(57)【要約】【課題】ファルネソイドXレセプター(FXR)に対してアゴニスト又はアンタゴニスト作用などの活性調節作用を有し、脂質代謝異常を伴う疾患の治療のための医薬の有効成分として有用な化合物を提供する。【解決手段】下記の一般式(I)：2007230909.tif 000049 [式中、Ｒ1はアルキル基、アリール基、又はアリールオキシ基を示し；Ｒ2はアリール基を示し；Ｘは酸素原子又はイオウ原子を示し；Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基などを示す]で表される化合物（例えばＮ，Ｎ−ジベンジル−3-((E)−２−{２−クロロー４−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5-イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル}ビニル)ベンズアミドなど）又はその塩。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式(I)：
【化１】
2007230909.tif 000047
[式中、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を示し；Ｒ2は置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｘは酸素原子又はイオウ原子を示し；Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基を示すか、又は以下の一般式(II)から(V)で表されるいずれかの基：
【化２】
2007230909.tif 000048
〔一般式(II)で表される基において、Ａはカルボニル基又は−Ｎ(Ｒ7)−（Ｒ7は水素原子、炭素数１から６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）を示し、ＢはＡがカルボニル基の場合は−Ｎ(Ｒ7)−（Ｒ7は前記と同義である）を示し、Ａが−Ｎ(Ｒ7)−（Ｒ7は前記と同義である）を示す場合にはカルボニル基を表し、又はＡとＢとが一緒になってビニル基を示し、Ｒ4は炭素数１から６のアルキル基又はハロゲン原子を示し、Ｒ5は水酸基、炭素数１から６のアルコキシ基、又は−Ｎ(Ｒ8A)(Ｒ8B)（式中、Ｒ8A及びＲ8Bはそれぞれ独立に水素原子、炭素数１から６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）を示し、ただし、ＡＢがビニル基である場合にはＲ5が水酸基となることはなく；
一般式(III)で表される基において、Ｒ4及びＲ5は上記と同義であり、Ｒ6は水素原子又は炭素数１から６のアルキル基を示し；
一般式(IV)で表される基において、Ｒ4及びＲ5は上記と同義であり、Ｄは窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子を示し；
一般式(V)で表される基において、Ｒ4は上記と同義である〕を示す]で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ1が炭素数１から６のアルキル基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ2が１ないし３個のハロゲン原子により置換されたフェニル基である請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｘが酸素原子である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ3が置換フェニル基であり、該置換基が塩素原子、カルボキシル基、及びアミノ基（該アミノ基はアシル基又はアラルキル基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる1又は２以上の置換基である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ3が一般式(II)又は一般式(III)で表される基であり、Ｒ4が塩素原子である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ3が一般式(II)で表される基であり、Ｒ4が塩素原子であり、Ａがカルボニル基である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ3が一般式(III)で表される基であり、Ｒ4が塩素原子であり、Ａが−Ｎ(Ｒ7)−（Ｒ7は前記と同義である）で表される基である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含むファルネソイドXレセプターの転写活性の調節剤。
【請求項１０】
アゴニスト又はアンタゴニストである請求項９に記載の調節剤。
【請求項１１】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬。
【請求項１２】
脂質代謝異常を伴う疾患の予防及び／又は治療のための請求項１１に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はファルネソイドXレセプター（以下、本明細書において「ＦＸＲ」と略す場合がある）にリガンドとして結合し、該レセプターの転写活性を調節する作用を有する置換イソキサゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体内コレステロール量の恒常性は、コレステロール異化代謝反応である胆汁酸生合成においてシトクロムP450 7A1 (CYP7A1)が正又は負の律速酵素として作用することにより保たれている。このCYP7A1発現量を遺伝子レベルで調節する受容体として肝臓Xレセプターα (Liver X receptor α: LXRα)とファルネソイドXレセプター (farnesoid X receptor: FXR)が知られており、これらのレセプターはコレステロールの輸送にかかわるトランスポーターの発現や脂肪酸代謝を制御しているステロール調節エレメント結合タンパク質-1c (SREBP-1c)の発現も調節していることから、脂質代謝全般を制御している核内レセプターであると考えられている。
【０００３】
FXRは主として肝臓と小腸で発現されており、胆汁酸を内在性リガントとするレセプターである。FXRは肝細胞から胆管への胆汁酸の排出を行っている輸送担体のBsep(bile salt export pump, ABCB11)や小腸での胆汁酸の吸収に関与している回腸胆汁酸結合タンパク質(I-BABP)を誘導し、門脈血からの胆汁酸の取り込みを行うNtcp(sodium taurocholate cotransporter polypeptide)の発現を抑制することにより、胆汁酸の腸肝循環を制御している。また、FXRは核内オーファンレセプターのSHPを誘導し、核内オーファンレセプターのLRH-1と機能的に拮抗することによってCYP7A1の発現を抑制している（以上につき、総設としてMolecular Medicine, 39, pp.294-300, 2002を参照のこと）。
【０００４】
従来、FXRに対するリガンドとしては、例えば、下記特許文献１〜７及び下記非特許文献に記載された化合物が知られている。
【非特許文献１】J. Med. Chem., 43, pp.2971-2974, 2000
【非特許文献２】Org. Biomol. Chem., 1, pp.908-920, 2003
【非特許文献３】J. Med. Chem., 45, pp.3569-3572, 2002
【非特許文献４】J. Biol. Chem., 278, pp.7027-7033, 2003
【非特許文献５】Mol. Cell, 3, pp.543-553, 1999
【非特許文献６】J. Curr. Pharm. Des., 7, pp.231-255, 2001
【非特許文献７】Mol. Genet. Metab., 83, pp.184-187, 2004
【特許文献１】国際公開WO 2000/37077
【特許文献２】国際公開WO 2003/016288
【特許文献３】国際公開WO 2003/015771
【特許文献４】国際公開 WO 2004/046162
【特許文献５】米国特許公開2004/0176426
【特許文献６】国際公開WO 2005/082925
【特許文献７】国際公開WO 2005/097097
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題はFXRに対してアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用などの活性調節作用を有する化合物を提供することにある。また、本発明の別の課題は、FRX活性調節作用を有する化合物を有効成分として含み、脂質代謝異常を伴う疾患の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記の一般式(I)で表される置換イオキサゾール誘導体がFXRに対して優れた活性調節作用を有すること、及び該置換イソオキサゾール誘導体を有効成分として含む医薬が高脂血症などの脂質代謝異常を伴う疾患の予防及び／又は治療に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明により、下記の一般式(I)：
【化１】
2007230909.tif 000002
[式中、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいアリールオキシ基を示し；Ｒ2は置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｘは酸素原子又はイオウ原子を示し；Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基、又は以下の一般式(II)から(V)で表されるいずれかの基：
【化２】
2007230909.tif 000003
〔一般式(II)で表される基において、Ａはカルボニル基又は−Ｎ(Ｒ7)−（Ｒ7は水素原子、炭素数１から６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）を示し、ＢはＡがカルボニル基の場合は−Ｎ(Ｒ7)−（Ｒ7は前記と同義である）を示し、Ａが−Ｎ(Ｒ7)−（Ｒ7は前記と同義である）を示す場合にはカルボニル基を表し、又はＡとＢとが一緒になってビニル基を示し、Ｒ4は炭素数１から６のアルキル基又はハロゲン原子を示し、Ｒ5は水酸基、炭素数１から６のアルコキシ基、又は−Ｎ(Ｒ8A)(Ｒ8B)（式中、Ｒ8A及びＲ8Bはそれぞれ独立に水素原子、炭素数１から６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）を示し、ただし、ＡＢがビニル基である場合にはＲ5が水酸基となることはなく；
一般式(III)で表される基において、Ｒ4及びＲ5は上記と同義であり、Ｒ6は水素原子又は炭素数１から６のアルキル基を示し；
一般式(IV)で表される基において、Ｒ4及びＲ5は上記と同義であり、Ｄは窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子を示し；
一般式(V)で表される基において、Ｒ4は上記と同義である〕を示す]で表される化合物又はその塩が提供される。
【０００８】
上記発明の好ましい態様によれば、Ｒ1が炭素数１から６のアルキル基、好ましくは炭素数２から４のアルキル基、特に好ましくはイソプロピル基である上記化合物又はその塩；Ｒ2が置換基を有していてもよいフェニル基、より好ましくは1ないし3個のハロゲン原子により置換されたフェニル基、特に好ましくは2,6-ジクロロフェニル基である上記化合物又はその塩；及びＸが酸素原子である上記化合物又はその塩が提供される。
【０００９】
さらに好ましい態様によれば、Ｒ3が置換フェニル基であり、該置換基が塩素原子、カルボキシル基、及びアミノ基（該アミノ基はアシル基又はアラルキル基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる1又は２以上の置換基である上記の化合物又はその塩が提供される。また、Ｒ3が一般式(II)又は一般式(III)で表される基であり、Ｒ4が塩素原子である上記の化合物又はその塩、Ｒ3が一般式(II)で表される基であり、Ｒ4が塩素原子であり、Ａがカルボニル基である上記の化合物又はその塩、及びＲ3が一般式(III)で表される基であり、Ｒ4が塩素原子であり、Ａが−Ｎ(Ｒ7)−（Ｒ7は前記と同義である）で表される基である上記の化合物又はその塩が本発明により提供される。
【００１０】
別の観点からは、本発明により、上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が提供される。この医薬は高脂血症などの脂質代謝異常を伴う疾患の予防及び／又は治療に有効である。
また、本発明により、上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を含むFXRに対するリガンド、好ましくはFXRの転写活性の調節剤が提供される。転写活性調節剤としては、好ましくはアゴニスト又はアンタゴニストが挙げられ、それぞれFXRの転写活性を促進又は抑制することができる。
【００１１】
さらに別の観点からは、本発明により、上記の医薬の製造のための上記一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用；高脂血症などの脂質代謝異常を伴う疾患の予防及び／又は治療方法であって、上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてFXRの転写活性を調節する方法であって、上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の化合物又はその塩はFXRの転写活性を調節する作用を有しており、哺乳類動物に生体内において脂質代謝を調節する作用を有する。従って、本発明の化合物又はその塩は高脂血症などの脂質代謝異常を伴う疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本明細書において、アルキル基は直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなるアルキル基のいずれであってもよい。炭素数１から６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、シクロプロピルメチル基、n-ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、n-ヘキシル基、シクロヘキシル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アルコキシ基は水酸基の水素原子が上記のアルキル基で置換された基を意味しており、例えば、メトキシ基又はエトキシ基などを挙げることができる。
【００１４】
本明細書において、アリール基は単環性又は縮合多環性の芳香族炭化水素基を意味する。アリール基としては、例えば、フェニル基又はナフチル基などを挙げることができる。
本明細書において、アリールオキシ基とは水酸基の水素原子が上記のアリール基で置換された基を意味しており、例えばフェノキシ基又はナフトキシ基などを挙げることができるが、フェノキシ基が好ましい。
【００１５】
本明細書において、アラルキル基とは上記のアルキル基に1個又は2個以上のアリール基が置換した基を意味しており、2個以上のアリール基が置換する場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ジフェニルメチル基などを挙げることができるが、ベンジル基又はフェネチル基が好ましい。
本明細書において、ハロゲン原子とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。
【００１６】
本明細書においてある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合、その官能基は無置換であるか、あるいは1個又は2個以上の任意の置換基を有する官能基であることを意味する。置換基を有する場合、置換基の種類、個数、及び置換位置は特に限定されない。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基（本明細書においてヘテロアリール基とは酸素原子、窒素原子、又はイオウ原子などから選ばれる１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含む単環性又は縮合多環性の芳香族基を意味する）、又はアラルキル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００１７】
Ｒ1としては、炭素数１から６のアルキル基が好ましく、炭素数２から４のアルキル基がさらに好ましく、より好ましくはエチル基、n-プロピル基、イソプロピル基であり、特に好ましくはイソプロピル基である。
Ｒ2としては、置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいナフチル基が好ましい。より好ましくは置換基を有していてもよいフェニル基であり、さらに好ましくは置換基を有するフェニル基であり、特に好ましくは1ないし3個のハロゲン原子により置換されたフェニル基であり、最も好ましくは2,6-ジクロロフェニル基である。
Ｘとしては酸素原子が好ましい。
【００１８】
Ｒ3としては、置換フェニル基、一般式(II)で表される基、又は一般式(III)で表される基が好ましい。Ｒ3が置換フェニル基である場合、該置換基は塩素原子、カルボキシル基、及びアミノ基（該アミノ基はアシル基又はアラルキル基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる1又は２以上の置換基であることが好ましい。該アミノ基上に置換可能なアシル基としては、置換基を有していてもよいアルカノイル基、好ましくはアセチル基などを例示することができる。置換アルカノイル基としては、例えばフェニル置換アセチル基などが好ましい。該アミノ基上に置換可能なアラルキル基としては、ベンジル基又はフェネチル基などが好ましい。
【００１９】
Ｒ3が一般式(II)又は一般式(III)で表される基である場合、Ｒ4が塩素原子であることが好ましい。Ｒ3が一般式(II)で表される基であり、Ｒ4が塩素原子である場合には、Ａがカルボニル基であるか、Ａが−Ｎ(Ｒ7)−（Ｒ7は前記と同義である）で表される基であることが好ましい。
【００２０】
本発明の化合物は置換基の種類により酸付加塩又は塩基付加塩を形成する場合がある。本発明の化合物の塩としては、生理学的に許容される塩が好ましい。塩の種類は特に限定されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、若しくは硝酸塩などの鉱酸塩、又は酒石酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、若しくは酢酸塩などの有機酸塩などの酸付加塩、あるいはナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、又はメチルアミン塩若しくはトリエチルアミン塩などの有機アミン塩などを挙げることができる。もっとも、塩の種類はこれらに限定されることはない。また、本発明の化合物又はその塩は水和物又は溶媒和物を形成する場合があるが、任意の水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
【００２１】
本発明の化合物は置換基の種類などに応じて1個又は2個以上の不斉炭素を有する場合があるが、1個又は2個以上の不斉炭素に基づく光学異性体やジアステレオ異性体などの純粋な形態の立体異性体、ラセミ体やジアステレオ異性体混合物などの立体異性体の任意の混合物なども本発明の範囲に包含される。また、一般式(III)又は一般式(V)で表される基において波線で示される結合は、上記の基が二重結合に基づくZ又はE異性体のいずれか、又は両者の混合物であることを意味する。
【００２２】
本発明の一般式(I)で表される化合物のうち、Ｘが酸素原子であり、Ｒ3が一般式(II)で表される基（ただし、Ａがカルボニル基であり、Ｂが−ＮＨ−であり、Ｒ5が水酸基である）である一般式(１a)で表される化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
＜スキーム１＞
【化３】
2007230909.tif 000004
【００２３】
すなわち、一般式(1a)で表される化合物は、Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp.2971-2974, 2000に記載された一般式(2)で表される化合物を酸化（第１工程）して得られる一般式(3)で表される化合物と、下記一般式(5)：
【化４】
2007230909.tif 000005
［式中、Ｒ9は低級アルコキシ基を示す：本明細書において低級とは例えば炭素数１ないし６個程度、好ましくは炭素数１ないし４個、さらに好ましくは炭素数１ないし３個を意味する］で表される化合物を反応させ（第２工程）、得られた一般式(4)で表される化合物のＣＯＲ9部位を加水分解する（第３工程）ことにより製造することができる。
【００２４】
第一工程の酸化反応はソディウムクロライト、ピリジニウムクロロクロマート、ピリジニウムジクロマート等の酸化剤存在下、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、tert-ブタノール、水等の溶媒中又は混合溶媒中で行うことができる。反応温度は−２０℃から１００℃、好適には０℃から５０℃である。
第二工程の反応において、カルボキシル基をそのまま反応に供してもよいが、カルボキシル基を反応性の誘導体に変換して反応を行ってもよい。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、又はカルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いた反応の場合には、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として、例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下又は非存在下に行うことができる。
【００２５】
カルボキシル基をそのまま反応に供する場合には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、縮合剤の存在下で塩基の存在下又は非存在下に反応を行うことができ、さらに添加剤の存在下又は非存在下に反応を行うことができる。
縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、又はカルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４-ジヒドロ−３−ヒドロキシ-4-オキソー１，２，３-ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度は−２０℃から１００℃、好適には０℃から５０℃である。
【００２６】
第三工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行うことができる。アルカリ性条件の調整には、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム等の塩基が用いられる。反応温度は０℃から８０℃、好適には室温から６０℃である。
【００２７】
本発明の一般式(I)で表される化合物のうち、Ｘが酸素原子であり、Ｒ3が一般式(II)で表される基（ただし、Ａがカルボニル基であり、Ｂが−ＮＨ−であり、Ｒ5が−Ｎ(Ｒ7)(Ｒ8)（ただし、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１から６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基である）である）である一般式(1b)で表される化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
＜スキーム ２＞
【化５】
2007230909.tif 000006
【００２８】
すなわち、一般式(1b)で表される化合物は一般式(1a)で表される化合物と一般式(6)：ＨＮ(Ｒ10)(Ｒ11)（Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１から６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）表される化合物を反応させる（第４工程）ことにより製造することができる。
第４工程の反応において、カルボキシル基をそのまま反応に供してもよいが、反応性の誘導体に変換して反応を行ってもよい。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いた反応の場合には、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として、例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下又は非存在下に反応を行うことができる。
【００２９】
カルボキシル基をそのまま反応に供する場合には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で縮合剤の存在下に塩基の存在下又は非存在下で、さらに添加剤の存在下又は非存在下で反応を行うことができる。
縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４-ジヒドロ−３−ヒドロキシ-4-オキソー１，２，３-ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度は−２０℃から１００℃、好適には０℃から５０℃である。
【００３０】
本発明の一般式（１）で表される化合物のうち、Ｘが酸素原子であり、Ｒ3が一般式(II)で表される基（ただし、Ａがカルボニル基であり、Ｂが−Ｎ(Ｒ7)−（ただし、Ｒ7は、炭素数１から６のアルキル又は置換基を有していてもよいアラルキル基である）であり、Ｒ5が水酸基である一般式(1c)で表される化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
＜スキーム３＞
【化６】
2007230909.tif 000007
【００３１】
すなわち、一般式(1c)で表される化合物は、一般式(4)で表される化合物に一般式(8)：Ｒ7−Ｘ（式中、Ｒ7は前記と同義であり、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、又はトルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を示す］で表される化合物を反応（第５工程）させ、得られた一般式(7)で表される化合物のＣＯＲ9部位を加水分解（第６工程）することにより製造することができる。
【００３２】
第５工程の反応は、例えば水素化ナトリウム、tert-ブトキシドカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の塩基存在下、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中又は混合溶媒中で行うことができる。反応温度は−５０℃から１５０℃、好適には０℃から１００℃である。
第６工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行うことができる。アルカリ性条件の調整には、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度は０℃から８０℃であり、好適には室温から６０℃である。
【００３３】
本発明の一般式(I)で表される化合物のうち、Ｘが酸素原子であり、Ｒ3が一般式(II)で表される基（ただし、Ａが−ＮＨ−であり、Ｂがカルボニル基であり、Ｒ5が水酸基である）である一般式(1d)で表される化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
＜スキーム４＞
【化７】
2007230909.tif 000008
【００３４】
すなわち、一般式(1d)で表される化合物は一般式(3)で表される化合物を転移反応に付し（第７工程）、得られた一般式(9)で表される化合物と一般式(11)：
【化８】
2007230909.tif 000009
［式中、Ｒ9は低級アルコキシ基を示す］で表される化合物と反応させ（第８工程）、得られた一般式(10)で表される化合物のＣＯＲ9部位を加水分解する（第９工程）ことにより製造することができる。
【００３５】
第７工程の転移反応は、まずジフェニルホスホリルアジド存在下、tert-ブタノール中で中間体のtertブチルカルバメートを製造し、次にtertブチルカルバメートの脱保護により反応を行うことができる。tertブチルカルバメートの製造のための反応温度は−２０℃から１００℃、好適には０℃から５０℃である。tertブチルカルバメートの脱保護は酸性条件下で行うことができる。酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸を用いることができる。反応温度は０℃から１５０℃、好適には室温から６０℃である。
【００３６】
第８工程の反応において、カルボキシル基をそのまま反応に供してもよいが、反応性の誘導体に変換して反応を行ってもよい。「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いる反応の場合には、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下又は非存在下に反応を行うことができる。
カルボキシル基をそのまま反応に付する場合には、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で縮合剤の存在下に塩基の存在下又は非存在下で、さらに添加剤の存在下又は非存在下で反応を行うことができる。
【００３７】
縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４-ジヒドロ−３−ヒドロキシ-4-オキソー１，２，３-ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度は−２０℃から１００℃、好適には０℃から５０℃である。
第９工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行うことができる。アルカリ性条件の調整には、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度は０℃から８０℃、好適には室温から６０℃である。
【００３８】
本発明の一般式(I)で表される化合物のうち、Ｘが酸素原子、Ｒ3が一般式(II)で表される基（ただし、Ａが−ＮＨ−であり、Ｂがカルボニル基であり、Ｒ5が−Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11基)(式中、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１から６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）である一般式(1e)で表される化合物は、例えば以下の方法により、一般式(1d)で表される化合物と上記一般式(6)で表される化合物とを反応させる（第１０工程）ことにより製造することができる。この反応は上記第４工程と同様にして行うことができる。
＜スキーム５＞
【化９】
2007230909.tif 000010
【００３９】
本発明の一般式(I)で表される化合物のうち、Ｘが酸素原子であり、Ｒ3が一般式(II)で表される基（ただし、Ａが−Ｎ(Ｒ7)−（ただし、Ｒ7は炭素数１から６のアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）であり、Ｂがカルボニル基であり、Ｒ5が水酸基である一般式(1f)で表される化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
＜スキーム６＞
【化１０】
2007230909.tif 000011
【００４０】
すなわち、一般式(1ｆ)で表される化合物は一般式(10)で表される化合物と一般式(8)：Ｒ7−Ｘ（式中、Ｒ7は前記と同義であり、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を示す］で表される化合物とを反応させ（第１１工程）、得られた一般式(11)で表される化合物のＣＯＲ9部位を加水分解（第１２工程）することにより製造することができる。
第１１工程の反応は、例えば水素化ナトリウム、tert-ブトキシドカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の塩基存在下、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中又は混合溶媒中で行うことができる。反応温度は−５０℃から１５０℃、好適には０℃から１００℃である。
第１２工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行うことができる。アルカリ性条件を調整するためには、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度は０℃から８０℃、好適には室温から６０℃である。
【００４１】
本発明の一般式（I）で表される化合物のうち、Ｘが酸素原子であり、Ｒ3が一般式(III)で表される基であり、Ｒ5が水酸基である一般式(1g)で表される化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
＜スキーム７＞
【化１１】
2007230909.tif 000012
【００４２】
すなわち、一般式(1g)で表される化合物は、一般式(2)で表される化合物と一般式(13)：Ｒ6−ＣＨ（Ｙ）−ＣＯ−Ｒ9（式中、Ｒ6は前記と同義であり、Ｒ9は炭素数1から３の低級アルコキシ基であり、ＹはPPh3基又はPO(OC2H5)2基を示す］で表される化合物とを塩基の存在下に反応させ（Wittig反応又はHorner-Emmons反応：第１３工程）、得られた一般式(12)で表される化合物のＣＯＲ9部位を加水分解（第１４工程）することにより製造することができる。
【００４３】
第１３工程のWittig反応又はHorner-Emmons反応は、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として、例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、ナトリウムメトキシドやカリウム t-ブトキシドのような金属アルコキシドを用いて行うことができる。反応温度は−２０℃から１５０℃、好適には０℃から５０℃である。
第１４工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行うことができる。アルカリ性条件の調整には、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度は０℃から８０℃、好適には室温から６０℃である。
【００４４】
本発明の一般式(I)で表される化合物のうち、Ｘが酸素原子であり、Ｒ3が一般式(II)で表される基（ただし、Ａが−Ｎ(Ｒ7)−（ただし、Ｒ7は、炭素数１から６のアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル基である）であり、Ｂがカルボニル基であり、Ｒ5が水酸基である一般式(1f)で表される化合物は、例えば以下の方法によっても製造することができる。
＜スキーム８＞
【化１２】
2007230909.tif 000013
【００４５】
すなわち、一般式(1f)で表される化合物は、一般式(9)で表される化合物と一般式(17)：Ｒ12−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ12は低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す］で表される化合物とを反応させ（第１５工程）、得られた一般式(14)で表される化合物を還元し（第１６工程）、上記還元により得られた一般式(15)で表される化合物と上記一般式(11)で表される化合物とを反応させ（第１７工程）、さらに得られた一般式(16)で表される化合物のＣＯＲ9部位を加水分解（第１８工程）することにより製造することができる。
【００４６】
第１５工程の反応において、カルボキシル基をそのまま反応に供してもよいが、反応性の誘導体に変換して反応を行ってもよい。「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いる場合には、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下又は非存在下に反応を行うことができる。
カルボキシル基をそのまま反応に付する場合には、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下に塩基の存在下又は非存在下で、さらに添加剤の存在下又は非存在下で反応を行うことができる。
【００４７】
縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４-ジヒドロ−３−ヒドロキシ-4-オキソー１，２，３-ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度は−２０℃から１００℃、好適には０℃から５０℃である。
【００４８】
第１６工程の反応はボラン・テトラヒドロフラン錯体、リチウムアルミニウムヒドリド、ビットライド等の還元剤の存在下、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等の溶媒中で行うことができる。反応温度は−２０℃から１５０℃、好適には０℃から溶媒の還流温度である。
【００４９】
第１７工程の反応において、カルボキシル基をそのまま反応に供してもよいが、反応性の誘導体に変換して反応を行ってもよい。「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いる場合には、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下又は非存在下に反応を行うことができる。
カルボキシル基をそのまま反応に付する場合には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、縮合剤の存在下に塩基の存在下又は非存在下で、さらに添加剤の存在下又は非存在下で反応を行うことができる。
【００５０】
縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４-ジヒドロ−３−ヒドロキシ-4-オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度は−２０℃から１００℃、好適には０℃から５０℃である。
第１８工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行うことができる。アルカリ性条件の調整には、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度は０℃から８０℃、好適には室温から６０℃である。
【００５１】
本発明の一般式(I)で表される化合物のうち、Ｘが酸素原子であり、Ｒ3が一般式(II)で表される基（ただし、ＡＢが二重結合であり、Ｒ5が−Ｎ(Ｒ7)(Ｒ8)（ただし、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基である）である一般式(1h)で表される化合物は、Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp.2971-2974, 2000)に記載された一般式(18)で表される化合物から第１０工程と同様にして製造することができる。
＜スキーム９＞
【化１３】
2007230909.tif 000014
【００５２】
上記の一般式(I) で表される化合物又はその塩はFXRに対して相互作用することができ、アゴニストとしてFXRの転写活性を促進する作用を有するか、あるいはアンタゴニストとしてFXRの転写活性を抑制する作用を有する。従って、上記化合物又はその塩はFXRに対して作用調節剤として使用することができる。本発明の化合物(I)で表される化合物又はその塩がFXRに対してアゴニスト又はアンタゴニストのいずれの作用を有するかは、本明細書の実施例の試験例に具体的に説明した方法により当業者が容易に確認できる。また、FXR活性を調節することによりヒトを含む哺乳類動物において脂質代謝を調節することが知られているので、上記の一般式(I)で表される化合物又はその塩は脂質代謝の異常を伴う疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。
【００５３】
本発明の医薬は、脂質代謝異常を伴う疾患の予防及び／又は治療に用いることができる。例えば、FXRの転写活性を抑制する作用を有する物質を有効成分として含む医薬は、コレステロールの異化反応のフィードバックを阻害することにより、体内コレステロール含量を低下させ、高コレステロール血症を改善することができる。一方、FXRの活性化により小腸でのABCA1などの誘導及びCYP7A1の発現抑制を解する胆汁酸プールサイズの縮小の２つの作用により、FXRの転写活性を促進する作用を有する物質は食事由来のコレステロールの吸収を抑制し、その結果、血中コレステロール値を低下させる（Molecular Medicine, 39, pp.294-300, 2002、特にp.298右欄「コレステロールや胆汁酸代謝異常に起因する疾患に対する治療薬の標的としてのLXR, FXR」の項を参照のこと）。従って、疾患の種類や原因に応じてFXRの転写活性に対するアゴニスト又はアンタゴニストを脂質代謝改善のために用いることができ、その選択は当業者が適宜行うことが可能である。脂質代謝異常を伴う疾患としては、高コレステロール血症や高中性脂質血症を含む高脂血症などのほか、胆汁酸代謝異常を伴う疾患なども含まれる。また、本発明の医薬は脂質代謝異常を伴う高血圧症において、高血圧の病態の進行予防のための医薬として使用することもできる。
【００５４】
本発明により提供される医薬の有効成分としては、上記の一般式(I)で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物から選ばれる物質を用いることができる。本発明の医薬としては上記物質それ自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、及び貼付剤等を挙げることができる。
【００５５】
上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造することができる。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができる。
【００５６】
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、その作用の種類や作用の強弱などに応じて適宜選択することができ、さらに患者の体重や年齢、疾患の種類や症状、投与経路など通常考慮すべき種々の要因に応じて、適宜増減することができる。一般的には、経口投与の場合には成人一日あたり 0.01 〜1,000 mg程度の範囲で用いることができる。
【実施例】
【００５７】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例１：２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]安息香酸
【化１４】
2007230909.tif 000015
２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンズアルデヒド(249 mg, 0.59 mmol)と燐酸二水素ナトリウム (92 mg, 0.59 mmol)をt-ブタノール と水の混合溶媒 ( 15 : 4 v/v) 6 mLに溶かし、2-メチル-2-ブテン (0.27 mL, 2.59 mmol)とナトリウムクロライト (213 mg, 2.36 mmol)を加え室温で3時間撹拌した。反応液を氷冷し、1ｍｏｌ／Ｌ 塩酸 10 mL加えてジクロロメタンで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル＝1 : 1  v/v)により精製し、表題化合物 (235 mg, 98%) を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.95 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.41 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.33 (t, 1H, J=8.2 Hz), 6.85 (s, 1H), 6.72 (d, 1H, J=7.9 Hz), 4.78 (s, 2H), 3.33 (sept, 1H, J=7.3 Hz ), 1.44 (d, 6H, J=6.7 Hz)
FAB MS m/z 440 (M+H)+
【００５８】
例２：３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイルアミノ｝安息香酸メチル
【化１５】
2007230909.tif 000016
アルゴン雰囲気、氷冷下で実施例１化合物(658 mg, 1.5 mmol)をテトラヒドロフラン15 mLに溶かし、トリエチルアミン (0.628 mL, 4.5 mmol)を加えて1時間撹拌し、メタンスルホニルクロライド (0.127 mL, 1.65 mmol )を加えさらに室温で2 時間撹拌した。次に３−アミノ安息香酸メチルを１当量加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水30 mLを注いで酢酸エチルで抽出し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1 mol/L塩酸、 飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル＝3 : 1ｖ／ｖ)により精製し、表題化合物(760 mg,  89%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.11 (d, 2H, J=9.8 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, 1H,  J=8.0 Hz), 7.77 (d, 1H,  J=8.5),  7.47-7.41 (m, 2H), 7.33 (t, 1H, J=8.0 Hz ), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.78 (s, 2H), 3.93 (s, 3H) 3.34-3.32 (m, 1H), 1.44 (d, 6H, J=6.7 Hz)
FAB ：MS m/z 573 (M+H)+
【００５９】
例３：３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイルアミノ｝安息香酸
【化１６】
2007230909.tif 000017
例２で得られた化合物(124 mg, 0.216 mmol)をテトラヒドロフラン2.2 mLに溶かし、1 mol/L 水酸化リチウム水溶液 (1.3 mL, 1.3 mmol)を加えて70 ℃で 6 時間還流した。反応液に水30 mLを加え、2ｍｏｌ／Ｌ 塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル＝1 : 1ｖ／ｖ)により精製し、表題化合物(104 mg,  86%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.17 (d, 2H, J=14.6 Hz), 8.09 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.89 (d, 1H,  J=8.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.50 (t, 1H, J=8.0 Hz  ), 7.42 (d, 2H, J=7.9 Hz ), 7.35 (t,1H, J=7.9 Hz ), 6.83 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.79 (s, 2H),  3.35-3.32 (m, 1H), 1.44 (d, 6H, J=6.7 Hz) 
FAB MS m/z 559 (M+H)+
【００６０】
例４：３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸メチル
【化１７】
2007230909.tif 000018
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウムの60% 流動パラフィン懸濁液 (2.2 mg, 0.055 mmol)をヘキサンで２回洗浄し、ジメチルホルムアミドを0.5 mL加えた。氷冷下で実施例２化合物(28.6 mg, 0.05 mmol)をジメチルホルムアミド 0.5 mLに溶かし加え、30分撹拌し、ヨードメタン (0.0063 mL, 0.1 mmol)を加えさらに室温で、12時間撹拌した。反応液に、水10 mL加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3 : 1→2 : 1  V/V) により精製し、表題化合物(28.9 mg, 98%)を得た。
1H-NMR(500MHz, DMSO, 100℃) δ 7.77-7.41(m, 5H), 7.39(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.62(d, J=6.7 Hz, 1H), 4.81(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.42(m, 1H), 3.31(s, 3H), 1.31(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 587 (M+H)+ 
【００６１】
例５：３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイル−Ｎ−プロピルアミノ｝安息香酸メチル
【化１８】
2007230909.tif 000019
例４と同様にして、例２で得られた化合物(80 mg, 0.209 mmol)と１−ヨードプロパン (0.02 mL, 0.23 mmol)から表題化合物(61 mg, 47%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.78(br, 2H), 7.37-7.22(m, 5H), 6.94(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 6.41(d, J=6.4 Hz, 1H), 4.61(s, 2H), 3.89(s, 5H), 3.24(br, 1H), 1.63(br, 2H), 1.36(d, J=6.7 Hz, 6H), 0.96(br, 3H)
FAB : MS m/z 615 (M+H)+
【００６２】
例６：３−（Ｎ−ベンジル｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイル）−アミノ｝）安息香酸メチル
【化１９】
2007230909.tif 000020
例５と同様にして例２で得られた化合物(164 mg, 0.285 mmol)とベンジルブロマイド(0.051 mL, 0.427 mmol)から表題化合物(127 mg, 67%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.74-6.97(m, 13H), 6.56(s, 1H), 6.42(d, J=8.5 Hz, 1H), 5.12(m, 2H), 4.62(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.27-3.21(m, 1H), 1.36(d, J=6.7 Hz, 6H) 
FAB : MS m/z 663 (M+H)+
【００６３】
例７：３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイル−Ｎ−フェネチルアミノ｝安息香酸メチル
【化２０】
2007230909.tif 000021
アルゴン雰囲気下、３−アミノ安息香酸メチル (151 mg, 1 mmol)をメタノール10 mLに溶かし、２−フェニルアセトアルデヒド(0.133 mL, 1 mmol),シアノ水素化ホウ素ナトリウム(126 mg, 2 mmol)を加え室温で2時間撹拌した。反応液に、水100 mL加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル＝10 : 1  Ｖ／Ｖ) により精製し、３−（２−フェニルエチル）アミノ安息香酸メチル（参考例１の化合物）(204mg, 80%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.49-7.15(m, 9H), 6.97(br, 1H), 3.89(s, 3H), 3.46(t, J=6.7 Hz, 2H), 2.98(t, J=7.3 Hz, 2H)
FAB : MS m/z 256 (M+H)+
【００６４】
例１２と同様にして、参考例１の化合物(25.5 mg, 0.1 mmol)と実施例１化合物(43.9 mg, 0.1 mmol)から表題化合物(24.6 mg, 36%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.76-6.40(m, 15H), 4.61(s, 2H), 4.16(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.24(br, 1H), 3.00(s, 2H), 1.36(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 677 (M+H)+
【００６５】
例８：３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイル−Ｎ−メチルアミ
ノ｝安息香酸
【化２１】
2007230909.tif 000022
例４で得られた化合物(78 mg, 0.133 mmol)をテトラヒドロフラン1.4 mlに溶かし、1ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液を0.8 mL加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水10 mL加え、2 mol/L塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 1 : 3  Ｖ／Ｖ) により精製し、表題化合物(66.6 mg, 82%)を得た。
1H-NMR(500MHz, DMSO, 100 ℃) δ 7.76(s, 1H), 7.73(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54-7.47(m, 3H), 7.41(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36(t, J=7.5 Hz, 1H), ), 7.16(d, J=8.5 Hz, 1H),6.72(s, 1H), 6.61(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.81(s, 2H), 3.42-3.36(m, 1H),  03.31(s, 3H), 1.31(d, J=7.5 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 573 (M+H)+
【００６６】
例９：３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイル−Ｎ−プロピルアミノ｝安息香酸
【化２２】
2007230909.tif 000023
例８と同様にして例５で得られた化合物(65 mg, 0.1 mmol)から表題化合物(50 mg, 76%)を得た。
1H-NMR(500MHz, DMSO, 100 ℃) δ 7.74-7.73(m, 3H), 7.53-7.47(m, 3H), 7.40-7.34(m, 2H), 7.11(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.57(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.79(s, 2H), 3.74(br, 2H), 3.41-3.35(m, 1H), 1.54-1.50(m, 2H), 1.30(d, J=6.5 Hz, 6H), 0.87(t, J=7.0 Hz, 3H)
FAB : MS m/z 601 (M+H)+
【００６７】
例１０：３−（Ｎ−ベンジル｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイル）−アミノ｝）安息香酸メチル
【化２３】
2007230909.tif 000024
例８と同様にして例６で得られた化合物(99 mg, 0.15 mmol)から表題化合物(73 mg, 75%)を得た。
1H-NMR(500MHz, DMSO, 100 ℃, δ) 7.65-7.22(m, 12H), 7.16(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.56(d, J=8.5 Hz, 1H), 5.03(s, 2H), 4.79(s, 2H), 3.40-3.35(m, 1H), 1.31(d, J=6.5 Hz, 6H)
【００６８】
例１１：３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイル−Ｎ−フェネチルアミノ｝安息香酸
【化２４】
2007230909.tif 000025
例８と同様にして例７で得られた化合物(24.6 mg, 0.036 mmol)から表題化合物(22.8 mg, 95%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.84-6.42(m, 15H), 4.62(s, 2H), 4.18(s, 2H), 3.23(br, 1H), 3.02(s, 2H), 1.36(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 663 (M+H)+
【００６９】
例１２：Ｎ−プロピル−（３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイ
ルアミノ｝）ベンズアニリド
【化２５】
2007230909.tif 000026
アルゴン雰囲気下、１−プロピルアミン(0.0088 mL, 0.107 mmol)をテトラヒドロフラン15 mlに溶かし、氷冷下で、メタンスルホニルクロライド(0.17 mL, 2.2 mmol)、トリエチルアミン(0.71 mL, 5.1 mmol)を加え、室温で30分撹拌し、例３で得られた化合物(50 mg, 0.089 mmol)をテトラヒドロフラン15 mLに溶かして、加え、室温でさらに3時間撹拌した。反応液を水100 mLに注いで、酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム、水、1mol/L塩酸, 飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 9 : 1 → 4 : 1 V/V) により精製し、表題化合物(42 mg, 78%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.15(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.79(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.75(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.44-7.42(m, 2H), 7.35(t, J=5.6 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 6.77(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 3.42(dd, J=6.1, 12.8 Hz, 2H), 3.36-3.30(m, 1H), 1.68-1.61(m, 2H), 1.44(d, J=7.4 Hz, 6H), 0.99(t, J=7.4 Hz, 3H)
FAB : MS m/z 600 (M+H)+
【００７０】
例１３：Ｎ−ベンジル−（３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイ
ルアミノ｝）ベンズアニリド
【化２６】
2007230909.tif 000027
例１２と同様にして例３で得られた化合物(50 mg, 0.089 mmol)とベンジルアミン (15.3 mg, 0.107 mmol)から表題化合物(42 mg, 73%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.15(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.83(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.44-7.29(m, 7H), 6.81(s, 1H), 6.77(d, J=9.1 Hz, 1H), 6.50(br, 1H), 4.78(s, 2H), 4.65(d, J=6.5 Hz, 2H), 3.35-3.32(m, 1H), 1.44(d, J=7.3 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 648 (M+H)+
【００７１】
例１４：Ｎ−フェネチル−（３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイ
ルアミノ｝）ベンズアニリド
【化２７】
2007230909.tif 000028
例１２と同様にして例３で得られた化合物(50 mg, 0.089 mmol)と2-フェニルエチルアミン (0.014 mL, 0.107 mmol)から表題化合物(33 mg, 56%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.13(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.84(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46-7.24(m, 9H), 6.83(s, 1H), 6.78(d, J=6.1 Hz, 1H), 6.23(br, 1H), 4.78(s, 2H), 3.71(dd, J=6.7, 13 Hz, 2H), 3.36-3.30(m, 1H), 2.94(t, J=7.3 Hz, 2H), 1.44(d, J=7.4 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 662 (M+H)+
【００７２】
例１５：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−（３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイルアミノ｝）ベンズアニリド
【化２８】
2007230909.tif 000029
例１２と同様にして例３で得られた化合物(50 mg, 0.089 mmol)と ジベンジルアミン (0.021 mL, 0.107 mmol)から表題化合物(45 mg, 69%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.07(s, 1H), 7.78-7.66(m, 3H), 7.43-7.16(m, 14H), 6.80(s, 1H), 6.76(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.77(s, 2H), 4.69(br, 2H), 4.44(br, 2H), 3.35-3.30(m, 1H), 1.44(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 738 (M+H)+
【００７３】
例１６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−（３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイルアミノ｝）ベンズアニリド
【化２９】
2007230909.tif 000030
実施例１２と同様にして実施例３の化合物(50 mg, 0.089 mmol)と 2 mol/Lジメチルアミン・テトラヒドロフラン溶液 (0.5 mL, 0.89 mmol)から表題化合物(49 mg, 94%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.12(s, 1H), 7.75-7.68(m, 3H), 7.42-7.32(m, 3H), 7.19(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.77(d, J=6.1 Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 3.36-3.30(m, 1H), 3.06(s, 6H), 1.44(d, J=7.3 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 586 (M+H)+
【００７４】
例１７：２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]アニリン
【化３０】
2007230909.tif 000031
アルゴン雰囲気下、実施例１の化合物(800 mg, 1.8 mmol)をt-ブタノール20 mLに溶かし、トリエチルアミン(0.31 mL, 2.2 mmol)とジフェニルホスホリルアジド(0.47 mL, 2.2 mmol)を加え80 ℃で6時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100 mL加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 5 : 1  Ｖ／Ｖ) により精製した。これに、トリフルオロ酢酸8 mL, ジクロロメタン8 mLを加え、30分撹拌した。溶媒留去し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 5 : 1→ 3 : 1) により精製し、表題化合物(467 mg, 63%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.39(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.32(t, J=8.5 Hz, 2H), 6.87(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.74(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.59(dd, J=2.4, 8.5 Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 3.32-3.27(m, 1H), 1.41(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 411 (M+H)+
【００７５】
例１８：Ｎ−｛２−クロロー４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝イソフタル酸メチル
【化３１】
2007230909.tif 000032
例１２と同様にして例１６で得られた化合物(700 mg, 1.7 mmol)と モノメチルイソフタレート (347 mg, 1.87 mmol)から表題化合物(583 mg, 54%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.53(s, 1H), 8.26(d, J=9.1 Hz, 1H), 8.23(d, J=7.3 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.10(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.60(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.33(t, J=7.4 Hz, 1H), 6.87(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.75(dd, J=3.0, 9.1 Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.36-3.30(m, 1H), 1.43(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 573 (M+H)+
【００７６】
実施例１９：Ｎ−｛２−クロロー４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝イソフタル酸
【化３２】
2007230909.tif 000033
例８と同様にして、例１７で得られた化合物(127 mg, 0.22 mmol)から表題化合物(100 mg, 81%)を得た。
1H-NMR(500MHz, DMSO, δ) 10.13(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.16(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.11(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.65-7.55(m, 4H), 7.55(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.00(d, J=3.0 Hz, 1H), 6.77(dd, J=2.4, 8.5 Hz, 1H), 4.87(s, 2H), 3.50-3.44(m, 1H), 1.34(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 559 (M+H)+
【００７７】
例２０：Ｎ−｛２−クロロー４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝−Ｎ−メチルイソフタル酸メチル
【化３３】
2007230909.tif 000034
例４と同様にして、例１７で得られた化合物(100 mg, 0.174 mmol)とヨードメタン (0.0032 mL, 0.522 mmol)から表題化合物(97 mg, 95%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.01(s, 1H), 7.89(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.48-7.21(m, 5H), 6.96(d, J=9.1 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.50(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.33(s, 3H), 3.30-3.24(m, 1H), 1.38(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 587 (M+H)+
【００７８】
実施例２１：Ｎ−｛２−クロロー４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝−Ｎ−プロピルイソフタル酸メチル
【化３４】
2007230909.tif 000035
例４と同様にして例１７で得られた化合物(100 mg, 0.174 mmol)と1-ヨードプロパン (0.17 mL, 1.74 mmol)から表題化合物(90 mg, 84%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.98(s, 1H), 7.87(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45-7.19(m, 5H), 6.96(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.50(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 4.06(br, 1H), 3.86(s, 3H), 3.41(br, 1H), 3.29-3.24(m, 1H), 1.60(br, 2H), 1.38(d, J=7.3 Hz, 6H), 0.94(t, J=7.3 Hz, 3H)
FAB : MS m/z 615 (M+H)+
【００７９】
例２２：Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−クロロー４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝イソフタル酸メチル
【化３５】
2007230909.tif 000036
例４と同様にして例１７で得られた化合物(100 mg, 0.174 mmol)とベンジルブロマイド(0.041 mL, 0.348 mmol)から表題化合物(72 mg, 62%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.01(s, 1H), 7.88(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49-7.20(m, 10H), 6.64(s, 1H), 6.55(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.32-6.30(m, 1H), 5.64(d, J=14 Hz, 1H), 4.62(s, 2H), 4.31(d, J=14 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.27-3.22(m, 1H), 1.36(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 663 (M+H)+
【００８０】
例２３：Ｎ−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝−２−フェニルアセトアミド
【化３６】
2007230909.tif 000037
アルゴン雰囲気下、例１６で得られた化合物(73 mg, 0.18 mmol)をジクロロメタン2 mLに溶かし、氷冷下、2-フェニルアセチルクロライド(0.026 mL, 0.195 mmol),  トリエチルアミン(0.055 mL, 0.4 mmol)を加え室温で6 時間撹拌した。反応液を水 10 mLに注いで、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、MgSO4で乾燥し、溶媒留去した。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル＝5 : 1 V/VC) により精製し、MK55(79.2 mg, 83%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.11(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42-7.29(m, 8H), 6.89(s, 1H), 6.65(d, J=9.1 Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 3.76(s, 2H), 3.31-3.26(m, 1H), 1.39(d, J=6.7 Hz, 6H).
FAB : MS m/z 529 (M+H)+
【００８１】
例２４：Ｎ−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝フェネチルアミン
【化３７】
2007230909.tif 000038
アルゴン雰囲気下、例２３で得られた化合物(79 mg, 0.15 mmol)をテトラヒドロフラン2 mLに溶かし、氷冷下、ボラン・テトラヒドロフラン錯体(0.15 mL, 0.15 mmol)を加え0℃で2時間撹拌した。反応液を水 10 mLに注いで、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 10 : 1 V/V) により精製し、表題化合物(16 mg, 21%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.40-6.61(m, 11H),4.67(s, 2H), 3.38(br, 2H), 3.32-3.27(m, 1H), 2.96(br, 2H), 1.40(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 515 (M+H)+
【００８２】
例２５：Ｎ−｛２−クロロー４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝−Ｎ−フェネチルイソフタル酸メチル
【化３８】
2007230909.tif 000039
例１７と同様にして、例２４で得られた化合物(16 mg, 0.031 mmol)とモノメチルイソフタレート (6.1 mg, 0.034 mmol)から表題(7.1 mg, 35%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.99(s, 1H), 7.89(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45-7.21(m, 10H), 6.69-6.65(m, 2H), 6.45(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.65(s, 2H), 4.35(br, 1H), 3.85(s, 3H), 3.62(br, 1H), 3.28-3.25(m, 1H), 3.00(br, 2H), 1.38(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 677 (M+H)+
【００８３】
例２６：Ｎ−｛２−クロロー４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝−Ｎ−メチルイソフタル酸
【化３９】
2007230909.tif 000040
例８と同様にして、例１９で得られた化合物(81 mg, 0.139 mmol)から表題化合物(65 mg, 81%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.04(s, 1H), 7.95(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.55-7.23(m, 5H), 6.98(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.51(d, J=9.1 Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 3.34(s, 3H), 3.29-3.23(m, 1H), 1.36(d, J=7.3 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 573 (M+H)+
【００８４】
例２７：Ｎ−｛２−クロロー４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝−Ｎ−プロピルイソフタル酸
【化４０】
2007230909.tif 000041
例８と同様にして、例２０で得られた化合物(105 mg, 0.17 mmol)から表題化合物(67 mg, 65%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.99(s, 1H), 7.91(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.50(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.36-7.21(m, 4H), 6.95(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 6.50(d, J=3.0 Hz, 2H), 4.64(s, 2H), 4.03(br, 1H), 3.40(br, 1H), 3.24(m, 1H), 1.61(br, 2H), 1.35(d, J=6.7 Hz, 6H), 0.93(t, J=7.3 Hz, 3H)
FAB : MS m/z 601 (M+H)+
【００８５】
例２８：Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−クロロー４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝イソフタル酸
【化４１】
2007230909.tif 000042
例８と同様にして、例２１で得られた化合物(63 mg, 0.095 mmol)から表題化合物(50 mg, 81%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.03(s, 1H), 7.55(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37-7.26(m, 9H), 6.64(s, 1H), 6.57(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.33(m, 1H), 5.65(d, J=14 Hz, 1H), 4.63(s, 2H), 4.32(d, J=14 Hz, 1H), 3.27-3.21(m, 1H), 1.34(d, J=7.4 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 649 (M+H)+
【００８６】
例２９：Ｎ−｛２−クロロー４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝−Ｎ−フェネチルイソフタル酸
【化４２】
2007230909.tif 000043
例８と同様にして、例２２で得られた化合物(7 mg, 0.01 mmol)から表題化合物(3.1 mg, 47%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.02(s, 1H), 7.94(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.51(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39-7.22(m, 9H), 6.69(d, J=9.1 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.46(d, J=9.2 Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 4.36(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.00(m, 2H), 1.37(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 663 (M+H)+
【００８７】
例３０：３-((Ｅ)−２−[２−クロロー４−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5-イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル]ビニル)−Ｎ−プロピルベンズアミド
【化４３】
2007230909.tif 000044
アルゴン雰囲気下、国際公開WO 00/37077の実施例５の化合物 (217 mg, 0.4 mmol)をテトラヒドロフラン15 mLに溶かし、氷冷下で、メタンスルホニルクロライド(0.17 mL, 2.2 mmol),トリエチルアミン(0.71 mL, 5.1 mmol)を加え、室温で、30分撹拌し、１−プロピルアミン（0.05 mL, 0.6 mmol)をテトラヒドロフラン15 mLに溶かして、加え、室温でさらに3時間撹拌した。反応液を水 100 mLに注いで、酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム、水、１N 塩酸、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 9 :1 → 4 : 1  Ｖ／Ｖ) により精製し、表題化合物(197 mg, 84%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.90(s, 1H), 7.61(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.53(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.33(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.46-7.40(m, 4H), 6.97(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.70(d, J=9.1 Hz, 1H), 6.14(br, 1H), 4.74(s, 2H), 3.45(dd, J=6.7, 13 Hz, 2H), 3.36-3.30(m, 1H), 1.70-1.63(m, 2H), 1.43(d, J=7.4 Hz, 6H), 1.00(t, J=7.3 Hz, 3H)
FAB : MS m/z 583 (M+H)+
【００８８】
例３１：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−3-((E)−２−[２−クロロー４−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5-イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル]ビニル)ベンズアミド
【化４４】
2007230909.tif 000045
例３０と同様にして、国際公開WO 00/37077の実施例５の化合物(217 mg, 0.4 mmol)と ジベンジルアミン (0.115 mL, 0.6 mmol)から表題化合物(200 mg,69%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.62(s, 1H), 7.53-7.49(m, 2H), 7.41-7.30(m, 17H), 6.90(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.69(d, J=6.1 Hz, 1H), 4.73(s, 4H), 3.35-3.30(m, 1H), 1.43(d, J=7.4 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 721 (M+H)+
【００８９】
試験例１：ヒトＦＸＲ受容体に対する転写活性化試験
10%脱脂牛血清を含むダルベッコ変法イ-グル培地(FCS/DMEM)にて培養したヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）に、酵母の転写因子（ＧＡＬ４）のＤＮＡ結合領域とヒト型ＦＸＲのリガンド結合領域との融合蛋白質を発現する受容体プラスミド及びそのレポータープラスミド、さらに内部標準用のβガラクトシダーゼプラスミドをリン酸カルシウム法にて無血清状態にてコトランスフェクションした。その後、被検化合物を添加して１６時間後にルシフェラ-ゼ活性及びβガラクトシダーゼ活性を測定し、内部標準により補正してＦＸＲ転写活性化活性を求めた。
また、合成ＦＸＲリガンドであるＧＷ−４０６４（３０ｎＭ）共存下での転写活性の抑制度を求めることでＦＸＲ転写抑制活性を求めた。
結果を表１に示す。本発明の化合物はヒトＦＸＲに対して天然のＦＸＲアゴニストであるケノデオキシコール酸以上のＥＣ50値を示し、ヒトＦＸＲ受容体に対して強力な転写活性化作用を有することが示された。また、別の本発明化合物（実施例１５の化合物）はヒトＦＸＲに対して強い転写抑制作用を有することが示された。
【００９０】
【表１】
2007230909.tif 000046