(57)【要約】【課題】  薬剤を高い浸透量にて生体内へ投与することを可能とするイオントフォレーシス装置を提供すること。【解決手段】  本発明によるイオントフォレーシス装置は、電源装置と、電源装置に接続された、イオントフォレーシスによりイオン性薬剤を放出し生体に経皮的に投与するための第１電極構造体と、第１電極構造体の対電極としての第２電極構造体とを備えた、イオントフォレーシス装置において、  第１電極構造体が吸収促進剤を保持し、第１電極構造体から吸収促進剤およびイオン性薬剤を生体へ投与するようにしたことを特徴とするものである。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
電源装置と、該電源装置に接続された、イオントフォレーシスによりイオン性薬剤を放出し生体に経皮的に投与するための第１電極構造体と、該第１電極構造体の対電極としての第２電極構造体とを備えた、イオントフォレーシス装置において、
前記第１電極構造体が吸収促進剤を保持し、前記第１電極構造体から前記吸収促進剤および前記イオン性薬剤を生体へ投与するようにしたことを特徴とする、イオントフォレーシス装置。
【請求項２】
前記第１電極構造体が、イオン性薬剤の薬剤成分と同種の極性の電源に接続された電極と、該電極に隣接して配置された電解液を含浸保持する電解液保持部と、該電解液保持部に隣接して配置されたイオン性薬剤の帯電イオンと反対のイオンを選択するイオン交換膜と、該イオン交換膜に隣接して配置されたイオン性薬剤を含浸保持する薬液保持部と、該薬液保持部に隣接して配置された、前記イオン性薬剤の帯電イオンと同種のイオンを選択するイオン交換膜とからなり、
前記薬液保持部および／または前記イオン性薬剤の帯電イオンと同種のイオンを選択するイオン交換膜が、吸収促進剤を保持することを特徴とする、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項３】
前記イオン性薬剤の帯電イオンと同種のイオンを選択するイオン交換膜が、吸収促進剤を保持することを特徴とする、請求項２に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項４】
前記吸収促進剤が、テルペン類、脂肪酸、脂肪酸エステル、アルコール類、グリコール類、油脂類および尿素誘導体からなる群から選択される少なくとも一つのものである、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項５】
前記吸収促進剤が、Ｌ−メントール、ハッカ油、リモネン、ヒノチオール、グリセリルモノラウレート、グリセリルモノオレエート、セバシン酸ジエチル、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、オリーブ油、スクワレン、ラノリン、尿素、アラントイン、オレイン酸、エイゾンおよびドデシル硫酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つのものである、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項６】
前記第２電極構造体が、前記第１電極構造体における電極と反対の極性の電極と、該電極に隣接して配置された電解液を含浸保持する電解液保持部と、該電解液保持部に隣接して配置された、前記イオン性薬剤の帯電イオンと反対のイオンを選択するイオン交換膜とからなる、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項７】
前記第２電極構造体が、前記第１電極構造体における電極と反対の極性の電極と、該電極に隣接して配置された電解液を含浸保持する電解液保持部と、該電解液保持部に隣接して配置された、前記イオン性薬剤の帯電イオンと同種のイオンを選択するイオン交換膜と、該イオン交換膜に隣接して配置された電解液を含浸保持する電解液保持部と、該電解液保持部に隣接して配置された、前記イオン性薬剤の帯電イオンと反対のイオンを選択するイオン交換膜とからなる、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項８】
請求項１に記載のイオントフォレーシス装置の作動方法であって、
前記第１電極構造体および前記第２電極構造体を、それぞれ生体の皮膚表面に配置し、
前記電源装置によって通電し、
前記第１電極構造体から前記第イオン性薬剤および吸収促進剤を放出させること
を少なくとも含んでなる、方法 。
【請求項９】
前記第１電極構造体からの前記吸収促進剤の放出が、前記第１電極構造体からの前記イオン性薬剤の放出よりも前および／またはこれと同時に行われる、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオントフォレーシス（iontophoresis）によって各種イオン性薬剤を経皮的に投与する技術（経皮ドラッグデリバリー）に関し、特に、イオン性薬剤を高い浸透量にて生体内へ移行させる上で有用なイオントフォレーシス装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
生体の所定部位の皮膚ないし粘膜（以下、単に「皮膚」という）の表面上に配置されたイオン性薬剤に対してこのイオン性薬剤を駆動させる起電力を皮膚に与えて、薬剤を皮膚を介して体内に導入（浸透）させる方法は、イオントフォレーシス（iontophoresis、イオントフォレーゼ、イオン導入法、イオン浸透療法）と呼ばれている（特許文献１等参照）。
【０００３】
例えば、正電荷をもつイオンは、イオントフォレーシス装置の電気系統のアノード（陽極）側において皮膚内に駆動（輸送）される。一方、負電荷をもつイオンは、イオントフォレーシス装置の電気系統のカソード（陰極）側において皮膚内に駆動（輸送）される。
【０００４】
上記のようなイオントフォレーシス装置としては従来多くの提案がなされている。（例えば、特許文献１〜７参照）。
【０００５】
上述のような従来のイオントフォレーシス装置においては、生体に投与され、血中に移行するイオン性薬剤の量は、その薬剤の成分特性、適用する皮膚の状態等によって影響を受けるため、薬剤の種類、患者の性質等によっては、十分な治療効果を確保するためにその浸透量をさらに向上させる必要がある。したがって、イオントフォレーシス装置においてイオン性薬剤の浸透量を向上させることは、十分な治療効果を確保する上で重要な課題である。
【特許文献１】特開昭６３−３５２６６号
【特許文献２】特開平４−２９７２７７号
【特許文献３】特開２０００−２２９１２８号
【特許文献４】特開２０００−２２９１２９号
【特許文献５】特開２０００−２３７３２７号
【特許文献６】特開２０００−２３７３２８号
【特許文献７】国際公開ＷＯ０３／０３７４２５Ａ１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上述した従来技術の問題点に鑑みてなされたものであり、イオン性薬剤を高い浸透量にて生体内へ移行させることを可能とするイオントフォレーシス装置を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の課題を解決するために、本発明によるイオントフォレーシス装置は、電源装置と、電源装置に接続された、イオントフォレーシスによりイオン性薬剤を放出し生体に経皮的に投与するための第１電極構造体と、第１電極構造体の対電極としての第２電極構造体とを備えた、イオントフォレーシス装置において、第１電極構造体が吸収促進剤を保持し、第１電極構造体から吸収促進剤および前記イオン性薬剤を生体へ投与するようにしたことを特徴とするものである。
【０００８】
また、本発明の他の態様においては、本発明に係るイオントフォレーシス装置の作動方法は、
第１電極構造体および前記第２電極構造体を、それぞれ生体の皮膚表面に配置し、
電源装置によって通電し、
第１電極構造体からイオン性薬剤および吸収促進剤を放出させること
を少なくとも含んでなる。
【発明の効果】
【０００９】
このように本発明によるイオントフォレーシス装置においては、イオン性薬剤を放出し生体に経皮的に投与するための電極構造体に、吸収促進剤をさらに保持させ、この電極構造体から吸収促進剤およびイオン性薬剤を生体へ投与するようにしたので、イオン性薬剤の吸収効率を向上させ、高い浸透量にて生体内へ投与することが可能となる。また、本発明によれば、吸収促進剤によってイオン性剤の皮膚の透過性を向上させたため、イオン性薬剤を低電流量にて長時間にわたって生体へ投与することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
上述したように、本発明によるイオントフォレーシス装置は、電源装置と、電源装置に接続された、イオントフォレーシスによりイオン性薬剤を放出し生体に経皮的に投与するための第１電極構造体と、第１電極構造体の対電極としての第２電極構造体とを備えた、イオントフォレーシス装置において、
第１電極構造体が吸収促進剤を保持し、第１電極構造体から吸収促進剤およびイオン性薬剤を生体へ投与するようにしたことを特徴とするものである。
【００１１】
以下、本発明を図面に例示した好ましい具体例に基づいて説明する。
図１に示す態様は、イオントフォレーシス装置１が皮膚７の表面に配置された状態を示すものであり、電源装置２と、電源装置２に接続された、イオントフォレーシスによりイオン性薬剤を放出し生体に経皮的に投与するための第１電極構造体３と、該第１電極構造体の対電極としての第２電極構造体４とを備えている。そして、イオントフォレーシス装置１において、第１電極構造体３は、電源装置２におけるイオン性薬剤の薬剤成分と同種の極性側に、コード５を介して接続された電極３１と、電極３１に隣接して配置された電解液を含浸保持する電解液保持部３２と、電解液保持部３２に隣接して配置されたイオン性薬剤の帯電イオンと反対のイオンを選択するイオン交換膜３３と、イオン交換膜３３に隣接して配置されたイオン性薬剤を含浸保持する薬液保持部３４と、薬液保持部３４に隣接して配置されたイオン性薬剤の帯電イオンと同種のイオンを選択するイオン交換膜３５とから構成されている。そして、吸収促進剤は、第１電極構造体３において、薬液保持部３４および／またはイオン交換膜３５において保持される。また、本発明のより好ましい態様によれば、吸収促進剤は、イオン交換膜３５において保持される。
【００１２】
また、第２電極構造体４はコード６を介して電源装置２に接続されており、第１電極構造体３における電極３１と反対の極性の電極４１と、電極４１に隣接して配置された電解液を含浸保持する電解液保持部４２と、電解液保持部４２に隣接して配置された、イオン性薬剤の帯電イオンと同種のイオンを選択するイオン交換膜４３と、イオン交換膜４３に隣接して配置された電解液を含浸保持する電解液保持部４４と、電解液保持部４４に隣接して配置された、イオン性薬剤の帯電イオンと反対のイオンを選択するイオン交換膜４５とから構成されている。
【００１３】
また、図示しないが、他の好ましい態様においては、第１電極構造体は上記の通りであり、第２電極構造体は、第１電極構造体３における電極３１と反対の極性の電極と、この電極に隣接して配置された電解液を含浸保持する電解液保持部と、電解液保持部に隣接して配置された、イオン性薬剤の帯電イオンと反対のイオンを選択するイオン交換膜とから構成される。
【００１４】
なお、一般的なイオントフォレーシス装置において、第１電極構造体は作用電極構造体を構成し、第２電極構造体は、非作用電極構造体（グランド電極構造体）として構成される。上記のような電極構造体を具備するイオントフォレーシス装置の詳細については、前述した本出願人に係る国際公開ＷＯ０３／０３７４２５Ａ１明細書（特許文献７）に記載されている。また、態様によっては、上記のように両電極構造体において薬剤を放出するように構成することもでき、本発明はこのような態様も包含する。
【００１５】
イオントフォレーシス装置１において、吸収促進剤は、第１電極構造体３を皮膚上に配置した際の自然拡散または通電した際の電場によって、イオン交換膜３５を介して皮膚７に投与される。さらに、イオン性薬剤は通電した際の電場によって泳動し、イオン交換膜３５を介して経皮的に生体へ投与される。したがって、第１電極構造体からの吸収促進剤の放出は、第１電極構造体からのイオン性薬剤の放出よりも前および／またはこれと同時に行われる。この際、イオン性薬剤は、吸収促進剤により透過性の向上した皮膚７に適用されるため、高い浸透量にて生体へ移行することが可能となる。さらに、イオン性薬剤は、皮膚インピーダンスの低下により、低電流量にて長時間投与することができる。
【００１６】
また、上記第１電極構造体においては、イオン交換膜、３３，３５の作用により、イオン性薬剤と反対極性のイオンが生体側から薬液保持部３４側へ移行することが防止され、電極３１において発生したＨ＋やＯＨ−の皮膚７側への移動が抑制される。したがって、皮膚７上におけるｐＨ変化を抑制しつつ、効率のよいイオン性薬剤の投与を安定して行うことができる。
【００１７】
本発明における吸収促進剤としては、非イオン性のものまたはイオン性薬剤と同種のイオンに帯電しうるものを用いることができる。かかる吸収促進剤の好ましい例としては、テルペン類、脂肪酸、脂肪酸エステル、アルコール類、グリコール類、油脂類および尿素誘導体等からなる群から選択される少なくとも一つのものであり、より好ましくは、Ｌ−メントール、ハッカ油、リモネン、ヒノチオール、グリセリルモノラウレート、グリセリルモノオレエート、セバシン酸ジエチル、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、オリーブ油、スクワレン、ラノリン、尿素、アラントイン、オレイン酸、エイゾンおよびドデシル硫酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つのものである。  
また、吸収促進剤の含量は、併用されるイオン性薬剤の種類、量および患者の状態等によって適宜決定されるが、例えば、薬液保持部または上記イオン交換膜を構成する部材の重量に対して、０．０１〜  ２０重量％とすることができる。
【００１８】
また、吸収促進剤は、イオン性薬剤の帯電イオンと反対のイオンを選択するイオン交換膜において、電解液とともに含浸保持させることができる。また、薬液保持部おいては、吸収促進剤は、イオン性薬剤および電解液とともに含浸保持させることができる。
【００１９】
また、イオントフォレーシスに適用されるイオン性薬剤の具体例としては、正に帯電しうるイオン性薬剤として、例えば、麻酔剤（塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等）、胃腸疾患治療薬（塩化カルニチン等）、骨格筋弛緩剤（臭化バンクロニウム等）、抗生物質（テトラサイクリン系製剤、カナマイシン系製剤、ゲンタマイシン系製剤）等が挙げられる。
【００２０】
また、負に帯電しうるイオン性薬剤としては、ビタミン（ビタミンＢ２、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥ等）、副腎皮質ホルモン（ヒドロコルチゾン系水溶性製剤、デキサメサゾン系水溶性製剤、プレドニソロン系水溶性製剤等）、抗生物質（ペニシリン系水溶性製剤、クロウムフェニコール系水溶性製剤）等が挙げられる。
【００２１】
イオン性薬剤の量は、患者に適用した際に予め設定された有効な血中濃度を有効な時間得られるように、個々のイオン性薬剤毎に決定され、薬液保持部等の大きさや厚みおよび薬物放出面の面積、電極装置における電圧、投与時間等に応じ、当業者によって設定される。
【００２２】
また、イオン性薬剤および吸収促進剤の好ましい組み合わせ、およびそれらの重量比は、疾患の種類、患者の状態等に応じて当業者により適宜決定される。
【００２３】
また、イオントフォレーシス用電極構造体の電極としては、例えば、炭素、白金のような導電性材料からなる不活性電極が好ましく用いられ得る。
【００２４】
また、電解液保持部としては、電解液を含浸保持する特性を有する薄膜体で構成することができる。なお、この薄膜体は、後述の薬液保持部に使用される材料と同種のものが使用可能である。
【００２５】
また、電解液としては、適用する薬剤等の条件に応じて適宜所望のものが使用できるが、電極反応により生体の皮膚に障害を与えるものは回避すべきである。本発明において好適な電解液においては、生体の代謝回路において存在する有機酸やその塩は無害性という観点から好ましい。例えば、乳酸、フマル酸等が好ましく、具体的には、１Ｍの乳酸と１Ｍのフマル酸ナトリウムの１：１比率の水溶液が好ましい。
【００２６】
また、電極構造体に使用されるイオン交換膜としては、カチオン交換膜とアニオン交換膜を併用することが好ましい。カチオン交換膜としては、好ましくは、（株）トクヤマ製ネオセプタ（ＮＥＯＳＥＰＴＡ，ＣＭ―１、ＣＭ―２、ＣＭＸ、ＣＭＳ、ＣＭＢ、ＣＬＥ０４−２）等が挙げられる。また、アニオン交換膜としては、好ましくは、（株）トクヤマ製ネオセプタ（ＮＥＯＳＥＰＴＡ，ＡＭ―１、ＡＭ―３、ＡＭＸ、ＡＨＡ、ＡＣＨ、ＡＣＳ、ＡＬＥ０４−２、ＡＩＰ−２１）等が挙げられる。また、他の好ましい例としては、多孔質フィルムの空隙部の一部または全部に、陽イオン交換機能を有するイオン交換樹脂が充填されたカチオン交換膜、または陰イオン交換機能を有するイオン交換樹脂が充填されたアニオン交換樹脂が挙げられる。
【００２７】
ここで、上記イオン交換樹脂としては、パーフルオロカーボン骨格にイオン交換基が導入されたフッ素系のもの、またはフッ素化されていない樹脂を骨格とする炭化水素系のものが使用できるが、製造工程の簡便さから炭化水素系のイオン交換樹脂が好ましく用いられる。また、イオン交換樹脂の上記多孔質フィルムへの充填率は、多孔質フィルムの空隙率によって異なるが、例えば、５〜９５質量％とすることができ、好ましく１０〜９０質量％であり、より好ましくは２０〜６０質量％である。
【００２８】
また、上記イオン交換樹脂が有するイオン交換基としては、水溶液中で負または正の電荷を有する基を生じる官能基であれば、特に限定されない。このような官能基は、遊離酸または塩の形で存在していてもよい。陽イオン交換基としては、例えば、スルホン酸基、カルボン酸基、ホスホン酸基等が挙げられ、好ましくはスルホン酸基である。また、陽イオン交換基の対カチオンとしては、例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン等のアルカリ陽イオンやアンモニウムイオン等が挙げられる。また、陰イオン交換基としては、例えば、１〜３級アミノ基、４級アミノ基、ピリジル基、イミダゾール基、４級ピリジウム基または４級イミダゾリウム基等が挙げられ、好ましくは４級アンモニウム基または４級ピリジウム基である。また、陰イオン交換基の対カチオンとしては、塩素イオン等のハロゲンイオンやヒドロキシイオン等が挙げられる。
【００２９】
また、上記多孔質フィルムとしては、表裏を連通する細孔を多数有するフィルムもしくはシート状のものが特に制限されることなく使用されるが、高い強度と柔軟性を両立させるために、熱可塑性樹脂からなるものであることが好ましい。この多孔質フィルムを構成する熱可塑性樹脂としては、エチレン、プロピレン、１−ブテン、１−ペンテン、１−ヘキセン、３−メチル−１−ブテン、４−メチル−１ペンテン、５−メチル−１−ヘプテン等のα−オレフィンの単独重合体または共重合体等のポリオレフィン樹脂；ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル−塩化ビニリデン共重合体、塩化ビニル−オレフィン共重合体等の塩化ビニル系樹脂；ポリテトラフルオロエチレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、ポリフッ化ビニリデン、テトラフルオロエチレン−ヘキサフルオロプロピレン共重合体、テトラフルオロエチレン−ペルフルオロアルキルビニルエーテル共重合体、テトラフルオロエチレン−エチレン共重合体等のフッ素系樹脂；ナイロン６６等のポリアミド樹脂；ポリイミド樹脂等が挙げられるが、機械的強度、柔軟性、化学的安定性、耐薬品性等を勘案すれば、好ましくはポリオレフィン樹脂であり、より好ましくはポリエチレンまたはポリプロピレンであり、さらに好ましくはポリエチレンである。
【００３０】
上記熱可塑性樹脂からなる多孔質フィルムの性状は、特に限定されないが、薄くかつ強度に優れ、さらに電気抵抗が低いイオン交換膜を形成することを勘案すれば、その平均孔径は、好ましくは０．００５〜５．０μｍであり、より好ましくは０．０１〜２．０μメートルであり、さらに好ましくは０．０２〜０．２μｍである。なお、上記平均口径は、バルブポイント法（ＪＩＳＫ３８３２−１９９０）に準拠して測定される平均流孔径を意味する。同様に、多孔質フィルムの空隙率は、好ましくは２０〜９５％であり、より好ましくは３０〜９０％であり、さらに好ましくは３０〜６０％である。さらに、多孔質フィルムの厚みは、最終的に形成されるイオン交換膜の厚みを勘案すれば、好ましくは５〜１４０μｍであり、より好ましくは１０〜１３０μｍであり、さらに好ましくは１５〜５５μｍである。このような多孔質フィルムにより形成されるアニオン交換膜またはカチオン交換膜の厚さは、通常、多孔質フィルムの厚さ＋０〜２０μｍである。
【００３１】
また、薬液保持部は、薬剤等を含浸保持する薄膜体により構成される。このような薄膜体としては、薬剤等を含浸し保持する能力が充分であり、所定の電場条件のもとで含浸保持したイオン化された薬剤を皮膚側へ移行させる能力（イオン伝達性、イオン導電性）の能力が充分であることが重要である。良好な含浸保持特性と良好なイオン伝達性の双方を具備する材料としては、アクリル系樹脂のヒドロゲル体（アクリルヒドロゲル膜）、セグメント化ポリウレタン系ゲル膜、あるいはゲル状固体電解質形成用のイオン導電性多孔質シート（例えば特開昭１１−２７３４５２に開示された、アクリロニトリルが５０モル％以上、好ましくは７０〜９８モル％以上であり、空隙率が２０〜８０％であるアクリルニトリル共重合体をベースにした多孔質重合体）等を挙げることができる。また、上記のような薬液保持部を含浸させる場合、その含浸率（乾燥時の重量をＤ、含新語の重量をＷとして場合の１００×（Ｗ−Ｄ）／Ｄ［％］）は、好ましくは３０〜４０％である。
【００３２】
また、イオントフォレーシス装置における好ましい通電条件としては、以下の条件が採用される。
（１）定電流条件、具体的には０．０１〜１．０ｍＡ／ｃｍ２、好ましくは０．０５〜０．５ｍＡ／ｃｍ２、より好ましくは０．１〜０．３ｍＡ／ｃｍ２、
（２）上記定電流を実現させかつ安全な電圧条件、具体的には５０Ｖ以下、好ましくは３０Ｖ以下、より好ましくは２０Ｖ以下
という条件である。
【００３３】
上述したようなイオントフォレーシス用電極構造体の各構成材料および作動条件の詳細については、本出願人による前記特許文献７に記載されており、本発明はこの文献に記載された内容を含めるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】本発明によるイオントフォレーシス装置の概要を示す図。
【符号の説明】
【００３５】
１  イオントフォレーシス装置
２  電源装置
３  第１電極構造体
４  第２電極構造体
３１，４１  電極
３２，４２，４４  電解液保持部
３３，３５，４３，４５  イオン交換膜
３４  薬液保持部
５ ，６  コード
７  皮膚
【図１】
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