(57)【要約】【課題】高価な貴金属触媒の使用量が極めて少なく、リガンド及び酸素以外の酸化剤を用いる必要なく、反応条件が温和で、触媒の回収が容易な１，３−ジイン化合物の製造方法を提供する。【解決手段】酸素の存在する雰囲気下において、Ｐｄblack、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ等の不均一系白金族元素触媒及び１価の銅化合物を添加した末端アルキン化合物の溶液を懸濁させ、末端アルキン化合物同士をホモカップリングして１，３−ジイン化合物を得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸素の存在する雰囲気下において、末端アルキン化合物の溶液を不均一系白金族元素触媒及び１価の銅化合物と接触させることによって、該末端アルキン化合物同士をホモカップリングさせることを特徴とする１，３−ジイン化合物の製造方法。
【請求項２】
１価の銅化合物はハロゲン化第一銅であることを特徴とする請求項１記載の１，３−ジイン化合物の製造方法。
【請求項３】
不均一系白金族元素触媒は担体に担持されていることを特徴とする請求項１又は２記載の１，３−ジイン化合物の製造方法。
【請求項４】
担体は炭素であることを特徴とする請求項３記載の１，３−ジイン化合物の製造方法。
【請求項５】
白金族元素はＰｄ、Ｒｈ及びＩｒのいずれかであることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項記載の１，３−ジイン化合物の製造方法。
【請求項６】
溶媒は非プロトン性極性溶媒であることを特徴とする請求項１乃至５いずれか１項記載の１，３−ジイン化合物の製造方法。
【請求項７】
不均一系白金族元素触媒の添加量は末端アルキン化合物に対して白金族元素換算で０．００２mol%以上５mol％未満であることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項記載の１，３−ジイン化合物の製造方法。
【請求項８】
１価の銅化合物の添加量は末端アルキン化合物に対して１．５mol%以上５mol％未満であることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項記載の１，３−ジイン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は１，３−ジイン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジイン化合物は、有機合成化学における多様なビルディングブロックとして重要な役割を有している。その中でも、１，３−ジイン化合物は天然物（例えば非特許文献１）や医薬品（特に抗菌薬（非特許文献２等））の合成における中間体として用いられたり、直鎖状π共役アセチレンオリゴマーや直鎖状π共役アセチレンポリマーの製造に用いられたり、有機合成工業における種々の官能基の等価体として利用されたりしている。さらに、最近ではナノメートルサイズの分子ワイヤーや分子素子のような有機分子材料におけるコア官能基としても広く知られている（非特許文献３等）。
【０００３】
１，３−ジイン化合物の製造方法については、古くから研究が行われており、１８６９年には、銅アセチリドを経由した酸素による酸化的なホモカップリング反応（化１参照）が報告されている（非特許文献４）
【化１】
2007230931.tif 000002
この製造方法では、まずアルキン化合物を銅アンモニア錯体によって銅アセチリドとする工程と、銅アセチリドを酸素雰囲気下で酸化的ホモカップリングを行わせて１，３−ジイン化合物とする工程の２工程で行われる。しかし、この製造方法は原料となるアルキン化合物と等量のヨウ化第一銅が必要となり、ヨウ化第一銅を多量に使用しなくてはならない。また、中間体の銅アセチリドは爆発性の化合物であり、これを単離することは極めて危険である。
【０００４】
このため、近年では触媒として銅化合物のみならず、パラジウム錯体を存在させ、銅アセチリドを単離することなしに１段階で末端アルキンのホモカップリング反応を行う１，３−ジイン化合物の製造方法が数多く開発されている。
【０００５】
例えば、非特許文献５では、パラジウムのトリフェニルホスフィン錯体を用い、クロロアセトンを酸化剤とした末端アルキンのホモカップリング反応が報告されている（化２参照）。
【化２】
2007230931.tif 000003
【０００６】
この他、 (PPh3)2PdCl2 (2 mol%)及びCuI (2 mol%)を用い、酸化剤としてエチルブロモアセトンを用いる方法（非特許文献６）、(PPh3)2PdCl2 (1.3 mol%)及びCuI (5 mol%)を用い、酸化剤としてヨウ素を用いる方法（非特許文献７）、Pd(0)(dba)2 (dba = E,E-dibenzylidene acetone) (5 mol%)及びn-Bu4NBr(0.1 equiv)を用い、酸化剤としてアリルブロマイドを用いる方法（非特許文献８）、PdCl2(5.6 mol%)及びCuI(2.5 mol%)を用い、酸化剤としてMe3NO・H2O(2 equiv)を用いる方法（非特許文献９）等がある。
【０００７】
また、酸化剤として分子状の酸素を用いたパラジウム錯体存在下による１，３−ジイン化合物の製造方法も開発されている。例えば、非特許文献１０では、(PPh3)2PdCl2 (3 mol%)、 PPh3 (9 mol%)及び CuI (3 mol%)を用い、酸素の存在下で反応させる方法が記載されており、非特許文献１１には、Pd(OAc) (2 mol%)及びCuI (2mol%)を用い空気雰囲気で反応させる方法が記載されている。
【０００８】
【非特許文献１】Holmes, A. B. et. al.J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1983, 415.
【非特許文献２】Stuts, A. Angew. Chem. Int.Ed. Engel. 1987, 26, 630.
【非特許文献３】Fouquey., C. et. al. J.Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, 1424.
【非特許文献４】C. Glaser.; Ber. Dtsch.Chem. Gas. 1869, 2, 422-424
【非特許文献５】R. Rossi. et. al.Tetrahedron Lett. 1985, 26, 523-526.
【非特許文献６】Lei, A. et. al. J. Org.Chem. 2002, 67, 1969-1971.
【非特許文献７】Liu, Q.; Burton, D. J. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4371-4374.
【非特許文献８】Vlassa, M. et.al.Tetrahedron 1996,52,1337-1342
【非特許文献９】Jin-Heng Li et.al.Tetrahedron 2005,61,1903-1907
【非特許文献１０】Ian J. S. Fairlamb, et. al. Chem. Commun. 2003,632-633
【非特許文献１１】Jin-Heng Li et.al J.Org. Chem. 2005, 70, 4393-4396
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかし上記非特許文献５〜９に記載のパラジウム錯体を触媒として用いた１，３−ジイン化合物の製造方法では、Ｐｄ（０）をＰｄ（ＩＩ）に再酸化するために０．５当量以上という多量の酸化剤が必要となる。また、いずれの方法においても均一系Ｐｄ触媒を使用しているため、反応後にＰｄ触媒を回収することは困難である。さらには均一系Ｐｄ触媒の使用量も基質に対して１〜１０ｍｏｌ％程度必要とされており、均一系Ｐｄ触媒の使用量が多い。また、非特許文献５〜８では特別なリガンドを必要とする（特に非特許文献５〜７では毒性が強いホスフィンリガンドが必要である）。さらには、非特許文献９に記載の方法では、アミン及びホスフィンを用いることはないが、無機塩基を大過剰に用いなくてはならない。
【００１０】
一方、非特許文献１０の方法では、分子状の酸素を酸化剤として用いるため、特殊な酸化剤を添加しなくてもよいという利点がある。しかしながら、この製造方法においてもやはり均一系Ｐｄ触媒を使用しているため、反応後にＰｄ触媒を回収することは困難である。また、毒性が強いホスフィンリガンドを用いなくてはならないという問題が依然として残っている。
【００１１】
本発明は、上記従来の実情に鑑みてなされたものであって、高価な貴金属触媒の使用量が極めて少なく、リガンド及び酸素以外の酸化剤を用いる必要なく、反応条件が温和で、触媒の回収が容易な１，３−ジイン化合物の製造方法を提供することを解決すべき課題としている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明者らは、１価の銅化合物の存在下において、末端アルキン化合物同士をホモカップリングする従来の１，３−ジイン化合物の製造方法において、従来の均一系の有機パラジウム錯体を用いる代わりに、Ｐｄ／Ｃ等の不均一系白金族元素触媒を用いることを試みた。その結果、驚くべきことに、極く少量の不均一系白金族元素触媒を添加することにより、雰囲気中の酸素を酸化剤として末端アルキン化合物のホモカップリング反応が劇的に促進されることを発見した。この結果は、リガンドもなく不均一系で用いるという反応条件から考えて、従来の技術常識から考えて、極めて意外な結果である。しかも、この製造方法は、原料となる末端アルキン化合物の基質特異性が小さく、様々な末端アルキン化合物に応用できるという汎用性を有することを発見し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明の１，３−ジイン化合物の製造方法は、酸素の存在する雰囲気下において、末端アルキン化合物の溶液を不均一系白金族元素触媒及び１価の銅化合物と接触させることによって、該末端アルキン化合物同士をホモカップリングさせることを特徴とする。
【００１４】
本発明における反応機構については、その詳細は明らかではないが、末端アルキン化合物から銅アセチリドが生じ、さらに銅アセチリドが酸化的ホモカップリング反応を起こして１，３−ジイン化合物となると考えられる。このための酸化剤としては雰囲気中の酸素が使用される。不均一系白金族元素触媒が存在しないと反応は著しく阻害されることや、不均一系白金族元素触媒の添加量は極めて少なくても反応が迅速に進行すること等を考慮すれば、酸素による不均一系白金族元素の酸化と、酸化された不均一系白金族元素による銅アセチリドの酸化的ホモカップリング反応が不均一系白金族元素の酸化還元サイクルを実現し、触媒機能が発揮されているものと推測される。
【００１５】
不均一系白金族元素触媒の白金族元素としてはＰｄの他、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔといった他の白金族元素を用いることができる。これら白金族元素はアルキンのπ電子と錯体を形成する能力を有しており、同様の触媒作用を奏することができる。発明者らの試験結果によれば、白金金属元素の中でもＰｄ、Ｒｈ及びＩｒは１，３−ジイン化合物の収率が高く、特に好適に用いることができる。
また、これらの不均一系白金族元素触媒は、単体のみで用いてもよいが、炭素、シリカ、アルミナ等の担体に担持させることも好ましい。担体に担持させることにより、白金族元素が細かく分散し、触媒としての機能が高められることが期待でき、さらには反応後の触媒の回収も容易となる。
【００１６】
また、本発明の１，３−ジイン化合物の製造方法では、アミンや酢酸ナトリウム等の塩基は不要であり、中性の温和な条件下で行うことができる。
【００１７】
末端アルキン化合物の溶液と、不均一系白金族元素触媒及び１価の銅化合物との接触方法については特に限定はないが、末端アルキン化合物の溶液に不均一系白金族元素触媒の粉末及び１価の銅化合物の粉末を添加し、撹拌懸濁することによって容易に接触させることができる。１価の銅化合物としては、例えばＣｕＩ、ＣｕＣｌ等のハロゲン化第一銅、酢酸第一銅等を用いることができる。この中でもハロゲン化第一銅は特に収率良くて好適であり、最も収率の良いのはＣｕＩである。
【００１８】
本発明における基質特異性は小さく、様々な末端アルキン化合物（例えば芳香族末端アルキン化合物、脂肪族を有する芳香族化合物や脂肪族、それらに種々の官能基が結合した化合物等、芳香族、脂肪族を問わず、汎用的に用いることができる。
【００１９】
また、本発明で用いられる反応溶媒としては、末端アルキン化合物を溶解する溶媒であれば用いることができる。発明者らの試験結果によれば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、N, N-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、N-メチル-2- ピロリドン（ＮＭＰ）等の非プロトン性極性溶媒を用いた場合、特に収率が良くて好適である。
【００２０】
不均一系白金族元素触媒の添加量は末端アルキン化合物に対して０．００２mol%以上５mol％未満が好ましく、さらに好ましいのは０．００５mol%以上０．５mol％未満の範囲である。発明者らの試験結果によれば、不均一系白金族元素触媒の添加量が多すぎても少なすぎても収率が低下する。この添加量は、従来のホスフィンリガンドを有するパラジウム錯体を用いた１，３−ジイン化合物の製造方法における添加量（１〜３mol%程度）と比較して極めて少量である。このため、１，３−ジイン化合物の製造において高価な触媒の使用量を低くすることができるため、ひいては製造コストが低廉となる。
【００２１】
また、１価の銅化合物の添加量は末端アルキン化合物に対して１．５mol%以上５mol％未満であることが好ましい。１価の銅化合物の添加量がこの範囲であれば１，３−ジイン化合物の収率であり、使用量もそれほど大きくないため、製造コストも低廉となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、本発明を具体化した実施例について説明する。
＜フェニルアセチレンを基質とするホモカップリング反応＞
実施例１〜２８では、下記反応式（化３）に示すように、基質となる末端アルキン化合物としてフェニルアセチレン（１）用い、Ｐｄ／Ｃ触媒及びＣｕＩを添加し、酸素の存在下でホモカップリング反応を行い、１，３−ジイン化合物（２）を合成した。
【化３】
2007230931.tif 000004
【００２３】
触媒添加量の影響
（実施例１〜９）
実施例１〜９では、試験管内においてフェニルアセチレン（１）１ｍｍｏｌをＤＭＳＯ０．５ｍｌに溶解し、さらに様々な量のＰｄ／Ｃ触媒及びＣｕＩを加え、純酸素のバルーンで酸素雰囲気とし、室温下で24時間激しく撹拌した。反応終了後、エーテルを加え、メンブランフィルター(Millex-LH 0.45 μm)を用いて触媒を濾去し、濾液を水とエーテルで抽出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、目的とする１，３−ジイン化合物（２）を得た。なお、実施例１、２ではＰｄ／Ｃ触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を用い、実施例３〜９では１％Ｐｄ／Ｃ触媒を用いた。
【００２４】
（比較例１、２）
比較例１ではＣｕＩを添加せず、比較例２ではＰｄ／Ｃ触媒を添加せず、その他については実施例１〜９と同様の操作を行った。結果を表１に示す。
【００２５】
【表１】
2007230931.tif 000005
【００２６】
その結果、Ｐｄ／Ｃ触媒及びＣｕＩを添加した実施例１〜６では、それらの一方を添加していない比較例１、２と比較して１，３−ジイン化合物（２）の単離収率が高く、この反応においてはＰｄ／Ｃ触媒及びＣｕＩの双方の添加が効果的であることが分かった。また、Ｐｄの添加量が０．００５mol%とごく僅かな実施例６においても収率は極めて高く、逆にＰｄの添加量は５mol%と高い実施例１では、収率が低下することが分かった。この添加量は、従来のＰｄ−トリフェニルホスフィン錯体等の均一系Ｐｄ錯体触媒を用いた１，３−ジイン化合物の製造方法における添加量が通常１〜１０mol%程度であるのに比べ、極めて少ない添加量である。また、CuIの添加量については、実施例７〜９の結果から、添加量は１mol％よりも大きいことが望ましいことが分かった。
【００２７】
銅化合物の種類の影響
（実施例１０〜１２）
１価の銅化合物の種類の影響を調べるため、実施例１０ではＣｕＩを、実施例１１では酢酸第一銅を、実施例１２では塩化第一銅をそれぞれ用いた。また、Ｐｄ／Ｃ触媒は１％のＰｄ／Ｃを基質に対して０．０１ｍｏｌ％となるように添加した。他の条件は上記実施例１〜９と同様であり説明を省略する。
（比較例３〜５）
比較例３〜５では、２価の銅化合物（比較例３ではＣｕＣｌ2、比較例４ではＣｕＢｒ２、比較例５ではＣｕＳＯ４）を用いて同様の反応を行った。
【００２８】
【表２】
2007230931.tif 000006
その結果、１価の銅化合物としてはハロゲン化第一銅が好ましく、特に好ましいのはＣｕＩであることが分かった。また、２価の銅化合物はＣｕＣｌ2及びＣｕＢｒ２では目的の１，３−ジイン化合物はほとんど得られず、ＣｕＳＯ４においても単離収率が６％にとどまった。
【００２９】
反応雰囲気の影響
実施例
反応雰囲気による影響を調べるため、上記実施例５と同様の反応を異なる雰囲気下（実施例１３では空気雰囲気下、比較例６ではアルゴン雰囲気下）で行った。他の反応条件は実施例５と同様である。結果を表３に示す。
【表３】
2007230931.tif 000007
表３から、空気雰囲気下で反応を行った実施例１３では、収率は若干劣るものの、反応が進行することが分かる。これに対して、アルゴン雰囲気下で反応を行った比較例６では、単離収率が２５％と低かった。なお、アルゴン雰囲気下でも反応が若干進行するのは、触媒担体のカーボンに吸着している酸素やアルゴンガス中の微量の酸素が反応に関与しているからであると推測される。また、空気雰囲気下（実施例１３）において純酸素雰囲気下（実施例５）と比較して収率が低いのは、空気中に含まれている水蒸気が反応を妨害しているものと考えられ、乾燥空気を用いる等の工夫をすれば、さらに収率を上げることは可能である。また、空気を酸化剤として用いれば、爆発の危険性を低減することができる。さらには、空気をバブリングすることによって、反応液中の溶存酸素濃度を絶えず飽和に近い状態とし、反応速度を高めることも可能である。
【００３０】
基質濃度の影響
仕込み時の基質の濃度による影響を調べるため、上記実施例７と同様の反応を基質濃度を変えて行い、単離収率を調べた。結果を表４に示す。
【表４】
2007230931.tif 000008
その結果、ＤＭＳＯの添加量を減らして基質濃度を高めたほうが単離収率が高くなることが分かった。
【００３１】
反応時間の影響
実施例７及び実施例１７〜１９
反応時間による反応の進行度を調べるため、上記実施例７と同様の反応を反応時間を変えて行い、単離収率を調べた。結果を表５に示す。
【表５】
2007230931.tif 000009
表４から、反応は１２時間でほぼ完了しているが、さらに２４時間まで延長すると、定量的な収率となることが分かる。
【００３２】
反応溶媒の影響
実施例１２及び実施例２０〜２８
反応溶媒による反応への影響を調べるため、上記実施例１２と同様の反応を溶媒を変えて行い、単離収率を調べた。結果を表６に示す。
【表６】
2007230931.tif 000010
その結果、本発明では様々な溶媒を用いることができるが、その中でも、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、N, N-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、N-メチル-2- ピロリドン（ＮＭＰ）等の非プロトン性極性溶媒を用いた場合に、高い単離収率となることが分かった。
【００３３】
触媒金属の種類による影響
実施例２９〜３２では、実施例１におけるＰｄ／Ｃ触媒の替わりに各種の不均一系白金族元素触媒（実施例２９ではＲｈ／Ｃ、実施例３０ではＰｔ／Ｃ、実施例３１ではＩｒ／Ｃ、実施例３２ではＰｄ黒）を用い、実施例１と同様の操作によりフェニルアセチレン（１）のホモカップリング反応により１，３−ジイン化合物（２）の合成を行った（下記反応式(化４)参照)。結果を表７に示す。
【化４】
2007230931.tif 000011
【表７】
2007230931.tif 000012
【００３４】
その結果、Ｐｄ／Ｃ以外にＲｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｉｒ／Ｃ及びＰｄ  Ｂｌａｃｋを用いても、同様のカップリング反応を行えることが分かった。これらの実験結果から、不均一系白金族元素触媒としてはＰｄ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｐｔの他、Ｒｕ、Ｏｓといった他の白金族元素を用いることができることは当然に推測できる。また、それらの元素は担体に担持されていてもよいことはいうまでもない。
【００３５】
＜種々の芳香族末端アルキンを基質とするホモカップリング反応＞
実施例３３〜３９では、種々の芳香族末端アルキンを基質としてホモカップリング反応を行った。反応条件は下記反応式（化５）に示すとおりである。結果を表８に示す。
【化５】
2007230931.tif 000013
【表８】
2007230931.tif 000014
【００３６】
表８に示すように、ベンゼン環に電子供与基を有する実施例３４、３５や、電子吸引基を有する実施例３６、３７においても高い収率で目的の１，３−ジイン化合物を得られた。また、ピリジン環を有する実施例３８でも、目的の１，３−ジイン化合物が得られた。
【００３７】
＜種々の末端アルキンを基質とするホモカップリング反応＞
実施例４１〜５０では、種々の末端アルキンを基質としてホモカップリング反応を行った。反応条件はPd/Cの添加量を除き芳香族末端アルキンを基質とする実施例３３〜３９と同様である。結果を表９に示す。
【００３８】
【表９】
2007230931.tif 000015
【００３９】
表８から、脂肪族末端アルキンを基質としても、高い収率でホモカップリング反応が起こり（実施例４２、４３）、さらに、アルキルシラン基（実施例４５、４６）、アルコール(実施例４４)、チオエーテル（実施例４７）、エステル（実施例４８、４９）、ＳＯ２基（実施例５０）といった様々な置換基が結合していても、目的の１，３−ジイン化合物が得られることが分かる。特に実施例４９及び実施例５０で用いた基質は、先に示した非特許文献１０におけるIan J. S. Fairlambらの報告では、全く反応が進行しないとされており、本発明の基質に対する汎用性が広いことを示している。また、実施例４９で用いた基質は非特許文献９におけるJin-Heng
Li らの報告では収率が６７％であり、上記実施例４９における収率８７％は従来のリガンドを用いる均一系のＰｄ触媒に比べて、極めて高い収率である。
【００４０】
この発明は、上記発明の実施例の説明に何ら限定されるものではない。特許請求の範囲の記載を逸脱せず、当業者が容易に想到できる範囲で種々の変形態様もこの発明に含まれる。