(57)【要約】【課題】本発明は、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に挿入・留置して使用する生体内留置物を提供することを目的とする。【解決手段】生体内で拡張して使用するための生体内留置物であって、ポリ乳酸および伸びが２００％以上の脂肪族ポリエステルを含有するポリマー組成物から形成されることを特徴とする生体内留置物、並びに生理活性物質および生分解性ポリマー含有生体内留置物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内で拡張して使用するための生体内留置物であって、ポリ乳酸および伸びが２００％以上の脂肪族ポリエステルを含有するポリマー組成物から形成されることを特徴とする生体内留置物。
【請求項２】
前記ポリマー組成物は、前記ポリ乳酸の含有率が５０〜９９質量％であり、前記伸びが２００％以上の脂肪族ポリエステルの含有率が５０〜１質量％（両者の合計１００質量％）である、請求項１に記載の生体内留置物。
【請求項３】
前記留置物は、前記ポリ乳酸および前記伸びが２００％以上の脂肪族ポリエステルを、溶融混練することにより形成される、請求項１または２に記載の生体内留置物。
【請求項４】
前記ポリマー組成物中に生理活性物質が包埋又は分散されている、請求項１ないし３のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項５】
前記ポリマー組成物が生理活性物質により被覆されていることを特徴とする、請求項１ないし３のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項６】
前記生理活性物質が、生分解性ポリマーと混合された状態で前記ポリマー組成物を被覆していることを特徴とする、請求項５に記載の生体内留置物。
【請求項７】
前記生理活性物質が、さらに生分解性ポリマー層により被覆されていることを特徴とする請求項４ないし６のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項８】
前記生分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ−α−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ポリカプロラクトンからなる群から選ばれた少なくとも１種であることを特徴とする請求項６または７に記載の生体内留置物。
【請求項９】
前記生理活性物質は、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症剤、生体由来材料、血管造影剤、インターフェロンおよびＮＯ産生促進物質からなる群から選ばれた少なくとも１種であることを特徴とする請求項４ないし８のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１０】
前記伸びが２００％以上である脂肪族ポリエステルは、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート・アジペート、ポリ乳酸−ポリカプロラクトン共重合体、ポリグリコール酸−ポリカプロラクトン共重合体、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−トリメチレンカーボネート共重合体、ポリグリコール酸−トリメチレンカーボネート共重合体からなる群から選ばれた少なくとも１種であることを特徴とする請求項１ないし９のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１１】
前記生体内留置物は、ステントであることを特徴とする請求項１ないし１０のいずれかに記載の生体内留置物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に挿入・留置して使用する生体内留置物に関する。
【背景技術】
【０００２】
我が国における食生活の欧米化が、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）の患者数を急激に増加させていることを受け、それらの冠動脈病変を軽減化する方法として経皮的経血管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）が施行され、飛躍的に普及してきている。現在では、技術的な発展により適用症例も増えており、ＰＴＣＡが始まった当時の限局性（病変の長さが短いもの）で一枝病変（１つの部位にのみ狭窄がある病変）のものから、より遠位部で偏心的で石灰化しているようなもの、そして多枝病変（２つ以上の部位に狭窄がある病変）へとＰＴＣＡの適用が拡大されている。
【０００３】
「ＰＴＣＡ」とは、患者の脚または腕の動脈に小さな切開を施してイントロデューサーシース（導入器）を留置し、イントロデューサーシースの内腔を通じて、ガイドワイヤを先行させながら、ガイドカテーテルと呼ばれる長い中空のチューブを血管内に挿入して冠状動脈の入口に配置した後ガイドワイヤを抜き取り、別のガイドワイヤとバルーンカテーテルをガイドカテーテルの内腔に挿入し、ガイドワイヤを先行させながらバルーンカテーテルをＸ線造影下で患者の冠状動脈の病変部まで進めて、バルーンを病変部内に位置させて、その位置で医師がバルーンを所定の圧力で３０〜６０秒間、１回或いは複数回膨らませる手技である。
【０００４】
これにより、病変部の血管内腔は拡張され、血管内腔を通る血流は増加する。しかしながら、カテーテルによって血管壁が傷つけられたりすると、血管壁の治癒反応である血管内膜の増殖が起こり３０〜４０％程度の割合で再狭窄が報告されている。
【０００５】
この再狭窄を予防する方法として、ステントやアテローム切除カテーテル等の器具を用いる方法等が検討され、ある程度の成果をあげている。ここで言う「ステント」とは、血管あるいは他の管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その内腔を確保するためにそこに留置することができる管状の医療用具である。
【０００６】
それらの多くは、金属材料またはポリマー材料よりなる医療用具であり、例えば金属材料やポリマー材料よりなる管状体に細孔を設けたものや、金属材料のワイヤやポリマー材料の繊維を編み上げて円筒形に成形したもの等様々な形状のものが提案されている。ステント留置の目的は、ＰＴＣＡ等の手技を施した後に起こる再狭窄の予防、およびその低減化を狙ったものであるが、ステントのみでは狭窄を顕著に抑制することができていないのが実状であった。
【０００７】
しかし近年では、このステントに免疫抑制剤や抗癌剤等の生理活性物質を担持させることによって、管腔の留置部位で長期にわたって局所的に、この生理活性物質を放出させ、再狭窄率の低減化を図る試みが盛んに提案されている。
【０００８】
例えば、特許文献１にはステント本体の表面に治療のための物質および生分解性ポリマーの混合物をコーティングしたステントが、提案されている。
【０００９】
しかし、特許文献１で提案されたステントは、生分解性ポリマーが生体内で分解された後、半永久的にステント本体が生体内に留置され、血管平滑筋細胞などの増殖による血管内膜肥厚が起こる可能性があるという問題点がある。これは特許文献１で提案されたステントに限定されるものではなく、ステンレスなどの金属材料を使用している全てのステントにおける問題点である。
【００１０】
また、このようなステントを病変部に留置する際、バルーンによる拡張操作に追随できず、生理活性物質層がステントから剥離する等の問題点がある。さらには、非特許文献１には、ポリマー層が半永久的に生体内に留置されることによって、慢性的に炎症が持続する可能性がある上に、ポリマーの劣化によって再狭窄が誘発される恐れがあるばかりか、血栓症を併発する恐れさえあることが報告されている。
【００１１】
そこで、ステント自体が消えてなくなる生分解性ステントに関する様々な試みがなされている。特許文献２で提案されたステントは、生体吸収性ポリマー繊維製の１本の糸で編まれた筒状・管状体からなる脈管ステントである。この材料には、生体吸収性ポリマーであるポリ乳酸やポリグリコール酸が適用されており、消えてなくなるという点では慢性炎症や血栓症の防止に役立っている。
【００１２】
しかし、このような汎用生体吸収性ポリマーでステントを作製した場合、バルーンを拡張することにより、ステントを拡張してもポリマー特有の弾性回復によって、ステントが収縮して標的部位に留置されない場合がある。従って、ポリマーでバルーン拡張型ステントを作製するのは困難であった。また現在汎用的に使用されているバルーン拡張型ステントは、臨床上の使い勝手等から金属ステントを用いることが実情である。
【特許文献１】特開平８−３３７１８号公報
【特許文献２】特開平９−３０８６９３号公報
【非特許文献１】Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２，２６４９−２６５１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、バルーン拡張させることが可能であり、かつ拡張した後の生体内留置物が生体内で分解されるまでターゲット部に留置され、さらには生理活性物質層が放出され再狭窄を予防し、当該生分解性ポリマーが生体内で分解・吸収された後、半永久的なメカニカルストレスおよび留置後の慢性炎症の回避が可能となる生体内留置物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記課題解決のため鋭意研究を行った結果、以下の手段により本発明の目的が達成されることを見出した。
【００１５】
（１）生体内で拡張して使用するための生体内留置物であって、ポリ乳酸および伸びが２００％以上の脂肪族ポリエステルを含有するポリマー組成物から形成されることを特徴とする生体内留置物を提供する。
【００１６】
（２）前記ポリマー組成物は、前記ポリ乳酸の含有率が５０〜９９質量％であり、前記伸びが２００％以上の脂肪族ポリエステルの含有率が５０〜１質量％（両者の合計１００質量％）である、（１）に記載の生体内留置物を提供する。
【００１７】
（３）前記留置物は、前記ポリ乳酸および前記伸びが２００％以上の脂肪族ポリエステルを、溶融混練することにより形成される、（１）または（２）に記載の生体内留置物を提供する。
【００１８】
（４）前記ポリマー組成物中に生理活性物質が包埋又は分散されている、（１）ないし（３）のいずれかに記載の生体内留置物を提供する。
【００１９】
（５）前記ポリマー組成物が生理活性物質により被覆されていることを特徴とする、（１）ないし（３）のいずれかに記載の生体内留置物を提供する。
【００２０】
（６）前記生理活性物質が、生分解性ポリマーと混合された状態で前記ポリマー組成物を被覆していることを特徴とする、（５）に記載の生体内留置物を提供する。
【００２１】
（７）前記生理活性物質が、さらに生分解性ポリマー層により被覆されていることを特徴とする（４）ないし（６）のいずれかに記載の生体内留置物を提供する。
【００２２】
（８）前記生分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ−α−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ポリカプロラクトンからなる群から選ばれた少なくとも１種であることを特徴とする（６）または（７）に記載の生体内留置物を提供する。
【００２３】
（９）前記生理活性物質は、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症剤、生体由来材料、血管造影剤、インターフェロンおよびＮＯ産生促進物質からなる群から選ばれた少なくとも１種であることを特徴とする（４）ないし（８）のいずれかに記載の生体内留置物を提供する。
【００２４】
（１０）前記伸びが２００％以上である脂肪族ポリエステルは、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート・アジペート、ポリ乳酸−ポリカプロラクトン共重合体、ポリグリコール酸−ポリカプロラクトン共重合体、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−トリメチレンカーボネート共重合体、ポリグリコール酸−トリメチレンカーボネート共重合体からなる群から選ばれた少なくとも１種であることを特徴とする（１）ないし（９）のいずれかに記載の生体内留置物を提供する。
【００２５】
（１１）前記生体内留置物は、ステントであることを特徴とする（１）ないし（１０）のいずれかに記載の生体内留置物を提供する。
【発明の効果】
【００２６】
本発明によれば、ポリ乳酸および伸びが２００％以上の脂肪族ポリエステルを含有するポリマー組成物を含むことを特徴とする生体内留置物は、自己拡張能を有する自己拡張型生体吸収性留置物だけではなく、バルーン拡張型留置物としても使用することができる。
【００２７】
そして、本発明に係る生体内留置物をバルーン拡張型留置物として使用した場合には、金属製のものに比べて、留置物本体が血管壁に及ぼす径方向の力（以下ラジアルフォースと称する）が小さいため、高ラジアルフォースに起因する留置物由来の血管壁への損傷や、バルーンで拡張させる際のバルーン由来の血管壁への損傷を抑えることができる。
【００２８】
また、生分解性ポリマー材料を含む留置物を形成し、または生理活性物質を留置物や生分解性ポリマー材料に含ませることによって、留置物に含有されている生理活性物質が放出された後、留置物の生分解性ポリマー材料が分解し消失することが可能である。これにより、留置物を血管内に留めるためにラジアルフォースに起因する慢性炎症の発生を回避できる。
【００２９】
さらに、血管は加齢により徐々に蛇行していくが、ステントが消失すれば残った内皮細胞の層がこの蛇行運動に良好に追随できる。従って、生体への侵襲がない、もしくは極めて侵襲の小さい生体内留置物を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下、本発明の生体内留置物を添付図面に示すステントを例にした好適な実施の形態に基づいて詳細に説明する。
【００３１】
図１は、本発明のステントの一様態を示す正面図、図２、図４は図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図であり、図３、図５は図２の線Ｂ−Ｂに沿って切断した部分拡大縦断面図である。
【００３２】
図２および３に示す本発明に係るステント１は、ポリ乳酸および伸びが２００％以上の脂肪族ポリエステルを含むポリマー組成物で形成されたステント本体２と、ステント本体２の表面に設けた生理活性物質層３と、それを完全に覆うように被覆されている生分解性ポリマー層４を有する。この構造により、ステント１は、生体内の病変部に留置された後、生分解性ポリマー層４が溶解することにより、生理活性物質の放出が行われ、血管再狭窄を抑制した後、生分解性ポリマー層４およびステント本体２は生体内で完全に分解されることが最も好ましい。
【００３３】
図４および５に示す本発明に係るステント１は、ポリ乳酸および伸びが２００％以上の脂肪族ポリエステルを含むポリマー組成物で形成されたステント本体２と、ステント本体２の表面に設けた生理活性物質６および生分解性ポリマー５を混合した層とを有する。また、最外側に生分解性ポリマー層（図示せず）をさらに被覆してもよく、完全に覆うことが好ましい。この構造により、ステント１は、生体内の病変部に留置された後、生理活性物質は制御放出され、血管再狭窄を抑制しつつ、生分解性ポリマー５およびステント本体２は生体内で完全に分解されることが最も好ましい。
【００３４】
以上のことをまとめると、図２から図５に示す本発明のステント１は、ポリ乳酸および伸びが２００％以上の脂肪族ポリエステルを含むポリマー組成物で形成されたステント本体２と、ステント本体２の表面に設けた、生理活性物質層３及びそれを完全に覆った生分解性ポリマー層４、または生理活性物質６が分散された生分解性ポリマー層５を有している。ステント１は、生体内の病変部に留置された後、生分解性ポリマー層により、生理活性物質の放出が行われ、血管再狭窄を抑制した後、生分解性ポリマー層４、５およびステント本体２は生体内で完全に分解されることが最も好ましい。
【００３５】
本明細書でいう「伸び」とは、破断伸度のことをいい、ＪＩＳ規格Ｋ７１１３に基づき算出される。
【００３６】
伸びが２００％未満の脂肪族ポリエステルのみでステント本体２を作製した場合には、ポリマー特有の弾性回復によって、ステントが収縮して標的部位に留置されない。すなわち、実施例においても算出しているリコイル率（％）（＝（拡張直後の外形−バルーン収縮から５分間後の外径）／（拡張直後の外径））が非常に高い結果になる。また、ポリ乳酸のみでステントを作製した場合は、伸びがほとんどなく、ステントにした際、リコイル率が非常に高くなり、一方伸びが２００％以上の脂肪族ポリエステルのみでステントを作製した場合は、引張弾性率の低さから、リコイル率が非常に高くなる。
【００３７】
また図６に示すように、本発明のステント１は、ポリ乳酸および伸びが２００％以上の脂肪族ポリエステルを含むポリマー組成物で形成されたステント本体２の中に生理活性物質６が包埋又は分散されていても良い。ステント１は、生体内の病変部に留置された後、ステント本体２の中から生理活性物質６の放出が行われ、血管再狭窄を抑制した後、ステント本体２は、生体内から完全に消えてなくなる。
【００３８】
尚、図２〜６において生理活性物質を制御放出しうるステントの構造について記載しているが、本発明の範囲はこれに限定されるものではなく、ステントは、生体内の病変部に留置された後、生理活性物質が制御放出され、血管再狭窄を抑制することができれば構造の如何にかかわらず全て本発明の範囲であることは言うまでもない。
【００３９】
次に、ステント１を構成する各構成要素について詳細に説明する。
【００４０】
ステント本体２は、ポリ乳酸および伸びが２００％以上の脂肪族ポリエステルを含むポリマー組成物で形成されている。したがって、バルーンによって拡張させることが可能であり、拡張させた後も収縮することがないため、標的部位に確実に留置される。そして、リコイル率も非常に低い。
【００４１】
本発明に係るポリ乳酸については、以下の通りである。
【００４２】
乳酸には光学異性体として、Ｌ−乳酸とＤ−乳酸が存在し、それらが重合してできるポリ乳酸には、Ｄ−乳酸単位が約１０％以下でＬ−乳酸単位が約９０％以上、又はＬ−乳酸単位が約１０％以下でＤ−乳酸単位が約９０％以上であるポリ乳酸で、光学純度が約８０％以上の結晶性ポリ乳酸と、Ｄ−乳酸単位が１０〜９０％で、Ｌ−乳酸単位が９０〜１０％であるポリ乳酸で、光学純度が約８０％以下の非晶性ポリ乳酸があることが知られている。
【００４３】
本発明で用いるポリ乳酸は、いわゆるポリ乳酸系樹脂であって、特に好ましくは光学純度が８５％以上の結晶性ポリ乳酸単独、又は光学純度が８５％以上の結晶性ポリ乳酸と光学純度が８０％以下の非晶性ポリ乳酸とからなる混合物である。このポリ乳酸の重量平均分子量は、２０，０００から８００，０００の範囲のものである。この範囲未満のもの、またこの範囲を越えるものは、ポリマー組成物としたときに十分な効果を期待できない。前記範囲は、好ましくは６０，０００から７００，０００。さらに好ましくは１００，０００から６００，０００である。
【００４４】
本発明に係る伸びが２００％以上である脂肪族ポリエステルは特に限定されないが、生体内安定性が高いものが好ましく、例えばポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート・アジペート、ポリ乳酸−ポリカプロラクトン共重合体、ポリグリコール酸−ポリカプロラクトン共重合体、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−トリメチレンカーボネート共重合体、ポリグリコール酸−トリメチレンカーボネート共重合体からなる群から選ばれた少なくとも１種のものなどが挙げられる。
【００４５】
本発明のポリマー組成物を製造するためには、ポリ乳酸（Ａ）と伸びが２００％以上である脂肪族ポリエステル（Ｂ）の配合比を、Ａ／Ｂ＝９９．０／１．０〜５０／５０（質量比）とするのが好ましく、９５／５〜６０／４０（質量比）とするのがより好ましい。
【００４６】
ポリ乳酸が９９質量％超だと、伸びが向上しないためステントにした際、リコイル率が高くなる。またポリ乳酸が５０質量％未満だと、伸びは向上するものの引張弾性率が低くなるため、リコイル率が高くなる。
【００４７】
本発明のポリマー組成物を製造する方法は、前記ポリ乳酸（Ａ）と前記脂肪族ポリエステル（Ｂ）とのペレット混合物を溶融状態で各成分を混練（溶融混練）する。溶融混練に際しては、一般に使用されている一軸または二軸の押出機、各種のニーダー等の混練装置を用いることができる。中でも二軸の押出機が好ましく、溶融混練することにより、ポリ乳酸（Ａ）のマトリックス中に伸びが２００％以上である脂肪族ポリエステル（Ｂ）が微細に分散した状態のポリマー組成物を得ることができる。溶融混練の温度は、１８０℃から２５０℃程度の範囲が採用される。
【００４８】
溶融混練に際しては、各成分は予めタンブラーもしくはヘンシェルミキサーのような装置で各成分を均一に混合した後、混練装置に供給しても良いし、各成分を混練装置にそれぞれ別個に定量供給する方法も用いることができる。タンブラー又はヘンシェルミキサー内の温度は１８０℃以上の温度が採用される。通常２１０℃位でよく、２８０℃以上の高温となるような温度は避けるべきである。
【００４９】
ステント本体２の形状は、生体内の管腔に安定して留置するに足る強度を有するものであれば特に限定されない。例えば、前記ポリマー組成物で形成された繊維を編み上げて円筒状に形成したものや、前記ポリマー組成物で形成された管状体に細孔を設けたものが好適に挙げられる。
【００５０】
ステント本体２の大きさは適用箇所に応じて適宣選択すれば良い。例えば、心臓の冠状動脈に用いる場合は、通常拡張前における外径は１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍが好ましい。
【００５１】
ステント本体２の表面には、生理活性物質層３とそれを完全に覆った生分解性ポリマー層４もしくは生分解性ポリマー層５に生理活性物質６が分散された層が設けられてもよい。
【００５２】
ステント本体２の表面に生理活性物質層３を設けるための方法は特に限定されないが、例えば、生理活性物質を融解させてステント本体２の表面に被覆する方法、また生理活性物質を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液にステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて前記溶液をステント本体２に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
【００５３】
また、生理活性物質を容易に溶解させる溶媒が、ステント本体２の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、生理活性物質のみを溶媒に溶解させた溶液に、ステント本体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは前記溶液をスプレーによりステント本体２に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
【００５４】
生理活性物質層３の厚さは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度であり、なおかつ生理活性物質の効果が確認される厚さで設定されるべきであることから、好ましくは１〜１００μｍ、更に好ましくは１〜５０μｍ、最も好ましくは１〜１０μｍの範囲である。
【００５５】
生理活性物質層３を形成する生理活性物質は、ステント１を管腔の病変部に留置した際に再狭窄を抑制する効果があるものであれば特に限定されないが、例えば抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症剤、生体由来材料、インターフェロン、ＮＯ産生促進物質等が挙げられる。
【００５６】
前記抗癌剤としては、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート等が好ましい。
【００５７】
前記免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、エベロリムス、バイオリムス、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス、ミゾリビン等が好ましい。
【００５８】
前記抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。
【００５９】
前記抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット等が好ましい。
【００６０】
前記抗血栓薬としては、例えば、へパリン、アスピリン、抗トロンビン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。
【００６１】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ニスバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン等が好ましい。
【００６２】
前記ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が好ましい。
【００６３】
前記カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。
【００６４】
前記抗高脂血症薬としては、例えば、プロブコールが好ましい。
【００６５】
前記抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。
【００６６】
前記抗酸化剤としては、例えば、カテキン類、アントシアニン、プロアントシアニジン、リコピン、β−カロチン等が好ましい。カテキン類の中では、エピガロカテキンガレートが特に好ましい。
【００６７】
前記レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。
【００６８】
前記チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン等が好ましい。
【００６９】
前記抗炎症剤としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。
【００７０】
前記生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）等が好ましい。
【００７１】
生理活性物質層３を形成する生理活性物質は、再狭窄を確実に抑制するという点を考慮すると、上記物質のうちの少なくとも一種類を含んでいることが好ましい。また、生理活性物質層３を形成する生理活性物質を、一種類の生理活性物質にするのか、もしくは二種類以上の異なる生理活性物質を組み合わせるのかについては、症例に合せて適宜選択されるべきである。
【００７２】
生理活性物質層３の表面には、少なくとも１種の生分解性ポリマーにより形成された生分解性ポリマー層４が設けられている。
【００７３】
ステント本体２の表面または、最外側（ステント本体に生理活性物質層３を被覆している場合は生理活性物質層３の表面、ステント本体２に生理活性物質６および生分解性ポリマー層５を混合した状態で被覆している場合は、その混合状態の表面、ステント本体２中に生理活性物質６が分散、包理されている場合はステント本体２の表面）に生分解性ポリマー層４を設けるための方法は特に限定されないが、例えば、生分解性ポリマーを融解させてステント本体２の表面に被覆する方法、また生分解性ポリマーを溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液にステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて前記溶液をステント本体２に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
【００７４】
また、生分解性ポリマーを容易に溶解させる溶媒が、ステント本体２の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、生分解性ポリマーのみを溶媒に溶解させた溶液に、ステント本体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは前記溶液をスプレーによってステント本体２に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
【００７５】
生分解性ポリマー層４を形成するポリマーは、特に限定されないが、生体安定性が高いものが好ましく、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ−α−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ポリカプロラクトンからなる群から選ばれた少なくとも１種のものであることが好ましく、生体内で分解することを考慮すると医学的に安全なものが好ましい。その中で最も好ましいものとして、ポリ乳酸が最適に用いられる。ポリ乳酸としては、Ｌ−ポリ乳酸、Ｄ−ポリ乳酸、Ｄ，Ｌ−ポリ乳酸があるが、バルーンの拡張操作に追随するための程度の強度を具備していれば特に限定されることはなく、その中でもＤ，Ｌ−ポリ乳酸が最適に用いられる。
【００７６】
生分解性ポリマー層４の厚さは、生理活性物質層３と同様、病変部へのデリバリー性や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度に設定されるべきであることから、好ましくは１〜７５μｍ、更に好ましくは１〜２５μｍ、最も好ましくは１〜１０μｍの範囲である。
【００７７】
ステント本体２の表面において、生分解性ポリマー層５に生理活性物質６が分散された層を設けるための方法は特に限定されないが、例えば、生分解性ポリマーと生理活性物質を融解させてステント本体２の表面に被覆する方法、また生分解性ポリマーと生理活性物質を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液にステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて前記溶液をステント本体２に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
【００７８】
また、生分解性ポリマーと生理活性物質を容易に溶解させる溶媒が、ステント本体２の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、生分解性ポリマーと生理活性物質を溶媒に溶解させた溶液に、ステント本体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは前記溶液をスプレーを用いてステント本体２に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
【００７９】
生分解性ポリマー層５に生理活性物質６が分散された層の厚さは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度であり、なおかつ生理活性物質の効果が確認される厚さで設定されるべきであることから、好ましくは１〜１００μｍ、更に好ましくは１〜５０μｍ、最も好ましくは１〜１０μｍの範囲である。
【００８０】
生分解性ポリマー層５に生理活性物質６が分散された場合における、生分解性ポリマーと生理活性物質６との配合比は９９．０／１．０〜１．０／９９．０（質量比）であることが好ましく、９０．０／１０．０〜１０．０／９０．０（質量比）であることがより好ましい。
【００８１】
また生理活性物質６がステント本体２の全体に分散された場合において、生理活性物質６の量は、ステント１の全質量に対して１０〜９０質量％、好ましくは２０〜８０質量％である。
【００８２】
生分解性ポリマー層５を形成するポリマーは、生分解性ポリマー層４を形成するポリマーと同様なものが挙げられ、その中でもＤ、Ｌ−ポリ乳酸が最も好ましい。生理活性物質６は、生理活性物質層３を形成する生理活性物質と同様のものが挙げられる。
【００８３】
また、ステント本体２には、生理活性物質６が包埋又は分散していても良い。その方法は特に限定されないが、簡易的に作製できる方法が好ましく、例えば溶融成型時にいっしょに練り込むといった方法や、材料を水あめ状にして生理活性物質を混合させる方法などがある。それにより、生体内での分解と共に生理活性物質を放出することが可能となり、ステント本体の生分解に伴う炎症反応を生理活性物質で抑えることが可能となる。
【００８４】
最終的には、生理活性物質は、生理活性物質３が生分解性ポリマー層４へ溶解拡散していくか、生分解性ポリマー層５の生体内での分解により、全ての生理活性物質６が生体内に放出され、さらにはステント本体２の生体内での分解により、全ての留置物が消えてなくなる。
【００８５】
尚、本発明の生体内留置物はステントに限定されるものではなく、他に例えばステントグラフト、人工血管、血管補綴材等が挙げられる。
【実施例】
【００８６】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００８７】
（実施例１）
ポリ乳酸（ＡＰＩ製  １００Ｄ０４０）８０質量部、ポリブチレンサクシネート（昭和高分子（株）製、ビオノーレ  ＃１００１）２０質量部からなる原料ペレットを、２１０℃に加熱されたミキサー（東洋精機製  ラボプラストミル  ローラ形ミキサー６０Ｒ型）内に投入し、１００ｒｐｍで８分間にわたり溶融混錬を行った。その溶融混練物をホットプレス上でプレスし氷水中で急冷して厚み１６０μｍのプレスシートを得た。試料は、ＪＩＳ規格Ｋ７１１３（プラスチックの引張試験方法）に基づき、１／５スケールの２号形試験片に打ち抜き、引張試験機により、破断強度、破断伸度、引張弾性率を求めた。また歪残存率（変形が維持される率）は、同形のダンベル試験片を用いて、引張速度５ｍｍ／ｍｉｎで一定伸度（１００％）まで伸張させた後、圧縮方向に同じ速度で戻し、そのときに荷重ゼロとなる歪量から算出した。結果を表１に示す。
【００８８】
（実施例２）
ポリ乳酸（ＡＰＩ製  １００Ｄ０４０）９０質量部、ポリブチレンサクシネート（昭和高分子（株）製、ビオノーレ  ＃１００１）１０質量部からなる原料ペレットを、２１０℃に加熱されたミキサー（東洋精機製  ラボプラストミル  ローラ形ミキサー６０Ｒ型）内に投入し、１００ｒｐｍで８分間にわたり溶融混錬を行った。その溶融混練物をホットプレス上でプレスし氷水中で急冷して厚み１６０μｍのプレスシートを得た。試料は、ＪＩＳ規格Ｋ７１１３（プラスチックの引張試験方法）に基づき、１／５スケールの２号形試験片に打ち抜き、引張試験機により、破断強度、破断伸度、引張弾性率を求めた。また歪残存率（変形が維持される率）は、同形のダンベル試験片を用いて、引張速度５ｍｍ／ｍｉｎで一定伸度（１００％）まで伸張させた後、圧縮方向に同じ速度で戻し、そのときに荷重ゼロとなる歪量から算出した。結果を表１に示す。
【００８９】
（比較例１）
ポリ乳酸（ＡＰＩ製  １００Ｄ０４０）１００質量部からなる原料ペレットを、２１０℃に加熱されたミキサー（東洋精機製  ラボプラストミル  ローラ形ミキサー６０Ｒ型）内に投入し、１００ｒｐｍで８分間にわたり溶融混錬を行った。その溶融混練物をホットプレス上でプレスし氷水中で急冷して厚み１６０μｍのプレスシートを得た。試料は、ＪＩＳ規格Ｋ７１１３（プラスチックの引張試験方法）に基づき、１／５スケールの２号形試験片に打ち抜き、引張試験機により、破断強度、破断伸度、引張弾性率を求めた。また歪残存率（変形が維持される率）は、同形のダンベル試験片を用いて、引張速度５ｍｍ／ｍｉｎで一定伸度（５％）まで伸張させた後、圧縮方向に同じ速度で戻し、そのときに荷重ゼロとなる歪量から算出した。
結果を表２に示す。
【００９０】
（比較例２）
ポリブチレンサクシネート（昭和高分子（株）製、ビオノーレ  ＃１００１）１００質量部からなる原料ペレットを、２１０℃に加熱されたミキサー（東洋精機製  ラボプラストミル  ローラ形ミキサー６０Ｒ型）内に投入し、１００ｒｐｍで８分間にわたり溶融混錬を行った。その溶融混練物をホットプレス上でプレスし氷水中で急冷して厚み１６０μｍのプレスシートを得た。試料は、ＪＩＳ規格Ｋ７１１３（プラスチックの引張試験方法）に基づき、１／５スケールの２号形試験片に打ち抜き、引張試験機により、破断強度、破断伸度、引張弾性率を求めた。また歪残存率（変形が維持される率）は、同形のダンベル試験片を用いて、引張速度５ｍｍ／ｍｉｎで一定伸度（１００％）まで伸張させた後、圧縮方向に同じ速度で戻し、そのときに荷重ゼロとなる歪量から算出した。結果を表２に示す。
【００９１】
（実施例３）
減圧ベントをつけた１９０−２１５℃に加熱した二軸押出成形機（テクノベル社製２軸押出機  ＫＺＷ１５−３０ＭＧ「スクリュー外径１５ｍｍ、セグメントタイプスクリュー、Ｌ／Ｄ＝３０」）中に、ポリ乳酸（ＡＰＩ製  １００Ｄ０４０）８０質量部、ポリブチレンサクシネート（昭和高分子（株）製、ビオノーレ  ＃１００１）２０質量部とするペレットを混合して加え、スクリュー回転数２００−３００ｒｐｍで混練し、押出機から吐出される溶融ストランド物は水中で冷却した後、ペレタイザーにてペレットを得た。さらにこのペレットを射出成形機（ＦＡＮＡＣ  ＲＯＢＯＳＨＯＴ  ａ−１００Ａ型）で厚み１６０μｍのプレスシートを得た。試料は、ＪＩＳ規格Ｋ７１１３（プラスチックの引張試験方法）に基づき、１／５スケールの２号形試験片に打ち抜き、引張試験機により、破断強度、破断伸度、引張弾性率を求めた。また歪残存率（変形が維持される率）は、同形のダンベル試験片を用いて、引張速度５ｍｍ／ｍｉｎで一定伸度まで伸張（１００％）させた後、圧縮方向に同じ速度で戻し、そのときに荷重ゼロとなる歪量から算出した。結果を表１に示す。
【００９２】
（実施例４）
減圧ベントをつけた１９０−２１５℃に加熱した二軸押出成形機（テクノベル社製２軸押出機  ＫＺＷ１５−３０ＭＧ「スクリュー外径１５ｍｍ、セグメントタイプスクリュー、Ｌ／Ｄ＝３０」）中に、ポリ乳酸（ＡＰＩ製  １００Ｄ０４０）９０質量部、ポリブチレンサクシネート（昭和高分子（株）製、ビオノーレ  ＃１００１）１０質量部とするペレットを混合して加え、スクリュー回転数２００−３００ｒｐｍで混練し、押出機から吐出される溶融ストランド物は水中で冷却した後、ペレタイザーにてペレットを得た。さらにこのペレットを射出成形機（ＦＡＮＡＣ  ＲＯＢＯＳＨＯＴ  ａ−１００Ａ型）で厚み１６０μｍのプレスシートを得た。試料は、ＪＩＳ規格Ｋ７１１３（プラスチックの引張試験方法）に基づき、１／５スケールの２号形試験片に打ち抜き、引張試験機により、破断強度、破断伸度、引張弾性率を求めた。また歪残存率（変形が維持される率）は、同形のダンベル試験片を用いて、引張速度５ｍｍ／ｍｉｎで一定伸度（１００％）まで伸張させた後、圧縮方向に同じ速度で戻し、そのときに荷重ゼロとなる歪量から算出した。結果を表１に示す。
【００９３】
（比較例３）
減圧ベントをつけた１９０−２１５℃に加熱した二軸押出成形機（テクノベル社製２軸押出機  ＫＺＷ１５−３０ＭＧ「スクリュー外径１５ｍｍ、セグメントタイプスクリュー、Ｌ／Ｄ＝３０」）中に、ポリ乳酸（ＡＰＩ製  １００Ｄ０４０）１００質量部からなるペレットを混合して加え、スクリュー回転数２００−３００ｒｐｍで混練し、押出機から吐出される溶融ストランド物は水中で冷却した後、ペレタイザーにてペレットを得た。さらにこのペレットを射出成形機（ＦＡＮＡＣ  ＲＯＢＯＳＨＯＴ  ａ−１００Ａ型）で厚み１６０μｍのプレスシートを得た。試料は、ＪＩＳ規格Ｋ７１１３（プラスチックの引張試験方法）に基づき、１／５スケールの２号形試験片に打ち抜き、引張試験機により、破断強度、破断伸度、引張弾性率を求めた。また歪残存率（変形が維持される率）は、同形のダンベル試験片を用いて、引張速度５ｍｍ／ｍｉｎで一定伸度（５％）まで伸張させた後、圧縮方向に同じ速度で戻し、そのときに荷重ゼロとなる歪量から算出した。結果を表２に示す。
【００９４】
（比較例４）
減圧ベントをつけた１９０−２１５℃に加熱した二軸押出成形機（テクノベル社製２軸押出機  ＫＺＷ１５−３０ＭＧ「スクリュー外径１５ｍｍ、セグメントタイプスクリュー、Ｌ／Ｄ＝３０」）中に、ポリブチレンサクシネート（昭和高分子（株）製、ビオノーレ  ＃１００１）１００質量部からなるペレットを混合して加え、スクリュー回転数２００−３００ｒｐｍで混練し、押出機から吐出される溶融ストランド物は水中で冷却した後、ペレタイザーにてペレットを得た。さらにこのペレットを射出成形機（ＦＡＮＡＣ  ＲＯＢＯＳＨＯＴ  ａ−１００Ａ型）で厚み１６０μｍのプレスシートを得た。試料は、ＪＩＳ規格Ｋ７１１３（プラスチックの引張試験方法）に基づき、１／５スケールの２号形試験片に打ち抜き、引張試験機により、破断強度、破断伸度、引張弾性率を求めた。また歪残存率（変形が維持される率）は、同形のダンベル試験片を用いて、引張速度５ｍｍ／ｍｉｎで一定伸度（１００％）まで伸張させた後、圧縮方向に同じ速度で戻し、そのときに荷重ゼロとなる歪量から算出した。結果を表２に示す。
【００９５】
【表１】
2007089917.tif 000002
【００９６】
【表２】
2007089917.tif 000003
【００９７】
（実施例５）
ポリ乳酸（ＡＰＩ製  １００Ｄ０４０）８０質量部、ポリブチレンサクシネート（昭和高分子（株）製、ビオノーレ  ＃１００１）２０質量部からなる原料ペレットを、２１０℃に加熱されたミキサー（東洋精機製  ラボプラストミル  ローラ形ミキサー６０Ｒ型）内に投入し、１００ｒｐｍで８分間にわたり溶融混錬を行った。その溶融混練物をホットプレス上でプレスし氷水中で急冷して厚み１２０μｍのプレスシートを得た。そのシートを５０ｍｍ×７ｍｍの大きさにカットし、直径２．４ｍｍ、長さ６０ｍｍのＰＴＦＥのシュリンクチューブに丸めて挿入した。さらにその中に長さ７０ｍｍのＰＴＦＥチューブ（ｃｈｕｋｏｈ製  ＡＷＧ−１７）を挿入し、あらかじめ２００℃に昇温したオーブン内で加熱して直径２．１ｍｍ、肉厚１２０μｍのパイプを得た。そのパイプをエキシマレーザー（住友重機械製  ＳＰＬ４００Ｈ）によりステント形状に加工した。そのステントに抗癌剤であるラパマイシン（以下ＲＭ）と生分解性ポリマーであるポリ乳酸（以下ＰＬＡ）を質量比が１：１になるようにテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）に溶解させた混合物の濃度が１ｗｔ％である溶液をスプレー（マイクロスプレーガン−ＩＩＩ  ＮＯＲＤＳＯＮ製）により噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約６００μｇのＲＭとＰＬＡの混合物がステント上に塗布されていることを確認した（生理活性物質放出層の形成）。
【００９８】
この外径２．１ｍｍのステントを３．５ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製  アラシ）で拡張した時のリコイル率を下記の算出方法により測定した。なお、ステント外径の測定には、デジタルマイクロスコープ（ソニック社製）を用いた。リコイル率は、８．２％であった。
【００９９】
＜リコイル率算出方法＞
リコイル率（％）＝（拡張直後の外形−バルーン収縮から５分間後の外径）／（拡張直後の外径）
（実施例６）
ポリ乳酸（ＡＰＩ製  １００Ｄ０４０）９０質量部、ポリブチレンサクシネート（昭和高分子（株）製、ビオノーレ  ＃１００１）１０質量部からなる原料ペレットを、２１０℃に加熱されたミキサー（東洋精機製  ラボプラストミル  ローラ形ミキサー６０Ｒ型）内に投入し、１００ｒｐｍで８分間にわたり溶融混錬を行った。その溶融混練物をホットプレス上でプレスし氷水中で急冷して厚み１２０μｍのプレスシートを得た。そのシートを５０ｍｍ×７ｍｍの大きさにカットし、直径２．４ｍｍ、長さ６０ｍｍのＰＴＦＥのシュリンクチューブに丸めて挿入した。さらにその中に長さ７０ｍｍのＰＴＦＥチューブ（ｃｈｕｋｏｈ製  ＡＷＧ−１７）を挿入し、あらかじめ２００℃に昇温したオーブン内で加熱して直径２．１ｍｍ、肉厚１２０μｍのパイプを得た。そのパイプをエキシマレーザー（住友重機械製  ＳＰＬ４００Ｈ）によりステント形状に加工した。そのステントに抗癌剤であるラパマイシン（以下ＲＭ）と生分解性ポリマーであるポリ乳酸（以下ＰＬＡ）を質量比が１：１になるようにテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）に溶解させた混合物の濃度が１ｗｔ％である溶液をスプレー（マイクロスプレーガン−ＩＩＩ  ＮＯＲＤＳＯＮ製）により噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約６００μｇのＲＭとＰＬＡの混合物がステント上に塗布されていることを確認した（生理活性物質放出層の形成）。
【０１００】
外径２．１ｍｍのステントを３．５ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製  アラシ）で拡張した時のリコイル率を実施例５と同様の算出方法で測定した。なお、ステント外径の測定には、デジタルマイクロスコープ（ソニック社製）を用いた。リコイル率は、９．２％であった。
【０１０１】
（実施例７）
減圧ベントをつけた１９０−２１５℃に加熱した二軸押出成形機（テクノベル社製２軸押出機  ＫＺＷ１５−３０ＭＧ「スクリュー外径１５ｍｍ、セグメントタイプスクリュー、Ｌ／Ｄ＝３０」）中に、ポリ乳酸（ＡＰＩ製  １００Ｄ０４０）８０質量部、ポリブチレンサクシネート（昭和高分子（株）製、ビオノーレ  ＃１００１）２０質量部とするペレットを混合して加え、スクリュー回転数２００−３００ｒｐｍで混練し、押出機から吐出される溶融ストランド物は水中で冷却した後、ペレタイザーにてペレットを得た。さらにこのペレットを射出成形機（ＦＡＮＡＣ  ＲＯＢＯＳＨＯＴ  ａ−１００Ａ型）で厚み１２０μｍのプレスシートを得た。そのシートを５０ｍｍ×７ｍｍの大きさにカットし、直径２．４ｍｍ、長さ６０ｍｍのＰＴＦＥのシュリンクチューブに丸めて挿入した。さらにその中に長さ７０ｍｍのＰＴＦＥチューブ（ｃｈｕｋｏｈ製  ＡＷＧ−１７）を挿入し、あらかじめ２００℃に昇温したオーブン内で加熱して直径２．１ｍｍ、肉厚１２０μｍのパイプを得た。そのパイプをエキシマレーザー（住友重機械製  ＳＰＬ４００Ｈ）によりステント形状に加工した。そのステントに抗癌剤であるラパマイシン（以下ＲＭ）と生分解性ポリマーであるポリ乳酸（以下ＰＬＡ）を質量比が１：１になるようにテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）に溶解させた混合物の濃度が１ｗｔ％である溶液をスプレー（マイクロスプレーガン−ＩＩＩ  ＮＯＲＤＳＯＮ製）により噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約６００μｇのＲＭとＰＬＡの混合物がステント上に塗布されていることを確認した（生理活性物質放出層の形成）。
【０１０２】
外径２．１ｍｍのステントを３．５ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製  アラシ）で拡張した時のリコイル率を実施例５と同様の算出方法で測定した。なお、ステント外径の測定には、デジタルマイクロスコープ（ソニック社製）を用いた。リコイル率は、６．３％であった。
【０１０３】
（実施例８）
減圧ベントをつけた１９０−２１５℃に加熱した二軸押出成形機（テクノベル社製２軸押出機  ＫＺＷ１５−３０ＭＧ「スクリュー外径１５ｍｍ、セグメントタイプスクリュー、Ｌ／Ｄ＝３０」）中に、ポリ乳酸（ＡＰＩ製  １００Ｄ０４０）９０質量部、ポリブチレンサクシネート（昭和高分子（株）製、ビオノーレ  ＃１００１）１０質量部とするペレットを混合して加え、スクリュー回転数２００−３００ｒｐｍで混練し、押出機から吐出される溶融ストランド物は水中で冷却した後、ペレタイザーにてペレットを得た。さらにこのペレットを射出成形機（ＦＡＮＡＣ  ＲＯＢＯＳＨＯＴ  ａ−１００Ａ型）で厚み１２０μｍのプレスシートを得た。そのシートを５０ｍｍ×７ｍｍの大きさにカットし、直径２．４ｍｍ、長さ６０ｍｍのＰＴＦＥのシュリンクチューブに丸めて挿入した。さらにその中に長さ７０ｍｍのＰＴＦＥチューブ（ｃｈｕｋｏｈ製  ＡＷＧ−１７）を挿入し、あらかじめ２００℃に昇温したオーブン内で加熱して直径２．１ｍｍ、肉厚１２０μｍのパイプを得た。そのパイプをエキシマレーザー（住友重機械製  ＳＰＬ４００Ｈ）によりステント形状に加工した。そのステントに抗癌剤であるラパマイシン（以下ＲＭ）と生分解性ポリマーであるポリ乳酸（以下ＰＬＡ）を質量比が１：１になるようにテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）に溶解させた混合物の濃度が１ｗｔ％である溶液をスプレー（マイクロスプレーガン−ＩＩＩ  ＮＯＲＤＳＯＮ製）により噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約６００μｇのＲＭとＰＬＡの混合物がステント上に塗布されていることを確認した（生理活性物質放出層の形成）。
【０１０４】
外径２．１ｍｍのステントを３．５ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製  アラシ）で拡張した時のリコイル率を実施例５と同様の算出方法で測定した。なお、ステント外径の測定には、デジタルマイクロスコープ（ソニック社製）を用いた。リコイル率は、７．４％であった。
【０１０５】
（比較例５）
ポリ乳酸（ＡＰＩ製）１００質量部の原料ペレットを２１０℃に加熱されたミキサー（東洋精機製  ラボプラストミル  ローラ形ミキサー６０Ｒ型）内に投入し、１００ｒｐｍで８分間にわたり溶融混錬を行った。その溶融混練物をホットプレス上でプレスし氷水中で急冷して厚み１２０μｍのプレスシートを得た。そのシートを５０ｍｍ×７ｍｍの大きさにカットし、直径２．４ｍｍ、長さ６０ｍｍのＰＴＦＥのシュリンクチューブに丸めて挿入した。さらにその中に長さ７０ｍｍのＰＴＦＥチューブ（ｃｈｕｋｏｈ製  ＡＷＧ−１７）を挿入し、あらかじめ２００℃に昇温したオーブン内で加熱して直径２．１ｍｍ、肉厚１２０μｍのパイプを得た。そのパイプをエキシマレーザー（住友重機械製  ＳＰＬ４００Ｈ）によりステント形状に加工した。そのステントに抗癌剤であるラパマイシン（以下ＲＭ）と生分解性ポリマーであるポリ乳酸（以下ＰＬＡ）を質量比が１：１になるようにテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）に溶解させた混合物の濃度が１ｗｔ％である溶液をスプレー（マイクロスプレーガン−ＩＩＩ  ＮＯＲＤＳＯＮ製）により噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約６００μｇのＲＭとＰＬＡの混合物がステント上に塗布されていることを確認した（生理活性物質放出層の形成）。
【０１０６】
外径２．１ｍｍのステントを３．５ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製  アラシ）で拡張した時のリコイル率を実施例５と同様の算出方法で測定した。なお、ステント外径の測定には、デジタルマイクロスコープ（ソニック社製）を用いた。リコイル率は、９８．９％であった。
【０１０７】
（比較例６）
減圧ベントをつけた１９０−２１５℃に加熱した二軸押出成形機（テクノベル社製２軸押出機  ＫＺＷ１５−３０ＭＧ「スクリュー外径１５ｍｍ、セグメントタイプスクリュー、Ｌ／Ｄ＝３０」）中に、ポリ乳酸（ＡＰＩ製  １００Ｄ０４０）１００質量部の原料ペレットを加え、スクリュー回転数２００−３００ｒｐｍで混練し、押出機から吐出される溶融ストランド物は水中で冷却した後、ペレタイザーにてペレットを得た。さらにこのペレットを射出成形機（ＦＡＮＡＣ  ＲＯＢＯＳＨＯＴ  ａ−１００Ａ型）で厚み１２０μｍのプレスシートを得た。そのシートを５０ｍｍ×７ｍｍの大きさにカットし、直径２．４ｍｍ、長さ６０ｍｍのＰＴＦＥのシュリンクチューブに丸めて挿入した。さらにその中に長さ７０ｍｍのＰＴＦＥチューブ（ｃｈｕｋｏｈ製  ＡＷＧ−１７）を挿入し、あらかじめ２００℃に昇温したオーブン内で加熱して直径２．１ｍｍ、肉厚１２０μｍのパイプを得た。そのパイプをエキシマレーザー（住友重機械製  ＳＰＬ４００Ｈ）によりステント形状に加工した。そのステントに抗癌剤であるラパマイシン（以下ＲＭ）と生分解性ポリマーであるポリ乳酸（以下ＰＬＡ）を質量比が１：１になるようにテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）に溶解させた混合物の濃度が１ｗｔ％である溶液をスプレー（マイクロスプレーガン−ＩＩＩ  ＮＯＲＤＳＯＮ製）により噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約６００μｇのＲＭとＰＬＡの混合物がステント上に塗布されていることを確認した（生理活性物質放出層の形成）。
【０１０８】
外径２．１ｍｍのステントを３．５ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製  アラシ）で拡張した時のリコイル率を実施例５と同様の算出方法で測定した。なお、ステント外径の測定には、デジタルマイクロスコープ（ソニック社製）を用いた。リコイル率は、９６．５％であった。
【０１０９】
（比較例７）
ポリブチレンサクシネート（昭和高分子（株）製、ビオノーレ  ＃１００１）１００質量部の原料ペレットを２１０℃に加熱されたミキサー（東洋精機製  ラボプラストミル  ローラ形ミキサー６０Ｒ型）内に投入し、１００ｒｐｍで８分間にわたり溶融混錬を行った。その溶融混練物をホットプレス上でプレスし氷水中で急冷して厚み１２０μｍのプレスシートを得た。そのシートを５０ｍｍ×７ｍｍの大きさにカットし、直径２．４ｍｍ、長さ６０ｍｍのＰＴＦＥのシュリンクチューブに丸めて挿入した。さらにその中に長さ７０ｍｍのＰＴＦＥチューブ（ｃｈｕｋｏｈ製  ＡＷＧ−１７）を挿入し、あらかじめ２００℃に昇温したオーブン内で加熱して直径２．１ｍｍ、肉厚１２０μｍのパイプを得た。そのパイプをエキシマレーザー（住友重機械製  ＳＰＬ４００Ｈ）によりステント形状に加工した。そのステントに抗癌剤であるラパマイシン（以下ＲＭ）と生分解性ポリマーであるポリ乳酸（以下ＰＬＡ）を質量比が１：１になるようにテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）に溶解させた混合物の濃度が１ｗｔ％である溶液をスプレー（マイクロスプレーガン−ＩＩＩ  ＮＯＲＤＳＯＮ製）により噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約６００μｇのＲＭとＰＬＡの混合物がステント上に塗布されていることを確認した（生理活性物質放出層の形成）。
【０１１０】
外径２．１ｍｍのステントを３．５ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製  アラシ）で拡張した時のリコイル率を実施例５と同様の算出方法で測定した。なお、ステント外径の測定には、デジタルマイクロスコープ（ソニック社製）を用いた。リコイル率は、９７．３％であった。
【０１１１】
【表３】
2007089917.tif 000004
【０１１２】
（実施例９）
実施例５のステントについてブタ冠動脈内埋め込み実験を行った。方法は、この生理活性物質放出層が形成されたステントを装填したＰＴＣＡバルーンを頚動脈シースラインより血管内に挿入して冠動脈の左回旋枝（ＬＣＸ）に導入し、１０ＭＰａの圧力をかけ拡張留置した。バルーンを抜去後、総頚動脈を３層縫合し、４週間留置した。
【０１１３】
４週間留置後、ステント留置時と同様の方法で、左頚動脈から血管へアプローチし、冠動脈を造影後、開腹して腹部大静脈を露出した。頚動脈シースラインより２Ｕ／ｍｌのヘパリン加生理食塩水による灌流を開始し、同時に腹部大静脈を切除し脱血死させた。ヘパリン加生理食塩水による全身灌流後、１０％中性緩衝ホルマリン液にて全身灌流し、標的血管を固定した。固定した試料を定法に従い樹脂包埋して病理切片を作製し、ヘマトキシリン・エオジン（Ｈ・Ｅ）染色を実施した。これを光学顕微鏡による観察に供し、内膜厚（％Ａｒｅａ  Ｓｔｅｎｏｓｉｓ（％ＡＳ））を下記の方法により測定した。図７に示すように、％Ａｒｅａ  Ｓｔｅｎｏｓｉｓ（％ＡＳ）は２６．３％であった。
【０１１４】
＜％Ａｒｅａ  Ｓｔｅｎｏｓｉｓ（％ＡＳ）算出方法＞
％ＡＳ＝（新生内膜面積）／（内弾性板面積）  ×１００  （％）
（比較例８）
既存の金属ステント（Ｔｓｕｎａｍｉ  テルモ社製）に抗癌剤であるラパマイシン（以下ＲＭ）と生分解性ポリマーであるポリ乳酸（以下ＰＬＡ）を質量比が１：１になるようにテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）に溶解させた混合物の濃度が１ｗｔ％である溶液をスプレー（マイクロスプレーガン−ＩＩＩ  ＮＯＲＤＳＯＮ製）により噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約６００μｇのＲＭとＰＬＡの混合物がステント上に塗布されていることを確認した（生理活性物質放出層の形成）。ステントにコートされたポリマー層の厚さは約１０μｍであった。そして、このステントについてブタ冠動脈内埋め込み実験を行った。方法は、この生理活性物質放出層が形成されたステントを装填したＰＴＣＡバルーンを頚動脈シースラインより血管内に挿入して冠動脈の左回旋枝（ＬＣＸ）に導入し、１０ＭＰａの圧力をかけ拡張留置した。バルーンを抜去後、総頚動脈を３層縫合し、４週間留置した。
【０１１５】
４週間留置後、ステント留置時と同様の方法で、左頚動脈から血管へアプローチし、冠動脈を造影後、開腹して腹部大静脈を露出した。頚動脈シースラインより２Ｕ／ｍｌのヘパリン加生理食塩水による灌流を開始し、同時に腹部大静脈を切除し脱血死させた。ヘパリン加生理食塩水による全身灌流後、１０％中性緩衝ホルマリン液にて全身灌流し、標的血管を固定した。固定した試料を定法に従い樹脂包埋して病理切片を作製し、ヘマトキシリン・エオジン（Ｈ・Ｅ）染色を実施した。これを光学顕微鏡による観察に供し、実施例９と同様の算出方法で内膜厚（％Ａｒｅａ  Ｓｔｅｎｏｓｉｓ（％ＡＳ））を測定した。図８に示すように、％Ａｒｅａ  Ｓｔｅｎｏｓｉｓ（％ＡＳ）は２７．２％であった。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】本発明のステントの一様態を示す正面図である。
【図２】図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図の一様態である。
【図３】図１の線Ｂ−Ｂに沿って切断した拡大横断面図の一様態である。
【図４】図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図の一様態である。
【図５】図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図の一様態である。
【図６】図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図の一様態である。
【図７】本発明に係る実施例９における光学顕微鏡によるブタ冠動脈の断面
【図８】比較例８における光学顕微鏡によるブタ冠動脈の断面
【符号の説明】
【０１１７】
１    ステント
２    ステント本体
３    生理活性物質層
４    生分解性ポリマー層
５    生分解性ポリマー層
６    生理活性物質
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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