(57)【要約】  【課題】  所要時間および情報量の増大を抑制しつつ、必要な領域では計測精度の向上が可能な試料分析装置を得る。  【解決手段】  照射用ファイバ１１から被計測部９に照射された励起光Ｌ１に起因して被計測部９から射出された散乱光Ｌ２と蛍光Ｌ３は、検出用ファイバ１２により伝送されて検出ユニット３０の検出部３１により検出される。検出部３１の信号は制御・信号処理ユニット４０へ出力される。信号処理部４１はこの信号から散乱光Ｌ２、蛍光Ｌ３の時間プロファイルを作成し、これらの時間プロファイルに基づいて被計測部９内の特性値の分布を計算する。判別部４２は計算された特性値が所定の閾値を超える領域Ａを判別し、制御部４３は照射および／または検出の設定条件を変更して、領域Ａ内の点について時間プロファイルを再度取得させる。【選択図】          図１
2007085910.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料に光を照射し、該照射による前記試料からの光を検出し、該光の光情報を取得する試料分析装置において、
前記光情報に基づいて前記試料内の特性値の分布を計算する計算手段と、
前記計算された特性値が所定の閾値を超える領域を判別する判別手段と、
前記照射および／または前記検出の設定条件を変更して、前記領域内の点について光情報を再度取得させる制御手段とを備えたことを特徴とする試料分析装置。
【請求項２】
前記制御手段により、照射の空間密度、検出の空間密度、照射光の強度、照射回数、照射時間の少なくとも１つが変更されることを特徴とする請求項１に記載の試料分析装置。
【請求項３】
前記特性値が、光吸収係数、光散乱係数、遅延蛍光の発光時間、蛍光強度の少なくとも１つであることを特徴とする請求項１または２に記載の試料分析装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、試料分析装置に関し、より詳細には、試料に光を照射し、該照射による試料からの光を検出して、光情報を取得することにより、試料の特性を分析する試料分析装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、生体等の光散乱物質に対する吸光分析技術の開発が進められている。生体などの光散乱物質に照射された光は、多重散乱を繰り返しながら拡散的に伝播し、その一部は吸収され、残りは生体の外部に出てくる。このような光散乱物質内の光の振る舞いについては光拡散理論に基づいた光拡散方程式で表される。この光拡散方程式は微分方程式の形で記述されるため、生体の外部に出射した光を計測し光拡散方程式に当てはめることにより、生体の光吸収係数の分布または光散乱係数の分布等の特性値の分布を得ることができる。
【０００３】
上記のような分析を行う装置として、試料に極短パルス光を照射する時間分解分光法（ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）を用いたシステムや、試料に高周波の変調光を照射する周波数分解分光法（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ−ｄｏｍａｉｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）を用いたシステムが提案されている。
【０００４】
時間分解分光法では、時間幅の極めて狭い、ピコ秒程度の極短パルス状の光を試料である光散乱物質へ入射させ、光散乱物質内を伝播して散乱吸収を受けた後に外部に現れる光の時間的な広がり（時間プロファイル）を計測して、光拡散方程式を適用して計算することにより、試料内の特性値の分布を知ることができる。
【０００５】
また、周波数分解分光法では、高い周波数で変調された変調光を試料である光散乱物質へ入射させ、光散乱物質内を伝播して散乱吸収を受けた後に外部に現れる光の強度変化および位相遅れを計測して、光拡散方程式を適用して計算することにより、試料内の特性値の分布を知ることができる。
【０００６】
非特許文献１〜３には、計測データから生体組織の光吸収係数や光散乱係数を求める有限要素法を用いた計算において、計算密度を決定するメッシュサイズを動的に変更する手法が記載されている。光吸収係数や光散乱係数が他の部分と著しく異なる部分は病変部である可能性が高いため、その部分ではメッシュサイズを小さくして計算するようにして、全体の計算量の増大を抑制しつつ、必要と考えられる領域では計算密度を向上させている。
【非特許文献１】Ａｄａｐｔｉｖｅ  ｍｕｌｔｉｇｒｉｄ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｉｍｅ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｅｑｕａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｍｉｎｉｍｉｚｅｄ  ｉｎｔｅｒｐｏｌａｔｉｏｎ  ｅｒｒｏｒ，  Ｍ．  Ｇｕｖｅｎ，  Ｂ．  Ｙａｚｉｃｉ，  Ｅ．  Ｇｉｌａｄｉ，  Ｒｅｎｓｓｅｌａｅｒ  Ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；  Ｘ．  Ｉｎｔｅｓ，  ＡＲＴ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．（Ｃａｎａｄａ）；  Ｂ．  Ｃｈａｎｃｅ，  Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，  ＳＰＩＥ−ＢｉＯＳ  ２００５
【非特許文献２】Ａｄａｐｔｉｖｅ  ｆｉｎｉｔｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，  Ｗ．  Ｂａｎｇｅｒｔｈ，  Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ／Ａｕｓｔｉｎ；  Ａ．  Ｊｏｓｈｉ，  Ｅ．  Ｍ．  Ｓｅｖｉｃｋ−Ｍｕｒａｃａ，  Ｔｅｘａｓ  Ａ＆Ｍ  Ｕｎｉｖ，  ＳＰＩＥ−ＢｉＯＳ  ２００５
【非特許文献３】Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｕｓｉｎｇ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｆｉｎｉｔｅ  ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｐｌａｎａｒ  ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｕｌａｔｅｄ  ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ  ｌｉｇｈｔ，  Ａ．  Ｊｏｓｈｉ，  Ｔｅｘａｓ  Ａ＆Ｍ  Ｕｎｉｖ．；  Ｗ．  Ｂａｎｇｅｒｔｈ，  Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ  ａｔ  Ａｕｓｔｉｎ；  Ｅ．  Ｍ．  Ｓｅｖｉｃｋ−Ｍｕｒａｃａ，  Ｔｅｘａｓ  Ａ＆Ｍ  Ｕｎｉｖ．，  ＳＰＩＥ−ＢｉＯＳ  ２００５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、上記文献の手法は、いずれも計算密度を決定するメッシュサイズを小さくするだけであり、計測データを増やしているわけではない。そのため、上記文献の手法では、計測精度の向上は望めない。計測精度を向上させるには、計測データを増やす必要があるが、初めから全領域について詳細な計測をして計算していたのでは、計測や計算に要する時間や情報量が膨大な量となり、好ましくない。
【０００８】
本発明は上記の事情に鑑みてなされたものであり、所要時間および情報量の増大を抑制しつつ、必要な領域では計測精度の向上が可能な試料分析装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明による試料分析装置では、試料に光を照射し、該照射による前記試料からの光を検出し、該光の光情報を取得する試料分析装置において、前記光情報に基づいて前記試料内の特性値の分布を計算する計算手段と、前記計算された特性値が所定の閾値を超える領域を判別する判別手段と、前記照射および／または前記検出の設定条件を変更して、前記領域内の点について光情報を再度取得させる制御手段とを備えたことを特徴とするものである。
【００１０】
前記制御手段により、照射の空間密度、検出の空間密度、照射光の強度、照射回数、照射時間の少なくとも１つが変更されるようにしてもよい。
【００１１】
前記特性値が、光吸収係数、光散乱係数、遅延蛍光の発光時間、蛍光強度の少なくとも１つであるようにしてもよい。
【００１２】
なお、ここで「該照射による試料からの光」とは、試料に照射された光に起因して試料から射出される光を意味し、試料に照射された光が試料内を拡散伝播した後に試料から射出される光や、試料に照射された光により試料内に存在する蛍光物質が励起されて該蛍光物質から射出される蛍光などを含む。
【００１３】
また、ここで「閾値を超える」とは、閾値より大きな値をとる場合に限らず、特性値や閾値の設定の仕方により、閾値より小さな値をとる場合にも適用されるものとする。
【００１４】
また、「遅延蛍光」とは、三重励起子から再び一重励起子にあがり、そこから発する蛍光のことである。遅延蛍光は、発光寿命が長いのが特徴であり、組織性状によりこの発光寿命が異なることが知られている。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の試料分析装置では、光情報に基づいて特性値の分布を計算し、特性値が所定の閾値を超える領域を判別するようにしているため、閾値を適切に設定することにより、異常と推定される領域を判別することができる。そして、本発明の試料分析装置では、照射および／または検出の設定条件を変更して、判別された領域内の点について光情報を再度取得させるようにしているため、異常と推定される領域について、より詳細な計測をすべく設定条件を変更して計測を行うことができる。したがって、本発明の試料分析装置によれば、初めから全領域を詳細に計測する場合に比べ、所要時間や情報量の増大を抑制でき、必要な領域では計測精度の向上を図ることができる。
【００１６】
特に、光情報を再度取得する際に、照射の空間密度または検出の空間密度が高くなるように変更した場合には、より精密な計測データが得られ、計測精度を向上できる。照射光の強度が強くなるように変更した場合には、検出される光の強度も強くなり、S/N比を向上できる。照射回数が多くなるよう、または照射時間が長くなるように変更した場合には、得られるデータの信頼度を向上できる。
【００１７】
前記特性値を、光吸収係数や光散乱係数とすれば、試料内の基本的な特性値を把握することができる。試料が生体組織の場合には、病変部は正常部とは異なる光学特性を有することが多いため、これらの特性値の分布から病変部を推定することができる。前記特性値を、遅延蛍光の発光時間とすれば、発光時間の長さから組織性状を推定することができる。前記特性値を、蛍光強度とすれば、例えば、試料に腫瘍親和性を有する蛍光薬剤を投与した場合には、腫瘍と考えられる領域を判別することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、図面を参照して、本発明の第１の実施形態による試料分析装置について詳細に説明する。図１は、本発明の第１の実施形態による試料分析装置１の概略構成図である。本試料分析装置１は、生体組織に光を照射し、その照射された光によって生体組織から射出される光を検出して生体組織内の光学特性値の分布を求め、これにより正常部と病変部等の組織性状の相違を推定するものである。より具体的には本試料分析装置１は、予め腫瘍親和性を有する蛍光薬剤が投与された試料である被計測部９へ、該蛍光薬剤を励起する波長帯域の励起光Ｌ１を照射し、被計測部９内の蛍光薬剤の分布状態を調べる時間分解分光法を用いた体外式の試料分析装置である。なお、蛍光薬剤としては、一例として、波長７５０ｎｍの光で励起した場合に、７７０ｎｍ〜７９０ｎｍの波長の蛍光を射出する蛍光薬剤を用いている。
【００１９】
試料分析装置１は、照射用ファイバ１１および検出用ファイバ１２を有する光プローブ部１０と、照射用ファイバ１１へ光を供給する光源ユニット２０と、検出用ファイバ１２で受光した光を検出する検出ユニット３０と、検出ユニット３０から入力された信号の処理および試料分析装置１の制御を行う制御・信号処理ユニット４０と、モニタ５０とを備えている。
【００２０】
光プローブ部１０は、１００本の照射用ファイバ１１と、１００本の検出用ファイバ１２とを備え、該照射用ファイバ１１および該検出用ファイバ１２が１本ずつ対になった１００対のファイバ対１３が格子状に配列された構成を有する。照射用ファイバ１１は励起光Ｌ１を伝送するものであり、検出用ファイバ１２は被計測部９に励起光Ｌ１を照射することにより被計測部９から射出される散乱光Ｌ２および蛍光Ｌ３を伝送するものである。ファイバ対１３の配列間隔は、５ｍｍであり、照射用ファイバ１１および検出用ファイバ１２は、それぞれ直径が１００μｍ、コア径が８０μｍ、クラッド層の厚さが１０μｍである。なお、光プローブ部１０の先端部は透明な保護部材により保護されている。
【００２１】
光源ユニット２０は、光源２１と、光スイッチ２２と、レンズ２３とを有する。光源２１は、波長７５０ｎｍ、パルス幅１００ｐｓ、平均パワー３ｍＷのパルス状の励起光Ｌ１を１００ＭＨｚで射出する。光スイッチ２２は、光源２１から射出された励起光Ｌ１を計測に用いられる各照射用ファイバ１１へ順次入射させる。レンズ２３は、光スイッチ２２の出力端と各照射用ファイバ１１との間に配置されて、光源２１からの励起光Ｌ１を集光して照射用ファイバ１１へ入射させる。
【００２２】
検出ユニット３０は、１００本の検出用ファイバ１２にそれぞれ接続されている１００個の検出部３１から構成されている。各検出部３１は、検出用ファイバ１２から射出された光のうち、波長７６０ｎｍ未満の波長の光を反射し、波長７６０ｎｍ以上の光を透過させるダイクロイックミラー３２と、波長７６０ｎｍ未満の波長の光を検出するフォトンカウンティングシステム３３と、波長７６０ｎｍ以上の波長の光を検出するフォトンカウンティングシステム３４と、検出用ファイバ１２とダイクロイックミラー３２の間に配置されたコリメート用のレンズ３５と、ダイクロイックミラー３２とフォトンカウンティングシステム３３，３４の間にそれぞれ配置された集光用のレンズ３６，３７とを有する。フォトンカウンティングシステム３３，３４はそれぞれ不図示の減衰器、高速フォトディテクター、ＴＡＣ（ｔｉｍｅ−ａｍｐｌｉｔｕｄｅ  ｃｏｎｖｅｒｔｅｒ）を備え、光パルスを入射したタイミングとフォトンが検出されたタイミングの時間差を測定し、その出力を制御・信号処理ユニット４０へ送信する。
【００２３】
制御・信号処理ユニット４０は、検出ユニット３０からの信号の処理を行うとともに試料分析装置１全体の動作を制御するものであり、信号処理部４１と、判別部４２と、制御部４３とを有する。信号処理部４１は、フォトンカウンティングシステム３３，３４からの信号を処理するものであり、検出部３１で検出された光の光情報を取得し、該光情報に基づいて被計測部９内の特性値の分布を計算する計算手段として機能する。特性値としては、例えば光散乱係数、光吸収係数、遅延蛍光の発光時間、蛍光強度等が挙げられる。
【００２４】
判別部４２は、信号処理部４１で計算された各点の特性値を所定の閾値と比較し、特性値が該閾値を超える領域を判別する判別手段として機能する。制御部４３は、特性値が閾値を超える領域が存在した場合に、光源ユニット２０および検出ユニット３０に指示を出して、照射および／または検出の設定条件を変更して、閾値を超えた領域内の点について光情報を再度取得させる制御手段として機能する。制御・信号処理ユニット４０の動作の詳細は後述する。
【００２５】
以下に、上記実施形態の試料分析装置１の動作について図２を参照しながら説明する。図２は、試料分析装置１の動作を説明するための模式図であり、破線からなる格子の格子点全てにファイバ対１３が配設されているものとする。以下では、変更する設定条件として照射の空間密度および検出の空間密度を選択した場合を例にとり説明する。
【００２６】
まず、本試料分析装置１においては、被計測部９へ光プローブ部１０の先端を接触させる。次に、制御・信号処理ユニット４０の制御により、一次計測の動作が開始される。この一次計測では、ファイバ対１３が配置されている点全てを計測点とするのではなく、ファイバ対１３の配設密度よりも計測密度の方が低くなるように計測点が設定される。ここでは一例として、ファイバ対１３の間隔５ｍｍに対して、計測点の間隔を１０ｍｍにする。図２（１）に一次計測の計測点として設定された点を黒丸で示す。図２（１）に例示する範囲では、ファイバ対１３が配置されている格子点２５個のうち、９個のみを計測点としている。本実施形態ではこれらの計測点が一次計測で励起光Ｌ１を照射する照射点、および散乱光Ｌ２と蛍光Ｌ３を検出する検出点となる。
【００２７】
光源ユニット２０の光源２１から、波長７５０ｎｍ、パルス幅１００ｐｓ、平均パワー３ｍＷのパルス状の励起光Ｌ１が１００ＭＨｚで射出される。光スイッチ２２は、光源２１から射出された励起光Ｌ１を、１００万パルス毎に、設定された計測点の照射用ファイバ１１へ順次入射させる。
【００２８】
励起光Ｌ１は、照射用ファイバ１１により伝送され、被計測部９に照射されると、被計測部９内を多重散乱を繰り返しながら拡散的に伝播し、その一部は吸収され、残りは被計測部９から射出されて散乱光Ｌ２となる。また、励起光Ｌ１により、被計測部９内の蛍光薬剤が励起されて蛍光Ｌ３が射出され、この蛍光Ｌ３もまた多重散乱を繰り返しながら拡散的に伝播し、その一部は吸収され、残りは被計測部９から射出される。被計測部９から射出された散乱光Ｌ２と蛍光Ｌ３は検出用ファイバ１２に入射し、検出用ファイバ１２により伝送されて検出部３１へ入射する。
【００２９】
計測点の検出用ファイバ１２と接続された検出部３１では、照射と平行して検出動作が行われる。検出部３１において、散乱光Ｌ２は、ダイクロイックミラー３２で反射されて、レンズ３６を経由した後フォトンカウンティングシステム３３へ入射し、蛍光Ｌ３はダイクロイックミラー３２を透過して、レンズ３７を経由した後フォトンカウンティングシステム３４へ入射する。フォトンカウンティングシステム３３、３４では、減衰器により散乱光Ｌ２、蛍光Ｌ３を測定に有効な光量まで光を弱めた後、散乱光Ｌ２、蛍光Ｌ３が高速フォトディテクターに入射して生じる信号をＴＡＣに入力する。ＴＡＣでは、予め光源２１からの励起光Ｌ１の発光時の電気信号をトリガー信号としておき、このトリガー信号と高速フォトディテクターからの信号の時間差に応じた電気パルスを出力し、制御・信号処理ユニット４０の信号処理部４１へ送信する。
【００３０】
信号処理部４１では、上記電気パルスをマルチチャンネルアナライザー等に通して時間と頻度の分布を取ることにより、図３に示すような時間プロファイルを光情報として作成する。図３の横軸は時間、縦軸は光強度であり、励起光Ｌ１のパルスを破線で、散乱光Ｌ２または蛍光Ｌ３のプロファイルを実線で示している。時間プロファイルは光の散乱による時間的な広がりを表すものであり、１００万パルスの励起光Ｌ１ごとに、また、各検出点ごとに作成される。例えば計測点が３６個の場合には、以下のようになる。まず、１００万パルスの励起光Ｌ１の照射で、フォトンカウンティングシステム３３により検出された散乱光Ｌ２（励起光の伝播光）の時間プロファイル３６個と、フォトンカウンティングシステム３４により検出された蛍光Ｌ３（薬剤蛍光の伝播光）の時間プロファイル３６個とが作成される。そして、光スイッチ２２により、励起光Ｌ１の照射点を順次移動させて３６点の照射点で照射すると、最終的には散乱光Ｌ２の時間プロファイル１２９６個と、蛍光Ｌ３の時間プロファイル１２９６個が作成される。
【００３１】
次に、信号処理部４１では、上記のように得られた光情報に基づき、光拡散方程式を適用した信号処理を施して、被計測部９内の光散乱係数の分布および光吸収係数の分布の計算、すなわち、断層画像を再構成する再構成計算を行う。図２（２）に、一次計測の計測点を黒丸で、この一次計測の再構成計算に用いられる点を白丸で示す。
【００３２】
この計算ではまず、波長７５０ｎｍの励起光Ｌ１に対する被計測部９内の光散乱係数の分布および光吸収係数の分布を計算する。ついで、この励起光Ｌ１に対する被計測部９内の光散乱係数の分布および光吸収係数の分布に基づいて、波長７７０ｎｍ〜７９０ｎｍの蛍光Ｌ３に対する被計測部９内の光散乱係数の分布および光吸収係数の分布を求める。その後、この蛍光Ｌ３に対する被計測部９内の光散乱係数の分布および光吸収係数の分布、薬剤蛍光Ｌ３の伝播光の時間プロファイル４００個および光拡散方程式に基づいて、薬剤蛍光Ｌ３の射出源の分布、すなわち蛍光薬剤の分布を計算し、モニタ５０へ断層画像として出力する。この蛍光薬剤の分布から、蛍光強度の分布を知ることができる。蛍光薬剤としては、前述したように腫瘍親和性を有する蛍光薬剤を用いているため、この断層画像は腫瘍の形状を示す断層画像となる。
【００３３】
次に、判別部４２では、計算された被計測部９内の蛍光Ｌ３に対する光散乱係数の分布および光吸収係数の分布から、各点の光散乱係数または光吸収係数を所定の閾値と比較し、この閾値を超える領域Ａを判別する。図２（２）に判別された領域Ａを斜線部で示す。閾値は、予め定めた値を用いてもよく、あるいは、信号処理部４１の計算結果を用いて設定してもよい。例えば、計測条件に応じて正常部が有すると予測される値を閾値として予め設定したり、信号処理部４１の計算後に被計測部９内の平均値、あるいは被計測部９内の所定領域内における平均値を閾値として設定したりしてもよい。
【００３４】
なお、閾値と比較する特性値は光散乱係数や光吸収係数に限定されず、遅延蛍光の発光時間や蛍光強度等、別の特性値であってもよい。病変部は正常部とは異なる光学特性を有することが多いため、得られた特性値を閾値と比較し、閾値を超える領域Ａを判別することにより、病変部を推定することができる。特に、本実施形態のように腫瘍親和性を有する蛍光薬剤を試料に投与した場合には、病変部では蛍光強度が強くなるため、所定の閾値以上の蛍光強度をもつ領域を腫瘍と考えられる領域として判別することができる。蛍光以外の赤外光に関しては、例えば、癌では新生血管が増加するため、その領域では赤外光強度が低下するので、その閾値以下の赤外光強度をもつ領域を病変部と推定することができる。また、遅延蛍光の発光時間についても、閾値と比較することで、組織性状が正常部と異なる領域を推定することができる。
【００３５】
領域の判別に用いる特性値の数は１つに限定されず、複数であってもよい。複数の特性値により判別された領域が異なる場合は、優先度の高い特性値により判別された領域、あるいは、重なる領域（ＡＮＤ領域とする）、もしくは全特性値により判別された全領域（ＯＲ領域とする）を最終的な判別された領域Ａとしてもよい。精査目的のときには診断性能の向上や厳密化を図るためにＡＮＤ領域を採用し、検診目的のときには見落としを少なくするためにＯＲ領域を採用するなど、目的により使い分けてもよい。
【００３６】
領域Ａの判別後、制御部４３の指示により、二次計測として、領域Ａ内の点について照射および／または検出の設定条件を変更して、再計測を行い、光情報を再度取得する。なお、本実施形態では、領域Ａの近傍の点についても照射および／または検出の設定条件を変更して、再計測を行い、光情報を再度取得する。このとき、二次計測の計測密度は一次計測より高密度になるように、二次計測における計測点の間隔をファイバ対１３の間隔と等しい５ｍｍとする。図２（３）に、二次計測の計測点として設定された領域Ａ内およびその近傍の５点を黒丸で示す。本実施形態ではこれら計測点が励起光Ｌ１を照射する照射点、および散乱光Ｌ２と蛍光Ｌ３を検出する検出点となる。
【００３７】
一次計測と二次計測では計測点が異なるだけであり、その他の動作は同様である。二次計測においても、光源ユニット２０の光源２１から、パルス状の励起光Ｌ１が射出され、計測点に配置された照射用ファイバ１１へ順次入射させる。また、計測点に配置された各検出用ファイバ１２にそれぞれ接続されている検出部３１において検出動作が行われ、検出部３１からの信号に基づき、制御・信号処理ユニット４０の信号処理部４１では、光情報として時間プロファイルを作成し、光拡散方程式に基づいた信号処理を施して、特性値の分布の計算、すなわち、再構成計算を行う。図２（４）に、二次計測の計測点を黒丸で、この二次計測の再構成計算に用いられる点を白丸で示す。
【００３８】
二次計測においても一次計測と同様に、波長７５０ｎｍの励起光Ｌ１に対する被計測部９内の光散乱係数の分布および光吸収係数の分布を計算する。ついで、この励起光Ｌ１に対する被計測部９内の光散乱係数の分布および光吸収係数の分布に基づいて、波長７７０ｎｍ〜７９０ｎｍの蛍光Ｌ３に対する被計測部９内の光散乱係数の分布および光吸収係数の分布を求める。その後、この蛍光Ｌ３に対する被計測部９内の光散乱係数の分布および光吸収係数の分布、薬剤蛍光Ｌ３の伝播光の時間プロファイルおよび光拡散方程式に基づいて、薬剤蛍光Ｌ３の射出源の分布、すなわち蛍光薬剤の分布を計算し、モニタ５０へ断層画像として出力する。必要に応じ、二次計測においても特性値の閾値との比較を行い、その後、設定条件を変更して計測を繰り返してもよい。
【００３９】
以上より、本実施形態によれば、特性値が閾値を超える領域を判別した後、計測密度を高くしてその領域内および近傍の点について再計測しているため、必要な領域では計測精度の向上を図ることができると共に、初めから全領域を高密度に計測する場合に比べ、計測時間、計測データおよび計算時間の増大の抑制を図ることができる。
【００４０】
なお、上記実施形態では、計測密度を変更したが、これに限定するものではなく、二次計測で変更されうる設定条件としては、時間分解分光法では、照射の空間密度、検出の空間密度、照射光の強度、照射回数等が挙げられ、周波数分解分光法では、照射の空間密度、検出の空間密度、照射光の強度、照射時間等が挙げられる。いずれの場合も、上記設定条件の中の１つだけ変更してもよく、また、任意のものを組み合わせて変更してもよく、あるいは、全く設定条件を変更しないで二次計測を行ってもよい。
【００４１】
以下、本発明の第２の実施形態による試料分析装置について詳細に説明する。本試料分析装置は、生体組織に光を照射し、その照射された光によって生体組織から射出される光を検出して生体組織内の光学特性値の分布を求め、これにより正常部と病変部等の組織性状の相違を推定するものである。より具体的には本試料分析装置は、予め腫瘍親和性を有する蛍光薬剤が投与された試料である被計測部９へ、該蛍光薬剤を励起する波長帯域の励起光を照射し、被計測部９内の蛍光薬剤の分布状態を調べる時間分解分光法を用いた試料分析装置であり、内視鏡の形態をとる。蛍光薬剤としては、第１の実施形態と同様に、波長７５０ｎｍの光で励起した場合に、７７０ｎｍ〜７９０ｎｍの波長の蛍光を射出する蛍光薬剤を用いている。本試料分析装置は、光プローブ部の構成が第１の実施形態の試料分析装置と異なるため、以下この点に注目して説明する。
【００４２】
本試料分析装置の光プローブ部は、図４にその主要部を示すように、１０本の照射用ファイバ２１１が一列に並んだファイバアレイ２１３と、１０本の検出用ファイバ２１２が照射用ファイバ２１１と隣接して平行に並んだファイバアレイ２１４と、照射用ファイバ２１１の先端に設けられた散乱体２１５とを備える。照射用ファイバ２１１は励起光を伝送するものであり、検出用ファイバ２１２は散乱光Ｌ２２および蛍光Ｌ２３を伝送するものである。照射用ファイバ２１１および検出用ファイバ２１２は、それぞれ直径が１ｍｍ、コア径が８００μｍ、クラッド層の厚さが１００μｍである。
【００４３】
散乱体２１５は、ポリエチレンラテックス粒子を固化したものであり、縦１ｍｍ、横１ｃｍ、高さ５ｍｍの板状に形成されている。照射用ファイバ２１１の被計測部９側の端部は、図４に示すように、散乱体２１５の一端の端面へ当接し、この端面と相対する散乱体２１５の他端は、被測定部９へ対向している。
【００４４】
光の入射点近傍では、光が前方散乱するため、光拡散近似が成立せず、光散乱方程式をそのまま適用したのでは信頼性が低下する。そこで、本実施形態では、入射点近傍でも拡散近似を適用でき、且つ信頼性を確保できるように、照射用ファイバ２１１の出射端に散乱体２１５を配設して、散乱光を被計測部９に照射させるようにしている。
【００４５】
図５に本試料分析装置の光プローブ部先端の正面図を示す。本試料分析装置の光プローブ部の先端には、一列に並んだ検出用ファイバ２１２と散乱体２１５が中央に配置され、その一側に鉗子等の処置具を挿通するための鉗子チャンネル用開口部２１６、照明光を照射するための２つの照明窓２１７ａ、２１７ｂが配設され、他側にＣＣＤ撮像素子による観察に用いられる観察窓２１８，送気・送水チャンネル用開口部２１９が配設されている。なお、光プローブ部の先端部は透明な保護部材により保護されている。
【００４６】
なお、図示は省略しているが、本実施形態の試料分析装置も、第１の実施形態の試料分析装置と同様に、照射用ファイバ２１１へ光を供給する光源ユニットと、検出用ファイバ２１２で受光した光を検出する検出ユニットと、検出ユニットから入力された信号の処理および試料分析装置の制御を行う制御・信号処理ユニットと、モニタとを備えている。ただし、光源ユニットにおけるレンズの数、および検出ユニットにおける検出部の数は、照射用ファイバ２１１および検出用ファイバ２１２の数と同じく１０個である。
【００４７】
以下に、本実施形態の試料分析装置の動作について説明する。本実施形態では計測に用いるファイバおよび散乱体２１５を有する構成が第１の実施形態と基本的に異なるため、第１の実施形態と同様の動作については重複説明を一部省略する。
【００４８】
まず、本試料分析装置においては、被計測部９へ光プローブ部の先端を接触させる。次に、制御・信号処理ユニットの制御により、一次計測の動作が開始される。本実施形態の一次計測では、計測に用いる照射用ファイバ２１１および検出用ファイバ２１２はそれぞれ１０本全てではなく、２本おきとする。すなわち、図５に示す照射用ファイバ２１１および検出用ファイバ２１２において、左から１，４，７，１０番目のファイバが計測に用いられるファイバであり、これらが配置されている点が計測点となる。
【００４９】
光源ユニットの光源から、波長７５０ｎｍ、パルス幅１００ｐｓ、平均パワー３ｍＷのパルス状の励起光が１００ＭＨｚで射出される。光スイッチは、光源から射出された励起光を、１００万パルス毎に計測用のファイバとして設定された照射用ファイバ２１１へ順次入射させる。
【００５０】
励起光は、照射用ファイバ１１により伝送され、その端面から射出され、散乱体２１５の一端の端面へ入射し、散乱体２１５内で散乱され、その一部は他端の端面から散乱励起光Ｌ２１として射出され、被測定部９へ入射する。散乱励起光Ｌ２１は、被計測部９内でさらに散乱され拡散的に伝播し、その一部は吸収され、残りは被計測部９から射出されて散乱光Ｌ２２となる。また、散乱励起光Ｌ２１により、被計測部９内の蛍光薬剤が励起されて蛍光Ｌ２３が射出され、この蛍光Ｌ２３もまた多重散乱を繰り返しながら拡散的に伝播し、その一部は吸収され、残りは被計測部９から射出される。被計測部９から射出された散乱光Ｌ２２と蛍光Ｌ２３は検出用ファイバ２１２に入射し、検出用ファイバ２１２により伝送されて検出部へ入射する。
【００５１】
検出部では、第１の実施形態と同様に検出動作が行われ、その出力は制御・信号処理ユニットの信号処理部へ送信される。信号処理部でも、第１の実施形態と同様に、散乱光Ｌ２２および蛍光Ｌ２３それぞれに対して時間プロファイルを作成し、時間プロファイルに基づき被計測部９内の光散乱係数の分布、光吸収係数の分布および蛍光薬剤の分布を計算し、モニタ５０へ断層画像として出力する。なお、散乱体２１５の光散乱係数および光吸収係数は、予め信号処理部で記憶されている。
【００５２】
次に、判別部では、計算された被計測部９内の蛍光Ｌ３に対する光散乱係数の分布および光吸収係数の分布から、各点の光散乱係数または光吸収係数を所定の閾値と比較し、この閾値を超える領域を判別する。なお、本実施形態においても、光散乱係数や光吸収係数以外の特性値を閾値と比較してもよい。
【００５３】
領域の判別後、制御部の指示により、二次計測として、領域内の点、さらに必要に応じてその近傍の点について照射および／または検出の設定条件を変更して、再計測を行い、光情報を再度取得する。ここでは、二次計測の計測密度が一次計測より高密度になるように計測に用いるファイバを設定する。具体的には、領域およびその近傍の点について二次計測で用いられる照射用ファイバ２１１および検出用ファイバ２１２は１本おきとし、それ以外は一次計測と同様に計測する。
【００５４】
なお、二次計測において変更される条件は上記の計測密度に限定されず、第１の実施形態と同様に、時間分解分光法の場合には、照射の空間密度、検出の空間密度、照射光の強度、照射回数等が考えられ、周波数分解分光法の場合には、照射の空間密度、検出の空間密度、照射光の強度、照射時間等が考えられる。そして、上記の各条件の組合せであってもよく、あるいは全く条件を変更しなくてもよい。
【００５５】
散乱体２１５は、上記構成のものに限定されず、例えば電力印加により散乱状態が変化し、散乱程度を変更しながら使用できる可変散乱体を用いてもよい。また、第１の実施形態に、上記散乱体や可変散乱体を適用することも可能である。
【００５６】
次に、上記実施形態の変形例について説明する。本変形例では、装置構成は第１の実施形態および図１に示すものと同じであるが、動作が異なるため、以下では、図６を参照しながら動作の相違点に重点をおいて説明する。図６に示す各格子点は図２の格子点同様、ファイバ対１３が配設されている点である。本変形例では、本試料分析装置１において試料の被計測部９へ光プローブ部１０を接触させた後、ファイバ対１３が配設されている全格子点を計測点として計測し、検出ユニット３０で出力された全データを保持しておく。すなわち、計測点の間隔はファイバ対１３の間隔と同じ５ｍｍとなる。図６（１）に計測点を黒丸で示す。
【００５７】
その後の制御・信号処理ユニット４０の信号処理部４１で行う一次計算では、計算に用いる点が計測点よりも低密度となるようにする。具体的には、計算に用いる点の間隔は１０ｍｍ間隔とする。図６（２）に計算に用いる点を白丸で示す。図６に示す範囲では計測点２５個のうち、９個のみを計算に用いる点としている。この計算の方法は、第１の実施形態と同様であり、散乱光Ｌ２および蛍光Ｌ３それぞれに対して時間プロファイルを作成し、時間プロファイルに基づき被計測部９内の光散乱係数の分布、光吸収係数の分布および蛍光薬剤の分布を計算し、モニタ５０へ断層画像として出力する。
【００５８】
次に、判別部４２では、計算された被計測部９内の蛍光Ｌ３に対する光散乱係数の分布および光吸収係数の分布から、各点の光散乱係数または光吸収係数を所定の閾値と比較し、この閾値を超える領域Ａを判別する。図６（２）に判別された領域Ａを斜線部で示す。
【００５９】
領域Ａの判別後、制御部４３の指示により、二次計算として、その計算密度が一次計算より高密度になるように、判別された領域内の点、さらに必要に応じてその近傍の点を計算に用いる点として設定する。ここでは具体的には、計算に用いる点の間隔は５ｍｍ間隔とする。図６（３）に二次計算に用いられる５点を白丸で示す。
【００６０】
以上より、本変形例によれば、特性値が閾値を超える領域を判別し、計算密度を高くしてその領域内および近傍の点についてのみ再計算しているため、必要な領域では計算精度の向上を図ることができると共に、初めから全領域を高密度に計算する場合に比べ、計算時間を節減できる。
【００６１】
なお、上記実施形態および上記変形例では、励起光を試料に照射して蛍光と散乱光を検出する場合について説明したが、本発明はこれに限定するものではない。例えば、試料となる生体に対して、該生体が吸収特性をもつ光を照射して、その吸収情報から再構成計算を行う場合などにも適用可能である。
【００６２】
また、本発明の試料分析装置に使用可能な蛍光薬剤は上記のものに限定されず、励起光や蛍光の波長が上記と異なる薬剤についても使用可能である。さらに、蛍光発現物質は蛍光薬剤に限定されず、例えば自家蛍光を発する物質であってもよい。また、本発明の試料分析装置に用いられるファイバ対の配列は上記実施形態の格子状に限定されず、蜂の巣格子等、他の形態であってもよい。また、上述したファイバ対の配列間隔、照射用ファイバ、検出用ファイバ、光源の仕様は、例であり、限定事項ではない。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】本発明の第１の実施形態による試料分析装置の概略構成図
【図２】時間分解分光法による測定結果の一例を示す図
【図３】本発明の実施形態による試料分析装置の動作を説明する模式図
【図４】本発明の第２の実施形態による光プローブ部の主要部の概略構成図
【図５】本発明の第２の実施形態による光プローブ部の構成を示す正面図
【図６】本発明の変形例による試料分析装置の動作を説明する模式図
【符号の説明】
【００６４】
１    試料分析装置
９    被計測部
１０、２１０    光プローブ部
１１、２１１    照射用ファイバ
１２、２１２    検出用ファイバ
１３    ファイバ対
２０    光源ユニット
２１    光源
２２    光スイッチ
２３、３５、３６、３７    レンズ
３０    検出ユニット
３１    検出部
３２    ダイクロイックミラー
３３、３４    フォトンカウンティングシステム
４０    制御・信号処理ユニット
４１    信号処理部
４２    判別部
４３    制御部
２１３、２１４    ファイバアレイ
２１５    散乱体
Ｌ１    励起光
Ｌ２、Ｌ２２    散乱光
Ｌ３、Ｌ２３    蛍光
Ｌ２１    散乱励起光
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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