(57)【要約】【課題】遺伝的構造の影響を考慮することによって、高精度な診断支援を行なうシステムを提供する。【解決手段】ハプロタイプクラスタリング処理プログラム１３によってハプロタイプのクラスタリングを行ない、集団に存在する遺伝的構造の影響を軽減する。診療情報データベース１１とハプロタイプ情報データベース１２とを用いて診療情報と遺伝子情報との関連性を解析することによって、高精度な診断支援知識を提供する。診療情報と遺伝子情報との関連性の解析によって得られた診断支援知識を基礎として、罹患危険度算出処理プログラム１６によって所定の個体が疾患に罹患する危険度を算出する。【選択図】図１
2007004211.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の個体の診療情報を格納する診療情報データベースと、
複数の個体のハプロタイプパターンおよび集団のハプロタイプ頻度を格納するハプロタイプ情報データベースと、
前記ハプロタイプ情報データベースの情報を基礎として個体のハプロタイプパターンによるクラスタリングを行なうハプロタイプクラスタリング処理プログラムと、
前記診療情報データベースおよび前記ハプロタイプ情報データベースの情報を基礎としてハプロタイプと形質との関連性を解析する関連性解析処理プログラムと、
前記関連性解析処理プログラムによって得られた情報を格納する診断支援知識データベースと、
前記診断支援知識データベースの情報を基礎として所定の個体が疾患に罹患する危険度を算出する罹患危険度算出処理プログラムとを有することを特徴とする診断支援システム。
【請求項２】
前記ハプロタイプクラスタリング処理プログラムは、遺伝子領域内に存在するハプロタイプ間に定義される距離にもとづくクラスタリングを行なう請求項１に記載の診断支援システム。
【請求項３】
請求項２に記載の診断支援システムにおいて、前記距離が、各ハプロタイプ間における組み換えおよび突然変異の尤度を用いることを特徴とする診断支援システム。
【請求項４】
請求項３に記載の診療支援システムにおいて、前期距離dは、
d=min{Pr(H1/H2), Pr(H2/H1)}    （Pr: 尤度、H:ハプロタイプ）
であることを特徴とする診断支援システム。
【請求項５】
複数の個体のハプロタイプパターンおよび集団のハプロタイプ頻度を格納するハプロタイプ情報データベースの情報を基礎として個体のハプロタイプパターンによるクラスタリングを行なうステップと、
個体のハプロタイプパターンによるクラスタリング結果を前記ハプロタイプ情報データベースに格納するステップと、
複数の個体の診療情報を格納する診療情報データベースと前記ハプロタイプ情報データベースの情報を基礎としてハプロタイプと形質との関連性を解析する関連性解析ステップと、
前記関連性解析ステップで得られた情報を診断支援知識データベースに格納するステップと、
前記診断支援知識データベースの情報を基礎として所定の個体が疾患に罹患する危険度を算出する罹患危険度算出ステップとよりなることを特徴とする診断支援方法。
【請求項６】
前記個体のハプロタイプパターンによるクラスタリングを行なうステップは、遺伝子領域内に存在するハプロタイプ間に定義される距離にもとづくクラスタリングを行なう請求項５に記載の診断支援方法。
【請求項７】
請求項６に記載の診断支援方法において、前記距離が、各ハプロタイプ間における組み換えおよび突然変異の尤度により定義されることを特徴とする診断支援方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、診療情報と遺伝子情報との関連性を解析し、臨床上有用な情報を抽出して提示する診断支援システムおよび診断支援方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトゲノムプロジェクトがほぼ終了し、遺伝子情報を医療や創薬の分野で有効利用しようとする動きがますます加速しつつある。遺伝子情報と疾患の発症や薬剤の副作用との関連性の解明が進むと、個人の遺伝子型を基礎として疾患の発症リスクや薬剤の副作用のリスク等を予測することが可能になり、個人の遺伝的体質に応じた疾患の予防、早期発見、治療を行なうことが可能になる。これらを実現するためには、診療情報と遺伝子情報との関連性の解析が必要である。
【０００３】
診療情報と遺伝子情報との関連性の解析において強力な手法の一つに、遺伝統計学的解析法がある。遺伝統計学的解析法は、個人の遺伝子情報と形質情報とをデータとして、統計学を用いて特定の形質に関連する遺伝子を探索する手法の総称であり、近年注目を集めている手法である。
【０００４】
遺伝統計学的解析法は、複数の遺伝子座（染色体上の遺伝子の位置）間の連鎖を利用して特定の形質に関係する遺伝子領域を探索する。形質とは、個体レベルで観察される各種の形態的特徴のことで、疾患罹患の有無、薬剤に対する副作用の有無、身長、目や髪の色等が形質である。連鎖とは、「２つの異なる形質はそれぞれ分離独立して遺伝する」というメンデルの独立法則の例外である。
【０００５】
ある２つの形質を規定する遺伝子座が染色体上で近い位置に存在しているとき、それらの遺伝子は分離独立せずに、つながったまま親から子へ遺伝する。この状態を、２つの遺伝子座が連鎖しているという。減数分裂の際に、両親から伝わった１対の染色体間に部分的な交換が起こり、子に伝える遺伝子の組み合わせが両親由来のものと異なる場合がある。この現象を組み換えという。
【０００６】
１回の減数分裂においてある２つの遺伝子座間に組み換えが起こる確率を組み換え割合という。２つの遺伝子座間の距離が近いほど、組み換え割合は小さい。すなわち、連鎖する可能性が高い。遺伝統計学的解析法では、組み換えの情報を基礎として染色体上に網羅された遺伝子多型（一塩基多型（single nucleotide polymorphisms: ＳＮＰｓ）やマイクロサテライト等）と疾患関連遺伝子との連鎖の有無を検定することによって、疾患関連遺伝子座を絞り込む。
【０００７】
遺伝統計学的解析法は、連鎖解析法と連鎖不平衡を用いた解析法とに分類される。前者は連鎖を利用した解析法であり、後者は集団内における複数の遺伝子多型の非独立現象である連鎖不平衡を利用した解析法である。
【０００８】
連鎖不平衡とは、集団内のハプロタイプ頻度がそのハプロタイプを構成するアレルのそれぞれの頻度の積からずれている状態のことである。ハプロタイプとは、連鎖している複数の座位における同じ親由来のアレルの組み合わせのことをいう。染色体上の近い距離に存在する複数の座位におけるアレルは、世代交代における組み換えの影響を受けずに連鎖した状態で次の世代へと伝達される。その結果、何世代にもおよぶ世代交代を経た後も、近い距離に存在する複数の座位にはお互いに相関関係が見られる。この状態が連鎖不平衡である。連鎖不平衡を用いた解析が可能な条件として「ありふれた疾患-共通変異仮説」（common disease-common variant hypothesis、CDCV仮説）が成立する必要がある。これは、集団内で比較的頻度の高い疾患に関連した座位において、疾患に関係するアレルの変異は共通する少数の突然変異に由来するであろうという予測である。共通の変異がある理由は、その祖先が同じであるからであり、同じ祖先遺伝子由来であれば疾患原因遺伝子とマーカー座位との間に連鎖不平衡が存在するはずである。
【０００９】
単一遺伝子疾患については、大家系のデータを用いたパラメトリック連鎖解析法によって、これまでに数多くの原因遺伝子が同定されてきた。今後の疾患原因遺伝子探索の研究においては、複数の遺伝的要因と環境要因とによって発症する多因子疾患（complex disease）の原因遺伝子の探索が主流になるものと考えられる。当初は、多因子疾患の原因遺伝子についても、多数の小家系のデータを用いたノンパラメトリック連鎖解析法（罹患同胞対解析法）によってその同定が可能と考えられていた。しかし、一般に浸透率（ある遺伝子型の人が疾患を発症する確率）の低い多因子疾患の原因遺伝子を直接同定することは困難な場合が多い。また、連鎖解析法では家系情報が必要であるのに対して、連鎖不平衡を用いた解析法では家系情報が必ずしも必要でない。そのため、近年では連鎖不平衡を用いた解析法が普及している。
【００１０】
連鎖不平衡を用いた解析法では、着目する遺伝子多型、またはハプロタイプの頻度を、形質の異なる集団間（たとえば、疾患集団と正常集団、薬剤に対するレスポンダー集団とノンレスポンダー集団等）で比較し、特定の形質と遺伝子多型との関連性を検討する。
【００１１】
現在、連鎖不平衡を用いた解析法の中心となっているのはハプロタイプ相関解析である。ハプロタイプ相関解析では、集団のハプロタイプ頻度および個体のディプロタイプ形（個体がもつ２つのハプロタイプの組み合わせ）を推定し、推定したハプロタイプ頻度およびディプロタイプ形頻度を形質の異なる集団間で比較して、特定の形質とハプロタイプまたはディプロタイプ形との関連性を解析する。関連性を解析する際には、独立性の検定、分散分析モデル、一般化線形モデル、クラスタ分析等の手法がよく用いられる。
【００１２】
従来のハプロタイプ相関解析では、真に形質と関係しているハプロタイプまたはディプロタイプ形を見落としたり、目的とする形質とまったく関係がないハプロタイプまたはディプロタイプ形を誤って選択したりする可能性が比較的高かった。一般に、前者は偽陰性の問題、後者は偽陽性の問題として取り扱われる問題である。解析結果に偽陰性や偽陽性が生じる原因の１つとして、対象とする集団に存在する多様性（これを遺伝的構造と呼ぶことにする）を考慮していないことが挙げられる。
【００１３】
一般に、ハプロタイプ相関解析を行なう際には、注目する形質に応じて対象とする集団を群分けすることが多い。ある集団の中から多数の患者（case）と対照者（control）とをサンプリングし、着目するアレルまたはハプロタイプまたはディプロタイプ形の頻度を患者群と対照者群とで比較し、アレル頻度またはハプロタイプ頻度またはディプロタイプ形に有意な差がみられる領域を検出する症例対照研究（case-control study）が最も有名である。症例対照研究においては、患者の集団と対照者の集団とが注目する形質以外は完全にマッチした集団であることが前提となっている。
【００１４】
しかし、この前提は常に成立しているわけではない。対象とする集団に遺伝的構造が存在する場合は特に問題となる。患者群と対照者群とを遺伝的に異なる、全く別の集団からサンプリングしてしまった場合などには、遺伝的構造が解析結果に大きく影響を与える。
【００１５】
簡単な例を挙げて集団の遺伝的構造の影響を説明する。例えば、アメリカで鎌形赤血球症の患者群と対照者群を集めようとすると、患者群にはアフリカ由来の人々が多く含まれ、対照者群にはヨーロッパ由来の人々が多く含まれるはずである。遺伝的構造の影響を考えずにこの２つの集団を比較すると、本来アフリカ人とヨーロッパ人とでアレル頻度に差がある多くの座位が、鎌形赤血球症の原因座位として検出されてしまう。このように、集団の遺伝的構造は解析結果に多くの偽陽性を生じさせる。また、集団の遺伝的構造は解析結果に偽陽性だけではなく偽陰性を生じさせることもある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
上述したように、ハプロタイプ相関解析を行なう際に、対象とする集団に存在する遺伝的構造の影響を考慮しなかった場合、解析の際に多くの偽陰性や偽陽性が生じ、解析結果に多大な影響を与えるという問題があった。そこで、本発明では、遺伝的構造の影響を考慮してハプロタイプ相関解析を行なうことによって、高精度な診断支援を行なうシステムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の診断支援システムおよび診断支援方法は、ハプロタイプ情報データベースに格納された個体のハプロタイプパターン情報を基礎として、ハプロタイプクラスタリング処理プログラムによってハプロタイプのクラスタリングを行ない、集団に存在する遺伝的構造の影響を軽減することによって、診療情報と遺伝子情報との関連性を高精度に解析することを可能にする。診療情報データベースに格納された情報とハプロタイプ情報データベースに格納された情報とを用いて、関連性解析処理プログラムによって診療情報と遺伝子情報との関連性を解析することによって、高精度な診断支援知識の提供が可能となる。診療情報と遺伝子情報との関連性の解析によって得られた診断支援知識は診断支援知識データベースに格納され、罹患危険度算出処理プログラムによって診断支援知識データベースの情報を基礎として所定の個体が疾患に罹患する危険度を算出する。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の診断支援システムおよび診断支援方法は、ハプロタイプクラスタリング処理プログラムによって個体のハプロタイプパターンによるクラスタリングを行なうことによって、集団に存在する遺伝的構造の影響を軽減し、診療情報と遺伝子情報との関連性を高精度に解析することを可能にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
図１は、本発明の診断支援システムの構成例を示す図である。本発明の診断支援システム１１１は、いわゆるパソコン等の電子計算機を主体として構成される。システムバス５に処理装置１、メモリー２、入力装置３、表示装置４および外部記憶装置１０が接続される。外部記憶装置１０内には、複数の個体（被診断者）の診療情報を格納する診療情報データベース１１、複数の個体のハプロタイプパターンおよび集団のハプロタイプ頻度および個体のハプロタイプパターンによるクラスタリング結果を格納するハプロタイプ情報データベース１２、診療情報データベース１１およびハプロタイプ情報データベース１２の情報を基礎として、個体のハプロタイプパターンと形質との関連性を解析し、疾患に罹患する危険度を算出する関連性解析によって得られた知識を格納する診断支援知識データベース１５と、ハプロタイプ情報データベース１２の情報を基礎として個体のハプロタイプパターンによるクラスタリングを行なうハプロタイプクラスタリング処理プログラム１３、診療情報データベース１１およびハプロタイプ情報データベース１２の情報から診断支援知識データベース１５の情報を導出する関連性解析処理プログラム１４、診断支援知識データベース１５の情報を基礎として所定の個体が疾患に罹患する危険度を算出する罹患危険度算出処理プログラム１６が内蔵される。もちろん、これらの他に、電子計算機としての機能を果たすために必要とされるデータベースおよび処理プログラムが備えられる。
【００２０】
ここで、上述のデータベースは集団のデータが扱われるものであり、診断支援知識データベース１５の情報は、その集団に対して有効なものである。また、これらのデータベースの内容は診断を受けた人のデータの蓄積により、より充実したものとなる。
【００２１】
本発明の診断支援システムは、ハプロタイプ情報データベース１２に格納された個体のハプロタイプパターン情報を基礎として、ハプロタイプクラスタリング処理プログラム１３によってハプロタイプのクラスタリングを行ない、集団に存在する遺伝的構造の影響を軽減することによって、診療情報と遺伝子情報との関連性を高精度に解析することを可能にする。ハプロタイプクラスタリング処理プログラム１３によるクラスタリング結果はハプロタイプ情報データベース１２に格納される。診療情報データベース１１に格納された情報とハプロタイプ情報データベース１２に格納された情報とを用いて、関連性解析処理プログラム１４によって診療情報と遺伝子情報との関連性を解析することによって、高精度な診断支援知識の提供が可能となる。診療情報と遺伝子情報との関連性の解析によって得られた診断支援知識は診断支援知識データベース１５に格納され、罹患危険度算出処理プログラムによって診断支援知識データベースの情報を基礎として所定の個体が疾患に罹患する危険度を算出する。
【００２２】
診療情報データベース１１には、個体の氏名、住所、生年月日、家族構成等の基本データや、個体の既往歴、家族歴、主訴、所見、検査結果、生活習慣、症状経過、治療経過、薬剤の処方に関する情報等の臨床データや、インフォームドコンセントに関するデータ等を格納する。
【００２３】
ハプロタイプ情報データベース１２には、個体のハプロタイプパターンおよび集団のハプロタイプ頻度情報を格納するとともに、ハプロタイプの設定に必要な基本情報や、ハプロタイプクラスタリング処理プログラム１３によるクラスタリング結果を格納する。
【００２４】
図２は、ハプロタイプの設定に必要な基本情報の格納データ例を示す図である。例えば、遺伝子ＧＥＮＥ＿１については、ＳＮＰ多型である多型ＰＯＬ＿１および多型ＰＯＬ＿２とＳＴＲＰ多型であるＰＯＬ＿３がテーブルに登録されていることを示している。図２に示したデータ以外にも、例えば、ハプロタイプの長さ、ハプロタイプを構成する多型の選択基準（アレル頻度やアミノ酸変異の有無等）等を格納してもよい。
【００２５】
図３は、各遺伝子領域内におけるハプロタイプパターンおよびハプロタイプ頻度情報の格納例を示す図である。例えば、遺伝子ＧＥＮＥ＿１内には、ハプロタイプＨＴ＿１、ハプロタイプＨＴ＿２、ハプロタイプＨＴ＿３およびハプロタイプＨＴ＿４の４つのハプロタイプが存在し、各ハプロタイプの母集団における頻度はそれぞれ０．５０、０．２８、０．１５および０．０７であることを示している。
【００２６】
図４は、個体ごとのハプロタイプパターンの格納例を示す図である。例えば、個体ＰＥＲＳＯＮ＿１は遺伝子ＧＥＮＥ＿１についてはハプロタイプＨＴ＿１を２つ有しており（２つのハプロタイプＨＴ＿１から構成されるディプロタイプ形を有しており）、そのディプロタイプ形を有している確率が１．００であることを示している。同様に、個体ＰＥＲＳＯＮ＿１は遺伝子ＧＥＮＥ＿２については２つのハプロタイプＨＴ＿５から構成されるディプロタイプ形（確率０．９５）またはハプロタイプＨＴ＿５およびハプロタイプＨＴ＿６から構成されるディプロタイプ形（確率０．０５）を有しており、遺伝子ＧＥＮＥ＿ｍについては２つのハプロタイプＨＴ＿Ｙから構成されるディプロタイプ形（確率１．００）を有していることを示している。
【００２７】
次に、ハプロタイプクラスタリング処理プログラム１３について説明する。本発明では、個体のハプロタイプパターンによるクラスタリングを行ない、集団に存在する遺伝的構造の影響を軽減する。本発明では、各ハプロタイプ間の進化的関係（すなわち、各ハプロタイプ間における突然変異および組み換えの尤度）によって決定される距離を新しく定義し、この距離を用いてハプロタイプクラスタリングを行なう。以下では、本発明のクラスタリング手法について述べる。
【００２８】
図５は、ある遺伝子領域内においてハプロタイプ１〜ハプロタイプ５に示す５つのハプロタイプが観察された例を説明する図である。各ハプロタイプ間の距離を計算するために、まず図５に示すようなハプロタイプ進化系統樹を作成する。ハプロタイプ進化系統樹を作成する方法は、例えば、非特許文献１に示される方法等、現在までにいくつか報告されている。
【００２９】
【非特許文献１】McPeek MS & Strahs A:Assessment of linkage disequilibrium by the decay of haplotype sharing、 with application to fine‐scale genetic mapping、Am J Hum Genet、Vol. 65、 pp. 858‐875、 1999  本発明では、進化系統樹の枝（edge）が１回の突然変異もしくは１回の組み換えによる進化を表すように進化系統樹を作成する。図５のハプロタイプ１からハプロタイプ５への進化のように、１回の突然変異もしくは１回の組み換えだけでは進化を表すことができない場合は、実際には観察されていない補助的なハプロタイプを挿入して進化系統樹を作成する。図５のハプロタイプ６は、この補助的なハプロタイプの例である。
【００３０】
次に、作成した系統樹のそれぞれの枝について、その進化が組み換えによるものなのか突然変異によるものなのかを決定する。例えば、図５において、ハプロタイプ１からハプロタイプ４への進化は組み換えによるものと考えられるが、ハプロタイプ１からハプロタイプ２への進化やハプロタイプ１からハプロタイプ３への進化は、突然変異による進化と組み換えによる進化の両方が考えられる。
【００３１】
あるハプロタイプＨＳが別のハプロタイプＨＴへと進化したときの尤度は、式（１）で表される。
【００３２】
【数１】
2007004211.tif 000003
【００３３】
ここで、ｍｕｔ．は突然変異（mutation）を、ｒｅｃ．は組み換え（recombination）を示す。式（１）は、あるハプロタイプＨＳが別のハプロタイプＨＴへと進化したときの尤度はその進化が突然変異によるものであると仮定した場合の尤度と組み換えによるものであると仮定した場合の尤度との和で表されることを示している。ここで、ある座位ｊにおける突然変異率をγｊ、ハプロタイプにおけるｋ番目のギャップの組み換え割合をθとすると、Ｐｒ（ｍｕｔ．｜ｍｕｔ．  ｏｒ  ｒｅｃ．）＝Ａ／（Ａ＋Ｂ）であり、また、Ｐｒ（ｒｅｃ．｜ｍｕｔ．  ｏｒ  ｒｅｃ．）＝Ｂ／（Ａ＋Ｂ）である。ただし、Ａは式（２）、Ｂは式（３）に示す通りである。
【００３４】
【数２】
2007004211.tif 000004
【００３５】
【数３】
2007004211.tif 000005
【００３６】
図５におけるハプロタイプ１からハプロタイプ４への進化のように、ハプロタイプを構成する多型が２つ以上の座位で異なる場合は、その進化が組み換えによるものであることが明らかであり、Ｐｒ（ＨＴ｜ＨＳ、ｍｕｔ．）＝０である。組み換えによる進化の場合は、例えば、図５のハプロタイプ１からハプロタイプ４への進化の場合、ハプロタイプ１およびハプロタイプ４の右側に共通する部分ハプロタイプＧＣＣＣＴＣＴＡＴ上のどのギャップ（両端を含む）において組み換えが起こっても、見かけ上は同じハプロタイプが形成される。そこで、ＨＳとＨＴとが、ｋ０番目のギャップまでは見かけ上同じアレルから構成されており（これをＩＢＳ（identical by state）という）、それ以降の部分で異なっているとすると、組み換えによる進化の場合の尤度は式（４）と表される。
【００３７】
【数４】
2007004211.tif 000006
【００３８】
いま、ＨＳがＬ個の座位によって構成されていることとし、ＨＳのうちの座位ｍ、ｍ＋１、・・・、ｎの部分で構成される部分ハプロタイプをＨＳ｛ｍ：ｎ｝と表すことにする。ＨＴについても同様に表すことにすると、式（５）となる。
【００３９】
【数５】
2007004211.tif 000007
【００４０】
ここで、ある２つのハプロタイプがＩＢＤ（identical by descent）であるとは、同祖由来のアレルを共有していることを示す。また、ある２つのハプロタイプが見かけ上はＩＢＳであっても実際には少なくともその一部はＩＢＤである場合もあるため、これをＩＢＳ＊と表すことにする。
【００４１】
ベイズの定理を適用すると、式（６）となる。
【００４２】
【数６】
2007004211.tif 000008
【００４３】
ここで、式（７）と仮定することができ、
【００４４】
【数７】
2007004211.tif 000009
【００４５】
式（８）はＨＴ｛１：ｋ｝の頻度であるから、式（６）の値は容易に計算することができる。
【００４６】
【数８】
2007004211.tif 000010
【００４７】
また、突然変異による進化の場合の尤度は、突然変異が起こった座位をＭ＝ｍ０とすると、式（９）で表される。
【００４８】
【数９】
2007004211.tif 000011
【００４９】
さらに、突然変異による進化の場合、ＨＳとＨＴとは突然変異が起こった座位以外ではＩＢＤでなければならないから、ＨＳとＨＴのうち座位ｍ０以外の部分をそれぞれＨＳ（−ｍ０）、ＨＴ（−ｍ０）と表すことにすると、式（１０）となる。
【００５０】
【数１０】
2007004211.tif 000012
【００５１】
ここで、Ｐｒ（δｍ０）はＭ＝ｍ０においてサイズδｍ０の突然変異が起こる確率である。
本発明では、式（１）で表される尤度を各ハプロタイプ間の距離として新しく定義し、この距離を用いてハプロタイプのクラスタリングを行なうこととした。したがって、ある２つのハプロタイプＨ１、Ｈ２間の距離ｄを、式（１）を用いて式（１１）のように定義する。
【００５２】
【数１１】
2007004211.tif 000013
【００５３】
式（１１）で表される尤度を計算することによって、観察されたすべてのハプロタイプ間の距離を計算し、距離行列を作成する。作成した距離行列をもとにハプロタイプのクラスタリングを行なう。クラスタリングの手法は、距離行列を基礎としてクラスタリングを行なう方法はすべて適用可能であり、最短距離法、最長距離法、メジアン法、群平均法等の階層的クラスタリング手法や、ＰＡＭ（partitioning around medoids）法等の非階層的クラスタリング手法が適用可能である。
【００５４】
図６は、ハプロタイプクラスタリング処理プログラム１３によるクラスタリング結果の格納例を示す図である。例えば、ハプロタイプＨＴ＿１、ハプロタイプＨＴ＿２、ハプロタイプＨＴ＿３はクラスタリングの結果同一のクラスタＨＡＰＣＬ＿１に分類されたことを示している。ハプロタイプクラスタＩＤの情報を用いて解析対象となる集団の中で異質なハプロタイプ（すなわち、他のハプロタイプとの進化的関係にもとづく類似度が小さいハプロタイプ）、または解析対象となる集団の中で異質な個体（すなわち、他のハプロタイプとの進化的関係にもとづく類似度が小さいハプロタイプを所有する個体）を除去することによって、解析結果の偽陽性および偽陰性を軽減させる。また、ハプロタイプクラスタリング処理プログラム１３によって各ハプロタイプを進化的関係が類似したクラスタに分類し、クラスタごとに診療情報と遺伝子情報との関連性を解析することによって、集団に存在する遺伝的構造の影響を軽減した高精度な関連性解析が可能となる。
次に、関連性解析処理プログラム１４によって、診療情報データベース１１およびハプロタイプ情報データベース１２の情報を基礎として、個体のハプロタイプパターンと形質との関連性を解析する手順について説明する。関連性解析処理プログラム１４は、特定のハプロタイプを所有する個体の群と所有しない個体の群との間の形質を比較して（例えば、疾患の発症の有無を比較して）両群間のオッズ比等を計算し、特定のハプロタイプを所有する個体の群が特定のハプロタイプを所有しない個体の群と比較してどの程度疾患を発症するリスクが高まるかどうかを推定する。
【００５５】
本発明では、例えば、特定のハプロタイプを所有する個体の群の、特定のハプロタイプを所有しない個体の群に対する疾患発症のオッズ比をハプロタイプ相対リスクとして定義する。多くの場合、特定のハプロタイプの所有の有無、疾患の発症の有無（臨床イベントの有無や薬剤の副作用の有無等でもよい）によって２×２分割表を作成し、この２×２分割表の独立性の検定（χ２乗検定やＦｉｓｈｅｒの直接確率法、ＭＣＭＣ（Markov chain Monte Carlo）法等を用いる）によって特定のハプロタイプの所有の有無が疾患の発症の有無に与える影響を計算する。形質がいくつかのカテゴリに分割できないような場合は、ｔ検定やＷｉｌｃｏｘｏｎテスト等を実施し、特定のハプロタイプを所有する個体の群と所有しない個体の群との形質の差を比較してもよい。
【００５６】
関連性解析処理プログラム１４によって得られた知識は、診断支援知識データベース１５に格納される。
【００５７】
図７は、診断支援知識データベース１５の記述例を示す図である。図７は各ハプロタイプクラスタにおけるハプロタイプ相対リスク情報の格納例を示している。ハプロタイプ相対リスクは、疾患の発症の有無や臨床イベントの有無、検査結果の正常・異常、薬剤の副作用の有無等、様々な臨床データについて定義することが可能であり、ここでは、心疾患、糖尿病、疾患Ｘの発症の有無に対する各ハプロタイプクラスタごとのハプロタイプ相対リスク情報の格納例を示している。例えば、ハプロタイプクラスタＨＡＰＣＬ＿１は心疾患に対する相対リスクが１．５０であり、糖尿病、疾患Ｘに対する相対リスクがそれぞれ１．３５、１．００であることを示している。また、ハプロタイプクラスタＨＡＰＣＬ＿２は心疾患に対する相対リスクが２．００であり、糖尿病、疾患Ｘに対する相対リスクがそれぞれ１．８９、１．００と変化することを示している。
【００５８】
罹患危険度算出処理プログラム１６は、ハプロタイプ情報データベース１２および診断支援知識データベース１５を参照して所定の個体が疾患に罹患する危険度を算出する。個体ｉがある疾患に罹患する危険度Ｒｉは、対象とする遺伝子の数をｍ、遺伝子ｊにおける個体ｉのハプロタイプ相対リスクをｒｉｊとすると、式（１２）と表すことができる。
【００５９】
【数１２】
2007004211.tif 000014
【００６０】
図８は、外部診療機関１１２から接続パス３１、３２およびインターネット３０を介して本発明の診断支援システム１１１にアクセスし、本発明の診断支援システム１１１を利用した診断支援を受ける場合のシステム例を示す図である。外部診療機関１１２も、いわゆるパソコン等の電子計算機を備え、システムバス５に処理装置１、メモリー２、入力装置３、表示装置４および外部記憶装置１０が接続される。ただし、外部診療機関１１２は、本発明のように、大規模な母集団のデータを扱うものではないので、複数の個体（被診断者）の診療情報を格納する診療情報データベース１１３および複数の個体のハプロタイプパターンおよび集団のハプロタイプ頻度を格納するハプロタイプ情報データベース１１４は小規模のものでよい。単に、被診断者の診断に際して、個別に、本発明の診断支援システム１１１を利用した診断支援を受けることだけであれば、診療情報データベース１１３およびハプロタイプ情報データベース１１４は無くてもよい。尤も、本発明の診断支援システム１１１は、これを利用する外部診療機関１１２が、被診断者のデータを収集してこれを提供してくれることで、データを充実させてシステムをより完全なものにしていくことが望ましい。外部診療機関１１２が本発明の診断支援システム１１１を利用した診断支援を受ける場合は、外部診療機関１１２は診療情報データベース１１３およびハプロタイプ情報データベース１１４から個体の遺伝子データおよび形質データを抽出して本発明の診断支援システム１１１へ送付する。外部診療機関１１２が診療情報データベース１１３およびハプロタイプ情報データベース１１４を持たないときは、これらの情報を入力装置３から入力して、本発明の診断支援システム１１１に送付するものとすればよい。本発明の診断支援システム１１１は、これらのデータを基礎に、算出された疾患に対する罹患危険度情報、遺伝的構造情報、個体の各亜集団への帰属度情報等を依頼元の外部診療機関１１２へ提供する。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】本発明の診断支援システムの構成例を示す図である。
【図２】ハプロタイプの設定に必要な基本情報の格納データ例を示す図である。
【図３】各遺伝子領域内におけるハプロタイプパターンおよびハプロタイプ頻度情報の格納例を示す図である。
【図４】個体ごとのハプロタイプパターンの格納例を示す図である。
【図５】ある遺伝子領域内においてハプロタイプ１〜ハプロタイプ５に示す５つのハプロタイプが観察された例を説明する図である。
【図６】ハプロタイプクラスタリング処理プログラム１３によるクラスタリング結果の格納例を示す図である。
【図７】診断支援知識データベース１５の記述例を示す図である。
【図８】外部診療機関１１２から接続パス３１、３２およびインターネット３０を介して本発明の診断支援システム１１１にアクセスし、本発明の診断支援システム１１１を利用した診断支援を受ける場合のシステム例を示す図である。
【符号の説明】
【００６２】
１…処理装置、２…メモリー、３…入力装置、４…表示装置、５…システムバス、１０…外部記憶装置、１１…診療情報データベース、１２…ハプロタイプ情報データベース、１３…ハプロタイプクラスタリング処理プログラム、１４…関連性解析処理プログラム、１５…診断支援知識データベース、１６…罹患危険度算出処理プログラム、１１１…診断支援システム、１１２…外部診療機関、１１３…外部診療の診療情報データベース、１１４…外部診療機関のハプロタイプ情報データベース。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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