(57)【要約】      （修正有）【課題】直接アミノリシスによるアミン類の製造方法を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、2007063279.tif 000014以下の式：2007063279.tif 000015のメシレート化合物と、アンモニアを含む試薬とを、直接アミノリシスによって反応させることを含む、前記方法。好ましくは、アルコールのような溶媒中で行われ、そして好ましくは、パーリアクターなどのような密封容器中で行われる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2007063279.tif 000009
[式中、R1及びR2はそれぞれ独立して(C1〜C6)アルキルであり、そのどちらも1以上の4〜6員炭素環式又は複素環式基によって置換されていてもよく；
Aは(C1〜C6)アルキレンであり；
そしてR2及びAは、それらが接続する窒素と一緒になって4〜7員環を形成することができる]
の化合物の製造方法であって；
該方法は、直接アミノリシスによって、以下の式：
【化２】
2007063279.tif 000010
の化合物と、アンモニアを含む試薬とを反応させることを含み、ここで該反応は密封容器中で行われる、前記方法。
【請求項２】
R2及びAは、それらが接続する窒素と一緒になってアゼチジニル環を形成する、請求項1の方法。
【請求項３】
R1がベンズヒドリルである、請求項1又は2の方法。
【請求項４】
R1がベンズヒドリルであり、R2及びAは、それらが接続する窒素と一緒になってアゼチジニル環を形成する、請求項1の方法。
【請求項５】
前記反応が、アルコールを含む溶媒中で行われる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
前記反応が、イソプロピルアルコールを含む溶媒中で行われる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
前記試薬が、水性水酸化アンモニウムを含むものとして前記容器に添加される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
前記試薬が、アルコールを含む担体中にアンモニアを含むものとして前記容器に添加される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
式Iの収量がモルベースで少なくとも約70%である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
式Iの収量がモルベースで少なくとも約80%である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
1ポット中の収量が少なくとも約500gの式Iである、請求項9又は10の方法。
【請求項１２】
前記反応が少なくとも約50℃に加熱される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応圧力が少なくとも約25psiに達する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法であって、更に
以下の式：
【化３】
2007063279.tif 000011
の化合物と、ハロゲン化メシル又は無水メシルとを、アセトニトリルを含む溶媒中で反応させることによって、式IIの化合物を製造し、続いて水を添加し、生成物を濾過し、そして、事前の抽出、精製又は乾燥をせずに式IIの生成物を直接アミノリシスに用いることを含む(ここで、式IIIのR1、R2及びAは式IIの生成物と同じである)、前記方法。
【請求項１５】
塩化メシル又は無水メシルを用いる、請求項14の方法。
【請求項１６】
式IIIの反応にトリエチルアミンを添加することを更に含む、請求項14又は15の方法。
【請求項１７】
以下の式：
【化４】
2007063279.tif 000012
（式中、Phはフェニルである）
の化合物の製造方法であって、以下の式：
【化５】
2007063279.tif 000013
の化合物と、アンモニアを含む試薬とを反応させることを含み、ここで該反応はイソプロパノールを含む溶媒中で、密封容器中で行われ；そして、該試薬は水性水酸化アンモニウムとして該容器に添加される、前記方法。
【請求項１８】
前記容器が少なくとも約50℃及び少なくとも約25psiになる、請求項17の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野及び背景技術
本発明は、対応するメシレート類又はオキシム類からのアミン類の製造に関し、都合よいラージスケールの反応を含む。他の方法ではメシレート類及び他の出発物質からアミン類を製造した。しかしながら、改善された方法が必要とされていた。
【０００２】
概要
ここで用いる本見出し節は、読者便宜のためであり、本発明を制限するものではない。
ある実施態様において、本発明は、以下の式：
【０００３】
【化１】
2007063279.tif 000002
【０００４】
の化合物の製造方法であって、直接アミノリシスによって、以下の式：
【０００５】
【化２】
2007063279.tif 000003
【０００６】
のメシレート化合物と、アンモニアを含む試薬とを反応させることを含む、前記方法を提供する。該反応は、好ましくは、アルコールのような溶媒中で行われ、好ましくは、パー(Parr)リアクター又はその種の他のもののような密封容器中で行われる。理論に拘束されることなく、該密封容器は試薬の漏れを有利に防止し、比較的高い反応圧力を提供することが出来る。有利なことに、本発明は、要望に応じてスモール又はラージスケールにおいて首尾よく実行することが出来る。
【０００７】
式Iにおいて、所定の合成におけるR1、R2及びAのそれぞれの構造は、出発物質式IIから不変であり続けることが好ましい。更に、別途示さない限り、R1、R2及びAの定義は、本明細書中に開示した全ての包括的な式において同じである。
【０００８】
R1及びR2のそれぞれは独立して、例えば(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル又は(C2〜C6)アルキニルであることができ、そのいずれも1以上の4〜6員炭素環式又は複素環式基によって任意に置換されることが出来る。
【０００９】
Aは好ましくは(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニル又は(C2〜C6)アルキニルであり、そして、R2及びAは、それらが接続した窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルのような4〜7員環を形成することが出来る。
【００１０】
R1、R2及びAは、例えば酸素、窒素又は硫黄によって、更に置換されることもでき、又は割り込まれることが出来る。しかしながら、これらの置換基の性質は本発明を限定するものではない。むしろ、本明細書中に記載したアミノリシスは、一般に適用可能である。
【００１１】
非限定的実施例を含む、より詳細な非限定的記載が以下に続く。
詳細な説明
本発明は、対応するアミン類を得るための、メシレート類(メタンスルホン酸類)の直接アミノリシスの方法を包含する。
【００１２】
ある実施態様において、本発明は、以下の式：
【００１３】
【化３】
2007063279.tif 000004
【００１４】
[式中、R1及びR2はそれぞれ独立して(C1〜C6)アルキルであり、そのいずれも1以上(例えば、1〜4)の4〜6員炭素環式又は複素環式基によって置換されていてもよく；Aは(C1〜C6)アルキレンであり；そしてR2及びAは、それらが接続する窒素と一緒になって4〜7員環を形成することができる]の化合物の製造方法であって；以下の式：
【００１５】
【化４】
2007063279.tif 000005
【００１６】
の化合物と、アンモニアを含む試薬とを、直接アミノリシスによって反応させることを含み、ここで該反応は密封容器中で行われる、前記方法を提供する。
ある実施態様において、R2及びAは、それらが接続する窒素と一緒になってアゼチジニル環を形成する。
【００１７】
ある実施態様において、R1はベンズヒドリルである。ある実施態様において、R1はベンズヒドリルであり、そしてR2及びAは、それらが接続する窒素と一緒になってアゼチジニル環を形成する。
【００１８】
ある実施態様において、前記反応は、アルコール(イソプロピルアルコール及び／又はメタノールを含むことができる)を含む溶媒中で行われる。
ある実施態様において、前記試薬は、水性水酸化アンモニウムを含むものとして前記容器に添加される。ある実施態様において、前記試薬は、メタノールのようなアルコール担体中のアンモニアとして前記容器に添加される。例えば、イソプロパノールが溶媒である反応において、28%水性水酸化アンモニウムを用いることができ(例えば、1容量の水酸化アンモニウムに対し1.5容量のアルコール)、又はメタノール中の7Nアンモニアを用いることが出来る。
【００１９】
ある実施態様において、式Iの収量はモルベースで少なくとも約70%であり、又はモルベースで少なくとも約80%である。更には、そのような収量は、少なくとも約500g又は少なくとも約1000gの式Iを与えるスケールにて得ることが出来る。本発明によれば、副生成物の式Iダイマーは、式Iに対し約6:94以下の比で、又は得られる生成物の4%以下で現れることが出来る。
【００２０】
ある実施態様において、反応は、少なくとも約50、60又は少なくとも約70℃に加熱される。ある実施態様において、反応圧力は、少なくとも約20、25、30、35又は40psiに達する。
【００２１】
特に、ある実施態様において、以下の式：
【００２２】
【化５】
2007063279.tif 000006
【００２３】
の化合物の製造方法であって、以下の式：
【００２４】
【化６】
2007063279.tif 000007
【００２５】
の化合物と、アンモニアを含む試薬とを反応させることを含み、ここで該反応はイソプロパノールを含む溶媒中で、密封容器中で行われ、ここで該試薬は水性水酸化アンモニウムとして該容器に添加され；そしてここでPhはフェニルである、前記方法が提供される。ある実施態様において、前記容器中の該反応は、少なくとも約50℃及び少なくとも約25psiになる。
【００２６】
ある実施態様において、前記反応生成物は、蒸発、抽出又は再結晶(例えば、イソプロピルエーテルとともに又はイソプロピルエーテルから)の任意の適当な組合せによって、単離される。
【００２７】
本発明によれば、式IIの製造であって、以下の式：
【００２８】
【化７】
2007063279.tif 000008
【００２９】
の化合物と、ハロゲン化メシル(例えば、塩化メシル)又は無水メシルとを、溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、反応させることによる、前記製造が更に提供される。トリエチルアミンのような塩基も使用されるだろう。本反応に続いて、水を添加し、生成物を濾過し、そして事前の抽出、精製又は乾燥をせずに、直接アミノリシスにおいて式IIの生成物を用いることが出来る。式IIIにおけるR1、R2及びAは、式IIについて定義したとおりである。
【００３０】
本発明はまた、式IIIのSwerm酸化(例えば、塩化オキサリル、DMSO、-78℃)、縮合(condensation)(例えば、塩酸ヒドロキシルアミン)、還元(例えば、LiAlH4)及び単離(例えば、シュウ酸塩)によって、式Iの化合物を製造するステップの全てを提供する。
【実施例】
【００３１】
実施例1: 式Vの製造
5Lの三つ口丸底フラスコに、632g(2.64mol)の1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オール、アセトニトリル(1.9L)及びトリエチルアミン(601g、1.5eq.)を詰めた。該混合物を、氷-アセトン浴(-5℃)中で冷却した。反応温度を5℃未満に保ちながら、塩化メシル(436g、1.20eq.)を滴下漏斗によって添加した。15分後、反応の完了をHPLCが示した。水(6.3L)を添加し、反応混合物を室温で2h攪拌し、濾過した。濾過ケークを水(2x1L)で2回リンスし、真空下で乾燥させ、直接次のステップのアミノリシス反応に供した(実施例2)。
【００３２】
実施例2: 式IVの製造
メシレートウェットケーク(推定乾燥重量838g、2.64mol)(実施例1)を、50℃でイソプロパノール中に溶解した。溶液を、2ガロンパーリアクターに詰め、続いて、真空下、28wt%の水酸化アンモニウムを添加した(10容量の28% NH4OH及び15容量のイソプロパノール)。パーリアクターを密封し、71℃まで3h加熱した(観察圧力38〜40psi)。該反応をHPLCによってアッセイすると、反応の完了を示した。反応混合物を室温まで冷却し、パーリアクターから出し、真空下で濃縮した。生成物をイソプロピルエーテル(8.4L)で抽出した。大気圧下、有機抽出物を〜4Lまで濃縮し、159g(1eq.)の酢酸を添加し、該混合物を2h攪拌し、濾過によって生成物(モノアセテート塩)を収集した。真空下、40℃で固体を乾燥して、662gの生成物を得た(収量84%)。約4%の式IVダイマーが観察された。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7.42-7.04 (m, 10 H), 4.44 (s, 1H), 3.78-3.62 (m, 1H), 3.43-2.36 (m, 2H), 3.03-2.99 (m, 2H), 1.93 (s, 3H).  13C NMR (CD3OD, 100 MHz) 176.2, 141.4, 128.3, 127.3, 127.2, 77.5, 58.3, 41.2, 22.2。
【００３３】
実施例3: 式IVの製造
10容量のメタノール中の7Nアンモニアを、真空下、15容量のイソプロパノールに添加した以外は、反応条件は実施例2と同様であった。反応を70〜75℃に加熱すると、40〜50psiの圧力になった。3時間後、HPLCによってIVとそのダイマーの比が94:6になり、反応はほぼ完了した。生成物を、蒸発によって単離し、そしてイソプロピルエーテルから再結晶し、収量70%を得た。
【００３４】
一般的定義
特定の文脈中で別途示さない限り、本明細書中で用いる各用語は、当該関連技術分野の通常の熟練技術者によって理解される該用語として最も広い意味を有するものと理解される。
【００３５】
本明細書中において明白に又は暗黙に別途示さない限り、用語「a」又は「an」は、少なくとも1つを意味する。例えば、「化合物X」は、少なくとも化合物Xを意味し、他の化合物又は材料を包含することが出来る。
【００３６】
用語「含む」は、たとえ材料が選択肢として並べられているときでも、他の材料でもあり得る。例えば、「化合物X又はYを含む」は、少なくとも化合物X又は化合物Yを意味するが、化合物X及びYの両方並びに／又は追加の化合物及び／若しくは成分を包含することが出来る。
【００３７】
本明細書中において、用語「アルキル」は、別途示さない限り、環式(「シクロアルキル」)、直鎖及び／又は分岐構造を包含する、飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。
本明細書中において、用語「アルケニル」は、別途示さない限り、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する、直鎖、環式又は分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルラジカルの例は、エテニル、E-及びZ-プロペニル、イソプロペニル、E-及びZ-ブテニル、E-及びZ-イソブテニル、E-及びZ-ペンテニル、E-及びZ-ヘキセニル、E,E-、E,Z-、Z,E-、Z,Z-ヘキサジエニル、などを包含する。
【００３８】
本明細書中において、用語「アルキニル」は、別途示さない限り、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有する、直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキニルラジカルの例は、エチニル、E-及びZ-プロピニル、イソプロピニル、E-及びZ-ブチニル、E-及びZ-イソブチニル、E-及びZ-ペンチニル、E-及びZ-ヘキシニル、などを包含する。
【００３９】
本明細書中において、用語「アリール」は、別途示さない限り、その環系に炭素原子のみを含有する、完全芳香族ラジカルを意味する。非限定的な例は、フェニル、ナフチル及びアントラセニルを包含する。
【００４０】
本明細書中において、用語「炭素環式(carbocyclic)」は、別途示さない限り、その環系に炭素原子のみを含有する環系を意味し、芳香族性は問わない。炭素環式部分はアリール又は非アリールであることができ、ここで非アリールは飽和及び不飽和環を包含し、そして環系は芳香族及び／又は非芳香族部を有する。炭素環式の例は、フェニル、ナフチル、シクロヘキセニル及びインデニルを包含する。用語「4〜6員炭素環式」は、4〜6の環炭素を有する単環炭素環式環系を意味する。
【００４１】
本明細書中において、用語「ヘテロアリール」は、別途示さない限り、その環系に少なくとも1つのへテロ原子を含有する完全芳香族ラジカルを意味する。5〜6員ヘテロアリールの例は、チオフェニル、イソキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、などを包含する。ヘテロアリール類は、例えば、ピロリル及びピリジニルのような5及び6員単環式を含む。ヘテロアリールの他の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル(cinnolinyl)、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキザジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、などを包含する。
【００４２】
本明細書中において、用語「複素環式(heterocyclic)」は、別途示さない限り、N、O又はSの少なくとも1つを含有する任意の環系を意味し、ヘテロアリール又は他のものであることが出来る。非アリール複素環式基は、飽和及び不飽和系を包含し、その環系に4原子のみを有する基を包含することが出来る。複素環式基は、ベンゾ縮合環系及び1つ以上のオキソ部分で置換された環系を包含する。環硫黄は、可能な場合には、スルホキシド又はスルホンの形態であることが出来る。4〜6員環系(「4〜6員複素環式」)が包含され、これは5〜6員ヘテロアリール類を包含し、そして、アゼチジニル及びピペリジニルのような基を包含する。複素環式は、可能な場合には、ヘテロ原子-接続であることが出来る。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール-1-イル(N-接続)又はピロール-3-イル(C-接続)であることが出来る。