(57)【要約】【課題】簡便、高収率、且つ安全にベンジルオキシピロリジン誘導体の製造方法を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】2007131597.tif 000016（R１はｉ）水素原子、ii）アルキル基、iii）アリール基を表し、R2はｉ）水素原子、ii）アルコキシ基、iii）アルケニルオキシ基、iv）アラルキルオキシ基、ｖ）アルキル基、vi）アリール基を表し、また、水酸基はピロリジン環の２、３位のいずれであってもよい。）で示されるピロリジノール誘導体に対して、該ピロリジノール誘導体と反応しない有機溶媒と水の混合液中、アルカリ金属の水酸化物および相関移動触媒の共存下、一般式（II）【化２】2007131597.tif 000017（R3はｉ）水素原子、ii）アルキル基、iii）アルコキシ基、iv）アルケニル基を表し、Xはハロゲン原子を表す。）で示されるベンジルハライド誘導体を反応させることを特徴とする一般式（III）【化３】2007131597.tif 000018で示されるベンジルオキシピロリジン誘導体の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2007131597.tif 000011
（R１はｉ）水素原子、ii）アルキル基、iii）アリール基を表し、R2はｉ）水素原子、ii）アルコキシ基、iii）アルケニルオキシ基、iv）アラルキルオキシ基、ｖ）アルキル基、vi）アリール基から選択された基を表し、また、水酸基はピロリジン環の２、３位のいずれであってもよい。）で示されるピロリジノール誘導体に対して、該ピロリジノール誘導体と反応しない有機溶媒と水の混合液中、アルカリ金属の水酸化物および相関移動触媒の共存下、一般式（II）
【化２】
2007131597.tif 000012
（R3はｉ）水素原子、ii）アルキル基、iii）アルコキシ基、iv）アルケニル基から選択された基を表し、Xはハロゲン原子を表す。）で示されるベンジルハライド誘導体を反応させることを特徴とする一般式（III）
【化３】
2007131597.tif 000013
（R１はｉ）水素原子、ii）アルキル基、iii）アリール基から選択された基を表し、R2はｉ）水素原子、ii）アルコキシ基、iii）アルケニルオキシ基、iv）アラルキルオキシ基、ｖ）アルキル基、vi）アリール基から選択された基を表し、また、R3は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基から選択された基を表す。）で示されるベンジルオキシピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項２】
請求項１におけるR１は水素原子または炭素数１〜５のアルキル基を表し、R2はｉ）炭素数１〜５のアルコキシ基、ii）炭素数２〜４のアルケニルオキシ基、iii）炭素数１〜５のアルキル基から選択された基を表し、また、水酸基はピロリジン環の２、３位のいずれであってもよく、なおかつR3が水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数1〜５のアルコキシ基、炭素数２〜４のアルケニル基から選択された基を表し、Xはハロゲン原子を表すことを特徴とする請求項１記載のベンジルオキシピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項３】
ベンジルハライド誘導体をピロリジノール誘導体に対して１．０〜１．５モル倍用いる1または２記載のベンジルオキシピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項４】
用いる相関移動触媒が一般式（IV）
【化４】
2007131597.tif 000014
（R４〜R7は同一または相異なる炭素数１〜１８のアルキル基、もしくはベンジル基を表し、Yはｉ）ハロゲン原子、ii）硫酸イオンまたはiii）水酸化物イオンから選択された基を表す。）で示される、請求項１〜３のいずれか１項記載のベンジルオキシピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項５】
R３が水素原子である請求項１〜４のいずれか１項記載のベンジルオキシピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項６】
R１が水素原子である請求項１〜５のいずれか１項記載のベンジルオキシピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項７】
ピロリジノール誘導体、アルカリ金属の水酸化物および相関移動触媒の混合液にベンジルハライド誘導体を滴下することを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項記載のベンジルオキシピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の方法により得られたベンジルオキシピロリジン誘導体を酸処理して一般式（Ｖ）
【化５】
2007131597.tif 000015
（R１はｉ）水素原子、ii）アルキル基、iii）アリール基から選択された基を表し、また、R3はｉ）水素原子、ii）アルキル基、iii）アルコキシ基、iv）アルケニル基から選択された基を表す。）で表されるベンジルオキシ-1-無置換ピロリジン誘導体に変換することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載のベンジルオキシ-1-無置換ピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項記載の方法によって得られた反応液からベンジルオキシピロリジン誘導体を単離することなく、反応液に酸性物質を添加することにより酸処理することを特徴とする請求項８記載のベンジルオキシ-1-無置換ピロリジン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はベンジルオキシピロリジン誘導体製造方法に関する。ベンジルオキシピロリジン誘導体は医薬中間体、農薬中間体、液晶材料、香料として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
ベンジルオキシピロリジン誘導体を製造するには塩基性条件下、ピロリジノール誘導体をベンジルハライドと反応させるのが一般的である。具体例としてピロリジノール誘導体のベンジル化において塩基として水素化ナトリウムを用いさらに相関移動触媒の組み合わせの例はあるが、反応の際に爆発性のある水素が発生するため工業的な製造に向かないという欠点があった。（例えば特許文献１参照）
また、ピペリジノール誘導体のベンジル化では相関移動触媒を用いているが、ベンジル化剤であるベンジルクロライドを、反応溶媒を兼ねて、ピペリジノール誘導体に対して１１．５倍モルもの大過剰で用いているため、収率は８６．５％と満足の行くものではない。（例えば特許文献２参照）
以上のことから安価且つ安全にベンジルオキシピロリジン誘導体を製造する方法が求められていた。
【特許文献１】特表平１０−５０３７６８（実施例１）
【特許文献２】特開昭５５−１２２７６１（実施例ｂ）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
すなわち本発明の目的は安全且つ安価な原料を用いて、高収率でベンジルオキシピロリジン誘導体を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者等はピロリジノール誘導体とベンジルハライド誘導体の反応によりベンジルオキシピロリジノール誘導体を製造する方法について鋭意検討した結果、本発明に達した。すなわち本発明は、一般式（Ｉ）
【０００５】
【化１】
2007131597.tif 000002
【０００６】
（R１はｉ）水素原子、ii）アルキル基、iii）アリール基を表し、R2はｉ）水素原子、ii）アルコキシ基、iii）アルケニルオキシ基、iv）アラルキルオキシ基、ｖ）アルキル基、vi）アリール基から選択された基を表し、また、水酸基はピロリジン環の２、３位のいずれであってもよい。）
で示されるピロリジノール誘導体に対して、有機溶媒と水の混合液中、アルカリ金属の水酸化物および相関移動触媒の共存下、一般式（II）
【０００７】
【化２】
2007131597.tif 000003
【０００８】
（R3はｉ）水素原子、ii）アルキル基、iii）アルコキシ基、iv）アルケニル基から選択された基を表し、Xはハロゲン原子を表す。）で示されるベンジルハライド誘導体を反応させることを特徴とする一般式（III）
【０００９】
【化３】
2007131597.tif 000004
【００１０】
（R１はｉ）水素原子、ii）アルキル基、iii）アリール基から選択された基を表し、R2はｉ）水素原子、ii）アルコキシ基、iii）アルケニルオキシ基、iv）アラルキルオキシ基、ｖ）アルキル基、vi）アリール基から選択された基を表し、また、R3は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基から選択された基を表す。）で示されるベンジルオキシピロリジン誘導体の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば簡便、高収率、且つ安全にベンジルオキシピロリジン誘導体を製造することができる。また本発明の方法により得られるベンジルオキシピロリジン誘導体を用いることにより、効率的にベンジルオキシ−１−無置換ピロリジン誘導体を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明では一般式（Ｉ）
【００１３】
【化４】
2007131597.tif 000005
【００１４】
（R１はｉ）水素原子、ii）アルキル基、iii）アリール基から選択された基を表し、R2はｉ）水素原子、ii）アルコキシ基、iii）アルケニルオキシ基、iv）アラルキルオキシ基、ｖ）アルキル基、vi）アリール基から選択された基を表し、好ましくは水素原子である。また、水酸基はピロリジン環の２、３位のいずれであってもよい。）で表されるピロリジノール誘導体を用いる。好ましくは式中R２が水素、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜４のアルケニルオキシ基から選択された基でありさらに好ましくはR２が水素、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基である。上記ピロリジノール誘導体は、固体であっても液体であってもかまわない。
【００１５】
本発明で用いるピロリジノール誘導体の具体例として１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジノール、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−３−ピロリジノール、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−３−ピロリジノール、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−３−ピロリジノール、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−３−ピロリジノール、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−３−ピロリジノール、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−２−メチル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−４−メチル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−５−メチル−３−ピロリジノール１−エトキシカルボニル−２−エチル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−４−エチル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−５−エチル３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−２−フェニル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−４−フェニル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−５−フェニル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−２−ｎ−ブチル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−４−ｎ−ブチル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−５−n−ブチル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−３−ピロリジノール等が挙げられ、好ましくは１−ｔeｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジノール、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−３−ピロリジノール、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−３−ピロリジノールでありいずれのピロリジノール誘導体はラセミであっても光学活性体であっても良い。
【００１６】
本発明においてはこのピロリジノール誘導体を有機溶媒と水の混合液中で反応させることが必須条件であるが反応溶媒の使用量は一般にはピロリジノール誘導体の濃度が１０〜９０重量％の範囲となるようにするのが良く、好ましくは２０〜８０重量%である。この範囲であれば反応液が溶液、スラリーいずれの場合も操作上の問題がなく、工業的な生産が容易である。
【００１７】
本発明で用いる有機溶媒は、ピロリジノール誘導体と反応しない有機溶媒であることが重要であり、具体例として、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、イソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどの脂肪族エーテル、アニソール、エトキシベンゼン等の芳香族エーテル、ベンゼン、キシレン等の炭化水素、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素などを挙げることができる。好ましくは脂肪族エーテル、芳香族エーテルであり、さらに好ましくは脂肪族エーテルである。
【００１８】
有機溶媒と水の混合比率は水／有機溶媒が０．１重量倍〜１．０重量倍が好ましく、さらに好ましくは０．３重量倍〜０．７重量倍である。
【００１９】
使用するアルカリ金属水酸化物は特に制限は無いが具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムが挙げられる。
【００２０】
使用するアルカリ金属水酸化物の使用量はピロリジノール誘導体の１モル倍〜１０モル倍がよく、好ましくは２モル倍〜８モル倍でありさらに好ましくは２モル倍〜５モル倍である。この範囲であればピロリジノール誘導体を効率よく転化して高い生産性が期待できる。
【００２１】
本発明で用いるアルカリ金属水酸化物の形状は特に限定されるものではなく、微粉末状のものから粒状のものまで各種の粒径を用いることができる。アルカリ金属水酸化物の添加方法も限定されるものではないが好ましくは水で溶解した後添加するのがよい。
【００２２】
水酸化ナトリウムを水で溶解した場合、その水中の水酸化ナトリウムの濃度は５重量％〜５０重量％が好ましく、さらに好ましくは３０重量％〜５０重量％である。
【００２３】
本発明で用いるベンジルハライド誘導体はそのまま添加する場合、溶媒に希釈して添加する場合いずれの場合でもよく、特に添加方法を限定するものではない。
【００２４】
本発明で用いるベンジルハライド誘導体は一般式（II）
【００２５】
【化５】
2007131597.tif 000006
【００２６】
（R3はｉ）水素原子、ii）炭素数１〜５のアルキル基、iii）炭素数１〜５のアルコキシ基、iv）炭素数２〜４アルケニル基から選択された基を表し好ましくは水素原子であり、Xはハロゲン原子を表す。）で表される化合物なら、いずれの化合物であっても良く、具体例としてベンジルクロライド、ベンジルブロマイド、２−メチルベンジルクロライド、３−メチルベンジルクロライド、２−メトキシベンジルクロライド、３−メトキシベンジルクロライド、４−メトキシベンジルクロライド、２−フェニルベンジルクロライド、３−フェニルベンジルクロライド、４−フェニルベンジルクロライド、２−フェノキシベンジルクロライド、３−フェノキシベンジルクロライド、４−フェノキシベンジルクロライドなどを挙げることができ、好ましくはベンジルクロライド、ベンジルブロマイドでありより好ましくはベンジルクロライドである。
【００２７】
使用するベンジルハライド誘導体の使用量はピロリジノール誘導体の１〜２モル倍がよく、好ましくは１〜１．７モル倍であり、さらに好ましくは１．１〜１．５モル倍である。この範囲であればピロリジノール誘導体を効率よく転化して高い生産性が期待できる。
【００２８】
本発明で用いることができる相関移動触媒に特に制限はないが一般には４級アンモニウム塩、４級ホスホニウム塩等が用いられるが、好ましくは４級アンモニウム塩、一般式（IV）
【００２９】
【化６】
2007131597.tif 000007
【００３０】
（R４〜R7は同一または相異なる炭素数１〜１８のアルキル基、もしくはベンジル基を表し、Yはハロゲン原子硫酸イオン、または水酸化物イオンを表す。）で表される化合物であることが好ましく、具体例としてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド、ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロライド、ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、テトラエチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリ−n−ブチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド、テトラ−n−ブチルアンモニウムスルフェート、ジ−n−ドデシルジメチルアンモニウムクロライドなどが挙げることができ、さらに好ましくはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、テトラ−n−ブチルアンモニウムスルフェートである。
【００３１】
使用する相関移動触媒の使用量はピロリジノール誘導体の０．００１〜０．５モル倍がよく、好ましくは０．００５〜０．３モル倍であり、さらに好ましくは０．０１〜０．１０モル倍である。この範囲であればこの範囲であればピロリジノール誘導体を効率よく転化して高い生産性が期待できる。
【００３２】
工程の反応温度は３０〜８０℃がよく、好ましくは４０〜７０℃であり、さらに好ましくは５０〜６０℃の範囲である。この範囲であればピロリジノール誘導体を選択性よく目的とするベンジルオキシピロリジン誘導体へと変換することができる。
【００３３】
また反応時間については５〜２０時間が好ましいがさらに好ましくは、５〜１０時間である。
本発明において仕込み順序としてピロリジノール誘導体とアルカリ金属の水酸化物および相関移動触媒の混合液にベンジルハライド誘導体を添加しても良いしベンジルハライド誘導体に対してピロリジノール誘導体とアルカリ金属の水酸化物および相関移動触媒の混合液を滴下しても良い。
【００３４】
またピロリジノール誘導体、ベンジルハライド誘導体を添加する時機としては、ベンジルオキシピロリジン誘導体を生産性よく得るために、あらかじめピロリジノール誘導体と反応溶媒と水酸化ナトリウムを混合した後にベンジルハライド誘導体を添加することが好ましい。たとえばベンジルハライド誘導体を先に添加し、後からピロリジノール誘導体を添加した場合ベンジルハライド誘導体の加水分解が促進される傾向にあり、ベンジルオキシピロリジンの生産性が低下する傾向を示す。
【００３５】
使用する相関移動触媒の添加する時期は特に限定するものではなく、また反応途中に追加することも可能である。
【００３６】
以上の反応により一般式(III)
【００３７】
【化７】
2007131597.tif 000008
【００３８】
（R１はｉ）水素原子、ii）アルキル基、iii）アリール基を表し、R2はｉ）水素原子、ii）アルコキシ基、iii）アルケニルオキシ基、iv）アラルキルオキシ基、ｖ）アルキル基、vi）アリール基から選択された基を表し、また、R3は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基から選択された基を表す。）で表されるベンジルオキシピロリジン誘導体に変換することが可能である。具体例として、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−エチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−エチル-３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−n−ブチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−n−ブチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−n−ブチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−２−メチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−４−メチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−５−メチル−３−ベンジルオキシピロリジン１−エトキシカルボニル−２−エチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−４−エチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−５−エチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−２−フェニル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−４−フェニル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−５−フェニル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−２−n−ブチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−４−n−ブチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−５−n−ブチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−３−ベンジルオキシピロリジンなどが挙げられ、好ましくは、１−ｔeｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−３−ベンジルオキシピロリジンであり、いずれのベンジルオキシピロリジン誘導体はラセミ体であっても光学活性体であっても良い。
【００３９】
こうして得られたベンジルオキシピロリジン誘導体は１−位保護基を脱保護することにより一般式（ｖ）
【００４０】
【化８】
2007131597.tif 000009
【００４１】
（R１はｉ）水素原子、ii）アルキル基、iii）アリール基を表し、また、R3は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基から選択された基を示す。）で表されるベンジルオキシ−１−無置換ピロリジン誘導体に変換することができる。具体例として２−メチル−３−ベンジルオキシピロリジン、４−メチル−３−ベンジルオキシピロリジン、５−メチル−３−ベンジルオキシピロリジン、２−エチル−３−ベンジルオキシピロリジン、４−エチル−３−ベンジルオキシピロリジン、５−エチル−３−ベンジルオキシピロリジン、２−フェニル−３−ベンジルオキシピロリジン、４−フェニル−３−ベンジルオキシピロリジン、５−フェニル−３−ベンジルオキシピロリジン、２−n−ブチル−３−ベンジルオキシピロリジン、４−n−ブチル−３−ベンジルオキシピロリジン、５−n−ブチル−３−ベンジルオキシピロリジン、３−ベンジルオキシピロリジン、などが挙げられ、好ましくは、３−ベンジルオキシピロリジン、２−メチル−３−ベンジルオキシピロリジン、４−メチル−３−ベンジルオキシピロリジンでありいずれのベンジルオキシピロリジン誘導体はラセミ体であっても光学活性体であっても良い。
【００４２】
脱保護するための方法としては、上記ベンジルオキシピロリジン誘導体を酸処理する方法が挙げられる。この際、ベンジルオキシピロリジン誘導体におけるO−ベンジル基、すなわち一般式（VI）
【００４３】
【化９】
2007131597.tif 000010
【００４４】
（R3はｉ）水素原子、ii）炭素数１〜５のアルキル基、iii）炭素数１〜５のアルコキシ基、iv）炭素数２〜４アルケニル基から選択された基を表し、好ましくは水素原子である。）が脱保護されない条件で実施する。その条件としては、１位の保護基の種類にもよるが、通常、ベンジルオキシピロリジン誘導体に対して通常、等モル倍以上、好ましくは等モル〜２０モル倍の水を共存させて、酸性物質を添加して行われるのがよい。さらに好ましくは等モル倍〜１５モル倍である。
【００４５】
酸性物質の具体例として、塩酸、硫酸、などの鉱酸、ギ酸、酢酸、モノクロロ酢酸、次クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸などのカルボン酸を挙げることができる。
【００４６】
酸性物質の使用量はベンジル化反応時に存在する塩基量を考慮して、ベンジルオキシピロリジン誘導体に対して０．１〜１０モル倍であり、好ましくは０．５〜５モル倍であり、さらに好ましくは１〜５モル倍である。
【００４７】
酸処理温度は、通常、０〜１００℃であり、好ましくは５〜７０℃である。
【００４８】
また、前述の反応により得られたベンジルオキシピロリジン誘導体を含む反応液からベンジルオキシピロリジン誘導体を単離することなく、反応液に上記の酸性物質を添加しても反応は効率よく進行し、操作的に簡便で効率の良いプロセスとなる。
【００４９】
得られたベンジルオキシ−１−無置換ピロリジン誘導体は酸処理後、酸性塩化してトルエンなどの有機溶媒により洗浄することで精製することができ、さらにアルカリ性にしてトルエン等の有機溶媒により抽出すればベンジルオキシ−１−無置換ピロリジン誘導体を単離することができる。トルエン層を濃縮後、蒸留、または結晶化させることで高純度の製品を得ることができる。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明が実施例により制限されるのではないことは言うまでもない。
【００５１】
ここでは、光学活性１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン（以下Ｒ−ＢｏｃＨＰと呼ぶ）をベンジルクロライドにより光学活性１（Ｒ）−ベンジルオキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン（以下Ｒ−ＢｏｃＢＨＰと呼ぶ）を合成する方法について説明する。
【００５２】
反応収率は下記条件に設定した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて算出した。
カラム  ＲＰ−１８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ（関東化学）
移動相  ５ｍＭ  ドデシル硫酸ナトリウム水溶液（リン酸でｐＨ２．５に調整）/アセトニトリル＝７０/３０（０ｍｉｎから３０ｍｉｎ）→３０／７０（３０ｍｉｎから４５ｍｉｎ）→７０／３０（４５ｍｉｎから５５ｍｉｎ）
流量    １．０ｍｌ/ｍｉｎ
温度    ４０℃
検出器  ＵＶ（２１０ｎｍ）
またＲ−ＢｏｃＢＨＰの光学純度は、ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）を脱保護して（Ｒ）−ベンジルオキシピロリジン（以下R−３−BHPと呼ぶ）に変換した後、O、O‘−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸無水物で処理し光学活性酒石酸誘導体のジアステレオマーにしてＨＰＬＣ分析することで求めることができる。ＨＰＬＣ分析条件は以下の通りである。
カラム  ＣAＰＣEＬＰAＫ  Ｃ１８、ＳＧ１２０、Ｓ−５μｍ（ＳＨIＳEIＤO  CO．，ＬＴＤ）
移動相  ０．０３％アンモニア水（ｐＨ４．５；酢酸で調整）/メタノール=４１/５９(ｖ/ｖ
流量    １．０ml/ｍiｎ
検出器  UＶ２３４ｎｍ
温度    ４０℃
【００５３】
（参考例）
本発明で用いる光学活性Ｒ−ＢｏｃＨＰの合成は以下の通りである。
ディーンスターク脱水装置を装着した２Ｌフラスコに、（４Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（東京化成（株）特級）２０９．６ｇ（０．１６０モル）とシクロヘキサノン（片山化学（株）一級）８００ｇ（８．１６モル）を加え、共沸脱水しながら１５０〜１６０℃で加熱還流した。１時間後結晶が消失して均一溶液になったのを確認し室温まで冷却した。水８００ｍｌを加え1時間攪拌し、水層を濃縮後、減圧蒸留して１１０〜１１５℃／１．３〜１．７kＰａの留分として（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジン（Ｒ−ＨＰ）１１４．４ｇ（１．３１モル）を取得した（単離収率：８３％、光学純度９９．９％ｅｅ．以上）。
【００５４】
次に、温度計、滴下ロートを装着した５００ｍＬ4つ口フラスコに、上記で得られた（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジン６５．１ｇ（０．７５モル）を仕込み、メタノール１３０．３ｇを添加し氷冷した。この溶液に、ジ−ｔeｒｔ−ブチルジカーボネイト１７１．４ｇ（０．７９モル）を液温を２０℃以下保ちながら滴下した。滴下終了後、1時間熟成した後、濃縮して約２００ｇを留去した。この濃縮液にn−ヘプタン２５０ｇを加えて攪拌し、結晶１５２．９ｇを濾別後、真空乾燥してＲ−ＢｏｃＨＰ１２２．５ｇを取得した（単離収率：８７％）。
【００５５】
（Ｒ−ＢｏｃＢＨＰの製造）
以上で得られたＲ−ＢｏｃＨＰにベンジルクロライドを反応させてＲ−ＢｏｃＢＨＰを合成する方法について以下に説明する。
【００５６】
実施例１
温度計、滴下ロートを装着した５０ｍＬフラスコにＲ−ＢｏｃＨＰ１．０１ｇ（５．３９ミリモル）、テトラヒドロフラン１．５０ｇ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド９０．３ｍｇ、（０．２８ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して０．０５モル倍）、４８％水酸化ナトリウム水溶液１．３７ｇ（１６．４４ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して３．０５モル倍）を混合した液にベンジルクロライド０．８８ｇ（６．９５ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して１．２９モル倍）を加えて攪拌し、５０℃に昇温し７時間加熱した。液体クロマトグラフィーで分析した結果、Ｒ−ＢｏｃＢＨＰの収率はＲ−ＢｏｃＨＰ基準で１００％であった。
【００５７】
実施例２
Ｒ−ＢｏｃＨＰ１．０２ｇ（５．４５ミリモル）、テトラヒドロフラン１．５０ｇ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムスルフェート９２．１ｍｇ、（０．２７ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して０．０５モル倍）、４８％水酸化ナトリウム水溶液１．３９ｇ（１６．６８ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して３．０６モル倍）を混合した液にベンジルクロライド０．８８ｇ（６．９５ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して１．２８モル倍）を加えて攪拌し、５０度に昇温し７時間加熱した。液体クロマトグラフィーで分析した結果、Ｒ−ＢｏｃＢＨＰの収率はＲ−ＢｏｃＨＰ基準で９８．６％であった。
【００５８】
実施例３  
Ｒ−ＢｏｃＨＰ１．０２ｇ（５．４５ミリモル）、テトラヒドロフラン１．５０ｇ、ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロライド７７．５ｍｇ（０．２９ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して０．０５モル倍）、４８％水酸化ナトリウム水溶液１．３７ｇ（１６．４４ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して３．０２モル倍）を混合した液にベンジルクロライド０．８８ｇ（６．９５ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して１．２８モル倍）を加えて攪拌し、５０度に昇温し７時間加熱した。液体クロマトグラフィーで分析した結果、Ｒ−ＢｏｃＢＨＰの収率はＲ−ＢｏｃＨＰ基準で９８．０％であった。
【００５９】
実施例４  
Ｒ−ＢｏｃＨＰ１．００ｇ（５．３４ミリモル）、テトラヒドロフラン１．５０ｇ、トリ−ｎ−ブチルベンジルアンモニウムクロライド８４．５ｍｇ、（０．２７ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して０．０５モル倍）、４８％水酸化ナトリウム水溶液１．３８ｇ（１６．５６ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して３．１０モル倍）を混合した液にベンジルクロライド０．８８ｇ（６．９５ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して１．３０モル倍）を加えて攪拌し、５０度に昇温し７時間加熱した。液体クロマトグラフィーで分析した結果、Ｒ−ＢｏｃＢＨＰの収率はＲ−ＢｏｃＨＰ基準で８１．１％であった。
【００６０】
実施例５  
Ｒ−ＢｏｃＨＰ１５．１３ｇ（８１．７７ミリモル）、テトラヒドロフラン２２．６０ｇ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムスルフェート１．４０ｇ、（４．１２ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して０．０５モル倍）、４８％水酸化ナトリウム水溶液２０．００ｇ（２４０．００ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して２．９４モル倍）を混合した液にベンジルクロライド１３．７６ｇ（１０８．７１ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して１．３３モル倍）を加えて攪拌し、５０度に昇温し７時間加熱した。液体クロマトグラフィーで分析した結果、Ｒ−ＢｏｃＢＨＰの収率はＲ−ＢｏｃＨＰ基準で９９．１％であった。得られた反応液を２５℃〜３５℃に保ったままで３５％ＨＣｌを滴下した。滴下し終わったあと、５０℃に保ちながら７時間加熱した。得られた反応液を液体クロマトグラフィーで分析し分析した結果、Ｒ−３ＢＨＰの収率はＲ−ＢｏｃＨＰ基準で９３．８％であった。
【００６１】
比較例
Ｒ−ＢｏｃＨＰ（３．０６ｇ、１６．３４ミリモル）、テトラヒドロフラン（１８．８９ｇ）、４８％水酸化ナトリウム水溶液（１．６２ｇ、１９．４４ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して３．０５モル倍）を混合した液にベンジルクロライド（３．１６ｇ、１８．４７ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して１．１３モル倍）を加えて攪拌し、５０度に昇温し８時間加熱した。液体クロマトグラフィーで分析した結果、Ｒ−ＢｏｃＢＨＰの収率はＲ−ＢｏｃＨＰ基準で５．６％であった。