(57)【要約】【課題】  (-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノンを有効成分として含む放出制御製剤を提供する。【解決手段】  (-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノンを有効成分として含む放出制御製剤であって、メタクリル酸共重合体であるメタクリル酸コポリマーＳとポリビニルアルコール及び／又はヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる水溶性高分子とを含む製剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノンを有効成分として含む放出制御製剤であって、メタクリル酸共重合体であるメタクリル酸コポリマーＳとポリビニルアルコール及び／又はヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる水溶性高分子とを含む製剤。
【請求項２】
上記メタクリル酸共重合体の割合が上記有効成分1質量部に対して0.2〜0.7質量部の範囲である請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
上記水溶性高分子の割合が上記有効成分1質量部に対して0.01〜0.3質量部の範囲である請求項１又は２に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノンを有効成分として含む放出制御製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノンは優れた抗血栓作用や血管内膜肥厚抑制作用を有し、血栓性疾患や動脈硬化性疾患の治療や予防に有用であることが知られている（特許2964029号公報)。この物質は経口投与用の医薬として、例えば錠剤の形態の医薬として開発が行なわれているが、本発明者らの研究によれば、上記錠剤は各消化器官での吸収性に大きな差があり、血中からの有効成分の消失が速いために最低でも1日3回程度の投与が必要であることが判明した。患者のコンプライアンスを上げる必要性から、最近の医療現場では薬剤の投与を１日１回から２回にすることが一般的となってきている。このような観点から、(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノンを有効成分として含む薬剤を徐放製剤として開発することが望まれている。
【０００３】
一方、徐放性基剤としてメタクリル酸コポリマーＬ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いてプソイドエフェドリン類を含有する徐放性固形製剤を製造する方法が知られている。この方法は、製剤の徐放化を目的としつつも、固形製剤の製造における打錠障害を回避し、成形性及び磨耗性などに優れた固形製剤を提供するための方法として提案されたものであり、十二指腸や大腸などの異なる消化管において有効成分の放出速度を適宜の範囲に制御すべくメタクリル酸コポリマーＬ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いているのではない。
【特許文献１】特許2964029号公報
【特許文献２】特開2005-15371号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノンを有効成分として含む放出制御製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノンは、十二指腸での吸収率が他の消化器官からの吸収率と比較して飛びぬけて高い薬物である。このような性質から、この薬物を有効成分として含む徐放製剤は、有効血中濃度を超えないように十二指腸における薬剤の放出を少量に制限し、一方で、BA（生物学的利用率）の低下を避けるために大腸到達前ないし大腸での滞留中に残りのすべての有効成分が放出されるような放出制御製剤として設計されることが望ましい。
【０００６】
本発明者らは、固形製剤を経口投与した場合における各消化器官への製剤の到達時間及び各消化管内での滞留時間を考慮しつつ、上記の条件を満足する放出制御製剤を提供すべく研究を行った。その結果、pH6.8の人工腸液の条件下において、(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノンの放出が1時間の時点（十二指腸での滞留時間に相当する）で10％から30％の範囲であり、かつ3時間の時点（十二指腸通過後大腸上部への到達時間に相当する）で70％以上となるように上記薬物の放出を制御すると、有効血中濃度を長時間維持可能な理想的な放出制御製剤を提供できることを見出した。また、その放出制御のための手段として、メタクリル酸共重合体であるメタクリル酸コポリマーＳと、ポリビニルアルコール及び／又はヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる水溶性高分子とを組み合わせて用いることにより、上記の特徴を有する放出制御製剤を提供できることも見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【０００７】
すなわち、本発明により、(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノンを有効成分として含む放出制御製剤であって、メタクリル酸共重合体であるメタクリル酸コポリマーＳとポリビニルアルコール及び／又はヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる水溶性高分子とを含む製剤が提供される。
【０００８】
本発明の好ましい態様によれば、pH6.8の人工腸液を用いた日本薬局方溶出試験において上記有効成分の1時間における溶出が10〜30％の範囲であり、3時間における溶出が70％以上である上記製剤；上記メタクリル酸共重合体の割合が上記有効成分1質量部に対して0.2〜0.7質量部の範囲である上記製剤；及び上記水溶性高分子の割合が上記有効成分1質量部に対して0.01〜0.3質量部の範囲である上記製剤が提供される。
【０００９】
別の観点からは、上記の放出制御製剤の製造方法であって、有効成分である(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノンを湿式造粒する工程を含み、メタクリル酸共重合体であるメタクリル酸コポリマーＳを含む溶液、ポリビニルアルコール及び／又はヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる水溶性高分子を含む溶液、又は上記メタクリル酸共重合体と水溶性高分子とを含む溶液を噴霧しながら造粒する工程を含む方法が本発明により提供される。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の放出制御製剤では、十二指腸や大腸などの各消化管における(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノンの放出速度が理想的に制御されており、長時間にわたって有効血中濃度を維持することができる。特に十二指腸における急速な薬物吸収を回避することにより血中濃度が有効血中濃度を超えることがなく、また大腸において十分な薬物吸収が達成されることから投与後3時間以上を経過しても有効血中濃度を維持することができる。従って、本発明の放出制御製剤は、安全で、かつ有効性の高い薬剤として血栓性疾患や動脈硬化性疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の放出制御製剤の有効成分である(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノンは特許2964029号公報に記載された公知の物質であり、当業者は容易に入手することが可能である。本発明の放出制御製剤の有効成分としては、上記物質の任意の水和物又は溶媒和物を用いてもよい。本発明の放出制御製剤に含まれる上記有効成分の含有量は特に限定されないが、製剤の全質量に対して0.1〜70質量%程度であり、好ましくは0.5〜60質量%程度である（本明細書において「〜」で表わされる数値範囲は下限及び上限の数値を含む範囲である）。
【００１２】
メタクリル酸共重合体としては、メタクリル酸コポリマーＳを用いることができる。メタクリル酸共重合体の配合量は特に限定されないが、例えば、(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノン 1質量部に対して0.2〜0.7質量部であることが好ましく、0.4〜0.6質量部であることが特に好ましい。メタクリル酸コポリマーＳとしては、例えばオイドラギットＳ 100（ローム株式会社製）などを挙げることができ、市販品として入手可能である。
【００１３】
水溶性高分子としては、ポリビニルアルコール又はヒドロキシプロピルセルロース、あるいはそれらの組み合わせを用いることができる。水溶性高分子の配合量は特に限定されないが、例えば、(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノン 1質量部に対して0.01〜0.3質量部であることが好ましく、0.03〜0.15質量部であることが特に好ましい。ポリビニルアルコールとしては、例えばクラレポバール PVA−217S（クラレ株式会社製）などを挙げることができ、ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば日曹HPC（日本曹達株式会社製）などを挙げることができ、これらはいずれも市販品として入手可能である。
【００１４】
本発明の放出制御製剤の製造には、前記の成分以外に、通常使用される製剤用添加物、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、吸収促進剤、保湿剤、吸着剤、又は滑沢剤等を1種又は2種以上用いることができる。より具体的には、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、又はケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、セラック、又はリン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、又は乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、又は水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基又はラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン又はデンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、又はコロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、又はポリエチレングリコール等の滑沢剤等が挙げられる。これらの製剤用添加物の使用量は特に限定されないが、例えば、製剤全質量に対して、賦形剤は0〜99質量％、結合剤は0〜40質量％、崩壊剤は0〜20質量％、崩壊抑制剤は0〜10質量％、吸収促進剤は0〜10質量％、保湿剤は0〜50質量％、吸着剤は0〜10質量％、滑沢剤は0〜5質量％程度の割合で用いることができるが、これらの配合量に限定されることはない。
【００１５】
本発明の放出制御製剤の製造方法は特に限定されないが、一般的には、有効成分である(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノンと必要により上記の製剤用添加物とを配合した添加剤とを混合して得られる混合物に、メタクリル酸共重合体と水溶性高分子とを噴霧しながら造粒する方法により製造することができる。噴霧造粒を行う場合には、有効成分を含む上記の混合物に対してメタクリル酸共重合体及び水溶性高分子を含む溶液を噴霧しながら造粒する方法のほか、上記の混合物に対してメタクリル酸共重合体を含む溶液及び水溶性高分子を含む溶液を同時に、若しくは別々に噴霧しながら造粒する方法などを採用することができる。噴霧造粒は通常の湿式造粒装置を用いて当業者に慣用の方法に従って行うことができ、噴霧造粒に際しては上記の溶液中にタルクなどの適宜の製剤用添加物を溶解又は分散させて用いてもよい。別法として、有効成分である(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノンと必要により上記の製剤用添加物とを配合した添加剤とを混合して得られる混合物にメタクリル酸共重合体及び水溶性高分子を同時に又は別々に混合した後、通常の造粒を行う方法などによっても本発明の放出制御製剤を製造することができる。造粒物は必要に応じて整粒してもよい。造粒物の粒径は特に限定されないが、通常は0.5〜5 mm程度であり、好ましくは1 mm程度である。
【００１６】
本発明の放出制御製剤の形態は経口投与用の固形製剤であれば特に限定されないが、例えば、錠剤、顆粒剤、又はカプセル剤などの形態で調製することが好ましい。錠剤としては、素錠、チュアブル錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、有核錠、又は多層錠などを挙げることができ、顆粒剤としては、散剤又は細粒剤などを挙げることができ、カプセル剤としては、硬カプセル剤又は軟カプセル剤などを挙げることができる。顆粒剤としては、上記の造粒物を整粒して得られた顆粒をそのまま用いてもよい。
【００１７】
本発明の放出制御製剤は、有効成分である(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノンの優れた抗血栓作用や血管内膜肥厚抑制作用などの薬理作用に基づいて、血栓性疾患や動脈硬化性疾患の治療及び／又は予防に使用することができる。本発明の放出制御製剤の投与量は特に限定されず、疾患の種類、患者の体重、年齢、及び症状、医薬組成物の形態などの条件に応じて適宜選択できるが、一般的には、有効成分の質量として体重1 kgあたり1日量として約0.1〜10 mg程度である。錠剤やカプセル剤などの単位投与形態中に有効成分を1〜200 mg程度含有するように放出制御製剤を調製することが望ましい。
【実施例】
【００１８】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例により限定されることはない。
実施例１
(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノン 500 g、乳糖(乳糖200M、DMV International製) 100 gを転動流動コーティング機（マルチプレックス、パウレック株式会社製）に投入し、10分間混合して混合末とした。別途、メタクリル酸コポリマーＳ（オイドラギット S 100、ローム株式会社製） 250 g及びポリビニルアルコール(クラレポバールPVA−217S、株式会社クラレ製) 50 gが溶解するのに十分な量の99％エタノールを用いてメタクリル酸コポリマーＳ及びポリビニルアルコールのエタノール溶液を調製した。この溶液にタルク (タルクMS、日本タルク株式会社製) 25 gを分散させ、転動流動コーティング機中で上記の混合末に噴霧しながら造粒を行った。得られた造粒物を乾燥して本発明の放出制御製剤（顆粒剤）を得た。
【００１９】
実施例２
ポリビニルアルコール 50 gに換えてヒドロキシプロピルセルロース（日曹HPC、日本曹達株式会社製）25 gを用いて実施例１と同様にして放出制御製剤（顆粒剤）を製造した。
【００２０】
比較例１
実施例１の処方からポリビニルアルコール 50 gを除いて、実施例１と同様にして顆粒剤を製造した。
比較例２
実施例２の処方からメタクリル酸コポリマーＳ 250 gを除き、ヒドロキシプロピルセルロースを250 gとして実施例２と同様にして顆粒剤を製造した。
【００２１】
比較例３
ポリビニルアルコール（アイフタクトK-30PH、第一工業製薬株式会社製）50 gに換えてポリビニルピロリドン50 gを用いて実施例１と同様にして顆粒剤を製造した。
比較例４
ポリビニルアルコール 50 gに換えてメチルセルロース（メトローズSM-15、信越化学工業株式会社製）50 gを用いて実施例１と同様にして顆粒剤を製造した。
【００２２】
試験例１
上記の実施例及び比較例で得られた各顆粒剤の溶出試験を行った。溶出試験は日本薬局方一般試験法溶出試験法第2法（パドル法）に従って行った。0.2 mol/Lリン酸二水素カリウム試液250 mLに0.2 mol/L水酸化ナトリウム試液118 mL及び水を加えて 1000 mLとし、pH6.8の人工腸液を調製した。実施例１〜２、及び比較例１〜４の顆粒をpH6.8の人工腸液 900 mL中に投入し（投入時を試験開始時とする）、温度37±1℃、パドル回転数75 rpmの条件下で5時間の溶出試験を行った。試験開始直後、並びに試験開始後15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、及び5時間に試料溶液を採取した。各時間に採取した試料溶液を細孔径0.45μmのPTFEフィルター（DISMIC-25cs、東洋濾紙株式会社製）で濾過し、(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノンの溶出率を逆相系カラム（TSKgel ODS-80Ts 4.6×150 mm、東ソー株式会社製）を用いた高性能液体クロマトグラフ法により測定し、理論含量を100％としたときの溶出率を算出した。その結果を表１及び図1に示す。
【００２３】
これらの結果から、メタクリル酸共重合体であるメタクリル酸コポリマーＳとポリビニルアルコール及び／又はヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる水溶性高分子を組み合わせた本発明の放出制御製剤は、1時間の時点（十二指腸での滞留時間に相当する）で溶出率が10％から30％の範囲であり、かつ3時間の時点（十二指腸通過後大腸上部への到達時間に相当する）で溶出率が70％以上であり、有効血中濃度を長時間維持可能な理想的な放出制御製剤であることが明らかである。一方、比較例の顆粒剤はいずれも上記の望ましい溶出特性を有していなかった。
【００２４】
【表１】
2007031366.tif 000002
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本発明の放出制御製剤（実施例１及び２）と比較例の顆粒剤（比較例１〜４）の溶出特性を示した図である。
【図１】
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