(57)【要約】【課題】  安価な原料を使用し、高収率、簡便な方法でジ−置換ビスフェノール類を製造する方法を提供すること。【解決手段】  ｐ−置換フェノールを酸化的カップリング反応して得られる粗製のジ−置換ビスフェノールを低級カルボン酸と反応して蒸留可能なエステル誘導体とした後、副生成物である過カップリング生成物のエステル体を蒸留により分離し、得られるジ−置換エステル誘導体を加水分解することにより、高収率かつ高純度のジ−置換ビスフェノール類の精製方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（２）
【化１】
2007230975.tif 000007
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル又はアルケニル基を示す。）
で表されるｐ−置換フェノールを酸化的カップリング反応させて得られる粗製の式（１）
【化２】
2007230975.tif 000008
（式中、Ｒ１は上記と同義である。）
で表されるジ−置換ビスフェノールを低級カルボン酸と反応して式（３）
【化３】
2007230975.tif 000009
（式中、Ｒ１は上記と同義でありＲ２は水素原子あるいはメチル基、エチル基を示す。）
で表される蒸留精製可能なエステル誘導体とした後、蒸留により副生成物と分離し、該エステル誘導体を加水分解することを特徴とする前記式（１）で表されるジ−置換ビスフェノールの精製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は高収率かつ高純度のジ−置換ビスフェノール類の精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジ−置換ビスフェノール類はメラニン生成抑制効果、抗菌性や酸化防止効果がある化合物として有用であり、例えば、２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジプロピルビフェニルは、厚朴より単離したマグノロールを還元して合成されている（非特許文献１）。また、酸化的カップリングによる製法もいくつか報告されているが、オルト位に置換基をもたない基質での反応は一般的にカップリングの収率、位置選択性ともに低い。選択性の高い製法の一つとして、例えば、アルキルフェノールをクロロホルム溶媒中、塩化アルミニウム及び塩化第二鉄の存在下に反応して製造する方法（非特許文献２）などが提案されている。
【０００３】
しかしながら、上記の従来技術に示されているジ−置換ビスフェノール類の製法は、原料として生薬から煩雑な方法で抽出単離した高価な原料を使用したり、取り扱いに注意を要する腐蝕性の強い試薬や、環境汚染が心配される毒性のある溶剤を使用し、しかも収率が低いなどの欠点を有していた。
【０００４】
これらの問題を解決しうる製法として、銅塩−アミン化合物錯体の存在下に、酸化的カップリング反応して製造する方法（非特許文献３）が提案されているが、この製法で使用されている基質は２−ナフトールのみであり、ｐ−アルキルフェノールについては記載されていない。
【０００５】
また、新しい提案としてｐ−アルキルフェノールが有機溶媒中、銅塩−アミン化合物と錯体を形成し、選択的に酸化的カップリング反応が進行して、高収率でジアルキルビスフェノール類を得る方法（特許文献１）が提案されているが、上記の方法に比べ操作の煩雑さ、経済性は比較的改善されているものの、酸化的カップリング反応により得られる粗製物を酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し水洗浄後、溶媒回収し炭化水素系有機溶媒中で再結晶して得られるジ−置換ビスフェノール類の収率は６０〜８９％程度であり、純度も最高で９８％程度と高くない。これは有機溶媒中で再結晶による精製を行っているために再結晶母液中に目的物質であるジ−置換ビスフェノールが溶け込んでしまい、収率換算で約１０％程度が失われること、および過カップリングした際の副生成物であるトリ−置換トリスフェノール、テトラ−置換テトラキスフェノール等の不純物等が完全に除去できないためであり、さらに改善の余地のある方法であった。
【０００６】
さらにｐ−プロピルフェノールをラッカーゼの存在下に酸化的カップリング反応を行い２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジプロピルビフェニルを得る方法（特許文献２）が提案されているが、酵素反応を用いることにより使用する試薬や溶媒の量を減らすことが目的であり、その収率は２０％程度で、純度も９５％と高くなく、やはり改善の余地のあるものであった。
【０００７】
【非特許文献１】生薬雑誌，３９（１），７６−７９，１９８５年
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８（４３），９４８３−９４９４，１９９２年
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４１，３３１３，１９８５年
【特許文献１】特開２００４−２９２３９２公報
【特許文献２】特願２００５−１５０８９９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は安価な原料を使用し、高収率かつ高純度のジ−置換ビスフェノール類の精製方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
そこで本発明者らは、上記の課題を解決するため、精製方法について鋭意検討を行った結果、上記式（２）で表されるｐ−置換フェノールを酸化的カップリング反応して得られる粗製の式（１）で表されるジ−置換ビスフェノールを低級カルボン酸と反応して蒸留可能な式（３）のエステル誘導体とした後、副生成物であるトリ−置換トリスフェノール、テトラ−置換テトラキスフェノールなどの過カップリング生成物のエステル体を蒸留により分離し、ジ−置換エステル誘導体を加水分解することにより、高収率かつ高純度で式（１）ジ−置換ビスフェノール類が得られることを見出し本発明を完成するに至った。
【００１０】
かくして本発明は下記式（２）
【００１１】
【化１】
2007230975.tif 000002
【００１２】
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル又はアルケニル基を示す。）
で表されるｐ−置換フェノールを酸化的カップリング反応させて得られる粗製の式（１）
【００１３】
【化２】
2007230975.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｒ１は上記と同義である。）
で表されるジ−置換ビスフェノールを低級カルボン酸と反応して式（３）
【００１５】
【化３】
2007230975.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｒ１は上記と同義であり、Ｒ２は水素原子あるいはメチル基、エチル基を示す。）
で表される蒸留精製可能なエステル誘導体とした後、蒸留により副生成物と分離し、該エステル誘導体を加水分解することを特徴とする前記式（１）で表されるジ−置換ビスフェノールの精製方法を提供することができる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、高収率かつ高純度のジ−置換ビスフェノール類の工業的規模の精製方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。  
本発明を反応式で示せば下記反応式Ａの通りである。
【００１９】
【化４】
2007230975.tif 000005
【００２０】
本発明で使用する上記式（２）で示されるｐ−アルキルフェノール類は市場で容易に入手することができるが、例えば、対応するアシルフェノールをパラジウム触媒の存在下、水素と反応させることにより容易に合成することもできる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５６（１），１５８−１５９，１９３４年）。
【００２１】
ｐ−アルキルフェノール類の具体例としては、例えば、ｐ−メチルフェノール、ｐ−エチルフェノール、ｐ−プロピルフェノール、ｐ−イソプロピルフェノール、ｐ−ブチルフェノール、ｐ−イソブチルフェノール、ｐ−ペンチルフェノール、ｐ−イソペンチルフェノール等を挙げることができる。
【００２２】
また、本発明の式（２）で表されるｐ−置換フェノールを酸化的カップリングさせて得られる粗製の式（１）で表されるジ−置換ビスフェノールの製造方法の具体例としては、例えば、ｐ−プロピルフェノールをラッカーゼの存在下に酸化的カップリング反応を行い２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジプロピルビフェニルを得る方法、あるいは銅塩−アミン化合物錯体の存在下に、酸化的カップリング反応して製造する方法を挙げることができる。
【００２３】
後者の方法で使用する銅塩やアミン化合物も市場で容易に入手できる。銅塩の具体例としては、塩化第一銅、塩化第二銅、硫酸第二銅、硝酸第二銅などを挙げることができる。これらの銅塩は無水物でも水和物でも使用可能であるが、水和物の方が取り扱い易く好ましい。アミン化合物としては特に限定されないが、例えば、炭素数２〜７の直鎖又は分岐アルキルアミン類、環式アルキルアミン類および、芳香族アミン類が好ましく、その具体例としては、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、イソアミルアミン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、アニリン、ベンジルアミン、ピリジン等を挙げることができる。本発明では反応に有機溶媒を使用するが、有機溶媒の種類としては特に限定されないが、形成される銅塩−アミン化合物錯体が溶解若しくは分散しやすいものが好ましい。形成される銅塩−アミン化合物錯体が溶解若しくは分散しやすい有機溶媒としてはアルコール類が挙げられ、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール等の低級アルコールを好ましく例示することができる。
【００２４】
これら原料の使用量は適宜に選択でき、原料の式（２）の化合物に対して、銅塩は、０．８〜２．０モル倍量程度、より好ましくは０．９〜１．５モル倍量程度、アミン化合物は、１．６〜３．０モル倍量程度、より好ましくは１．８〜２．５モル倍量程度、有機溶媒は、例えば、３〜２０重量倍程度、より好ましくは４〜１０重量倍程度を例示することができる。
【００２５】
上記原料を用いて行う酸化的カップリング反応のさらに具体的な実施態様としては、例えば、有機溶媒に銅塩、アミン化合物を加え、１０℃〜５０℃の温度で１０〜６０分攪拌して銅塩−アミン化合物錯体を形成させた後、１０℃〜８０℃の温度でｐ−アルキルフェノールを加えて、３時間〜２４時間攪拌しながら行う方法を挙げることができる。なお、反応は酸素の存在により促進されるので、反応混合液中に空気を導入しながら反応するのが好ましい。
【００２６】
反応終了後は常法により処理して目的物を得ることが出来る。例えば、反応混合物を室温以下に冷却した後、濾過して不溶部を集め、この不溶部をエチルエーテル若しくは酢酸エチル等の抽出溶剤で１〜３回リンスした後に、不溶部を別のフラスコに移し、２Ｍ−塩酸を加え酸性とし、油状物として粗製のジ−置換ビスフェノール類を得ることができる。この油状物には、目的のジ−置換ビスフェノール以外に反応副生成物であるトリ−置換トリスフェノールやテトラ−置換テトラキスフェノール等の過カップリング生成物が１０〜１２%程度含まれている。これら不純物は油状物をエステル化して蒸留精製を行うことにより取り除くことが出来る。
【００２７】
次に得られた粗製の式（1）で表されるジ−置換ビスフェノール類を低級カルボン酸と反応して得られる式（３）で表される粗製のエステル誘導体の製造方法であるが、特別な方法ではなく、例えば、粗製のジ−置換ビスフェノールに無水酢酸とリン酸の混合溶液を加え、７０〜１００℃で反応させる方法、あるいは、無水酢酸とピリジンの混合溶液に粗製のジ−置換ビスフェノールを加え、５〜３０℃で反応させる方法でなどにより行うことが出来る。
【００２８】
次に式（３）で表される粗製のエステル誘導体を蒸留精製することにより副生成物と分離し、精製エステル誘導体を得る方法であるが、特別な方法ではなく、通常の減圧蒸留装置あるいは薄膜式減圧蒸留装置（分子蒸留装置）を用いて行うことが出来る。蒸留は、例えば、減圧度０．００１ｋＰａ〜０．５ｋＰａで行う。蒸留精製することにより粗製物のエステル誘導体中に存在する、式（１）の化合物を製造する際の副生成物であるトリ−置換トリスフェノールやテトラ−置換テトラキスフェノール等のエステル誘導体を沸点差を利用し容易かつ完全に除くことが出来る。
【００２９】
次にエステル誘導体の加水分解方法であるがこれも特別な方法でなく、例えば、苛性ソーダを加え３０〜８０℃にて１〜３時間攪拌反応することにより行うことが出来る。反応の際にエステル体と苛性ソーダ水を溶解するメタノールなどの溶媒を使用することもできる。反応後、酸を加えｐＨ４〜５とし、ジ−置換ビスフェノールの結晶を容易に析出、分離することができる。
【００３０】
かくして得られる収率８８〜９５％、純度９９．９％以上の前記式（１）で表されるジ−置換ビスフェノールが得られる。
【００３１】
本発明の製造方法によって得られる上記式（１）のジ−置換ビスフェノール類の具体例としては、例えば、２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジメチルビフェニル、２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジエチルビフェニル、２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジプロピルビフェニル、２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジイソプロピルビフェニル、２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジブチルビフェニル、２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジイソブチルビフェニル、２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジペンチルビフェニル、２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジイソペンチルビフェニルなどを例示することができる。
【００３２】
上記のジ−置換ビスフェノール類はそのメラニン生成抑制効果、抗菌性、酸化防止効果を利用して医薬品、化粧品、その他の化成品等に使用することが出来る。  
以下、本発明を実施例および比較例によりさらに具体的に説明する。
【実施例】
【００３３】
実施例１
酸化的カップリング反応  
２０００ｍｌの４つ口フラスコに、塩化第二銅二水和物１０２ｇ、メタノール６００ｇを入れ、シクロヘキシルアミン１４２ｇを加えて２０〜３０℃で４０分攪拌した。この混合溶液にｐ−プロピルフェノール８２ｇを２００ｇのメタノールに溶解した溶液を加え、フラスコの混合溶液中に空気をバブリング（５００ｍｌ／ｍｉｎ）し、２０〜３０℃で４時間激しく攪拌して反応させた。反応終了後、反応液を濾過して不溶物を取り出し、これを酢酸エチル３６０ｇで３回リンスした。リンス後の不溶物を３０００ｍｌのフラスコに入れ、２Ｍ−塩酸６２５ｇを加え酸性とし水層を分離することで、油状物（粗製の２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジプロピルビフェニル）８１ｇを得た。  
得られた油状物は、そのまま次のエステル化反応に用いた。
【００３４】
エステル化反応（アセテート誘導体）
油状物４１ｇを２５０ｍｌの４つ口フラスコに入れ、無水酢酸３２ｇと８５％リン酸１ｇの混合溶液を加え、７０〜１００ ℃にて１時間撹拌反応した。  
反応液を冷却後、水を加え撹拌した後、水層を分液、油層を水洗、１０％ソーダ灰水で洗浄中和、水洗を行い油状のアセテート誘導体の粗製物５２．５ｇを得た。アセテート誘導体の粗製物５２．５ｇを蒸留精製する事で純粋なアセテート誘導体を得た。沸点：１６５〜１７０ ℃／０.１３ｋＰａ、アセテート誘導体４７ｇ（収率８８％、ＧＬＣ純度９９．９％）。
【００３５】
加水分解反応
アセテート誘導体４７ｇを２５０ｍｌの４つ口フラスコに入れ、１０％苛性ソーダ水溶液１２５ｇ加え５０〜７０ ℃にて１時間撹拌反応した。反応液は均一相となり加水分解が完結した。反応液を室温まで冷却した後に、５０％硫酸水を加えて酸性（ｐＨ＝４〜５）とし、目的のジプロピルビスフェノールの結晶を析出させた。該結晶を濾過し、さらに結晶を純水で洗浄した。得られた結晶は減圧下にて水分を乾燥除去し純粋な２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジプロピルビフェニルの結晶３５．８ｇ（実施例１：収率９９．９％、ＧＬＣ純度９９．９％以上）が得られた。
【００３６】
比較例１
実施例１の酸化的カップリング反応により得られた油状物８１ｇのうち４０ｇをとり、酢酸エチル４５０ｇを加えて室温で３０分攪拌後、有機層を分離した。有機層を１Ｍ−塩酸３１０ｇで洗浄した後、水２００ｇで２回洗浄した。有機層を常圧下加熱して酢酸エチルを回収した。これにトルエン１６０ｇを加えて加熱攪拌還流させて固形物を完全に溶解した後、０℃まで冷却して結晶を析出させた。析出した結晶を濾過して減圧下乾燥してＨＰＬＣ法による純度９８％の２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジプロピルビフェニル３２．４ｇを得た（比較例１：収率８０％、ＧＬＣ純度９８．０％）。
【００３７】
実施例２〜６および比較例２〜６  
実施例１において、ｐ−プロピルフェノールに変えて表１に示す他のｐ−アルキルフェノールを用いて同様に反応、後処理を行い、２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジアルキルビフェニル類（実施例２〜６）を合成した。また、実施例２〜６において酸化的カップリングにより得られる油状物（粗製の２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジアルキルビフェニル）の約半量を比較例１と同様に処理し、精製品を得た（比較例２〜６）。以上の結果を表１に示した。
【００３８】
【表１】
2007230975.tif 000006
【００３９】
（注１）ｐ−アルキルフェノールのアルキル基
表１に示したように実施例１〜６のすべての場合において比較例１〜６の方法に比べ収率が約１０％改善した。また、比較例では９５．５〜９８．０％であった純度が実施例１〜６では、いずれも９９．９％以上の高純度品が得られた。