(57)【要約】      （修正有）【課題】  腸管内に水分を引き込み、この刺激により腸管の蠕管運動を亢進して緩下作用を示す塩類性下剤の緩下作用を速効的かつ効率的に個人差も無く発現する緩下剤を提供する。【解決手段】  塩類性下剤とジメチルポリシロキサンとを含有することを特徴とする緩下剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩類性下剤とジメチルポリシロキサンとを含有することを特徴とする緩下剤。
【請求項２】
塩類性下剤１質量部に対するジメチルポリシロキサンの質量部が０．０１〜０．６であることを特徴とする請求項１記載の緩下剤。
【請求項３】
塩類性下剤が、酸化マグネシウム又は水酸化マグネシウムであることを特徴とする請求項１又は２に記載の緩下剤。
【請求項４】
酸化マグネシウム又は水酸化マグネシウムの１日当たりの投与量が、５００〜２５００ｍｇであることを特徴とする請求項３記載の緩下剤。
【請求項５】
ジメチルポリシロキサンの１日当たりの投与量が、４０〜３００ｍｇであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の緩下剤。
【請求項６】
ジメチルポリシロキサンの２５℃での動粘度が２０〜３０００ｍｍ２／ｓであることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の緩下剤。
【請求項７】
さらに、結晶セルロースを含有することを特徴とする請求項３〜６のいずれかに記載の緩下剤。
【請求項８】
結晶セルロースを緩下剤に対して１２〜３０質量％含有することを特徴とする請求項７記載の緩下剤。
【請求項９】
さらに、クロスカルメロースナトリウム又はカルメロースカルシウムを含有することを特徴とする請求項７又は８に記載の緩下剤。
【請求項１０】
クロスカルメロースナトリウム又はカルメロースカルシウムを緩下剤に対して２〜１０質量％含有することを特徴とする請求項９記載の緩下剤。
【請求項１１】
錠剤又は顆粒剤であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の緩下剤。
【請求項１２】
（ａ）塩類性下剤とジメチルポリシロキサンを混和し、
（ｂ）工程（ａ）によって得られる混合物と製薬学的に許容される添加剤を混和し、さらに
（ｃ）工程（ｂ）によって得られる混合物を乾式造粒装置で造粒することを特徴とする、緩下剤の製造方法。
【請求項１３】
（ａ）塩類性下剤とジメチルポリシロキサンを混和し、
（ｂ）工程（ａ）によって得られる混合物と製薬学的に許容される添加剤を混和し、さらに
（ｃ）工程（ｂ）によって得られる混合物を打錠装置で打錠することを特徴とする、緩下剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩類性下剤とジメチルポリシロキサンとを含有することを特徴とする緩下剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩類性下剤は、腸管内に水分を引き込み、この刺激により腸管の蠕動運動を亢進して緩下作用を示す。このため、塩類性下剤は副作用の少ない緩下剤として用いられている。しかしながら、塩類性下剤を単独で使用する場合は、緩下作用を奏するものの、その作用の発現までに時間を要し、またその作用の発現について個人差があるという問題がある。
【０００３】
この問題を解決するために、酸化マグネシウム（塩類性下剤）とプランタゴオバタとを配合した緩下剤（特許文献１）や特定のＢＥＴ（ｍ2／ｇ）を有する酸化マグネシウムを有効成分とする緩下剤（特許文献２）が提案されている。しかしながら、両緩下剤はともに、緩下作用を発現するまでの時間が十分に短くなく、また、緩下作用の発現について個人差がある。
【特許文献１】特開２００１−１９９８９４号公報
【特許文献２】特開２００１−４８７９２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、緩下作用を速効的かつ効率的に個人差も無く発現する緩下剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、塩類性下剤にジメチルポリシロキサン（特に、特定の動粘度を有するジメチルポリシロキサン）を配合することで緩下作用を速効的かつ効率的に発現することを知見した。さらに、かかる緩下剤の適度な結合性及び崩壊性を得るためには、結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウム又はカルメロースカルシウムを配合すること、そしてこれらを特定の順序で配合することがより効果的であることを知見した。本発明者らは、これらの知見に基づきさらに研究を進め、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）塩類性下剤とジメチルポリシロキサンとを含有することを特徴とする緩下剤、
（２）塩類性下剤１質量部に対するジメチルポリシロキサンの質量部が０．０１〜０．６であることを特徴とする前記（１）記載の緩下剤、
（３）塩類性下剤が、酸化マグネシウム又は水酸化マグネシウムであることを特徴とする前記（１）又は（２）に記載の緩下剤、
（４）酸化マグネシウム又は水酸化マグネシウムの１日当たりの投与量が、５００〜２５００ｍｇであることを特徴とする前記（３）記載の緩下剤、
（５）ジメチルポリシロキサンの１日当たりの投与量が、４０〜３００ｍｇであることを特徴とする前記（１）〜（４）のいずれかに記載の緩下剤、
（６）ジメチルポリシロキサンの２５℃での動粘度が２０〜３０００ｍｍ２／ｓであることを特徴とする前記（１）〜（５）のいずれかに記載の緩下剤、
（７）さらに、結晶セルロースを含有することを特徴とする前記（３）〜（６）のいずれかに記載の緩下剤、
（８）結晶セルロースを緩下剤に対して１２〜３０質量％含有することを特徴とする前記（７）記載の緩下剤、
（９）さらに、クロスカルメロースナトリウム又はカルメロースカルシウムを含有することを特徴とする前記（７）又は（８）に記載の緩下剤、
（１０）クロスカルメロースナトリウム又はカルメロースカルシウムを緩下剤に対して２〜１０質量％含有することを特徴とする前記（９）記載の緩下剤、
（１１）錠剤又は顆粒剤であることを特徴とする前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の緩下剤、
（１２）（ａ）塩類性下剤とジメチルポリシロキサンを混和し、
（ｂ）工程（ａ）によって得られる混合物と製薬学的に許容される添加剤を混和し、さらに
（ｃ）工程（ｂ）によって得られる混合物を乾式造粒装置で造粒することを特徴とする、緩下剤の製造方法、及び
（１３）（ａ）塩類性下剤とジメチルポリシロキサンを混和し、
（ｂ）工程（ａ）によって得られる混合物と製薬学的に許容される添加剤を混和し、さらに
（ｃ）工程（ｂ）によって得られる混合物を打錠装置で打錠することを特徴とする、緩下剤の製造方法、
に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明に係る緩下剤は、緩下作用を速効的かつ効率的に個人差も無く発現することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明における塩類性下剤としては、例えば酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム又は炭酸マグネシウムが挙げられ、好ましくは酸化マグネシウム又は水酸化マグネシウムである。これらは単独で又は二種以上を混合して用いることができる。
【０００８】
また、本発明におけるジメチルポリシロキサン[一般名：ジメチコン（Ｄｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）]とは、ＣＨ３［（ＣＨ３）２ＳｉＯ］ｎＳｉ（ＣＨ３）３の分子式を有するシリコーン油の１種であり、表面張力を低下して消泡作用を発揮させたり、胃腸内のガス気泡を集合させて体外に排出させるために用いられるものである。
【０００９】
本発明におけるジメチルポリシロキサンは、特に限定されないが、２５℃における動粘度が２０〜３０００ｍｍ２／ｓのものが好ましく、１００〜１０００ｍｍ２／ｓのものがより好ましく、１００〜５００ｍｍ２／ｓのものがさらに好ましい。動粘度は、日本工業規格（ＪＩＳ  Ｚ  ８８０３  液体の粘度−測定方法）に記載の方法等に従って測定される。
【００１０】
本発明における塩類性下剤１質量部に対するジメチルポリシロキサンの配合比は、特に限定されないが、好ましくは０．０１〜０．６質量部であり、より好ましくは０．０８〜０．５質量部であり、さらに好ましくは０．１〜０．４質量部である。
【００１１】
また、本発明の緩下剤中に含まれる塩類性下剤とジメチルポリシロキサンは、塩類性下剤の１日当たりの投与量が、好ましくは５００〜２５００ｍｇ、より好ましくは１０００〜２０００ｍｇ、さらに好ましくは１５００〜２０００ｍｇであり、かつジメチルポリシロキサンの１日当たりの投与量が、好ましくは４０〜３００ｍｇ、より好ましくは４５〜２５０ｍｇ、さらに好ましくは５０〜２００ｍｇであるように配合される。
【００１２】
本発明に係る緩下剤の剤形は、経口投与可能なものであれば限定されるものではないが、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤等が挙げられ、好ましくは錠剤又は顆粒剤である。
【００１３】
本発明の緩下剤が錠剤又は顆粒剤として製造される場合において、錠剤又は顆粒に適度な硬度を持たせる必要がある。しかし、本発明の緩下剤に配合されるジメチルポリシロキサンは、シリコーン油の１種であるので、適度な硬度をもたせ難い。このため、本発明の緩下剤には、さらに特定の結合剤を配合することが好ましい。結合剤としては、結晶セルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン又はエチルセルロース等が挙げられるが、特に結晶セルロースが好ましい。結晶セルロースとしては、例えば、セオラス（登録商標、旭化成株式会社）、セルフィア（登録商標、旭化成株式会社）又はＶＩＶＡＰＵＲ（東亜化成株式会社）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
本発明の緩下剤における上記結晶セルロースの含有率は、特に限定されないが、１２〜３０質量％であり、好ましくは１５〜２０質量％である。結晶セルロースの含有比が１２質量％未満であると、スティッキング、ラミネーション又はキャッピングを生じてしまい、好ましくない。
【００１５】
本発明の緩下剤が錠剤又は顆粒剤として製造される場合において、錠剤又は顆粒に適度な崩壊性を持たせるために、本発明の緩下剤には、さらに崩壊剤を配合することが好ましい。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等）又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられるが、クロスカルメロースナトリウム又はカルメロースカルシウムがとりわけ好ましい。なお、通常崩壊剤として汎用されるカルメロースナトリウムは、適度な崩壊性が得られず、本発明の錠剤又は顆粒剤には使用することは好ましくない。崩壊性は、例えば第１４改正日本薬局方第１部一般試験法に記載の方法等により測定し得る。
【００１６】
本発明の緩下剤における上記クロスカルメロースナトリウム又はカルメロースカルシウムの含有率は、特に限定されないが、２〜１０質量％であり、好ましくは４〜８質量％である。
【００１７】
また、本発明の緩下剤には、上記結合剤及び崩壊剤等の添加剤に加え、必要により製薬学的に許容される他の添加剤をさらに配合してもよい。該添加剤としては、例えば、糖類（乳糖、白糖等）、糖アルコール（マンニトール、ソルビトール、キシリトール等）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等）、デキストリン又は炭酸カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、マクロゴール、水素添加植物油又は軽質無水ケイ酸等の滑沢剤、あるいはアセスルファムカリウム、アスパルテーム、果糖、サッカリンナトリウム、Ｄ−マンニトール又はトウヒシロップ等の矯味剤等が挙げられる。
【００１８】
また、顆粒剤及び錠剤には、適当なコーティング剤で剤皮を施してもよい。コーティング剤としては、例えばゼラチン、白糖、アラビアゴム、カルナバロウ等が挙げられるが、例えば酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等の腸溶性コーティング剤も好ましく用いることができる。
【００１９】
本発明に係る緩下剤には、緩下作用を有する他の成分（例えば、アロエ、センナ、ダイオウ等の植物性緩下剤、ビサコジル又はピコスルファートナトリウム等）、佐薬成分（例えば、乾燥酵母、亜麻仁、カンゾウ、トウヒ、ウイキョウ、オウバク、ケイヒ、センブリ等）、ビタミン類（例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ６、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム等）等を配合することができる。
【００２０】
本発明に係る緩下剤を錠剤又は顆粒剤として製造する場合の製造方法は、本発明の緩下剤に配合されるジメチルポリシロキサンは、シリコーン油の１種であり、水と溶解又は混合しないため、通常の湿式法によっては錠剤や顆粒を製造することはできないので乾式法を用いることが好ましい。以下に、乾式法による、錠剤又は顆粒剤の製造工程を例示する。
製造工程：
工程（ａ）：まず、塩類性下剤とジメチルポリシロキサンを混和し、塩類性下剤とジメチルポリシロキサンの混合物（以下、混合物ａという。）を調製する。該調製を行う場合には、上記した比率の塩類性下剤（好ましくは酸化マグネシウム又は水酸化マグネシウム）とジメチルポリシロキサンを同時に容器に入れ、均一に混和してもよく、塩類性下剤にジメチルポリシロキサンを滴下しながら均一に混和してもよく、またジメチルポリシロキサンに塩類性下剤を少しずつ加えながら均一に混和してもよい。
工程（ｂ）：次いで、工程（ａ）によって得られる混合物ａと製薬学的に許容される添加剤を混和し、塩類性下剤、ジメチルポリシロキサン及び製薬学的に許容される添加剤の混合物（以下、混合物ｂという。）を調製する。製薬学的に許容される添加剤は、上記した結合剤及び崩壊剤、並びに必要により他の製薬学的に許容される添加剤を均一に混和してから、混和物ａと均一に混和してもよく、混和物ａに添加剤の一部、例えば結合剤及び崩壊剤を加え均一に混和してから、さらに他の添加剤を加えて均一に混和してもよい。
工程（ｃ）：工程（ｂ）によって得られる混和物ｂを、通常、造粒し、顆粒とするか、打錠装置で打錠し錠剤とする。顆粒は、乾式造粒装置、例えばローラーコンパクター等によって造粒し、任意の粒径の顆粒とすることができる。顆粒の粒径は、好ましくは約３００〜１７００μｍ、さらに１０００〜１５００μｍが好ましい。錠剤は、混和物ｂをそのまま、又は前記顆粒を打錠装置で打錠し、圧縮成型すればよい。
【００２１】
本発明に係る緩下剤の投与方法は、経口投与が好ましく、また本発明に係る緩下剤の投与量は、投与方法、投与対象の年齢、体重、症状、体調等により異なり、特に限定されないが、塩類下剤とジメチルポリシロキサン量として、通常成人一人（体重６０ｋｇ）当たり、１日に５４０ｍｇ〜２８００ｍｇを、１日１回〜数回の範囲で投与することができる。また、本発明に係る緩下剤は、ヒトはもちろんのこと、ヒト以外の動物、特に哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウサギ、ラット、マウス等）にも投与することができる。
【００２２】
以下に実施例及び試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下の実施例及び試験例におけるジメチルポリシロキサンの動粘度は、２５℃における動粘度である。
【実施例１】
【００２３】
酸化マグネシウム                                    ２０００ｍｇ
ジメチルポリシロキサン（動粘度：１００ｍｍ２／ｓ）    １８０ｍｇ
結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２）                  ３５０ｍｇ
カルメロースカルシウム                                １２０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム                                ２００ｍｇ
全量                                      ２８５０ｍｇ
【００２４】
酸化マグネシウムにジメチルポリシロキサン（動粘度：１００ｍｍ２／ｓ）を混和させ、これに結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２）とカルメロースカルシウムを混和し均一とした後に、ステアリン酸カルシウムを混合して均一の粉末を得た。この混合粉末をローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ  フロイント産業製）により顆粒として製した。
【実施例２】
【００２５】
酸化マグネシウム                                    ２０００ｍｇ
ジメチルポリシロキサン（動粘度：５００ｍｍ２／ｓ）    １８０ｍｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ１０１）                  ４５０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                          １２０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム                                ２１０ｍｇ
全量                                      ２９６０ｍｇ
【００２６】
酸化マグネシウムにジメチルポリシロキサン（動粘度：５００ｍｍ２／ｓ）を混和させ、これに結晶セルロース（セオラスＰＨ１０１）とクロスカルメロースナトリウムを混和し均一とした後に、ステアリン酸カルシウムを混合して均一の粉末を得た。この混合粉末を打錠機により打錠し、約５９０ｍｇ又は約７４０ｍｇの錠剤を製した。
【実施例３】
【００２７】
酸化マグネシウム                                    １５００ｍｇ
ジメチルポリシロキサン（動粘度：１０００ｍｍ２／ｓ）  １００ｍｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ１０１）                  ３５０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                          １２０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム                                １８０ｍｇ
全量                                        ２２５０ｍｇ
【００２８】
酸化マグネシウムにジメチルポリシロキサン（動粘度：１０００ｍｍ２／ｓ）を混和させ、これに結晶セルロース（セオラスＰＨ１０１）とクロスカルメロースナトリウムを混和し均一とした後に、ステアリン酸カルシウムを混合して均一の粉末を得た。この混合粉末を打錠機により打錠し、約４５０ｍｇ又は約５６０ｍｇの錠剤を製した。
【実施例４】
【００２９】
酸化マグネシウム                                    １２００ｍｇ
ジメチルポリシロキサン（動粘度：１００ｍｍ２／ｓ）      ９０ｍｇ
結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２）                  ２８０ｍｇ
カルメロースカルシウム                                １２０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム                                １６０ｍｇ
全量                                        １８５０ｍｇ
【００３０】
酸化マグネシウムにジメチルポリシロキサン（動粘度：１００ｍｍ２／ｓ）を混和させ、これに結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２）とカルメロースカルシウムを混和し均一とした後に、ステアリン酸カルシウムを混合して均一の粉末を得た。この混合粉末を打錠機により打錠し、約３７０ｍｇ又は約４６０ｍｇの錠剤を製した。
【実施例５】
【００３１】
酸化マグネシウム                                    ２０００ｍｇ
ジメチルポリシロキサン（動粘度：５００ｍｍ２／ｓ）    １８０ｍｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ１０２）                  ４５０ｍｇ
アセスルファムカリウム                                  ５０ｍｇ
アスパルテーム                                          ３０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                          １００ｍｇ
ステアリン酸カルシウム                                ２３０ｍｇ
全量                                        ３０４０ｍｇ
【００３２】
酸化マグネシウムにジメチルポリシロキサン（動粘度：５００ｍｍ２／ｓ）を混和させ、これに予め結晶セルロース（セオラスＰＨ１０２）とクロスカルメロースナトリウムにアセスルファムカリウムとアスパルテームを混和した粉末を混ぜ合わせ、更にステアリン酸カルシウムを混合して均一の粉末を得た。この混合粉末を打錠機により打錠し、約６１０ｍｇ又は約７６０ｍｇの錠剤を製した。
【実施例６】
【００３３】
水酸化マグネシウム                                  ２０００ｍｇ
ジメチルポリシロキサン（動粘度：５００ｍｍ２／ｓ）    １８０ｍｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ１０２）                  ４４０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                          １２０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム                                ２３０ｍｇ
全量                                        ２９７０ｍｇ
【００３４】
水酸化マグネシウムにジメチルポリシロキサン（動粘度：５００ｍｍ２／ｓ）を混和させ、これに結晶セルロース（セオラスＰＨ１０２）とクロスカルメロースナトリウムを混和し均一とした後に、ステアリン酸カルシウムを混合して均一の粉末を得た。この混合粉末を打錠機により打錠し、約５９５ｍｇ又は約７４０ｍｇの錠剤を製した。
【００３５】
（試験例１）
体重約２００ｇのＳＤラットを用いて、各群をそれぞれ１０匹とし、試験を行った。試料１〜６はそれぞれ、酸化マグネシウム、ジメチルポリシロキサン（動粘度：１００、５００又は１０００ｍｍ２／ｓ）及び注射用水を混合することにより用時調製した。各群について、ラット用金属製胃ゾンデを取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒を用いて、１日１回の強制経口投与を行った（表１参照）。試料投与後は絶食、給水とした。尚、この時の投与容量は、４ｍＬ／ｂｏｄｙとした。
【００３６】
【表１】
2007015982.tif 000002
【００３７】
観察は、投与後２時間間隔で行い軟便出現率（表９参照）を算出した。以下に、試料１〜６並びに比較１及び２をそれぞれ投与したＳＤラットの軟便出現率の経時的変化を示す（表２参照）。
【表２】
2007015982.tif 000003
【００３８】
【数１】
2007015982.tif 000004
【００３９】
表２から、試料１〜６（本発明の緩下剤）は、酸化マグネシウム単味投与（比較２）と比較して、試料投与から軟便が出現するまでの時間が短く、また軟便の出現率も高いことから、本発明の緩下剤は緩下作用に優れていることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明に係る緩下剤は、緩下作用を速効的かつ効率的に個人差も無く発現するので便秘の改善に有用である。