(57)【要約】【課題】 光学活性アゼチジン−２−カルボン酸エステルの合成中間体として有用な新規な光学活性１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジエステルおよびその製造方法を提供すること。【解決手段】   下記式（５）【化１】2007015984.tif 000026［式中、Ｒは炭素数１〜４の分岐していてもよいアルキル基またはベンジル基を示し、＊は不斉炭素原子を示す］で表される光学活性１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジエステル。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（５）
【化１】
2007015984.tif 000015
［式中、Ｒは炭素数１〜４の分岐していてもよいアルキル基またはベンジル基を示し、＊は不斉炭素原子を示す］
で表される光学活性１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジエステル。
【請求項２】
下記式（１）
【化２】
2007015984.tif 000016
［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは請求項１に記載したと同義である］
で表されるハロゲノマロン酸ジエステルを下記式（２）
【化３】
2007015984.tif 000017
［式中、＊は請求項１に記載したと同義である］
で表される光学活性α−メチルベンジルアミンと反応して下記式（３）
【化４】
2007015984.tif 000018
［式中、Ｒおよび＊は請求項１に記載したと同義である］
で表される光学活性（１’−メチル）ベンジルアミノマロン酸ジエステルを得、次いで下記式（４）
【化５】
2007015984.tif 000019
［式中、Ｘはハロゲン原子を表す］
で表される１，２−ジハロゲノエタンと環化縮合することを特徴とする下記式（５）
【化６】
2007015984.tif 000020
［式中、Ｒおよび＊は請求項１に記載したと同義である］
で表される光学活性１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジエステルの製造方法。
【請求項３】
下記式（５）
【化７】
2007015984.tif 000021
［式中、Ｒおよび＊は請求項１に記載したと同義である］
で表される光学活性１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジエステルを脱アルコキシカルボニル化反応して下記式（６）
【化８】
2007015984.tif 000022
［式中、Ｒおよび＊は請求項１に記載したと同義である］
で表される１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸エステルのジアステレオマー混合物を得、該ジアステレオマー混合物から所望のジアステレオマーを分離することを特徴とする上記式（６）で表される光学活性１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項４】
請求項３で得られる下記式（６）
【化９】
2007015984.tif 000023
［式中、Ｒおよび＊は請求項１に記載したと同義である］
で表される１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸エステルのジアステレオマー混合物を塩基で処理することにより所望するジアステレオマーの組成比を向上させた後、所望のジアステレオマーを分離することを特徴とする上記式（６）で表される光学活性１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項５】
請求項３または請求項４で得られる下記式（６）
【化１０】
2007015984.tif 000024
［式中、Ｒおよび＊は請求項１に記載したと同義である］
で表される光学活性１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸エステルを触媒の存在下に水素添加反応させることを特徴とする下記式（７）
【化１１】
2007015984.tif 000025
［式中、Ｒおよび＊は請求項１に記載したと同義である］
で表される光学活性アゼチジン−２−カルボン酸エステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品などの原料として有用な光学活性アゼチジン−２−カルボン酸エステル類およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性アゼチジン−２−カルボン酸エステルは、土壌改良材として注目されている光学活性ムギネ酸類合成の出発原料として有用であり、例えば、ムギネ酸類の一つである光学活性ニコチアナミンの製造方法として特許文献１や非特許文献１に出発原料として開示されている物質である。また、該文献中では光学活性アゼチジン−２−カルボン酸エステルは光学活性アゼチジン−２−カルボン酸から変換していることが開示されている。
【０００３】
光学活性アゼチジン−２−カルボン酸は、医薬品などの原料としても有用な化合物であり、例えば、特許文献２によれば、下記の反応式Ａで示される式（６）の光学活性化合物を加水分解して、式（８）の光学活性カルボン酸とし、次いで触媒存在下に水素添加反応させて式（９）の光学活性アゼチジン−２−カルボン酸を製造する方法が提案されている。
【０００４】
【化１】
2007015984.tif 000002
【０００５】
【特許文献１】特開２００４−２７７３１７号公報
【非特許文献１】Ｊ．ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，３２９，２，２３１−２３４（１９８７）
【特許文献２】特許第３５２８５３３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献２によれば、上記式（６）の光学活性化合物は、ラセミ二置換酪酸エステルと光学活性アルキルベンジルアミンとを反応させて得たジアステレオマー対を分離して得ることが記載されている。該方法では、所望でないジアステレオマーが多量に含まれ、理論上５０％の収率を超えることができず、分離工程にも課題を残していた。
【０００７】
一方、特許文献１や非特許文献１によれば、上記式（７）の光学活性アゼチジン−２−カルボン酸エステルを得る場合は、式（９）の光学活性アゼチジン−２−カルボン酸を出発原料とするが、式（９）の光学活性アゼチジン−２−カルボン酸を経由しない、より工程数を短縮した、工業的、経済的に好ましい光学活性アゼチジン−２−カルボン酸エステルの製造方法が望まれていた。
【０００８】
したがって、本発明の目的は、光学活性アゼチジン−２−カルボン酸エステルの合成中間体として有用な新規な光学活性１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジエステルおよびその製造方法を提供することである。
【０００９】
本発明の目的は、また、上記の光学活性１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジエステルから好収率、高純度、かつ経済的に有利に光学活性アゼチジン−２−カルボン酸エステルを製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、光学活性アゼチジン−２−カルボン酸エステルの製造方法について鋭意研究を行った結果、今回、下記反応式Ｂに示す方法により、光学活性アゼチジン−２−カルボン酸エステルを好収率、高純度、経済的に有利に製造することができることを見いだし、本発明を完成するに至った。なお、式（５）の化合物は従来文献未記載の新規化合物である。
【００１１】
【化２】
2007015984.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは炭素数１〜４の分岐していてもよいアルキル基またはベンジル基を示し、＊は不斉炭素原子を示す］
かくして、本発明は、下記式（５）
【００１３】
【化３】
2007015984.tif 000004
【００１４】
［式中、Ｒは炭素数１〜４の分岐していてもよいアルキル基またはベンジル基を示し、＊は不斉炭素原子を示す］
で表される光学活性１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジエステルを提供するものである。
【００１５】
本発明は、また、下記式（１）
【００１６】
【化４】
2007015984.tif 000005
【００１７】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは炭素数１〜４の分岐していてもよいアルキル基またはベンジル基を示す］
で表されるハロゲノマロン酸ジエステルを下記式（２）
【００１８】
【化５】
2007015984.tif 000006
【００１９】
［式中、＊は前記と同義である］
で表される光学活性α−メチルベンジルアミンと反応して下記式（３）
【００２０】
【化６】
2007015984.tif 000007
【００２１】
［式中、Ｒは炭素数１〜４の分岐していてもよいアルキル基またはベンジル基を示し、＊は前記と同義である］
で表される光学活性（１’−メチル）ベンジルアミノマロン酸ジエステルを得、次いで下記式（４）
【００２２】
【化７】
2007015984.tif 000008
【００２３】
［式中、Ｘは前記と同義である］
で表される１，２−ジハロゲノエタンと環化縮合することを特徴とする下記式（５）
【００２４】
【化８】
2007015984.tif 000009
【００２５】
［式中、Ｒは炭素数１〜４の分岐していてもよいアルキル基またはベンジル基を示し、＊は前記と同義である］
で表される光学活性１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジエステルの製造方法を提供するものである。
【００２６】
本発明は、また、下記式（５）
【００２７】
【化９】
2007015984.tif 000010
【００２８】
［式中、Ｒは炭素数１〜４の分岐していてもよいアルキル基またはベンジル基を示し、＊は前記と同義である］
で表される光学活性１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジエステルを脱アルコキシカルボニル化反応して下記式（６）
【００２９】
【化１０】
2007015984.tif 000011
【００３０】
［式中、Ｒは炭素数１〜４の分岐していてもよいアルキル基またはベンジル基を示し、＊は前記と同義である］
で表される１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸エステルのジアステレオマー混合物を得、該ジアステレオマー混合物から所望のジアステレオマーを分離することを特徴とする上記式（６）で表される光学活性１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸エステルの製造方法を提供するものである。
【００３１】
本発明は、さらに、前記で得られる下記式（６）
【００３２】
【化１１】
2007015984.tif 000012
【００３３】
［式中、Ｒは炭素数１〜４の分岐していてもよいアルキル基またはベンジル基を示し、＊は前記と同義である］
で表される１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸エステルのジアステレオマー混合物を塩基で処理することにより所望するジアステレオマーの組成比を向上させた後、所望のジアステレオマーを分離することを特徴とする上記式（６）で表される光学活性１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸エステルの製造方法を提供するものである。
【００３４】
本発明は、さらに、上記した方法で得られる下記式（６）
【００３５】
【化１２】
2007015984.tif 000013
【００３６】
［式中、Ｒは炭素数１〜４の分岐していてもよいアルキル基またはベンジル基を示し、＊は前記と同義である］
で表される光学活性１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸エステルを触媒の存在下に水素添加反応させることを特徴とする下記式（７）
【００３７】
【化１３】
2007015984.tif 000014
【００３８】
［式中、Ｒは炭素数１〜４の分岐していてもよいアルキル基またはベンジル基を示し、＊は前記と同義である］
で表される光学活性アゼチジン−２−カルボン酸エステルの製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００３９】
本発明によれば、光学活性アゼチジン−２−カルボン酸エステルの合成中間体として有用な新規な光学活性１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジエステルおよびその製造方法を提供することができる。
【００４０】
また、本発明によれば、上記化合物から好収率、高純度、経済的に有利に光学活性アゼチジン−２−カルボン酸エステルを製造する方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
以下、前記反応式Ｂの各反応工程についてさらに詳細に説明する。
【００４２】
工程（Ａ）
式（３）の光学活性（１’−メチル）ベンジルアミノマロン酸ジエステル類は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５９，３４１７−３４２５（２００３）やＳｙｎｔｈｅｔｈｉｓ，７２１−７２３（１９８８）に示されている方法で、式（１）のハロゲノマロン酸ジエステルを式（２）の光学活性α−メチルベンジルアミンと反応することにより容易に製造することのできる公知化合物である。式（１）の化合物の具体例としては、例えば、ブロモマロン酸ジメチル、ブロモマロン酸ジエチル、ブロモマロン酸ジプロピル、ブロモマロン酸ジイソプロピル、ブロモマロン酸ジブチル、ブロモマロン酸ジイソブチル、ブロモマロン酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル、ブロモマロン酸ジベンジル、クロロマロン酸ジメチル、クロロマロン酸ジエチル、クロロマロン酸ジプロピル、クロロマロン酸ジイソプロピル、クロロマロン酸ジブチル、クロロマロン酸ジイソブチル、クロロマロン酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル、クロロマロン酸ジベンジルなどが挙げられる。
【００４３】
また、もう一方の出発物質である式（２）の化合物の具体例としては、例えば、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンが挙げられる。式（２）の化合物の使用量は、式（１）の化合物に対して、通常、０．５〜２モル倍、好ましくは０．８〜１．２モル倍の範囲とすることができる。
【００４４】
式（１）の化合物と式（２）の化合物の反応は、塩基の存在下に行われてもよい。かかる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、ｓ−コリジンなどを例示することができ、単独または任意の割合で複数を混合して用いることもできる。塩基の使用量は、式（１）の化合物に対して、通常、０．５〜１０モル倍、好ましくは０．９〜１．５モル倍の範囲とすることができる。反応は、通常、有機溶媒の存在下または不存在下、好ましくは有機溶媒の存在下に、約−５０℃〜約１５０℃の温度で、１０分〜４８時間程度撹拌しながら行うことができる。ここで使用しうる有機溶媒としては、例えば、アセトニトリル、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、シクロヘキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、その使用量は、式（１）の化合物に対して重量で、通常、０．５〜２０倍量とすることができる。生成する式（３）の化合物は、反応終了後、所望により、例えば、蒸留等により精製することができるが、粗製のものをそのまま次の工程で使用することもできる。
【００４５】
式（３）で示される光学活性な（１’−メチル）ベンジルアミノマロン酸ジエステルの具体例としては、例えば、（Ｓ）−（１’−メチル）ベンジルアミノマロン酸ジメチル、（Ｓ）−（１’−メチル）ベンジルアミノマロン酸ジエチル、（Ｓ）−（１’−メチル）ベンジルアミノマロン酸ジプロピル、（Ｓ）−（１’−メチル）ベンジルアミノマロン酸ジイソプロピル、（Ｓ）−（１’−メチル）ベンジルアミノマロン酸ジブチル、（Ｓ）−（１’−メチル）ベンジルアミノマロン酸ジイソブチル、（Ｓ）−（１’−メチル）ベンジルアミノマロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、（Ｓ）−（１’−メチル）ベンジルアミノマロン酸ジベンジル、（Ｒ）−（１’−メチル）ベンジルアミノマロン酸ジメチル、（Ｒ）−（１’−メチル）ベンジルアミノマロン酸ジエチル、（Ｒ）−（１’−メチル）ベンジルアミノマロン酸ジプロピル、（Ｒ）−（１’−メチル）ベンジルアミノマロン酸ジイソプロピル、（Ｒ）−（１’−メチル）ベンジルアミノマロン酸ジブチル、（Ｒ）−（１’−メチル）ベンジルアミノマロン酸ジイソブチル、（Ｒ）−（１’−メチル）ベンジルアミノマロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、（Ｒ）−（１’−メチル）ベンジルアミノマロン酸ジベンジルなどが挙げられる。
【００４６】
工程（Ｂ）
工程（Ａ）で得られる式（３）の化合物は、反応式Ｂにおける工程（Ｂ）に従い、式（４）の化合物と環化縮合することによって式（５）の化合物を容易に得ることができる。式（４）の化合物は、それ自体既知の化合物であり、市販品として比較的安価に入手することができる。式（４）の化合物の具体例としては、例えば、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジヨードエタンなどが挙げられる。式（３）の化合物と式（４）の化合物との環化縮合に用いられる縮合剤としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウムなどを挙げることができ、単独でも任意の割合で複数組み合わせて使用してもよい。該縮合剤の使用量は特に制限されるものではなく、反応条件等に応じて適宜変えることができるが、一般には、式（３）の化合物１モルに対して約０．００１〜約２モル、特に約０．０１〜約１モルの範囲内とすることができる。また更に、該縮合剤に加えて、４級アンモニウム塩を添加して反応を加速させることも可能である。４級アンモニウム塩としては、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、トリオクチルメチルアンモニウムブロミド、トリオクチルメチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミドなどを挙げることができ、単独でも任意の割合で複数組み合わせて使用してもよい。該４級アンモニウム塩の使用量は特に制限されるものではなく、反応条件等に応じて適宜変えることができるが、一般には、式（３）の化合物１モルに対して約０．００１〜約１モル、特に約０．０１〜約０．５モルの範囲内とすることができる。反応は、通常、有機溶媒の存在下または不存在下、好ましくは有機溶媒の存在下に、約−２０℃〜約１５０℃の温度で、１０分〜１００時間程度撹拌しながら行うことができる。ここで使用しうる有機溶媒としては、例えば、アセトニトリル、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、単独でも任意の割合で複数組み合わせて用いることもできる。その使用量は、式（３）の化合物に対して重量で、通常、０．１〜５０倍量とすることができる。生成する式（５）の化合物は、反応終了後、所望により、例えば、蒸留等により精製することができるが、粗製のもののままで使用することもできる。
【００４７】
式（５）で示される光学活性な１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジエステルの具体例としては、例えば、（Ｓ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジメチル、（Ｓ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジエチル、（Ｓ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジプロピル、（Ｓ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジイソプロピル、（Ｓ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジブチル、（Ｓ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジイソブチル、（Ｓ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、（Ｓ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジベンジル、（Ｒ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジメチル、（Ｒ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジエチル、（Ｒ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジプロピル、（Ｒ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジイソプロピル、（Ｒ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジブチル、（Ｒ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジイソブチル、（Ｒ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、（Ｒ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジベンジルなどが挙げられる。
【００４８】
工程（Ｃ）
工程（Ｂ）で得られる式（５）の化合物は、反応式Ｂにおける工程（Ｃ）に従い、例えば、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、塩化カルシウムなどの金属ハロゲン化物を作用させて脱アルコキシカルボニル化反応することによって式（６）の化合物を容易に製造することができる。金属ハロゲン化物の使用量は特に制限されるものではなく、反応条件等に応じて適宜変えることができるが、一般には、式（５）の化合物１モルに対して約０．８〜約２０モル、特に約１〜約５モルの範囲内とすることができる。該反応は、反応の最初から或いは最終段階でプロトン源を加える必要があるが、プロトン源としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、フェノール、ＢＨＴ（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）、ポリスチレンスルホン酸などの遊離プロトンを有するものであれば特に限定されない。プロトン源の量は特に制限されるものではなく、反応条件等に応じて適宜変えることができるが、一般には、式（５）の化合物１モルに対して約０．８〜約１００モル、特に約１〜約１０モルの範囲内とすることができる。また該反応は、大気下で行ってもよいが、通常、窒素、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行い、更にモレキュラーシーブスのような脱水剤を共存させることにより、再現性よく該反応を達成させることができる。モレキュラーシーブスとしては、３Ａ、４Ａ、５Ａの中では孔径３オングストロームの３Ａモレキュラーシーブスが特に効果が高く、通常式（５）に対し、重量で０．０１〜２０倍量用いることができる。反応は、通常、有機溶媒の存在下または不存在下、好ましくは有機溶媒の存在下に、約０℃〜約２５０℃の温度で、１時間〜５０時間程度撹拌しながら行うことができる。ここで使用しうる有機溶媒としては、例えば、アセトニトリル、キシレン、トルエン、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、単独でも任意の割合で複数組み合わせて用いることもできる。その使用量は、式（５）の化合物に対して重量で、通常、０．５〜５０倍量とすることができる。
【００４９】
かかる反応において、通常、式（５）の光学活性１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジエステル化合物の脱アルコキシカルボニル化反応により互いにジアステレオマーの関係にある２つの式（６）に示される光学活性１−（１’−メチル）ベンジルカルボン酸エステルが同時に生成し、光学活性１−（１’−メチル）ベンジルカルボン酸エステルのジアステレオマー混合物として得られる。次いで、該ジアステレオマー混合物から所望するジアステレオマーを分離することにより式（６）で表される所望の光学活性１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジンカルボン酸エステルを得ることができる。ここで、分離方法は特に限定されるものではなく、例えば、カラムクロマトグラフィーによる方法、ジアステレオマー混合物を水に溶解して水溶液を得、次いで該水溶液のｐＨを変えながら逐次トルエン、ジエチルエーテル、ヘキサンなどの疎水性有機溶媒を用いて抽出処理する方法、再結晶による方法などが挙げられる。かかる反応において特筆すべきは、立体選択性を伴ったプロトン化が進行し、式（５）で示される１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジエステルの（Ｓ）−体からは式（６）で示される１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸エステルの（２Ｓ，１’Ｓ）−体が、また、式（５）で示される１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジエステルの（Ｒ）−体からは式（６）で示される１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸エステルの（２Ｒ，１’Ｒ）−体が優先的に得られる点である。従って、かかる反応によって、通常２：１〜５：１のジアステレオ選択性で所望の立体を優先的に得ることができるため、分離操作を有利に行うことが可能となった。
【００５０】
更に、上記した方法で得られる式（６）のジアステレオマー混合物を粗製のまま塩基で処理することにより所望するジアステレオマーの組成比を更に向上させることができ、分離上かつ収率上好適である。かかる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エンなどを例示することができ、塩基の使用量は、式（６）の化合物に対して、通常、０．００１〜５モル倍、好ましくは０．１〜２モル倍の範囲とすることができる。反応は、通常、有機溶媒の存在下または不存在下、好ましくは有機溶媒の存在下に、約−７８℃〜約１８０℃の温度で、５分〜５０時間程度撹拌しながら行うことができる。ここで使用しうる有機溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等が挙げられ、その使用量は、式（６）の化合物に対して重量で、通常、０．５〜５０倍量とすることができる。得られる所望するジアステレオマー組成比の向上した式（６）の光学活性１−（１’−メチル）ベンジルカルボン酸エステルのジアステレオマー混合物から、所望するジアステレオマーを上記に例示した分離方法を採用することにより、式（６）で表される光学活性１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジンカルボン酸エステルを得ることができる。
【００５１】
式（６）で示される光学活性な１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジンカルボン酸エステルの具体例としては、例えば、（２Ｓ，１’Ｓ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸メチル、（２Ｓ，１’Ｓ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸エチル、（２Ｓ，１’Ｓ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸プロピル、（２Ｓ，１’Ｓ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸イソプロピル、（２Ｓ，１’Ｓ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸ブチル、（２Ｓ，１’Ｓ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸イソブチル、（２Ｓ，１’Ｓ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル、（２Ｒ，１’Ｒ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸メチル、（２Ｒ，１’Ｒ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸エチル、（２Ｒ，１’Ｒ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸プロピル、（２Ｒ，１’Ｒ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸イソプロピル、（２Ｒ，１’Ｒ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸ブチル、（２Ｒ，１’Ｒ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸イソブチル、（２Ｒ，１’Ｒ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
【００５２】
工程（Ｄ）
工程（Ｃ）で得られる式（６）の化合物は、反応式Ｂにおける工程（Ｄ）に従い、触媒の存在下に水素添加反応することにより式（７）の光学活性アゼチジン−２−カルボン酸エステルに導くことができる。触媒としては、例えば、白金炭素、白金黒、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、酸化パラジウム、水酸化パラジウムなどを挙げることができる。該触媒の使用量は特に制限されるものではなく、反応条件等に応じて適宜変えることができるが、一般には、式（６）の化合物に対して約０．０００１〜約０．５重量倍の範囲である。水素添加反応に際しては、例えば、水素、ヒドラジンまたはその塩酸塩、炭酸塩などの塩、蟻酸またはそのアンモニウム塩などの塩などの還元剤が用いられる。反応は、通常、有機溶媒の存在下または不存在下に、約０℃〜約２００℃の温度で、３０分〜１００時間程度撹拌しながら行うことができる。ここで使用しうる有機溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエン、キシレン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、シクロへキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのエーテル系溶媒、アセトアミド、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒などが挙げられ、単独あるいは任意の割合で複数混合して用いることもできる。その使用量は特に制限はないが、式（６）の化合物に対して重量で、通常、０．５〜１００倍量とすることができる。
【００５３】
水素添加反応に水素を用いる場合、例えば溶媒に式（６）で表される光学活性１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジンカルボン酸エステルの所望のジアステレオマーおよび触媒を加えた後、反応系に水素ガスを供給することにより行なわれる。水素ガスを供給するには、反応系に水素ガスを吹き込んでもよいし、常圧ないし加圧下に水素ガス雰囲気下で反応系を撹拌してもよい。また、水素添加反応を還元剤を用いて行なう場合には、例えば溶媒に式（６）で表される光学活性１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジンカルボン酸エステルの所望のジアステレオマーおよび触媒を加えた後に還元剤を加えればよい。
反応後、反応混合物から通常の方法、例えば触媒を濾別後、濾液から溶媒を留去するなどして式（７）の化合物を得ることができ、所望により、例えば、蒸留等により精製することができる。
【００５４】
式（７）で示される光学活性アゼチジン−２−カルボン酸エステルの具体例としては、例えば、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸メチル、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸エチル、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸プロピル、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸イソプロピル、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸ブチル、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸イソブチル、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル、（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸メチル、（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸エチル、（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸プロピル、（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸イソプロピル、（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸ブチル、（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸イソブチル、（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
【００５５】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
【実施例】
【００５６】
実施例１：（Ｓ）−（１’−メチル）ベンジルアミノマロン酸ジエチル（Ｒがエチル基示す場合の式（３）の化合物）の合成
ブロモマロン酸ジエチル（５０ ｇ、２０９ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７．６ ｇ、１７４ ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（２１.１ ｇ、１７４ ｍｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル（１５０ ｍＬ）中で室温下に９時間撹拌した。
エーテルで希釈し、１０％塩酸で塩酸塩として水層に抽出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、エーテルで遊離アミンとして抽出した。エーテルを減圧下に回収し、残渣を蒸留して、（Ｓ）−（１’−メチル）ベンジルアミノマロン酸ジエチルを得た（３８．９ ｇ、収率８０％）。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５９，３４１７−３４２５（２００３）記載の物理データと一致した。
【００５７】
実施例２：（Ｓ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジメチル（Ｒがメチル基を示す場合の式（５）の化合物）の合成
（Ｓ）−１−メチルベンジルアミノマロン酸ジメチル（４５．７ ｍｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．７ ｍＬ溶液に炭酸セシウム（１３４ ｍｇ、０．４１ ｍｍｏｌ）を加え、更に１，２−ジブロモエタン（２３ μＬ、０．２６７ ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１４時間、４０℃で２２時間反応させた。反応物をリン酸緩衝溶液（０．１ Ｍ、ｐＨ ７．５）に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し（ヘキサン／酢酸エチル ＝ ４：１）、更に減圧蒸留を行ない、（Ｓ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジメチルを得た（４９．９ ｍｇ、収率９９％）。
【００５８】
化合物の物性
[α]D21 -112.5(c1.0, EtOH)
IR νmax cm-1: 1763, 1734, 1255, 1103
NMR δH (270 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, d, J= 6.3 Hz), 2.41-2.56 (2H, m), 2.98 (1H, ddd, J= 3.0, 6.5, 7.9 Hz), 3.12 (1H, ddd, J= 7.4, 7.4, 7.9 Hz), 3.70 (1H, q, J= 6.3 Hz), 3.73 (3H, s), 3.76 (3H, s), 7.20-7.33 (5H, m)
【００５９】
実施例３：（Ｓ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジエチル（Ｒがエチル基を示す場合の式（５）の化合物）の合成
（Ｓ）−１−メチルベンジルアミノマロン酸ジエチル（４０８ ｍｇ、１．４２ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ ｍＬ溶液に炭酸セシウム（２．１１ ｇ、６．４７ ｍｍｏｌ）を加え、更に１，２−ジブロモエタン（０．２５ ｍＬ、２．９０ ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（５５ ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃で７時間反応させた。反応物をリン酸緩衝溶液（０．１ Ｍ、ｐＨ ７．５）に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し（ヘキサン／酢酸エチル ＝ ４：１）、更に減圧蒸留を行ない、（Ｓ）−１−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルを得た（４１７ ｍｇ、収率９５％）。
【００６０】
化合物の物性
IR νmax cm−1: 1761, 1732, 1252, 1101
NMR δH (270 MHz, CDCl3): 1.26 (6H, t, J= 7.1 Hz), 2.28 (3H, d, J= 6.4 Hz), 2.39-2.55 (2H, m), 3.00 (1H, ddd, J= 3.0, 6.5, 7.9 Hz), 3.14 (1H, ddd, J= 7.4, 7.4, 7.9 Hz), 3.73 (1H, q, J= 6.4 Hz), 4.06-4.39 (4H, m), 7.14-7.34 (5H, m)
【００６１】
実施例４：（２Ｓ，１’Ｓ）−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸メチルおよび（２Ｒ，１’Ｓ）−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸メチル（Ｒがメチル基を示す場合の式（６）の化合物）の合成とジアステレオマー分離
（Ｓ）−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２，２−ジカルボン酸ジメチル（４７ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．２５ ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（２３ ｍｇ、０．５４ ｍｍｏｌ）、２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ、１２０ ｍｇ、０．５５ ｍｍｏｌ）、３Ａモレキュラーシーブ（１５０ ｍｇ）を加えて、室温下に１時間、更に１４０℃に加温して２時間撹拌した。冷却後、反応物をリン酸緩衝溶液（０．１ Ｍ、ｐＨ ６．０）に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し（少量のトリエチルアミンを添加したヘキサン／酢酸エチル ＝ ２：１）、更に減圧蒸留を行ない、クロマトグラフィでの低極性部として、(２Ｓ，１’Ｓ)−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸メチル（１９．８ ｍｇ、収率５７％）、一方、高極性部として、（２Ｒ，１’Ｓ）−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸メチル（７．４ ｍｇ、収率２１％）を得た。
【００６２】
化合物の物性
（２Ｓ，１’Ｓ）−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸メチル
（クロマトグラフィでの低極性部）
[α]D22 −118.7（c 1.1, EtOH）
IR νmax cm−1: 1753, 1730, 1196, 1174
NMR δH (270 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, d, J= 6.6 Hz), 2.16 (1H, dddd, J= 2.8, 8.0, 8.4, 8.6 Hz), 2.25 (1H, dddd, J= 8.0, 8.0, 8.4, 8.6 Hz), 3.70 (1H, ddd, J= 8.0, 8.0, 8.0 Hz), 3.09 (1H, ddd, J= 2.8, 8.0, 8.0 Hz), 3.43 (1H, q, J= 6.6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.74 (1H, dd, J= 8.4, 8.4 Hz), 7.18-7.33 (5H, m)
（２Ｒ，１’Ｓ）−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸メチル
（クロマトグラフィでの高極性部）
[α]D19 ＋48.9（c 1.1, EtOH）
IR νmax cm−1: 1745, 1196, 1173
NMR δH (270 MHz, CDCl3): 1.27 (3H, d, J= 6.6 Hz), 2.12 (1H, dddd, J= 3.0, 8.1, 8.8, 9.2 Hz), 2.28 (1H, dddd, J= 9.2, 9.2, 9.2, 9.2 Hz), 2.99 (1H, ddd, J= 8.1, 8.1, 9.2 Hz), 3.31 (3H, s), 3.34 (1H, q, J= 6.6 Hz), 3.56 (1H, ddd, J= 3.0, 8.1, 9.2 Hz), 3.56 (1H, dd, J= 8.8, 9.2 Hz), 7.17-7.27 (5H, m)
【００６３】
実施例５：（２Ｒ，１’Ｓ）−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸メチルと（２Ｓ，１’Ｓ）−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸メチルのジアステレオマー混合物の異性体比率の向上
テトラヒドロフラン（０．５ ｍＬ）中で、ｎ−ブチルリチウム（２．７ Ｍヘキサン溶液、１５０ μＬ、０．４１ ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（１１７ μＬ、０．８３ ｍｍｏｌ）からリチウムジイソプロピルアミドの溶液（ＬＤＡ）を調製した。この溶液を−７８℃に冷却し、(２Ｒ，１’Ｓ)−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸メチルと(２Ｓ，１’Ｓ)−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸メチルの１：２．７の混合物（実施例４で得られた反応粗製。４５．４ ｍｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ ｍＬ）溶液を加えた。２時間後、メタノールで反応を停止し、反応物をリン酸緩衝溶液（０．１ Ｍ、ｐＨ ６．０）に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し（少量のトリエチルアミンを添加したヘキサン／酢酸エチル ＝ ２：１）、更に減圧蒸留を行ない、クロマトグラフィでの低極性部として、（２Ｓ，１’Ｓ）−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸メチル（３２．３ ｍｇ、収率７１％）、一方、高極性部として、（２Ｒ,１’Ｓ）−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸メチル（４．８ ｍｇ、収率１１％）を得た。
【００６４】
実施例６：（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基を示す場合の式（７）の化合物）の合成
（２Ｓ，１’Ｓ）−（１’−メチル）ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ ｇ、３８．３ ｍｍｏｌ）、５％パラジウム炭素（０．１ ｇ）および酢酸エチル（１０ ｍＬ）の混合物をステンレス製オートクレーブ中で水素圧０．５ＭＰａの加圧下、５０℃で８時間撹拌した。冷却後、触媒を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し（クロロホルム／メタノール ＝ ５０：１）、更に減圧蒸留を行ない、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルを得た（５．７ ｍｇ、収率９５％）。光学活性カラムを用いるガスクロマトグラフィによる分析の結果、化学純度９９．９％、光学純度１００％ｅｅであった。