(57)【要約】【課題】従来のアクネの治療または予防用の剤に比べ、脂肪酸合成を抑制することで、脂肪合成量を減少させられ、従来品よりさらにその効果に優れたアクネの治療または予防用の剤を提供すること。【解決手段】アクネの治療または予防用の剤を製造するための、下記式（Ｉ）:2007254377.tif 000009（式（Ｉ）中、Ｒ1は、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数２〜３０の脂肪族カルボン酸または炭素数７〜３０の芳香族カルボン酸の残基からなるアシル基を表す。）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩の使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アクネの治療または予防用の剤を製造するための、下記式（Ｉ）:
【化１】
2007254377.tif 000008
（式（Ｉ）中、Ｒ1は、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数２〜３０の脂肪族カルボン酸または炭素数７〜３０の芳香族カルボン酸の残基からなるアシル基を表す。）
で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩の使用。
【請求項２】
前記式（Ｉ）中のＲ1が、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数８〜２４の脂肪族カルボン酸の残基からなるアシル基、又はケイヒ酸、カフェ酸もしくはクロロゲン酸の残基からなるアシル基であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記式（Ｉ）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を、アクネの治療において補助作用を有する他の成分と組合せて使用することを特徴とする請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記式（Ｉ）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を、投与するのに適した組成物中に０．０１〜２０質量％の量で配合して使用することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の使用により製造されたことを特徴とする皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アクネの治療または予防用の剤に関する。より具体的には、本発明は、アクネの治療または予防用の剤を製造するための、ヒドロキシクエン酸誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
尋常性アクネは、丘疹、面皰および膿疱によって特徴付けられる毛包脂腺単位の障害である。顔面、背中および胸は最も普通に冒される領域であり、これはその部位に於ける皮脂腺の多さによるとされている（特許文献１参照）。アクネはいずれの性別でも青春期が最も多いとされ、米国においては青春期人口の８５％はこの疾患を経験すると推定されている。しかしながら、尋常性アクネの標的となる２５歳を超える患者の数は増加しつつある。
【０００３】
アクネの主な原因は、小胞中の皮脂の過剰生産である。増大した皮脂は小胞内に蓄積し、毛包を拡張し、その結果、ミクロ面皰と呼ばれる尋常性アクネの前駆体病巣の形成に至る。また皮脂の合成原料／分解産物である脂肪酸は、酸化や微生物による代謝を受けることによって炎症を悪化させる原因になる。
【０００４】
このような背景から、皮脂の過剰生産を抑制することはアクネの治療や予防に有用であり、皮脂を低減させることを目的とした剤をアクネの治療または予防に用いることは一般に知られている（特許文献１，２参照）。このような皮脂抑制・吸収剤としては、ゴボウエキス、油溶性ゴボウエキス、シャクヤクエキス、セージエキス、トウキンセンカ、ボダイジュエキス、ヤグルマギクエキス、塩酸ピリドキシン、ジカプリル酸ピリドキシン、ジパルミチン酸ピリドキシン、グリチルリチン酸ピリドキシン、ジラウリン酸ピリドキシン、トリパルミチン酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、ＨＰ−β−ＣＤ、マイカ、パール剤、タルク、酸化鉄、酸化チタンとそれらの誘導体および塩などが挙げられる。
【特許文献１】特開平０９−１１０６２８号公報
【特許文献２】特開２００２−６０３２０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、従来の剤は脂質を吸着するなどして低減させることはできても、その合成原料／分解産物である脂肪酸量を低減する作用は弱いものであった。
本発明は、従来のアクネの治療または予防用の剤に比べ、脂肪酸合成を抑制することで、脂肪合成量を減少させられ、従来品よりさらにその効果に優れたアクネの治療または予防用の剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ヒドロキシクエン酸は、アセチルCoAを原料として脂肪酸を合成する経路にあるATP-クエン酸リアーゼの拮抗阻害剤である。本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意研究を重ねた結果、特定のヒドロキシクエン酸誘導体が高脂肪合成抑制（蓄積量低減）作用と皮膚浸透性とを通じて示す、脂肪酸／脂肪合成抑制作用を利用することにより、従来より優れた効果を示すアクネの治療または予防用の剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
本発明は以下の［１］〜［５］の事項に関する。
［１］  アクネの治療または予防用の剤を製造するための、下記式（Ｉ）:
【０００８】
【化１】
2007254377.tif 000002
【０００９】
（式（Ｉ）中、Ｒ1は、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数２〜３０の脂肪族カルボン酸または炭素数７〜３０の芳香族カルボン酸の残基からなるアシル基を表す。）
で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩の使用。
［２］  前記式（Ｉ）中のＲ1が、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数８〜２４の脂肪族カルボン酸の残基からなるアシル基、又はケイヒ酸、カフェ酸（カフェイン酸）もしくはクロロゲン酸の残基からなるアシル基であることを特徴とする上記［１］に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩の使用。
［３］  前記式（Ｉ）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を、アクネの治療において補助作用を有する他の成分と組合せて使用することを特徴とする上記［１］または［２］に記載の使用。
［４］  前記式（Ｉ）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を、投与するのに適した組成物に０．０１〜２０質量％の量で配合して使用することを特徴とする上記［１］〜［３］のいずれかに記載の使用。
［５］  上記［１］〜［４］のいずれかに記載の使用により製造されたことを特徴とする皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００１０】
上記式（Ｉ）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を配合した剤は、アクネの治療または予防用の皮膚外用剤として、既存のものより優れた作用を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明について具体的に説明する。
本発明で使用されるヒドロキシクエン酸誘導体は下記一般式（Ｉ）で示される。このヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩はアクネの治療または予防用の剤を製造するために使用される。
【００１２】
【化２】
2007254377.tif 000003
【００１３】
式（Ｉ）中、Ｒ1は、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数２〜３０の脂肪族カルボン酸または炭素数７〜３０の芳香族カルボン酸の残基からなるアシル基を表す。前記Ｒ1としては、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数８〜２４の脂肪族カルボン酸の残基からなるアシル基、又はケイヒ酸、カフェ酸（カフェイン酸）もしくはクロロゲン酸の残基からなるアシル基が好ましい。
【００１４】
式（Ｉ）で示される化合物及びその塩の具体例としては、ヒドロキシクエン酸−２−オクタノエート、ヒドロキシクエン酸−２−カプレート、ヒドロキシクエン酸−２−ラウレート、ヒドロキシクエン酸−２−ミリステート、ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート、ヒドロキシクエン酸−２−ステアレート、ヒドロキシクエン酸−２−ベヘノエート、ヒドロキシクエン酸−２−イソパルミテート、ヒドロキシクエン酸−２−イソステアレート、ヒドロキシクエン酸−２−ヘキシルデカノエート、ヒドロキシクエン酸−２−リノレート、ヒドロキシクエン酸−２−クロロゲネート、ヒドロキシクエン酸−２−カフェエート、及びそれらの塩が挙げられる。
【００１５】
これらのうち、好ましい例としては、ヒドロキシクエン酸−２−ラウレート、ヒドロキシクエン酸−２−ミリステート、ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート、ヒドロキシクエン酸−２−ステアレート、ヒドロキシクエン酸−２−ヘキシルデカノエート、ヒドロキシクエン酸−２−クロロゲネート、およびそれらの塩が挙げられる。
【００１６】
さらに好ましい例としては、ヒドロキシクエン酸−２−ミリステート、ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート、ヒドロキシクエン酸−２−ステアレート、及びそれらの塩が挙げられる。
【００１７】
前記式（Ｉ）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体の塩としては、上記ヒドロキシクエン酸誘導体のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が挙げられる。
アルカリ金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられ、アルカリ土類金属塩としては、カルシウム塩等が挙げられる。
【００１８】
なお、本発明の皮膚外用剤には、前記式（Ｉ）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を１種単独で用いてもよく２種以上を組み合わせて用いてもよい。
前記式（Ｉ）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩は、所望により、アクネの治療および予防において補助的作用を有する他の成分（化合物）と組合せることができる。このような成分の例としては、例えば微生物の抑制に対して活性な他の成分（例えば、エリスロマイシン、シクロヘキシジンおよび１−ペンタデカノールおよびその誘導体）、面皰溶解剤（例えばトレチノイン、アゼライン酸、サリチル酸およびその誘導体）、ＮＳＡＩＤ（例えば、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキサン、スルホアセタ
ミド）、ステロイド性抗炎症剤（例えば、ヒドロコロチゾン）、ビタミン（例えば、レチノイン酸およびその誘導体、アスコルビン酸およびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、カルニチンおよびその誘導体）、油または皮脂制御剤（例えば、クレイシリコーン）、皮膚治癒剤（例えば、オリーブ葉抽出物）、および皮膚コンディショニング剤のような抗炎症剤（例えば、グリチルリチン酸ジカリウム）が挙げられる。
【００１９】
前記式（Ｉ）で示されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩は、投与するのに適した組成物（アクネの治療または予防用組成物）に０．０１〜２０質量％の範囲で配合して使用することができる（組成物全体の量を１００質量％とする。）。すなわち、上記化合物の配合量は、皮膚外用剤の処方成分の合計量（全量）中に、通常０．０１〜２０質量％の範囲、好ましくは０．１〜１０質量％の範囲、最も好ましくは０．１〜５質量％の範囲にある。
【００２０】
また、本発明では、上述した他の成分に加えて、一般に皮膚外用剤あるいは化粧料に用いられる成分を本発明の効果を損なわない量で配合することができる。配合可能な成分は特に限定されるものではなく、たとえば、化粧品原料基準第二版注解、日本公定書協会編、１９８４（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格追補、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別許可基準、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別配合成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９７（薬事日報社）、化粧品原料辞典、平成３年（日光ケミカルズ）及び新しい化粧品機能素材３００、２００２（シーエムシー出版）等に記載されている、担体、ビヒクル、または他の送達機能剤、保存剤、表面活性剤、水分保持剤、増粘剤、香料、キレート化剤、水、アルコール、抗酸化剤、殺菌剤、着色剤およびＵＶ吸収剤などの全ての化粧品原料を使用することができる。
【００２１】
本発明のアクネの治療または予防用の剤などの皮膚外用剤は、上述した成分を所望の含有量となるように用いて、その剤型および形態に応じて常法にしたがい、溶解、混合あるいは分散等することにより製造できる。
【００２２】
本発明の皮膚外用剤の剤型としては、一般的な化粧料の形態が適用され、例えばクリーム、乳液、化粧水、ジェル、パック、パウダー、エッセンスなどが挙げられる。
［実施例］
次に、実施例をあげ、本発明をさらに詳しく説明する。言うまでもなく、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また、特に断らない限り［％］は質量％を表す。
【００２３】
［合成例１］
＜ヒドロキシクエン酸−２−パルミテートの合成＞
（１）ヒドロキシクエン酸トリベンジルエステルの合成
２００ｍＬナスフラスコにヒドロキシクエン酸カルシウム塩２．９６ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸一水和物５．８６ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール１０ｇ（９２．５ｍｍｏｌ）、トルエン２０ｍＬを仕込み、共沸する水を除きながら４時間還流下で攪拌した。放冷した後、酢酸エチルを５０ｍＬ加え、良く攪拌した。これを５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬの入った５００ｍＬビーカー中に少しずつ攪拌しながら加えた。不溶物を除き、水層を分離した後、有機層を水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒とベンジルアルコールを減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：酢酸エチル（５：１）で溶出して目的物１．９６ｇ（収率４０％）を白色固体として得た。
【００２４】
（２）ヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−パルミテートの合成
５０ｍＬナスフラスコに、上記（１）で合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエス
テル２３９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍＬ、パルミチン酸クロライド１６５ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を仕込み、氷冷下でトリエチルアミン６１ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶かした溶液を加え、同温で３０分、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル１００ｍＬと水５０ｍＬを加え、常法に従って有機層を洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）で溶出して目的物３３０ｍｇ（収率９２％）を白色固体として得た。
【００２５】
（３）ヒドロキシクエン酸−２−パルミテートの合成
５０ｍＬナスフラスコに上記（２）で合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−パルミテート３００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を仕込み、エタノール５ｍＬ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍＬを加えた。触媒として１０質量％パラジウム活性炭を４０ｍｇ加えて接触還元を２時間行った。触媒をろ別し、溶媒を減圧留去して得られた残渣にヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、目的物１７５ｍｇ（収率８４％）を白色固体として得た。
【００２６】
この目的物の構造は下記の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより確認された。
1H−NMR (270 MHz, DMSO−D6, ppm)： 5.0 (s, 1H, CH)，3.2-3.8 (br, 4H, OH, COOH)，2.7-3.0 (dd, 2H, -CH2COOH)，2.0-2.2 (m, 2H, -CH2COOC-)，1.0-1.5 (m, 26H, -(CH2)13-)，0.8-0.9 (t, 3H, CH3-)．
（４）ヒドロキシクエン酸−２−パルミテートＮａ塩の合成
５００ｍＬのナスフラスコに上記（３）と同様にして合成したヒドロキシクエン酸−２−パルミテート１０ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）を入れ、蒸留水２００ｍＬを加えて懸濁した。懸濁液に水酸化ナトリウム２．１５ｇ（５３．８ｍｍｏｌ）を加え、透明になるまで攪拌した。この溶液をエバポレーターで濃縮乾燥し、目的物１２．１ｇ（収率９９％）を得た。
【００２７】
［実施例１］
１％ローション（皮膚外用剤１）を以下の処方に従って調製した。
【００２８】
【表１】
2007254377.tif 000004
【００２９】
（Ａ）、（Ｂ）をそれぞれ６０℃で加熱溶解した。また（Ｃ）を混合し、（Ｄ）を混合溶解した。
次いで、（Ａ）に（Ｂ）を添加混合し、ホモミキサーで処理をしてゲルを調製した。次にこのゲルに、（Ｃ）を徐々に添加しホモミキサーで分散させた後、（Ｄ）を添加混合し、ホモミキサーで乳化してローションタイプの皮膚外用剤１を得た。
【００３０】
［比較例１］
上記処方よりヒドロキシクエン酸―２−パルミテートNa塩を除いたものを皮膚外用剤２とした（陰性コントロール）。
【００３１】
［比較例２］
上記処方のヒドロキシクエン酸―２−パルミテートNa塩をヒドロキシフルタミドに置き換えたものを皮膚外用剤３とした（陽性コントロール）。
【００３２】
［実施例２］
＜アクネの改善試験＞
（使用対象および観察期間）
上記のように調製した皮膚外用剤１を、尋常性アクネの被験者１０名に４週間使用させた。
【００３３】
（使用方法）
朝夜の洗顔後、顔全体に皮膚外用剤１を１日２回塗布せしめた。
（効果の測定）
使用前に比べた４週間後のアクネの改善感をアンケート（○（改善）、△（やや改善）、×（改善せず））形式で回収し、それぞれを（５、３、０）点として評点を付けた。その結果を表２に示す。
【００３４】
【表２】
2007254377.tif 000005
【００３５】
［比較例３］
上記のように調整した皮膚外用剤２を用いた以外は、実施例２と同様にアクネの改善試験を行った。その結果を表３に示す。なお、尋常性アクネの被験者は、実施例２の被験者とは異なる。
【００３６】
【表３】
2007254377.tif 000006
【００３７】
［比較例４］
上のように調整した皮膚外用剤３を用いた以外は、実施例２と同様にアクネの改善試験を行った。その結果を表４に示す。なお、尋常性アクネの被験者は、実施例２および比較例３の被験者とは異なる。
【００３８】
【表４】
2007254377.tif 000007
【００３９】
以上のように、上記式（Ｉ）で表されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩を配合した剤は、アクネの治療または予防用の皮膚外用剤として、既存のものより優れた作用を示した。