(57)【要約】【課題】本発明の目的は、ステロイド化合物の新規な製造方法を提供することである。【解決手段】５位および２４位に２重結合を有するステロール類であるコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オール、またはエルゴスタ−５，７，２４（２８）−トリエン−３β−オール、デスモステロールまたはフコステロール、エルゴスタ−５，２４（２８）−ジエン−３β−オールを原料として、以下の４つの工程、すなわち（Ｉ）３位水酸基の酸化と５位２重結合の４位への異性化を行う工程、（ＩＩ）側鎖の酸化的切断により２４位をカルボキシル基またはそのエステル誘導体とする工程、（ＩＩＩ）７位に酸素官能基を導入する工程、及び（ＩＶ）４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行う工程、を経て５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体を製造する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖質から発酵法で生成された炭素数２２以上のステロイド化合物を原料として４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行う工程を含むことを特徴とする、下記一般式（８）、（３２ａ）、（３２ｂ）、（３２ｃ） もしくは（３２ｄ）
【化１】
2007210888.tif 000136
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸（８）、ウルソデオキシコール酸（３２ａ）、ケノデオキシコール酸（３２ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（３２ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（３２ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【請求項２】
下記一般式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）または（Ａ７）または（Ａ８）
【化２】
2007210888.tif 000137
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、Ｂ1およびＢ2およびＢ3はそれぞれ独立して、水酸基または保護された水酸基を示す）で表されるステロイド化合物において、４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行うことを特徴とする、下記一般式（８）、（３２ａ）、（３２ｂ）、（３２ｃ） もしくは（３２ｄ）
【化３】
2007210888.tif 000138
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸（８）、ウルソデオキシコール酸（３２ａ）、ケノデオキシコール酸（３２ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（３２ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（３２ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【請求項３】
下記一般式（１）
【化４】
2007210888.tif 000139
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、ＣI〜ＣII間結合は単結合または２重結合を示す）で表されるステロール化合物から誘導された下記一般式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）、（Ａ７）、（Ａ８）、（Ａ９）または（Ａ１０）
【化５】
2007210888.tif 000140
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、Ｂ1およびＢ2およびＢ3はそれぞれ独立して、水酸基または保護された水酸基を示す）
で表されるステロイド化合物において、４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行うことを特徴とする、下記一般式（８）、（３２ａ）、（３２ｂ）、（３２ｃ） もしくは（３２ｄ）
【化６】
2007210888.tif 000141
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸（８）、ウルソデオキシコール酸（３２ａ）、ケノデオキシコール酸（３２ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（３２ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（３２ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【請求項４】
下記一般式（１）
【化７】
2007210888.tif 000142
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、ＣI〜ＣII間結合は単結合または2重結合を示す）で表されるステロール化合物を原料として、
（Ｉ）３位水酸基の酸化と５位２重結合の４位への異性化を行う工程、および
（ＩＩ）側鎖の酸化的切断により２４位をカルボキシル基またはそのエステル誘導体とする工程、および
（ＩＩＩ）７位に酸素官能基を導入する工程、および
（ＩＶ）４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行う工程
からなる、
下記一般式（８）、（３２ａ）、（３２ｂ）、（３２ｃ） もしくは（３２ｄ）
【化８】
2007210888.tif 000143
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸（８）、ウルソデオキシコール酸（３２ａ）、ケノデオキシコール酸（３２ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（３２ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（３２ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【請求項５】
下記一般式（１）
【化９】
2007210888.tif 000144
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、ＣI〜ＣII間結合は単結合または2重結合を示す）で表されるステロール化合物が、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オール、エルゴスタ−５，７，２４（２８）−トリエン−３β−オール、デスモステロール、フコステロール、エルゴスタ−５，２４（２８）−ジエン−３β−オールである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
下記一般式（１）
【化１０】
2007210888.tif 000145
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、ＣI〜ＣII間結合は単結合または2重結合を示す）で表されるステロール化合物が、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
下記式（２）
【化１１】
2007210888.tif 000146
で表されるコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールを酸化して下記式（３）
【化１２】
2007210888.tif 000147
で表されるコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オンとし、次いで異性化することを特徴とする、下記式（４）
【化１３】
2007210888.tif 000148
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの製造方法。
【請求項８】
酸化反応を、ケトン化合物及び金属アルコキシドの存在下に行うことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
酸化反応を、酸素遮断下に行うことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ケトン化合物が、一般式Ｒ2（Ｃ＝Ｏ）Ｒ3（式中、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して炭素数１〜１０の鎖状又は環状のアルキル基を示し、Ｒ2とＲ3が互いに結合して炭素数３〜８の環状構造を形成してもよい。）で表されることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
異性化反応を、塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
塩基性化合物が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくはアルコキシドであることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
異性化反応を、酸素遮断下に行うことを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
下記一般式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）
【化１４】
2007210888.tif 000149
（式中、Ｒ4〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される３−ヒドロキシ−５，７−ジエンステロイド化合物を、下記一般式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）
【化１５】
2007210888.tif 000150
（式中、Ｒ4〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される化合物に酸化する方法として、酸素遮断下にケトン化合物及び金属アルコキシドの存在下に行うことを特徴とする３−オキソ−４，７−ジエンステロイド化合物の製造方法。
【請求項１５】
下記一般式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）又は（３ｅ）
【化１６】
2007210888.tif 000151
（式中、Ｒ4〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、水酸基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される３−オキソ−４，７−ジエンステロイド化合物を、塩基を触媒として、それぞれ下記式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）又は（４ｅ）
【化１７】
2007210888.tif 000152
（式中、Ｒ4〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、水酸基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される化合物に異性化することを特徴とする３−オキソ−４，６−ジエンステロイド化合物の製造方法。
【請求項１６】
下記式（４）
【化１８】
2007210888.tif 000153
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをエポキシ化して下記式（５）
【化１９】
2007210888.tif 000154
で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンとし、次いで水素化して、下記式（６）
【化２０】
2007210888.tif 000155
で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オールとし、更に加水分解して、下記式（７）
【化２１】
2007210888.tif 000156
で表される５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールとし、更に酸化して、更に場合によりエステル化することを特徴とする、下記一般式（８）
【化２２】
2007210888.tif 000157
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項１７】
下記式（４）
【化２３】
2007210888.tif 000158
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをエポキシ化して下記式（５）
【化２４】
2007210888.tif 000159
で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンとし、次いで加水分解して、下記式（９）
【化２５】
2007210888.tif 000160
で表される６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオールとし、更に水素化して下記式（７）
【化２６】
2007210888.tif 000161
で表される５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールとし、更に酸化して、更に場合によりエステル化することを特徴とする、下記一般式（８）
【化２７】
2007210888.tif 000162
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項１８】
下記式（４）
【化２８】
2007210888.tif 000163
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをエポキシ化して下記式（１０）
【化２９】
2007210888.tif 000164
で表される２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オンとし、次いで加水分解して、下記式（１１）
【化３０】
2007210888.tif 000165
で表されるコレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオールとし、次いでエポキシ化して、下記式（９）
【化３１】
2007210888.tif 000166
で表される６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオールとし、更に水素化して下記式（７）
【化３２】
2007210888.tif 000167
で表される５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールとし、更に酸化して、更に場合によりエステル化することを特徴とする、下記一般式（８）
【化３３】
2007210888.tif 000168
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項１９】
下記式（４）
【化３４】
2007210888.tif 000169
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをエポキシ化して下記式（５）
【化３５】
2007210888.tif 000170
で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンとし、次いで水素化して下記式（６）
【化３６】
2007210888.tif 000171
で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オールとし、更に酸化して下記式（１２）
【化３７】
2007210888.tif 000172
で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオンとし、次いで加水分解して、下記式（１３）
【化３８】
2007210888.tif 000173
で表される５β−コレスタ−３，７−ジオン−２４，２５−ジオールとし、更に酸化して、更に場合によりエステル化することを特徴とする、下記一般式（８）
【化３９】
2007210888.tif 000174
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項２０】
下記式（４）
【化４０】
2007210888.tif 000175
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをエポキシ化して下記式（５）
【化４１】
2007210888.tif 000176
で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンとし、次いで水素化して、下記式（６）
【化４２】
2007210888.tif 000177
で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オールとし、更に還元して、下記式（１４）
【化４３】
2007210888.tif 000178
で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオールとし、更に水酸基を保護して、下記一般式（１５）
【化４４】
2007210888.tif 000179
（式中Pは水酸基の保護基を表す）で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオール誘導体とし、次いでエポキシの異性化を行い、下記一般式（１６）
【化４５】
2007210888.tif 000180
（式中Pは水酸基の保護基を表す）で表される５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオール誘導体とし、次いで酸化して、下記一般式（１７）
【化４６】
2007210888.tif 000181
（式中Pは水酸基の保護基を表す）で表される５β−３，７−ジヒドロキシコラン酸イソプロピルエステル誘導体とし、次いで脱保護および酸化を行い、更に場合によりエステル化することを特徴とする、下記一般式（８）
【化４７】
2007210888.tif 000182
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項２１】
下記式（４）
【化４８】
2007210888.tif 000183
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをエポキシ化して下記式（１０）
【化４９】
2007210888.tif 000184
で表される２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オンとし、次いで異性化して、下記式（１８）
【化５０】
2007210888.tif 000185
で表されるコレスタ−４，６−ジエン−３，２４−ジオンとし、次いでエポキシ化して、下記式（１９）
【化５１】
2007210888.tif 000186
で表される６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３，２４−ジオンとし、更に水素化して下記式（２０）
【化５２】
2007210888.tif 000187
で表される５β−コレスタ−３，２４−ジオン−７−オールとし、更に還元して、下記式（２１）
【化５３】
2007210888.tif 000188
で表される５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオールとし、更に水酸基を保護して、下記一般式（１６）
【化５４】
2007210888.tif 000189
（式中Pは水酸基の保護基を表す）で表される５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオール誘導体とし、更に酸化して、下記一般式（１７）
【化５５】
2007210888.tif 000190
（式中Pは水酸基の保護基を表す）で表される５β−３，７−ジヒドロキシコラン酸イソプロピルエステル誘導体とし、次いで脱保護および酸化を行い、更に場合によりエステル化を行うことによる、下記一般式（８）
【化５６】
2007210888.tif 000191
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項２２】
下記式（４）
【化５７】
2007210888.tif 000192
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをエポキシ化して下記式（１０）
【化５８】
2007210888.tif 000193
で表される２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オンとし、次いで加水分解して、下記式（１１）
【化５９】
2007210888.tif 000194
で表されるコレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオールとし、次いで酸化して、下記式（２２）
【化６０】
2007210888.tif 000195
で表される３−オキソコラ−４，６−ジエン−２４−アールとし、更に酸化して下記式（２３）
【化６１】
2007210888.tif 000196
で表される３−オキソコラ−４，６−ジエン酸とし、更にエステル化して、下記一般式（２４）
【化６２】
2007210888.tif 000197
（式中、Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される３−オキソコラ−４，６−ジエン酸エステル誘導体とし、更にエポキシ化して、下記一般式（２５）
【化６３】
2007210888.tif 000198
（式中、Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される６，７−エポキシ−３−オキソコラ−４−エン酸エステル誘導体とし、更に水素化して、更に場合によりエステルの加水分解を行うことによる、下記一般式（３２ｄ）
【化６４】
2007210888.tif 000199
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（３２ｄ）誘導体とし、更に酸化して、下記一般式（８）
【化６５】
2007210888.tif 000200
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項２３】
エポキシ化剤として有機過酸化物を用いることを特徴とする、請求項１６から２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
有機過酸化物として、一般式Ａ4ＣＯ3Ｈ（式中、Ａ4は水素原子、炭素数１〜２０のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基を示す。）で表される過カルボン酸、又は一般式Ａ5（Ｃ＝ＮＨ）ＯＯＨ（式中、Ａ5は水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基を示す。）で表される過イミノカルボン酸、又は下記一般式（２６）
【化６６】
2007210888.tif 000201
（式中、Ａ6及びＡ7はそれぞれ独立して炭素数１〜２０のハロゲン置換されていてもよいアルキル基を示し、又はＡ6とＡ7が結合して炭素数３〜８の環状構造を形成していてもよい。）で表されるジオキシラン誘導体を用いることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
有機化酸化物として過安息香酸または２−メチル過安息香酸を用いることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
エポキシ化反応に水を添加することを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
エポキシ化反応時の過酸濃度およびカルボン酸濃度を、０．３Ｍ以下に保つことを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
下記式（４）
【化６７】
2007210888.tif 000202
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをハロエステル化して下記一般式（２７）
【化６８】
2007210888.tif 000203
（式中Xはハロゲン原子を示し、Yは水素原子または炭素数１〜１０のハロゲン置換されていてもよいアルキル基を示す）で表される７，２４−ジハロ−コレスタ−４−エン−３−オン−６，２５−ジオールジエステルとし、次いでエステルのアルカリ加水分解および閉環を行い下記式（５）
【化６９】
2007210888.tif 000204
で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンとすることを特徴とする、請求項１６、１７、１９または２０に記載の方法。
【請求項２９】
ハロエステル化剤として、有機カルボン酸と一般式Ｚ−Ｘ（式中Ｘはハロゲン原子を示し、Ｚはコハク酸イミド、フタルイミド、アセトアミド、ヒダントイン、ｔ−ブトキシ基を示す）で表されるハロカチオン発生剤を用いることを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
水素化反応を貴金属触媒の存在下に行うことを特徴とする請求項１６から２２および２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
貴金属触媒として、粉末状パラジウム又はパラジウム含量が０．５〜５０重量％である活性炭坦持パラジウム、酸化アルミニウム坦持パラジウム、炭酸バリウム坦持パラジウム、硫酸バリウム坦持パラジウム若しくは炭酸カルシウム坦持パラジウムからなる群から選ばれる一種又は二種以上の金属パラジウムを用いることを特徴とする、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
貴金属触媒存在下の水素化反応に、塩基を共存させることを特徴とする請求項３０又は３１に記載の方法。
【請求項３３】
塩基として、アミン類を用いることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
エポキシの加水分解反応を、シリカゲル又はプロトン酸の存在下に行うことを特徴とする、請求項１６から１９および２２および２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
プロトン酸として、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、亜リン酸、次亜リン酸、有機カルボン酸類又は有機スルホン酸類を用いることを特徴とする、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
酸化反応の酸化剤として、ハロゲン酸類もしくはその塩、又は分子状ハロゲン、又は過マンガン酸類、重クロム酸類、クロム酸類を用いることを特徴とする、請求項１６から２２および２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
側鎖２４，２５−エポキシ基の２４−ケトンへの異性化反応の触媒として、ルイス酸、プロトン酸あるいはその塩を用いることを特徴とする、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項３８】
ルイス酸として、塩化亜鉛（ＩＩ）、臭化亜鉛（ＩＩ）あるいはヨウ化亜鉛（ＩＩ）を用いることを特徴とする、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
プロトン酸あるいはその塩として、ハロゲン酸類もしくはその塩を用いることを特徴とする、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
側鎖２４位ケトンからイソプロピルエステルへの酸化反応の手法として、有機過酸化物を用いることを特徴とする、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項４１】
有機化酸化物としてモノ過フタル酸またはｍ−クロロ過安息香酸を用いることを特徴とする、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
３位ケトンを還元する手法として、遷移金属触媒の存在下に水素を用いるか、又は、ヒドリド還元を行うことを特徴とする、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項４３】
遷移金属触媒として、酸化白金あるいはラネーニッケルを用いることを特徴とする、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
下記式（４）
【化７０】
2007210888.tif 000205
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンとして、下記式（３）
【化７１】
2007210888.tif 000206
で表されるコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オンを異性化して得られた化合物を用いることを特徴とする、請求項１６から２２および２８のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
下記式（３）
【化７２】
2007210888.tif 000207
で表されるコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オンとして、下記式（２）
【化７３】
2007210888.tif 000208
で表されるコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールを酸化して得られた化合物を用いることを特徴とする、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
下記一般式（２８）
【化７４】
2007210888.tif 000209
（式中、Ｒ9は水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基
、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表されるエポキシ化合物を、シリカゲルを触媒として加水分解することを特徴とする、下記一般式（２９）
【化７５】
2007210888.tif 000210
（式中、Ｒ9は水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基
、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表されるビシナルジオール化合物の製造方法。
【請求項４７】
下記式（３０）
【化７６】
2007210888.tif 000211
（式中、Ｓｔは、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環からなるステロイド骨格を表し、該ステロイド骨格は、（１）Ｃ１７位で式中に示される側鎖と結合しており、（２）Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環上に水酸基、保護された水酸基、ケト基又はエポキシ基を有していてもよく、（３）Ｃ１位〜Ｃ８位の群から選ばれる１つ又は複数の位置の炭素−炭素間結合が二重結合を有していてもよく、（４）Ｃ４位、Ｃ１０位、Ｃ１３位及びＣ１４位の群から選ばれる１つ又は複数の位置がメチル基で置換されていてもよい。Ｒ10は、水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基を示す。）で表されるステロイド系エポキシ化合物を、シリカゲルを触媒として加水分解することを特徴とする下記一般式（３１）
【化７７】
2007210888.tif 000212
（式中、Ｓｔは、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環からなるステロイド骨格を表し、該ステロイド骨格は、（１）Ｃ１７位で式中に示される側鎖と結合しており、（２）Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環上に水酸基、保護された水酸基、ケト基又はエポキシ基を有していてもよく、
（３）Ｃ１位〜Ｃ８位の群から選ばれる１つ又は複数の位置の炭素−炭素間結合が二重結合を有していてもよく、（４）Ｃ４位、Ｃ１０位、Ｃ１３位及びＣ１４位の群から選ばれる１つ又は複数の位置がメチル基で置換されていてもよい。Ｒ10は、水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基を示す。）で表されるビシナルジオール化合物の製造方法。
【請求項４８】
下記式（１４）
【化７８】
2007210888.tif 000213
で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオール。
【請求項４９】
下記一般式（１５）
【化７９】
2007210888.tif 000214
（式中Pは水酸基の保護基を示す。）で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオール誘導体。
【請求項５０】
下記一般式（１６）
【化８０】
2007210888.tif 000215
（式中Pは水酸基の保護基を示す。）で表される５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオール誘導体。
【請求項５１】
下記式（１８）
【化８１】
2007210888.tif 000216
で表されるコレスタ−４，６−ジエン−３，２４−ジオン。
【請求項５２】
下記式（１９）
【化８２】
2007210888.tif 000217
で表される６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３，２４−ジオン。
【請求項５３】
下記式（２０）
【化８３】
2007210888.tif 000218
で表される５β−コレスタ−３，２４−ジオン−７−オール。
【請求項５４】
下記式（２１）
【化８４】
2007210888.tif 000219
で表される５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオール。
【請求項５５】
下記式（２２）
【化８５】
2007210888.tif 000220
で表される３−オキソコラ−４，６−ジエン−２４−アール。
【請求項５６】
請求項１６から２２および２８および４４および４５のいずれかに記載の方法で製造した下記一般式（８）
【化８６】
2007210888.tif 000221
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体を還元し、場合により再酸化することを特徴とする、下記一般式（３２ａ）、（３２ｂ）、（３２ｃ） もしくは（３２ｄ）
【化８７】
2007210888.tif 000222
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表されるウルソデオキシコール酸（３２ａ）、ケノデオキシコール酸（３２ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（３２ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（３２ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステロイド化合物の製造方法に係り、詳しくは４位に２重結合を有するステロイド化合物を還元飽和化して５β立体の構築を行うことにより５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体を製造する方法に関し、さらに詳しくは５位および２４位に２重結合を有するステロール類であるコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オール、またはエルゴスタ−５，７，２４（２８）−トリエン−３β−オール、デスモステロールまたはフコステロール、エルゴスタ−５，２４（２８）−ジエン−３β−オールを原料として、以下の４つの工程、すなわち
（Ｉ）３位水酸基の酸化と５位２重結合の４位への異性化を行う工程、
（ＩＩ）側鎖の酸化的切断により２４位をカルボキシル基またはそのエステル誘導体とする工程、
（ＩＩＩ）７位に酸素官能基を導入する工程、及び
（ＩＶ）４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行う工程、
を経て５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
さらに詳しくは、本発明は、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールを原料として化学合成法によりコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンを経由する５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体を製造する方法に関する。この５β−３，７−ジオキソコラン酸およびそのエステル誘導体は、ウルソデオキシコール酸やケノデオキシコール酸等の医薬品の合成中間体として有用である。
【背景技術】
【０００３】
５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造法としては、胆汁酸由来のケノデオキシコール酸やウルソデオキシコール酸等の同一骨格・同一炭素数の原料から、それらの水酸基を酸化する方法（例えば、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、非特許文献１、非特許文献２参照。）が報告されており、さらにこれらケノデオキシコール酸やウルソデオキシコール酸の製造法としては、（１）主に動物に含まれる胆汁酸を原料とする方法（例えば、特許文献６、特許文献７、非特許文献１、非特許文献２参照。）、（２）スチグマステロール等の植物起源のステロイド類から誘導する方法（例えば、特許文献８、非特許文献３参照。）、（３）プロゲステロン等の側鎖炭素数の短い原料から誘導する方法（例えば、特許文献９参照。）などが報告されている。
【０００４】
しかしながら、（１）については、天然起源の原料に由来するもので高価であり、充分な数量を入手するうえでも難点があり、安価な化学合成法の確立が望まれていた。また、（２）及び（３）については、（１）と同様に天然起源の原料に由来するもので高価であり、側鎖の炭素数を所望の化合物に合わせるための工程や、７位官能基導入のための多段階酸化工程を要するなど、総工程数が非常に多く、また高価な反応剤を必要とするため経済的ではない。
【０００５】
一方、例えば非特許文献４には、５位に２重結合を有し、３位に水酸基を有するステロイド化合物をオッペンアウアー酸化（Oppenauer Oxidation）して、３−オキソ−４−エンステロイド化合物とする方法が示されている。
【０００６】
また、５β立体を構築する手法としては、例えば特許文献１０や、非特許文献５には、４位２重結合を還元飽和化することが有効であることが示されている。
【０００７】
また、ステロイド化合物の７位に酸素官能基を導入する手法として、例えば非特許文献６には、３−オキソ−４，６−ジエンステロイド化合物をエポキシ化して３−オキソ−４−エン−６，７−エポキシステロイド化合物とする方法が示されており、さらに例えば非特許文献７には、３−オキソ−４−エンステロイド化合物を微生物を利用して３−オキソ−４−エン−７−オールステロイド化合物とする方法が示されている。さらに例えば非特許文献８には、３−オキソステロイド化合物を微生物を利用して３−オキソ−７−オールステロイド化合物とする方法が示されている。さらに例えば非特許文献９には、５β−３−ヒドロキシステロイド化合物を微生物を利用して５β−３，７−ジヒドロキシステロイド化合物とする方法が示されている。
【０００８】
また、一般的な有機化学の知見として、２重結合を酸化開裂する方法として、例えば２重結合のエポキシ化やグリコール化を経由して開裂する方法や、ケトンを経由して開裂する方法、さらにはオゾンによる直接開裂などが知られている。
【０００９】
さらに、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールを原料とする場合の中間体となるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンは、各種のステロイド医薬品の合成中間体として有用であるが、従来の入手経路は天然起源の原料に由来し、かつ長い反応工程を経て製造されるものでコスト及び数量面からその応用に制限があった。例えば、非特許文献１０には、コレスタ−５，２４−ジエン−３−オール（デスモ）をオッペンアウアー酸化（Oppenauer Oxidation）して３−オキソ−４，２４−ジエンとし、更にエノールエーテル化して３−エトキシ−３，５，２４−トリエンとし、更に二酸化マンガンにより酸化して製造する方法が記載されている。
【００１０】
一方、特許文献１には、例えば、チモステロールを経由してエルゴステロールを生産する真菌類を代謝工学的に改変し作製した変異株を培養し培養物から採取することにより、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールを製造する方法が記載されている。
【００１１】
【特許文献１】特開２００４−１４１１２５号公報
【特許文献２】特開昭５２−７８８６４号公報
【特許文献３】特開昭５２−７８８６３号公報
【特許文献４】スペイン国特許第４８９６６１号明細書
【特許文献５】フランス国特許第２４５３１８２号明細書
【特許文献６】特開昭６４−６１４９６号公報
【特許文献７】特公平３−５３９９号公報 （特開昭５８−０２９７９９号公報）
【特許文献８】中国特許第１２１７３３６号明細書
【特許文献９】中国特許第１３０８０８５号明細書
【特許文献１０】国際公開WO  02/088166号公報
【非特許文献１】日本化学雑誌  １９５５，７６卷，２９７頁
【非特許文献２】J.Chem.Soc.,Perkin. 1，１９９０，１卷，１頁
【非特許文献３】Yunnan Daxue Xuebao,Ziran Kexueban，１９９８，２０巻，３９９頁
【非特許文献４】Org.Synth.Col.Vol.III, １９５５，２０７頁
【非特許文献５】Steroids, １９８３，４２巻，６号，７０７頁
【非特許文献６】Helv.Chim.Acta, １９７１，５４巻，８号，２７７５頁
【非特許文献７】Appl.Environ.Microbiol.，１９８６，５１巻，９４６頁
【非特許文献８】J.Chem.Res., Synop.，１９８６，２号，４８頁
【非特許文献９】Appl.Environ.Microbiol.，１９８２，４４巻，６号、１２４９頁
【非特許文献１０】Biochem.Biophys.Res.Commun.,１９６５，,２１巻，２号，１４９頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、５位および２４位に２重結合を有するステロール類、さらに詳しくはコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オール、またはエルゴスタ−５，７，２４（２８）−トリエン−３β−オール、デスモステロールまたはフコステロール、エルゴスタ−５，２４（２８）−ジエン−３β−オールを原料として、以下の４つの工程すなわち
（Ｉ）３位水酸基の酸化と５位２重結合の４位への異性化を行う工程、
（ＩＩ）側鎖の酸化的切断により２４位をカルボキシル基またはそのエステル誘導体とする工程、
（ＩＩＩ）７位に酸素官能基を導入する工程、及び
（ＩＶ）４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行う工程、
を経て５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体を製造する方法提供することにある。
【００１３】
さらに詳しくは、本発明の目的は、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールを原料として用い、コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンを経由する、３位及び７位に酸素官能基を有し、２４位がカルボン酸又はエステルである化合物の１つである５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の合成法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
同一骨格・同一炭素数の原料以外の原料から、５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体を効率的に製造するためには、より少ない工程で同じ側鎖炭素数を構築できるステロイド原料を用いるのが好ましい。したがって、２４位に２重結合を有するステロイド類であれば、酸化開裂により２４位カルボキシル基またはそのエステル誘導体へと導くことができる。
【００１５】
また、５位に２重結合を有する３−ステロール類であれば、３位酸化と５位２重結合の４位への異性化を経由して、還元飽和化することにより５β立体構築が可能である。
【００１６】
また、７位への酸素官能基導入は、３−オキソ−４，６−ジエンステロイド類であれば６位２重結合をエポキシ化すればよく、３−オキソ−４−エンステロイド類や３−オキソステロイド類、さらには３−ヒドロキシステロイド類であれば、微生物を利用して７位水酸化が可能である。
【００１７】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、例えばコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールを原料とする場合に、先ずコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールの３位ケトン体への酸化と５位２重結合の４位への異性化を行い、次に７位２重結合を６位２重結合に異性化させて３−ケト−４，６，２４−トリエン化合物とすることができることを見出した。
【００１８】
更に、コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの６位および２４位の２重結合をエポキシ化し、次いで水素化による４位２重結合の飽和化と６位炭素−酸素結合の還元的切断および５β立体の構築を行い、さらに２４，２５位エポキシの２４，２５−ジオールへの加水分解を行い、さらに７位水酸基のケトンへの酸化と２４−カルボン酸への酸化開裂を行い、場合により２４−カルボン酸をさらにエステル化することにより、ウルソデオキシコール酸やケノデオキシコール酸等の各種ステロイド類の合成中間体として有用な５β−３，７−ジオキソコラン酸およびそのエステル誘導体を合成することができることを見出した。
【００１９】
更に、上記反応における６位および２４位の２重結合のエポキシ化の後、反応の順序を変更して、先に２４位のエポキシのみを加水分解してジオールとし、その後６位エポキシの水素化及び４位２重結合の飽和化を行っても同様に５β−３，７−ジオキソコラン酸およびそのエステル誘導体を合成することができることを見出した。
【００２０】
更に、コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの２４位のみをエポキシ化し、加水分解してジオールとし、６位の２重結合をエポキシ化し、６位エポキシの水素化及び４位２重結合の飽和化と、７位水酸基のケトンへの酸化と２４−カルボン酸への酸化開裂を行い、場合により２４−カルボン酸をさらにエステル化することにより、同様に５β−３，７−ジオキソコラン酸およびそのエステル誘導体を合成することができることを見出した。
【００２１】
更に、上記反応における６位エポキシの水素化及び４位２重結合の飽和化の後、７位水酸基の酸化を行い、２４位エポキシを加水分解し、２４−カルボン酸への酸化開裂を行い、場合により２４−カルボン酸をさらにエステル化することにより、同様に５β−３，７−ジオキソコラン酸およびそのエステル誘導体を合成することができることを見出した。
【００２２】
更に、コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの６位および２４位の２重結合をエポキシ化し、次いで水素化による４位２重結合の飽和化と６位炭素−酸素結合の還元的切断および５β立体の構築を行い、さらに３位ケトンの水酸基への還元を行い、さらに３，７位水酸基の保護を行った後、２４位エポキシのケトンへの異性化、次いで酸化により２４−イソプロピルエステルとし、更に２４−カルボン酸への加水分解および脱保護し、最後に３，７位水酸基を酸化し、更に場合により、２４−カルボン酸をエステル化することにより、５β−３，７−ジオキソコラン酸もしくはそのエステル誘導体を合成することができることを見出した。
【００２３】
更に、コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの２４位のみをエポキシ化し、次いで２４位エポキシのケトンへの異性化を行い、更に、６位の２重結合をエポキシ化し、水素化による４位２重結合の飽和化と６位炭素−酸素結合の還元的切断および５β立体の構築を行い、さらに３位ケトンの水酸基への還元を行い、さらに３，７位水酸基の保護を行った後、酸化により２４−イソプロピルエステルとし、更に２４−カルボン酸への加水分解および脱保護し、最後に３，７位水酸基を酸化し、更に場合により、２４−カルボン酸をエステル化することにより、５β−３，７−ジオキソコラン酸もしくはそのエステル誘導体を合成することができることを見出した。
【００２４】
更に、コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの２４位のみをエポキシ化し、加水分解してジオールとし、２４−アルデヒドへの酸化開裂、次いで２４−カルボン酸への酸化ならびに２４−カルボン酸のエステル化を行い、６位の２重結合をエポキシ化し、次いで水素化による４位２重結合の飽和化と６位炭素−酸素結合の還元的切断および５β立体の構築を行い、最後に７位水酸基の酸化を行い、５β−３，７−ジオキソコラン酸のエステル誘導体を合成することができることを見出した。
【００２５】
したがって、以上の発見により、５位および２４位に２重結合を有するステロール類である、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オール、またはエルゴスタ−５，７，２４（２８）−トリエン−３β−オール、デスモステロールまたはフコステロール、エルゴスタ−５，２４（２８）−ジエン−３β−オールを原料として、以下の４つの工程すなわち、
（Ｉ）３位水酸基の酸化と５位２重結合の４位への異性化を行う工程、
（ＩＩ）側鎖の酸化的切断により２４位をカルボキシル基またはそのエステル誘導体とする工程、
（ＩＩＩ）７位に酸素官能基を導入する工程、及び
（ＩＶ）４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行う工程、
を経て５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体を製造することができることを見出し、本発明に到達した。
【００２６】
以下に上記の（Ｉ）〜（ＩＶ）の概略図を示した。
【００２７】
【化１】
2007210888.tif 000002
【００２８】
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、ＣI〜ＣII間結合は単結合または2重結合を示し、Ｒ1は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す）
【００２９】
以下に上記の（ＩＩ）の概略図を示した。
【００３０】
【化２】
2007210888.tif 000003
【００３１】
（式中、Ｓｔは、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環からなるステロイド骨格を表し、該ステロイド骨格は、（１）Ｃ１７位で式中に示される側鎖と結合しており、（２）Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環上に水酸基、保護された水酸基、ケト基又はエポキシ基を有していてもよく、
（３）Ｃ１位〜Ｃ８位の群から選ばれる１つ又は複数の位置の炭素−炭素間結合が二重結合を有していてもよく、（４）Ｃ４位、Ｃ１０位、Ｃ１３位及びＣ１４位の群から選ばれる１つ又は複数の位置がメチル基で置換されていてもよい。）
【００３２】
即ち本発明によれば、以下の（１）〜（５６）に記載の発明が提供される。
（１）  糖質から発酵法で生成された炭素数２２以上のステロイド化合物を原料として４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行う工程を含むことを特徴とする、下記一般式（８）、（３２ａ）、（３２ｂ）、（３２ｃ） もしくは（３２ｄ）
【００３３】
【化３】
2007210888.tif 000004
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸（８）、ウルソデオキシコール酸（３２ａ）、ケノデオキシコール酸（３２ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（３２ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（３２ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【００３４】
（２）  下記一般式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）または（Ａ７）または（Ａ８）
【００３５】
【化４】
2007210888.tif 000005
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、Ｂ1およびＢ2およびＢ3はそれぞれ独立して、水酸基または保護された水酸基を示す）で表されるステロイド化合物において、４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行うことを特徴とする、下記一般式（８）、（３２ａ）、（３２ｂ）、（３２ｃ） もしくは（３２ｄ）
【００３６】
【化５】
2007210888.tif 000006
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸（８）、ウルソデオキシコール酸（３２ａ）、ケノデオキシコール酸（３２ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（３２ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（３２ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【００３７】
（３）  下記一般式（１）
【００３８】
【化６】
2007210888.tif 000007
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、ＣI〜ＣII間結合は単結合または２重結合を示す）で表されるステロール化合物から誘導された下記一般式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）、（Ａ７）、（Ａ８）、（Ａ９）または（Ａ１０）
【００３９】
【化７】
2007210888.tif 000008
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、Ｂ1およびＢ2およびＢ3はそれぞれ独立して、水酸基または保護された水酸基を示す）
で表されるステロイド化合物において、４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行うことを特徴とする、下記一般式（８）、（３２ａ）、（３２ｂ）、（３２ｃ） もしくは（３２ｄ）
【００４０】
【化８】
2007210888.tif 000009
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸（８）、ウルソデオキシコール酸（３２ａ）、ケノデオキシコール酸（３２ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（３２ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（３２ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【００４１】
（４）  下記一般式（１）
【００４２】
【化９】
2007210888.tif 000010
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、ＣI〜ＣII間結合は単結合または2重結合を示す）で表されるステロール化合物を原料として、
（Ｉ）３位水酸基の酸化と５位２重結合の４位への異性化を行う工程、および
（ＩＩ）側鎖の酸化的切断により２４位をカルボキシル基またはそのエステル誘導体とする工程、および
（ＩＩＩ）７位に酸素官能基を導入する工程、および
（ＩＶ）４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行う工程
からなる、
下記一般式（８）、（３２ａ）、（３２ｂ）、（３２ｃ） もしくは（３２ｄ）
【００４３】
【化１０】
2007210888.tif 000011
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸（８）、ウルソデオキシコール酸（３２ａ）、ケノデオキシコール酸（３２ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（３２ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（３２ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【００４４】
（５）  下記一般式（１）
【００４５】
【化１１】
2007210888.tif 000012
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、ＣI〜ＣII間結合は単結合または2重結合を示す）で表されるステロール化合物が、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オール、エルゴスタ−５，７，２４（２８）−トリエン−３β−オール、デスモステロール、フコステロール、エルゴスタ−５，２４（２８）−ジエン−３β−オールである、上記（４）に記載の方法。
【００４６】
（６）  下記一般式（１）
【００４７】
【化１２】
2007210888.tif 000013
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、ＣI〜ＣII間結合は単結合または2重結合を示す）で表されるステロール化合物が、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールである、上記（４）に記載の方法。
【００４８】
（７）  下記式（２）
【００４９】
【化１３】
2007210888.tif 000014
で表されるコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールを酸化して下記式（３）
【００５０】
【化１４】
2007210888.tif 000015
で表されるコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オンとし、次いで異性化することを特徴とする、下記式（４）
【００５１】
【化１５】
2007210888.tif 000016
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの製造方法。
【００５２】
（８）  酸化反応を、ケトン化合物及び金属アルコキシドの存在下に行うことを特徴とする上記（７）に記載の方法。
（９）  酸化反応を、酸素遮断下に行うことを特徴とする上記（８）に記載の方法。
（１０）  ケトン化合物が、一般式Ｒ2（Ｃ＝Ｏ）Ｒ3（式中、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して炭素数１〜１０の鎖状又は環状のアルキル基を示し、Ｒ2とＲ3が互いに結合して炭素数３〜８の環状構造を形成してもよい。）で表されることを特徴とする上記（８）に記載の方法。
【００５３】
（１１）  異性化反応を、塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする上記（７）に記載の方法。
（１２)  塩基性化合物が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくはアルコキシドであることを特徴とする、上記（１１）に記載の方法。
（１３）  異性化反応を、酸素遮断下に行うことを特徴とする、上記（１１）に記載の方法。
【００５４】
（１４）  下記一般式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）
【００５５】
【化１６】
2007210888.tif 000017
（式中、Ｒ4〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される３−ヒドロキシ−５，７−ジエンステロイド化合物を、下記一般式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）
【００５６】
【化１７】
2007210888.tif 000018
（式中、Ｒ4〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される化合物に酸化する方法として、酸素遮断下にケトン化合物及び金属アルコキシドの存在下に行うことを特徴とする３−オキソ−４，７−ジエンステロイド化合物の製造方法。
【００５７】
（１５)  下記一般式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）又は（３ｅ）
【００５８】
【化１８】
2007210888.tif 000019
（式中、Ｒ4〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、水酸基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される３−オキソ−４，７−ジエンステロイド化合物を、塩基を触媒として、それぞれ下記式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）又は（４ｅ）
【００５９】
【化１９】
2007210888.tif 000020
（式中、Ｒ4〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、水酸基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される化合物に異性化することを特徴とする３−オキソ−４，６−ジエンステロイド化合物の製造方法。
【００６０】
（１６）  下記式（４）
【００６１】
【化２０】
2007210888.tif 000021
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをエポキシ化して下記式（５）
【００６２】
【化２１】
2007210888.tif 000022
で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンとし、次いで水素化して、下記式（６）
【００６３】
【化２２】
2007210888.tif 000023
で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オールとし、更に加水分解して、下記式（７）
【００６４】
【化２３】
2007210888.tif 000024
で表される５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールとし、更に酸化して、更に場合によりエステル化することを特徴とする、下記一般式（８）
【００６５】
【化２４】
2007210888.tif 000025
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００６６】
（１７）  下記式（４）
【００６７】
【化２５】
2007210888.tif 000026
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをエポキシ化して下記式（５）
【００６８】
【化２６】
2007210888.tif 000027
で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンとし、次いで加水分解して、下記式（９）
【００６９】
【化２７】
2007210888.tif 000028
で表される６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオールとし、更に水素化して下記式（７）
【００７０】
【化２８】
2007210888.tif 000029
で表される５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールとし、更に酸化して、更に場合によりエステル化することを特徴とする、下記一般式（８）
【００７１】
【化２９】
2007210888.tif 000030
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００７２】
（１８）  下記式（４）
【００７３】
【化３０】
2007210888.tif 000031
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをエポキシ化して下記式（１０）
【００７４】
【化３１】
2007210888.tif 000032
で表される２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オンとし、次いで加水分解して、下記式（１１）
【００７５】
【化３２】
2007210888.tif 000033
で表されるコレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオールとし、次いでエポキシ化して、下記式（９）
【００７６】
【化３３】
2007210888.tif 000034
で表される６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオールとし、更に水素化して下記式（７）
【００７７】
【化３４】
2007210888.tif 000035
で表される５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールとし、更に酸化して、更に場合によりエステル化することを特徴とする、下記一般式（８）
【００７８】
【化３５】
2007210888.tif 000036
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００７９】
（１９）  下記式（４）
【００８０】
【化３６】
2007210888.tif 000037
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをエポキシ化して下記式（５）
【００８１】
【化３７】
2007210888.tif 000038
で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンとし、次いで水素化して下記式（６）
【００８２】
【化３８】
2007210888.tif 000039
で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オールとし、更に酸化して下記式（１２）
【００８３】
【化３９】
2007210888.tif 000040
で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオンとし、次いで加水分解して、下記式（１３）
【００８４】
【化４０】
2007210888.tif 000041
で表される５β−コレスタ−３，７−ジオン−２４，２５−ジオールとし、更に酸化して、更に場合によりエステル化することを特徴とする、下記一般式（８）
【００８５】
【化４１】
2007210888.tif 000042
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００８６】
（２０）  下記式（４）
【００８７】
【化４２】
2007210888.tif 000043
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをエポキシ化して下記式（５）
【００８８】
【化４３】
2007210888.tif 000044
で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンとし、次いで水素化して、下記式（６）
【００８９】
【化４４】
2007210888.tif 000045
で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オールとし、更に還元して、下記式（１４）
【００９０】
【化４５】
2007210888.tif 000046
で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオールとし、更に水酸基を保護して、下記一般式（１５）
【００９１】
【化４６】
2007210888.tif 000047
（式中Pは水酸基の保護基を表す）で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオール誘導体とし、次いでエポキシの異性化を行い、下記一般式（１６）
【００９２】
【化４７】
2007210888.tif 000048
（式中Pは水酸基の保護基を表す）で表される５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオール誘導体とし、次いで酸化して、下記一般式（１７）
【００９３】
【化４８】
2007210888.tif 000049
（式中Pは水酸基の保護基を表す）で表される５β−３，７−ジヒドロキシコラン酸イソプロピルエステル誘導体とし、次いで脱保護および酸化を行い、更に場合によりエステル化することを特徴とする、下記一般式（８）
【００９４】
【化４９】
2007210888.tif 000050
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００９５】
（２１）  下記式（４）
【００９６】
【化５０】
2007210888.tif 000051
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをエポキシ化して下記式（１０）
【００９７】
【化５１】
2007210888.tif 000052
で表される２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オンとし、次いで異性化して、下記式（１８）
【００９８】
【化５２】
2007210888.tif 000053
で表されるコレスタ−４，６−ジエン−３，２４−ジオンとし、次いでエポキシ化して、下記式（１９）
【００９９】
【化５３】
2007210888.tif 000054
で表される６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３，２４−ジオンとし、更に水素化して下記式（２０）
【０１００】
【化５４】
2007210888.tif 000055
で表される５β−コレスタ−３，２４−ジオン−７−オールとし、更に還元して、下記式（２１）
【０１０１】
【化５５】
2007210888.tif 000056
で表される５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオールとし、更に水酸基を保護して、下記一般式（１６）
【０１０２】
【化５６】
2007210888.tif 000057
（式中Pは水酸基の保護基を表す）で表される５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオール誘導体とし、更に酸化して、下記一般式（１７）
【０１０３】
【化５７】
2007210888.tif 000058
（式中Pは水酸基の保護基を表す）で表される５β−３，７−ジヒドロキシコラン酸イソプロピルエステル誘導体とし、次いで脱保護および酸化を行い、更に場合によりエステル化を行うことによる、下記一般式（８）
【０１０４】
【化５８】
2007210888.tif 000059
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【０１０５】
（２２）  下記式（４）
【０１０６】
【化５９】
2007210888.tif 000060
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをエポキシ化して下記式（１０）
【０１０７】
【化６０】
2007210888.tif 000061
で表される２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オンとし、次いで加水分解して、下記式（１１）
【０１０８】
【化６１】
2007210888.tif 000062
で表されるコレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオールとし、次いで酸化して、下記式（２２）
【０１０９】
【化６２】
2007210888.tif 000063
で表される３−オキソコラ−４，６−ジエン−２４−アールとし、更に酸化して下記式（２３）
【０１１０】
【化６３】
2007210888.tif 000064
で表される３−オキソコラ−４，６−ジエン酸とし、更にエステル化して、下記一般式（２４）
【０１１１】
【化６４】
2007210888.tif 000065
（式中、Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される３−オキソコラ−４，６−ジエン酸エステル誘導体とし、更にエポキシ化して、下記一般式（２５）
【０１１２】
【化６５】
2007210888.tif 000066
（式中、Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される６，７−エポキシ−３−オキソコラ−４−エン酸エステル誘導体とし、更に水素化して、更に場合によりエステルの加水分解を行うことによる、下記一般式（３２ｄ）
【０１１３】
【化６６】
2007210888.tif 000067
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（３２ｄ）誘導体とし、更に酸化して、下記一般式（８）
【０１１４】
【化６７】
2007210888.tif 000068
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【０１１５】
（２３）  エポキシ化剤として有機過酸化物を用いることを特徴とする、上記（１６）から（２２）のいずれかに記載の方法。
【０１１６】
（２４）  有機過酸化物として、一般式Ａ4ＣＯ3Ｈ（式中、Ａ4は水素原子、炭素数１〜２０のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基を示す。）で表される過カルボン酸、又は一般式Ａ5（Ｃ＝ＮＨ）ＯＯＨ（式中、Ａ5は水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基を示す。）で表される過イミノカルボン酸、又は下記一般式（２６）
【０１１７】
【化６８】
2007210888.tif 000069
（式中、Ａ6及びＡ7はそれぞれ独立して炭素数１〜２０のハロゲン置換されていてもよいアルキル基を示し、又はＡ6とＡ7が結合して炭素数３〜８の環状構造を形成していてもよい。）で表されるジオキシラン誘導体を用いることを特徴とする上記（２３）に記載の方法。
【０１１８】
（２５）  有機化酸化物として過安息香酸または２−メチル過安息香酸を用いることを特徴とする、上記（２４）に記載の方法。
（２６）  エポキシ化反応に水を添加することを特徴とする、上記（２５）に記載の方法。
（２７）  エポキシ化反応時の過酸濃度およびカルボン酸濃度を、０．３Ｍ以下に保つことを特徴とする、上記（２５）に記載の方法。
【０１１９】
（２８）  下記式（４）
【０１２０】
【化６９】
2007210888.tif 000070
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをハロエステル化して下記一般式（２７）
【０１２１】
【化７０】
2007210888.tif 000071
（式中Xはハロゲン原子を示し、Yは水素原子または炭素数１〜１０のハロゲン置換されていてもよいアルキル基を示す）で表される７，２４−ジハロ−コレスタ−４−エン−３−オン−６，２５−ジオールジエステルとし、次いでエステルのアルカリ加水分解および閉環を行い下記式（５）
【０１２２】
【化７１】
2007210888.tif 000072
で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンとすることを特徴とする、上記（１６）、（１７）、（１９）または（２０）に記載の方法。
【０１２３】
（２９）  ハロエステル化剤として、有機カルボン酸と一般式Ｚ−Ｘ（式中Ｘはハロゲン原子を示し、Ｚはコハク酸イミド、フタルイミド、アセトアミド、ヒダントイン、ｔ−ブトキシ基を示す）で表されるハロカチオン発生剤を用いることを特徴とする、上記（２８）に記載の方法。
【０１２４】
（３０）  水素化反応を貴金属触媒の存在下に行うことを特徴とする上記（１６）から（２２）および（２８）のいずれかに記載の方法。
（３１）  貴金属触媒として、粉末状パラジウム又はパラジウム含量が０．５〜５０重量％である活性炭坦持パラジウム、酸化アルミニウム坦持パラジウム、炭酸バリウム坦持パラジウム、硫酸バリウム坦持パラジウム若しくは炭酸カルシウム坦持パラジウムからなる群から選ばれる一種又は二種以上の金属パラジウムを用いることを特徴とする、上記（３０）に記載の方法。
（３２）  貴金属触媒存在下の水素化反応に、塩基を共存させることを特徴とする上記（３０）又は（３１）に記載の方法。
（３３）  塩基として、アミン類を用いることを特徴とする上記（３２）に記載の方法。
【０１２５】
（３４）  エポキシの加水分解反応を、シリカゲル又はプロトン酸の存在下に行うことを特徴とする、上記（１６）から（１９）および（２２）および（２８）のいずれかに記載の方法。
（３５）  プロトン酸として、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、亜リン酸、次亜リン酸、有機カルボン酸類又は有機スルホン酸類を用いることを特徴とする、上記（３４）に記載の方法。
【０１２６】
（３６）  酸化反応の酸化剤として、ハロゲン酸類もしくはその塩、又は分子状ハロゲン、又は過マンガン酸類、重クロム酸類、クロム酸類を用いることを特徴とする、上記（１６）から（２２）および（２８）のいずれかに記載の方法。
【０１２７】
（３７）  側鎖２４，２５−エポキシ基の２４−ケトンへの異性化反応の触媒として、ルイス酸、プロトン酸あるいはその塩を用いることを特徴とする、上記（２０）又は（２１）に記載の方法。
（３８）  ルイス酸として、塩化亜鉛（ＩＩ）、臭化亜鉛（ＩＩ）あるいはヨウ化亜鉛（ＩＩ）を用いることを特徴とする、上記（３７）に記載の方法。
（３９）  プロトン酸あるいはその塩として、ハロゲン酸類もしくはその塩を用いることを特徴とする、上記（３７）に記載の方法。
【０１２８】
（４０）  側鎖２４位ケトンからイソプロピルエステルへの酸化反応の手法として、有機過酸化物を用いることを特徴とする、上記（２０）又は（２１）に記載の方法。
（４１）  有機化酸化物としてモノ過フタル酸またはｍ−クロロ過安息香酸を用いることを特徴とする、上記（４０）に記載の方法。
【０１２９】
（４２）  ３位ケトンを還元する手法として、遷移金属触媒の存在下に水素を用いるか、又は、ヒドリド還元を行うことを特徴とする、上記（２０）又は（２１）に記載の方法。
（４３）  遷移金属触媒として、酸化白金あるいはラネーニッケルを用いることを特徴とする、上記（４２）に記載の方法。
【０１３０】
（４４）  下記式（４）
【０１３１】
【化７２】
2007210888.tif 000073
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンとして、下記式（３）
【０１３２】
【化７３】
2007210888.tif 000074
で表されるコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オンを異性化して得られた化合物を用いることを特徴とする、上記（１６）から（２２）および（２８）のいずれかに記載の方法。
【０１３３】
（４５）  下記式（３）
【０１３４】
【化７４】
2007210888.tif 000075
で表されるコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オンとして、下記式（２）
【０１３５】
【化７５】
2007210888.tif 000076
で表されるコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールを酸化して得られた化合物を用いることを特徴とする、上記（４４）に記載の方法。
【０１３６】
（４６）  下記一般式（２８）
【０１３７】
【化７６】
2007210888.tif 000077
（式中、Ｒ9は水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基
、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表されるエポキシ化合物を、シリカゲルを触媒として加水分解することを特徴とする、下記一般式（２９）
【０１３８】
【化７７】
2007210888.tif 000078
（式中、Ｒ9は水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基
、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表されるビシナルジオール化合物の製造方法。
【０１３９】
（４７）  下記式（３０）
【０１４０】
【化７８】
2007210888.tif 000079
（式中、Ｓｔは、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環からなるステロイド骨格を表し、該ステロイド骨格は、（１）Ｃ１７位で式中に示される側鎖と結合しており、（２）Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環上に水酸基、保護された水酸基、ケト基又はエポキシ基を有していてもよく、（３）Ｃ１位〜Ｃ８位の群から選ばれる１つ又は複数の位置の炭素−炭素間結合が二重結合を有していてもよく、（４）Ｃ４位、Ｃ１０位、Ｃ１３位及びＣ１４位の群から選ばれる１つ又は複数の位置がメチル基で置換されていてもよい。Ｒ10は、水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基を示す。）で表されるステロイド系エポキシ化合物を、シリカゲルを触媒として加水分解することを特徴とする下記一般式（３１）
【０１４１】
【化７９】
2007210888.tif 000080
（式中、Ｓｔは、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環からなるステロイド骨格を表し、該ステロイド骨格は、（１）Ｃ１７位で式中に示される側鎖と結合しており、（２）Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環上に水酸基、保護された水酸基、ケト基又はエポキシ基を有していてもよく、
（３）Ｃ１位〜Ｃ８位の群から選ばれる１つ又は複数の位置の炭素−炭素間結合が二重結合を有していてもよく、（４）Ｃ４位、Ｃ１０位、Ｃ１３位及びＣ１４位の群から選ばれる１つ又は複数の位置がメチル基で置換されていてもよい。Ｒ10は、水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基を示す。）で表されるビシナルジオール化合物の製造方法。
【０１４２】
（４８）  下記式（１４）
【０１４３】
【化８０】
2007210888.tif 000081
で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオール。
【０１４４】
（４９）  下記一般式（１５）
【０１４５】
【化８１】
2007210888.tif 000082
（式中Pは水酸基の保護基を示す。）で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオール誘導体。
【０１４６】
（５０）  下記一般式（１６）
【０１４７】
【化８２】
2007210888.tif 000083
（式中Pは水酸基の保護基を示す。）で表される５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオール誘導体。
【０１４８】
（５１）  下記式（１８）
【０１４９】
【化８３】
2007210888.tif 000084
で表されるコレスタ−４，６−ジエン−３，２４−ジオン。
【０１５０】
（５２）  下記式（１９）
【０１５１】
【化８４】
2007210888.tif 000085
で表される６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３，２４−ジオン。
【０１５２】
（５３）  下記式（２０）
【０１５３】
【化８５】
2007210888.tif 000086
で表される５β−コレスタ−３，２４−ジオン−７−オール。
【０１５４】
（５４）  下記式（２１）
【０１５５】
【化８６】
2007210888.tif 000087
で表される５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオール。
【０１５６】
（５５）  下記式（２２）
【０１５７】
【化８７】
2007210888.tif 000088
で表される３−オキソコラ−４，６−ジエン−２４−アール。
【０１５８】
（５６）  上記（１６）から（２２）および（２８）および（４４）および（４５）のいずれかに記載の方法で製造した下記一般式（８）
【０１５９】
【化８８】
2007210888.tif 000089
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体を還元し、場合により再酸化することを特徴とする、下記一般式（３２ａ）、（３２ｂ）、（３２ｃ） もしくは（３２ｄ）
【０１６０】
【化８９】
2007210888.tif 000090
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表されるウルソデオキシコール酸（３２ａ）、ケノデオキシコール酸（３２ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（３２ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（３２ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【発明の効果】
【０１６１】
本発明により、５位および２４位に２重結合を有するステロールの一種であるコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールを原料として用い、各種のステロイド医薬品の合成中間体として有用なコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンや、ウルソデオキシコール酸やケノデオキシコール酸等の各種ステロイド医薬の重要合成中間体である５β−３，７−ジオキソコラン酸およびそのエステル誘導体を効率的かつ経済的に製造することができる。安価な化学合成法の確立により安定供給が図られ、用途拡大に資するところが大きい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１６２】
以下、本発明の実施の形態を更に詳細に説明する。
以下の反応図は、本発明の各反応工程を含む全体スキームを示す。
【０１６３】
【化９０】
2007210888.tif 000091
【０１６４】
【化９１】
2007210888.tif 000092
【０１６５】
以下、このスキームに示された化合物番号（２）〜（２５）、（２７）、（３２ｄ）を参照しながら説明する。
【０１６６】
本発明の製造法の原料となるコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールは、それ自体公知の物質である。例えば、チモステロールを経由してエルゴステロールを生産する真菌類を代謝工学的に改変し作製した変異株を培養し培養物から採取することにより製造することができる。この製造方法の詳細については、例えば、特開平５−１９２１８４号公報、特開２００４−１４１１２５号公報に記載の方法を参照することができる。
【０１６７】
＜工程１＞  下記式（２）で表されるコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールから下記式（３）で表されるコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オンの製造工程
【０１６８】
【化９２】
2007210888.tif 000093
【０１６９】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程１は、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オール（以下、「化合物２」と略称することがある。）の３位水酸基の酸化と５位２重結合の４位への異性化を同時に行うものである。これは、エルゴステロールからエルゴステロンへの変換方法として知られており「オッペンアウアー酸化」と呼ばれる。
【０１７０】
この酸化反応は、触媒として金属アルコキシドを用い、水素受容体としてケトン化合物を用いて行われる。金属アルコキシドとしては、例えば、アルミニウムイソプロポキシド、アルミニウム−ｔ−ブトキシド、マグネシウムエトキシド、マグネシウムプロポキシド、チタニウムプロポキシド等が用いられる。ケトン化合物としては、好ましくは一般式Ｒ2（Ｃ＝Ｏ）Ｒ3（式中、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して炭素数１〜１０の鎖状又は環状のアルキル基を示し、Ｒ2とＲ3が互いに結合して炭素数３〜８の環状構造を形成してもよい。）で表される化合物が用いられ、具体的には、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルイソブチルケトン等の鎖状ケトンや、シクロヘキサノン、シクロペンタノン等の環状ケトンが用いられる。特に好ましくは触媒としてアルミニウムイソプロポキシドを、ケトン化合物としてシクロヘキサノンまたはメチルイソブチルケトンが用いられる。触媒の使用量は「化合物２」１モルに対して通常０．１〜２０モル、好ましくは０．２〜０．５モル程度用いられる。無触媒ではほとんど反応は進行しないし、一方触媒が多すぎると副反応の併発が顕著なので上記の範囲から選択される。水素受容体は「化合物２」１モルに対し通常１〜５０モル、好ましくは２〜１０モル程度用いられる。
【０１７１】
本反応は無溶媒でも実施可能であるが溶媒を用いてもよい。かかる溶媒としては、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルスルホキシドやジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒を用いることができる。好ましい溶媒としては非プロトン性溶媒が用いられ、さらに好ましくはトルエンやヘプタンが用いられる。反応温度としては通常９０〜１３０℃、好ましくは１００〜１２０℃が選ばれ、反応時間は１〜３時間程度である。反応終了後は室温まで冷却し、水を加えて触媒を失活させる。析出する沈殿物を濾過し、濾液を濃縮することにより目的物としてコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オン（化合物３）を得ることができる。化合物３は、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーや晶析等の方法により単離精製することができる。
【０１７２】
また本反応は、生成物の安定性の観点から、酸素遮断下に実施するのが好ましく、たとえば溶媒やケトン化合物を予め脱酸素処理し、反応は窒素またはアルゴン雰囲気下にて行う。具体的には溶媒およびケトン化合物を減圧脱気し窒素置換する方法や、窒素下にて加熱還流することで窒素置換する方法を用い、さらに反応を窒素雰囲気下にて行う。
【０１７３】
本発明の異性化反応は、化合物２の同類化合物である下記一般式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）
【０１７４】
【化９３】
2007210888.tif 000094
【０１７５】
（式中、Ｒ4〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される３−ヒドロキシ−５，７−ジエンステロイド化合物にも同様に適用することができる。
【０１７６】
即ち、これら３−ヒドロキシ−５，７−ジエンステロイド化合物を、酸素遮断下にケトン化合物及び金属アルコキシドの存在下に反応させて、それぞれ下記式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）
【０１７７】
【化９４】
2007210888.tif 000095
【０１７８】
（式中、Ｒ4〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される化合物に高収率で酸化することができる。
【０１７９】
上記の化合物（２ａ）の具体例としては、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールや、エルゴステロールが挙げられる。
【０１８０】
＜工程２＞  下記式（３）で表されるコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オンから下記式（４）で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの製造工程
【０１８１】
【化９５】
2007210888.tif 000096
【０１８２】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程２は、コレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オン（以下、「化合物３」と略称することがある。）の７位二重結合を６位に異性化する反応を行うものである。
【０１８３】
異性化反応は塩基性化合物を触媒として行われる。かかる塩基性化合物としてはアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アリカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ土類金属酢酸塩、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシドが用いられ、好ましくはアルカリ金属水酸化物が用いられ、更に好ましくは水酸化カリウム、水酸化ナトリウムが用いられる。塩基性化合物の使用量は「化合物３」１モルに対して通常１〜２０モル、好ましくは２〜１０モル程度である。
【０１８４】
反応溶媒は特に限定されないが、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジメチルスルホキシドやジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒を用いることができ、好ましくはメタノールが用いられる。反応は通常４０〜８０℃、好ましくは５０〜７０℃で５〜１０時間程度行われる。所定時間の終了後、酸を添加して触媒として用いた塩基を中和し反応を停止させる。用いる酸は特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸や、ギ酸、酢酸等の有機カルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸を用いることができる。中和後は、減圧下に溶媒を留去して目的生成物のコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オン（以下、「化合物４」と略称することがある。）を得ることができる。場合によっては、中和処理後の反応液に水を加えて、化合物４を晶析するか、または有機溶媒を加えて抽出し、該有機溶媒相を水洗、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーやその他の方法により単離精製することができる。
【０１８５】
また本反応は、基質の安定性の観点から、酸素遮断下に実施するのが好ましく、たとえば溶媒を予め脱酸素処理し、反応は窒素またはアルゴン雰囲気下にて行う。具体的には溶媒を減圧脱気し窒素置換する方法や、窒素下にて加熱還流することで窒素置換する方法を用い、さらに反応を窒素雰囲気下にて行う。
【０１８６】
本発明の異性化反応は、化合物３の同類化合物である下記一般式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、又は（３ｅ）
【０１８７】
【化９６】
2007210888.tif 000097
【０１８８】
（式中、Ｒ4〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、水酸基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される３−オキソ−４，７−ジエンステロイド化合物にも同様に適用することができる。
【０１８９】
即ち、これら３−オキソ−４，７−ジエンステロイド化合物を、塩基を触媒として、それぞれ下記式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）又は（４ｅ）
【０１９０】
【化９７】
2007210888.tif 000098
【０１９１】
（式中、Ｒ4〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、水酸基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される３−オキソ−４，６−ジエンステロイド化合物に異性化することができる。
【０１９２】
上記の保護された水酸基としては、エーテル系保護基で保護された水酸基等が挙げられる。
【０１９３】
＜工程３Ａ＞下記式（４）で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンから下記式（５）で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンの製造工程
【０１９４】
【化９８】
2007210888.tif 000099
【０１９５】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程３Ａは、コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オン（以下、「化合物４」と略称することがある。）の６位および２４位の２重結合をエポキシ化する反応を行うものである。エポキシ化剤としては、通常、有機過酸化物が用いられる。
【０１９６】
有機過酸化物として、一般式Ａ4ＣＯ3Ｈ（式中、Ａ4は水素原子、炭素数１〜２０のハロゲン置換されていてもよいアルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基を示す。）で表される過カルボン酸、又は一般式Ａ5（Ｃ＝ＮＨ）ＯＯＨ（式中、Ａ5は水素原子、ハロゲン置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基を示す。）で表される過イミノカルボン酸、又は下記一般式（２６）
【０１９７】
【化９９】
2007210888.tif 000100
【０１９８】
（式中、Ａ6及びＡ7はそれぞれ独立して炭素数１〜２０のハロゲン置換されていてもよいアルキル基を示し、又はＡ6とＡ7が結合して炭素数３〜８の環状構造を形成していてもよい。）で表されるジオキシラン誘導体が用いられる。具体的には、過カルボン酸としては、過ギ酸、過酢酸、過プロピオン酸、過安息香酸、２−メチル過安息香酸、モノ過フタル酸等が、過イミノカルボン酸としては、ＣＨ3Ｃ（＝ＮＨ）ＯＯＨ（Peroxyacetimidic acid）等が、また、ジオキシラン誘導体としてはジメチルジオキシラン（アセトンパーオキシド）、メチルエチルジオキシラン（メチルエチルケトンパーオキシド）等が挙げられる。
【０１９９】
反応選択率の点から、特に過安息香酸、２−メチル過安息香酸を用いるのが好ましい。
有機過酸化物の使用量は、「化合物４」１モルに対して通常２〜１０モル当量、好ましくは２〜３モル当量である。エポキシ化の温度は、通常０〜１００℃、好ましくは４０〜９０℃の範囲から選択される。
反応溶媒は特に限定されないが、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチルや酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリル等のニトリル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジメチルスルホキシドやジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、並びに水を用いることができる。好ましくは、エステル類である。 また、過カルボン酸を酸化剤とする場合、特に水を添加することや、反応液中の過酸濃度およびカルボン酸濃度を低く保つことで、反応選択性が著しく向上する。
【０２００】
得られる６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン（化合物５）はシリカゲルカラムクロマトグラフィーや晶析等の方法により単離精製することができる。
【０２０１】
＜工程３Ｂ＞下記式（４）で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンから下記式（１０）で表される２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オンの製造工程
【０２０２】
【化１００】
2007210888.tif 000101
【０２０３】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程３Ｂは、コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オン（化合物４）の２４位の２重結合をエポキシ化する反応を行うものである。
工程３Ａにおけるエポキシ化反応は２４位の２重結合が優先し、その後６位の２重結合がエポキシ化される。したがってエポキシ化剤の使用量が少ないと、また反応温度が低いと、式（１０）で示される２４位の２重結合のみエポキシ化されたモノエポキシ化合物となる。したがって例えば、エポキシ化剤の使用量を「化合物４」１モルに対して１モルとし、室温付近で１〜３時間反応させればよい。 その他の反応条件は工程３Ａと同様である。
【０２０４】
＜工程３Ｃ＞下記式（１１）で表されるコレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオールから下記式（９）で表される６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオールの製造工程
【０２０５】
【化１０１】
2007210888.tif 000102
【０２０６】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程３Ｃは、コレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオール（化合物１１）の６位の２重結合をエポキシ化する反応を行うものである。
３−ケト−４，６−ジエン−ステロイド化合物の６位の２重結合をエポキシ化する反応という点において、前記した工程３Ａと同様の反応である。従って、工程３Ａの場合と同様の酸化剤及び溶媒が使用でき、反応条件も同様であるが、エポキシ化剤の使用量は、「化合物１１」１モルに対して１〜２モル当量とするのが好ましい。
【０２０７】
＜工程７＞下記式（４）で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンから下記式（５）で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンの製造工程
【０２０８】
【化１０２】
2007210888.tif 000103
【０２０９】
（式中Xはハロゲン原子を示し、Yは水素原子または炭素数１〜１０のハロゲン置換されていてもよいアルキル基を示す）
【０２１０】
上記式で示したように、前記のジエポキシ体（５）を得る別の方法として、ハロエステルを経由し、エステルの加水分解とエポキシ基への閉環を組み合わせる方法も可能である。
ハロエステル化には、有機カルボン酸と一般式Ｚ−Ｘ（式中Ｘはハロゲン原子を示し、Ｚはコハク酸イミド、フタルイミド、アセトアミド、ヒダントイン、ｔ−ブトキシ基を示す）で表されるハロカチオン発生剤を用い、好ましくは有機カルボン酸としてギ酸、ハロカチオン発生剤としてｔ−ブチルハイポクロリドを用いる。
有機カルボン酸の使用量は、「化合物４」１モルに対して通常２〜５０モル、好ましくは２〜１０モルである。ハロカチオン発生剤の使用量は、「化合物４」１モルに対して通常２〜１０モル、好ましくは２〜５モルである。
【０２１１】
反応温度は通常０℃から５０℃の範囲で行い、好ましくは０℃から３０℃の範囲で行う。反応溶媒としては、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチルや酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリル等のニトリル類、アセトン等のケトン類、酢酸やギ酸等の有機カルボン酸類を用いることができる。
また、得られるハロエステルのエステルの加水分解とエポキシ基への閉環には塩基を用いる。塩基としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくはアルコキシドが用いられ、その使用量は「化合物２７」１モルに対して通常２〜５０モル、好ましくは４〜１０モルである。反応温度は通常０℃から５０℃の範囲で行い、好ましくは０℃から３０℃の範囲で行う。反応溶媒は特に限定されないが、好ましくはメタノールやエタノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類やアセトニトリル等のニトリル類、水が用いられる。
【０２１２】
＜工程４Ａ＞下記式（５）で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンから下記式（６）で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オールの製造工程
【０２１３】
【化１０３】
2007210888.tif 000104
【０２１４】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程４Ａは、６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン（化合物５）の４位の２重結合の水素化（還元）と６位炭素−酸素結合の還元解裂を行うものである。水素化はパラジウム、白金、ルテニウム等の貴金属触媒存在下に水素を用いて行う。例えば、パラジウム触媒としては、粉末状パラジウム又はパラジウム含量が０．５〜５０重量％である活性炭坦持パラジウム、酸化アルミニウム坦持パラジウム、炭酸バリウム坦持パラジウム、硫酸バリウム坦持パラジウム若しくは炭酸カルシウム坦持パラジウムなどを用いることができる。貴金属触媒は、「化合物５」１モルに対して、通常０．００５〜０．５モル程度使用される。水素圧に特に制限はないが、通常は１ＭＰａ以下の圧力にて反応を行う。溶媒はアルコール類、エーテル類、エステル類、脂肪族および芳香族炭化水素類等を用いることができるが、とくに限定されるものではない。本反応には塩基を共存させることが選択性の観点から好ましく、塩基としてはピリジンやトリエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、ジイソプロピルアミン等のアミン類が好ましい。塩基の使用量は「化合物５」１モルに対して、通常０．１〜１００モル程度使用される。 反応温度は通常０〜５０℃の範囲で行われるが、好ましくは０〜２０℃の範囲である。
【０２１５】
得られる５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール（化合物６）は、触媒濾過後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや晶析等の方法により単離精製することができる。
【０２１６】
＜工程５Ａ＞下記式（６）で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オールから下記式（７）で表される５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールの製造工程
【０２１７】
【化１０４】
2007210888.tif 000105
【０２１８】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程５Ａは、５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール（化合物６）の２４，２５位エポキシ基の２４，２５−ビジナルジオールへの加水分解を行うものである。
【０２１９】
加水分解反応は、触媒存在下に水を反応させて行う。かかる触媒としては、プロトン酸又はシリカゲルを用いることができる。プロトン酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、亜リン酸、次亜リン酸、有機カルボン酸類、有機スルホン酸類などが挙げられる。反応温度としては通常１０〜６０℃、特に室温下１〜２４時間程度撹拌し、要すればアルカリ中和して目的物を分離することができる。
【０２２０】
反応溶媒は特に限定されず、エステル類、エーテル類、ニトリル類等を使用することができ、例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が好ましく用いられる。触媒の使用量は、プロトン酸の場合は「化合物６」１モルあたり０．０１〜２モル程度である。ゲル状のシリカに化合物６の有機溶媒溶液を通液して化合物６を吸着させ、その後再び有機溶媒を通液することにより化合物６の２４，２５位エポキシ基が加水分解された化合物７を取得することもできる。
得られる５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオール（化合物７）は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや晶析等の方法により単離精製することができる。
【０２２１】
＜工程５Ｂ＞下記式（５）で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンから下記式（９）で表される６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオールの製造工程
【０２２２】
【化１０５】
2007210888.tif 000106
【０２２３】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程５Ｂは、６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン（化合物５）の２４，２５位エポキシ基の２４，２５−ビジナルジオールへの加水分解を行うものである。
ステロイド化合物の側鎖エポキシの加水分解反応という点において、前記した工程５Ａと同様の反応である。従って、工程５Ａの場合と同様の触媒及び溶媒が使用でき、反応条件も同様である。
【０２２４】
＜工程５Ｃ＞下記式（１０）で表される２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オンから下記式（１１）で表されるコレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオールの製造工程
【０２２５】
【化１０６】
2007210888.tif 000107
【０２２６】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程５Ｃは、２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オン（化合物１０）の２４，２５位エポキシ基の２４，２５−ビジナルジオールへの加水分解を行うものである。
ステロイド化合物の側鎖エポキシの加水分解反応という点において、前記した工程５Ａと同様の反応である。従って、工程５Ａの場合と同様の触媒及び溶媒が使用でき、反応条件も同様である。
【０２２７】
＜工程５Ｄ＞下記式（１２）で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオンから下記式（１３）で表される５β−コレスタ−３，７−ジオン−２４，２５−ジオールの製造工程
【０２２８】
【化１０７】
2007210888.tif 000108
【０２２９】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程５Ｄは、５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオン（化合物１２）の２４，２５位エポキシ基の２４，２５−ビジナルジオールへの加水分解を行うものである。
ステロイド化合物の側鎖エポキシの加水分解反応という点において、前記した工程５Ａと同様の反応である。従って、工程５Ａの場合と同様の触媒及び溶媒が使用でき、反応条件も同様である。
【０２３０】
＜工程４Ｂ＞下記式（９）で表される６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオールから下記式（７）で表される５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールの製造工程
【０２３１】
【化１０８】
2007210888.tif 000109
【０２３２】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程４Ｂは、６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオール（化合物９）の４位の２重結合の水素化（還元）と６位炭素−酸素結合の還元解裂を行うものである。
ステロイドＢ環の６，７位エポキシ基の水素化反応という点において、前記した工程４Ａと同様の反応である。従って、工程４Ａの場合と同様の貴金属触媒、塩基及び溶媒が使用でき、反応条件も同様である。
【０２３３】
＜工程６Ａ＞下記式（７）で表される５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールから一般式（８）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造工程
【０２３４】
【化１０９】
2007210888.tif 000110
【０２３５】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程６Ａは、５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールの２４，２５−ジオール部の酸化開裂と７位水酸基の酸化を行ない、更に要すればエステル化反応を行うものである。
酸化剤としては、ハロゲン酸類もしくはその塩、又は分子状ハロゲン、又は過マンガン酸類、重クロム酸類、クロム酸類を用いることができる。ハロゲン酸類としては、塩素、臭素、沃素の次亜ハロゲン酸、亜ハロゲン酸、ハロゲン酸又は過ハロゲン酸が用いられる。これらの塩としては、リチウム、カリウム、ナトリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩が用いられる。好ましくは次亜ハロゲン酸またはその塩、さらに好ましくは次亜塩素酸カルシウムや次亜塩素酸ナトリウムが用いられる。更に酸化剤として、塩素ガス、臭素ガスなど分子状ハロゲンを使用できる。場合によっては、ハロゲン酸類もしくはその塩と分子状ハロゲンを併せて用いることができる。過マンガン酸類としては、過マンガン酸カリウムが用いられ、、重クロム酸類としては、重クロム酸やそのピリジン塩が用いられ、クロム酸類としては、クロム酸やそのピリジン塩が用いられる。
【０２３６】
この酸化反応はケトン類、エステル類、ニトリル類、エーテル類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、ハロゲン化芳香族炭化水素類などの溶媒の存在下に、「化合物７」１モル当り、３〜２０モル当量、好ましくは３〜６モル当量の酸化剤を使用して、０〜１００℃、好ましくは室温〜３０℃で行うことができる
本酸化方法で得られる５β−３，７−ジオキソコラン酸（化合物８において、Ｒが水素原子のもの）は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや晶析等の方法により単離精製することができる。
【０２３７】
また、引き続いて公知の方法により２４位カルボン酸のエステル化を行い、同カルボン酸のエステル誘導体（化合物８において、Ｒが炭素数１〜６のアルキル基のもの）に誘導され、前記同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィーや晶析等の方法により単離精製することができる。エステル化に使用されるアルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、シクロヘキサノールなど直鎖状、分岐状又は環状のアルコールがあげられる。なかでもメタノールが好ましい。反応条件としては、アルコール中で、硫酸、パラトルエンスルホン酸など酸触媒の存在下に加熱することで容易に実施できる。また、アルコール以外の有機溶媒中で、硫酸ジアルキルと塩基（例えば、炭酸カリウム）によりエステル化することもできる。
【０２３８】
＜工程６Ｂ＞下記式（６）で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オールから下記式（１２）で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオンの製造工程
【０２３９】
【化１１０】
2007210888.tif 000111
【０２４０】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程６Ｂは、５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール（化合物６）の７位水酸基のケトンへの酸化を行うものである。
ステロイド化合物の７位水酸基のケトンへの酸化反応という点において、前記した工程６Ａと同様の反応である。従って、工程６Ａの場合と同様の酸化剤及び溶媒が使用でき、反応条件も同様であるが、必要酸化剤量は「化合物６」１モル当り、１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
【０２４１】
＜工程６Ｃ＞下記式（１３）で表される５β−コレスタ−３，７−ジオン−２４，２５−ジオールから一般式（８）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造工程
【０２４２】
【化１１１】
2007210888.tif 000112
【０２４３】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程６Ｃは、５β−コレスタ−３，７−ジオン−２４，２５−ジオール（化合物１３）の２４，２５−ジオール部の酸化開裂を行うものである。
ステロイド化合物の２４，２５−ジオール部の酸化開裂反応という点において、前記した工程６Ａと同様の反応である。従って、工程６Ａの場合と同様の酸化剤及び溶媒が使用でき、反応条件も同様であるが、必要酸化剤量は「化合物１３」１モル当り、３〜１０モル当量、好ましくは２〜３モル当量である。
【０２４４】
＜工程８Ａ＞下記式（６）で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オールから下記式（１４）で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオールの製造工程
【０２４５】
【化１１２】
2007210888.tif 000113
【０２４６】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程８Ａは、５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール（化合物６）の３位ケトンの水酸基への還元を行うものである。
還元方法には、ヒドリド系還元剤による方法、あるいは遷移金属触媒存在下に水素を用いることができる。
【０２４７】
ヒドリド系還元剤としては、アルカリ金属水素化物やアルカリ土類金属水素化物が用いられ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムが用いられる。溶媒はアルコール類、エーテル類が好ましく用いられるが、さらに好ましくはアルコール類が用いられる。反応温度は通常０〜５０℃の範囲で行われるが、好ましくは０〜３０℃の範囲である。
水素化の遷移金属触媒としては、パラジウム、白金、ルテニウム、ニッケル等の遷移金属触媒を用いることができるが、好ましくは酸化白金もしくはラネーニッケルが用いられる。触媒は、「化合物６」１モルに対して、通常０．００５〜０．５モル程度使用される。水素圧に特に制限はないが、通常は１ＭＰａ以下の圧力にて反応を行う。溶媒はアルコール類、エーテル類、エステル類、脂肪族および芳香族炭化水素類等を用いることができるが、とくに限定されるものではない。反応温度は通常０〜５０℃の範囲で行われるが、好ましくは０〜３０℃の範囲である。
【０２４８】
＜工程９Ａ＞下記式（１４）で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオールから下記一般式（１５）で表される水酸基の保護された５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオール誘導体（式中、Ｐは、水酸基の保護基を示す。）の製造工程
【０２４９】
【化１１３】
2007210888.tif 000114
【０２５０】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程９Ａは、５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオール（化合物１４）の３，７位の水酸基を保護する反応を行うものである。
保護基としては、エーテル系保護基あるいはエステル系保護基を用いることができる。エーテル系保護基の種類は特に限定されないが、メトキシメチル基やベンジル基等の置換されたアルキルエーテル基の他に、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリルエーテル基が好ましく用いられる。エステル系保護基の種類も特に限定されないが、アセチル基やベンゾイル基が好ましく用いられる。この場合、溶媒としては、非プロトン性有機溶媒が用いられ、トリエチルアミン、ピリジンあるいはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下に無水酢酸あるいは塩化アセチルや塩化ベンゾイル等のアシル化剤と反応することで目的のエステル体が得られる。
【０２５１】
＜工程１０Ａ＞下記一般式（１５）で表される水酸基を保護された５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオール誘導体（式中、Ｐは、保護基を示す。）から下記一般式（１６）で表される水酸基を保護された５β−コレスタ−３，７−ジオール−２４−オン誘導体（式中、Ｐは、水酸基の保護基を示す。）の製造工程
【０２５２】
【化１１４】
2007210888.tif 000115
【０２５３】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程１０Ａは、５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオール誘導体（式中、Ｐは、水酸基の保護基を示す。）（化合物１５）の２４，２５位エポキシのケトンへの異性化を行うものである。
異性化の触媒としては、ルイス酸、プロトン酸あるいはその塩を用いることができる。
ルイス酸の種類は特に限定されないが、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化銅（ＩＩ）、三フッ化ホウ素、塩化スズ（ＩＶ）、フッ化スズ（ＩＶ）、三フッ化アンチモン、五フッ化アンチモン、ビス(４−ブロモ−２，６−ジーｔ−ブチルフェノキシド)メチルアルミニウム、臭化マグネシウム等を用いることができ、好ましくは塩化亜鉛が用いられる。溶媒にはアセトンやメチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸エチルや酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン等のエーテル類、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の脂肪族および芳香族炭化水素類等、塩化メチレン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等を用いることができるが、好ましくは、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン等が用いられる。触媒量は「化合物１５」  １モル当り、１〜２０モル当量、好ましくは１〜５モル当量を使用し、反応温度は０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃で行われる。
【０２５４】
プロトン酸あるいはその塩としては、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、過塩素酸類あるいはその塩が好ましく用いられ、更に好ましくは、過塩素酸、過塩素酸リチウムあるいは過塩素酸ナトリウムが用いられる。溶媒にはアセトンやメチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸エチルや酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン等のエーテル類、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の脂肪族および芳香族炭化水素類等、塩化メチレン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等の溶媒を用いることができるが、好ましくは、エステル類、芳香族炭化水素類等、ハロゲン化脂肪族炭化水素類が用いられる。得られる水酸基の保護された５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオール誘導体（式中、Ｐは、保護基を示す。）はシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の方法により単離精製することができる。
【０２５５】
＜工程１１＞下記一般式（１６）で表される水酸基の保護された５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオール誘導体（式中、Ｐは、保護基を示す。）から下記一般式（１７）で表される水酸基の保護された５β−３，７−ジヒドロキシコラン酸イソプロピルエステル誘導体（式中、Ｐは、水酸基の保護基を示す。）の製造工程
【０２５６】
【化１１５】
2007210888.tif 000116
【０２５７】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程１１は、水酸基の保護された５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオール誘導体（式中、Ｐは、水酸基の保護基を示す。）（化合物１６）の側鎖２４位ケトンに対して酸化反応により酸素原子を挿入するものである。
酸化剤としては、有機過酸化物が用いられ、好ましくは有機過カルボン酸が用いられる。過カルボン酸の種類は特に限定されず、工程３Ａでエポキシ化剤として示した有機過カルボン酸が使用可能であるが、反応性の点から、特に、ｍ−クロロ過安息香酸またはモノ過フタル酸を用いるのが好ましい。有機過カルボン酸の使用量は、「化合物１６」１モルに対して通常１〜２０モル当量、好ましくは５〜１０モル当量である。反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは３０〜５０℃の範囲から選択される。反応溶媒は特に限定されないが、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチルや酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリル等のニトリル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジメチルスルホキシドやジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、並びに水を用いることができる。好ましくは、エステル類である。得られる水酸基の保護された５β−３，７−ジヒドロキシコラン酸イソプロピルエステル誘導体（式中、Ｐは、保護基を示す。）はシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の方法により単離精製することができる。
【０２５８】
＜工程１２＞下記一般式（１７）で表される水酸基の保護された５β−３，７−ジヒドロキシコラン酸イソプロピルエステル誘導体（式中、Ｐは、水酸基の保護基を示す。）から下記一般式（８）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体（式中Ｒ1は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す。）の製造工程
【０２５９】
【化１１６】
2007210888.tif 000117
【０２６０】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程１２は、水酸基の保護された５β−３，７−ジヒドロキシコラン酸イソプロピルエステル誘導体（化合物１７）の脱保護を行い、更に水酸基の酸化を行うものである。
水酸基の保護基としてエーテル系保護基を用いた場合は、一般的な酸触媒加水分解や、ベンジル保護の場合はパラジウム触媒を用いる接触水素化を行うことにより脱保護して５β−３，７−ジヒドロキシコラン酸イソプロピルエステル（化合物１７において、Ｐが水素原子のもの）とし、更に必要に応じて側鎖エステルを酸またはアルカリ加水分解することにより５β−３，７−ジヒドロキシコラン酸へと誘導し、次いで水酸基を酸化することにより、５β−３，７−ジオキソコラン酸（化合物８）が得られる。
【０２６１】
また水酸基の保護基としてエステル系保護基を用いた場合は、酸またはアルカリ加水分解することにより５β−３，７−ジヒドロキシコラン酸が得られ、次いで水酸基を酸化することにより、５β−３，７−ジオキソコラン酸（化合物８）が得られる。
酸化剤としては、ハロゲン酸類もしくはその塩、又は分子状ハロゲン、又は過マンガン酸類、重クロム酸類、クロム酸類を用いることができる。ハロゲン酸類としては、塩素、臭素、沃素の次亜ハロゲン酸、亜ハロゲン酸、ハロゲン酸又は過ハロゲン酸が用いられる。これらの塩としては、リチウム、カリウム、ナトリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩が用いられる。好ましくは次亜ハロゲン酸またはその塩、さらに好ましくは次亜塩素酸カルシウムや次亜塩素酸ナトリウムが用いられる。更に酸化剤として、塩素ガス、臭素ガスなど分子状ハロゲンを使用することもでき、場合によっては、ハロゲン酸類もしくはその塩と分子状ハロゲンを併せて用いることができる。過マンガン酸類としては、過マンガン酸カリウムが用いられ、重クロム酸類としては、重クロム酸やそのピリジン塩が用いられ、クロム酸類としては、クロム酸やそのピリジン塩が用いられる。
【０２６２】
この酸化反応はケトン類、エステル類、ニトリル類、エーテル類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、ハロゲン化芳香族炭化水素類などの溶媒の存在下に、「５β−３，７−ジヒドロキシコラン酸」１モル当り、３〜２０モル当量、好ましくは２〜６モル当量の酸化剤を使用して、０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃で行うことができる。
本酸化方法で得られる５β−３，７−ジオキソコラン酸（化合物８において、Ｒ1が水素原子のもの）は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや晶析等の方法により単離精製することができる。
【０２６３】
また、引き続いて公知の方法により２４位カルボン酸のエステル化を行い、同カルボン酸のエステル誘導体（化合物８において、Ｒが炭素数１〜６のアルキル基のもの）に誘導され、前記同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィーや晶析等の方法により単離精製することができる。エステル化に使用されるアルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、シクロヘキサノールなど直鎖状、分岐状又は環状のアルコールがあげられる。なかでもメタノールが好ましい。反応条件としては、アルコール中で、硫酸、パラトルエンスルホン酸など酸触媒の存在下に加熱することで容易に実施できる。また、アルコール以外の有機溶媒中で、硫酸ジアルキルと塩基（例えば、炭酸カリウム）によりエステル化することもできる。
【０２６４】
＜工程１０Ｂ＞下記式（１０）で表される２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オンから下記式（１８）で表されるコレスタ−４，６−ジエン−３，２４−ジオンの製造工程
【０２６５】
【化１１７】
2007210888.tif 000118
【０２６６】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程１０Ｂは、２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オン（化合物１０）の２４，２５位エポキシのケトンへの異性化を行うものである。
ステロイド化合物の２４位エポキシのケトンへの異性化反応という点において、前記した工程１０Ａと同様の反応である。従って、工程１０Ａの場合と同様の試薬及び溶媒が使用でき、反応条件も同様である。
【０２６７】
＜工程３Ｄ＞下記式（１８）で表されるコレスタ−４，６−ジエン−３，２４−ジオンから下記式（１９）で表される６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３，２４−ジオンの製造工程
【０２６８】
【化１１８】
2007210888.tif 000119
【０２６９】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程３Ｄは、コレスタ−４，６−ジエン−３，２４−ジオン（化合物１８）の６位の２重結合をエポキシ化する反応を行うものである。
３−ケト−４，６−ジエン−ステロイド化合物の６位の２重結合をエポキシ化する反応という点において、前記した工程３Ａと同様の反応である。従って、工程３Ａの場合と同様の酸化剤及び溶媒が使用でき、反応条件も同様であるが、エポキシ化剤の使用量は、「化合物１８」１モルに対して１〜２モル当量とするのが好ましい。
【０２７０】
＜工程４Ｃ＞下記式（１９）で表される６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３，２４−ジオンから下記式（２０）で表される５β−コレスタ−３，２４−ジオン−７−オールの製造工程
【０２７１】
【化１１９】
2007210888.tif 000120
【０２７２】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程４Ｃは、６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３，２４−ジオン（化合物１９）の４位の２重結合の水素化（還元）と６位炭素−酸素結合の還元解裂を行うものである。
ステロイドＢ環の６，７位エポキシ基の水素化反応という点において、前記した工程４Ａと同様の反応である。従って、工程４Ａの場合と同様の貴金属触媒、塩基及び溶媒が使用でき、反応条件も同様である。
【０２７３】
＜工程８Ｂ＞下記式（２０）で表される５β−コレスタ−３，２４−ジオン−７−オールから下記式（２１）で表される５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオールの製造工程
【０２７４】
【化１２０】
2007210888.tif 000121
【０２７５】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程８Ｂは、５β−コレスタ−３，２４−ジオン−７−オール（化合物２０）の３位水酸基の還元反応を行うものである。
還元方法としては、遷移金属触媒を用いた水素化が用いられる。遷移金属触媒としては、パラジウム、白金、ルテニウム、ニッケル等の遷移金属触媒を用いることができるが、好ましくは酸化白金もしくはラネーニッケルが用いられる。触媒は、「化合物２０」１モルに対して、通常０．００５〜０．５モル程度使用される。水素圧に特に制限はないが、通常は１ＭＰａ以下の圧力にて反応を行う。溶媒はアルコール類、エーテル類、エステル類、脂肪族および芳香族炭化水素類等を用いることができるが、とくに限定されるものではない。反応温度は通常０〜５０℃の範囲で行われるが、好ましくは０〜３０℃の範囲である。
【０２７６】
＜工程９Ｂ＞下記式（２１）で表される５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオールから下記一般式（１６）で表される水酸基の保護された５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオール誘導体（式中、Ｐは、水酸基の保護基を示す。）の製造工程
【０２７７】
【化１２１】
2007210888.tif 000122
【０２７８】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程９Ｂは、５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオール（化合物２１）の３，７位水酸基を保護する反応を行うものである。
ステロイド化合物の３，７位水酸基を保護する反応という点において、前記した工程９Ａと同様の反応である。従って、工程９Ａの場合と同様の試薬及び溶媒が使用でき、反応条件も同様である。
【０２７９】
＜工程６Ｄ＞下記式（１１）で表されるコレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオールから下記式（２２）で表される３−オキソコラ−４，６−ジエン−２４−アールの製造工程
【０２８０】
【化１２２】
2007210888.tif 000123
【０２８１】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程６Ｄは、コレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオール（化合物１１）の２４，２５−ジオール部の酸化開裂反応を行うものである。
酸化剤としては、過ヨウ素酸類もしくはその塩、又は重クロム酸類、クロム酸類を用いることができる。塩としては、リチウム、カリウム、ナトリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩が用いられる。好ましくは、過ヨウ素酸もしくは過ヨウ素酸ナトリウムが用いられる。重クロム酸類としては、重クロム酸やそのピリジン塩が用いられ、クロム酸類としては、クロム酸やそのピリジン塩が用いられる。  この酸化反応は、ケトン類、エステル類、ニトリル類、エーテル類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、ハロゲン化芳香族炭化水素類および水などの溶媒の存在下に、「化合物１１」１モル当り、１〜１０モル当量、好ましくは２〜３モル当量の酸化剤を使用して、０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃で行うことができる。
【０２８２】
＜工程６Ｅ＞下記式（２２）で表される３−オキソコラ−４，６−ジエン−２４−アールから下記式（２３）で表される３−オキソコラ−４，６−ジエン酸の製造工程
【０２８３】
【化１２３】
2007210888.tif 000124
【０２８４】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程６Ｅは、３−オキソコラ−４，６−ジエン−２４−アール（化合物２２）の側鎖アルデヒドをカルボン酸へ酸化するものである。
酸化剤としては、ハロゲン酸類もしくはその塩、又は重クロム酸類、クロム酸類を用いることができる。ハロゲン酸類としては、塩素、臭素、沃素の亜ハロゲン酸、ハロゲン酸又は過ハロゲン酸が用いられる。これらの塩としては、リチウム、カリウム、ナトリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩が用いられる。好ましくは重クロム酸類もしくはクロム酸類が用いられ、さらに好ましくは重クロム酸ナトリウムが用いられる。
【０２８５】
この酸化反応は、ケトン類、エステル類、ニトリル類、エーテル類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、ハロゲン化芳香族炭化水素類および水などの溶媒の存在下に、「化合物２２」１モル当り、１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量の酸化剤を使用して、０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃で行うことができる。
【０２８６】
＜工程１３＞下記式（２３）で表される３−オキソコラ−４，６−ジエン酸から下記一般式（２４）で表される３−オキソコラ−４，６−ジエン酸エステル誘導体（式中Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）の製造工程
【０２８７】
【化１２４】
2007210888.tif 000125
【０２８８】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程１３は、３−オキソコラ−４，６−ジエン酸（化合物２３）の側鎖カルボン酸のエステル化反応を行うものである。
この反応には、塩基性条件下で、硫酸ジアルキルあるいはハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤を用いる方法、もしくは酸触媒下、アルコールと脱水縮合させる方法が用いられる。
塩基性条件下で行う場合、塩基としては、アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物、重炭酸塩あるいは炭酸塩などが用いられる。塩としては、リチウム、カリウム、ナトリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩を用いることができる。好ましくは炭酸塩あるいは重炭酸塩、さらに好ましくは炭酸カリウムあるいは炭酸ナトリウムが用いられる。ハロゲン化アルキルとしては、ヨウ化メチルが好ましく用いられ、硫酸ジアルキルとして硫酸ジメチルが好ましく用いられる。反応溶媒としては、ケトン類、エーテル類、ニトリル類等を使用することができ、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が好ましく用いられ、「化合物２３」  １モル当り、１〜２０モル当量、好ましくは３〜１０モル当量の塩基ならびに１〜２０モル当量、好ましくは１〜１０モル当量の硫酸ジアルキルあるいはハロゲン化アルキルを使用して、０〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃で行われる。
【０２８９】
酸触媒下でアルコールと脱水縮合させる場合、酸触媒としては、塩酸、硫酸、有機スルホン酸類などが挙げられるが、好ましくは硫酸あるいは塩酸が用いられる。アルコールは、好ましくは溶媒として用いられ、アルコールの種類は特に限定されないが、メタノールあるいはエタノールが好ましく用いられる。
【０２９０】
＜工程３Ｅ＞下記一般式（２４）で表される３−オキソコラ−４，６−ジエン酸のエステル誘導体（式中Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）から下記一般式（２５）で表される６，７−エポキシ−３−オキソコラ−４−エン酸のエステル誘導体（式中Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）の製造工程
【０２９１】
【化１２５】
2007210888.tif 000126
【０２９２】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程３Ｅは、３−オキソコラ−４，６−ジエン酸のエステル誘導体（化合物２４）の６位の２重結合をエポキシ化する反応を行うものである。
３−ケト−４，６−ジエン−ステロイド化合物の６位の２重結合をエポキシ化する反応という点において、前記した工程３Ａと同様の反応である。従って、工程３Ａの場合と同様の酸化剤及び溶媒が使用でき、反応条件も同様であるが、エポキシ化剤の使用量は、「化合物２４」１モルに対して１〜２モル当量とするのが好ましい。
【０２９３】
＜工程４Ｄ＞下記一般式（２５）で表される６，７−エポキシ−３−オキソコラ−４−エン酸のエステル誘導体（式中Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）から下記一般式（３２ｄ）で表される５β−７−ヒドロキシ−３−オキソコラン酸のエステル誘導体の製造工程
【０２９４】
【化１２６】
2007210888.tif 000127
【０２９５】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程４Ｄは、６，７−エポキシ−３−オキソコラ−４−エン酸のエステル誘導体（化合物２５）の４位の２重結合の水素化（還元）と６位炭素−酸素結合の還元解裂を行うものである。
ステロイドＢ環の６，７位エポキシ基の水素化反応という点において、前記した工程４Ａと同様の反応である。従って、工程４Ａの場合と同様の貴金属触媒、塩基及び溶媒が使用でき、反応条件も同様である。
【０２９６】
＜工程６Ｆ＞下記一般式（３２ｄ）で表される５β−７−ヒドロキシ−３−オキソコラン酸のエステル誘導体（式中Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）から下記一般式（８）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造工程
【０２９７】
【化１２７】
2007210888.tif 000128
【０２９８】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程６Ｆは、５β−７−ヒドロキシ−３−オキソコラン酸のエステル誘導体（化合物３２ｄ）の７位水酸基のケトンへの酸化を行うものである。
ステロイド化合物の７位水酸基のケトンへの酸化反応という点において、前記した工程６Ａと同様の反応である。従って、工程６Ａの場合と同様の酸化剤及び溶媒が使用でき、反応条件も同様であるが、必要酸化剤量は「化合物３２ｄ」１モル当り、１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
【０２９９】
以上、本発明による５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法について説明した。
また、本発明のエポキシの加水分解反応は、工程５Ａとして記述した化合物６から化合物７への変換、及び工程５Ｂとして記述した化合物５から化合物９への変換、及び工程５Ｃとして記述した化合物１０から化合物１１への変換、及び工程５Ｄとして記述した化合物１２から化合物１３への変換に極めて有効であるが、更に、下記一般式（２８）
【０３００】
【化１２８】
2007210888.tif 000129
【０３０１】
（式中、Ｒ9は水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表されるエポキシ化合物、並びに、下記一般式（３０）
【０３０２】
【化１２９】
2007210888.tif 000130
【０３０３】
（式中、Ｓｔは、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環からなるステロイド骨格を表し、該ステロイド骨格は、（１）Ｃ１７位で式中に示される側鎖と結合しており、（２）Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環上に水酸基、保護された水酸基、ケト基又はエポキシ基を有していてもよく、（３）Ｃ１位〜Ｃ８位の群から選ばれる１つ又は複数の位置の炭素−炭素間結合が二重結合を有していてもよく、（４）Ｃ４位、Ｃ１０位、Ｃ１３位及びＣ１４位の群から選ばれる１つ又は複数の位置がメチル基で置換されていてもよい。Ｒ10は、水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基を示す。）で表されるステロイド系エポキシ化合物にも同様に適用することができる。
【０３０４】
即ち、上記エポキシ化合物を下記一般式（２９）
【０３０５】
【化１３０】
2007210888.tif 000131
【０３０６】
（式中、Ｒ9は水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表されるビシナルジオール化合物に、また、上記ステロイド系エポキシ化合物を下記一般式（３１）
【０３０７】
【化１３１】
2007210888.tif 000132
【０３０８】
（式中、Ｓｔは、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環からなるステロイド骨格を表し、該ステロイド骨格は、（１）Ｃ１７位で式中に示される側鎖と結合しており、（２）Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環上に水酸基、保護された水酸基、ケト基又はエポキシ基を有していてもよく、（３）Ｃ１位〜Ｃ８位の群から選ばれる１つ又は複数の位置の炭素−炭素間結合が二重結合を有していてもよく、（４）Ｃ４位、Ｃ１０位、Ｃ１３位及びＣ１４位の群から選ばれる１つ又は複数の位置がメチル基で置換されていてもよい。Ｒ10は、水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基を示す。）で表されるビシナルジオール化合物にそれぞれ変換することができる。
【０３０９】
上記一般式（２８）で表されるエポキシ化合物としては、例えば、シトネロールから誘導されるエポキシ化合物、一般式（３０）で表されるステロイド系エポキシ化合物としては、例えば、２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オン、２４，２５−エポキシコレスタ−４−エン−３−オンなどを挙げることができる。本発明の方法を、これらのエポキシ化合物に適用して、同様に有利にビジナルジオールを製造することができる。
【０３１０】
本発明の方法で得られた５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体（化合物８）はステロイド医薬の中間体である。化合物８は、これを公知の方法で還元することにより、下記一般式（３２ａ）、（３２ｂ）、（３２ｃ）もしくは（３２ｄ）
【０３１１】
【化１３２】
2007210888.tif 000133
【０３１２】
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表されるウルソデオキシコール酸（３２ａ）、ケノデオキシコール酸（３２ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（３２ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（３２ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体に変換することができる。
【０３１３】
還元の方法としては、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどを溶媒として、ニッケル（特にラネーニッケル）、コバルト、銅・クロムなどの触媒の存在下、好ましくは水酸化ナトリウムなどのアルカリの共存下、水素と反応する方法（接触水素化法）や、アルコール中でアルカリ金属と反応させる方法（金属還元法）などが挙げられる。また、−４５℃付近の極低温で、テトラヒドロフランを溶媒として特定の有機ホウ素化合物を用いる方法（Ｋ−selectrideを用いるヒドリド還元法）なども適用可能である。
【０３１４】
例えば、次のような反応工程を利用することができる。
（１）５β−３，７−ジオキソコラン酸→（金属還元）→ウルソデオキシコール酸
（２）５β−３，７−ジオキソコラン酸→（接触水素化）→５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコール酸
（３）５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸→（金属還元）→ウルソデオキシコール酸
（４）５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸→（ヒドリド還元）→ケノデオキシコール酸
（５） ケノデオキシコール酸→（炭酸銀酸化）→５β−７α−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸
【０３１５】
これらの方法については、特開昭５２−７８８６３号公報、特開昭５２−７８８６４号公報、特開昭６０−２２８５００号公報、Tetrahedron(1984)40卷、５号、851頁等の記載を参照することができる。
【０３１６】
また５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体（化合物８）からウルソデオキシコール酸またはそのエステル誘導体（化合物３２ａ）への変換は、特開昭６０−２２８５００号公報及び特開平５−３２６９２号公報の記載を参酌することができる。５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体（化合物８）から５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸又はそのエステル誘導体（化合物３２ｃ）への変換は、特開昭５２−７８８６３号公報、特開昭５２−７８８６４号公報の記載を参酌することができる。さらに５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸又はそのエステル誘導体（化合物３２ｃ）からウルソデオキシコール酸またはそのエステル誘導体（化合物３２ａ）への変換は、特開昭５２−７８８６３号公報、特開昭５２−７８８６４号公報及び特開平５−３２６９２号公報の記載を参酌することができる。
【０３１７】
次に、前記概略図１について実施の形態を更に詳細に説明する。
５位および２４位に２重結合を有するステロール類である、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オール、またはエルゴスタ−５，７，２４（２８）−トリエン−３β−オール、デスモステロールまたはフコステロール、エルゴスタ−５，２４（２８）−ジエン−３β−オールを原料として、以下の４つの工程すなわち、
（Ｉ）３位水酸基の酸化と５位２重結合の４位への異性化を行う工程、
（ＩＩ）側鎖の酸化的切断により２４位をカルボキシル基またはそのエステル誘導体とする工程、
（ＩＩＩ）７位に酸素官能基を導入する工程、及び
（ＩＶ）４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行う工程、
を経て５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体を製造するにおいて、
（Ｉ）については、５位に２重結合を有するステロールおよび５,７位に２重結合を有するステロールのいずれも、例えば前記工程１と同様の手法にて実施することができる。
【０３１８】
また（ＩＩＩ）については、６位に２重結合を有するステロイド基質については例えば前記工程３Ａ、３Ｂ，３Ｃ，３Ｄ，３Ｅおよび工程７と同様の手法にて実施することができ、また６位に２重結合を有しないステロイド基質については、例えばAppl.Environ.Microbiol.，１９８６，５１巻，９４６頁やJ.Chem.Res., Synop.，１９８６，２号，４８頁、またはAppl.Environ.Microbiol.，１９８２，４４巻，６頁に記載の方法にて実施することができる。
【０３１９】
また(IV)については、例えば前記工程４A、４B、４Ｃ，４Ｄと同様の手法にて実施することができる。
更に（II）については、前記概略図２に基づいて以下に詳細に説明する。
コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オール、またはデスモステロールに代表されるステロールの場合には、例えば２４位２重結合のエポキシ化については前記工程３Ａ、３Ｂと同様の手法にて実施することができ、次いでエポキシのグリコールへの加水分解は例えば前記工程５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、５Ｄと同様の手法にて実施することができ、次いでグリコールの酸化解裂による２４位カルボキシル基への変換は例えば前記工程６Ａ、６Ｃ、６Ｄ，６Ｅと同様の手法にて実施することができる。
【０３２０】
一方、エルゴスタ−５，７，２４（２８）−トリエン−３β−オール、フコステロール、エルゴスタ−５，２４（２８）−ジエン−３β−オールに代表されるステロールの場合には、例えば２４（２８）位２重結合のエポキシ化については前記工程３Ａ、３Ｂと同様の手法にて実施することができ、次いでエポキシのグリコールへの加水分解は例えば前記工程５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、５Ｄと同様の手法にて実施することができ、次いでグリコールの酸化解裂による２４位ケトン体への誘導は例えば前記工程６Ａ、６Ｃ、６Ｄ，６Ｅと同様の手法にて実施することができ、２４位ケトン体の２４位カルボキシル体またはイソプロピルエステル体への誘導は、有機化学一般的に過酸を用いたバイヤービリガー酸化手法が適用でき、例えば前記工程３Ａ、３Ｂ、１１と同様の手法にて実施することができる。
【０３２１】
また、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オール、またはデスモステロールに代表されるステロールの場合にも、２４位２重結合のエポキシ化の後にたとえば前記工程１０A、１０Bと同様の方法で２４位ケトン体へ異性化させ、例えば前記工程３Ａ、３Ｂ、１１と同様の手法にて２４位カルボキシル体またはイソプロピルエステル体への誘導を行うことができる。
【０３２２】
また、上記いずれの基質も、２４位２重結合に対して、直接オゾン酸化することにより酸化解裂することができ、例えばJ.Am.Chem.Soc., 1995, 77巻, 1212頁に記載の方法にて２４位２重結合を酸化解裂させて、２４位アルデヒド体または２４位ケトン体とし、前者は例えばJ.Am.Chem.Soc., 1952, 74巻, 3627頁やTetrahedron Lett., 1978, 19号, 1627頁に記載の方法にて２４位カルボキシル体や２４位エステル体に誘導することができ、後者は例えば前記工程３Ａ、３Ｂ、１１と同様の手法にて２４位カルボキシル体まイソプロピルエステル体に誘導することができる。
【０３２３】
また、糖質から発酵法で生成される炭素数２２以上のステロイド化合物としては、チモステロール、コレスタ−７，２４−ジエン−３β−オール、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オール、デスモステロール、フコステロール、エピステロール、エルゴスタ−５，７，２４（２８）−トリエン−３−オール、エルゴスタ−５，７，２２，２４（２８）−テトラエン−３−オールまたはエルゴステロール等を挙げることができる。これらの化合物は、例えば前記工程４Ａ，４Ｂ、４Ｃ、４Ｄと同様の手法により、４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行う工程を含み、必要に応じて、（Ｉ）３位水酸基の酸化と５位２重結合の４位への異性化を行う工程、（ＩＩ）側鎖の酸化的切断により２４位をカルボキシル基またはそのエステル誘導体とする工程、（ＩＩＩ）７位に酸素官能基を導入する工程、を組み合わせることにより、前記一般式（８）、（３２ａ）、（３２ｂ）、（３２ｃ）もしくは（３２ｄ）（式中Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸（８）、ウルソデオキシコール酸（３２ａ）、ケノデオキシコール酸（３２ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（３２ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（３２ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体を製造することができる。
【実施例】
【０３２４】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明の範囲は実施例によって限定されるものではない。なお、生成物の構造は、1Ｈ−ＮＭＲ（３００ または４００ＭＨｚ、ＴＭＳ／ＣＤＣｌ3）で確認した。
【０３２５】
［実施例１］
＜コレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オン（化合物３）の製造＞
コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オール（化合物２）４．３８ｇ（１１．４７ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン１１．２４ｇ（１１４．６６ｍｍｏｌ）をトルエン４４ｍｌに溶解し、室温にて減圧脱気と窒素置換を数回繰り返した後、室温下にアルミニウムイソプロポキシド１．１７ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１１２℃にて２時間攪拌した。反応終了後に反応液を室温まで冷却し、水２．３ｍｌを加えて室温にて１時間攪拌した。析出した沈殿を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製を行い、４．０１ｇのコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オン（化合物３）を得た。単離精製された化合物３の収率は９２％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３２６】
δ：０．６０（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９６（ｄ，６．５Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ，２６−Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ，２７−Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ，２４−Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）
【０３２７】
［実施例２］
＜コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オン（化合物４）の製造＞
実施例１の方法で得られたコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オン（化合物３）３．４９ｇ（９．１８ｍｍｏｌ）をメタノール７０ｍｌに溶解し、室温下に減圧脱気および窒素置換を数回繰り返した後、８５％粒状水酸化カリウム２．５３ｇ（３８．４０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６４℃にて７時間攪拌した。反応終了後に反応液を室温まで冷却し、酢酸２．３７ｇを加えて室温にて０．５時間攪拌した。次いでメタノールを減圧下に留去し、水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機相を水洗、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製を行い、３．１３ｇのコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オン（化合物４）を得た。単離精製された化合物４の収率は９０％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３２８】
δ：０．７６（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９５（ｄ，６．５Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ，２６−Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ，２７−Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．６５（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ，２４−Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ），６．１２（ｍ，２Ｈ，６−Ｈ  ａｎｄ  ７−Ｈ）
【０３２９】
［実施例３］
＜エルゴスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの製造＞
エルゴスタ−４，７，２４−トリエン−３−オン０．２０ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、室温下に減圧脱気および窒素置換を数回繰り返した後、８５％粒状水酸化カリウム０．１０ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６５℃にて１２時間攪拌した。反応終了後に反応液を室温まで冷却させ、酢酸０．１８ｇを加えて室温にて０．５時間攪拌した。次いでメタノールを減圧下に留去し、水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機相を水洗、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製を行い、０．２０ｇのエルゴスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンを得た。収率１００％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３３０】
δ：０．７７（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｄ，７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．６６（ｍ，２Ｈ），５．１１−５．２７（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），６．０６−６．１７（ｍ，２Ｈ）
なお、本実施例の反応式を下記に示した。
【０３３１】
【化１３３】
2007210888.tif 000134
【０３３２】
［比較例１］
＜コレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オン（化合物３）の製造＞
コレスタ−５，７，２４−トリエン−３−オール（化合物２）０．２０ｇ（０．５ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン０．２６ｇ（２．６ｍｍｏｌ）をヘプタン２ｍｌに溶解し、室温下にアルミニウムイソプロポキシド０．０２ｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、解放系にて４時間加熱還流した。反応終了後に反応液を室温まで冷却し、水を加えて室温にて１時間攪拌した。析出した沈殿を濾過し、濾液を濃縮したものをＨＰＬＣにて検量したところ、化合物３の収率は８５％であった。
【０３３３】
［比較例２］
＜コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オン（化合物４）の製造＞
実施例１の方法で得られたコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オン（化合物３）０．３ｇ（０．８ｍｍｏｌ）をメタノール５．３ｍｌに溶解し、８５％粒状水酸化カリウム０．０９ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、解放系にて４時間加熱還流した。反応終了後に反応液を室温まで冷却し、酢酸２．３７ｇを加えて室温にて０．５時間攪拌した。次いでメタノールを減圧下に留去し、水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機相を水洗、乾燥、濃縮したものをＨＰＬＣにて検量したところ、化合物４の収率は５２％であった。
【０３３４】
［実施例４−１］
＜工程３A：６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン（化合物５）の製造＞
コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オン０．１０ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を０．３Ｍ過安息香酸／酢酸エチル溶液３．５ｍｌ（１ｍｍｏｌ）に溶解し、４５℃にて８時間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％亜硫酸ソーダ水溶液を加えて残存過酸化物を分解し、酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を飽和炭酸水素カリウム水溶液で洗浄、乾燥、濃縮し、粗６，７；２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン０．１３８ｇを得た。収率は７０％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３３５】
δ：０．７５（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９５（ｄ，５．７Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ，２６−Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ，２７−Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，５．５Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ），３．３−３．４（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），３．４７（ｄ，３．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）
【０３３６】
［実施例４−２］
＜工程３A：６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン（化合物５）の製造＞
コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オン１．００ｇ（２．６３ｍｍｏｌ）を酢酸ｎブチル１１．７ｍｌに溶解し、水４ｍｌを加えた混合液に、７８℃にて１．０４Ｍの２−メチル過安息香酸／酢酸ｎブチル溶液（以下過酸溶液と略す）２．５３ｍｌ（２．６３ｍｍｏｌ）を滴下し、７８℃にて１時間攪拌した。その後、水相を分液除去し、飽和重曹水洗浄、水洗を行い、水４ｍｌを加えた混合液に、（※１）７８℃にて過酸溶液０．５０ｍｌ（０．５３ｍｍｏｌ）を加え、７８℃にて０．５時間攪拌後、さらに過酸溶液０．５０ｍｌ（０．５３ｍｍｏｌ）を加え、７８℃にて０．５時間攪拌し、水相を分液除去し、飽和重曹水洗浄、水洗を行い、水４ｍｌを加えた。この混合液に対して、※１と同様の操作を２回繰り返した。さらに、７８℃にて過酸溶液０．５０ｍｌ（０．５３ｍｍｏｌ）を加え、７８℃にて０．５時間攪拌後、さらに過酸溶液０．５０ｍｌ（０．５３ｍｍｏｌ）を加え、７８℃にて０．５時間攪拌後、室温に冷却して、反応液に亜硫酸ソーダを加えて残存過酸化物を分解し、酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を飽和重曹水で洗浄、乾燥、濃縮し、粗６，７；２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン１．３３ｇを得た。収率は８２％であった。
【０３３７】
得られた粗６，７；２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンを薄層クロマトグラフィーにかけ、６α，７α体および６β，７β体を分離したもののＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３３８】
６α，７α；２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン
δ：０．７５（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９４（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．２７  ａｎｄ  １．３１（ｓ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ），２．４２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，６．０Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ），３．３５（ｄ，３．６Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），３．４６（ｄ，４．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）
６β，７β；２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン
δ：０．７５（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９５（ｄ，６．５Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．２７  ａｎｄ  １．３１（ｓ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ），２．３６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，５．５Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ，６−Ｈ  ａｎｄ  ７−Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）
【０３３９】
［実施例５−１］
＜工程４Ａ：５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール（化合物６）の製造＞
上記実施例４−１で得た粗６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン０．１２８ｇを酢酸エチル１．８ｍｌに溶解し、これにトリエチルアミン０．５ｍｌおよび１０％パラジウム炭素７ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下、室温にて１５時間攪拌した。反応終了後触媒を濾過し、濾液を濃縮し、ショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通液させて濃縮し、粗５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール０．０７７ｇを得た。収率は８７％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３４０】
δ：０．７０（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９５（ｄ，５．５Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ，２６−Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ，２７−Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３−２．５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｔ，５．５Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ），３．４０（ｔ，１３．３Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ）
【０３４１】
得られた粗５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オールを薄層クロマトグラフィーにかけ、７α体および７β体および反応中間体を分離したもののＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３４２】
５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７α−オール
δ：０．７１（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９６（ｄ，６．０Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．２７  ａｎｄ  １．３１（ｓ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄｔ，１４Ｈｚ  ａｎｄ  ４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｔ，６．０Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ），３．３９（ｔ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ）
５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７β−オール
δ：０．７３（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９６（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．２７  ａｎｄ  １．３１（ｓ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｔ，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｔ，６．１Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ），３．５６−３．６８（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ）
２４，２５−エポキコレスタ−４−エン−３−オン−７α−オール
δ：０．７３（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９４（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．２７  ａｎｄ  １．３１（ｓ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ），２．３３−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｔ，６．４Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），５．８１（ｄ，１．６Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ）
２４，２５−エポキコレスタ−４−エン−３−オン−７β−オール
δ：０．７４（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９５（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．２７  ａｎｄ  １．３１（ｓ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ），２．３１−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｔ，６．０Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），５．７６（ｄ，１．２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ）
【０３４３】
［実施例５−２］
＜工程４Ａ：５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール（化合物６）の製造＞
５％パラジウム炭素２．６ｍｇをメタノール１０６０μＬに懸濁し、テトラメチルエチレンジアミン２５μＬ（０．１６５ｍｍｏｌ）を加えて、窒素下、５０℃にて３時間攪拌した。次いで室温に冷却し、水２０６μＬを加え、系内を常圧水素置換し、室温にて１時間攪拌した。次に、前処理した触媒懸濁液を５℃に冷却し、上記実施例４−２で得た粗６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンをシリカゲルカラムにて精製したもの１００ｍｇ（０．２４２ｍｍｏｌ）の酢酸ｎブチル３１０μＬ溶液およびメタノール４２４μＬを水素雰囲気下に投入し、常圧水素雰囲気下、５℃にて４９時間攪拌した。反応終了後触媒を濾過し、濾液を濃縮し、ショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通液させて濃縮し、粗５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール１１５ｍｇを得た。収率は９６％であった。
【０３４４】
［実施例６−１］
＜工程５Ａ：５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオール（化合物７）の製造＞
上記実施例５−１で得た粗５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール０．０７７ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）をシリカゲルカラムに吸着させ、ヘキサン−酢酸エチル混合液で溶出して０．０８０ｇの５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールを得た。収率は１００％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３４５】
δ：０．７１（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９５  ａｎｄ  ０．９６（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．１７  ａｎｄ  １．２１（ｓ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３３（ｍ，１Ｈ，２４−Ｈ），３．３９（ｔ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ）
【０３４６】
［実施例６−２］
＜工程５Ａ：５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオール（化合物７）の製造＞
上記実施例５−２で得た５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール１４５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１ｍｌおよび水１ｍｌの混合液に溶解し、クエン酸一水和物７３ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を加えて室温にて９時間攪拌した。反応終了後、重曹を加えてクエン酸を中和し、減圧下にアセトニトリルを留去し、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を濃縮し、１５０ｍｇの粗５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールを得た。収率は９８％であった。
【０３４７】
［実施例７］
＜工程６Ａ：５β−３，７−ジオキソコラン酸（化合物８）の製造＞
５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオール９３ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１．５ｍｌ、水１．１ｍｌに溶解し、室温にて６０％次亜塩素酸カルシウム０．１７ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物に酢酸０．１２ｇを加えて室温にて４０分攪拌した。反応終了後、１０％亜硫酸ソーダ水溶液を加えて過剰の酸化剤を分解し、濃塩酸を加えてｐＨ１とし、減圧濃縮後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製を行い、７５ｍｇの５β−３，７−ジオキソコラン酸を得た。収率は９２％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３４８】
δ：０．７２（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９５（ｄ，６．３Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），２．５０（ｔ，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，５．１Ｈｚ  ａｎｄ  １４．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０３４９】
［実施例８］
＜工程５Ｂ：６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオール（化合物９）の製造＞
実施例４−１と同様の方法で合成した粗６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン０．１２０ｇをシリカゲルカラムに吸着させ、ヘキサン−酢酸エチル混合液で溶出して０．０８０ｇの粗６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオールを得た。収率は８０％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３５０】
δ：０．７５（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９５  ａｎｄ  ０．９６（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ，２６−Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ，２７−Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，１Ｈ，２４−Ｈ），３．３３−３．３８（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），３．４６（ｄ，３．７Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）
【０３５１】
［実施例９］
＜工程４Ｂ：５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオール（化合物７）の製造＞
上記実施例８と同様の方法で得られた粗６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオールをシリカゲルカラム精製したもの０．０７５ｇを実施例５−１と同様の方法で還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオール０．０６８ｇを得た。収率は９０％であった。また、ＮＭＲデータは実施例６−１と同一であることを確認した。
【０３５２】
［実施例１０］
＜工程３Ｂ：２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オン（化合物１０）の製造＞
コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オン０．１０ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２ｍｌに溶解し、０．４２Ｍのモノ過フタル酸／酢酸エチル溶液０．７６ｍｌ（０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％亜硫酸ソーダ水溶液を加えて残存過酸化物を分解し、酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を飽和炭酸水素カリウム水溶液で洗浄、乾燥、濃縮し、粗２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オン０．１１ｇを得た。収率１００％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３５３】
δ：０．７７（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９５（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ，２６−Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ，２７−Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．６５（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ），２．６９（ｔ，５．５Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ），６．０７−６．１６（ｍ，２Ｈ，６−Ｈ  ａｎｄ  ７−Ｈ）
【０３５４】
［実施例１１−１］
＜工程５Ｃ：コレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオール（化合物１１）の製造＞
実施例１０に準じて合成した粗２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オン（化合物１０）０．１１０ｇをシリカゲルカラムに吸着させ、ヘキサン−酢酸エチル混合液で溶出して０．０７０ｇのコレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオールを得た。収率は６１％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３５５】
δ：０．７６  ａｎｄ  ０．７７（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９４  ａｎｄ  ０．９５（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ，２６−Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ，２７−Ｈ），２．３７−２．６４（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３７（ｍ，１Ｈ，２４−Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ），６．０５−６．１６（ｍ，２Ｈ，６−Ｈ  ａｎｄ  ７−Ｈ）
【０３５６】
［実施例１１−２］
＜工程５Ｃ：コレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオール（化合物１１）の製造＞
実施例１０に準じて合成した粗２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オン(化合物１０)１．０９ｇをアセトニトリル１５ｍｌおよび水５ｍｌの混合液に溶解し、クエン酸一水和物０．５５ｇを加えて室温にて２３時間攪拌後、飽和重曹水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を飽和重曹水で洗浄、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトにて精製し、０．８２ｇのコレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオールを得た。（収率７９％）
また、ＮＭＲデータは実施例１１−１と同一であることを確認した。
【０３５７】
［実施例１２］
＜工程３Ｃ：６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオール（化合物９）の製造＞
実施例１１−１に準じて合成したコレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオール（化合物１１）６６ｍｇ（０．１５９ｍｍｏｌ）を実施例４−２と同様の方法（ただし過酸の使用量は合計０．２５４ｍｍｏｌ）でエポキシ化し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオール４８ｍｇを得た。収率は７０％であった。また、ＮＭＲデータは実施例８と同一であることを確認した。
【０３５８】
［実施例１３］
＜工程６Ｂ：５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオン（化合物１２）の製造＞
実施例５−２に準じて合成した粗５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール（化合物６）６６７ｍｇをアセトニトリル５．４ｍｌ、水２．７ｍｌに溶解し、さらに酢酸１．２１ｍｌとＮａＢｒ  ３１ｍｇを加え、この混合物に０℃にて６０％次亜塩素酸カルシウム０．３６ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて２３時間攪拌した。反応終了後、亜硫酸ソーダを加えて過剰の酸化剤を分解し、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水で洗浄、ついで水洗し、乾燥させて減圧濃縮し、５７６ｍｇの粗５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオンを得た。収率は９６％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３５９】
δ：０．７０（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９５（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．２７  ａｎｄ  １．３１（ｓ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），２．５０（ｔ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｔ，６．４Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ），２．８９（ｄｄ，５．６Ｈｚ  ａｎｄ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０３６０】
［実施例１４］
＜工程５Ｄ：５β−コレスタ−３，７−ジオン−２４，２５−ジオール（化合物１３）の製造＞
実施例１３で得られた粗５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオン（化合物１２）４１９ｍｇを実施例６−２と同様の方法で加水分解し、４１０ｍｇの粗５β−コレスタ−３，７−ジオン−２４，２５−ジオールを得た。収率は９７％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３６１】
δ：０．７０  ａｎｄ  ０．７１（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９４  ａｎｄ  ０．９５（ｄ，６．０Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．１６  ａｎｄ  １．２１（ｓ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），２．５１（ｔ，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，５．６Ｈｚ  ａｎｄ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，１Ｈ，２４−Ｈ）
【０３６２】
［実施例１５］
＜工程６Ｃ：５β−３，７−ジオキソコラン酸（化合物８）の製造＞
実施例１４で得られた粗５β−コレスタ−３，７−ジオン−２４，２５−ジオール（化合物１３）３９０ｍｇをアセトニトリル６ｍｌ、水２．７ｍｌに溶解し、さらに酢酸０．１７ｍｌを加え、この混合物に１０℃にて６０％次亜塩素酸カルシウム２９４ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を加え、１０℃にて２６．５時間攪拌した。反応終了後、亜硫酸ソーダを加えて過剰の酸化剤を分解し、濃塩酸を加えてｐＨ＜１とし、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥、濃縮して３８１ｍｇの粗５β−３，７−ジオキソコラン酸を得た。収率は８４％であった。また、ＮＭＲデータは実施例７と同一であることを確認した。
【０３６３】
［実施例１６］
＜工程７：６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン（化合物５）の製造＞
コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オン５４７ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を１０℃にてギ酸１０ｍｌに溶解し、ｔ−ブチルハイポクロリド５２０μＬを加え、１０℃にて３０分攪拌した。反応終了後に水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和重曹水洗浄後に、乾燥、濃縮して８７０ｍｇの粗７，２４−ジクロロ−コレスタ−４−エン−３−オン−６，２５−ジオールジホルミルエステル（化合物２７ａ）を得た。収率は約７０％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３６４】
δ：０．７７（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９３  ａｎｄ  ０．９５（ｄ，４．９Ｈｚ  ａｎｄ  ６．５Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ），２．３８−２．５７（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｔ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１．９Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ，Ｆｏｒｍｙｌ），８．０５（ｓ，１Ｈ，Ｆｏｒｍｙｌ）
【０３６５】
次に、上記で得られた粗７，２４−ジクロロ−コレスタ−４−エン−３−オン−６，２５−ジオールジホルミルエステル（化合物２７ａ）８７０ｍｇをメタノール１５ｍｌに溶解し、３００ｍｇのＫＨＣＯ３（３ｍｍｏｌ）を加えて室温にて８時間攪拌し、エステルの切断を行った。さらに、６９４ｍｇのＫ２ＣＯ３（５ｍｍｏｌ）を加えて室温にて２４時間攪拌し、中間体クロロヒドリンのエポキシへの閉環を行った。反応終了後、酢酸１ｍｌを加え、メタノールを濃縮し、水を加えて酢酸エチルにて抽出し、乾燥、濃縮後にシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、３４１ｍｇの粗６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンを得た。２工程の通算収率は約５７％であった。
また得られた粗６，７；２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンは６β，７βエポキシのみであった。
【０３６６】
[実施例１７]
＜工程８Ａ：５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオール（化合物１４）の製造＞
実施例５−２に準じて得た５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール（化合物６）４４９ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、氷冷下に９５％水素化ホウ素ナトリウム２２ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷にて１時間攪拌した。反応後水および酢酸を加え、メタノールを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を水洗、乾燥、濃縮し、粗５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオール４５０ｍｇを得た。収率は９９％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３６７】
δ：０．６７（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ，３α７αＯＨ），０．９４（ｄ，６．８Ｈｚ，２１−Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ，３β７αＯＨ），０．９８（ｄｔ，３．６Ｈｚ  ａｎｄ  １４Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ，２６−Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ，２７−Ｈ），２．２０（ｑ，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｔ，６Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ，３α７αＯＨ），３．８６（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ，３β７αＯＨ）
【０３６８】
[実施例１８]
＜工程９Ａ：５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオール  ジアセテート（化合物１５ａ）の製造＞
実施例１７で得た粗５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオール（化合物１４）４５０ｍｇを酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、無水酢酸０．４４ｇ、トリエチルアミン０．４５ｇおよび触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加え、室温にて１６時間攪拌した。反応後、水を加えて室温にて数時間攪拌後に分液し、飽和重曹水洗、乾燥、濃縮し、粗５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオール  ジアセテート５０１ｍｇを得た。収率は９３％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３６９】
δ：０．６６（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９３(ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ，３α７αＯＡｃ)，０．９４(ｄ、５．６Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ)，０．９７(ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ，３β７αＯＡｃ)，１．２６（ｓ，３Ｈ，２６−Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ，２７−Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ，３β７αＯＡｃ），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ，３β７αＯＡｃ），２．０５（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ，３α７αＯＡｃ），２．０６（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ，３α７αＯＡｃ），２．６７（ｔ，６．４Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ)，４．５９（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ，３α７αＯＡｃ），４．８８（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ，３β７αＯＡｃ）
【０３７０】
[実施例１９]
＜工程１０Ａ：５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオール  ジアセテート（化合物１６ａ）の製造＞
実施例１８で得た、粗５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオール  ジアセテート（化合物１５ａ）５００ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、塩化亜鉛０．４１ｇ（２．９９ｍｍｏｌ）を加えて室温にて２０時間攪拌した。反応後、有機相を飽和重曹水洗、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトにて精製して、５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオール  ジアセテート３６５ｍｇを得た。収率は７３％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３７１】
δ：０．６５（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９１(ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ)，０．９３（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ，３α７αＯＡｃ），０．９７（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ，３β７αＯＡｃ），１．０９（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ，２６―Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ，３α７αＯＡｃ），２．０５（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ，３α７αＯＡｃ），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ，３β７αＯＡｃ），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ，３β７αＯＡｃ），２．３２-２．５０（ｍ，２Ｈ，２３−Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ，２５−Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ，３α７αＯＡｃ），４．８８（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ，３β７αＯＡｃ）
【０３７２】
[実施例２０]
＜工程１０Ｂ：コレスタ−４，６−ジエン−３，２４−ジオン（化合物１８）の製造＞
実施例１０に準じて得た２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オン（化合物１０）１．８８ｇ（４．７４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３８ｍｌに溶解し、塩化亜鉛１．６２ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３７時間攪拌した。反応後に有機相を飽和重曹水洗、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトにて精製して、コレスタ−４，６−ジエン−３，２４−ジオン１．３９ｇを得た。収率は７４％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３７３】
δ：０．７５（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９２（ｄ，６．５Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．１０（ｄ，７Ｈｚ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ），２．１９（ｔ，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．６６（ｍ，５Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ），６．０８−６．１５（ｍ，２Ｈ，６−Ｈ  ａｎｄ  ７−Ｈ）
【０３７４】
[実施例２１]
＜工程３Ｄ：６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３，２４−ジオン（化合物１９）の製造＞
実施例２０に準じて得たコレスタ−４，６−ジエン−３，２４−ジオン（化合物１８）１．５７ｇ（３．９６ｍｍｏｌ）を、酢酸ブチル２１．２ｍｌに溶解し、水６．３ｍｌを加えた。これに、（※１）７３℃にて１．２１Ｍの２−メチル過安息香酸／酢酸ｎブチル溶液（以下過酸溶液と略す）６５７μｌ（０．７９ｍｍｏｌ）を加え、７３℃にて０．５時間攪拌した。次いで更に過酸溶液６５７μｌ（０．７９ｍｍｏｌ）を加え、７３℃にて１時間攪拌した。その後、水相を分液除去し、飽和重曹水洗浄、水洗を行い、水６．３ｍｌを加えた。この混合液に対して、※１と同様の操作を１回繰り返した。さらに、７３℃にて過酸溶液６５７μｌ（０．７９ｍｍｏｌ）を加え、７３℃にて０．５時間攪拌後、さらに過酸溶液６５７μｌ（０．７９ｍｍｏｌ）を加え、７３℃にて２時間攪拌後、室温に冷却して、反応液に亜硫酸ソーダを加えて残存過酸化物を分解し、酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を飽和重曹水で洗浄、乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトにて精製し、６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３，２４−ジオン１．０９ｇを得た。収率は６７％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３７５】
δ：０．７３（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９２（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．１０（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ），２．３２−２．６１（ｍ，４Ｈ，２−Ｈ  ａｎｄ  ２３−Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ，２５−Ｈ），３．３４(ｄ、３．６Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ，α−ｅｐｏｘｙ)，３．３６（ｓ，２Ｈ，６−Ｈ  ａｎｄ  ７−Ｈ，β−ｅｐｏｘｙ），３．４５(ｄ、３．６Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ，α−ｅｐｏｘｙ)，６．１１（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ，α−ｅｐｏｘｙ），６．１５（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ，β−ｅｐｏｘｙ）
【０３７６】
[実施例２２]
＜工程４Ｃ：５β−コレスタ−３，２４−ジオン−７−オール（化合物２０）の製造
５％パラジウム炭素（含水率５５％）２４３ｍｇをメタノール７．８ｍｌに懸濁し、テトラメチルエチレンジアミン１．０３ｍｌ（６．８３ｍｍｏｌ）を加えて、窒素下、５０℃にて１時間攪拌した。次いで室温に冷却し、水２．０５ｍｌを加え、系内を常圧水素置換し、室温にて１時間攪拌した。次に、前処理した触媒懸濁液を５℃に冷却し、上記実施例２１で得た６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３，２４−ジオン（化合物１９）１．０５ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル７．２ｍｌ溶液およびメタノール１０ｍｌを水素雰囲気下に投入し、常圧水素雰囲気下、５℃にて２７時間攪拌した。反応終了後触媒を濾過し、濾液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を希塩酸および飽和重曹水で順次洗浄、乾燥、濃縮し、粗５β−コレスタ−３，２４−ジオン−７−オール１．２１ｇを得た。収率は９６％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３７７】
δ：０．７０（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ，７αＯＨ），０．７２（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ，７βＯＨ），０．９３(ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ)，１．０１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ，７αＯＨ），１．０５(ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ，７βＯＨ)，１．０９(ｄ、７．２Ｈｚ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ)，２．３３−２．５１（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ，２５−Ｈ），３．３９(ｔ、１３．６Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ)，３．６２（ｂｒ，１Ｈ，７−Ｈ，７βＯＨ），３．９３（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ，７αＯＨ）
【０３７８】
[実施例２３]
＜工程８Ｂ：５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオール（化合物２１）の製造＞
実施例２２で得られた５β−コレスタ−３，２４−ジオン−７−オール（化合物２０）２４７ｍｇ（０．５９３ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌおよび水４ｍｌの混合液に溶解し、水酸化ナトリウム０．０９ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル触媒（日興理化製Ｒ−１００含水品）１ｇを加え、水素雰囲気下に室温にて５．５時間攪拌した。反応後触媒を濾過し、メタノールを減圧留去後、酢酸エチルで抽出、乾燥、濃縮し、粗５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオール２６０ｍｇを得た。収率は９５％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３７９】
δ：０．６６（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ，３α７αＯＨ），０．９４（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ，３α７βＯＨ），０．９５（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ，３β７αＯＨ），０．９２(ｄ，７．６Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ)，０．９８（ｄｔ，３．２Ｈｚ  ａｎｄ  １４Ｈｚ，１Ｈ），１．０９(ｄ，６．４Ｈｚ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ)，２．２１（ｑ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．５１（ｍ，２Ｈ，２３−Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ，２５−Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ，３−Ｈ  ａｎｄ  ７−Ｈ，３α７βＯＨ），３．４６（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ，３α７αＯＨ），３．８５（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ，３α７αＯＨ  ａｎｄ  ３β７αＯＨ），４．０６（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ，３β７αＯＨ）
【０３８０】
[実施例２４]
＜工程９Ｂ：５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオール  ジアセテート（化合物１６ａ）の製造＞
実施例２３で得られた粗５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオール（化合物２１）１５３ｍｇを酢酸エチル２ｍｌに溶解し、無水酢酸０．１５ｇ、トリエチルアミン０．１５ｇおよび触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加え、室温にて２３時間攪拌した。反応後、水を加えて室温にて１時間攪拌後に分液し、飽和重曹水洗、乾燥、濃縮し、粗５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオール  ジアセテート１３３ｍｇを得た。収率は７２％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３８１】
δ：０．６５（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ，３α７αＯＡｃ），０．８８（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ，３α７βＯＡｃ），０．９７（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ，３β７αＯＡｃ），０．９１(ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ)，１．０９(ｄ，６．８Ｈｚ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ)，２．３２−２．５１（ｍ，２Ｈ，２３−Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ，２５−Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ，３α７αＯＡｃ），４．６８（ｍ，２Ｈ，３−Ｈ  ａｎｄ  ７−Ｈ，３α７βＯＡｃ），４．８８（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ，３α７αＯＡｃ  ａｎｄ  ３β７αＯＡｃ），５．０３（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ，３β７αＯＡｃ）
【０３８２】
［実施例２５]
＜工程１１：５β−３，７−ジアセトキシコラン酸イソプロピルエステル（化合物１７ａ）の製造＞
実施例１９または２４に準じて得られた５β−コレスタ−２４−オン−３，７−ジオール  ジアセテート（化合物１６ａ）２９２ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を、モノ過フタル酸／酢酸エチル溶液（０．６５Ｍ）１０．７３ｍｌ（７ｍｍｏｌ）に溶解し、４０℃にて４５時間攪拌した。反応後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰の酸化剤を分解し、酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を飽和重曹水洗浄、乾燥、濃縮し、粗５β−３，７−ジアセトキシコラン酸イソプロピルエステル３０３ｍｇを得た。収率は９８％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３８３】
δ：０．６５（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ，３α７αＯＡｃ），０．９０（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ，３α７βＯＡｃ），０．９７（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ，３β７αＯＡｃ），０．９２(ｄ，６．０Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ，，３α７αＯＡｃ  ａｎｄ  ３β７αＯＡｃ)，０．８９(ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ，，３α７βＯＡｃ)，１．２２(ｄ，６．４Ｈｚ，６Ｈ，ｉｓｏｐｒｏｐｙl)，２．０３（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ，３α７αＯＡｃ），２．０５（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ，３α７αＯＡｃ），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ，３β７αＯＡｃ），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ，３β７αＯＡｃ），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ，３α７βＯＡｃ），２．１４−２．３４（ｍ，２Ｈ，２３−Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ，３α７αＯＡｃ），４．６８（ｍ，２Ｈ，３−Ｈ  ａｎｄ  ７−Ｈ，３α７βＯＡｃ），４．８８（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ，３α７αＯＡｃ  ａｎｄ  ３β７αＯＡｃ），５．００（ｍ，１Ｈ，ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ），５．０４（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ，３β７αＯＨ）
【０３８４】
［実施例２６］
＜工程１２：５β−３，７−ジオキソコラン酸（化合物８）の製造＞
実施例２５で得られた５β−３，７−ジアセトキシコラン酸イソプロピルエステル（化合物１７ａ）２４４ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）をメタノール４ｍｌおよび水１ｍｌの混合液に溶解し、水酸化ナトリウム０．４７ｇを加えて７時間加熱還流攪拌した。反応後、メタノールを減圧下に留去し、希塩酸を加えて酸性化し、析出する結晶を濾取、乾燥して１６７ｍｇの５β−３，７−ジヒドロキシコラン酸を得た。収率は９１％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３８５】
δ：０．６７（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），０．９４（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ，３α７αＯＨ），３．８５（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ，３β７αＯＨ）
【０３８６】
次に得られた５β−３，７−ジヒドロキシコラン酸３７ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）をアセトン１ｍｌおよび水０．３ｍｌの混合液に溶解し、氷冷下に重クロム酸ソーダ二水和物８４ｍｇ（０．２８２ｍｍｏｌ）および濃硫酸１１１ｍｇ（１．１２８ｍｍｏｌ）を順次加え、氷冷にて５時間攪拌した。反応終了後、水７ｍｌを加えて、析出した結晶を濾過、乾燥し、２９ｍｇの５β−３，７−ジオキソコラン酸を得た。収率は７９％であり、そのＮＭＲシフト値は実施例７と同一であることを確認した。
【０３８７】
［実施例２７］
＜工程６Ｄ：コラン−４，６−ジエン−３−オン−２４−アール（化合物２２）の製造＞
実施例１１−２に準じて得られたコレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオール（化合物１１）１．７８ｇ（４．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４８ｍｌおよび水３６ｍｌの混合液に溶解し、過ヨウ素酸ソーダ１．３８ｇ（６．４４ｍｍｏｌ）を加えて室温にて２０時間攪拌した。次いで減圧下にアセトニトリルを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、１．５０ｇのコラン−４，６−ジエン−３−オン−２４−アールを得た。収率は９８％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３８８】
δ：０．７６（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９４（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），２．２１（ｔ，１Ｈ），２．３２−２．６４（ｍ，４Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ），６．０８−６．１５（ｍ，２Ｈ，６−Ｈ  ａｎｄ  ７−Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）
【０３８９】
［実施例２８］
＜工程６Ｅ：コラン−４，６−ジエン−３−オン−２４−オイックアシッド（化合物２３）の製造＞
実施例２７で得られたコラン−４，６−ジエン−３−オン−２４−アール（化合物２２）０．９９ｇ（２．７９ｍｍｏｌ）をアセトン１５ｍｌおよび水４ｍｌの混合液に溶解し、氷冷下に重クロム酸ソーダ二水和物８３１ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）および濃硫酸１．１ｇ（１１．２６ｍｍｏｌ）を順次加え、氷冷にて２時間攪拌した。反応終了後、２−プロパノール１ｍｌを加えて１時間攪拌後、水１００ｍｌを加えて、析出した結晶を濾過、乾燥し、０．９０ｇのコラン−４，６−ジエン−３−オン−２４−オイックアシッドを得た。収率は８７％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３９０】
δ：０．７６（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），２．１９（ｔ，１Ｈ），２．２４−２．６２（ｍ，４Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ），６．０８−６．１５（ｍ，２Ｈ，６−Ｈ  ａｎｄ  ７−Ｈ）
【０３９１】
［実施例２９］
＜工程１３：コラン−４，６−ジエン−３−オン−２４−オイックアシッド  メチルエステル（化合物２４ａ）の製造＞
実施例２８に準じて得られたコラン−４，６−ジエン−３−オン−２４−オイックアシッド（化合物２３）１．２２ｇ（３．２９ｍｍｏｌ）をアセトン２０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム０．９１ｇ（６．５８ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル０．８３ｇ（６．５８ｍｍｏｌ）を加えて６０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、室温に冷却し、水２ｍｌを加えて数時間攪拌後、更に水６０ｍｌを加えて析出した結晶を濾過、乾燥し、１．２６ｇのコラン−４，６−ジエン−３−オン−２４−オイックアシッド  メチルエステルを得た。収率は９９％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３９２】
δ：０．７６（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９４（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），２．１９−２．６２（ｍ，５Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ），５．６７（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ），６．０８−６．１５（ｍ，２Ｈ，６−Ｈ  ａｎｄ  ７−Ｈ）
【０３９３】
［実施例３０］
＜工程３Ｅ：６，７−エポキシコラン−４−エン−３−オン−２４−オイックアシッド  メチルエステル（化合物２５ａ）の製造＞
実施例２９で得たコラン−４，６−ジエン−３−オン−２４−オイックアシッド  メチルエステル（化合物２４ａ）１．２０ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）を酢酸ブチル１６．１ｍｌに溶解し、水４．８ｍｌを加えた。これに、（※１）７３℃にて１．２１Ｍの２−メチル過安息香酸／酢酸ｎブチル溶液（以下過酸溶液と略す）５１７μｌ（０．６２ｍｍｏｌ）を加え、７３℃にて０．５時間攪拌した。次いで更に過酸溶液５１７μｌ（０．６２ｍｍｏｌ）を加え、７３℃にて２．５時間攪拌した。その後、水相を分液除去し、飽和重曹水洗浄、水洗を行い、水４．８ｍｌを加えた。この混合液に対して、※１と同様の操作を１回繰り返した。さらに、７３℃にて過酸溶液０．５０ｍｌ（０．５３ｍｍｏｌ）を加え、７８℃にて０．５時間攪拌後、更に過酸溶液５１７μｌ（０．６２ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌後、室温に冷却して、反応液に亜硫酸ソーダを加えて残存過酸化物を分解し、酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を飽和重曹水で洗浄、乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトにて精製し、６，７−エポキシコラン−４−エン−３−オン−２４−オイックアシッド  メチルエステル０．８６ｇを得た。収率は６９％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３９４】
δ：０．７３（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９３（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ，α−ｅｐｏｘｙ），２．１９−２．６０（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｄ，３．６Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ，α−ｅｐｏｘｙ），３．３６（ｓ，２Ｈ，６−Ｈ  ａｎｄ  ７−Ｈ，β−ｅｐｏｘｙ），３．４５（ｄ，３．６Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ，α−ｅｐｏｘｙ），３．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ），６．１１（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ，α−ｅｐｏｘｙ），６．１５（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ，β−ｅｐｏｘｙ）
【０３９５】
［実施例３１］
＜工程４Ｄ：５β−コラン−３−オン−７−オール−２４−オイックアシッド  メチルエステル（５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸メチルエステル）（化合物３２ｄ）の製造＞
５％パラジウム炭素（含水率５５％）５２ｍｇをメタノール１６００μＬに懸濁し、テトラメチルエチレンジアミン２２２μＬ（１．４７ｍｍｏｌ）を加えて、窒素下、５０℃にて１時間攪拌した。次いで室温に冷却し、水４４０μＬを加え、系内を常圧水素置換し、室温にて１時間攪拌した。次に、前処理した触媒懸濁液を５℃に冷却し、上記実施例３０で得た６，７−エポキシコラン−４−エン−３−オン−２４−オイックアシッド  メチルエステル（化合物２５ａ）２２０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル４２００μＬ溶液およびメタノール８０００μＬを水素雰囲気下に投入し、常圧水素雰囲気下、５℃にて２３時間攪拌した。反応終了後触媒を濾過し、濾液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を希塩酸および飽和重曹水で順次洗浄、乾燥、濃縮し、５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール２１７ｍｇを得た。収率は９５％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３９６】
δ：０．７０（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ，７αＯＨ），０．７２（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ，７βＯＨ），０．９４（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ，７αＯＨ），１．０５（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ，７βＯＨ），２．５２（ｔ，１４．４Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ，７βＯＨ），３．３９（ｔ，１３．６Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ，７αＯＨ），３．６２（ｂｒ，１Ｈ，７−Ｈ，７βＯＨ），３．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ），３．９３（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ，７αＯＨ）
【０３９７】
［実施例３２］
＜工程６Ｆ：５β−３，７−ジオキソコラン酸メチルエステル（化合物８）の製造＞
実施例３１で得た５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸メチルエステル）（化合物３２ｄ）８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）をアセトン３ｍｌおよび水０．５ｍｌの混合液に溶解し、氷冷下に重クロム酸ナトリウム二水和物１１８ｍｇ（０．３９６ｍｍｏｌ）および硫酸１５５ｍｇを加え、氷冷にて時間攪拌した。反応後、水を加えて析出した結晶を濾取、水洗、乾燥し、６５ｍｇの５β−３，７−ジオキソコラン酸メチルエステルを得た。収率は８２％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０３９８】
δ：０．７０（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９３（ｄ，６．０Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），２．４９（ｔ，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，５．８Ｈｚ  ａｎｄ  １２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ）
【０３９９】
［実施例３３］
＜安息香酸−６，７−ジヒドロキシ−３，７−ジメチルオクチルエステルの製造＞
１−ベンゾイルシトロネロール０．５０ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）をクロロホルム６ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸０．９９ｇ（５．７６ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１時間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％亜硫酸ソーダ水溶液を加えて残存過酸化物を分解し、クロロホルムで抽出した。次いで有機相を飽和炭酸水素カリウム水溶液で洗浄、乾燥、濃縮し、粗安息香酸−５（３，３−ジメチルオキシラニル）−３−メチルペンチルエステル０．４９ｇを得た。収率９２％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０４００】
δ：１．００（ｄ，７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．４−１．９（ｍ，７Ｈ），２．７２（ｔ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ）
【０４０１】
次に得られた粗安息香酸−５（３，３−ジメチルオキシラニル）−３−メチルペンチルエステル０．１０ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２ｍｌに溶解し、水２２ｍｇ、酢酸１７ｍｇおよびシリカゲル０．２０ｇを加え、４０℃にて２４時間攪拌した。反応終了後シリカゲルを濾過し、濾液を濃縮して粗安息香酸−６，７−ジヒドロキシ−３，７−ジメチルオクチルエステル０．１０ｇを得た。転化率は１００％、収率は９４％で、目的物以外の副生成物は検出されなかった。そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
【０４０２】
δ：０．９９（ｔ，５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２−１．９５（ｍ，７Ｈ），２．１４−２．２５（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），４．３−４．４５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，８．２Ｈｚ，２Ｈ）
なお、本実施例の反応式を下記に示した。
【０４０３】
【化１３４】
2007210888.tif 000135