(57)【要約】【課題】  難水溶性でしかも耐酸性に劣り及び／又は胃障害を起こし易い薬効成分を、有機溶剤や界面活性剤に溶解又は分散させた状態で腸溶性カプセルとして有効に使用する。【解決手段】ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下で少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体を主体とする硬カプセルの表面に、胃内酸性ｐＨ域で溶解せず腸内中性ｐＨ域で溶解する腸溶性材料のコーティング膜を形成した、腸溶性化硬カプセル。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下で少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体を主体とする硬カプセルの表面に、胃内酸性ｐＨ域で溶解せず腸内中性ｐＨ域で溶解する腸溶性材料のコーティング膜を形成したことを特徴とする腸溶性化硬カプセル。
【請求項２】
前記腸溶性材料が、以下（Ａ）〜（Ｆ）のいずれかに該当するコーティング材、又は（Ｇ）〜（Ｉ）のいずれかに該当する徐放性コーティング材であることを特徴とする請求項１に記載の腸溶性化硬カプセル。
（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースのエステル
（Ｂ）酢酸フタル酸セルロース
（Ｃ）メタアクリル酸コポリマ−Ｌ
（Ｄ）メタアクリル酸コポリマ−ＬＤ
（Ｅ）メタアクリル酸コポリマ−Ｓ
（Ｆ）カルボキシメチルエチルセルロース
（Ｇ）エチルセルロース
（Ｈ）アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ
（Ｉ）アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・共重合体
【請求項３】
前記（Ａ）の腸溶性材料が下記の（Ａ１）又は（Ａ２）であることを特徴とする請求項２に記載の腸溶性化硬カプセル。
（Ａ１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースのフタル酸エステル
（Ａ２）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
【請求項４】
前記ポリビニルアルコールの誘導体が、末端にチオール基を有しているポリビニルアルコールであることを特徴とする請求項１〜請求項３のいずれかに記載の腸溶性化硬カプセル。
【請求項５】
前記重合性ビニル単量体が、下記の一般式〔１〕で表される化合物であることを特徴とする請求項１〜請求項４のいずれかに記載の腸溶性化硬カプセル。
Ｈ２  Ｃ＝Ｃ（Ｒ１）−ＣＯＯＲ２      〔１〕
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
【請求項６】
前記重合性ビニル単量体が、アクリル酸又はメタクリル酸とメチルメタクリレートであり、アクリル酸又はメタクリル酸が重合性ビニル単量体合計量の５から１０重量％、メチルメタクリレ  ートが重合性ビニル単量体合計量の５０から９５重量％であることを特徴とする請求項１〜請求項５のいずれかに記載の腸溶性化硬カプセル。
【請求項７】
前記重合性ビニル単量体が、ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体が２０〜９５重量％、重合性ビニル単量体が５〜８０重量％のモノマー組成であることを特徴とする請求項１〜請求項５のいずれかに記載の腸溶性化硬カプセル。
【請求項８】
請求項１〜請求項７のいずれかに記載の腸溶性化硬カプセル内に、有機溶媒及び／又は界面活性剤に溶解又は分散させた薬物を充填したことを特徴とする腸溶性化硬カプセル。
【請求項９】
前記有機溶媒及び／又は界面活性剤が、ポリエチレングリコール及びその脂肪酸エステル誘導体、ジエチレングリコールのエーテル誘導体、多価アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、中鎖脂肪酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする請求項８に記載の腸溶性化硬カプセル。
【請求項１０】
前記ポリエチレングリコールが重合度４００のものであり、又は前記ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステルがポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることを特徴とする請求項９に記載の腸溶性化硬カプセル。
【請求項１１】
前記薬物が、下記（ａ）〜（ｃ）のいずれか１以上の項目に該当する薬物であることを特徴とする請求項８〜請求項１０のいずれかに記載の腸溶性化硬カプセル。
（ａ）水難溶性の薬物である。
（ｂ）耐酸性を有しない薬物である。
（ｃ）胃障害を発現する薬物である。
【請求項１２】
前記薬物が、ビタミン類、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、抗潰瘍剤、強心剤、抗凝固剤、止血剤、骨吸収抑制剤、血管新生抑制剤、抗うつ剤、抗腫瘍剤、鎮咳去痰剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗アレルギー剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬拮抗剤、抗細菌剤、抗真菌剤及び抗ウイルス剤から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする請求項８〜請求項１１のいずれかに記載の腸溶性化硬カプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は腸溶性化硬カプセルに関する。更に詳しくは、本発明は、ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下で少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体を主体とする硬カプセルの表面に、胃内酸性ｐＨ域で溶解せず腸内中性ｐＨ域で溶解する腸溶性材料のコーティング膜を形成した腸溶性化硬カプセルと、このような腸溶性化硬カプセル内に有機溶媒及び／又は界面活性剤に溶解又は分散させた薬物を充填した腸溶性化硬カプセルに関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物の投与方法には、経皮、経鼻、経肺、経口、直腸、静脈内投与等の種々の方法がある。静脈内投与には、速効性を期待できる反面、患者の苦痛や重篤な副作用を発現する可能性があるという問題点がある。そのため非静脈内投与が注目されている。その中でも、経口投与が患者の中で最も一般的で受け入れやすく、服用の簡便さという利点から頻繁に使用されている。
【０００３】
経口投与に関連して、近年、新規開発候補化合物に選択される薬物は、脂溶性が高いほどレセプター等の標的との親和性が強くなる傾向にあること、細胞を使ったハイスループットスクリーニング（ HTS）による薬理活性評価が増加してきていることから、難水溶性・難吸収性薬物が増加してきている。しかし、難水溶性薬物は経口投与しても溶けないために、消化管からの吸収性が低く、利用能や薬効発現などが低下しやすく、また変動しやすい。即ちバイオアベイラビリティが低くなる等の問題が生じる。
【０００４】
難水溶性薬物でも、消化管で吸収できるようになれば、最も簡便な経口投与が可能になり、その結果、患者のＱＯＬが上昇すると考えられる。そのため、難水溶性薬物の経口投与後の吸収を高める技術は重要である。難水溶性薬物の溶解度は有機溶媒や界面活性剤により増加することが知られており、難水溶性薬物をポリエチレングリコール４００（ PEG 400）等の有機溶媒や好適な界面活性剤に溶解（あるいは分散化）して製剤化できれば、経口投与後の吸収性の改善を期待できる。後述の実施例でも述べるように、難水溶性薬物を粉末のまま経口投与するよりも、有機溶媒や界面活性剤に溶解した方が消化管吸収性に優れていた。
【０００５】
しかし、市販されているゼラチンカプセルは、下記の非特許文献１でも報告されているように、有機溶媒を封入するとカプセル中の水分が有機溶媒に移行し、カプセルが割れやすくなる。
【０００６】
【非特許文献１】Pharmaceutical Technology Europe, October, 84, 86, 88-90, 1998  同じく市販されているヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）カプセルでは、有機溶媒がカプセル壁を通してカプセル表面にしみ出し、汗かき現象を引き起こすため、これらには有機溶媒を封入することができない。
【０００７】
【特許文献１】国際公開ＷＯ０２／０１７８４８  ところで本件の共同出願に係る出願人である日新化成株式会社は、上記の特許文献１において、「ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下で少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体を主体とする硬カプセル」の発明を提案している。この硬カプセルの代表的な実施例には、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メチルメタクリレートコポリマーからなる硬カプセルが含まれる。
【０００８】
このコポリマーは、より詳細には、ビニルアセテートを重合した後、けん化して作られるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を原料に用いている。完全けん化ＰＶＡは水に溶け難いため、より好ましくは部分けん化ＰＶＡをコポリマーの骨格に用い、アクリル酸とメチルメタクリレートを乳化重合させている。ポリビニルアルコール単独では軟化しやすいためメチルメタクリレートを導入し補強している。一方、メチルメタクリレートが多過ぎると溶解性が悪くなるので、アクリル酸を導入し、中性付近での溶解性を確保している。
【０００９】
上記の硬カプセルは、従来のカプセルとは異なり、難溶性薬効成分を溶解又は分散させる溶剤を充填しても安定性に優れ、更に水溶解性など硬カプセルの持つべき一般的な特性にも優れている。従って、難水溶性薬物の経口製剤化に有用であると期待される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、難水溶性であって、しかも「酸性環境に弱い」及び／又は「胃障害を発現し易い」と言う性質を持つ薬効成分の経口投与を考えた場合、これらの薬効成分は、胃では溶出されず、小腸に到って初めてカプセルより溶出され、消化管から吸収されることが要求される。ところが、上記の特許文献１に開示された硬カプセルをそのまま使用すると、経口投与後、硬カプセルの充填物が胃において溶出してしまう恐れがあると考えられ、上記の要求に対して必ずしも最適な経口投与形態であるとは言えない。
【００１１】
そこで本発明は、難水溶性の有用な薬物であって、しかも耐酸性に乏しく、及び／又は、胃障害を発現し易い薬物を、有機溶媒や界面活性剤に溶解又は分散した状態において経口投与するに最適なカプセルを提供することを、解決すべき技術的課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（第１発明）
上記課題を解決するための本願第１発明の構成は、ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下で少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体を主体とする硬カプセルの表面に、胃内酸性ｐＨ域で溶解せず腸内中性ｐＨ域で溶解する腸溶性材料のコーティング膜を形成した、腸溶性化硬カプセルである。第１発明において、上記の「主体とする」とは、上記の「重合体又は共重合体のみからなり」、又は上記の「重合体又は共重合体を基材とするブレンド材である」と言う意味である。
【００１３】
第１発明によれば、カプセルの本体として、前記特許文献１に開示された硬カプセルを用いるので、ＰＶＡをベースポリマーとすることにより、難水溶性薬物をＰＥＧ４００その他の各種の有機溶媒又は界面活性剤に溶解又は分散させた場合にも、カプセルの強度を保ち、実用的な範囲で湿度の高い条件下でもカプセルが軟化し難く、又、低湿度でも割れ難い。ＰＶＡとしては、完全けん化ＰＶＡは水に溶け難いため、より好ましくは部分けん化ＰＶＡを用いる。
【００１４】
次に、硬カプセルに腸溶性材料のコーティング膜を形成したため、酸性環境に弱い薬物や胃障害を発現する薬物等に対しても有効に使用でき、このような難水溶性薬物の吸収性を改善することができる。即ち、硬カプセルに使用できる薬物の選択範囲が大きく拡張され、これらの薬物の経口製剤化に有用である。
【００１５】
（第２発明）
上記課題を解決するための本願第２発明の構成は、前記第１発明に係る腸溶性材料が、以下（Ａ）〜（Ｆ）のいずれかに該当するコーティング材、又は（Ｇ）〜（Ｉ）のいずれかに該当する徐放性コーティング材である、腸溶性化硬カプセルである。
（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースのエステル
（Ｂ）酢酸フタル酸セルロース（CAP ）
（Ｃ）メタアクリル酸コポリマ−Ｌ（Eudragit L）
（Ｃ）メタアクリル酸コポリマ−ＬＤ（Eudragit LD ）：ｐＨ５．５以上で溶解
（Ｅ）メタアクリル酸コポリマ−Ｓ（Eudragit S）：ｐＨ７．０以上で溶解
（Ｆ）カルボキシメチルエチルセルロース（CMEC）：グレードによりｐＨ５．０もしくは５．５以上で溶解
（Ｇ）エチルセルロース
（Ｈ）アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（Eudragit RS ）
（Ｉ）アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・共重合体（Eudragit NE30D）
上記した第１発明において、硬カプセルに対するコーティング膜を構成する腸溶性材料の種類は、「胃内酸性ｐＨ域で溶解せず腸内中性ｐＨ域で溶解する」と言う特性を備える限りにおいて限定されないが、より具体的には、例えば第２発明の（Ａ）〜（Ｆ）のいずれかに該当するコーティング材、又は（Ｇ）〜（Ｉ）のいずれかに該当する徐放性コーティング材が好ましい。
【００１６】
徐放性コーティング材においては、小腸下部あるいは大腸への薬物到達が可能になると期待できる。
【００１７】
（第３発明）
上記課題を解決するための本願第３発明の構成は、前記第２発明に係る腸溶性材料が下記の（Ａ１）又は（Ａ２）である、腸溶性化硬カプセルである。
（Ａ１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースのフタル酸エステル
（Ａ２）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS）：グレードによりｐＨ５．０、５．５、６．０以上で溶解
上記の第２発明に述べた（Ａ）の腸溶性材料の特に好ましい例として、第３発明に規定する（Ａ１）、（Ａ２）の材料を挙げることができる。
【００１８】
（第４発明）
上記課題を解決するための本願第４発明の構成は、前記第１発明〜第３発明のいずれかに係るポリビニルアルコールの誘導体が末端にチオール基を有しているポリビニルアルコール（ＰＶＡ−ＳＨ）である、腸溶性化硬カプセルである。
【００１９】
硬カプセルの主体である重合体又は共重合体の構成要素としてのポリビニルアルコール誘導体としては、末端にチオール基を有しているポリビニルアルコールを特に好ましく例示することができる。
【００２０】
（第５発明）
上記課題を解決するための本願第５発明の構成は、前記第１発明〜第４発明のいずれかに係る重合性ビニル単量体が下記の一般式〔１〕で表される化合物である、腸溶性化硬カプセルである。
【００２１】
Ｈ２  Ｃ＝Ｃ（Ｒ１）−ＣＯＯＲ２      〔１〕
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
重合性ビニル単量体としては、例えば第５発明の一般式〔１〕で表される化合物を好ましく例示することができる。
【００２２】
（第６発明）
上記課題を解決するための本願第６発明の構成は、前記第１発明〜第５発明のいずれかに係る重合性ビニル単量体がアクリル酸又はメタクリル酸とメチルメタクリレートであり、アクリル酸又はメタクリル酸が重合性ビニル単量体合計量の５から１０重量％、メチルメタクリレートが重合性ビニル単量体合計量の５０から９５重量％である、腸溶性化硬カプセルである。
【００２３】
第６発明では、ポリビニルアルコール単独では軟化し易いためメチルメタクリレートを導入し補強している。一方、メチルメタクリレートが多過ぎると溶解性が悪くなるので、アクリル酸又はメタクリル酸を導入し、中性付近での溶解性を確保している。アクリル酸又はメタクリル酸と、メチルメタクリレートとのモノマー比としては、上記の割合が特に使用目的に合致する。
【００２４】
（第７発明）
上記課題を解決するための本願第７発明の構成は、前記第１発明〜第５発明のいずれかに係る重合性ビニル単量体が、ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体が２０〜９５重量％、重合性ビニル単量体が５〜８０重量％のモノマー組成である、腸溶性化硬カプセルである。
【００２５】
重合性ビニル単量体としては、限定はされないが、例えば第７発明に規定される構成のものを好ましく例示することができる。
【００２６】
（第８発明）
上記課題を解決するための本願第８発明の構成は、第１発明〜第７発明のいずれかに係る腸溶性化硬カプセル内に、有機溶媒及び／又は界面活性剤に溶解又は分散させた薬物を充填した、腸溶性化硬カプセルである。ここにおいて、必要又は有益な場合、有機溶媒及び界面活性剤が混合して充填されることもある。
【００２７】
第８発明においては、有機溶媒や界面活性剤に溶解・分散させた薬物を腸溶性化硬カプセル内に充填するので、第１発明に関して前記した作用・効果が確保される。
【００２８】
（第９発明）
上記課題を解決するための本願第９発明の構成は、前記第８発明に係る有機溶媒及び／又は界面活性剤が、ポリエチレングリコール及びその脂肪酸エステル誘導体、ジエチレングリコールのエーテル誘導体、多価アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、中鎖脂肪酸及びその塩から任意に選ばれる１種又は２種以上である、腸溶性化硬カプセルである。
【００２９】
第９発明に列挙した有機溶媒及び／又は界面活性剤の内から、人体又はその消化管に対する低障害性等の面を考慮して、特に好ましい有機溶媒や界面活性剤を選択使用することができる。これらの有機溶媒や界面活性剤は、１種類だけが充填されても良いが、適宜な２種類以上の有機溶媒や界面活性剤が混合して充填されることもあり得る。
【００３０】
（第１０発明）
上記課題を解決するための本願第１０発明の構成は、前記第９発明に係るポリエチレングリコールが重合度４００のもの（ PEG 400）であり、又は前記ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステルがポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（例えば、和光純薬社製の商品名「Tween 80」）である、腸溶性化硬カプセルである。
【００３１】
第１０発明に規定する PEG 400は有機溶媒の代表例として、Tween 80は界面活性剤の代表例として、それぞれ実施例で使用されているものである。
【００３２】
（第１１発明）
上記課題を解決するための本願第１１発明の構成は、前記第８発明〜第１０発明のいずれかに係る薬物が下記（ａ）〜（ｃ）のいずれか１以上の項目に該当する薬物である、腸溶性化硬カプセルである。
（ａ）水難溶性の薬物である。
（ｂ）耐酸性を有しない薬物である。
（ｃ）胃障害を発現する薬物である。
【００３３】
腸溶性化硬カプセルに充填される薬物の種類は限定されない。但し、第１１発明の（ａ）〜（ｃ）のいずれか１以上の項目に該当する薬物を用いる場合、腸溶性化硬カプセルの優位性が最も顕著に発揮される。
【００３４】
（第１２発明）
上記課題を解決するための本願第１２発明の構成は、前記第８発明〜第１１発明のいずれかに係る薬物が、ビタミン類、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、抗潰瘍剤、強心剤、抗凝固剤、止血剤、骨吸収抑制剤、血管新生抑制剤、抗うつ剤、抗腫瘍剤、鎮咳去痰剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗アレルギー剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬拮抗剤、抗細菌剤、抗真菌剤及び抗ウイルス剤から選ばれる１種又は２種以上である、腸溶性化硬カプセルである。
【００３５】
腸溶性化硬カプセルに充填される薬物として、例えば、第１２発明に列挙するものが好ましいが、これらの薬物に限定される訳ではない。第１２発明に列挙する薬物であって、第１１発明の（ａ）〜（ｃ）のいずれか１以上の項目に該当する薬物が特に好ましい。これらの薬物は、１種類だけ充填されても良いし、必要又は有益な場合、２種類以上が混合して充填されることもあり得る。
【発明の効果】
【００３６】
本発明によれば、難水溶性の有用な薬物であって、しかも耐酸性に乏しく、及び／又は、胃障害を発現し易い薬物を、有機溶媒や界面活性剤に溶解又は分散した状態において経口投与するに最適なカプセルが提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
以下に、本発明の実施形態を、その最良の形態を含めて説明する。なお、上記の第１発明〜第１２発明も本発明の良好な実施形態若しくは最良の実施形態に含まれるが、第１発明〜第１２発明に関して既に述べた事項については、重複を避けるために、説明を省略する。
【００３８】
〔硬カプセル〕
硬カプセルの製造方法は以下の項に示したように種々の方法があり、それらの方法によって至適の粘度も異なり、そのために使用可能なＰＶＡの分子量も適宜選択され得る。
【００３９】
本発明において使用されるポリビニルアルコール及びその誘導体には、完全ケン化物、中間ケン化物、部分ケン化物（特に好ましい）の他に、アミン変性ＰＶＡ、エチレン変性ＰＶＡ、末端チオール変性ＰＶＡ等の各種変性ＰＶＡが包含される。ＰＶＡは高分子化合物であり、種々の重合度のものがあるが、その平均重合度は、用途に応じた濃度、粘度において最適なものを選択すれば良く、限定されるものでない。
【００４０】
本発明で使用される重合性ビニル単量体は、例えば、以下の（１）〜（３）に掲げる群から選択される少なくとも１種である。
（１）アクリル酸、メタクリル酸、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸。
（２）上記（１）の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩又はアルキルアミン塩。
（３）メチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、イソブチルアクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、シクロヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、アクリロニトリル、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、スチレン、酢酸ビニル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ポリエチレングリコールとメタクリル酸とのエステル、ポリエチレングリコールとアクリル酸とのエステル、ポリプロピレングリコールとメタクリル酸とのエステル、ポリプロピレングリコールとアクリル  酸とのエステル、Ｎ−ビニルピロリドン、アクリロイルモルホリン。
【００４１】
好ましくは、上記（１）及び（２）の群の少なくとも１種と（３）の群の少なくとも１種とを使用する。更に好ましくは、アクリル酸又はメタクリル酸とメチルメタクリレートとを使用する。
【００４２】
ＰＶＡ及び／又はその誘導体と重合性ビニル単量体の使用量は、特に制限されないが、好ましくは、ＰＶＡ及び／又はその誘導体が２０から９５重量％、重合性ビニル単量体が５から８０重量％である。さらに好ましくは、ＰＶＡ及び／又はその誘導体が５０から９０重量％、重合性ビニル単量体が１０から５０重量％である。
【００４３】
ＰＶＡおよび／またはその誘導体の使用量が２０重量％未満だと、カプセルが水に溶解または分散する能力が、２０重量％以上使用した場合と比較して、若干低下するおそれがある。一方、使用量が９５重量％を超えると、９５重量％以下使用した場合と比較して、カプセルが湿度の影響を若干受け、高湿度下での強度が若干低下し軟化するおそれがある。
【００４４】
又、重合性ビニル単量体として上記した（１）及び（２）の少なくとも１種と（３）の少なくとも１種とを使用する場合には、重合性ビニル単量体の合計量に対して、（１）及び（２）の少なくとも１種の使用量は５から５０重量％、好ましくは１０から４０重量％であり、（３）の少なくとも１種の使用量は５０から９５重量％、好ましくは６０から９０重量％である。
【００４５】
重合又は共重合の方法としては、公知の任意の方法を使用できる。例えば、水にＰＶＡ及び／又はその誘導体を添加し、加温して溶解し、次いで重合性ビニル単量体の少なくとも１種と重合開始剤とを添加し、重合又は共重合させて樹脂を得ることができる。
【００４６】
重合開始剤は必要に応じて使用され、公知の任意のもの、例えば、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）ハイドロクロライド、ＡＩＢＮ（アゾイソブチロニトリル）などのアゾ化合物、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウムなどの過硫酸塩、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイドなどの有機過酸化物、過酸化水素−酒石酸、過酸化水素−酒石酸ナトリウムなどのレドックス開始剤等が使用される。
【００４７】
本発明の硬カプセルの製造方法としては、射出成型法やディッピング法等があるが、これらの方法に限定されるものでない。
【００４８】
ディッピング法は、硬カプセル基剤が温度差によりゲル化することを利用したカプセルの製造方法であるが、基剤にゲル化能力がない場合には、いわゆるゲル化剤を添加する。例えば水溶性セルロース誘導体を基剤とした硬カプセルの製造時のゲル化剤については、日本特許第２５５２９３７号に提案されている。ゲル化剤はカプセル基剤との相溶性に応じて適宜選択されるが、具体的には、カッパカラギーナン、イオターカラギーナン、ラムダカラギーナン、タマリンド種子多糖、ペクチン、カードラン、ゼラチン、ファーセレラン、寒天、キサンタンガム、ローカストビーンガム、ジエランガムなどが挙げられる。
【００４９】
又、必要に応じてゲル化補助剤を用いることができる。ゲル化補助剤としては、カツパカラギーナンについてはカリウムイオン、アンモニウムイオン及びカルシウムイオンの１種又は２種以上を含む水溶性化合物、例えば塩化カリウム、リン酸カリウム、塩化カルシウム、塩化アンモニウムが使用でき、またイオターカラギーナンについてはカルシウムイオンを含む水溶性化合物、例えば塩化カルシウムを挙げることができる。
【００５０】
ゲル化剤を使用した場合の硬カプセルの製造方法を例示する。
ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下で、少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体、ゲル化剤、必要に応じてゲル化補助剤を溶解した水溶液（ジェル）中に成型ピンを浸漬し、これを引き上げ、上記重合体又は共重合体をゲル化、乾燥するという通常の硬ゼラチンカプセル成型手法と同様の方法によって硬カプセルを得ることができる。
【００５１】
なお、本発明の硬カプセルは、通常の硬ゼラチンカプセルまたはセルロース誘導体カプセルと同様に必要に応じて色素、顔料等の着色剤、不透明化剤、香料等を本発明の効果を妨げない範囲で適宜添加することができる。
【００５２】
なお、ゲル化剤、ゲル化補助剤、その他の添加剤の配合量は硬カプセルが製造できる範囲で適宜選択される。
【００５３】
本発明の硬カプセルの厚さは、硬カプセルとしての機能を満たす限り特に制限されないが、好ましくは０．０１から５ｍｍ程度、さらに好ましくは０．０５から１ｍｍ程度である。
【００５４】
〔腸溶性化硬カプセル〕
本発明に係る腸溶性化硬カプセルは、上記の硬カプセルの表面に、胃内の酸性ｐＨ域で溶解せず腸内の中性ｐＨ域で溶解する腸溶性材料のコーティング膜を形成したものである。
【００５５】
コーティング膜を形成すべき腸溶性材料の種類は、「胃内の酸性ｐＨ域で溶解せず腸内の中性ｐＨ域で溶解する」と言う要求に合致する限りにおいて限定されないが、前記第２発明の（Ａ）〜（Ｆ）のいずれかに該当するコーティング材、又は（Ｇ）〜（Ｉ）のいずれかに該当する徐放性コーティング材が、特に好ましい。とりわけ好ましい腸溶性材料として、前記第３発明の（Ａ１）又は（Ａ２）に該当する材料や、第２発明の徐放性コーティング材を挙げることができる。
【００５６】
コーティング膜の形成方法は別段に限定されないが、例えば溶媒に溶解させ又は熱溶融させて液状化した腸溶性材料を硬カプセルに対してスプレーコーティングする方法や、液状化した腸溶性材料に硬カプセルをディッピングする方法等を例示することができる。腸溶性材料のコーティング膜は８μｍ〜１５μｍ程度の範囲内の厚さであることが好ましく、かつ、均一な厚さに形成されていることが好ましい。
【００５７】
本発明の腸溶性化硬カプセルの第１の特徴は、従来の硬カプセルでは充填が難しかった有機溶剤や界面活性剤を支障なく充填できることである。従って、有機溶剤や界面活性剤に難溶性（難水溶性）薬効成分を溶解させて充填することができる。
【００５８】
充填対象となる有機溶剤あるいは界面活性剤としては、カプセルの機能を損なわない限り特に制限されないが、例えば、低分子のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびその脂肪酸エステル誘導体、ジエチレングリコールのエーテル誘導体、多価アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、中鎖脂肪酸やその塩およびこれらを含む物質が挙げられる。
【００５９】
本発明の硬カプセルは、これら以外に乳糖やスターチ類など通常の硬カプセルに使用される添加剤を充填することに対しても何ら制限されない。
【００６０】
上述の溶剤に対して増粘剤を添加することにより、充填操作を簡便にしたり、硬カプセルからの充填物の漏出を防止するなどの製剤学的な工夫を図ることができる。増粘剤としては、軽質無水ケイ酸、植物油、セルロース誘導体など、製剤学の教科書などに記載されているものや、一般に使用されているものならば、特に限定されない。
【００６１】
本発明の腸溶性化硬カプセルの第２の特徴は、硬カプセル表面に形成した腸溶性材料のコーティング膜により、硬カプセルの充填物が胃では溶出されず、小腸に到って初めて溶出される点である。従って、難水溶性であって、「酸性環境に弱い」及び／又は「胃障害を発現し易い」と言う性質を持つ薬効成分を有機溶剤や界面活性剤等に溶解又は分散させて充填し、経口投与するに最適である。
【００６２】
本発明の腸溶性化硬カプセルに充填される薬効成分としては、カプセルの機能を損なわないものであれば使用可能であり、特に制限されない。腸溶性化硬カプセルの特性から、特に好適な薬効成分は難水溶性のものであり、難水溶性の薬効成分の内でも、耐酸性に劣り、及び／又は、胃障害を発現し易い薬効成分がとりわけ好適である。
【００６３】
薬効成分として、医薬品類としては、ビタミン類、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、抗潰瘍剤、強心剤、抗凝固剤、止血剤、骨吸収抑制剤、血管新生抑制剤、抗うつ剤、抗腫瘍剤、鎮咳去痰剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗アレルギー剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬拮抗剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤等が例示される。
【実施例】
【００６４】
以下に本発明の実施例を具体的に説明する。本発明の技術的範囲は、これらの実施例によって限定されるものではない。
【００６５】
〔実施例１：硬カプセル原料の合成及び評価〕
本実施例の内容は、前記した特許文献１に記載された公知の内容であり、具体的な実験データ等の詳細な内容は、特許文献１を参照されたい。以下において、「％」は全て重量％を示す。
【００６６】
（硬カプセル原料の合成）
「合成例１」として、ＰＶＡ−ＳＨ（重合度５００、ケン化度８８％）７５重量部を９５°Ｃのイオン交換水２３７重量部で完全溶解させた。次いで、それぞれ所定量のメタクリル酸とメチルメタクリレートを添加し、窒素置換後、ターシャリーブチルハイドロパーオキサイドを３重量部加えて反応させることにより、各モノマーの共重合比が異なる４種類の共重合ポリマーを作製した。
【００６７】
「合成例２」として、ＰＶＡ−ＳＨ（重合度５００及び１５００を混合、いずれもケン化度８８％）７５重量部を９５°Ｃのイオン交換水２３７重量部で完全溶解させた。次いで、それぞれ所定量のアクリル酸とメチルメタクリレートを添加し、窒素置換後ターシャリーブチルハイドロパーオキサイドを３重量部加えて反応させることにより、２種のＰＶＡ−ＳＨの混合比率と各モノマーの共重合比とが異なる６種類の共重合ポリマーを作製した。
【００６８】
「合成例３」として、ＰＶＡ−ＳＨ（重合度が５００及び１５００のものを１：９の比率で混合、いずれもケン化度８８％）を７５重量部を９５°Ｃのイオン交換水２３７重量部で完全溶解させた。次いで、それぞれ所定量のメタクリル酸とメチルメタクリレートを添加し、窒素置換後ターシャリーブチルハイドロパーオキサイドを３重量部加えて反応させることにより、各モノマーの共重合比が異なる３種類の共重合ポリマーを作製した。
【００６９】
「合成例４」として、ＰＶＡ（重合度５００及び１７００のものを混合、いずれもケン化度８８％）７５重量部をイオン交換水２３７重量部で完全溶解させた。次いで、それぞれ所定量のアクリル酸とメチルメタクリレートを添加し、窒素置換後ターシャリーブチルハイドロパーオキサイドを３重量部加えて反応させることにより、２種のＰＶＡの混合比率と各モノマーの共重合比とが異なる６種類の共重合ポリマーを作製した。
【００７０】
（硬カプセル原料の評価）
次に、上記の合成例１〜合成例４に係る各共重合ポリマーの各成分の、１５〜２０％の水溶液を調製し、キャスティング法で約０．１ｍｍのフィルムを作製した。作製したフィルムの溶解性（水溶解性、ｐＨ１．２での溶解性、ｐＨ６．８での溶解性、ＰＥＧ４００に対する溶解性）及び強度〔折曲角度（ＲＨ６５％、乾燥状態）〕を測定した。水溶解性試験、ｐＨ１．２溶解性試験、ｐＨ６．８溶解性試験、ＰＥＧ４００溶解性試験及び強度試験の方法は、特許文献１に記載の通りである。
【００７１】
上記の評価の結果、合成例１〜合成例４に係るいずれの共重合ポリマーも、水、酸性及び中性の水溶液に溶解するが、ＰＥＧ４００には溶解しなかった。又、いずれのフィルムも、折り曲げても割れにくく、硬カプセルの原料として適していた。
【００７２】
〔実施例２：硬カプセルの製造及び評価〕
本実施例の内容も、前記した特許文献１に記載された公知の内容であり、具体的な実験データ等の詳細な内容は、特許文献１を参照されたい。
【００７３】
（硬カプセルの製造）
上記の合成例１〜４で作製したポリマーを約２０〜２３％の濃度に調整した水溶液２００グラムに対してカラギーナン０．４０グラムと塩化カリウム０．３０グラムを添加し、これを約６０°Ｃに保温して室温のステンレス製のピンを投入し、引き上げ、膜厚が約０．１から０．２ｍｍの硬カプセルを製造した。
【００７４】
（硬カプセルの評価試験）
上記により製造した各々の硬カプセルに対して、特許文献１に記載の方法により、評価試験１（硬カプセルの軟化度試験）、評価試験２（硬カプセルの外観試験）、評価試験３（硬カプセルの溶解試験）、評価試験４（硬カプセルの崩壊試験）、評価試験５（硬カプセルの耐衝撃強度試験）及び評価試験６（硬カプセルの耐圧強度試験）を行った。
【００７５】
更に、以下の実験例１〜実験例８の評価試験も行った。
【００７６】
実験例１：合成例１〜４の共重合ポリマーを原料として上記「硬カプセルの製造」の方法で作製した硬カプセル（充填物なし）を２５°Ｃ、ＲＨ７５％で１日保存した際の、カプセルの強度を評価試験１の方法で測定した。
【００７７】
実験例２：合成例１、２及び４の共重合ポリマーを原料として上記「硬カプセルの製造」の方法で作製した硬カプセル及び市販のゼラチンカプセル（市販名ゼラチンカプセル：シオノギクオリカプス株式会社製）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル（市販名セルキャップ：シオノギクオリカプス株式会社製）の溶解性を評価試験３の方法で測定した。
【００７８】
実験例３：合成例１、２、３及び４の共重合ポリマーを原料として上記「硬カプセルの製造」の方法で作製した硬カプセル、市販のゼラチンカプセルおよびＨＰＭＣカプセルをそれぞれ５カプセルずつ用意し、室温で相対湿度５７％の条件下に３日間保存した時の強度を評価試験５の方法で測定した。
【００７９】
実験例４：合成例２、３及び４の共重合ポリマーを原料として上記「硬カプセルの製造」の方法で作製した硬カプセル、市販のゼラチンカプセルおよびＨＰＭＣカプセルにＰＥＧ４００またはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（市販名Ｔｗｅｅｎ８０）を０．５ｍＬ充填し、６０°Ｃ、密栓で５日間保存した時の、外観と耐圧強度を評価試験２と６の方法で測定した。
【００８０】
実験例５：合成例２の共重合ポリマー及び合成例４の共重合ポリマーを原料として上記「硬カプセルの製造」の方法で作製した硬カプセルに、ＰＥＧ４００又はＰＥＧのグリセリル脂肪酸エステル（市販名Ｌａｂｒａｓｏｌ）またはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（市販名Ｔｗｅｅｎ８０）を０．５ｍＬ充填し、その崩壊時間を評価試験４の方法で測定した。
【００８１】
実験例６：合成例２の共重合ポリマー及び合成例４の共重合ポリマーを原料として上記「硬カプセルの製造」の方法で作製した硬カプセル、市販のゼラチンカプセルおよびＨＰＭＣカプセルにＰＥＧ４００、ＰＥＧのグリセリル脂肪酸エステル（市販名Ｌａｂｒａｓｏｌ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（市販名Ｔｗｅｅｎ８０）、カプリン酸、ジエチレングリコール誘導体（市販名Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐ）またはプロピレングリコールを０．５ｍＬ充填し、室温で１週間保存後の硬カプセルの外観と耐圧強度を評価試験２と６の方法で測定した。
【００８２】
実験例７：ＰＥＧ４００の９６０重量部に対して、サラシミツロウを４０重量部加え、７０°Ｃで攪拌混合した。これを合成例２の共重合ポリマー及び合成例４の共重合ポリマーを原料として上記「硬カプセルの製造」の方法で作製した硬カプセルおよび市販のゼラチンカプセルとＨＰＭＣカプセルに０．５ｍＬ充填し、室温で１週間保存後の硬カプセルの外観と耐圧強度を評価試験２と６の方法で測定した。
【００８３】
実験例８：ＰＥＧ４００の９７４重量部に対して、軽質無水ケイ酸を２６重量部加え、８０００ｒｐｍで攪拌混合した。これを合成例２の共重合ポリマー及び合成例４の共重合ポリマーを原料として製造例の方法で作製した硬カプセルおよび市販のゼラチンカプセルとＨＰＭＣカプセルに０．５ｍＬ充填し、室温で１週間保存後の硬カプセルの外観と耐圧強度を評価試験２と６の方法で測定した。
【００８４】
以上の評価試験１〜評価試験６、及び実験例１〜実験例８の結果として、本発明の硬カプセルについて、次のような評価結果を得た。
【００８５】
（硬カプセルの評価結果）
硬カプセルの軟化度に関しては、高湿度下でも強度は高く、軟化は認められなかった。硬カプセルの溶解性および崩壊性に関しては、水に対する溶解時間はいずれも１２分以内であり、溶解性が良い。又、ＰＥＧ４００やＬａｂｒａｓｏｌ又はＴｗｅｅｎ８０を充填した場合であっても、硬カプセルは、水、ｐＨ１．２の第１液及びｐＨ６．８の第２液に対して、速やかに崩壊した。硬カプセルの耐衝撃強度に関しては、市販のゼラチンカプセルやＨＰＭＣカプセルと同等であり、硬カプセルとして十分に使用可能と判断される。
【００８６】
なお、ＰＥＧ４００、Ｔｗｅｅｎ８０を充填した硬カプセルを６０°Ｃの苛酷条件で保存した場合に、市販のゼラチンカプセル及びＨＰＭＣカプセルが変形や割れを示すのに対し、本発明の硬カプセルは変形も割れも示さなかった。更に、いずれの充填物を充填した状態でも本発明の硬カプセルは変形がなく、割れも認められなかった。
【００８７】
〔実施例３：硬カプセル製剤のラットへの経口投与実験〕
（実施例３の実験方法）
以下の実施例において、「ＰＶＡ硬カプセル」とは、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メチルメタクリレート共重合ポリマーを用いて構成した、本発明に係る硬カプセルを言う。
【００８８】
硬カプセル製剤の経口投与：
８週令の Sprague-Dawley 系雄性ラット（体重；２５０〜３００ｇ、日本エスエルシー株式会社）を用いた。ペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、i.p.）麻酔下で仰向けに固定し、ラット頸部を切開した。頸動脈にカニューレ（SP-45 ポリエチレンチューブ）を挿入し経時的に採血を行った。カプセル経口投与には経口ゾンデ〔 NATUME KN-349 NIS式フレキシビル経口ゾンデ（テフロン製）φ２．０×Ｌ−９０ｍ／ｍ〕の先にミニカプセル用のアダプターを取り付けたゾンデを用いた。
【００８９】
インドメタシンを溶剤（Ｔｗｅｅｎ８０とＰＥＧ４００）に溶解し、ＰＶＡ硬カプセル（日新化成社製「PVA9号カプセル」）に３０μＬずつ充填した。ゾンデの先にインドメタシン溶液を充填したＰＶＡ硬カプセルを取り付け、ラットの胃に挿入後、シリンジに入れた精製水１ｍＬによりカプセルを押し出した。経口投与した後、呼吸を安定にするため、甲状軟骨から尾に向かって５番目と６番目の気管軟骨の間に切込みを入れ、３．５ｃｍのカニューレ（ PE-240 ポリエチレンチューブ）を０．６ｃｍ挿入した。
【００９０】
血漿中薬物濃度の測定：
上記のインドメタシン溶液、又はインドメタシン粉末を充填したＰＶＡ硬カプセルを経口投与した後、０，０．５，１，２，３，４，５，６，７，８時間後に頸動脈カニューレより採血し、遠心分離機（VS-15000CFN II、株式会社エル・エム・エス）により遠心し血漿を分離した（条件；１５０００ｒｐｍ、３°Ｃ、５分間）。上清１００μＬを１．５ｍＬマイクロチューブにとり、アセトニトリル４００μＬを加え、ボルテックスミキサーでよく攪拌した後、除タンパクのため遠心分離機にかけ遠心した（条件；１５０００ｒｐｍ、３°Ｃ、５分間）。上清をサンプルビンにとり、高速液体クロマトグラフ（HPLC）で測定した。絶対検量線法により試料中のインドメタシン濃度（μｇ／ｍＬ）を求めた。
【００９１】
最高血漿中濃度Cmax、最高血漿中濃度到達時間TmaxおよびAUC の算出：
一定時間ごとに頸動脈カニューレより採血し、血漿中インドメタシン濃度を測定し、血漿中インドメタシン濃度(C) ―時間(t) のグラフから最高血漿中濃度、最高血漿中濃度到達時間を求め、これらを吸収の速さの指標とした。また、バイオアベイラビリティの指標として、８時間までの血漿中薬物濃度(C) ―時間(t)
曲線下面積ＡＵＣ（the Area Under the Curve）所定の公式より計算した。
【００９２】
経口投与後の胃内カプセルの観察：
約１．８ｍｇのトリパンブルーを３０μＬのＴｗｅｅｎ８０に溶解し、経口投与時使用するＰＶＡ硬カプセルに充填し、前記と同じ方法でラットに経口投与した。投与１０分後及び２０分後に胃をとりだし、胃内のカプセルの様子を観察した。
【００９３】
（実施例３の結果と考察）
図１はインドメタシン充填ＰＶＡ硬カプセル製剤の経口投与後の経時的なインドメタシン濃度変化を、表１にはCmax、AUC 、Tmaxを示した。表１と図１より、インドメタシンを有機溶媒や界面活性剤に溶解したインドメタシン製剤は、０．５〜１．５時間に吸収のピークが現れたのに対し、インドメタシン粉末をＰＶＡ硬カプセルに充填してラットに経口投与すると、８時間後までにピークは現れず、２時間から８時間までは、ほぼ一定であった。
【００９４】
【表１】
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インドメタシン粉末を経口投与するよりもＰＥＧ４００やＴｗｅｅｎ８０に溶解したほうが吸収性が有意に上昇し、Cmax、AUC も有意に上昇した。最も吸収が高くなったＴｗｅｅｎ８０使用例においては、インドメタシン粉末投与と比較してAUC が約６／３倍、Cmaxは約１２．８倍に上昇した。インドメタシン溶液製剤の中では吸収が低かったＰＥＧにおいても、粉末投与と比較してAUC が約４．３倍、Cmaxは約６．０倍に上昇した。又、インドメタシン溶液製剤の中ではＰＥＧ４００よりもＴｗｅｅｎ８０の割合が高くなるほどCmaxが高く、Tmaxが速くなった。ＰＥＧと比較してＴｗｅｅｎ８０ではCmaxが約２．１倍、AUC が約１．５倍に有意に上昇した。
【００９５】
（経口投与後の胃内硬カプセルの経時的観察）
トリパンブルーを充填したＰＶＡ硬カプセルをラットに経口投与し、１０分後及び２０分後の胃内のカプセルの様子を観察した。その結果を図２に示す。図２の（１）の写真に示す経口投与１０分後では、カプセルが溶け始め、形状が崩れて来ているが、まだトリパンブルー溶液はカプセルから溶出していなかった。図２の（２）の写真に示す２０分後では、カプセルは溶けて原形がなく、充填したトリパンブルー溶液が胃内に広がり、胃から十二指腸へと移動し始めている様子が観察された。前記した図１の経口投与後の血漿中インドメタシン濃度の時間推移においてインドメタシン溶液製剤は０．５〜１．５時間に吸収のピークがあることから、ＰＶＡ硬カプセルが胃内で溶解し、溶液が溶出すると速やかに吸収されたと考えられる。
【００９６】
〔実施例４：ＰＶＡ硬カプセル製剤の吸収促進効果〕
本実施例では、ＰＶＡ硬カプセル、あるいは充填物において薬効成分を溶解させたＴｗｅｅｎ８０に、インドメタシンの消化管吸収を促進する効果があるか否かを検討した。
【００９７】
その結果、詳細なデータの提示は省略するが、ＰＶＡ硬カプセル自体には消化管でのインドメタシンの吸収を促進する効果は認められなかった。一方、薬物投与前にＴｗｅｅｎ８０で前処理した場合、１時間後、２時間後の血漿中インドメタシン濃度が有意に上昇し、ＡＵＣは１．２２倍に上昇した。このことから、界面活性剤Ｔｗｅｅｎ８０による消化管での吸収促進効果が認められた。
【００９８】
例えばインドメタシンのように、溶解が吸収の律速段階となる薬物においては、その消化管吸収性の改善には、溶解性の改善が、より大きな要因となっていると考えられる。
【００９９】
〔実施例５：ＰＶＡ硬カプセルの腸溶性コーティング化〕
本実施例では、難水溶性薬物で、かつ、酸性環境に弱い薬物や胃障害を発現する薬物などにＰＶＡ硬カプセルを適用させることを目的とし、ＰＶＡ硬カプセルの腸溶性製剤化を検討した。
【０１００】
（実験方法）
１）試料
腸溶性コーティング剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、信越化学工業株式会社）を用いた。腸溶性コーティングの胃・腸内での確認の目的でトリパンブルーを用いた。
【０１０１】
２）調製方法
腸溶性コーティング液はＨＰＭＣＰをアセトンに溶解し、７％ＨＰＭＣＰアセトン溶液を用いた。ＰＶＡ硬カプセルは前記と同様に調製した。トリパンブルーを用いたカプセルは約１．８ｍｇのトリパンブルーをＴｗｅｅｎ８０に溶解し、ＰＶＡ硬カプセルに３０μＬ封入した。
【０１０２】
３）ＰＶＡ硬カプセルの腸溶性コーティング方法
短く切断したシリコンチューブをゴム栓にはめ込み、ＰＶＡ硬カプセルをシリコンチューブに接触させ、ゴム栓で吸引しながら、７％ＨＰＭＣＰアセトン溶液に浸し、３分間、水平に回転させた。これをＰＶＡ硬カプセルの本体（body）及び蓋体（cap ）それぞれに２回ずつ行い、約３．２ｍｇがカプセル全体にコーティングされるようにした。これを以下「腸溶性化ＰＶＡ硬カプセル」と呼ぶ。
【０１０３】
４）評価方法
カプセル表面観察：
走査型電子顕微鏡（以下SEM 、JSM-6060、日本電子社製）を用いて、ＰＶＡ硬カプセルの断面を観察した。ＰＶＡ硬カプセルを試料台に付着させ、コーティング処理として金蒸着を行った。
【０１０４】
腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルの溶出試験：
以下に示す実験条件以外は、前記と同様に行った。試験液にはJPX IV収載崩壊試験液第１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬ、精製水適量、合計量１０００ｍＬ、ｐＨ１．２）、第２液（リン酸二水素カリウム６．８０５ｇ、水酸化ナトリウム０．９４ｇ、精製水適量、合計量１０００ｍＬ、ｐＨ６．８）を用いた。第１液１３．３ｍＬを入れた２０ｍＬサンプル瓶の中に、腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルを入れ、１，３，５，７，１０，１５，２０，３０，４０，５０，６０分後に試験液を２００μＬずつサンプリングした。第１液で溶出していないことを確認した後、第２液に移し、１，３，５，７，１０，１５，２０，３０，４０，５０，６０分後に試験液を２００μＬずつサンプリングした。
【０１０５】
腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルのラットへの経口・小腸投与実験：
経口投与は前記と同様に行った。小腸投与は、胃から十二指腸に向かって約１０ｃｍ先の小腸に針で穴を開け、そこに腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルをつけたゾンデを挿入後、シリンジに入れた精製水１ｍＬによりカプセルを押し出した。腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルは、前記の第１液中で１時間溶出しないことを確認してから用いた。吸収性の評価は前記と同様に行った。
【０１０６】
腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルを用いた胃及び小腸内部の経時的観察：
トリパンブルーを封入した腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルを７％ＨＰＭＣＰアセトン溶液で腸溶性コーティングし（腸溶性化ＰＶＡトリパンブルーカプセル）、前記と同様にラットに経口・小腸投与した。経口投与４時間後及び８時間後にそれぞれ胃を取り出し、胃内を観察した。また、小腸投与１５分後及び６０分後に小腸を取り出し、小腸内を観察した。
【０１０７】
４）評価結果と考察
カプセル表面観察：
図３にはカプセルのＳＥＭ写真を示した。図３の左側にはＰＶＡ硬カプセルを、図３の右側にはそれらを７％ＨＰＭＣＰアセトン溶液で腸溶性コーティングした腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルを示す。又、図３の上段〔（１）、（２）のＳＥＭ写真〕はカプセルの本体（body）の断面を示し、図３の中段〔（３）、（４）のＳＥＭ写真〕はそれらの部分拡大写真を示し、図３の下段〔（５）、（６）のＳＥＭ写真〕は本体（body）と蓋体（ cap）の結合部分の部分拡大写真を示す。
【０１０８】
腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルにおいては、ＰＶＡ硬カプセルの表面に均一な薄いコーティング膜が観察された。又、bodyとcap の結合部位においては、この両者がのりにより封されていることが確認できる。
【０１０９】
この腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルにおいて、ＰＶＡ硬カプセルの壁部の厚さは約６７μｍ、腸溶性コーティング膜の厚さは約１１μｍであった。この実施例のものに限らず、一般的に、ＰＶＡ硬カプセルの壁部の厚さは０．０１〜５ｍｍ程度、より好ましくは０．０５〜１ｍｍ程度、とりわけ好ましくは６４〜７０μｍ程度であるが、本発明において、これらの範囲に限定されるものではない。また、一般的に、腸溶性コーティング膜の厚さは１〜２００μｍ程度、特に好ましくは８〜１５μｍ程度であるが、本発明において、これらの範囲に限定されるものではない。
【０１１０】
腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルの溶出試験：
図４には腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルの溶出試験の時間と溶出率の関係を示した。最初の６０分は人工胃液である第１液に入れ、その後カプセルが溶解していないことを確認してから人工腸液である第２液に入れた。第１液においては６０分まで全く溶出せずカプセルは原形のままであったが、第２液にいれると１０分後くらいからカプセルが変形し徐々にインドメタシン溶液が溶出して、６０分後にはほとんど溶出した。
【０１１１】
図５には溶出試験の写真を示した。写真（１）は腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルの溶出試験前の状態、写真（２）、（３）はそれぞれ第１液への投入の３０分後、６０分後の状態である。写真（４）は上記（３）の腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルを取り出した状態、写真（５）、（６）、（７）は、それぞれ、（４）の腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルを第２液に投入して２０分（通算８０分）、３０分（通算９０分）、６０分（通算１２０分）後の状態である。
【０１１２】
写真（２）〜（３）において腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルは原形を維持し、充填物が溶出していない。写真（５）に示すように、第２液に投入して２０分後にはカプセルのコーティング面が膨張し、写真（６）に示すように、第２液に投入して３０分後にはカプセルは沈み、写真（７）に示すように、第２液に投入して６０分後にはインドメタシン溶液が全体に分散しているのが確認された。
【０１１３】
腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルのラットへの経口・小腸投与実験：
図６には腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルのラット経口・小腸投与後の経時的な血漿中インドメタシン濃度変化を示した。
【０１１４】
小腸投与においては１時間でピークが出現し、徐々に減少していった。これより、腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルは、小腸投与では小腸でコーティング膜が速やかに溶解し吸収されたと考えられる。経口投与においては、インドメタシン濃度は８時間にわたり低いままであった。経口投与では８時間後においてもカプセルは胃内で原形を留め、インドメタシンは溶出しないと考えられる。経口投与において血漿中インドメタシン濃度が上昇した実験例では、ゾンデの先に付けた腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルを胃内に挿入するときに、腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルが傷付き、少しずつインドメタシン溶液が溶出したと考えられる。
【０１１５】
胃、小腸内部の腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルの経時的観察：
トリパンブルーを封入した腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルの経口投与後の胃内と小腸投与後の小腸内の様子を経時的観察した。それらの結果を図７に示す。図７の（１）の写真のように、経口投与４時間後において、腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルは胃内で原形を留め、溶解していなかった。図７の（２）の写真に示す経口投与８時間後においても、基本的に同様であった。図７の（３）の写真のように、小腸投与１５分後においては小腸内でカプセルがまだ溶解しておらず原形を留めているが、６０分後ではカプセルは溶解し確認することができず、小腸内にはトリパンブルーの色素が広がっていた。なお、図７における（３）、（４）は小腸の胃から約１０ｃｍの小腸部位にトリパンブルーを封入した腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルを投与した後の小腸内部の写真である。
【０１１６】
上記の図６のデータで、小腸投与後の血漿中インドメタシン濃度が1 時間でピークをむかえていることからも、腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルは小腸では速やかにコーティング膜が溶解していることが示唆される。
【０１１７】
前記の図２に示したように、腸溶性コーティングを施していないＰＶＡ硬カプセルでは、経口投与後２０分後にはカプセルが胃内で溶解しカプセル中の溶液が溶出しているのに対し、腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルでは８時間経過しても胃内で溶解することはなく、小腸においては１時間で溶解することから、７％ＨＰＭＣＰアセトン溶液でコーティングした腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルは、「腸溶性」と言う要求に合致するコーティングがされていると考えられる。又、腸溶性化ＰＶＡ硬カプセル経口投与後の血漿中薬物濃度が８時間にわたって上昇しなかった点は、腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルが胃では溶けず、そのままの大きさで８時間まで胃内に留まったため、小腸へ移行せず、薬物が溶出しなかったと考えられる。
【産業上の利用可能性】
【０１１８】
本発明の腸溶性化硬カプセルによれば、従来の硬カプセルでは安定性の点でカプセル製剤化が困難とされているＰＥＧやその誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の有機溶剤又は界面活性剤を充填した硬カプセルの製剤化が可能となり、更に、難水溶性で、しかも耐酸性に劣り及び／又は胃障害を起こし易い薬効成分を、有機溶剤や界面活性剤に溶解又は分散させた状態で、腸溶性カプセルとして有効に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
【図１】インドメタシン充填ＰＶＡ硬カプセル製剤の経口投与後の経時的なインドメタシン濃度変化を示す図である。
【０１２０】
【図２】トリパンブルーを充填したＰＶＡ硬カプセルをラットに経口投与し、１０分後及び２０分後の胃内のカプセルの様子を観察した写真である。
【０１２１】
【図３】ＰＶＡ硬カプセルと腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルを示すＳＥＭ写真である。
【０１２２】
【図４】腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルの溶出時間と溶出率の関係を示す図である。
【０１２３】
【図５】腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルの溶出試験時の状態を示す写真である。
【０１２４】
【図６】腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルのラット経口・小腸投与後の経時的な血漿中インドメタシン濃度変化を示す図である。
【０１２５】
【図７】胃、小腸内部の腸溶性化ＰＶＡ硬カプセルの経時的観察の写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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