(57)【要約】【課題】溶出性及び吸収性に優れた難水溶性ピペリジン誘導体又はその塩の含有組成物の提供。【解決手段】シリカ多孔体及び４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はその塩を含有する組成物を、二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を用いて処理することにより得られる、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はその塩の含有組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シリカ多孔体及び４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はその塩を含有する組成物を、二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を用いて処理することにより得られる、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はその塩の含有組成物。
【請求項２】
シリカ多孔体及び４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はその塩を含有する組成物を、二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を用いて処理することを特徴とする４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はその塩の含有組成物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超難水溶性の４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はその塩を含有する、溶出性及び吸収性に優れた組成物及びその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（以下、「難水溶性ピペリジン誘導体」ということがある）又はその塩は、優れた抗喘息薬、抗アレルギー薬、抗リウマチ薬、抗動脈硬化薬、抗炎症剤及び抗シェーグレン症候群薬として有用であることが知られている（特許文献１参照）。
【０００３】
しかし、この化合物は極めて水に溶け難い薬物であり、製剤からの溶出性及び吸収性が悪く、改善が求められていた。
難水溶性薬物の溶出性及び吸収性改善法として、薬物の微細化や誘導体の作製等の技術が知られている。しかし、難水溶性ピペリジン誘導体又はその塩は、微細化では溶出性及び吸収性は改善されず、誘導体にすると薬効が変化するため好ましくない。
また、薬物の溶出性及び吸収性改善法として、薬物を固体分散体組成物とする方法もあるが、難水溶性ピペリジン誘導体又はその塩は、この方法でも溶出性及び吸収性は改善されなかった。
【特許文献１】国際公開ＷＯ  ０３／０２０７０３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明の目的は、難水溶性ピペリジン誘導体又はその塩を含有する、溶出性及び吸収性に優れた組成物及びその製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
斯かる実情に鑑み、本発明者は鋭意研究を行ったところ、シリカ多孔体及び難水溶性ピペリジン誘導体又はその塩を含有する組成物を、二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を用いて処理すると、難水溶性ピペリジン誘導体又はその塩の溶出性及び吸収性に優れた組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、シリカ多孔体及び４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はその塩を含有する組成物を、二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を用いて処理することにより得られる、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はその塩の含有組成物を提供するものである。
【０００６】
また、本発明は  シリカ多孔体及び４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はその塩を含有する組成物を、二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を用いて処理することを特徴とする４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はその塩の含有組成物の製造法をも提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、溶出性及び吸収性に優れた難水溶性ピペリジン誘導体又はその塩の含有組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の難水溶性ピペリジン誘導体又はその塩の含有組成物は、シリカ多孔体及び難水溶性ピペリジン誘導体又はその塩を含有する組成物を、二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を用いて処理することにより得られる。
【０００９】
本発明で使用するシリカ多孔体としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質無水ケイ酸含有ヒドロキシプロピルセルロース、ケイソウ土、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース、合成ケイ酸マグネシウムナトリウム、コロイド性含水ケイ酸アルミニウム、ゼオライト等が挙げられる。この内、特に、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ニ二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム等が好ましい。具体的には、市販のサイリシア２５０、サイリシア３２０、サイリシア３５０、サイシリア７４０（富士シリシア化学株式会社製）、アドソリダー１０１、アドソリダー１０２（フロイント産業株式会社製）、カープレックス♯６７（塩野義製薬株式会社製）、サンスフェアＨ-５１（旭硝子株式会社製）、フローライトＲＥ（エーザイ株式会社製）等が挙げられる。
【００１０】
本発明で使用するシリカ多孔体は、平均細孔直径が１〜１０００ｎｍであるものが好ましく、２〜５００ｎｍであるものが更に好ましく、２〜２００ｎｍであるものが特に好ましい。
【００１１】
本発明で使用するシリカ多孔体の比表面積は、１〜２０００ｍ2／ｇが好ましく、１００〜１８００ｍ2／ｇが更に好ましく、２００〜１５００ｍ2／ｇが特に好ましい。なお、平均細孔直径及び比表面積は、例えばガス吸着法により測定することができ、その測定は、例えば、自動比表面積・細孔分布測定装置TriStar 3000（マイクロメリティックス社製）等により行うことができる。
【００１２】
本発明で使用するシリカ多孔体と難水溶性ピペリジン誘導体又はその塩の配合重量比（シリカ多孔体：難水溶性ピペリジン誘導体又はその塩）は、０．１〜１０００：１が好ましく、更に０．５〜１００：１が好ましく、特に１〜５０：１が好ましい。
【００１３】
本発明で使用する二酸化炭素としては、液体二酸化炭素、気体の二酸化炭素、ドライアイスが挙げられる。
【００１４】
超臨界状態とは、圧力、温度ともに臨界点（二酸化炭素の場合、圧力：約７．３８ＭＰａ、温度：約３１．０℃）を超えた状態をいい、亜臨界状態とは、圧力、温度のいずれか一方のみが臨界点を超えた状態をいう。臨界点とは、例えば、J. W. Tom 及びP. G. Debenedettiによる "Particle Formation with  Supercritical Fluids−A Review",ジャーナル オブ エアロゾール サイエンス（J. Aerosol Sci.）, 22(5), 555−584頁、1991年のFig.1に詳細に記載されたものをいう。
【００１５】
本発明で使用する難水溶性ピペリジン誘導体又はその塩と二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体との重量比（難水溶性ピペリジン誘導体又はその塩：二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体）は１：１〜１００００００が好ましく、１：１０〜１０００００が更に好ましく、１：５０〜５００００が特に好ましい。
本発明で使用する二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体による処理時間は１分〜２４時間が好ましく、更に０．５〜１２時間が好ましく、特に１〜８時間が好ましい。
本発明で使用する二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体の処理容器は耐圧性の容器、超臨界抽出システム、超臨界微粉化システム、その他の超臨界流体又は亜臨界流体試験用装置等で行なうことができ、例えば、ポータブルリアクター（耐圧硝子工業株式会社製）、超臨界抽出システムＳＣＦ−ｇｅｔ（日本分光株式会社製）、超臨界微粉化システム  ＳＣスプレーヤー（日機装株式会社製）等が挙げられる。これらの処理容器は、攪拌機能を有するものが好ましい。
【００１６】
本発明で使用する二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体による処理温度は、−４０〜１００℃が好ましく、更に０〜８０℃が好ましく、特に１０〜６０℃が好ましい。
本発明で使用する二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体による処理圧力は、１〜５０ＭＰaが好ましく、更に１〜４０ＭＰaが好ましく、特に６〜３０ＭＰaが好ましい。
【００１７】
本発明における二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を用いて処理する方法は、シリカ多孔体及び難水溶性ピペリジン誘導体又はその塩を含有する組成物を、該流体に接触させれば特に限定されないが、例えば、（１）耐圧性の容器にシリカ多孔体及び難水溶性ピペリジン誘導体又はその塩を入れ、二酸化炭素を充填し、該容器中の温度、圧力を二酸化炭素の超臨界状態又は亜臨界状態の温度、圧力に保持して処理した後、二酸化炭素を排出し組成物を回収する方法、（２）耐圧性の容器にシリカ多孔体及び難水溶性ピペリジン誘導体又はその塩を入れ、該容器中の温度を二酸化炭素の超臨界状態又は亜臨界状態の温度に保持し、該容器に超臨界状態又は亜臨界状態の圧力となるように二酸化炭素を充填して、超臨界状態又は亜臨界状態を保持して処理した後、二酸化炭素を排出し組成物を回収する方法等が挙げられる。
【００１８】
このようにして得られる本発明の難水溶性ピペリジン誘導体又はその塩の含有組成物は、通常、重量平均粒子径が１μｍ以上、更に１〜２０００μｍが好ましく、特に３〜５００μｍが好ましい。なお、重量平均粒子径はレーザー回折法等で測定することができる。
本発明のシリカ多孔体と難水溶性ピペリジン誘導体又はその塩を二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を用いて処理する際に、本発明の効果を妨げない限り、医薬品の添加物として許容される各種成分を所望に応じて添加することが可能であり、このような添加物としては例えば、溶剤、高分子化合物、界面活性剤等が挙げられる。
【００１９】
溶剤としては、水；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジエトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等の有機塩素系有機溶剤；アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリル類；ニトロメタン、ニトロエタン等のニトロアルカン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトン等のケトン類；酢酸、オレイン酸等の脂肪酸；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
高分子化合物としては、プルラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ポビドン、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、寒天、ゼラチン等が挙げられる。
【００２０】
界面活性剤としては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリソルベート、モノステアリン酸ソルビタン等が挙げられる。
【００２１】
本発明の難水溶性ピペリジン誘導体又はその塩の含有組成物は、そのままで医薬用製剤として使用できるが、通常医薬用製剤に使用される添加剤を加えて経口用製剤及び非経口用製剤とすることもできる。
ここで用いる経口用製剤の添加剤としては、乳糖、結晶セルロース、白糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム等の賦形剤；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、プルラン等の結合剤；クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；タール色素、三二酸化鉄等の着色剤；ステビア、アスパルテーム、香料等の矯味剤等が例示される。
【００２２】
非経口用製剤の添加剤としては、ベンジルアルコール等の一価アルコール、濃グリセリン、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコール、アジピン酸ジイソプロピル、トリアセチン等のエステル類、クロタミトン等のケトン類、オレイン酸、ヒマシ油等の油脂類等の溶媒；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、白糖、β−シクロデキストリン等の多糖類、ソルビトール、マンニトール等の糖アルコール類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸等の合成高分子等の水溶性高分子；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等のカチオン界面活性剤、モノステアリン酸グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤等の界面活性剤；ミリスチン酸イソプロピル等のエステル類、Ｌ−メントール、dL−カンフル等のテルペン類、オレイン酸等の高級脂肪酸等の吸収促進剤；パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のフェノール性物質、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール等の中性物質、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の逆性石けん、ビタミンＥ、ブチルヒドロキシアニソール等の抗酸化剤、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等の還元剤、クエン酸又は酒石酸及びその塩、レシチン、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸）等のキレート剤等の安定化剤；リン酸、酢酸、ホウ酸、コハク酸、フタル酸及びその塩、グリシン、水酸化ナトリウム等のｐＨ調整剤；ポリアクリル酸（ナトリウム）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デンプン等の基剤等が例示される。
本発明の難水溶性ピペリジン誘導体又はその塩の含有組成物の製剤の形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤等の経口用製剤や注射剤、坐剤、膣剤、舌下剤、軟膏剤、ゲル剤、インプラント剤等の非経口用製剤が例示される。
【実施例】
【００２３】
以下、本発明を、実施例及び比較例により更に具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２４】
実施例１
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン  １１５ｍｇ及び軽質無水ケイ酸（サイリシア３５０、富士シリシア化学株式会社製）１１５０ｍｇを耐圧性容器（容積５００ｍＬ）に入れた。さらに、該耐圧性容器内温度６０℃の時、該耐圧性容器内圧力が１８ＭＰａになるように、液化二酸化炭素ボンベより該耐圧性容器に液化二酸化炭素を導入した。６０℃、１８ＭＰａの条件にて該耐圧性容器内を攪拌し、これを５時間保持した。その後、加温を停止して静置し、二酸化炭素を排出することにより、超臨界処理組成物を得た。
実施例２
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン  １１５ｍｇ及び軽質無水ケイ酸（サイリシア３５０、富士シリシア化学株式会社製）１１５０ｍｇを耐圧性容器（容積５００ｍＬ）に入れた。さらに、該耐圧性容器内温度２５℃の時、該耐圧性容器内圧力が１８ＭＰａになるように、液化二酸化炭素ボンベより該耐圧性容器に液化二酸化炭素を導入した。２５℃、１８ＭＰａの条件にて該耐圧性容器内を攪拌し、これを５時間保持した。その後、静置し、二酸化炭素を排出することにより、亜臨界処理組成物を得た。
【００２５】
比較例１
薬物の溶出性及び吸収性改善法として、薬物を固体分散体組成物とする方法を試みた。
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン  １００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学工業製：ＴＣ−５Ｒ）３００ｇ、及びポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（旭電化工業製：プルロニックＦ６８）２０ｇをエタノール／アセトン／水混合液（混合重量比率：５．６２／６．３２／０．８）１２．７４ｋｇに添加し、攪拌しながら５０℃に加温して溶解した。この溶液を流動層造粒機にて乳糖２００ｇに噴霧することにより、固体分散体組成物を得た。
【００２６】
試験例１    吸収性試験
実施例１の超臨界処理組成物及び比較例１の固体分散体組成物を、ＳＤ系ラット（雄性、８週齢）に、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンとして３０mg／kg経口投与し、投与後３０分、１時間、２時間、４時間毎に経時的に採血した。抽出処理した後、高性能液体クロマトグラフ法により血中の４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン濃度を測定した。結果を表１に示す。
【００２７】
【表１】
2007063163.tif 000002
【００２８】
最高血中濃度は、実施例１は６０．７ｎｇ／ｍＬ、比較例１は３１．５ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣは、実施例１は１９２．０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、比較例１は７６．９ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。以上、本発明の超臨界処理組成物は、通常、溶出性や吸収性を改善するといわれている固体分散体組成物である比較例１よりも優れた血中への吸収性を示した。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明により、溶出性及び吸収性に優れた難水溶性ピペリジン誘導体又はその塩の含有組成物を提供することができる。