(57)【要約】  【課題】  晶析法において高純度のアミド誘導体を高収率で得ることができるアミド誘導体の製造法の提供。  【解決手段】  一般式（Ｉ）で表されるアミド誘導体を含む粗アミド誘導体を、炭素数１〜８の脂肪族アルコール、炭素数４〜８の脂肪族炭化水素及び炭素数５〜７の脂環式炭化水素から選ばれる少なくとも１種の有機溶剤（Ａ）、並びにポリグリセリン脂肪酸エステルの存在下に晶析処理する一般式（Ｉ）で表されるアミド誘導体の製造法。【化１】2007063208.tif 000008［式中、Ｒ1は炭素数１０〜２６の直鎖又は分岐鎖の飽和若しくは不飽和の炭化水素基、Ｒ2は炭素数９〜２５の直鎖又は分岐鎖の飽和若しくは不飽和の炭化水素基を示す。］【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表されるアミド誘導体を含む粗アミド誘導体を、炭素数１〜８の脂肪族アルコール、炭素数４〜８の脂肪族炭化水素及び炭素数５〜７の脂環式炭化水素からなる群より選ばれる少なくとも１種の有機溶剤（Ａ）、並びにポリグリセリン脂肪酸エステルの存在下に晶析処理する、一般式（Ｉ）で表されるアミド誘導体の製造法。
【化１】
2007063208.tif 000007
［式中、Ｒ1は炭素数１０〜２６の直鎖又は分岐鎖の飽和若しくは不飽和の炭化水素基、Ｒ2は炭素数９〜２５の直鎖又は分岐鎖の飽和若しくは不飽和の炭化水素基を示す。］
【請求項２】
有機溶剤（Ａ）を、粗アミド誘導体の固形分に対して、２〜３０重量倍添加する請求項１記載の製造法。
【請求項３】
ポリグリセリン脂肪酸エステルを、粗アミド誘導体の固形分に対して、０．０１〜０．２重量％添加する請求項１又は２記載の製造法。
【請求項４】
晶析処理する際、１０℃以下まで冷却する請求項１〜３いずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粗アミド誘導体から不純物を効率良く除去した高純度のアミド誘導体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セラミド類似化合物である分子内に１級アルコール性水酸基を有するアミド誘導体を配合した皮膚外用剤は、角質層の水分保持能力を根本的に改善し、荒れた角質層を生体健常と同等のレベルまでに機能回復させることができ、肌にうるおい感と柔軟性とを付与できることが知られている（特許文献１、２、３等）。
【０００３】
このようなアミド誘導体は、上記特許文献１〜３や、特許文献４等に記載されている方法で製造することができる。さらに、これらの製造においては、一般に合成反応により生ずる不純物を除去するため晶析による精製を行っている。
【特許文献１】特開平７−３３６３３号公報
【特許文献２】特開昭６２−２２８０４８号公報
【特許文献３】特開昭６３−１９２７０３号公報
【特許文献４】特開昭６３−２１６８５２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
合成反応終了後の粗アミド誘導体を晶析により精製する場合、粗アミド誘導体に有機溶剤を添加して粗アミド誘導体を溶解し、温度を徐々に下げて所定温度でアミド誘導体を析出させた後、濾過等で固形分を分離して高純度のアミド誘導体を得ることができる。しかしながら、不純物を十分に低減するためには晶析工程での収率を７０〜８０％程度で行う必要があり、効率の良い製造法の確立が望まれていた。
【０００５】
一般に晶析法においては析出温度を下げることで収率は向上できるが、その反面純度は低下するため、純度と収率の両方を上げること、あるいは純度を維持したまま収率を上げることは難しい。
【０００６】
本発明の課題は、晶析法において高純度のアミド誘導体を高収率で得ることができるアミド誘導体の製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、  一般式（Ｉ）で表されるアミド誘導体を含む粗アミド誘導体を、炭素数１〜８の脂肪族アルコール、炭素数４〜８の脂肪族炭化水素及び炭素数５〜７の脂環式炭化水素からなる群より選ばれる少なくとも１種の有機溶剤（Ａ）、並びにポリグリセリン脂肪酸エステルの存在下に晶析処理する、一般式（Ｉ）で表されるアミド誘導体の製造法を提供する。
【０００８】
【化２】
2007063208.tif 000002
【０００９】
［式中、Ｒ1は炭素数１０〜２６の直鎖又は分岐鎖の飽和若しくは不飽和の炭化水素基、Ｒ2は炭素数９〜２５の直鎖又は分岐鎖の飽和若しくは不飽和の炭化水素基を示す。］
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、アミド誘導体（Ｉ）を製造する際に不純物を効率良く除去することができ、高収率で高純度のアミド誘導体（Ｉ）を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
アミド誘導体（Ｉ）は、公知の方法（例えば、ポリッシュ・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Pol. J. Chem.）52, 1059 (1978)；同52, 1283 (1978)；特開昭５４−１１７４２１号、特開昭５４−１４４３０８号、特開昭５４−１４７９３７号公報）に準じて製造することができる。すなわち、下記反応式１に従って、グリシジルエーテルとエタノールアミンから得られる式(II)で表される化合物をアシル化して式(III)で表される化合物を得、次いで式(III)で表される化合物のエステル基を選択的に加水分解することによってアミド誘導体（Ｉ）を製造することができる。
【００１２】
また、下記反応式２に従って、式（II）で表される化合物に、脂肪酸低級アルキルエステルを塩基性触媒の存在下に反応させることによってもアミド誘導体（Ｉ）を製造することができる。この反応においては特に、生成する低級アルコールを留去しながら反応させると選択的にアミド化が行えるので好ましい。
【００１３】
【化３】
2007063208.tif 000003
【００１４】
［式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を示し、Ｒ3は炭素数１〜３のアルキル基を示す。］
本発明に係わるアミド誘導体（Ｉ）を含む粗アミド誘導体とは、上記のような製造法により得られるアミド誘導体（Ｉ）と不純物を含有する反応生成物である。
【００１５】
本発明においては、かかるアミド誘導体（Ｉ）を含む粗アミド誘導体を、本発明に係わる有機溶剤（Ａ）及びポリグリセリン脂肪酸エステルの存在下に晶析処理する。
【００１６】
本発明に用いられる有機溶剤（Ａ）のうち、炭素数１〜８の脂肪族アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等が、炭素数４〜８の脂肪族炭化水素としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン、ｎ−オクタン等が、炭素数５〜７の脂環式炭化水素としては、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられ、これらは１種または２種以上組み合わせて用いることができる。これら有機溶剤の中では炭素数１〜８の脂肪族アルコールが好ましく、炭素数１〜３の脂肪族アルコールがより好ましい。
【００１７】
本発明に係わる有機溶剤（Ａ）の使用量は、効率的に不純物を除去し、アミド誘導体（Ｉ）を収率よく回収する観点から、粗アミド誘導体の固形分に対して、２〜３０重量倍が好ましく、４〜１５重量倍がより好ましい。
【００１８】
本発明に用いられるポリグリセリン脂肪酸エステルは、動植物油等を原料とした天然物由来のポリグリセリンと脂肪酸とのエステル化反応により得られたもの、グリシドール、エピクロルヒドリン等を重合して得られる合成系ポリグリセリンと脂肪酸とのエステル化反応により得られたものなどのいずれでもよい。ポリグリセリン脂肪酸エステルにおけるポリグリセリンの平均重合度は、効率的に高純度のアミド誘導体（Ｉ）を得る観点から、５以上、特に８〜３０が好ましい。ポリグリセリンの平均重合度は末端基分析法により、水酸基価から次式に従って求めることができる。
【００１９】
ＯＨＶ＝５６１１０（ｎ＋２）／（７４ｎ＋１８）
（式中、ｎ：重合度、ＯＨＶ：水酸基価を示す。）
例えば、ｎ＝４、すなわちテトラグリセリンの場合はＯＨＶ＝１０７２に調整し、ｎ＝１０、すなわちデカグリセリンの場合はＯＨＶ＝８８８に調整すればよい（参考文献：「ポリグリセリンエステル」，１３ページ，１９８６年５月２日，阪本薬品工業（株）編集発行）。
【００２０】
また、ポリグリセリン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸は、炭素数１０〜２２、特に炭素数１２〜１８の飽和又は不飽和の脂肪酸が好ましい。当該脂肪酸は、単一脂肪酸で構成されていても、混合脂肪酸で構成されていても良い。
【００２１】
ポリグリセリン脂肪酸エステルを得る際のポリグリセリンと脂肪酸とのエステル化反応は、これらの混合物に水酸化ナトリウム等のアルカリ触媒を添加し、窒素等の不活性ガス気流下、２００〜２６０℃で直接エステル化させる方法、酵素を使用する方法等のいずれの方法によってもよい。
【００２２】
本発明において、ポリグリセリン脂肪酸エステルは、１種でもまた２種以上を併用してもよい。またポリグリセリン脂肪酸エステルの添加量は、高純度のアミド誘導体（Ｉ）を得る観点から、粗アミド誘導体の固形分に対し０．０１〜０．２重量％が好ましく、０．０２〜０．０５重量％より好ましい。
【００２３】
本発明における晶析処理は、ポリグリセリン脂肪酸エステルを予め本発明に係わる有機溶剤に溶解させておいてから粗アミド誘導体に添加して晶析処理する方法、粗アミド誘導体にポリグリセリン脂肪酸エステルを添加した後、本発明に係わる有機溶剤に溶解して晶析処理する方法、粗アミド誘導体を本発明に係わる有機溶剤に溶解した後、冷却する前にポリグリセリン脂肪酸エステルを添加して晶析処理する方法等のいずれでもよい。また、ポリグリセリン脂肪酸エステルは適宜分割添加してもよい。
【００２４】
溶解させる温度は、粗アミド誘導体が完全に溶解する温度であれば特に限定されないが、溶解性を高め、冷却負荷を抑える観点から、３５℃〜８０℃が好ましく、４０℃〜６０℃がより好ましい。
【００２５】
晶析処理は、アミド誘導体（Ｉ）を選択的に析出させ、アミド誘導体（Ｉ）の回収率を向上させる観点から、１０℃以下まで冷却することが好ましく、更にアミド誘導体（Ｉ）の収率を向上させ、また不純物含有量を低減させ、エネルギー的にも効率的な晶析操作を行う観点から、０〜−１０℃の範囲まで冷却することが更に好ましい。また、冷却速度は、冷却時間を短縮し、濾過性の良い結晶を得、更に冷却装置の負荷を抑える観点から、０．１〜５℃／ｍｉｎが好ましく、０．５〜２℃／ｍｉｎが更に好ましい。
【００２６】
晶析処理後、析出したアミド誘導体（Ｉ）の結晶を濾過あるいは遠心分離によりを回収し、その後、必要により有機溶剤を蒸発させれば粉末状のアミド誘導体（Ｉ）を得ることができる。
このような晶析操作は必要により２回以上繰り返しても良い。繰り返し回数は、得られるアミド誘導体の収率の観点から５回以下が好ましい。
【実施例】
【００２７】
以下の例において用いたデカグリセリン脂肪酸エステルは、水酸基価４８、融点３７℃、脂肪酸組成：ラウリン酸２０重量％、ミリスチン酸５重量％、パルミチン酸２５重量％、ステアリン酸３０重量％、オレイン酸２０重量％のものである。また、アミド誘導体（Ｉ）の収率は以下の式により求めた。また、アミド誘導体（Ｉ）の純度は、分析化学，５３，１１２５（２００４）に小池らが報告している方法に従いプロトンＮＭＲを用いて測定した。
【００２８】
【数１】
2007063208.tif 000004
【００２９】
製造例 
再結晶を行わないこと以外は特開昭６３−１９２７０３号公報の参考例１に記載の方法に従って、粗アミド誘導体を得た。この粗アミド誘導体は、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ヘキサデシロキシプロピル）−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカナミド［式（Ｉ）において、Ｒ1＝Ｃ16Ｈ33、Ｒ2＝Ｃ15Ｈ31］と、式(II)で表される化合物、式(III)で表される化合物等の不純物、およびエタノールを含有する湿潤粉体であり、固形分３９．７重量％であった。固形分中のＮ−（２−ヒドロキシ−３−ヘキサデシロキシプロピル）−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカナミドは７１．５重量％であり、式(II)で表される化合物、式(III)で表される化合物等の不純物は２８．５重量％であった。
【００３０】
実施例１
製造例で得た粗アミド誘導体６５．８ｇ（固形分２６．１ｇ、エタノール３９．７ｇ）にエタノール１０９．２ｇ、デカグリセリン脂肪酸エステル０．００２５ｇ（対固形分０．０１重量％）を加え、攪拌しながら５０℃まで昇温してから３０分保持した。その後、−８℃まで６０分で冷却した。このとき結晶は３０℃付近から徐々に析出し始めた。−８℃に到達後−８℃で３０分保持した。次いで、得られた結晶を濾過（アドバンテックＮｏ．２、１１０ｍｍ径）して回収した。回収したアミド誘導体（Ｉ）の収率および純度を表１に示す。
【００３１】
実施例２
デカグリセリン脂肪酸エステルの添加量を０．００５ｇ（対固形分０．０２重量％）にした以外は実施例１と同様に晶析処理を行った。結晶は３０℃付近から徐々に析出し始めた。回収したアミド誘導体（Ｉ）の収率および純度を表１に示す。
【００３２】
実施例３
デカグリセリン脂肪酸エステルの添加量を０．０１０５ｇ（対固形分０．０４重量％）にした以外は実施例１と同様に晶析処理を行った。結晶は２０℃付近から徐々に析出し始めた。回収したアミド誘導体（Ｉ）の収率および純度を表１に示す。
【００３３】
実施例４
デカグリセリン脂肪酸エステルの添加量を０．０５０８ｇ（対固形分０．１９重量％）にした以外は実施例１と同様に晶析処理を行った。結晶は２０℃付近から徐々に析出し始めた。回収したアミド誘導体（Ｉ）の収率および純度を表１に示す。
【００３４】
比較例１
デカグリセリン脂肪酸エステルを添加しないこと以外は実施例１と同様に晶析処理を行った。このとき結晶は３２℃付近から徐々に析出し始め、３０℃では大量の結晶が析出していた。回収したアミド誘導体（Ｉ）の収率及び純度を表１に示す。
【００３５】
【表１】
2007063208.tif 000005
【００３６】
表１の結果から、実施例１〜４は比較例１と比べて、高純度でかつ収率が高いことがわかる。
【００３７】
実施例５
製造例で得た粗アミド誘導体６５．８ｇ（固形分２６．１ｇ、エタノール３９．７ｇ）にエタノール１０９．２ｇ、デカグリセリン脂肪酸エステル０．０１０ｇ（対固形分０．０４重量％）を加え、攪拌しながら５０℃まで昇温してから３０分保持した。その後、５℃まで４５分で冷却した。このとき結晶は２０℃付近から徐々に析出し始めた。５℃に到達後、５℃で３０分保持した。次いで、得られた結晶を濾過（アドバンテックＮｏ．２、１１０ｍｍ径）して回収した。回収したアミド誘導体（Ｉ）の収率および純度を表２に示す。
【００３８】
比較例２
デカグリセリン脂肪酸エステルを添加しないこと以外は実施例５と同様に晶析処理を行った。回収したアミド誘導体（Ｉ）の収率及び純度を表２に示す。
【００３９】
【表２】
2007063208.tif 000006
【００４０】
表２の結果から、実施例５は比較例２に対して、同等の純度でかつ収率が高いことがわかる。