(57)【要約】【課題】  糖アルコール類を有効成分とし、携帯と服用を容易、簡便で、かつ衛生的に行えるようにし、同時に、瀉下作用をも解消することで、内リンパ水腫減荷効果を確実・迅速に発現させることを可能としたメニエール病治療薬の提供。【解決手段】  糖アルコール類、及び糖アルコール類に対し、０．５〜３０重量％のアルギン酸ナトリウム及び０．５〜７重量％の焼石膏を含有するメニエール病治療薬で、含水ゲル製剤とする。水分量は有効成分１００重量％に対し、３０〜９０重量％とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分１００重量％に対し、０．５〜３０重量％のアルギン酸ナトリウム及び０．５〜５重量％の焼石膏を含有する含水ゲル製剤。
【請求項２】
アルギン酸ナトリウムの含有量が１〜１５重量％である、請求項１に記載の含水ゲル製剤。
【請求項３】
焼石膏の含有量が０．５〜７重量％である請求項１又は２に記載の含水ゲル製剤。
【請求項４】
さらに、ｄ）アルギン酸ナトリウム以外の多糖類を含有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の含水ゲル製剤。
【請求項５】
水分量が有効成分１００重量％に対し、３０〜９０重量％である請求項１〜４のいずれか１項に記載の含水ゲル製剤。
【請求項６】
有効成分が単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の含水ゲル製剤。
【請求項７】
糖アルコールがイソソルビトールである、請求項６に記載の含水ゲル製剤。
【請求項８】
メニエール病治療薬のために使用する、請求項６又は７に記載の含水ゲル製剤。
【請求項９】
単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及びアルギン酸ナトリウムを水とともに混和し、ついで、焼石膏の水混和物を加えて練和することからなる請求項１〜８のいずれか１項に記載の含水ゲル製剤の製造方法。
【請求項１０】
次の各成分を含有するメニエール病治療薬。
ａ）単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール
ｂ）ａ成分１００重量％に対し０．５〜３０重量％のアルギン酸ナトリウム
ｃ）ａ成分１００重量％に対し０．５〜１０重量％の焼石膏
【請求項１１】
アルギン酸ナトリウムの含有量が１〜１５重量％である、請求項１０に記載のメニエール病治療薬。
【請求項１２】
焼石膏の含有量が０．５〜７重量％である請求項１０又は１１に記載のメニエール病治療薬。
【請求項１３】
糖アルコールがイソソルビトールである、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載のメニエール病治療薬。
【請求項１４】
さらに、ｄ）アルギン酸ナトリウム以外の多糖類を含有する請求項１０〜１３のいずれが１項に記載のメニエール病治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は液剤や散剤に比較して容量をコンパクト化することができて携帯と服用を容易にする含水ゲル製剤、及び、単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールを有効成分とし、携帯と服用を容易、簡便で、かつ衛生的に行えるようにし、同時に、瀉下作用をも解消することで、内リンパ水腫減荷効果を確実・迅速に発現させることを可能としたメニエール病治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】  メニエール病の病態が内リンパ水腫であることは広く知られており、この内リンパ水腫の減荷を目的として、浸透圧利尿剤であるグリセロール、マニトールなどの糖アルコールが試されてきたが、経口投与では十分な治療効果が得られず、その殆どが現在臨床では投与されていない。
現在、メニエール病治療薬として、イソソルビトール（１，２：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、一般名イソソルビド：日研化学（株）製、イソソルビトール含有率７０％）が臨床応用されているが、これには１）１回服用量が３０ｍｌ以上で、１日３回服用する必要があり、服用量が大量であること、さらに２）独特の苦みがあり、その苦味が服用後口腔内に長時間残存することから、服用に困難を感じる患者が多く、服用を中断する例もある。さらに、剤型が液体で、衛生上の問題から５００ｍｌ、約７５０ｇ（約１１〜１６回内服分）入りのボトルを携行する必要があり、必要回数分を携帯することが出来ないという不便があった。【０００５】  イソソルビトール以外の糖、及び糖アルコールの場合も、一般に、有効量を単味の粉剤として内服する場合、１回投与量の容積は５０ｃｍ３以上となり、飽和水溶液として投与するなら、約７０〜１２０ｍｌ以上の蒸留水を要し、その容積は約８０〜１４０ｍｌ、重量は約９０〜１４０ｇとなる。内服するにも携行するにも、かさばり、かつ重いことが患者の負担になることは明白である。【０００６】  また、グリセロール（３単糖）が、経口投与後約２時間で効果が発現する（非特許文献１）のに対し、従来品のイソソルビド（６単糖）溶液は作用発現まで約６時間を要する（非特許文献２）というように、作用発現はまちまちであるため、投与後早期に、かつ確実な作用を発現するメニエール病治療薬が期待されていた。【０００７】  メニエール病患者では、急性期に抗利尿ホルモン（Ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ  ｈｏｒｍｏｎｅ，ＡＤＨ）であるアルギニンバゾプレシン（ａｒｇｉｎｉｎｅ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ、以後ＡＶＰ）の上昇が報告されており（非特許文献３）、このＡＶＰ１ｍｕ／ｋｇをモルモットの皮下に連続投与した結果、血清ＡＶＰが数倍（メニエール病の急性期の血清ＡＶＰとほぼ同値）に上昇し、組織学的には内リンパ水腫が生じた（非特許文献４）。したがってメニエール病治療にあたっては、ストレスや脱水などによりＡＶＰが上昇しないよう、特に留意しなくてはならない。【０００８】  しかしながら、糖又は糖アルコールは元来、浸透圧下剤として用いられてきたことからも推測されるように、糖又は糖アルコールは、一度に大量を経口投与すると消化器官において浸透圧勾配を生じ、下痢など胃腸症状を発現するおそれがある。重篤な下痢の場合には脱水症状が続発し、抗利尿ホルモンのＡＶＰが１０〜１５倍にも上昇することが報告されている（非特許文献５）。【０００９】  実際に糖又は糖アルコールを単味で経口投与したところ、重篤な下痢を生じることを、本発明者は、実験によって確認した。上記の通り、ＡＶＰ上昇は内リンパ水腫を形成することから、糖又は糖アルコールの内リンパ水腫減荷効果は、下痢に随伴する脱水によるＡＶＰ上昇のため相殺されることを組織学的に証明した（特願２００５−２１０５８２）。この事実は、メニエール病治療において、体液バランスを保つことの重要性を示唆しており、したがって、糖又は糖アルコールをメニエール病治療に用いる場合には、下痢などの消化器症状を発現させないよう、細心の注意を払わなくてはならない。【００１０】  前記のとおり、糖又は糖��ルコールの種類によっては作用発現までに長時間を要する場合があり、このことは分子量及び分子構造の違い（非特許文献２）により、生体膜の通過速度が遅いことが一因であると考えられるが、投与後２−３時間に観察される一過性の下痢を考慮する必要性もある。例えば、従来品のイソソルビド溶液（日研化学（株）製）は、投与後２−３時間後に一過性の下痢を観察することから、ＡＶＰ上昇が減荷作用の発現を遅延させていると考えられる。【００１１】  そこで確実に迅速に作用を発現させるには、糖又は糖アルコールによる瀉下作用を抑制することも必須条件となる。
【非特許文献１】  Ｔａｋｅｄａ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ：Ｔｈｅ  ｒｅｂｏｕｎｄ  ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ  ｏｆ  ｇｌｙｃｅｒｏｌ−ｉｎｄｕｃｅｄｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｓｐａｃｅ．Ａｃｔａ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  １１９：３４１−４（１９９９）
【非特許文献２】  Ｋａｋｉｇｉ  Ａ  ｅｔ  ａｌ：Ｔｉｍｅ  ｃｏｕｒｓｅ  ｏｆ  ｄｅｈｙｄｒａｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅｏｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｅｎｄｏｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｈｙｄｒｏｐｓ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ．  ＯＲＬ  Ｊ  Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｒｅｌａｔ  Ｓｐｅｃ  ６６：２９１−２９６（２００４）
【非特許文献３】  Ｔａｋｅｄａ  Ｔ  ｅｔ  ｅｌ：Ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ  ｈｏｒｍｏｎｅ（ＡＤＨ）ａｎｄ  ｅｎｄｏｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｈｙｄｒｏｐｓ．Ａｃｔａ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｓｕｐｐｌ  ５１９：２１９−２２，（１９９５）
【非特許文献４】  Ｔａｋｅｄａ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ：Ｅｎｄｏｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｈｙｄｒｏｐｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ．Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ．１４０：１−６，（２０００）
【非特許文献５】  Ｓａｆｗａｔｅ  Ａ  ｅｔ  ａｌ：Ｒｅｎｉｎ−ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ａｒｇｉｎｉｎｅ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ｉｎ  ｄｉａｒｒｈｏｅｉｃ  ｃａｌｖｅｓ．Ｂｒ  Ｖｅｔ  Ｊ  １４７：５３３−７，（１９９１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】  本発明が解決しようとする課題は、糖又は糖アルコールを有効成分とするメニエール病治療薬をはじめとする、一回当りの服用量が嵩高く服用の困難な医薬製剤の容積を減量させることで服用と携行が容易なメニエール病治療薬を提供することにあり、加えて、メニエール病治療薬に頻発する瀉下作用を確実に抑制することで、効果発現までの時間を短縮することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】  本発明者は、上記課題を解決するため鋭意研究の結果、糖又は糖アルコールを有効成分とするメニエール病治療薬など、嵩高い医薬に、アルギン酸ナトリウム又はアルギン酸ナトリウムとそれ以外の多糖類の１種以上と焼石膏を一定範囲量の配合することによって、容量、重量とも粉末製剤の約３分の１以下、飽和水溶液に対しては約４分の１以下となるゼリー状の固形物に加工することが可能であることを見出して本発明を完成した。１回の服用量が減少することに加え、分包出来ることで、必要量だけ携行できるようになった。またアルギン酸ナトリウム及びそれ以外の多糖類を１種以上添加すれば、糖又は糖アルコールを有効成分とする場合に生じる瀉下作用などの消化器症状を確実に消失させることができた。さらに、糖又は糖アルコールがイソソルビトールである場合は、イソソルビトール溶液独特の苦味を軽減することにも成功した。【００１４】  すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）有効成分１００重量％に対し、０．５〜３０重量％のアルギン酸ナトリウム及び０．５〜１０重量％の焼石膏を含有する含水ゲル製剤。
（２）アルギン酸ナトリウムの含有量が１〜１５重量％である、（１）に記載の含水ゲル製剤。
（３）焼石膏の含有量が０．５〜７重量％である（１）又は（２）に記載の含水ゲル製剤。
（４）さらに、ｄ）アルギン酸ナトリウム以外の多糖類を含有する（１）〜（３）のいずれか１に記載の含水ゲル製剤。
（５）水分量が有効成分１００重量％に対し、３０〜９０重量％である（１）〜（４）のいずれか１に記載の含水ゲル製剤。
（６）有効成分が単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールである、（１）〜（５）のいずれか１に記載の含水ゲル製剤。
（７）糖アルコールがイソソルビトールである、（６）に記載の含水ゲル製剤。
（８）メニエール病治療薬のために使用する、（６）または（７）に記載の含水ゲル製剤。
（９）単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及びアルギン酸ナトリウムを水とともに混和し、ついで、焼石膏の水混和物を加えて練和することからなる（１）〜（８）のいずれか１に記載の含水ゲル製剤の製造方法。
（１０）次の各成分を含有するメニエール病治療薬。
ａ）単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール
ｂ）ａ成分１００重量％に対し０．５〜３０重量％のアルギン酸ナトリウム
ｃ）ａ成分１００重量％に対し０．５〜１０重量％の焼石膏
（１１）アルギン酸ナトリウムの含有量が１〜１５重量％である、（１０）に記載のメニエール病治療薬。
（１２）焼石膏の含有量が０．５〜７重量％である（１０）又は（１１）に記載のメニエール病治療薬。
（１３）糖アルコールがイソソルビトールである、（１０）〜（１２）のいずれか１に記載のメニエール病治療薬。
（１４）さらに、ｄ）アルギン酸ナトリウム以外の多糖類を含有する（１０）〜（１３）のいずれか１に記載のメニエール病治療薬。
【発明の効果】
【００１５】  本発明の含水ゲル製剤は、アルギン酸ナトリウムと焼石膏を一定範囲量配合することによって、液剤や粉末製剤に比較して容量、重量を顕著に減量することができる。例えば、メニエール病治療薬である単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール（以下、「糖アルコール類」という。）に、アルギン酸ナトリウムと焼石膏を一定範囲量配合することによってゼリー状の固形物とした結果、糖アルコール類単味の粉末製剤と比較すると容量、重量とも約３分の１以下、また、糖アルコール類単味の飽和水溶液に対しては約４分の１以下に減量することができ、かつ分包も可能になり、保存・携行・服用が極めて容易である。さらにこのゼリー状の固形物は時間経過後も寒天やゼリーなどをゲル化剤として用いた場合と比べ離水が少ない。また、寒天やゼリーは４０〜８０℃で、完全に溶解するが、この固形物は８０℃でも殆ど溶解しないことから、夏期の携行時にも保冷の必要が無くなり、携行が格段と容易になった。
該配合物にはアルギン酸ナトリウム以外の多糖類を１種以上添加することも可能で、アルギン酸ナトリウムの効果と相まって瀉下作用などの消化器症状を消失させ、糖アルコール類の内リンパ水腫減荷効果の発現を確実にし、同時に促進することに成功した。リバウンド現象も認められなかった。さらに、内服時患者に苦痛になる独特の苦味など不快な風味をゲル製剤にすることで軽減することにも成功した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】  本発明におけるアルギン酸ナトリウムは寒天の主成分で、食品として用いられており、安全性が高い。有効成分１００重量％に対するアルギン酸ナトリウムの配合量は、０．５〜３０重量％、好ましくは１〜１５重量％であり、１〜１０重量％が特に好ましい。
また、焼石膏は中性の食品添加物であり、安全性が高い。焼石膏の配合量は有効成分１００重量％に対し０．５〜１０重量％、好ましくは１〜７重量％である。
アルギン酸ナトリウム及び／又は焼石膏の配合量が上記範囲を外れると適当な固さの固形物が形成され難い傾向にある。
有効成分としては、如何なるものでもよいが、とくに、一回あたりの服用量が多く液剤や粉末製剤としたときに嵩高くなるものに対して本発明は著効を示す。例えば、メニエール病治療薬である糖アルコール類が例示され、エリスリトール、キシリトール、キシロース、グルコース、ソルビトール、イソソルビトール、マルチトール、ラクチトールなどの単糖類又は少糖類アルコールが挙げられるが、このうち特徴ある針状結晶を呈するイソソルビトールにおいて著明な容積の減少効果を示す。【００１７】  本発明のメニエール病治療薬には、他に、ｄ成分としてアルギン酸ナトリウム以外の多糖類を含有していてもよく、添加可能な多糖類としてはキサンタンガム、ペクチン、アラビアガム、ゼラチン、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。これらを単独でも数種組み合わせてもよい。
多糖類の配合量は、糖アルコール類に対し０．５〜３０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％とする。【００１８】  本発明のメニエール病治療薬は、ａないしｄ成分にｅ成分として適宜量の精製水を加えることによってゲル製剤とすることができる。
水の量は、ａないしｄ成分の種類や配合量によって一律ではないが、概ね糖アルコール類に対し３０〜９０重量％程度であり、３０〜８０重量％程度が好ましい。
水の量がこの範囲を超えると、適度の固さを有するゼリー状の固形物としての良好なゲルが生成し難い。【００１９】  製剤化に際し、必要に応じて、医薬上許容し得る担体、賦形剤、希釈剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味・着色剤などを配合することができる。
また、本発明の目的を損なわない限り、糖アルコール類以外の他の薬効成分、例えば制酸作用、整腸作用を有する薬物として乾燥水酸化アルミニウムゲル、天然ケイ酸アルミニウム、沈降炭酸カルシウムなど、内耳循環改善作用を有する薬物として交感神経β作動薬、血管拡張薬あるいは脳循環改善薬、迷路水腫の軽減を図る薬物として利尿剤、鎮静ないし制吐を図る薬物として鎮静剤、自律神経調節剤を適宜配合することも可能である。【００２０】  本発明の含水ゲル製剤は、例えば、予め糖アルコール類などの有効成分とアルギン酸ナトリウムを水とともに湯煎などによって加温した湿潤混合物（Ｉ液）と、焼石膏の水混和物（ＩＩ液）を用意し、Ｉ液とＩＩ液を混合、攪拌することによって製造できる。
Ｉ液調製時に添加する水の量は、糖アルコール類とアルギン酸ナトリウムの混合物に対し約１０〜約７０重量％、好ましくは約２５〜約６０重量％であり、ＩＩ液調製時に添加する水の量は、焼石膏に対し１〜７重量倍、好ましくは１〜５重量倍である。【００２１】  また必要な場合には事前に調整しておいたゲル化促進剤を加えると、硬化はさらに速まり、確実なものとなる。ゲル化促進剤は各々適量の焼石膏と蒸留水を緩和して固めたものを粉砕することで調製する。場合によっては、攪拌の回数を変えることでゲル化を遅延させることも可能である。また、確実にゲル化を遅延させるためには、カルシウムイオンの供給源として、硫酸カルシウム２水塩、炭酸カルシウムなどの難溶性カルシウム塩を焼石膏の５−９５重量％添加する他、ゲル化遅延剤として炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウムなどを添加することも可能である。これにより、ゲル化は数分ないし１０時間以上遅延する。【００２２】  カルシウムイオンの供給源として、塩化カルシウムを用いる（処方例３［比較例２］）ことは、その潮解現象により、１０時間後にはゲル部分の約３０−４０体積％の離水が生じ、有効成分である糖アルコール類が大量に溶け出すことから、不適切である。【００２３】  糖アルコール類の投与量は、病態によるが、成人１日あたり０．５〜３．０ｇ／ｋｇ、好ましくは０．８〜１．５ｇ／ｋｇであり、これを１ないし数回に分けて投与する。
以下に、実施例及び比較例を示して本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらによって限定されない。
【実施例１】
【００２４】  処方例１［比較例１］（［表１］のイソソルビトール１）
イソソルビトール      ２１ｇ
ペクチン                ３ｇ
寒天                    １ｇ
蒸留水                ３０ｍｌ【００２５】  処方例２（［表１］のイソソルビトール２）
イソソルビトール      ２１ｇ
アルギン酸ナトリウム    ０．８ｇ
焼石膏                  ０．７５ｇ
蒸留水                １３ｍｌ【００２６】  処方例３［比較例２］（［表２］のイソソルビトール３）
イソソルビトール      ２１ｇ
アルギン酸ナトリウム    ０．８ｇ
塩化カルシウム          ０．７５ｇ
蒸留水                １３ｍｌ【００２７】  処方例４［比較例３］（［表２］のイソソルビトール４）
イソソルビトール      ２１ｇ
アルギン酸ナトリウム    ０．８ｇ
硫酸カルシウム２水塩    ０．７５ｇ
蒸留水                １３ｍｌ【００２８】  ゲル化剤として寒天を選んだ場合（処方例１［比較例１］）、固形物にするためには大量の水を必要とすることから、１回量が約５５ｇ、４０ｍｌとなる。必要回数分を分けて携行することは可能となるが、十分な軽量化、体積の減少ともに期待できない。また固まるまでに長時間を要することから成分濃度は場所によって不均一なものであった。ゲル化後は、時間経過とともに離水が生じ、離水した溶液には糖が大量に溶解し、高濃度であるため、その液は極度に濃厚な風味のするものである。また、寒天は一端固形化した後も８０℃で完全に溶解し液状になる。８０℃以下でも、周囲の温度が高くなるにつれ寒天は軟化することから、夏期には携帯中に軟化、離水が進んで、服用、携帯ともに困難になる。
例えばイソソルビトール溶液の場合には、ゲル製剤周囲の離水した液には特に高濃度のイソソルビトールが溶出しており、独特の苦味が口腔内に拡がり３０〜４０分の長時間にわたり残留するため、ゲル化したことにより実現した、のど越しよく服用できるというメリットは離水を生じることで消失する。【００２９】  これに対し、アルギン酸ナトリウムと焼石膏を配合した本発明の処方例２によれば、容積が小さく、離水が生じないこんにゃく様のゲル製剤が得られる。室温で２ヶ月保管しても離水は生じなかった。また、８０℃以上で１０分加熱しても、溶解は起きず、表層にごく少量の離水が認められるのみで液状には戻らない。イソソルビトールは単味でも比較的瀉下作用の少ない糖アルコールであり、アルギン酸ナトリウム自体が多糖類であることから、止瀉作用を得ることが出来るが、さらに、止瀉剤として他の多糖類を必要量加えることも可能である。【００３０】  ［処方例２のゲル製剤の調製］：イソソルビトールとアルギン酸ナトリウムに蒸留水１０ｍｌを混和し、湯煎し、粗熱をとりＩ液とする。アルギン酸ナトリウムは事前に少量の蒸留水になじませておくと、イソソルビトール溶液との混和が容易になる。焼石膏を蒸留水３ｍｌに混和し（ＩＩ液）、Ｉ液を一気に加え、全体を適切な速度で攪拌すると、平均数秒ないし数分でこんにゃく様のゲル製剤が得られる。短時間でゲル化することから成分濃度は均一なものとなる。また、数時間低温で保存することで、より好ましいゲル製剤が得られる。得られたゲル製剤の体積は、寒天を用いた場合（処方例１）の２分の１以下になり、携帯に極めて好都合である。また、作成後長時間が経過しても離水が認められないが、表層をコーティングすれば独特の味は完全に遮蔽できる。【００３１】  処方例２において、イソソルビトールを他の糖アルコール類に換えて同様に実施し、ゲル製剤を得た。これら糖アルコール類２１ｇを蒸留水に溶解させ、飽和水溶液にする場合、７０〜１２０ｍｌの蒸留水を要し、飽和水溶液の体積は８０〜１４０ｍｌとなる。得られたゲル製剤は、いずれも飽和水溶液の約４分の１以下、キシリトールでは６分の１以下になった。結果を表１に示す。【００３２】
【表１】
2007230990.tif 000002
2007230990.tif 000003
【００３３】処方例３に示すように、カルシウムイオン供給剤として、焼石膏に換えて同重量の塩化カルシウムを用いて、処方例２と同様の方法で調整する。練和後数分で硬化を開始するが、その直後から潮解現象による離水が起こりはじめ、１０時間後にはゲル部分の体積１４ｃｍ３に対し、イソソルビトールの苦い溶液が４ｍｌ離水し、従来品のイソソルビド溶液以上に服用は極めて困難となり、本発明の目的に適さない。【００３４】  処方例４においては、カルシウムイオン供給剤として、焼石膏に換えて同重量の硫酸カルシウム２水塩を用いて、処方例２と同様の方法で調整する。ゲル製剤の体積は２０ｃｍ３で、処方２と比較し嵩は高くはならないが、ゲル化の終了には１０時間以上を要し、一部にはゲル化が起こっていない部分が残っていて、固さにもムラがあり、完全なゲル製剤を得ることが出来なかった。【００３５】  さらに、焼石膏に硫酸カルシウム２水塩、及び硬化遅延剤を様々な割合で添加して、処方例２と同様の方法で調整して、ゲル製剤を得た。得られたゲル製剤は、いずれもイソソルビトール２１ｇ含有の飽和水溶液の体積が約８０ｍｌであることと比較し、その約４分の１以下になった。結果を表２に示す。
焼石膏を加えたイソソルビトール５，６，７はいずれも室温では離水を生じず、８０℃で１０分加温しても、ごくわずかな離水を認めるだけであって、いずれも服用、携帯が容易である。【００３６】
【表２】
2007230990.tif 000004
2007230990.tif 000005
【実施例２】
【００３７】従来の製剤との比較
現在我が国で臨床に用いられているイソソルビトール（日研化学（株）製：一般名イソソルビド、イソソルビトール含有率７０％）溶液と本剤の効果を比較した。
体重２８０〜３２０ｍｇのモルモット５０匹の左側のみに内リンパ嚢閉鎖術を施行し、１ヶ月後、表３に示すように１０匹ずつ５群に分け、正常な便をしていることを確認した上で、対照群は蒸留水のみを、第２群、第３群にはイソソルビド製剤（以下ＩＢ従来品）を投与し、第４群、第５群には、処方例２の方法で調整したゲル製剤（イソソルビトール２．８ｇ／ｋｇ）の投与を行なった。消化器症状と、内リンパ減荷効果の観察は、ＩＢ従来品の減荷効果が最大となる投与後６時間後（非特許文献２）まで継続して行い、投与後３時間と６時間に灌流固定し、組織を採取、観察した。
いずれの群も、１回の投与量は４ｍｌ／ｋｇとなるように調製した。閉鎖術、組織作成などの手順、及び計測は、非特許論文（Ｔａｋｅｄａ  Ｔ：Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ．１８３：９−１８，（２００３））と同様の方法で行った。【００３８】
【表３】
2007230990.tif 000006
【００３９】  Ａ）胃腸症状についての検討
便の固さ、形状を観察する際の判定基準を表４、表５に示す。【００４０】
【表４】
2007230990.tif 000007
【００４１】
【表５】
2007230990.tif 000008
2007230990.tif 000009
【００４２】
【表６】
2007230990.tif 000010
【００４３】  ＩＢ従来品投与群では２時間後に便が軟化し始め、３時間後（第２群）に下痢症状は最悪となり、正常便は１０匹中２匹、やや軟便が３匹、軟便３匹、泥状便２匹となった。６時間後（第３群）には、正常便の動物は４匹、やや軟便が３匹、軟便２匹、泥状便１匹となり、下痢症状は投与後３時間と比較するといくらか改善していたが、第２群、第３群間に有意差は認められなかった。形成された便の長さは６時間後６０．２±１５．８であるが、１０匹中８匹は便の間隔はバラバラで、約２０〜４０ｃｍの間隔が開いている箇所も散見されたことから、かなりの胃腸症状が現れていたものと推測される。６時間後の便の固さと間隔を対照群と比較すると、便の固さ、便の間隔の観察結果ともに、有意差が認められ（各々、Ｐ＜０．０１，Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）、瀉下作用が緩やかながらも出現していたことが分かる。この事実は、ＩＢ従来品投与後に患者が時折訴える下痢、膨満感、ゴロゴロ感などの消化器症状と符合する。【００４４】  それに対し、本開発品は３時間後（第４群）の便の固さは、やや軟便がわずかに２匹で、他の８匹は正常便で、便の間隔も不整、バラバラなものはＩＢ従来品と比べ少なかった事から、ＩＢ従来品（第２群）と比べ、止瀉作用が有意に優れ（Ｐ＜０．０５）、消化器症状も軽かったことが推測される（Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。６時間後（第５群）には全ての動物が正常な固さの便で、その間隔は６匹が一定であり、消化器症状はＩＢ従来品（第３群）と比べ有意に軽かったことが分かった（便の固さ、間隔、各々Ｐ＜０．０１、Ｐ＜０．０１、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。【００４５】  Ｂ）内リンパ水腫減荷効果
術側における膜の伸展と面積の増加の関連
各回転毎にライスネル膜の伸展と内リンパ腔の容積変化を計測し、その結果を下記の計算式と同様により積分して、蝸牛毎に膜の伸展率、内リンパ嚢の面積増加率を求め、その容積変化から、内リンパ水腫減荷効果を評価した。【００４６】
【数１】
2007230990.tif 000011
【００４７】
【数２】
2007230990.tif 000012
【００４８】    術側における膜の伸展率（ＩＲ−Ｌ）、面積増加率（ＩＲ−Ｓ）は平均±標準偏差を表７に示す。【００４９】
【表７】
2007230990.tif 000013
【００５０】  術側においては、閉鎖術による実験的水腫の形成程度は数％から百数十％とバラツキが大きく、膜の伸展率、面積増加率の平均±標準偏差を比較することでは投与薬剤の効果、その経時変化などを検討することには困難がある。
図１は横軸に膜の伸展率、縦軸に面積増加率をとり、各動物群毎に術側の２変数の散布図と回帰直線を示したものである。内リンパ水腫が生ずると、内リンパ腔の体積が増加し、ライスネル膜が伸展する。図１から、蒸留水を投与した第１群（対照群）では、この両者の間に統計学的に１次相関が存在すると推計される。薬剤投与により水腫の減荷が起こると、膜が伸展しているにもかかわらず、内リンパ腔の面積増加が少なくなり、回帰直線が下方に移動することになる。【００５１】  図１において、第２群（ＩＢ従来品３時間後）、第３群（ＩＢ従来品６時間後）の回帰直線は、第１群（対照群）の回帰直線と比較すると、下方に移動し、有意差が存在した（各々Ｐ＜０．０１、Ｐ＜０．００１、ＡＮＣＯＶＡ）。【００５２】  第４群（本開発品３時間後）、第５群（本開発品６時間後）の回帰直線は、さらに下方に移動し、第１群（対照群）と比較すると有意差が存在した（各々Ｐ＜０．００１、Ｐ＜０．００１、ＡＮＣＯＶＡ）ことから、減荷効果がより大きいものであると分かった。本開発品と従来品の効果を比較すると、投与後３時間（第４群）の減荷効果はＩＢ従来品（第２群）と比較して、有意に大きく（Ｐ＜０．０１、ＡＮＣＯＶＡ）、一方、投与後６時間が経過した第５群では、ＩＢ従来品（第３群）と比較すると有意差が存在しなかった（ＡＮＣＯＶＡ）。【００５３】  これらの事実から、本開発品の減荷効果は、投与後３時間で確実に出現し（Ｐ＜０．００１）、６時間が経過しても効果は持続していた（Ｐ＜０．００１）。従来品と比較しても投与後３時間での効果が従来品より有意に大きく（Ｐ＜０．０１）、作用の発現が迅速であることが分かった。
６時間後では有意差はないが、従来品と比べ回帰直線は下方に移動しており、便の性状から瀉下作用を含め、胃腸症状の改善に成功したことが明らかであるので、より少ない量で消化器官に負担をかけることなく、十分な治療効果が期待できることが予想される。【００５４】  以上から、本開発品は携行、内服が容易、簡便で、内リンパ水腫減荷効果に優れたメニエール病治療薬である。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】実施例２：本開発品と従来品の術側における減荷効果の差を見るため、膜の伸展率と面積変化率の関連を示した。第２群（ＩＢ従来品投与後３時間）、第３群（６時間後）とも回帰直前は下方に移動するが、３時間後は有意差が小さい（３時間後：Ｐ＜０．０１、６時間後：Ｐ＜０．００１、ＡＮＣＯＶＡ）。本開発品では、３時間後（第４群）、６時間後（第５群）とも大きく下方に移動しており、明らかな有意差が存在した（各々Ｐ＜０．００１、Ｐ＜０．００１、ＡＮＣＯＶＡ）。３時間後の効果を比較すると第４群は第２群に比して、下方にあり、有意差が存在した（Ｐ＜０．０１、ＡＮＣＯＶＡ）。
2007230990.tif 000014ＩＲ−Ｌ、×：第３群（ＩＢ従来品６時間後）のＩＲ−Ｓ  ｖｓ  ＩＲ−Ｌ、●：第４群（本開発品３時2007230990.tif 000015
【図１】
2007230990.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月18日(2007.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分ならびに有効成分１００重量％に対し、０．５〜３０重量％のアルギン酸ナトリウム及び０．５〜１０重量％の焼石膏を含有する含水ゲル製剤。
【請求項２】
アルギン酸ナトリウムの含有量が１〜１５重量％である、請求項１に記載の含水ゲル製剤。
【請求項３】
焼石膏の含有量が０．５〜７重量％である請求項１又は２に記載の含水ゲル製剤。
【請求項４】
さらに、アルギン酸ナトリウム以外の多糖類を含有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の含水ゲル製剤。
【請求項５】
水分量が有効成分１００重量％に対し、３０〜９０重量％である請求項１〜４のいずれか１項に記載の含水ゲル製剤。
【請求項６】
有効成分が単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の含水ゲル製剤。
【請求項７】
糖アルコールがイソソルビトールである、請求項６に記載の含水ゲル製剤。
【請求項８】
単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及びアルギン酸ナトリウムを水とともに混和し、ついで、焼石膏の水混和物を加えて練和することからなる請求項１〜７のいずれか１項に記載の含水ゲル製剤の製造方法。
【請求項９】
請求項６または７に記載のメニエール病治療のための含水ゲル製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）有効成分ならびに有効成分１００重量％に対し、０．５〜３０重量％のアルギン酸ナトリウム及び０．５〜１０重量％の焼石膏を含有する含水ゲル製剤。
（２）アルギン酸ナトリウムの含有量が１〜１５重量％である、（１）に記載の含水ゲル製剤。
（３）焼石膏の含有量が０．５〜７重量％である（１）又は（２）に記載の含水ゲル製剤。
（４）さらに、アルギン酸ナトリウム以外の多糖類を含有する（１）〜（３）のいずれか１に記載の含水ゲル製剤。
（５）水分量が有効成分１００重量％に対し、３０〜９０重量％である（１）〜（４）のいずれか１に記載の含水ゲル製剤。
（６）有効成分が単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコールである、（１）〜（５）のいずれか１に記載の含水ゲル製剤。
（７）糖アルコールがイソソルビトールである、（６）に記載の含水ゲル製剤。
（８）単糖類、少糖類、又はそれらの糖アルコール、及びアルギン酸ナトリウムを水とともに混和し、ついで、焼石膏の水混和物を加えて練和することからなる（１）〜（７）のいずれか１に記載の含水ゲル製剤の製造方法。
（９）（６）または（７）に記載のメニエール病治療のための含水ゲル製剤。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明におけるアルギン酸ナトリウムは寒天の主成分で、食品として用いられており、安全性が高い。有効成分１００重量％に対するアルギン酸ナトリウムの配合量は、０．５〜３０重量％、好ましくは１〜１５重量％であり、１〜１０重量％が特に好ましい。
また、焼石膏は中性の食品添加物であり、安全性が高い。焼石膏の配合量は有効成分１００重量％に対し０．５〜１０重量％、好ましくは１〜７重量％である。
アルギン酸ナトリウム及び／又は焼石膏の配合量が上記範囲を外れると適当な固さの固形物が形成され難い傾向にある。
有効成分としては、如何なるものでもよいが、とくに、一回あたりの服用量が多く液剤や粉末製剤としたときに嵩高くなるものに対して本発明は著効を示す。例えば、メニエール病治療薬である糖アルコール類が例示され、エリスリトール、キシリトール、キシロース、グルコース、ソルビトール、イソソルビトール、マルチトール、ラクチトールなどが挙げられるが、このうち特徴ある針状結晶を呈するイソソルビトールにおいて著明な容積の減少効果を示す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明のメニエール病治療薬には、他にアルギン酸ナトリウム以外の多糖類を含有していてもよく、添加可能な多糖類としてはキサンタンガム、ペクチン、アラビアガム、ゼラチン、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。これらを単独でも数種組み合わせてもよい。
多糖類の配合量は、糖アルコール類に対し０．５〜３０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％とする。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明のメニエール病治療薬は、適宜量の精製水を加えることによってゲル製剤とすることができる。
水の量は、成分の種類や配合量によって一律ではないが、概ね糖アルコール類に対し３０〜９０重量％程度であり、３０〜８０重量％程度が好ましい。
水の量がこの範囲を超えると、適度の固さを有するゼリー状の固形物としての良好なゲルが生成し難い。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
また必要な場合には事前に調整しておいたゲル化促進剤を加えると、硬化はさらに速まり、確実なものとなる。ゲル化促進剤は各々適量の焼石膏と蒸留水を練和して固めたものを粉砕することで調製する。場合によっては、攪拌の回数を変えることでゲル化を遅延させることも可能である。また、確実にゲル化を遅延させるためには、カルシウムイオンの供給源として、硫酸カルシウム２水塩、炭酸カルシウムなどの難溶性カルシウム塩を焼石膏の５−９５重量％添加する他、ゲル化遅延剤として炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウムなどを添加することも可能である。これにより、ゲル化は数分ないし１０時間以上遅延する。