(57)【要約】【課題】              糖尿病を初めとする糖代謝疾患、又は脂質代謝や窒素代謝に関連する疾患の改善、治療剤を提供する。【解決手段】          バナジウムイオン（Ｖ５＋）を少なくとも８０μｇ／Ｌ含有する飲料水であることを特徴とする糖、窒素、及び／又は脂質代謝疾患の改善剤を提供する。前記５価のバナジウムイオン（Ｖ５＋）の含有量は好ましくは１００〜３００μｇ／Ｌであり、より好ましくは２００〜２５０μｇ／Ｌである。本発明の１つの実施態様として、前記飲料水がミネラルウォーター、緑茶、紅茶、ジュース又は乳酸菌飲料等の形態にある。【選択図】            なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも８０μｇ／Ｌのバナジウムイオン（Ｖ５＋）を含有する飲料水であることを特徴とする糖、脂質、及び／又は窒素代謝疾患の改善剤。
【請求項２】
バナジウムイオン（Ｖ５＋）を１００〜３００μｇ／Ｌ含有する飲料水であることを特徴とする糖、脂質、及び／又は窒素代謝疾患の改善剤。
【請求項３】
前記改善作用が、血糖値の降下、血中中性脂肪の低下、肥満の抑制、痛風の改善、運動機能の亢進、発汗作用及び利尿作用からなる群から選択される少なくとも１つである請求項１又は２に記載の糖、脂質、及び／又は窒素代謝疾患の改善剤。
【請求項４】
一日当たりのバナジウムイオン（Ｖ５＋）の摂取量が８０〜１００μｇである請求項１〜３の何れか一項に記載の糖、脂質、及び／又は窒素代謝疾患の改善剤。
【請求項５】
前記飲料水がミネラルウォーター、緑茶、紅茶、ジュース又は乳酸菌飲料の形態にある請求項１〜４の何れか一項に記載の糖、脂質、及び／又は窒素代謝疾患の改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バナジウムイオン含有飲料水による糖、脂質、及び／又は窒素代謝疾患の改善剤に関するものであり、詳細には、５価のバナジウムイオン（Ｖ５＋）を一定濃度含有する飲料水による糖、脂質、及び／又は窒素代謝疾患の改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、バナジウムは生物と深い関係を持っていることが知られている。なかでもラットやヒヨコではバナジウムが不足すると成長が遅れたり、生殖機能が衰えたりするため、必須元素の一つに挙げられている。ヒトでは、体の中に存在する量が成人男性で０．１１ｍｇと非常に少なく、バナジウムタンパク質が発見されていないため殆ど研究が進んでおらず必須元素かどうか不明である。
【０００３】
バナジウムはとりうる最高の酸化状態Ｖ５＋（Ｖ２Ｏ５、ＶＯ２＋、ＶＯ４３−）が通常の条件下では最も安定である。アルカリ水溶液ではＶＯ４３−が主な化合物形態で、これはリン酸イオンＰＯ４３−が取り込まれる主要な箇所、例えば、骨や細胞中のミトコンドリアに集中することが解っている。そして、数多くのタンパク質ではリン酸化を通じてその生理活性が調節されている。
【０００４】
１９７７年、アメリカの生化学者であるカントレー等は、まったく偶然に５価バナジウム（Ｖ２Ｏ５）が種々の細胞で、ナトリウム-カリウムＡＴＰアーゼ(Na+/K+ATPase)の活性を強く阻害することを発見した。この発見を契機にバナジウムの生理活性に関する研究が始まった。１９８７年には、Ｊ．メイヤロビッチ等によってバナジウム（Ｖ２Ｏ５）が生態の血糖値を劇的に下げる効果を持つ物質であることが発見されてから、糖尿病患者治療の観点から注目され、これまでにいくつかの糖取り込みを亢進するという知見が示されている。日本では、奥田拓道等（愛媛医大）や桜井弘等（京都薬大）によるバナジウムイオンの血糖降下作用について報告がされているが、現在まで下部構造における局所的な代謝機能の追及にとどまっており代謝経路全体を視野に入れた本格的な研究は行われていない。２０００年には、三木隆等（千葉大医）の研究により、Ｋ＋ＡＴＰチャネルを失活させたノックアウトマウスによる実験で、Ｋ＋ＡＴＰチャネルの破綻がインスリン非依存性糖取り込みを亢進させていることが突き止められた。そしてこれは、骨格筋にはインスリンによって調節される糖取り込みとは異なるＫ＋ＡＴＰチャネルを介する糖取り込み調節機構が存在することを示唆している。
【０００５】
また、クレイトン等は糖尿病のラットの飲み水にバナジウム酸ナトリウムを添加することによってラットの血糖値が正常化され、糖尿病に関連する心臓機能の障害が予防されることを示している(例えば、非特許文献１参照)。しかし、バナジウム酸ナトリウムは約１〜３％という非常にわずかしか吸収されないために消化毒性（消化不耐性）を示す。更に、細胞内レベルにおいて、バナジウムはバナジル型（Ｖ４＋）の下にインスリン受容体のリン酸化を促進あるいは誘導することによって抗糖尿病活性を示すが、急性毒性も示すことが知られている（例えば、特許文献１参照）。
【０００６】
近年、バナジウムイオン（Ｖ５＋）を比較的豊富に含むミネラルウォーターが血糖値を下げる効果を持っていることをセールスポイントとして販売されているが、人体にも確実に効果が現れるという科学的な報告はなく、プラシボウ効果（精神的な効果）による可能性もある。
【０００７】
【特許文献１】特開昭６４−６６１５９号公報
【非特許文献１】Clayton et al., Science, Mar.22, 1985, vol.227, pp.1474-1477
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、上述したバナジウムイオンの不明確な効果を、科学的、経験的に解析し、糖尿病を初めとする糖代謝疾患、又は脂質代謝や窒素代謝に関連する疾患の改善、治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題に鑑みて、本発明者は鋭意検討を行った結果、５価のバナジウムイオン（Ｖ５＋）を一定濃度含有する飲料水を飲用することにより、一連の糖代謝、脂質代謝及び／又は窒素代謝に関する疾患が顕著に改善されることを見出して本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明の糖、脂質、及び／又は窒素代謝疾患の改善剤は、バナジウムイオン（Ｖ５＋）を少なくとも８０μｇ／Ｌ含有する飲料水であることを特徴とする。前記５価のバナジウムイオン（Ｖ５＋）の含有量は好ましくは１００〜３００μｇ／Ｌであり、より好ましくは２００〜２５０μｇ／Ｌである。
【００１１】
更に好ましい態様において、上記糖、脂質、及び／又は窒素代謝疾患の改善剤は、血糖値の降下、血中中性脂肪の低下、肥満の抑制、痛風の改善、運動機能の亢進、発汗作用及び利尿作用からなる群から選択される少なくとも１つの改善作用を有することを特徴とする。更になお好ましい態様において、本発明の糖、脂質、及び／又は窒素代謝疾患の改善剤は、一日当たりのバナジウムイオン（Ｖ５＋）の摂取量が８０〜１００μｇとなるように飲用することを特徴とする。
【００１２】
本発明の１つの実施態様において、前記飲料水がミネラルウォーター、緑茶、紅茶、ジュース又は乳酸菌飲料等の形態にあることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の糖、脂質、及び／又は窒素代謝疾患の改善剤は、ミネラルウォーター等の形態で飲用することにより容易にバナジウムイオンを摂取することができる。しかも、一日当たり約５００ｍＬ程度飲用するだけで良いから非常に飲みやすく、且つ容易に毎日継続飲用することができる。このような観点からも本発明の糖、脂質、及び／又は窒素代謝疾患の改善剤は成人病等の予防や治療に適しており、医薬品、健康補助飲食品として極めて有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（本発明の糖、脂質、及び／又は窒素代謝疾患の改善剤）
本発明の糖、脂質、及び／又は窒素代謝疾患の改善剤（以下、「本発明の改善剤」という。）は、５価のバナジウムイオン（Ｖ５＋）を少なくとも８０μｇ／Ｌ含有する飲料水であればよく、種々の方法により製造することができる。例えば、富士山の伏流水から採取することが好ましい。冨士山麓の地殻（玄武岩中）には、高濃度のバナジウム（Ｖ５＋）が確認されており、この玄武岩層を１５０ｍに渡り、幾重にも重なるバサルト層を通り抜ける雨水等には、岩中に含まれるバナジウムなどのミネラルが多く吸収されている。このような富士山麓の地下数１００ｍから湧水する天然水は、同時に弱アルカリ性であり、また水の分子が非常に小さく含有成分の体内吸収率が高く、飲み心地が非常に良いため、毎日継続して飲用するのに適していると考えられる。
【００１５】
バナジウムイオンは水溶液中において広い範囲の酸化数（＋２から＋７）をとり得、生成する化学種は極めて変化に富んだ性質を示す。本発明の改善剤は、含有するバナジウムイオンの酸化状態が重要であるのみならず、溶液のｐＨも、どんな化学種（例えば、陽イオン種、陰イオン種、縮合した化学種あるいは不溶性水酸化物等）が生成するかに大きな影響を与える。従って、バナジウムイオンが水溶液中でどのような形態で存在するかは極めて重要である。本発明の改善剤においては、５価のバナジウムイオン（Ｖ５＋）を含有することが重要であり、水溶液中ではＶＯ２＋又はＶＯ４３−の水和イオンの形態で存在することができる。
【００１６】
水溶液中の各種金属イオン（バナジウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等）の濃度は、当業者に公知の一般飲料水の水質試験方法により測定することができる。これらの測定は、本発明の改善剤そのもの（原液）を用いて測定することもできるが、これを一定量まで濃縮したものを用いて測定することもできる。
【００１７】
本発明の改善剤は、ミネラルウォーターやその他の飲料水の一般的な製造方法に従って製造することができる。例えば、冨士箱根国立公園内の地下１５０ｍより汲み上げた源水をタンクに充填し、所望により真空濃縮機で濃縮する。バナジウムイオンの濃度を調整するために必要な場合には源水と濃縮水を適切な比率で混合タンクにて混合し、フィルター濾過により不純物を除去する。続いて、殺菌機にて１２５℃で殺菌し、充填用ミラーボールにて充填し、キャップ、洗浄、ラベル、印字等を行って所定の箱詰めを行う。このようなミネラルウォーターは、例えば、株式会社ソーケンから「冨士バナジウム明光水」として市販されている。
【００１８】
（糖、脂質、及び／又は窒素代謝疾患の改善についての作用機序）
近年、生体でのＣａ２＋を初めとする金属イオンの役割、各種イオンチャネルの研究、並びに糖尿病を始めとする成人病の基礎研究等の分野において多くの発見がなされ、従来の定説を一新しつつある。これらの研究成果を併せて考えると、本発明の改善剤の生理活性を裏付ける具体的な作用機序は以下のように考えられる。
【００１９】
一連の作用機序は、１９７７年にカントレー等が発見したＶ５＋によるNa+/K+ATPaseの活性阻害から始まる。Na+/K+ATPaseの阻害剤としては、虚血性心不全の治療薬としてウワバイン等のジギタリス配糖体が良く知られており、当然、強心作用等の生理活性と、その作用機序についても詳細に研究されている。
【００２０】
摂取されたＶ５＋が、あるタンパク質（未だ特定されているなくても良い）にキレートされ、これがNa+/K+ATPaseの活性を阻害する。それによりＮａ＋の濃度が高い細胞外液（内外の濃度差は十数倍）からＮａ＋が細胞内へ流入し、細胞内のＮａ＋濃度が増加する。その結果、細胞内が脱分極化を起こし、電位依存性のＣａ２＋チャネルが働き、Na+/Ca2+対向輸送系が促進され、細胞内からNa+が汲み出されてＣａ２＋が汲み入れられる(細胞内液のＣａ２＋濃度は約１００ｎＭ、細胞外液の濃度は１ｍＭ、内外の濃度差は約１万倍)。
【００２１】
サイトゾルのＣａ２＋が増加すると、細胞内オルガネイラの小胞体が過剰になったＣａ２＋を汲み入れる(小胞体のＣａ２＋の濃度は細胞外液と同じ程度の濃度になる)。細胞内へのＣａ２＋の流入が多い場合は、更にミトコンドリアで吸収し細胞毒であるＣａ２＋濃度を調節する(非常に多い場合は、リン酸カルシウムとして貯蔵する)。
【００２２】
小胞体のＣａ２＋濃度があるレベル以上になると小胞体からのオシレーション(律動的放出)がおこり、それによって筋収縮、神経伝達物質の放出、グリコーゲンの分解を促進する。また、ミトコンドリアへのＣａ２＋流入は諸酵素の活性を高め、ミトコンドリアでの代謝作用を増強する。
【００２３】
以上のようにＶ５＋による生理活性は、Ｃａ２＋の働きに帰着すると考えられるが、その生理活性との関係を以下具体的に検証する。
【００２４】
（ａ）前述した三木隆等(千葉大医)の研究によれば、「K＋ATPチャネルの破綻が糖取り込みを促進し、骨格筋には非インスリンのK+ATPチャネルを介する糖取り込み調節機構が存在することを示唆している」としている。この三木隆等の研究と「Ｖ５＋がNa+/K+ATPaseの活性を阻害するという」カントレー等の発見を結びつけるものがＣａ２＋の働きであり、それによって本発明の作用である「一連の生理活性」は説明できる。
【００２５】
（ｂ）インスリン分泌促進
膵臓β細胞の小胞体のＣａ２＋濃度が一定以上になると、Ｃａ２＋のオシレーションが起きるが、これに同調してインスリンのオシレーションも起きるのが知られている。この反応を応用しているのが、最も一般的な糖尿病治療薬のスルホニル尿素剤(SU剤、K+ATPチャネルを抑制して脱分極させ、電位依存性Ｃａ２＋チャネルを発動させＣａ２＋を流入させる。)である。Ｖ５＋は生体でＳＵ剤服用と同じ反応を起こしていると考えられる。
【００２６】
しかし本発明者は、Ｖ５＋によるインスリン分泌が血糖値を短期間に劇的に下げる主要因とは考えていない。主要因は次の骨格筋、心筋におけるグルコースを経由しないグリコーゲンの分解であると考えている。
【００２７】
（ｃ）グリコーゲンの分解と生成
グリコーゲンはグルコースの主たる貯蔵型であり、正常成人(７０ｋｇ)で肝臓グリコーゲン７２ｇ、筋肉グリコーゲン２４５ｇが保持されており、ほぼ１日分の必要カロリーを賄うことができる。
【００２８】
グリコーゲン代謝(分解と生成)を調節する主な酵素は、クリコーゲンホスホリラーゼとグリコーゲンシターゼである。これらはそれぞれ自身がアロステリックな機構および、酵素タンパク質の可逆的リン酸化、脱リン酸化による修飾などの一連の複雑な反応によって調節されており、二次メッセンジャーｃＡＭＰを媒体としている。この場合ｃＡＭＰはカルシウム受容体と協調してアゴニスト作用をもたらすことが知られており、小胞体のＣａ２＋オシレーションが重要なファクターとなっている。
【００２９】
骨格筋や心筋の小胞体は特に発達しており、形も大きくＣａ２＋濃度がある程度にまで上昇すると、それが引き金となってＣａ２＋が放出されるＣａ２＋誘発Ｃａ２＋放出(CICR:Ca2+induced、Ca2+reduced)という機構がある。この筋小胞体からのオシレーションにより筋の収縮がおこると同時に、Ｃａ２＋によりホスホリラーゼキナーゼの活性によりホスホリラーゼの急速な活性化がおこり筋肉中のグリコーゲン分解は直ちに数百倍拡大する。
【００３０】
筋肉グリコーゲンの分解は他の組織へ血糖を供給することにある肝臓グリコーゲンの分解とは異なり、グルコースを経由しないでそのまま代謝燃料として筋肉の要求にこたえて消費されるため血糠の上昇をもたらさず、筋肉グリコーゲンの消費はグルコースからのグリコーゲン生成を誘発するため、間接的に血糖の低下につながる。そしてこの筋肉グリコーゲンの分解の促進は、本発明の作用である「一連の生理活性」のうち、血糖降下、中性脂肪減少、運動生理活性の向上(エネルギー供給の増強)、肥満の抑制及び尿酸値の低下等を裏づけていると考えられる。
【００３１】
（ｄ）尿酸値の低下
インスリン抵抗性を主原因とする糖尿病患者の殆どは、高尿酸血症の症状を呈し、大なり小なり痛風を発病する。この症状は次のメカニズムで説明されている。
（ｉ）インスリン抵抗性が発現すると、高糖値と併せてインスリンの分泌が促進され血中インスリン濃度が上昇する。
（ｉｉ）インスリンはナトリウム排泄と共役して尿酸の尿中排泄を抑制する。
（ｉｉｉ）また同時にインスリン抵抗性によりプリン生合成経路とトリグリセリド経路が活性化されて尿酸の産生が増加する。
【００３２】
上述の（ａ）〜（ｃ）で説明した「一連の作用機序と生理活性」から明らかなように、中性脂肪低下によるプリン体合成の減少、及び血中インスリン濃度の低下により、尿酸の生成が抑制され、排泄を正常化する結果、尿酸値の低下をもたらすことが容易に理解される。
【００３３】
（ｅ）ミトコンドリアのＣａ２＋濃度上昇による生理活性。
サイトゾルへのＣａ２＋流入によりミトコンドリア内のマトリックスのＣａ２＋濃度が上昇すると、クエン酸サイクルの諸酵素が活性化され、ＮＡＤＨ濃度も上がりその酸化的リン酸化で筋収縮に必用なＡＴＰが増産される、このようにして、サイドゾルへの大量のＣａ２＋流入は、ミトコンドリアのエネルギー代謝を促進しており、「一連の生理活性」を裏付けていると考えられる。
【００３４】
ヒトや毛皮のない新生児、冬眠動物は頭部から上背部にかけて褐色脂肪組織を持ち身震いなしに発熱できる(身震い、運動→筋肉に伸縮→ＡＴＰ分解→発熱)。この褐色脂肪組織と呼ばれる特殊な脂肪細胞では、常態でミトコンドリアの呼吸とＡＴＰ合成が脱共役している。即ち酸化のエネルギーはＡＴＰに変換されずに熱として放出される。この細胞のミトコンドリアは大型で、内膜に特殊な輸送タンパクがあり、ＡＴＰ合成酵素を活性化せずに電気化学的勾配に従って自由にプロトンを透過させる。このため、貯蔵脂肪が速やかに酸化されてＡＴＰでなく熱を発する。このようにＣａ２＋による褐色脂肪細胞ミトコンドリアの代謝促進は発熱量の増加をもたらす、これが「一連の生理活性」のなかの発汗と体温の上昇を裏付けていると思われる。
【００３５】
近年のＣａ２＋関連の研究は著しい発展を見せているが、研究内容の構造上、in vitroとマウス、ラットによる in vivoの実験レベルに終わっている。Ｃａ２＋の一連の発動と生理活性に帰着する、Ｖ５＋の生理活性を、Ｖ５＋イオン水の摂取による臨床と、この仮説を検証することによって、Ｃａ２＋関連の研究の促進にも寄与するものと考えられる。
【００３６】
なお、富士山から湧水するバナジウム入り天然水の継続的飲用による毒性については、富士山周辺の住民が有史以来摂取しているにもかかわらず、周辺地域に何らの風土病などが発生していないことから全く心配する必要がないと思われる。
【００３７】
以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、これらの実施例は何ら本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００３８】
糖尿病、高脂血症、又は痛風と診断された複数の患者に、一定期間「冨士バナジウム明光水」を毎日５００ｍＬ〜１Ｌの量飲用させ、空腹時血糖値、血中ヘモグロビンＡ１Ｃ（ＨｂＡ１Ｃ）の値、中性脂肪、及び尿酸値等の上記疾患と関連する種々の項目を測定した。その結果を以下の事例１〜５に示す。
【００３９】
（事例１）Ｓ氏のケース
長期飲用により、老齢にもかかわらず、重度の糖尿病と高中性脂肪血症が改善され、健康体になった。
【００４０】
【表１】
2007031282.tif 000002
【００４１】
長期に亘る糖尿病、高中性脂肪血症、高尿酸血症により、投薬と食事制限、禁酒状態でも各基準値を大きく上回っていたが、上記バナジウム水を飲用しだしてから改善され、約２年半の長期飲用により、現在食事、飲酒の制限なしでインスリン抵抗性改善薬のみの投与でほぼ健康体になった。また、食事制限を解除したにもかかわらず、体重は約１０％減少した。
【００４２】
（事例２）Ｍ氏のケース
重度の糖尿病と高中性脂肪血症が改善された。
【００４３】
【表２】
2007031282.tif 000003
【００４４】
空腹時血糖値が３３０台、ＨｂＡ１Ｃが９．４、中性脂肪が３００台と重度の糖尿病と高中性脂肪血症とを長期にわたり発病していたが、血圧が低かったため合併症までには至っていなかった。上記バナジウム水を長期に飲用することにより、現在では通常の生活（普通の食事と適度の飲酒）で表２に示したような数値を維持している。
【００４５】
（事例３）Ｋ氏のケース
糖尿病治療薬（ＳＵ剤、αグルコシダーゼ阻害剤）の投与を続けていたにもかかわらず中々改善しなかったが、上記バナジウム水の飲用により、短期間に血糖値が正常レベルに近づいた。
【００４６】
【表３】
2007031282.tif 000004
【００４７】
表３の結果より、飲用開始後、約２ヶ月でＨｂＡ１Ｃが８．８から８．０、さらに７．６へ、空腹時血糖値が１６７から１４６さらに１１３へとコンスタントに低下した。途中から投薬は重い食事や飲酒の時のみ行っており平均すると一週間に一回程度であった。なお、総コレステロールは２７５から２０３さらに２４９と検査前の食事に影響されたと思われるが、やや不自然な変化を見せているが今後は徐々に低下傾向をたどると思われる。
【００４８】
（事例４）Ｋ’氏のケース
高脂質血症型の高脂血症（家族性）では、改善の程度は低い。
【００４９】
【表４】
2007031282.tif 000005
【００５０】
高中性脂肪血症に比較して高脂質血症型の高脂血症患者に対してはバナジウム水の効果は微弱であった。この理由は前述した作用機序から容易に理解される。
【００５１】
（事例５）Ｏ氏のケース
重度の痛風が短期間で治癒し、尿酸値も正常レベルに低下した。
【００５２】
【表５】
2007031282.tif 000006
【００５３】
適度の飲酒が３０年続いており痛風の予兆はあったが、突然２００３年５月に重度の痛風（１週間ほど歩行困難）を発症した。そのときの尿酸値は１０．５、消炎鎮痛剤と尿酸排泄促進剤を投与し症状を抑えたが手先に力が入らないという障害が残った。その後医者が代わり、尿酸合成抑制剤を服用し続けていたが障害は残ったままの状態であった。９月より上記バナジウム水を飲用（約１３０μｇ／日の摂取）し始め、尿酸値は１０．５（痛風発症時）から８．１さらに５．１へと約１ヶ月の飲用で正常値に改善され、障害はなくなり通常の状態（飲酒は従来どおり、ビールのみ不飲）で生活している。
【００５４】
本発明のバナジウム水の効果・効能は上述したことに集約されるが、当然のことながら個体差があり、以下のように分類できる。
Ａ  短期間（１０日〜２週間）で大きな効果が現れる。
Ｂ  大きな効果が現れるが、長期間（３ヶ月〜６ヶ月）を要する。
Ｃ  効果が全くないか、あっても微弱。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明の改善剤は、多くの効果的事例から判断すると、概ね下記のように考えられ、医薬又は健康補助飲食品の産業分野において極めて有用である。
成人糖尿病患者の血糖値の降下は、摂取量
５０μｇ／日程度から徐々に効果が現われる。
１００μｇ／日程度まで効果は上昇していく。
２０〜３０μｇ／日程度では、効果は殆ど現われない。
したがって摂取量としては、８０〜１００μｇ／日を目安とすべきであろう。