(57)【要約】【課題】抗血栓症活性を示す化合物の中間体として有用な２−アミノベンゼンスルホン酸誘導体および２−アミノベンゼンスルホニルクロリド誘導体を提供する。【解決手段】遊離形またはアルカリ金属もしくは第３級アミンの形の式（１）：2007308510.tif 000015で示される化合物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2007308510.tif 000014
［式中、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を表し、
Ｒ６は水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ７は塩素原子を表し、
Ｚはヨウ素原子を表す。］
で示される化合物またはそのアルカリ金属または第３級アミンとの塩の形の化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物の製造法であって、該方法が対応するスルホン酸を非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で塩素化剤と反応させることを特徴とする該化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２−アミノベンゼンスルホン酸誘導体および２−アミノベンゼンスルホニルクロリド誘導体とその製造法ならびにその合成中間体としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗血栓症活性を示す有効な化合物が医療分野で望まれている。式（Ｉ）の化合物は抗血栓症活性を示し、フランス特許出願第９４／１４１３０号に記載されている。
【０００３】
【特許文献１】フランス特許出願第９４／１４１３０号
【非特許文献１】Ｂｏｙｌｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９１９），１１９，１５０５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の化合物は式（１）：
【化１】
2007308510.tif 000002
［式中、Ｒ４は水素原子もしくはハロゲン原子またはニトロ基のいずれかを表し、Ｒ６は水素原子かまたは直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基のいずれかを表し、
Ｒ７は塩素原子かまたはヒドロキシル基のいずれかを表し、
ＺはＲ７が塩素原子である場合のヨウ素原子を表すか、またはＲ７が塩素原子もしくはヒドロキシル基である場合はハロゲン原子および直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメチル、ホルミル、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣＯＲ、−ＣＨ２ＣＯＮＲＲ’、−ＣＨ２ＯＮＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、ニトロ、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＨＣＯＲ（ここで、ＲおよびＲ’はそれぞれ、互いに独立して水素原子または（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基である）から選ばれる１個またはそれ以上の置換基で置換されていることもあるフェニル基、上記のごとく置換されていることもあるピリジル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基およびピリミジル基の様な複素環基、またはシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル基を表す］
の化合物またはそのアルカリ金属または第３級アミンとの塩の形に対応する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によれば、Ｚがヨウ素原子を表しＲ７が塩素原子を表す式（１）の化合物は対応するスルホン酸から合成することができる。即ち、これを例えばジクロロメタンの様な非プロトン性溶媒中、トリフェニルホスフィンの存在下でスルフリルクロリドと反応させるか、またはトリブチルアミンの様な塩基の存在下でジクロロトリフェニルホスホランと反応させることができる。
【０００６】
Ｚが、ハロゲン原子および直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメチル、ホルミル、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣＯＲ、−ＣＨ２ＣＯＮＲＲ’、−ＣＨ２ＯＮＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、ニトロ、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＨＣＯＲ（ここで、ＲおよびＲ’はそれぞれ、互いに独立して水素原子または（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基である）から選ばれる１個またはそれ以上の置換基で置換されていることもあるフェニル基であるか、または既述のごとく置換されていることもあるピリジル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基およびピリミジル基から選ばれる複素環であるかのいずれかであり、またＲ７が塩素原子でありＲ４およびＲ６が前記と同意義である本発明の化合物は、式（１ａ）［ここで、ＡはＺである］に対応する。該化合物は反応式１に従って合成することができる。
【０００７】
【化２】
2007308510.tif 000003
【０００８】
式（ＩＩ）［ここで、Ａは前記と同意義である］のホウ素誘導体は、プロトン性もしくは非プロトン性溶媒（例えば１，２−ジメトキシエタンの様な）中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の様な触媒および例えば炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンの様な塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）［ここで、Ｒ４はハロゲン原子を表す］の誘導体と縮合して、Ｒ６が水素原子であり、Ｒ７がヒドロキシル基である式（１）の化合物に対応する式（１ｂ）の化合物を形成する。次いで、
−  経路Ａ：式（１ｂ）の化合物をトリフェニルホスフィンの存在下でスルフリルクロリドと反応させるか、または例えばジクロロメタンの様な非プロトン性溶媒中、トリブチルアミンの様な塩基の存在下でジクロロトリフェニルホスホランと反応させることにより、式（１ａ）［式中、Ｒ６は水素原子であり、Ｒ４はハロゲン原子である］の化合物を得るか、または
−  経路Ｂ：式（１ｂ）の化合物を水素添加し、Ｒ４およびＲ６がそれぞれ水素原子を表し、Ｒ７がヒドロキシル基を表す式（１）の化合物に対応する式（１ｃ）の化合物を得、次いで既述の方法に従って式（１ｃ）の化合物を処理することによって式（１ａ）（式中、Ｒ４およびＲ６はそれぞれ水素原子を表す）の化合物を得るか、または式（１ｃ）の化合物を酸性媒質中、シアノボロヒドリドナトリウムの存在下でアルデヒドＲ６ＣＨＯ（ここで、Ｒ６は直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）と反応させることにより（経路Ｃ）、Ｒ４が水素原子を表し、Ｒ６が直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ７がヒドロキシル基を表す式（１）の化合物に対応する式（１ｄ）の化合物を得、次いで式（１ｄ）の化合物を出発物質とし、既述の方法に従ってジクロロトリフェニルホスホランを用いて、式（１ａ）［ここで、Ｒ４は水素原子を表し、Ｒ６は直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］の化合物を製造するか、または
−  経路Ｄ：式（１ｂ）の化合物を酸性媒質中、シアノボロヒドリドナトリウムの存在下でアルデヒドＲ６ＣＨＯ（ここで、Ｒ６は直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）と反応させて、Ｒ４がハロゲン原子を表し、Ｒ６が直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ７がヒドロキシル基を表す式（１）の化合物に対応する式（１ｅ）の化合物を得、次いでこの化合物から、既述の方法に従ってジクロロトリフェニルホスホランを用いて、式（１ａ）［ここで、Ｒ６は直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ４はハロゲン原子を表す］の化合物を製造する。
【０００９】
本方法の変法として、Ｒが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である式：Ａ−Ｓｎ（Ｒ）３（ＩＩ’）の化合物の誘導体から式（１ｂ）の化合物を製造し、この化合物を、プロトン溶媒もしくは例えばジメチルホルムアミドの様な非プロトン溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の様な触媒の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることができる。
【００１０】
Ｒ４がニトロ基を表す式（１）の化合物は２−アミノ−３−ヨード−５−ニトロベンゼンスルホン酸を出発物質として反応式１（経路Ａ）に従って合成する。  Ｚがフェニル基であるか、またはアミノ基で置換されている複素環基を表す式（１）の化合物は、Ｚがフェニル基であるか、またはニトロ基で置換されている複素環基である対応する化合物を還元することによって製造される。
【００１１】
Ｚがフェニル基であるか、または基−ＣＯＯＨで置換されている複素環基を表す式（１）の化合物は、Ｚがフェニル基であるか、またはホルミル基で置換されている複素環基である対応する化合物を酸化することによって製造される。
【００１２】
Ｚがフェニル基であるか、またはヒドロキシメチル基で置換されている複素環基を表す式（１）の化合物は、Ｚがフェニル基であるか、またはホルミル基で置換されている複素環基である対応する化合物を還元することによって製造される。
【００１３】
Ｚがフェニル基を表すか、または求電子基で置換されている複素環基を表す式（１）の化合物は、Ｚがフェニル基、または置換されていない複素環基である対応する化合物から製造される。
【００１４】
Ｚがシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル基を表し、Ｒ４が水素原子を表す本発明の化合物は式（１ｆ）に対応し、反応式２に従って合成することができる。
【００１５】
【化３】
2007308510.tif 000004
【００１６】
式（Ｘ）［式中、ｎは１、２、３または４である］のシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルケニルを式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ４はハロゲン原子を表す］の化合物と（ジメチルホルムアミドの様な非プロトン性溶媒中、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムの様な塩基の存在下で）反応させ、式（ＸＩ）の化合物を形成し、この化合物を接触水素添加してＲ４およびＲ６が水素原子を表し、Ｒ７がヒドロキシル基を表す式（１）の化合物に対応する式（１ｇ）の化合物を得、次いで式（１ｇ）の化合物を既述の方法に従ってジクロロトリフェニルホスホランで処理して式（１ｆ）［式中、Ｒ６は水素原子を表し、ｎは１、２、３または４である］の化合物を得るか、または式（１ｇ）の化合物を酸性媒質中、シアノボロヒドリドナトリウムの存在下でアルデヒドＲ６ＣＨＯ（ここで、Ｒ６は直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）と反応させて、Ｒ４が水素原子を表し、Ｒ６が直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ７がヒドロキシル基を表す式（１）の化合物に対応する式（１ｈ）の化合物を得、次いでこの化合物から、既述の方法に従ってジクロロトリフェニルホスホランを用いて、式（１ｆ）［ここで、Ｒ６は直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、ｎは１、２、３または４である］の化合物を製造する。
【００１７】
出発物質は市販品を利用するか、文献に記載されているか、または文献に記載の方法もしくは当業者に知られた方法に従って製造することができる。
【００１８】
すなわち、２−アミノ−５−ニトロ−３−ヨードベンゼンスルホン酸は、Ｂｏｙｌｅらの、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９１９），１１９，１５０５に記載の方法に従って２−アミノ−５−ニトロ−３−ベンゼンスルホン酸から製造される。
【００１９】
以下の実施例１〜１８に本発明のいくつかの化合物の製造法を例示する。
【００２０】
実施例Ａには、式（１）の化合物の合成中間体としての使用を例示する。
【００２１】
微量元素分析およびＩＲならびにＮＭＲスペクトルによって、得られた化合物の構造を確認する。
【００２２】
実施例中の化合物番号は、本発明の少数の化合物の化学構造と物理特性を例示している後述の表中の化合物番号を示している。
【実施例】
【００２３】
実施例１（化合物番号１）
２−アミノ−５−ブロモ［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸
１．１．  ２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホン酸
１．１．１．  ２−アミノ−５−ブロモベンゼンスルホン酸
【００２４】
１，２−ジクロロベンゼン２００ｍＬ中に４−ブロモアニリン３１ｇ（１８０ｍモル）および硫酸９．７ｍＬ（２２０ｍモル）を含む混合液を１８０℃で６時間加熱する。この反応媒質を室温に冷却し、次いで濾過する。残留物をジクロロメタンで洗浄する。
【００２５】
生成物４５ｇを得、この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用する。
融点：＞２４０℃。
収率：９７％。
１．１．２．  ２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホン酸
【００２６】
２−アミノ−５−ブロモベンゼンスルホン酸４５ｇ（１７６ｍモル）に、塩化ヨウ素４６ｇ（２８２ｍモル）、１Ｎ塩酸水溶液４００ｍＬおよびメタノール４００ｍＬを加える。この混合液を９０℃で１８時間加熱し、減圧下で濃縮し、残留物をエタノールから結晶化する。
【００２７】
生成物４１ｇを得、この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用する。
融点：２４０℃（分解）。
収率：６２％。
１．２．  ２−アミノ−５−ブロモ［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸
【００２８】
１，２−ジメトキシエタン３００ｍＬおよび水１５０ｍＬ中の２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホン酸３７．８ｇ（１００ｍモル）および炭酸ナトリウム３２ｇ（３００ｍモル）の混合液に、窒素環境下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５．８ｇ（５ｍモル）およびベンゼンホウ酸１９．５ｇ（１６０ｍモル）を連続して加える。この混合液を４時間加熱還流し、次いで反応媒質を減圧下で濃縮する。次に、残留物をメタノール３００ｍＬ、０．１Ｎ塩酸３００ｍＬおよび９５％硫酸１６ｍＬを含む混合液中に溶解する。この混合液を減圧下で１００ｍＬに濃縮し、０℃に冷却して濾過する。アセトニトリル：水混合液（２：８）で溶離するＲＰ１８逆相カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製する。
【００２９】
エタノール／エーテル混合液から再結晶化して生成物２０ｇを得る。
融点：１９７．５℃。
収率：６０％。
実施例２（化合物番号２）
２−アミノ［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸
経路Ｂ
【００３０】
２−アミノ−５−ブロモ［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸２０ｇ（６１ｍモル）を、エタノール４０ｍＬおよび酢酸１００ｍＬを含む混合物中、１０％パラジウム／木炭３ｇの存在下でパー（Ｐａｒｒ）装置中に置く。反応媒質を０．３５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の圧力下で５０℃に加熱し、これをセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をエタノール／エーテル混合物から再結晶する。
【００３１】
生成物１０ｇが得られる。
融点：２４１．５℃。
収率：６６％。
実施例３（化合物番号３）
２−アミノ［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド
経路Ｂ
【００３２】
ジクロロメタン２０ｍＬ中のトリフェニルホスフィン４．９５ｇ（１８．９ｍモル）の溶液に、窒素環境下、０℃でスルフリルクロリド１．４４ｍＬ（１８ｍモル）を滴加する。反応媒質を０℃で１０分間撹拌し、次いで５分間かけてジクロロメタン９ｍＬ中に２−アミノ［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸２．２４ｇ（９ｍモル）およびトリブチルアミン２．１４ｇ（９ｍモル）を含む溶液を加える。この混合液を室温とし、この温度で３時間撹拌し、ペンタン：ジクロロメタン混合液（８：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００３３】
生成物１．９ｇが得られる。
収率：８０％。
ＩＲ、油、ｃｍ−１：３４９５；３３９４；３０７９；３０２８；１６１４；１５６４；１４６７；１４３６；１３６０；１２３１；１１７０；１１５２；１０７３；１０１５；８３９；７８６；７６０；７３９；７０４；６６２。
１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ、２００ＭＨｚ：７．８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．５５−７．３（６Ｈ，ｍ）；６．８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．３５（２Ｈ，ｓ）。
実施例４（化合物番号４）
２−（プロピルアミノ）［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸
経路Ｄ
【００３４】
水６０ｍＬおよび酢酸１５ｍＬ中に２−アミノ［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸５ｇ（０．０２モル）、プロパンアルデヒド３．６ｍＬ（０．０５モル）および酢酸ナトリウム３．２８ｇ（０．０２モル）を含む溶液に、水１５ｍＬ中のシアノボロヒドリドナトリウム１．９ｇ（０．０３モル）の溶液を滴加する。反応媒質を室温で３時間撹拌し、濃縮し、１Ｎ塩酸溶液８０ｍＬおよび９５％硫酸溶液２ｍＬで酸性化する。この混合液を０℃に冷却して濾過する。
【００３５】
エタノール／エーテル混合液から再結晶化して生成物５ｇを得る。
収率：８５％。
融点：２１３．５℃。
実施例５（化合物番号５）
２−（プロピルアミノ）［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド
経路Ｄ
【００３６】
ジクロロメタン１４ｍＬ中の２−(プロピルアミノ）［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸８．２ｇ（２８ｍモル）およびトリブチルアミン６．７ｍＬ（２８ｍモル）の溶液に、窒素環境下、０℃でジクロロメタン７５ｍＬ中のジクロロトリフェニルホスホラン１６．９５ｇ（４２ｍモル）の溶液を滴加する。反応媒質を室温とし、この温度で６時間撹拌し続ける。これをエーテルで溶離するフロリシルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００３７】
黄色油状物の形の生成物４．３５ｇが得られる。
収率：５０％。
ＩＲ、油、ｃｍ−１：３４１１；３０２７；２９６３；２９３３；２８７５；１５８６；１５１４；１４６６；１４１６；１３６３；１２８１；１２６４；１２４６；１１６３；１１０６；１０１８；７９８；７８３；７６０；７３９；７０２。
１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ、２００ＭＨｚ：７．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；７．６−７．２（６Ｈ，ｍ）；６．９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；５．６（１Ｈ，ｓ）；２．６−２．５（２Ｈ，ｍ）；１．５−１．３５（２Ｈ，ｍ）；０．７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
実施例６（化合物番号１４）
２−アミノ−５−ブロモ−３’−ホルミル［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸ナトリウム
【００３８】
ジメチルホルムアミド４０ｍＬおよび水２０ｍＬ中の２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホン酸１１．３４ｇ（３０ｍＬ）、３−ホルミルベンゼンホウ酸４．５ｇ（３０ｍモル）、炭酸ナトリウム１０．５ｇ（９９ｍモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．７３ｇ（１．５ｍモル）の混合液を、アルゴン環境下、７０℃で５時間加熱する。次に、反応媒質を減圧下で濃縮し、水−アセトニトリル混合液（８：２）で溶離するＲＰ１８カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製する。
【００３９】
白色粉末の形の生成物７．４ｇが得られる。
収率：６５％。
融点：１６４〜１６８℃。
実施例７（化合物番号１５）
２−アミノ−３’−ホルミル［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩
【００４０】
ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中の２−アミノ−５−ブロモ−３’−ホルミル［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸ナトリウム３．５ｇ（９．３ｍモル）、ギ酸アンモニウム４．７ｇ（７４．４ｍモル）、酢酸カリウム１．１ｇ（１１．２ｍモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．７５ｇ（０．６５ｍモル）の混合液を、７５℃で７時間加熱する。次いで、反応媒質を減圧下で濃縮し、水／アセトニトリル混合液（８：２）で溶離するＲＰ１８カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製する。生成物をエタノール／エーテル混合液から再結晶する。
【００４１】
白色粉末の形のナトリウム塩形の生成物１．２ｇが得られる。
収率：４３％。
【００４２】
当業者に知られた方法に従ってＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩を製造する。融点：７０〜７６℃。
実施例８（化合物番号１６）
２−アミノ−５−ブロモ−３’−ニトロ［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸
【００４３】
ジメチルホルムアミド２５ｍＬおよび水１２．５ｍＬ中の２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホン酸１．９ｇ（５ｍモル）および炭酸ナトリウム１．６ｇ（１５ｍモル）の溶液に、窒素環境下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．２３１ｇ（０．２ｍモル）および３−ニトロベンゼンホウ酸１．４２ｇ（８．５ｍモル）を連続して加える。反応媒質を７０℃で２時間加熱し、減圧下で乾燥する。このようにして得られたアセトニトリル／水混合液（１：９）で溶離するＲＰ１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製する。
スルホン酸ナトリウムの形の化合物１．５ｇが得られる。
【００４４】
メタノール８０ｍＬからスルホン酸ナトリウム１．５ｇを結晶化することによって酸を除去し、これに１Ｎ塩酸５ｍＬおよび硫酸０．２６７μＬを加える。この混合物を濃縮し、０℃に冷却して濾過し、洗浄して減圧下で濃縮する。エタノール／エーテル混合液から生成物を再結晶する。
【００４５】
黄色粉末状の生成物１．３ｇを得る。
収率：７０％。
融点：２０５℃。
実施例９（化合物番号１７）
２−アミノ−３’−ニトロ［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸
【００４６】
ジメチルホルムアミド中の２−アミノ−５−ブロモ−３’−ニトロ［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸ナトリウム８ｇ（２０ｍモル）、ギ酸アンモニウム７．６ｇ（１２０ｍモル）、酢酸カリウム２．３５ｇ（２４ｍモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．３８ｇ（１．２ｍモル）を７５℃で８時間加熱する。次いで、反応媒質を減圧下で濃縮し、水／アセトニトリル混合液（８：２）で溶離するＲＰ１８カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製する。生成物をエタノール／エーテル混合液から再結晶する。
【００４７】
白色粉末の形のナトリウム塩形の生成物２．２ｇを得る。
【００４８】
当業者に知られている方法に従って酸を製造する。
収率：３５％。
融点：２２８〜２３４℃。
実施例１０（化合物番号１９）
２−アミノ−５−ブロモ−３−（２−チエニル）ベンゼンスルホン酸ナトリウム
【００４９】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５．５ｇおよび炭酸ナトリウム３０．３ｇの存在下で、１，２−ジメトキシエタン１４０ｍＬ中の２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホン酸３６ｇ（９５．３ｍモル）および２−チエニルホウ酸１２．２ｇ（９５．３ｍモル）の混合液を７０〜７５℃で８．５時間加熱する。溶媒を減圧下で留去し、混合液を０℃に冷却し、水洗してｐＨ７とし、次いで残留物をエーテル／エタノール混合液（９５：５）中にとる。
【００５０】
生成物２１ｇが得られる。
収率：７２％。
融点：２０８〜２１４℃。
実施例１１（化合物番号２０）
２−アミノ−３−（２−チエニル）ベンゼンスルホン酸ナトリウム
【００５１】
２−アミノ−５−ブロモ−３−（２−チエニル）ベンゼンスルホン酸ナトリウム２１ｇ（５９ｍモル）を１０％水酸化ナトリウム溶液３５０ｍＬ、エタノール１５ｍＬおよび亜鉛７．４ｇの存在下、１００℃で１時間加熱する。反応媒質の温度を室温にもどし、メタノール３００ｍＬを加える。この混合液をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、残留物を０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム溶液にとり、減圧下で乾燥する。
【００５２】
生成物１３ｇが得られる。
収率：７５％。
融点：２２４℃。
実施例１２（化合物番号２２）
２−アミノ−３−（５−クロロ−２−チエニル）ベンゼンスルホン酸のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩
【００５３】
ジクロロメタン１０ｍＬ中の２−アミノ−３−（２−チエニル）ベンゼンスルホニルクロリド２．５７ｇ（９．４ｍモル）の溶液に、スルフリルクロリド０．８２４ｍＬ（１０．３ｍモル）を滴加し、この混合液を０℃で５時間撹拌する。次いで、反応媒質を減圧下で濃縮し、残留物をジオキサン４０ｍＬにとり、０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、さらにこの混合液を０℃で４時間撹拌する。反応媒質を濃縮し、濾過し、沈澱物を洗浄して減圧下で乾燥する。ナトリウム塩形の生成物２．５ｇが得られる。
収率：８６％。
【００５４】
メタノール５０ｍＬ中の該生成物２．１ｇ（６．７ｍモル）の溶液に、０℃で塩酸７ｍＬおよび濃硫酸０．３６ｍＬを加える。混合物を減圧下で濃縮し、０℃に冷却する。残留物を濾過し、洗浄して減圧下で乾燥する。次いで、この酸を当業者に知られた方法に従ってＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩に変換する。
【００５５】
酢酸エチル／エーテル混合液から結晶化し、生成物１．９９ｇを得る。
融点：１３９．４℃。
実施例１３（化合物番号２７）
２−アミノ−５−ブロモ−３−（２−フリル）ベンゼンスルホン酸のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩
【００５６】
ジメチルホルムアミド３０ｍＬ中の２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホン酸のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩１４．４ｇ（３０ｍモル）、２−（トリブチルスタニル）フラン９．９２ｍＬ（３１．５ｍモル）、ヨウ化銅０．２９ｇ（１．５ｍモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．７３ｇ（１．５ｍモル）の混合液を９５℃で７時間加熱する。次いで、反応媒質を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール／ジクロロメタン／トリエチルアミン混合物（２：９８：０．００５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、この生成物を酢酸エチルから再結晶する。
【００５７】
オレンジ色結晶の形のトリエチルアミン形の生成物６．８ｇを得る。
収率：５４％。
融点：９３〜９８℃。
実施例１４（化合物番号２８）
２−アミノ−５−ブロモ−３−（２−フリル）ベンゼンスルホン酸
【００５８】
メタノール１００ｍＬ中の２−アミノ−５−ブロモ−３−（２−フリル）ベンゼンスルホン酸のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩１０ｇ（２３．８ｍモル）の溶液に、０℃で１Ｎ塩酸水溶液２４ｍＬおよび濃硫酸１．３ｍＬを加える。この混合液を減圧下で約２０ｍＬに濃縮し、０℃に冷却する。沈澱物を濾過し、水洗して、減圧下で乾燥する。生成物をエタノール／エーテル混合物から再結晶する。
【００５９】
白色粉末の形の酸形の生成物６．３ｇを得る。
収率：８３％。
融点：２５２℃（分解して融解）。
実施例１５（化合物番号２９）
２−アミノ−３−（２−フリル）ベンゼンスルホン酸のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩
【００６０】
ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中の２−アミノ−５−ブロモ−３−（２−フリル）ベンゼンスルホン酸５．６ｇ（１８ｍモル）、ギ酸アンモニウム５．６ｇ（９０ｍモル）、酢酸カリウム３．５ｇ（３６ｍモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．０４ｇ（０．９ｍモル）の混合液を８５℃に加熱する。この混合液をこの温度で１時間撹拌し、次いで反応媒質を減圧下で濃縮する。残留物を水／アセトニトリル混合液（８：２）で溶離するＲＰ１８カラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００６１】
オレンジ色粉末の形のカリウム塩の形の生成物３ｇが得られる。
収率：６２％。
【００６２】
メタノール１００ｍＬ中のカリウム塩４．４ｇ（１６ｍモル）の溶液に、０℃で１Ｎ塩酸２０ｍＬおよび濃硫酸溶液０．８５ｍＬを順次加え、この混合液を減圧下で濃縮する。混合物を０℃に冷却し、濾過し、洗浄して減圧下で乾燥する。生成物３．４ｇが得られる。
収率：９０％。
【００６３】
Ｎ，Ｎ’−ジエチルエタンアミン塩は当業者に知られた方法によって製造される。
１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ、２００ＭＨｚ：７．８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ）；６．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）；６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）；５．７５（ｓ，２Ｈ）；３．１５（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１．３５（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
実施例１６（化合物番号３２）
２−アミノ−３−シクロペンチルベンゼンスルホン酸
７．１．  ２−アミノ−５−ブロモ−３−シクロペント−２−エン−１−イルベンゼンスルホン酸
【００６４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６０ｍＬ中に２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホン酸３０ｇ（７９．４ｍモル）、シクロペンテン３５ｍＬ（３９７ｍモル）、酢酸カリウム１９．５ｇ（１９９ｍモル）、トリフェニルホスフィン６．２４ｇ（２３．８ｍモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）２．６７ｇ（１１．９ｍモル）を含む混合液を窒素環境下、８０℃で４８時間加熱する。次いで、反応媒質を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール２００ｍＬ、１Ｎ塩酸２００ｍＬ、および９５％硫酸溶液１０ｍＬを含む混合液にとる。この混合液を再度減圧下で留去し、濾過し、このようにして得た沈殿物をアセトニトリル／水混合液（３：７）で溶離するＲＰ１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製する。残留物をメタノール／ペンタン混合液から再結晶する。
【００６５】
生成物１４．９ｇを得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。収率：６０％。
７．２．  ２−アミノ−３−シクロペンチルベンゼンスルホン酸
【００６６】
２−アミノ−５−ブロモ−３−シクロペンタ−２−エン−１−イルベンゼンスルホン酸９．６ｇ（３０．３ｍモル）をパー装置中に置き、１０％パラジウム／木炭１ｇ、メタノール８０ｍＬ、酢酸１０ｍＬおよび水５０ｍＬを加える。反応媒質を０．３５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の圧力下で５０℃に加熱する。該媒質をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、このようにして得た残留物をメタノール／ペンタン混合液から結晶する。
【００６７】
生成物４．９ｇが得られる。
収率：６７％。
融点：＞２５０℃。
実施例１７（化合物番号３３）
２−アミノ−３−シクロペンチルベンゼンスルホニルクロリド
【００６８】
ジクロロメタン５ｍＬ中のトリフェニルホスフィン２．４２ｇ（９．２ｍモル）の溶液に、窒素環境下、０℃でスルフリルクロリド０．７０ｍＬ（８．８ｍモル）を滴加する。反応媒質を０℃で１０分間撹拌し、次いでジクロロメタン３ｍＬ中に２−アミノ−３−シクロペンチルベンゼンスルホン酸１．０６ｇ（４．４ｍモル）およびトリブチルアミン１．０４ｍＬを含む溶液を５分間かけて加える。混合液を室温とし、この温度に２時間放置し、次いでこの混合液をジクロロメタン／ペンタン混合液（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００６９】
粘性黄色油状物の形の生成物０．８ｇが得られる。
収率：８０％。
ＩＲ、油、ｃｍ−１：３５０７；３４０８；２９５４；２８６９；１６２８；１５６５；１４７０；１３５７；１１５８；８３６；７３９。
１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ、２００ＭＨｚ：７．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；５．４（２Ｈ，ｓ）；３．１−２．９（１Ｈ，ｍ）；２．３−１．５（８Ｈ，ｍ）。
実施例１８（化合物番号３４）
２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホニルクロリド
【００７０】
ジクロロメタン２０ｍＬ中に２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホン酸７．６ｇ（２０ｍモル）を含む溶液に、窒素環境下、０℃でジクロロトリフェニルホスホランの溶液（ジクロロメタン４５ｍＬ中に９．７ｇ（３７．５ｍモル））を滴加する。この混合液を室温とし、１８時間撹拌し続け、生成物をジクロロメタン／ペンタン混合液（２：８）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００７１】
黄色結晶の形の生成物６ｇが得られる。
収率：７５％。
融点：７８℃。
１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ、２００ＭＨｚ：８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６５Ｈｚ）；７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６５Ｈｚ）；５．８（２Ｈ，ｓ）。
表中の用語の説明
【００７２】
「塩」の欄：「Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３」はＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩を表し、「Ｎａ」はナトリウム塩を表す。表示がない場合は遊離形の化合物であることを示す。
【００７３】
「融点またはＮＭＲ」の欄：「ａ」はメチル−ｄ６スルフォキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）中のＮＭＲを示し、「（Ｄ）」は分解による融解を示す。
【００７４】
【表１】
2007308510.tif 000005
【００７５】
【表２】
2007308510.tif 000006
【００７６】
【表３】
2007308510.tif 000007
【００７７】
【表４】
2007308510.tif 000008
【００７８】
【表５】
2007308510.tif 000009
【００７９】
【表６】
2007308510.tif 000010
【００８０】
【表７】
2007308510.tif 000011
【００８１】
【表８】
2007308510.tif 000012
(産業上の利用可能性)
【００８２】
式（１）の化合物はとりわけ中間体として、式（Ｉ）：
【化４】
2007308510.tif 000013
［式中、Ｒ１は水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基のいずれかを表し、
Ｒ２は水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基のいずれかを表し、
Ｒ３は水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基のいずれかを表し、
Ｒ４は水素原子もしくはハロゲン原子のいずれか、またはニトロ基を表し、
Ｒ５は水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基のいずれかを表し、
Ａは、フッ素原子か、または直鎖もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、アミノ基もしくはトリフルオロメチル基から選ばれる基で置換されていることのあるフェニル基か、またはシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル基もしくは複素環基のいずれかを表す］
で示される抗血栓症活性を有する化合物を合成するのに有用である。
【００８３】
以下の実施例Ａに本発明の化合物を出発物質とする式（Ｉ）の化合物の合成法を例示するが、この合成法に限定されるものではない。
実施例Ａ
エチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−１−［２−［［２−アミノ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルフォニル］アミノ］−５−（１Ｈ−イミダゾール−４（５）−イル）−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート塩酸塩
Ａ．１．  エチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−１−［２−［［２−アミノ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルフォニル］アミノ］−１−オキソ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート
【００８４】
ジクロロメタン１２ｍＬ中のエチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−１−［２−アミノ−１−オキソ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート塩酸塩１．８ｇ（３ｍモル）およびトリエチルアミン９．２ｍＬ（６．６ｍモル）の懸濁液に、窒素環境下、０℃でジクロロメタン３ｍＬ中に溶解した２−アミノ［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド０．８８ｇ（３．３ｍモル）を滴加する。反応媒質をこの温度で６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。このようにして得た残留物をメタノール／ジクロロメタン混合液（１：９９）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００８５】
生成物２ｇが得られる。
収率：８３％。
融点：６６℃。
Ａ．２．  エチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−１−［２−［［（２−アミノ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル］アミノ］−５−（１Ｈ−イミダゾール−４（５）−イル］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート塩酸塩
【００８６】
ジクロロメタン１５．５ｍＬ中のエチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−１−［２−［［（２−アミノ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル］アミノ］−１−オキソ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート０．３９８ｇ（０．５ｍモル）およびアニソール０．１６ｇ（１．５ｍモル）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸１．５ｍＬを滴加する。次いで、この混合液の温度を室温に戻し、この温度で７時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチル５０ｍＬ中にとり、飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍＬで処理し、硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに減圧下で濃縮する。最終残留物をメタノール／ジクロロメタン混合液（５：９５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００８７】
塩基形の生成物０．２４ｇが得られる。
収率：８０％。
塩基０．２４ｇを０．１Ｎ塩酸中のイソプロパノールの溶液５ｍＬ中に入れることによって塩酸塩（０．３ｍモル）を製造し、減圧下で留去する。
【００８８】
塩酸塩形の生成物０．２４ｇが得られる。
融点：１０８℃。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物は抗血栓症活性を示し、フランス特許出願第９４／１４１３０号に記載されている。