(57)【要約】      （修正有）【課題】ラセミ化を回避した新規サリドマイド誘導体および製造法の提供。【解決手段】サリドマイドのグルタルイミド環部を固定することで催奇形性を除去するという戦略のもと、サリドマイドにシクロプロパン部を挿入した環固定型の新規化合物、２−（２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ[４．１．０]ヘプト−５−イル）−イソインドール−１，３−ジオン、光学的な純粋な５−（Ｒ）異性体、光学的に純粋な５−（Ｓ）異性体、および該化合物の製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（１）：
【化１】
2007230959.tif 000022
（式中，R1，R2，R3，R4，及びR5はそれぞれ独立に水素原子，低級アルキル基，低級アルコキシ基，ハロゲン原子，ハロゲン化低級アルキル基，置換基を有していてもよいアミノ基，ヒドロキシル基、低級アルキルチオ基，低級アルコキシカルボニル基，置換基を有していてもよいカルバモイル基，シアノ基，ニトロ基，低級アルケニル基，又は低級アルキニル基を示し，R1ないしR4のうち隣接する２つの基は一緒になって置換基を有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；R6は水素原子又はアミノ基の保護基を示す）で表される２−（４−オキソ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−５−イル）−イソインドール−１，３−ジオン誘導体。
【請求項２】
下記の式（２）又は式（２’）：
【化２】
2007230959.tif 000023
（式中，R1，R2，R3，R4， R5及びR6は式（１）記載の通りである）で表される光学的に純粋な形態の５−（R）−異性体，又は光学的に純粋な形態の５−（S）−異性体である２−（４−オキソ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−５−イル）−イソインドール−１，３−ジオン誘導体。
【請求項３】
下記の式（３）：
【化３】
2007230959.tif 000024
（式中，R1，R2，R3，R4， R5及びR6は式（１）記載の通りである）で表される環固定型サリドマイド誘導体。
【請求項４】
下記の式（４）又は（４’）：
【化４】
2007230959.tif 000025
（式中，R1，R2，R3，R4， R5及びR6は式（１）記載の通りである）で表される光学的に純粋な形態の５−（R）−異性体，又は光学的に純粋な形態の５−（S）−異性体である環固定型サリドマイド誘導体。
【請求項５】
下記の式（１）：
【化５】
2007230959.tif 000026
で表される２−（４−オキソ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−５−イル）−イソインドール−１，３−ジオン誘導体（式中，R1，R2，R3，R4， R5及びR6は式（１）記載の通りである）の製造法であって，下記の式（５）：
【化６】
2007230959.tif 000027
（式中，R1，R2，R3，R4， R5及びR6は式（１）記載の通りである；Xは塩素原子，臭素原子及びヨウ素原子を示す）で表される二環状ラクタムに下記の式（６）：
【化７】
2007230959.tif 000028
（式中，R1，R2，R3，R4， R5及びR6は式（１）記載の通りである；Mはリチウム，ナトリウム，カリウムを含む金属を示す）で表されるフタルイミド金属塩誘導体を反応させる工程を含む方法。
【請求項６】
下記の式（２）又は（２’）：
【化８】
2007230959.tif 000029
で表される光学的に純粋な形態の５−（R）−異性体，又は光学的に純粋な形態の５−（S）−異性体である２−（４−オキソ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−５−イル）−イソインドール−１，３−ジオン誘導体（式中，R1，R2，R3，R4， R5及びR6は式（１）記載の通りである）の製造法であって，下記の式（７）又は式（７’）：
【化９】
2007230959.tif 000030
（式中，R1，R2，R3，R4， R5及びR6は式（１）記載の通りである；Xは塩素原子，臭素原子及びヨウ素原子を示す）で表される二環状ラクタムに下記の式（６）：
【化１０】
2007230959.tif 000031
（式中，R1，R2，R3，R4， R5及びR6は式（１）記載の通りである；Mはリチウム，ナトリウム，カリウムを含む金属を示す）で表されるフタルイミド金属塩誘導体を反応させる工程を含む方法。
【請求項７】
下記の式（３）：
【化１１】
2007230959.tif 000032
で表される環固定型サリドマイド誘導体（式中，R1，R2，R3，R4， R5及びR6は式（１）記載の通りである）の製造法であって，下記の式（１）：
【化１２】
2007230959.tif 000033
で表される２−（４−オキソ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−５−イル）−イソインドール−１，３−ジオン誘導体（式中，R1，R2，R3，R4， R5及びR6は式（１）記載の通りである）を，酸化剤を用いて酸化するとR6がアミノ基の保護基である場合脱保護を伴いながら酸化が進行する工程を含む方法。
【請求項８】
下記の式（４）又は（４’）：
【化１３】
2007230959.tif 000034
で表される光学的に純粋な形態の５−（R）−異性体，又は光学的に純粋な形態の５−（S）−異性体である環固定型サリドマイド誘導体（式中，R1，R2，R3，R4， R5及びR6は式（１）記載の通りである）の製造法であって，下記の式（２）又は（２’）：
【化１４】
2007230959.tif 000035
で表される光学的に純粋な形態の５−（R）−異性体，又は光学的に純粋な形態の５−（S）−異性体である２−（４−オキソ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−５−イル）−イソインドール−１，３−ジオン誘導体（式中，R1，R2，R3，R4， R5及びR6は式（１）記載の通りである）を，酸化剤を用いて酸化するとR6がアミノ基の保護基である場合脱保護を伴いながら酸化が進行する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラセミ化しないサリドマイドである環固定型サリドマイド，２−（２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ[４．１．０]ヘプト−５−イル）−イソインドール−１，３−ジオンおよびその誘導体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５０年ほど前，当時西ドイツのグリュンネルタール社が開発した催眠鎮静剤サリドマイドは，過剰服用によっても致死量に達しないなど，極めて安全な睡眠薬として大衆化された大ヒット医薬品である。しかし，販売開始後，多くの国で胎児に奇形を起こすことが判明し，5年後に販売が中止された。一旦抹消されたサリドマイドだが，その後の研究で，らい病，エイズ，がん，アフタ性口内炎，ベーチェット病といった難病に有効であることがわかり，ＦＤＡは，オーファンドラッグとして認定した（(a) Randall, T. J. Am. Med. Assoc. 1990, 263, 1467. (b) Skolnick, A. J. Am. Med. Assoc. 1990, 263, 1468. (c) Randall, T. J. Am. Med. Assoc. 1990, 263, 1474. (d) Muller, G. W. Chemtech 1997, 27, 21.）。
【０００３】
現在はセルジーン社が製造販売している。しかし，サリドマイドは，広範囲の難病に高い活性を示すという特徴を有し期待されながらも，そのラセミ体の服用により，催奇形性を併発する重篤な副作用が見られるため，その使用にあたっては賛否両論がある。このような諸問題を回避するためには，光学活性体を薬剤として使用する必要がある(G. Blaschke, H. P. Kraft, K. Fickentscher and F. Kohler, Arzneim.-Forsch., 1979, 29, 1640.)。しかしながら，サリドマイドは投与後，体内でラセミ化してしまうため，たとえ光学活性体を使用しても副作用を回避できないという問題点がある。（下記式１） ((a) B. Knoche and G. Blaschke, J. Chromatogr., 1994, 2, 183; (b) S. Wnendt, M. Finkam, W. Winter, J. Ossing, G. Rabbe and K. Zwingenberger, Chirality, 1996, 8, 390; (c) W. Winter and E. Frankus, Lancet, 1992, 339, 365; (d) K. Nishimura, Y. Hashimoto and S. Iwasaki, Chem. Pharm. Bull., 1994, 42, 1157.)。
【化１】
2007230959.tif 000002
【０００４】
これまでにこの問題を回避するため，ラセミ化しないサリドマイドとしてメチルサリドマイド（(a) Nishimura, K.; Hashimoto, Y.; Iwasaki, S. Chem. Pharm. Bull.1994, 42, 1157. (b) Miyachi, H.; Azuma, A.; Hiroki, E.; Iwasaki, S.;Kobayashi, Y.; Hashimoto, Y. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996, 226, 439.）やフルオロサリドマイド（(a) Takeuchi, Y.; Shiragami, T.; Kimura, K.; Suzuki, E.; Shibata, N. Org. Lett. 1999, 1, 1571. (b) Man, H. W.; Corral, L. G.; Stirling, D. I.; Muller, G.. W. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3415.）が合成されている。この方策はラセミ化に関与する水素を他の原子で置き換えるものであり，真の意味でのラセミ化を回避したサリドマイドは開発されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
解決しようとする問題点は，これまで真の意味でのラセミ化を回避したサリドマイドは開発されていなかった点であり，ラセミ化しないサリドマイドを設計・製造することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明者らは，グルタルイミド環部を固定することで催奇形性を除去するという戦略のもと，サリドマイドにシクロプロパン部を挿入した化合物，２−（２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ[４．１．０]ヘプト−５−イル）−イソインドール−１，３−ジオンを開発することにより，これまで成功例のなかったラセミ化しないサリドマイドの開発に成功した。
【０００７】
すなわち本発明は，下記の式（１）：
【化２】
2007230959.tif 000003
（式中，R1，R2，R3，R4，及びR5はそれぞれ独立に水素原子，低級アルキル基，低級アルコキシ基，ハロゲン原子，ハロゲン化低級アルキル基，置換基を有していてもよいアミノ基，ヒドロキシル基、低級アルキルチオ基，低級アルコキシカルボニル基，置換基を有していてもよいカルバモイル基，シアノ基，ニトロ基，低級アルケニル基，又は低級アルキニル基を示し，R1ないしR4のうち隣接する２つの基は一緒になって置換基を有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；R6は水素原子又はアミノ基の保護基を示す）で表される２−（４−オキソ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−５−イル）−イソインドール−１，３−ジオン誘導体，及び下記の式（２）又は式（２’）：
【化３】
2007230959.tif 000004
（式中，R1，R2，R3，R4， R5及びR6は式（１）記載の通りである）で表される光学的に純粋な形態の５−（R）−異性体，又は光学的に純粋な形態の５−（S）−異性体である２−（４−オキソ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−５−イル）−イソインドール−１，３−ジオン誘導体，そして下記の式（３）：
【化４】
2007230959.tif 000005
（式中，R1，R2，R3，R4， R5及びR6は式（１）記載の通りである）で表される環固定型サリドマイド誘導体，及び下記の式（４）又は（４’）：
【化５】
2007230959.tif 000006
（式中，R1，R2，R3，R4， R5及びR6は式（１）記載の通りである）で表される光学的に純粋な形態の５−（R）−異性体，又は光学的に純粋な形態の５−（S）−異性体である環固定型サリドマイド誘導体を提供するものである。
下記の式（１）：
【化６】
2007230959.tif 000007
で表される２−（４−オキソ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−５−イル）−イソインドール−１，３−ジオン誘導体（式中，R1，R2，R3，R4， R5及びR6は式（１）記載の通りである）は，下記の式（５）：
【化７】
2007230959.tif 000008
（式中，R5はそれぞれ独立に水素原子，低級アルキル基，低級アルコキシ基，ハロゲン原子，ハロゲン化低級アルキル基，置換基を有していてもよいアミノ基，低級アルキルチオ基，低級アルコキシカルボニル基，置換基を有していてもよいカルバモイル基，シアノ基，ニトロ基，低級アルケニル基，又は低級アルキニル基を示し；R6は水素原子又はアミノ基の保護基を表し；Xは塩素原子，臭素原子及びヨウ素原子を示す）で表される二環状ラクタムに下記の式（６）：
【化８】
2007230959.tif 000009
（式中，R1，R2，R3，及びR4はそれぞれ独立に水素原子，低級アルキル基，低級アルコキシ基，ハロゲン原子，ハロゲン化低級アルキル基，置換基を有していてもよいアミノ基，低級アルキルチオ基，低級アルコキシカルボニル基，置換基を有していてもよいカルバモイル基，シアノ基，ニトロ基，低級アルケニル基，又は低級アルキニル基を示し，R1ないしR4のうち隣接する２つの基は一緒になって置換基を有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；Mはリチウム，ナトリウム，カリウムを含む金属を示す）で表されるフタルイミド金属塩誘導体を反応させる工程を含む方法によって提供される。
【０００８】
下記の式（２）又は（２’）：
【化９】
2007230959.tif 000010
で表される光学的に純粋な形態の５−（R）−異性体，又は光学的に純粋な形態の５−（S）−異性体である２−（４−オキソ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−５−イル）−イソインドール−１，３−ジオン誘導体（式中，R1，R2，R3，R4， R5及びR6は式（１）記載の通りである）は，下記の式（７）又は式（７’）：
【化１０】
2007230959.tif 000011
（式中，R5はそれぞれ独立に水素原子，低級アルキル基，低級アルコキシ基，ハロゲン原子，ハロゲン化低級アルキル基，置換基を有していてもよいアミノ基，低級アルキルチオ基，低級アルコキシカルボニル基，置換基を有していてもよいカルバモイル基，シアノ基，ニトロ基，低級アルケニル基，又は低級アルキニル基を示し；R6は水素原子又はアミノ基の保護基を表し；Xは塩素原子，臭素原子及びヨウ素原子を示す）で表される二環状ラクタムに下記の式（６）：
【化１１】
2007230959.tif 000012
（式中，R1，R2，R3，及びR4はそれぞれ独立に水素原子，低級アルキル基，低級アルコキシ基，ハロゲン原子，ハロゲン化低級アルキル基，置換基を有していてもよいアミノ基，低級アルキルチオ基，低級アルコキシカルボニル基，置換基を有していてもよいカルバモイル基，シアノ基，ニトロ基，低級アルケニル基，又は低級アルキニル基を示し，R1ないしR4のうち隣接する２つの基は一緒になって置換基を有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；Mはリチウム，ナトリウム，カリウムを含む金属を示す）で表されるフタルイミド金属塩誘導体とを反応させる工程を含む方法によって提供される。
【０００９】
下記の式（３）：
【化１２】
2007230959.tif 000013
で表される環固定型サリドマイド誘導体（式中，R1，R2，R3，R4， R5及びR6は式（１）記載の通りである）は，下記の式（１）：
【化１３】
2007230959.tif 000014
で表される２−（４−オキソ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−５−イル）−イソインドール−１，３−ジオン誘導体（式中，R1，R2，R3，R4， R5及びR6は式（１）記載の通りである）を，酸化剤を用いて酸化するとR6がアミノ基の保護基である場合脱保護を伴いながら酸化が進行する工程を含む方法によって提供される。
【００１０】
下記の式（４）又は（４’）：
【化１４】
2007230959.tif 000015
で表される光学的に純粋な形態の５−（R）−異性体，又は光学的に純粋な形態の５−（S）−異性体である環固定型サリドマイド誘導体（式中，R1，R2，R3，R4， R5及びR6は式（１）記載の通りである））は，下記の式（２）又は（２’）：
【化１５】
2007230959.tif 000016
で表される光学的に純粋な形態の５−（R）−異性体，又は光学的に純粋な形態の５−（S）−異性体である２−（４−オキソ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−５−イル）−イソインドール−１，３−ジオン誘導体（式中，R1，R2，R3，R4， R5及びR6は式（１）記載の通りである）を酸化剤を用いて酸化するとR6がアミノ基の保護基である場合脱保護を伴いながら酸化が進行する工程を含む方法によって提供される。
【発明の効果】
【００１１】
この化合物の開発により，サリドマイドのラセミ化を回避できる。副作用のない安全な医薬品へと展開できる可能性が高い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本明細書において，アルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例えば，アルコキシ基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基など）のアルキル部分は，直鎖状，分枝鎖状，環状，又はそれらの組み合わせいずれでもよい。R1，R2，R3，R4，及びR5が示す低級アルキル基としては，例えば、炭素数１〜６程度のアルキル基を用いることができる。より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基などを用いることができる。
【００１３】
R1，R2，R3，R4，及びR5が示す低級アルコキシ基としては、例えば、炭素数１〜６程度のアルコキシ基を用いることができる。より具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基などを挙げることができる。R1，R2，R3，R4，及びR5が示すハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい。R1，R2，R3，R4，及びR5が示すハロゲン化低級アルキル基としては、上記に説明した炭素数１〜６程度のアルキル基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子からなる群から選ばれる１又は２個以上のハロゲン原子が置換した基を挙げることができる。２個以上のハロゲン原子が置換している場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
【００１４】
R1，R2，R3，R4，及びR5が示すアミノ基が置換基を有する場合、置換基として、例えば、上記に説明した炭素数１〜６程度のアルキル基又はハロゲン化アルキル基等を有していてもよい。より具体的には、炭素数１〜６程度のアルキル基で置換されたモノアルキルアミノ基、又は炭素数１〜６程度の２個のアルキル基で置換されたジアルキルアミノ基（２個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい）などを挙げることができる。R1，R2，R3，R4，及びR5が示すアルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基などを挙げることができる。R1，R2，R3，R4，及びR5が示すアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００１５】
R1，R2，R3，R4，及びR5が示すカルバモイル基が置換基を有する場合、置換基として、例えば、上記に説明した炭素数１〜６程度のアルキル基又はハロゲン化アルキル基等を有していてもよい。カルバモイル基が２個の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。例えば、ジアルキルカルバモイル基などを好適に用いることができる。R1，R2，R3，R4，及びR5が示すアルケニル基又はアルキニル基に含まれる不飽和結合の数は特に限定されないが、好ましくは１〜２個程度である。該アルケニル基又はアルキニル基は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。
【００１６】
R1，R2，R3，R4，及びR5はそれぞれ独立に上記に定義されたいずれかの置換基を示すが、全部が同一の置換基であってもよい。また、R1，R2，R3，R4，及びR5のうちの隣接する２つの基は一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、環は炭化水素環又は複素環のいずれでもよい。なお、該環は置換基を有していてもよい。置換基の種類、個数、置換位置は特に限定されないが、置換基として、例えば、炭素数１〜６程度のアルキル基などを好適に用いることができる。例えば、上記の環は、１個のアルキル基、又は同一若しくは異なる２〜４個のアルキル基を有していてもよい。なお、R1，R2，R3，R4，及びR5が全て水素原子である化合物は本発明の好ましい態様である。
【００１７】
本発明の化合物に存在する不斉炭素は（Ｓ）又は（Ｒ）配置のいずれであってもよく、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体はいずれも本発明の範囲に包含される。光学的に純粋な形態の異性体は本発明の好ましい態様である。また、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体なども本発明の範囲に包含される。本発明の環固定型サリドマイド誘導体は置換基の種類に応じて塩を形成する場合があり、また水和物又は溶媒和物として存在する場合もあるが、これらの物質はいずれも本発明の範囲に包含される。
【００１８】
本発明の環固定型サリドマイド誘導体の製造方法は特に限定されないが、例えば，公知又は市販されているフタルイミド金属塩に上記式（５）又は（７），（７’）を反応させて，式（１）又は（２），（２’）で表される化合物を製造することができる。また上記反応で得られた式（１）又は（２），（２’）の化合物を，例えば，酸化剤としてルテニウム化合物を使用し酸化することにより，式（３），又は（４），（４’）を製造することができる。また，適宜の共酸化剤存在下で酸化することによりルテニウム化合物の量を触媒量まで減少させることができる。また，電解酸化あるいは酵素酸化によりアルコキシ基やカルボキシ基を導入後，さらに酸化を行って式（３），又は（４），（４’）の化合物を製造することができる。
【００１９】
用いる上記式（６）のフタルイミド金属塩誘導体は種々上げられるが，フタルイミド  カリウムが最も好ましい。フタルイミド金属塩誘導体の使用量は，一般的に式（５）又は（７），（７’）に対して１〜１０当量，好ましくは１．５〜５当量程度である。反応は，通常，溶媒中で室温〜１５０℃程度の加温下で行なうことができるが，７０〜１００℃が好ましい。溶媒の種類は特に限定されないが，N，N−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。
【００２０】
酸化反応は、通常、溶媒中で適宜の酸化剤を用いて、室温〜６０℃程度の加温下に行うことができる。溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、アセトニトリル、またはそれらの混合物などを用いることができる。また、共酸化剤を用いる場合には、それらの溶媒の他に水を加えることが望ましい。酸化剤としては、四酸化ルテニウム、二酸化ルテニウム、三塩化ルテニウムおよびそれらの水和物、ルテニウム−ホスフィン錯体、ルテニウム−一酸化炭素錯体などのルテニウム化合物が好ましい。また、過マンガン酸カリウムなどの過マンガン酸塩、マンガンアセチルアセトナートなどのマンガン塩、ｍ−クロロ過安息香酸などを用いることができる。
【００２１】
共酸化剤としては、過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸塩、過ヨウ素酸、過塩素酸ナトリウムなどの過塩素酸塩、臭素酸ナトリウムなどの臭素酸塩、次亜塩素酸ナトリウムなどの次亜塩素酸塩、過硫酸カリウムなどの過硫酸塩、フェリシアン化カリウム、四酢酸鉛、過酸化水素やｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸化物、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素化合物、アミンＮ−オキシド、酸素などを用いることができ、また、電気化学的な方法で発生させた高原子価の塩素種なども用いることができる。
【００２２】
以下，実施例により本発明をさらに具体的に説明するが，本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
【実施例１】
【００２３】
環固定型サリドマイド，２−（２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ[４．１．０]ヘプト−５−イル）−イソインドール−１，３−ジオンの合成
【化１６】
2007230959.tif 000017
【００２４】
２−（３−ベンゾイル４−オキソ−−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−５−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（９）(2-(3-Benzoyl-4-oxo-3-aza-bicyclo[4.1.0]hept-5-yl)-isoindole-1,3-dione (9))の合成
十分に乾燥させた 10 mlナスフラスコにPhthalimide potassium salt 27.8mg (0.152 mmol)をとり，フラスコ内を窒素置換した。その後，N,N-ジメチルホルムアミドを 1 ml入れ，80 ℃に加熱したオイルバスで5分間加熱，攪拌した。そこにN,N-ジメチルホルムアミド0.5 mlに溶かした，特許文献（日本公開特許公報，昭和55-113766）を参考に合成した5-Chloro-3-benzoyl-3-aza-bicyclo[4.1.0]heptan-4-one (8) 25.0 mg (0.1001 mmol)を加え，N,N-ジメチルホルムアミド 0.5 mlで洗い出した。外温80℃で加熱しながら30分攪拌すると，透明な黄色の溶液になった。TLCにて反応が終了したことを確認した後，塩化メチレン 50 mlを加え，蒸留水 10 mlで3回，brine 20 mlで有機相を洗った。Na2SO4 10 gで乾燥させ濾去した後，溶媒をロータリーエバポレーターで留去し，得られた黄色い結晶を塩化メチレン 2 mlで溶かして，PTLC (hexane/AcOEt=8/2)で2度上げして精製しcis-trans混合物を2 mg，収率69%で得た。得られたcis-trans混合物を塩化メチレンとヘキサンより3回再結晶することで単離した。cis体を1.1 mgの白色固体として，trans体を0.6 mgの薄黄固体として得ることができた。立体構造はcis体の結晶をX線結晶構造解析を行なうことで決定した。
【００２５】
分子式  C21H16N2O4
M.W. 360.36
cis-trans混合物
Rf = 0.57 (hexane/AcOEt=50/50)
1H NMR (CDCl3) d 0.76-1.39 (m, 2H), 1.42-1.75 (m, 2H), 3.37-3.47 (q, J=6.4, 0.5H), 3.91-3.99 (dd, J=11.2, 2.0, 1H), 4.43-4.51 (dd, J=11.4, 2.2, 1H), 4.61-4.76 (m, 0.5H)5.33-5.34 (d, J=2.0, 1H), 7.33-7.43 (m, 5H), 7.65-7.88 (m, 4H)
【００２６】
cis体
EI MS 360 m/z
m.p. 221 ℃
1H NMR (CDCl3) d 0.95-1.10 (m, 2H), 1.42-1.75 (m, 2H), 3.91-3.99 (dd, J=11.2, 2.0, 1H), 
4.43-4.51 (dd, J=11.4, 2.2, 1H), 5.33-5.34 (d, J=2.0, 1H), 7.33-7.43 (m, 5H), 7.65-7.88 (m, 4H)
【００２７】
trans体
EI MS 360 m/z
1H NMR (CDCl3) d 0.81-1.38 (m, 2H), 1.42-1.80 (m, 2H), 3.38-3.48 (q, J=6.6, 1H), 4.61-4.77 (m, 2H), 7.30-7.44 (m, 5H), 7.47-7.76 (m, 4H)
【００２８】
２−（２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ[４．１．０]ヘプト−５−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（１０）(2-(2,4-Dioxo-3-aza-bicyclo[4.1.0]hept-5-yl)-isoindole-1,3-dione (10))の合成
100 mlナスフラスコに10% メタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液 30 mlとり，Ruthenium (IV) oxide 47.3 mg (0.3553 mmol)を加えると溶液の色は黄変した。30 mlナシフラスコにcis-2-(3-Benzoyl-4-oxo-3-aza-bicyclo[4.1.0]hept-5-yl)-isoindole-1,3-dione (9) 256.1 mg (0.7107  mmol)をとり，塩化メチレン 5.0 ml，酢酸エチル 18.0 mlの混合溶媒に溶解させ，さきの100 mlナスフラスコに加えた。オイルバスにて40 ℃に加熱し3日間攪拌した。その間，溶液が黄色から黒く変色するごとに少量の10% メタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液を加え，また溶液の色が無色透明になると，フラスコの壁についたRuthenium(IV) oxideをスパーテルで落として溶液の色が黄色に保つようにした。反応が終了したことをTLCで確認した後，系内に少量の2-Propanolを加え，室温で30分攪拌すると溶液は黒く変色した。酢酸エチル 50 mlで希釈したのち，Ruthenium (IV) oxideを桐山ロートで濾去し，濾液を酢酸エチル 100 mlで抽出を行い，有機相を蒸留水 100 ml，10% Na2S2O3 aq 100 ml，brine 100 mlで洗い，Na2SO4 10 gで乾燥させた。Na2SO4を濾去し，エバポレータで溶媒を留去した。エタノールとヘキサンより再結晶を行い精製し，収量 86.6 mg，収率 45%で白色固体の生成物を得た。
【００２９】
分子式  C14H10N2O4
M.W. 270.24
Rf = 0.23 (hexane/AcOEt=50/50)
m.p. 242 ℃
EI MS 270 m/z
1H NMR (d-DMSO) d 1.39-1.45 (m, 2H), 1.87-2.09 (m, 2H), 5.62 (d, J=5.4, 1H), 7.89-7.96 (m, 4H), 10.92 (bs, NH)
【００３０】
（−）−メンチル  ４−オキソ−３−アザ−  ビシクロ[４．１．０]ヘプタン−３−カルボキシレート（１２）（(-)-menthyl 4-oxo-3-aza-bicyclo[4.1.0]heptane-3-carboxylate (12)）の合成
【化１７】
2007230959.tif 000018
【００３１】
特許文献（日本公開特許公報，昭和55-113766）を参考に（−）−メンチル  ４−オキソ−３−アザ−  ビシクロ[４．１．０]ヘプタン−３−カルボキシレート（１２）を合成した。
【００３２】
10 mlナスフラスコに文献（日本公開特許公報，昭和55-113766）を参考に合成した3-Aza-bicyclo[4.1.0]heptan-4-one (11) 50.0 mg (0.450 mmol)，1,2-ジクロロエタン2.0 ml，dimethyl aniline 0.074 ml (0.585 mmol)，(-)-menthyl chloroformate 0.13 ml (0.585 mmol)をとり，オイルバスで80 ℃に加熱し，8時間還流した。その後，氷冷し1N HCl aq 5 mlを加え，塩化メチレン 10 mlで5回抽出した。そして，brine 20 mlで洗った後，有機相にNa2SO4 5 gを加え乾燥させた。Na2SO4 を濾去した後，エバポレータで溶媒を留去して濃縮し得られたcludeをシルカゲルクロマトグラフィー (SiO2: 30 g, hexane/AcOEt=9/1)にて精製し，目的物を40.9 mg，収率31%でジアステレマー混合物として得た。
【００３３】
分子式  C17H27NO3
M.W. 293.4
Rf = 0.55 (hexane/AcOEt=70/30)
1H NMR (CDCl3) d 0.40-0.51 (quin, J=5.4, 1H), 0.60-0.80 (m, 4H), 0.85-0.98 (m, 7H), 1.01-1.10 (m, 1H), 1.15-1.40 (m, 2H), 1.42-1.71 (m, 5H), 1.90-2.20 (m, 2H), 2.55-2.85 (m, 2H), 3.83-4.10 (m, 2H), 4.60-4.80 (dt, J=4.4, 1H)
【００３４】
（−）−メンチル  ５−クロロ−４−オキソ−３−アザ−ビシクロ[４．１．０]ヘプタン−３−カルボキシレート（１３）（(-)-menthyl 5-chloro-4-oxo-3-aza-bicyclo[4.1.0]heptane-3-carboxylate (13)）の合成
【化１８】
2007230959.tif 000019
【００３５】
特許文献（日本公開特許公報，昭和55-113766）を参考に（−）−メンチル  ５−クロロ−４−オキソ−３−アザ−ビシクロ[４．１．０]ヘプタン−３−カルボキシレート（１３）を合成した。
【００３６】
10 mlナスフラスコに(-)-menthyl 4-oxo-3-aza-bicyclo[4.1.0]heptane-3-carboxylate (12)  100 mg (0.341 mmol)，四塩化炭素 1.0 ml，シクロヘキサン 3.0 mlをとり，Sulfuryl chloride 0.055 ml (0.682 mmol)を加えオイルバスで80 ℃で加熱し，1.5時間還流させた。その後溶媒をエバポレータで留去し，dry エタノール 1 mlを加え1時間攪拌した。エタノールを留去し，シリカゲルクロマトグラフィー (SiO2: 5g, hexane/AcOEt=95/5)にてジアステレマーを分離し，目的物をmajor体79.3 mg，71%，minnor体7.3 mg，6.5%で得た。
【００３７】
分子式  C17H26ClNO3
M.W. 327.85
【００３８】
major体：
Rf = 0.46 (hexane/AcOEt=80/20)
1H NMR (CDCl3) d 0.63-0.70 (m, 1H), 0.78-0.82 (m, 3H), 0.89-0.97 (m, 7H), 1.00-1.18 (m, 2H), 1.20-1.60 (m, 4H), 1.61-1.77 (m, 3H), 1.90-2.20 (m, 2H), 3.91-3.99 (dd, J=2.0,10.2, 1H), 4.30-4.50 (m, 1H), 4.65-4.80 (m, 2H)
【００３９】
minnor体
Rf = 0.27 (hexane/AcOEt=80/20)
1H NMR (CDCl3) d 0.73-0.96 (m, 8H), 1.09-1.38 (m, 8H), 1.41-1.90 (m, 4H), 1.91-2.20 (m, 2H), 3.78-3.87 (dd, J=2.8, 14.4, 1H), 4.10-4.40 (m, 2H), 4.65-4.80 (m, 1H)
【００４０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソ−３−アザ−ビシクロ[４．１．０]ヘプタン−３−カルボキシレート（１４）(tert-butyl 4-oxo-3-aza-bicyclo[4.1.0]heptane-3-carboxylate(14))の合成
【化１９】
2007230959.tif 000020
【００４１】
特許文献（日本公開特許公報，昭和55-113766）を参考にｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソ−３−アザ−ビシクロ[４．１．０]ヘプタン−３−カルボキシレート（１４）を合成した。
【００４２】
30 mlナスフラスコに特許文献（日本公開特許公報，昭和55-113766）を参考に合成した3-Aza-bicyclo[4.1.0]heptan-4-one (11) 500 mg (4.50 mmol)，1,2-ジクロロエタン5.0 ml，dimethyl aniline 1.15 ml (9.00 mmol)， di-tert-butyl dicarbonate 0.13 ml (9.00 mmol)をとり，オイルバスで80 ℃に加熱し，一晩還流した。その後，氷冷し10% クエン酸 aq 30 mlを加え，塩化メチレン 30 mlで5回抽出した。そして，brine 50 mlで洗った後，有機相にNa2SO4 5 gを加え乾燥させた。Na2SO4 を濾去した後，エバポレータで溶媒を留去して濃縮し得られたcludeをシルカゲルクロマトグラフィー (SiO2: 30 g, hexane/AcOEt=8/2)にて精製し，目的物を278.5 mg，収率29%で得た。
【００４３】
分子式  C11H17NO3
M.W. 211.26
Rf = 0.45 (hexane/AcOEt=70/30)
1H NMR (CDCl3) d 0.47 (q, J=4.8, 1H), 0.65-0.76 (m, 1H), 1.18-1.35 (m, 2H), 1.52 (s, 9H, tert-butyl), 2.69 (dd, J=3.2, 19.2, 1H), 3.91 (dd, J=3.2, 5.0, 2H)
【００４４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−クロロ−４−オキソ−３−アザ−ビシクロ[４．１．０]ヘプタン−３−カルボキシレート（１５）(tert-butyl 5-chloro-4-oxo-3-aza-bicyclo[4.1.0]heptane-3-carboxylate(15))の合成
【化２０】
2007230959.tif 000021
【００４５】
特許文献（日本公開特許公報，昭和55-113766）を参考にｔｅｒｔ−ブチル  ５−クロロ−４−オキソ−３−アザ−ビシクロ[４．１．０]ヘプタン−３−カルボキシレート（１５）を合成した。
【００４６】
10 mlナスフラスコにtert-butyl 4-oxo-3-aza-bicyclo[4.1.0]heptane-3-carboxylate(14) 40.3 mg (0.191 mmol)，四塩化炭素 0.5 ml，シクロヘキサン 1.5 mlをとり，Sulfuryl chloride 0.031 ml (0.382 mmol)を加えオイルバスで80 ℃で加熱し，5時間還流させた。その後溶媒をエバポレータで留去し，dry エタノール 1 mlを加え1時間攪拌した。エタノールを留去し，シリカゲルクロマトグラフィー (SiO2: 5g, hexane/AcOEt=9/1)にて精製し，目的物を7.4 mg，収率16%で得た。
【００４７】
分子式  C11H16ClNO3
M.W. 245.7
Rf = 0.65 (hexane/AcOEt=70/30)
1H NMR (CDCl3) d 0.63-0.71 (m, 1H), 0.80-0.92 (m, 2H), 1.53 (s, 9H, tert-butyl), 1.69-1.70 (m, 1H), 3.91 (td, J=1.0, 13.5, 1H), 4.34 (td, J=1.2, 13.5, 1H), 4.67 (dd, J=1.0, 3.2, 1H)