(57)【要約】【課題】配合した薬物の相互作用による医薬製剤の外観不安定化、特に製剤の膨張を改善した医薬製剤を提供する。【解決手段】（ａ）イブプロフェンおよびトラネキサム酸を重量比で１：１〜２の割合で配合してなる医薬製剤、または（ｂ）イブプロフェンおよびトラネキサム酸を重量比で１：０．１〜５の割合で含有し、さらに、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンおよびグアヤコールスルホン酸カリウムから選ばれる少なくとも１種の主薬を配合してなる医薬製剤であって、配合したイブプロフェン１重量部に対して（ａ）の場合は、０．１〜５重量部の割合で、（ｂ）の場合は、０．０１〜１０重量部の割合で乾燥剤を同封した包装とすることを特徴とする医薬製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）イブプロフェンおよびトラネキサム酸を重量比で１：１〜２の割合で配合してなる医薬製剤、または（ｂ）イブプロフェンおよびトラネキサム酸を重量比で１：０．１〜５の割合で含有し、さらに、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンおよびグアヤコールスルホン酸カリウムから選ばれる少なくとも１種の主薬を配合してなる医薬製剤であって、配合したイブプロフェン１重量部に対して（ａ）の場合は、０．１〜５重量部の割合で、（ｂ）の場合は、０．０１〜１０重量部の割合で乾燥剤を同封した包装とすることを特徴とする医薬製剤。
【請求項２】
乾燥剤の吸水能力が関係湿度ＲＨ２０％で６％以上であり、関係湿度ＲＨ５５％で１６．５％以上（各２５℃７２時間）である請求項１記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定化された医薬製剤、さらに詳しくは、イブプロフェンおよびトラネキサム酸、またはイブプロフェンおよびトラネキサム酸と、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンおよびグアヤコールスルホン酸カリウムから選ばれる少なくとも１種の主薬を配合した医薬製剤における、主にイブプロフェンおよびトラネキサム酸の相互作用による製剤外観の不安定化、特に製剤の膨張を乾燥剤により改善した医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬製剤品、特に一般用医薬製剤では配合される主薬や添加物が多いため、相互作用を起こし、物理化学的変化（外観変化、融点降下、膨張等）を起こしやすい。とりわけ、低融点物質などを多く配合する製剤においては、薬物や添加物間の相互作用によって、安定性評価の保存中に物理化学的変化によって、錠剤が膨張する現象が見られる。この現象により、素錠であれば素錠表面や側面にヒビが出る場合があり、またフィルムコーティング錠であれば、フィルムの亀裂及びフィルム剥離のような外観不良が発生する。
一般に、薬物や添加物間の相互作用を改善するには、例えば、要因となる薬物同士を分離させて配合したり、薬物同士が接触しないように各々コーティングしたり、さらには有核錠や積層錠、糖衣錠等にするという手段が用いられる。しかし、これらの方法は、それぞれの薬物の配合量が多い場合など分離させるために多量の賦形剤や添加剤が必要となり、錠剤が大きくなりすぎて服用性が悪くなるという問題がでてくる。また、特殊な錠剤にするには製造法が煩雑になりコストアップにつながるという欠点もある。
イブプロフェンおよびトラネキサム酸を配合した医薬製剤もこのような相互作用を起こす製剤であるが、その相互作用を改善する上記のような問題のない技術はこれまで見当たらない。
特許文献１には、イブプロフェンの昇華を乾燥剤の配合で防止することが開示されているが、イブプロフェンとトラネキサム酸の相互作用の改善について示唆するものではない。また、例えば、特許文献２および３には、イブプロフェンとトラネキサム酸を配合してなる医薬製剤が開示されているが、これらの文献も両成分の相互作用の改善を示唆するものではない。
【特許文献１】特開平８−３３３２４７号公報
【特許文献２】特許第３６６７３８１号公報
【特許文献３】特開２００５−１８７３２８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、イブプロフェンおよびトラネキサム酸を含む製剤、またはイブプロフェンおよびトラネキサム酸に加えて、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンおよびグアヤコールスルホン酸カリウムから選ばれる少なくとも１種の主薬を配合してなる医薬製剤において、特殊な製剤にすることで製造法を煩雑にすることなく、通常用いられる簡便な手法で、製剤の膨張を改善することを課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記課題に鑑み、本発明者らは鋭意検討の結果、イブプロフェンおよびトラネキサム酸、またはイブプロフェンおよびトラネキサム酸と、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンおよびグアヤコールスルホン酸カリウムから選ばれる少なくとも１種の主薬を配合した医薬製剤、特に、錠剤に通常用いられる乾燥剤を包装工程で同封することで、製剤の膨張が抑えられ、外観の安定化が図れることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、（ａ）イブプロフェンおよびトラネキサム酸を重量比で１：１〜２の割合で配合してなる医薬製剤、または（ｂ）イブプロフェンおよびトラネキサム酸を重量比で１：０．１〜５の割合で含有し、さらに、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンおよびグアヤコールスルホン酸カリウムから選ばれる少なくとも１種の主薬を配合してなる医薬製剤であって、配合したイブプロフェン１重量部に対して（ａ）の場合は、０．１〜５重量部の割合で、（ｂ）の場合は、０．０１〜１０重量部の割合で乾燥剤を同封した包装とすることを特徴とする医薬製剤を提供するものである。本発明においては、乾燥剤の吸水能力が関係湿度ＲＨ２０％で６％以上であり、関係湿度ＲＨ５５％で１６．５％以上（各２５℃７２時間）であることが好ましい。
【発明の効果】
【０００６】
本発明においては、イブプロフェンとトラネキサム酸の相互作用が製剤を膨張させる主要因であり、それ以外の薬物が配合されるとさらに膨張が助長されると考えられ、その膨張に対して乾燥剤を同封することで、乾燥剤の乾燥能力（吸着性能）により膨張が改善されると考えられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の医薬製剤は、（ａ）イブプロフェンおよびトラネキサム酸、または（ｂ）イブプロフェンおよびトラネキサム酸と、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンおよびグアヤコールスルホン酸カリウムから選ばれる少なくとも１種の主薬を薬効成分として配合したものである。（ｂ）の製剤の場合、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンおよびグアヤコールスルホン酸カリウムから選ばれる少なくとも１種の主薬については、その配合の組み合わせは特に限定するものではない。
【０００８】
（ａ）の製剤の場合、イブプロフェンおよびトラネキサム酸を重量比で１：１〜２、好ましくは１：１〜１．７の割合で配合し、乾燥剤は、配合したイブプロフェン１重量部に対して０．１〜５重量部の割合で同封する。
（ｂ）の製剤の場合、イブプロフェンとトラネキサム酸の配合割合についてはより広い配合割合の範囲で錠剤の膨張が発生する傾向があり、イブプロフェンおよびトラネキサム酸を重量比で１：０．１〜５、好ましくは１：０．５〜３の割合とする。イブプロフェンおよびトラネキサム酸以外の主薬の配合割合は特に限定するものではない。乾燥剤は、イブプロフェン１重量部に対して、０．０１〜１０重量部、好ましくは０．０５〜８重量部、さらに好ましくは０．１〜５重量部で同封する。
【０００９】
本発明の医薬製剤は、通常配合される賦形剤や添加剤等を用いて、常法により、錠剤等とすることができ、その大きさ、形状、質量は特に限定するものではなく、例えば、素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠等の標準的な、例えば、円形錠、オブロング錠、オーバル錠、カプレット等とすることができる。用いる賦形剤や添加剤の種類および配合量について特に限定されるものではない。
【００１０】
用いる乾燥剤は、特に種類、性能および量を限定するものではないが、吸水能力が高いものほど効果が大きく、好ましくは、吸水能力が関係湿度ＲＨ２０％で６％以上であり、関係湿度ＲＨ５５％で１６．５％以上（各２５℃７２時間）である。乾燥剤の種類としては、例えば、シリカゲル系乾燥剤、ゼオライト系乾燥剤、活性炭系乾燥剤などが挙げられる。また、乾燥剤の形状も特に限定するものではなく、例えば、瓶包装の場合は蓋の裏に付くタイプや瓶内への投げ込みタイプなどが挙げられ、ＰＴＰ包装の場合はシート状のタイプなどが挙げられる。
以下、実施例、比較例、実験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００１１】
表１に示す処方により、流動層造粒機（ＭＰ−１０：パウレック社製）を用いてヒドロキシプロピルセルロース溶液を噴霧し、常法により造粒した。そしてこの造粒末（２９７０ｇ）を整粒（パワーミル・Ｐ−３型：昭和化学機械製）し、その整粒末に対して、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを添加して混合（タンブラー混合機：昭和化学機械製）を行い打錠末とし、その後ロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ：菊水製作所製）にて４５０ｍｇ／錠の素錠（カプレットタイプ）を製した。その素錠にフィルム液（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０：コポリビドン：タルク：酸化チタン＝６５．２５：６．７５：９：９）固形分濃度１０％を噴霧してコーティング（増加重量１５ｍｇ／錠）を行い（ハイコーター２０：フロイント産業製）、フィルムコーティング錠を得た。そのフィルムコーティング錠３０錠と乾燥剤（セラム２ｇ）を６Ｋガラス瓶に入れ、瓶包装形体とした。
【００１２】
【表１】
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【実施例２】
【００１３】
表２に示す処方により、I群はバーチカルグラニュレーター（パウレック社製）を用いて、ヒドロキシプロピルセルロース溶液を添加し、常法により造粒（８７６ｇ）した。その後、湿式整粒（パワーミル・Ｐ−３型：昭和化学機械製）し、流動層乾燥機（ＭＰ−１０：パウレック社製）にて乾燥を行い、再度整粒（パワーミル・Ｐ−３型：昭和化学機械製）を行い、I群整粒末とした。M群は流動層造粒機（ＭＰ−１０：パウレック社製）を用いてヒドロキシプロピルセルロース溶液を噴霧し、常法により造粒した。そしてこの造粒末（２０３４ｇ）を整粒（パワーミル・Ｐ−３型：昭和化学機械製）した。これらの整粒末に対して、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを添加して混合（タンブラー混合機：昭和化学機械製）を行い打錠末とし、その後ロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ：菊水製作所製）にて４５０ｍｇ／錠の素錠（カプレットタイプ）を製した。その素錠３０錠と乾燥剤（セラム２ｇ）を６Ｋガラス瓶に入れ、瓶包装形体とした。
【００１４】
【表２】
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【比較例１】
【００１５】
実施例１で製したフィルムコーティング錠３０錠を６Ｋガラス瓶に入れ、瓶包装形体とした（乾燥剤無し）。
【比較例２】
【００１６】
実施例２で製した素錠３０錠を６Ｋガラス瓶に入れ、瓶包装形体とした（乾燥剤無し）。
【実験例１】
【００１７】
実施例１、実施例２および比較例１、比較例２の瓶包装形体品を６０℃に４日間保存した。その後、錠剤の厚みをダイヤルゲージで測定した。
以下の式（１）に従って膨張割合を出し、その結果を表３に示す。
［数１］
膨張割合（％）＝保存後の検体の厚み／Initialの検体の厚み×１００    （１）
この結果から、本発明により錠剤の膨張は抑制でき、外観品質の安定した医薬品が提供できることが分かる。
【００１８】
【表３】
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【産業上の利用可能性】
【００１９】
本発明に従って、イブプロフェンおよびトラネキサム酸、またはイブプロフェンおよびトラネキサム酸と、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンおよびグアヤコールスルホン酸カリウムから選ばれる少なくとも１種の主薬を配合した医薬製剤に乾燥剤を同封することで、製剤の膨張を改善し、外観品質を安定化した医薬製剤を提供することができる。