(57)【要約】【課題】  薬物の経皮吸収性、好ましくは初期の経皮吸収性に優れた外用剤組成物及び貼付剤、並びに薬物の経皮吸収組成物を提供することである。【解決手段】  本発明は、ポリエチレングリコールを含む多価アルコール２０〜９０質量％、下記一般式（１）で表されるエステル、滞留性向上剤及び／又は粘着剤、及び薬物を含有し、水分量が２５質量％以下であることを特徴とする外用剤組成物及び貼付剤、並びに薬物の経皮吸収組成物である。（Ｒ２ＯＯＣ）−Ｒ１−（ＣＯＯＲ３）ｎ      ・・・（１）［式中、Ｒ１は炭素数３〜３６の炭化水素基であり、Ｒ２は炭素数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ３は炭素数１〜１０の炭化水素基又は水素原子であり、ｎは０又は１の整数である。］【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリエチレングリコールを含む多価アルコール２０〜９０質量％、下記一般式（１）
（Ｒ２ＯＯＣ）−Ｒ１−（ＣＯＯＲ３）ｎ      ・・・（１）
［式中、Ｒ１は炭素数３〜３６の炭化水素基であり、Ｒ２は炭素数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ３は炭素数１〜１０の炭化水素基又は水素原子であり、ｎは０又は１の整数である。］
で表されるエステル、滞留性向上剤及び薬物を含有し、水分量が２５質量％以下であることを特徴とする外用剤組成物。
【請求項２】
前記多価アルコールが、（Ａ）質量平均分子量２００〜２０００のポリエチレングリコールと、（Ｂ）（Ａ）成分を除く２〜６価の多価アルコールを含む請求項１記載の外用剤組成物。
【請求項３】
ポリエチレングリコールを含む多価アルコール２０〜９０質量％、下記一般式（１）
（Ｒ２ＯＯＣ）−Ｒ１−（ＣＯＯＲ３）ｎ      ・・・（１）
［式中、Ｒ１は炭素数３〜３６の炭化水素基であり、Ｒ２は炭素数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ３は炭素数１〜１０の炭化水素基又は水素原子であり、ｎは０又は１の整数である。］
で表されるエステル、粘着剤及び薬物を含有し、水分量が２５質量％以下であることを特徴とする貼付剤。
【請求項４】
前記多価アルコールが、（Ａ）質量平均分子量２００〜２０００のポリエチレングリコールと、（Ｂ）（Ａ）成分を除く２〜６価の多価アルコールを含む請求項３記載の貼付剤。
【請求項５】
前記粘着剤が、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコン系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤及び酢酸ビニル系粘着剤から選ばれる少なくとも１種である請求項３又は４記載の貼付剤。
【請求項６】
前記粘着剤に含まれる成分がカルボキシ基を有する請求項５記載の貼付剤。
【請求項７】
ポリエチレングリコールを含む多価アルコール２０〜９０質量％、下記一般式（１）
（Ｒ２ＯＯＣ）−Ｒ１−（ＣＯＯＲ３）ｎ      ・・・（１）
［式中、Ｒ１は炭素数３〜３６の炭化水素基であり、Ｒ２は炭素数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ３は炭素数１〜１０の炭化水素基又は水素原子であり、ｎは０又は１の整数である。］
で表されるエステル、滞留性向上剤及び／又は粘着剤、及び薬物を含有し、水分量が２５質量％以下であることを特徴とする薬物の経皮吸収組成物。
【請求項８】
前記多価アルコールが、（Ａ）質量平均分子量２００〜２０００のポリエチレングリコールと、（Ｂ）（Ａ）成分を除く２〜６価の多価アルコールを含む請求項７記載の薬物の経皮吸収組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外用剤組成物及び貼付剤、並びに薬物の経皮吸収組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、薬剤を投与する方法としては、経口的な投与、皮膚、毛髪、口腔（粘膜を含む。）等からの経皮的な投与、注射等による投与がある。これらの中でも、経皮的な投与は、薬剤の副作用が低く、投与も簡便である点で好ましい投与方法である。
【０００３】
しかし、経皮的な投与の場合、例えば皮膚表面の角質層がもつバリア機能により、薬剤が皮膚に透過しにくい問題がある。特に、薬剤の分子量が大きいものや、薬剤を溶解する基剤に対する薬剤の溶解性が高すぎる場合は、薬剤の皮膚透過性が低いとされている。
したがって、薬剤を効率的に経皮吸収させ、薬剤の有効性を向上させることが、経皮投与製剤の課題となる。
【０００４】
ところで、経皮的な投与には、軟膏、液状組成物、貼付剤等の各種の形態の外用剤組成物が用いられる。外用剤組成物には、水を、例えば３０質量％以上程度の範囲で比較的多量に含む「含水系」と呼ばれるものと、ポリエチレングリコール等の有機化合物を主剤とし、水の含有量が低いものがある。ここでは、これを便宜上、「非含水系」と呼ぶ。
【０００５】
含水系の外用剤組成物としては、例えば、経皮吸収促進剤や温感物質を使用して経皮吸収性を改善したもの等が提案されている（特許文献１参照）。
また、含水系の貼付剤において、インドメタシンの経皮吸収性の向上策としてポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を使用する提案等がされている（特許文献２参照）。
【０００６】
非含水系の外用剤組成物としては、例えば、ポリオキシエチレン誘導体とＰＥＧとを経皮吸収促進剤として使用したもの（特許文献３参照）や、プロピレングリコールとポリオール脂肪酸エステルとラウロマクロゴールとを含有する経皮吸収促進組成物等が提案されている（特許文献４参照）。
また、多価アルコールと、多価アルコール可溶性高分子と、高吸水性高分子と、カルボキシビニルポリマーとを含有する非水ゲルを有する貼付剤等が提案されている（特許文献５参照）。
【０００７】
また、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）と、ＨＰＣを溶解・膨潤しない多価アルコール（グリセリンなど）と、ＨＰＣを溶解・膨潤可能な多価アルコール（例えば、ＰＥＧなど。）と、水と、水難溶性薬物とを特定量で含有するゲル組成物等が提案されている（特許文献６参照）。
【０００８】
また、吸湿して発熱する発熱性粒子及び薬物を含有する多価アルコール系粘着剤組成物を有する発熱性貼付剤（特許文献７参照）や、上記以外の多価アルコール系の基剤を使用する発熱性外用剤等が提案されている（特許文献８〜１１参照）。
【特許文献１】特開平１１−１９９５２１号公報
【特許文献２】特開２００１−２６５４０号公報
【特許文献３】特開平４−１０３５２８号公報
【特許文献４】特開２００４−５１４８７号公報
【特許文献５】特開２００３−１１３０７７号公報
【特許文献６】特開２００３−２１２７６０号公報
【特許文献７】特開２００４−２６７４７号公報
【特許文献８】特開２００１−２４５９１３号公報
【特許文献９】特開２００３−１１３０３９号公報
【特許文献１０】特開２００３−２１０５０９号公報
【特許文献１１】特開２００４−４３４４２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、特許文献１〜２では、外用剤組成物への水難溶性薬物の溶解性が不充分であり、かつ薬物の皮膚、毛髪、口腔（粘膜を含む。）等への吸収性（以下、便宜上、経皮吸収性という。）、特に初期の経皮吸収性が不充分である。
また、特許文献３〜１１においては、外用剤組成物中に比較的多量に薬物を溶解させることができるという利点があるものの、上記と同様に薬物の経皮吸収性、特に初期の経皮吸収性が不充分である。
【００１０】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、非含水系において、薬物の経皮吸収性、好ましくは初期の経皮吸収性に優れた外用剤組成物及び貼付剤、並びに薬物の経皮吸収組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは鋭意検討した結果、多価アルコール系組成物に、特定のエステルを配合することで、上記課題を解決し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、ポリエチレングリコールを含む多価アルコール２０〜９０質量％、下記一般式（１）
（Ｒ２ＯＯＣ）−Ｒ１−（ＣＯＯＲ３）ｎ      ・・・（１）
［式中、Ｒ１は炭素数３〜３６の炭化水素基であり、Ｒ２は炭素数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ３は炭素数１〜１０の炭化水素基又は水素原子であり、ｎは０又は１の整数である。］
で表されるエステル、滞留性向上剤及び薬物を含有し、水分量が２５質量％以下であることを特徴とする外用剤組成物である。
また、本発明の外用剤組成物において、前記多価アルコールが、（Ａ）質量平均分子量２００〜２０００のポリエチレングリコールと、（Ｂ）（Ａ）成分を除く２〜６価の多価アルコールを含むことが好ましい。
また、本発明は、ポリエチレングリコールを含む多価アルコール２０〜９０質量％、下記一般式（１）
（Ｒ２ＯＯＣ）−Ｒ１−（ＣＯＯＲ３）ｎ      ・・・（１）
［式中、Ｒ１は炭素数３〜３６の炭化水素基であり、Ｒ２は炭素数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ３は炭素数１〜１０の炭化水素基又は水素原子であり、ｎは０又は１の整数である。］
で表されるエステル、粘着剤及び薬物を含有し、水分量が２５質量％以下であることを特徴とする貼付剤である。
また、本発明の貼付剤において、前記多価アルコールが、（Ａ）質量平均分子量２００〜２０００のポリエチレングリコールと、（Ｂ）（Ａ）成分を除く２〜６価の多価アルコールを含むことが好ましい。
また、本発明の貼付剤において、前記粘着剤が、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコン系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤及び酢酸ビニル系粘着剤から選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。
また、本発明の貼付剤において、前記粘着剤に含まれる成分がカルボキシ基を有することが好ましい。
また、本発明は、ポリエチレングリコールを含む多価アルコール２０〜９０質量％、下記一般式（１）
（Ｒ２ＯＯＣ）−Ｒ１−（ＣＯＯＲ３）ｎ      ・・・（１）
［式中、Ｒ１は炭素数３〜３６の炭化水素基であり、Ｒ２は炭素数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ３は炭素数１〜１０の炭化水素基又は水素原子であり、ｎは０又は１の整数である。］
で表されるエステル、滞留性向上剤及び／又は粘着剤、及び薬物を含有し、水分量が２５質量％以下であることを特徴とする薬物の経皮吸収組成物である。
また、本発明の薬物の経皮吸収組成物において、前記多価アルコールが、（Ａ）質量平均分子量２００〜２０００のポリエチレングリコールと、（Ｂ）（Ａ）成分を除く２〜６価の多価アルコールを含むことが好ましい。
【００１２】
なお、本発明において「外用剤組成物」とは、皮膚、毛髪、口腔（粘膜を含む。）、爪等を対象とした組成物であり、塗布剤、スプレー、「貼付剤」等の製剤、好ましくは「貼付剤」に用いるものをいう。
「薬物の経皮吸収組成物」とは、薬物の経皮吸収効果を有する組成物であり、「外用剤組成物」の対象から毛髪、口腔（粘膜を含む。）を除いた、皮膚を対象としたものをいう。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、薬物の経皮吸収性、好ましくは初期の経皮吸収性に優れた外用剤組成物及び貼付剤、並びに薬物の経皮吸収組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
≪外用剤組成物≫
本発明の外用剤組成物は、ポリエチレングリコールを含む多価アルコール２０〜９０質量％と、上記一般式（１）で表されるエステルと、滞留性向上剤及び薬物を含有し、水分量が２５質量％以下である。
【００１５】
＜多価アルコール＞
多価アルコールは、少なくともポリエチレングリコールを含む。
ポリエチレングリコールを含む多価アルコールは、組成物中、２０〜９０質量％含まれる。本発明の外用剤組成物は、水分量が２５質量％以下であり、多価アルコールを主剤とした非含水系の組成物である。
多価アルコールは、組成物中、２０〜９０質量％であり、好ましくは３０〜９０質量％、  より好ましくは４０〜９０質量％である。該範囲であれば、薬物の組成物への溶解性が良好となるとともに、経皮吸収性が向上する。
水分量は、組成物中、２５質量％以下であり、好ましくは１５質量％以下、より好ましくは５質量％以下、実質的には０．１質量％以上である。該範囲であれば、薬物の組成物への溶解性が良好となり、経皮吸収性も良好となる。
【００１６】
（ポリエチレングリコール）
ポリエチレングリコールは、本発明において必須成分であり、薬物（特に水に難溶性薬物）の溶解性が高い成分である。
具体的には、（Ａ）質量平均分子量（ゲルパーミエーションクロマトグラフィー法により、ポリスチレン換算した値）２００〜２０００のポリエチレングリコールが好ましく用いられる。中でも、薬物の溶解性が高く、経皮吸収性も良好なことから、質量平均分子量２００〜１５００のポリエチレングリコールがより好ましく、質量平均分子量２００〜１０００のポリエチレングリコールがさらに好ましく、質量平均分子量２００〜６００のポリエチレングリコールが特に好ましい。
これらは、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１７】
本発明では、ポリエチレングリコールとともに、ポリエチレングリコール以外の多価アルコールを併用することができる。該多価アルコールを併用することで、薬物の経皮吸収性が向上する。
該多価アルコールとしては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ヘキシレングリコールなどの二価アルコール；グリセリン、トリメチロールプロパン、などの三価アルコール；エリスリトール、ペンタエリスリトール、ジグリセリンなどの四価アルコール；キシリトールなどの五価アルコール；ソルビトール、ジペンタエリスリトールなどの六価アルコール；グルコース、マンノース、ショ糖、ソルビタン、トレハロース、アルキルグリコシドなどの糖類；ポリプロピレングリコール、ポリグリセリンなどの重合物、およびこれら多価アルコールの炭素数２〜４のアルキレンオキシド付加物等が好ましく用いられる。中でも、ポリエチレングリコールとの相溶性が良好であり、薬物の経皮吸収性がより高まることから、２〜６価の多価アルコールがより好ましい。その中でも、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコールなどの二価アルコール；グリセリン、トリメチロールプロパンなどの三価アルコールがさらに好ましく、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコールなどの二価アルコールが特に好ましい。
これらは、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１８】
本発明で用いる多価アルコールにおいて、最も好ましくは、（Ａ）質量平均分子量２００〜２０００のポリエチレングリコールと、（Ｂ）（Ａ）成分を除く２〜６価の多価アルコールを含むものである。
また、ポリエチレングリコールと、ポリエチレングリコールを除く多価アルコールとの混合割合は、質量比で１：９〜１０：０が好ましく、１：９〜９：１がより好ましく、２：８〜８：２がさらに好ましい。該範囲であれば、薬物の溶解性が高く、薬物の経皮吸収性がより高まる。
【００１９】
＜エステル＞
本発明で用いるエステルは、下記一般式（１）
（Ｒ２ＯＯＣ）−Ｒ１−（ＣＯＯＲ３）ｎ      ・・・（１）
［式中、Ｒ１は炭素数３〜３６の炭化水素基であり、Ｒ２は炭素数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ３は炭素数１〜１０の炭化水素基又は水素原子であり、ｎは０又は１の整数である。］
で表されるエステルである。該エステルを用いることにより、薬物の経皮吸収性、特に初期の経皮吸収性が向上する。
Ｒ１は、炭素数３〜３６の炭化水素基を示し、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい。炭素数は、薬物の経皮吸収性及びポリエチレングリコールを含む多価アルコールに対する溶解性が良好なことから、４〜２０であることが好ましい。また、ｎが０のときは、炭素数は１０〜３６であることが好ましく、ｎが１のときは、炭素数は３〜２０であることが好ましい。
Ｒ２は、炭素数１〜２０、好ましくは１〜１８の炭化水素基を示し、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい。また、ｎが０のときは、炭素数は１〜１８であることが好ましい。ｎが１のときは、炭素数は１〜１０であることが好ましく、より好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜３である。
Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜１０、好ましくは１〜８の炭化水素基を示し、該炭化水素基は直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい。なお、Ｒ２とＲ３は、互いに同じであっても異なっていてもよい。
ｎは、０又は１の整数である。前記式（１）は、ｎが０のときはモノエステルであり、ｎが１のときはジエステルである。
【００２０】
エステルの具体例としては、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル等が挙げられる。中でも、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸イソプロピルが好ましい。
これらエステルは、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
エステルの配合量は、組成物中、１〜５０質量％が好ましく、３〜４０質量％がより好ましく、５〜３０質量％がさらに好ましく、１０〜３０質量％が特に好ましい。該範囲であれば、薬物の経皮吸収性が良好となる。
【００２１】
上記ポリエチレングリコールを含む多価アルコールとエステルとの混合割合は、質量比で１：９〜９：１が好ましく２：８〜８：２がより好ましい。該範囲であれば、薬物の溶解性と薬物の経皮吸収性がともに優れたものとなる。
【００２２】
＜滞留性向上剤＞
本発明の外用剤組成物には、滞留性向上剤が用いられる。
滞留性向上剤は、組成物が塗布した部位から流れ落ちないようにするために、組成物に粘着性を付与するものである。これにより、塗布した部位での組成物の薬効を持続させることができる。
滞留性向上剤としては、多価アルコールに溶解するか、もしくは膨潤する化合物が用いられる。例えば、アルキルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体、アルキルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体の無水マレイン酸部の一部加水分解物、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩（好ましくはナトリウム塩）、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。中でも、アルキルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましく、アルキルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。なお、アルキルビニルエーテルにおけるアルキル基の炭素数は１〜５が好ましく、より好ましくは炭素数１のメチル基である。
上記滞留性向上剤の質量平均分子量（ゲルパーミエーションクロマトグラフィー法により、ポリスチレン換算した値）は、１００００〜１０００００００であることが好ましく、５００００〜５００００００であることがより好ましい。
これら滞留性向上剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
滞留性向上剤の配合量は、組成物中、１〜３０質量％が好ましく、１〜２０質量％がより好ましい。該範囲であれば、塗布した部位での組成物の滞留性が良好となり、薬効の持続性を高めることができる。
【００２３】
＜薬物＞
薬物としては、特に限定されず、例えばポリエチレングリコールに可溶なものが好ましく用いられる。具体的には、インドメタシン、フェルビナク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク等の非ステロイド系抗炎症剤及びそのエステル誘導体；ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン剤、塩酸イソプレナリン等の中枢神経作用薬、エストラジオール及びテストステロン等のホルモン剤；アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン等の鎮痛剤；リン酸ジソピラミド等の抗不整脈用剤、塩酸トラゾリン等の冠血管拡張剤、リドカイン等の局所麻酔剤、塩化スキサメトニウム等の筋弛緩剤、クロトリマゾール等の抗真菌剤、フルオロウラシル等の抗悪性腫瘍剤、塩酸タムスロシン等の排尿障害剤、ジアゼパム等の抗てんかん剤、メシル酸ブロモクリプチン等の抗パーキンソン病剤、フロセミド、クロニジン等の降圧剤、ニトログリセリン及び硝酸イソソルビド等の血管拡張剤、ニコチン等の禁煙補助剤、ツロブテール等の気管支拡張剤、フェノバルビタール、トリアゾラム等の催眠鎮静剤、フルフェナジン、テオリタジン等の精神安定剤；ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、オクトチアシン、リボフラビン酪酸エステル等のビタミン剤；プロスタグランジン類、スコポラミン、フェンタニール等が挙げられる。中でも、本発明の効果が特に顕著なことから水難溶性薬物が好ましく、インドメタシン、フェルビナク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク等の非ステロイド系抗炎症剤；エストラジオール及びテストステロン等のホルモン剤、フロセミド、クロニジン等の降圧剤、ニトログリセリン及び硝酸イソソルビド等の血管拡張剤、ニコチン等の禁煙補助剤、ツロブテール等の気管支拡張剤、スコポラミン、フェンタニールがより好ましい。さらに好ましくは、インドメタシン、フェルビナク、ケトプロフェン、フルルビプロフェンである。
なお、「水難溶性薬物」とは、難溶性の指標として、例えば日局の性状試験に準じて水に対する溶解性を示す時に、「極めて溶けにくい」又は「ほとんど溶けない」の用語が用いられる薬物のことをいう。
これら薬物は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
また、これら薬物は、特に消炎鎮痛や鎮痒など即効性・持続性が期待される医薬製剤において好ましく用いられる。
薬物の配合量は、それぞれの薬物における有効量を配合することができる。薬物の配合量としては、例えば、組成物中、０．０５〜７０質量％程度が好ましい。
【００２４】
＜その他の成分＞
その他の成分としては、通常用いられる清涼化剤、温感剤、色素、香料などが挙げられる。
【００２５】
本発明の外用剤組成物は、常法によって製造することができる。例えば、多価アルコールに滞留性向上剤を溶解、膨潤させる過程において、他の成分を配合する方法、液状成分を混合した後に粉状成分を分散しながら混合する方法等により、本発明の外用剤組成物を製造することができる。
製剤とした際の剤型としては、特に限定されず、液剤、軟膏剤、ゲル剤、エアゾール剤等が挙げられる。外用剤組成物の塗布量としては、用いる薬物や滞留性向上剤等の種類によるが、例えば０．０１〜１ｇ／ｃｍ２程度が好ましい。
【００２６】
≪貼付剤≫
本発明の貼付剤は、ポリエチレングリコールを含む多価アルコール２０〜９０質量％と、前記一般式（１）で表されるエステルと、粘着剤及び薬物を含有し、水分量が２５質量％以下の組成物を、支持体上に、層状に塗工等して得られるものである。該組成物としては、例えば粘着剤を配合した本発明の外用剤組成物を用いることができる。
組成物中に配合する多価アルコール、エステル及び薬物は、いずれも前記外用剤組成物に用いられるものと同様である。前記外用剤組成物と共通する構成については、説明を省略する。
【００２７】
（粘着剤）
粘着剤としては、特に限定されず、種々のものを用いることができる。中でも、組成物に粘着性を付与する効果が高いことから、スチレン／イソプレン／スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）等のエラストマーに、ロジンエステル、脂環族系樹脂、ポリテルペン樹脂等の粘着付与剤を配合したゴム系粘着剤；ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩（好ましくはナトリウム塩）、アクリル酸／メタクリル酸共重合体等のアクリル系粘着剤；ポリシロキサンの誘導体等のシリコン系粘着剤；アルキルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体、アルキルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体の無水マレイン酸部の一部加水分解物等のビニルエーテル系粘着剤；アクリル酸エステル／酢酸ビニルコポリマー等の酢酸ビニル系粘着剤等が好ましく、アクリル系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤がより好ましく用いられる。
また、ヒドロキシプロピルセルロースなどの上記粘着剤に含まれない滞留性向上剤を併用することができる。
【００２８】
さらに、上記粘着剤に含まれる成分は、粘着性が向上することから、カルボキシ基を有することが好ましい。
具体的には、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体の無水マレイン酸部の一部加水分解物が好ましく挙げられる。
メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体において、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸とのモル分率が、好ましくは４０／６０〜６０／４０であるものが、本発明に用いる粘着剤として好ましい。
また、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体の無水マレイン酸部の一部加水分解物において、無水マレイン酸とマレイン酸とのモル分率が、好ましくは１５／８５〜８５／１５であり、より好ましくは１５／８５〜８０／２０であり、さらに好ましくは２０／８０〜７０／３０であるものが、本発明に用いる粘着剤として好ましい。
上記粘着剤に含まれる成分の質量平均分子量（ゲルパーミエーションクロマトグラフィー法により、ポリスチレン換算した値）は、１００００〜１０００００００であることが好ましく、１０００００〜５００００００であることがより好ましい。
これら粘着剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
粘着剤の配合量は、組成物中、１〜７８質量％が好ましく、５〜７５質量％がより好ましい。該範囲の下限値以上であれば、貼付剤の使用部位への密着性が充分に得られ、上限値以下であれば、貼付剤の使用部位からの剥離性が良好となる。
【００２９】
本発明の貼付剤は、例えば前記組成物を、シート状に成形してゲルシートとする方法、あるいは、不織布、ニット、樹脂フィルム又はそれらの積層体等の支持体に前記組成物を塗工する方法等により製造することができる。
支持体への前記組成物の塗工量としては、用いる薬物や粘着剤等の種類によるが、例えば０．００５〜０．２ｇ／ｃｍ２程度が好ましい。
ライナー（膏面被覆物）は、塩化ビニルフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエステルフィルム、薬添規  ポリエチレンテレフタレートセパレータ、剥離紙（離型紙）等が好ましく用いられる。
【００３０】
本発明の貼付剤は、ボールタック値（ＪＩＳ  Ｚ−０２３７試験に準じ、傾斜角３０°で測定したときの値）が４〜３２、好ましくは６〜３０となるように粘着力を調整することが好ましい。該範囲の下限値以上であれば、貼付剤の使用部位への密着性が充分に得られ、上限値以下であれば、皮膚刺激が少なく貼付剤を剥がすことができる。
貼付剤における粘着力は、粘着剤の選択や配合量の制御などにより調整することができる。
【００３１】
≪薬物の経皮吸収組成物≫
本発明の薬物の経皮吸収組成物は、ポリエチレングリコールを含む多価アルコール２０〜９０質量％と、前記一般式（１）で表されるエステルと、滞留性向上剤及び／又は粘着剤と、薬物を含有し、水分量が２５質量％以下である。
組成物中に配合する多価アルコール、エステル、滞留性向上剤及び／又は粘着剤、及び薬物は、いずれも前記外用剤組成物及び貼付剤に用いられるものと同様である。
滞留性向上剤及び／又は粘着剤は、滞留性向上剤と粘着剤の両方を用いてもよく、滞留性向上剤と粘着剤のいずれか一方だけを用いてもよい。
滞留性向上剤と粘着剤の合計の配合量は、組成物中、１〜７８質量％が好ましく、５〜７５質量％がより好ましい。該範囲であれば、前記の滞留性向上剤と粘着剤それぞれの効果が充分に得られる。
前記外用剤組成物及び貼付剤と共通する構成については、説明を省略する。製造方法については、前記外用剤組成物と同様である。
【００３２】
本発明は、多価アルコール系組成物に、特定のエステルを配合することにより、薬物の経皮吸収性、好ましくは初期の経皮吸収性に優れた外用剤組成物及び貼付剤、並びに薬物の経皮吸収組成物を提供することができる。この理由としては、定かではないが、以下のように推測される。
本発明で得られる効果には、主に特定のエステルの作用が影響しているものと考えられる。
本発明の多価アルコールを主剤とした非含水系においては、薬物は、主剤である多価アルコール（本発明においてポリエチレングリコール）により充分に溶解される。
しかしながら、特定のエステルを含有しない場合、薬物の経皮吸収性は低いものとなる。
これは、多価アルコールによる薬物の溶解性が高すぎるために、多価アルコールに取り込まれた水難溶性薬物が、多価アルコールから放出されず、薬物が皮膚側へ移行できないことによるものと考えられる。
一方、特定のエステルを含有する場合、薬物の経皮吸収性、好ましくは初期の経皮吸収性が良好なものとなる。これは、特定のエステルを含有することにより、多価アルコールと水難溶性薬物との親和性が弱まり、多価アルコールに取り込まれた薬物が、多価アルコールから放出されるようになり、薬物が皮膚側へ移行できるようになったものと考えられる。
【００３３】
本発明において用いられる特定のエステルは、脂溶性がある程度高いことから、皮膚との親和性が良好であると考えられる。
さらに、多価アルコールに対する溶解性も良好なことから、多価アルコールに取り込まれた薬物を効率的に皮膚側へ移行させることができると推測される。
【００３４】
本発明によれば、薬物の経皮吸収性、好ましくは初期の経皮吸収性に優れた外用剤組成物及び貼付剤、並びに薬物の経皮吸収組成物を提供することができる。
また、本発明によれば、ポリエチレングリコールを含む多価アルコールにより薬物の溶解性が良好であり、水難溶性薬物、分子量が大きい薬物等であっても充分に溶解することができる。したがって、組成物中の薬物の配合量を多くすることができる。
また、一般に外用剤として経皮吸収し難い薬物に対して、本発明は有用である。
なお、本発明は、例えば薬物含有液体をゲル体から染み出させたり、あるいは発熱性を有する成分を利用して温感を付与する等の従来の製剤とは異なり、使用性が良好であり、種々の製剤への適用が可能である。
【実施例】
【００３５】
以下に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また、例中の「部」および「％」は、特に断らない限り、水を除いた固形分であり、それぞれ質量部および質量％を示す。
【００３６】
＜評価試料の調製＞
評価試料として、表１〜５に示す組成からなる貼付剤と液剤（外用剤組成物及び薬物の経皮吸収組成物の代表例）をそれぞれ調製した。なお、表中の「ポリエチレングリコール３００」とは、質量平均分子量が３００のポリエチレングリコールをいう。同様に、「ポリエチレングリコール４００」とは、質量平均分子量が４００のポリエチレングリコールをいう。
【００３７】
（貼付剤の調製−実施例１）
ポリエチレングリコールを含む多価アルコールに薬物を溶解した後、エステルを混合し、滞留性向上剤、粘着剤を順に分散混合して各外用剤組成物を調製した。
支持体には、ポリウレタンフィルム／ニット積層支持体を用い、支持体への塗工量が０．７（ｇ／７０ｃｍ２）となるように、上記外用剤組成物を塗工し、加熱処理した。次いで、縦×横の長さ７ｃｍ×１０ｃｍの大きさに裁断し、貼付剤を得た。
【００３８】
（実施例２〜１８、比較例１〜２）
実施例１と同様にして、実施例２〜１８、比較例１〜２の貼付剤をそれぞれ調製した。
なお、貼付剤の調製に用いた粘着剤の詳細について下記に示す。
【００３９】
＜粘着剤種＞
［ゴム系粘着剤］
ゴム系粘着剤１：ＳＩＳ（商品名「クレイトンＤ−１１０７」、クレイトンポリマージャパン社製）４５部、脂環族炭化水素（商品名「アルコンＰ−１００」、荒川化学社製）５５部
ゴム系粘着剤２：ＳＩＳ（商品名「クレイトンＤ−１１０７」、クレイトンポリマージャパン社製）４０部、ＳＩＳ（商品名「クレイトンＤ−１１１７Ｐ」、同上）２５部、ロジンエステル（商品名「パインクリスタルＫＥ−３１１」、荒川化学社製）３５部
ゴム系粘着剤３：ＳＩＳ（商品名「クレイトンＤ−１１０７」、クレイトンポリマージャパン社製）３０部、ポリブテン（商品名「ＨＶ−３００」、新日本石油化学社製）３５部、脂環族炭化水素（商品名「アルコンＰ−１００」、荒川化学社製）３５部
【００４０】
［アクリル系粘着剤］
アクリル系粘着剤１：アクリル酸２−エチルヘキシル／メタクリル酸２−エチルヘキシル／メタクリル酸ドデシル＝１０／８０／１０（部）
アクリル系粘着剤２：アクリル酸エチル／アクリル酸オクチル／ｎ−ビニルピロリドン＝５０／４０／１０（部）
アクリル系粘着剤３：アクリル酸／アクリル酸オクチル＝７／９３（部）
（（１）〜（３）共通  重合開始剤：過酸化ラウロイル  ０．１０部、重合溶媒：酢酸エチル）
アクリル系粘着剤４：アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン（商品名「ニカゾールＴＳ６２０」、日本カーバイド社製）１００部
【００４１】
（液剤の調製−実施例２１）
エステルとポリエチレングリコールを含む多価アルコールとを混合した溶液に、滞留性向上剤を配合して各液剤を調製した。
【００４２】
（実施例２２〜３１、比較例２１）
実施例２１と同様にして、実施例２２〜３１、比較例２１の液剤をそれぞれ調製した。
【００４３】
＜評価方法＞
調製した貼付剤と液剤を用いて、
ａ）エステルの有無、
ｂ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とＰＥＧを除く多価アルコールとの混合割合、及びエステルの配合量、
ｃ）エステルの種類、
ｄ）ＰＥＧを除く多価アルコールの種類、
ｅ）粘着剤の種類
を変えて、下記に説明する皮膚透過試験により薬物皮膚透過量をそれぞれ評価した。
なお、表２と表３中の「ＰＥＧ／多価アルコール」は、ＰＥＧと、ＰＥＧを除く多価アルコールとの混合割合（質量比）を表す。
【００４４】
皮膚透過試験
Ｈｏｓ：ＨＲ−１雌性へアレスマウス（７週齢）の背部から採取した皮膚を、３７℃のリン酸バッファ(ｐＨ７．４等張緩衝液)を循環させたフランツ型拡散セル（適用面積４．９１ｃｍ２）に装着した。
該装着した皮膚上に、貼付剤（実施例１等）を積層し、又は液剤（実施例２１等）を適量（５００μＬ）塗布し、単位時間毎にセル内の試料を採取した。
採取した試料は、高速液体クロマトグラフィー分析に供し、２時間後の皮膚を透過した各薬物の量（薬物皮膚透過量、μｇ／ｃｍ２）を求めた。結果を表１〜５に示した。
なお、「２時間後」の薬物皮膚透過量が多いことは、初期の経皮吸収性に優れることを表す。本評価系では、２時間後の薬物皮膚透過量が０．５μｇ／ｃｍ２以上であれば初期の経皮吸収性に優れる。
【００４５】
ａ）エステルの有無の影響
【表１】
2007007189.tif 000002
【００４６】
ｂ）ＰＥＧとＰＥＧを除く多価アルコールとの混合割合、及びエステルの配合量の影響
【表２】
2007007189.tif 000003
【００４７】
ｂ）ＰＥＧとＰＥＧを除く多価アルコールとの混合割合、及びエステルの配合量の影響
【表３】
2007007189.tif 000004
【００４８】
ｃ）エステルの種類の影響
【表４】
2007007189.tif 000005
【００４９】
ｄ）ＰＥＧを除く多価アルコールの種類の影響
【表５】
2007007189.tif 000006
【００５０】
ｅ）粘着剤の種類の影響
【表６】
2007007189.tif 000007
【００５１】
評価結果より、特定のエステルを配合した実施例は、いずれも２時間後の薬物皮膚透過量が多く、初期の経皮吸収性に優れていることが確認された。
一方、特定のエステルを含有しない比較例は、いずれも２時間後の薬物皮膚透過量が少なく、初期の経皮吸収性が劣っていた。