(57)【要約】【課題】より短工程かつ高収率で1-デオキシガラクトノジリマイシンを合成する方法を提供すること。【解決手段】1-デオキシノジリマイシンの窒素と６位水酸基を保護して式（ＩＩ）で表わされる化合物を得る工程；式（ＩＩ）で表わされる化合物の２位と３位の水酸基を保護して式（ＩＩＩ）で表わされる保護体を得る工程；式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の４位水酸基をスルホニル化して式（ＩＶ）で表わされる化合物を得る工程；式（ＩＶ）で表わされる化合物の４位を反転させて式（Ｖ）で表わされる化合物を得る工程；式（Ｖ）で表わされる化合物のすべての保護基を脱保護し、1-デオキシガラクトノジリマイシンを得る工程により、1-デオキシノジリマイシンから1-デオキシガラクトノジリマイシンを得る。【化１】2007055960.tif 000085【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｖ）
【化１】
2007055960.tif 000053
（式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
【化２】
2007055960.tif 000054
（但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表す）を表わし、
Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基、置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基または置換基を有していてもよいＣ4−Ｃ14へテロアリール基を表わす)で表わされる化合物の製造方法であって、
（ａ）式（Ｉ）
【化３】
2007055960.tif 000055
で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ａ）
【化４】
2007055960.tif 000056
（式中、Ｒａは、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基または置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす）で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩ）
【化５】
2007055960.tif 000057
で表わされる化合物を製造する工程、
（ｂ）工程（ａ）によって得られた式（ＩＩ）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ｂ）
【化６】
2007055960.tif 000058
（式中、Ｗは上記と同義であり、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立にハロゲン原子またはトリクロロメチルオキシ基を表わす）で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）
【化７】
2007055960.tif 000059
（式中、Ｗは上記と同義である）で表わされる化合物を製造する工程、
（ｃ）工程（ｂ）によって得られた式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中でスルホニル化剤と反応させ、式（ＩＶ）
【化８】
2007055960.tif 000060
（式中、Ｗは上記と同義であり、Ｙは置換スルホニルオキシ基を示す）で表わされる化合物を製造する工程、および
（ｄ）工程（ｃ）によって得られた式（ＩＶ）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ｃ）
【化９】
2007055960.tif 000061
（式中、Ｒｃは上記と同義である）で表わされるカルボン酸と反応させ、前記式（Ｖ）で表わされる化合物を製造する工程、
を含む方法。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化１０】
2007055960.tif 000062
で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ａ）
【化１１】
2007055960.tif 000063
（式中、Ｒａは、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基または置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす）で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩ）
【化１２】
2007055960.tif 000064
で表わされる化合物を製造する方法。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）
【化１３】
2007055960.tif 000065
（式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
【化１４】
2007055960.tif 000066
（但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす）で表わされる化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）
【化１５】
2007055960.tif 000067
で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ｂ）
【化１６】
2007055960.tif 000068
（式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
【化１７】
2007055960.tif 000069
（但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表す）を表わし、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立にハロゲン原子またはトリクロロメチルオキシ基を表わす）で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）
【化１８】
2007055960.tif 000070
（式中、Ｗは上記と同義である）で表わされる化合物を製造する方法。
【請求項５】
前記式（ＩＩ）で表わされる化合物が請求項２に記載の方法で製造されたものである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）
【化１９】
2007055960.tif 000071
（式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
【化２０】
2007055960.tif 000072
（但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表す）を表わし、Ｙは置換スルホニルオキシ基を示す）で表わされる化合物。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）
【化２１】
2007055960.tif 000073
（式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
【化２２】
2007055960.tif 000074
（但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表す）を表わす）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中でスルホニル化剤と反応させ、式（ＩＶ）
【化２３】
2007055960.tif 000075
（式中、Ｗは上記と同義であり、Ｙは置換スルホニルオキシ基を表わす）で表わされる化合物を製造する方法。
【請求項８】
前記式（ＩＩＩ）で表わされる化合物が請求項４または５に記載の方法で製造されたものである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｖ）
【化２４】
2007055960.tif 000076
（式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
【化２５】
2007055960.tif 000077
（但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす）を表わし、
Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基、置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基または置換基を有していてもよいＣ4−Ｃ14へテロアリール基を表わす)で表わされる化合物。
【請求項１０】
式（ＩＶ）
【化２６】
2007055960.tif 000078
（式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
【化２７】
2007055960.tif 000079
（但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす）を表わし、Ｙは置換スルホニルオキシ基を表わす）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ｃ）
【化２８】
2007055960.tif 000080
（式中、Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基、置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基または置換基を有していてもよいＣ4−Ｃ14へテロアリール基を表わす）で表わされるカルボン酸と反応させ、
式（Ｖ）
【化２９】
2007055960.tif 000081
（式中、Ｗ、Ｒｃはそれぞれ上記と同義である）で表わされる化合物を製造する方法。
【請求項１１】
前記式（ＩＶ）で表わされる化合物が請求項７または８に記載の方法で製造されたものである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｖ）
【化３０】
2007055960.tif 000082
（式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
【化３１】
2007055960.tif 000083
（但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす）を表わし、
Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基、置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基または置換基を有していてもよいＣ4−Ｃ14へテロアリール基を表わす）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で脱保護させることを特徴とする、式（ＶＩ）
【化３２】
2007055960.tif 000084
で表わされる1-デオキシガラクトノジリマイシンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、1-デオキシノジリマイシンから、1-デオキシガラクトノジリマイシンを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ノジリマイシンは、ストレプトミセス属放線菌の培養液から取得されたアミノ糖に分類される抗生物質であり（非特許文献１）、その誘導体である1-デオキシガラクトノジリマイシンは、難病として知られるファブリー病の治療に有効であることが知られている。
【０００３】
1-デオキシガラクトノジリマイシンの合成方法としては、1-デオキシノジリマイシンを多段階で保護した後、４位水酸基の反転を行い、脱保護を行う方法が報告されている（非特許文献２）。この方法では、1-デオキシノジリマイシンの保護の方法として、窒素をまず保護し、次いで２位と３位の水酸基を保護し、最後に６位の水酸基を保護する方法を採用している。非特許文献２に記載の方法では、その後、４位水酸基の反転を行い、後に各々の保護基を脱保護し、合計１０工程を経て、収率７．９％で1-デオキシノジリマイシンから1-デオキシガラクトノジリマイシンへの変換を達成している。
【０００４】
非特許文献２に記載の方法は、目的物である1-デオキシガラクトノジリマイシンを得るまでに１０工程を要し、収率も工業的な側面から考えて満足できるものではない。特に目的の４位水酸基以外を保護する工程に５工程、反転後の脱保護に３工程を要しており、多工程で煩雑である。さらに工程数の増加と共に収率も低くなり、反応も長時間となる。そのため、1-デオキシガラクトノジリマイシンを効率的かつ高収率で製造する方法が求められていた。
【非特許文献１】Ｊ．Ａｎｉｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９６６，１９，２８８
【非特許文献２】カルボハイドレートリサーチ、１９９０，２０３，３１４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
かかる状況下、本発明は、より短工程かつ高収率で1-デオキシガラクトノジリマイシンを合成する方法を提供することを目的としてなされたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、1-デオキシノジリマイシンから出発し、より短工程かつ高収率で1-デオキシガラクトノジリマイシンを合成する方法を鋭意研究した結果、窒素と６位水酸基の１工程での簡便な保護法、2位および3位の位置選択的な水酸基の保護、簡便な4位水酸基の反転反応、１工程での全保護基の脱保護法を見出した。その結果、本発明者らは、従来の半分程度の工程数で1-デオキシノジリマイシンから1-デオキシガラクトノジリマイシンを合成できる方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明の上記目的を達成する手段は以下の通りである。
[１]式（Ｖ）
【化１】
2007055960.tif 000002
（式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
【化２】
2007055960.tif 000003
（但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表す）を表わし、
Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基、置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基または置換基を有していてもよいＣ4−Ｃ14へテロアリール基を表わす)で表わされる化合物の製造方法であって、
（ａ）式（Ｉ）
【化３】
2007055960.tif 000004
で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ａ）
【化４】
2007055960.tif 000005
（式中、Ｒａは、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基または置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす）で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩ）
【化５】
2007055960.tif 000006
で表わされる化合物を製造する工程、
（ｂ）工程（ａ）によって得られた式（ＩＩ）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ｂ）
【化６】
2007055960.tif 000007
（式中、Ｗは上記と同義であり、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立にハロゲン原子またはトリクロロメチルオキシ基を表わす）で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）
【化７】
2007055960.tif 000008
（式中、Ｗは上記と同義である）で表わされる化合物を製造する工程、
（ｃ）工程（ｂ）によって得られた式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中でスルホニル化剤と反応させ、式（ＩＶ）
【化８】
2007055960.tif 000009
（式中、Ｗは上記と同義であり、Ｙは置換スルホニルオキシ基を示す）で表わされる化合物を製造する工程、および
（ｄ）工程（ｃ）によって得られた式（ＩＶ）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ｃ）
【化９】
2007055960.tif 000010
（式中、Ｒｃは上記と同義である）で表わされるカルボン酸と反応させ、前記式（Ｖ）で表わされる化合物を製造する工程、
を含む方法。
[２]式（Ｉ）
【化１０】
2007055960.tif 000011
で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ａ）
【化１１】
2007055960.tif 000012
（式中、Ｒａは、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基または置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす）で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩ）
【化１２】
2007055960.tif 000013
で表わされる化合物を製造する方法。
[３]式（ＩＩＩ）
【化１３】
2007055960.tif 000014
（式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
【化１４】
2007055960.tif 000015
（但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす）で表わされる化合物。
[４]式（ＩＩ）
【化１５】
2007055960.tif 000016
で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ｂ）
【化１６】
2007055960.tif 000017
（式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
【化１７】
2007055960.tif 000018
（但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表す）を表わし、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立にハロゲン原子またはトリクロロメチルオキシ基を表わす）で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）
【化１８】
2007055960.tif 000019
（式中、Ｗは上記と同義である）で表わされる化合物を製造する方法。
[５]前記式（ＩＩ）で表わされる化合物が[２]に記載の方法で製造されたものである、[４]に記載の方法。
[６]式（ＩＶ）
【化１９】
2007055960.tif 000020
（式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
【化２０】
2007055960.tif 000021
（但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表す）を表わし、Ｙは置換スルホニルオキシ基を示す）で表わされる化合物。
[７]式（ＩＩＩ）
【化２１】
2007055960.tif 000022
（式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
【化２２】
2007055960.tif 000023
（但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表す）を表わす）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中でスルホニル化剤と反応させ、式（ＩＶ）
【化２３】
2007055960.tif 000024
（式中、Ｗは上記と同義であり、Ｙは置換スルホニルオキシ基を表わす）で表わされる化合物を製造する方法。
[８]前記式（ＩＩＩ）で表わされる化合物が[４]または[５]に記載の方法で製造されたものである、[７]に記載の方法。
[９]式（Ｖ）
【化２４】
2007055960.tif 000025
（式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
【化２５】
2007055960.tif 000026
（但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす）を表わし、
Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基、置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基または置換基を有していてもよいＣ4−Ｃ14へテロアリール基を表わす)で表わされる化合物。
[１０]式（ＩＶ）
【化２６】
2007055960.tif 000027
（式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
【化２７】
2007055960.tif 000028
（但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす）を表わし、Ｙは置換スルホニルオキシ基を表わす）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ｃ）
【化２８】
2007055960.tif 000029
（式中、Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基、置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基または置換基を有していてもよいＣ4−Ｃ14へテロアリール基を表わす）で表わされるカルボン酸と反応させ、
式（Ｖ）
【化２９】
2007055960.tif 000030
（式中、Ｗ、Ｒｃはそれぞれ上記と同義である）で表わされる化合物を製造する方法。
[１１]前記式（ＩＶ）で表わされる化合物が[７]または[８]に記載の方法で製造されたものである、[１０]に記載の方法。
[１２]式（Ｖ）
【化３０】
2007055960.tif 000031
（式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
【化３１】
2007055960.tif 000032
（但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす）を表わし、
Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基、置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基または置換基を有していてもよいＣ4−Ｃ14へテロアリール基を表わす）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で脱保護させることを特徴とする、式（ＶＩ）
【化３２】
2007055960.tif 000033
で表わされる1-デオキシガラクトノジリマイシンの製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、従来の半分程度の工程数で1-デオキシノジリマイシンから1-デオキシガラクトノジリマイシンを合成することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明において記載された各種の用語・記号等について説明する。
本発明において用いる「Ｃ1−Ｃ22アルキル基」とは、炭素数が１ないし２２個の直鎖または分枝状アルキル基を表わし、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1-プロピルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基等が挙げられる。
【００１０】
本発明において用いる「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個の直鎖または分枝状アルキル基を表わし、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基等が挙げられる。
【００１１】
本発明において用いる「Ｃ2−Ｃ22不飽和アルキル基」とは、炭素数２ないし２２個の直鎖もしくは分枝状アルケニル基、または炭素数が２ないし２２個の直鎖または分枝状アルキニル基を表わし、例えばビニル基、アリル基、1-プロペニル基、イソプロペニル基、2-メチル-1-プロペニル基、2-メチル-2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、1-ペンテニル基、1-ヘキセニル基、1,3-ヘキサンジエニル基、1,5-ヘキサンジエニル基、エチニル基、1-プロピニル基、1-ペンチニル基、1-ヘキシニル基、1,3-ヘキサンジインイル基、1,5-ヘキサンジインイル基等が挙げられる。
【００１２】
本発明において用いる「Ｃ2−Ｃ6不飽和アルキル基」とは、炭素数２ないし６個の直鎖または分枝状アルケニル基あるいは炭素数が２ないし６個の直鎖または分枝状アルキニル基を表わし、例えばビニル基、アリル基、1-プロペニル基、イソプロペニル基、3-メチル-2-ブテニル基、エチニル基、1-プロピニル基、3-メチル-1-プロピニル基等が挙げられる。
【００１３】
本発明において用いる「Ｃ6−Ｃ14アリール基」とは、６ないし１４個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環式基を意味し、単環式基、二環式基または三環式基等の縮合環も含まれる。例えばフェニル基、インデニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基等が挙げられる。
【００１４】
本発明における「Ｃ4−Ｃ14ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる複素原子を１個以上含んでなる単環式、二環式または三環式の５ないし１４員芳香族複素環式基をいう。具体的には、含窒素芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル基等；含硫黄芳香族複素環式基としては、例えばチエニル基、ベンゾチエニル基等；含酸素芳香族複素環式基としては、例えばフリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基等が挙げられる。
【００１５】
本発明において用いる「Ｃ7−Ｃ22アラルキル基」とは、前記定義の「Ｃ1−Ｃ22アルキル基」において、置換可能な部分が前記定義の「Ｃ6−Ｃ14アリール基」で置換された基を意味し、例えばベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、1-フェネチル基、1-フェニルプロピル基、1-フェニルブチル基、1-ナフチルメチル基、2-ナフチルメチル基等が挙げられる。
【００１６】
本発明において用いる「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００１７】
本発明において用いる「置換基を有していてもよい」の置換基とは、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、チオール基、アルキルチオ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシスルホニル基またはアミノ基を意味する。
【００１８】
以下、本発明について更に詳細に説明する。
本発明によれば、以下の工程により、1-デオキシノジリマイシンから1-デオキシガラクトノジリマイシンを得ることができる。
［工程（ａ）］1-デオキシノジリマイシンの窒素と６位水酸基を保護して式（ＩＩ）で表わされる化合物を得る工程；
［工程（ｂ）］式（ＩＩ）で表わされる化合物の２位と３位の水酸基を保護して式（ＩＩＩ）で表わされる保護体を得る工程；
［工程（ｃ）］式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の４位水酸基をスルホニル化して式（ＩＶ）で表わされる化合物を得る工程；
［工程（ｄ）］式（ＩＶ）で表わされる化合物の４位を反転させて式（Ｖ）で表わされる化合物を得る工程；
［工程（ｅ）］式（Ｖ）で表わされる化合物のすべての保護基を脱保護し、1-デオキシガラクトノジリマイシンを得る工程。
【００１９】
上記反応スキームを以下に示す。
【化３３】
2007055960.tif 000034
【００２０】
以下、上記各工程について説明する。
［工程（ａ）］
本発明は、工程（ａ）にかかる、式（ＩＩ）で表わされる化合物の製造方法に関する。
工程（ａ）は、1-デオキシノジリマイシンの窒素と６位水酸基を保護する工程である。工程（ａ）では、式（Ｉ）
【化３４】
2007055960.tif 000035
で表わされる1-デオキシノジリマイシンを、塩基の存在下、溶媒中で式（Ａ）
【化３５】
2007055960.tif 000036
（式中、Raは、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基または置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす）で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩ）
【化３６】
2007055960.tif 000037
で表わされる保護体（以下、保護体Ｉともいう）を製造する。
【００２１】
工程（ａ）では、1-デオキシノジリマイシンを式（Ａ）で表わされる化合物と反応させ、窒素を保護した後に６位水酸基との閉環を行うことにより、窒素と６位水酸基の保護を一工程で行うことができる。
従来用いられてきた水とエーテル系有機溶媒（例えば１,4-ジオキサン等）を用いた塩基性条件下での代表的保護法である、ショッテン・バウマー法では、1-デオキシノジリマイシンの窒素と６位水酸基を一工程で保護することは不可能であった。そのため、ショッテン・バウマー法を用いて1-デオキシノジリマイシンの窒素と６位水酸基を保護する場合、非効率かつ経済的にも不利な側面があるにもかかわらず、多段階の保護反応を経由する方法しか無かった（例えばカルボハイドレートリサーチ、１９９０，２０３，３１４、ジャーナル  オブ  カルボハイドレート  ケミストリー、１９９１，１０（１），２５参照）。
それに対し、上記工程（ａ）によれば、窒素と６位水酸基の保護を一工程で行うことができるため、従来法に比べ効率的である。例えば式（A）で表される化合物としてベンジルオキシカルボニルクロリド（Z-Cl）を用いた場合で説明すると、この反応は理論的に反応中間体としてＮ−Ｚ保護体を経由すると考えられるが、このＮ−Ｚ保護体を単離することなく、窒素と６位水酸基が保護された保護体Ｉを得ることができる。
【００２２】
工程（ａ）の出発物質である1-デオキシノジリマイシンは、テトラへドロン,1968,24,2125、ケミッシュベリヒテ,1967,100,802または日本農芸化学会誌,1976,50,571に記載の方法により製造することができる。また、市販品をシグマ社等より入手可能である。
【００２３】
前記式（Ａ）中、Ｒａは、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基または置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基を表わす。
【００２４】
Ｒａで表される基の具体例としては、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、n-ペンチル基、１,１-ジメチルプロピル基、１,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、１,１-ジメチルブチル基、１,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、１,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、ニトロメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、シアノエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基等の直鎖または分枝の飽和アルキル基、ビニル基、アリル基、1-プロペニル基、イソプロペニル基、2-メチル-1-プロペニル基、2-メチル-2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、1-ペンテニル基、1-ヘキセニル基、１,3-ヘキサンジエニル基、１,5-ヘキサンジエニル基、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、1-エチニル-2―プロピニル基、2-メチル-3-ブチニル基、1-ペンチニル基、1-ヘキシニル基、１,3-ヘキサンジインイル基、１,5-ヘキサンジインイル基、トリメチルシリルビニル基、フルオロビニル基、ブロモビニル基等の直鎖または分枝の不飽和アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の環状飽和アルキル基あるいは、フェニル基、p-ニトロフェニル基、p-メトキシフェニル基、p-トルイル基、3,5-ジメチルフェニル基、4-クロロフェニル基、ナフチル基等のアリール基あるいはベンジル基、3,5-メトキシベンジル基、3,5-ジメチルベンジル基、3,4-ジメチルベンジル基、2,4-ジメチルベンジル基、2,5-ジメチルベンジル基、4-メトキシベンジル基、ニトロベンジル基、フェニルエチル基、ナフチルメチル基等の置換基を有していてもよいアラルキル基を挙げることができる。
【００２５】
これらの基の中で、メチル基、エチル基、iso-プロペニル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ヘキシル基、フェニル基、4-クロロフェニル基、p-ニトロフェニル基、ベンジル基、4-メトキシベンジル基、ニトロベンジル基が好ましい例として挙げることができ、中でも、入手の容易さの点からベンジル基が特に好ましい。
【００２６】
式（Ａ）中、Ｘはハロゲン原子を示し、例えば、臭素原子、塩素原子であることができる。中でも、入手の容易さの点を考慮すると、Ｘは塩素原子であることが好ましい。
【００２７】
式（Ａ）で表わされる化合物は、公知の方法で合成することができ、また、市販品として入手可能なものもある。
【００２８】
式（Ａ）で表わされる化合物の具体例としては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸iso-プロペニル、クロロギ酸n-ブチル、クロロギ酸iso-ブチル、クロロギ酸tert-ブチル、クロロギ酸ヘキシル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ベンジル、ブロモギ酸メチル、ブロモギ酸エチル等が挙げられる。
【００２９】
工程（ａ）に使用する溶媒としては、1-デオキシノジリマイシンを溶解できる溶媒であれば特に限定されない。また、２種以上の溶媒を併用することも可能である。なお、塩基として無機塩類を使用する場合には、反応溶液中に水分がまったくない状態では反応が完全に完了しないので、含水系で反応を行うことが好ましい。その場合には、溶媒としては、水と均一に混和するものを使用することが好ましい。工程（ａ）では、例えば、メタノール、エタノール等のアルコールを使用することができ、エタノールを使用することが好ましい。また、二種以上の混合溶媒を使用することもできる。
【００３０】
工程（ａ）に使用する塩基としては、無機塩、有機アミン類等の公知の塩基を使用することができる。中でも、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、N, N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）等の有機アミン類を使用することが好ましい。入手容易性、価格を考慮すると、炭酸カリウムを使用することが好ましい。
【００３１】
前述のように、無機塩を塩基として使用する場合には、含水系で反応を行うことが好ましい。水分量が１０容量％より低下すると、反応が完全に完了しないことがあるため、反応中の水分量は、１０容量％以上にすることが好ましく、約１５容量％とすることがより好ましい。
【００３２】
反応溶液中の1-デオキシノジリマイシンの濃度は1〜１０重量％程度とすることができ、望ましくは５重量％程度である。また使用する塩基は1-デオキシノジリマイシンに対して１．５〜５モル等量程度使用でき、３モル等量程度が望ましい。
【００３３】
工程（ａ）における反応温度は、室温（例えば０〜２５℃）で問題ないが、反応が完結しない場合には、例えば約４０℃に加温することもできる。なお、1-デオキシノジリマイシン、塩基、式（Ａ）で表わされる化合物の溶媒への添加順序は特に限定されない。塩基として無機塩類を使用する場合は、水に溶解して添加することもできる。
【００３４】
反応時間は、例えば約１０〜２４時間であるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析により反応を追跡し反応時間を適宜決定することが好ましい。反応は、攪拌下で行うことが好ましい。反応を完了させるために、反応溶液に式（Ａ）で表わされる化合物および／または塩基を追加で添加すると効果がある場合がある。
【００３５】
以上の工程により、式（ＩＩ）で表わされる保護体Ｉが得られる。式（ＩＩ）で表わされる保護体Ｉは、通常用いられる精製方法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化、液液分配等を単独または組み合わせて単離精製できるが、これに限定されないことは言うまでもない。なお、目的物である保護体Ｉが生成されたことは、ＴＬＣ、核磁気共鳴装置（ＮＭＲ）等により容易に確認することができる。
【００３６】
[工程（ｂ）]
本発明は、工程（ｂ）にかかる、式（ＩＩＩ）によって表わされる化合物の製造方法にも関する。工程（ｂ）は、式（ＩＩ）で表わされる保護体Ｉの２位と３位の水酸基を保護する工程である。工程（ｂ）では、式（ＩＩ）で表わされる保護体Ｉを、塩基の存在下、溶媒中で式（Ｂ）
【化３７】
2007055960.tif 000038
（式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
【化３８】
2007055960.tif 000039
（但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす）を表わし、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立にハロゲン原子またはトリクロロメチルオキシ基を表わす）で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）
【化３９】
2007055960.tif 000040
（式中、Ｗは上記と同義である）で表わされる化合物（以下、保護体ＩＩともいう）を製造する。
【００３７】
前記式（Ｂ）で表わされる化合物は、保護用試薬として公知であり、その詳細については、例えば、T.W.グリーン著、プロテクティブグループス  イン  オルガニック  シンセシス  第３版、  ウイリーインターサイエンス社を参照することができる。但し、この保護用試薬を、1-デオキシノジリノマイシン類に適用することは今まで行われていなかった。本発明では、式（Ｂ）で表わされる化合物を用いることにより、保護体Ｉの２位と３位の水酸基を選択的に保護することができる。
【００３８】
式（Ｂ）中、Ｗは、カルボニル基または上記式（Ｄ）で表わされる基を示す。
【００３９】
式（Ｄ）中、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす。好ましくは、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4はそれぞれ独立に置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6不飽和アルキル基またはフェニル基である。また、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、同じであっても異なっていてもよい。
【００４０】
具体的には、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、フェニル基が挙げられるが、保護体ＩＩの単離精製の容易さ並びに収率の点からメチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基が好ましい。
【００４１】
式（Ｄ）で表わされる基の具体例としては、テトラメチルジシロキシル、テトライソプロピルジシロキシル等を挙げることができる。
【００４２】
Ｗは、好ましくは、テトライソプロピルジシロキシルである。Ｗがテトライソプロピルジシロキシルであることは、単離精製の容易さおよび生成物の安定性の点から望ましい。
【００４３】
式（Ｂ）中、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立にハロゲン原子またはトリクロロメチルオキシ基を示し、ハロゲン原子としては例えば、臭素原子、塩素原子であることができる。中でも、入手の容易さの点を考慮すると、Ｘ1、Ｘ2は、塩素原子であることが好ましい。なお、Ｘ1、Ｘ2は同じであっても異なっていてもよい。
【００４４】
式（Ｂ）で表わされる化合物は、公知の方法で合成することができ、また、市販品として入手可能なものもある。
【００４５】
式（Ｂ）で表わされる化合物の具体例としては、ホスゲン、トリホスゲン、1,3-ジクロロ-1,1,3,3,-テトラメチルジシロキサン、1,3-ジクロロ-1,1,3,3,-テトライソプロピルジシロキサン、臭化カルボニル等が挙げられる。
【００４６】
工程（ｂ）において使用される溶媒は、保護体Ｉを溶解できるものであれば特に限定されない。使用可能な溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ピリジン、2,6-ルチジン、1,4-ジオキサンを挙げることができる。また、２種以上の溶媒を併用することも可能である。中でも、反応性の点から、ＤＭＦを使用することが好ましい。
【００４７】
工程（ｂ）において使用される塩基としては、イミダゾール、ピリジン、2,6-ルチジン、4-ジメチルアミノピリジン、ＴＥＡ等の有機アミン類が好ましい。特に、ＤＭＦ中でイミダゾールを使用することが好ましい。
【００４８】
保護体Ｉの反応溶液中の濃度は約１〜１０重量％が利用できるが望ましくは約５重量％である。また反応試薬は保護体Ｉに対して約１〜１．５モル当量が利用できるが、望ましくは約１．２モル当量である。さらに使用する塩基においては約２〜５モル当量使用できるが、望ましくは約３モル当量である。
【００４９】
工程（ｂ）において、反応温度は、氷冷から室温の範囲、例えば、０〜２５℃の範囲で設定することが好ましい。特に、氷冷下で反応を行うことが好ましい。反応は、攪拌下で行うことが好ましい。また、反応を完結させるために、反応を氷冷から室温に徐々に昇温することも効果的である。なお、工程（ｂ）において、保護体Ｉ、式（Ｂ）で表わされる化合物、塩基の溶媒への添加順序は特に限定されない。
【００５０】
反応時間は、約３〜１０時間で十分あるが、必要なら延長することもできる。なお、反応を完結させる目的で、式（Ｂ）で表わされる化合物および／または塩基を反応途中で添加することもできる。
【００５１】
以上の工程により、式（ＩＩＩ）で表わされる保護体ＩＩが得られる。式（ＩＩＩ）で表わされる保護体ＩＩは、通常用いられる精製方法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化、液液分配等を単独または組み合わせて単離精製することができるが、これに限定されないことは言うまでもない。なお、目的物である保護体ＩＩが生成されたことは、ＴＬＣ、ＮＭＲ等により容易に確認することができる。
【００５２】
本発明は、式（ＩＩＩ）
【化４０】
2007055960.tif 000041
で表わされる化合物にも関する。式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、前述の工程によって得ることができる。
【００５３】
式（ＩＩＩ）中、Ｗは、カルボニル基または上記式（Ｄ）で表わされる基を示す。
式（Ｄ）中、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす。好ましくは、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4はそれぞれ独立に置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6不飽和アルキル基またはフェニル基である。また、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、同じであっても異なっていてもよい。
【００５４】
具体的には、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、フェニル基を挙げることができる。
【００５５】
式（Ｄ）で表わされる基の具体例としては、テトラメチルジシロキシル、テトライソプロピルジシロキシル等を挙げることができる。
【００５６】
Ｗは、テトライソプロピルジシロキシルであることが、単離精製の容易さ並びに生成物の安定性の点から言って望ましい。
【００５７】
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の具体例としては、
【化４１】
2007055960.tif 000042
が挙げられる。
【００５８】
［工程（ｃ）］
本発明は、工程（ｃ）にかかる、式（ＩＶ）で表わされる化合物の製造方法にも関する。工程（ｃ）は、後述の工程（ｄ）におけるワルデン反転に先立ち、式（ＩＩＩ）で表わされる保護体ＩＩの４位水酸基をスルホニル化する工程である。工程（ｃ）では、式（ＩＩＩ）で表わされる保護体ＩＩを、塩基の存在下、溶媒中でスルホニル化剤と反応させ、式（ＩＶ）
【化４２】
2007055960.tif 000043
（式中、Ｗは前述と同義であり、Ｙは置換スルホニルオキシ基を示す）で表わされる化合物（以下、スルホニル化物ともいう）を製造する工程である。
【００５９】
工程（ｃ）において使用するスルホニル化剤は、保護体ＩＩに導入するＹに応じて選択することができる。スルホニル化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、トシルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ベンジルスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などを用いることができる。これらのスルホニル化剤は、市販品として入手可能である。また、公知の方法で合成することもできる。
【００６０】
工程（ｃ）において使用する溶媒は、保護体ＩＩを溶解できるものであれば特に限定されない。使用可能な溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、THF、ピリジン、酢酸エチル、1,4-ジオキサン等を挙げることができる。２種以上の溶媒を併用することも可能である。中でも、ジクロロメタンを使用することが好ましい。
【００６１】
工程（ｃ）において使用する塩基としては、イミダゾール、ピリジン、2,6-ルチジン、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ＴＥＡ等の有機アミン類を挙げることができる。中でも、反応性の点からＤＭＡＰを用いることが好ましい。
【００６２】
保護体ＩＩの反応溶液中の濃度は約１〜１０重量％とすることができ、望ましくは約３重量％である。またスルホニル化剤は保護体ＩＩに対して約１〜１０モル当量で使用でき、望ましくは約５モル当量である。さらに塩基は、保護体IIに対して約１〜２０モル当量で使用でき、望ましくは約１０モル当量である。
【００６３】
工程（ｃ）において、反応温度は、氷冷から室温の範囲、例えば、０〜２５℃の範囲で設定することが好ましい。特に、氷冷下で反応を行うことが好ましい。反応は、攪拌下で行うことが好ましい。なお、保護体ＩＩ、スルホニル化剤、塩基の溶媒への添加順序は特に限定されない。
【００６４】
反応時間は、例えば１〜５時間、好ましくは約３時間である。反応を完結させるために、スルホニル化剤および／または塩基を適量、反応途中で添加することもできる。
【００６５】
以上の工程により、式（ＩＶ）で表わされるスルホニル化物が得られる。式（ＩＶ）で表わされるスルホニル化物は、通常用いられる精製方法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化、液液分配等を単独または組み合わせて単離精製することができるが、これに限定されないことは言うまでもない。なお、目的物であるスルホニル化物が生成されたことは、ＴＬＣ、ＮＭＲ等により容易に確認することができる。
【００６６】
本発明は、式（ＩＶ）
【化４３】
2007055960.tif 000044
で表わされる化合物にも関する。式（ＩＶ）で表わされる化合物は、前述の工程によって得ることができる。
【００６７】
式（ＩＶ）中、Ｗは、カルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基を示す。
式（Ｄ）中、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす。好ましくは、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4はそれぞれ独立に置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6不飽和アルキル基またはフェニル基である。また、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、同じであっても異なっていてもよい。
【００６８】
具体的には、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、フェニル基を挙げることができる。
【００６９】
式（Ｄ）で表わされる基の具体例としては、テトラメチルジシロキシル、テトライソプロピルジシロキシル等を挙げることができる。
【００７０】
Ｗは、テトライソプロピルジシロキシルであることが、単離精製の容易さ並びに収率の点から言って望ましい。
【００７１】
式（IV）中、Yは置換スルホニルオキシ基である。Yは例えばメタンスルホニル、トシル、トリフルオロメタンスルホニル等が挙げられるが、収率等の点から好ましいのはトリフルオロメタンスルホニルである。
【００７２】
式（IV）で表される化合物の具体例としては、
【化４４】
2007055960.tif 000045
が挙げられる。
【００７３】
[工程（ｄ）]
本発明は、工程（ｄ）にかかる、式（Ｖ）で表わされる化合物の製造方法にも関する。工程（ｄ）は、式（ＩＶ）で表わされるスルホニル化物のワルデン反転工程である。工程（ｄ）では、式（ＩＶ）で表わされるスルホニル化物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ｃ）
【化４５】
2007055960.tif 000046
（式中、Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基、置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基または置換基を有していてもよいＣ4−Ｃ14へテロアリール基を表わす）で表わされるカルボン酸と反応させ、式（Ｖ）で表わされる化合物（以下、４位反転体ともいう）を製造する。
【００７４】
式（Ｃ）中、Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基、置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基または置換基を有していてもよいＣ4−Ｃ14へテロアリール基を表わす。
【００７５】
Ｒｃの具体例としては、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、フリル基、チオフェン基等を挙げることができる。中でも、原料の入手の容易さの点を考慮すると、Rcはメチル基であることが好ましい。
【００７６】
式（Ｃ）で表わされる化合物は、公知の方法で合成することができ、市販品としても入手可能である。
【００７７】
工程（ｄ）において使用する溶媒は、式（ＩＶ）で表わされるスルホニル化物を溶解できるものであれば特に限定されない。使用可能な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、THF、DMF、ジメトキシエタン（DME）、ヘキサン、トルエン、１,4-ジオキサン等を挙げることができる。また、２種以上の溶媒を併用することも可能である。中でも、反応温度の管理の点から、ジクロロメタンを使用することが好ましい。なお、溶媒としてジクロロメタンを使用する場合は、還流させることが好ましい。
【００７８】
工程（ｄ）において使用する塩基としては、TEA、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、ピリジン、2,6-ルチジン、1,8-ジアゾビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン（DBU）等を挙げることができる。中でも、入手の容易さの点から、トリエチルアミン（ＴＥＡ）を用いることが好ましい。
【００７９】
式（ＩＶ）で表わされるスルホニル化物の反応溶液中の濃度は約１〜１０重量％とすることができ、望ましくは約３重量％である。またカルボン酸は式（ＩＶ）で表わされるスルホニル化物に対して約１〜２０モル当量で使用でき、望ましくは約１０モル当量である。さらに塩基は、式（IV）で表わされるスルホニル化物に対して約１〜２０モル当量使用でき、望ましくは約１０モル当量である。
【００８０】
工程（ｄ）において、反応温度は、例えば、０〜５０℃の範囲で設定することができる。反応温度は、５０℃前後であることが最も好ましい。反応は、攪拌下で行うことが好ましい。反応時間は、例えば１〜５時間、好ましくは２〜３時間とすることができる。
【００８１】
以上の工程により、４位が反転した式（Ｖ）で表わされる化合物を得ることができる。式（Ｖ）で表わされる化合物は、通常用いられる精製方法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化、液液分配等を単独または組み合わせて単離精製することができるが、これに限定されないことは言うまでもない。なお、目的物が生成されたことは、ＴＬＣ、ＮＭＲ等により容易によって確認することができる。
【００８２】
本発明は更に、式（Ｖ）
【化４６】
2007055960.tif 000047
で表わされる化合物に関する。式（Ｖ）で表わされる化合物は、前述の工程によって得ることができる。
【００８３】
式（Ｖ）中、Ｗは、カルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基を示す。
【００８４】
式（Ｄ）中、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす。好ましくは、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4はそれぞれ独立に置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6不飽和アルキル基またはフェニル基である。また、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、同じであっても異なっていてもよい。
【００８５】
具体的には、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、フェニル基を挙げることができる。
【００８６】
式（Ｄ）で表わされる基の具体例としては、テトラメチルジシロキシル、テトライソプロピルジシロキシル等を挙げることができる。
【００８７】
Ｗは、テトライソプロピルジシロキシルであることが、単離精製の容易さ並びに収率の点から言って望ましい。
【００８８】
式（Ｖ）中、Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基、置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基または置換基を有していてもよいＣ4−Ｃ14へテロアリール基を表わす。
【００８９】
Ｒｃの具体例としては、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、フリル基、チオフェン基等を挙げることができる。中でも、原料の入手の容易さの点を考慮すると、Rcはメチル基であることが好ましい。
【００９０】
式（Ｖ）で表わされる化合物の具体例としては、
【化４７】
2007055960.tif 000048
を挙げることができる。
【００９１】
本発明は、更に、工程（ａ）〜（ｄ）を含む、式（Ｖ）で表わされる化合物の製造方法にも関する。各工程の詳細は、前述の通りである。
【００９２】
[工程（ｅ）]
本発明は、工程（ｅ）にかかる、式（ＶＩ）で表わされる化合物の製造方法にも関する。工程（ｅ）は、式（Ｖ）で表わされる４位反転体のすべての保護基を脱保護し、1-デオキシガラクトノジリマイシンを得る工程である。工程（ｅ）では、式（Ｖ）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で脱保護させる。
【００９３】
工程（ｅ）において使用される溶媒としては、式（Ｖ）で表わされる化合物を溶解できるものであれば特に限定されない。塩基として無機塩類を使用する場合には、水と混和する溶媒を用いることが好ましい。なお、２種以上の溶媒を併用することも可能である。工程（ｅ）において使用される溶媒の具体例としては、THF、DMF、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン等を挙げることができる。
【００９４】
工程（ｅ）において使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等の無機塩類を使用することが好ましい。またこれら無機塩は水溶液として用いるのが好ましい。反応溶液中の式（Ｖ）で表される化合物の濃度は約１〜１０重量％とすることができ、望ましくは約５重量％である。また塩基は式（Ｖ）で表される化合物Ｉに対して約１〜１０モル当量で使用でき、望ましくは約５モル当量である。
【００９５】
反応温度は、例えば室温〜１００℃程度とすることができ、５０〜１００℃の範囲とすることが好ましい。反応時間は、例えば１〜５時間、好ましくは２〜３時間とすることができる。４位反転体および塩基の添加順序は特に限定されない。また、反応は攪拌下で行うことが好ましい。
【００９６】
以上の工程により、式（ＶＩ）で表わされる1-デオキシガラクトノジリマイシンを得ることができる。1-デオキシガラクトノジリマイシンは、通常用いられる精製方法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化、液液分配等を単独または組み合わせて行なうことができるが、これに限定されるものでないことは言うまでもない。なお、目的物が生成されたことは、ＴＬＣ、ＮＭＲ等により容易に確認することができる。
【００９７】
以上説明した方法により、1-デオキシノジリマイシンから1-デオキシガラクトノジリマイシンを得ることができる。本発明の方法によれば、新規な保護方法に始まり従来法の半分程度の工程で1-デオキシガラクトノジリマイシンを得ることができる。また、使用する反応試薬等は、いずれも入手容易なものであり、反応条件も温和なものである。このように、本発明の方法は、きわめて効率的かつ工業化可能な方法である。
【実施例】
【００９８】
以下、本発明を実施例により説明する。但し、本発明は、以下の態様に限定されるものではない。
[実施例１]
保護体Ｉの合成
1-デオキシノジリマイシン（1g, 6.1mmol）、炭酸カリウム（2.54g, 18.4mmol）の水溶液（5ml）、ベンジルオキシカルボニルクロリド（2.62g, 15.3mmol）、エタノール（25ml）を室温下で混合攪拌し、反応を終夜行った。反応終了後液層を分離した。残った固体にエタノール（25ml）を加え攪拌した後、液層を分離した。この操作を計２回行った後、液層を濃縮した。得られた固形物にトルエン（20ml）を加えた。生成してくる結晶を濾過取し、保護体Ｉを白色紛体として得た（1.13g、収率97%）。
1H-NMR（CDCl3）δ（ppm）：2.75(dd, 1H, J=11 and 13Hz), 3.24(comp.t, 2H), 3.36(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.85(dd, 1H, J=6 and 13Hz), 4.25(dd, 1H, J=4 and 9Hz), 4.44(dd, 1H, J=8 and 9Hz)。
【００９９】
[実施例２]
保護体ＩＩの合成
実施例１で得た保護体Ｉ（1.13g, 6.0mmol）、イミダゾール（1.23g, 18mmol）をジメチルホルムアミド（20ml）に加えた。氷冷下で1,3-ジクロロ-1,1,3,3,-テトライソプロピルジシロキサン（2.27g, 7.2mmol）のジメチルホルムアミド溶液（3.5ml）を滴下した。滴下後、反応物を室温に戻した。室温に戻した後、反応を３時間行った。反応終了後、反応物を約半分までに濃縮した。酢酸エチル（250ml）で希釈した後、0.1mol/l HCl、5%炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝9／１〜1／１）で分離精製すると、以下に示す保護体ＩＩが白色粉体として得られた（1.90g、収率74%）。
【化４８】
2007055960.tif 000049
【０１００】
1H-NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.09(m, 28H), 2.58(d, 1H, J=1Hz), 2.82(dd, 1H, J=10 and 13Hz), 3.38(ddd, 1H, J=1, 9 and 10Hz), 3.54(t, 1H, J=9Hz), 3.57(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.69(m, 1H), 4.04(dd, 1H, J=6 and 13Hz), 4.27(dd, 1H, J=4 and 9Hz), 4.43(dd, 1H, J=8 and 9Hz)。
【０１０１】
[実施例３]
スルホニル化物の合成
実施例２で得た保護体ＩＩ（1.9g, 4.4mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（2.68g, 22mmol）をジクロロメタン（50ml）に加えた。氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（5.92g, 21mmol）のジクロロメタン溶液（7ml）を滴下した。室温で3時間反応させた後、4-ジメチルアミノピリジン（2.68g, 22mmol）を加えた。反応終了後、ジクロロメタン（75ml）を加えた。反応物を0.1mol/l HCl、5%炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮すると以下に示すスルホニル化物が白色非結晶として得られた（2.42g、収率98%）。
【化４９】
2007055960.tif 000050
【０１０２】
1H-NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.05(m, 28H), 2.83(dd, 1H, J=10 and 14Hz), 3.78(m, 1H), 3.86(t, 1H, J=9Hz), 3.89(m, 1H), 4.06(dd, 1H, J=6 and 14Hz), 4.28(dd, 1H, J=5 and 10Hz), 4.47(dd, 1H, J=8 and 10Hz), 4.65(t, 1H, J=9Hz)。)
【０１０３】
[実施例４]
４位反転体の合成
トリエチルアミン（4.34g, 43mmol）、酢酸（2.57g, 43mmol）をジクロロメタン（40ml）に加えた。この溶液に対し、実施例３で得られたスルホニル化物（2.42g, 4.3mmol）のジクロロメタン溶液（40ml）を氷冷下で加えた。反応を３時間還流させた。その後室温下で一夜反応させた。反応物を0.1mol/l HCl、5%炭酸水素ナトリウム水、精製水、飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝9／１〜3／１）で分離精製すると以下に示す４位反転体が白色粉体として得られた（1.56g、収率77%）。
【化５０】
2007055960.tif 000051
【０１０４】
1H-NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.02(m, 28H), 2.12(s, 3H), 2.77(dd, 1H, J=10 and 14Hz), 3.75(dd, 1H, J=3 and 9Hz), 3.95(m, 1H), 3.99(m, 1H), 4.01(dd, 1H, J=4 and 9Hz), 4.13(dd, 1H, J=6 and 14Hz), 4.33(t, 1H, J=9Hz), 5.35(t, 1H, J=3Hz)。
【０１０５】
[実施例５]
４位反転体からの1-デオキシガラクトノジリマイシンの合成
実施例４で得た４位反転体（50mg, 0.11mmol）、1,4-ジオキサン（0.5ml）、1mol/l NaOH（0.5ml）を混合し、100℃で3時間反応させた後、1mol/l HCl（0.5ml）を加えた。その後、ヘキサン（2ml）で洗浄した。アンバーライトIR-120Hカラム（0.5mmol〜1mmol/lアンモニア水）にて分離精製し、1-デオキシガラクトノジリマイシンを白色紛体として得た（14mg、収率75%）。
【０１０６】
1H-NMR（D2O）δ（ppm）：2.49(dd, 1H, J=11 and 13Hz), 2.90(t, 1H, J=6Hz), 3.21(dd, 1H, J=5 and 13Hz), 3.50(dd, 1H, J=3 and 10Hz), 3.66(m, 2H), 3.81(ddd, 1H, J=5, 10 and 11Hz), 4.03(dd, 1H),。
【０１０７】
以上の反応スキームを以下に示す。
【化５１】
2007055960.tif 000052
【産業上の利用可能性】
【０１０８】
本発明によれば、温和な条件下での新規な保護法により、1-デオキシノジリマイシンの保護を行うことができる。その結果、短工程かつ高収率で1-デオキシガラクトノジリマイシンを得ることができる。さらに、本発明により、1-デオキシノジリマイシンの窒素と６位水酸基を一工程で簡便に保護する方法が提供された。本発明の方法は、従来法と比較し効率的な保護法、効率的な脱保護法を特徴とする、1-デオキシガラクトノジリマイシンの新規製造方法として有用である。