(57)【要約】【課題】本発明は、加齢性黄斑変性症及び関連する病気を予防及び治療するための方法及び組成物を提供する。【解決手段】加齢性黄斑変性症及び関連する病気を予防及び治療用のリン脂質から構成される単層ベシクルを提供することによる。本発明の組成物及び方法は、加齢性黄斑変性症及び関連する病気の治療についての新たなアプローチを包含する。当該使用のための医薬組成物も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
加齢性黄斑変性症又は関連する病気の予防、改善、又は治療用の医薬組成物であって、リン脂質又は医薬として許容されるその塩から構成される治療有効量の単層ベシクルを含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記単層ベシクルが、ステロールを実質的に含まないリン脂質から本質的になる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記単層ベシクルが、約５０ｎｍ〜約２００ｎｍの平均直径を有する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジラウリルホスファチジルコリン、１-ミリストイル-２-パルミトイルホスファチジルコリン、１-パルミトイル-２-ミリストイルホスファチジルコリン、１-パルミトイル-２-ステアロイルホスファチジルコリン、１-ステアロイル-２-パルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、１-パルミトイル-２-オレオイルホスファチジルコリン、１-オレオイル-２-パルミチルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジラウロイルホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルセリン、脳ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、脳スフィンゴミエリン、ジパルミトイルスフィンゴミエリン、及びジステアロイルスフィンゴミエリンからなる群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記リン脂質が１-パルミトイル-２-オレオイルホスファチジルコリン(ＰＯＰＣ)である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記単層ベシクルが、５０ｎｍより大きい平均直径を有する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記単層ベシクルが、１００ｎｍより大きい平均直径を有する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記単層ベシクルが、１５０ｎｍを超える平均直径を有する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記単層ベシクルが、１２５±３０ｎｍの平均直径を有する、請求項５に記載の医薬阻止物。
【請求項１０】
前記単層ベシクルが、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇの静脈内用量である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記単層ベシクルが、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの静脈内用量である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記単層ベシクルが、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記単層ベシクルが、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記単層ベシクルが、約１０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記単層ベシクルが、約１００ｍｇ／ｋｇの静脈内用量である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記単層ベシクルが、約２００ｍｇ／ｋｇの静脈内用量である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記単層ベシクルが約０.４ｍｇ／ｋｇ〜約０.８ｍｇ／ｋｇの眼内用量である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記疾患が、非滲出性又は乾燥型加齢性黄斑変性症である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記疾患が、滲出性又は湿潤型加齢性黄斑変性症である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記単層ベシクルが医薬製剤として存在する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記医薬製剤が、約１０ｍＭ〜約３０ｍＭの濃度のリン酸塩、及び約８０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度の塩化ナトリウムを含む緩衝液を含み、ここで当該緩衝液が約７.０〜７.８のｐＨを有する、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記緩衝液が２０ｍＭのリン酸塩及び１３０ｍＭの塩化ナトリウムである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記緩衝液が、約７.４のｐＨを有する、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記医薬製剤が、滅菌液体医薬製剤である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記医薬製剤が凍結乾燥された医薬製剤である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科学及び視覚の細胞生物学の分野に関する。具体的に、本発明は、非滲出性(乾燥型ＡＲＭＤ)及び滲出性(湿潤型ＡＲＭＤ)の形態を含む加齢性黄斑変性症(ＡＲＭＤ)の治療、改善、又は予防に関する。本発明は、ＡＲＭＤ及び関連する眼の障害を治療する新規の組成物及び方法を包含する。当該方法は、リン脂質から構成される単層ベシクルを使用し、当該組成物は当該単層ベシクルを含む。
【背景技術】
【０００２】
加齢性黄斑変性症(ＡＲＭＤ)は、先進国世界における重篤な視力障害の主要な原因の一つである(Taylorら、Br J Ophtalmol 85:261-266, 2001 ; VanNewkirkら、Ophtalmol 107:1593-1600, 2000)。疾患の初期段階では、視力障害が脈絡膜血管新生により引き起こされる前に、ブルッフ膜に脂質の進行性の蓄積が生じる(Pauleikhoffら、PNAS USA 94:4647-4652, 1990; Holzら、Arch Ophtalmol 112:402-406、1994; Sheraidahら、Ophtalmol 100:47-51, 1993;Spaideら、Retina 19:141-147, 1999)。ブルッフ膜は、網膜の外側と網膜への血液供給をする脈絡毛細管枝との間の重要な接続部(critical juncture)に存在する。進行性の脂質沈積は、ブルッフ膜における透水係数及び高分子の浸透性の低下を引き起こし、それにより、網膜の代謝を損なわせることがある(Mooreら、Invenst Optaimol Vis Sci36:1290-1297, 1995; Pauleikhoffら、PNAS USA 94:4647-4652, 1990; Staritaら、Exp Eye Res 62:565-572, 1996)。ブルッフ膜におけるコレステロール及び他の脂質の十分な沈積の後に、網膜色素上皮細胞(ＲＰＥ)は、脈絡膜からの新たな血管の成長を促進する血管新生因子(例えば、ＶＥＧＦ、ＶＦＧＦ)の増加に応答しうる。こうして、透水係数の低下は、ＲＰＥ及び網膜の虚血に対する一の有力な説明である。他の説明は、脈絡膜滲出(choroidal perfusion)の低下であり、脈絡膜滲出は、通常、年齢とともに低下するものであり、ＡＲＭＤを患う患者においてよりひどく低下する。脈絡膜滲出の悪化は、より重篤なレベルのＡＲＭＤと関連する(Spraulら、Invest Ophtalmol Vis Sci, 39(11):2201 -2202, 1998; Grunwaldら、Invest Ophtalmol Vis Sci, 46(3):1033-1038, 2005; Ciullaら、Br J Ophtalmol. 86(2):209-213, 2002)。脈絡膜の動脈硬化の組織学的証拠が存在する(Curcio ら、Invest Ophtalmol Vis Sci, 42:265, 2001)。
【０００３】
コレステロールの輸送は、ＲＰＥからブルッフ膜への脂質の流出のため、ＡＲＭＤの発症機序に重要であるかもしれない。血管内マクロファージと同様に、ＲＰＥ細胞は一生を通じて脂質沈積物を進行的に蓄積するが、血管壁マクロファージとは異なって、ＲＰＥ脂質の源は、網膜光受容体外側部(ＰＯＳ)であると考えられている(Kennedyら、Eye 9:262-274, 1995)。毎日、ＲＰＥは、１０００を超えるＰＯＳを貪食し、そしてリソソーム酵素を介して分解する。これらのＰＯＳは、リン脂質に富み、そして光反応性の色素であるロドプシンを含む。不完全に分解されたＰＯＳはＲＰＥ中にリポフスチンとして蓄積する。８０歳までに、ＲＰＥ細胞のおよそ２０％の体積がリポフスチンにより占められる(Feeney- Bumsら、J Invest Qphtalmol Vis Set 25:195-200, 1984)。
【０００４】
ブルッフ膜の脂質の分析により、リン脂質、トリグリセリド、コレステロール、及びコレステロール・エステルの加齢性の蓄積が明らかになる(Holzら、1994, 上記； Curcio ら、J Invest Ophtalmol Vis Sci 42:265, 2001)。これらの脂質の起源は、血液循環からよりはむしろ主にＰＯＳからもたらされると考えられている(Holzら、1994, 上記; Spaideら、1999、上記)。ＰＯＳ脂質は、ＲＰＥからブルッフ膜中へと流出すると仮定される。ブルッフ膜中へのコレステロール・エステルの沈積により、血漿脂質の寄与が示唆されるが、これらのエーテルの生化学的分析により、ＲＰＥ細胞由来ＡＣＡＴによる細胞内コレステロールのエーテル化が示唆される(Curcioら、ARVO Abstracts, 2002)。網膜からＲＰＥ細胞への脂質の輸送が多く研究された一方、ＲＰＥからブルッフ膜への脂質流出のメカニズムは十分に理解されていない。さらに、病原性進行の観点から、ブルッフ膜への脂質流出の制御が、加齢により生じる脂質誘導性肥厚の割合を決定する際に重要でありうる。
【０００５】
アテローム性動脈硬化症(ＡＳ)において、細胞外マトリクス中に、そして食細胞、特にマクロファージ中に脂質が蓄積する。ＡＳにおける脂質代謝のメカニズムが詳細に研究されてきた。ＲＰＥによる脂質の処理、それに続くＢＭへの脂質の流出、そして循環についての同様の研究は、ＡＳについてされたのと同じ深さで行われていなかった。結果として、ＡＲＭＤについての見込みある治療アプローチが望まれる。
【０００６】
Friedman(Friedman, Am J Ophtalmol 130(5):658-663, 2000)は、ＡＲＭＤの発症機序についてのアテローム性動脈硬化の役割について総説した。具体的に、この総説は、血管新生型のＡＲＭＤを治療するための血管形成経路、例えば成長因子ＶＥＧＦ、を標的とすることに言及する。血管形成物質の上方制御又は作用を阻害することが脈絡膜血管新生に有用であり、そして他の実施態様においてスタチン系の薬剤がＡＲＭＤのリスクを低減するために有用でありうるということが指摘される。
【０００７】
米国特許第5,824,685号は、エチル-６-［２-(４,４-ジメチルチオクロマン-６-イル)エチニル］ニコチネート、６-［２-(４,４-ジメチルクロマン-６-イル)エチニル］ニコチン酸、及びｐ-［(Ｅ)-２-(５,６,７,８-テトラヒドロ-５,５,８,８-テトラメチル-２-ナフチル)プロペニル］-安息香酸から選ばれるレチノイン酸受容体とＲＰＥ細胞とを接触させることにより、増殖性硝子体網膜症又はけん引性網膜剥離を改善することに関する。
【０００８】
WO 01/58494号は、目の細胞を、血管形成阻害物質及び神経分化誘導物質をコードする核酸配列を含む発現ベクターと接触させることによる、加齢性黄斑変性症などの目の疾患の治療又は予防に関する。具体的な実施態様では、血管形成阻害物質及び神経分化誘導物質は同一であり、例えば色素上皮由来因子(ＰＥＤＦ)である。
【０００９】
WO 02/13812号は、眼科疾患などの炎症性疾患の治療のための、インスリン感作物質、特に、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ｙ(ＰＰＡＲｙ)アゴニストの使用に関する。
【００１０】
WO 00/52479号は、ＡＲＭＤを含むドルーゼン関連障害(ドルーゼン形成に関する全ての障害)の診断、治療、及び予防に関する。具体的な実施態様は、免疫細胞の増殖又は分化を阻害する物質、例えばサイトカイン、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)αのアンタゴニストなどの有効量を提供する方法である。
【００１１】
WO 2004/098506号及びWO 2004/0266663号は、アテローム性動脈硬化症に類似する病原性メカニズムの制御を使用する加齢性黄斑変性の治療を記載する。具体的な実施態様では、トランスポーター及びＨＤＬ分画などのコレステロール逆輸送成分(reverse cholesterol transport components)が、加齢性黄斑変性症の診断及び治療標的として利用される。
【００１２】
「Age-related macular degeneration-I and II」最新版(オンラインサービス) (2005年9月19日に最終更新)においてJorge G. Arroyoは、加齢性黄斑変性症についての背景情報、例えば疫学、病因／リスク因子、臨床所見、診断、治療、及び予防を提供した。
【００１３】
Duncanら(Duncanら、2005)は、ＬＤＬ受容体欠損マウスにおける発見が、初期ＡＲＭＤのメカニズムへの洞察を提供しうるということを記載した。
【００１４】
Rudolfら(Rudolfら、2005)は、ＬＤＬ受容体欠損マウスが、ブルッフ膜における脂質粒子の蓄積を示し、当該蓄積が脂肪の摂取後さらに増加するということを記載した。
【００１５】
２.２  リポソーム媒介性コレステロール輸送
幾つかのヒトの病気は、組織、細胞、膜、及び細胞外領域又は構造の特徴的な脂質組成により特徴付けられる。一例として、上で記載したようにブルッフ膜へのコレステロール及び他の脂質の進行性の蓄積により特徴付けられるＡＲＭＤが挙げられる。他の例はアテローム性動脈硬化であり、アテローム性動脈硬化において、コレステロール(非エステル化、エステル化、及び酸化型)及び他の脂質が、細胞内及び動脈壁の細胞外領域並びに至る所に蓄積する。これらの脂質は、例えば、遺伝子発現を含む細胞機能を変化させるモジュレーターとして及び血流を障害する血管腔を狭める沈積物として潜在的に有害な生物学的効果を有する。これらの脂質を除去することは、かなり多くの利点を提供する。さらに、細胞、膜、組織、及び細胞外構造は、抗酸化剤の含量及びタイプを増加させること、酸化物質を取り除くこと、及び酸化に対して抵抗性である物質の含量を増加させることにより、酸化及び酸化損傷に対する抵抗性の増加を含む組成を変化させることから一般に利得を得るであろう。年齢を重ねると、細胞は、スフィンゴミエリン及びコレステロールを蓄積することが示されており、これらは細胞機能を変化させる。これらの機能は、これらの脂質を取り除くことにより、そしてリポソームからリン脂質を置換することにより、ｉｎ ｖｉｔｒｏで修復されうる。ｉｎ ｖｉｖｏにおいて同様の脂質交換を行うための主要な障害は、組織、細胞、細胞外領域、及び膜から可動化される脂質の性質であった。末梢組織脂質を可動化できる天然(例えば高密度リポタンパク質)及び合成(例えば小リポソーム)粒子は、肝臓コレステロール定常性を乱す様式で肝臓に脂質をデリバリーするというかなりの欠点を有し、有害なリポタンパク質、例えば低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)、主要なアテローム生成性タンパク質の血漿濃度を増加させることをもたらす。ｉｎ ｖｉｖｏにおいて末梢組織、細胞、ブルッフ膜を含む膜、及び細胞外領域の脂質成分及び組成を操作するよりよい方法に対する必要性が存在する。
【００１６】
こうして、ドルーゼンの大きさ及び脂質含量、並びに網膜及びブルッフ膜などの眼組織の他の病変を低減することにより、加齢性黄斑変性症の治療、改善、又は予防をするための新たなアプローチに対する必要性が存在する。
【発明の開示】
【００１７】
３.発明の要約
本発明は、リン脂質を含む単層リポソームを用いて、患者において加齢性黄斑変性症又は関連する障害を予防又は治療するための固有のアプローチを包含する。
【００１８】
本発明は、単層ベシクルから構成される医薬組成物を提供する。一の実施態様では、ステロールを実質的に含まないリン脂質及び医薬として許容される担体から本質的になるリポソームから構成される医薬組成物を提供する。リポソーム組成物は、単層リポソーム及び多層リポソームからなる群から選ばれ、そして当該リポソームは、約５０ｎｍ〜約２００ｎｍの平均直径を有する。当該リポソームは、様々な変種において、約５０ｎｍより大きい平均直径、約１００ｎｍより大きい平均直径、及び約１５０ｎｍより大きい平均直径を有する。具体的な実施態様では、リポソームは、約１２５ｎｍの平均直径を有する。
【００１９】
本発明は、非限定的にホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、パルミトイル-オレオイル・ホスファチジルコリン、それらの組合せ、及びそれらの誘導体を含む任意の適切なリン脂質からなる大きな単層リポソームで、加齢性黄斑変性症を予防又は治療することを包含する。一の実施態様では、リン脂質は１-パルミトイル-２-オレイル-ｓｎ-グリセロ-３-ホスホコリン(ＰＯＰＣ)である。
【００２０】
本発明の方法は、リン脂質又は医薬として許容されるその塩から構成される単層ベシクルの治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。一の実施態様では、単層ベシクルは、加齢性黄斑変性症の治療用の、ステロールを実質的に含まないリン脂質から構成される。リポソーム組成物の治療有効量は、１用量あたり体重１ｋｇあたり約１０ｍｇ〜約３００ｍｇのリン脂質の範囲内である。
【００２１】
加齢性黄斑変性症を予防又は治療するための方法は、本発明の医薬組成物を用いる。当該組成物は、加齢性黄斑変性症を患う患者に投与され、当該組成物はある期間にわたり連続的に投与されることもある。一般的に、当該組成物は、非経口的に投与されるであろう。当該方法は、治療又は予防のために用いられてもよい。
【００２２】
方法、組成物、及び投与計画が本明細書に提供され、そして理論に制限されることなく、コレステロール流出並びに網膜又はブルッフ膜(例えば、ドルーゼン)における脂質プラークの可動化を迅速に促進し、それにより視力の改善、視力喪失の予防、又は失明をもたらす黄斑変性症の改善又は予防における利益を与える安全、有効、かつ非外科的な治療を包含すると信じられる。作用メカニズムは、直接的又は間接的に視力を改善するか又は視力喪失を予防する、或いは視力を低下させる網膜の血管新生を促進する病変を改善する、網膜又は脈絡叢の滲出又は血流の改善を包含する。
【００２３】
上で具体的に記載されたもの以外の本発明の対象及び特徴が、以下に記載される本発明の詳細な説明において明らかとなるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
４.  発明の詳細な説明
４.１  定義
本明細書に使用されるとき、以下の用語は、以下の意味を有するものとする：
本明細書において使用されるとき、「ａ」又は「ａｎ」は１以上を意味してもよい。特許請求の範囲において使用されるとき、「含む」という用語と併せて使用される場合、「ａ」又は「ａｎ」という用語は、１以上を意味してもよい。本明細書に使用されるとき、「別の」は、少なくとも２以上を意味してもよい。
【００２５】
「加齢性黄斑変性症」という用語は本明細書に使用されるとき、約５０歳を超える個人における、初期又は後期の湿潤型及び乾燥型の両方の黄斑変性症を指す。一の具体的な実施態様では、中心視力の低下及びさらに進んだ場合法的盲をもたらす網膜の黄斑領域における光受容体の破壊及び喪失に関連する。
【００２６】
本明細書で使用されるとき「ブルッフ膜」という用語は、網膜色素上皮(ＲＰＥ)から脈絡毛細管枝を分離する５層の構造を指す。
【００２７】
本明細書に使用されるとき「脂質流出の増加」又は「脂質流出を増加する」という用語は、脂質流出のレベル及び/又は割合の増加、脂質流出の促進、脂質流出の亢進、脂質流出の促進、脂質流出の上方制御、脂質流出の改善、及び/又は脂質流出の増加を指す。具体的な実施態様では、当該流出は、リン脂質、トリグリセリド、コレステロール、及び/又はコレステロール・エステルの流出を含む。
【００２８】
本明細書に使用されるとき「黄斑」という用語は、光感受細胞又は網膜の中心領域の光受容体を指す。
【００２９】
本明細書に使用されるとき「黄斑変性症」という用語は、網膜の中心部分である黄斑の損傷に関する。
【００３０】
「対象」という用語は、非限定的に霊長類(例えばヒト)、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む哺乳動物などの動物を指す。具体的な実施態様では、対象はヒトである。
【００３１】
「治療有効量」という用語は、治療を行わないで生じる症状に比較して、治療された病気又は障害の１以上の症状を改善するために十分な活性成分の量を指す。改善は治療又は予防であってもよい。
【００３２】
「予防有効量」という用語は、病気又は障害の１以上の症状の発生又は再発の予防をもたらすために十分な活性成分の量を指す。
【００３３】
「医薬製剤」又は「医薬組成物」という用語は、対象に投与するために適した適切な希釈剤、担体、ビヒクル、又は賦形剤のいずれかを含む組成物を指す。医薬製剤又は組成物は、単層リポソームを含む。「組成物」及び「製剤」という用語は、本明細書中で相互に交換して使用される。当該用語は、非限定的に、以下に記載される様に経口、非経口、眼球内、粘膜、及び局所用組成物を含む。
【００３４】
「医薬として許容される組成物」又は「医薬として許容される製剤」という用語は、活性成分及び医薬として許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む製品を指す。「医薬として許容される」により、当該担体、希釈剤、又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、そしてその受容者にとって有害であってはならないということが意味される。
【００３５】
「医薬として許容される塩」という用語は、比較的毒性のない酸又は塩基で調製された活性化合物の塩を含むことを意味する。酸添加塩は、かかる化合物の中性形態を、希釈していないか又は適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることにより取得することができる。医薬として許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素(monohydrogencarbonic)、リン酸、リン酸水素(monohydrogenphosphoric)、リン酸二水素(dihydrogenphosphoric)、硫酸、硫酸水素(monohydrogensulfuric)、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸から生成される塩、並びに比較的に非毒性の有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などから生じる塩を含む。アルギネート(arginate)などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸(galactunoric acid)などの有機酸の塩を含む(例えば、Bergeら、1977 J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照のこと)。Ｌ-ＮＭＭＡとの塩を形成できる適切な塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウムなどの無機塩基；及びモノ-、ジ-、及びトリ-アルキルアミン(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、メチルアミン、ジメチルアミンなど)、及び場合により置換されたエタノール・アミン(例えば、エタノール・アミン、ジエタノールアミンなど)などの有機塩基を含む。どのリン脂質が、医薬として許容される塩を作成できるかを決定することは、当業者の知識の範囲内である。
【００３６】
「医薬として許容される担体」という用語は、例えば、通常の生理食塩水、グルコース、トレハロース、スクロース、滅菌水、緩衝水、０.４％生理食塩水、及び０.３％グリシンを指す。「医薬として許容される緩衝液」は、非限定的に、クエン酸、酢酸、リン酸、トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン、又はＴＨＡＭ(トロメタミン)を含む。組成物は、近似した生理条件に必要とされる医薬として許容される賦形剤又は補助物質、例えばｐＨ調節及び緩衝剤、及び等張調節剤、例えば酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムなどを含みうる。注射用医薬組成物は、特に多様量投与形態では、抗菌成分を含むことが多い。
【００３７】
「リポソーム」、「ベシクル」、及び「リポソーム・ベシクル」という用語は、水性の内容物を封入する脂質含有膜を有する構造を指す。当該構造は、１以上の脂質膜を有することもあり、一般的に、当該リポソームはただ一つの膜を有する。本明細書中では、このような一層のリポソームを「単層リポソーム」と呼ぶ。多層からなるリポソームは、「多層リポソーム」と呼ばれる。
【００３８】
「薬剤」という用語は、治療用途に適した合成化合物であって、付随する結合性の担体、アジュバント、アクチベーター、又はコファクターを伴わない化合物を指す。「薬剤」は、アポリポタンパク質、レシチン・コレステロール・アシルトランスフェラーゼ又はアルブミンを含まない。
【００３９】
「用量」という用語は、一度に全て摂取又は適用されるか、又は所定の期間の間分割量で摂取又は適用される薬剤の量を指す。
【００４０】
「投与計画」という用語は、投与スケジュールを指す。
「治療する」、「治療する」、又は「治療」という用語は、疾患、障害、及び/又はその症状を軽減、低減、抑制するか、又はそうでなければ調節することを指し、これは現存する病気に対する治療効果である。
【００４１】
「予防」、「予防する」、又は「予防」という用語は、対象が疾患、障害、及び/又はそれらの症状を獲得するリスクを減らすか無くすことを指す。
【００４２】
「約」という用語は、公称値からプラス又はマイナス１０％の近似値を指す相対語を指し、当該用語は好ましくはプラス又はマイナス５％、最も好ましくはプラス又はマイナス２％を指す。本開示の分野では、より狭い範囲を必要とすることが具体的に記載されていない限り、当該近似レベルは適切である。
【００４３】
「ラベル」という用語は、ある品物の直接容器上に記入、印刷、又は図示された物の表示を指し、例えば医薬活性剤を含むバイアルに表示された記入済みの物を指す。
「ラベリング」という用語は、全てのラベル、並びに任意の品物、又はその容器又は包装、又はかかる品物に付随するもののいずれかに記入、印刷、又は図示された物を指し、例えば、パッケージに入れられた文書、又は医薬活性剤の容器に付随又は添付された指導ビデオテープ又は指導ＤＶＤを指す。
「/ｋｇ」という用語は、対象の体重を指す。
【００４４】
４.２  本発明の方法
一の態様では、本発明は、治療を必要とする対象に、リン脂質又は医薬として許容されるその塩から構成される治療有効量の単層ベシクルを投与することにより、加齢性黄斑変性症(ＡＲＭＤ)を治療する方法を提供する。
【００４５】
一の実施態様では、本発明は、治療を必要とする対象に、実質的にステロールを含まないリン脂質から本質的になり、そして薬剤に結合されていない治療有効量の単層ベシクルを投与することにより、ＡＲＭＤを治療する方法を提供する。本発明の単層ベシクルは、約５０ｎｍ〜約２００ｎｍの平均直径を有する。一の実施態様では、リポソームは、５０ｎｍより大きい平均直径を有する。別の実施態様では、リポソームは１００ｎｍより大きい平均直径を有する。さらに別の実施態様では、リポソームは１５０ｎｍより大きい平均直径を有する。具体的な実施態様では、リポソームは約１２５ｎｍの平均直径を有する。
【００４６】
一の実施態様では、本発明の方法は、ＡＲＭＤを治療するために有効量の「空のリポソーム」を投与することを含む。「空の」は、リポソーム内に封入される薬剤が存在しないこと、又は封入された薬剤がリポソームの１以上の機能に必須ではないということ、そしてリポソームの内部が水及び他の不活性分子などの薬剤ではない物質を含んでもよいということを指す標準的な用語である。
【００４７】
対象は、ＡＲＭＤ又は関連する病気を患う任意の哺乳動物対象でありうる。一の実施態様では、当該動物はヒトである。他の実施態様では、ヒト以外の霊長類、イヌ、ネコ、げっ歯類、ウマ、ウシなどが、本発明の方法により治療されることもある。
【００４８】
ＡＲＭＤは、当業者に知られている任意のＡＲＭＤであってもよい。ある実施態様では、ＡＲＭＤは非滲出性ＡＲＭＤ(乾燥型)である。ある別の実施態様では、ＡＲＭＤは滲出性ＡＲＭＤ(湿潤型)である。具体的実施態様では、対象はヒトである。対象は、当業者に知られているガイドラインに従って、大きい単層リポソームの投与に適した全ての年齢であってもよい。
【００４９】
本発明の方法において、「ＡＲＭＤを治療する」という用語により、眼の網膜のブルッフ膜における少なくとも１のドルーゼンのコレステロール含量を低下させる治療行為を行うこと、或いはドルーゼンの形成又は拡張を予防的に阻害又は予防することを意味する。本発明の方法を用いることにより、ブルッフ膜におけるコレステロール含量の体積が低減される。一の実施態様では、コレステロール含量は、少なくとも１０〜３０％低減される。別の実施態様では、コレステロール含量は３０〜５０％低減される。さらに別の実施態様では、コレステロール含量は、５０〜７５％低減される。ドルーゼンの体積も低減される。一の実施態様では、ドルーゼンの体積は少なくとも１０〜３０％低減される。別の実施態様では、ドルーゼンの体積は３０〜５０％低減される。さらに別の実施態様では、ドルーゼンの体積は５０〜７５％低減される。
【００５０】
本発明の方法において、リポソームは、３７℃、３５℃、又は３２℃で液晶状態である。液晶状態のリポソームは、通常、ゲル状態のリポソームよりも効率的にコレステロールを受容する。患者は通常約３７℃の中核体温を有するので、３７℃で液晶である脂質から構成されるリポソームは、一般的に治療のあいだ液晶状態であり、そうして、ブルッフ膜においてドルーゼンからのコレステロールの除去を最適化する。
【００５１】
４.３  本発明の医薬組成物
本発明は、単層ベシクル及び医薬として許容される担体から構成される医薬組成物を提供する。本発明の一の実施態様では、当該医薬組成物は、実質的にステロールを含まず、そして薬剤に結合されていない単層リポソームから本質的になる。一の態様では、本発明の単層ベシクルは、約５０ｎｍ〜約２００ｎｍの平均直径を有する。別の態様では、本発明の単層ベシクルは、約１００ｎｍ〜約２００ｎｍの平均直径を有する。一の実施態様では、リポソームは５０ｎｍより大きい平均直径を有する。別の実施態様では、１００ｎｍより大きい平均直径を有する。さらに別の実施態様では、リポソームは１５０ｎｍより大きい平均直径を有する。具体的実施態様では、リポソームは約１２５ｎｍの平均直径を有する。
【００５２】
医薬組成物は、生理近似条件に必要とされる医薬として許容される賦形剤、例えばｐＨ調節剤、緩衝剤、及び等張性調節剤(例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、及び塩化カルシウム)を含む。当該医薬組成物は、マンニトール又はスクロースなどの浸透活性抗凍結剤を含んでもよい。抗菌剤(例えば、フェノール、塩化ベンザルコニウム、又は塩化ベンゼトニウム)は製品、特に非経口多用量用途に意図された医薬製剤、の滅菌性を維持するために加えられうる。懸濁安定化剤及び/又は分散剤も本発明の組成物中に使用されうる。
【００５３】
医薬製剤は、非経口、眼球内、皮下、経口、経皮、経粘膜、及び直腸投与を含む投与経路のいずれかに適している様々な形態でありうる。
好ましい実施態様では、組成物は、非経口投与に適用される医薬組成物としての通常の方法に従って剤形される。
【００５４】
非経口投与は、消化器官を介していない任意の投与経路を指し、例えば非限定的に注射投与(つまり、本明細書に記載される静脈内、動脈内、筋肉内、皮内、眼内など)(一般に、Remingtonの Pharmaceutical Sciences, 第１８版、Gennaroら編、MacK Printing Company, Easton, Pennsylvania, 1990を参照のこと)を含む。
【００５５】
本発明の医薬製剤は、眼からの投与経路に適した形態でありうる。例えば、非限定的に眼内(嚢内)注射、結膜下(subconjunctival)、結膜下(sub-Tenon's)、球後、硝子体内注射、及び局所適用を含む。具体的な実施態様では、医薬製剤は、眼の中に直接注射されるか、又は眼の眼窩を覆う空間に注射される。注射用医薬製剤は、水及び硝子体液を含む眼の中に直接投与するための医薬として適切な製剤でありうる。
【００５６】
注射用医薬製剤は、滅菌の懸濁液、溶液、又は水性若しくは油性ビヒクル中の乳濁液でありうる。注射用製剤は、単位投与形態、例えば、アンプル中又は多用量容器中で与えられ、そして添加された保存剤を含みうる。非経口医薬製剤に適した緩衝液は、リン酸塩、クエン酸塩、及び酢酸塩であり、そして安定化剤又は抗凍結剤(例えば、スクロース、マンニトール)を含むこともある。
【００５７】
本発明の非経口投与形態を提供するために使用することができる適切なビヒクルは、当業者に周知である。例として、非限定的に：注射用の水(米国薬局方)；水性ビヒクル、例えば非限定的に、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、及び乳酸化リンゲル注射液；水混和性ビヒクル、例えば非限定的にエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール；及び非水性ビヒクル、例えば非限定的に、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ごま油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルが挙げられる。本明細書中に開示される１以上の活性成分の溶解度を増加させる化合物が、本発明の非経口投与形態に包含されうる。
【００５８】
医薬製剤は、一回分(single, one-time use)に剤形されてもよいし、又は複数回分用に剤形されてもよい。ある実施態様では、医薬製剤は、滅菌容器中で凍結乾燥されうるか、又は凍結又は冷蔵できる滅菌充填済みシリンジ又は滅菌充填済みバッグあってもよい。
【００５９】
４.３.１  リポソームの使用
一の態様では、本発明は、ＡＲＭＤ(加齢性黄斑変性症)、その様々な形態(例えば、湿潤型、乾燥型、初期、後期)、又は関連する病気の治療のための組成物及び方法であって、単層リポソームから構成される医薬組成物を投与することによる方法を提供する。一の実施態様では、本発明の医薬組成物は、ステロールを実質的に含まず、そして薬剤に結合されていない単層リポソーム及び医薬として許容される担体から本質的になる。一の態様では、本発明の単層ベシクルは、約５０ｎｍ〜約２００ｎｍの平均直径を有する。幾つかの例において、多層リポソームは、排他的に又は単層リポソームに加えて、本発明の組成物において使用されてもよい。リポソームは、約５０ｎｍ〜約２００ｎｍ、典型的に約１００ｎｍ〜約２００ｎｍの平均直径を有する。本明細書に使用されるとき、リポソームは、医薬組成物の形態であってもなくてもよい。
【００６０】
本発明の医薬組成物により使用されるリポソームは、当業者に知られている任意の方法により取得されうるし、例えば、米国特許第4,186,183号、第4,217,344号、第4,261,975号、第4,485,054号、第4,774,085号、第4,946,787号、第6,139,871号、２００５年１１月２４日に公開された米国出願公開第2005/0260256号、国際公開第WO91/17424号、Deamer and Bangham (1976), Fraleyら、1979； Hopeら、1985； Mayerら、1986；及び Williams ら、1988に記載される。これらの各文献は本明細書に援用される。適切な方法は、非限定的に、超音波処理、押出し、高圧/均質化、顕微溶液化、界面活性剤透析(detergent dialysis)、小さいリポソーム・ベシクルのカルシウム誘導性の融合、及びエーテル注入法を含む。
【００６１】
一般的に、リポソームは、超音波処理及び押出し法により最も都合良く作成される。超音波処理は、一般的に、チップ・ソニファイアー、例えばBansonチップ・ソニファイアーを用いて氷浴中で行われる。典型的に、懸濁液は、数回の超音波処理サイクルにかけられる。押出しは、生体膜押出し機、例えばLipex Biomembrane Extruderにより行うことができる。押出しフィルターにおける規定された孔サイズは、特定の大きさの単層リポソーム・ベシクルを作成しうる。リポソームは、非対称セラミックフィルター、例えばNorton Company, Worcester, MAから市販されるCeraflow Microfilterなどを介した押出しにより形成されてもよい。
【００６２】
リポソーム・ベシクルの大きさは、Bloomfield, Ann Rev Biophys Bioeng, 10:421-450 (1981)に記載される準電気光散乱(quasi-electric light scattering)(ＱＥＬＳ)により測定することができる。当該文献は本明細書に援用される。リポソームの平均直径は、形成されたリポソームを超音波処理することにより低減することができる。断続的な超音波処理サイクルをＱＥＬＳ評価と交互に行って、有効なリポソームの合成を導くことができる。
【００６３】
多層リポソーム・ベシクルを得るために、脂質のクロロホルム溶液をボルテックスし、そして溶媒を窒素の定常流雰囲気下で取り除く。サンプルを高吸引下で乾燥する。得られた乾燥脂質フィルムを１５０ｍＭ・ＮａＣｌ及び２０ｍＭの［４-(２-ヒドロエチル)］-ピペラジン-エタンスルホン酸(Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.４)中で再び水和させる。
【００６４】
脂質は、当業者に知られている任意の適切な脂質であってもよい。リンを含有しない脂質を使用することができる。例えば、 ステアリルアミン、ドデシルアミン、アセチルパルミテート、(１,３)-Ｄ-マンノシル-(１,３)ジグリセリド、アミノフェニルグリコシド、３-コレステリル-６’-(グリコシルチオ)ヘキシル・エーテル糖脂質、Ｎ-(２,３-ジ(９-(Ｚ)-オクタデセニルオキシ))-プロパ-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ-トリメチルアンモニウム・クロリド及び脂肪酸アミドを含む。本発明のリポソームにおいて使用するために適したさらなる脂質は、当業者に周知であり、そして様々な文献、例えば、McCutcheonの「Detergents and Emulsifiers」及びMcCulcheonの「Functional Materials」 Allured Publishing Co., Ridgewood, N.J.,に引用される。両文献は本明細書に援用される。
【００６５】
一の実施態様では、脂質はリン脂質である。リン脂質は、当業者に知られている任意の文献から得られうる。例えば、当該リン脂質は、販売元、天然源から、又は当業者に知られている合成又は半合成方法により取得されうる(例えば、Mel'nichukら、Ukr Biokhim Zh 59(6):75-7 (1987); Mel'nichukら、Ukr Biokhim Zh 59(5):66-70 (1987); Rameshら、J. Am. Oil Chem. Soc. 56(5):585-7 (1979); Patel及びSparrow、J Chromatogr 150(2):542-7(1978); Kaduceら、J Lipid Res 24(10):1398-403 (1983); Schlueterら、Org Lett5(3):255-7 (2003); Tsujiら、Nippon Yakurigaku Zasshi 120(1):67P-69P (2002)を参照のこと)。
【００６６】
リン脂質は、当業者に知られている任意のリン脂質であってもよい。例えば、リン脂質は、小さいアルキル鎖リン脂質、ホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルグリセロールグリセロール、卵ホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイル、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジラウリルホスファチジルコリン、１-ミリストイル-２-パルミトイルホスファチジルコリン、１-パルミトイル-２-ミリストイルホスファチジルコリン、１-パルミトイル-２-ステアロイルホスファチジルコリン、１-ステアロイル-２-パルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、１-パルミトイル-２-オレオイルホスファチジルコリン、１-オレオイル-２-パルミチルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジラウロイルホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルセリン、脳ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、スフィンゴリピド、脳スフィンゴミエリン、ジパルミトイルスフィンゴミエリン、ジステアロイルスフィンゴミエリン、ガラクトセレブロシド、ガングリオシド、セレブロシド、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、セファリン、カルジオリピン、ジセチルホスフェート、ジステアロイル-ホスファチジルエタノールアミンであってもよい。リン脂質は、上記リン脂質のいずれかの誘導体又はアナログであってもよい。好ましいリン脂質はＰＯＰＣである。
【００６７】
一の実施態様では、本発明のリポソームは、１のリン脂質から構成される。
別の実施態様では、リポソームは、１超のリン脂質から構成される。
一般的に、当該リポソームが３７℃、３５℃、及び３２℃で液晶である脂質から構成されることが望ましい。液晶状態におけるリポソームは、典型的に、ゲル状態のリポソームより効率よくコレステロールを受容する。患者は通常約３７℃の中核温度を有するので、３７℃で液晶である脂質から構成されるリポソームは、一般的に治療のあいだ液晶状態であり、その結果ブルッフ膜のドルーゼンからのコレステロールの除去を最適化する。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、医薬として許容される担体も含む。多くの医薬として許容される担体は、本発明の組成物中に用いられることもある。適切な担体は非限定的にグルコース、トレハロース、スクロース、滅菌水、緩衝水、０.４％生理食塩水、及び０.３％グリシン、及び安定性を高めるための糖タンパク質、例えばアルブミン、リポタンパク質、グロブリンなどを含む。医薬として許容される緩衝液は、非限定的に、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩、トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン、又はＴＨＡＭ(トロメタミン)を含む。組成物は、医薬として許容される賦形剤又は生理学的条件に近似させるために必要とされる補助物質、例えばｐＨ調節剤及び緩衝剤、並びに等張性調節剤、例えば酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムなどを含む。注射用医薬組成物は、特に多用量投与形態の場合、抗菌成分を含むことが多い。
【００６９】
これらの組成物は、慣用される周知の滅菌技術により滅菌されることもある。得られた水溶液は、さらなる使用のためにパッケージされることもあるし、又は無菌条件下でろ過され、そして凍結乾燥される。当該凍結乾燥された調製品は投与前に滅菌水溶液と混合される。
【００７０】
担体中のリポソーム濃度は変化しうる。一の実施態様では、リポソームの濃度は約２０〜３００ｍｇ/ｍｌである。別の実施態様では、リポソームの濃度は、５０〜２００ｍｇ/ｍｌである。さらに別の実施態様では、当該濃度は約２００ｍｇ/ｍｌである。当業者は、異なるリポソーム成分を用いた治療を最適化するため、又は特定の患者についてこれらの濃度を変化させてもよい。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、非限定的に非経口、眼内、皮下、経口、経皮、経粘膜、及び直腸投与を含む任意の投与経路に適した様々な形態でありうる。
【００７２】
一の実施態様では、当該組成物は、非経口投与に適合された医薬組成物として通常の方法に従って剤形される。
非経口投与は、非限定的に注射投与(つまり、本明細書中に記載されるように静脈内、動脈内、筋肉内、皮内、眼内など)を含む消化管を介さない任意の投与経路を指す(例えば一般的に、RemingtonのPharmaceutical Sciences、第１８版、Gennaroら共著、Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania, 1990を参照のこと)。
【００７３】
本発明の医薬製剤は、非限定的に、硝子体内、眼内(嚢内(intracameral))、結膜下(subconjunctival)、結膜下(sub-Tenon's)、球後注射、及び局所適用を含む、眼内投与経路に適した形態でありうる。一の実施態様では、医薬製剤は、硝子体内注射として投与される。本発明の注射用医薬製剤は、眼科的に許容される。つまり、水及び硝子体液を含む眼に直接投与するために適している。
【００７４】
注射用医薬製剤は、水性又は油性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液、又は乳濁液でありうる。注射用の製剤は、単位投与形態、例えばアンプル中で提供されるか、又は多用量容器中で提供され、そして添加された保存剤を含みうる。一の実施態様では、非経口医薬製剤のための緩衝液は、リン酸塩、クエン酸塩、及び酢酸塩であり、そして安定化剤又は凍結保存剤(例えばスクロース、マンニトール、トレハロース)を含んでもよい。
【００７５】
本発明の非経口投与形態を提供するために使用されうる適切なビヒクルは、当業者に周知である。これらの例として、非限定的に、注射用の水ＵＳＰ；水性ビヒクル、例えば非限定的に、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、及び乳酸化リンゲル注射液；水混和性ビヒクル、例えば非限定的に、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール；並びに非水性ビヒクル、例えば非限定的に、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ごま油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジルが挙げられる。本明細書に開示される１以上の活性成分の安定性を増加させる化合物は、本発明の非経口投与形態中にとりこまれうる。
【００７６】
治療を受ける患者の臨床状態及び投与経路に依存して、リポソームの用量は変化しうる。本発明の一の実施態様では、静脈内用量は、約１０〜３００ｍｇのリポソーム/ｋｇ体重である。別の実施態様では、静脈内用量は、約２５〜２００ｍｇのリポソーム/ｋｇ体重である。別の実施態様では、静脈内用量は、約５０〜１５０ｍｇのリポソーム/ｋｇ体重である。さらに別の実施態様では静脈内用量は約１００〜１５０ｍｇのリポソーム/ｋｇ体重である。こうして、平均７０ｋｇの人は、治療あたり４〜８ｇの静脈内リポソームで治療される。眼内投与では、眼窩の体積が限られていること、及びその構造のため、用量はかなり低くされる。一の実施態様では、眼内用量は約０.４〜８ｍｇのリポソーム/ｋｇ体重である。別の実施態様では、眼内用量は約０.５〜４ｍｇのリポソーム/ｋｇ体重である。さらに別の実施態様では、眼内用量は約１〜２ｍｇのリポソーム/ｋｇ体重である。用量は通常治療コースにわたり一定であり、また患者の臨床結果に従って変えられてもよい。
【００７７】
医薬製剤は、一つの単回用量に剤形されることもあるし、又は複数回用量に剤形されることもある。組合せ治療の成分は、同じ又は異なる医薬製剤であってもよく、そして同時に又は連続して投与されてもよい。ある実施態様では、医薬製剤は滅菌容器又は凍結又は冷蔵できる滅菌充填済みシリンジ又は滅菌充填済みバッグであってもよい。当該製剤はまた、凍結乾燥され、そして適切なビヒクルで戻されてもよい。
【００７８】
４.３.２  ＥＴＣ-５８８の医薬組成物
ＥＴＣ-５８８と呼ばれる１-パルミトイル-２-オレオイル-ｓｎ-グリセロ-３-ホスホコリン(ＰＯＰＣ)の単層ベシクルから本質的になる医薬組成物は、加齢性黄斑変性症又は関連する病気の治療に適している。
一の態様では、医薬製剤は、リン酸緩衝生理食塩水中に懸濁された約１００ｎｍの平均直径又は１２５±３０ｎｍの平均直径を有するＰＯＰＣからなるリポソームから本質的になり、そして２〜８℃で貯蔵される。
【００７９】
ある実施態様では、医薬製剤は、医薬として適切なＥＴＣ-５８８の製剤を製造するために十分な量の緩衝液を含む。幾つかの実施態様では、医薬製剤はリン酸緩衝液を含む。具体的な実施態様では、リン酸濃度は約１０ｍＭ〜約３０ｍＭである。具体的な実施態様では、リン酸濃度は約１５ｍＭ〜約２５ｍＭである。具体的な実施態様では、リン酸濃度は約２０ｍＭである。
【００８０】
ある実施態様では、医薬製剤は、医薬として許容されるＥＴＣ-５８８の製剤を製造するために十分な量の生理食塩水を含む。幾つかの実施態様では、医薬製剤は、塩化ナトリウムを含む。特定の実施態様では、塩化ナトリウム濃度は約８０ｍＭ〜約２００ｍＭである。具体的な実施態様では塩化ナトリウム濃度は約１１０ｍＭ〜約１５０ｍＭである。具体的な実施態様では塩化ナトリウム濃度は約１３０ｍＭである。
【００８１】
ある実施態様では、医薬製剤のｐＨを対象への投与に適した範囲へと調節するために適切な緩衝液を加えた。ある実施態様では、医薬製剤は約６.８〜約７.８のｐＨを有する。幾つかの実施態様では、医薬製剤は約７.０〜約７.８のｐＨを有する。別の実施態様では、医薬製剤は約７.２〜約７.６のｐＨを有する。具体的な実施態様では、医薬製剤は約７.４のｐＨを有する。
【００８２】
別の実施態様では、医薬製剤は、使用前に、非限定的に滅菌パイロジェンフリー水、リン酸緩衝生理食塩水、生理食塩水又はデキストロースを含む適切なビヒクルで再構成される粉末形態又は凍結乾燥形態で提供できる。この目的を達成するために、ＥＴＣ-５８８は凍結乾燥されてもよい。別の実施態様では、医薬製剤は単位投与形態で供給され、そして使用前に再構成されてもよい。
【００８３】
眼組織の標的化は、様々な方法のうちのいずれか一つの方法で達成することができる。眼の水性又は硝子体液中に注射することは一つの手段である。ＥＴＣ-５８８をＲＰＥ又はブルッフ膜の近傍に直接注射することは、ＡＲＭＤの幾つかの形態を複合体で標的化することを提供する。一の実施態様では、複合体は、眼内徐放性デリバリー(例えば、Baush and Lombから販売されるＶｉｔｒａｓｅｒｔ（登録商標）又はＥｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）)を介して投与される。別の実施態様では当該化合物は、後部眼窩下注射によりデリバリーされる。
【００８４】
ある実施態様では、ＥＴＣ-５８８の医薬製剤は、単位用量パッケージである。当業者に知られていることであるが、単位用量パッケージは、対象へ単回用量をデリバリーする。本発明の組成物及び方法は、例えば、１パッケージあたり８ｇのリポソームを含む医薬製剤の単位用量パッケージを提供する。例えば、８ｇのリポソームは、１００ｍｇ/ｋｇ体重のリポソームを７０ｋｇの対象に投与する量である。ユニットは、滅菌一回用バイアル、滅菌充填済みシリンジ、滅菌充填済みバッグ(つまりピギーバック)などであってもよい。
【００８５】
別の実施態様では、医薬製剤は使用パッケージ単位(a unit-of-use package)である。当業者に知られているように、使用パッケージ単位は便利であり、処方された量(prescription size)であり、医療提供者による直接販売のためにラベルを付され患者がすぐに利用できる単位(patient ready unit)である。使用パッケージ単位は、所定の適応症に対する典型的な治療間隔及び期間に必要な量の医薬組成物を含む。本発明の組成物及び方法は、例えば、週一回、７５ｍｇ/ｋｇ体重のリポソームで５週間にわたり平均的な大きさの成人男性又は女性を治療するために十分な量のＥＴＣ-５８８を含む医薬製剤の使用パッケージ単位を提供する。こうして、使用パッケージ単位は、(バイアル又は充填済みシリンジで利用できる)ＥＴＣ-５８８の５回分の用量を含んでもよい。一の実施態様では、使用パッケージ単位は、週一回、７５ｍｇ/ｋｇ体重、１００ｍｇ/ｋｇ体重、又は１５０ｍｇ/ｋｇ体重のリポソームで５週間にわたり平均的な大きさの成人男性又は女性を治療するために十分な量のＥＴＣ-５８８を含む医薬製剤を含む。本明細書に記載される用量は、対象の体重に基づいていることは当業者にとって明らかであろう。
ＥＴＣ-５８８を含む医薬製剤は、対象に対する安全な投与を許容するため、適切なｐＨ、浸透圧、等張性、純度、及び滅菌性でなければならない。
【００８６】
４.３.３  加齢性黄斑変性症(ＡＲＭＤ)の治療のためのＥＴＣ-５８８の使用
本発明に包含されるＥＴＣ-５８８の濃度は、本明細書に記載されている。加齢性黄斑変性症を治療するために有用な用量は、治療を必要とする対象に静脈内投与される最大約３００ｍｇ/ｋｇ体重のリポソームの静脈内用量を含む。ある実施態様では、当該組成物及び方法は、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ/ｋｇ対象体重のリポソームの用量でＥＴＣ-５８８を静脈内投与することを含む。具体的な実施態様において、組成物及び方法は、約２５ｍｇ/ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重のリポソームの用量でＥＴＣ-５８８を静脈内投与することを含む。具体的な実施態様において、当該組成物及び方法は、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重のリポソームの用量でＥＴＣ-５８８を静脈内投与することを含む。ある実施態様では、当該組成物及び方法は、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重のリポソームの用量でＥＴＣ-５８８を静脈内投与することを含む。他の実施態様では、当該組成物及び方法は、約０.５ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ体重のリポソームの用量でＥＴＣ-５８８を眼内投与することを含む。
【００８７】
本発明に記載されるＥＴＣ-５８８の実際の用量は、投与経路、対象の身長、体重、年齢、疾患の重篤度、合併症などにより変わりうるということが当業者により理解される。例えば、腎機能又は肝機能障害を患う高齢者は、治療の一部として、約１２.５ｍｇ／ｋｇ体重のリポソームの用量といった低い範囲であるＥＴＣ-５８８の静脈内用量で治療されることもある。重篤な心臓血管疾患又は良好な腎機能及び肝機能を有する肥満といった関連障害を患う対象は、例えば、治療の一部として最大約１５０ｍｇ／ｋｇ体重のリポソーム用量といった上限範囲(例えば、１５０ｍｇ／ｋｇ体重、１４５ｍｇ／ｋｇ体重、１４０ｍｇ／ｋｇ体重のリポソームなど)のＥＴＣ-５８８の静脈内用量で治療されることもある。これらの用量は、許容されるリスク対利得プロファイルで有効量を含む循環濃度範囲を達成する。
【００８８】
ＥＴＣ-５８８の用量は、治療期間にわたり変化させることもできる。例えば、対象は週一回、静脈内投与によりＥＴＣ-５８８を１５０ｍｇ／ｋｇ体重のリポソームの用量のＥＴＣ-５８８で治療され、次に４月毎に一回又は一年に一回、５０ｍｇ／ｋｇ体重のリポソームの用量のＥＴＣ-５８８で、対象の生涯に渡り治療されることもある。ドルーゼンにおいて脂質の体積の低下を維持するために対象の生涯に渡って断続的に投与することは、本発明の範囲内である。
【００８９】
ある実施態様では、高用量(例えば１５０ｍｇ／ｋｇ体重又は１４５ｍｇ／ｋｇ体重)のＥＴＣ-５８８は、対象に１回静脈内投与される。別の実施態様では、１回以上の高用量ＥＴＣ-５８８が、１回以上の同じ又はそれ以下の用量のＥＴＣ-５８８(例えば、１２.５、２５、５０、７５、１００、又は１５０ｍｇ／ｋｇ体重のリポソーム)に続いて対象に投与される。さらに、１回以上の低用量のＥＴＣ-５８８(例えば１２.５、２５、５０ｍｇ／ｋｇ体重のリポソーム)を投与し、続いて同じ又はそれ以上の用量のＥＴＣ-５８８(例えば、約１２.５、２５、５０、７５、１００、又は１５０ｍｇ／ｋｇ体重のリポソーム)を投与することを含む逆の投与計画が使用されてもよい。黄斑変性症(例えば、湿潤型)のより進行した段階について、好ましくは高用量が最初にデリバリーされる。
【００９０】
ある実施態様では、ＥＴＣ-５８８は、静脈内輸液として投与される。ある実施態様では、当該組成物及び方法は、静脈内加圧輸液としての投与を含む。静脈内加圧輸液により、ＥＴＣ-５８８が短い時間、例えば５分以内、例えば２〜５分で静脈内投与されることが好ましい。ある実施態様では、ＥＴＣ-５８８の投与は連続静脈内輸液を含む。連続静脈内輸液により、ＥＴＣ-５８８は、例えば約１時間〜３時間、好ましくは約３０分〜１２０分の時間に渡り連続して投与される。連続静脈内輸液は、輸液ポンプ又は装置の助けを借りて投与されうる。ある実施態様ではＥＴＣ-５８８の投与は、連続静脈内輸液及び静脈内加圧輸液(ボーラス投与)の組合せであってもよい。ボーラス投与は、連続輸液の前、後、又は間に投与されうる。
【００９１】
組成物及び方法は、ＥＴＣ-５８８の静脈内輸液を提供する。任意の適切な血管は、輸液用に使用することができ、末梢血管、例えば腕の肘正中窩の血管、又は胸の主要血管への中心線（a central line into the major veins of the chest)などを含む。好ましい実施態様では、医薬製剤は、対象の腕の肘正中窩の橈側皮静脈又は中央肘血管に輸液される。輸液は、病院内で投与されるか、又は病院の外来、外科センター、緊急処置室又は他の救急治療センター、輸液センター、眼科診療所、又は診療所で、或いは家庭内で医療提供者の手助けを伴って投与される。
【００９２】
４.３.４  ＥＴＣ-５８８の投与のタイミング
ある実施態様では、加齢性黄斑変性症又は関連する病気の治療方法は、およそ毎週、およそ一週おきに、およそ４、５、６、７、８〜１０又は１１〜１４日ごとに、治療を必要とする患者にＥＴＣ-５８８を投与することを含む。好ましい実施態様では、ＥＴＣ-５８８は、およそ７日ごとに投与されうる。ある実施態様では、ＥＴＣ-５８８の投与は、６ヶ月又は１年ごとに１回投与されてもよい。ある実施態様では、投与は約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７〜１２週間、約１３〜２４週間、又は約２５〜５２週間続けられることもある。ある好ましい実施態様では、ＥＴＣ-５８８の投与は、およそ７日毎に約５週間行われる。ある実施態様では、例えば約５週間の後に断続して行われることもある。例えば、対象は、約５週間のあいだ１週間に１度治療され、次に次の１年間にわたり約３〜４回治療されることもある。ある実施態様では、本明細書に記載される医薬製剤は、ブルッフ膜のドルーゼンの大きさ及び数の低下を維持するために断続的に対照に投与することができる。例えば、約５０ｍｇ／ｋｇ体重のリポソームの用量のＥＴＣ-５８８は、約７週間にわたりおよそ１０日毎に投与され、次に例えば約２６週後又は約５２週後に投与されることもある。
【００９３】
４.４  治療により処置される患者及び疾患
本発明は、加齢性黄斑変性症又は関連する障害若しくは形態(湿潤、乾燥、初期、後期)を治療する新規の組成物及び方法を提供する。
【００９４】
幾つかの実施態様において、本発明の組成物及び方法は、加齢性黄斑変性症又は関連する障害の病徴又は症状を有する対象において、加齢性黄斑変性症又は関連する障害を治療することである。加齢性黄斑変性症(ＡＲＭＤ)は、視覚障害の存在及び散瞳試験(dilated eye examination)に基づく特徴の発見に基づいて臨床診断される。乾燥型のＡＲＭＤを患う患者において、ドルーゼンは散瞳試験において見ることができる。かかる患者において、網膜の円形又は卵型の斑点状のジオグラフィック・アトロフィー(geographic atrophy)は、脱色素を起こしている領域として明らかであることもあり、脱色素の増加は、ＲＰＥ色素斑点形成を伴って観察されうる。湿潤型ＡＲＭＤを患う患者では、散瞳試験により、網膜下液、出血、及び脂質浸出が明らかになることもある。このような患者では、血管新生は、黄斑領域において灰色がかった脱色として現れる。疫学、病因論／リスク因子、臨床所見、診断、治療、及び予防を含む、加齢性黄斑変性症(ＡＲＭＤ)についてのさらなる情報は、Jorge G. Arroyo, 「Age-related macular degeneration-I and II」最新版(オンラインサービス)(２００５年９月１９日に最終更新)に含まれる。当該情報は本明細書に援用される。
【００９５】
一の実施態様では、本発明の組成物及び方法は、ＡＲＭＤを発達する危険性を有する対象において、加齢性黄斑変性症又は関連する障害の治療を提供する。多くの可能性のある危険因子が同定されてきており、その中で年齢と喫煙がリスクを決定的に増加させるように思われる因子である。さらなる危険因子はJorge G. Arroyo,「Age-related macular degeneration-Ｉand II」最新版(オンラインサービス)に記載される。当該文献は本明細書に援用される。
【００９６】
本発明の様々な実施態様が記載された。詳細な記載及び実施例は、本発明を説明することを意図し、制限することを意図しない。実際、本発明の本質又は添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく、記載された本発明の様々な実施態様について改変がなされうるということが当業者に明らかであろう。本明細書に引用される全ての参考文献は、その全てを本明細書に援用される。
【外国語明細書】
2007224032000001.pdf