(57)【要約】【課題】  ４”−置換−９−デオキソ−９Ａ−アザ−９Ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体類の製造法を提供する。【解決手段】  本発明は、式１：【化１】2007091754.tif 000019［式中、Ｒ3は本明細書中に定義の通り］の化合物の製造法と、その医薬上許容しうる塩、並びにそのような製造法に有用な中間体に関する。式１の化合物は、種々の細菌感染及び原虫感染の処置に使用できる抗菌薬である。本発明はまた、本発明の製造法によって製造された化合物を含有する医薬組成物、及びそのような化合物を投与することによる細菌及び原虫感染の処置法にも関する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一水和物である、式２：
【化１】
2007091754.tif 000018
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の属する技術分野］
本発明は、ヒトを含む哺乳類、並びに魚類及び鳥類における抗菌薬及び抗原虫薬として有用な、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのＣ−４”置換誘導体類（以後“アザリド（類）”）の製造法に関する。本発明はまた、本発明のアザリド類の安定な中間体の製造法、並びに本発明のアザリド類の製造法における中間体の結晶塩にも関する。本発明はまた、本発明の製造法によって製造された新規化合物を含有する医薬組成物、並びに、哺乳類、魚類及び鳥類における細菌感染及び原虫感染の処置法にも関する。該処置法は、本発明の製造法によって製造された新規化合物を、そのような処置を必要とする哺乳類、魚類及び鳥類に投与することによる。
【従来の技術】
【０００２】
マクロライド系抗生物質は、哺乳類、魚類及び鳥類における広域の細菌感染及び原虫感染の処置に有用であることが知られている。そのような抗生物質は、アジスロマイシンなど、エリスロマイシンＡの種々の誘導体類などである。アジスロマイシンは、市販されており、また米国特許第４，４７４，７６８号及び４，５１７，３５９号に記載されている（前記二特許はいずれも参照により全内容を本願に引用して援用する）。アジスロマイシン及び他のマクロライド系抗生物質と同様、本発明のマクロライド化合物も、以下に記載するように種々の細菌感染及び原虫感染に対して効力ある活性を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明のアザリド類を商業規模で製造するに際しては、いくつかの問題点がある。例えば、一部の合成中間体の低収率及び不安定性、並びに望まざる不純物の存在などであるが、これらだけに限定されない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式１：
【０００５】
【化７】
2007091754.tif 000002
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の製造法に関する。該方法は、式２：
【０００６】
【化８】
2007091754.tif 000003
の化合物を、イソプロパノールを含む有機溶媒中で、式ＨＮＲ8Ｒ15のアミンと反応させることを含む。
該反応は最低約４０℃の温度で実施され、
式中、
Ｒ3は、−ＣＨ2ＮＲ8Ｒ15であり；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ10アルキルであり；そして
Ｒ15は、Ｈ又はＣ1−Ｃ10アルキルである。
【０００７】
該製造法の好適な実施の形態において、Ｒ8はプロピルであり、Ｒ15はＨである。特に好適な実施の形態において、Ｒ8はｎ−プロピルであり、Ｒ15はＨである。
【０００８】
特に好適な実施の形態において、有機溶媒はイソプロパノールである。
別の好適な実施の形態において、本発明は、式１ａ：
【０００９】
【化９】
2007091754.tif 000004
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の製造法に関する。該方法は、式２の化合物をイソプロパノールを含む有機溶媒中でｎ−プロピルアミンと反応させることによる。該反応は最低約４０℃の温度で実施される。特に好適な実施の形態において、該有機溶媒はイソプロパノールである。
【００１０】
本明細書中で使用している“溶液”及び“混合物”という用語は、別途記載のない限り、それらの成分の分散状態にかかわらず互換的に使用されることに注意する。本明細書中で使用している“イソプロパノールを含む有機溶媒”という語句は、別途記載のない限り、少なくとも一つの溶媒がイソプロパノールである非水性溶媒又は非水性溶媒の混合物を意味する。本願において、“式１の化合物”という用語は、式１の化合物及び式１ａの化合物の両方を含む。式１ａの化合物は、式１の化合物の特に好適な実施の形態である。このことは本明細書中に記載の製造法のすべての実施の形態及び好適な実施の形態に適用される。
【００１１】
本明細書中に記載の製造法の実施の形態において、温度は約９５℃未満であり、その好適な実施の形態において、温度は約８０℃未満である。さらにその好適な実施の形態において、温度は約５０℃〜約７６℃である。その特に好適な実施の形態において、温度は約５０℃〜約５５℃である。
【００１２】
本明細書中に記載の製造法の好適な実施の形態において、反応はおよそ大気圧で実施される。本願において、“大気圧”という用語は、特定の高度に対する通常範囲内の気象学的大気圧を意味し、“高めた圧力”という用語は、大気圧より高い圧力を意味する。本明細書中に記載の製造法の別の実施の形態において、反応は高めた圧力で実施される。本発明の別の実施の形態において、イソプロパノールのほかにトリエチルアミンも存在してよい。
【００１３】
出願人による好適な実施の形態のほかに、式２の化合物をアミンと反応させて式１の化合物を製造する反応は、イソプロパノールを含む溶媒以外の溶媒中でも首尾よく実施されている。従って、本発明は、有機溶媒中で式２の化合物を式ＨＮＲ8Ｒ15のアミンと反応させることによって式１の化合物を製造する方法にも関する。この場合の溶媒は、ベンジルアルコール、アセトン、メチルイソブチルケトン、ＤＭＳＯ、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、ジイソプロピルエーテル、ＭＴＢＥとＤＭＦの混合物、及びそれらの組合せからなる群から選ばれ、反応は最低約４０℃の温度で実施される。反応は高めた圧力でも実施できるが、好ましくはおよそ大気圧で実施する。その更なる実施の形態において、反応は触媒量のルイス酸を添加することによって促進される。その実施の形態において、ルイス酸は、臭化マグネシウム、ヨウ化カリウム、過塩素酸リチウム、過塩素酸マグネシウム、テトラフルオロホウ酸リチウム、塩酸ピリジニウム、又はヨウ化テトラブチルアンモニウムのような試薬である。好ましくは、ルイス酸は臭化マグネシウムである。
【００１４】
本明細書中に記載の製造法の実施の形態において、アミンのモル量は式２の化合物のモル量の少なくとも約５倍である。本明細書中に記載の製造法の別の実施の形態において、イソプロパノール中のアミン濃度は少なくとも約５重量モル濃度である。特に好適な実施の形態において、ｎ−プロピルアミンの濃度はイソプロパノール中約６〜７重量モル濃度である。
【００１５】
前記製造法の実施の形態において、式２の化合物はアミンと最低約２４時間反応させる。その好適な実施の形態において、アミンのモル量は式２の化合物のモル量の少なくとも約５倍であり、式２の化合物はアミンと最低約２４時間反応させる。そのさらに好適な実施の形態において、温度は約５０℃〜約８０℃である。そのまたさらに好適な実施の形態において、アミンのモル量は式２の化合物のモル量の約２０倍であり、イソプロパノール中のアミン濃度は約６重量モル濃度であり、式２の化合物はアミンと約５０℃〜約５５℃の温度で最低約２４時間反応させる。
【００１６】
本明細書中に記載の製造法の別の実施の形態は、さらに、式１の化合物の遊離塩基形を結晶化させることを含む。実施の形態において、式１の化合物の遊離塩基形は、水性溶媒混合物から結晶化させる。その好適な実施の形態において、水性溶媒混合物は、水と、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びアセトンからなる群から選ばれる非水性溶媒とを含む。別の実施の形態において、式１の化合物の遊離塩基形は、有機（Ｃ6−Ｃ10）アルカン溶媒又はそのような有機アルカン溶媒の混合物から結晶化させる。その好適な実施の形態において、式１の化合物は、該化合物をアルカン溶媒と一緒に加熱し、次いで結晶化が起こるように冷却することによって結晶化させる。その好適な実施の形態において、有機（Ｃ6−Ｃ10）アルカン溶媒は、ヘプタン又はオクタンから選ばれ、最も好ましくはヘプタンである。別の実施の形態において、以下に記載のように、遊離塩基は式１の化合物の酸付加塩から製造される。本明細書中で使用している“アルカン”は、別途記載のない限り、線状、環状又は分枝状部分を有する飽和一価炭化水素、又はその混合物を含むと理解される。
【００１７】
本明細書中に記載の製造法の更なる実施の形態において、式１の化合物の酸付加塩は、式１の化合物を、水混和性溶媒中に酸を含む溶液で処理することによって製造される。その好適な実施の形態において、酸溶液を、式１の化合物と水を含む溶液に加える。そのさらに好適な実施の形態において、酸は、リン酸、Ｌ−酒石酸、又はジベンゾイル−Ｄ−酒石酸である。その特に好適な実施の形態において、酸はリン酸である。そのさらに好適な別の実施の形態において、溶媒はエタノールを含む。その別の好適な実施の形態において、前記製造法は、さらに、式１の化合物の酸付加塩を単離することを含む。
【００１８】
実施の形態において、本明細書中に記載の製造法は、純度が最低９０％、さらに好ましくは最低９５％、最も好ましくは最低９８％の式１の化合物を製造する。特に、本発明の製造法は、式１の化合物が非経口投与用製剤の製造に使用するのに適した純度特性を有する式１の化合物を製造する。非経口製剤の要件は当該技術分野では周知で、例えば、並外れた純度、溶液中での粒径が小さいこと、滅菌及び発熱物質除去製剤であることなどである（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ペンシルバニア州Ｅａｓｔｏｎ、第１８版、Ｇｅｎｎａｒｏ編（１９９０）１５４５〜１５８０ページ参照）。
【００１９】
その別の好適な実施の形態において、前記製造法は、さらに、式１の化合物の酸付加塩を、水と非極性溶媒の混合物中で塩基で処理して、式１の化合物の遊離塩基形を得ることを含む。そのさらに好適な実施の形態において、塩基は二塩基性炭酸塩であり、特に好適な実施の形態において、二塩基性炭酸塩は炭酸カリウムである。そのさらに好適な別の実施の形態において、非極性溶媒はジクロロメタンである。さらに別の実施の形態において、該製造法はさらに、前述のような式１の化合物の遊離塩基形の結晶化と、それに関する前述のような更なる実施の形態を含む。
【００２０】
本発明はまた、式２の化合物の製造法にも関する。該製造法は、
（ａ）式３：
【００２１】
【化１０】
2007091754.tif 000005
の化合物の遊離塩基形をスルホニウムメチリドイオンと反応させ；
（ｂ）ステップ（ａ）の反応を弱酸水溶液で停止させ、生成物を非水性溶液中に分配し；そして
（ｃ）ステップ（ｂ）の生成物を脱保護して式２の化合物を得る；
ことを含み、式中、Ｒ4はヒドロキシ保護基である。
【００２２】
実施の形態において、前記製造法はさらに、式２の化合物の単離を含む。その好適な実施の形態において、式２の化合物は水和物、さらに好ましくは一水和物の形態で単離される。その実施の形態において、水含有量は、カール−フィッシャー法で測定される。その実施の形態において、水和物は、式２の化合物と、アセトン、アセトン／水、アセトン／ヘプタン、及びＭＴＢＥ／ヘプタンから選ばれる溶媒又は溶媒混合物とを含有する混合物から得られる。他の実施の形態において、式２の化合物は、酢酸塩、Ｌ−酒石酸塩、又はジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩として単離される。
【００２３】
本発明は、式２の化合物の一水和物に関する。前記製造法の好適な実施の形態において、Ｒ4はベンジルオキシカルボニルである。
前記製造法の別の好適な実施の形態において、ステップ（ａ）は約−８０℃〜約−４５℃の温度で実施される。
【００２４】
前記製造法の別の実施の形態において、式３の化合物の遊離塩基形は、式３の化合物の酸付加塩から製造される。その好適な実施の形態において、酸付加塩はトリフルオロ酢酸付加塩である。前記製造法の他の実施の形態において、式３の化合物の酸付加塩は、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、又はリン酸塩から選ばれる。本明細書に開示した化合物の酸付加塩は、従来の手段によって容易に製造される。
【００２５】
前記製造法の実施の形態において、スルホニウムメチリドはジメチルスルホニウムメチリドである。その好適な実施の形態において、ジメチルスルホニウムメチリドは、トリメチルスルホニウムハライド又はスルホネートを強塩基と反応させて製造する。そのさらに好適な実施の形態において、トリメチルスルホニウムハライドが使用され、好ましくはトリメチルスルホニウムブロミドである。そのさらに好適な別の実施の形態において、トリメチルスルホニウムハライドを不活性有機溶媒又はその混合物中で強塩基と反応させる。その特に好適な実施の形態において、不活性有機溶媒はエーテル溶媒で、最も好ましくはテトラヒドロフラン、又はテトラヒドロフランとジクロロメタンの混合物である。
【００２６】
実施の形態において、ステップ（ｃ）は、接触水素化を含み、Ｒ4はベンジルオキシカルボニルである。その好適な実施の形態において、水素化用触媒は、パラジウム／炭素触媒である。特に好適な実施の形態において、パラジウム／炭素触媒は、１０％Ｐｄ／Ｃである（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ型Ａ４０２０２８−１０）。ステップ（ｃ）の更なる実施の形態において、ステップ（ｂ）の生成物は、好ましくは、メタノール中でギ酸アンモニウム、Ｐｄ／Ｃによる接触転移水素化によって脱保護される。更なる実施の形態において、ステップ（ｂ）の生成物は、水素化の前に酸性白土（フーラー土）で処理される。水素化工程用の適切な溶媒は、アセトン、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、イソプロパノール、エタノール及びメタノールである。好適な溶媒はアセトンである。
【００２７】
本発明はまた、２’−ベンジルオキシカルボニルで保護された化合物II：
【００２８】
【化１１】
2007091754.tif 000006
にも関する。これは、前記製造法のステップ（ｃ）を省略することによって得られる。
【００２９】
本発明は、式３：
【００３０】
【化１２】
2007091754.tif 000007
の化合物の製造法に関し、該製造法は、式４：
【００３１】
【化１３】
2007091754.tif 000008
の化合物のＣ−４”ヒドロキシ基を酸化することによる。式中、Ｒ4はヒドロキシ保護基である。
【００３２】
実施の形態において、酸化は、ジメチルスルホキシド（“ＤＭＳＯ”）を、式４の化合物と溶媒を含む溶液に加え、該混合物を約−７０℃に冷却し、次いで無水トリフルオロ酢酸を加え、次にトリエチルアミンを加えることによって実施する。他の実施の形態において、ＤＭＳＯは、オキサリルクロリド（トリメチルシリルアセトアミドを使っても使わなくてもよい）、ポリリン酸、ピリジン−ＳＯ3、又は無水酢酸を用いて活性化される。その更なる実施の形態において、無水トリフルオロ酢酸を加える間、温度は−７０℃〜−６０℃に維持される。その別の実施の形態において、溶媒はジクロロメタンである。前記製造法の特別な利点は、反応するアルコールの存在下でＤＭＳＯをその場で活性化することである。これにより、通常は活性化されたＤＭＳＯを含有する溶液にアルコールを導入するという、活性化されたＤＭＳＯによる酸化の際に通常発生する不純物の形成が回避される。
【００３３】
実施の形態において、前記製造法は、式３の化合物の酸付加塩を単離することを含む。好適な実施の形態において、酸付加塩はジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩又はリン酸塩である。特に好適な実施の形態において、本発明は、式３の化合物のトリフルオロ酢酸付加塩の製造法に関し、該方法は、式３の化合物をトリフルオロ酢酸で処理し、得られた酸付加塩を結晶化することを含む。式中、Ｒ4はヒドロキシ保護基である。
【００３４】
前記製造法の好適な実施の形態において、Ｒ4はベンジルオキシカルボニルである。
前記製造法の別の好適な実施の形態において、酸付加塩はイソプロパノールから結晶化させる。
【００３５】
前記製造法のまた別の好適な実施の形態において、酸付加塩は、塩化メチレンとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物から結晶化させる。
本発明の製造法によって製造されるトリフルオロ酢酸付加塩は、医薬上許容しうるものではないが、優れた純度と安定性を有し、式１の化合物の商業的製造における適切な出発物質として、保管と輸送が可能である。
【００３６】
前記製造法の実施の形態において、式４の化合物は、式５：
【００３７】
【化１４】
2007091754.tif 000009
の化合物の２’−ヒドロキシ基を保護することによって製造される。
【００３８】
好適な実施の形態において、２’−ヒドロキシ基はベンジルオキシカルボニルで保護される。別の好適な実施の形態において、式５の化合物は少なくとも２モル当量のベンジルクロロホルメートと反応させる。さらに好適な実施の形態において、反応はジクロロメタン中で実施される。またさらに好適な実施の形態において、ジクロロメタンの体積は、出発物質の体積に対して少なくとも１５倍過剰である。本発明はまた、式３：
【００３９】
【化１５】
2007091754.tif 000010
の化合物のトリフルオロ酢酸付加塩にも関する。式中、Ｒ4はベンジルオキシカルボニルである。
【００４０】
その好適な実施の形態において、該塩は、式３ａ：
【００４１】
【化１６】
2007091754.tif 000011
で示される構造を有する。式中、Ｒ4はベンジルオキシカルボニルである。
【００４２】
本発明はまた、式３の化合物のジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩にも関する。式中、Ｒ4はベンジルオキシカルボニルである。
本明細書中で使用している“ヒドロキシ保護基”という用語は、別途記載のない限り、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）”（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１）に引用されている基など、当業者に周知の種々のヒドロキシ保護基を含む。好ましくは、ヒドロキシ保護基のＲ4は、ベンジルオキシカルボニル（“ＣＢＺ”）である。
【００４３】
本明細書中で使用している“ハロ”という用語は、別途記載のない限り、フルオロ、クロロ、又はブロモを含み、“ハライド”という用語は、それぞれ対応する一価アニオンのＦ-、Ｃｌ-、又はＢｒ-のことを言う。
【００４４】
本明細書中で使用している“アルキル”という用語は、別途記載のない限り、線状、環状、又は分枝状部分を有する飽和一価炭化水素ラジカル、又はそれらの混合物のことである。
【００４５】
本明細書中で使用している“医薬上許容しうる塩”という語句は、別途記載のない限り、本発明の化合物中に存在する酸性基又は塩基性基の塩を含む。本発明の製造法によって製造され、本質的に塩基性である化合物、特に、例えば式１の化合物の遊離塩基形は、各種の無機酸及び有機酸と様々な塩を形成することができる。本発明のそのような塩基性化合物の医薬上許容しうる酸付加塩を製造するのに使用できる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］の各塩を形成する酸である。本発明の製造法によって製造される化合物で、アミノ部分を含む化合物は、前述の酸のほかに、各種のアミノ酸とも医薬上許容しうる塩を形成できる。
【００４６】
本明細書中で使用している“処置”という用語は、別途記載のない限り、本発明の方法で提供される、細菌感染又は原虫感染の処置又は予防を含む。
本発明は、１個以上の水素、炭素、窒素、又はその他の原子がそれらの同位体と置換している本発明の化合物及びその医薬上許容しうる塩も含む。そのような化合物は、代謝の薬物動態研究及び結合検定における研究用及び診断用ツールとして有用であり得る。
【発明の実施の形態】
【００４７】
本発明の製造法は、以下のスキーム１〜４、及びそれに続く説明に従って実施できる。以下のスキーム中、別途記載のない限り、置換基のＲ3、Ｒ4、Ｒ8、及びＲ15は前述の定義の通りである。
【００４８】
【化１７】
2007091754.tif 000012
【００４９】
【化１８】
2007091754.tif 000013
【００５０】
【化１９】
2007091754.tif 000014
本発明の製造法の出発物質として使用する式４の化合物は、Ｒ4が水素である式５の化合物から容易に製造される。ＷＯ９８／５６８０２、並びに米国特許第４，３２８，３３４号、４，４７４，７６８号、及び４，５１７，３５９号参照。これらの特許はいずれも参照により全内容を本願に引用して援用する。
【００５１】
前記スキームは単に図示的なものであって、以下の説明及びその後の実施例でさらに詳細に説明する。スキーム１において、式２のエポキシドは式１のアミンに転化される。式１のＲ3は−ＣＨ2ＮＲ15Ｒ8で、Ｒ15及びＲ8は前述の定義の通りである。本発明の最も好適な実施の形態において、アミンはｎ−プロピルアミンである。すなわちＲ8がｎ−プロピルで、Ｒ15がＨである。
【００５２】
式１の化合物を製造するために、式２の化合物は、好ましくは、イソプロパノール、又はイソプロパノールを含む有機溶媒混合物などの適切な溶媒の存在下で、好ましくは約４０℃〜約９５℃の温度で、式ＨＮＲ15Ｒ8の化合物［Ｒ15及びＲ8は前述の定義の通り］で処理される。当該反応の実施に最も好適な温度は、約５０℃〜約５５℃であるが、７６℃といった高温も使用できる。当該反応の実施に最も好適な圧力はおよそ大気圧であるが、反応は高めた圧力で実施することもできる。
【００５３】
式２のエポキシドを開環する一つの従来法（ＷＯ９８／５６８０２の実施例４８、５０、５１及び７０参照）では、２’−ヒドロキシ基は保護されており、式１（又は式１ａ）の化合物の製造には保護基の加水分解とエポキシドのアミノ化が同時に必要であった。この方法は、エポキシドの開環ステップ中に行う加水分解が不十分であり、加水分解されなかった保護基や他の不純物が存在するために式１の化合物の単離がより困難になるため、好ましくなかった。別の従来法では、式２の化合物（２’−ヒドロキシは保護されていない）を純アルキルアミンと反応させた。すなわち有機溶媒を使用しなかった。この場合、反応がｎ−プロピルアミンの標準沸点（約４８℃）で緩徐に進行した。その結果、高めた温度にするために反応を高めた圧力で実施した。これは商業規模では好ましくない特徴である（ＷＯ９８／５６８０２、実施例８（製造例２）の収率１１％参照）。さらに、反応に触媒が使用された。出願人らは、ｎ−プロピルアミンとイソプロパノールの混合物が周囲の大気圧で約７６℃の沸点を有するため、加圧反応容器や触媒を使用せずとも、約５０℃〜５５℃の温度で、反応を高収率（８５％超）で進行させることが可能となることを見出した。出願人らの方法は、従来の方法よりも高収率（８５％）とより良い純度特性を提供し、式１の化合物の遊離塩基形及び酸塩の両方に対して様々な結晶化法を可能にするので、非経口製剤に使用するのに望ましい高度に精製された形の式１の化合物を得ることができる。
【００５４】
スキーム２で、式２の化合物は、式３の化合物を約−８０℃〜約−４５℃の温度で硫黄メチリドで処理し、次いで、従来法によって２’−保護基を除去して式２の化合物とすることによって製造できる。スキーム２の製造法の出発物質は、好ましくは式３の化合物のトリフルオロ酢酸付加塩である。これをまず遊離塩基形に転化し、約−７０℃の低温に冷却し、次いで硫黄メチリドの低温溶液と反応させる。硫黄メチリドは、好ましくはジメチルスルホニウムメチリド、例えば（ＣＨ3）2Ｓ+ＣＨ2-である。これは、例えば、トリメチルスルホニウム塩、例えば（ＣＨ3）3ＳＸ［式中、Ｘはハロ、好ましくはブロモ、又はスルホネート］、さらに好ましくはトリメチルスルホニウムブロミドを、エーテル溶媒中で活性化剤で処理することによる従来法によって製造される。前記エーテル溶媒は、例えば、ＴＨＦ、又はＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、又はＤＭＳＯ、又は前記溶媒の二つ以上の混合物である。前記活性化剤は、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）又はナトリウムメトキシド、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。保護基は、Ｒ4がＣＢＺの場合、従来法、例えば接触水素化によって除去する。
【００５５】
スキーム３で、４”ケトンは、式５の化合物からワンポット連続法で製造される。製造法の第一のステップで、２’ヒドロキシ基は、従来手段で選択的に保護される。すなわち、好ましくは式５［Ｒ4は水素］の２’−ヒドロキシをジクロロメタン中でベンジルクロロホルメートで処理し、Ｒ4がベンジルオキシカルボニル（“ＣＢＺ”）である式４の化合物を得る。２’−ヒドロキシ基をその保護形に完全に変換するために、好ましくは最低２モル当量のベンジルクロロホルメートを使用する。溶媒としてはジクロロメタンが好適である。反応は、出発物質の体積に対して最低１５体積のジクロロメタンを用いて実施し、ビス−ＣＢＺ不純物の生成を最小限にする。Ｒ4がＣＢＺである式４の化合物はジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩として単離できるので、ビス−ＣＢＺ不純物があればそのパージが可能である。しかしながら、式４の化合物の水性抽出による後処理は、単離された生成物が不安定なため好ましくない。なぜ不安定かといえば、式４の化合物の、ベンジルクロリドによるアミンアルキル化で形成されたベンジルアミンが存在するからである。ベンジルクロリドはベンジルクロロホルメートの分解によって生成する。従って、保護ステップの後、反応混合物は、式４の化合物を単離せずに直接第二のステップに進ませるのが好ましい。第二のステップは、第一のステップと同じ容器中で実施できるが、４”−ヒドロキシ基を酸化して式３の４”−ケトンを得ることを含む。酸化は、好ましくは前述のような活性化ＤＭＳＯによる酸化である。すなわち、例えば−６０〜−７０℃という低めた温度で実施する酸化で、化合物のＤＭＳＯ中冷却溶液に無水トリフルオロ酢酸を加えてその場でＤＭＳＯを活性化させ、次いでトリエチルアミンを加えることを含む。次に反応混合物を水に加えて徐々に周囲温度に温める。混合物は好ましくは水中で洗浄し、式３の化合物の溶液を得る。
【００５６】
式３の化合物のトリフルオロ酢酸塩は、酸化ステップの反応混合物を水で洗浄し、次いでトリフルオロ酢酸を加え、それから塩の結晶化に適した溶媒、例えばイソプロパノール、又は塩化メチレンとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（“ＭＴＢＥ”）との混合物を加えることによって製造できる。他の酸付加塩、例えばジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩及びリン酸塩も従来法によって製造できる。ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩及びリン酸塩は、本発明の製造法に有用であるが、トリフルオロ酢酸のほうが好ましい。
【００５７】
スキーム４にまとめて示されているように、本発明は、二段階で式１の化合物を製造するための方法に関する。第一段階で、式３の化合物をワンポット法で製造する。すなわち、式５の化合物の２’−ヒドロキシ基をベンジルオキシカルボニルで保護して式４の化合物とし、次いで直接４の４”−ヒドロキシ基を酸化して式３のケトンを得る。これを好ましくはトリフルオロ酢酸付加塩として単離する。第二段階で、式３の化合物の遊離塩基形（好ましくそのトリフルオロ酢酸塩から製造する）を、式２の４”−エポキシドに転化し、２’−保護基を除去して２’−ヒドロキシに戻し、エポキシドを、イソプロパノール含有混合物中で加熱することによってアミンで開環して式１の化合物を得る。
【００５８】
【化２０】
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本発明の製造法によって製造された、本質的に塩基性の化合物は、種々の無機酸及び有機酸と多様に異なる塩を形成することができる。そのような塩は、哺乳類への投与用に医薬上許容しうるものに違いないが、実際的には、本発明の製造法によって製造された化合物を、医薬上非許容の塩として反応混合物からまず単離し、次いで、単にそれをアルカリ試薬で処理することによって遊離塩基化合物に戻し、次の反応や医薬上許容しうる酸付加塩の製造に使用するのが望ましいことが多い。本発明の製造法によって製造された塩基性化合物の酸付加塩は、該塩基性化合物を、水性溶媒媒体中又は適切な有機溶媒中で、実質的に当量の選択された鉱酸又は有機酸で処理することによって容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。所望の塩は、有機溶媒中の遊離塩基溶液に適当な鉱酸又は有機酸を加えることによって、該溶液から析出させることもできる。本発明の製造法によって製造された式１の化合物及びその医薬上許容しうる塩（以後“活性化合物”）は、細菌及び原虫感染の処置において、経口、非経口、局所、又は直腸経路で投与できる。
【００５９】
一般に、活性化合物は、体重１ｋｇ当たり１日約０．２ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量を１回に又は分割して（すなわち１日１〜４回）投与するのが最も望ましいが、処置される患者の動物種、体重、及び状態、並びに選択された特定の投与経路によって変動は必然的に発生するであろう。しかしながら、約４ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投与量が最も望ましく使用される。それでも、処置される哺乳類、魚類又は鳥類の動物種、そして前記医薬に対する個々の応答、並びに選択された医薬製剤の種類、そのような投与が実施される期間及び間隔によって変動は発生しうる。場合によっては、前記範囲の下限未満の用量が適切なこともあれば、それより大用量でも、そのような大用量を１日を通して投与するためにまずいくつかの少量に分割するのであれば、これといった有害副作用を起こすことなく使用できる場合もある。
【００６０】
活性化合物は、前記の経路により、単独で投与しても、医薬上許容しうる担体又は希釈剤と組み合わせて投与してもよい。そして、そのような投与は１回に又は分割して実施できる。更に詳しくは、活性化合物は多様に異なる剤形で投与できる。すなわち、医薬上許容しうる種々の不活性担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、散剤、スプレー、クリーム、膏薬、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル、シロップなどの形態で投与できる。そのような担体は、固体希釈剤又は充填剤、無菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒などである。さらに、経口用医薬組成物は、適切に甘味及び／又は風味を付けることもできる。一般に、活性化合物はそのような剤形中に約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度で存在する。
【００６１】
経口投与用の場合、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及びグリシンなどの各種賦形剤を含有する錠剤を、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカデンプン）、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン、及びアカシアのような顆粒化結合剤と共に使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクのような滑沢剤も、錠剤化のために非常に有用であることが多い。同様の種類の固体組成物はゼラチンカプセルに充填剤として用いることもできる。これに関する好適な材料は、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量のポリエチレングリコールなども含む。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシルが所望であれば、活性化合物に、種々の甘味料又は香味料、着色料又は染料を組み合わせることができる。また、所望であれば乳化剤及び／又は懸濁剤も、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれらの多様な類似の組合せなどの希釈剤と共に組み合わせることができる。
【００６２】
非経口投与の場合、活性化合物をゴマ油もしくはピーナツ油、又はプロピレングリコール水溶液中の溶液にして使用できる。水溶液は、必要であれば、適切に緩衝し、液体希釈剤はまず等張にしなければならない。このような水溶液は静脈注射用に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内、及び皮下注射用に適している。無菌条件下におけるこれらすべての溶液の調製は当業者に公知の標準製薬技術によって容易に達成される。
【００６３】
さらに、本発明の活性化合物は局所投与も可能である。これは、標準の製薬実施基準に従って、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏などの手段によって行うことができる。
【００６４】
ウシや家畜などヒト以外の動物に投与する場合、活性化合物は、動物飼料中に入れて投与したり、水薬組成物として経口投与することができる。
活性化合物は、リポソーム送達システム、例えば大小の単層状小胞及び多層状小胞などの形態で投与することもできる。リポソームは各種のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン類などから製造できる。
【００６５】
活性化合物は、標的薬物担体としての可溶性ポリマーと組み合わせることもできる。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェニル、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンなどであり得る。さらに、活性化合物は、薬物の制御放出の達成に有用なある種の生分解性ポリマーと組み合わせることもできる。例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー類、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマー類である。
【００６６】
以下の実施例で、本発明の方法及び中間体をさらに説明する。本発明が、以下に示される実施例の特定の詳細に制限されないことは言うまでもない。
【実施例】
【００６７】
実施例１
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−１３−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−２−Ｏ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１５−オンの製造
０〜５℃に冷却した、２５ｋｇの（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−１３−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１５−オンの塩化メチレン４２５Ｌ中溶液に、１３．７ｋｇのベンジルクロロホルメートの塩化メチレン２５Ｌ中溶液を、５℃未満の温度を維持するような速度で加えた。得られた混合物をこの温度で３時間攪拌し、次いで１４８Ｌに濃縮して、約２６．６ｋｇ（９０％）の生成物を含有する乾燥溶液を得た（ＨＰＬＣによる−Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８，１５ｃｍ×３．９ｍｍ内径のカラム、移動相：２５ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．５）：アセトニトリル：メタノール（３５：５０：１５）、流速：２．０ｍｌ／分、電気化学検出、リテンションタイム＝８．２分）。この混合物を実施例２に直接使用した。
【００６８】
実施例２
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−１３−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノース−４−ウロス−１−イル）オキシ］−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−２−Ｏ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１５−オン、ビストリフルオロ酢酸塩の製造
実施例１で得られた溶液に、５８．６ｋｇのジメチルスルホキシド（“ＤＭＳＯ”）を加え、次いで−７０℃に冷却した。温度を−７０〜−６０℃に維持しながら、１６ｋｇの無水トリフルオロ酢酸を加え、混合物を３０分間攪拌し、次いで１７．２ｋｇのトリエチルアミンを加え、得られた混合物をさらに３０分間攪拌した。反応混合物を１７５Ｌの水に加え、徐々に周囲温度に温めた後、層が分離した。有機層を１７０Ｌの水で２回洗浄し、約１００Ｌに濃縮した。次に、７．８ｋｇのトリフルオロ酢酸を加え、次いで２３６Ｌのイソプロパノールを加えた。混合物を濃縮して２９．５ｋｇ（８７．９％）の生成物を晶出させた。これをＨＰＬＣで調べたところ、純度９８％であった。
分析データ：ｍｐ＝１８７〜１９２℃、元素分析（Ｃ４９Ｈ７６Ｆ６Ｎ２Ｏ１８の計算値：Ｃ，５３．７４；Ｈ，６．９９；Ｆ，１０．４１；Ｎ，２．５６；実測値：Ｃ，５３．８７；Ｈ，６．９９；Ｆ，１０．１２；Ｎ，２．５９）、ＨＰＬＣ系：実施例１と同じ；リテンションタイム＝９．５分、Ｘ線粉末回折（ｄ間隔）：
【００６９】
【数１】
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実施例３
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−１３−［［（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−８−メトキシ−４，８−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［２．５］オクト−６−イル］オキシ］３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−２−Ｏ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１５−オンの製造
（ａ）実施例２の生成物１０９ｋｇの塩化メチレン３２７Ｌ中の溶液を、炭酸カリウム２７．５ｋｇの水３２７Ｌ中溶液で処理した。層が分離し、水性層を３２７Ｌの塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機層を乾燥及び蒸発させて約３２７Ｌにし、−７０℃に冷却した。
【００７０】
（ｂ）別の容器で、トリメチルスルホニウムブロミド２９．７ｋｇのテトラヒドロフラン（“ＴＨＦ”）４３６Ｌ中懸濁液を蒸発させて約１７０Ｌにし、−１２℃に冷却して、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３６．８ｋｇで７５分間、−１０〜−１５℃で処理した。次にこの混合物を、ステップ（ａ）の塩化メチレン溶液に、温度を−７０〜−８０℃に維持しながら約３０分間かけて加えた。得られた混合物を−６５℃に温め、最低１時間攪拌した。次にこの混合物を、塩化アンモニウム５５．４ｋｇの水４６９Ｌ中溶液に加えた。混合物を１５〜２５℃で１５分間攪拌した後、層が分離し、水性層を３６０Ｌの塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機層を蒸発させて約２２７Ｌにした。得られた混合物に７５０Ｌのアセトンを加えた。最後に、混合物を蒸発させて、約７０．１ｋｇ（８０％）の標記生成物を含有する溶液２２７Ｌとした（ＨＰＬＣによる−ＨＰＬＣ系：ＭｅｔａＳｉｌ  ＡＱ  Ｃ１８カラム（ＭｅｔａＣｈｅｍ社製、部品番号０５２０−２５０×０４６）、移動相：５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ８．０）：アセトニトリル：メタノール（３０：６０：１０）、流速：１．０ｍｌ／分、電気化学検出、リテンションタイム＝３１．１分）。この混合物を実施例４に直接使用した。
【００７１】
実施例４
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−１３−［［（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−８−メトキシ−４，８−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［２．５］オクト−６−イル］オキシ］−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１５−オンの製造
実施例３の生成物を含有する溶液を、１１ｋｇの活性炭、１７．５ｋｇの１０％パラジウム担持炭素（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ型Ａ４０２０２８−１０）、及び６３７Ｌのアセトンと合わせた。得られた混合物を２０〜２５℃で反応が完了するまで５０ｐｓｉの水素で処理し、ろ過した。ろ液を濃縮して約３５０Ｌにし、次いで１０５５Ｌの水を９０分間かけて加えた。結晶化した生成物をろ過により回収し、１３２Ｌの水と４５Ｌのアセトンの混合物で洗浄し、乾燥させて、５７．５ｋｇ（９４．４％）の標記エポキシドを一水和物として得た（水含有量はカール−フィッシャー法による）。
【００７２】
分析データ：ＨＰＬＣ系：実施例３と同じ、リテンションタイム＝１３．３分、Ｘ線粉末回折（ｄ間隔）：
【００７３】
【数２】
2007091754.tif 000017
実施例５
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−１３−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｃ−［（プロピルアミノ）メチル］−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１５−オン、ビスリン酸塩の製造
実施例４のエポキシド一水和物５６ｋｇを、２８０Ｌのイソプロパノール及び１０８．２ｋｇのｎ−プロピルアミンと合わせた。この混合物を５０〜５５℃で３０時間加熱し、次いで減圧濃縮して約１１２Ｌにした。この濃縮液に５６０Ｌのエタノールと４４．８Ｌの水を加えた。得られた混合物に、約２時間かけて、リン酸１６．８ｋｇのエタノール２５２Ｌ中溶液を加え、生成物を結晶化させた。得られた懸濁液を１８時間攪拌した後、混合物をろ過し、固体を２８Ｌのエタノールで洗浄し、生成物を乾燥させて６４．６ｋｇ（８８％）の標記化合物を得た（ＨＰＬＣによる−ＨＰＬＣ系：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８（ＹＭＣ  Ｉｎｃ．社製、部品＃ＡＳ−１２Ｓ０３−１５４６ＷＴ）、移動相：５０ｍＭのリン酸カリウム二塩基性緩衝液（ｐＨ８．０）：アセトニトリル：メタノール  ６１：２１：１８、流速：１．０ｍｌ／分、電気化学検出、リテンションタイム＝２６．４分）。
【００７４】
実施例６
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−１３−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｃ−［（プロピルアミノ）メチル］−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１５−オン、遊離塩基の製造
実施例５の生成物６４．６ｋｇを、４３３Ｌの塩化メチレン、４３３Ｌの水、及び２７．６ｋｇの炭酸カリウムと合わせた。この混合物を３０分間攪拌後、層が分離し、水性層を３２Ｌの塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機層をろ過して清澄にし、蒸発させて約１５５Ｌにした。この濃縮液に３８６Ｌのヘプタン類を加え、溶液を蒸発させて約１５５Ｌにし、２０〜２５℃に冷却して結晶化させた。混合物を６時間攪拌後、固体をろ過により回収し、１１０Ｌのヘプタン類で洗浄し、乾燥させて４０．３ｋｇ（７７％）の標記化合物を得た（ＨＰＬＣによる；実施例５と同じ系；リテンションタイム２６．４分）。