(57)【要約】      （修正有）【課題】ドラッグデリバリー用キャリアーとしても用いることのできる、薬物、金属ナノ微粒子及び／又は色素を有するハニカム状多孔質体を提供する。【解決手段】薬物、金属ナノ微粒子及び／又は色素を有する、非水溶性ポリマーからなるハニカム状多孔質体、特に薬物、金属ナノ微粒子及び／又は色素を担持しているポリマーからなる微粒子を保持することで薬物、金属ナノ微粒子及び／又は色素を有する非水溶性ポリマーからなるハニカム状多孔質体で薬物の徐放、ドラッグデリバリーシステム用のキャリアーとして有用である。特に薬物担持微粒子を保持させて薬物を放出させることで、放出パターンをより細かく自由に制御することができる。  また細胞の増殖におけるいわゆるスカフォールド（足場）を提供することが可能であり、スカフォールドから細胞の増殖あるいは分化誘導に必要な薬物を放出させることで、再生医療の分野に極めて有用である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物、金属ナノ微粒子及び／又は色素を有する、非水溶性ポリマーからなるハニカム状多孔質体。
【請求項２】
薬物、金属ナノ微粒子及び／又は色素を担持しているポリマーからなる微粒子を保持することで薬物、金属ナノ微粒子及び／又は色素を有する、請求項１に記載の非水溶性ポリマーからなるハニカム状多孔質体。
【請求項３】
薬物、金属ナノ微粒子及び／又は色素を担持しているポリマーからなる微粒子をハニカム状多孔質体の孔に保持している、請求項２に記載の非水溶性ポリマーからなるハニカム状多孔質体。
【請求項４】
薬物、金属ナノ微粒子及び／又は色素を担持しているポリマーからなる微粒子の一部又は全部をハニカム状多孔質体に包埋して保持している、請求項２に記載の非水溶性ポリマーからなるハニカム状多孔質体。
【請求項５】
微粒子の粒径が０．０１μｍ〜５０μｍである、請求項２〜４のいずれかに記載の非水溶性ポリマーからなるハニカム状多孔質体。
【請求項６】
薬物を有する非水溶性ポリマーからなるハニカム状多孔質体である、ドラッグデリバリー用キャリアー。
【請求項７】
薬物を担持しているポリマーからなる微粒子を保持することで薬物を有する非水溶性ポリマーからなるハニカム状多孔質体である、請求項６に記載のドラッグデリバリー用キャリアー。
【請求項８】
薬物を担持しているポリマーからなる微粒子をハニカム状多孔質体の孔に保持している非水溶性ポリマーからなるハニカム状多孔質体である、請求項７に記載のドラッグデリバリー用キャリアー。
【請求項９】
薬物を担持しているポリマーからなる微粒子の全部又は一部をハニカム状多孔質体に包埋して保持している非水溶性ポリマーからなるハニカム状多孔質体である、請求項７に記載のドラッグデリバリー用キャリアー。
【請求項１０】
微粒子の粒径が０．０１μｍ〜５０μｍである、請求項７〜９のいずれかに記載のドラッグデリバリー用キャリアー。
【請求項１１】
細胞の増殖もしくは分化を誘導あるいは促進させるためのキャリアーである、請求項６〜１０のいずれかに記載のドラッグデリバリー用キャリアー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物、金属ナノ微粒子及び／又は色素を有するハニカム状多孔質体、特に生体内において薬物を徐放するために適した、薬物等を担持した均一な粒径を有する微粒子を保持したハニカム状多孔質体、ドラッグデリバリー用キャリアーとその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
低分子有機化合物、ＤＮＡ等の核酸、ペプチドあるいは分子量が数万以上のタンパク質などの薬物を生体に投与する技術として、これらの薬物をそのままあるいは医薬キャリアーとの単純な混合物として投与するのではなく、リポソームその他の様々な形態を有するキャリアーに薬物を担持あるいは含有させて、薬効の強弱を調節したり持続時間を調節したりするいわゆるドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）が知られており、現在も盛んに研究され続けている。
【０００３】
ＤＤＳの開発で重要なポイントの一つに、疾患部位、例えば癌組織、リンパ腫、肺炎、肝炎、腎炎、血管内皮損傷部位などの病巣部位に薬物を選択的に送達するというターゲッティング技術の精度向上がある。疾患に対する薬物の治癒効果を上げるという目的だけでなく、疾患とは関係のない部位で生じ得る薬物の副作用を抑制するという目的のためにも、必要な薬物を必要な部位のみで作用させるターゲッティング技術の精度向上は重要な課題と認識されている。
【０００４】
また、連続して一定量の薬物投与が必要となる種類の疾患の治療、特に低容量の薬物を連続して供給しなければならない疾患の治療にとって、単位時間あたりの薬物の放出量を任意に制御しかつその放出を所望の時間維持するという徐放化技術の開発も、ＤＤＳの開発にとって重要なポイントの一つである。
【０００５】
ＤＤＳの分野では従来、リポソーム、エマルジョン、リピッドマイクロスフェアなどの膜性担体粒子を応用しようとする研究が主に行われてきた。これは、投与される薬物の溶解性に左右されない技術であること、疾患部位に存在する特徴的な物質に対する特異抗体などを粒子に担持させることによってターゲッティングが可能となること、等の理由による。
【０００６】
しかし、粒子を基本とするＤＤＳ技術はいずれも液体中でフリーの粒子を生体に投与するものであり、原理的にも粒子を一カ所にとどめておくのは難しいことから、ターゲッティングの精度向上というＤＤＳの重要な課題を達成するためには不利な技術でもある。また、サイトカインやケモカインの投与による幹細胞の増殖、分化あるいは機能制御を通じて行う再生医療の分野においては、結果的にリポソーム等の粒子状ＤＤＳは良好な効果を与えていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、新たなＤＤＳ技術の開発、特に細胞の増殖を促して治療するという再生医療に適したＤＤＳ技術の開発を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ハニカム状多孔質体に薬物等を持たせる、特に薬物を担持した微粒子を保持させることで、ドラッグデリバリー用キャリアー、特に細胞の増殖あるいは分化を誘導もしくは促進させることが必要な再生治療において利用可能なドラッグデリバリー用キャリアーを提供できることを見いだし、以下の発明を完成した。
【０００９】
１）薬物、金属ナノ微粒子及び／又は色素を有する、非水溶性ポリマーからなるハニカム状多孔質体。
【００１０】
２）薬物、金属ナノ微粒子及び／又は色素を担持しているポリマーからなる微粒子を保持することで薬物、金属ナノ微粒子及び／又は色素を有する、１）に記載の非水溶性ポリマーからなるハニカム状多孔質体。
【００１１】
３）薬物、金属ナノ微粒子及び／又は色素を担持しているポリマーからなる微粒子をハニカム状多孔質体の孔に保持している、２）に記載の非水溶性ポリマーからなるハニカム状多孔質体。
【００１２】
４）薬物、金属ナノ微粒子及び／又は色素を担持しているポリマーからなる微粒子の一部又は全部をハニカム状多孔質体に包埋して保持している、２）に記載の非水溶性ポリマーからなるハニカム状多孔質体。
【００１３】
５）微粒子の粒径が０．０１μｍ〜５０μｍである、２）〜４）のいずれかに記載の非水溶性ポリマーからなるハニカム状多孔質体。
【００１４】
６）薬物を有する非水溶性ポリマーからなるハニカム状多孔質体である、ドラッグデリバリー用キャリアー。
【００１５】
７）薬物を担持しているポリマーからなる微粒子を保持することで薬物を有する非水溶性ポリマーからなるハニカム状多孔質体である、６）に記載のドラッグデリバリー用キャリアー。
【００１６】
８）薬物を担持しているポリマーからなる微粒子をハニカム状多孔質体の孔に保持している非水溶性ポリマーからなるハニカム状多孔質体である、７）に記載のドラッグデリバリー用キャリアー。
【００１７】
９）薬物を担持しているポリマーからなる微粒子の全部又は一部をハニカム状多孔質体に包埋して保持している非水溶性ポリマーからなるハニカム状多孔質体である、７）に記載のドラッグデリバリー用キャリアー。
【００１８】
１０）微粒子の粒径が０．０１μｍ〜５０μｍである、７）〜９）のいずれかに記載のドラッグデリバリー用キャリアー。
【００１９】
１１）細胞の増殖もしくは分化を誘導あるいは促進させるためのキャリアーである、６）〜１０）のいずれかに記載のドラッグデリバリー用キャリアー。
【発明の効果】
【００２０】
本発明のハニカム状多孔質体は様々な生体適合性材料、生分解性高分子から構成することができることから、薬物の徐放を有効に行うことができ、ドラッグデリバリーシステム用のキャリアーとして有用である。特に薬物担持微粒子を保持させて薬物を放出させることで、放出パターンをより細かく制御することができる。
【００２１】
また、本発明の薬物等を有するハニカム状多孔質体は、細胞の増殖におけるいわゆるスカフォールド（足場）を提供することが可能であり、スカフォールドから細胞の増殖あるいは分化誘導に必要な薬物を放出させることで、再生医療の分野に極めて有用なドラッグデリバリー用キャリアーとして利用することができる。
【００２２】
本発明は、薬物、金属ナノ微粒子及び／又は色素（以下、薬物等とする）を有するハニカム状多孔質体、特に薬物等を担持したポリマーからなる微粒子（以下、薬物等担持微粒子という）を保持することで薬物等を有するハニカム状多孔質体である。
【００２３】
本発明を構成するハニカム状多孔質体（ハニカム構造体あるいはハニカムシートとも呼ばれる）とは、高分子（ポリマー）でできた多孔性の薄膜であって、膜の垂直方向に向けられた微少な孔（くぼみを含む）が膜の平面方向に蜂の巣状に（ハニカム状に）設けられているものを意味する。孔は膜を縦方向に貫通していてもよく、また平面方向に存在する周囲の孔と連通していてもよい。また薬物等を有するハニカム状多孔質体とは、ハニカム状多孔質体を構成するポリマー部分（以下、幹と称する）の中に、あるいはハニカム状多孔質体の孔に薬物等を含んでいるハニカム状多孔質体をいう。また、薬物等担持微粒子を保持することで薬物等を有するハニカム状多孔質体とは、薬物等担持微粒子とハニカム状多孔質体とが物理的に一体化しているものを言う。その様な物理的一体化の例の一つは、薬物等担持微粒子がハニカム状多孔質体の孔に充填された状態（例えば図１４に示す状態）のものである。また、ハニカム状多孔質体の幹の中に薬物担持微粒子の全部又は一部が包埋されている状態（例えば図１５に示す状態）のものも、物理的一体化の例である。また図１４と図１５に示されている状態が共存するものであってもよい。
【００２４】
本発明で利用可能なハニカム状多孔質体の形状としては、膜厚が０．０１μｍ〜１００μｍ、好ましくは０．１μｍ〜５０μｍ、より好ましくは１μｍ〜２０μｍ、孔径が０．０１μｍ〜１００μｍ、好ましくは０．１μｍ〜５０μｍ、より好ましくは１μｍ〜２０μｍであることが望ましい。
【００２５】
この様な構造的特徴を有するハニカム状多孔質体は、種々の公知の方法に従って製造することができる。例えばフォトリソグラフィーやソフトリソグラフィー（ホワイトサイドら、  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．，１９９８年、第３７巻、  第５５０−５７５頁）、ブロックコポリマーの相分離（アルブレヒトら，マクロモレキュール（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）、  ２００２年、第３５巻、第８１０６−８１１０頁）、サブミクロンのコロイド微粒子を集積することで２次元、３次元の周期構造を作製する方法（グら、ラングミュア（Ｌａｎｇｍｕｉｒ）、第１７巻）、これを鋳型にしてインバースドオパール構造を作製する方法（カルソら、  ラングミュア（Ｌａｎｇｍｕｉｒ）、１９９９年、第１５巻、第８２７６−８２８１頁）などを挙げることができる。
【００２６】
また、これらの方法と製造原理を大きく異にする方法である特開平８−３１１２３１、特開２００１−１５７４７５、特開２００２−３４７１０７あるいは特開２００２−３３５９４９に記載された方法も使用することができる。これらの方法は、高分子の非水性有機溶媒溶液表面上に水滴を結露させ、該水滴を鋳型としてハニカム状の多孔質体を調製するものであり、製造コストや効率等の点でその他の製造法に比べて有利である。以下、さらに詳しく説明する。
【００２７】
この方法では、水不和合性有機溶媒、特に５０ｄｙｎ／ｃｍ以下の表面張力γＬを有する水不和合性有機溶媒に非水溶性ポリマーを溶解した非水溶性ポリマーの水不和合性有機溶媒溶液を、表面の表面張力をγＳとし、塗布される水不和合性有機溶媒の表面張力γＬならびに該基板と該溶媒との間の表面張力γＬＳとした場合にγＳ−γＬＳ＞γＬの関係を満たす基板の表面に塗布し、さらに３０％以上の空気の存在下で基板上に塗布された非水溶性ポリマーの水不和合性有機溶媒溶液を蒸発させることが好ましい。
【００２８】
ここにいう水不和合性有機溶媒は、５０ｄｙｎ／ｃｍ以下の表面張力を有し、かつ該溶液表面に結露した水滴を保持し得る程度の水不和合性と、大気圧下で０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃の沸点を有する有機溶媒を言う。例えば四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、メチルイソブチルケトン等の非水溶性のケトン類、二硫化炭素などを挙げることができる。
【００２９】
また非水溶性ポリマーは、水に不溶性でかつ上記の水不和合性有機溶媒に可溶な、あるいは適当な界面活性剤の存在下で水不和合性有機溶媒に溶解し得るポリマーであれば特別の制限はなく、適宜選択して使用することができる。
【００３０】
例えば、ポリ乳酸やポリヒドロキシ酪酸のような生分解性ポリマー、脂肪族ポリカーボネート、両親媒性ポリマー、光機能性ポリマー、電子機能性ポリマーなどを挙げることができる。
【００３１】
特に薬物を有するハニカム状多孔質体を調製する非水溶性ポリマーとしては、生体適合性の非生分解性ポリマーまたは生分解性ポリマーの使用が好ましい。好ましい生体適合性の生分解性ポリマーとしては、脂肪酸ポリエステルとして、ポリ（ラクチド）類、ポリ（グリコリド）類、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）類、ポリ（乳酸）類、ポリ（グリコール酸）類、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）類、ポリカプロラクトン類、ポリカーボネート類、ポリエステルアミド類、ポリアンヒドリド類、ポリ（アミノ酸）、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリシアノアクリレート類、ポリエーテルエステル類、ポリ（ジオキサノン）類、ポリ（アルキレンアルキレート）類、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン混合物、またはこれらのコポリマーなどを挙げることができる。好ましくはポリ乳酸、ポリε-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体等が挙げられる。また、コラーゲン、ゼラチン、アミロース、アミロペクチン、キトサン、マンナン、シクロデキストリン、ペクチンまたはカラギーナンなどの生体高分子も利用することができる。
【００３２】
好ましい生体適合性の非生分解性ポリマーとしては、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、スチレン−無水マレイン酸交互共重合体、ジビニルエーテル−無水マレイン酸交互共重合体、エチレン−酢酸ビニルのポリマー及びアシル置換酢酸セルロース、ポリブタジエン等の共役ジエン系高分子、ポリスチレン等のスチレン系高分子、その他非分解性ポリウレタン、ポリスルホン、ポリ（メタ）アクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリフッ化ビニル、ポリ（ビニルイミダゾール）、クロロスルホネートポリオレフィン類、これらの混合物及びこれらのコポリマーからなる群より選ばれた非生分解性ポリマーが挙げられる。
【００３３】
ハニカム状多孔質体からの薬物の徐放効果を生体内で長期間持続させることが必要なときは非生分解性ポリマーを、より短時間で薬物を放出させることが必要なときは生分解性ポリマーをそれぞれ用いてハニカム状多孔質体を調製することが好ましい。また、例えばポリεカプロラクトン、ポリ（ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）は、この順序で生分解速度は速くなるので、非水溶性ポリマーの選択によって薬物の徐放スピードを制御することもできる。
【００３４】
上記の水不和合性有機溶媒と非水溶性ポリマーとの具体的な組み合わせの例としては、例えばポリスチレン、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアルキルシロキサン、ポリメタクリル酸メチルなどのポリアルキルメタクリレートまたはポリアルキルアクリレート、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリ−Ｎ−ビニルカルバゾール、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリアルキルアクリルアミド、およびこれらの共重合体よりなる群から選ばれるポリマーに対しては、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、二硫化炭素などの有機溶媒を組み合わせて使用することができる。また、フッ素化アルキルを側鎖に持つアクリレート、メタクリレートおよびこれらの共重合体よりなる群から選ばれるポリマーに対しては、ＡＫ−２２５（旭硝子株式会社製）などのフッ化炭素溶媒、トリフルオロベンゼン、フルオロエーテル類などの使用も良好な結果を与える。これらの中から、具体的に使用する非水溶性ポリマーに対する溶解性を考慮して、適宜選択して使用することができる。
【００３５】
また、フッ素化アルキルを側鎖に持つポリアクリレートやメタクリレートの側鎖の水素をフッ素に置換したフッ素系ポリマーを用いてハニカム状多孔質体を製造する際には、フッ素系の有機溶媒（ＡＫ−２２５等）の使用も良好な結果を与える。
【００３６】
水不和合性有機溶媒に非水溶性ポリマーを溶解する際には、同溶媒に対して０．１ｇ／Ｌ〜１０ｇ／Ｌの非水溶性ポリマーを溶解して使用することが好ましい。ここで、溶液中の非水溶性ポリマー濃度は、ハニカム状多孔質体に求める特性、物性並びに使用する水不和合性有機溶媒に応じて、適宜定めることができる。
【００３７】
さらにかかる非水溶性ポリマーの水不和合性有機溶媒溶液を塗布する基板は、基板表面の表面張力γＳと塗布される水不和合性有機溶媒の表面張力γＬならびに該基板と該溶媒との間の表面張力γＬＳとの間で、γＳ−γＬＳ＞γＬの関係を満たす基板を選択して用いることが望ましい。これは、非水溶性ポリマー溶液の水不和合性有機溶媒溶液を塗布する基板自体の水不和合性有機溶媒に対する濡れ性が、基板上に形成される液膜の厚みに影響を与え得るためである。基板には、塗布される非水溶性ポリマーの水不和合性有機溶媒溶液との親和性が高いものであることが好ましい。具体的には、水不和合性有機溶媒の表面張力γＬを指標にして上記式で表すことのできる表面張力を示す表面を有する基板を利用すればよい。そのような基板の好適な例としては、ガラス板、シリコン製板あるいは金属板などを挙げることができる。
【００３８】
また、水不和合性有機溶媒溶液との親和性を高めることのできる加工を表面に施した基板の使用も可能である。この様な基板表面の濡れ性の改良は、基板と使用する水不和合性有機溶媒に合わせて、自体公知の方法、例えばガラス製や金属製の基板に対してはそれぞれシランカップリング処理やチオール化合物による単分子膜形成処理方法などを利用することができる。
【００３９】
例えば、クロロホルムなどの疎水性有機溶媒を水不和合性有機溶媒として用いる場合の基板としては、十分に洗浄されたＳｉ基板や、アルキルシランカップリング剤などで表面を修飾したガラス基板などの使用が好ましい。また、フッ素系溶媒を用いる場合は、テフロン（登録商標）基板、あるいはフッ素化アルキルシランカップリング剤などで修飾したガラス基板などの使用が好ましい。
【００４０】
非水溶性ポリマーの水不和合性有機溶媒溶液を基板に塗付して同溶液の液膜を形成させる際の液膜厚としては２００μｍ以下、好ましくは１００μｍ、より好ましくは３０μｍ以下とすることが望ましい。また基板に非水溶性ポリマーの水不和合性有機溶媒溶液を塗付する方法としては、基板に同溶液を滴下する方法の他、バーコート、ディップコート、スピンコート法などを挙げることができ、バッチ式、連続式の何れも利用することができる。
【００４１】
本発明の薬物等を有するハニカム状多孔質体は、上記に説明したハニカム状多孔質体の製造法における非水溶性ポリマーの水不和合性有機溶媒溶液にさらに薬物等を溶解もしくは懸濁させたものを使用することで調製することができる。
【００４２】
薬物としては、診断および／または治療のための薬物であればその種類には格別の制限はない。治療剤の例としては、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、ステロイド剤、酵素剤、酵素阻害剤、抗酸化剤、脂質取り組み阻害剤、ホルモン剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗剤、血管内皮細胞の増殖または抑制剤、平滑筋細胞の増殖・遊走阻害剤、血小板凝集阻害剤、ケミカルメディエーターの遊離抑制剤、アルドース還元酵素阻害剤、メサンギウム細胞増殖阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤、免疫賦活剤、抗ウィルス剤、抗凝固剤、血管拡張剤、メイラード反応抑制剤、アミロイドーシス阻害剤、ＮＯＳ阻害剤、ＡＧＥｓ阻害剤、生体由来材料またはラジカルスカベンジャーなどを挙げることができる。また、グリコサミノグリカン又はその誘導体、オリゴ糖、多糖またはそれらの誘導体、タンパク質、ペプチド核酸、ポリヌクレオチド又はそれらの類縁体なども利用することができる。
【００４３】
診断に利用可能な薬物の例としては、例えばＸ線造影剤、放射性同位元素標識核医学診断薬、核磁気共鳴診断用診断薬などを挙げることができる。
【００４４】
色素としては、例えばピレン、ペリレン等の蛍光色素、アゾベンゼン等の光機能性色素、その他オクタデシルローダミンＢ、シアニン色素（日本感光色素製）ＮＫ−２６２２，ＮＫ−８５，ＮＫ−７７フタロシアニン、ポルフィリン、チトクローム等を挙げることができるが、その種類には格別の制限はない。
【００４５】
金属ナノ微粒子は、粒径が概ね１００ｎｍ以下の金属を含む微粒子であり、量子サイズ効果や表面原子数の割合増大という特徴を有し、光学特性の変化、融点の低下、高触媒特性、高磁性特性など、バルク金属には見られない有用な物性を示すことが多い。この様な金属ナノ微粒子を有することで、電子材料、光学材料、蛍光体材料、磁性材料、医薬品等の種々の分野において有用な機能性材料を提供することができる。本発明で利用可能な金属ナノ微粒子の例としては、金、銀、鉄、ニッケル、銅、コバルト、白金などから構成されるナノ微粒子を挙げることができる。
【００４６】
薬物等の非水溶性ポリマーの水不和合性有機溶媒溶液への添加量は、それぞれの目的、例えば薬物であれば治療や診断に必要とされる薬物の種類と量に応じて適宜設定すればよいが、溶液重量あたり概ね０．０５〜８０重量％、好ましくは０．１〜６０重量％、より好ましくは０．１〜４０重量％、さら好ましくは１〜１０重量％の範囲内で調製すればよい。
【００４７】
また、非水溶性ポリマーの水不和合性有機溶媒溶液に薬物等を添加することに加え、あるいはこれに代えて、薬物等担持微粒子を別途調製し、これを上記に説明したハニカム状多孔質体に保持させることで、薬物等担持微粒子を保持することで薬物等を有するハニカム状多孔質体を調製することができる。以下、この薬物等担持微粒子についてさらに詳しく説明する。
【００４８】
薬物等担持微粒子は、粒径０．０１μｍ〜５０μｍ、好ましくは０．０２μｍ〜３０μｍ、さらに好ましくは０．０３μｍ〜１０μｍを有する概ね球形をした高分子（ポリマー）からなる粒子状物質であって、薬物、色素及び／又は金属ナノ微粒子を担持しているものをいう。ここで担持とは、薬物等がポリマーからなる粒子状物質に内包あるいは封入され、またはポリマーの分子間に取り込まれた形態を意味する。例えば、ポリマーで形成された閉鎖空間内に薬物等が内包あるいは封入されている形態、あるいはポリマー分子間に薬物等の分子が存在している形態、あるいはこれらの組み合せによる形態であってもよい。
【００４９】
この様な薬物等担持微粒子は、例えば特開平６−７９１６８に開示されている、激しく攪拌した貧溶媒中に微粒子を構成することとなる材料を含む溶液を滴下することからなる再沈法において、滴下溶液に所望の薬物等を溶解しておくことで製造することが可能である。
【００５０】
また、上記の方法における粒径コントロールの難しさや小さな粒径の微粒子を調製する際に必要とされる非常に激しい攪拌等の問題も持たない別の方法として、特開２００４−６７８８３に開示されている、良溶媒に溶解したポリマー溶液中に該良溶媒と相溶する前記材料の貧溶媒を添加して該ポリマーの濃度を低下させることで微粒子を調製する方法において、良溶媒に所望の薬物等を溶解しておくことによっても薬物等担持微粒子を調製することができる。以下、薬物等担持微粒子の製造法として好ましい、特開２００４−６７８８３に開示されている方法を基本とした方法についてさらに説明する。
【００５１】
薬物等担持微粒子を構成するポリマーの具体例としては、汎用高分子（ポリスチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリスチレンなど）、光機能性材料（色素担持ポリイオンコンプレックス、色素含有ポリスチレン、シアニン色素、ＥＬ材料など）、電子機能性材料（導電性高分子であるポリヘキシルチオフェンなど）、生体機能性材料（ポリ（ε−カプロラクトン）又はポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）などの生分解性高分子、あるいはコラーゲンなど）、核酸高分子（ＲＮＡ、ＤＮＡなど）、含フッ素共重合体などが挙げられる。
【００５２】
特に薬物を担持する微粒子を形成するポリマーとしては、生体適合性の非生分解性ポリマーまたは生分解性ポリマーの使用が好ましい。好ましい生体適合性の生分解性ポリマーとしては、脂肪酸ポリエステルとして、ポリ（ラクチド）類、ポリ（グリコリド）類、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）類、ポリ（乳酸）類、ポリ（グリコール酸）類、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）類、ポリカプロラクトン類、ポリカーボネート類、ポリエステルアミド類、ポリアンヒドリド類、ポリ（アミノ酸）、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリシアノアクリレート類、ポリエーテルエステル類、ポリ（ジオキサノン）類、ポリ（アルキレンアルキレート）類、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン混合物、またはこれらのコポリマーなどを挙げることができる。好ましくはポリ乳酸、ポリε-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体等が挙げられる。また、コラーゲン、ゼラチン、アミロース、アミロペクチン、キトサン、マンナン、シクロデキストリン、ペクチンまたはカラギーナンなどの生体高分子も利用することができる。
【００５３】
好ましい生体適合性の非生分解性ポリマーとしては、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、スチレン−無水マレイン酸交互共重合体、ジビニルエーテル−無水マレイン酸交互共重合体、エチレン−酢酸ビニルのポリマー及びアシル置換酢酸セルロース、ポリブタジエン等の共役ジエン系高分子、ポリスチレン等のスチレン系高分子、その他非分解性ポリウレタン、ポリスルホン、ポリ（メタ）アクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリフッ化ビニル、ポリ（ビニルイミダゾール）、クロロスルホネートポリオレフィン類、これらの混合物及びこれらのコポリマーからなる群より選ばれた非生分解性ポリマーが挙げられる。
【００５４】
微粒子からの薬物の徐放効果を生体内で長期間持続させることが必要なときは非生分解性ポリマーを用いて、より短時間で薬物を放出させることが必要なときは生分解性ポリマーを用いれば微粒子を用いてそれぞれ薬物を担持した微粒子を調製することが好ましい。また、例えばポリεカプロラクトン、ポリ（ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）は、この順序で生分解速度は速くなるので、微粒子を形成するポリマーの選択によって薬物の徐放速度を制御することもできる。
【００５５】
上記のポリマーを良溶媒に溶解する際の濃度としては、使用するポリマーの良溶媒に対する飽和濃度以下であれば特に限定されないが、飽和濃度〜飽和濃度の１／１００程度の濃度とすることが好ましい。
【００５６】
本方法にいう良溶媒ならびに貧溶媒とは、互いに相溶性を示すが、使用されるポリマーに対する溶解力が大きく異なる溶媒であり、同溶解力が高い／強い溶媒を良溶媒として、低い／弱いあるいはほとんど溶解力を持たない溶媒を貧溶媒として適宜選択、組み合わせて使用される溶媒である。具体的には、溶解度の基準として、使用するポリマーに対する溶解度パラメータ差が２．５以上の溶媒を貧溶媒として、ならびに２．５未満の溶媒を良溶媒として選択して使用すればよい。従って、良溶媒と貧溶媒ともに、使用されるポリマーの両溶媒に対する溶解度を考慮して適宜選択され、使用される必要がある。また、良溶媒と貧溶媒はよく混和するもの、すなわち使用されるポリマーに対する両溶媒の溶解度パラメータ差の差異１５以内である良溶媒と貧溶媒とを選択して組み合わせて使用することが望ましい。
【００５７】
さらに、ポリマーの良溶媒溶液に貧溶媒を添加した後に良溶媒を蒸発除去する必要があることから、良溶媒と貧溶媒の選択には、それぞれの沸点も条件のひとつとする必要がある。具体的には、貧溶媒の沸点が良溶媒の沸点と同じ、あるいはより高くなるような溶媒をそれぞれ選択して組み合わせることになる。
【００５８】
具体的な溶媒の例としては、水、アルコール類、ケトン類、エステル類、芳香族、ハロゲン系化合物などであり、これらの中から、使用されるポリマーごとに上記に述べたような性質を有する良溶媒と貧溶媒とを選択すればよい。具体的には、使用されるポリマーの各種溶媒に対する溶解度差データ、溶媒間の相溶性データ、沸点等を収集あるいは確認し、適切な溶媒を選択すればよい。
【００５９】
ポリマー、良溶媒、貧溶媒及び最終分散溶媒の組み合わせの具体例を以下の表１に示す。
【表１】
2007061559.tif 000003
【００６０】
表中、ＰＭＳＡは化式（１）で、ポリイオンコンプレックス１は化式（２）で、オクタデシルRhoBは化式（３）で、NK2622は化式（４）で、ならびにポリA、U、C＋両親媒性物質は化式（５）で、それぞれ表される化合物である。
【化１】
2007061559.tif 000004
【化２】
2007061559.tif 000005
【化３】
2007061559.tif 000006
【化４】
2007061559.tif 000007
【化５】
2007061559.tif 000008
【００６１】
薬物等を微粒子に担持させるには、上記の良溶媒に薬物等を溶解もしくは懸濁させておき、ここに貧溶媒を添加していけばよい。
【００６２】
微粒子に担持させることのできる薬物としては、診断および／または治療のための薬物であればその種類には格別の制限はない。治療剤の例としては、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、ステロイド剤、酵素剤、酵素阻害剤、抗酸化剤、脂質取り組み阻害剤、ホルモン剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗剤、血管内皮細胞の増殖または抑制剤、平滑筋細胞の増殖・遊走阻害剤、血小板凝集阻害剤、ケミカルメディエーターの遊離抑制剤、アルドース還元酵素阻害剤、メサンギウム細胞増殖阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤、免疫賦活剤、抗ウィルス剤、抗凝固剤、血管拡張剤、メイラード反応抑制剤、アミロイドーシス阻害剤、ＮＯＳ阻害剤、ＡＧＥｓ阻害剤、生体由来材料またはラジカルスカベンジャーなどを挙げることができる。また、グリコサミノグリカン又はその誘導体、オリゴ糖、多糖またはそれらの誘導体、タンパク質、ペプチド核酸、ポリヌクレオチド又はそれらの類縁体なども利用することができる。
【００６３】
診断に利用可能な薬物の例としては、例えばＸ線造影剤、放射性同位元素標識核医学診断薬、核磁気共鳴診断用診断薬などを挙げることができる。
【００６４】
色素としては、例えばピレン、ペリレン等の蛍光色素、アゾベンゼン等の光機能性色素、その他オクタデシルローダミンＢ、シアニン色素（日本感光色素製）ＮＫ−２６２２，ＮＫ−８５，ＮＫ−７７フタロシアニン、ポルフィリン、チトクローム等を挙げることができるが、その種類には格別の制限はない。
【００６５】
金属ナノ微粒子は、粒径が概ね１００ｎｍ以下の金属を含む微粒子であり、量子サイズ効果や表面原子数の割合増大という特徴を有し、光学特性の変化、融点の低下、高触媒特性、高磁性特性など、バルク金属には見られない有用な物性を示すことが多い。この様な金属ナノ微粒子を微粒子に取り込むことで、電子材料、光学材料、蛍光体材料、磁性材料、医薬品等の種々の分野において有用なハニカム状多孔質体を提供することができる。本発明で利用可能な金属ナノ微粒子の例としては、金、銀、鉄、ニッケル、銅、コバルト、白金などから構成されるナノ微粒子を挙げることができる。
【００６６】
薬物等の使用量は、それぞれの目的、例えば薬物であれば治療や診断に必要とされる薬物の種類と量に応じて適宜設定すればよいが、用いる良溶媒に対して概ね０．０５〜８０重量％、好ましくは０．１〜６０重量％、より好ましくは０．１〜４０重量％、さら好ましくは１〜１０重量％の範囲内で調製すればよい。後述する実施例に示すように、薬物の担持量に応じて微粒子の粒径を変化させることもできる。
【００６７】
また、ポリマーと薬物等との組み合わせも、それぞれの物性を基にして組み合わせることができる。例えば薬物としてシンバスタチンを選択し、これをＴＨＦに溶解する際には、ポリ（乳酸−グリコール酸）をポリマーとして選択すればよい。また薬物としてパクリタキセルを選択し、これをクロロホルムに溶解する際には、ポリεカプロラクトンをポリマーとして選択すればよい。
【００６８】
貧溶媒の良溶媒溶液への添加速度は特に限定されず、通常の実験操作に従って添加すればよい。有機又は無機材料の濃度にもよるが、（液体体積）×１０／分以上の時間をかけることが望ましい。また、本発明の微粒子の製造を行う際の温度も、使用する溶媒の沸点を考慮して定めればよいが、概ね０〜９０℃の任意の温度で行うことができ、好ましくは室温で行うことができる。
【００６９】
また、この良溶媒溶液に添加される貧溶媒の量は、ポリマーの種類、良溶媒および貧溶媒の種類、又は製造される微粒子の粒径などを考慮して、適宜選択することができるが、一般的には、ポリマーの良溶媒溶液の量に対して０．５〜１０倍の量の貧溶媒を添加することができる。
【００７０】
微粒子の粒径は、ポリマーの良溶媒溶液中の濃度、及び添加する貧溶媒の量（良溶媒の量に対する比率）を調整することによっても制御することができ、また、溶液の希釈を短い時間に均等に行うことによって、粒径分布の狭い微粒子を作製することができる。
【００７１】
この様にして良溶媒と貧溶媒とを混合した後、良溶媒を除去することで薬物等担持微粒子を回収することができるが、その際に良溶媒を減圧下で急速に蒸発除去させることで、より小さい粒径と整えられた粒径分布を有する薬物等担持微粒子を製造することができる。減圧の程度は、１０−３Ｐａ〜１０ｋＰａ、好ましくは１０Ｐａ〜１ｋＰａとすればよい。これは、例えばロータリーエバポレーターや減圧ポンプ、その他の一般的な減圧用機器を用いて再現できる条件である。従って、超真空状態を維持するための大掛かりな設備などは特に必要なく、実験室レベルにおいても、工業的生産レベルにおいても、容易に調製することができる。
【００７２】
また、かかる減圧下で良溶媒を蒸発除去させる場合には、減圧開始から最長で３時間以内に終了させることが望ましい。具体的には、蒸発除去しようとする良溶媒の総容積１００％について、毎秒０．０１容積％以上の割合で良溶媒を蒸発除去することが望ましい。良溶媒の総体積が比較的小さい場合には、その蒸発除去は実質的に瞬時に終了することも可能である。また、良溶媒の総容積が大きいために、そのままでは１時間以内での蒸発除去が事実上困難であるような場合には、貧溶媒を加えた後の溶液を適当な量に分画して、それぞれの画分について溶媒除去を行えばよい。
【００７３】
この減圧下での良溶媒の蒸発除去を行うことにより、それを行わない場合に比べて、微粒子の粒径は１０〜５０％ほどさらに小さくなる。また、その微粒子の粒度分布の標準偏差も１０％程度小さくなり、より均一な粒径を有する薬物等担持微粒子を製造することができる。
【００７４】
上記の方法は、薬物バルクの破砕やエマルジョン重合、あるいは高分子ミセル法などの従来法で報告されている問題、例えばエネルギーロスが大きいこと、粒子径分布が大きいこと、界面活性剤などの混入を避けられないこと等を解消し、適用できる薬物等の限界を取り除くことができる。
【００７５】
なお、薬物を微粒子に担持させるときには、薬物の徐放性制御を目的として、良溶媒に界面活性剤または乳化剤を任意成分として添加しても良く、また安定剤または凝集安定剤等の他の賦形剤を含ませることもできる。安定剤は、薬物を担持した微粒子の製造、保存、及び薬物の放出期間において、薬物の生物学的活性剤の効力を維持するために添加される。
【００７６】
上記に説明した薬物等担持微粒子を先に説明したハニカム状多孔質体に以下に述べるような方法によって保持させることで、本発明の薬物等を有するハニカム状多孔質体を調製することができる。
【００７７】
例えば、ガラス板でサンドイッチしたハニカム状多孔質体に薬物等担持微粒子の懸濁液を添加した後、ガラスを平行にスライドさせ、メニスカスから溶媒を蒸発させることで、図１４に示されるような、薬物等を担持しているポリマーからなる微粒子をハニカム状多孔質体の孔部分に保持している非水溶性ポリマーからなるハニカム状多孔質体を調製することができる。
【００７８】
かかる方法において、ハニカム状多孔質体はガラス板でサンドイッチする前に適当なアルカリ溶液に１０分〜３０分程度浸漬させ、洗浄後さらに乾燥させておくことが好ましい。この処理により、ハニカム状多孔質体の孔への薬物等担持微粒子の充填率を向上させることができる。アルカリ溶液としては、０．１〜１Ｎ程度のアルカリ金属の水酸化物（例えばNaOH、KOH）溶液もしくはアルカリ土類金属の水酸化物（Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２）溶液を用いればよい。ガラス板の摺動はハニカム状多孔質体を破損させないように行う必要があることは言うまでもないが、摺動速度としては概ね１〜５μｍ／秒が好ましい。
【００７９】
また、加熱によってハニカム状多孔質体を軟化させることで、図１５に示されるような、薬物等を担持しているポリマーからなる微粒子の一部又は全部をハニカム状多孔質体に包埋して保持している非水溶性ポリマーからなるハニカム状多孔質体を調製することができる。例えば、ガラス板上に置いたハニカム状多孔質体に薬物等担持微粒子の懸濁液を滴下した後、ハニカム状多孔質体を構成するポリマーが軟化する温度でこれを加熱することで、薬物等担持微粒子の全部又は一部を軟化したハニカム状多孔質体に包埋させることができる。また、あらかじめ基板上に配列させた薬剤担持微粒子の上からハニカム状多孔質体を加熱下で押し付けて包埋させることができる。
【００８０】
かかる方法において、ガラス板を予めオゾン処理して親水化させておくことが望ましい。この操作によって薬物等担持微粒子が軟化したハニカム状多孔質体に包埋されやすくなる。また、加熱は薬物等担持微粒子を懸濁している溶媒が蒸発するまで行えばよい。
【００８１】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００８２】
ポリ（ε−カプロラクトン）（poly（ε-caprolactone）、PCL）：両親媒性ポリアクリルアミド共重合体（Cap）＝10:1を濃度2 mg/mlとなるようにクロロホルム溶液に溶解した。Capは下記構造式で示される化合物である。
【００８３】
【化６】
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この溶液にさらにシンバスタチン（SV）またはピレン（pyrene）を、それぞれ溶液全量に対して5 wt%となるよう溶解させた。この溶液5mlを相対湿度８０％下で直径9.3 cmのシャーレにキャストし、常圧下で溶媒を蒸発させて、SVを有するハニカム状多孔質体（PCL-SV）ならびにpyreneを有するハニカム状多孔質体（PCL-pyrene）を調製した。それぞれのハニカム状多孔質体の電子顕微鏡写真を図１（PCL-SV）ならびに図２（PCL-pyrene）に示す。
【００８４】
また、ＰＣＬに代えてポリ（Ｌ−ラクチド）（Poly(L-lactide)、PLLA）を用いた他は上記と同じ操作を行って、SVを有するハニカム状多孔質体（PLLA-SV）ならびにpyreneを有するハニカム状多孔質体（PLLA-pyrene）を調製した。それぞれのハニカム状多孔質体の電子顕微鏡写真を図３（PLLA-SV）ならびに図４（PLLA-pyrene）に示す。
【００８５】
さらにPLLA-pyreneについては共焦点顕微鏡観察を行ない、PLLA-pyreneの表面のみのスライス画像（図５）と表面から底面までの重ね合わせ画像（図６）を得た。
【００８６】
PLLA-pyreneの共焦点顕微鏡写真から、pyreneはハニカム状多孔質体全体にわたって存在していることがわかる。
【実施例２】
【００８７】
シンバスタチン（SV）を担持した微粒子を保持したハニカム状多孔質体を調製した。
【００８８】
１）ハニカム状多孔質体の調製
ポリ（ε−カプロラクトン）（poly（ε-caprolactone）、PCL）：両親媒性ポリアクリルアミド共重合体（Cap）＝10:1を2mg/ml となるように溶解したクロロホルム溶液4mlを相対湿度８０％下で直径9.3cmのシャーレにキャストし、溶媒を常圧下で蒸発させて、見かけの大きさが９０mm×９０mmのハニカム状多孔質体を作製した。このハニカム状多孔質体の孔径は電子顕微鏡観察の結果、４μｍであった（図７）。
【００８９】
２）SVを担持した微粒子の調製
THFを良溶媒として選択し、glycolide：lactide＝50:50のコポリマーであるポリ（Ｌ−グリコリド−ラクチド（poly(L-glycolide-lactide)、PGLA）を濃度が1.0mg/mlとなるように、またPGLAの重量100wt%に対して高脂血症剤であるシムバスタチン（Simvastatin、SV）を5wt%、10wt%、15wt%となるようにそれぞれ溶解し、３種類のPGLA−SV／THF溶液を用意した。
【００９０】
各溶液 : MilliQ水の体積比が1 : 1 (5 ml : 5 ml)となるように、1.0 ml/minのスピードでMilliQ水を各溶液に滴下して３種類の混合溶液を得た。混合溶液をロータリーエバポレーターにセットし、210 mmHgで16分30秒、さらに70 mmHgで2分30 秒エバポレーションして３種類の微粒子（以下、それぞれSV5、SV10、SV15とする）を得た。
【００９１】
各微粒子の平均粒子径を、電気泳動光散乱光度計を用いて測定したところ、SV5が291.7±23.5 nm、SV10が292.7±10.2 nm、SV15が193.7±7.7 nmであった（N=3）。また、各微粒子のSEM像は単分散で球形の微粒子であり、SVの結晶は微粒子の中にほとんどみられなかった。各微粒子の電子顕微鏡観察を行った写真を図８（SV5）、図９（SV10）、図１０（SV15）に示す。
【００９２】
さらに、各微粒子を乾固させ、NMRを用いて測定したところ、図１１（SV5）、図１２(SV10)、図１３(SV15)に示すチャートが観測された。SVの分子量418.57、PGLAの分子量(１ユニット)130.098ならびにピーク積算値から、SV5には溶解した5wt%のうちの2.7wt%に相当するSVが、SV10には溶解した１０wt%のうちの5.7wt%に相当するSVが、SV15には溶解した１５wt%のうちの12.5wt%に相当するSVが、それぞれ担持されていた。
【００９３】
３）SVを担持した微粒子を孔隙に保持したハニカム状多孔質体の調製
１）で調製したハニカム状多孔質体を１ＮのNaOH水溶液に30分浸漬した後、MilliQ水で洗浄し乾燥させた。スライドガラス２枚で乾燥後のハニカム状多孔質体をサンドイッチし、２）で調製したSV5の0.1wt%懸濁液0.1mlをスライドガラスで挟んだハニカム状多孔質体に添加した。懸濁液の溶媒が全て蒸発するまで数回に渡って２枚のスライドガラスを5 mm/secですりあわせるように動かした後、スライドガラスからハニカム状多孔質体を回収した。
【００９４】
このハニカム状多孔質体を電子顕微鏡で観察すると、図１４に示されるように、ハニカム状多孔質体はその孔隙にSV5を保持した構造を有していることが確認された。
【実施例３】
【００９５】
直径１５mmの丸型カバーガラス上に実施例２の１）と同様の方法で調製したハニカム状多孔質体を置き、その上から実施例２の２）で調製したSV５の0.1wt%懸濁液0.1mlを滴下した後、カバーガラスごと５０℃で１時間〜９時間加熱した。１時間加熱後のハニカム状多孔質体の電子顕微鏡写真を図１５に、９時間加熱後のハニカム状多孔質体の電子顕微鏡写真を図１６に、それぞれ示す。
【００９６】
図１５あるいは図１６に示されるように、この方法によって調製されたハニカム状多孔質体は、SVを担持した微粒子の全部又は一部を幹に包埋して保持した構造を有していることが確認された。
【実施例４】
【００９７】
実施例２の２）において使用したPGLAを等量のポリ（DL−ラクチド）(poly(DL-lactide)、PDDLA)に代え、またPDDLAの重量100wt%に対してSVを5wt%となるように溶解して一種類のPDDLA−SV／THF溶液を用意した他は実施例２の２）と同様の操作を行って、SVを担持したPDDLAからなる微粒子（PDDLA-SV5）を調製した。
【００９８】
１８mm×１８mmのカバーガラス２枚を、アイグラフィックス株式会社UV-オゾン洗浄装置を用いてオゾン処理した。実施例２の１）と同様の方法で調製したハニカム状多孔質体をオゾン処理したカバーグラスの上に置き、その上からPDDLA-SV5の0.1wt%懸濁液0.1mlを滴下した。この上からさらにオゾン処理したカバーガラスをかぶせて、５０℃でカバーガラスごと７分加熱した後、かぶせた上側のカバーガラスを剥がしてさらに２時間加熱した後、下側カバーガラスからハニカム状多孔質体を回収した。このハニカム状多孔質体の電子顕微鏡写真を図１７に示す。
【００９９】
図１７に示されるように、ハニカム状多孔質体はSVを担持した微粒子の全部又は一部を幹に包埋して保持した構造を有していることが確認された。
【実施例５】
【０１００】
１８mm×１８mmのカバーガラス２枚を、アイグラフィックス株式会社UV-オゾン洗浄装置を用いてオゾン処理した。１枚のカバーガラス上に実施例４で調製したPDDLA-SV5の0.1wt%懸濁液0.1mlを滴下し、乾燥させた。もう一枚のカバーガラス上に実施例２の１）で調製したハニカム状多孔質体を置き、この上に乾燥させた微粒子を持つカバーガラスを上下反転させて乗せ、５０℃で２枚のカバーガラスごと１時間加熱した。加熱後、２枚のカバーガラスを剥がしてハニカム状多孔質体を回収した。このハニカム状多孔質体の電子顕微鏡写真を図１８に示す。
【０１０１】
図１８に示されるように、ハニカム状多孔質体はSVを担持した微粒子の全部又は一部を幹に包埋して保持した構造を有していることが確認された。
【実施例６】
【０１０２】
金ナノ微粒子を担持した微粒子を有するハニカム状多孔質体を調製した。
【０１０３】
１）金（Au）ナノ微粒子の調製
ＮａＡｕＣｌ４・２Ｈ２Ｏ（和光純薬工業株式会社製/EP, 分子量397.80）の273.4mg(0.687mmol)を25mLのMilliQ水に攪拌して溶解させ、黄色の溶液Ａを得た。テトラオクチルアンモニウムブロミド（tetraoctylammonium bromide、Aldrich/GR、分子量546.82）の1.4529g（2.66mmol）をトルエン80mL中に加えて超音波をかけて分散させ、分散液Ｂを得た。
【０１０４】
溶液Ａに分散液Ｂを加えて攪拌した後、橙褐色のトルエン相と透明な水相を分離した。トルエン相をデキャンテーションにより分離し、ここに１−ドデカンチオール（1-dodecanethiol、和光純薬工業株式会社/GR、分子量202.40）の480.0mg（2.37mmol）を加え、攪拌して、溶液Ｃを得た。ＮａＢＨ４（分子量37.83）の392.2mg（10.4mmol）を25mLのMilliQ水に溶解させて溶液Ｄを得た。溶液Ｄに溶液Ｃを加え室温で４時間激しく攪拌し続けた。攪拌を止めた後しばらく静置し、分離したトルエン相（黒色）を分取した。その後ロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発させた。
【０１０５】
アセトンを加え、超音波をかけて分散させた後、ガラスフィルター(52X)で副生成物を減圧濾過した。この操作を２回繰り返し、得られた黒色の塊を室温で減圧乾燥して金ナノ微粒子を得た
２）ポリマー微粒子への金ナノ微粒子の担持
１）の方法で得た金ナノ微粒子を、実施例１の２）におけるSVに代えてPLLAのクロロホルム溶液に0.1mg/mLの濃度で溶解する他は実施例１の２）と同様の操作を行い、金ナノ微粒子を担持した微粒子を調製した。
【０１０６】
３）複合体の調製
実施例１の３）と同様の操作を行い、孔隙に金ナノ微粒子を担持した微粒子を保持したハニカム状多孔質体を得た。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】SVを有する本発明のハニカム状多孔質体（PCL-SV）の電子顕微鏡写真である。
【図２】pyreneを有する本発明のハニカム状多孔質体（PCL-pyrene）の電子顕微鏡写真である。
【図３】SVを有する本発明のハニカム状多孔質体（PLLA-SV）の電子顕微鏡写真である。
【図４】pyreneを有する本発明のハニカム状多孔質体（PLLA-pyrene）の電子顕微鏡写真である。
【図５】PLLA-pyreneの共焦点顕微鏡写真（表面）である。
【図６】PLLA-pyreneの共焦点顕微鏡写真（重ね合わせ画像）である。
【図７】実施例２の１）のハニカム状多孔質体の電子顕微鏡写真である。
【図８】実施例２の２）で得た微粒子SV5を表した電子顕微鏡写真である。
【図９】実施例２の２）で得た微粒子SV10を表した電子顕微鏡写真である。
【図１０】実施例２の２）で得た微粒子SV15を表した電子顕微鏡写真である。
【図１１】実施例２の２）で得た微粒子SV5のNMR観測チャートを示す。
【図１２】実施例２の２）で得た微粒子SV10のNMR観測チャートを示す。
【図１３】実施例２の２）で得た微粒子SV15のNMR観測チャートを示す。
【図１４】実施例２の３）で得た微粒子を有するハニカム状多孔質体の電子顕微鏡写真である。
【図１５】実施例３で得た微粒子を有するハニカム状多孔質体（加熱１時間）の電子顕微鏡写真である。
【図１６】実施例３で得た微粒子を有するハニカム状多孔質体（加熱９時間）の電子顕微鏡写真である。
【図１７】実施例４で得た微粒子を有するハニカム状多孔質体の電子顕微鏡写真である。
【図１８】実施例５で得た微粒子を有するハニカム状多孔質体の電子顕微鏡写真である。
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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