(57)【要約】【課題】  優れた心機能改善作用を有する新規な心不全治療薬を提供する。【解決手段】  コリンエステラーゼ阻害薬を有効成分とする心不全治療薬である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
コリンエステラーゼ阻害薬を有効成分とする心不全治療薬。
【請求項２】
前記コリンエステラーゼ阻害薬は、ドネペジル、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンからなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物またはその生理的に許容される塩である、請求項１に記載の心不全治療薬。
【請求項３】
前記コリンエステラーゼ阻害薬は、ドネペジルまたはその生理的に許容される塩である、請求項１に記載の心不全治療薬。
【請求項４】
前記心不全は、慢性心不全である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の心不全治療薬。
【請求項５】
前記心不全は、心筋梗塞後心不全である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の心不全治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は心不全治療薬に関する。詳しくは、コリンエステラーゼ阻害薬を有効成分とする心不全治療薬である。
【背景技術】
【０００２】
心不全は、慢性の心筋障害により心臓のポンプ機能が低下し、末梢主要臓器の酸素需要量に見合うだけの血液量を拍出できない状態であり、肺・体静脈系にうっ血をきたし、生活機能に障害を生じた病態である。以前は、心不全は腎臓の機能が低下し体内に水分が貯留する状態と考えられており、治療薬としては利尿薬が利用されていたが、その後、心臓のポンプ機能の障害と捉えられるようになり、それを改善する強心薬や血管拡張薬が用いられるようになった。さらに近年、心不全は神経体液系の疾患と考えられるようになり、現在では，交感神経活性の亢進や神経体液系のレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の亢進が心不全の増悪因子であることが明らかにされ、β遮断薬やアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）等が治療薬の中心となってきている。
【０００３】
ところで、先に本発明者らは、迷走神経への電気刺激が、心筋梗塞後心不全ラットの心機能を改善し、心臓リモデリングを予防し、長期生存率を改善することを見出した（特許文献１および非特許文献１参照）。しかし、かかる知見を心不全の臨床治療に応用するには、専用の神経刺激装置の開発が必要であること、神経刺激装置の植え込みに伴う患者の負荷が大きいこと、迷走神経に電極を装着する際や長期間経過後に神経を損傷する可能性があること、長期間の治療のためには電池を含む刺激装置の交換が必要であること等、実用化に数多くの問題を有していた。
【０００４】
一方、コリンエステラーゼ阻害薬は、神経興奮により遊離されたアセチルコリンの分解を抑制し、神経効果器接合部、神経節および中枢神経シナプスにおいてアセチルコリン濃度を高め、間接的にシナプス後膜へのアセチルコリンの作用を増強持続させる作用を有し、従来、消化管運動停滞、排尿障害、重症筋無力症、緑内障等の治療薬として利用されてきた。さらに近年では、コリンエステラーゼ阻害薬の一部がアルツハイマー病等の老人性痴呆症の治療に有効であることが見出され、幾つかの治療薬が開発されているが（例えば、特許文献２参照）、コリンエステラーゼ阻害薬の心不全治療に対する有効性については未だ知られていない。
【特許文献１】国際公開第２００４／０１２８１４号パンフレット
【特許文献２】特許２５７８４７５号公報
【非特許文献１】Ｍｅｉｈｕａ  Ｌｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｖａｇａｌ  Ｎｅｒｖｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｍａｒｋｅｄｌｙ  Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  Ａｆｔｅｒ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  ｉｎ  Ｒａｔｓ"，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  ２００４，  １０９，  ｐ．１２０−１２４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、新規な心不全治療薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、迷走神経の電気刺激により得られた知見をもとに、心不全治療薬について鋭意研究を重ねた結果、コリンエステラーゼ阻害薬が心不全の諸症状を著しく改善することを見出し本発明を完成した。
【０００７】
即ち、本発明は、コリンエステラーゼ阻害薬を有効成分とする心不全治療薬である。
【０００８】
本発明はまた、前記コリンエステラーゼ阻害薬は、ドネペジル、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンからなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物またはその生理的に許容される塩である、前記心不全治療薬である。
【０００９】
本発明はまた、前記コリンエステラーゼ阻害薬は、ドネペジルまたはその生理的に許容される塩である、前記心不全治療薬である。
【００１０】
本発明はまた、慢性心不全治療薬である、前記心不全治療薬である。
【００１１】
本発明はまた、心筋梗塞後心不全治療薬である、前記心不全治療薬である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の心不全治療薬は、運動能力低下、労作時および安静時の息切れ、浅く速い呼吸、努力性呼吸、夜間発作性呼吸困難、起座呼吸、呼吸性アルカローシス、心拡大、肝浮腫、下肢および全身の浮腫、肺水腫、胸水貯留、心臓喘息、動悸、頻脈、心房細動、致死性不整脈、末梢循環不全、乏尿、電解質異常、栄養状態悪化、交感神経性心筋障害等の心不全の各種病態に対して、優れた心機能改善効果、心臓リモデリング予防効果、体液貯留防止効果、全身循環の改善、呼吸状態の改善、栄養状態の改善、不整脈の減少、交感神経活動異常亢進の抑制効果等を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の心不全治療薬は、コリンエステラーゼ阻害薬を有効成分とするものである。
【００１４】
本発明で利用されるコリンエステラーゼ阻害薬は、コリンエステラーゼを阻害しアセチルコリンの分解を抑制する作用を有するものであれば、特に限定されるものではなく、既存の種々のコリンエステラーゼ阻害薬を利用することができる。なお、コリンエステラーゼ阻害薬には、一般にムスカリン様作用性とニコチン様作用性とがあり、あるいは、脳内移行性（脂溶性）と脳内非移行性（水溶性）とに分類されるが、本発明ではそのいずれを問わず利用することができる。
【００１５】
本発明で利用されるコリンエステラーゼ阻害薬の具体例としては、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ：１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン：特許２５７８４７５号公報参照）、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ：９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン：特公平６−０５５７２５号公報参照）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ：（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメート：特許２６２５４７８号公報参照）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ：（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−３−メトキシ−１１−メチル−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール：特公平８−０００７７８号公報参照）、ピリドスチグミン（ｐｙｒｉｄｏｓｔｉｇｍｉｎｅ：３−ヒドロキシ−１−メチルピリジニウム  ジメチルカルバメート）、ネオスチグミン（ｎｅｏｓｔｉｇｍｉｎｅ：Ｎ−［３−（ジメチルカルバモイルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）等またはその生理的に許容される塩が挙げられる。これらの中では、特にドネペジルまたはその生理的に許容される塩が好適に用いられる。これらのコリンエステラーゼ阻害薬は、それぞれの文献に記載された公知の製造方法等により製造することができる。
【００１６】
本発明の心不全治療薬の作用機序については必ずしも明らかではないが、コリンエステラーゼ阻害薬により、心拍数を減少させ心筋酸素消費量を減少させること、中枢に作用して交感神経を抑制し副交感神経を賦活化させること、中枢における自律神経の日内変動を改善すること、心筋細胞死を抑制すること、心筋での血管新生を増強すること等が考えられる。
【００１７】
本発明の心不全治療薬は、前記コリンエステラーゼ阻害薬の１種または２種以上を単体で、または錠剤、丸剤、散剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、カプセル剤等として患者に経口投与できる。また、注射剤として静脈内、筋肉内、皮内、皮下、腹腔内、動脈内、脊髄腔内等に投与できる。さらに、座薬として直腸内に投与しても良いし、ペレットによる埋め込みも可能である。噴霧剤、吸入剤等として投与することもできるし、軟膏、クリーム、粉状もしくは液状塗布剤、貼付剤等の外用剤として経皮的に投与しても良い。上述したうち、好ましい製剤形態や投与形態等は、患者の年齢、性別、体質、症状、処置時期等に応じて、医師によって適宜選択される。
【００１８】
本剤を錠剤、丸剤、散剤、粉剤、顆粒剤等の固形製剤とする場合には、前記コリンエステラーゼ阻害薬を、常法に従って適当な添加剤、例えば、乳糖、ショ糖、マンニット、トウモロコシデンプン、合成もしくは天然ガム、結晶セルロース等の賦形剤、デンプン、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボシキメチルセルーロースカルシウム、カルボシキメチルセルーロースナトリウム、デンプン、コーンスターチ、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム等の滑沢剤、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム等の充填剤または希釈剤等と適宜混合して製造することができる。錠剤等は、必要に応じて適当な被覆用基剤を用いて、糖衣、ゼラチン、腸溶被覆、フイルムコーティング等を施しても良い。
【００１９】
本剤を注射剤、吸入剤、噴霧剤、ローション剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の液状製剤とする場合には、前記コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物を、精製水、リン酸緩衝液等の適当な緩衝液、生理的食塩水、リンゲル溶液、ロック溶液等の生理的塩類溶液、カカオバター、ゴマ油、オリーブ油等の植物油、鉱油、高級アルコール、高級脂肪酸、エタノール等の有機溶媒等に溶解して、必要に応じてコレステロール等の乳化剤、アラビアゴム等の懸濁剤、分散助剤、浸潤剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ポリエチレングリコール系等の界面活性剤、リン酸ナトリウム等の溶解補助剤、糖、糖アルコール、アルブミン等の安定化剤、パラベン等の保存剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖、グリセリン等の等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、吸着防止剤、保湿剤、酸化防止剤、着色剤、甘味料、フレーバー、芳香物質等を適宜添加することにより、滅菌された水溶液、非水溶液、懸濁液、リポソームまたはエマルジョン等として調整できる。この際、注射剤は、生理学的なｐＨ、好ましくは６〜８の範囲内のｐＨを有することが好ましい。
【００２０】
本剤を、ローション剤、クリーム剤、軟膏等の半固形製剤とするには、前記コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物を脂肪、脂肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、蝋、硬膏剤、樹脂、プラスチック、グリコール類、高級アルコール、グリセリン、水、乳化剤、懸濁化剤等と適宜混和することにより製造することができる。
【００２１】
本発明の心不全治療薬に含まれる前記コリンエステラーゼ阻害薬の含有量は、投与形態、重篤度や目的とする投与量などによって様々であるが、一般的には、製剤の全重量に対して１〜５０重量％、好ましくは２〜１０重量％である。
【００２２】
また、本発明の心不全治療薬の投与量は、投与する薬剤、患者の年齢、体重及び症状、目的とする投与形態や方法、治療効果、および処置期間等によって異なり、正確な量は医師により決定されるものであるが、通常、成人に対し１日当り前記コリンエステラーゼ阻害薬の投与量換算で、経口投与の場合は２〜５００ｍｇを、静脈内投与の場合は０．２５〜１０ｍｇを、１回または数回に分けて投与する。
【実施例１】
【００２３】
ラット心筋梗塞後心不全モデルによる心不全治療効果の確認
【００２４】
本発明の心不全治療薬の有効性を、ラット心筋梗塞後心不全モデルによる薬理試験により確認した。
（Ａ）試験
【００２５】
コリンエステラーゼ阻害薬として、塩酸ドネペジルを用いた。生後８週齢のラットの左冠状動脈を結紮して心筋梗塞を作成し、心不全モデルとした。術後１週目に血圧および脈拍測定用のテレメータを埋め込んだ。心筋梗塞より２週経過したところで、ラットを無作為に２群に分け、ドネペジル投与群の飲み水には塩酸ドネペジルを溶かし、経口用量が体重１ｋｇ当たり、４．８ｍｇになるようにした。６週間の投与の後に、塩酸ドネペジル投与群および非投与群の血行動態、心重量、血漿ノルエピネフリン濃度等を測定し、心不全治療効果を確認した。
（Ｂ）結果
（１）梗塞サイズ
【００２６】
図１は、作成したラットの心筋梗塞のサイズを示す図である。図１から明らかなように、非投与群と投与群において、作成された心筋梗塞サイズには有意差はなかった。
（２）２４時間平均心拍数
【００２７】
図２は、処理後のラットの２４時間平均心拍数の変化を示す図である。健常ラット図２から明らかなように、非投与群では心拍数の低下があまり認められないのに対し、投与群では心拍数の低下が有意に認められた。
（３）２４時間平均血圧
【００２８】
図３は、処理後のラットの２４時間平均血圧の変化を示す図である。図３から明らかなように、非投与群と投与群で血圧に有意差は認められなかった。
（４）体重
【００２９】
図４は、処理後のラットの体重を示す図である。図４から明らかなように、非投与群と投与群で体重に有意差は認められなかった。
（５）右心房圧
【００３０】
図５は、処理後のラットの右心房圧を示す図である。図５より、投与群は、非投与群に比し右心房圧が有意に低かった。
（６）左室拡張末期圧
【００３１】
図６は、処理後のラットの左室拡張末期圧を示す図である。図６より、投与群は、非投与群に比し左室拡張末期圧が有意に低かった。
（７）左室最大圧変化率（ＬＶ＋ｄＰ／ｄｔｍａｘ）
【００３２】
図７は、処理後のラットの左室最大圧変化率（ＬＶ＋ｄＰ／ｄｔｍａｘ）を示す図である。図７より、投与群は、非投与群に比し左室最大圧変化率が有意に大きかった。
（８）心拍出量係数
【００３３】
図８は、処理後のラットの心拍出量係数を示す図である。図８より、投与群は、非投与群に比し心拍出量係数が有意に大きかった。
（９）心室重量
【００３４】
図９は、処理後のラットの心室重量を示す図である。図９より、投与群は、非投与群に比し心室重量が有意に小さかった。
（１０）血漿ノルエピネフリン濃度
【００３５】
図１０は、処理後のラットの血漿ノルエピネフリン濃度を示す図である。図１０より、投与群は、非投与群に比し血漿ノルエピネフリン濃度が有意に低いことがわかった。
（１１）心内血栓合併率
【００３６】
図１１は、処理後のラットの心内血栓合併率を示す図である。図１１より、投与群は、非投与群に比し心内血栓合併率が有意に低いことがわかった。
【００３７】
以上より、ラット心筋梗塞後心不全モデルにおいて、塩酸ドネペジル投与群は、非投与群と比較して、摂食量、活動量、あるいはそれらの日内変動リズムに影響を与えることなく、心筋梗塞後心不全ラットの心機能を改善し、心臓リモデリングを予防し、交感神経活動の異常亢進を是正することがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明の心不全治療薬は、運動能力低下、労作時および安静時の息切れ、浅く速い呼吸、努力性呼吸、夜間発作性呼吸困難、起座呼吸、呼吸性アルカローシス、心拡大、肝浮腫、下肢および全身の浮腫、肺水腫、胸水貯留、心臓喘息、動悸、頻脈、心房細動、致死性不整脈、末梢循環不全、乏尿、電解質異常、栄養状態悪化、交感神経性心筋障害等の心不全の各種病態に対して、優れた心機能改善効果、心臓リモデリング予防効果、体液貯留防止効果、全身循環の改善、呼吸状態の改善、栄養状態の改善、不整脈の減少、交感神経活動異常亢進の抑制効果等を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】作成したラットの心筋梗塞のサイズを示す図である。
【図２】処理後のラットの２４時間平均心拍数の変化を示す図である。
【図３】処理後のラットの２４時間平均血圧の変化を示す図である。
【図４】処理後のラットの体重を示す図である。
【図５】処理後のラットの右心房圧を示す図である。
【図６】処理後のラットの左室拡張末期圧を示す図である。
【図７】処理後のラットの左室最大圧変化率を示す図である。
【図８】処理後のラットの心拍出量係数を示す図である。
【図９】処理後のラットの心室重量を示す図である。
【図１０】処理後のラットの血漿ノルエピネフリン濃度を示す図である。
【図１１】処理後のラットの心内血栓合併率を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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