(57)【要約】【課題】    ベンゼン環に置換基を有するフタル酸ジエステル誘導体を簡便、且つ高品質、高収率で製造する方法、ならびに得られたフタル酸ジエステル誘導体を用いた有機化合物の製造方法を提供することにある。【解決手段】  フタル酸無水物のベンゼン環に置換基を有するフタル酸無水物誘導体とアルコール類とを、酸ハライド化合物の存在下に反応させることを特徴とする、置換基を有するフタル酸ジエステル誘導体の製造方法、並びに該製造方法により得られた反応液中の該フタル酸ジエステル誘導体を濃縮もしくは単離することなく用いることを特徴とする有機化合物の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フタル酸無水物のベンゼン環に置換基を有するフタル酸無水物誘導体とアルコール類とを、酸ハライド化合物の存在下に反応させることを特徴とする、置換基を有するフタル酸ジエステル誘導体の製造方法。
【請求項２】
下記一般式（２）で表されるフタル酸無水物誘導体と下記一般式（３）で表されるアルコール類とを、下記一般式（４）で表される酸ハライド化合物の存在下に反応させることを特徴とする下記一般式（１）で表される置換基を有するフタル酸ジエステル誘導体の製造方法。
【化１】
2007091629.tif 000009
（一般式（１）中、ｎは１〜４の整数を表し、Ｒ1は、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜１６のアルキル基、炭素数１〜１６のアルキルオキシ基、炭素数２〜１６のアルケニル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数２〜１６のアルケニルオキシ基、炭素数３〜６のシクロアルケニル基、炭素数２〜１６のアルキニル基、炭素数２〜１６のアルキニルオキシ基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、炭素数１〜８のアシルアミノ基または炭素数７〜１５のアリールカルボニル基を表す。ここでｎが２〜４のとき、複数のＲ1は互いに同じであっても異なってもよく、互いに隣接するＲ1同士が結合して環を形成してもよい。Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のビシクロアルキル基、炭素数９〜１４のトリシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基または炭素数６〜１４のアリール基を表す。Ｒ1〜Ｒ3における各基はさらに置換基で置換されていてもよい。）
【化２】
2007091629.tif 000010
（一般式（２）中、ｎとＲ1は上記一般式（１）のｎとＲ1と同義である。）
一般式（３）
Ｒ−ＯＨ
（一般式（３）中、Ｒは上記一般式（１）のＲ2、Ｒ3と同義である。）
一般式（４）
Ａ−Ｘ
（一般式（４）中、Ａはスルホン酸基、ハロスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ジアルキルスルファモイル基またはトリハロアセチル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
【請求項３】
前記反応が、５０℃〜２００℃の範囲で反応させる工程を含むことを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記一般式（１）のＲ2及びＲ3、並びに前記一般式（３）のＲが、炭素数６以下の基であることを特徴とする請求項２または３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記一般式（１）及び（２）のＲ1がハロゲン原子であることを特徴とする請求項２〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記の反応で生成した前記一般式（１）で表される化合物を含む酸性混合物を、アルカリ金属のカルボン酸塩、炭酸塩及び炭酸水素塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と水との混合物に加える中和する工程を含むことを特徴とする請求項２〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
前記中和工程で生成したアルカリ金属塩を固液分離により除去する工程を含むことを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
ベンゼン環に置換基を有するフタル酸ジエステル誘導体を用いる有機化合物の製造方法において、請求項７に記載の製造方法により、アルカリ金属塩の除去工程で得られた反応溶液に含まれる該フタル酸ジエステル誘導体を濃縮もしくは単離することなく、用いることを特徴とする有機化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬、農薬、液晶、電子材料等の機能性材料およびその合成中間体として有用な、フタル酸ジエステル誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
フタル酸ジエステル誘導体は医薬、農薬、液晶、電子材料などの機能性材料およびその合成中間体として重要な化合物であり、熱硬化反応を示す高分子の末端封止剤の原料中間体などに用いられている。例えばポリイミド構造を含むオリゴマーに熱硬化性とともに耐熱性および耐酸化性を付与する末端封止材料の原料として、４−エチニルフタル酸無水物が用いられている（例えば、特許文献１〜３等参照。）が、この原料として４−ブロモフタル酸ジエステル化合物を用いる方法として、４−ブロモフタル酸を酸触媒と共にメタノールと混合させ、圧力容器中で１０時間加熱する方法が知られている（例えば、非特許文献１参照。）。しかしながら、この方法は製造スケールにおいて高価な設備を有するため、製造ではコストの面で不利である。
一方、無置換のフタル酸ジエステルは、工業的に可塑剤などの用途がある（例えば、非特許文献２参照。）。それらはフタル酸あるいはフタル酸無水物を大過剰のアルコールの存在下、硫酸等の酸触媒を加えて加温することで製造されており、コストの面でも有利な方法である。
さらに近年にでは、ルイス酸金属触媒とフッ素化アルコールを混合させた系でフタル酸無水物とアルコールとを反応させてフタル酸ジエステルを製造することが検討されている（例えば、特許文献４参照。）。
【０００３】
しかしながら、無置換のフタル酸あるいは無置換のフタル酸無水物は工業的に安価に得られるため、反応ロスによる生成物の価格への影響は小さく、また未反応のフタル酸は重曹等を用いた弱アルカリ性水溶液等で容易に除去・回収ができ、さらに反応不純物も少なく、生成物そのものが商品となるため、反応系中でのフタル酸ジエステル生成率は工業化する上では大きな問題とならない。
これに対し、置換基を有するフタル酸あるいはフタル酸無水物を原料とするフタル酸ジエステル製造においては、原料の置換基を有するフタル酸が無置換のフタル酸に比べて高価であるため、反応収率は生成品の価格への影響がより大きい（例えば、非特許文献３参照。）。
また、前記酸触媒を用いるエステル合成における生成率は、製造設備、原料品質及び湿度などの製造環境の影響を受けやすいため不安定であり、反応生成物を単離することなく次工程の反応に供する目的においては、適当ではない。
また、前記特許文献４に記載の方法では、反応温度が１００℃以下の範囲では収率は９０％を超えず、またさらに高温にする場合、原料のフタル酸無水物に対して１０倍重量以上の溶媒を用いる例しか記載しておらず、反応に６時間以上の時間を要しているため、この方法では生産性が低くなる。さらに、反応系中の他成分の除去工程を考慮していないので、単離工程を入れた単離収率となると著しく低下する傾向がある。
このため、置換基を有するフタル酸あるいは置換基を有するフタル酸無水物を原料とした、置換基を有するフタル酸ジエステル誘導体合成においては、簡便に、高収率かつ安定的にフタル酸ジエステル誘導体を得る方法が求められていた。
【特許文献１】特開２００４−２５０６４６号公報
【特許文献２】特開２００３−１８６１９２号公報
【特許文献３】特開平４−８５３３１号公報
【特許文献４】特開２００５−９５８２３号公報
【非特許文献１】「ジャーナル  オブ  オーガニックケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，１９８３年，第４８巻，第２５号，５１３５〜５１３８頁
【非特許文献２】「１３７００の化学商品」、化学工業日報社、２０００年、１０３３〜１０３９頁
【非特許文献３】「ジャーナル  フーア  プラクティシェ  ヘミー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｕｅｒ  Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ）」，１９３０年，第１２６巻，６９〜７２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、医薬、農薬、液晶、電子材料などの機能性材料およびその合成中間体として重要な化合物であるフタル酸ジエステル誘導体を簡便、且つ高品質、高収率で製造する方法、ならびに得られたフタル酸ジエステル誘導体を用いた有機化合物の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
前記実情に鑑み本発明者らは、鋭意研究を行ったところ、上記課題を解決しうることを見出し本発明を完成した。
即ち、本発明は下記の手段により達成されるものである。
【０００６】
＜１＞  フタル酸無水物のベンゼン環に置換基を有するフタル酸無水物誘導体とアルコール類とを、酸ハライド化合物の存在下に反応させることを特徴とする、置換基を有するフタル酸ジエステル誘導体の製造方法。
＜２＞  下記一般式（２）で表されるフタル酸無水物誘導体と下記一般式（３）で表されるアルコール類とを、下記一般式（４）で表される酸ハライド化合物の存在下に反応させることを特徴とする下記一般式（１）で表されるフタル酸ジエステル誘導体の製造方法。
【０００７】
【化１】
2007091629.tif 000002
【０００８】
（一般式（１）中、ｎは１〜４の整数を表し、Ｒ1は、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜１６のアルキル基、炭素数１〜１６のアルキルオキシ基、炭素数２〜１６のアルケニル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数２〜１６のアルケニルオキシ基、炭素数３〜６のシクロアルケニル基、炭素数２〜１６のアルキニル基、炭素数２〜１６のアルキニルオキシ基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、炭素数１〜８のアシルアミノ基または炭素数７〜１５のアリールカルボニル基を表す。ここでｎが２〜４のとき、複数のＲ1は互いに同じであっても異なってもよく、互いに隣接するＲ1同士が結合して環を形成してもよい。Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のビシクロアルキル基、炭素数９〜１４のトリシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基または炭素数６〜１４のアリール基を表す。Ｒ1〜Ｒ3における各基はさらに置換基で置換されていてもよい。）
【０００９】
【化２】
2007091629.tif 000003
【００１０】
（一般式（２）中、Ｒ1は上記一般式（１）のＲ1と同義である。）
【００１１】
一般式（３）
Ｒ−ＯＨ
（一般式（３）中、Ｒは上記一般式（１）のＲ2、Ｒ3と同義である。）
【００１２】
一般式（４）
Ａ−Ｘ
（一般式（４）中、Ａはスルホン酸基、ハロスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ジアルキルスルファモイル基またはトリハロアセチル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
【００１３】
＜３＞  前記反応が、５０℃〜２００℃の範囲で反応させる工程を含むことを特徴とする上記＜１＞または＜２＞に記載の製造方法。
＜４＞  前記一般式（１）のＲ2及びＲ3、並びに前記一般式（３）のＲが、炭素数６以下の基であることを特徴とする上記＜２＞または＜３＞に記載の製造方法。
【００１４】
＜５＞  前記一般式（１）及び（２）のＲ1がハロゲン原子であることを特徴とする上記＜２＞〜＜４＞のいずれか１項に記載の製造方法。
＜６＞  前記の反応で生成した前記一般式（１）で表される化合物を含む酸性混合物を、アルカリ金属のカルボン酸塩、炭酸塩、及び炭酸水素塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と水との混合物に加える中和する工程を含むことを特徴とする上記＜２＞〜＜５＞のいずれか１項に記載の製造方法。
＜７＞  前記中和工程で生成したアルカリ金属塩を固液分離により除去する工程を含むことを特徴とする上記＜６＞に記載の製造方法。
【００１５】
＜８＞  ベンゼン環に置換基を有するフタル酸ジエステル誘導体を用いる有機化合物の製造方法において、請求項７に記載の製造方法により、アルカリ金属塩の除去工程で得られた反応溶液に含まれる該フタル酸ジエステル誘導体を濃縮もしくは単離することなく、用いることを特徴とする有機化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、簡便、且つ高品質、高収率でフタル酸ジエステル誘導体を製造する方法を提供することができる。
また、本発明によれば、前記製造方法により製造されたフタル酸ジエステル誘導体を媒質より単離することなく次の工程に供すること、すなわち、得られたフタル酸ジエステル誘導体を用いた、簡便、且つ高品質、高収率な有機化合物の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の置換基を有するフタル酸ジエステル誘導体の製造方法は、フタル酸無水物のベンゼン環に置換基を有するフタル酸無水物誘導体とアルコール類とを、酸ハライド化合物の存在下に反応させることを特徴とする。
前記構成とすることにより、簡便、且つ高品質、高収率でフタル酸ジエステル誘導体を製造する方法を提供することができるものである。
【００１８】
以下に本発明を詳細に説明する。
１．フタル酸ジエステル誘導体の説明
最初に置換基を有するフタル酸ジエステル誘導体を説明する。
ここで「置換基を有する」とは、フタル酸ジエステルのベンゼン環に置換基、すなわち水素原子以外の基を有することを意味するものである。
また、置換基を有するフタル酸ジエステル誘導体は、フタル酸ジエステルのエステルを構成するアルコール部はどのようなものであっても構わないが、好ましくは下記一般式（１）で表されるフタル酸ジエステル誘導体である。
【００１９】
以下に、一般式（１）で表されるフタル酸ジエステル誘導体を詳細に説明する。
【００２０】
【化３】
2007091629.tif 000004
【００２１】
一般式（１）中、ｎは１から４の整数を表し、好ましくはｎは１または２であり、１がより好ましい。Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜１６のアルキル基、炭素数１〜１６のアルキルオキシ基、炭素数２〜１６のアルケニル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数２〜１６のアルケニルオキシ基、炭素数３〜６のシクロアルケニル基、炭素数２〜１６のアルキニル基、炭素数２〜１６のアルキニルオキシ基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、炭素数１〜８のアシルアミノ基、又は炭素数７〜１５のアリールカルボニル基を表す。ここでｎが２〜４のとき、複数のＲ1は互いに同じであっても異なってもよく、また互いに隣接するＲ1同士が結合して環を形成してもよい。これらの各置換基はさらに置換基を有していてもよい。
Ｒ1は、好ましくはハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８アルキルオキシ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数２〜１６のアルキニルオキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、又は炭素数１〜７のアシルアミノ基であり、ハロゲン原子がより好ましい。
【００２２】
Ｒ1のより具体的な例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−オクトキシ基、ビニル基、２−プロペニル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、アリル基、アリルオキシ基、シクロヘキセニル基、エチニル基、１−シクロヘキセニルエチニル基、２−プロピニルオキシ基、フェニル基、１−ナフチル基、フェノキシ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ベンゾイル基などが挙げられるが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、メチル基、ｎ−ブチル基、ｎ−オクチル基、メトキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−オクトキシ基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、エチニル基、２−プロピニルオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、アセチルアミノ基が好ましく、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子がより好ましい。
【００２３】
Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立に炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のビシクロアルキル基、炭素数９〜１４のトリシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、又は炭素数６〜１４のアリール基を表し、これらの各置換基はさらに置換基を有していてもよく、ｎが２以上のときにはＲ１は互いに独立していてもよい。Ｒ2、Ｒ3は好ましくは炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、又は炭素数６〜１４のアリール基であり、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましい。
【００２４】
Ｒ2、Ｒ3のより具体的な例としては、メチル基、エチル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基、シクロヘキシル基、ｅｘｏ−ノルボニル基、２−アダマンタニル基、又はフェニル基などが挙げられるが、中でもメチル基、エチル基、２−プロピル基、シクロヘキシル基、又はフェニル基が好ましく、メチル基、エチル基、又は２−プロピル基がより好ましい。
【００２５】
一般式（１）で表されるフタル酸ジエステル誘導体において、好ましくは下記一般式（１Ａ）で表されるフタル酸ジエステル誘導体である。
【００２６】
【化４】
2007091629.tif 000005
【００２７】
一般式（１Ａ）中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、それぞれ独立に一般式（１）のＲ1、Ｒ2、及びＲ3と同義であり、好ましい範囲も同じである。
【００２８】
以下に一般式（１）で表されるフタル酸ジエステル誘導体の具体例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２９】
【化５】
2007091629.tif 000006
【００３０】
次に一般式（２）で表されるフタル酸無水物誘導体について説明する。
【００３１】
【化６】
2007091629.tif 000007
【００３２】
一般式（２）中、ｎおよびＲ1は前記一般式（１）のｎおよびＲ1と同義であり，好ましい範囲も同一である。
【００３３】
一般式（２）で表されるフタル酸無水物誘導体のより好ましい化合物は下記一般式（２Ａ）で表すことができる。
【００３４】
【化７】
2007091629.tif 000008
【００３５】
一般式（２Ａ）中、Ｒ1は前記一般式（１）のＲ1と同義であり，好ましい範囲も同一である。
【００３６】
次に、一般式（３）で表されるアルコールについて説明する。
一般式（３）
Ｒ−ＯＨ
【００３７】
一般式（３）中、Ｒは前記一般式（１）のＲ2、Ｒ3と同義であり、好ましい範囲も同一である。
【００３８】
次に、一般式（４）で表される酸ハライド化合物について説明する。
一般式（４）
A−Ｘ
【００３９】
一般式（４）中、Ａはスルホン酸基、ハロスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ジアルキルスルファモイル基、またはトリハロアセチル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。
Ａは好ましくはスルホン酸基、アルキルスルホニル基、ジアルキルスルファモイル基、またはトリハロアセチル基が挙げられるが、スルホン酸基、アルキルスルホニル基、またはジアルキルスルファモイル基がより好ましい。
【００４０】
Ａの具体的な例としては、スルホン酸基、クロロスルフィニル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ジエチルアミノスルファモイル基、トリブロモアセチル基、またはトリクロロアセチル基などが挙げられるが、好ましくはスルホン酸基、メタンスルホニル基、ジエチルアミノスルファモイル基、トリブロモアセチル基、またはトリクロロアセチル基などが挙げられ、スルホン酸基、メタンスルホニル基、またはジエチルアミノスルファモイル基がより好ましいものとして挙げられる。
【００４１】
一般式（４）中、Ｘの具体的な例としては、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子が挙げられるが、中でも好ましくは塩素原子または臭素原子、より好ましくは塩素原子が挙げられる。
【００４２】
一般式（４）で表される酸ハライドの具体的例としては、フルオロスルホン酸、クロロスルホン酸、塩化チオニル、臭化チオニル、メタンスルホン酸フルオリド、メタンスルホン酸クロリド、ベンゼンスルホン酸クロリド、ｐ−トルエンスルホン酸フルオリド、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド、ジエチルアミノスルファモイルクロリド、トリブロモ酢酸クロリド、またはトリクロロ酢酸クロリドが挙げられ、中でもクロロスルホン酸、塩化チオニル、臭化チオニル、メタンスルホン酸クロリド、ジエチルアミノスルファモイルクロリド、トリブロモ酢酸クロリド、またはトリクロロ酢酸クロリドが好ましい例として挙げられ、より好ましくはクロロスルホン酸、メタンスルホン酸クロリド、ジエチルアミノスルファモイルクロリドが挙げられるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４３】
２．製造方法の説明
次に、本発明の製造方法について説明する。
本発明の、置換基を有するフタル酸ジエステル誘導体の製造方法は、フタル酸無水物のベンゼン環に置換基を有するフタル酸無水物誘導体とアルコール類とを、酸ハライド化合物の存在下に反応させる方法である。
本発明のフタル酸ジエステル誘導体の製造方法では、好ましくは下記第一段階から第三段階の工程を含む。
第一段階では、一般式（２）、一般式（３）、および一般式（４）で表されるそれぞれの化合物を反応させて、一般式（１）で表されるフタル酸ジエステル誘導体を得る。
第二段階では、第一段階で得られた一般式（１）で表されるフタル酸ジエステル誘導体と混在する酸分を、アルカリ金属のカルボン酸塩、アルカリ金属の炭酸塩、およびアルカリ金属の炭酸水素塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と水との混合物に加えることにより中和する。
第三段階では、第二段階の中和により生成したアルカリ金属塩、中和に使われなかったアルカリ金属塩、および第二段階で用いた水分を除去する。
【００４４】
前記製造方法によって、従来の製造方法よりも簡便に高収率で高品質のフタル酸ジエステル誘導体を得ることができるため、このフタル酸ジエステル誘導体は有機溶媒などの媒質中に含まれた状態のまま、その後適用される工程に対して安定的に供することができ、生産効率上、優位である。
次に、本発明の製造方法を、第一段階から順に説明する。
【００４５】
（１）第一段階の工程
本発明にかかる前記一般式（２）、前記一般式（３）、および前記一般式（４）で表される化合物を混合させる段階において、これら３種類の混合順序は特に限定されるものではないが、好ましくは前記一般式（３）で表される単一あるいは複数のアルコールあるいはさらに有機溶剤で希釈させた溶液に、前記一般式（２）で表されるフタル酸無水物誘導体を加えて十分に溶解または分散させた後に、前記一般式（４）で表される酸ハライド化合物を添加あるいは滴下する方法が挙げられる。
より好ましくは、前記一般式（３）で表される単一あるいは複数のアルコールからなる液に、前記一般式（２）で表されるフタル酸無水物誘導体を加えて十分に溶解または分散させた後に、前記一般式（４）で表される酸ハライド化合物を滴下する方法である。
【００４６】
一般式（３）で表されるアルコールを希釈する有機溶剤は、後に加える酸ハライド化合物に対して不活性なものが好ましく、例えば芳香族系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、スルホラン系溶媒が挙げられ、具体的にはクロロベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、スルホラン、テトラヒドロフランなどが挙げられ、中でもクロロベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチルが好ましい。
これら３種の化合物の混合する温度条件は、特に限定されるものではないが、好ましくは０℃〜１００℃であり、２０℃〜８０℃の範囲がより好ましい。
また、酸ハライド化合物の添加時間は、反応容器内の温度に依存するが、０．１〜８時間が適当な時間範囲であるが、０．５〜５時間が好ましく、より好ましい時間範囲は１時間〜４時間である。
【００４７】
本発明に含まれる第一段階の工程において、前記一般式（２）で表されるフタル酸無水物誘導体と、前記一般式（３）で表されるアルコールを混合する割合は特に限定されるものではないが、好ましくは前記一般式（３）で表されるアルコールの使用量が前記一般式（２）で表されるフタル酸無水物誘導体に対して質量比で２．５倍〜３０倍、より好ましくは３倍〜１０倍である。
また、および前記一般式（４）で表される酸ハライドの使用量は、前記一般式（２）で表されるフタル酸無水物誘導体に対して質量比で０．５〜１０倍であり、中でも１倍〜７倍が好ましく、より好ましくは１．５〜５倍である。
【００４８】
本発明における第一段階において、混合させた原料を前記一般式（１）で表されるフタル酸ジエステル誘導体に転化する反応温度は、２０℃から前記一般式（３）で表されるアルコールを還流させる温度の範囲が挙げられるが、２０〜２００℃であることが好ましく、好ましくは４０〜２００℃、より好ましくは５０〜２００℃、最も好ましくは６０〜２００℃である。
この転化反応に要する時間は原料によって変化するが、好ましくは０．５〜２０時間、より好ましくは１〜５時間である。
【００４９】
（２）第二段階の工程
本発明に含まれる第二段階では、アルカリ金属のカルボン酸塩、アルカリ金属の炭酸塩、およびアルカリ金属の炭酸水素塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と水との混合物を攪拌しながら、第一段階で得られた一般式（１）で表されるフタル酸ジエステル誘導体と混在する酸分を加えることにより中和する方法が好ましい。
また、この中和の段階で得られたフタル酸ジエステル誘導体を含む混合液の容積が大きくなると、製造容器に対するフタル酸ジエステル誘導体の生産効率が低下するため、その対策として、アルカリ金属塩と水の混合物に第一段階で得られたフタル酸ジエステル誘導体を含む混合物中の有機溶媒、またはアルコール、あるいは双方を、減圧濃縮により除去する工程を入れることができる。
【００５０】
本発明における第二段階で使用するアルカリ金属塩は、特に限定されないが、中でも、カルボン酸塩、炭酸塩、および炭酸水素塩が好ましく、これらは単独でも複数用いても良い。
第二段階で用いるアルカリ金属塩の具体的な例としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素カリウムが挙げられるが、中でも酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素カリウムが好ましく、より好ましくは炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素カリウムが使用できる。
第二段階で用いるアルカリ金属塩の量は、前記一般式（４）で表される酸ハライド化合物の使用量に対し、質量比で０．６〜１０当量使用されるが、中でも０．９〜６当量の使用が好ましく、より好ましくは１．２〜３当量使用される。
【００５１】
また、第一段階で得られたフタル酸ジエステル誘導体をアルカリ金属のカルボン酸塩、アルカリ金属の炭酸塩、およびアルカリ金属の炭酸水素塩と水の混合物に加える工程においては、両者の混合物が３０℃以下となることが好ましく、２０℃以下となることがより好ましい。
このため、第二段階で混合させる混合物はそれぞれ独立に予め３０℃以下に冷却されていることが好ましく、それぞれ独立して１５℃以下に冷却されていることがより好ましい。
第二段階でアルカリ金属の炭酸塩、またはアルカリ金属の炭酸水素塩を用いた場合、第一段階で得た反応混合物の酸の影響で、二酸化炭素の発泡が見られる。このため、第三工程に移る前に、減圧、加熱、あるいは攪拌状態で経時させるなど、過飽和の二酸化炭素を除去するための操作を入れることができる。
【００５２】
（３）第三段階の工程
第三段階では、第二段階の中和により生成したアルカリ金属塩、中和に使われなかったアルカリ金属塩、および第二段階で用いた水分を除去する工程である。
その方法として、析出させた、あるいは既に析出しているアルカリ金属塩を固液分離する方法、得られたフタル酸ジエステル誘導体またはその有機溶媒溶液と、アルカリ金属塩水溶液で静置することで二層分離させる方法、有機溶媒を除去あるいは冷却もしくは貧溶媒の添加によりフタル酸ジエステル誘導体を結晶化させて取り出す方法、脱水能力を有する固体を添加する方法、蒸留して取り出す方法が挙げられるが、これらのアルカリ金属塩および水分の除去方法は複数組み合せて用いてもよく、少なくともアルカリ金属塩を固液分離する方法を含む複数の方法を用いることが好ましく、さらに第一段階で生成したフタル酸ジエステル誘導体を有機溶媒中に溶解したまま次工程に供する場合には、少なくともアルカリ金属塩を固液分離する方法と脱水能力を有する固体を添加する方法を含まれることがより好ましい。
【００５３】
第三段階において、アルカリ金属塩を固液分離する方法を用いる場合、その分離は濾過による分離が好ましい。濾過によりアルカリ金属塩を固液分離する場合、濾過に供する前の液温は任意の温度でよいが、好ましくは０℃〜４０℃、より好ましくは１５℃〜３０℃にしておくことが、濾過時の温度変化によるアルカリ金属塩の析出を防ぐ目的において有効である。
【００５４】
第三段階において、アルカリ金属塩水溶液で静置することで二層分離させる方法を用いる場合、第一段階で生成したフタル酸ジエステル誘導体を十分に溶解させるために、有機溶媒を加えることができる。
加える有機溶媒は任意に選択でき、例えば、芳香族性を有する炭化水素、エーテル化合物、飽和炭化水素、アルコール類、エステル化合物、ケトン化合物、含ハロゲン化合物、あるいはこれらを組み合わせた化合物が挙げられるが、中でも芳香族性を有する炭化水素、エーテル化合物、エステル化合物、ケトン化合物が好ましく、芳香族性を有する炭化水素およびエステル化合物がより好ましい。
第一段階で生成したフタル酸ジエステル誘導体を十分に溶解させるために用いる有機溶媒の具体的な例としては、トルエン、キシレン、アニソール、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ｎ−デカン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ブタノール、ｎ−オクタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、またはジクロロエタンが挙げられ、中でもトルエン、キシレン、アニソール、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはシクロヘキサノンが好ましく、トルエン、キシレン、酢酸エチル、または酢酸ブチルがより好ましい。
また、この有機溶媒の種類は、第一段階で生成したフタル酸ジエステル化合物を取り出さずに次工程に供する溶媒となる場合を考慮して選択することができ、複数種混合させて使うこともできる。
【００５５】
第三段階において、有機溶媒の除去あるいは貧溶媒の添加によりフタル酸ジエステル誘導体を分離させて取り出す方法を用いる場合において、有機溶媒の除去は減圧濃縮など一般的に用いられる方法が好ましい。
また、有機溶媒の除去あるいは貧溶媒の添加において、操作時の混合液の温度は特に限定されるものではないが、好ましくは−５〜６０℃、中でも０℃〜３０℃がより好ましい。
【００５６】
かかる方法によりフタル酸ジエステル誘導体は高収率で得ることができる。
また、かかる方法によって得られたフタル酸ジエステル誘導体は極めて高純度であり、媒質中に含まれる混合物であっても、媒質が関与しない限り、上記のようにして得た反応溶液を濃縮や単離することなく、フタル酸ジエステル誘導体を合成原料とする有機化合物の合成原料として使用することができる。
中でも、特に好ましくは、４−ハロゲンフタル酸ジエステルを合成原料として、４位にエチニルもしくは置換エチニル基を有するフタル酸ジエステル誘導体を製造する製造方法に適用される。これらの製造方法は、特開２００４−２５０６４６号、特開２００３−１８６１９２号、特開平４−８５３３１号の各公報に記載されている。
即ち、前記本発明のベンゼン環に置換基を有するフタル酸ジエステル誘導体の製造方法を用いて、前記アルカリ金属塩の除去工程で得られた反応溶液に含まれる該フタル酸ジエステル誘導体を濃縮もしくは単離することなく用いて有機化合物を製造する製造方法を提供することができる。
【実施例】
【００５７】
以下に、実施例および比較例によって本発明を更に詳細に説明するが、本発明は実施例の記載内容に限定されるものではない。
【００５８】
［実施例１］
＜４−ブロモフタル酸ジメチルエステルの合成＞
１Ｌの三つ口フラスコ内にメタノール４７８ｍｌを入れ、室温で４−ブロモフタル酸無水物１７０．３ｇを加えて懸濁し、６５℃の水浴に入れて攪拌しながら、メタンスルホン酸クロリド２０１ｇを滴下漏斗より３時間かけて滴下した。滴下終了後、１時間加熱還流させ、次にそのまま減圧して３５℃以上を維持しながらメタノールを留去した。
この濃縮液を、水１０２０ｍｌと炭酸水素ナトリウム３８１ｇの混合液に、１０℃以下を保ちながら徐々に加えて反応液を中和し、２０℃に加温してから酢酸エチル３００ｍｌを添加して５分攪拌した。
この液から不溶解物を減圧濾過により除去し、濾液を２０℃で５分間静置後、下層を除去した。残った上層の溶液に無水硫酸マグネシウム６０ｇを加えて水分を除去し、濾過により不溶解物と共に除去した。濾液を減圧濃縮し、０℃以下で冷却することにより４−ブロモフタル酸ジエチルエステルの極淡黄色の粗結晶２０１．２ｇを得た（収率９８．２％）。
この結晶を加温して融解させ、減圧蒸留により４−ブロモフタル酸ジエチルエステルの無色透明の液体１８７．６ｇを得た（収率９１．６％）。
得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲ，ＩＲ及び融点のデータを以下に示す。
【００５９】
1Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＴＭＳ，ＣＤＣｌ3）：３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３００５（ｗ），２９５５（ｗ），１７３２（ｖｓ），１５８９（ｍ），１４３４（ｓ），１２８９（ｖｓ），７６９（ｍ），５５０（ｍ）ｃｍ-1
融点：４０℃
【００６０】
［比較例１］
＜４−ブロモフタル酸ジメチルエステルの合成＞
還流管、温度計、攪拌羽根を取り付けた三つ口フラスコに、４−ブロモフタル酸無水物１００ｇ、５００ｇのメタノール、および４０ｇの濃硫酸を加えた。この混合液を攪拌しながら４時間加熱還流させ、次にそのまま減圧して３５℃以上を維持しながらメタノールを留去した。
この濃縮液を冷却し、水８００ｍｌｌと炭酸水素ナトリウム１０３ｇの混合液に、１０℃以下を保ちながら徐々に加えて反応液を中和し、酢酸エチル７００ｍｌを添加して５分攪拌した。
この混合液から不溶解物を減圧濾過により除去し、濾液を２０℃で５分間静置後、下層を除去した。残った上層の溶液に無水硫酸マグネシウム１００ｇを加えて水分を除去させ、濾過により不溶解物と共に除去したのち、減圧濃縮によって酢酸エチルを留去後０℃以下で冷却することにより４−ブロモフタル酸ジエチルエステルの極淡黄色の粗結晶９７．５ｇを得た（収率８１．１％）。実施例１と同様に減圧蒸留し、無色液体としては９０．７ｇを得た（収率７５．４％）。
得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲ，ＩＲ及び融点のデータを以下に示す。
【００６１】
1Ｈ−ＮＭＲ：実施例１に記載のそれと一致した。
ＩＲ：実施例１に記載のそれと一致した。
融点：４０℃
【００６２】
［実施例２］
＜４−ブロモフタル酸ジメチルエステルを経由するが単離せずに原料として供する４−フェニルエチニルフタル酸ジメチルの合成＞
５００ｍｌの三つ口フラスコ内にメタノール２５０ｇを入れ、室温で４−ブロモフタル酸無水物１１４ｇを加えて懸濁し、６５℃の水浴に入れて攪拌しながら、クロロスルホン酸１０２ｇを滴下漏斗より３時間かけて滴下した。滴下終了後、１時間加熱還流させ、次にそのまま減圧して３５℃以上を維持しながらメタノールを留去した。
この濃縮液を冷却し、水５６７ｍｌと炭酸水素ナトリウム２５２ｇの混合液に、１０℃以下を保ちながら徐々に加えて反応液を中和し、４０℃に加温してからトルエン５００ｍｌを添加して５分攪拌した。
この液から不溶解物を減圧濾過により除去し、濾液を４０℃で５分間静置後、下層を除去した。残った上層の溶液に無水硫酸マグネシウム６０ｇを加えて水分を除去し、濾過により不溶解物と共に除去した。
この濾液の半量を５００ｍｌの三口フラスコに入れ、トリエチルアミン５０．６ｇ、トリフェニルホスフィン１７７ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）４３１mg、エチニルベンゼン５．０４ｇおよびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）４７．４ｍｇを攪拌しながら４０℃以下で加え、１２０℃の油浴中で加温した。このフラスコの内温が１００℃に達した時点より、エチニルベンゼン２５．６ｇを２時間かけて滴下し、その後３時間加熱還流させた。
フラスコを油浴より外して８０℃まで冷却させ、珪土を用いた吸引濾過により反応液中の不溶解物を除去して濾液を取り出し、さらに１００ｍｌのトルエンで濾取物を洗浄した濾液を合一させた。
この液を減圧濃縮した後、６０℃以上で２−プロパノールとヘキサンを用いて再結晶させて、得られた結晶を濾過、乾燥することにより、４−フェニルエチニルフタル酸ジメチルの結晶６１．３ｇを得た（収率９１％）。
得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲ，ＩＲ、ＭＳ及び融点のデータを以下に示す。
【００６３】
1Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＴＭＳ，ＣＤＣｌ3）：３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３００３（ｗ），２９５０（ｗ），２２１０（ｗ），１７２４（ｓ），１６０４（ｍ），１２６９（ｓ）ｃｍ-1
ＭＳ：  ｍ+／ｚ  ＝  ２９５
融点：  ７６．９℃〜７７．４℃
【００６４】
［参考例１］
＜４−ブロモフタル酸ジメチルエステルを原料とした４−フェニルエチルニルフタル酸ジメチルの合成＞
３００ｍＬの３つ口フラスコに窒素気流下、４−ブロモフタル酸ジメチルエステル２４．６ｇ、エチニルベンゼン１１．０３ｇ、トリフェニルホスフィン７１ｍｇ、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）２０ｍｇ、ヨウ化第一銅１７１ｍｇを入れ、引き続きトリエチルアミン６０ｍＬを注加した。反応混合物を１００℃で加温しながら１２時間加熱還流し、室温に冷却の後反応液を濾過して生成した塩および触媒を除去し、トルエン６０ｍＬで洗浄した。
濾液および洗浄液をあわせて濃縮し、２−プロパノール／ヘキサン（５０ｍＬ／１００ｍＬ）からなる混合溶媒を加えて冷却し、４−フェニルエチニルフタル酸ジエチルエステルの淡黄色結晶を２３．９ｇ得た（収率９０％）。
得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲ及びＩＲのデータを以下に示す。
【００６５】
1Ｈ−ＮＭＲ：実施例１に記載のそれと一致した。
ＩＲ：実施例１に記載のそれと一致した。
【００６６】
［実施例３］
＜４−ブロモフタル酸ジメチルエステルを経由するが単離せずに原料として供する４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）フタル酸ジメチルの合成＞
５００ｍｌの三口フラスコ内にメタノール２５０ｇを入れ、室温で４−ブロモフタル酸無水物１１４ｇを加えて懸濁し、６５℃の水浴に入れて攪拌しながら、クロロスルホン酸１０２ｇを滴下漏斗より３時間かけて滴下した。滴下終了後、１時間加熱還流させ、次にそのまま減圧して３５℃以上を維持しながらメタノールを留去した。
この濃縮液を、水５６７ｍｌｌと炭酸水素ナトリウム２５２ｇの混合液に、１０℃以下を保ちながら徐々に加えて反応液を中和し、４０℃に加温してからトルエン５００ｍｌを添加して５分攪拌した。
この液から不溶解物を減圧濾過により除去し、濾液を４０℃で５分間静置後、下層を除去した。残った上層の溶液に無水硫酸マグネシウム６０ｇを加えて水分を除去させ、濾過により不溶解物と共に除去した。
この濾液を５００ｍｌの三つ口フラスコに入れ、トリエチルアミン４３９ｍｌ、３−メチル−１−ブチン−３−オール４０．９ｇ、トリフェニルホスフィン０．５ｇ、酢酸パラジウム３４ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）０．９ｇｌを加えて攪拌し、窒素雰囲気下加熱し、３時間還流させた。
反応液を冷却後、析出した塩と触媒を濾別し、減圧濃縮により溶媒を除去したのち、ヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒を用いてシリカゲルカラムコロマトグラフィーで分離、目的物の画分を濃縮して４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）フタル酸ジメチルの油状物１１５ｇを得た（収率８３％）。
得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲ及びＩＲのデータを以下に示す。
【００６７】
1Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＴＭＳ，ＣＤＣｌ3）：１．６２（ｓ，６Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３４４６（ｂｒ，ｗ），２９８２（ｍ），２９５４（ｗ），  １７３２（ｖｓ），１６０５（ｍ），１４３６（ｓ），１３０４（ｓ），１１２７（ｓ），  １０７２（ｓ），９６１（ｍ）ｃｍ-1
【００６８】
［参考例２］
＜４−ブロモフタル酸ジメチルエステルを原料とした４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）フタル酸ジメチルの合成＞
１Ｌの三つ口フラスコ内に４−ブロモフタル酸ジメチルエステル１３６．５ｇ、トリエチルアミン３３０ｍｌ、３−メチル−１−ブチン−３−オール５０．５ｇ、トリフェニルホスフィン０．４ｇ、酢酸パラジウム０．１ｇ、ヨウ化銅（Ｉ）１．０ｇを加えて攪拌し、窒素雰囲気下加熱し、３時間還流させた。
反応液を冷却後、析出した塩と触媒を濾別し、減圧濃縮により溶媒を除去した後、ヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒を用いてシリカゲルカラムコロマトグラフィーで分離、濃縮して４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）フタル酸ジメチルの油状物１１５ｇを得た（収率８３％）。
得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲ及びＩＲのデータを以下に示す。
【００６９】
1Ｈ−ＮＭＲ：実施例３に記載のそれと一致した。
ＩＲ：実施例３に記載のそれと一致した。