(57)【要約】【課題】本発明は、ステントの製造工程や輸送工程、更に臨床使用時におけるステント拡張時に、ステント表面に形成されたコーティング層が破壊される恐れが低いかまたはこのような恐れのないステントを提供する。【解決手段】ステント本体の表面の少なくとも一部に、生理活性物質と生分解性ポリマーと可塑剤とを含む組成物から形成される層を有する生体内の管腔に留置することを特徴とするステントである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステント本体の表面の少なくとも一部に、生理活性物質と生分解性ポリマーと可塑剤とを含む組成物から形成される層を有する生体内の管腔に留置するためのステント。
【請求項２】
前記可塑剤が、一般式（１）で表される化合物（Ａ）及びポリグリセリンエステル（Ｂ）からなる群から選択される少なくとも１つを含むことを特徴とする、請求項１に記載のステント。
【化１】
2007097706.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つはアシル基であり、残りがアセチル基または水素原子である。）
【請求項３】
前記化合物（Ａ）が、グリセリンジアセテートモノカプリレート、グリセリンジアセテートモノカプレート、グリセリンジアセテートモノラウレート、及びグリセリンジアセテートモノオレートからなる群から選択される少なくとも１つの化合物であることを特徴とする、請求項２に記載のステント。
【請求項４】
前記ポリグリセリンエステル（Ｂ）が、グリセリン２分子の縮合物１モルに対し２〜４モルの酢酸を反応させた反応生成物、及びグリセリン３〜１０分子の縮合物１モルに対し１モルのカルボン酸を反応させた反応生成物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物であることを特徴とする、請求項２または３に記載のステント。
【請求項５】
前記ポリグリセリンエステル（Ｂ）が、ジグリセリンジアセテート、ジグリセリントリアセテート、ジグリセリンテトラアセテート、テトラグリセリンモノカプリレート、デカグリセリンモノラウレート、及びデカグリセリンモノオレートからなる群から選択される少なくとも１つの化合物であることを特徴とする、請求項２〜４のいずれか１項に記載のステント。
【請求項６】
前記生分解性ポリマーが、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリペプチド、多糖、タンパク質、及びセルロースからなる群から選択される少なくとも１つの重合体、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体、並びに前記重合体および／または前記共重合体の混合物であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載のステント。
【請求項７】
前記生分解性ポリマーが、脂肪族ポリエステルであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載のステント。
【請求項８】
前記生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、及びＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つの化合物であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載のステント。
【請求項９】
ステント本体が金属またはポリマーにより形成されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内の管腔に生じた狭窄部もしくは閉塞部に留置して管腔の開存状態を維持するステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた狭窄部を改善するためにステントと呼ばれる医療用具が使用されている。ステントとは、血管あるいは他の管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄部もしくは閉塞部である病変部を拡張し、その管腔を開存状態に維持するためにそこに留置することができる中空管状の医療用具である。例えば心臓の冠状動脈においては、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄防止を目的として用いられている。
【０００３】
このステントと呼ばれる中空管状の医療用具を術後に血管内に留置することにより、急性の血管閉塞および再狭窄率を低下させることには成功したが、ステントを用いた場合においても、半年後のフォローアップ等により、ステント留置部に平均２０％前後の割合で再狭窄が認められており、再狭窄の問題は依然として大きな課題として残されている。
【０００４】
そしてここ最近、このステントに抗がん剤等の生理活性物質を担持させることによって、管腔内のステントを留置した部位でこの生理活性物質を局所的に徐放させ、再狭窄率の低減化をはかる試みが盛んに提案されている。例えば、特許文献１のようにポリオレフィン系エラストマーに抗癌剤を含ませたコーティング層をステントに担持させることにより生理活性物質の局所的な徐放を実現している。また特許文献２では、薬剤担持ポリマーとしてアクリレート系ポリマーを使用して免疫抑制剤の徐放を達成している。これらの生理活性物質の担持ポリマーは生体内で安定であり血管内に留置後もクラッキングなどの劣化に強いという特徴を有するが、非生分解性ポリマーであるため生理活性物質が消失した後もポリマーが血管内に残存し続ける。これらのポリマーは少なからず炎症刺激性を有しているため、晩期において再狭窄や血栓性合併症を引き起こす懸念がある（非特許文献１）。
【０００５】
一方、生理活性物質の担持ポリマーとして生分解性ポリマーを利用する多数の研究が見られる。例えば、特許文献３のように、デキサメタゾンなどの薬剤とポリ乳酸などの生分解性ポリマーとを溶媒に溶解させて、次いで前記溶液をステント上に噴霧し、溶媒を蒸発させることにより薬剤を徐放可能なステントを製造している。生分解性ポリマーは、生理活性物質が放出されるのと同時に、あるいは生理活性物質が放出された後に、生体に分解・吸収され消失してしまうので、非生分解性ポリマーで懸念されたような晩期における再狭窄や血栓性合併症の危険性が低い。生分解性ポリマーの中でも、ポリ乳酸等の脂肪族ポリエステルは生体適合性が高いため、生理活性物質の担持ポリマーとして広く研究されている。
【０００６】
しかしながら、ポリ乳酸等の脂肪族ポリエステルは硬く脆弱であり、またステント本体との密着性も悪いため、製造工程や輸送工程、更に臨床使用時におけるステント拡張時にコーティング層の割れや剥離が発生する恐れがある。コーティング層が破壊された場合、コーティング層に含まれる生理活性物質の所望の徐放挙動が得られないことも懸念される。自己拡張型のステントでも、同様にコーティング層が破壊されるおそれがある。
【０００７】
ステント表面のコーティング層の破壊を防止するために、ステントのバルーンへの十分なかしめ操作（接着剤などを使わずステントをバルーンに取り付ける操作）を行わない場合は、ステントのバルーンに対する把持力の低下、さらにはステントの脱落さえも懸念される。
【特許文献１】特表２００４−５３３４０９号公報
【特許文献２】特表２００４−５１８４５８号公報
【特許文献３】特開平８−３３７１８号公報
【非特許文献１】Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．５，２００４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明は、ステントの製造工程や輸送工程、更に臨床使用時におけるステント拡張時に、ステント表面に形成されたコーティング層が破壊される恐れが低いかまたはこのような恐れのないステントを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題解決のため鋭意研究を行った結果、下記（１）〜（９）の手段により本発明の目的を達成するに到った。
【００１０】
（１）ステント本体の表面の少なくとも一部に、生理活性物質と生分解性ポリマーと可塑剤とを含む組成物から形成される層を有する生体内の管腔に留置するためのステント。
【００１１】
（２）前記可塑剤が、一般式（１）で表される化合物（Ａ）及びポリグリセリンエステル（Ｂ）からなる群から選択される少なくとも１つを含むことを特徴とする、（１）に記載のステント。
【００１２】
【化１】
2007097706.tif 000002
【００１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つはアシル基であり、残りがアセチル基または水素原子である。）
（３）前記化合物（Ａ）が、グリセリンジアセテートモノカプリレート、グリセリンジアセテートモノカプレート、グリセリンジアセテートモノラウレート、及びグリセリンジアセテートモノオレートからなる群から選択される少なくとも１つの化合物であることを特徴とする、（２）に記載のステント。
【００１４】
（４）前記ポリグリセリンエステル（Ｂ）が、グリセリン２分子の縮合物１モルに対し２〜４モルの酢酸を反応させた反応生成物、及びグリセリン３〜１０分子の縮合物１モルに対し１モルのカルボン酸を反応させた反応生成物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物であることを特徴とする、（２）または（３）に記載のステント。
【００１５】
（５）前記ポリグリセリンエステル（Ｂ）が、ジグリセリンジアセテート、ジグリセリントリアセテート、ジグリセリンテトラアセテート、テトラグリセリンモノカプリレート、デカグリセリンモノラウレート、及びデカグリセリンモノオレートからなる群から選択される少なくとも１つの化合物であることを特徴とする、（２）〜（４）のいずれか１つに記載のステント。
【００１６】
（６）前記生分解性ポリマーが、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリペプチド、多糖、タンパク質、及びセルロースからなる群から選択される少なくとも１つの重合体、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体、並びに前記重合体および／または前記共重合体の混合物であることを特徴とする、（１）〜（５）のいずれか１つに記載のステント。
【００１７】
（７）前記生分解性ポリマーが、脂肪族ポリエステルであることを特徴とする、（１）〜（６）のいずれか１つに記載のステント。
【００１８】
（８）前記生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、及びＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つの化合物であることを特徴とする、（１）〜（７）のいずれか１つに記載のステント。
【００１９】
（９）ステント本体が金属もしくはポリマーで形成されることを特徴とする、（１）〜（８）のいずれか１つに記載のステント。
【発明の効果】
【００２０】
本発明のステントは、ステント本体の表面に、生理活性物質、生分解性ポリマー、および可塑剤の組成物から形成される層を有することを特徴としている。上記形成層に生分解性ポリマーが使用されているため、生体内で生分解性ポリマーが分解するにつれて生理活性物質が生体内に徐々に放出されて、適切な治療をすることが可能となる。また、可塑剤の可塑化効果により、前記層は柔軟性が付与されるため、製造工程や輸送工程、更に臨床使用時におけるステント拡張時の前記層の破壊を有意に抑制・防止することができる。したがって、本発明のステントによると、生体内への留置操作時および操作後に層が剥離することなく、また前記層は生理活性物質の所望の徐放挙動を実現することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、本発明のステントを添付図面に示す好適な実施の形態に基づいて詳細に説明する。
【００２２】
図１は、本発明のステントの一態様を示す側面図であり、図２は図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図である。
【００２３】
図２に示すように、本発明のステント１では、ステント本体２３を構成する線状部材２の表面上に、該線状部材２を覆うように、生理活性物質と生分解性ポリマーと可塑剤との組成物からなる層３が形成されている。尚、図２は、ステント本体２３が金属の場合のステント断面の一例を示すものであり、本発明は、ステント本体２３が金属の場合に限られない。
【００２４】
層３における、前記生理活性物質と前記生分解性ポリマーとの組成比（質量比）は、１：９９〜９９：１が好ましく、さらに好ましくは３０：７０〜７０：３０である。生分解性ポリマーを含む層の物性と分解性とを考慮しつつ、できるだけ多くの量の生理活性物質を搭載するためである。
【００２５】
また、前記可塑剤の添加量は、生分解性ポリマー１００質量部に対し可塑剤５〜６０質量部であることが好ましい。さらに好ましくは１０〜５０質量部である。このような添加比率であれば、生分解性ポリマーとの相溶性が良く、生分解性ポリマーを含む層の物性の改善も適切にでき、層に十分な柔軟性を付与できるため、ステントの留置時及び留置後の層の剥離が抑制・防止できるという点で好ましい。
【００２６】
層３の厚さは、ステントの形状および寸法によるが、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などのステント本体の性能を著しく損なわない範囲で、なおかつ生理活性物質の放出による効果が十分に発揮される範囲で設定される。層３の厚さは、好ましくは１μｍ〜７５μｍであり、より好ましくは１μｍ〜３０μｍであり、さらに好ましくは１μｍ〜１０μｍである。層３の厚さが１μｍ〜７５μｍであれば、ステントを生体管腔に留置した際に、生理活性物質を徐放する効果に優れており、かつステント１自体の外径が大きくなりすぎず、ステントの到達性（デリバリー性）、特に病変部への到達性（デリバリー性）に支障をきたすおそれがない。
【００２７】
以上のような生理活性物質、生分解性ポリマー、および可塑剤から形成される組成物を有する層により被覆されたステントは、本発明の目的である可塑剤による可塑化効果により、前記層３が柔軟性を示し、さらには、拡張の際に層３の破壊の防止、バルーンへのステントを装着する際のかしめ操作を十分に行うことができ、術中におけるステントの脱落や、層３の剥離といった事故を防止することができる。
【００２８】
本発明における可塑剤は、特に制限されず医療の分野で一般的に使用される可塑剤が同様にして使用できる。本発明によって意図される効果を考慮すると、下記一般式（１）：
【００２９】
【化２】
2007097706.tif 000003
【００３０】
で表される化合物（Ａ）及びポリグリセリンエステル（Ｂ）が好ましく用いられる。この際、化合物（Ａ）及びポリグリセリンエステル（Ｂ）は、それぞれを単独で使用されても若しくは、２種以上の混合物の形態で使用されても、または（Ａ）及び（Ｂ）の１種若しくは２種以上を組み合わせて使用してもよい。これら可塑剤は、生体組織との反応性が低く、生分解性ポリマーを含む層の物性を制御することができるので、層が柔軟性を示し、術中におけるステントの脱落や、層の剥離といった事故を防止することができる点で好ましい。
【００３１】
本発明で用いる化合物（Ａ）は、上記一般式（１）で表されるモノグリセリンエステルである。一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つはアシル基であり、残りがアセチル基または水素原子である。さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つはアシル基であり、残りがアセチル基である。特に好ましくは、１つがアシル基で２つがアセチル基である。また、アシル基の炭素数は、６〜１８のものが好ましく、さらにアシル基の炭素数８〜１８のものがより好ましい。具体的には、カプロイル基、カプリロイル基、カプリノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、オレオイル基が特に好ましく挙げられる。この範囲の炭素数のアシル基であれば生分解性ポリマーを含む層に対し可塑化効果が高く、可塑剤のブリードも抑えられるからである。具体的には、グリセリンジアセテートモノカプリレート、グリセリンジアセテートモノカプレート、グリセリンジアセテートモノラウレート、及びグリセリンジアセトモノオレートが挙げられる。化合物（Ａ）は単独で使用しても、混合して使用してもよい。
【００３２】
また、本発明で用いる化合物（Ｂ）は、グリセリン２分子の縮合物１モルに対し２〜４モルの酢酸を反応させて得られるポリグリセリンエステルである。
【００３３】
具体的には、ジグリセリンジアセテート、ジグリセリントリアセテート、及びジグリセリンテトラアセテートが特に好ましく挙げられる。また、化合物（Ｂ）は、グリセリン３〜１０分子の縮合物１モルに対し１モルのカルボン酸を反応させて得られるポリグリセリンエステルでもよい。前記カルボン酸の炭素数は、６〜１８のものが好ましく、さらに８〜１８のものがより好ましい。具体的には、例えば、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸が特に好ましく挙げられる。この範囲の炭素数のカルボン酸であれば生分解性ポリマーを含む層に対し可塑化効果が高く、可塑剤のブリードも抑制できるからである。具体的には、テトラグリセリンカプリレート、デカグリセリンラウレート、及びデカグリセリンオレートが特に好ましく挙げられる。化合物（Ｂ）は単独で使用しても、混合して使用してもよい。
【００３４】
また、本発明に係る前記可塑剤において、前記化合物（Ａ）と前記ポリグリセリンエステル（Ｂ）とを併用する場合のこれらの比は、使用するステントの種類、生体内で留置する部位などによって適宜選択されるものであるが、（Ａ）と（Ｂ）とのそれぞれの合計量の比（質量比）で、（Ａ）：（Ｂ）＝１：９９〜９９：１であり、好ましくは１０：９０〜９０：１０である。この範囲の比であれば、（Ａ）、（Ｂ）それぞれ単独で使用する場合よりも生分解性ポリマーを含む層に対し可塑化効果が高く、可塑剤のブリードも抑制できるからである。
【００３５】
ステント１を構成する他の各構成要素について、以下により詳細に説明する。
【００３６】
ステント本体は、両端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体である。円筒体の側面は、その外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、血管のような脈管、または胆管等の生体管腔内に留置され、その形状を維持する。
【００３７】
図１に示す態様において、ステント本体は、弾性線材からなり、内部に切欠部を有する略菱形の要素１１を基本単位とする。複数の略菱形の要素１１が、略菱形の形状がその短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニット１２をなしている。環状ユニット１２は、隣接する環状ユニットと線状の弾性部材１３を介して接続されている。これにより複数の環状ユニット１２が一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。ステント本体は、このような構成により、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体をなしている。ステント本体は、略菱形の切欠部を有しており、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっている。
【００３８】
但し、本発明におけるステントの構造は、ステント本体は図示した態様に限定されず、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体であって、その側面上に、外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造を広く含む概念であり、コイル形状もまた本発明の概念に含まれる。ステント本体を構成する弾性線材の断面形状についても、図２に示すような矩形に限定されず、円形、楕円形、矩形以外の多角形等、他の形状であってもよい。
【００３９】
ステント本体の材料としては、ポリマー材料、金属材料、炭素繊維、セラミックス等が挙げられ、これらの材料は単独で使用されてもあるいは適宜組み合わせて使用されても良く、ある程度の剛性と弾性を有するものであれば特に制限はないが、生体適合性を有する材料であることが好ましく、金属、ポリマー材料、炭素繊維がさらに好ましい。
【００４０】
具体的には、ポリマー材料としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート等の芳香族ポリエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸等の脂肪族ポリエステル、セルロースアセテート、セルロースナイトレート等のセルロース系ポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン−エチレン共重合体等の含フッ素ポリマー等が好ましい。
【００４１】
金属材料としては、例えば、ステンレス鋼、タンタル、チタン、ニッケルチタン合金、タンタルチタン合金、ニッケルアルミニウム合金、インコネル、金、プラチナ、イリジウム、タングステン、コバルト系合金等が好ましい。ステンレス鋼の中では、最も耐食性が良好であるＳＵＳ３１６Ｌが好ましい。コバルト系合金の中では、ＭＰ３５Ｎ、Ｌ６０５等が好ましい。
【００４２】
ステント本体は、上記例示した材料から、その適用箇所または拡張手段に応じて適宜選択した材料により好適に形成することができる。例えばステント本体を金属材料で形成した場合、金属材料は強度に優れているため、ステントを病変部に確実に留置することが可能である。ステント本体を高分子材料で形成した場合、高分子材料は柔軟性に優れているため、ステントの病変部への到達性（デリバリー性）という点で優れた効果を発揮する。
【００４３】
また、ステント本体をポリ乳酸等の生分解性ポリマーで作製した場合、ステントとしての機能を果した後、すなわち、急性期の血管閉塞および再狭窄率を抑制した後にステント自身が生体に分解・吸収され消失してしまうので、晩期における再狭窄や血栓性合併症の危険性が低いという点で優れた効果を発揮する。
【００４４】
また、ステントが自己拡張型である場合、元の形状への復元力が必要なことからチタンニッケル等の超弾性合金等が好ましく、バルーン拡張型である場合、拡張後の形状復帰が起こりにくいことが好ましいことからステンレス鋼等が好ましい。
【００４５】
また、ステント本体を炭素繊維で作製した場合、高強度で、かつ柔軟性に優れており、しかも生体内での安全性が高いという点で優れた効果を発揮する。
【００４６】
ステント本体の大きさは適用箇所に応じて適宜選択すればよい。例えば、心臓の冠状動脈に用いる場合は、通常拡張前における外径は１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍが好ましい。図１に示すように、ステント本体が線状部材で構成される場合、ステント本体を多数の切欠部を有するように構成する線状部材の幅方向の長さは、好ましくは０．０１〜０．５ｍｍであり、より好ましくは０．０５〜０．２ｍｍである。
【００４７】
ステント本体の製造方法は、特に限定されず、ステントの構造および材料に応じて、通常使用される製造方法から適宜選択すればよい。例えば、レーザエッチング、化学エッチング等のエッチング技術、およびレーザーカット技術を利用した製造方法を選択することができる。
【００４８】
また、本発明のステント本体は、層３との密着性を高めるために、その表面全体または表面の一部が前処理されても良い。前処理としては、ステント本体と層３の両方に対して親和性の高い材料をプライマーとしてステント本体の表面に被覆する方法が挙げられる。プライマー材料としては、種々のものが使用可能であるが、最も好ましいものは加水分解性基と有機官能基とを有するシランカップリング剤である。シランカップリング剤の加水分解性基（たとえばアルコキシ基）の分解により生成したシラノール基は金属製のステント本体と共有結合等により結合され、シランカップリング剤の有機官能基（例えばエポキシ基、アミノ基、メルカプト基、ビニル基、メタクリロキシ基）は層３中の生分解性ポリマーと化学結合により結合することができる。具体的なシランカップリング剤としては、例えばγ−アミノプロピルエトキシシラン、γ−グリシドキシプロピルメチルジメトキシシラン等が挙げられる。シランカップリング剤以外のプライマー材料としては、例えば有機チタン系カップリング剤、アルミニウム系カップリング剤、クロム系カップリング剤、有機リン酸系カップリング剤、ポリパラキシレン等の有機蒸着膜、シアノアクリレート系接着剤、ポリウレタン系のペーストレジン等が挙げられる。
【００４９】
本発明のステントの層３は、生理活性物質と生分解性ポリマーと可塑剤との組成物からなる。但し、層３は、ステント本体を構成する線状部材２の表面全体を覆うことは必ずしも必要でなく、ステント本体を構成する線状部材２の表面の少なくとも一部を覆っていればよい。従って、図２に示すような断面形状（内側表面２２が短い弧を形成し、外側表面２１がそれに対して若干長い弧を形成）の外側表面２１の上面のみが層３で覆われているものでもよい。このような形成形態の層３であると、ステント表面から生体組織に生理活性物質が局所的に放出されるため、効果的な治療を行うことが可能となる。
【００５０】
本発明における生理活性物質は、本発明のステントを病変部に留置した際に起こりうる脈管系の狭窄、閉塞を抑制するものであれば特に限定されず、任意に選択することができるが、例えば、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、ＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つであれば、病変部組織の細胞の挙動を制御して、病変部を治療することができるという点で好ましい。
【００５１】
前記抗癌剤としては、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート等が好ましい。
【００５２】
前記免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９等のシロリムス誘導体、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス、ミゾリビン等が好ましい。
【００５３】
前記抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。
【００５４】
前記抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット等が好ましい。
【００５５】
前記抗血栓薬としては、例えば、へパリン、アスピリン、抗トロンビン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。
【００５６】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン等が好ましい。
【００５７】
前記ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が好ましい。
【００５８】
前記カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。
【００５９】
前記抗高脂血症剤としては、例えば、プロブコールが好ましい。
【００６０】
前記インテグリン阻害薬としては、例えば、ＡＪＭ３００が好ましい。
【００６１】
前記抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。
【００６２】
前記抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロールが好ましい。
【００６３】
前記ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬としては、例えば、アブシキシマブが好ましい。
【００６４】
前記レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。
【００６５】
前記フラボノイドとしては、例えば、エピガロカテキン、アントシアニン、プロアントシアニジンが好ましい。
【００６６】
前記カロチノイドとしては、例えば、β―カロチン、リコピンが好ましい。
【００６７】
前記脂質改善薬としては、例えば、エイコサペンタエン酸が好ましい。
【００６８】
前記ＤＮＡ合成阻害剤としては、例えば、５−ＦＵが好ましい。
【００６９】
前記チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン、スタウロスポリン等が好ましい。
【００７０】
前記抗血小板薬としては、例えば、チクロピジン、シロスタゾール、クロピドグレルが好ましい。
【００７１】
前記抗炎症薬としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。
【００７２】
前記生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）等が好ましい。
【００７３】
前記インターフェロンとしては、例えば、インターフェロン−γ１ａが好ましい。
【００７４】
前記ＮＯ産生促進物質としては、例えば、Ｌ−アルギニンが好ましい。
【００７５】
層３には、上記例示した生理活性物質のうち、一種類のみを含んでいてもよく、または二種類以上の異なる生理活性物質を含んでいてもよい。二種類以上の生理活性物質を含む場合、その組み合わせは上記例示した生理活性物質から必要に応じて適宜選択すればよい。
【００７６】
本発明における生分解性ポリマーは、本発明のステントを病変部に留置した際、徐々に生分解するポリマーであって、人間または動物の生体に悪影響を及ぼさないポリマーであれば特に限定されないが、例えば、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリペプチド、多糖、タンパク質、セルロースからなる群から選択される少なくとも１つの重合体、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体、並びに前記重合体および／または前記共重合体の混合物であることが好ましい。尚、本明細書における「混合物」とは、ポリマーアロイなどの複合物なども含む広い概念である。これらの中でも、脂肪族ポリエステルは、生体組織との反応性が低く、生体内での分解を制御することができるので好ましい。
【００７７】
前記脂肪族ポリエステルとしては、特に限定されるものではなく、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリヒドロキシペンタン酸、ポリヒドロキシヘキサン酸、ポリヒドロキシヘプタン酸、ポリカプロラクトン、ポリ炭酸トリメチレン、ポリジオキサノン、ポリリンゴ酸、ポリエチレンアジペート、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンアジペート、ポリブチレンサクシネートからなる群から選択される少なくとも１つ重合体、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体、並びに前記重合体および／または前記共重合体の混合物であることが好ましい。これらの中でも、ポリ乳酸がさらに好ましい。生体適合性が高く、生体内での分解を制御することが容易だからである。
【００７８】
前記ポリ乳酸とは、ポリ乳酸、もしくは、乳酸とヒドロキシカルボン酸との共重合体である。ヒドロキシカルボン酸としては、グリコール酸、カプロラクトン、炭酸トリメチレン、ジオキサノン等が好ましい。これらの乳酸系樹脂は、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸及びヒドロキシカルボン酸の中から必要とする構造のものを選んで原料とし、脱水重縮合することにより得ることができる。好ましくは、乳酸の環状二量体であるラクチド、グリコール酸の環状二量体であるグリコリド及びカプロラクトン等から必要とする構造のものを選んで開環重合することにより得ることができる。ラクチドにはＬ−乳酸の環状二量体であるＬ−ラクチド、Ｄ−乳酸の環状二量体であるＤ−ラクチド、Ｄ−乳酸とＬ−乳酸とが環状二量化したメソ−ラクチド及びＤ−ラクチドとＬ−ラクチドとのラセミ混合物であるＤＬ−ラクチドがある。本発明ではいずれのラクチドも用いることができる。
【００７９】
上記の本発明のステントを製造する方法（以下、「本発明の製造方法」とする。）を以下に説明する。
【００８０】
本発明の製造方法では、ステント本体の表面に、前記生理活性物質と前記生分解性ポリマーと前記可塑剤との組成物からなる層３を形成する。但し、層３は、ステント本体の表面全体を覆うように形成する必要は必ずしもなく、ステント本体の表面の少なくとも一部を覆うように形成すればよい。従って、円筒体であるステント本体の外側表面のみが層３で覆われているものでもよい。ステント本体の表面に層３を形成する方法は、上記のように層３を形成することが可能であり、かつステントを生体管腔に留置した際に、層３に担持された生理活性物質が徐放可能である限り、特に限定されない。具体的には、前述したような比で前記生理活性物質と前記生分解性ポリマーと前記可塑剤とを、アセトン、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒に、溶液濃度が０．００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％となるように溶解させ、ステント本体を構成する線状部材２の表面全体、もしくは一部に、スプレー、もしくは微量吐出可能なディスペンサーまたはインクジェット等を使用して前記溶液を塗布し、その後、溶媒を揮発させればよい。または上記したような溶液中にステント本体を浸漬した後、溶媒を揮発させてもよい。
【００８１】
このような方法で製造した本発明のステント１の拡張手段は、通常のステントと同様であり特に限定されない。例えば、自己拡張型、すなわち細く小さく折り畳んだステントを保持している力を除くことで、自らの復元力で半径方向に拡張するタイプのものであってもよい。但し、本発明のステント１は、好ましくはバルーン拡張型、すなわちステント本体を内側からバルーンを拡張してその外力によってステントを半径方向に拡張するタイプのものである。
【実施例】
【００８２】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００８３】
（実施例１）
可塑剤の効果を確認するため、キャストフィルムを作製し引っ張り試験を実施した。
アセトン５ｍＬに、生理活性物質として免疫抑制剤であるシロリムス（ＳＩＧＭＡ社製Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）２５０ｍｇと、生分解性ポリマーとしてポリ乳酸（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社製Ｒｅｓｏｍｅｒ  Ｒ２０３）２５０ｍｇと、可塑剤としてグリセリンジアセテートモノカプリレート（理研ビタミン社製Ｒｉｋｅｍａｌ  ＰＬ０１９）もしくはジグリセリンテトラアセテート（理研ビタミン社製Ｒｉｋｅｍａｌ  ＰＬ７１０）５０ｍｇ（ポリ乳酸１００質量部に対して２０質量部）を溶解させ、これを直径５０ｍｍのテフロン製シャーレに注ぎ、室温で２日、真空下で１日乾燥させてキャストフィルムを作製した。対照として、可塑剤を添加していないキャストフィルムも同様に作製した。フィルムの厚みは１５０〜１８０μｍであった。
【００８４】
このキャストフィルムをＪＩＳ  Ｋ７１１３に記載の２号形小形試験片（２号形試験片の１／５の大きさ）のダンベル形状に打ち抜き、精密万能試験機（島津製作所製オートグラフＡＧＳ−１ＫＮＧ）を用いてＪＩＳ  Ｋ７１１３に準拠し引張試験を行った。結果を表１に示す。
【００８５】
【表１】
2007097706.tif 000004
【００８６】
その結果、未添加のフィルムと比較し、グリセリンジアセテートモノカプリレートもしくはジグリセリンテトラアセテートを添加したフィルムは伸び及び柔軟性が著しく向上した。この結果は、可塑剤を添加したコーティング層をステント上に被覆した場合に、ステント拡張時にコーティング層が破壊される可能性が低いことを示唆している。
【００８７】
（実施例２）
まず、アセトン１ｍＬに、生理活性物質として免疫抑制剤であるシロリムス（ＳＩＧＭＡ社製Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）５０ｍｇと、生分解性ポリマーとしてポリ乳酸（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社製Ｒｅｓｏｍｅｒ  Ｒ２０３）５０ｍｇと、可塑剤としてグリセリンジアセテートモノカプリレート（理研ビタミン社製Ｒｉｋｅｍａｌ  ＰＬ０１９）１０ｍｇ（ポリ乳酸１００質量部に対して２０質量部）を溶解させコート溶液を調整した。
【００８８】
このコート溶液を、図１に示す外径２．０ｍｍ、厚さ１００μｍ、長さ３０ｍｍの円筒形状で、略菱形の切り欠き部を有するステント本体（材質：ＳＵＳ３１６Ｌ）を構成する線状部材２（幅０．１ｍｍ）の外側表面に、マイクロディスペンサーを用いて塗布した。その後、真空乾燥によりアセトンを完全に揮発させ、平均厚さ１０μｍのコーティング層を形成させた。
【００８９】
このステントをデリバリーカテーテルのバルーン上に搭載し、バルーンを拡張して外径３．０ｍｍまでステントを拡張させた後に、ＣＣＤカメラによりステントの外側表面の観察を行ったところ、コーティング層の割れ、もしくはステント本体からの剥離といった損傷部分は確認されなかった（図３）。
【００９０】
（比較例１）
可塑剤を添加しない以外は、実施例２と同様にステントを作製した。コーティング層の平均厚さは９μｍであった。
【００９１】
このステントをデリバリーカテーテルのバルーン上に搭載し、バルーンを拡張して外径３．０ｍｍまでステントを拡張させた後に、ＣＣＤカメラによりステントの外側表面の観察を行ったところ、バルーン拡張時に引き起こされたと思われるコーティング層の割れ、及びステント本体からの剥離といった損傷部分が至る箇所に確認された（図４）。
【００９２】
（実施例３）
実施例２で作製したステントのブタ冠状動脈内への埋込試験を行った。デリバリーカテーテルのバルーン上に搭載したステントをブタの右頸動脈から挿入し、ブタ冠状動脈の直径約３ｍｍの部位にデリバリーして、拡張バルーン径／造影血管径の比が約１．１になる様に、バルーンに１０ａｔｍの水圧をかけてバルーンを拡張して、ブタ冠状動脈内にステントを埋め込んだ。その結果、埋め込み１ヶ月後の狭窄率は２２％であった。
【００９３】
埋め込み１ヶ月後に剖検し病理評価を行ったところ、ステント埋め込み部での炎症反応は認められず、平滑筋細胞の増殖による肥厚も抑えられている状態が観察された（図５）。
【００９４】
（比較例２）
コーティング層を有さないステントとの治療効果の比較を行う目的で、ステンレス製ステント（材質：ＳＵＳ３１６Ｌ、外径１．８ｍｍ、長さ１５ｍｍ、厚さ８０μｍ）のブタ冠状動脈内への埋込試験を実施例３と同様に行った。
【００９５】
その結果、埋め込み１ヶ月後の狭窄率は３０％であった。
【００９６】
埋め込み１ヶ月後に剖検し病理評価を行ったところ、ステント埋め込み部での強い炎症反応は認められなかったが、平滑筋細胞の増殖による肥厚が起きている状態が観察された（図６）。
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】図１は、本発明のステントの一態様を示す側面図である。
【図２】図２は、図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図である。
【図３】図３は、実施例２の拡張後のステント表面の拡大写真である。
【図４】図４は、比較例１の拡張後のステント表面の拡大写真である。
【図５】図５は、実施例３の埋め込み１ヶ月後におけるステントの病理写真である。
【図６】図６は、比較例２の埋め込み１ヶ月後におけるステントの病理写真である。
【符号の説明】
【００９８】
１    ステント
１１  略菱形の要素
１２  環状ユニット
１３  連結部材
２    線状部材
２１  外側表面
２２  内側表面
２３  ステント本体
３  生理活性物質と生分解性ポリマーと可塑剤の組成物からなる層
【図１】
2007097706.tif 000006
【図２】
2007097706.tif 000007
【図３】
2007097706.tif 000008
【図４】
2007097706.tif 000009
【図５】
2007097706.tif 000010
【図６】
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