(57)【要約】【課題】血中コレステロールの低下によることではなく、動脈硬化を直接的に予防又は治療可能な薬剤を提供する。【解決手段】トリパンブルー又はその誘導体、ナイルブルー、メチレンブルー、パテントブルー及びホミジウムから選ばれる１種以上の色素化合物を有効成分とする動脈硬化症の予防又は治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリパンブルー又はその誘導体、ナイルブルー、メチレンブルー、パテントブルー及びホミジウムから選ばれる１種以上の色素化合物を有効成分とする動脈硬化症の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、動脈硬化を直接的に予防又は治療するための薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
動脈硬化は、心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈閉塞症などの重篤な虚血性疾患の原因となる血管病である。従来、血中コレステロールを低下せしめることにより間接的に動脈硬化を治療するという考えから、数多くの高脂血症治療剤が開発され、臨床的に用いられている。しかしながら、動脈硬化そのものに対する抑制効果は顕著でなく、明確な動脈硬化抑制作用を有する治療薬剤の開発が求められている。
【０００３】
動脈硬化の発生進展の機序は次のごとく考えられている。すなわち、１）血管壁の損傷や炎症により単核球が血管壁に侵入する、２）低比重リポプロテイン（low density lipoprotein:LDL）を含む脂質が血管壁内に入り、３）ＬＤＬが酸化低比重リポプロテイン（oxidizedlow density lipoprotein: oxLDL）となり単核球をマクロファージに変えるとともに、その増殖を促す、４）マクロファージがｏｘＬＤＬなどの脂質を取り込み泡沫細胞となり、それが破れ脂質が貯留し、典型的な動脈硬化性プラークとなる。
【０００４】
従って、上述の１）から４）までのいずれかの段階を停止せしめることによっても動脈硬化の治療や予防は可能である。そして、直接に動脈硬化病変に作用し、効果を発揮するような薬剤は、血中コレステロールを低下せしめるという間接的な方法に比べ、より効果的な治療又は予防法となり得ると考えられる。
しかしながら、動脈硬化の発生・進展過程に直接作用し、動脈硬化を予防又は治療し得る薬剤は臨床的には見当たらない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、血中コレステロールの低下によることではなく、動脈硬化を直接的に予防又は治療可能な薬剤を提供することを目的とする。
【０００６】
本発明者らは、かかる事情に鑑み、生態適合性化合物を探索した結果、特定の色素化合物が、血中コレステロールを低下せしめることなく、動脈硬化病変の発生を防止乃至は退縮せしめ、動脈硬化の予防又は治療剤として有用であることを見出した。
【０００７】
すなわち、本発明は、トリパンブルー又はその誘導体、ナイルブルー、メチレンブルー、パテントブルー及びホミジウムから選ばれる１種以上の色素化合物を有効成分とする動脈硬化症の予防又は治療剤に係るものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の動脈硬化症の予防又は治療剤は、血中コレステロールを低下せしめることではなく、直接的に動脈硬化病変の発生を防止乃至は退縮せしめる。従って、これを用いることにより、より確実に動脈硬化症を予防又は治療できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明薬剤の有効成分である色素化合物は、トリパンブルー又はその誘導体、ナイルブルー、メチレンブルー、パテントブルー及びホミジウムから選ばれるものであり、何れも細胞、組織、核酸等の生体試料等の染色に汎用されている色素である。このうち、動脈硬化症に対する治療効果の点から、分子内に基−ＳＯ3-を有するスルホン酸系青色色素であるトリパンブルー又はその誘導体、パテントブルー、或いはホミジウムが好ましく、特にトリパンブルー又はその誘導体が好ましい。
【００１０】
トリパンブルーは、下記式：
【００１１】
【化１】
2007153737.tif 000002
【００１２】
で示される基−ＳＯ3-を有するアゾ化合物であるが、本発明においては、本発明の効果を有する限り、下記式（１）：
【００１３】
【化２】
2007153737.tif 000003
【００１４】
〔式中、Ｒ1は水素原子、ナトリウム又はカリウムを示し、Ｒ2は−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＮＯ、−ＮＯ2、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3又は−ＣＯＯＨを示し、Ｒ3は−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣＨ3又は−ＯＣＨ3を示し、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して、水素原子、−ＯＣＨ3又は−ＣＨ3を示す。〕
で示されるトリパンブルー又はその誘導体が包含される。
斯かるトリパンブルー又はその誘導体としては、Ｒ1が水素原子、ナトリウム又はカリウム、Ｒ2が−ＮＨ2、Ｒ3が−ＯＨ、Ｒ4及びＲ5が共に水素原子である化合物が好ましい。
【００１５】
また、ホミジウム（別名：エチジウム）としては、臭化ホミジウム、塩化ホミジウムが挙げられる。
【００１６】
斯かる色素化合物は、単体で用いてもよく、また、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
斯かる色素化合物は、市販品を用いることができ、また公知の合成反応を用いて製造することもできる。
【００１７】
本発明の色素化合物は、後記実施例に示すように、血中コレステロールを低下せしめることがないにも拘わらず、動脈硬化症に対して優れた治療効果を発揮する。このことは、当該色素化合物によって、コレステロールを含む脂質の血管壁内への流入抑制、単核球の動脈壁内への侵入抑制、ＬＤＬのｏｘＬＤＬへの変化の抑制、ｏｘＬＤＬのマクロファージ増殖抑制、マクロファージの泡沫細胞化抑制、或いは脂質の血管壁からの流出促進等が起こり、動脈硬化の発生又は進展が抑制されたものと考えられる。
従って、本発明の色素化合物は、より確実に動脈硬化症の予防又は治療が可能な薬剤として有用である。
【００１８】
本発明の薬剤は、製薬上許容し得る担体と共に注射若しくは経直腸等の非経口投与又は固形若しくは液体形態での経口投与のための医薬組成物として処方することができる。
中でも、注射剤として用いるのが好ましく、静脈内投与、動脈内投与を始め、グラフト内局所投与、有孔バルーンカテーテルによる加圧局所投与も好適に用いられる。
【００１９】
注射剤は、液剤（無菌水又は非水溶液）、乳剤及び懸濁剤の形態とすることができ、これらに用いられる非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルとしては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射可能な有機酸エステルが挙げられる。また、該組成物には防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤を適宜配合することができる。
【００２０】
また、経口投与製剤としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形製剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性若しくは水性懸濁剤等の液剤を例示できる。
【００２１】
本発明の薬剤の投与量は、投与される成分の性状、投与経路、所望の処置期間及びその他の要因によって左右されるが、一般に色素化合物として一日当り約０．１〜１００mg／kg、特に約０．２〜１０mg／kgが好ましい。また、所望によりこの一日量を２〜４回に分割して投与することもできる。
【実施例】
【００２２】
実施例１  高脂血症ウサギを用いたトリパンブルー（ＴＢ)投与の検討
１．方法
（１）週令２０．１±０．５週、体重３．１±０．０４kgのKuroiwa-Kusanagi高脂血症ウサギ（日本医科学動物資材研究所、東京）を対象とした。
（２）高脂血症ウサギを非投与群６羽、ＴＢ ２．５mg／kg静注週２回群６羽、ＴＢ ２．５mg／kg経口投与毎日群６羽にわけ、高コレステロール飼料（ＣＧ−７）で８週間飼育した。
（３）薬剤投与前及び８週目に静脈血を採血し、血漿脂質を測定した。
（４）８週目にネンブタール麻酔により犠殺せしめ、胸部大動脈を摘出し、長軸方向に切開し、オイルレッド−Ｏ染色により動脈硬化部位を染色し、写真撮影を行い、その広がりの面積をプラニメトリーにより計測し、大動脈全体の面積に対する比を３群で比較した。
（５）また、組織標本を作製し、顕微鏡による比較を行った。
【００２３】
２．結果
（１）血漿脂質の変化
表１に血漿脂質を示す。総コレステロールは、非投与群では、０週と８週目で有意差なく、ＴＢ静注群、ＴＢ経口投与群では、８週目で増加した。しかしながら、０週、８週目とも、３群間に有意差は見られなかった。トリグリセライドはいずれの群においても変化なく、３群間に差は見られなかった。低比重リポプロテイン（low density lipoprotein: ＬＤＬ）は、３群とも、８週目に増加していたが、群間では差は見られなかった。過酸化脂質は、非投与群で８週目に低下していたが、他の群では変化は見られなかった。高比重リポプロテイン（high density lipoprotein: ＨＤＬ）には、変化が見られず、３群間で差は見られなかった。リポプロテインａ( lipoprotein a: Ｌｐ（ａ））にも差は見られなかった。アポリポプロテインＢ(apolipoprotein B: ＡｐｏＢ) にも差は見られなかった。
【００２４】
【表１】
2007153737.tif 000004
【００２５】
（２）病理学的検討
図１に非投与例、ＴＢ静注例、ＴＢ経口投与例の胸部大動脈内膜面を示す。非投与例では、白色の動脈硬化病変が広範囲に見られるが、ＴＢ静注例では全く見られない。ＴＢ経口投与例では、ごくわずかに見られるのみである。表２に動脈硬化病変の面積比を示す。ＴＢ静注群では、著明に減少していた。また、経口投与群でも減少していた。
【００２６】
【表２】
2007153737.tif 000005
【００２７】
図２に、顕微鏡写真を示す。非投与例では、大きな泡沫細胞を有するプラークと高度の脂肪沈着がみられるが、ＴＢ静注例ではプラークはごく小さく、脂肪沈着も軽度である。
以上より、ＴＢが静注、経口投与いずれにおいても血漿コレステロールを低下せしめることなく動脈硬化を抑制したことを示す。
【００２８】
実施例２  高脂血症ウサギに対する臭化ホミジウムの効果に関する検討
１．方法
実施例１と同様にして、臭化ホミジウム（ＨｏＢｒ）２．５mg／kg週２回静注の効果を検討した。
２．結果
（１）血漿脂質の変化
表３に示すごとく、ＨｏＢｒは血漿脂質に影響を及ぼさなかった。
【００２９】
【表３】
2007153737.tif 000006
【００３０】
（２）病理学的検討
表４に示すごとく、ＨｏＢｒ静注群における動脈硬化面積比は、非投与群と比べ、有意に小であった。
【００３１】
【表４】
2007153737.tif 000007
【００３２】
以上より、ホミジウムは、血漿脂質に影響を与えずに、動脈硬化を抑制した。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】ＴＢを投与した場合の胸部大動脈内膜面を示す写真である。左から、非投与例、ＴＢ静注例、ＴＢ経口投与例。
【図２】ＴＢを投与した場合の胸部大動脈の動脈硬化病変の顕微鏡写真である。写真左半分は、非投与例のアザン染色とＯｉｌ  Ｒｅｄ−Ｏによる脂肪染色。写真右半分は、ＴＢ静注例のアザン染色とＯｉｌ  Ｒｅｄ−Ｏによる脂肪染色。倍率４００倍
【図１】
2007153737.tif 000008
【図２】
2007153737.tif 000009