(57)【要約】 【課題】   本発明は、α−グリコシド結合を有する３−フルオロシアル酸誘導体を効率よく製造する方法を提供するものである。 【解決手段】   ベンジル基で保護されたα−２−シロキシ−３−フルオロシアル酸誘導体の、シロキシ基をＸ−Ｒ（ここで、Ｘは脱離基、Ｒは有機基を表す。）で表される化合物と置換反応させることを特徴とするα−グリコシド結合を有する３−フルオロシアル酸誘導体の製造方法。 【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（２） 
【化１】
2007063262.tif 000029
（式（２）中、Ｂｎは置換基を有しても良いベンジル基を表す。Ａｃはアセチル基を表す。Ｙは炭化水素基を表す。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭化水素基を表す。） 
で表されるα−２−シロキシ−３−フルオロシアル酸誘導体の−ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３を、Ｘ−Ｒ（ここで、Ｘは脱離基、Ｒは有機基を表す。）で表される化合物と置換反応させることを特徴とする、下記式（３） 
【化２】
2007063262.tif 000030
（式（３）中、Ｂｎは置換基を有しても良いベンジル基を表す。Ａｃはアセチル基を表す。Ｒは有機基を表す。Ｙは炭化水素基を表す。） 
で表されるα−グリコシド結合を有する３−フルオロシアル酸誘導体の製造方法。 
【請求項２】
下記式（１） 
【化３】
2007063262.tif 000031
（式（１）中、Ｂｎは置換基を有しても良いベンジル基を表す。Ａｃはアセチル基を表す。Ｙは炭化水素基を表す。） 
で表される３−フルオロシアル酸誘導体とシリル化剤とを反応させて下記式（２） 
【化４】
2007063262.tif 000032
（式（２）中、Ｂｎは置換基を有しても良いベンジル基を表す。Ａｃはアセチル基を表す。Ｙは炭化水素基を表す。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭化水素基を表す。） 
で表されるα−２−シロキシ−３−フルオロシアル酸誘導体を得た後、 
該α−２−シロキシ−３−フルオロシアル酸の−ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３をＸ−Ｒ（ここで、Ｘは脱離基、Ｒは有機基を表す。）で表される化合物と置換反応させることを特徴とする、 
下記式（３） 
【化５】
2007063262.tif 000033
（式（３）中、Ｂｎは置換基を有しても良いベンジル基を表す。Ａｃはアセチル基を表す。Ｒは有機基を表す。） 
で表されるα−グリコシド結合を有する３−フルオロシアル酸誘導体の製造方法。 
【請求項３】
請求項１または２に記載の製造方法で得られたα−グリコシド結合を有する３−フルオロシアル酸誘導体からなる、α−グリコシド結合を有する３−フルオロシアル酸誘導体ライブラリー。 
【請求項４】
下記式（２） 
【化６】
2007063262.tif 000034
（式（２）中、Ｂｎは置換基を有しても良いベンジル基を表す。Ａｃはアセチル基を表す。Ｙは炭化水素基を表す。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭化水素基を表す。） 
で表されるα−２−シロキシ−３−フルオロシアル酸誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理活性物質として有用なシアル酸誘導体、特に３位がフッ素化されたシアル酸誘導体、すなわち３−フルオロシアル酸誘導体に関するものである。 
【背景技術】
【０００２】
シアル酸は、生物の細胞表面にシアロ複合体（例えば糖蛋白、糖脂質、オリゴ糖、多糖など）として存在することが知られており、シアル酸を有する糖脂質であるガングリオシドは、近年、癌化・炎症・免疫・ウイルス感染・神経機能・分化・ホルモンや毒素のレセプターなどに関与する特異な生理活性物質として重要視されている。中でも３−フルオロシアル酸誘導体は、グリコシド結合が加水分解されにくいことが知られており、様々にグリコシド修飾した３−フルオロシアル酸誘導体の化学的、生物学的な活性は、生体内の機能解析を始め、様々な分野での応用が期待される（Eur. J. Org. Chem., 2000, 2643-53 ）。 
【０００３】
しかし、３−フルオロシアル酸のグリコシドを合成することは、これまで困難であった。 
例えば、特開平１１−３４３２９５号公報に記載の方法によれば、下式に示した方法でα−グリコシド−３−フルオロシアル酸誘導体を製造している（特許文献１）。 
【０００４】
【化１】
2007063262.tif 000002
【０００５】
具体的には反応基質にアセチル（Ａｃ）保護ブロモヒドリン化合物（ア）を用い、これとナトリウム  ｐ−ニトロフェノキシドを室温下で１２時間攪拌し反応させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（イ）(収率７６％)を得る。次に化合物（イ）をジクロロメタン及びピリジンに溶解し、冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物をゆっくり滴下混合し、通常の後処理で粗生成物を得た後、これもまたカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（ウ）(収率６７％)を得る。さらに化合物（ウ）をトリス（ジメチルアミノ）スルホニウム  ジフルオロトリメチルシリケートとＴＨＦ溶媒下、２４時間加熱還流させ、後処理後、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（エ）（収率６０％）を得ている。 
【０００６】
以上の通り、特許文献１に記載の方法によれば、グリコシド結合を形成した後にフッ素化する。しかし、例えばある生理活性を探索するスクリーニングに供する目的で、様々なアグリコンを有する、３−フルオロシアル酸グリコシドのライブラリーを構築したいと考えた時、この特許文献１に記載の方法は効率的ではない。一般に、化合物ライブラリーを
構築する時は、これら化合物に共通する骨格を予め大量に合成し、これを少しずつ用いて、様々な誘導体へ展開する。この方法論に基づくと、本件においては、ライブラリーに共通する３−フルオロシアル酸骨格を先ず大量に準備すること、即ち、先にフッ素化を行った後に、様々なグリコシド誘導体へ展開する方がより効率的である。
【０００７】
また先にフッ素化し、後からグリコシド結合を形成する方法として、例えば下記の方法が知られている（非特許文献１）。即ち、下記式で示される通り、アセチル保護デヒドロシアル酸誘導体（アセチルグリカール体）を、SelectfluorTMによりフルオロヒドリンに
した後、２位のヒドロキシ基を亜リン酸エステル化する反応が記載されている。 
【０００８】
【化２】
2007063262.tif 000003
【０００９】
具体的には、反応基質にアセチル保護デヒドロシアル酸誘導体（アセチルグリカール体）を用い、SelectfluorTMをフッ素化剤としてDMF/H2O混合溶媒系にて反応させ、アセチル保護３-フルオロシアル酸誘導体を得る。これとホスホロアミダイトとを塩基存在下、アセトニトリル溶媒にて反応させ、収率６０%で、シアル酸の２位がβの立体配置を有するホスファイト化合物を合成している。つまり、この方法によるとβ−グリコシドが主生成物として得られる。 
【００１０】
つまり、非特許文献１の方法によれば、天然に多く存在するα−グリコシドを効率的に得ることができない。このグリコシル化反応におけるα、β立体選択性は、生成物の化学的、生物学的活性を左右する重要な要素のひとつであり、α−グリコシド結合を効率的に与える手法が強く望まれる。 
なお、シアル酸誘導体において、環に含まれる酸素原子の隣の炭素原子が２位である。α，βの立体配置とは、以下の構造式に示すように、２位の炭素原子にグリコシド結合を環に対して水平方向に有するもの（構造式（ａ））がα−グリコシド結合であり、垂直に有するもの（構造式（ｂ））がβ−グリコシド結合である。 
【００１１】
【化３】
2007063262.tif 000004
【００１２】
【特許文献１】特開平１１−３４３２９５
【非特許文献１】J. Am. Chem. Soc., 11743(1997)、Chem. Comm., 1525(1999)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、α−グリコシド結合を有する３−フルオロシアル酸誘導体を効率よく製造する方法を提供するものである。 
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、３−フルオロシアル酸の２位にα−グリコシド結合を形成させる方法を鋭意検討したところ、ベンジル保護された３−フルオロ−Ｎ−アセチルシアル酸エステルを用いて、アルキル若しくはアリールシリル化剤を作用させると、α−２−シロキシ体を立体選択的に製造できることを見出した。さらに、こうして得られたα−２−シロキシ−３−フルオロシアル酸誘導体に対して種々の脱離基を有する有機化合物（例えばハロゲン化炭化水素）を反応させると、αの立体配置を維持したまま、アルキルまたはアリールシロキシ体を、様々なα−グリコシドへ極めて効率的に変換できることを見出し、ここに本発明を完成させた。 
【００１５】
すなわち、本発明の要旨は、下記式（２） 
【００１６】
【化４】
2007063262.tif 000005
【００１７】
（式（２）中、Ｂｎは置換基を有しても良いベンジル基を表す。Ａｃはアセチル基を表す。Ｙは炭化水素基を表す。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭化水素基を表す。） 
で表されるα−２−シロキシ−３−フルオロシアル酸誘導体の−ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３を、Ｘ−Ｒ（ここで、Ｘは脱離基、Ｒは有機基を表す。）で表される化合物と置換反応させることを特徴とする、下記式（３） 
【００１８】
【化５】
2007063262.tif 000006
【００１９】
（式（３）中、Ｂｎは置換基を有しても良いベンジル基を表す。Ａｃはアセチル基を表す。Ｒは有機基を表す。Ｙは炭化水素基を表す。） 
で表されるα−グリコシド結合を有する３−フルオロシアル酸誘導体の製造方法に存する。 
本発明の第２の要旨は、上記製造方法で得られたα−グリコシド結合を有する３−フルオロシアル酸誘導体からなる、α−グリコシド結合を有する３−フルオロシアル酸誘導体ライブラリーに存する。 
【００２０】
本発明の第３の要旨は、下記式（２） 
【００２１】
【化６】
2007063262.tif 000007
【００２２】
（式（２）中、Ｂｎは置換基を有しても良いベンジル基を表す。Ａｃはアセチル基を表す。Ｙは炭化水素基を表す。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭化水素基を表す。）で表されるα−２−シロキシ−３−フルオロシアル酸誘導体に存する。 
【発明の効果】
【００２３】
シアロ糖鎖等のシアル酸誘導体は、グリコシド結合のα、βの立体配置次第で、例えば、生理活性（酵素活性、特異作用など）が異なることが一般に知られているが、本発明の方法によれば、３−フルオロシアル酸グリコシドの合成において、天然により多く存在するα体を選択的に合成することができる。 
特に、ベンジル保護α−２−シロキシ−３−フルオロシアル酸誘導体は、αの立体配置を維持した様々なグリコシド体を容易に与えるため、α−グリコシド結合を有する３−フルオロシアル酸ライブラリの、有用な合成中間体であり、本発明の方法により、初めて多種多様なα−グリコシド結合を有する３−フルオロシアル酸誘導体を効率的に製造できる。 
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下、本発明を実施する最良の形態を詳しく説明するが、以下の実施態様に限定されるものではない。 
なお、本明細書において、Ｂｎは置換基を有しても良いベンジル基、Ａｃはアセチル基、Ｙは炭化水素基、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭化水素基、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立して有機基、Ｘは脱離基、ＴＭＳはトリメチルシラン、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を表す。 
【００２５】
本発明の製造方法の主な特徴は、式（１）の化合物から式（２）の化合物を得る際（下記式Ａ中の反応（II））に、水酸基をシリルエーテル化することによりα体を選択性に製造できる点、および式（２）の化合物から式（３）の化合物を得る際（下記式Ａ中の反応（III））に、αの立体配置を維持したまま、反応が進行する点にある。 
【００２６】
【化７】
2007063262.tif 000008
【００２７】
以下、本発明の反応を含む、上記式（０）の化合物から式（４）の化合物までの典型的な合成経路を示し、各合成経路の反応方法について説明する。 
・  反応（Ｉ）： 
下式に例示されるように、式（０） 
【００２８】
【化８】
2007063262.tif 000009
【００２９】
（式（０）中、Ｂｎは置換基を有しても良いベンジル基、Ａｃはアセチル基、Ｙは炭化水素基を示す。） 
で表されるデヒドロシアル酸誘導体(グリカール体)とフッ素化剤とを反応させることにより、式（１） 
【００３０】
【化９】
2007063262.tif 000010
【００３１】
で表される３−フルオロシアル酸誘導体を製造することができる。 
（式（１）中、Ｂｎは置換基を有しても良いベンジル基を表す。Ａｃはアセチル基を表す。Ｙは炭化水素基を表す。） 
ここで、式（０）の原料グリカール体は、例えば伊藤らの方法（Tetrahedron, 1990, 89-102）に従って調製できる。 
【００３２】
本発明において、置換基を有しても良いベンジル基（Ｂｎ）の置換基としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、通常炭化水素基が挙げられる。炭化水素基の中でも、アルキル基およびアリール基が好ましく、アルキル基がより好ましい。置換基の炭素数は通常１以上であって、通常２０以下、好ましくは１０以下、より好ましくは６以下であって、更に好ましくは３以下である。置換基の数は、１つのベンジル基に対して通常１以上、好ましくは２以上であって、通常３以下、好ましくは２以下である。
【００３３】
炭化水素基（Ｙ）としては、アルキル基およびアリール基が好ましく、アルキル基がより好ましい。このとき、該炭化水素基の炭素数は通常１以上であって、通常２０以下、好ましくは１０以下、より好ましくは６以下、更に好ましくは４以下である。具体的にはメ
チル基、エチル基、プロピル基およびブチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。 
・反応
反応基質であるデヒドロシアル酸誘導体(グリカール体)（式（０）の化合物）とフッ素化剤とを、通常溶媒中で反応させて、３−フルオロシアル酸誘導体（式（１）の化合物）を得る。 
・フッ素化剤 
フッ素化剤としては、SelectfluorTM （１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン ビス（テトラフルオロボレート））に代表
される求電子フッ素化試薬を用いる。 
【００３４】
例えば、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、１−フルオロ−２，６−ジクロロピリジミウム  テトラフルオロボレート、１−フルオロー２，６−ジクロロピリジミウム  トリフラート、１−フルオロピリジニウム  ピリジン  ヘプタフルオロボレート、１−フルオロピリジニウム  テトラフルオロボレート、１−フルオロピリジニウム  トリフラート、１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウム  テトラフルオロボレート、１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウム  トリフラートなどが代表として挙げられる。また、米田らによって開発（Chem.Lett,2001,222）されたIF5/Et3N-3HF試薬も用いることができる。これらの中でも、SelectfluorTM（１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン ビス（テトラフルオロボレート）；Aldrich品）が好ましい。 
【００３５】
・反応溶媒 
反応は、通常溶媒の存在下で行う。本反応の溶媒としては、反応原料を溶解するものであれば特に限定されないが、ＤＭＦ；アセトニトリル、プロピオニトリル等の二トリル化合物；ニトロメタン、ニトロエタン等のニトロ化合物；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル；  ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド；水；炭素数１〜１０の低級アルコールが好ましく、またこれらに水や炭素数１〜１０の低級ならびにベンジルアルコール等を混合させてもいい。混合溶媒を用いる場合の混合比は、有機溶媒：水及びアルコールが通常２０：１〜１：２０であり、好ましくは１０：１〜１：５、より好ましくは５：１〜１：１、更に好ましくは４：１〜２：１である。 
【００３６】
・反応方法 
反応方法は、溶媒中で反応原料とフッ素化剤とが接触すれば特に限定されず、回分でも連続でもよい。通常攪拌しながら行う。 
通常、反応原料を溶媒に溶解させ、そこにフッ素化剤ならびに水を添加し、加熱して反応させる。 
反応原料濃度は、反応溶液全体に対して通常１重量％以上、好ましくは３重量％以上、好ましくは５重量％以上であって、通常５０重量％以下、好ましくは３０重量％以下、より好ましくは２０重量％以下である。 
フッ素化剤の割合は、反応原料に対して通常０．５倍モル以上、好ましくは１倍モル以上、より好ましくは２倍モル以上、通常１０倍モル以下、好ましくは５倍モル以下である。 
【００３７】
・反応条件 
温度：通常０℃以上、好ましくは２５℃以上、より好ましくは４０℃以上であって、通常溶媒の還流温度以下、好ましくは８０℃以下、より好ましくは７０℃以下である。 
圧力：加圧、常圧、減圧のいずれでもよいが、通常常圧で行う。 
時間：通常３０分以上、好ましくは１時間以上であって、通常１週間以下、好ましくは３日以下、より好ましくは１日以下、さらに好ましくは１２時間以下であるが、反応収率
に応じて任意に設定することができる。 
【００３８】
・反応停止 
加熱して反応を行っている場合には室温に戻し、好ましくは酢酸エチルで希釈した後、反応停止剤として水を加え、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去して反応生成物を得る。 
・反応生成物 
こうして得られた反応生成物には、Ｃ−Ｆ結合の立体配置により、３Ｒ体を通常６０重量％から７０重量％以上含み、残りは３Ｓ体を含む。 
【００３９】
どちらか一方のフッ素化体が必要であれば、通常シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離、精製を行う。 
・  反応（II） 
式（１）で表される３−フルオロシアル酸誘導体とシリル化剤とを反応させて下記式（２） 
【００４０】
【化１０】
2007063262.tif 000011
【００４１】
（式（２）中、Ｂｎは置換基を有しても良いベンジル基を表す。Ａｃはアセチル基を表す。Ｙは炭化水素基を表す。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭化水素基を表す。） 
で表されるα−２−シロキシ−３−フルオロシアル酸誘導体を得る。なお、式（２）中のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、後述するシリル化剤のＲ１、Ｒ２およびＲ３に該当する。 
・反応 
反応基質である３−フルオロシアル酸誘導体（式（１）の化合物）とシリル化剤とを、通常溶媒中で反応させて、α−２−シロキシ−３−フルオロシアル酸誘導体（式（２）の化合物）を得る。 
【００４２】
・シリル化剤 
水酸基のシリル化剤としてはＸ（ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３）ｎ（式中、Ｘは脱離基を表す。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭化水素基を表す。ｎはＸのイオン価の絶対値である。）で表されるシリル化剤を用いる。ここで、ｎ＝１である場合には、Ｘはハロゲン原子、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、チオール基、または置換基を有してもよいアミノ基である。ハロゲン原子としては塩素がこのましい。置換基を有してもよいアミノ基は２置換のアミノ基が好ましく、置換基としては、炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。 
【００４３】
ｎ＝２である場合には、Ｘは酸素原子およびイミド基である。 
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の炭化水素基は、通常炭素数１以上２０以下である。炭化水素基としては、アルキル基およびアリール基が好ましくあげられる。 
アルキル基の炭素数は通常１〜１２、好ましくは１〜６、より好ましくは１〜３である。アリール基の炭素数は通常６〜１８、好ましくは６〜１２、より好ましくは６である。
【００４４】
シリル化剤の具体例としては、トリアルキルシリルクロリド、トリアリールシリルクロリド、ジアリールアルキルシリルクロリド、ビス（トリアルキルシリル）アミン、ビス（トリアルキルシリル）エーテル、トリアルキルシリルエチルチオール、などが代表として挙げられる。中でも反応収率およびα選択性の高さから、Ｎ−（トリメチルシリル）ジエチルアミンが好ましい。 
【００４５】
・溶媒 
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル；アセトニトリル、プロピオニトリル等の二トリル化合物；ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。その他、塩基を添加してもよく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、炭酸カリウムなどを用いることができる。中でも反応収率およびα選択性の高さから、塩化メチレンが好ましい。 
【００４６】
・その他 
また、反応系に、モレキュラーシーブスTMなどの脱水剤を加えても良い。また、シリル化剤を活性させる目的でテトラブチルアンモニウムフルオライドのような４級アンモニウム塩；ＢＦ３−ＥｔＯ２、ＴｓＯＨ、およびトリフルオロメタンスルホン酸のような酸；などの触媒を加えても良い。 
・反応方法 
反応方法は、溶媒中で反応原料とシリル化剤とが接触すれば特に限定されず、回分でも連続でもよい。通常攪拌しながら行う。 
【００４７】
通常、フッ化シアル酸誘導体を室温で溶媒に溶解した後冷却した溶液にシリル化剤を加えて反応させる。 
反応原料濃度は、反応溶液全体に対して下限は通常１重量％以上、好ましくは３重量％以上、より好ましくは５重量％以上であって、上限は通常５０重量％以下、好ましくは３０重量％以下、より好ましくは２０重量％以下である。 
【００４８】
シリル化剤は、反応基質に対して通常０．５倍モル以上、好ましくは１倍モル以上、より好ましくは２倍モル以上、通常２０倍モル以下、好ましくは１０倍モル以下、より好ましくは５倍モル以下である。反応の進行によっては、反応収率を上げるために追添加してもよい。 
【００４９】
・反応条件 
温度：通常１０℃以下、好ましくは０℃以下、より好ましくは−１０℃以下である。通常−４０℃以上、好ましくは−３０℃以上である。
【００５０】
圧力：加圧、常圧、減圧のいずれでもよいが、通常常圧で行う。 
時間：通常５分以上、好ましくは１０分以上、より好ましくは３０分以上であって、通常２４時間以下、好ましくは１２時間以下、より好ましくは６時間以下である。 
好ましい態様の一例としては、−２０℃に冷却した後、１０当量のＮ−（トリメチルシリル）ジエチルアミンを加え１時間攪拌した後、さらに１０当量のＮ−（トリメチルシリル）ジエチルアミンを加え１時間攪拌する。反応中は、反応系の温度は実質的に−２０℃に維持する。 
【００５１】
・反応停止 
反応液と酸とを混合して、酸が過剰のシリル化剤を分解することにより、反応を停止させる。反応溶液を酸に加えても、酸を反応溶液に加えてもよいが、通常反応溶液を酸に加える。 
酸としては塩酸、酢酸、硫酸などが使用できるが、塩酸が好ましい。酸の量は反応溶液が酸性になる程度であればよく、特に限定されない。酸の濃度は特に限定されないが、通常０．０００１Ｍ以上、好ましくは０．００１Ｍ以上であって、通常１Ｍ以下、好ましくは０．１Ｍ以下である。また、反応溶液と酸を加える際の酸の温度は、通常１０℃以下、好ましくは５℃以下であって、通常０℃以上である。酸を加える際には反応液の温度は通常−５℃以上、好ましくは０℃以上であって、通常１０℃以下、好ましくは５℃である。反応系の温度が１０℃以下に維持されるように注意する 
尚、前述の脱水剤や触媒を使用した場合には、反応停止の前又は後に、ろ過操作により除くことができる。 
【００５２】
反応停止後、反応生成物を塩化メチレンなどの溶媒で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後、溶媒を減圧留去して残留物として反応生成物を得る。 
・反応生成物 
こうして得られた反応生成物には、目的生成物である以下の一般式（２） 
【００５３】
【化１１】
2007063262.tif 000012
【００５４】
（式（２）中、Ｂｎは置換基を有しても良いベンジル基を表す。Ａｃはアセチル基を表す。Ｙは炭化水素基を表す。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭化水素基を表す。） 
で表されるα−２−シロキシ−３−フルオロシアル酸誘導体を通常６０重量％、好ましくは７０重量％以上含み、副生成物として２位の立体配置が逆の下記式（２’） 
【００５５】
【化１２】
2007063262.tif 000013
【００５６】
（式（２’）中、Ｂｎ、Ａｃ、Ｙ，Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（２）と同義である。） 
で表されるβ−２−シロキシ−３−フルオロシアル酸誘導体を含む。目的生成物と副生物との分離は、通常シリカゲルカラムクロマトグラフィーで行う。 
以上の通り、本発明の方法により、α−２−シロキシ−３−フルオロシアル酸誘導体を選択的に合成することができる。 
【００５７】
さらに、副生物として得られたβ−２−シロキシ−３−フルオロシアル酸誘導体は、再度反応原料（１）に戻してリサイクルすることができる。 
・β−２−シロキシ体のリサイクル 
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離された副生物であるβ−２−シロキシ−３−フルオロシアル酸誘導体（下記式中の（２’）、ただし式中、ＯＴＭＳはトリメチルシロキシ基を表す。以下同じ）は、塩基で処理することにより、元のヒドロキシ体、即ち式（１）、に戻すことができる。 
【００５８】
【化１３】
2007063262.tif 000014
【００５９】
通常、塩基の処理は溶媒を用いて行う。 
塩基としては、アルキル金属ならびにアルキル土類金属の水酸化物；アルキル金属ならびにアルキル土類金属の炭酸塩；アルキル金属ならびにアルキル土類金属のアルコキサイド；セシウムフルオライド、カリウムフルオライド、ナトリウムフルオライドなどのフッ化物；テトラブチルアンモニウムフルオライドなどのアンモニウムフッ化塩；１，１−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（DBN）１，８−ジアザビシクロ［５．４．０ ］−７−ウンデセン（DBU）が使用でき、DBUが好ましい。 
【００６０】
塩基の量は、通常β−２−シロキシ−３−フルオロシアル酸誘導体（上記式中の（２’
））に対して通常０．１当量以上、好ましくは０．５当量以上、より好ましくは１当量以上であって、通常２０当量以下、好ましくは１０当量以下、より好ましくは５当量以下、更に好ましくは２当量以下である。 
・溶媒としては、特に限定されないが、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル；メタノール、エタノールなどのアルコールなどを適宜用いることができ、塩化メチレンが好ましい。 
【００６１】
・反応方法 
反応方法は、溶媒中で反応原料と塩基とが接触すれば特に限定されない。回分でも連続でもよい。攪拌しながら反応するのが好ましい。 
通常、反応基質を溶媒に溶解させ、冷却した後、塩基を混合して反応する。 
好ましくは、β−２−シロキシ−３−フルオロシアル酸誘導体を室温で溶媒に溶解した後、１０℃以下、好ましくは０℃以下に冷却した後、塩基を加える。β−２−シロキシ−３−フルオロシアル酸誘導体の濃度は、反応溶液全体に対して通常１重量％以上、より好ましくは３重量％以上であって、通常５０重量％以下、好ましくは３０重量％以下、より好ましくは２０重量％以下である。 
【００６２】
反応の進行によっては、反応収率を上げるために塩基を追添加してもよい。 
塩基の追添加の好ましい態様の一例としては、０℃に冷却した後、２当量のDBUを加え
室温で１時間攪拌した後、さらに２当量のDBUを加え４５分攪拌する。 
・反応停止方法 
反応液と酸とを混合して、過剰の塩基をクエンチすると同時に反応を停止させる。反応溶液を酸に加えても、酸を反応溶液に加えてもよいが、通常反応溶液を酸に加える。 
【００６３】
酸としては塩酸、酢酸、硫酸などが使用できるが、塩酸が好ましい。酸の量は反応溶液が酸性になる程度であればよく、特に限定されない。酸の濃度は特に限定されないが、通常０．０００１Ｍ以上、好ましくは０．５Ｍ以上であって、通常３０Ｍ以下、好ましくは５Ｍ以下である。また、反応溶液と酸を加える際の酸の温度は、通常１０℃以下、好ましくは５℃以下であって、通常０℃以上である。酸を加える際には反応液の温度は通常−５℃以上、好ましくは０℃以上であって、通常１０℃以下、好ましくは５℃である。反応系の温度が１０℃以下に維持されるように注意する 
・生成物回収方法；反応停止後、反応生成物を塩化メチレンなどの溶媒で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後、溶媒を減圧留去して残留物として反応生成物を得る。通常、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−フルオロシアル酸誘導体（式（１））を得る。 
【００６４】
４．反応（III） 
式（２）で表されるα−２−シロキシ−３−フルオロシアル酸誘導体は、脱離基を有する有機基と置換反応することで、立体配置を維持しながら、下記式（３） 
【００６５】
【化１４】
2007063262.tif 000015
【００６６】
（式（３）中、Ｂｎは置換基を有しても良いベンジル基を表す。Ａｃはアセチル基を表す。Ｙは炭化水素基を表す。Ｒは有機基を表す。） 
で表される多様なα−グリコシド結合を有する３−フルオロシアル酸誘導体を与えることができる。 
この反応は、式（２）の保護基としてベンジル基を有することで、様々な有機基を、高い立体選択性及び高収率で導入することができる。したがって、α−グリコシド結合を有する３−フルオロシアル酸ライブラリの製造方法として非常に優れたものである。 
・脱離基を有する有機基 
ここで、脱離基を有する有機基としては下記式（５）で示されるものが好ましい。 
【００６７】
Ｘ−Ｒ        （５） 
（式（５）中、Ｘは脱離基、Ｒは有機基を表す。） 
Ｘ：脱離基としては、ハロゲン、メタンスルホニル基、パラトルエンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、が好ましく挙げられる。ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素が好ましく、臭素とヨウ素がより好ましい。 
【００６８】
Ｒ：有機基としては、ベンジル保護α−２−シロキシ−３−フルオロシアル酸（式（２））との反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、置換基を一つ以上有してもよい炭化水素基が好ましい。 
炭化水素基は、飽和炭化水素でも不飽和炭化水素でも良い。炭素数は通常１以上であって、好ましくは５０以下、より好ましくは３０以下である。 
【００６９】
置換基は特に限定されないが、具体的には例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルカノイル基、アラルキル基、アロイル基、複素環化合物を有する基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、カルボキシル基、カルバモイル基またはホルミル基、もしくはこれらの置換基が化学的に保護された置換基、が挙げられる。 
・反応例 
以下、置換基を有しても良いハロゲン化炭化水素との例として、置換基としてホルミル基、アミノ基、エチルオキシカルボニル基、カルボキシ基、アルコキシ基または水酸基を有するハロゲン化エチル、ハロゲン化アリル、ハロゲン化ブチルまたはグルコース由来のハロゲン化物を用いた場合の例を示す。 
【００７０】
【化１５】
2007063262.tif 000016
【００７１】
・反応方法 
α−２−シロキシ−３−フルオロシアル酸誘導体と、脱離基を有する有機基とを、通常、塩基性フッ化物の存在下、溶媒中で反応させて、α−グリコシド結合を有する３−フルオロシアル酸誘導体を得る。 
高いα選択性が得られる理由として、式（２）の−ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３基が、塩基性フッ化物によって容易に脱離し、その際に生じるアルコキシドイオンが速やかに脱離基を有する有機基を求核攻撃することで、αの立体配置を維持したまま、グリコシル化反応が進行するためと考えられる。 
【００７２】
反応溶媒にはジメチルホルムアミド、にジメチルアセトアミド等のアミド化合物；ジメチルスルホキシド；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル；アセトニトリル、プロピオニトリル等の二トリル化合物；ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。 
【００７３】
塩基性フッ化物としては、セシウムフルオライド、カリウムフルオライド、ナトリウムフルオライド、テトラブチルアンモニウムフルオライドなどから一つ以上を用いることができ、塩基性フッ化物の活性化を目的とした触媒、例えばクラウンエーテル等、を適宜加えてもよい。 
・  反応方法 
反応方法は反応原料と脱離基を有する有機基とが接触すれば特に限定されず、回分でも連続でもよい。通常攪拌しながら反応する。 
【００７４】
反応順序は特に問わないが、通常、例えば塩基性フッ化物とハロゲン化炭化水素化合物を溶媒に溶解させ、冷却後に反応原料、即ち式（２）、の反応溶媒の溶液を添加して、冷却温度を維持しながら反応させる。 
反応原料濃度は反応液全体に対して通常１モル％以上、好ましくは３モル％以上、より好ましくは５モル％以上であって、通常５０モル％以下、好ましくは３０モル％以下、より好ましくは２０モル％以下である。 
【００７５】
ハロゲン化炭化水素化合物；反応原料に対して、通常０．５倍モル以上、好ましくは１倍モル以上、より好ましくは２倍モル以上であって、通常３０倍モル以下、好ましくは２０倍モル以下、より好ましくは１０倍モル以下である。 
塩基性フッ化物の割合は、反応原料に対して通常０．１倍モル以上、好ましくは０．５倍モル以上、より好ましくは１倍モル以上であって、通常２０倍モル以下、好ましくは１０倍モル以下、より好ましくは５倍モル以下である。 
・反応条件 
温度：通常−７８℃以上、好ましくは−３０℃以上であって、通常溶媒の室温以下、好ましくは０℃以下である。特に好ましくは、−２０〜−５℃の範囲である。 
【００７６】
圧力：反応は加圧、常圧、減圧のいずれでもよいが、通常常圧で行う。 
時間：通常１時間以上、好ましくは３時間以上であって、反応が終了する時間まで。 
・反応停止 
反応液と酸とを混合して、過剰の塩基性フッ化物を中和することにより反応を停止させる。反応溶液を酸に加えても、酸を反応溶液に加えてもよいが、通常反応溶液を酸に加える。酸としては、塩酸、酢酸、硫酸などが使用できるが、塩酸が好ましい。 
【００７７】
酸の量は反応液が酸性になる程度であればよく、特に限定されない。酸の濃度は特に限定されないが、通常０．０００１Ｍ以上、好ましくは０．００１Ｍ以上であって、通常１Ｍ以下、好ましくは０．１Ｍ以下である。 
また、反応液と酸とを混合する際の酸の温度は通常１０℃以下、好ましくは５℃以下であって、通常０℃以上である。反応液の温度は、通常１０℃以下、好ましくは５℃以下、より好ましくは０℃以下である。 
【００７８】
反応停止後、反応生成物を酢酸エチルなどの溶媒で抽出し、チオ硫酸ナトリウム水溶液等で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗精製物を得る。 
・反応生成物 
こうして得られる反応生成物には、目的生成物である式（３）で表される化合物を通常６０％以上、好ましくは７０％以上、より好ましくは７５％以上含む。また、副生成物として立体配置が逆のβ体を通常１０％以下、好ましくは５％以下、より好ましくは３％以下含む。 
【００７９】
上記α、β混合生成物は、通常シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製分離することができる。 
５．反応（IV） 
また、こうして得られる反応生成物からさらに異なる置換基を有する誘導体を得ることができる。以下、α−グリコシド結合を有する３−フルオロシアル酸誘導体としてアリルα−３−フルオロシアロシド体を用いた場合の、さらに異なる誘導体の例を示す。 
【００８０】
【化１６】
2007063262.tif 000017
【００８１】
これらの反応は、全て公知の変換反応によって行うことができる。 
すなわち本発明によれば、フッ化シアル酸ユニットを固定したまま、２位のα−グリコシド体を容易に合成でき、かつグリコシル化以降の反応試剤を変えるだけで、簡単にバリエーションを増やすことができる。 
５．用途 
グリコシド修飾３−フルオロシアル酸誘導体合成においては、いわゆる天然型のα−グリコシド体が望まれる。しかしながらこれまでは、それらを立体選択的に合成することは困難であり、さらには、多様なα−グリコシド体ライブラリを構築するのに適した合成方法は無かった。 
【００８２】
本発明はそれを可能にしたものである。即ち、α−グリコシド結合を有する３−フルオロシアル酸の立体選択的な製造ならびにライブラリを製造する用途に対し、最適の方法を提供するものである。 
【実施例】
【００８３】
実施例１ 
以下の反応工程により、化合物（２ａ）を製造した。 ただし、本実施例の式中、Ｂｎ
は無置換ベンジル基、Ｍｅはメチル基、ＯＴＭＳは前述通りトリメチルシロキシ基を表す。
【００８４】
【化１７】
2007063262.tif 000018
【００８５】
＜反応（Ｉ）：化合物（１）の製造＞ 
化合物（０ａ）（１０．２ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）をDMF１３５ｍｌに溶解し、SelectfluorTM（２１．７ｇ，６１．２ｍｍｏｌ）、水４５ｍｌを加え６０℃で、１．５時間攪拌した。室温に戻した後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、相当する化合物（Ｒ−１ａ）（７．３９ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を得た（収率６９％）。 
化合物（Ｒ−１ａ）のスペクトルデータ： 
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，400 ＭＨｚ，抜粋)：δ 4.85 (dd, 1H, J=50.0, 2.4), 3.78 (s, 3H), 1.62 (s, 3H) 。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，101 ＭＨｚ)：δ 170.38, 168.45, 138.60, 138.32, 138.11, 137.87, 129.22, 128.45, 128.41, 128.38, 128.17, 127.90, 127.83, 127.70, 127.69, 94.15 (d, J=25.1), 86.00 (d, J=184.8), 78.33, 73.91, 73.52 (d, J=16.8), 73.43, 72.72, 72.36, 71.66, 70.12, 69.43, 53.21, 48.63 (d, J=2.3), 23.57 
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）：calcd for C40H44FNNaO9 724.29, found 724 
尚、フッ素原子がエカトリアル位に位置する化合物（Ｓ−１ａ）は、２．６０ｇ，３．７１ｍｍｏｌ得られた（収率２４％）。 
化合物（Ｓ−１ａ）のスペクトルデータ： 
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，400 ＭＨｚ，抜粋)：δ 4.88 (dd, 1H, J=49.6, 9.2), 3.84 (s, 3H), 1.77 (s, 3H) 
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，101 ＭＨｚ)：δ 169.85, 168.74, 138.13, 138.11, 137.96, 128.77, 128.46, 128.39, 128.30, 128.26, 128.11, 127.95, 127.86, 127.76, 127.73, 93.54 (d, J=22.2), 91.35 (d, J=192.2), 77.52, 76.87, 74.49, 74.23, 74.14 (d, J=2.0), 73.43, 72.37, 70.18, 68.01, 53.95, 50.43 (d, J=8.6), 23.67 
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）：calcd for C40H44FNNaO9 724.29, found 724 
【００８６】
＜反応（II）：化合物（２）の製造＞ 
化合物(Ｒ−１ａ)（５．５ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却した後、Ｎ−（トリメチルシリル）ジエチルアミン（１１．４ｇ，７８ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した後、さらにＮ−（トリメチルシリル）ジエチルアミン（１１．４ｇ，７８ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。氷冷した０．０１M塩酸に反応液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、相当するα体化合物(２ａ)（４．７ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を得た（収率７８％）。 
【００８７】
化合物（２ａ）のスペクトルデータ： 
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，400 ＭＨｚ，抜粋)：δ 5.02 (dd, 1H, J=50.6, 2.0), 3.58 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 0.18 (s, 9H) 
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，101 ＭＨｚ)：δ 170.26, 168.52 (d, J=4.8), 138.79, 138.62, 138.15, 137.77, 128.41, 128.33, 128.27, 128.15, 127.93, 127.90, 127.64, 127.60, 127.43, 127.41, 96.70 (d, J=17.6), 87.01 (d, J=187.1), 77.79, 74.57, 74.46(d, J=18.1), 73.68, 73.33, 72.30, 72.23, 71.10, 68.22, 52.42, 47.46 (d, J=3.0), 23.71, 1.65
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）：calcd for C43H52FNNaO9Si 796.33, found 796 
また、トリメチルシリロキシ基の立体配置が逆のβ体化合物（２ａ’）が、０．８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）得られた（収率１３％）。 
【００８８】
化合物（２ａ’）のスペクトルデータ： 
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，400 ＭＨｚ，抜粋)：δ 4.86 (dd, 1H, J=50.3, 2.3), 3.76 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 0.08 (s, 9H) 
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，101 ＭＨｚ)：δ 170.68, 167.84, 138.84, 138.67, 138.3
7, 137.92, 129.64, 128.51, 128.38, 128.30, 128.24, 128.05, 127.99, 127.82, 127.74, 127.62, 127.43, 127.37, 95.55 (d, J=27.1), 88.09 (d, J=183.1), 81.04, 74.50, 73.39, 72.98, 72.10, 71.95, 71.81 (d, J=17.2), 71.67, 70.39, 52.72, 49.74 (d, J=3.1), 23.49, 0.60 
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）calcd for C43H52FNNaO9Si 796.33, found 796 
＜β体のリサイクル：化合物（２’）から化合物（１）の製造＞ 
（２ａ）とは立体が逆（β体）の（２ａ’）を塩基で処理して、本反応の反応原料である（Ｒ−１ａ）に戻した。 
【００８９】
【化１８】
2007063262.tif 000019
【００９０】
化合物（２ａ’）（０．８０ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１９ｍｌに溶解し、氷冷下１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（DBU）（０．３１ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一時間攪拌後、さらに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（DBU）（０．１６ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を加え４５分攪拌した。氷冷した１M塩酸に反応液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（Ｒ−１ａ）（０．６９ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を得た（収率９５％）。 
【００９１】
こうして得られた化合物（２ａ）から、化合物（４ａ）を製造した。 
【００９２】
【化１９】
2007063262.tif 000020
【００９３】
＜反応（III）：化合物（３）の製造＞ 
フッ化セシウム（１．９９ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化アリル（５．０６ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＤＭＦ２３ｍｌに溶解し、−１０℃に冷却した後、ＤＭＦ６９ｍｌに溶解させた化合物（２ａ）（４．７ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加えそのまま３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、氷冷した０．０１M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、０．５Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（３ａ）（３．６ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を得た（収率７８％）。 
【００９４】
化合物（３ａ）のスペクトルデータ： 
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，400 ＭＨｚ，抜粋)：δ 5.82 (dddd, 1H, J=17.2, 10.4, 5.8, 5.0), 5.21 (dq, 1H, J=17.2, 1.5), 5.11 (dq, 1H, 10.4, 1.5), 5.06 (dd, 1H, J=51.6, 1.6), 3.61 (s, 3H), 1.54 (s, 3H) 
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，101 ＭＨｚ)：δ 170.52, 166.57 (d, J=2.9), 138.78, 138.25, 138.19, 137.62, 133.62, 129.54, 128.48, 128.34, 128.29, 128.23, 128.11, 127.97, 127.90, 127.80, 127.77, 127.54, 127.39, 117.07, 97.54 (d, J=16.4), 87.24 (d, J=190.7), 78.89, 73.96, 73.36, 72.77, 72.54 (d, J=18.4), 72.21, 71.63, 71.59, 69.72, 65.79, 52.48, 48.74 (d, J=4.0), 23.47 
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）：calcd for C43H48FNNaO9 764.32, found 764 
また、アリルオキシ基の立体配置が逆のもの（β体）の化合物（３ａ’）については、０．１３ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）得られた（収率３％）。 
【００９５】
化合物（３ａ’）のスペクトルデータ： 
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，400 ＭＨｚ，抜粋)：δ 5.68 (dddd, 1H, J=17.2, 10.4, 5.4, 5.0), 5.16 (dq, 1H, J=17.2, 1.5), 5.08 (dq, 1H, J=10.4, 1.5), 5.05 (dd, 1H, J=49.6, 2.4), 3.75 (s, 3H), 1.51 (s, 3H) 
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，101 ＭＨｚ)：δ 170.64, 166.40, 138.71, 138.46, 138.33, 137.83, 132.55, 129.56, 128.50, 128.40, 128.31, 128.01, 127.90, 127.84, 127.64, 127.52, 127.49, 127.39, 117.13, 98.08 (d, J=26.9), 87.01 (d, J=182.0), 80.08, 73.84, 73.30, 72.83 (d, J=17.6), 72.19, 71.99, 71.96, 70.52, 64.25, 52.70, 49.37 (d, J=1.6), 23.42 
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）：calcd for C43H48FNNaO9 764.32, found 764 
【００９６】
＜反応（IV）：化合物（４ａ）の製造＞ 
化合物(３ａ)（３．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル２０ｍｌに溶解し、水２０ｍｌ、酸化オスミウム（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１．９ｇ，８．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（４ａ)（１．８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を得た（収率６３％）。 
【００９７】
化合物（４ａ）のスペクトルデータ： 
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，400 ＭＨｚ，抜粋)：δ9.57 (s, 1H), 5.11 (dd, 1H, J= 51.4, 1.9), 3.62 (s, 3H), 1.59 (s, 3H) 。
参考例 
【００９８】
【化２０】
2007063262.tif 000021
【００９９】
化合物（４ａ）（０．１８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール１８ｍｌに溶解し、氷冷下、水４．５ｍｌ、水酸化リチウム一水和物（０．０５２ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。氷冷下、反応液にダイアイオンＳＫ１ＢＨＴＭを加え、ｐＨ４とした後、室温で1時間攪拌した。これをガラスフィルターろ過し、溶媒を減圧留去 
し、化合物（５）（０．１８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を得た（収率９９％）。 
＜ホルミル基に対する修飾反応：化合物（６）の製造＞ 
【０１００】
【化２１】
2007063262.tif 000022
【０１０１】
６−アミノ−ｎ−ヘキサン酸（８．９ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）をメタノール１１ｍｌに溶解し、氷冷下シアノトリヒドロほう酸ナトリウム（４３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。これにメタノール４ｍｌに溶解させた化合物（５）（５０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（６）（３７ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を得た（収率６５％）。 
＜脱保護：化合物（７）の製造＞ 
【０１０２】
【化２２】
2007063262.tif 000023
【０１０３】
化合物（６）（３７ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）をメタノール３．７ｍｌに溶解させ、水酸化パラジウム−カーボン（２０ｗｔ．％Ｐｄ，ｗｅｔ，Ｄｅｇｕｓｓａ  ｔｙｐｅ  Ｅ１０１  ＮＥ／Ｗ）１ｍｇ、１Ｍ塩酸０．３７ｍｌを加え水素雰囲気下、常圧・室温にて２０時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をＳｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラムを用いて精製し、化合物（７）（２１ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を得た（収率９８％）。 
【０１０４】
こうして得られた化合物（７）は、例えば、蛋白質のアミン部位と縮合させることができる。 
【０１０５】
実施例２
ヨウ化アリルの代わりに、市販の臭化酢酸ベンジル（和光純薬工業（株）製）を用い、反応の規模を小さくした以外は、先の「＜反応（III）：化合物（３）の製造＞」で述べ
た方法と同様に実施した。
【０１０６】
即ち、フッ化セシウム（３９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、臭化酢酸ベンジル（１０２μｌ，０．１３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＤＭＦ０．５ｍｌに溶解し、−１０℃に冷却した後、ＤＭＦ１．５ｍｌに溶解させた化合物（２ａ）（１００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えそのまま５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、氷冷した０．０１M塩酸
に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下記化合物（８）（８０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を得た（収率７３％）。
【０１０７】
【化２３】
2007063262.tif 000024
【０１０８】
化合物（８）のスペクトルデータ： 
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，400 ＭＨｚ，抜粋)：δ5.16 (dd, 1H, J=51.5, 2.0), 5.09 (s, 2H) ,3.53 (s, 3H), 1.56 (s, 3H) 
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，101 ＭＨｚ)：δ170.41, 169.30, 165.97 (d, J=3.6), 138.72, 138.16, 138.06, 137.57, 135.30, 129.51, 128.49, 128.46, 128.37, 128.32, 128.27, 128.22, 128.16, 127.97, 127.92, 127.82, 127.60, 127.40, 96.87 (d, J=16.1), 86.78 (d, J=189.5), 78.30, 73.69, 73.41, 72.62, 72.47, 72.41, 71.65, 71.61, 69.02, 66.60, 61.75, 52.69, 48.57 (d, J=3.6), 23.51
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）：calcd for C49H52FNO11 849.35, found 849
【０１０９】
一方、ベンジルオキシカルボニルメトキシ基の立体配置が逆（β体）の化合物は得られなかった。
【０１１０】
実施例３
ヨウ化アリルの代わりに、既知の方法（特開平２−２２３５７６）と同様に合成したトリフロロメタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−メチルを用い、反応の規模を小さくした以外は、先の「＜反応（III）：化合物（３）の製造＞」で述べた方法と同
様に実施した。
【０１１１】
即ち、フッ化セシウム（１９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、トリフロロメタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−メチル（７５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＤＭＦ０．５ｍｌに溶解し、−１０℃に冷却した後、ＤＭＦ０．５ｍｌに溶解させた化合物（２ａ）（４７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えそのまま８時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、氷冷した０．０２５M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（９）（４２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を得た（収率８６％）。
【０１１２】
【化２４】
2007063262.tif 000025
【０１１３】
化合物（９）、ただしジアステレオマーａとｂの４：６の混合体、のスペクトルデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，400 ＭＨｚ，抜粋)
ジアステレオマーａ：δ5.11 (dd, 1H, J=51.4, 1.9), 3.624 (s, 3H), 1.563 (s, 3H) 
ジアステレオマーｂ：δ5.08 (dd, 1H, J=51.5, 1.8), 3.615 (s, 3H), 1.565 (s, 3H)
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，101 ＭＨｚ，抜粋)
ジアステレオマーａ：δ170.45, 166.36 (d, J=3.7), 97.81 (d, J=16.0), 86.94 (d, J=190.3)
ジアステレオマーｂ：δ170.48, 166.65 (d, J=3.7), 97.74 (d, J=16.0), 87.03 (d, J=189.5)
【０１１４】
一方、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−メトキシ基の立体配置が逆（β体）の化合物は得られなかった。
【０１１５】
比較例
前述の非特許文献１記載の方法によって、下記化合物（１０）を合成した。尚、化合物（１０）と前出の化合物（Ｒ−１ａ）とは、水酸基の保護基がベンジル基とアセチル基とで異なる以外は、同一の化合物である。
【０１１６】
【化２５】
2007063262.tif 000026
【０１１７】
続いて、化合物（Ｒ−１ａ）の代わりに（１０）を用い、反応の規模を小さくした以外は、先の「＜反応（II）：化合物（２）の製造＞」で述べた方法と同様に実施した。
【０１１８】
即ち、化合物(１０)（３３５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却した後、Ｎ−（トリメチルシリル）ジエチルアミン（５００ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温まで昇温しながら８時間攪拌した。氷冷した０．０５M塩酸 に反応液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物（４０４ｍｇ）を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲで分析したところ、トリメチルシロキシ基の立体配置がαのもの（１１）とβのもの（１１’）が、α：β＝１：６のモル比で含まれており、望むα体の方が少なかった。そこで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによるα体の分離精製を試みたが、精製中にトリメチルシロキシ基が水酸基へ分解してしまい、望む化合物（１１）を単離することができなかった。
【０１１９】
【化２６】
2007063262.tif 000027
【０１２０】
【化２７】
2007063262.tif 000028
【０１２１】
化合物（１１）のスペクトルデータ： 
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，400 ＭＨｚ，抜粋)：δ4.92 (dd, 1H, J=50.4, 2.1), 3.82 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 0.22 (s, 3H) 
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，101 ＭＨｚ，抜粋)：δ167.46 (d, J=4.4)
化合物（１１’）のスペクトルデータ： 
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，400 ＭＨｚ，抜粋)：δ4.90 (dd, 1H, J=39.4, 2.3), 3.83 (s, 3H), 1.89 (s, 3H) , 0.20 (s, 3H)
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，101 ＭＨｚ，抜粋)：δ166.85 (s)
【０１２２】
本比較例の結果から、糖合成において広く用いられる水酸基保護基であるアセチル基を用いると、本発明の目的を果たす事ができなくなる。