(57)【要約】【課題】            軽度のうつ病若しくはうつ症状に対し、効果的な改善或いは予防作用を有し、長期間服用しても安全な薬剤を提供する。【解決手段】        冬虫夏草、南天、オレイン酸からなる群より選択される１種又は２種以上を有効成分とする、抗うつ剤。冬虫夏草としては、超臨界又は亜臨界流体で抽出した抽出物を用いることが好ましい。南天は、南天実を用いることが好ましい。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
冬虫夏草、南天、オレイン酸からなる群より選択される１種又は２種以上を有効成分とする、抗うつ剤。
【請求項２】
冬虫夏草が、超臨界又は亜臨界流体で抽出した抽出物である、請求項１に記載の抗うつ剤。
【請求項３】
南天が、南天実若しくはその抽出物である、請求項１に記載の抗うつ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、抗うつ剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ストレス化社会の中で、うつ病を始めとする精神疾患が急増している。うつ病の治療には、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬等が用いられている。しかし、これらの薬剤は優れた効果を有する一方、さまざまな副作用も伴うので、軽度から中等度のうつ病やうつ病の初期症状であるうつ状態に対しては使われていない（非特許文献１、２）。
【０００３】
その様な中、うつ病に有効で副作用が比較的発生しにくい天然物が使われることもある
。その代表的な生薬として、セイヨウオトギリソウ（Hypericum perforatum L.）が良く
知られている。セイヨウオトギリソウは過去に西洋文化圏の中で医療用の植物として伝統
的に使用されていたという多くの事例があり、近年軽度ないし中等度のうつ病を適用症と
して用いられている。
【０００４】
また、うつ病に有効なその他の天然物としては、ムイラプアマを用いる技術（特許文献
１）、エゾウコギを用いる技術（特許文献２）、ジフシを用いる技術（特許文献３）などが知られている。
【０００５】
【特許文献１】特開２０００−１１９１８７
【特許文献２】特開２００２−２８４６９５
【特許文献３】特開２００５−１９４２６８
【非特許文献１】三浦 貞則:SNRIの登場とその歴史的背景、臨床精神薬理、3（4） 311-318、2000
【非特許文献２】田島 治:SNRIの相互作用と副作用、臨床精神薬理、3（4） 353-361、2000
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、軽度のうつ病若しくはうつ症状に対し、効果的な改善或いは予防作用を有し、長期間服用しても安全な薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明者等は、上記課題を解決するために検討を行った結果、冬虫夏草、南天、オレイン酸が、抗うつ作用を発揮することを見いだし、この知見に基づき、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１）  冬虫夏草、南天、オレイン酸からなる群より選択される１種又は２種以上を有効成分とする、抗うつ剤。
（２）  冬虫夏草が、超臨界又は亜臨界流体で抽出した抽出物である、請求項１に記載の抗うつ剤。
（３）  南天が、南天実若しくはその抽出物である、請求項１に記載の抗うつ剤。
である。
【発明の効果】
【０００９】
冬虫夏草、南天、オレイン酸からなる群より選択される１種又は２種以上は、軽度のうつ病若しくはうつ症状に対し、改善或いは予防作用を有し、長期間服用しても安全な薬剤である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明における抗うつ剤は、冬虫夏草、南天、オレイン酸からなる群より選択される１種又は２種以上を有効成分とする。
【００１１】
本発明において用いる冬虫夏草は特に制限はなく、一般に知られている蝶蛾類鱗翅目および鞘翅日の昆虫又はその幼虫に寄生してその体内の菌核を形成し、夏季に宿主である昆虫又はその幼虫の体表面に形成される子実体であればよい。本発明においては特に好ましく使用可能な冬虫夏草としては、コウモリ蛾科の幼虫（Hepialus armoricanus Ober）に寄生してその体内に菌核を形成し、夏季に頭部から根棒状の子実体を形成するコルダイセプシネンシス（Cordyceps sinensis）が挙げられる。また、コルダイセプシネンシス以外の冬虫夏草で生薬として薬効のあるものとしてはセミタケ（Cordyceps sobolifera B）やサナギタケ（Cordyceps militaris Link）、ミミカキタケ（Cordyceps nutans Pat）などが知られており、これらも本発明において好ましく使用できるものである。本発明にかかる方法により、これらの冬虫夏草であって、有効成分を産生するものであればいずれの場合も抽出可能である。また、本発明にかかる方法を用いることにより、子実体又は被子体の区別なく抽出可能であるが、特に高収量で得るためには、コルダイセプシネンシスの子実体からの抽出が好ましい。
【００１２】
冬虫夏草は、そのまま用いることもできるが、抽出物として用いることが簡便である。抽出方法としては、熱水や親水性有機溶媒、親油性有機溶媒に含浸して抽出する方法が一般的であるが、本発明の抗うつ作用の点から、超臨界流体又は亜臨界流体を用いた抽出方法により抽出した抽出物を用いるのが好適である。次に、超臨界流体又は亜臨界流体を用いて抽出する方法について説明する。
【００１３】
［超臨界流体又は亜臨界流体抽出物］
超臨界（又は亜臨界）流体抽出装置に冬虫夏草の全草又は子実体又は被子体の１又は２以上の箇所を生のまま若しくは乾燥させたもの、あるいは、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、イソブタノール、n-ヘキサノール、メチルアミルアルコール、2-エチルブタノール、n-オクチルアルコール等の１価アルコール類、グリセリン、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコール、1,3-ブチレングリコール、へキシレングリコール等の多価アルコール又はその誘導体、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチル-n-プロピルケトン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、n-ブチルエーテル等のエーテル類、スクワラン、ワセリン、パラフィンワックス、パラフィン油などの炭化水素類、オリーブ油、小麦胚芽油、米油、ゴマ油、マカダミアンナッツ油、アルモンド油、ヤシ油等の植物油脂、牛脂、豚脂、鯨油等の動物油脂、リン酸緩衝生理食塩水等の無機塩類を添加した極性溶媒、界面活性剤を添加した溶媒などを用いて予め抽出された抽出物を濃縮した後に減圧乾燥させた成分を投入し、超臨界流体又は亜臨界流体によって抽出する。
【００１４】
超臨界流体抽出法又は亜臨界流体抽出法で用いる抽出剤には特に制限はなく、例えば、水、二酸化炭素、エチレン、プロピレン、エタン、プロパン、一酸化二窒素、クロロジフルオロメタン、クロロトリフルオロメタン、キセノン、アンモニア、メタノール、エタノールなどを使用することができるが、取り扱い上において、あるいは安全性、製品への混入による毒性の問題などを考慮すると、二酸化炭素を使用することが好ましい。抽出圧力は、使用する抽出剤の臨界圧力に応じて適宜選定することができるが、通常は３〜７０ＭＰａであることが好ましく、特に二酸化炭素を使用するときは４〜６０ＭＰａ、好ましくは５〜４０ＭＰａ、最も好ましくは６〜２０ＭＰａである。抽出温度は、使用する抽出剤の臨界温度に応じて適宜選定することができるが、通常は１０〜７００℃であることが好ましく、特に抽出剤として二酸化炭素を使用するときは１５〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃、最も好ましくは２５〜１００℃である。
【００１５】
抽出の際の冬虫夏草と抽出剤との比率は特に限定されないが、冬虫夏草１に対して溶媒０．１〜１０００重量倍、特に抽出操作、効率の点で、０．５〜１００重量倍が好ましい。また、抽出時間は抽出条件などにより異なるが０．５時間〜２週間の範囲とするのが好ましい。
【００１６】
また、抽出剤の溶解度を向上させるためにエントレーナを用いることもできる。エントレーナとしては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン等の溶媒が挙げられるが、特に限定されない。
【００１７】
これらの抽出剤の１種または２種以上を組み合わせてエントレーナとして用いる。特にエントレーナとして、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどを用いた場合、エントレーナ濃度として好ましくは、０．０００００１〜３０．０％、より好ましくは、０．０００１〜１０．０％である。これらのエントレーナを用いることで炭酸ガス中への有効成分の溶解度を向上させる効果が高く、抽出率も高くなる。
【００１８】
このようにして得られた冬虫夏草の有効成分は、抽出物をそのまま用いることもできるが、その効果を失わない範囲で、脱臭、脱色、濃縮などの精製操作を加えたり、さらにはカラムクロマトグラフィーなどを用いて分画物として用いてもよい。これらの抽出物や精製物、分画物は、これらから溶媒を除去することによって乾固物とすることもでき、さらに、アルコールなどの溶媒に可溶化した形態、或いは乳剤の形態で用いることができる。
【００１９】
本発明に用いられる南天抽出物の出発原料となる南天は、メギ科ナンテン属の植物であり、果実の赤いナンテン（Nandina domestica）と果実の白いシロナンテン（Nandina domestica var. leucocarpa）が知られている。抽出には、ナンテン（Nandina domestica）あるいはシロナンテン（Nandina domestica var.leucocarpa）の葉，花，実，根，芽，幹等のいずれの部位を用いても構わないが、原料の入手の容易性や効果の点から、特に実の抽出物が好ましい。抽出の際は、生のまま用いてもよいが、抽出効率を考えると、細切，乾燥，粉砕等の処理を行った後に抽出を行うことが好ましい。抽出は、抽出溶媒に浸漬するか、超臨界流体や亜臨界流体を用いた抽出方法でも行うことができる。抽出効率を上げるため、攪拌や抽出溶媒中でホモジナイズしてもよい。抽出温度としては、５℃程度から抽出溶媒の沸点以下の温度とするのが適切である。抽出時間は抽出溶媒の種類や抽出温度によっても異なるが、１時間〜１４日間程度とするのが適切である。
【００２０】
抽出溶媒としては、水の他、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール等の低級アルコール、１，３−ブチレングリコール，プロピレングリコール，ジプロピレングリコール，グリセリン等の多価アルコール、エチルエーテル，プロピルエーテル等のエーテル類、酢酸ブチル，酢酸エチル等のエステル類、アセトン，エチルメチルケトン等のケトン類等の溶媒を用いることができ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。また、生理食塩水，リン酸緩衝液，リン酸緩衝生理食塩水等を用いてもよく、水や二酸化炭素，エチレン，プロピレン，エタノール，メタノール，アンモニア等の１種又は２種以上の超臨界流体や亜臨界流体を用いてもよい。これらの抽出溶媒の中でも、使用性や効果の点から、特にエタノール水溶液を用いるのが好ましい。
【００２１】
南天の上記溶媒による抽出物は、そのままでも使用することができるが、濃縮，乾固した物を水や極性溶媒に再度溶解したり、或いはこれらの生理作用を損なわない範囲で脱色，脱臭，脱塩等の精製処理を行ったり、カラムクロマトグラフィー等による分画処理を行った後に用いてもよい。南天の前記抽出物やその処理物及び分画物は、各処理及び分画後に凍結乾燥し、用時に溶媒に溶解して用いることもできる。
【００２２】
なお、本発明で用いる南天抽出物には、南天の葉，花，実，根，芽，幹等のいずれかの部位をそのまま乾燥し、粉末化したものも含まれ、南天エキスとして市販されているものを用いてもよい。
【００２３】
冬虫夏草若しくは南天の投与量は、対象の症状、被投与者の年齢、性別等に応じて適宜決定されるが、通常成人に対して投与する場合、一日あたり１０ｍｇから５００ｇ、好ましくは５０ｍｇ〜１００ｇ程度である。
【００２４】
本発明で用いるオレイン酸は、炭素数１８の不飽和高級脂肪酸であり、オレイン酸をそのまま用いることもできるが、オリーブ油等オレイン酸を多く含有する食用油を摂取することによっても、摂取することができる。
【００２５】
本発明の抗うつ剤の剤型は、特に限定するものではないが、例えば、粉末剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル内に上記細粒剤や顆粒剤等を充填したカプセル剤等の固形製剤；液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の液剤およびゼリー剤等の半固形製剤などの各種の経口または非経口投与用製剤に処方できる。特に、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口投与用固形製剤が好ましい。これらの製剤は、必要に応じて通常使用される、薬理学的に許容される充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、稀釈剤、賦形剤、被覆剤、糖衣剤、崩壊剤、増量剤、矯味矯臭剤、乳化・可溶化・分散剤、安定剤、ｐＨ調製剤、等張剤を用いて、常法により調製することができる。また、必要に応じて、溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、可溶化剤、香料、着色剤、矯味剤等を使用してもよい。
【００２６】
また、本発明の抗うつ剤は、飲料、加工食品（クッキー、ビスケット、ゼリー、飴など）などの食品の形態で経口により投与することもできる。特に、本発明で配合する抗うつ剤は安全性が高く、継続して服用するのに適しているので、服用する際の抵抗感を低減することができる食品の形態が好ましい。
【実施例】
【００２７】
［実施例１］  冬虫夏草超臨界二酸化炭素流体抽出物（１）
冬虫夏草（Cordyceps sinensis）粉末５０gを５００ｍＬの熱水で５時間抽出した後、抽出残試料を乾燥粉砕する。本試料を上述の図１に示した装置によって、エントレーナとして０．００３％のエタノールを加えた後、40℃において１５ＭＰａの二酸化炭素を分離槽出口での大気圧下での二酸化炭素の流量が７００Ｌ／時間となるように調節しながら超臨界状態の二酸化炭素を供給した。その後、抽出槽の圧力を減圧し抽出残渣を取り出した。
【００２８】
［実施例２］  冬虫夏草超臨界二酸化炭素流体抽出物（２）
冬虫夏草（Cordyceps sinensis）粉末の１gを抽出槽に充填し、温度、抽出時間及び二酸化炭素の流量は実施例１と同一の条件で抽出分離を行った。
【００２９】
［実施例３］  南天実エキス１
シロナンテン（Nandina domestica var. leucocarpa）の実の乾燥粉砕物１ｋｇに５０重量％エタノール水溶液を１０Ｌ添加し、室温で７日間浸漬した。抽出液をろ過して回収し、溶媒を除去した後、南天実エキス１を得た。
【００３０】
［実施例４］  南天実エキス２
シロナンテン（Nandina domestica var. leucocarpa）の実の乾燥粉砕物１ｋｇに水を１０Ｌ添加し、９０℃にて６時間還流して抽出した。抽出液をろ過して回収し、溶媒を除去した後、南天実エキス２を得た。
【００３１】
［実施例５］  南天葉エキス
ナンテン（Nandina domestica）の葉の乾燥粉砕物１ｋｇに３０重量％エタノール水溶液を１０Ｌ添加し、室温で７日間浸漬した。抽出液をろ過して回収し、溶媒を除去した後、南天葉エキスを得た。
【００３２】
［実施例６］  オレイン酸
和光純薬工業社製生化学用オレイン酸（純度９９％以上）を用いた。
【００３３】
実施例１、実施例３、実施例６を用い、抗うつ効果を、以下の通り測定した。なお、非投与群をコントロール群とした。
【００３４】
［抗うつ試験］
雄性マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）に、被験物質を５日間投与し、最終日の投与１時間後にテールサスペンションテストを実施した。翌日、再度被験物質を投与し、一時間後にオープンフィールドテストを実施し、運動量に異常の無いことを確認した。
（テールサスペンションテスト）
テールサスペンションテスト用装置（縦３５ｃｍ、横３５ｃｍ、高さ４０ｃｍ）の上部金属棒にマウスの尾をテープでとめ、懸垂した。その後の６分間の不動時間を測定した。
（オープンフィールドテスト）
マウスをオープンフィールドテスト装置（縦９０ｃｍ、横９０ｃｍ、高さ４０ｃｍ）にいれ、５分毎、１０分間の区画移動数を測定し、未投与群と有意差が無いことを確認した。
【００３５】
図１に示したとおり、実施例１の冬虫夏草超臨界二酸化炭素流体抽出物（１）を投与した群では、コントロール群と比較して、有意に不動時間が減少し、抗うつ効果を発揮することが示された。また、その後に行ったオープンフィールドテストの結果から、不動時間の減少は運動量の異常によるものでないことを確認した。
【００３６】
図２に示したとおり、実施例３の南天実エキス１を投与した群では、コントロール群と比較して、有意に不動時間が減少し、抗うつ効果を発揮することが示された。また、その後に行ったオープンフィールドテストの結果から、不動時間の減少は運動量の異常によるものでないことを確認した。
【００３７】
図３に示したとおり、実施例６のオレイン酸を投与した群では、コントロール群と比較して、有意に不動時間が減少し、抗うつ効果を発揮することが示された。また、その後に行ったオープンフィールドテストの結果から、不動時間の減少は運動量の異常によるものでないことを確認した。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】テールサスペンションテストにおける冬虫夏草の効果を示す図である。
【図２】テールサスペンションテストにおける南天の効果を示す図である。
【図３】テールサスペンションテストにおけるオレイン酸の効果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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