(57)【要約】【課題】  ２分子の組み合わせを二分子相互関連状態により分類する。【解決手段】  ２つの分子の組み合わせのそれぞれにおいて、他方の分子を促進するか抑制するかという観点から、２分子の組み合わせは、NN型、PN型、PP型、P型、および、N型の５つに分類される。NN型は、二つの分子が相互に抑制しあう組み合わせである。PN型は、一方が他方を促進、他方が一方を抑制する組み合わせである。PP型は、P型は、一方のみが他方を促進する組み合わせである。また、N型は、一方のみが他方を抑制する組み合わせである。本発明は、蛋白質解析装置に適用できる。【選択図】図２
2007079923.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対照細胞および検体の細胞における検出目的分子の産生量を取得する取得手段と、
前記取得手段により取得された前記対照細胞および前記検体の細胞における検出目的分子の産生量に関する情報の供給を受け、前記検出目的分子２分子間で他方の分子が促進されるか抑制されるか、および、前記検出目的分子２分子間の相互の促進または抑制に関連する細胞機能との組み合わせを基に、前記細胞機能が促進されるか抑制されるかを示すスコアを演算する演算手段と、
前記演算手段により演算された前記細胞機能のスコアの出力を制御する出力制御手段と
を備える情報処理装置。
【請求項２】
前記取得手段は、前記対照細胞および前記検体の細胞から採取された検出目的分子に対応する核酸の発現量に基き、前記対照細胞および前記検体の細胞における検出目的分子の産生量を取得する
請求項１に記載の情報処理装置。
【請求項３】
前記検出目的分子２分子の組み合わせは、分子間の相互関連を基に、二つの分子が相互に抑制しあう第１の分類と、一方が他方を促進、他方が一方を抑制する組み合わせである第２の分類と、双方が他方を促進する組み合わせである第３の分類と、一方のみが他方を促進する組み合わせである第４の分類と、一方のみが他方を抑制する組み合わせである第５の分類との５つに分類される
請求項１に記載の情報処理装置。
【請求項４】
前記演算手段は、前記５つの分類のうちの前記第１の分類乃至前記第３の分類に分類される前記検出目的分子２分子の相互の促進または抑制に関連する前記細胞機能に対して、前記対照細胞および前記検体の細胞における検出目的分子の産生量に基づいたスコアを付与し、所定の係数を乗じたものを、前記細胞機能ごとに積算して、前記細胞機能のスコアを演算する
請求項１に記載の情報処理装置。
【請求項５】
前記所定の係数は、前記５つの分類のうちの前記第１の分類乃至前記第３の分類において、前記第１の分類に関連する前記細胞機能に対して最も大きく、前記第３の分類に関連する前記細胞機能に対して最も小さくなるように設定される
請求項４に記載の情報処理装置。
【請求項６】
前記検出目的分子２分子が分子結合する場合、前記所定の係数は、１より大きな値となるように設定される
請求項４に記載の情報処理装置。
【請求項７】
前記５つの分類にそれぞれ分類される検出目的分子２分子の組み合わせと、
前記検出目的分子２分子の相互の促進または抑制に関連する前記細胞機能の一覧と
を示す情報を記憶する記憶手段
を更に備える請求項１に記載の情報処理装置。
【請求項８】
前記取得手段により取得された前記対照細胞および前記検体の細胞における検出目的分子の産生量に変化があった場合の前記細胞機能のスコアの推定を行う推定手段
を更に備える請求項１に記載の情報処理装置。
【請求項９】
前記検出目的分子の相互関連をネットワークとして表す情報を構築するネットワーク構築手段を更に備え、
前記推定手段は、前記ネットワーク構築手段により構築された前記ネットワークを基に、前記検出目的分子の発現量に変化があった場合の他の分子への影響を演算し、前記細胞機能のスコアの推定を行う
請求項８に記載の情報処理装置。
【請求項１０】
前記出力制御手段により出力が制御された前記細胞機能のスコアを基に、前記細胞機能の経時的変化を分析する分析手段
を更に備える請求項１に記載の情報処理装置。
【請求項１１】
検出目的分子２分子間の相互の促進または抑制に関連する細胞機能に関する解析処理を行う情報処理装置の情報処理方法において、
対照細胞および検体の細胞における検出目的分子の産生量を取得し、
前記対照細胞および前記検体の細胞における検出目的分子の産生量に関する情報の供給を受け、前記検出目的分子２分子間で他方の分子が促進されるか抑制されるか、および、前記検出目的分子２分子間の相互の促進または抑制に関連する細胞機能との組み合わせを基に、前記細胞機能が促進されるか抑制されるかを示すスコアを演算する
ステップを含む情報処理方法。
【請求項１２】
検出目的分子２分子間の相互の促進または抑制に関連する細胞機能に関する解析をコンピュータに実行させるためのプログラムであって、
対照細胞および検体の細胞における検出目的分子の産生量を取得し、
前記対照細胞および前記検体の細胞における検出目的分子の産生量に関する情報の供給を受け、前記検出目的分子２分子間で他方の分子が促進されるか抑制されるか、および、前記検出目的分子２分子間の相互の促進または抑制に関連する細胞機能との組み合わせを基に、前記細胞機能が促進されるか抑制されるかを示すスコアを演算する
ステップを含む処理をコンピュータに実行させるプログラム。
【請求項１３】
請求項１２に記載のプログラムが記録されている記録媒体。
【請求項１４】
対照細胞および検体の細胞における検出目的分子の産生量を解析する解析装置と、
前記検出目的分子２分子間の相互の促進または抑制に関連する細胞機能に関する解析処理を行う情報処理装置と
により構成される情報処理システムにおいて、
前記情報処理装置は、
前記対照細胞および前記検体の細胞における検出目的分子の産生量を取得する取得手段と、
前記取得手段により取得された前記対照細胞および前記検体の細胞における検出目的分子の産生量に関する情報の供給を受け、前記検出目的分子２分子間で他方の分子が促進されるか抑制されるか、および、前記検出目的分子２分子間の相互の促進または抑制に関連する細胞機能との組み合わせを基に、前記細胞機能が促進されるか抑制されるかを示すスコアを演算する演算手段と、
前記演算手段により演算された前記細胞機能のスコアの出力を制御する出力制御手段とを備える
情報処理システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は情報処理装置および情報処理方法、情報処理システム、プログラム、並びに、記録媒体に関し、特に、分子間の相互作用と細胞機能との関連を数値化することができるようにする情報処理装置および情報処理方法、情報処理システム、プログラム、並びに、記録媒体に関する。
【背景技術】
【０００２】
単一の遺伝子異常により発生する遺伝性代謝性疾患から複数の遺伝子異常の経時的蓄積で発生する癌の疾患まで、遺伝子の異常が関与する疾患は多い。特定の遺伝子あるいはその産物が正常である状態と異常である状態とを解析することは、疾患の成り立ちを理解し、治療方針を決定する際に重要である。
【０００３】
従来は、単一分子に注目し、その遺伝子のコピー数を検討し、その遺伝子の転写の程度を確認し、RT-PCRで増幅された産物からDNA配列解析（DNA sequencing）を行って塩基配列を決定することにより、変異等の有無を捉え、さらにその遺伝子の蛋白質レベルでの局在あるいは発現の変化を免疫組織化学的に確認するという手法が広く用いられており、この手法によって、これまでに多くの知見が集積されてきた。それらの知見の中には、臨床の現場で必須の検査法になっているものが多く存在する。
【０００４】
その遺伝子のコピー数の検討には、例えば、制限酵素処理と電気泳動によりニトロセルロースメンブレン（Nitrocellulose Membrane）に転写されたサンプルをハイブリダイズ（Hybridize）させることにより、特定の塩基配列を探ることができるSouthern blotを用いることができる。また、その遺伝子の転写の程度は、RNAをゲル電気泳動で分離し、ナイロン膜などに転写後に標識プローブとハイブリッド形成させ、目的とする分子を検出する方法であるNorthern blotで確認することができる。
【０００５】
これらの古典的な手法を第一世代とすると、現在では一度に膨大な数の遺伝子や蛋白質を網羅的に調べる、いわば第二世代の技術が開発され、主流となってきた。第二世代の技術は、ヒトゲノムプロジェクトのために、一度に多数の遺伝子を網羅的に調べる必要性から開発されたものである。現在では、網羅的解析は遺伝子（ゲノム）にとどまらず、RNA（トランスクリプトーム）、蛋白質（プロテオーム）、代謝産物（メタボローム）など複数のレベルで行われてきている。そしてそれらのデータを解析することで、疾患を診断したり、あるいは治療方針を推定する方法が、多く考案されている。
【０００６】
特に、ひとつの細胞中のすべての転写物、すなわち、mRNAの集まりであるトランスクリプトームを解析することにより網羅的なデータが得られるため、トランスクリプトームを解析することにより得られたデータをコンピュータで解析することにより、mRNAの変動と疾患との関連性を検討する方法が多く提案されている。例えば、mRNAの発現プロファイルおよびその他の分子データを用いて解析を行うことにより、癌の性質や治療法を勘案する方法が提案されている（例えば、特許文献１乃至特許文献９参照）。
【０００７】
【特許文献１】特開２００５−３４１５１号公報
【特許文献２】特開２００４−３２９２１１号公報
【特許文献３】特表２００５−５１４０５１号公報
【特許文献４】特表２００５−５１２５５７号公報
【特許文献５】特表２００５−５１４３５９号公報
【特許文献６】特表２００５−５１８５２２号公報
【特許文献７】特表２００５−５００８３２号公報
【特許文献８】特表２００５−５０３７７９号公報
【特許文献９】特表２００５−５０８１９９号公報
【０００８】
また、従来、例えば、蛋白質をノードとし、その相互作用をエッジとしてグラフを作成し、それを三次元的に表示する際に、スプリングフォースというパラメーターを使って視覚化する技術がある（例えば、特許文献１０参照）。
【０００９】
そして、表形式で表した蛋白質などのオブジェクト間の相互作用およびその強度をノードとリンクで視覚化することができるようにした技術がある（例えば、特許文献１１参照）。
【００１０】
【特許文献１０】特開２００４−１１８８１９号公報
【特許文献１１】特開２００４−３００３４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、特許文献１乃至特許文献９に記載の技術は、網羅的データを解析してその特徴を解析し、疾患などとの相関を見るものであり、この技術を用いても、ある一群の遺伝子増減データのセットがその疾患とどのように関連しているのかを知ることはできない。したがって、これらの技術によって、ある遺伝子発現クラスタの存在と臨床的データとの相関がとれたとしても、その相関の意味が不明なため、網羅的データを得るためのサンプル調整の差異によるデータの変動と意味のあるデータの変動との差が見極め難かった。
【００１２】
また、例えば、特許文献１０や特許文献１１に記載の技術においては、分子間の相互作用を視覚化することができるようになされていたが、分子間の相互作用を数値化してそのシステムを予測する方法はなかった。
【００１３】
本発明はこのような状況に鑑みてなされたものであり、分子間の相互作用と細胞機能との関連を数値化することができるようにするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の一側面の情報処理装置は、対照細胞および検体の細胞における検出目的分子の産生量を取得する取得手段と、前記取得手段により取得された前記対照細胞および前記検体の細胞における検出目的分子の産生量に関する情報の供給を受け、前記検出目的分子２分子間で他方の分子が促進されるか抑制されるか、および、前記検出目的分子２分子間の相互の促進または抑制に関連する細胞機能との組み合わせを基に、前記細胞機能が促進されるか抑制されるかを示すスコアを演算する演算手段と、前記演算手段により演算された前記細胞機能のスコアの出力を制御する出力制御手段とを備える。
【００１５】
前記取得手段には、前記対照細胞および前記検体の細胞から採取された検出目的分子に対応する核酸の発現量に基き、前記対照細胞および前記検体の細胞における検出目的分子の産生量を取得させるようにすることができる。
【００１６】
前記検出目的分子２分子の組み合わせは、分子間の相互関連を基に、二つの分子が相互に抑制しあう第１の分類と、一方が他方を促進、他方が一方を抑制する組み合わせである第２の分類と、双方が他方を促進する組み合わせである第３の分類と、一方のみが他方を促進する組み合わせである第４の分類と、一方のみが他方を抑制する組み合わせである第５の分類との５つに分類されるものとすることができる。
【００１７】
前記演算手段には、前記５つの分類のうちの前記第１の分類乃至前記第３の分類に分類される前記検出目的分子２分子の相互の促進または抑制に関連する前記細胞機能に対して、前記対照細胞および前記検体の細胞における検出目的分子の産生量に基づいたスコアを付与させ、所定の係数を乗じさせたものを、前記細胞機能ごとに積算させて、前記細胞機能のスコアを演算させることができる。
【００１８】
前記所定の係数は、前記５つの分類のうちの前記第１の分類乃至前記第３の分類において、前記第１の分類に関連する前記細胞機能に対して最も大きく、前記第３の分類に関連する前記細胞機能に対して最も小さくなるように設定されるものとすることができる。
【００１９】
前記検出目的分子２分子が分子結合する場合、前記所定の係数は、１より大きな値となるように設定されるものとすることができる。
【００２０】
前記５つの分類にそれぞれ分類される検出目的分子２分子の組み合わせと、前記検出目的分子２分子の相互の促進または抑制に関連する前記細胞機能の一覧とを示す情報を記憶する記憶手段を更に備えさせるようにすることができる。
【００２１】
前記取得手段により取得された前記対照細胞および前記検体の細胞における検出目的分子の産生量に変化があった場合の前記細胞機能のスコアの推定を行う推定手段を更に備えさせるようにすることができる。
【００２２】
前記検出目的分子の相互関連をネットワークとして表す情報を構築するネットワーク構築手段を更に備えさせるようにすることができ、前記推定手段には、前記ネットワーク構築手段により構築された前記ネットワークを基に、前記検出目的分子の発現量に変化があった場合の他の分子への影響を演算させ、前記細胞機能のスコアの推定を行わせることができる。
【００２３】
前記出力制御手段により出力が制御された前記細胞機能のスコアを基に、前記細胞機能の経時的変化を分析する分析手段を更に備えさせるようにすることができる。
【００２４】
本発明の一側面の情報処理方法およびプログラムは、対照細胞および検体の細胞における検出目的分子の産生量を取得し、前記対照細胞および前記検体の細胞における検出目的分子の産生量に関する情報の供給を受け、前記検出目的分子２分子間で他方の分子が促進されるか抑制されるか、および、前記検出目的分子２分子間の相互の促進または抑制に関連する細胞機能との組み合わせを基に、前記細胞機能が促進されるか抑制されるかを示すスコアを演算するステップを含む。
【００２５】
本発明の一側面の情報処理システムは、対照細胞および検体の細胞における検出目的分子の産生量を解析する解析装置と、前記検出目的分子２分子間の相互の促進または抑制に関連する細胞機能に関する解析処理を行う情報処理装置とにより構成される情報処理システムであって、前記情報処理装置は、前記対照細胞および前記検体の細胞における検出目的分子の産生量を取得する取得手段と、前記取得手段により取得された前記対照細胞および前記検体の細胞における検出目的分子の産生量に関する情報の供給を受け、前記検出目的分子２分子間で他方の分子が促進されるか抑制されるか、および、前記検出目的分子２分子間の相互の促進または抑制に関連する細胞機能との組み合わせを基に、前記細胞機能が促進されるか抑制されるかを示すスコアを演算する演算手段と、前記演算手段により演算された前記細胞機能のスコアの出力を制御する出力制御手段とを備える。
【００２６】
本発明の一側面においては、対照細胞および検体の細胞における検出目的分子の産生量が取得され、前記対照細胞および前記検体の細胞における検出目的分子の産生量に関する情報の供給を受け、前記検出目的分子２分子間で他方の分子が促進されるか抑制されるか、および、前記検出目的分子２分子間の相互の促進または抑制に関連する細胞機能との組み合わせを基に、前記細胞機能が促進されるか抑制されるかを示すスコアが演算される。
【００２７】
ネットワークとは、少なくとも２つの装置が接続され、ある装置から、他の装置に対して、情報の伝達をできるようにした仕組みをいう。ネットワークを介して通信する装置は、独立した装置どうしであっても良いし、１つの装置を構成している内部ブロックどうしであっても良い。
【００２８】
また、通信とは、無線通信および有線通信は勿論、無線通信と有線通信とが混在した通信、即ち、ある区間では無線通信が行われ、他の区間では有線通信が行われるようなものであっても良い。さらに、ある装置から他の装置への通信が有線通信で行われ、他の装置からある装置への通信が無線通信で行われるようなものであっても良い。
【発明の効果】
【００２９】
以上のように、本発明の一側面の情報処理装置によれば、検出目的分子に関連する細胞機能の解析を行うことができ、特に、分子間の総合関連を分類し、それを基に、分子間の相互作用と細胞機能との関連を数値化することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下に本発明の実施の形態を説明するが、本発明の構成要件と、明細書または図面に記載の実施の形態との対応関係を例示すると、次のようになる。この記載は、本発明をサポートする実施の形態が、明細書または図面に記載されていることを確認するためのものである。従って、明細書または図面中には記載されているが、本発明の構成要件に対応する実施の形態として、ここには記載されていない実施の形態があったとしても、そのことは、その実施の形態が、その構成要件に対応するものではないことを意味するものではない。逆に、実施の形態が構成要件に対応するものとしてここに記載されていたとしても、そのことは、その実施の形態が、その構成要件以外の構成要件には対応しないものであることを意味するものでもない。
【００３１】
本発明の一側面の情報処理装置は、対照細胞（例えば、正常な細胞）および検体の細胞における検出目的分子の産生量を取得する取得手段（例えば、図１の蛋白質発現量比率演算部２１）と、前記取得手段により取得された前記対照細胞および前記検体の細胞における検出目的分子の産生量に関する情報（例えば、mRNA発現量から推定される、または、プロテインキット７により測定される蛋白質の発現比率）の供給を受け、前記検出目的分子２分子間で他方の分子が促進されるか抑制されるか、および、前記検出目的分子２分子間の相互の促進または抑制に関連する細胞機能との組み合わせを基に、前記細胞機能が促進されるか抑制されるかを示すスコアを演算する演算手段（例えば、図１の点数積算部２２）と、前記演算手段により演算された前記細胞機能のスコアの出力を制御する出力制御手段（例えば、図１の結果出力部２８）とを備える。
【００３２】
前記検出目的分子２分子の組み合わせは、分子間の相互関連を基に、二つの分子が相互に抑制しあう第１の分類（例えば、NN型）と、一方が他方を促進、他方が一方を抑制する組み合わせである第２の分類（例えば、PN型）と、双方が他方を促進する組み合わせである第３の分類（例えば、PP型）と、一方のみが他方を促進する組み合わせである第４の分類（例えば、N型）と、一方のみが他方を抑制する組み合わせである第５の分類（例えば、P型）との５つに分類することができる。
【００３３】
前記５つの分類にそれぞれ分類される検出目的分子２分子の組み合わせ（例えば、表１乃至表５７に記載の組み合わせ）と、前記検出目的分子２分子の相互の促進または抑制に関連する前記細胞機能の一覧（例えば、図３乃至図４の情報）とを示す情報を記憶する記憶手段（例えば、蛋白質情報データベース３）を更に備えることができる。
【００３４】
前記取得手段により取得された前記対照細胞および前記検体の細胞における検出目的分子の産生量に変化があった場合の前記細胞機能のスコアの推定を行う推定手段（例えば、図２の標的分子推定部２７）を更に備えることができる。
【００３５】
前記検出目的分子の相互関連をネットワークとして表す情報を構築するネットワーク構築手段（例えば、図１のネットワーク構築部２６）を更に備えることができ、前記推定手段は、前記ネットワーク構築手段により構築された前記ネットワークを基に、前記検出目的分子の発現量に変化があった場合の他の分子への影響を演算し、前記細胞機能のスコアの推定を行うことができる。
【００３６】
前記出力制御手段により出力が制御された前記細胞機能のスコアを基に、前記細胞機能の経時的変化を分析する分析手段（例えば、図６の結果分析装置６）を更に備えることができる。
【００３７】
本発明の一側面の情報処理方法およびプログラムは、対照細胞（例えば、正常な細胞）および検体の細胞における検出目的分子の産生量を取得し（例えば、図２２のステップＳ３の処理）、前記対照細胞および前記検体の細胞における検出目的分子の産生量に関する情報（例えば、蛋白質の発現比率）の供給を受け、前記検出目的分子２分子間で他方の分子が促進されるか抑制されるか、および、前記検出目的分子２分子間の相互の促進または抑制に関連する細胞機能との組み合わせを基に、前記細胞機能が促進されるか抑制されるかを示すスコアを演算する（例えば、図２２のステップＳ５、すなわち、図２３を用いて説明する処理）ステップを含む。
【００３８】
本発明の一側面の情報処理システムは、対照細胞（例えば、正常な細胞）および検体の細胞における検出目的分子の産生量を解析する解析装置（例えば、図１のｍＲＮＡ解析装置２）と、前記検出目的分子２分子間の相互の促進または抑制に関連する細胞機能に関する解析処理を行う情報処理装置（例えば、図１の蛋白質情報解析装置４）とにより構成される情報処理システムであって、前記情報処理装置は、前記対照細胞および前記検体の細胞における検出目的分子の産生量を取得する取得手段（例えば、図１の蛋白質発現量比率演算部２１）と、前記取得手段により取得された前記対照細胞および前記検体の細胞における検出目的分子の産生量に関する情報（例えば、蛋白質の発現比率）の供給を受け、前記検出目的分子２分子間で他方の分子が促進されるか抑制されるか、および、前記検出目的分子２分子間の相互の促進または抑制に関連する細胞機能との組み合わせを基に、前記細胞機能が促進されるか抑制されるかを示すスコアを演算する演算手段（例えば、図１の点数積算部２２）と、前記演算手段により演算された前記細胞機能のスコアの出力を制御する出力制御手段（例えば、図１の結果出力部２８）とを備える。
【００３９】
以下、図を参照して、本発明の実施の形態について説明する。
【００４０】
図１に、本発明を適用した、蛋白質情報解析システムのシステム構成図およびブロック図を示す。
【００４１】
蛋白質情報解析システムは、チップ生成装置１、ｍＲＮＡ発現解析装置２、蛋白質情報データベース３、蛋白質情報解析装置４、結果表示装置５、および、結果分析装置６で構成されている。蛋白質情報解析システムは、また、プロテインキット７を用いるようにしてもよい。
【００４２】
チップ生成装置１は、検出目的分子(蛋白質)と相補的な塩基配列構造を備える核酸をプローブとして備えるＤＮＡチップ（ＤＮＡマイクロアレイとも称される）を生成する。
【００４３】
ｍＲＮＡ発現解析装置２は、チップ生成装置１によって生成されたＤＮＡチップに、正常な細胞（対照細胞）から採取されたｍRNAより生成されるコントロール用ターゲットと、検体の細胞から採取されたmRNAから相補性DNA(cDNA)を逆転写して複製する事により得られる検出用ターゲットとをそれぞれ滴下し、それぞれの場合において、検出目的分子(蛋白質)の発現量を求める処理を実行するものである。すなわち、ｍＲＮＡ発現解析装置２は、相補的な塩基配列構造を備える核酸間の相補鎖（二本鎖）形成反応を利用したハイブリダイズ処理を行い、インターカレータを用いた蛍光強度解析により、正常な細胞における検出目的分子(蛋白質)の発現量と、検体の細胞における検出目的分子(蛋白質)の発現量を解析し、蛋白質情報解析装置４に供給する。
【００４４】
また、プロテインチップを用いて網羅的に検出目的蛋白質を検出するためのキットである、プロテインキット７を用いることにより、検出目的分子(蛋白質)の発現量を直接的に求め、蛋白質情報解析装置４に供給するようにしてもよい。
【００４５】
蛋白質情報データベース３には、蛋白質情報解析装置４の処理に用いられる蛋白質情報が登録されている。蛋白質情報データベース３は、蛋白質情報解析装置４と、直接、有線または無線で接続されているようにしてもよいし、例えば、インターネットなどやLANまたはWANなどのネットワークを介して接続されるようにしてもよいし、あるいは、蛋白質情報解析装置４の内部に設けられているようにしてもよい。
【００４６】
２つの異なる蛋白質２分子の組み合わせは、分子間の相互関連を基に、５つに分類することができる。蛋白質情報データベース３には、それぞれの分類に属する蛋白質の２分子の組み合わせ（分子セット）の一覧である分類情報が記載されている。
【００４７】
図２に示されるように、２つの分子の組み合わせのそれぞれにおいて、他方の分子を促進するか抑制するかという観点から、２分子の組み合わせ（二分子相互関連状態）は、NN型、PN型、PP型、P型、および、N型の５つに分類されるものとする。
【００４８】
NN型は、二つの分子が相互に抑制しあう組み合わせである。ＮＮ型の組合わせの２分子において、一方が他方よりも量的あるいは機能的に勝っている場合、一方がONとなり、他方がOFFとなる分子スイッチの働きをする。
【００４９】
PN型は、一方が他方を促進、他方が一方を抑制する組み合わせである。二つの分子が促進と抑制という異なった働きを及ぼす場合、促進側の情報はネガティブフィードバックにより振動しながら、一定の値に収束する。
【００５０】
そして、PP型は、双方が他方を促進する組み合わせである。すなわち、二つの分子が相互に促進し合っている場合は、両方の分子の情報がポジティブフィードバックにより増幅される。
【００５１】
P型は、一方のみが他方を促進する組み合わせである。また、N型は、一方のみが他方を抑制する組み合わせである。
【００５２】
表１乃至表９にNN型を取る分子の組み合わせ（分子セット）を示す。
【００５３】
【表１】
2007079923.tif 000003
【００５４】
【表２】
2007079923.tif 000004
【００５５】
【表３】
2007079923.tif 000005
【００５６】
【表４】
2007079923.tif 000006
【００５７】
【表５】
2007079923.tif 000007
【００５８】
【表６】
2007079923.tif 000008
【００５９】
【表７】
2007079923.tif 000009
【００６０】
【表８】
2007079923.tif 000010
【００６１】
【表９】
2007079923.tif 000011
【００６２】
表１０乃至表３５にPN型を取る分子の組み合わせ（分子セット）を示す。
【００６３】
【表１０】
2007079923.tif 000012
【００６４】
【表１１】
2007079923.tif 000013
【００６５】
【表１２】
2007079923.tif 000014
【００６６】
【表１３】
2007079923.tif 000015
【００６７】
【表１４】
2007079923.tif 000016
【００６８】
【表１５】
2007079923.tif 000017
【００６９】
【表１６】
2007079923.tif 000018
【００７０】
【表１７】
2007079923.tif 000019
【００７１】
【表１８】
2007079923.tif 000020
【００７２】
【表１９】
2007079923.tif 000021
【００７３】
【表２０】
2007079923.tif 000022
【００７４】
【表２１】
2007079923.tif 000023
【００７５】
【表２２】
2007079923.tif 000024
【００７６】
【表２３】
2007079923.tif 000025
【００７７】
【表２４】
2007079923.tif 000026
【００７８】
【表２５】
2007079923.tif 000027
【００７９】
【表２６】
2007079923.tif 000028
【００８０】
【表２７】
2007079923.tif 000029
【００８１】
【表２８】
2007079923.tif 000030
【００８２】
【表２９】
2007079923.tif 000031
【００８３】
【表３０】
2007079923.tif 000032
【００８４】
【表３１】
2007079923.tif 000033
【００８５】
【表３２】
2007079923.tif 000034
【００８６】
【表３３】
2007079923.tif 000035
【００８７】
【表３４】
2007079923.tif 000036
【００８８】
【表３５】
2007079923.tif 000037
【００８９】
表３６乃至表５７にPP型を取る分子の組み合わせ（分子セット）を示す。
【００９０】
【表３６】
2007079923.tif 000038
【００９１】
【表３７】
2007079923.tif 000039
【００９２】
【表３８】
2007079923.tif 000040
【００９３】
【表３９】
2007079923.tif 000041
【００９４】
【表４０】
2007079923.tif 000042
【００９５】
【表４１】
2007079923.tif 000043
【００９６】
【表４２】
2007079923.tif 000044
【００９７】
【表４３】
2007079923.tif 000045
【００９８】
【表４４】
2007079923.tif 000046
【００９９】
【表４５】
2007079923.tif 000047
【０１００】
【表４６】
2007079923.tif 000048
【０１０１】
【表４７】
2007079923.tif 000049
【０１０２】
【表４８】
2007079923.tif 000050
【０１０３】
【表４９】
2007079923.tif 000051
【０１０４】
【表５０】
2007079923.tif 000052
【０１０５】
【表５１】
2007079923.tif 000053
【０１０６】
【表５２】
2007079923.tif 000054
【０１０７】
【表５３】
2007079923.tif 000055
【０１０８】
【表５４】
2007079923.tif 000056
【０１０９】
【表５５】
2007079923.tif 000057
【０１１０】
【表５６】
2007079923.tif 000058
【０１１１】
【表５７】
2007079923.tif 000059
【０１１２】
また、蛋白質情報データベース３には、上述した二分子相互関連状態と細胞機能との関連性に関する情報も登録されている。
【０１１３】
二分子相互関連状態と細胞機能との関連性の推定方法について説明する。
【０１１４】
NN型の分子セットにおける二分子相互関連状態と細胞機能との関連性の推定のためには、まず対象となる分子セットの２つの蛋白質が同時に作用する細胞機能を選択し、その細胞機能Xに対し蛋白質Aは促進、蛋白質Bは抑制の作用を及ぼす場合、蛋白質Aがオンであり、蛋白質Bがオフのとき、この蛋白質Aと蛋白質Bの分子セットは細胞機能Xに対して促進的に働くものとする。その逆で、蛋白質Aが抑制、蛋白質Bが促進の作用を及ぼす場合は、蛋白質Bがオンで蛋白質Aがオフのとき、この分子セットは細胞機能Xに対して促進的に働くものとする。
【０１１５】
蛋白質情報データベース３には、NN型分子セットの各蛋白質について、二分子相互関連状態と細胞機能との関連性に関する情報が登録されているが、図３に、その一例として、TP53分子に関連するNN型分子セットと、２つの蛋白質のオン／オフに関連つけられて促進される細胞機能との関連を示す。
【０１１６】
例えば、図３Ａに示される、NN型分子セットであるTP53とABCC1とにおいて、TP53がオンでABCC1がオフのときに促進される細胞機能は存在しないが、TP53がオフでABCC1がオンのとき、細胞機能のうちの合成機能と運動性が促進される。
【０１１７】
例えば、図３Ｂに示される、NN型分子セットであるTP53とテロメラーゼ（telomerase）とにおいて、TP53がオンでテロメラーゼがオフのとき、細胞機能として、死亡と老化が促進され、TP53がオフでテロメラーゼがオンのとき、細胞機能として、増殖が促進される。
【０１１８】
また、例えば、図３Ｃに示される、NN型分子セットであるTP53とFGF2とにおいて、TP53がオンでFGF2がオフのとき、アポトーシス、代謝異化作用、老化、DNA断片化、死亡、脱分極の機能が促進され、P53がオフでFGF2がオンのとき、有糸分裂生起、染色体DNA複製、複製、増幅、合成、成長率増加、細胞周期をS期に進行させる、運動性、血管新生、増殖、および、細胞状態をG1期に進行させる機能が促進される。
【０１１９】
また、例えば、図３Ｄに示される、NN型分子セットであるTP53とTERTにおいて、TP53がオンでTERTがオフのとき、アポトーシス、死亡、DNA損傷認識、老化の機能が促進され、TP53がオフでTERTがオンのとき、細胞機能との関連はない。
【０１２０】
また、例えば、図３Ｅに示される、NN型分子セットであるTP53とHSPA4において、TP53がオンでHSPA4がオフのとき、アポトーシス、DNA断片化、死亡の機能が促進され、TP53がオフでHSPA4がオンのとき、細胞機能との関連はない。
【０１２１】
また、例えば、図３Ｆに示される、NN型分子セットであるTP53とTXNRD1において、TP53がオンでTXNRD1がオフのとき、細胞機能との関連はないが、TP53がオフでTXNRD1がオフのとき、細胞の増幅機能が促進される。
【０１２２】
そして、TP53以外の蛋白質とNN型をとる分子セットにおいても同様にして、いずれの分子がオンであるかによって促進される細胞機能が関連付けられて、蛋白質情報データベース３に登録されている。
【０１２３】
また、PN型の分子セットにおける二分子相互関連状態と細胞機能との関連性の推定においては、促進の働きが蛋白質Aから蛋白質Bへもたらされる場合、蛋白質Aから促進、蛋白質Bから抑制の作用を受ける細胞機能Yが存在するとき、このPN型分子セットは細胞機能Yに対して促進的に働く（POS）とみなされる。同様に、蛋白質Aから抑制、蛋白質Bから促進の作用を受ける細胞機能Zが存在するとき、このPN型分子セットは細胞機能Zに対して抑制的に働く（NEG）とみなされる。
【０１２４】
蛋白質情報データベース３には、PN型分子セットの各蛋白質について、二分子相互関連状態と細胞機能との関連性に関する情報が登録されているが、図４乃至図９に、その一例として、TP53分子に関連するPN型をとる分子セットと細胞機能との関連を示す。
【０１２５】
例えば、図４Ａに示されるPN型分子セットであるADPとTP53において、ADPにより促進される機能は、合成、運動性、有糸分裂生起、重合の機能であり、ADPにより抑制される機能は、損傷、DNA損傷認識の機能である。そして、図４Ｂに示されるPN型分子セットであるAGTR2とTP53において、AGTR2により促進される機能は、合成、運動性の機能であり、AGTR2により抑制される機能は、細胞の透過性である。
【０１２６】
また、図４Ｃに示されるPN型分子セットであるcateninとTP53において、cateninにより促進される機能は、運動性と増殖の機能であり、cateninにより特定の細胞機能は抑制されない。そして、図４Ｄに示されるPN型分子セットであるCCNE1とTP53において、CCNE1により促進される機能は、染色体DNA複製、縮合、蛋白質分解、合成、G1期からS期への移行、不安定状態となる、細胞周期をS期に進行させる、有糸分裂生起、および、細胞周期をG1期に進行させる機能であり、CCNE1により特定の細胞機能は抑制されない。
【０１２７】
以下、図４のＥ乃至Ｈ、および、図５乃至図９に示される場合においても同様にして、それぞれのPN型分子セットにおいて、促進または抑制される細胞機能が関連付けられて蛋白質情報データベース３に登録されている。
【０１２８】
更に、PP型の分子セットにおける二分子相互関連状態と細胞機能との関連性の推定においても同様にして、２つの蛋白質が同時に作用する細胞機能を選択し、細胞機能に対し双方が促進及び抑制に働く場合、それぞれ促進（POS）そして抑制（NEG）とする。
【０１２９】
蛋白質情報データベース３には、PP型分子セットの各蛋白質について、二分子相互関連状態と細胞機能との関連性に関する情報が登録されているが、図１０乃至図１４に、その一例として、TP53分子に関連するPP型をとる分子セットと細胞機能との関連を示す。
【０１３０】
例えば、図１０Ａに示されるPN型分子セットであるTP53とPTENにおいて、双方が促進に働く場合、アポトーシス、化学的感受性、死亡の細胞機能が促進され、双方が抑制に働く場合、細胞増殖、細胞周期をG1期に進行させる、G1期からS期への移行、細胞周期をS期に進行させる、血管新生、成長率増加、G0期からG1期への移行、有糸分裂生起、RNAの局在化の機能が促進される。また、図１０Ｂに示されるPN型分子セットであるTP53とABCB1において、双方が促進に働く場合、アポトーシスや、細胞内で作られた分子を細胞外に放出（分泌）する機能が促進され、双方が抑制に働く場合、特定の細胞機能は促進されない。
【０１３１】
例えば、図１０Ｃに示されるPN型分子セットであるTP53とGADD45Aにおいて、双方が促進に働く場合、DNAヌクレオチド除去修復機能が促進され、双方が抑制に働く場合、有糸分裂生起、細胞周期をS期に進行させる、細胞周期をG2期に進行させる、細胞周期をG1期に進行させる、および、増殖などの細胞機能が促進される。そして、図１０Ｄに示されるPN型分子セットであるTP53とMYCにおいて、双方が促進に働く場合、アポトーシス、死亡、および、細胞内で作られた分子を細胞外に放出（分泌）する機能が促進され、双方が抑制に働く場合、特定の細胞機能は促進されない。
【０１３２】
以下、図１０のＥ乃至Ｇ、および、図１１乃至図１４に示される場合においても同様にして、それぞれのPP型分子セットにおいて、促進または抑制される細胞機能が関連付けられて蛋白質情報データベース３に登録されている。
【０１３３】
図１の説明に戻る。
【０１３４】
蛋白質情報解析装置４は、蛋白質発現比率演算部２１、点数積算部２２、係数設定部２３、操作入力取得部２４、データベース構築処理部２５、ネットワーク構築部２６、標的分子推定部２７、および、結果出力部２８で構成されている。
【０１３５】
蛋白質発現比率演算部２１は、ｍＲＮＡ発現解析装置２から（または、プロテインキット７により解析される）、正常な細胞におけるターゲット蛋白質の発現量と、検体の細胞におけるターゲット蛋白質の発現量の情報の供給を受け、正常な細胞におけるターゲット蛋白質の発現量と比較した場合の検体の細胞におけるターゲット蛋白質の発現量の増減を演算し、得られた値を蛋白質インデックスとして、点数積算部２２に供給する。
【０１３６】
点数積算部２２は、蛋白質発現比率演算部２１から蛋白質インデックスの値の供給を受け、蛋白質情報データベース３に登録されているNN型、PN型、および、PP型を示す分子セットを構成する２つの蛋白質における蛋白質インデックスの値と、係数設定部２３により設定される係数の値とを用いて、細胞機能ごとのスコアの積算値を算出する。点数積算部２２により得られた細胞機能のスコアが正の値の場合、検査対象の細胞において、対応する細胞機能は促進されているといえ、スコアが負の値の場合、検査対象の細胞において、対応する細胞機能は抑制されているといえる。
【０１３７】
点数積算部２２が実行する演算処理を、NN型、PN型、および、PP型のそれぞれの場合について説明する。
【０１３８】
まず、NN型の分子セットにおける細胞機能関連づけとスコアリングについて、INSとIFNGにおける場合を例として説明する。
【０１３９】
点数積算部２２は、NN型の分子セットにおいて、蛋白質発現比率演算部２１から供給される２つの蛋白質の蛋白質インデックスの値の差の絶対値を求める。そして、それぞれの細胞機能において、促進されているか抑制されているかに応じて、正か負を決め、係数設定部２３により設定される係数をかけて、分子セットに対する細胞機能のスコアを求める。
【０１４０】
具体的には、NN型の分子セットであるINSとIFNGとに関連する細胞機能には、図１５に示されるように、INSが促進（図中--->で示されるもの）し、IFNGが抑制（図中----Iで示されるもの）する細胞機能と、その逆に、INSが抑制し、IFNGが促進する細胞機能とがある。INSが促進し、IFNGが抑制する細胞機能には、有糸分裂の正の制御（positive regulation of mitosis）有糸分裂生起（mitogenesis）、再編成（reorganize）細胞周期をG1期に進行させる、形質転換（transformation）、組み立て（assemble）、増殖（proliferation）、形態形成（morphogenesis）があり、その逆のものには、脂肪分解（lipolysis）、アポトーシス（apoptosis）、死亡（death）、損傷（damage）、ロゼット形成（rosette）、浸透（permeation）、呼吸バースト（respiratory burst）がある。
【０１４１】
点数積算部２２は、INSにより促進される細胞機能において、蛋白質発現比率演算部２１から供給されるINSの蛋白質インデックスとIFNGの蛋白質インデックスとの差が０以上の場合、両者の差の絶対値に正の符号を付け、差が０未満の場合、両者の差の絶対値に負の符号を付けて、係数設定部２３により設定される係数を乗じた値を、双方の蛋白質から制御されている、図１５に示されるそれぞれの細胞機能のスコアとして求める。
【０１４２】
次に、PN型の分子セットにおける細胞機能関連づけとスコアリングについて、INSとJUNにおける場合を例として説明する。
【０１４３】
点数積算部２２は、PN型の分子セットにおいて、蛋白質発現比率演算部２１から供給される２つの蛋白質のうちの促進側の蛋白質インデックスの値に対して、それぞれの細胞機能が促進されているか抑制されているかに応じて、正か負を決め、係数設定部２３により設定される係数をかけて、分子セットに対する細胞機能のスコアを求める。
【０１４４】
具体的には、PN型の分子セットであるINSとJUNとに関連する細胞機能には、図１６に示されるように、INSが促進し、JUNが抑制する細胞機能と、その逆に、INSが抑制し、JUNが促進する細胞機能とがある。INSが促進し、JUNが抑制する細胞機能には、ステロイド生合成（steroid biosynthesis）、有糸分裂生起（mitogenesis）があり、INSが抑制し、JUNが促進する細胞機能には、DNA断片化（DNA fragmentation）、蛋白質分解（Proteolysis）がある。点数積算部２２は、促進側の蛋白質（図３の例ではINS）が促進する細胞機能に対して、INSの蛋白質インデックスインデックスを正の値とし、INSが抑制する細胞機能に対して、蛋白質インデックスの値を負の値とし、係数設定部２３により設定される係数を乗じた値を、双方の蛋白質から制御されている、図１６に示されるそれぞれの細胞機能のスコアとして求める。
【０１４５】
次に、PP型の分子セットにおける細胞機能関連づけとスコアリングについて、TNFとTP53における場合を例として説明する。
【０１４６】
点数積算部２２は、PP型の分子セットにおいて、蛋白質発現比率演算部２１から供給される２つの蛋白質の蛋白質インデックスの積を求め、分子セットの双方によって促進されている細胞機能であるか抑制されている細胞機能であるかに応じて、正か負を決め、係数設定部２３により設定される係数をかけて、分子セットに対する細胞機能のスコアを求める。
【０１４７】
具体的には、PP型の分子セットであるTNFとTP53とに関連する細胞機能には、図１７に示されるように、双方が促進する細胞機能と、双方が抑制する細胞機能とがある。双方が促進する細胞機能には、例えば、死亡（death）、壊死（necrosis）、損傷（damage）アポトーシス（apoptosis）、細胞内で作られた分子を細胞外に放出（分泌）する機能（secretion）などがあり、双方が抑制する機能には、細胞周期をG1に進行させる機能（G1 phase）がある。点数積算部２２は、分子セットの双方が促進する細胞機能に対しては、双方のインデックスの積に係数設定部２３により設定される係数をかけて、分子セットに対する細胞機能のスコアとし、分子セットの双方が抑制する細胞機能に対しては、双方のインデックスの積の負の値に係数設定部２３により設定される係数をかけて、分子セットに対する細胞機能のスコアとする。
【０１４８】
図１８を用いて、ヒト髄芽腫培養細胞（DAOY）のmRNAの発現を解析したデータをもとに、細胞相互作用が多く存在する代表的な蛋白質１９種類における場合を例として、蛋白質インデックスの演算方法について説明する。
【０１４９】
図１８においては、蛋白質１９種類において、コントロール用ターゲットに対する検体のターゲットにおける蛋白質発生比率の値をori（original）として示す。
【０１５０】
図１８に示される１９種類の蛋白質の相互の組み合わせにおいて、NN型となる分子セットにおいては、縦軸に対応する蛋白質のインデックスのほうが、横軸に対応する蛋白質のインデックスよりも大きかった場合、縦軸に対応する蛋白質が促進（POG)側であるので、２つのインデックスの差の絶対値が求められ、縦軸に対応する蛋白質のインデックスのほうが、横軸に対応する蛋白質のインデックスよりも小さかった場合、縦軸に対応する蛋白質が抑制（NEG) 側であるので、２つのインデックスの差の絶対値の負の値が求められる。すなわち、INSとIFNGにおいては、図１５を用いて説明した対応する細胞機能のそれぞれにおいて、２つのインデックスの差−０．４０に係数がかけられたものが、促進側か抑制側かに応じて、正、または負の値で対応付けられる。同様にして、他のNN型の分子セットにおいても演算が実行される。
【０１５１】
また、図１８に示される１９種類の蛋白質の相互の組み合わせにおいて、PN型となる分子セットにおいては、促進側の蛋白質の蛋白質インデックスが細胞機能に対応付けられる。例えば、図１６を用いて説明したINSとJUNの分子セットにおいては、INSによって促進される細胞機能に対して、１．００に係数がかけられたものがスコアとして求められる。同様にして、他のPN型の分子セットにおいても演算が実行される。
【０１５２】
また、図１８に示される１９種類の蛋白質の相互の組み合わせにおいて、PP型となる分子セットにおいては、縦軸に対応する蛋白質のインデックスと横軸に対応する蛋白質のインデックスとの積が求められる。すなわち、図１７を用いて説明したTNFとTP53の分子セットにおいては、この両者によって促進される細胞機能に対して、0.82に係数を乗じた値がスコアとして求められ、この両者によって抑制される細胞機能に対して、-0.82に係数を乗じた値がスコアとして求められる。同様にして、他のPP型の分子セットにおいても演算が実行される。
【０１５３】
このようにして、点数積算部２２は、NN型、PN型、および、PP型のそれぞれの分子セットにおいて、図１５乃至図１８用いて説明したようにして細胞機能のスコアを算出し、細胞機能ごとにそれらのスコアを積算し、結果出力部２８および標的分子推定部２７に供給する。
【０１５４】
係数設定部２３は、点数積算部２２により実行されるスコアの積算に用いられる係数を設定するものである。係数は、NN型が最も大きく、PP型が最も小さくなるように設定されると好適である。また、分子セットの二分子間に分子結合が報告されている場合、その係数に１より大きい所定の値を乗ずるものとする。これらの係数は、実験的経験的にあらかじめ求められて、係数設定部２３に設定されているものとしてもよいし、操作入力取得部１４の処理により、ユーザが設定変更することが可能なようにしてもよい。
【０１５５】
操作入力取得部２４は、例えば、キーボード、マウス、タッチパッド、タッチパネル、その他の図示しない入力デバイスを用いて入力される、ユーザの操作入力を取得するものであり、係数設定部２３による係数の設定を変更したり、後述する標的分子推定部２７の処理によるシミュレーションにおける蛋白質インデックスの値の変更を指令したり、データベース構築処理部２５によるデータベースの更新などを指令するユーザの操作入力を受け、それぞれ、係数設定部２７、標的分子推定部２７、または、データベース構築処理部２５の対応するものに供給する。
【０１５６】
データベース構築処理部２５は、操作入力取得部２４から供給されるユーザの操作入力や、図示しないネットワークインターフェースなどを介して外部から供給されるデータなどに基づいて、蛋白質情報データベース３に登録されている各種情報の更新や追加の処理を行うものである。
【０１５７】
標的分子推定部２７は、点数積算部２２の処理により得られた各細胞機能のスコアを基に、標的分子を推定するためのシミュレーションを行う。
【０１５８】
標的分子推定部２７は、例えば、図１８を用いて説明した、ヒト髄芽腫培養細胞（DAOY）のmRNAの発現のうち、特定の分子の蛋白質インデックスの値を変動させることに伴う細胞機能のスコアの変化をシミュレーションすることができる。
【０１５９】
図１９は、図１８において説明した場合と同一のヒト髄芽腫培養細胞（DAOY）のmRNAの１９種類の蛋白質のうち、AKT1およびIL6の蛋白質インデックスに係数αとしてそれぞれ0.1を乗じた場合において、それぞれの分子セットで対応する細胞機能に関連つけられるスコアの基礎となる値（係数が乗じられる前の値）を示すものである。
【０１６０】
すなわち、図１９においては、図１８における場合と比較して、AKT1およびIL6の蛋白質インデックスがそれぞれ０．１倍されているので、NN型の分子セットであるFOSとAKT1に関連する細胞機能のスコアとして、-10.09に所定の係数が乗算される値が求められる。その他、AKT1およびIL6を含むPP型分子セットに関連する細胞機能のスコアの基礎となる値も、図18を用いて説明した場合と異なる値となる。
【０１６１】
図１８および図１９のそれぞれの場合において、細胞機能ごとでスコアの基礎となる値に係数を乗じた値を積算することにより得られる細胞機能スコアの一部の変化を図２０に示す。図２０においては、細胞機能のうち、細胞増殖および細胞死に関連する重要な細胞機能である、増殖（proliferation）、アポトーシス（apoptosis）、細胞生存（cell survival）、有糸分裂生起（mitogenesis）、血管新生（angiogenesis）、形質転換（transformation）、細胞周期をS期に進行させる（S phase）、細胞周期G2期からM期への移行（G2-M transition）、細胞周期をG2期に進行させる（G2 phase）、細胞周期G1期からS期への移行（G1-S transition）、および、細胞周期G0期からG1期への移行（G0-G1 transition）の機能の積算値の変化について示されている。
【０１６２】
図２０に示されるように、AKT1およびIL6の係数αをそれぞれ0.1とすることにより、細胞機能のスコアは、細胞増殖に関連する細胞機能（proliferation, mitogenesis, angiogenesis, transformation）において減少し、細胞死に関連する細胞機能（apoptosis）が増加している。
【０１６３】
このことは、このヒト髄芽腫培養細胞(DAOY)にとっては少なくともAKT1およびIL6蛋白質の機能を抑制する処置（抗癌剤など）が、細胞を増殖能方向から細胞死の方向に向かわしめるものであることを示唆している。その効果が一番顕著となる蛋白質の組み合わせを求めることで、抗癌剤の標的分子候補を推定することが出来る。
【０１６４】
また、標的分子推定部２７は、ネットワーク構築部２６により構築される、蛋白質ネットワークモデルを基に、標的分子を推定するためのシミュレーションを行うようにしてもよい。
【０１６５】
ネットワーク構築部２６は、蛋白質情報データベース３に登録されている情報を基に、分子ネットワークを構築する。図２１に、NN型分子セットから作製した分子ネットワークを示す。分子ネットワークは、他の分類の分子セットにおいても製作される。また、分子ネットワークは、それぞれの分類において個別に作成されるのみならず、それぞれの蛋白質との関連によって、３次元的に接続されるものである。
【０１６６】
ネットワーク構築部２６により構築される、蛋白質ネットワークモデルにおいて、ある蛋白質の蛋白質インデックスが減少または増加されると、その蛋白質とネットワークで接続される他の蛋白質のインデックスにも影響が発生する。標的分子推定部２７は、あるノードに対する蛋白質インデックスの増減の他のノードに対する影響を、例えば、蛋白質インデックスの値が変更された隣のノードには、５０％の影響、２つ目のノードには、３０％の影響、３つ目のノードには、１０％の影響が発生するなどとして、ネットワーク内のそれぞれの蛋白質のインデックスの変化をシミュレーションする。ネットワーク構築部２６により構築される蛋白質ネットワークモデルは、図２１に示される分子ネットワークと同様の複数の分子ネットワークが更に相互に関連付けられるものであるので、ノード同士が非常に複雑に接続されている。そのため、あるノードに対する蛋白質インデックスの増減の影響を、複数経路から受けるノードが存在する場合を考慮することができるようにすれば、なお、精度のよい標的分子の推定が可能となる。
【０１６７】
そして、標的分子推定部２７は、分子ネットワークを用いたシミュレーション結果を用いて、再度、細胞機能スコアの積算処理を実行し、標的分子を推定することができる。
【０１６８】
結果出力部２８は、点数積算部２２から供給された細胞機能スコアの積算、または、標的分子推定部２７から供給された標的分子の推定結果を、結果表示装置５および結果分析装置６の一方、または、両方に出力する。
【０１６９】
そして、結果表示装置５は、例えば、CRTまたはLCDなどの表示デバイスを備えるものであり、結果出力部２８により出力された細胞機能スコアの積算結果、または、標的分子の推定結果を表示出力するものである。ユーザは、結果表示装置５に表示される細胞機能スコアの積算結果を参照し、標的分子の推定のための操作入力を行うことなどが可能となる。
【０１７０】
結果分析装置６は、結果出力部２８により出力された細胞機能スコアの積算結果、または、標的分子の推定結果を蓄積し、必要に応じて、分析処理を行うものである。
【０１７１】
具体的には、結果分析装置６は、例えば、同一の被験者の細胞機能スコアの積算結果を時系列に蓄積しておき、その経時的変化を分析することにより、その期間の被験者に対する投薬によって標的となる蛋白質が減少しているか否かを正しく判断することができ、更に、その期間の投薬による他の蛋白質への影響（発現量の増減）や、他の細胞機能への影響などを確認することが可能となる。
【０１７２】
なお、ここでは、結果分析装置６は、蛋白質情報解析装置４とは独立した装置として説明したが、結果分析装置６は、蛋白質情報解析装置４に含まれていてもよい。
【０１７３】
このように、本発明を適用した蛋白質解析システムによれば、例えば、癌などの細胞分子ネットワーク異常が起因となっている疾患のシステム異常を簡便な方法で解析することができる。
【０１７４】
すなわち、本発明を適用した蛋白質解析システムによれば、２つの分子間の相互作用を、NN型（双方が抑制しあう）、PN型（一方が他方を促進、一方が他方を抑制）、PP型（双方が促進）、P型（一方のみが他方を促進）そしてN型（一方のみが他方を抑制）の５つに分類し、それぞれの分類における蛋白質のペアに関連した細胞機能のスコアを求めて積算することにより、細胞機能の多寡を求めることができる。これを細胞機能の変動に結びつけることにより、細胞のシステム構造を推定することが可能となる。
【０１７５】
さらに、本発明を適用することにより、単一分子に注目するのではなく、蛋白質の分子間の関連と、細胞機能とを結びつけて解析することができるので、特定の蛋白質の発現量に変化があった場合に細胞機能がどのように変化するかを検討することができる。これにより、例えば、癌など、異常を起こした細胞機能を変化させて正常状態に近似させる組み合わせをシミュレーションして探索することができ、治療に重要な標的分子を推定することができる。
【０１７６】
また、蛋白質をノードとし、上記５種類の相互作用をリンクとして分子関連ネットワークを作製し、これを利用して治療に重要な標的分子を推定することにより、より精度のよい標的分子の推定が可能となる。
【０１７７】
標的分子が正しく推定されれば、疾患にて異常を起こしているシステムを正常に近似させるための投薬などの具体的な方針の決定に際して大きな指針となりうる。
【０１７８】
次に、図２２のフローチャートを参照して、蛋白質解析システムを用いた解析処理について説明する。
【０１７９】
ステップＳ１において、チップ生成装置１は、解析する蛋白質の発現量を求めるためのＤＮＡチップを生成する。
【０１８０】
１つのＤＮＡチップに複数種類のプローブを用いることにより、複数の蛋白質の発現量を求めることが可能である。
【０１８１】
ステップＳ２において、mRNA発現解析装置２は、正常な細胞と検体の細胞を用いて、ハイブリダイズ処理を実行する。具体的には、ステップＳ１において生成されたＤＮＡチップに、正常な細胞から採取されたmRNAより逆転写によって複製された相補性DNA(cDNA)を用いて生成されるコントロール用ターゲットと、検体の細胞から採取されたmRNAから相補性DNA(cDNA)を逆転写して複製する事により得られる検出用ターゲットとが滴下され、相補的な塩基配列構造を備える核酸間の相補鎖（二本鎖）形成反応により、プローブとターゲットが結合（ハイブリダイズ）される。
【０１８２】
ステップＳ３において、mRNA発現解析装置２は、正常な細胞におけるターゲット蛋白質の発現量と、検体の細胞におけるターゲット蛋白質の発現量を求め、蛋白質情報解析装置４の蛋白質発現比率演算部２１に供給する。
【０１８３】
具体的には、ハイブリダイズ済みのＤＮＡチップが洗浄されて、励起光が照射されると蛍光を発生するインターカレータが、ハイブリダイズされているプローブに結合される。プローブとターゲットがハイブリダイゼーションしていない場合には、両者の間にインターカレータは存在せず、プローブとターゲットがハイブリダイゼーションした場合においてのみ、両者の間にインターカレータが存在する。インターカレータは、励起光が照射されると蛍光を発生するので、例えば、対物レンズなどにより集光された蛍光はプリズムにより励起光と分離されて、フォトダイオードに入射され、画像解析が行われることにより、ターゲット蛋白質の発現量が求められる。
【０１８４】
ステップＳ４において、蛋白質情報解析装置４の蛋白質発現比率演算部２１は、正常な細胞におけるターゲット蛋白質の発現量と比較した場合の検体の細胞におけるターゲット蛋白質の発現量の増減を演算し、演算結果を点数積算部２２に供給する。すなわち、蛋白質発現比率演算部２１は、mRNA発現解析装置２から供給された正常な細胞におけるターゲット蛋白質（コントロール）の発現量と、検体の細胞におけるターゲット蛋白質の発現量を基に、蛋白質インデックスを求め、点数積算部２２に供給する。
【０１８５】
ステップＳ５において、点数積算部２２の処理により、図２３を用いて後述する点数積算処理が実行されて、細胞機能ごとのスコア×係数の積算値が求められて、結果出力部２８および標的分子推定部２７に供給される。
【０１８６】
ステップＳ６において、結果出力部２８は、ステップＳ５において求められた演算結果を、結果表示装置５および結果分析装置６の一方、または、両方に出力する。
【０１８７】
ステップＳ７において、操作入力取得部２４は、標的分子推定処理の実行が指令されたか否かを判断する。
【０１８８】
ステップＳ７において、標的分子推定処理の実行が指令されたと判断された場合、ステップＳ８において、標的分子推定部２７の処理により、図２４または図２５を用いて後述する標的分子推定処理が実行される。
【０１８９】
ステップＳ７において、標的分子推定処理の実行が指令されていないと判断された場合、または、ステップＳ８の処理の終了後、ステップＳ９において、結果分析装置６は、蛋白質情報解析装置４の結果出力部２８から供給された、蛋白質の解析結果の分析が指令されたか否かを判断する。
【０１９０】
ステップＳ９において、蛋白質の解析結果の分析が指令されたと判断された場合、ステップＳ１０において、結果分析装置６は、例えば、同一の被験者の細胞機能スコアの積算結果を時系列に蓄積しておき、その変化を分析することにより、その期間の被験者に対する投薬によってターゲットとなる蛋白質が減少しているか否かを確認したり、その期間の投薬による他の蛋白質の影響（発現量の増減）や、他の細胞機能への影響の有無を確認するなど、蛋白質解析結果の時系列分析等を行う。
【０１９１】
ステップＳ９において、蛋白質の解析結果の分析が指令されていないと判断された場合、または、ステップＳ１０の処理の終了後、ステップＳ１１において、ユーザから処理の終了が指令されたか否かが判断される。
【０１９２】
ステップＳ１１において、ユーザから処理の終了が指令されていないと判断された場合、処理は、ステップＳ７に戻り、それ以降の処理が繰り返される。ステップＳ１１において、ユーザから処理の終了が指令されたと判断された場合、処理は終了される。
【０１９３】
このような処理により、２つの分子間の相互作用を基にして分類された分子セットのそれぞれの発現量に対応して細胞機能のスコアが求められる。また、この細胞機能のスコアを用いて、標的分子の推定や蛋白質解析結果の時系列分析等が可能となる。
【０１９４】
次に、図２３のフローチャートを参照して、図２２のステップＳ５において実行される、点数積算処理について説明する。
【０１９５】
ステップＳ４１において、点数積算部２２は、発現が検出された蛋白質によって構成される、NN型、PN型、または、PP型の分子セットを１つ抽出する。
【０１９６】
ステップＳ４２において、点数積算部２２は、分子セットの分類（NN型、PN型、または、PP型）と、分子結合の有無に基づいて、係数設定部２３により設定された係数を抽出する。
【０１９７】
ステップＳ４３において、点数積算部２２は、蛋白質情報データベース３に登録されている、図３乃至図１４に示される分子セットと細胞機能との関連を示す情報を参照し、分子セットに対応する細胞機能のそれぞれは、促進されるか抑制されるかを検出する。
【０１９８】
細胞機能のそれぞれは、例えば、図１５乃至図１７を用いて説明したようにして、分子セットと関連付けられている。
【０１９９】
ステップＳ４４において、点数積算部２２は、分子セットに対応する細胞機能に、図１８を用いて説明したようにして得られるスコアの基となる値に係数を乗じて、細胞機能のスコアを演算する。
【０２００】
ステップＳ４５において、点数積算部２２は、すべての分子セットにおいて、スコアの付与が終了したか否かを判断する。ステップＳ４５において、スコアの付与が終了していないと判断された場合、処理は、ステップＳ４１に戻り、それ以降の処理が繰り返される。
【０２０１】
ステップＳ４５において、スコアの付与が終了したと判断された場合、ステップＳ４６において、点数積算部２２は、細胞機能ごとに、積算を実行し、処理は、図２２のステップＳ５に戻り、ステップＳ６に進む。
【０２０２】
このような処理により、細胞機能ごとにスコアが積算されて、検体の細胞において、いずれの細胞機能が促進されているか、または、抑制されているかを知ることが可能となる。
【０２０３】
次に、図２４のフローチャートを参照して、図２２のステップＳ８において実行される、標的分子推定処理１について説明する。
【０２０４】
標的分子推定処理１においては、分子ネットワークを用いずに、蛋白質インデックスの変更値のみを基にして、標的分子の推定を行う。
【０２０５】
ステップＳ７１において、操作入力取得部２４は、蛋白質インデックスの変更値の入力を受けたか否かを判断する。ステップＳ７１において、蛋白質インデックスの変更値の入力を受けていないと判断された場合、蛋白質インデックスの変更値の入力を受けたと判断されるまで、ステップＳ７１の処理が繰り返される。
【０２０６】
ステップＳ７１において、蛋白質インデックスの変更値の入力を受けたと判断された場合、ステップＳ７２において、操作入力取得部２４は、入力された蛋白質インデックスの値を標的分子推定部２７に供給する。標的分子推定部２７は、入力された蛋白質インデックスの変更後の値を点数積算部２２へ供給し、図２３を用いて説明した場合と同様にして、図１９を用いて説明したように変更された蛋白質インデックスを用いた点数積算処理を行わせるように点数積算部２２を制御する。点数積算部２２は、変更された蛋白質インデックスを用いて、点数積算処理を実行し、得られた結果を結果出力部２８に供給する。
【０２０７】
ステップＳ７３において、結果出力部２８は、結果出力部２８および標的分子推定部２７に、点数積算部２２から供給された演算結果を出力する。
【０２０８】
ステップＳ７４において、操作入力取得部２４は、異なる蛋白質インデックスの変更値の入力を受けたか否かを判断する。ステップＳ７４において、異なる蛋白質インデックスの変更値の入力を受けたと判断された場合、処理は、ステップＳ７２に戻り、それ以降の処理が繰り返される。ステップＳ７４において、異なる蛋白質インデックスの変更値の入力を受けていないと判断された場合、処理は、図２２のステップＳ８に戻り、ステップＳ９に進む。
【０２０９】
このような処理により、図１９を用いて説明したように変更された蛋白質インデックスを用いた点数積算処理が実行され、図２０を用いて説明したように、いずれの蛋白質の発現量が減少された場合にいずれの細胞機能が促進または抑制されるかを推定することができ、所望の細胞機能に対する効果が一番顕著となる蛋白質またはその組み合わせを求めることで、例えば、抗癌剤の標的分子候補を推定することが出来る。
【０２１０】
次に、図２５のフローチャートを参照して、図２２のステップＳ８において実行される、標的分子推定処理２について説明する。
【０２１１】
標的分子推定処理２においては、分子ネットワークを用いて、蛋白質インデックスの変更値を複数の分子にわたってシミュレーションすることにより、標的分子の推定を行う。
【０２１２】
ステップＳ１０１において、操作入力取得部２４は、蛋白質インデックスの変更値の入力を受けたか否かを判断する。ステップＳ１０１において、蛋白質インデックスの変更値の入力を受けていないと判断された場合、蛋白質インデックスの変更値の入力を受けたと判断されるまで、ステップＳ１０１の処理が繰り返される。
【０２１３】
ステップＳ１０１において、蛋白質インデックスの変更値の入力を受けたと判断された場合、ステップＳ１０２において、操作入力取得部２４は、入力された蛋白質インデックスの値を標的分子推定部２７に供給する。標的分子推定部２７は、入力された蛋白質インデックスの変更後の値をネットワーク構築部２６に供給し、ネットワーク構築部２６により構築されている分子ネットワークにおいて、所定の蛋白質インデックスの値が変更されたときのそれぞれのノードにおける蛋白質インデックスの変動を算出させる。ネットワーク構築部２６は、供給された蛋白質インデックスの変更値を基に、それぞれのノードにおける蛋白質インデックスの変動を算出し、点数積算部２２へ供給する。
【０２１４】
なお、このとき、あるノードに対する蛋白質インデックスの増減の影響について、複数経路から影響を受けるノードが存在する場合を考慮することができると、更に好適である。
【０２１５】
ステップＳ１０３において、点数積算部２２は、図２３を用いて説明した場合と同様にしてシミュレーション後の蛋白質インデックスを用いて、点数積算処理を実行する。
【０２１６】
ステップＳ１０４において、結果出力部２８は、結果出力部２８および標的分子推定部２７に、点数積算部２２から供給された演算結果を出力する。
【０２１７】
ステップＳ１０５において、操作入力取得部２４は、異なる蛋白質インデックスの変更値の入力を受けたか否かを判断する。ステップＳ１０５において、異なる蛋白質インデックスの変更値の入力を受けたと判断された場合、処理は、ステップＳ１０２に戻り、それ以降の処理が繰り返される。ステップＳ１０５において、異なる蛋白質インデックスの変更値の入力を受けていないと判断された場合、処理は、図２２のステップＳ８に戻り、ステップＳ９に進む。
【０２１８】
このような処理により、分子ネットワークを用いたシミュレーション結果を用いて、再度、細胞機能スコアの積算処理を実行し、標的分子を推定することができる。
【０２１９】
上述した一連の処理は、ハードウエアにより実行させることもできるし、ソフトウェアにより実行させることもできる。この場合、上述した処理の少なくとも一部は、図２６に示されるようなパーソナルコンピュータ１０１により実行される。
【０２２０】
図２６において、CPU（Central Processing Unit）１１１は、ROM(Read Only Memory)１１２に記憶されているプログラム、または、記憶部１１８からRAM(Random Access Memory)１１３にロードされたプログラムに従って各種の処理を実行する。RAM１１３にはまた、CPU１１１が各種の処理を実行する上において必要なデータなどが適宜記憶される。
【０２２１】
CPU１１１、ROM１１２、およびRAM１１３は、内部バス１１４を介して相互に接続されている。この内部バス１１４にはまた、入出力インターフェース１１５も接続されている。
【０２２２】
入出力インターフェース１１５には、キーボード、マウスなどよりなる入力部１１６、CRT，LCDなどよりなるディスプレイ、スピーカなどよりなる出力部１１７、ハードディスクなどより構成される記憶部１１８、並びに、モデム、ターミナルアダプタなどより構成される通信部１１９が接続されている。通信部１１９は、電話回線やCATVを含む各種のネットワークを介しての通信処理を行う。
【０２２３】
入出力インターフェース１１５にはまた、必要に応じてドライブ１２０が接続され、磁気ディスク、光ディスク、光磁気ディスク、あるいは半導体メモリなどによりなるリムーバブルメディア１２１が適宜装着され、それから読み出されたコンピュータプログラムが、必要に応じて記憶部１１８にインストールされる。
【０２２４】
一連の処理をソフトウェアにより実行させる場合には、そのソフトウェアを構成するプログラムが、ネットワークや記録媒体からインストールされる。
【０２２５】
この記録媒体は、図２６に示されるように、コンピュータとは別に、ユーザにプログラムを提供するために配布される、プログラムが記録されているリムーバブルメディア１２１よりなるパッケージメディアにより構成されるだけでなく、装置本体に予め組み込まれた状態でユーザに提供される、プログラムが記録されているROM１１２や記憶
部１１８が含まれるハードディスクなどで構成される。
【０２２６】
また、本明細書において、記録媒体に記録されるプログラムを記述するステップは、記載された順序に沿って時系列的に行われる処理はもちろん、必ずしも時系列的に処理されなくとも、並列的あるいは個別に実行される処理をも含むものである。
【０２２７】
なお、本明細書において、システムとは、複数の装置により構成される装置全体を表すものである。
【０２２８】
なお、本発明の実施の形態は、上述した実施の形態に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において種々の変更が可能である。
【図面の簡単な説明】
【０２２９】
【図１】本発明を適用した蛋白質解析システムについて説明するためのブロック図である。
【図２】二分子相互関連状態の分類について説明するための図である。
【図３】NN型分子と細胞機能との関連の例を示す図である。
【図４】PN型分子と細胞機能との関連の例を示す図である。
【図５】PN型分子と細胞機能との関連の例を示す図である。
【図６】PN型分子と細胞機能との関連の例を示す図である。
【図７】PN型分子と細胞機能との関連の例を示す図である。
【図８】PN型分子と細胞機能との関連の例を示す図である。
【図９】PN型分子と細胞機能との関連の例を示す図である。
【図１０】PP型分子と細胞機能との関連の例を示す図である。
【図１１】PP型分子と細胞機能との関連の例を示す図である。
【図１２】PP型分子と細胞機能との関連の例を示す図である。
【図１３】PP型分子と細胞機能との関連の例を示す図である。
【図１４】PP型分子と細胞機能との関連の例を示す図である。
【図１５】NN型分子と細胞機能との関連の例を示す図である。
【図１６】PN型分子と細胞機能との関連の例を示す図である。
【図１７】PP型分子と細胞機能との関連の例を示す図である。
【図１８】細胞スコアの演算方法について説明するための図である。
【図１９】細胞スコアの演算方法について説明するための図である。
【図２０】所定の細胞スコアを変更した場合のシミュレーションについて説明するための図である。
【図２１】分子ネットワークの一例を示す図である。
【図２２】解析処理について説明するためのフローチャートである。
【図２３】点数積算処理について説明するためのフローチャートである。
【図２４】標的分子推定処理１について説明するためのフローチャートである。
【図２５】標的分子推定処理２について説明するためのフローチャートである。
【図２６】パーソナルコンピュータの構成を示す図である。
【符号の説明】
【０２３０】
１  チップ生成装置，  ２  ｍＲＮＡ発現解析装置，  ３  蛋白質情報データベース，  ４  蛋白質情報解析装置，  ５  結果表示装置５，  ６  結果分析装置，  ２１  蛋白質発現比率演算部，  ２２  点数積算部，  ２３  係数設定部，  ２４  操作入力取得部，  ２５  データベース構築処理部，  ２６  ネットワーク構築部，  ２７  標的分子推定部，  ２８  結果出力部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2007079923.tif 000066
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
2007079923.tif 000076
【図１８】
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【図１９】
2007079923.tif 000078
【図２０】
2007079923.tif 000079
【図２１】
2007079923.tif 000080
【図２２】
2007079923.tif 000081
【図２３】
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【図２４】
2007079923.tif 000083
【図２５】
2007079923.tif 000084
【図２６】
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