(57)【要約】【課題】従来の皮膚収斂剤に比べ、脂肪酸合成を抑制することで、脂肪合成量を減少させられ、従来品よりさらにその効果に優れた皮膚収斂剤を提供すること。【解決手段】皮膚収斂剤を製造するための、下記式（Ｉ）:2007254382.tif 000008（式（Ｉ）中、Ｒ1は、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数２〜３０の脂肪族カルボン酸または炭素数７〜３０の芳香族カルボン酸の残基からなるアシル基を表す。）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩の使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚収斂剤を製造するための、下記式（Ｉ）:
【化１】
2007254382.tif 000007
（式（Ｉ）中、Ｒ1は、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数２〜３０の脂肪族カルボン酸または炭素数７〜３０の芳香族カルボン酸の残基からなるアシル基を表す。）
で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩の使用。
【請求項２】
前記式（Ｉ）中のＲ1が、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数８〜２４の脂肪族カルボン酸の残基からなるアシル基、又はケイヒ酸、カフェ酸もしくはクロロゲン酸の残基からなるアシル基であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記式（Ｉ）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を、皮膚の収斂作用を有する他の成分と組合せて使用することを特徴とする請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記式（Ｉ）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を、投与するのに適した組成物中に０．０１〜２０質量％の量で配合して使用することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の使用により製造されたことを特徴とする皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚収斂剤に関する。より具体的には、本発明は、皮膚収斂剤を製造するための、ヒドロキシクエン酸誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚は、外界からの物理的、化学的刺激より人体を保護する機能を有する。このため皮膚は適度に収斂していることが必要である。従来、このような収斂剤として各種成分が用いられているが、何れの薬剤も一時的な収斂効果は有するものの持続性に乏しく、使用後短時間のうちに汗や皮脂が分泌され、充分な収斂効果が持続しない。また、肌の収斂作用は、皮膚に適度な引き締め感やハリをもたせる効果もあるが、これについても充分な効果が得られていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、従来の皮膚収斂剤に比べ、皮脂の分泌量を低減させることにより、その効果の持続性に優れた皮膚収斂剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
ヒドロキシクエン酸は、アセチルCoAを原料として脂肪酸を合成する経路にあるATP-クエン酸リアーゼの拮抗阻害剤である。本発明者らは、優れた収斂効果を有する剤を得るべく鋭意検討を重ねた結果、特定のヒドロキシクエン酸誘導体が高脂肪合成抑制（蓄積量低減）作用と皮膚浸透性とを通じて示す、脂肪酸／脂肪合成抑制作用を利用することにより、従来より優れた持続効果を示す収斂剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
本発明は以下の［１］〜［５］の事項に関する。
［１］  皮膚収斂剤を製造するための、下記式（Ｉ）:
【０００６】
【化１】
2007254382.tif 000002
【０００７】
（式（Ｉ）中、Ｒ1は、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数２〜３０の脂肪族カルボン酸または炭素数７〜３０の芳香族カルボン酸の残基からなるアシル基を表す。）
で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩の使用。
［２］  前記式（Ｉ）中のＲ1が、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数８〜２４の脂肪族カルボン酸の残基からなるアシル基、又はケイヒ酸、カフェ酸
（カフェイン酸）もしくはクロロゲン酸の残基からなるアシル基であることを特徴とする上記［１］に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩の使用。
［３］  前記式（Ｉ）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を、皮膚の収斂作用を有する他の成分と組合せて使用することを特徴とする上記［１］または［２］に記載の使用。
［４］  前記式（Ｉ）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を、投与するのに適した組成物に０．０１〜２０質量％の量で配合して使用することを特徴とする上記［１］〜［３］のいずれかに記載の使用。
［５］  上記［１］〜［４］のいずれかに記載の使用により製造されたことを特徴とする皮膚外用剤。
【発明の効果】
【０００８】
上記式（Ｉ）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を配合した剤は、皮膚収斂剤として、長時間にわたり優れた収斂効果を発揮する。
本発明のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を配合した皮膚収斂剤は、長時間にわたり優れた収斂効果を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明について具体的に説明する。
本発明で使用されるヒドロキシクエン酸誘導体は下記一般式（Ｉ）で示される。このヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩は皮膚収斂剤を製造するために使用される。
【００１０】
【化２】
2007254382.tif 000003
【００１１】
式（Ｉ）中、Ｒ1は、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数２〜３０の脂肪族カルボン酸または炭素数７〜３０の芳香族カルボン酸の残基からなるアシル基を表す。前記Ｒ1としては、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数８〜２４の脂肪族カルボン酸の残基からなるアシル基、又はケイヒ酸、カフェ酸（カフェイン酸）もしくはクロロゲン酸の残基からなるアシル基が好ましい。
【００１２】
式（Ｉ）で示される化合物及びその塩の具体例としては、ヒドロキシクエン酸−２−オクタノエート、ヒドロキシクエン酸−２−カプレート、ヒドロキシクエン酸−２−ラウレート、ヒドロキシクエン酸−２−ミリステート、ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート、ヒドロキシクエン酸−２−ステアレート、ヒドロキシクエン酸−２−ベヘノエート、ヒドロキシクエン酸−２−イソパルミテート、ヒドロキシクエン酸−２−イソステアレート、ヒドロキシクエン酸−２−ヘキシルデカノエート、ヒドロキシクエン酸−２−リノレート、ヒドロキシクエン酸−２−クロロゲネート、ヒドロキシクエン酸−２−カフェエート、及びそれらの塩が挙げられる。
【００１３】
これらのうち、好ましい例としては、ヒドロキシクエン酸−２−ラウレート、ヒドロキシクエン酸−２−ミリステート、ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート、ヒドロキシクエン酸−２−ステアレート、ヒドロキシクエン酸−２−ヘキシルデカノエート、ヒドロキシクエン酸−２−クロロゲネート、およびそれらの塩が挙げられる。
【００１４】
さらに好ましい例としては、ヒドロキシクエン酸−２−ミリステート、ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート、ヒドロキシクエン酸−２−ステアレート、及びそれらの塩が挙げられる。
【００１５】
前記式（Ｉ）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体の塩としては、上記ヒドロキシクエン酸誘導体のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が挙げられる。
アルカリ金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられ、アルカリ土類金属塩としては、カルシウム塩等が挙げられる。
【００１６】
なお、本発明の皮膚外用剤には、前記式（Ｉ）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を１種単独で用いてもよく２種以上を組み合わせて用いてもよい。
前記式（Ｉ）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩は、所望により、収斂作用を有する他の成分（化合物）と組合わせることができる。このような成分の例としては、エタノール、植物抽出物（例えばキュウリエキス、モモの葉エキス、キャロットエキス、オウゴンエキス、セージエキス、グレープフルーツ、コーヒーエキス、ハマメリスエキスなど）、有機酸（例えば乳酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸など）、金属塩化物（例えば海塩、岩塩、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化第二鉄など）、金属酸化物（例えばカラミン、酸化亜鉛など）、ハチミツ、ビタミン（例えばレチノイン酸およびその誘導体、アスコルビン酸およびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、カルニチンおよびその誘導体）、油または皮脂制御剤（例えばユーカリ油、ラベンダー油、カフェインなど）が挙げられる。
【００１７】
前記式（Ｉ）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩は、投与するのに適した組成物に０．０１〜２０質量％の範囲で配合して使用することができる（組成物全体の量を１００質量％とする。）。すなわち、上記化合物の配合量は、皮膚外用剤（収斂剤）の処方成分の合計量（全量）中に、通常０．０１〜２０質量％の範囲、好ましくは０．１〜１０質量％の範囲、最も好ましくは０．１〜５質量％の範囲にある。
【００１８】
また、本発明では、上述した他の成分に加えて、一般に皮膚外用剤あるいは化粧料に用いられる成分を本発明の効果を損なわない量で配合することができる。配合可能な成分は特に限定されるものではなく、たとえば、化粧品原料基準第二版注解、日本公定書協会編、１９８４（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格追補、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別許可基準、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別配合成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９７（薬事日報社）、化粧品原料辞典、平成３年（日光ケミカルズ）及び新しい化粧品機能素材３００、２００２（シーエムシー出版）等に記載されている、担体、ビヒクル、または他の送達機能剤、保存剤、表面活性剤、水分保持剤、増粘剤、香料、キレート化剤、水、アルコール、抗酸化剤、殺菌剤、着色剤およびＵＶ吸収剤などの全ての化粧品原料を使用することができる。
【００１９】
本発明の皮膚外用剤、すなわち皮膚収斂剤は、上述した成分を所望の含有量となるように用いて、その剤型および形態に応じて常法にしたがい、溶解、混合あるいは分散等することにより製造できる。
【００２０】
本発明の皮膚外用剤の剤型としては、一般的な化粧料の形態が適用され、例えばクリー
ム、乳液、化粧水、ジェル、パック、パウダー、エッセンスなどが挙げられる。
［実施例］
次に、実施例をあげ、本発明をさらに詳しく説明する。言うまでもなく、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また、特に断らない限り［％］は質量％を表す。
【００２１】
［合成例１］
＜ヒドロキシクエン酸−２−パルミテートの合成＞
（１）ヒドロキシクエン酸トリベンジルエステルの合成
２００ｍＬナスフラスコにヒドロキシクエン酸カルシウム塩２．９６ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸一水和物５．８６ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール１０ｇ（９２．５ｍｍｏｌ）、トルエン２０ｍＬを仕込み、共沸する水を除きながら４時間還流下で攪拌した。放冷した後、酢酸エチルを５０ｍＬ加え、良く攪拌した。これを５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬの入った５００ｍＬビーカー中に少しずつ攪拌しながら加えた。不溶物を除き、水層を分離した後、有機層を水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒とベンジルアルコールを減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：酢酸エチル（５：１）で溶出して目的物１．９６ｇ（収率４０％）を白色固体として得た。
【００２２】
（２）ヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−パルミテートの合成
５０ｍＬナスフラスコに、上記（１）で合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル２３９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍＬ、パルミチン酸クロライド１６５ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を仕込み、氷冷下でトリエチルアミン６１ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶かした溶液を加え、同温で３０分、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル１００ｍＬと水５０ｍＬを加え、常法に従って有機層を洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）で溶出して目的物３３０ｍｇ（収率９２％）を白色固体として得た。
【００２３】
（３）ヒドロキシクエン酸−２−パルミテートの合成
５０ｍＬナスフラスコに上記（２）で合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−パルミテート３００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を仕込み、エタノール５ｍＬ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍＬを加えた。触媒として１０質量％パラジウム活性炭を４０ｍｇ加えて接触還元を２時間行った。触媒をろ別し、溶媒を減圧留去して得られた残渣にヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、目的物１７５ｍｇ（収率８４％）を白色固体として得た。
【００２４】
この目的物の構造は下記の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより確認された。
1H−NMR (270 MHz, DMSO−D6, ppm)： 5.0 (s, 1H, CH)，3.2-3.8 (br, 4H, OH, COOH)，2.7-3.0 (dd, 2H, -CH2COOH)，2.0-2.2 (m, 2H, -CH2COOC-)，1.0-1.5 (m, 26H, -(CH2)13-)，0.8-0.9 (t, 3H, CH3-)．
（４）ヒドロキシクエン酸−２−パルミテートＮａ塩の合成
５００ｍＬのナスフラスコに上記（３）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸−２−パルミテート１０ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）を入れ、蒸留水２００ｍＬを加えて懸濁した。懸濁液に水酸化ナトリウム２．１５ｇ（５３．８ｍｍｏｌ）を加え、透明になるまで攪拌した。この溶液をエバポレーターで濃縮乾燥し、目的物１２．１ｇ（収率９９％）を得た。
【００２５】
［実施例１］
１％ローション（皮膚外用剤１）を以下の処方に従って調製した。
【００２６】
【表１】
2007254382.tif 000004
【００２７】
［比較例１］
上記処方よりヒドロキシクエン酸―２−パルミテートNa塩を除いたものを皮膚外用剤２とした（陰性コントロール）。
【００２８】
［実施例２］
＜収斂持続試験＞
（使用対象および観察期間）
上記のように調製した皮膚外用剤１を、女性３０名に使用させた。
【００２９】
（使用方法）
朝の洗顔後、顔全体に皮膚外用剤１を塗布せしめた。
（効果の測定）
塗布直後と、塗布後８時間の収斂持続感をアンケート（○（収斂感あり）、△（やや収斂感あり）、×（収斂感なし））形式で回収し、それぞれを（５、３、０）点として評点を付けた。その結果を表２に示す。
【００３０】
その後、持続感をより重く見るため、重み付け評点を算出した。
重み付け評点＝（塗布直後の評点合計）×０．２＋（塗布後８時間の評点合計）
【００３１】
【表２】
2007254382.tif 000005
【００３２】
［比較例２］
上記のように調整した皮膚外用剤２を用いた以外は、実施例２と同様に収斂持続試験を行った。その結果を表３に示す。なお被験者は、実施例２の被験者とは異なる。
【００３３】
【表３】
2007254382.tif 000006
【００３４】
以上のように、上記式（Ｉ）で表されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を配合した収斂剤は、既存のものより優れた持続感を示した。