(57)【要約】【課題】  本発明の課題は温和な条件下，不飽和大環状ラクトンを収率良く得るための方法を提供することにある。【解決手段】  活性化剤の存在下，縮合剤として安息香酸無水物を用いることにより，上記課題を解決することができた。【選択図】  なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性化剤および下記構造式
【化１】
2007063247.tif 000008
（ただし，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５はそれぞれ，水素，アルキル基，アルコキシ基，脂環，芳香環，ニトロ基，トリフルオロメチル基，シアノ基，ハロゲンから選ばれ，同一であっても異なっていても良い）で示される安息香酸無水物の存在下，下記構造式
【化２】
2007063247.tif 000009
（ただし，ｍおよびｎはｍ＋ｎが１０から１５までの値をとる整数である）で示されるトリヒドロキシカルボン酸を反応せしめ，下記構造式
【化３】
2007063247.tif 000010
（ただし，ｍおよびｎはｍ＋ｎが１０から１５までの値をとる整数である）で示されるジヒドロキシラクトンとし，次いで１，１’−チオカルボニルジイミダゾールあるいはチオホスゲンを反応せしめ，下記構造式
【化４】
2007063247.tif 000011
（ただし，ｍおよびｎはｍ＋ｎが１０から１５までの値をとる整数である）で示されるチオカルボニルジオキシラクトンを経由する下記構造式
【化５】
2007063247.tif 000012
（ただし，ｍおよびｎはｍ＋ｎが１０から１５までの値をとる整数である）で示される不飽和大環状ラクトンの新規製造法。
【請求項２】
Ｒ１がメチル基，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４が水素，Ｒ５がニトロ基であり，ｍが７，ｎが６である請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は不飽和大環状ラクトンの製造法に関するもので，化粧品，香粧品，食品等の属する分野および他の分野において要求されている香料の製造に供するものである。
【背景技術】
【０００２】  香料は化粧品，香粧品，食品等に添加され，香気を付与し，化粧品，香粧品，食品等の付加価値を高めるために頻繁に使用されている。中でも，天然香料の一つとして知られているムスクは古くから珍重されており，現在でも高い需要がある。しかしながら，ムスクの供給源である雄のジャコウジカなどの動物は乱獲により絶滅の危機に瀕しており，今日では天然ムスクは入手困難となっている。ムスクの香気成分は大環状ケトンのムスコンやシベトンなどで，その類縁体もムスク様の香気を有する。また，トロロアオイモドキの種子やアンゲリカの種子から得られる大環状ラクトンである（７Ｚ）−アンブレットリド，およびシクロペンタデカノリドはそれぞれムスク様の香気を有し，ムスクの良い代替品となる。しかしながら，植物からの供給量は天候などに影響されやすく，年度あるいは季節ごとに大きく変動する。そこで，これら大環状ラクトンを人工的に生産し，安定供給を実現する手法が盛んに研究されている。例えば，１５−ヒドロキシペンタデカン酸を加熱，重合させることにより，ポリエステルを生成させ，次いで触媒の存在下，このポリエステルを減圧下，過熱することにより解重合させ，シクロペンタデカノリドを得ることができる（特許文献１参照）。１５−ヒドロキシペンタデカン酸とグリセリンのエステルを触媒とともに減圧下で加熱することにより，シクロペンタデカノリドを得る方法も報告されている（特許文献２参照）。【０００３】  一方，（７Ｚ）−アンブレットリドの異性体である（９Ｅ）−イソアンブレットリドは天然には存在しないものの，ムスク様の香気を有する。そのため，人工香料としての用途が広く検討されており，その合成法も数多く報告されている。例えば，Ｍｏｏｋｈｅｒｊｅｅらは１，９−シクロヘキサデカジエンから酸化を経て誘導したヒドロキシシクロヘキサデカノンに対し，ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの存在下，過酸で処理することにより大環状ラクトン骨格を構築し，最後にパラ−トルエンスルホン酸で処理することにより，（９Ｅ）−イソアンブレットリドを得ている（特許文献３参照）。また，Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａらはトレオ−アリューリット酸の水酸基を臭素に変換した後，エステル化，脱臭素化によるオレフィン形成，末端臭素のアセトキシル化，加水分解を経て得られる１６−ヒドロキシ−９−ヘキサデセン酸をトルエン中，加熱還流し，ポリマー化した後に解重合する方法を報告している（非特許文献４参照）。Ｔｓｅｎｇらはトレオ−アリューリット酸にオルトぎ酸トリメチルを反応させ，９，１０−位の水酸基を保護した後，無水酢酸と加熱することにより１６−アセトキシ−９−ヘキサデセン酸を合成し，次いで水酸化カリウムとグリセリンを混合，加熱することにより（９Ｅ）−イソアンブレットリドを得る方法を報告している（特許文献５参照）。この他にＶｉｌｌｅｍｉｎらにより，トレオ−アリューリット酸とジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタールのトルエン溶液を不活性雰囲気下，加熱還流した後，トルエンを減圧蒸留で除き，次いで無水酢酸を加えた後，加熱還流することで（９Ｅ）−イソアンブレットリドを得る方法が報告されている（非特許文献６参照）。【０００４】
【特許文献１】Ｗ．Ｈ．Ｃａｒｏｔｈｅｒｓ，Ｊ．Ｗ．Ｈｉｌｌ，ＵＳ２０２０２９８（Ｄｕ  Ｐｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ＆Ｃｏ．）
【特許文献２】Ｃ．Ｃｏｌｌａｕｄ，ＵＳ２４１７１５１（Ｇｉｖａｕｄａｎ−Ｄｅｌａｗａｎｎａ  Ｉｎｃ．）
【特許文献３】Ｂ．Ｄ．Ｍｏｏｋｈｅｒｊｅｅ，ＵＳ３６８１３９５（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｌａｖｅｒｓ＆ＦｒａｇｒａｎｃｅｓＩｎｃ．）
【非特許文献４】Ｈ．Ｈ．Ｍａｔｈｕｒ，Ｓ．Ｃ．Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６３，３５０５
【特許文献５】Ｃ．Ｙ．Ｔｓｅｎｇ，ＵＳ４０１４９０２（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｌａｖｅｒｓ＆Ｆｒａｇｒａｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）
【非特許文献６】Ｄ．Ｖｉｌｌｅｍｉｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８７，１５４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】  Ｍｏｏｋｈｅｒｊｅｅらの方法は１，９−シクロへキサデカジエンから（９Ｅ）−イソアンブレットリドを合成できるが，５工程と工程数が多く，また，二重結合部位の酸化工程における位置選択性が低いことや環拡大工程においても複数の位置異性体が生成し，それらの分離が困難であるなどの問題点が指摘されている。Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａ，Ｔｓｅｎｇ，Ｖｉｌｌｅｍｉｎらの方法はいずれも短工程で（９Ｅ）−イソアンブレットリドが得られるが，環化反応を行う際に酸触媒による加熱脱水や減圧下での加熱縮合など過酷な条件が必要である。また，ポリマー化した後に再度脱ポリマー化を行うなど反応効率が低いなどの問題点を有しており，（９Ｅ）−イソアンブレットリドを効率よく得る方法とは言い難い。（９Ｅ）−イソアンブレットリドを含む不飽和大環状ラクトンをより温和な条件下で収率良く得るための方法が強く求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  そこで，発明者らは鋭意研究を重ね，本発明を完成するに至った。すなわち本発明は活性化剤および下記構造式【０００７】
【化１】
2007063247.tif 000002
（ただし，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５はそれぞれ，水素，アルキル基，アルコキシ基，脂環，芳香環，ニトロ基，トリフルオロメチル基，シアノ基，ハロゲンから選ばれ，同一であっても異なっていても良い）で示される安息香酸無水物の存在下，下記構造式【０００８】
【化２】
2007063247.tif 000003
（ただし，ｍおよびｎはｍ＋ｎが１０から１５までの値をとる整数である）で示されるトリヒドロキシカルボン酸を反応せしめ，下記構造式【０００９】
【化３】
2007063247.tif 000004
（ただし，ｍおよびｎはｍ＋ｎが１０から１５までの値をとる整数である）で示されるジヒドロキシラクトンとし，次いで１，１’−チオカルボニルジイミダゾールあるいはチオホスゲンを反応せしめ，下記構造式【００１０】
【化４】
2007063247.tif 000005
（ただし，ｍおよびｎはｍ＋ｎが１０から１５までの値をとる整数である）で示されるチオカルボニルジオキシラクトン誘導体を経由する下記構造式【００１１】
【化５】
2007063247.tif 000006
（ただし，ｍおよびｎはｍ＋ｎが１０から１５までの値をとる整数である）で示される大環状ラクトンの新規製造法に関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】  本発明の代表的な例として，２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物を用いた（９Ｅ）−イソアンブレットリドの合成法を例示する。【００１３】
【化６】
2007063247.tif 000007
【００１４】  第一工程はトレオ−アリューリット酸をラクトン化する工程である。活性化剤としてはピリジン，トリエチルアミン，Ｎ−メチルピペリジンのごとき有機塩基，及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ），４−ピロリジノピリジン（ＰＰＹ），４−ジメチルアミノピリジンＮ−オキシド（ＤＭＡＰＯ），４−ピロリジノピリジンＮ−オキシド（ＰＰＹＯ），塩基に不活性化されないルイス酸，遷移金属触媒などを単独，もしくは組み合わせて用いる。この反応で使用し得る溶媒はジクロロメタン，エチルエーテル，ＴＨＦ，アセトニトリル，ニトロメタン，トルエンなどが挙げられる。反応温度は０℃から溶媒の還流温度で適宜選択されるが，好ましくは２５℃である。反応時間は使用する活性化剤，溶媒により異なるが，６時間から２４時間で適宜選択される。【００１５】  第二工程は得られたラクトンの水酸基に保護基を導入する工程である。保護剤としては１，１’−チオカルボニルジイミダゾールあるいはチオホスゲンを用いる。触媒としてはＤＭＡＰ，ＰＰＹ，ＤＭＡＰＯ，ＰＰＹＯなどを用いる。この反応で使用し得る溶媒はジクロロメタン，エチルエーテル，ＴＨＦ，アセトニトリル，ニトロメタン，トルエンなどが挙げられる。反応温度は−７８℃から溶媒の還流温度で適宜選択される。反応時間は使用する活性化剤，溶媒により異なるが，１時間から１２時間で適宜選択される。【００１６】  第三工程は脱酸素官能基化反応により二重結合を形成し，（９Ｅ）−イソアンブレットリドを得る工程である。脱酸素官能基化は亜りん酸エステル類中で行われる。反応温度は１０℃から２００℃の間で選択される。反応時間は１２時間から４８時間で適宜選択される。
【発明の効果】
【００１７】  以上のように本発明に係るラクトン製造法を用いることにより，効率的に不飽和大環状ラクトンを得ることができる。特にラクトン化の工程は縮合剤として安息香酸無水物を用いることにより，トリヒドロキシカルボン酸の中間位の水酸基を保護することなく，温和な条件下，直接ジヒドロキシラクトンを高収率で得るこをができる。従って，本発明は不飽和大環状ラクトンを得るための極めて有用な手段といえる。
【実施例】
【００１８】  以下に本発明の好ましい実施例を記載するが，これは例示の目的であり，本発明を制限するものではない。本発明の範囲内では変形が可能なことは当業者には明らかであろう。
【実施例１】
【００１９】    トレオ−９，１０−ジヒドロキシヘプタデカン−１６−オリドの合成
２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物１６５ｍｇ（０．４７９ｍｍｏｌ），ＤＭＡＰＯ１１．１ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ），トリエチルアミン８９．１ｍｇ（０．８８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１６９ｍｌに溶解し，それに室温下，トレオ−アリューリット酸１１８ｍｇ（０．３８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍｌに溶解したものをシリンジで１２時間かけて徐々に加えた。室温下，１時間攪拌した後，０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物にジクロロメタンを加え有機層を抽出した後，水及び食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後，エバポレーターで溶媒を除去した。粗生物を薄層クロマトグラフィーで精製し，トレオ−９，１０−ジヒドロキシヘプタデカン−１６−オリドの白色固体を９２．０ｍｇ（収率８３％）得た。
以下に主な物性を示す。
融点：５３．５−５４．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）３４４０，３３１０，１７３０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．１８−４．０５（ｍ，２Ｈ，１６−Ｈ），３．５０−３．４１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ，９−Ｈ，１０−Ｈ），２．４０（ｂｒｓ，２Ｈ，９−ＯＨ，１０−ＯＨ），２．３１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，２−Ｈ），１．７０−１．２２（ｍ，２２Ｈ，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５−Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７４．０（１），７４．１（９ｏｒ１０），７３．４（１０ｏｒ９），６４．２（１６），３４．６（２），３２．５，３１．４，２８．６，２８．２，２８．１，２７．７，２７．６，２５．４，２５．０，２３．９，２３．１（３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５）；ＨＲ  ＭＳ：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ３１Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）２８７．２２２２，ｆｏｕｎｄ２８７．２２２３
【実施例２】
【００２０】    トレオ−９，１０−チオカルボニルジオキシヘプタデカン−１６−オリドの合成
トレオ−９，１０−ジヒドロキシヘプタデカン−１６−オリド８０．２ｍｇ（０．２８０ｍｍｏｌ）をトルエン１４ｍｌに溶解し，それに１，１’−チオカルボニルジイミダゾール４９９ｍｇ（２．８０ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ３．４ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。１３０℃で４時間攪拌した後，室温まで冷却した。エバポレーターで濃縮した後，薄層クロマトグラフィーで精製し，トレオ−９，１０−チオカルボニルジオキシヘプタデカン−１６−オリドの白色固体を８３．８ｍｇ（収率９１％）得た。
以下に主な物性を示す。
融点：７３−４°Ｃ
ＩＲ（ＫＢｒ）１７２０，１２８０，１１８０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．５５−４．４３（ｍ，２Ｈ，９−Ｈ，１０−Ｈ），４．２１−４．０８（ｍ，２Ｈ，１６−Ｈ），２．４２−２．２５（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ），２．１０−１．２１（ｍ，２２Ｈ，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５−Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１９１．４（ＣＳ），１７３．７（１），８６．１（９），８６．１（１０），６３．９（１６），３４．４（２），３２．４，３２．１，２８．７，２８．３，２７．９，２７．１，２５．６，２５．０，２３．６，２３．２（３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５）；ＨＲ  ＭＳ：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２９Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）３２９．１７８６，ｆｏｕｎｄ３２９．１７９１
【実施例３】
【００２１】    （９Ｅ）−イソアンブレットリドの合成
トレオ−９，１０−チオカルボニルジオキシヘプタデカン−１６−オリド２０．４ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）を室温下，亜りん酸トリメチル３ｍｌに溶解し，１４０℃で２５時間攪拌した後，室温まで冷却した。エバポレーターで濃縮した後，薄層クロマトグラフィーで精製し，（９Ｅ）−イソアンブレットリドの無色透明油状液体を１３．７ｍｇ（収率８７％）得た。
以下に主な物性を示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ）１７３０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）：δ５．４２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１５４．９．５，３．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈｏｒ１０−Ｈ），５．３２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，９．５，３．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈｏｒ９−Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ，１６−Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，２−Ｈ），２．１２−１．９７（ｍ，４Ｈ，８−Ｈ，１１−Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，２Ｈ，３−Ｈ），１．４８−１．３４（ｍ，２Ｈ，１５−Ｈ），１．４２−１．１３（ｍ，１４Ｈ，４，５，６，７，１２，１３，１４−Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）：δ１７２．９（１），１３１．４（９ｏｒ１０），１３０．８（１０ｏｒ９），６４．０（１６），３４．９（２），３２．２（８ｏｒ１１），３１．８（１１ｏｒ８），２９．２（１５），２９．９，２８．８，２８．３，２８．２，２８．１，２７．２，２７．１（４，５，６，７，１２，１３，１４），２５．３（３）；ＨＲ  ＭＳ：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）２５３．２１６７，ｆｏｕｎｄ２５３．２１６５