(57)【要約】【課題】応答割合がより高いかまたは副作用が減少しているか、あるいはその両方である進行癌を処置するための方法の提供。【解決手段】進行癌の処置が必要な患者において進行癌を処置するための方法であって、臨床的応答を達成するに十分な量でテモゾロミドおよびαインターフェロンを投与する工程を包含する、方法であって、１つの実施形態において、上記投与されるテモゾロミドの量が、２〜10日の期間、１日あたり患者の体表面積１m２あたり50〜400mgであり、そして上記投与されるαインターフェロンの量が、１週間あたり１〜７回、静脈内または皮下で投与される患者の体表面積１m２あたり、100万〜2500万IUである、方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載されるような、進行癌の処置のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
癌処置における多くの進歩、癌のリスクを大いに低減させ得る周知のライフスタイルの変化、およびいくつかの癌が提供する初期の警告的な徴候にもかかわらず、多くの患者でなお、治癒または顕著な緩和のなんらかの妥当な希望を与える従来の治療法がどれも利用可能でないような進行癌が発現している。本発明は、このような進行癌に明確な効果を与えるための、組合せ療法における２つの公知の抗腫瘍剤の使用である。この組合せ療法により、耐え難い副作用を生じない量でのこの２つの抗腫瘍剤の投与が可能になることもまた予測される。
【０００２】
テモゾロミドは、その抗腫瘍効果について知られている。例えば、ある研究で、進行メラノーマの患者の17％で、臨床的応答が達成された(Newlands  ESら、Br  J  Cancer  65(2)  287-2981,  1992)。別の研究では、進行メラノーマの患者の21％で臨床的応答が達成された(Journal  of  Clinical  Oncology,  第13巻、４号(４月)、1995、910-913頁)。しかし、テモゾロミドは常に有効であるわけではなく、そして用量を制限する副作用(例えば、血液学的毒性、骨髄抑制、貧血、白血球減少症など)を有する。
【０００３】
αインターフェロンもまた、抗癌効果を有することが知られている。例えば、Ernstoffら、Intravenous(IV)  Recombinant  α-2  Interferon  in  Metastatic  Melanoma,  Proc  ASCO  2:57  (C-222),  1983を参照のこと。しかし、この処置は常に有効であるわけではなく、そして時に用量および治療の期間に関連して耐え難い副作用をもたらす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
応答割合がより高いかまたは副作用が減少しているか、あるいはその両方である進行癌を処置するための方法が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によって以下が提供される：
（１）進行癌の処置が必要な患者において進行癌を処置するための方法であって、臨床的応答を達成するに十分な量でテモゾロミドおよびαインターフェロンを投与する工程を包含する、方法。
（２）前記投与されるテモゾロミドの量が、２〜10日の期間、１日あたり患者の体表面積１m２あたり50〜400mgであり、そして前記投与されるαインターフェロンの量が、１週間あたり１〜７回、静脈内または皮下で投与される患者の体表面積１m２あたり、100万〜2500万IUである、項目１に記載の方法。
（３）前記テモゾロミド投与が、該テモゾロミド投与期間の初日の28〜42日後に始まり、反復される、項目２に記載の方法。
（４）前記投与されるαインターフェロンがインターフェロンα2bである、項目３に記載の方法。
（５）前記投与されるテモゾロミドの量が、３〜８日の期間、１日あたり患者の体表面積１m２あたり75〜300mgであり、そして前記投与されるαインターフェロンの量が、静脈内または皮下で投与される患者の体表面積１m２あたり、500万〜1500万IUである、項目２に記載の方法。
（６）前記テモゾロミド投与が、該テモゾロミド投与期間の初日の28〜35日後に始まり、反復される、項目５に記載の方法。
（７）前記投与されるαインターフェロンがインターフェロンα2bである、項目６に記載の方法。
（８）前記投与されるテモゾロミドの量が、５日の期間、１日あたり患者の体表面積１m２あたり100〜200mgであり、そして前記投与されるαインターフェロンの量が、静脈内または皮下で投与される患者の体表面積１m２あたり、750万〜1250万IUである、項目５に記載の方法。
（９）前記テモゾロミド投与が、該テモゾロミド投与期間の初日の28日後に始まり、反復される、項目８に記載の方法。
（１０）前記投与されるαインターフェロンがインターフェロンα2bである、項目９に記載の方法。
（１１）前記テモゾロミドが、テモゾロミド投与の４時間前およびテモゾロミド投与の２時間後の間、前記患者が水以外の食物および液体を絶った後に、経口投与される、項目１に記載の方法。
（１２）前記テモゾロミドが、テモゾロミド投与の４時間前およびテモゾロミド投与の２時間後の間、前記患者が水以外の食物および液体を絶った後に、経口投与される、項目２に記載の方法。
（１３）前記テモゾロミドが、テモゾロミド投与の４時間前およびテモゾロミド投与の２時間後の間、前記患者が水以外の食物および液体を絶った後に、経口投与される、項目３に記載の方法。
（１４）前記テモゾロミドが、テモゾロミド投与の４時間前およびテモゾロミド投与の２時間後の間、前記患者が水以外の食物および液体を絶った後に、経口投与される、項目４に記載の方法。
（１５）前記テモゾロミドが、テモゾロミド投与の４時間前およびテモゾロミド投与の２時間後の間、前記患者が水以外の食物および液体を絶った後に、経口投与される、項目５に記載の方法。
（１６）前記テモゾロミドが、テモゾロミド投与の４時間前およびテモゾロミド投与の２時間後の間、前記患者が水以外の食物および液体を絶った後に、経口投与される、項目６に記載の方法。
（１７）前記テモゾロミドが、テモゾロミド投与の４時間前およびテモゾロミド投与の２時間後の間、前記患者が水以外の食物および液体を絶った後に、経口投与される、項目７に記載の方法。
（１８）前記テモゾロミドが、テモゾロミド投与の４時間前およびテモゾロミド投与の２時間後の間、前記患者が水以外の食物および液体を絶った後に、経口投与される、項目８に記載の方法。
（１９）前記テモゾロミドが、テモゾロミド投与の４時間前およびテモゾロミド投与の２時間後の間、前記患者が水以外の食物および液体を絶った後に、経口投与される、項目９に記載の方法。
（２０）前記テモゾロミドが、テモゾロミド投与の４時間前およびテモゾロミド投与の２時間後の間、前記患者が水以外の食物および液体を絶った後に、経口投与される、項目１０に記載の方法。
（２１）前記テモゾロミドが、６日〜６週間の期間、経口投与される、項目１に記載の方法。
【０００６】
発明の要旨
本発明は、進行癌の処置を必要とする患者において進行癌を処置するための方法として要約され得、そして本方法は、臨床的応答を達成するに十分な量でテモゾロミドおよびαインターフェロンを投与する工程を包含する。テモゾロミドは、αインターフェロンと組み合わせて患者に投与される。すなわち、テモゾロミドおよびαインターフェロンの用量が、同じ期間投与される。好ましい特定の投薬スケジュールを以下に示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
詳細な説明
本明細書中で引用した全ての参考文献は、本明細書中で参考として援用される。  用語「テモゾロミド」は、以下の式を有する化合物を意味することが意図される。
【０００８】
【化１】
2007169300.tif 000002
【０００９】
テモゾロミドの１つの化学名は、3,4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソイミダゾ-[5,1-d]1,2,3,4-テトラジン-8-カルボキシイミドである。テモゾロミドの合成は周知である。例えば、Stevensら、J.  Med.  Chem,  1984,  27,  196-201およびWangら、J.  Chem.  Soc.,  Chem.  Commun.,  1994,  1687−1688頁を参照のこと。
【００１０】
本明細書で使用する用語「αインターフェロン」は、ウイルス複製および細胞増殖を阻害しそして免疫応答を調節する、高度に相同な種特異的タンパク質のファミリーを意味する。代表的な、適切なαインターフェロンとしては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。Intron-Aインターフェロン(Schering  Corporation,  Kenilworth,  N.  J.から入手可能)のような組換えインターフェロンα-2b、Roferon  Aインターフェロン(Hoffmann-La  Roche,  Nutley,  N.  J.から入手可能)のような組換えインターフェロンα-2a、Berofor  α  2インターフェロン(Boehringer  Ingelheim  Pharmaceutical,  Inc.,Ridgefield,  CT.,から入手可能)のような組換えインターフェロンα-2C、Sumiferon(Sumitomo,  Japanから入手可能)、あるいはWellferon  インターフェロンα-n1(INS)(Glaxo-Wellcome  Ltd.,  London,  Great  Britainから入手可能)  のような天然のαインターフェロンの精製ブレンドであるインターフェロンα-n1、またはAmgen,  Inc.,  Newbury  Park,  CAから入手可能なコンセンサスαインターフェロン、またはInterferon  Sciencesによって製造されそしてPurdue  Frederick  Co.,  Norwalk,  CT.からAlferonの登録商標で入手可能である、天然のαインターフェロンの混合物であるインターフェロンα-n3。インターフェロンα-2aまたはα  2bの使用が好ましい。インターフェロンα  2bが最も好ましい。インターフェロンα2bの製造は、米国特許第4,530,901に記載される。もちろん、用語αインターフェロンは、αインターフェロンと類似する特性を有することが知られているある種のβインターフェロンのような、その明らかな等価物を含む。
【００１１】
本発明によって処置し得る進行癌には、従来の治療法では治癒しそうにない段階にまで進行した、悪性メラノーマ、悪性転移メラノーマ、肺癌、乳癌、脳癌、卵巣癌、頭部および／または頸部の癌、肉腫、前立腺癌、およびαインターフェロンまたはテモゾロミド処置に少なくとも部分的に応答することが知られている他の癌が挙げられる。
【００１２】
進行癌を罹患している患者は、以下の徴候または症状の１つ以上を示し得る：
(ａ)癌性腫瘍の存在、
(ｂ)疲労、
(ｃ)疼痛、
(ｄ)腫瘍荷重からの動作状態の減少、および
(ｅ)各特定の癌に関連する周知の症状。
【００１３】
本発明を実施するために、テモゾロミドおよびαインターフェロンは、１つ以上の上記の徴候または症状を排除するかまたは少なくとも緩和するに十分な量で、１つ以上の上記の徴候または症状を示している患者に投与される。
【００１４】
本発明の組合せ療法の実施に好ましいテモゾロミドの用量は、１日あたり、患者の体表面積１ｍ２あたり50〜400mg、より好ましくは75〜300mg/m2、そして最も好ましくは100〜200mg/m2/日である。テモゾロミドの１日あたりの用量は、２〜10日間、１日あたり一回投与されるのが好ましく、より好ましくは３〜８日間、そして最も好ましくは５日間である。テモゾロミド投薬期間は、28〜42日の周期で反復され得、より好ましくは28〜35日、そして最も好ましくは28日である。すなわち、テモゾロミド投与の初日の28〜42日後に、次のテモゾロミド投与期間が開始され得る。
【００１５】
あるいは、テモゾロミドは、用量を減少させてさらにより長期間投与され得る。例えば、テモゾロミドは、50〜150mg/m2/日の用量では、11日〜６週間、毎日投与され得る。
【００１６】
テモゾロミドは、従来の薬学的キャリアと混合されてカプセル形態で経口投与され得る。好ましいテモゾロミドカプセル処方物は、以下である：
【００１７】
【表１】
2007169300.tif 000003
【００１８】
＊白色不透明の、防腐剤を含まない、２ピースの堅いゼラチンカプセル。
【００１９】
特に好ましいのは、テモゾロミド投与の４時間前および投与後２時間の間、水以外のすべての食物および飲料を絶つことである。
【００２０】
好ましくは、αインターフェロンは、最初のテモゾロミド投与期間の１日目に開始して、静脈内注射または皮下注射により投与される。しかし、テモゾロミドとは異なり、αインターフェロンは、組合せ療法を通して幾分適当に投与される。αインターフェロンは、週に１〜７回、より好ましくは週に２〜５回、そして最も好ましくは週に３回またはそれ以外の毎日、投与され得る。用量あたりのαインターフェロンの量は、患者の体表面積１m2あたり100万〜2500万国際単位(IU)、より好ましくは500万〜1500万IU/m2、そして最も好ましくは750万〜1250万IU/m2であり得る。
【００２１】
処置は、臨床的応答が達成されるまで、または耐え難い副作用が現れるまで、継続され得る。テモゾロミドおよび／またはαインターフェロンの用量は、耐え難い副作用が現れなければ、新しい処置周期に伴って増加し得る。用量はまた、耐え難い副作用が現れた場合は減少し得る。
【００２２】
テモゾロミドの共通しているが耐え得る副作用は、悪心および嘔吐である。これは、テモゾロミドと共に制吐剤を投与することによって緩和され得る。テモゾロミド投与の約30分前に約８mgの用量で制吐剤オンダンセトロンを経口投与することが好ましい。もちろん、他の制吐剤(例えば、ハルドール、ベナドリル、およびアチバン)もまた、必要に応じて使用され得る。
【００２３】
αインターフェロンの共通しているが、通常は耐え得る副作用は、インフルエンザ様(flu-like)症状である。これらは、通常、アセトアミノフェンおよび他の普通のアスピリン様薬剤で緩和され得る。
【００２４】
もちろん、両方の活性性分の投与の他の形態(例えば、鼻腔スプレーによる、経皮的に、座薬による、持続放出投薬形態による、静脈内注射によるなど)が、利用可能になるにつれて意図される。投与の任意の形態が、活性性分を破壊することなく適切な用量が送達される限り作用する。
【００２５】
処置の有効性は、制御されている臨床試験によって決定され得る。測定可能な腫瘍または評価可能な腫瘍を有する進行癌の患者が本研究に含まれる。測定可能な腫瘍とは、空気を含む肺に囲まれている肺腫瘍、皮膚小結節、または表在性リンパ節のような、少なくとも２次元で測定され得る腫瘍である。評価し得る腫瘍とは、空気を含む肺に完全には囲まれていない肺腫瘍、または１次元で測定され得る触知し得る腹部組織塊または軟組織塊のような、１次元で測定され得る腫瘍である。疾患の程度に高度に相関することが示されている腫瘍マーカー(例えば、前立腺癌についてはPSA、卵巣癌についてはCA-125、乳癌についてはCA-15-3など)はまた、評価し得る疾患を提供すると考えられている。
【００２６】
腫瘍は、最も正確な測定値を提供する何らかの手段(例えば、CTスキャン、MRIスキャン、超音波検査法など)によって、処置の前後に測定または評価される。予め照射した領域における新しい腫瘍またはその欠如もまた、抗腫瘍応答を評価するために使用され得る。応答を評価するための規準は、WHO  Handbook  of  Reporting  Results  of  Cancer  Treatment,  WHO  Offset  Publication  1979,  49-World  Health  Organization,  Genevaの基準と同様である。以下の結果は、１次元的および２次元的に測定可能な腫瘍について定義する。
【００２７】
完全応答：四週間以上離れた２度の観察によって決定した、全ての臨床的に検出可能な悪性疾患の完全な消失。
【００２８】
部分的応答：(ａ)２次元的に測定可能な腫瘍については、４週間以上離れた２度の観察によって決定した、全ての測定可能な腫瘍の最大垂直方向直径の積(product)の合計における、少なくとも50％の減少。(ｂ)１次元的に測定可能な腫瘍については、４週間以上離れた２度の観察によって決定した、全ての腫瘍の最大直径の合計における、少なくとも50％の減少。患者が複数の腫瘍を有する場合、全ての腫瘍が本明細書中で定義する部分的応答を達成するように退行している必要はないが、どの腫瘍も進行していてはならず、かつ新しい腫瘍も出現していてはならない。
【００２９】
安定な疾患：(ａ)２次元的に測定可能な腫瘍については、全ての測定可能な腫瘍の最大垂直方向直径の積の合計における、50％未満の減少から25％未満の増加。(ｂ)１次元的に測定可能な腫瘍については、全ての腫瘍の直径の合計における、50％未満の減少から25％未満の増加。(ａ)および(ｂ)については、新しい腫瘍が出現していてはならない。
【００３０】
臨床応答なし(すなわち、進行性疾患)は、少なくとも１つの２次元的に測定可能な腫瘍については最大垂直方向直径の積における50％を超える増加として、または少なくとも１つの１次元的に測定可能な腫瘍の測定可能な次元においては25％を超える増加として定義される。
【００３１】
１次元的および２次元的に測定可能な腫瘍の両方を有する患者については、全ての応答が以下の表に従って決定される。
【００３２】
【表２】
2007169300.tif 000004
【００３３】
略号：ＰＤ：進行性疾患
ＣＲ：完全応答
ＰＲ：部分的応答
ＳＤ：安定な疾患
もちろん、進行癌の他の公知の徴候または症状の消失または緩和(特に以前に
列挙されているもの)もまた、本発明の有効性を評価するために使用され得る。
【００３４】
進行癌は、処置の開始前の14日を超えずに評価されなければならない(すなわち、腫瘍が測定されるなど)。これらの癌は、テモゾロミドおよびαインターフェロンの最初の用量投与の一日目の約28日後、再評価されなければならない。この最初の投与の28日後、次の投与期間が行われ、そして評価がこの第２の周期の開始の28日後に行われ得る。処置周期は、臨床的応答が達成されるかまたは耐え難い毒性が現れるまで、継続され得る。
【００３５】
本発明の別の局面は、テモゾロミドおよびαインターフェロンに通常関連する副作用が減少した、進行癌の処置である。この目的は、この組合せの相乗作用によってなされる、より低用量の２つの活性性分の投与、またはより短い期間の投薬によって、達成され得ると考えられる。
【００３６】
テモゾロミドの最も重篤な副作用は、血液学的毒性である。テモゾロミドの用量を制限する毒性は、本明細書中で以下のように定義する：
５日以内に消失しないＣＴＣ４度(grade)の好中球減少症(0.5×103/mm3未満の好中球（帯状(band)を含む）の絶対数)、または
ＣＴＣ４度の貧血(6.5g/dl未満のヘモグロビン)、または
ＣＴＣ３度の血小板減少症(50×103/mm3の血小板数)、または
ＣＴＣ４度の血小板減少症(25×103/mm3の血小板数)。
【００３７】
αインターフェロンに最も一般的な副作用は：
・インフルエンザ様症候群
・神経精神医学的、神経知覚的、および運動支配的な毒性を含む神経毒性
・心肺的副作用
・悪心、嘔吐、および／または下痢を含む消化管的副作用
・ビリルビン、トランスアミナーゼ、またはアルカリホスファターゼの上昇を含む肝毒性
・腎毒性。