(57)【要約】      （修正有）【課題】11β-HSD1阻害作用による十分な治療効果を有し、医薬品として満足できる化合物を提供する。【解決手段】下記式（ １ ）2007254409.tif 000062で表されるイミダゾリジノン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物又はそれらの溶媒和物。〔式中、Ａは、芳香族炭化水素の基本環；芳香族炭化水素化合物と飽和環化合物が縮合した化合物の基本環；芳香族複素環化合物の基本環；又は芳香族複素環化合物と飽和環化合物が縮合した化合物の基本環を示す。〕【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2007254409.tif 000060
［式中、
Ａは、芳香族炭化水素化合物の基本環；芳香族炭化水素化合物と飽和環化合物が縮合した化合物の基本環；芳香族複素環化合物の基本環；又は芳香族複素環化合物と飽和環化合物が縮合した化合物の基本環を示し、
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン原子；又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ3は、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；シアノ基；カルボキシル基；ニトロ基；Ｃ1-6アルキル基；ハロゲン原子及び水酸基から選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基；ハロゲン原子及び水酸基から選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルコキシ基；ヘテロアリール基；フェニル基で置換されたヘテロアリール基；又は式（２）
−Ｘ21−Ｙ21−Ｒ21  （２）
（式中、Ｘ21は酸素原子；式−ＮＲ22−；式−ＮＲ23ＣＯ−；又は式−ＮＲ24ＳＯ2−（式中、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、同一又は異なって、水素原子；又はＣ1-6アルキル基を示す。）を示し、Ｙ21は単結合；又はＣ1-6アルキレン基を示し、Ｒ21は水素原子；カルバモイル基；アリール基；又はヘテロアリール基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ4は、ハロゲン原子；Ｃ1-6アルキル基；又はハロゲン原子及び水酸基から選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子；Ｃ1-6アルキル基；ハロゲン原子及び水酸基から選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基；又はベンジル基を示し、
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル基；ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びジフェニルメチル基から選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基；Ｃ2-10アルケニル基；Ｃ3-10シクロアルキル基；Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-3アルキル基；シンナミル基；フェノキシエチル基；ベンジルオキシカルボニルメチル基；式（３）
−Ｘ31−Ｙ31−Ｒ31  （３）
（式中、Ｘ31はＣ1-6アルキレン基を示し、Ｙ31は単結合；酸素原子；式−ＣＯ−；式−ＣＯ２−；又は式−ＯＣＯ−を表し、Ｒ31はＣ3-10シクロアルキル基；又は飽和複素環基を示す。）で表される基；又は式（４）
【化２】
2007254409.tif 000061
（式中、Ｘ41、Ｘ42及びＸ43は、同一又は異なって、単結合；又はＣ1-4アルキレン基を示し、Ｒ41は、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；シアノ基；ヘテロアリール基；アミノ基；ジＣ1-3アルキルアミノ基；Ｃ1-3アルコキシ基；カルバモイルメトキシ基；又はシアノメトキシ基を示し、ｎは０又は１を示し、Ｂは芳香族炭化水素化合物の基本環；又は芳香族複素環化合物の基本環を示し、
Ｒ42及びＲ43は、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン原子；Ｃ1-6アルキル基；又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ44は、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；シアノ基；ニトロ基；アミノ基；カルボキシル基；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル基；Ｃ1-6アルキル基；ハロゲン原子及び水酸基から選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基；Ｃ1-6アルコキシ基；ハロゲン原子及び水酸基から選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルコキシ基；ヘテロアリール基；フェニル基；１から３個のハロゲン原子で置換されたフェノキシ基；スチリル基；フェニルスルホニルメチル基；又は式（５）
−Ｘ51−Ｙ51−Ｒ51  （５）
（式中、Ｘ51は酸素原子；Ｃ1-6アルキレン基；式−ＣＯ−；式−ＮＲ52−；式−ＮＲ53ＣＯ−；式−ＣＯＮＲ54−；式−ＮＲ55ＳＯ2−；式−Ｎ（ＳＯ2Ｒ56）ＳＯ2−；又は式−ＣＨ2ＳＯ2−（式中、Ｒ52、Ｒ53、Ｒ54、Ｒ55及びＲ56は、同一又は異なって、水素原子；又はＣ1-6アルキル基を示す。）を表し、Ｙ51は単結合；又はＣ1-6アルキレン基を示し、Ｒ51は水素原子；カルバモイル基；アリール基；又はヘテロアリール基を示す。）で表される基を示す。）で表される基を示す。］で表されるイミダゾリジノン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物又はそれらの溶媒和物（ただし、式（１）中、Ａがベンゼン環、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6が水素原子、Ｒ４がメチル基、Ｒ7が無置換の１−フェネチル基である場合を除く。）。
【請求項２】
請求項１に記載されているイミダゾリジノン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項３】
１１β-ＨＳＤ１を阻害することで改善しうる疾患又は状態を予防または治療するための請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
１１β-ＨＳＤ１を阻害することで改善しうる疾患又は状態が糖尿病である請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
１１β-ＨＳＤ１を阻害することで改善しうる疾患又は状態がメタボリックシンドロームである請求項３に記載の医薬。
【請求項６】
１１β-ＨＳＤ１を阻害することで改善しうる疾患又は状態が肥満症である請求項３に記載の医薬。
【請求項７】
１１β-ＨＳＤ１を阻害することで改善しうる疾患又は状態が高血圧症である請求項３に記載の医薬。
【請求項８】
１１β-ＨＳＤ１を阻害することで改善しうる疾患又は状態が動脈硬化症である請求項３に記載の医薬。
【請求項９】
１１β-ＨＳＤ１を阻害することで改善しうる疾患又は状態が高脂血症である請求項３に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、11β−ヒドロキシステロイド  デヒドロゲナーゼ  タイプ１（11β-HSD1）阻害剤として有用なイミダゾリジノン誘導体若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの水和物又はそれらの溶媒和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
11β-HSD1はコルチゾンからコルチゾールへ変換する酵素であり、肝臓、内臓脂肪などで発現しており、細胞内のコルチゾール濃度を各臓器レベルで増幅するファクターとして機能していると考えられている。また、11β-HSD1は局所的な作用を担っており、肝臓では糖新生を担い、内臓脂肪の蓄積に関係していることが示唆されるため、本酵素の活性を阻害することで肝臓においては糖新生の抑制による血糖降下作用、内臓脂肪においては脂肪蓄積の抑制という効果が期待される。
11β-HSD1の阻害剤としては、これまでチアゾール誘導体、トリアゾール誘導体、ピロリジノン誘導体など多様な化合物の報告がある（特許文献１〜１１）。一方、本発明化合物に関連するイミダゾリジノン誘導体が一般論文に開示されているが、その化合物が11β-HSD1阻害活性を有することは知られていない（非特許文献１）。また、これら公知の11β-HSD1阻害剤の活性は十分とは言えず、11β-HSD1阻害作用による治療効果を有し医薬品として満足できる化合物の開発が望まれている。
【０００３】
【特許文献１】国際公開第WO01/90090号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO01/90091号パンフレット
【特許文献３】国際公開第WO01/90092号パンフレット
【特許文献４】国際公開第WO01/90093号パンフレット
【特許文献５】国際公開第WO01/90094号パンフレット
【特許文献６】国際公開第WO03/065983号パンフレット
【特許文献７】国際公開第WO03/104207号パンフレット
【特許文献８】国際公開第WO05/108360号パンフレット
【特許文献９】国際公開第WO05/108361号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第WO99/31099号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第WO01/17975号パンフレット
【非特許文献１】Journal of Physical Organic Chemistry (2005), 18(8),  792-799
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、優れた11β-HSD1阻害活性を有するイミダゾリジノン誘導体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体が、優れた11β-HSD1阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明とは、下記式（１）
【０００７】
【化１】
2007254409.tif 000002
［式中、
芳香族炭化水素化合物の基本環；芳香族炭化水素化合物と飽和環化合物が縮合した化合物の基本環；芳香族複素環化合物の基本環；又は芳香族複素環化合物と飽和環化合物が縮合した化合物の基本環を示し、
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン原子；又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ3は、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；シアノ基；カルボキシル基；ニトロ基；Ｃ1-6アルキル基；ハロゲン原子及び水酸基から選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基；ハロゲン原子及び水酸基から選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルコキシ基；ヘテロアリール基；フェニル基で置換されたヘテロアリール基；又は式（２）
−Ｘ21−Ｙ21−Ｒ21  （２）
（式中、Ｘ21は酸素原子；式−ＮＲ22−；式−ＮＲ23ＣＯ−；又は式−ＮＲ24ＳＯ2−（式中、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、同一又は異なって、水素原子；又はＣ1-6アルキル基を示す。）を示し、Ｙ21は単結合；又はＣ1-6アルキレン基を示し、Ｒ21は水素原子；カルバモイル基；アリール基；又はヘテロアリール基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ4は、ハロゲン原子；Ｃ1-6アルキル基；又はハロゲン原子及び水酸基から選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子；Ｃ1-6アルキル基；ハロゲン原子及び水酸基から選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基；又はベンジル基を示し、
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル基；ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びジフェニルメチル基から選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基；Ｃ2-10アルケニル基；Ｃ3-10シクロアルキル基；Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-3アルキル基；シンナミル基；フェノキシエチル基；ベンジルオキシカルボニルメチル基；式（３）
−Ｘ31−Ｙ31−Ｒ31  （３）
（式中、Ｘ31はＣ1-6アルキレン基を示し、Ｙ31は単結合；酸素原子；式−ＣＯ−；式−ＣＯ２−；又は式−ＯＣＯ−を表し、Ｒ31はＣ3-10シクロアルキル基；又は飽和複素環基を示す。）で表される基；又は式（４）
【０００８】
【化２】
2007254409.tif 000003
（式中、Ｘ41、Ｘ42及びＸ43は、同一又は異なって、単結合；又はＣ1-4アルキレン基を示し、Ｒ41は、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；シアノ基；ヘテロアリール基；アミノ基；ジＣ1-3アルキルアミノ基；Ｃ1-3アルコキシ基；カルバモイルメトキシ基；又はシアノメトキシ基を示し、ｎは０又は１を示し、Ｂは芳香族炭化水素化合物の基本環；又は芳香族複素環化合物の基本環を示し、
Ｒ42及びＲ43は、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン原子；Ｃ1-6アルキル基；又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ44は、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；シアノ基；ニトロ基；アミノ基；カルボキシル基；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル基；Ｃ1-6アルキル基；ハロゲン原子及び水酸基から選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基；Ｃ1-6アルコキシ基；ハロゲン原子及び水酸基から選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルコキシ基；ヘテロアリール基；フェニル基；１から３個のハロゲン原子で置換されたフェノキシ基；スチリル基；フェニルスルホニルメチル基；又は式（５）
−Ｘ51−Ｙ51−Ｒ51  （５）
（式中、Ｘ51は酸素原子；Ｃ1-6アルキレン基；式−ＣＯ−；式−ＮＲ52−；式−ＮＲ53ＣＯ−；式−ＣＯＮＲ54−；式−ＮＲ55ＳＯ2−；式−Ｎ（ＳＯ2Ｒ56）ＳＯ2−；又は式−ＣＨ2ＳＯ2−（式中、Ｒ52、Ｒ53、Ｒ54、Ｒ55及びＲ56は、同一又は異なって、水素原子；又はＣ1-6アルキル基を示す。）を表し、Ｙ51は単結合；又はＣ1-6アルキレン基を示し、Ｒ51は水素原子；カルバモイル基；アリール基；又はヘテロアリール基を示す。）で表される基を示す。）で表される基を示す。］で表されるイミダゾリジノン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物又はそれらの溶媒和物（ただし、式（１）中、Ａがベンゼン環、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6が水素原子、Ｒ４がメチル基、Ｒ7が無置換の１−フェネチル基である場合を除く。）を提供する。
【０００９】
本発明の他の態様によると、本発明は、上記式（１）で示されるいずれかのイミダゾリジノン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬を提供する。
【００１０】
本発明の他の態様によると、本発明は、１１β-ＨＳＤ１を阻害することで改善しうる疾患又は状態を予防または治療するための前記医薬を提供する。
【００１１】
本発明の他の態様によると、本発明は、１１β-ＨＳＤ１を阻害することで改善しうる疾患又は状態が糖尿病である前記医薬を提供する。
【００１２】
本発明の他の態様によると、本発明は、１１β-ＨＳＤ１を阻害することで改善しうる疾患又は状態がメタボリックシンドロームである前記医薬を提供する。
【００１３】
本発明の他の態様によると、本発明は、１１β-ＨＳＤ１を阻害することで改善しうる疾患又は状態が肥満症である前記医薬を提供する。
【００１４】
本発明の他の態様によると、本発明は、１１β-ＨＳＤ１を阻害することで改善しうる疾患又は状態が高血圧症である前記医薬を提供する。
【００１５】
本発明の他の態様によると、本発明は、１１β-ＨＳＤ１を阻害することで改善しうる疾患又は状態が動脈硬化症である前記医薬を提供する。
【００１６】
本発明の他の態様によると、本発明は、１１β-ＨＳＤ１を阻害することで改善しうる疾患又は状態が高脂血症である前記医薬を提供する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明により、これまでに無い新しい骨格を持ち、優れた11β-HSD1阻害活性を示すイミダゾリジノン誘導体若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの水和物又はそれらの溶媒和物を提供することができた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下に、本発明のイミダゾリジノン誘導体についてさらに詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
【００１９】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【００２０】
Ｃ1-6アルキル基とは、炭素数１個から６個を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、1-エチルプロピル基、ヘキシル基が挙げられる。
【００２１】
ハロゲン原子及び水酸基から選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基とは、アルキル基における水素原子が１〜３個のハロゲン原子又は水酸基で置換された炭素数１個から６個を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基を示し、例えば、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基が挙げられる。
【００２２】
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びジフェニルメチル基から選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルキル基とは、アルキル基における水素原子が１〜３個のハロゲン原子、水酸基、シアノ基又はフェニル基で置換された炭素数１個から６個を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基を示し、例えば、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、シアノメチル基、シアノブチル基、３，３−ジフェニルプロピル基が挙げられる。
【００２３】
Ｃ2-10アルケニル基とは、炭素数２個から１０個の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基を示し、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、イソブテニル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、ゲラニル基が挙げられる。
【００２４】
Ｃ3-10シクロアルキル基とは、炭素数３個から１０個の環状のアルキル基を示し、ここでの環状のアルキル基とは、単環炭化水素基又は多環炭化水素基を示し、さらに多環炭化水素基は縮合多環系炭化水素基、橋かけ環炭化水素基若しくはスピロ炭化水素基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、ビシクロ［３，３，０］オクチル基、アダマンチル基が挙げられる。
【００２５】
Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-3アルキル基とは、炭素数３個から１０個の環状のアルキル基と炭素数１個から３個のアルキレン基からなる基を示し、例えばシクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘキシルプロピル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基、シクロペンテニルメチル基、シクロヘキセニルメチル基、ビシクロ［３，３，０］オクチルメチル基、アダマンチルメチル基が挙げられる。
【００２６】
アリール基とは、炭素数６個から１５個の単環又は縮合多環式芳香族炭化水素基を示し、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アントリル基が挙げられる。
芳香族炭化水素化合物の基本環とは、炭素数６個から１５個の単環又は縮合多環式芳香族炭化水素化合物における置換基を除いた骨格環を示し、例えばベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環が挙げられる。
芳香族炭化水素化合物と飽和環化合物が縮合した化合物の基本環とは、芳香族炭化水素化合物と飽和脂環炭化水素化合物、又は芳香族炭化水素化合物と飽和複素環化合物が縮合した化合物の骨格環を示し、例えばインダン環、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン環、1,3-ベンゾジオキソール環、1,4-ベンゾジオキサン環、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン環、2,3-ジヒドロ-4H-1-ベンゾチオピラン環、インドリン環、イソインドリン環、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン環、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン環、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン環、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン環、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン環が挙げられる。
【００２７】
ヘテロアリール基とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環又は縮合環の芳香族複素環基を示し、例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、1,3,4-オキサジアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、1,2,4-トリアジニル基、1,2,3-トリアジニル基、1,3,5-トリアジニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾピラニル基、チアナフテニル基、イソチアナフテニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、イソインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、2,1,3-ベンズオキサジアゾリル基、ベンゾキサジニル基、クマリル基、ナフチリジニル基、フタラジニル基、プリニル基、プテリジニル基、チエノフラニル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾピリジニル基、ピロロピリジニル基、ピロロピリミジニル基、ピリドピリミジニル基が挙げられる。
【００２８】
芳香族複素環化合物の基本環とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環又は縮合環の芳香族複素環化合物における置換基を除いた骨格環を示し、例えば、ピロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、1,3,4-オキサジアゾール環、1,2,4-オキサジアゾール環、1,2,4-チアジアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリダジン環、1,2,4-トリアジン環、1,2,3-トリアジン環、1,3,5-トリアジン環、ベンズオキサゾール環、ベンズイソキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンズイソチアゾール環、ベンズイミダゾール環、ベンゾトリアゾール環、ベンゾチアジアゾール環、ベンゾフラザン環、ベンゾピラン環、チアナフタレン環、イソチアナフタレン環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、イソインドール環、インドール環、インダゾール環、イソキノリン環、キノリン環、フタラジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、シンノリン環、2,1,3-ベンズオキサジアゾール環、ベンゾキサジン環、クマリン環、ナフチリジン環、フタラジン環、プリン環、プテリジン環、チエノフラン環、イミダゾチアゾール環、イミダゾピリジン環、ピロロピリジン環、ピロロピリミジン環、ピリドピリミジン環が挙げられる。
芳香族複素環化合物と飽和環化合物が縮合した化合物の基本環とは、芳香族複素環化合物と飽和脂環炭化水素化合物、又は芳香族複素環化合物と飽和複素環化合物が縮合した化合物の骨格環を示し、例えば2,3-シクロペンテノピリジン環、3,4-シクロペンテノピリジン環、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン環、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン環が挙げられる。
【００２９】
フェニル基で置換されたヘテロアリール基とは、ヘテロアリール基における水素原子が１個のフェニル基によって置換されたヘテロアリール基を示し、例えば、フェニルイミダゾリル基、フェニルピラゾリル基が挙げられる。
【００３０】
飽和複素環基とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環又は縮合環の飽和複素環基を示し、飽和複素環の炭素原子又はヘテロ原子に結合手を有する基であり、例えばアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジヒドロチオピラニル基、テトラヒドロピリジニル基、ジヒドロピリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、チアゾリジニル基、ジオキサニル基、イミダゾリニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリジニル基、チアジナニル基、ジアゼパニル基、ジオキソラニル基が挙げられる。
【００３１】
Ｃ1-6アルコキシ基とは、炭素数１個から６個を有する直鎖または分枝鎖状アルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、1-エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基が挙げられる。
【００３２】
Ｃ1-3アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基が挙げられる。
【００３３】
ハロゲン原子及び水酸基から選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ1-6アルコキシ基とは、アルコキシ基のおける水素原子が１〜３個のハロゲン原子又は水酸基で置換されたＣ1-6アルコキシ基を示し、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基が挙げられる。
【００３４】
Ｃ1-6アルキレン基とは、炭素数１個から６個の直鎖または分枝鎖状アルキレン基を示し、例えばメチレン基、１，１−エチレン基、１，２−エチレン基、１，２−（１，１−ジメチル）エチレン基、１，１−プロピレン基、２，２−プロピレン基、１，１−シクロプロピレン基、１，３−プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、が挙げられる。
【００３５】
Ｃ1-4アルキレン基とは、炭素数１個から4個の直鎖または分枝鎖状アルキレン基を示し、例えばメチレン基、１，１−エチレン基、１，２−エチレン基、１，２−（１，１−ジメチル）エチレン基、１，１−プロピレン基、２，２−プロピレン基、１，１−シクロプロピレン基、１，３−プロピレン基、テトラメチレン基が挙げられる。
ジＣ1-3アルキルアミノ基とは、炭素数１から３個の直鎖または分枝鎖状アルキル基が２個置換したアミノ基を示し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ-n-プロピルアミノ基が挙げられる。
【００３６】
１から３個のハロゲン原子で置換されたフェノキシ基とは、フェノキシ基における水素原子１から３個のハロゲン原子で置換されたフェノキシ基を示し、例えば、2,4-ジクロロフェノキシ基、2-フルオロフェノキシ基が挙げられる。
【００３７】
Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル基とは、炭素数１個から６個の直鎖または分枝鎖状アルキルオキシカルボニル基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基、1-エチルプロポキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００３８】
本発明のイミダゾリジノン誘導体は、その薬学的に許容される塩、それらの水和物又はそれらの溶媒和物であっても良い。以下、本発明のイミダゾリジノン誘導体、その薬学的に許容される塩、それらの水和物及びそれらの溶媒和物を含めて、「本発明の化合物」ともいう。
【００３９】
本発明において、薬学的に許容される塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、あるいはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩又はアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩であり、好適には塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩又はトリエチルアミン塩があげられ、好ましくはナトリウム塩、塩酸塩又は硫酸塩であり、より好ましくは塩酸塩である。なお、本明細書において、本発明の化合物には、生体内において代謝されて本発明の本発明の化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグも含まれる。
本発明における水和物又は溶媒和物とは、本発明化合物又はその塩の医薬上許容される水和物又は溶媒和物である。本発明化合物及びその塩は、大気にさらされ、又は再結晶することなどにより、水分又は溶媒を吸収し、吸着水又は吸着溶媒が付く場合や水和物又は溶媒和物となる場合がある。本発明における水和物又は溶媒和物には、そのような水和物又は溶媒和物をも含む。
【００４０】
本発明の化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体又は配置のものが存在する。したがって、本発明の化合物は、（＋）および（−）の別々の光学活性体として、およびラセミ体又は（±）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。また、本発明の化合物は、シス体、トランス体などの異性体が存在することがある。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだものも含む。
【００４１】
本発明の化合物は、11β-HSD1活性阻害作用を有し、11β-HSD1の関与する疾患、例えば、糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血圧症、動脈硬化症、高脂血症に有効に使用できる。すなわち、本発明の化合物は、11β-HSD1の阻害剤として、例えば、糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血圧症、動脈硬化症、高脂血症の治療薬或いは予防薬として利用できる。本発明の化合物は、単独又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体又は希釈剤と共に投与することができる。本発明の化合物を11β-HSD1阻害剤などとして使用する場合は、本発明の化合物をそのまま経口投与、又は非経口投与してもよい。また、本発明の化合物を有効成分として含む剤として経口投与、又は非経口投与してもよい。非経口投与としては、注射による静脈内投与があげられる。
【００４２】
上記の剤を経口投与する場合は、希釈剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤
、コーティング剤、界面活性剤、可塑剤、着色剤、矯味矯臭剤などを混合して、本発明の
化合物を有効成分として含む顆粒剤、カプセル剤、錠剤、薬用ドロップ、トローチ、硬質
キャンディ、粉末剤、噴霧剤、などの製剤として投与されてもよい。また、適宜に甘味付
け、又は香味付けを行っても良い。上記の剤を非経口投与する場合は、本発明の化合物を
有効成分として含む注射剤、点滴剤、点眼剤、クリーム、膏薬、坐薬、ゼリー、ジェル、
ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液などの製剤として投与されてもよい。製剤化す
る際には、通常の製剤化の方法を使用できる。
【００４３】
本発明の化合物は経口投与又は非経口投与でき、例えば１回につき1mg〜1000mg、好ましくは10mg〜200mg投与でき、例えば1日当り１回〜３回投与すればよい。本発明の化合物の投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜調整することができる。
【００４４】
本発明の化合物の11β-HSD1活性阻害を評価するには、例えば、実施例に記載した方法
など、公知の手法に従って行なうことができる。
【００４５】
本化合物に係る化合物の製造方法を詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。また、反応に使用する溶媒においても、各反応を阻害しないものであればよく、特に下記の記載に限定されない。
［スキーム１］
【００４６】
【化３】
2007254409.tif 000004
（式中、Ａ、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7 はそれぞれ前記と同意義である。）
スキーム１は、アミド誘導体（１１）、（１２）又は（１３）を還元してジアミン誘導体（１４）を得て、更にイミダゾリジノン誘導体（１）へ変換する工程を示す。
【００４７】
例えば、アミド誘導体（１１）、（１２）又は（１３）を還元してジアミン誘導体（１４）へ変換する工程では、種々の還元剤を用いて変換することができる。用いる還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、ボランメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。この反応に使用する溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン等が挙げられ、これらの反応は０〜１５０℃で行うことができる。
【００４８】
また例えば、ジアミン誘導体（１４）をイミダゾリジノン誘導体（１）へ変換する工程では、ホスゲン、トリホスゲン｛ビス（トリクロロメチル）カーボネート｝、フェニルクロロホルメートなどを用い、変換することができる。この際、反応は適当な塩基を用いて行うことができ、塩基としては、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等のアミン類又は炭酸カリウムや炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン等が挙げられ、これらの反応は−２０〜５０℃で行うことができる。
【００４９】
また、ジアミン誘導体（１４）からイミダゾリジノン誘導体（１）へ変換するこの工程は、カルボニルジイミダゾールや尿素などを用い、変換することができる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、水等が挙げられ、これらの反応は２０〜２００℃で行うことができる。
【００５０】
［スキーム２］
【００５１】
【化４】
2007254409.tif 000005
（式中、Ａ、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7 はそれぞれ前記と同意義である。PGはアミノ基の保護基を示す。）
スキーム２は、アミン誘導体（２１）からイミダゾリジノン誘導体（２６）へ変換する工程を示す。
【００５２】
例えば、アミン誘導体（２１）からアミド誘導体（２２）へのアミド化による変換は、脱水縮合剤を用いる方法、酸クロリド、酸ブロミド、カルボン酸活性エステル、混合酸無水物など活性化されたカルボン酸を用いる方法、エステル体を用いたエステルアミド交換反応を用いる方法などにより行うことができる。
【００５３】
例えば、脱水縮合剤を用いる方法において、脱水縮合剤には例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾールがあげられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。この際、反応は適当な塩基を用いて行うことができ、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩又は炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。この反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
【００５４】
また、例えば、カルボン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物を用いてアミド化することができる。この際、反応は適当な塩基を用いて行うことができ、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩又は炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。これらの反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
【００５５】
また、例えばアミド化反応は、対応するカルボン酸やエステルをアシルクロリドやアシルブロミド等のアシルハライドに変換した後に、アミンとの縮合を行うことができ、対応するカルボン酸やエステルのアシルハライドへの変換は、チオニルクロリド、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化オギザリル等を用いることができる。これらの反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの反応は−５０〜１００℃で行うことができる。アミンとアシルハライドとの縮合反応は、適当な塩基を用いて行うことができ、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩又は炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。これらの反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの反応は−５０〜１００℃で行うことができる。
【００５６】
またアミド化反応の別の例として、例えば、１−ベンゾトリアゾリルエステルやスクシンイミジルエステル等の活性エステルを用いて行うことができる。これらの反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、この反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
【００５７】
また、対応するエステル体を用いたエステルアミド交換反応を用いる方法としては、アミン誘導体（２１）とエステルを、反応に関与しない溶媒中で加熱する方法が挙げられる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、この反応は５０〜２００℃で行うことができる。
【００５８】
また例えば、アミド誘導体（２２）から脱保護して（２３）を得る工程は、保護基の種類により異なる方法を用いることができる。この脱保護については PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，THEODORA W. GREENE and PETER G. M WUTS著に記載の方法を用いることが出来る。例えばPGがtert-ブトキシカルボニル基、トリチル基、o−ニトロベンゼンスルフェニル基等の酸で脱保護される基の場合は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を用い、脱保護することができる。これらの反応は基質である化合物を、有機溶媒若しくは水で希釈又は溶解して行うことができ、有機溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンが挙げられる。この反応は−５０〜５０℃で行うことができる。更に例えば、PGがベンジルオキシカルボニル基等の加水素分解反応により脱保護される基の場合は、パラジウム等の金属触媒を用いた加水素分解反応により脱保護することができる。この反応に使用する溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの反応は０〜１００℃で行うことができる。また、この反応において、水素ガスを用いることも可能であり、ぎ酸−ぎ酸アンモニウムを例とする加水素分解反応で用いられる試薬の組み合わせを適用することもできる。更に例えば、PGが塩基で脱保護されるフルオレニルオキシカルボニル基等の保護基の場合は、ジエチルアミン、ピペリジン、アンモニア、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を用いて脱保護することができる。これらの塩基は、単独で、あるいは溶媒に希釈又は懸濁して用いることができる。この反応に使用する溶媒としては、水、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等が挙げられ、この反応は０〜１００℃で行うことができる。更に例えば、PGがアリルオキシカルボニル基等の金属触媒により脱保護される基の場合は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等を触媒又は試薬として用いることにより脱保護することができる。この反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、この反応は０〜１００℃で行うことができる。
【００５９】
また、例えばアミド誘導体（２３）からジアミン誘導体（２４）へ変換する工程は、スキーム１に示したジアミン誘導体（１４）を得る方法と同様の方法で行うことができる。
【００６０】
また、例えばジアミン誘導体（２４）からイミダゾリジノン誘導体（２５）へ変換する工程は、スキーム１に示したジアミン誘導体（１４）からイミダゾリジノン誘導体（１）を得る方法と同様の方法で行うことができる。
【００６１】
また、例えばイミダゾリジノン誘導体（２５）からN-置換基を導入したイミダゾリジノン誘導体（２６）を得る工程では、R7-Cl、R7-Br、R7-I、R7-OMs、R7-OTs（式中、R7 は前記と同意義である。Msはメタンスルホニル基を示し、Tsはｐ−トシル基を示す。）などを用い、塩基存在下で反応を行うことができる。用いる塩基としては、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等のアミン類又は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムや炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、水等が挙げられ、これら反応は−５０〜１５０℃で行うことができる。
【００６２】
［スキーム３］
【００６３】
【化５】
2007254409.tif 000006
（式中、Ａ、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7 はそれぞれ前記と同意義である。Xaは、塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トシルオキシ基等の脱離基を示す。）
スキーム３は、アミド誘導体（３１）又は（３５）からイミダゾリジノン誘導体（２６）又は（３８）へ変換する工程を示す。
【００６４】
例えば、アミド誘導体（３１）又は（３５）からジアミン誘導体（３２）又は（３６）への還元反応は、スキーム１に示したジアミン誘導体（１４）を得る方法と同様の方法で行うことができる。
【００６５】
また、例えばジアミン誘導体（３２）又は（３６）からイミダゾリジノン誘導体（３３）又は（３７）へ変換する工程は、スキーム１に示したイミダゾリジノン誘導体（１）を得る方法と同様の方法で行うことができる。
【００６６】
また、例えばイミダゾリジノン誘導体（３３）又は（３７）から化合物（３４）を用いてN,N'-二置換のイミダゾリジノン誘導体（２６）又は（３８）へ変換する工程は、スキーム２に示したイミダゾリジノン誘導体（２５）からイミダゾリジノン誘導体（２６）へ変換する方法と同様の方法で行うことができる。
【００６７】
以下に、参考例、実施例及び試験例を示して本発明を具体的に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
【００６８】
参考例1  エチル オキソ{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}アセタートの合成
(S)-(-)-フェニルエチルアミン（１１．０７g）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１９．１ｍｌ）を加えた後、氷冷下クロログリオキシリックアシッドエチルエステル（１２．４g）のクロロホルム溶液（４０ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、１Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で精製し、無色油状物質として表題化合物（１９．５１g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.57 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 4.34 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 5.05 - 5.23 (m, 2 H), 7.18 - 7.46 (m, 5 H).
参考例2  エチル (ベンジルアミノ)(オキソ)アセタートの合成
参考例１と同様の方法でベンジルアミン（６．７４g）を用い無色油状物質として表題化合物（１３．８７g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.53 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 7.10 - 7.48 (m, 5 H).
参考例３  3-(4-メトキシフェニル)プロピル メタンスルホナートの合成
3-(4-メトキシフェニル)-1-プロパノール（１．６６ｇ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２．０９ｍｌ）を加えた後、氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．９３ｍｌ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。褐色個体として表題化合物（２．４９ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.98 - 2.11 (m, 2 H), 2.64 - 2.74 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 4.22 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.81 - 6.88 (m, 2 H), 7.07 - 7.14 (m, 2 H).
参考例４  1-(クロロメチル)-2-(2-フェニルエチル)ベンゼンの合成
2-フェネチルベンジルアルコール（６０９ｍｇ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（４７９μｌ）を加えた後、氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．２７ｍｌ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、１N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。黄色油状物質として表題化合物（７３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 2.83 - 3.16 (m, 4 H), 4.55 (s, 2 H), 7.12 - 7.44 (m, 9 H).
参考例５  (1S)-1-(2-クロロフェニル) エチルアミンの合成
(S)-(-)-フェニルエチルアミン（３．００ｇ）のジエチルエーテル（２７．５ｍｌ）溶液に氷冷下ｎ−ブチルリチウム（２．６Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、９．６ｍｌ）を滴下し１５分間攪拌した。続いてトリメチルシリルクロリド（３．１４ｍｌ）を滴下し３０分間攪拌した。さらにｎ−ブチルリチウム（２．６Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、２８．６ｍｌ）を滴下し１時間攪拌した後、室温まで昇温させ、そのまま一晩攪拌した。次に反応液を−７８℃に冷却し、ヘキサクロロエタン（１１．７２ｇ）のジエチルエーテル（２９．９ｍｌ）溶液を滴下した後、−４５℃に昇温させ１時間攪拌した。次に３Ｍ塩酸水溶液（９０ｍｌ）を滴下した後、室温に昇温させ１時間攪拌した。有機層を分液し、３Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。水層に水酸化カリウムを加えてｐＨ＝１２とした後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：メタノール＝１：０〜４：１）で精製し、淡黄色油状物質として表題化合物（１．００５ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.57 (s, 2 H), 4.55 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 1 H), 7.23 - 7.36 (m, 2 H), 7.53 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
参考例６  1-フェニルシクロプロピルアミンの合成
ベンゾニトリル(４．０４０ｇ)のジエチルエーテル（１３０ｍｌ）溶液にチタンテトライソプロポキシド（１２．６ｍｌ）を加えた後、−７８℃下エチルマグネシウムブロミド（３９％  ジエチルエーテル溶液、２８．５ｍｌ）を滴下し１０分間攪拌した。室温に昇温した後、ボロントリフルオリド  ジエチルエーテルコンプレックス（９．８ｍｌ）を滴下し１時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液及びジエチルエーテルを加えて分液した後、水層に１０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下しジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜７：１）で精製し、淡黄色油状物質として表題化合物（３．５６３ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 0.95 - 1.02 (m, 2 H), 1.04 - 1.10 (m, 2 H), 1.89 (s, 2 H), 7.15 - 7.34 (m, 5 H).
実施例１  化合物（１−１）〜（１−７３）の合成
（１）N-[(1S)-1-フェニルエチル]エタンジアミド（１A−１）の合成
参考例１で得られたエチル オキソ{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}アセタート（８．００ｇ）のエタノール溶液（６０ｍｌ）に２８％アンモニア水（２１．９ｇ）を加え、９０℃で２．５時間加熱還流した。室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。１．５日間かけて室温にて減圧乾燥し、無色粉末として表題化合物（６．６１ｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
（２）N-[(1S)-1-フェニルエチル]エタン-1,2-ジアミン（１B−１）の合成
リチウムアルミニウムハイドライド（１０．４ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１７２ｍｌ）へ、実施例１（１）で得られたN-[(1S)-1-フェニルエチル]エタンジアミド（６．６１ｇ）を加え１０時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、氷冷下、水を滴下して加えた。水酸化ナトリウム（８．５ｇ、ペレット）を加え、３０分間攪拌し、デカンテーションを行った。ジエチルエーテルを加え１時間攪拌し、デカンテーションを行った。さらにジエチルエーテルを加え、デカンテーションを行った。デカンテーションによって集めた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。無色油状物質として表題化合物（７．９２ｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
（３）1-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（１C−１）の合成
実施例１（２）で得られたN-[(1S)-1-フェニルエチル]エタン-1,2-ジアミン（７．９２ｇ）のクロロホルム溶液（１７２ｍｌ）に氷冷下、トリホスゲン（３．３７ｇ）を加えた後、トリエチルアミン（１０．５ｍｌ）を滴下し室温で２時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、０．１Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３〜０：１）で精製し、無色油状物質として表題化合物（３．９０ｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
（４）1-ベンジル-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（１−１）の合成
実施例１（３）で得られた1-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（１２３ｍｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）に水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁、２６ｍｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。ベンジルブロミド（７７μｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、無色油状物質として表題化合物（９２ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【００６９】
実施例１（３）で得られた1-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オンとn-ブチルブロミド、シクロヘキシルメチルブロミド、4-クロロベンジルブロミド、4-メトキシベンジルクロリド、イソブチルブロミド、ヨードメタン、(2-ブロモエチル)ベンゼン、2-(ブロモメチル) ピリジン、1-(クロロメチル)ナフタレン、2-(ブロモメチル)ナフタレン、1-ブロモ-4-フェニルブタン、1-アダマンチルブロモメチルケトン、4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド、1-ブロモ-3-フェニルプロパン、4-ブロモメチルビフェニル、4-シアノベンジルブロミド、5-ブロモバレロニトリル、2-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2 H-ピラン、1-(ブロモメチル)アダマンタンを用い、上記と同様の方法で化合物（１−４）〜（１−２２）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
（５）1-[(1S)-1-フェニルエチル]-3-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]イミダゾリジン-2-オン（１−２）の合成
実施例１（３）で得られた1-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（１９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３．３ｍｌ）に水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁、４０ｍｇ）を加え、室温で２０分間攪拌した。3-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド（２３９ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製し、無色油状物質として表題化合物（２８８ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【００７０】
実施例１（３）で得られた1-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オンとベンジルブロモアセテート、4-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド、2-メチルベンジルブロミド、4-メチルベンジルブロミド、3,4-ジフルオロベンジルブロミド、3-ベンジルオキシベンジルブロミド、4-(ブロモメチル)ベンゾフェノン、9-(ブロモメチル)アクリジン、2-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド、3-(ブロモメチル)-5-クロロベンゾ[b]チオフェン、1-[3-(ブロモメチル)フェニル]-1H-ピロール、5-(ブロモメチル)ベンゾフラザン、1-(3-ブロモプロピル)ピロール、2-フルオロ-3-メチルベンジルブロミド、2-シクロヘキシルエチルブロミド、2-クロロベンジルクロリド、2,6-ジフルオロベンジルブロミド、2-(ジフルオロメトキシ)ベンジルブロミド、2-フルオロベンジルブロミド、β-ブロモフェネトール、メチル 3-(ブロモメチル)ベンゾアート、3-(2-フルオロフェノキシ)ベンジルブロミド、4-クロロメチルスチルベン、シンナミルブロミド、ゲラニルブロミド、3-(4-メトキシフェニル)プロピルメタンスルホナート（参考例３）、2-ブロモメチルビフェニル、2-メトキシベンジルクロリド、1-(クロロメチル)-2-(2-フェニルエチル)ベンゼン（参考例４）、3-クロロベンジルクロリド、2-シアノベンジルブロミド、2-ブロモベンジルブロミド、2,6-ジクロロベンジルブロミド、3-メチルベンジルブロミド、3-メトキシベンジルブロミド、2,6-ジメチルベンジルクロリド、2-(4-フルオロフェニル)オキシラン、1-ブロモメチル-2-[(フェニルスルホニル)メチル]ベンゼン、1-ベンジル-2-(クロロメチル)ベンゼン（2-ベンジルベンジルアルコールを用いて参考例４と同様の方法で合成）、2-(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミド、1-ブロモ-3,3-ジフェニルプロパン、メチル 1-（ヨードメチル）ベンゾエート、3-(2-メチルフェニル)プロピルメタンスルホナート（3-(2-メチルフェニル)プロパン-1-オールを用いて参考例３と同様の方法で合成）、3-シアノベンジルブロミド、2-(クロロメチル)キノリン、4-(クロロメチル)チアゾール、4-クロロメチル-3,5-ジメチルイソキサゾール、クロロアセトニトリル、3-ニトロベンジルブロミド、4-ニトロベンジルブロミド、2-ニトロベンジルブロミドを用い、上記と同様の方法で化合物（１−２３）〜（１−７３）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
（６）1-[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)ベンジル]-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（１−３）の合成
実施例１（３）で得られた1-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（１９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３．３ｍｌ）に水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁、４０ｍｇ）を加え、室温で２０分間攪拌した。2,4-ジクロロ-1-[2-(クロロメチル)フェノキシ]ベンゼン（２８８ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液にヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製し、無色油状物質として表題化合物（１６７ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【００７１】
実施例２  化合物（２−１）〜（２−２５）の合成
（１）N-[2-(3-メチルフェニル)エチル]-N'-[(1S)-1-フェニルエチル]エタンジアミド（２A-1）の合成
簡易封管中、参考例１で得たエチル オキソ{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}アセタート（６７０ｍｇ）のトルエン溶液（２ｍｌ）に3-メチルフェネチルアミン（８１７ｍｇ）を加え、１３０℃で4時間攪拌後、室温で一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄して、無色粉末として表題化合物（８００ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
【００７２】
参考例１で得たエチル オキソ{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}アセタートとα,α-ジメチルフェネチルアミン、1-(2-アミノエチル)ピペリジン、2-(ｐ-トリル)エチルアミン、2-メトキシフェネチルアミン、2-メチルフェネチルアミン、4-フェノキシフェネチルアミン、 (S)-(-)-1-(4-メトキシフェニルエチルアミン)、クミルアミン、(S)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミン、(S)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミン、(S)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミン、(R)-(-)-2-フェニルグリシノール、シクロプロピルアミン、2-(2-クロロフェニル)エチルアミン、2-(3-クロロフェニル)エチルアミン、(S)-(-)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミン、(S)-1-(2-フルオロフェニル)エチルアミン、(S)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミン、参考例５で得た(1S)-1-(2-クロロフェニル)エチルアミン、2-(4-クロロフェニル)エチルアミン、参考例６で得た1-フェニルシクロプロピルアミン、(S)-(-)-1-（2-ナフチル）エチルアミン、(S)-(-)-1-（4-ブロモフェニル）エチルアミンを用い、上記と同様の方法で化合物（２A−２）〜（２A−２５）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
（２）N-[2-(3-メチルフェニル)エチル]-N'-[(1S)-1-フェニルエチル]エタン-1,2-ジアミン（２B−１）の合成
加熱還流下、リチウムアルミニウムハイドライド（３８１ｍｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１０ｍｌ）へN-[2-(2-メチルフェニル)エチル]-N'-[(1S)-1-フェニルエチル]エタンジアミド（２A-1）（７８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を加え８時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、氷冷下２８％アンモニア水を滴下して加えた。ろ過後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色油状物質として表題化合物（９２ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
【００７３】
化合物（２A−２）〜（２A−１４）を用い、上記と同様の方法で化合物（２B−２）〜（２B−１４）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
（３）N-シクロプロピル-N'-[(1S)-1-フェニルエチル]エタン-1,2-ジアミン（２B-１５）の合成
アルゴン雰囲気下、表２に記載したN-シクロプロピル-N'-[(1S)-1-フェニルエチル]エタンジアミド（２A-１５）（５５６ｍｇ）とボラン-テトラヒドロフラン錯体（１．２０Mのテトラヒドロフラン溶液、１２ｍｌ）の混合液を６時間加熱還流した。一度溶媒を減圧留去した後、６Ｍ塩酸水溶液を加え２時間加熱還流を行った。反応液を室温に戻した後、氷冷下、水、水酸化ナトリウムを加えクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、薄黄色油状物質として表題化合物（１.３８g）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
【００７４】
（２A−１６）〜（２A−２５）を用いて上記と同様の方法で表の化合物（２B−１６）〜（２B−２５）を合成した。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
（４）1-[2-(3-メチルフェニル)エチル]-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（２−１）の合成
実施例１（３）と同様の方法でN-[2-(2-メチルフェニル)エチル]-N'-[(1S)-1-フェニルエチル]エタン-1,2-ジアミン（２B−１）（８７ｍｇ）、トリホスゲン（３０ｍｇ）及びトリエチルアミン（９５μｌ）を用い黄色油状物質として表題化合物（５８ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【００７５】
化合物（２B−２）〜（２B−２５）を用いて上記と同様の方法で化合物（２−２）〜（２−２５）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【００７６】
実施例３  化合物（３−１）〜（３−４）の合成
（１）N-ベンジル-N'-[(1S)-1-(1-ナフチル)エチル]エタンジアミド（３A−１）の合成
実施例２（１）と同様の方法で、参考例１で得たエチル (ベンジルアミノ)(オキソ)アセタート（５６６ｍｇ）及び(S)-(-)-1-(1-ナフチル)エチルアミン（９３５ｍｇ）を用い無色粉末として表題化合物（６００ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
【００７７】
参考例１で得たエチル (ベンジルアミノ)(オキソ)アセタートと(S)-(-)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミン、 (S)-(-)-1-（2-ナフチル）エチルアミン又は(S)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミンを用い、上記と同様の方法で化合物（３A−２）〜（３A−４）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
（２）N-ベンジル-N'-[(1S)-1-(1-ナフチル)エチル]エタン-1,2-ジアミン（３B−１）の合成
実施例２（２）と同様の方法で、N-ベンジル-N'-[(1S)-1-(1-ナフチル)エチル]エタンジアミド（３A−１）（６００ｍｇ）及びリチウムアルミニウムハイドライド（５４８ｍｇ）を用い赤色油状物質として表題化合物（２１０ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
【００７８】
化合物（３A−２）〜（３A−４）を用いて上記と同様の方法で化合物（３B−２）〜（３B−４）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
（３）1-ベンジル-3-[(1S)-1-(1-ナフチル)エチル]イミダゾリジン-2-オン（３−１）の合成
実施例１（３）と同様の方法でN-ベンジル-N'-[(1S)-1-(1-ナフチル)エチル]エタン-1,2-ジアミン（３B−１）（１８０ｍｇ）、トリホスゲン（５９ｍｇ）及びトリエチルアミン（１８１μｌ）を用い薄桃色油状物質として表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【００７９】
化合物（３B−２）〜（３B−４）を用いて上記と同様の方法で化合物（３−２）〜（３−４）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【００８０】
実施例４化合物（４−１）〜（４−２）の合成
（１）エチル {[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)アセタート（４A）の合成
参考例１と同様の方法で(S)-1-(2-フルオロフェニル)エチルアミン（９２４ｍｇ）、クロログリオキシリックアシッドエチルエステル（９０７ｍｇ）及びトリエチルアミン（１．３９ｍｌ）を用い薄黄色油状物質として表題化合物（１．７１ｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータは表１に示す。
（２）N-[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]-N'-[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]エタンジアミド（４B−１）の合成
実施例２（１）と同様の方法で、エチル {[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)アセタート（４A）（７１０ｍｇ）及び(S)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミン（８２７ｍｇ）を用い無色粉末として表題化合物（７７９ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータは表１に示す。
【００８１】
実施例４（１）で合成したエチル {[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)アセタート（４A）（６５３ｍｇ）及び(S)-(-)-1-(2-ナフチル)エチルアミン（９７９ｍｇ）を用い上記と同様の方法で化合物（４B−２）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
（３）N-[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]-N'-[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]エタン-1,2-ジアミン（４C−１）の合成
実施例２（３）と同様の方法で、N-[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]-N'-[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]エタンジアミド（４B−１）（４９０ｍｇ）及びボラン-テトラヒドロフラン錯体（１．２０Mのテトラヒドロフラン溶液、９．８ｍｌ）を用い薄黄色油状物質として表題化合物（２６０ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータは表１に示す。
【００８２】
実施例４（２）で合成したN-[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]-N'-[(1S)-1-(2-ナフチル)エチル]エタンジアミド（４B−２）（８１４ｍｇ）及びボラン-テトラヒドロフラン錯体（１．２０Mのテトラヒドロフラン溶液、１５ｍｌ）を用い上記と同様の方法で化合物（４C−２）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
（４）1-[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]-3-[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]イミダゾリジン-2-オン（４−１）の合成
実施例１（３）と同様の方法で、N-[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]-N'-[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]エタン-1,2-ジアミン（４C−１）（６５０ｍｇ）、トリホスゲン（２１０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．６６ｍｌ）を用い無色粉末として表題化合物（５１１ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【００８３】
実施例４（３）で合成したN-[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]-N'-[(1S)-1-(2-ナフチル)エチル]エタン-1,2-ジアミン（４C−２）（６５１ｍｇ）、トリホスゲン（１９４ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．６０ｍｌ）を用い上記と同様の方法で化合物（４−２）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【００８４】
実施例５  1-[(1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-3-{(1S)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}イミダゾリジン-2-オン（５−１）の合成
（１）エチル {[(1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)アセタートの合成
参考例１と同様の方法で(S)-(-)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミン（１．３９ｇ）、クロログリオキシリックアシッドエチルエステル（１．２５ｇ）及びトリエチルアミン（１．９２ｍｌ）を用い褐色油状物質として表題化合物（３．１８ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.38 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 1.55 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.33 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 5.03 - 5.16 (m, 1 H), 6.82 - 6.94 (m, 2 H), 7.18 - 7.33 (m, 3 H).
（２）N-[(1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-N'-{(1S)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}エタンジアミドの合成
実施例２（１）と同様の方法で、エチル {[(1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)アセタート（６４２ｍｇ）及び(S)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミン（７２５ｍｇ）を用い無色粉末として表題化合物（４５４ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.44 - 1.62 (m, 6 H), 3.77 (s, 3 H), 4.89 - 5.04 (m, 1 H), 5.27 - 5.45 (m, 1 H), 6.72 - 6.90 (m, 2 H), 7.13 - 7.84 (m, 8 H).
（３）N-[(1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-N'-{(1S)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}エタン-1,2-ジアミンの合成
実施例２（３）と同様の方法で、N-[(1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-N'-{(1S)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}エタンジアミド（４５４ｍｇ）及びボラン-テトラヒドロフラン錯体（１．２０Mのテトラヒドロフラン溶液、７．７ｍｌ）を用い薄黄色油状物質として表題化合物（２７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.16 - 1.42 (m, 6 H), 2.31 - 2.64 (m, 4 H), 3.52 - 3.70 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.92 - 4.22 (m, 1 H), 6.70 - 6.96 (m, 2 H), 7.11 - 7.42 (m, 3 H), 7.44 - 7.67 (m, 2 H), 7.68 - 7.83 (m, 1 H).
（４）1-[(1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-3-{(1S)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}イミダゾリジン-2-オン（５−１）の合成
実施例１（３）と同様の方法で、N-[(1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-N'-{(1S)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}エタン-1,2-ジアミン（２７０ｍｇ）、トリホスゲン（７４ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２４ｍｌ）を用い無色油状物質として表題化合物（１３７ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【００８５】
実施例６  1-[(1S)-1-フェニルエチル]-3-{(1S)-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}イミダゾリジン-2-オン（６−１）の合成
（１）エチル オキソ({(1S)-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}アミノ)アセタートの合成
参考例１と同様の方法で(S)-1-[(4-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチルアミン（０．９５ｇ）、クロログリオキシリックアシッドエチルエステル（０．６３ｇ）及びトリエチルアミン（０．９７ｍｌ）を用い無色油状物質として表題化合物（１．４５ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.50 - 1.66 (m, 3 H), 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.99 - 5.27 (m, 1 H), 6.98 - 7.58 (m, 5 H).
（２）N-[(1S)-1-フェニルエチル]-N'-{(1S)-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}エタンジアミドの合成
実施例２（１）と同様の方法で、エチル オキソ({(1S)-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}アミノ)アセタート（７３０ｍｇ）及び(S)-(-)-フェニルエチルアミン（０．６１ｍｌ）を用い無色粉末として表題化合物（８１７ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.26 - 1.74 (m, 6 H), 4.73 - 5.24 (m, 2 H), 6.96 - 7.96 (m, 11 H).
（３）N-[(1S)-1-フェニルエチル]-N'-{(1S)-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}エタン-1,2-ジアミンの合成
実施例２（３）と同様の方法で、N-[(1S)-1-フェニルエチル]-N'-{(1S)-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}エタンジアミド（８１７ｍｇ）及びボラン-テトラヒドロフラン錯体（１．２０Mのテトラヒドロフラン溶液、１４ｍｌ）を用い無色油状物質として表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.18 - 1.47 (m, 6 H), 2.23 - 2.81 (m, 4 H), 3.36 - 3.90 (m, 2 H), 6.83 - 7.56 (m, 9 H).
（４）1-[(1S)-1-フェニルエチル]-3-{(1S)-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}イミダゾリジン-2-オン（６−１）の合成
実施例１（３）と同様の方法で、N-[(1S)-1-フェニルエチル]-N'-{(1S)-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}エタン-1,2-ジアミン（１９０ｍｇ）、トリホスゲン（５３ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１７ｍｌ）を用い無色油状物質として表題化合物（１１７ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【００８６】
実施例７  化合物（７−１）の合成
（１）エチル {[(1S)-1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)アセタートの合成
参考例１と同様の方法で(S)-1-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミン（１．０４ｇ）、クロログリオキシリックアシッドエチルエステル（１．０４ｇ）及びトリエチルアミン（１．６ｍｌ）を用い無色粉末として表題化合物（１．８３ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.54 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 4.34 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.95 - 5.20 (m, 2 H), 6.68 - 6.88 (m, 2 H), 7.04 - 7.36 (m, 3 H).
（２）N-[(1S)-1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-N'-[(1S)-1-フェニルエチル]エタンジアミドの合成
実施例２（１）と同様の方法で、エチル {[(1S)-1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)アセタート（１．８３ｇ）及び(S)-(-)-フェニルエチルアミン（２．０ｍｌ）を用い無色粉末として表題化合物（１．９３ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.32 - 1.67 (m, 6 H), 4.80 - 5.25 (m, 2 H), 6.51 - 6.91 (m, 2 H), 7.02 - 7.48 (m, 7 H), 7.51 - 7.79 (m, 2 H).
（３）4-{(1S)-1-[(2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)アミノ]エチル}フェノールの合成
実施例２（３）と同様の方法で、ボラン-テトラヒドロフラン錯体（１．２０Mのテトラヒドロフラン溶液、４１ｍｌ）を用い無色油状物質として表題化合物（３１０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.10 - 1.56 (m, 6 H), 2.10 - 2.80 (m, 6 H), 3.30 - 3.85 (m, 2 H), 6.43 - 6.80 (m, 2 H), 6.85 - 7.48 (m, 7 H).
（４）1-[(1S)-1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（７−１）の合成
実施例１（３）と同様の方法で、4-{(1S)-1-[(2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)アミノ]エチル}フェノール（３１０ｍｇ）、トリホスゲン（１０７ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．３３ｍｌ）を用い無色粉末として表題化合物（７８ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【００８７】
実施例８  化合物（８−１）の合成
（１）エチル {[(1S)-1-(4-ニトロフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)アセタートの合成
参考例１と同様の方法で(1S)-1-(4-ニトロフェニル)エチルアミン（３．０１ｇ）、クロログリオキシリックアシッドエチルエステル（２．０３ｇ）及びトリエチルアミン（５．４０ｍｌ）を用い無色油状物質として表題化合物（４．０２ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.60 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 5.13 - 5.27 (m, 1 H), 7.41 (brs, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 2 H), 8.18 - 8.24 (m, 2 H).
（２）N-[(1S)-1-(4-ニトロフェニル)エチル]-N'-[(1S)-1-フェニルエチル]エタンジアミドの合成
実施例２（１）と同様の方法で、エチル {[(1S)-1-(4-ニトロフェニル)エチル]アミノ}(オキソ)アセタート（４．０２ｇ）及び(S)-(-)-フェニルエチルアミン（３．６１ｇ）を用いて無色粉末として表題化合物（３．８９ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.53 - 1.62 (m, 6 H), 5.01 - 5.18 (m, 2 H), 7.25 - 7.39 (m, 5 H), 7.43 - 7.50 (m, 2 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H), 7.77 - 7.84 (m, 1 H), 8.16 - 8.22 (m, 2 H).
（３）N-[(1S)-1-(4-ニトロフェニル)エチル]-N'-[(1S)-1-フェニルエチル]エタン-1,2-ジアミンの合成
実施例２（３）と同様の方法で、N-[(1S)-1-(4-ニトロフェニル)エチル]-N'-[(1S)-1-フェニルエチル]エタンジアミド（１．９５ｇ）及びボラン-テトラヒドロフラン錯体（１．０１Mのテトラヒドロフラン溶液、４５．１ｍｌ）を用い淡褐色油状物質として表題化合物（１．４７ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.33 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.37 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 2.42 - 2.61 (m, 4 H), 3.65 - 3.79 (m, 2 H), 7.21 - 7.37 (m, 5 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 8.13 - 8.20 (m, 2 H).
（４）1-[(1S)-1-(4-ニトロフェニル)エチル]-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（８−１）の合成
実施例１（３）と同様の方法で、N-[(1S)-1-(4-ニトロフェニル)エチル]-N'-[(1S)-1-フェニルエチル]エタン-1,2-ジアミン（１．４７ｇ）、トリホスゲン（４５９ｍｇ）及びトリエチルアミン（１．４４ｍｌ）を用い無色油状物質として表題化合物（１．２４ｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【００８８】
実施例９  化合物（９−１）〜（９−４）の合成
1-(3-アミノベンジル)-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（９−１）の合成
実施例１（５）で合成した1-(3-ニトロベンジル)-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（１−７１）（９１０ｍｇ）のエタノール‐水（５：１）混合液（１４ｍｌ）に塩化アンモニウム（９０ｍｇ）と鉄粉（７８１ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を冷却後、セライトろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：４）で精製し、黄色油状物質として表題化合物（７３０ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【００８９】
実施例１（５）で合成した化合物（１−７２）と実施例８（４）で合成した化合物（８−１）、実施例１（５）で合成した化合物（１−７３）を用い上記と同様の方法で化合物（９−２）〜（９−４）を合成した。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【００９０】
実施例１０  化合物（１０−１）〜（１０−４）の合成
（１）N-[3-({2-オキソ-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-1-イル}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド（１０−１）の合成
実施例９で合成した1-(3-アミノベンジル)-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（９−１）（２９５ｍｇ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）に、氷冷下ピリジン（９７μｌ）とメタンスルホニルクロリド（７７μｌ）を順次加え、０℃にて１時間攪拌した後、室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：３）で精製し、淡黄色ガム状物質として表題化合物（２８４ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【００９１】
実施例９で合成した化合物（９−２）及び（９−３）を用い上記と同様の方法で化合物（１０−２）及び（１０−３）を合成した。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
（２）N-[2-({2-オキソ-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-1-イル}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド（１０−４）及びN-(メチルスルホニル)-N-[2-({2-オキソ-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-1-イル}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド（１０−５）の合成
実施例９で合成した1-(2-アミノベンジル)-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（９−４）（１７４ｍｇ）のクロロホルム溶液（３ｍｌ）にトリエチルアミン（１２３μｌ）とメタンスルホニルクロリド（５５μｌ）を順次加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：３）で精製し、淡黄色ガム状物質として表題化合物（１０−４）（３６ｍｇ）と（１０−５）（１２６ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【００９２】
実施例１１  化合物（１１−１）及び（１１−２）の合成
N-[4-((1S)-1-{2-オキソ-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-1-イル}エチル)フェニル]アセトアミド（１１−１）の合成
実施例９で合成した1-[(1S)-1-(4-アミノフェニル)エチル]-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（９−３）（１００ｍｇ）のクロロホルム溶液（２ｍｌ）に、氷冷下トリエチルアミン（５４μｌ）とアセチルクロリド（２３μｌ）を順次加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製し、淡褐色粉末として表題化合物（９２ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【００９３】
実施例９で合成した化合物（９−４）を用い、上記と同様の方法で化合物（１１−２）を合成した。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【００９４】
実施例１２  化合物（１２−１）〜（１２−２）の合成
（１）N,N'-ビス[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]エタンジアミド（１２Ａ−１）の合成
窒素雰囲気下、オキザリルクロライド（０．２６ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）へ(S)-1-(2-フルオロフェニル)エチルアミン（８５５ｍｇ）を加え、2時間加熱還流を行った。室温に戻した後、反応液に水を加え析出した結晶を濾取した。結晶をｎ−ヘキサンで洗浄し無色固体として表題化合物（４９０ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
【００９５】
オキザリルクロライド（０．２８ｍｌ）と(S)-(-)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミン（９２０ｍｇ）を用い上記と同様の方法で化合物（１２A−２）を合成した。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
（２）N,N'-ビス[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]エタン-1,2-ジアミン（１２Ｂ−１）の合成
実施例２（３）と同様の方法で、N,N'-ビス[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]エタンジアミド（１２Ａ−１）（４９０ｍｇ）及びボラン-テトラヒドロフラン錯体（１．２０Mのテトラヒドロフラン溶液、９．８ｍｌ）を用い薄黄色油状物質として表題化合物（２６０ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
【００９６】
N,N'-ビス[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]エタンジアミド（１２A−２）（８５３ｍｇ）及びボラン-テトラヒドロフラン錯体（１．２０Mのテトラヒドロフラン溶液、１８ｍｌ）を用い上記と同様の方法で化合物（１２Ｂ−２）を合成した。（１２Ｂ−２）の構造及びNMRデータを表１に示す。
（３）1,3-ビス[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]イミダゾリジン-2-オン（１２−１）の合成
実施例１（３）と同様の方法で、N,N'-ビス[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]エタン-1,2-ジアミン（１２Ｂ−１）（２６０ｍｇ）、トリホスゲン（９８ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍｌ）を用い無色粉末として表題化合物（１９９ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
N,N'-ビス[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]エタン-1,2-ジアミン（１２Ｂ−２）（５４０ｍｇ）、トリホスゲン（１７５ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．４９ｍｌ）を用い上記と同様の方法で化合物（１２−２）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【００９７】
実施例１３  化合物（１３−１）〜（１３−４）の合成
（１）tert-ブチル ((1S)-1-メチル-2-オキソ-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)カルバマート（１３A−１）の合成
(S)-(-)-フェニルエチルアミン（１．２１ｇ）とN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニン（１．８９ｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７３ｇ）を加え、氷冷下1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（２．１１ｇ）を加えた。０℃で３０分間攪拌し、室温で一晩攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）で精製し、無色粉末として表題化合物（２．８４ｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
【００９８】
(S)-(-)-フェニルエチルアミンとN-(tert-ブトキシカルボニル)-D-アラニン、N-(tert-ブトキシカルボニル)-D-フェニルアラニン又は(2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタノイックアシッドを用い、上記と同様の方法で表の化合物（１３A−２）〜（１３A−４）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
（２）N-[(1S)-1-フェニルエチル]-L-アラニンアミド（１３B−１）の合成
実施例１４（１）で得られたtert-ブチル ((1S)-1-メチル-2-オキソ-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)カルバメート（１３A−１）（２．８４ｇ）の酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）へ、氷冷下４N塩酸-酢酸エチル（３０ｍｌ）を滴下し、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に１N水酸化ナトリウム水溶液（１３０ｍｌ）を加えｐH９とした。クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。無色油状物質として表題化合物（１．８２ｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
【００９９】
化合物（１３A−２）〜（１３A−４）を用い上記と同様の方法で化合物（１３B−２）〜（１３B−４）を合成した。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
（３）(2S)-N-[(1S)-1-フェニルエチル]プロパン-1,2-ジアミン（１３C−１）の合成
実施例１３（２）で得られたN-[(1S)-1-フェニルエチル]-L-アラニンアミド（１３B−１）（１．８２ｇ）を用い、実施例１（２）と同様の方法で、無色油状物質として表題化合物（１．２０ｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
【０１００】
化合物（１３B−２）〜（１３B−４）を用い上記と同様の方法で化合物（１３C−２）〜（１３C−４）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
（４）(4S)-4-メチル-1-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（１３D−１）の合成
実施例１３（３）で得られた(2S)-N-[(1S)-1-フェニルエチル]プロパン-1,2-ジアミン（１３C−１）（１．２０ｇ）を用い、実施例１（３）と同様の方法で、無色粉末として表題化合物（１．２２ｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
【０１０１】
化合物（１３C−２）〜（１３C−４）を用い上記と同様の方法で化合物（１３D−２）〜（１３D−４）を合成した。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
（５）(4S)-3-ベンジル-4-メチル-1-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（１３−１）の合成
実施例１３（４）で得られた(4S)-4-メチル-1-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（１３D−１）（２０４ｍｇ）を用い、実施例１（４）と同様の方法で、無色油状物質として表題化合物（８３ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１０２】
化合物（１３D−２）〜（１３D−４）を用い上記と同様の方法で化合物（１３−２）〜（１３−４）を合成した。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１０３】
実施例１４  化合物（１４−１）〜（１４−２）の合成
（１）エチル N-1-アダマンチルグリシナート（１４Ａ−１）の合成
1-アダマンタンアミン（５０８ｍｇ）のエタノール溶液（３０ｍｌ）にエチルクロロアセテート（３４３ｍｇ）、ヨウ化カリウム（４６５ｍｇ）を加え室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜クロロホルム：メタノール＝２０：１〜５：１）で精製し無色油状物質として表題化合物（２８０ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
【０１０４】
(S)-(-)-1-フェニルプロピルアミンを用い、上記と同様の方法で表の化合物（１４Ａ−２）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
（２）N-1-アダマンチル-N-[(1S)-1-フェニルエチル]グリシンアミド（１４Ｂ−１）の合成
エチル N-1-アダマンチルグリシナート（１４Ａ−１）（２８０ｍｇ）のトルエン溶液（１ｍｌ）に(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン（３０１μｌ）を加え、7時間加熱還流を行った。一度溶媒を減圧留去した後、１３０℃で３時間攪拌した。(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン（０．７５ｍｌ）を加え、１３０℃で９時間、室温に戻して１晩攪拌した後、１３０℃に昇温して１２時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、０．５N塩酸、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１〜クロロホルム：メタノール＝３０：１〜２０：１）で精製し、薄黄色油状物質として表題化合物（２３５ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータは、表１に記載した。
【０１０５】
化合物（１４Ａ−２）とベンジルアミンを用いて上記と同様の方法で化合物（１４Ｂ−２）を合成した。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
（３）N-1-アダマンチル-N'-[(1S)-1-フェニルエチル]エタン-1,2-ジアミン（１４Ｃ−１）の合成
実施例１（２）と同様の方法で、N-1-アダマンチル-N-[(1S)-1-フェニルエチル]グリシンアミド（１４Ｂ−１）（２１７ｍｇ）とリチウムアルミニウムハイドライド（２０９ｍｇ）から黄色油状物質として表題化合物（５８ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
【０１０６】
化合物（１４Ｂ−２）を用い上記と同様の方法で化合物（１４Ｃ−２）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表１に示す。
（４）1-(1-アダマンチル)-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（１４−１）の合成
実施例１（３）と同様の方法で、N-1-アダマンチル-N'-[(1S)-1-フェニルエチル]エタン-1,2-ジアミン（１４Ｃ−１）（５８ｍｇ）、トリホスゲン（１９ｍｇ）及びトリエチルアミン（５９μｌ）を用い無色粉末として表題化合物（３８ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１０７】
化合物（１４Ｃ−２）を用い上記と同様の方法で化合物（１４−２）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１０８】
実施例１５  化合物（１５−１）〜（１５−７）の合成
（１）1-[(1S)-1-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]エチル]-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（１５−１）の合成
簡易封管中、実施例２で得られた1-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（２−２５）（２１８ｍｇ）の1-メチル-2-ピロリジノン溶液（０．７８ｍｌ）にイミダゾール（７９ｍｇ）、炭酸カリウム（１６０ｍｇ）とヨウ化銅（１１ｍｇ）を加え、１９５℃で2時間攪拌した。反応液をろ過後、酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水の１：１混合液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥を行い、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルを加え水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去し薄茶色粘性油状物質として表題化合物（１６６ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
（２）1-[(1S)-1-フェニルエチル]-3-{(1S)-1-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]エチル}イミダゾリジン-2-オン（１５−２）の合成
実施例２で得られた1-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（２−２５）（２００ｍｇ）の1-メチル-2-ピロリジノン溶液（０．７３ｍｌ）に1,2,4-トリアゾール（７５ｍｇ）、炭酸カリウム（１４９ｍｇ）とヨウ化銅（１０ｍｇ）を加え、マイクロウエーブ反応装置（バイオタージ社製）を用いて、１９５℃に加熱して、３時間反応を行った。反応液をろ過後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製した。得られた結晶をジエチルエーテル：n−ヘキサン（１：３）混合溶液で洗浄し、無色粉末として表題化合物（１０３ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１０９】
実施例２で得られた1-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（２−２５）とピロール、ピラゾール、ベンズイミダゾール、4-フェニルイミダゾール又は3-フェニル-1H-ピラゾールを用い、上記と同様の方法で表の化合物（１５−３）〜（１５−７）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１１０】
実施例１６  4-((1S)-1-{2-オキソ-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-1-イル}エチル)ベンゾニトリル（１６−１）の合成
簡易封管中、実施例２で得られた1-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（２−２５）（２１１ｍｇ）の1-メチル-2-ピロリジノン溶液（０．６０ｍｌ）にシアン化銅（９２ｍｇ）を加え、２００℃で３時間攪拌した。室温に戻した後、反応液に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水の１：１混合液、塩化鉄III（４.０ｇ）/濃塩酸（７ｍｌ）水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥を行い、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）で精製し、薄茶色油状物質として表題化合物（１３１ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１１１】
実施例１７  化合物（１７−１）、（１７−２）の合成
1-[(1S)-1-フェニルエチル]-3-{(1S)-1-[4-(ピリジン-2-イルアミノ)フェニル]エチル}イミダゾリジン-2-オン（１７−１）の合成
実施例９で合成した1-[(1S)-1-(4-アミノフェニル)エチル]-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（９−３）（１００ｍｇ）のトルエン‐tert-ブチルアルコール（５：１）混合溶液（３ｍｌ）に、2-ブロモピリジン（５２ｍｇ）と酢酸パラジウム（１．５ｍｇ）、rac-BINAP（８．０ｍｇ）、ソディウム tert-ブトキシド（４３ｍｇ）を順次加え、マイクロウエーブ反応装置（バイオタージ社製）を用いて、１５０℃に加熱して、３０分間反応を行った。反応液をセライトろ過して、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：２）で精製し、淡黄色粉末として表題化合物（３４ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１１２】
実施例９で合成した化合物（９−３）及びブロモベンゼンを用い、上記と同様の方法で化合物（１７−２）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１１３】
実施例１８  2-[4-((1S)-1-{2-オキソ-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-1-イル}エチル)フェノキシ]アセトアミド（１８−１）の合成
実施例７で得られた1-[(1S)-1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（７−１）（７５ｍｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）に2-ブロモアセトアミド（３６ｍｇ）と炭酸カリウム（５０ｍｇ）を加え室温で一晩攪拌した後、2-ブロモアセトアミド（３６ｍｇ）と炭酸カリウム（５０ｍｇ）を加え８０℃で２時間攪拌した。室温に戻した後、反応液をろ過し、酢酸エチルを加えた。水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥を行い、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）で精製し、得られた結晶をn−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）混合溶液で洗浄し、無色粉末として表題化合物（１９ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１１４】
実施例１９  化合物（１９−１）〜（１９−２）の合成
1-(2-ヒドロキシベンジル)-3-[(1)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（１９−１）の合成
窒素雰囲気下、実施例１で得られた1-(2-メトキシベンジル)-3-[(1)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（１−５０）（１０５ｍｇ）のクロロホルム溶液（２．０ｍｌ）に氷冷下、三臭化ホウ素（１．０Mのヘキサン溶液）（０．４１ｍｌ）を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で精製し、無色粘性油状物質として表題化合物（９６ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１１５】
実施例２で得られた1-[(1)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-3-[(1)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（２−９）及び三臭化ホウ素（１．０Mのヘキサン溶液）（０．７７ｍｌ）を用い、上記と同様の方法で化合物（１９−２）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１１６】
実施例２０  化合物（２０−１）、（２０−２a）、（２０−２b）の合成
（１）1-(1-クロロエチル)-2-メトキシベンゼンの合成
参考例４と同様の方法で1-(2-メトキシフェニル)エタノール（２．９２ｇ）、メタンスルホニルクロリド（１．４９ｍｌ）及びトリエチルアミン（３．２１ｍｌ）を用い無色油状物質として表題化合物（３．２０ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.81 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 5.61 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 6.85 - 7.03 (m, 2 H), 7.23 - 7.32 (m, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H).
（２）1-[1-(2-メトキシフェニル)エチル]-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（２０−１）の合成
実施例１（３）で得られた1-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（２．２８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）に水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁、５２８ｍｇ）を加え、室温にて２０分間攪拌した。1-(1-クロロエチル)-2-メトキシベンゼン（２．２５ｇ）を加え、室温にて一晩攪拌した。９時間加熱還流した。反応液に水素化ナトリウム（２４０ｍｇ）とヨウ化ナトリウム（２．０５ｇ）を加え、さらに９時間加熱還流した。反応液を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製し、無色油状物質として表題化合物である２種のジアステレオマーの混合物（１．４３ｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
（３）1-[1-(2-ヒドロキシフェニル)エチル]-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（２０−２a）および（２０−２b）の合成
1-[1-(2-メトキシフェニル)エチル]-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（２０−１）（１．４３ｇ）のクロロホルム溶液（２２ｍｌ）に三臭化ホウ素（１．０Mのヘキサン溶液）（５．２９ｍｌ）を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１）で精製し、無色粉末として表題化合物であるジアステレオマーをそれぞれ（２０−２a）（４３０ｍｇ）、（２０−２b）（３８５ｍｇ）得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１１７】
実施例２１  化合物（２１−１）、（２１−２）の合成
1-[1-(2-メトキシフェニル)エチル]-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（２１−１）の合成
実施例２０（３）で得られた1-[1-(2-ヒドロキシフェニル)エチル]-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（２０−２a）（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）に水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁、１９ｍｇ）を加え、室温にて１５分間攪拌した。ヨードメタン（３６μｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応液を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製し、淡黄色油状物質として表題化合物（１１３ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１１８】
1-[1-(2-ヒドロキシフェニル)エチル]-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（２０−２b）（（２０−２a）のジアステレオマー）を用い、上記と同様の方法で（２１−１）のジアステレオマーである（２１−２）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１１９】
実施例２２  化合物（２２−１）の合成
N-メチル-N-[4-((1S)-1-{2-オキソ-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-1-イル}エチル)フェニル]メタンスルホンアミド（２２−１）の合成
実施例１０（１）で合成したN-[4-((1S)-1-{2-オキソ-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-1-イル}エチル)フェニル]メタンスルホンアミド（１０−３）（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．３ｍｌ）に、水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁、１２ｍｇ）を加え、室温にて１５分間攪拌し、ヨードメタン（２４μｌ）を加え、室温にて２．５日間攪拌した。水素化ナトリウム（１２ｍｇ）とヨードメタン（２４μｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧留去し、N,N-ジメチルホルムアミド（１．３ｍｌ）、水素化ナトリウム（１２ｍｇ）とヨードメタン（２４μｌ）を順次加え、130℃で4時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：９）で精製し、無色粉末として表題化合物（８７ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１２０】
実施例２３  化合物（２３−１）〜（２３−３）の合成
2-({2-オキソ-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-1-イル}メチル)ベンズアミド（２３−１）の合成
実施例１（５）で合成した2-({2-オキソ-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル（１−５３）（６１ｍｇ）のエタノール溶液（４ｍｌ）に、水酸化カリウム（１００ｍｇ）を加え、２５．５時間加熱還流を行った。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、無色粉末として表題化合物（２１ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１２１】
化合物（１−１９）及び（１−６６）を用い、上記と同様の方法で化合物（２３−２）及び（２３−３）を合成した。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１２２】
実施例２４  化合物（２４−１）の合成
1-[2-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)ベンジル]-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（２４−１）の合成
実施例１で得られたベンジル [2-({2-オキソ-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-1-イル}メチル)フェニル]アセタート（１−２３）（６７ｍｇ）のピペリジン溶液（０．３ｍｌ）を１００℃で１０時間攪拌した。ピペリジンを減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜２：１〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、薄褐色油状物質として表題化合物（４９ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１２３】
実施例２５  化合物（２５−１）の合成
1-(3-ヒドロキシベンジル)-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（２５−１）の合成
実施例１で得られた1-[3-(ベンジルオキシ)ベンジル]-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（１−２８）（１５０ｍｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に１０％パラジウム-活性炭素（２０ｍｇ）を加え、水素置換後室温で一晩攪拌した。反応液をろ過後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）で精製し、無色粘性油状物質として表題化合物（８５ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表2に示す。
【０１２４】
実施例２６  化合物（２６−１）の合成
3-({2-オキソ-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-1-イル}メチル)ベンゾイックアシッド（２６−１）の合成
実施例１で得られたメチル 3-({2-オキソ-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-1-イル}メチル)ベンゾアート（１−４３）（１０４ｍｇ）のメタノール溶液（０.２ｍｌ）に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍｌ）を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水（１．０ｍｌ）、６M塩酸水溶液（０.２ｍｌ）を加えた。析出した結晶を濾取し、無色粉末として表題化合物（８７ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１２５】
実施例２７  化合物（２７−１a）、（２７−１b）の合成
（１）N-メトキシ-N-メチルイソキノリン-3-カルボキサミドの合成
イソキノリン-3-カルボキシリックアシッド（９６２ｍg）とN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５９９ｍg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（８７８ｍg）、ジイソプロピルエチルアミン（１.０６ml）のN,N-ジメチルホルムアミド（２５ml）溶液に、氷冷下1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１．１２g）を加え室温で一晩攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝１９：１〜９：１）で精製し、無色固体として表題化合物（９７０ｍg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 3.47 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 7.66 - 7.79 (m, 2 H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H).
（２）1-イソキノリン-3-イルエタノンの合成
窒素雰囲気下、N-メトキシ-N-メチルイソキノリン-3-カルボキサミド（９７０ｍg）のテトラヒドロフラン（２０ml）溶液に氷冷下、３Ｍメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（３．５ml）を滴下し、同温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水にあけ、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜２：１）で精製し、無色固体として表題化合物（６８０ｍg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 2.84 (s, 3 H), 7.71 - 7.82 (m, 2 H), 7.98 - 8.10 (m, 2 H), 8.49 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H).
（３）1-イソキノリン-3-イルエタノールの合成
1-イソキノリン-3-イルエタノン（０．６８g）のエタノール（３０ml）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（３９６ｍｇ）を加え室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ml）を加え攪拌した。酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１）で精製し、無色固体として表題化合物（０．３７g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.62 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 3.74 (s, 1 H), 5.07 (q, J=6.4 Hz, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.67 - 7.74 (m, 1 H), 7.79 - 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 9.22 (s, 1 H).
（４）3-(1-クロロエチル)イソキノリンの合成
1-イソキノリン-3-イルエタノール（０．３７g）のクロロホルム（１５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．５９ｍｌ）、リチウムクロライド（１４３ｍｇ）を加えた後、氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．２５ｍｌ）を滴下し、室温で４時間攪拌した。リチウムクロライド（９１ｍｇ）、メタンスルホニルクロリド（０．１７ｍｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜２：１）で精製し、薄黄色油状物質として表題化合物（０．１７g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 2.00 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 5.34 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.84 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 9.26 (s, 1 H).
（５）1-(1-イソキノリン-3-イルエチル)-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（２７−１a）および（２７−１b）の合成
実施例１（３）で得られた1-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（１９１ｍｇ）をn−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁、６３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に加え、室温で２０分間攪拌した。実施例２７（４）で得られた3-(1-クロロエチル)イソキノリン（０．１７g）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製した後、プレパラティブTLC（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色粉末として表題化合物である（２７−１a）（４９ｍｇ）、無色粘性油状物質（２７−１b）（３５ｍｇ）得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１２６】
実施例２８  化合物（２８−１a）、（２８−１b）の合成
（１）1-キノリン-2-イルエタノールの合成
窒素雰囲気下、2-キノリンカルボキサルデヒド（２.０８g）のテトラヒドロフラン（１００ml）溶液に−５０℃下、３Ｍメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（８．９ml）を滴下し、−３０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をn−ヘキサンで洗浄し、褐色固体として表題化合物（１．７２g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.59 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 5.00 - 5.10 (m, 2 H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.70 - 7.77 (m, 1 H), 7.84 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
（２）1-キノリン-2-イルエチル メタンスルホナートの合成
参考例３と同様の方法で1-キノリン-2-イルエタノール（１．７２g）、トリエチルアミン（３．５ｍｌ）、メタンスルホニルクロリド（１．１５ｍｌ）から褐色油状物質として表題化合物（２．５０ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.86 (d, J=5.9 Hz, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 5.92 - 6.01 (m, 1 H), 7.55 - 7.67 (m, 2 H), 7.72 - 7.88 (m, 2 H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
（３）1-[(1S)-1-フェニルエチル]-3-(1-キノリン-2-イルエチル)イミダゾリジン-2-オン（２８−１a）および（２８−１b）の合成
実施例１（３）で得られた1-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（２４１ｍｇ）をn−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁、８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８ｍｌ）に加え、室温で２０分間攪拌した。実施例２８（２）で得られた1-キノリン-2-イルエチル メタンスルホナート（３１０ｍg）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜２：１）で精製した後、プレパラティブTLC（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、薄黄色粘性油状物質として表題化合物である（２８−１a）（３９ｍｇ）を得た。さらに精製を行い薄黄色粘性油状物質として（２８−１b）（３５ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１２７】
実施例２９  化合物（２９−１）の合成
（１）N-メトキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミドの合成
実施例２７（１）と同様の方法で、6-キノリンカルボキシリックアシッド（１．３１g）、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８８５ｍg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１６g）、トリエチルアミン（１.３ml）及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１．７４g）を用い無色油状物質として表題化合物（１．２１ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.69 (s, 12 H), 3.13 (s, 4 H), 7.04 - 7.48 (m, 10 H).
（２）1-キノリン-6-イルエタノンの合成
実施例２７（２）と同様の方法で、N-メトキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド（１．２１g）及び３Ｍメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（３．７ml）を用い褐色固体として表題化合物（８８０ｍg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 2.75 (s, 3 H), 7.46 - 7.54 (m, 1 H), 8.14 - 8.20 (m, 1 H), 8.25 - 8.33 (m, 3 H), 8.43 - 8.50 (m, 1 H).
（３）1-キノリン-6-イルエタノールの合成
実施例２７（３）と同様の方法で、1-キノリン-6-イルエタノン（８８０ｍg）及び水素化ホウ素ナトリウム（４８６ｍｇ）を用い無色固体として表題化合物（６２０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.60 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 5.06 - 5.18 (m, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 1 H), 7.70 - 7.78 (m, 1 H), 7.80 - 7.84 (m, 1 H), 8.06 - 8.20 (m, 2 H), 8.87 - 8.94 (m, 1 H).
（４）6-(1-クロロエチル)キノリンの合成
参考例４と同様の方法で1-キノリン-6-イルエタノール（６２０ｍｇ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．４２ｍｌ）を用い黄色油状物質として表題化合物（３２５ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.95 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 5.29 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 7.39 - 7.48 (m, 1 H), 7.77 - 7.86 (m, 2 H), 8.07 - 8.21 (m, 2 H), 8.89 - 8.96 (m, 1 H).
（５）1-[(1S)-1-フェニルエチル]-3-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾリジン-2-オン（２９−１）の合成
実施例２７（５）と同様の方法で、実施例１（３）で得られた1-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（２４４ｍｇ）、n−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁、７７ｍｇ）及び6-(1-クロロエチル)キノリン（１６３ｍg）を用い薄桃色粘性油状物質として表題化合物である２種のジアステレオマーの混合物（１８６ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１２８】
実施例３０  化合物（３０−１a）、（３０−１b）の合成
（１）1-(1-ベンゾチエン-5-イル)エタノールの合成
実施例２８（１）と同様の方法で、1-ベンゾチオフェン-5-カルバルデヒド（１．３１g）及び３Ｍメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（８．０ml）を用い無色固体として表題化合物（１．９０g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.56 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 5.04 (q, J=6.4 Hz, 1 H), 7.21 - 7.50 (m, 3 H), 7.78 - 7.94 (m, 2 H).
（２）1-[1-(1-ベンゾチエン-5-イル)エチル]-3-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（３０−１a）および（３０−１b）の合成
1-(1-ベンゾチエン-5-イル)エタノール（２１１ｍg）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）に−２０℃下、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．１１ｍｌ）を加え、同温で４０分攪拌した。この反応溶液を実施例１（３）で得られた1-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（２２４ｍｇ）とn−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（７２％オイル懸濁、９４ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）に氷冷下加え、室温で３日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。０．１Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  n−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で精製し、無色粘性油状物質として表題化合物である（３０−１a）（５８ｍｇ）を得た。さらに精製を行い無色粉末として（３０−１b）（３２ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
【０１２９】
実施例３１  化合物（３１−１）の合成
（１）1-キノリン-3-イルエタノールの合成
実施例２８（１）と同様の方法で、3-キノリンカルボキサルデヒド（１．０３g）及び３Ｍメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（４．４ml）を用い無色油状物質として表題化合物（１．１１g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) σ 1.64 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 5.16 (m, 1 H), 7.46 - 7.62 (m, 1 H), 7.64 - 7.77 (m, 1 H), 7.79 - 7.86 (m, 1 H), 8.05 - 8.19 (m, 2 H), 8.93 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
（２）1-[(1S)-1-フェニルエチル]-3-(1-キノリン-3-イルエチル)イミダゾリジン-2-オン（３１−１）の合成
実施例３０（２）と同様の方法で、1-キノリン-3-イルエタノール（３０９ｍg）、トリエチルアミン（０．３７ｍｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．１７ｍｌ）、実施例１（３）で得られた1-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-2-オン（３３９ｍｇ）及びn−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（７２％オイル懸濁、１４２ｍｇ）を用い薄褐色固体として表題化合物である２種のジアステレオマーの混合物（３１−１）（４６ｍｇ）を得た。得られた化合物の構造及びNMRデータを表２に示す。
表１
【０１３０】
【表１】
2007254409.tif 000007
【０１３１】
【表２−１】
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【０１３２】
【表３−１】
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【０１３３】
【表３−２】
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【０１３４】
【表３−３】
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【０１３５】
【表３−４】
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【０１３６】
【表３−５】
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【０１３７】
【表３−６】
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【０１３８】
【表３−７】
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【０１３９】
【表３−８】
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【０１４０】
【表３−９】
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【０１４１】
【表３−１０】
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【０１４２】
【表３−１１】
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【０１４３】
【表３−１２】
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【０１４４】
【表３−１３】
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【０１４５】
【表３−１４】
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【０１４６】
【表３−１５】
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【０１４７】
【表３−１６】
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【０１４８】
【表３−１７】
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【０１４９】
【表３−１８】
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【０１５０】
表２
【０１５１】
【表４】
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【０１５２】
【表５−１】
2007254409.tif 000028
【０１５３】
【表５−２】
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【０１５４】
【表５−３】
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【０１５５】
【表５−４】
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【０１５６】
【表５−５】
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【０１５７】
【表５−６】
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【０１５８】
【表５−７】
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【０１５９】
【表５−８】
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【０１６０】
【表５−９】
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【０１６１】
【表５−１０】
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【０１６２】
【表５−１１】
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【０１６３】
【表５−１２】
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【０１６４】
【表５−１３】
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【０１６５】
【表５−１４】
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【０１６６】
【表５−１５】
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【０１６７】
【表５−１６】
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【０１６８】
【表５−１７】
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【０１６９】
【表５−１８】
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【０１７０】
【表５−１９】
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【０１７１】
【表５−２０】
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【０１７２】
【表５−２１】
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【０１７３】
【表５−２２】
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【０１７４】
【表５−２３】
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【０１７５】
【表５−２４】
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【０１７６】
【表５−２５】
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【０１７７】
【表５−２６】
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【０１７８】
【表５−２７】
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【０１７９】
【表５−２８】
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【０１８０】
【表５−２９】
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【０１８１】
【表５−３０】
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【０１８２】
【表５−３１】
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【０１８３】
【表５−３２】
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【０１８４】
試験例［11βHSD1阻害試験］
試験化合物の評価は以下のように行った。
30mM TrisHCl(pH7.4)/1mM EDTA緩衝液中に200nM NADPHを加えた反応液に酵素源であるヒト肝臓ミクロソーム（Tissue Transformation Technologies社）を10μg/mlとして添加し、さらに試験化合物を加えた。その後、終濃度100nMとなるように基質であるコルチゾン溶液を加え反応を開始させた。37℃で80分間インキュベーションした後、非特異的な阻害剤である18βグリチルレチン酸を終濃度100μMとして加えることで反応を停止させた。生成したコルチゾール量をHTRF（Homogeneous Time-Resolved Fluorescence）法による検出キット（日本シエーリング株式会社）を用いて定量した。本系はユーロピウムで標識された抗コルチゾール抗体とXL665が標識されたコルチゾールの間で生じる蛍光共鳴エネルギー移動を検出する系であり、未標識のコルチゾールを加えると競合反応により、結合のシグナルが減弱する。この時、キット付属の濃度既知のコルチゾールにより標準曲線を作製し、反応によって生成するコルチゾール量を評価した。酵素を含まないウェルのコルチゾール生成量をバックグラウンド、化合物を含まないウェルのコルチゾール生成量を100%の酵素活性として、それぞれの化合物について50μMから公比3の希釈系列につき評価し、IC50値を算出した。
【０１８５】
化合物番号      IC50
１−１          16ｎM
１−５          17ｎM
１−１０        4.9ｎM
１−３１        5.9ｎM
３−３          2.9ｎM
２７−１a       3.7ｎM
【産業上の利用可能性】
【０１８６】
本発明により、優れた１１β-ＨＳＤ１阻害活性を有する化合物の提供が可能となり、本発明化合物は、１１β-ＨＳＤ１阻害作用として十分な治療効果を有する医薬品の有効成分として利用することができる。