(57)【要約】【課題】レボフロキサシン製造中間体であるピリドベンゾオキサジン誘導体を、簡便に、かつ、高収率で得ることができるピリドベンゾオキサジン誘導体の製造方法を提供すること。【解決手段】式（１）で表される化合物を、有機溶媒中、アルカリ金属炭酸塩の存在下で反応させた後、同一反応系内に水酸化アルカリ水溶液を加えて反応させて式（２）で表されるピリドベンゾオキサジン誘導体を得る。2007210914.tif 000014（式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基を示す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2007210914.tif 000012
（式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基を示す。）
で表される化合物を、有機溶媒中、アルカリ金属炭酸塩の存在下で反応させる第１工程と、
この第１工程後、同一反応系内に水酸化アルカリ水溶液を加えて反応させる第２工程と、を備えることを特徴とする式（２）
【化２】
2007210914.tif 000013
で表されるピリドベンゾオキサジン誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記第１工程が、アルキルニトリル中、０〜９０℃で行われる請求項１記載のピリドベンゾオキサジン誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記アルキルニトリルが、アセトニトリルである請求項２記載のピリドベンゾオキサジン誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記第２工程が、５０〜１１０℃で行われる請求項１〜３のいずれか１項記載のピリドベンゾオキサジン誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記アルカリ金属炭酸塩が、炭酸カリウムである請求項１〜４のいずれか１項記載のピリドベンゾオキサジン誘導体の製造方法。
【請求項６】
前記水酸化アルカリが、水酸化カリウムである請求項１〜５のいずれか１項記載のピリドベンゾオキサジン誘導体の製造方法。
【請求項７】
前記Ｒが、炭素数１〜６のアルキル基である請求項１〜６のいずれか１項記載のピリドベンゾオキサジン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリドベンゾオキサジン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式で示されるレボフロキサシンは、高い抗菌活性および高い安全性を兼ね備えるとともに、優れた体内動体を示すキノロン系合成抗菌薬として知られている。
【０００３】
【化１】
2007210914.tif 000002
【０００４】
このレボフロキサシンは、一般的に下記スキームに示されるように、ピリドベンゾオキサジン誘導体（２）に４−メチルピペラジンを反応させて製造されている。
【０００５】
【化２】
2007210914.tif 000003
（式中、Ｒはアルキル基等を示す。）
【０００６】
レボフロキサシン製造中間体である、式（２）で表されるピリドベンゾオキサジン誘導体の合成ルートとしては、下記スキームに示されるように、式（１）の化合物を二段階で環化反応させてピリドベンゾオキサジン誘導体（３）に導いた後、そのカルボン酸エステル部位を加水分解する方法が一般的である。
【０００７】
【化３】
2007210914.tif 000004
（式中、Ｒはアルキル基等を示す。）
【０００８】
化合物（３）を合成する手法の１つとして、化合物（１）をＤＭＦ中、炭酸カリウム存在下で加熱して２つの閉環反応を連続的に行う方法が知られている（特許文献１参照）。
しかし、この方法は、環化反応に１４０℃程度の高温を必要とするうえに、環化反応後にエステルの加水分解する工程が必要となるなど、安全性や操作性の点で問題がある。しかも、トータル収率も６５％程度と満足し得るものではない。
【０００９】
また、下記スキームのように、化合物（１）を、ＤＭＳＯ中、ナトリウムヒドリドで処理し、第１段階の環化反応を行って化合物（４）を製造し、これを単離した後、さらに水酸化カリウムで処理して、第２段階の環化反応とエステル部位の加水分解反応を行う方法も知られている（特許文献２参照）。
しかし、この方法は、２段階で環化反応を行うものであるため工程が煩雑となるうえに、禁水試薬を使用するものであるため安全面を考慮すると工業的製法としては適していない。また、トータル収率も４０％程度と低い。
【００１０】
【化４】
2007210914.tif 000005
（式中、Ｒはアルキル基等を示す。）
【００１１】
さらに、近年、化合物（１）を、トルエンなどの化合物（１）の溶解能が低い溶媒中、相間移動触媒の存在下、炭酸カリウムで処理することで、またはアルキルニトリル中、ＤＢＵなどの強塩基で処理することで、２段階の環化反応を進行させて化合物（３）を製造する方法が報告されている（特許文献３参照）。
しかし、前者の方法では、１４０℃程度の比較的高温で行う必要があり、また何れの方法でもその後にエステル加水分解の工程が必要であるため、操作性の問題が依然として残っている。しかも、環化生成物の精製後の収率も、その後のエステル加水分解処理を考慮すると、満足し得るものではない。
【００１２】
【特許文献１】特開昭６２−１４５０８８号公報
【特許文献２】米国特許第４，７７７，２５３号明細書
【特許文献３】特開２００１−１７２２８３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、レボフロキサシン製造中間体であるピリドベンゾオキサジン誘導体を、簡便に、かつ、高収率で得ることができるピリドベンゾオキサジン誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者は、上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、下記式（１）で表される化合物を、有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩の存在下で反応させた後、同一反応系内に水酸化アルカリ水溶液を加えて反応させることで、式（２）で表されるピリドベンゾオキサジン誘導体が高収率で得られることを見出し、本発明を完成した。
【００１５】
すなわち、本発明は、
１．  式（１）
【化５】
2007210914.tif 000006
（式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基を示す。）
で表される化合物を、有機溶媒中、アルカリ金属炭酸塩の存在下で反応させる第１工程と、この第１工程後、同一反応系内に水酸化アルカリ水溶液を加えて反応させる第２工程と、を備えることを特徴とする式（２）
【化６】
2007210914.tif 000007
で表されるピリドベンゾオキサジン誘導体の製造方法、
２．  前記第１工程が、アルキルニトリル中、０〜９０℃で行われる１のピリドベンゾオキサジン誘導体の製造方法、
３．  前記アルキルニトリルが、アセトニトリルである２のピリドベンゾオキサジン誘導体の製造方法、
４．  前記第２工程が、５０〜１１０℃で行われる１〜３のいずれかのピリドベンゾオキサジン誘導体の製造方法、
５．  前記アルカリ金属炭酸塩が、炭酸カリウムである１〜４のいずれかのピリドベンゾオキサジン誘導体の製造方法、
６．  前記水酸化アルカリが、水酸化カリウムである１〜５のいずれかのピリドベンゾオキサジン誘導体の製造方法、
７．  前記Ｒが、炭素数１〜６のアルキル基である１〜６のいずれかのピリドベンゾオキサジン誘導体の製造方法
を提供する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の製造方法は、２段階の環化反応と、これに続くエステル加水分解反応をワンポットで行うことが可能であるため、従来法と比べ、製造操作の簡略化および製造工程の短縮化を図ることができるだけでなく、高収率で目的物を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
本発明に係るピリドベンゾオキサジン誘導体の製造方法は、下記スキームに示されるように、式（１）で表される化合物を、有機溶媒中、アルカリ金属炭酸塩の存在下で反応させる第１工程と、この第１工程後、同一反応系内に水酸化アルカリ水溶液を加えて反応させる第２工程と、を備えるものである。
【００１８】
【化７】
2007210914.tif 000008
【００１９】
式（１）中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基を示す。
炭素数１〜６のアルキル基としては、直鎖、分岐または環状のいずれでもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｃ−ヘキシル、２−エチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル等が挙げられる。なお、「ｎ］はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを意味する。
【００２０】
炭素数６〜１２のアリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基等が挙げられる。
炭素数７〜２０のアラルキル基としては、例えば、フェニルメチル基（ベンジル基）、フェニルエチル基等が挙げられる。
なお、これらのアリール基、アラルキル基は、その１つ以上の水素原子が、炭素数１〜６のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基などの炭素数１〜６のアルコキシ基；塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子等で置換されていてもよい。
以上の中でも、合成の簡便性などを考慮すると、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、特に、メチル基、エチル基が最適である。
【００２１】
［１］第１工程
まず、第１工程について説明する。
この工程は、式（１）で表される化合物を、有機溶媒中、アルカリ金属炭酸塩の存在下で反応させて主として第１段階の環化反応を生じさせて下記式（４）で示される化合物に導くものである。
【００２２】
【化８】
2007210914.tif 000009
（式中、Ｒは上記と同じ。）
【００２３】
この工程で使用可能な有機溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のアルキルニトリル類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−１−ブタノール、イソペンチルアルコール、ｔｅｒｔ−ペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−メチル−１−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２−エチルブタノール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、２−オクタノール、２−エチル−１−ヘキサノール、ベンジルアルコール、シクロヘキサノール等のアルコール類；メチルセロソルブ、セロソルブ、イソプロピルセロソルブ、ブチルセロソルブ、ジエチレングリコールモノブチルエーテル等のエーテルアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類；エチルエーテル、ジメチルエーテル、トリオキサンテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが挙げられる。これらは１種単独で用いても、２種以上混合して用いてもよい。
これらの中でも、化合物（１）の溶解性の高さ、反応の進行し易さ、目的物の収率向上などを考慮すると、アセトニトリル等のアルキルニトリル類、アセトン等のケトン類、ＤＭＦが好ましく、収率をより向上させるためには、アルキルニトリル類、特にアセトニトリルが最適である。
【００２４】
アルカリ金属炭酸塩としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど任意のアルカリ金属炭酸塩を用いることができるが、炭酸カリウムが好適である。また、その使用量は、化合物（１）に対して１当量以上であればよいが、１〜３当量程度が好ましい。
反応温度は、特に限定されるものではないが、９０℃以下とすることが好ましい。すなわち、この工程では、第１段階の環化反応が進行して式（４）で示される化合物が主に生成するが、温度を高めると第２段階目の環化反応までもが進行して反応系が複雑化する結果、収率の低下を招く虞がある。
一方、反応温度があまりに低すぎては、反応が進行し難くなり、反応完結までに長時間を要することになるため、０℃以上とすることが好ましい。
できるだけ第１段階の環化反応で止めることと、反応の進行の効率化を図ることとの兼ね合いから、反応温度は２５〜８５℃がより好ましく、４０〜７０℃が最適である。
反応時間は、反応温度によって変動するものであるため一概には規定できないが、上記温度範囲であれば、５〜２４時間程度である。
なお、反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で原料の有無を確認したり、反応溶液を一部取り出して核磁気共鳴測定装置（ＮＭＲ）で1Ｈ−スペクトル測定をし、原料の有無および式（４）の化合物の存在を確認したりすることで追跡できる。
【００２５】
［２］第２工程
次に第２工程について説明する。
この工程は、第１工程終了後、同一系内に水酸化アルカリ水溶液を加えて処理することで、第２段階の環化反応を進行させるとともに、エステル基の加水分解反応を進行させて式（２）で表されるピリドベンゾオキサジン誘導体に導くものである。
【００２６】
【化９】
2007210914.tif 000010
（式中、Ｒは上記と同じ。）
【００２７】
使用可能な水酸化アルカリとしては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられるが、水酸化カリウムが好適である。また、水酸化アルカリの使用量は、化合物（１）に対して２当量以上であればよいが、２〜５当量程度が好ましい。
水酸化アルカリ水溶液の濃度には特に限定はないが、容積効率、添加のし易さなどの操作性および安全性等を考慮すると、１〜２０質量％が好ましく、５〜１５質量％が好ましく、５〜１０質量％が最適である。なお、水酸化アルカリ水溶液は、テトラヒドロフランやメタノールなどの水と相溶性を有する有機溶媒と混合して用いてもよい。
反応温度は、特に限定されるものではないが、環化反応および加水分解反応をスムーズに進行させることを考慮すると、５０〜１１０℃が好ましく、６０〜１００℃がより好ましく、６５〜９５℃が最適である。
反応時間は、反応温度によって変動するものであるため一概には規定できないが、上記温度範囲であれば、１〜１２時間程度である。
反応終了後は、減圧濃縮して溶媒を留去し、残渣に水を加えて有機溶媒で分液洗浄した後、水層を酸にて酸性にすると粗生成物が析出してくるので、これをろ取、乾燥後、再結晶等により精製して純粋な目的物を得ることができる。
【実施例】
【００２８】
以下、合成例および実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
【００２９】
［合成例１］化合物（１）の合成
【化１０】
2007210914.tif 000011
【００３０】
エチル−２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイルアセテート（５）（１３．３ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリメチルオルトフォルメート（１０．７ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加えた後、１３０〜１４０℃で５時間加熱還流した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた油状物に、トルエン（２０ｍＬ）を加えて減圧濃縮する操作を３回繰り返し、化合物（６）（１４．６ｇ，９５．４％）を得た。
得られた化合物（６）（１４．６ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、氷冷下でＬ−アラニノール（３．９５ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を加えた後、その温度で一晩撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮して得た濃縮物をシリカゲル（３０ｇ）で精製し、油状の目的化合物（１）（１４．７ｇ，８８．２％）を得た。
【００３１】
［実施例１］ピリドベンゾオキサジン誘導体（２）の製造
化合物（１）（１４．７ｇ，４２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３００ｍＬ）に溶かした溶液に、粉砕した炭酸カリウム（１１．７ｇ，８４ｍｍｏｌ）を加えた後、６５℃で１６時間撹拌した（第１工程）。この際、反応液はやや黄褐色を呈した。
撹拌後、反応混合物に、１０質量％水酸化カリウム水溶液（１５０ｍＬ）を６５℃で加え、９０℃に昇温して４時間撹拌した（第２工程）。
反応終了後、反応混合物を、約１５０ｍＬになるまで減圧濃縮して得た濃縮物に水（１５０ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回洗浄した（２００ｍＬ×２、１８０ｍＬ×１）。
水層に、１Ｎ−ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を加えた後、酢酸（３ｍＬ）を加えてｐＨを４に調節すると、結晶が析出した。この結晶をろ取し、水洗、乾燥して粗生成物を得た。
得られた粗生成物を、クロロホルム−メタノール（体積比５：２，１４００ｍＬ）から再結晶し、３Ｓ−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（２）（９．４９ｇ，８０．２％）を得た。
元素分析値  Ｃ13Ｈ9ＮＯ4Ｆ2・１／６Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，５４．９４％  Ｈ，３．３１％  Ｎ，４．９３％  Ｆ，１３．３７％
実測値：Ｃ，５５．０３％  Ｈ，３．２８％  Ｎ，４．９８％  Ｆ，１２．９５％
【００３２】
［実施例２］ピリドベンゾオキサジン誘導体（２）の製造
第１工程において、アセトニトリル（３００ｍＬ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）に代え、反応温度を２５℃にし、第２工程において、反応温度を７０℃にした以外は、実施例１と同様にして化合物（２）（４５．０％）を得た。