(57)【要約】【課題】  留置部位で所定の期間にわたって局所的に血管再狭窄防止薬を放出させ、再狭窄率の低減化を図ることが可能な被覆ステントを提供する。【解決手段】  ステント基材の外周面および／または内周面が、血管再狭窄防止薬、特にα２−マクログロブリンを不活性化する化合物を含むキトサン、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリトリメチレンカーボネートまたはこれらのポリマーの２種以上の混合物である生分解性ポリマーで被覆されて薬剤担持層を有し、さらにその表面に生分解性ポリマーを含むトップコート層を有してなる被覆ステントおよびその製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステント基材の外周面および／または内周面が、血管再狭窄防止薬を含む生分解性ポリマーで被覆されて薬剤担持層を有し、さらに、その表面にトップコート層を有してなる被覆ステント。
【請求項２】
前記トップコート層が生分解性ポリマーを含み、該生分解性ポリマーが前記薬剤担持層の生分解性ポリマーと同一あるいは異なるものである、請求項１記載の被覆ステント。
【請求項３】
前記薬剤担持層の生分解性ポリマーが、キトサン、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリトリメチレンカーボネートまたはこれらのポリマーの２種以上の混合物である、請求項１記載の被覆ステント。
【請求項４】
前記トップコート層の生分解性ポリマーが、ポリ−ＤＬ−乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体、乳酸−ε−カプロラクトン共重合体、乳酸−ｐ−ジオキサノン共重合体、キトサン、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリトリメチレンカーボネートまたはこれらのポリマーの２種以上の混合物である、請求項３記載の被覆ステント。
【請求項５】
前記血管再狭窄防止薬が、α２−マクログロブリンを不活性化する化合物である、請求項１記載の被覆ステント。
【請求項６】
前記α２−マクログロブリンを不活性化する化合物は、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、これらのアミンの塩、尿素、トブラマイシン、ポリリジン及び塩化リゾチームからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である、請求項５記載の被覆ステント。
【請求項７】
ステント基材の外周面および／または内周面が、トブラマイシンを含むキトサン、ポリ−ε−カプロラクトンおよびポリトリメチレンカーボネートからなる群から選択された生分解性ポリマーで被覆された薬剤担持層を有し、さらに、その表面にポリ−ＤＬ−乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体、乳酸−ε−カプロラクトン共重合体、乳酸−ｐ−ジオキサノン共重合体、キトサン、ポリ−ε−カプロラクトンおよびポリトリメチレンカーボネートからなる群から選択された生分解生ポリマーを含むトップコート層を有してなる被覆ステント。
【請求項８】
以下の工程を含む被覆ステントの製造方法。
（ａ）ステント基材の外周面および／または内周面に、生分解性ポリマーおよび血管再狭窄防止薬を含む混合溶液を適用した後、該適用された溶液を乾燥する工程；および
（ｂ）前記生分解性ポリマーおよび血管再狭窄防止薬を被覆した基材の表面に、トップコート層を形成する溶液を適用した後、該適用された溶液を乾燥する工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管等の生体内に生じた狭窄部の改善に使用されるステントに関し、具体的には、ステントの外周面および／または内周面が血管再狭窄防止薬、特にα２−マクログロブリンを不活性化する化合物を含む生分解性ポリマーで被覆されて、血管等の再狭窄を有効に防止する被覆ステントおよびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
狭心症や心筋梗塞など冠動脈の狭窄が原因となって引き起こされる虚血性心疾患の治療方法として、侵襲度の高い冠動脈バイパス手術に代わり、冠動脈インターベンションが近年急速に普及している。
代表的な冠動脈インターベンションとして、先端に膨張可能なバルーンを設けたカテーテルを、冠動脈の狭窄部位で膨張させて血管内腔を拡張する、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ：Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty）がある。しかし、ＰＴＣＡによる治療のみでは、術後、約４０％という高頻度で再狭窄が発生しており、再治療が必要なことから、患者に与える精神的及び肉体的苦痛が大きかった。
この問題を解決するため、近年、金属やプラスチック製のコイル又は網からなるステントと呼ばれる略円筒状の支持体を拡張し、狭窄部位に留置する、いわゆるステント留置術が広く行われるようになり、その結果、血管再狭窄の発生率は半減した。しかし、ステント留置術では、弾性反跳（elastic recoil）や血管再構築（vascular remodeling）は防止できるものの、慢性期における血管再狭窄を完全に防ぐことは難しく、ステント内再狭窄（ＩＳＲ：In-Stent Restenosis）が術後、約２０％の確率で生じており、特に糖尿病患者においてＩＳＲの発生頻度が高いことが知られている。前記したＩＳＲはステント留置によって血管壁が炎症を起こし、その結果、平滑筋細胞が内膜側に遊走して内膜が過形成されることが原因で発生すると考えられている。
【０００３】
そこで、近年では、ステントに薬剤を担持させることによって、留置部位で所定の期間にわたって局所的に薬剤を放出させ、再狭窄率の低減化を図る試みが提案されている。トラニラスト、パクリタキセル、プロブコール、シロスタゾール、ラパマイシンなどの薬剤の有用性が示唆されており、それらをさまざまなポリマーとともにコーティングするステントも報告されているが、いまだ十分に満足されるものにまでは至っていない。
【０００４】
また、血管再狭窄防止薬として、α１−プロテアーゼインヒビターまたはα２−マクログロブリンを不活性化する化合物を使用するステントも提案されている（特許文献１および特許文献２）。本発明者らは、留置部位で所定の期間にわたって局所的に薬剤を放出させ、再狭窄率の低減化を図る目的で、前処理されたステント基材の外周面および／または内周面が、血管再狭窄防止薬を含むポリアミドエラストマーで被覆され、さらにトップコート層を有してなる被覆ステントを提案している（特許文献３）。しかしながら、これらの薬剤は反応性が高く、留置部位で局所的にかつ所定の期間にわたって薬剤を放出するのは困難であった。
【０００５】
さらに、治療のための物質をコーティングしたステントの製造法として、薬剤を生体吸収性ポリマー、生体安定性ポリマーとともにステントに被覆する方法が公知である（特許文献４および特許文献５）。しかしながら、溶媒と、該溶媒に溶解されたポリマーと、該溶媒に分散された薬剤を含む溶液を利用する特許文献４の方法では、ポリマーを溶解した溶媒に非水溶性薬剤を分散させて、ステント本体に適用するための溶媒の選択が難しい。また、生体適合性ポリマーおよび／または生分解性ポリマーの溶液に薬剤を溶解または懸濁した液でステントを塗布あるいは浸漬し、乾燥させる操作を複数回、繰り返す特許文献５の方法では、操作が煩雑になる。
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ０３／０４３６５６
【特許文献２】特開２００３−２２１３４７号公報
【特許文献３】特開２００５−１７０８０１号公報
【特許文献４】特許第３６７３９７３号公報
【特許文献５】特許第３４７６６０４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は上記事情に鑑み、血管再狭窄防止薬、特にα２−マクログロブリンを不活性化する化合物を使用するステントであって、従来のステントよりも、製造法が簡易であって、留置部位で所定の期間にわたって局所的に薬剤を放出させ、再狭窄率の低減化を図ることが可能な被覆ステントを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために種々鋭意検討した結果、血管再狭窄防止薬、特にα２−マクログロブリンを不活性化する化合物を含む生分解性ポリマーで、ステント外周面および／または内周面を被覆し、さらに、その表面にトップコート層を有することによって、所期の目的が達成されることを見出し、本発明に到達した。
【０００９】
すなわち、本発明はステント基材の外周面および／または内周面が、血管再狭窄防止薬を含む生分解性ポリマーで被覆されて薬剤担持層を有し、さらにその表面にトップコート層を有してなる被覆ステントである。
【００１０】
また、本発明は、以下の工程を含む被覆ステントの製造方法である。
（ａ）ステント基材の外周面および／または内周面に、生分解性ポリマーおよび血管再狭窄防止薬を含む混合溶液を適用した後、該適用された溶液を乾燥する工程；および
（ｂ）前記生分解性ポリマーおよび血管再狭窄防止薬を被覆した基材の表面に、トップコート層を形成する溶液を適用した後、該適用された溶液を乾燥する工程。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の被覆ステントは、血管再狭窄防止薬、特にα２−マクログロブリンを不活性化する化合物を含む生分解性ポリマーで、ステント基材の外周面および／または内周面が被覆し、さらにトップコート層を有するものであり、ステント留置後の再狭窄を有効に防止することができる。本発明では、トップコート層がないと、長期間にわたって薬剤を放出させるのが困難である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の被覆ステントは、管状基材と該基材に被覆される被覆層とからなる。ステントとは血管の狭窄部を拡張した後にその血管内径を保持するものであって、一般に円筒形で、スロット、卵形、円形または他の形状の通路が穿孔されている。また、ステントはらせん状に巻いた、または曲がりくねったワイヤから構成されていてもよい。さらに、ステントは平らで穿孔した構造体を巻いてチューブ状又は円筒状構造体を形成したものでもよく、これを織り、巻き、穴を開け、エッチング又は切って通路を形成したものでもよい。ステントには、拡張機構として自己拡張型あるいはバルーン拡張型などがあるが、本発明においては自己拡張型あるいはバルーン拡張型のいずれであってもよい。
本発明のステント基材は、ステンレス鋼、タンタル、チタン合金（ニチノールを含む）およびコバルト合金（コバルト−クロム−ニッケル合金を含む）などが挙げられる。プラスチック素材としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などが挙げられる。その大きさ、形状は特に制限されない。
【００１３】
ステント基材の外周面および／または内周面への血管再狭窄防止薬を含む生分解性ポリマーの被覆方法は、血管再狭窄防止薬、特にα２−マクログロブリンを不活性化する化合物と生分解性ポリマーとを溶媒に溶解して混合し、スプレーによる被覆やディッピングによる被覆が可能である。スプレー、ディッピングの回数は１回でも良いが、溶液濃度等により被覆層の厚さを調整するため複数回に分けて行う方法が通常、用いられる。
【００１４】
具体的には、生分解性ポリマーおよび血管再狭窄防止薬を含む混合溶液をステント基材にスプレー塗布または該溶液にステント基材を浸漬した後、取り出して、温度５０〜１００℃、好ましくは７０〜８０℃で、約５〜６０分間、好ましくは１０〜３０分間加熱し、溶媒を揮発させる。スプレー溶液の濃度は０．０１重量％〜５重量％、好ましくは０．０５重量％〜３重量％で、スプレー流量は０．０１〜０．１ml／分、好ましくは０．０２〜０．０５ml／分である。浸漬して塗布する場合、溶液の濃度は０．０１重量％〜５重量％、好ましくは０．０５重量％〜３重量％で浸漬時間は１〜３０秒、好ましくは５〜１０秒である。
【００１５】
本発明に使用されるα２−マクログロブリンを不活性化する化合物は、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、それらの塩、尿素、トブラマイシン、ポリリジン、及び塩化リゾチームからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物であり、好ましくは、トブラマイシンである。薬剤の量は、ステントを使用する治療法に基づき、適宜選択される。
【００１６】
本発明に使用される血管再狭窄防止薬を含む生分解性ポリマーとは、使用する薬剤と相互に影響を与えないものが好ましく、トブラマイシンでは、具体的にはキトサン、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリトリメチレンカーボネートなどが含まれる。これらのポリマーの分子量は１万から１０００万、好ましくは１０万から５００万である。
キトサンとしては、分子量が１０万から１００万以上で高い吸着能力があり、体内に吸収しにくく、水には溶けない高分子キトサン、体内に吸収されやすいように小さく分解した分子量１万以下の水溶性低分子キトサン、あるいは、高分子のキトサンが種々の酸溶媒（酸性物質）に溶ける性質を利用して、高分子のキトサンと一緒に酸溶媒（酸性物質）を配合した水溶性キトサンなどがある。
本発明では、これらのポリマーを単独あるいは２種以上の混合物として用いる。
これらの生分解性ポリマーの溶媒としては、使用するポリマーに従い、溶解性のよい溶媒を選択するが、例えば、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸などが挙げられる。
【００１７】
α２−マクログロブリンを不活性化する化合物としてトブラマイシンを用いる場合、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−ＤＬ−乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体、乳酸−ε−カプロラクトン共重合体、乳酸−ｐ−ジオキサノン共重合体を生分解性ポリマーとして用いると、相互作用による生分解性ポリマーの分子量低下が起こり、トブラマイシンの放出量が極端に減少するため、好ましくない。しかし、キトサン、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリトリメチレンカーボネートではこのような現象がみられない。
【００１８】
本発明におけるα２−マクログロブリンを不活性化する化合物と前記生分解性ポリマーの混合割合は、ポリマー１０重量部に対して、α２−マクログロブリンを不活性化する化合物１〜１０重量部であることが好ましい。α２−マクログロブリンを不活性化する化合物が１重量部より小さいと、再狭窄を防止するのに必要な量の該化合物を固定することができない。α２−マクログロブリンを不活性化する化合物が１０重量部より大きいと、血管内への長期留置において基材と被覆層との密着性が悪化する。
【００１９】
本発明に使用されるトップコートを形成する生分解性ポリマーとしては、生体適合性に優れ、かつ下層の血管再狭窄防止薬を含む生分解性ポリマー層との良好な密着性が得られるポリマーであることが好ましく、例えば、ポリ−ＤＬ−乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体、乳酸−ε−カプロラクトン共重合体、乳酸−ｐ−ジオキサノン共重合体、キトサン、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリトリメチレンカーボネートもしくはこれらのポリマーの２種以上の混合物等が挙げられる。特に、乳酸−グリコール酸共重合体、乳酸−ε−カプロラクトン共重合体が好ましい。
本発明において、トップコート層がないと、長期間にわたって薬剤を放出させるのが困難である。
また、トップコート層が非生分解性ポリマーであると、薬剤の放出速度のコントロールが困難なうえ、ポリマーが永久に残存することにより炎症を誘発させる原因となることがある。
これらの生分解性ポリマーの溶剤としては、例えば、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸などが挙げられる。また、ポリマーの濃度は、通常、０．０１重量％〜５重量％、好ましくは０．０５重量％〜３重量％である。
【００２０】
本発明の被覆ステントの製造方法は、以下の工程を含む。
（ａ）ステント基材の外周面および／または内周面に、生分解性ポリマーおよび血管再狭窄防止薬を含む混合溶液を適用した後、該適用された溶液を乾燥する工程；および
（ｂ）前記生分解性ポリマーおよび血管再狭窄防止薬を被覆した基材の表面に、トップコート層を形成する溶液を適用した後、該適用された溶液を乾燥する工程。
具体的には、生分解性ポリマー溶液および血管再狭窄防止薬を含む混合溶液を調製し、該溶液を前記ステント基材にスプレー塗布した後、あるいは該溶液にステント基材を浸漬した後、取り出して、温度５０〜１００℃、好ましくは７０〜８０℃で、約５〜６０分間、好ましくは１０〜３０分間加熱し、溶媒を揮発させる。スプレー溶液の濃度は０．０１重量％〜５重量％、好ましくは０．０５重量％〜３重量％で、スプレーの流量は０．０１〜０．１ml／分、好ましくは０．０２〜０．０５ml／分である。
次いで、トップコート層を形成する溶液を調製し、該溶液を前記被覆基材の表面に塗布するか、あるいは該溶液に被覆基材を浸漬して、乾燥する。塗布方法としては、スプレー、ディッピングなどがある。スプレー塗布ではスプレー溶液の濃度は０．０１重量％〜５重量％、好ましくは０．０５重量％〜３重量％で、スプレーの流量は０．０１〜０．１ml／分、好ましくは０．０２〜０．０５ml／分である。また、工程（ａ）および工程（ｂ）を繰り返してもよい。
以下に、実施例を用いて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
【実施例】
【００２１】
実施例１
キトサン（和光純薬社製キトサン１０００、分子量５００万）０．１重量％とトブラマイシン（Balkanpharma社製）０．０５重量％の酢酸溶液を調製した。該溶液をステント基材に流量０．０２ml／分でスプレー塗布した後、取り出して７０℃で１５分間加熱し、溶媒を揮発させた。次に乳酸−グリコール酸共重合体（分子量５９，０００、共重合比５８：４２）１．０重量％のクロロホルム溶液を調製し、該溶液を前記ステント基材に流量０．０２ml／分でスプレー塗布した後、取り出して７０℃で１５分間加熱し、溶媒を揮発させた。
【００２２】
実施例２
キトサン（和光純薬社製キトサン１０００、分子量５００万）０．１重量％とトブラマイシン（Balkanpharma社製）０．０５重量％の酢酸溶液を調製した。該溶液をステント基材に流量０．０２ml／分でスプレー塗布した後、取り出して７０℃で１５分間加熱し、溶媒を揮発させた。次に、乳酸−ε−カプロラクトン共重合体（分子量１０２，０００、共重合比９０：１０）１．０重量％のクロロホルム溶液を調製し、該溶液を前記ステント基材に流量０．０２ml／分でスプレー塗布した後、取り出して７０℃で１５分間加熱し、溶媒を揮発させた。
【００２３】
実施例３
キトサン（和光純薬社製キトサン１０００、分子量５００万）０．１重量％とトブラマイシン（Balkanpharma社製）０．０５重量％の酢酸溶液を調製した。該溶液をステント基材に流量０．０２ml／分でスプレー塗布した後、取り出して７０℃で１５分間加熱し、溶媒を揮発させた。次に乳酸−ｐ−ジオキサノン共重合体（分子量１７８，０００、共重合比９２：８）１．０重量％のクロロホルム溶液を調製し、該溶液を前記ステント基材に流量０．０２ml／分でスプレー塗布した後、取り出して７０℃で１５分間加熱し、溶媒を揮発させた。
【００２４】
実施例４
キトサン（和光純薬社製キトサン１０００、分子量５００万）０．１重量％とトブラマイシン（Balkanpharma社製）０．０５重量％の酢酸溶液を調製した。該溶液をステント基材に流量０．０２ml／分でスプレー塗布した後、取り出して７０℃で１５分間加熱し、溶媒を揮発させた。次にポリ−ＤＬ−乳酸（分子量５８０，０００）１．０重量％のクロロホルム溶液を調製し、該溶液を前記ステント基材に流量０．０２ml／分でスプレー塗布した後、取り出して７０℃で１５分間加熱し、溶媒を揮発させた。
【００２５】
実施例５
ポリトリメチレンカーボネート（分子量４８４，０００）１．０重量％とトブラマイシン（Balkanpharma社製）０．５重量％の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール溶液を調製した。該溶液をステント基材に流量０．０５ml／分でスプレー塗布した後、取り出して７０℃で１５分間加熱し、溶媒を揮発させた。次に乳酸−グリコール酸共重合体（分子量５９，０００、共重合比５８：４２）１．０重量％のクロロホルム溶液を調製し、該溶液を前記ステント基材に流量０．０５ml／分でスプレー塗布した後、取り出して７０℃で１５分間加熱し、溶媒を揮発させた。
【００２６】
実施例６
ポリトリメチレンカーボネート（分子量４８４，０００）１．０重量％とトブラマイシン（Balkanpharma社製）０．５重量％の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール溶液を調製した。該溶液をステント基材に流量０．０５ml／分でスプレー塗布した後、取り出して７０℃で１５分間加熱し、溶媒を揮発させた。次に乳酸−ε−カプロラクトン共重合体（分子量１０２，０００、共重合比９０：１０）１．０重量％のクロロホルム溶液を調製し、該溶液を前記ステント基材に流量０．０５ml／分でスプレー塗布した後、取り出して７０℃で１５分間加熱し、溶媒を揮発させた。
【００２７】
実施例１、実施例２、実施例３、実施例４、実施例５及び実施例６で作製した６種類の被覆ステントを３７℃、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中に浸漬し、攪拌しながら放出されるトブラマイシン量を経時的に高速液体クロマトグラフィーで測定した。その結果を表１に示す。
【００２８】
【表１】
2007301213.tif 000002
【００２９】
比較例１
キトサン（和光純薬社製キトサン１０００、分子量５００万）０．１重量％とトブラマイシン（Balkanpharma社製）０．０５重量％の酢酸溶液を調製した。該溶液をステント基材に流量０．０２ml／分でスプレー塗布した後、取り出して７０℃で１５分間加熱し、溶媒を揮発させた。この被覆ステントにはトップコート層は形成しなかった。
【００３０】
比較例２
ポリトリメチレンカーボネート（分子量４８４，０００）１．０重量％とトブラマイシン（Balkanpharma社製）０．５重量％の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール溶液を調製した。該溶液をステント基材に流量０．０５ml／分でスプレー塗布した後、取り出して７０℃で１５分間加熱し、溶媒を揮発させた。この被覆ステントにはトップコート層は形成しなかった。
【００３１】
比較例３
ポリ−ε−カプロラクトン（分子量１４３，０００）１．０重量％とトブラマイシン（Balkanpharma社製）０．５重量％の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール溶液を調製した。該溶液をステント基材に流量０．０５ml／分でスプレー塗布した後、取り出して７０℃で１５分間加熱し、溶媒を揮発させた。この被覆ステントにはトップコート層は形成しなかった。
【００３２】
比較例４
乳酸−グリコール酸共重合体（分子量５９，０００、共重合比５８：４２）１．０重量％とトブラマイシン（Balkanpharma社製）０．５重量％の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール溶液を調製した。該溶液をステント基材に流量０．０５ml／分でスプレー塗布した後、取り出して７０℃で１５分間加熱し、溶媒を揮発させた。この被覆ステントにはトップコート層は形成しなかった。
【００３３】
比較例５
乳酸−ε−カプロラクトン共重合体（分子量１１８，０００、共重合比６７：３３）１．０重量％とトブラマイシン（Balkanpharma社製）０．５重量％の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール溶液を調製した。該溶液をステント基材に流量０．０５ml／分でスプレー塗布した後、取り出して７０℃で１５分間加熱し、溶媒を揮発させた。この被覆ステントにはトップコート層は形成しなかった。
【００３４】
比較例１、比較例２、比較例３、比較例４及び比較例５で作製した５種類の被覆ステントを３７℃、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中に浸漬し、攪拌しながら放出されるトブラマイシン量を経時的に高速液体クロマトグラフィーで測定した。その結果を表２に示す。
【００３５】
【表２】
2007301213.tif 000003
【００３６】
表１および表２から明らかなように、比較例１、比較例２及び比較例３ではトブラマイシンが浸漬１日後にはほとんど全て放出してしまったのに対して、実施例１、実施例２、実施例３、実施例４、実施例５及び実施例６では、１４日から２１日後までトブラマイシンの放出が持続した。トップコート層によって薬剤の徐放速度の制御が可能であることが示された。
また、比較例４及び比較例５では生分解性ポリマーとトブラマイシンが相互作用を起こし、放出トブラマイシン量が極端に減少した。このことから、トブラマイシンを担持する生分解性ポリマーを選択するときは、トブラマイシンと相互作用を起こさない生分解性ポリマーを選択する必要性が示された。