(57)【要約】      （修正有）【課題】新規な抗肥満薬の提供。【解決手段】クルクミンを用いる。また、扶正作用を有する生薬を併用する。また、利水を有する生薬を併用する。また、イソフラボンまたはイソフラボン配糖体を併用する。クルクミンの血中濃度を０．５〜１００μＭを維持することにより心血管疾患、２型糖尿病及び癌など肥満を病因とする生活習慣病を解消することが出来る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クルクミンを含むことを特徴とする抗肥満薬。
【請求項２】
扶正作用を有する生薬を含むことを特徴とする請求項１に記載の抗肥満薬。
【請求項３】
利水作用を有する生薬を含むことを特徴とする請求項１または２に記載の抗肥満薬。
【請求項４】
オウレン、オウバク、マオウ、レンギョウ、ケイガイ、緑茶、ウーロン茶、紅茶、コーヒー、キダチアロエ、テングサ、カンテン、トウガラシ、ショウガ、コショウの１種以上を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の抗肥満薬。
【請求項５】
イソフラボンまたはイソフラボン配糖体を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の抗肥満薬。
【請求項６】
クルクミンの血中濃度が０．５〜１００μＭ（１ｍｇ〜２００ｍｇ／日）となるように投与することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の抗肥満薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願発明はクルクミンを含む抗肥満薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、心血管疾患、２型糖尿病及び癌など肥満を病因とする生活習慣病が、全世界の病気による死因の約６０％を占め、２０２０年には７３％に増加するであろうとＷｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ）により予測されている。
生活習慣病とは、「食習慣、運動習慣、休養、喫煙、飲酒等の生活習慣が、その発症・進行に関与する疾患群」と定義され、２型糖尿病、肥満、高脂血症（家族性のものを除く）、循環器病（先天性のものを除く）、高血圧症などがある。
最近、複数の危険因子（耐糖能異常、高血圧症、肥満、脂質代謝異常など）  が一個人に重積し、致死的心血管イベントを高頻度に発症するメタボリックシンドロームという概念も注目されている。
日本においてもライフスタイルの欧米化に伴い、７４０万人の糖尿病患者を含め、高血圧症及び高脂血症など、生活習慣病全体での患者数が１，０００万人から２，０００万人にのぼることが明らかになっている。それに伴い、死亡者の３分の２近くが、これら生活習慣病が原因である。
さらに、これら生活習慣病による死者は、先進国だけでなく開発途上国でも急増しており、２００４年５月にジェノヴァで行われたＷＨＯの年次総会では、生活習慣病の原因となる肥満を防止するための「食事、運動、健康に関する世界戦略」が採択され、その中で脂肪、食塩、砂糖の摂取制限、果物や野菜の摂取増加、運動レベルの増加などが強調された。
事実、肥満の増加は世界的に起こっており、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｕｄｉｔ  Ｏｆｆｉｃｅ（ＮＡＯ）によると、イギリスでは肥満者の数は２０年前の３倍であり、このままのペースで増え続けると２０１０年までには４人に１人が肥満になるといわれている。
また、Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ）の発表では、１９９１年以降、アメリカで肥満者の割合は５７％も増え、毎年、約３０万人が肥満に関連した疾患で死亡しているといわれている。
このように、現在、肥満は世界的に最も深刻な社会問題の一つであり、肥満対策は世界的な課題となっている。
肥満は脂肪細胞数の増加及び脂肪細胞の肥大化により形成されることから、脂肪細胞の肥大化あるいは異常な分化・増殖を抑制することは、生活習慣病の治療や予防に結びつく。
肥大化した脂肪細胞を小型の正常な脂肪細胞に置き換える作用を有する薬剤として、ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅとｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅがある。これらはＰＰＡＲγアゴニストであり、ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅは日本において糖尿病の治療薬として臨床応用されている薬剤である。
これらＰＰＡＲγアゴニストは、ＰＰＡＲγを高度に活性化することにより脂肪前駆細胞の分化を促進させ、小型脂肪細胞を増加させることにより、ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎの産生を促進し、その結果としてｉｎｓｕｌｉｎに対する抵抗性を改善させる。
さらに、ｉｎｓｕｌｉｎ抵抗性惹起因子（ＴＮＦ−α、遊離脂肪酸など）を過剰産生する肥大化した脂肪細胞をアポトーシスなどにより減少させる。
また、組織への中性脂肪の取り込みに重要な役割を果たすタンパク質の発現を脂肪組織において増加させ、脂肪酸の脂肪組織への流入を強力に推進することにより、骨格筋や肝臓への脂肪酸の流入を相対的に減少させ、骨格筋や肝臓におけるｉｎｓｕｌｉｎ抵抗性を改善させる。
しかし、同時にＰＰＡＲγアゴニストの有する分化促進作用に伴う体重の増加や肥満を招く危険性もあり、理想的な糖尿病治療薬とは言い難い。一方、脂肪前駆細胞の分化抑制を目的とした薬剤は現在まだ存在しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
この出願発明はこのような問題を解決することを目的とする。
漢方薬は、アジアでは２０００年以上に渡り汎用されている多成分系の薬剤である。西洋薬にはない生体の自然治癒力を高める作用を有するものが多く、欧米でも最近ｈｅｒｂａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅｓとして人気の高まりを見せている。
しかし、その使用が経験的なものであること、また作用メカニズムが十分明らかでないことが西洋医学における漢方薬の普及の大きな障害となっている。
ｅｖｉｄｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＥＢＭ）なる言葉が盛んに言われているように、漢方薬においてもエビデンスの集積による漢方ＥＢＭの確立が重要である。ｄｉｇｉｔａｌｉｓのように作用機序が明らかとなったハーブは西洋医学でも大きな位置を占めていることからも、漢方薬使用の科学的な根拠の解明が重要と言える。
漢方医学では、元々「証」に基づいて治療方針を決定するが、近年、漢方薬の西洋医学への普及に伴い、「病名」に基づいて漢方薬を処方するようになってきた。
しかし、元来漢方医学には肥満という概念はないので、肥満症が適応症の漢方薬は防風通聖散と防已黄耆湯のみである。
これらの漢方薬も、古典の記載を強引に適応症に当てはめたものであり、本当の意味での肥満症に用いる漢方薬はない。
このように漢方医学には肥満症という概念はないが、生活習慣病に近い疾患に適応する漢方薬は多くある。例えば、高血圧症、高脂血症、糖尿病に種々の漢方薬が使用されている。これらの漢方薬の作用メカニズムは不明であるが、これらの中には、肥満を改善することによって生活習慣病を改善しているものも存在する可能性がある。
この出願発明者等は、このような問題を解決するためにいろいろ検討した結果、これまでなかった脂肪前駆細胞の分化過程をターゲットにした抗肥満薬をクルクミンを利用することにより新たな抗肥満薬として開発した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
この出願発明は、クルクミンを含む抗肥満薬に関する。
【発明の効果】
【０００５】
この出願発明は、クルクミンを含む抗肥満薬に関するものであり、心血管疾患、２型糖尿病及び癌など肥満を病因とする生活習慣病に優れた効果をもつ肥満を防ぐ薬剤を提供することができる。
肥満を防ぐことにより、肥満に基づく病気の予防、治療を同時に達成することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
この出願発明は、扶正作用のある生薬、ニンジン、トウジン、タイシジン、オウギ、サンヤク、タイソウ、カンゾウ、コウイ、オウセイ、ジュクジオウ、カシュウ、トウキ、ビャクシャク、クコシ、リュウガンニク、ソウジンが含まれていることが好ましく、ジュクジオウ、トウキ、ビャクシャク、クコシ、リュウガンニクがより好ましく、ニンジン、トウジン、オウギ、サンヤク、タイソウ、カンゾウがとくに好ましい。
これらの生薬によって生理機能を賦活化し、新陳代謝を盛んにする。
【０００７】
この出願発明は、利水作用のある生薬、ビャクジュツ、ブクリョウ、チョレイ、タクシャ、インチンコウ、モクボウイ、ボウイ、カッセキ、トウカニン、モクツウ、シャゼンシ、セキショウズ、ハンペンレン、ケイシ（ケイヒ）が含まれていることが好ましく、インチンコウ、ボウイ、カッセキ、セキショウズがより好ましく、ビャクジュツ、ブクリョウ、チョレイ、タクシャ、モクツウ、シャゼンシがとくに好ましい。
ビャクジュツの利水作用により、体内の余分な水を排出することができる。
【０００８】
この出願発明は、オウレン、オウバク、マオウ、レンギョウ、ケイガイ、緑茶、ウーロン茶、紅茶、コーヒー、キダチアロエ、テングサ、カンテン、トウガラシ、ショウガ、コショウの１種以上が含まれていることが好ましく、レンギョウ、ケイガイ、テングサがより好ましく、オウレン、オウバク、マオウ、緑茶、ウーロン茶、紅茶、キダチアロエがとくに好ましい。
これらの生薬の脂肪細胞の分化抑制作用により、さらに脂肪細胞の肥大化あるいは異常な分化・増殖を抑制することができる。
【０００９】
この出願発明は、イソフラボンおよびイソフラボン配糖体が含まれていることが好ましく、イソフラボンおよびイソフラボン配糖体は、大豆に含まれる大豆イソフラボンおよび大豆イソフラボン配糖体がとくに好ましい。
【００１０】
大豆に含まれるこの目的のための有効成分はダイズイン（Ｄａｉｄｚｉｎ）、グリシチン（Ｇｌｙｃｉｔｉｎ）、ゲニスチン（Ｇｅｎｉｓｔｉｎ）などの数種のイソフラボン配糖体であり、また、そのアグリコンであるダイゼイン（Ｄａｉｄｚｅｉｎ）、グリシテイン（Ｇｌｙｃｉｔｅｉｎ）、ゲニステイン（Ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）などの数種のイソフラボンである。
大豆は大豆油の製造原料であるが、大豆油の需要量は大きく、その副産物である大豆粕は同時に大量に生産される。大豆粕の一部は食品原料となる大豆蛋白などの製造原料となるが主として肥料、飼料として使われその価格は極めて低い。産業廃棄物に近い大豆粕を原料として大豆イソフラボンおよび大豆イソフラボン配糖体を高い純度で廉価に製造することができる。
【００１１】
この出願発明の生薬は、そのまま使用してもよいし、抽出したものを使用してもよい。
また、この出願発明の抗肥満剤の薬剤の剤形としては、とくに限定されないが、錠剤、カプセル剤、粉末剤、固形剤、液剤その他として投与する。
また、投与する場合には、とくに限定されないが、一日２回投与することが好ましい。また、化粧品として使用することもできる。
クルクミンはつぎのような構造式である。
【化１】
2007063137.tif 000002
【００１２】
クルクミンの血中濃度は０．５〜１００μＭが好ましく、５〜３０μＭがより好ましく、７〜２０μＭであることがとくに好ましい。
錠剤などの内服薬としては、体重６０ｋｇのヒトの一日あたり、１ｍｇ〜２００ｍｇが好ましく、１０ｍｇ〜６０ｍｇがより好ましく、１４ｍｇ〜４０ｍｇであることがとくに好ましい。
注射液としては、５  ｍＬ中のクルクミン量は、１ｍｇ〜２００ｍｇがこのましく、１０ｍｇ〜６０ｍｇがより好ましく、１４ｍｇ〜４０ｍｇがとくに好ましい。
【００１３】
イソフラボンおよびイソフラボン配糖体の一日の量は、１〜５００ｍｇが好ましく、５〜２００ｍｇがより好ましく、１０〜１００ｍｇがとくに好ましい。
【００１４】
ニンジン、ビャクジュツ、オウレンなど生薬の１日量は、それぞれ１〜２０ｇが好ましく、１．５〜５ｇがとくに好ましい。
生薬を煎じたエキス量は、１００〜６００ｍｇが好ましく、２００〜４００ｍｇがとくに好ましい。
【００１５】
以下に、この出願発明を具体的に説明する。
使用する大豆イソフラボン、大豆イソフラボン配糖体の純度は４０％とした。
【実施例１】
【００１６】
散剤
クルクミン                                    ４５ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体                      １２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス                          ３００ｍｇ
ビャクジュツエキス                          ３００ｍｇ
オウレンエキス                              ３００ｍｇ
乳糖                                      ２５００ｍｇ
トウモロコシデンプン                        ４１５ｍｇ
軽質無水ケイ酸                                  ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      １０ｍｇ
合計                                      ４０００ｍｇ
（１包１ｇ、１回２包、１日２回）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用して散剤を製造した。
【実施例２】
【００１７】
顆粒剤
クルクミン                                    ４５ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体                      １２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス                          ３００ｍｇ
ビャクジュツエキス                          ３００ｍｇ
オウレンエキス                              ３００ｍｇ
乳糖                                      １８１５ｍｇ
トウモロコシデンプン                        ８００ｍｇ
結晶セルロース                              ３００ｍｇ
軽質無水ケイ酸                                  ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      １０ｍｇ
合計                                      ４０００ｍｇ
（１包１ｇ、１回２包、１日２回）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用して顆粒剤を製造した。
【実施例３】
【００１８】
球形顆粒剤
クルクミン                                    ４５ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体                      １２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス                          ３００ｍｇ
ビャクジュツエキス                          ３００ｍｇ
オウレンエキス                              ３００ｍｇ
乳糖                                        ５１５ｍｇ
トウモロコシデンプン                      １５１５ｍｇ
寒梅粉                                      ５００ｍｇ
結晶セルロース                              ４００ｍｇ
合計                                      ４０００ｍｇ
（１包１ｇ、１回２包、１日２回）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用して球形顆粒剤を製造した。
【実施例４】
【００１９】
錠剤
クルクミン                                    ４５ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体                      １２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス                          ３００ｍｇ
ビャクジュツエキス                          ３００ｍｇ
オウレンエキス                              ３００ｍｇ
乳糖                                      ３１００ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム        ３２０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  ７５ｍｇ
結晶セルロース                              ８４０ｍｇ
カープレックス                                ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      １０ｍｇ
合計                                      ５６００ｍｇ
（１錠５６０ｍｇ、１回５錠、１日２回）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用して錠剤を製造した。
【実施例５】
【００２０】
ハードカプセル
クルクミン                                    ３０ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体                      １２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス                          ２００ｍｇ
ビャクジュツエキス                          ２００ｍｇ
オウレンエキス                              ２００ｍｇ
トウモロコシデンプン                      １０３５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      １０ｍｇ
合計                                      １８００ｍｇ
（１カプセル３００ｍｇ、１回３錠、１日２回）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用してハードカプセルを製造した。
【実施例６】
【００２１】
ソフトカプセル
クルクミン                                    ３０ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体                      １２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス                          ２００ｍｇ
ビャクジュツエキス                          ２００ｍｇ
オウレンエキス                              ２００ｍｇ
ミツロウ                                      ５５ｍｇ
食用油                                      ９９０ｍｇ
合計                                      １８００ｍｇ
（１カプセル３００ｍｇ、１回３錠、１日２回）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりにアセチル大豆イソフラボン、大豆イソフラボンを使用してソフトカプセルを製造した。
【実施例７】
【００２２】
ドリンク剤
クルクミン                                    ４５ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体                      １２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス                          ３００ｍｇ
ビャクジュツエキス                          ３００ｍｇ
オウレンエキス                              ３００ｍｇ
ローヤルゼリー                              １５０ｍｇ
リン酸リボフラビンナトリウム                  １０ｍｇ
エタノール                                      １．２ｍｌ
パラオキシ安香酸                                ４ｍｇ
精製水                                        適量
合計                                          ５０ｍｌ
（１本５０ｍｌ、１回１本、１日１回）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用してドリンク剤を製造した。
【実施例８】
【００２３】
注射剤
クルクミン                                    ２０ｍｇ
日局亜硫酸ナトリウム                            ４ｍｇ
日局アンモニア水                              適量
日局生理食塩液                                適量
合計                                            ５ｍｌ
（１バイアル５ｍｌ、１回１バイアル、１日１回）
【実施例９】
【００２４】
ローション剤
クルクミン                                      ３ｇ
大豆イソフラボン配糖体                          １．２５ｇ
朝鮮ニンジンエキス                              ３ｇ
ビャクジュツエキス                              ３ｇ
オウレンエキス                                  ３ｇ
９９．５％エタノール                        ３００ｍｌ
精製水                                        適量
香料                                          適量
合計                                      １０００ｍｌ
（１回１０  ｍｌ、１日２回）
【実施例１０】
【００２５】
軟膏剤
クルクミン                                      １．５ｇ
大豆イソフラボン配糖体                          １．２５ｇ
朝鮮ニンジンエキス                              ３ｇ
ビャクジュツエキス                              ３ｇ
オウレンエキス                                  ３ｇ
９９．５％エタノール                          ２０ｍｌ
親水軟膏                                      適量
香料                                          適量
合計                                        ５００ｇ
（１回１０ｇ、１日２回）
【実施例１１】
【００２６】
坐剤
クルクミン                                  １５０ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体                      ６２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス                        １０００ｍｇ
ビャクジュツエキス                        １０００ｍｇ
オウレンエキス                            １０００ｍｇ
カカオ脂または適当な基剤                      適量
以上坐剤１０個とする。
（１回１剤、１日２回）
【００２７】
３Ｔ３−Ｌ１細胞は、分化誘導剤を加え、約６日間培養すると脂肪細胞に分化
参考例
する前駆細胞である。
この出願発明では、コンフルエントな状態の３Ｔ３−Ｌ１細胞を、分化誘導培地（３-ｉｓｏｂｕｔｙｌ-１-ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ：ＩＢＭＸ、ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ：ＤＥＸ、ｉｎｓｕｌｉｎ）で２日間、ｉｎｓｕｌｉｎ（５μｇ／ｍＬ）含有脂肪細胞培地で２日間、及びｉｎｓｕｌｉｎを含まない通常の脂肪細胞培地で２日間培養し分化誘導を行った。この間（６日間）、被検薬を種々の濃度で添加し、３Ｔ３−Ｌ１細胞の分化に及ぼす影響を検討した。
分化の指標としてＯｉｌ  Ｒｅｄ  Ｏ染色及びｇｌｙｃｅｒｏｌ−３−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ活性の測定を行った。被検薬の細胞毒性効果を調べるためにＭＴＴ  ａｓｓａｙを行い、また、ウエスタンブロット法を用いて、分化抑制作用のメカニズムを検討した。
その結果はつぎのとおりである。
Ｏｉｌ  Ｒｅｄ  Ｏ染色を指標にスクリーニングを行ったところ、クルクミンに、被検薬無添加コントロール群と比べて有意な分化抑制作用が認められた。
クルクミンは脂肪細胞への分化を濃度依存的に抑制し、１０μｇ／ｍＬの濃度においては、未分化コントロール群とほぼ同程度まで抑制した。
なお、ＭＴＴ  ａｓｓａｙを用いて検討した結果、細胞毒性効果は認められなかった。
次に、クルクミンの作用メカニズムについて検討した。これまでの研究によると、３Ｔ３−Ｌ１細胞の分化過程は以下のように考えられている。すなわち、分化誘導剤ＩＢＭＸ及びＤＥＸにより、核内において、まず、一過性にＣＣＡＡＴ／ｅｎｈａｎｃｅｒ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ（Ｃ／ＥＢＰ）β及びδの著明な発現誘導が起こる。次いで、この２つの転写因子はｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）γ及びＣ／ＥＢＰαの発現を増加させる。生成したＰＰＡＲγとＣ／ＥＢＰαは相互の発現を誘導しこれら因子の生成量を維持する機構を働かせると共に、ＰＰＡＲγはｒｅｔｉｎｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  αと二量体を形成し分化を誘導する。
そこで、ＰＰＡＲγ、Ｃ／ＥＢＰα、β及びδの発現に及ぼすクルクミンの影響をウエスタンブロット法を用いて検討した。その結果、クルクミンは、分化を抑制する濃度において、ＰＰＡＲγとＣ／ＥＢＰαの発現をほぼ完全に抑制するのに対して、Ｃ／ＥＢＰβ及びδの発現にはほとんど影響を示さないことが明らかになった。
以上の結果より、黄連解毒湯の分化抑制作用はクルクミンに起因すること、及びクルクミンの主たる作用メカニズムは、ＰＰＡＲγ及びＣ／ＥＢＰαの発現抑制であることが理解された。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
この出願発明は、クルクミンを含む抗肥満薬を提供することにより肥満を病因とする生活習慣病を解消することを目的とする。