(57)【要約】【課題】全身性慢性アトピー性皮膚炎を治療するための医薬組成物の提供。【解決手段】第１相（イトラコナゾール100mg/日を１週間服用する。）および第２相（第１相に続き、イトラコナゾール200mg/日、毎週１回服用を継続する。）よりなる二相療法を少なくとも３ヶ月以上継続するための医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてイトラコナゾールを含有し、下記１）および２）の二相療法を含んでなる全身型アトピー性皮膚炎治療法のための医薬組成物。
１）第１相：イトラコナゾール100mg/日を１週間服用する；
２）第２相：第１相に続き、イトラコナゾール200mg/日、毎週１回服用を継続する。
【請求項２】
当該二相療法が少なくとも３ヶ月継続される、請求項１の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリアゾール系抗真菌剤であるイトラコナゾールを含み、薬物に対する耐性獲得を遅延させる目的で最小量で最大の治療効果を与え、さらにはステロイド剤の使用を抑制できる全身型アトピー性皮膚炎治療のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）はＩ型アレルギーに分類され、その原因究明や治療方法については近年様々な方面から検討が行われている。
ＡＤの発症・重症化には遺伝的要素のほか、食生活を含めた環境など多くの要因が関係すると考えられている。即ち、食事、細菌、真菌、環境因子などのアレルゲンに対しての感度が増加し、血清ＩｇＧの上昇がみられる。さらに最近になり、皮膚に常在するマラセチア（Malassezia furfur）や腸管内に常在するカンジダ（Candida albicans）などの真菌の関与も注目されるようになってきた。
【０００３】
クルーク（W.G.Crook）は腸管内に過剰増殖したカンジダが毒素の一種であるカンジダトキシンを産生して、ホストの免疫力に変調を来しアレルギーを助長させ、またカンジダトキシンにより腸管内の炎症を起こさせることにより、食物抗原の侵入を容易にし食物感作を推進してさまざまな病気や症状を引き起こすことを指摘した（後記非特許文献１）。つまり、腸管内に過剰増殖したカンジダによりアレルギーが増強されＡＤを発症または憎悪させるという仮説である。
しかしながら当時、どの抗真菌剤が最も有用で、副作用が少ないか、全身性のＡＤに効果があるのか、頭首部に限局する治療なのか、投与方法はどういったものか等は全く定まっていなかった。
【０００４】
本発明者は、２０００年頃より抗真菌剤によるＡＤの治療の試みを精力的に行い、トリアゾール系抗真菌剤であるイトラコナゾールの内服（100mg/日を連日投与）が全身性ＡＤに効果があることを初めて見出した（後記非特許文献２）。次いで、薬物の耐性獲得を遅延させる目的で間欠投与療法（100mg/日を１週間投与し、３週間休薬を反復；または200mg/日、毎週１回服用を反復）を導入し、イトラコナゾールの年間蓄積投与量を減少させても、休薬期間なしで連日投与した場合と同等のＡＤ治療効果が得られることも見出した（後記特許文献１および非特許文献３）。
【０００５】
この間欠投与療法によってＡＤの症状が著しく改善されることが分かったが、本発明者はさらに、ＡＤ治療におけるステロイド投与量の軽減若しくは投与の中止を目的として検討を重ねた。ＡＤの症状が悪化した場合、従来からの治療法としてより強いステロイド外用剤若しくは内服剤の使用により炎症の悪化を止めてきたが、ステロイドによるＡＤ治療は対症療法に過ぎず、根治治療ではない。さらには、その継続的な使用が患者の免疫機能を弱め、カンジダやマラセチアの異常増殖を招くことになり、抗真菌剤によりステロイド剤の併用投与量を軽減することはこの真菌感染の原因を取り除く観点からも好ましい療法であると考えられたからである。
【０００６】
また、再発のない治療期間の設定も重要であった。試験開始当初より、真菌の生命サイクルから少なくとも３ヶ月の治療期間が必要であることは予想されていたが、実際、いかなる療法においても３ヶ月未満で治療が完了した全例でＡＤの再発がみられた。イトラコナゾールの内服療法においては、ＡＤへの最小有効投与量の決定のみならず、どの位の期間、どういった量で投与することが最適であり、再発を防ぐことができるか最終的な投与方法（レジメン；regimen）が模索されており、本願発明はこれに答えるものである（後記非特許文献４）。
【０００７】
【特許文献１】特開２００４−２５６４８０号公報（出願人：武市牧子）
【非特許文献１】Crook,W.G., "The Yeast Connection", 2nd edn., Jackson,T.N.,Professional Books, 1984.
【非特許文献２】第１０１回日本皮膚科学会総会抄録、日本皮膚科学会雑誌第１１２巻第５号平成１４年５月臨時増刊号第６７８頁
【非特許文献３】第４６回日本医真菌学会総会抄録、日本医真菌学会雑誌第４３巻補遺２号（平成１４年）第８７頁
【非特許文献４】Takechi,M., J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol., 18(Suppl.2), 163(2004)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
イトラコナゾールを用いたＡＤ治療において、下記１）から３）の要件を満たし；
１）副作用の発生が少なく、
２）最小用量の薬物使用であって、
３）再発のない治療期間であること；
さらにはステロイドの投与量を減量または投与を中止できる投与方法のための組成物を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
近年、抗ガン剤の化学療法として二相療法（dual phase therapy）が注目されている。これは最初の短期間（導入相）のうちに大量の抗ガン剤を投与して癌細胞を減少させ、その後少量の抗癌剤を間欠的に繰り返し投与する（維持相）ことにより、腫瘍の増殖速度を抑制しつつ、副作用を軽減し、癌細胞が薬剤耐性を獲得することを遅らせる目的がある。本発明者はこの二相療法をイトラコナゾールの内服療法に導入した。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によると投与１週間後には多くの例で症状の劇的な改善が認められる。そして、さらに投与を継続してもイトラコナゾールはステロイド性薬物ではないので、ステロイドの副作用である皮膚が薄くなる、血管が浮き出す、顔全体のむくみ、肌荒れ、感染症に対する抵抗力の低下などを回避できる。さらには、併用するステロイド剤の投与量も軽減できる（後記実施例参照）。
イトラコナゾールを１週間連続投与した後に休薬期間を設定すると、症状の改善した患者はＡＤが完治したと思い込んで通院をやめてしまうことを少なからず経験している。しかしながら、本発明では休薬期間を設定しないので、多くの患者について治療を継続することができる。治療に際し、患者の協力が得やすいのも本発明の特徴のひとつである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
イトラコナゾールとしては白癬菌症治療剤として市販されている経口抗真菌剤（登録商標イトリゾール、ヤンセンファーマ株式会社）が好適に使用される。
本発明に係る療法の好ましい態様によれば、まず第１相（導入相）として、イトラコナゾール100mg/日を１週間服用する。次いで、第２相（維持相）としてイトラコナゾール200mg/日、毎週一回服用を継続する。そして、この治療を少なくとも３ヶ月間継続する必要がある。
【実施例】
【００１２】
下記に示す方法により、本発明の効果を試験した。
１．対象
２０００年４月から２００４年４月の期間において、当院を受診したＡＤ患者でマラセチア菌（Malassezia furfur）およびカンジダ菌（Candida albicans）に対するＩｇＥ値（ＲＡＳＴ法による）が２以上の患者４１人を対象とした。いずれもステロイド剤を併用している患者であった。
【００１３】
２．方法
以下の三つの投与方法を実施した。
1)レジメン１（間欠療法；比較例その１）
イトラコナゾール100mg/日を１週間連続投与し、３週間休薬；これを１サイクルとして３サイクル反復し、計１２週治療を継続した。
2)レジメン２（間欠療法；比較例その２）
イトラコナゾール200mg/日を毎週１回服用；これを反復し、計１２週治療を継続した。
3)レジメン３（本発明に係る療法）
最初、イトラコナゾール100mg/日を１週間連続投与し、続いて200mg/日の毎週１回服用を１１週継続して、計１２週治療を継続した。
【００１４】
３．検査項目
1)部位別症状の変化
全身を頭顔部２部位、体部２部位、四肢６部位に分け全身総計を１０部位とし、各部位の症状の有無をカウントしてポイント数として評価した。
2)臨床症状の推移
紅斑、浮腫、小水疱／カサブタ、丘疹、苔癬化、ドライスキン／落屑、色素沈着／脱色、およびかゆみを６段階（０：なし、１：軽微、２：軽度、３：中等度、４：重度、５：最重度）で評価した。
【００１５】
3)ステロイドの併用
併用されるステロイド薬の減量に対する効果は、４段階（１：使用しなくなった、２：減量または弱い薬剤に変更、３：変更なし、４：増量またはより強い薬剤に変更）で評価した。
4)睡眠
睡眠については、４段階（０：よく眠れる、１：たまに眠れない、２：時々眠れない、３：眠れない）で評価した。
【００１６】
４．結果
1)部位別の症状
有意水準を５％としてｔ-検定による統計処理を行った。結果を表１に示す。
【表１】
2007031410.tif 000002
レジメン３において最も好適な症状改善が認められたことが分かる。
【００１７】
2)臨床症状の推移
上記1)と同様の統計処理を行った結果を表２に示す。
【表２】
2007031410.tif 000003
やはりレジメン３において最も好適な症状改善が認められたことが分かる。
【００１８】
3)ステロイドの併用に与える効果
結果を表３に示した。
【表３】
2007031410.tif 000004
【００１９】
表３において評価１〜４の内容は、１：使用しなくなった、２：減量または弱い薬剤に変更、３：変更なし、４：増量またはより強い薬剤に変更、をそれぞれ表す。レジメン３においては、治療開始４週間後にはすべての症例でステロイド併用に対する減量効果が認められたことが分かる。
【００２０】
4)臨床効果
ステロイド併用に対する減量効果に加えて、部位別症状の変化、臨床症状の推移および睡眠の各項目を総合的に評価し、臨床効果を５段階（１：著効、２：有効、３：やや有効、４：無効、５：悪化）で表した。治療開始１２週後の結果を表４に示す。
【表４】
2007031410.tif 000005
【００２１】
いずれのレジメンにおいても有効以上の好結果を示したが、以上の総合的に判断するとレジメン３が最も好ましい療法と考えられる。
200mg/日を毎週１回だけ服用するレジメン２およびレジメン３（第二相）においては、最初の１ヶ月の間は薬物投与から３−４日後において部分的な症状（かゆみや紅斑）の再発が認められたが、２ヶ月目にはその傾向も低下し、３ヶ月目には再発が認められなくなった。このことから、この療法を少なくとも３ヶ月継続することが必要であることが確認された。