(57)【要約】  【課題】ＦＡＤ及び／又はその塩が安定な状態で含有さている水性組成物を提供することである。  【解決手段】ＦＡＤ及び／又はその塩と共に、アシタザノラスト及び／又はその塩を共存させた水性組成物を調製することによって、ＦＡＤ及び／又はその塩に安定性を備えさせることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)フラビンアデニンジヌクレオチド及び／又はその塩、並びに
(ii)アシタザノラスト及び／又はその塩、
を含有することを特徴とする、水性組成物。
【請求項２】
局所粘膜適用剤である、請求項１に記載の水性組成物。
【請求項３】
(i)フラビンアデニンジヌクレオチド及び／又はその塩を含有する水性組成物の安定化方法であって、前記水性組成物に(ii)アシタザノラスト及び／又はその塩を配合することを特徴とする、安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フラビンアデニンジヌクレオチド（以下、「ＦＡＤ」と表記する）の安定性が改善されている水性組成物に関する。更に、本発明は、ＦＡＤを含有する水性組成物を安定化する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＦＡＤは、補酵素型のビタミンＢ２であり、生体内で、糖、脂質、アミノ酸等の酸化的分解に関与している物質である。従来、ＦＡＤは、結膜炎、眼精疲労、口角炎、口内炎、舌炎、口唇炎、脂漏性皮膚炎等のビタミンＢ２欠乏症の治療又は予防を目的として各種の医薬製剤に配合されている。また、眼科用の製剤において、ＦＡＤは、細胞のエネルギー代謝促進による疲労時の回復力向上を目的としても配合されている。その一方で、ＦＡＤには、水の存在下では不安定になり易いという欠点がある。そのため、ＦＡＤを水性組成物中に配合して製剤化すると、ＦＡＤの経時的分解に伴って、所期の作用効果が低減乃至消失してしまい、一定した品質を保証できなくなる。このような事情から、ＦＡＤを水性組成物中に配合する場合には、ＦＡＤが安定に保持されるように処方することが重要であると考えられている。
【０００３】
従来、水性組成物中でのＦＡＤの安定化を図る技術としては、例えば、カフェイン等のキサンチン誘導体をＦＡＤと共存させる方法が報告されている（特許文献１参照）。しかしながら、ＦＡＤの安定化に寄与することが既に報告されている化合物以外では、如何なる構造や作用を有する化合物がＦＡＤの安定化を図る上で有用であるかは類推できないのが現状である。
【０００４】
一方、アシタザノラストは、肥満細胞からのヒスタミン、血小板活性化因子(ＰＡＦ)及びロイコトリエンＢ４・Ｄ４の遊離抑制作用を介したアレルギー性結膜炎等に対する抗アレルギーや眼圧降下等の薬理作用を有しており、点眼剤を初めとする局所適用製剤の有効成分として有用であることが分かっている（例えば、特許文献２参照）。一方、アシタザノラストが、水性組成物中でＦＡＤの安定化に及ぼす影響については一切報告されていない。
【特許文献１】特開２００３−５５２２５号公報
【特許文献２】特開平９−３０９６８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、ＦＡＤ及び／又はその塩が安定な状態で含有さている水性組成物を提供することである。更に、本発明は、ＦＡＤ及び／又はその塩を含む水性組成物中で、ＦＡＤ及び／又はその塩を安定化させる方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、ＦＡＤ及び／又はその塩と共に、アシタザノラスト及び／又はその塩を共存させた水性組成物を調製することによって、ＦＡＤ及び／又はその塩に経時的安定性を付与できることを見出した。本発明は、このような知見に基づいて、更に改良を重ねることによって完成したものである。
【０００７】
即ち、本発明は、下記に掲げる水性組成物を提供する：
項１．(i)フラビンアデニンジヌクレオチド及び／又はその塩、並びに(ii)アシタザノラスト及び／又はその塩、を含有することを特徴とする、水性組成物。
項２．  局所粘膜適用剤である、項１に記載の水性組成物。
【０００８】
更に、本発明は、下記に掲げる安定化方法を提供する：
項３．  (i)フラビンアデニンジヌクレオチド及び／又はその塩を含有する水性組成物の安定化方法であって、前記水性組成物に(ii)アシタザノラスト及び／又はその塩を配合することを特徴とする、安定化方法。
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。尚、本明細書において、水性組成物とは水を含有する組成物のことである。該水性組成物として、例えば、組成物中に水を１重量％、好ましくは５重量％以上、更に好ましくは２０重量％以上、特に好ましくは５０重量％以上含有するものが例示される。
【００１０】
１．水性組成物
本発明の水性組成物は、(i)成分として、ＦＡＤ及び／又はその塩を含有する。
【００１１】
ＦＡＤ及びその塩は、補酵素型ビタミンＢ２として公知である。ＦＡＤの塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものである限り、特に制限されないが、具体的には、有機酸塩（例えば、乳酸塩、酢酸塩、酪酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）；無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）；有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、アミノ酸、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）；アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）；その他の金属塩（アルミニウム塩等）等が例示される。これらの中でも、好ましくはアルカリ金属塩であり、更に好ましくはナトリウム塩である。これらのＦＡＤ及びその塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１２】
本発明の水性組成物において、好適には、(i)成分として、ＦＡＤのナトリウム塩が使用される。
【００１３】
本発明の水性組成物中の(i)成分の配合割合は、該組成物の用途や形態等に応じて適宜設定される。通常、組成物中の(i)成分の配合割合として、該成分の総量で０．０００５〜０．５重量％、好ましくは０．００１〜０．１重量％、更に好ましくは０．００５〜０．０５重量％が例示される。
【００１４】
本発明の水性組成物は、上記(i)成分に加えて、(ii)成分として、アシタザノラスト及び／又はその塩を含有する。かかる(ii)成分を含有することによって、水性組成物中でＦＡＤ及び／又はその塩に安定性を付与することが可能になる。
【００１５】
アシタザノラストとは、3-(1H-テトラゾール-5-イル)オキサニリックアシッド（IUPAC名）、分子式C9H7N5O3で示される公知の化合物である。該化合物は、公知の方法により合成される。
【００１６】
また、アシタザノラストの塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されるものではない。このような塩としては、具体的には、有機塩基との塩（メチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリエタノールアミン等の有機アミンとの塩）；アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）；アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）；その他の金属塩（アルミニウム塩等）等の無機塩等が例示される。これらのアシタザノラスト及びその塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１７】
本発明で使用されるアシタザノラスト及びその塩は、1/2水和物や１水和物等の水和物の形態であってもよい。
【００１８】
本発明の水性組成物において、上記(ii)成分として、好適には、アシタザノラスト・１水和物が使用される。
【００１９】
本発明の水性組成物における上記(ii)成分の配合割合としては、該水性組成物の形態や用途等によって異なるが、一例として、該水性組成物の総量に対して、該(ii)成分が、０．０００５〜２重量％、好ましくは０．００１〜１重量％、更に好ましくは０．００５〜０．１１重量％となる割合で例示される。
【００２０】
また、本発明の水性組成物において、ＦＡＤ及び／又はその塩に対してより一層優れた安定性を備えさせるという観点から、上記(i)成分１００重量部に対して、上記(ii)成分が１〜１０００００重量部、好ましくは２〜２００００重量部、更に好ましくは１０〜２２００重量部となる比率を充足することが望ましい。
【００２１】
また、本発明の水性組成物に含有される水は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであればよい。例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等を使用できる。これらの定義は第一四改正日本薬局方に基づく。
【００２２】
本発明の水性組成物は、更に緩衝剤を含有することができる。本発明の水性組成物に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられる。これらの緩衝剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。上記緩衝剤の中でも、ホウ酸緩衝剤及びリン酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸は好適である。本発明の水性組成物に緩衝剤を配合する場合、該緩衝剤の配合割合については、使用する緩衝剤の種類や期待される効果等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、水性組成物において、該緩衝剤が０．１〜５重量％、好ましくは０．３〜４重量％、更に好ましくは０．５〜３重量％となる割合が例示される。
【００２３】
また、本発明の水性組成物は、生体に許容される範囲内のｐＨに調節することができる。適切なｐＨは、該水性組成物の適用部位、剤形等により異なるが、通常３．５〜９、好ましくは４〜８、更に好ましくは４．５〜７．５程度である。ｐＨや浸透圧の調節は、前記緩衝剤、或いは後述するｐＨ調整剤、等張化剤、塩類等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。
【００２４】
本発明の水性組成物は、更に必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は適用部位、剤型等により異なるが、通常０．４〜２、好ましくは０．５〜１．８、更に好ましくは０．６〜１．６程度である。浸透圧の調整は、無機塩、多価アルコール、糖アルコール、糖類等の添加により行うことができる。
【００２５】
本発明の水性組成物において浸透圧比は、第十四改正日本薬局方に基づき０．９w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を用いて測定する。
【００２６】
本発明の水性組成物は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて含有してもよい。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分、糖類、高分子化合物又はその誘導体、セルロース又はその誘導体、前述以外の水溶性高分子、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、緑内障治療成分、白内障治療成分等が例示できる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。
【００２７】
充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００２８】
眼筋調節薬成分：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン、硫酸アトロピンなど。
【００２９】
抗炎症薬成分又は収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリンなど。
【００３０】
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、アンレキサノクス、イブジラスト、タザノラスト、トラニラスト、イソチペンジル、ジフェテロール、ジフェニルピラリン、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、メブヒドロリン、フェネタジン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、セチリジン(cetirizine)、ロラタジン(loratadine)、フェキソフェナジン(fexofenadine)、スプラタスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸レボカバスチン、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラストカリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸イプロヘプチン、塩酸オロパタジンなど。
【００３１】
ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウム、ユビキノン誘導体など。
【００３２】
アミノ酸類：例えば、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸マグネシウム、イプシロン−アミノカプロン酸、グリシン、アラニン、アルギニン、リジン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ吉草酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００３３】
抗菌薬成分又は殺菌薬成分：例えば、硫酸アミノデオキシカナマイシン、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ストレプトマイシン、トブラマイシン、硫酸ミクロノマイシン、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロラムフェニコール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾールジエタノールアミン、スルフイソキサゾールモノエタノールアミン、スルフイソメゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スルベニシンナトリウム、塩酸セフメノキシム、ベンジルペニシリンカリウム、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、ホウ酸、コリスチンメタスルホン酸ナトリウム、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、キタサマイシン、スピラマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸ポリミキシン、ジベカシン、アミカシン、硫酸アミカシン、アシクロビル、イオドデオキシサイチジン、イドクスウリジン、シクロサイチジン、シトシンアラビノシド、トリフルオロチミジン、ブロモデオキシウリジン、ポリビニルアルコールヨウ素、ヨウ素、アムホテリシンＢ、イソコナゾール、エコナゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、ピマリシン、フルオロシトシン、ミコナゾールなど。
【００３４】
糖類：例えば単糖類、二糖類、具体的にはグルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、アロース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、スクロース、セロビオース、グルコビオース、ビシアノース、ルチノース、ラクトース、プルラン、ラクツロース、ラフィノース、マルチトール、スタキオース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。
【００３５】
高分子化合物又はその誘導体：例えば、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダンマルガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチンおよびその誘導体、キトサンおよびその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、セラミド、ポリビニルアルコール(完全、または部分ケン化物)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメタアクリレート、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、リボ核酸、デオキシリボ核酸、およびその薬学上許容される塩類など。 
【００３６】
セルロース又はその誘導体：例えば、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロースなど。
【００３７】
局所麻酔薬成分：例えば、塩酸オキシブプロカイン、塩酸コカイン、塩酸コルネカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ピペロカイン、塩酸プロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ヘキソチオカイン、塩酸リドカインなど。
【００３８】
ステロイド成分：例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロキシメステロン（hydroxymesterone）、カプロン酸ヒドロコルチゾン、カプロン酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾンメタスルホベンゾエートナトリウム、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンなど。
【００３９】
緑内障治療成分：例えば、イソプロピルウノプロストン、エピネフリン、塩酸アプラクロニジン、塩酸カルテオロール、塩酸ジピベフリン、塩酸ドルゾラミド、塩酸ピロカルピン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブプラノロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ベフノロール、カルバコール、塩酸レボブノロール、ジピバル酸エピネフリン、臭化ジスチグミン、ニプラジロール、マレイン酸チモロール、ラタノプロストなど。
【００４０】
白内障治療成分：例えば、グルタチオン、ピレノキシン、5,12−ジヒドロアザペンタセンジスルホン酸ナトリウム（Sodium5,12-dihydro  azapentacene  disulfonate）など。
【００４１】
各種用途における上記の各種成分の配合量は当該技術分野で既知であり、水性組成物中の上記成分の配合量は、水性組成物の剤型、活性成分の種類等に応じて適宜選択される。例えば、水性組成物全体に対して０．０００１〜３０w/v％、好ましくは、０．００１〜１０w/v％程度の範囲から選択できる。
【００４２】
また、本発明の水性組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な成分や添加物を適宜選択し、一種またはそれ以上を併用して含有させてもよい。それらの成分または添加物として、例えば、半固形剤や液剤などの調製に一般的に使用される担体（水性溶媒、水性または油性基剤など）、増粘剤、糖類、糖アルコール類、界面活性剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、香料又は清涼化剤、キレート剤、緩衝剤、安定化剤、基剤等の各種添加剤を挙げることができる。
【００４３】
以下に本発明の水性組成物に使用される代表的な成分を例示するが、これらに限定されない。
【００４４】
増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。
【００４５】
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリンなど。
【００４６】
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。
これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００４７】
界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥと略す）−ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰと略す）ブロックコポリマー (具体的には、ポロクサマー407など) 、エチレンジアミンのＰＯＥ-ＰＯＰブロックコポリマー付加物（具体的には、ポロキサミンなど）、モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン、ＰＯＥ硬化ヒマシ油（具体的には、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油など）、ステアリン酸ポリオキシルなどの非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両性界面活性剤；アルキル４級アンモニウム塩（具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの陽イオン界面活性剤など。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
【００４８】
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニドなど）、グローキル（ローディア社製  商品名）など。
【００４９】
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、リン酸、ポリリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、など。
【００５０】
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコールなど。
【００５１】
香料又は清涼化剤：例えば、カンフル、ゲラニオール、ボルネオール、メントール、リュウノウ、ウイキョウ油、ケイヒ油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ水、ハッカ油、ペパーミント油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油など。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００５２】
キレート剤：例えば、アスコルビン酸、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸など。
【００５３】
安定化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウムなど。
【００５４】
基剤：オクチルドデカノール、オリーブ油、ゴマ油、酸化チタン、臭化カリウム、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、綿実油、パラフィン、ヒマシ油、プラスチベース、ラッカセイ油、ラノリン、ワセリン、プロピレングリコールなど。
【００５５】
溶解剤、または溶解補助剤：エタノール、グリセリン、塩酸、水酸化ナトリウム、トロメタモール、マクロゴール４０００、モノエタノールアミンなど。
【００５６】
本発明の水性組成物は、目的に応じて種々の形態をとることができる。例えば、本発明の水性組成物の形態として、液剤、半固形剤（軟膏等）等が挙げられる。好ましくは液剤である。
【００５７】
液剤の具体例としては、点眼剤［但し、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む］、人工涙液、洗眼剤［但し、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む］、コンタクトレンズ用組成物［コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用組成物（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤）等］、点鼻剤、鼻洗浄液、口腔咽頭薬、含嗽薬（含嗽用剤）、点耳薬等を挙げることができる。また、半固形剤の具体例としては眼軟膏剤が例示される。
【００５８】
なお、上記コンタクトレンズ用組成物は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズを含むあらゆるコンタクトレンズに適用できる。また、上記コンタクトレンズ用組成物は、特に酸素透過性のハードコンタクトレンズ又はソフトコンタクトレンズに対して吸着し難い成分から構成されているため、これらのコンタクトレンズに対してより好適に使用される。
【００５９】
本発明の水性組成物は、ＦＡＤ及び／又はその塩に基づく細胞のエネルギー代謝促進による疲労回復力向上作用やビタミンＢ２２欠乏症改善作用と共に、アシタザノラスト及び／又はその塩に基づく抗アレルギー作用や眼圧低下作用を発揮できるので、粘膜に局所適用される局所粘膜適用製剤（例えば、点眼剤、洗眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、鼻洗浄液等）として特に有用である。中でも好ましくは、点眼剤、洗眼剤及び点鼻剤であり、更に好ましくは点眼剤である。
【００６０】
本発明の水性組成物は、公知の方法により製造できる。
【００６１】
本発明の水性組成物を充填する容器としては、特に制限されないが、製剤の光に対する安定性を高めるという観点から、下記のプラスチック容器に充填されることが好ましい。
【００６２】
当該プラスチック容器としては、水性組成物の収容容器として使用可能である限り特に制限されるものではないが、水分透過率の低いものが好ましく、更には、各成分が吸着し難いものが好ましい。当該プラスチック容器として、具体的には、硬質プラスチック製の容器が挙げられる。硬質プラスチック製の容器の構成原料として、具体的には、オレフィン系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリフェニレンエーテル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリアミド系樹脂、硬質塩化ビニル樹脂、スチレン系樹脂、セルロースアセテート系樹脂等が例示できる。
【００６３】
オレフィン系樹脂としては、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）等のポリマーが挙げられる。
【００６４】
ポリエステル系樹脂としては、ジカルボン酸成分（フタル酸、テレフタル酸、ナフタレンジカルボン酸などの芳香族ジカルボン酸成分等）とジオール成分とで構成された樹脂が挙げられる。具体的には、芳香族ポリエステル系樹脂、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）等のポリＣ2-4アルキレンテレフタレート等のポリアルキレンテレフタレート；ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリブチレンナフタレート等のポリＣ2-4アルキレンナフタレート等のポリアルキレンナフタレート；ポリ（１，４−シクロヘキシレンジメチレンテレフタレート）（ＰＣＴ）等のポリシクロアルキレンテレフタレート；ビスフェノール類（ビスフェノール−Ａなど）とフタル酸類（フタル酸、テレフタル酸）とで構成された樹脂等のポリアリレート、等のホモポリエステルが挙げられる。ポリエステル系樹脂には、前記ホモポリエステル単位を主成分（例えば、５０重量％以上）として含むコポリエステル、前記ホモポリエステルの共重合体（ＰＥＴとＰＣＴとの共重合体等）等も含まれる。
【００６５】
ポリカーボネート系樹脂としては、例えば、ビスフェノール−Ａ等のビスフェノール類をベースとする芳香族ポリカーボネートが挙げられる。
【００６６】
スチレン系樹脂としては、例えば、ポリスチレン、アクリロニトリル−スチレン共重合体（ＡＳ樹脂）等が挙げられる。
【００６７】
本発明で使用されるプラスチック容器は、コストパフォーマンス、強度、光透過性、ガス又は水蒸気バリア性（透湿性）等に実害が無い限り、ポリマーアロイ（ポリマーブレンド等）を構成原料とするものであってもよい。好ましいポリマーアロイには、複数の合成樹脂のポリマーブレンド（例えば、ＰＥＴとＰＥＮとのポリマーブレンド等）が含まれる。
【００６８】
また、樹脂は、スクイズ性が良好で、繰り返しの押圧に対して耐久性を有する樹脂、透明性または半透明性の樹脂であることが好ましく、必要に応じて黄色、オレンジ色、茶褐色等に着色してもよい。そして、光の透過を阻害できる成分（紫外線吸収剤、赤外線吸収剤など）を樹脂に含有させたり、前記成分を含むコーティング剤を樹脂表面に塗付したりすることにより、本発明の効果と協働させて、さらに安定性を向上させてもよい。
【００６９】
上記プラスチック容器の形状については、特に制限されず、水性組成物の剤型や用途に応じて適宜設定することができる。
【００７０】
２．水性組成物の安定化方法
前述するように、(i)ＦＡＤ及び／又はその塩を含有する水性組成物において、ＦＡＤ及び／又はその塩の不安定化を、該水性組成物に(ii)アシタザノラスト及び／又はその塩を配合することによって、抑制することができる。従って、本発明は、他の観点から、以下の水性組成物の安定化方法を提供する：(i)ＦＡＤ及び／又はその塩を含有する水性組成物に、(ii)アシタザノラスト及び／又はその塩を配合することを特徴とする、該水性組成物の安定化方法。
【００７１】
当該安定化方法において、使用する(i)及び(ii)成分、これらの水性組成物中の各配合割合、水性組成物に配合可能な任意添加成分、水性組成物の形態等については、前記「１．水性組成物」の欄に記載する通りである。
【発明の効果】
【００７２】
本発明の水性組成物は、ＦＡＤ及び／又はその塩が安定な状態で含有され、優れた経時的安定性を有しているので、ＦＡＤ及び／又はその塩の薬理作用を有効に発揮できる。更に、本発明の水性組成物に含まれるアシタザノラスト及び／又はその塩は、ＦＡＤ及び／又はその塩の安定化に寄与するのみならず、それ自体の薬理作用をも発揮することができる。従って、本発明の水性組成物は、ＦＡＤ及び／又はその塩に基づく細胞のエネルギー代謝促進による疲労回復力向上効果又はビタミンＢ２欠乏症の予防又は治療効果と共に、アシタザノラスト及び／又はその塩に基づく抗アレルギー効果や眼圧低下効果とを有効に奏することができるので、医薬組成物、特に局所粘膜適用製剤として有用である。上記形態の中でも、本発明の水性組成物は、高い抗炎症・抗アレルギー作用をもつ点眼液として有用性が高い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７３】
以下に、試験例、実施例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
試験例１
表１に記載の処方に従い、ＦＡＤ含有水溶液（実施例１及び比較例１）を調製した。各々のＦＡＤ含有水溶液を濾過後、ポリエチレンテレフタレート製の容器（容量１３ｍＬ）に１３ｍL充填し、６０℃で３０日間、暗所で保存した。保存開始０、１５及び３０日後において、ＦＡＤ含有水溶液中のＦＡＤ濃度をＨＰＬＣにより測定し、下記式に従ってＦＡＤ残存率を算出した。また、実施例１のＦＡＤ含有水溶液については、保存開始３０日後に、ＦＡＤ含有水溶液中のアシタザノラスト濃度をＨＰＬＣにより測定し、下記式に従ってアシタザノラスト残存率を算出した。
【００７４】
【数１】
2007153820.tif 000002
【００７５】
【表１】
2007153820.tif 000003
【００７６】
ＦＡＤ残存率について得られた結果を図１に示す。この結果から、アシタザノラスト含まないＦＡＤ含有水溶液（比較例１）では、経時的にＦＡＤが分解されていることが観察された。これに対して、アシタザノラストを配合したＦＡＤ含有水溶液（実施例１）では、ＦＡＤの分解が顕著に抑制されており、ＦＡＤが安定な状態で保持されることが確認された。また、実施例１のＦＡＤ含有水溶液において、アシタザノラストの残存率は、保存開始３０日後でも９９％以上であり、アシタザノラスト自体も安定な状態で水溶液中に存在していることが確認された。
【００７７】
また、別途、実施例１及び比較例１のＦＡＤ含有水溶液を充填したガラス容器に対して室温下で60万lxの光照射を行ったところ、比較例１のＦＡＤ含有水溶液では、ＦＡＤの残存率が３１％であったのに対して、実施例１のＦＡＤ含有水溶液ではＦＡＤの残存率は７９％以上であった。この結果から、本発明の水性組成物は、ＦＡＤの光に対する安定性をも向上させていることが明らかになった。
【００７８】
実施例２−１２
表２に示す組成の点眼剤（実施例２−１２）を調製し、ポリエチレンテレフタレート製容器に収容した。なお、実施例６の点眼剤は、ソフトコンタクトレンズを装用中でも使用できるものである。
【００７９】
【表２】
2007153820.tif 000004
【００８０】
実施例１３−１９
表３に示す組成の点眼剤（実施例１３−１８）及び洗眼剤（実施例１９）を調製し、各種容器に収容した。具体的には、実施例１３、１４、１８、及び１９の点眼剤はポリエチレンテレフタレート製容器に；実施例１５の点眼剤はポリエチレン製容器に；実施例１６の点眼剤はポリプロピレン製容器に；実施例１７の点眼剤はポリエチレンンフタレートとポリエチレンテレフタレートの混合ポリマー製容器に収容した。なお、実施例１８の点眼剤は、ソフトコンタクトレンズを装用中でも使用できるものである。
【００８１】
【表３】
2007153820.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】試験例１において、アシタザノラストの共存下（実施例１）又は非共存下（比較例１）で、ＦＡＤを水溶液中で６０℃で保存した際に測定されたＦＡＤ残存率の経時的変化を示す図である。
【図１】
2007153820.tif 000006