(57)【要約】【課題】経時的なイブプロフェンの昇華を抑制し、保存容器に錠剤が付着せず、錠剤同士が付着せず、保存容器の内壁に曇りを生じない、保存安定性に優れるイブプロフェン含有フィルムコーティング錠剤を得ることができる。【解決手段】イブプロフェン含有素錠を水溶性高分子及びトリアセチンを含有するコーティング組成物でコーティングしてなり、素錠に対する水溶性高分子及びトリアセチンの合計質量の比が０．０５以上であることを特徴とするイブプロフェン含有フィルムコーティング錠剤。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェン含有素錠を水溶性高分子及びトリアセチンを含有するコーティング組成物でコーティングしてなり、素錠に対する水溶性高分子及びトリアセチンの合計質量の比が０．０５以上であることを特徴とするイブプロフェン含有フィルムコーティング錠剤。
【請求項２】
水溶性高分子が、セルロース系高分子又はポリビニル系高分子である請求項１記載のイブプロフェン含有フィルムコーティング錠剤。
【請求項３】
セルロース系高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項２記載のイブプロフェン含有フィルムコーティング錠剤。
【請求項４】
素錠に対する水溶性高分子及びトリアセチンの合計質量の比が０．０５〜０．１５である請求項１〜３のいずれか１項記載のイブプロフェン含有フィルムコーティング錠剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、経時的にイブプロフェンが昇華するのを抑制し、保存容器（ビン）に錠剤が付着せず、錠剤同士が付着せず、保存容器の内壁に曇りが生じないイブプロフェン含有フィルムコーティング錠剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
イブプロフェン(Ibuprofen：（±）−２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸)は解熱消炎鎮痛剤であり、医療用医薬品として慢性関節リウマチ、関節痛及び神経痛の治療薬に用いられるほか、一般用医薬品では解熱鎮痛薬や風邪薬として用いられている。イブプロフェン製剤は、糖衣錠、顆粒剤、カプセル剤又フィルムコーティング錠剤として製造されているが、糖衣錠は製造工程が煩雑であり、顆粒剤は服用時に飲みづらく、カプセル剤は製造工程の煩雑さや製造コストの点で問題がある。一方、イブプロフェン含有素錠をフィルムコーティングした錠剤は、製造工程が簡素化され、服用のし易さが改善された製剤であるが、イブプロフェンが経時的に昇華して錠剤表面に析出し、例えば保存容器に保存した場合、錠剤の保存容器への付着、錠剤同士の付着及び保存容器の内壁に曇りが生じ、商品価値が著しく低下するという問題がある。
【０００３】
イブプロフェン含有フィルムコーティング錠剤のイブプロフェンが、経時的に昇華するのを防止する方法として、例えばフィルム層に可塑剤として添加するポリエチレングリコール量を調整する方法が知られている（特許文献１）。しかしながら、この方法では長期間の保存条件下において、保存容器の曇りが低下し改善が認められるものの、保存容器への付着及び錠剤同士の付着の点については改善が不充分である。また、イブプロフェンとポリエチレングリコールの相互作用も生じやすい。
更に、製剤と乾燥剤を密封系で保存する方法も知られている（特許文献２）。しかしながら、この方法では乾燥剤を使用することや、製造ラインの改良等によるコストアップが生じ、コストパフォーマンスの点で問題がある。
【０００４】
このように、経時的にイブプロフェンが昇華するのを抑制し、保存容器に錠剤が付着せず、錠剤同士が付着せず、保存容器の内壁に曇りが生じないイブプロフェン含有フィルムコーティング錠剤は、未だ得られていなかった。
【０００５】
【特許文献１】
特開平１１−５７３６号公報
【特許文献２】
特開平８−３３３２４７号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、経時的にイブプロフェンが昇華するのを抑制し、保存容器に錠剤が付着せず、錠剤同士が付着せず、保存容器の内壁に曇りが生じないイブプロフェン含有フィルムコーティング錠剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、斯かる実情に鑑み、イブプロフェンを含有する素錠のフィルムコーティングについて鋭意検討した結果、フィルムコーティング剤として水溶性高分子及びトリアセチンを用い、素錠に対する水溶性高分子及びトリアセチンの合計質量の比が特定値以上のフィルムコーティング層を設けると、経時的にイブプロフェンが昇華するのを抑制し、保存容器（ビン）に錠剤が付着せず、錠剤同士が付着せず、保存容器の内壁に曇りが生じないイブプロフェン含有フィルムコーティング錠剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、イブプロフェン含有素錠を水溶性高分子及びトリアセチンを含有するコーティング組成物でコーティングしてなり、素錠に対する水溶性高分子及びトリアセチンの合計質量の比が０．０５以上であることを特徴とするイブプロフェン含有フィルムコーティング錠剤を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明で用いるイブプロフェンとしては、例えば日本薬局方イブプロフェン（米沢浜理薬品工業社製）等が挙げられる。
イブプロフェン含有素錠には、イブプロフェンのほかに、必要に応じて後述の製薬上許容できるイブプロフェン以外の薬物や添加物を配合してもよい。イブプロフェンの配合量は、素錠中に５〜９０質量％（以下単に％と記載する）、更に１０〜８０％、特に１５〜７０％が好ましい。
【００１０】
本発明のコーティング組成物に用いる水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等のポリビニル系高分子等が挙げられる。
これらの水溶性高分子はフィルム形成成分であり、当該水溶性高分子としては、製造時のハンドリング性及びフィルム物性から、セルロース系高分子が好ましく、更にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０等が好ましい。このような水溶性高分子としては、例えば、メトローズ９０ＳＨ、メトローズ６５ＳＨ、ＴＣ−５Ｒ（以上、信越化学社製）、メトセルＫ、メトセルＦ、メトセルＥ（以上、ダウ・ケミカル日本社製）、マーポローズ（松本油脂製薬社製）等の市販品が挙げられる。水溶性高分子の配合量は、コーティング組成物の全量に対して５０〜９５％が好ましく、更に６０〜９０％が好ましい。
【００１１】
本発明のコーティング組成物に用いるトリアセチン、すなわちグリセリルトリアセテートとしては、例えばトリアセチン（有機合成薬品工業社製）、トリアセチン（大八化学工業社製）等の市販品が挙げられる。トリアセチンの配合量は、コーティング組成物の全量に対して０．０５〜１５％が好ましく、更に０．１〜１０％が好ましい。
【００１２】
コーティング組成物には、粉体、例えば、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、法定色素、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等を配合することもできる。これら粉体を配合することにより、錠剤の隠蔽、遮光ができ、更に錠剤を着色することができる。
この粉体の平均粒径は、特に限定されないが、コーティング液を調製する際の分散性、錠剤の隠蔽性や遮光性及びフィルムの美観性の点で、コールターカウンター法で測定したとき０．０１〜１０μｍ、更に０．０５〜５μｍであるのが好ましい。
粉体のコーティング組成物中の配合量は、０．１〜３５％が好ましく、更に２〜３０％が好ましい。
【００１３】
コーティング組成物には、これらの成分のほかにショ糖、マンニトール等の糖類、結晶セルロース等の水不溶性高分子等を適宜配合してもよい。
【００１４】
コーティング組成物は、液状としたコーティング液とするのが、製造の簡便さ等の点で好ましい。コーティング液は、前記の成分を水、低級アルコール又はその混合溶液等の溶剤に加え、溶解、分散させて製造することができる。
低級アルコールとしては、エタノール、イソプロパノール等が挙げられ、エタノールが最も好ましい。
コーティング液の粘度は、特に限定されないが、コーティング液を噴霧してコーティングする場合には、２５℃で５０〜２００mPa・s、特に７０〜１５０mPa・sであるのが噴霧のし易さ、乾燥速度等の点からこのましい。
コーティング液中の水溶性高分子の濃度は、その種類と粘性で適宜調整でき、一般的には５〜２０％、好ましくは７〜１５％である。トリアセチンの濃度は一般的には０．０１〜１０％、好ましくは０．１〜７％である。また、粉体を加える場合には、濃度は、一般的には５〜１５％、好ましくは８〜１３％である。
【００１５】
本発明のイブプロフェン含有フィルムコーティング錠剤のコーティング割合（質量比）は、素錠１に対し水溶性高分子及びトリアセチンの合計質量の比が０．０５以上であるが、更に０．０５〜０．１５、特に０．０５〜０．１０であるのが好ましい。０．０５以上の質量比でコーティングすると、経時的なイブプロフェンの昇華抑制効果に優れ、保存安定性に優れたイブプロフェン含有コーティング錠剤が得られる。また、上限は特に限定されないが、該質量比が０．１５を超えて加えても効果は飽和してしまう。
【００１６】
本発明で使用するイブプロフェン含有素錠中には、イブプロフェン以外の薬物を含有していてもよく、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、カフェイン類、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、生薬類、漢方処方等が挙げられる。これらの、薬物は該素錠に単独で使用することもできるし、２種以上の混合物としての使用もできる。
【００１７】
以下に、これらのイブプロフェン以外の薬効成分として好ましいものを例示する。
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、サリチル酸ナトリウム等が挙げられる。
【００１８】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、dl−マレイン酸クロルフェニラミン、d−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等が挙げられる。
【００１９】
鎮咳剤としては、例えば、塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、クエン酸カルベタペンタン、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン等が挙げられる。
【００２０】
ノスカピン類としては、例えば、塩酸ノスカピン、ノスカピン等が挙げられる。
【００２１】
気管支拡張剤としては、例えば、dl−塩酸メチルエフェドリン、dl−メチルエフェドリンサッカリン塩等が挙げられる。
【００２２】
去痰剤としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン等が挙げられる。
【００２３】
カフェイン類としては、例えば、無水カフェイン、カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等が挙げられる。
【００２４】
催眠鎮静剤としては、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等が挙げられる。
【００２５】
ビタミン類としては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等が挙げられる。
【００２６】
抗炎症剤としては、トラネキサム酸、グリチルリチン酸及びその類縁物質等が挙げられる。
【００２７】
胃粘膜保護剤としては、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩(アルミニウムグリシネート)、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
【００２８】
生薬類としては、オキソアミヂン、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、石蒜、セネガ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ケイヒ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆(ユウタンを含む)、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンピ、ビャクジュツ、地竜、チクセツニンジン、ニンジン等が挙げられる。
漢方処方としては、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。
【００２９】
イブプロフェン以外の薬物は、承認基準の場合は示される１日最大分量及び１回最大分量の範囲内又は基準外処方で、用法及び用量に応じて適宜選択することができる。
【００３０】
イブプロフェンを含有するる素錠には、薬物以外に添加物として、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を使用してもよい。
賦形剤としては、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等が挙げられる。崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、トウモロコシ澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
【００３１】
イブプロフェン含有素錠は、通常の方法で製造することができる。例えば、イブプロフェンにイブプロフェン以外の薬物や添加物等を加え、常法により顆粒化した後、打錠機にて圧縮成形し製造することができる。
イブプロフェン含有素錠のフィルムコーティングは、コーティング液を塗布、噴霧等の一般的な方法でコーティングすることにより行うことができる。特に、噴霧コーティング方法が簡便で好ましい。例えば、ドリアコータ（パウレック社製）やハイコータ（フロイント産業社製）等のコーティング機を用い、素錠にコーティング液を噴霧、乾燥させフィルム層を形成させることにより製造することができる。
更に、艶が要求される場合には、常法に従ってカルナウバロウ等によるワックス掛けを施すことが好ましい。
【００３２】
【実施例】
以下に、実施例を用いて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３３】
実施例１
（１）イブプロフェン４５０ｇ（米沢浜理薬品工業社製、商品名：日本薬局方イブプロフェン）、リン酸ジヒドロコデイン２４ｇ、dl−塩酸メチルエフェドリン６０ｇ、無水カフェイン４０ｇ、グアイフェネシン２５０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース８０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２４０ｇ、結晶セルロース１２３６ｇを混合し、これに精製水８００ｇを加え、造粒、乾燥、整粒し、ついでステアリン酸マグネシウム５０ｇを加え打錠用顆粒とした。この打錠用顆粒を圧縮成形し１錠２７０ｍｇ（φ８．５ｍｍ）の素錠を製造した。
【００３４】
（２）上記素錠に、精製水１２０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  １２．６８ｇ、トリアセチン０．３ｇ、タルク２ｇ、黄色５号０．０２ｇを溶解、分散したコーティング液を通気型コーティング装置（ハイコーター；フロイント産業社製）でコーティングし、１錠２８５ｍｇの本発明フィルムコーティング錠剤を製造した。
【００３５】
実施例２
実施例１−（１）の素錠に、精製水１６０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  １７．６８ｇ、トリアセチン０．３ｇ、タルク２ｇ、黄色５号０．０２ｇを溶解、分散したコーティング液を通気型コーティング装置でコーティングし、１錠２９０ｍｇのフィルムコーティング錠剤を製造した。
【００３６】
比較例１
実施例１−（１）の素錠に、精製水８０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ７．６８ｇ、トリアセチン０．３ｇ、タルク２ｇ、黄色５号０．０２ｇを溶解、分散したコーティング液を通気型コーティング装置でコーティングし、１錠２８０ｍｇのフィルムコーティング錠剤を製造した。
【００３７】
比較例２
実施例１−（１）の素錠に、精製水１２０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  １２．６８ｇ、クエン酸トリエチル０．３ｇ、タルク２ｇ、黄色５号０．０２ｇを溶解、分散したコーティング液を通気型コーティング装置でコーティングし、１錠２８５ｍｇの本発明フィルムコーティング錠剤を製造した。
【００３８】
比較例３
実施例１−（１）の素錠に、精製水１２０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  １２．６８ｇ、ポリエチレングリコール６０００  ０．３ｇ、タルク２ｇ、黄色５号０．０２ｇを溶解、分散したコーティン液を通気型コーティング装置でコーティングし、１錠２８５ｍｇの本発明フィルムコーティング錠剤を製造した。
【００３９】
実施例３
実施例１、２及び比較例１〜３で得たイブプロフェン含有フィルムコーティング錠剤を、各４０錠ずつ４号規格ビンに入れ、密栓をした後、４０℃で６箇月保存した。該保存期間経過後、目視によって、錠剤と４号規格ビン又は錠剤同士の付着の有無と、４号規格ビン内壁の曇りの有無を判定した。結果を表１に示す。
【００４０】
【表１】
2007031281.tif 000002
【００４１】
イブプロフェン含有素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとトリアセチンを配合し、素錠に対し水溶性高分子及びトリアセチンの合計質量の比が０．０５以下である比較例１、並びに該質量比が０．０５以上であるがヒドロキシプロピルメチルセルロースとクエン酸トリエチル又はポリエチレングリコールを配合した比較例２及び比較例３は、４０℃で６箇月保存した後には、４号規格ビンにイブプロフェン含有フィルムコーティング錠剤が付着し、また、錠剤同士の付着が認められ、更には、４号規格ビンの曇りも認められ保存安定性が悪かった。
【００４２】
一方、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとトリアセチンを配合し、素錠に対し水溶性高分子及びトリアセチンの合計質量の比が０．０５以上である実施例１及び２は、４０℃で６箇月保存した後でも、４号規格ビンにイブプロフェン含有フィルムコーティング錠剤が付着したり錠剤同士が付着することがなく、更には、４号規格ビンの曇りも認められず優れた保存安定性を有していた。
【００４３】
実施例４
次の製剤を製造した。
（１）イブプロフェン４５００ｇ、ヒベンズ酸チペピジン７５０ｇ、dl−塩酸メチルエフェドリン６００ｇ、無水カフェイン７５０ｇ、硝酸チアミン２４０ｇ、グアイフェネシン２５００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース８００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２４００ｇ、結晶セルロース１１３８０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製、ＶＧ−１００）にて混合し、これに精製水８０００ｇを加え造粒、乾燥、整粒し、次いでステアリン酸マグネシウム５００ｇを加えＶ型混合機にて混合し打錠用顆粒とした。この打錠用顆粒を小型高速回転打錠機にて圧縮成形し１錠２７０ｍｇ（φ８．５ｍｍ）の素錠を製造した。
【００４４】
（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ８１２ｇ（信越化学社製、商品名：ＴＣ−５Ｒ）、トリアセチン８４ｇ（有機合成薬品工業社製、商品名：トリアセチン）、含水二酸化ケイ素（平均粒径３μｍ）１１２ｇ、酸化チタン（平均粒径１μｍ）１０２ｇ、黄色三二酸化鉄（平均粒径０．１μｍ）１０ｇを精製水９０００ｇに溶解・分散しコーティング液とした。
【００４５】
（３）（１）で得た素錠１０ｋｇに（２）で得たコーティング液をハイコータを用いて噴霧・乾燥し、１錠あたり２０ｍｇコーティングし、１錠２９０ｍｇの本発明品を得た。
【００４６】
実施例５
次の製剤を製造した。
（１）イブプロフェン１５０００ｇ、オキソアミヂン末１６００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１５００ｇ、軽質無水ケイ酸６００ｇ、結晶セルロース３３００ｇ、クロスカルメロース２０００ｇを高速攪拌造粒機にて混合し、これに精製水８０００ｇを加え造粒、乾燥、整粒し、ついでタルク１０００ｇを加えＶ型混合機にて混合し打錠用顆粒とした。この打錠用顆粒を小型高速回転打錠機にて圧縮成形し１錠２５０ｍｇ（φ８．５ｍｍ）の素錠を製造した。
【００４７】
（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース６８２．５ｇ（信越化学社製、商品名：ＴＣ−５Ｒ）、トリアセチン７５ｇ（有機合成薬品工業社製、商品名：トリアセチン）、軽質無水ケイ素（平均粒径３μｍ）１５０ｇ、酸化チタン（平均粒径１μｍ）１５０ｇ、三二酸化鉄（平均粒径０．１μｍ）１８．７５ｇを精製水６６７５ｇに溶解・分散しコーティング液とした。
【００４８】
（３）（１）で得た素錠１０ｋｇに（２）で得たコーティング液をハイコータを用いて噴霧・乾燥し、１錠あたり２０ｍｇコーティングし、１錠２７０ｍｇの本発明品を得た。
【００４９】
【発明の効果】
本発明によれば、経時的にイブプロフェンが昇華するのを抑制し、保存容器に錠剤が付着せず、錠剤同士が付着せず、保存容器の内壁に曇りを生じない、保存安定性に優れるイブプロフェン含有フィルムコーティング錠剤を得ることができる。