(57)【要約】【課題】  縮合反応の終了後に生成物を単離し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した後に環化反応を行うと、副生物が生成しないが、操作が煩雑となる。【解決手段】  式（I）：【化１】2007210923.tif 000013で表わされる化合物と、式（II-1）：【化２】2007210923.tif 000014（式中、Ｒはアルキルなどであり、Ｒ'はアルキルである）で表わされる化合物又は式（II-2）：【化３】2007210923.tif 000015で表わされる化合物とを縮合反応させて、式（III）：【化４】2007210923.tif 000016で表わされる化合物又はその塩を生成し、次いでこのものを環化反応させ、加水分解して、式（IV）：【化５】2007210923.tif 000017で表わされる４−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩を製造する方法において、Ｎ‐メチル-２‐ピロリジノン、ピリジン及びテトラヒドロフランよりなる群から選ばれる少なくとも１種のものを溶媒として使用することを特徴とする前記４−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩の製造方法。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2007210923.tif 000008
で表わされる４−アミノ−１,１,１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンと、式（II-1）：
【化２】
2007210923.tif 000009
（式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル又はフェニルであり、Ｒ'はアルキルである）で表わされる３,３−ジアルコキシプロピオン酸エステル又は式（II-2）：
【化３】
2007210923.tif 000010
（式中、Ｒ及びＲ'は前述のとおりである）で表わされる３−アルコキシアクリル酸エステルとを縮合反応させて、式（III）：
【化４】
2007210923.tif 000011
（式中、Ｒは前述のとおりである）で表わされる４,４,４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン−Ｎ−アクリル酸エステル又はその塩を生成し、次いでこのものを環化反応させ、加水分解して、式（IV）：
【化５】
2007210923.tif 000012
で表わされる４−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩を製造する方法において、Ｎ‐メチル-２‐ピロリジノン、ピリジン及びテトラヒドロフランよりなる群から選ばれる少なくとも１種のものを溶媒として使用することを特徴とする前記４−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農薬又は医薬の製造用中間体として有用な４−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
【特許文献１】特開平９−１６９７３３号
【特許文献２】特開２００４−１０５７２号
【０００３】
特開平９−１６９７３３号には、４−アミノ−１,１,１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンと、３,３−ジアルコキシプロピオン酸エステル又は３−アルコキシアクリル酸エステルとを縮合させて、４,４,４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン−Ｎ−アクリル酸エステルを生成し、このものを環化して４−トリフルオロメチルニコチン酸を製造する方法が開示されている。しかしながら、そこには、特定の溶媒を用いることにより縮合反応と環化反応を連続して行うことができることについては記載されていない。
特開２００４−１０５７２号には、上記反応において溶媒として１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを用いて縮合反応と環化反応を連続して行う方法が開示されている。
しかしながら、そこには、本発明に係る溶媒の使用については記載されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記縮合反応においては、溶媒としてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用することが望ましいとされている。しかしながら、次の環化反応において反応系内にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを微量でも含むと、６−トリフルオロメチルニコチン酸を副生物として生成し、目的物の収率の低下をひきおこす。縮合反応の終了後に生成物を単離し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した後に環化反応を行うと、この副生物は生成しないが、操作が煩雑となる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、４−トリフルオロメチルニコチン酸を効率的に製造する方法について各種の検討を行い、縮合反応の溶媒として特定のものを使用すると、溶媒としてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用する場合に比べて縮合反応の収率を低下させることもなく、次の環化反応において前段反応の溶媒が反応系内に含まれていても前記副生物を生成しないことを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、式（I）：
【０００７】
【化１】
2007210923.tif 000002
で表わされる４−アミノ−１,１,１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンと、式（II-1）：
【０００８】
【化２】
2007210923.tif 000003
（式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル又はフェニルであり、Ｒ'はアルキルである）で表わされる３,３−ジアルコキシプロピオン酸エステル又は式（II-2）：
【０００９】
【化３】
2007210923.tif 000004
（式中、Ｒ及びＲ'は前述のとおりである）で表わされる３−アルコキシアクリル酸エステルとを縮合反応させて、式（III）：
【００１０】
【化４】
2007210923.tif 000005
（式中、Ｒは前述のとおりである）で表わされる４,４,４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン−Ｎ−アクリル酸エステル又はその塩を生成し、次いでこのものを環化反応させ、加水分解して、式（IV）：
【００１１】
【化５】
2007210923.tif 000006
で表わされる４−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩を製造する方法において、Ｎ‐メチル-２‐ピロリジノン、ピリジン及びテトラヒドロフランよりなる群から選ばれる少なくとも１種のものを溶媒として使用することを特徴とする前記４−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩の製造方法に関する。
【００１２】
前記式中のアルキルとしては、炭素数１〜６の、直鎖状又は分枝状のもの、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチルなどが挙げられる。アルケニルとしては、炭素数２〜６の、直鎖状又は分枝状のもの、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、などが挙げられる。アルキニルとしては、炭素数２〜６の、直鎖状又は分枝状のもの、例えばエチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。
【００１３】
式（II-1）の化合物としては、具体的には、３,３−ジメトキシプロピオン酸メチル、３,３−ジメトキシプロピオン酸エチル、３,３−ジエトキシプロピオン酸メチル、３,３−ジエトキシプロピオン酸エチルなどが挙げられる。
【００１４】
式（II-2）の化合物としては、具体的には、３−メトキシアクリル酸メチル、３−メトキシアクリル酸エチル、３−エトキシアクリル酸メチル、３−エトキシアクリル酸エチルなどが挙げられる。
【００１５】
式（II-1）又は（II-2）の化合物は、式（I）の化合物１モルに対して１．０〜１．２モル、望ましくは１．０２〜１．０６モルの割合で使用される。
【００１６】
縮合反応は塩基の存在下で行われる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属の水素化物；ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルコキシド類；ピリジン、キノリンのような塩基性複素環化合物などが挙げられる。これら塩基は単独で使用し、或は併用することができる。塩基の使用量は、式（I）の化合物１モルに対して通常０．９〜３．０当量、望ましくは０．９５〜１．２０当量の割合である。
【００１７】
縮合反応では、Ｎ‐メチル-２‐ピロリジノン、ピリジン及びテトラヒドロフランよりなる群から選ばれる少なくとも１種のものを溶媒として使用する。その使用量は、式（I）の化合物１重量部に対して通常１〜３０重量部、望ましくは２〜１５重量部の割合である。
【００１８】
縮合反応の反応温度は、通常−２０〜＋７５℃である。反応時間は１〜２４時間である。
【００１９】
縮合反応によって式（III）の化合物又はその塩を生成する。式（III）の化合物としては、具体的には、４,４,４-トリフルオロ-３-オキソ-１-ブテニルアミン−Ｎ−アクリル酸メチル、４,４,４-トリフルオロ-３-オキソ-１-ブテニルアミン−Ｎ−アクリル酸エチルなどが挙げられる。式（III）の化合物は単離、精製されることなく、次の環化反応が行われる。
【００２０】
環化反応は塩基の存在下で行われる。塩基としては、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルコキシド類；ピリジン、キノリンのような塩基性複素環化合物などが挙げられる。これらの塩基は単独で使用し、或は併用することができる。塩基の使用量は、式（III）の化合物１モルに対して通常０．２〜２．０当量、望ましくは１．０〜１．４当量の割合である。本発明の方法においては、式（III）の化合物は単離されず、環化反応が行われるので、便宜上、塩基の使用量は、縮合反応が１００％進行したと仮定して式（I）の化合物に対して換算して使用する。以下同様である。また、環化反応の塩基は、縮合反応の塩基がそのまま使用できる場合がある。
【００２１】
環化反応は溶媒の存在下で行うことができる。溶媒としては、縮合反応の溶媒がそのまま使用される。さらに、反応混合物にメタノール、エタノールのようなアルコール類を加えることにより、反応が好ましく進行する。アルコール類の使用量は、式（III）の化合物１重量部に対して通常１〜３０重量部、望ましくは４〜１５重量部の割合である。
【００２２】
環化反応の反応温度は、通常０〜１２０℃、望ましくは１０〜８０℃である。反応時間は１〜２４時間である。
【００２３】
環化反応によって４−トリフルオロメチルニコチン酸エステルが生成する。４−トリフルオロメチルニコチン酸エステルをさらに加水分解することによって、目的物である４−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩が得られる。加水分解は反応混合物に水を投入し、加熱、攪拌することによって進行する。水の投入は前記環化反応の終了後に行われる。水の使用量は、式（III）の化合物１重量部に対して通常０．０１〜３０重量部、望ましくは０．１〜５重量部の割合である。
【００２４】
加水分解の反応温度は、通常０〜１５０℃、望ましくは７０〜１２０℃である。反応時間は０．５〜２４時間である。
【００２５】
目的物である４−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩は、加水分解反応の終了後、分離、洗浄、乾燥などの通常の後処理を行うことにより単離される。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の方法によれば、副生物を生成することなく、目的物を収率良く製造することができる。また、縮合反応と環化反応を連続して行えるなど、従来法に比べて製造工程を大幅に簡略化することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明におけるの望ましい実施形態を以下に記載する。
【００２８】
（１）縮合反応では、塩基としてナトリウムアルコキシドを使用することが望ましい。
【００２９】
この場合の縮合反応はニ段階反応であり、前半は式（I）の化合物と式（II-1）又は（II-2）の化合物との付加反応である。付加反応では、ナトリウムアルコキシドは、式（I）の化合物１モルに対して通常０．９〜１．２モル、望ましくは０．９５〜１．０５モルの割合で使用される。
【００３０】
付加反応の反応温度は、通常−２０〜＋７５℃、望ましくは−１０〜＋３０℃である。反応時間は１〜２４時間である。
【００３１】
式（I）の化合物と式（II-1）又は（II-2）の化合物の付加反応によって、式（V）：
【００３２】
【化６】
2007210923.tif 000007
（式中、Ｒ及びＲ'は前述のとおりである）で表わされる化合物又はその塩が生成する。
【００３３】
縮合反応の後半は、式（V）の化合物中のＲ'Ｏ基の脱離反応である。脱離反応は式（V）の化合物にナトリウムアルコキシドを作用させることによって行われる。脱離反応は、付加反応に使用されるナトリウムアルコキシドの一部によっても進行するが、反応系内にさらにナトリウムアルコキシドの適量を投入することによって進行する。ナトリウムアルコキシドの使用量は、式（I）の化合物１モルに対して通常０〜１．０モル、望ましくは０．０５〜０．３モルの割合である。
【００３４】
脱離反応の反応温度は、通常−２０〜＋７５℃、望ましくは１０〜２５℃である。反応時間は１〜２４時間である。
【００３５】
（２）  Ｎ‐メチル-２‐ピロリジノン、ピリジン及びテトラヒドロフランよりなる群から選ばれる少なくとも１種のものを溶媒として使用し、式（I）の化合物と式（II-1）の化合物とを縮合反応させて、式（III）の化合物又はその塩を生成し、次いでこのものを環化反応させ、加水分解を行う。
（３）  式（II-1）の化合物として３,３−ジメトキシプロピオン酸メチルを使用する。
（４）  Ｎ‐メチル-２‐ピロリジノン、ピリジン及びテトラヒドロフランよりなる群から選ばれる少なくとも１種のものを溶媒として使用し、式（I）の化合物と式（II-2）の化合物とを縮合反応させて、式（III）の化合物又はその塩を生成し、次いでこのものを環化反応させ、加水分解を行う。
（５）  式（II-2）の化合物として３−メトキシアクリル酸メチルを使用する。
（６）  縮合反応にナトリウムメトキシドを使用する。
（７）  式（I）の化合物１重量部に対して２〜１５重量部の溶媒を縮合反応に使用する。
（８）  環化反応において、塩基としてナトリウムアルコキシドを使用する。
（９）  環化反応において、塩基としてナトリウムメトキシドを使用する。
（１０）  式（I）の化合物１モルに対して０．９５〜１．０５モルのナトリウムアルコキシドを溶媒に加えた溶液に式（I）の化合物を滴下投入し、次に、式（I）の化合物１モルに対して１．０２〜１．０６モルの式（II-1）又は（II-2）の化合物をこの溶液に滴下投入して−１０〜３０℃で付加反応を行い、付加反応の終了後、式（I）の化合物１モルに対して０．０５〜０．３モルのナトリウムアルコキシドを反応溶液に加えて１０〜２５℃で脱離反応を行い、次いで、式（III）の化合物１重量部に対して４〜１５重量部のアルコール類を反応混合物に加えて１０〜８０℃で環化反応を行う。
（１１）  環化反応の終了後に、式（III）の化合物１重量部に対して０．１〜５重量部の水を反応混合物に投入し、７０〜１２０℃で加水分解を行う。
【実施例】
【００３６】
本発明をより詳しく述べるため、以下に実施例を記載するが、これらは本発明を限定するものではない。
【００３７】
実施例１
（１）撹拌羽根、温度計及び滴下ロートを備えた５００ｍｌ容四つ口フラスコに９７．８％ナトリウムメトキシド２７．６１ｇ、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン１７８．９６ｇを仕込み、１０℃以下の温度で４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン７８．６９ｇ（純度８８．３２％）を滴下した。これを撹拌羽根、温度計及び滴下ロートを備えた２リットル容四つ口フラスコ内の３−メトキシアクリル酸メチル６０．９０ｇに投入した後、２０〜３０℃で２時間撹拌した。これに１５℃以下で９７．８％ナトリウムメトキシド８．２９ｇを加え、１０〜１５℃で２時間撹拌し脱離反応を完了した。
（２）脱離反応終了後、メタノール５４９．７５ｇを投入し、５０℃で３時間撹拌した後６８℃に昇温して還流下で３時間撹拌を行い、環化反応を終了した。次に、水４５ｇを投入し還流下３０分間撹拌して加水分解を行った。その後、フラスコ内の液温が１１５℃に達するまで徐々に加温しながら常圧でメタノールを留去し、６０５ｇのメタノールを回収した。
（３）その後、１００℃以下まで冷却して水２０８．５ｇを投入し、更に４０℃以下まで冷却して塩化メチレン４６３．９１ｇを投入し、２０分撹拌した。静置して分液し、上層に塩化メチレン４６３．９１ｇを投入して再度同様に抽出操作を行い分液した。得られた水層に食塩３１．２８ｇを加え、３０分以上撹拌して溶解した後、濃塩酸６８．４ｇを滴下してｐＨを２．２に調整した。系内に析出した結晶を吸引濾過し、５０℃で一晩乾燥し、４−トリフルオロメチルニコチン酸（純度８９．１４％）の結晶を８１．５ｇ得た。
【００３８】
実施例２
（１）撹拌羽根、温度計及び滴下ロートを備えた１リットル容四つ口フラスコに９７．８％ナトリウムメトキシド１３．８ｇ、ピリジン８５．１ｇを仕込み、１０℃以下の温度で４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン４１．１ｇ（純度８４．６％）を滴下した。次いで３−メトキシアクリル酸メチル３０．５ｇを投入した後、２０〜３０℃で４時間撹拌した。これに１５℃以下で９７．８％ナトリウムメトキシド４．１４ｇを加え、１０〜１５℃で２時間３０分撹拌し脱離反応を完了した。
（２）脱離反応終了後、メタノール２７４．９ｇを投入し、５０℃で３時間撹拌した後６８℃に昇温して還流下で２時間撹拌を行い、環化反応を終了した。次に、水２２．５ｇを投入し還流下３０分間撹拌して加水分解を行った。その後、フラスコ内の液温が８０℃に達するまで徐々に加温しながら常圧でメタノールを留去し、水１０４ｇを投入して更に１００℃まで加温してピリジンを留去した。回収した溶媒量は４３２．２ｇであった。
（３）その後、室温まで冷却、濃塩酸４４．６ｇを滴下した。系内に析出した結晶を吸引濾過し、４−トリフルオロメチルニコチン酸（純度７６．９９％）の結晶を３６．１ｇ得た。
【００３９】
実施例３
（１）撹拌羽根、温度計及び滴下ロートを備えた１リットル容四つ口フラスコに９７．８％ナトリウムメトキシド１３．８ｇ、テトラヒドロフラン９７．８ｇを仕込み、−５℃以下の温度で４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン３８．８ｇ（純度８９．６％）を滴下した。次いで３−メトキシアクリル酸メチル３０．５ｇを投入した後、２０〜３０℃で一晩撹拌した。これに１５℃以下で９７．８％ナトリウムメトキシド４．１４ｇを加え、１０〜１５℃で２時間撹拌した後、更に９７．８％ナトリウムメトキシド１．３８ｇを加え４時間攪拌し脱離反応を完了した。
（２）脱離反応終了後、メタノール２７５ｇを投入し、５０℃で３時間撹拌した後６８℃に昇温して還流下で３時間撹拌を行い、環化反応を終了した。次に、水１２６．７５ｇを投入し還流下３０分間撹拌して加水分解を行った。その後、フラスコ内の液温が１０４℃に達するまで徐々に加温しながら常圧でメタノールとテトラヒドロフランを留去した。回収した溶媒量は４３１．３ｇであった。
（３）その後、室温まで冷却して食塩１５．６ｇと水３４．７５ｇを投入し、３０分以上撹拌して溶解した後、濃塩酸３１．６７ｇを滴下してｐＨを２．０に調整した。系内に析出した結晶を吸引濾過し、４−トリフルオロメチルニコチン酸（純度６１．１７％）の結晶を３５．６３ｇ得た。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明の方法は、農薬又は医薬の製造用中間体を工業的に製造する方法として有用である。