(57)【要約】      （修正有）【課題】２−置換キヌクリジン類の製造方法。【解決手段】ニトリル系溶媒中で、式（１）：2007055935.tif 000008で示される４−（２−ブロモエチル）ピペリジン類を、塩基の存在下で環化反応せしめることを特徴とする、式（２）：2007055935.tif 000009で示される２−置換キヌクリジン類の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニトリル系溶媒中で、式（１）：
【化１】
2007055935.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は互いに同じか又は異なって、シアノ基、アシル基又はアルコキシカルボニル基を表す。）で示される４−（２−ブロモエチル）ピペリジン類又はその塩を、塩基の存在下で環化反応させて式（２）：
【化２】
2007055935.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を表す。）で示される２−置換キヌクリジン類を製造することを特徴とする２−置換キヌクリジン類の製造方法。
【請求項２】
前記式（１）で示される４−（２−ブロモエチル）ピペリジン類又はその塩及びニトリル系溶媒として、ニトリル系溶媒中で、式（３）：
【化３】
2007055935.tif 000007
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を表す。）で示される４−エチルピペリジン類又はその塩を臭素と反応させて得られる反応液を用いることを特徴とする請求項1記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−置換キヌクリジン類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−置換キヌクリジン化合物類は医薬品、機能性材料等の中間体として有用であることから、その簡便な製造方法が求められている。従来の製造方法としては、４−［２，２−ビス（エトキシカルボニル）−２−ブロモエチル］ピペリジンを、ピリジン中で環化反応せしめて２，２−ビス（エトキシカルボニル）キヌクリジンを製造する方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。しかし、この方法は収率が７５％程度であり、必ずしも工業的に満足のいく製法とはいえない。
【非特許文献１】Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｂｓｈｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍｉｉ，２３，７０６（１９５３）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、従来法より、収率良く２−置換キヌクリジン類を製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者が上記課題を解決するために鋭意検討したところ、４−（２−ブロモエチル）ピペリジン類又はその塩の環化反応をニトリル系溶媒中で行うことで、収率良く２−置換キヌクリジン類を製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００５】
即ち、本発明は、ニトリル系溶媒中で、式（１）：
【０００６】
【化１】
2007055935.tif 000002
（式中、Ｒ１及びＲ２は互いに同じか又は異なって、シアノ基、アシル基又はアルコキシカルボニル基を表す。）で示される４−（２−ブロモエチル）ピペリジン類［以下、４−（２−ブロモエチル）ピペリジン類（１）という。］を、塩基の存在下で環化反応せしめることを特徴とする、式（２）：
【０００７】
【化２】
2007055935.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を表す。）で示される２−置換キヌクリジン類（以下、２−置換キヌクリジン類（２）という。）の製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、従来法より、収率良く２−置換キヌクリジン化合物類が製造できるので、本発明は工業的に有益な方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下に本発明を詳細に説明する。
式（１）及び（２）中、Ｒ１及びＲ２は、シアノ基、アシル基又はアルコキシカルボニル基を表す。
【００１０】
アシル基としては、式（４）：
ＲＣＯ−      （４）
（式中、Ｒはアルキル基、アリール基又は含窒素複素式化合物残基である。）で示される有機基が挙げられる。アルキル基としては、例えば炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素残基、或いは炭素数４〜１０の環状脂肪族炭化水素残基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デカニル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基等を例示でき、好ましくは、炭素数２〜７の直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素残基である。アリール基としては、例えば、置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素残基が挙げられる。含窒素複素式化合物残基としては、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基が挙げられる。アシル基の具体例としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチルリ基、バレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ノナノイル基、デカノイル基、ウンデカノイル基、芳香環にアルキル基及びアラルキル基等の置換基を１又は２個有していてもよいベンゾイル基及びナフトイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基等が挙げられる。
【００１１】
アルコキシカルボニル基としては、カルボキシル基が有する水素原子を上記のアルキル基に置換したものが挙げられ、好ましくは、カルボキシル基が有する水素原子を炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素残基であるアルキル基に置換したアルコキシカルボニル基であり、特に好ましくは、カルボキシル基が有する水素原子を炭素数１〜４の直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素残基であるアルキル基に置換したアルコキシカルボニル基である。具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示できる。
【００１２】
４−（２−ブロモエチル）ピペリジン類（１）の具体例としては４−［２，２−ビス（メトキシカルボニル）−２−ブロモエチル］ピペリジン、４−［２，２−ビス（エトキシカルボニル）−２−ブロモエチル］ピペリジン、４−［２，２−ビス（プロポキシカルボニル）−２−ブロモエチル］ピペリジン、４−［２，２−ビス（ブトキシカルボニル）−２−ブロモエチル］ピペリジン、４−［２，２−ビス（ヘキシルオキシカルボニル）−２−ブロモエチル］ピペリジン、４−（２，２−ジアセチル−２−ブロモエチル）ピペリジン、４−（２，２−ジプロピオニル−２−ブロモエチル）ピペリジン、４−（２，２−ジブチリル−２−ブロモエチル）ピペリジン、４−（２，２−ジバレリル−２−ブロモエチル）ピペリジン、４−（２，２−ジベンゾイル−２−ブロモエチル）ピペリジン、４−［（２，２−ジ（ｏ−トルイル）−２−ブロモエチル］ピペリジン、４−［２，２−ジ（ｍ−トルイル）−２−ブロモエチル］ピペリジン、４−［２，２−ジ（ｐ−トルイル）−２−ブロモエチル］ピペリジン、４−［２，２−ジ（１−ナフトイル）−２−ブロモエチル］ピペリジン、４−［２，２−ジ（２−ナフトイル）−２−ブロモエチル］ピペリジン、４−（２，２−ジピコリニル−２−ブロモエチル）ピペリジン、４−（２，２−ジニコチニル−２−ブロモエチル）ピペリジン、４−（２，２−ジイソニコチニル−２−ブロモエチル）ピペリジン、４−（２，２−ジシアノ−２−ブロモエチル）ピペリジン等が挙げられる。
【００１３】
４−（２−ブロモエチル）ピペリジン類（１）の塩としては、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩等を例示できるが、好ましくは塩酸塩である。
【００１４】
４−（２−ブロモエチル）ピペリジン類（１）は、有機溶媒中で式（３）：
【００１５】
【化３】
2007055935.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を表す。）で示される４−エチルピペリジン類又はその塩を臭素と反応させれば製造することができる。
【００１６】
かかる４−エチルピペリジン類の具体例としては、例えば４−［２，２−ビス（メトキシカルボニル）エチル］ピペリジン、４−［２，２−ビス（エトキシカルボニル）エチル］ピペリジン、４−［２，２−ビス（プロポキシカルボニル）エチル］ピペリジン、４−［２，２−ビス（ブトキシカルボニル）エチル］ピペリジン、４−［２，２−ビス（ヘキシルオキシカルボニル）エチル］ピペリジン、４−（２，２−ジアセチルエチル］ピペリジン、４−（２，２−ジプロピオニルエチル］ピペリジン、４−（２，２−ジブチリルエチル］ピペリジン、４−（２，２−ジバレリルエチル］ピペリジン、４−（２，２−ジベンゾイルエチル）ピペリジン、４−［２，２−ジ（ｏ−トルイル）エチル］ピペリジン、４−［２，２−ジ（ｍ−トルイル）エチル］ピペリジン、４−［２，２−ジ（ｐ−トルイル）エチル］ピペリジン、４−［２，２−ジ（１−ナフトイル）エチル］ピペリジン、４−［２，２−ジ（２−ナフトイル）エチル］ピペリジン、４−（２，２−ジピコリニルエチル］ピペリジン、４−（２，２−ジニコチニルエチル］ピペリジン、４−（２，２−ジイソニコチニルエチル］ピペリジン、４−（２，２−ジシアノエチル］ピペリジン等が挙げられる。その塩としては塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩等を例示できるが、好ましくは塩酸塩である。
【００１７】
２−置換キヌクリジン類（２）の具体例としては、例えば２，２−ビス（メトキシカルボニル）キヌクリジン、２，２−ビス（エトキシカルボニル）キヌクリジン、２，２−ビス（プロポキシカルボニル）キヌクリジン、２，２−ビス（ブトキシカルボニル）キヌクリジン、２，２−ビス（ヘキシルオキシカルボニル）キヌクリジン、２，２−ジアセチルキヌクリジン、２，２−ジプロピオニルキヌクリジン、２，２−ジブチリルキヌクリジン、２，２−ジバレリルキヌクリジン、２，２−ジベンゾイルキヌクリジン、２，２−ジ（ｏ−トルイル）キヌクリジン、２，２−ジ（ｍ−トルイル）キヌクリジン、２，２−ジ（ｐ−トルイル）キヌクリジン、２，２−ジ（１−ナフトイル）キヌクリジン、２，２−ジ（２−ナフトイル）キヌクリジン、２，２−ジピコリニルキヌクリジン、２，２−ジニコチニルキヌクリジン、２，２−ジイソニコチニルキヌクリジン、２，２−ジシアノキヌクリジン等が挙げられる。
【００１８】
本発明の製造方法は、ニトリル系溶媒中で、４−（２−ブロモエチル）ピペリジン類（１）又はその塩を塩基の存在下で環化反応させることにより実施される。このようにすれば、容易に２位置換キヌクリジン類（２）を得ることができる。
【００１９】
ニトリル系溶媒としては、脂肪族ニトリル類及び芳香族ニトリル類が挙げられる。脂肪族ニトリル類の具体例としては、アセトニトリル、プロピオノニトリル、ブチロニトリル、ペンタンニトリル、ヘキサンニトリル、ヘプタンニトリル、オクタンニトリル、ノナンニトリル、デカンニトリル等の直鎖状の脂肪族ニトリル類、イソブチロニトリル、２−メチルブチロニトリル、３−メチルブチロニトリル等の分枝鎖状の脂肪族ニトリル類が挙げられる。芳香族ニトリル類の具体例としてはベンゾニトリル、シアノナフタレン等が挙げられる。
【００２０】
ニトリル系溶媒の使用量は特に限定されないが、４−（２−ブロモエチル）ピペリジン類（１）又はその塩１重量部に対して、通常０．１重量部以上、好ましくは２〜１５重量部となるようにするのがよい。
【００２１】
塩基としては、公知の無機塩基及び有機塩基を広く使用できる。無機塩基としては、例えばアンモニア、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩又はフッ化物等が挙げられる。有機塩基としては、アルカリ金属の有機酸塩、アルコキシド、アミン等が挙げられる。これらは１種単独又は２種以上を混合して使用できる。
【００２２】
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物としては、具体的には水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。アルカリ金属の炭酸塩としては、具体的には炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。アルカリ金属の炭酸水素塩としては、具体的には炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。アルカリ金属のリン酸塩としては、具体的にはリン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸セシウム等が挙げられる。アルカリ金属のフッ化物としては、具体的にはフッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム等が挙げられる。
【００２３】
アルカリ金属の有機酸塩としては、具体的には酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム等が挙げられる。アルコキシドとしては、具体的にはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。アミンとしては、例えば、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン等が挙げられ、第一級アミンとしては、具体的にはメチルアミン、エチルアミン、ブチルアミン等が挙げられる。第二級アミンとしては、具体的にはジメチルアミン、ジエチルアミン、ジブチルアミン等が挙げられる。第三級アミンとしては、具体的にはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ピリジン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、２，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，５−ジエチルピリジン、２，３，５−コリジン、２，４，６−コリジン等が挙げられる。
【００２４】
かかる塩基の使用量は、通常４−（２−ブロモエチル）ピペリジン類（１）又はその塩１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは２〜５モルである。また、塩基はそのまま用いてもよいし、水、アルコール等の溶剤に溶解して用いてもよい。
【００２５】
反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは３０〜８０℃である。
【００２６】
反応終了後、２−置換キヌクリジン類（２）を主成分とする反応液から、抽出、濃縮、蒸留等の所望の分離精製手段により２−置換キヌクリジン化合物類（２）を得ることができる。
【００２７】
次いで、有機溶媒中での式（３）で示される４−エチルピリジン類又はその塩と臭素との反応によって４−（２−ブロモエチル）ピペリジン類（１）を製造する方法について説明する。
好適な有機溶媒としては、２−置換キヌクリジン類（２）の製造の際に使用するニトリル系溶媒である。４−（２−ブロモエチル）ピペリジン類（１）の製造の際にニトリル系溶媒を使用すれば、４−エチルピリジン類又はその塩と臭素との反応の終了後に得られる反応液をそのまま、４−（２−ブロモエチル）ピペリジン類（１）として用いることができる
【００２８】
有機溶媒、４−エチルピペリジン類又はその塩、及び臭素の混合順序は特に限定されないが、好ましくは４−エチルピペリジン類又はその塩とニトリル系溶媒との混合物に臭素を添加する方法である。
【００２９】
有機溶媒の使用量は特に限定されないが、４−エチルピペリジン類又はその塩１重量部に対して、通常０．１重量部以上、好ましくは２〜１５重量部となるようにするのがよい。
【００３０】
臭素の使用量は、４−エチルピペリジン類又はその塩１モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは０．８〜３．０モル、特に好ましくは１．０〜１．５モルである。
【００３１】
反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは３０〜８０℃である。
【実施例】
【００３２】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００３３】
参考例１
４−［２，２−ビス（エトキシカルボニル）エチル］ピペリジン塩酸塩２９．４ｇ（０．１ｍｏｌ）及びアセトニトリル４５．０ｇを反応容器に入れ、５０℃に加熱後、臭素１６．５ｇ（０．１０３ｍｏｌ）を添加し、５０℃で３時間反応させて、４−［２，２−ビス（エトキシカルボニル）−２−ブロモエチル］ピペリジン塩酸塩を製造した。かかる４−［２，２−ビス（エトキシカルボニル）−２−ブロモエチル］ピペリジン塩酸塩は定量的に得られた。
【００３４】
実施例１
参考例１で得られた、４−［２，２−ビス（エトキシカルボニル）−２−ブロモエチル］ピペリジン塩酸塩を含有する、反応終了後の反応液に４０％炭酸カリウム水溶液１３８ｇ（０．４ｍｏｌ）を添加し、５５℃で２時間反応した。反応終了後、反応液にトルエンを添加し、有機層を分取後、得られた有機層を濃縮し、濃縮残渣を蒸留して、２，２−ビス（エトキシカルボニル）キヌクリジン２１．６ｇ（収率８５％）を得た。