(57)【要約】【課題】高脂血症、特に高コレステロール血症の予防及び／又は治療のための医薬を提供する。【解決手段】式（１）のアミノアルコキシビベンジル類又はその塩を有効成分として含む高脂血症、好ましくは高コレステロール血症の予防及び／又は治療のための医薬〔Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基；Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基；Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ｎは１〜５の整数）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（ｌは１〜３の整数）；Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（Ｒ5及びＲ6は水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基）など；ｍは０〜５の整数を表わす〕。2007308484.tif 000014【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
高脂血症の予防及び／又は治療のための医薬であって、下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬。
【化１】
2007308484.tif 000010
〔式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）又は
【化２】
2007308484.tif 000011
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【請求項２】
アミノアルコキシビベンジル類が下記（２）で表わされる化合物である請求項１に記載の医薬。
【化３】
2007308484.tif 000012
【請求項３】
アミノアルコキシビベンジル類が下記（３）で表わされる化合物である請求項１に記載の医薬。
【化４】
2007308484.tif 000013
【請求項４】
塩酸塩の形態の請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５】
高脂血症が高コレステロール血症である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は高脂血症の予防及び／又は治療のための医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
高脂血症は、血液中の脂質である総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、及びトリグリセリドのうち、いずれか又は２以上が高値を示す疾患であり、高血圧症や糖尿病とともに成人において非常に頻度の高い生活習慣病である。高脂血症は動脈硬化症の発症の危険因子として最も重要であり、一般的には自覚症状が認められないことが多いが、高脂血症と高血圧症又は糖尿病とを併発すると冠動脈疾患のリスクが増大することから、個々の患者のリスクを考慮して高脂血症の予防及び／又は治療を積極的に行うべきであるとされている。
【０００３】
高脂血症の薬物療法には、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンなど）、陰イオン交換樹脂（コレスチラミンなど）、プロブコール、クロフィブラート系製剤（クロフィブラート、ジンフィブラート、クロノフィブラート、ベザフィブラートなど）、ニコチン酸系製剤（ニコモール、ニセリトロール、ニコチン酸トコフェロールなど）が用いられている。
【０００４】
一方、下記式（２）：
【化１】
2007308484.tif 000002
で表される塩酸サルポグレラートに代表される特定構造のアミノプロポキシビベンジル類は５ＨＴ2受容体に高い選択性を示し、血圧にほとんど影響を与えないことが報告されており、重篤な副作用もほとんどなく、高い安全性を示す薬剤である。塩酸サルポグレラートについては、これまで脳循環障害、虚血性心疾患、末梢循環障害等の疾患における血栓生成及び血管収縮に基づく種々の微小循環障害の改善に有効であることが知られている（特開平２−３０４０２２号公報）。しかしながら、塩酸サルポグレラートが高コレステロール血症に有効であることや、血清総コレステロールを低下させる作用があることは、これまで報告されていない。
【特許文献１】特開平２−３０４０２２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、高脂血症の予防及び／又は治療のための医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、高カロリー高脂肪食を摂餌させたマウスに塩酸サルポグレラートを投与すると、薬剤無投与群と比較して有意な血清総コレステロールの低下が認められることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【０００７】
すなわち、本発明により、高脂血症の予防及び／又は治療のための医薬であって、下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬が提供される。
【化２】
2007308484.tif 000003
〔式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）又は
【化３】
2007308484.tif 000004
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【０００８】
上記発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が下記（２）で表わされる化合物である上記の医薬；
【化４】
2007308484.tif 000005
アミノアルコキシビベンジル類が下記（３）で表わされる化合物である上記の医薬；
【化５】
2007308484.tif 000006
及び塩酸塩の形態の上記の医薬が提供される。また、さらに好ましい態様によれば、高脂血症が高コレステロール血症である上記の医薬が提供される。
【０００９】
別の観点からは、本発明により、上記医薬の製造のための上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の使用；ヒトを含む哺乳類動物において血清総コレステロールを低下させる方法であって、記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の有効量を患者に投与する工程を含む方法；高脂血症患者において血清総コレステロールを低下させる方法であって、上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の治療有効量を患者に投与する工程を含む方法；高脂血症の予防方法であって、上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の医薬は、強力な血清総コレステロール低下作用を有しており、安全性も高いことから、高脂血症の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の医薬は、上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む。
【００１２】
Ｒ1は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を示す。Ｒ3は水素原子；ヒドロキシル基；−Ｏ−（ＣＨ2）2 −ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を示す）；−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を示す）を示す。Ｒ4はアミノ基、若しくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等の炭素数１〜８のアルキル基を１〜２個有するアミノ基を示すか、又はトリメチレンアミノ基、ペンタメチレンアミノ基、３−カルボキシペンタメチレンアミノ基等の環にカルボキシル基が置換していてもよい４〜６員のポリメチレンアミノ基を表わす。
【００１３】
上記一般式（１）に包含される化合物のうち、本発明に好ましく用いられる化合物のいくつかを表−１に示す。
【００１４】
【表１】
2007308484.tif 000007
【００１５】
【表２】
2007308484.tif 000008
【００１６】
これらのなかでも、アミノアルコキシ基−ＯＣＨ2Ｃ（Ｒ3）Ｈ−（ＣＨ2）m−Ｒ4がフェニル基の２−位に結合している化合物が好ましい。また、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基が好ましく、Ｒ2は水素原子が好ましく、Ｒ4は少なくとも１個のＣ1〜Ｃ8のアルキル基を有するアミノ基又はトリメチレン基ないしはペンタメチレン基を有する４〜６員のポリメチレンアミノ基であるのが好ましく、ｍは０〜２の整数であることが好ましい。特に好ましいのは、Ｒ1がメトキシ基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4がジメチルアミノ基であるＮｏ．１５の化合物（以下、本明細書においてこの化合物を「Ｍ−１」と呼ぶ場合がある）及びそのコハク酸エステルであるＮｏ．１４の化合物である。
【００１７】
一般式（１）で表わされる化合物の薬学的に許容される塩を形成する酸としては、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、蓚酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が用いられる。一般式（１）で表わされる化合物のエステルとしては、例えば、コハク酸などの有機酸エステルを挙げることができる。また、一般式（１）で表わされる化合物又は薬学的に許容されるその塩の溶媒和物又は水和物も用いることができる。これらのうちで特に好ましいのは、下記式（４）で表わされる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロピル水素スクシナートの塩酸塩である（以下、本明細書において、この物質を「塩酸サルポグレラート」ということもある）。
【００１８】
【化６】
2007308484.tif 000009
【００１９】
一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、並びに薬学的に許容されるその塩及びそのエステルは公知であり、特開昭５８−３２８４７号公報に記載の方法又はそれに準じた方法により容易に合成できる。なお、上記式（４）で表される塩酸サルポグレラートは、三菱ウェルファーマ株式会社より「アンプラーグ（登録商標）」として市販されており、本発明においては市販の「アンプラーグ」をそのまま使用することも可能である。
【００２０】
本発明の医薬は以下の実施例により具体的に示されるとおり血清総コレステロール低下作用を有しており、高脂血症の予防及び／又は治療のための医薬として使用することができる。本発明の医薬の適用対象となる高脂血症は血清総コレステロール値の上昇が認められる高脂血症であり、一般的には、空腹時の血清総コレステロール値が220 mg/dL以上である場合（この病態を「高コレステロール血症」と呼ぶ場合がある）に本発明の医薬を治療目的で適用することができるが、それよりも低い血清総コレステロール値を示す場合にも本発明の医薬を予防目的で投与することが可能である。血清トリグリセライドが高値（例えば150 mg/dL以上）を示す高トリグリセライド血症において血清総コレステロール値が高値を示す場合があり（この病態を「複合型高脂血症」と呼ぶ）、このような病態を示す高脂血症に対しても本発明の医薬を好適に適用することができる。もっとも、本発明の医薬の適用対象となる高脂血症は上記の特定の病態を呈する高脂血症に限定されることはない。
【００２１】
高脂血症をリポタンパク表現型により分類するWHO分類が知られている。コレステロールが高値を示す表現型としてはI型高脂血症、IIa型高脂血症、IIｂ型高脂血症、III型高脂血症、V型高脂血症などがあり、特に血清コレステロールが高値となるIIa型高脂血症、血清コレステロール及び血清トリグリセライドの両方が高値になるIIｂ型又はIII型高脂血症などが本発明の医薬の好ましい適用対象である。もっとも、その他の分類に属する高脂血症に対して本発明の医薬を適用することもできる。
【００２２】
また、高脂血症の病因による分類としては、原発性高脂血症及び二次性高脂血症が知られている。原発性高脂血症には家族性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症などが分類されており、いずれも本発明の医薬の適用対象となる。また、二次性高脂血症は脂質代謝異常を引き起こす疾患や薬剤の投与などにより続発的に発症する高脂血症であり、例えば、糖尿病や甲状腺機能低下症などの疾患、副腎皮質ホルモン剤やエストロゲン製剤の投与などに起因して発症する高脂血症である。これらも本発明の医薬の適用対象となることは言うまでもない。
【００２３】
本発明の医薬は、高脂血症の予防及び／又は治療のための用いられる他の医薬、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンなど）、陰イオン交換樹脂（コレスチラミンなど）、プロブコール、クロフィブラート系製剤（クロフィブラート、ジンフィブラート、クロノフィブラート、ベザフィブラートなど）、ニコチン酸系製剤（ニコモール、ニセリトロール、ニコチン酸トコフェロールなど）などと併用することもできる。また、動脈硬化症、高血圧症、又は糖尿病などの疾患の予防及び／又は治療のための医薬と併用することもできる。本発明の医薬はこれらの他の医薬と同時に、又は時間をかえて併用投与することが可能である。
【００２４】
本発明の医薬の投与方法は当業者が適宜選択可能である。例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射等の非経口投与、又は経口投与のいずれの投与経路を選択することも可能である。投与量は患者の年齢、健康状態、体重などの条件、同時に投与される医薬がある場合にはその種類や投与頻度などの条件、あるいは所望の効果の性質等により適宜決定することができる。一般的には、有効成分の１日投与量は０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、通常１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であり、一日あたり１回あるいはそれ以上投与することができる。
【００２５】
本発明の医薬は、上記の有効成分と１種又は２種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等を挙げることができ、非経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、液剤あるいは懸濁化剤等の殺菌した液状の形態の医薬組成物を例示することができる。
【００２６】
医薬組成物の調製に用いられる製剤用添加物の種類は特に制限されず、種々医薬組成物の形態に応じて適宜の製剤用添加物を選択することが可能である。製剤用添加物は固体又は液体のいずれであってもよく、例えば固体担体や液状担体などを用いることができる。固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセルを用いることができる。また、例えば、有効成分を１種又は２種以上の製剤用添加物とともに、あるいは製剤用添加物を用いずに錠剤化することができ、あるいは粉末として調製して包装することができる。これらのカプセル、錠剤、粉末は、一般的には製剤の全重量に対して５〜９５重量％、好ましくは５〜９０重量％の有効成分を含むことができ、投与単位形態は５〜５００ｍｇ、好ましくは２５〜２５０ｍｇの有効成分を含有するのがよい。液状担体としては水、あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の油又は合成の油が用いられる。また、一般に生理食塩水、デキストロールあるいは類似のショ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担体として好ましく、特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常０．５〜２０％、好ましくは１〜１０％重量の有効成分を含むように調製することができる。
【実施例】
【００２７】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。なお、以下で用いた塩酸サルポグレラートとしては、三菱ウェルファーマ株式会社から市販されている「アンプラ−グ（登録商標）」を使用した。
例１
肥満・２型糖尿病モデルである生後６週齢の雄性db/dbマウス（日本クレア(株)より購入、１群６匹）に塩酸サルポグレラートを投与し、血清総コレステロール値の変化を調べたコントロール群として水投与群を設けた（１群６匹）。高カロリー高脂肪食（商品名：CLEA Rodent Diet Quick Fat、日本クレア(株)より購入）の摂餌を薬剤投与1週間前から開始し、薬剤は胃管チューブを用いて１日１回（30 mg/kg体重）連日投与した。採血は薬剤投与１週間前、最初の薬剤投与から１週間後及び３週間後に行った。採血した血清1 mLをスカイライト・バイオテック社に送付し血清総コレステロールの定量を行った。塩酸サルポグレラート投与群では、投与１週間後及び３週間後において血清総コレステロール値がそれぞれ120.48 mg/dL及び149.17 mg/dLであり、対照群（それぞれ165.68 mg/dL及び170.69 mg/dL）に比べて優位な低下が認められた（それぞれp=0.003及びp=0.019）。