(57)【要約】      （修正有）【課題】薬剤投与量を目的に応じて正確かつ適切に制御することを可能とするイオントフォレーシス装置を提供することを目的とする。【解決手段】本発明に係るイオントフォレーシス装置は、電源装置１と、前記電源装置１に接続された、イオントフォレーシスによりイオン性薬剤を放出し生体に経皮的に投与するための第１電極構造体２と、この第１電極構造体２の対電極としての第２電極構造体３とを備えたイオントフォレーシス装置において、前記イオントフォレーシス装置内部または（および）薬剤を投与する対象である生体に、投与すべき前記薬剤の体内濃度を直接もしくは間接的に計測するためのセンサ４、５、６が設置され、前記センサ４、５、６からの情報に応じて薬剤の放出量を制御するようにしたことを特徴とするものである。【選択図】図１
2007000336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
電源装置と、前記電源装置に接続された、イオントフォレーシスによりイオン性薬剤を放出し生体に経皮的に投与するための第１電極構造体と、この第１電極構造体の対電極としての第２電極構造体とを備えたイオントフォレーシス装置において、
前記イオントフォレーシス装置内部または（および）薬剤を投与する対象である生体に、投与すべき前記薬剤の体内濃度を直接もしくは間接的に計測するためのセンサが設置され、前記センサからの情報に応じて薬剤の放出量を制御するようにしたことを特徴とする、イオントフォレーシス装置。
【請求項２】
前記第１電極構造体が、イオン性薬剤の薬剤成分と同種の極性の電源装置に接続された第１電極と、前記第１電極板に隣接して配置された電解液を含浸保持する第１電解液保持部と、前記第１電解液保持部に隣接して配置されたイオン性薬剤の帯電イオンと反対のイオンを選択するイオン交換膜と、前記イオン交換膜に隣接して配置されたイオン性薬剤を含浸保持する薬剤保持部と、前記薬剤保持部に隣接して配置されたイオン性薬剤の帯電イオンと同種のイオンを選択するイオン交換膜とからなり、
前記第２電極構造体が、前記第１電極構造体の第１電極と反対の極性の第２電極と、前記第２電極に隣接して配置された電解液を含浸保持する第２電解液保持部と、前記第２電解液保持部に隣接して配置されたイオン性薬剤の帯電イオンと反対のイオンを選択するイオン交換膜とからなる、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項３】
薬剤を投与する対象である生体、および（または）前記第１電極構造体および第２電極構造体のいずれか一方もしくは双方にセンサが設置されている、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項４】
前記第１電極構造体の前記薬剤保持部に、該イオン性薬剤保持部内の成分濃度を測定するセンサが設置されている、請求項２に記載のイオントフォレーシス装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオントフォレーシス（iontophoresis）によって各種イオン性薬剤を経皮的に投与する技術（経皮ドラッグデリバリー）に関し、特に、薬剤の体内濃度計測値をフィードバック情報として放出量制御を行うようにしたイオントフォレーシス装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
生体の所定部位の皮膚ないし粘膜（以下、単に「皮膚」という）の表面上に配置されたイオン性薬剤に対してこのイオン性薬剤を駆動させる起電力を皮膚に与えて、薬剤を皮膚を介して体内に導入（浸透）させる方法は、イオントフォレーシス（iontophoresis、イオントフォレーゼ、イオン導入法、イオン浸透療法）と呼ばれている（特許文献１等参照）。
【０００３】
たとえば、正電荷をもつイオンは、イオントフォレーシス装置の電気系統のアノード（陽極）側において皮膚内に駆動（輸送）される。一方、負電荷をもつイオンは、イオントフォレーシス装置の電気系統のカソード（陰極）側において皮膚内に駆動（輸送）される。
【０００４】
上記のようなイオントフォレーシス装置としては従来多くの提案がなされている（たとえば、特許文献１〜７参照）。
【０００５】
上述したような従来のイオントフォレーシス装置においては、生体に投与しようとする薬剤の投与量は、装置を作動する際の電流値によって決められるが、実際には薬剤の成分特性や濃度、動作温度、適用する皮膚の状態などによって影響を受けるため、電流値の設定のみによって投与量を正確に制御することは困難である。特に、電流の制御のみによって薬剤投与量を制御しようとする場合は、目的薬剤の輸率に変動が生じると、これによって投与量も変動して制御が困難となる。
【０００６】
したがって、薬剤の投与量を正確かつ迅速、適切に制御することは、過剰投与や過少投与を防止する上で重要である。また、特に長時間にわたってイオントフォレーシスによって薬剤投与する場合にあっては、投与量の変動によって、生体に投与されるべき薬剤の体内濃度の総量が変動する事態に対処することも重要な課題である。
【特許文献１】特開昭６３−３５２６６号
【特許文献２】特開平４−２９７２７７号
【特許文献３】特開２０００−２２９１２８号
【特許文献４】特開２０００−２２９１２９号
【特許文献５】特開２０００−２３７３２７号
【特許文献６】特開２０００−２３７３２８号
【特許文献７】国際公開ＷＯ０３／０３７４２５Ａ１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上述した従来技術の問題点に鑑みてなされたものであり、薬剤投与量を目的に応じて正確かつ迅速、適切に制御することを可能とするイオントフォレーシス装置を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記の課題を解決するために、本発明に係るイオントフォレーシス装置は、電源装置と、前記電源装置に接続された、イオントフォレーシスによりイオン性薬剤を放出し生体に経皮的に投与するための第１電極構造体と、この第１電極構造体の対電極としての第２電極構造体とを備えたイオントフォレーシス装置において、前記イオントフォレーシス装置内部または（および）薬剤を投与する対象である生体に、投与すべき前記薬剤の体内濃度を直接もしくは間接的に計測するためのセンサが設置され、前記センサからの情報に応じて薬剤の放出量を制御するようにしたことを特徴とするものである。
【０００９】
上記イオントフォレーシス装置の好ましい態様においては、前記第１電極構造体が、イオン性薬剤の薬剤成分と同種の極性の電源装置に接続された第１電極と、前記第１電極板に隣接して配置された電解液を含浸保持する第１電解液保持部と、前記第１電解液保持部に隣接して配置されたイオン性薬剤の帯電イオンと反対のイオンを選択するイオン交換膜と、前記イオン交換膜に隣接して配置されたイオン性薬剤を含浸保持する薬剤保持部と、前記薬剤保持部に隣接して配置されたイオン性薬剤の帯電イオンと同種のイオンを選択するイオン交換膜とからなり、前記第２電極構造体が、前記第１電極構造体の第１電極と反対の極性の第２電極と、前記第２電極に隣接して配置された電解液を含浸保持する第２電解液保持部と、前記第２電解液保持部に隣接して配置されたイオン性薬剤の帯電イオンと反対のイオンを選択するイオン交換膜とからなる。
【００１０】
本発明の一つの好ましい態様においては、上記のような、イオントフォレーシス装置において、薬剤を投与する対象である生体、および（または）前記第１電極構造体および第２電極構造体のいずれか一方もしくは双方に、センサが設けられている。
【００１１】
また、上記本発明の別の好ましい態様においては、前記第１電極構造体の前記薬剤保持部に、該薬剤保持部内の成分濃度を測定するセンサが設置されている。
【発明の効果】
【００１２】
このように本発明によるイオントフォレーシス装置によれば、薬剤を投与する対象である生体または（および）イオントフォレーシス装置内部に、投与すべき薬剤の体内濃度を直接もしくは間接的に計測するためのセンサが設置され、このセンサからのフィードバック情報に応じて薬剤の放出量を適切に制御するようにしたので、発汗や装置と皮膚との密着度その他の変動要因によって薬剤の放出量が変動することが予想される場合であっても、正確かつ迅速かつ適切に薬剤投与量を制御することができ、過剰投与や過少投与を防止することができる点においてもすぐれた効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
上述したように、本発明によるイオントフォレーシス装置は、電源装置と、この電源装置に接続された、イオントフォレーシスによりイオン性薬剤を放出し生体に経皮的に投与するための第１電極構造体と、この第１電極構造体の対電極としての第２電極構造体とを備えたイオントフォレーシス装置において、上記イオントフォレーシス装置内部に、投与すべき前記薬剤の体内濃度を直接もしくは間接的に計測するためのセンサが設置され、前記センサからの情報に応じて薬剤の放出量を制御するようにしたことを特徴とするものである。
【００１４】
以下、本発明を図面に例示した好ましい具体例に基づいて説明する。
【００１５】
図１に示す態様は、本発明によるイオントフォレーシス装置は、皮膚１０の表面に配置された状態を示すものであり、電源回路装置１と、前記電源回路装置１に接続された、第１電極構造体２と第２電極構造体３とを備えている。さらに、本発明のイオントフォレーシス装置においては、第１電極構造体２および／または第２電極構造体３および／または生体の特定部位（好ましくは薬剤保持部）に、センサ４、５、６が設置されており、これら各センサからの情報は、制御回路部７において所定の処理がなされて電源回路装置１にフィードバックされて第１ないし第２電極構造体での作動を制御する。たとえば、第１電極構造体２に薬剤の濃度を検知する濃度センサ４を配置することによって、逐次薬剤濃度等をモニタして、その検知情報を制御回路部７において処理して電源回路装置にフィードバックすることによって、放出によって変化する薬剤濃度や輸率の変化に応じて投与する薬剤の放出量を制御することができる。このようなセンサは、目的薬剤の体内濃度総量に基づく目的投与量を直接的ないし間接的に計測する上で有用である。このような濃度センサは、たとえば第１電極構造体２を構成する薬剤保持部の部分に配置することができる。すなわち、本発明のイオントフォレーシス装置の好ましい態様においては、上記第１電極構造体２が、イオン性薬剤の薬剤成分と同種の極性の電源装置に接続された第１電極と、この第１電極板に隣接して配置された電解液を含浸保持する第１電解液保持部と、第１電解液保持部に隣接して配置されたイオン性薬剤の帯電イオンと反対のイオンを選択するイオン交換膜と、このイオン交換膜に隣接して配置されたイオン性薬剤を含浸保持する薬剤保持部と、薬剤保持部に隣接して配置されたイオン性薬剤の帯電イオンと同種のイオンを選択するイオン交換膜とから構成することができる。そして、上記のような濃度センサは、薬剤保持部に配置することができるが、検知する成分によっては、その他の構成層、たとえば、第１電解液保持部に配置することも可能である。
【００１６】
また、本発明においては、生体に設置したセンサ６によって特定の症状に関する情報を検知し、この検知情報に基づいて薬剤の放出量を制御することができ、このような態様も本発明に包含される。たとえば、症状の緩和をモニタするようにしておけば、ある程度症状の緩和が認められる時点で薬剤投与量が減少していくように制御することができる。たとえば、高血圧症を降圧剤投与によって緩和する場合には、血圧計をモニタし、たとえば目標総量に達する前に事前に薬剤投与量が減少するように設定することも可能である。
【００１７】
図２は、上述したような、センサからのフィードバック情報に基づいて薬剤の放出量を制御するためのプロセスの一具体的に示すブロック図である。
【００１８】
すなわち、図２のブロック図において、符号１２〜１５が、図1における制御回路部７を構成する。ここで、Ｖoは投与の総量の目標値に対応し、Ｖは濃度の瞬時値、Ｖintは濃度の目標瞬時値に相当する。Ｖoに関しては、時刻t＝０をスタート（電源オン）、t＝Nをストップ（電源オフ）とするとき、Ｖo＝Ｖ(0)＋Ｖ(1)＋Ｖ(2)＋・・・＋Ｖ(N)であるべきである。
【００１９】
まず、制御法の代表的な第１の例としては、毎回Ｖ(t)＝Ｖintになるように電源回路を徐々に電圧が上がるように制御する方法がある。この方法においては、被投与者の反応とは関係なく、一定量の投与を目的とする制御方法を適用することができる。なお、この場合は、Ｖ(t)＝Ｖintに満たない場合は、終了時間になっても、目標投与量を確保できない場合もあり得る。
【００２０】
また、別の代表的な第２の方法としては、時刻N時にＶo を満足するように  Ｖo (t)=＝Ｖ(0)＋Ｖ(1)＋Ｖ(2)＋・・・＋Ｖ(t)として
Ｖ(t)＝（Ｖo−Ｖo(t)）／(N-i)に基づいて次回の目標電圧をきめるものであり、終了時に必要投与量が満たされているようにする方法である。電源能力や人体安全性の観点から無制限に目標をあげることが不適切である場合においては、第二の選択肢として、目標電圧はそのままで、Nを適宜増加させることもできる。
【００２１】
さらに、第３の方法では、投与量の総量を目標値とするのでなく、症状の緩和をモニタしておき、ある程度緩和がすすめば、投与量を適宜減らしていく制御を行う。例えば、高血圧症を降圧剤投与で緩和する場合に、血圧計をモニタする場合がこれにあたる。目標総量と時間はあるが、センサからの情報に基づいて目標総量に達する前に投与量を減らしていくように制御することができる。
【００２２】
また、本発明においては、電圧を計測することによってこれをセンサ情報として活用する方法も可能である。たとえば、装置を定電流駆動とした場合、電極間電圧は、投与の各ステージで変化する。このステージ対電圧の関係を把握しておけば、電圧をモニタすることによって、いまのステージと投与率が推定され、次の投与率を決定することができ、これによって濃度推定方法とすることができる。
【００２３】
さらに本発明においては、センサからのフィードバック情報による上記制御方法の補強ないし補助として、予め作成されたプロファイルを活用することも可能である。たとえば、投与率の変化パターンをシナリオ（プロファイル）として複数個プログラムしておき、投与者（たとえば医師）だけがそれを選択焼きこみできるようにしておく。これはある種の暗号認証システムで実現可能である。また、予め作成されたシナリオは患者のタイプに相当し、医師は診断時にこのタイプを見極め、患者ごとに適したシナリオを選択するようにする。装置は医師の選んだプログラムを活用することによって投与制御を行うことができる。たとえば、高血圧患者によっては、症状が出てから投与後においていったん症状が消失したかに見えて再度症状が高まるような場合がある。この場合、一度血圧が下がり始めても、既定の投与量を一定時間維持するような投与シナリオが必要となる。このような補助的シナリオを併用させることによって、多様な症状に正確に対応した薬剤投与が可能となる。
【００２４】
ここで、図１における体内状態計測のためのセンサ６が、投与した薬剤の血中濃度を測定するセンサである場合、本図に示すように、投与される薬剤の血中濃度を測定するセンサ１１からの濃度情報が、予め設定された濃度に関する目標値電圧（Ｖo）１２ならびに設定値電圧（Ｖint）１３の値が比較回路１４において比較される。上記第１の制御態様の場合にあっては、初期の目的は、適用期間中は一定割合で薬剤が送達されることであることから、Ｖint＝一定値であり、目的に合致するよう電圧・電流を調整する。
【００２５】
また、上記第２の制御態様においては、その都度Ｖintは変更されることになる。
【００２６】
上述したように、投与量の制御方法としては、装置の作動時間中において毎秒の薬剤投与量を一定に保持するような制御方法、あるいは予め毎秒投与量の変化プロファイルを作成しておき、このプロファイルを補助的に適用しながら投与量を制御する方法が適用され得る。いずれの場合においても、人体に急激なストレスを与えないための措置として有効である。本発明においては、上記のプロセスを経て当該イオントフォレーシス装置による積算投与量を測定し、この測定情報により電流値を制御したり、投与時間を制御したりすることができる。
【００２７】
なお、検知する対象となる化学種としては、投与されるべき薬剤そのものの他に、副生する化学成分であってもよい。副生する成分濃度を検知することによって、目的薬物の投与量ないし体内濃度量を間接的に検知し制御する場合があるからである。
【００２８】
このように本発明のイオントフォレーシス装置においては、上記の態様のように電極構造体の薬剤保持部中の化学種を計測することによって、直接的には体内で測定できない目的薬剤濃度を間接的に測定し、この情報に基づいて薬剤放出量をフィードバック的に制御することができる点ですぐれている。
【００２９】
また、本発明においては、第２電極構造体３にセンサ５を配置することもできる。第２電極構造体３は、たとえば、上記第１電極構造体の第１電極と反対の極性の第２電極と、この第２電極に隣接して配置された電解液を含浸保持する第２電解液保持部と、第２電解液保持部に隣接して配置されたイオン性薬剤の帯電イオンと反対のイオンを選択するイオン交換膜とから構成することができる。この場合も第２電解液保持部などに所定のセンサを設置することによって、層中の化学成分の濃度等を検知し、これを間接的に、薬剤放出量の制御に活用することができる。
【００３０】
一般的なイオントフォレーシス装置において、第１電極構造体は作用側電極構造体を構成し、第２電極構造体は非作用側電極構造体（グランド電極構造体）として構成される。しかしながら、態様によっては、上記のように両電極構造体において薬剤を放出できるように構成することもでき、本発明はこのような態様も包含する。
【００３１】
電極構造体の電極としては、たとえば、炭素、白金のような導電性材料からなる不活性電極が好ましく用いられ得る。また、電解液保持部としては、電解液を含浸保持する特性を有する薄膜体で構成することができる。なお、この薄膜体は、後述するイオン性薬剤を含浸保持するためのイオン性薬剤保持部に使用される材料と同種のものが使用可能である。
【００３２】
電解液としては、適用する薬剤等の条件に応じて適宜所望のものが使用できるが、電極反応により生体の皮膚に障害を与えるものは回避すべきである。本発明において好適な電解液としては、生体の代謝回路において存在する有機酸やその塩は無害性という観点から好ましい。たとえば、乳酸、フマル酸などが好ましく、具体的には、１Ｍの乳酸と１Ｍのフマル酸ナトリウムの１：１比率の水溶液が好ましい。このような電解液は、水に対する溶解度が高く、電流をよく通すものであり、定電流で電流を流した場合、電気抵抗が低く電源装置におけるｐＨの変化も比較的小さいため好ましい。
【００３３】
また、電極構造体に使用されるイオン交換膜としては、カチオン交換膜とアニオン交換膜を併用することが好ましい。さらに、イオン性薬剤保持部は、イオン性薬剤を含浸保持する薄膜体により構成される。このような薄膜体としては、イオン性薬剤を含浸し保持する能力が充分であり、所定の電場（電界）条件のもとで含浸保持したイオン性薬剤を皮膚側へ移行させる能力（イオン伝達性、イオン導電性）の能力が充分であることが重要である。通常、上述した構成のイオントフォレーシス装置における作動条件としては、以下の条件が採用される。
（１）定電流条件、具体的には０．１〜０．５ｍＡ／ｃｍ２、好ましくは０．１〜０．３ｍＡ／ｃｍ２、
（２）上記定電流を実現させかつ安全な電圧条件、具体的には５０Ｖ以下、好ましくは３０Ｖ以下
という条件である。
【００３４】
上記のような条件において良好な含浸保持特性と良好なイオン伝達性の双方を具備する材料としては、アクリル系樹脂のヒドロゲル体（アクリルヒドロゲル膜）、セグメント化ポリウレタン系ゲル膜、あるいはゲル状固体電解質形成用のイオン導電性多孔質シートなどを挙げることができる。
【００３５】
イオントフォレーシスに適用されるイオン性薬剤の具体例としては、インシュリンや降圧剤などの薬剤の他にも麻酔剤（塩酸プロカイン、塩酸リドカインなど）を使用用途に応じて適宜選択される。
【００３６】
上述したような各構成材料や作動条件の詳細については、本出願人に係る前記特許文献７に記載されており、本発明はこの文献に記載された内容を含めるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】本発明に係るイオントフォレーシス装置の概要を示す図。
【図２】制御プロセスを示すブロック図。
【符号の説明】
【００３８】
１  電源装置
２  第１電極構造体
３  第２電極構造体
４、５、６、  センサ
７  制御回路部
１０  皮膚
【図１】
2007000336.tif 000003
【図２】
2007000336.tif 000004