(57)【要約】      （修正有）【課題】新規なフェニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類の製造法の提供。【解決手段】ベンズアルデヒド誘導体、β−ケトエステル及びアンモニアを適宜反応させることによる、下記一般式で表わされるフェニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類の製造方法。2007091750.tif 000056［式中、Ｒ１及びＲ３は同一又は相異なり炭素数が最高８のアルキルを示し、それは場合により炭素数が最高６のアルコキシ又はヒドロキシルにより置換されていることができ、あるいは炭素数が３〜７のシクロアルキルを示し、Ｒ２は無置換又はハロゲン、シアノ、メチル、メチルチオ、トリフルオロメチル又は炭素数が最高４のアルコキシなどから選択される１〜２の置換基を有するフェニル基を示す］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
［Ａ］  一般式（ＩＩ）
Ｒ２−ＣＨＯ          （ＩＩ）
［式中、
Ｒ２は基
【化１】
2007091750.tif 000049
を示し、ここで
Ｒ４及びＲ５は同一又は相異なりハロゲン、シアノ、エチニル、トリフルオロメト
キシ、メチル、メチルチオ、トリフルオロメチル又は炭素数が最高４の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシを示すか、あるいは
Ｒ４又はＲ５は水素を示す］
のアルデヒドを最初に一般式（ＩＩＩ）
Ｈ３Ｃ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１        （ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ１は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合に
より炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ又はヒドロキシルにより
置換されていることができ、あるいは炭素数が３〜７のシクロアルキルを示す］
のアセト酢酸エステルと反応させ、その際適宜対応する一般式（ＩＶ）
【化２】
2007091750.tif 000050
のイリデン化合物を単離し、次いでこれらを一般式（Ｖ）
ＣＨ３−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ３        （Ｖ）
［式中、
Ｒ３はＲ１と同一又は相異なり炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを示し、それは場合により炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
又はヒドロキシルにより置換されていることができ、あるいは炭素数が３〜７のシク
ロアルキルを示す］
の化合物と不活性溶媒中でアンモニア又はアンモニウム塩の存在下に反応させるか、又は一般式（ＶＩ）
【化３】
2007091750.tif 000051
［式中、
Ｒ３は上記の意味を有する］
のエナミノ誘導体と直接反応させるか、あるいは
［Ｂ］  一般式（ＩＩ）のアルデヒドを最初に一般式（Ｖ）の化合物と反応させ、その際適宜一般式（ＶＩＩ）
【化４】
2007091750.tif 000052
［式中、
Ｒ２及びＲ３は上記の意味を有する］
のイリデン化合物を単離し、次の段階でこれらを一般式（ＩＩＩ）の化合物と不活性溶媒中でアンモニア又はアンモニウム塩の存在下に反応させるか、又は一般式（ＶＩＩＩ）
【化５】
2007091750.tif 000053
［式中、
Ｒ１は上記の意味を有する］
のエナミノカルボン酸誘導体と直接反応させるか、あるいは
［Ｃ］  一般式（ＩＸ）
【化６】
2007091750.tif 000054
［式中、
Ｒ２は上記の意味を有し、
Ａは上記のＲ１又はＲ３の意味を有し、
Ｂは−ＣＯ基と共に反応性カルボン酸誘導体を形成する］
の化合物を不活性溶媒中で塩基の存在下に一般式（Ｘ）
Ｒ６−ＯＨ                      （Ｘ）
［式中、
Ｒ６は上記のＲ１又はＲ３の意味を有する］
の化合物と反応させ、そして純粋なエステルエナンチオマーの場合には、エナンチオマー的に純粋なカルボン酸を、適宜最初に反応性酸誘導体の段階を介して対応するアルコールと反応させる
ことを特徴とする一般式（Ｉ）
【化７】
2007091750.tif 000055
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記の意味を有する］
のフェニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規フェニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類、それらの製造法及び医薬品における、特に脳活性薬剤(cerebrally active agents)としてのそれらの利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えばニモジピンなどのいくつかのジヒドロピリジンが脳活性を有することは開示されている［特許文献１参照］。循環器活性を有するジヒドロピリジンも開示されており、それはハロゲン、ＣＮ又はＣＦ３で置換されたフェニル環を４位に有する［特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５参照］。
【特許文献１】ドイツ特許出願公開第２８  １５  ５７８号明細書
【特許文献２】ドイツ特許出願公開第１  ９６３  １８８号明細書
【特許文献３】ドイツ特許出願公開第２  １１７  ５７２号明細書
【特許文献４】ドイツ特許出願公開第２  １１７  ５７３号明細書
【特許文献５】欧州特許第００７  ２９３号明細書
【発明の開示】
【０００３】
本発明は一般式（Ｉ）
【０００４】
【化１】
2007091750.tif 000002
【０００５】
［式中、
Ｒ１及びＲ３は同一又は異なり炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合により炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ又はヒドロキシルにより置換されていることができ、あるいは炭素数が３〜７のシクロアルキルを示し、
Ｒ２は基
【０００６】
【化２】
2007091750.tif 000003
【０００７】
を示し、ここで
Ｒ４及びＲ５は同一又は相異なりハロゲン、シアノ、エチニル、トリフルオロメトキ
シ、メチル、メチルチオ、トリフルオロメチル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示すか、あるいは
Ｒ４又はＲ５は水素を示す］
の選ばれる新規なフェニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類及びそれらの塩、特に式（Ｉ）に包含される後記実施例１〜１２４の新規化合物に関する。
【０００８】
生理学的に許容し得る塩は、本発明の化合物と無機又は有機酸との塩である。好ましい塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸又は硫酸などの無機酸との塩、あるいは例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸又はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸又はナフタレンジスルホン酸などの有機カルボン酸又はスルホン酸との塩である。
【０００９】
本発明の化合物は鏡像として挙動するか（エナンチオマー）又は鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体の形態で存在する。本発明は対掌体及びラセミ体の両方、ならびにジアステレオマー混合物に関する。ラセミ体はジアステレオマーと同様に既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。
【００１０】
好ましい化合物は、一般式（Ｉ）において
Ｒ１及びＲ３が同一又は異なり炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、これは場合により炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ又はヒドロキシルにより置換されていることができ、あるいはシクロプピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示し、
Ｒ２が基
【００１１】
【化３】
2007091750.tif 000004
【００１２】
を示し、ここで
Ｒ４及びＲ５が同一又は相異なりフッ素、臭素、塩素、シアノ、エチニル、トリフルオロメトキシ、メチル、メチルチオ、トリフルオロメチル又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示すか、あるいは
Ｒ４又はＲ５が水素を示す
化合物及びそれらの塩である。
【００１３】
特に強調されるべき化合物はＲ３が基−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６を示し、ここでｎが２〜４の数を示し、Ｒ６が水素又は炭素数が１〜４のアルキルを示す一般式Ｉの化合物であり、特にＲ３が基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３を示し、Ｒ１がＲ３と同一であるか又は相異なり、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によりヒドロキシル又は炭素数が１〜４のアルコキシにより置換されていることができるか、あるいはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示す式Ｉの化合物である。
【００１４】
特に興味深いのはＲ２がシアノフェニル基を示し、それが第２フェニル置換基としてフッ素、塩素又はＣＦ３を有する一般式Ｉの化合物である。フェニル基Ｒ２の２−及び３−
位が塩素、フッ素、シアノ及びＣＦ３から成る群より選ばれる置換基により置換されている一般式Ｉの化合物も特に興味深い。
【００１５】
一般式（Ｉ）の特別に好ましい化合物は以下である：
（±）４−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（＋）４−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（−）４−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（±）４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（＋）４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（−）４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（±）４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（＋）４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（−）４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（±）４−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（＋）４−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（−）４−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（±）４−（２，５−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（＋）４−（２，５−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（−）４−（２，５−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（±）４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル（＋）４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル（−）４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル（±）４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（＋）４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（−）４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（±）４−（３−クロロ−２−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（＋）４−（３−クロロ−２−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（−）４−（３−クロロ−２−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（±）４−（２−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（＋）４−（２−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（−）４−（２−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
（±）４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メトキシエチル
（＋）４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メトキシエチル
（−）４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メトキシエチル
（±）４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロヘプチル  ２−メトキシエチル
（＋）４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロヘプチル  ２−メトキシエチル
（−）４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロヘプチル  ２−メトキシエチル
（±）４−（２−クロロ−３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロペンチル  ２−メトキシエチル（＋）４−（２−クロロ−３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロペンチル  ２−メトキシエチル（−）４−（２−クロロ−３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロペンチル  ２−メトキシエチル（±）４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロペンチル  ２−メトキシエチル
（＋）４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロペンチル  ２−メトキシエチル
（−）４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロペンチル  ２−メトキシエチル
（±）４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸２−メトキシエチル  メチル
（＋）４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸２−メトキシエチル  メチル
（−）４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸２−メトキシエチル  メチル
（±）４−（２−シアノ−３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロペンチル  ２−メトキシエチル（＋）４−（２−シアノ−３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロペンチル  ２−メトキシエチル（−）４−（２−シアノ−３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロペンチル  ２−メトキシエチル。
【００１６】
本発明は本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造法にも関し、それは
［Ａ］一般式（ＩＩ）
Ｒ２−ＣＨＯ          （ＩＩ）
［式中、
Ｒ２は示された意味を有する］
のアルデヒドを最初に一般式（ＩＩＩ）
Ｈ３Ｃ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１        （ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ１は示された意味を有する］
のアセト酢酸エステルと反応させ、適宜対応する一般式（ＩＶ）
【００１７】
【化４】
2007091750.tif 000005
【００１８】
［式中
Ｒ１及びＲ２は示された意味を有する］
のイリデン化合物を単離し、次いでこれらを一般式（Ｖ）
ＣＨ３−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ３        （Ｖ）
［式中、
Ｒ３は示された意味を有する］
の化合物と不活性溶媒中でアンモニア又はアンモニウム塩の存在下に反応させるか、又は一般式（ＶＩ）
【００１９】
【化５】
2007091750.tif 000006
【００２０】
［式中、
Ｒ３は示された意味を有する］
のエナミノ誘導体と直接反応させるか、あるいは
［Ｂ］一般式（ＩＩ）のアルデヒドを最初に一般式（Ｖ）の化合物と反応させ、適宜一般式（ＶＩＩ）
【００２１】
【化６】
2007091750.tif 000007
【００２２】
［式中、
Ｒ２及びＲ３は示された意味を有する］
のイリデン化合物を単離し、次の段階でこれらを一般式（ＩＩＩ）の化合物と、不活性溶
媒中でアンモニア又はアンモニウム塩の存在下に反応させるか、又は一般式（ＶＩＩＩ）
【００２３】
【化７】
2007091750.tif 000008
【００２４】
［式中、
Ｒ１は示された意味を有する］
のエナミノカルボン酸誘導体と直接反応させるか、あるいは
［Ｃ］一般式（ＩＸ）
【００２５】
【化８】
2007091750.tif 000009
【００２６】
［式中、
Ｒ２は上記の意味を有し、
Ａは上記のＲ１又はＲ３の意味を有し、
Ｂは−ＣＯ基と一緒になって反応性カルボン酸誘導体を形成する］
の化合物を不活性溶媒中で塩基の存在下に一般式（Ｘ）
Ｒ６−ＯＨ                      （Ｘ）
［式中、
Ｒ６は上記のＲ１又はＲ３の意味を有する］
と反応させ、そして純粋なエステルエナンチオマーの場合にはエナンチオマー的に純粋なカルボン酸を、適宜最初に反応性酸誘導体の段階を介して対応するアルコールと反応させることを特徴とする。
【００２７】
本発明の方法は例えば以下の反応式により示すことができる：
【００２８】
【化９】
2007091750.tif 000010
【００２９】
【化１０】
2007091750.tif 000011
【００３０】
この場合の方法［Ａ］及び［Ｂ］に適した溶媒は、反応条件下で変化しないすべての不活性有機溶媒である。これらには好ましくはアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノール、あるいはエーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル又はアミド、例えばヘキサメチルホスホルアミド又はジメチルホルムアミド、あるいは酢酸又はハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリド、四塩化炭素、あるいは炭化水素、例えばベンゼン又はトルエンが含まれる。上記の溶媒の混合物を用いることもできる。イソプロパノール、テトラヒドロフラン、メタノール、ジオキサン及びジメチルホルムアミドが好ましい。
【００３１】
方法［Ｃ］に適した溶媒はアルコール及び酢酸を除いた上記の溶媒である。
【００３２】
適した塩基は一般に環状アミン、例えばピペリジン、Ｃ１−Ｃ３−トリ−及びジアルキルアミン、例えばジ−及びトリエチルアミンあるいはピリジン又はジメチルアミノピリジンである。特定の反応段階によりピペリジン、ジメチルアミノピリジン及びピリジンが好
ましい。
【００３３】
用いるのが好ましい助剤は縮合剤であり、塩基であることもできる。この場合通常の縮合剤、例えばカーボジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカーボジイミドあるいはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカーボジイミドヒドロクロリド、あるいはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、あるいは１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−スルホネート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムパークロレート、あるいはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、あるいはプロパンホスホン酸無水物又はイソブチルクロロホルメート、又はベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスホネートが好ましい。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカーボジイミド及びカルボニルジイミダゾールが好ましい。
【００３４】
カメボン酸の活性化に適した塩基は一般にアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、あるいはトリアルキルアミンなどの有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン又はジイソプロピルエチルアミンあるいはジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）又は１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）である。ジメチルアミノピリジンが好ましい。
【００３５】
一般に塩基は一般式（ＩＩ）又は（ＩＸ）の化合物の１モルに対してそれぞれの場合に０．０１モル〜１モル、好ましくは０．０５モル〜０．１モルの量で用いられる。
【００３６】
助剤は一般に一般式（ＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物の１モルに対してそれぞれの場合に１モル〜３モル、好ましくは１モル〜１．５モルの量で用いられる。
【００３７】
方法［Ａ］及び［Ｂ］の反応温度は比較的広範囲内で変えることができる。一般に反応は−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃の範囲で行われる。
【００３８】
方法は常圧、高圧又は減圧下で行うことができ（例えば０．５〜５バール）、常圧下が好ましい。
【００３９】
本発明の方法を行う場合、反応に関与する物質の所望の比率を用いることができる。しかし一般にモル量の反応物を用いて反応が行われる。
【００４０】
カルボン酸の活性化に適した試薬は無機ハライド、例えばチオニルクロリド、三塩化リン又は五塩化リン、あるいはカルボニルジイミダゾール、カーボジイミド、例えばシクロヘキシルカーボジイミド又は１−シクロヘキシル−３−［２−（Ｎ−メチルモルホリノ）エチル］−カーボジイミドｐ−トルエンスルホン酸塩、又はＮ−ヒドロキシフタルイミド又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの通常の試薬である。
【００４１】
さらにエナンチオマー的に純粋な形態は、例えばＲ１又はＲ３がエナンチオマー的に純粋なキラルアルコール基を示す一般式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー混合物を通常の方法で分離し、続いてエナンチオマー的に純粋なカルボン酸を製造し、場合によりこれらを適したアルコールを用いたエステル化によりエナンチオマー的に純粋なジヒドロピリジンに変換することにより得ることができる。
【００４２】
適したキラルエステル基は例えば１−フェニルエタノール、乳酸、乳酸エステル、マン
デリン酸、マンデリン酸エステル、２−アミノ−アルコール、糖誘導体などのエナンチオマー的に純粋なアルコール及び他の多くのエナンチオマー的に純粋なアルコールのエステルすべてである。
【００４３】
ジアステレオマーの分離は一般に分別結晶化により、カラムクロマトグラフィーにより、又は向流分配（ｃｏｕｎｔｅｒｃｕｒｒｅｎｔ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）により行われる。場合により最適の方法が決定されねばならず、個別の方法の組み合わせを用いるのが良いこともある。
【００４４】
エナンチオマー的に純粋なジヒドロピリジンのエステル化は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランなどのエーテル、ジメチルホルムアミド、メチレンクロリド、クロロホルム、アセトニトリル又はトルエン中で行うのが好ましい。
【００４５】
一般式（ＩＩ）のアルデヒドはそれ自体既知であるか、又は通常の方法により製造することができる。
【００４６】
一般式（ＩＩＩ）及び（Ｖ）のアセト酢酸エステル、ならびに一般式（ＶＩ）及び（ＶＩＩＩ）のエナミノ誘導体も同様に既知である。
【００４７】
一般式（ＩＸ）の活性酸誘導体はある場合には既知であるか、又は新規化合物であり、その場合は通常の方法により製造することができる。
【００４８】
一般式（Ｘ）の化合物は既知である。
【００４９】
一般式（ＩＶ）及び（ＶＩＩ）の化合物はほとんどの場合既知であるか、又は通常の方法により製造することができる。
【００５０】
上記の製造法は単に例示のために示すものである。一般式（Ｉ）の化合物の製造はこれらの方法に制限されず、これらの方法のいずれの修正法も同様に、本発明の化合物の製造に用いることができる。
【００５１】
本発明の化合物は予想外の、有用な薬理学的活性範囲を示す。
【００５２】
本発明の化合物は中枢神経系のＬ−型カルシウムチャンネルに対する選択性を有するカルシウムチャンネルリガンドである。この選択性は、例えばラット脳及びラット心臓におけるＤＨＰ結合部位への結合親和性の比較により示すことができる。
【００５３】
化合物は水迷路（ｗａｔｅｒ  ｍａｚｅ）、モリス迷路（Ｍｏｒｒｉｓ  ｍａｚｅ）、受動性回避（ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ）及び自動化スキナー箱における記憶試験などの典型的学習及び記憶モデルにおけるラットへのその記憶−増進作用が示す通り、学習及び記憶性能に正の影響を及ぼす。それらはＰｏｒｓｏｌｔに従うラット水泳試験（ｒａｔ  ｓｗｉｍｍｉｎｇ  ｔｅｓｔ）におけるその活性が確証する通り、抗うつ力を有する。
【００５４】
カルシウムフラックス
カルシウムフラックスの測定のために培養ＰＣ１２細胞の懸濁液を用いる。細胞を通常の培地中の３７℃で研究するべき活性化合物と共にインキュベートする。細胞の脱分極のために、カルシウム濃度が高く、同時に放射性カルシウム（４５Ｃａ２＋）を含む活性化培地を加える。特定の時間間隔の後に０℃に冷却した培地を加え、細胞への放射性カルシウムの流入を止める。続いて収穫され、乾燥された細胞の放射性を測定する。阻害値の０
％限界（ｌｉｍｉｔ）の決定のためにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用い、１００％阻害値は１０−６モル／ｌのピモジドを用いて決定する。
【００５５】
結合アッセイ：
ラット脳又はラット心臓におけるＰＮ  ２００−１１０結合部位への結合親和力をＲａｍｐ  Ｄ．Ｒ．，Ｍｕｔｌｅｄｇｅ  Ａ．，Ｊａｎｉｓ  Ｒ．Ａ．，Ｔｒｉｇｇｌｅ  Ｄ．Ｊ．：Ｃａｎ．Ｊｏｕｒｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６５，（１９８７）１４５２に従って決定する。
【００５６】
水迷路：
老ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（２４カ月）を、冷水（１４〜１５°）を満たしたプラスチックの槽（１２０ｘ５０ｘ４０ｃｍ）の出発位置に置き、垂直な障壁で分ける。動物が水から逃げることができるはしごに達するために、彼らはこれらの障壁の回りを泳がねばならない。出口を見つけるのに要した時間及びそこまでの経路に関する間違いの数を記録する。この場合間違いは、行き止まりに泳ぎ入ること、又は槽が細分されている想像上の四角の境界上を出口から離れる方向で泳ぐこととして定義する。
【００５７】
ラットは出口を見つけるまで迷路に止まるが、最長で３００秒である。その後ラットを取り出し、乾燥し、赤い光の下で暖める。その後ラットをそれが住んでいるカゴに戻す。
【００５８】
典型的な実験の場合、２つの同等の動物群（プラシーボ、試験物質、それぞれｎ＝１５）を予備実験を用いて決定する。続いて動物に６試験セッションを１日当たり２回行う。試験物質又はプラシーボは、実験の３０分前に経口的に投与する。出口に達するまでの時間の短縮、間違いの数の減少、及び出口を見つける動物の全体としての数の増加が、プラシーボと比較した試験化合物の学習−及び記憶−増進効果の尺度である。
【００５９】
Ｐｏｒｓｏｌｔに従うラット水泳試験
予備試験の間に、２５℃で１７ｃｍの高さに水を入れたガラスのシリンダー（高さ４０ｃｍ、直径２０ｃｍ）に若いラットを置く。水中で２０分後、動物を取り出し、ランプの下で３０分間暖める。この予備試験において、すべてのラットは約１５分後に静止したままとなる（“行動絶望（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｄｅｓｐａｉｒ）”、諦め挙動）までシリンダーから出ようとする。２４時間後、試験セッションを開始し、ラットを前日のようにガラスシリンダーに入れるが、今回は５分間だけである。この５分の間に静止したままである時間を記録する。この場合、水中で直立して浮遊し、頭を水上に保つために最小の動きのみを行っているラットを静止とみなす。プラシーボ又は試験物質（０．２５、０．５、１、５、１０ｍｇ／ｋｇ；群当たりｎ＝６）は試験セッションの２３、５及び１時間前の３回、経口的に投与する（予備試験後１、１９及び２３時間）。試験化合物の抗うつ効果は、プラシーボ値と比較した静止の時間の短縮に見られる。
【００６０】
その薬理学的性質の結果として、本発明の化合物は例えば痴呆（多発梗塞性痴呆、ＭＩＤ、原発性退化性痴呆  ＰＤＤ、老年前及び老年性アルツハイマー病、ＨＩＶ痴呆及び他の形態の痴呆）、パーキンソン病又は筋萎縮性側索硬化症に起こる中枢退化性疾患（ｃｅｎｔｒａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の処置のための医薬品の調製に用いることができる。
【００６１】
活性化合物はさらに老令における脳機能障害、器質性精神病（ＯＢＳ）及び年令性記憶障害（ａｇｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）（ＡＡＭＩ）の処置に適している。
【００６２】
化合物は脳虚血、卒中及びクモ膜下出血などの脳循環器における疾患の後遺症の予防及
び防除、ならびに脳損傷の処置に有用である。
【００６３】
化合物はうつ病及び躁病の処置に適している。他の利用領域は片頭痛の処置、例えば損傷、糖尿病などの代謝異常、中毒、微生物又は自己免疫疾患によって起こるニューロパシーの処置、及び嗜癖及び離脱症状の処置である。
【００６４】
本発明の化合物は中枢神経系のＬ−型Ｃａ２＋チャンネルに対する選択性を有するＣａ２＋拮抗剤である。
【００６５】
この選択性は、脳活性を有する既知のＣａ２＋拮抗性ジヒドロピリジンであるニモジピン及びニカルジピンより優れている。これは、例えばラット脳及びラット心臓におけるＤＨＰ（ＰＮ−２００  １１０）結合部位に対する結合親和性の比較により現れる［Ｒａｍｐｅ，Ｄ．Ｒ．，Ｒｕｔｌｅｄｇｅ，Ａ．，Ｊａｎｉｓ，Ｒ．Ａ．，Ｔｒｉｇｇｌｅ，Ｄ．Ｊ．，Ｃａｎ．Ｊｏｕｒｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６５（１９８７），１４５２を参照］。
【００６６】
実施例番号    Ｋｉ（脳）［ｎＭ］    Ｋｉ（心臓）［ｎＭ］    選択性
──────────────────────────────────
ニモジピン          ２．４                ４．６          １．９
ニカルジピン      ３２                  １４              ０．４４
──────────────────────────────────
１２                ７．２              ７２            １０
１５                ２．０              １１．３          ５．７
１８                ８．２              ２８              ３．４
３０                １．７                ８．０          ４．７
３３                ３．６                ７．９          ２．２
【００６７】
本発明は不活性、無毒性の製薬学的に適した助剤及び賦形剤の他に一般式（Ｉ）の化合物を１種又はそれ以上含む、あるいは１種又はそれ以上の式（Ｉ）の活性化合物から成る製薬学的組成物、及びこれらの組成物の製造法を含む。
【００６８】
式（Ｉ）の活性化合物はこれらの組成物中において、混合物全体の０．１〜９９．５重量％、好ましくは０．５〜９５重量％の濃度で存在しなければならない。
【００６９】
製薬学的組成物は、式（Ｉ）の活性化合物に加えて他の製薬学的活性化合物を含むこともできる。
【００７０】
上記の製薬学的組成物は、例えば賦形剤又は助剤を用いた通常のやり方による既知の方法で調製することができる。
【００７１】
一般に式（Ｉ）の活性化合物を、２４時間毎に体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍｇの合計量、好ましくは約０．１ｍｇ〜２０ｍｇの合計量で、適宜数個の個別の投薬量の形態で投与するのが所望の結果を得るために有利であることがわかった。
【００７２】
しかし特に処置される患者の性質及び体重、医薬品に対する患者の挙動、疾患の性質及び重度、調製及び投与の性質、ならびに投与を行う時間及び間隔により上記の量から変動させるのが有利であることもある。
【００７３】
それぞれの場合に示されるＲｆ値は、他に記載がなければシリカゲル上の薄層クロマトグラフィー（アルミニウム箔、シリカゲル  ６０  Ｆ  ２５４、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）により決定した。物質のスポットは、ＵＶ光下の観察により、及び／又は１％濃度の過マンガン酸カリウム溶液もしくはモリブドリン酸溶液を噴霧することにより視覚化した。
【００７４】
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル  ６０、０．０４０−０．０６４ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ上で行った（Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，２９２３，１９７８を参照；より簡単な分離の問題に関してＡｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  １８，２５，１９８５を参照）。溶媒勾配を用いた溶離は、純粋な非極性溶媒混合物成分を用いて開始し、極性溶離剤成分を所望の生成物が溶離されるまで（薄層クロマトグラフィー判定）量を増加させて混合することを意味する。
【００７５】
すべての生成物の場合に、溶媒を最終的に約０．１ｍｍＨｇにおいて蒸留した。
【実施例】
【００７６】
出発化合物
実施例Ｉ
２−アセチル−３−（２−フルオロフェニル）−２−プロペン酸２−メトキシエチル
【００７７】
【化１１】
2007091750.tif 000012
【００７８】
１０ｇ（８０ミリモル）の２−フルオロベンズアルデヒドを１３ｇ（８０ミリモル）の２−メトキシエチルアセト酢酸と共に２００ｍｌのイソプロパノールに溶解する。１０ｍｌのイソプロパノール中の１．０ｍｌのピペリジン及び０．５ｍｌの氷酢酸の新しく調製した溶液をこの溶液に加え、それを４０℃で終夜撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をトルエン中に取り上げ、溶液を再濃縮し、残留物を３００ｍｌのシリカゲル上の濾過により精製して（溶離剤：トルエン／酢酸エチル  １００：１〜１０：１）１５ｇの目的化合物を黄色油として得、それを直後にさらに反応させる。
【００７９】
実施例ＩＩ
２−アセチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペン酸２−メトキシエチル
【００８０】
【化１２】
2007091750.tif 000013
【００８１】
５．０ｇ（３５ミリモル）の２，４−ジフルオロベンズアルデヒドを５．７ｇ（３５ミリモル）の２−メトキシエチルアセト酢酸と共に１００ｍｌのイソプロパノールに溶解する。５ｍｌのイソプロパノール中の１．０ｍｌのピペリジン及び０．５ｍｌの氷酢酸の新しく調製した溶液をこの溶液に加え、それを４０℃で終夜撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をトルエン中に取り上げ、溶液を再濃縮し、残留物を１００ｍｌのシリカゲル上の濾過により精製して（溶離剤：トルエン／酢酸エチル  １００：１）５ｇの目的化合物を黄色油として得、それを直後にさらに反応させる。
【００８２】
実施例ＩＩＩ
４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−５−カルボン酸
【００８３】
【化１３】
2007091750.tif 000014
【００８４】
９８ｇ（０．２２モル）の４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−（２−シアノエチル）−シクロペンチルオキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−５−カルボン酸を４００ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに溶解し、混合物を４００ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と共に室温で終夜撹拌する。溶媒の体積を約半分に減らし、溶液をジクロロメタンで洗浄し、水相を２Ｎ塩酸で酸性化する（ｐＨ＝２）。ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、エーテルから結晶化し、４２ｇの目的化合物を融点が約１２０℃（分解）の固体として得る。
【００８５】
実施例ＩＶ
４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−（１−イミダゾリルカルボニル）−２，６−ジメチルピリジン−３−カルボン酸シクロペンチル
【００８６】
【化１４】
2007091750.tif 000015
【００８７】
１３．６ｇ（８３ミリモル）のカルボニルジイミダゾールを３５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の３３．０ｇ（８３ミリモル）の４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−５−カルボン酸に加え、混合物を３時間加熱還流する。薄相クロマトグラフィーによる判定（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル  １：１）で完全な反応が示され、その後反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り上げ、溶液を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、再濃縮する。目的化合物は融点が１５０℃の白色結晶の形態でエーテルから沈澱する。
収量：２９．７ｇ
【００８８】
製造例
実施例１
４−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル  ２−メトキシエチル
【００８９】
【化１５】
2007091750.tif 000016
【００９０】
４．０ｇ（約１５ミリモル）の実施例Ｉからの化合物を１００ｍｌのイソプロパノール中で２．２ｇ（１５ミリモル）の３−アミノ−２−ブテン酸イソプロピルと共に終夜加熱還流する。薄相クロマトグラフィー判定（ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル  ５：１）で完全な変換が示された後、反応混合物を濃縮し、残留物をトルエンを用いて取り上げ、溶液を再濃縮し、続いて残留物をシリカゲル上の濾過により精製する（溶離剤：トルエン／酢酸エチル  １００：１〜５：１）。結晶化する黄色油が得られ、それを約−１５℃でメタノールから再結晶する。２．８ｇ（４８％）の目的化合物が得られる。
融点：９９〜１００℃
【００９１】
実施例２
（−）−４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロヘプチル  ２−メトキシエチル
【００９２】
【化１６】
2007091750.tif 000017
【００９３】
５．０ｇ（１４ミリモル）の（−）−４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３−（２−メトキシ）エトキシカルボニルピリジン−５−カルボン酸［キラル固定相上のラセミモノカルボン酸のクロマトグラフィー分離により得られる］を５０ｍｌのテトラヒドロフラン中で３０分間、モレキュラーシーブ（４Ａ）上で撹拌する。続いて２．３ｇ（１４ミリモル）のカルボニルジイミダゾールを加え、混合物を１時間加熱還流し、モレキュラーシーブを濾過し、濾液を濃縮する。残留物を３０ｍｌのシクロヘプタノール中に取り上げ、スパチュラ１杯のＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンを加えた後に１００℃で６時間加熱する。トルエン／酢酸エチル、ジクロロメタン／イソプロパノール及びシクロヘキサン／酢酸エチル混合物中でシリカゲル上のクロマトグラフィーを繰り返し、ジイソプロピルエーテル／シクロヘキサンから結晶化し、１．０ｇ（１６％）の目的化合物を白色結晶として得る。
融点：９８〜９９℃
［α］２０Ｄ＝−２４．２°（ｃ＝０．９、ＣＨＣｌ３）
【００９４】
表１に示す化合物は実施例１及び２と同様にして、あるいはラセミ生成物をキラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ａｎｄ  Ｃｈｉｒａｌｐａｄ，Ｄａｉｃｅｌ）上でエナンチオマー的に純粋な目的化合物にクロマトグラフィー分離することにより得られる：
【００９５】
【表１】
2007091750.tif 000018
【００９６】
【表２】
2007091750.tif 000019
【００９７】
【表３】
2007091750.tif 000020
【００９８】
【表４】
2007091750.tif 000021
【００９９】
実施例５１
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸２−メトキシエチル  イソプロピル
【０１００】
【化１７】
2007091750.tif 000022
【０１０１】
５．０ｇ（約１８ミリモル）の実施例ＩＶの化合物を５０ｍｌのイソプロパノール中で２．５ｇ（１８ミリモル）の３−アミノ−２−ブテン酸イソプロピルと共に終夜加熱還流する。薄相クロマトグラフィー判定（ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル  ５：１）により完全な変換が示された後、反応混合物を濃縮し、残留物をトルエンを用いて取り上げ、溶液を再濃縮し、続いて残留物を少量のメタノールからの結晶化により精製する。２．８ｇ（３９％）の目的化合物が得られる。
融点：１２３〜１２６℃
【０１０２】
表２、３、４、５、６及び７に示す化合物は、実施例１、２及び５１の方法と同様にして製造する：
【０１０３】
【表５】
2007091750.tif 000023
【０１０４】
【表６】
2007091750.tif 000024
【０１０５】
【表７】
2007091750.tif 000025
【０１０６】
【表８】
2007091750.tif 000026
【０１０７】
【表９】
2007091750.tif 000027
【０１０８】
【表１０】
2007091750.tif 000028
【０１０９】
【表１１】
2007091750.tif 000029
【０１１０】
【表１２】
2007091750.tif 000030
【０１１１】
【表１３】
2007091750.tif 000031
【０１１２】
【表１４】
2007091750.tif 000032
【０１１３】
実施例１０７
（−）−４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸メチル  ２−メトキシエチル
【０１１４】
【化１８】
2007091750.tif 000033
【０１１５】
３．６ｇ（１０ミリモル）の（−）−４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−３−（２−メトキシ）エトキシカルボニル−２，６−ジメチルピリジン−５−カルボン酸を４０ｍｌのテトラヒドロフラン中で３０分間、モレキュラーシーブ（４Ａ）上で撹拌する。続いて１．６ｇ（１０ミリモル）のカルボニルジイミダゾールを加え、混合物を０．５時間６０℃に加熱し、モレキュラーシーブを濾過し、濾液を濃縮する。残留物を４０ｍｌのメタノール中に取り上げ、８０℃で６時間加熱する。トルエン／酢酸エチル混合物（１：０〜３：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーを繰り返し、１．４ｇの油状物質を得、それをジエチルエーテルを用いて摩砕することにより結晶化する。かくして１．１ｇ（３０％）の融点が１０３〜１０４℃の無色の結晶を得る。
［α］２０Ｄ＝−７．０°（ｃ＝１．２；ＣＨＣｌ３）
【０１１６】
表８に示す化合物を実施例１０７と同様にして、又はラセミ生成物をキラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ａｎｄ  Ｃｈｉｒａｌｐａｄ，Ｄａｉｃｅｌ）上でエナンチオマー的に純粋な目的化合物にクロマトグラフィー分離することにより（以下におけるＡ＊）得られる：
【０１１７】
【表１５】
2007091750.tif 000034
【０１１８】
実施例１１３
４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸ビス−（２−メトキシエチル）
【０１１９】
【化１９】
2007091750.tif 000035
【０１２０】
５ｍｌの２５％濃度アンモニア溶液及び５．０ｇ（３１．２ミリモル）のアセト酢酸２−メトキシエチルを、５０ｍｌのジオキサン中の３．０ｇ（１５．６ミリモル）の２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの溶液に加え、ＴＬＣ判定（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル  ５：１）により完全な変換が示されるまで混合物を加熱還流する。混合物を濃縮し、残留物をトルエン中に２回取り上げ、溶液を再濃縮する。トルエンから結晶化し、１．４ｇ（１９％）の融点が１４８℃の目的化合物を得る。
【０１２１】
表９に示す化合物を実施例１１３の方法と同様にして製造する：
【０１２２】
【表１６】
2007091750.tif 000036
【０１２３】
表１０に示す化合物を実施例１０７の方法と同様にして対応するイミダゾリドから製造する：
【０１２４】
【表１７】
2007091750.tif 000037
【０１２５】
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
１．一般式
【０１２６】
【化２０】
2007091750.tif 000038
【０１２７】
［式中、
Ｒ１及びＲ３は同一又は相異なり炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合により炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ又はヒドロキシルにより置換されていることができ、あるいは炭素数が３〜７のシクロアルキルを示し、
Ｒ２は基
【０１２８】
【化２１】
2007091750.tif 000039
【０１２９】
を示し、ここで
Ｒ４及びＲ５は同一又は相異なりハロゲン、シアノ、エチニル、トリフルオロメトキシ、メチル、メチルチオ、トリフルオロメチル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示すか、あるいは
Ｒ４又はＲ５は水素を示す］
のフェニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類及びそれらの塩。
２．Ｒ１及びＲ３が同一又は相異なり炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、これは場合により炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ又はヒドロキシルにより置換されていることができ、あるいはシクロプピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示し、
Ｒ２が基
【０１３０】
【化２２】
2007091750.tif 000040
【０１３１】
を示し、ここで
Ｒ４及びＲ５が同一又は相異なりフッ素、臭素、塩素、シアノ、エチニル、トリフルオロ
メトキシ、メチル、メチルチオ、トリフルオロメチル又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示すか、あるいは
Ｒ４又はＲ５が水素を示す
上記１項に記載のフェニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類及びそれらの塩。
３．Ｒ１及びＲ３が同一又は相異なり炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、これは場合によりメトキシ又はヒドロキシルにより置換されていることができ、あるいはシクロペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示し、
Ｒ２が基
【０１３２】
【化２３】
2007091750.tif 000041
【０１３３】
を示し、ここで
Ｒ４及びＲ５が同一又は相異なりフッ素、臭素、塩素、シアノ、エチニル、トリフルオロメトキシ、メチル、メチルチオ、トリフルオロメチル又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示すか、あるいは
Ｒ４又はＲ５が水素を示す
上記１項に記載のフェニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類及びそれらの塩。
４．一般式Ｉ
【０１３４】
【化２４】
2007091750.tif 000042
【０１３５】
［式中
Ｒ３は基−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６を示し、ここでｎは２〜４の数を示し、Ｒ６は水素又は炭素数が１〜４のアルキルを示し、
Ｒ１はＲ３と同一又は相異なりシクロプロピル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、あるいは炭素数が最高８のアルキルを示し、それは場合によりヒドロキシル又は炭素数が１〜４のアルコキシにより置換されていることができ、
Ｒ２は上記３項に示した意味を有する］
のフェニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類。
５．一般式（Ｉ）
【０１３６】
【化２５】
2007091750.tif 000043
【０１３７】
［式中、
Ｒ１及びＲ３は、上記４項に示した意味を有し、
Ｒ２は２−及び３−位において同一又は相異なるフッ素、塩素、シアノ又はＣＦ３置換基により置換された、２，３−ジクロロフェニルを除くフェニル基を示す］
の化合物。
６．Ｒ３が基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３を示し、
Ｒ２が上記４項に示した意味を有する
上記４項に記載の化合物。
７．疾患の抑制において使用するための上記１項に記載のフェニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類。
８．［Ａ］一般式（ＩＩ）
Ｒ２−ＣＨＯ          （ＩＩ）
［式中、
Ｒ２は上記１項に示す意味を有する］
のアルデヒドを最初に一般式（ＩＩＩ）
Ｈ３Ｃ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１        （ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ１は上記１項に示す意味を有する］
のアセト酢酸エステルと反応させ、その際適宜対応する一般式（ＩＶ）
【０１３８】
【化２６】
2007091750.tif 000044
【０１３９】
のイリデン化合物を単離し、次いでこれらを一般式（Ｖ）
ＣＨ３−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ３        （Ｖ）
［式中、
Ｒ３は上記１項に示す意味を有する］
の化合物と不活性溶媒中でアンモニア又はアンモニウム塩の存在下に反応させるか、又は一般式（ＶＩ）
【０１４０】
【化２７】
2007091750.tif 000045
【０１４１】
［式中、
Ｒ３は上記の意味を有する］
のエナミノ誘導体と直接反応させるか、あるいは
［Ｂ］一般式（ＩＩ）のアルデヒドを最初に一般式（Ｖ）の化合物と反応させ、その際適宜一般式（ＶＩＩ）
【０１４２】
【化２８】
2007091750.tif 000046
【０１４３】
［式中、
Ｒ２及びＲ３は上記の意味を有する］
のイリデン化合物を単離し、次の段階でこれらを一般式（ＩＩＩ）の化合物と、不活性溶媒中でアンモニア又はアンモニウム塩の存在下に反応させるか、又は一般式（ＶＩＩＩ）
【０１４４】
【化２９】
2007091750.tif 000047
【０１４５】
［式中、
Ｒ１は上記の意味を有する］
のエナミノカルボン酸誘導体と直接反応させるか、あるいは
［Ｃ］一般式（ＩＸ）
【０１４６】
【化３０】
2007091750.tif 000048
【０１４７】
［式中、
Ｒ２は上記の意味を有し、
Ａは上記のＲ１又はＲ３の意味を有し、
Ｂは−ＣＯ基と共に反応性カルボン酸誘導体を形成する］
の化合物を不活性溶媒中で塩基の存在下に一般式（Ｘ）
Ｒ６−ＯＨ                      （Ｘ）
［式中、
Ｒ６は上記のＲ１又はＲ３の意味を有する］
と反応させ、そして純粋なエステルエナンチオマーの場合には、エナンチオマー的に純粋なカルボン酸を、適宜最初に反応性酸誘導体の段階を介して対応するアルコールと反応させることを特徴とする請求項１に記載のフェニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類の製造法。
９．上記１項に記載のフェニル−置換１，４−ジヒドロピリジンの少なくとも１種を含む医薬品。
１０．中枢退化疾患、脳力疾患(brain power disorders)、うつ病の処置、ならびに脳循環器疾患の後遺症の予防及び処置のための上記９項に記載の医薬品。
１１．フェニル−置換１，４−ジヒドロピリジンを適宜通常の助剤及び賦形剤を用いて適した投与形態に変換することを特徴とする上記９項に記載の医薬品の製造法。