(57)【要約】【課題】ラメラリンα−２０サルフェートまたはその類縁体の柔軟性が高く、実用的な製造方法を提供すること。【解決手段】化合物（II）と化合物（III）を反応させて化合物（IV）を得、次いで化合物（Ｖ）と反応させて化合物（VI）を得、次いでＰ３の選択的脱保護、加水分解、脱炭酸、酸化閉環および酸化を経てラメラリン化合物（XI）を得、次いでＰ２の選択的脱保護、硫酸エステル化、Ｐ１の選択的脱保護およびＰ４の脱保護を経て化合物（Ｉ）を得る。2007210927.tif 000059（式中の記号は明細書に定義したとおりである。）【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（II）
【化１】
2007210927.tif 000028
（式中、Ａ環は置換基を有していてもよく、Ｒ１はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｘ１はハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基を示す。）で表される化合物と、一般式（III）
【化２】
2007210927.tif 000029
（式中、Ｂ環は置換基を有していてもよく、Ｒ２は水素原子、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基を示すか、あるいは互いに結合して環を形成してもよい。Ｐ１は水酸基保護基を示す。）で表される化合物を遷移金属触媒の存在下、反応させることを特徴とする、一般式（IV）
【化３】
2007210927.tif 000030
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｐ１がイソプロピル基である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
一般式（IV）
【化４】
2007210927.tif 000031
（式中、Ａ環およびＢ環はそれぞれ独立に置換基を有していてもよく、Ｒ１はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｘ１はハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基を示し、Ｐ１は水酸基保護基を示す。）で表される化合物と、一般式（Ｖ）
【化５】
2007210927.tif 000032
（式中、Ｃ環は置換基を有していてもよく、Ｒ３は水素原子、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基を示すか、あるいは互いに結合して環を形成してもよい。Ｐ２はＰ１が脱保護されない条件で脱保護可能な水酸基保護基を示し、Ｐ３はＰ１およびＰ２が脱保護されない条件で脱保護可能な水酸基保護基を示す。）で表される化合物を遷移金属触媒の存在下、反応させることを特徴とする、一般式（VI）
【化６】
2007210927.tif 000033
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ２がベンジル基であり、Ｐ３がメトキシメチル基である、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
一般式（VI）
【化７】
2007210927.tif 000034
（式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に置換基を有していてもよく、Ｒ１はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｐ１は水酸基保護基を示し、Ｐ２はＰ１が脱保護されない条件で脱保護可能な水酸基保護基を示し、Ｐ３はＰ１およびＰ２が脱保護されない条件で脱保護可能な水酸基保護基を示す。）で表される化合物のＰ３を選択的に脱保護し、分子内でエステル交換反応を行いラクトン環を形成することを特徴とする、一般式（VII）
【化８】
2007210927.tif 000035
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物の製造方法。
【請求項６】
Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ２がベンジル基であり、Ｐ３がメトキシメチル基である、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
一般式（VII）
【化９】
2007210927.tif 000036
（式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に置換基を有していてもよく、Ｒ１はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｐ１は水酸基保護基を示し、Ｐ２はＰ１が脱保護されない条件で脱保護可能な水酸基保護基を示す。）で表される化合物を加水分解することを特徴とする、一般式（VIII）
【化１０】
2007210927.tif 000037
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物の製造方法。
【請求項８】
Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ２がベンジル基である、請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
一般式（VIII）
【化１１】
2007210927.tif 000038
（式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に置換基を有していてもよく、Ｐ１は水酸基保護基を示し、Ｐ２はＰ１が脱保護されない条件で脱保護可能な水酸基保護基を示す。）で表される化合物を脱炭酸することを特徴とする、一般式（IX）
【化１２】
2007210927.tif 000039
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物の製造方法。
【請求項１０】
Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ２がベンジル基である、請求項９記載の製造方法。
【請求項１１】
一般式（IX）
【化１３】
2007210927.tif 000040
（式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に置換基を有していてもよく、Ｐ１は水酸基保護基を示し、Ｐ２はＰ１が脱保護されない条件で脱保護可能な水酸基保護基を示す。）で表される化合物を酸化閉環することを特徴とする、一般式（Ｘ）
【化１４】
2007210927.tif 000041
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物の製造方法。
【請求項１２】
Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ２がベンジル基である、請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
一般式（Ｘ）
【化１５】
2007210927.tif 000042
（式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に置換基を有していてもよく、Ｐ１は水酸基保護基を示し、Ｐ２はＰ１が脱保護されない条件で脱保護可能な水酸基保護基を示す。）で表される化合物を酸化することを特徴とする、一般式（XI）
【化１６】
2007210927.tif 000043
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物の製造方法。
【請求項１４】
Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ２がベンジル基である、請求項１３記載の製造方法。
【請求項１５】
一般式（XI）
【化１７】
2007210927.tif 000044
（式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に置換基を有していてもよく、Ｐ１は水酸基保護基を示し、Ｐ２はＰ１が脱保護されない条件で脱保護可能な水酸基保護基を示す。）で表される化合物のＰ２を選択的に脱保護することを特徴とする、一般式（XII）
【化１８】
2007210927.tif 000045
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物の製造方法。
【請求項１６】
Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ２がベンジル基である、請求項１５記載の製造方法。
【請求項１７】
一般式（XII）
【化１９】
2007210927.tif 000046
（式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に置換基を有していてもよく、Ｐ１は水酸基保護基を示す。）で表される化合物を、一般式（XIII）
【化２０】
2007210927.tif 000047
（式中、Ｐ４はＰ１が脱保護される条件で脱保護されないスルホン酸保護基を示す。）で表される化合物と反応させることを特徴とする、一般式（XIV）
【化２１】
2007210927.tif 000048
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物の製造方法。
【請求項１８】
Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ４が２，２，２−トリクロロエチル基である、請求項１７記載の製造方法。
【請求項１９】
一般式（XIV）
【化２２】
2007210927.tif 000049
（式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に置換基を有していてもよく、Ｐ１は水酸基保護基を示し、Ｐ４はＰ１が脱保護される条件で脱保護されないスルホン酸保護基を示す。）で表される化合物のＰ１を選択的に脱保護することを特徴とする、一般式（XV）
【化２３】
2007210927.tif 000050
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物の製造方法。
【請求項２０】
Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ４が２，２，２−トリクロロエチル基である、請求項１９記載の製造方法。
【請求項２１】
一般式（XV）
【化２４】
2007210927.tif 000051
（式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に置換基を有していてもよく、Ｐ４はスルホン酸保護基を示す。）で表される化合物のＰ４を脱保護することを特徴とする、一般式（Ｉ）
【化２５】
2007210927.tif 000052
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２２】
Ｐ４が２，２，２−トリクロロエチル基である、請求項２１記載の製造方法。
【請求項２３】
請求項１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９および２１記載の製造方法から選ばれる少なくとも一つの方法を含むことを特徴とする、一般式（Ｉ）
【化２６】
2007210927.tif 000053
（式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に置換基を有していてもよい。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２４】
請求項１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９および２１記載の製造方法を含むことを特徴とする、一般式（Ｉ）
【化２７】
2007210927.tif 000054
（式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に置換基を有していてもよい。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２５】
一般式（IV）
【化２８】
2007210927.tif 000055
（式中、Ａ環およびＢ環はそれぞれ独立に置換基を有していてもよく、Ｒ１はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｘ１はハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基を示し、Ｐ１は水酸基保護基を示す。）で表される化合物。
【請求項２６】
Ａ環およびＢ環はそれぞれ独立に、アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよく、Ｘ１がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、Ｐ１がイソプロピル基である、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
一般式（VI）
【化２９】
2007210927.tif 000056
（式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に置換基を有していてもよく、Ｒ１はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｐ１は水酸基保護基を示し、Ｐ２はＰ１が脱保護されない条件で脱保護可能な水酸基保護基を示し、Ｐ３はＰ１およびＰ２が脱保護されない条件で脱保護可能な水酸基保護基を示す。）で表される化合物。
【請求項２８】
Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に、アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよく、Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ２がベンジル基であり、Ｐ３がメトキシメチル基である、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
一般式（VII’）
【化３０】
2007210927.tif 000057
（式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に置換基を有していてもよく、Ｒ４は水素原子、カルボキシル基または−ＣＯ２Ｒ１（ここで、Ｒ１はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。）を示し、Ｐ１は水酸基保護基を示し、Ｐ２はＰ１が脱保護されない条件で脱保護可能な水酸基保護基を示す。）で表される化合物。
【請求項３０】
Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に、アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよく、Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ２がベンジル基である、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
一般式（Ｉ’）
【化３１】
2007210927.tif 000058
（式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に置換基を有していてもよく、- - - -は単結合または二重結合を示し、Ｐ１’は水素原子または水酸基保護基を示し、Ｐ２’は水素原子、Ｐ１’が脱保護されない条件で脱保護可能な水酸基保護基または−ＳＯ３Ｐ４（ここで、Ｐ４はＰ１’が脱保護される条件で脱保護されないスルホン酸保護基を示す。）を示す。但し、Ｐ１’およびＰ２’が同時に水素原子である場合を除く。）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に、アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよく、Ｐ１’がイソプロピル基であり、Ｐ２’が水素原子、ベンジル基または２，２，２−トリクロロエトキシスルホニル基である、請求項３１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に、アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよく、Ｐ１’が水素原子であり、Ｐ２’が２，２，２−トリクロロエトキシスルホニル基である、請求項３１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
請求項３１〜３３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項３５】
請求項３１〜３３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗レトロウィルス剤。
【請求項３６】
抗ＨＩＶ剤である、請求項３５記載の抗レトロウィルス剤。
【請求項３７】
抗ＨＴＬＶ−１剤である、請求項３５記載の抗レトロウィルス剤。
【請求項３８】
ＨＴＬＶ−１関連ミエロパチー（ＨＡＭ）の予防・治療剤である、請求項３７記載の抗レトロウィルス剤。
【請求項３９】
請求項３１〜３３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤。
【請求項４０】
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、請求項３９記載の阻害剤。
【請求項４１】
ＨＴＬＶ−１インテグラーゼ阻害剤である、請求項３９記載の阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インテグラーゼ阻害活性を有し、抗レトロウィルス剤として有望なラメラリン類の製造方法に関する。詳細には、ラメラリンα−２０サルフェートおよびその関連化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウィルス(ＨＩＶ)などのレトロウィルスの複製には、逆転写酵素、プロテアーゼ、インテグラーゼの三種の酵素が必須である。このうち前二種の酵素の阻害剤はエイズ治療に広く使用されている。しかしながら、これらの阻害剤に対する耐性ウィルスが出現するに至り、新たにインテグラーゼ阻害を作用機序とする新規抗ＨＩＶ剤の開発が求められている。インテグラーゼはヒトの細胞には存在しないため、インテグラーゼの選択的阻害剤は、従来の抗ＨＩＶ剤に比較して副作用の少ないエイズ治療薬となる可能性が高いが、いまだ医薬として認可されたインテグラーゼ阻害剤は存在せず、早急な開発が求められている。
【０００３】
下記式で表されるラメラリンα−２０サルフェートは、米国スクリプス海洋研究所のＦａｕｌｋｎｅｒらによってアラビア海産ホヤから単離された天然物である。この化合物は、選択的なインテグラーゼ阻害活性を示すばかりでなく、実際のＨＩＶの増殖も阻害する（ＩＣ５０＝８ｍＭ）。また細胞毒性は低く（ＬＤ５０＝２７４ｍＭ）、安全性の高い新規抗ＨＩＶ剤のリード化合物と考えられている(非特許文献１)。
【０００４】
【化１】
2007210927.tif 000002
【０００５】
しかしながら本化合物を天然のホヤから大量に得ることは困難であるため、天然由来の化合物からの誘導化は現実的ではない。従って、新規抗ＨＩＶ剤開発の観点から、効率的で、各種類縁体への展開が容易に行える、柔軟性の高い化学合成法の開発が求められている。
【０００６】
【非特許文献１】Journal of Medicinal Chemistry, 1999, vol. 42, p.1901-1907
【非特許文献２】Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2002, vol. 10, p.3285-3289
【非特許文献３】Tetrahedron Letters, 2003, vol. 44, p.4443-4446
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
現在ラメラリンα−２０サルフェートを得る唯一の技術は、上述のとおりアラビア海産ホヤから抽出するものである(非特許文献１)。Ｆａｕｌｋｎｅｒらによって化学合成の試みが報告されているが、ラメラリンαの２０位水酸基の選択的硫酸化には成功しておらず、ラメラリンα−１３，２０ジサルフェートを少量得たのみであった(非特許文献２参照)。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題に鑑みて鋭意検討した。その結果、ラメラリン骨格の柔軟性および汎用性の高い独自の構築法を確立し（非特許文献３）、当該手法を用いてラメラリンαの１３位および２０位水酸基を異なる保護基で保護した中間体を合成した。さらに、かかる中間体の選択的脱保護と硫酸エステル中間体を経由する硫酸化法を組み合わせることによりラメラリンα−２０サルフェートの合成に初めて成功し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］  一般式（II）
【０００９】
【化２】
2007210927.tif 000003
【００１０】
（式中、Ａ環は置換基を有していてもよく、Ｒ１はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｘ１はハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（II）ともいう。）と、一般式（III）
【００１１】
【化３】
2007210927.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｂ環は置換基を有していてもよく、Ｒ２は水素原子、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基を示すか、あるいは互いに結合して環を形成してもよい。Ｐ１は水酸基保護基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（III）ともいう。）を遷移金属触媒の存在下、反応させることを特徴とする、一般式（IV）
【００１３】
【化４】
2007210927.tif 000005
【００１４】
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物（以下、化合物（IV）ともいう。）の製造方法。
［２］  Ｐ１がイソプロピル基である、上記［１］記載の製造方法。
［３］  化合物（IV）と、一般式（Ｖ）
【００１５】
【化５】
2007210927.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｃ環は置換基を有していてもよく、Ｒ３は水素原子、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基を示すか、あるいは互いに結合して環を形成してもよい。Ｐ２はＰ１が脱保護されない条件で脱保護可能な水酸基保護基を示し、Ｐ３はＰ１およびＰ２が脱保護されない条件で脱保護可能な水酸基保護基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｖ）ともいう。）を遷移金属触媒の存在下、反応させることを特徴とする、一般式（VI）
【００１７】
【化６】
2007210927.tif 000007
【００１８】
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物（以下、化合物（VI）ともいう。）の製造方法。
［４］  Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ２がベンジル基であり、Ｐ３がメトキシメチル基である、上記［３］記載の製造方法。
［５］  化合物（VI）のＰ３を選択的に脱保護し、分子内でエステル交換反応を行いラクトン環を形成することを特徴とする、一般式（VII）
【００１９】
【化７】
2007210927.tif 000008
【００２０】
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物（以下、化合物（VII）ともいう。）の製造方法。
［６］  Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ２がベンジル基であり、Ｐ３がメトキシメチル基である、上記［５］記載の製造方法。
［７］  化合物（VII）を加水分解することを特徴とする、一般式（VIII）
【００２１】
【化８】
2007210927.tif 000009
【００２２】
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物（以下、化合物（VIII）ともいう。）の製造方法。
［８］  Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ２がベンジル基である、上記［７］記載の製造方法。
［９］  化合物（VIII）を脱炭酸することを特徴とする、一般式（IX）
【００２３】
【化９】
2007210927.tif 000010
【００２４】
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物（以下、化合物（IX）ともいう。）の製造方法。
［１０］  Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ２がベンジル基である、上記［９］記載の製造方法。
［１１］  化合物（IX）を酸化閉環することを特徴とする、一般式（Ｘ）
【００２５】
【化１０】
2007210927.tif 000011
【００２６】
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物（以下、化合物（Ｘ）ともいう。）の製造方法。
［１２］  Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ２がベンジル基である、上記［１１］記載の製造方法。
［１３］  化合物（Ｘ）を酸化することを特徴とする、一般式（XI）
【００２７】
【化１１】
2007210927.tif 000012
【００２８】
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物（以下、化合物（XI）ともいう。）の製造方法。
［１４］  Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ２がベンジル基である、上記［１３］記載の製造方法。
［１５］  化合物（XI）のＰ２を選択的に脱保護することを特徴とする、一般式（XII）
【００２９】
【化１２】
2007210927.tif 000013
【００３０】
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物（以下、化合物（XII）ともいう。）の製造方法。
［１６］  Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ２がベンジル基である、上記［１５］記載の製造方法。
［１７］  化合物（XII）を、一般式（XIII）
【００３１】
【化１３】
2007210927.tif 000014
【００３２】
（式中、Ｐ４はＰ１が脱保護される条件で脱保護されないスルホン酸保護基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（XIII）ともいう。）と反応させることを特徴とする、一般式（XIV）
【００３３】
【化１４】
2007210927.tif 000015
【００３４】
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物（以下、化合物（XIV）ともいう。）の製造方法。
［１８］  Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ４が２，２，２−トリクロロエチル基である、上記［１７］記載の製造方法。
［１９］  化合物（XIV）のＰ１を選択的に脱保護することを特徴とする、一般式（XV）
【００３５】
【化１５】
2007210927.tif 000016
【００３６】
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物（以下、化合物（XV）ともいう。）の製造方法。
［２０］  Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ４が２，２，２−トリクロロエチル基である、上記［１９］記載の製造方法。
［２１］  化合物（XV）のＰ４を脱保護することを特徴とする、一般式（Ｉ）
【００３７】
【化１６】
2007210927.tif 000017
【００３８】
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）またはその塩の製造方法。
［２２］  Ｐ４が２，２，２−トリクロロエチル基である、上記［２１］記載の製造方法。
［２３］  上記［１］、［３］、［５］、［７］、［９］、［１１］、［１３］、［１５］、［１７］、［１９］および［２１］記載の製造方法から選ばれる少なくとも一つの方法を含むことを特徴とする、化合物（Ｉ）またはその塩の製造方法。
［２４］  上記［１］、［３］、［５］、［７］、［９］、［１１］、［１３］、［１５］、［１７］、［１９］および［２１］記載の製造方法を含むことを特徴とする、化合物（Ｉ）またはその塩の製造方法。
［２５］一般式（IV）
【００３９】
【化１７】
2007210927.tif 000018
【００４０】
（式中、Ａ環およびＢ環はそれぞれ独立に置換基を有していてもよく、Ｒ１はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｘ１はハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基を示し、Ｐ１は水酸基保護基を示す。）で表される化合物。
［２６］  Ａ環およびＢ環はそれぞれ独立に、アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよく、Ｘ１がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、Ｐ１がイソプロピル基である、上記［２５］記載の化合物。
［２７］  一般式（VI）
【００４１】
【化１８】
2007210927.tif 000019
【００４２】
（式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に置換基を有していてもよく、Ｒ１はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｐ１は水酸基保護基を示し、Ｐ２はＰ１が脱保護されない条件で脱保護可能な水酸基保護基を示し、Ｐ３はＰ１およびＰ２が脱保護されない条件で脱保護可能な水酸基保護基を示す。）で表される化合物。
［２８］  Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に、アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよく、Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ２がベンジル基であり、Ｐ３がメトキシメチル基である、上記［２７］記載の化合物。
［２９］  一般式（VII’）
【００４３】
【化１９】
2007210927.tif 000020
【００４４】
（式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に置換基を有していてもよく、Ｒ４は水素原子、カルボキシル基または−ＣＯ２Ｒ１（ここで、Ｒ１はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。）を示し、Ｐ１は水酸基保護基を示し、Ｐ２はＰ１が脱保護されない条件で脱保護可能な水酸基保護基を示す。）で表される化合物。
［３０］  Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に、アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよく、Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ２がベンジル基である、上記［２９］記載の化合物。
［３１］  一般式（Ｉ’）
【００４５】
【化２０】
2007210927.tif 000021
【００４６】
（式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に置換基を有していてもよく、- - - -は単結合または二重結合を示し、Ｐ１’は水素原子または水酸基保護基を示し、Ｐ２’は水素原子、Ｐ１’が脱保護されない条件で脱保護可能な水酸基保護基または−ＳＯ３Ｐ４（ここで、Ｐ４はＰ１’が脱保護される条件で脱保護されないスルホン酸保護基を示す。）を示す。但し、Ｐ１’およびＰ２’が同時に水素原子である場合を除く。）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３２］  Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に、アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよく、Ｐ１’がイソプロピル基であり、Ｐ２’が水素原子、ベンジル基または２，２，２−トリクロロエトキシスルホニル基である、上記［３１］記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３３］  Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に、アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよく、Ｐ１’が水素原子であり、Ｐ２’が２，２，２−トリクロロエトキシスルホニル基である、上記［３１］記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３４］  上記［３１］〜［３３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
［３５］  上記［３１］〜［３３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗レトロウィルス剤。
［３６］  抗ＨＩＶ剤である、上記［３５］記載の抗レトロウィルス剤。
［３７］  抗ＨＴＬＶ−１剤である、上記［３５］記載の抗レトロウィルス剤。
［３８］  ＨＴＬＶ−１関連ミエロパチー（ＨＡＭ）の予防・治療剤である、上記［３７］記載の抗レトロウィルス剤。
［３９］  上記［３１］〜［３３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤。
［４０］  ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、上記［３９］記載の阻害剤。
［４１］  ＨＴＬＶ−１インテグラーゼ阻害剤である、上記［３９］記載の阻害剤。
【発明の効果】
【００４７】
本発明により、世界初のラメラリンα−２０サルフェートの合成法が提供された。本法における各段階の反応は容易にスケールアップできるので、薬理試験等に必要なラメラリンα−２０サルフェートの大量供給が可能となった。
本発明の方法には１１工程を要するが、安価な市販品である２−（３，４−ジメトキシフェニル)エチルアミンなどの２−フェニルエチルアミン類から公知の方法により容易に合成することができる化合物（II）を原料としており、さらにラメラリンα−２０サルフェートまでの総収率が２４％と非常に高く、工業的応用にも充分に耐えうる実用的な合成法である。
さらには出発物質の２−フェニルエチルアミン類、および化合物（II）とのクロスカップリング反応の相手である化合物（III）および化合物（Ｖ）の芳香環部分およびその置換基の構造を変化させることにより、多様なラメラリンα−２０サルフェート類縁体の合成が可能であり、構造活性相関研究への応用により、さらに高活性で低毒性の抗ＨＩＶ剤の創製が可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
以下、本発明について詳細に検討する。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３におけるハロゲン化されていてもよい低級アルキル基としては、１〜３個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよい炭素数１〜９、好ましくは１〜４の直鎖または分枝のアルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等）が挙げられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，２，２−トリクロロエチル等が挙げられ、好ましくはメチルまたはエチルである。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３における置換基を有していてもよいアリール基としては、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）などから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよい、炭素数６〜２０、好ましくは６〜１０のアリール基（例、フェニル、ナフチル等）が挙げられ、具体的には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−メトキシフェニル等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３における置換基を有していてもよいアラルキル基としては、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）などから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよい、炭素数７〜２０、好ましくは７〜１０のアラルキル基（例、ベンジル、フェニルエチル等）が挙げられ、具体的には、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、４−メトキシベンジル等が挙げられる。
【００４９】
Ｘ１におけるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは臭素原子またはヨウ素原子である。
Ｘ１における置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００５０】
Ｒ２およびＲ３において、互いに結合して形成される環としては、ピナコールボラン、カテコールボラン等が挙げられる。
【００５１】
Ａ環、Ｂ環およびＣ環は、各化学式で置換基が明示されていない位置に、置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、以下のものが例示される。
（ａ）ハロゲン化されてもよいアルキル基：ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子等）で置換されてもよい炭素数１〜９、好ましくは１〜４の直鎖または分枝のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられ、好ましくはメチルまたはエチルである。
（ｂ）アリール基：炭素数６〜２０、好ましくは６〜１０のアリール基、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられる。
（ｃ）アラルキル基：炭素数７〜２０、好ましくは７〜１０のアラルキル基、例えばベンジル、フェニルエチル等が挙げられる。
（ｄ）アルコキシ基：炭素数１〜９、好ましくは１〜４の直鎖または分枝のアルコキシ基（但し、イソプロポキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を除く。）、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ、好ましくはメトキシまたはエトキシである。
（ｅ）アリールオキシ基：炭素数６〜２０、好ましくは６〜１０のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
（ｆ）アラルキルオキシ基：炭素数７〜２０、好ましくは７〜１０のアラルキル基（但し、ベンジルオキシ、トリチルオキシは除く）、例えば、２−フェニルエチルオキシ等が挙げられる。
（ｇ）ハロゲン原子：例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
（ｈ）ヒドロキシ基（各工程の反応を阻害する場合は、保護基（例、イソプロピル基、ベンジル基など）で保護されていてもよい。）
（ｉ）アミノ基（各工程の反応を阻害する場合は、保護基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基など）で保護されていてもよい。）
（ｊ）モノアルキルアミノ：炭素数１〜９、好ましくは１〜４の直鎖または分枝のアルキルアミノ基、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等が挙げられる。
（ｋ）ジアルキルアミノ：炭素数１〜９、好ましくは１〜４の直鎖または分枝の、同一または異なるアルキル基を有するアミノ基、例えば、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジｓｅｃ−ブチルアミノ、ジｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジイソペンチルアミノ、ジネオペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ等が挙げられる。
（ｌ）アルキルチオ：炭素数１〜９、好ましくは１〜４の直鎖または分枝のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
（ｍ）アルキルスルホニル：炭素数１〜９、好ましくは１〜４の直鎖または分枝のアルキルスルホニル基、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等が挙げられる。
【００５２】
当該置換基としてはアルコキシ基が好ましく、特にメトキシまたはエトキシが好ましい。
Ａ環、Ｂ環およびＣ環における置換基の数は特に限定はないが、１〜３個が好ましく、１または２個がより好ましい。同一環上における置換基が２以上の場合は、同一であっても、異なっていてもよい。
【００５３】
Ｐ１、Ｐ２およびＰ３における水酸基保護基は、以下の（１）および（２）の条件を満足する限りにおいて、自体公知のあらゆる水酸基の保護基の組み合わせを採用することができる。
条件（１）：Ｐ２はＰ１が脱保護されない条件で脱保護可能な水酸基保護基である。
条件（２）：Ｐ３はＰ１およびＰ２が脱保護されない条件で脱保護可能な水酸基保護基である。
具体的には、上記（１）および（２）の条件を満足する限りにおいて、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, John & Sons, Incorporated (1999)の第３章に記載の種々の保護基（但し、メチル基を除く。）、例えば、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、メチルチオメチル基、フェニルチオメチル基、２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエチル基、テトラヒドロピラニル基、フェナシル基、ｐ−ブロモフェナシル基、シクロプロピルメチル基、アリル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、２，６−ジメチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、４−（ジメチルアミノカルボニル）ベンジル基、９−アントリルメチル基、４−ピコリル基、へプタフルオロ−ｐ−トリル基、テトラフルオロ−４−ピリジル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、レブリノイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、９−フルオレンカルボニル基、メトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジメチルホスホニル基、ジメチルチオホスホニル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等からなる群から選ばれる組み合わせが挙げられる。
下記表１に、好ましい水酸基保護基の組み合わせを挙げる。
【００５４】
【表１】
2007210927.tif 000022
【００５５】
上記表１のなかでも、Ｎｏ．１が特に好ましい保護基の組み合わせである。
【００５６】
Ｐ４におけるスルホン酸保護基は、以下の（３）の条件を満足する限りにおいて、自体公知のあらゆるスルホン酸の保護基を採用することができる。
条件（３）：Ｐ４はＰ１が脱保護される条件で脱保護されないスルホン酸保護基である。
かかる条件を満たすスルホン酸保護基としては、２，２，２−トリクロロエチル基、２−（トリメチルシリル）エチル基が挙げられ、２，２，２−トリクロロエチル基が特に好ましい。
【００５７】
化合物（Ｉ）は、硫酸モノエステルであり、塩基との塩の形態であってもよい。かかる塩としては、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）；アンモニウム塩；有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）；塩基性アミノ酸との塩（リジン塩、アルギニン塩等）等が挙げられる。
【００５８】
本発明の方法を下記スキームに示す。
【００５９】
【化２１】
2007210927.tif 000023
【００６０】
本発明の原料である化合物（II）は、Tetrahedron Letters, 2003, vol.44, p.4443-4446に記載の方法に準じて、２−フェニルエチルアミン誘導体より、容易に合成することができる。
【００６１】
【化２２】
2007210927.tif 000024
【００６２】
（式中、各記号は前記と同義である。）
以下に、各工程について詳細に説明する。
各工程の出発化合物に反応を阻害する置換基（ヒドロキシ基、アミノ基など）が存在する場合は、予め保護基を導入しておくか、または各工程の前に当該置換基を自体公知の方法により保護してもよい。係る保護基としては、イソプロピル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。
当該保護基は、最終工程の後または任意の工程の前後において自体公知の方法により脱保護してもよく、または各工程に反応条件において脱保護されてもよい。各工程に反応条件において脱保護された場合は、さらに再保護してもよい。
以下の各工程で得られる化合物は、常法によって単離・精製（例えば、抽出、洗浄、濃縮、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等）をすることができる。また、特に単離または精製することなく次工程に付することもできる。
【００６３】
１．工程（１）
工程（１）は、化合物（II）と化合物（III）を遷移金属触媒の存在下、反応させる化合物（IV）の製造方法である。工程（１）は、いわゆる鈴木カップリング法に準じて行うことができる（J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 866）。具体的には、溶媒中に、化合物（II）、化合物（III）および遷移金属触媒を混合することにより行うことができる。各試料の添加順序は特に限定はない。
【００６４】
化合物（III）は、対応するアリールブロミドをリチオ化するか、またはグリニャール試薬に変換後、ホウ酸エステル類と反応させることにより調製することができる。化合物（III）の使用量は、化合物（II）に対して、通常、１当量〜１．５当量、好ましくは１当量〜１．１当量である。この範囲より多いと、ジカップリング体が多く生成するため好ましくない。
【００６５】
工程（１）に使用される遷移金属触媒としては、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｐｈ３Ｐ等の０価あるいは２価のパラジウム触媒が好ましい。遷移金属触媒の使用量は、化合物（II）に対して、通常、０．００１当量〜０．２当量、好ましくは０．０２当量〜０．０５当量である。この範囲より少ないと反応が進行しづらく、多いとコストが高くなる。
【００６６】
工程（１）においては、化合物（III）を活性化し、反応を促進するために、塩基が添加される。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、炭酸タリウム等が挙げられ、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが好ましい。塩基の使用量は、化合物（III）に対して、通常、３当量〜２０当量、好ましくは５当量〜８当量である。
【００６７】
工程（１）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル溶媒；トルエン；ジメチルフォルムアミド；ジメチルスルフォキシド；メタノール；水等の単独または混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（II）１モルに対して５〜５０Ｌの範囲である。
【００６８】
工程（１）の反応温度は、通常は３０℃〜１５０℃であるが、５０℃〜１００℃が好ましい。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜２４時間である。
【００６９】
２．工程（２）
工程（２）は、化合物（IV）と化合物（Ｖ）を遷移金属触媒の存在下、反応させる化合物（VI）の製造方法である。工程（２）は、工程（１）と同様に行うことができる。詳細は省略する。
【００７０】
３．工程（３）
工程（３）は、化合物（VI）のＰ３を選択的に脱保護させる化合物（VII）の製造方法である。工程（３）は、上記の条件（１）および条件（２）を満たすＰ１、Ｐ２およびＰ３の組み合わせにおいて、Ｐ３のみを選択的に脱保護できる反応条件であれば、特に限定することなく行うことができる。
具体的には、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, John & Sons, Incorporated (1999)の第３章に記載または引用されたＰ３の脱保護法が挙げられる。
ここでは、代表的な保護基であるメトキシメチル基の脱保護について説明するが、工程（３）は当該脱保護法に限定されない。
なお、Ｐ３の脱保護と共にピロール環２位のエステル基とのエステル交換反応によりラクトン化が進行し、化合物（VII）が得られる。
【００７１】
メトキシメチル基の脱保護は、例えば、溶媒中において、化合物（VI）と酸を混合することによって行うことができる。各試料の添加順序は特に限定はない。
【００７２】
酸としては、塩酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、カンファースルフォン酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等が挙げられ、塩酸、ｐ−トルエンスルフォン酸等が好ましい。酸の使用量は、化合物（VI）に対して、通常、０．１当量〜１００当量、好ましくは１０当量〜３０当量である。この範囲より少ないと反応が進行しづらく、多いとコストが高くなる。
【００７３】
溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール溶媒；水；酢酸等の単独、あるいはこれらのプロトン性溶媒とテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル溶媒；ジメチルフォルムアミド等との混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（VI）１モルに対して５〜５０Ｌの範囲である。
【００７４】
反応温度は、通常は３０℃〜１２０℃であるが、５０℃〜８０℃が好ましい。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常０．５時間〜１０時間である。
【００７５】
４．工程（４）
工程（４）は、化合物（VII）を加水分解させる化合物（VIII）の製造方法である。具体的には、溶媒中に、化合物（VII）および塩基を混合することにより行うことができる。各試料の添加順序は特に限定はない。
【００７６】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等が挙げられ、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好ましい。塩基の使用量は、化合物（VII）に対して、通常、１０当量〜３００当量、好ましくは２５０当量〜３００当量である。この範囲より少ないと反応が進行しづらく、多いとコストが高くなる。
【００７７】
工程（４）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジグリムなどのエーテル溶媒；メタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、エチレングリコール等のアルコール類；水等の単独または混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（VII）１モルに対して１０〜５０Ｌの範囲である。
【００７８】
工程（４）の反応温度は、通常は５０℃〜１００℃であるが、７５℃〜１００℃が好ましい。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜５時間である。
【００７９】
反応終了後、得られる粗製物は、一部がラクトン環の開裂によりヒドロキシ−カルボン酸となっている場合があるため、溶媒中において酸で処理することによりラクトン化するのが好ましい。
【００８０】
酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、ｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。酸の使用量は、化合物（VII）に対して、通常、０．１当量〜１当量、好ましくは０．４当量〜０．６当量である。
【００８１】
溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル溶媒；ベンゼン；トルエン等の単独または混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（VII）１モルに対して１０〜１００Ｌの範囲である。
【００８２】
酸処理の反応温度は、通常は２０℃〜１００℃であるが、４０℃〜６０℃が好ましい。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常０．５時間〜２時間である。
【００８３】
５．工程（５）
工程（５）は、化合物（VIII）を脱炭酸させる化合物（IX）の製造方法である。
工程（５）は、化合物（VIII）が脱炭酸する反応条件であれば、いかなる方法をも採用しうる。
以下に代表的方法について説明するが、工程（５）は当該方法に限定されない。
【００８４】
脱炭酸は、例えば、溶媒中または無溶媒において、化合物（VIII）と銅化合物を混合することによって行うことができる。各試料の添加順序は特に限定はない。
【００８５】
銅化合物としては、銅、酸化銅（I）、酸化銅（II）、塩化銅（II）等が挙げられ、酸化銅（I）等が好ましい。銅化合物の使用量は、化合物（VIII）に対して、通常、１当量〜５当量、好ましくは１当量〜１．５当量である。この範囲より少ないと反応が進行しづらく、多いとコストが高くなる。
【００８６】
工程（５）においては、加熱が必要であるため、好ましくは高沸点含窒素極性溶媒中において反応が行なわれる。高沸点含窒素極性溶媒としては、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、２，６−ルチジン、ｓ−コリジン等が挙げられ、キノリンが好ましい。高沸点含窒素極性溶媒の使用量は、化合物（VIII）１モルに対して、通常、５Ｌ〜２０Ｌの範囲である。
【００８７】
反応温度は、通常は１５０℃〜２５０℃であるが、１８０℃〜２２０℃が好ましい。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常５分間〜３０分間である。
【００８８】
６．工程（６）
工程（６）は、化合物（IX）を酸化閉環させる化合物（Ｘ）の製造方法である。
工程（６）は、化合物（IX）が酸化閉環する反応条件であれば、いかなる方法をも採用しうる。
以下に代表的方法について説明するが、工程（６）は当該方法に限定されない。
【００８９】
酸化閉環は、例えば、溶媒中において、化合物（IX）と酸化剤を混合することによって行うことができる。各試料の添加順序は特に限定はない。
【００９０】
酸化剤としては、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨウド］ベンゼン、［ビス（アセトキシ）ヨウド］ベンゼン、ｏ−ヨードキシ安息香酸等の多価ヨウ素化合物またはフッ化バナジウム等が好ましい。酸化剤の使用量は、化合物（IX）に対して、通常、１当量〜３当量、好ましくは１当量〜１．５当量である。この範囲より少ないと反応が進行しづらく、多いとコストが高くなる。
【００９１】
工程（５）において多価ヨウ素化合物を使用する場合は、多価ヨウ素化合物を活性化するため、好ましくはルイス酸が添加される。ルイス酸としては、三フッ化ホウ素エーテル錯体、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、四塩化チタン等が挙げられ、三フッ化ホウ素エーテル錯体が好ましい。ルイス酸の使用量は、多価ヨウ素化合物に対して、通常、１当量〜５当量、好ましくは２当量〜３当量である。
【００９２】
溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン溶媒；２,２,２−トリフルオロエタノール；ベンゼン；トルエン；ヘキサン等の単独または混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（IX）１モルに対して５０〜１００Ｌの範囲である。
【００９３】
反応温度は、通常は−７８℃〜０℃であるが、−５０℃〜−３０℃が好ましい。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜３時間である。
【００９４】
７．工程（７）
工程（７）は、化合物（Ｘ）を酸化させる化合物（XI）の製造方法である。
具体的には、溶媒中において、化合物（Ｘ）と酸化剤を混合することによって行うことができる。各試料の添加順序は特に限定はない。
【００９５】
酸化剤としては、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、ヨウ素、パラジウム炭素、クロラニル、二酸化セレン等が挙げられ、ＤＤＱが好ましい。酸化剤の使用量は、化合物（Ｘ）に対して、通常、１当量〜３当量、好ましくは１当量〜１．２当量である。この範囲より少ないと反応が進行しづらく、多いとコストが高くなる。
【００９６】
溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン溶媒；ベンゼン；トルエン等の単独または混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して５０〜１５０Ｌの範囲である。
【００９７】
反応温度は、通常は２０℃〜１００℃であるが、４０℃〜６０℃が好ましい。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常２０時間〜４０時間である。
８．工程（８）
工程（８）は、化合物（XI）のＰ２を選択的に脱保護させる化合物（XII）の製造方法である。工程（８）は、上記の条件（１）を満たすＰ１およびＰ２の組み合わせにおいて、Ｐ２のみを選択的に脱保護できる反応条件であれば、特に限定することなく行うことができる。
具体的には、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, John & Sons, Incorporated (1999)の第３章に記載または引用されたＰ２の脱保護法が挙げられる。
ここでは、代表的な保護基であるベンジル基の脱保護について説明するが、工程（８）は当該脱保護法に限定されない。
【００９８】
ベンジル基の脱保護は接触還元により行うことができ、例えば、溶媒中において、化合物（XI）と触媒を、水素ガス雰囲気下にて混合することによって行うことができる。各試料の添加順序は特に限定はない。
【００９９】
触媒としては、パラジウム炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム炭素等が挙げられ、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素が好ましい。触媒の使用量は、化合物（XI）に対して、通常、５重量％〜２５重量％、好ましくは１０重量％〜２０重量％である。この範囲より少ないと反応が進行しづらく、多いとコストが高くなる。
【０１００】
溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル溶媒；酢酸エチル；水等の単独または混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（XI）１モルに対して１０〜１００Ｌの範囲である。
【０１０１】
水素雰囲気は加圧でも、常圧でもよい。
【０１０２】
反応温度は、通常は１０℃〜５０℃であるが、２０℃〜２５℃が好ましい。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜１０時間である。
【０１０３】
９．工程（９）
工程（９）は、化合物（XII）と化合物（XIII）を反応させる化合物（XIV）の製造方法である。具体的には、溶媒中に、化合物（XII）、化合物（XIII）および塩基を混合することにより行うことができる。各試料の添加順序は特に限定はない。
【０１０４】
化合物（XIII）は、Hedayatullah, M.; Leveque, J.C.; Denivelle, L. C.R.Acad. Sci. Paris, Serie C, 1971, 273, 1444-1447に記載された方法により合成することができる。化合物（XIII）の使用量は、化合物（XII）に対して、通常、１当量〜５当量、好ましくは１．５当量〜２当量である。この範囲より多いと、コストが高くなる。
【０１０５】
工程（９）に使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等が挙げられ、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。塩基の使用量は、化合物（XII）に対して、通常、１当量〜５当量、好ましくは１．５当量〜３当量である。この範囲より少ないと反応が進行しづらく、多いとコストが高くなる。
反応を促進するため、さらに４−（ジメチルアミノ）ピリジンを添加するのがこのましい。４−（ジメチルアミノ）ピリジンの使用量は、化合物（XII）に対して、通常、０．１当量〜２当量、好ましくは０．５当量〜１．１当量である。
【０１０６】
工程（９）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル溶媒；ベンゼン；トルエン等の単独または混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（XII）１モルに対して１〜１０Ｌの範囲である。
【０１０７】
工程（９）の反応温度は、通常は０℃〜５０℃であるが、２０℃〜２５℃が好ましい。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜５時間である。
【０１０８】
１０．工程（１０）
工程（１０）は、化合物（XIV）のＰ１を選択的に脱保護させる化合物（XV）の製造方法である。工程（１０）は、上記の条件（３）を満たすＰ１およびＰ４の組み合わせにおいて、Ｐ１のみを選択的に脱保護できる反応条件であれば、特に限定することなく行うことができる。
具体的には、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, John & Sons, Incorporated (1999)の第３章に記載または引用されたＰ１の脱保護法が挙げられる。
ここでは、代表的な保護基であるイソプロピル基の脱保護について説明するが、工程（１０）は当該脱保護法に限定されない。
【０１０９】
イソプロピル基の脱保護は、例えば、溶媒中において、化合物（XIV）とルイス酸を混合することによって行うことができる。各試料の添加順序は特に限定はない。
【０１１０】
ルイス酸としては、三塩化ホウ素、塩化アルミニウム、ヨウ化アルミニウム、三臭化ホウ素、ヨードトリメチルシラン等が挙げられ、三塩化ホウ素、ヨウ化アルミニウムが好ましい。ルイス酸の使用量は、化合物（XIV）に対して、通常、１当量〜５当量、好ましくは２当量〜３当量である。この範囲より少ないと反応が進行しずらく、多いとコストが高くなる。
【０１１１】
溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン溶媒；ベンゼン；トルエン等の単独または混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（XIV）１モルに対して１０〜５０Ｌの範囲である。
【０１１２】
反応温度は、通常は−７８℃〜２５℃であるが、−７８℃〜０℃が好ましい。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常２時間〜５時間である。
【０１１３】
１１．工程（１１）
工程（１１）は、化合物（XV）のＰ４を脱保護させる化合物（Ｉ）の製造方法である。工程（１１）は、上記の条件（３）を満たすＰ１およびＰ４の組み合わせにおいて、Ｐ４を脱保護できる反応条件であれば、特に限定することなく行うことができる。
ここでは、代表的な保護基である２，２，２−トリクロロエチル基の脱保護について説明するが、工程（１１）は当該脱保護法に限定されない。
【０１１４】
２，２，２−トリクロロエチル基の脱保護は、例えば、溶媒中において、化合物（XV）、亜鉛およびアンモニウム塩を混合することによって行うことができる。各試料の添加順序は特に限定はない。
【０１１５】
亜鉛の使用量は、化合物（XV）に対して、通常、２当量〜５当量、好ましくは２．５当量〜３．５当量である。この範囲より少ないと反応が進行しづらく、多いとコストが高くなる。
【０１１６】
アンモニウム塩としては、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム等が挙げられ、ギ酸アンモニウムが好ましい。アンモニウム塩の使用量は、化合物（XV）に対して、通常、１当量〜１０当量、好ましくは５当量〜７当量である。
【０１１７】
溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；水等の単独または混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（XV）１モルに対して５０〜２００Ｌの範囲である。
【０１１８】
反応温度は、通常は０℃〜５０℃であるが、２０℃〜２５℃が好ましい。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常３時間〜５時間である。
【０１１９】
当該脱保護法によって、化合物（Ｉ）のアンモニウム塩が得られる。化合物（Ｉ）のアンモニウム塩は常法により、各種塩基の塩に変換することができる。例えば、ナトリウム型の塩基性イオン交換樹脂（例えば、Amberlite IRS-50）で処理することにより、ナトリウム塩に変換することができる。
【０１２０】
工程（１）により得られる化合物（IV）は新規化合物であり、ラメラリンα−２０サルフェートまたはその類縁体の合成中間体として有用である。
化合物（IV）としては、Ａ環およびＢ環はそれぞれ独立に、アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を１〜３個を有していてもよく、Ｘ１がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、Ｐ１がイソプロピル基である態様が好ましい。
【０１２１】
工程（２）により得られる化合物（VI）は新規化合物であり、ラメラリンα−２０サルフェートまたはその類縁体の合成中間体として有用である。
化合物（VI）としては、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に、アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を１〜３個を有していてもよく、Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ２がベンジル基であり、Ｐ３がメトキシメチル基である態様が好ましい。
【０１２２】
工程（３）〜（５）により得られる一般式（VII’）
【０１２３】
【化２３】
2007210927.tif 000025
【０１２４】
（式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に置換基を有していてもよく、Ｒ４は水素原子、カルボキシル基または−ＣＯ２Ｒ１（ここで、Ｒ１はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。）を示し、Ｐ１は水酸基保護基を示し、Ｐ２はＰ１が脱保護されない条件で脱保護可能な水酸基保護基を示す。）で表される化合物は新規化合物であり、ラメラリンα−２０サルフェートまたはその類縁体の合成中間体として有用である。
化合物（VII'）としては、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に、アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を１〜３個を有していてもよく、Ｐ１がイソプロピル基であり、Ｐ２がベンジル基である態様が好ましい。
【０１２５】
工程（６）〜（１０）により得られる一般式（Ｉ’）
【０１２６】
【化２４】
2007210927.tif 000026
【０１２７】
（式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に置換基を有していてもよく、- - - -は単結合または二重結合を示し、Ｐ１’は水素原子または水酸基保護基を示し、Ｐ２’は水素原子、Ｐ１’が脱保護されない条件で脱保護可能な水酸基保護基または−ＳＯ３Ｐ４（ここで、Ｐ４はＰ１’が脱保護される条件で脱保護されないスルホン酸保護基を示す。）を示す。但し、Ｐ１’およびＰ２’が同時に水素原子である場合を除く。）で表される化合物は新規化合物であり、ラメラリンα−２０サルフェートまたはその類縁体の合成中間体、インテグラーゼ阻害剤または抗レトロウィルス剤として有用である。
【０１２８】
化合物（Ｉ'）としては、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に、アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を１〜３個を有していてもよく、Ｐ１’がイソプロピル基であり、Ｐ２’が水素原子、ベンジル基または２，２，２−トリクロロエトキシスルホニル基である態様、あるいはＡ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ独立に、アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を１〜３個を有していてもよく、Ｐ１’が水素原子であり、Ｐ２’が２，２，２−トリクロロエトキシスルホニル基である態様が好ましい。
【０１２９】
化合物（Ｉ'）の薬学的に許容される塩としては、化合物（Ｉ'）と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩；又はシュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルコン酸塩、アスコルビン酸塩、メチルスルホン酸塩、ベンジルスルホン酸塩等の有機酸塩；又はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩；又はメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、グアニジン塩、コリン塩、シンコニン塩等の有機塩基塩；又はリジン塩、アルギニン塩等のアミノ酸塩等が挙げられる。また、化合物（Ｉ'）の水和物または溶媒和物も包含される。
【０１３０】
化合物（Ｉ'）は、レトロウィルス増殖の必須酵素であるインテグラーゼの阻害剤等として、哺乳動物（ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル等）に投与することができる。
本発明の予防・治療の対象となるレトロウィルスとしては、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトＴ細胞好リンパ球ウイルス−１（ＨＴＬＶ−１）などが挙げられる。したがって、本発明の化合物（Ｉ'）はこれらレトロウィルスが引き起こす疾患、例えば後天性免疫不全症候群(acquired immune deficiency syndrome、ＡＩＤＳ)、ＨＴＬＶ−１関連ミエロパチー（HTLV-I-associated myelopathy、ＨＡＭ）等の予防・治療剤として有用である。
【０１３１】
化合物を医薬製剤として用いる場合、通常それ自体公知の製薬上許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他添加剤、具体的には水、植物油、エタノール又はベンジルアルコール等のアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース、デンプン等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン等と混合して、常法により錠剤、丸剤、散剤、顆粒、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態となすことにより、全身的或るいは局所的に、経口若しくは非経口で投与することができる。
投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法等により異なるが、通常、成人ひとり当たり、１回に０.０１ｍｇ乃至１ｇの範囲で、１日１回乃至数回、経口剤或いは静脈注射等の注射剤等の剤形で投与される。
【実施例】
【０１３２】
以下、本発明について、下記スキームに示される実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【０１３３】
【化２５】
2007210927.tif 000027
【０１３４】
以下の製造例、実施例の化合物番号は上記スキームの番号に対応し、（ａ）〜（ｎ）は上記スキームの矢印上の符号に対応する。
【０１３５】
製造例１
（ａ） 化合物２の合成:
2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミン (10.0 g, 55 mmol)、ブロモ酢酸メチル (33.3 g, 110 mmol)、炭酸水素ナトリウム (33.3 g, 390 mmol)およびアセトニトリル (150 mL)の混合物を２．５時間、撹拌還流した。放冷後、不溶物を吸引ろ過し、溶媒を減圧留去した。残留する油状物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ジクロロメタンを減圧留去した。残渣を減圧蒸留し、化合物２を淡黄色の油状物として１６．４ｇ得た。収率９１％。沸点２１０℃/１mmHg。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.74 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.72-6.81 (m, 3H).  
【０１３６】
製造例２
（ｂ） 化合物３の合成:
アルゴン雰囲気下、乾燥ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム (2.46 g, 61.5 mmol) とシュウ酸ジメチル (3.63 g, 30.7 mmol) の混合物に乾燥テトラヒドロフラン (25 mL) を加え、撹拌還流を開始した。そこへ化合物２(5.00 g, 15.4 mmol) の乾燥テトラヒドロフラン (75 mL) 溶液を１．５時間かけて滴下し、さらに３時間撹拌還流した。放冷後、酢酸 (3.5 mL) を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣を氷水にあけ、塩酸により混合物のｐＨを３にした。生成する固体を吸引ろ過により集めた。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物３を白色粉末として４．９８ｇ得た。収率８５％。融点１４１−１４２℃ (CH2Cl2 / hexane)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.83 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.91 (s, 6H), 4.70 (t, J=7.3 Hz, 2H), 6.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=1.7 and 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H),  7.48 (br s, 2H).  
【０１３７】
製造例３
（ｃ） 化合物４の合成：
アルゴン雰囲気下、０℃にて化合物３(4.00g, 10.5 mmol)の乾燥ピリジン (16 mL) 溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (3.94 mL, 23.3 mmol)を滴下し、さらに同温度で２時間撹拌した。室温まで上昇させた後、水（20 mL）を加え、エーテルで抽出した。抽出液を3N HCl、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物４を白色固体として６．２５ｇ得た。収率９２％。融点６４−６５℃(CH2Cl2 / hexane)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.99 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 5.09 (t, J=7.0 Hz, 2H), 6.59-6.62 (m, 2H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1H).  
【０１３８】
実施例１
（ｄ） 化合物６の合成：
化合物４(6.43 g, 10.0 mmol)、アリールボロン酸５ (2.10 g, 10.0 mmol)およびPd(PPh3)4(231 mg, 0.20 mmol)の混合物を減圧脱気によりアルゴンに置換した。この固体混合物にテトラヒドロフラン(200 mL)を加え、撹拌溶解した。さらにアルゴンで脱気した炭酸ナトリウム水溶液 [Na2CO3 (7.00 g, 66.0 mmol) + 水(20 mL)]を加えた。この混合物を５時間還流した。放冷後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタンを減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、化合物６を白色固体として５．２６ｇ得た。収率８０％。融点８８．５−９０℃(エーテル／ヘキサン混合溶媒)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.36 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 3.04 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.41-4.55 (m, 1H), 4.96 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 6.69 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 1.8 and 8.1 Hz, 1H), 6.76-6.82 (m, 3H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H).  
【０１３９】
実施例２
（ｅ） 化合物８の合成：
化合物６(4.33g, 6.57 mmol)、アリールボロン酸７(4.18 g, 13.1 mmol)およびPd(PPh3)4(607 mg, 0.526 mmol) の混合物を減圧脱気によりアルゴンに置換した。この固体混合物にテトラヒドロフラン(66 mL)を加え、撹拌溶解した。さらにアルゴンで脱気した炭酸ナトリウム水溶液 [Na2CO3 (4.60 g, 43.4 mmol) + 水(13 mL)]を加えた。この混合物を２０時間、還流した。放冷後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタンを減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製し、化合物６を淡黄色固体として４．６２ｇ得た。収率９０％。融点１０２．５−１０４℃(ジクロロメタン／ヘキサン混合溶媒)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.16 (d, J= 5.4 Hz, 6H), 3.09 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.54 (s, 6H), 3.59 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.16-4.29 (m, 1H), 4.72 (br s, 2H), 4.88 (br s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.57 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 1.9 and 8.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.76-6.86 (m, 3H), 7.25-7.46 (m, 5H).  
【０１４０】
実施例３
（ｆ） 化合物９の合成：
化合物８(3.085 g, 3.94 mmol)、メタノール (79 mL)および濃塩酸 (7.9 mL)の混合溶液を２時間撹拌還流した。水 (80 mL)を加えた後、減圧濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタンを減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、化合物９を白色固体として２．５７８ｇ得た。収率９３％。融点９８．５−１０１℃(ジクロロメタン／ヘキサン混合溶媒)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.35 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.37 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 3.09 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.45-4.59 (m, 1H), 5.10 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.77-6.83 (m, 3H), 6.85-6.90 (m, 3H), 6.98 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.29-7.45 (m, 5H). 
【０１４１】
実施例４
（ｇ） 化合物１０の合成：
アルゴン雰囲気下、化合物９(2.463 g, 3.48 mmol)、エタノール (137 mL)および40%KOH水溶液（137 mL）の混合溶液を３時間撹拌還流した。放冷後、エタノールを留去し、濃塩酸で溶液のｐＨを２にした。その後、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ジクロロメタンを留去した。残渣にパラトルエンスルホン酸 (331 mg)およびジクロロメタン(150 mL)を加え、その溶液を１時間還流した。反応溶液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１５：１）で精製し、化合物１０を淡褐色固体として１．８４８ｇ得た。収率７７％。融点２１４−２１５℃(ジクロロメタン／ヘキサン混合溶媒)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.34 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.35 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 3.09 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 4.46-4.60 (m, 1H), 5.11-5.19 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.87-6.96 (m, 3H), 7.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.44 (m, 5H).
【０１４２】
実施例５
（ｈ） 化合物１１の合成：
アルゴン雰囲気下、化合物１０(1.582 g, 2.28 mmol)、Cu2O (326 mg, 2.28 mmol)およびキノリン (25 mL)の混合物を２２０℃に設定下油浴中で１０分間加熱撹拌した。放冷後、ジクロロメタンで希釈し、セライトでろ過した。ろ液をエバポレートしジクロロメタンを除いた。その後キノリンを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、化合物１１を淡黄色固体として１．４１８ｇ得た。収率９６％。融点１３５−１３６℃(ジクロロメタン／ヘキサン混合溶媒)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.37 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 3.10 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.45-4.59 (m, 1H), 4.63 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.60 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 1.8 and 8.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.78 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.90-6.97 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 7.28-7.47 (m, 5H).
【０１４３】
実施例６
（ｉ） 化合物１２の合成：
アルゴン雰囲気下、化合物１１(1.000 g, 1.54 mmol)をジクロロメタン(110 mL)に撹拌溶解し、−４０℃に冷却した。この溶液にフェニルヨウ素 (III) ビス(トリフルオロアセテート) (794 mg, 1.85 mmol)とBF3・OEt2 (468 mL, 3.69 mmol)のジクロロメタン(37 mL)溶液を滴下した。同温度にて１．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温にもどした。反応溶液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、化合物１２を淡黄色固体として０．９４４ｇ得た。収率９５％。融点２０９−２１０℃(ジクロロメタン／ジエチルエーテル混合溶媒)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.33 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.35 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 3.11 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.46-4.60 (m, 1H), 4.68-4.89 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.03-7.20 (m, 3H), 7.28-7.46 (m, 5H).
【０１４４】
実施例７
（ｊ） 化合物１３の合成：
アルゴン雰囲気下、化合物１２(893 mg, 1.38 mmol)、ＤＤＱ(312 mg, 1.38 mmol)およびジクロロメタン(160 mL)の混合溶液を３０時間還流した。ジクロロメタンを減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、化合物１３を淡黄色固体として８８２ｍｇ得た。収率９９％。融点２０８−２０９℃(ジクロロメタン／ヘキサン混合溶媒)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.35 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.36 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.48-4.61 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.05 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.12-7.22 (m, 4H), 7.28-7.47 (m, 5H), 9.22 (d, J= 7.3 Hz, 1H).  
【０１４５】
実施例８
（ｋ） 化合物１４の合成：
水素雰囲気下（常圧）、化合物１３(500 mg, 0.774 mmol)、10% Pd-C (100 mg)および酢酸エチル (40 mL)の混合物を２時間激しく撹拌した。混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、化合物１４を淡黄色固体として４２４ｍｇ得た。収率９９％。融点２６２．５−２６３．５℃(ジクロロメタン／ジエチルエーテル混合溶媒)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.36 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.37 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.49-4.62 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.05 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.12-7.23 (m, 4H), 9.24 (d, J= 7.3 Hz, 1H).  
【０１４６】
実施例９
（ｌ） 化合物１５の合成：
アルゴン雰囲気下、化合物１４(224 mg, 0.403 mmol)、4-ジメチルアミノメチルピリジン (49 mg, 0.403 mmol)、トリエチルアミン (112 mL, 0.806 mmol)およびテトラヒドロフラン (5.0 mL)の混合溶液に、クロロ硫酸トリクロロエチル (200 mg, 0.806 mmol)のテトラヒドロフラン (2.0 mL)の溶液を滴下した。室温で４時間撹拌した後、水を加え反応を止めた。溶媒を減圧留去し、ジクロロメタン抽出を行った。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタンを減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン）で精製し、化合物１５を淡黄色固体として２９６ｍｇ得た。収率９６％。融点１４４−１４６℃(ジクロロメタン／ヘキサン混合溶媒)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.36 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.37 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.49-4.64 (m, 1H), 4.91 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.09 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.13-7.23 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 9.21 (d, J= 7.4 Hz, 1H).  
【０１４７】
実施例１０
(m) 化合物１６の合成：
アルゴン雰囲気下、−７８℃において、化合物１５(100 mg, 0.130 mmol)のジクロロメタン (5.0 mL)溶液に、三塩化ホウ素の１Ｍへプタン溶液 (391 mL, 0.391 mmol)を滴下し、３０分撹拌した。その後、０℃に昇温し、同温度にて４時間撹拌した。水 (3.0 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (2 mL)を順次加え、反応を停止した。反応溶液に酢酸エチルを加え、分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製し、化合物１６を淡黄色固体として９１ｍｇ得た。収率９６％。融点２３９−２４０℃(ジクロロメタン／ヘキサン混合溶媒)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.50 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 5.86 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.07-7.16 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 9.21 (d, J= 7.4 Hz, 1H).  
【０１４８】
実施例１１
（ｎ） 化合物１７(ラメラリン α ２０−サルフェート)の合成：
化合物１６(50 mg, 0.069 mmol)、ギ酸アンモニウム (26 mg, 0.414 mmol)、亜鉛末 (14 mg, 0.207 mg atom)、テトラヒドロフラン (5.0 mL)およびメタノール (5.0 mL)の混合物を室温にで４時間撹拌した。セライトろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物のアンモニウム塩を得た。このアンモニウム塩をイオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＳ−５０ (Ｎａ＋型)のカラムに通し（メタノール）、ナトリウム塩に変換した。このようにして得られた粗製の化合物１７を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０のカラムに通し（ジクロロメタン：メタノール＝１：１）、純粋な化合物１７（ラメラリン α ２０−サルフェート）を淡黄色固体として３４ｍｇ得た。収率８０％。融点２６３−２６９℃(分解、未再結晶)。
IR (KBr): 3448, 1695, 1487, 1419, 1272, 1223, 1167, 1048, 839 cm-1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 17mg/0.7 mL): δ 3.37 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.94 (dd, J= 2.0 and 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 9.03 (d, J= 7.4 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, 17mg/0.7 mL): δ 54.36, 54.96, 55.48, 55.97, 104.63, 105.64, 106.80, 108.00, 108.66, 111.13, 111.40, 112.70, 113.42, 118.00, 118.05, 121.36, 121.88, 124.09, 126.83, 127.80, 133.26, 143.00, 144.93, 146.48, 147.87, 147.99, 148.71, 149.71, 153.96.  
HRFABMS m/z. Calcd for C29H23NNaO11S [(M+H)+]: 616.0890.  Found: 616.0889.  
HRFABMS m/z. Calcd for C29H22NO11S [(M-Na)-]: 592.0914.  Found: 592.0913.   
【産業上の利用可能性】
【０１４９】
本発明の方法は、ラメラリンα−２０サルフェートまたはその類縁体の柔軟性の高い、実用的な方法であるので、ラメラリンα−２０サルフェートの大量調製やその類縁体の合成に適している。したがって、新規な抗ＨＩＶ剤の開発に応用可能な、優れた方法である。