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、二種類以上を混合して用いてもよい。炭化水素系溶媒の使用量としては、ハロゲノピリジンカルボニトリル類（１）１重量部に対して、通常１〜１０重量部、好ましくは２〜５重量部である。
【００１９】
本発明の製造方法には触媒を用いてもよい。触媒としては、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の脂肪族系第三級アミン類、１−メチルピロリジン、１−メチルピペリジン、１，４−ジメチルピペラジン等の脂環式系第三級アミン類、例えばピリジン、ピコリン等の芳香族複素環系第三級アミン類等が挙げられる。
【００２０】
反応温度としては、特に制限されないが、通常２０〜２００℃、好ましくは６０〜１２０℃の範囲である。
【００２１】
反応圧としては、一定の温度に保持した内容物の蒸気圧以上であれば十分であるが、好ましくは０．１〜１．０ＭＰａ程度の範囲である。
【００２２】
本発明の製造方法においては、ハロゲノピリジンカルボニトリル（１）と炭化水素系溶媒の混合液に、第一級アミン（２）を連続的に供給することが好ましい。第一級アミン（２）を連続的に供給する手段としては特に制限はなく、公知の手段をいずれも採用することができる。具体的には、第一級アミン（２）を反応液にポンプ等で供給する方法等が挙げられる。
【００２３】
炭化水素系溶媒層を濃縮することによって取り出したアルキルピリジンカルボニトリル（３）は、例えば、蒸留、再結晶等の通常の精製手段により精製することもできる。
【００２４】
かくして得られるアルキルピリジンカルボニトリル（３）としては、例えば、２−メチルアミノ−３−ピリジンカルボニトリル、２−エチルアミノ−３−ピリジンカルボニトリル、２−プロピルアミノ−３−ピリジンカルボニトリル、２−イソプロピルアミノ−３−ピリジンカルボニトリル、２−ブチルアミノ−３−ピリジンカルボニトリル、２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−３−ピリジンカルボニトリル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−ピリジンカルボニトリル、２−ペンチルアミノ−３−ピリジンカルボニトリル、２−（１−メチルブチルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル、２−（２−メチルブチルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル、２−（３−メチルブチルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル、２−（１−エチルプロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル、２−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル、２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル、２−ヘキシルアミノ−３−ピリジンカルボニトリル、２−（１−メチルペンチルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル、２−（２−メチルペンチルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル、２−（３−メチルペンチルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル、２−（４−メチルペンチルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル、２−（１，１−ジメチルブチルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル、２−（２，２−ジメチルブチルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル、２−（３，３−ジメチルブチルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル、２−（１，２−ジメチルブチルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル、２−（１，３−ジメチルブチルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル、２−（２，３−ジメチルブチルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル、２−（１−エチルブチルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル、２−（２−エチルブチルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル、２−ヘプチル−３−ピリジンカルボニトリル、２−オクチル−３−ピリジンカルボニトリル、２−ノニル−３−ピリジンカルボニトリル、２−デシル−３−ピリジンカルボニトリル、２−シクロプロピル−３−ピリジンカルボニトリル、２−シクロブチル−３−ピリジンカルボニトリル、２−シクロペンチル−３−ピリジンカルボニトリル、２−シクロヘキシル−３−ピリジンカルボニトリル、２−シクロヘプチル−３−ピリジンカルボニトリル、２−シクロオクチル−３−ピリジンカルボニトリル、２−シクロノニル−３−ピリジンカルボニトリル、２−シクロデシル−３−ピリジンカルボニトリル等が挙げられる。
【実施例】
【００２５】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
実施例１
ガラス製反応器に、２−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル２０ｇ（０．１４モル）、ブチルアミン３１．６８ｇ（０．４３モル）および混合キシレン１２０ｇを仕込んだ後、攪拌しながら８０℃まで昇温した。８０℃で１５時間反応させた後、さらに９０℃で１２時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液に１２％水酸化ナトリウム水溶液４５．８０ｇを滴下後、分液した。オイル層をガスクロマトグラフィーで定量分析した結果、収率９６％で２−ブチルアミノ−３−ピリジンカルボニトリルが生成していることを確認した。
【００２７】
実施例２
１Ｌガラス製オートクレーブ反応器に２−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル１２０ｇ（０．８６４モル）と混合キシレン３６０ｇを仕込んだ後、攪拌しながら１００℃に昇温した。その混合液にブチルアミン１９０．９ｇ（２．６１０モル）を１００℃で３時間かけて滴下し、滴下終了後、１００℃でさらに７時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、１２％水酸化ナトリウム水溶液２９５ｇを加えた後、オイル層と水層を分液した。抽残水層をさらに混合キシレン６０ｇで再抽出し、得られたオイル層を合わせてガスクロマトグラフィーで定量分析した結果、収率９８％で２−ブチルアミノ−３−ピリジンカルボニトリルが生成していることを確認した。さらにこのオイル層を蒸留することにより、２−ブチルアミノ−３−ピリジンカルボニトリル１３４．０ｇ（収率８９％）を得た。
【００２８】
比較例１
ガラス製反応器に、２−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル２０ｇ（０．１４モル）、ブチルアミン３１．６８ｇ（０．４３モル）および２−プロパノール１２０ｇを仕込んだ後、攪拌しながら８６℃まで昇温した。８６℃でさらに１０時間反応させた後、反応液を濃縮乾固し、得られた固体にイオン交換水３９．８６ｇとトルエン３９．８６ｇを加え抽出、オイル層を飽和食塩水３９．８０ｇで洗浄した。オイル層を濃縮後、濃縮物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、収率９２％で２−ブチルアミノ−３−ピリジンカルボニトリルが生成していることを確認した。さらにこの濃縮物を蒸留することにより、２−ブチルアミノ−３−ピリジンカルボニトリル１９．４４ｇ（収率７７％）を得た。