(57)【要約】【課題】ステントレスな大動脈バイオプロテーゼのなめしの間にその変形および崩壊を防ぐ。【解決手段】哺乳動物の大動脈のセグメントを含む、収穫されたドナー動物の大動脈バイオプロテーゼを固着する方法であって：弁挿入物を提供する工程であって、この弁挿入物が、実質的に剛性のチューブ状本体を備える工程；大動脈バイオプロテーゼを該上記挿入物上に配置する工程；左右の冠状動脈セグメントを、冠状支持体によって内部から支持する工程であって、この冠状支持体が、外向きに延び、上記本体に除去可能に固定されている工程；上記バイオプロテーゼを、上記挿入物上に配置したまま、固着剤に曝す工程であって、これによって上記バイオプロテーゼの固着を行う工程；および上記バイオプロテーゼを上記弁挿入物から除去する工程を包含する。【選択図】図２
2007195995.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の大動脈のセグメントを含む、収穫されたドナー動物の大動脈バイオプロテーゼを固着する方法であって、該バイオプロテーゼは、それを通じて長手方向に延びる、大動脈管腔、流入端、流出端、該大動脈管腔内に配置する、複数の大動脈弁リーフレット、左右の冠状動脈洞、バルサルバ洞の間に、これらに放射状に隣接して位置している、非冠状動脈洞、および左右の冠状動脈セグメントを有し、該冠状動脈セグメントは、それを通じて延びる冠状動脈管腔を有し、そして該冠状動脈セグメントは、該冠状動脈洞から外側に延びており、該方法は、以下の工程：
弁挿入物を提供する工程であって、該弁挿入物が、実質的に剛性のチューブ状本体を備える、工程；
該大動脈バイオプロテーゼを該弁挿入物上に配置する工程；
該左右の冠状動脈セグメントを、冠状支持体によって内部から支持する工程であって、該冠状支持体が、外向きに延び、該本体に除去可能に固定されている、工程；
該バイオプロテーゼを、該挿入物上に配置したまま、固着剤に曝す工程であって、これによって該バイオプロテーゼの固着を行う、工程；および
該バイオプロテーゼを該弁挿入物から除去する工程、
を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般的に、保存された動物の組織から形成される移植可能な医療用デバイスの製造方法に関し、より詳細には、哺乳動物ドナーから収穫されたステントレスな大動脈バイオプロテーゼの化学的固着（すなわち「なめし（ｔａｎｎｉｎｇ）」）のシステム、装置、および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（本発明の背景）
動物から収穫された心臓弁（例えば、ブタの心臓弁）は、内因性の機能不全心臓弁に対するバイオプロテーゼ的置換として利用可能であることが証明されている。これらの動物の心臓弁は、典型的には、大量の結合組織タンパク質（例えば、コラーゲンおよびエラスチン）を含む。心臓弁および／または他の所望の組織がドナーの動物から収穫された後に、これらは、組織内の結合組織タンパク質が１以上の化学架橋剤（すなわち、「固着剤」または「なめし剤」）に曝される化学的「なめし」プロセスを受ける。次いで、これらの架橋剤は、結合組織タンパク質と反応して、結合組織タンパク質分子間で（または時々、結合組織タンパク質分子内で）化学的架橋を形成する。このなめしプロセスに使用可能な化学的架橋剤のタイプには、以下が挙げられる：ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、ジアルデヒドデンプン、ヘキサメチレンジイソシアネートおよび特定のポリエポキシ化合物。このなめしプロセスは、固着した構成を有し、次の移植で分解されないように、この動物組織を生きている宿主の環境に関して比較的不活性にさせ、組織を固着させる（すなわち、安定化させる）。
【０００３】
近年、外科医の間で評判を得たバイオプロテーゼの心臓弁の１つの特定のタイプは、「ステントレスな大動脈バイオプロテーゼ」として公知である。このようなステントレスな大動脈バイオプロテーゼには、どんな人工のステントまたは支持フレームも含まれず、全体的に、大動脈弁リーフレットを有する、ドナー動物の大動脈の１つの保存されたセグメントから形成される。
【０００４】
市販のステントレスなバイオプロテーゼ弁の例には、Ｅｄｗａｒｄｓ Ｐｒｉｍａ（登録商標）Ｓｔｅｎｔｌｅｓｓ Ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ（Ｂａｘｔｅｒ ＥｄｗａｒｄｓＡＧ、Ｓｐｉｅｒｓｔｒａｓｓｅ ５、ＣＨ−６８４８ Ｈｏｒｗ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ｔｈｅ Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ（登録商標）ＡｏｒｔｉｃＲｏｏｔ Ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ、Ｉｎｃ．７０００ Ｃｅｎｔｒａｌ Ａｖｅｎｕｅ ＮＥ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ ５５４３２−３５７６）およびＳｔ．ＪｕｄｅＴｏｒｏｎｔｏ（登録商標）ＳＰＶ Ｓｔｅｎｔｌｅｓｓ Ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ（Ｓｔ．Ｊｕｄｅ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｉｎｃ．Ｏｎｅ Ｌｉｌｌｅｈｅｉ Ｐｌａｚａ、Ｓｔ．Ｐａｕｌ、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ５５１１７）が挙げられる。
【０００５】
ステントレスなバイオプロテーゼ心臓弁のなめしは、どんなステントまたは人工の支持構造も無いために、なめし剤に曝す間、一時的にステントレスなバイオプロテーゼを支持することが必要であるので、独特の技術的難題がある。ステントレスなバイオプロテーゼのなめしのための特定のシステムおよび方法は、「Ｌｏｗ−ＰｒｅｓｓｕｒｅＦｉｘａｔｉｏｎ ｏｆ Ｖａｌｖｕｌａｒ Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔｅｎｄｅｄ ｆｏｒ Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ」と題されたＬａｎｅによる特許文献１に記載されている。しかし、このシステムの特定の構成は、いくらかのタイプの大動脈バイオプロテーゼのなめしに対して決して最適ではない。特に、上記特許文献１に記載される固定装置は、バルサルバ洞（バイオプロテーゼの大動脈部分内に位置する）を完全には支持せず、従って、これらの洞のいくらかの変形や崩壊がなめしプロセスの間に起こり得る。
【０００６】
従って、バルサルバ洞が実質的に開いて崩壊しない構成で固着されるように、ステントレスな大動脈バイオプロテーゼをなめすための新しいシステム、装置および方法の開発が当該分野で必要とされる。
【特許文献１】米国特許第４，３７２，７４３号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記従来技術の課題を解決することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（本発明の要約）
本発明は、なめしプロセスの間これらの洞の変形または崩壊を防ぐために、冠状動脈および非冠状動脈のバルサルバ洞を支持しながら、大動脈バイオプロテーゼをなめすためのシステムおよび方法を与える。また、本発明のシステムは、Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．により、ｔｈｅ  Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｐｒｉｍａ  Ｐｌｕｓ  Ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓとして販売される新規なタイプのステントレスな大動脈バイオプロテーゼと一致して、バイオプロテーゼに付着し続けられ得るドナー動物の冠状動脈のセグメントの開存性を維持するための装置を組み入れ得る。この新規なステントレスなバイオプロテーゼは、付着されたままであるドナー動物の冠状動脈のセグメントを有するバイオプロテーゼの大動脈部分から外側に伸びる、ドナー動物の冠状動脈の保存された、開存性の、使用可能なセグメントを含む。あるいは、本発明のなめしシステムは、このような冠状動脈セグメントを欠き得る他のタイプのステントレスな大動脈バイオプロテーゼのなめしに使用され得る。
【０００９】
さらに、本発明に従って、なめしプロセスの間ステントレスな大動脈バイオプロテーゼを保持し支持するように構成された支持挿入物を組み入れる大動脈バイオプロテーゼなめしシステムが与えられる。この支持挿入物は、詳細には、なめしプロセスの間、三個の（３）バルサルバ洞（すなわち、左冠状動脈洞、右冠状動脈洞、および非冠状動脈洞）の自然の解剖学的な構成を維持するように構成される。この点について、支持挿入物は、二個の（２）ほぼ凸状の冠状動脈洞支持部材、およびその上に形成される１個の（１）ほぼ凸状の非冠状動脈洞支持部材を有する。なめしプロセスの間実質的に開いて崩壊しない構成でのバルサルバ洞のこのような維持は、開存性の冠状動脈セグメント（Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．から市販の、ｔｈｅ  Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｐｒｉｍａ  Ｐｌｕｓ  Ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ）を有する大動脈バイオプロテーゼをなめすときに、特に重要である。従って、開存性冠状動脈セグメントを有するこのようなバイオプロテーゼのなめしをさらに促進するために、本発明のなめしプロセスは、なめしの間、冠状動脈セグメント開存性を維持するために、冠状動脈セグメント管腔支持（例えば、心棒あるいは他の内部または外部支持部材）をさらに含み得る。
【００１０】
さらに、本発明に従って、なめしプロセスの間、前記の特徴の挿入物上のバイオプロテーゼを載せることによってステントレスな大動脈バイオプロテーゼをなめすための方法が与えられる。バイオプロテーゼがそれらに付着し続けるドナー動物の冠状動脈のセグメントを有する場合、この方法はさらに、なめしプロセスの間、冠状セグメントの管腔の開放性および開存性を維持するために、内部および／または外部の支持を利用する工程を包含し得る。
【００１１】
なおさらに本発明に従って、前記特徴のなめしシステムおよび／または支持挿入物／部材を使用して製造される（なめされる）ステントレスな大動脈バイオプロテーゼが与えられる。
【００１２】
より特定すれば、本発明は、以下の項目に関し得る。
【００１３】
（項目１）哺乳動物の大動脈のセグメントを含む、動物の大動脈バイオプロテーゼを固着する方法であって、該バイオプロテーゼは、それを通じて長手方向に延びる、大動脈管腔、流入端、流出端、該大動脈管腔内に配置する、複数の大動脈弁リーフレット、左右の冠状動脈洞、バルサルバ洞の間に、これらに放射状に隣接して位置している、非冠状動脈洞、および左右の冠状動脈セグメントを有し、該冠状動脈セグメントは、それを通じて延びる冠状動脈管腔を有し、そして該冠状動脈セグメントは、該冠状動脈洞から外側に延びており、該方法は、以下の工程：弁挿入物を提供する工程であって、該弁挿入物が、実質的に剛性のチューブ状本体を備える、工程；該大動脈バイオプロテーゼを該弁挿入物上に配置する工程；該左右の冠状動脈セグメントを、冠状支持体によって内部から支持する工程であって、該冠状支持体が、外向きに延び、該本体に除去可能に固定されている、工程；該バイオプロテーゼを、該挿入物上に配置したまま、固着剤に曝す工程であって、これによって該バイオプロテーゼの固着を行う、工程；および該バイオプロテーゼを該弁挿入物から除去する工程を包含する、方法。
【００１４】
（項目２）前記冠状支持体が、心棒部材を備え、該心棒部材は、前記冠状動脈セグメント管腔に挿入可能であって、これによって該冠状動脈セグメント管腔の開存性を維持する、項目１に記載の方法であって、ここで前記「内部から支持する」工程が、該心棒部材を該冠状動脈セグメント管腔に挿入する工程を包含し、そして前記「除去する」工程が、前記バイオプロテーゼを固着剤に曝す前記工程の後に、該心棒部材を該冠状動脈セグメント管腔から引き抜く工程を包含する、方法。
【００１５】
（項目３）前記心棒部材が、シリコーンチュービングから形成される、項目２に記載の方法。
【００１６】
（項目４）前記心棒部材が、以下：ポリウレタン；ポリテトラフルオロエチレン；ポリエチレン（ｐｏｌｙｔｅｔｈｙｌｅｎｅ）；ステンレス鋼；チタン；および合金からなる群から形成される、項目２に記載の方法。
【００１７】
（項目５）前記「内部から支持する」工程が、心棒保持装置を前記冠状動脈セグメント上に配置する工程であって、これによって前記心棒部材を前記冠状動脈セグメント管腔内に保持する、工程をさらに包含し、そして前記「除去する」工程が、該心棒保持装置を除去して、該心棒部材を、前記バイオプロテーゼを固着剤に曝す前記工程の後に、該心棒部材を該冠状動脈セグメント管腔から引き抜く工程を包含する、項目２に記載の方法。
【００１８】
（項目６）前記「内部から支持する」工程の間に配置される前記心棒保持装置が、以下：前記冠状動脈セグメントの周囲に配置される、結紮糸；および該冠状動脈セグメント上に配置される、クランプを含む心棒保持装置の群から選択される、項目５に記載の方法。
【００１９】
（項目７）前記冠状支持体が、それを通って長手方向に延びる中空孔を有し、前記本体には複数の穴が形成されており、そして前記方法が、さらに以下の工程：ピン部材を提供する工程であって、該ピン部材が、該冠状支持体の該中空孔を通して、前記弁挿入物の穴の１つへと挿入可能である、工程；前記バイオプロテーゼを固着剤に曝す前記工程の前に、該ピン部材を該冠状支持体の該中空孔を通して、該弁挿入物の該穴へと挿入する工程；および該ピン部材および冠状支持体を、該バイオプロテーゼを固着剤に曝す該工程の後に、除去する工程を包含する、項目１に記載の方法。
【００２０】
（項目８）前記実質的に剛性のチューブ状本体が、以下：底部端、頂部端、該チューブ状本体を通じて長手方向に延びる中空孔、左右の冠状動脈洞支持体であって、該チューブ状本体の該頂端部において、間隔を空けた配置で上方に延びており、そしてほぼ凸状の外面を有する、冠状動脈洞支持部材、を備え、該冠状動脈洞支持体は、その中に形成された複数の穴を有する、項目１に記載の方法であって；該方法がさらに、以下：前記左右の冠状動脈洞を、該本体に形成された穴に隣接して配置する工程；および前記冠状支持体の各々を、該穴の１つの内部に除去可能に固定する工程を包含する、方法。
【００２１】
（項目９）前記冠状支持体が、ほぼ円柱状であり、それを通じて長手方向に延びる中空孔を有する、項目８に記載の方法であって、該方法がさらに、以下の工程：ピンを提供する工程であって、該ピンが、該冠状支持体の該中空孔を通して、前記弁挿入物の前記穴の１つへと挿入可能である、工程；前記バイオプロテーゼを固着剤に曝す工程の前に、前記ピン部材を該冠状支持体の該中空孔を通して、前記弁挿入物の該穴へと挿入する工程；および該ピン部材および冠状支持体を、該バイオプロテーゼを固着剤に曝す工程の後に、除去する工程をさらに包含する、方法。
【００２２】
（項目１０）前記冠状動脈支持が、前記バイオプロテーゼの前記冠状動脈洞の膨張された形状に順応するために、凸状の外面を有し、前記弁挿入物が、非冠状動脈洞支持体をさらに備え、該非冠状動脈洞支持体が、前記冠状支持体から間隔を空けて、かつそれより小さい大きさにされており、そして非冠状動脈に適合し、かつ接触する、項目８に記載の方法。
【００２３】
（項目１１）哺乳動物のドナー動物から収穫される、ステントレス移植可能な心臓弁を製造するための固着キットであって、該心臓弁が、哺乳動物の大動脈のセグメント、流入端、流出端、複数の大動脈弁リーフレット、左右の冠状動脈洞、非冠状動脈洞、および左右の冠状動脈セグメントを有し、該哺乳動物の大動脈のセグメントが、それを通じて長手方向に延びる大動脈管腔を有し、該複数の大動脈弁リーフレットが、該大動脈管腔内に配置されており、該非冠状動脈洞が、該冠状動脈洞の間に、それらに放射状に隣接して、配置されており、そして該左右の冠状動脈セグメントが、それを通じて長手方向に延びる冠状動脈セグメント管腔を有し、該冠状動脈セグメントが、該冠状動脈洞から外向きに伸びており；該キットが：弁挿入物であって、実質的に剛性の本体を備え、該心臓弁の大動脈管腔内にはまる大きさにされた、弁挿入物；および支持部材であって、外向きに延びており、前記剛性の本体に除去可能に固定されており、該剛性の本体が、固着の間、前記冠状管腔の内部にぴったりとフィットするように構成されていて、これによって固着の後に、該冠状動脈セグメントが、それを通じて長手方向に延びる開いた冠状管腔を有するようにし、そして該大動脈セグメントの管腔に入る血液が、該冠状管腔を通って外向きに流れ得るようにする、支持部材、を備える、キット。
【００２４】
（項目１２）前記支持部材が心棒部材を備え、該心棒部材が、以下：シリコーン；ポリウレタン；ポリエステル；ポリテトラフルオロエチレン；ポリエチレン；ステンレス鋼；
チタン；および合金からなる材料の群から選択される材料から形成される、項目１１に記載のキット。
【００２５】
（項目１３）前記冠状動脈セグメントの周囲に配置されて前記支持部材を前記冠状管腔の内部で支持する保持装置をさらに備え、該保持装置は、固着の後に除去可能である、項目１１に記載のキット。
【００２６】
（項目１４）前記保持装置が、前記冠状動脈セグメントの周囲に配置された結紮糸を備える、項目１３に記載のキット。
【００２７】
（項目１５）前記保持装置が、前記冠状動脈セグメント上に配置されたクランプを備える、項目１３に記載のキット。
【００２８】
（項目１６）前記支持部材が、それを通じて長手方向に延びる穴を有する、項目１１に記載のキット。
【００２９】
（項目１７）前記支持部材の穴の中に延び、前記剛性の本体に除去可能に接続された、ピンをさらに備える、項目１６に記載のキット。
【００３０】
（項目１８）前記剛性の本体が、底部端、頂部端、該剛性の本体を通じて長手方向に延びる、中空孔、左右の冠状動脈洞支持体であって、該チューブ状本体の該頂端部において、間隔を空けた配置で上方に延びており、そしてほぼ凸状の外面を有する、冠状動脈洞支持部材、および非冠状動脈洞支持体であって、該チューブ状本体の頂部端において上方に延びており、そしてこれもまたほぼ凸状の外面を有する、非冠状動脈洞支持部材、を備え、該非冠状動脈支持体が、該冠状動脈支持体のいずれかより小さくされている、項目１１に記載のキット。
【００３１】
（項目１９）前記剛性の本体の前記冠状動脈支持体の各々に形成された複数の貫通孔をさらに備え、そしてここで前記支持部材が、該冠状支持体の各々に、該孔のうちの１つを用いて除去可能に固定されている、項目１８に記載のキット。
【００３２】
（項目２０）前記貫通孔から外向きに延び、前記支持部材を前記剛性の本体に除去可能に接続する、ピンをさらに備える、項目１９に記載のキット。
【００３３】
（項目２１）前記支持部材が、それを通じて長手方向に延びる穴を有し、ここで前記ピンが前記貫通孔から該支持部材の穴へと外向きに延びる、項目２０に記載のキット。
【００３４】
さらに、本発明の目的および利点は、以下の特定の記載から、当業者に明らかになる。
【発明の効果】
【００３５】
動物から収穫された心臓弁のなめしプロセスの間に、冠状動脈および非管状動脈のバルサルバ洞の変形または崩壊を防ぐために、管状動脈および非管状動脈のバルサルバ洞を支持しながら、大動脈バイオプロテーゼをなめすので、ステントまたは人工支持構造なくしても、なめし剤に曝す間にこれら洞の変形または崩壊が防がれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
（好ましい実施態様の説明）
この記載の全体に渡って、示される好ましい実施態様および実施例は、本発明の装置および方法を限定するとういよりもむしろ、模範例として考えられるべきである。
【００３７】
本発明の模範例的な実施態様が示され、記載されるが、本明細書中に記載される発明に対する多くの変化、改変、または交替は、本発明の精神から離れることなしになされ得ることは当業者に明らかである。従って、このような変化、改変および交替の全ては、本発明の範囲内として考えられるべきである。
【００３８】
図１は、ブタの大動脈バイオプロテーゼ１０の低圧固着（すなわち、「なめし」）に使用可能な化学的固着システム１１を示す。システム１１は、一般的に、なめし溶液１５で満たされたタンク１３、およびステントレスな大動脈バイオプロテーゼ１０載せられる挿入物１００を含有する。
【００３９】
図２、２ａ、４および５が示すように、特定の大動脈バイオプロテーゼ１０が、流入リムまたは流入端ＩＥ、流出リムまたは流出端ＯＥ、およびその中に位置するドナー動物の大動脈弁リーフレット２０を有する哺乳動物の大動脈１２の保存されたセグメントから形成される。ドナー動物の右および左の大（ｍａｉｎ）冠状動脈１４ａ、１４ｂのセグメントは、大動脈セグメント１２から延び、このような冠状動脈セグメント１４ａ、１４ｂは、そこを通って伸びる開いた開存性の管腔１５ａ、１５ｂを有する。このバイオプロテーゼ１０は、好ましくはブタ由来である。
【００４０】
バイオプロテーゼがドナー動物から収穫された後に、冠状動脈セグメント１４ａ、１４ｂは、所望の長さに切り取られる。これらの冠状動脈セグメントの長さは、典型的には、１〜６ｍｍそして好ましくは、できるだけ長く（すなわち、ドナー動物のそれぞれの主冠状動脈に存在する最初の冠状動脈の分岐まで）である。冠状動脈セグメント１４ａ、１４ｂが、切り取られた後に、なめしプロセスの間、管腔１５ａ、１５ｂの開存性を維持するために、心棒部材１６が冠状動脈セグメント１４ａ、１４ｂの管腔１５ａ、１５ｂに挿入される。なめしプロセスの間、心棒部材１６を管腔１５ａ、１５ｂに保持するために、結紮糸１８が冠状動脈セグメント１４ａ、１４ｂのまわりで結ばれる。
【００４１】
バイオプロテーゼ１０が切り取られ、心棒部材１６が挿入され、冠状動脈セグメント管腔１５ａ、１５ｂ内で固定された後に、バイオプロテーゼは、挿入物１００上に載せられる。この挿入物は、なめしプロセスの間、バイオプロテーゼ１０の所望の構成を支持し、そして維持する。好ましい挿入物１００は、図２、３ａおよび３ｂに詳細に示されるように、上端ＴＥ、底端ＢＥ、外部表面１０２、内部表面１０４、およびそこを通って長手軸方向に延びる中空孔１０６を備えるほぼ管状の部材を含有する。
【００４２】
挿入物１００の上部端ＴＥにおいて、２個の（２）冠状動脈バルサルバ洞支持体１１０ａ、１１０ｂおよび１個の（１）非冠状動脈バルサルバ洞支持体１１２が形成される。冠状動脈バルサルバ洞支持体１１０ａ、１１０ｂは、右および左の冠状動脈バルサルバ洞の実質的に開いた形状と実質的に同じである凸状または外側に曲がった構成である外側表面１１４ａ、１１４ｂを有し、収穫されたバイオプロテーゼ１０内の右および左の冠状動脈口の近くに位置する。複数のスルーホール１１８は、示されるように、冠状動脈バルサルバ洞支持体１１４ａ、１１４ｂのそれぞれに形成される。
【００４３】
非冠状動脈バルサルバ洞支持体１１２はまた、凸状または外側に曲がった構成である外側表面１１６を有するが、２個の（２）冠状動脈バルサルバ洞支持体１１０ａ、１１０ｂの外側表面１１４ａ、１１４ｂよりも短い。非冠状動脈バルサルバ洞支持体１１２は、冠状動脈バルサルバ洞支持体１１０ａ、１１０ｂよりも短く、そしてその外側表面１１６は、ドナー動物の大動脈の非冠状動脈洞（すなわち、上行大動脈の内部領域、右および左の冠状動脈バルサルバ洞の反対および中間）の内部壁の形状と実質的に同じである。ほぼＵ字型の凹部４７は、支持体１１０ａ、１１０ｂ、および１１２の間に形成される。従って、挿入物１００の上部部分ＵＰのこれらの立体は位置的な外観は、バルサルバ洞が実質的に拡大または広がった構成にある場合のドナー動物の大動脈根の内部の形状に類似する。
【００４４】
挿入物１００のより低い部分ＬＰは、両端で開きそして挿入物１００の中央孔１０６を規定するほぼ円柱状の構成の壁を有する。環状の段１０８は、図２に示されるように、底端ＢＥからある離れた距離で、中空孔１０６の内部表面１０４の周りに形成される。
【００４５】
図２に示されるように、心棒部材１６が冠状動脈１４ａ、１４ｂ内に挿入されたバイオプロテーゼ１０は、挿入物１００の上端のＴＥがバイオプロテーゼの主要管腔内にあるように、挿入物１００上に載せられ、冠状動脈支持体１１０ａ、１１０ｂは右および左の冠状動脈バルサルバ洞のそれぞれの中に位置し、非冠状動脈支持体１１２は非冠状動脈バルサルバ洞のそれぞれ内に位置する。バイオプロテーゼ１０の大動脈部分１２は、挿入物１００の外側表面１０２上で下に伸び、バイオプロテーゼの流出端ＯＥは、図２に示すように、挿入物１００の外側表面１０２上で、形成されそこから外に伸びる標識突起１２０のすぐ上に位置する。
【００４６】
図に示される特定の例において、心棒部材１６は、心棒部材１６を通って長手軸方向に延びる孔１７を有する。それぞれの心棒部材１６の孔１７は、隣接する冠状動脈支持部材１１０ａまたは１１０ｂ内に形成されるスルーホール１１８のうちの１つと、整列可能である。ピン１９は、固着プロセスの間、挿入物１００上のバイオプロテーゼ１０を固定するために、それぞれの心棒部材１７および隣接して位置する冠状動脈支持部材１１０ａまたは１１０ｂのスルーホール１８内に挿入される。
【００４７】
図に示される好ましい実施態様において、心棒部材１６は、シリコーン管状材料から形成されるが、これらは、ポリウレタン、ポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエチレン、ステンレス鋼、チタンまたは合金などの他の材料から形成され得る。挿入物１００は、なめし溶液１５と化学的に反応しない生体適合性材料から成型され得るかまたは機械加工される。挿入物１００を形成し得る１つの特定の材料は、エポキシ樹脂であるが、種々の代わりの材料が使用され得る。挿入物１００は、好ましくは、挿入物１００に載せられている間、バイオプロテーゼ１０の内部壁が見ることができるように十分に透明である。
【００４８】
バイオプロテーゼ１０が挿入物１００に適切に載せられる場合、凹部４７は、挿入物１００が交連２７の弁リーフレット２０と接触することを防ぎ、損傷を与えることを防ぐのに役立つ。バイオプロテーゼ１０の組織に損傷を与えることを避けるために、組織接触表面１０２、１１４ａ、１１４ｂ、１１６は、平滑であり、潜在的な傷害性の突出またはぎざぎざが無い。同様に、支持体１１０ａ、１１０ｂ、１１２の外端および凹部４７の内端は、平滑に曲がり、鋭い角はない。
【００４９】
システム１１は、上記の様式で挿入物１００に載せられた１つ以上のバイオプロテーゼ１０をなめすために使用され得る。このシステムは、タンク１３、ヘッダー６３、ヘッダー６３に連結する貯槽６５、ポンプ６７、タンク内のなめし溶液１５からポンプ取り入れ口に導く取り入れ口コンジット６９、およびポンプの排出からヘッダー６３に導く排出コンジット７１を含有する。ヘッダー６３は、タンク６１内に固定され、コンジット７１および貯槽６５のより低い端に連結する通路７３を有する。なめし溶液１５は、タンク６１を所定の高さまで満たし、貯槽６５は、タンク６１内のなめし溶液１５の高さよりも上に上記の距離にある開放端７５を有する。タンク６１内のなめし溶液１５の高さと貯槽６５の高さとの間の違いは、なめし工程が行われる弁リーフレット２１、２３および２５に渡る圧力差を表す。これは、定常水頭であり、流れは漏れを補うためだけに必要とされ、少しの最初の流れが、弁リーフレット２１、２３および２５を閉じるために必要とされる。図示された実施態様において、これら２つの高さの差によって表される水頭は、２ｍｍＨｇである。
【００５０】
ヘッダー６３内の経路７３はまた、その上に載備されたストッパー７９を有するライザー７７と連絡する。ストッパー７９の上端は、環状の段１０８に沿うまで挿入物１７のより低い端内に受け入れられ、これによってストッパー７９および挿入物１００が所望のように、タンク６１内に垂直に弁１３を載備するように協同することが保証される。さらなる弁１３は、所望であればヘッダー６３に同様に載備される。
【００５１】
なめし溶液１５は、バイオプロテーゼ１０の組織内に存在する結合組織タンパク質（すなわち、コラーゲンおよびエラスチン）を架橋可能な任意の組成物であり得る。
【００５２】
図１の位置の成分と共に、ポンプ６７は、コンジット６９および７１を通ってタンク６１からなめし溶液１５を汲むために操作され得、ヘッダー６３および貯槽６５の突き出た上端７５は、所望の定常水頭を維持するために必要とされ得る。バイオプロテーゼを通る固定溶液の流速は、ゼロまたは少なくともリーフレット２０上に任意の速度の荷重をかけることを避けるのに十分な低さである。従って、バイオプロテーゼ１０の内部は、弁リーフレット２０の内部を含め、上端７５の高さまで増加する静圧を受ける。同時に、バイオプロテーゼの外部表面は、タンク６１のなめし溶液の高さに一致する静圧でなめし溶液１５を受ける。好ましくは、バイオプロテーゼ１０（および特に繊細な弁リーフレット２０）が受ける差圧は、貯槽６５の上端７５とタンク６１のなめし溶液１５の水準との間の高さの差に一致する。これは、弁リーフレット２０を閉じた位置に向かわせるように、生体内人工器官１０内の内部圧力が外部圧力を越えることを保証する。また、貯槽６５の液面が上端７５の上に上がり得ないので、最大の内部圧力もまた、制御される。既知量の容器になめし溶液１５の既知量を使用することによって、弁リーフレット２０の圧力差を、所望の公称値に維持し得る。
【００５３】
バイオプロテーゼ１０に対するなめし溶液１５の作用には、バイオプロテーゼ１０をちじれさせ、歪める傾向がある。しかし、バルサルバ洞３１内のバイオプロテーゼ１０の、比較的剛性の冠状動脈および非冠状動脈バルサルバ洞支持１１０ａ、１１０ｂ、および１１２との係合により、バイオプロテーゼ１０のこれらの重要な部分の顕著な歪みが防止され、このなめしプロセスの間、このバルサルバ洞を、その実質的に開いた、通常の解剖術の配置を維持する。このことは、バイオプロテーゼ１０の主管腔から冠状セグメント管腔１５ａ、１５ｂへの、実質的に自然な、乱流でない血流を促進する目的で、好ましいバイオプロテーゼ１０においては特に重要である。右冠状弁リーフレット２０に隣接した組織は、追加の筋肉を有し、そして右のバルサルバ洞支持１１０ｂの順応性の形状が、右冠状リーフレット２０の基部に係合し、これによってこの高度に筋性の領域の顕著な歪みおよびちじれを防止する。また、バイオプロテーゼ１０の低領域が、挿入物１０の低部ＬＰの外面１０２と係合し、これによって低部ＬＰの自然な形状を、ちじれまたは歪みなしに、維持する。
【００５４】
バイオプロテーゼ１０は、このバイオプロテーゼの固着を獲得するのに十分な時間にわたって、なめし溶液１５と接触したままである。実際の固着時間は、使用する特定の化学的固着剤、およびその濃度によって決定される。この目的に使用可能な化学的固着剤には、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、ジアルデヒドスターチ、ヘキサメチレンジイソシアネート、および特定のポリエポキシ化合物（類）、ならびにこれらの試剤の組み合わせが挙げられる。本発明において好ましい固着剤は、緩衝化されたグルタルアルデヒドの０．６２５％の溶液であり、そしてこの好ましい固着剤を含んだ固着システム１１中のバイオプロテーゼについて好ましい曝露時間は、３〜２４時間である。
【００５５】
なめしプロセスが完了した後に、バイオプロテーゼ１０はこのなめし溶液から除去され、内部または外部支持部材（例えば、心棒部材１６）が除去される。図５に特に示すように、内部支持部材（例えば、心棒部材１６）が結紮糸１８によって固定されている応用においては、このような結紮糸１８は典型的に、心棒部材１６を引き抜く前に除去される。その後、必要ならば、結紮糸１８の下または遠くに配置された、長さＬ2の冠状動脈セグメント１４ａ、１４ｂの任意の遠位部１９を、切り離して処分し得、これによって長さＬ1の、実質的に通常の解剖術の配置の冠状セグメント１４ａ、１４ｂをバイオプロテーゼ１０に取り付けられた状態で残す。この点に関して、このような結紮糸１８を可能な限り遠位に配置し、冠状セグメント１４ａ、１４ｂの遠位部分が切はなされて処分された後に残る、冠状セグメント１４ａ、１４ｂの長さＬ1を最大にするようにすることが、望ましい。好ましくは、最終的な切り取りの後に残る冠状動脈セグメントの長さＬ1は、少なくとも１〜２ｍｍ、典型的には２〜６ｍｍの範囲であり、一方処分される遠位冠状セグメント１９の長さＬ2は、好ましくは４ｍｍ未満であり、典型的には約１ｍｍである。
【００５６】
内部または外部支持部材（例えば、心棒１６）が除去され、冠状動脈セグメント１４ａ、１４ｂが（必要ならば）最後に切り取られた後に、バイオプロテーゼ１０は次いで、適切な滅菌技術（例えば、生体適合性の滅菌溶液への浸漬）によって、滅菌される。このバイオプロテーゼは次いで、その外径を決定するために測定され、そしてこのような外径が、最も近いミリメートルに丸められ得る。
【００５７】
バイオプロテーゼ１０の寸法が決められた後に、それは第二の切断段階に供される。ここでは、実質的に全ての心筋組織が削り取られ、薄い軟骨リムを、補強のために右冠状中隔シェルフに隣接して残す。左右の冠状動脈セグメント１４ａ、１４ｂは、そのままである。全ての切断は、最終的には突出した冠状セグメント１４ａ、１４ｂの上に無傷な大動脈壁を残し、このような無傷な大動脈壁セグメントは十分に広いため、ａ）交連の適切な整列の維持、ｂ）縫合中の、バイオプロテーゼ１０の歪みの防止、および／またはｃ）患者の上行大動脈の上冠状動脈のセグメントの置換（例えば、「全根の置換」）の許容が、所望ならば可能である。
【００５８】
最後に、バイオプロテーゼ１０の流入端ＩＥが、弁リーフレット２０の尖と同じ平面上で切断され、通常このとき、このリーフレットのヒンジから測定して約３〜４ｍｍの巾の無傷なセグメントを残す。大動脈中の全ての脂肪組織が、切除される。
【００５９】
図３ａおよび３ｂに示すように、得られる大動脈セグメント１２は、３つの弁リーフレット２０を備え、これらの各々が、接合部において大動脈セグメント１２に取り付けられる。弁リーフレット２０の内部エッジ２５は、図面に示すように、弁リーフレット２０が閉位置にあると、接触する。また、リーフレット２０は、大動脈壁との接合部において交連を形成し、これらのリーフレットは大動脈セグメント１２に、リーフレット接合部２９に沿って接合する。接合部２９に隣接する大動脈セグメント１２の壁は、バルサルバ洞を形成する。右冠状動脈セグメント１４ａに最も近いリーフレット２０は、他の２つのリーフレット２０に関していくらか非対称的に位置される。
【００６０】
繊維カバリング（図示せず）が必要に応じて、バイオプロテーゼ１０の流入端ＩＥの周囲および／またはバイオプロテーゼ１０の一方の側の、右冠状中隔シェルフに対応する部分の上に、位置され得る。このような繊維カバリングは、天然の大動脈環に縫合されるバイオプロテーゼ１０の流入端ＩＥの強度を増加させ、従ってこの縫合線がバイオプロテーゼ１０の組織を通じて裂けることを阻止するよう役立つ。同時係属中の米国特許出願番号（ＴＢＤ）に記載のように、この繊維カバリングは薄い、生体適合性の材料から形成され得、この材料は、縫合線を保持するのに十分に強い。例えば、このような繊維カバリングは、厚さ０．２０ｍｍおよび１平方メートル当たり重量７２グラムのポリエステル織物から形成され得る。このカバリングに用いられる繊維は、好ましくは対角線上で切られており、これによって湾曲した表面の周囲に、確実にぴったりフィットさせる。この繊維は次いで、手、または他の適切な手段により、非吸収性の生体適合性の糸を用いて、バイオプロテーゼ１０に縫い付けられる。
【００６１】
中央尖頭マーキング３２（例えば、バイオプロテーゼ１０の本体と対照的な色の糸により形成されるステッチ）が、上記繊維カバリング（存在するならば）上に、流入リムに沿って、好ましくは各リーフレット２０の中央尖頭部において、形成され得、これによって、外科医がバイオプロテーゼ１０を患者の天然の大動脈と整列させるのを助ける。例えば、その布が白いならば、マーキング３２は濃紺色などの糸のステッチであり得る。例示的な明緑色のマーキング糸は、６．０サイズのポリエステルＰＴＦＥにより被覆された糸であって、これは１１０〜１３０デニールである。
【００６２】
さらなる交連マーキング３３が、繊維カバリング上および／またはバイオプロテーゼ１０の流入端に、その弁の交連において、形成され得、これによって外科医がそのバイオプロテーゼを患者の天然の解剖学的構造体と整列させるのを助ける。これらの任意の交連マーキング３３は、中央尖頭マーキング３２に関して上述したものと同じ様式で形成され得るが、好ましくは中央尖頭マーキング３２とは異なる色であり、これによって外科医は中央尖頭マーキング３２と交連マーキング３３とを容易に区別し得る。
【００６３】
弁保持固定具が、このバイオプロテーゼの流出端ＯＥに取り付けられ得、これによって細長いハンドルをここに取りつけることが促進される。このような弁保持固定具は、米国特許第５，３３６，２５８号（Ｑｕｉｎｔｅｒｏら）に記載のタイプのものであり得る。あるいは、このような弁保持固定具を使用する代わりに、このバイオプロテーゼは、同時係属中の、Ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ  Ｈｅａｒｔ  Ｖａｌｖｅ  Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅという表題の、米国特許第５８００５３１号に記載のタイプの、ケージ状の保持装置内に載置され得る。
【００６４】
（本発明の要約）
本発明は、なめしプロセスの間これらの洞の変形または崩壊を防ぐために、冠状動脈および非冠状動脈のバルサルバ洞を支持しながら、大動脈バイオプロテーゼをなめすためのシステムおよび方法を与える。また、本発明のシステムは、Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．により、ｔｈｅ  Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｐｒｉｍａ  Ｐｌｕｓ  Ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓとして販売される新規なタイプのステントレスな大動脈バイオプロテーゼと一致して、バイオプロテーゼに付着し続けられ得るドナー動物の冠状動脈のセグメントの開存性を維持するための装置を組み入れ得る。この新規なステントレスなバイオプロテーゼは、付着されたままであるドナー動物の冠状動脈のセグメントを有するバイオプロテーゼの大動脈部分から外側に伸びる、ドナー動物の冠状動脈の保存された、開存性の、使用可能なセグメントを含む。あるいは、本発明のなめしシステムは、このような冠状動脈セグメントを欠き得る他のタイプのステントレスな大動脈バイオプロテーゼのなめしに使用され得る。
【産業上の利用可能性】
【００６５】
動物から収穫された心臓弁を、内因性の機能不全心臓弁の代替物として用い得るようにする方法、シテテムおよび装置が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】図１は、本発明のステントレスな大動脈バイオプロテーゼをなめすために使用可能な好ましい化学的固着（すなわち、なめし）システムの断面図であり、このようなバイオプロテーゼは本発明の支持挿入物の上に載せられる。
【図２】図２は、図１に示されたバイオプロテーゼおよび支持挿入物を通した長手軸の断面図である。
【図２ａ】図２ａは、本発明のステントレスな大動脈バイオプロテーゼの斜視図である。
【図３】図３は、本発明の好ましいバイオプロテーゼの支持挿入物の斜視図である。
【図３ａ】図３ａは、図３のバイオプロテーゼの支持挿入物の別の斜視図である。
【図４】図４は、本発明の好ましいステントレスな大動脈バイオプロテーゼの支持挿入物の流出端の平面図である。
【図５】図５は、図２のステントレスな大動脈バイオプロテーゼの部分的に分解された長手軸の断面図であり、バイオプロテーゼのなめしの後に、冠状動脈セグメントが切り取られ得る様式を示す。
【符号の説明】
【００６７】
１０  大動脈バイオプロテーゼ
１６  心棒部材
１７  心棒部材の孔
１９  ピン
２０  大動脈弁リーフレット
２７  交連
１００  挿入物
１０２  外部表面
１０４  内部表面
１０６  中空孔
１２０  標識突起
【図１】
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【図２】
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【図２ａ】
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【図３】
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【図３ａ】
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【図４】
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【図５】
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