(57)【要約】      （修正有） 【課題】高品質のクアゼパムを製造する方法を提供する。【解決手段】  トルエン溶媒、塩基存在下、硫化試薬にてオキソクアゼパムにチオン基を導入し、次いで、反応液にアルカリ水溶液を投入して余剰の硫化試薬を分解することにより、硫化試薬と反応溶媒に起因する不純物の発生が無く、不快なにおいの無い高品質の式Ｉで表されるクアゼパムを得ることができる。2007153848.tif 000008【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トルエン溶媒、塩基存在下、硫化試薬にて式ＩＩで表されるオキソクアゼパムにチオン基を導入し、次いで反応液にアルカリ水溶液を投入することにより余剰の硫化試薬を分解することを特徴とする式Ｉで表されるクアゼパムの製造法。
【化１】
2007153848.tif 000006
【化２】
2007153848.tif 000007
【請求項２】
硫化試薬にローソン試薬または五硫化リンを使用することを特徴とする請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
アルカリ水溶液に水酸化ナトリウム水溶液を使用することを特徴とする請求項１または２に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、睡眠障害改善剤として有用な下式Ｉで示される一般名：クアゼパム（化学名：７−Ｃｈｌｏｒｏ−５−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−１，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−２Ｈ−−１，４−ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ−２−ｔｈｉｏｎｅ）の工業的に有益な製造法に関するものである。
【化１】
2007153848.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
クアゼパムの製造方法としてはオキソクアゼパム（化学名：７−Ｃｈｌｏｒｏ−５−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−１，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−２Ｈ−１，４−ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ−２−ｏｎｅ）にチオン基を導入する方法が知られている。具体的にはジオキサンに溶かした溶液に五硫化リンを添加し４時間還流するという製造法である。（特許文献１）
【０００３】
本発明者らがこれを追試実験した結果、目的の反応とは別に溶媒であるジオキサンと五硫化リンが反応し下式ＩＩＩで表される１，４−Ｄｉｔｈｉａｎｅ−１−ｏｘｉｄｅを生成していることが判明した。スルフィド類は特有の臭気を持ち、おおむね悪臭を示すが、この物質も揮発性の異臭を発する化合物であり、原体中に残存し原体そのものや、クアゼパム製剤におけるにおいの原因となり医薬品としての品質上重大な問題となる。一方、工業的製造という視点においては、ジオキサンは人に対する健康影響で発がん性を示す可能性があることから製造作業者の安全を確保する為には使用を避けることが望ましい。また、特許文献１では反応終了後に濃縮してシリカゲル処理しているが、この操作中に残存する余剰の硫化試薬が少しずつ分解し硫化水素ガスを発生している。このガスは有害性が高いことからガス発生が少ない製造法が望まれる。ガス発生抑制の為に、硫化試薬を水酸化アルカリ水溶液等を添加して分解することが挙げられるが、ジオキサンの如き水溶性溶媒で反応せしめた後に、硫化試薬分解の為アルカリ水溶液を加えると、クアゼパムそのものの分解を招くという問題がある。
【化３】
2007153848.tif 000003
【特許文献１】特公昭５６−２８９１４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、高品質のクアゼパムを製造する工業的にすぐれた方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らはオキソクアゼパムにチオン基を導入するクアゼパムの製造法において、五硫化リンなどの硫化試薬に安定で、労働安全衛生の観点から安心して使用できる溶媒を鋭意検討した結果、トルエンが優れていることを見出した。本発明の製造法では硫化試薬と反応溶媒に起因する不純物の発生が無く、不快なにおいの無い原体が得られる。反応後に硫化試薬の分解を行うが、水性溶媒の場合は添加するアルカリ水溶液に直接クアゼパムが接触すると分解がおきることから品質低下は免れない。本発明の方法によればトルエン溶媒層にクアゼパムが溶解しているので品質の劣化無しに、残存する硫化試薬の分解を行うことができるという多大な効果が期待できる。
【０００６】
すなわち本発明は以下の手段によって達成される。
（１）トルエン溶媒、塩基存在下、硫化試薬にて式ＩＩで表されるオキソクアゼパムにチオン基を導入し、次いで反応液にアルカリ水溶液を投入することにより余剰の硫化試薬を分解することを特徴とする式Ｉで表されるクアゼパムの製造法。
【化１】
2007153848.tif 000004
【化２】
2007153848.tif 000005
（２）
硫化試薬にローソン試薬または五硫化リンを使用することを特徴とする（１）に記載の製造法。
（３）
アルカリ水溶液に水酸化ナトリウム水溶液を使用することを特徴とする（１）または（２）に記載の製造法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、工業的生産において高品質のクアゼパムを製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
オキソクアゼパムは特公平２−２４８０７に記載の方法により製造できる化合物であり、オキソクアゼパムにチオン基を導入することでクアゼパムを製造することができる。クアゼパムを製造するための硫化試薬としては五硫化リン、ローソン試薬（２，４−Ｂｉｓ（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１，３，２，４−ｄｉｔｈｉａｄｉｐｈｏｓｐｈｅｔａｎｅ  ２，４−ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ）が好ましくその使用量はオキソクアゼパムに対して０．５〜１．５倍モルである。添加する塩基種としてはピリジンやトリエチルアミンなどの有機塩基、アルカリ金属水酸化物やアルカリ金属炭酸塩などの無機塩基などが使用可能である。添加する塩基の使用量はオキソクアゼパムに対して０．５〜１．５倍モルである。
【０００９】
オキソクアゼパム、硫化試薬、塩基、トルエンを混合してから加温して反応させる。主に硫化試薬が不溶解物として残存した状態で加温攪拌を続ける。反応温度は、低すぎると反応に時間がかかることから好ましくは１００℃〜１１０℃である。反応時間は温度によって異なるが１０時間〜２０時間程度である。
【００１０】
反応は高速液体クロマトグラフィーにてモニタリングすることが可能であり、オキソクアゼパムがほぼ消失したところで反応液を室温に戻し反応終了とする。反応液にアルカリ水溶液を滴下しながら攪拌して残存している硫化試薬を安全に分解処理することができる。アルカリ水溶液としては安価な水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。
【００１１】
硫化試薬に五硫化リンを使用した場合、分解物は水硫化ナトリウムで、この物質は水層中に溶解したままであり有害なガスを発生させることなく後処理することができる。有機層にクアゼパムが溶解しているが、クアゼパムの分解はほとんど無く、余剰の硫化試薬を選択的に分解することができる。
【００１２】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
実施例における液体クロマトグラフィー純度は、下記条件にて液体クロマトグラフィー分析を行い、各成分ピークの面積％を用いたものであり純度の指標とした。
装置：ＬＣ−２０００Ｐｌｕｓ  ｓｅｒｉｅｓ（日本分光株式会社）
カラム：ＹＭＣＰＡＣＫ  ＯＤＳ−ＡＭ
移動層：アセトニトリル／水／メタノール＝１１／５／４の混合液
検出波長：２２０ｎｍ
また１，４−Ｄｉｔｈｉａｎｅ−１−ｏｘｉｄｅ含量は、上記条件の液体クロマトグラフィーにて定量した。
【００１３】
参考例１
攪拌装置を備え付けた５Ｌ反応容器にてオキソクアゼパム２５０ｇ（０．７ｍｏｌ）をジオキサン２．５Ｌに溶解した後、五硫化リン１５０ｇ（０．７ｍｏｌ）を加えて、１２０℃にて攪拌しながら１０時間還流した。高速液体クロマトグラフィーにてオキソクアゼパムが２％以下であることを確認後、溶媒を減圧留去した。残滓をジクロロメタン溶媒にてシリカゲルクロマトグラフィー精製後、ジクロロメタンとヘキサンの混合液から晶出せしめた。結晶をろ過、乾燥してクアゼパムを黄色結晶として得た。特有のにおいを発する結晶であった。収量７２．５ｇ、収率２７．９％、１，４−Ｄｉｔｈｉａｎｅ−１−ｏｘｉｄｅ含量８０ｐｐｍ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．２（１Ｈ，ｄ），４．４（１Ｈ，ｍ），５．５（１Ｈ，ｄ），６．３（１Ｈ，ｍ），７．１−７．７（７Ｈ，ｍ）
【００１４】
参考例２
参考例１の結晶をろ過したろ液を濃縮後、減圧蒸留（０．５ｍｍＨｇ，７５℃）し１，４−Ｄｉｔｈｉａｎｅ−１−ｏｘｉｄｅ０．５ｇを単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０（２Ｈ，ｔ），４．１（２Ｈ，ｔ）
ＭＡＳＳ  ｍ／ｚ  １３６
【００１５】
実施例１
攪拌装置を備え付けた５Ｌ反応容器にてオキソクアゼパム２５０ｇ（０．７ｍｏｌ）をトルエン２．５Ｌに溶解した後、五硫化リン１５０ｇ（０．７ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム８６ｇ（１．０ｍｏｌ）を加えて、１１０℃にて攪拌しながら１０時間還流した。高速液体クロマトグラフィーにてオキソクアゼパムが２％以下であることを確認後、２５％水酸化ナトリウム水溶液９００ｇを滴下して余剰の五硫化リンを分解した後、水層を分離し、溶媒を減圧留去した。残滓をジクロロメタン溶媒にてシリカゲルクロマトグラフィー精製後、ジクロロメタンとヘキサンの混合液から晶出せしめた。結晶をろ過、乾燥してクアゼパムを黄色結晶として得た。結晶ににおいはなかった。収量１５８．５ｇ、収率６３．２％、１，４−Ｄｉｔｈｉａｎｅ−１−ｏｘｉｄｅは検出されなかった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．２（１Ｈ，ｄ），４．４（１Ｈ，ｍ），５．５（１Ｈ，ｄ），６．３（１Ｈ，ｍ），７．１−７．７（７Ｈ，ｍ）