(57)【要約】【課題】  ＣＮＳの病気の治療のための５−ＨＴ1Bアンタゴニスト組成物の提供。【解決手段】  本発明の組成物は、５−ＨＴ1Bアンタゴニストをノルアドレナリンレ−取込み阻害剤(ＮＲＩ)またはセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩ)と組み合わせ、場合により医薬上許容しうる担体を含んでなる医薬組成物から成る。本組成物はＣＮＳの病気、例えばうつ病、不安、認知、ＡＤＨＤおよび併存する適応症の治療または予防に使用される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−ＨＴ1Bアンタゴニストをノルアドレナリン再取込阻害剤(ＮＲＩ)またはセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩ)と組み合わせて、そして場合により医薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項２】
５−ＨＴ1Bアンタゴニストは、式Ｉ：
【化１】
2007063277.tif 000010
の化合物またはその医薬上許容しうる塩である、請求項１に記載の組成物。
式中、Ｒ1は、下記の式Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5、Ｇ6またはＧ7であり、
【化２】
2007063277.tif 000011
ａは０〜８であり；
各Ｒ13は、独立して(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはそれぞれＧ1もしくはＧ2のピペラジンもしくはピペリジン環の環炭素の１つから、利用可能な結合部位を有するそれぞれＧ1もしくはＧ2のピペラジンもしくはピペリジン環の同一もしくは別の環炭素もしくは環窒素への、またはＲ6が環構造を有する場合、利用可能な結合部位を有するＲ6の環炭素への(Ｃ1−Ｃ4)アルキレンの橋かけであり；
Ｅは、酸素、硫黄、ＳＯまたはＳＯ2であり；
Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−ＳＯt(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ここにおいてｔは０、１または２であり、−ＣＯ2Ｒ10または−ＣＯＮＲ11Ｒ12であり；
Ｙは、１,３−オキサゾリジン−４−オン−５−イル、１,３−オキサゾリジン−２,４−ジオン−５−イル、４,５−ジヒドロ−１,２−オキサゾリジン−３−オン−４−イル、１,３−チアゾリジン−４−オン−５−イル、１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン−５−イル、１,３−ピラゾリジン−４−オン−５−イル、１,３−イミダゾリジン−２,４−ジオン−５−イル、１,２−ピラゾリジン−３−オン−４−イル、１,２−チアゾリジン−１,１,３−トリオン−４−イル、１,２−チアゾリジン−３−オン−４−イル、テトラヒ
ドロ−１,２−オキサジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１,３−オキサジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１,３−オキサジン−２,４−ジオン−５−イル、モルホリン−３−オン−２−イル、モルホリン−３,５−ジオン−２−イル、２,３−ジヒドロ−１,４−オキサジン−３−オン−２−イル、テトラヒドロ−１,３−チアジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１,３−チアジン−２,４−ジオン−５−イル、テトラヒドロ−１,２−チアジン−３−オン−４−イル、チオモルホリン−３−オン−２−イル、チオモルホリン−３,５−ジオン−２−イル、２,３−ジヒドロ−１,４−チアジン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１,２−ジアジン−３−オン−４−イル、４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１,３−ジアジン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１,３−ジアジン−２,４−ジオン−５−イル、ピペラジン−２−オン−３−イル、ピペラジン−２,６−ジオン−３−イル、テトラヒドロ−１,３,４−チアジアジン−５−オン−６−イル、５,６−ジヒドロ−１,３,４−チアジアジン−５−オン−６−イル、１,３,４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５,６−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１,２,４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１,２,４−トリアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１,２,４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５,６−ジヒドロ−１−２,４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１,２,４−オキサジアジン−３,５−ジオン−６−イル、１,２,４−トリアジン−６−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１,２−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１,３−オキサゼピン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１,４−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１,４−オキサゼピン−３,５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１,４−オキサゼピン−３,５−ジオン−６−イル、２,３,５,６−テトラヒドロ−１−４−オキサゼピン−５,７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１,４−オキサゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１,３−オキサゼピン−２,４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１,２−チアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１,４−チアゼピン−３−オン−２−イル、２,３,４,５−テトラヒドロ−１,４−チアゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１,４−チアゼピン−３,５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１,４−チアゼピン−３,５−ジオン−６−イル、２,３,６,７−テトラヒドロ−１,４−チアゼピン−５−オン−６−イル、６,７−ジヒドロ−１,４−チアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１,３−チアゼピン−２,４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１,２−ジアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１,３−ジアゼピン−２,４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピン−２−オン−３−イル、ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピン−５,７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１,３,５−チアジアゼピン−３−オン−７−イル、４,５,６,７−テトラヒドロ−１−３,５−チアジアゼピン−６−オン−７−イル、および２,���,５,６−テトラヒドロ−１,２,４−トリアゼピン−３,５−ジオン−７−イルからなる群より選ばれる、Ｙが結合している原子と一緒になって２〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成する場合により置換された(Ｃ1−Ｃ4)ヘテロアルキルの橋かけであり；ここにおいて該(Ｃ1−Ｃ4)ヘテロアルキルの橋かけの、追加の結合を担持しうるいずれかの炭素原子上の置換基は、クロロ、フルオロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；ここにおいて該(Ｃ1−Ｃ4)ヘテロアルキルの橋かけの、追加の結合を担持しうるいずれかの窒素原子上の置換基は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ2は、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、フェニルまたはナフチルであり、ここにおいて該フェニルまたはナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−ＳＯk(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここにおいてｋは０、１または２であり；
Ｒ3は、−(ＣＨ2)mＢであり、ここにおいてｍは、０、１、２または３であり、そして
Ｂは水素、フェニル、ナフチルまたは環中に１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロアリール基であり、そしてここにおいて該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基はそれぞれクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯn(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここにおいてｎは、０、１または２であり；
Ｒ6は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシもしくは１〜３個のフッ素原子で場合により置換された(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、または((Ｃ1−Ｃ4)アルキル)アリールからなる群より選ばれ、ここにおいてアリール部分は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール−(ＣＨ2)q−であり、ここにおいてヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンズイソチアゾリルからなる群より選ばれ、そしてｑは、０、１、２、３または４であり、そしてここにおいて該アリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−ＳＯg(Ｃ1−Ｃ6)アルキルからなる群より独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここにおいてｇは、０、１または２であり；
Ｒ7は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、((Ｃ1−Ｃ4)アルキル)アリールからなる群より選ばれ、ここにおいてアリール部分は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール−(ＣＨ2)r−であり、ここにおいてヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンズイソチアゾリルからなる群より選ばれ、そしてｒは０、１、２、３または４であり、そしてここにおいて該アリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ(＝Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、シアノおよび−ＳＯj(Ｃ1−Ｃ6)アルキルからなる群より独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここにおいてｊは、０、１または２であり；
またはＲ6およびＲ7は、一緒になって２〜４個の炭素鎖を形成し；
Ｒ8は、水素または(Ｃ1−Ｃ3)アルキルであり；
Ｒ9は、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
またはＲ6およびＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって窒素、硫黄および酸素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含むことができる５〜７員ヘテロアルキル環を形成し；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立してＲ2の定義に記載された基から選ばれ；
またはＲ11およびＲ12は、それらが結合している窒素と一緒になって窒素、硫黄および酸素から選ばれる０から４個のヘテロ原子を含むことができる５〜７員ヘテロアルキル環を形成し；
破線は、場合により二重結合を表し、
但し、Ｇ2中の破線が二重結合である場合、Ｒ8は存在しない。
【請求項３】
５−ＨＴ1Bアンタゴニストは、
３−(４−クロロベンジル)−５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チアゾリジン−２,４−ジオン；
３−(４−クロロフェニル)−５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チアゾリジン−２,４−ジオン；
３−(４−トリフルオロメチルフェニル)−５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チアゾリジン−２,４−ジオン；
３−(３,４−ジクロロフェニル)−５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チアゾリジン−４−オン；
５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−２−フェニルチアゾリジン−４−オン；
５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チアゾリジン−２,４−ジオン；および
３−(４−クロロフェニル)−２,２−ジメチル−５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チアゾリジン−４−オン；
３−(４−クロロフェニル)−５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−イミダゾリジン−２,４−ジオン；
３−(４−クロロベンジル)−５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−イミダゾリジン−２,４−ジオン；
４−ベンジル−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロベンジル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(４−トリフルオロメチルフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−フルオロ−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−モルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジル]−チオモルホリン−３−オン；
４−メチル−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−(２−ピペラジン−１−イルベンジリデン)−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−メチル−４−ピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−１−オキソ−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−ベンジル−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−１,１−ジオキソチオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[３−フルオロ−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[５−フルオロ−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−｛２−[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]−ベンジリデン｝−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−エチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(４−クロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３−クロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
２−[２−クロロ−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(３,４−ジクロロフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−トリフルオロメチル−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−１−オキソ−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−(５−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンジリデン)−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[３,６−ジフルオロ−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−フェニル−２−[２−(３,４,５−トリメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
２−[５−フルオロ−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−フェニル−チオモルホリン−３−オン；
２−[２−(４−tert−ブチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(３,４−ジクロロフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(３,４,５−トリメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[５−メチル−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
２−[４−クロロ−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(３,４−ジクロロフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−[２−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−[２−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
２−[４−ブロモ−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(３,４−ジクロロフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,５−ジクロロフェニル)−２−[２−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−[２−(３,４,５−トリメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(オクタヒドロピリド[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
２−[２−(４−シクロプロピルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−ピリジン−３−イル−チオモルホリン−３−オン；
２−[２−(４−シクロプロピルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(３,４−ジフルオロフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
２−[２−(４−シクロプロピルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(３,５−ジクロロフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−[２−(２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,５−ジクロロフェニル)−２−[２−(２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(３−メチルアミノピロリジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−[２−(２,４,５−トリメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
２−[２−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(４−フルオロフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
２−[２−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−フェニルチオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−メチル−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(２,４,６−トリメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
２−[２−(４−シクロプロピルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(３,４−ジクロロフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
４−(４−クロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−[１,４]オキサゼパン−３−オン；
４−(４−クロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−[１,４,５]オキサジアゼパン−３−オン；
４−(４−クロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−[１,４]チアゼパン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(１−メチルピペリジン−４−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(１,４−ジメチルピペリジン−４−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３,５−ジオン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(２−ジメチルアミノエトキシ)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−｛２−[メチル−(１−メチルピロリジン−２−イルメチル)−アミノ]−ベンジリデン｝−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
１−(３,４−ジクロロフェニル)−４−メチル−３−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−ピペラジン−２−オン；
４−メチル−３−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン−２−オン；
１−(４−クロロフェニル)−４−メチル−３−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−ピペラジン−２−オン；
２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(４−トリフルオロメチルフェニル)−モルホリン−３−オン；
２−[４−フルオロ−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(４−トリフルオロメチルフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
２−[５−フルオロ−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(４−トリフルオロメチルフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
２−｛１−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−フェニル]−エチリデン｝−４−(４−トリフルオロメチルフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジル]−４−(４−トリフルオロメチルフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
４−(４−クロロフェニル)−６−メチル−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(４−クロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−[１,４]オキサゼパン−３−オン；
４−(４−クロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４Ｈ−[１,４]チアジン−３−オン；
１−(４−クロロフェニル)−４,６,６−トリメチル−３−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−ピペラジン−２−オン；
１−(４−クロロフェニル)−４−メチル−３−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−ピペラジン−２−オン；
４−(４−クロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−モルホリン−３−オン；
３−(４−クロロフェニル)−５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−オキサゾリジン−４−オン；
３−(４−クロロフェニル)−２,２−ジメチル−５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−イミダゾリジン−４−オン；
３−(４−クロロフェニル)−５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−イミダゾリジン−４−オン；
および上記化合物のいずれかの医薬上許容しうる塩から選ばれる化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
５−ＨＴ1Bアンタゴニストは、式(III)：
【化３】
2007063277.tif 000012
の化合物に相当する１−[６−(１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オンの単離および精製された代謝物、そのジアステレオマーのラセミ混合物、光学異性体、プロドラッグおよびその医薬上許容しうる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
５−ＨＴ1Bアンタゴニストは、式IV：
【化４】
2007063277.tif 000013
の化合物、またはその医薬上許容しうる塩である、請求項１に記載の組成物。
式中、Ｒ41は下記の式Ｃ1またはＣ2の基であり、
【化５】
2007063277.tif 000014
ｂは、０〜８であり；
ｍは、１〜３であり；
Ｒ46は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシもしくは１〜３個のフッ素原子で場合により置換された(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、または((Ｃ1−Ｃ4)アルキル)アリールからなる群より選ばれ、ここにおいてアリール部分は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール−(ＣＨ2)q−であり、ここにおいてヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンゾイソチアゾリルからなる群より選ばれ、そしてｑは０、１、２、３または４であり、そして該アリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−ＳＯt(Ｃ1−Ｃ6)アルキルからなる群より独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここにおいてｔは０、１または２であり；
各Ｒ53は、独立して(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはそれぞれＣ1もしくはＣ2のピペラジンもしくはピペリジン環の環炭素の１つから、利用可能な結合部位を有するそれぞれＣ1もしくはＣ2のピペラジンもしくはピペリジン環の同一もしくは別の環炭素もしくは環窒素への、またはＲ46が利用可能な結合部位を有する環構造を有する場合、Ｒ46の環炭素への(Ｃ1−Ｃ4)アルキレンの橋かけであり；
Ｚは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−ＳＯt(Ｃ1−Ｃ6)アルキル(ここにおいて、ｔは０、１または２である)、−ＣＯ2Ｒ50または−ＣＯＮＲ51Ｒ52であり；
Ｒ50、Ｒ51およびＲ52は、それぞれ独立して水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、フェニルおよびナフチルから選ばれ、ここにおいて該フェニルまたはナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−ＳＯt(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここにおいてｔは０、１または２であり；またはＲ51およびＲ52は、それらが結合している窒素と一緒になって窒素、硫黄および酸素から選ばれる０〜４個のヘテロ原子を含んでよい５〜７員ヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ43は、ビニル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ40であり、ここにおいてＲ40はＣ1−Ｃ8直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはアリールであるか、または
Ｒ43は、−(ＣＨ2)gＢであり、ここにおいてｇは０〜３であり、そしてＢは、水素、フェニル、ナフチルまたは環中に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環であり、但し、該環は２つの隣接する酸素原子または２つの隣接する硫黄原子を含むことができず、そして該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリール環はそれぞれ(Ｃ1−Ｃ8)ヒドロキシアルキル−、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ8)アルキル−、(Ｃ3−Ｃ8)ヒドロキシシクロアルキル−、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルコキシ−、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ−(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ−ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく、ここにおいて(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分はそれぞれ１〜３個の(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはベンジル基で独立して置換されていてもよく；
Ｂがフェニル、ナフチルまたはヘテロアリール環である場合、それぞれの該環は、フェニル、ナフチルならびに酸素、窒素および硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環から独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく、但し、該ヘテロアリール環は２つの隣接する酸素原子または２つの隣接する硫黄原子を含むことができず、そしてここにおいてそれぞれ独立して選ばれたフェニル、ナフチルまたはヘテロアリール置換基は、それ自体、１〜３個の(Ｃ1−Ｃ8)アルキルまたはＣ3−Ｃ8シクロアルキル置換基で置換されていてもよく、ここにおいてヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびアザインドリルが含まれるが、これらに限定されず；または
Ｂがフェニル、ナフチルまたはヘテロアリール環である場合、それぞれの該環は、(ａ)オルト−ＣＯＯＨを有する−(ＣＨ2)tＯＨから形成されたラクトン、ここにおいて、ｔは１、２または３である；(ｂ)−ＣＯＮＲ54Ｒ55、ここにおいてＲ54およびＲ55は、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよびベンジルから独立して選ばれるか、またはＲ54およびＲ55は、それらが結合している窒素と一緒になって−ＣＯＮＲ54Ｒ55基の窒素に加えて窒素、硫黄および酸素から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含んでよい５〜７員ヘテロアルキル環を形成し、ここにおいて、該ヘテロ原子のいずれかが窒素である場合、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルまたはベンジルで場合により置換されていてもよく、但し、該環は２つの隣接する酸素原子または２つの隣接する硫黄原子を含むことができない、(ｃ)−(ＣＨ2)vＮＣＯＲ56Ｒ57、ここにおいてｖは、０、１、２または３であり、そして−ＣＯＲ56およびＲ57は、それらが結合している窒素と一緒になって４〜６員ラクタム環を形成する；および(ｄ)−(Ｃ1−Ｃ8)ＮＲ58Ｒ59、ここでＲ58およびＲ59のそれぞれは、水素および(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから独立して選ばれるか、またはＲ58およびＲ59はそれらが結合している窒素と一緒になって窒素、硫黄および酸素から選ばれる０〜４個のヘテロ原子を含んでよい４〜７員ヘテロアルキル環を形成する；から独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
ここにおいて破線は、場合により二重結合を表し；
ｊは、１、２または３である。
【請求項６】
５−ＨＴ1Bアンタゴニストは、
３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−メトキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピペリジン−２−オン、
３−[２−フルオロ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−フェニル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
６'−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,３']ビピリジニル−２−オン、
３−[２−フルオロ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−ピロリジン−２−オン、
１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
３−[２−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン、
１−[６−(１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[６−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ)−ピリジン−３−イル]−ピロリジン−２−オン、
１−[６−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロブチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[５−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ピリジン−２−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(２−メチル−オキサゾール−４−イル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピペリジン−２−オン、
３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(ピペリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン、
およびそれらの医薬上許容しうる塩からなる群より選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
５−ＨＴ1Bアンタゴニストは、
(Ｒ)−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−(４−モルホ
リン−４−イル−フェニル)−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[４−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[４−(１−メトキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピペリジン−２−オン、
(Ｒ)−３−[２−フルオロ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[４−(４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−フェニル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−６'−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,３']ビピリジニル−２−オン、
(Ｒ)−３−[２−フルオロ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−３−[２−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[６−(１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[６−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ)−ピリジン−３−イル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[６−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロブチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[５−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ピリジン−２−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[４−(２−メチル−オキサゾール−４−イル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピペリジン−２−オン、
(Ｒ)−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(ピペリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[４−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[４−(１−メトキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピペリジン−２−オン、
(Ｓ)−３−[２−フルオロ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[４−(４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−フェニル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−６'−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,３']ビピリジニル−２−オン、
(Ｓ)−３−[２−フルオロ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−３−[２−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[６−(１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[６−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ)−ピリジン−３−イル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[６−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロブチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[５−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ピリジン−２−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[４−(２−メチル−オキサゾール−４−イル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピペリジン−２−オン、
(Ｓ)−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(ピペリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン
およびそれらの医薬上許容しうる塩からなる群より選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
医薬組成物は、セロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩ)と組み合わせて５−ＨＴ1Bアンタゴニストを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
ＳＮＲＩは、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、イミプラミン、ノルトリプチリン、マプロチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、アモキサピン、ドキセピン、ネファゾドン、ラモトリジンならびにこれらの化合物のいずれかの類似体、誘導体、プロドラッグおよび医薬上許容しうる塩からなる群より選ばれる請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
医薬組成物は、ノルアドレナリン再取込阻害剤(ＮＲＩ)と組み合わせて５−ＨＴ1Bアンタゴニストを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
ＮＲＩは、レボキセチン、デシプラミン、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、ビロキサジン、ならびにこれらの化合物のいずれかの類似体、誘導体、プロドラッグおよび医薬上許容しうる塩からなる群より選ばれる請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
うつ病、不安、随伴性の不安を伴ううつ病、認知障害を伴ううつ病、気分変調、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖、強迫性障害(ＯＣＤ)、併存するツレット症候群を伴うＯＣＤ、境界型人格障害、睡眠障害、精神病、痙攣、運動異常、ハンチントン病またはパーキンソン病の症状、痙性、癲癇から生じる痙攣の抑制、脳虚血、食欲不振、失神発作、運動低下、頭部外傷、薬物依存、早漏、気分障害および食欲障害を伴う月経前症候群(ＰＭＳ)、炎症性大腸疾患、摂食行動の改善、炭水化物渇望、黄体期後期違和障害、禁煙に伴う症状、パニック障害、双極性障害、睡眠障害、時差ボケ、認知障害、高血圧、過食症、食欲不振、肥満、不整脈、ニコチンまたはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドまたはコカインに対する依存またはそれらにおける嗜癖から選ばれる薬物依存および嗜癖；病的賭博；抜毛癖；頭痛、卒中、外傷性脳損傷(ＴＢＩ)、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、失読症、統合失調症、認知障害を伴う統合失調症、多発脳梗塞性痴呆、癲癇、アルツハイマー型老年痴呆(ＡＤ)、パーキンソン病(ＰＤ)、注意欠如多動性障害(ＡＤＨＤ)、認知障害を伴うＡＤＨＤおよびツレット症候群から選ばれる哺乳動物における障害または状態の治療に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物の量を含む医薬組成物。
【請求項１３】
うつ病、不安、随伴性の不安を伴ううつ病、認知障害を伴ううつ病、気分変調、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖、強迫性障害(ＯＣＤ)、併存するツレット症候群を伴うＯＣＤ、境界型人格障害、睡眠障害、精神病、痙攣、ハンチントン病またはパーキンソン病の症状、痙性、癲癇から生じる痙攣の抑制、脳虚血、食欲不振、失神発作、運動低下、頭部外傷、薬物依存、早漏、気分障害および食欲障害を伴う月経前症候群(ＰＭＳ)、炎症性大腸疾患、摂食行動の改善、炭水化物渇望の抑止、黄体期後期違和障害、禁煙に伴う症状、パニック障害、双極性障害、睡眠障害、時差ボケ、認知障害、高血圧、過食症、食欲不振、肥満、不整脈、ニコチンもしくはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドまたはコカインへの依存またはそれらに対する嗜癖から選ばれる薬物依存および嗜癖；病的賭博；抜毛癖；頭痛、卒中、外傷性脳損傷(ＴＢＩ)、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、失読症、統合失調症、認知障害を伴う統合失調症、多発脳梗塞性痴呆、癲癇、アルツハイマー型老年痴呆(ＡＤ)、パーキンソン病(ＰＤ)、注意欠如多動性障害(ＡＤＨＤ)、認知障害を伴うＡＤＨＤおよびツレット症候群から選ばれる哺乳動物における障害または状態の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物にこのような障害または状態の治療に有効な量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む上記方法。
【請求項１４】
５−ＨＴ1Bアンタゴニストをノルアドレナリン再取込阻害剤(ＮＲＩ)またはセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩ)と組み合わせて場合により医薬上許容しうる担体から本質的になる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以前は５−ＨＴ1Dとして分類されていた５−ＨＴ1Bアンタゴニストをノルアドレナリン再取込阻害剤(ＮＲＩ)またはセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩ)と組み合わせて場合により医薬上許容しうる担体を含んでなる医薬組成物、ならびにＣＮＳの病気、例えばうつ病、不安、認知、ＡＤＨＤおよび共存する適応症の治療または予防におけるその医薬の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９９１年６月２６日に公表された欧州特許公報第４３４,５６１号は、７−アルキルアルコキシおよびヒドロキシ置換された−１−(４−置換された−１−ピペラジニル)−ナフタレンを記載している。化合物は、片頭痛、うつ病、不安、統合失調症、ストレスおよび疼痛の治療に有用な５−ＨＴ1アゴニストおよびアンタゴニストとして記載されている。
【０００３】
１９８９年１１月２３日に公表された欧州特許公報第３４３,０５０号は、５−ＨＴ1Aリガンド療法として有用な７−非置換の、ハロゲン化された、およびメトキシ置換された−１−(４−置換された−１−ピペラジニル)−ナフタレンを記載している。
【０００４】
１９９４年９月２９日に公開されたＰＣＴ公報ＷＯ ９４／２１６１９は、５−ＨＴ1アゴニストおよびアンタゴニストとしてナフタレン誘導体を記載している。
【０００５】
１９９６年１月１１日に公開されたＰＣＴ公報ＷＯ ９６／００７２０は、有用な５−ＨＴ1アゴニストおよびアンタゴニストとしてナフチルエーテルを記載している。
【０００６】
１９９７年１０月９日を公開されたＰＣＴ公報ＷＯ ９７／３６８６７および１９９８年４月９日に公開されたＷＯ ９８／１４４３３は、精神治療薬として有用性を有する関連したベンジル(イデン)−ラクタム誘導体を記載している。
【０００７】
１９９６年３月２０日に公表された欧州特許公報第７０１,８１９号は、５−ＨＴ再取込阻害剤と組み合わせた５−ＨＴ1アゴニストおよびアンタゴニストの使用を記載している。
【０００８】
Glennon等は、彼らの論文“5-HT1D Serotonin Receptors", Clinical Drug Res. Dev.,
22, 25-36 (1991)中で５−ＨＴ1リガンドとして有用な７−メトキシ−１−(１−ピペラジニル)−ナフタレンを記載している。
【０００９】
Glennonの論文“Serotonin Receptors: Clinical Implications", Neuroscience and Behavioral Reviews, 14, 35-47 (1990)は、食欲抑制、体温調節、心臓血管／降圧効果、睡眠、精神病、不安、うつ病、悪心、嘔吐、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病を含むセロトニン受容体に関連する薬理効果を記載している。
【００１０】
１９９５年１１月３０日に公示されたＰＣＴ公報ＷＯ ９５／３１９８８は、ＣＮＳ障害、例えばうつ病、全般性不安、パニック障害、広場恐怖、社会恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、記憶障害、神経性食欲不振症および神経性過食症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、内分泌障害、例えば高プロラクチン血症、血管痙攣(特に大脳血管系における)および高血圧、運動性および分泌における変化を伴う胃腸管の障害、ならびに性機能障害を治療するため５−ＨＴ1Dアンタゴニストを５−ＨＴ1Aアンタゴニストと組み合わせて使用することを記載している。
【００１１】
G. Maura et al., J. Neurochem, 66 (1), 203-209 (1996)は、確立された治療がなかったヒト小脳性運動失調、多面性症候群(multifaceted syndrome)の治療において、５−ＨＴ1A受容体または５−ＨＴ1Aおよび５−ＨＴ1D受容体の両方の選択的アゴニストを投与することで大きな改善がみられることを記載している。
【００１２】
米国特許第６,３８０,１８６号および同第６,４２３,７０８号は、アラルキルおよびアラルキリデン複素環式ラクタムおよびイミドセロトニン１(５−ＨＴ)再取込阻害剤を記載している。
【００１３】
米国公開特許出願第２００５／０００９９２７号および第２００５／００１４８４８号は、セロトニン再取込阻害剤およびノルエピネフリン再取込阻害剤の組み合わせを記載している。また、これらの公報には５−ＨＴ1Bアンタゴニストも引用されている。
【００１４】
２００５年１１月３日に公示された米国特許出願第２００５−０２４５５２１ Ａ１号は、新規なベンジル（イデン)−ラクタム誘導体を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、５−ＨＴ1Bアンタゴニストをノルアドレナリン再取込阻害剤(ＮＲＩ)またはセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩ)と組み合わせて場合により医薬上許容しうる担体を含んでなる医薬組成物、ならびにＣＮＳの病気、例えばうつ病、不安、認知、ＡＤＨＤおよび共存する適応症の治療または予防におけるその医薬の使用に関する。また、本発明は、ＣＮＳの病気、例えばうつ病、不安、注意欠如多動性障害(ＡＤＨＤ)および併存する適応症ならびに他の疾患、障害および病気を患っている哺乳動物を含む被験者、特にヒトの治療方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明方法は、５−ＨＴ1Bアンタゴニストをノルアドレナリン再取込阻害剤(ＮＲＩ)またはセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩ)と組み合わせて含んでなる医薬組成物の治療上有効量を被験者に投与することからなる。
【００１７】
特に明記しない限り、本明細書で使用するように、用語「ハロゲン」および「ハロ」には、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩが含まれる。特に明記しない限り、本明細書で使用するように、用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖部分を有する飽和一価炭化水素基を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチレン(−ＣＨ2−シクロプロピル)およびｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
特に明記しない限り、本明細書で使用するように、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を含み、ここにおいてアルキルは上記定義された通りである。アルケニルの例としては、エテニルおよびプロペニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
特に明記しない限り、本明細書で使用するように、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を含み、ここにおいてアルキルは上記定義された通りである。アルキニル基の例としては、エチニルおよび２−プロピニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
特に明記しない限り、本明細書で使用するように、用語「アルコキシ」は、「アルキル−Ｏ−」を意味し、ここにおいて「アルキル」は上記定義された通りである。「アルコキシ」基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびアリルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
特に明記しない限り、本明細書で使用するように、用語「アルコキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−アルキル−を意味し、ここにおいてアルキルは上記定義された通りである。
【００２２】
特に明記しない限り、本明細書で使用するように、用語「ヒドロキシアルキル」は、−アルキル−ＯＨを意味し、ここにおいてアルキルは上記定義された通りである。
【００２３】
特に明記しない限り、本明細書で使用するように、用語「アルケノキシ」は「アルケニル−Ｏ−」を意味し、ここにおいて「アルケニル」は上記定義された通りである。
【００２４】
特に明記しない限り、本明細書で使用するように、用語「アルキノキシ」は「アルキニル−Ｏ−」を意味し、ここにおいて「アルキニル」は上記定義された通りである。
【００２５】
特に明記しない限り、本明細書で使用するように、用語「シクロアルキル」は非芳香族の飽和環式アルキル部分を含み、ここにおいてアルキルは上記定義された通りである。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。「ビシクロアルキル」および「トリシクロアルキル」基は、それぞれ２または３個の環からなる非芳香族の飽和環式アルキル部分を含み、ここにおいて前記環は少なくとも１個の炭素原子を共有する。また、「ビシクロアルキル」および「トリシクロアルキル」基は、それぞれ２または３個の環からなる環式部分を含み、ここにおいて１個の環はアリールまたはヘテロアリールであり、そして前記環は２個の炭素原子を共有している。本発明の目的において、特に明記しない限り、二環式アルキル基は、スピロ基および縮合環基を含む。ビシクロアルキル基の例としては、ビシクロ−[３.１.０]−ヘキシル、ビシクロは−[２.２.１]−ヘプタ−１−イル、ノルボルニル、スピロ[４.５]デシル、スピロ[４.４]ノニル、スピロ[４.３]オクチル、スピロ[４.２]ヘプチル、インダン、テトラリン(１,２,３,４−テトラヒドロナフレン)（teralene（１,２,３,４−tetrahydronaphlene））および６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンが含まれるが、これらに限定されない。トリシクロアルキル基の例は、アダマンタニルである。他のシクロアルキル、ビシクロアルキルおよびトリシクロアルキル基は、当分野で知られており、そしてこのような基は、本明細書において定義「シクロアルキル」、「ビシクロアルキル」および「トリシクロアルキル」によって包含される。「シクロアルケニル」、「ビシクロアルケニル」および「トリシクロアルケニル」は、それらがそれぞれ炭素環員を結合している１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合(「環内」二重結合)および／または炭素環員と隣接する非環炭素とを結合している１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合(「環外」二重結合)を含んでいることを除いて、上記定義されたような非芳香族のシクロアルキル、ビシクロアルキルおよびトリシクロアルキル部分のことである。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、シクロブテニルおよびシクロヘキセニルが含まれるが、これらに限定されない。ビシクロアルケニル基の非限定的な例は、ノルボルネニルである。また、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキルおよびビシクロアルケニルは、１つまたはそれ以上のオキソ部分で置換された基を含む。このようなオキソ部分を有する基の例は、オキソシクロペンチル、オキソシクロブチル、オキソシクロペンテニルおよびノルカンホリルである。他のシクロアルケニル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルケニル基は、当分野で知られており、そしてこのような基は、本明細書において定義「シクロアルケニル」、「ビシクロアルケニル」および「トリシクロアルケニル」に含まれる。
【００２６】
特に明記しない限り、本明細書で使用するように、用語「アリール」は、芳香族炭化水素から１個の水素を除去することによって誘導された有機基、例えばフェニル(Ｐｈ)、ナフチル、インデニル、インダニルおよびフルオレニルを含む。「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である縮合環基を包含する。
【００２７】
特に明記しない限り、本明細書で使用するように、用語「複素環式」および「ヘテロシクロアルキル」は、それぞれＯ、ＳおよびＮから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族環式基のことである。「ヘテロビシクロアルキル」基は、非芳香族の２つの環を有する環式基を含み、ここにおいて前記環は、１または２個の原子を共有し、そして少なくとも１つの環は、ヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を含む。また、「ヘテロビシクロアルキル」基は、２つの環を有する環式基を含み、ここにおいて前記１つの環はアリールまたはヘテロアリール環であり、前記環は１または２個の原子を共有し、そして少なくとも１つの環はヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を含む。特に明記しない限り、本発明の目的では、ヘテロビシクロアルキル基は、スピロ基および縮合環基を含む。一実施態様において、ヘテロビシクロアルキル中のそれぞれの環は４個までのヘテロ原子を含有する(すなわち、０〜４個のヘテロ原子、但し、少なくとも１つの環が少なくとも１個のヘテロ原子を含む)。また、本発明の複素環式基は、１つまたはそれ以上のオキソ部分で置換された環系を含むことができる。非芳香族の複素環式基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１,４−ジオキサスピロ[４.５]デシル、１,４−ジオキサスピロ[４.４]ノニル，１,４−ジオキサスピロ[４.３]オクチルおよび１,４−ジオキサスピロ[４.２]ヘプチルである。
【００２８】
特に明記しない限り、本明細書で使用するように、「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族基のことである。基の少なくとも１つの環が芳香族である、１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む多環式基は、「ヘテロアリール」基である。また、本発明のヘテロアリール基は、１つまたはそれ以上のオキソ部分で置換された環系を含むことができる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリル（tetrahydroguinolyl）、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、１,２,４−トリアジニル（trizainyl）、１,３,５−トリアジニル、イソインドリル、１−オキソイソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびアザインドリルである。
【００２９】
特に明記しない限り、本明細書で使用するように、用語「シクロアルコキシ」は、「シクロアルキル−Ｏ−」を意味し、ここにおいて「シクロアルキル」は上記定義された通りである。
【００３０】
特に明記しない限り、本明細書で使用するように、用語「アリールオキシ」は「アリール−Ｏ−」を意味し、ここにおいて「アリール」は上記定義された通りである。
【００３１】
特に明記しない限り、本明細書で使用するように、用語「ヘテロシクロアルコキシ」は、「ヘテロシクロアルキル−Ｏ−」を意味し、ここにおいて「ヘテロシクロアルキル」は上記定義された通りである。
【００３２】
特に明記しない限り、本明細書で使用するように、用語「ヘテロアリールオキシ」は、「ヘテロアリール−Ｏ−」を意味し、ここにおいて「ヘテロアリール」は上記定義された通りである。
【００３３】
特に明記しない限り、炭化水素から誘導された前記のすべての基は、１つまたはそれ以上のハロゲン原子によって場合により置換されていてもよい(例えば−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2−ＣＦ3、−ＰｈＣｌ、等)。
【００３４】
特に明記しない限り、用語「１つまたはそれ以上の置換基」は、本明細書で使用するように、利用可能な結合部位の数に基づいて可能な１つから最大数までの置換基のことである。
【００３５】
特に明記しない限り、炭化水素から誘導された前記のすべての基は、約１〜約２０個の炭素原子(例えば、Ｃ1−Ｃ20アルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ3−Ｃ20シクロアルキル、３−２０員ヘテロシクロアルキル；Ｃ6−Ｃ20アリール、５−２０員ヘテロアリール、等)または１〜約１５個の炭素原子(例えば、Ｃ1−Ｃ15アルキル、Ｃ2−Ｃ15アルケニル、Ｃ3−Ｃ15シクロアルキル、３−１５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6−Ｃ15アリール、５−１５員ヘテロアリール、等)、または１〜約１２個の炭素原子、または１〜約８個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子を有する。
【００３６】
先に挙げた化合物から誘導された前記基は、可能ならば、Ｃ−結合またはＮ−結合していてもよい。例えば、ピロールから誘導された基は、ピロール−１−イル(Ｎ−結合)またはピロール−３−イル(Ｃ−結合)であってもよい。また、基に関する用語は、全ての可能な互変異性体を包含する。
【００３７】
用語「ノルアドレナリン再取込阻害剤(ＮＲＩ)またはセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩ)」は、ノルアドレナリン再取込阻害剤(ＮＲＩ)もしくはセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩ)単独、またはノルアドレナリン再取込阻害剤(ＮＲＩ)およびセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩ)の両方の組み合わせのいずれかを意味する。
【００３８】
また、本発明は、５−ＨＴ1Bアンタゴニストをノルアドレナリン再取込阻害剤(ＮＲＩ)またはセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩ)と組み合わせて場合により医薬上許容しうる担体から本質的になる医薬組成物、ならびにＣＮＳの病気、例えばうつ病、不安、認知、ＡＤＨＤおよび共存する適応症の治療または予防におけるその医薬の使用に関する。また、本発明は、ＣＮＳの病気、例えばうつ病、不安、注意欠如多動性障害(ＡＤＨＤ)および共存する適応症ならびに他の疾患、障害および病気を患っている哺乳動物を含む被験者、特にヒトの治療方法に関する。また、方法は、５−ＨＴ1Bアンタゴニストをノルアドレナリン再取込阻害剤(ＮＲＩ)またはセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩ)と組み合わせて含んでなる医薬組成物の治療上有効量を被験者に投与することから本質的になる。用語「から本質的になる(consisting essentially of)」または「から本質的になる(consists essentially of)」は、ＣＮＳの病気を含む疾患または状態の治療に有用な他のいずれかの活性成分を含まない、５−ＨＴ1Bアンタゴニストとノルアドレナリン再取込阻害剤(ＮＲＩ)またはセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩ)との組み合わせを意味する。非活性成分の非限定的な例は、医薬上許容しうる担体である。
【００３９】
本発明の方法および医薬組成物で使用することができる５−ＨＴ1Bアンタゴニストの一実施態様は、式Ｉの化合物：
【化１】
2007063277.tif 000002
式中、Ｒ1は、下記の式Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5、Ｇ6またはＧ7の基であり、
【化２】
2007063277.tif 000003
ａは０〜８であり；
各Ｒ13は、独立して(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはそれぞれＧ1もしくはＧ2のピペラジンもしくはピペリジン環の環炭素の１つから、利用可能な結合部位を有するそれぞれＧ1もしくはＧ2のピペラジンもしくはピペリジン環の同一もしくは別の環炭素もしくは環窒素への、またはＲ6が環構造を有する場合、利用可能な結合部位を有するＲ6の環炭素への(Ｃ1−Ｃ4)アルキレンの橋かけであり；
Ｅは、酸素、硫黄、ＳＯまたはＳＯ2であり；
【００４０】
Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−ＳＯt(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ここにおいてｔは０、１または２であり、−ＣＯ2Ｒ10または−ＣＯＮＲ11Ｒ12であり；
Ｙは、１,３−オキサゾリジン−４−オン−５−イル、１,３−オキサゾリジン−２,４−ジオン−５−イル、４,５−ジヒドロ−１,２−オキサゾリジン−３−オン−４−イル、１,３−チアゾリジン−４−オン−５−イル、１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン−５−イル、１,３−ピラゾリジン−４−オン−５−イル、１,３−イミダゾリジン−２,４−ジオン−５−イル、１,２−ピラゾリジン−３−オン−４−イル、１,２−チアゾリジン−１,１,３−トリオン−４−イル、１,２−チアゾリジン−３−オン−４−イル、テトラヒ
ドロ−１,２−オキサジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１,３−オキサジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１,３−オキサジン−２,４−ジオン−５−イル、モルホリン−３−オン−２−イル、モルホリン−３,５−ジオン−２−イル、２,３−ジヒドロ−１,４−オキサジン−３−オン−２−イル、テトラヒドロ−１,３−チアジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１,３−チアジン−２,４−ジオン−５−イル、テトラヒドロ−１,２−チアジン−３−オン−４−イル、チオモルホリン−３−オン−２−イル、チオモルホリン−３,５−ジオン−２−イル、２,３−ジヒドロ−１,４−チアジン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１,２−ジアジン−３−オン−４−イル、４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１,３−ジアジン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１,３−ジアジン−２,４−ジオン−５−イル、ピペラジン−２−オン−３−イル、ピペラジン−２,６−ジオン−３−イル、テトラヒドロ−１,３,４−チアジアジン−５−オン−６−イル、５,６−ジヒドロ−１,３,４−チアジアジン−５−オン−６−イル、１,３,４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５,６−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１,２,４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１,２,４−トリアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１,２,４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５,６−ジヒドロ−１−２,４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１,２,４−オキサジアジン−３,５−ジオン−６−イル、１,２,４−トリアジン（trazin）−６−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１,２−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１,３−オキサゼピン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１,４−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１,４−オキサゼピン−３,５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１,４−オキサゼピン−３,５−ジオン−６−イル、２,３,５,６−テトラヒドロ−１−４−オキサゼピン−５,７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１,４−オキサゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１,３−オキサゼピン−２,４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１,２−チアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１,４−チアゼピン−３−オン−２−イル、２,３,４,５−テトラヒドロ−１,４−チアゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１,４−チアゼピン−３,５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１,４−チアゼピン−３,５−ジオン−６−イル、２,３,６,７−テトラヒドロ−１,４−チアゼピン−５−オン−６−イル、６,７−ジヒドロ−１,４−チアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１,３−チアゼピン−２,４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１,２−ジアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１,３−ジアゼピン−２,４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピン−２−オン−３−イル、ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピン−５,７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１,３,５−チアジアゼピン−３−オン−７−イル、４,５,６,７−テトラヒドロ−１−３,５−チアジアゼピン−６−オン−７−イル、��よび２,３,５,６−テトラヒドロ−１,２,４−トリアゼピン−３,５−ジオン−７−イルからなる群より選ばれる、Ｙが結合している原子と一緒になって２〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成する場合により置換された(Ｃ1−Ｃ4)ヘテロアルキルの橋かけであり；ここにおいて前記(Ｃ1−Ｃ4)ヘテロアルキルの橋かけの、追加の結合を担持しうるいずれかの炭素原子上の置換基は、クロロ、フルオロ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；ここにおいて前記(Ｃ1−Ｃ4)ヘテロアルキルの橋かけの、追加の結合を担持しうるいずれかの炭素原子上の置換基は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
【００４１】
Ｒ2は、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、フェニルまたはナフチルであり、ここにおいて前記フェニルまたはナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−ＳＯk(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここにおいてｋは０、１または２であり；
Ｒ3は、−(ＣＨ2)mＢであり、ここにおいてｍは、０、１、２または３であり、そして
Ｂは水素、フェニル、ナフチルまたは環中に１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロアリール基であり、そしてここにおいて前記フェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基はそれぞれクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯn(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここにおいてｎは、０、１または２であり；
Ｒ6は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシもしくは１〜３個のフッ素原子で場合により置換された(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、または((Ｃ1−Ｃ4)アルキル)アリールからなる群より選ばれ、ここにおいてアリール部分は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール−(ＣＨ2)q−であり、ここにおいてヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンズイソチアゾリルからなる群より選ばれ、そしてｑは、０、１、２、３または４であり、そしてここにおいて前記アリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−ＳＯg(Ｃ1−Ｃ6)アルキルからなる群より独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここにおいてｇは、０、１または２であり；
【００４２】
Ｒ7は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、((Ｃ1−Ｃ4)アルキル)アリールからなる群より選ばれ、ここにおいてアリール部分は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール−(ＣＨ2)r−であり、ここにおいてヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンズイソチアゾリルからなる群より選ばれ、そしてｒは０、１、２、３または４であり、そしてここにおいて前記アリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ(＝Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、シアノおよび−ＳＯj(Ｃ1−Ｃ6)アルキルからなる群より独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここにおいてｊは、０、１または２であり；
またはＲ6およびＲ7は、一緒になって２〜４個の炭素鎖を形成し；
Ｒ8は、水素または(Ｃ1−Ｃ3)アルキルであり；
Ｒ9は、水素または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
またはＲ6およびＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって窒素、硫黄および酸素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含むことができる５〜７員ヘテロアルキル環を形成し；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立してＲ2の定義に記載された基から選ばれ；
またはＲ11およびＲ12は、それらが結合している窒素と一緒になって窒素、硫黄および酸素から選ばれる０から４個のヘテロ原子を含むことができる５〜７員ヘテロアルキル環を形成し；
破線は、場合により二重結合を表し、
但し、Ｇ2中の破線が二重結合である場合、Ｒ8は存在しない；
またはその医薬上許容しうる塩である。
【００４３】
式Ｉの化合物は、例えば、米国特許第６,３８０,１８６号に説明された方法に従って製造することができ、これは全体として参照により本明細書に組み込まれている。
【００４４】
本発明の方法および医薬組成物に使用することができる特定の５ＨＴ1Bアンタゴニストの非限定的な例は、以下の化合物(それらは個々の化合物または以下の化合物のいずれかの組み合わせの群であってもよい)およびそれらの医薬上許容しうる塩：
エルザソナン(elzasonan)；
３−(４−クロロベンジル)−５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チアゾリジン−２,４−ジオン；
３−(４−クロロフェニル)−５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チアゾリジン−２,４−ジオン；
３−(４−トリフルオロメチルフェニル)−５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チアゾリジン−２,４−ジオン；
３−(３,４−ジクロロフェニル)−５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チアゾリジン−４−オン；
５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−２−フェニルチアゾリジン−４−オン；
５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チアゾリジン−２,４−ジオン；
３−(４−クロロフェニル)−２,２−ジメチル−５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チアゾリジン−４−オン；
３−(４−クロロフェニル)−５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−イミダゾリジン−２,４−ジオン；
３−(４−クロロベンジル)−５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−イミダゾリジン−２,４−ジオン；
４−ベンジル−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロベンジル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
【００４５】
２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(４−トリフルオロメチルフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−フルオロ−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−モルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジル]−チオモルホリン−３−オン；
４−メチル−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−(２−ピペラジン−１−イルベンジリデン)−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−メチル−４−ピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−１−オキソ−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−ベンジル−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−１,１−ジオキソチオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[３−フルオロ−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
【００４６】
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[５−フルオロ−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−｛２−[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]−ベンジリデン｝−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−エチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(４−クロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３−クロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
２−[２−クロロ−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(３,４−ジクロロフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−トリフルオロメチル−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−(５−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンジリデン)−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[３,６−ジフルオロ−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
【００４７】
４−フェニル−２−[２−(３,４,５−トリメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
２−[５−フルオロ−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−フェニル−チオモルホリン−３−オン；
４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−２−[２−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
２−[２−(４−tert−ブチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(３,４−ジクロロフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
３−[４−(３,４−ジクロロフェニル)−３−オキソ−チオモルホリン−２−イリデンメチル]−６−ジメチルアミノ−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンゾニトリル；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(３,４,５−トリメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[５−メチル−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
２−[４−クロロ−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(３,４−ジクロロフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−[２−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−[２−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
２−[４−ブロモ−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(３,４−ジクロロフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
【００４８】
４−(３,５−ジクロロフェニル)−２−[２−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)
−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−[２−(３,４,５−トリメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(オクタヒドロピリド[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
２−[２−(４−シクロプロピルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−ピリジン−３−イル−チオモルホリン−３−オン；
２−[２−(４−シクロプロピルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(３,４−ジフルオロフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
２−[２−(４−シクロプロピルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(３,５−ジクロロフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−[２−(２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,５−ジクロロフェニル)−２−[２−(２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(３−メチルアミノピロリジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−[２−(２,４,５−トリメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−２−[２−(４−シクロプロピルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
２−[２−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(４−フルオロフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−２−[２−(２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
【００４９】
２−[２−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−フェニルチオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−メチル−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(２,４,６−トリメチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
２−[２−(４−シクロプロピルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(３,４−ジクロロフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
２−[２,４−ジブロモ−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(３,４−ジクロロフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
４−(４−クロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−[１,４]オキサゼパン−３−オン；
４−(４−クロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−[１,４,５]オキサジアゼパン−３−オン；
４−(４−クロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−[１,４]チアゼパン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−｛２−[(２−ジメチルアミノエチル)−メチルアミノ]−ベンジリデン｝−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(１−メチルピペリジン−４−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
【００５０】
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(１,４−ジメチルピペリジン−４−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３,５−ジオン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(２−ジメチルアミノエトキシ)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(１−メチルピロリジン−３−イルメチル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−｛２−[メチル−(１−メチルピロリジン−２−イルメチル)−アミノ]−ベンジリデン｝−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−[２−(１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(３,４−ジクロロフェニル)−２−｛２−[２−(１−メチルピロリジン−２−イル)−エチル]−ベンジリデン｝−チオモルホリン−３−オン；
１−(３,４−ジクロロフェニル)−４−メチル−３−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−ピペラジン−２−オン；
４−メチル−３−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン−２−オン；
１−(４−クロロフェニル)−４−メチル−３−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−ピペラジン−２−オン；
２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(４−トリフルオロメチルフェニル)−モルホリン−３−オン；
【００５１】
２−[４−フルオロ−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(４−トリフルオロメチルフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
２−[５−フルオロ−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４−(４−トリフルオロメチルフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
２−｛１−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−フェニル]−エチリデン｝−４−(４−トリフルオロメチルフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジル]−４−(４−トリフルオロメチルフェニル)−チオモルホリン−３−オン；
４−(４−クロロフェニル)−６−メチル−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オン；
４−(４−クロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−[１,４]オキサゼパン−３−オン；
４−(４−クロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−４Ｈ−[１,４]チアジン−３−オン；
１−(４−クロロフェニル)−４,６,６−トリメチル−３−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−ピペラジン−２−オン；
１−(４−クロロフェニル)−４−メチル−３−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−ピペラジン−２−オン；
４−(４−クロロフェニル)−２−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−モルホリン−３−オン；
３−(４−クロロフェニル)−５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−オキサゾリジン−４−オン；
３−(４−クロロフェニル)−２,２−ジメチル−５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−イミダゾリジン−４−オン；および
３−(４−クロロフェニル)−５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−イミダゾリジン−４−オンである。
【００５２】
５−ＨＴ1Bアンタゴニストの別の実施態様は、式(II)に相当する１−[６−(１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オンの単離および精製された代謝物：
【化３】
2007063277.tif 000004
式中、
Ｒ31＝Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−グルクロニドまたはＯ−スルフェート；
Ｒ32＝Ｈ、ＯＨ、Ｏ−グルクロニドまたはＯ−スルフェート；
Ｒ33は、ＯＨ、Ｏ−グルクロニドまたはＯ−スルフェートであり；
Ｒ33はＯＨである場合、Ｒ31またはＲ32の少なくとも１つは、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−グルクロニドまたはＯ−スルフェートである；
ならびにそのラセミ体のジアステレオマー混合物および光学異性体、そのプロドラッグ、および前記代謝物の医薬上許容しうる塩、ラセミ体のジアステレオマー混合物および光学異性体である。
【００５３】
５−ＨＴ1Bアンタゴニストの別の実施態様は、式(III)の化合物に相当する１−[６−(１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オンの精製および単離された代謝物：
【化４】
2007063277.tif 000005
そのラセミ体のジアステレオマー混合物または光学異性体、そのプロドラッグおよびその医薬上許容しうる塩である。
【００５４】
５−ＨＴ1Bアンタゴニストの別の実施態様は、式IVの化合物：
【化５】
2007063277.tif 000006
式中、Ｒ41は下記載の式Ｃ1またはＣ2の基であり、
【化６】
2007063277.tif 000007
【００５５】
ｂは、０〜８であり；
ｍは、１〜３であり；
Ｒ46は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシもしくは１〜３個のフッ素原子で場合により置換された(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、または((Ｃ1−Ｃ4)アルキル)アリールからなる群より選ばれ、ここにおいてアリール部分は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール−(ＣＨ2)q−であり、ここにおいてヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンゾイソチアゾリルからなる群より選ばれ、そしてｑは０、１、２、３または４であり、そして前記アリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−ＳＯt(Ｃ1−Ｃ6)アルキルからなる群より独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここにおいてｔは０、１または２であり；
各Ｒ53は、独立して(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはそれぞれＣ1もしくはＣ2のピペラジンもしくはピペリジン環の環炭素の１つから、利用可能な結合部位を有するそれぞれＣ1もしくはＣ2のピペラジンもしくはピペリジン環の同一もしくは別の環炭素もしくは環窒素への、またはＲ46が利用可能な結合部位を有する環構造を有する場合、Ｒ46の環炭素への(Ｃ1−Ｃ4)アルキレンの橋かけであり；
Ｚは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−ＳＯt(Ｃ1−Ｃ6)アルキル(ここにおいて、ｔは０、１または２である)、−ＣＯ2Ｒ50または−ＣＯＮＲ51Ｒ52であり；
【００５６】
Ｒ50、Ｒ51およびＲ52は、それぞれ独立して水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、フェニルおよびナフチルから選ばれ、ここにおいて前記フェニルまたはナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−ＳＯt(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここにおいてｔは０、１または２であり；またはＲ51およびＲ52は、それらが結合している窒素と一緒になって窒素、硫黄および酸素から選ばれる０〜４個のヘテロ原子を含むことができる５〜７員ヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ43は、−(ＣＨ2)gＢであり、ここにおいてｇは０〜３であり、そしてＢは、水素、フ
ェニル、ナフチルまたは環中に酸素、窒素および硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環であり、但し、前記環は２つの隣接する酸素原子または２つの隣接する硫黄原子を含むことができず、そして前記フェニル、ナフチルおよびヘテロアリール環はそれぞれ(Ｃ1−Ｃ8)ヒドロキシアルキル−、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ8)アルキル−、(Ｃ3−Ｃ8)ヒドロキシシクロアルキル−、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルコキシ−、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ−(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシ−ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく、ここにおいて(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分はそれぞれ１〜３個の(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはベンジル基で独立して置換されていてもよく；
【００５７】
Ｂがフェニル、ナフチルまたはヘテロアリール環である場合、それぞれの前記環は、フェニル、ナフチルならびに酸素、窒素および硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環から独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく、但し、前記ヘテロアリール環は２つの隣接する酸素原子または２つの隣接する硫黄原子を含むことができず、そしてここにおいてそれぞれ独立して選ばれたフェニル、ナフチルまたはヘテロアリール置換基は、それ自体、１〜３個の(Ｃ1−Ｃ8)アルキルまたはＣ3−Ｃ8シクロアルキル置換基で置換されていてもよく、ここにおいてヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびアザインドリルが含まれるが、これらに限定されず；または
【００５８】
Ｂがフェニル、ナフチルまたはヘテロアリール環である場合、それぞれの前記環は、(ａ)オルト−ＣＯＯＨを有する−(ＣＨ2)tＯＨから形成されたラクトン、ここにおいて、ｔは１、２または３であり；(ｂ)−ＣＯＮＲ54Ｒ55、ここにおいてＲ54およびＲ55は、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよびベンジルから独立して選ばれるか、またはＲ54およびＲ55は、それらが結合している窒素と一緒になって−ＣＯＮＲ54Ｒ55基の窒素に加えて窒素、硫黄および酸素から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含むことができる５〜７員ヘテロアルキル環を形成し、ここにおいて、前記ヘテロ原子のいずれかが窒素である場合、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルまたはベンジルで場合により置換されていてもよく、但し、前記環は２つの隣接する酸素原子または２つの隣接する硫黄原子を含むことができず、(ｃ)−(ＣＨ2)vＮＣＯＲ56Ｒ57、ここにおいてｖは、０、１、２または３であり、そして−ＣＯＲ56およびＲ57は、それらが結合している窒素と一緒になって４〜６員ラクタム環を形成し；および(ｄ)−(Ｃ1−Ｃ8)ＮＲ58Ｒ59、ここでＲ58およびＲ59のそれぞれは、水素および(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから独立して選ばれるか、またはＲ58およびＲ59はそれらが結合している窒素と一緒になって窒素、硫黄および酸素から選ばれる０〜４個のヘテロ原子を含むことができる４〜７員ヘテロアルキル環を形成する；から独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
ここにおいて破線は、場合により二重結合を表し；
ｊは、１、２または３である；
またはその医薬上許容しうる塩である。
【００５９】
式IVの化合物は、例えば２００５年３月２５日に出願された米国出願第１１／０８３,１８８号、公開された米国特許出願第２００５−０２４５５２１Ａ１号に説明された方法によって製造することができ、これはその全体として参照により本明細書に組み込まれている。
【００６０】
使用することができる特定の５−ＨＴ1B化合物は、以下の化合物であり、それらは個々の化合物であってもよいし、またはいずれかの組み合わせで群になっていてもよい：
３−[５−フルオロ−２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン、
３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[３−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−メトキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(２−メトキシ−２−メチル−プロピル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−メトキシ−シクロブチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
【００６１】
３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−(４−ピリジン−４−イル−フェニル)−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−３−(２−ピペラジン−１−イル−ベンジル)−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロブチル)−フェニル]−３−(２−ピペラジン−１−イル−ベンジル)−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−フェニル]−３−(２−ピペラジン−１−イル−ベンジル)−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−３−(２−ピペラジン−１−イル−ベンジル)−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−(２−ピペラジン−１−イル−ベンジル)−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジリデン]−ピロリジン−２−オン、
３−[５−フルオロ−２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−３−[５−メチル−２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[５−メチル−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピペリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピペリジン−２−オン、
【００６２】
１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[５−メトキシ−２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−３−[５−メトキシ−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
３−[２−フルオロ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−３−[２−(３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−フェニル]−３−[２−(３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピペリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピペリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−３−[２−(３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピペリジン−２−オン、
３−[５−フルオロ−２−(３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−ピペリジン−２−オン、
３−[５−フルオロ−２−(３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−ピペリジン−２−オン、
【００６３】
３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピペリジン−２−オン、
３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−(３−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル)−ピペリジン−２−オン、
３−[５−フルオロ−２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロブチル)−フェニル]−ピペリジン−２−オン、
３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−(３−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル−フェニル)−ピロリジン−２−オン、
６'−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,３']ビピリジニル−２−オン、
３−[５−フルオロ−２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−ピロリジン−２−オン、
３−[２−フルオロ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−ピロリジン−２−オン、
１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−(３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
６'−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−３−[２−(３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,３']ビ−ピリジニル−２−オン、
３−[５−フルオロ−２−(３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−６'−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,３']ビピリジニル−２−オン、
【００６４】
３−[５−フルオロ−２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−６'−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,３']ビピリジニル−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
３−[２−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン、
３−[２−(２,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン、
１−[６−(１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[６−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ)−ピリジン−３−イル]−ピロリジン−２−オン、
１−[６−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロブチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−２−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[５−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ピリジン−２−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
【００６５】
３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−(４−オキサゾール−４−イル−フェニル)−ピペリジン−２−オン、
３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−ピペリジン−２−オン、
１−[４−(２−メチル−オキサゾール−４−イル)−フェニル]−３−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピペリジン−２−オン、
３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−(４−オキサゾール−５−イル−フェニル)−ピペリジン−２−オン、
３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(ピペリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロブチル)−フェニル]−３−[２−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−フェニル]−３−[２−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−３−[２−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
およびそれらの医薬上許容しうる塩および光学異性体。
【００６６】
本発明の医薬組成物を構成する式IVの化合物の特定の光学異性体には、以下の化合物のいずれかの組み合わせにおいていずれか１つまたはそれ以上が含まれる：
１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[４−(４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−フェニル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[４−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
【００６７】
(Ｒ)−１−[４−(１−メトキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピペリジン−２−オン、
(Ｒ)−３−[２−フルオロ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[４−(４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−フェニル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−６'−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,３']ビピリジニル−２−オン、
(Ｒ)−３−[２−フルオロ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
【００６８】
(Ｒ)−３−[２−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[６−(１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[６−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ)−ピリジン−３−イル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[６−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロブチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[５−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ピリジン−２−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｒ)−１−[４−(２−メチル−オキサゾール−４−イル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピペリジン−２−オン、
(Ｒ)−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(ピペリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
【００６９】
(Ｓ)−１−[４−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[４−(１−メトキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピペリジン−２−オン、
(Ｓ)−３−[２−フルオロ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[４−(４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−フェニル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−６'−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−３,４,５,６−テトラヒドロ−[１,３']ビピリジニル−２−オン、
【００７０】
(Ｓ)−３−[２−フルオロ−６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[６−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−((３Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−３−[２−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[６−(１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[６−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ)−ピリジン−３−イル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[６−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ピリジン−３−イル]−３−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[４−(１−ヒドロキシ−シクロブチル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[５−(１−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ピリジン−２−イル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピロリジン−２−オン、
(Ｓ)−１−[４−(２−メチル−オキサゾール−４−イル)−フェニル]−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−ピペリジン−２−オン、
(Ｓ)−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル]−１−[４−(ピペリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピロリジン−２−オン、
およびそれらの医薬上許容しうる塩。
【００７１】
５−ＨＴ1Bアンタゴニストの別の実施態様は、式(Ｖ)または(VI)に相当する４−(３,４−ジクロロ−フェニル)−２−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)ベンジリデン]−チオモルホリン−３−オンの単離および精製された代謝物の化合物：
【化７】
2007063277.tif 000008
【００７２】
式中、
Ｒ21は、ＨまたはＣＨ3であり；
Ｒ22は、Ｈ、ＣＨ3または−Ｏ−Glucであり；
Ｒ23は、ＨもしくはＯＨであるか、または
Ｒ23およびＲ24は、結合を形成するか、またはＲ23およびＲ26は、それらがそれぞれ結合しているＣおよびＮ原子と一緒になって５員不飽和環を形成するか、またはＲ23およびＲ24は一緒になって−Ｏ−であり、それらがそれぞれ結合しているＣ原子と一緒に３員エポキシド環を形成し；
Ｒ24は、Ｘ'がＳである場合、Ｈ、ＣＨ3であるか、またはＲ24は、Ｘ'がＳＨである場合、(＝Ｏ)であり；
Ｒ25は、Ｈ、ＯＨまたは(＝Ｏ)であり；
Ｒ26は、−ＣＨ2−であり;
Ｘは、結合(−−−)が存在する場合、Ｓであり、そして結合(−−−)が存在しない場合、ＳＨであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ20は、Ｏであるかまたはそれが結合しているＮ原子と隣接するＣ原子との間の結合であり、それによっていずれの場合も、前記Ｎ原子は正電荷を有する；
ラセミ体のジアステレオマー混合物およびその光学異性体、そのプロドラッグ
および前記代謝物の医薬上許容しうる塩；
但し、Ｒ21がＣＨ3であり、Ｒ26がＣＨ2であり、そしてＲ22およびＲ23がそれぞれ水素である場合、Ｒ23およびＲ24は結合を形成しない；または
【００７３】
【化８】
2007063277.tif 000009
式中
Ｒ27は、ＮＨ2またはＯＨであり；
Ｒ28は、ＨまたはＯＨである；
ラセミ体のジアステレオマー混合物、およびその光学異性体、そのプロドラッグ、および前記代謝物の医薬上許容しうる塩、ラセミ体のジアステレオマー混合物、光学異性体およびプロドラッグである。
【００７４】
上記の化合物はすべてキラル中心を有することができ、このため異なる鏡像異性配置を生じうる。本発明は、全ての鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体、ならびにこのような化合物のすべての可能な互変異性体ならびにそのラセミ体および他の混合物を含む。
【００７５】
化合物の５−ＨＴ1Bアンタゴニスト活性を測定するアッセイは、当業者に知られている。例えば、参照により本明細書に組み込まれた米国特許第６,３８０,１８６号に議論された５−ＨＴ1Bアンタゴニストを確認するためのアッセイを参照のこと。
【００７６】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、うつ病、不安、随伴性の不安を伴ううつ病、認知障害を伴ううつ病、気分変調、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害(ＯＣＤ)、併存症のツレット症候群を伴うＯＣＤ、境界型人格障害、睡眠障害、精神病、痙攣、運動異常、ハンチントン病のまたはパーキンソン病の症状、痙性、癲癇から生じる痙攣の抑制、脳虚血、食欲不振、失神発作、運動低下、頭部外傷、薬物依存、早漏、気分障害および食欲障害を伴う月経前症候群(ＰＭＳ)、炎症性大腸疾患、摂食行動の改善、炭水化物渇望の抑止、黄体期後期違和障害、禁煙に伴う症状、パニック障害、双極性障害、睡眠障害、時差ボケ、認知障害、高血圧、過食症、食欲不振、肥満、不整脈、ニコチンもしくはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドまたはコカインにおける依存または嗜癖から選ばれる薬物依存および嗜癖；病的賭博；抜毛癖；頭痛、卒中、外傷性脳損傷(ＴＢＩ)、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、失読症、統合失調症、認知障害を伴う統合失調症、多発脳梗塞性痴呆、癲癇、アルツハイマー型老年痴呆(ＡＤ)、パーキンソン病(ＰＤ)、注意欠如多動性障害(ＡＤＨＤ)、認知障害を伴うＡＤＨＤおよびツレット症候群から選ばれる障害または病気を治療するための、有効量の５−ＨＴ1Ｂアンタゴニストをノルアドレナリン再取込阻害剤(ＮＲＩ)またはセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩ)と組み合わせて含み、これらはいずれもその医薬上許容しうる塩の形態であってもよく、そして場合により医薬上許容しうる担体を含みうる医薬組成物に関する。
【００７７】
また、本発明は、上記の障害または病気の治療を必要とする哺乳動物に、組み合わせにおいてこのような障害または病気の治療に有効な量の５−ＨＴ1Bアンタゴニストを、ノルアドレナリン再取込阻害剤(ＮＲＩ)またはセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩ)と組み合わせて(これらはいずれもその医薬上許容しうる塩の形態であることができる)投与することからなる、ヒトを含む哺乳動物において上記の障害または病気を治療するための方法、または１つもしくはそれ以上の医薬の使用に関する。
【００７８】
また、本発明は、有効な５−ＨＴ1Bアンタゴニストである上記化合物による一定量の化合物をノルアドレナリン再取込阻害剤(ＮＲＩ)またはセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩ)と組み合わせて場合により医薬上許容しうる担体を含んでなる、哺乳動物における前記の障害または病気の治療に使用するための医薬組成物に関する。
【００７９】
適切なセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩのもの)は、いずれも本発明に使用することができる。このようなＳＮＲＩの例としては、ベンラファキシン(Effexor(R))、ベンラファキシン代謝物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン(Anafranil(R))、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、ドロキセチン(Cymbalta(R))、ミルナシプラン、イミプラミン(Tofranil(R)またはJanimine(R))ノルトリプチリン、マプロチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、アモキサピン、ドキセピン、ネファゾドン、ラモトリジンならびに前記のいずれかの類似体、誘導体、プロドラッグおよび医薬上許容しうる塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
ノルアドレナリン(またはノルエピネフリン)吸収阻害剤(ＮＲＩ)は、ノルアドレナリン濃度を高めることによって作用する。ＮＲＩのものは当分野でよく知られている。例としては、レボキセチン(Edronax(R))およびレボキセチンの全ての鏡像異性体、すなわち(Ｒ／Ｒ,Ｓ／Ｓ,Ｒ／Ｓ,Ｓ／Ｒ)、デシプラミン(Norpramin(R))、マプロチリン(Ludiomil(R))、ロフェプラミン(Gamanil(R))、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン(Bolvidon(R))、ブプロプリオン(Wellbutrin(R))、ブプロプリオン代謝物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン(Merital(R))およびビロキサジン(Vivalan(R))ならびに前記のＮＲＩのもののいずれかの類似体、誘導体、プロドラッグおよび医薬上許容しうる塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
また、本発明は、うつ病、不安、随伴性の不安を伴ううつ病、気分変調、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害(ＯＣＤ)、併存するツレット症候群を伴うＯＣＤ、境界型人格障害、睡眠障害、精神病、痙攣、運動異常、ハンチントン病またはパーキンソン病の症状、痙性、癲癇から生じる痙攣の抑制、脳虚血、食欲不振、失神発作、運動低下、頭部外傷、薬物依存、早漏、気分障害および食欲障害を伴う月経前症候群(ＰＭＳ)、炎症性大腸疾患、摂食行動の改善、炭水化物渇望の抑止、黄体期後期違和障害、禁煙に伴う症状、パニック障害、双極性障害、睡眠障害、時差ボケ、認知障害、高血圧、過食症、食欲不振、肥満、不整脈、ニコチンもしくはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドもしくはコカインにおける依存または嗜癖から選ばれる薬物依存および嗜癖；病的賭博；抜毛癖；頭痛、卒中、外傷性脳損傷(ＴＢＩ)、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性痴呆、癲癇、アルツハイマー型老年痴呆(ＡＤ)、パーキンソン病(ＰＤ)、注意欠如多動性障害(ＡＤＨＤ)およびツレット症候群から選ばれるヒトを含む哺乳動物における障害または病気を治療するための、一定量の５−ＨＴ1Bアンタゴニストの化合物をノルアドレナリン再取込阻害剤(ＮＲＩ)またはセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩ)と組み合わせて場合により医薬上許容しうる担体を含んでなる医薬組成物に関する。
【００８２】
本明細書で使用するように、用語「うつ病」には、うつ病性障害、例えば単一エピソードまたは反復性大うつ病性障害、および気分変調性障害、うつ性ノイローゼおよび神経症性うつ病；食欲不振、体重減少、不眠症および早朝覚醒、ならびに精神運動制止を伴うメランコリー型うつ病；食欲亢進、睡眠過剰、精神運動性激越または被刺激性、不安および恐怖を伴う非定型うつ病(すなわち反応性うつ病)、季節性感情障害、または双極性障害すなわち躁うつ病、例えば双極Ｉ型障害、双極II型障害および循環障害がある。
【００８３】
用語「うつ病」に包含される他の気分障害には、早発性または晩発性で非定型の特徴を伴うまたは伴わない気分変調性障害；早発性または晩発性で抑うつ気分を伴うアルツハイマー型痴呆；抑うつ気分を伴う血管性痴呆、アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚薬、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠薬、抗不安剤および他の物質によって誘発される障害；抑うつタイプの統合失調感情障害；および抑うつ気分を伴う適応障害が含まれる。
【００８４】
本明細書で使用するように、用語「不安」には、不安障害、例えば広場恐怖を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖、特定の恐怖、例えば特定動物の恐怖、社会恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、ならびに全般性不安障害が含まれる。
【００８５】
「全般性不安」は、典型的に長期間(例えば少なくとも６ヶ月)の、期間中のほとんどの日に症状がある過剰の不安または心配として定義される。不安および心配は制御することが難しく、落ち着きなさ、疲れ易さ、集中困難、被刺激性、筋肉の緊張および睡眠障害を伴うことがある。
【００８６】
「パニック障害」は、さらなるパニック発作が生じる心配が少なくとも１ヶ月持続する反復性のパニック発作があるものとして定義される。「パニック発作」では、期間をおいて強い懸念、憶病または怯えが突然発症する。パニック発作中は、それぞれ、動悸、発汗、震え、息切れ、胸部痛、悪心およびめまいを含む種々の症状を経験することがある。パニック障害は、広場恐怖に伴ってまたは伴わずに生じることがある。
【００８７】
「恐怖症」には、広場恐怖、特定の恐怖および社会恐怖が含まれる。「広場恐怖」は、逃避が困難もしくは厄介となりうるか、またはパニック発作の場合に助けがないかもしれない場所もしくは状態にいることに対する不安を特徴とする。広場恐怖は、パニック発作の病歴なしで生じることがある。「特定の恐怖」は、恐れる対象または状況によって誘発される臨床的に有意な不安を特徴とする。特定の恐怖には、以下のサブタイプがある：動物または昆虫がきっかけとなる動物タイプ；自然環境の対象、例えば嵐、高所または水がきっかけとなる自然環境タイプ；血液もしくは損傷を見ることでまたは注射もしくは他の侵襲性の医学手法を見るかもしくは受けることがきっかけとなる血液注射−損傷タイプ；特定の状況、例えば公共輸送機関、トンネル、橋、エレベータ、飛行機に乗る、ドライブまたは閉鎖空間がきっかけとなる状況タイプ；および他の刺激がきっかけとなって心配が起こる他のタイプ。特定の恐怖は、単に恐怖症と称することもある。「社会恐怖」は、特定のタイプの社会環境または能力環境に曝されることによって誘発される臨床的に有意な不安を特徴とする。また、社会恐怖は、社会不安障害と称することもある。
【００８８】
用語「不安」に包含される他の不安障害には、アルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤、フェンシクリジン（phencychdine）、鎮静剤、催眠薬、抗不安剤および他の物質によって誘発される不安障害、ならびに不安を伴うまたは不安およびうつ病が混ざった適応障害が含まれる。
【００８９】
ノルアドレナリン再取込阻害剤(ＮＲＩ)またはセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩ)と組み合わせた式Ｉの化合物は、経口、経皮(例えば、貼付剤を用いることにより)、鼻腔内、舌下、直腸、非経口または局所経路のいずれかを経て投与することができる。経皮および経口投与が好ましい。一般に、ＮＲＩまたはＳＮＲＩは、約０.０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ(体重)／日、好ましくは約０.１〜約１０ｍｇ／ｋｇ(体重)／日で投与される。また、これらの活性剤の少なくとも１つと組み合わせて、式Ｉの化合物は、同じかまたは異なる組成物のいずれかにおいて、約０.００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０.０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０.０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日で投与される。しかし、治療する人の体重および状態および前記医薬に対する個々の反応の他に、選択する医薬組成物のタイプならびにこのような投与を実施する期間および間隔に応じて変動が生じ得る。いくつかの場合、前述の範囲の下限より下の用量レベルでも十分過ぎることがあり、別の場合には、なんら有害な副作用を生じることなくさらにより大きい用量を使用することができるが、但し、このようなより大きい用量の場合、１日を通して投与するため最初にいくつかの小さな用量に分割する。
【００９０】
上記の病気のいずれかを有する被験者を治療するためのノルアドレナリン再取込阻害剤(ＮＲＩ)またはセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩ)と組み合わせた５−ＨＴ1Bアンタゴニストの使用に関して、これらの化合物は、前に記載したいずれかの経路によって単独でまたは医薬上許容しうる担体と組み合わせて投与することができ、そしてこのような投与は、単一および複数の用量の両方で実施できることに留意すべきである。より詳しくは、活性な組み合わせは、様々な異なる剤形で投与することができ、すなわち、それは、錠剤、カプセル剤、口中錠、トローチ、ハードキャンディ、散剤、スプレー剤、水性懸濁剤、注射液、エリキシル剤、シロップ剤、等の形態で種々の医薬上許容しうる不活性担体と組み合わせることができる。このような担体には、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性有機溶媒、等が含まれる。さらに、このような経口医薬組成物は、このような目的で一般に使用される種々のタイプの薬剤によって適当に甘みおよび／または風味をつけることができる。一般に、５−ＨＴ1Bアンタゴニストは、このような剤形中で全組成物の約０.５％〜約９０質量％の範囲の濃度レベルで、すなわち所望の単位用量を提供するのに十分な量で存在し、そして活性剤は、このような剤形中で全組成物の約０.５％〜約９０重量％の範囲の濃度レベルで、すなわち所望の単位用量を提供するために十分な量で存在する。
【００９１】
経口投与では、錠剤は、種々の賦形剤、例えば微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンを含み、種々の崩壊剤、例えばデンプン(好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン)、アルギン酸およびある種の複合体シリケートに加えて、造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムと共に使用することができる。さらに、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを錠剤化の目的で使用することができる。また、類似タイプの固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができ、また、これに関する好ましい物質としては、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与に望ましい場合、活性成分を、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の組み合わせと共に種々の甘味料または着香剤、着色剤、そして所望により乳化剤および／または懸濁化剤と組み合わせることができる。
【００９２】
非経口投与では、ゴマ油もしくはラッカセイ油のいずれかまたは水性プロピレングリコール中のノルアドレナリン再取込阻害剤(ＮＲＩ)またはセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩ)と組み合わせた５−ＨＴ1Bアンタゴニストの液剤を使用することができる。水性液剤は、必要に応じて、適切に緩衝化(好ましくはｐＨ８を超える)しなければならず、まず液体希釈剤で等張性にする。これらの水性液剤は、静脈注射に適している。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射に適している。滅菌条件下での全てのこれらの液剤の製造は、当業者によく知られた標準医薬技術によって容易に実施される。
【００９３】
また、５−ＨＴ1Bアンタゴニストをノルアドレナリン再取込阻害剤(ＮＲＩ)またはセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩ)と組み合わせて局所的に投与することも可能であり、そしてこれは、クリーム剤、貼付剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤、等を用いて標準製薬プラクティスに従って行うことができる。
【００９４】
上記参照した病気治療のため平均的なヒト成人へ経口、非経口、直腸または口腔内投与する５−ＨＴ1Bアンタゴニスト化合物の提案された日用量については、単位用量当たり活性５−ＨＴ1Bアンタゴニスト約０.０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０.１ｍｇ〜約２００ｍｇを、例えば１日当たり１〜４回投与することができる。
【００９５】
上記参照した病気治療のため平均的なヒト成人に対する経口、非経口または口腔内投与するための組成物中のノルアドレナリン再取込阻害剤またはセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤の提案された日用量については、単位用量当たり活性剤約０.１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇを、例えば１日当たり１〜４回で投与することができる。
【００９６】
上記参照された病気治療のため平均的なヒト成人へ経口、非経口のまたは、口腔内投与する組成物中の５−ＨＴ1Bアンタゴニスト対ノルアドレナリン再取込阻害剤(ＮＲＩ)またはセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩ)の提案された用量比率は、約０.００００５〜約２０,０００、好ましくは約０.２５〜約２,０００である。
【００９７】
平均的なヒト成人における上記参照された病気治療のためのエーロゾル組み合わせ製剤は、それぞれの計量された用量すなわちエーロゾル剤の「パフ」がノルアドレナリン再取込阻害剤(ＮＲＩ)またはセロトニンノルアドレナリン再取込阻害剤(ＳＮＲＩ)と組み合わせた５−ＨＴ1Bアンタゴニスト約０.０１μｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくはこのような化合物約１μｇ〜約２００ｍｇを含むように準備するのが好ましい。投与は、１日数回、例えば２、３、４または８回行うことができ、例えば各回に１、２または３用量与える。