(57)【要約】【課題】本発明は、長期間の保存にも色が安定である、フルバスタチン含有医薬組成物を提供することを目的とする。【解決手段】フルバスタチン、ＨＰＭＣ、および任意に他の賦形剤を含む医薬組成物を提供する。とりわけフルバスタチンおよびＨＰＭＣを含む粒子を圧縮し、平均粒子サイズが２００ミクロン以下の顆粒とすることによって、顆粒中での水和したＨＰＭＣのゲルの形成を、妨げるか、または実質的に減少させた、医薬組成物を提供する。あるいは、上記医薬組成物を相対湿度が７５％以下、より好ましくは６０％以下で、温度が２５から４０℃の間という条件で保存することによって、上記の顆粒中での水和したＨＰＭＣのゲルの形成を、妨げるか、または実質的に減少させる方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルバスタチンとＨＰＭＣを含み、長期間の保存で色が安定な医薬組成物。
【請求項２】
経口投与形の形態の、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
顆粒の形態の、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
フルバスタチンとＨＰＭＣを含み、平均粒子サイズが２００ミクロン以下である、圧縮された顆粒を含む医薬組成物。
【請求項５】
フルバスタチンとＨＰＭＣを含み、平均粒子サイズが２００ミクロン以下である顆粒。
【請求項６】
請求項１から５の何れかの請求項に記載の医薬組成物または顆粒であって、さらに着色料を、コーティングの総重量に対して７３重量％以下、より好ましくは１７から３０重量％含む、コーティングをした医薬組成物または顆粒。
【請求項７】
ＨＰＭＣが１２％以下のヒドロキシプロピル官能を有し、かつ数平均分子量が約２０,０００から１７０,０００である、請求項１から６の何れかの請求項に記載の医薬組成物または顆粒。
【請求項８】
ＨＰＭＣが、医薬組成物の総重量に対して１５から５０重量％存在する、請求項１から７の何れかに記載の医薬組成物または顆粒。
【請求項９】
ヒドロキシエチル セルロースもしくはヒドロキシプロピル セルロースから選ばれる、非イオン性親水性ポリマーをさらに含む、請求項１から８の何れかに記載の医薬組成物または顆粒。
【請求項１０】
非イオン性親水性ポリマーに対するＨＰＭＣの比が、約１０：１から３：１である、請求項１から９の何れかに記載の医薬組成物または顆粒。
【請求項１１】
フルバスタチンが、フルバスタチン ナトリウムである、医薬組成物または顆粒。
【請求項１２】
フルバスタチンとＨＰＭＣを含む医薬組成物または顆粒において、相対湿度が７５％以下で、かつ温度が２５℃から４０℃の間で、医薬組成物または顆粒を保存する段階を含む、水和したＨＰＭＣゲルの形成を妨げるまたは実質的に減少させる方法。
【請求項１３】
フルバスタチンとＨＰＭＣを含む医薬組成物において、フルバスタチンとＨＰＭＣを含む顆粒を圧縮し、平均粒子サイズが２００ミクロン以下とする段階を含む、水和したＨＰＭＣのゲルの形成を妨げるまたは実質的に減少させる方法。
【請求項１４】
医薬組成物を圧縮した顆粒に成形する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
フルバスタチンが、フルバスタチン ナトリウムである、請求項１２から１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルバスタチンまたはその薬学的に許容され得る塩の、例えば持続性放出のための製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フルバスタチンは、ＨＭＧ ＣｏＡ 還元酵素の阻害剤として一般的に挙げられる薬剤のクラス（時に“スタチン”と呼ばれる）のメンバーである。スタチン類は、血液のコレステロールの量を減少させる処置が必要な患者において、血液のコレステロールの量を減少させるために用いられる。スタチンの作用する部位は肝臓である。スタチン類の慣用の速い放出形は、例えば約２時間以内に該スタチンを放出し、スタチンの全身への送達に関連して、穏やかな副作用を有する。比較的高い濃度のスタチンは、肝臓に入っている時間が非常に短いと、肝臓を通過して、その結果スタチンの幾らかは第1通過で代謝されない傾向があるために、スタチン類は全身の循環系へ入ると考えられている。
【０００３】
フルバスタチンは、遊離酸形、エステル形、または薬学的に許容され得る塩形で用い得る。該薬学的に許容され得る塩形は、例えばナトリウム塩、カルシウム塩、エステル塩を含む。フルバスタチン ナトリウムを用いるのが望ましい。
【０００４】
持続性放出製剤は、スタチン（ロバスタチン、シムバスタチン、およびプラバスタチン）が、全身送達に関連する副作用を阻害または緩和する方法として提案された (EP 0 375 156 参照)。
【０００５】
持続性放出製剤を提供する幾つかの方法は、当業界で紹介されている。該方法の１つは、マトリックス内に分散した活性な薬剤の放出を修飾するマトリックス中に、特定の賦形剤を用いることである。非常に様々な活性成分と共に用いるための、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む持続性放出製剤において、ヒドロキシルプロピル メチル セルロース（ＨＰＭＣ）ポリマーは、単独でもしくは他の物質と組み合わせて、放出修飾賦形剤として提案された。例えば、米国特許 4,369,172 号、米国特許 4,357,469 号、米国特許 4,226,849 号、および米国特許 4,389,393 号を参照のこと。ＨＰＭＣポリマーを含む製剤は、胃の水性媒体に曝されてゼラチン状のマトリックスを形成し、胃の水性媒体が投薬形へ侵入することを妨げもしくは遅らせ、それによって素早い崩壊を妨げることによって、薬剤の放出を持続させると考えられている。ゲル・マトリックスは、ＨＰＭＣポリマーが水和した結果として、形成すると考えられる。しかし、出願人は、例えば経口投与形などのＨＰＭＣを含む医薬組成物を保存する間に、ＨＰＭＣの水和が起こるという、何れの兆候も見出せなかった。さらに、保存の間に水和が起こるにしろ起こらないにしろ、前述の文書にはＨＰＭＣの使用に関する不安定性の問題、特に色の不安定性の問題を全く言及していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、出願人は、ＨＰＬＣポリマーを含む医薬組成物が、例えば２年以上の長期間に渡る保存で、ゲル様ドメインを形成し、さらにより驚くべきことに、該ドメインが高度に着色することを見出し驚いた。この変色は、投与形を見苦しく、まだらなむらのある概観にするが、投与形の安全性と効力には重要ではない。しかしながら、まだらな外観は、患者を困惑させ、患者のコンプライアンスを低下させる。
【０００７】
従って、例えば２年以上に渡る長期間の保存でも色が安定である、例えば持続性放出のための、フルバスタチンの医薬組成物を提供する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、フルバスタチン、ＨＰＭＣ、および例えば２年以上に渡る保存などの長期間の保存で色が安定である、他の薬学的な賦形剤を含む、例えば経口投与形などの医薬組成物を提供する。
【０００９】
上記で用いたように、経口投与形などの医薬組成物に関して用いた“色が安定な”は、上記のまだらな変色が、実質的に妨げられるか、または視覚的な検査によって検出できない程度である、該医薬組成物を意味する。すなわち、まだらな変色は、明らかでないほどわずかであるか、または例えば着色剤などの１もしくはそれ以上の賦形剤によってマスクされ得ることを意味する。
【００１０】
ゲル様ドメインの存在は、可視的外観のみによって検出してもよい。しかし、既知の分析技術、例えばミクロ熱量分析を用いても検出してもよい。ミクロ熱量分析は、例えばＨＰＭＣの水和に関する発熱などの、賦形剤の相互作用の結果としての発熱などの、何れかの熱の流れ（heat flow）を検出し得る。本発明の医薬組成物の特徴は、４０℃、相対湿度７５％での負荷試験にかけた場合に、例えば４８時間などの比較的長い期間に渡って、著しい熱の流れ、すなわち、例えば５μＷ以上５９μＷ以下の、より特別には１９から５９μＷの熱の流れを表すことである。負荷試験は、等温ミクロ熱量計(CSC Corporation, Provo. Utah)を、４０℃に設定して行い得る。医薬組成物は、例えば２５０μｌのポリプロピレン・バイアル中の塩化ナトリウム溶液を用いたミニハイドロスタットを用意することなどによって、相対湿度７５％の環境に置いてもよい。
【００１１】
上記のように、色の安定性は、ＨＰＭＣゲルの形成を、実質的に妨げるかまたは制御することによって得られる。色の安定性を有するものを得る方法の１つが、保存期間中の医薬組成物を取り巻く環境湿度レベルを低下させることである。出願人は、相対湿度が７５％以下、より好ましくは６０％以下、例えば４０から６０％で、温度が２５℃と４０℃の間である条件の下で保存した、例えば経口投与形などの医薬組成物は、変色が著しく減少する傾向を示すことを見出した。
【００１２】
それゆえに、本発明は、フルバスタチン、ＨＰＭＣ，および任意に他の薬学的な賦形剤を含む医薬組成物において、相対湿度が７５%以下で、かつ温度が２５℃と４０℃の間で医薬組成物を保存する段階を含む、水和したＨＰＭＣのゲルの形成を妨げるかまたは実質的に減少させる方法を提供する。
【００１３】
用いた包装のタイプはまた、変色を抑える。例えば Triplex TPX ブリスターのような慣用のブリスター包装を用い得るが、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）瓶を用いるのが望ましい。ＨＤＰＥ瓶中に入れた、例えば経口の投薬形などの上記の医薬組成物は、ＨＰＭＣゲルの形成に関する変色を、実質的に示さない。ＨＤＰＥ瓶中に入れた、例えば経口投与形などの上記の医薬組成物は、本発明の別の態様を成す。
【００１４】
例えば経口投与形などの、本発明による医薬組成物は、粉末、顆粒／粒状、カプセル、または錠剤などの何れかの慣用の形態で処方し得る。望ましい医薬組成物は、錠剤の形態であり得る。
例えば経口投与形などの、上記の医薬組成物は、フルバスタチン、ＨＰＭＣ、および任意に錠剤などの経口投与形などの医薬組成物に、一般的に用いられる他の賦形剤を含む造粒塊に成形し得る。驚くべきことに、出願人は、造粒塊の平均的な粒子サイズが細かいほど、観測されるまだらな変色の強度が低いことを見出した。出願人は、平均粒子サイズが減少するにつれて、観測される色の安定性が増大するのは、圧縮する際に、より細かい粒子ほど、よりきっちりと詰まった状態を形成し得、従って詰められた塊の中に隙間が生じにくく、かつ隙間の大きさも小さいためであると考えている。ＨＰＭＣゲルは、これらの隙間に形成されると考えられるので、隙間の数および／または大きさが小さいほど、ゲルが形成される傾向が減少する。
【００１５】
望ましい医薬組成物は、ふるい分析（sieve analysis）で決定される平均顆粒粒子サイズが約２００ミクロン以下の、例えば約２０ミクロンである錠剤、および１２５ミクロン以下の、より特別には１００から１２５ミクロンである錠剤である。しかし、当業界への貢献は、粒子サイズと変色の頻度と性質の間の相関関係の認識である。それによって、当業者は、例えば多量のＨＰＭＣポリマーなどの異なる賦形剤の混合物において、変色の頻度と性質は、望ましい範囲内で変え得ることが分かり、事実、変色は前述の範囲以外では、起こらないかまたは視覚的にわずかである。しかし、常套的に行う以上の実験を行わなくても、当業者は与えられた賦形剤の混合物の、適切な粒子サイズを決定し得るだろう。
【００１６】
上記の顆粒と、それから作られた錠剤などの医薬組成物は、本発明のさらなる態様である。それゆえに、本発明は、フルバスタチン、ＨＰＭＣ、および任意に他の薬学的な賦形剤を含む顆粒と、フルバスタチン、ＨＰＭＣ、および任意に他の薬学的な賦形剤を含む、圧縮した顆粒（平均粒子サイズが約２００ミクロン以下の、例えば１２５ミクロン以下の、より特別には１００から１２５ミクロンである）を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
本発明のさらなる態様において、本発明は、フルバスタチン、ＨＰＭＣ、および任意に他の賦形剤を含む医薬組成物において、フルバスタチンおよびＨＰＭＣを含む粒子を圧縮し、平均粒子サイズが２００ミクロン以下とする段階を含む、水和したＨＰＭＣのゲルの生成を、妨げるかまたは実質的に減少させる方法を提供する。
【００１８】
さらなる具体的態様において、出願人は、相対湿度が７５％以下、より好ましくは６０％以下で、温度が２５から４０℃の間という条件で保存した、上記の顆粒中での水和したＨＰＭＣのゲルの形成を、妨げるか、または実質的に減少させることを見出した。顆粒は、本質的にこの条件下で色が安定である。それゆえに、本発明は、相対湿度が７５％以下、温度が２５℃から４０℃の間で、顆粒を保存する段階含む、上記の顆粒中での水和したＨＰＭＣのゲルの形成を、妨げるかまたは実質的に減少させる方法を提供する。
【００１９】
顆粒または例えば経口投与形などを保存する上での医薬組成物の周りの湿度の減少と、上記のような細かい顆粒での使用は、本発明の目的を達成するために、単独でまたは組み合わせて用い得る。
【発明の効果】
【００２０】
上記の説明から明らかなように、変色をマスクする着色剤の存在がなければまだらな変色が十分に明らかとなるほどに相当量のＨＰＭＣゲルを含んでいたとしても、顆粒および医薬組成物は“色が安定”である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
それゆえに、本発明は、別の態様において、
ｉ）フルバスタチン、ＨＰＭＣ、および任意に他の賦形剤を含み、ＨＰＭＣゲルのドメインを含み；そして
ii）ＨＰＭＣゲルドメインに関連する、如何なるまだらな変色もマスクし得るのに十分な量の着色剤を含む；
顆粒と医薬組成物を提供する。
【００２２】
フルバスタチンは、高度に着色した分解生成物を与える、光分解をする傾向を示すことが知られている。この分解はわずかで、フルバスタチンを含む投与形の効果と安全性には影響しないが、この光分解に関わる如何なる変色もマスクする着色料を用いることが望ましい。しかし、フルバスタチンは、一般的に顆粒または医薬組成物において、実質的に均一に分散しているので、このタイプの何れの変色もむしろ微妙で均一である傾向がある。従って、この微妙な分散された変色は、比較的少量の慣用の着色剤を用いることによって、容易にマスクし得る。例えば酸化鉄などの、医薬組成物において用い得る慣用の着色料は、厳しく医薬品監督当局によって制限されているので、このことは幸運である。例えば、酸化鉄顔料の場合では、許容され得る鉄原子の摂取量は、現在ＦＤＡによって５ｍｇ／日と設定されている。
【００２３】
しかし、フルバスタチンの光分解に関わる変色とは対照的に、ＨＰＭＣゲルの形成に関わる変色は、明瞭かつ不規則なドメイン内で起こる傾向を示す。従って、変色がより濃くより強くかつパッチ状となり、それゆえにマスクするのがより難しくなる傾向がある。従って、比較的少量で用いる慣用の着色剤は、十分なマスクを提供しなくなる。
【００２４】
従って、出願人は、見苦しくまだらな外観をマスクすると同時に着色料の量を、特に鉄含有着色料の量を、どのようにしてできる限り少なく保つかという問題に直面した。
【００２５】
それゆえに、本発明は、別の態様において、
ｉ）フルバスタチン、ＨＰＭＣ、および任意に他の賦形剤；および
ii）ＨＰＭＣゲルの形成に関連する、如何なるまだらな変色もマスクするのに十分な量存在する着色料を含むコーティング；
を含む、例えば経口投与形などの顆粒および医薬組成物を提供する。
上記の記載は、着色料がコーティングに含まれていることを述べている。しかし、着色料が活性成分と他の賦形剤との混合されて用いられることも、本発明の範囲内である。後者の態様においては、コーティングは必須ではない。
【００２６】
着色料は、例えば顔料などの当業界における既知の着色料の何れからも選択し得、特に医薬組成物に使用する既知の着色料の何れも、本発明に使用するのに適している。例えば、“Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition (1994), Wade と Weller 編”130−134 ページを参照のこと。適切な着色料は、二酸化チタン、酸化チタン（二価と三価の両方）を、好ましくはＦｅ２Ｏ３を、より好ましくは任意に水和物の形態のＦｅ２Ｏ３を含む。最も望ましい具体的態様において、着色料の組み合わせは、例えば二酸化チタンと酸化鉄(II)を用い得る。
【００２７】
単位投与形で用い得る着色料の量に注意し、最大量が、医薬品監督当局によって認可された、用いた着色料の１日の最大量の制限以下であり得、かつ１日当たり投与された単位投与形の数に応じて、例えば投与形が１日に１回または２回であるかどうか、および用いる単位投与形の大きさなどに応じて、この制限より下で変化し得る。これらを考慮し、当業者は、過度の負担を要することなく、何れのまだらな変色も効果的にマスクする、着色料の適量を決定し得る。望ましい態様において、着色料は、コーティングの総重量に対して７３重量％以下含み得、より好ましくは１７から３０重量％含み得、例えば２２から２５重量％含み得る。パーセンテージは、用いた着色料の総量を表す。すなわち、着色料の総量は、例えば酸化鉄(II)などの１つの着色料から、または二酸化チタンおよび酸化鉄(II)などの組み合わせから構成され得る。
【００２８】
適切なコーティング物質は、コーティングした錠剤や顆粒などで、慣用に用いる物質を含む。望ましいコーティング物質は、親水性であり、および／または少なくともある程度は水や腸の溶媒に溶解し得る。当業界で述べられる、何れのコーティング物質も、特に腸溶性のコーティングも、本発明の目的に適切である。
【００２９】
上記で定義したコーティング物質は、例えばタルク、またはSYLOID 244 FP などの Syloid（登録商標）タイプ（Grace）の合成無晶形ケイ酸などの二酸化ケイ素、または前述のポリエチレングリコールやソルビン酸塩などの加湿剤などの、コーティングした製剤において慣用の他の賦形剤の混合物で用い得る。
【００３０】
コーティング物質は、例えば Citroflex(登録商標)(Pfizer)などのトリエチルクエン酸、トリアセチン、ジエチルフタル酸もしくはジブチルフタル酸などの様々なフタル酸エステルなどの可塑剤、MYVACET などの Myvacet(登録商標)タイプ(Eastman)の、モノグリセリドもしくはジ−グリセリドの混合物、例えば分子量が約６０００から８０００である上記のポリエチレングリコール、および Pluronic(登録商標)タイプ(ＢＡＳＦ)もしくは Syriperonic(登録商標)タイプ(ＩＣＩ)のエチレンオキシド／プロピレンオキシド ブロック共重合体、例えばトリシリル酸マグネシウム、澱粉、または SYLOID 244 FP などのSYLOID タイプの合成無晶形ケイ酸のような粉末型乖離剤などの、付加的な賦形剤を含む。
【００３１】
本発明に記載の顆粒と医薬組成物で用いたコーティング重量は、当業界で慣用の制限以内で変化し得、かつ典型的に製剤の総重量に対して重量で約１から約４重量％の範囲で、例えば約３重量％であり得る。
【００３２】
特に望ましい態様は、２０ｍｇの被覆錠剤では、コーティングの重量が約２から２.５ｍｇ、例えば２.４４ｍｇであり；４０ｍｇの被覆錠剤では、コーティングの重量が約４.５から５.０ｍｇであり、例えば４.８６ｍｇであり；８０ｍｇの被覆錠剤では、コーティングの重量が約９.５から１０.０ｍｇであり、例えば９.７５ｍｇであり；１６０ｍｇの被覆錠剤では、コーティングの重量が約１２.０から１２.５ｍｇであり、例えば１２.３ｍｇである。
【００３３】
例えば経口投与形などの、本発明に記載の顆粒および医薬組成物は、活性な薬剤を持続的に放出する目的に適した、市販のヒドロキシルプロピルメチル セルロース・ポリマーのすべてを含むが、これらに限定されるものではなく、かつ本明細書中で言及することによって組み込まれた、EP 375156、US 4,369,172、US 4,357,469、US 4,226,849、US 4,389,393 で述べられたすべての物質も含む。
【００３４】
望ましいＨＰＭＣポリマーは、Dow Corning の商品名 METHOCEL が利用し得る。好ましくは、ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロピル(ＨＰ)の置換度が約１２以下であり、すなわちＨＰＭＣが約１２％までのＨＰ官能（functionality）を有する。より好ましくは、ＨＰＭＣが７から１２％のＨＰ官能を有し、最も好ましくは７から９％のＨＰ官能を有する。ＨＰＭＣは、標準粘度（２.０％ＨＰＭＣを含む水）が、約１００から１００,０００ｃＰであり、数平均分子量は約２０,０００から約１７０,０００である。特に望ましいＨＰＭＣは、METHOCEL K100LV であり、より好ましくは、数平均分子量が約２０,０００から約３０,０００である、 METHOCEL K100LVP CR である。該ＨＰＭＣポリマーを製造する方法は、当業界で周知である。
【００３５】
ＨＰＭＣポリマーは、例えばフルバスタチンの持続性放出を確かにするのに十分な量用い得る。“持続性放出”は、例えば約６時間以上に渡る長時間で、フルバスタチンが医薬組成物から放出されることを意味する。望ましい医薬組成物において、医薬組成物の摂取後の始めの８時間に、フルバスタチンが約８０重量％以下放出され、その後に残りのフルバスタチンが放出される。さらに望ましい医薬組成物において、医薬組成物の摂取後０.５時間後に、フルバスタチンが約１５重量％以下放出され、摂取後２時間以内に、フルバスタチンが約１５から５０重量％放出され、そして６時間後に、フルバスタチンが約４０から６０重量％放出される。
【００３６】
好ましくは、例えば経口投与形などの、本発明による顆粒および医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して約１５から５０重量％のＨＰＭＣを含み、より好ましくは、約２０から４０重量％のＨＰＭＣを含む。ＨＰＭＣと非イオン性親水性ポリマー（下記で述べる）は、好ましくは重量比でＨＰＭＣ：非イオン性親水性ポリマーが約１０：１から約３：１で存在し、より好ましくは７：１から５：１で存在し、最も好ましくは６：１で存在する。
【００３７】
ＨＰＭＣが医薬組成物からフルバスタチンを持続的に放出するのに有用な賦形剤であるにもかかわらず、出願人は、速度調節賦形剤としてＨＰＭＣのみを含む慣用の持続性放出製剤が、なお薬物の突発的初期放出を起こすか、またはフルバスタチンの早期放出を起こし得ることを見出した。“早期放出”とは、フルバスタチンの実質的な量が服用後短時間で放出され得、その結果作用する部位に運ばれる活性な薬剤の量が、治療レベルより上であることを意味する。このことは、薬剤の効力に如何なる変化ももたらさないが、治療上の用量よりも多い用量に関連して有毒な副作用が生じ得る。驚くべきことに、出願人は、例えば経口投与形などの顆粒または医薬組成物が、さらに少なくとも１つの非イオン性親水性ポリマーを含むならば、早期放出が避けられ得るかまたは改善され得ることを見出した。
【００３８】
本発明による顆粒および医薬組成物で用いられる非イオン性親水性ポリマーは、数平均分子量が９０,０００から１,３００,０００である、好ましくは約１,０００,０００から約１,３００,０００であるヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）；数平均分子量が３７０,０００から１,５００,０００である、好ましくは８５０,０００から１,５００,０００である、より好ましくは１,０００,０００から１,２００,０００であるヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；および数平均分子量が約１００,０００から５００,０００である、好ましくは１５０,０００から３００,０００である、より好ましくは２００,０００であるポリ(エチレン)オキシド（ＰＥＯ）を含む群から選ばれ得る。
【００３９】
ＨＥＣポリマーの例は、Hercules Incorporated, Aqualon Division の商品名 NATROSOL 250H または NATROSOL 250L が市販されている。ＨＰＣポリマーの例は、Hercules Incorporated, Aqualon Division の商品名 KLUCEL またはKLUCEL HXF が利用し得る。そして、ＰＥＯポリマーの例は、Union Carbide Corporation の商品名 POLYOX が利用し得る。上記の非イオン性親水性ポリマーの製法は、当業者に既知である。非イオン性親水性ポリマーは、本発明による顆粒および医薬組成物において、顆粒または医薬組成物の総重量に対して約１から約２０重量％、好ましくは約３から１２重量％、より好ましくは約４から７重量％の範囲で用い得る。非イオン性親水性ポリマーは、フルバスタチンの早期放出を妨げるのに十分な量存在する。
【００４０】
例えば経口投与形などの本発明による医薬組成物は、加工を容易にするために、および／または医薬組成物の性質を改善する他の賦形剤を含んでもよい。他の賦形剤は、結合剤（例えばゼラチン、糖類、天然ゴム、合成ゴム、ポリビニル ピロリドン）、崩壊剤（例えばクロスカーメロース、クロスポビドン、澱粉グリコール酸ナトリウム）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、水素化植物油、カルナウバろう）、流動化剤（例えば二酸化ケイ素）、抗接着剤、または滑剤（例えばタルク）と、甘味料、充填剤、風味剤、抗酸化剤のような、周知の錠剤の賦形剤を含む。
【００４１】
フルバスタチンが酸性の溶媒に対して感受性であるため、少なくとも約ｐＨ９にする塩基性化剤を含ませることが慣用である。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む製剤を安定化する既知の何れの塩基性化剤を用いてもよい。出願人は、驚くべきことに、例えば炭酸カリウム、または炭酸水素カリウムなどの典型的な塩基性化剤と、ポリビニルピロリドンと、フルバスタチンを含む医薬組成物において、保存の間に変色する傾向があることを見出した。この変色は、黒色の点の形態で生じ、前述の変色と異なり、活性成分または賦形剤に、製剤中で生成した炭酸（環境湿度においてＰＶＰの存在下で炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウムが分解生成物として生じた炭酸）が作用した結果であると考えられる。ＨＰＭＣに関連する変色と同様に、この変色は医薬組成物の安全性と効果に影響を与えず、上述の予防処置を適用することによって、同様にマスクされる。
【００４２】
フルバスタチンの構造と製造方法は、本明細書で言及することによって組み込まれる、欧州特許出願 EP-A-114027 および EP-A-547000 に開示されている。
例えば経口投与形などの、本発明による医薬組成物は、当業界で既知の何れかの製法によって製造し得る。錠剤の場合においては、本発明の別の態様を成し、かつ活性成分と錠剤用賦形剤の、湿式ハイシア(high-shear)造粒法の段階を含む工程によって、成形し得る。
【００４３】
顆粒は、それ自体が既知の方法、例えばビルトアップ造粒、または破砕(broken-down)造粒として知られる湿式造粒法で製造される。
ビルトアップ造粒の方法は、連続的に行い、例えば造粒塊に造粒液をスプレーすると同時に、例えばドラム造粒機、パン造粒機、ディスク造粒機、流動床造粒機などの中で、スプレー乾燥またはスプレー固化によって乾燥することを含むか、または不連続的に、例えば流動床、バッチミキサー、またはスプレー乾燥ドラムなどの中で行う。
【００４４】
不連続的に行い得、造粒塊が始めに造粒液で湿った凝集体を作り、該凝集体を粉砕するか、または既知の造粒法を用いて望ましい粒子サイズの顆粒に成形し、次いで該粒子を乾燥する、破砕造粒法が望ましい。適切な造粒法は、例えば Alexander 造粒器を含む。
【００４５】
造粒塊は、粉砕した、好ましくはすりつぶした、活性成分と上記の賦形剤を含む。用いた方法に依存して、造粒塊は前もって混合した形態でもよく、または１またはそれ以上の賦形剤に活性な成分を混合することによって、または活性な成分に賦形剤を混合することによって得てもよい。湿った顆粒は、好ましくは例えばスプレー乾燥によって、または流動床中で乾燥される。
【００４６】
コア錠を形成するための圧縮は、慣用の錠剤形成装置、例えば偏円の、例えば EK-0 Korsch や、回転式錠剤形成装置などで行い得る。コア錠は、例えば円、卵形、楕円、円筒などの様々な形であってもよく、かつ用いた活性な成分の量に依存して、様々な大きさであってもよい。
本発明を表すために一連の実施例を次に記す。
【実施例】
【００４７】
実施例１
フルバスタチン ナトリウムの一定量を計算し、量り取る。炭酸水素カリウム、微晶性セルロース、ポビドン、ＨＰＣ、およびＨＰＭＣを量り、個別にラベルした容器に入れる。OPADRY Yellow, YS-1-6347-G のバッチの２０重量％過剰量をラベルした容器に入れた。微晶性セルロース、フルバスタチン ナトリウム、ポビドン、ＨＰＣ、およびＨＰＭＣを、順に collete gral に移し、チョッパーを停めて、低速プラウで５分間混合する。得られた混合物をトルネード・ミルを用いて、ナイフでゆっくりと０.０３３インチのふるいに通す。ふるいにかけたものを次いで再度 collette gral 中で、チョッパーを停めて、低速プラウで混合する。
【００４８】
炭酸水素カリウムを透明な溶液が得られるまで純水に溶解する。炭酸水素カリウム溶液は、次いでふるいにかけたものと合わせて、得られた混合物を collette gral 中で、高速プラウと低速チョッパーで造粒する。上記の溶液を加えた後、３０秒間連続して高速プラウと低速チョッパーで造粒し、さらに３０秒間高速プラウと高速チョッパーで造粒する。造粒した混合物は、流動床乾燥機中で、標的打ち込み温度５０℃で、２％から３％のＬＯＤが得られるまで乾燥する。
【００４９】
乾燥した顆粒は、次いでトルネード・ミルを用いて、ナイフで１／１６インチのふるいをゆっくりと通す。１／１６インチのふるいをかける段階の理論的な収率に対する、同段階での実際の収率の割合に基づく、ステアリン酸マグネシウムの量を計算し、量り取る。量り取ったステアリン酸マグネシウムを、目の粗さが６０のふるいに通し、自由落下混合器（free fall blender）中で乾燥した顆粒と混合し、得られた顆粒混合物を、整列したプラスチック製ラベル付ドラムに移す。次いで、顆粒混合物を錠剤に圧縮し、そして錠剤を脱塵し、金属探知機を通し、プラスチック製ラベル付ドラムに保存する。
【００５０】
錠剤をコートするために、OPADRY Yellow を必要な量の純水と混合し、１０重量％の懸濁液を得る。錠剤をコーティング・パンに移し、４０−４５℃に温める。次いで OPADRY Yellow 懸濁液を加え、錠剤当たりの固体重量が３％になるまで錠剤をスプレーコートする。コーティング・スプレーを止め、錠剤をパンの加熱を止めることによって冷却し、５分間パンを低速回転させる。
【００５１】
実施例２
フルバスタチン ナトリウムの一定量を計算し、量り取る。炭酸水素カリウム、微晶性セルロース、ポビドン、ＨＰＣ、およびＨＰＭＣを量り、個別にラベルした容器に入れる。OPADRY Yellow, 00F12953 のバッチの２０重量％過剰量をラベルした容器に入れた。微晶性セルロース、フルバスタチン ナトリウム、ポビドン、ＨＰＣ、およびＨＰＭＣを、順に collette gral に移し、チョッパーを停め、低速プラウで５分間混合する。得られた混合物を Fitz Patrick mill を用いて、ナイフで中程度の速さで０.９ｍｍのふるいに通す。ふるいにかけたものを次いで再度 collette gral 中で、チョッパーを停め、低速プラウで混合する。
【００５２】
炭酸水素カリウムを透明な溶液が得られるまで純水に溶解する。炭酸水素カリウム溶液は、次いでふるいにかけたものと合わせて、得られた混合物を collette gral 中で高速プラウと低速チョッパーで造粒する。上記の溶液を加えた後、３０秒間連続して低速チョッパーと高速プラウで造粒し、さらに３０秒間高速チョッパーと高速プラウで造粒する。造粒した混合物は、流動床乾燥機中で、標的打ち込み温度５０℃で、２.５％から３.５％のＬＯＤが得られるまで乾燥する。
【００５３】
乾燥した顆粒は、次いで Fitz Patrick Mill を用いて、ナイフで１.５ｍｍのふるいを中程度の速さで通す。１.５ｍｍのふるいをかける段階の理論的な収率に対する、同段階での実際の収率の割合に基づく、ステアリン酸マグネシウムの量を計算し、量り取る。量り取ったステアリン酸マグネシウムを、次いで Fitz Patrick Mill を用いて、ナイフで１.５ｍｍのふるいを中程度の速さで通し、自由落下混合器中で乾燥した顆粒と混合し、得られた顆粒混合物を、整列したプラスチック製ラベル付ドラムに注ぐ。次いで、顆粒混合物を錠剤に圧縮し、そして錠剤を脱塵し、金属探知機を通し、プラスチック製ラベル付ドラムに保存する。
【００５４】
錠剤をコートするために、OPADRY Yellow を必要な量の純水と混合し、１５重量％の懸濁液を得る。錠剤をコーティング・パンに移し、４０−４５℃に温める。次いで OPADRY Yellow 懸濁液を加え、錠剤当たりの固体重量が３％になるまで錠剤をスプレーコートする。コーティング・スプレーを止め、錠剤をパンの加熱を止めることによって冷却し、５分間パンを低速回転させる。
【００５５】
実施例３
実施例１および２に記載の方法に従って、フルバスタチン８４.２４ｍｇは、以下の賦形剤と組み合わせ、表１に記載の１回用量形を提供する：
【表１】
2007131647.tif 000002
【００５６】
OPADRY Yellow (00F22737) は、ＨＰＭＣ ２９１０ ３ｃｐｓ（７２重量％）；二酸化チタン（２１.４１３重量％）；ＰＥＧ８０００（４.０重量％）；および、酸化鉄黄色（ＴｉＯ２の２４％酸化物＋ＦｅＯ２）（２.５８７重量％）を含む。
表１の製剤は、医薬組成物とまだらな変色の兆候を示さない顆粒を製造する。
OPADRY Yellow (00F22737) が、ＨＰＭＣ ２９１０ ３ｃｐｓ（８０重量％）；二酸化チタン（１４.０８０重量％）；ＰＥＧ ８０００（４.０重量％）；および、酸化鉄黄色（ＴｉＯ２の１６％酸化物＋ＦｅＯ２）（１.９２０重量％）を含む場合、医薬組成物はまだらなむらのある変色を示す。