(57)【要約】【課題】  本発明の課題は、吸着担体の製造過程において吸着担体にストレスをかけることなく、それゆえ、吸着担体表面を傷めることや、あるいは、繊維の脱落、変形などを引き起こすなど、吸着担体の形状に変化を与えることなく、かつ、効率よく吸着担体を製造することである。【解決手段】孔あるいはスリットを備えた芯材に吸着担体の材料となる繊維材料をチーズ状に巻き、孔あるいはスリットを備えた芯材の内側から、または該芯材の内側に向けて該チーズ状繊維材料を通過するように反応液あるいは洗浄液を流すことによって吸着能を持つ物質あるいは官能基を導入することを特徴とする吸着担体の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
孔あるいはスリットを備えた芯材に吸着担体の材料となる繊維材料を巻き、孔あるいはスリットを備えた芯材の内側から、または該芯材の内側に向けて該繊維材料を通過するように反応液あるいは洗浄液を流すことによって吸着能を持つ物質あるいは官能基を導入することを特徴とする吸着担体の製造方法。
【請求項２】
該繊維材料がフェルト構造を有することを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
該吸着担体が医療材料用途に用いられるものであることを特徴とする請求項１または２に記載の吸着担体の製造方法。
【請求項４】
該吸着担体が血液浄化用途に用いられるものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の吸着担体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な吸着担体の製造方法、特に医療用途に用いられる吸着担体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、様々な血液処理カラムが研究され、例えば、白血球除去や、顆粒球除去を目的としたカラム（特許文献１，２）、サイトカイン吸着を目的としたカラム（特許文献３，４）、白血球と毒素を同時に吸着することを目的としたカラム（特許文献５）等がそれぞれ開発されてきた。これらは、通常、カラム内部にそれぞれ目的とする物質を除去・吸着するための繊維等からなる濾過材または吸着担体を有している。これら吸着担体表面には、特定の物質に対する選択的な吸着能を付与するために吸着能を持つ物質あるいは官能基が導入されることがある。その導入方法としては、化学反応による吸着能を持つ物質あるいは官能基の固定化や、コーティングによる導入が挙げられる。このような吸着能を持つ物質あるいは官能基の導入方法としては、反応液あるいは洗浄液に担体を浸漬する方法が一般的であり（特許文献３，５，６）、さらには反応効率あるいは洗浄効率を高めるため、または均一に反応あるいは洗浄させるために担体を浸漬した反応液あるいは洗浄液を撹拌する方法が用いられている。しかしながら、かかる浸漬、撹拌工程においては、反応液あるいは洗浄液内で吸着担体に外的な力が加わり、また、反応液あるいは洗浄液から吸着担体を引き上げ液切りする工程などが含まれる場合があるため（特許文献５、６）、吸着担体には擦れる、あるいは張力がかかるなど種々の原因によるストレスがかかる。このようなストレスは、吸着担体表面を傷めること、あるいは、繊維の脱落、変形などを引き起こすことなどから、吸着担体の形状に変化を与える原因となる。さらに、かかる形状の変化は、吸着能の低下の原因ともなり得る。また、吸着担体表面が傷つくことにより微粒子などの溶出につながる可能性も考えられるところ、かかる微粒子が吸着担体によって処理される液体に溶出して液体中の不純物となった場合、吸着担体を血液循環カラム等に使用する場合、生体にとって好ましくない。
【特許文献１】特開昭６０−１９３４６８号公報
【特許文献２】特開平５−１６８７０６号公報
【特許文献３】特開平１０−２２５５１５号公報
【特許文献４】特開平１２−２３７５８５号公報
【特許文献５】特開２００２−１１３０９７号公報
【特許文献６】特開２００２−１７２１６３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、かかる従来技術の問題点に鑑み、吸着担体の製造過程において吸着担体に前述のようなストレスをかけることがなく、その結果、吸着担体表面を傷めることや、繊維の脱落、変形などを引き起こすことなど、吸着担体の形状に変化を与えることがなく、かつ、効率のよい吸着担体の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、上記目的を達成するために、下記の構成を有する。
【０００５】
孔あるいはスリットを備えた芯材に吸着担体の材料となる繊維材料を巻き、孔あるいはスリットを備えた芯材の内側から、または該芯材の内側に向けて該繊維材料を通過するように反応液あるいは洗浄液を流すことによって吸着能を持つ物質あるいは官能基を導入することを特徴とする吸着担体の製造方法。
【発明の効果】
【０００６】
本発明に係る製造方法は、吸着担体の製造過程において吸着担体にストレスをかけることがないため、繊維表面を傷めることや、繊維の脱落、変形など、吸着担体の形状に変化を与えることがなく、かつ、効率よく製造できるため、特に担体に吸着能を持つ物質あるいは官能基を導入する方法として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の発明者等は、前記課題を解決するため、つまり血液中に過剰に存在する白血球やガン細胞などの細胞とサイトカインなどの生理活性物質を高い効率で選択的に吸着除去できる繊維製品である吸着担体の製造方法について鋭意検討した結果、製造過程において吸着担体にストレスをかけることがないため、吸着担体表面を傷めることや、繊維の脱落、変形など、吸着担体の形状に変化を与えることがなく、かつ、効率のよい吸着担体の製造方法を開発することに成功した。
【０００８】
すなわち、本発明は、孔あるいはスリットを備えたパイプやコーン等の芯材に吸着担体の材料となる繊維材料を巻き、その繊維材料に吸着能を持つ物質あるいは官能基を導入する際、吸着能を持つ物質あるいは官能基を与える溶液である反応液あるいは洗浄液を芯材の内側から外側に向けて、または外側から芯材内側に向けて所定の流量で流し、繊維材料に吸着能を持つ物質あるいは官能基を導入して吸着担体を製造するものである。かかる製造方法により、通常の操作である吸着能を持つ物質あるいは官能基の導入時の攪拌、浸漬等によって材料にストレスがかかることがないようにできるため、繊維の脱落、変形を防止することができる。ここで、反応液あるいは洗浄液を流す方向は、芯材の内側から外側へ流れる方向、または外側から芯材内側へ流れる方向のいずれの方向でもよい。
【０００９】
また、反応液あるいは洗浄液の流量は、被反応物である繊維材料の大きさ、官能基種類によって定まるものであり、特に限定されるものではない。ただし、流量が大きいほど繊維材料にかかるストレスは高くなる傾向にあるため、必要以上に大きな流量とすべきではない。
【００１０】
本発明において、繊維材料に導入されて吸着担体を製造するための吸着能を持つ物質とは、例えばポリミキシンなどの生理活性物質等が挙げられるが、吸着のターゲットとする物質に対する吸着能を持つ物質であれば、特に限定されるものではない。また、吸着能を持つ官能基とは、例えばＮ，Ｎ−ジメチルオクチルアミンやＮ，Ｎ−ジメチルヘキシルアミン等を固定化した４級アンモニウム基が挙げられるが、吸着機能を材料に付与することができるものであれば、特に限定されるものではない。
【００１１】
繊維材料の巻き付け方法としては、円筒状に巻き付ける方法が一般的であるが、これに制限されるものではない。糸、編み地、フェルト等の繊維材料をパイプやコーン等の芯材を芯として巻き付けたものを本発明においてはチーズと称する。なお、チーズを収納する反応槽あるいは洗浄槽に関しては、形状、大きさ等に制限はない。
【００１２】
本発明で使用する孔あるいはスリットを備えた芯材の素材としては、ポリプロピレン、ポリエチレンなどの公知のポリマー、あるいは、ステンレスなどの金属などを用いることができるが、製造に使用する反応液や洗浄液に対して耐性がある素材であればよく、これらに限定される物ではない。芯材の形状に関しては、断面が円、楕円、多角形のものなど、吸着担体の材料となる繊維材料をチーズの形に巻き付けることができればよく、特に限定されるものではない。また、芯材の大きさに関しては、被反応物である繊維材料の大きさや、反応液あるいは洗浄液の総量、流量等により適宜最適な大きさの物を用いればよく、限定されるものではない。孔あるいはスリットを備えた芯材は、その長手方向の一端あるいは両端が開口し、反応液あるいは洗浄液が流れ込む、あるいは流れ出すことできるものであることが望ましい。また、本発明においては、孔あるいはスリットは芯材の側面の位置にあり、また吸着担体の材料となる繊維材料で巻いたときに覆われる範囲内の位置にあることが望ましい。孔あるいはスリットの大きさは、吸着担体の材料となる繊維材料の大きさや、反応液あるいは洗浄液の総量、流量等により適宜最適な大きさとすればよく、限定されるものではない。これらの孔あるいはスリットは芯材に均一に配置されている必要はなく、たとえば、チーズを垂直にして反応液あるいは洗浄液を芯材の内側からチーズの外側に向かって流す場合、反応液あるいは洗浄液はチーズの外周上方で流れが悪くなるため、この流れを改善するために、芯材の上方に位置する孔あるいはスリットの数を多くする方法や、大きさを増加させる方法を用いることが好ましい。また、孔あるいはスリットは芯材の壁面に対して垂直に設置されている必要はなく、反応液あるいは洗浄液の流れを意図した方向とするためには、芯材の壁面に対して所定の角度を有するように設置することが好ましい。
【００１３】
本発明における吸着担体の材料となる繊維材料の形態として、編み地、不織布等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に、短繊維からなり、かさ密度の低い不織布では、摩擦などにより繊維が脱落しやすいので、本発明を適用することによる効果が大きい。また、反応液あるいは洗浄液が通過しやすいと言う面からも本発明における効果が得られやすい。また、繊維材料に官能基を導入することで製造される吸着担体は、その材料がフェルト構造を有することが製造上好ましい。材料がフェルト構造を有すると、反応液あるいは洗浄液が流れやすく、反応効率あるいは洗浄効率がよいためである。
かかる繊維材料の素材としては、ポリアミド、ポリエステル、ポリアクリロニトリル系ポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレンなどの公知のポリマー、あるいはこれらの誘導体を使用することができる。これらのポリマーの単独糸であっても、共重合を含む混合系であってもかまわない。また、芯鞘型、海島型またはサイドバイサイド型の複合糸であってもかまわない。なお、繊維の断面形状は円形断面であっても、それ以外の異形断面であってもかまわない。また、かかる繊維材料の繊維の断面の直径は、目的とする吸着性能を考慮した上で決められるべきものである。たとえば、血液からの顆粒球の除去のためにはかかる断面直径は４μｍ以上であることが好ましく、より好ましくは５μｍ〜１０μｍのものが使用される。一方、断面直径が０．５〜４μｍの繊維を用いればリンパ球の除去にも好適に使える。また、断面直径が０．５μｍ未満の繊維を用いれば、生理活性物質の除去効率を上げることが可能となる。これ以外に、太さの異なる２種類以上の繊維を混合して使用することも可能である。ここで示した直径は、円柱状の繊維に対してのみ適用されるものではなく、たとえば楕円や矩形、多角形の物にも適用される。それらの場合、同面積の真円と仮定してその直径を求めるものとする。
また、チーズとして巻いたときの繊維材料の厚み、すなわち吸着担体の厚みについては特に限定するものではないが、０．１ｍｍ以上１０ｃｍ以下であることが材料の取り扱い上好ましい。例えば、東レ社製のトレミキシン（登録商標）のようなラジアルフロータイプのモジュールに組み込む場合は、中心芯材に巻き付けることから段差、しわが発生しやすいため、厚みは１ｃｍ以下であることが好ましい。これらは、使用形態によって決定される。
【実施例】
【００１４】
［ガスクロマトグラフィーによるＮ，Ｎ−ジメチルオクチルアミン量の測定］
洗浄液や抽出液に含まれるＮ，Ｎ−ジメチルオクチルアミン量を、ガスクロマトグラフィーで検出あるいは定量した。ガスクロマトグラフィーはＧＣ−１４Ａ（島津製作所（株）製）、カラムにはＪ＆Ｗ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製ＤＢ５（５％ジフェニル９５％ジメチルシロキサン）、検出器には水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）を用いた。ＩＮＪ温度、ＤＥＴ温度、カラム温度はそれぞれ、２３０℃、２３０℃、１００℃であった。定量時の検量線に用いる標準液の濃度として、５００ｐｐｍ、２５０ｐｐｍ、１２５ｐｐｍ、６２．５ｐｐｍ、３１．３ｐｐｍ、１５．６ｐｐｍ、７．８ｐｐｍを用いた。この検出限界濃度は１５．６ｐｐｍであった。
［実施例１］
３５ｗｔ％の島成分（ポリプロピレン）と６５ｗｔ％の海成分（ポリスチレン）とからなる海島型複合繊維（島数：１６）を２成分紡糸装置を用いて吐出量１４．４ｇ／分、引取速度１６００ｍ／分で作製した。得られた繊維は単糸繊度４．５ｄｔｅｘ、フィラメント数１８であった。この繊維を２本合わせて、合撚し（Ｓ３３ｔ／ｍ、１６２ｄｔｅｘ、フィラメント数３６）、幅１６０ｍｍの編み地を作製した。
【００１５】
上記筒編み地６００ｇを、直径１０ｍｍの孔を多数備えた高さ２００ｍｍ、外径５０ｍｍのパイプにチーズとして巻き付けポリプロピレン製の紐で巻き固定した。孔と孔との間隔は均等に約１０ｍｍであり、また、全ての孔はパイプ中央を中心とした高さ方向１５０ｍｍの範囲内にある。
次に、ニトロベンゼン４６ｗｔ％、硫酸４６ｗｔ％、パラホルムアルデヒド１ｗｔ％、Ｎ−メチロール−α−クロルアセトアミド（以下、ＮＭＣＡと略す。）７ｗｔ％を１０℃以下で混合、撹拌してパラホルムアルデヒドとＮＭＣＡをニトロベンゼンと硫酸に溶解させ、３０ＬのＮＭＣＡ化反応液を調製した。このＮＭＣＡ化反応液を１５℃にし、流量２００Ｌ／ｈで孔を備えたパイプの内側から編み地のチーズの外側に向けて２時間循環させ反応を行った。その後、３０Ｌのニトロベンゼンを反応時と同様に孔を備えたパイプの内側からチーズの外側に向けて、１５℃、２００Ｌ／ｈで３０分間循環させ洗浄した。続いて、３０Ｌのメタノールを孔を備えたパイプの内側から外側に向けて１５℃、４００Ｌ／ｈで３０分間循環し、新たなメタノールに交換した。かかるＮＭＣＡ化後のメタノール洗浄を洗浄液のｐＨが６以上となるまでくり返し、ＮＭＣＡ化編み地を得た。
【００１６】
このようにして得られたＮＭＣＡ化編み地は、反応中や洗浄中に撹拌や絞るなどの物理的な力が加わらないため、繊維の脱落も少量で、良好な形状を保った。
［実施例２］
３６島の海島複合繊維であって、島が更に芯鞘複合繊維であるものを、次の成分を用いて紡糸速度８００ｍ／分、延伸倍率３倍の製糸条件によって製造して得た。
島の芯成分；ポリプロピレン
島の鞘成分；ポリスチレン９０ｗｔ％、ポリプロピレン１０ｗｔ％
海成分；５−ナトリウムスルホイソフタル酸を３ｗｔ％共重合したポリエチレンテレフタレート
複合比率；芯：鞘：海＝４２：４３：１５（重量比）
次に、この繊維８５ｗｔ％と直径２０μｍのポリプロピレン繊維１５ｗｔ％とからなる不織布（目付１５０ｇ／ｍ２）を作製した。次に、この不織布を９０℃、３ｗｔ％の水酸化ナトリウム水溶液で処理して、海成分である５−ナトリウムスルホイソフタル酸を３ｗｔ％共重合したポリエチレンテレフタレートを加水分解により水酸化ナトリウム水溶液に溶解することによって、芯鞘繊維の直径が５μｍのフェルトを作製した。
【００１７】
長さ１５ｍ、幅２７０ｍｍの上記フェルトを、長さ４３ｍｍ、幅７ｍｍのスリットを２４個備えた高さ３００ｍｍ、外径３０ｍｍのパイプにチーズ状に巻き付け、高さ３０ｍｍ、直径２７０ｍｍの円筒状にした開孔部が２ｍｍ角のポリエステル製ネット（厚み０．４ｍｍ、単糸径０．３ｍｍ）で巻いた。
【００１８】
次に、実施例１と同様のＮＭＣＡ化反応液を３０Ｌ調製した。この反応液を１５℃にし、流量６００Ｌ／ｈでスリットを備えたパイプの内側よりフェルトからなるチーズの外側に向けて２時間循環させ反応を行った。その後、３０Ｌのニトロベンゼンを反応時と同様にスリットを備えたパイプの内側から、１５℃、６００Ｌ／ｈで３０分間循環させ洗浄した。続いて、３０Ｌのメタノールをスリットを備えたパイプの内側からチーズの外側に向けて１５℃、６００Ｌ／ｈで３０分間循環し、新たなメタノールに交換した。かかるＮＭＣＡ化後のメタノール洗浄を、メタノール洗浄液のｐＨが６以上となるまで循環させて行った後、アミドメチル化フェルトを得た。
【００１９】
続いて、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）７１ｗｔ％、メタノール２２ｗｔ％、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクチルアミン６ｗｔ％、ヨウ化カリウム１ｗｔ％を混合、撹拌してＮ，Ｎ−ジメチルオクチルアミンとヨウ化カリウムをＤＭＳＯとメタノールに溶解させ、３０Ｌのジメチルオクチルアミン化反応液を調製した。このジメチルオクチルアミン化反応液を５０℃まで昇温し、流量６００Ｌ／ｈでスリットを備えたパイプの内側からフェルトからなるチーズの外側に向けて４時間循環させ反応を行った。その後、３０Ｌのメタノールをパイプの内側から５０℃、６００Ｌ／ｈで３０分間循環し、新たなメタノールに交換した。かかるジメチルオクチルアミン化後のメタノール洗浄操作を、洗浄液中のＮ，Ｎ−ジメチルオクチルアミンの濃度がガスクロマトグラフィーによる検出限界以下の濃度となるまで繰り返した。その後、３０Ｌの水をパイプの内側から室温、６００Ｌ／ｈで３０分間循環させる洗浄操作を３回繰り返し、ジメチルオクチルアミン化フェルトを得た。
【００２０】
このようにして得られたジメチルオクチルアミン化フェルトは、反応中に撹拌や絞るなどの物理的な力が加わらないため、反応中あるいは洗浄中の繊維の脱落も少量で、良好な形状を保った。
【００２１】
また、この吸着担体約１ｇを約１００ｍｌのメタノールに入れ、８０〜９０℃でのソクスレー抽出により残存するＮ，Ｎ−ジメチルオクチルアミンを抽出した。ガスクロマトグラフィーにより前記した方法で抽出量を求め、吸着担体１ｇに残存するＮ，Ｎ−ジメチルオクチルアミン量を測定した。その結果、得られた吸着担体１ｇに残存するＮ，Ｎ−ジメチルオクチルアミン量は検出限界以下〜０．３ｍｇであり、未反応の残存物が少ないことが確認できた。
［比較例１］
実施例１と同様のＮＭＣＡ化反応液を１００ｍＬ調製し、１５℃にした。このＮＭＣＡ化反応液に実施例１と同様の筒編み地約５ｇを浸漬し２時間反応させた。この２時間の間に１０分間隔で編み地と反応液をメカニカルスターラーを用い８０ｒｐｍの速度で撹拌した。反応液から編み地を引き上げた後、ニトロベンゼン１００ｍＬに浸漬してシーソー型の振とう機（ＢＩＯ  ＣＲＡＦＴ社、ＢＣ−７００型）で４０回／分、３０分間振とうした。ニトロベンゼンから編み地を引き上げ、メタノール１５０ｍＬに浸漬して再度シーソー型の振とう機（ＢＩＯ  ＣＲＡＦＴ社、ＢＣ−７００型）で４０回／分、３０分間振とうし、新たなメタノールに交換するというＮＭＣＡ化後のメタノール洗浄操作を、実施例１におけるＮＭＣＡ化後のメタノール洗浄と同じ回数繰り返し、ＮＭＣＡ化編み地を得た。
【００２２】
このようにして得られたＮＭＣＡ化編み地は、反応中あるいは洗浄中に、撹拌や、反応液あるいは洗浄液から引き上げるという操作があるため、編み地にストレスがかかることから編み地の端部からの繊維の脱落が多量に見られた。
［比較例２］
実施例１と同様のＮＭＣＡ化反応液を１００ｍＬ調製し、温度を１５℃にし、これに実施例２と同じフェルト約５ｇを浸漬して２時間反応させた。この２時間の間に１０分間隔でフェルトと反応液をメカニカルスターラーを用い８０ｒｐｍの速度で撹拌した。反応液からフェルトを引き上げた後、ニトロベンゼン１５０ｍＬに浸漬してシーソー型の振とう機（ＢＩＯ  ＣＲＡＦＴ社、ＢＣ−７００型）で４０回／分、３０分間振とうした。ニトロベンゼンからフェルトを引き上げ、メタノール１５０ｍＬに浸漬して再度シーソー型の振とう機（ＢＩＯ  ＣＲＡＦＴ社、ＢＣ−７００型）で４０回／分、３０分間振とうし、新たなメタノールに交換するというＮＭＣＡ化後のメタノール洗浄操作を、実施例２におけるＮＭＣＡ化後のメタノール洗浄と同じ回数繰り返し、ＮＭＣＡ化フェルトを得た。
【００２３】
実施例２と同様のジメチルオクチルアミン化反応液を１４０ｍＬ調製し、５０℃の水浴に浸した。この溶液に、上記ＮＭＣＡ化フェルトを浸漬し１時間反応を行った。その後、５０℃、１４０ｍＬのメタノールに浸漬、シーソー型の振とう機（ＢＩＯ  ＣＲＡＦＴ社、ＢＣ−７００型）で４０回／分、３０分間振とうし、新たなメタノールに交換するというジメチルオクチルアミン化後のメタノール洗浄操作を、実施例２におけるジメチルオクチルアミン化後のメタノール洗浄と同じ回数繰り返した。続いて、１４０ｍＬの水に浸漬してシーソー型の振とう機（ＢＩＯ  ＣＲＡＦＴ社、ＢＣ−７００型）で４０回／分、３０分間振とうし、新たな水に交換するという洗浄操作を３回繰り返し、ジメチルオクチルアミン化フェルトを得た。
【００２４】
このようにして得られたジメチルオクチルアミン化フェルトは反応中あるいは洗浄中に、撹拌や、反応液あるいは洗浄液から引き上げるという操作があるため、フェルトにストレスがかかったことから多量の繊維の脱落、変形が見られた。
【００２５】
また、実施例２と同様にして求めた吸着担体１ｇに残存するＮ，Ｎ−ジメチルオクチルアミン量は７．７ｍｇと多くの未反応物が残存しており、洗浄効率が悪いことが確認できた。