(57)【要約】【課題】ポリフェノールの経皮吸収率を高めることが可能であり、かつ経皮吸収効率の調節が可能な経皮吸収調節剤を提供すること。【解決手段】本発明は、炭素数が４〜８の２価アルコールと、炭素数が３〜６の３価アルコールおよび４価アルコールから選択される少なくとも１種のアルコールとからなる、ポリフェノールの経皮吸収調節剤を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭素数が４〜８の２価アルコールと、炭素数が３〜６の３価アルコールおよび４価アルコールから選択される少なくとも１種のアルコールとからなる、ポリフェノールの経皮吸収調節剤。
【請求項２】
前記２価アルコールのＩＯＢ値が１〜３であり、かつ前記３価アルコールおよび４価アルコールから選択される少なくとも１種のアルコールのＩＯＢ値が３〜５である、請求項１に記載の経皮吸収調節剤。
【請求項３】
前記２価アルコールが、ペンタンジオールである、請求項１または２に記載の経皮吸収調節剤。
【請求項４】
前記３価アルコールおよび４価アルコールから選択される少なくとも１種のアルコールが、グリセリンまたはジグリセリンである、請求項１〜３のいずれかの項に記載の経皮吸収調節剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかの項に記載の経皮吸収調節剤と、ポリフェノールまたはポリフェノール含有植物処理物とを含有する、外用剤。
【請求項６】
前記ポリフェノールが、プロアントシアニジンである、請求項５に記載の外用剤。
【請求項７】
前記ポリフェノール含有植物処理物が、松樹皮抽出物、葛花処理物、または甘藷茎葉処理物である、請求項５に記載の外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリフェノールの経皮吸収調節剤および外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ポリフェノールは、美白効果、抗酸化作用などの種々の作用を有することから、化粧品などの外用剤、食品などへの利用が試みられている（例えば、特許文献１および２）。しかし、ポリフェノールの１種であるタンニンは、皮のなめし剤として使用されているほどに、タンパク質との結合能力が極めて強いという性質を有する。そのため、ポリフェノールを含む外用剤を適用する場合、ポリフェノールが肌表面（例えば、角質）のタンパク質と結合することにより、肌内部へ吸収されず、ポリフェノールによる効果が十分に発揮されないという問題がある。
【０００３】
一方、皮膚外用剤において生理活性物質の皮膚透過性を促進する試みがなされている（特許文献３）。特許文献３には、生理活性物質の皮膚透過性を促進するために、１，２−ペンタンジオールを利用することが記載されている。
【特許文献１】特開平６−３３６４２３号公報
【特許文献２】特開２００１−２７０８８１号公報
【特許文献３】特開２００２−８７９２６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、外用剤に配合される活性成分によっては経皮吸収による安全性への懸念が生じるため、外用剤は活性成分の経皮吸収率を調節できることが好ましい。さらに、徐放性の観点からも、外用剤は活性成分の皮膚への吸収を促進するのみならず、調節することが重要である。そこで、種々の作用を有するポリフェノールを外用剤の活性成分として用いた場合に、ポリフェノールが十分に効果を発揮できるような経皮吸収調節剤が求められている。
【０００５】
本発明の目的は、ポリフェノールの経皮吸収率を高めることが可能であり、かつ経皮吸収効率の調節が可能な経皮吸収調節剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明のポリフェノールの経皮吸収調節剤は、炭素数が４〜８の２価アルコールと、炭素数が３〜６の３価アルコールおよび４価アルコールから選択される少なくとも１種のアルコールとからなる。
【０００７】
１つの実施態様においては、上記２価アルコールのＩＯＢ値が１〜３であり、かつ前記３価アルコールおよび４価アルコールから選択される少なくとも１種のアルコールのＩＯＢ値が３〜５である。
【０００８】
他の実施態様においては、上記２価アルコールは、ペンタンジオールである。
【０００９】
別の実施態様においては、上記３価アルコールおよび４価アルコールから選択される少なくとも１種のアルコールは、グリセリンまたはジグリセリンである。
【００１０】
本発明の外用剤は、上記経皮吸収調節剤と、ポリフェノールまたはポリフェノール含有植物処理物とを含有する。
【００１１】
１つの実施態様においては、上記ポリフェノールは、プロアントシアニジンである。
【００１２】
他の実施態様においては、上記ポリフェノール含有植物処理物は、松樹皮抽出物、葛花処理物、または甘藷茎葉処理物である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、ポリフェノールの経皮吸収効率を高めることが可能であり、かつ経皮吸収効率の調節が可能な経皮吸収調節剤が提供される。本発明の経皮吸収調節剤は、単にポリフェノールの皮膚への吸収を高めるのではなく、皮膚への吸収を調節することによって、一定量のポリフェノールを供給し、ポリフェノールの効果を長期にわたって効果的に発揮させることを可能にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明のポリフェノールの経皮吸収調節剤および外用剤について説明する。
【００１５】
（経皮吸収調節剤）
本発明の経皮吸収調節剤は、炭素数が４〜８の２価アルコールと、炭素数が３〜６の３価アルコールおよび４価アルコールから選択される少なくとも１種のアルコールとからなる。
【００１６】
本発明の経皮吸収調節剤を構成する２価アルコールの炭素数は、４〜８である。２価アルコールの炭素数が上記範囲外である場合、十分な経皮吸収促進効果を発揮できない。このような２価アルコールとしては、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオールなどが挙げられる。好ましくは、１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、または１，２−オクタンジオールである。さらに好ましくは、１，２−ペンタンジオールである。上記アルコールは、１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００１７】
本発明の経皮吸収調節剤を構成する３価アルコールまたは４価アルコールの炭素数は、３〜６である。３価アルコールまたは４価アルコールの炭素数が７以上である場合、上記２価アルコールと十分に相溶せず、十分な経皮吸収抑制効果を発揮できない。このようなアルコールとしては、グリセリン、ジグリセリン、ジプロピレングリコールなどが挙げられる。好ましくは、グリセリンまたはジグリセリンである。上記アルコールは、１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００１８】
上記２価アルコールのＩＯＢ値が１〜３であり、上記３価アルコールおよび４価アルコールから選択される少なくとも１種のアルコールのＩＯＢ値が３〜５であることが好ましい。十分な経皮吸収促進効果を発揮するために、２価アルコールのＩＯＢ値は上記範囲内であることが好ましい。また、十分な経皮吸収抑制効果を発揮するために、上記３価アルコールおよび４価アルコールから選択される少なくとも１種のアルコールのＩＯＢ値は上記範囲内であることが好ましい。ここで、ＩＯＢ値とは、有機化合物における有機性の値と無機性の値との比であり、ＩＯＢ値＝無機性値（ＩＶ）／有機性値（ＯＶ）で表される。有機性とは、主にファンデルワールス力による物理化学的物性の程度であり、炭素鎖間の共有結合が連鎖されて構成する炭化水素により生じる値である。無機性とは、主に電気的親和力による物理化学的物性の程度であり、置換基（官能基）に存在する電気的親和力（イオン）の影響により生じる値である。ＩＯＢ値は、日本エマルジョン株式会社のホームページ（http://www.nihon-emulsion.co.jp/jp/tech/index.html）にある「PDF版有機概念図小冊子」（http://www.nihon-emulsion.co.jp/pdf/ocdbook_e.pdf）に基づいて計算される。以下に、例示のアルコールのＩＯＢ値を示す：２価アルコール（例えば、１，３−ブタンジオール  ２．５；１，２−ペンタンジオール  ２；１，２−ヘキサンジオール  １．７；１，２−オクタンジオール  １．７）；３価アルコールまたは４価アルコール（例えば、グリセリン  ５；ジグリセリン  ３．５）。
【００１９】
本発明の経皮吸収調節剤中の２価アルコールと、３価アルコールおよび４価アルコールから選択される少なくとも１種のアルコールとの割合は、特に制限されない。好ましくは、２価アルコール１質量部に対して、３価アルコールおよび４価アルコールから選択される少なくとも１種のアルコールが１質量部〜１０質量部、より好ましくは１質量部〜５質量部、さらに好ましくは１質量部〜３質量部である。
【００２０】
（外用剤）
本発明の外用剤は、上記経皮吸収調節剤と、活性成分であるポリフェノールまたはポリフェノール含有植物処理物とを含有する。本発明の外用剤は、ポリフェノール含有皮膚外用剤として利用される。
【００２１】
（１）ポリフェノール
本発明の外用剤に含まれるポリフェノールとしては、フラボノイド、タンニン類、クロロゲン酸類、エラグ酸類などが挙げられる。ここで、フラボノイドとしては、フラボン類、フラボノール類、フラバノン類、イソフラボン類、アントシアニジン類、フラバノール類、カテキン類などが挙げられ、タンニン類としては、縮合型タンニン、加水分解型タンニンなどが挙げられる。好ましくは、タンニン類、クロロゲン酸類、エラグ酸類、およびイソフラボン類である。縮合型タンニン、イソフラボン類、およびクロロゲン酸類がさらに好適に用いられる。また、これらのポリフェノールを含有する植物処理物（ポリフェノール含有植物処理物）を外用剤に用いることもできる。
【００２２】
ポリフェノールは、それぞれの有する様々な構造によって、生理活性が異なる。このようなポリフェノールは、天然に存在するポリフェノールを当業者が通常用いる方法によって分離精製することによって得られ得る。医薬品または試薬として市販されているものを用いてもよい。その場合、医療用に通常使用される純度にまで精製されたものが好適である。医薬または化粧品としての使用または人体への適用に対して安全性に影響を及ぼさない限り、遺伝子組換えにより得られる種々の細胞（微生物、植物細胞、動物細胞、昆虫細胞などを含む）、植物、動物などにより産生されたものであってもよく、化学合成によって製造したものであってもよい。
【００２３】
ポリフェノールは植物により生産されるものが多い。そのため、上記のように、ポリフェノールを生産または貯蓄可能な植物部分（根、茎、葉、花、樹皮、果物の皮もしくは種など）を加工することによって得られる植物処理物（ポリフェノール含有植物処理物）を、ポリフェノールとして用いてもよい。植物部分の処理には、例えば、破砕、加熱処理、固液分離処理、乾燥、粉砕処理、または抽出があり、これらの操作を単独または複数種を組み合わせて行い得る。
【００２４】
以下、ポリフェノールの中でも、特に好適に用いられる縮合型タンニン、イソフラボン類、クロロゲン酸類、およびこれらを含む植物処理物について説明する。
【００２５】
（１−１）縮合型タンニン
縮合型タンニンとしては、特にプロアントシアニジンが好ましく用いられる。本明細書において、プロアントシアニジンとは、フラバン−３−オールおよび／またはフラバン−３，４−ジオールを構成単位とする重合度が２以上の縮重合体からなる化合物群をいう。プロアントシアニジンは、抗酸化作用などの種々の活性を有することが知られている。
【００２６】
本発明に用いられるプロアントシアニジンとしては、重合度の低い縮重合体が多く含まれるものが好適である。重合度の低い縮重合体としては、重合度が２〜３０の縮重合体（２〜３０量体）が好ましく、重合度が２〜１０の縮重合体（２〜１０量体）がより好ましく、重合度が２〜４の縮重合体（２〜４量体）がさらに好ましい。この重合度が２〜４の縮重合体を、オリゴメリック・プロアントシアニジン（oligomeric proanthocyanidin；以下、ＯＰＣという）という。プロアントシアニジンは、ポリフェノール類の一種で、植物が作り出す強力な抗酸化物質であり、植物の葉、樹皮、果物の皮もしくは種の部分に集中的に含まれている。プロアントシアニジン、特にＯＰＣは、具体的には、松、樫、山桃などの植物の樹皮；ブドウ、ブルーベリー、イチゴ、アボガド、ニセアカシア、コケモモの果実もしくは種子；大麦；小麦；大豆；黒大豆；カカオ；小豆；トチの実の殻；ピーナッツの薄皮；イチョウ葉などに含まれている。また、西アフリカのコーラナッツ、ペルーのラタニアの根、日本の緑茶にも、ＯＰＣが含まれることが知られている。ＯＰＣは、ヒトの体内では、生成することのできない物質である。
【００２７】
本発明の外用剤に用いられるプロアントシアニジンとしては、上記植物の樹皮、果実もしくは種子の粉砕物、またはこれらの抽出物のような材料を使用することができる。これらの中で、上記抽出物を用いることが好ましく、特に、松樹皮由来の抽出物（松樹皮抽出物）を用いることが好ましい。松樹皮抽出物は、上記プロアントシアニジンを含有する植物に由来する抽出物の中でも特に高い生理活性を示す。これは、上記プロアントシアニジンを含む植物のうち、松樹皮がＯＰＣを豊富に含むため、あるいはプロアントシアニジン以外にも有効成分を含むためと考えられる。したがって、松樹皮は、プロアントシアニジンの原料として好ましく用いられる。上記抽出物は、さらに、夾雑物を除去したものが好ましい。松樹皮抽出物は、例えば、特許３８０８４９４号公報に記載の処理方法によって得ることができる。
【００２８】
上記植物に由来する抽出物は、プロアントシアニジンを乾燥質量換算で、好ましくは１質量％以上、５質量％以上、１０質量％以上、３０質量％以上、５０質量％以上、７０質量％以上、または７０質量％〜９０質量％含有する。さらに、この原料植物由来の抽出物中にＯＰＣを乾燥質量換算で（抽出物の固形分中に）、好ましくは１０質量％以上、２０質量％以上、または３０質量％以上含有する。このようにプロアントシアニジンを高い割合で含有する原料として、上述のように松樹皮抽出物が好ましく用いられる。
【００２９】
上記植物に由来する抽出物には、プロアントシアニジン、特にＯＰＣとともにカテキン（catechin）類が含まれることが好ましい。カテキン類とは、ポリヒドロキシフラバン−３−オールの総称である。カテキン類としては、（＋）−カテキン（狭義のカテキンといわれる）、（−）−エピカテキン、（＋）−ガロカテキン、（−）−エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート、エピカテキンガレート、アフゼレキンなどが知られている。上記松樹皮のような原料植物由来の抽出物からは、上記の（＋）−カテキンの他、ガロカテキン、アフゼレキン、（＋）−カテキンの３−ガロイル誘導体、およびガロカテキンの３−ガロイル誘導体が単離されている。カテキン類は、単独では水溶性が乏しく、その生理活性が低いが、ＯＰＣの存在下で水溶性が増すと同時に、活性化する性質があり、ＯＰＣとともに摂取することで効果的に作用する。
【００３０】
カテキン類は、上記原料植物抽出物に、５質量％以上、好ましくは１０質量％以上含有される。さらに好ましくは、該抽出物中にＯＰＣを２０質量％以上、そしてカテキン類が５質量％以上含有される。例えば、抽出物のカテキン類含量が５質量％未満の場合、カテキン類を添加し、最終的な含量が５質量％以上となるように調整してもよい。ＯＰＣを２０質量％以上含有し、かつカテキン類を５質量％以上含有する松樹皮抽出物を用いることが最も好ましい。
【００３１】
（１−２）イソフラボン類
本発明において、イソフラボン類を用いる場合は、葛花から調製したイソフラボン類または当該イソフラボン類を含有する葛花処理物が、活性成分として好ましく用いられる。この葛花処理物は、マメ科植物に属する葛植物の花部の処理物であれば、特に制限されない。葛花には、蕾から全開した花までの段階で採集した花が含まれる。蕾を用いることが好ましい。本明細書において、「葛花処理物」は、上記葛花に破砕処理、乾燥処理、粉砕処理、および抽出処理のうちの少なくとも１種の処理を行って得られるものをいう。葛花処理物には、葛花破砕物（葛花の搾汁も含む）、葛花の乾燥物、葛花の乾燥粉砕物（葛花粉末）、および葛花抽出物が含まれる。葛花抽出物には、葛花、葛花破砕物、葛花乾燥物または葛花粉末から抽出処理を行って得られる抽出物が含まれる。葛花抽出物の形状は問わず、液状、ペースト状、および粉状（葛花抽出エキス末という場合がある）のいずれであってもよい。好ましくは、葛花の搾汁、葛花抽出物、またはこれらの乾燥粉末（搾汁粉末、抽出エキス末など）である。
【００３２】
本発明で用いられる葛花処理物は、上記のように、イソフラボン類などのフラボノイド、サポニン、トリプトファン配糖体などを含有する。これらの成分の含有量は特に制限されない。通常、葛花処理物中にイソフラボン類が乾燥質量換算で０．５質量％以上、好ましくは１質量％〜２０質量％含有され、サポニンが０．２質量％以上、好ましくは０．５質量％〜２０質量％含有される。葛花処理物のうち、葛花の搾汁、葛花抽出物、またはこれらの乾燥粉末などのように、予め不溶性固形分（残渣）を除いた葛花処理物は、イソフラボン類およびサポニンを高含有する葛花処理物として好適に用いられる。このような不溶性固形分を除いた葛花処理物中には、イソフラボン類が好ましくは乾燥質量換算で３質量％以上、より好ましくは５質量％〜９０質量％含有され、サポニンが好ましくは１質量％以上、より好ましくは２質量％〜５０質量％含有される。
【００３３】
以下、上記葛花処理物である、葛花の乾燥物、葛花粉末、および葛花抽出物の調製方法について説明する。
【００３４】
葛花の乾燥物は、葛花、好ましくは蕾の段階の葛花を、日干し、熱風乾燥などの方法により乾燥して得られる。好ましくは、水分含有量が１０質量％またはそれ以下となるまで行われ得る。
【００３５】
葛花粉末は、上記葛花の乾燥物を粉砕して得られる。粉末化は、当業者が通常用いる方法、例えば、ボールミルやハンマーミル、ローラーミルなどを用いて行われる。葛花粉末はまた、採取した葛花を、マスコロイダー、スライサー、コミトロールなどを用いて破砕して葛花破砕物を得、この葛花破砕物を乾燥することによっても得られる。
【００３６】
葛花抽出物は、例えば、葛花採集物、葛花破砕物、葛花の乾燥物あるいは葛花粉末（以下、単に抽出原料ということがある）に溶媒を添加して、必要に応じて加温して抽出を行い、遠心分離またはろ過により抽出液を回収することによって得られる。
【００３７】
上記抽出に用いる溶媒としては、例えば、水、有機溶媒、含水有機溶媒などが挙げられる。有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、アセトン、ヘキサン、シクロヘキサン、プロピレングリコール、エチルメチルケトン、グリセリン、酢酸メチル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、食用油脂、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、および１，１，２−トリクロロエテンなどが挙げられる。好ましくは極性有機溶媒、より好ましくはエタノール、ｎ−ブタノール、メタノール、アセトン、プロピレングリコール、酢酸エチル、最も好ましくはエタノールである。
【００３８】
抽出温度は、使用する溶媒の沸点以下の温度であれば特に制限はない。抽出温度は、用いる溶媒によっても異なるが、有効成分の分解などを考慮して、一般に、４℃〜１３０℃である。好ましくは５０℃〜１３０℃、より好ましくは７０℃〜１００℃である。加温して抽出する場合は、例えば、加熱還流などの加温抽出法、超臨界抽出法などが採用され得る。加温する場合、加圧して行ってもよい。
【００３９】
抽出時間は、抽出原料から十分に可溶性成分が抽出される時間であればよく、抽出温度などに応じて適宜設定すればよい。好ましくは３０分〜４８時間である。例えば、抽出温度が５０℃未満の場合は、６時間〜４８時間抽出され得、５０℃以上の場合は、３０分〜２４時間抽出され得る。
【００４０】
また、得られた抽出液は、必要に応じて、減圧濃縮や凍結乾燥等の当業者が用いる方法により濃縮され、液状、ペースト状、あるいは粉末とすることにより、葛花抽出物が得られる。
【００４１】
あるいは、この抽出物を合成吸着剤（ダイアイオンＨＰ２０やセファビースＳＰ８２５、アンバーライトＸＡＤ４、ＭＣＩｇｅｌＣＨＰ２０Ｐ等）やデキストラン樹脂（セファデックスＬＨ−２０など）を用いてさらに精製し、フラボノイドやサポニンなどの濃度が高い葛花抽出物を得ることができる。
【００４２】
（１−３）クロロゲン酸類
本発明において、クロロゲン酸類を用いる場合は、甘藷茎葉から調製したクロロゲン酸類または当該クロロゲン酸類を含有する甘藷茎葉処理物が、活性成分として好ましく用いられる。クロロゲン酸類は、カフェー酸（３，４−ジヒドロキシケイ皮酸）またはその誘導体とキナ酸またはその誘導体との結合体（例えば、カフェオイルキナ酸）であり、例えば、クロロゲン酸（キナ酸とカフェー酸との１分子同士の結合体）、ジカフェオイルキナ酸（キナ酸１分子とカフェー酸２分子との結合体）、およびトリカフェオイルキナ酸（キナ酸１分子とカフェー酸３分子との結合体）が挙げられる。
【００４３】
本明細書において、「甘藷茎葉処理物」とは、甘藷茎葉を乾燥した乾燥粉末、甘藷茎葉より得られた搾汁およびこの乾燥粉末、またはこれらの抽出物をいう。甘藷茎葉処理物は、例えば、特開２００５−２７８５９６号公報に記載の処理方法によって得ることができる。
【００４４】
（２）外用剤の組成
本発明の外用剤中の経皮吸収調節剤の含有量は、ポリフェノールの種類および含有量により適宜設定される。ある１つの態様においては、ポリフェノール１質量部に対して、上記経皮吸収調節剤が１００質量部〜１５００質量部、好ましくは２００質量部〜１０００質量部、さらに好ましくは３００質量部〜８００質量部の割合で含有される。
【００４５】
本発明の外用剤中のポリフェノールの含有量は、特に制限されない。それぞれの薬効により異なるが、適宜調整され得る。ポリフェノールは、好ましくは、外用剤中に０．０００１質量％〜２質量％、さらに好ましくは、０．００１質量％〜１質量％含有される。
【００４６】
本発明の外用剤が、ポリフェノール含有植物処理物である松樹皮抽出物を含有する場合、松樹皮抽出物の含有量については特に制限されず、薬効を考慮して適宜調整され得る。松樹皮抽出物は、好ましくは、外用剤中に０．００１質量％〜５質量％、好ましくは０．０１質量％〜１質量％含有される。
【００４７】
本発明の外用剤が、ポリフェノール含有植物処理物である葛花処理物を含有する場合、葛花処理物の含有量については特に制限されず、薬効を考慮して適宜調整され得る。葛花処理物は、好ましくは、外用剤中に０．００１質量％〜５質量％、好ましくは０．０１質量％〜１質量％含有される。
【００４８】
本発明の外用剤が、ポリフェノール含有植物処理物である甘藷茎葉処理物を含有する場合、甘藷茎葉処理物の含有量については特に制限されず、薬効を考慮して適宜調整され得る。甘藷茎葉処理物は、好ましくは、外用剤中に０．００１質量％〜５質量％、好ましくは０．０１質量％〜１質量％含有される。
【００４９】
本発明の外用剤は、外観、使用感および保存安定性をより向上させるために、必要に応じて、当業者が皮膚外用剤に通常用いる基剤および添加剤を含有してもよい。さらに、本発明の外用剤の有する機能をより増強したり、補填したりする目的で、様々な助剤を添加することもできる。
【００５０】
上記基剤および添加剤としては、エタノール、賦形剤（デキストリンなど）、香料、色素、保存剤（パラベンなど）、増粘剤（シリコン系ポリマー、アクリル系ポリマー、カルボキシビニル系ポリマーなど）、キレート剤（ＥＤＴＡなど）、甘味料（スクラロースなど）、清涼剤（メントールなど）、防腐防黴剤（フェノキシエタノールなど）などが挙げられる。
【００５１】
上記助剤としては、例えば、他の薬効成分や他の油剤（リノール酸、リノレン酸、パルミチン酸、ＤＨＡ、ＥＰＡなどの不飽和脂肪酸及びその誘導体や亜麻仁油、ヤシ油、ホホバ油、オリーブ油、スクワラン、スクワレン、馬油、コメヌカ油、ヒマシ油などの動植物より抽出された油及びその誘導体など）、保湿剤（コラーゲンまたはその分解物、カロットエキスなどに含まれるコラーゲン類似ペプチド、大豆ペプチド、アミノ酸、ヒアルロン酸などのムコ多糖類、コンドロイチンなどのアミノ糖、トレハロースなどの糖類、海藻類、アルギン酸、グルコマンナン、ペクチンなどの水溶性食物繊維、リン脂質など）、界面活性剤（レシチンや脂肪酸エステル、アミノ酸誘導体など）、紫外線吸収剤（酸化亜鉛や酸化チタンなど）、吸収促進剤などが挙げられる。
【００５２】
上記助剤の１つである薬効成分としては、活性酸素除去剤、抗酸化剤、ビタミン剤（ビタミン類、ビタミン様作用因子、これらの塩または誘導体など）、抗炎症剤、細胞賦活剤、ホルモン剤などやこれらの効能を有する動植物由来の抽出物が挙げられる。
【００５３】
活性酸素除去剤または抗酸化剤としては、カロテノイド類、Ｌ−システイン、これらの誘導体またはこれらの塩、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、マンニトール、ハイドロキノン、トリプトファン、ヒスチジン、没食子酸およびその誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）や植物の抽出物としてボタンピ抽出物、トマト抽出物、パセリ抽出物、メリッサ抽出物、オウゴン抽出物などの植物抽出物が挙げられる。
【００５４】
ビタミン類としては、レチノール、レチナール、レチノイン酸、３−デヒドロレチノール、３−デヒドロレチナール、３−デヒドロレチノイン酸などのビタミンＡ類；α−カロテン、β−カロテン、γ−カロテン、クリプトキサンチンなどのプロビタミンＡ類；チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン（以上ビタミンＢ６）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、ニコチン酸、ニコチンアミド、パントテン酸、ビオチン（ビタミンＨ）、葉酸（ビタミンＭ）などのビタミンＢ群；アスコルビン酸（ビタミンＣ）；エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）などのビタミンＤ類；７−デヒドロコレステロール、エルゴステロールなどのプロビタミンＤ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノールなどのビタミンＥ類；フィロキノン（ビタミンＫ１）、メナキノン（ビタミンＫ２）、メナジオン（ビタミンＫ３）などのビタミンＫ類などが挙げられる。立体異性体や光学異性体を有するものについては、いずれの異性体も用いることができ、ｃｉｓ体およびｔｒａｎｓ体混合物やラセミ体を用いることもできる。
【００５５】
ビタミン様作用因子としては、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸などの必須脂肪酸（ビタミンＦ）類；オロト酸（ビタミンＢ１３）、カルニチン（ビタミンＢＴ）、ｍｙｏ−イノシトール、コリン、ルチン、ヘスペリジン、エリオシトルリンなどのビタミンＰ類；メチオニンメチルスルホニウム（ビタミンＵ）；パントテニルアルコールなどが挙げられる。立体異性体や光学異性体を有するものについては、いずれの異性体も用いることができ、ｃｉｓ体およびｔｒａｎｓ体混合物やラセミ体を用いることもできる。
【００５６】
上記ビタミン類またはビタミン様作用因子の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；塩酸塩、硫酸塩、アンモニウム塩などの無機塩；乳酸塩、酢酸塩、トリエタノールアミン塩などの有機塩が挙げられる。上記ビタミン類またはビタミン様作用因子の誘導体としては、アルキルエステル、アルケニルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、硫酸エステル、ホスファチジルエステル、グルコシド、ガラクトシド、マルトシド、ラクトシドなどの配糖体などが挙げられる。
【００５７】
本発明においては、上記ビタミン類、ビタミン様作用因子、またはこれらの塩もしくは誘導体として、動植物や藻類及び微生物などより抽出、精製して得られた天然由来のものや、化学的もしくは酵素反応を利用して合成したものを用いることができる。
【００５８】
細胞賦活剤としては、酵母抽出物及び酵母培養上清、アスパラガス（Ａｓｐａｒａｇｕｓ）属植物、アボカド（Ｐｅｒｓｅａ  ａｍｅｒｉｃａｎａ  Ｍｉｌｌ．）、アロエ（Ａｌｏｅ）属植物、アンズ（Ｐｒｕｎｕｓ  ａｒｍｅｎｉａｃａ  Ｌ．  ｖａｒ．  ａｎｓｕ  Ｍａｘｉｍ．）、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ  Ｌ．）、イヌブナ（Ｆａｇｕｓ  ｊａｐｏｎｉｃａ  Ｍａｘｉｍ．）、オオニンニク（Ａｌｌｉｕｍ  ｓａｔｉｖｕｍ  Ｌ．  ｆ．  ｐｅｋｉｎｅｎｓｅ  Ｍａｋｉｎｏ）、オタネニンジン（Ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇ  Ｃ．Ａ．Ｍｅｙｅｒ）、カミツレ（Ｍａｔｒｉｃａｒｉａ  ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ  Ｌ．）、キハダ（Ｐｈｅｌｌｏｄｅｎｄｒｏｎ  ａｍｕｒｅｎｓｅ  Ｒｕｐｒ．）及びその同属植物、キュウリ（Ｃｕｃｕｍｉｓ  ｓａｔｉｖｕｓ  Ｌ．）、キンセンカ（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ  Ｌ．）、シイタケ（Ｌｅｎｔｉｎｕｓ  ｅｄｏｄｅｓ  Ｓｉｎｇ．）、シナサルナシ（キウイ：Ａｃｔｉｎｉｄｉａ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ  Ｐｌａｎｃｈ．）、スギナ（Ｅｑｕｉｓｅｔｕｍ  ａｒｖｅｎｓｅ  Ｌ．）、セイヨウトチノキ（Ａｅｓｃｕｌｕｓ  ｈｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍ  Ｌ．）、セイヨウニンニク（Ａｌｌｉｕｍ  ｓａｔｉｖｕｍ  Ｌ．）、センブリ（Ｓｗｅｒｔｉａ  ｊａｐｏｎｉｃａ  Ｍａｋｉｎｏ）、タマサキツヅラフジ（Ｓｔｅｐｈａｎｉａ  ｃｅｐｈａｒａｎｔｈａ  Ｈａｙａｔａ）、チシャ（レタス：Ｌａｃｔｕｃａ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．）、トウガラシ（Ｃａｐｓｉｃｕｍ  ａｎｎｕｕｍ  Ｌ．）、トウキンセンカ（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ  Ｌ．）、トチノキ（Ａｅｓｃｕｌｕｓ  ｔｕｒｂｉｎａｔａ  Ｂｌｕｍｅ）、ニンジン（Ｄａｕｃｕｓ  ｃａｒｏｔａ  Ｌ．）、ブクリョウ（マツホド：Ｐｏｒｉａ  ｃｏｃｏｓ  Ｗｏｌｆ）、ブドウ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ  Ｌ．）、ブナ（Ｆａｇｕｓ  ｃｒｅｎａｔａ  Ｂｌｕｍｅ）、ヘチマ（Ｌｕｆｆａ  ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａ  Ｍ．Ｒｏｅｍｅｎ）、ベニバナ（Ｃａｒｔｈａｍｕｓ  ｔｉｎｃｔｏｒｉｕｓ  Ｌ．）、マンネンロウ（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ  Ｌ．）、ミカン（Ｃｉｔｒｕｓ）属植物、ムクロジ（Ｓａｐｉｎｄｕｓ  ｍｕｋｕｒｏｓｓｉ  Ｇａｅｒｔｎ．）、ムラサキ（Ｌｉｔｈｏｓｐｅｒｍｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ  Ｌ．  ｖａｒ．  ｅｒｙｔｈｒｏｒｈｉｚｏｎ  Ｍａｘｉｍ．）、ユーカリノキ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ）属植物、ユリ（Ｌｉｌｉｕｍ）属植物の各抽出物、ヒドロキシ脂肪酸及びその塩並びに誘導体、核酸及びその関連物質、卵殻膜より抽出されたタンパク質及び異性化糖の混合物などが挙げられる。細胞賦活剤は、１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００５９】
さらに、細胞賦活剤として、リン脂質を用いることができる。リン脂質は、保湿効果も有するため有用である。リン脂質としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール（カルジオリピン）、ホスファチジン酸などのグリセロリン脂質、リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルセリン、リゾホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸などのリゾグリセロリン脂質、スフィンゴミエリンなどのスフィンゴリン脂質、及びこれらの水素添加物などが挙げられる。リン脂質は、例えば、大豆、卵黄など動植物から抽出、分離することによって、あるいは化学的もしくは酵素的方法により合成することによって得られる。
【００６０】
抗炎症剤としては、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ベクロメタゾン、これらの塩（リン酸塩、プロピオン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩など）などのステロイド性抗炎症剤；サリチル酸、サリチル酸誘導体（アスピリン、サリチルアミド、エテンザミド、サリチル酸メチルなど）、インドール酢酸誘導体（インドメタシン、スリンダクなど）、ピラゾリジンジオン誘導体（フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾンなど）、アントラニル酸誘導体（メフェナム酸、フルフェナム酸など）、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンなど）、フェニル酢酸誘導体（ジクロフェナック、フェンブフェン、ブフェキサマクなど）、ベンゾチアジン誘導体（ピロキシカムなど）などの非ステロイド性抗炎症剤；グリチルリチン酸またはその塩もしくは誘導体（グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウムなど）；グリチルレチン酸またはその塩もしくは誘導体（グリチルレチン酸ステアリル、ステアリン酸グリチルレチニル、３−サクシニルオキシグリチルレチン酸二ナトリウムなど）；アズレン誘導体（グアイアズレン、グアイアズレンスルホン酸エチル、グアイアズレンスルホン酸ナトリウム、カマズレンなど）；アラントイン；アロイン；アロエエモジン；シコニンまたはその誘導体（イソブチルシコニン、アセチルシコニン、イソバレリルシコニンなど）；ギンセノシド（ギンセノシドＲａ１、ギンセノシドＲａ２、ギンセノシドＲｂ１など）；ギンセノシド誘導体（２０−グルコギンセノシドＲｆなど）；ペオニフロリン；ペオノールおよびその誘導体（ペオノシド、ペオノリド）などが挙げられる。
【００６１】
抗炎症剤としては、さらに上記抗炎症剤を含有する植物抽出物も利用できる。例えば、オウゴン（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａｅ  Ｒａｄｉｘ）、カンゾウ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａｅ  Ｒａｄｉｘ）、クジン（Ｓｏｐｈｏｒａｅ  Ｒａｄｉｘ）、サイコ（ＢｕｐｌｅｕｒｉＲａｄｉｘ）、シャクヤク（Ｐａｅｏｎｉａｅ  Ｒａｄｉｘ）、ショウマ（Ｃｉｍｉｃｉｆｕｇａｅ  Ｒｈｉｚｏｍａ）、タイソウ（Ｚｉｚｙｐｈｉ  Ｆｒｕｃｔｕｓ）、チモ（Ａｎｅｍａｒｒｈｅｎａｅ  Ｒｈｉｚｏｍａ）、ボタンピ（Ｍｏｕｔａｎ  Ｃｏｒｔｅｘ）、リュウタン（Ｇｅｎｔｉａｎａｅ  Ｓｃａｂｒａｅ  Ｒａｄｉｘ）、レンギョウ（Ｆｏｒｓｙｔｈｉａｅ  Ｆｒｕｃｔｕｓ）などの抽出物が挙げられる。
【００６２】
ホルモン剤としては、エストラジオールまたはその誘導体、植物性のホルモン様物質が挙げられる。
【００６３】
本発明の外用剤は、例えば、ローション剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤などの種々の形態に加工され得る。本発明の外用剤は、化粧品、医薬品、医薬部外品などとして利用される。具体的には、化粧水、化粧クリーム、乳液、クリーム、パック、ヘアトニック、ヘアクリーム、シャンプー、ヘアリンス、トリートメント、ボディシャンプー、洗顔剤、石鹸、ファンデーション、育毛剤、水性軟膏、スプレーなどとして利用される。
【実施例】
【００６４】
以下、本発明の実施例について説明する。なお、本発明は、下記の実施例に限定して解釈すべきではなく、特許請求の範囲における記載の範囲内で種々の変更が可能である。
【００６５】
（実施例１）
松樹皮抽出物（株式会社東洋新薬）と、１，２−ペンタンジオールおよびグリセリンとを表１に示す割合で含む試験液を調製した。なお、上記松樹皮抽出物は、プロアントシアニジンを７０質量％以上（ＯＰＣが、抽出物中に３０質量％以上含有される）、およびカテキン類を１０質量％以上含有する。
【００６６】
三次元構築ヒト皮膚モデルキット（商品名：ＴＥＳＴＳＫＩＮ  ＬＳＥ−ｄ、東洋紡績株式会社）を用いて、上記試験液の経皮吸収調節作用を評価した。上記キットは、組織トレイの下部に培養トレイが配置された構造を有する。組織トレイに添加した被験物質が、組織を透過して培地トレイで検出されるかどうかで、皮膚への吸収性を検討した。まず、三次元構築ヒト皮膚モデルの組織トレイに実施例１の各溶液（３０μＬ）、培地トレイにはキットに付属する標準培地（６００μＬ）を添加して、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下で培養した。培養開始１０分、３０分、６０分、１８０分後に培地トレイから培地を回収して、組織トレイを透過した松樹皮抽出物量を、ＤＰＰＨラジカル消去活性法により測定した。透過した松樹皮抽出物量から、松樹皮抽出物の皮膚組織透過率（％）を求め、各時間での累積皮膚組織透過率（％）を算出した。結果を表１に示す。
【００６７】
（比較例１）
実施例１で用いた松樹皮抽出物を０．０５質量％含む水溶液を調製した。この組成は表１に示すとおりである。この比較試験液の皮膚組織透過率を、実施例１と同様の方法を用いて測定した。結果を表１に併せて示す。
【００６８】
（比較例２）
実施例１で用いた松樹皮抽出物を０．０５質量％および１，２−ペンタンジオールを１３質量％含む水溶液を調製した。この組成は表１に示すとおりである。この比較試験液の皮膚組織透過率を、実施例１と同様の方法を用いて測定した。結果を表１に併せて示す。
【００６９】
【表１】
2007153871.tif 000002
【００７０】
表１の結果から明らかなように、実施例１の試験液を用いる場合は、松樹皮抽出物のみを含む水溶液（比較例１）を用いる場合に比べて、ポリフェノールを多く含有する松樹皮抽出物の皮膚透過量が増加した。さらに、松樹皮抽出物および１，２−ペンタンジオールを含む水溶液（比較例２）を用いる場合に比べて、ポリフェノールを多く含有する松樹皮抽出物の皮膚透過の吸収速度が抑制されていた。
【００７１】
（実施例２）
グリセリンの代わりにジグリセリンを含む試験液もまた調製し、経皮吸収調節作用を評価した。このため、実施例１とは異なるロットの松樹皮抽出物（株式会社東洋新薬）、１，２−ペンタンジオール、グリセリンまたはジグリセリンを表２に示す割合で含む種々の試験液（試験液１、２、３、４）を調製した。試験液２は、３価または４価のアルコールとしてグリセリンを含む対照として、試験液３は、松樹皮抽出物のみを含む対照として、そして試験液４は、３価または４価のアルコールを含まない対照として用いた。これらの試験液の皮膚組織透過率を、培養開始後１０分、３０分、６０分後に培地を回収したこと以外は、実施例１と同様の方法を用いて評価した。結果を表２に併せて示す。
【００７２】
【表２】
2007153871.tif 000003
【００７３】
表２の結果から、グリセリンの代わりにジグリセリンを含む試験液を用いた場合でも、松樹皮抽出物のみを含む比較試験液を用いた場合に比べて、ポリフェノールを多く含有する松樹皮抽出物の皮膚透過量が増加したことが分かる。さらに、松樹皮抽出物および１，２−ペンタンジオールを含む比較試験液を用いる場合に比べて、ポリフェノールを多く含有する松樹皮抽出物の皮膚透過の吸収速度が抑制されていた。
【００７４】
以上のように、本発明の経皮吸収調節剤は、ポリフェノールの皮膚への吸収を調節することができることが示される。
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明の経皮吸収調節剤は、ポリフェノールの皮膚への吸収を調節することができる。そのため、ポリフェノールの効果を効率的に発揮することを可能にする。本発明の経皮吸収調節剤を用いると、ポリフェノールの吸収量の増加が達成でき、かつポリフェノールを一定量供給することができるため、ポリフェノールの効果を長期間にわたって発揮させることができる。本発明の経皮吸収調節剤は、ポリフェノールを含有する皮膚外用剤に利用される。