(57)【要約】      （修正有）【課題】イオン性薬剤を効率的に生体へ投与することを可能とするイオントフォレーシス用材料の提供。【解決手段】薬剤等を含浸し保持する能力が充分であり、所定の電場条件のもとで含浸保持したイオン性薬剤を皮膚側へ移行させる能力（イオン伝達性、イオン導電性）の能力が充分である材料により構成されるゲル組成物。このようなゲル組成物としては、たとえば、アクリルヒドロゲル、セグメント化ポリウレタン系ゲルおよびアクリルニトリル系共重合体等が挙げられる。Ｈ＋およびＯＨ−を除いた、イオン性薬剤と同種のイオンに帯電したイオン性物質のような競合イオン種が、イオン性薬剤とともにイオントフォレーシス用の構成材料中に存在すると、イオン性薬剤の皮膚側への電気泳動による移動が妨げられるので、かかる競合イオン種が実質的に存在しないゲル組成物は、イオントフォレーシスにおけるイオン性薬剤の効率的な投与に利用できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオン性薬剤に対する競合イオン種を実質的に含まない、イオントフォレーシス用ゲル組成物。
【請求項２】
前記競合イオン種が、金属イオン、アミン類、四級アンモニウム類、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物、リン酸化合物からなる群から選択される少なくとも一つのものである、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項３】
前記競合イオン種が、前記ゲル組成物中に未反応で残存する、架橋剤、架橋開始剤およびモノマーからなる群から選択される少なくとも一つのものである、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項４】
前記競合イオン種が、前記ゲル組成物中に未反応で残存する架橋剤である、請求項３に記載のゲル組成物。
【請求項５】
請求項１に記載のゲル組成物を含む構成材料を具備してなることを特徴とする、イオントフォレーシス装置用電極構造体。
【請求項６】
請求項４に記載の電極構造体を具備してなることを特徴とする、イオントフォレーシス装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオントフォレーシス（iontophoresis）によって各種イオン性薬剤を経皮的に投与する技術（経皮ドラッグデリバリー）に関し、特に、イオン性薬剤を効率的に生体へ投与する上で有用なイオントフォレーシス用ゲル組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
生体の所定部位の皮膚ないし粘膜（以下、単に「皮膚」という）の表面上に配置されたイオン性薬剤に対してこのイオン性薬剤を駆動させる起電力を皮膚に与えて、薬剤を皮膚を介して体内に導入（浸透）させる方法は、イオントフォレーシス（iontophoresis、イオントフォレーゼ、イオン導入法、イオン浸透療法）と呼ばれている（特許文献１等参照）。
【０００３】
たとえば、正電荷をもつイオンは、イオントフォレーシス装置の電気系統のアノード（陽極）側において皮膚内に駆動（輸送）される。一方、負電荷をもつイオンは、イオントフォレーシス装置の電気系統のカソード（陰極）側において皮膚内に駆動（輸送）される。
【０００４】
上述のようなイオントフォレーシス装置およびその構成材料については、従来多くの提案がなされている。（たとえば、特許文献１〜７参照）。
【０００５】
上述のようなイオントフォレーシス装置においては、十分な治療効果を確保するために、生体内にイオン性薬剤を高い輸率にて投与することが要求される。しかしながら、イオン薬剤の種類によっては、従来の材料から構成される電極構造体を用いると、輸率が低下する場合がある。したがって、イオン性薬剤の輸率の低下を防止し、効率的に生体に投与することが可能な優れたイオントフォレーシス用材料が依然として求められるといえる。
【特許文献１】特開昭６３−３５２６６号
【特許文献２】特開平４−２９７２７７号
【特許文献３】特開２０００−２２９１２８号
【特許文献４】特開２０００−２２９１２９号
【特許文献５】特開２０００−２３７３２７号
【特許文献６】特開２０００−２３７３２８号
【特許文献７】国際公開ＷＯ０３／０３７４２５Ａ１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上述した従来技術の問題点に鑑みてなされたものであり、イオン性薬剤を効率的に生体へ投与することを可能とするイオントフォレーシス用材料を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の課題を解決するために、本発明によるイオントフォレーシス用ゲル組成物は、イオン性薬剤に対する競合イオン種を実質的に含まないことを特徴とするものである。
【０００８】
さらに本発明は、上記ゲル組成物を含む構成材料を具備してなるイオントフォレーシス装置用電極構造体ならびにこの電極構造体を具備してなるイオントフォレーシス装置を包含するものである。
【発明の効果】
【０００９】
上述のように、本発明によるイオントフォレーシス用ゲル組成物においては、イオン性薬剤に対する競合イオン種を実質的に含まないようにしたので、通電時において、イオン性薬剤の輸率の低下が防止され、イオン性薬剤を効率的に生体へ投与することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
ゲル組成物
上述のように、本発明によるゲル組成物は、イオン性薬剤に対する競合イオン種を実質的に含まないことを特徴とする。競合イオン種の含量の測定は、たとえば、競合イオン種の種類に応じて、第１４改正日本薬局方の記載に準じ、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーなどの公知の測定装置を用いて行うことができる。
【００１１】
本発明における競合イオン種は、Ｈ＋およびＯＨ−を除いた、イオン性薬剤と同種のイオンに帯電したイオン性物質とされる。このような競合イオン種が、イオン性薬剤とともにイオントフォレーシス用の構成材料中に存在すると、イオン性薬剤の皮膚側への電気泳動による移動が妨げられる。したがって、かかる競合イオン種が実質的に存在しない本発明によるゲル組成物は、イオントフォレーシスにおけるイオン性薬剤の効率的な投与に有利に利用できる。
【００１２】
競合イオン種の種類は、用いられるイオン性薬剤の帯電イオンに応じて異なるが、正に帯電する競合イオン種としては、たとえば、金属イオンまたは四級アンモニウム類等である。また、負に帯電する競合イオン種としては、たとえば、アミン類、カルボン酸化合物、スルホン酸化合物またはリン酸化合物等である。
【００１３】
また、本発明によるゲル組成物は、好ましくは架橋ゲルとして構成される。したがって、上述のような競合イオン種は、好ましくは、ゲル組成物中に未反応で残存する、架橋剤、架橋開始剤またはモノマーであり、より好ましくは架橋剤である。かかる架橋剤、架橋開始剤またはモノマーの具体例としては、後述の架橋ゲルの材料として用いられ、かつイオン性薬剤と同種のイオンに帯電するものが挙げられる。
【００１４】
また、本発明によるゲル組成物は、薬剤等を含浸し保持する能力が充分であり、所定の電場条件のもとで含浸保持したイオン性薬剤を皮膚側へ移行させる能力（イオン伝達性、イオン導電性）の能力が充分である材料により構成されることが好ましい。このようなゲル組成物としては、たとえば、アクリルヒドロゲル、セグメント化ポリウレタン系ゲルおよびアクリルニトリル系共重合体等が挙げられる。
【００１５】
上記アクリルヒドロゲルとしては、たとえば、２−ヒドロキシエチルメタクリレートとエチレングリコールジメタクリレートとから構成されるゲルが挙げられる。このようなゲルにおいては、２−ヒドロキシエチルメタクリレートとエチレングリコールジメタクリレートとのモノマー比は、好ましくは９８〜９９．５：０．５〜２である。上述のようなアクリルヒドロゲルとしては、例えば、サンコンタクトレンズ社から入手されるものが挙げられる。
【００１６】
セグメント化ポリウレタン系ゲルとしては、たとえば、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのセグメントを有するポリウレタン系共重合体が挙げられる。このようなポリウレタン系ゲルは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールをセグメントとして有し、これらモノマーとジイソシアネートとにより合成することができる。
【００１７】
また、アクリロニトリル系共重体としては、たとえば、アクリロニトリル／Ｃ１〜Ｃ４アルキル（メタ）アクリレート共重合体、アクリロニトリル／酢酸ビニル共重合体、アクリロニトリル／スチレン共重合体、アクリロニトリル／塩化ビニリデン共重合体等が挙げられる。このようなアクリロニトリル系共重体において、アクリロニトリルモノマーの含有量は、好ましくは５０モル％以上であり、より好ましくは７０〜９８モル％以上である。さらに、アクリロニトリル系共重体は、好ましくは空孔率が２０〜８０％である。
【００１８】
また、本発明によるゲル組成物には、競合イオン種を除去した後、イオン性薬剤、競合イオン種とならない、非イオン性の薬学上許容される担体、および水等の水性媒体を適宜添加することができる。
【００１９】
イオン性薬剤との具体例としては、例えば、麻酔剤（塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等）、胃腸疾患治療薬（塩化カルニチン等）、骨格筋弛緩剤（臭化バンクロニウム等）、抗生物質（テトラサイクリン系製剤、カナマイシン系製剤、ゲンタマイシン系製剤）、ビタミン（ビタミンＢ２、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥ等）、副腎皮質ホルモン（ヒドロコルチゾン系水溶性製剤、デキサメサゾン系水溶性製剤、プレドニソロン系水溶性製剤等）、抗生物質（ペニシリン系水溶性製剤、クロウムフェニコール系水溶性製剤）等が挙げられる。
【００２０】
イオン性薬剤の量は、個々のイオン性薬剤毎に決定され、患者の状態、投与時間等を勘案し、当業者によって適宜設定される。
【００２１】
また、上記のようなゲル組成物を、水等の水性媒体により含浸させる場合、その含浸率（乾燥時の重量をＤ、含浸後の重量をＷとして場合の１００×（Ｗ−Ｄ）／Ｄ［％］）は、好ましくは３０〜４０％である。
【００２２】
本発明によるゲル組成物の合成は、公知の重合法、架橋法により当業者によって行われる。この際、モノマーや架橋剤の種類、量および反応条件等を調節することにより、ゲル組成物の含浸率やイオン性薬剤の輸率は適宜調節される。また、ゲル組成物から競合イオン種を除去する手法としては、たとえば、ゲル組成物を、電場中に配置することにより競合イオン種を泳動させて除去する手法や、ゲル組成物を精製水中に配置し、競合イオン種を精製水中へ拡散させて除去する手法等が挙げられる。
【００２３】
電極構造体およびイオントフォレーシス装置
本発明によるゲル組成物は、イオントフォレーシスによりイオン性薬剤を経皮的に生体へ投与するための電極構造体の構成材料として好ましく用いることができる。
【００２４】
以下、本発明による電極構造体を、図面に例示した好ましい具体例に基づいて説明する。
図１に示す態様は、作用電極構造体３としての本発明による電極構造体を備えたイオントフォレーシス装置１が皮膚７の表面に配置された状態を示すものである。イオントフォレーシス装置１は、さらに、電源装置２と、作用電極構造体３の対電極としての非作用電極構造体４（グランド電極構造体）とを備えている。そして、作用電極構造体３は、電源装置２における薬剤の帯電イオンと同種の極性側に、コード５を介して接続された電極３１と、電極３１に隣接して配置された電解液を含浸保持する電解液保持部３２と、電解液保持部３２に隣接して配置されたイオン性薬剤の帯電イオンと反対のイオンを選択するイオン交換膜３３と、イオン交換膜３３に隣接して配置され、かつ本発明によるゲル組成物により構成された、イオン性薬剤を含浸保持する薬液保持部３４と、薬液保持部３４に隣接して配置されたイオン性薬剤の帯電イオンと同種のイオンを選択するイオン交換膜３５とから構成されている。一方、非作用電極構造体４はコード６を介して電源装置２に接続されており、作用電極構造体３における電極３１と反対の極性の電極４１と、電極４１に隣接して配置された、電解液を含浸保持する電解液保持部４２と、電解液保持部４２に隣接して配置された、イオン性薬剤の帯電イオンと同種のイオンを選択するイオン交換膜４３と、イオン交換膜４３に隣接して配置された、電解液を含浸保持する電解液保持部４４と、電解液保持部４４に隣接して配置された、イオン性薬剤の帯電イオンと反対のイオンを選択するイオン交換膜４５とから構成されている。
【００２５】
イオントフォレーシス装置１においては、通電時、イオン性薬剤は、電場（電界）により電極３１の反対側へ泳動して、イオン交換膜３５を介して効率的に放出される。この際、競合イオン種が薬液保持部３４中に実質的に存在しないため、イオン性薬剤は効率的に皮膚中に投与される。
【００２６】
上述の薬液保持部において、ゲル組成物は、好ましくは薄膜体として構成される。また、薬液保持部は、特開昭１１−２７３４５２号公報の記載に従い、ゲル状固体電解質形成用のイオン導電性多孔質シート等として用いてもよい。
【００２７】
また、イオントフォレーシス用電極構造体の電極としては、たとえば、炭素、白金のような導電性材料からなる不活性電極が好ましく用いられ得る。
【００２８】
また、電解液保持部としては、電解液を含浸保持する特性を有する薄膜体で構成することができる。なお、この薄膜体は、上述の薬液保持部に使用されるゲル組成物と同種のものが使用可能である。
【００２９】
また、電解液としては、適用する薬剤等の条件に応じて適宜所望のものが使用できるが、電極反応により生体の皮膚に障害を与えるものは回避すべきである。本発明において好適な電解液においては、生体の代謝回路において存在する有機酸やその塩は無害性という観点から好ましい。たとえば、乳酸、フマル酸等が好ましく、具体的には、１Ｍの乳酸と１Ｍのフマル酸ナトリウムの１：１比率の水溶液が好ましい。
【００３０】
また、電極構造体に使用されるイオン交換膜としては、カチオン交換膜とアニオン交換膜を併用することが好ましい。カチオン交換膜としては、好ましくは、（株）トクヤマ製ネオセプタ（ＮＥＯＳＥＰＴＡ，ＣＭ―１、ＣＭ―２、ＣＭＸ、ＣＭＳ、ＣＭＢ、ＣＬＥ０４−２）等が挙げられる。また、アニオン交換膜としては、好ましくは、（株）トクヤマ製ネオセプタ（ＮＥＯＳＥＰＴＡ，ＡＭ―１、ＡＭ―３、ＡＭＸ、ＡＨＡ、ＡＣＨ、ＡＣＳ、ＡＬＥ０４−２、ＡＩＰ−２１）等が挙げられる。また、他の好ましい例としては、多孔質フィルムの空隙部の一部または全部に、陽イオン交換機能を有するイオン交換樹脂が充填されたカチオン交換膜、または陰イオン交換機能を有するイオン交換樹脂が充填されたアニオン交換樹脂が挙げられる。
【００３１】
また、本発明による電極構造体を用いるイオントフォレーシス装置における好ましい通電条件としては、以下の条件が採用される。
（１）定電流条件、具体的には０．１〜０．５ｍＡ／ｃｍ２、好ましくは０．１〜０．３ｍＡ／ｃｍ２、
（２）上記定電流を実現させかつ安全な電圧条件、具体的には５０Ｖ以下、好ましくは３０Ｖ以下
という条件である。
【００３２】
上述したようなイオントフォレーシス用電極構造体の各構成材料および作動条件の詳細については、本出願人による前記特許文献７に記載されており、本発明はこの文献に記載された内容を含めるものとする。
【実施例】
【００３３】
実施例１
ゲル組成物を、精製水を含むビーカー中に室温にて放置し、精製水を入れ替える操作を繰り返した。次に、ＨＰＬＣ装置を用い、ゲル中の水性成分において架橋剤金属イオンのピークが消失したことを確認した。
【００３４】
次に、得られたゲルを、精製水およびイオン性薬剤を含む溶液中に放置した。得られたゲルに対し、定電流条件にて通電したところ、イオン性薬剤の良好な放出が確認された。
【００３５】
比較例１
ゲル組成物を、実施例１と同様の精製水およびイオン性薬剤を含む溶液中に同様の条件にて放置した。その後、ＨＰＬＣ装置を用い、ゲル中の水性成分は架橋剤金属イオンのピークが存在することを確認した。
【００３６】
得られたゲル組成物に対し、実施例１と同様の条件で通電したところ、実施例１の場合と比較して、単位時間あたりのイオン性薬剤の放出量は低かった。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】本発明によるイオントフォレーシス装置の概要を示す図。
【符号の説明】
【００３８】
１  イオントフォレーシス装置
２  電源装置
３  作用電極構造体
４  非作用電極構造体
３１，４１  電極
３２，４２，４４  電解液保持部
３３，３５，４３，４５  イオン交換膜
３４  薬液保持部
５，６  コード
７  皮膚
【図１】
2007091621.tif 000002