(57)【要約】      （修正有）【課題】２型糖尿病の病態を制御するため、複数の医薬を組み合わせてなる新規な医薬及びそれを用いた２型糖尿病の治療方法の提供。【解決手段】ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物及びα−グルコシダーゼ阻害薬、特にボグリボースとを組み合わせてなる医薬、並びにそれを用いた治療方法。【効果】２型糖尿病患者における早朝空腹時血糖値、食後血糖値及びＨｂＡ１ｃの極めて強い低下作用を示し、さらにインスリン抵抗性及び脂質代謝を改善させることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物とα−グルコシダーゼ阻害薬とを組み合わせてなることを特徴とする２型糖尿病の治療用の医薬。
【請求項２】
２型糖尿病の治療が、食後血糖推移の改善であることを特徴とする請求項１記載の医薬。
【請求項３】
２型糖尿病の治療が、早朝空腹時血糖値の低下であることを特徴とする請求項１記載の医薬。
【請求項４】
２型糖尿病の治療が、ＨｂＡ１Ｃの低下であることを特徴とする請求項１記載の医薬。
【請求項５】
２型糖尿病の治療が、グルコーススパイクの抑制であることを特徴とする請求項１記載の医薬。
【請求項６】
２型糖尿病の治療が、インスリン抵抗性の改善であることを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載の医薬。
【請求項７】
インスリン抵抗性の患者に投与するものであることを特徴とする請求項１乃至６のいずれかに記載の医薬。
【請求項８】
ＨｂＡ１Ｃ値が６．５％以上の患者に投与するものであることを特徴とする請求項１乃至６のいずれかに記載の医薬。
【請求項９】
１６週間に亘りα−グルコシダーゼ阻害薬を投与した後のＨｂＡ１Ｃ値が６．５％以上である患者に投与するものであることを特徴とする請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物とα−グルコシダーゼ阻害薬とを組み合わせてなることを特徴とする高脂血症の治療用の医薬。
【請求項１１】
ＨｂＡ１Ｃ値が６．５％以上の２型糖尿病患者に投与するものであることを特徴とする請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物が、ミチグリニドカルシウム水和物であることを特徴とする請求項１乃至１１のいずれかに記載の医薬。
【請求項１３】
α−グルコシダーゼ阻害薬が、ボグリボースであることを特徴とする請求項１乃至１２のいずれかに記載の医薬。
【請求項１４】
ボグリボースと、ボグリボースにより生じる副作用を低減させるのに必要な量のミチグリニドカルシウム水和物とからなることを特徴とする請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
ボグリボースにより生じる副作用が、消化管障害であることを特徴とする請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
ミチグリニドカルシウム水和物又はボグリボースを単独投与したときのＨｂＡ１Ｃ低下作用の和に比して相乗的なＨｂＡ１Ｃ低下作用を示すことを特徴とする請求項１３ないし５のいずれかに記載の医薬。
【請求項１７】
ミチグリニドカルシウム水和物の単回投与量が、５〜４５ｍｇであることを特徴とする請求項１２乃至１６のいずれかに記載の医薬。
【請求項１８】
ボグリボースの単回投与量が、０．２〜０．５ｍｇであることを特徴とする請求項１３乃至１７のいずれかに記載の医薬。
【請求項１９】
食前にミチグリニドカルシウム水和物及びボグリボースを経口投与することを特徴とする請求項１３乃至１８のいずれかに記載の医薬。
【請求項２０】
ミチグリニドカルシウム水和物及びボグリボースを含む単一製剤を投与することを特徴とする請求項１９記載の医薬。
【請求項２１】
α−グルコシダーゼ阻害薬と組み合わせて使用できる旨を記載した文書を含むミチグリニドカルシウム水和物含有医薬。
【請求項２２】
α−グルコシダーゼ阻害薬が、ボグリボースであることを特徴とする請求項２１記載のミチグリニドカルシウム水和物含有医薬。
【請求項２３】
ミチグリニドカルシウム水和物を含む製剤及びボグリボースを含む製剤からなるキット。
【請求項２４】
ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物及びα−グルコシダーゼ阻害薬を、食前に経口投与することを特徴とする２型糖尿病における食後血糖推移の改善方法。
【請求項２５】
ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物及びα−グルコシダーゼ阻害薬を食前に経口投与させることにより、ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩若しくはその水和物、又はα−グルコシダーゼ阻害薬を単独投与したときのＨｂＡ１Ｃ低下作用の和に比して、相乗的なＨｂＡ１Ｃ低下作用を示すことを特徴とするＨｂＡ１Ｃ低下方法。
【請求項２６】
１６週間に亘りα−グルコシダーゼ阻害薬を投与した後のＨｂＡ１Ｃ値が６．５％以上である患者に、ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物及びα−グルコシダーゼ阻害薬を食前に経口投与させることにより、ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩若しくはその水和物、又はα−グルコシダーゼ阻害薬を単独投与したときのＨｂＡ１Ｃ低下作用の和に比して、相乗的なＨｂＡ１Ｃ低下作用を示すことを特徴とするＨｂＡ１Ｃ低下方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２型糖尿病の治療に有用な医薬に関するものである。さらに詳しく述べれば、本発明は、ミチグリニドとα−グルコシダーゼ阻害薬とを組み合わせてなる医薬、及びそれを用いた２型糖尿病の治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病患者に対しては、通常、食事療法や運動療法等の生活習慣改善に向けた患者教育、経口血糖降下薬やインスリンを投与する薬物療法、さらに両者を組み合わせた治療法が施される。
【０００３】
経口血糖降下薬としては、スルホニルウレア薬等のインスリン分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害薬等の糖吸収調節薬、チアゾリジン薬やビグアナイド薬等のインスリン抵抗性改善薬などが患者の病態に応じて使われている。
【０００４】
最近、上記経口血糖降下薬として速効型インスリン分泌促進薬ミチグリニドカルシウム水和物〔製品名：グルファスト（登録商標）〕が開発され、格別の評価を得ている。
【０００５】
ところで、糖尿病の病態を改善するため、種々の薬物を組み合わせて投与する併用療法が試みられている。例えば、α−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬とを組み合わせた併用医薬が報告されている（特許文献１参照）。しかしながら、ミチグリニドカルシウム水和物とα−グルコシダーゼ阻害薬との具体的な併用効果、特に早朝空腹時血糖値、食後血糖値及びＨｂＡ１Ｃに対する極めて強い相乗的な低下作用を有すること並びにインスリン抵抗性及び脂質代謝の改善作用を有すること、並びに併用療法の安全性については、これまで知られていない。
【特許文献１】特開２００１−３１６２９３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、２型糖尿病の病態を制御するため、複数の医薬を組み合わせてなる新規な医薬、及びそれを用いた２型糖尿病の治療方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究したところ、ミチグリニドカルシウム水和物とα−グルコシダーゼ阻害薬とを組み合わせてなる医薬が、極めて優れた治療効果及び安全性を有することを知り、本発明を完成させた。
【発明の効果】
【０００８】
本発明に係る医薬は、２型糖尿病患者における早朝空腹時血糖値、食後血糖値及びＨｂＡ１Ｃに対する極めて強い低下作用を有し、さらにインスリン抵抗性及び脂質代謝を改善させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明で用いるミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物は、特開平４−３５６４５９号公報に記載されている方法により製造することができる。ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物のうち、ミチグリニドカルシウム水和物を用いるのが好ましい。ミチグリニドカルシウム水和物を用いる場合の単回投与量は、通常、５〜４５ｍｇの範囲であり、５〜２０ｍｇ、特に５〜１０ｍｇの範囲であるのが好ましい。
【００１０】
α−グルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール及びエミグリテート等が挙げられる。なかでもアカルボース又はボグリボースが好ましい。アカルボースを用いる場合の単回投与量は５０〜１００ｍｇの範囲であるのが好ましく、ボグリボースを用いる場合の単回投与量は、０．２〜０．５ｍｇの範囲であるのが好ましい。
【００１１】
本発明に係る医薬は、１日３回、毎食前（食事開始前１０分以内）、特に食事の直前（食事開始前５分以内）に、ミチグリニドカルシウム水和物とα−グリコシダーゼ阻害剤とを含む単一の製剤又はそれぞれを別々に製剤化して得られる２種の製剤を投与するのが好ましい。
【００１２】
本発明に係る医薬は、ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物とα−グルコシダーゼ阻害薬とを、同時に、又は１０分以内という極めて短い間隔で投与するものであるため、例えば、市販されているミチグリニドカルシウム水和物を有効成分とする医薬〔製品名：グルファスト（登録商標）〕の添付文書や販売パンフレット等の文書に、その旨を記載するのが好ましい。また、ミチグリニドカルシウム水和物を含む製剤及びボグリボースを含む製剤からなるキットとするのも好ましい。
【００１３】
本発明に係る医薬の治療対象となる患者としては、食事療法により十分な血糖コントロールが得られず、薬物療法の導入が必要な患者であって、ＨｂＡ１Ｃが６．５％以上の患者、特にα−グルコシダーゼ阻害薬を服用してもＨｂＡ１Ｃが６．５％以上である患者が好ましい。
【実施例】
【００１４】
（実施例１、実施例２、比較例１、比較例２）
２型糖尿病患者を対象として、二重盲検並行群間比較試験により以下の臨床試験を実施した。
【００１５】
〔選択基準〕
食事療法により十分な血糖コントロールが得られず、薬物療法の導入が必要な患者であって、ＨｂＡ１Ｃが６．５％以上かつ８．５％未満の年齢２０歳以上の２型糖尿病患者。
【００１６】
〔治験薬〕
(1)ミチグリニドカルシウム水和物（mitiglinide calcium hydrate；以下「KAD-1229」ということがある。）の５ｍｇ錠
(2)KAD-1229の５ｍｇ錠プラセボ錠
(3)KAD-1229の１０ｍｇ錠
(4)KAD-1229の１０ｍｇ錠プラセボ錠
(5)ボグリボース（voglibose）の０．２ｍｇ錠
(6)ボグリボースの０．２ｍｇ錠プラセボ錠
【００１７】
〔投与方法〕
ボグリボースの０．２ｍｇ錠を１回１錠、１日３回毎食直前（食事開始前５分以内）に、１６週間経口投与した（観察期：非盲検期）後、表１のように割り付けた治験薬を１日３回毎食直前（食事開始前５分以内）に、１２週間経口投与した（治療期：二重盲検期）。なお、治験薬の食後投与は不可とし、食事を摂取しない場合は投与しないこととした。
【００１８】
【表１】
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【００１９】
投与期間中及び投与終了後に、以下の項目を評価した。
（１）ＨｂＡ１Ｃ値
図１に、治療期開始時からのＨｂＡ１Ｃ値変化量の推移を示す。
なお、スルホニルウレア等のインスリン分泌促進薬を用いた場合、ＨｂＡ１Ｃ値の推移は、投薬期間の長期化に伴い低下傾向が鈍化し、ときには上昇することすらある。しかしながら、併用投与群では長期投与においても良好にＨｂＡ１Ｃ値を制御することができる。
【００２０】
図２に、治療期終了時における治療期開始時からのＨｂＡ１Ｃ値の変化量（ＨｂＡ１Ｃ変化量）を示す。併用投与群ではいずれの場合も、単独投与群に比べて、相乗的にＨｂＡ１Ｃ値が低下したことがわかる。
【００２１】
図３に、最終評価時おいて、ＨｂＡ１Ｃ値が６．５％未満まで低下した患者の割合（ＨｂＡ１Ｃ目標達成率）を示す。併用投与群では、単独投与群よりもＨｂＡ１Ｃ目標達成率が明らかに高いことがわかる。
【００２２】
図４に、治療期開始時の血中インスリン値（ＩＲＩ）が５μU／ｍL未満のインスリン抵抗性傾向のない患者層と、５μU／ｍL以上のインスリン抵抗性傾向のある患者層におけるＨｂＡ１Ｃ変化量を示す。単独投与群では、インスリン抵抗性傾向のある患者層におけるＨｂＡ１Ｃ変化量は、インスリン抵抗性傾向のない患者層に比べて大きく減少している。一方、併用投与群では、インスリン抵抗性の傾向のある患者層においても、相乗的なＨｂＡ１Ｃの低下が認められることがわかる。
【００２３】
図５に、治療期開始時の血中インスリン値が５μU／ｍL以上の患者層におけるＨｂＡ１Ｃ目標達成率を示す。インスリン抵抗性傾向のある血中インスリン値５μU／ｍL以上の患者に対するKAD-1229とボグリボースとの併用投与が、KAD-1229又はボグリボースの単独投与よりも極めて良好にＨｂＡ１Ｃ値を制御していることがわかる。すなわち、インスリン抵抗性の患者における治療目標達成率は、併用投与により格段に高まっていることがわかる。このことは、単独投与では治療目標が達成しづらいインスリン抵抗性の患者において、KAD-1229とボグリボースとの併用投与により、患者のインスリン抵抗性が改善され、相乗的にＨｂＡ１Ｃが低下したことを示すものである。
【００２４】
（２）早朝空腹時血糖値
治療期開始時からの早朝空腹時血糖値（FPG）の変化量の推移を図６に示す。併用投与群は単独投与群に比べて、相乗的に早朝空腹時血糖値を低下させた。
【００２５】
（３）食後血糖１時間値及び２時間値
最終評価時における治療期開始時からの食後血糖１時間値及び２時間値の変化量を図７及び図８に示す。併用投与群は単独投与群に比べて、相乗的に血糖値を低下させた。また、食後血糖１時間値から、併用投与群のグルコーススパイクが、単独投与群に比べて顕著に抑制されていることがわかる。
【００２６】
（４）脂質検査値
高脂血症を合併している患者におけるトリグリセリド（ＴＧ）及び総コレステロール（ＴＣ）値の変化量を図９に示す。単独投与群に比べて、併用群ではＴＧ値及びＴＣ値が顕著に低下していることがわかる。
【００２７】
（実施例３）
ボグリボース１回０．２〜０．３ｍｇ又はアカルボース１回５０〜１００ｍｇを１日３回毎食直前（食事開始前５分以内）に、１６週間経口投与した（観察期）。次いで、１回１０ｍｇのKAD-1229をボグリボース又はアカルボースとともに１日３回毎食直前（食事開始前５分以内）に、２８週間経口投与した（治療期）。
【００２８】
なお、治療期開始時のＨｂＡ１Ｃが７．０％以上であった患者の１２週後のＨｂＡ１Ｃが７．０％以上のとき、及び治療期開始時のＨｂＡ１Ｃが６．５％以上７．０％未満であった患者の１２週後のＨｂＡ１Ｃが６．５％以上のときには、KAD-1229を１回２０ｍｇに増量した。また、KAD-1229の減量は、随時、可能とした。
【００２９】
図１０に、観察期開始時からのＨｂＡ１Ｃ測定値の推移を示す。ＨｂＡ１Ｃ測定値に対するKAD-1229とボグリボースとの併用又はKAD-1229とアカルボースとの併用効果は、ほぼ同等であった。
【００３０】
また、上記臨床試験において、重篤な副作用が認められなかったことから、併用療法における安全性が確認された。
【００３１】
以上のように、ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物とボグリボース等のα−グルコシダーゼ阻害薬とを併用することにより、極めて高い治療効果が得られ、同じ効果を得るのに必要なα−グルコシダーゼ阻害薬の投与量を減少させることができ、さらに治療目標達成率を格段に高めることができる。したがって、α−グルコシダーゼ阻害薬のもつ腹部膨満、放屁増加、下痢、軟便及び腹痛等の消化管障害などの副作用の発現率を低下させ、又は症状を軽減させることができる。
【産業上の利用可能性】
【００３２】
ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物と、α−グルコシダーゼ阻害薬とを組み合わせてなる医薬は、治療効果が高く、かつ安全な極めて優れた医薬である。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１は、治療期開始時からのＨｂＡ１Ｃ値変化量の推移を示す図である。
【図２】図２は、最終評価時における治療期開始時からのＨｂＡ１Ｃ変化量を示す図である。
【図３】図３は、最終評価時における治療期開始時からのＨｂＡ１Ｃ目標達成率を示す図である。
【図４】図４は、治療期開始時の血中インスリン値（IRI）５μU／ｍLで層別した、最終評価時における治療期開始時からのＨｂＡ１Ｃ値変化量を示す図である。VK10は実施例１、VK5は実施例２、Vは比較例１、K10は比較例２を表し、IRIは血中インスリン値を表す。
【図５】図５は、治療期開始時の血中インスリン値５μU／ｍL以上の患者層におけるＨｂＡ１Ｃ目標達成率を示す図である。VK10は実施例１、VK5は実施例２、Vは比較例１、K10は比較例２を表す。
【図６】図６は、治療期開始時からの早朝空腹時血糖値（FPG）の変化量の推移を示す図である。
【図７】図７は、最終評価時における治療期開始時からの食後血糖１時間値の変化量を示す図である。
【図８】図８は、最終評価時における治療期開始時からの食後血糖２時間値の変化量を示す図である。
【図９】図９は、治療期開始時からの脂質検査の推移を示す図である。
【図１０】図１０は、アカルボース又はボグリボースとの併用投与試験における観察期開始時からのＨｂＡ１Ｃ測定値の推移を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2007091641.tif 000011
【図１０】
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