(57)【要約】      （修正有）【課題】  炎症性疾患、アレルギー、及び自己免疫疾患などのＭａｃ-１又はＬＦＡ-１媒介疾患の治療に有用な化合物の提供。【解決手段】一般構造Ｄ−Ｌ−Ｂ（ＡＡ）の化合物であり、Ｄは芳香族基であり、Ｌはアルキレン基であり、Ｂ（ＡＡ）はアミノ酸を含む置換基を持つベンゼン環であり、具体的化合物として下図に示す化合物が例示される。2007224037.tif 000245【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞接着分子のＣＤ１１／ＣＤ１８ファミリーの細胞接着分子を通して媒介される哺乳動物における免疫又は炎症又は疾患を治療又は改善する方法において、
当該哺乳動物に、構造式（Ｉ）で表される化合物：
2007224037.tif 000215
（ここで、
Ｄは、モノ-、ビ-、トリサイクリック飽和、不飽和、又は芳香族環であり、各環は環内に５-、６-又は７-原子を有し、環内原子は炭素又は窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４のヘテロ原子であり、炭素又はイオウの環原子は任意に酸化されていてもよく、各環は０−３Ｒｄで置換されていてもよく；
Ｌは、
2007224037.tif 000216
2007224037.tif 000217
の群から選択される二価の結合基であり、
ここで、
Ｌ１は、オキソ(-Ｏ-)、Ｓ(Ｏ)Ｓ、Ｃ(=Ｏ)、ＣＲ１Ｒ１’、ＣＲ１、ｈｅｔ、ＮＲｎ及びＮから選択され、
Ｌ２は、オキソ(-Ｏ-)、Ｓ(Ｏ)Ｓ、Ｃ(=Ｏ)、Ｃ(=Ｎ-Ｏ-ＲＯ)、ＣＲ２Ｒ２’、ＣＲ２、ｈｅｔ、ＮＲｎ及びＮから選択され、
Ｌ３は、オキソ(-Ｏ-)、Ｓ(Ｏ)Ｓ、Ｃ(=Ｏ)、Ｃ(=Ｎ-Ｏ-ＲＯ)、ＣＲ３Ｒ３’、ＣＲ３、ｈｅｔ、ＮＲｎ及びＮから選択され、
Ｌ４は、存在しないか、又はオキソ(-Ｏ-)、Ｓ(Ｏ)Ｓ、Ｃ(=Ｏ)、Ｃ(=Ｎ-Ｏ-ＲＯ)、ＣＲ４Ｒ４’、ＣＲ４、ＮＲｎ及びＮから選択され、
Ｌ５は、存在しないか、又はオキソ(-Ｏ-)、Ｓ(Ｏ)Ｓ、Ｃ(=Ｏ)、ＣＲ５Ｒ５’、ＣＲ５、ＮＲｎ及びＮから選択され、但し、Ｌ１−Ｌ３の１つのみがｈｅｔであってよく、Ｌ１−Ｌ３の１つがｈｅｔである場合に他のＬ１−Ｌ５は存在しなくてもよく、
ここで、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の各々はＲａ、Ｒｃ及びＵ-Ｑ-Ｖ-Ｗから選択され、
場合によっては、Ｒ２及びＲ２’は別々に又は共に、ＢとともにＢ上の置換基Ｒｐを介して、飽和、不飽和又は芳香族の融合環を形成してもよく、融合環は環内に５、６又は７原子を含み、場合によってはＯ、Ｓ及びＮの群から選択される１−３のヘテロ原子を含んでもよく、Ｓ又はＮは任意に酸化されていてもよく；
場合によっては、Ｒ３及びＲ３’は別々に又は共に、そして、Ｒ４及びＲ４’は別々に又は共に、ＤとともにＤ上の置換基Ｒｄを介して、飽和、不飽和又は芳香族の融合環を形成してもよく、融合環は環内に５、６又は７原子を含み、場合によってはＯ、Ｓ及びＮの群から選択される１−３のヘテロ原子を含んでもよく、Ｓ又はＮは任意に酸化されていてもよく；
また場合によっては、Ｌ１−Ｌ５中のＲ１−Ｒ５’、ＮＲｎ又はＮは、Ｌ１−Ｌ５中の他の任意のＲ１−Ｒ５’、ＮＲｎ又はＮとともに５、６又は７員の、飽和、不飽和又は芳香族のヘテロサイクリックを形成してもよく、それは場合によってはＮ、Ｏ及びＳから選択される１−３の付加的ヘテロ原子を含み、炭素又はイオウの環原子は任意に酸化されていてもよく、各環は０−３のＲｄで置換されており；ｓは０−２であり；
Ｂは、
2007224037.tif 000218
の群から選択され、ここで、
2007224037.tif 000219
は、５、６又は７原子を含む融合ヘテロ-又はホモサイクリック環であり、この環は不飽和、部分的不飽和又は芳香族であり、ヘテロ原子は１−３のＯ、Ｓ及びＮから選択され、
Ｙ１はＣＨ及びＮＲｎから選択され；
ｎは０−３であり：
Ｇは水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、場合によってはＧはＴとともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、それは任意に-Ｖ-Ｗで置換されていてもよく；
Ｔは、天然発生α-アミノ酸側鎖、
及びＵ-Ｑ-Ｖ-Ｗの群から選択され、
Ｕは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｑ、
Ｃ２−Ｃ６アルケニル-Ｑ、及び
Ｃ２−Ｃ６アルキニル-Ｑ
の群から選択される任意に置換されていてもよい二価の基であり：
ここで任意のアルキル、アルケニル、又はアルキニル上の置換基は１−３Ｒａであり；
Ｑは存在しないか、又は、
-Ｏ-、
-Ｓ(Ｏ)Ｓ- 、
-ＳＯ２-Ｎ(Ｒｎ)-、
-Ｎ(Ｒｎ)-、
-Ｎ(Ｒｎ)-Ｃ(=Ｏ)-、
-Ｎ(Ｒｎ)-Ｃ(=Ｏ)-Ｎ(Ｒｎ)-、
-Ｎ(Ｒｎ)-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-、
-Ｎ(Ｒｎ)-ＳＯ２-、
-Ｃ(=Ｏ)-、
-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-、
-ｈｅｔ-
-Ｃ(=Ｏ)-Ｎ(Ｒｎ)-、
-Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-Ｎ(Ｒｎ)-、
-ＰＯ(ＯＲｃ)Ｏ-、及び
-Ｐ(Ｏ)Ｏ-の群から選択され、ここで、
ｓは０−２であり、
ｈｅｔはモノ-又はビサイクリックの５、６、７、９又は１０員ヘテロサイクリック環であり、各環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１−４のヘテロ原子を含み、このヘテロサイクリックは飽和、部分的飽和、又は芳香族であり、Ｎ又はＳは任意に酸化されていてもよく、ヘテロサイクリックは０−３のＲｈで置換されており；
Ｖは、存在しないか、又は、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｃ１−Ｃ１０アリール、及び
Ｃ０−Ｃ６アルキル-ｈｅｔから選択される任意に置換されていてもよい二価の基であり、ここで、任意のアルキル上の置換基は１−３Ｒａであり、任意のアリール又はｈｅｔ上の置換基は１−３Ｒｄであり；
Ｗは、
水素、
ＯＲＯ、
ＳＲｍ、
ＮＲｎＲｎ’、
ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、
ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、
ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、
ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、
ＮＨ-ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、
ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、
ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、
Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、
Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、
Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、
Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、
Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、
Ｃ(=Ｓ)-ＮＲｎＲｎ’、
ＳＯ２-Ｒｓ、
ＳＯ２-Ｏ-Ｒｓ、
ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、
ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、
ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、
ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、
Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、
Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、
Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、
Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、及び
Ｏ-ＳＯ２-Ｒｓの群から選択され；
Ｒは、
Ｃ(=Ｏ)-ＲＺ、
Ｃ(=Ｏ)-Ｈ、
ＣＨ２(ＯＨ)、及び
ＣＨ２Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒａは、Ｒａ’又は１−３Ｒａ’で置換されたＲａ”であり、ここで、
Ｒａ’は、
水素、
ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
シアノ、
イソシアネート、
カルボキシ、
カルボキシ-Ｃ１−Ｃ１１アルキル、
アミノ、
アミノ-Ｃ１−Ｃ８アルキル、
アミノカルボニル、
カルボキシルアミド、
カルバモイル、
カルバモイルオキシ、
ホルミル、
ホルミルオキシ、
アジド、
ニトロ、
イミダゾイル、
ウレイド、
チオウレイド、
チオシアナト、
ヒドロキシ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
メルカプト、
スルホンアミド、
ｈｅｔ、
フェノキシ、
フェニル、
ベンズアミド、
トシル、
モルホリノ、
モルホリニル、
ピペラジニル、
ピペリジニル、
ピロリニル、
イミダゾリル、及び
インドリルの群から選択され；
Ｒａ”は、
Ｃ０−Ｃ１０アルキル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、
Ｃ０−Ｃ１０アルケニル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、
Ｃ０−Ｃ１０アルキニル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、
Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、
Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、
Ｃ０−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、
Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｑ-ｈｅｔ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、
ｈｅｔ-Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、
Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｑ-Ｃ６−Ｃ１２アリール、及び
Ｑ-Ｃ１−Ｃ６アルキルの群から選択され；
Ｒｃは、水素及び置換又は非置換の
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール、
Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、
ｈｅｔ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ６−Ｃ１２アリール、及び
ｈｅｔから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は１−３Ｒａであり、任意のアリール基又はｈｅｔ上の置換基は１−３Ｒｄであり；
ＲｄはＲｐ及びＲｈから選択され；
Ｒｈは、
ＯＨ、
ＯＣＦ３、
ＯＲｃ、
ＳＲｍ、
ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
ＣＮ、
イソシアネート
ＮＯ２、
ＣＦ３、
Ｃ０−Ｃ６アルキル-ＮＲｎＲｎ’、
Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、
Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｃ(=Ｏ)-Ｒａ、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-フェニル、
フェニル-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、
フェニル-Ｃ０−Ｃ６アルキルオキシ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、
ｈｅｔ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ＳＯ２-ｈｅｔ、
-Ｏ-Ｃ６−Ｃ１２アリール、
-ＳＯ２-Ｃ６−Ｃ１２アリール、
-ＳＯ２-Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び
ｈｅｔの群から選択され、
ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニルは、場合によっては、ＯＨ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ、アミノ及びアミノカルボニルから選択される１−３の基で置換されていてもよく、任意のアリール又はｈｅｔの置換基は１−２のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ及びアミノであり；
Ｒｍは、
Ｓ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ(=Ｏ)-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ベンジル、及び
フェニルから選択され；
Ｒｎは、
Ｒｃ、
ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、
ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、
ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨＲｃ、
ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、
ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、
ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、
Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、
Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、
Ｃ(=Ｏ)-ＮＨＲｃ、
Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、
Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、
Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、
Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨＲｓ、
ＳＯ２-Ｒｓ、
ＳＯ２-Ｏ-Ｒｓ、
ＳＯ２-Ｎ（Ｒｃ）２’、
ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、
ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、及び
ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃの群から選択され、
Ｒｎ’は、水素及び置換又は非置換の
Ｃ１−Ｃ１１アルキル、
Ｃ１−Ｃ１１アルコキシ、
Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール、
Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、
ｈｅｔ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ６−Ｃ１２アリール、
ｈｅｔ、
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、
Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、
Ｃ６−Ｃ１１アリールオキシカルボニル、
Ｃ７−Ｃ１１アリールアルコキシカルボニル、
ヘテロアリールアルコキシカルボニル、
ヘテロアリールアルキルカルボニル、
ヘテロアリールカルボニル、
ヘテロアリールアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、及び
Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニルから選択され、
ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は１−３Ｒａであり、任意のアリール、ｈｅｔ又はヘテロアリール上の置換基は１−３Ｒｄであり；
Ｒｎ及びＲｎ’は、それらが結合する共通の窒素とともに、
モルホリニル、
ピペラジニル、
チアモルホリニル、
ピロリジニル、
イミダゾリジニル、
インドリニル、
イソインドリニル、
１，２，３，４-テトラヒドロ-キノリニル、
１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリニル、
チアゾリジニル、及び
アザビシクロノニルから選択される任意に置換されていてもよいヘテロサイクリックを形成してもよく、ここで、置換基は１−３Ｒａであり；
ＲＯは、水素及び置換又は非置換の、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、
Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び
ベンゾイルから選択され、
ここで、任意のアルキル上の置換基は１−３Ｒａであり、任意のアリール上の置換基は１−３Ｒｐであり；
Ｒｐは、
ＯＨ、
ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
ＣＮ、
イソシアネート
ＯＲｃ、
ＳＲｍ、
ＳＯＲｃ、
ＮＯ２、
ＣＦ３、
Ｒｃ、
ＮＲｎＲｎ’、
ＮＲｎ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、
ＮＲｎ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、
Ｃ０−Ｃ６アルキル-ＳＯ２-Ｒｃ、
Ｃ０−Ｃ６アルキル-ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、
Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、
Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、
Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、及び
Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’の群から選択され、
ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は１−３Ｒａであり、任意のアリール又はｈｅｔ上の置換基は１−３Ｒｄであり；
Ｒｓは、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、
Ｃ０−Ｃ６アルキル-フェニル、
フェニル-Ｃ０−Ｃ６アルキル、
Ｃ０−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、及び
ｈｅｔ-Ｃ０−Ｃ６アルキルの群から選択される置換又は非置換の基であり、
ここで任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は１−３Ｒａであり、任意のアリール又はｈｅｔ上の置換基は１−３Ｒｄであり；
Ｒｚは、
ヒドロキシ、
Ｃ１−Ｃ１１アルコキシ、
Ｃ３−Ｃ１２シクロアルコキシ、
Ｃ８−Ｃ１２アラルコキシ、
Ｃ８−Ｃ１２アルシクロアルコキシ、
Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、
Ｃ３−Ｃ１０アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、
Ｃ３−Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、
Ｃ３−Ｃ１０アルコキシカルボニルアルキルオキシ、
Ｃ５−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、
Ｃ５−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、
Ｃ５−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、
Ｃ８−Ｃ１２アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、
Ｃ８−Ｃ１２アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、
Ｃ８−Ｃ１２アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、
Ｃ５−Ｃ１０アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、
(Ｒｎ)(Ｒｎ’)Ｎ(Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ)-、
2007224037.tif 000220
から選択される置換又は非置換の基であり、ここで任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は１−３Ｒａであり、任意のアリール又はｈｅｔ上の置換基は１−３Ｒｄである）
及びその製薬的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
Ｄが、ホモサイクル又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１−３のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロサイクルであり、当該ホモ又はヘテロサイクリックが、
2007224037.tif 000221
2007224037.tif 000222
（ここで、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、ＣＨ、ＣＲｄ及びＮの群から選択され、
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲｎの群から選択され、
ｎは０−３であり、
Ｒｄは、
ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＲｃ、ＳＲｍ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、イソシアネート、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ０−Ｃ６アルキル-ＮＲｎＲｎ’、Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、  Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｃ(=Ｏ)-Ｒａ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル-フェニル、フェニル-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、フェニル-Ｃ０−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、ｈｅｔ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２-ｈｅｔ、-Ｏ-Ｃ６−Ｃ１２アリール、-ＳＯ２-Ｃ６−Ｃ１２アリール、-ＳＯ２-Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びｈｅｔの群から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニルは、場合によっては、ＯＨ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ、アミノ及びアミノカルボニルから選択される１−３の基で置換されていてもよく、任意のアリール又はｈｅｔ上の置換基は１−２のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ及びアミノであり；
Ｒａは、Ｒａ’又は１−３Ｒａ’で置換されたＲａ”であり、ここで、
Ｒａ’は、
水素、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシ-Ｃ１−Ｃ１１アルキル、アミノ、アミノ-Ｃ１−Ｃ８アルキル、アミノカルボニル、カルボキシアミド、カルバモイル、カルバモイルオキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、イミダゾイル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、メルカプト、スルホンアミド、ｈｅｔ、フェノキシ、フェニル、ベンズアミド、トシル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、及びインドリルの群から選択され；
Ｒａ”は、
Ｃ０−Ｃ１０アルキル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ１０アルケニル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ１０アルキニル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｑ-ｈｅｔ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、ｈｅｔ-Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｑ-Ｃ６−Ｃ１２アリール、及びＱ-Ｃ１−Ｃ６アルキルの群から選択され；
Ｑは、存在しないか、又は、
-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)Ｓ- 、-ＳＯ２-Ｎ(Ｒｎ)-、-Ｎ(Ｒｎ)-ＳＯ２、-Ｎ(Ｒｎ)-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｏ)-Ｎ(Ｒｎ)-、-Ｎ(Ｒｎ)-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-、-Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-Ｎ(Ｒｎ)-、-Ｎ(Ｒｎ)-Ｃ(=Ｏ)-Ｎ(Ｒｎ)-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｎ(Ｒｎ)-、-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-、-Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-、-ｈｅｔ-、-ＰＯ(ＯＲｃ)Ｏ-、及び-Ｐ(Ｏ)Ｏ-の群から選択され、ここで、ｓは０−２であり；ｈｅｔはモノ-又はビサイクリックの５、６、７、９又は１０員ヘテロサイクリック環であり、各環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１−４のヘテロ原子を含み、このヘテロサイクリック環は飽和、部分的飽和、又は芳香族であり、Ｎ又はＳは任意に酸化されていてもよく、ヘテロサイクリックは０−３のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ及びアミノで置換されており；
Ｒｃは、水素及び置換又は非置換の
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、ｈｅｔ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、及びｈｅｔから選択され、ここで、置換基は１−３のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ及びアミノであり；
Ｒｍは、
Ｓ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(=Ｏ)-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）-Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、及びフェニルから選択され；
Ｒｎは、
Ｒｃ、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨＲｃ、ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨＲｃ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨＲｓ、ＳＯ２-Ｒｓ、ＳＯ２-Ｏ-Ｒｓ、ＳＯ２-Ｎ(Ｒｃ)２、ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、及びＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃの群から選択され；
Ｒｎ’は、水素、ヒドロキシ及び置換又は非置換の
Ｃ１−Ｃ１１アルキル、Ｃ１−Ｃ１１アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、ｈｅｔ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、ｈｅｔ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１１アリールオキシカルボニル、Ｃ７−Ｃ１１アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、及びＣ６−Ｃ１０アリールスルホニルから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニルは、ＯＨ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ、アミノ及びアミノカルボニルから選択される１−３の基で置換されていてもよく、任意のアリール、ヘテロアリール又はｈｅｔ上の置換基は、１−２のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ及びアミノであり；
Ｒｎ及びＲｎ’は、それらが結合する共通の窒素とともに、
モルホリニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４-テトラヒドロ-キノリニル、１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリニル、チアゾリジニル、及びアザビシクロノニルから選択される任意に置換されていてもよいヘテロサイクリックを形成してもよく、ここで、置換基は１−３のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ及びアミノであり；
Ｒｓは、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ０−Ｃ６アルキル-フェニル、フェニル-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、及びｈｅｔ-Ｃ０−Ｃ６アルキルの群から選択され、ここで置換基は１−３のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ及びアミノであり；
Ｌは、
-(ＣＲ６Ｒ６’)Ｏ-Ａｉ-(ＣＲ８Ｒ８’)ｐ-、-(ＣＲ６Ｒ６’)Ｏ-ｈｅｔ-(ＣＲ８Ｒ８’)ｐ-、-(ＣＲ６=ＣＲ７)ｑ-Ａｉ-(ＣＲ８Ｒ８’)ｐ-、及び-(ＣＲ６Ｒ６’)Ｏ-Ａｉ-(ＣＲ８=ＣＲ９)ｐ-の群から選択され、
ここで、Ａｉは、
2007224037.tif 000223
2007224037.tif 000224
から選択され；
ここで、ｏは０−１、ｐは０−１、ｑは０−１及びｒは０−１であり；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’及びＲ９の各々は独立してＲａ、Ｒｃ及びＵ-Ｗから選択され；
Ｕは、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｑ-、Ｃ２−Ｃ６アルケニル-Ｑ-、及びＣ２−Ｃ６アルキニル-Ｑ-の群から選択される任意に置換されていてもよい二価の基であり、ここで任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は１−３のＲａであり；
Ｗは、
水素、ＯＨ、Ｏ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＨ、ＳＲｍ、ＮＲｎＲｎ’、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、ＮＨ-ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、Ｃ(=Ｓ)-ＮＲｎＲｎ’、ＳＯ２-Ｒｓ、ＳＯ２-Ｏ-Ｒｓ、ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、及びＯ-ＳＯ２-Ｒｓの群から選択され；
Ｇは水素であり；
ＴはＵ-Ｗであり；
ＲはＣ(=Ｏ)-ＯＨである）及びその製薬的に許容される塩の群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｄが、
１）以下の群から選択される５-員芳香族ヘテロサイクリック：
2007224037.tif 000225
２）以下の群から選択される９員芳香族ヘテロビサイクル：
2007224037.tif 000226
2007224037.tif 000227
2007224037.tif 000228
３）以下の群から選択される６員芳香族ヘテロ又はホモサイクル：
2007224037.tif 000229
から選択され、
Ｌが、
-Ｃ３-Ｃ５アルキル-、
-Ｃ３-Ｃ５アルケニル-、
-ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-、
-ＣＨ２ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-、
-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-、
-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-、
-ＣＨ＝ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-ＣＨ２-、
-ＣＨ＝ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-ＣＨ-(ＣＨ３)-、
-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ２-Ｏ-、
-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ２-ＣＨ２-、
-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＨ)-、
-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＨ)-、
-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ２-、
-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＨ)-、
-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-、
-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-、
-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ２-Ｏ-、
-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-、
-ＣＨ-(ＣＨ３)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-、
-ＣＨ２-ＮＨ-ＳＯ２-、
-ＮＨ-ＳＯ２-ＣＨ２-、
-ＣＨ２-ＳＯ２ＮＨ-、
-ＳＯ２ＮＨ-ＣＨ２-、
-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-、
-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-、
-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＣＨ２-、
-ＣＨ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-、
-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-、
-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-、及び
-Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-、及びこれらの製薬的に許容される塩の群から選択される二価の結合基である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
化合物が下記式：
2007224037.tif 000230
（ここで、Ｄ-Ｌ-は、
2007224037.tif 000231
2007224037.tif 000232
から選択され、
（ここで、
Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、ＣＨ、ＣＲｄ及びＮの群から選択され、
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＲｎの群から選択され、
ｎは０−３であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々は独立してＲａ、Ｒｃ及びＵ-Ｗから選択され；
Ｕは、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｑ-、Ｃ２−Ｃ６アルケニル-Ｑ-、及びＣ２−Ｃ６アルキニル-Ｑ-の群から選択される任意に置換されていてもよい二価の基であり、ここで任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は１−３のＲａであり；
Ｑは、存在しないか、又は、
-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)Ｓ- 、-ＳＯ２-Ｎ(Ｒｎ)-、-Ｎ(Ｒｎ)-、-Ｎ(Ｒｎ)-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｎ(Ｒｎ)-Ｃ(=Ｏ)-Ｎ(Ｒｎ)-、-Ｎ(Ｒｎ)-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-、-Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-Ｎ(Ｒｎ)-、-Ｎ(Ｒｎ)-ＳＯ２-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-、ｈｅｔ、-Ｃ(=Ｏ)-Ｎ(Ｒｎ)-、-ＰＯ(ＯＲｃ)Ｏ-、及び-Ｐ(Ｏ)Ｏ-の群から選択され、ここで、ｓは０−２であり；ｈｅｔはモノ-又はビサイクリックの５、６、７、９又は１０員ヘテロサイクリックであり、各環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１−４のヘテロ原子を含み、このヘテロサイクリックは飽和、部分的飽和、又は芳香族であり、Ｎ又はＳは任意に酸化されていてもよく、ヘテロサイクリックは０−３のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ及びアミノで置換されており；
Ｗは、
水素、ＯＨ、Ｏ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＨ、ＳＲｍ、ＮＲｎＲｎ’、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、ＮＨ-ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、Ｃ(=Ｓ)-ＮＲｎＲｎ’、ＳＯ２-Ｒｓ、ＳＯ２-Ｏ-Ｒｓ、ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、及びＯ-ＳＯ２-Ｒｓの群から選択され；Ｒａは、Ｒａ’又は１−３Ｒａ’で置換されたＲａ”であり、ここで、
Ｒａ’は、
水素、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、カルボキシ、カルボキシ-Ｃ１−Ｃ１１アルキル、アミノ、アミノ-Ｃ１−Ｃ８アルキル、アミノカルボニル、カルボキシアミド、カルバモイル、カルバモイルオキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、イミダゾイル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、メルカプト、スルホンアミド、ｈｅｔ、フェノキシ、フェニル、ベンズアミド、トシル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、及びインドリルの群から選択され；
Ｒａ”は、
Ｃ０−Ｃ１０アルキル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ１０アルケニル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ１０アルキニル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｑ-ｈｅｔ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、ｈｅｔ-Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｑ-Ｃ６−Ｃ１２アリール、及びＱ-Ｃ１−Ｃ６アルキルの群から選択され；
Ｒｃは、水素及び置換又は非置換の
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、ｈｅｔ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、及びｈｅｔから選択され、ここで、置換基は１−３のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ及びアミノであり；
Ｒｄは、
ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＲｃ、ＳＲｍ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ０−Ｃ６アルキル-ＮＲｎＲｎ’、Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、  Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｃ(=Ｏ)-Ｒａ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル-フェニル、フェニル-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、フェニル-Ｃ０−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、ｈｅｔ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２-ｈｅｔ、-Ｏ-Ｃ６−Ｃ１２アリール、-ＳＯ２-Ｃ６−Ｃ１２アリール、-ＳＯ２-Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びｈｅｔの群から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニルは、場合によっては、ＯＨ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ、アミノ及びアミノカルボニルから選択される１−３の基で置換されていてもよく、任意のアリール又はｈｅｔ上の置換基は１−２のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ及びアミノであり；
Ｒｍは、
Ｓ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(=Ｏ)-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）-Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、及びフェニルから選択され；
Ｒｎは、
Ｒｃ、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨＲｃ、ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨＲｃ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨＲｓ、ＳＯ２-Ｒｓ、ＳＯ２-Ｏ-Ｒｓ、ＳＯ２-Ｎ(Ｒｃ)２、ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、及びＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃの群から選択され；
Ｒｎ’は、水素、ヒドロキシ及び置換又は非置換の
Ｃ１−Ｃ１１アルキル、Ｃ１−Ｃ１１アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、ｈｅｔ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、ｈｅｔ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１１アリールオキシカルボニル、Ｃ７−Ｃ１１アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、及びＣ６−Ｃ１０アリールスルホニルから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニルは、ＯＨ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ、アミノ及びアミノカルボニルから選択される１−３の基で置換されていてもよく、任意のアリール、ヘテロアリール又はｈｅｔ上の置換基は、１−２のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ及びアミノであり；
Ｒｎ及びＲｎ’は、それらが結合する共通の窒素とともに、
モルホリニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４-テトラヒドロ-キノリニル、１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリニル、チアゾリジニル、及びアザビシクロノニルから選択される任意に置換されていてもよいヘテロサイクリックを形成してもよく、ここで、置換基は１−３のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ及びアミノであり；
Ｒｓは、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ０−Ｃ６アルキル-フェニル、フェニル-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、及びｈｅｔ-Ｃ０−Ｃ６アルキルの群から選択され、ここで置換基は１−３のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ及びアミノであり；
ＴはＵ-Ｗである）で表されるもの及びその製薬的に許容される塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、ＣＨ及びＣＲｄから選択され、
Ｚ１は、ＮＲｎ、Ｏ及びＳから選択され、
ｎは０−３であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々は独立してＲａであり；
Ｒａは、Ｒａ’又は１−３Ｒａ’で置換されたＲａ”であり、ここで、
Ｒａ’は、
水素、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、カルボキシ、カルボキシ、アミノ、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシアミド、カルバモイル、カルバモイルオキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、イミダゾイル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、メルカプト、スルホンアミド、フェノキシ、フェニル、ベンズアミド、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、及びインドリルの群から選択され；
Ｒａ”は、水素又は、
Ｃ０−Ｃ１０アルキル-ｈｅｔ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール、及びＣ６−Ｃ１０アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される置換又は非置換の基であり、ここで、置換基は１−３のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ及びアミノであり；
Ｒｄは、
ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＲａ”、ＳＲｍ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｃ(=Ｏ)-Ｒａ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、-Ｏ-Ｃ６−Ｃ１２アリール、及び-ＳＯ２-Ｃ６−Ｃ１２アリールの群から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニルは、場合によっては、ＯＨ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ、アミノ及びアミノカルボニルから選択される１−３の基で置換されていてもよく、任意のアリール又はｈｅｔ上の置換基は１−２のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ及びアミノであり；
Ｒｍは、
Ｓ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(=Ｏ)-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）-Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、及びフェニルから選択され；
Ｒｎは、
Ｒａ”、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒａ”、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒａ”、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨＲａ”、ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒａ”、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒａ”、Ｃ(=Ｏ)-Ｒａ”、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨＲａ”、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒａ”、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒａ”、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨＲｓ、ＳＯ２-Ｒｓ、ＳＯ２-Ｏ-Ｒｓ、ＳＯ２-Ｎ(Ｒ)２、ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒａ”、ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒａ”、及びＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒａ”の群から選択され；
Ｒｎ’は、水素、ヒドロキシ及び置換又は非置換の
Ｃ１−Ｃ１１アルキル、Ｃ１−Ｃ１１アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、ｈｅｔ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、ｈｅｔ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１１アリールオキシカルボニル、Ｃ７−Ｃ１１アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、及びＣ６−Ｃ１０アリールスルホニルから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニルは、ＯＨ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ、アミノ及びアミノカルボニルから選択される１−３の基で置換されていてもよく、任意のアリール、ヘテロアリール又はｈｅｔ上の置換基は、１−２のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ及びアミノであり；
Ｒｎ及びＲｎ’は、それらが結合する共通の窒素とともに、
モルホリニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４-テトラヒドロ-キノリニル、１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリニル、チアゾリジニル、及びアザビシクロノニルから選択される任意に置換されていてもよいヘテロサイクリックを形成してもよく、ここで、置換基は１−３のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ及びアミノであり；
Ｒｓは、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ０−Ｃ６アルキル-フェニル、フェニル-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、及びｈｅｔ-Ｃ０−Ｃ６アルキルの群から選択され、ここで置換基は１−３のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ及びアミノであり；
ＴはＵ-Ｗであり、
ここで、
Ｕは、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｑ-、Ｃ２−Ｃ６アルケニル-Ｑ-、及びＣ２−Ｃ６アルキニル-Ｑ-の群から選択される任意に置換されていてもよい二価の基であり、ここで任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は１−３のＲａであり；
Ｑは、存在しないか、又は、
-ＳＯ２-Ｎ(Ｒｎ)-、-Ｎ(Ｒｎ)-、-Ｎ(Ｒｎ)-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｎ(Ｒｎ)-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-、-Ｎ(Ｒｎ)-ＳＯ２-、-Ｃ(=Ｏ)-Ｎ(Ｒｎ)-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-、Ｃ(=Ｏ)-及びＣ(=Ｏ)-Ｎ(Ｒｎ)-の群から選択され、
Ｗは、
水素、ＯＨ、Ｏ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＨ、ＳＲｍ、ＮＲｎＲｎ’、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒａ”、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒａ”、ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、ＮＨ-ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒａ”、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒａ”、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒａ”、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、Ｃ(=Ｓ)-ＮＲｎＲｎ’、ＳＯ２-Ｒｓ、ＳＯ２-Ｏ-Ｒｓ、ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒａ”、ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒａ”、Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒａ”、Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒａ”、Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、及びＯ-ＳＯ２-Ｒｓの群から選択されるもの及びその製薬的に許容される塩である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
接着レセプターのＣＤ１１／ＣＤ１８ファミリーを通して媒介される免疫疾患を持つ哺乳類を治療する方法において、
下記式で表される化合物：
2007224037.tif 000233
（ここで、
Ｄは、
2007224037.tif 000234
の群から選択され、
ここで、
Ｙ１はＮＲｎ、ＣＨ及びＣＲｄの群から選択され；
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、ＣＨ及びＣＲｄの群から選択され；
Ｚ１は、ＮＲｎ、Ｏ及びＳから選択され；
ｎは０−３であり；
ＬＸは、置換又は非置換の
Ｃ２−Ｃ５アルキレン、
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-ＮＲｎ-(Ｃ=Ｏ)-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-(Ｃ=Ｏ)-ＮＲｎ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-Ｏ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-ＮＲｎ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-(Ｃ=Ｏ)-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-Ｓ(Ｏ)０−２-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-ＮＲｎ-ＳＯ２-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-ＳＯ２-ＮＲｎ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-ＣＲ１=ＣＲ２-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-Ｃ≡Ｃ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-ｈｅｔ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン
の群から選択され、ここで置換基は１から３のＲ１、Ｒ２及びＲ３から選択され、
ＬＹは、置換又は非置換の
Ｃ０−Ｃ２アルキレン、
Ｃ０−Ｃ２アルキレン-ＮＲｎ-(Ｃ=Ｏ)-Ｃ０−Ｃ２アルキレン、
Ｃ０−Ｃ２アルキレン-(Ｃ=Ｏ)-ＮＲｎ-Ｃ０−Ｃ２アルキレン、
Ｃ０−Ｃ２アルキレン-Ｏ-Ｃ０−Ｃ２アルキレン、
Ｃ０−Ｃ２アルキレン-ＮＲｎ-Ｃ０−Ｃ２アルキレン、
Ｃ０−Ｃ２アルキレン-(Ｃ=Ｏ)-Ｃ０−Ｃ２アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-Ｓ(Ｏ)０−２-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-ＳＯ２-ＮＲｎ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、及び
Ｃ０−Ｃ２アルキレン-アリール-Ｃ０−Ｃ２アルキレン、
の群から選択され、ここで置換基は１から３のＲ１、Ｒ２及びＲ３から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、
水素、
Ｃ１−Ｃ８アルキル-ヒドロキシ、
ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
ハロ(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)-Ｃ１−Ｃ８アルキル、
シアノ、
イソシアネート、
カルボキシ、
カルボキシ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
アミノ、
アミノ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
アミノ-ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル)、
アミノカルボニル、
カルボキシアミド、
カルバモイル、
カルバモイルオキシ、
ホルミル、
ホルミルオキシ、
ニトロ、
イミダゾイル、
ウレイド、
チオウレイド、
チオシアナト、
ヒドロキシ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
メルカプト、
スルホンアミド、
フェノキシ、
フェニル、及び
ベンズアミドの群から選択され；
Ｒａは、
水素、
ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
シアノ、
イソシアネート、
カルボキシ、
カルボキシ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
アミノ、
アミノ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
アミノカルボニル、
カルボキシアミド、
カルバモイル、
カルバモイルオキシ、
ホルミル、
ホルミルオキシ、
アジド、
ニトロ、
イミダゾイル、
ウレイド、
チオウレイド、
チオシアナト、
ヒドロキシ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
メルカプト、
スルホンアミド、
Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、
ｈｅｔ、
フェノキシ、
フェニル、
ベンズアミド、
トシル、
モルホリノ、
モルホリニル、
ピペラジニル、
ピペリジニル、
ピロリニル、
イミダゾリル、及び
インドリルの群から選択され；
Ｒｃは、水素及び置換又は非置換の
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール、
Ｃ６−Ｃ１２アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、
ｈｅｔ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ６−Ｃ１２アリール、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル-Ｏ-、
Ｃ２−Ｃ１０アルケニル-Ｏ-、
Ｃ２−Ｃ１０アルキニル-Ｏ-、
Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル-Ｏ-、
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル-Ｏ-、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール-Ｏ-、
Ｃ６−Ｃ１２アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｏ-、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ-Ｏ-、
ｈｅｔ-Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｏ-、
Ｃ６−Ｃ１２アリール-Ｏ-、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル-ＮＲｎ-、
Ｃ２−Ｃ１０アルケニル-ＮＲｎ-、
Ｃ２−Ｃ１０アルキニル-ＮＲｎ-、
Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル-ＮＲｎ-、
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル-ＮＲｎ-、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール-ＮＲｎ-、
Ｃ６−Ｃ１２アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル-ＮＲｎ-、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ-ＮＲｎ-、
ｈｅｔ-Ｃ１−Ｃ６アルキル-ＮＲｎ-、
Ｃ６−Ｃ１２アリール-ＮＲｎ-、及び
ｈｅｔから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は１−３のＲａであり、任意のアリール又はｈｅｔ上の置換基は１−３のＲｄであり；
ｈｅｔは、
2007224037.tif 000235
2007224037.tif 000236
の群から選択され、ここで、
Ｒｐ及びＲｄは、
ＯＨ、
ＣＮ、
ＮＯ２、
ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
ＯＲｎ、
ＳＲｎ、
ＳＯＲｎ、
ＣＦ３、
Ｒｃ、
ＮＲｎＲｎ’、
ＮＲｎＣ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｎ’、
ＮＲｎＣ(=Ｏ)-Ｒｎ’、
Ｃ０−Ｃ６アルキル-ＳＯ２-Ｒｎ-、
Ｃ０−Ｃ６アルキル-ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、
Ｃ(=Ｏ)-Ｒｎ、
Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｎ、
Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｎ、及び
Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’から独立して選択され、
ｈｅｔが二価の結合基である場合Ｒｄは化学結合であり；
Ｒｎ及びＲｎ’は、
水素、
ヒドロキシ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ハロ(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、
ｈｅｔ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アリール、及び
ｈｅｔから独立に選択され；
Ｒｚは、
ヒドロキシ、
Ｃ１−Ｃ１１アルコキシ、
Ｃ３−Ｃ１２シクロアルコキシ、
Ｃ８−Ｃ１２アラルコキシ、
Ｃ８−Ｃ１２アルシクロアルコキシ、
Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、
Ｃ３−Ｃ１０アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、
Ｃ３−Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、
Ｃ３−Ｃ１０アルコキシカルボニルアルキルオキシ、
Ｃ５−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、
Ｃ５−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、
Ｃ５−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、
Ｃ８−Ｃ１２アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、
Ｃ８−Ｃ１２アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、
Ｃ８−Ｃ１２アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、
Ｃ５−Ｃ１０アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、
(Ｒｎ)(Ｒｎ’)Ｎ(Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ)-、
2007224037.tif 000237
から選択される置換又は非置換の基であり、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル上の置換基は１−３のＲａであり、任意のアリール又はｈｅｔ上の置換基は１−３のＲｄであり；
Ｑは存在しないか、又は、
-Ｎ(Ｒｎ)-、
-Ｎ(Ｒｎ)-Ｃ(=Ｏ)-、
-Ｎ(Ｒｎ)-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-、
-Ｎ(Ｒｎ)-Ｃ(=Ｏ)-Ｎ(Ｒｎ)-、
-Ｎ(Ｒｎ)-ＳＯ２-、
-Ｃ(=Ｏ)-、
-Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-Ｎ(Ｒｎ)-、
-Ｃ(=Ｏ)-Ｎ(Ｒｎ)-、
の群から選択される基で置換されたＣ０−Ｃ３アルキルであり、
Ｖは、存在しないか、又は、
Ｃ１−Ｃ１１アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-Ｏ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、
Ｃ０−Ｃ２アルキレン-Ｏ-Ｃ２−Ｃ４アルケニレン、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、
Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ０−Ｃ６アルキレン、
Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、及び
Ｃ０−Ｃ６アルキル-ｈｅｔから選択される任意に置換されていてもよい二価の基であり；ここで、任意のアルキル上の置換基は１−３  のＲａであり、任意のアリール又はｈｅｔ上の置換基は１−３のＲｄであり；
Ｗは、
Ｒａ、
ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、
ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、
Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、
Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、
Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、
Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｃ、
Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、
Ｃ(=Ｏ)ＮＲｎＲｎ’、
ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、及び
Ｒｃから選択される基で置換されたＣ０−Ｃ３アルキルである）及びこれらの製薬的に強要される塩の薬理学的有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項７】
化合物が、
2007224037.tif 000238
（ここで、
Ｄは、
2007224037.tif 000239
の群から選択され、
ここで、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、ＣＨ及びＣＲｄの群から選択され；
Ｚ１は、ＮＲｎ、Ｏ及びＳから選択され；
ｎは０−３であり；
ＬＸは、置換又は非置換の
Ｃ２−Ｃ５アルキレン、
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-ＮＲｎ-(Ｃ=Ｏ)-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-(Ｃ=Ｏ)-ＮＲｎ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-Ｏ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-ＮＲｎ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-(Ｃ=Ｏ)-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-Ｓ(Ｏ)０−２-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-ＮＲｎ-ＳＯ２-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-ＳＯ２-ＮＲｎ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-ＣＲ１=ＣＲ２-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-Ｃ≡Ｃ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-ｈｅｔ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン
の群から選択され、ここで置換基は１から３のＲ１、Ｒ２及びＲ３から選択され、
ＬＹは、置換又は非置換の
Ｃ０−Ｃ２アルキレン、
Ｃ０−Ｃ２アルキレン-ＮＲｎ-(Ｃ=Ｏ)-Ｃ０−Ｃ２アルキレン、
Ｃ０−Ｃ２アルキレン-(Ｃ=Ｏ)-ＮＲｎ-Ｃ０−Ｃ２アルキレン、
Ｃ０−Ｃ２アルキレン-Ｏ-Ｃ０−Ｃ２アルキレン、
Ｃ０−Ｃ２アルキレン-ＮＲｎ-Ｃ０−Ｃ２アルキレン、
Ｃ０−Ｃ２アルキレン-(Ｃ=Ｏ)-Ｃ０−Ｃ２アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-Ｓ(Ｏ)０−２-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-ＳＯ２-ＮＲｎ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、及び
Ｃ０−Ｃ２アルキレン-アリール-Ｃ０−Ｃ２アルキレン、
の群から選択され、ここで置換基は１から３のＲ１、Ｒ２及びＲ３から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、
水素、
Ｃ１−Ｃ８アルキル-ヒドロキシ、
ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
ハロ(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)-Ｃ１−Ｃ８アルキル、
シアノ、
イソシアネート、
カルボキシ、
カルボキシ-Ｃ１−Ｃ１１アルキル、
アミノ、
アミノ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
アミノ-ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル)、
アミノカルボニル、
カルボキシアミド、
カルバモイル、
カルバモイルオキシ、
ホルミル、
ホルミルオキシ、
アジド、
ニトロ、
イミダゾイル、
ウレイド、
チオウレイド、
チオシアナト、
ヒドロキシ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
メルカプト、
スルホンアミド、
フェノキシ、
フェニル、及び
ベンズアミドの群から選択され；
Ｒａは、
水素、
ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
カルボキシ、
カルボキシ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
アミノ、
アミノ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
アミノカルボニル、
カルボキシアミド、
カルバモイル、
カルバモイルオキシ、
ホルミル、
ホルミルオキシ、
イミダゾイル、
ウレイド、
ヒドロキシ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
スルホンアミド、
ｈｅｔ、
フェノキシ、及び
フェニルの群から選択され；
Ｒｃは、水素及び置換又は非置換の
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール、
Ｃ６−Ｃ１２アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、
ｈｅｔ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ６−Ｃ１２アリール、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル-Ｏ-、
Ｃ２−Ｃ１０アルケニル-Ｏ-、
Ｃ２−Ｃ１０アルキニル-Ｏ-、
Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル-Ｏ-、
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル-Ｏ-、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール-Ｏ-、
Ｃ６−Ｃ１２アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｏ-、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ-Ｏ-、
ｈｅｔ-Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｏ-、
Ｃ６−Ｃ１２アリール-Ｏ-、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル-ＮＲｎ-、
Ｃ２−Ｃ１０アルケニル-ＮＲｎ-、
Ｃ２−Ｃ１０アルキニル-ＮＲｎ-、
Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル-ＮＲｎ-、
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル-ＮＲｎ-、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール-ＮＲｎ-、
Ｃ６−Ｃ１２アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル-ＮＲｎ-、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ-ＮＲｎ-、
ｈｅｔ-Ｃ１−Ｃ６アルキル-ＮＲｎ-、
Ｃ６−Ｃ１２アリール-ＮＲｎ-、及び
ｈｅｔから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は１−３のＲａであり、任意のアリール又はｈｅｔ上の置換基は１−３のＲｄであり；
ｈｅｔは、
2007224037.tif 000240
の群から選択され、ここで、
Ｒｐ及びＲｄは、
ＯＨ、
ＣＮ、
ＮＯ２、
ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
ＯＲｎ、
ＳＲｎ、
ＳＯＲｎ、
ＣＦ３、
Ｒｃ、
ＮＲｎＲｎ’、
ＮＲｎＣ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｎ’、
ＮＲｎＣ(=Ｏ)-Ｒｎ’、
Ｃ０−Ｃ６アルキル-ＳＯ２-Ｒｎ-、
Ｃ０−Ｃ６アルキル-ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、
Ｃ(=Ｏ)-Ｒｎ、
Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｎ、
Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｎ、及び
Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’から独立に選択され、
ｈｅｔが二価の結合基である場合Ｒｄは化学結合であり；
Ｒｎ及びＲｎ’は、
水素、
ヒドロキシ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び
ハロ(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)-Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｖは、存在しないか、又は、
Ｃ１−Ｃ１１アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-Ｏ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、
Ｃ０−Ｃ２アルキレン-Ｏ-Ｃ２−Ｃ４アルケニレン、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、
Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、及び
Ｃ０−Ｃ６アルキル-ｈｅｔから選択される任意に置換されていてもよい二価の基であり；ここで、任意のアルキル上の置換基は１−３  のＲａであり、任意のアリール又はｈｅｔ上の置換基は１−３のＲｄであり；
Ｗは、
水素、
ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、
ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、
Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、
Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、
Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｃ、
Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、
Ｃ(=Ｏ)ＮＲｎＲｎ’、
ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、及び
Ｒｄの群から選択される）の群、及びこれらの製薬的に許容される塩から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
化合物が、
2007224037.tif 000241
2007224037.tif 000242
2007224037.tif 000243
（ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、
水素、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ１−Ｃ８アルキル-ヒドロキシ、
ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
ハロ(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)-Ｃ１−Ｃ８アルキル、
アミノ、
アミノ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
アミノカルボニル-Ｃ０−Ｃ６アルキル、
アミノ-ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル)、
カルボキシアミド、
カルバモイル、
カルバモイルオキシ、
ホルミル、
ホルミルオキシ、
ウレイド、
ヒドロキシ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
スルホンアミド、
フェノニル、及び
フェノキシの群から選択され；
Ｒａは、
水素、
ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
シアノ、
イソシアネート、
カルボキシ、
アミノ、
アミノ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
アミノカルボニル、
カルボキシアミド、
カルバモイル、
カルバモイルオキシ、
ホルミル、
ホルミルオキシ、
イミダゾイル、
ウレイド、
ヒドロキシ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
スルホンアミド、
フェノキシ、及び
フェニルの群から選択され；
Ｒｃは、水素及び置換又は非置換の
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール、
Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、
ｈｅｔ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ６−Ｃ１２アリール、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル-Ｏ-、
Ｃ２−Ｃ１０アルケニル-Ｏ-、
Ｃ２−Ｃ１０アルキニル-Ｏ-、
Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル-Ｏ-、
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル-Ｏ-、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール-Ｏ-、
Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｏ-、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ-Ｏ-、
ｈｅｔ-Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｏ-、
Ｃ６−Ｃ１２アリール-Ｏ-、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル-ＮＲｎ-、
Ｃ２−Ｃ１０アルケニル-ＮＲｎ-、
Ｃ２−Ｃ１０アルキニル-ＮＲｎ-、
Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル-ＮＲｎ-、
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル-ＮＲｎ-、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール-ＮＲｎ-、
Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル-ＮＲｎ-、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ-ＮＲｎ-、
ｈｅｔ-Ｃ０−Ｃ６アルキル-ＮＲｎ-、
Ｃ６−Ｃ１２アリール-ＮＲｎ-、及び
ｈｅｔから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は１−３のＲａであり、任意のアリール又はｈｅｔ上の置換基は１−３のＲｄであり；
Ｒｄは、
ＯＨ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
ＮＯ２、
シアノ、
ＯＲｎ、
ＳＲｎ、
ＳＯＲｎ、
ＣＦ３、
Ｒｃ、
ＮＲｎＲｎ’、
ＮＲｎＣ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｎ’、
ＮＲｎＣ(=Ｏ)-Ｒｎ’、
Ｃ０−Ｃ６アルキル-ＳＯ２-Ｒｎ、
Ｃ０−Ｃ６アルキル-ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、
Ｃ(=Ｏ)-Ｒｎ、
Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｎ、
Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｎ、及び
Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’から独立に選択され、
ｈｅｔは、
2007224037.tif 000244
の群から独立に選択され；
Ｒｎ及びＲｎ’は、
水素、
ヒドロキシル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び
ハロ(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)-Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立に選択され；
ハロはＦ及びＣｌの群から選択され；
Ｚ１は、ＮＲｎ、Ｏ及びＳの群から選択され；
ｎは０−３である）の群、及びこれらの製薬的に許容される塩から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
接着レセプターが、ＬＦＡ-１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)及びＭａｃ-１(ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８)から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
接着レセプターが、ＬＦＡ-１である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
免疫疾患が、移植片の又は移植片による拒絶、乾癬、慢性関節リウマチ、喘息及び多発性硬化症の群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
哺乳動物に有効量の免疫抑制剤を投与することをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
哺乳動物に有効量のＶＬＡ-４アンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
疾患が乾癬及び喘息から選択され、ＬＦＡ-１アンタゴニストの有効量が、経口、局所、経皮、肺内又は鼻内投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
哺乳動物がヒトである、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、（ＣＤ１１／ＤＣ１８）接着レセプター媒介疾患、特に白血球ＬＦＡ-１媒介疾患に罹患した又は感受性の哺乳動物、好ましくはヒトの治療のための方法及び治療用組成物に関する。特に、例えば乾癬、慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、移植片の移植に続く拒絶などの炎症、自己免疫反応及び宿主−移植片拒絶によって生ずる免疫反応を改善又は変調させる方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
炎症
ヒト末梢血液は、主に赤血球、血小板及び白血球(white blood cell)又は白血球(leukocyte)からなる。白血球のファミリーは、さらに好中球、リンパ球（殆どＢ-及びＴ-細胞サブタイプ）、単球、好酸球及び好塩基球に分類される。好中球、好酸球及び好塩基球は、それらの細胞質の顆粒状の外観及びそれらの複数の核により「顆粒球」又は「多形核（ＰＭＮ）顆粒球」と呼ばれることがある。顆粒球及び単球は、それらの微生物及び一般に「抗原」と呼ばれる外来物を貪食作用又は接種する能力により、しばしば「貪食細胞」として分類される。単球は、それらの大きな単一の核によりそう呼ばれ、これらの細胞は翻ってマクロファージになることもある。貪食細胞は種々の感染に対して宿主を防御するのに重要であり、リンパ球とともに炎症疾患にも含まれている。好中球は、ヒトの末梢血液中で最も普通に見られる白血球であり、リンパ球がそれに直ぐ続く。正常なヒト末梢血液１マイクロリットル中に、約６，０００の白血球があり、その約４，０００が好中球、１，５００がリンパ球、２５０が単球、１５０が好酸球、そして２５が好塩基球である。
炎症反応の間に、末梢血液白血球は、連続した特異的な細胞性相互作用により炎症又は損傷部位に補充される（図１参照）。免疫機能の開始及び維持は、細胞間接着相互作用並びに白血球と他の細胞との間の相互作用によってもたらされるシグナル伝達によって調節される。白血球の血管内皮への接着及び循環から炎症部位への泳動は、炎症反応における重要な過程である（図１）。Ｔ細胞リンパ球免疫認識は、Ｔ細胞レセプターと（主要組織絵記号性複合体を持つ）抗原、並びにＴ細胞の抗原提示細胞への結合及びＴ細胞活性化シグナルの伝達を促進する接着レセプターとの相互作用を必要とする。リンパ球機能関連抗原-１（ＬＦＡ-１）は、リンパ球接着及び正常な免疫反応に導く活性化、並びに幾つかの病理学的状態を媒介する主要なインテグリンとして同定された（Springer, T.A., Nature  346: 425-434）。免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）-１、-２、及び-３は、内皮、白血球及び他の細胞型で見られるＬＦＡ-１のリガンドである。ＬＦＡ-１のＩＣＡＭへの結合は、抗原提示細胞に対するヘルパーＴ細胞のリインホカイン生成、Ｔリンパ球媒介標的細胞溶解、腫瘍細胞の自然殺傷、及びＴ細胞-Ｂ細胞相互作用を介する免疫グロブリン生成を含むリンパ球機能の範囲を媒介する。即ち、リンパ球機能の多くの側面は、ＬＦＡ-１インテグリンとそのＩＣＡＭリガンドとの相互作用を含む。これらのＬＦＡ-１：ＩＣＡＭに媒介された相互作用は、移植片拒絶、皮膚炎、乾癬、喘息及び慢性関節リウマチを含む多くの炎症性疾患状態に直接関与している。
リンパ球上のＬＦＡ-１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）は、慢性炎症及び免疫反応において鍵となる役割を果たすが、白血球インテグリンファミリーの他のメンバー（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８、ＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８及びＣＤ１１ｄ／ＣＤ１８）も、顆粒球及び単球などの他の白血球に対して、特に感染薬に対する初期反応及び急性炎症反応において重要な役割を果たす。
好中球、好酸球及び好塩基球直系から誘導された多型核白血球の主要な機能は、炎症性刺激を知覚し、内皮障壁を横切って遊出して宿主防御の第一線として捕捉作用を行うことである。インテグリンＭａｃ-１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）は、活性化及びその多数のリガンドへの結合に際してこれらの細胞上で即座にアップレギュレートされ、酸素由来のフリーラジカル、プロテアーゼ及びホスホリパーゼの放出をもたらす。或る種の慢性的炎症状態では、この補充が不正に調節され、重大な細胞性及び組織損傷をもたらす。（Harkan, J.M., Acta Med Scand Suppl., 715: 123 (1987）; Weiss, S., New England J. of Med., 320: 365 (1989)）。
【０００３】
ＬＦＡ-１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）及びＭａｃ-１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）
接着レセプター分子の（ＣＤ１１／ＣＤ１８）ファミリーは、４つの高度に関連する細胞表面糖タンパク質；ＬＦＡ-１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、Ｍａｃ-１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）、ｐ１５０．９５（ＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８）及び（ＣＤ１１ｄ／ＣＤ１８）を含む。ＬＦＡ-１はマクロファージのサブセットを除く全ての成熟白血球の表面に存在し、主要なリンパ球インテグリンと考えられる。Ｍａｃ-１、ｐ１５０．９５及びＣＤ１１ｄ／ＣＤ１８の発現は、骨髄直系の細胞（好中球、単球、マクロファージ及び肥満細胞）に主に制限されている。機能的研究は、ＬＦＡ-１が、ＩＣＡＭ-１（Rothleinet等, J. Immunol. 137: 1270-1274 (1986)）、ＩＣＡＭ-２（Stauton等, Nature 339: 361-364 (1989)）、ＩＣＡＭ-３（Fawcett等, Nature 360: 481-484 (1992); Vezeux等, Nature 360: 485-488 (1992); de Fougerolles及びSpringer, J. Exp. Med. 175: 185-190 (1990)）及びテレンセファリン(Telencephalin)（Tian 等, J. Immunol. 158: 928-936 (1997)）を含む幾つかのリガンドと相互作用することを示唆している。
ＣＤ１１／ＣＤ１８ファミリーは、胚形成、細胞外基質への接着、及び細胞分化を含む細胞接着性相互作用を変調させるレセプターのより大きなインテグリンファミリーと構造的かつ遺伝指摘に関連している（Hynes, R.O., Cell 48: 549-554 (1987); Kishimoto等, Adv. Immunol. 46: 149-182 (1989); Kishimoto等, Cell 48: 681-690 (1987); Ruoslahti等, Science 238: 491-497 (1987)）。
インテグリンは、βサブユニットと非共有結合したαサブユニットを含む膜貫通異種二量体である。βサブユニットは一般的に１以上のαサブユニットと結合でき、共通のβサブユニットを有する異種二量体はインテグリン集団のサブファミリーとして分類されている（Larson及びSpringer, 「Structure and function of leukocyte integrins」,  Immunol. Rev. 114: 181-217 (1990)）。
ＣＤ１１／ＣＤ１８ファミリーのインテグリン分子、及びそれらの細胞性リガンドは、特に免疫における種々の細胞−細胞相互作用を媒介することが見出された。これらのタンパク質は、免疫系における接着作用に重要であることが示された（Kishimoto等, Adv. Immunol. 46: 149-182 (1989)）。ＬＦＡ-１に対するモノクローナル抗体が、内皮細胞への白血球接着を阻止すること（Dustin等, J. Cell. Biol. 107: 321-331 (1988); Smith等, J. Clin. Invest. 83: 2008-2017 (1989)）、及びＴ細胞活性化（Kuypers等, Immunol., 140: 461 (1989)）、抗原特異的なＣＴＬ殺傷に必要な複合体形成（Kishimito等, Adv. Immunol. 46: 149-182 (1989)）、Ｔ細胞増殖（Krensky等, J. Immunol. 131: 611-616 (1983)）を阻害することが示された。
【０００４】
ＩＣＡＭ類
ＩＣＡＭ-１（ＣＤ５４）は、免疫グロブリンタンパク質スーパーファミリーのメンバーである細胞表面接着レセプターである（Rothlein等, J. Immunol. 137: 1270-1274 (1986); Staunton等, Cell 52: 925-933 (1988)）。このスーパーファミリーのメンバーは、一又は複数のＩｇ相同性領域の存在を特徴とし、各々がジスルフィド架橋ループをからなり、それは２つのシートに配置される多数の反平行βプリーツ鎖を有する。３つの型の相同性領域が同定されており、各々が典型的な長さを持ちジスルフィド結合のシステインの間に位置するアミノ酸残基のコンセンサス配列を有する（Williams, A.F.等, Ann Rev. Immunol. 6: 381-405 (1988); Hunkapillar, T.等, Adv. Immunol. 44: 1-63 (1989)）。ＩＣＡＭ-１は、種々の造血及び非造血細胞で発現され、種々の炎症メディエータによって炎症部位においてアップレギュレートされる（Dustin等, J. Immunol., 137: 256-254 (1986)）。ＩＣＡＭ-１は９０，０００−１１０，０００Ｍｒ糖タンパク質であり、低いメッセンジャーＲＮＡレベル及び非刺激内皮細胞上での中程度の表面発現を有する。ＬＰＳ、ＩＬ-１及びＴＮＦはＩＣＡＭ-１ｍＲＮＡ及び約１８−２４時間におけるピーク発現を持つ表面発現を強くアップレギュレートする（Dustin等, J. Cell. Biol. 107: 321-331 (1988); Staunton等, Cell 52: 925-933 (1988)）。ＩＣＡＭ-１は５つの細胞外Ｉｇ様ドメイン（ドメイン１，２，３，４及び５、又はＤ１，Ｄ２，Ｄ３，Ｄ４及びＤ５と命名される）及び細胞内又は細胞質ドメインを有する。ドメインの構造及び配列Stauton等（Cell 52: 925-933 (1988)）に記載されている。
ＩＣＡＭ-１は最初にＬＦＡ-１に対する対レセプターとして同定された（Springer等, Ann. Rev. Immunol., 5: 223-252 (1987); Marlin, Cell 51: 813-819 (1987); Simmons等, Nature 331: 624-627 (1988); Staunton, Nature 339: 61-64 (1989); Staunton等, Cell 52: 925-933 (1988)）。ＬＦＡ-１／ＩＣＡＭ-１相互作用は、少なくとも部分的に内皮細胞へのリンパ球接着（Dustin等, Cell. Biol. 107: 321-331 (1988); Mentzer等, J. Cell. Physiol. 126: 285-290 (1986)）、単球接着（Amaout等, J. Cell Physiol. 137: 305 (1988); Mentzer等, J. Cel. Physiol. 130: 410-415 (1987)）、及び好中球接着（Lo等, J. Immunol. 143(10): 3325-3329 (1989); Smith等, J. Clin. Invest. 83: 2008-2017 (1989)）に寄与していることが知られている。ＩＣＡＭ-１に対する機能阻止モノクローナル抗体の開発を通して、ＬＦＡ-１に対するさらなるリガンド、ＩＣＡＭ-２及びＩＣＡＭ-３が同定され（Simmons, Cancer Surveys 24, Cell Adhesion and Cancer, 1995）、それらはリンパ球の多の白血球並びに非造血細胞への接着を媒介する。ＬＦＡ-１とＩＣＡＭ-２との相互作用はナチュラルキラー細胞活性を介すると考えられ（Helander等, Nature 382: 265-267 (1996)）、ＩＣＡＭ-３結合はリンパ球活性化及び免疫反応の開始において役割を果たすと考えられる（Simmons, 上掲）。正常又は異常な免疫反応におけるこれらのリガンドの正確な役割は未だに決定されていない。
【０００５】
Ｔリンパ球に媒介される疾患
機能阻止モノクローナル抗体は、Ｔリンパ球媒介死滅、Ｔ-ヘルパーリンパ球反応、自然死滅、及び抗体依存的死滅においてＬＦＡ-１が重要であることを示した（Springer等, Ann. Rev. Immunol. 5: 223-252 (1987)）。標的細胞への接着並びに活性化及びシグナル伝達が、ＬＦＡ-１に対する抗体によって阻止される過程である。
多くの疾患及び疾病がＴリンパ球を通して媒介され、これらの疾患の治療は多くの経路を通してなされてきた。慢性関節リウマチ（ＲＡ）は、そのような疾患の１つである。ＲＡの現在の治療法は、ベッドでの休息、温度及び薬剤の適用を含む。サリチル酸塩は、特に免疫抑制剤及びアデノコルチコステロイド等の他の代替物が、その疾患自体より大きな病的状態を生ずる可能性があるため、現在好ましいとされる治療薬である。非ステロイド抗炎症薬が利用可能であり、それらの多くはＲＡ患者における有効な鎮痛、解熱及び抗炎症活性を有する。これらは、シクロスポリン、インドメタシン、フェニルブタゾン、イブプロフェン及びフェノプロフェン等のフェニル酢酸誘導体、ナフタレン酢酸（ナプロキセン）、ピロールアルカン酸（トメチン(tometin)）、インドール酢酸（スリンダク）、ハロゲン化アンスラニル酸（メクロフェナム酸ナトリウム）、ピロキシカム、及びジフルニサルを含む。ＲＡで用いられる他の薬剤は、クロロキン、金塩及びペニシラミン等の抗マラリア薬を含む。これらの代替物は、網膜損傷及び腎臓及び骨髄毒を含む重篤な副作用を生ずることが多い。メトトレキセート等の免疫抑制剤は、それらの毒性のため、重篤で絶え間のないＲＡの治療にのみ使用されていた。またコルチコステロイドも望ましくない副作用を起こし（例えば、白内障、骨粗しょう症、及びクッシング病症候群）、多くのＲＡ患者で良好に寛容されない。
Ｔリンパ球に媒介される他の疾患は、移植後の移植片の宿主拒絶である。移植された同種移植片及び異種移植片の生存を長くし、宿主対移植片拒絶を防止するための試みは、実験モデル及び医療実務の両方において、主に宿主／受容者の免疫装置の抑制に集中していた。この治療は、その目的として、予防的免疫抑制及び／又は移植片拒絶の治療を有している。予防的免疫抑制に使用する薬剤の例は、細胞毒性薬、抗-代謝薬、コルチコステロイド、及び抗-リンパ球血清を含む。予防的免疫抑制において特に有効であることがわかった非特異的免疫抑制剤（アザチオプリン、ブロモクリプチン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、最も最近ではシクロスポリンＡ）は、有意な移植の臨床的成功をもたらした。網膜移植後のシクロスポリンＡの腎毒性は、プレドニゾロン等のステロイドの同時投与、又はアザチオプリンと組み合わせたプレドニゾロンによって低減された。さらに、抗-リンパ球グロブリン、次いでシクロスポリンＡを用いることにより腎臓が成功裏に移植された。評価された他のプロトコールは、移植前に受容者の全リンパ照射をし、移植後の免疫抑制を最小化するものである。
【０００６】
拒絶の治療は、ステロイド、２-アミノ-６-アリール-５-置換ピリミジン、異種抗-リンパ球グロブリン、及びＯＫＴ-３を含む種々の白血球集団に対するモノクローナル抗体の使用を含んでいた。一般に、J. Pediatrics, 111: 1004-1007 (1987)、特に米国特許第4,665,077号を参照のこと。
免疫抑制剤の第１に厄介な問題は感染である。さらに、望ましくない毒性作用（例えば、網膜移植後にシクロスポリンＡが使用された場合の腎毒性）及び造血幹細胞のレベル低下により全身性免疫抑制が達成される。また免疫抑制剤は、肥満、創傷治癒の低下、ステロイド高血糖、ステロイド精神病、白血球減少、胃腸出血、リンパ腫及び高血圧をもたらすことがある。
これらの厄介な問題に鑑みて、移植免疫学者等は、抗原特異的な方式で免疫反応を抑制する（そして供与者の同種抗原に対する反応のみをなくす）方法を探索した。さらに、自己免疫疾患が専門の医師は、自己免疫反応性を抑制して自己抗原に対する反応のみを無くす方法を得ようと努力した。このような特異的な免疫抑制は一般的に、移植される組織の抗原性あるいは拒絶を媒介することにできる特定の細胞のいずれかを変調させることにより達成された。例えば、免疫性又は寛容性が、抗原が免疫系に提示される方式に依存して誘発されるか否かである。同種移植組織を移植前に組織培地で成長させることにより前処理すると、２つのマウスモデル系においてＭＨＣ障壁を介して永久に許容されることが見出された。Lafferty等, Transplantation, 22: 138-149 (1976); Browen等, Lancet 2: 585-586 (1979)。このような処理が通過するリンパ球の枯渇、即ち組織免疫原性に必要な刺激細胞集団の不在をもたらすと仮説された。Lafferty等, Annu. Rev. Immunol., 1: 143 (1983)。また、Lafferty等, Science, 188: 259-261 (1975)（器官培地に保持された甲状腺）、及びGores等, J. Immunol., 137: 1482-1485 (1986)及びFaustman等, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 78: 5156-5159 (1981)（移植前にマウス抗-Ｉａ抗血清及び補体で処理された島細胞）も参照のこと。また、リンパ球毒性薬及びガンマ線照射で前処理され、インビトロで１０日間培養された供与者動物から取り出した甲状腺は、任意の正常な同種受容者に拒絶されなかった（Gose及びBach, J. Exp. Med., 149: 1254-1259 (1979)）。これらの技術は全て供与者のリンパ球細胞の枯渇又は除去を含んでいる。
血管及び腎臓移植などの幾つかのモデルでは、クラスＩＩ一致と同種移植変生存の長さの間に相関があるが、皮膚移植片では相関は存在しない（pescovitz等, J. Exp. Med., 160: 1495-1508 (1984）; Conti等, Transplant. Proc., 19: 652-654 (1987)）。従って、供与者−受容者ＨＬＡ一致が利用された。さらに、移植前の輸血が有効であることもわかった（Opelz等, Transplant. Proc., 4: 253 (1973); Persijn等, Transplant. Proc., 23: 396 (1979)）。移植前の輸血、供与者−受容者ＨＬＡ一致、及び移植後の免疫抑制治療（シクロスポリンＡ）の組み合わせは、移植変生存の割合を有意に増加させ、この効果は積算的であることがわかった（Opelz等, Transplant. Proc., 17: 2179 (1985)）。
【０００７】
また移植反応は、免疫レセプターにおいてＭＨＣ抗原に向けられた抗体によっても変調されうる（Bluestone等, Immunol. Rev. 90: 5-27 (1986)）。さらに、移植片生存は、逆に特異的免疫抑制を生ずる宿主反応を導く抗移植片抗体の存在によっても延長できる（Lancaster等, Nature, 315: 336-337 (1985)）。宿主のＭＨＣ抗原に対する免疫反応は、器官移植のための調製手法として骨髄移植を用いることにより変調させうる。即ち、抗-Ｔ細胞モノクローナル抗体は供与者骨髄接種材料から成熟Ｔ細胞を除去し、宿主対移植片疾患を起こさない骨髄移植を可能にするために使用される（Mueller-Ruchholtz等, Transplant Proc., 8: 5537-541 (1976)）。さらに、骨髄移植のために残される宿主のリンパ細胞の成分は、全体に同種異系の移植が用いられる場合に起こる免疫機能不全の問題を解決する。
図１に示すように、内皮へのリンパ球接着は炎症過程の鍵となる事象である。Ｔ細胞及び内皮細胞の活性化状態に依存して、内皮へのリンパ球接着の少なくとも３つの知られた経路がある。Ｔ細胞免疫認識は、Ｔ細胞レセプター並びに接着レセプターの寄与を必要とし、それはＴ細胞の抗原提示細胞への結合及びＴ細胞活性化の電卓調節シグナルを促進する。リンパ球機能関連（ＬＦＡ）抗原-１（ＬＦＡ-１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、αＬβ２：ここで、αＬはＣＤ１１ａでありβ２はＣＤ１８である）は、幾つかの病理学的状態を導くこれらの細胞接着性相互作用に含まれるリンパ球上の主要なインテグリンレセプターとして同定された。ＩＣＡＭ-１、内皮細胞免疫グロブリン様接着分子は、ＬＦＡ-１の周知のリガンドであり、移植拒絶、乾癬、及び喘息に直接関与している。
ＬＦＡ-１は、抗原提示細胞に対するヘルパーＴ細胞のリンホカイン生成、キラーＴ細胞媒介標的細胞溶解、及びＴ細胞／Ｂ細胞相互作用を介する免疫グロブリン生成を含む白血球機能の範囲に必要とされる。Ｔ細胞及びＢ細胞上の抗原レセプターの活性化は、ＬＦＡ-１がそのリガンドに高い親和性で結合するのを可能にする。
ＬＦＡ-１に対するモノクローナル抗体（ＭＡｂｓ）は、ＬＦＡ-１の機能の最初の同定及び実験を導く（Davignon等, J. Immunol., 127: 590 (1981)）。ＬＦＡ-１は白血球にのみ存在し（Krenskey等, J. Immunol., 131: 611 (1983)）、ＩＣＡＭ-１は活性化白血球、皮膚繊維芽細胞、及び内皮に分布している（Dustin等, J. Immunol. 137: 245 (1986)）。
以前の研究で、多数のインビトロでのＴ細胞依存的免疫作用及び限られた数のインビボの免疫反応に対する抗-ＣＤ１１ａＭＡｂｓの影響を実験した。インビトロでは、抗-ＣＤ１１ａＭＡｂｓはＴ細胞活性化（Kuypers等, Res. Immunol., 140: 461 (1989)）、Ｔ細胞依存的Ｂ細胞増殖及び分化（Davignon等, 上掲; Fischer等, J. Immunol., 136: 3198 (1986)）、細胞毒性Ｔリンパ球による標的細胞溶解（Krensky等, 上掲）、免疫複合体の形成（Sanders等, J. Immunol., 137: 2395 (1986); Mentzer等, J. Immunol., 135: 9 (1985)）、及びＴ細胞の血管内皮への接着（Lo等, J. Immunol., 143: 3325 (1989)）を阻害する。また、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８に対する抗体５Ｃ６は、マウスにおいて、マクロファージ及びＴ細胞の両方により島内浸潤を防止し、インシュリン依存性真性糖尿病の発達を阻害することがわかった（Hutchings等, Nature, 348: 639 (1990)）。
【０００８】
インビトロでのＴ細胞機能の最適化にＬＦＡ-１：ＩＣＡＭ-１相互作用が必要であること、及び抗-ＣＤ１１ａＭＡｂｓがタンパク質抗原に対する寛容を誘発し（Benjamin等, Eur. J. Immunol., 18: 1079 (1988)）、マウスにおける主要移植片生存を延長させる（Heagy等, Transplantation, 37: 520-523 (1984)）という観察は、ヒトにおける移植片拒絶の防止のためにこれらの分子に対するＭＡｂｓを試験することの基礎となった。
実験は霊長類でも行った。例えば、サルにおける実験に基づいて、ＩＣＡＭ-１に対するＭＡｂが腎臓移植拒絶を防止又は回復さえできることが示唆された（Cosimi等, 「Immunosuppression of Cynomolgus Recipients of Renal Allografts by R6.5, a Monoclonal Antibody to In tercellular Adhesion Molecule-1」, Springer等, (編), Leukocyte Adhesion Molecules, New York: Spronger, (1988), p.274; Cosimi等, J. Imminology, 144: 4604-4612 (1990)）。さらに、抗-ＣＤ１１ａＭＡｂのカニクイザルへのインビボ投与は、皮膚移植片の生存を延長させた（Berlin等, Transplantation, 53: 840-849 (1992)）。
遺伝疾患を持つ子供において骨髄不一致ハプロ同一(haploidentical)移植片の拒絶を防止するための、ラット抗-マウスＣＤ１１ａ抗体（25-3; ＩｇＧ１）の使用の最初の成功は、Fischer等, Lancet, 2: 1058 (1986)に報告された。最小の副作用が観察された。また、Fischer等, Blood, 77: 249 (1991); van Diken等, Transplantation, 49: 882 (1990);及びPerez等, Bone Marrow Transplantation, 4: 379 (1989)も参照のこと。さらに、抗体25-3は、ヒトのステロイド耐性急性宿主対移植片疾患の抑制において有効であった（Stoppa等, Transplant. Int., 4: 3-7 (1991)）。
しかしながら、これらの結果は、このＭＡｂで（Maraninchi等, Bone Marrow Transplant, 4: 147-150 (1989)）、又は他の試験的な実験におけるＬＦＡ-１のインバリアント鎖に対する抗-ＣＤ１８ＭＡｂでは（Baume等, Transplantation, 47: 472 (1989)）、白血病成人において再現性が無かった。さらに、ラット抗-マウスＣＤ１１ａＭＡｂ、25-3は、ヒト腎臓移植のおける急性拒絶の発生を抑制できなかった（leMauff等, Transplantation, 52: 291 (1991)）。
ヒト移植におけるモノクローナル抗体の使用の概説は、Dantal及びSoulillou, Current Opinion in Immunology, 3: 740-747 (1991)に与えられている。
以前の報告は、抗-ＬＦＡ-１又は抗-ＩＣＡＭ-１ＭＡｂｓのいずれかでの簡単な処理が、マウスにおいて原発性血管新生化する異所心臓同種移植片の生存を僅かに延長させた事を示している（Isobe等, Science, 255: 1125 (1992)）。しかしながら、このモデルで長時間の移植片生存を達成するには両方のＭＡｂｓを組み合わせた処理が必要であった。
【０００９】
これとは別に、抗-ＬＦＡ-１ＭＡｂのみでの処理が、4mg/kg/日の最大用量及び毎日投与後の週に１回の投与を用いて、異所（耳−耳介）非原発性血管新生マウス心臓移植片の生存を強力かつ有効に延長することが示された（Nakamura等, J. Heart Lung Transplant., 11: 223 (1992)）。非原発性血管新生心臓同種移植片は、原発性血管新生心臓同種移植片より免疫原性でありＭＡｂｓによる生存延長に対して耐性が強い（Warren等, Transplant. Proc., 5: 717 (1973); Trager等, Transplantation, 47: 587 (1989)）。後者の参考文献は、高い初期用量及び続く低用量を用いたＬ３Ｔ４抗体での処理を議論している。
上掲のNakamura等で使用されたものと類似の抗体を用いた齧歯類における硬化症型の疾患の治療についての他の研究は、Yedock等, Nature, 356: 63-66 (1992)に報告されている。
ＬＦＡ-１媒介疾患の治療のための抗-ＬＦＡ-１抗体及びＩＣＡＭ-１、ＩＣＡＭ-２、及びＩＣＡＭ-３及びそれらの抗体の使用に関するさらなる開示は、11/28/91に発行されたWO 91/18011、11/14/91に発行されたWO 91/16928、11/14/91に発行されたWO 91/16927、6/13/91に発行されたカナダ国特許出願2,008,368、WO 90/03400、12/13/90に発行されたWO  90/15076、9/20/90に発行されたWO 90/10652、9/19/90に発行されたEP 387,668、7/26/90に発行されたWO 90/08187、WO 90/13281、WO 90/13316、WO 90/13281、WO 93/06864、WO 93/21953、WO 93/13210、WO 94/11400、8/1/90に発行されたEP 379,904、12/13/89に発行されたEP 346,078、米国特許第5,002,869号、米国特許第5,071,964号、米国特許第5,209,928号、米国特許第5,223,396号、米国特許第5,235,049号、米国特許第5,284,931号、米国特許第5,288,854号、米国特許第5,354,659号、11/10/88に発行されたオーストラリア国特許出願15518/88、11/9/88に発行されたEP 289,949、及び2/22/89に発行されたEP 303,692、EP 365,837、EP 314,863、EP 319,815、EP 468,257、EP 362,526、EP 362,531、EP 438,310を含む。
ＬＦＡ-１及びＩＣＡＭペプチド断片及びアンタゴニストの使用に関する他の開示は、米国特許第5,149,780号、米国特許第5,288,854号、米国特許第5,340,800号、米国特許第5,424,399号、米国特許第5,470,,953号、WO 90/03400、WO 90/13316、WO 90/10652、WO 91/19511、WO 92/03473、WO 94/11400、WO 95/28170、JP 4193895、EP 314,863、EP 362,526、及びEP 362,531を含む。
抗-ＬＦＡ-１又は抗ＩＣＡＭ-１抗体、ＬＦＡ-１又はＩＣＡＭ-１ペプチド、断片又はペプチドアンタゴニストを成功裏に使用する上述の方法は、伝統的な免疫抑制剤治療を越える改善を代表している。これらの研究はＬＦＡ-１及びＩＣＡＭ-１が拮抗作用の適当な標的であることを示している。この分野では、自己免疫疾患、宿主対移植片拒絶、及びＴ細胞性炎症反応を含むＬＦＡ-１に媒介される疾患を、副作用を最小にし、自己又は異種抗原に対する特異的寛容を維持するようなより良い治療の必要性がある。また、この分野には、ＬＦＡ-１：ＩＣＡＭ-１相互作用に対する非ペプチド又はペプチド類似アンタゴニストを提供する必要性もある。
ＬＦＡ-１：ＩＣＡＭ-１相互作用の少なくとも１つのペプチド類似アンタゴニストは、種々のインビトロアッセイで約束されている。
【００１０】
2007224037.tif 000002
２-ブロモベンゾイルトリプトファンは、ここに記載するヒトＬＦＡ-１：ＩＣＡＭ-１レセプター結合及びヒトＴ細胞接着アッセイにおいて、各々２μＭ及び１０μＭのＩＣ５０を示す。
最近、フルオレンのアミノ安息香酸誘導体が米国特許第5,472,973号に記載され、有用な抗炎症薬である。代表的な化合物は以下の通りである：
2007224037.tif 000003
【００１１】
（発明の目的）
従って、本発明の目的は、細胞内接着分子（例えばＩＣＡＭ-１、-２及び-３）と白血球インテグリンファミリーのレセプターとの間の接着を変調させる組成物及び方法を提供することである。
目的は、白血球、特に最小の副作用を持つＭａｃ-１及びＬＦＡ-１媒介疾患に関連するＣＤ１１／ＣＤ１８レセプターに拮抗することである。
目的は、不適当な炎症反応を抑制し健常組織への損傷を防止することである。
より詳細には、目的は、ＬＦＡ-１媒介疾患を治療することであり、それらの疾患は、乾癬；炎症性腸疾患に関連する反応（クローン病及び潰瘍性大腸結腸炎など）、皮膚炎、髄膜炎、脳炎、ブドウ膜炎、湿疹及び喘息を含むアレルギー状態、Ｔ細胞の浸潤及び急性炎症反応を含む状態、皮膚過敏反応（ツタウルシ及びオーク過敏症を含む）；アテローム製硬化症、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、全身エリテマトーデス（ＳＬＥ）、真性糖尿病、多発性硬化症、レーノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、実験的自己免疫性脳脊髄炎、Ｓｊｏｒｇｅｎ症候群、若年発症性糖尿病、及び結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症及び脈管炎において典型的に見られるサイトカイン及びＴリンパ球に媒介される遅延過敏症に関連する免疫反応；悪性貧血；白血球血管外遊出を含む疾患；ＣＮＳ炎症性疾患、敗血症又は外傷の二次的な多発性器官障害症候群；自己免疫性溶血性貧血；重症筋無力症；抗原−抗体複合体媒介疾患；宿主対移植片疾患を含む全ての型の移植、ＨＩＶ及びレトロウイルス感染、肺性線維症などを含む。
これら及び他の目的は、当業者には明らかになるであろう。
【００１２】
（発明の概要）
これらの目的は、細胞内接着分子（例えばＩＣＡＭ-１、-２及び-３）と白血球インテグリンファミリーのレセプターとの間の接着を変調させるための方法及びアンタゴニスト組成物を提供することにより達成される。この方法及びアンタゴニストは、哺乳動物に治療的有効量のアンタゴニストを投与することを含んでなる、哺乳動物、特にヒトにおけるＣＤ１１／ＣＤ１８、特にＭａｃ-１及びＬＦＡ-１に媒介される疾患の治療に有用である。本発明の好適な白血球インテグリンアンタゴニスト、特にＭａｃ-１及びＬＦＡ-１アンタゴニストは、下記の構造式Ｉで表される。好ましくは、ＬＦＡ-１アンタゴニストは、白血球インテグリンＣＤ１１ａ(αＬ)／ＣＤ１８(β２)の特異的アンタゴニストである。このようなアンタゴニストは、慢性ＬＦＡ-１媒介疾患の治療に特に有用である。好ましくは、これらのＬＦＡ-１アンタゴニストは、乾癬、脱毛症、器官移植、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、全身エリテマトーデス（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）、喘息、宿主対移植片（ＧＶＨ）疾患、水腫性硬化症、子宮内膜症及び白斑の治療に用いられる。場合によっては、式Ｉに含まれる或る種の化合物は、ＩＣＡＭ-１及びｉＣ３ｂ、フィブリノーゲン及び因子Ｘを含む他のリガンドに結合するＭａｃ-１ＣＤ１１ｂ(αＭ)／ＣＤ１８(β２)に拮抗することができる。従ってこれらの化合物は、
急性及び慢性の白血球／好中球媒介疾患においてＬＦＡ-１及びＭａｃ-１の両方又はいずれかを発現する好中球及び白血球の接着を阻害するのに有用である。より詳細には、これらの疾患は、急性心筋梗塞などの好中球に媒介される虚血性再還流障害、ＰＴＣＡ後の再狭窄、心肺バイパス手術などの侵襲性の手法、脳水腫、発作、外傷性脳障害、多発性硬化症、全身エリテマトーデス、出血性ショック、火傷、虚血性腎疾患、多発性器官障害、創傷治癒及び瘢痕形成、アテローム性硬化症、並びに移植後の器官障害を含む。
【００１３】
アンタゴニストは下記式Ｉで表されるもの及びその製薬的に許容される塩である。
2007224037.tif 000004
ここで、Ｄは、モノ-、ビ-、トリサイクリックの飽和、不飽和、又は芳香族環であり、各環は環内に５-、６-又は７-原子を有し、環内原子は炭素又は窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４のヘテロ原子であり、任意のイオウ環原子は場合によっては酸化されていてもよく、任意の炭素環原子はＯ、ＮＲｎ及びＣＲ１Ｒ１’と二重結合を形成してもよく、各環窒素はＲｎで置換され、任意の環炭素はＲｄで置換されていてもよい。
【００１４】
場合によっては、Ｄは芳香族ホモサイクル又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１−３のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロサイクリックであり、ホモ又はヘテロサイクリックは以下から選択される：
2007224037.tif 000005
ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、ＣＨ、ＣＲｄ及びＮであり、Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲｎであり、ｎは０−３である。
より詳細には、Ｄは以下のものであってよい。
１）以下から選択される５-員芳香族ヘテロサイクリック又はｈｅｔ；
2007224037.tif 000006
2007224037.tif 000007
【００１５】
２）以下から選択される９-員芳香族ヘテロビサイクル；
2007224037.tif 000008
2007224037.tif 000009
2007224037.tif 000010
【００１６】
３）以下から選択される６-員芳香族ヘテロ又はホモサイクル；
2007224037.tif 000011
【００１７】
Ｌは、以下から選択される二価の結合基である。
2007224037.tif 000012
2007224037.tif 000013
ここで、
Ｌ１は、オキソ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)Ｓ、Ｃ(=Ｏ)、Ｃ(=Ｎ-Ｒｎ)、Ｃ(=ＣＲ１Ｒ１’)、Ｃ(Ｒ１Ｒ１’)、Ｃ(Ｒ１)、ｈｅｔ、Ｎ(Ｒｎ)又はＮであり、
Ｌ２は、オキソ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)Ｓ、Ｃ(=Ｏ)、Ｃ(=Ｎ-Ｏ-ＲＯ)、Ｃ(=ＣＲ２Ｒ２’)、Ｃ(Ｒ２Ｒ２’)、Ｃ(Ｒ２)、ｈｅｔ、Ｎ(Ｒｎ)又はＮであり、
Ｌ３は、オキソ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)Ｓ、Ｃ(=Ｏ)、Ｃ(=Ｎ-Ｏ-ＲＯ)、Ｃ(=ＣＲ３Ｒ３’)、Ｃ(Ｒ３Ｒ３’)、Ｃ(Ｒ３)、ｈｅｔ、Ｎ(Ｒｎ)又はＮであり、
Ｌ４は、存在しないか、又はオキソ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)Ｓ、Ｃ(=Ｏ)、Ｃ(=Ｎ-Ｏ-ＲＯ)、Ｃ(=ＣＲ４Ｒ４’)、Ｃ(Ｒ４Ｒ４’)、Ｃ(Ｒ４)、Ｃ、ＮＲｎ又はＮであり、
Ｌ５は、存在しないか、又はオキソ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)Ｓ、Ｃ(=Ｏ)、Ｃ(=Ｎ-Ｒｎ)、Ｃ(Ｒ５Ｒ５’)、Ｃ(=ＣＲ５Ｒ５’)、Ｃ(Ｒ５)、Ｃ、ＮＲｎ又はＮである；
但し、Ｌ１−Ｌ３の１つのみがｈｅｔであってよく、Ｌ１−Ｌ３の１つがｈｅｔである場合に他のＬ１−Ｌ５は存在しなくてもよい。
【００１８】
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の各々は独立にＲａ、Ｒｃ及びＵ-Ｑ-Ｖ-Ｗから選択される。場合によっては、Ｒ２及びＲ２’は別々に又は共に、ＢとともにＢ上の置換基Ｒｐを介して、飽和、不飽和又は芳香族の融合環を形成してもよく、この融合環は環内に５、６又は７原子を含み、場合によってはＯ、Ｓ及びＮの群から選択される１−３のヘテロ原子を含んでもよく、Ｓ又はＮは任意に酸化されていてもよい。場合によっては、Ｒ３及びＲ３’は別々に又は共に、そして、Ｒ４及びＲ４’は別々に又は共に、ＤとともにＤ上の置換基Ｒｄを介して、飽和、不飽和又は芳香族の融合環を形成してもよく、融合環は環内に５、６又は７原子を含み、場合によってはＯ、Ｓ及びＮの群から選択される１−３のヘテロ原子を含んでもよく、Ｓ又はＮは任意に酸化されていてもよい。また、場合によっては、各Ｒ１−Ｒ５’、又はＮＲｎは、他の任意のＲ１−Ｒ５’又はＮＲｎとともに５、６又は７員の、飽和、不飽和又は芳香族のホモ又はヘテロサイクリックを形成してもよく、それは場合によってはＮ、Ｏ及びＳから選択される１−３の付加的ヘテロ原子を含み、各環は０−３のＲｄで置換されており、ｓは０−２であり、炭素又はイオウの環原子は任意に酸化されていてもよい。
【００１９】
より詳細には、二価の結合基Ｌは以下のものであってよい：
-(ＣＲ６Ｒ６’)Ｏ-Ａｉ-(ＣＲ８Ｒ８’)ｐ-、
-(ＣＲ６Ｒ６’)Ｏ-ｈｅｔ-(ＣＲ８Ｒ８’)ｐ-、
-(ＣＲ６=ＣＲ７)ｑ-Ａｉ-(ＣＲ８Ｒ８’)ｐ-、及び
-(ＣＲ６Ｒ６’)Ｏ-Ａｉ-(ＣＲ８=ＣＲ９)ｒ-
【００２０】
ここで、Ａｉは、以下のものから選択される：
2007224037.tif 000014
2007224037.tif 000015
ここで、ｏは０−１、ｐは０−１、ｑは０−１、そしてｒは０−１である。
【００２１】
ｈｅｔは、モノ-、ビ-又はトリサイクリックの飽和、不飽和、又は芳香族環であり、少なくとも１つの環は、窒素、酸素、及びイオウの群から選択される１から４のヘテロ原子を含む５-、６-、又は７-員環、０から２の二重結合を有する５-員環、及び０から３の二重結合を有する６-又は７-員環であり、環内の任意の炭素又はイオウ原子は場合によっては酸化されていてもよく、任意の窒素ヘテロ原子は場合によっては第４級化されていてもよく、任意の環は０−３のＲｄで置換されていてもよい。
場合によっては、Ｌは、以下の群から選択される二価の結合基である：
-Ｃ３-Ｃ５アルキル-、-Ｃ３-Ｃ５アルケニル-、-ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-、-ＣＨ２ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-ＣＨ-(ＣＨ３)-、-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ２-Ｏ-、-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ２-Ｎ(ＣＨ３)-、-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＨ)-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＨ)-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ２-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＨ)-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-、-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ２-Ｏ-、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-、-ＣＨ-(ＣＨ３)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-、-ＣＨ２-ＮＨ-ＳＯ２-、-ＮＨ-ＳＯ２-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＳＯ２ＮＨ-、-ＳＯ２ＮＨ-ＣＨ２-、-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-、-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-、-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-、-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-、-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-、及び-Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-。
【００２２】
場合によっては、特定のＤ-Ｌの組み合わせが以下から選択される：
2007224037.tif 000016
2007224037.tif 000017
【００２３】
Ｂは以下の群から選択される：
2007224037.tif 000018
ここで、
2007224037.tif 000019
は、５、６又は７原子を含む融合ヘテロ-又はホモサイクリック環であり、この環は不飽和、部分的飽和又は芳香族であり、ヘテロ原子は１−３のＯ、Ｓ及びＮから選択される。
Ｙ１はＣＨ及びＮから選択され、ｎは０−３である。
Ｇは水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、場合によってはＧはＴとともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、それは任意に-Ｖ-Ｗで置換されていてもよい。
Ｔは、１）天然発生α-アミノ酸側鎖又はその誘導体及びＵ-Ｑ-Ｖ-Ｗの群から選択される。
Ｕは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｑ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル-Ｑ、及びＣ２−Ｃ６アルキニル-Ｑの群から選択される任意に置換されていてもよい二価の基であり、ここで任意のアルキル、アルケニル、又はアルキニル上の置換基は１−３Ｒａである。
【００２４】
Ｑは存在しないか、又は、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)Ｓ- 、-ＳＯ２-Ｎ(Ｒｎ)-、-Ｎ(Ｒｎ)-、-Ｎ(Ｒｎ)-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｎ(Ｒｎ)-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-、-Ｎ(Ｒｎ)-ＳＯ２-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-、-ｈｅｔ-、-Ｃ(=Ｏ)-Ｎ(Ｒｎ)-、-ＰＯ(ＯＲｃ)Ｏ-、及び-Ｐ(Ｏ)Ｏ-の群から選択され、ここで、ｓは０−２であり、ｈｅｔはモノ-又はビサイクリックの５、６、７、９又は１０員ヘテロサイクリックであり、各環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１−４のヘテロ原子を含み、このヘテロサイクリックは飽和、部分的飽和、又は芳香族であり、Ｎ又はＳは任意に酸化されていてもよく、ヘテロサイクリックは０−３のＲｈで置換されている。
Ｖは、存在しないか、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｃ１−Ｃ１０アリール、及びＣ０−Ｃ６アルキル-ｈｅｔから選択される任意に置換されていてもよい二価の基であり、ここで、任意のアルキル上の置換基は１−３のＲａであり、任意のアリール又はｈｅｔ上の置換基は１−３のＲｄである。
Ｗは、水素、-ＯＲＯ、-ＳＲｍ、-ＮＲｎＲｎ’、-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、-Ｃ(=Ｓ)-ＮＲｎＲｎ’、-ＳＯ２-Ｒｓ、-ＳＯ２-Ｏ-Ｒｓ、-ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、-ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、-ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、-ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、-Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、-Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、-Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、-Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、及び-Ｏ-ＳＯ２-Ｒｓの群から選択される。
【００２５】
Ｒは、-Ｃ(=Ｏ)-ＲＺ、-Ｃ(=Ｏ)-Ｈ、-ＣＨ２(ＯＨ)、及び-ＣＨ２Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される。
Ｒａは、Ｒａ’又は１−３のＲａ’で置換されたＲａ”である。
Ｒａ’は、水素、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシ-Ｃ１−Ｃ１１アルキル、アミノ、アミノ-Ｃ１−Ｃ８アルキル、アミノカルボニル、カルボキシルアミド、カルバモイル、カルバモイルオキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、イミダゾイル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、メルカプト、スルホンアミド、ｈｅｔ、フェノキシ、フェニル、ベンズアミド、トシル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、及びインドリルの群から選択される。
Ｒａ”は、Ｃ０−Ｃ１０アルキル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ１０アルケニル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ１０アルキニル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｑ-ｈｅｔ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、ｈｅｔ-Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｑ-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｑ-Ｃ６−Ｃ１２アリール、及びＱ-Ｃ１−Ｃ６アルキルの群から選択される。
Ｒｃは、水素及び置換又は非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、ｈｅｔ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、及びｈｅｔから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は１−３のＲａであり、任意のアリール又はｈｅｔ上の置換基は１−３のＲｄである。
ＲｄはＲｐ及びＲｈから選択される。
Ｒｈは、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＲｃ、ＳＲｍ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、イソシアネート、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ０−Ｃ６アルキル-ＮＲｎＲｎ’、Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｃ(=Ｏ)-Ｒａ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル-フェニル、フェニル-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、フェニル-Ｃ０−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、ｈｅｔ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２-ｈｅｔ、-Ｏ-Ｃ６−Ｃ１２アリール、-ＳＯ２-Ｃ６−Ｃ１２アリール、-ＳＯ２-Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びｈｅｔの群から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニルは、場合によってはＯＨ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ、アミノ及びアミノカルボニルから選択される１−３の基で置換されていてもよく、任意のアリール又はｈｅｔの置換基は１−２のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ及びアミノである。
Ｒｍは、Ｓ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(=Ｏ)-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)-Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、及びフェニルから選択される。
【００２６】
Ｒｎは、Ｒｃ、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨＲｃ、ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨＲｃ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｓ、Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨＲｓ、ＳＯ２-Ｒｓ、ＳＯ２-Ｏ-Ｒｓ、ＳＯ２-Ｎ（Ｒｃ）２、ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、及びＳＯ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃの群から選択される。
Ｒｎ’は、水素及び置換又は非置換のＣ１−Ｃ１１アルキル、Ｃ１−Ｃ１１アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、ｈｅｔ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、ｈｅｔ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１１アリールオキシカルボニル、Ｃ７−Ｃ１１アリールアルコキシカルボニル、  ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、及びＣ６−Ｃ１０アリールスルホニルから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は１−３のＲａであり、任意のアリール、ｈｅｔ又はヘテロアリール上の置換基は１−３のＲｄである。
Ｒｎ及びＲｎ’は、それらが結合する共通の窒素とともに、モルホリニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４-テトラヒドロ-キノリニル、１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリニル、チアゾリジニル、及びアザビシクロノニルから選択される任意に置換されていてもよいヘテロサイクリックを形成してもよく、ここで、置換基は１−３のＲａである。
ＲＯは、水素及び置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びベンゾイルから選択され、ここで、任意のアルキル上の置換基は１−３のＲａであり、任意のアリール上の置換基は１−３のＲｐである。
Ｒｐは、ＯＨ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、イソシアネート、ＯＲｃ、ＳＲｍ、ＳＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｒｃ、ＮＲｎＲｎ’、ＮＲｎ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、Ｎ(Ｒｎ)-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、Ｃ０−Ｃ６アルキル-ＳＯ２-Ｒｃ、Ｃ０−Ｃ６アルキル-ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｃ、及びＣ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’の群から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は１−３のＲａであり、任意のアリール又はｈｅｔ上の置換基は１−３のＲｄである。
Ｒｓは、  Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ０−Ｃ６アルキル-フェニル、フェニル-Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、及びｈｅｔ-Ｃ０−Ｃ６アルキルの群から選択される置換又は非置換の基であり、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は１−３のＲａであり、任意のアリール又はｈｅｔ上の置換基は１−３のＲｄである。
【００２７】
Ｒｚは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１１アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルコキシ、Ｃ８−Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ８−Ｃ１２アルシクロアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ１０アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１０アルコキシカルボニルアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、Ｃ８−Ｃ１２アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、Ｃ８−Ｃ１２アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ８−Ｃ１２アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、(Ｒｎ)(Ｒｎ’)Ｎ(Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ)、
2007224037.tif 000020
から選択される置換又は非置換の基であり、ここで任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は１−３のＲａであり、任意のアリール又はｈｅｔ上の置換基は１−３のＲｄである。
【００２８】
（好ましい実施態様の説明）
Ａ．定義
「ＬＦＡ-１媒介疾患」という用語は、リンパ球上のＬＦＡ-１レセプターを含む細胞接着性相互作用によって生ずる病理学的状態を意味する。そのような疾患の例は、乾癬を含む炎症性皮膚疾患などのＴ細胞炎症反応；炎症性腸疾患に伴う反応（クローン病及び潰瘍性大腸炎など）；成人呼吸窮迫症候群；皮膚炎；髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎；湿疹及び喘息及びＴ細胞及び慢性炎症反応を含む他の状態などのアレルギー状態；皮膚過敏反応（ツタウルシ及びオーク過敏症を含む）；アテローム製硬化症；白血球接着欠損；慢性関節リウマチ、全身エリテマトーデス（ＳＬＥ）、真性糖尿病、多発性硬化症、レーノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、実験的自己免疫性脳脊髄炎、Ｓｊｏｒｇｅｎ症候群、Ｉ型糖尿病、若年発症糖尿病、及び結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症及び脈管炎において典型的に見られるサイトカイン及びＴリンパ球に媒介される遅延過敏症に関連する免疫反応といった自己免疫疾患；悪性貧血；白血球血管外遊出を含む疾患；ＣＮＳ炎症性疾患、敗血症又は外傷の二次的な多発性器官障害症候群；自己免疫性溶血性貧血；重症筋無力症；抗原−抗体複合体媒介疾患；移植片対宿主又は宿主対移植片疾患を含む全ての型の移植などを含む。
このような疾患の「治療」は、治癒、予防的処置、移植片拒絶の防止、及び長時間ベースでの移植片の寛容の誘発を含む。
【００２９】
ここで使用される「移植片」という用語は、受容者への移植のために供与者から誘導された生物学的材料を意味する。移植片は、例えば、島細胞などの単離された細胞、新生児の羊膜、骨髄、造血前駆細胞などの組織、皮膚、心臓、肝臓、脾臓、膵臓、甲状腺、甲状腺葉、肺、腎臓、管状器官（例えば、腸，血管、又は食道）等の器官などといった種々の材料を含む。管状器官は、食道、血管、又は胆管の損傷部分と置き換えるのに使用できる。皮膚移植片は火傷のみならず、損傷した腸の修復として又は横隔膜ヘルニアの欠損部を閉じるために使用できる。移植片は、ヒトを含む任意の哺乳動物供給源から誘導され、死体からでも生きた供給者からでもよい。好ましくは、移植片は骨髄又は心臓などの器官であり、移植片の供給者と宿主とはＨＬＡクラスＩＩ抗原について一致している。
「哺乳動物」という用語は、哺乳類に分類される任意の動物を意味し、ヒト、家畜及び農業用動物、動物園、スポーツ、又はペット動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシなどを含む。好ましくは、ここでの動物はヒトである。
ここで用いられる「哺乳動物宿主」という用語は、任意の適合可能な移植受容者を意味する。「適合可能な」とは、供与された移植片を許容する哺乳動物宿主を意味する。好ましくは、宿主はヒトである。移植片の供給者及び宿主がともにヒトである場合、彼（女）らは、好ましくはＨＬＡクラスＩＩ抗原について一致して組織適合性を向上させる。
【００３０】
ここで用いられる「供給者」は、移植片が誘導される、死亡した又は生きている哺乳動物種を意味する。好ましくは供給者はヒトである。ヒト供給者は、好ましくは自発的な血液関連供給者であり、理学的検査で正常であり主要なＡＢＯ血液型が同じであるが、これは、主要な血液型障壁が交差すると同種移植片の生存を害する可能性があるからでる。しかしながら、例えば、Ｏ型供給者の腎臓をＡ、Ｂ又はＡＢ受容者に移植することは可能である。
「移植」という用語及びその変形は、移植片を宿主に挿入することを意味し、その移植は同系（供給者と受容者が遺伝的に一致している）、同種異系（供給者と受容者が遺伝的起源で相違するが同種である）又は異種（供給者と受容者が異なる種からである）のいずれかである。即ち、典型的なシナリオでは、宿主はヒトであり、移植片は、同じ又は異なる遺伝的起源のヒトから誘導された同種移植片である。他のシナリオでは、移植片は、ヒト受容者宿主に移植されるヒヒ心臓などの、それが移植される者と異なる種から誘導され、ヒト宿主に移植された系統的に広く分布した種からの動物、例えばブタ心臓弁、又は動物ベータ島細胞又はニューロン細胞を含む。
ここで用いられる「ＬＦＡ-１アンタゴニスト」という用語は、一般的に、ベンゾイル-アミノ酸（ＡＡ）誘導体またはそのペプチド類似物であり、ＩＣＡＭ-１、ＩＣＡＭ-１の可溶化形態及びＩＣＡＭ-２、ＩＣＡＭ-３及びテレンセファリンの結合又は可溶化形態とのＣＤ１１ａ／ＣＤ１８相互作用の競合的阻害剤として作用するものを意味する。
【００３１】
添加剤療法についてここで用いられる「免疫抑制剤」という用語は、移植片が移植された宿主の免疫系を抑制又はマスクするために作用する物質を意味する。サイトカイン生成を抑制する、自己抗原発現をダウンレギュレート又は抑制する、あるいはＭＨＣ抗原をマスクする物質を含む。このような薬剤の例は、２-アミノ-６-アリール-５-置換ピリミジン（上掲の米国特許第4,665,077号参照、、その開示はここに参考として取り入れるものとする）、アザチオプリン（あるいは、アザチオプリンに対して不利な反応がある場合、シクロホスファミド）；ブロモクリプチン；グルタルアルデヒド（上掲の米国特許第4,120,649号に記載されているように、ＭＨＣ抗原をマスクする）；ＭＨＣ抗原及びＭＨＣ断片に対する抗イディオタイプ抗体；シクロスポリンＡ；グルココルチコステロイド、例えばプレドニゾン、メチルプレドニソロン、及びデキサメタゾンなどのステロイド；抗-インターフェロン-β、又は-ａ抗体を含むサイトカイン又はサイトカインレセプターアンタゴニスト；抗-腫瘍壊死因子-ａ抗体；抗-腫瘍壊死因子-β抗体；抗-インターロイキン-２抗体及び；抗-ＩＬ-２レセプター抗体；抗-Ｌ３Ｔ４抗体；異種抗-リンパ球グロブリン；全Ｔ抗体、好ましくは抗-ＣＤ３又は抗-ＣＤ４／ＣＤ４ａ抗体；ＬＦＡ-３結合ドメインを持つ可溶性ペプチド（7/26/90に発行されたWO 90/08187）；ストレプトキナーゼ；ＴＧＦ-β；ストレプトドルナーゼ；宿主からのＲＮＡ又はＤＮＡ；ＦＫ５０６；ＲＳ-６１４４３；デオキシスペルグアリン(deoxyspergualin)；ラパマイシイン(rapamycin)；Ｔ細胞レセプター（Cohen等, 米国特許第5,114,721号）；Ｔ細胞レセプター断片（Offner等, Science, 251: 430-432 (1991); 1992年3月18日に出願された係属中の米国特許出願番号07/853,362、この開示は参考としてここに取り入れる；Howell, WO 90/11294; Ianeway, nature, 341: 482 (1989); 及びVandenbark, WO 91/01133）；及びＴ１０Ｂ９等のＴ細胞レセプター抗体（EP 340,109）を含む。これらの薬剤は、この発明で使用されるＣＤ１１ａ又はＣＤ１８アンタゴニストと同時又は別に投与され、この分野で設定されるのと同じ又は少ない用量で使用される。
好ましい添加剤免疫抑制剤は、実施される移植の型を含む治療される疾患の型、並びに患者の履歴を含む多くの因子に応じて変化するが、一般に全体として好ましいのは、薬剤をシクロスポリンＡ、グルココルチコステロイド（最も好ましくはプレドニゾン又はメチルプレドニソロン）、ＯＫＴ-３モノクローナル抗体、アザチオプリン、ブロモクリプチン、異種抗-リンパ球グロブリン、又はこれらの混合物から選択することである。
宿主による「移植した移植片の寛容の向上」とは、それが移植された宿主における移植片の生存を延長すること、即ち、宿主の免疫系を抑制して外来移植をより良く寛容することを意味する。
【００３２】
「アルキル」という用語は、分岐又は非分岐の、飽和脂肪族炭化水素基であって、特定の炭素原子数を持ち、数が特定されていない場合には１２までの炭素原子を持つ基を意味する。特に断らない場合には、この用語は、下記で「シクロアルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」と定義する不飽和アルキルも包含する。好ましいアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ｎ-ペンチル、２-メチルブチル、２，２-ジメチルプロピル、ｎ-ヘキシル、２-メチルフェニル、２，２-ジメチルブチル、ｎ-ヘプチル、２-メチルヘキシル等を含む。「Ｃ０−Ｃ６アルキル」及び「Ｃ０」を含む類似の用語は、炭素数がゼロ（Ｃ０）のときは共有結合を意味し、あるいはＣ１−Ｃ６アルキルを意味する。原子価のぶら下がりを防止することが必要ならば、用語「Ｃ０」は水素原子を含んでもよい。好ましい「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基はメチルである。
用語「置換Ｃｎ−Ｃｍアルキル」であって、ｍ及びｎがアルキル基に含まれる炭素数の範囲を特定する整数であるものは、上記のアルキル基において、列挙された基で、あるいは基が列挙されていない場合は、１、２又は３のハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、保護されたアミノ、Ｃ１−Ｃ７アシロキシ、ニトロ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、メチルスルホニルアミノ又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されたもの示す。置換アルキル基は、同じ又は異なる置換基で１回、２回又は３回置換されていてもよい。
上記の置換アルキル基の例は、これらに限られないが、シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、t-ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、６-ヒドロキシヘキシル、２，４-ジクロロ(ｎ-ブチル)、２-アミノ(イソ-プロピル)、２-カルバモイルオキシエチル等を含む。上記「Ｃ１−Ｃ１２置換アルキル」基の例の好ましい基は、置換メチル基、例えば、「Ｃｎ−Ｃｍアルキル」基と同様の置換基で置換されたメチル基を含む。置換メチル基の例は、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル（例えばテトラヒドロピラニルオキシメチル）、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル及びヨードメチルなどの基を含む。
【００３３】
用語「Ｃ１−Ｃ１２アルキルオキシ」又は「Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ」は、ここで交換可能に使用され、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、t-ブトキシ等の基を示す。
用語「Ｃ１−Ｃ１２アシルオキシ」又は「Ｃ１−Ｃ１２アルカノイルオキシ」は交換可能に使用され、ここで、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシなどの基を示す。
用語「Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニル」、「Ｃ１−Ｃ１２アルカノイル」及び「Ｃ１−Ｃ１２アシル」は、ここで交換可能に使用され、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなどの基を含む。
ここで用いられる用語「シクロアルキル」は、モノ-、ビ-、又はトリサイクリックの飽和又は不飽和の環を意味し、各環は３から１４の炭素原子、好ましくは３から７の炭素原子を有する。場合によっては、環炭素は酸化されてカルボニルを形成していてもよい。
用語「アルケニル」は、一又は複数の炭素−炭素二重結合を含むように設計された所定数の炭素原子を有する分岐又は非分岐の炭化水素基を意味し、各二重結合は独立にシス、トランス、又は非幾何学的異性である。
「アルキニル」という用語は、一又は複数の炭素−炭素三重結合を含むように設計された所定数の炭素原子を有する分岐又は非分岐の炭化水素基を意味する。
「Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ」及び「Ｃ１−Ｃ１２置換アルキルチオ」という用語は、各々イオウに結合したＣ１−Ｃ１２アルキル及びＣ１−Ｃ１２置換アルキル基を意味し、それは、アルキルチオ又は置換アルキルチオ基が所定の基又は置換基に結合する点である。
「アリール」という用語は単独で用いられる場合は、融合又は非融合の、所定の炭素原子数を持つホモサイクリック芳香族基を意味する。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタレニル(naphthacenyl)等を含む（Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J.A.編）13版, 表7-2[1985]参照）。
【００３４】
「置換フェニル」又は「置換アリール」という用語は、列挙された基又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、保護されたアルコキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、トリフルオロメチルＮ-(メチルスルホニルアミノ)又は他の特定の基から選択される１、２又は３の置換基で置換されたフェニル基又はアリール基を示す。
用語「置換フェニル」の例は、これらに限られないが、モノ-又はジ(ハロ)フェニル基、例えば４-クロロフェニル、２，６-ジクロロフェニル、２，５-ジクロロフェニル、３，４-ジクロロフェニル、３-クロロフェニル、３-ブロモフェニル、４-ブロモフェニル、３，４-ジブロモフェニル、３-クロロ-４-フルオロフェニル、２-フルオロフェニルなど；モノ-又はジ(ヒドロキシ)フェニル、例えば４-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシフェニル、２，４-ジヒドロキシフェニル、それらの保護されたヒドロキシ誘導体など；ニトロフェニル基、例えば３-又は４-ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば４-シアノフェニル；モノ-又はジ(低級アルキル)フェニル基、例えば、４-メチルフェニル、２，４-ジメチルフェニル、２-メチルフェニル、４-(イソ-プロピル)フェニル、４-エチルフェニル、３-(ｎ-プロピル)フェニル等；モノ又はジ(アルコキシ)フェニル、例えば２，６-ジメトキシフェニル、４-メトキシフェニル、３-エトキシフェニル、４-(イソプロポキシ)フェニル、４-(t-ブトキシ)フェニル、３-エトキシ-４-メトキシフェニル等；３-又は４-トリフルオロメチルフェニル；モノ-又はジカルボキシフェニル又は（保護されたカルボキシ)フェニル基、例えば４-カルボキシフェニル；モノ-又はジ(ヒドロキシメチル)フェニル又は(保護されたヒドロキシメチル)フェニル、例えば３-(保護されたヒドロキシメチル)フェニル又は３，４-ジ(ヒドロキシメチル)フェニル；モノ-又はジ(アミノメチル)フェニル又は(保護されたアミノメチル)フェニル、例えば２-(アミノメチル)フェニル又は２，４-(保護されたアミノメチル)フェニル；あるいはモノ-又はジ(Ｎ-(メチルスルホニルアミノ))フェニル、例えば３-(Ｎ-メチルスルホニルアミノ)フェニルを含む。また、「置換フェニル」という用語は２置換フェニル基も表し、その置換基は異なっており、例えば３-メチル-４-ヒドロキシフェニル、３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル、２-メトキシ-４-ブロモフェニル、４-エチル-２-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシ-４-ニトロフェニル、２-ヒドロキシ-４-クロロフェニル等である。好ましい置換フェニル基は、２-及び３-トリフルオロメチルフェニル、４-ヒドロキシフェニル、２-アミノメチルフェニル及び３-(Ｎ-(メチルスルホニルアミノ))フェニル基を含む。
用語「アリールアルキル」は、所定数の炭素原子を有するアルキル基に結合した所定数の炭素原子を有する１、２、または３のアリール基を意味し、これらに限定されないが、ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、トリチル等を含む。好ましいアリールアルキル基はベンジル基である。
【００３５】
用語「置換Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、任意の炭素においてＣ６−Ｃ１０アリール基で置換されたＣ１−Ｃ８アルキル基であって、該Ｃ６−Ｃ１０アリール基が任意アリール環位置でアルキル基に結合し、Ｃ１−Ｃ８アルキルが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ，Ｉ）、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、保護されたアミノ、Ｃ１−Ｃ７アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｎ-(メチルスルホニルアミノ)又はＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１、２又は３の基で置換されている基を意味する。場合によっては、アリール基は、
ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、またはＮ-(メチルスルホニルアミノ)基から選択される１、２又は３の基で置換されていてもよい。上記のように、Ｃ１−Ｃ８アルキル部分又はアリール部分のいずれか又は両方は二置換されている場合、置換基は同じでも異なってもよい。
「置換Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ１−Ｃ８アルキル」という用語の例は、２-フェニル-１-クロロエチル、２-(４-メトキシフェニル)エチル、２，６-ジヒドロキシ-４-フェニル(ｎ-ヘキシル)、５-シアノ-３-メトキシ-２-フェニル(ｎ-ペンチル)、３-(２，６-ジメチルフェニル)-ｎ-プロピル、４-クロロ-３-アミノベンジル、６-(４-メトキシフェニル)-３-カルボキシ(ｎ-ヘキシル)、５-(４-アミノメチルフェニル)-３-(アミノメチル)(ｎ-ペンチル)等を含む。
【００３６】
ここで用いられる「カルボキシ保護基」という用語は、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、カルボン酸基をブロック又は保護するのに通常用いられるカルボン酸基のエステル誘導体の１つを意味する。そのようなカルボン酸保護基の例としては、４-ニトロベンジル、４-メトキシベンジル、３，４-ジメトキシベンジル、２，４-ジメトキシベンジル、２，４，６-トリメトキシベンジル、２，４，６-トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４-メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’-ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’-テトラメトキシベンズヒドリル、t-ブチル、t-アミル、トリチル、４-メトキシトリチル、４，４’-ジメトキシトリチル、４，４’，４”-トリメチトキシトリチル、２-フェニルプロプ-２-イル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２-トリクロロエチル、b-(トリメチルシリル)エチル、b-(ジ(ｎ-ブチル)メチルシリル)エチル、ｐ-トルエンスルホニルエチル、４-ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１-(トリメチルシリルメチル)プロプ-１-エン-３-イル、及び類似部分が含まれる。誘導されるカルボン酸が、ベンゾジアゼピンジオン分子の他の部分に対する引き続く反応の条件に対して安定であり、適当な時点で分子の残りの部分を破壊することなく除去できる限り、用いられるカルボキシ保護基の化学種は重要ではない。特に、カルボキシ保護されたベンゾジアゼピンジオン分子を強い求核塩基や、ラネーニッケル等の高活性化金属触媒を用いる還元条件を施さないのが重要である。（このような過酷な還元条件は、下記のアミノ保護基及びヒドロキシ保護基を除去する際にも避けるべきである。）好ましいカルボン酸保護基は、アリル及びｐ-ニトロベンジル基である。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチド分野で使用されるのと類似のカルボキシ保護基も、ベンゾジアゼピンジオンのカルボキシ置換基の保護に使用できる。これらの基の更なる例は、
E. Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」, J.G.W. McOmie, 編, Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5,及びT.W. Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5に見られる。「保護されたカルボキシ」という用語は、上記のカルボキシ保護基の１つで置換されたカルボキシ基を意味する。
ここで用いられる用語「アミド保護基」は、ペプチド分野でペプチド窒素を望ましくない副反応から保護するのに典型的に用いられる任意の基を意味する。このような基は、ｐ-メトキシフェニル、３，４-ジメトキシベンジル、ベンジル、Ｏ-ニトロベンジル、ジ-(ｐメトキシフェニル)メチル、トリフェニルメチル、(ｐ-メトキシフェニル)ジフェニルメチル、ジフェニル-４-ピリジルメチル、ｍ-２-(ピコリル)-Ｎ’-オキシド、５-ジベンゾスベリル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル等を含む。これらの保護基の更なる記載は、「Protective Groups in Organic Synthesis」, Theodora W. Greene, 1981, John Wiley and Sons, New York に見出すことができる。
【００３７】
特に述べなければ、用語「ヘテロサイクリック基」又は「ヘテロサイクリック」又は「ＨＥＴ」、「ｈｅｔ」又は「ヘテロサイクル」は、ここで交換可能に使用され、任意のモノ-、ビ-又はトリサイクリックの飽和、不飽和、又は芳香族環を意味し、それは所定の原子数を有し、少なくとも１つの環は窒素、酸素及びイオウの群から選択される１から４のヘテロ原子を含む５-、６-又は７-員環である（Lang's Handbook of Chemistry, 上掲）。典型的には、５-員環は０から２の二重結合を有し、６-又は７-員環は０から３の二重結合を有し、環内の窒素、炭素又はイオウ原子は場合によっては酸化されていてもよく（例えば、ＮＯ２、Ｃ＝Ｏ及びＳＯ２）、任意の窒素へテロ原子が場合によっては第４級化していてもよい。定義に含まれるのは、任意のビサイクリック基であり、上記のヘテロサイクリック環の任意のものはベンゼン環に融合していてもよい。ヘテロサイクリックが式Ｉの「Ｄ」の全部又は一部を形成する場合は、酸素及びイオウがヘテロ原子であるヘテロサイクリックが好ましい。
以下の環系は、用語「ヘテロサイクリック（ヘテロ環）」又はｈｅｔで示されるヘテロサイクリック（置換又は非置換）の例である：チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル、及びプリニル並びにベンゾ-融合誘導体、例えばベンズオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリル。
【００３８】
イオウ又は酸素原子及び１から３の窒素原子を含むヘテロサイクリック５-員環系も、本発明での使用に適している。そのような好ましい基の例は、チアゾール、特にチアゾール-２-イル及びチアゾール-２-イル Ｎ-オキシド、チアジアゾリル、特に１，３，４-チアジアゾリル-５-イル及び１，２，４-チアジアゾール-５-イル、オキサゾリル、好ましくはオキサゾル-２-イル、及びオキサジアゾリル、例えば１，３，４-オキサジアゾル-５イル、及び１，２，４-オキサジアゾル-５イルである。２から４の窒素原子を持つ５-員環系のさらに好ましい例の基は、イミダゾリル、好ましくはイミダゾル-２-イル；トリアゾリル、好ましくは１，３，４-トリアゾル-５-イル、１，２，３-トリアゾ-５イル、１，２，４-トリアゾ-５-イル、及びテトラゾリル、好ましくは１Ｈ-テトラゾル-５-イルを含む。ベンゾ-融合誘導体の例の好ましい基は、ベンズオキサゾル-２-イル、ベンズチアゾル-２-イル及びベンズイミダゾル-２-イルである。
上記のヘテロサイクリック環系のさらなる好ましい特定の例は、１から３の窒素原子を含む６-員環系である。そのような例は、ピリジル、例えばピリド-２-イル、ピリド-３-イル、及びピリド-４-イル；ピリミジル、好ましくはピリミド-２イル及びピリミド-４-イル；トリアジニル、好ましくは１，３，４-トリアジン-２-イル、１，３，５-トリアジン-４-イル；ピリダジニル、特にピリダジン-３-イル、及びピラジニルを含む。ピリジンＮ-オキシド及びピリダジンＮ-オキシド及びピリジル、ピリミド-２-イル、ピリミド-４-イル、ピリダジニル及び１，３，４-トリアジン-２-イル基は、好ましい基である。
任意に置換されていてもよいヘテロサイクリック環系の置換基、及び上記の５-及び６-員環系の更なる例は、W. Druckheimer等, 米国特許第4,278,793号に見出すことができる。
【００３９】
「ヘテロサイクリック」又は「ｈｅｔ」の他の好ましい例は以下を含む：１，３-チアゾール-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１，３-チアゾール-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１，３-チアゾール-２-イルのナトリウム塩、１，２，４-チアジアゾール-５-イル、３-メチル-１，２，４-チアジアゾール-５-イル、２-メチル-１，３，４-トリアゾール-５-イル、２-ヒドロキシ-１，３，４-トリアゾール-５-イル、２-カルボキシ-４-メチル-１，３，４-トリアゾル-５-イルのナトリウム塩、２-カルボキシ-４-メチル-１，３，４-トリアゾル-５イル、１，３-オキサゾル-２-イル、１，３，４-オキサジアゾル-５-イル、２-メチル-１，３，４-オキサジアゾル-５-イル、２-(ヒドロキシメチル)-１，３，４-オキサジアゾル-５-イル、１，２，４-オキサジアゾル-５-イル、１，３，４-チアジアゾル-５-イル、２-チオール-１，３，４-チアジアゾル-５-イル、２-(メチルチオ)-１，３，４-チアジアゾル-５-イル、２-アミノ-１，３，４-チアジアゾル-５-イル、１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-メチル-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(１-(ジメチルアミノ)エト-２-イル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イルのナトリウム塩、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル５-イルのナトリウム塩、２-メチル-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１，２，３-トリアゾル-５-イル、１-メチル-１，２，３-トリアゾル-５-イル、２-メチル-１，２，３-トリアゾル-５-イル、４-メチル-１，２，３-トリアゾル-５-イル、ピリド-２-イルＮ-オキシド、６-メトキシ-２-(ｎ-オキシド)-ピリダズ-３-イル、６-ヒドロキシピリダズ-３-イル、１-メチルピリド-２-イル、１-メチルピリド-４-イル、２-ヒドロキシピリミド-４-イル、１，４，５，６-テトラヒドロ-５，６-ジオキソ-４-メチル-as-トリアジン-３イル、１，４，５，６-テトラヒドロ-４-(ホルミルメチル)-５，６-ジオキソ-as-トリアジン-３-イル、２，５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-as-トリアジン-３-イルのナトリウム塩、２，５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-as-トリアジン-３-イルのナトリウム塩、２，５-ジヒドロ-５-オキソ-６--ヒドロキシ-２-メチル-asトリアジン-３-イル、２，５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-as-トリアジン-３-イル、２，５-ジヒドロ-５-オキソ-６-メトキシ-２-メチル-as-トリアジン-３-イル、２，５-ジヒドロ-５-オキソ-as-トリアジン-３-イル、２，５-ジヒドロ-５-オキソ-２-メチル-as-トリアジン-３-イル、２，５-ジヒドロ-５-オキソ-２，６-ジメチル-as-トリアジン-３-イル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-６-イル及び８-アミノテトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-６-イル。
これらに換わる「ヘテロサイクリック」は以下を含む：４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１，３-チアゾル-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１，３-チアゾル-２-イルのナトリウム塩、１，３，４-トリアゾル-５-イル、２-メチル-１，３，４-トリアゾル-５-イル、１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-メチル-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１(１-(ジメチルアミノ)エト-２-イル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イルのナトリウム塩、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル-５-イルのナトリウム塩、１，２，３-トリアゾル-５-イル、１，４，５，６-テトラヒドロ-５，６-ジオキソ-４-メチル-as-トリアジン-３-イル、１，４，５，６-テトラヒドロ-４-(２-ホルミルメチル)-５，６-ジオキソ-as-トリアジン-３-イル、２，５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-as-トリアジン-３-イルのナトリウム塩、２，５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-as-トリアジン-３-イル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-６-イル、及び８-アミノテトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-６-イル。
二価の基Ｌは、分岐又は非分岐であり、任意にＯ、Ｎ及び／又はＳ原子を含むアルカン、アルケン、アルカジエン、アルキン、アルカジイン、及びアレーン、あるいは芳香族又は脂肪族のホモ又はヘテロサイクルから誘導され、対応する一価の基の両末端に自由原子価「−」を付けて表す。自由原子価を持つ原子団は、任意にＣ、Ｏ、Ｎ又はＳを含んでいてもよい。
【００４０】
「製薬的に許容される塩」は、酸及び塩基付加塩を含む。「製薬的に許容される酸付加塩」とは、遊離の塩基の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的又は他に望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、及び有機で形成され、有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アラリファチック(araliphatic)、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸類の有機酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、オキサル酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸(maloneic acid)、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、エムボン酸(embonic acid)、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。
「製薬的に許容される塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等の無機塩基から誘導されたものを含む。製薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第１級、第２級、及び第３級アミン、天然発生置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン(theobromine)、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などを含む。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
ここで用いられる「プロドラッグ」という用語は、親薬剤分子の誘導体又は前駆体を意味し、それは製薬的に望ましい特徴又は特性（例えば、輸送、生体適合性、薬力学など）を向上させ、活性な親薬剤が放出される器官内で自発的又は酵素的に生変換される。カルボン酸プロドラッグの例は、アルデヒド、アルコール又はアミン等の前駆体又はエステル等の誘導体を含む。
【００４１】
Ｂ．用途
本発明のＬＦＡ-１及び／又はＭａｃ-１アンタゴニストは、ＬＦＡ-１及び／又はＭａｃ-１のＩＣＡＭ、特にＩＣＡＭ-１との相互作用の阻害又は変調が示されるような疾患及び状態における治療用途に有用である。このような疾患及び状態は、乾癬；炎症性腸疾患に関連する反応（クローン病及び潰瘍性大腸結腸炎など）、皮膚炎、髄膜炎、脳炎、ブドウ膜炎、湿疹及び喘息を含むアレルギー状態、Ｔ細胞の浸潤及び急性炎症反応を含む状態、皮膚過敏反応（ツタウルシ及びオーク過敏症を含む）；アテローム製硬化症、慢性関節リウマチ、全身エリテマトーデス（ＳＬＥ）、真性糖尿病、多発性硬化症、レーノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、実験的自己免疫性脳脊髄炎、Ｓｊｏｒｇｅｎ症候群、若年発症性糖尿病、及び結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症及び脈管炎において典型的に見られるサイトカイン及びＴリンパ球に媒介される遅延過敏症に関連する免疫反応などの自己免疫疾患；悪性貧血；白血球血管外遊出を含む疾患；ＣＮＳ炎症性疾患、敗血症又は外傷の二次的な多発性器官障害症候群；自己免疫性溶血性貧血；重症筋無力症；抗原−抗体複合体媒介疾患；宿主対移植片疾患を含む全ての型の移植、ＨＩＶ感染などを含む。
この競合的阻害剤が使用できる他の白血球媒介疾患は、出血性ショック、虚血／再還流障害、バイパス手術、火傷、発作、ＣＡＢＧ手術後、脳水腫（broader）、再狭窄、ＡＭＩ及び非Ｑ波ＭＩを含む。
【００４２】
Ｃ．好ましい実施態様
１ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８：ＩＣＡＭ-１競合阻害剤
本発明の一実施態様は、式Ｉで表される化合物を含み、それは、白血球ＬＦＡ-１レセプターのその天然インビボリガンド、特にＩＣＡＭ-１への結合を阻害することができる。好ましい阻害剤は、構造式Ｉで表される化合物を含む：
2007224037.tif 000021
式Ｉを参照して、このペプチド類似ＬＦＡ-１阻害剤の以下の重要な特徴を同定することができる：
ａ．負に荷電した酸性部分Ｒ又はそのプロドラッグ形態；
ｂ．置換基Ｔ、天然発生アミノ酸側鎖又はその誘導体；
ｃ．アミド窒素（Ｎ）及び置換基（Ｒｎ）；
ｄ．置換された「ベンゾイル」環Ｂ；
ｅ．Ｂ環の置換基、即ちＲｐ；
ｆ．スペーサ又は結合部分Ｌ；
ｇ．遠位芳香族部分Ｄ；及び
ｈ．Ｄの置換基、即ちＲｄ。
【００４３】
（ａ）負に荷電した酸性部分Ｒ
好ましい負に荷電した酸性部分Ｒは、カルボキシル基（-ＣＯＯＨ）又はそのプロドラッグである。一般的に、カルボキシル基Ｒ及びそのプロドラッグ形態は、ＣＯＲＺで表される。好ましいＲＺは、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ジアルキル-アミノカルボニルメトキシ及びＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８ジアルキルアミノカルボニルメトキシを含む。他の好ましいＲＺは以下の基を含む：
2007224037.tif 000022
【００４４】
（ｂ）置換基Ｔ又はＵ-Ｑ-Ｖ-Ｗ
式ＩのＴは、通常はα-アミノ酸、好ましくはＬ配置のもの、又はその相同体又は誘導体である。好ましくは、Ｔは、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＨ、ＮＨ２、ＯＨ又はＮＨなどの水素供与性基を含む。Ｔは、アミド、カルバメート、ウレイド、スルホンアミド、及び場合によっては置換フェニル又はヘテロサイクリックを含む１−４炭素のアルカンであることが多い。ヘテロサイクリックは通常はＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２のヘテロ原子を持つ５又は６員環である。このようなヘテロサイクリックは、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン及びピペリジンを含む。置換基は、クロロ及びフルオロ等のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル及びハロ置換アルキル、置換又は非置換のアミド、アミン、カルバメートスルホンアミド、ウレイドなどを含む。
また、Ｔの例は、０−３のＲｄで置換された芳香族環、特にヘテロアリール又はＣ６−Ｃ１４アリールで置換された低級アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルを含む。好ましい芳香族環は、環内に３から７原子を有するモノ-、ビ-又はトリサイクリックの飽和、不飽和又は芳香族環を含み、少なくとも１つの環は窒素、酸素及びイオウから選択されるゼロから４のヘテロ原子を含む５-、６-又は７-員環であり、任意にＲｄで置換されていてもよい。好ましい環は上記で定義した置換フェニル及びｈｅｔであり、場合によってはＲｄで置換されていてもよい。より好ましい、任意に置換されていてもよい芳香族環は以下から選択される：
2007224037.tif 000023
ここで、ＲＡ１は０−３のＲｄ又はＵ-Ｖ-Ｗである。
他の場合によっては好ましい置換基Ｔは下記に定義するＵ-Ｑ-Ｖ-Ｗである。特に、Ｔは、好ましくは、-Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｑ-Ｖ-Ｗであり、ここでＱは、-Ｎ(Ｒｎ)-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｎ(Ｒｎ)-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｏ)-Ｎ(Ｒｎ)-、-Ｎ(Ｒｎ)Ｃ(=Ｏ)--Ｎ(Ｒｎ)-、-Ｎ(Ｒｎ)-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-、-Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-Ｎ(Ｒｎ)-、-Ｎ(Ｒｎ)Ｓ(=Ｏ)２-、-Ｓ(=Ｏ)２-Ｎ(Ｒｎ)-、-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-又は-Ｏ-であり；Ｖはｈｅｔであるか又は存在せず、Ｗは表１に提供される。
【００４５】
一般的に、Ｕ、Ｑ、Ｖ及びＷの各々は、下記の表１に従って独立に選択される。またＵ、Ｑ及びＶは、各々独立に存在しなくてもよい（即ち、Ｕ、Ｑ、Ｖの一又は複数は共有結合であってよい）。
2007224037.tif 000024
2007224037.tif 000025
ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニルは０−３のＲａで置換され、任意のアリール又はｈｅｔは０−３のＲｄで置換されており、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｎ’、ＲＯ、及びＲｓ、は上記の定義による。
【００４６】
より詳細には、Ｕ、Ｑ、Ｖ及びＷの各々は、下記の表２に従って独立に選択される。
表２
2007224037.tif 000026
2007224037.tif 000027
【００４７】
（ｃ）アミド窒素Ｎの置換基（Ｒｎ）は低級アルキル又は水素であり、好ましくは水素である。
（ｄ）置換「ベンゾイル」環Ｂは、好ましくは以下から選択される：
2007224037.tif 000028
2007224037.tif 000029
は、５、６又は７原子を含む融合ヘテロ-又はホモサイクリック環であり、この環は不飽和、部分的飽和又は芳香族であり、ヘテロ原子は１−３のＯ、Ｓ及びＮから選択され、Ｙ１はＣＨ及びＮから選択され、ｎは０−３である。好ましくはパラ-置換ベンゾイル基である。
（ｅ）Ｂ(Ｒｐ)の置換基は上記で定義した。好ましくは、Ｂがパラ-置換ベンゾイル基である場合、Ｂ上の他の部分は一又は複数のハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）又は低級アルキル基で置換される。
【００４８】
（ｆ）結合基Ｌ
二価の基Ｌの長さが最適な生物学的活性に重要であることがわかった。長さとは、「Ｂ」又はベンゾイル部分（例えば、Ｂのパラ位から）、ベンゾイル部分に結合したアミド又はアミド等価物(isostere)を含む、と遠位基Ｄとの間の距離を意味する。好ましくは、Ｌは、Ｌの原子及びＤの性質に応じて３、４又は５のメチレン（-ＣＨ２-）等価物である。即ちＬはＬ１−Ｌ３及び場合によってはＬ４及びＬ５からなる。Ｌ１−５の各々は独立にオキソ(-Ｏ-)、Ｓ(Ｏ)Ｓ、Ｃ(=Ｏ)、ＣＲ１-５ＲＬ１’-５’、ＣＲ１-５、ｈｅｔ、ＮＲｎ又はＮから選択され、ここでｓは０−２である。例えば、Ｌの官能基（-ＣＨ２-又はＣＲ１-５Ｒ１’-５’に加えて）は、以下のものの一又は複数を含む：
2007224037.tif 000030
これらは、リンカーＬ内に位置してよく（例えば、アミド、イミド、アミジン、グアニジノ、ウレイド、カルバメート、エーテル、チオエーテル、ケトン、スルホキシド、スルホンアミド等を形成してよく）、又は任意の組み合わせで結合してよいが、但し、そのようにして生成される化合物が水溶液中で安定であり、上記の必要な長さを越えることはない。例えば、Ｃ３−Ｃ５アルキル以外のＬの好ましい官能基は、エーテル、ジエーテル、ケトン、アルコール、エステル、アミド、ウレイド、カルバメート、カーボネート、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、及びこれらの組み合わせである。Ｌについての好ましい長さは０から４であるが、最も好ましいのは１から３のメチレン等価物である。Ｌを構成する原子を数える際に、ベンゾイル部分Ｂと遠位基Ｄとを連続的につなぐ原子のみを数えるが、Ｌがホモ-又はヘテロサイクル（例えばｈｅｔ）を含むときはのぞき、この場合にはこれらの部分を罹患させる最小の原子数を数える。
【００４９】
二価の結合基Ｌの好ましい例は、-Ｃ３-Ｃ５アルキル-、-Ｃ３-Ｃ５アルケニル-、-ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-、-ＣＨ２ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-ＣＨ-(ＣＨ３)-、-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ２-Ｏ-、-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＨ)-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＨ)-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ２-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＨ)-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-、-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ２-Ｏ-、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-、-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ２-Ｏ-、-ＣＨ-(ＣＨ３)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-、-ＣＨ２-ＮＨ-ＳＯ２-、-ＮＨ-ＳＯ２-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＳＯ２ＮＨ-、-ＳＯ２ＮＨ-ＣＨ２-、-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-、-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-、-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-、-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-、-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-、及び-Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-を含む。
ヘテロサイクリックを含む二価の結合基Ｌの好ましい例は以下を含む：
2007224037.tif 000031
二価の結合基内の任意の炭素は、場合によってハロゲン、特にフッ素で置換されていてもよい。
【００５０】
（ｇ）遠位部分Ｄは、モノ-、ビ-、又はトリサイクリックの飽和、不飽和、又は芳香族環であり、各環は環内に５-、６-又は７原子を有し、環内の原子は炭素又は１−４の窒素、酸素、及びイオウから選択されるヘテロ原子であり、各環は０−３のＲｄで置換されている。
場合によっては、Ｄは芳香族ホモサイクル又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１−３のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロサイクルであり、そのホモ-又はヘテロサイクルは以下から選択される：
2007224037.tif 000032
ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、ＣＨ、ＣＲｄ又はＮであり、Ｚ１はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲｎであり、ｎは０−３である。
【００５１】
より詳細には、Ｄは次のものであってよい：
１）以下から選択される５-員芳香族ヘテロサイクル：
2007224037.tif 000033
2007224037.tif 000034
２）以下から選択される９-員芳香族ヘテロビサイクル：
2007224037.tif 000035
2007224037.tif 000036
2007224037.tif 000037
2007224037.tif 000038
３）以下から選択される６-員芳香族ヘテロ-又はホモサイクル：
2007224037.tif 000039
芳香族基Ｄとして、上記の１及び２の、前記した好ましい５-員芳香族ヘテロサイクル及び９-員芳香族ヘテロビサイクルを含む化合物は、ＬＦＡ-１特異的アンタゴニストとして好ましいが、上記３の６-員芳香族ヘテロ-又はホモサイクルは、ＬＦＡ-１及びＭａｃ-１の両方を阻害するのに適したＤ基として好ましい。この後者の例では、Ｄは好ましくはヒドロキシル基又はその前駆物質で置換される。
（ｈ）Ｄの好ましい置換基は、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-、ＮＨ２Ｃ(=Ｏ)-、ＮＨＣＯＮＨ２、ＳＦ３  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）から選択される一又は複数の基である。
【００５２】
本発明の好ましい化合物の例は以下を含む：
2007224037.tif 000040
2007224037.tif 000041
2007224037.tif 000042
2007224037.tif 000043
2007224037.tif 000044
【００５３】
Ｄ．製造方法
ＬＦＡ-１アンタゴニストを製造する一方法は、「ペプチド」又は「ペプチド類似物」の化学合成を含む。これは、当業者に知られた方法論を用いて実施される（Stewart及びYoung,, Solid Phase Peptide Synthesis Pierce Chemical Co. Rockford, IL (1984)参照；米国特許第4,105,603号、第3,972,89号、第3,842,067号、及び第3,862,925号も参照）。
上記の化合物の検討から、それらが全て一又は複数のアミド結合を含み、よってペプチド類似物であることは理解されるであろう。また、本発明のペプチド類似物は固相ペプチド合成を用いて便利に調製される（Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85: 2149 (1964); Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 5132 (1985)）。上掲のStewart及びYoungの第2及び4頁の図1-1及び1-2に記載されているように、固相合成は、保護されたアミノ酸を適当な樹脂（例えば、クロロメチル化ポリスチレン樹脂）に結合させることにより推定ペプチドのカルボキシ末端において開始される。α-アミノ酸保護基を、例えば塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で除去して、例えばＴＥＡ中で中性化し、合成における次のα-アミノ-及び側鎖保護したアミノ酸を添加する。残りのα-アミノ酸、必要ならば側鎖保護されたアミノ酸を縮合により所定の順序で続けて結合させ、樹脂に結合した中間体化合物を得る。あるいは、ペプチドを成長している固相ペプチド鎖に付加する前に、幾つかのアミン及び酸を互いに結合させてペプチドを形成してもよい。
【００５４】
２つのアミノ酸間の縮合は、通常の縮合方法に従って実施され、その方法は、アジド法、混合酸無水物法、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’-ジシクロヘキシルカルボジイミド）又はＤＩＰＣ（Ｎ，Ｎ’-ジイソプロピルカルボジイミド）法、活性エステル法（P-ニトロフェニルエステル法）、ＢＯＰ［ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート］法、Ｎ-ヒドロキシコハク酸イミドエステル法など、及びウッドワード試薬Ｋ法等である。
ペプチドの化学合成に共通なのは、アミノ酸の任意の反応性側鎖基を適切な保護基で保護することである。最終的には、これらの保護基は、所望のポリペプチド鎖が連続的に組み立てられた後に除去される。さらに共通なのは、アミノ酸又は断片上のα-アミノ酸を保護するが、それがカルボキシル基で反応するに続いてα-アミノ酸保護基を選択的に除去し、その位置で次の反応が起こるのを可能にすることである。従って、ペプチド合成においては、中間体化合物が生成され、それはペプチド鎖の所望の配列に局在化した各アミノ酸残基を含み、これら種々の残基は結合した保護基を有するのが通常である。これらの保護基は、次いで、実質的に同時に共通して除去され、樹脂から取り外した後に所望の結果的生成物が生成される。
【００５５】
α-及びε-アミノ酸側鎖基を保護するための好適な保護基として、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、イソニコチニルオキシカルボニル（ｉＮＯＣ）、Ｏ-クロロベンジルオキシカルボニル（２-Ｃｌ-ＣＢＺ）、ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル［Ｚ(ＮＯ２］ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニル［Ｚ(ＯＭｅ)］、t-ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、t-アミルオキシカルボニル（ＡＯＣ）、イソボロニルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、２-(４-ビフェニル)-２-プロピル-オキシカルボニル（ＢＰＯＣ）、９-フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、メチルスルホニエトキシカルボニル(methylsulfo-nyiethoxycarbonyl)（Ｍｓｃ）、トリフルオロアセチル、フタリル、ホルミル、２-ニトロフェニルスルフェニル（ＮＰＳ）、ジフェニルホスフィノチオイル（Ｐｐｔ）、ジメチロホスフィノチオイル（Ｍｐｔ）などが例示される。
カルボキシ官能基の保護基としては、ベンジルエステル（ＯＢｚｌ）、シクロヘキシルエステル（Ｃｈｘ）、４-ニトロベンジルエステル（ＯＮｂ）、t-ブチルエステル（ＯｔＢｕ）、４-ピリジルメチルエステル（ＯＰｉｃ）等が例示される。アミノ及びカルボキシル基以外の官能基を有するアルギニン、システイン、及びセリンなどの特定のアミノ酸は、適当な保護基で保護するのが望ましいことが多い。例えば、アルギニンのグアニジノ基は、ニトロ、ｐ-トルエンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、ｐ-メトキシベンゼンスルホニル、４-メトキシ-２，６-ジメチルベンゼンスルホニル（Ｍｄｓ）、１，３，５-トリメチルフェニルスルホニル（Ｍｔｓ）等で保護される。システインのチオール基は、ｐ-メトキシベンジル、トリフェニルメチル、アセチルアミノメチル エチルカルバモイル、４-メチルベンジル、２，４，６-トリメチルベンジル（Ｔｍｂ）等で保護され、セリンのヒドロキシル基は、ベンジル、t-ブチル、アセチル、テトラヒドロピラニルなどで保護される。
【００５６】
上掲のStewart及びYoungは、ペプチド調製のための詳細な情報を提供する。α-アミノ酸の保護は第14-18頁に記載され、側鎖ブロックは第18-24頁に記載されている。アミン、ヒドロキシル及びスルフヒドリル官能基の保護基の表が第149-151頁に与えられている。
所望のアミノ酸配列が完成した後、液体ＨＦ及び一又は複数のイオウ含有捕捉剤などで処理することにより中間体ペプチドを樹脂支持体から取り外すが、それらの薬剤はペプチドを樹脂から切断するのみならず残っている側鎖保護基も切断する。ＨＦ切断の後、ペプチド残基をエーテルで洗浄し、水性アセトニトリル及び酢酸で洗浄することにより樹脂から抽出する。
好ましくは、ポリペプチド中の残基のアルキル化（例えば、メチオニン、システイン、及びチロシン残基のアルキル化）を回避するために、チオ-クレゾール及びクレゾール捕捉剤混合物を使用する。
【００５７】
他の一般的手法
この発明のペプチド類似化合物は、（「Principles of Peptide synthesis」M. Bodanszky, Springer-Verlag, 第2版, 1993; 「Synthetic Peptides: A Users Guide」, G.A. Grant, 編, W.H. Freeman及び共同研究者, 1992; 及びそれらに挙げられた参考文献）等の研究論文に記載されたペプチド合成の方法、あるいは当業者に一般的に知られた方法によっても便利に調製される。ペプチド類似物の性質を持つ（即ち、２又はそれ以上のアミノ酸間の標準的なアミド結合以外を含む）この発明の化合物の合成は、実施例６に記載する方法を拡張することにより、及び「Comprehensive Organic Transformations」, R.C. Larock, VCH出版, 1989に記載された方法により、及び当業者に一般的に知られた方法により調製される。
請求項１の化合物について、アミド結合（-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-）がアミド等価（Ａｉ）結合、例えば、（-Ｃ(=Ｓ)-ＮＨ-）、（-Ｓ(=Ｏ)２-ＮＨ-）、-ＣＨ２-ＮＨ-、-ＣＨ２-Ｓ-、-ＣＨ２-Ｏ-、-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＣＨ＝ＣＨ-（シス及びトランス）、-Ｃ(=Ｏ)-ＣＨ２-、-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ２-、-ＣＨ(ＣＮ)-ＮＨ-、-Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-、及び-ＣＨ２-ＳＯ-で置換されている場合、この分野で知られたアミド置換方法が用いられる。以下の参考文献は、これらの代替的結合部分を含むアミド等価結合の調製を記載している：Spatola, A.F., Vega Data 1(3):「Peptid Backbone Modification」(一般的概説)（Mar 1983）, Spatola, A.F., 「Chemistry and biochemistry of Amino Acids peptides and Proteins」, B. Weinstein, 編, Marcel Dekker, new York, P. 267 (1983); Morley Trends Pharm. sci. pp. 463-468; Hudson等, Int. J. Pept. Prot. Res. 14: 17-185 (1979)(-CH2NH-, -CH2CH2-); Spatola等, Life Sci. 38: 1243-1249 (1986)(-CH2-S-); Hann, J. Chem. Soc. Perkin. trans. I 307-314 (1982)(-CH=CH-, シス及びトランス); Almquist等, J. Med. Chem. 23: 1392-1398 (1980)(-C(=O)-CH2-); Jennings-White等, Tetrahedron Lett. 23: (1982)(-C(=O)-CH2-); Szelke等, EP 出願番号 45665 (1982) Chem Abs: 9739405 (1982)(-CH(OH)-CH2-); Holladay等, Tetrahedron Lett. 24: 4401-4404 (1983)(-C(OH)-CH2-); Hruby, Life Sci, 31: 189-199 (1982)(-CH2S-); Cho等, Science 261: 1303-1305 (1993)(-O-C(=O)-NH-); Sherman等, Biochem. Biophys. Res. Comm. 162(3): 1126-1132 (1989)(-C(=S)-NH-); Calcagni等, Int. J. Peptide Protein Res. 34: 319-324 (1989)(-S(=O)2-NH-); TenBrink, J. Org. Chem. 52: 418-422 (1987) -CH2-O-)。
【００５８】
図式Ｉ
2007224037.tif 000045
2007224037.tif 000046
2007224037.tif 000047
2007224037.tif 000048
【００５９】
以下の代表的「Ｒ」基は、上記の図式のアルキル化によりＬＦＡ-１アンタゴニストに導入することができる。
2007224037.tif 000049
ここで、図式Ｉの「Ｒ」が、アミノ酸lys、orn又はＤＡＰＡから調製される、上記の代表的ニトリルの還元、又は保護された（例えばＦＭＯＣ）アミノアルキルハライドから調製されるアルキルアミンである場合、周知の手法により尿素類、カルバメート及びスルホンアミドを含むＴの誘導体を作製する合成経路が利用できる。
【００６０】
図式ＩＩはこれらのＴ誘導体を製造するための固相方法を例示する。
図式ＩＩ
2007224037.tif 000050
【００６１】
図式ＩＩに従って製造される尿素類は、以下のものを含む代表的な市販のイソシアネート、ＲＮＣＯから合成できる：
2007224037.tif 000051
上記の図式での使用に適した他の代表的な置換アリールイソシアネートは以下を含む：
2007224037.tif 000052
【００６２】
これら及び他のイソシアネートは、図式Ｉにおける「Ｒ」がアルコール（例えばser）である場合、下記の図式ＩＩａに従ってカルバメート製造に使用してもよい
図式ＩＩ
2007224037.tif 000053
【００６３】
図式ＩＩに従って合成された（図式ＩＩａと逆配向した）カルバメート、アミド及びスルホンアミドは、以下のものを含む市販のＲＯＣＯＣｌ、ＲＣＯＣｌ及びＲＳＯ２Ｃｌから製造できる：
2007224037.tif 000054
2007224037.tif 000055
【００６４】
図式ＩＩＩは、ジクロロ-置換ベンゾイル-アミノ酸又はその誘導体についての、アルキルリンカーＬの一般的合成経路を例示する。
図式ＩＩＩ
2007224037.tif 000056
【００６５】
鍵となる中間体（４）は、種々のアルキンと結合して種々の長さのアルキルリンカーを生成する。例えば、３炭素リンカーは、図式ＩＩＩａに従って製造した中間体（５）に（４）をカップリングさせることにより製造できる。
図式ＩＩＩａ
2007224037.tif 000057
【００６６】
図式ＩＶは、置換又は非置換アルカン及び置換アルキンリンカーの両方の合成を例示する。
図式ＩＶ
2007224037.tif 000058
【００６７】
４炭素リンカーは、図式Ｖに従って調製されたアルキン中間体（６）に（４）をカップリングさせることにより製造できる。
図式Ｖ
2007224037.tif 000059
2007224037.tif 000060
【００６８】
図式ＶＩは、非置換アルカン及びアルキンリンカーの合成を例示する。
図式ＶＩ
2007224037.tif 000061
【００６９】
図式ＶＩａ及びＶＩｂは、３−５炭素長の置換及び非置換のアルカン及びアルケンリンカーの合成を例示する。
図式ＶＩａ
2007224037.tif 000062
図式ＶＩｂ
2007224037.tif 000063
2007224037.tif 000064
【００７０】
図式ＶＩＩは３炭素アルキルリンカーの合成を例示するが、「Ｂ」はジメチル置換ベンゾイルＬＦＡ-１アンタゴニストである。
図式ＶＩＩ
2007224037.tif 000065
【００７１】
図式ＶＩＩＩは、３−５原子ジエーテルリンカーの合成を例示し、ｎは１−３である。また、中間体フェノール（７）は、以下に記載するモノエーテルの合成に使用してもよい。
図式ＶＩＩＩ
2007224037.tif 000066
【００７２】
図式ＩＸは、３−５原子モノエーテルリンカーの合成を例示し、ｎは１−３である。上記の中間体フェノール（７）がこの方法で用いられている。
図式ＩＸ
2007224037.tif 000067
2007224037.tif 000068
【００７３】
図式Ｘは、５原子アルキルリンカーの合成を例示し、遠位基「Ｄ」は５-員芳香族環である。好ましい環は、チオフェン、フラン、チアゾール及びオキサゾールを含み、Ｚ１はＯ又はＳであり、Ｙ２、Ｙ３又はＹ４はＮ又はＣＨから選択される。
図式Ｘ
2007224037.tif 000069
2007224037.tif 000070
【００７４】
図式ＸＩは、３原子アミノアルコールリンカーの合成を例示し、遠位基「Ｄ」はフェニル又はｈｅｔである。
図式ＸＩ
2007224037.tif 000071
【００７５】
図式ＸＩＩは、３−５原子オキサジアゾールリンカーの合成を例示し、遠位基「Ｄ」はフェニル又はｈｅｔである。
図式ＸＩＩ
オキサジアゾールは、ヒドロキシアミジンと活性化カルボン酸との脱水条件下での組み合わせから調製される。ヒドロキシアミジンは、ニトリルとヒドロキシアミンとの反応を介して便利に調製される。
2007224037.tif 000072
以下のような化合物が調製される：
2007224037.tif 000073
【００７６】
図式ＸＩＩＩは、５原子アミノテトラゾールリンカーの合成を例示し、遠位基「Ｄ」はフェニル又はｈｅｔである。
図式ＸＩＩＩ
アミノテトラゾール調製の鍵となる工程は、５-ハロ-１-フェニルテトラゾールとアミンとの反応である。アミノテトラゾールは、Ｎ-ブロモスクシンイミド及びアジ化ナトリウムのフェニルイソシアニドとの相転移条件下での反応から形成される。
2007224037.tif 000074
左側アミノ酸を付加するためのカルボキシレートにおける脱保護及びカップリングは、他の化合物について既に述べたように実施する。
【００７７】
Ｅ．発明の実施の形態
優れた免疫抑制効果は、ＬＦＡ-１アンタゴニストの高用量での初期誘発と、それに続くアンタゴニストの低用量での長時間処置を用いた処理療法で見られる。
典型的には、本発明の方法で用いられるＬＦＡ-１アンタゴニストは、それを適当なｐＨで室温において、そして所定の純度で、生理学的に許容される担体、即ち用いられる用量及び濃度で受容者に非毒性の担体と混合することにより製剤される。製剤のｐＨは主に特定の用途及びアンタゴニストの濃度に依存するが、ともかく好ましい範囲は約３から約８である。ｐＨ５の酢酸塩バッファー中の製剤は好ましい実施態様である。ここで用いるためのＬＦＡ-１アンタゴニストは、好ましくは無菌である。ＬＦＡ-１アンタゴニストは通常固体組成物として貯蔵されるが、凍結製剤又は水溶液も可能である。
【００７８】
アンタゴニスト組成物は、良好な医学的実務に合致する方式で製剤され、調薬され、そして投与される。このときに考慮する因子は、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的状態、疾病の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与の日程計画、及び医療実務者に知られた他の因子を含む。投与されるＬＦＡ-１アンタゴニストの「治療的有効量」は、そのような考察によって決定され、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、乾癬（局所又は全身）の治療、免疫刺激物の寛容を含む免疫反応の抑制、宿主又は逆による移植片の拒絶をもたらす免疫反応の防止、又は移植された移植片の生存の延長を含むＬＦＡ-１媒介疾患の防止、改善、又は治療に必要な最小量である。このような量は、好ましくは宿主に毒性な量、又は宿主を感染に対して更に有意に感受性とする量より少ない。
一般的な提案として、腸管外投与される調薬当たりのＬＦＡ-１アンタゴニストの初期の製薬的有効量は、患者体重１ｋｇ当たり１日に約０．１から２０mgであり、用いられるＬＦＡ-１アンタゴニストの典型的な初期範囲は０．３から１５mg/kg/日である。
ＬＦＡ-１アンタゴニストは、経口、局所、経皮、腸管外、皮下、腹腔内、肺内、及び鼻内、そして局所的免疫抑制治療が望まれる場合は、病変部内（移植の前に灌流その他で移植片にアンタゴニストを接触させることを含む）を含む任意の適当な手段によって投与される。腸管外注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、又は皮下投与を含む。乾癬のために好ましい投与方法は、感染領域の極近傍での局所である。
【００７９】
ＬＦＡ-１アンタゴニストは、現在問題とされる疾病の予防又は治療に使用されている一又は複数の薬剤とともに製剤する必要はないが、場合によってはそのようにされる。例えば、慢性関節リウマチでは、ＬＦＡ-１アンタゴニストはグルココルチコステロイドと組み合わせてもよい。さらに、Ｔ細胞レセプターペプチド療法は、自己免疫性脳脊髄炎の臨床的徴候の好ましい添加剤治療である（Dffner等, 上掲）。移植のために、ＬＦＡ-１アンタゴニストを、上記で定義した免疫抑制剤、例えばシクロスポリンＡと同時に又は別に投与して、免疫抑制剤効果を変調させてもよい。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在するＬＦＡ-１アンタゴニストの量、治療する疾患の型、及び上記の他の因子に依存する。
上記の種々の自己免疫疾患は、疾患の結果として攻撃下にある自己抗原に対して寛容を誘発する様な方式で、ＬＦＡ-１により治療される。この点において自己免疫疾患は宿主対移植片拒絶に類似しており、同様の方式でＬＦＡ-１アンタゴニストで治療される。しかしながらこれらの疾患においては、移植前の移植組織での場合とは異なり、患者は既に標的抗原を備えている。よって、そのような患者においては、従来の方法により、例えばシクロスポリンＡの従来の使用又は他の従来の免疫抑制剤（単独又はＬＦＡ-１アンタゴニストとともに）により免疫抑制の過渡的状態を誘発及び維持する、あるいは寛解（自己免疫反応の病理学的又は機能的徴候が消失又は有意に減少する）時期が始まるまで患者を監視するのが望ましい。
本発明は、以下の実施例を参照することにより更に良く理解されるであろう。しかしながら、それらは本発明の範囲を制限するものではない。全ての引用文献は、参考として取り入れるものとする。
【００８０】
（実施例）
実施例１
２９３細胞からの全長ＬＦＡ-１の調製及び精製
ＬＦＡ-１ｃＤＮＡ発現ベクターの作成
２９３細胞での発現のために、ヒトＣＤ１１ａ(αＬ)及びＣＤ１８(β２)の両方の配列を持ち、各々がＣＭＶプロモーターで離間されているプラスミドを以下のように作成した。全長ＣＤ１８ｃＤＮＡを含むプラスミド、ｐＲＫＣＤ１８を、制限酵素ＨｐａＩ及びＡｖｒＩＩで切断した。全長ＣＤ１１ａｃＤＮＡを含むプラスミドｐＲＫＣＤ１１ａを酵素ＴａｑＩメチラーゼで処理して２つのＸｍｎＩ部位の１つをメチル化し、次いでＸｍｎＩ及びＳｐｅＩで切断した。ＣＤ１８コード化配列、ＣＭＶプロモーター、抗生物質耐性遺伝子及び他のプラスミド配列を含むｐＲＫＣＤ１８消化物からの断片を、ＣＤ１１ａコード化配列及びＣＭＶプロモーターを含むｐＲＫＣＤ１１ａ消化物からの断片と結合させた。ＳｐｅＩ及びＡｖｒＩＩ粘着末端は適合性であり、互いに結合した。ＨｐａＩ及びＸｍｎＩ末端はともに平滑であり、互いに結合してｐＲＫＬＦＡａ＋ｂプラスミドを生成した。
ＬＦＡ-１発現２９３細胞系の生成
ヒトＬＦＡ-１を発現する細胞系は、２９３細胞を、既に記載されている方法を用いてａＬ（ＣＤ１１ａ）及びｂ２（ＣＤ１８）サブユニットに対する全長ｃＤＮＡを含むプラスミド（ｐＲＫ ＬＦＡａ＋ｂ）で、ＲＳＶプロモーターの制御下でＧ４１８耐性マーカーをコードするｐＲＳＶｎｅｏとともに同時形質移入することにより生成した（Bodary, Napier及びMcLean, J. Biol. Chem., 264, 32, 18859-18862, 1989）。0.8mg/mlのＧ４１８の存在下での20日の成長の際、Ｌサブユニット（フルオレセインイソチオシアネート標識モノクローナル抗体クローン25.3、カタログ番号# 0860, AMAC, Inc.）又はｂ２サブユニット複合体（フィコエリスリン標識MHM23）に対するモノクローナル抗体での２色ＦＡＣＳ（蛍光活性化セルソーター）を用いて、薬剤耐性細胞の集団をＬＦＡ-１発現のために選択した（MHM23抗体の参考文献：Hildreth JEK, 及びaugust JT, J. Immunol., 134, 3272-3280, 1985）。３回のＦＡＣＳの後、クローン集団を単離し（クローン１９）、スキャッチャード分析により細胞当たり約106ＬＦＡ-１のレセプター数を決定した。この細胞系を、無血清懸濁培養条件下で成長させてＬＦＡ-１の精製のための細胞ペレットを生成した。
【００８１】
細胞抽出（全ての手法は0-4℃における）
凍結２９３細胞を、5容量の0.3Mスクロース／20mMＨＥＰＥＳ／5mMＣａＣｌ２／5mMＭｇＣｌ２／2mg/mlアプロチニンpH7.4中に、ポリトロンホモジナイザー（Brinkman）を用いて約8000rpmで懸濁させた。均一な懸濁物が得られたら、細胞を約20,000rpmで1分間ホモジナイズした。次いで、フェニルメタンスルホニルフルオリド（PMSF、100mMイソプロパノール中）をホモジネートに最終濃度1mMで添加し、ホモジネートを21,000xgで40分間遠心分離した。上清を捨て、ペレットを、上記のスクロースバッファーと等容量の1%のトリトンX-100（超純粋）／0.15MＮａＣｌ／20mMＨＥＰＥＳ／5mMＣａＣｌ２／5mMＭｇＣｌ２／20mg/mlアプロチニン／1mMＰＭＳＦpH7.4中に懸濁させた。細胞をポリトロンで約8000rpmにおいて簡単にホモジナイズし、次いでロッカーに30分間置いた。抽出物を上記にように遠心分離して上清を保存した。
【００８２】
レンチルレクチンカラム
約３から４カラム容量の細胞抽出物を、0.1%トリトンX-100／0.15MＮａＣｌ／20mMＨＥＰＥＳ／5mMＣａＣｌ２／5mMＭｇＣｌ２pH7.4で平衡化したレンチルレクチンセファロースカラム（Pharmacia）上に15cm/時間で負荷した。試料を負荷したら、カラムを平衡化バッファーでＡ２８０ｎｍがベースラインに達するまで洗浄した。ＬＦＡ-１を、平衡化バッファー中の0.5Mのa-メチルマンノシドで溶離した。回収を最大にするため、ＬＦＡ-１が出現したら溶離を停止し、カラムを終夜溶離液中で放置し、次いで溶離を再開した。
Ｑセファロースカラム
レンチル溶離物を等量の0.1%トリトンX-100／20mMＨＥＰＥＳ／5mMＣａＣｌ２／5mMＭｇＣｌ２pH7.4で希釈し、同じバッファーで平衡化したＱセファロース高性能カラム（Pharmacia）上に15cm/時間で負荷した。試料を負荷したら、カラムをＡ２８０ｎｍがベースラインに達するまで平衡化バッファーで、次いで1%オクチルグルコシド／20mMＨＥＰＥＳ／5mMＣａＣｌ２／5mMＭｇＣｌ２pH7.4でトリトンX-100が除去されるまで洗浄した。ＬＦＡ-１を、10カラム容量の同じバッファー中の0から0.3MのＮａＣｌ勾配で溶離した。画分をＳＤＳ ＰＡＧＥで分析し、ピーク画分をプールして-70℃で凍結貯蔵した。
【００８３】
実施例２
ＩＣＡＭ-１イムノアドヘシン
ヒトＩＣＡＭ-１-イムノアドヘシンの発現のためのプラスミド
ヒトＩＣＡＭ-１イムノアドヘシンの発現のためのプラスミドを作成し、ｐＲＫ.５ｄＩＣＡＭＧａＩｇと命名した。このプラスミドは、ＣＭＶ（サイトメガロウイルス）プロモーター及びエンハンサー領域、リボプローブ作成用ＳＰ６プロモーター、ＩＣＡＭ-１の５つの免疫グロブリン様ドメイン、ゲネナーゼ（サブチリシンの遺伝子的に加工された形態）に認識される６つのアミノ酸切断部位、ヒトＩｇＧからのＦｃ領域、ＳＶ４０初期ポリアデニル化部位、ＳＶ４０複製開始点、細菌複製開始点、及びアンピシリン耐性のための細菌遺伝子コード化を含む。
このプラスミドを、２つの他のプラスミドからの断片を用いて作成した。第１のプラスミド、ｐＲＫＩＣＡＭｍ.２は、全長ＩＣＡＭ-１の発現のためのプラスミドである。ＩＣＡＭ-１の５つの免疫グロブリン様ドメインを含む断片をＰＣＲにより生成するのに、次の２つのプライマーを用いた：１）ＩＣＡＭ-１コード化配列-5' TGC CTT TCT CTC CAC AG3'のベクター配列5'の一部と相同性の１７ｂｐの正方向プライマー、及び２）Ｉｇ-様ドメイン5の3'末端における７アミノ酸と相同性でプロテアーゼ切断部位-5' GG TGG GCA CAG AGT GTA GTG CGC AGC CTC ATA CCG GGG GGA GAG CAC A 3'のコード化配列を含む４８ｂｐの逆方向プライマー。ＰＣＲ反応は、0.2μgのｐＲＫＩＣＡＭｍ.２、10OD/mlでの1μlの正方向プライマー、10OD/mlでの2μlの逆方向プライマー、各0.2mMのｄＡＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＧＴＰ、及びｄＴＴＰ、0.5mMの付加的ＭｇＣｌ２、1xＶＥＮＴポリメラーゼバッファー（New England Biolabs）、及び2単位／μlでの1μlのＶＥＮＴポリメラーゼ（New England Biolabs）を使用した。反応は、98℃で5'を変性させ、次の温度：98℃1"、98℃10"、60℃1"、60℃1'、72℃1"、72℃1'を通して20回サイクルさせた。反応を72℃で20'延長した後に4℃に終夜保持した。この反応は、１５７９ｂｐの断片を生成し、それはキアクイック-スピン（Qiaquick-spin）ＰＣＲ精製キット（Qiagen）を用いて精製し、制限酵素ＣＩａＩ及びＤｒａＩＩＩ（New England Biolabs）で消化した。得られた１５１５ｂｐの断片を1xＴＢＥ中の5%アクリルアミドゲル上でゲル精製し、0.1xＴＢＥ中で電気溶離させ、スピンバインド(SpinBind)カラム（FMC）で精製した。この挿入断片は、ＩＣＡＭ-１の最初の５つの免疫グロブリンドメイン及びゲネナーゼ切断部位を含む。
第２のプラスミド、ｔｒｋｃｆｃｇｅｎは、同じプロテアーゼ切断部位を含むＴｒｋＣイムノアドヘシンの発現のためのプラスミドである。このプラスミドをＣｌａＩ（New England Biolabs）で完全に消化した。次いでこの材料を、最適に次ぐ量の酵素を用いてＤｒａＩＩＩ（New England Biolabs）で消化し、部分的に切断された一連の断片を生成した。望まれる５３７８ｂｐの断片を1xＴＢＥ（BRL）中で走らせた0.6%ＧＴＧアガロース（FMC）ゲル上で単離し、0.1X ＴＢＥ中で電気溶離した。材料を、最初はブタノール、次いでフェノール、次いでクロロホルムで抽出し、0.1容量の3M酢酸ナトリウム、pH7.0及び2.5容量のEtOHで析出させた。このベクター断片は、ＩＣＡＭ-１の最初の５つの免疫グロブリンドメイン及びプロテアーゼ切断部位以外の上記全てのプラスミドの特徴を含む。
上記２つの断片を、挿入物：ベクター比率３：１で、約50ngの1xリガーゼバッファー中のベクター及び２μlの400単位/μlのリガーゼ（New England Biolabs）を用いて、室温で２時間結合させた。反応物の半分を標準的方法によってＭＭ２９４競合細胞に移した。
【００８４】
ＩＣＡＭ-１-イムノアドヘシン発現２９３細胞系の生成
ＩＣＡＭ-１-イムノアドヘシンを発現する細胞系は、ＬＦＡ-１細胞系について既に記載したように、２９３細胞に、ヒトＩＣＡＭ-１の５つの免疫グロブリンドメインをコードするｃＤＮＡを、ヒトＦｃ配列（ｐＲＫ.５ｄＩＣＡＭＧａＩｇ）の上流にｐＲＳＶｎｅｏとともに形質移入することにより生成させた。0.8mg/mlＧ４１８での選択の際に、薬剤耐性細胞の個々のクローンを単離した。これらのクローンの培地上清を、ヒトＦｃに対するポリクローナル抗体（カタログ番号# H10507, H10700）を用いて、ＥＬＩＳＡによりヒトＩＣＡＭ-１-イムノアドヘシンの発現について検定した。ＦｃＥＬＩＳＡで測定して約1mg/mlのＩＣＡＭ-１-イムノアドヘシンを発現するクローナル細胞系は、ヒトＩＣＡＭ-１に対するモノクローナル抗体（AMACクローン84H10, カタログ番号 # 0544）と反応することがわかった。この細胞系を無血清培養条件下で成長させ、ＩＣＡＭ-１-イムノアドヘシンの精製のために培地上清を回収した。
【００８５】
ＩＣＡＭ-１：ＬＦＡ-１レセプター結合アッセイ
（タンパク質／タンパク質アッセイ）
ヒトＩＣＡＭ-１：ＬＦＡ-１レセプター結合アッセイ（ＰＰＦＦ）の進行方式を例示する模式図を図２に提供する。ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８-ＩＣＡＭ-１相互作用の競合的阻害は、以下に記載する２つのタンパク質／タンパク質アッセイに従って既知量の阻害剤を添加することにより定量化した。
進行方式ＬＦＡ-１：ＩＣＡＭ-１アッセイ（ＰＰＦＦ）：
精製した全長組換えヒトＬＦＡ-１タンパク質を、0.02MＨｅｐｅｓ、0.15MＮａＣｌ、及び1mMＭｎＣｌ２中で2.5μg/mlに希釈し、96-ウェルプレート（50μl/ウェル）を4℃で終夜コートする。プレートを洗浄バッファー（ＰＢＳ中0.05%Tween20）で洗浄し、0.02MＨｅｐｅｓ、0.15MＮａＣｌ、及び1mMＭｎＣｌ２中1%のＢＳＡで室温において1時間ブロックする。プレートを洗浄する。アッセイ用バッファー（0.02MＨｅｐｅｓ、0.15MＮａＣｌ、及び1mMＭｎＣｌ２中の0.5%ＢＳＡ）で適当に希釈した5μl／ウェルの阻害剤を、2Xの最終濃度まで添加し、室温で1時間インキュベートする。アッセイ用バッファーに50ng/mlまで希釈した精製組換えヒト５ドメインＩＣＡＭ-Ｉｇの50μl／ウェルを添加し、室温で2時間インキュベートする。プレートを洗浄し、結合したＩＣＡＭ-Ｉｇをヤギ抗-ＨｕＩｇＧ(Ｆｃ)-ＨＲＰで室温において1時間検出する。プレートを洗浄し、100μl／ウェルのＴＭＢ基質で10-30’室温で展開する。100μl／ウェルの1MＨ３ＰＯ４で比色展開を停止し、プレートリーダー上で450nMにおいて読み取る。
また、以下に記載する代替タンパク質／タンパク質アッセイ系も、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８-ＩＣＡＭ-１相互作用の競合的阻害を定量化する。
ＰＬＭ２抗体捕捉ＬＦＡ-１：ＩＣＡＭ-１アッセイ（ＰＬＭ２）：
ヒトＣＤ１８に対する非機能ブロックモノクローナル抗体であるＰＬＭ-２（Hildreth等, Molecular Immunology, Vol. 26, No. 9, pp. 883-895, 1989に記載されている）を、ＰＢＳ中で5μg/mlまで希釈し、96-ウェル平底プレートを100μl／ウェルで4℃において終夜コートする。プレートをアッセイ用バッファー（0.02MＨｅｐｅｓ、0.15MＮａＣｌ、及び1mMＭｎＣｌ２）中の0.5%ＢＳＡで室温において1時間ブロックする。プレートを、50mMトリスpH7.5、0.1MＮａＣｌ、0.05%Tween20及び1mMＭｎＣｌ２で洗浄する。精製全長組換えヒトＬＦＡ-１タンパク質をアッセイ用バッファー中に2μg/mlに希釈し、100μl／ウェルでプレートに添加し、37℃で1時間インキュベートする。プレートを3X洗浄する。アッセイ用バッファーで適当に希釈した50μl／ウェルの阻害剤を2X最終濃度まで添加し、37℃で30’インキュベートする。
アッセイ用バッファーに161ng/mlまで希釈した精製組換えヒト５ドメインＩＣＡＭ-Ｉｇの50μl／ウェルを添加し、37℃で2時間インキュベートする。プレートを洗浄し、結合したＩＣＡＭ-Ｉｇをヤギ抗-ＨｕＩｇＧ(Ｆｃ)-ＨＲＰで室温において1時間検出する。プレートを洗浄し、100μl／ウェルのＴＭＢ基質で5-10’室温で展開する。100μl／ウェルの1MＨ３ＰＯ４で比色展開を停止し、プレートリーダー上で450nMにおいて読み取る。
【００８６】
実施例４
ヒトＴ細胞接着アッセイ
（細胞結合アッセイ）
ヒトＴ細胞接着比色アッセイを例示する模式図を図３に提示する。細胞接着アッセイは、ヒトＴリンパ細胞系ＨｕＴ７８を用いて実施した。ヤギ抗-ＨｕＩｇＧ(Ｆｃ)をＰＢＳ中で2μl/mlに希釈し、96-ウェルプレート50μl／ウェルで37℃において1時間コートした。プレートをＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ中の1%ＢＳＡで室温において1時間ブロックした。５ドメインＩＣＡＭ-ＩｇをＰＢＳ中で100ng/mlに希釈し、50μl／ウェルを4℃でプレートＯ／Ｎに添加した。ＨｕＴ細胞を100gで遠心分離し、5%ＣＯ２インキュベータ内で37℃において細胞ペレットを5mMのEDTAで約5’処理した。細胞を0.14MＮａＣｌ、0.02MＨｅｐｅｓ、0.2%グルコース及び0.1mMＭｎＣｌ２（アッセイ用バッファー）中で洗浄して遠心分離した。細胞を3.0ｘ10６c/mlでアッセイ用バッファーに再懸濁させた。阻害剤をアッセイ用バッファー中で2X最終濃度に希釈し、ＨｕＴ７８細胞とともに室温で30’プレインキュベートした。100μl／ウェルの細胞及び阻害剤をプレートに添加し、室温で1時間インキュベートした。100μl／ウェルのＰＢＳを添加してプレートをシールし、100gで5’遠心分離した。非接着細胞をプレートからはじき出し、過剰のＰＢＳを紙タオルに吸い取らせた。60μl／ウェルのｐ-ニトロフェニルｎ-アセチル-β-Ｄ-グルコサミニド（1000mlのクエン酸バッファーに0.257g）をプレートに添加し、37℃で1.5時間インキュベートした。90μl／ウェルの50mMグリシン／5mMＥＤＴＡで酵素反応を停止させ、プレートリーダーで450nMにおいて読み取った。５ｄＩＣＡＭ-ＩｇへのＨＵＴ７８細胞接着は、Landegren, U. (1984) J. Immunol. Methods 57, 379-388のｐ-ニトロフェニルｎ-アセチル-β-Ｄ-グルコサミニド法を用いて測定した。
【００８７】
実施例５
細胞増殖アッセイ（同時刺激アッセイ）
ヒトＴ細胞増殖アッセイを例示する模式図を図４に提示する。このアッセイは、抗原提示細胞との相互作用に当たり、Ｔ細胞レセプター及びＬＦＡ-１の結合により誘発される活性化によるリンパ球増殖のインビトロモデルである（Springer, Nature 346: 425 (1990)）。
ミクロタイタープレート（Nunc 96 well ELISA認証）を、無菌のＰＢＳ中の2μg/mlのヤギ抗-ヒトＦｃ（カタログ番号H10700）の50μl及び0.07μg/mlのＣＤ３に対するモノクローナル抗体の50μlで4℃において終夜コートした。次の日に、コート溶液を吸引した。次いでプレートをＰＢＳで２回洗浄し、100μlの17ng/mlの５ｄ-ＩＣＡＭ-１ＩｇＧを37℃で4時間添加した。プレートをＰＢＳで２回洗浄した後にＣＤ４＋Ｔ細胞を添加した。末梢血液からのリンパ球を健常な供与者から取り出したヘパリン化全血から分離した。代替的方法は、白血球搬出法を通して健常供与者から全血を得ることである。血液を塩水で1:1に希釈し、層状とし、2500ｘgで30分間ＬＳＭ（100ml当たり6.2g Ficoll及び9.4g diztrizoate）（Organon Technica, NJ）上で遠心分離した。骨髄細胞枯渇剤法（Myeloclear, Cedarlane Labs, Hornby, Ontario, Canada）を用いて単球を枯渇させた。ＰＢＬを90%加熱不活性化ウシ胎児血清及び10%ＤＭＳＯ中に再懸濁し、分割し、液体窒素中で保存した。解凍した後、10%加熱不活性化ウシ胎児血清（Intergen, Purchase, Ny）、1mMピルビン酸ナトリウム、3mMＬ-グルタミン、1mM非必須アミノ酸、500μg/mlのペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン、50μg/mlゲンタマイシン(Gibco)を添加したＲＰＭＩ1640培地（Gibco, Grand island, NY）中に細胞を再懸濁させた。
ＣＤ４＋Ｔ細胞の精製は、ネガティブ選択法（ヒトＣＤ４細胞回収カラムキット #CL110-5 Accurate）により得た。ミクロタイタープレート当たり100,000の精製ＣＤ４＋Ｔ細胞（純度90%）を、100μlの培養培地（10%加熱不活性化ＦＢＳ（Intergen）、0.1mM非必須アミノ酸、1nMピルビン酸ナトリウム、100単位/mlのペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、50μg/mlゲンタマイシン、10mMＨｅｐｅｓ及び2mMグルタミンを添加したＲＰＭＩ1640培地(Gibco)）中で、5%ＣＯ２中37℃において72時間培養した。培養開始時に阻害剤をプレートに添加した。これらの培地の増殖反応を、細胞回収前の最後の6時間の間に1μCi／ウェルのトリチル化チミジンを添加することにより測定した。放射活性標識を液体シンチレーションカウント（Packard96ウェル細胞回収器及びカウンター）により測定した。結果を１分当たりのカウント（ｃｐｍ）で表す。
【００８８】
実施例６
インビトロ混合リンパ球培養モデル
混合リンパ球反応を示す模式ぞを図５に提示する。この混合リンパ球培養モデルは、移植のインビトロモデルであり（A.J. Cunningham, 「Understanding Immunology」, Tsansplantation Immunology 157-159頁 (1978)）、ヒト混合リンパ球反応の増殖及びエフェクターアームの両方における種々のＬＦＡ-１アンタゴニストの効果を試験する。
細胞の単離：末梢血液からの単核細胞（ＰＢＭＣ）を、健常な供与者から取り出したヘパリン化全血から分離した。血液を塩水で1:1に希釈し、層状とし、2500ｘgで30分間ＬＳＭ（100ml当たり6.2g Ficoll及び9.4g diztrizoate）（Organon Technica, NJ）上で遠心分離した。代替的方法は、白血球搬出法を通して健常供与者から全血を得ることである。ＰＢＭＣを上記のように分離し、90%加熱不活性化ウシ胎児血清及び10%ＤＭＳＯ中に再懸濁し、分割し、液体窒素中で保存した。解凍した後、10%加熱不活性化ウシ胎児血清（Intergen, Purchase, Ny）、1mMピルビン酸ナトリウム、3mMＬ-グルタミン、1mM非必須アミノ酸、500μg/mlのペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン、50μg/mlゲンタマイシン(Gibco)を添加したＲＰＭＩ1640培地（Gibco, Grand island, NY）中に細胞を再懸濁させた。
混合リンパ球反応（ＭＬＲ）：一方向ヒト混合リンパ球培地を、96-ウェルの平底ミクロタイタープレートに確立した。簡単には、1.5ｘ10５レスポンダーＰＢＭＣを同じ数の異質遺伝子型の照射した（3000radsを3分間、52秒間）刺激性ＰＢＭＣとともに200μlの完全培地中で同時培養した。ＬＦＡ-１アンタゴニストを培養の初期に添加した。培地を5%ＣＯ２で37℃において6日間インキュベートし、次いで1μCi／ウェルの３Ｈ-チミジン（6.7 Ci/mmol, NEN, Boston, MA）で6時間パルスした。培地をパッカード細胞回収器（Packard, Canberra, Canada）上に回収した。［３Ｈ］ＴｄＲ取り込みを液体シンチレーションカウントで測定した。結果を１分当たりのカウント（ｃｐｍ）で表す。
【００８９】
実施例７
化合物合成及び活性
以下の部分で使用する略号：
Wang樹脂＝p-アルコキシベンジルアルコール樹脂；Ｆｍｏｃ＝9-フルオレニルメチルオキシカルボニル；Ｆｍｏｃ-Ｏｓｕ＝9-フルオレニルメチルオキシカルボニル-Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド；Ｂｏｃ＝t-ブチルオキシカルボニル；Ｂｏｃ２Ｏ＝t-ブチルオキシカルボニル無水物；ＤＭＡ＝ジメチルアセチミド；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＢＯＰ＝(ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ)トリス(ジメチル-アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｈｏｂｔ＝１-ヒドロキシベンズトリアゾール；ＮＭＭ＝４-メチルモルホリン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＨＯＡｃ＝酢酸；ＨＣｌ＝塩酸；Ｈ２ＳＯ４＝硫酸；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；Ｐｈ３Ｐ＝トリフェニルホスフィン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム；ＮＭＰ＝Ｎ-メチルピロリジノン；ＤＩＰＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド；ＡＣＮ＝アセトニトリル；ＨＢＴＵ＝２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾル-１-イル)-１，１，３，３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＮＣＳ＝Ｎクロロスクシンイミド；Ｎａ２・ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩；ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド；ＥＤＣ＝１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド・ＨＣｌ；ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾカルボキシレート；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム；ＴＥＳ＝トリエチルシラン；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＢＢｒ３＝三臭化ホウ素。
【００９０】
一般的合成法
方法Ｇ１
適当なＢｏｃ保護分子をＤＣＭ中のＴＦＡの溶液に溶解した(1:1）。20分後、反応物を真空中で濃縮した。得られたオイルをトルエンに溶解し、次いで真空中で２回濃縮した。
方法Ｇ２
適当なアミンをＥｔ２Ｏに溶解し、Ｈ２Ｏ中の10%のＫ２ＣＯ３溶液で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。次いで生成物を更に別の精製に使用した。
方法Ｇ３
ＤＭＡ中で、3当量の適当なカルボン酸を1当量の適当なアミンと、3当量のＥＤＣ及び1当量のＨｏｂｔを用いてカップリングさせた。反応はＴＬＣ(9/1ＤＭＣ／ＭｅＯＨ)で監視した。完了時に、混合物を真空中で濃縮した。得られたオイルをＥｔ２Ｏ中に懸濁させ、0.1NのＨ２ＳＯ４で２回、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。次いで生成物を更に別の精製に使用した。
方法Ｇ４
1当量の適当なメチルエステルをＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(3/1)に溶解し、3当量のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを添加した。反応はＴＬＣ(9/1ＤＭＣ／ＭｅＯＨ)で監視した。完了時に、混合物を濃ＨＣｌでpH2まで注意深く酸性化し、ついで真空中で濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏ中に懸濁させ、0.1NのＨ２ＳＯ４で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。
方法Ｇ５
1当量の適当なアミノ酸及び2.5当量のＮａＨＣＯ３をＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(3/1)も溶解した。溶液が透明になったら、1.5当量のＦｍｏｃ-Ｏｓｕを添加した。反応はＴＬＣ(9/1ＤＭＣ／ＭｅＯＨ)で監視した。完了時に、混合物を水層のみが残るまで真空中で濃縮した。次いで、水溶液をＥｔ２Ｏで2回抽出し、ついでＨＣｌでpH2まで注意深く酸性化して生成物を析出させた。次に、水層及び生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで有機層をブラインで1回分配させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。次いで生成物を更に精製することなく使用した。
【００９１】
方法Ｇ６
1当量のフルオレニルメタノール及び2.5当量のＨｏｂｔをＮＭＰに溶解した。混合物を攪拌しながら0℃に冷却した。冷却されたら、1当量のＤＩＰＣを攪拌しながら5分間かけて添加し、次に1当量の２-ブロモテレフタル酸、次いで0.01当量の４-ピロリジノピリジンを滴下した。混合物を0℃で2時間攪拌し、室温まで加温し、4時間攪拌し、次いで0℃に再冷却して、Ｈ２Ｏを滴下してクエンチした。1時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで分配させた。次いで有機層を希ＨＣｌで２回、ブラインで１回分配させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。粗精製物（９:1の正しいもの対正しくない異性体）を、3/1ヘキサン／ＥｔＯＡｃ及び3%のＨＯＡｃを用いたフラッシュシリカクロマトグラフィーを用いて精製した。
方法Ｇ７
適当なメトキシ含有化合物をＤＣＭに溶解し、窒素下の氷／アセトンバス中で-5℃まで冷却した。2当量のＢＢｒ３をＤＣＭ溶液として30分間で滴下した。反応物を室温まで加温し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／2%ＨＯＡｃ／2%ＭｅＯＨ）で完結するまで攪拌した。溶液を氷中に投入して融解させた。次いで混合物をＥｔＯＡｃで２回分配させ、有機層を混合してＭｇＳＯ４上で乾燥させた。次いで濾過物をシリカゲルのプラグに通して真空中で濃縮した。
方法Ｇ８
1当量のジメチル２-クロロテレフタル酸を方法Ｇ９により一加水分解して正しい一保護二酸とした。次いでモノエステルを方法Ｇ１０によりt-ブチルエステル化した。次いでメチルエステルを方法Ｇ４により除去してカルボン酸（化合物Ａ）を精製させた。
方法Ｇ９
ジエステルをＤＣＭに溶解し、窒素下の氷／アセトンバス中で-5℃まで冷却した。1当量のＢＢｒ３をＤＣＭ溶液として30分間で滴下した。反応物を室温まで加温し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／2%ＨＯＡｃ／2%ＭｅＯＨ）で完結するまで攪拌した。溶液を氷中に投入して融解させた。次いで混合物をＥｔＯＡｃで分配させて真空中で濃縮した。この生成物を、ｐＨを約8より上に維持するように飽和ＮａＨＣＯ３を添加しながらＨ２Ｏに溶解させた。この溶液を等量のＤＣＭで１回分配させて未反応ジエステルを除去した。塩基性溶液を濃ＨＣｌでpH=1-1.5まで0℃で酸性化し、析出物を等容量のＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで１回分配させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。生成物は、ＨＰＬＣにより7:1の正しい立体異性体であった。
方法Ｇ１０
モノエステルをＤＣＭに溶解し、攪拌棒を具備する予備秤量したパールフラスコに移した。フラスコを窒素下のドライアイス／アセトンバス中で-5℃まで冷却した。冷却させたら、約30当量のイソブチレンを攪拌しながら溶液にポンプ注入した。2.1当量の濃硫酸を添加し、フラスコを輪ゴムストッパーでシールして攪拌しながら室温まで加温した。溶液を透明化するまで（1-2日）攪拌した。溶液が透明になったら、アイスバス中で0℃まで冷却した。ストッパーを取り外し、過剰のイソブチレンを窒素通気でとばした。酸を中和するため飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＤＣＭを含まなくなるまで真空濃縮した。次いで溶液をＥｔＯＡｃで分配させた。有機物を希ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、ブラインで１回分配させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮した。得られた生成物をさらに精製することなく使用した。
【００９２】
方法Ｇ１１
t-ブチルエステル生成物をＤＣＭに溶解し、等容量のＴＦＡを添加した。30分後、反応物を真空濃縮し、トルエンに２回再溶解させて濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。
方法Ｇ１２
化合物Ａを方法Ｇ３により３-クロロベンジルアミンにカップリングさせた。t-ブチルエステルを方法Ｇ１１により除去してカルボン酸を生成した（化合物Ｂ）。
方法Ｇ１３
化合物Ａを３-メトキシベンジルアミン、方法Ｇ３８に方法Ｇ３によりカップリングさせた。この生成物を方法Ｇ１５によりメチルエステルに変換した。メチル基を方法Ｇ７により脱メチル化してフェノールとした。メチルエステルを方法Ｇ４によりケン化してカルボン酸として、最終生成物（化合物Ｃ）は更に精製することなく使用した。
方法Ｇ１４
1当量の４-ブロモ２-クロロ安息香酸を方法Ｇ１５によりメチルエステルに変換し、臭素は方法Ｇ１６によりニトリルに変換した。方法Ｇ４によるケン化の後、ニトリルを方法Ｇ１７により保護されたアミン及びＦｍｏｃに還元した。最終生成物（化合物Ｄ）をフラッシュクロマトグラフィ（95/5ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製してエレクトロスプレーマススペクトログラフィーで確認した。
方法Ｇ１５
適当なカルボン酸を乾燥ＭｅＯＨに溶解し、10当量のＨＣｌ／ジオキサンを添加し、混合物を終夜攪拌してメチルエステル生成物を生じさせた。溶液を真空中で濃縮し、トルエンに２回再溶解させて濃縮した。最終生成物はフラッシュクロマトグラフィ（95/5ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製してエレクトロスプレーマススペクトログラフィーで確認した。
【００９３】
方法Ｇ１６
0.6当量のシアン化亜鉛及び0.04当量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を丸底フラスコに配し、窒素を30分間回流させてパージ。メチルエステルを無水ＤＭＦに溶解し、窒素で30分間脱気した。脱気が完了したら、メチルエステル溶液をシアン化亜鉛及びパラジウムにカニューレを通して添加し、80℃で終夜撹拌した。反応が完了したら、溶液を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解した。有機物をＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、ブラインで１回分配させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認した。
方法Ｇ１７
1当量のニトリルをＴＨＦに溶解し、アイスバスで0℃まで冷却した。冷却されたら4当量のスーパー水素化物をカニューレを通してニトリルに迅速に添加した。5分後、反応物を5当量の硫酸を含む氷に投入し、全ての氷が溶けるまで撹拌した。2容量のＴＨＦを溶液に添加し、ＮａＨＣＯ３を分けて添加することによりｐＨを８に注意深く調節した。1.5当量のＦｍｏｃ-ＯＳｕを添加した。反応はＴＬＣ(9/1ＤＭＣ／ＭｅＯＨ)で監視した。反応完了時に、混合物を水層のみが残るまで真空中で濃縮した。次いで水溶液をＥｔ２Ｏで２回抽出し、次いで濃ＨＣｌでｐＨ２まで注意深く酸性化して生成物を析出させた。次いで水層及び生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで有機層をブラインで１回分配させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。
方法Ｇ１８
1当量の適当なヒドロキシカルボン酸、2.2当量のt-ブチルジメチルシリルクロリド及び3当量のイミダゾールをＤＭＦに溶解して室温で撹拌した。反応はＴＬＣ(9/1ＤＭＣ／ＭｅＯＨ)で監視した。反応が完了したら、混合物を真空濃縮した。得られたオイルをＥｔ２Ｏに再溶解し、ＮａＨＣＯ３で２回、そしてブラインで１回洗浄した。次いで有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。次いで生成物を更に精製することなく使用した。
方法Ｇ１９
ＤＭＥで２回リンスした樹脂に、ＤＭＡ中に20%ピペリジンを含む溶液を添加した。20分後、樹脂を濾過してＤＭＡで5回洗浄した。
方法Ｇ２０
3当量の適当なカルボン酸を3当量のＢＯＰ、1当量のＨＯＢｔ、及び6当量のＮＭＭと、ＤＭＡ中で30分間カップリングさせた。カップリングは、カイザーニンヒドリン試験によって監視した。カイザー試験がポジティブである場合、適当なカルボン酸を同様にして再度カップリングさせた。
【００９４】
方法Ｇ２１
リンスして乾燥させた樹脂から、5%トリイソプロピルシランを含むＴＨＦ溶液中で1時間分子を切断した。次いで粗分子を真空濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｇ２２
3当量の適当なアミンを3当量のＢＯＰ、1当量のＨＯＢｔ、及び6当量のＮＭＭと、ＤＭＡ中で60分間カップリングさせた。
方法Ｇ２３
樹脂を、ＤＭＡ、ＤＣＭ、ＤＣＭ中の20%ＨＯＡｃ、ＭｅＯＨ及びＤＭＦで続けて洗浄した。2当量の適当なアルデヒドをＤＭＦ中1%のＨＯＡｃの最小量に溶解させ、新たに洗浄した樹脂に添加した。5分後、ＤＭＦ中の2当量のナトリウムシアノボロハイドライドを添加し、樹脂に終夜通気した。次いで樹脂をＤＭＦ、ＤＣＭ中20%ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、及びＭｅＯＨで洗浄した。カップリングは、カイザーニンヒドリン試験によって監視した。カイザー試験がポジティブである場合、適当なアルデヒドを同様にして再度カップリングさせた。
方法Ｇ２４
3当量の適当なカルボン酸（Ｒ）を、3当量のＨＢＴＵ、及び3当量のＤＩＰＥＡとＤＭＡ中でカップリングさせた。反応はＴＣＬで追跡した。完了時に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を希硫酸、飽和ＮａＨＣＯ３で分配し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。得られたメチルエステル生成物を、次いで更に精製することなく使用した。
方法Ｇ２５
適当なカルボン酸のメチルエステルを方法Ｇ１５により作成し、フェノールを方法Ｇ１０によりt-ブチルエステルに変換した。1当量の得られた生成物を、ＴＨＦ及びＥｔＯＨの１：２混合物中に溶解させ、3当量の塩化リチウム及び3当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、そして反応物を終夜撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、真空濃縮した。残りをＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏに分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。粗アルコールをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（9:1へキサン／Ｅｔ２Ｏ）で精製した。
【００９５】
方法Ｇ２６
1当量のアルコール及び1.1当量のＰｈ３ＰのＴＨＦ溶液をアイス-エタノールバス中で10℃まで冷却した。撹拌しながら、ＴＨＦ中の1.1当量フェノール及び1.1当量のＤＥＡＤを滴下した。冷却バスを取り外し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を真空濃縮し、得られた残物を最小量のＤＣＭに取り込み、シリカゲルプラグを通してＤＣＭを溶離剤として用いて濾過した。この溶液を真空濃縮した後、残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（8/2/0.5へキサン／ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ）を用いて精製して純粋なエーテルを得た。
方法Ｇ２７
1当量のアルコールをアセトンに溶解して-10℃に冷却した。1.1当量のジョーンズ試薬を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物をシリカゲルのプラグを通して濾過して真空濃縮した。残物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配させた。残物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。黄色固体をＥｔ２Ｏとともに粉砕して不純物を除去し、純粋なケトンを得た。
方法Ｇ２８
1当量の適当なジヒドロキシナフタレンをピリジンに溶解した。4当量の固体水酸化ナトリウムを、次いで2当量の臭化物及び0.4当量の塩化第１銅を添加した。得られた混合物を強く撹拌し、オイルバス中で100℃まで2日間加熱した。真空濃縮した後、残物をＥｔＯＡｃと1MのＨＣｌの間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。残物をＥｔ２Ｏとともに粉砕した。混合物を濾過し、濾過物を濃縮し、得られた残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（5:4:1へキサン／ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ）で精製した。
方法Ｇ２９
乾燥トルエン中の1当量の適当なメチルエステルの-78℃の撹拌溶液に1.5MのＤＩＢＡＬのトルエン溶液（1.7当量）を滴下した。反応混合物を、-78℃で更に2時間、又はＴＣＬが明確な生成物の形成と出発物質の痕跡のみを示すまで撹拌した。反応物に冷（-78℃）ＭｅＯＨを徐々に添加してクエンチした。得られた白色エマルションを氷冷した1NのＨＣｌ及びＥｔＯＡｃ中に投入し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（9:1ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ）で精製した。
方法Ｇ３０
1当量の方法Ｇ２８によって作成したアミノアルコール及び1.5当量のＰｈ３ＰをＴＨＦに溶解して-5℃まで冷却した。1.5当量のＤＥＡＤを滴下し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を真空濃縮した後、残物を最小量のＤＣＭに取り込み、フラッシュクロマトグラフィー（9:1へキサン／Ｅｔ２Ｏ）で精製して純粋なオキサゾリンを得た。
【００９６】
方法Ｇ３１
ＴＨＦ中の1当量の臭化物の-78℃の撹拌溶液に1.6Mのn-ＢｕＬｉ（1.05当量）を滴下した。0.5時間後、ＴＨＦ中の1.1当量のアルデヒドをカニューレを通して-78℃で添加し、反応物を-78℃で撹拌した。2時間後、反応物をＴＨＦ中の冷（-78℃）ＨＯＡｃでクエンチした。混合物を室温まで加温し、真空濃縮し、オイル状残物をＥｔ２ＯとＨ２Ｏとに分配させた。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（1:1ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ）を用いて精製した。
方法Ｇ３２
オキサゾリンアルコールを13:1のエタノールと硫酸の混合物に溶解し、次いで還流温度で3日間加熱した。反応物を真空濃縮し、残物をＥｔ２ＯとＨ２Ｏとに分配させた。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（7:3ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ）を用いて精製して純粋なエチルエステルを得た。
方法Ｇ３３
新たにリンスした樹脂に、１，２-ジクロロエタン中の2.2当量のＤＩＰＥＡ及び2.2当量の適当なイソシアネート（Ｒ）を添加し、樹脂を終夜強く撹拌した。次いで樹脂をＮＭＰ中の10%ピペリジン、ＴＨＦ、ＤＣＭ中の30%ＨＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。
方法Ｇ３４
1当量の４-ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂（Wang樹脂）をＤＭＡ及びＤＣＭで洗浄した。樹脂に、3当量の適当なＦｍｏｃ保護アミノ酸、ＤＣＭ中の3当量のＤＩＰＣ及び0.5当量のＤＭＡＰを添加した。樹脂を2時間強く撹拌し、ＤＣＭ及びＤＭＡで洗浄した。次いで樹脂をＤＣＭ中の10%無水酢酸で5分間処理した。樹脂をＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄して真空乾燥させた。
方法Ｇ３５
樹脂をＤＣＭ及びクロロホルムで洗浄した。クロロホルム中の2.5%ＮＭＭ、5%ＨＯＡｃ中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)の0.14M溶液を樹脂に添加した。1時間強く撹拌した後、樹脂をカイザーニンヒドリン試験でチェックした。カイザー試験がネガティブの場合、新たなＰｄ(０)溶液を作成し、ポジティブなカイザー試験結果となるまで反応を行った。樹脂をＤＣＭ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭでリンスした。
【００９７】
方法Ｇ３６
脱保護樹脂をＤＭＡ中の10当量のベンゾフェノンイミン及び1.3当量のＨＯＡｃの溶液で処理してグリシンベンゾフェノンイミンを形成した。ＤＭＡで洗浄した後、樹脂を3.5当量の２-t-ブチルイミノ-２-ジエチルアミノ-１，３-ジメチルパーヒドロ-１，２，３-ジアザホスホリンで1時間処理した。3当量の適当なアルキル化剤を添加して反応物を２時間強く撹拌した。樹脂を廃液し、ＮＭＰ、ＤＣＭ中20%ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、ＤＣＭ中10%ＨＯＡｃ及びＤＣＭで洗浄した。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中の10当量のヒドロキシルアミン・ＨＣｌ溶液で3時間ベンゾフェノンを除去した。樹脂をＨ２Ｏ、ＴＨＦ、ＤＣＭ中20%ＤＩＰＥＡ及びＤＣＭで洗浄した。
方法Ｇ３７
10当量の２-ブロモテレフタル酸、20当量のＨＢＴＵ、20当量のＨｏｂｔ及び22当量のＤＩＰＥＡをＤＭＡに溶解して15分間撹拌し、ビス活性化２-ブロモテレフタル酸エステルを生成させた。この溶液に15当量の３-ヒドロキシベンジルアミン、方法Ｇ３８、及び15当量のＤＩＰＥＡを添加して活性なエステルの化合物Ｅを生成させた。反応物を30分間撹拌し、次いで終夜強く撹拌しておいた樹脂に添加した。
方法Ｇ３８
1当量の３-シアノフェノールをＥｔＯＨ、0.02当量のＨＣｌ及び10%(w/w)の炭素上のＰｄとともにパールボトルに配した。容器をパールシェーカーに配置し、50psiのＨ２を充填し、12時間振盪させた。反応物をセライトのパッドを通して濾過し、Ｅｔ２Ｏで1:10に希釈した。一晩放置したところ、白色の針状物が形成された。生成物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させた。得られた塩酸塩を、次いで更に精製することなく使用した。
方法Ｇ３９
樹脂をＤＣＭ及びクロロホルムで洗浄した。クロロホルム中の2.5%ＮＭＭ、5%ＨＯＡｃ中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)の新たな0.14M溶液を樹脂に添加した。2時間強く撹拌した後、樹脂を廃液しＤＣＭ及びＤＭＡで洗浄した。樹脂をＤＭＡ中の10%ＤＩＰＥＡで10分間処理し、次いでＤＭＡで数回、次いでＤＭＡ中のジエチルジチオカルバミン酸の5%溶液で15分間洗浄した。次いで樹脂をＤＭＡ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで洗浄した。
方法Ｇ４０
樹脂をＡＣＮ中に懸濁して0℃に冷却した。冷却したら、3当量のＰｈ３Ｐ及び3当量のＮＣＳを樹脂に添加し、樹脂を室温まで加温されるように強く撹拌した。室温で更に10分間の後、反応物を3当量のＨＯＡｃでクエンチし、樹脂をＡＣＮ中の10%ＨＯＡｃ、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄した。
【００９８】
方法Ｇ４１
樹脂を、ＤＭＡ中の3当量のＨＢＴＵ、3当量のＨｏｂｔ及び6当量のＤＩＰＥＡで予備活性化した。2当量の適当なアミンを添加し、樹脂を30分間強く撹拌した。この手法を繰り返した。樹脂をＤＭＡ及びＤＣＭでリンスした。
方法Ｇ４２
樹脂をＤＭＡ、ＤＣＭ及びジクロロエタンでリンスした。1.1当量の適当なスルホニルクロリド及び3当量のＤＩＰＥＡをジクロロエタン中で添加し、樹脂を12時間強く撹拌した。反応は、カイザーニンヒドリン試験で追跡でき、この手法をネガティブカイザー試験結果まで繰り返した。樹脂をジクロロエタン及びＤＣＭで洗浄した。
方法Ｇ４３
樹脂をＤＭＡ、ＤＣＭ及びジクロロエタンでリンスした。1.1当量の適当なクロロホルメート及び3当量のＤＩＰＥＡをジクロロエタン中で添加し、樹脂を12時間強く撹拌した。反応は、カイザーニンヒドリン試験で追跡でき、この手法をネガティブカイザー試験結果まで繰り返した。樹脂をジクロロエタン及びＤＣＭで洗浄した。
方法Ｇ４４
1当量の適当なアミンを3:2のＴＨＦ／Ｈ２Ｏに溶解した。1.1当量の固体ＮａＨＣＯ３及び1.1当量のＢｏｃ２Ｏを添加し、溶液を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残物をＨ２Ｏ及びＥｔ２Ｏに分配させた。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて固体に真空濃縮した。Ｅｔ２Ｏ／へキサンからの再結晶により純粋な生成物を得た。
方法Ｇ４５
1当量適当なフェノールを、2.6当量の２，６-ルチジンを含むＤＣＭ中に溶解し、混合物を-78℃に冷却した。1.25当量の無水トリフル酸(triflic anhydride)を添加した後、撹拌反応物を終夜室温まで加温した。次いで反応物を濃縮し、残物をＥｔ２Ｏ及びＨ２Ｏ間に分配させた。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（9:1へキサン／Ｅｔ２Ｏ）で精製して純粋なトリフレート(triflate)を得た。
【００９９】
方法Ｇ４６
ＤＭＦ／ＭｅＯＨの2/1混合物中の1当量のトリフレートの撹拌溶液に、0.15当量の１，３-ビス(ジフェニルホスフィノ)-プロパン及び2.5当量のＴＥＡを添加した。この溶液に一酸化炭素ガスを15分間通気し、次いで0.15当量のＰｄ(ＯＡｃ)２を添加し、反応物を70℃で5-7時間、（ＣＯで充満したバルーンを用いて）ＣＯ雰囲気下で撹拌した。次いで反応物を真空濃縮し、残物をＥｔ２ＯとＨ２Ｏとに分配させた。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルのプラグを通して濾過して真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（9:1:0.02へキサン／ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ）で精製して純粋なメチルエステルを得た。
方法Ｇ４７
1当量の適当なＢｏｃ-アニリンをメタノールに溶解し、溶液をＨＣｌで飽和させた。反応物を50℃で3時間加熱し、次いで真空濃縮した。薄黄色固体を35%のＨ２ＳＯ４中で完全に溶解するまで加熱した。氷冷Ｈ２Ｏの添加により混合物を冷却すると重硫酸塩アミンが析出した。反応フラスコをアイスバスで冷却し、混合物を強く撹拌しながら、Ｈ２Ｏ中の1.1当量の硝酸ナトリウムを滴下した。反応物を0℃で更に1.5時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈した後、反応物を80℃で10時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（14:6:1へキサン／ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ）で精製して純粋なフェノールを得た。
方法Ｇ４８
1当量の適当な安息香酸メチルをＤＣＭに溶解し、ＢＢｒ３の1.0M溶液の1.5当量を添加した。反応物を終夜撹拌した後、反応物を氷でクエンチし、更に1.5時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで３回抽出した後、混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮した。残物を、飽和ＮａＨＣＯ３の最小量で取り込んだ。この水溶液から濃ＨＣｌの添加により生成物を析出させ、次いでＥｔ２Ｏに抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮し、純粋な安息香酸を得た。
方法Ｇ４９
1当量の適当なカルボン酸をＤＭＦに溶解した。1.1当量の固体ＮａＨＣＯ３及び5当量の臭化アリルを添加し、得られた混合物を45℃で終夜撹拌した。次いで反応物を濃縮し、残物をＥｔ２Ｏ及びＨ２Ｏに分配させた。水層をＥｔ２Ｏで３回抽出し、混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（7:3へキサン／Ｅｔ２Ｏ）で精製して純粋なアリルエステルを得た。
方法Ｇ５０
1当量の適当なアリルエステルのＴＨＦ溶液に0.1当量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)及び10当量のモルホリンを添加した。反応物を1.5時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残物をＤＣＭに取り込み、1NのＨＣｌで３回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮した。残物を、1:1のへキサン／Ｅｔ２Ｏとともに粉砕し、ガラスウールのプラグを通して濾過し、真空濃縮して純粋な安息香酸を得た。
【０１００】
方法Ｇ５１
1当量のフェノールをＤＭＦに溶解し、2.05当量のＫ２ＣＯ３及び4当量の１，３-ジブロモプロパンを添加した。反応物を終夜撹拌しながら反応フラスコを50℃に維持したオイルバス中で加熱した。混合物を真空濃縮した。残物をＥｔ２Ｏ及びＨ２Ｏに分配させた。水層をＥｔ２Ｏで３回抽出し、混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（95:5へキサン／Ｅｔ２Ｏ）で精製して純粋な臭化物を得た。
方法Ｇ５２
1当量の適当なヒドロキシフェノール及び1当量のＫ２ＣＯ３をＤＭＦ中の0.5当量の臭化物溶液に添加した。終夜撹拌した後、反応物を真空濃縮した。残物をＥｔ２Ｏ及びＨ２Ｏに分配させた。水層をＥｔ２Ｏで３回抽出し、混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（18:1ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ）で精製して純粋なフェノールを得た。
方法Ｇ５３
窒素パージしたガラス圧力管に1当量の適当な臭化物、5当量のn-ブチルビニルエーテル、15当量のＴＥＡ、0.1当量の１，３-ビス(ジフェニルホスフィン)プロパン、1当量の酢酸タリウム、0.09当量の酢酸パラジウム、及びＤＭＦを添加した。管に栓をして終夜100℃に加熱した。反応物を冷却して触媒を濾別した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈してＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物をシリカ上で精製した（4/1へキサン／ＤＣＭ）。これをＴＨＦ及びジオキサン中の4NのＨＣｌに溶解して終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をシリカ上で精製し（4/1へキサン／ＥｔＯＡｃ）、純粋な生成物を得た。
【０１０１】
方法５４
1当量の適当なＢｏｃ-アニリンをメタノールに溶解し、溶液をＨＣｌで飽和させた。版汚物を50℃で3時間加熱し、次いで真空濃縮した。薄黄色固体を35%のＨ２ＳＯ４中で完全に溶解するまで加熱した。氷冷Ｈ２Ｏの添加により混合物を冷却すると重硫酸塩アミンが析出した。反応フラスコをアイスバスで冷却し、混合物を強く撹拌しながら、Ｈ２Ｏ中の1.1当量の硝酸ナトリウムを滴下した。反応物を0℃で更に1.5時間撹拌した。10当量のＫＩ水溶液を、次いで即座に17当量のＣｕＩを添加した。反応物を室温で14時間撹拌し、次いでＥｔ２Ｏで３回抽出した。混合した有機層を1MのＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（95:5へキサン／Ｅｔ２Ｏ）で精製して純粋なヨウ化物を得た。
方法Ｇ５５
2.3当量のヨウ化リチウムを、ピリジン中の1当量のメチル-２，６-ジクロロ-４-安息香酸ヨウ化物に添加し、還流温度で8時間加熱した。反応物を真空濃縮し、残物をＥｔＯＡｃと1NのＨＣｌに分配させた。。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、混合した有機層を1MのＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮した。ＮＭＭに溶解し、溶液を真空濃縮した。残物をＤＣＭ中に取り込み、次いで1NのＨＣｌで３回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮し、更に精製しないで使用するのに十分に高い純度で安息香酸を得た。
【０１０２】
方法Ｇ５６
1.3当量のＤＩＰＥＡをＤＭＦ中の1当量の３-ヒドロキシ安息香酸、1.3当量のＮ，Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロリド、1.3当量のＨＯＢｔ及び1.3当量のＥＤＣの不均一撹拌混合物中に添加した。全ての固体は室温で28時間撹拌したときに最終的に溶解した。混合物を濃縮した後、残物をＥｔ２Ｏ及びＨ２Ｏに分配させた。水層をＥｔ２Ｏで３回抽出し、混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ）で精製して純粋なヒドロキサメートを得た。
方法Ｇ５７
ＴＨＦ中の1当量の適当な保護ヒドロキサメートの-78℃の撹拌溶液に1.2当量の1.5MＤＩＢＡＬトルエン溶液を滴下した。反応混合物を-78℃で更に3時間、又は透明な生成物の形成と出発物質の僅かな痕跡のみが見られるまで撹拌した。Ｅｔ２Ｏ及び0.23MのＮａＨＳＯ４を含む別の漏斗に添加することにより反応物をクエンチした。層を分離させた。水層をエチルエーテルで３回抽出した。混合した有機層を1NのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルのプラグを通して濾過して真空濃縮した。アルデヒドの更なる精製は不要であった。
方法Ｇ５８
ＴＨＦ中の1当量の適当なアルデヒド溶液を-78℃に冷却し、1.1当量の0.5M臭化エチニルマグネシウム／ＴＨＦを添加した。反応物を室温で3時間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏで希釈して10%のクエン酸で２回洗浄した。混合した有機層をＥｔ２Ｏで逆抽出した。混合した有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（4:1〜3:2へキサン／Ｅｔ２Ｏ）で精製して純粋なアルキンを得た。
方法Ｇ５９
1当量のヨウ化アリールをＥＲｔＯＡｃに溶解し、ピペットを通してＮ２を溶液に10分間通気することにより溶液を脱気した。1.25当量のアルキン、次いで0.02当量のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、0.04当量のＣｕＩ及び5当量のＴＥＡを添加した。反応物を14時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、5%のＮａ２・ＥＤＴＡ、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃに対するＥｔ２Ｏを用いる勾配溶離）で精製して純粋なアリールアルキンを得た。
【０１０３】
方法Ｇ６０
1当量のアリールアルキンをＭｅＯＨに溶解し、ピペットを通してＮ２を溶液に10分間通気することにより溶液を脱気した。5%のＲｈ／Ａｌ２Ｏ３を添加し、１バルーンいっぱいの水素を溶液に通気し、反応物を（バルーンを用いた）Ｈ２雰囲気下で7時間撹拌し、その後反応物をセライトのパッドを通して濾過して真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃに対するＥｔ２Ｏを用いる勾配溶離）で精製して純粋生成物を得た。
方法Ｇ６１
2当量の適当な保護アミノ酸及び2当量のＰｈ３ＰをＤＣＭに懸濁させた。2.2当量のＮＣＳを添加し、混合物を30分間撹拌した。1当量のアニリン含有樹脂及び1.1当量のＮＭＭをＤＣＭ中に懸濁させ、透明な酸溶液を添加した。樹脂を2時間強く撹拌し、ＤＣＭ、ＤＭＡ及びＤＣＭでリンスした。この手法を繰り返した。
方法Ｇ６２
適当なベンズアルデヒドを方法Ｇ６３により対応するヒダントインに変換し、次いで方法Ｇ６４によりアミノ酸に加水分解した。純粋なラセミ体アミノ酸を、次いで方法Ｇ５により保護した。
方法Ｇ６３
1当量の適当なベンズアルデヒド、2当量のシアン化カリウム及び4当量の炭酸アンモニウムを、50%ＥｔＯＨ中で2.5時間還流させた。0℃に冷却した後、溶液を濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。冷蔵庫内に終夜置いた後、結晶を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、煮沸Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨから再結晶させた。
方法Ｇ６４
純粋なヒダントインを10%のＮａＯＨ中で終夜還流させた。冷却後、活性炭を添加し、溶液をセライトを通して濾過した。溶液を濃ＨＣｌでｐＨ７まで酸性化し、冷蔵庫内に終夜置いた。得られた結晶を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空中で終夜乾燥させ、純粋なラセミ体アミノ酸を得た。
方法Ｇ６５
４-ブロモ-２-クロロ安息香酸を方法Ｇ１０によりt-ブチルエステルに変換した。t-ブチルビニルエステルを方法Ｇ５３により臭化物とカップリングさせて４-アセチル-２-クロロ安息香酸t-ブチルエステルを得た。ケトンを方法Ｇ６６によりアルコールに還元し、ラセミ混合物を方法Ｇ６７により分離して純粋なＳ異性体を得た。フタルアミドを方法Ｇ６８によりアルコールにカップリングさせ、生成物を方法Ｇ６９により加水分解してアミンを得た。
【０１０４】
方法Ｇ６６
2当量の適当なケトンをＭｅＯＨに溶解し、1当量のＮａＢＨ４を添加した。1時間撹拌した後、反応物を濃ＨＣｌでクエンチして真空濃縮した。残物をＥｔ２Ｏ及びＨ２Ｏに分配させた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮した。アルコールは更に精製することなく使用できる。
方法Ｇ６７
1当量のアルコール混合物をジイソプロピルエーテルに溶解し、2当量の酢酸ビニル及びアマノ(Amano)リパーゼ（100mg）を添加した。懸濁物を終夜撹拌し、次いで真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（5/1ＥｔＯＡＣ／へキサン）で精製して純粋なＲ及びＳ異性体を得た。
方法Ｇ６８
1当量のアルコール及び3当量のＰｈ３ＰのＴＨＦ溶液をアイス-ＥｔＯＨバス中で10℃まで冷却した。撹拌しながら、3当量のアミン及び3当量のＤＥＡＤのＴＨＦ溶液を滴下した。冷却バスを取り外し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を真空濃縮し、得られた残物をＤＣＭの最小量で取り込み、シリカゲルのプラグを通してＤＣＭを溶離剤として用いて濾過した。この溶液を真空中で濃縮した後、残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（8/2/0.5へキサン／ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ）を用いて精製して生成物を得た。
方法Ｇ６９
1当量のフタルアミドをＥｔＯＨ及びＴＨＦに溶解し、次いで8当量のヒドラジン水素化物を添加した。反応物を室温で1.5時間、次いで50℃で1時間撹拌した。溶液を冷却し、濾過紙、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。透明溶液を真空濃縮し、残物をシリガゲルフラッシュクロマトグラフィー（94/4ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して純粋なアミンを得た。
【０１０５】
方法Ｇ７０
1当量の適当な市販のケトン、5当量のヒドロキシルアミンハイドロクロリド及び10当量の酢酸ナトリウムをＭｅｏＨ中で混合し、終夜撹拌した。反応物を真空濃縮し、残物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３に分配させた。有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ）で精製して純粋なオキシムを得た。
方法Ｇ７１
1当量の適当なベンズアルデヒドをＴＨＦ中の2.5当量の適当なＲ’ＭｇＢｒで、-20℃においてＮ２雰囲気下で処理した。室温まで加温した後、反応物を0.1N硫酸及び氷のスラリーに投入し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。分配及びブラインでの洗浄の後、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮し、粗生成物を得た。ケトンへの酸化は、1.1当量の２，３-ジクロロ-５，６-ジシアノ-１，４-ベンゾキノンを含むジオキサンにおいて48時間実施した。反応内容物を濾過して真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（へキサン／ＥｔＯＡＣ1:1）で精製して黄色固体として生成物を得た。
方法Ｇ７２
Ｓ-トリチル又はＯ-トリチル保護基を持つ樹脂をＤＣＭで３回洗浄した。次いでそれをＤＣＭ中の1%ＴＦＡ1%ＴＥＳを含む溶液で10分間３回洗浄した。次いでＤＣＭで３回洗浄した。次いで樹脂の少量を試験管に配置して濃ＴＦＡで処理することにより樹脂をチェックした。黄色な現れない場合は、除去が完了している。黄色が現れた場合は、クリア試験が達成されるまで上記の手法を繰り返した。
方法Ｇ７３
適当な遊離のヒドロキシル基を含む樹脂をＤＣＭで３回洗浄した。ＤＣＭａｃ-１中の10%ＤＩＰＥＡ溶液を樹脂に添加し、トルエン中の0.3Mホスゲン溶液を樹脂に添加した。室温で10分間反応させ、その後廃液してＤＣＭで３回洗浄した。ＤＣＭ中の適当なアミンの0.3M溶液を樹脂に添加して終夜反応させた。次いで樹脂を廃液してＤＣＭで３回洗浄した。
方法Ｇ７４
適当な樹脂をＤＣＭで３回洗浄し、次いでＤＩＰＥＡの0.33MのＮＭＰ溶液中の適当なクロロホルメート（Ｒ）の0.3M溶液で終夜処理した。カップリングはカイザーニンヒドリン試験で監視した。カイザー試験がポジティブである場合、適当なクロロホルメートを同様にして再度カップリングさせた。次いで樹脂をＮＭＰで３回、ＤＣＭで３回洗浄した。
【０１０６】
方法Ｇ７５
適当な２，６-二置換フェノール（化合物Ｆでは２，６-ジクロロフェノール、化合物Ｈでは２，６-ジメチルフェノール、化合物Ｉでは２，６-ジフルオロフェノール）を方法Ｇ７６によりアルキル化した。得られたフタルイミドを加水分解し、方法Ｇ７７により保護した。次いでフェノールを方法Ｇ７８によりトリフレートに変換し、方法Ｇ７９によりカルボニル化して所望の二保護化合物を得た。
方法Ｇ７６
丸底フラスコに有効な攪拌機を装着し、濃Ｈ２ＳＯ４（Ｈ２Ｏの2.7ｘ容量）及びＨ２Ｏを充填し、エタノールアイスバスで〜-5℃に冷却した。冷却されたら、1当量の適当な二置換フェノール及び1当量のＮ-(ヒドロキシメチル)フタルイミドを強く撹拌しながら添加した。反応物を4時間冷却したままとし、次いで一定に撹拌しながら終夜室温に加温した。反応は、丸底フラスコ中にちょうど固体が現れる点まで徐々に進行した。この点において固体にＥｔＯＡｃとＨ２Ｏを添加して撹拌した。大きな塊が破壊され、次いで析出物を濾過し、更にＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで洗浄した。真空乾燥機内で終夜乾燥させた後、生成物を更に精製することなく使用した。
方法Ｇ７７
方法Ｇ７６からの1当量の生成物及びメタノールの（出発物質の22.5mlｘ#g）をＨ２Ｏ冷却管及び撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加した。1.2当量のヒドラジン一水素化物を添加し、混合物を4時間還流させた。室温まで冷却した後、（出発物質の4.5mlｘ#g）の濃ＨＣｌを注意深く添加した。添加の完了時に、混合物を再度終夜還流させた（＞8時間）。反応物を0℃まで冷却し、析出した副生成物を濾別した。次いで濾過物を進級濃縮した。次いで残物を方法Ｇ４４によりＢｏｃ保護したが、生成物は熱メタノール及びＨ２Ｏから再結晶させた。
方法Ｇ７８
1当量の適当なフェノール及び1.5当量の２，６-ルチジンを、必要なら穏やかに加熱して、丸底フラスコ中のＤＣＭに溶解させた。出発材料が完全に溶解したら、混合物をＮ２下でアイスエタノールバスで-78℃に冷却した。冷却したら、2.5当量の無水トリフル酸を添加し、反応物を撹拌しながら徐々に室温にした。反応はＴＬＣで監視し、4時間中に徐々に行った。完了時に反応物を真空濃縮し、残物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配させた。有機層を0.1NのＨ２ＳＯ４で２回、ＮａＨＣＯ３で２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮した。次いで残物を、ＤＣＭを溶離剤として用いてシリカゲル上で精製した。
【０１０７】
方法Ｇ７９
1当量のトリフレートを、高圧パールボン(high pressure Parr bomb)のガラス挿入物中のＤＭＦ及びＭｅＯＨに溶解した。次いで出発物質を撹拌しながらＣＯで10分間脱気した。0.15当量の酢酸パラジウム(II)及び0.15当量の１，３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンを次いで添加し、次に混合物を撹拌しながらＣＯで更に10分間脱気した。2.5当量のジイソプロピルエチルアミンを添加してパールボンを組み立てた。ボンを正しく組み立てた後、終夜撹拌しながら、それに300psiのＣＯガスを充填して70℃に加熱した。次いでボンを冷却しで通気させた。混合物を丸底フラスコに移して真空濃縮した。次いで残物を、1%のアセトン及び1%のＴＥＡを含むＤＣＭを溶離剤として用いてシリカゲル上で精製した。
方法Ｇ８１
1当量の適当なアルケン及び1.5当量のＫＯＨを、適当な大きさのパールシェーカーフラスコ中のＨ２Ｏに溶解させた。少量（50mmolのアルケン当たり約100mg）の5%Ｐｄ／Ｃ触媒を添加し、フラスコに50psiのＨ２を充填して終夜振盪させた。次いで混合物をセライトを通して濾過し、真空で濃縮した。得られた生成物は、更に精製することなく使用した。
方法Ｇ８０
1当量の適当なエチルエステル及び1.5当量のＫＯＨをＨ２Ｏ中に溶解し、3時間還流させた。完了後、反応物を真空濃縮し、生成物は更に精製することなく使用した。
方法Ｇ８２
1.2当量のＮａＨ（60%鉱油分散物）をベンゼンに懸濁させ、アイスＨ２Ｏバスで0度に冷却した。1.2当量のホスホノ酢酸トリエチルを徐々に添加し、溶液が透明になるまで反応物を撹拌した。1当量の適当なケトン（Ｒ）を徐々に添加し、反応物を4時間撹拌した。完了時に、反応物をトルエンとＨ２Ｏとに分配させた。水層を逆抽出した。混合した有機層をＭｇＣＯ４上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（85:15へキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。
【０１０８】
方法Ｇ８３
1.2当量のＮａＨ（60%鉱油分散物）をベンゼンに懸濁させ、ドライアイスＨ２Ｏバスで-10度に冷却した。1.2当量の２-ホスホノプロピオン酸トリエチルを徐々に添加し、溶液が透明になるまで反応物を撹拌した。1当量の適当なアルデヒド（Ｒ）を徐々に添加し、反応物を4時間撹拌した。完了時に、反応物をトルエンとＨ２Ｏとに分配させた。水層を逆抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（85:15へキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。
方法Ｇ８４
1当量の適当な保護トルエンを無水酢酸及びＨＯＡｃに溶解し、次いで氷-塩バス（-5℃）中で冷却した後に濃Ｈ２ＳＯ４を添加した。無水酢酸及びＨＯＡｃ中のＣｒＯ３の溶液（2.6当量）を滴下し、反応物を-5℃で3.5時間撹拌した。反応物を冷Ｈ２Ｏに投入して30分間撹拌した。混合物をエチルエーテルで３回抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮してオイルとした。オイルにトルエンを添加して溶液を再度真空濃縮した。結晶固体が得られるまでこれを繰り返した。固体をメタノール及び濃ＨＣｌに溶解して還流温度で12時間加熱した。反応物を真空濃縮して残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（9:1へキサン／Ｅｔ２Ｏ）で精製して純粋なアルデヒドを得た。
方法Ｇ８５
1当量の適当なアルコールをＤＭＦに溶解し、氷-塩Ｈ２Ｏバスで-5℃に冷却した。ＴＨＦ中の1.4当量のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを滴下した。反応物を0.5時間撹拌し、次いで1当量のヨウ化メチルを添加し、反応物を窒素雰囲気下で終夜撹拌した。反応物をエチルエーテルと10%のクエン酸とに分配させた。水層をエチルエーテルで抽出し、混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮してオイルとした。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（9:1へキサン／Ｅｔ２Ｏ）で精製して純粋なメチルエーテルを得た。
方法Ｇ８６
市販のニトロテレフタル酸を方法Ｇ８７によりそのジエチルエステルに変換した。ニトロ基を方法Ｇ８８によりベンジルメルカプタンに置換し、方法Ｇ８９を用いてＡｌＢｒ３により脱保護した。次いでチオールを方法Ｇ９０によりブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールでアルキル化し、次いで方法Ｇ９１により脱水した。ジエチルエステルをＬｉＯＨで処理し、方法Ｇ４、次いで方法Ｇ３により３-ヒドロキシベンジルアミンにカップリングさせた、方法Ｇ３８。最終的なエチルエステルは方法Ｇ４により除去した。
方法Ｇ８７
1当量の適当な市販のカルボン酸を、過剰なエタノール及び0.6当量のＨ２ＳＯ４とともにトルエンに溶解し、混合物を４日間還流させた。完了時に、反応物を真空濃縮してＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。生成物は更に精製することなく使用した。
【０１０９】
方法Ｇ８８
1.25当量の95%ＮａＨをＤＭＦ中に懸濁させ、Ｎ２下でアイスバスで-5℃に冷却した。1.25当量のベンジルメルカプタンを滴下し、溶液を40分間撹拌した。1当量の適当なアリールニトロ化合物を20分間で添加し、混合物を更に30分間撹拌した。反応の終了を確認した後、溶液を氷中に投入して氷が溶けるまで撹拌した。水溶液をＥｔＯＡｃで３回分配させ、混合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（1:4へキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物を得た。
方法Ｇ８９
1当量のベンジル保護物質及び2.2当量のＡｌＢｒ３をトルエン中で3時間還流させ、その時点でＨ２Ｏ及び十分なＥｔＯＡｃを添加して混合物を分配させた。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（4:1へキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物を得た。
方法Ｇ９０
1当量のチオールをＤＭＦに溶解し、2当量のＫ２ＣＯ３を添加した。1.1当量のブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを20分間に渡って徐々に添加し、次いで0.1当量のＮａＩを分けて添加した。反応物を2時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配させた。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（9:1へキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物を得た。
方法Ｇ９１
1当量(重量)の適当なジエチルアセタール及び2当量（重量）のポリリン酸をクロロベンゼンに溶解した。反応はＴＬＣで監視した。反応の完了時に、混合物を真空濃縮し、次いでＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３に分配させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで２回以上洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（4:1へキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物を得た。
方法Ｇ９２
1当量の適当なカルボン酸をＤＣＭに溶解し、アイスＨ２Ｏバスで0℃に冷却した。冷却時に、3滴のＤＭＦ及び1.5当量のオキサリルクロリドを添加した。反応物を0℃で1.5時間、次いで0.5時間室温ｄ撹拌した。この時点で、反応物を真空濃縮して即座に使用した。
方法Ｇ９３
1当量のビス-Ｎ-カルボキシベンゾイル-シスチンジベンジルエステルをＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（9/1）に溶解し、塩素ガスで10分間処理した。反応物を真空で濃縮し、トルエンに溶解し、再度真空濃縮して白色固体を生成した。この生成物をＤＣＭに溶解し、0.5当量の適当なアミン（Ｒ）を添加した。反応物を30分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈して0.1NのＨ２ＳＯ４、次いでブラインで分配させた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／へキサン1:1）で精製して純粋な生成物を得た。保護基を方法Ｇ３８により除去し、生成物は更に精製することなく使用した。
【０１１０】
特定実施例の方法
方法Ｓ１
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-ジアミオプロピオン酸(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｄａｐａ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-β-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノプロピオン酸を用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。適当なイソシアネート（Ｒ）は、方法Ｇ３３によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ２
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-ジアミオブチル酸(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｄａｐａ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-γ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノブチル酸を用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。適当なイソシアネート（Ｒ）は、方法Ｇ３３によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ３
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-オルニチン(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｏｒｎ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-δ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-オルニチンを用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。適当なイソシアネート（Ｒ）は、方法Ｇ３３によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ４
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-リシン(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｌｙｓ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-ε-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-リシンを用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。適当なイソシアネート（Ｒ）は、方法Ｇ３３によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ５
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-ジアミオプロピオン酸(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｄａｐａ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-β-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノプロピオン酸を用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
【０１１１】
方法Ｓ６
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-ジアミオブチル酸(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｄａｐａ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-γ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノブチル酸を用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ７
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-オルニチン(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｏｒｎ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-δ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-オルニチンを用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ８
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-リシン(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｌｙｓ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-ε-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-リシンを用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ９
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-ジアミオプロピオン酸(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｄａｐａ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-β-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノプロピオン酸を用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-ニペコチン酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
【０１１２】
方法Ｓ１０
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-ジアミオプロピオン酸(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｄａｐａ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-β-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノプロピオン酸を用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-イソニペコチン酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ１１
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-ジアミオプロピオン酸(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｄａｐａ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-β-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノプロピオン酸を用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-３-アミノ安息香酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ１２
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-ジアミオプロピオン酸(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｄａｐａ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-β-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノプロピオン酸を用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-４-アミノメチル安息香酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ１３
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-ジアミオプロピオン酸(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｄａｐａ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-β-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノプロピオン酸を用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-β-アラニンを方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
【０１１３】
方法Ｓ１４
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-ジアミオプロピオン酸(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｄａｐａ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-β-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノプロピオン酸を用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-グリシンを方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ１５
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-オルニチン(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｏｒｎ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-δ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-オルニチンを用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-ニペコチン酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ１６
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-オルニチン(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｏｒｎ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-δ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-オルニチンを用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-イソニペコチン酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ１７
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-オルニチン(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｏｒｎ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-δ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-オルニチンを用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-ピペコリン酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
【０１１４】
方法Ｓ１８
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-オルニチン(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｏｒｎ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-δ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-オルニチンを用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-３-アミノメチル安息香酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ１９
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-オルニチン(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｏｒｎ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-δ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-オルニチンを用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-４-アミノメチル安息香酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ２０
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-オルニチン(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｏｒｎ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-δ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-オルニチンを用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-β-アラニンを方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ２１
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-オルニチン(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｏｒｎ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-δ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-オルニチンを用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-グリシンを方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
【０１１５】
方法Ｓ２２
化合物は、Ｎ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-γ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノブチル酸-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｄａｐａ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-γ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノブチル酸を用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-ニペコチン酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ２３
化合物は、Ｎ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-γ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノブチル酸-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｄａｐａ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-γ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノブチル酸を用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-イソニペコチン酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ２４
化合物は、Ｎ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-γ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノブチル酸-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｄａｐａ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-γ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノブチル酸を用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-ピペコリン酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ２５
化合物は、Ｎ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-γ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノブチル酸-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｄａｐａ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-γ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノブチル酸を用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-３-アミノメチル安息香酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ２６
化合物は、Ｎ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-γ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノブチル酸-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｄａｐａ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-γ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノブチル酸を用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-４-アミノメチル安息香酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
【０１１６】
方法Ｓ２７
化合物は、Ｎ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-γ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノブチル酸-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｄａｐａ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-γ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノブチル酸を用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-β-アラニンを方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ２８
化合物は、Ｎ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-γ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノブチル酸-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｄａｐａ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-γ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノブチル酸を用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-グリシンを方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ２９
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-リシン(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｌｙｓ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-ε-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-リシンを用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-ニペコチン酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ３０
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-リシン(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｌｙｓ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-ε-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-リシンを用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-イソニペコチン酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
【０１１７】
方法Ｓ３１
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-リシン(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｌｙｓ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-ε-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-リシンを用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-ピペコリン酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ３２
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-リシン(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｌｙｓ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-ε-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-リシンを用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-３-アミノメチル安息香酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ３３
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-リシン(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｌｙｓ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-ε-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-リシンを用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-４-アミノメチル安息香酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ３４
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-リシン(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｌｙｓ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-ε-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-リシンを用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-β-アラニンを方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
【０１１８】
方法Ｓ３５
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-リシン(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｌｙｓ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-ε-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-リシンを用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。市販のＦｍｏｃ-グリシンを方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ３６
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-ジアミオプロピオン酸(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｄａｐａ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-β-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノプロピオン酸を用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。適当なクロロホルメート（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ３７
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-トリプトファン(Ｂｏｃ)-Wang樹脂（0.5mmol/g）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｄ、方法Ｇ１４、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ３８
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-アラニン-Wang樹脂（0.5mmol/g）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｄ、方法Ｇ１４、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ３９
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-アスパラギン(Ｔｒｔ)-Wang樹脂（0.5mmol/g）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｄ、方法Ｇ１４、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。適当なカルボン酸（Ｒ）は、方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
【０１１９】
方法Ｓ４０
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-トリプトファン(Ｂｏｃ)-Wang樹脂（0.5mmol/g）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。４-アミノ-２-メチル安息香酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。適当なカルボン酸をシリル保護し、方法Ｇ１８、酸塩化物を方法Ｇ９２により生成し、ＤＣＭ中で終夜アミンとカップリングさせた。樹脂をＤＣＭ及び微ＴＨＦで洗浄した後、ＴＨＦ中の3当量のテトラブチルアンモニウムフルオリドを添加した。20分後、樹脂をＴＨＦ、Ｈ２Ｏ及び希釈ＨＯＡｃで洗浄した。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ４１
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-アミノ酸-Wang樹脂（0.5mmol/g）（Ｒ）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。４-アミノ-２-メチル安息香酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。３-ヒドロキシフェニル酢酸をシリル保護し、方法Ｇ１８、酸塩化物を方法Ｇ９２により生成し、ＤＣＭ中で終夜アミンとカップリングさせた。樹脂をＤＣＭ及び微ＴＨＦで洗浄した後、ＴＨＦ中の3当量のＴＢＡＦを添加した。20分後、樹脂をＴＨＦ、Ｈ２Ｏ及び希釈ＨＯＡｃで洗浄した。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ４２
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-アラニン-Wang樹脂（0.5mmol/g）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。市販の４-アミノ-２-クロロ安息香酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。適当なカルボン酸をシリル保護し、方法Ｇ１８、酸塩化物を方法Ｇ９２により生成し、Ｆｍｏｃ-グリシンを方法Ｇ６１によりアニリンにカップリングさせた。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。適当なカルボン酸（Ｒ）を方法２０によりカップリングさせた。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ４３
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-アラニン-Wang樹脂（0.5mmol/g）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。市販の４-アミノ-２-クロロ安息香酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ-Ｌ-アラニンを方法Ｇ６１によりアニリンにカップリングさせた。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。適当なカルボン酸（Ｒ）を方法２０によりカップリングさせた。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ４４
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-アラニン-Wang樹脂（0.5mmol/g）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。市販の４-アミノ-２-クロロ安息香酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ-Ｌ-フェニルグリシンを方法Ｇ６１によりアニリンにカップリングさせた。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。適当なカルボン酸（Ｒ）を方法２０によりカップリングさせた。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
【０１２０】
方法Ｓ４５
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-アラニン-Wang樹脂（0.5mmol/g）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。市販の４-アミノ-２-クロロ安息香酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ-Ｌ-グルタミンを方法Ｇ６１によりアニリンにカップリングさせた。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。適当なカルボン酸（Ｒ）を方法２０によりカップリングさせた。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ４６
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-アラニン-Wang樹脂（0.5mmol/g）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。市販の４-アミノ-２-クロロ安息香酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。３-クロロベンズアルデヒドを方法Ｇ６２によりＦｍｏｃ-３-クロロ-フェニルグリシンに変換し、方法Ｇ６１によりアニリンにカップリングさせた。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。適当なカルボン酸（Ｒ）を方法２０によりカップリングさせた。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ４７
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-ジアミノプロピオン酸(Ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂（0.5mmol/g）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｄ、方法Ｇ１４、を方法２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。適当なカルボン酸（Ｒ）を方法２０によりカップリングさせた。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ４８
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-リシン(Ｂｏｃ)-Wang樹脂（0.5mmol/g）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｄ、方法Ｇ１４、を方法２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。適当なカルボン酸（Ｒ）を方法２０によりカップリングさせた。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ４９
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-アラニン-Wang樹脂（0.5mmol/g）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。市販の４-アミノ-２-クロロ安息香酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。３-メトキシベンズアルデヒドを方法Ｇ６２によりＦｍｏｃ-３-クロロ-フェニルグリシンに変換し、方法Ｇ６１によりアニリンにカップリングさせた。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。適当なカルボン酸（Ｒ）を方法２０によりカップリングさせた。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ５０
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-アラニン-Wang樹脂（0.5mmol/g）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。市販の４-アミノ-２-クロロ安息香酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。Ｆｍｏｃ-メタチロシンを方法Ｇ６１によりアニリンにカップリングさせた。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。適当なカルボン酸（Ｒ）を方法２０によりカップリングさせた。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
【０１２１】
方法Ｓ５１
３-ヒドロキシアニリンを方法Ｇ３により市販のＢｏｃ-ｄ-セリンにカップリングさせた。Ｂｏｃ基を方法Ｇ１により除去し、このアミンを化合物Ａ、方法Ｇ８、にカップリングさせた。t-ブチルエステルを方法Ｇ１１により除去し、方法Ｇ３により酸を適当なアミノ酸Ｏ-ｔ-ブチルエステル（Ｒ）にカップリングさせた。最終的なt-ブチルエステルを方法Ｇ１１により除去し、カップリング分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ５２
化合物Ｆ、方法Ｇ７５、のＢｏｃ基を方法Ｇ２により除去し、フリルアクリル酸をアミンに遊離塩基化、方法Ｇ２、の後に方法Ｇ３によりカップリングした。メチルエステルを方法Ｇ５５により除去し、得られた酸を方法Ｇ２０により適当な脱保護した市販のＦｍｏｃ保護アミノ酸Wang樹脂（0.5mmol/g）（Ｒ）にカップリングさせた。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ５３
化合物Ｆ、方法Ｇ７５、のメチルエステルを方法Ｇ５５により除去し、得られた酸を方法２０により市販のＬ-アスパラギン-ｔ-ブチルエステルにカップリングさせた。Ｂｏｃ基を方法Ｇ１により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）を方法Ｇ３によりカップリングさせた。最終的なt-ブチルエステルを方法Ｇ１１により除去した後、分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ５４
化合物Ｆ、方法Ｇ７５、のＢｏｃ基を方法２Ｇ１により除去し、フリルアクリル酸をアミンに遊離塩基化、方法Ｇ２、の後に方法Ｇ３によりカップリングした。メチルエステルを方法Ｇ５５により除去し、得られた酸を方法Ｇ２０により市販のβ-Ｂｏｃ-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Ｂｏｃ基を方法Ｇ１により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）を方法Ｇ３によりカップリングさせた。ケン化、方法Ｇ４、の後、分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ５５
化合物Ｉ、方法Ｇ７５、のＢｏｃ基を方法Ｇ１により除去し、３-ヒドロキシ安息香酸をアミンに遊離塩基化、方法Ｇ２、の後に方法Ｇ３によりカップリングした。メチルエステルを方法Ｇ５５により除去し、得られた酸を方法Ｇ２０により市販のＬ-トリプトファンメチルエステルにカップリングさせた。ケン化、方法Ｇ４、の後、分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ５６
化合物Ｈ、方法Ｇ７５、のＢｏｃ基を方法Ｇ１により除去し、３-ヒドロキシ安息香酸をアミンに遊離塩基化、方法Ｇ２、の後に方法Ｇ３によりカップリングした。メチルエステルを方法Ｇ５５により除去し、得られた酸を方法Ｇ２０により市販のアミノ酸メチルエステル（Ｒ）にカップリングさせた。ケン化、方法Ｇ４、の後、分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
【０１２２】
方法Ｓ５７
化合物Ｈ、方法Ｇ７５、のＢｏｃ基を方法Ｇ１により除去し、フリルアクリル酸をアミンに遊離塩基化、方法Ｇ２、の後に方法Ｇ３によりカップリングした。メチルエステルを方法Ｇ５５により除去し、得られた酸を方法Ｇ２０により適当な市販のアミノ酸メチルエステル（Ｒ）にカップリングさせた。必要ならＢｏｃ基を方法Ｇ１により除去し、ケン化、方法Ｇ４、の後、分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ５８
化合物Ｈ、方法Ｇ７５、のＢｏｃ基を方法Ｇ１により除去し、３-(２-チエニル)アクリル酸をアミンに遊離塩基化、方法Ｇ２、の後に方法Ｇ３によりカップリングした。メチルエステルを方法Ｇ５５により除去し、得られた酸を方法Ｇ２０により適当な市販のアミノ酸メチルエステル（Ｒ）にカップリングさせた。必要ならＢｏｃ基を方法Ｇ１により除去し、ケン化、方法Ｇ４、の後、分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ５９
化合物Ｈ、方法Ｇ７５、のＢｏｃ基を方法２Ｇ１により除去し、フリルアクリル酸をアミンに遊離塩基化、方法Ｇ２、の後に方法Ｇ３によりカップリングした。メチルエステルを方法Ｇ５５により除去し、得られた酸を方法Ｇ２０により市販のβ-Ｂｏｃ-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Ｂｏｃ基を方法Ｇ１により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）を方法Ｇ３によりカップリングさせた。ケン化、方法Ｇ４、の後、分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ６０
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-リシン(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｌｙｓ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-ε-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-リシンを用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。適当なアルデヒド（Ｒ）を、方法Ｇ２３によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ６１
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-ジアミオプロピオン酸(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｄａｐａ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-β-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノプロピオン酸を用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。適当なアルデヒド（Ｒ）を方法Ｇ２３によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
【０１２３】
方法Ｓ６２
適当なアミン（Ｒ）を、化合物Ａ、方法Ｇ８、に方法Ｇ３によりカップリングさせた。t-ブチルエステルを方法Ｇ１１により除去した。得られた酸を、Ｆｍｏｃ基が方法Ｇ１９により切断された市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-β-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノプロピオン酸を用いて方法Ｇ３４により作成した樹脂に方法Ｇ３によりカップリングさせた。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ６３
適当なアミン（Ｒ）を、化合物Ａ、方法Ｇ８、に方法Ｇ３によりカップリングさせた。t-ブチルエステルを方法Ｇ１１により除去した。得られた酸を、Ｆｍｏｃ基が方法Ｇ１９により切断された市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｌ-アスパラギン(Ｔｒｔ)-Wang樹脂に方法Ｇ３によりカップリングさせた。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ６４
化合物Ｆ、方法Ｇ７５、のＢｏｃ基を方法Ｇ１により除去し、還元フリルアクリル酸、方法Ｇ８１、をアミンに遊離塩基化、方法Ｇ２、の後に方法Ｇ３によりカップリングした。メチルエステルを方法Ｇ５５により除去し、得られた酸を方法Ｇ２０により市販のβ-Ｂｏｃ-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Ｂｏｃ基を方法Ｇ１により除去し、チオフェン-２-カルボン酸（Ｒ）を方法Ｇ３によりカップリングさせた。ケン化、方法Ｇ４、の後、分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ６５
化合物Ｆ、方法Ｇ７５、のＢｏｃ基を方法Ｇ１により除去した。２-アセチルフランを方法Ｇ８２によりメチルアクリル酸エチルエステルに変換し、方法Ｇ８０によるケン化の後にアミンに遊離塩基化、方法Ｇ２、の後に方法Ｇ３によりカップリングした。メチルエステルを方法Ｇ５５により除去し、得られた酸を方法Ｇ２０により市販のβ-Ｂｏｃ-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Ｂｏｃ基を方法Ｇ１により除去し、チオフェン-２-カルボン酸（Ｒ）を方法Ｇ３によりカップリングさせた。ケン化、方法Ｇ４、の後、分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ６６
化合物Ｆ、方法Ｇ７５、のＢｏｃ基を方法Ｇ１により除去した。２-アセチルフランを方法Ｇ８２によりメチルアクリル酸エチルエステルに変換した後、方法Ｇ８０によりケン化して方法Ｇ８１により還元し、それをアミンに遊離塩基化、方法Ｇ２、の後に方法Ｇ３によりカップリングした。メチルエステルを方法Ｇ５５により除去し、得られた酸を方法Ｇ２０により市販のβ-Ｂｏｃ-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Ｂｏｃ基を方法Ｇ１により除去し、チオフェン-２-カルボン酸（Ｒ）を方法Ｇ３によりカップリングさせた。ケン化、方法Ｇ４、の後、分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
【０１２４】
方法Ｓ６７
化合物Ｆ、方法Ｇ７５、のＢｏｃ基を方法Ｇ１により除去した。フリルアルデヒドを方法Ｇ８３によりメチルアクリル酸エチルエステルに変換し、方法Ｇ８０によるケン化の後にアミンに遊離塩基化、方法Ｇ２、の後に方法Ｇ３によりカップリングした。メチルエステルを方法Ｇ５５により除去し、得られた酸を方法Ｇ２０により市販のβ-Ｂｏｃ-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Ｂｏｃ基を方法Ｇ１により除去し、チオフェン-２-カルボン酸（Ｒ）を方法Ｇ３によりカップリングさせた。ケン化、方法Ｇ４、の後、分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ６８
化合物Ｆ、方法Ｇ７５、のＢｏｃ基を方法Ｇ１により除去した。フリルアルデヒドを方法Ｇ８３によりメチルアクリル酸エチルエステルに変換した後、方法Ｇ８０によりケン化すて方法Ｇ８１により還元し、それをアミンに遊離塩基化、方法Ｇ２、の後に方法Ｇ３によりカップリングした。メチルエステルを方法Ｇ５５により除去し、得られた酸を方法Ｇ２０により市販のβ-Ｂｏｃ-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Ｂｏｃ基を方法Ｇ１により除去し、チオフェン-２-カルボン酸（Ｒ）を方法Ｇ３によりカップリングさせた。ケン化、方法Ｇ４、の後、分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ６９
化合物は、適当な市販のＦｍｏｃ-Ｌ-アミノ酸-Wang樹脂（0.5mmol/g）（Ｒ）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。市販の２，６-ジメチルテレフタル酸を方法Ｇ２０によりカップリングさせた。３-ヒドロキシベンジルアミン、方法Ｇ３８、を方法Ｇ２０によりカップリングさせた。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げ、活性により正しい立体化学をあてはめた。
方法Ｓ７０
化合物を、市販のＮ-ａ-Ｆｍｏｃ-Ｎ-ｂ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノプロピオン酸を用いて方法Ｇ３４により作成した樹脂上で合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。市販の２，６-ジメチルテレフタル酸を方法Ｇ２０によりカップリングさせた。３-ヒドロキシベンジルアミン、方法Ｇ３８、を方法Ｇ２０によりカップリングさせた。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）を方法Ｇ２０によりカップリングさせた。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げ、活性により正しい立体化学をあてはめた。
【０１２５】
方法Ｓ７１
化合物Ｆ、方法Ｇ７５、のＢｏｃ基を方法Ｇ１により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）をアミンに遊離塩基化、方法Ｇ２、の後に方法Ｇ３によりカップリングした。メチルエステルを方法Ｇ５５により除去し、得られた酸を方法Ｇ２０により市販のβ-Ｂｏｃ-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Ｂｏｃ基を方法Ｇ１により除去し、チオフェン-２-カルボン酸（Ｒ）を方法Ｇ３によりカップリングさせた。ケン化、方法Ｇ４、の後、分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ７２
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-トリプトファン(Ｂｏｃ)-Wang樹脂（0.5mmol/g）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。市販の２-ブロモテレフタル酸を方法Ｇ６によりＦｍｏｃ基で保護し、得られた生成物を方法Ｇ２０によりカップリングさせた。適当なアミン（Ｒ）を方法Ｇ２２によりカップリングさせた。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ７３
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-アラニン-Wang樹脂（0.5mmol/g）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。市販の２-ブロモテレフタル酸を方法Ｇ６によりＦｍｏｃ基で保護し、得られた生成物を方法Ｇ２０によりカップリングさせた。適当なアミン（Ｒ）を方法Ｇ２２によりカップリングさせた。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ７４
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-ジアミオブチル酸(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｄａｂａ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-γ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノブチル酸を用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。適当な市販の塩化スルホニル（Ｒ）を方法Ｇ４２によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ７５
化合物は、Ｎ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-δ-Ａｌｌｏｃ-オルニチン-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｏｒｎ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-δ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-オルニチンを用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。適当な市販の塩化スルホニル（Ｒ）を、方法Ｇ４２によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ７６
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-リシン(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｌｙｓ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-ε-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-リシンを用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。適当な市販の塩化スルホニル（Ｒ）を方法Ｇ４２によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
【０１２６】
方法Ｓ７７
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-ジアミオブチル酸(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｄａｂａ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-γ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノブチル酸を用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。適当な市販のクロロホルメート（Ｒ）を方法Ｇ４３によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ７８
化合物は、Ｎ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-δ-Ａｌｌｏｃ-オルニチン-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｏｒｎ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-δ-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-オルニチンを用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。適当な市販のクロロホルメート（Ｒ）を、方法Ｇ４３によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ７９
化合物は、Ｆｍｏｃ-Ｌ-リシン(ａｌｌｏｃ)-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（0.5mmol/g）（Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｌｙｓ(ａｌｌｏｃ)-Wang樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-ε-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-リシンを用いて方法Ｇ３４により作成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、は方法Ｇ２０によりカップリングした。Ａｌｌｏｃ基は方法Ｇ３５により除去した。適当な市販のクロロホルメート（Ｒ）を方法Ｇ４３によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ８０
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-アスパラギン(Ｔｒｔ)-Wang樹脂（0.5mmol/g）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。市販の２-ブロモテレフタル酸を方法Ｇ６によりＦｍｏｃ基で保護し、得られた生成物を方法Ｇ２０によりカップリングした。適当なアミン（Ｒ）を方法Ｇ２２によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ８１
化合物は、市販のＮ-α-Ｆｍｏｃ-Ｎ-β-Ａｌｌｏｃ-Ｌ-ジアミノプロピオン酸を用いて方法Ｇ３４により作成した樹脂上で合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。市販の２-ブロモテレフタル酸を方法Ｇ６によりＦｍｏｃ基で保護し、得られた生成物を方法Ｇ２０によりカップリングした。適当なアミン（Ｒ）を方法Ｇ２２によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
【０１２７】
方法Ｓ８２
化合物は、適当な市販のＦｍｏｃ-アミノ酸-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（Ｒ）（Wang樹脂）（0.5mmol/g）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、を方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ８３
化合物は、適当な市販のＦｍｏｃ-アミノ酸-ｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂（Ｒ）（Wang樹脂）（0.5mmol/g）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｂ、方法Ｇ１２、を方法Ｇ２０によりカップリングした。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ８４
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-トリプトファン(Ｂｏｃ)-Wang樹脂（0.5mmol/g）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。市販の４-アミノ-２-クロロ安息香酸を方法Ｇ２０によりカップリングした。樹脂を、過剰の0.5M４-ニトロフェニルクロロホルメート及び0.5MＤＩＰＥＡで45分間処理した。樹脂をＴＨＦ／ＤＣＭで２回洗浄した後、過剰のＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ中の0.5Mの適当なアミン（Ｒ）でを添加し、20分間通気した。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ８５
適当なアミノ酸（Ｒ）を方法Ｇ１５によりメチルエステルの変換した。方法Ｇ２によりアミンを遊離塩基化した後、化合物Ｃ、方法Ｇ１３、をアミノ酸メチルエステルに方法Ｇ３によりカップリングさせた。ケン化、方法Ｇ４の後、分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ８６
３-ヒドロキシアセトフェノンを方法Ｇ７０によりオキシムに変換し、次いで方法Ｇ３８により水素化してアミンとした。次いでこのアミンを化合物Ａ、方法Ｇ８、に方法Ｇ２４によりカップリングした。方法Ｇ１１によりt-ブチルエステルを除去した後、酸を方法Ｇ２４により市販のＬ-アスパラギンt-ブチルエステルにカップリングした。最終的なt-ブチルエステルを方法Ｇ１１により除去し、完成した分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ８７
３-ヒドロキシアセトフェノンを方法Ｇ７０によりオキシムに変換し、次いで方法Ｇ３８により水素化してアミンとした。次いでこのアミンを化合物Ａ、方法Ｇ８、に方法Ｇ２４によりカップリングした。方法Ｇ１１によりt-ブチルエステルを除去した後、酸を方法Ｇ２４により市販のＬ-トリプトファンメチルエステルにカップリングした。最終的なメチルエステルを方法Ｇ４により除去し、完成した分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
【０１２８】
方法Ｓ８８
３-ヒドロキシベンズアルデヒド及び臭化エチルマグネシウムを方法Ｇ７１によりケトンに変換した。次いでケトンを方法Ｇ７０によりオキシムに変換し、次いで方法Ｇ３８により水素化してアミンとした。次いでこのアミンを化合物Ａ、方法Ｇ８、に方法Ｇ２４によりカップリングした。方法Ｇ１１によりt-ブチルエステルを除去した後、酸を方法Ｇ２４により市販のＬ-アスパラギンt-ブチルエステルにカップリングした。最終的なt-ブチルエステルを方法Ｇ１１により除去し、完成した分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ８９
３-ヒドロキシベンズアルデヒド及び臭化エチルマグネシウムを方法Ｇ７１によりケトンに変換した。次いでケトンを方法Ｇ７０によりオキシムに変換し、次いで方法Ｇ３８により水素化してアミンとした。次いでこのアミンを化合物Ａ、方法Ｇ８、に方法Ｇ２４によりカップリングした。方法Ｇ１１によりt-ブチルエステルを除去した後、酸を方法Ｇ２４により市販のＬ-トリプトファンメチルエステルにカップリングした。最終的なメチルエステルを方法Ｇ４により除去し、完成した分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ９０
３-ヒドロキシベンズアルデヒド及び臭化Ｎ-プロピルマグネシウムを方法Ｇ７１によりケトンに変換した。次いでケトンを方法Ｇ７０によりオキシムに変換し、次いで方法Ｇ３８により水素化してアミンとした。次いでこのアミンを化合物Ａ、方法Ｇ８、に方法Ｇ２４によりカップリングした。方法Ｇ１１によりt-ブチルエステルを除去した後、酸を方法Ｇ２４により市販のＬ-アスパラギンt-ブチルエステルにカップリングした。最終的なt-ブチルエステルを方法Ｇ１１により除去し、完成した分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ９１
３-ヒドロキシベンズアルデヒド及び臭化Ｎ-プロピルマグネシウムを方法Ｇ７１によりケトンに変換した。次いでケトンを方法Ｇ７０によりオキシムに変換し、次いで方法Ｇ３８により水素化してアミンとした。次いでこのアミンを化合物Ａ、方法Ｇ８、に方法Ｇ２４によりカップリングした。方法Ｇ１１によりt-ブチルエステルを除去した後、酸を方法Ｇ２４により市販のＬ-トリプトファンメチルエステルにカップリングした。最終的なメチルエステルを方法Ｇ４により除去し、完成した分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ９２
適当なスルホンアミドを方法Ｇ９３によりアミン（Ｒ）としてアンモニアを用いて合成し。この生成物を方法Ｇ１５によりメチルエステルに変換した。化合物Ｃ、方法Ｇ１３、を方法Ｇ３によりスルホンアミドにカップリングさせた。最終的なメチルエステルを方法Ｇ４により除去し、完成した分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
【０１２９】
方法Ｓ９３
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-アスパラギン(Ｔｒｔ)-Wang樹脂（0.5mmol/g）上で合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。方法Ｇ６５の生成物は、それを方法Ｇ６７によって分解しなかったが、方法Ｇ５によりＦｍｏｃ保護し、方法Ｇ１１によりt-ブチルエステルを除去した。この生成物を方法Ｇ２０により樹脂にカップリングさせた。Ｆｍｏｃ基を方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）を方法Ｇ２０によりカップリングさせた。完成した分子を方法Ｇ２１によって仕上げた。
方法Ｓ９４
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-アスパラギン(Ｔｒｔ)-Wang樹脂（0.5mmol/g）上で合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。方法Ｇ６５のＳ異性体を方法Ｇ５によりＦｍｏｃ保護し、方法Ｇ１１によりt-ブチルエステルを除去した。この生成物を方法Ｇ２０により樹脂にカップリングさせた。Ｆｍｏｃ基を方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）を方法Ｇ２０によりカップリングさせた。完成した分子を方法Ｇ２１によって仕上げた。
方法Ｓ９５
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-アラニン-Wang樹脂（0.5mmol/g）上で合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。方法Ｇ６５のＳ異性体を方法Ｇ５によりＦｍｏｃ保護し、方法Ｇ１１によりt-ブチルエステルを除去した。この生成物を方法Ｇ２０により樹脂にカップリングさせた。Ｆｍｏｃ基を方法Ｇ１９により除去し、適当なカルボン酸（Ｒ）を方法Ｇ２０によりカップリングさせた。完成した分子を方法Ｇ２１によって仕上げた。
方法Ｓ９６
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-トリプトファン(Ｂｏｃ)-Wang樹脂（0.5mmol/g）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。適当な市販の二酸（Ｒ）を方法Ｇ２０によりカップリングした。３-ヒドロキシベンジルアミン、方法Ｇ３８、を方法Ｇ２０によりカップリングさせた。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げ、活性により正しい立体化学をあてはめた。
方法Ｓ９７
化合物は、市販のＦｍｏｃ-Ｌ-アスパラギン(Ｔｒｔ)-Wang樹脂（0.5mmol/g）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を用いて合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。適当な市販の二酸（Ｒ）を方法Ｇ２０によりカップリングした。３-ヒドロキシベンジルアミン、方法Ｇ３８、を方法Ｇ２０によりカップリングさせた。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げ、活性により正しい立体化学をあてはめた。
方法Ｓ９８
方法Ｇ８６の生成物を、適当な市販のＦｍｏｃ-アミノ酸-Wang樹脂（Ｒ）に、方法Ｇ１９によりＦｍｏｃ基を切断した後に、方法Ｇ２０によりカップリングさせた。完成した分子は方法Ｇ２１により仕上げ、活性により正しい立体化学をあてはめた。
【０１３０】
方法Ｓ９９
３-ヒドロキシマンデル酸を方法Ｇ２５により対応するアルコールに変換し、４-ヒドロキシ-２-クロロ安息香酸、方法Ｇ１５、のメチルエステルに方法Ｇ２６によってカップリングさせた。メチルエステルを方法Ｇ４により除去し、カルボン酸を方法Ｇ３によりＬ-アスパラギンt-ブチルエステルにカップリングさせた。最終的なt-ブチルエステルを方法Ｇ１１により除去し、分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ１００
３-ヒドロキシマンデル酸を方法Ｇ２５により対応するアルコールに変換し、４-ヒドロキシ-２-クロロ安息香酸、方法Ｇ１５、のメチルエステルに方法Ｇ２６によってカップリングさせた。メチルエステルを方法Ｇ４により除去し、カルボン酸を方法Ｇ３によりＬ-アラニンt-ブチルエステルにカップリングさせた。最終的なt-ブチルエステルを方法Ｇ１１により除去し、分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ１０１
３-(３-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸のメチルエステルを方法１５により作成し、方法Ｇ２９によりアルデヒドに変換した。４-ブロモ-２-クロロ-安息香酸のオキサゾリンを方法Ｇ３０により作成した。アルデヒドを方法Ｇ３１により臭素にカップリングし、オキサゾリンを方法Ｇ３２によりエチルエステルに変換した。方法４によるケン化の後、カルボン酸を方法Ｇ３によりＬ-アラニンメチルエステルにカップリングした。方法Ｇ４によるケン化の後、分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ１０２
３-(３-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸のメチルエステルを方法１５により作成し、方法Ｇ２９によりアルデヒドに変換した。４-ブロモ-２-クロロ-安息香酸のオキサゾリンを方法Ｇ３０により作成した。アルデヒドを方法Ｇ３１により臭素にカップリングし、オキサゾリンを方法Ｇ３２によりエチルエステルに変換した。アリルアルコールを方法Ｇ２７によりケトンに酸化し、エチルエステルを方法４によりケン化した。カルボン酸を方法Ｇ３によりＬ-アラニンメチルエステルにカップリングし；方法Ｇ４によるケン化の後、分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ１０３
４-ヒドロキシ-２-クロロ-安息香酸のメチルエステルを方法Ｇ１５により作成した。１，２-ジブロモエタンを方法Ｇ５１によりフェノールにカップリングさせた。適当なヒドロキシフェノール（Ｒ）を方法Ｇ５２によりカップリングし、メチルエステルを方法Ｇ４により除去した。Ｌ-アラニン-Ｏ-t-ブチルエステルを方法Ｇ３によりカップリングさせた。t-ブチルエステルを方法Ｇ１１により除去し、完成した分子を逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
【０１３１】
方法Ｓ１０４
４-アミノ-２，６-ジクロロフェノールを方法Ｇ４４によりＢｏｃ保護し、フェノールを方法Ｇ４５により対応するトリフレートに変換した。トリフレートを方法Ｇ４６によりカルボン酸メチルエステルに変換した。Ｂｏｃアラニンを方法Ｇ４７によりフェノールに変換し、次いでメチルエステルを方法Ｇ４８により除去した。得られたカルボン酸を、次いで方法４９によりそのアリルエステルに変換した（化合物Ｇ）。３-ヒドロキシマンデル酸を方法Ｇ２５により対応するアルコールに変換し、方法Ｇ２６によりフェノールにカップリングさせた（化合物Ｇ）。アリルエステルを方法Ｇ５０により除去した。得られた安息香酸を方法３により市販のＬ-アスパラギン-Ｏ-t-ブチルエステルにカップリングした。t-ブチルエステルを方法Ｇ１１によりＴＥＳ無しで除去した。次いで完成した分子を真空濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ１０５
４-アミノ-２，６-ジクロロフェノールを方法Ｇ４４によりＢｏｃ保護し、フェノールを方法Ｇ４５により対応するトリフレートに変換した。トリフレートを方法Ｇ４６によりカルボン酸メチルエステルに変換した。Ｂｏｃアラニンを方法Ｇ４７によりフェノールに変換し、次いでメチルエステルを方法Ｇ４８により除去した。得られたカルボン酸を、次いで方法４９によりそのアリルエステルに変換した（化合物Ｇ）。１，３-ジブロモプロパンを方法Ｇ５１によりフェノールにカップリングさせた（化合物Ｇ）。３-ヒドロキシフェノールを方法Ｇ５２によりカップリングし、メチルエステルを方法Ｇ４により除去した。アリルエステルを方法Ｇ５０により除去した。得られた安息香酸を方法３により市販のＬ-アスパラギン-Ｏ-t-ブチルエステルにカップリングした。t-ブチルエステルを方法Ｇ１１によりＴＥＳ無しで除去した。次いで完成した分子を真空濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ１０６
４-アミノ-２，６-ジクロロフェノールを方法Ｇ４４によりＢｏｃ保護し、フェノールを方法Ｇ４５により対応するトリフレートに変換した。トリフレートを方法Ｇ４６によりカルボン酸メチルエステルに変換した。Ｂｏｃアラニンを方法Ｇ４７によりフェノールに変換し、次いでメチルエステルを方法Ｇ４８により除去した。得られたカルボン酸を、次いで方法４９によりそのアリルエステルに変換した（化合物Ｇ）。１，２-ジブロモプロパンを方法Ｇ５１によりフェノールにカップリングさせた（化合物Ｇ）。３-ヒドロキシフェノールを方法Ｇ５２によりカップリングし、メチルエステルを方法Ｇ４により除去した。アリルエステルを方法Ｇ５０により除去した。得られた安息香酸を方法３により市販のＬ-アスパラギン-Ｏ-t-ブチルエステルにカップリングした。t-ブチルエステルを方法Ｇ１１によりＴＥＳ無しで除去した。次いで完成した分子を真空濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
【０１３２】
方法Ｓ１０７
４-アミノ-２，６-ジクロロフェノールを方法Ｇ４４によりＢｏｃ保護し、フェノールを方法Ｇ４５により対応するトリフレートに変換した。トリフレートを方法Ｇ４６によりカルボン酸メチルエステルに変換した。Ｂｏｃアラニンを方法Ｇ４７によりフェノールに変換し、次いでメチルエステルを方法Ｇ４８により除去した。得られたカルボン酸を、次いで方法４９によりそのアリルエステルに変換した（化合物Ｇ）。１，２-ジブロモプロパンを方法Ｇ５１によりフェノールにカップリングさせた（化合物Ｇ）。３-ヒドロキシフェノールを方法Ｇ５２によりカップリングし、メチルエステルを方法Ｇ４により除去した。アリルエステルを方法Ｇ５０により除去した。得られた安息香酸を方法３により市販のＬ-アラニン-Ｏ-t-ブチルエステルにカップリングした。t-ブチルエステルを方法Ｇ１１によりＴＥＳ無しで除去した。次いで完成した分子を真空濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ１０８
４-アミノ-２，６-ジクロロフェノールを方法Ｇ４４によりＢｏｃ保護し、フェノールを方法Ｇ４５により対応するトリフレートに変換した。トリフレートを方法Ｇ４６によりカルボン酸メチルエステルに変換した。Ｂｏｃアラニンを方法Ｇ５４によりヨウ化物に変換し、次いでメチルエステルを方法Ｇ５５により除去した。次いでこの安息香酸を方法Ｇ３によってＬ-アスパラギン-Ｏ-t-ブチルエステルにカップリングした。３-ヒドロキシ安息香酸を方法Ｇ５６によりヒドロキサメートに変換した。ヒドロキシルを方法Ｇ１０によりt-ブチルエーテルとして保護し、ヒドロキサメートを方法Ｇ５７によってアルデヒドに変換した。アルデヒドを方法Ｇ５８により臭化エチニルマグネシウムにカップリングし、得られた生成物を方法Ｇ５９により上記のヨウ化アリールにカップリングした。次いでアルキンを方法Ｇ６０によりアルカンに還元した。t-ブチルエステル及びエーテルを方法Ｇ１１によりＴＥＳ無しで除去した。次いで完成した分子を真空濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法Ｓ１０９
４-アミノ-２，６-ジクロロフェノールを方法Ｇ４４によりＢｏｃ保護し、フェノールを方法Ｇ４５により対応するトリフレートに変換した。トリフレートを方法Ｇ４６によりカルボン酸メチルエステルに変換した。Ｂｏｃアラニンを方法Ｇ５４によりヨウ化物に変換し、次いでメチルエステルを方法Ｇ５５により除去した。次いでこの安息香酸を方法Ｇ３によってＬ-アスパラギン-Ｏ-t-ブチルエステルにカップリングした。３-ヒドロキシ安息香酸を方法Ｇ５６によりヒドロキサメートに変換した。
ヒドロキシルを方法Ｇ１０によりt-ブチルエーテルとして保護し、ヒドロキサメートを方法Ｇ５７によってアルデヒドに変換した。アルデヒドを方法Ｇ５８により臭化エチニルマグネシウムにカップリングし、得られた生成物を方法Ｇ５９により上記のヨウ化アリールにカップリングした。次いでアルキンを方法Ｇ６０によりアルカンに還元した。t-ブチルエステル及びエーテルを方法Ｇ１１により除去した。次いで完成した分子を真空濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
【０１３３】
方法Ｓ１１０
３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを方法Ｇ５８により臭化エチニルマグネシウムにカップリングさせ、この生成物を方法Ｇ５９により３−インドアニソールにカップリングさせた。アルキノールを、生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（３／６／１ヘキサン／ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ）により精製した以外は、方法Ｇ３８によってアルカンに水素化して、純粋なアリールアルコールを得た。アルコールを方法Ｇ１８によりシリル保護した。フェノールは方法Ｇ４５によりその対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法Ｇ４６によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。メチルエーテルとエステルを方法Ｇ５５により取り除いた。方法Ｇ３により酸をL−アスパラギン−Ｏ−ｔ−ブチルエステルにカップリングさせた。ｔ−ブチルエステルをＴＥＳなしで方法Ｇ１１により取り除き、シリルエステルを３当量のＴＢＡＦを添加することにより同じ反応中で取り除いた。ついで、完成した分子を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
方法Ｓ１１１
４−アミノ−２，６−ジクロロフェノールを方法Ｇ４４によりＢｏｃ保護し、フェノールを方法Ｇ４５により対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法Ｇ４６によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。Ｂｏｃアニリンを方法Ｇ５４によりヨウ化物に転換させ、ついでメチルエステルを方法Ｇ５５により除去した。この安息香酸をついで方法Ｇ３によりＬ−アスパラギン−Ｏ−ｔ−ブチルエステルにカップリングさせた。３’−ヒドロキシアセトフェノンを方法Ｇ１０を使用してｔ−ブチルエーテルに転換させた。Ｇ５８の結果として得られたアルキンを方法Ｇ５９を使用してヨウ化アリールにカップリングさせた。アルキンを方法Ｇ６０を使用してアルカンに水素化した。ベンジルアルコールの還元除去、並びにｔ−ブチルエーテル及びエステル基の切断を方法Ｇ１１（過剰のＴＥＳを含む）を使用して行った。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
方法Ｓ１１２
２，６−ジクロロ−４−メチルフェノールを方法Ｇ４５に従ってトリフレートに転換させた。このトリフレートを方法Ｇ４６を使用してメチルエステルにカルボニル化させ、ついで方法Ｇ８４によりアルデヒドに転換した。アルデヒドを方法Ｇ５８により臭化エチニルマグネシウムで処理し、得られたアルキンを方法Ｇ５９を使用して３−インドフェノールにカップリングさせた。アルキンを方法Ｇ６０を使用してアルカンに水素化し、メチルエステルを方法Ｇ５５を使用して切断した。得られたカルボン酸を方法Ｇ３によりＬ−アスパラギン−Ｏ−ｔ−ブチルエステルにカップリングさせた。ｔ−ブチルエステル基の切断を方法Ｇ１１（ＴＥＳを含まず）を使用して行った。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
【０１３４】
方法Ｓ１１３
２，６−ジクロロ−４−メチルフェノールを方法Ｇ４５に従ってトリフレートに転換させた。このトリフレートを方法Ｇ４６を使用してメチルエステルにカルボニル化させ、ついで方法Ｇ８４によりアルデヒドに転換した。３−インドフェノールを方法Ｇ１８に従ってシリル化して、Ｏ−ｔ−ブチル−ジメチルシリル−３−インドフェノールを得た。アルデヒドを方法Ｇ５８により臭化エチニルマグネシウムで処理し、得られたアルキンを方法Ｇ５９を使用してＯ−ｔ−ブチル−ジメチルシリル−３−インドフェノールにカップリングさせた。アルキンを方法Ｇ６０を使用してアルカンに水素化した。得られたアルコールを方法Ｇ８５によりメチルエーテルに転換し、方法Ｇ５５を使用してメチルエステルを切断した。得られたカルボン酸を方法Ｇ３によりＬ−アスパラギン−Ｏ−ｔ−ブチルエステルにカップリングさせた。ｔ−ブチルエステルをＴＥＳなしで方法Ｇ１１により取り除き、シリルエーテルを３当量のＴＢＡＦを添加することにより同じ反応中で取り除いた。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
方法Ｓ１１４
２，６−ジクロロ−４−メチルフェノールを方法Ｇ４５に従ってトリフレートに転換させた。このトリフレートを方法Ｇ４６を使用してメチルエステルにカルボニル化させ、ついで方法Ｇ８４によりアルデヒドに転換した。３−インドフェノールを方法Ｇ１８に従ってシリル化して、Ｏ−ｔ−ブチル−ジメチルシリル−３−インドフェノールを得た。アルデヒドを方法Ｇ５８により臭化エチニルマグネシウムで処理し、得られたアルキンを方法Ｇ５９を使用してＯ−ｔ−ブチル−ジメチルシリル−３−インドフェノールにカップリングさせた。アルキンを方法Ｇ６０を使用してアルカンに水素化し、メチルエステルを方法Ｇ５５を使用して切断した。得られたカルボン酸を方法Ｇ３を使用して（１当量のＤＩＰＥＡを添加）Ｎ−β−ａｌｌｏｃ−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングした。シリルエーテルを、３当量のＴＢＡＦを添加してＴＥＳなしで方法Ｇ１１により取り除いた。メチルエステルを方法Ｇ４を使用して鹸化させた。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
方法Ｓ１１５
２，６−ジクロロ−４−メチルフェノールを方法Ｇ４５に従ってトリフレートに転換させた。このトリフレートを方法Ｇ４６を使用してメチルエステルにカルボニル化させ、ついで方法Ｇ８４によりアルデヒドに転換した。３−インドフェノールを方法Ｇ１８に従ってシリル化して、Ｏ−ｔ−ブチル−ジメチルシリル−３−インドフェノールを得た。アルデヒドを方法Ｇ５８により臭化エチニルマグネシウムで処理し、得られたアルキンを方法Ｇ５９を使用してＯ−ｔ−ブチル−ジメチルシリル−３−インドフェノールにカップリングさせた。アルキンを方法Ｇ６０を使用してアルカンに水素化し、メチルエステルを方法Ｇ５５を使用して切断した。得られたカルボン酸を方法Ｇ３を使用して（１当量のＤＩＰＥＡを添加）Ｎ−ε−Ｂｏｃ−Ｌ−リジンメチルエステルにカップリングした。メチルエステルを方法Ｇ４を使用して鹸化し、Ｂｏｃ基をＴＥＳなしの方法Ｇ１１により取り除き、３当量のＴＢＡＦを添加して同じ反応中でシリルエーテルを取り除いた。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
【０１３５】
方法Ｓ１１６
３−ヒドロキシ安息香酸を方法Ｇ５６を使用してＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドに転換した。ヒドロキシルを方法Ｇ１０によりｔ−ブチルエーテルとして保護した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを方法Ｇ５７によりアルデヒドに還元した。アルデヒドを方法Ｇ５８により臭化エチニルマグネシウムで処理した。４−アミノ−２，６−ジクロロフェノールを方法Ｇ４４によりＢｏｃ保護し、フェノールを方法Ｇ４５により対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法Ｇ４６によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。Ｂｏｃアニリンを方法Ｇ５４によりヨウ化物に転換させた。ついで得られたヨウ化アリールを方法Ｇ５９により上記のアルキンにカップリングさせた。アルキンを方法Ｇ６０を使用してアルカンに水素化した。メチルエステルを方法Ｇ５５を使用して切断した。カルボン酸を方法Ｇ３を使用して（１当量のＤＩＰＥＡを添加）Ｎ−β−ａｌｌｏｃ−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングした。メチルエステルを方法Ｇ４を使用して鹸化した。ｔ−ブチルエーテルを方法Ｇ１１（ＴＥＳを含まず）を使用して切断した。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した
方法Ｓ１１７
３−ヒドロキシ安息香酸を方法Ｇ５６を使用してＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドに転換した。ヒドロキシルを方法Ｇ１０によりｔ−ブチルエーテルとして保護した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを方法Ｇ５７によりアルデヒドに還元した。アルデヒドを方法Ｇ５８により臭化エチニルマグネシウムで処理した。４−アミノ−２，６−ジクロロフェノールを方法Ｇ４４によりＢｏｃ保護し、フェノールを方法Ｇ４５により対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法Ｇ４６によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。Ｂｏｃアニリンを方法Ｇ５４によりヨウ化物に転換させた。ついで得られたヨウ化アリールを方法Ｇ５９により上記のアルキンにカップリングさせた。アルキンを方法Ｇ６０を使用してアルカンに水素化した。得られたアルコールを方法Ｇ８５によりメチルエーテルに転換し、メチルエステルを方法Ｇ５５を使用して切断した。得られたカルボン酸を方法Ｇ３を使用してＬ−アスパラギン−Ｏ−ｔ−ブチルエステルにカップリングした。ｔ−ブチルエステル基の切断を方法Ｇ１１（ＴＥＳを含まず）を使用して行った。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した
【０１３６】
方法Ｓ１１８
４−アミノ−２，６−ジクロロフェノールを方法Ｇ４４によりＢｏｃ保護し、フェノールを方法Ｇ４５により対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法Ｇ４６によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。Ｂｏｃアニリンを方法Ｇ５４によりヨウ化物に転換させた。３−クロロベンズアルデヒドを方法Ｇ５８により臭化エチニルマグネシウムで処理し、得られたアルキンを方法Ｇ５９により上記のヨウ化アリールにカップリングした。アルキンを方法Ｇ６０を使用してアルカンに水素化した。メチルエステルを方法Ｇ５５を使用して切断した。カルボン酸を方法Ｇ３を使用して（１当量のＤＩＰＥＡを添加）Ｎ−β−ａｌｌｏｃ−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングした。メチルエステルを方法Ｇ４を使用して鹸化した。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した
方法Ｓ１１９
４−アミノ−２，６−ジクロロフェノールを方法Ｇ４４によりＢｏｃ保護し、フェノールを方法Ｇ４５により対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法Ｇ４６によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。Ｂｏｃアニリンを方法Ｇ５４によりヨウ化物に転換させた。３−クロロベンズアルデヒドを方法Ｇ５８により臭化エチニルマグネシウムで処理し、得られたアルキンを方法Ｇ５９により上記のヨウ化アリールにカップリングした。アルキンを方法Ｇ６０を使用してアルカンに水素化した。メチルエステルを方法Ｇ５５を使用して取り除き、得られた酸を方法Ｇ２０により市販のβ−Ｂｏｃ−ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングした。Ｂｏｃ基を方法Ｇ１により取り除き、チオフェン２−カルボン酸を方法Ｇ３によりカップリングさせた。方法Ｇ４の鹸化後、分子を逆相ＨＰＬＣにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
【０１３７】
方法Ｓ１２０
３−ヒドロキシ安息香酸を方法Ｇ５６を使用してＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドに転換した。ヒドロキシルを方法Ｇ１０によりｔ−ブチルエーテルとして保護した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを方法Ｇ５７によりアルデヒドに還元した。アルデヒドを方法Ｇ５８により臭化エチニルマグネシウムで処理した。４−アミノ−２，６−ジクロロフェノールを方法Ｇ４４によりＢｏｃ保護し、フェノールを方法Ｇ４５により対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法Ｇ４６によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。Ｂｏｃアニリンを方法Ｇ５４によりヨウ化物に転換させた。ついで得られたヨウ化アリールを方法Ｇ５９により上記のアルキンにカップリングさせた。アルキンを方法Ｇ６０を使用してアルカンに水素化した。メチルエステルを方法Ｇ５５により取り除き、得られた酸を方法Ｇ２０により市販のβ−Ｂｏｃ−ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングした。Ｂｏｃ基を方法Ｇ１により取り除き、チオフェン２−カルボン酸を方法Ｇ３によりカップリングさせた。方法Ｇ４の鹸化後、分子を逆相ＨＰＬＣにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
方法Ｓ１２１
４−アミノ−２，６−ジクロロフェノールを方法Ｇ４４によりＢｏｃ保護し、フェノールを方法Ｇ４５により対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法Ｇ４６によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。Ｂｏｃアニリンを方法Ｇ５４によりヨウ化物に転換させた。３−クロロベンズアルデヒドを方法Ｇ５８により臭化エチニルマグネシウムで処理し、得られたアルキンを方法Ｇ５９により上記のヨウ化アリールにカップリングした。アルキンを方法Ｇ６０を使用してアルカンに水素化した。メチルエステルを方法Ｇ５５を使用して取り除き、得られた酸を方法Ｇ２０により市販のＮ−ε−Ｂｏｃ−Ｌ−リジン−メチルエステルに方法Ｇ３（１当量のＤＩＰＥＡを添加）を使用してカップリングした。メチルエステルを方法Ｇ４を使用して鹸化し、Ｂｏｃ基を方法Ｇ１１（ＴＥＳを含まず）により取り除いた。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した
方法Ｓ１２２
市販のＦｍｏｃ−グリシン−Ｗａｎｇ樹脂（０．５ｍｍｏｌ／ｇ）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を使用して化合物を合成した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。αグリシンα炭素を方法Ｇ３６により適当な市販の臭化物又は塩化物でアルキル化し、対応するラセミアミノ酸を得た。化合物Ｅを方法Ｇ３７により樹脂にカップリングさせ、完成した分子を方法Ｇ２１により仕上げた。
【０１３８】
方法Ｓ１２３
Ｆｍｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸（アリル）−ｐ−アルコキシベンジルアルコール樹脂（０．５ｍｍｏｌ／ｇ）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を使用して化合物を合成した。樹脂は方法Ｇ３４により市販のＮ−α−Ｆｍｏｃ−β−アリル−Ｌ−アスパラギン酸を使用して調製した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。化合物Ｅを方法Ｇ３７により樹脂にカップリングさせた。アリル基を方法Ｇ３９により取り除いた。適当なアニリン（Ｒ）を方法Ｇ４０によりカップリングさせた。完成した分子を方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ１２４
Ｆｍｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸（アリル）−ｐ−アルコキシベンジルアルコール樹脂（０．５ｍｍｏｌ／ｇ）（Ｆｍｏｃ−Ｌ−ａｓｐ（ａｌｌｏｃ）−Ｗａｎｇ樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を使用して化合物を合成した。樹脂は方法Ｇ３４により市販のＮ−α−Ｆｍｏｃ−β−アリル−Ｌ−アスパラギン酸を使用して調製した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。方法Ｇ１３の化合物Ｃを方法Ｇ２０によりカップリングさせた。アリル基を方法Ｇ３９により取り除いた。適当なアミン（Ｒ）を方法Ｇ４１によりカップリングさせた。完成した分子を方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ１２５
Ｆｍｏｃ−Ｌ−グルタミン酸（アリル）−ｐ−アルコキシベンジルアルコール樹脂（０．５ｍｍｏｌ／ｇ）（Ｆｍｏｃ−Ｌ−ｇｌｕ（ａｌｌｏｃ）−Ｗａｎｇ樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を使用して化合物を合成した。樹脂は方法Ｇ３４により市販のＮ−α−Ｆｍｏｃ−β−アリル−Ｌ−グルタミン酸を使用して調製した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。方法Ｇ１３の化合物Ｃを方法Ｇ２０によりカップリングさせた。アリル基を方法Ｇ３９により取り除いた。適当なアミン（Ｒ）を方法Ｇ４１によりカップリングさせた。完成した分子を方法Ｇ２１により仕上げた。
【０１３９】
方法Ｓ１２６
Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｏ−トリチル−Ｌ−セリン−ｐ−アルコキシベンジルアルコール樹脂（０．５ｍｍｏｌ／ｇ）（Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔｒｉｔｙｌ）−Ｗａｎｇ樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を使用して化合物を合成した。樹脂は方法Ｇ３４により市販のＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｏ−トリチル−Ｌ−セリンを使用して調製した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。方法Ｇ１３の化合物Ｃを方法Ｇ２０によりカップリングさせた。トリチル基を方法Ｇ７２により取り除いた。適当なアミン（Ｒ）を方法Ｇ７３によりカップリングさせた。完成した分子を方法Ｇ２１により仕上げた。
方法Ｓ１２７
Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｏ−トリチル−Ｌ−トレオニン−ｐ−アルコキシベンジルアルコール樹脂（０．５ｍｍｏｌ／ｇ）（Ｆｍｏｃ−Ｌ−ｔｈｒ（ｔｒｉｔｙｌ）−Ｗａｎｇ樹脂）上での標準的なＦｍｏｃ固相法を使用して化合物を合成した。樹脂は方法Ｇ３４により市販のＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｏ−トリチル−Ｌ−セリンを使用して調製した。Ｆｍｏｃ基は方法Ｇ１９により切断した。方法Ｇ１３の化合物Ｃを方法Ｇ２０によりカップリングさせた。トリチル基を方法Ｇ７２により取り除いた。適当なアミン（Ｒ）を方法Ｇ７３によりカップリングさせた。完成した分子を方法Ｇ２１により仕上げた。
【０１４０】
実施例１−３９
2007224037.tif 000075
実施例１−３９は方法Ｓ１により合成した。
実施例＃  Ｒ基
１        ２-イソプロピルフェニルイソシアネート
２        フェネチルイソシアネート
３        １-ナフチルイソシアネート
４        (Ｓ)-(−)-ａ-メチルベンジルイソシアネート
５        シクロヘキシルイソシアネート
６        エトキシカルボニルイソシアネート
７        イソプロピルイソシアネート
８        トランス-２-フェニルシクロプロピルイソシアネート
９        １-アダマンチルイソシアネート
１０      フェニルイソシアネート
１１      ４-(メチルチオ)フェニルイソシアネート
１２      ３-(メチルチオ)フェニルイソシアネート
１３      ３-エトキシカルボニルフェニルイソシアネート
１４      ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネート
１５      ４-フルオロフェニルイソシアネート
１６      ２-フルオロフェニルイソシアネート
１７      ２-(トリフルオロメトキシ)フェニルイソシアネート
１８      ３-フルオロフェニルイソシアネート
１９      ３-ブロモフェニルイソシアネート
２０      ４-メトキシフェニルイソシアネート
２１      ４-イソピロピルフェニルイソシアネート
２２      ３-(２-ヒドロキシ)エチルフェニルイソシアネート
２３      ４-エチルフェニルイソシアネート
２４      ２-ニトロフェニルイソシアネート
２５      ３-ニトロフェニルイソシアネート
２６      ４-ニトロフェニルイソシアネート
２７      ３-シアノフェニルイソシアネート
２８      ４-トリフルオロメチルイソシアネート
２９      ３-トリフルオロメチルイソシアネート
３０      ２-トリフルオロメチルイソシアネート
３１      ３-メチルフェニルイソシアネート
３２      ４-クロロフェニルイソシアネート
３３      ３-クロロフェニルイソシアネート
３４      ３-クロロ-４-メチルフェニルイソシアネート
３５      ３-エチルフェニルイソシアネート
３６      アリルイソシアネート
３７      (Ｓ)-(−)-ａ-メチルベンジルイソシアネート
３８      シクロヘキシルイソシアネート
３９      トランス-２-フェニルシクロプロピルイソシアネート
【０１４１】
実施例４０−４３
2007224037.tif 000076
実施例４０−４３は方法Ｓ２により合成した。
実施例＃  Ｒ基
４０      ベンジルイソシアネート
４１      エトキシカルボニルイソシアネート
４２      ２-クロロ-６-メチルフェニルイソシアネート
４３      エトキシカルボニルイソシアネート
【０１４２】
実施例４４−６２
2007224037.tif 000077
実施例４４−６２は方法Ｓ３により合成した。
実施例＃  Ｒ基
４４      フェネチルイソシアネート
４５      イソプロピルイソシアネート
４６      シクロヘキシルイソシアネート
４７      ３-エトキシカルボニルフェニルイソシアネート
４８      ４-エトキシカルボニルフェニルイソシアネート
４９      ４-フルオロフェニルイソシアネート
５０      ２-フルオロフェニルイソシアネート
５１      ３-フルオロフェニルイソシアネート
５２      ４-メトキシフェニルイソシアネート
５３      ４-イソプロピルフェニルイソシアネート
５４      ３-(２-ヒドロキシエチル)フェニルイソシアネート
５５      ２-ニトロフェニルイソシアネート
５６      ４-ニトロフェニルイソシアネート
５７      ３-シアノフェニルイソシアネート
５８      ３-メチルフェニルイソシアネート
５９      ４-クロロフェニルイソシアネート
６０      ３-クロロ-４-メチルフェニルイソシアネート
６１      ２-クロロ-６-メチルフェニルイソシアネート
６２      ４-エチルフェニルイソシアネート
【０１４３】
実施例６３−７１
2007224037.tif 000078
実施例６３−７１は方法Ｓ４により合成した。
実施例＃  Ｒ基
６３      フェネチルイソシアネート
６４      イソプロピルイソシアネート
６５      ベンジルイソシアネート
６６      プロピルイソシアネート
６７      エトキシカルボニルイソシアネート
６８      エチル-２-イソシアナト-４メチルバレレート
６９      (Ｓ)-(−)-ａ-メチルベンジルイソシアネート
７０      ベンゼンスルホニルイソシアネート
７１      ベンジルイソシアネート
【０１４４】
実施例７２−９５
2007224037.tif 000079
実施例７２−９５は方法Ｓ５により合成した。
実施例＃  Ｒ基
７２      ３-メチリデン-２-カルボン酸
７３      ３-メチルベンゾフラン-２-カルボン酸
７４      ４-オキソ-４，５，６，７-テトラヒドロ-ベンゾフラン-３-カルボン酸
７５      １，２，５-トリメチル-１Ｈ-ピロール３-カルボン酸
７６      ４-メチル-[１，２，３］チアジアゾール-５-カルボン酸
７７      ４-フェニル-［１，２，３］チアジアゾール-５-カルボン酸
７８      ３-クロロ-２-チオフェンカルボン酸
７９      ３，５-ジメチル-イソキサゾール-４-カルボン酸
８０      ３-メチル-２-フロル酸(furoic acid)
８１      ３-ブロモチオフェン-２-カルボン酸
８２      ２-フロル酸
８３      ３-フロル酸
８４      ２-チオフェンカルボン酸
８５      ３-チオフェンカルボン酸
８６      ５-クロロ-２-チオフェンカルボン酸
８７      ５-ブロモ-２-チオフェンカルボン酸
８８      インドール-５-カルボン酸
８９      インドール-４-カルボン酸
９０      インドール-６-カルボン酸
９１      安息香酸
９２      シクロヘキシルカルボン酸
９３      酢酸
９４      イソニペコチン酸
９５      ピペコリン酸
【０１４５】
実施例９６−１１３
2007224037.tif 000080
実施例９６−１１３は方法Ｓ６により合成した。
実施例＃  Ｒ基
９６      ３，４，５-トリメトキシ安息香酸
９７      プロピオン酸
９８      シクロプロピルカルボン酸
９９      トリメチル酢酸
１００    １，２，５-トリメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボン酸
１０１    ３-クロロ-４-メタンスルホニル-チオフェン-２-カルボン酸
１０２    ４-メチル-[１，２，３]チアジアゾール-５-カルボン酸
１０３    ４-フェニル-[１，２，３]チアジアゾール-５-カルボン酸
１０４    ４-ブロモ-２-エチル-５-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-カルボン酸
１０５    ３-クロロチオフェン-２-カルボン酸
１０６    ３，５-ジメチル-イソオキサゾール-カルボン酸
１０７    ５-メチル-２-フェニル-２Ｈ-[１，２，３]トリアゾール-４-カルボン酸
１０８    ３-メチル-２-フロル酸
１０９    ３-ブロモチオフェン-２-カルボン酸 １１０    安息香酸
１１１    シクロヘキシルカルボン酸
１１２    酢酸
１１３    無し
【０１４６】
実施例１１４−１２６
2007224037.tif 000081
実施例１１４−１２６は方法Ｓ７により合成した。
実施例＃  Ｒ基
１１４    トリメチル酢酸
１１５    ３-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-２-カルボン酸
１１６    ３-クロロチオフェン-２-カルボン酸
１１７    ３，５-ジメチル-イソキサゾール-４-カルボン酸
１１８    ３-ブロモチオフェン-２-カルボン酸
１１９    ３-メチリデン-２-カルボン酸
１２０    ４-オキソ-４，５，６，７-テトラヒドロ-ベンゾフラン-３-カルボン酸
１２１    ３-クロロ-４-メタンスルホニル-チオフェン-２-カルボン酸
１２２    ４-メチル-[１，２，３]チアジアゾール-５-カルボン酸
１２３    ４-ブロモ-２-エチル-５-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-カルボン酸
１２４    安息香酸
１２５    シクロへキサンカルボン酸
１２６    酢酸
【０１４７】
実施例１２７−１４４
2007224037.tif 000082
実施例１２７−１４４は方法Ｓ８により合成した。
実施例＃  Ｒ基
１２７    ３，４，５-トリメトキシ安息香酸
１２８    イソ吉草酸
１２９    プロピオン酸
１３０    シクロプロピルカルボン酸
１３１    ４-アセチル-３，５ジメチル-２-ピロールカルボン酸
１３２    ３-メチリデン-２-カルボン酸
１３３    ４-オキソ-４，５，６，７-テトラヒドロ-ベンゾフラン-３-カルボン酸
１３４    １，２，５-トリメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボン酸
１３５    ３-クロロ-４-メタンスルホニル-チオフェン-２-カルボン酸
１３６    ４-メチル-[１，２，３]チアジアゾール-５-カルボン酸
１３７    ４-フェニル-[１，２，３]チアジアゾール-５-カルボン酸
１３８    ４-ブロモ-２-エチル-５-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-カルボン酸
１３９    ３-クロロチオフェン-２-カルボン酸
１４０    ３，５-ジメチル-イソキサゾール-４-カルボン酸
１４１    ５-メチル-２-フェニル-２Ｈ-[１，２，３]チアゾール-４-カルボン酸
１４２    ３-ブロモチオフェン-２-カルボン酸
１４３    安息香酸
１４４    シクロヘキシルカルボン酸
【０１４８】
実施例１４５−１４７
2007224037.tif 000083
実施例１４５−１４７は方法Ｓ９により合成した。
実施例＃  Ｒ基
１４５    プロピオン酸
１４６    酢酸
１４７    無し
実施例１４８−１５０
2007224037.tif 000084
実施例１４８−１５０は方法Ｓ１０により合成した。
実施例＃  Ｒ基
１４８    プロピオン酸
１４９    ブチル酸
１５０    酢酸
【０１４９】
実施例１５１−１５４
2007224037.tif 000085
実施例１５１−１５４は方法Ｓ１１により合成した。
実施例＃  Ｒ基
１５１    プロピオン酸
１５２    ブチル酸
１５３    酢酸
１５４    無し
実施例１５５−１５８
2007224037.tif 000086
実施例１５５−１５８は方法Ｓ１２により合成した。
実施例＃  Ｒ基
１５５    プロピオン酸
１５６    ブチル酸
１５７    酢酸
１５８    無し
【０１５０】
実施例１５９−１６１
2007224037.tif 000087
実施例１５９−１６１は方法Ｓ１３により合成した。
実施例＃  Ｒ基
１５９    プロピオン酸
１６０    酢酸
１６１    無し
実施例１６２−１６３
2007224037.tif 000088
実施例１６２−１６３は方法Ｓ１４により合成した。
実施例＃  Ｒ基
１６２    酢酸
１６３    無し
実施例１６４−１６７
2007224037.tif 000089
実施例１６４−１６７は方法Ｓ１５により合成した。
実施例＃  Ｒ基
１６４    プロピオン酸
１６５    ブチル酸
１６６    酢酸
１６７    無し
【０１５１】
実施例１６８−１７１
2007224037.tif 000090
実施例１６８−１７１は方法Ｓ１６により合成した。
実施例＃  Ｒ基
１６８    プロピオン酸
１６９    ブチル酸
１７０    酢酸
１７１    無し
実施例１７２
2007224037.tif 000091
実施例１７２は方法Ｓ１７により合成した。
実施例１７３−１７６
2007224037.tif 000092
【０１５２】
実施例１７３−１７６は方法Ｓ１８により合成した。
実施例＃  Ｒ基
１７３    プロピオン酸
１７４    ブチル酸
１７５    酢酸
１７６    無し
実施例１７７−１８０
2007224037.tif 000093
実施例１７７−１８０は方法Ｓ１９により合成した。
実施例＃  Ｒ基
１７７    プロピオン酸
１７８    ブチル酸
１７９    酢酸
１８０    無し
【０１５３】
実施例１８１−１８４
2007224037.tif 000094
実施例１８１−１８４は方法Ｓ２０により合成した。
実施例＃  Ｒ基
１８１    プロピオン酸
１８２    ブチル酸
１８３    酢酸
１８４    無し
実施例１８５−１８８
2007224037.tif 000095
実施例１８５−１８８は方法Ｓ２１により合成した。
実施例＃  Ｒ基
１８５    プロピオン酸
１８６    ブチル酸
１８７    酢酸
１８８    無し
【０１５４】
実施例１８９−１９２
2007224037.tif 000096
実施例１８９−１９２は方法Ｓ２２により合成した。
実施例＃  Ｒ基
１８９    プロピオン酸
１９０    ブチル酸
１９１    酢酸
１９２    無し
実施例１９３−１９６
2007224037.tif 000097
実施例１９３−１９６は方法Ｓ２３により合成した。
実施例＃  Ｒ基
１９３    プロピオン酸
１９４    ブチル酸
１９５    酢酸
１９６    無し
【０１５５】
実施例１９７
2007224037.tif 000098
実施例１９７は方法Ｓ２４により合成した。
実施例１９８−２０１
2007224037.tif 000099
実施例１９８−２０１は方法Ｓ２５により合成した。
実施例＃  Ｒ基
１９８    プロピオン酸
１９９    ブチル酸
２００    酢酸
２０１    無し
実施例２０２−２０５
2007224037.tif 000100
実施例２０２−２０５は方法Ｓ２６により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２０２    プロピオン酸
２０３    ブチル酸
２０４    酢酸
２０５    無し
【０１５６】
実施例２０６−２０９
2007224037.tif 000101
実施例２０６−２０９は方法Ｓ２７により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２０６    プロピオン酸
２０７    ブチル酸
２０８    酢酸
２０９    無し
実施例２１０−２１３
2007224037.tif 000102
実施例２１０−２１３は方法Ｓ２８により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２１０    プロピオン酸
２１１    ブチル酸
２１２    酢酸
２１３    無し
【０１５７】
実施例２１４−２１７
2007224037.tif 000103
実施例２１４−２１７は方法Ｓ２９により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２１４    プロピオン酸
２１５    ブチル酸
２１６    酢酸
２１７    無し
実施例２１８−２２１
2007224037.tif 000104
実施例２１８−２２１は方法Ｓ３０により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２１８    プロピオン酸
２１９    ブチル酸
２２０    酢酸
２２１    無し
【０１５８】
実施例２２２−２２３
2007224037.tif 000105
実施例２２２−２２３は方法Ｓ３１により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２２２    酢酸
２２３    無し
実施例２２４−２２５
2007224037.tif 000106
実施例２２４−２２５は方法Ｓ３２により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２２４    プロピオン酸
２２５    無し
実施例２２６−２２７
2007224037.tif 000107
実施例２２６−２２７は方法Ｓ３３により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２２６    酢酸
２２７    無し
【０１５９】
実施例２２８−２２９
2007224037.tif 000108
実施例２２８−２２９は方法Ｓ３４により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２２８    酢酸
２２９    無し
実施例２３０
2007224037.tif 000109
実施例２３０は方法Ｓ３５により合成した。
【０１６０】
実施例２３１−２３７
2007224037.tif 000110
実施例２３１−２３７は方法Ｓ３６により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２３１    プロピルクロロホルメート
２３２    ベンジルクロロホルメート
２３３    イソプロピルクロロホルメート
２３４    メチルクロロホルメート
２３５    エチルクロロホルメート
２３６    ブチルクロロホルメート
２３７    ３-ブテニルクロロホルメート
実施例２３８−２４０
2007224037.tif 000111
実施例２３８−２４０は方法Ｓ３７により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２３８    ３-ヒドロキシ安息香酸
２３９    ２-ヒドロキシケイヒ酸
２４０    ３-ヒドロキシ安息香酸
実施例２４１−２４５
2007224037.tif 000112
実施例２４１−２４５は方法Ｓ３８により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２４１    ３-ヒドロキシ安息香酸
２４２    ２-ヒドロキシケイヒ酸
２４３    ３-クロロ安息香酸
２４４    インドール-５-カルボン酸
２４５    ３-(２-チエニル)アクリル酸
【０１６１】
実施例２４６−２５３
2007224037.tif 000113
実施例２４６−２５３は方法Ｓ３９により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２４６    ３-クロロ安息香酸
２４７    ３-(２-チエニル)アクリル酸
２４８    ２-フランアクリル酸
２４９    ３-ヒドロキシ安息香酸
２５０    インドール-５-カルボン酸
２５１    ベンゾフラン-５-カルボン酸
２５２    ベンゾフラン-４-カルボン酸
２５３    インドール-６-カルボン酸
実施例２５４
2007224037.tif 000114
実施例２５４は方法Ｓ４０により合成した。
実施例２５５−２５６
2007224037.tif 000115
実施例２５５−２５６は方法Ｓ４１により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２５５    Ｌ-Ａｌａ
２５６    Ｌ-Ｔｈｒ
【０１６２】
実施例２５７
2007224037.tif 000116
実施例２５７は方法Ｓ４２により合成した。
実施例２５８−２５９
2007224037.tif 000117
実施例２５８−２５９は方法Ｓ４３により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２５８    ２-チオフェンカルボン酸
２５９    ３-ヒドロキシ安息香酸
実施例２６０−２６１
2007224037.tif 000118
実施例２６０−２６１は方法Ｓ４４により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２６０    ３-ヒドロキシ安息香酸
２６１    ２-チオフェンカルボン酸
実施例２６２−２６３
2007224037.tif 000119
実施例２６２−２６３は方法Ｓ４５により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２６２    安息香酸
２６３    ２-チオフェンカルボン酸
【０１６３】
実施例２６４−２６５
2007224037.tif 000120
実施例２６４−２６５は方法Ｓ４６により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２６４    ３-ヒドロキシ安息香酸
２６５    ２-チオフェンカルボン酸
実施例２６６−２６７
2007224037.tif 000121
実施例２６６−２６７は方法Ｓ４７により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２６６    ３-(２-チエニル)アクリル酸
２６７    フリルアクリル酸
実施例２６８
2007224037.tif 000122
実施例２６８は方法Ｓ４８により合成した。
【０１６４】
実施例２６９
2007224037.tif 000123
実施例２６９は方法Ｓ４９により合成した。
実施例２７０−２７１
2007224037.tif 000124
実施例２７０−２７１は方法Ｓ５０により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２７０    ３-ヒドロキシ安息香酸
２７１    ２-チオフェンカルボン酸
実施例２７２
2007224037.tif 000125
実施例２７２は方法Ｓ５１により合成した。
実施例２７３−２７５
2007224037.tif 000126
実施例２７３−２７５は方法Ｓ５２により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２７３    Ｌ-Ａｌａ
２７４    Ｌ-Ａｓｎ
２７５    Ｌ-ジアミノプロピオン酸(ａｌｌｏｃ)
【０１６５】
実施例２７６
2007224037.tif 000127
実施例２７６は方法Ｓ５３により合成した。
実施例２７７−２８２
2007224037.tif 000128
実施例２７７−２８２は方法Ｓ５４により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２７７    チオフェン-２-カルボン酸
２７８    ２-フロル酸
２７９    ２-ピラジンカルボン酸
２８０    ３-メチルチオフェン-２-カルボン酸
２８１    ３-メチル-２-フロル酸
２８２    ３-クロロチオフェン-２-カルボン酸
実施例２８３
2007224037.tif 000129
実施例２８３は方法Ｓ５５により合成した。
【０１６６】
実施例２８４−２８５
2007224037.tif 000130
実施例２８４−２８５は方法Ｓ５６により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２８４    Ｌ-Ａｌａ
２８５    Ｌ-Ａｓｎ
実施例２８６−２８７
2007224037.tif 000131
実施例２８６−２８７は方法Ｓ５７により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２８６    Ｌ-ジアミノプロピオン酸(ａｌｌｏｃ)
２８７    Ｌ-Ｌｙｓ
実施例２８８−２８９
2007224037.tif 000132
実施例２８８−２８９は方法Ｓ５８により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２８８    Ｌ-ジアミノプロピオン酸(ａｌｌｏｃ)
２８９    Ｌ-Ｌｙｓ
実施例２９０
2007224037.tif 000133
実施例２９０は方法Ｓ５９により合成した。
【０１６７】
実施例２９１−２９２
2007224037.tif 000134
実施例２９１−２９２は方法Ｓ６０により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２９１    ２-フラルデヒド(furaldehyde)
２９２    ３-メチル-２-フラルデヒド
実施例２９３−２９４
2007224037.tif 000135
実施例２９３−２９４は方法Ｓ６１により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２９３    ２-フラルデヒド
２９４    ３-メチル-２-フラルデヒド
実施例２９５−２９６
2007224037.tif 000136
実施例２９５−２９６は方法Ｓ６２により合成した。
実施例＃  Ｒ基
２９５    ６-アミノメチルベンゾフラン
２９６    ４-アミノメチルベンゾフラン
【０１６８】
実施例２９７
2007224037.tif 000137
実施例２９７は方法Ｓ６３により合成した。
実施例２９８
2007224037.tif 000138
実施例２９８は方法Ｓ６４により合成した。
実施例２９９
2007224037.tif 000139
実施例２９９は方法Ｓ６５により合成した。
実施例３００
2007224037.tif 000140
実施例３００は方法Ｓ６６により合成した。
【０１６９】
実施例３０１
2007224037.tif 000141
実施例３０１は方法Ｓ６７により合成した。
実施例３０２
2007224037.tif 000142
実施例３０２は方法Ｓ６８により合成した。
実施例３０３−３０５
2007224037.tif 000143
実施例３０３−３０５は方法Ｓ６９により合成した。
実施例＃  Ｒ基
３０３    Ｌ-Ａｓｎ
３０４    Ｌ-ジアミノプロピオン酸(ａｌｌｏｃ)
３０５    Ｌ-ｌｙｓ
【０１７０】
実施例３０６
2007224037.tif 000144
実施例３０６は方法Ｓ７０により合成した。
実施例３０７
2007224037.tif 000145
実施例３０７は方法Ｓ７１により合成した。
実施例３０８−３０９
2007224037.tif 000146
実施例３０８−３０９は方法Ｓ７２により合成した。
実施例＃  Ｒ基
３０８    ３-ヒドロキシベンジルアミン
３０９    ３-(３-ヒドロキシフェニル)プロパルギルアミン(propargylamine)
実施例３１０−３１２
2007224037.tif 000147
実施例３１０−３１２は方法Ｓ７３により合成した。
実施例＃  Ｒ基
３１０    ３-フルオロベンジルアミン
３１１    ベンジルアミン
３１２    ３-(３-ヒドロキシフェニル)プロパルギルアミン
【０１７１】
実施例３１３−３１５
2007224037.tif 000148
実施例３１３−３１５は方法Ｓ７４により合成した。
実施例＃  Ｒ基
３１３    Ｎ-アセチルスルファニリルクロリド
３１４    ２-ブロモベンゼンスルホニルクロリド
３１５    ２-チオフェンスルホニルクロリド
実施例３１６−３１７
2007224037.tif 000149
実施例３１６−３１７は方法Ｓ７５により合成した。
実施例＃  Ｒ基
３１６    ２-チオフェンスルホニルクロリド
３１７    ８-キノリンスルホニルクロリド
【０１７２】
実施例３１８−３２２
2007224037.tif 000150
実施例３１８−３２２は方法Ｓ７６により合成した。
実施例＃  Ｒ基
３１８    ベンゼンスルホニルクロリド
３１９    Ｎ-アセチルスルファニリルクロリド
３２０    ２-チオフェンスルホニルクロリド
３２１    ２-ブロモベンゼンスルホニルクロリド
３２２    ２-アセタミド-４-メチル-５-チアゾールスルホニルクロリド
実施例３２３−３２８
2007224037.tif 000151
実施例３２３−３２８は方法Ｓ７７により合成した。
実施例＃  Ｒ基
３２３    イソブチルクロロホルメート
３２４    アリルクロロホルメート
３２５    ブチルクロロホルメート
３２６    エチルクロロホルメート
３２７    イソプロピルクロロホルメート
３２８    プロピルクロロホルメート
【０１７３】
実施例３２９−３３３
2007224037.tif 000152
実施例３２９−３３３は方法Ｓ７８により合成した。
実施例＃  Ｒ基
３２９    イソブチルクロロホルメート
３３０    シクロプロピルクロロホルメート
３３１    エチルクロロホルメート
３３２    メチルクロロホルメート
３３３    ２，２，２-トリクロロエチルクロロホルメート
実施例３３４−３３７
2007224037.tif 000153
実施例３３４−３３７は方法Ｓ７９により合成した。
実施例＃  Ｒ基
３３４    ブチルクロロホルメート
３３５    プロピルクロロホルメート
３３６    エチルクロロホルメート
３３７    メチルクロロホルメート
【０１７４】
実施例３３８
2007224037.tif 000154
実施例３３８は方法Ｓ８０により合成した。
実施例３３９
2007224037.tif 000155
実施例３３９は方法Ｓ８１により合成した。
【０１７５】
実施例３４０−３５４
2007224037.tif 000156
実施例３４０−３５４は方法Ｓ８２により合成した。
実施例＃  Ｒ基
３４０    Ｌ-Ａｌａ
３４１    Ｌ-Ｔｈｒ
３４２    Ｌ-Ｔｒｐ
３４３    Ｌ-アザＴｒｐ
３４４    Ｌ-Ｓｅｒ(ＯＢｚｌ)
３４５    Ｌ-Ａｓｎ
３４６    Ｌ-Ｌｙｓ
３４７    Ｌ-Ｈｉｓ
３４８    Ｌ-Ｌｙｓ(Ｎ-ｅ-Ａｃ)
３４９    Ｌ-Ｇｌｎ
３５０    Ｌ-ジアミノプロピオン(ａｌｌｏｃ)酸
３５１    Ｌ-ジアミノブチル(ａｌｌｏｃ)酸
３５２    Ｌ-ｌｙｓ(ａｌｌｏｃ)
３５３    Ｌ-ｏｒｎ(ａｌｌｏｃ)
３５４    Ｌ-Ｔｙｒ
【０１７６】
実施例３５５−３５７
2007224037.tif 000157
実施例３５５−３５７は方法Ｓ８３により合成した。
実施例＃  Ｒ基
３５５    Ｌ-Ａｌａ
３５６    Ｌ-Ｈｉｓ
３５７    Ｌ-Ａｓｎ
実施例３５８
2007224037.tif 000158
実施例３５８は方法Ｓ８４により合成した。
実施例３５９−３６２
2007224037.tif 000159
実施例３５９−３６２は方法Ｓ８５により合成した。
実施例＃  Ｒ基
３５９    １-アミノ-１-シクロプロパンカルボン酸
３６０    ｍ-チロシン
３６１    ｏ-ヒドロキシチロシン
３６２    Ｌ-ヨードチロシン
【０１７７】
実施例３６３
2007224037.tif 000160
実施例３６３は方法Ｓ８６により合成した。
実施例３６４
2007224037.tif 000161
実施例３６４は方法Ｓ８７により合成した。
実施例３６５
2007224037.tif 000162
実施例３６５は方法Ｓ８８により合成した。
実施例３６６
2007224037.tif 000163
実施例３６６は方法Ｓ８９により合成した。
【０１７８】
実施例３６７
2007224037.tif 000164
実施例３６７は方法Ｓ９０により合成した。
実施例３６８
2007224037.tif 000165
実施例３６８は方法Ｓ９１により合成した。
実施例３６９
2007224037.tif 000166
実施例３６９は方法Ｓ９２により合成した。
実施例３７０−３７１
2007224037.tif 000167
実施例３７０−３７１は方法Ｓ９３により合成した。
実施例＃  Ｒ基
３７０    ３-ヒドロキシ安息香酸
３７１    安息香酸
【０１７９】
実施例３７２−３７５
2007224037.tif 000168
実施例３７２−３７５は方法Ｓ９４により合成した。
実施例＃  Ｒ基
３７２    フリルアクリル酸
３７３    ３-(２-チエニル)アクリル酸
３７４    ３-ヒドロキシ安息香酸
３７５    安息香酸
実施例３７６−３７７
2007224037.tif 000169
実施例３７６−３７７は方法Ｓ９５により合成した。
実施例＃  Ｒ基
３７６    ３-ヒドロキシ安息香酸
３７７    ３-(２-チエニル)アクリル酸
実施例３７８
2007224037.tif 000170
実施例３７８は方法Ｓ９６により合成した。
【０１８０】
実施例３７９
2007224037.tif 000171
実施例３７９は方法Ｓ９７により合成した。
実施例３８０−３８３
2007224037.tif 000172
実施例３８０−３８３は方法Ｓ９８により合成した。
実施例＃  Ｒ基
３８０    Ｌ-Ｔｒｐ
３８１    Ｌ-Ａｓｎ
３８２    Ｌ-ｄａｐａ(ａｌｌｏｃ)
３８３    Ｌ-Ｌｙｓ
実施例３８４
2007224037.tif 000173
実施例３８４は方法Ｓ９９により合成した。
実施例３８５
2007224037.tif 000174
実施例３８５は方法Ｓ１００により合成した。
【０１８１】
実施例３８６
2007224037.tif 000175
実施例３８６は方法Ｓ１０１により合成した。
実施例３８７
2007224037.tif 000176
実施例３８７は方法Ｓ１０２により合成した。
実施例３８８
2007224037.tif 000177
実施例３８８は方法Ｓ１０３により合成した。
実施例３８９
2007224037.tif 000178
実施例３８９は方法Ｓ１０４により合成した。
実施例３９０
2007224037.tif 000179
実施例３９０は方法Ｓ１０５により合成した。
【０１８２】
実施例３９１
2007224037.tif 000180
実施例３９１は方法Ｓ１０６により合成した。
実施例３９２
2007224037.tif 000181
実施例３９２は方法Ｓ１０７により合成した。
実施例３９３
2007224037.tif 000182
実施例３９３は方法Ｓ１０８により合成した。
実施例３９４
2007224037.tif 000183
実施例３９４は方法Ｓ１０９により合成した。
実施例３９５
2007224037.tif 000184
実施例３９５は方法Ｓ１１０により合成した。
【０１８３】
実施例３９６
2007224037.tif 000185
実施例３９６は方法Ｓ１１１により合成した。
実施例３９７
2007224037.tif 000186
実施例３９７は方法Ｓ１１２により合成した。
実施例３９８
2007224037.tif 000187
実施例３９８は方法Ｓ１１３により合成した。
実施例３９９
2007224037.tif 000188
実施例３９９は方法Ｓ１１４により合成した。
【０１８４】
実施例４００
2007224037.tif 000189
実施例４００は方法Ｓ１１５により合成した。
実施例４０１
2007224037.tif 000190
実施例４０１は方法Ｓ１１６により合成した。
実施例４０２
2007224037.tif 000191
実施例４０２は方法Ｓ１１７により合成した。
実施例４０３
2007224037.tif 000192
実施例４０３は方法Ｓ１１８により合成した。
【０１８５】
実施例４０４
2007224037.tif 000193
実施例４０４は方法Ｓ１１９により合成した。
実施例４０５
2007224037.tif 000194
実施例４０５は方法Ｓ１２０により合成した。
実施例４０６
2007224037.tif 000195
実施例４０６は方法Ｓ１２１により合成した。
【０１８６】
実施例４０７−４１６
2007224037.tif 000196
実施例４０７−４１６は方法Ｓ１２２により合成した。
実施例＃  Ｒ基
４０７    臭化３-メチルベンジル
４０８    臭化３-ブロモベンジル
４０９    臭化３，５-ジメトキシベンジル
４１０    ５-ブロモバレロニトリル
４１１    ６-ブロモへキサニトリル
４１２    臭化３-ニトロベンジル
４１３    臭化３-シアノベンジル
４１４    ５-ブロモメチル-フラン-２-カルボン酸エチルエステル
４１５    ５-ブロモメチル-フラン-２-カルボン酸エチルエステル
４１６    ３-ブロモメチルベンズアミド
【０１８７】
実施例４１７−４２３
2007224037.tif 000197
実施例４１７−４２３は方法Ｓ１２３により合成した。
実施例＃  Ｒ基
４１７    １-アミノナフタレン
４１８    ２-シアノアニリン
４１９    ３-シアノアニリン
４２０    ２-フルオロアニリン
４２１    ３-フルオロアニリン
４２２    ４-フルオロアニリン
４２３    ３-メトキシアニリン
【０１８８】
実施例４２４−４３６
2007224037.tif 000198
実施例４２４−４３６は方法Ｓ１２４により合成した。
実施例＃  Ｒ基
４２４    ２-(アミノメチル)ピリジン
４２５    ３-フルオロベンジルアミン
４２６    ベンジルアミン
４２７    アリルアミン
４２８    フェネチルアミン
４２９    ヒスタミン
４３０    ４-フルオロベンジルアミン
４３１    ３-メトキシフェネチルアミン
４３２    ４-アミノベンジルアミン
４３３    ２-アミノベンジルアミン
４３４    ２-[１，３]ジオキサン-５-イル-エチルアミン
４３５    ピペロニルアミン
４３６    アニリン
【０１８９】
実施例４３７−４４０
2007224037.tif 000199
実施例４３７−４４０は方法Ｓ１２５により合成した。
実施例＃  Ｒ基
４３７    イソアミルアミン
４３８    ４-(アミノメチル)ピリジン
４３９    ２-[１，３]ジオキサン-５-イル-エチルアミン
４４０    アニリン
実施例４４１−４４３
2007224037.tif 000200
実施例４４１−４４３は方法Ｓ１２６により合成した。
実施例＃  Ｒ基
４４１    ｏ-トルイジン
４４２    アリルアミン
４４３    プロピルアミン
【０１９０】
実施例４４４−４５９
2007224037.tif 000201
実施例４４４−４５９は方法Ｓ１２７により合成した。
実施例＃  Ｒ基
４４４    プロピルアミン
４４５    ３-(アミノメチル)ピリジン
４４６    ４-(アミノメチル)ピリジン
４４７    ２-メチルベンジルアミン
４４８    ３-メチルベンジルアミン
４４９    ４-メチルベンジルアミン
４５０    (Ｓ)-(−)-ａ-メチルベンジルアミン
４５１    ２-(アミノメチル)ピリジン
４５２    ２-フルオロベンジルアミン
４５３    ３-フルオロベンジルアミン
４５４    ４-フルオロベンジルアミン
４５５    ３-クロロベンジルアミン
４５６    ４-クロロベンジルアミン
４５７    ４-メトキシベンジルアミン
４５８    １-ナフタレンメチルアミン
４５９    ベンジルアミン
【０１９１】
表３は、上記の方法により調製された化合物の生物学的アッセイのデータを提供する。データは、２つのアッセイ方式についてのものであり：ＬＦＡ／ＩＣＡＭアッセイの進行方式（ＰＰＦＦ）及びＬＦＡ／ＩＣＡＭアッセイのＰＬＭ２抗体捕捉方式である。
2007224037.tif 000202
2007224037.tif 000203
2007224037.tif 000204
2007224037.tif 000205
2007224037.tif 000206
2007224037.tif 000207
2007224037.tif 000208
2007224037.tif 000209
2007224037.tif 000210
2007224037.tif 000211
2007224037.tif 000212
2007224037.tif 000213
2007224037.tif 000214
【図面の簡単な説明】
【０１９２】
【図１】感染部位へのリンパ球の補充を例示する模式図である。リンパ球ローリング及びＩＣＡＭ表現細胞（白血球、内皮、上皮）への接着を示す。
【図２】ヒトＩＣＡＭ-１：ＬＦＡ-１レセプター結合アッセイ（タンパク質／タンパク質アッセイ）を例示する模式図である。ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８-ＩＣＡＭ-１相互作用の阻害は、実施例３に記載したタンパク質／タンパク質アッセイシステムに知られた量の阻害剤を添加することにより定量化される。
【図３】実施例４に記載したヒトＴ細胞接着アッセイを例示する模式図である。
【図４】ヒトＴ細胞増殖アッセイを例示する模式図である。細胞増殖は、トリチル化チミジン取り込みにより測定した。
【図５】ヒト一方向混合リンパ球反応を例示する模式図である。細胞増殖はトリチル化チミジン取り込みにより測定した。
【図１】
2007224037.tif 000246
【図２】
2007224037.tif 000247
【図３】
2007224037.tif 000248
【図４】
2007224037.tif 000249
【図５】
2007224037.tif 000250
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月9日(2007.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物を含んでなるＬＦＡ-１とＩＣＡＭの結合相互作用によって媒介される哺乳動物における免疫反応、炎症反応、免疫疾患又は炎症疾患を治療又は改善するための医薬であって、上記化合物が、下記式：
2007224037.tif 000251
（ここで、
Ｄは、
2007224037.tif 000252
の群から選択される芳香族基であり、
ここで、
Ｙ１はＮＲｎ、ＣＨ及びＣＲｄの群から選択され；
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、ＣＨ及びＣＲｄの群から選択され；
Ｚ１は、ＮＲｎ、Ｏ及びＳから選択され；
ｎは０−３であり；
ＬＸは、置換又は非置換の
Ｃ２−Ｃ５アルキレン、
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-ＮＲｎ-(Ｃ=Ｏ)-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-(Ｃ=Ｏ)-ＮＲｎ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-Ｏ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-ＮＲｎ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-(Ｃ=Ｏ)-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-Ｓ(Ｏ)０−２-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-ＮＲｎ-ＳＯ２-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-ＳＯ２-ＮＲｎ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-ＣＲ１=ＣＲ２-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-Ｃ=Ｃ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-ｈｅｔ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン
の群から選択され、ここで置換基は１から３のＲ１、Ｒ２及びＲ３から選択され、
ＬＹは、置換又は非置換の
Ｃ０−Ｃ２アルキレン、
Ｃ０−Ｃ２アルキレン-ＮＲｎ-(Ｃ=Ｏ)-Ｃ０−Ｃ２アルキレン、
Ｃ０−Ｃ２アルキレン-(Ｃ=Ｏ)-ＮＲｎ-Ｃ０−Ｃ２アルキレン、
Ｃ０−Ｃ２アルキレン-Ｏ-Ｃ０−Ｃ２アルキレン、
Ｃ０−Ｃ２アルキレン-ＮＲｎ-Ｃ０−Ｃ２アルキレン、
Ｃ０−Ｃ２アルキレン-(Ｃ=Ｏ)-Ｃ０−Ｃ２アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-Ｓ(Ｏ)０−２-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-ＳＯ２-ＮＲｎ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、及び
Ｃ０−Ｃ２アルキレン-アリール-Ｃ０−Ｃ２アルキレン、
の群から選択され、ここで置換基は１から３のＲ１、Ｒ２及びＲ３から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、
水素、
Ｃ１−Ｃ８アルキル-ヒドロキシ、
ハロ、
ハロ-Ｃ１−Ｃ８アルキル、
シアノ、
イソシアネート、
カルボキシ、
カルボキシ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
アミノ、
アミノ-Ｃ１−Ｃ８アルキル、
アミノ-ジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル)、
アミノカルボニル、
カルボキシアミド、
カルバモイル、
カルバモイルオキシ、
ホルミル、
ホルミルオキシ、
ニトロ、
イミダゾイル、
ウレイド、
チオウレイド、
チオシアナト、
ヒドロキシ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
メルカプト、
スルホンアミド、
フェノキシ、
フェニル、及び
ベンズアミドの群から選択され；
Ｒａは、
水素、
ハロ、
シアノ、
イソシアネート、
カルボキシ、
カルボキシ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
アミノ、
アミノ-Ｃ１−Ｃ８アルキル、
アミノカルボニル、
カルボキシアミド、
カルバモイル、
カルバモイルオキシ、
ホルミル、
ホルミルオキシ、
アジド、
ニトロ、
イミダゾイル、
ウレイド、
チオウレイド、
チオシアナト、
ヒドロキシ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
メルカプト、
スルホンアミド、
Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、
ｈｅｔ、
フェノキシ、
フェニル、
ベンズアミド、
トシル、
モルホリノ、
モルホリニル、
ピペラジニル、
ピペリジニル、
ピロリニル、
イミダゾリル、及び
インドリルの群から選択され；
Ｒｃは、水素及び置換又は非置換の
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール、
Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、
ｈｅｔ-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ６−Ｃ１２アリール、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル-Ｏ-、
Ｃ２−Ｃ１０アルケニル-Ｏ-、
Ｃ２−Ｃ１０アルキニル-Ｏ-、
Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル-Ｏ-、
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル-Ｏ-、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール-Ｏ-、
Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｏ-、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ-Ｏ-、
ｈｅｔ-Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｏ-、
Ｃ６−Ｃ１２アリール-Ｏ-、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル-ＮＲｎ-、
Ｃ２−Ｃ１０アルケニル-ＮＲｎ-、
Ｃ２−Ｃ１０アルキニル-ＮＲｎ-、
Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル-ＮＲｎ-、
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル-ＮＲｎ-、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１２アリール-ＮＲｎ-、
Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ１−Ｃ６アルキル-ＮＲｎ-、
Ｃ１−Ｃ６アルキル-ｈｅｔ-ＮＲｎ-、
ｈｅｔ-Ｃ０−Ｃ６アルキル-ＮＲｎ-、
Ｃ６−Ｃ１２アリール-ＮＲｎ-、及び
ｈｅｔから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は１−３のＲａであり、任意のアリール又はｈｅｔ上の置換基は１−３のＲｄであり；
ｈｅｔは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１から４のヘテロ原子を含むモノ-、ビ-又はトリサイクリックの飽和、不飽和、又は芳香族環であり；
Ｒｐ及びＲｄは、
ＯＨ、
ＣＮ、
ＮＯ２、
ハロ、
ＯＲｎ、
ＳＲｎ、
ＳＯＲｎ、
ＣＦ３、
Ｒｃ、
ＮＲｎＲｎ’、
ＮＲｎＣ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｎ’、
ＮＲｎＣ(=Ｏ)-Ｒｎ’、
Ｃ０−Ｃ６アルキル-ＳＯ２-Ｒｎ、
Ｃ０−Ｃ６アルキル-ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、
Ｃ(=Ｏ)-Ｒｎ、
Ｏ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｎ、
Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-Ｒｎ、及び
Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’の群から独立して選択され、
ｈｅｔが二価の結合基である場合Ｒｄは化学結合であり；
Ｒｎ及びＲｎ’は、
水素、
ヒドロキシ、
Ｃ１-Ｃ６アルキル、
ハロ-Ｃ１-Ｃ６アルキル、
Ｃ１-Ｃ６アルキル-ｈｅｔ、
ｈｅｔ-Ｃ１-Ｃ６アルキル、
Ｃ６-Ｃ１２アリール、及び
ｈｅｔから独立に選択され；
Ｖは、存在しないか、又は、
Ｃ１−Ｃ１１アルキレン、
Ｃ０−Ｃ３アルキレン-Ｏ-Ｃ０−Ｃ３アルキレン、
Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、
Ｃ０−Ｃ２アルキレン-Ｏ-Ｃ２−Ｃ４アルケニレン、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、
Ｃ６−Ｃ１０アリール-Ｃ０−Ｃ６アルキレン、
Ｃ０−Ｃ６アルキル-Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、及び
Ｃ０−Ｃ６アルキル-ｈｅｔから選択される任意に置換されていてもよい二価の基であり；ここで、任意のアルキル上の置換基は１−３のＲａであり、任意のアリール又はｈｅｔ上の置換基は１−３のＲｄであり；
Ｗは、
Ｒａ、
ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、
ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、
Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、
Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、
Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＮＲｎＲｎ’、
Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-Ｒｃ、
Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＲｎＲｎ’、
Ｃ(=Ｏ)ＮＲｎＲｎ’、
ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｒｃ、及び
Ｒｃから選択される基で置換されたＣ０−Ｃ３アルキルである）からなる群及びこれらの製薬的に許容される塩から選択される化合物である医薬。
【外国語明細書】
2007224037000001.pdf
2007224037000002.pdf
2007224037000003.pdf
2007224037000004.pdf