(57)【要約】【課題】  胃酸分泌を効果的に抑制できる医薬の提供。【解決手段】  ラベプラゾールまたはその薬学上許容される塩若しくは溶媒和物あるいはそれらのプロドラッグと、ファモチジンまたはその薬学上許容される塩若しくは溶媒和物あるいはそれらのプロドラッグとを含んでなる、組合せ剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラベプラゾールまたはその薬学上許容される塩若しくは溶媒和物あるいはそれらのプロドラッグと、ファモチジンまたはその薬学上許容される塩若しくは溶媒和物あるいはそれらのプロドラッグとを含んでなる、組合せ剤。
【請求項２】
ラベプラゾールまたはその薬学上許容される塩若しくは溶媒和物あるいはそれらのプロドラッグと、ファモチジンまたはその薬学上許容される塩若しくは溶媒和物あるいはそれらのプロドラッグとを、１：１〜１：２の比率（重量比）で含んでなる、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項３】
単一の配合製剤である、請求項１または２に記載の組合せ剤。
【請求項４】
薬学上許容される担体を更に含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組合せ剤。
【請求項５】
胃酸分泌が関与する疾患または胃酸分泌抑制が治療上有効な疾患の治療に用いられる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せ剤。
【請求項６】
シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｃ１９遺伝子型がホモ接合体ＥＭまたはヘテロ接合体ＥＭである患者に投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ剤。
【請求項７】
ラベプラゾールまたはその薬学上許容される塩若しくは溶媒和物あるいはそれらのプロドラッグ、およびファモチジンまたはその薬学上許容される塩若しくは溶媒和物あるいはそれらのプロドラッグから選択される少なくとも１種類の有効成分と、両有効成分の併用に関する指示が記載された添付文書とを含んでなる、医薬品。
【請求項８】
胃酸分泌が関与する疾患または胃酸分泌抑制が治療上有効な疾患の治療に用いられることに関する記載が添付文書にあることを特徴とする、請求項７記載の医薬品。
【請求項９】
シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｃ１９遺伝子型がホモ接合体ＥＭまたはヘテロ接合体ＥＭである患者に投与されることに関する記載が添付文書にあることを特徴とする、請求項７または８記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は薬剤の新規な組合せに関し、更に詳細には、ラベプラゾールとファモチジンとを組み合わせて含んでなる医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
胃酸は、胃、十二指腸、食道等の粘膜を損傷することがあり、様々な疾患（例えば、消化性潰瘍や逆流性食道炎）の発現に関連している。例えば、食道内ｐＨが４．０未満であることが食道粘膜の損傷程度と直接相関していることから、胃酸分泌を長時間抑制することが逆流性食道炎の治療の主要な戦略となっている。胃内ｐＨが４．０未満である時間をできれば２〜４時間未満（＜１６．７％）に短縮すべきであるという報告がいくつかなされている（N. J. Bell et al., Digestion 1992;51(Suppl 1):59-67; R. H. Hunt Arch Intern Med 1999;159:649-57）。
【０００３】
逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）のような胃酸の逆流に起因する疾患の治療薬として、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）やヒスタミン２受容体拮抗剤（Ｈ２ＲＡ）が、現在広く使用されている。特に、プロトンポンプ阻害剤は２４時間、酸分泌を強く抑制する薬剤である。しかし、プロトンポンプ阻害剤は夜間には酸分泌を抑制できないことが多く、夜間の胃酸分泌が、プロトンポンプ阻害剤に基づく投与計画において直面する治療上の問題となっている（P. L. Peghini et al., Am J Gastroenterol 1998;93:763-7）。また、プロトンポンプ阻害剤とヒスタミン２受容体拮抗剤との併用は胃酸分泌抑制に効果的ではないと考えられてきた。すなわち、ヒスタミン２受容体拮抗剤で抑制された壁細胞では酸分泌が停止し、プロトンポンプ阻害剤の酸による活性化が期待できないことから（J. D. Graef et al., Gastroenterology 1986;91:333）、プロトンポンプ阻害剤の作用は酸分泌が抑制された状態では発揮されないと考えられてきた。
【０００４】
これまでに、ラベプラゾールとファモチジンの併用により歯ぎしりを治療できることが知られている（ＷＯ２００４／０８０４８７号公報（特許文献１））。しかし、ラベプラゾールとファモチジンの併用により胃酸分泌が効果的に抑制されることはこれまで報告されていない。
【特許文献１】ＷＯ２００４／０８０４８７号公報
【発明の概要】
【０００５】
本発明者等は、今般、ラベプラゾールとファモチジンの併用により胃酸分泌、特に夜間の胃酸分泌を効果的に抑制できることを見出した。本発明はかかる知見に基づくものである。
【０００６】
すなわち、本発明は、胃酸分泌を効果的に抑制できる医薬の提供をその目的とする。
【０００７】
本発明によれば、ラベプラゾールまたはその薬学上許容される塩若しくは溶媒和物あるいはそれらのプロドラッグ（本明細書において単に「ラベプラゾール」ということがある）と、ファモチジンまたはその薬学上許容される塩若しくは溶媒和物あるいはそれらのプロドラッグ（本明細書において単に「ファモチジン」ということがある）とを含んでなる、組合せ剤（以下「本発明による組合せ剤」という）が提供される。
【発明の具体的説明】
【０００８】
ラベプラゾール原体およびファモチジン原体は市販されており、例えば、エーザイ社からパリエット（登録商標）として市販されているラベプラゾールナトリウムや、山之内製薬社からガスター（登録商標）として市販されているファモチジンを、それぞれ有効成分として使用することができる。
【０００９】
またラベプラゾールおよびファモチジンは常法に従って製造してもよく、製造に当たっては、例えば、それぞれ特開平１−６７２０号および特開昭５６−５５３８３号を参照することができる。
【００１０】
本発明による組合せ剤においては、ラベプラゾールおよびファモチジンの薬学上許容される塩または溶媒和物を有効成分として用いてもよい。
【００１１】
薬理学的に許容される塩およびその形成方法は当技術分野において周知であり、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩などの無機酸との塩；シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などの有機酸との塩；アルギニン、アスパラギン酸およびグルタミン酸のようなアミノ酸との塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジクロロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミンとの塩のような有機アミンとの塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などの金属類との塩を挙げることができる。ラベプラゾールの好ましい塩としては、ナトリウム塩が挙げられる。
【００１２】
薬学上許容される溶媒和物およびその形成方法は当技術分野において周知であり、例えば、水和物、アルコール和物、エーテル和物が挙げられる。
【００１３】
本発明による組合せ剤においては、ラベプラゾールおよびファモチジンのプロドラッグを有効成分として用いてもよい。
【００１４】
本発明において「プロドラッグ」とは、バイオアベイラビリティ(bioavailability)の改善や副作用の軽減等を目的として、「薬剤の活性本体」（プロドラッグに対応する「薬剤」を意味する）を不活性な物質に化学修飾したものを意味し、吸収後、体内では活性本体へ代謝され、作用を発現する薬剤を意味する。従って、「プロドラッグ」という用語は、対応する「薬剤」よりも固有活性（intrinsic activity）は低いが、生物学的な系に投与されると、自発的な化学反応または酵素触媒反応または代謝反応の結果、その「薬剤」物質を生成する任意の化合物を指す。プロドラッグとしては、その薬剤のアミノ基、スルフィド基などがスルホニル化、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化、炭酸化、エステル化、アミド化またはウレタン化された化合物が挙げられる。但し、例示した群は包括的なものではなく、典型的なものに過ぎず、当業者であれば他の既知の各種プロドラッグを公知の方法によってラベプラゾールおよびファモチジンから調製することができる。
【００１５】
ラベプラゾールのプロドラッグの例としては、アミノ基がスルホニル化されたラベプラゾールが挙げられる。
【００１６】
ファモチジンのプロドラッグの例としては、アミノ基がアシル化されたファモチジンが挙げられる。
【００１７】
ラベプラゾールには立体異性体が存在し、いずれの立体異性体も「ラベプラゾール」に含まれるものとする。例えば、Ｒ（＋）ラベプラゾールはＷＯ９９／５５１５７号公報の記載に従って、Ｓ（−）ラベプラゾールはＷＯ９９／５５１５８号公報の記載に従って、それぞれ製造することができる。
【００１８】
本発明による組合せ剤においては、原料化合物のまま投与してもよいが、有効成分を薬学的に許容され得る担体と配合してなる医薬組成物として投与することが好ましい。
【００１９】
本発明による医薬組成物は、ヒトまたはヒト以外の生物、例えば、非ヒト哺乳動物（例えば、ウシ、サル、トリ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、ブタ、イヌなど）、鳥類などに、種々の形態、経口または非経口（例えば、静脈注射、筋肉注射、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で投与することができる。即ち、本発明による医薬組成物は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物に、種々の形態、経口または非経口（例えば、静脈注射、筋肉注射、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で投与することができる。従って、本発明による医薬組成物は、投与経路に応じて慣用される方法により薬学的に許容され得る担体を用いて適当な剤形に製剤化することが可能である。
【００２０】
好ましい剤形としては、例えば、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤等による経口剤、吸入剤、坐剤、注射剤（点滴剤を含む）が挙げられる。
【００２１】
これらの製剤の製剤化に用いる担体には、例えば、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤、増量剤、湿潤化剤、表面活性化剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、無痛化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化することが可能である。使用可能な無毒性のこれらの成分としては、例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば、流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えば、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えば、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えば、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール（ポリオール）；例えば、グルコース、ショ糖等の糖；例えば、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体；塩化ナトリウム、リン酸ナトリウムなどの無機塩；精製水等が挙げられる。
【００２２】
賦形剤としては、例えば、乳糖、果糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が、それぞれ用いられる。上記の成分は、その塩またはその水和物であってもよい。
【００２３】
経口製剤は、本発明において使用する有効成分に、賦形剤、さらに必要に応じて、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、例えば、糖衣、その他必要により適宜コーティングしてもよい。シロップ剤や注射用製剤等の場合は、例えば、ｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等とを添加し、常法により製剤化する。
【００２４】
有効成分の担体に対する割合は、１〜９０重量％の間で変動され得る。本発明による医薬組成物の有効成分は、少なくとも９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９８％以上、さらに好ましくは９９％以上に精製されたものを使用するのが好ましい。
【００２５】
本発明による組合せ剤は、ラベプラゾールおよびファモチジンが同時あるいは逐次投与される形態である限り、単一の配合製剤として提供しても、それぞれの有効成分を別個の製剤として提供してもよい。コンプライアンスの観点から、単一の配合製剤が好ましい。ラベプラゾールおよびファモチジンを別個の製剤として提供する場合には、ラベプラゾール製剤とファモチジン製剤とを同時あるいは逐次投与することができ、同時投与することが好ましい。
【００２６】
本発明による組合せ剤におけるラベプラゾールおよびファモチジンの比率（重量比）は、好ましくは約４：約１〜約１：約１２であり、より好ましくは約１：約１〜約１：約４であり、より一層好ましくは約１：約１〜約１：約２である。
【００２７】
本発明による組合せ剤におけるラベプラゾールおよびファモチジンの投与量は、投与経路、症状の重篤度、体重、年齢等の要因に従って変化し、最終的には医師の判断により決定されることができる。一般的には、ラベプラゾールの投与量は、１日当たり５〜４０ｍｇであり、好ましくは１日当たり１０〜２０ｍｇである。また、ファモチジンの投与量は、１日当たり１０〜６０ｍｇであり、好ましくは１日当たり２０〜４０ｍｇである。
【００２８】
本発明による組合せ剤は、実施例において示すように、胃酸分泌を効果的に抑制することができる。胃酸分泌により、胃、十二指腸、食道に消化性びらんや消化性潰瘍が生じる。従って、本発明による組合せ剤は、胃酸分泌が関与する疾患または胃酸分泌抑制が治療上有効な疾患の治療に用いることができる。
【００２９】
胃酸分泌が関与する疾患および胃酸分泌抑制が治療上有効な疾患としては、消化性潰瘍（例えば、消化性胃潰瘍、消化性十二指腸潰瘍）、胃食道逆流疾患（例えば、夜間胃食道逆流疾患）、ゾリンジャー−エリソン氏症候群、逆流性食道炎が挙げられる。
【００３０】
胃食道逆流疾患とは、食道に胃内容物が逆流することを含む臨床症候群を意味し、一般的に胸焼け、咳、喘鳴、嗄声、吐出、上腹部疼痛、燕下困難、および胸痛の一つまたはそれ以上の症状を特徴とする。
【００３１】
本明細書において「治療」とは、一般的に、所望の薬理学的効果および／または生理学的効果を得ることを意味する。効果は、疾病および／または症状を完全にまたは部分的に防止する点では予防的であり、疾病および／または疾病に起因する悪影響の部分的または完全な治癒という点では治療的である。本明細書において「治療」とは、哺乳動物、特にヒトの疾病の任意の治療を含み、例えば、以下の治療を含む： 
・疾病または症状の素因を持ちうるが、まだ持っていると診断されていない患者において、疾病または症状が起こることを予防すること；
・疾病症状を阻害する、即ち、その進行を阻止または遅延すること；
・疾病症状を緩和すること、即ち、疾病または症状の後退、または症状の進行の逆転を引き起こすこと。
【００３２】
本発明による組合せ剤は、実施例において示すように、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｃ１９遺伝子型がホモ接合体ＥＭ（高代謝群：extensive metabolizers）またはヘテロ接合体ＥＭである患者において、夜間の胃酸分泌を効果的に抑制した。従って、本発明の好ましい態様によれば、逆流性食道炎のような夜間胃酸分泌の効果的な抑制が必要とされている疾患の治療を目的として、ＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型がホモ接合体ＥＭまたはヘテロ接合体ＥＭである患者に、本発明による組合せ剤を投与することができる。この場合のラベプラゾールとファモチジンの投与比率（重量比）は、好ましくは、約４：約１〜約１：約１２であり、より好ましくは約１：約１〜約１：約４であり、より一層好ましくは約１：約１〜約１：約２である。
このように遺伝子型を調べることは、本発明の組合せ剤の効果が高い患者群を特定することによって当該効果が低い患者群への投与を避けることができ、医療経済上有用である。但し、ＰＭ（低代謝群：poor metabolizers）群への投与を制限するものではない。従って、ＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型の検査をせずに本剤を投与してもよく、その効果が期待できると考えられる。
【００３３】
ＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型の決定は当技術分野において周知であり、例えば、ＣＹＰ２Ｃ１９野生型遺伝子および突然変異遺伝子を検出できるプライマーを用いてＰＣＲ法により遺伝子型を決定することができる（S. M. de Morais et al., Mol Pharmacol 1994;46:594-8; S. M. de Morais et al., J Biol Chem 1994;269:15419-22; T. Kubota et al., Clin Pharmacol Ther 1996;60:661-6）。
【００３４】
本発明によればまた、ラベプラゾールおよびファモチジンから選択される少なくとも１種類の有効成分と、両有効成分の併用に関する指示が記載された添付文書とを含んでなる、医薬品が提供される。
【００３５】
この場合、ラベプラゾールとファモチジンはそれぞれ別個の製剤として、好ましくは、それぞれ別個の単位投与剤形として、本発明による医薬品に包含されていてもよい。
【００３６】
両有効成分の併用に関する指示としては、それぞれの有効成分の１日当たりの投与量、投与回数、投与経路など、用法、用量に関する情報が挙げられる。本発明による医薬品が一方の有効成分のみを含む場合には、併用すべきもう一方の有効成分に関する情報を添付文書に記載することができる。
【００３７】
本発明によれば、治療上の有効量のラベプラゾールおよびファモチジンを含んでなる組合せを、それを必要とする哺乳類に投与する工程を含んでなる、胃酸分泌が関与する疾患または胃酸分泌抑制が治療上有効な疾患の治療方法が提供される。
【００３８】
本発明によればまた、胃酸分泌が関与する疾患または胃酸分泌抑制が治療上有効な疾患の治療剤の製造のための、ラベプラゾールおよびファモチジンを含んでなる組合せの使用が提供される。
【００３９】
本発明によればまた、ファモチジンと同時にまたは逐次に投与する、胃酸分泌が関与する疾患または胃酸分泌抑制が治療上有効な疾患の治療剤の製造のための、ラベプラゾールの使用が提供される。
【００４０】
本発明によれば更に、ラベプラゾールと同時にまたは逐次に投与する、胃酸分泌が関与する疾患または胃酸分泌抑制が治療上有効な疾患の治療剤の製造のための、ファモチジンの使用が提供される。
【００４１】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、下記実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００４２】
本実施例では、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｃ１９遺伝子型の点から、ラベプラゾールの単独投与と、ファモチジンとラベプラゾールの同時投与とを、夜間の胃酸分泌阻害効果について比較した。
【００４３】
１：実験手法
１−１：被験者とＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型の決定
４４人の健康な日本人被験者から、それぞれ書面によるインフォームド・コンセントを得た上で血液サンプルを得た。各被験者の白血球から、市販のキット(IsoQuick: ORCA Research, Inc., Bothell, Wash)を用いてデオキシリボ核酸を抽出した。ＣＹＰ２Ｃ１９野生型（＊１）遺伝子と２種類の突然変異対立遺伝子、すなわち、エクソン５のＣＹＰ２Ｃ１９＊２およびエクソン４のＣＹＰ２Ｃ１９＊３、を同定するための遺伝子型決定手順を、対立遺伝子特異的プライマーを用いるポリメラーゼ鎖反応−制限酵素断片長多型法により実施した。
【００４４】
血清検査（ＨＭ−ＣＡＰキット、Enteric Product, Inc, Westbury, NY)および炭素１３−尿素呼気試験によりヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)に感染していないと判定された４０人の被験者（ホモ接合体ＥＭ（高代謝群：extensive metabolizers）１４人およびへテロ接合体ＥＭ２２人、ＰＭ（低代謝群：poor metabolizers）４人）のうち、任意に選択したホモ接合体ＥＭ５人およびへテロ接合体ＥＭ６人、そしてＰＭ４人に調査への参加を要請した（表１）。３種類の異なるＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型を有する被験者では、年齢、体重または身長に人口統計学的差が示されなかった（表１）。アルコールを多量摂取する人も喫煙習慣のある人もいなかった。調査前の少なくとも１週間、そして、調査期間中は一切薬物を服用させなかった。
【表１】
2007055905.tif 000002
【００４５】
１−２：調査プロトコール
全ての被験者に、プラシーボ、ラベプラゾール(商品名「パリエット」: エーザイ株式会社)２０ｍｇもしくは４０ｍｇ、またはラベプラゾール２０ｍｇとファモチジン(商品名「ガスター」:山之内製薬株式会社)２０ｍｇとを、無作為二重盲検、４種（four-way）クロスオーバー方式にて、８日間、１日１回、午後１０時に投与した。８日目に、４種類の投与を行った各被験者において胃内ｐＨの２４時間監視を実施した。全ての患者に対して１日３回の食事を提供した（午前８：００に朝食［２１００ｋＪ］、午後１２：３０に昼食［４２８４ｋＪ］、午後６：００に夕食［３５７０ｋＪ］）。ミネラルウォーターは自由に飲めるようにしたが、その他の飲料は認めなかった。２つの調査期間の間に少なくとも２週間のウォッシュアウト期間を設けた。調査への参加前に、再度、書面によるインフォームド・コンセントを各被験者から得た。プロトコールは、浜松医科大学医学部附属病院治験審査委員会医の倫理委員会より事前に認可を受けた。
【００４６】
１−３：胃内ｐＨの２４時間監視
一晩絶食した後、患者に局部麻酔を使ってガラスｐＨ電極(Chemical Instruments Co Ltd, Tokyo, Japan)またはアンチモンｐＨ電極(Medtronic Functional Diagnostics, Inc, Shoreview, Minn)を経鼻挿入し、噴門より５ｃｍ遠位部に配置した。各試験段階の８日目に、胃内ｐＨの２４時間監視を実施した。胃内ｐＨのデータをメモリー付きｐＨメーター(Chemical Instruments Co Ltd)またはディジットラッパー MK III(Synectics Medical AB, Stockholm, Sweden)で記録した。記録が完了したところで、データをコンピュータに転送し、各専用ソフトウェアプログラムにより解析するまで保存した。
【００４７】
１−４：データ解析
胃内ｐＨの２４時間監視の時間を昼間帯（午前７時〜午後１１時）と夜間帯（午後１１時〜午前７時）に分けた。一般的に利用されている酸分泌の指標である胃内ｐＨ値の各範囲の中央値と胃内ｐＨが４．０未満である時間の割合を調べた。全２４時間を通してのｐＨ中央値、夜間におけるｐＨ中央値および各１時間ごとのｐＨ中央値をｐＨの生データから算出した。３種類のＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型群間でのｐＨ中央値とｐＨが４．０未満である時間の割合の中央値の統計学的有意差をマン・ホイットニーＵ検定によって判定した（クラスカル・ワリス検定により有意差が認められた場合）。これらのデータが異なる投与調査間で差があるかどうかを判定するために、ウイルコクソンの符号順位検定を利用した（フリードマン検定により有意差が認められた場合）。全てのＰ値を両側に設け、統計学的有意性をＰ＜．０５で示した。
【００４８】
２：結果
２−１：２４時間の胃内ｐＨの経時的推移（図１）
ホモ接合体ＥＭおよびへテロ接合体ＥＭでは、昼間のｐＨ中央値の経時的推移が３種類の投薬調査間でかなり類似していた（図１、ＡおよびＢ）。しかし、３種類の投薬調査で得られた夜間のｐＨ中央値の経時的推移は次のように異なるものであった：ホモ接合体ＥＭおよびへテロ接合体ＥＭでは、ラベプラゾール２０ｍｇとファモチジン２０ｍｇとの併用投与によって４．０より高い夜間ｐＨが得られたが、ラベプラゾール２０ｍｇまたは４０ｍｇ単独投与では得られなかった。ＰＭでは、３種類の２４時間にわたる投薬調査で得られたｐＨ中央値の経時的推移は互いに類似しており、３種類全ての投薬調査でｐＨ値が４．０より高い状態が２４時間連続した（図１、Ｃ）。
【００４９】
２−２：夜間および２４時間の胃内ｐＨ（図２）
ホモ接合体ＥＭでは、ラベプラゾール４０ｍｇの単独投与、そして、ラベプラゾール２０ｍｇとファモチジン２０ｍｇとの併用投与で得られた夜間のｐＨ中央値は、それぞれ、４．４と６．１であった。これらはラベプラゾール２０ｍｇで得られた値（２．４）よりも有意に高い値であった（両方ともＰ＝．０４３）（図２、Ａ、左）。へテロ接合体ＥＭでは、併用投与した場合にｐＨ中央値が５．９に達した（図２、Ａ、中央）。これはラベプラゾール４０ｍｇ（４．７）またはラベプラゾール２０ｍｇ（４．６）で得られた値よりも有意に高い値であった（両方ともＰ＝．０４３）。一方、ＰＭでは、３種類全ての投薬調査で得られたｐＨ中央値が６．０より高かった（図２、Ａ、右）。
【００５０】
２４時間においては、ホモ接合体ＥＭで、ラベプラゾール２０ｍｇで得られたｐＨ中央値は、３．８であり、これらはラベプラゾール４０ｍｇで得られた値（４．６）よりも有意に低い値であった（図２、Ｂ、左）。へテロ接合体ＥＭおよびＰＭでは、３種類の投薬調査によって得られたｐＨ中央値は、それぞれ、約５．０と６．０であった（図２、Ｂ、中央と右）。
【００５１】
２−３：夜間および２４時間のうち胃内ｐＨが４．０未満となる時間の割合（図３、表２）
ホモ接合体ＥＭでは、ラベプラゾール２０ｍｇおよび４０ｍｇ投与での治療期間中の夜間ｐＨが４．０未満であった時間の割合の中央値は、それぞれ、７８．８％と４５．３％であった（図３、Ａ、左）。一方、ラベプラゾール２０ｍｇとファモチジン２０ｍｇとの併用投与において得られた値は、１５．５％まで有意に低下していた（両方ともＰ＝．０４３）。へテロ接合体ＥＭでは、ラベプラゾールを２０ｍｇから４０ｍｇ投与での治療期間中の夜間ｐＨ値が４．０未満であった時間の割合の中央値は、それぞれ、５１．０％と４１．３％であった。一方、併用投与の場合ではこの値が１８．５％まで有意に低下していた（Ｐ＝．０４３および．０２８）（図３、Ａ、中央）。ＰＭでは、ラベプラゾール２０ｍｇまたは４０ｍｇ、そして、併用投与で得られた値は、それぞれ、４．５％または９．５％、そして９．３％であった。３種類の投薬調査間に有意差は認められなかった（図３、Ａ、右）。
【００５２】
２４時間においては、ホモ接合体ＥＭでは、ラベプラゾール２０ｍｇの場合のｐＨが４．０未満であった時間の割合の中央値は６０．０％、ラベプラゾール４０ｍｇの場合は４２．０％、そして、ラベプラゾール２０ｍｇとファモチジン２０ｍｇとの併用投与の場合は２８．８％であった（Ｐ＝．１９６）（図３、Ｂ、左）。へテロ接合体ＥＭでは、３種類の投薬調査間にこの値についての差はなく、約４０％であった（Ｐ＝．７５１）（図３、Ｂ、中央）。ＰＭでは、ラベプラゾール２０ｍｇまたは４０ｍｇ、そして、併用投与で得られた値は、それぞれ、１０．５％または１３．０％、そして２５．１％であった（Ｐ＝．７９４）（図３、Ｂ、右）。
【００５３】
ラベプラゾール２０ｍｇまたは４０ｍｇを用いた場合のＰＭにおける２４時間および夜間のｐＨ中央値は、ホモ接合体ＥＭおよびへテロ接合体ＥＭよりも有意に高く、ｐＨが４．０未満となる時間の割合の中央値は、ホモ接合体ＥＭおよびへテロ接合体ＥＭよりも有意に低かった（全てＰ＜．０５）（表２）。ラベプラゾール２０ｍｇまたは４０ｍｇを用いた場合、ホモ接合体ＥＭおよびへテロ接合体ＥＭ間では胃酸抑制に関するパラメーターに有意差はなかった。しかし、併用投与の場合、３種類のＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型群間ではｐＨ中央値（２４時間においてはＰ＝．２３５１および夜間においてはＰ＝．９３４７）および胃内ｐＨが４．０未満となる時間の割合の中央値（２４時間においてはＰ＝．０８５１および夜間においてはＰ＝．２０６４）に有意差を示さなかった。
【表２】
2007055905.tif 000003
【００５４】
２−４：夜間の胃酸分泌の発生率（表３）
ラベプラゾール２０ｍｇまたは４０ｍｇで処置した場合、ＰＭにおける夜間の胃酸分泌の発生率は２５％（１／４）であり、この値はへテロ接合体ＥＭ（両方とも８３％［５／６］）やホモ接合体ＥＭ（両方とも１００％［５／５］）の場合よりも低かった（両方ともＰ＝．１５０）（表３）。併用投与した場合、夜間の胃酸分泌の発生率は、それぞれ、ＰＭでは０％（０／４）まで低下し、へテロ接合体ＥＭでは３３．３％（２／６）まで低下し、そして、ホモ接合体ＥＭでは４０％（２／５）まで低下した（Ｐ＝．５７０）。
【表３】
2007055905.tif 000004
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】プラシーボ（黒四角）、ラベプラゾール２０ｍｇ（白四角）および４０ｍｇ（黒三角）単独、そしてラベプラゾール２０ｍｇとファモチジン２０ｍｇ（白丸）の投与（午後１０時）から８日目の、異なるＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型群についての２４時間のｐＨ中央値の経時的推移を示した図である。四分位範囲を棒線で示したが、これらは明確性を維持するために他のデータポイントには加えず、データセットにおける分散も同様であった。
【図２】ラベプラゾール２０ｍｇおよび４０ｍｇ、そしてラベプラゾール２０ｍｇとファモチジン２０ｍｇに関する、異なるＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型群についての夜間（Ａ）および２４時間（Ｂ）のｐＨ中央値を示した図である。
【図３】ＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型に応じた、夜間（Ａ）および２４時間（Ｂ）のｐＨが４．０未満となる時間割合の中央値を示した図である。
【図１】
2007055905.tif 000005
【図２】
2007055905.tif 000006
【図３】
2007055905.tif 000007