(57)【要約】      （修正有）【課題】炭酸リチウムの既知製剤は、例えば、躁鬱症候群の精神安定剤および循環気質の鬱病および慢性群発性頭痛に採用されており、その吸収を遅延させると同時に有効成分の血液濃度に関する短時間の変動を減少させることが可能な炭酸リチウムの放出調節製剤の提供。【解決手段】炭酸リチウムおよそ３００Ｋｇにつき少なくとも以下の計量分の成分、すなわち、８．０〜４０．０Ｋｇの量の全ポビドン、０．９〜３．６Ｋｇの量のエチルセルロースが含まれることを特徴とする微粒剤あるいは類似の炭酸リチウムの放出調節製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭酸リチウムおよそ３００Ｋｇにつき少なくとも以下の計量分の成分、すなわち、８．０〜４０．０Ｋｇの量の全ポビドン、０．９〜３．６Ｋｇの量のエチルセルロースが含まれることを特徴とする微粒剤あるいは類似の炭酸リチウムの放出調節製剤。
【請求項２】
さらに少なくとも１．１〜４．５Ｋｇの量のタルクが含まれることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
全ポビドン量が顆粒化用に３〜１５Ｋｇの量のポビドン、ならびに塗布用の５〜２５Ｋｇの量のポビドンから構成されることを特徴とする請求項１あるいは請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
炭酸リチウムおよそ３００Ｋｇにつき少なくとも、およそ３２４．５Ｋｇの製剤に等しい理論的収量につき、
およそ７．３Ｋｇのポビドン顆粒化、
およそ１３．１６Ｋｇのポビドン塗布、
およそ１．８０Ｋｇのエチルセルロース、
およそ２．２５Ｋｇのタルク、
およそ１７．０１ＫｇのアセトンＨＰ  Ｐｈ．ＥＰ、
およそ１０９．１ＫｇのエタノールＢＧ、
およそ３６Ｋｇの純水が含まれることが好ましいことを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
−およそ１４０Ｋｇの炭酸リチウムの回収、同量の炭酸リチウム上へのおよそ３７．３０Ｋｇの整粒機の第１結合溶液の吹き付けによる顆粒化実施、
−１０００μｍ未満の粒度分析計を使用した１０００μｍネットを通じた顆粒の分離、および該分離顆粒の乾燥およびそれぞれのネットを通る粒度分析計を使用した５００〜８４０μｍの間の適合顆粒の選定、
−およそ６２Ｋｇの混合適合顆粒の回収、
−有効成分の粉末が得られる、残りの１６０Ｋｇの有効成分、すなわち、すべての不適合顆粒および６２Ｋｇを越える回収適合顆粒のミクロナイザーＦｉｔｚ−Ｍｉｌｌによる微粉化、
−６２Ｋｇの回収適合顆粒への自動塗布皿中の有効成分の微小化粉末の塗布実施、結合溶液の吹き付け、および微小化粉末の粘着する顆粒の獲得、
−１３４０μｍネットを使用したふるいがけ、８４０〜１２００μｍの粒度分析計によるこれら適合でかつ乾燥した最終顆粒の乾燥と選定、
−これら最終選定顆粒への塗布済み顆粒が得られる遅延溶液の流動床反応器による塗布、
−塗布済み顆粒の乾燥と各ネットを通る８４０〜１３４０μｍの間の粒度分析計と適合するものの選定、
−有効成分の望ましい服用量の微粒剤のカプセル封入あるいは分配容器への挿入
を特徴とする３００Ｋｇの炭酸リチウムから生ずる請求項１から請求項４までのいずれかに記載の炭酸リチウムの放出調節製剤のの調合方法。
【請求項６】
１４０Ｋｇのそれぞれおよそ７０Ｋｇの２部分への分割、これらの部分の顆粒化、分離、乾燥の別々の実施、および塗布皿による該２部分の適合顆粒の選定および混合を特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
微小化粉末の粘着するほぼ等しい２つのサブバッチへの適合顆粒の分割、同両サブバッチの溶液塗布、乾燥、選定の別々の実施とともに、その後の２つのサブバッチの混合を特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項８】
少しの７．３ＫｇのＰＶＰが添加される３０Ｋｇの水が導入されるとともに、同溶液が完全に透明になるまでおよそ１８〜２０分間攪拌する空圧式攪拌機が装備されたステンレススチール容器に第１結合溶液が作られることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項９】
少しの１３．１６ＫｇのＰＶＰが添加される８０Ｋｇのエタノールが導入されるとともに、得られる溶液の完全な溶解までおよそ２０分間攪拌される空圧式攪拌機が装備されたステンレススチール容器に第２結合溶液が作られることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
空圧式攪拌機が装備されたステンレススチール容器に少しの０．９Ｋｇのエチルセルロースが添加されるおよそ８．５５Ｋｇのアセトンおよびおよそ８．５５Ｋｇのエタノールが導入される第２溶液が作られると同時に、該溶液が完全な溶解までおよそ３０分間攪拌されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
７０Ｋｇの炭酸リチウムが導入される整粒機Ｓｔ３５０が使用されて顆粒化が行われ、これに１８．６５Ｋｇの第１溶液が次のパラメーター、すなわち、速度４０ヘルツ、吹き付け圧４バール、吸収電流強度１６〜１９アンペア、ノズル番号６５０２番、ポンプ能力８８８グラム／分、継続時間２１分が採用される薄膜ポンプによって吹き付けられることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
次のパラメーター、すなわち、回転速度４６００回転／分、供給速度１５回転／分、継続時間７時間が採用される１２０メッシュネットを伴うミクロナイザーＦｉｔｚ−Ｍｉｌｌによる１６０Ｋｇの有効成分の微粉化、および、次のパラメーター、すなわち、回転速度４６００回転／分、供給速度６回転／分、継続時間４時間が採用される８０および１２０メッシュネットを伴うミクロナイザーＦｉｔｚ−ｍｉｌｌによる不適合顆粒および過剰顆粒の微粉化を特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
次のパラメーター、すなわち、薄膜タイプのポンプ、ワーグナー吹き付け器ＧＡ２５０ＡＬタイプ、ノズル番号８２７グラコス、５秒間隔の吹き付け、渦巻き管使用の最初から５秒の渦巻き管間隔、最初の２５分間は２０秒で、その後９０〜１８０分間は２５秒で、その後最終処理まで３０秒の吹き付けサイクル、最初の３０分間は１５秒、その後２０秒の渦巻き管サイクル、最初の１０分間の１５秒、５分間は２０秒、最終処理まで２５秒の渦巻き管速度、２０〜３５℃の空気温度、読取り生成物温度、読取り外気温度、１１（インバーター％）の送風空気、水柱４ミリの圧力降下、吹き付け圧３バール、吹き付け器中心距離３０センチ、かご速度１２回転／分が採用される自動塗布皿中で、第２結合溶液が２０〜３０分間吹き付けられる６２Ｋｇの適合顆粒上に有効成分の粉末が塗布されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
次のパラメーター、すなわち、温度４０℃の空気、読み取り生成物温度、読み取り外気温度、揺動間隔３０秒、揺動時間１０秒、ポンプ１２回転／分、吹き付け圧３バール、容積２８００〜３２００ｍ３／ｈｓ、読み取り生成物圧力差、読み取りフィルター１圧力差、読み取りフィルター２圧力差、分配コラム５５ミリ、５２〜６０％のエアーフラップが採用されるアセトンおよびエタノールのエチルセルロース溶液が塗布される流動床反応器ＧＰＣＧ１２０／２００（挿入ワースター付き）によって適合顆粒の流動塗布床が作られることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項１５】
次のパラメーター、すなわち、６０℃の空気温度、生成物温度読み取り、外気温読み取り、揺動間隔３０秒、揺動時間１０秒、容積３０００ｍ３／ｈｓ、生成物圧力差読み取り、フィルター１圧力差読み取り、フィルター２圧力差読み取り、分配コラム５５ミリ、５２〜６０％のエアーフラップが採用される塗布顆粒の乾燥を特徴とする請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬理学に関するとともに特に炭酸リチウムの放出調節製剤および同製剤の調合方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
炭酸リチウムの既知製剤は、例えば、躁鬱症候群の精神安定剤および循環気質の鬱病および慢性群発性頭痛に採用される。
【０００３】
炭酸リチウムに基づくこのような薬品の投与は、長年にわたると共に、生涯にわたることもよくある。
【０００４】
炭酸リチウムに基づく既知のいくつかの製剤の欠点は、過度の副作用あるいは不十分な作用の危険を伴うと同時に、常に炭酸リチウムの血液レベルのチェックの必要を伴い、短時間における有効成分の血液レベルの安定化もまた困難であることにある。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の目的は、その吸収を遅延させると同時に有効成分の血液濃度に関する短時間の変動を減少させることが可能な炭酸リチウムの放出調節製剤を提案することにある。
【０００６】
本発明のその他の目的は、高収量でかつ安定した繰り返し結果の提供可能な単純な炭酸リチウムの放出調節製剤を提案することにある。
【０００７】
本発明では、例えば、微粒剤あるいは類似のものの炭酸リチウムの放出調節製剤は、炭酸リチウムから構成される有効成分およそ３００Ｋｇにつき、次の量の生成物が必要とされることが予測される。すなわち、
2007169277.tif 000002
【０００８】
特に本発明では、全ポビドンは顆粒化向けに３Ｋｇ〜１５Ｋｇのポビドンの量、ならびに塗布向けには５Ｋｇ〜２５Ｋｇのポビドンの量に達するものと予測される。
【０００９】
好ましい炭酸リチウムの放出調節製剤は次の量の生成物が必要とされるとともに、次の割合で指定される。
2007169277.tif 000003
但し、上に知らされた好ましいＫｇおよび重量比％の量は少なくとも１０％の変動を受け得る。
【００１０】
調合の最後には、製剤のアセトンＨＰ  Ｐｈ．ＥＰ、エタノールＢＧおよび純水の量は実際には意味がない。
【００１１】
既知の製剤との比較において、より多量のポビドンにより、エチルセルロースの量の減少と同時に、微粒剤中の有効炭酸リチウムの割合がほぼ変化しない状態が維持される炭酸リチウムの微粒剤の溶解の鈍化という特筆に値するとともに都合の良いことが予想外にも可能となる点に気付くことが重要である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
炭酸リチウムの放出調節製剤の調合方法により次の段階が考えられる。
【００１３】
１．有効成分の顆粒化
炭酸リチウム有効成分の生成物３００Ｋｇの製造について、その１４０Ｋｇが顆粒化される以下に記されるものが使用される。
2007169277.tif 000004
【００１４】
この顆粒化段階では、有効成分は７０Ｋｇの２部分に分割される。
【００１５】
１．１  結合溶液の調合
空圧式攪拌機が装備されたステンレススチール容器中に、３０Ｋｇの水が導入され、これに少しの７．３ＫｇのＰＶＰが添加され、得られる溶液が完全に透明になる時まで攪拌される（およそ１８〜２０分間）。
【００１６】
１．２  第１部分の顆粒化
顆粒化は７０Ｋｇの炭酸リチウムが導入される整粒機ＳＴ３５０が利用されて行われ、これに１８．６５Ｋｇの段階１．１で調合された溶液が薄膜ポンプによって吹き付けられる。
パラメータ
2007169277.tif 000005
【００１７】
顆粒化処理の最後に、第１部分は１０００μｍネットでふるいにかけられ、１０００μｍより低い粒度の顆粒が６０℃の強制換気オーブンで１６時間乾燥される。乾燥後、生成物は１２００μｍネットでふるいにかけられる。顆粒はさらに５００および８４０μｍネットでふるいにかけられる。
【００１８】
１．３  第２部分の顆粒化
第２部分の顆粒化は段階１．２で述べられたものと同様に行われる。
【００１９】
１．４  不適合顆粒の顆粒化
２つの第１部分から生じる５００μｍより低い粒度のの不適合顆粒は段階１．２に記されるものと同一パラメーターを伴う整粒機ＳＴ３５０が利用されて水だけを使用して顆粒化される。
【００２０】
２．適合顆粒の混合
以前に得られた適合顆粒の部分は塗布皿中でおよそ５分間、２〜３回転／分までの速度で混合される。
【００２１】
この混合処理の最後に、顆粒が塗布皿によって排出されると同時に６２Ｋｇの顆粒が塗布向けに重量計量される。
【００２２】
３．塗布向け微粉化
３．１  有効成分の微粉化
この微粉化の段階に関して、初期の有効成分の残りの１６０Ｋｇが回収され、ミクロナイザーＦｉｔｚ−Ｍｉｌｌに導入されると同時に１２０メッシュネットにより微粉化される。
パラメーター
2007169277.tif 000006
【００２３】
放棄物の微粉化
２つの第１顆粒化から出る不適合顆粒および余計な顆粒はミクロナイザーＦｉｔｚ−Ｍｉｌｌに導入されるとともに８０および１２０メッシュネットで微粉化される。
パラメーター
2007169277.tif 000007
【００２４】
４．有効成分の塗布
４．１  結合溶液の調合（エタノール中ＰＶＰ１４％）
塗布段階に必要な結合溶液の調合に関して、次の成分が回収される。
2007169277.tif 000008
【００２５】
空圧式攪拌機が装備されたステンレススチール容器中に、８０Ｋｇのエタノールが導入され、これに少しのＰＶＰ、１３．１６Ｋｇが添加され、得られた溶液は完全溶解まで攪拌される（およそ２０分間）。
【００２６】
４．２  初期顆粒への粉末の塗布
自動塗布皿中に、段階２で得られた６２Ｋｇの適合顆粒が導入され、これに段階４．１で調合された結合溶液が２０〜３０分間吹き付けられると同時に、段階３．１および３．２で述べられたのと同じ微粉化によって得られる粉末が塗布される。
パラメーター
2007169277.tif 000009
【００２７】
塗布中に得られた顆粒は１３４０μｍネットでふるいにかけられると同時に強制換気オーブンでおよそ１６時間、５０℃で乾燥される。
【００２８】
乾燥の最後で、塗布段階に得られた顆粒は、不適合顆粒から適合顆粒（８４０〜１２００μｍ）を分離する目的で、さらにまず８４０μｍネット、その後１２００μｍネットが使用されて選定される。
【００２９】
５．顆粒の塗布
塗布段階に得られる適合顆粒はエチルセルロースによる塗布向けに２つの等しい部分に分割される。
【００３０】
５．１  第１サブバッチの塗布に関して、次の成分が回収される。
成分量（Ｋｇ）
2007169277.tif 000010
【００３１】
第１遅延溶液の調合
空気圧式攪拌機が装備されたステンレススチール容器中で、アセトンおよびエタノールが、エチルセルロースが少しの割当てで添加される、回収量（表に知らされた）に導入され、得られた溶液は完全溶解まで攪拌される（およそ３０分間）。
【００３２】
流動床塗布
第１部分の適合顆粒は流動床反応器ＧＰＣＧ  １２０／２００（挿入ワースターを使用して）に挿入されるとともに、顆粒にアセトンおよびエタノール中のエチルセルロース溶液が塗布される。
パラメーター
2007169277.tif 000011
【００３３】
この第１サブバッチの塗布された顆粒は次のパラメーターが設定されて乾燥される。
パラメーター
2007169277.tif 000012
【００３４】
乾燥の最後に、得られた顆粒は、不適合顆粒から適合顆粒（８４０〜１３４０μｍ）を分離する目的で、まず８４０μｍネットにより、その後１３４０μｍネットにより選定される。
【００３５】
５．２  第２サブバッチの塗布
第２サブバッチの塗布が、同一手順により、段階５．１に述べられた同一パラメーターが採用されて行われる。
【００３６】
こうして得られた放出制御顆粒は、９０％より高い有効成分の含有量を有し、必要とされる服用量でのカプセル化あるいは分配容器による調剤が可能である。
【００３７】
本発明の利点はその吸収遅延、および有効成分の血液濃度の短時間の変動の減少を可能にする炭酸リチウムの放出調節製剤が提供される点にある。
【００３８】
その他の利点は、単純で高収量であると同時に安定した繰り返しの結果をもたらすことの可能な炭酸リチウムの放出調節製剤の調合方法の提供にある。