(57)【要約】  【課題】  エリスロマイシン耐性肺炎球菌及びエリスロマイシン耐性連鎖球菌に対する強い抗菌力を有し、薬物相互作用の少ない新たなエリスロマイシン誘導体を提供すること。  【解決手段】  式2007254285.tif 000006【化３】で表される２−フルオロ−６−Ｏ−置換ケトライド誘導体又はその医薬上許容される塩である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007254285.tif 000005
で表される２−フルオロ−６−Ｏ−置換ケトライド誘導体又はその医薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗生物質エリスロマイシンの新規誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
エリスロマイシンＡはグラム陽性菌、マイコプラズマなどに起因する感染症の治療薬として広く使用されている抗生物質である。しかし、エリスロマイシンは胃酸で分解されるため、体内動態が一定しないという欠点があった。そこで酸に対する安定性を増した誘導体が検討され、その結果、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ロキシスロマイシンなどの体内動態の安定したマクロライド剤が開発されてきた。外来の呼吸器感染症を治療領域とするこれらマクロライド剤は、特に臨床分離頻度の高い肺炎球菌、連鎖球菌並びにインフルエンザ菌に対し強い抗菌活性を有する必要がある。更に、市中肺炎からマクロライド耐性の肺炎球菌が高頻度に分離されている事から耐性肺炎球菌に有効である事も重要となっている。
【０００３】
近年、広範な研究の結果、エリスロマイシン耐性肺炎球菌、エリスロマイシン耐性連鎖球菌のいずれに対しても有効なマクロライドとしてAgouridasらは1995年にHMR3647（テリスロマイシン, 特許文献１）を、次いでOrらは1998年にABT-773（セスロマイシン, 特許文献２）を相次いで見出した。その後、更に薬効増強が図られた２−フルオロケトライド（特許文献３）が報告されている。一方、14員環マクロライド抗生物質は、薬物相互作用を起こす事が知られている。従って、臨床において十分な治療効果を発揮することは勿論であるが、それと同時に薬物相互作用を起こし難いマクロライド剤である事も非常に重要となっている。14員環マクロライド抗生物質が引き起こす薬物相互作用は、代謝に関与する分子種（Cyp3A4）が14員環マクロライドを代謝し、この代謝されたマクロライドがCyp3A4と不可逆的な結合をする事により引き起こされている。従って、ヒト型Cyp3A4に対して安定である事が重要とされている。
【特許文献１】EP680967号
【特許文献２】WO98/09978号
【特許文献３】WO02/32919号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、エリスロマイシン高度耐性肺炎球菌、エリスロマイシン耐性連鎖球菌に対する優れた抗菌活性を有し、ヒト型Cyp3A4代謝に対し安定である新たなケトライド誘導体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者等は、ケトライド誘導体について種々検討した結果、６位にある特定の縮合複素環基を有するプロパルギル基を導入し、更に２位にフッ素原子を導入したケトライド誘導体が優れた抗菌活性を有しヒト型Cyp3A4に対して安定であることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
本発明は、式
【０００７】
【化１】
2007254285.tif 000002
【０００８】
で表される２−フルオロ−６−Ｏ−置換ケトライド誘導体又はその医薬上許容される塩である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の化合物は、エリスロマイシン耐性肺炎球菌、エリスロマイシン耐性連鎖球菌に対して優れた抗菌活性を有し、更にはヒト代謝酵素に対しても安定な事から、本発明の化合物はヒトにおけるエリスロマイシン耐性肺炎球菌及びエリスロマイシン耐性連鎖球菌による感染症の治療剤として極めて有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明において、医薬上許容される塩とは、細菌感染症の化学療法および予防において使用される塩を意味する。それらは、たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマーなどの酸との塩を挙げることができる。
【００１１】
本発明の２−フルオロ−６−Ｏ−置換ケトライド誘導体は、経口投与又は非経口投与され、成人を治療する場合で50〜1000mgであり、これを１日１〜３回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重および症状によって適宜増減することができる。
【００１２】
経口投与する場合は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、界面活性剤、可塑剤、着色剤、矯味矯臭剤などを混合して、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの製剤として投与され、非経口投与する場合は、注射剤、点滴剤などの製剤として投与される。製剤化する際には、通常の製剤化の方法が使用できる。
次に、実施例及び試験例にて本発明を更に詳細に説明する。
【実施例】
【００１３】
５−Ｏ−デソサミニル−３，１１−ジデオキシ−２−フルオロ−１１−アミノ−６−Ｏ−[３−[３−（３−ピリダジル）イソキサゾリル−５−イル]−２−プロピニル]−３−オキソエリスロノリドＡ  １１，１２−サイクリックカーバメートの合成
（１）カリウムt-ブトキシド8.9g(80mol)をTHF 50mlに溶解し氷冷下３−メチルピリダジン5g(53mmol)のTHF溶液（10ml）を約5分かけて滴下した。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した後、氷冷下亜硝酸t-ブチル 12.6ml(106mmol)のTHF溶液(10ml)を約5分かけて滴下し、その後室温で19時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し水20mlを加え、その後4N-塩酸水溶液を加え中和した。この混合物を減圧濃縮し、析出した結晶を濾取して３−ピリダジンアルドキシムの高極性異性体 1.8gを得た。母液は塩析して酢酸エチルで抽出（50ml×2）、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え、得られた粉末を濾取して、３−ピリダジンアルドキシムの低極性・高極性の異性体混合物2.8gを得た。合計4.6g(Y.71%)の３−ピリダジンアルドキシムを得た。
【００１４】
低極性異性体
MS(ESI)  m/z  145.9[M+Na]+ 
１H-NMR(200 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 7.79 (dd, J=9.01, 5.05 Hz, 1 H)，7.84 (s, 1 H)，8.57 (dd, J=8.79,1.76 Hz, 1H), 9.23 (dd, J=4.83, 1.76 Hz, 2 H)，12.43 (s, 1 H)
【００１５】
高極性異性体
MS(ESI)  m/z  145.9[M+Na]+ 
１H-NMR(200 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 7.72 (m, 1 H)，8.02 (dd, J=8.79,1.76 Hz, 1H), 8.34 (s, 1 H)，9.20 (dd, J=4.83,1.76 Hz, 1 H)，12.1 (s, 1 H)
【００１６】
（２）300mlナスフラスコに、上記３−ピリダジンアルドキシム異性体混合物3.7g(30mmol)、酢酸エチル100ml、トリブチルエチニルスズ8.5ml（d 1.09, 25mmol）、炭酸水素ナトリウム6.3g（75mmol）、水5ml、N-クロロコハク酸イミド4.0g（30mmol）を順次加え、室温で16時間攪拌した。水5mlをさらに加え4時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlを加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出後有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮の後ヘキサンを加え析出した粉末を濾別し、母液を減圧濃縮してトリ−ｎ−ブチル−｛［３−（ピリダジン−３−イル）］イソキサゾール−５−イル｝スズの粗生成物を得た。
【００１７】
この粗生成物をTHF100mlに溶解し、ヨウ素3.2g(25.2mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で35分攪拌した後反応混合物を6%チオ硫酸ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加え析出している結晶を濾取した。この結晶をヘキサンで洗浄、乾燥して５−ヨード−３−（３−ピリダジル）イソキサゾール 2.9gを得た。
【００１８】
MS(ESI)  m/z  295.9[M+Na]+ 
1H NMR (200 MHz, CDCl3) d ppm 7.36 (s, 1 H) 7.62 (dd, J=8.35, 4.83 Hz, 1 H) 8.22 (dd, J=8.35, 1.76 Hz, 1 H) 9.26 (dd, J=4.83, 1.76 Hz, 1 H)
【００１９】
（３）WO99/21871号およびUS6124269号に記した方法により合成した５−Ｏ−デソサミニル−３，１１−ジデオキシ−２−フルオロ−１１−アミノ−３−オキソ−６−Ｏ−プロパルギルエリスロノリドＡ  １１，１２−サイクリックカーバメート0.8g (1.22mmol)、５−ヨード−３−（３−ピリダジル）イソキサゾール0.4g (1.46mmol)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（II） 0.04g (0.06mmol)、アセトニトリル10ml、トリエチルアミン5mlを混合し、系内をアルゴン置換した後、６０度で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア水＝19：1：0.1）により精製し、ジエチルエーテル-ヘキサンにて固化、濾取、乾燥して標記化合物  0.59g（収率60%）を得た。
【００２０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 0.93 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 1.13-1.27 (m, 2 H) 1.16 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 1.19 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 1.24 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 1.34 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 1.52 (s, 3 H) 1.55 (s, 3 H) 1.59-1.73 (m, 2 H) 1.81 (d, J=21.45 Hz, 3 H) 1.92-2.05 (m, 1 H) 2.27 (s, 6 H) 2.41-2.51 (m, 1 H) 2.64-2.73 (m, 1 H) 2.95 (q, J=6.68 Hz, 1 H) 3.19 (dd, J=10.26, 7.31 Hz, 1 H) 3.48 (q, J=6.99 Hz, 1 H) 3.50-3.57 (m, 2 H) 3.62-3.71 (m, 1 H) 3.74 (s, 1 H) 3.79 (d, J=17.56 Hz, 1 H) 3.91 (d, J=17.72 Hz, 1 H) 4.13 (dd, J=10.26, 1.24 Hz, 1 H) 4.34 (d, J=7.31 Hz, 1 H) 5.07 (dd, J=9.64, 2.64 Hz, 1 H) 5.72 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.60 (dd, J=8.63, 5.05 Hz, 1 H) 8.29 (dd, J=8.55, 1.71 Hz, 1 H) 9.24 (dd, J=4.97, 1.71 Hz, 1 H)
【００２１】
試験例１：試験管内抗菌活性測定
被験化合物は、実施例１の化合物と比較化合物１としてWO02/32919号の実施例２３記載の化合物（５−Ｏ−デソサミニル−３，１１−ジデオキシ−２−フルオロ−１１−アミノ−６−Ｏ−[３−[３−（５−ピリミジル）イソキサゾリル−５−イル]−２−プロピニル]−３−オキソエリスロノリドＡ  １１，１２−サイクリックカーバメート）を用いエリスロマイシン耐性肺炎球菌、エリスロマイシン耐性連鎖球菌に対する抗菌活性を、National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelinesに準じた微量液体希釈法による最小発育阻止濃度（MIC）で評価した。
【００２２】
各々羊血液寒天培地およびチョコレート寒天培地で一夜培養した肺炎球菌をMueller-Hinton broth （MHB）で0.5 McFarand相当に懸濁し、これらを10倍に希釈（約107 CFU/ml）して接種用菌液とした。これらの菌液５ mlを３%馬溶血液添加の２価イオン濃度調整済みMHBおよびHaemophilus test mediumに約5×105 CFU/mlの菌量となるように感受性試験用マイクロプレートに接種した。これらを35℃、通常環境下で20時間培養後に各化合物のMICを測定した。これら試験の結果を表１に示す。実施例１の化合物はエリスロマイシン耐性肺炎球菌に対し比較化合物１の２倍の強い抗菌活性を示し、エリスロマイシン耐性連鎖球菌に対し比較化合物１と同様の強い抗菌活性を示した。本願発明の化合物は、エリスロマイシン耐性肺炎球菌に特に有用であることが示された。
【００２３】
【表１】
2007254285.tif 000003
【００２４】
試験例２：Cyp阻害試験
Cyp阻害試験は被験化合物を添加した後、蛍光基質を添加する前に45分間のプレインキュベーションを行った。その他はCrespiらの方法（Crespi CL, et al., Analyt. Biochem. 1997, 248, 188-190）に準拠して行った。
【００２５】
被験化合物としては、実施例１の化合物及び比較化合物としてWO02/32919号の実施例２３記載の化合物（５−Ｏ−デソサミニル−３，１１−ジデオキシ−２−フルオロ−１１−アミノ−６−Ｏ−[３−[３−（５−ピリミジル）イソキサゾリル−５−イル]−２−プロピニル]−３−オキソエリスロノリドＡ  １１，１２−サイクリックカーバメート）を用いた。
【００２６】
【表２】
2007254285.tif 000004
【００２７】
実施例１の化合物及び比較化合物のCyp3A4に対する阻害の強さは、それぞれ0.96、＜0.046μMであり、実施例１の化合物は比較化合物に比べ20倍以上Cyp3A4阻害作用が弱く、安全性に優れることが確認された。