(57)【要約】【課題】刺激感が格段に緩和されたプラノプロフェン含有眼科用組成物を提供する。【解決手段】（Ａ）プラノプロフェンと、（Ｂ）ビタミンＡ及びその誘導体から選ばれるビタミンＡ類とを含有する眼科用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）プラノプロフェンと、（Ｂ）ビタミンＡ及びその誘導体から選ばれるビタミンＡ類とを含有する眼科用組成物。
【請求項２】
（Ａ）プラノプロフェンの含有量が０．０００１〜２ｗ／ｖ％である請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項３】
（Ｂ）ビタミンＡ類の含有量が０．００１〜０．３ｗ／ｖ％である請求項１又は２記載の眼科用組成物。
【請求項４】
さらに、（Ｃ）テルペノイド類を含有する請求項１〜３のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【請求項５】
（Ｃ）テルペノイド類がメントールである請求項４記載の眼科用組成物。
【請求項６】
（Ｃ）テルペノイド類の含有量が０．０００１〜２ｗ／ｖ％である請求項４又は５記載の眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラノプロフェンとビタミンＡ類とを配合してなる眼科用組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
プラノプロフェンは、優れた消炎鎮痛効果をもつ非ステロイド系抗炎症化合物であり、角結膜炎、眼瞼炎等の治療目的で、眼科用組成物に配合されている。プラノプロフェンは眼に対して刺激感があることから、これを緩和する方法がいくつか提案されている。例えば、ホウ酸を配合する方法（特許文献１：特開昭６０−１８４０１３号公報参照）、炭酸塩を配合する方法（特許文献２：特開平５−１８６３４９号公報参照）、酢酸イオンを配合する方法（特許文献３：特開平７−１７８６３号公報参照）、プロピレングリコールを配合する方法（特許文献４：特開平１０−２３６９５１号公報参照）、クロロブタノールを配合する方法（特許文献５：特開２００５−２３９６８１号公報参照）、コンドロイチン硫酸ナトリウムを配合する方法（特許文献６：特開２００５−２３９６８２号公報参照）等がある。しかしながら、これらの方法でのプラノプロフェンの刺激感の緩和は充分に満足できるものではなかった。以上のことから、プラノプロフェンの刺激感がさらに緩和された眼科用組成物が望まれていた。
【０００３】
【特許文献１】特開昭６０−１８４０１３号公報
【特許文献２】特開平５−１８６３４９号公報
【特許文献３】特開平７−１７８６３号公報
【特許文献４】特開平１０−２３６９５１号公報
【特許文献５】特開２００５−２３９６８１号公報
【特許文献６】特開２００５−２３９６８２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、刺激感が格段に緩和されたプラノプロフェン含有眼科用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討を行なった結果、プラノプロフェンとビタミンＡ類とを配合し、好ましくはテルペノイド類を配合することによって、プラノプロフェンの刺激感が格段に緩和されることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
【０００６】
従って、本発明は、
（Ａ）プラノプロフェンと、（Ｂ）ビタミンＡ及びその誘導体から選ばれるビタミンＡ類とを含有する眼科用組成物、さらに、（Ｃ）テルペノイド類を含有する眼科用組成物を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、（Ａ）プラノプロフェンの刺激感が格段に緩和された（Ａ）プラノプロフェン含有眼科用組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
（Ａ）プラノプロフェン
本発明に用いられるプラノプロフェンは、化学名が２−（５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３ｂ］ピリジン−７−イル）プロピオン酸であり、その塩を用いてもよい。プラノプロフェンとしては、眼科用剤に使用されるグレードであれば特に制限されず、例えば日本薬局方収載品等が挙げられる。
【０００９】
プラノプロフェンは、眼科用組成物中０．０００１〜２ｇ／１００ｍＬ（以下、ｗ／ｖ％と記載）配合することが好ましく、より好ましくは０．０００５〜０．２ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．００１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲である。
【００１０】
（Ｂ）ビタミンＡ類
本発明に用いられるビタミンＡ類は、ビタミンＡ自体のほかに、ビタミンＡエステル（例えばパルミチン酸レチノール、酢酸レチノール等の脂肪酸エステル）等のビタミンＡ誘導体が挙げられる。具体的には、ロシュ・ビタミン・ジャパン株式会社製パルミチン酸レチノール１７０万国際単位（Ｉ．Ｕ．）等が挙げられる。また、ビタミンＡ油等のビタミンＡ類含有混合物を使用することもできる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００１１】
ビタミンＡ類は、通常眼科用組成物中に０．００１〜０．３ｗ／ｖ％配合することができ、好ましくは０．００５〜０．１ｗ／ｖ％の範囲である。
【００１２】
（Ｃ）テルペノイド類
本発明の眼科用組成物にはテルペノイド類を配合することが好ましい。テルペノイド類としては、特に制限はないが、清涼感を付与でき、その持続性が長いほうが刺激感を緩和する効果が高く、この点から、モノテルペノイド化合物が好ましい。具体的には、メント−ル（ｌ−メント−ル、ｄｌ−メントール）、カンフル（ｄｌ−カンフル、ｄ−カンフル）、ボルネオール（ｄ−ボルネオール、リュウノウ）、ゲラニオール、シネオール及びリナロール等が挙げられる。テルペノイド類としては、テルペノイド類を含有する精油を用いてもよく、該テルペノイド類を含有する精油としては、具体的には、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油、フタバガキ科植物の精油、ロズマリン油及びラベンダー油等が挙げられる。これらのテルペノイド類（テルペノイド類を含有する精油を含む。）は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。前記テルペノイド類としては、具体的には、以下の市販品を好適に使用することができる。例えば、高砂香料工業（株）製のｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、ハッカ油、藤沢薬品工業（株）製や小城製薬（株）製のｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール等の市販品が挙げられる。テルペノイド類の中でも、メントールが特に好ましい。
【００１３】
テルペノイド類の含有量は、眼科用組成物中０．０００１〜２ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０００５〜１ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．００１〜０．５ｗ／ｖ％である。
【００１４】
（Ｄ）多価アルコール
本発明の眼科組成物の溶解安定性を向上させるため、多価アルコールを１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することが好ましい。多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられるが、プロピレングリコールを使用すると安定性が特に良好である。
多価アルコールの含有量は、眼科用組成物中０．０１〜５ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０５〜３ｗ／ｖ％である。
【００１５】
（Ｅ）界面活性剤
本発明の眼科組成物の溶解安定性を向上させるため、界面活性剤を１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することが好ましい。界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー等が好ましく使用される。
界面活性剤の含有量は、眼科用組成物中０．０１〜２ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０５〜１ｗ／ｖ％である。
【００１６】
（Ｆ）抗酸化剤
本発明の眼科用組成物には、安定性の点から、抗酸化剤を１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することが好ましい。抗酸化剤としては、トコフェロール類（トコフェロール、トコフェロール誘導体：酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール等のトコフェロールエステル）、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の脂溶性抗酸化剤、ビタミンＣ、ヒドロキノン、システイン等の水溶性抗酸化剤が挙げられる。この中でも、脂溶性抗酸化剤が好ましい。脂溶性抗酸化剤のトコフェロール類として、具体的に、理研ビタミン株式会社製理研Ｅアセテートα、ブチルヒドロキシトルエンは吉富ファインケミカル株式会社製ＢＨＴ「タケダ」等が挙げられる。
抗酸化剤の含有量は、通常、眼科用組成物中０．０００５〜０．５ｗ／ｖ％であり、好ましくは０．００１〜０．１ｗ／ｖ％である。
【００１７】
（Ｇ）金属封鎖剤
本発明の眼科用組成物には、安定性の点から、金属封鎖剤を１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することが好ましい。金属封鎖剤としては、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、その塩（Ｎａ塩）等が挙げられ、ＥＤＴＡ、その塩等は眼科用組成物に配合できるものであれば特に限定されない。具体的には、ＥＤＴＡ塩は、ナガセケムテック株式会社製クレワットＮ等が挙げられる。
金属封鎖剤の含有量は、通常、眼科用組成物中０．００１〜０．５ｗ／ｖ％であり、好ましくは０．００２〜０．１ｗ／ｖ％である。
【００１８】
（Ｈ）水溶性高分子化合物
本発明の眼科用組成物には、プラノプロフェン等薬物の眼粘膜への滞留性が向上する点から、水溶性高分子化合物を１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することが好ましい。水溶性高分子化合物としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。
水溶性高分子化合物の含有量は、眼科用組成物中０．００１〜２０ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０１〜１０ｗ／ｖ％である。
【００１９】
（Ｉ）トロメタモール、ホウ酸、ホウ砂
本発明の眼科用組成物には、低刺激、かつ組成物の防腐効果の点から、トロメタモールを配合することが好ましい。さらに、ホウ酸、ホウ砂を併用すると、特に高い防腐効果が得られる。
トロメタモールの含有量は、眼科用組成物中０．０１〜１０ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは０．１〜５ｗ／ｖ％である。ホウ酸及びホウ砂の含有量は、眼科用組成物中０．０１〜１０ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは０．１〜５ｗ／ｖ％である。
【００２０】
本発明の眼科用組成物には、前記成分の他、眼科用組成物に配合する各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。これらの成分としては、各種薬物、清涼化剤、色素、等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤・緩衝剤等が挙げられる。
【００２１】
（Ｊ）薬物としては、例えば、充血除去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン等）、消炎・収斂剤（アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、サリチル酸メチル、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム等）、抗ヒスタミン剤（塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）、水溶性ビタミン類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン等）、サルファ剤（スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム等）、殺菌剤（イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）、局所麻酔剤（リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）、ネオスチグミン類（メチル硫酸ネオスチグミン等）、コンドロイチン硫酸塩類、ヒアルロン酸塩類等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００２２】
本発明の眼科用組成物における上記薬物の含有量は、特に制限されるものではないが、本発明の効果を損なわない場合に限られる。通常、眼科用組成物中０．０００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０００５〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００１〜４ｗ／ｖ％である。
【００２３】
（Ｋ）等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ブドウ糖、マンニトール等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて適量使用することができる。
【００２４】
（Ｌ）防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸又はその塩、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）、グルコン酸クロルヘキシジン、チロメサール、フェニルエチルアルコール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて適量使用することができる。
【００２５】
（Ｍ）ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤を使用することが好ましい。無機酸としては塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。この中でも、塩酸、水酸化ナトリウムが好ましい。緩衝剤としては、リン酸、リン酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて適量使用することができる。
【００２６】
本発明の眼科用組成物のｐＨ（２０℃）は、４．０〜９．０が好ましく、より好ましくは５．０〜８．０であり、さらに好ましくは６．０〜８．０である。
【００２７】
本発明の眼科用組成物は、常法に基づき製造することができる。好ましい製造方法は、例えば、ビタミンＡ類とトコフェロール類等の脂溶性抗酸化剤をポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等の界面活性剤と混合し、ついで水に添加して可溶化する。その後、よく撹拌しながらプラノプロフェンを加え、必要ならば緩衝剤を加えて溶解し、さらに必要に応じて各種薬物、清涼化剤、水溶性高分子化合物等の滞留性向上剤、色素、等張化剤、防腐剤等を加えて溶解後、塩酸又は水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを調製し、本発明の眼科用組成物とすることができる。
【００２８】
本発明の眼科用組成物は、プラノプロフェンを含有する組成物に、ビタミンＡ及びその誘導体から選ばれるビタミンＡ類を配合してなる眼科用のプラノプロフェン刺激抑制剤として好適である。
【実施例】
【００２９】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００３０】
［実施例１〜１６、比較例１〜４］
表１〜３に示す組成の眼科用組成物（点眼剤）を常法にしたがって製造し、ポリエチレン製点眼容器に収納した。成人男性１０名をパネラーとし、点眼後の刺激感を下記評価基準により評価した。結果はパネラー１０名中で最も多い評価点を示す。
<刺激感の評価基準>
０：全く刺激感がない。
１：ほとんど刺激感がない。
２：刺激感が少し感じられた。
３：刺激感が感じられた。
４：刺激感が強く感じられた。
【００３１】
【表１】
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【００３２】
【表２】
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【００３３】
【表３】
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