(57)【要約】【課題】医薬品の製造中間体として有用なＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートの新規製造法を提供すること。【解決手段】２‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、もしくは２‐クロロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドと４‐ヒドロキシフェニル酢酸とを塩基の存在下、水、もしくは水と相溶性のある有機溶媒との混合溶媒中で反応することを特徴とする、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造法。本発明の方法は、高反応率で進行し、また反応後の後処理も簡便である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドもしくは２‐クロロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドと４‐ヒドロキシフェニル酢酸とを塩基の存在下、水もしくは水と相溶性のある有機溶媒との混合溶媒中で反応することを特徴とする、式（Ｉ）で表されるＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造法。
【化１】
2007230906.tif 000008
【請求項２】
反応溶媒が水である請求項１記載の方法。
【請求項３】
塩基が３級アミンもしくは芳香族アミンである請求項１記載の方法。
【請求項４】
塩基が水酸化無機塩、炭酸塩、水酸化４級アンモニウム塩もしくはフッ化無機塩である請求項１記載の方法。
【請求項５】
反応生成物中に下記物理化学的特性で特定される類縁物質を含有する請求項１記載の方法。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２，９８、２．９９、３．００、３．１０  （ｅａｃｈ  ｓ，ＣＨ３），４．０８，４．２２，４．８３（ｅａｃｈ  ｓ，ＣＨ２）
【請求項６】
類縁物質の含有量が、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートに対して１０重量％以下である請求項１記載の方法。
【請求項７】
反応混合液から直接又は反応液を水もしくは水と相溶性のある有機溶媒との混合溶媒で希釈することでＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートを結晶化させることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテート中に、式（ＩＩ）で表されるＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐アセトキシフェニルアセテートが含まれないことを特徴とする請求項１記載の方法。
【化２】
2007230906.tif 000009
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品の製造に有用な合成中間体であるＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品、例えば急性膵炎の治療薬であるＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐（４‐グアニジノベンゾイルオキシ）フェニルアセテート・メタンスルフォン酸塩（以下、メシル酸カモスタット）の製造に用いられるＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造法としては、２‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドと４‐ヒドロキシフェニル酢酸とを例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下、例えばアセトニトリルのような有機溶媒中で反応し、反応溶媒を減圧濃縮後、濃縮残渣を再結晶することで取得する方法が知られている（例えば特許文献１）。しかしながら反応に過剰量の４‐ヒドロキシフェニル酢酸を使用し、２‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドからの反応収率は５８％である。また、反応溶媒としてアセトニトリルを使用し、製造工程中にアセトニトリルの減圧濃縮工程を含むことから、廃液、排気といった観点からの環境への負荷が懸念されるものである。さらに、本反応を詳細に解析した結果、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテート中の不純物として、式（ＩＩ）で表されるＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐アセトキシフェニルアセテートが含まれることが明らかとなった。
【０００３】
【化３】
2007230906.tif 000002
【特許文献１】特公昭５７−１４６７０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明は化学経済性、環境への配慮といった観点から上記課題を解決しようとするものである。すなわち、２‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、もしくは２‐クロロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドと４‐ヒドロキシフェニル酢酸との縮合反応を高反応率で進行させ、反応後の後処理を簡便とし環境負荷を低減させることを目的とした、式（Ｉ）で表されるＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテート（化１）の製造法を提供することにある。
【化４】
2007230906.tif 000003
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは上記課題を解決するべく鋭意検討を重ねた結果、かかる２‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドもしくは２‐クロロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドと４‐ヒドロキシフェニル酢酸との縮合反応において、反応溶媒を水もしくは水と混合性のある有機溶媒との混合溶媒とすることで、高反応率でＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートが得られることを見出した。さらに驚くべきことに、反応混合物を冷却もしくは水で希釈して冷却するだけでＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートを結晶として取得することが可能であり、有機溶剤の減圧濃縮工程の回避に成功するとともに、環境に優しいＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造法を確立することに成功した。
【０００６】
すなわち本発明は、以下のとおりである。
１）２‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドもしくは２‐クロロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドと４‐ヒドロキシフェニル酢酸とを塩基の存在下、水もしくは水と相溶性のある有機溶媒との混合溶媒中で反応することを特徴とする、式（Ｉ）で表されるＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造法。
【化５】
2007230906.tif 000004
２）反応溶媒が水である前記１記載の方法。
３）塩基が３級アミンもしくは芳香族アミンである前記１記載の方法。
４）塩基が水酸化無機塩、炭酸塩、水酸化４級アンモニウム塩もしくはフッ化無機塩である前記１記載の方法。
５）反応生成物中に、下記物理化学的特性で特定される類縁物質を含有する前記１記載の方法。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２，９８、２．９９、３．００、３．１０  （ｅａｃｈ  ｓ，ＣＨ３），４．０８，４．２２，４．８３（ｅａｃｈ  ｓ，ＣＨ２）
６）類縁物質の含有量が、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートに対して１０質量％以下である前記１記載の方法。
７）反応混合液から直接又は反応液を水もしくは水と相溶性のある有機溶媒との混合溶媒で希釈することでＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートを結晶化させることを特徴とする前記１記載の方法。
８）反応生成物中に、式（ＩＩ）で表されるＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐アセトキシフェニルアセテートが含まれないことを特徴とする前記１記載の方法。
【化６】
2007230906.tif 000005
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、２‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、もしくは２‐クロロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドと４‐ヒドロキシフェニル酢酸との縮合反応を水中、もしくは含水溶媒を用いて高反応率で進行させ、また反応後の後処理を簡便とすることで、廃液、排気といった観点からの環境負荷を低減させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明におけるＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造は、２‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、もしくは２‐クロロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドと４‐ヒドロキシフェニル酢酸との縮合反応を塩基の存在下、水、もしくは水と相溶性のある有機溶媒との混合溶媒中で、高反応率で行うことができる。
２‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、もしくは２‐クロロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドは４‐ヒドロキシフェニル酢酸に対して１．０−２．０当量用いられるが、１．０−１．３当量が好適である。２当量以上の２‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、もしくは２‐クロロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドの使用は反応時間の短縮効果があるが、化学経済的な観点からは好ましいものではない。
【０００９】
本発明における水と相溶性のある有機溶媒としては、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。水と相溶性のある有機溶媒は水に対して０．１〜１０００容積パーセントが用いられる。反応に用いられる溶媒は４‐ヒドロキシフェニル酢酸に対して１０〜２０００重量パーセントが用いられるが、３０〜５００重量パーセントが好適である。また、水と相溶性のある有機溶媒として４‐ヒドロキシフェニル酢酸に対して１〜２当量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンといった有機アミン類が用いられる場合、塩基は不要である。
【００１０】
本発明における塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンといった有機アミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムといった水酸化無機塩、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムといった炭酸塩、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドといった水酸化４級アンモニウム塩、もしくは、フッ化カリウム、フッ化セシウムといったフッ化無機塩の使用が可能である。塩基は４‐ヒドロキシフェニル酢酸に対して０．８〜３当量用いられるが、１〜１．３当量が好適である。
本発明の反応温度は反応が進行すれば特に限定するものではないが、４０℃から反応に用いられる溶媒の沸点が好ましく、６０〜９５℃が好適である。また本発明の反応時間は反応が完結する時間であればよく、０．５〜２４時間が好ましく、１〜８時間が好適である。
本発明の反応終了後の後処理は、反応液中に生じた結晶を濾取するだけでもよいが、好ましくは反応液を４‐ヒドロキシフェニル酢酸に対して１００〜２０００重量％、好ましくは５００〜１０００重量％の水で希釈後、冷却することで取得率を向上させることが可能である。
【００１１】
このようにして得られたＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートの純度であるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４−アセトキシフェニルアセテートを全く含んでおらず、先行技術（例えば特許文献１）に従って製造したサンプルと比較してより高純度品の医薬品製造に供される中間体であることが高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた分析結果から明らかとなった。また、本発明の方法によれば、反応生成物中に下記物理化学的特性を有する類縁物質が生成し、特段の精製を行わない限り、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテート中に微量含まれていることが特徴である。類縁物質の量は、通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートに対して１０重量％以下である。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２，９８、２．９９、３．００、３．１０  （ｅａｃｈ  ｓ，ＣＨ３），４．０８，４．２２，４．８３（ｅａｃｈ  ｓ，ＣＨ２）
【００１２】
また、本発明の方法に従って製造したＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートは、後述の参考例４に示したように、メシル酸カモスタットへと変換できることが確認されている。
得られたＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートからメシル酸カモスタット（式（ＩＩＩ））への変換は、特許文献１や特開２００２−１１４７５５号公報に記載されているように、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートとグアニジノ安息香酸クロリド塩酸塩とを有機溶媒、例えばアセトニトリル中塩基、例えばピリジンの存在下で縮合することで可能である。また、特開平９−３０９８７３号公報、特開２００４−２８４９８２号公報に記載されているように、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートとグアニジノ安息香酸とをジシクロヘキシルカルボジイミド、もしくは水溶性エステル化剤、例えば２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム存在下で直接縮合してメシル酸カモスタットを得ることも可能である。
【化７】
2007230906.tif 000006
【００１３】
本発明の実施に用いられる２‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドは下記非特許文献１に準じて、ジメチルアミン塩酸塩もしくはジメチルアミン水溶液と２−ブロモアセチルブロミドから合成できる。２‐クロロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドは非特許文献１に準じて合成できるが、市販品（例えばメルク社）をそのまま用いることも可能である。４‐ヒドロキシフェニル酢酸は市販品（例えば和光純薬工業株式会社）をそのまま用いることができる。
非特許文献１：ダブリュー、イー、ウエーバー（Ｗ．Ｅ．Ｗｅａｖｅｒ，ｅｔ．ａｌ）ら、ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソシアティー、１９４７年、６９巻、５１５頁（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｖｏｌ．６９，１９４７，５１５）
【実施例】
【００１４】
以下に本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
実施例中のＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）分析は以下の条件で行った。
カラム：ＹＭＣパックＯＤＳ−ＡＱ、ＡＱ−３１２（ワイエムシー社製、６ｘ１５０ｍｍ、充填剤５μｍ）
溶出液：アセトニトリル：水（０．５％トリフルオロ酢酸）＝２０：８０、１ｍＬ／ｍｉｎ．
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
【００１５】
実施例１
［Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテート、及び類縁物質の製造］
４−ヒドロキシフェニル酢酸（分子量１５２．１５、３４．０８ｇ、２２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（分子量１０１．１９、２４．９３ｇ、２４６ｍｍｏｌ）、２‐クロロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド（分子量１２１．５７、３０．１９ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を水２３ｍＬに溶解し、８０℃にて５時間攪拌した。反応液に水２０７ｍＬを加え、５℃にて２時間攪拌し、析出した結晶を濾取し、冷水７０ｍＬにて洗浄した。結晶を７０℃にて通風乾燥し、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテート４３．４７ｇ（分子量２３７．２６、１８３ｍｍｏｌ、８２％）を取得した。母液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル５０ｍＬで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製（クロロフォルム：メタノール＝８５：１５）し、類縁物質１６ｍｇを得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテート
ＨＰＬＣ相対面積比：９９．７５％
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ  ｄｉｓｋ）  ３１５０，１７４０，１６５０，１６１０，１５９５，１５２０，１４５５，１１３０，１０５０ｃｍ−１
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋＋１）
類縁物質
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２，９８、２．９９、３．００、３．１０（ｅａｃｈ  ｓ，ＣＨ３），４．０８，４．２２，４．８３（ｅａｃｈ  ｓ，ＣＨ２），
【００１６】
実施例２
［Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造］
４−ヒドロキシフェニル酢酸（分子量１５２．１５、１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（分子量４０、０．４１ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）、２‐クロロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド（分子量１２１．５７、１．３４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を水１０ｍＬに溶解し、６０℃にて８時間攪拌した。反応液を５℃に冷却し、析出した結晶を濾取し、冷水１０ｍＬにて洗浄した。結晶を６０〜７０℃にて通風乾燥し、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテート０．９５ｇ（分子量２３７．２６、４．０ｍｍｏｌ、４０％）を取得した。
【００１７】
実施例３
［Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造］
４−ヒドロキシフェニル酢酸（分子量１５２．１５、１８．４０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（分子量１０１．１９、１２．２０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）、２‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド（分子量１６６．０２、２２．００ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を水１６ｍＬに溶解し、８０℃にて７時間攪拌した。反応液に水１４３ｍＬを加え、５℃にて２時間攪拌し、析出した結晶を濾取した。結晶を４０℃にて減圧乾燥し、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテート１０．２０ｇ（分子量２３７．２６、４３ｍｍｏｌ、３６％）を取得した。
ＨＰＬＣ相対面積比：９９．４８％
【００１８】
比較例１
［Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造］
４−ヒドロキシフェニル酢酸（分子量１５２．１５、３２．２０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（分子量１０１．１９、２８．９０ｇ、２８６ｍｍｏｌ）、２‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド（分子量１６６．０２、２７．００ｇ、１６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４０７ｍＬに溶解し、７時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水２１２ｍＬを加え、１２時間冷却した。析出した結晶を濾取し、結晶を４０℃にて減圧乾燥することで、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテート１９．１０ｇ（分子量２３７．２６、８１ｍｍｏｌ、４９％）を取得した。このようにして得られたＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートを下記のＨＰＬＣ条件で分析した結果、ＨＰＬＣ相対面積比として約６％の式（ＩＩ）で表されるＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐アセトキシフェニルアセテートが含まれていた。
【００１９】
【化８】
2007230906.tif 000007
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＹＭＣパックＯＤＳ−Ａ、Ａ−３１２（ワイエムシー社製、６ｘ１５０ｍｍ、充填剤５μｍ）
溶出液：メタノール：水（０．１％１−ラウリル硫酸ナトリウム）：水（０．５％１−ヘプタンスルフォン酸ナトリウム）：酢酸＝５４０：２００：２０：１、１ｍＬ／ｍｉｎ．
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
【００２０】
参考例１
［２‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドの製造］
５０％ジメチルアミン水溶液２００ｇ（２．２２ｍｏｌ）を冷却し、２−ブロモアセチルブロミド１７９ｇ（０．８９ｍｏｌ）のクロロフォルム１００ｍＬ溶液を反応温度が２０℃を超えないように加えた。反応液をクロロフォルム１００ｍＬで２回抽出し、減圧濃縮後、残渣を真空蒸留（３９０−５４０Ｐａ）し、７７．５〜８０℃の留分として２‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド２３ｇ（０．１４ｍｏｌ、１６％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ＝１６５、１６７（Ｍ＋、１：１）
【００２１】
参考例２
［Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐アセトキシフェニルアセテートの製造］
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテート（分子量２３７．２６、０．１０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をピリジン１ｍＬ、無水酢酸１ｍＬに溶解し、２０℃にて２４時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエン２０ｍＬに溶解し減圧濃縮した。この操作を２回繰り返し、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐アセトキシフェニルアセテート０．１２ｇ（分子量２７９．３０、０．４３ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ；２８０（Ｍ＋＋１）
【００２２】
参考例３
［４‐グアニジノ安息香酸クロリド・塩酸塩の製造］
４‐グアニジノ安息香酸・塩酸塩（分子量２１５．６４、６．４５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）をトルエン１５ｍＬ、オキシ塩化リン９ｍＬ（分子量１５３．３３、１４．８ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）に懸濁し、９０℃にて５時間反応した。反応液を１５℃まで冷却後、結晶を濾取し、４‐グアニジノ安息香酸クロリド・塩酸塩３．５１ｇ（分子量２３４．０９、１５．０ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
【００２３】
参考例４
［メシル酸カモスタットの合成］
実施例１で得られるＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテート（分子量２３７．２６、４．７４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と参考例４で得られる４‐グアニジノ安息香酸クロリド・塩酸塩（分子量２３７．２６、４．８１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍＬに懸濁し、ピリジン（分子量７９．１０、１．９８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍＬに溶解した溶液を加え、２０℃にて２６時間反応した。反応混合物を５０℃とし、ピリジン（分子量７９．１０、２．００ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、メタンスルフォン酸（分子量９６．１０、２．５０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１０ｍＬを用いて溶液として加え、２０℃まで冷却後、２４時間攪拌した。反応混合物中に析出した結晶を濾別し、母液の半量を減圧濃縮した。残渣を２−プロパノールに溶解し、不溶物を除去した溶液にメシル酸カモスタットの結晶を少量加えて２４時間攪拌し、析出した結晶を濾取後、減圧下に乾燥し、メシル酸カモスタット１．３６ｇ（分子量４９４．５３、２．８ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，４Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ）．    
【産業上の利用可能性】
【００２４】
本発明により、高反応率で反応後の後処理が簡便なＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造法が提供される。Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル  ４‐ヒドロキシフェニルアセテートは医薬品の製造に有用な合成中間体である。