(57)【要約】      （修正有）【課題】優れた抗ウイルス特性を有する抗ウイルス治療剤として有用な化合物及びこれを含有する薬剤の提供。【解決手段】式（１）で表される新規ピリミジンヌクレオシド誘導体及びその塩、並びにこれを有効成分とする医薬組成物。2007210963.tif 000016［式中Ｒは、置換基として炭素数１〜３のアルキル基、又は炭素数１〜３のアルコキシ基のうちいずれかを１個有してもよい含窒素複素環、又は一級アミノ基を置換基として１個有する炭素数１〜６個のアルキル基を示す］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示されるピリミジンヌクレオシド誘導体又はその塩。
【化１】
2007210963.tif 000013
［式中Ｒは、置換基として炭素数１〜３のアルキル基、又は炭素数１〜３のアルコキシ基のうちいずれかを１個有してもよい含窒素複素環、又は一級アミノ基を置換基として１個有する炭素数１〜６個のアルキル基を示す］
【請求項２】
Ｒが、置換基として炭素数１〜３のアルキル基を有していてもよいピペリジル基、置換基として炭素数１〜３のアルキル基を有していてもよいピリジル基、又は置換基として炭素数１〜３のアルコキシ基を有していてもよいピリミジニル基である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒが、４−ピペリジル基である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒが、１−アミノ−２−メチル−プロピル基である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド誘導体又はその塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド誘導体又はその塩を有効成分とする抗ウイルス剤。
【請求項７】
ヘルペスウイルス感染症の治療剤として用いる請求項６記載の抗ウイルス剤。
【請求項８】
下記式（１）
【化２】
2007210963.tif 000014
［式中Ｒは、置換基として炭素数１〜３のアルキル基、又は炭素数１〜３のアルコキシ基のうちいずれかを１個有してもよい含窒素複素環、又は一級アミノ基を置換基として１個有する炭素数１〜６個のアルキル基を示す］
で示されるピリミジンヌクレオシド誘導体又はその塩の少なくとも１種の治療有効量を治療の必要な患者に投与することを含むウイルス感染症の治療方法。
【請求項９】
ウイルス感染症の患者を治療するための医薬の製造における下記式（１）
【化３】
2007210963.tif 000015
［式中Ｒは、置換基として炭素数１〜３のアルキル基、又は炭素数１〜３のアルコキシ基のうちいずれかを１個有してもよい含窒素複素環、又は一級アミノ基を置換基として１個有する炭素数１〜６個のアルキル基を示す］
で示されるピリミジンヌクレオシド誘導体又はその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗ウイルス特性を有する新規ピリミジンヌクレオシド誘導体及びその塩並びにそれらの化合物の応用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ヘルペスウイルスとはラテン語で「身を隠しながら、はうように忍び込む」と言われている。一度感染すると、症状が消えた後も神経節に潜伏し、免疫力が低下したときに再活性化する特性を有する。
現在、人に感染するヘルペスウイルスには８種類が知られている。歯肉口内炎、角膜炎、咽頭炎、口唇ヘルペス等を引き起こす１型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１）、性器ヘルペス感染症の２型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−２）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、網膜炎、肝炎、間質性肺炎等を起こすサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、伝染性単核症のＥＢウイルス（ＥＢＶ）、突発性発疹を起こすヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ−７）及びエイズ患者に見られるカポシ肉腫の起因ウイルスのヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）である。
【０００３】
ヘルペスウイルス感染症の特徴は、初感染後、体内（主として神経節）に持続感染（潜伏感染）することである。ＶＺＶ及びＨＨＶ−６を除き、初感染は不顕性感染が多く、顕性、不顕性を問わず初感染後は三叉神経節、仙骨神経節に潜伏感染し、疲労、妊娠、怪我、熱性疾患その他の原因によってウイルスが再活性化されると、口唇周辺や陰部など特定の皮膚部位に水疱を生じる（回帰発症）。
帯状疱疹の発症率は、成人１０万人あたり年間３００人といわれ、特に５０〜７０歳代の高齢者の患者が多く、やや増加傾向にある。最近では、低年齢化と複数回発症する患者が増えている。痛みが発症後１か月続いた場合、うち半数は３か月以内に痛みが消えるが、残りの半数は３か月以上、２割は１年以上痛みが持続するとされる(ヘルペス後神経痛)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
細菌感染には多くの抗生物質が知られているが、ウイルス感染に効果のある抗ウイルス剤はあまり多くはない。
ソリブジン〔１−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−（Ｅ）−５−（２−ｂｒｏｍｏｖｉｎｙｌ）ｕｒａｃｉｌ〕は、１型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１）、水痘・帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に対して増殖抑制作用をもち、また非感染細胞内ではリン酸化されないため、細胞毒性は著しく低い化合物として知られている（特許文献１）。さらに、代表的な抗ウイルス薬であり、ヘルペスウイルス感染症の治療等に有効とされるアシクロビル９−［（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ］ｇｕａｎｉｎｅ、ａｃｙｃｌｏｖｉｒと、マウスにおけるＨＳＶ−１感染に対して外用剤としても同等の有用性が報告されている（非特許文献１）。また、ＣＶＡＵ〔１−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−（Ｅ）−５−（２−ｃｈｌｏｒｏｖｉｎｙｌ）ｕｒａｃｉｌ、５−クロロビニルアラＵ〕にも、ソリブジンと同等の活性を有することが知られている（特許文献１）。しかしながら、ｉｎ  ｖｉｖｏ試験での有効性が高く、さらに高い治療効果が期待される抗ウイルス治療薬の開発が望まれている。
【０００５】
【特許文献１】特公昭５７−４８１６０
【非特許文献１】Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ,  ２１,  ４７−５７,  １９９３  本発明の課題は、優れた抗ウイルス特性を有する抗ウイルス治療剤として有用な化合物及びこれを含有する薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、下記の式（１）で表される新規ピリミジンヌクレオシド誘導体が、優れた抗ヘルペスウイルス作用を有することを見出し、かかる知見に基づき本発明を完成した。
【０００７】
本発明は、以下の発明に係る。
１．式（１）で表される新規ピリミジンヌクレオシド誘導体及びその塩。
【０００８】
【化１】
2007210963.tif 000002
［式中Ｒは、置換基として炭素数１〜３のアルキル基、又は炭素数１〜３のアルコキシ基のうちいずれかを１個有してもよい含窒素複素環、又は一級アミノ基を置換基として１個有する炭素数１〜６個のアルキル基を示す］
【０００９】
２．式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする医薬組成物。
３．式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする抗ウイルス剤。
４．式（１）で表される化合物又はその塩の少なくとも１種の治療有効量を治療の必要な患者に投与することを含むウイルス感染症の治療方法。
５．ウイルス感染症の患者を治療するための医薬の製造における式（１）で表される化合物又はその塩の使用。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の新規ピリミジンヌクレオシド誘導体及びその塩は優れた抗ウイルス作用を有し、抗ウイルス剤（ウイルス感染症の治療剤）として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明のピリミジンヌクレオシド誘導体は、前記式（１）で表される化学構造を有する新規化合物であり、Ｒは、置換基として炭素数１〜３のアルキル基、又は炭素数１〜３のアルコキシ基のうちいずれかを１個有してもよい含窒素複素環、又は一級アミノ基を置換基として１個有する炭素数１〜６個のアルキル基を表す。前記式（１）で表される本発明の化合物及びその塩には、種々の構造異性体及び立体異性体が存在するが、これらの異性体もすべて本発明のピリミジンヌクレオシド誘導体及びその塩の範囲に包含される。
含窒素複素環としては、位置異性体を含むピペリジン、位置異性体を含むピリジン、位置異性体を含むピリミジンが好ましく、置換基として炭素数１〜３のアルキル基、又は炭素数１〜３のアルコキシ基のうちいずれかを１個有してもよい。
【００１２】
含窒素複素環が有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が例示され、好ましくは、メチル基である。
含窒素複素環が有していてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポシキ基、イソプロポキシ基が例示され、好ましくはメトキシ基である。
一級アミノ基を置換基として１個有する炭素数１〜６個のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、イソプロピルメチル基（２−メチルプロピル基）、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基等が例示され、好ましくは、イソプロピルメチル基（２−メチルプロピル基）である。
【００１３】
Ｒとしてさらに好ましくは、１−アミノ−２−メチルプロピル基、４−ピペリジル基、Ｎ−メチルピペリジル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−メトキシ−５−ピリミジニル基である。
Ｒとして最も好ましくは、１−アミノ−２−メチル−プロピル基、４−ピペリジル基である。
【００１４】
本発明のピリミジンヌクレオシド誘導体の塩としては、薬学的に許容される塩であればいずれでもよく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩を例示することができる。また、本発明のピリミジンヌクレオシド誘導体は、水和物に代表される溶媒和物として存在することもでき、かかる水和物に代表される溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
【００１５】
本発明の新規ピリミジンヌクレオシド誘導体及びその塩は、下記反応工程式１又は２に従い製造することができる。ここで式（２）は、式（１）の置換基Ｒの窒素原子が、保護基で保護されていてもよいピリミジンヌクレオシド誘導体を示す。
【００１６】
【化２】
2007210963.tif 000003
【００１７】
Ｒ’は窒素原子が保護されてもよいピペリジンカルボン酸、窒素原子が保護されてもよいピリジンカルボン酸、窒素原子が保護されてもよいピリミジンカルボン酸、又は窒素原子が保護されてもよい一級アミノ基を置換基として１個有する炭素数１〜６個のアルキル基を示す。窒素原子の保護基としては、従来公知の保護基であれば特に制限はないが、例えば、T. W. Greene, “Protective groups in Organic Synthesis”, A Wiley-Interscience Publication, John-Wiley & Sons, New York, 1981, p.218-287に記載された保護基が適当であり、代表例としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）が例示される。
（工程１）
本工程では、（Ｅ）−５−（２−クロロビニル）−１−β―Ｄ−アラビノフラノシルウラシルと、例えば窒素原子が保護されたピペリジンカルボン酸、又は窒素原子が保護された一級アミノ基を置換基として１個有する炭素数１〜６個のアルキル基、或いはピリジンカルボン酸、ピリミジンカルボン酸とを縮合反応により反応させ、式（２）で表される化合物を製造できる。
縮合反応としては、通常カルボン酸とアルコールからエステルを製造するものであれば特に制限はなく、例えば、混酸無水物法や縮合剤を用いる方法等が利用できる。
混酸無水物法を用いる場合、混酸無水物を形成する試薬としては、クロロ炭酸イソブチル、塩化ピバロイル等が挙げられる。また、使用する塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
【００１８】
縮合剤として用いられる試薬としては、例えば１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等が挙げられる。縮合補助剤としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）、Ｎ−ヒドロキシサクシイミド（ＨＯＮＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボン酸イミド（ＨＯＮＢ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等が挙げられる。使用する溶媒としては反応に関与しないものであればいずれでもよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃であり、反応時間は０.１〜１００時間、好ましくは１〜２０時間である。本反応により製造される式（２）で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく下記の脱保護又は塩形成反応に用いることもできる。
【００１９】
式（２）で表されるピリミジンヌクレオシド誘導体の窒素原子に保護基がかかっている場合は、脱保護化試薬を反応させて保護基を除去し、式（１）に示される化合物を得ることが出来る。例えば保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である場合には、使用される脱保護試薬としては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
使用される溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、アセトン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタノール、エタノール、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応温度は−３０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は０.１〜１００時間、好ましくは１〜４０時間である。
【００２０】
（工程２）
本工程では、（Ｅ）−５−（２−クロロビニル）−１−β―Ｄ−アラビノフラノシルウラシルと、例えばピリジンカルボン酸、ピリミジンカルボン酸から誘導される酸クロライド（Ｘ＝Ｃｌ）とを塩基存在下で反応させ、式（２）で表される化合物を製造できる。
使用する塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。使用する溶媒としては反応に関与しないものであればいずれでもよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃であり、反応時間は０.１〜１００時間、好ましくは１〜２０時間である。式（２）で表されるピリミジンヌクレオシド誘導体の窒素原子に保護基がかかっている場合は、工程１記載の方法に準じて、脱保護化試薬を反応させて保護基を除去して、式（１）に示される化合物を得ることが出来る。
【００２１】
工程１又は工程２に従い、上記のごとく得られた式（２）又は式（１）で示される化合物は、通常公知の方法で塩、とりわけ薬理学的に許容される塩を形成することができる。薬理学的に許容される塩として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。式（１）或いは式（２）で表される化合物、又はその塩は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いることにより単離精製可能である。
本発明の化合物を医薬として用いるにあたっては、予防または治療目的に応じて各種の投与形態が採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、クリーム剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、クリーム剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に周知慣用の製剤方法により製造できる。
【００２２】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が用いられ、崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等を、矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
【００２３】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内および静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤および緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
【００２４】
坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
クリーム剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記クリーム、軟膏、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当である。
【００２５】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、あるいはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約１〜１０００ｍｇ、注射剤では約０.１〜５００ｍｇ、坐剤では約５〜１０００ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人１日あたり約０.１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回または２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。
【００２６】
本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより治療できる疾病としては、例えばヒトヘルペス感染症、すなわち歯肉口内炎、角膜炎、咽頭炎、口唇ヘルペス、ヘルペス性脳炎、性器ヘルペス等の１型及び２型単純ヘルペス感染症（ＨＳＶ−１感染症及びＨＳＶ−２感染症）、水痘及び帯状疱疹（ＶＺＶ感染症）、伝染性単核症のＥＢウイルス感染症等である。
【実施例】
【００２７】
以下に参考例、実施例、薬理試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
【００２８】
参考例１
１−β―Ｄ−アラビノフラノシル−（Ｅ）−５−（２−クロロビニル）ウラシル（ＣＶＡＵ）の合成
特公昭５７−４８１６０号等に記載の合成法に準じて、合成した。
【００２９】
実施例１
（Ｅ）−５−（２−クロロビニル）―１−〔５'−Ｏ―（ピペリジン−４−カルボキシル）−β―Ｄ−アラビノフラノシル〕ウラシル  塩酸塩（化合物１）の合成
１−β―Ｄ−アラビノフラノシル−（Ｅ）−５−（２−クロロビニル）ウラシル（ＣＶＡＵ）２０.０ｇ、（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−カルボン酸１５.２ｇ、ＨＯＢＴ・１水和物１１.１ｇ、トリエチルアミン７.３ｇ、ＤＭＦ１８０ｍｌ溶液に−６〜−３℃でＥＤＣ１１.２ｇを滴下し、終了後室温で一夜撹拌した。減圧下ＤＭＦを留去し得られた残渣を酢酸エチル１００ｍｌに溶解し５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に酢酸エチルを留去し、淡黄色オイル３３.６ｇを得た。ｎ−ヘキサンで結晶化、ろ取し１３.６ｇの粗生成物を得た。この操作を２回繰り返した。
かくして得た粗生成物１７.１ｇを精製することなくジオキサン５０ｍｌに溶解し、氷冷下に４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液８３ｍｌを滴下し、終了後室温で一夜撹拌した。減圧下ジオキサンを留去し、得られた乳白色結晶１４.４ｇをジオキサン、エタノールで懸濁洗浄後ろ取し１２.８ｇの化合物１を得た。
【００３０】
【化３】
2007210963.tif 000004
【００３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１.６３（１Ｈ，ｓ），  ８.８９（１Ｈ，ｂｒ），  ８.６０（１Ｈ，ｂｒ），  ７.６５（１Ｈ，ｓ），  ７.２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.１７Ｈｚ），  ６.６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.１７Ｈｚ），  ６.０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.９０Ｈｚ），  ５.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.３９Ｈｚ），５.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.９０Ｈｚ），４.５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.７１Ｈｚ，Ｊ＝８.２９Ｈｚ），  ４.２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.７１Ｈｚ，Ｊ＝３.４２Ｈｚ），  ４.０３−３.９５（３Ｈ，ｍ），  ３.２３−３.２１（２Ｈ，ｍ），  ２.９４−２.９１（２Ｈ，ｍ），  ２.０２−１.９９（２Ｈ，ｍ），  １.８０−１.７４（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：  ｍ／ｚ  ４５０
【００３２】
実施例２
１−〔５'−０−（Ｌ―バリン）−β−Ｄ−アラビノフラノシル〕−（Ｅ）−５−（２−クロロビニル）ウラシル  塩酸塩（化合物２）の合成
ＣＶＡＵ２０.０ｇ、Ｂｏｃ−Ｌ−バリン１４.４ｇ、ＨＯＢＴ・１水和物１１.１ｇ、トリエチルアミン７.３ｇ、ＤＭＦ２００ｍｌ溶液に−６〜−３℃でＥＤＣ１１.２ｇを滴下し、終了後室温で一夜撹拌した。減圧下ＤＭＦを留去し得られた残渣を酢酸エチル１００ｍｌに溶解し５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に酢酸エチルを留去し淡黄色オイル３７.６ｇを得た。ｎ−ヘキサンとクロロホルムで結晶化、ろ取し１３.５ｇの粗生成物を得た。
かくして得た粗生成物１３.５ｇを精製することなくジオキサン１３０ｍｌに溶解し、氷冷下に４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液６７ｍｌを滴下し、終了後室温で一夜撹拌した。減圧下ジオキサンを留去し得られた残渣をエーテルで結晶化、ろ取し１２.９ｇの化合物２を得た。
【００３３】
【化４】
2007210963.tif 000005
【００３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１.６６（１Ｈ，ｓ），  ８.３７（３Ｈ，ｂｒｓ），  ７.６４（１Ｈ，ｓ），  ７.２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.１７Ｈｚ），  ６.６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.１７Ｈｚ），  ６.０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.９０Ｈｚ），  ５.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.６３Ｈｚ），  ５.７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.９０Ｈｚ），  ４.６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.７１Ｈｚ，Ｊ＝８.５４Ｈｚ），４.３９−４.３５（１Ｈ，ｍ），  ４.０５−３.９９（４Ｈ，ｍ），  ２.２０−２.１６（１Ｈ，ｍ），  １.００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.８３Ｈｚ），  ０.９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.８３Ｈｚ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：  ｍ／ｚ  ４３８
【００３５】
実施例３
（Ｅ）−５−（２−クロロビニル）―１−〔５'−Ｏ―（ピリジン−３−カルボキシル）−β―Ｄ−アラビノフラノシル〕ウラシル  塩酸塩（化合物３）の合成
ＣＶＡＵ５００ｍｇをＤＭＦ４ｍｌに溶解し、室温で塩化ニコチノイル塩酸塩４２７ｍｇ、トリエチルアミン６４８ｍｇを加え、３時間攪拌した。さらに塩化ニコチノイル塩酸塩１１４ｍｇ、トリエチルアミン８０ｍｇを加え２時間攪拌した。メタノールを加え反応を停止後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄し、有機層を減圧下乾固した。残渣をメタノール−クロロホルムで結晶化し、１００ｍｇの粗生成物を得た。
粗生成物７０ｍｇを１０％塩酸メタノール溶液に溶解し、メタノールを減圧下乾固し、８０ｍｇの化合物３を得た。
【００３６】
【化５】
2007210963.tif 000006
【００３７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１.６０  （ｓ，１Ｈ），  ９.１６（ｍ，１Ｈ），  ８.８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.０，１.７Ｈｚ），  ８.４１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.０，２.０Ｈｚ），  ７.６５（ｍ，１Ｈ），  ７.６５（ｓ，１Ｈ），  ７.１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ），  ６.５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ），  ６.０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.６Ｈｚ），  ４.７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），  ４.５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，Ｊ＝３.６Ｈｚ），  ４.０７（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：  ｍ／ｚ  ４１０
【００３８】
実施例４
（Ｅ）−５−（２−クロロビニル）―１−〔５'−Ｏ―（ピリジン−４−カルボキシル）−β―Ｄ−アラビノフラノシル〕ウラシル  塩酸塩（化合物４）の合成
ＤＭＦ８ｍｌにイソニコチン酸６８９ｍｇ、クロロぎ酸イソブチル７６４ｍｇ、トリエチルアミン５６６ｍｇを溶解し、１時間攪拌した。反応液にＣＶＡＵ１.０ｇ、トリエチルアミン１.０ｇを加え、終夜攪拌した。メタノールを加え反応を停止後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を減圧下乾固した。残渣をメタノール−クロロホルムから結晶化し、２２０ｍｇの粗生成物を得た。
粗生成物７０ｍｇを１０％塩酸メタノール溶液に溶解し、メタノールを減圧下乾固後、メタノール中、結晶化させ８０ｍｇの化合物４を得た。
【００３９】
【化６】
2007210963.tif 000007
【００４０】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１.６０（ｓ，１Ｈ），  ８.９０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.６，１.７Ｈｚ），  ８.０４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.６，１.７Ｈｚ），  ７.６７（ｓ，１Ｈ），  ７.１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ），  ６.５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ），  ６.０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.３Ｈｚ），  ４.７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），  ４.６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，Ｊ＝３.６Ｈｚ），  ４.１１（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：  ｍ／ｚ  ４１０
【００４１】
実施例５
（Ｅ）−５−（２−クロロビニル）―１−〔５'−Ｏ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキシル）−β―Ｄ−アラビノフラノシル〕ウラシル  塩酸塩（化合物５）の合成
ＤＭＦ１４ｍｌにＮ−メチルイソニペコチン酸ナトリウム塩１.５ｇを１Ｎ塩酸９.１ｍｌで処理し、乾燥させた得た白色固体をクロロぎ酸イソブチル１.２４ｇ、トリエチルアミン１.０ｇに溶解し、１時間攪拌した。反応液にＣＶＡＵ１.３ｇ、トリエチルアミン２.７ｇを加え、一夜攪拌した。メタノールを加え反応を停止後、酢酸エチルを加え有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を減圧下乾固した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝７：１）で精製し、粗生成物を得、素早く大過剰の１０％塩酸メタノール溶液によって処理し粗塩酸塩を得た。この粗生成物を酢酸エチルに懸濁し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を減圧下乾固し得られた残渣を再度、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝７：１）で精製し、およそ２ｍｏｌ等量の１０％塩酸メタノール溶液で処理後凍結乾燥を行い、１８２ｍｇの化合物５を得た。
【００４２】
【化７】
2007210963.tif 000008
【００４３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１.６０（ｓ，１Ｈ），  ７.６３（ｓ，１Ｈ），  ７.２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ），  ６.６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ），  ６.０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.３Ｈｚ），  ５.７２，  ５.６６（ｅａｃｈ  ｄ，  ｅａｃｈ  １ＨＪ＝４.３，３.６Ｈｚ），  ４.５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），  ４.１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，Ｊ＝３.０Ｈｚ），  ３.９７（ｍ，３Ｈ），  ３.３３〜１.７１（ｍ，９Ｈ），  ２.４６（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：  ｍ／ｚ  ４３０
【００４４】
実施例６
（Ｅ）−５−（２−クロロビニル）―１−〔５'−Ｏ―（ピリジン−２−カルボキシル）−β―Ｄ−アラビノフラノシル〕ウラシル（化合物６）の合成
ＣＶＡＵ５００ｍｇをＤＭＦ４ｍｌに溶解し、室温で塩化ピコリノイル塩酸塩４２７ｍｇ、トリエチルアミン６４７ｍｇを加え、３時間攪拌した。さらに塩化ニコチノイル塩酸塩１１４ｍｇ、トリエチルアミン８０ｍｇを加え２時間攪拌した。メタノールを加え反応を停止後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄し、有機層を減圧下乾固した。残渣をメタノール−クロロホルムで結晶化し、２２０ｍｇの化合物６を得た。
【００４５】
【化８】
2007210963.tif 000009
【００４６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１.５６（ｓ，１Ｈ），  ８.７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.０Ｈｚ），  ８.１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），  ８.０１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.６，１.７Ｈｚ），  ７.７０（ｓ，１Ｈ），  ７.６７（ｍ，１Ｈ），  ７.１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ），  ６.５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ），  ６.０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.０Ｈｚ），  ５.７３，  ５.６９（ｅａｃｈ  ｄ，  ｅａｃｈ  １ＨＪ＝４.６，４.０Ｈｚ），  ４.７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），  ４.５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，Ｊ＝３.６Ｈｚ），  ４.０８（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：  ｍ／ｚ  ４１０
【００４７】
実施例７
（Ｅ）−５−（２−クロロビニル）―１−〔５'−Ｏ―（２−メトキシピリミジン−５−イル−カルボキシル）−β―Ｄ−アラビノフラノシル〕ウラシル（化合物７）の合成
ＤＭＦ７ｍｌに２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸６８８ｍｇ、クロロぎ酸イソブチル６１０ｍｇ、トリエチルアミン４５２ｍｇを溶解し、１時間攪拌した。反応液にＣＶＡＵ１.０ｇ、トリエチルアミン７３０ｍｇを加え、一夜攪拌した。メタノールを加え反応を停止後、酢酸エチルを加え有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を減圧下乾固した。残渣をメタノール−クロロホルムから結晶化し、１８０ｍｇの化合物７を得た。
【００４８】
【化９】
2007210963.tif 000010
【００４９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１.５９（ｓ，１Ｈ），  ９.１０（ｓ，２Ｈ），  ７.６６（ｓ，１Ｈ），  ７.１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ），  ６.５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ），  ６.０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.０Ｈｚ），  ５.７２，  ５.６８（ｅａｃｈ  ｄ，  ｅａｃｈ  １Ｈ，Ｊ＝４.６，４.０Ｈｚ），  ４.６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ），  ４.５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ），  ４.０８（ｍ，３Ｈ），  ４.０１（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：  ｍ／ｚ  ４４１
【００５０】
薬理試験例１  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗ウイルス試験
本発明化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗ウイルス活性（抗ＨＳＶ−１活性、抗ＶＺＶ活性）を、ヒト胎児肺由来細胞を用いたプラーク半減法（日本化学療法学会誌、Ｖｏｌ．３８、Ｎｏ．３、２５６−２６１，１９９０）にて測定した。その結果、表１に示すように、本発明化合物は、ＣＶＡＵとほぼ同等のｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗ウイルス活性を示し、ＨＳＶ−１及びＶＺＶに対する抗ウイルス作用を有することが見出された。
【００５１】
【表１】
2007210963.tif 000011
【００５２】
薬理試験例２  ｉｎ  ｖｉｖｏ抗ウイルス試験
本発明化合物について、製剤例２に準じてクリーム剤を調製し、マウスにおけるＨＳＶ−１皮膚感染に対する治療効果を試験した。各治療群における発症率と生存率を表２に示した。また、ＨＳＶ−１感染マウスの皮膚症状をスコア化（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７，１３３−１４３，１９９２）し、その平均病変スコアの経時的変化を図１に示した。薬剤無添加のコントロール群と比べ、化合物１は発症率の抑制、顕著な生存率の増加と病変スコアの軽減を認め、化合物２においても顕著な生存率の増加と病変スコアの軽減が認められており、これらの化合物がｉｎ  ｖｉｖｏにおいても優れた抗ウイルス作用を有することが明らかとなった。
【００５３】
【表２】
2007210963.tif 000012
【００５４】
製剤例１  錠剤
化合物１  ５０ｍｇ
トウモロコシデンプン  ５０ｍｇ
微結晶セルロース  ５０ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース  １５ｍｇ
乳糖  ４７ｍｇ
タルク  ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ２ｍｇ
エチルセルロース  ３０ｍｇ
不飽和グリセリド  ２ｍｇ
二酸化チタン  ２ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり２５０ｍｇの錠剤を調製した。
【００５５】
製剤例２  クリーム剤
化合物２  ３.９２ｍｇ
モノステアリン酸ＰＯＥ（５）グリセル  ５.０ｍｇ
ジメチルポリシロキサン  ０.３ｍｇ
セタール  １.５ｍｇ
パラフィン  ５.０ｍｇ
白色ワセリン  ９.０ｍｇ
モノステアリン酸グリセル  ０.５ｍｇ
プロピレングリコール  ２０ｍｇ
精製水で各々１００ｍｇに調製した。
上記割合で、常法に従いクリーム剤を調製し、薬理試験例２に供試した。
【００５６】
製剤例３  顆粒剤
化合物３  ３００ｍｇ
乳糖  ５４０ｍｇ
トウモロコシデンプン  １００ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース  ５０ｍｇ
タルク  １０ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１包当たり１０００ｍｇの顆粒剤を調製した。
【００５７】
製剤例４  カプセル剤
化合物４  １００ｍｇ
乳糖  ３０ｍｇ
トウモロコシデンプン  ５０ｍｇ
微結晶セルロース  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１カプセル当たり１９３ｍｇのカプセル剤を調製した。
【００５８】
製剤例５  注射剤
化合物５  １００ｍｇ
塩化ナトリウム  ３.５ｍｇ
注射用蒸留水適量
（１アンプル当たり２ｍｌ）
上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。
【００５９】
製剤例６  シロップ剤
化合物６  ２００ｍｇ
精製白糖  ６０ｇ
パラヒドロキシ安息香酸エチル  ５ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸ブチル  ５ｍｇ
香料適量
着色料適量
精製水適量
上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。
【００６０】
製剤例７  坐剤
化合物７  ３００ｍｇ
ウィテップゾールＷ−３５  １４００ｍｇ
（登録商標、ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリ−グリセライド混合物、ダイナマイトノーベル社製）
上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】抗ウイルス試験における平均病変スコアの経時的変化を示すグラフである。
【図１】
2007210963.tif 000017