(57)【要約】【課題】医薬として有用な新規オレフィン誘導体を創製すること、また、その誘導体の新たな薬理作用を見出すこと。【解決手段】式［Ｉ］の化合物は、Ｒｈｏキナーゼが関与する疾患の治療剤として有用であり、特に緑内障等の眼疾患治療剤に有用である。Ｘはベンゼン環、シクロアルカン環または芳香族複素環；Ｙはピリジン環または１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環；Ｒ1とＲ2は水素原子またはアルキル基；Ｒ3とＲ4はハロゲン原子、Ｈ、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基、アミノ基、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基；Ｒ5およびＲ6は、ハロゲン原子、Ｈ、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基、カルボキシ基、そのエステル若しくはそのアミド、ニトロ基またはシアノ基を示す。【化１】2007015928.tif 000041【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩。
【化１】
2007015928.tif 000040
［式中、環Ｘはベンゼン環、シクロアルカン環または１若しくは複数の窒素原子を環内に有する芳香族複素環を示し；
環Ｙはピリジン環または１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環を示し；
Ｒ1とＲ2は同一または異なって、水素原子またはアルキル基を示し；
Ｒ3とＲ4は同一または異なって、ハロゲン原子、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基、アミノ基、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基を示し；
Ｒ3とＲ5は結合して、シクロアルケン環を形成してもよく；
Ｒ5およびＲ6は同一または異なって、ハロゲン原子、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基、カルボキシ基、そのエステル若しくはそのアミド、ニトロ基またはシアノ基を示し；
上記で規定した各アルキル基がヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヒドロキシイミノ基およびアルコキシイミノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよい。］
【請求項２】
一般式［Ｉ］において、
環Ｘがベンゼン環、シクロアルカン環または１若しくは複数の窒素原子を環内に有する芳香族複素環を示し；
環Ｙがピリジン環または１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環を示し；
Ｒ1とＲ2は同一または異なって、水素原子またはアルキル基を示し；
Ｒ3がハロゲン原子、水素原子またはアルキル基を示し；
Ｒ3とＲ5が結合して、シクロアルケン環を形成してもよく；
Ｒ4が水素原子またはアミノ基を示し；
Ｒ5が水素原子またはアルキル基を示し；
Ｒ6が水素原子、アルキル基、カルボキシ基、そのエステルまたはシアノ基を示し；
Ｒ6で規定したアルキル基がヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基およびヒドロキシイミノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
一般式［Ｉ］において、
環Ｘがベンゼン環、シクロヘキサン環またはピリジン環を示し；
環Ｙがピリジン環または１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環を示し；
Ｒ1とＲ2は同一または異なって、水素原子またはアルキル基を示し；
Ｒ3が塩素原子、水素原子またはメチル基を示し；
Ｒ3とＲ5が結合してシクロヘキセン環を形成してもよく；
Ｒ4が水素原子またはアミノ基を示し；
Ｒ5が水素原子またはメチル基を示し；
Ｒ6が水素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、フェノキシメチル基、ヒドロキシイミノメチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基またはシアノ基を示す請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
一般式［Ｉ］において、
環Ｘがベンゼン環を示し；
環Ｙがピリジン環または１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環を示し；
Ｒ1とＲ2が水素原子またはアルキル基を示し；
Ｒ3が水素原子を示し；
Ｒ4が水素原子またはアミノ基を示し；
Ｒ5が水素原子またはアルキル基を示し；
Ｒ6が水素原子、アルキル基、カルボキシ基、そのエステルまたはシアノ基を示し；
Ｒ6で規定したアルキル基が、ヒドロキシ基および／またはヒドロキシイミノ基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
一般式［Ｉ］において、
環Ｘがベンゼン環を示し；
環Ｙがピリジン環または１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環を示し；
Ｒ1とＲ2が水素原子またはアルキル基を示し；
Ｒ3が水素原子を示し；
Ｒ4が水素原子またはアミノ基を示し；
Ｒ5が水素原子またはメチル基を示し；
Ｒ6が水素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシイミノメチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基またはシアノ基を示す請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
一般式［Ｉ］において、環Ｙが環Ｘのトランス位に置換されている請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
・Ｅ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（４−ピリジル）エチレン、
・Ｅ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−メチル−２−（４−ピリジル）エチレン、
・Ｚ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−メチル−２−（４−ピリジル）エチレン、
・Ｅ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−メチルエチレン、
・Ｅ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−メチル−２−（４−ピリジル）エチレン、
・Ｚ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−ヒドロキシメチル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン、
・Ｚ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−（ヒドロキシイミノメチル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン、
・Ｚ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−シアノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン、
・Ｚ−１−［４−（アミノメチル）フェニル］−１−ヒドロキシメチル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン、
・Ｚ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−メトキシカルボニル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン、および、
・Ｚ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレンからなる群より選択される化合物またはその塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１記載の化合物またはその塩を有効成分とするＲｈｏキナーゼ阻害剤。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１記載の化合物またはその塩を有効成分とする緑内障治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な新規オレフィン誘導体またはその塩に関する。本発明に係るオレフィン誘導体は、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用を有し、Ｒｈｏキナーゼが関与する疾患、例えば、緑内障等の眼疾患治療剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
低分子量ＧＴＰ結合タンパク質であるＲｈｏは種々の細胞膜受容体からのシグナルにより活性化される。活性化されたＲｈｏは、Ｒｈｏキナーゼ情報伝達系およびアクトミオシン情報伝達系を介して、平滑筋収縮、細胞の形態変化、細胞運動、細胞分裂、細胞間接着、血小板凝集、白血球凝集、癌細胞の浸潤・亢進等、種々の細胞現象の分子スイッチとして機能する。
【０００３】
また、これらの細胞現象が、高血圧症、狭心症、喘息、抹消循環障害、早産、動脈硬化症、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、受精および受精卵の着床、骨粗鬆症、脳機能障害、細菌の消化管障害、緑内障、網膜症等の疾患に深く関与していることが知られている。
【０００４】
したがって、Ｒｈｏを阻害することで、前記のＲｈｏが関与する疾患の予防および／または治療が可能になると考えられている。
【０００５】
一方、Ｒｈｏを介する情報伝達系の下流に存在するＲｈｏキナーゼを阻害することによっても、Ｒｈｏによる種々の細胞現象を抑制できることが知られている。
【０００６】
すなわち、Ｒｈｏキナーゼを阻害する化合物は、前記のＲｈｏが関与する疾患、例えば、高血圧症、狭心症、喘息、抹消循環障害、早産、動脈硬化症、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、受精および受精卵の着床、骨粗鬆症、脳機能障害、細菌の消化管障害、緑内障、網膜症等の有効な予防および／または治療剤となると考えられている（特許文献１）。
【０００７】
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は、一般的にＲｈｏの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤として定義されている。そのＲｈｏキナーゼ阻害剤には、ＲＯＣＫα（ＲＯＣＫ−II）、ｐ１６０ＲＯＣＫ（ＲＯＫβ、ＲＯＣＫ−Ｉ）、その他のセリン／スレオニン活性を有するタンパク質を阻害する化合物が含まれる。
【０００８】
公知のＲｈｏキナーゼ阻害剤としては、特許文献１に開示されているアミド誘導体、特許文献２、非特許文献１および特許文献３に開示されているイソキノリンスルホニル誘導体、特許文献４に開示されているヘテロサイクルアミノ誘導体、特許文献５に開示されているインダゾール誘導体、特許文献６および特許文献７に開示されているキナゾリン誘導体等が挙げられる。
【０００９】
また、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が緑内障の治療剤として有用であることが特許文献８および特許文献９に開示されている。
【００１０】
しかしながら、上記いずれの文献にも本発明に係る化合物についての具体的な開示はない。
【特許文献１】国際公開ＷＯ９８／０６４３３号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ９７／２３２２２号パンフレット
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ，３８９，９９０−９９４（１９９７）
【特許文献３】国際公開ＷＯ９９／６４０１１号パンフレット
【特許文献４】国際公開ＷＯ０１／５６９８８号パンフレット
【特許文献５】国際公開ＷＯ０２／１００８３３号パンフレット
【特許文献６】国際公開ＷＯ０２／０７６９７６号パンフレット
【特許文献７】国際公開ＷＯ０２／０７６９７７号パンフレット
【特許文献８】国際公開ＷＯ００／０９１６２号パンフレット
【特許文献９】国際公開ＷＯ００／５７９１４号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
医薬として有用な新規オレフィン誘導体を創製すること、また、その誘導体の新たな薬理作用を見出すことは非常に興味のある課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者等は、上記の課題を解決するために新規オレフィン誘導体の合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。
【００１３】
また、本発明に係るオレフィン誘導体（以下、特記なき限り、これを「本オレフィン誘導体」とする）の医薬としての有用性を種々検討したところ、本オレフィン誘導体はＲｈｏキナーゼ阻害作用を有し、Ｒｈｏキナーゼが関与する疾患の治療剤として有用であることを見出した。
【００１４】
さらに、本オレフィン誘導体のＲｈｏキナーゼが関与する具体的な疾患への適用を検証するために、本オレフィン誘導体の眼圧下降作用についても検討した。その結果、本オレフィン誘導体は優れた眼圧下降作用を有しており、緑内障等の眼疾患治療剤としても有用であることを併せて見出し、本発明を完成させた。
【００１５】
すなわち、本発明は、下記一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩（以下、特記なき限り、これを「本発明化合物」とする）および本発明化合物を含有する医薬に関し、より詳しくは、本発明化合物を有効成分とするＲｈｏキナーゼ阻害剤に関するものであり、例えば、緑内障等の眼疾患治療剤に関するものである。
【００１６】
本発明化合物は、以下１〜３）に示す化学構造的特徴を有する：
１）エチレン基を主骨格とする。
【００１７】
２）環Ｘとピリジン環がエチレン基に直接結合している。
【００１８】
３）環Ｘがアミノ基で置換されたアルキル基を有する。
【００１９】
また、それら１〜３）の各構造的特徴および／またはそれらの組み合わせが、本発明化合物のＲｈｏキナーゼ阻害作用の発現に非常に重要である。
【化１】
2007015928.tif 000002
［式中、環Ｘはベンゼン環、シクロアルカン環または１若しくは複数の窒素原子を環内に有する芳香族複素環を示し；
環Ｙはピリジン環または１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環を示し；
Ｒ1とＲ2は同一または異なって、水素原子またはアルキル基を示し；
Ｒ3とＲ4は同一または異なって、ハロゲン原子、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基、アミノ基、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基を示し；
Ｒ3とＲ5は結合して、シクロアルケン環を形成してもよく；
Ｒ5およびＲ6は同一または異なって、ハロゲン原子、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基、カルボキシ基、そのエステル若しくはそのアミド、ニトロ基またはシアノ基を示し；
上記で規定した各アルキル基がヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヒドロキシイミノ基およびアルコキシイミノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよい。以下、同じ。］
【発明の効果】
【００２０】
本発明は、医薬として有用な新規オレフィン誘導体またはその塩を提供する。特に本発明に係るオレフィン誘導体は、優れたＲｈｏキナーゼ阻害作用を有し、Ｒｈｏキナーゼが関与する疾患、例えば、緑内障等の眼疾患治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
前記で規定した各基について以下に詳しく説明する。
【００２２】
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
【００２３】
アルキル基とは、炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のアルキルを示す。具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
【００２４】
アルコキシ基とは、炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のアルコキシを示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００２５】
アリール基とは、炭素数が６〜１４個の単環式または縮合多環式芳香族炭化水素を示す。具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
【００２６】
シクロアルカン環とは、炭素数が３〜８個のシクロアルカンを示す。具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペプタン、シクロオクタン等が挙げられる。
【００２７】
シクロアルケン環とは、炭素数が３〜８個のシクロアルケンを示す。具体例として、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等が挙げられる。
【００２８】
１若しくは複数の窒素原子を環内に有する芳香族複素環とは、１または２個の窒素原子を環内に含む単環式の芳香族複素環を示す。具体例として、ピリジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール等の１または２個の窒素原子を環内に有する単環式芳香族複素環が挙げられる。
【００２９】
カルボキシ基のエステルとは、アルキルアルコール、アリールアルコール等とのエステルを示す。アルキルアルコールの具体例として、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等が挙げられ、アリールアルコールの具体例として、フェノール、ナフトール等が挙げられる。
【００３０】
カルボキシ基のアミドとは、アンモニアまたは１級若しくは２級のアミン等とのアミドを示す。アミンはアルキルアミンまたはアリールアミンであってよく、アルキルアミンの具体例として、メチルアミン、エチルアミン、エチルメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン等が挙げられ、アリールアミンの具体例として、アニリン、メチルフェニルアミン、エチルフェニルアミン、ジフェニルアミン等を挙げられる。
【００３１】
本発明化合物が、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基を置換基として有する場合、それらの基は保護基で保護されていてもよい。
【００３２】
ヒドロキシ基の保護基とは、ベンジルオキシメチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換または無置換アルキル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等のエステル；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換または無置換シリル基等のヒドロキシ基の保護基として汎用されるものを示す。
【００３３】
アミノ基、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基の保護基とは、アリル基、ベンジル基、トリチル基、(４−メトキシフェニル)ジフェニルメチル基、ジフェニルメチル基等の置換または無置換のアルキル基；ホルミル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピコリノイル基、ベンゾイル基等のアシル基；メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のエステル基；メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル基等の置換または無置換のスルホニル基等のアミノ基、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基の保護基として汎用されるものを示す。
【００３４】
また、一般式Ｉで表される本発明化合物のＹ環が、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環である場合、その１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の窒素原子は保護基で保護されていてもよい。
【００３５】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の窒素原子の保護基としては、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、アリル基、ベンジル基、トリチル基、(４−メトキシフェニル)ジフェニルメチル基、ジフェニルメチル基等の置換または無置換のアルキル基；ホルミル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピコリノイル基、ベンゾイル基等のアシル基；メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のエステル基；メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル基等の置換または無置換のスルホニル基等のピロール環の窒素原子の保護基として汎用されるものを示す。
【００３６】
本発明化合物における『塩』とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸との塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニア、ヨウ化メチル等との四級塩等が挙げられる。
【００３７】
本発明化合物に幾何異性体、例えばシン−アンチ(syn-anti)異性体、または光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００３８】
本発明化合物における好ましい例としては、一般式［Ｉ］で規定された各基が以下の基から選択され、またはそれらの組み合わせからなる化合物またはその塩が挙げられる：
環Ｘ：ベンゼン環、シクロアルカン環または１若しくは複数の窒素原子を環内に有する芳香族複素環を示し；
環Ｙ：ピリジン環または１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環を示し；
Ｒ1とＲ2：同一または異なって、水素原子またはアルキル基を示し；
Ｒ3：ハロゲン原子、水素原子またはアルキル基を示し；
Ｒ3とＲ5：結合して、シクロアルケン環を形成してもよく；
Ｒ4：水素原子またはアミノ基を示し；
Ｒ5：水素原子またはアルキル基を示し；
Ｒ6：水素原子、アルキル基、カルボキシ基、そのエステルまたはシアノ基を示し；
Ｒ6で規定したアルキル基：ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基またはヒドロキシイミノ基から選択される１または複数の基で置換されていてもよい。
【００３９】
より好ましい例としては、一般式［Ｉ］で規定された各基が以下の基から選択され、またはそれらの組み合わせからなる化合物またはその塩が挙げられる：
環Ｘ：ベンゼン環、シクロヘキサン環またはピリジン環を示し；
環Ｙ：ピリジン環または１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環を示し；
Ｒ1とＲ2：同一または異なって、水素原子またはアルキル基を示し；
Ｒ3：塩素原子、水素原子またはメチル基を示し；
Ｒ3とＲ5：結合してシクロヘキセン環を形成してもよく；
Ｒ4：水素原子またはアミノ基を示し；
Ｒ5：水素原子またはメチル基を示し；
Ｒ6：水素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、フェノキシメチル基、ヒドロキシイミノメチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基またはシアノ基を示す。
【００４０】
本発明化合物における別の好ましい例としては、一般式［Ｉ］で規定された各基が以下の基から選択され、またはそれらの組み合わせからなる化合物またはその塩が挙げられる：
環Ｘ：ベンゼン環を示し；
環Ｙ：ピリジン環または１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環を示し；
Ｒ1とＲ2：水素原子またはアルキル基を示し；
Ｒ3：水素原子を示し；
Ｒ4：水素原子またはアミノ基を示し；
Ｒ5：水素原子またはアルキル基を示し；
Ｒ6：水素原子、アルキル基、カルボキシ基、そのエステルまたはシアノ基を示し；
Ｒ6で規定したアルキル基：ヒドロキシ基またはヒドロキシイミノ基から選択される１または複数の基で置換されていてもよい。
【００４１】
別のより好ましい例としては、一般式［Ｉ］で規定された各基が以下の基から選択され、またはそれらの組み合わせからなる化合物またはその塩が挙げられる：
環Ｘ：ベンゼン環を示し；
環Ｙ：ピリジン環または１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環を示し；
Ｒ1とＲ2：水素原子またはアルキル基を示し；
Ｒ3：水素原子を示し；
Ｒ4：水素原子またはアミノ基を示し；
Ｒ5：水素原子またはメチル基を示し；
Ｒ6：水素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシイミノメチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基またはシアノ基を示す。
【００４２】
本発明化合物は前述したとおり、以下１〜３）に示す化学構造的特徴を有し、また、それら１〜３）の各構造的特徴および／またはそれらの組み合わせが、本発明化合物のＲｈｏキナーゼ阻害作用の発現に非常に重要である。
【００４３】
１）エチレン基を主骨格とする。
【００４４】
２）環Ｘとピリジン環がエチレン基に直接結合している。
【００４５】
３）環Ｘがアミノ基で置換されたアルキル基を有する。
【００４６】
特に、環Ｘと環Ｙの位置関係がエチレン基に対して、トランス位に直接結合している本発明化合物が、優れたＲｈｏキナーゼ阻害作用を示し、この位置に環Ｘと環Ｙが置換された本発明化合物がより好ましい。
【００４７】
本発明化合物における特に好ましい具体例として、以下に示す化合物またはその塩が挙げられる。
【００４８】
・Ｅ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（４−ピリジル）エチレン
【化２】
2007015928.tif 000003
・Ｅ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−メチル−２−（４−ピリジル）エチレン
【化３】
2007015928.tif 000004
・ Ｚ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−メチル−２−（４−ピリジル）エチレン
【化４】
2007015928.tif 000005
・Ｅ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−メチルエチレン
【化５】
2007015928.tif 000006
・ Ｅ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−メチル−２−（４−ピリジル）エチレン
【化６】
2007015928.tif 000007
・ Ｚ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−ヒドロキシメチル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン
【化７】
2007015928.tif 000008
・Ｚ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−（ヒドロキシイミノメチル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン
【化８】
2007015928.tif 000009
・Ｚ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−シアノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン
【化９】
2007015928.tif 000010
・Ｚ−１−［４−（アミノメチル）フェニル］−１−ヒドロキシメチル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン
【化１０】
2007015928.tif 000011
・Ｚ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−メトキシカルボニル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン
【化１１】
2007015928.tif 000012
・Ｚ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン
【化１２】
2007015928.tif 000013
本発明化合物の代表的な製造方法を以下に記す。尚、本発明化合物の個々の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例の項］で詳細に説明する。
【化１３】
2007015928.tif 000014
合成経路１：化合物Ａと化合物Ｂとを有機溶媒中で、塩基存在下、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｍｓ型の反応をさせることにより本発明化合物を得ることができる。
【００４９】
合成経路２：化合物Ａと化合物Ｃとを有機溶媒中、塩基存在下、求核反応させることにより化合物Ｄを得る。この化合物Ｄを有機溶媒中、塩基存在下、脱離基を導入した後、さらなる塩基を加え、脱離反応させることにより本発明化合物を得ることもできる。
【００５０】
合成経路３：化合物Ｅと化合物Ｆとを有機溶媒中、金属触媒および塩基存在下、カップリング反応させることにより本発明化合物を得ることもできる。
【００５１】
上記の製造方法において、製造の便宜上、保護基を使用した場合には、その保護基を汎用される方法にて除去することができる。
【００５２】
本発明化合物の環Ｘ、ピリジン環およびオレフィンの置換基は、当初から所望の置換基を導入しておいてもよく、また、上記の方法により基本骨格を製造した後に、酸化、還元、アルキル化、アミド化、オキシム化、脱水反応、脱保護反応および／またはそれらの反応を組み合わせた汎用される合成方法を使用して、基本骨格に所望の置換基を導入してもよい。
【００５３】
本発明化合物の合成中間体の製造方法については、後述の実施例［製造例の項］で詳述する。
【００５４】
本発明化合物の有用性を見出すため、本発明化合物のＲｈｏキナーゼ阻害活性について評価検討した。その詳細は後述の実施例［薬理試験の項（Ｒｈｏキナーゼ阻害活性評価試験）］で説明するが、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー，２７４巻，３２４１８頁，１９９９年発行［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４，３２４１８（１９９９）］に記載の貝淵等の方法および市販の活性型ＲＯＣＫII［アップステイツ  バイオテクノロジー，カタログ  番号１４−３３８，（5Unit/50μl）［upstate biotechnology,Catalog No.14-338,（5Unit/50μl）］］付属の説明書記載の方法に準じて、本発明化合物のＲｈｏキナーゼ阻害活性を評価検討した。その結果、本発明化合物は優れたＲｈｏキナーゼ阻害作用を有しており、Ｒｈｏキナーゼが関与する疾患の治療剤として非常に有用であることを見出した。
【００５５】
さらに本発明化合物のＲｈｏキナーゼが関与する具体的な疾患への適用を検証するために、本発明化合物の眼圧下降作用についても検討した。その詳細は後述の実施例［薬理試験の項（眼圧下降作用測定試験）］で説明するが、カニクイザル（性別：雄性、一群６匹）に本発明化合物を点眼投与したところ、本発明化合物は優れた眼圧下降作用を有しており、緑内障等の眼疾患の治療剤としても有用であることも併せて見出した。
【００５６】
前述したようにＲｈｏキナーゼは、高血圧症、狭心症、喘息、抹消循環障害、早産、動脈硬化症、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、受精および受精卵の着床、骨粗鬆症、脳機能障害、細菌の消化管障害、緑内障、網膜症等の疾患と深く関係していることが知られている。したがって、本発明化合物はＲｈｏキナーゼの関与するそれら疾患の治療剤として非常に期待されるものである。
【００５７】
また、本発明におけるＲｈｏキナーゼ阻害剤とはＲｈｏの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼを阻害する化合物を意味する。
【００５８】
さらに本発明における緑内障としては、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、混合型緑内障、ステロイド緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、台地状虹彩シンドローム（plateau iris syndrom）等が例示される。
【００５９】
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用される技術を組合わせて使用することで製剤化することができる。
【００６０】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、例えば、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて本発明化合物に組合わせて調製することができる。
【００６１】
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸、リン酸塩、クエン酸、酢酸、ε-アミノカプロン酸、トロメタモール等の緩衝剤、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調節剤、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００、精製大豆レシチン、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール等の可溶化または分散剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の増粘剤、エデト酸、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等の保存または防腐剤、クロロブタノール、ベンジルアルコール、リドカイン等の無痛化剤を必要に応じて本発明名化合物に組合わせて調製することができる。
【００６２】
尚、注射剤または点眼剤の場合、ｐＨは４．０〜８．０に設定することが望ましく、また、浸透圧比は１．０付近に設定することが望ましい。
【００６３】
本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤であれば通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。
【００６４】
また、点眼剤であれば通常０．０００１％〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回または数回に分けて投与することができる。
【００６５】
以下に本発明化合物（実施例１〜１３）および合成中間体（参考例１〜９）の製造例、製剤例ならびに薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。なお、実施例の物性におけるＲｆ値は、薄層クロマトグラフィー（メルク社製、ＴＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ２５４（商品名））を用いて測定した値である。
【００６６】
［製造例］
（参考例１）
１−ブロモ−４−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゼン（参考化合物１−１）の合成
【化１４】
2007015928.tif 000015
１−ブロモ−４−シアノメチルベンゼン１００ｇ（５１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５００ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水素化ナトリウム（鉱物油６０％分散物）４５ｇ（１１００ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加した。次いでヨウ化メチル９５ｍｌ（１５００ｍｍｏｌ）を撹拌下０℃で滴下し、１０℃で１時間撹拌した。
【００６７】
反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液９００ｇにゆっくり注加し、水５００ｍｌを加えた後、酢酸エチル２０００ｍｌで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより標記の化合物１１０ｇを茶褐色油状物として得た。（収率９６％）
Ｒｆ値：0.78（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【００６８】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：224,226（Ｍ＋＋１）。
【００６９】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.71(s,6H),7.32-7.38(m,2H),7.49-7.54(m,2H)。
【００７０】
以下、参考化合物１−１の製造方法に準じて、参考化合物１−２を製造した。
【００７１】
４−（１−シアノ−１−メチルエチル）−１−ヨードベンゼン（参考化合物１−２）
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.70(s,6H),7.20-7.24(m,2H), 7.70-7.74(m,2H)。
【００７２】
（参考例２）
４−（１−アミノカルボニル−１−メチルエチル）−１−ブロモベンゼン（参考化合物２−１）の合成
【化１５】
2007015928.tif 000016
１−ブロモ−４−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゼン（参考化合物１−１）１００ｇ（４５０ｍｍｏｌ）のトルエン１０００ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらカリウムトリメチルシラノレート（純分９０％）２５０ｇ（１８００ｍｍｏｌ）を室温で添加し、加熱還流条件で４．５時間撹拌した。
【００７３】
反応終了後、室温まで冷却し水５００ｍｌを滴下した。次いで室温で２５分間撹拌後、生成した固体を濾取し、水４００ｍｌで洗浄、乾燥することにより標記の化合物９９ｇを白色粉末として得た。（収率９２％）
融点：139-141℃。
【００７４】
Ｒｆ値：0.23（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【００７５】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：242,244（Ｍ＋＋１）。
【００７６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.56(s,6H),5.18(brs,1H),5.52(brs,1H),7.25-7.30(m,2H),7.46-7.51(m,2H)。
【００７７】
以下、参考化合物２−１の製造方法に準じて、参考化合物２−２〜３を製造した。
【００７８】
４−（１−アミノカルボニル−１−メチルエチル）−１−ヨードベンゼン（参考化合物２−２）
Ｒｆ値：0.25（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：290（Ｍ＋＋１）。
【００７９】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.56(s,6H),5.00-5.50(m,2H),
7.13-7.17(m,2H),7.66-7.71(m,2H)。
【００８０】
４−アミノカルボニルメチル−１−ヨードベンゼン（参考化合物２−３）
Ｒｆ値：0.30（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【００８１】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：262（Ｍ＋＋１）。
【００８２】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：3.53(s,2H),5.36(brs,2H),7.04(d,J=8.4Hz,2H),7.69(d,J=8.4Hz,2H)。
【００８３】
（参考例３）
１−ブロモ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）ベンゼン（参考化合物３−１）の合成
【化１６】
2007015928.tif 000017
４−（１−アミノカルボニル−１−メチルエチル）−１−ブロモベンゼン（参考化合物２−１）９９ｇ（４１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール１０００ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン２６０ｇ（６００ｍｍｏｌ）を室温で添加し、加熱還流条件で３０分間撹拌した。次いでピリジン１００ｍｌ（１２００ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流条件で１時間撹拌した。
【００８４】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して、得られた残渣に１０重量％クエン酸水溶液５００ｇを加え、トルエン２０００ｍｌで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣にｎ−ヘキサン２００ｍｌを加えて生成した固体を濾取し、冷ｎ−ヘキサン４００ｍｌで洗浄、乾燥することにより標記の化合物７７ｇを薄茶色粉末として得た。（収率６０％）
融点：92-93℃。
【００８５】
Ｒｆ値：0.56（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））。
【００８６】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：314,316（Ｍ＋＋１）。
【００８７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.36(brs,9H),1.59(s,6H),4.90(brs,1H),7.24-7.29(m,2H),7.39-7.45(m,2H)。
【００８８】
以下、参考化合物３−１の製造方法に準じて、参考化合物３−２〜３を製造した。
【００８９】
４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−１−ヨードベンゼン（参考化合物３−２）
Ｒｆ値：0.50（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：361（Ｍ＋）。
【００９０】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.37(brs,9H),1.58(s,6H),
4.90(brs,1H),7.12-7.16(m,2H),7.60-7.65(m,2H)。
【００９１】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−１−ヨードベンゼン（参考化合物３−３）
Ｒｆ値：0.40（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：334（Ｍ＋）。
【００９２】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.45(s,9H),4.23-4.26(m,2H),4.78-4.93(m,1H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H)。
【００９３】
（参考例４）
１−アセチル−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）ベンゼン（参考化合物４−１）の合成
【化１７】
2007015928.tif 000018
１−ブロモ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）ベンゼン（参考化合物３−１）９．４ｇ（３０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル２００ｍｌ溶液をアルゴン雰囲気下−７８℃で撹拌しながら、０．９８Ｍ  ｓｅｃ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液６７ｍｌ（６６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後３０分間−７８℃で撹拌し、次いで無水酢酸１３ｍｌ（１５０ｍｍｏｌ）を添加して４０分間撹拌した。冷却浴をはずして室温まで徐々に昇温させた。
【００９４】
反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液３００ｍｌを添加し、酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮して標記の化合物２．９ｇを白色粉末として得た。（収率３５％）
Ｒｆ値：0.50（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【００９５】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：278（Ｍ＋＋１）。
【００９６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.37(brs,9H),1.63(s,6H),2.59(s,3H),4.96(brs,1H),7.46-7.51(m,2H),7.89-7.94(m,2H)。
【００９７】
以下、参考化合物４−１の製造方法に準じて、参考化合物４−２を製造した。
【００９８】
１−プロピオニル−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）ベンゼン（参考化合物４−２）
Ｒｆ値：0.55 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））。
【００９９】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：292（Ｍ＋＋１）。
【０１００】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.22(t,J=7.3Hz,3H),1.38(brs,9H),1.62(s,6H),2.99(q,J=7.3Hz,2H),4.97(brs,1H),7.45-7.50(m,2H),7.90-7.94(m,2H)。
【０１０１】
（参考例５）
４−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（参考化合物５−１）および１−アセチル−４−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（参考化合物５−２）の合成
参考化合物５−１
【化１８】
2007015928.tif 000019
参考化合物５−２
【化１９】
2007015928.tif 000020
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（B. A. J. Clark and J. Parrick, ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ・パーキン・トランスアクションズ(J. Chem. Soc. Perkin Trans.) , 1, 2270(1974)参照）３９１ｍｇ（２．５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル７．０ｍｌ溶液に、ヨウ化ナトリウム１．１５ｇ（７．６８ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル０．３８０ｍｌ（５．３８ｍｍｏｌ）を添加して加熱還流条件で２．５時間撹拌した。した。次いで更にヨウ化ナトリウム３８４ｍｇ（２．５６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル０．１８０ｍｌ（２．５６ｍｍｏｌ）を添加して加熱還流条件で１２．５時間した撹拌した。
【０１０２】
反応終了後、反応懸濁液を濾過し、得られた残渣に酢酸エチル１５ｍｌ及び１０％炭酸ナトリウム水１５ｍｌを添加して抽出した。有機層を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、４−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（参考化合物５−１）を含む画分を減圧濃縮し、この化合物１３７ｍｇを白色粉末として得た。（収率２２％）
Ｒｆ値：0.58（酢酸エチル）。
【０１０３】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：245（Ｍ＋＋１）。
【０１０４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：6.42(dd,J1=3.5Hz,J2=1.8Hz,1H),7.38(dd,J1=3.5Hz,J2=1.6Hz,1H),7.51(d,J=5.1Hz,1H),7.94(d,J=5.1Hz,1H),9.30-9.54(m,1H)。
【０１０５】
また、同時に１−アセチル−４−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（参考化合物５−２）を含む画分を減圧濃縮し、この化合物の２７２ｍｇを白色粉末として得た。（収率３７％）
Ｒｆ値：0.37 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１０６】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：287（Ｍ＋＋１）。
【０１０７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：3.04(s,3H),6.53(d,J=4.2Hz,1H),7.61(d,J=5.1Hz,1H),7.99(d,J=5.1Hz,1H),8.06(d,J=4.2Hz,1H)。
【０１０８】
（参考例６）
４−ヨード−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（参考化合物６）
【化２０】
2007015928.tif 000021
４−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（参考化合物５−１）２．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌ溶液に０℃で水素化ナトリウム（鉱物油６０％分散物）０．４８ｇ（１２ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。更に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド１．８ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液を反応溶液に５分間かけて滴下した。その後、冷却浴をはずして室温まで徐々に昇温させながら２．５時間撹拌した。
【０１０９】
反応終了後、反応溶液に水１００ｍｌを添加し、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記の化合物３．１ｇを白色粉末として得た。（収率８４％）
Ｒｆ値：0.49（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１１０】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：375（Ｍ＋＋１）。
【０１１１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：-0.07(s,9H),0.86-0.94(m,2H),3.49-3.56(m,2H),5.64(s,2H),6.42(d,J=3.7Hz,1H),7.41(d,J=3.7Hz,1H),7.50(d,J=5.1Hz,1H),7.96(d,J=5.1Hz,1H)。
【０１１２】
（参考例７）
４−（３−ヒドロキシプロピン−１−イル）−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（参考化合物７−１）
【化２１】
2007015928.tif 000022
４−ヨード−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（参考化合物６）０．５６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン６ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下室温でプロパルギルアルコール０．４４ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．９１ｍｌ（５．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）２８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）０．２１ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１時間撹拌した。
【０１１３】
反応終了後、反応溶液に水５０ｍｌを添加し、酢酸エチル５０ｍｌで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記の化合物０．３０ｇを褐色油状物として得た。（収率６７％）
Ｒｆ値：0.28（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：303（Ｍ＋＋１）。
【０１１４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：-0.08(s,9H),0.86-0.94(m,2H),1.80(t,J=6.2Hz,1H),3.49-3.56(m,2H),4.61(d,J=6.2Hz,2H),5.67(s,2H),6.65(d,J=3.7Hz,1H),7.13(d,J=5.1Hz,1H),7.39(d,J=3.7Hz,1H),8.28(d,J=5.1Hz,1H)。
【０１１５】
以下、参考化合物７−１の製造方法に準じて、参考化合物７−２〜３を製造した。
【０１１６】
１−アセチル−４−（３−ヒドロキシプロピン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（参考化合物７−２）
Ｒｆ値：0.31 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１１７】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：215（Ｍ＋＋１）。
【０１１８】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：3.04(s,3H),4.61(s,2H),6.72(d,J=4.2Hz,1H),7.20(d,J=5.0Hz,1H),8.01(d,J=4.2Hz,1H),8.30(d,J=5.0Hz,1H)
１−アセチル−４−（２−メトキシカルボニルエチン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（参考化合物７−３）
Ｒｆ値：0.40 （クロロホルム）。
【０１１９】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：243（Ｍ＋＋１）。
【０１２０】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：3.05(s,3H),3.89(s,3H),6.81(d,J=4.2Hz,1H),7.35(d,J=5.2Hz,1H),8.10(d,J=4.2Hz,1H),8.39(d,J=5.2Hz,1H)。
【０１２１】
（参考例８）
Ｅ−１−（４−シアノフェニル）−２−（４−ピリジル）エチレンの合成（参考化合物８）
【化２２】
2007015928.tif 000023
４−シアノベンズアルデヒド２.６ｇ（２０ｍｍｏｌ）の無水酢酸６ｍｌ溶液に、４−ピコリン３．７ｇ（４０ｍｍｏｌ）を添加し加熱還流条件で３．５時間撹拌した。反応終了後、ｎ−ヘキサン１０ｍｌを加えて得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、標記の化合物３．６ｇを淡褐色粉末として得た。（収率８７％）
Ｒｆ値：0.59（クロロホルム：メタノール＝９：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１２２】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：207（Ｍ＋＋１）。
【０１２３】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：7.46(d,J=16.6Hz,1H),7.60(dd,J1=4.6Hz,J2=1.5Hz,2H),7.63(d,J=16.6Hz,1H),7.84(d,J=8.6Hz,2H),7.89(d,J=8.6Hz,2H),8.58(dd,J1=4.6Hz,J2=1.5Hz,2H)。
【０１２４】
（参考例９）
１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−４−イル）−１−ヒドロキシ−１−メチルエタン（参考化合物９）の合成
【化２３】
2007015928.tif 000024
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ピコリン（Nathan C. Ihle and Amy E. Krause,ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー (J. Org. Chem.), 61(14), 4810(1996)参照）２１０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液をアルゴン雰囲気下−７８℃で撹拌しながら、１．５５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液１．１ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）を添加した。その後１時間−７８℃で撹拌し、次いで１−アセチル−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）ベンゼン（参考化合物４−１）１１０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を加えて、−７８℃で３０分間撹拌した。その後昇温させて−２０℃で３時間撹拌した。
【０１２５】
反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌを添加し、酢酸エチル３０ｍｌで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮して標記の化合物１１０ｍｇを白色粉末として得た。（収率５６％）
Ｒｆ値：0.55 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１２６】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：486（Ｍ＋＋１）。
【０１２７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.38(brs,9H),1.52(s,9H),1.55(s,3H),1.62(s,6H),1.80(s,1H),2.98(d,J=13.2Hz,1H),3.07(d,J=13.2Hz,1H),4.91(brs,1H),6.59-6.62(m,1H),7.25(brs,1H),7.36(s,4H),7.68-7.71(m,1H),8.03(d,J=5.4Hz,1H)。
【０１２８】
（実施例１）
Ｅ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（４−ピリジル）エチレン  ２塩酸塩（化合物１）の合成
【化２４】
2007015928.tif 000025
無水塩化セリウム３．７０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液をアルゴン雰囲気下−７８℃で撹拌しながら、１．１４Ｍメチルリチウム／ジエチルエーテル溶液１３．２ｍｌ（１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後−７８℃で３０分間撹拌し、（参考例８）で得られたＥ−１−（４−シアノフェニル）−２−（４−ピリジル）エチレン（参考化合物８）１．０７ｇ（５．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を添加した。次いで−７８℃で３．５時間撹拌した。
【０１２９】
反応終了後、反応溶液を−３０℃まで昇温し、水２０ｍｌを添加し、酢酸エチル５０ｍｌで抽出した。次いで水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝４９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。次いで得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮して微黄色粉末５２ｍｇを得た。
【０１３０】
得られた粉末２１ｍｇのエタノール３ｍｌ溶液に０．１Ｎ塩酸３．４ｍｌを添加し、室温で２０分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して標記の化合物２５ｍｇを淡黄色粉末として得た。（収率４％）
融点：247-249℃  （分解）
Ｒｆ値：0.31（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：239（Ｍ＋＋１）。
【０１３１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.65(s,6H),7.49(d,J=16.4Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,2H),7.79(d,J=8.5Hz,2H),7.86(d,J=16.4Hz,1H),7.98(d,J=6.2Hz,2H),8.44-8.66(m,3H),8.76(d,J=6,2Hz,2H)。
【０１３２】
（実施例２）
Ｅ−１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−メチル−２−（４−ピリジル）エチレン（化合物２−１）およびＺ−１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−メチル−２−（４−ピリジル）エチレン（化合物２−２）の合成
化合物２−１
【化２５】
2007015928.tif 000026
化合物２−２
【化２６】
2007015928.tif 000027
水素化ナトリウム（鉱物油６０％分散物）３２ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１ｍｌに加えて７５℃で1時間撹拌した後、４−ピリジルメチルホスホン酸ジエチル（Alan J. Hutchison et al., ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.), 32(9), 2172(1989)参照）０．２０ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４５分間撹拌した。次いでこの溶液に１−アセチル−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）ベンゼン（参考化合物４−１）０．１１ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド１ｍｌ溶液を加えて、室温で２３時間撹拌した。
【０１３３】
反応終了後、反応溶液に水５ｍｌを添加し、トルエン５ｍｌで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））に付し、標記の化合物Ｅ−１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−メチル−２−（４−ピリジル）エチレン（化合物２−１）及びＺ−１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−メチル−２−（４−ピリジル）エチレン（化合物２−２）の混合物（５５：４５）６２ｍｇを白色粉末として得た。
【０１３４】
この混合物６２ｍｇを高速液体クロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水＝１３：７（Ｖ／Ｖ））に付し、Ｅ−２−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−（４−ピリジル）プロペン（化合物２−１）３２ｍｇを白色粉末として得た。（収率２３％）
Ｒｆ値：0.34（ｎ−ヘキサン：エタノール＝４：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１３５】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：353（Ｍ＋＋１）。
【０１３６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.39(brs,9H),1.64(s,6H),2.30(s,3H),4.94(brs,1H),6.72(s,1H),7.24(dd,J1=6.0Hz,J2=1.6Hz,2H),7.39-7.43(m,2H),7.45-7.49(m,2H),8.59(dd,J1=6.0Hz,J2=1.6Hz,2H)。
【０１３７】
また、同時にＺ−１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−メチル−２−（４−ピリジル）エチレン（化合物２−２）２１ｍｇを白色粉末として得た。（収率１５％）
Ｒｆ値：0.38（ｎ−ヘキサン：エタノール＝４：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１３８】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：353（Ｍ＋＋１）。
【０１３９】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.37(brs,9H),1.62(s,6H),2.22(d,J=1.7Hz,3H),4.91(brs,1H),6.37(d,J=1.7Hz,1H),6.75-6.85(m,2H),7.08-7.12(m,2H),7.28-7.35(m,2H),8.29(dd,J1=6.3Hz,J2=1.7Hz,2H)。
【０１４０】
以下、化合物２−１及び２−２の製造方法に準じて、化合物２−３および化合物２−４の混合物を製造した。
【０１４１】
Ｅ−１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−エチル−２−（４−ピリジル）エチレン（化合物２−３）およびＺ−１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−エチル−２−（４−ピリジル）エチレン（化合物２−４）
Ｒｆ値：0.23（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１４２】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：367（Ｍ＋＋１）。
【０１４３】
（実施例３）
Ｅ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−メチル−２−（４−ピリジル）エチレン  ２塩酸塩（化合物３−１）の合成
【化２７】
2007015928.tif 000028
Ｅ−１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−メチル−２−（４−ピリジル）エチレン（化合物２−１）２９ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン０．７ｍｌ溶液に、メタノール０．７ｍｌを添加した。更に４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１．５ｍｌを添加して室温で３時間撹拌した。
【０１４４】
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、標記の化合物１８ｍｇを淡黄色粉末として得た。（収率６７％）
融点：160-163℃  （分解）
Ｒｆ値：0.31（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：253（Ｍ＋＋１）。
【０１４５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.66(s,6H),2.37(d,J=1.2Hz,3H),7.08(d,J=1.2Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,2H),7.73(d,J=8.5Hz,2H),7.85(d,J=6.6Hz,2H),8.56-8.71(m,3H),8.78(d,J=6.6Hz,2H)
以下、化合物３−１の製造方法に準じて、化合物３−２〜１１を製造した。
【０１４６】
ただし、化合物３−３、３−６、３−１０及び３−１１の合成では、分離、精製するために高速液体クロマトグラフィー（溶出溶媒；０．０３容量％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル＝１：１（Ｖ／Ｖ）及び９：１（Ｖ／Ｖ））を用いた。その際、塩酸塩からトリフルオロ酢酸塩へ交換された。
【０１４７】
Ｚ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−メチル−２−（４−ピリジル）エチレン  ２塩酸塩（化合物３−２）
融点：171-175℃  （分解）
Ｒｆ値：0.31（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：253（Ｍ＋＋１）。
【０１４８】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.64(s,6H),2.26(s,3H),6.70(s,1H),7.13(d,J=5.5Hz,2H),7.29(d,J=8.5Hz,2H),7.54(d,J=8.5Hz,2H),8.47(d,J=5.5Hz,2H),8.54(brs,3H)。
【０１４９】
Ｅ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−メチルエチレン  ２トリフルオロ酢酸塩（化合物３−３）
融点：214-217℃  （分解）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：268（Ｍ＋＋１）。
【０１５０】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.64(s,6H),2.25(s,3H),6.29(brs,2H),6.54(s,1H),6.58(d,J=5.4Hz,1H),6.75(s,1H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.65(d,J=8.5Hz,2H),7.91(d,J=5.4Hz,1H),8.49(brs,3H)。
【０１５１】
Ｅ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−メチル−２−（４−ピリジル）エチレン  ２塩酸塩（化合物３−４）
融点：181-183℃  （分解）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：253（Ｍ＋＋１）。
【０１５２】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.66(s,6H),2.29(d,J=1.2Hz,3H),7.40-7.42(m,1H),7.56(d,J=8.6Hz,2H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.95(d,J=6.4Hz,2H),8.56-8.68(m,3H),8.75(d,J=6.4Hz,2H)。
【０１５３】
Ｚ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−ヒドロキシメチル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン  ２塩酸塩（化合物３−５）
融点：214-216℃  （分解）
Ｒｆ値：0.17（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：308（Ｍ＋＋１）。
【０１５４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.67(s,6H),4.55(s,2H),6.79(dd,J1=3.4Hz,J2=1.7Hz,1H),7.28(s,1H),7.41(d,J=5.3Hz,1H),7.59-7.62(m,3H),7.82(d,J=8.8Hz,2H),8.34(d,J=5.3Hz,2H),8.63(brs,3H),12.10-12.30(m,1H)。
【０１５５】
Ｚ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−（ヒドロキシイミノメチル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン  ２トリフルオロ酢酸塩（化合物３−６）
融点：164-166℃  （分解）
Ｒｆ値：0.16（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））。
【０１５６】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：321（Ｍ＋＋１）。
【０１５７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.64(s,6H),6.24(d,J=5.1Hz,1H),6.63(dd,J1=3.4Hz,J2=2.0Hz,1H),7.27(d,J=8.3Hz,2H),7.38(s,1H),7.46-7.54(m,3H),7.81(d,J=5.1Hz,1H),8.28(s,1H),8.40(brs,3H),11.23(s,1H),11.62-11.68(m,1H)。
【０１５８】
Ｚ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−シアノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン  ２塩酸塩（化合物３−７）
融点：255-256℃  （分解）
Ｒｆ値：0.38（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：303（Ｍ＋＋１）。
【０１５９】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.69(s,6H),6.95(dd,J1=3.4Hz,J2=1.7Hz,1H),7.67-7.70(m,1H),7.76(d,J=8.6Hz,2H),7.78(d,J=5.0Hz,1H),7.96(d,J=8.6Hz,2H),8.41(d,J=5.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.85(brs,3H),12.09-12.22(m,1H)。
【０１６０】
Ｚ−１−［４−（アミノメチル）フェニル］−１−ヒドロキシメチル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン  ２塩酸塩（化合物３−８）
融点：189-192℃  （分解）
Ｒｆ値：0.08（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：280（Ｍ＋＋１）。
【０１６１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：4.05(d,J=5.7Hz,1H),4.09(d,J=5.7Hz,1H),4.55(s,2H),6.83-6.85(m,1H),7.30(s,1H),7.46(d,J=5.4Hz,1H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.61-7.64(m,1H),7.82(d,J=8.5Hz,2H),8.36(d,J=5.4Hz,2H),8.41(brs,3H),12.20-12.40(m,1H)。
【０１６２】
Ｚ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−メトキシカルボニル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン  ２塩酸塩（化合物３−９）
融点：192-194℃  （分解）
Ｒｆ値：0.28（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：336（Ｍ＋＋１）。
【０１６３】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.66(s,6H),3.73(s,3H),6.71(dd,J1=3.4Hz,J2=1.7Hz,1H),6.97(d,J=5.2Hz,1H),7.55-7.58(m,1H),7.61(d,J=8.9Hz,2H),7.62(s,1H),7.66(d,J=8.9Hz,2H),8.23(d,J=5.2Hz,1H),8.42-8.64(m,3H),11.70-11.90(m,1H)。
【０１６４】
Ｅ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−エチル−２−（４−ピリジル）エチレン  ２トリフルオロ酢酸塩（化合物３−１０）
Ｒｆ値：0.31（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：267（Ｍ＋＋１）。
【０１６５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CD3OD,δppm）：1.10(t,J=7.3Hz,3H),1.78(s,6H),2.89(q,J=7.3Hz,2H),6.87(s,1H),7.58-7.61(m,2H),7.67-7.70(m,2H),7.81-7.88(m,2H),8.60-8.80(m,2H)。
【０１６６】
Ｚ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−エチル−２−（４−ピリジル）エチレン  ２トリフルオロ酢酸塩（化合物３−１１）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：267（Ｍ＋＋１）。
【０１６７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CD3OD,δppm）：1.10(t,J=7.3Hz,3H),1.78(s,6H),2.66(q,J=7.3Hz,2H),6.73(s,1H),7.31(d,J=8.3Hz,2H),7.34-7.44(m,2H),7.57(d,J=8.3Hz,2H),8.20-8.55(m,2H)。
【０１６８】
（実施例４）
Ｅ−１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−４−イル）−１−メチルエチレン（化合物４）
【化２８】
2007015928.tif 000029
１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−４−イル）−１−ヒドロキシ−１−メチルエタン（参考化合物９）８２ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン３ｍｌ溶液に、０℃でトリエチルアミン０．１２ｍｌ（０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。更にメタンスルホン酸クロライド０．０２７ｍｌ（０．３５ｍｍｏｌ）を添加して室温で３０分間撹拌した後、加熱還流条件で３０分間撹拌した。この溶液に１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン０．１０ｍｌ（０．６８ｍｍｏｌ）を添加し加熱還流条件で１．５時間撹拌した。
【０１６９】
反応終了後、反応溶液に水１５ｍｌを添加し、塩化メチレン１５ｍｌで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水＝４：１（Ｖ／Ｖ））に付し、標記の化合物１１ｍｇを白色粉末として得た。（収率１４％）
Ｒｆ値：0.54 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：468（Ｍ＋＋１）。
【０１７０】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.39(brs,9H),1.64(s,6H),2.31(d,J=1.2Hz,3H),4.94(brs,1H),6.71-6.74(m,1H),6.93(dd,J1=5.4Hz,J2=1.1Hz,1H),7.24(brs,1H),7.37-7.41(m,2H),7.44-7.48(m,2H),7.91-7.92(m,1H),8.19(d,J=5.4Hz,2H)。
【０１７１】
（実施例５）
Ｅ−１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−メチル−２−（４−ピリジル）エチレン（化合物５）の合成
【化２９】
2007015928.tif 000030
１−ブロモ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）ベンゼン（参考化合物３−１）３９２ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下室温で２−（ピリジン−４−イル）プロペン（Y. Inubushi et al., テトラヘドロン(Tetrahedron), 20, 2007(1964)参照）９４０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム３４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン９１ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で２０時間撹拌した。
【０１７２】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた粗精製物を高速液体クロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水＝７：３（Ｖ／Ｖ））に付し、標記の化合物２２０ｍｇを白色粉末として得た。（収率２１％）
Ｒｆ値：0.49 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１７３】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：353（Ｍ＋＋１）。
【０１７４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.39(brs,9H),1.65(s,6H),2.28(d,J=1.5Hz,3H),4.94(brs,1H),6.98-7.01(m,1H),7.33(d,J=8.3Hz,2H),7.38-7.44(m,4H),8.58(dd,J1=4.6Hz,J2=1.7Hz,2H)。
【０１７５】
（実施例６）
Ｚ−１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−ヒドロキシメチル−２−｛１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝エチレン（化合物６−１）の合成
【化３０】
2007015928.tif 000031
４−（３−ヒドロキシプロピン−１−イル）−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（参考化合物７−１）９．１ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下室温で４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−１−ヨードベンゼン（参考例化合物３−２）１１ｇ（３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物８．０ｇ（７．７ｍｍｏｌ）及びギ酸カリウム６．３ｇ（７５ｍｍｏｌ）を添加し、３５℃で１時間撹拌した。
【０１７６】
反応終了後、反応溶液に水１００ｍｌに添加し、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））に付し、標記の化合物５．８ｇを微褐色泡状物として得た。（収率３６％）
Ｒｆ値：0.22（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：538（Ｍ＋＋１）。
【０１７７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：-0.06(s,9H),0.89-0.95(m,2H),1.40(brs,9H),1.66(s,6H),3.53-3.59(m,2H),4.72(s,2H),4.98(brs,1H),5.70(s,2H),6.59(d,J=3.7Hz,1H),7.15-7.19(m,2H),7.37(d,J=3.7Hz,1H),7.44-7.49(m,2H),7.59-7.64(m,2H),8.34(d,J=4.9Hz,1H)。
【０１７８】
以下、化合物６−１の製造方法に準じて、化合物６−２〜３を製造した。
【０１７９】
Ｚ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−１−ヒドロキシメチル−２−（１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン（化合物６−２）
Ｒｆ値：0.74（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１８０】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：422（Ｍ＋＋１）。
【０１８１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.48(s,9H),3.09(s,3H),4.35-4.38(m,2H),4.68(s,2H),4.70-4.97(m,1H),6.69(d,J=4.2Hz,1H),7.07(s,1H),7.28(d,J=4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),8.01(d,J=4.2Hz,1H),8.38(d,J=4.9Hz,1H)。
【０１８２】
Ｚ−１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−メトキシカルボニル−２−（１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン（化合物６−３）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：436（Ｍ＋＋１）。
【０１８３】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.40(brs,9H),1.65(s,6H),3.72(s,3H),4.97(brs,1H),6.60(dd,J1=3.7Hz,J2=1.7Hz,1H),7.07(d,J=5.1Hz,1H),7.33-7.35(m,2H),7.44(d,J=8.8Hz,2H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),8.28(d,J=5.1Hz,1H),8.74-8.84(m,1H)。
【０１８４】
（実施例７）
Ｚ−１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−ヒドロキシメチル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン（化合物７）の合成
【化３１】
2007015928.tif 000032
Ｚ−１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−ヒドロキシメチル−２−｛−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝エチレン（化合物６−１）１．１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド／テトラヒドロフラン溶液２０ｍｌに溶解させ、アルゴン雰囲気下で更にエチレンジアミン０．６７ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で２１時間撹拌した。
【０１８５】
反応終了後、反応溶液に水１００ｍｌに添加し、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記の化合物０．６５ｇを白色粉末として得た。（収率８０％）
Ｒｆ値：0.17（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：408（Ｍ＋＋１）。
【０１８６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.40(brs,9H),1.67(s,6H),4.73(s,2H),5.01(brs,1H),6.58(dd,J1=3.4Hz,J2=2.0Hz,1H),7.16-7.18(m,2H),7.34(dd,J1=3.4Hz,J2=2.2Hz,1H),7.44-7.50(m,2H),7.59-7.65(m,2H),8.32(d,J=5.1Hz,1H),9.56-9.34(m,1H)。
【０１８７】
（実施例８）
Ｚ−１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−ホルミル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン（化合物８）の合成
【化３２】
2007015928.tif 000033
Ｚ−１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−ヒドロキシメチル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン（化合物７）１．９８ｇ（４．２６ｍｍｏｌ）のアセトン３５０ｍｌ溶液に二酸化マンガン４２．２ｇ（４８６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。
【０１８８】
反応終了後、セライトを用いて反応溶液の二酸化マンガンを濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標記の化合物１．３６ｇを黄色粉末として得た。（収率７８％）
Ｒｆ値：0.40（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１８９】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：406（Ｍ＋＋１）。
【０１９０】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.40(brs,9H),1.66(s,6H),4.99(brs,1H),6.57(dd,J1=3.4Hz,J2=1.9Hz,1H),7.08(d,J=4.9Hz,1H),7.42(dd,J1=3.4Hz,J2=2.4Hz,1H),7.48(s,4H),8.07(s,1H),8.38(d,J=4.9Hz,1H),9.25-9.27(m,1H),10.13(s,1H)。
【０１９１】
（実施例９）
Ｚ−１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−（ヒドロキシイミノメチル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン（化合物９）の合成
【化３３】
2007015928.tif 000034
Ｚ−１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−ホルミル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン（化合物８）０．３０ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のエタノール２５ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．５２ｍｌ（３．７ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩０．２１ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１時間撹拌した。
【０１９２】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣に水１００ｍｌを添加し、酢酸エチル１５０ｍｌで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２／１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記の化合物０．２９ｇを淡黄色粉末として得た。（収率９４％）
Ｒｆ値：0.40（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１９３】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：421（Ｍ＋＋１）。
【０１９４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.36(brs,9H),1.52(s,6H),6.52-6.54(m,1H),6.97(d,J=5.1Hz,1H),7.13-7.24(m,2H),7.34(d,J=8.5Hz,2H),7.46(d,J=8.5Hz,2H),7.49-7.52(m,1H),8.17(s,1H),8.25(d,J=5.1Hz,1H),11.37(s,1H),11.72-11.79(m,1H)。
【０１９５】
（実施例１０）
Ｚ−１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−シアノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン（化合物１０）の合成
【化３４】
2007015928.tif 000035
Ｚ−１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−（ヒドロキシイミノメチル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン（化合物９）０．３３ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３５ｍｌ溶液を０℃で撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．０ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物１．１ｍｌ（７．８ｍｍｏｌ）を添加した。添加後０℃で２時間撹拌し、次いで飽和アンモニア水溶液１０ｍｌを添加した。添加後、更に室温で１時間撹拌した。
【０１９６】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣に水５０ｍｌを添加し、酢酸エチル５０ｍｌで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２／１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記の化合物０．２２ｇを黄色粉末として得た。（収率７０％）
Ｒｆ値：0.43（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
【０１９７】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：403（Ｍ＋＋１）。
【０１９８】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.40(brs,9H),1.66(s,6H),5.01(brs,1H),6.66(dd,J1=3.4Hz,J2=1.8Hz,17.43(dd,J1=3.4Hz,J2=2.2Hz,1H),7.49-7.55(m,2H),7.69-7.73(m,2H),7.89(d,J=5.1Hz,1H),7.91(s,1H),8.44(d,J=5.1Hz,1H),9.20-9.30(m,1H)。
【０１９９】
（実施例１１）
Ｚ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン  ２トリフルオロ酢酸塩（化合物１１）の合成
【化３５】
2007015928.tif 000036
Ｚ−１−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−シアノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン  ２塩酸塩（化合物３−７）８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を濃塩酸５ｍｌに溶解させ、加熱還流条件で４５時間撹拌した。次いで反応溶液に濃塩酸１０ｍｌを添加して、加熱還流条件で２０時間撹拌し、更に反応溶液に濃塩酸１０ｍｌを添加して加熱還流条件で２５時間撹拌した。
【０２００】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（溶出溶媒；０．０３容量％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル＝８５：１５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記の化合物１６ｍｇを白色粉末として得た。（収率１４％）
融点：231-233℃  （分解）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：322（Ｍ＋＋１）。
【０２０１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.61(s,6H),6.40(d,J=5.3Hz,1H),6.46-6.48(m,1H),7.26(d,J=8.2Hz,2H),7.46(d,J=8.2Hz,2H),7.49-7.52(m,1H),7.90(d,J=5.3Hz,1H),8.06(s,1H),11.72-11.75(m,1H)
（実施例１２）
Ｚ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−１−ヒドロキシメチル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン（化合物１２）の合成
【化３６】
2007015928.tif 000037
Ｚ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−１−ヒドロキシメチル−２−（１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン（化合物６−２）０．３０ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のエタノール１５ｍｌ溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム１．８ｍｌを添加して室温で１時間撹拌した。
【０２０２】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記の化合物０．２４ｇを微黄色粉末として得た。（収率９１％）
Ｒｆ値：0.26 （酢酸エチル）。
【０２０３】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：380（Ｍ＋＋１）。
【０２０４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.48(s,9H),4.35-4.38(m,2H),4.73(s,2H),4.81-4.97(m,1H),6.58(dd,J1=3.7Hz,J2=1.7Hz,1H),7.14-7.17(m,2H),7.32-7.40(m,3H),7.63(d,J=8.5Hz,2H),8.32(d,J=5.1Hz,1H),9.16(brs,1H)。
【０２０５】
（実施例１３）
Ｚ−１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−メトキシカルボニル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン（化合物１３）の合成
【化３７】
2007015928.tif 000038
Ｚ−１−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−メトキシカルボニル−２−（１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチレン（化合物６−３）１２ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）のメタノール１．５ｍｌ溶液に塩化メチレン１ｍｌを添加し、５０℃で３時間撹拌した。
【０２０６】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、標記の化合物１２ｍｇを淡黄色粉末として得た。（収率  定量的）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：436（Ｍ＋＋１）。
【０２０７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.40(brs,9H),1.65(s,6H),3.72(s,3H),4.97(brs,1H),6.60(dd,J1=3.7Hz,J2=1.7Hz,1H),7.07(d,J=5.1Hz,1H),7.33-7.35(m,2H),7.44(d,J=8.8Hz,2H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),8.28(d,J=5.1Hz,1H),8.74-8.84(m,1H)。
【０２０８】
［製剤例］
本発明化合物の一般的な製剤例を以下に示す。
【０２０９】
１）錠剤
処方１  １００ｍｇ中
本発明化合物                                          １ｍｇ
乳糖                                        ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン                             ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム                ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．６ｍｇ
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ）。また、本発明化合物ならびに添加物の種類および量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
【０２１０】
２）カプセル剤
処方２  １５０ｍｇ中
本発明化合物                                      ５ｍｇ
乳糖                                          １４５ｍｇ
本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０２１１】
３）点眼剤
処方３  １００ｍｌ中
本発明化合物                                   １００ｍｇ
塩化ナトリウム                                    ９００ｍｇ
ポリソルベート８０                                ２００ｍｇ
水酸化ナトリウム                                  適量
塩酸                                              適量
滅菌精製水                                        適量
本発明化合物ならびに添加物の種類および量を適宜変更することにより、所望の点眼剤を得ることができる。
【０２１２】
［薬理試験］
Ａ．Ｒｈｏキナーゼ阻害活性評価試験
本発明化合物のＲｈｏキナーゼ阻害剤としての有用性を調べるため、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー，２７４巻，３２４１８頁，１９９９年発行［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４，３２４１８（１９９９）］に記載の貝淵等の方法および市販の活性型ＲＯＣＫII［アップステイツ  バイオテクノロジー，カタログ  番号１４−３３８，（5Unit/50μl）［upstate biotechnology,Catalog No.14-338,（5Unit/50μl）］］付属の説明書記載の方法に準じて、本発明化合物のＲｈｏキナーゼ阻害活性を評価検討した。被験化合物としては、化合物３−１、化合物３−２、化合物３−３、化合物３−４、化合物３−５、化合物３−６、化合物３−７、化合物３−８および化合物３−９を使用した。
【０２１３】
（試薬の調製）
１）緩衝溶液の調製
５０ｍＭ トリスヒドロキシアミノメタン（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ７．５）、２ｍＭ エチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｍＭ エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、５ｍＭ 塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ2）、５ｍＭ β−グリセロールホスフェイトおよび２ｍＭ ジチオスレイトール（ＤＴＴ）となるよう混和して緩衝溶液とした。
【０２１４】
２）３００μＭ ＡＴＰ［γ−32Ｐ］ＡＴＰ溶液の調製
緩衝溶液で１０ｍＭ ＡＴＰ溶液と市販の［γ−32Ｐ］ＡＴＰ溶液［NEN社 Code No.NEG-002A］を希釈して、３００μＭ ＡＴＰ［γ−32Ｐ］ＡＴＰ溶液とした。
【０２１５】
３）活性型ＲＯＣＫII溶液の調製
市販の活性型ＲＯＣＫII［upstate biotechnology,Catalog No.14-338,（5Unit/50μl）］を緩衝溶液で１／１００希釈して、活性型ＲＯＣＫII溶液とした。
【０２１６】
４）１ｍＭ 基質溶液の調製
Ｓ６キナーゼ基質ペプチド(S6 Kinase Substrare Peptide)［アップステイツ  バイオテクノロジー，カタログ  番号１２−１２４，(2mg)［upstate biotechnology,Catalog No.12-124,（2mg）］］を蒸留水に溶解して１ｍＭ 基質溶液の調製とした。
【０２１７】
５）被験化合物溶液の調製
被験化合物は、１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液に調製し使用した。
【０２１８】
（評価方法）
１）マイクロチューブに被験化合物溶液を入れる。
【０２１９】
２）マイクロチューブに３００μＭ ＡＴＰ［γ−32Ｐ］ＡＴＰ溶液を加えた後、４℃に冷却する。
【０２２０】
３）次いで、各マイクロチューブに活性型ＲＯＣＫII溶液、１ｍＭ基質溶液および緩衝溶液の順で加えて混和し、再度４℃に冷却する。
【０２２１】
４）マイクロチューブをインキュベーター（３０℃）に入れて１５分間反応させる。
【０２２２】
５）４℃に冷却した後、各マイクロチューブに２５０ｍＭリン酸溶液（５μｌ）を加えて反応を停止する。
【０２２３】
６）各マイクロチューブから反応溶液３０μｌを採取した後、濾紙（ワットマンＰ８１）にスポットして、反応生成物（リン酸化された基質）を濾紙に吸着させる。
【０２２４】
７）その濾紙を７５ｍＭリン酸溶液の入ったビーカーに移し、５分間振盪することで未反応の［γ−32Ｐ］ＡＴＰを洗い流す。尚、この洗浄操作は４回行う。
【０２２５】
８）次いで、濾紙をエタノールに浸けて脱水処理し、液体シンチレーションカウンターによりろ紙に吸着した反応生成物のエネルギー量（放射活性）を測定する。
【０２２６】
（ＩＣ５０の算出）
ＩＣ５０値は、ＸＬ−ｆｉｔ（ＩＤＢＳ）にて算出した。
【０２２７】
（Ｋｉ値の算出）
以下の計算式に従って、Ｋｉ値を算出する。Ｓは反応液中に含まれるＡＴＰ濃度を、Ｋｍはミカエリス−メンテン（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ）定数を表す。
【０２２８】
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）
（結果および考察）
被験化合物として、化合物３−１、化合物３−２、化合物３−３、化合物３−４、化合物３−５、化合物３−６、化合物３−７、化合物３−８および化合物３−９を使用した時の結果を表１に示す。
【表１】
2007015928.tif 000039
表１から明らかなように、本発明化合物は、いずれも優れたＲｈｏキナーゼ阻害作用を示した。上記のことから、本発明化合物はＲｈｏキナーゼが関与する疾患の治療剤として非常に有用であることがわかった。
【０２２９】
Ｂ．眼圧下降作用測定試験
本発明化合物の緑内症治療剤としての有用性を調べるため、カニクイザル（性別：雄性、一群６匹）に本発明化合物を投与した時の眼圧下降効果を評価検討した。被験化合物としては化合物３−５（以下、被験化合物１とする）および化合物３−８（以下、被験化合物２とする）を使用した。
【０２３０】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物１または２を５％ Ｔｗｅｅｎ８０（商品名）含有生理食塩液に溶解後、水酸化ナトリウムを加えてｐＨを調整し（ｐＨ４．０〜５．０）、濃度１％の被験化合物１または２溶液を調製した。
【０２３１】
（眼圧下降評価試験方法）
１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液をカニクイザルの両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。
【０２３２】
２）被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し初期眼圧とした。
【０２３３】
３）被験化合物溶液を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。
【０２３４】
４）被験化合物溶液点眼の２時間、４時間および６時間後に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴両眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、各時間の眼圧は３回測定し、その平均値を算出した。
【０２３５】
尚、コントロールには被験化合物溶液に代えて、基剤（５％ Ｔｗｅｅｎ８０含有生理食塩液）のみを投与して、他は上記の１〜４）と同じ方法で試験した。
【０２３６】
（結果および考察）
被験化合物として、被験化合物１を使用した時の結果を図１に、被験化合物２を使用した時の結果を図２に示す。眼圧は初期眼圧からの変化値を示す。
【０２３７】
図１および図２から明らかなように、本発明化合物は、いずれも優れた眼圧下降作用を示した。上記のことから、本発明化合物は緑内障治療剤として特に有用であることが分かった。
【図面の簡単な説明】
【０２３８】
【図１】各投与群の眼圧の経時変化を示すグラフである。眼圧は初期眼圧からの変化値で示す。□は被験化合物１投与群を、○はコントロール群を示す。
【図２】各投与群の眼圧の経時変化を示すグラフである。眼圧は初期眼圧からの変化値で示す。□は被験化合物２投与群を、○はコントロール群を示す。
【図１】
2007015928.tif 000042
【図２】
2007015928.tif 000043