(57)【要約】【課題】本発明は、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用なグルコキナーゼ活性化剤を提供することを目的とする。【解決手段】  式（Ｉ）：【化１】2007063225.tif 000036［式中の各記号は、明細書記載と同意義である。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるグルコキナーゼ活性化剤である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007063225.tif 000034
［式中、
環Ａは置換されていてもよいフェニル基を；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素原子または置換基を示す］
で表される化合物、その塩またはそのプロドラッグを含有してなるグルコキナーゼ活性化剤。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2007063225.tif 000035
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素原子または置換基を;
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（但し、該アルキル基がＣ１−２アルキル基の場合、該Ｃ１−２アルキル基は置換されていてもよい環状基で置換されている）を示す］
で表される化合物またはその塩。
【請求項３】
請求項２記載の化合物またはそのプロドラッグ。
【請求項４】
請求項２記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病等の治療剤として有用なイミダゾピリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコキナーゼ（本明細書中、ＧＫと略称することがある）（ＥＣ２．７．１．１）は、哺乳類において見出される４種類のヘキソキナーゼの１つであり、ヘキソキナーゼＩＶとも呼ばれる。ＧＫは解糖系の最初のステップであるグルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒する酵素である。ＧＫは主に膵臓β細胞と肝臓に存在し、膵臓β細胞ではグルコース刺激インスリン分泌を規定する細胞外グルコース濃度のセンサーとして働き、肝臓ではＧＫの酵素反応が律速となり、グリコーゲン合成や解糖が調節される。ＧＫ以外の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ）は１ｍＭ以下のグルコース濃度で酵素活性が最大に達するのに対し、ＧＫはグルコースに対して低い親和性を持ち、そのＫｍ値は８−１５ｍＭと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖（５ｍＭ）から食後過血糖（１０−１５ｍＭ）の血糖変化に対応して、ＧＫを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。
【０００３】
Matschinskyらが１９８４年に提唱した、ＧＫが膵臓β細胞および肝細胞内でグルコースセンサーとして機能するという仮説は、近年のグルコキナーゼ遺伝子操作マウスでの解析により実証された（非特許文献１〜５参照）。即ち、ＧＫヘテロ欠損マウスは、高血糖状態を呈し、さらに糖刺激によるインスリン分泌反応が障害されていた。ＧＫホモ欠損マウスでは、生後まもなく著明な高血糖と尿糖を呈して死亡する。一方、ＧＫ過剰発現マウス（ヘテロ型）では、血糖値の低下、血中グルコースクリアランス速度の増加、肝グリコーゲン含量増大等が認められた。これらの知見から、ＧＫは全身のグルコースホメオスタシスに重要な働きを担うことが明らかとなった。即ち、ＧＫ活性の低下によりインスリン分泌不全と肝糖代謝の低下が起こり、耐糖能異常や糖尿病を発症し、逆にＧＫの活性化あるいは過剰発現によるＧＫ活性の増加は、インスリン分泌促進と肝糖代謝亢進を引き起こし、全身の糖利用が増加して耐糖能の向上をもたらす。
【０００４】
また、ヒトにおいてもＧＫはグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重要な役割を果たしていることが、ＭＯＤＹ２(Maturity Onset Diabetes of the Young)と呼ばれる若年発症成人型糖尿病の家系を中心にＧＫ遺伝子異常症が報告され、その解析から明らかとなった（非特許文献６参照）。ＧＫ遺伝子異常症では、ＧＫのグルコースに対する親和性の低下（Ｋｍ値上昇）やＶｍａｘ低下により、インスリン分泌の血糖閾値が上昇してインスリン分泌能は低下している。肝臓では、ＧＫ活性の低下で、グルコース取り込みの低下、糖新生亢進、グリコーゲン合成の低下および肝インスリン抵抗性が認められる。一方、ＧＫ活性を上昇させる突然変異を持つ家系も見つかっており、このような家系では血漿インスリン濃度の上昇を伴う絶食低血糖症状がみられる（非特許文献７参照）。
【０００５】
上記のように、ＧＫはヒトを含む哺乳類においてグルコースセンサーとして機能し、血糖調節に重要な役割を果たしている。一方、多くの２型糖尿病患者において、ＧＫのグルコースセンサーシステムを利用して、血糖をコントロールすることは新しい糖尿病治療の道を開くものと考えられる。特に、ＧＫ活性化物質は、膵臓β細胞におけるインスリン分泌促進作用と肝臓における糖取り込み促進および糖放出抑制作用が期待できるので、２型糖尿病の予防・治療薬として有用と考えられる。
【０００６】
最近、膵臓β細胞型グルコキナーゼがラット脳の摂食中枢（Ventromedial Hypothalamus：ＶＭＨ）に限局して発現していることが明らかにされた。ＶＭＨに存在する一部の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと言われ、体重コントロールに重要な役割を果たす。電気生理学的実験からこのニューロンは生理的なグルコース濃度変化（５−２０ｍＭ）に呼応して活性化されるが、このＶＨＭのグルコース濃度感知システムには膵臓β細胞のインスリン分泌と同様にグルコキナーゼを媒介としたメカニズムが想定されているため、膵臓β細胞、肝臓と別に、ＶＨＭのグルコキナーゼ活性化を行う薬剤は血糖是正効果のみではなく、肥満をも改善できる可能性を有する。
【０００７】
このように、ＧＫ活性化を行う薬剤は、糖尿病および網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化症等の糖尿病慢性合併症の予防・治療薬、さらには肥満の予防・治療薬として有用である。
【０００８】
一方、イミダゾピリジン化合物としては、式：
【０００９】
【化１】
2007063225.tif 000002
【００１０】
［式中、Ｘ、Ｘ１〜Ｘ４は、それぞれＣまたはＮを；Ａ環は５〜６員の含窒素芳香族複素環（フェニルまたはピリジルと縮合してもよい）を；Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい４〜１０員の複素環を；Ｘ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、単結合または−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−を；ｑおよびｍは０−２を；Ｒ２はヒドロキシ基、ホルミル基等を；Ｒ３はＣ１−６アルキル基等を示す］
で表される化合物が、グルコキナーゼ活性化剤であり、糖尿病、合併症、肥満等の治療に有用であることが報告されている（特許文献１参照）。
【００１１】
しかし、上記の文献には、下記式（Ｉ）で表される化合物がグルコキナーゼ活性化作用を有することは開示されていないし、また、下記式（ＩＩ）で表される化合物も開示されていない。
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００５／０６３７３８号パンフレット
【非特許文献１】ザ  ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー(J Biol. Chem.)１９９５年、２７０巻、３０２５３−３０２５６頁
【非特許文献２】ザ  ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー(J Biol. Chem.)  １９９７年、２７２巻、２２５６４−２２５６９頁
【非特許文献３】ザ  ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー(J Biol. Chem.)１９９７年、２７２巻、２２５７０−２２５７５頁
【非特許文献４】日本臨床、２００２年、６０巻、５２３−５３４頁
【非特許文献５】セル(Cell)１９９５年、８３巻、６９−７８頁
【非特許文献６】ネイチャー(Nature)１９９２年、３５６巻、７２１−７２２頁
【非特許文献７】ニュー  イングランド  ジャーナル  メディスン(New England Journal Medicine)１９９８年、３３８巻、２２６−２３０頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用なグルコキナーゼ活性化剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、種々鋭意検討を重ねた結果、以下の式（Ｉ）、（ＩＩ）で表される化合物が、予想外にも優れたグルコキナーゼ活性化作用を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【００１５】
即ち、本発明は、
［１］  式（Ｉ）：
【００１６】
【化２】
2007063225.tif 000003
【００１７】
［式中、
環Ａは置換されていてもよいフェニル基を；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素原子または置換基を示す］
で表される化合物、その塩（以下、これらを化合物（Ｉ）と略称する場合がある）またはそのプロドラッグを含有してなるグルコキナーゼ活性化剤；
［２］  式（ＩＩ）：
【００１８】
【化３】
2007063225.tif 000004
【００１９】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素原子または置換基を;
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（但し、該アルキル基がＣ１−２アルキル基の場合、該Ｃ１−２アルキル基は置換されていてもよい環状基で置換されている）を示す］
で表される化合物またはその塩（以下、これらを化合物（ＩＩ）と略称する場合がある）；
［３］  化合物（ＩＩ）またはそのプロドラッグ；
［４］  化合物（ＩＩ）またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
等に関する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明のグルコキナーゼ活性化剤は、優れた活性を有し、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
【００２２】
以下、式（Ｉ）および（ＩＩ）で用いられる各記号の定義について詳述する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素原子または置換基を示す。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいチオール基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「シアノ基」、「ニトロ基」、「アシル基」、「ハロゲン原子」等が挙げられる。
【００２３】
前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基等が挙げられる。
【００２４】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
Ｃ２−１０アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。
Ｃ２−１０アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。
【００２５】
Ｃ３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。
Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００２６】
Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が好ましい。
Ｃ７−１３アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
【００２７】
前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル）；
（4）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、チアゾリジニル）；
（5）Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシーカルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）；Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）；Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル）；Ｃ７−１３アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル）；Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニル）；およびＣ７−１３アラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）；から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
（6）アミジノ基；
（7）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（8）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（9）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（10）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）および芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル基（例、フルフリル）から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（11）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（12）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（13）カルボキシル基；
（14）ヒドロキシ基；
（15）ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（16）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（17）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）；
（18）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（19）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（21）チオール基；
（22）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）スルホ基；
（26）シアノ基；
（27）アジド基；
（28）ニトロ基；
（29）ニトロソ基；
（30）ハロゲン原子；
（31）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（32）オキソ基；
（33）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ基（例、シクロプロピルメチルオキシ）；
（34）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００２８】
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基およびＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）前記したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基として例示した基；
（2）ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）、カルバモイル基および非芳香族複素環基（例、ピペリジノ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（3）ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（4）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００２９】
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員環、１個の硫黄原子を含む５員環またはベンゼン環等とが１ないし２個縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、1H−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
【００３０】
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式非芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員環、１個の硫黄原子を含む５員環またはベンゼン環等とが１ないし２個縮合した基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
【００３１】
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００３２】
前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、５または６員芳香族複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
【００３３】
５または６員芳香族複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」のうち５または６員環基であるものが挙げられる。
【００３４】
前記したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基および５または６員芳香族複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および５または６員芳香族複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
【００３５】
前記「置換されていてもよいチオール基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、５または６員芳香族複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいチオール基が挙げられる。
該置換基としては、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基として例示したものが挙げられる。
【００３６】
前記「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基；アシル基等から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
【００３７】
これらＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基およびＣ２−１０アルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
【００３８】
「置換されていてもよいアミノ基」の置換基およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で示される「置換基」として例示した「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲａ、−ＣＯ−ＯＲａ、−ＳＯ2Ｒａ、−ＳＯＲａ、−ＣＯ−ＮＲa’Ｒｂ’、−ＣＳ−ＮＲa’Ｒｂ’[式中、Ｒａは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒa’およびＲｂ’は、同一または異なってそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＲa’およびＲｂ’は、隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい含窒素複素環を形成する]で表される基等が挙げられる。
Ｒａ、Ｒa’またはＲｂ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
【００３９】
Ｒa’およびＲｂ’が隣接する窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソピペラジン等が挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４０】
「アシル基」の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシル基；
(3)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
(4)カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
(5)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(6)ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（すなわち、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）；
(7)カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）；
(8)カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル；カルボキシベンジルオキシカルボニル；メトキシカルボニルベンジルオキシカルボニル；ビフェニリルメトキシカルボニル）；
(9)ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−メチルカルバモイル）；
(10)カルボキシル基、カルバモイル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、カルボキシメチルスルホニル）；
(11)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
(12)チオカルバモイル基；
(13)Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）；
(14)Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノキサリニル）−カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、キノキサリニルカルボニル）；
等が挙げられる。
【００４１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、シアノ基、アシル基、ハロゲン原子等である。より好ましくは、
Ｒ１およびＲ２は、共に水素原子等であり、
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、ハロゲン原子等であり、特に好ましくは、
(1)水素原子；
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、臭素原子）、(b)１〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、(c)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、(d)ヒドロキシ基等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）；
(3)(a)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシーカルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソブチル）、
(ii)Ｃ７−１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）
等から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、
(b)ヒドロキシ基
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）；
(4)置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル）；
(5)ホルミル基；
(6)カルボキシル基；
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；
(8)ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）；
等であり、
Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、シアノ基、アシル基等であり、特に好ましくは、
(1)水素原子；
(2)(a)ヒドロキシ基、(b)カルボキシル基、(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、(d)ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子)、(e)シアノ基等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）；
(3)シアノ基；
(4)カルボキシル基；
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；
等である。
【００４２】
環Ａは、置換されていてもよいフェニル基を示す。
環Ａで示される「置換されていてもよいフェニル基」における「フェニル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基」として例示したものが挙げられる。なかでも、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「ハロゲン原子」等が好ましい。これら置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４３】
好ましい置換基としては、
(1)−ＯＲ５、−ＯＲ６［式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（但し、該アルキル基がＣ１−２アルキル基の場合、該Ｃ１−２アルキル基は置換されていてもよい環状基で置換されている）である］で表される基；
(2)ハロゲン原子；
(3)１〜３個のＣ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）；
(4)１〜３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル）；
(5)１〜３個のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(6)Ｃ１−２アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
等であり、より好ましくは、−ＯＲ５、−ＯＲ６［式中、Ｒ５およびＲ６は前記と同意義である］で表される基等である。
【００４４】
Ｒ５またはＲ６で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（但し、該アルキル基がＣ１−２アルキル基の場合、該Ｃ１−２アルキル基は置換されていてもよい環状基で置換されている）」における「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４５】
好ましい置換基としては、置換されていてもよい環状基等が挙げられる。当該環状基としては、例えば、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、チアゾリジニル）等が挙げられる。
【００４６】
上記環状基は、好ましくは、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル）、５または６員の芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、ピリジル）等である。
【００４７】
上記環状基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子等が挙げられる。なかでも、ハロゲン原子が好ましい。これら置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４８】
Ｒ５またはＲ６で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（但し、該アルキル基がＣ１−２アルキル基の場合、該Ｃ１−２アルキル基は置換されていてもよい環状基で置換されている）」は、好ましくは、置換されていてもよい環状基で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルキル基等であり、より好ましくは、
(1)(a)Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、(b)Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル）、(c)５または６員の芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、ピリジル）(上記(a)〜(c)は１〜３個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい)等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）；
(2)Ｃ３−６アルキル基（好ましくは、イソプロピル）；
等である。
【００４９】
環Ａの置換基として、さらに好ましくは、−ＯＲ５、−ＯＲ６［式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ、(1)置換されていてもよい環状基等で置換されたＣ１−６アルキル基、(2)Ｃ３−６アルキル基等である］で表される基等であり、特に好ましくは、−ＯＲ５、−ＯＲ６［式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ、(1)(a)Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、(b)Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル）、(c)５または６員の芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、ピリジル）(上記(a)〜(c)は１〜３個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい)等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）；(2)Ｃ３−６アルキル基（好ましくは、イソプロピル）；等である］で表される基等である。
【００５０】
環Ａは、上記の置換基で置換されていることが好ましい。
【００５１】
化合物（Ｉ）としては、
環Ａが、
(1)−ＯＲ５、−ＯＲ６［式中、Ｒ５およびＲ６は前記と同意義である］で表される基；
(2)ハロゲン原子；
(3)１〜３個のＣ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）；
(4)１〜３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル）；
(5)１〜３個のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；および
(6)Ｃ１−２アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である、化合物等が好ましい。
化合物（Ｉ）は、より好ましくは、化合物（ＩＩ）等である。
【００５２】
化合物（ＩＩ）としては、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、シアノ基、アシル基またはハロゲン原子であり；かつ
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ、(1)置換されていてもよい環状基で置換されたＣ１−６アルキル基、または(2)Ｃ３−６アルキル基である、
化合物等が好ましい。
【００５３】
化合物（ＩＩ）は、より好ましくは、
Ｒ１およびＲ２が、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基またはハロゲン原子
［好ましくは、
(1)水素原子；
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、臭素原子）、(b)１〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、(c)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）および(d)ヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）；
(3)(a)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシーカルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソブチル）、および
(ii)Ｃ７−１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）；
(4)置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル）；
(5)ホルミル基；
(6)カルボキシル基；
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；または
(8)ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）］
であり；
Ｒ４が、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、シアノ基またはアシル基
［好ましくは、
(1)水素原子；
(2) (a)ヒドロキシ基、(b)カルボキシル基、(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、(d)ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子)および(e)シアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）；
(3)シアノ基；
(4)カルボキシル基；または
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）］であり；かつ
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ、
(1)(a)Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、(b)Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル）および(c)５または６員の芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、ピリジル）(上記(a)〜(c)は１〜３個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい)から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）；または
(2)Ｃ３−６アルキル基（好ましくは、イソプロピル）；
である化合物等である。
【００５４】
なお、化合物（Ｉ）のうち、化合物（ＩＩ）は新規な化合物である。
【００５５】
化合物（Ｉ）［以下、化合物（ＩＩ）を含む］における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【００５６】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ）等で標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。
【００５７】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
【００５８】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
【００５９】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
【００６０】
本発明化合物は、優れたＧＫ活性化作用を有し、哺乳動物（例、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。また、本発明化合物は、選択的なＧＫ活性化作用を有するため、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、心毒性、癌原性、遺伝毒性）が低く、副作用も少ない。
本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病等）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）の予防・治療剤；動脈硬化の予防・治療剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired  Glucose Tolerance）］の予防・治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、あるいは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
【００６１】
また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１００ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycaemia）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）およびＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycaemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）またはＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycaemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
【００６２】
本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、糖代謝異常、脂質代謝異常、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム（2型糖尿病、耐糖能異常あるいはインスリン抵抗性の内、少なくとも一つを有し、肥満、脂質代謝異常、高血圧あるいは微量アルブミン尿の内、少なくとも2つ以上を併せ持つ状態）、クッシング症候群、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、内臓肥満症候群等の予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、インスリン抵抗性の改善、インスリン分泌の促進または増加、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防または治療、心不全合併症の予防または治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防または治療、多毛症の予防または治療、高アンドロゲン血症の予防または治療、膵（β細胞）機能改善、膵（β細胞）再生、膵（β細胞）再生促進等にも用いられる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物は、とりわけ２型糖尿病、肥満型糖尿病等の予防・治療剤として有用である。
【００６３】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【００６４】
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤、排尿困難治療剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【００６５】
なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、ネトグリタゾン(Netoglitazone)、エダグリタゾン(Edaglitazone)(BM-13.1258)、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(CS-011)、FK-614、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール（Tesaglitazar）（AZ−242）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）（NN-622）、ムラグリタザール（Muraglitazar）（BMS-298585）、メタグリダセン(Metaglidasen)(MBX-102)、ナベグリタザール（Naveglitazar）（LY-519818）、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921）、PPARγアゴニスト、PPARγアンタゴニスト、PPARγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、GPR40アゴニスト、GLP-1受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、NVP-DPP-278、PT-100、P32/98、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)(LAF-237)、P93/01、TS-021、シタグリプチン フォスフェート(Sitagliptin phosphate)(MK−431)、サクサグリプチン(Saxagliptin)(BMS-477118) 、E-3024、T-6666(TA-6666)、823093、825964、815541）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose  cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、11β-HSD1阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例、WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735に記載の化合物）等が挙げられる。
【００６６】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Y-128）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）等が挙げられる。
【００６７】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII受容体拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL  0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ATL-962）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
【００６８】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルまたはその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等のインターロイキンが好ましい。
【００６９】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin  sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin  salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate  disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate  sodium  hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate  disodium）等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galanthamine）等が挙げられる。
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil  citrate）等が挙げられる。
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート（flavoxate  hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin  hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine  hydrochloride）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。
【００７０】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等も本発明化合物と併用することができる。
【００７１】
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）等である。
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
【００７２】
以下、化合物（Ｉ）の製造法について、以下に説明する。
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば、コンプリヘンシブ  ヘテロサイクリックケミストリーＩＩ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ）第７巻、３１３−３１６頁（１９９６年）に記載の方法等により製造することができる。
具体的には、化合物（Ｉ）は、例えば、以下の製造法１−ａ、１−ｂ、２、３、４−ａ、４−ｂ、５または６により製造することができる。
製造法１−ａ
【００７３】
【化４】
2007063225.tif 000005
【００７４】
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
本法では、まず、化合物（ＩＩＩ）をニトロ基の還元反応に付すことにより、化合物（ＩＶ）を製造することができる。還元反応としては、慣用の方法、例えば、鉄粉と適当な酸（例えば、塩酸）との組み合わせによる還元、あるいはパラジウム触媒存在下で水素添加する接触還元等の方法が用いられる。
鉄粉の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常約１モル〜１００モル、好ましくは約１０モル〜３０モルである。また、酸の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常約１モル〜１００モル、好ましくは約１０モル〜３０モルである。
還元反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、エタノール）中で行われる。
反応温度は、通常０℃から約１００℃である。反応時間は、通常３０分間から８時間である。なお、鉄を用いる還元反応においては、エタノール中、８０℃で数時間反応を行うことが望ましい。
【００７５】
次いで、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを縮合・環化反応に付すことにより、Ｒ１が水素原子である化合物（Ｉ）、すなわち化合物（Ｉａ）を製造することができる。
縮合・環化反応は、例えば、１）ポリリン酸エステル（ＰＰＥ）中で攪拌しながら加熱する方法、２）メタンスルホン酸中、適当な量の五酸化二リンの存在下で加熱攪拌する方法、３）オキシ塩化リン中、攪拌しながら加熱する方法、等により行われる。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常約１モル〜２モル、好ましくは約１モル〜１．１モルである。
反応温度は、いずれも室温から１８０℃、好ましくは１００℃から１４０℃である。反応時間は、通常１時間から１２時間である。
【００７６】
次いで、化合物（Ｉａ）と化合物（ＶＩ）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基存在下で反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造することができる。
「反応に悪影響を及ぼさない溶媒」としては、例えば、エーテル類（例、エチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化タリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ピリジン、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）、ＢＥＭＰ樹脂等の有機塩基；等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（Ｉａ）１モルに対して、通常約１モル〜１０モル、好ましくは約１モル〜３モルである。
化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（Ｉａ）１モルに対して、通常約１モル〜１０モル、好ましくは約１モル〜２モルである。
反応温度は、０℃〜１００℃、好ましくは室温〜５０℃である。反応時間は、通常１時間〜２４時間である。
【００７７】
なお、製造法１−ａにおいて原料化合物として用いられる化合物（ＩＩＩ）、化合物（Ｖ）および化合物（ＶＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【００７８】
化合物（Ｉａ）は、以下の製造法１−ｂにより製造することもできる。
製造法１−ｂ
【００７９】
【化５】
2007063225.tif 000006
【００８０】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
本法では、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、所望により塩基存在下で一般的な縮合反応に付し、ついで得られた化合物を環化反応に付すことにより、化合物（Ｉａ）を製造することができる。
【００８１】
縮合反応においては、化合物（ＩＶ）はそのアミノ基における反応性誘導体として用いてもよく、「化合物（ＩＶ）のアミノ基における反応性誘導体」としては、例えば、化合物（ＩＶ）とカルボニル化合物（例、アルデヒド、ケトン）との反応によって生成するシッフ塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異生体；化合物（ＩＶ）とシリル化合物（例、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素）との反応によって生成するシリル誘導体；化合物（ＩＶ）と三塩化リンまたはホスゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙げられる。これらの反応性誘導体は、化合物（ＩＶ）の種類によって任意に選択することができる。
【００８２】
化合物（Ｖ）はそのカルボキシル基における反応性誘導体として用いてもよく、「化合物（Ｖ）のカルボキシル基における反応性誘導体」としては、例えば、酸塩化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。具体的には、酸塩化物；酸アジ化物；置換されたリン酸（例、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸（例、メタンスルホン酸）、脂肪族カルボン酸（例、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸）、芳香族カルボン酸（例、安息香酸）等から選ばれる酸との混合酸無水物、あるいはクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル）との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；活性化エステル（例、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル）、またはＮ−ヒドロキシ化合物（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル）とのエステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体は、化合物（Ｖ）の種類によって任意に選択することができる。
【００８３】
化合物（Ｖ）をクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル）との混合酸無水物とする場合、塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下でこれらを反応させることにより行われる。
【００８４】
化合物（Ｖ）の反応性誘導体を塩として用いてもよく、その場合の好適な塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩；等が挙げられる。
【００８５】
「反応に悪影響を及ぼさない溶媒」としては、例えば、水、アルコ−ル類（例、メタノ−ル、エタノ−ル）、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
「塩基」としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常約１モル〜１０モル、好ましくは約１モル〜３モルである。
化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常０．５〜２０時間である。
【００８６】
本反応において、化合物（Ｖ）を遊離酸またはその塩の形態で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を行うのが望ましく、縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド類；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾ−ル）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル、ポリリン酸イソプロピル等のポリリン酸アルキル；オキシ塩化リン；ジフェニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製したいわゆるビルスマイヤ−試薬；等が挙げられる。縮合剤の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常約１モル〜５モル、好ましくは約１モル〜２モルである。
環化反応は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸中、あるいはこれらの酸とアルコールとの混合溶媒中で加熱攪拌あるいはマイクロウエーブを照射する方法等により行われる。酸の使用量は、反応基質１ミリモルに対して、３ミリリットルである。
反応温度は、通常約５０℃から約２００℃である。反応時間は、通常５分から２４時間である。
【００８７】
以下の製造法２により、化合物（Ｉｂ）（化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が水素原子であり、かつＲ２、Ｒ３またはＲ４のいずれか１つがハロゲン原子で、残りが水素原子である化合物）から、化合物（Ｉｃ）（化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が水素原子であり、かつＲ２、Ｒ３またはＲ４のいずれか１つがＱ（Ｑは置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示す）で、残りが水素原子である化合物）を製造することができる。
ここで、Ｑで示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」および「置換されていてもよい芳香族複素環基」としては、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」のうち、炭化水素基および複素環基がそれぞれＣ６−１４アリール基および芳香族複素環基であるものが挙げられる。
製造法２
【００８８】
【化６】
2007063225.tif 000007
【００８９】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
本法では、化合物（Ｉｂ）と化合物（ＶＩＩ）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）中、パラジウム触媒（例、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム）および塩基の存在下、不活性ガス雰囲気下で反応させることにより、化合物（Ｉｃ）を製造することができる。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化タリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（Ｉｂ）１モルに対して、通常約２モル〜２０モル、好ましくは約５モル〜１２モルである。
パラジウム触媒の使用量は触媒量である。
化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（Ｉｂ）１モルに対して、１モルからやや過剰量が望ましい。
反応温度は、通常室温から約１００℃である。反応時間は、通常１時間から１２時間である。
なお、製造法２において原料化合物として用いられる化合物（ＶＩＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。また、化合物（Ｉｂ）は、例えば、上記した製造法１−ａまたは１−ｂにより製造することができる。
【００９０】
化合物（Ｉｃ）は、以下の製造法３により製造することもできる。
製造法３
【００９１】
【化７】
2007063225.tif 000008
【００９２】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
本法では、化合物（ＩＩＩａ）と化合物（ＶＩＩ）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、パラジウム触媒および塩基の存在下、不活性ガス雰囲気下で反応させることにより、化合物（ＩＩＩｂ）を製造することができる。本反応は、前記した製造法２と同様にして行われる。
次いで、化合物（ＩＩＩｂ）をニトロ基の還元反応に付すことにより、化合物（ＩＶａ）を製造することができる。本反応は、前記した製造法１−ａにおける化合物（ＩＩＩ）の還元反応と同様にして行われる。
次いで、化合物（ＩＶａ）と化合物（Ｖ）とを縮合・環化反応に付すことにより、化合物（Ｉｃ）を製造することができる。本反応は、前記した製造法１−ａにおける化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）の縮合・環化反応と同様にして行われる。
なお、製造法３において原料化合物として用いられる化合物（ＩＩＩａ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【００９３】
化合物（Ｉｇ）（化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子であり、かつＲ４がカルボキシル基である化合物）は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミストリー  ソサイエティー）１２５巻、５７０７−５７１６頁（２００３年）に記載の方法；あるいは以下の製造法４により製造することができる。
製造法４−ａ
【００９４】
【化８】
2007063225.tif 000009
【００９５】
〔式中、Ｙは置換されていてもよい炭化水素基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
ここで、Ｙで示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基」して例示したものが挙げられる。中でもＣ１−６アルキル基が好ましい。
【００９６】
本法では、まず、化合物（Ｉｄ）（化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子である化合物）を酸化反応に付すことにより、化合物（ＶＩＩＩ）を製造することができる。
酸化反応は、例えば、ペルオキシド（例、過酸化水素水、過酢酸）、有機過酸（例、ｍ−クロロ過安息香酸）等の酸化剤を用いて行われる。酸化剤の使用量は、化合物（Ｉｄ）１モルに対して、通常約１モル〜５モル、好ましくは約１．５モル〜２モルである。
反応温度は、通常−２０℃から５０℃、好ましくは０℃から室温である。反応時間は、通常１時間から２４時間である。
【００９７】
次いで、化合物（ＶＩＩＩ）とシアノ化剤とを塩基存在下で反応させることにより、化合物（Ｉｅ）を製造することができる。
「シアノ化剤」としては、例えば、トリメチルシリルシアニド、シアノリン酸ジエチル等が挙げられる。シアノ化剤の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約１モル〜１０モル、好ましくは約１モル〜２モルである。
「塩基」としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約１モル〜５モル、好ましくは約２モル〜３モルである。
反応温度は、通常０℃から１８０℃、好ましくは室温から１００℃である。反応時間は、通常１時間から２４時間である。
【００９８】
次いで、化合物（Ｉｅ）と化合物（ＩＸ）とを酸存在下で反応させることにより、化合物（Ｉｆ）を製造することができる。
「酸」としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（Ｉｅ）１モルに対して、通常約２モル〜２００モル、好ましくは約５モル〜１００モルである。
化合物（ＩＸ）の使用量は、化合物（Ｉｅ）１モルに対して、通常約１モル〜１０００モル、好ましくは約１０モル〜１０００モルである。
反応温度は、通常０℃から１８０℃、好ましくは室温から１００℃である。反応時間は、通常１時間から２４時間である。
【００９９】
次いで、化合物（Ｉｆ）を加水分解反応に付すことにより、化合物（Ｉｇ）を製造することができる。本反応は、通常、塩基または酸の存在下で行われる。
「塩基」としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム）、アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、アルカリ土類金属炭酸塩（例、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム）、アルカリ金属重炭酸塩（例、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム）、アルカリ金属酢酸塩（例、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム）、アルカリ土類金属リン酸塩（例、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム）、アルカリ金属水素リン酸塩（例、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム）等の無機塩基；トリアルキルアミン（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．２］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−７−ウンデセン等の有機塩基等が挙げられる。
酸としては、例えば、塩酸、ギ酸、臭化水素酸、硫酸等が挙げられる。
これらの塩基または酸の使用量は、化合物（Ｉｆ）１モルに対して、過剰量、具体的には２モル〜５０モル程度が好ましい。
上記塩基を用いる場合、本反応は、通常、水または親水性有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で行ってもよい。親水性有機溶媒としては、アルコ−ル類（例、メタノ−ル、エタノ−ル）、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃から１８０℃、好ましくは室温から１００℃である。反応時間は、通常１時間から２４時間である。
【０１００】
なお、製造法４−ａにおいて原料化合物として用いられる化合物（ＩＸ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。また、化合物（Ｉｄ）は、上記した製造法１−ａまたは１−ｂにより製造することができる。
【０１０１】
前記した化合物（Ｉｅ）は、以下の製造法４−ｂにより製造することもできる。
製造法４−ｂ
【０１０２】
【化９】
2007063225.tif 000010
【０１０３】
〔式中、Ｘはハロゲン原子、Ｃ６−１４アリールオキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルキルチオ基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
本法では、まず、化合物（ＶＩＩＩ）と求核剤とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉｈ）を製造することができる。
「求核剤」としては、前記Ｘに対応するチオール、アルコール、ハロゲン化剤がそれぞれ挙げられる。求核剤の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約０．５モル〜５モルである。
「反応に悪影響を及ぼさない溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃から１５０℃、好ましくは０℃から１００℃である。反応時間は、通常１時間から１２時間である。
【０１０４】
次いで、化合物（Ｉｈ）とシアノ化剤とを塩基存在下で反応させることにより、化合物（Ｉｆ）を製造することができる。本反応は、前記した製造法４−ａにおける化合物（ＶＩＩＩ）とシアノ化剤との反応と同様にして行われる。
【０１０５】
以下の製造法５により、化合物（Ｉｆ’）（化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が水素原子であり、かつＲ２、Ｒ３またはＲ４のいずれか１つが−ＣＯＯＹ（Ｙは前記と同意義を示す）で、残りが水素原子である化合物）から、化合物（Ｉｉ）（化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が水素原子であり、かつＲ２、Ｒ３またはＲ４のいずれか１つがヒドロキシメチル基で、残りが水素原子である化合物）を製造することができる。
製造法５
【０１０６】
【化１０】
2007063225.tif 000011
【０１０７】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
本法では、化合物（Ｉｆ’）を還元反応に付すことにより、化合物（Ｉｉ）を製造することができる。還元反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、還元剤を用いて行われる。
「反応に悪影響を及ぼさない溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられる。
「還元剤」としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（Ｉｆ’）１モルに対して、通常約１モル〜５モルである。
反応温度は、通常−２０℃から１５０℃、好ましくは０℃から１００℃である。反応時間は、通常１時間から１２時間である。
なお、製造法５において原料化合物として用いられる化合物（Ｉｆ’）は、例えば、上記した製造法１−ａ、１−ｂまたは４−ａにより製造することができる。
【０１０８】
以下の製造法６により、化合物（Ｉｉ）から、化合物（Ｉｋ）（化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が水素原子であり、かつＲ２、Ｒ３またはＲ４のいずれか１つが−ＣＨ２Ｗ（Ｗは置換されていてもよいアミノ基を示す）で、残りが水素原子である化合物）を製造することができる。
ここで、Ｗで示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基として例示した「Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシーカルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；Ｃ７−１３アラルキル基；Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；Ｃ６−１４アリール−カルボニル基；Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基；Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基；Ｃ７−１３アラルキル−カルバモイル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；Ｃ６−１４アリールスルホニル基；およびＣ７−１３アラルキルスルホニル基；から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基」が挙げられる。
製造法６
【０１０９】
【化１１】
2007063225.tif 000012
【０１１０】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
本法では、まず、化合物（Ｉｉ）を酸化反応に付して、化合物（Ｉｊ）（化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が水素原子であり、かつＲ２、Ｒ３またはＲ４のいずれか１つが−ＣＨＯで、残りが水素原子である化合物）を製造することができる。
本反応は、通常の一級アルコールの酸化反応に従って行われる。例えば、酸化クロムと硫酸との組み合わせを用いる方法、二酸化マンガンを用いる方法等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃から約１００℃である。反応時間は、通常３０分間から１２時間である。
【０１１１】
次いで、化合物（Ｉｊ）と化合物（Ｘ）とを還元剤存在下で反応させることにより、化合物（Ｉｋ）を製造することができる。
「還元剤」としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（Ｉｊ）１モルに対して、通常約１モル〜５モルである。
化合物（Ｘ）の使用量は、化合物（Ｉｊ）１モルに対して、通常約１モル〜１０モル、好ましくは、約１モル〜２モルである。
反応温度は、通常０℃から約１００℃である。反応時間は、通常３０分間から１２時間である。
【０１１２】
なお、製造法６において原料化合物として用いられる化合物（Ｘ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【０１１３】
上記の各製造法において、原料化合物または化合物（Ｉ）が、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基またはチオール基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、該保護基は各反応式の任意の工程において、通常の脱保護法により除去することができる。
また、上記の各製造法により得られる本発明化合物は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
化合物（Ｉ）の製造に際し、原料化合物が塩を形成し得る場合には、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが挙げられる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
【実施例】
【０１１４】
以下に参考例、実施例、試験例および製剤例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０１１５】
ＬＣ−ＭＳ測定条件
下記の参考例および実施例においてHPLC-マススペクトル(LC-MS)は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社  ZMD、およびアジレントテクノロジー社  HP1100
カラム： CAPCELL PAK C18UG120, S-3 μm, 1.5 X 35 mm
溶媒：A液；0.05%トリフルオロ酢酸含有水、
B液；0.04%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：0.00分(A液/B液=90/10), 2.00分(A液/B液=5/95), 2.75分(A液/B液=5/95), 2.76分(A液/B液=90/10), 3.45分(A液/B液=90/10)
注入量：2 μl、流速：0.5 ml/min、検出法：UV 220 nm
イオン化法：電子衝撃イオン化法 (Electron Spray Ionization: ESI)
【０１１６】
分取ＨＰＬＣ条件
下記の参考例および実施例において分取HPLCによる精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：YMC CombiPrep ODS-A, S-5 μm, 50 X 20 mm
溶媒：A液；0.1%トリフルオロ酢酸（あるいは0.1%ギ酸）含有水、B液；0.1%トリフルオロ酢酸（あるいは0.1%ギ酸）含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：0.00分(A液/B液=90/10), 1.00分(A液/B液=90/10), 4.00分(A液/B液=10/95), 8.50分(A液/B液=10/95), 8.60分(A液/B液=90/10), 8.70分(A液/B液=90/10)
流速：20 ml/min、検出法：UV 220 nm
【０１１７】
その他の条件
1H−NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてブルカー社製ＤＰＸ３００（３００ＭＨｚ）あるいはＡＶ−４００Ｍ（４００ＭＨｚ）で測定し、全δ値をppmで示した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容積混合比である。％は特に断らない限り重量パーセントを意味する。本明細書中における室温(常温)とは、約１０℃から約３５℃の温度を表す。また、マイクロ波反応装置はバイオタージ社製のエムリスオプティマイザーを使用した。
【０１１８】
参考例および実施例で用いる略号は、次の意義を有する。
ｓ    ：シングレット
ｂｒ  ：ブロード（幅広い）
ｄ    ：ダブレット
ｔ    ：トリプレット
ｑ    ：クワルテット
ｄｄ  ：ダブルダブレット
ｄｔ  ：ダブルトリプレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
ｍ    ：マルチプレット
Ｊ    ：カップリング定数
Ｈｚ  ：ヘルツ
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０１１９】
参考例１  
５−ベンジルオキシ−２−メトキシ安息香酸
（第一工程）
２，５−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１０．０ｇ）、炭酸カリウム（１２．３ｇ）およびアセトン（１００ｍｌ）の混合溶液に臭化ベンジル（７．４３ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。不溶物をろ別した後、母液を濃縮し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＬＬ，バイオタージカートリッジ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９→１：５）にて精製し、５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル９．６３ｇ（６３％）を無色結晶として得た。
（第二工程）
５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（３．９１ｇ）および炭酸セシウム（６．４１ｇ）をアセトン（１００ｍｌ）に懸濁させた溶液にヨウ化メチル（１．４１ｍｌ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。反応液を濃縮した後酢酸エチルに再溶解させ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（バイオタージカートリッジ４０＋Ｍ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１５：８５→１：４）にて精製し、５−ベンジルオキシ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル３．７２ｇ（９０％）を無色結晶として得た。
（第三工程）
５−ベンジルオキシ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（３．７２ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）とメタノール（３０ｍｌ）の混合溶媒に溶解させた。この混合溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２７．３ｍｌ）を加え、室温で２日間攪拌した後、１Ｎ塩酸水溶液（４０ｍｌ）を加え析出物をろ取した。これを水で洗浄し５−ベンジルオキシ−２−メトキシ安息香酸３．１０ｇ（８８％）を無色結晶として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 3.75 (3 H, s), 5.08 (2 H, s), 7.05 (1 H, d, J=9.05 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=9.05, 3.18 Hz), 7.24 (1 H, d, J=3.18 Hz), 7.28 - 7.36 (1 H, m), 7.36 - 7.42 (2 H, m), 7.42 - 7.47 (2 H, m), 12.71 (1 H, s).
【０１２０】
出発物質として市販のジヒドロキシ安息香酸エステルと各種のハライドを適宜選択し、参考例１の方法に準じて以下の参考例２〜８の化合物を得た。
【０１２１】
参考例２
５−ベンジルオキシ−２−イソプロポキシ安息香酸
Ｍ＋Ｈ：２８７
参考例３
２，５−ジベンジルオキシ安息香酸
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 5.03 (2 H, s), 5.05 (2 H, s), 6.83 - 6.89 (1 H, m), 6.89 - 6.95 (1 H, m, J=8.80 Hz), 6.98 - 7.06 (1 H, m, J=2.93 Hz), 7.23 - 7.53 (10 H, m).
【０１２２】
参考例４
５−（シクロプロピルメトキシ）−２−イソプロポキシ安息香酸
1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.30 - 0.38 (2 H, m), 0.60 - 0.68 (2 H, m), 1.18 - 1.34 (1 H, m), 1.45 (5 H, d, J=6.11 Hz), 3.82 (2 H, d, J=7.09 Hz), 4.77 (1 H, ddd, J=18.10, 12.10, 5.99 Hz), 6.99 (1 H, d, J=9.05 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=9.05, 3.18 Hz), 7.64 (1 H, d, J=3.18 Hz), 11.49 (1 H, s).
参考例５
３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ安息香酸
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.25 (6 H, d, J=6.11 Hz), 4.64 (1 H, ddd, J=17.97, 11.98, 5.99 Hz), 5.14 (2 H, s), 6.79 (1 H, t, J=2.20 Hz), 7.00 - 7.05 (1 H, m, J=1.71 Hz), 7.07 - 7.14 (1 H, m), 7.30 - 7.37 (1 H, m), 7.37 - 7.43 (2 H, m), 7.43 - 7.48 (2 H, m), 13.02 (1 H, s).
【０１２３】
参考例６
３−シクロヘキシルメトキシ−5−イソプロポキシ安息香酸
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.12 (2 H, m), 1.12 - 1.33 (3 H, m), 1.26 (6 H, d, J=5.87 Hz), 1.57 - 1.86 (6 H, m), 3.79 (2 H, d, J=6.11 Hz), 4.55 - 4.70 (1 H, m), 6.61 - 6.70 (1 H, m), 6.97 - 7.04 (2 H, m).
参考例７
３，５−ジイソプロポキシ安息香酸
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.26 (12 H, d, J=6.11 Hz), 4.64 (1 H, ddd, J=17.97, 11.98, 5.99 Hz), 6.67 (1 H, t, J=2.20 Hz), 6.99 (2 H, d, J=2.20 Hz), 12.98 (1 H, s).
参考例８
４−ベンジルオキシ−２−イソプロポキシ安息香酸
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.25 (6H, d, J=5.87 Hz), 4.66 (1H, ddd, J=18.03, 11.92, 5.99), 5.17 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=8.80, 2.20 Hz), 6.70 (1H, d, J=2.20 Hz), 7.30 - 7.37 (1H, m), 7.37 - 7.44 (2H, m), 7.44 - 7.50 (2H, m), 7.67 (1H, d, J=8.56 Hz), 12.06 (1H, s).
【０１２４】
参考例９
３−イソプロポキシ−５−(３−ピリジン−３−イルプロポキシ)安息香酸
（第一工程）
５−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ安息香酸メチルエステル（２．０ｇ）と３−（ピリジン−３−イル）プロパノール（１．６ｇ）のＴＨＦ溶液（６０ｍｌ）に氷冷下１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．９ｇ）とトリブチルホスフィン（２．８ｍｌ）を順次加えた後、室温で終夜攪拌した。反応液にｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し残渣をカラムクロマトグラフィー（ＬＬ，バイオタージカートリッジ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１５：８５→１：４）にて精製し、３−イソプロポキシ−５−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）安息香酸メチルエステル２．７０ｇ（８６％）を無色油状物として得た。
（第二工程）
３−イソプロポキシ−５−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）安息香酸メチルエステル（２．７０ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）とメタノール（３０ｍｌ）の混合溶媒に溶解させた。この混合溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した後、減圧下濃縮乾固した。これに１Ｎ塩酸水溶液（２５ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取した後、水で洗浄し３−イソプロポキシ−５−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）安息香酸１．５５ｇ（６０％）を無色結晶として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.26 (6 H, d, J=6.11 Hz), 1.97 - 2.12 (2 H, m), 2.76 (2 H, t, J=7.58 Hz), 4.00 (2 H, t, J=6.24 Hz), 4.51 - 4.74 (1 H, m), 6.60 - 6.76 (1 H, m), 7.01 (2 H, s), 7.31 (1 H, dd, J=7.70, 4.77 Hz), 7.67 (1 H, d, J=7.83 Hz), 8.40 (1 H, d, J=4.65 Hz), 8.46 (1 H, s), 12.95 (1 H, s).
【０１２５】
参考例１０
３−イソプロポキシ−5−[２−（３−チエニル）エトキシ]安息香酸
参考例９の方法に準じて標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.23 (6 H, d, J=5.62 Hz), 3.02 (2 H, t, J=6.60 Hz), 4.15 (2 H, t, J=6.60 Hz), 4.47 - 4.65 (1 H, m), 6.39 - 6.59 (1 H, m), 6.97 - 7.20 (3 H, m), 7.28 (1 H, s), 7.39 - 7.51 (1 H, m).
【０１２６】
参考例１１
６−アミノ−５−ニトロニコチン酸
濃硫酸（７．５ｍｌ）と濃硝酸（７．５ｍｌ）の混合液を氷冷下、６−アミノニコチン酸（１５ｇ）の濃硫酸（３０ｍｌ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、氷水に注ぎ、３０分間攪拌した。析出した結晶をろ取、水洗した。得られた結晶を濃硫酸（６０ｍｌ）に懸濁し、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を水酸化ナトリウムでｐＨ４とし、析出した結晶をろ取して、標記化合物を淡黄色結晶（７．２６ｇ、収率３６％）として得た。純度９４％。Ｍ＋Ｈ：１８４。
【０１２７】
参考例１２
エチル  ６−アミノ−５−ニトロニコチナート
６−アミノ−５−ニトロニコチン酸（１０ｇ）と濃硫酸（２０ｍｌ）のエタノール（２５０ｍｌ）溶液を１８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈後、炭酸水素ナトリウムでｐＨ８とした。析出した結晶をろ取し、水洗して、標記化合物を黄色結晶（８．５ｇ、収率７３％）として得た。純度８４％。Ｍ＋Ｈ：２１２。
【０１２８】
参考例１３
エチル  ５，６−ジアミノニコチナート
エチル  ６−アミノ−５−ニトロニコチナート（５．０ｇ）と６Ｎ塩化カルシウム水溶液（５０ｍｌ）のエタノール溶液（１５０ｍｌ）に加熱還流下、亜鉛粉末（７７ｇ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した後、亜鉛粉末をろ去した。ろ液を濃縮し、水で希釈した後酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して標記化合物を淡褐色結晶（３．８５ｇ、収率８９％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 1.37 (3H, t, J=7.0Hz), 4.38 (2H, q, J=7.1Hz), 4.95 (2H, s), 6.28 (2H, s), 7.15 (1H, d, J=2.1Hz), 7.94 (1H, d, J=2.1Hz).
【０１２９】
参考例１４
３−ニトロ−５−フェニルピリジン−２−アミン
５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１０ｇ）、フェニルボロン酸（８．３９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．３ｇ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）およびジメトキシエタン（５００ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、５時間加熱還流した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物を黄色結晶（４．５８ｇ、収率４６％）として得た。純度８０％。Ｍ＋Ｈ：２１６。
【０１３０】
参考例１５
５−フェニルピリジン−２，３−ジアミン
参考例１４で得た３−ニトロ−５−フェニルピリジン−２−アミンを用い、参考例１３の方法に準じて、標記化合物を褐色アモルファス状粉末（収率７４％）として得た。Ｍ＋Ｈ：１８６。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 4.81 (2H, s), 5.59 (2H, s), 7.02 (1H, d, J=1.3Hz), 7.19 - 7.51 (5H, m), 7.61 (1H, d, J=1.7Hz).
【０１３１】
参考例１６
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン ４−オキシド
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン（０．２ｇ）とｍ−クロロ過安息香酸（０．１５ｇ）のクロロホルム溶液（１０ｍｌ）を室温で１８時間攪拌した。反応混合液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して標記化合物を無色結晶として得た。純度８０％。Ｍ＋Ｈ：３７６。
【０１３２】
実施例１
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
ピリジン−２,３−ジアミン（０．６ｇ）、５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシ安息香酸（１．３１ｇ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（０．９３ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．３２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して淡褐色結晶を得た。得られた結晶を酢酸（２．５ｍｌ）−エタノール（２．５ｍｌ）に加え、封かん反応容器中１８０℃で４０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を濃縮し、析出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄して標記化合物を無色結晶（０．５３ｇ、収率３２％）として得た。融点１６０〜１６２℃。純度９５％。Ｍ＋Ｈ：３６０。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.50 (6H, d, J=6.2Hz), 4.64 - 4.85 (1H, m), 5.16 (2H, s), 6.95 - 7.56 (8H, m), 8.08 (1H, d, J=7.9Hz), 8.21 (1H, d, J=2.8Hz), 8.36 (1H, t, J=5.6Hz), 11.06 (1H, s).
【０１３３】
実施例１の方法に準じて以下の実施例２〜８の化合物を得た。
【０１３４】
実施例２
２−[３−(ベンジルオキシ)−５−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
無色結晶（収率１９％）。融点１３６〜１３７℃。純度９３％。Ｍ＋Ｈ：３６０。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.40 (6H, d, J=6.0Hz), 4.51 - 4.81 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.72 (1H, t, J=2.2Hz), 7.02 - 7.64 (8H, m), 8.17 (1H, d, J=7.9Hz), 8.60 (1H, dd, J=5.0, 1.2Hz)。
実施例３
２−｛３−イソプロポキシ−５−［２−（３−チエニル）エトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
無色結晶（収率２０％）。融点８２〜８３℃。純度９９％。Ｍ＋Ｈ：３８０。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.40 (6H, d, J=6.2Hz), 3.19 (2H, t, J=6.7Hz), 4.30 (2H, t, J=6.7Hz), 4.56 - 4.84 (1H, m), 6.64 (1H, t, J=2.2Hz), 7.07 (1H, dd, J=4.9, 1.1Hz), 7.13 (1H, d, J=1.9Hz), 7.24 - 7.32 (2H, m), 7.43 (2H, dd, J=7.2, 1.9Hz), 8.17 (1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 8.54 (1H, dd, J=5.0, 1.2Hz).
【０１３５】
実施例４
２−[３−イソプロポキシ−５−(３−ピリジン−３−イルプロポキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
無色結晶（収率１９％）。融点１１０〜１１２℃。純度９９％。Ｍ＋Ｈ：３８９。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.41 (6H, d, J=6.2Hz), 2.00 - 2.37 (2H, m), 2.88 (2H, t, J=7.6Hz), 4.09 (2H, t, J=6.0Hz), 4.54 - 4.91 (1H, m), 6.62 (1H, t, J=2.1Hz), 7.12-7.37 (2H, m), 7.40 - 7.47 (2H, m), 7.56 (1H, d, J=7.9Hz), 8.17 (1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 8.48 (1H, dd, J=4.8, 1.4Hz), 8.54 (1H, d, J=1.9Hz), 8.58(1H, dd, J=4.9, 1.1Hz).
【０１３６】
実施例５  
２−（５−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 3.19 (3 H, s), 4.35 and 4.39 (2 H, each s), 7.32 - 7.43 (1 H, m), 7.44 - 7.54 (2 H, m), 7.58 - 7.68 (2 H, m), 7.72 (2 H, d, J=7.09 Hz), 7.90 (1 H, dd, J=8.07, 2.45 Hz), 8.06 and 8.19 (1 H, each d, J=1.96 Hz), 8.55 and 8.64 (1 H, each d, J=1.96 Hz), 12.76 and 13.10 (1 H, each s).
実施例６
６−ブロモ−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.47 (5 H, d, J=6.0 Hz), 2.10 (2 H, s), 4.77 (1 H, sept, J=6.0 Hz),  4.84 (1 H, s), 5.13 (2 H, s), 6.61 (1 H, d, J=2.1 Hz), 6.73 (1 H, dd, J=8.9, 2.2 Hz), 7.34 - 7.47 (4 H, m), 8.00 (1 H, dd, J=11.6, 2.2 Hz), 8.24 (1 H, d, J=8.9 Hz), 9.67 (1 H, s).
【０１３７】
実施例７
６−ブロモ−２−（３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.43 (6 H, d, J=6.03 Hz), 4.62 - 4.74 (1 H, m), 5.17 (2 H, s), 6.73 (1 H, t, J=2.17 Hz), 7.35 - 7.46 (5 H, m), 7.48 - 7.52 (2 H, m), 8.28 (1 H, d, J=1.51 Hz), 8.65 (1 H, d, J=2.07 Hz), 13.66 (1 H, s).
実施例８
６−ブロモ−２−（２，５−ジベンジルオキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
1H NMR (CDCl3) δ ppm 5.14 (2 H, s), 5.36 (2 H, s), 6.92 - 7.15 (2 H, m), 7.28 - 7.56 (10 H, m), 8.17 (1 H, s), 8.23 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 11.64 (1 H, s).
【０１３８】
実施例９
エチル  ２−(２,５−ジイソプロポキシフェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−カルボキシラート・トリフルオロ酢酸塩
エチル  ５，６−ジアミノニコチナート（５０ｍｇ）、２，５−ジイソプロポキシ安息香酸（８０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（８０ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンを加えて攪拌した。有機層をＰＴＦＥチューブ（ポリテトラフルオロエチレン膜加工チューブ）に通した後、窒素雰囲気下溶媒を留去した。生成物を酢酸（１．５ｍｌ）−エタノール（１．５ｍｌ）に加え、封かん反応容器中１８０℃で４０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物を無色結晶（９．６ｍｇ、収率７％）として得た。純度８９％。Ｍ＋Ｈ：３８４。
1H NMR(DMSO-d6)δ: 1.30 (6H, d, J=6.0Hz), 1.35 - 1.42 (9H, m), 4.38 (2H, q, J=7.1Hz), 4.56 - 4.64 (1H, m), 4.68 - 4.76 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J=9.0, 3.2Hz), 7.23 (1H, d, J=9.2Hz), 7.76 (1H, d, J=3.2Hz), 8.59 (1H, d, J=2.1Hz),8.97 (1H, d, J=2.1Hz).
【０１３９】
実施例９の方法に準じて、以下に示す実施例１０〜１８および２９〜３７の化合物を得た。但し、目的物がトリフルオロ酢酸塩ではない実施例においては、反応終了後に析出する結晶をろ取することにより目的物を得た。
【０１４０】
実施例２３
２−[３−(ベンジルオキシ)−５−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸
エチル  ２−(２,５−ジイソプロポキシフェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−カルボキシラート（４０ｍｇ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎクエン酸でｐＨ４とし、析出した結晶をろ取し、水およびエタノールで洗浄して標記化合物を無色結晶（２７ｍｇ）として得た。純度９４％。Ｍ＋Ｈ：４０４。
1H NMR(DMSO-d6)δ: 1.32 (6H, d, J=6.0Hz), 4.70 - 4.78 (1H, m), 5.21 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.32 - 7.53 (8H, m), 8.44 (1H, s), 8.92 (1H, s).
【０１４１】
実施例２３の方法に準じて、以下に示す実施例１９〜２２および２４〜２８の化合物を得た。但し、目的物がトリフルオロ酢酸塩である実施例においては、クエン酸による中和工程の後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより目的物を得た。
【０１４２】
実施例１０
エチル  ２−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート・トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度８７％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４８０。
実施例１１
エチル  ２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート・トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９３％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４３２。
実施例１２
エチル  ２−（２，４−ジイソプロポキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート・トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度８９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３８４。
実施例１３
エチル  ２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート
ＨＰＬＣ純度９１％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４３２。
【０１４３】
実施例１４
エチル  ２−（３，５−ジイソプロポキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート
ＨＰＬＣ純度８８％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３８４。
実施例１５
エチル  ２−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート
ＨＰＬＣ純度８５％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４３８。
実施例１６
エチル  ２−｛３−イソプロポキシ−５−［２−（３−チエニル）エトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート
ＨＰＬＣ純度８５％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５２。
実施例１７
エチル  ２−［３−イソプロポキシ−５−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート・２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９１％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４６１。
実施例１８
エチル  ２−［３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート
ＨＰＬＣ純度８６％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４８０。
【０１４４】
実施例１９
２−（２，５−ジイソプロポキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
ＨＰＬＣ純度９６％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３５６。
実施例２０
２−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９５％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５２。
実施例２１
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
ＨＰＬＣ純度８８％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４０４。
実施例２２
２−（２，４−ジイソプロポキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
ＨＰＬＣ純度８６％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３５６。
【０１４５】
実施例２４
２−（３，５−ジイソプロポキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
ＨＰＬＣ純度９６％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３５６。
実施例２５
２−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
ＨＰＬＣ純度９５％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４１０。
実施例２６
２−｛３−イソプロポキシ−５−［２−（３−チエニル）エトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
ＨＰＬＣ純度９５％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４２４。
実施例２７
２−［３−イソプロポキシ−５−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸・２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４３３。
実施例２８
２−［３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
ＨＰＬＣ純度９７％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５２。
【０１４６】
実施例２９
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン・トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９３％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４３６。
実施例３０
２−（２，５−ジイソプロポキシフェニル）−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン・トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３８８。
実施例３１
２−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン・トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９３％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４８４。
実施例３２
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン・トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９１％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４３６。
実施例３３
２−（２，４−ジイソプロポキシフェニル）−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン・トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９０％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３８８。
【０１４７】
実施例３４
２−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９２％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４４２。
実施例３５
２−｛３−イソプロポキシ−５−［２−（３−チエニル）エトキシ］フェニル｝−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９７％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５６。
実施例３６
２−［３−イソプロポキシ−５−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）フェニル］−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン・２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９６％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４６５。
実施例３７
２−［３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度８９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４８４。
【０１４８】
実施例３８
２−（３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル）−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−（３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル）−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．１１ｇ）、フェニルボロン酸（０．０５ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１ｇ）のジメトキシエタン（３．０ｍｌ）とエタノール（１ｍｌ）の混合溶媒に０．５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、封かん反応容器中、マイクロ波を照射し１５０℃で４分間攪拌した。反応終了後、反応液に水（２ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下濃縮し得られた結晶をろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥し、標記化合物（０．１１ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.33 (6 H, d, J=6.03 Hz), 4.59 - 4.71 (1 H, m), 5.19 (2 H, s), 6.70 (1 H, t, J=1.88 Hz), 7.35 - 7.50 (9 H, m), 7.58 (1 H, s), 7.70 (2 H, d, J=6.97 Hz), 8.37 (1 H, d, J=1.70 Hz), 8.86 (1 H, d, J=1.70 Hz), 14.11 (1 H, s).
【０１４９】
実施例３９
２−[２，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル]−６−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４、５−ｂ]ピリジン
後述の実施例４０の方法に準じて、標記化合物を無色粉末（収率４０％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 5.17 (2 H, s), 5.32 (2 H, s), 7.09 (2 H, s), 7.32 - 7.38 (1 H, m), 7.37 - 7.55 (10 H, m), 7.86 - 7.99 (1 H, m), 8.25 (2 H, s), 8.50 - 8.59 (1 H, m), 8.60 - 8.70 (1 H, m), 8.91 (1 H, s), 11.05 (1 H, s).
【０１５０】
実施例４０
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−（５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル）−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．０６ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（０．０９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３μｍｏｌ）のジメトキシエタン（１．０ｍｌ）とエタノール（０．３ｍｌ）の混合溶媒に０．５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．１２ｍｌ）を加え、封かん反応容器中、マイクロ波を照射し１５０℃で４分間攪拌した。反応終了後、反応液に水（２ｍｌ）、酢酸エチル（２ｍｌ）を加えしばらく攪拌した。有機層をＰＴＦＥチューブ（ポリテトラフルオロエチレン膜加工チューブ）に通して、目的化合物を含む溶液を得た。減圧下溶媒を留去した後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、標記化合物を得た（９．５ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ純度９８％）。
【０１５１】
実施例４０の方法に準じて、以下に示す実施例４１〜７３の化合物を得た。
【０１５２】
実施例４１
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５５。
実施例４２
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９１％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４６７。
実施例４３
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９８％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４７１。
実施例４４
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９７％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４７１。
実施例４５
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（２，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４９７。
【０１５３】
実施例４６
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９７％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：５０５。
実施例４７
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（２−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９７％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５１。
実施例４８
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４６７。
実施例４９
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：５０５。
実施例５０
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９７％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５５。
【０１５４】
実施例５１
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９７％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４６７。
実施例５２
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４７１。
実施例５３
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４７１。
実施例５４
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（２，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４９７。
実施例５５
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９６％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：５０５。
【０１５５】
実施例５６
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（２−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５１。
実施例５７
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４６７。
実施例５８
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９６％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：５０５。
実施例５９
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（２，６−ジメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４６５。
実施例６０
２−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝フェノール
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５３。
【０１５６】
実施例６１
２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−６−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９７％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４３７。
実施例６２
２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−６−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９４％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４６６。
実施例６３
２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−６−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９２％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４７０。
実施例６４
２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−６−（２，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度８８％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４９６。
実施例６５
２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９３％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：５０４。
【０１５７】
実施例６６
２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−６−（２−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９７％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５０。
実施例６７
２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−６−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４６６。
実施例６８
２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度８６％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：５０４。
実施例６９
２−｛２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝フェノール
ＨＰＬＣ純度９５％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５２。
実施例７０
２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−６−（３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５４。
【０１５８】
実施例７１
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９８％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５４。
実施例７２
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９８％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５４。
実施例７３
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９１％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５４。
【０１５９】
実施例７４
エチル  ２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−カルボキシラート
実施例１の方法に準じて、標記化合物を無色結晶（収率２５％）として得た。融点１３８〜１４０℃。純度９０％。Ｍ＋Ｈ：４３２。
【０１６０】
実施例７５
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸
エチル  ２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−カルボキシラート（０．１４ｇ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．５ｍｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ４とし、析出した結晶をろ取し、水およびエタノールで洗浄して標記化合物を無色結晶（０．１２ｇ、収率９３％）として得た。純度９６％。Ｍ＋Ｈ：４０４。
1H NMR(DMSO-d6)δ: 1.35 (6H, d, J=6.0Hz), 4.70 - 4.78 (1H, m), 5.19 (2H, s), 7.35 - 7.53 (8H, m), 8.44 (1H, s), 8.92 (1H, s).
【０１６１】
実施例７６
｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−イル｝メタノール
エチル  ２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−カルボキシラート（０．３６ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（４８ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄し標記化合物を無色結晶（０．１２ｇ、収率３７％）として得た。融点１６７〜１６８℃。純度９８％。Ｍ＋Ｈ：３９０。
【０１６２】
実施例７７
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−カルバルデヒド
｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−イル｝メタノール（１．０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に過酸化マンガン（２．３ｇ）を加えて、室温で８時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄し標記化合物を無色結晶（０．７０ｇ、収率６９％）として得た。融点１７０〜１７１℃。純度８７％。Ｍ＋Ｈ：３８８。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.52 (6H, d, J=6.0Hz), 4.76 - 4.85 (1H, m), 5.17 (2H, s), 7.03 - 7.07 (1H, m), 7.11 - 7.16 (1H, m), 7.31 - 7.52 (5H, m), 8.20 (1H, d, J=3.2Hz), 8.53 (1H, s), 8.88 (1H, d, J=1.5Hz), 10.19 (1H, s).
【０１６３】
実施例７８
Ｎ−(｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−イル｝メチル)−２−メチルプロパン−１−アミン
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−カルバルデヒド（５０ｍｇ）と２−メチルプロパン−１−アミン（１４ｍｇ）の１０％酢酸−ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を室温で２０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水洗後濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を濃縮し、標記化合物を無色結晶（３２ｍｇ、収率５６％）として得た。融点１０１〜１０３℃。純度９７％。Ｍ＋Ｈ：４４５。
1H NMR(CDCl3)δ: 0.92 (6H, dd, J=6.6, 1.7Hz), 1.49 (6H, dd, J=5.9, 1.6Hz), 1.70 - 1.85 (1H, m), 2.50 (2H, d, J=6.8Hz), 3.97 (2H, s), 4.71 - 4.78 (1H, m), 5.15 (2H, s), 6.98 - 7.08 (2H, m), 7.31 - 7.50 (5H, m), 8.05 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.33 (1H, s).
【０１６４】
実施例７８の方法に準じて、以下の実施例７９〜８２の化合物を得た。
【０１６５】
実施例７９
Ｎ−ベンジル−１−｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−イル｝メタンアミン
無色結晶（収率５２％）。融点９２〜９４℃。純度９９％。Ｍ＋Ｈ：４７９。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.50 (6H, d, J=6.0Hz), 3.85 (2H, s), 3.97 (2H, s), 4.72 - 4.80 (1H, m), 5.17 (2H, s), 7.00 - 7.11 (2H, m), 7.32 - 7.50 (10H,m), 8.08 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=3.0Hz), 8.35 (1H, d, J=1.7Hz).
【０１６６】
実施例８０
Ｎ−(｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−イル｝メチル)−２−フェノキシエタンアミン
無色結晶（収率３７％）。融点６７〜６８℃。純度９１％。Ｍ＋Ｈ：５０９。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.50 (6H, d, J=6.0Hz), 3.06 (2H, t, J=5.0Hz), 4.04 (2H, s), 4.11 (2H, d, J=5.0Hz), 4.72 - 4.80 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.89 - 7.11 (2H, m), 7.27 - 7.50 (7H, m), 8.07 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=3.0Hz), 8.36 (1H, s).
【０１６７】
実施例８１
Ｎ−(｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−イル｝メチル)−２−メトキシエタンアミン
無色結晶（収率３０％）。融点８０〜８１℃。純度９９％。Ｍ＋Ｈ：４４７。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.50 (6H, d, J=6.0Hz), 2.83 - 2.86 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.51 - 3.55 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.74 - 4.79 (1H, m), 5.17 (2H, s), 7.00 - 7.10 (2H, m), 7.32 - 7.50 (5H, m), 8.05 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=3.0Hz),8.34 (1H, s).
【０１６８】
実施例８２
メチル  Ｎ−(｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−イル｝メチル)グリシナート
無色結晶（収率３２％）。融点６９〜７１℃。純度９９％。Ｍ＋Ｈ：４６１。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.50 (6H, d, J=6.0Hz), 3.46 (2H, s), 3.75 (3H, m), 3.98 (2H, s), 4.72 - 4.80 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.99 - 7.12 (2H, m), 7.29 - 7.51 (5H, m), 8.05 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=3.0Hz), 8.34 (1H, s).
【０１６９】
実施例８３
Ｎ−(｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−イル｝メチル)グリシン
メチル  Ｎ−(｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−イル｝メチル)グリシナート（１５ｍｇ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎクエン酸水溶液でｐＨ４とした。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して標記化合物を無色結晶（９．７ｍｇ、収率６６％）として得た。融点１８２〜１８４℃。純度８６％。Ｍ＋Ｈ：４４７。
1H NMR(DMSO-d6)δ: 1.48 (6H, d, J=6.0Hz), 3.46 (2H, s), 3.98 (2H, s), 4.72 - 4.80 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.99 - 7.12 (2H, m), 7.29 - 7.51 (5H, m), 8.05 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.34 (1H, s).
【０１７０】
実施例８４
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン ４−オキシド、トリエチルアミン（０．１１ｇ）およびトリメチルシリルシアニド（０．２２ｇ）のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）を５時間加熱還流した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物を無色結晶（０．１５ｇ、収率６９％）として得た。融点２１４〜２１５℃。純度９３％。Ｍ＋Ｈ：３８５。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.53 (6H, d, J=6.0Hz), 4.77 - 4.85 (1H, m), 5.16 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=9.0Hz), 7.12 - 7.18 (1H, m), 7.32 - 7.50 (5H, m), 7.66 (1H, d, J=8.1Hz), 8.12 (1H, d, J=8.1Hz), 8.20 (1H, d, J=3.0Hz).
【０１７１】
実施例８５
メチル  ２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−カルボキシラート
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル（６０ｍｇ）の塩酸−メタノール（５ｍｌ）溶液を６時間加熱還流した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶をメタノールで洗浄して、標記化合物を無色結晶（４０ｍｇ、収率６１％）として得た。純度９５％。Ｍ＋Ｈ：４１８。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.50 (6H, d, J=6.2Hz), 4.06 (3H, s), 4.75 - 4.82 (1H, m), 5.17 (2H, s), 7.02 - 7.07 (1H, m), 7.10 - 7.15 (1H, m), 7.31 - 7.50 (5H, m), 8.12 - 8.22 (3H, m), 11.17 (1H, s).
【０１７２】
実施例８６
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸
メチル  ２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−カルボキシラート（３５ｍｇ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍｌ）のメタノール溶液（２ｍｌ）を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ３とし、析出した結晶をろ取し、アセトニトリルで洗浄して、標記化合物を無色結晶（２２ｍｇ、収率６４％）として得た。純度９８％。Ｍ＋Ｈ：４０４。
1H NMR(DMSO-d6)δ: 1.37 (6H, d, J=5.0Hz), 4.67 - 4.72 (1H, m), 5.17 (2H, s), 7.16 - 7.52 (7H, m), 7.73 - 8.13 (3H, m).
【０１７３】
実施例８７
｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−イル｝メタノール
メチル  ２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−カルボキシラート（０．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に氷冷下、水素化アルミニウムリチウム（８２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、水を加えた。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮して、標記化合物を無色結晶（０．２６ｇ、収率６１％）として得た。融点１６７〜１６８℃。純度９９％。Ｍ＋Ｈ：３９０。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.52 (6H, d, J=6.0 Hz), 4.74 - 4.82 (1H, m), 5.16 (2H, s), 7.00 - 7.50 (8H, m), 8.06 (1H, d, J=8.1Hz), 8.19 (1H, d, J=3.0Hz).
【０１７４】
実施例８８
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−５−(クロロメチル)−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン
｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−イル｝メタノール（０．１１ｇ）と塩化チオニル（０．１ｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液を３時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して標記化合物を無色結晶（０．１１ｇ、収率９６％）として得た。純度８５％。Ｍ＋Ｈ：４０８。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.51 (6H, d, J=6.0Hz), 3.97 - 4.15 (2H, m), 4.72 - 4.81 (1H, m), 5.16 (2H, s), 7.00 - 7.06 (1H, m), 7.07 - 7.12 (1H, m), 7.31 - 7.51 (6H, m), 8.07 (1H, d, J=7.9Hz), 8.20 (1H, s).
【０１７５】
実施例８９
｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−イル｝アセトニトリル
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−５−(クロロメチル)−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン（０．１１ｇ）とシアン化カリウム（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後ジクロロメタンで抽出した。抽出液を濃縮して、標記化合物を無色結晶（５６ｍｇ、収率５２％）として得た。純度９０％。Ｍ＋Ｈ：３９９。
【０１７６】
実施例９０
メチル  ｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−イル｝アセタート
｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−イル｝アセトニトリル（５０ｍｇ）と塩酸−メタノール（５ｍｌ）の混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して、標記化合物を無色結晶（２８ｍｇ、収率５０％）として得た。純度８０％。Ｍ＋Ｈ：４３２。
【０１７７】
実施例９１
｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−イル｝酢酸
メチル  ｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−イル｝アセタート（２５ｍｇ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍｌ）のメタノール（５ｍｌ）を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎクエン酸でｐＨ４として、析出した結晶をろ取し、ジチルエーテルで洗浄し標記化合物を無色結晶（１４ｍｇ、収率５１％）として得た。純度９６％。Ｍ＋Ｈ：４１８。
1H NMR(CD3OD)δ: 1.45 (6H, d, J=6.0Hz), 4.06 (2H, s), 4.78 - 4.83 (1H, m), 5.16 (2H, s), 7.28 - 7.58 (8H, m), 7.84 (1H, d, J=2.8Hz), 8.28 (1H, d, J=8.3Hz).
【０１７８】
実施例９２
２−（５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル）−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例１の方法に準じて標記化合物を得た。
1H NMR(CD3OD)δ: 1.50 (6 H, d, J=6.11 Hz) 4.70 - 4.83 (1 H, m) 5.16 (2 H, s) 6.98 - 7.06 (1 H, m) 7.07 - 7.14 (1 H, m) 7.30 - 7.37 (1 H, m) 7.37 - 7.44 (2 H, m) 7.44 - 7.51 (2 H, m) 8.16 (1 H, d, J=2.93 Hz) 8.20 (1 H, d, J=1.71 Hz) 8.39 (1 H, d, J=1.96 Hz) 11.13 (1 H, s).
【０１７９】
上記参考例１〜１６および実施例１〜９２で製造した化合物の構造式を以下の表１〜４に示す。
【０１８０】
【表１−１】
2007063225.tif 000013
【０１８１】
【表１−２】
2007063225.tif 000014
【０１８２】
【表２−１】
2007063225.tif 000015
【０１８３】
【表２−２】
2007063225.tif 000016
【０１８４】
【表２−３】
2007063225.tif 000017
【０１８５】
【表２−４】
2007063225.tif 000018
【０１８６】
【表２−５】
2007063225.tif 000019
【０１８７】
【表２−６】
2007063225.tif 000020
【０１８８】
【表２−７】
2007063225.tif 000021
【０１８９】
【表３−１】
2007063225.tif 000022
【０１９０】
【表３−２】
2007063225.tif 000023
【０１９１】
【表３−３】
2007063225.tif 000024
【０１９２】
【表３−４】
2007063225.tif 000025
【０１９３】
【表３−５】
2007063225.tif 000026
【０１９４】
【表３−６】
2007063225.tif 000027
【０１９５】
【表３−７】
2007063225.tif 000028
【０１９６】
【表３−８】
2007063225.tif 000029
【０１９７】
【表４−１】
2007063225.tif 000030
【０１９８】
【表４−２】
2007063225.tif 000031
【０１９９】
【表４−３】
2007063225.tif 000032
【０２００】
【表４−４】
2007063225.tif 000033
【０２０１】
参考例１Ａ  グルコキナーゼ（GK）発現ベクターの構築
ヒト肝臓型GKのアミノ末端にGST(Glutathione S-transferase)を付加したタンパク質(GST-hLGK1)を大腸菌で発現させるためのプラスミドDNAを以下のように作製した。
まず、ヒト肝臓cDNA(クローンテック社Marathon Ready cDNA)を鋳型として、2種類の合成DNA(5’-CAGCTCTCCATCCAAGCAGCCGTTGCT-3’および5’- GGCGGCCTGGGTCCTGACAAG-3’)を用いてPCRを行い、得られたDNA断片をTOPO TA Cloning Kit(インビトロジェン社)を用いてクローニングした。得られるプラスミドDNAを鋳型として、開始コドンの直前にBamHI siteを付加した合成DNA (5’-GGATCCATGCCCAGACCAAGATCCCAACTCCCACAACCCAACTCCCAGGTAGAGCAGATCCTGGCAGAG-3’)および終止コドンの直後にEcoRI siteを付加した合成DNA (5’-GAATTCCTGGCCCAGCATACAGGC-3’)を用いてPCRを行った。得られたDNA断片を、BamHIとEcoRIで切断したpGEX6P-2(アマシャムバイオサイエンス社)にサブクローニングし、ヒト肝GK発現用プラスミド(pGEX6P-2/hLGK1)を得た。
【０２０２】
参考例２Ａ  GST-hLGK1の発現と精製
参考例１Ａで得たpGEX6P-2/hLGK1を用いて形質転換したBL21株(ストラッタジーン社)を、100μg/mlアンピシリン含有LB培地50mlが入った200ml三角フラスコ中で、37℃で14時間振とう培養した。培養液25mlを100μg/mlアンピシリン含有LB培地225mlで希釈し、1L三角フラスコ中、37℃でさらに1時間振とう培養した。培養後の三角フラスコを氷上で冷却後、100mMのIsopropyl-Thio-β-D-Galactopyranoside(IPTG)125μLを添加し(終濃度50μM)、17℃で20時間培養した。培養液を遠心後、得られる菌体を超音波破砕し、上清からGlutathione Sepharose 4B(アマシャムバイオサイエンス社)を用いて目的とするタンパク（GST-hLGK1）を精製した。
【０２０３】
試験例  GK活性化値の測定
384穴黒色プレート(ナルジェヌンク社)の各ウェルに試験化合物の50%ジメチルスルホキシド溶液5μLを添加した。次いで、各ウェルに、参考例２Ａで得たGST-hLGK1を測定用緩衝液(50mM HEPES(pH7.4)、200mM KCl、5mM MgCl2、2.5mM DTTおよび50μM 2'-(or-3')-O-(N-methylanthraniloyl)adenosine 5'-triphosphate (Mant-ATP)(ジェナバイオサイエンス社)を含有)で6μg/mLとなるように希釈した液35μLを添加した。
各ウェルを37℃で10分間静置後、25mM D-glucose溶液10μLを添加することにより反応を開始した。
反応開始後の各ウェルを37℃で60分間静置後、反応停止液(200mM HEPES (pH7.4)、20mMMgCl2、200mM EDTA、 0.03% Triton-X 100、0.3% Coating 3 reagent (キャリパーライフサイエンス社)を含有)25μLを添加することにより反応を停止した。
反応停止後の各ウェルから、基質であるMant-ATPおよび反応生成物であるMant-ADPをマイクロチップ型キャピラリー電気泳動装置250HTS (キャリパーライフサイエンス社)により分離した。蛍光検出(励起波長355nm、測定波長460nm)された基質ピーク高および反応生成物ピーク高の比から反応率[(反応生成物のピーク高)/(反応生成物のピーク高＋基質のピーク高)×100(%)]を算出し、GK活性の指標とした。
対照群として、「試験化合物の50%ジメチルスルホキシド溶液」の代わりに「50%ジメチルスルホキシド溶液」を用いる以外は前記と同様にして、反応率を算出した。
試験化合物を添加したウェル（試験化合物添加群）の反応率から50%ジメチルスルホキシド溶液のみを添加したウェル（対照群）の反応率を除した百分率を試験化合物のGK活性化値とし、該活性値の最大値の50%を活性化するのに必要な試験化合物濃度をEC50値として表した。結果を表５に示す。
【０２０４】
［表５］

試験化合物      ＥＣ50値
（実施例番号）    （μＭ）    
２             ０．１３
３             ０．１５
４             １．６
５             ２．１
４０           ０．４４
４５           ０．２８
４７           ０．４０
４８           ０．２４
５０           ０．２９
５１           ０．２５
６１           １．１
７２           ０．２０
７３           ０．１５
７６           ０．７３
８０           ０．８２
８２           ３．７      
【０２０５】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                                   ３０ mg
２）微粉末セルロース                                   １０ mg
３）乳糖                                               １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム                             １ mg
計  ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【０２０６】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                                   ３０ g
２）乳糖                                               ５０ g
３）トウモロコシデンプン                               １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム               ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム                             １ g
１０００錠    計 １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０２０７】
本発明のグルコキナーゼ活性化剤は、優れた活性を有し、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用である。
【配列表】
2007063225000001.app