(57)【要約】【課題】人工関節の問題点が関節軟骨を有しないことから生ずることに鑑み、人工関節を含め、関節において関節頭・関節窩上に生体に極めて近い状態の関節軟骨を形成させる為の装置を提供することを目的とする。【解決手段】  骨又は軟骨形成を促進する為の網状電極５０において、該網状電極５０が導電性材料によって形成され、該網状電極５０が人工関節頭２１及びシャフト２３を含む人工関節部材の一部又は全体を覆い、該網状電極５０に電源・電極３１，３２及び配線が接続され電流を流すことが可能となっており、かつ該網状電極５０に間葉系幹細胞が生着するための多数の空孔が設けられていることを特徴とする人工関節用網状電極。【選択図】図５
2007301265.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨又は軟骨形成を促進する為の網状電極において、該網状電極が電流を流すことができる導電性材料によって形成され、かつ該網状電極に間葉系幹細胞が生着するための多数の空孔が穿設されていることを特徴とする人工関節用網状電極。
【請求項２】
前記網状電極がＴｉ、Ｔｉ合金、Ｐｔ又はＡｕ合金から形成されていることを特徴とする請求項１に記載された人工関節用網状電極。
【請求項３】
前記網状電極に電源及び配線が接続され、該網状電極に電流を流すことが可能となっていることを特徴とする請求項１又は２に記載された人工関節用網状電極。
【請求項４】
前記網状電極が少なくとも人工関節頭とシャフトを含む人工関節部材の一部又は全体を覆うような形状で形成されていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一に記載された人工関節用網状電極。
【請求項５】
前記網状電極が人工関節窩を構成する人工関節部材の一部又は全体を覆うような形状で作製されていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一に記載された人工関節用網状電極。
【請求項６】
前記網状電極が関節頭又は関節窩の損傷部を覆うような形状で作製されていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一に記載された人工関節用網状電極。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人工関節を含め、真関節において関節頭・関節窩上に生体に極めて近い状態の関節軟骨を形成させる為の装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節は医学的にはその連結様式により真関節と偽関節（不動結合）とに大別される。偽関節は、骨格部分の間を充填する組織が、軟骨組織又は結合組織である場合にその連結部分が不動となるためこのように呼ばれる。そして、その充填組織の違いにより更に、靭帯結合、軟骨結合、骨結合とに分類される。これに対し、真関節は連結部の関節頭及び関節窩が関節隙によって分離されており、可動となっている。一般的にはこの真関節が狭義の関節として呼ばれている。以下、本明細書においても単に「関節」と示すときは、真関節を指すものとする。
【０００３】
通常、関節の構造は、一方の骨の突出した部分を関節頭、他方のそれに応じてくぼんだ部分を関節窩と呼び、この両骨が関節包によりすっぽりと包まれた構造となっている。また、両骨の表面には硝子軟骨によって関節軟骨が形成されている。硝子軟骨は弾性は乏しいが圧力には非常に強いため、この関節軟骨により関節部に生じる摩擦、荷重が緩衝されている。両骨同士は密着せずに隙間を有しており、この間隙と関節包で包まれた部分を関節腔と呼んでいる。この関節腔の内壁は滑膜からできており、この滑膜が分泌する関節液（滑液）によって、両骨間の摩擦が軽減されている。
【０００４】
このような関節を構成している骨は、支柱として身体を支えるのみならず、骨に付着した筋が収縮をする事により運動器としての機能も有する。また、骨の中には、カルシウム、リン、ナトリウム、カリウム等の電解質が貯蔵されている。更に、骨髄において行なわれる造血により、赤血球、白血球、血小板が供給されている。このように、骨は生体において様々な機能を発揮している。
【０００５】
したがって、骨を損傷した際には、今日盛んに研究されている再生医療を応用することにより、生体内において自前の骨を再生し、その全ての機能を回復することが最も望ましい。しかし、電解質の貯蔵及び造血といった機能は損傷部以外の骨により補うことが充分に可能である上に、再生させるには治療に時間がかかるといった問題も有る。したがって、運動器及び支柱として機能のみの回復を目的とするのであれば、損傷部分を他の人工材料により代用することができる。その方が、骨を再生させるよりも、迅速に機能回復をさせることができ、現実的である。
【０００６】
実際に、関節が損傷した際には人工関節を体内に移植することにより治療が行なわれている。現在では、肩関節、肘関節、股関節及び膝関節において人工関節が作製され、置換術が施されている。例えば人工股関節は、金属製のソケット、ボール、ステムからできており、置換術によって、寛骨臼（股関節において大腿骨頭がはまっている部分）を削ってソケットと置換・固定し、大腿骨頭を切除後、ボールを固定したステムを大腿骨の中に挿入・固定し、ボールをソケットに取りつけることにより使用される。人工関節の構成、形状、大きさ、材質等は改良を重ねられ、患者に最も適したものが選択され利用されている。
【０００７】
しかし、人工関節置換術による治療の場合、人工関節部に激しい荷重をかけられない、可動部が長年の使用により磨耗し関節部がゆるくなってしまう、磨耗屑が発生してしまう等の問題がある。特に人工股関節、人工膝関節の場合には、体重制限やジョギング、スキ
ー等衝撃の大きいスポーツが制限される、無理な体勢がとれない等の問題もある。また、軽度な関節軟骨の損傷の場合には人工関節に置換をするよりも、関節軟骨を再生させることが望ましい。即ち、人工関節や軽度な関節軟骨障害の場合にも、正常な関節において機能している関節軟骨のように、関節頭・関節窩表面にこすれ合う面が非常に滑らかでかつ固い保護組織を形成させることが望まれている。しかし、関節軟骨を形成している硝子軟骨は再生能が低いため、関節軟骨を再生することは困難となっている。
【０００８】
骨形成には膜内骨化と軟骨内骨化の２種類あることが知られている。膜内骨化は細胞凝集の後、結合組織内に骨芽細胞ができ骨形成が行なわれ、頭蓋冠、顔面骨等の一部の発生にみられる。これに対し、軟骨内骨化はひな型として軟骨が形成され軟骨内から破骨細胞による骨吸収、骨芽細胞による骨化により、骨形成が行なわれる。
【０００９】
この骨形成に関わる軟骨細胞は間葉系幹細胞が分化することにより出現することが知られている。間葉系幹細胞は軟骨細胞以外にも、骨、脂肪、骨格筋、心筋、神経細胞に分化し、主に骨髄中に存在するが、骨格筋、心筋、皮下組織、肺、肝臓、結合識、乳房、腎のような間充識が存在する全ての組織中にわずかながら存在している。また、液性蛋白質であるＢｏｎｅ  Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＢＭＰ）によって軟骨細胞への分化が誘導されること知られている。このため、自己再生能の乏しい関節軟骨を再生させるために、軟骨欠損部に出血により間葉系間細胞を導く骨穿孔術やマイクロフラクチャー、また、表面から出血するまで軟骨下骨を削るアブレージョンアルスロプラスティーなどの方法が行なわれてきたが、最終的には硝子軟骨ではなく線維軟骨となり、系時的に変性していくことが分かっている（非特許文献１）。
【００１０】
【非特許文献１】再生医学・再生医療  現代化学増刊４１  室田誠逸編  東京化学同人    ｐｐ１６０〜１６３
【非特許文献２】日口診誌  第９巻  第2号：２１７〜２３１頁，１９９６，１０月
【非特許文献３】日口診誌  第９巻  第2号：２３２〜２４９頁，１９９６，１０月
【非特許文献４】日本生体電気刺激研究会誌（ＪＪＢＥＲＳ）１３：１７−２９，  １９９９
【非特許文献５】重力対応進化学  西原克成著  南山堂  １４６頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は上記人工関節の問題点が関節軟骨を有さないために生ずることに鑑み、人工関節を含め、関節において関節頭・関節窩上に生体に極めて近い状態の関節軟骨等を形成させる為の装置を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は以前に、電気刺激によりＢＭＰが誘導されることを示した。すなわち、液性流動が顕著な筋組織に人工骨髄を移植した場合には電気刺激をせずとも造血、造骨を行ない、液性流動の少ない皮下組織に移植した場合には電気刺激が必要であることを示した。この電気刺激は、生体においては運動をする事により液性流動が生じその結果発生する流動電位（ｓｔｒｅａｍｉｎｇ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）により刺激されていると考えられる。更に本発明者はこのことを利用し、造血能及び造骨能を有する人工骨髄の作製を成功させている（非特許文献２〜４）。
【００１３】
本発明者は本課題を解決する場合にも、軟骨形成に電気刺激が有意な役割を果たすことを見出し、本発明をするに至った。すなわち本発明は、以下の構成を採用している。
（１）骨又は軟骨形成を促進する為の網状電極において、該網状電極が電流を流すことができる導電性材料によって形成され、かつ該網状電極に間葉系幹細胞が生着するための多
数の空孔が穿設されていることを特徴とする人工関節用網状電極である。
このような網状電極に電流を流すことによって近傍にいる細胞のＢＭＰの発現を刺激し、これにより間葉系幹細胞を軟骨細胞、硬骨細胞、血液細胞へと分化をさせることが可能である。
【００１４】
（２）前記網状電極がＴｉ、Ｔｉ合金、Ｐｔ又はＡｕ合金から形成されていることを特徴とする上記（１）に記載された人工関節用網状電極である。
Ｔｉ、Ｔｉ合金、Ｐｔ又はＡｕ合金は生体障害性が極めて少なく、生体との親和性が良いから網状電極の材料として最適である。特にコストの面からはＴｉ若しくはＴｉ合金がより好ましい。
【００１５】
（３）前記網状電極に電源及び配線が接続され、該網状電極に電流を流すことが可能となっていることを特徴とする上記（１）又は（２）に記載された人工関節用網状電極である。
電源及び配線が該網状電極に接続されることにより、網状電極に最適な条件で電流を流すことが可能となる。電源は体外に設置されている方が操作が容易なため、網状電極に接続された配線を体外へ出し電源装置に接続することが好ましい。この場合には治療終了後には電源装置及び配線が網状電極から取り外された方が患者の生活に支障が少ない為、網状電極に接続された配線は取り外しが容易になっていることが好ましい。
【００１６】
（４）前記網状電極が少なくとも人工関節頭とシャフトを含む人工関節部材の一部又は全体を覆うような形状で形成されていることを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれか一に記載された人工関節用網状電極である。
人工関節における人工関節頭に関節膜を形成する目的で該網状電極が作製された場合には、人工関節のボール部又はソケット部に網状電極を設置しｉｎ  ｖｉｔｒｏで関節軟骨を形成させた後、置換術に使用することも可能である。
【００１７】
（５）前記網状電極が人工関節窩を構成する人工関節部材の一部又は全体を覆うような形状で作製されていることを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれか一に記載された人工関節用網状電極である。
人工関節置換術においては人工関節が装着される骨とが密着して固定されていることが重要である。これは、密着具合が悪い場合には振動、衝撃により骨と人工関節部材がずれ、骨等が破損する恐れがあるからである。これを解決するために人工関節部材に骨細胞が入り込めるような微孔が設けることにより骨と人工部材との接着具合を高めているものもあるが、これには骨細胞が入り込み接着するまでにある程度の期間を要するという問題点がある。本発明は電気刺激により迅速に骨形成を刺激することが可能であり、骨と人工部材との接着に要する期間を短縮することができる。
【００１８】
（６）前記網状電極が関節頭又は関節窩の損傷部を覆うような形状で作製されていることを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれか一に記載された人工関節用網状電極である。
関節が炎症を起こし、関節軟骨が著しく損傷している場合には人工関節との置換術が有効であるが、激しい衝撃等により関節軟骨の一部が損傷を負った場合には、負担の大きい置換術よりも関節軟骨を回復させる方が望ましい。このような場合に、本発明よれば、損傷部に網状電極を設置し電気刺激を与えることにより、関節軟骨を再生させることが可能である。
【発明の効果】
【００１９】
本発明による網状電極は、関節頭、関節窩の損傷部又は人工関節頭、人工関節窩上に生体に極めて近い状態の関節軟骨を形成することを可能にする。これにより、人工関節における人工関節頭及び人工関節窩の接する面の摩擦による磨耗屑を発生させることが無くな
り、関節が損傷する前の状態に近くすることが可能となる。更に、人工関節部材と骨との接着面での骨形成を促進させ、人工関節部材と骨との密着性をより良くすることも可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、本発明の実施の形態を股関節を例に説明をするが、その前に股関節及び股関節に利用される一般的な人工股関節の各部の名称等を説明する。
股関節は図１に示すように、寛骨（腸骨７、坐骨８及び恥骨９により形成されている）の寛骨臼６に大腿骨の大腿骨頭１が嵌り込むことにより形成され、各種靭帯によって補強されている。股関節も通常の関節と同様に関節包で包み込まれており、大腿骨頭１及び寛骨臼６は関節軟骨で覆われ、関節液により摩擦が軽減されている。関節炎等により関節軟骨が酷く損傷した場合には、人工股関節との置換術により治療されることとなる。
【００２１】
人工股関節は一般的には図２に示すような、大腿骨頭１及び寛骨臼６に対応する人工関節頭２１、シャフト２３及び人工関節窩２６により構成される。人工股関節置換術においては、寛骨臼６を適度に削り取りそこに人工関節窩２６を埋めこみ固定し、大腿骨頭１、大体骨頚２を切り取り、骨髄腔に人工関節頭が固定されたシャフトを挿入し固定することによって行なわれる。
【００２２】
以下、本発明の実施の形態を股関節を例に具体的に説明する。
［実施の形態１］
図３は本発明に係る網状電極を人工股関節に利用した実施形態の一例を示す図である。図３のように本発明に係る網状電極３０は人工関節頭２１及びシャフト２３を含む大腿骨に挿入される人工股関節部材全体を覆うことが可能である。このように、人工股関節部材全体を網状電極３０で覆うことにより、人工関節頭部には関節軟骨が形成されて寛骨臼部６との摩擦が軽減され、シャフト部においては骨形成が促進され大腿骨との接着がより強固になることが期待される。この場合、通常用いられる人工関節部材におけるシャフトは真っ直ぐな棒状をしているが、シャフト２３は波状に凹凸を形成していることが好ましい。これにより、本発明に係る網状電極３０に骨が形成された際に、シャフト部と大腿骨とがより密着性をもって固定されることとなる。
【００２３】
網状電極３０の構造としては、メッシュ状で多数の空孔を設けてあることが望ましい。これは、後述する凝血させた血液と多孔質ヒドロキシアパタイトとを効率良く人工関節部材表面に生着、定着させる為であり、空孔の直径は約１．８ｍｍが好ましいが、網状電極３０の製造方法によって、±１．５ｍｍ程度の幅があってもよい。空孔の形状は規則正しい網状であっても良いし、不織布状にしてあってもよい。
【００２４】
このとき、本発明に係る網状電極３０には、凝血させた血液と多孔質ヒドロキシアパタイトとをまぜ、これを該網状電極３０に充填しておくことが好ましい。前述の通り、本発明者は以前に多孔質ヒドロキシアパタイトによるチャンバーを人工骨髄として利用し、造血能及び造骨能を発揮させることに成功している（非特許文献２〜４）。ヒドロキシアパタイトは脊椎動物の骨や歯の無機成分に似ていて、生体親和性が非常に高く、更にその三次元構造により骨芽細胞等が接着・分化・増殖する際に良好な足場を提供している。このため、本発明に係る網状電極３０にも、この多孔質ヒドロキシアパタイトを充填しておくことにより、より骨芽細胞が生着しやすくなると予想される。また血液中にも間葉系幹細胞が存在している為、血液を凝血させ血液細胞をより多く集めることにより、間葉系幹細胞の存在比率を高めることが可能となる。したがって、凝血させた血液を多孔質ヒドロキシアパタイトと混ぜ合わせることにより、より多くの間葉系幹細胞を多孔質ヒドロキシアパタイトに生着させることができる。また、創傷を治癒させる際にも凝血塊が有効である。
【００２５】
更に、本発明者の研究によれば、電流刺激によりＢＭＰの発現が誘導され、間葉系幹細胞の骨芽細胞への分化を促進できることを見出している。また通常の生体においては、反復性の生体力学刺激が液性の流動に変換され、これが骨格に作用してｓｔｒｅａｍｉｎｇ
ｐｏｔｅｎｔｉａｌ（流動電位）に変換されると、この電位がカルシウム、リン酸イオンの存在下で間葉系幹細胞に作用することを見出した（非特許文献４、５）。今日では骨の増生とリモデリングはこの流動電位によると考えられるようになってきている。また、物質には伝導性の流体下で流動電位が生ずることは１００年前から知られており、次のような関係式が知られている。
【００２６】
Ｅ／Ｐ＝εζ／ησ
Ｅ：電位    Ｐ：圧力差
ε：誘電率    ζ：ゼーター電位
η：流体の粘性係数  σ：流体の電気伝導率
【００２７】
従って、本発明に係る網状電極３０のようにチタン製プラス側電極棒３１及びチタン製マイナス側電極棒３２を設けて電流を流すことができるようにしておき、必要に応じて電流を流すことにより、間葉系幹細胞の骨芽細胞、骨細胞への分化をより早期に誘導することが可能となる。このとき、該網状電極３０に１０μＡ〜１００μＡの電流を流すことが好ましい。この電流値は人工骨髄中の多孔質ヒドロキシアパタイトに生理食塩水を流し、そこに生ずる流動電位を測定すると１０μＡ〜１５μＡ程度であったことから導かれたものであり、生体においてもこれだけの電流が流れていると考えられる。更に，通常は流動電位の生じない皮下中の人工骨髄に１０μＡの電流を流すことにより人工骨髄中において造骨と造血が起こることが確認されている（非特許文献４）。この際に電極として用いられる網状電極３０を形成する材質はＴｉ、Ｔｉ合金、Ｐｔ又はＡｕ合金であることが好ましい。
【００２８】
［実施の形態２］
図４は本発明に係る他の網状電極を人工股関節に利用した実施形態の一例を示す図である。図４のように本発明に係る網状電極４０を人工関節頭２１のみを包み込むようにして実施をする事が可能である。この場合は、人工股関節部材に関節軟骨を形成することを主たる目的とすることになる。このため、人工股関節部材に本発明の網状電極４０をまいておき、凝血させた血液と多孔質ヒドロキシアパタイトとを混ぜ合わせたものを該網状電極４０に充填し、電流刺激により関節軟骨の形成を刺激、誘導することをｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて行なうことが可能となる。これにより強固な関節軟骨を形成した人工関節部材を人工股関節置換術に使用することができるようになる。
【００２９】
［実施の形態３］
図５は本発明に係る網状電極を人工股関節に利用した実施形態の一例を示す図である。図５は本発明に係る網状電極５０を人工股関節のシャフト２３部分のみを包み込むように巻いた例である。これにより、シャフト部と大腿骨との間における骨形成を刺激、誘導することが可能となり、人工股関節部材をより密着性を高めて骨に装着することが可能となる。
【００３０】
［実施の形態４］
図６は本発明に係る網状電極を人工股関節に利用した実施形態の一例を示す図である。図６は本発明に係る網状電極６０で人工股関節の人工関節窩２１を包み込んだ例である。このように人工股関節窩全体２１を網状電極６０で包み込んだものを人工股関節置換術に利用することにより、人工股関節窩２１の大腿骨頭と接する面に関節軟骨形成を、人工股関節窩２１の寛骨臼６に嵌め込まれる面に骨形成を刺激、誘導することが可能となる。人
工股関節窩２１は人工関節窩固定用ボルト６１等により寛骨臼６に固定されることもあるが、人工股関節窩２１はなるべく強固に寛骨臼６に固定されていることが好ましい。本発明に係る網状人股関節６０を用いれば、人工股関節窩２１と寛骨臼６が接する面に骨形成を刺激・誘導できる為、人工股関節窩２１と寛骨臼６との密着性をより高めることができる。更に、人工股関節窩２１の部分に形成された関節軟骨により股関節部にかかる荷重、衝撃に対する人工股関節の耐久生を挙げることが可能となる。
【００３１】
［実施の形態５］
図７は本発明に係る網状電極を損傷範囲の比較的狭い関節軟骨部に利用した実施形態の一例を示す図である。関節軟骨の損傷範囲が狭い場合には、人工関節に置換してしまうよりも、損傷部のみを再生することの方が遥かに望ましい。本発明に係る網状電極７０はこのような場合にも利用可能であり、関節軟骨の損傷部分７１に網状電極７０を充て、電流刺激により関節軟骨形成を刺激、誘導することができる。また、損傷部の大きさに合わせた網状電極７０に凝血させた血液と多孔質ヒドロキシアパタイトとを混ぜ合わせたものを充填し、電流刺激により関節軟骨の形成を刺激、誘導することをｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて行ない、これを関節軟骨損傷部７１に移植することへの利用も可能である。
【００３２】
［実施の形態６］
図８は、電流を印加する為の電源及び配線が接続されている網状電極の実施形態における回路構成の一例を示す図である。網状電極８０には、凝血させた血液、多孔質ヒドロキシアパタイトが充填されている。更に、網状電極８０にはチタン製プラス側電極棒３１及びチタン製マイナス側電極棒３２が設置されており、正極側３１はリード線を介してオペアンプ８１に接続されている。負極側はリード線を介して電圧１．５Ｖのリチウム電池８２の正極に接続される。正極側のチタン製プラス側電極棒３１とオペアンプの間には図８に示すように、電圧３Ｖのリチウム電池８３が接続されている。負極側のチタン製マイナス側電極棒３２とリチウム電池８２との間より１５０ｋΩの抵抗８４を介してオペアンプ８１へのリード線が接続され増幅回路が形成されている。回路全体にはシリコーンコーティングが施されている。このような回路は体内に留められていても良いし、体外に設置されていても良い。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】股関節近傍の各部の名称を示す図である。
【図２】従来の人工股関節を示す図である。
【図３】本発明に係る網状電極の実施形態の一例の断面を示す図である。
【図４】本発明に係る他の網状電極の実施形態の一例の断面を示す図である。
【図５】本発明に係る更に他の網状電極の実施形態の一例の断面を示す図である。
【図６】本発明に係る更に他の網状電極の実施形態の一例を示す図である。
【図７】本発明に係る更に他の網状電極の実施形態の一例を示す図である。
【図８】本発明に係る実施形態の回路構成の一例を示す部分断面図である。
【符号の説明】
【００３４】
１    大腿骨頭
２    大腿骨頸
３    大腿骨体
４    大転子
５    小転子
６    寛骨臼
７    腸骨
８    坐骨
９    恥骨
１０  閉鎖孔
１１  骨盤腔
２１  人工関節頭
２３  シャフト
２６  人工関節窩
３０  網状電極
３１  チタン製プラス側電極棒
３２  チタン製マイナス側電極棒
４０  網状電極
５０  網状電極
６０  網状電極
６１  人工関節窩固定用ボルト
７１  関節軟骨損傷部
７２  関節骨
８０  網状電極
８１  オペアンプ
８２  リチウム電池
８３  リチウム電池
８４  抵抗
【図１】
2007301265.tif 000003
【図２】
2007301265.tif 000004
【図３】
2007301265.tif 000005
【図４】
2007301265.tif 000006
【図５】
2007301265.tif 000007
【図６】
2007301265.tif 000008
【図７】
2007301265.tif 000009
【図８】
2007301265.tif 000010