(57)【要約】  【課題】アルドステロン受容体拮抗作用を有する新規医薬を提供する。  【解決手段】式（Ｉ）【化１】2007230869.tif 000062〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、アシル基、シアノ基またはニトロ基を示し、Ｒ５は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基を示し、Ｒ６は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい芳香族基またはシアノ基を示し、Ａｒは置換されていてもよい芳香族基を示す〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグなどのジヒドロピリジン骨格を有する化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジヒドロピリジン骨格を有する化合物を含有することを特徴とするアルドステロン受容体拮抗剤。
【請求項２】
ジヒドロピリジン骨格を有する化合物が式（Ｉ）
【化１】
2007230869.tif 000061
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、アシル基、シアノ基またはニトロ基を示し、
Ｒ５は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基を示し、
Ｒ６は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい芳香族基またはシアノ基を示し、
Ａｒは置換されていてもよい芳香族基を示し、或いは、
Ｒ１とＲ２とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、
Ｒ３とＲ４とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、
Ｒ１とＲ５とが互いに結合して置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、またはＲ６とＡｒとが互いに結合して置換されていてもよい縮合環を形成していてもよい。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである請求項１記載の剤。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子、置換されていてもよいアルキル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、アシル基、シアノ基または置換されていてもよいアルキルチオ基である請求項２記載の剤。
【請求項４】
Ｒ２がシアノ基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基である請求項２記載の剤。
【請求項５】
Ｒ３がエステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基である請求項２記載の剤。
【請求項６】
Ｒ４が水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である請求項２記載の剤。
【請求項７】
Ｒ５が水素原子またはアシル基である請求項２記載の剤。
【請求項８】
Ｒ５が水素原子である請求項２記載の剤。
【請求項９】
Ｒ６が水素原子である請求項２記載の剤。
【請求項１０】
Ａｒが置換されていてもよいフェニル基である請求項２記載の剤。
【請求項１１】
循環器系疾患の予防または治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項１２】
循環器系疾患が高血圧症または心不全である請求項１１記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高血圧症、心不全などの予防・治療剤として有用な、ジヒドロピリジン構造を有する化合物を含有してなる新規なアルドステロン受容体拮抗剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルドステロンは、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の最終産物であり、アルドステロン受容体（硬質コルチコイド受容体、ＭＲ）に結合し、水、電解質の調整、微小血管の収縮、虚血、血管の炎症惹起、組織の線維化の促進などの作用を発現することから、アルドステロンの過剰な産生・分泌が高血圧、うっ血性心不全、動脈硬化、脳梗塞、急性冠疾患、腎症などの疾患に関与することが示唆されている。副腎からのアルドステロンの分泌が増加している原発性アルドステロン症では高血圧症を生じ、心・血管系、腎臓の合併症が高頻度で認められることが報告されている（非特許文献１）。また、臨床で用いられているステロイド構造を有するスピロノラクトン、エプレレノンは高血圧症患者において降圧作用を示す。また、大規模臨床試験、RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study)（非特許文献２）においてスピロノラクトンが重症心不全患者の死亡率を低下させること、EPHESUS（Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study）（非特許文献３）ではエプレレノンが左室機能低下と心不全を合併する心筋梗塞患者の死亡率、心血管事故を減少させることが報告され、アルドステロン拮抗剤の高血圧症・心不全治療における有用性が確立されてきている。
アルドステロン拮抗剤としては、上に示したスピロノラクトン、エプレレノンの他に、カンレノンなどステロイド構造を有する化合物が報告され、非ステロイド骨格の化合物としてはナフタレン誘導体（非特許文献４）、ベンゾジアゼピン誘導体（特許文献１）、インドール誘導体（特許文献２）などが報告されている。
一方、ジヒドロピリジン誘導体はカルシウム拮抗剤として多くの化合物が報告されているが、ジヒドロピリジン構造を有する化合物がアルドステロン受容体拮抗作用を有することはこれまで知られていない。
【０００３】
【特許文献１】米国特許第４２５１４４３号明細書
【特許文献２】米国特許第４１７９５０３号明細書
【非特許文献１】Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2003年, 第88巻，p.2364-2372
【非特許文献２】New England Journal of Medicine, 1999年，第341巻，p.709-717
【非特許文献３】New England Journal of Medicine, 2003年，第48巻，p.1309-1321
【非特許文献４】Biochemical Pharmacology, 1974年，第23巻, p.1493
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は高血圧症、心不全、腎疾患、動脈硬化などの循環器系疾患の予防・治療のために有用な新たな薬剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、アルドステロン受容体拮抗作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグが、予想外にも、優れたアルドステロン受容体拮抗作用を有することを見いだし、これに基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）ジヒドロピリジン骨格を有する化合物を含有することを特徴とするアルドステロン受容体拮抗剤；
（２）ジヒドロピリジン骨格を有する化合物が式（Ｉ）
【化１】
2007230869.tif 000002
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、アシル基、シアノ基またはニトロ基を示し、Ｒ５は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基を示し、Ｒ６は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい芳香族基またはシアノ基を示し、Ａｒは置換されていてもよい芳香族基を示し、或いは、Ｒ１とＲ２とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、Ｒ３とＲ４とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、Ｒ１とＲ５とが互いに結合して置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、またはＲ６とＡｒとが互いに結合して置換されていてもよい縮合環を形成していてもよい。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである前記（１）記載の剤；
（３）Ｒ１が水素原子、置換されていてもよいアルキル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、アシル基、シアノ基または置換されていてもよいアルキルチオ基である前記（２）記載の剤；
（４）Ｒ２がシアノ基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基である前記（２）記載の剤；
（５）Ｒ３がエステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基である前記（２）記載の剤；
（６）Ｒ４が水素原子、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアミノ基である前記（２）記載の剤；
（７）Ｒ５が水素原子またはアシル基である前記（２）記載の剤；
（８）Ｒ５が水素原子である前記（２）記載の剤；
（９）Ｒ６が水素原子である前記（２）記載の剤；
（１０）Ａｒが置換されていてもよいフェニルである前記（２）記載の剤；
（１１）循環器系疾患の予防または治療剤である前記（１）記載の剤；
（１２）循環器系疾患が高血圧症または心不全である前記（１１）記載の剤；などに関する。
【０００６】
本発明における「ジヒドロピリジン骨格を有する化合物」としては、１，４−ジヒドロピリジンが好ましく用いられ、１，４−ジヒドロピリジンとしては、式
【化２】
2007230869.tif 000003
で表される骨格を有する化合物であれば何れのものでもよく、１位から６位の任意の位置に１ないし７個の置換基を有するものであってもよい。なかでも、４位に置換基（好ましくは、置換されていてもよい芳香族基）を有するものが好ましく、とりわけ、式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグが好ましい。
【０００７】
上記式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、アシル基、シアノ基またはニトロ基をを示す。
【０００８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基（非芳香族環状炭化水素基）、アリール基（芳香族炭化水素基）等が挙げられる。
炭化水素基の例としての「脂肪族鎖式炭化水素基」としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等の直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基が挙げられる。
ここで、アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、ｎ−オクチル、１−メチルヘプチル、ノニル等のＣ1-10アルキル基（好ましくはＣ1-6アルキル等）等が挙げられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ2-6アルケニル基等が挙げられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ2-6アルキニル基が挙げられる。
【０００９】
炭化水素基の例としての「脂環式炭化水素基」としては、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等の飽和又は不飽和の脂環式炭化水素基が挙げられる。
ここで、「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等のＣ3-9シクロアルキル等が挙げられる。 
「シクロアルケニル基」としては、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル、１−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロヘプテン−１−イル等のＣ3-9シクロアルケニル基等が挙げられる。
「シクロアルカジエニル基」としては、例えば２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサジエン−１−イル等のＣ4-6シクロアルカジエニル基等が挙げられる。
【００１０】
炭化水素基の例としての「アリール基」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ6-14アリール基等が好ましく、中でもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ6-10アリール基等が特に好ましい。
また、炭化水素基の例として、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、フルオレニルなどのように、前記した脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基から選ばれる基を構成する同一または異なった２〜３個の環（好ましくは２種以上の環）の縮合から誘導される二または三環式炭化水素基などが挙げられる。
【００１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えば、例えば、(i)ニトロ基、(ii)ヒドロキシ基、オキソ基、(iii)シアノ基、(iv)カルバモイル基、(v)モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ２−４アルケニル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−アリルカルバモイルなど；該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−アラルキルカルバモイル基（例、モノ−またはジ−ベンジルカルバモイル、モノ−またはジ−フェネチルカルバモイル等のモノ−またはジ−Ｃ７−１０アラルキルカルバモイル）、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基、(vi)カルボキシル基、(vii)Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど）、(viii)スルホ基、(ix)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、(x)ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、(xi)フェノキシ基、フェノキシ−Ｃ１−４アルキル基、フェノキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル−オキシ基、カルバモイルオキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイルオキシ基、(xii)ハロゲン化されていてもよいフェニル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−Ｃ２−４アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいフェノキシ基（例えば、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシなど）、ピリジルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基、(xiii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ���ｎ−ブチルチオなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基、(xiv)メルカプト基、チオキソ基、(xv)ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ１−４アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンジルオキシ基またはベンジルチオ基、(xvi)ハロゲン化されていてもよいフェニルチオ基、ピリジルチオ基、フェニルチオ−Ｃ１−４アルキル基、ピリジルチオ−Ｃ１−４アルキル基、(xvii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど）、フェニルスルフィニル基、フェニルスルフィニル−Ｃ１−４アルキル基、(xviii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−Ｃ１−４アルキル基、(xix)スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル基（例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、(xx) アミノ基、Ｃ１−１０アシル−アミノ基（例えば、Ｃ１−６アルカノイルアミノ（例、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等）、ベンゾイルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ等）、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ（例、ベンゼンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ等）；Ｃ１−１０アシルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルアミノ基、(xxi)モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、(xxii)４ないし６員環状アミノ基（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニルなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル基（例えば、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル−オキシ基（例えば、１−ピロリジニルカルボニルオキシ、ピペリジノカルボニルオキシ、モルホリノカルボニルオキシ、チオモルホリノカルボニルオキシ、１−ピペラジニルカルボニルオキシなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル−アミノ基（例えば、１−ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジノカルボニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ、チオモルホリノカルボニルアミ��、１−ピペラジニルカルボニルアミノなど）、４ないし６員環状アミノ−スルホニル基（例えば、１−ピロリジニルスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、１−ピペラジニルスルホニルなど）、４ないし６員環状アミノ−Ｃ１−４アルキル基、(xxiii)ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ１−４アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アシル基（例えば、ホルミル、アセチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルカノイルなど）またはベンゾイル基、(xxiv)ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゾイル基、(xxv)５ないし１０員複素環基（例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリルなど；該複素環基はＣ１−４アルキル基などで置換されていてもよい）、(xxvi)５ないし１０員複素環−カルボニル基（例えば、２−または３−チエニルカルボニル、２−または３−フリルカルボニル、３−，４−または５−ピラゾリルカルボニル、２−，４−または５−チアゾリルカルボニル、３−，４−または５−イソチアゾリルカルボニル、２−，４−または５−オキサゾリルカルボニル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリルカルボニル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリルカルボニル、２−，３−または４−ピリジルカルボニル、２−，４−または５−ピリミジルカルボニル、３−または４−ピリダジニルカルボニル、キノリルカルボニル、イソキノリルカルボニル、インドリルカルボニルなど；該複素環基はＣ１−４アルキル基などで置換されていてもよい）、(xxvii)ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−４アルコキシイミノ基、アリール基（例えば、１−または２−ナフチルなど）および(xxviii)ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１−４アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、テトラフルオロエチレンジオキシなど）などが用いられる。該「炭化水素基」は、置換可能な位置に、これらの置換基を１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有していてもよく、２以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００１２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。
「芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の芳香族単環式複素環基、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１６員（好ましくは８〜１２員）の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環基または前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環基、より好ましくは前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環基）等が挙げられる。
「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等、あるいは１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
【００１３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」におけるアミノ基、水酸基およびチオール基がそれぞれ有していてもよい置換基としては、例えば、(i) ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等）、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシなどで置換されていてもよい）およびハロゲン化されていてもよいナフチルから選ばれた置換基などで置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、(ii) ハロゲン化されていてもよいフェニル基、(iii) アシル基［ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル等）、フェニル−アセチル（該フェニルはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルなどで置換されていてもよい）、ハロゲン化されていてもよいベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）、ハロゲン化されていてもよいベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等］、(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、フェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）、(v) モノ−またはジ−アラルキルカルバモイル基（例、モノ−またはジ−ベンジルカルバモイル、モノ−またはジ−フェネチルカルバモイル等のモノ−またはジ−Ｃ７−１０アラルキルカルバモイル）、(vi) 複素環基（例えば前記した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものなど）等が挙げられる。置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」における「アミノ基」は、置換されていてもよいイミドイル基（例えば、Ｃ１−６アルキルイミドイル（例、ホルミルイミドイル、アセチルイミドイルなど）、Ｃ１−６アルコキシイミドイル、Ｃ１−６アルキルチオイミドイル、アミジノ等）、１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ基などで置換されていてもよい。
また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって「環状アミノ基」を形成していてもよく、この様な場合の環状アミノ基としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、チオモルホリノ、モルホリノ、１−ピペラジニルおよび４位に低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル基等）、アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル基等）、アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール基等）等を有していてもよい１−ピペラジニル、１−ピロリル、１−イミダゾリル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノ基などが挙げられる。
【００１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイルのほか、Ｎ−モノ置換カルバモイルおよびＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルが挙げられる。
「Ｎ−モノ置換カルバモイル」の置換基としては、例えば低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、低級アルケニル基（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のＣ２−６アルケニル等）、シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル等）、アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）、アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等）、アリールアルケニル基（例、シンナミル等のＣ８−１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ２−４アルケニル等）、複素環基（例えば前記した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のもの等）、１〜２個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）で置換されていてもよいアミノ等が挙げられる。該低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アリールアルケニル基、複素環基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、例えば水酸基、置換されていてもよいアミノ基［該アミノ基は、例えば低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ１−６アルカノイル、ベンゾイル等）、カルボキシル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル基等の１又は２個を置換基として有していてもよい。］、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルキル基、１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルコキシ基等が挙げられる。該低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル基等が挙げられ、特にメチル、エチル等が好ましい。該低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基等が挙げられ、特にメトキシ、エトキシ等が好ましい。また、これらの置換基は、同一または異なって１または２ないし３個（好ましくは１または２個）置換しているのが好ましい。
【００１５】
「Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基」は、窒素原子上に２個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては上記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル基」における置換基と同様のものが挙げられ、他方の例としては、例えば低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル等、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等）等が挙げられる。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状カルバモイル基としては、例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノカルボニル基などが挙げられる。
【００１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、無置換のスルファモイルのほか、Ｎ−モノ置換スルファモイルおよびＮ,Ｎ−ジ置換スルファモイルが挙げられる。
「Ｎ−モノ置換スルファモイル」の置換基としては、「Ｎ−モノ置換カルバモイル」の置換基と同様の基などが挙げられる。  
【００１７】
「Ｎ,Ｎ−ジ置換スルファモイル」は、窒素原子上に２個の置換基を有するスルファモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては上記した「Ｎ−モノ置換スルファモイル基」における置換基と同様のものが挙げられ、他方の例としては、例えば低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル等、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等）等が挙げられる。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状スルファモイル基としては、例えば１−アゼチジニルスルホニル、１−ピロリジニルスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルスルホニルおよび４位に低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニルスルホニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノスルホニル基などが挙げられる。
【００１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては遊離のカルボキシル基のほか、例えば低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル等が挙げられ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のＣ１−３アルコキシカルボニル等が好ましい。
「アリールオキシカルボニル基」としては、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル等のＣ７−１２アリールオキシカルボニル等が好ましい。
「アラルキルオキシカルボニル基」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ７−１０アラルキルオキシカルボニル等（好ましくは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルなど）が好ましい。
該「アリールオキシカルボニル基」、「アラルキルオキシカルボニル基」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記したＮ−モノ置換カルバモイル基の置換基の例としてのアリール基、アラルキル基の置換基として挙げたものと同様のものが同様な数用いられる。
【００１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「アシル基」としては、カルボン酸由来のアシル、スルフィン酸由来のアシル、スルホン酸由来のアシルおよびホスホン酸由来のアシルなどが挙げられる。
該「カルボン酸由来のアシル」としては、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基など）または置換されていてもよい複素環基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい複素環基」と同様の基など）とカルボニル（-Ｃ(Ｏ)-）とが結合したもの、例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、クロトニル、トリフルオロアセチルなどのハロゲン化されていてもよい鎖状もしくは環状のＣ２−８アルカノイル；ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどが挙げられ、なかでも、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイルなどのＣ２−５アルカノイルなどが好ましい。  
該「スルフィン酸由来のアシル」としては、置換されていてもよい炭化水素基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基など）または置換されていてもよい複素環基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい複素環基」と同様の基など）とスルフィニル（-Ｓ(Ｏ)-）とが結合したもの、例えば、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、プロパンスルフィニル、シクロプロパンスルフィニル、シクロペンタンスルフィニル、シクロヘキサンスルフィニル等のハロゲン化されていてもよい鎖状もしくは環状のＣ１−６アルキルスルフィニル、ベンゼンスルフィニル、トルエンスルフィニルなどが挙げられる。
該「スルホン酸由来のアシル」としては、置換されていてもよい炭化水素基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基など）または置換されていてもよい複素環基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい複素環基」と同様の基など）とスルホニル（-Ｓ(Ｏ)２-）とが結合したもの、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、シクロプロパンスルホニル、シクロペンタンスルホニル、シクロヘキサンスルホニル等のハロゲン化されていてもよい鎖状もしくは環状のＣ１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルなどが挙げられる。
該「ホスホン酸由来のアシル」としては、例えば、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ、２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イルなどの、環を形成していてもよい（モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキル）ホスホノなどが挙げられる。
【００２０】
Ｒ１とＲ２、またはＲ３とＲ４とが互いに結合して形成していてもよい「置換されていてもよい環」における「環」は同素環または複素環のいずれであってもよく、該「同素環または複素環」には、例えば、（i）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を、好ましくは１個ないし３個含む芳香族複素環または非芳香族複素環、および（ii)炭素原子からなる環状炭化水素（同素環）などが含まれる。
該「芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含む５ないし６員の芳香族複素環（例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール環など）などが挙げられる。
該「非芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含む５ないし９員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環（例えば、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、ジヒドロピロール、ジヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピロリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、チアゾリン、イソチアゾリン、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール環など）などが挙げられる。
該「環状炭化水素（同素環）」としては、例えば、３ないし１０員（好ましくは、５ないし９員、より好ましくは５または６員）の環状炭化水素などが挙げられ、例えば、ベンゼン、Ｃ３−１０シクロアルケン（例えば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンなど）、Ｃ３−１０シクロアルカン（例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなど）などが挙げられる。シクロアルケンとしては、Ｃ５−６ シクロアルケン（例えば、シクロペンテン、シクロヘキセンなど）などが好ましく、シクロアルカンとしてはＣ５−６ シクロアルカン（例えば、シクロヘキサン、シクロペンタンなど）などが好ましい。
該「環」が有していてもよい置換基としては、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
【００２１】
Ｒ１としては、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、アシル基、シアノ基または置換されていてもよいアルキルチオ基などが好ましい。
Ｒ２としては、シアノ基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基などが好ましい。
Ｒ３としては、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基などが好ましい。
Ｒ４としては、水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアミノ基などが好ましい。
【００２２】
上記式（Ｉ）中、Ｒ５は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基を示す。
Ｒ５で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ５で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい複素環基」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ５で示される「アシル基」としては、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「アシル基」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ５としては水素原子またはアシル基が好ましく、なかでも水素原子がより好ましい。
【００２３】
Ｒ１とＲ５とが互いに結合して形成していてもよい「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、炭素原子および１ないし３個の窒素原子を含み、それ以外に硫黄原子および酸素原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員（好ましくは５または６員）の含窒素複素環などが挙げられる。
該「含窒素複素環」が有していてもよい置換基としては、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
【００２４】
上記式（Ｉ）中、Ｒ６は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい芳香族基またはシアノ基を示す。
Ｒ６で示される「置換されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」としては、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の例としての「アルキル基」と同様の基などが挙げられ、Ｃ1-6アルキルが好ましい。
Ｒ６で示される「置換されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」が有していてもよい置換基としては、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の数の同様の基などが挙げられる。
Ｒ６で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ６で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ６で示される「置換されていてもよい芳香族基」としては、例えば、後述するＡｒで示される「置換されていてもよい芳香族基」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ６としては水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基が好ましく、なかでも水素原子がより好ましい。
【００２５】
上記式（Ｉ）中、Ａｒは置換されていてもよい芳香族基を示す。
Ａｒで示される「置換されていてもよい芳香族基」における芳香族基としては、例えば、(i)アリール基（芳香族環状炭化水素基）、および、(ii) 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を好ましくは１個ないし３個含む芳香族複素環基などが挙げられる。
該「アリール基」としては、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の例としての「アリール基」と同様の基などが挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい複素環基」の例としての「芳香族複素環基」と同様の基などが挙げられる。
Ａｒで示される「置換されていてもよい芳香族基」における芳香族基が有していてもよい置換基としては、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ａｒとしては置換されていてもよいフェニル基が好ましい。
【００２６】
Ｒ６とＡｒとが互いに結合して置換されていてもよい縮合環を形成していてもよい。
該「置換されていてもよい縮合環」における「縮合環」としては、例えば、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、インダン、ベンゾシクロヘプタン、フルオレンなどのような二または三環式の環状炭化水素、クマラン、インドリン、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、キサンテンなどの二または三環式の縮合複素環などが挙げられる。
該「縮合環」が有していてもよい置換基としては、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の数の同様の基などが挙げられ、なかでもオキソ基などが好ましい。
【００２７】
ジヒドロピリジン骨格を有する化合物の塩は、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００２８】
ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応によりジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こしてジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こしてジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩に変化する化合物をいう。ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩のプロドラッグとしては、ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）、ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）、あるいは、ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によってジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩から製造することができる。
またジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件でジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩に変化するものであってもよい。
【００２９】
また、ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグは溶媒和物（例えば、水和物等）であってもよく、溶媒和物及び無溶媒和物（例えば、非水和物等）のいずれもジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグに包含されるものである。
また、ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグは同位元素（例、3H, 14C, 35S,125Iなど）などで標識されていてもよい。
【００３０】
ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩は、例えば、参考例に記載された方法、または A.Hantzsch, Justus Lievigs Ann. Chem., 215, 1 (1882)もしくはAlvils Sausins and Gunars Duburs, Heterocycles, 27, 269 (1988)  などに記載の方法に準じて製造することができる。
ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグに光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体及びそれら混合物のいずれもジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグに包含される。
【００３１】
本発明のアルドステロン受容体拮抗剤は、低毒性で安全であり（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性などの点から医薬としてより優れており）、動物とりわけ哺乳動物 (例えばヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギ等)に対して、アルドステロンの存在により、もしくはアルドステロンが存在すると誘発される因子により、発症するか、または発症が促進される疾患などの予防または治療に有用である。このような疾患としては、例えば本態性高血圧症、原発性アルドステロン症、体液貯留型高血圧症、低レニン性本態性高血圧症、悪性高血圧症、腎血管性高血圧症、高レニン性高血圧症、偽アルドステロン症、血圧日内変動異常、睡眠時無呼吸症候群、心不全、急性心不全、慢性心不全、心筋症、鬱血性心不全、心肥大、狭心症、心筋炎、不整脈、頻脈、心筋梗塞、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、RIND、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症（神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害など）、虚血性末梢循環障害、間欠性は行、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、末期腎不全、腎疾患（腎炎、糸球体腎炎、IgA腎症、進行性腎症、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害など）、アテローム性を含む動脈硬化症（動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、血管肥厚、インターベンション（経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法など）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植後の拒絶反応、眼疾患（緑内障、高眼圧症など）、血栓症、多臓器不全、内皮機能障害、高血圧性耳鳴り、その他の循環器系疾患（深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病など）、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害など）代謝・栄養障害（肥満症、糖尿病、高脂血症、高コレステロール血症、高尿酸血症、低カリウム血症、高ナトリウム血症など）、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症など）、中枢神経障害（脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、多発性硬化症など）、痴呆症、記憶障害、意識障害、健忘症、不安症状、緊張症状、不快精神状態、精神疾患（うつ病、てんかん、アルコール依存症など）、炎症性疾患（慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨膜炎等の関節炎；手術・外傷後の炎症；腫脹の緩解；咽頭炎；膀胱炎；肺炎；アトピー性皮膚炎；クローン病、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患；髄膜炎；炎症性眼疾患；肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核等の炎症性肺疾患など）、アレルギー疾患（アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシーなど）��慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、膠原病（例、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎等）、肝臓疾患（慢性を含む肝炎、肝硬変など）、門脈圧亢進症、消化器疾患（胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、食道や胃の静脈瘤破裂など）、血液・造血器疾患（赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症など）、骨疾患（例、骨折、再骨折、骨粗鬆症、骨軟化症、骨ペーチェット病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊など）、固形腫瘍、腫瘍（悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器（例、胃、腸など）癌など）、癌およびそれに伴う悪液質、癌の転移、内分泌疾患（アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症など）、クロイツフェルト−ヤコブ病、泌尿器・男性性器疾患（膀胱炎、前立腺肥大症、前立腺癌、性感染症など）、婦人科疾患（更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、性感染症など）、環境・職業性因子による疾患（放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病など）、呼吸器疾患（かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓など）、感染症（サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症など）、毒血症（敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群など）、耳鼻咽喉疾患（メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害など）、皮膚疾患（ケロイド、血管腫、乾癬など）、透析低血圧、重症筋無力症、慢性疲労症候群などの全身疾患が挙げられ、本発明のアルドステロン受容体拮抗剤はカルシウム拮抗剤が十分な薬効を示さない疾患に対しても優れた予防・治療効果を示す。
【００３２】
本発明の剤は、ジヒドロピリジン骨格を有する化合物を単独で、または常法（例えば、日本薬局方記載の方法等）に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
本発明化合物の医薬組成物中の含有量は、組成物全体の約０．０１ないし１１重量％、好ましくは約２ないし８５重量％である。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えば心不全治療剤として、成人（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として投与する場合、有効成分である化合物（Ｉ）として約１ないし１０００mg、好ましくは約３ないし３００、さらに好ましくは約１０ないし２００であって、１日１ないし数回に分けて投与することができる。
【００３３】
本発明の剤は、降圧剤、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤などの薬剤と組み合わせて用いることができる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロニジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、β遮断薬（カルベジロール、プロプラノロール、ナドロール、カルテオロール等）等が挙げられる。糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、インスリン分泌促進剤［例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリビザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１等］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）等が挙げられる。糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＳＮＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、神経栄養因子産生促進薬、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。
抗高脂血剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、イタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート等）等が挙げられる。抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、中でもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などが好ましい。さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）〔キャンサー・リサーチ（Cancer Research）、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncology）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cancer）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明医薬と併用することができる。
さらに、通常心不全治療に用いられる薬剤、例えば、ジギタリス、カテコラミン (例、ドブタミン、ドパミン、デノパミン、ザモテロール等)、硝酸薬 (ニトログリセリン等)、ヒドララジン、PDE阻害薬 (ミルリノン等)、Ca感受性増加薬 (ピモベンダン等)、血栓溶解薬 (t-PA等)、抗凝固薬 (ヘパリン、ワルファリン等)、抗血小板薬 (アスピリン等)、抗不整脈薬 (アミオダロン等)、α遮断薬 (プラゾシン等)、心房利尿ペプチド、NEP阻害薬 (ファシドトリル等)、エンドセリン拮抗薬 (ボセンタン等)、バソプレシン拮抗薬 (コニバプタン等)、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬等が挙げられる。
さらに、本発明の剤を上記各疾患に適用する際に、生物製剤(例：抗体、ワクチン製剤など)と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法などと組み合わせて、併用療法として適用することも可能である。抗体およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンIIに対するワクチン製剤、CETPに対するワクチン製剤、CETP抗体、TNFα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、1型糖尿病ワクチン(Peptor社のDIAPEP-277など)などの他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤などが挙げられる。また、遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に関連する遺伝子を用いた治療法、β受容体やアデニレートサイクレースなどのシグナル伝達系に関連する遺伝子を用いた治療法、βARKctやβアレスチンなど GRKと関連する遺伝子を用いた治療法、NFκBデコイなどのDNAデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例えば、コレステロール又はトリグリセリド又はHDL-コレステロール又は血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子など）を用いた治療法、末梢血管閉塞症などを対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例えば、ＨＧＦ，ＶＥＧＦなどの増殖因子など）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、TNFなどのサイトカインに対するアンチセンスなどが挙げられる。また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生など各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞など）や筋肉への分化能を有する他の細胞 (胚幹細胞、筋芽細胞など)の移植を利用した血管および心筋新生療法と併用することも可能である。
【発明の効果】
【００３４】
本発明の剤は優れたアルドステロン受容体拮抗作用を有し、高血圧症・心不全などの循環器系疾患の予防または治療に有利に用いられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本発明をさらに以下の参考例、実施例及び実験例で詳しく説明するが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
参考例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔhin Ｌayer Ｃhromatography，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍerck）社製の６０Ｆ２５４または富士シリシア化学社製のＮＨを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０ないし２３０メッシュ）またはキーゼルゲル６０（２３０ないし４００メッシュ）、もしくは和光純薬社製ワコーゲルＣ−３００（４５〜７５μＭ）を用いた。カラム用塩基性シリカゲルは富士シリシア化学社製の塩基性シリカＮＨ−ＤＭ１０２０（１００ないし２００メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは内部又は外部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンＧemini ２００型、Mercury ３００型スペクトロメーター、あるいはブルカー・バイオスピン社AVANCE ３００で測定し、化学シフトをδ値で、カップリング定数をHzで示した。ＩＲスペクトルは島津ＦＴＩＲ−８２００ＰＣ型スペクトロメーターで測定した。混合溶媒において（  ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液１００ml中のｇ数を表わす。また参考例中の記号は次のような意味である。
s       ：シングレット（singlet）
d       ：ダブレット（doublet）
t       ：トリプレット（triplet）
q       ：クワルテット（quartet）
dd      ：ダブル  ダブレット（double doublet）
dt      ：ダブル  トリプレット（double triplet）
dq      ：ダブル  クワルテット（double quartet）
ddd     ：ダブル  ダブル  ダブレット（double double doublet）
td      ：トリプル  ダブレット（triple doublet）
tt      ：トリプル  トリプレット（triple triplet）
m       ：マルチプレット（multiplet）
br      ：ブロード（broad）
brs     ：ブロード  シングレット（broad singlet）
J       ：カップリング定数（coupling constant）
ＷＳＣ  ：水溶性カルボジイミド
ＴＨＦ  ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ  ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
【実施例】
【００３６】
参考例１
5-シアノ-6-メルカプト-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-4-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドのN-メチルモルホリン塩
N-(2-メトキシフェニル)-3-オキソブタンアミド(5.2g)、ベンズアルデヒド(2.65g)、ピペリジン(0.25ml)、酢酸(0.29ml)のトルエン(200ml)溶液をDean-stark trapで水を除去しながら12時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して2-アセチル-N-(2-メトキシフェニル)-3-フェニルアクリルアミド(8.3g)を油状物として得た。2-アセチル-N-(2-メトキシフェニル)-3-フェニルアクリルアミド(8.3g)、2-シアノチオアセタミド(2.5g)、N-メチルモルホリン(2.75ml)のエタノール(50ml)溶液を室温で15時間かき混ぜ、析出した結晶をろ取、エタノール−ヘキサンで洗浄して5-シアノ-6-メルカプト-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-4-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドのN-メチルモルホリン塩(8.98g)を淡黄色の固体として得た。この固体を精製せず、次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ: 2.43 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.6 - 2.8 (4H, m), 3.54 (3H, s), 3.7 - 3.8 (4H, m), 4.2 - 4.4 (1H, m), 6.68 - 8.32 (12H, m). 
【００３７】
参考例２
4-(2-クロロフェニル)-5-シアノ-6-メルカプト-2-プロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルのピペリジン塩
3−ケト-n-ヘキサン酸エチル(3.95g)、2-クロロベンズアルデヒド(3.5g)、ピペリジン(0.25ml)、酢酸(0.29ml)のトルエン(200ml)溶液をDean-stark trapで水を除去しながら12時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して2-ブチリル-3-(2-クロロフェニル)アクリル酸エチルを油状物として得た。2-ブチリル-3-(2-クロロフェニル)アクリル酸エチル(2.8g)、2-シアノチオアセタミド(1.0g)、ピペリジン(1.0ml)のエタノール(8ml)溶液を室温で2時間かき混ぜ、析出した結晶をろ取、エタノール-ヘキサンで洗浄して4-(2-クロロフェニル)-5-シアノ-6-メルカプト-2-プロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルのピペリジン塩(0.95g)を淡黄色の固体として得た。この固体を精製せず、次の反応に用いた。
【００３８】
参考例３
2-アセチル-3-(3-シアノフェニル)-N-(2-メトキシフェニル)アクリルアミド
【化３】
2007230869.tif 000004
N-(2-メトキシフェニル)-3-オキソブタンアミド(2.0g)、3-シアノベンズアルデヒド(1.3g)、ピペリジン(0.1ml)、酢酸(0.11ml)およびトルエン(80ml)の混合物をDean-Stark trapで水を除去しながら12時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、有機層を、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残さを酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより結晶化させ、標題化合物(1.6g, 53%)を結晶として得た。
融点145−150℃。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 2.52 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J=8.1, 1.1 Hz), 6.97 - 7.17 (2H, m), 7.41 - 7.52 (1H m), 7.59 (1H, s), 7.61 - 7.68 (1H, m), 7.77 - 7.88 (2H, m), 8.13 (1H, s), 8.39 (1H, dd, J=7.9, 1.5 Hz).
【００３９】
参考例４
2-アセチル-3-(4-シアノフェニル)-N-(2-メトキシフェニル)アクリルアミド
【化４】
2007230869.tif 000005
N-(2-メトキシフェニル)-3-オキソブタンアミド(2.0g)、4-シアノベンズアルデヒド(1.3g)、ピペリジン(0.1ml)、酢酸(0.11ml)およびトルエン(80ml)の混合物をDean-Stark trapで水を除去しながら12時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗成績体(3.0g, 97%)を結晶として得た。標題化合物の粗成績体は、精製せずに次の反応に用いた。
融点158−170℃。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 2.52 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J=8.1, 1.3 Hz), 6.97 - 7.06 (1H, m), 7.07 - 7.17 (1H, m), 7.59 - 7.69 (4H, m), 7.62 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.40 (1H, dd, J=8.1, 1.7 Hz).
【００４０】
参考例５
2-アセチル-N-(2-メトキシフェニル)-3-フェニルアクリルアミド
【化５】
2007230869.tif 000006
N-(2-メトキシフェニル)-3-オキソブタンアミド(2.0g)、ベンズアルデヒド(1.06g)、ピペリジン(0.1ml)、酢酸(0.11ml)およびトルエン(80ml)の混合物をDean-Stark trapで水を除去しながら12時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗成績体(2.8g, 98%)を油状物として得た。標題化合物の粗成績体は、精製せずに次の反応に用いた。
【００４１】
参考例６
1,1-ジメトキシ-4-(3-ニトロフェニル)ブタ-3-エン-2-オン
【化６】
2007230869.tif 000007
3-ニトロベンズアルデヒド(4.0g)およびピルビンアルデヒドジメチルアセタール(3.4g)のメタノール(40ml)溶液に、1N-水酸化ナトリウム水溶液(0.7ml)を室温下加え窒素気流下、48時間撹拌後、6時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残さに水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)にて精製し標題化合物(3.1g, 47%)を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 3.49 (6H, s), 4.72 (1H, s), 7.19 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.60 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.80 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.89 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.21 - 8.29 (1H, m), 8.47 (1H, dd, J=1.8 Hz).
【００４２】
参考例７
4-(3-ニトロフェニル)-2-オキソブタ-3-エン酸メチル
【化７】
2007230869.tif 000008
3-ニトロベンズアルデヒド(15g)およびピルビン酸(8.8g)をメタノール(120ml)に溶かし、炭酸ナトリウム(11g)の水(120ml)溶液を加え、75℃で90分間加熱還流した。反応液を氷冷し、生じた結晶をろ取し、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、4-(3-ニトロフェニル)-2-オキソブタ-3-エン酸ナトリウム(17.5g)を得た。4-(3-ニトロフェニル)-2-オキソブタ-3-エン酸ナトリウム(17.5g)、ヨウ化メチル(5.4ml)およびDMSO(90ml)の混合物に、炭酸カリウム(2.0g)室温下加え、12時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルとTHFの混合液で抽出し、有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、生じた結晶を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(2.6g, 11%)を結晶として得た。
融点170−172℃。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ: 3.88 (3H, s), 7.53 (1H, d, J=16.4 Hz), 7.76 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.94 (1H, d, J=16.4 Hz), 8.26 - 8.36 (2H, m), 8.65 (1H, t, J=2.0 Hz).
【００４３】
参考例８
2-アセチル-3-(3-ニトロフェニル)アクリル酸メチル
【化８】
2007230869.tif 000009
3-ニトロベンズアルデヒド(15.11g)、3-オキソブタン酸メチル(11.61g)、ピペリジン(0.7ml)、酢酸(0.4ml)および2-プロパノール(100ml)の混合物を室温下24時間撹拌後、生じた析出物をろ取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、標題化合物(24.2g, 97%)を結晶として得た。
【００４４】
参考例９
4-シアノ-3-メチルブタ-3-エン酸tert-ブチル
【化９】
2007230869.tif 000010
3-オキソブタン酸tert-ブチル(23.7g)、シアノ酢酸(12.76g)、酢酸(3.35g)、酢酸アンモニウム(1.67g)、ピペリジン(0.35g)およびベンゼン(120ml)の混合物をDean-Stark trapで水を除去しながら終夜加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、残さを減圧蒸留にて精製し、標題化合物(18.41g, 68%)を油状物として得た。
沸点63−65℃/0.7mmHg。
【００４５】
参考例１０
5-アミノ-3-メチルチオフェン-2-カルボン酸tert-ブチル
【化１０】
2007230869.tif 000011
4-シアノ-3-メチルブタ-3-エン酸tert-ブチル(9.06g)および硫黄粉末(1.60g)とエタノール(20ml)の混合物にジエチルアミン(5.18ml)を滴下した。反応液を室温で3時間撹拌後、減圧下濃縮し、残さを酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)にて精製し標題化合物(8.21g, 77%)を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ: 1.53 (9H, s), 2.37 (3H, s), 4.18 (２H, brs), 5.92 (1H, s).
【００４６】
参考例１１
5-シアノ-6-(エチルチオ)-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-4-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化１１】
2007230869.tif 000012
参考例１で合成した5-シアノ-6-メルカプト-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-4-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドのN-メチルモルホリン塩(2.5g)のDMF(5ml)溶液にヨウ化エチル(0.43ml)を加え、室温で6時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残さを酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残さを熱エタノールで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物(1.5g)を無色結晶として得た。
融点186−187℃。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ: 1.22 - 1.29 (3H, m), 2.40 (3H, s), 2.75 - 3.03 (2H, m), 4.53 (1H, s), 6.05 (1H, brs), 6.7 - 6.78 (1H, m), 6.84 - 7.0 (2H, m), 7.31 - 7.52 (5H, m), 7.62 (1H, brs), 8.24 - 8.30 (1H, m).
【００４７】
参考例１２
5-シアノ-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-6-(メチルチオ)-4-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化１２】
2007230869.tif 000013
参考例１で合成した5-シアノ-6-メルカプト-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-4-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドのN-メチルモルホリン塩とヨウ化メチルを用い参考例１１と同様の方法に従って標題化合物(0.3g)を淡黄色結晶として得た。
融点155−160℃。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ: 2.40 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.56 (3H, s), 4.51 (1H, s), 5.95 (1H, brs), 6.69 - 6.76 (1H, m), 6.83 - 6.98 (2H, m), 7.23 - 7.44 (5H, m), 7.60 (1H, brs), 8.23 - 8.28 (1H, m).
【００４８】
参考例１３
6-[(2-アミノ-2-オキソエチル)チオ]-5-シアノ-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-4-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化１３】
2007230869.tif 000014
参考例１で合成した5-シアノ-6-メルカプト-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-4-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドのN-メチルモルホリン塩と2-ヨードアセトアミドを用い、参考例１１と同様の方法に従って標題化合物(60mg, 21%)を結晶として得た。
融点177−181℃(酢酸エチル)。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ: 2.22 (3H, s), 3.62 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.68 (3H, s), 3.77 (1H, d, J=15.0 Hz), 4.64 (1H, s), 6.79 - 6.88 (1H, m), 6.90 - 7.06 (2H, m), 7.23 - 7.45 (5H, m), 7.61 (1H, s), 7.81 (1H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 7.92 (1H, s), 8.31 (1H, s), 10.12 (1H s).
【００４９】
参考例１４
5-シアノ-6-[(シアノメチル)チオ]-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-4-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化１４】
2007230869.tif 000015
参考例１で合成した5-シアノ-6-メルカプト-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-4-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドのN-メチルモルホリン塩とヨードアセトニトリルを用い、参考例１１と同様の方法に従って標題化合物(0.18g, 67%)を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 2.40 (3H, s), 3.54 (1H, d, J=17.2 Hz), 3.58 (3H, s), 3.65 (1H, d, J=17.2 Hz), 4.58 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz), 6.85 - 7.03 (2H, m), 7.32 - 7.52 (5H, m), 7.60 (1H, s), 8.26 (1H, dd, J=7.1, 1.7 Hz).
【００５０】
参考例１５
4-(2-クロロフェニル)-5-シアノ-6-(メチルチオ)-2-プロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル
【化１５】
2007230869.tif 000016
参考例２で合成した4-(2-クロロフェニル)-5-シアノ-6-メルカプト-2-プロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルのピペリジン塩(0.95g)のエタノール(30ml)溶液にヨウ化メチル(0.20ml)を加え、室温で２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残さを酢酸エチルに溶かし、不溶物をろ去し、母液を減圧下濃縮して残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物(0.39g)を無色結晶として得た。
融点105−109℃。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61 - 1.73 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.68 - 2.82 (2H, m), 3.94 - 4.04 (2H, m), 5.31 (1H, s), 6.01 (1H, brs), 7.10 - 7.36 (4H, m).
【００５１】
参考例１６
6-[(2-アミノ-2-オキソエチル)チオ]-5-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル
【化１６】
2007230869.tif 000017
2-アセチル-3-(4-シアノフェニル)アクリル酸エチル(0.6g)、2-シアノチオアセタミド(0.25g)、ピペリジン(0.24ml)のエタノール(5ml)溶液を室温で3.5時間かき混ぜ、反応液に2-ヨードアセトアミド(0.46g)を加え、さらに3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残さを酢酸エチルに溶かし、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して標題化合物(0.56g)を淡黄色結晶として得た。
融点200−204℃。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.42 (3H, s), 3.56 (2H, dd, J = 15.6 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.72 (1H, s), 5.60 (1H, brs), 6.55 (1H, brs), 7.31 - 7.38 (2H, m), 7.56 - 7.63 (2H, m), 10.15 (1H, brs).
【００５２】
参考例１７
4-(3-シアノフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸メチルエチル
【化１７】
2007230869.tif 000018
3-シアノベンズアルデヒド(2.0g)、3-オキソブタン酸エチル(2.0g)、ピペリジン(0.15ml)、酢酸(0.18ml)のトルエン(100ml)溶液をDean-Stark trapで水を除去しながら12時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して2-アセチル-3-(3-シアノフェニル)アクリル酸エチルを油状物として得た。2-アセチル-3-(3-シアノフェニル)アクリル酸エチル(0.6g)、3-アミノブタ-2-エン酸メチル(0.28g)のエタノール(30ml)溶液を6時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し残さを酢酸エチルに溶かし、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、得られた結晶を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物(0.25g)を無色結晶として得た。
融点149−153℃。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.36 (6H, s), 3.64 (3H, s), 4.02 - 4.16 (2H, m), 5.01 (1H, s), 5.64 (1H, brs), 7.24 - 7.57 (4H, m).
【００５３】
参考例１８
4-(4-シアノフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸メチルエチル
【化１８】
2007230869.tif 000019
4-シアノベンズアルデヒド(2.0g)、3-オキソブタン酸エチル(2.0g)、ピペリジン(0.15ml)、酢酸(0.18ml)のトルエン(100ml)溶液をDean-Stark trapで水を除去しながら12時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して2-アセチル-3-(4-シアノフェニル)アクリル酸エチルを油状物として得た。2-アセチル-3-(4-シアノフェニル)アクリル酸エチル(0.6g)、3-アミノブタ-2-エン酸メチル(0.28g)のエタノール(30ml)溶液を６時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し残さを酢酸エチルに溶かし、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、得られた結晶を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物(0.52g)を無色結晶として得た。
融点172−174℃。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ: 1.21 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.35 (6H, s), 3.64 (3H, s), 4.01 - 4.15 (2H, m), 5.04 (1H, s), 5.66 (1H, brs), 7.35 - 7.41 (2H, m), 7.48 - 7.55 (2H, m).
【００５４】
参考例１９
5-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル
【化１９】
2007230869.tif 000020
参考例１８と同様の方法に従って標題化合物(2.0g)を無色結晶として得た。
融点173−176℃(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル)。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11 (3H, s), 2.39 (3H, s), 4.01 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.68(1H, s), 5.72 (1H, br), 7.33 - 7.38 (2H, m), 7.57 - 7.63 (2H, m).
【００５５】
参考例２０
4-(3-シアノフェニル)-5-[[(2-メトキシフェニル)アミノ]カルボニル]-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
【化２０】
2007230869.tif 000021
参考例３で合成した2-アセチル-3-(3-シアノフェニル)-N-(2-メトキシフェニル)アクリルアミド(0.5g)、3-アミノブタ-2-エン酸メチル(0.22g)、メタノール(5ml)およびTHF(5ml)の混合物を12時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)にて精製し標題化合物(0.63g, 97%)を非晶状粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 2.33 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.96 (1H, s), 5.79 (1H, s), 6.80 (1H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 6.88 - 7.02 (2H, m), 7.40 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.52 (1H, dt, J=7.8, 1.4 Hz), 7.60 - 7.72 (3H, m), 8.31 (1H, dd, J=7.8, 1.8 Hz).
【００５６】
参考例２１
4-(4-シアノフェニル)-5-[[(2-メトキシフェニル)アミノ]カルボニル]-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
【化２１】
2007230869.tif 000022
参考例４で合成した2-アセチル-3-(4-シアノフェニル)-N-(2-メトキシフェニル)アクリルアミドと3-アミノブタ-2-エン酸メチルを用い、参考例２０と同様の方法に従って標題化合物(0.4g, 40%)を非晶状粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 2.32 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.99 (1H, s), 5.74 (1H, s), 6.80 (1H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 6.88 - 7.02 (2H, m), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.63 (1H, s), 8.29 (1H dd, J=7.9, 1.7 Hz).
【００５７】
参考例２２
5-[[(2-メトキシフェニル)アミノ]カルボニル]-2,6-ジメチル-4-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
【化２２】
2007230869.tif 000023
参考例５で合成した2-アセチル-N-(2-メトキシフェニル)-3-フェニルアクリルアミドの粗成績体と3-アミノブタ-2-エン酸メチルを用い、参考例２０と同様の方法に従って標題化合物(0.25g, 38%)を結晶として得た。
融点193−195℃(酢酸エチル)。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 2.29 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.88 (1H, s), 5.60 (1H, s), 6.75 (1H, dd, J=7.7, 1.7 Hz), 6.85 - 6.99 (2H, m), 7.17 - 7.47 (5H, m), 7.78 (1H, s), 8.32 (1H, dd, J=7.7, 1.9 Hz).
【００５８】
参考例２３
5-シアノ-4-(3-シアノフェニル)-N-(2-メトキシフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化２３】
2007230869.tif 000024
参考例３で合成した2-アセチル-3-(3-シアノフェニル)-N-(2-メトキシフェニル)アクリルアミドと3-アミノブタ-2-エンニトリルを用い、参考例２０と同様の方法に従って標題化合物(0.12g, 20%)を非晶状粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 2.11 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.62 (1H, s), 6.03 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J=8.1, 1.3 Hz), 6.85 - 7.05 (2H, m), 7.44 - 7.70 (5H, m), 8.23 (1H, dd, J=7.9, 1.7 Hz).
【００５９】
参考例２４
5-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-N-(2-メトキシフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化２４】
2007230869.tif 000025
参考例４で合成した2-アセチル-3-(4-シアノフェニル)-N-(2-メトキシフェニル)アクリルアミドと3-アミノブタ-2-エンニトリルを用い、参考例２０と同様の方法に従って標題化合物(94mg, 10%)を非晶状粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 2.09 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.64 (1H, s), 6.16 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J=8.1, 1.3 Hz), 6.85 - 7.05 (2H, m), 7.45 - 7.56 (1H, m), 7.49 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.21 (1H, dd, J=8.0, 1.6 Hz).
【００６０】
参考例２５
5-シアノ-N-(2-メトキシフェニル)-2,6-ジメチル-4-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化２５】
2007230869.tif 000026
参考例５で合成した2-アセチル-N-(2-メトキシフェニル)-3-フェニルアクリルアミドの粗成績体と3-アミノブタ-2-エンニトリルを用い、参考例２０と同様の方法に従って標題化合物(74mg、12％)を結晶として得た。
融点181−184℃(酢酸エチル)。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 2.07 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.48 (1H, s), 5.77 (1H, s), 6.73 (1H, dd, J=7.8, 1.4 Hz), 6.85 - 6.98 (2H, m), 7.30 - 7.44 (5H, m), 7.61 (1H, s), 8.27 (1H, dd, J=7.8, 1.8 Hz).
【００６１】
参考例２６
2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸メチルエチル
【化２６】
2007230869.tif 000027
3-オキソブタン酸エチル(4.31g)、3-ニトロベンズアルデヒド(5.0g)、炭酸水素カリウム(5.0g)および無水酢酸(10ml)の混合物を110℃で6時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)にて精製し、2-アセチル-3-(3-ニトロフェニル)アクリル酸エチル(4.9g)を得た。2-アセチル-3-(3-ニトロフェニル)アクリル酸エチル(4.9g)、3-アミノブタ-2-エン酸メチル(2.9g)およびＴＨＦ(60ml)の混合物をアルゴン気流下18時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)にて精製後、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(3.75g、31%)を得た。
融点157−159℃。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 1.23 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.371 (3H, s), 2.366 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.00 - 4.19 (2H, m), 5.10 (1H, s), 5.78 (1H, s), 7.38 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.60 - 7.68 (1H, m), 7.97 - 8.05 (1H, m), 8.11 (1H, t, J=1.9 Hz).
【００６２】
参考例２７
5-シアノ-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-6-(メチルチオ)-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化２７】
2007230869.tif 000028
N-(2-メトキシフェニル)-3-オキソブタンアミド(2.0g)、3-ニトロベンズアルデヒド(1.5g)、ピペリジン(0.1ml)、酢酸(0.11ml)およびトルエン(80ml)の混合物をDean-Stark trapで水を除去しながら12時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して、2-アセチル-N-(2-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフェニル)アクリルアミドの粗成績体を得た。2-アセチル-N-(2-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフェニル)アクリルアミドの粗成績体、2-シアノチオアセタミド(0.97g)、N-メチルモルホリン(1.3ml) およびエタノール(8ml)の混合物を窒素気流下室温で2時間撹拌後、ヨウ化メチル(0.72ml)を加えた。反応液を窒素気流下室温で2時間撹拌後、減圧下濃縮した。残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝1：2)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝1：2)にて精製し、再結晶(酢酸エチル−トルエン)を経て標題化合物(2.0g、48％)を得た。
融点192−194℃。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 2.39 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.76 (1H, s), 6.16 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J=8.1, 1.3 Hz), 6.86 - 7.06 (2H, m), 7.54 - 7.63 (2H, m), 7.73 (1H, dt, J=7.7, 1.3 Hz), 8.16 - 8.21 (2H, m), 8.24 (1H, dd, J=7.9, 1.7 Hz).
【００６３】
参考例２８
5-シアノ-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-6-(メチルチオ)-4-(4-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化２８】
2007230869.tif 000029
4-ニトロベンズアルデヒドを用い、参考例２７と同様の方法に従って標題化合物(2.16g、51％)を結晶として得た。
融点224−228℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 2.38 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.73 (1H, s), 6.08 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J=8.1, 1.3 Hz), 6.86 - 6.96 (1H, m), 6.96 - 7.05 (1H, m), 7.51 - 7.59 (3H, m), 8.22 - 8.29 (3H, m).
【００６４】
参考例２９
5-シアノ-4-(3-シアノフェニル)-6-(エチルチオ)-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化２９】
2007230869.tif 000030
3-シアノベンズアルデヒドとアルキル化剤としてヨウ化エチルを用い、参考例２７と同様の方法に従って標題化合物(40mg、3%)を結晶として得た。
融点166−168℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 1.28 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.40 (3H, s), 2.81 - 3.07 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.66 (1H, s), 6.06 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J=8.1, 1.3 Hz), 6.88 - 6.95 (1H, m), 6.97 - 7.05 (1H, m), 7.48 - 7.69 (5H, m), 8.25 (1H, dd, J=7.9, 1.7 Hz).
【００６５】
参考例３０
5-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-6-(メチルチオ)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化３０】
2007230869.tif 000031
4-シアノベンズアルデヒドを用い、参考例２７と同様の方法に従って標題化合物(0.11g、16%)を結晶として得た。
融点：209−212℃(酢酸エチル−トルエン)。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 2.37 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.66 (1H, s), 6.05 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J=8.1, 1.5 Hz), 6.87 - 6.96 (1H, m), 6.96 - 7.05 (1H, m), 7.45 - 7.55 (3H, m), 7.67 - 7.74 (2H, m), 8.24 (1H, dd, J=8.1, 1.7 Hz).
【００６６】
参考例３１
2,6-ジメチル-1-(メチルスルホニル)-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸メチルエチル
【化３１】
2007230869.tif 000032
参考例２６で合成した2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸メチルエチル(0.15g)のTHF(3ml)溶液に、水素化ナトリウム(60%油性、34mg)を氷冷下加えた後、室温まで昇温し窒素気流下室温で30分間撹拌した。反応液を再び氷冷し、塩化メタンスルホニル(0.05ml)を加え、窒素気流下氷冷下10分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)にて精製後、再結晶を経て標題化合物(80mg、44%)を得た。
融点106−109℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 1.33 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.58 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.17 - 4.36 (2H, m), 5.24 (1H, s), 7.45 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.03 - 8.10 (1H, m), 8.29 (1H, t, J=1.9 Hz).
【００６７】
参考例３２
4-(3-アミノフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸メチルエチル
【化３２】
2007230869.tif 000033
参考例２６で合成した2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸メチルエチル(1.75g)を酢酸(18ml)およびTHF(18ml)の混合液に溶かし、亜鉛粉末(9.5g)を50℃で加え、50℃にて15分間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)にて精製後、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(0.77g、48%)を得た。
融点159−162℃。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.32 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.65 (3H, s), 4.01 - 4.21 (2H, m), 4.94 (1H, s), 5.60 (1H, s), 6.47 (1H, dd, J=7.8, 1.4 Hz), 6.61 (1H, s), 6.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.00 (1H, t, J=7.8 Hz). 2H未確認。
【００６８】
参考例３３
4-(3-アミノフェニル)-5-シアノ-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-6-(メチルチオ)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化３３】
2007230869.tif 000034
参考例２７で合成した5-シアノ-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-6-(メチルチオ)-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドから、参考例３２と同様の方法に従って標題化合物(0.67g、72%)を結晶として得た。
融点192−199℃(ヘキサン)。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 2.39 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.74 (2H, s), 4.39 (1H, s), 5.98 (1H, s), 6.61 - 6.82 (4H, m), 6.85 - 7.01 (2H, m), 7.20 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.70 (1H, s), 8.28 (1H, dd, J=7.9, 1.9 Hz).
【００６９】
参考例３４
4-(4-アミノフェニル)-5-シアノ-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-6-(メチルチオ)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化３４】
2007230869.tif 000035
参考例２８で合成した5-シアノ-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-6-(メチルチオ)-4-(4-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドから、参考例３２と同様の方法に従って標題化合物(0.68g、73%)を結晶として得た。
融点186−188℃(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル)。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 2.37 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.74 (2H, s), 4.37 (1H, s), 5.95 (1H, s), 6.67 - 6.77 (3H, m), 6.85 - 7.00 (2H, m), 7.13 - 7.20 (2H, m), 7.75 (1H, s), 8.28 (1H, dd, J=7.8, 1.8 Hz).
【００７０】
参考例３５
4-[3-[[[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸メチルエチル
【化３５】
2007230869.tif 000036
参考例３２で合成した4-(3-アミノフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸メチルエチル(0.5g)のTHF(5ml)溶液に2,4-ジフルオロフェニルイソシアン酸(0.26g)を室温下加えた。反応液を室温下30分間撹拌後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)にて精製後、再結晶を経て、標題化合物(0.68g、93%)を得た。
融点184−186℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.30 (6H, s), 3.63 (3H, s), 4.02 - 4.17 (2H, m), 5.01 (1H, s), 5.88 (1H, s), 6.73 - 6.90 (4H, m), 7.03 - 7.13 (1H, m), 7.13 - 7.22 (3H, m), 7.99 (1H, td, J=9.2, 6.0 Hz).
【００７１】
参考例３６
5-シアノ-4-[3-[[[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-6-(メチルチオ)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化３６】
2007230869.tif 000037
参考例３３で合成した4-(3-アミノフェニル)-5-シアノ-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-6-(メチルチオ)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを用い、参考例３５と同様の方法に従って標題化合物(0.125g、91%)を非晶状粉末として得た。再結晶した標題化合物は以下の融点を示した。
融点222−224℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ: 2.21 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.58 (1H, s), 6.79 - 7.11 (5H, m), 7.25 - 7.47 (4H, m), 7.83 (1H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 8.08 (1H, td, J=9.3, 6.1 Hz), 8.32 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=1.9 Hz), 9.11 (1H, s), 9.17 (1H, s).
【００７２】
参考例３７
5-シアノ-4-[4-[[[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-6-(メチルチオ)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化３７】
2007230869.tif 000038
参考例３４で合成した4-(4-アミノフェニル)-5-シアノ-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-6-(メチルチオ)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを用い、参考例３５と同様の方法に従って標題化合物(0.12g、87%)を結晶として得た。
融点248−256℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ: 2.21 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.54 (1H, s), 6.80 - 6.88 (1H, m), 6.91 - 7.09 (3H, m), 7.20 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.31 (1H, ddd, J=11.6, 8.9, 2.9 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.84 (1H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 8.09 (1H, td, J=9.2, 6.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.52 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.08 (1H, s), 9.11 (1H, s).
【００７３】
参考例３８
5-シアノ-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-4-(3-[[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ]フェニル)-6-(メチルチオ)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化３８】
2007230869.tif 000039
参考例３３で合成した4-(3-アミノフェニル)-5-シアノ-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-6-(メチルチオ)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドおよびメチルイソシアン酸を用い、参考例３５と同様の方法に従って標題化合物(80mg、70%)を非晶状粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ: 2.21 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.63 (3H, d, J=4.7 Hz), 3.66 (3H, s), 4.49 (1H, s), 5.92 - 6.00 (1H, m), 6.77 - 6.89 (2H, m), 6.90 - 7.05 (2H, m), 7.22 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.29 - 7.33 (1H, m), 7.35 - 7.42 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz), 8.21 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.16 (1H, s).
【００７４】
参考例３９
4-[3-[(アミノカルボニル)アミノ]フェニル]-5-シアノ-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-6-(メチルチオ)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化３９】
2007230869.tif 000040
参考例３３で合成した4-(3-アミノフェニル)-5-シアノ-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-6-(メチルチオ)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(0.1g)、トリクロロアセチルイソシアン酸(56mg)およびTHF(1ml)の混合物を窒素気流下30分間撹拌後、反応液にトリエチルアミン(0.05ml)およびメタノール(1ml)を加え、窒素気流下12時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さを分取HPLCにより精製し、標題化合物(83mg、75%)を非晶状粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ: 2.21 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.50 (1H, s), 5.82 (2H, s), 6.79 - 6.88 (2H, m), 6.91 - 7.04 (2H, m), 7.19 - 7.28 (2H, m), 7.40 - 7.46 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 8.22 (1H, s), 8.61 (1H, s), 9.15 (1H, s).
【００７５】
参考例４０
2,6-ジメチル-4-[3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸メチルエチル
【化４０】
2007230869.tif 000041
参考例３２で合成した4-(3-アミノフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸メチルエチル(0.15g)、トリエチルアミン(0.15ml)およびジクロロメタン(3ml)の混合物に、塩化メタンスルホニル(0.04ml)を氷冷下加え、15分間撹拌した。反応液に氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、減圧下ジクロロメタンを留去した。残さに10％塩酸を加えて水層を中性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)にて精製後、再結晶を経て、標題化合物(0.15g、81%)を得た。
融点188−196℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ: 1.14 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.25 (6H, s), 2.92 (3H, s), 3.55 (3H, s), 4.00 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.84 (1H, s), 6.86 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.94 (1H, dd, J=7.8, 1.2 Hz), 7.08 (1H, s), 7.15 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.87 (1H, s), 9.63 (1H, s).
【００７６】
参考例４１
2-ホルミル-6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-メチル5-tert-ブチル
【化４１】
2007230869.tif 000042
4,4-ジメトキシ-3-オキソブタン酸メチル(7.0g)、3-ニトロベンズアルデヒド(6.0g)、ピペリジン(0.8ml)、酢酸(0.46ml)およびトルエン(120ml)の混合物をDean-Stark trapで水を除去しながら3時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して、2-(ジメトキシアセチル)-3-(3-ニトロフェニル)アクリル酸メチルの粗成績体を得た。2-(ジメトキシアセチル)-3-(3-ニトロフェニル)アクリル酸メチルの粗成績体および3-アミノブタ-2-エン酸tert-ブチル(6.24g)の混合物を窒素気流下、70℃で30分間撹拌後、120℃で150分間撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルに溶解し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。  溶媒を減圧下留去し、2-(ジメトキシメチル)-6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-メチル5-tert-ブチルの粗成績体を得た。2-(ジメトキシメチル)-6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-メチル5-tert-ブチルの粗成績体のアセトン(180ml)溶液に、水(9ml)および濃塩酸(9ml)の混合物を室温下加え6時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下アセトンを留去後、残さを酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)にて精製し、再結晶(メタノール)を経て標題化合物(2.78g、17％)を得た。
融点125−127℃。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ:1.41 (9H, s), 2.41 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.19 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.43 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.58 - 7.65 (1H, m), 8.04 - 8.10 (1H, m), 8.12 (1H, t, J=2.0 Hz), 10.49 (1H, s).
【００７７】
参考例４２
2-シアノ-6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-メチル5-tert-ブチル
【化４２】
2007230869.tif 000043
参考例４１で合成した2-ホルミル-6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-メチル5-tert-ブチル(1.0g)の酢酸(4ml)懸濁液に塩化ヒドロキシルアンモニウム(0.208g)および酢酸ナトリウム(0.307g)を室温下加え１時間撹拌した。反応液に無水酢酸(0.82ml)を室温下加え１時間撹拌後、97〜105℃で4.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さを酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)にて精製し、再結晶(酢酸エチルーヘキサン)を経て標題化合物(0.73g、74％)を得た。
融点170−173℃。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 1.39 (9H, s), 2.39 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.14 (1H, s), 6.25 (1H, s), 7.46 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.58 - 7.66 (1H, m), 8.05 - 8.15 (2H, m).
【００７８】
参考例４３
4-(3-アミノフェニル)-2-シアノ-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-メチル5-tert-ブチル
【化４３】
2007230869.tif 000044
参考例４２で合成した2-シアノ-6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-メチル5-tert-ブチルから、参考例３２と同様の方法に従って標題化合物(0.35g、76%)を結晶として得た。
融点198−201℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 1.39 (9H, s), 2.33 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3.77 (3H, s), 4.94 (1H, s), 6.12 (1H, s), 6.49 - 6.59 (2H, m), 6.61 - 6.68 (1H, m), 7.04 (1H t, J=7.7 Hz).
【００７９】
参考例４４
2-シアノ-4-[3-[[[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-メチル5-tert-ブチル
【化４４】
2007230869.tif 000045
参考例４３で合成した4-(3-アミノフェニル)-2-シアノ-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-メチル5-tert-ブチルを用い、参考例３５と同様の方法に従って標題化合物(0.11g、76%)を結晶として得た。
融点220−222℃(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル)。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ: 1.34 (9H, s), 2.26 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.87 (1H, s), 6.78 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.99 - 7.11 (1H, m), 7.13 - 7.38 (4H, m), 8.00 - 8.14 (1H, m), 8.43 (1H, d, J=1.7 Hz), 9.00 (1H, s), 10.04 (1H, s).
【００８０】
参考例４５
6-シアノ-5-(メトキシカルボニル)-2-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
【化４５】
2007230869.tif 000046
参考例４１で合成した2-シアノ-6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-メチル5-tert-ブチル(0.68g)と蟻酸(6.8ml)の混合物を6時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた結晶を、ジイソプロピルエーテルで洗浄し標題化合物(0.58g、99％)を得た。メタノールより再結晶した標題化合物は、以下の融点を示した。
融点192−193℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ: 2.32 (3H, s), 3.69 (3H, s), 5.09 (1H, s), 7.55 - 7.68 (2H, m), 7.91 - 7.99 (1H, m), 8.03 - 8.13 (1H, m), 10.27 (1H, s), 12.31 (1H, s).
【００８１】
参考例４６
2-シアノ-6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-メチル5-エチル
【化４６】
2007230869.tif 000047
参考例４５で合成した6-シアノ-5-(メトキシカルボニル)-2-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(0.15g)およびヨウ化エチル(82mg)のDMF(3ml)溶液に炭酸カリウム(0.12g)を室温下加え、窒素気流下6時間撹拌した。ヨウ化エチルを減圧下留去後、残さに水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)にて精製し、再結晶(酢酸エチル−ヘキサン)を経て標題化合物(90mg、56％)を得た。
融点191−194℃。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 1.22 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.43 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.04 - 4.17 (2H, m), 5.20 (1H, s), 6.35 (1H, s), 7.45 (1H, td, J=7.8, 0.6 Hz), 7.63 (1H, dt, J=7.8, 1.3 Hz), 8.05 - 8.14 (2H, m).
【００８２】
参考例４７
2-シアノ-5-[[(2-メトキシフェニル)アミノ]カルボニル]-6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
【化４７】
2007230869.tif 000048
参考例４５で合成した6-シアノ-5-(メトキシカルボニル)-2-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(0.15g)、2-メトキシアニリン(80mg)、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)塩酸塩(0.13g)およびDMF(3ml)の混合物にトリエチルアミン(0.2ml)を室温下加え、窒素気流下1時間撹拌後、40℃で6時間撹拌した。トリエチルアミンを減圧下留去後、残さに水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)にて精製し、再結晶(酢酸エチル−ヘキサン)を経て標題化合物(0.11g、56％)を得た。
融点113−116℃。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 2.42 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.16 (1H, s), 6.42 (1H, s), 6.80 (1H, dd, J=8.1, 1.3 Hz), 6.87 - 7.07 (2H, m), 7.54 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.74 (1H, dt, J=7.8, 1.3 Hz), 8.11 - 8.30 (3H, m).
【００８３】
参考例４８
5-(アニリノカルボニル)-2-シアノ-6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
【化４８】
2007230869.tif 000049
アニリンおよび参考例４５で合成した6-シアノ-5-(メトキシカルボニル)-2-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸を用い、参考例４７と同様の方法に従って標題化合物(0.11g、60%)を結晶として得た。
融点190−195℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 2.32 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.14 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.05 - 7.18 (2H, m), 7.22 - 7.40 (4H, m), 7.52 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.09 - 8.22 (2H, m).
【００８４】
参考例４９
2-シアノ-1,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-メチル5-tert-ブチル
【化４９】
2007230869.tif 000050
参考例４２で合成した2-シアノ-6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-メチル5-tert-ブチル(0.15g)の1,2-ジメトキシエタン(3ml)溶液に、水素化ナトリウム(60%油性、18mg)を氷冷下加えた後、室温下30分間撹拌した。反応液に室温下ヨウ化メチル(0.035ml)を加えた後、50℃で30分間撹拌した。反応液に水を加えた後、ヨウ化メチルおよび1,2-ジメトキシエタンを減圧下留去し、残さを酢酸エチルで抽出した。有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)にて精製後、再結晶を経て、標題化合物(0.12g、78%)を得た。
融点175−178℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 1.43 (9H, s), 2.52 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.21 (1H, s), 7.44 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.52 (1H, dt, J=7.8, 1.3 Hz), 8.02 (1H, t, J=1.9 Hz), 8.05 - 8.11 (1H, m).
【００８５】
参考例５０
6-(ジメトキシメチル)-2-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
【化５０】
2007230869.tif 000051
参考例７で合成した1,1-ジメトキシ-4-(3-ニトロフェニル)ブタ-3-エン-2-オン(1.0g)および3-アミノブタ-2-エン酸tert-ブチル(0.63g)の混合物を窒素気流下、100℃で1時間撹拌後、120℃で3時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)にて精製し、再結晶(ヘキサン)を経て標題化合物(0.86g、55％)を得た。
融点106−108℃。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 1.30 (9H, s), 2.33 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.34 (3H, s), 4.69 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.71 (1H, s), 4.94 - 4.99 (1H, m), 5.72 (1H, s), 7.43 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.61 (1H, dt, J=7.8, 1.3 Hz), 7.99 - 8.06 (1H, m), 8.11 (1H, t, J=2.0 Hz).
【００８６】
参考例５１
6-ホルミル-2-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
【化５１】
2007230869.tif 000052
参考例５０で合成した6-(ジメトキシメチル)-2-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(3.2g)のアセトン(32ml)溶液に、水(1.6ml)および濃塩酸(1.6ml)の混合物を室温下加え６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下アセトンを留去後、残さを酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)にて精製し、再結晶(ヘキサン)を経て標題化合物(0.38、14％)を得た。
融点 158−168℃(分解)。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 1.31 (9H, s), 2.40 (3H, s), 4.91 (1H, d, J=5.7 Hz), 5.79 (1H, dd, J=5.7, 1.9 Hz), 6.23 (1H, s), 7.49 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.61 (1H, dt, J=7.7, 1.3 Hz), 8.05 - 8.13 (2H, m), 9.17 (1H, s).
【００８７】
参考例５２
6-シアノ-2-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
【化５２】
2007230869.tif 000053
参考例５１で合成した6-ホルミル-2-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルを用い、参考例４２と同様の方法に従って標題化合物(80mg、25%)を結晶として得た。
融点 168−172℃(ヘキサン)。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 1.31 (9H, s), 2.35 (3H, s), 4.75 (1H, d, J=5.8 Hz), 5.50 (1H, s), 5.64 (1H, dd, J=5.8, 1.9 Hz), 7.50 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.58 (1H, dt, J=7.7, 1.3 Hz), 8.05 - 8.15 (2H, m).
【００８８】
参考例５３
6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボン酸2-メチル5-tert-ブチル
【化５３】
2007230869.tif 000054
参考例６で合成した4-(3-ニトロフェニル)-2-オキソブタ-3-エン酸メチルを用い、参考例５０と同様の方法に従って標題化合物(2.77g、70%)を結晶として得た。
融点149−151℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 1.31 (9H, s), 2.38 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.79 (1H, d, J=5.7 Hz), 5.92 (1H, dd, J=5.7, 1.9 Hz), 6.24 (1H, s), 7.46 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.60 (1H, dt, J=7.8, 1.3 Hz), 8.03 - 8.11 (2H, m).
【００８９】
参考例５４
5-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸
【化５４】
2007230869.tif 000055
参考例５３で合成した6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボン酸2-メチル5-tert-ブチル(0.27g)をTHF(3ml)およびメタノール(3ml)の混合液に溶かし、室温下8N-水酸化ナトリウム水溶液(0.14ml)を加え、窒素気流下12時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水を加え、さらに10％塩酸を加えて水層の液性をpH=6にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝10：1)にて精製し、標題化合物(90mg、35％)を油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ: 1.22 (9H, s), 2.29 (3H, s), 4.68 (1H, d, J=5.5 Hz), 5.59 (1H, dd, J=5.5, 1.2 Hz), 7.53 - 7.67 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.94 - 8.08 (2H, m). 1H未確認。
【００９０】
参考例５５
1,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボン酸2-メチル5-tert-ブチル
【化５５】
2007230869.tif 000056
参考例５３で合成した6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボン酸2-メチル5-tert-ブチル(0.2g)およびヨウ化メチル(0.05ml)の1-メチル-2-ピロリドン(2ml)溶液に、炭酸セシウム(0.35g)を60℃で加え2時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)にて精製し標題化合物(0.1g、48%)を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 1.38 (9H, s), 2.47 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.70 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.08 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.39 - 7.49 (1H, m), 7.50 - 7.58 (1H, m), 8.00 - 8.11 (2H, m).
【００９１】
参考例５６
3,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-4,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2,5-ジカルボン酸5-メチル2-tert-ブチル
【化５６】
2007230869.tif 000057
参考例８で合成した2-アセチル-3-(3-ニトロフェニル)アクリル酸メチル(4.32g)、参考例１０で合成した5-アミノ-3-メチルチオフェン-2-カルボン酸tert-ブチル(3.70g)およびtert-ブタノール(30ml)の混合物を窒素気流下72時間撹拌後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1〜ヘキサン：酢酸エチル＝5：2)にて精製し、再結晶(ジエチルエーテル)を経て標題化合物(3.64g、47％)を得た。
融点124−126℃。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ: 1.52 (9H, s), 2.19 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.67 (3H, s), 5.21 (1H, s), 6.92 (1H, brs), 7.41 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.56-7.66 (1H, m), 7.97-8.12 (2H, m).
【００９２】
参考例５７
3,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-4,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸メチル
【化５７】
2007230869.tif 000058
参考例５６で合成した3,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-4,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-2,5-ジカルボン酸5-メチル2-tert-ブチル(1.0g)およびトリフルオロ酢酸(4ml)の混合物を室温下３時間撹拌後、減圧下濃縮し、残さをジエチルエーテルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝1：1：1)にて精製し、再結晶(メタノール)を経て標題化合物(0.62g、81％)を得た。
融点190−192℃。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 1.89 (3H, d, J=1.1 Hz), 2.41 (3H, s), 3.64 (3H, s), 5.22 (1H, s), 6.25 (1H, d, J=1.1 Hz), 6.30 (1H, s), 7.39 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.60 (1H, dt, J=7.8, 1.7 Hz), 7.96 - 8.03 (1H, m), 8.08 (1H, t, J=1.7 Hz).
【００９３】
参考例５８
4-(3-アミノフェニル)-3,6-ジメチル-4,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸メチル
【化５８】
2007230869.tif 000059
参考例５７で合成した3,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-4,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸メチルから、参考例３２と同様の方法に従って標題化合物(0.13g、71%)を結晶として得た。
融点 224−228℃(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル)。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ: 1.87 (3H, d, J=1.1 Hz), 2.26 (3H, s), 3.50 (3H, s), 4.83 (1H, s), 4.87 (2H, s), 6.24 - 6.39 (4H, m), 6.82 (1H, t, J=7.6 Hz), 9.49 (1H, s).
【００９４】
参考例５９
4-[3-[[[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-3,6-ジメチル-4,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸メチル
【化５９】
2007230869.tif 000060
参考例５８で合成した4-(3-アミノフェニル)-6-シアノ-3-メチル-4,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸メチルを用い、参考例３５と同様の方法に従って標題化合物(50mg、67%)を結晶として得た。
融点 225−229℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ: 1.87 (3H, d, J=1.1 Hz), 2.29 (3H, s), 3.51 (3H, s), 4.96 (1H, s), 6.40 (1H, d, J=1.1 Hz), 6.79 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.98 - 7.18 (3H, m), 7.23 - 7.35 (2H, m), 8.01 - 8.13 (1H, m), 8.38 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.93 (1H, s), 9.62 (1H s).
【００９５】
参考例６０
4-(2,3-ジクロロフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸メチルエチル
参考例６１
2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 2-メトキシエチルイソプロピル
参考例６２
2,6-ジメチル-4-(5-ニトロ-2-チエニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ジエチル
参考例６３
2,6-ジメチル-4-(1-ナフチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸メチルエチル
参考例６４
5-シアノ-N-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-4-フェニル-6-(プロピルチオ)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
参考例６５
4-(4-ブロモフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ジエチル
参考例６６
4-(2,4-ジクロロフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ジエチル
参考例６０〜６６に記載された化合物は、自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができ、市販品としても入手しうる。
【００９６】
実施例１
本発明のアルドステロン受容体拮抗剤（例、高血圧症治療剤など）は、例えば次のような処方によって製造することができる。
なお、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。
１．カプセル剤
（１）参考例３６で得られた化合物     ４０ｍｇ
（２）ラクトース                     ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                 ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム         １ｍｇ
１カプセル   １２０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．錠剤
（１）参考例３６で得られた化合物     ４０ｍｇ
（２）ラクトース                     ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                 １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース             ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム     ０．５ｍｇ
１錠   １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
３．カプセル剤
（１）参考例５７で得られた化合物     ４０ｍｇ
（２）ラクトース                     ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                 ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム         １ｍｇ
１カプセル   １２０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
４．錠剤
（１）参考例５７で得られた化合物     ４０ｍｇ
（２）ラクトース                     ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                 １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース             ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム     ０．５ｍｇ
１錠   １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【００９７】
試験例
以下の試験例に記載の遺伝子操作法は、成書（Maniatisら、モレキュラー・クローニング、ColdSpring Harbor Laboratory、1989年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
【００９８】
試験例１  ヒトMR遺伝子のクローニング
ヒトMR遺伝子のクローニングは、ヒト腎臓cDNA(東洋紡,QUICK-Clone cDNA)を 鋳型とし、Arrizaらが報告（Science 1987;237:268-275）しているヒトMR遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
【００９９】
領域(i)
hMR-U    ：
5'-GGGGCTCGAGGCAGGGATGGAGACCAAAGGCTAC
（配列番号：１）
hMR-1911L：
5'-GGATACCCATCACTTCTTCTAGACGACAGG        
（配列番号：２）
【０１００】
領域(ii)
hMR-1686U：
5'-AGTGGGTATTAAACAAGAACCAGATGACGG
（配列番号：３）
hMR-L    ：
5'-GGGAGGTACCTTCTGGGCAGCGGGCAGTCACTTC
（配列番号：４）
【０１０１】
を用い、ヒトMR遺伝子を2領域に分けたPCR法で行った。PCR反応におけるDNA polymeraseは、pyrobest DNA polymeraseを用いて実施した。
得られたPCR産物をアガロースゲル電気泳動し、hMR遺伝子(領域(i))を含む1.7 kb及びhMR遺伝子(領域(ii))を含む1.5 kbのDNA断片をゲルから回収した後、pCR4Blunt-TOPOベクター(インビトロジェン)に挿入することによりプラスミドpB-hMR(i)及びpB-hMR(ii)を作製した。 さらに、全長のヒトMR遺伝子を得るために、pB-MR(i)の1.6kb XhoI-PvuI断片とpB-hMR(ii)の1.3kb PvuI-KpnI断片を、pBlueScriptIISK＋ベクターのXhoI及びKpnIサイトへ連結し、プラスミドpB-hMRを作製した。
【０１０２】
試験例２  ヒトMR発現用プラスミドの作製
プラスミドpMCMVneoの5.6Kb  XhoI-KpnI断片と試験例１記載のプラスミドpB-hMRのhMR遺伝子を含む2.9kb  XhoI-KpnI断片を連結し、プラスミドpMCMVneo-hMRを作製した。
【０１０３】
試験例３  COS-1細胞によるヒトMR タンパク質の調製
150cm2 tissue culture flask（コーニング社）にCOS-1細胞を5x106個播種し、37℃ 5％ CO2条件下で24時間培養した。トランスフェクションはリポフェクトアミン（GIBCO BRL）を用いて行った。すなわち、125μlのリポフェクトアミン、100μlのPLUS Reagent、15μg の試験例２で作製したpMCMVneo-hMRをopti-MEM（GIBCO BRL）に混合してトランスフェクション混合液を作製した。COS-1細胞に25mlのトランスフェクション混合液を添加し、37℃、5％ CO2条件下で3時間培養した。次いで、活性炭(シグマ)で処理した10%FCSを含むDMEM培地（インビトロジェン）を25ml添加し、さらに、37℃、5％ CO2条件下で培養した。24時間後、活性炭で処理した5%FCSを含むDMEM培地（インビトロジェン）50mlで置換し、さらに、37℃、5％ CO2条件下で培養した。48時間後、トランスフェクションした細胞を回収し、 TEG buffer (10 mM Tris-HCl (pH 7.2), 50 mM EDTA, 10% glycerol)で洗浄した。細胞は 1 ml TEGM buffer (10 mM Tris-HCl (pH 7.2), 1 mM EDTA, 10% glycerol, 7μl/100ml β-mercaptoethanol, 10 mM Na molybdate, 1 mM dithiothreitol, 2 tablets/100ml Protease inhibitor Cocktail tablets (ロッシュ))に懸濁し、細胞溶解のために、液体窒素で凍結し、氷上で融解した。細胞の細片を取り除くため、抽出液は228,000xg、4℃で、20 min遠心分離し、上清を使用するまで-80℃で保存した。
【０１０４】
試験例４    化合物のヒトMRに対する結合活性測定
50.5μlのアッセイ系において、試験例３で作製した1.0mg/mlのヒトMRタンパク質を含む細胞抽出液、終濃度10nM [3H]Aldosterone（アマシャムファルマシア）及び指示された濃度の化合物を4℃、16時間反応した。フリーのラベル体は、35μlのデキストラン(アマシャムファルマシア)とゼラチン(シグマ)でコートした活性炭(シグマ)を添加し、4℃で10分放置後、910xgで10分間、遠心分離した。遠心分離後、30 μlの上清の放射活性を Topcount (Packard)で測定した。
化合物の結合阻害活性は終濃度10nM [3H]Aldosteroneのみ添加した測定値を0%、終濃度10nM [3H]Aldosteroneと終濃度100μM Aldosteroneを同時に添加した測定値を100％とした百分率で算出した。
【０１０５】
実験結果
表１に化合物濃度１０−５Ｍでの阻害率を示す。これより、本発明の剤は優れたアルドステロン受容体拮抗作用を示すことが明らかである。
表１

参考例化合物              阻害率                      
参考例１５                ＋＋＋
参考例２４                 ＋＋
参考例３３                ＋＋＋
参考例３５                ＋＋＋
参考例３６                ＋＋＋
参考例４４                 ＋＋
参考例５７                ＋＋＋
参考例６０                ＋＋＋
参考例６１                ＋＋＋
参考例６２                ＋＋＋
参考例６３                ＋＋＋
参考例６４                ＋＋＋
エプレレノン              ＋＋＋                      
＋＋＋ ≧ 70%，70% ＞ ＋＋ ≧ 50%，50% ＞ ＋ ≧ 30%
【産業上の利用可能性】
【０１０６】
本発明の剤は優れたアルドステロン受容体拮抗作用を有し、高血圧症・心不全などの循環器系疾患の予防または治療に有利に用いられる。
【配列表フリーテキスト】
【０１０７】
〔配列番号：１〕
プライマーhMR-Uのヌクレオチド配列
〔配列番号：２〕
プライマーhMR-1911Lのヌクレオチド配列
〔配列番号：３〕
プライマーhMR-1686Uのヌクレオチド配列
〔配列番号：４〕
プライマーhMR-Lのヌクレオチド配列
【配列表】
2007230869000001.app