(57)【要約】【課題】非環状置換基を有する１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途【解決手段】  一般式（Ｉ）で表される１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。   【化１】2007308391.tif 000030〔式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基であり、Ｒ２はＣ１−６アルキル基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基であり、Ｘはハロゲン原子であり、但し、Ｒ１およびＲ２は同時に２−ヒドロキシエチル基ではない〕【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2007308391.tif 000028
〔式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基であり、Ｒ２はＣ１−６アルキル基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基であり、Ｘはハロゲン原子であり、但し、Ｒ１およびＲ２は同時に２−ヒドロキシエチル基ではない〕で表される非環状置換基を有する１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
下記の群から選択される化合物である、請求項１記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体。
【化２】
2007308391.tif 000029
【請求項３】
Ｒ１が、２−ヒドロキシエチル基、２−メチル−２−ヒドロキプロピル基または２−フルオロエチル基であり、Ｒ２がエチル基、プロピル基、２−ヒドロキシエチル基または２−フルオロエチル基であり、Ｘが塩素原子であり、但し、Ｒ１およびＲ２は同時に２−ヒドロキシエチル基ではない請求項１記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜３の何れか１項に記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒト２型アルギニンバゾプレッシン受容体作動薬。
【請求項６】
請求項１〜３の何れか１項に記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する中枢性尿崩症の治療剤。
【請求項７】
請求項１〜３の何れか１項に記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する夜間頻尿の予防または治療剤。
【請求項８】
請求項１〜３の何れか１項に記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する夜尿症の予防または治療剤。
【請求項９】
請求項１〜３の何れか１項に記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、中枢性尿崩症の治療方法。
【請求項１０】
請求項１〜３の何れか１項に記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、夜間頻尿の予防または治療方法。
【請求項１１】
請求項１〜３の何れか１項に記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、夜尿症の予防または治療方法。
【請求項１２】
中枢性尿崩症の治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１〜３の何れか１項に記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１３】
夜間頻尿の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１〜３の何れか１項に記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１４】
夜尿症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１〜３の何れか１項に記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１５】
薬物群（Ａ）請求項１〜３の何れか１項に記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および薬物群（Ｂ）２型アルギニンバゾプレッシン受容体作動薬以外の中枢性尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬および夜尿症治療薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項１６】
薬物群（Ａ）請求項１〜３の何れか１項に記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および薬物群（Ｂ）α１遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、Ｋ−チャネルオープナー、知覚神経抑制剤、β作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗アレルギー薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項１７】
薬物群（Ａ）請求項１〜３の何れか１項に記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および薬物群（Ｂ）２型アルギニンバゾプレッシン受容体作動薬以外の中枢性尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬および夜尿症治療薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を有効量投与することからなる、中枢性尿崩症の治療方法。
【請求項１８】
薬物群（Ａ）請求項１〜３の何れか１項に記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および薬物群（Ｂ）２型アルギニンバゾプレッシン受容体作動薬以外の中枢性尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬および夜尿症治療薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を有効量投与することからなる、夜間頻尿の予防または治療方法。
【請求項１９】
薬物群（Ａ）請求項１〜３の何れか１項に記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および薬物群（Ｂ）２型アルギニンバゾプレッシン受容体作動薬以外の中枢性尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬および夜尿症治療薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を有効量投与することからなる、夜尿症の予防または治療方法。
【請求項２０】
薬物群（Ａ）請求項１〜３の何れか１項に記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および薬物群（Ｂ）α１遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、Ｋ−チャネルオープナー、知覚神経抑制剤、β作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗アレルギー薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を有効量投与することからなる、中枢性尿崩症の治療方法。
【請求項２１】
薬物群（Ａ）請求項１〜３の何れか１項に記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および薬物群（Ｂ）α１遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、Ｋ−チャネルオープナー、知覚神経抑制剤、β作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗アレルギー薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を有効量投与することからなる、夜間頻尿の予防または治療方法。
【請求項２２】
薬物群（Ａ）請求項１〜３の何れか１項に記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および薬物群（Ｂ）α１遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、Ｋ−チャネルオープナー、知覚神経抑制剤、β作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗アレルギー薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を有効量投与することからなる、夜尿症の予防または治療方法。
【請求項２３】
中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防・治療用の医薬組成物を製造するための、薬物群（Ａ）請求項１〜３の何れか１項に記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および薬物群（Ｂ）２型アルギニンバゾプレッシン受容体作動薬以外の中枢性尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬および夜尿症治療薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤の使用。
【請求項２４】
中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防・治療用の医薬組成物を製造するための、薬物群（Ａ）請求項１〜３の何れか１項に記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および薬物群（Ｂ）α１遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、Ｋ−チャネルオープナー、知覚神経抑制剤、β作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗アレルギー薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤の使用。
【請求項２５】
ヒト２型アルギニンバゾプレッシン受容体を刺激することにより改善される疾患の予防または治療薬であって、請求項１〜３の何れか１項に記載の１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することを含む方法。
【請求項２６】
ヒト２型アルギニンバゾプレッシン受容体を刺激することにより改善される疾患が、中枢性尿崩症、夜間頻尿および夜尿症の群から選択される請求項２５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用な非環状置換基を有する１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途に関するものである。
【０００２】
さらに詳しく述べれば、本発明は、２型アルギニンバゾプレッシン受容体（以後Ｖ２受容体と称する）刺激作用を有する新規な非環状置換基を有する１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
アルギニンバゾプレッシンは、視床下部で生合成され、下垂体後葉より分泌されるニューロホルモンの一つである。アルギニンバゾプレッシンの受容体は、Ｖ１ａ、Ｖ１ｂ、Ｖ２のサブタイプに分類される。腎集合管にはＶ２受容体が存在し、アルギニンバゾプレッシンが、その腎集合管に存在するＶ２受容体に結合し、Ｖ２受容体作動作用を発揮することにより、腎集合管での水の再吸収を促進し、尿量を減少させることから、抗利尿ホルモンと呼ばれている（非特許文献１を参照）。そのためアルギニンバゾプレッシンが不足することにより多尿を呈することになり、具体的な疾患として、特に、中枢性尿崩症、小児の夜尿症、加齢による夜間頻尿等が挙げられる（非特許文献２および３を参照）。
【０００４】
従来、Ｖ２受容体作動薬としてペプチドタイプの化合物が中枢性尿崩症・夜尿症の治療に使用されている（非特許文献３を参照；デスモプレシン（ＤＤＡＶＰ）。しかしながら、ペプチドタイプの化合物は、経口吸収率の面において、吸収に個人差が見られるため血中濃度のばらつきが報告されている（非特許文献４を参照）。そのため、これに起因する副作用の発生が懸念され、安全上必ずしも満足できるものではない。上記疾患に対する薬剤としては、非ペプチド性薬剤即ち低分子化合物によるＶ２受容体作動薬がもっとも望ましいと考えられる。
【０００５】
これまでバゾプレッシン受容体を刺激する作用を有する非ペプチド性化合物としては、特許文献１、２に下記一般式（ＩＩ−１）、一般式（ＩＩ−２）で表される化合物が報告されている。
【０００６】
【化１】
2007308391.tif 000002
（式中の記号は該特許文献を参照）
【０００７】
また、バゾプレッシン受容体を刺激する作用、バゾプレッシン／オキシトシン拮抗作用を有する化合物として、特許文献３に下記化合物（ＩＩＩ−１）が報告されている。
【０００８】
【化２】
2007308391.tif 000003
（式中の記号は該特許文献を参照）
【０００９】
また、バゾプレッシン拮抗作用を有する化合物として、特許文献４〜７に下記一般式（ＩＶ−１）、一般式（ＩＶ−２）、一般式（ＩＶ−３）、一般式（ＩＶ−４）で表される化合物が報告されている。
【００１０】
【化３】
2007308391.tif 000004
（式中の記号は該特許文献を参照）
【００１１】
しかしながら、いずれの特許文献にも、非環状置換基を有し環内にアミド結合を有する１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体に関する開示は一切ない。
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００２／０００６２６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００１／０４９６８２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９５／３４５４０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／３７６３７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９４／０４５２５号パンフレット
【特許文献６】特開平０６−０１６６４３号報
【特許文献７】特開平０４−３２１６６９号報
【非特許文献１】Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ (Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ)，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ社発行
【非特許文献２】Ｔｓｕｔｏｍｕ  Ａｉｋａｗａ，他２名，「Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｓｕｐｐｌ」，１９９９年，第２０２巻，ｐ．４７−４９
【非特許文献３】Ｊｅｆｆｒｅｙ Ｐ． Ｗｅｉｓｓ，他１名，「Ｊ．Ｕｒｏｌ．」，第１６３巻，２０００年，ｐ．５−１２
【非特許文献４】Ｍｏｇｅｎｓ Ｈａｍｍｅｒ，他１名，「Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．」，第２３４巻，１９８５年，ｐ．７５４−７６０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、Ｖ２受容体刺激作用を有する、新規な化合物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者等は、Ｖ２受容体刺激作用を発現する化合物を見出すべく鋭意研究した結果、下記一般式（Ｉ）で表されるある種の非環状置換基を有する１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体が、驚くべきことにＶ２受容体刺激作用を有し、下記の如く尿量減少作用を有する優れた薬剤であるという知見を得、本発明を成すに至った。
【００１５】
即ち、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１６】
【化４】
2007308391.tif 000005
【００１７】
〔式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基であり、Ｒ２はＣ１−６アルキル基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基であり、Ｘはハロゲン原子であり、但し、Ｒ１およびＲ２は同時に２−ヒドロキシエチル基ではない〕で表される１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグに関する。
【００１８】
また別の局面において、前記一般式（Ｉ）で表される１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【００１９】
さらに別の局面において、Ｖ２受容体作動薬である、前記一般式（Ｉ）で表される１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【００２０】
さらに別の局面において、尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の治療または予防剤である、前記一般式（Ｉ）で表される１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【００２１】
さらに別の局面において、Ｖ２受容体作動薬以外の尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬および夜尿症治療薬から選択される少なくとも１種の薬剤を組み合わせてなる、前記一般式（Ｉ）で表される１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【００２２】
さらに別の局面において、Ｖ２受容体作動薬以外の尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬および夜尿症治療薬から選択される薬剤が、α1遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、K-チャネルオープナー、知覚神経抑制剤、β作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗アレルギー薬である、前記一般式（Ｉ）で表される１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物に関する。選択される薬剤としては、好適にはα1遮断薬、カルシウム拮抗薬、K-チャネルオープナー、β作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬である。
【００２３】
さらに別の局面において、尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の治療または予防剤を製造するための、前記一般式（Ｉ）で表される１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用に関する。
【００２４】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物のＶ２受容体刺激作用は、ヒトＶ２受容体を発現させた細胞を用いることにより確認することができ、本発明の化合物は強いＶ２受容体刺激作用を有することが確認された。また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、低浸透圧溶液還流ラットを用いた抗利尿作用確認試験により、強い抗利尿作用を発揮することが確認された。
【００２５】
本発明において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
【００２６】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。Ｘにおけるハロゲン原子は、好適には塩素原子であり、Ｒ１およびＲ２におけるハロゲン原子は好適にはフッ素原子である。
【００２７】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖または枝分かれ状の非環状アルキル基を意味する。好適には「Ｃ２−４アルキル基」で表される炭素数２〜４のアルキル基であり、さらに好適には、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソブチル基である。
【００２８】
「ハロ（Ｃ１−６アルキル）基」または「ハロ（Ｃ１−６アルキル）−」とは、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基等の、１〜３個の同種または異種の上記ハロゲン原子で置換された非環状Ｃ１−６アルキル基を意味する。好適にはフッ素原子で置換されたＣ２−３アルキル基であり、さらに好適には２−フルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である。
【００２９】
「ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基」とは、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基または２−メチル−２−ヒドロキプロピル基等のヒドロキシ基で置換された非環状の炭素数１〜６の直鎖または枝分かれ状のアルキル基を意味する。好適にはヒドロキシ基で置換された「Ｃ２−４アルキル基」で表される炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、さらに好適には、２−ヒドロキシエチル基または２−メチル−２−ヒドロキプロピル基である。
【００３０】
「Ｃ１−６アルコキシ基」または「Ｃ１−６アルコキシ−」とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の、直鎖または枝分かれ状の炭素数１〜６の非環状アルコキシ基を意味する。好適には炭素数１〜３のアルコキシ基であり、さらに好適にはメトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基であり、  「Ｃ１−３アルコキシ基」または「Ｃ１−３アルコキシ−」として表される。
【００３１】
「Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基」とは、上記Ｃ１−６アルコキシ基で置換された非環状Ｃ１−６アルキル基を意味する。好適には、Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルキル）基で表される置換基であり、さらに好適には、２−メトキシエチル基、２−イソプロポキシエチル基または３−メトキシプロピル基である。
【００３２】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、例えば、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基等の二重結合を有する炭素数２〜６の置換基である。
【００３３】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。また本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の幾何学異性が存在する場合、本発明はそのｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、それらの混合物のいずれも包含する。さらに本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【００３４】
本発明において、プロドラッグとは、薬理学的に許容できる通常プロドラッグにおいて使用される基で親化合物を修飾した化合物をいい、例えば、安定性や持続性の改善等の特性が付与され、生体内で親化合物に変換されて効果を発現することが期待できる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、相当するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、前記一般式（Ｉ）で表される化合物における水酸基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる。（「月刊薬事  医薬品適正使用のための臨床薬物動態」，２０００年３月号臨時増刊号，第４２巻，第４号，ｐ．６６９−７０７、「新・ドラッグデリバリーシステム」，株式会社シーエムシー発行，２０００年１月３１日，ｐｐ６７−１７３参照）。
【００３５】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基：Ｃ２−７アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）；スクシノイル基；Ｃ２−７アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；またはＣ１−６アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニル基（例えばシクロヘキシルオキシカルボニル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。。
【００３６】
本発明の別の好ましい実施態様は、一般式（Ｉａ）
【化５】
2007308391.tif 000006
【００３７】
〔式中、Ｒ１０はハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルキル）基であり、Ｒ２２はＣ１−６アルキル基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルキル）基であり、Ｘは塩素原子であり、但し、Ｒ１０およびＲ２２は同時に２−ヒドロキシエチル基ではない〕で表される１，４−ベンゾジアゼピン−３−オン誘導体である。
【００３８】
本発明のさらに別の好ましい実施態様は、一般式（Ｉａ）において、Ｒ１１が２−ヒドロキシエチル基、２−メチル−２−ヒドロキシプロピル基または２−フルロロエチル基であり、Ｒ２２がエチル基、プロピル基、２−ヒドロキシエチル基または２−フルオロエチル基であるのが好ましい。
【００３９】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下のスキーム１〜３に示した方法若しくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法若しくはそれらに準じた方法等に従い製造することができる。尚、官能基の種類により保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入および脱離の操作を組み合わせて実施することができる。保護基の種類、導入、脱離に関しては例えば、ＷＩＬＥＹ−ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ社出版の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」（Ｇｒｅｅｎ＆Ｗｕｔｓ著編）に記載の方法を挙げることができる。
【００４０】
以下に代表的な製造方法を示す。下記各スキームにおける各工程は、多段階の反応を組み合わせて実施される場合もあり、当該業者が通常選択しうる複数の工程を組み合わせても良い。
【００４１】
【化６】
2007308391.tif 000007
【００４２】
（式中のＸ１はハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基であり、Ｘ２はハロゲン原子であり、Ｒ１１は、保護基を有していても良いハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ２−６アルケニル基であり、Ｒ２３は保護基を有していても良いＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基を意味し、Ｘは前記と同じ意味を持つ）
【００４３】
工程１−１
一般式（ＩＩ）で表される化合物と、一般式Ｒ１１−Ｘ１で表される反応性官能的誘導体（ＩＩＩ）とを、塩基存在下溶媒中反応させることにより、化合物（ＩＶ）を得ることができる。この時、必要に応じ保護基の導入や除去を行うことができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、４−ジメチルアミノピリジン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド等を挙げることができる。塩基及び反応性官能的誘導体（ＩＩＩ）は化合物（ＩＩ）に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は通常−２０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。
【００４４】
工程１−２
一般式（ＩＶ）で表される化合物と、一般式（Ｖ）で表される反応性官能的誘導体とを、溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン等の塩基存在下、縮合し、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。この時、必要に応じ保護基の導入や除去を行うことができる。該反応に用いられる溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。反応性官能的誘導体としては、化合物（ＩＶ）に対し０．５〜１．５当量用いるのが望ましく、塩基は化合物（ＩＶ）に対し１〜１０当量用いるのが望ましい。
【００４５】
工程１−２には、所望により、当該業者が通常採択しうる工程、例えば、下記に挙げる工程を適宜選択したり、順序を変えることにより実施することができる。
【００４６】
反応（ａ）：オレフィンの酸化反応
例えば、ＮＡＧＡＹＡＭＡ，Ｓ．；ＥＮＤＯ，Ｍ．；ＫＯＢＡＹＡＳＨＩ，Ｓ．；Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，１９９８，６３（１８），ｐｐ６０９４−６０９５に記載の方法を適用することによりオレフィンを１，２−ジオールに変換する事ができ、相当する化合物（Ｉ）に変換することができる。また、Ｋａｔｏ，Ｋ．；Ｙａｍａｄａ，Ｔ．；Ｔａｋａｉ，Ｔ．；Ｉｎｏｋｉ，Ｓ．；Ｉｓａｙａｍａ，Ｓ．；Ｂｕｌｌ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｊｐｎ，１９９０，６３（１），ｐ１７９に記載の方法を適用することによりオレフィンをアルコールに変換する事ができる。
反応（ｂ）：アルコールの酸化反応
反応（ｃ）：アルデヒドの還元反応
例えば、ＲＥＥＳＥ，Ｃ．Ｂ．；ＹＡＮ，Ｈ．；Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １，２００１，（１５），ｐｐ１８０７−１８１５に記載の方法を適用することによりアルデヒドをアルコールに還元することができる。
反応（ｄ）：ジオールの酸化的開裂
例えば、ＲＥＥＳＥ，Ｃ．Ｂ．；ＹＡＮ，Ｈ．；Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １，２００１，（１５），ｐｐ１８０７−１８１５に記載の方法を適用することにより１，２−ジオールをアルコールに還元することができる。
【００４７】
例えば、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物において、Ｒ１１がＣ２−６アルケニル基の場合、文献記載の反応（ａ）〜（ｃ）を適宜組み合わせて実施することにより、Ｒ１１がヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
【００４８】
上記スキームで使用する、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、下記のスキーム２に示す方法によって製造することができる。
【００４９】
【化７】
2007308391.tif 000008
【００５０】
（式中のＲ２４はＣ１−６アルキル基を意味し、Ｘ１は前記と同じ意味をもつ）
【００５１】
工程２−１
一般式（ＶＩ）で表される化合物を、一般式（ＶＩＩ）で表される反応性官能的誘導体を用いて、溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウム等の塩基存在下、アルキル化し、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。この時、必要に応じ保護基の導入や除去を行うことができる。該反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式（ＶＩＩ）で表される反応性官能的誘導体、塩基はいずれも化合物（ＶＩ）に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。
【００５２】
工程２−２
一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、溶媒中、必要に応じ水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の塩基存在下又は非存在下、環化し、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒などが挙げられる。この時、必要に応じ保護基の導入や除去を行うことができる。塩基は化合物（ＶＩＩＩ）に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。
【００５３】
上記スキームで使用する、一般式（Ｖ）で表される反応性官能的誘導体は、文献既知の方法若しくはそれに準じる方法で製造することができ、例えば、下記のスキーム３に示す方法で製造することができる。
【００５４】
【化８】
2007308391.tif 000009
【００５５】
（式中のＲ２３、ＸおよびＸ２は前記と同じ意味をもつ）
【００５６】
工程３−１
一般式（ＩＸ）で表される化合物と、一般式（Ｘ  Ｒ２３−Ｘ１）で表される反応性官能的誘導体とを、溶媒中、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム等の塩基存在下反応させ、前記一般式（ＸＩ）で表される化合物を得ることができる。この時、必要に応じ保護基の導入や除去を行うことができる。該反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式（Ｘ）で表される反応性官能的誘導体、塩基はいずれも化合物（ＸＩ）に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。また該反応は、よう化ナトリウムまたはよう化カリウムなどのアルカリ金属ハロゲン化物を添加することにより、促進することができる。
【００５７】
工程３−２
前記一般式（ＸＩ）で表される化合物を、加水分解または加水素分解後、溶媒中、塩化チオニルまたは塩化オキサリル等のハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより、前記一般式（Ｖ）で表される反応性官能的誘導体を得ることができる。この時、必要に応じ保護基の導入や除去を行うことができる。該反応に用いられる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、それらの混合溶媒などが挙げられる。ハロゲン化剤は化合物（ＸＩ）に対して１〜２０当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。また該反応に、Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを添加することにより、反応を促進することができる。
【００５８】
上記スキームで使用するＲ２３−Ｘ１で表される反応性官能的誘導体（Ｘ）は文献既知の方法、若しくはそれに準じる方法により製造することができる。また、適宜、市販品として得ることもできる。
【００５９】
上記スキームに示す方法により製造することのできる前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて常法に従いその薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの鉱酸等の酸付加塩、ギ酸、酢酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、オレイン酸、乳酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩、２−アミノエタノール、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩との塩を挙げることができる。
【００６０】
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、それらは当該業者には容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。
【００６１】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当業者に周知の単離・精製手段である溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
【００６２】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
【００６３】
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。
【００６４】
本発明でいうＶ２受容体作動薬とは、Ｖ２受容体を刺激する作用を有し、Ｖ２受容体に対しアゴニスト、またはＶ２受容体のパーシャルアゴニストとして作用することを意味する。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、Ｖ２受容体に対し、アゴニストまたはパーシャルアゴニストとして作用し得る。
【００６５】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、Ｖ２受容体刺激作用測定試験において強力なヒトＶ２受容体刺激作用を示す。それ故、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、尿量を有意に低下させることができる。そのため、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、尿の排出量の増加を要因とする全ての症状に適用されうる。また、血液第ＶＩＩＩ因子及びフォンウィルブランド因子放出作用を有するので出血性疾患の治療を行うことができる。例えば、様々な排尿障害、大量尿又は出血傾向に有用であり、頻尿、尿失禁、遺尿症、中枢性尿崩症、夜間頻尿、自然発生性出血、血友病、フォンウィルブランド病、先天的又は後天的血小板機能障害等の治療または予防剤として好適である。また、本発明の化合物の、チトクロームＰ−４５０（ＣＹＰ）酵素阻害活性が非常に弱いため、高齢者もしくは他剤と併用する場合でも安心して使用することができるものである。
【００６６】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、少なくとも１種類の下記薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物と組み合わせて使用できる薬剤としては、α1遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、K-チャネルオープナー、知覚神経抑制剤、β作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗アレルギー薬等が挙げられる。
【００６７】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物と上記の薬剤を１種類又はそれ以上組み合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記の薬剤を組み合わせてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
【００６８】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、１種類又はそれ以上の上記薬剤と組み合わせて使用することにより、上記疾患の予防又は治療上相加以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり、或いは併用する薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
【００６９】
組み合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患について以下の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものでなく、具体的な化合物においてはそのフリー体、及びその薬理学的に許容される塩を含む。
【００７０】
α1遮断薬としては、テラゾシン、ブナゾシン、ウラピジル、タムスロシン、ブニトロロール、ドキサゾシン、プラゾシン、カルベジロール、ベバントロール、ＷＹ−２１９０１、ナフトピジル、アルフゾシン、レボブノロール、シロドシン、ＩＤＲ−１６８０４、フィデュキソシン、ＳＰＭ−９６９、（Ｓ）−ｄｏｘａｚｏｓｉｎ、ＫＲＧ−３３３２等が挙げられる。
【００７１】
抗コリン薬としては、プロピベリン、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン等が挙げられる。
【００７２】
コリン作動薬としては、ベサコリン等が挙げられる。
【００７３】
鎮痙薬としてはフラボキサート等が挙げられる。
【００７４】
アンチアンドロゲン薬としては、酢酸クロルマジノン、アリルエストレノール等が挙げられる。
【００７５】
抗鬱薬としては、イミプラミン等が挙げられる。
【００７６】
カルシウム拮抗薬としては、ファスジル、ニフェジピン、ニモジピン、ニルバジピン、ベプリジル、マニジピン、バルニジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、イスラジピン、ニカルジピン、レルカニジピン、アムロジピン、ニソルジピン、エホニジピン、ガロパミル、ジルチアゼム、シルニジピン、アゼルニジピン、フェロジピン、ラシジピン、アラニジピン、プラニジピン、ラノラジン、IQB-875D、イガニジピン等が挙げられる。
【００７７】
K-チャネルオープナーとしては、ＮＳ−８、ニコランジル、チリソロール、ピナシジル、レブクロマカリム、ＧＫＥ−８４１、ＰＮＵ−８３７５７、ＮＮ−４１４、ＫＣＯ−９１２、ＡＺＤ−０９４７、ＡＢＴ−５９８等が挙げられる。
【００７８】
知覚神経抑制剤としては、ＫＷ−７１５８等が挙げられる。
【００７９】
ベータ作動薬としては、マブテロール、リトドリン、フェノテロール、デノパミン、ドカルパミン、クレンブテロール、フォルモテロール、プロカテロール、ピルブテロール、ＫＷＤ−２１８３、キサモテロール、テルブタリン、ツロブテロール、サルメテロール、ドペキサミン、ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ、エフェドリン、メルアドリン、ＳＲ−５８６１１、ａｒｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ、ＣＨＦ−４２２６、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＣ−７４８３、ＹＭ−１７８、ＱＡＢ−１４９、ＴＤ−３３２７、ＬＹ−３６２８８４、ＧＷ−４２７３５３、Ｎ−５９８４、ＫＵＬ−７２１１等が挙げられる。
【００８０】
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としては、ドネペジル、イトプリド、リバスチグミン、メトリフォネート、ガランタミン、ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ、ＫＡ−６７２、ＣＨＦ−２８１９、Ｔ−８２、ＥＮ−１０１、ＺＴ−１、ＴＡＫ−８０２、ｌａｄｏｓｔｉｇｉｌ等が挙げられる。
【００８１】
抗アレルギー薬としては、トシル酸スプラタスト等が挙げられる。
【００８２】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合も、成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
【００８３】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｖ２受容体作動薬以外の尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬および夜尿症治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の投与量は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
【発明の効果】
【００８４】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、強力なヒトＶ２受容体刺激作用を示した。それ故、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、尿量を有意に低下させることができる。そのため、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、本作用に基づくプロフィールの抗利尿作用、血液第ＶＩＩＩ因子及びフォンウィルブランド因子放出作用を有し、様々な排尿障害、大量尿又は出血傾向に有用であり、頻尿、尿失禁、遺尿症、中枢性尿崩症、夜間頻尿、自然発生性出血、血友病、フォンウィルブランド病、先天的又は後天的血小板機能障害等の治療または予防剤として好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８５】
本発明の内容を以下の試験例により更に詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。尚、表中で用いている記号のうち、１Ｈ−ＮＭＲは１Ｈ−ＮＭＲを示し、（溶媒）は１Ｈ−ＮＭＲの測定溶媒であり、ＣＤＣｌ３はＣＤＣｌ３を意味し、ＤＭＳＯ−ｄ６はＤＭＳＯ−ｄ６を意味し、ＣＤ３ＯＤはＣＤ３ＯＤを意味する。また、ＭＳは質量分析を意味する。また、参考例番号を「Ｒｅｆ．Ｎｏ．」、実施例番号を「Ｅｘ．Ｎｏ．」として表している。
【実施例】
【００８６】
（参考例１）
エチル＝２−クロロ−４−エトキシベンゾアート
氷冷撹拌下、２−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（２．００ｇ）および炭酸カリウム（４．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液にヨードエタン（５．４２ｇ）を滴下した。反応混合物を室温で５時間、６０℃で２時間撹拌した。水冷撹拌下、反応混合物にジメチルアミン水溶液（１．５７ｍＬ）を加えて室温下に反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合一し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、エチル＝２−クロロ−４−エトキシベンゾアート（２．６１ｇ）を得た。
【００８７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.25-1.40 (6H, m), 4.12 (2H, q, J=6.9Hz), 4.28 (2H, q, J=7.3Hz), 7.00 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.10 (1H, d, J=2.5Hz), 7.82 (1H, d, J=8.8Hz)
【００８８】
（参考例２−１〜２−３）
ヨードエタンの代わりに対応するアルキル化剤と２−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸とを用いて、参考例１と同様な方法で、以下の参考例２−１〜２−３の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表１に示した。
【００８９】
【表１】
2007308391.tif 000010
【００９０】
（参考例３）
メチル＝４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロベンゾアート
室温下、メチル＝２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾアート（９．５３ｇ）、炭酸セシウム（２５．０ｇ）およびヨウ化ナトリウム（８．４２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）懸濁液にベンジル＝２−ブロモエチル＝エーテル（９．６９ｍＬ）を加え、その懸濁液を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、メチル＝４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロベンゾアート（１７．７ｇ）を得た。
【００９１】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.80-3.85 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.15-4.20 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.84 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.00 (1H, d, J=2.5Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 7.87(1H, d, J=8.8Hz)        
【００９２】
（参考例４）
２−フルオロエチル＝２−クロロ−４−フルオロベンゾアート
氷冷撹拌下、２−フルオロエタノール（０．５６０ｍＬ）およびピリジン（１．１８ｍＬ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）溶液に２−クロロ−４−フルオロベンゾイル＝クロリド（０．９６０ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、有機層を分離した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）で精製し、２−フルオロエチル＝２−クロロ−４−フルオロベンゾアート（１．５７ｇ）を得た。
【００９３】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
4.50-4.85 (4H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.96 (1H, dd, J=8.7, 6.1Hz)
【００９４】
（参考例５）
２−フルオロエチル＝２−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンゾアート
氷冷撹拌下、水素化ナトリウム（約６０％：０．１６５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）懸濁液に２−フルオロエタノール（０．２８０ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌した。氷冷撹拌下、混合物に２−フルオロエチル＝２−クロロ−４−フルオロベンゾアート（０．５００ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）で精製し、２−フルオロエチル＝２−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンゾアート（０．７０６ｇ）を得た。
【００９５】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
4.20-4.35 (2H, m), 4.45-4.85 (6H, m), 6.87 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.02 (1H, d, J=2.5Hz), 7.95 (1H, d, J=8.8Hz)
MS(ESI,m/z): 265(M+H)+
【００９６】
（参考例６）
２−クロロ−４−エトキシ安息香酸
氷冷撹拌下、エチル＝２−クロロ−４−エトキシベンゾアート（２．６１ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）−水（１０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（０．５７４ｇ）を加え、室温下に反応混合物を２時間、７０℃で３時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水を加え、混合物を同温で２０分間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄した。４０℃にて終夜減圧乾燥して、２−クロロ−４−エトキシ安息香酸（１．９２ｇ）を得た。
【００９７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.33 (3H, t, J=6.9Hz), 4.11 (2H, q, J=6.9Hz), 6.97 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.07 (1H, d, J=2.5Hz), 7.82 (1H, d, J=8.8Hz), 12.99 (1H, brs)
【００９８】
（参考例７−１〜７−５）
エチル＝２−クロロ−４−エトキシベンゾアートの代わりに対応するエステルを用いて、参考例６と同様な方法で、以下の参考例７−１〜７−５の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表２に示した。
【００９９】
【表２】
2007308391.tif 000011
【０１００】
（参考例８）
ベンジル＝４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロベンゾアート
氷冷撹拌下、２−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸一水和物（２０．０ｇ）および炭酸ナトリウム（１０．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）懸濁液にベンジルブロミド（１７．１ｇ）を滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。室温撹拌下、反応混合物に２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール（５．２６ｇ）を加え、反応混合物を同温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物にヘキサンおよび酢酸エチルを加えて磨り潰し、その懸濁液を２時間還流した。続いてその懸濁液を室温で終夜、氷冷で１時間撹拌した。沈殿物をろ取し、ベンジル＝２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾアート（２０．６ｇ）を得た。
氷冷撹拌下、ベンジル＝２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾアート（８．０３ｇ）、炭酸セシウム（１１．０ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．９１７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）懸濁液に２−ブロモエチル＝アセタート（０．５６２ｇ）を加え、反応混合物を内温８３℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し終夜撹拌した。室温下、反応混合物に炭酸セシウム（０．９９６ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．４５８ｇ）、２−ブロモエチル＝アセタート（０．５１１ｇ）を順次加え、内温８５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせ、水−飽和食塩水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮してベンジル＝４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロベンゾアート（１１．８ｇ）を得た。
【０１０１】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2.10 (3H, s), 4.15-4.25 (2H, m), 4.40-4.45 (2H, m), 5.35 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 6.99 (1H, d, J=2.5Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.92 (1H, d, J=8.8Hz)
【０１０２】
（参考例９）
４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ安息香酸
水素雰囲気下、ベンジル＝４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロベンゾアート（１０．７ｇ）、１０％パラジウム−炭素（５６％含水：０．９７６ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）の混合物を室温にて６時間撹拌した。触媒をセライトろ過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下に濃縮して目的物の粗生成物を得た。この粗生成物を酢酸エチルおよびトルエンから再結晶し、４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ安息香酸（６．７５ｇ）を得た。
【０１０３】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2.04 (3H, s), 4.20-4.40 (4H, m), 7.01 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.13 (1H, d, J=2.5Hz), 7.83 (1H, d, J=8.8Hz), 13.04 (1H, brs)
【０１０４】
（参考例１０）
２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル＝クロリド
氷冷撹拌下、塩化チオニル（０．３５３ｍＬ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に２−クロロ−４−プロポキシ安息香酸（０．２０８ｍｇ）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを順次加え、この懸濁液を室温下に２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル＝クロリド（０．２２５ｇ）を得た。
【０１０５】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.05 (3H, t, J=7.5Hz), 1.75-1.90 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.5Hz), 6.88 (1H, dd, J=9.0, 2.5Hz), 7.00 (1H, d, J=2.5Hz), 8.20 (1H, d, J=9.0Hz)
【０１０６】
（参考例１１−１〜１１−６）
２−クロロ−４−プロポキシ安息香酸の代わりに対応するカルボン酸と塩化チオニルとを用いて、参考例１０と同様な方法で、以下の参考例１１−１〜１１−６の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表３に示した。
【０１０７】
【表３】
2007308391.tif 000012
【０１０８】
（参考例１２）
４−（４−ベンジルオキシブチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン
氷冷撹拌下、水素化ナトリウム（約６０％：０．５４３ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液に１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（２．００ｇ）を加えた。水冷撹拌下、この懸濁液を１５分間撹拌した。水冷撹拌下、この懸濁液に４−ブロモブトキシメチルベンゼン（３．９２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（９．２ｍＬ）溶液を１０分間掛けて滴下した。この混合物を水冷撹拌下１５分間撹拌した後、この反応混合物を５０℃で１４時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応混合物に酢酸水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、水，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）で精製し、４−（４−ベンジルオキシブチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（１．４４ｇ）を得た。
【０１０９】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.50-1.80 (4H, m), 3.42 (2H, t, J=6.2Hz), 3.51 (2H, t, J=6.9Hz), 3.90-4.20 (3H, m), 4.45 (2H, s), 4.52 (2H, s), 6.50-6.65 (2H, m), 6.85-7.10 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m)
MS(ESI, m/z) : 325(M+H)+
【０１１０】
（参考例１３−１〜１３−８）
４−ブロモブトキシメチルベンゼンの代わりに対応するアルキル化剤および１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オンとを用いて、参考例１２と同様な方法で、以下の参考例１３−１〜１３−８の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表４に示した。
【０１１１】
【表４】
2007308391.tif 000013
【０１１２】
（参考例１４）
４−（３−ベンジルオキシプロピル）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン
氷冷撹拌下、４−（４−ベンジルオキシブチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（０．０５２３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８４０ｍＬ）のジクロロメタン（０．４８ｍＬ）溶液に２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル＝クロリド（約０．４８ｍｏｌ／Ｌジクロロメタン溶液：０．５００ｍＬ）を５分かけて滴下、この混合物を室温下に１時間撹拌した。室温撹拌下、反応混合物にジクロロメタンおよび水を加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）で精製し、４−（３−ベンジルオキシプロピル）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（０．０５８５ｇ）を得た。
【０１１３】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
0.75-1.15 (3H, m), 1.50-1.90 (6H, m), 3.40-5.50 (12H, m), 6.45-7.70 (12H, m)
MS(ESI, m/z) : 521(M+H)+
【０１１４】
（参考例１５−１〜１５−１２）
４−（４−ベンジルオキシブチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オンの代わりに対応するアニリン誘導体および２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル＝クロリドの代わりに対応する酸塩化物とを用いて、参考例１４と同様な方法で、以下の参考例１５−１〜１５−１２の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表５および６に示した。
【０１１５】
【表５】
2007308391.tif 000014
【０１１６】
【表６】
2007308391.tif 000015
【０１１７】
（参考例１６）
１−（４−ベンジルオキシ−２−クロロベンゾイル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン
室温で４−アリル−１−（４−ベンジルオキシ−２−クロロベンゾイル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（０．０４４７ｇ）の水（０．３０ｍＬ）−アセトン（０．３０ｍＬ）−アセトニトリル（０．３０ｍＬ）溶液にマイクロカプセル化酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（酸化オスミウム１０％含有：０．２３３ｇ）、４−メチルモルホリン−４−オキシド（０．０１５２ｇ）を加え、反応混合物を室温下２３時間撹拌した。不溶物をろ去した。ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）で精製し、１−（４−ベンジルオキシ−２−クロロベンゾイル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（０．０３４９ｇ）を得た。
【０１１８】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2.50-5.40 (11H, m), 6.50-7.70 (12H, m)
MS(ESI, m/z) : 481(M+H)+
【０１１９】
（参考例１７）
〔１−（４−ベンジルオキシ−２−クロロベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル〕アセトアルデヒド
１−（４−ベンジルオキシ−２−クロロベンゾイル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（０．０３１９ｇ）のテトラヒドロフラン（０．６００ｍＬ）溶液に、水（０．２００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（６．０ｍｇ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．０２８４ｇ）を室温で加えた。この混合物を同温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣にジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合一した後、減圧下に溶媒を留去し、〔１−（４−ベンジルオキシ−２−クロロベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル〕アセトアルデヒド（０．０３２４ｇ）を得た。
【０１２０】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
2.70-5.50 (8H, m), 6.50-7.70 (12H, m), 9.62 (1H, s)
MS(ESI, m/z) : 449(M+H)+
【０１２１】
（参考例１８）
１−（４−ベンジルオキシ−２−クロロベンゾイル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン
室温下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１０．０ｍｇ）のエタノール（０．６００ｍＬ）懸濁液に〔１−（４−ベンジルオキシ−２−クロロベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル〕アセトアルデヒド（０．０２９８ｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を滴下し、アルゴン雰囲気下この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にアセトンを加え、１５分間放置した。この混合液を減圧下に濃縮した。残渣にジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合一して減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール）で精製し、１−（４−ベンジルオキシ−２−クロロベンゾイル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（０．０２２３ｇ）を得た。
【０１２２】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
3.50-5.50 (10H, m), 6.50-7.70 (12H, m)
MS(ESI, m/z) : 451(M+H)+
【０１２３】
（参考例１９）
２−〔１−（４−ベンジルオキシ−２−クロロベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル〕エチル＝アセタート
室温下、１−（４−ベンジルオキシ−２−クロロベンゾイル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（０．０２０４ｇ）の酢酸エチル（１．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１４．０μＬ）および無水酢酸（９．０μＬ）を順次加え、この混合物を４０℃で１時間撹拌した。室温下、この混合物にトリエチルアミン（６．３μＬ）および無水酢酸（４．３μＬ）を順次加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分取した。減圧下に溶媒を留去し、２−〔１−（４−ベンジルオキシ−２−クロロベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル〕エチル＝アセタート（０．０２２４ｇ）を得た。
【０１２４】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
2.05-2.15 (3H, s), 3.50-5.50 (10H, m), 6.50-7.70 (12H, m)
MS(ESI, m/z) : 493(M+H)+
【０１２５】
（参考例２０−１）
２−〔１−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル〕エチル＝アセタート
水素雰囲気下、２−〔１−（４−ベンジルオキシ−２−クロロベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル〕エチル＝アセタート（０．０１９８ｇ）、１０％パラジウム−炭素（０．０４５ｇ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合物を室温にて１時間撹拌した。触媒をセライトでろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、２−〔１−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル〕エチル＝アセタート（０．０１２４ｇ）を得た。
【０１２６】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
2.11 (3H, s), 3.50-5.50 (8H, m), 6.50-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 403(M+H)+
【０１２７】
（参考例２０−２）
１−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−４−（２−メトキシエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン
水素雰囲気下、１−（４−ベンジルオキシ−２−クロロベンゾイル）−４−（２−メトキシエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（１．１８ｇ）、触媒量の２％パラジウム−硫酸バリウム、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．６６７ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）の混合物を室温下に２時間撹拌した。触媒をセライトでろ去し、減圧下に溶媒を留去して１−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−４−（２−メトキシエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（０．９４５ｇ）を得た。
【０１２８】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm：
3.25 (3H, s), 3.40-5.50 (8H, m), 6.40-7.70 (7H, m), 10.13 (1H, br s)
MS(ESI, m/z) : 375(M+H)+
【０１２９】
（参考例２１）
４−（４−ベンジルオキシブチル）−１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン
氷冷撹拌下、２−｛４−〔４−（４−ベンジルオキシブチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕−３−クロロフェノキシ｝エチル＝アセタート（０．０７１０ｇ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５０２ｍＬ）を加え、室温下に１時間撹拌した。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）で精製し、４−（４−ベンジルオキシブチル）−１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（０．０５０１ｇ）を得た。
【０１３０】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
1.50-1.80 (4H, m), 1.85-2.05 (1H, m), 3.40-3.65 (4H, m), 3.85-6.00 (10H, m), 6.50-7.60 (12H, m)
MS(ESI, m/z) : 523(M+H)+
【０１３１】
（参考例２２）
２−｛４−〔４−（４−ベンジルオキシブチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕−３−クロロフェノキシ｝エチル＝アセタートの代わりに対応するエステルを用いて、参考例２１と同様な方法で、以下の参考例２２の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表７に示した。
【０１３２】
【表７】
2007308391.tif 000016
【０１３３】
（実施例１）
１−（２−クロロ−４−イソブトキシベンゾイル）−４−（２−フルオロエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン
氷冷撹拌下、４−（２−フルオロエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（０．３３５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１２ｍＬ）のジクロロメタン（０．５０ｍＬ）溶液に２−クロロ−４−イソブトキシベンゾイル＝クロリド（約０．４８ｍｏｌ／Ｌジクロロメタン溶液：０．５００ｍＬ）を滴下し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）で精製し、１−（２−クロロ−４−イソブトキシベンゾイル）−４−（２−フルオロエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（０．０２１２ｇ）を得た。
【０１３４】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
0.80-1.20 (6H, m), 1.80-2.20 (1H, m), 3.50-5.50 (10H, m), 6.40-7.60 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 419 (M+H)+
【０１３５】
（実施例２−１〜２−７）
４−（２−フルオロエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オンの代わりに対応するアニリン誘導体および２−クロロ−４−イソブトキシベンゾイル＝クロリドの代わりに対応する酸塩化物を用いて、実施例１と同様な方法で、以下の実施例２−１〜２−７の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表８に示した。
【０１３６】
【表８】
2007308391.tif 000017
【０１３７】
（実施例３）
２−｛３−クロロ−４−〔４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタート
酸素雰囲気下，２−｛３−クロロ−４−〔４−（２−メチルアリル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタート（３０．０ｍｇ）とビス（２，４−ペンタジオナト）コバルト（７．７０ｍｇ）の２−プロパノール（０．６６ｍＬ）懸濁液を７５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、２−｛３−クロロ−４−〔４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタート（１２．７ｍｇ）を得た。
【０１３８】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.20-1.35 (6H, m), 1.68 (1H, brs), 2.00-2.15 (3H, m), 3.00-5.50 (10H, m), 6.35-7.75 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 475(M+H)+
【０１３９】
（実施例４−１〜４−２）
４−（２−フルオロエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オンの代わりに対応するアニリン誘導体および２−クロロ−４−イソブトキシベンゾイル＝クロリドの代わりに対応する酸塩化物を用いて、実施例３と同様な方法で、以下の実施例４−１〜４−２の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表９に示した。
【０１４０】
【表９】
2007308391.tif 000018
【０１４１】
（実施例５）
２−〔１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル〕エチル＝アセタート
２−〔１−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル〕エチル＝アセタート（０．０４００ｇ）および炭酸カリウム（０．０３１６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８０ｍＬ）懸濁液にヨードエタン（０．０３２０ｍＬ）を加え、６０℃で終夜撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、２−〔１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル〕エチル＝アセタート（０．０３５０ｇ）を得た。
【０１４２】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
2.11 (3H, s), 3.50-5.50 (8H, m), 6.50-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 403(M+H)+
【０１４３】
（実施例６−１〜６−８）
対応するアルキル化剤および２−〔１−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル〕エチル＝アセタートまたは１−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−４−（２−メトキシエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オンを用いて、実施例５と同様な方法で、以下の実施例６−１〜６−８の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表１０および１１に示した。
【０１４４】
【表１０】
2007308391.tif 000019
【０１４５】
【表１１】
2007308391.tif 000020
【０１４６】
（実施例７）
１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−（２−メトキシエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン
２−｛３−クロロ−４−〔４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタート（０．０２７６ｇ）のエタノール（０．８０ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１２０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。この溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール）で精製し、１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−（２−メトキシエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（０．０１５３ｇ）を得た。
【０１４７】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
3.36 (3H, s), 3.45-5.50 (12H, m), 6.40-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 419(M+H)+
【０１４８】
（実施例８−１〜８−７）
２−｛３−クロロ−４−〔４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタートの代わりに対応するエステルを用いて、実施例７と同様な方法で、以下の実施例８−１〜８−７の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表１２に示した。
【０１４９】
【表１２】
2007308391.tif 000021
【０１５０】
（実施例９）
１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン
水素雰囲気下、４−（３−ベンジルオキシプロピル）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（０．０６５３ｇ）、触媒量の１０％パラジウム−炭素、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）の混合物を室温下に６時間撹拌した。触媒をセライトでろ去し、ろ液を濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（０．０３８９ｇ）を得た。
【０１５１】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
0.90-1.10 (3H, m), 1.65-2.00 (4H, m), 3.40-5.30 (12H, m), 6.50-7.70 (12H, m)
MS(ESI, m/z) : 417(M+H)+
【０１５２】
（実施例１０−１〜１０−１０）
４−（３−ベンジルオキシプロピル）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オンの代わりに対応するベンジルエーテルを用いて、実施例９と同様な方法で、以下の実施例１０−１〜１０−１０の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表１３および１４に示した。
【０１５３】
【表１３】
2007308391.tif 000022
【０１５４】
【表１４】
2007308391.tif 000023
【０１５５】
試験例１
ヒトＶ２受容体の刺激作用確認試験
下記の方法にて調製したヒトＶ２受容体刺激作用確認試験用の細胞を用い、各試験化合物に対するヒトＶ２受容体の反応を試験した。
試験化合物をジメチルスルホキシドにて１０ｍＭとなるよう溶解し、さらに、Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（０．１％  ＢＳＡ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、ｐＨ  ７．４ ）を用いて、１０倍段階希釈することにより、０．１ｎＭ〜１０μＭになるよう調製し、これらを試験に用いた。
ヒトＶ２受容体はＧ蛋白質の１つであるＧｓ蛋白質と共役し、アデニル酸シクラーゼを介してｃｙｃｌｉｃ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ３’，５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ｃＡＭＰ）を産生させるが、Ｇｑｓキメラ蛋白質とヒトＶ２受容体を共発現させることによりｃＡＭＰ産生を細胞内Ｃａ２＋上昇に置換させることができる（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第５０巻、ｐ．８８５−８９０（１９９６年））。この細胞内Ｃａ２＋の測定をもって各試験化合物に対するヒトＶ２受容体の反応性を定量化した。ＦＬＩＰＲ  ＣＡＬＣＩＵＭ  ＡＳＳＡＹ  ＫＩＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）を用い、上記試験化合物の各濃度（０．１ｎＭ〜１０μＭ）における試験化合物添加後の細胞内Ｃａ２＋ 濃度変化をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）にて検出した。
試験化合物のＩｎｔｒｉｎｓｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ（ＩＡ）はＡＶＰによる最大反応を１．００として算出した。また、各試験化合物のＥＣ５０値は最大反応を１００％として算出した。試験化合物の濃度−反応曲線から５０％の反応を示す値をＥＣ５０値とした。得られたＥＣ５０値を、ヒトＶ２受容体を刺激する作用の値として、下記の表１５に示した。
【０１５６】
ヒトＶ２受容体刺激作用確認試験用の細胞（ヒトＶ２受容体及びＧｑｓキメラ蛋白質を発現させたＨＥＫ２９３細胞）の調製
ＨＥＫ２９３細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を１ｍＭ  ｓｏｄｉｕｍ  ｐｙｒｕｖａｔｅ、ｎｏｎｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ（０．１ｍＭ）、ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（１００μｇ／ｍＬ）、ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｊａｐａｎ  Ｋ．Ｋ．）（１００Ｕ／ｍＬ）、１０％  ｆｅｔａｌ  ｃａｌｆ ｓｅｒｕｍ（三光純薬社製）を添加したＥａｇｌｅ’ｓ  Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＥＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）にて３７℃で５％ＣＯ２  ｉｎｃｕｂａｔｏｒ内で培養した。トランスフェクションは、ｃｏｎｆｌｕｅｎｔに達した細胞を用いて抗生物質を含まない上記ＥＭＥＭ にて１ｘ１０６ ｃｅｌｌｓ／ｍＬに細胞懸濁液を調製し、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ  Ｉ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｊａｐａｎ  Ｋ．Ｋ．）にて希釈したｐＣＩ−ｎｅｏ／ｈＶ２、Ｇｑｓキメラ蛋白質をコードする遺伝子を挿入した発現ベクター（ｐＬＥＣ−Ｇｑｓ５、ＬｉｖｅＷａｒｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）及びＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を細胞懸濁液に混和することにて行なった。トランスフェクション後、２日間、５％ＣＯ２  ｉｎｃｕｂａｔｏｒ内で培養した細胞（ヒトＶ２受容体及びＧｑｓキメラ蛋白質を発現させたＨＥＫ２９３細胞）を、ヒト受容体刺激作用確認用の細胞として用い、試験化合物の評価に用いた。尚、上記ｐＣＩ−ｎｅｏ／ｈＶ２で表されるヒトＶ２受容体発現プラスミドベクターは、以下の方法にて作製した。
【０１５７】
ヒトＶ２受容体発現プラスミドベクターの作製
ヒト腎臓由来ｔｏｔａｌ ＲＮＡをＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  ＩＩ  ＲＮａｓｅ  Ｈ−Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｊａｐａｎ  Ｋ．Ｋ．）及びオリゴｄＴにて逆転写し、ｃＤＮＡライブラリ−を作製した。このｃＤＮＡライブラリ−を鋳型として、下記の配列番号１から３に示したＦｏｒｗａｒｄ  ｐｒｉｍｅｒ、下記の配列番号４から６に示したＲｅｖｅｒｓｅ  ｐｒｉｍｅｒ  それぞれの組み合わせを使用し、ｐｆｕ ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社製）を用いたＰＣＲ反応によりヒトＶ２受容体をコードするＤＮＡ断片を増幅した。この増幅されたＤＮＡ断片とクローニング用プラスミドベクター、ｐＣＲ−Ｂｌｕｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｊａｐａｎ  Ｋ．Ｋ．）をこのキットの標準法に準じてライゲーションした。このライゲーション産物を常法により大腸菌ＴＯＰ１０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｊａｐａｎ  Ｋ．Ｋ．）に導入し、形質転換株をカナマイシン５０ μｇ／ｍＬ含有ＬＢ寒天培地で選択した。形質転換株の１つを液体ＬＢ培地にて増殖させ、ベクターを抽出・精製した。このベクターを制限酵素ＥｃｏＲＩにて切断しＤＮＡ 断片を得た。一方、哺乳類発現プラスミドベクターであるｐＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を制限酵素ＥｃｏＲＩにて切断し、自己ライゲーション防止のためにＣａｌｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ａｌｋａｌｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ処理を施した。このｐＣＩ−ｎｅｏと上記ＥｃｏＲＩ切断により得られたＤＮＡ断片をＱｕｉｃｋ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ社製）によりライゲーションした。常法によりこのライゲーション産物を大腸菌ＴＯＰ１０に導入した後、形質転換株をアンピシリン１００μｇ／ｍＬ含有ＬＢ寒天培地にて選択した。この形質転換株の１つを液体ＬＢ培地にて増殖させ、ベクターを抽出・精製した。このベクターのマルチクローニングサイトに挿入されたＤＮＡ断片の塩基配列を調べたところ、ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースにＡｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＡＦ０３０６２６として登録されているヒトＶ２受容体と一致した。このヒトＶ２受容体発現プラスミドベクターをｐＣＩ−ｎｅｏ／ｈＶ２とした。
【０１５８】
配列番号１  ＡＧＴＣＣＧＣＡＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＧ  
配列番号２  ＡＴＧＣＴＣＡＴＧＧＣＧＴＣＣＡＣＣＡＣ  
配列番号３  ＧＣＣＣＴＣＡＧＡＡＣＡＣＣＴＧＣ  
配列番号４  ＧＣＴＣＣＴＣＡＣＧＡＴＧＡＡＧＴＧＴＣ  
配列番号５  ＧＣＡＡＧＡＣＡＣＣＣＡＡＣＡＧＣＴＣＣ
配列番号６  ＧＣＴＧＡＧＣＴＴＣＴＣＡＡＡＧＣＣＴＣＴ
【０１５９】
【表１５】
2007308391.tif 000024
【０１６０】
試験例２
抗利尿試験−麻酔下低浸透圧溶液還流ラットを用いた、低浸透圧負荷利尿に対する抗利尿作用確認試験
低浸透圧溶液を静脈内に還流させると血中ＡＶＰ濃度が減少することが報告されている（Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、Ｖｏｌ．１４１、ｐｐ．５９−６７（１９９４））。Ａｎｇｃｈａｎｐｅｎらの方法（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、Ｖｏｌ．９３、ｐｐ．１５１−１５５（１９８８））に記載の方法に準じて、利尿状態が誘発したラットに対する試験化合物の抗利尿作用を試験した。
試験化合物をジメチルスルホキシドにて、１０ｍＭとなるよう調製し、試験に用いた。
雄性ＳＤラット（２００−４００ｇ）に対し、Ｉｎａｃｔｉｎ（Ｓｉｇｍａ社製）１００  ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与することにより麻酔し、次いで、気管カニューレ、頚静脈カニューレ、膀胱カニューレ及び大腿静脈カニューレを挿入した。低浸透圧溶液（０．３％  ＮａＣｌ、０．８３％  ｇｌｕｃｏｓｅ）を大腿静脈から９ｍＬ／ｈｏｕｒにてインフュージョンした。１０分ごとに膀胱カニューレより採取した尿量を測定し、尿量が３０分間安定した時点で、頚静脈カニューレから上記調製した試験化合物を、１０μｇ／ｋｇとなるよう投与した。Ｖｅｈｉｃｌｅは０．３％  ジメチルスルホキシド／ｓａｌｉｎｅを使用した。投与前３０分間における１０分間尿量の平均値を投与前値（０％）とし、試験化合物投与後、尿量を１０分ごとに測定した。抗利尿作用は、試験化合物を投与することにより現れた投与前の尿量に対する減少率（マイナス％）として算出した。また、本試験系において、ｖｅｈｉｃｌｅ投与後の尿量の最大減少率は−２０％であったことから、試験化合物投与後、尿量の減少率が試験化合物投与前の値の−２０％まで戻るまでに時間を、薬効持続時間の指標として算出した。各々の試験結果を以下の表１６に示した。
【０１６１】
【表１６】
2007308391.tif 000025
【０１６２】
試験例３
ヒト小腸上皮細胞を用いた薬物透過試験
１）培養培地の調製
１０％ウシ胎仔血清（三光純薬）、１％ＭＥＭ−Ｎｏｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１％（２００ｍＭ  Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ）、１％  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１００００Ｕ／ｍＬ  ペニシリンＧ、１００００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン）、（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｊａｐａｎ  Ｋ．Ｋ．）を含むＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｊａｐａｎ  Ｋ．Ｋ．）を調製し、培養培地とした。
２）Ｃａｃｏ−２細胞の培養
Ｃａｃｏ−２細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社）を調製した培養培地でカルチャーフラスコにて継代培養した。
細胞がコンフルエントに達する前に培養培地を除去後、Ｈａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃａ、Ｍｇ  Ｆｒｅｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｊａｐａｎ  Ｋ．Ｋ．）にて洗浄した。０．２５％トリプシン／１ｍＭ  ＥＤＴＡ処理により細胞を剥がし、細胞を遠心により回収した。細胞を培養培地にて再懸濁し１．１８ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製した。その細胞をｃｏｌｌａｇｅｎｅ−ｃｏａｔｅｄ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｆｉｌｔｅｒ（３μｍ  ｐｏｒｅｓ、０．３３ｃｍ２  ｇｒｏｗｔｈ  ａｒｅａ）を有するＴｒａｎｓｗｅｌｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｈａｍｂｅｒ  （Ｃｏｓｔａｒ社）に播種し、５％ＣＯ２、加湿下３７℃インキュベーター内で培養した。２１〜２５日培養後、Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ−ＥＲＳ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）にて膜抵抗値を測定し、２５０Ω・ｃｍ２以上のものを薬物の透過性試験に用いた。
３）薬物透過性試験
ＴｒａｎｓｗｅｌｌのＩｎｓｉｄｅ側およびＯｕｔｓｉｄｅ側の培養培地を除去後、Ｉｎｓｉｄｅ側を透過性試験用の緩衝液１０ｍＭ  ＭＥＳ  ｐＨ６．０、Ｏｕｔｓｉｄｅ側を透過性試験用の緩衝液１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４で置換した。Ｉｎｓｉｄｅ側（０．１５ｍＬ）はｐＨ６．０、Ｏｕｔｓｉｄｅ側（０．８５ｍＬ）はｐＨ７．４に保持した。Ｉｎｓｉｄｅ側を薬液入り緩衝液（ｐＨ６．０）に置換した。３７℃でインキュベーションし、Ｏｕｔｓｉｄｅ側に透過された薬物を定量するために１時間後、Ｏｕｔｓｉｄｅ側の緩衝液を１００μＬ採取した。
膜透過係数を下式により算出した。すなわち、採取されたＯｕｔｓｉｄｅ側の緩衝液中薬物量を時間により除して、単位時間（秒）あたりの透過薬物量を添加薬物濃度および膜表面積で除して算出した。
【０１６３】
【数１】
2007308391.tif 000026
Ｐａｐｐ：膜透過係数
ｄＱ／ｄｔ：単位時間あたりの薬物透過量
Ｃｏ：添加薬物濃度（１００μＭ）
Ａ：膜表面積（０．３３ｃｍ２）
【０１６４】
薬物定量は下記条件の高速液体クロマトグラフィーにて行し、結果を表１７に示した。
（測定条件）
装置：ＣＬＡＳＳ−ＶＰ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ社）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ、ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社）
移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル混液＝１０：７０（ｖ／ｖ％）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：３０μＬ
検出波長：２２６ｎｍ
【０１６５】
【表１７】
2007308391.tif 000027
【０１６６】
陽性対象として用いたアテノロールは、ヒト消化管吸収率が標準的には約５０％である。よって、本発明の化合物は、アテノロールに比べて良好な透過係数を示したことからヒトにおいて十分な経口吸収性を有すると期待できる。
【０１６７】
試験例４
ヒトＶ２受容体結合実験
ヒトＶ２受容体結合実験は例えば以下の方法により確認することができる。
試験化合物を、１０ｍＭとなるようジメチルスルホキシドに溶解し調製する。ヒトＶ２受容体を発現させたＣＨＯ細胞膜（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｊａｐａｎ社製）を用い、各化合物のヒトＶ２受容体に対する親和性を［３Ｈ］−ａｒｇｉｎｉｎｅ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ（ＡＶＰ）（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｊａｐａｎ社製）の結合に対する阻害から求める。
上述の細胞膜をＡｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ  （５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ（ＢＳＡ）、ｐＨ７．４）にて適当な蛋白量に懸濁し、細胞膜懸濁液とする。また、上記ジメチルスルホキシドにて調製した試験化合物を最終濃度が１０ｎＭ、１００ｎＭ、１μＭ、１０μＭになるようにＡｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒにて希釈し調製する（この時、試験化合物のどの濃度においてもジメチルスルホキシドが０．５％になるよう調製する）。細胞膜懸濁液（５０μＬ）と３ｎＭ［３Ｈ］−ＡＶＰ（５０μＬ）、Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（５０μＬ）及び各濃度の試験化合物溶液（５０μＬ）をＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ９６  ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）に入れて、軽く震盪しながら２５℃にて、１時間インキュベートする。その後吸引ろ過し、氷冷したＷａｓｈｉｎｇ  ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ  ７．４）にて３回洗浄する。ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎを乾燥させた後、各ｗｅｌｌにマイクロシンチ−２０（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｊａｐａｎ社製）を添加し軽く震盪した後、マイクロプレートシンチレーションカウンターＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｊａｐａｎ社製）にて放射活性を測定する。細胞膜に対する［３Ｈ］−ＡＶＰの非特異的結合は試験化合物の代わりに１μＭの非標識ＡＶＰを添加することにより求める。［３Ｈ］−ＡＶＰの特異的結合を５０％阻害する各試験化合物の濃度をＩＣ５０値とし算出し、下記の方法により求めたＫｄ値よりＫｉ値を算出し、各試験化合物のヒトＶ２受容体に対する親和性の指標とする。
【０１６８】
ヒトＶ２受容体発現細胞膜に対する［３Ｈ］−ＡＶＰ結合におけるＫｄ値の算出
ヒトＶ２発現細胞膜を、適宜上記Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒにて希釈し調製する。［３Ｈ］−ＡＶＰの放射活性を考慮し、異なる６種類の濃度（最終濃度約１００ｐＭから６０００ｐＭ）をＡｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒにて２から３倍段階希釈し調製する。細胞膜懸濁液（５０μＬ）、各濃度の［３Ｈ］−ＡＶＰ（５０μＬ）、Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（５０μＬ）及び１μＭの非標識ＡＶＰ或いはＡｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（５０μＬ）をＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ９６  ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）に入れて、軽く震盪しながら２５℃にて、１時間インキュベートする。既述した方法により各濃度の［３Ｈ］−ＡＶＰのそれぞれの特異的結合量（Ｂ値）を測定し、各濃度の［３Ｈ］−ＡＶＰ濃度における非結合量（Ｆ値）を求める。これらＢ値、Ｆ値を用い、Ｓｃａｔｃｈａｒｄ  ｐｌｏｔにより解析し、Ｋｄ値を得ることができる。
【０１６９】
試験例５
ヒト肝ミクロソーム由来チトクロームＰ−４５０酵素（ＣＹＰ３Ａ４）阻害試験
ヒト肝ミクロソーム由来チトクロームＰ−４５０酵素（ＣＹＰ３Ａ４）阻害試験は、例えば以下の方法により確認することができる。
試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し１０ｍＭとし、これをＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）を含有する０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に添加し、酵素源としてヒト肝ミクロソーム（１．０ｍｇ／ｍＬ）を、ＣＹＰ３Ａ４の基質としてテストステロン（５０μＭ）を添加し、最終的に試験化合物濃度が１０μＭになるよう０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で調製した溶液（０．２ｍＬ）に、ＮＡＤＰＨ（１ｍｇ／ｍＬ）を添加して、３７℃にて５分間インキュベーションする。アセトニトリルを添加し反応を停止させた後、テストステロンの残存量をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定し、反応開始時のテストステロン含有量との比より、基質の代謝率（Ａ値）を計算する。また、同様に、試験化合物を添加しない場合についても、上記試験を実施し、この場合のテストステロンの残存量を同様に測定し、反応開始時のテストステロン含有量との比より、基質代謝率（Ｂ値）を計算しこれをコントロールとする。Ｂ値に対するＡ値の比を、試験化合物の基質代謝率への影響度として計算し、ヒト肝ミクロソーム由来チトクロームＰ−４５０酵素（ＣＹＰ３Ａ４）阻害の指標とすることができる。
【０１７０】
上記で使用した略語は以下の通りである。
ＡＶＰ：アルギニンバゾプレッシン
［３Ｈ］−ＡＶＰ：トリチウムラベル化されたバゾプレッシン
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−1−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＥＫ：ｈｕｍａｎ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ
Ｔｒｉｓ：２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール
ＣＨＯ：Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｈａｍｓｔｅｒ  ｏｖａｒｙ  ｃｅｌｌ
【産業上の利用可能性】
【０１７１】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、強力なヒトＶ２受容体刺激作用を示した。それ故、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、尿量を有意に低下させることができる。そのため、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、本作用に基づくプロフィールの抗利尿作用、血液第ＶＩＩＩ因子及びフォンウィルブランド因子放出作用を有し、様々な排尿障害、大量尿又は出血傾向に有用であり、頻尿、尿失禁、遺尿症、中枢性尿崩症、夜間頻尿、自然発生性出血、血友病、フォンウィルブランド病、先天的又は後天的血小板機能障害等の治療または予防剤として好適である。
【配列表】
2007308391000001.app