(57)【要約】【課題】皮膚親和性および経皮吸収性に優れ、高い脂質代謝促進作用を有し、なおかつ良好な製剤安定性をもつ皮膚外用剤を提供する。【解決手段】（Ａ）α−分岐型アシル基を有する特定のカルニチン誘導体および／またはその塩と、（Ｂ）(a) ヒドロキシクエン酸、その誘導体、およびこれらの薬理的に許容される塩、(b) α２アドレナリン作用抑制剤、(c) βアドレナリン作用興奮剤、(d) ホスホジエステラーゼ抑制剤からなる群より選ばれる少なくとも1種とを含むことを特徴とする皮膚外用剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）下記式（１）で示されるカルニチン誘導体および／または下記式（２）で示されるカルニチン誘導体の塩と、
（Ｂ）(a) ヒドロキシクエン酸、その誘導体、およびこれらの薬理的に許容される塩、(b) α２アドレナリン作用抑制剤、(c) βアドレナリン作用興奮剤、(d) ホスホジエステラーゼ抑制剤からなる群より選ばれる少なくとも1種とを
含むことを特徴とする皮膚外用剤；
【化１】
2007254393.tif 000012
（式（１）中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に、分岐を有していてもよい炭素数１〜１８の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を表す。）
【化２】
2007254393.tif 000013
（式（２）中、Ｒ1およびＲ2は式（１）と同義であり、Ｘ-はカルニチン誘導体のカチオン部と電気的に中性となる無機アニオンまたは有機アニオンを表し、Ｙ+はカルニチン誘導体のアニオン部と電気的に中性となる無機カチオンまたは有機カチオンを表す。）。
【請求項２】
前記ヒドロキシクエン酸が、ガルシニアカンボジア抽出物から得られたものであることを特徴とする請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
前記ヒドロキシクエン酸誘導体が、下記式（３）で表されるヒドロキシクエン酸誘導体であることを特徴とする請求項１に記載の皮膚外用剤；
【化３】
2007254393.tif 000014
（式（３）中、Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立に水素原子、又は下記式（４）で示される群から選択されるいずれかの基を表し（但し、Ｒ11及びＲ12が同時に水素原子になることはない。）、Ｘ1〜Ｘ3は、それぞれ独立に窒素又は酸素原子を表し、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は、それぞれ独立に水素原子、又は分岐もしくは不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基を表す（但し、Ｘ1，Ｘ2，Ｘ3がそれぞれ酸素原子の場合は、対応するＲ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は存在しない。）
【化４】
2007254393.tif 000015
（式（４）中、Ｒ6〜Ｒ8はそれぞれ独立に水素原子、アリール基、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基を表す。）。
【請求項４】
前記式（４）中、Ｒ6が、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数７〜２３の鎖状炭化水素基であり、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ独立に、水素原子、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数８〜２４の鎖状炭化水素基であることを特徴とする請求項３に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
前記式（３）中、Ｒ3〜Ｒ5が、それぞれ独立に水素原子、又は分岐もしくは不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基であり、Ｘ1〜Ｘ3がすべて酸素原子であり、且つ、
前記式（４）中、Ｒ6が、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数７〜２３の鎖状炭化水素基であり、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ独立に、水素原子、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数８〜２４の鎖状炭化水素基であることを特徴とする請求項３に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
前記式（３）中、Ｒ12が水素原子であり、Ｒ3〜Ｒ5がすべて水素原子であり、Ｘ1〜Ｘ3がすべて酸素原子であり、且つ、
前記式（４）中、Ｒ6が、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数１３〜２１の鎖状炭化水素基であることを特徴とする請求項３に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
前記式（３）中、Ｒ12が水素原子であり、Ｒ3〜Ｒ5がそれぞれ独立に水素原子、又は分岐もしくは不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基であり（但し、Ｒ3〜Ｒ5が同時に水素原子となることはない。）、Ｘ1〜Ｘ3がすべて酸素原子であり
、且つ、
前記式（４）中、Ｒ6は、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数１３〜２１の鎖状炭化水素基であることを特徴とする請求項３に記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
前記ヒドロキシクエン酸、その誘導体、およびこれらの薬理的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を０．０１〜２０質量％の量で含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【請求項９】
前記α２アドレナリン作用抑制剤が、ヨヒンビン、フェントラミン、フェノキシベンザミン、トラゾリン、エルゴタミン、エルゴトキシン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴメトリン、メチルエルゴメトリン、ジヒドロエルゴトキシン、ラウオルシン、ピペロキサン、これらの誘導体、およびこれらの薬理的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項１０】
前記α２アドレナリン作用抑制剤が、植物抽出物から得られたものであることを特徴とする請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項１１】
前記植物抽出物が、イチョウ抽出物、キヅタ抽出物、およびセイヨウトチノキ抽出物からなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項１０に記載の皮膚外用剤。
【請求項１２】
前記α２アドレナリン作用抑制剤を０．０００１〜１０質量％の量で含むことを特徴とする請求項１および９〜１１のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【請求項１３】
前記βアドレナリン作用興奮剤が、イソプロテレノール、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドブタミン、ドパミン、ブトパミン、サルブタモール、テルブタリン、イソエタリン、プロトキロール、フェノテロール、メタプロテレノール、クロルプレナリン、ヘキソプレナリン、トリメトキノール、塩酸プロカテロール、プレナルテロール、フォルスコリン、ジソジウム（Ｒ，Ｒ）−５−〔２−〔〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕−アミノ〕プロピル〕−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボキシレート、（Ｒ，Ｒ）−４−〔２−（｛２−〔（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ｝プロピル）フェニル〕フェノキシ酢酸、｛２−ヒドロキシ−５−〔２−（｛２−ヒドロキシ−３−〔４−（１−メチル−４−トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕フェノキシ｝プロピル）アミノ〕エトキシ｝−ベンズアミドモノメタンスルフォネート、エリスロ−ＤＬ−１−（７−メチルインダン−４−イロキシ）−３−イソプロピルアミノブタン−２−オール、これらの誘導体、およびこれらの薬理的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項１４】
前記βアドレナリン作用興奮剤が、植物抽出物から得られたものであることを特徴とする請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項１５】
前記植物抽出物が、コレウスフォルスコリ（Coleus forskohlii）抽出物（フォルスコリン）、マルバアサガオ(Ipomoea hederacea) 抽出物、サツマイモ(Ipomoea batata) 抽出物、セージ(Salvia officinalis) 抽出物、タンジン(Salvia miltiorrhiza) 抽出物、およびマンネンロウ(Rosmarinus officinalis；ローズマリー)抽出物からなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項１４に記載の皮膚外用剤。
【請求項１６】
前記βアドレナリン作用興奮剤を０．０００１〜１０質量％の量で含むことを特徴とする請求項１および１３〜１５のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【請求項１７】
前記ホスホジエステラーゼ抑制剤が、テオフィリン、テオブロミン、アミノフィリン、キサンチン、イソブチルメチルキサンチン、アピゲニン、アメントフラボン、ビロベチン、シアドピチシン、ギンクゴネチン、これらの誘導体、およびこれらの薬理的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項１８】
前記ホスホジエステラーゼ抑制剤が、植物抽出物から得られたものであることを特徴とする請求項1に記載の皮膚外用剤。
【請求項１９】
前記植物抽出物が、茶抽出物、コーヒー抽出物、ガラナ抽出物、マテチャ（Yerba Mate）抽出物、コーラ抽出物、イチョウ抽出物、セコイアメスギ抽出物、イチイ抽出物、およびヒモカズラ抽出物からなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項１８に記載の皮膚外用剤。
【請求項２０】
前記ホスホジエステラーゼ抑制剤を０．０００１〜１０質量％の量で含むことを特徴とする請求項１および１７〜１９のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【請求項２１】
前記式（１）および式（２）中の、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立に、分岐を有していてもよい炭素数３〜１６の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基であることを特徴とする請求項１〜２０のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【請求項２２】
前記式（１）および式（２）中の、Ｒ1およびＲ2のいずれか一方が炭素数６の直鎖アルキル基であり、他方が炭素数８の直鎖アルキル基であることを特徴とする請求項１〜２０のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【請求項２３】
前記式（１）および式（２）中の、Ｒ1およびＲ2のいずれか一方がメチル基であり、他方が炭素数１４の直鎖アルキル基であることを特徴とする請求項１〜２０のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【請求項２４】
痩身用化粧料、抗セルライト化粧料、収斂化粧料、皮脂調節化粧料、養毛化粧料、抗アクネ化粧料、体臭防止化粧料、抗肌荒れ化粧料、抗老化化粧料、美白化粧料のいずれかであることを特徴とする請求項１〜２３のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤に関する。より詳しくは、特定のカルニチン誘導体および/またはその塩と、特定の脂質代謝調節成分とを含有し、脂質の代謝を促進する作用に優れた皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルニチンが人体の脂質代謝に重要な役割をもつことはよく知られている。カルニチンは、細胞において、脂肪から遊離する脂肪酸に酵素的に結合し、脂肪燃焼の場である細胞内器官のミトコンドリア内に脂肪酸を運ぶキャリアの働きを持ち、生物の脂質代謝には必須の成分である。脂肪酸はミトコンドリアでβ酸化に供され、ＡＴＰの形で生体のエネルギーに転換される。
【０００３】
一方、脂質はエネルギー源としてだけでなく、人体の構成成分としても重要である。全ての細胞膜は脂質で構成されるほか、マクロには皮脂や細胞間脂質などの形で、体外への水分蒸散を調節する働きを持つ。
【０００４】
しかし、過剰な脂質の存在は、皮下脂肪蓄積による肥満だけでなく、セルライトの形成、皮脂過剰による皮膚表面のテカリやベタツキ、脂漏性皮膚炎、脂漏性皮膚炎に伴う脱毛、アクネ、体臭、脂質代謝低下にともなう皮膚の老化など、特に美容、ＱＯＬ（Quality Of Life）の観点から多くの問題の要因となっている。
【０００５】
上述したように、脂質代謝には、脂肪酸がミトコンドリア内に取り込まれる必要があり、その取り込みにはカルニチンが必須である。従って、脂質代謝速度は細胞内に存在するカルニチン量に依存し、脂質代謝を促したい組織のカルニチン濃度を高めることは、脂質代謝の促進につながり、脂質過剰の防止、ひいては脂質過剰によるトラブルの解消に有用と考えられる。
【０００６】
このため、皮膚外用剤にカルニチンなどを配合して経皮吸収させ、脂質の代謝を促進させることが種々検討され、提案されてきた（特許文献１〜４参照）。しかしながら、これらはいずれもＬ−カルニチンまたはその塩類を用いたものであって、その高い水和性のため、皮膚親和性および経皮吸収性が不充分で、脂質代謝を行う組織にまで充分な量を到達させることが困難であり、満足できる効果は得られなかった。
【０００７】
また、皮膚外用剤の成分としてのカルニチンの作用を高めることを目的とし、カルニチンを直鎖型の脂肪酸残基で修飾した直鎖型アシルカルニチンを含有する痩身用皮膚外用剤が提案されている。たとえば、パルミトイル−Ｌ−カルニチン（パルミチン酸Ｌ−カルニチン）とカルニチンとカフェインとコエンザイムＡとを含有する痩身用皮膚外用剤が開示されている（特許文献５参照）。
【０００８】
また、アシルカルニチン及びその誘導体と、ヒドロキシクエン酸及びその誘導体、α２アドレナリン作用抑制剤、βアドレナリン作用興奮剤、ホスホジエステラーゼ抑制剤より選ばれる少なくとも１種を含む痩身用皮膚外用剤が提案されている（特許文献６参照）。
【特許文献１】特許第３４３４９９５号公報
【特許文献２】特開平７−３０９７１１号公報
【特許文献３】特開２０００−１６９１６号公報
【特許文献４】特開２００１−６４１４７号公報
【特許文献５】仏国特許発明第２６９４１９５号明細書
【特許文献６】特開２００６−０１６３８３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、上記直鎖型アシルカルニチンは皮下に到達し、脂質代謝促進に優れた効果を発揮する反面、直鎖型アシル基が加水分解を受けやすいことから、皮膚外用剤において多用される水性製剤中で分解が進みやすく、製品の保存安定性（以下、製剤安定性ともいう。）が劣るという問題点があった。したがって、脂質の代謝を促進する作用に優れ、保存安定性に優れる皮膚外用剤の開発が望まれていた。
【００１０】
本発明は、皮膚親和性および経皮吸収性に優れ、高い脂質代謝促進作用を有し、なおかつ良好な製剤安定性をもつ皮膚外用剤を提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、鋭意研究した結果、（Ａ）α−分岐型アシル基を有する特定のカルニチン誘導体および/またはその塩と、（Ｂ）(a) ヒドロキシクエン酸、その誘導体、およびこれらの薬理的に許容される塩、(b) α２アドレナリン作用抑制剤、(c) βアドレナリン作用興奮剤、(d) ホスホジエステラーゼ抑制剤からなる群より選ばれる少なくとも1種とを配合することで、水性媒体存在下における保存安定性に優れ、かつ、脂質代謝促進作用が特異的に向上した皮膚外用剤が得られることを見出して、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、たとえば以下の事項に関する。
［１］（Ａ）下記式（１）で示されるカルニチン誘導体および／または下記式（２）で示されるカルニチン誘導体の塩と、
（Ｂ）(a) ヒドロキシクエン酸、その誘導体、およびこれらの薬理的に許容される塩、(b) α２アドレナリン作用抑制剤、(c) βアドレナリン作用興奮剤、(d) ホスホジエステラーゼ抑制剤からなる群より選ばれる少なくとも1種とを
含むことを特徴とする皮膚外用剤；
【００１３】
【化５】
2007254393.tif 000002
【００１４】
（式（１）中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に、分岐を有していてもよい炭素数１〜１８の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を表す。）
【００１５】
【化６】
2007254393.tif 000003
【００１６】
（式（２）中、Ｒ1およびＲ2は式（１）と同義であり、Ｘ-はカルニチン誘導体のカチオン部と電気的に中性となる無機アニオンまたは有機アニオンを表し、Ｙ+はカルニチン誘導体のアニオン部と電気的に中性となる無機カチオンまたは有機カチオンを表す。）。
【００１７】
［２］前記ヒドロキシクエン酸が、ガルシニアカンボジア抽出物から得られたものであることを特徴とする［１］に記載の皮膚外用剤。
［３］前記ヒドロキシクエン酸誘導体が、下記式（３）で表されるヒドロキシクエン酸誘導体であることを特徴とする［１］に記載の皮膚外用剤；
【００１８】
【化７】
2007254393.tif 000004
【００１９】
（式（３）中、Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立に水素原子、又は下記式（４）で示される群から選択されるいずれかの基を表し（但し、Ｒ11及びＲ12が同時に水素原子になることはない。）、Ｘ1〜Ｘ3は、それぞれ独立に窒素又は酸素原子を表し、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は、それぞれ独立に水素原子、又は分岐もしくは不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基を表す（但し、Ｘ1，Ｘ2，Ｘ3がそれぞれ酸素原子の場合は、対応するＲ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は存在しない。）
【００２０】
【化８】
2007254393.tif 000005
【００２１】
（式（４）中、Ｒ6〜Ｒ8はそれぞれ独立に水素原子、アリール基、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基を表す。）。
［４］前記式（４）中、Ｒ6が、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数７〜２３の鎖状炭化水素基であり、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ独立に、水素原子、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数８〜２４の鎖状炭化水素基であることを特徴とする［３］に記載の皮膚外用剤。
【００２２】
［５］前記式（３）中、Ｒ3〜Ｒ5が、それぞれ独立に水素原子、又は分岐もしくは不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基であり、Ｘ1〜Ｘ3がすべて酸素原子であり、且つ、
前記式（４）中、Ｒ6が、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数７〜２３の鎖状炭化水素基であり、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ独立に、水素原子、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数８〜２４の鎖状炭化水素基であることを特徴とする［３］に記載の皮膚外用剤。
【００２３】
［６］前記式（３）中、Ｒ12が水素原子であり、Ｒ3〜Ｒ5がすべて水素原子であり、Ｘ1〜Ｘ3がすべて酸素原子であり、且つ、
前記式（４）中、Ｒ6が、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数１３〜２１の鎖状炭化水素基であることを特徴とする［３］に記載の皮膚外用剤。
【００２４】
［７］前記式（３）中、Ｒ12が水素原子であり、Ｒ3〜Ｒ5がそれぞれ独立に水素原子、又は分岐もしくは不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基であり（但し、Ｒ3〜Ｒ5が同時に水素原子となることはない。）、Ｘ1〜Ｘ3がすべて酸素原子であり、且つ、
前記式（４）中、Ｒ6は、分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数１３〜２１の鎖状炭化水素基であることを特徴とする［３］に記載の皮膚外用剤。
【００２５】
［８］前記ヒドロキシクエン酸、その誘導体、およびこれらの薬理的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を０．０１〜２０質量％の量で含むことを特徴とする［１］〜［７］のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【００２６】
［９］前記α２アドレナリン作用抑制剤が、ヨヒンビン、フェントラミン、フェノキシベンザミン、トラゾリン、エルゴタミン、エルゴトキシン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴメトリン、メチルエルゴメトリン、ジヒドロエルゴトキシン、ラウオルシン、ピペロキサン、これらの誘導体、およびこれらの薬理的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする［１］に記載の皮膚外用剤。
【００２７】
［１０］前記α２アドレナリン作用抑制剤が、植物抽出物から得られたものであることを特徴とする［１］に記載の皮膚外用剤。
［１１］前記植物抽出物が、イチョウ抽出物、キヅタ抽出物、およびセイヨウトチノキ
抽出物からなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする［１０］に記載の皮膚外用剤。
【００２８】
［１２］前記α２アドレナリン作用抑制剤を０．０００１〜１０質量％の量で含むことを特徴とする［１］および［９］〜［１１］のいずれかに記載の皮膚外用剤。
［１３］前記βアドレナリン作用興奮剤が、イソプロテレノール、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドブタミン、ドパミン、ブトパミン、サルブタモール、テルブタリン、イソエタリン、プロトキロール、フェノテロール、メタプロテレノール、クロルプレナリン、ヘキソプレナリン、トリメトキノール、塩酸プロカテロール、プレナルテロール、フォルスコリン、ジソジウム（Ｒ，Ｒ）−５−〔２−〔〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕−アミノ〕プロピル〕−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボキシレート、（Ｒ，Ｒ）−４−〔２−（｛２−〔（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ｝プロピル）フェニル〕フェノキシ酢酸、｛２−ヒドロキシ−５−〔２−（｛２−ヒドロキシ−３−〔４−（１−メチル−４−トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕フェノキシ｝プロピル）アミノ〕エトキシ｝−ベンズアミドモノメタンスルフォネート、エリスロ−ＤＬ−１−（７−メチルインダン−４−イロキシ）−３−イソプロピルアミノブタン−２−オール、これらの誘導体、およびこれらの薬理的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする［１］に記載の皮膚外用剤。
【００２９】
［１４］前記βアドレナリン作用興奮剤が、植物抽出物から得られたものであることを特徴とする［１］に記載の皮膚外用剤。
［１５］前記植物抽出物が、コレウスフォルスコリ（Coleus forskohlii）抽出物（フォルスコリン）、マルバアサガオ(Ipomoea hederacea) 抽出物、サツマイモ(Ipomoea batata) 抽出物、セージ(Salvia officinalis) 抽出物、タンジン(Salvia miltiorrhiza) 抽出物、およびマンネンロウ(Rosmarinus officinalis；ローズマリー)抽出物からなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする［１４］に記載の皮膚外用剤。
【００３０】
［１６］前記βアドレナリン作用興奮剤を０．０００１〜１０質量％の量で含むことを特徴とする［１］および［１３］〜［１５］のいずれかに記載の皮膚外用剤。
［１７］前記ホスホジエステラーゼ抑制剤が、テオフィリン、テオブロミン、アミノフィリン、キサンチン、イソブチルメチルキサンチン、アピゲニン、アメントフラボン、ビロベチン、シアドピチシン、ギンクゴネチン、これらの誘導体、およびこれらの薬理的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする［１］に記載の皮膚外用剤。
【００３１】
［１８］前記ホスホジエステラーゼ抑制剤が、植物抽出物から得られたものであることを特徴とする［１］に記載の皮膚外用剤。
［１９］前記植物抽出物が、茶抽出物、コーヒー抽出物、ガラナ抽出物、マテチャ（Yerba Mate）抽出物、コーラ抽出物、イチョウ抽出物、セコイアメスギ抽出物、イチイ抽出物、およびヒモカズラ抽出物からなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする［１８］に記載の皮膚外用剤。
【００３２】
［２０］前記ホスホジエステラーゼ抑制剤を０．０００１〜１０質量％の量で含むことを特徴とする［１］および［１７］〜［１９］のいずれかに記載の皮膚外用剤。
［２１］前記式（１）および式（２）中の、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立に、分岐を有していてもよい炭素数３〜１６の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基であることを特徴とする［１］〜［２０］のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【００３３】
［２２］前記式（１）および式（２）中の、Ｒ1およびＲ2のいずれか一方が炭素数６の
直鎖アルキル基であり、他方が炭素数８の直鎖アルキル基であることを特徴とする［１］〜［２０］のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【００３４】
［２３］前記式（１）および式（２）中の、Ｒ1およびＲ2のいずれか一方がメチル基であり、他方が炭素数１４の直鎖アルキル基であることを特徴とする［１］〜［２０］のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【００３５】
［２４］痩身用化粧料、抗セルライト化粧料、収斂化粧料、皮脂調節化粧料、養毛化粧料、抗アクネ化粧料、体臭防止化粧料、抗肌荒れ化粧料、抗老化化粧料、美白化粧料のいずれかであることを特徴とする［１］〜［２３］のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００３６】
本発明の皮膚外用剤によれば、優れた皮膚親和性および経皮吸収性、高い脂質代謝促進作用、良好な製剤安定性を達成できる。
したがって、本発明の皮膚外用剤は、痩身用化粧料、抗セルライト化粧料、収斂化粧料、皮脂調節化粧料、養毛化粧料、抗アクネ化粧料、体臭防止化粧料、抗肌荒れ化粧料、抗老化化粧料、美白化粧料のいずれかとして有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
以下、本発明について具体的に説明する。
本発明の皮膚外用剤は、（Ａ）特定のカルニチン誘導体および/またはその塩と、（Ｂ）特定の脂質代謝調節成分とを含有する。
【００３８】
（Ａ）カルニチン誘導体および/またはその塩
本発明の皮膚外用剤に用いられるカルニチン誘導体、その塩は、下記一般式（１）または（２）で表される化合物である。
【００３９】
【化９】
2007254393.tif 000006
【００４０】
上記式（１）中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に分岐を有していてもよい炭素数１〜１８の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を表す。前記Ｒ1およびＲ2は、いずれか一方が分岐を有していてもよい炭素数１〜１６の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基であり、他方が分岐を有していてもよい炭素数３〜１６の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基であることが好ましい。さらに、前記Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に分岐を有していてもよい炭素数３〜１６の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、それぞれ独立に分岐を有していてもよい炭素数４〜１２の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基であることがさらに好ましい。
【００４１】
上記式（１）で示されるカルニチン誘導体は、Ｒ1およびＲ2を備えたα−分岐型のアシル基を有しているため、水性媒体存在下においても、分岐鎖によるエステル結合部位への電子供与性の低減効果によりアシル基が加水分解されがたく、長期間にわたって安定に存在できるものと考えられる。
【００４２】
飽和脂肪族炭化水素基として、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２−エチルブチル基、ｎ−へプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、ｎ−オクチル基、２−メチルヘプチル基、３−メチルヘプチル基、４−メチルヘプチル基、５−メチルヘプチル基、６−メチルヘプチル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、２−プロピルペンチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−
デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−へプタデシル基、ｎ−オクタデシル基、イソステアリル基などの直鎖または分岐のアルキル基が挙げられる。
【００４３】
また、前記不飽和脂肪族炭化水素基として、具体的には、例えば、１０−ウンデセニル基、９−ヘキサデセニル基、シス−９−オクタデセニル基、１１−オクタデセニル基、シス，シス−９，１２−オクタデカジエニル基、９，１２，１５−オクタデカトリエニル基、６，９，１２−オクタデカトリエニル基、９，１１，１３−オクタデカトリエニル基などの直鎖または分岐のアルケニル基が挙げられる。
【００４４】
これらのうち、好ましいＲ1およびＲ2の組合せとしては、Ｒ1とＲ2とが、メチル基とメチル基、メチル基とエチル基、メチル基とｎ−プロピル基、メチル基とイソプロピル基、メチル基とｎ−ブチル基、メチル基とｎ−ペンチル基、メチル基とｎ−ヘキシル基、メチル基とｎ−オクチル基、メチル基とｎ−デシル基、メチル基とｎ−テトラデシル基、メチル基とｎ−ヘキサデシル基、エチル基とエチル基、エチル基とｎ−プロピル基、エチル基とイソプロピル基、エチル基とｎ−ブチル基、エチル基とイソプロピル基、エチル基とｎ−ブチル基、エチル基とｎ−ペンチル基、エチル基とｎ−ヘキシル基、エチル基とｎ−オクチル基、エチル基とｎ−デシル基、エチル基とｎ−テトラデシル基、エチル基とｎ−ヘキサデシル基、ｎ−プロピル基とｎ−プロピル基、ｎ−プロピル基とｎ−ブチル基、ｎ−プロピル基とｎ−ペンチル基、ｎ−プロピル基とｎ−ヘキシル基、ｎ−ブチル基とｎ−ヘキシル基、ｎ−ブチル基とｎ−オクチル基、ｎ−ヘキシル基とｎ−オクチル基である組合せが挙げられる。
【００４５】
これらのうち、水性媒体存在下における安定性が格段に優れる点からは、Ｒ1およびＲ2の組合せとして、ｎ−ヘキシル基とｎ−オクチル基、メチル基とｎ−テトラデシル基の組合せがより好ましい。
【００４６】
なお、本発明の皮膚外用剤には、上記Ｒ1とＲ2との組合せによって特定される種々のカルニチン誘導体、上記Ｒ1とＲ2と後述するＸ-とＹ+との組合せによって特定される種々のカルニチン誘導体の塩を、１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４７】
上記式（２）中、Ｘ-はカルニチン誘導体のカチオン部と電気的に中性となる無機アニオンまたは有機アニオンを表し、医学的に許容されるアニオンが好ましく、その具体例としては、例えば、水酸化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン及びハロゲン化物等の無機イオン；蟻酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、フマル酸イオン、分岐を有していてもよい炭素数３〜２０の飽和もしくは不飽和脂肪酸のアニオン、カルニチンまたはその誘導体のアニオン、アスコルビン酸のアニオン、アスコルビルリン酸またはその誘導体のアニオン等の有機イオン；が挙げられる。
【００４８】
また式（２）中、Ｙ+はカルニチン誘導体のアニオン部と電気的に中性となる無機カチオンまたは有機カチオンを表し、医学的に許容されるカチオンが好ましく、その具体例としては、例えば、水素イオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アンモニウムイオン、カルニチンまたはその誘導体のカチオンが挙げられる。
【００４９】
なお、式（２）中、Ｒ1およびＲ2は上記式（１）中のものと同義である。
本発明の皮膚外用剤に用いられるカルニチン誘導体およびその塩は、市販されているＬ−カルニチン類を原料として、例えば、Ｌ−カルニチンと、脂肪酸クロライドの反応を用
いて合成することができる。
【００５０】
たとえば、２−ヘキシルデカン酸Ｌ−カルニチン塩酸塩の製造を例に挙げて説明すると、下記のとおりである。まず、Ｌ−カルニチンと２−ヘキシルデカン酸クロリドをトリフルオロ酢酸中で混和し、５０〜８０℃で加温撹拌して、反応後、エバポレーションにてトリフルオロ酢酸を留去する。次いで、得られた残渣に抽出溶媒を加えて抽出操作を行い、有機層を取得し、抽出溶媒等を留去することにより、２−ヘキシルデカン酸Ｌ−カルニチン塩酸塩が得られる。
【００５１】
なお、上記カルニチン誘導体およびその塩の製造に用いられる原料カルニチンとしては、カルニチンの分子内塩；塩酸塩やナトリウム塩などの無機塩；シュウ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩などの有機塩が挙げられる。
【００５２】
本発明の皮膚外用剤において、カルニチン誘導体および/またはその塩は、皮膚外用剤全量中、通常０．０１〜２０質量％、好ましくは０．０５〜１２質量％、より好ましくは０．１〜５質量％の量で含まれるように配合される。なお、上記含有量は、カルニチン誘導体を単独で使用する場合にはカルニチン誘導体の量を、またカルニチン誘導体の塩を単独で使用する場合にはカルニチン誘導体の塩の量を、これらを併せて用いる場合にはカルニチン誘導体とその塩との合計量を意味する。
【００５３】
このような量で、カルニチン誘導体および／またはその塩が皮膚外用剤に含まれていると、皮膚への移行が速やかであり、皮膚外用剤に求められる効能効果を有効に発揮でき好ましい。
【００５４】
（Ｂ）脂質代謝調節成分
上述した（Ａ）カルニチン誘導体および/またはその塩の作用は、脂肪酸のミトコンドリアへの取り込みの際にメディエーターとなるカルニチンの細胞組織内濃度を増やすことであると考えられる。
【００５５】
よって脂肪酸のミトコンドリアへの取り込み以外の、脂肪の代謝経路あるいは合成経路の種々の段階で脂質調節に関与する成分を、上記カルニチン誘導体および／またはその塩と組み合わせることにより、相乗的に高い痩身効果を得ることができると考えられるが、本発明者らは特に以下に示す脂質代謝調節成分との併用により、特異的に高い脂質低減作用が得られることを見出した。
【００５６】
(a)ヒドロキシクエン酸、その誘導体およびこれらの塩
そのような脂質代謝調節成分の一つとして、クエン酸回路からの脂肪合成経路の阻害剤として知られるヒドロキシクエン酸、その誘導体およびこれらの薬理的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種が挙げられる。
【００５７】
該ヒドロキシクエン酸は、ガルシニアカンボジアなどの植物抽出物に豊富に含まれており、該植物抽出物から得られたものであってもよく、化学的に合成したものでもよい。
該ヒドロキシクエン酸の誘導体としては、経皮吸収性に優れる点から、下記式（３）で表される化合物が好ましく挙げられる。
【００５８】
【化１０】
2007254393.tif 000007
【００５９】
前記式（３）中、Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立に水素原子、又は下記式（４）で示される群から選択されるいずれかの基を表している（但し、Ｒ11及びＲ12が同時に水素原子になることはない。）。
【００６０】
【化１１】
2007254393.tif 000008
【００６１】
具体的には、前記Ｒ11及びＲ12の少なくとも１つは、上記式（４）で示される群から選択されるいずれかの基であることが好ましく、Ｒ11及びＲ12の一方がこれらの基であってもよく、双方がこれらの基であってよい。これらのうちでは、Ｒ11及びＲ12の一方がこれらの基である態様が好ましく、なかでもＲ11が上記式（４）で表される群から選択されるいずれかの基であり、Ｒ12が水素原子である態様がより好ましい。
【００６２】
上記式（４）中、Ｒ6〜Ｒ8はそれぞれ独立に水素原子、アリール基、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基を表している。
【００６３】
なお、Ｒ11、Ｒ12が、下記式（４）で示される群から選択されるいずれかの基である場合には、該基は生体酵素反応で離脱可能な基であることが好ましい。ここで、生体酵素反応で離脱可能な基とは、生体内に存在するエステラーゼなどの加水分解酵素により加水分解され、Ｒ11及びＲ12が水素原子となり得る基であることを意味する。
【００６４】
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基が挙げられる。また、分岐、不飽和結合又は置換基を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基としては、たとえば、Ｒ11および／またはＲ12の例として後述するアシル基の一部を構成するものなどが挙げられる。
【００６５】
これらのうちでは、Ｒ6〜Ｒ8は、それぞれ独立に水素原子、又は分岐、不飽和結合もしくは置換基を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基であることが好ましい。
【００６６】
より具体的には、Ｒ6は、分岐、不飽和結合、もしくは置換基を有していてもよい、炭
素数７〜２３、好ましくは１３〜２１の鎖状炭化水素基、より好ましくは分岐を有していてもよい炭素数１３〜２１のアルキル基であり、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に水素原子、又は分岐、不飽和結合、もしくは置換基を有していてもよい、炭素数８〜２４、好ましくは、水素原子又は１４〜２２の鎖状炭化水素基、より好ましくは水素原子である。
【００６７】
これらのうち、上記式（４）で示される群から選択されるいずれかの基は、炭素数８〜２４、好ましくは炭素数１４〜２２の基であることが望ましい。
置換基としては、たとえば、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、アルコキシ基、ニトロ基などが挙げられる。
【００６８】
上記式（３）中のＲ11およびＲ12の、水素原子以外の場合の具体例としては、たとえば、ヘキサノイル基、２−メチルペンタノイル基、３−メチルペンタノイル基、４−メチルペンタノイル基、２−エチルブタノイル基、ヘプタノイル基、２−メチルヘキサノイル基、３−メチルヘキサノイル基、４−メチルヘキサノイル基、２−エチルペンタノイル基、３−エチルペンタノイル基、オクタノイル基、２−メチルヘプタノイル基、３−メチルヘプタノイル基、４−メチルヘプタノイル基、５−メチルヘプタノイル基、６−メチルヘプタノイル基、２−エチルヘキサノイル基、３−エチルヘキサノイル基、４−エチルヘキサノイル基、２−プロピルペンタノイル基、ノナノイル基、デカノイル基、ウンデカノイル基、１０−ウンデセノイル基、ドデカノイル基、トリデカノイル基、テトラデカノイル基、ペンタデカノイル基、ヘキサデカノイル基、９−ヘキサデセノイル基、ヘプタデカノイル基、オクタデカノイル基、イソステアリル基、シス−９−オクタデセノイル基、１１−オクタデセノイル基、シス，シス−９，１２−オクタデカジエノイル基、９，１２，１５−オクタデカトリエノイル基、６，９，１２−オクタデカトリエノイル基、９，１１，１３−オクタデカトリエノイル基、ノナデカノイル基、２，６，１０，１４−テトラメチルペンタデカノイル基、イコサノイル基、８，１１−イコサジエノイル基、５，８，１１−イコサトリエノイル基、５，８，１１，１４−イコサテトラエノイル基、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカノイル基、ヘンイコサノイル基、ドコサノイル基などが挙げられる。これらのうち、好ましい例としては、オクタノイル基、デカノイル基、ウンデカノイル基、ドデカノイル基、ヘキサデカノイル基、オクタデカノイル基、イソステアリル基などが挙げられる。
【００６９】
さらに好ましい例としては、Ｒ11がオクタノイル基、デカノイル基、ウンデカノイル基、ドデカノイル基、ヘキサデカノイル基、オクタデカノイル基、イソステアリル基のいずれかであって、Ｒ12が水素原子である態様が挙げられる。
【００７０】
上記式（３）中、Ｘ1〜Ｘ3は、それぞれ独立に窒素又は酸素原子を表し、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は、それぞれ独立に水素原子、又は分岐もしくは不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基を表す（但し、Ｘ1，Ｘ2，Ｘ3がそれぞれ酸素原子の場合は、対応するＲ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は存在しない。）。
【００７１】
Ｘ1〜Ｘ3のいずれかが窒素原子の場合は−ＣＯＮＲmＲm'（ｍおよびｍ’は、Ｘ1〜Ｘ3
に対応して３，４，５のいずれか同じ数を表す。）は生体酵素反応で分解可能な置換又は無置換のアミド基を表し、またＸ1〜Ｘ3のいずれかが酸素原子の場合は−ＣＯＯＲm（ｍ
は、Ｘ1〜Ｘ3に対応して３，４，５のいずれかの数を表す。）は、カルボキシル基又は生体酵素反応で分解可能なエステル基を表す。
【００７２】
ここで、生体酵素反応で分解可能な置換又は無置換のアミド基とは、生体内に存在するアミダーゼなどの加水分解酵素により加水分解され、カルボキシル基となり得る、置換又は無置換のアミド基であることを意味する。
【００７３】
また、生体酵素反応で分解可能なエステル基とは、生体内に存在するエステラーゼなどの加水分解酵素により加水分解され、カルボキシル基となり得るエステル基であることを意味する。
【００７４】
前記Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は、上述した但し書きを満たすことを条件として、それぞれ独立に水素原子、又は炭素数１〜３０、好ましくは８〜２４、より好ましくは１４〜２２の分岐もしくは不飽和結合を有していてもよい鎖状炭化水素基であり、さらに好ましくは水素原子又は炭素数１４〜２２の分岐を有していてもよいアルキル基である。また、その他、単糖及び多糖から誘導される糖残基であってもよい。
【００７５】
具体的には、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'としては、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、オクチル基、１−メチルヘプチル基、２−メチルヘプチル基、３−メチルヘプチル基、４−メチルヘプチル基、５−メチルヘプチル基、６−メチルヘプチル基、１−エチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、１−プロピルペンチル基、２−プロピルペンチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、１０−ウンデセニル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、９−ヘキサデセニル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、イソステアリル基、シス−９−オクタデセニル基、１１−オクタデセニル基、シス，シス−９，１２−オクタデカジエニル基、９，１２，１５−オクタデカトリエニル基、６，９，１２−オクタデカトリエニル基、９，１１，１３−オクタデカトリエニル基、ノナデシル基、２，６，１０，１４−テトラメチルぺンタデシル基、イコサニル基、８，１１−イコサジエニル基、５，８，１１−イコサトリエニル基、５，８，１１，１４−イコサテトラエニル基、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル基、ヘンイコサニル基、ドコサニル基のいずれかが挙げられる。
【００７６】
これらのうち、好ましい例としては、上述した但し書きを満たすことを条件として、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'がそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、イソステアリル基のいずれかである態様が挙げられる。
【００７７】
さらに好ましい例としては、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'のうち、１〜２つがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、イソステアリル基のいずれかであり、他が水素原子である態様が挙げられる。
【００７８】
前記Ｘ1〜Ｘ3は、それぞれ独立に窒素または酸素原子であるが、全てが同一原子でも混在でもよく、好ましい例としては同一原子であり、さらに好ましい例としては酸素原子である。
【００７９】
前記Ｘ1〜Ｘ3がすべて酸素原子である場合には、修飾されたカルボキシル基部位は、−ＣＯＯＲm（ｍは、Ｘ1〜Ｘ3に対応して３，４，５のいずれかの数を表す。）となり、カルボキシル基又は生体酵素反応で分解可能なエステル基を表す。この場合には、Ｒ3'，Ｒ
4'，Ｒ5'は存在しない。
【００８０】
このように、本発明に用いることのできるヒドロキシクエン酸誘導体としては、ヒドロキシクエン酸の２つの水酸基の少なくとも一方が修飾され且つカルボキシル基の修飾がされていない化合物、及び、水酸基の少なくとも一方とカルボキシル基の少なくとも１つとがともに修飾された化合物が挙げられる。これらの化合物として、具体的には、上記Ｒ11，Ｒ12，Ｘ1〜Ｘ3，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'の例を組み合わせた化合物が好ましく挙げられる。
【００８１】
以上のように、分子中の官能基は様々に組み合わせて修飾することが出来るが、とくにＲ12が水素原子であり、Ｒ3〜Ｒ5がすべて水素原子であり、且つＸ1〜Ｘ3がすべて酸素原子である下記式(３)−１に示す化合物（たとえば、ヒドロキシクエン酸−２−パルミテートなど）、または、
Ｒ12が水素原子であり、Ｒ3〜Ｒ5がそれぞれ独立に水素原子又は分岐もしくは不飽和結合を有していてもよい、炭素数１〜３０の鎖状炭化水素基であり（但し、Ｒ3〜Ｒ5が同時に水素原子となることはない。）、且つＸ1〜Ｘ3がすべて酸素原子である下記式(３)−２に示す化合物が好ましい例として挙げられる。
【００８２】
なお、下記式（３）−１および式（３）−２中、Ｒ11は上記式（３）と同義である。
【００８３】
【化１２】
2007254393.tif 000009
【００８４】
上記式（３）−１および式（３）−２で示されるヒドロキシクエン酸誘導体の具体例としては、ヒドロキシクエン酸−２−オクタノエート、ヒドロキシクエン酸−２−カプレート、ヒドロキシクエン酸−２−ラウレート、ヒドロキシクエン酸−２−ミリステート、ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート、ヒドロキシクエン酸−２−ステアレート、ヒドロキシクエン酸−２−ベヘノエート、ヒドロキシクエン酸−２−イソパルミテート、ヒドロキシクエン酸−２−イソステアレート、ヒドロキシクエン酸−２−ヘキシルデカノエート、ヒドロキシクエン酸−２−リノレート、ヒドロキシクエン酸モノメチルエステル−２−ミリステート、ヒドロキシクエン酸モノメチルエステル−２−パルミテート、ヒドロキシクエン酸モノメチルエステル−２−ステアレートなどが挙げられる。
【００８５】
これらのうち、好ましい例としては、ヒドロキシクエン酸−２−ラウレート、ヒドロキ
シクエン酸−２−ミリステート、ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート、ヒドロキシクエン酸−２−ステアレート、ヒドロキシクエン酸−２−ベヘノエート、ヒドロキシクエン酸−２−イソパルミテート、ヒドロキシクエン酸−２−イソステアレート、ヒドロキシクエン酸−２−ヘキシルデカノエート、ヒドロキシクエン酸−２−リノレートなどが挙げられる。
【００８６】
さらに好ましい例としては、ヒドロキシクエン酸−２−ミリステート、ヒドロキシクエン酸−２−パルミテート、ヒドロキシクエン酸−２−ステアレートなどが挙げられる。
前記ヒドロキシクエン酸、ヒドロキシクエン酸誘導体の薬理的に許容される塩としては、既述したヒドロキシクエン酸、ヒドロキシクエン酸誘導体のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が挙げられる。
【００８７】
アルカリ金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられ、アルカリ土類金属塩としては、カルシウム塩等が挙げられる。
上述したヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩の製造方法には特に制限はなく、ヒドロキシクエン酸及び/又はそのアルカリ金属塩及び/又はそのアルカリ土類金属塩と、生体内で切断可能なカルボン酸誘導体又はリン酸誘導体又はスルホン酸誘導体とを、適当な溶媒中で反応させることによって製造することが可能である。
【００８８】
例えば、市販されているヒドロキシクエン酸を原料として、（１）ヒドロキシクエン酸の水酸基を直接エステル化する方法、（２）ヒドロキシクエン酸のカルボキシル基をエステル化してから、水酸基をエステル化し、前者のエステル結合部位を切断してカルボキシル基に戻す方法、（３）ヒドロキシクエン酸のカルボキシル基をエステル化してから、水酸基をエステル化する方法、（４）ヒドロキシクエン酸の水酸基をエステル化してから、カルボキシル基をエステル化する方法、（５）ヒドロキシクエン酸のカルボキシル基をアミド化してから、水酸基をエステル化する方法、（６）ヒドロキシクエン酸のカルボキシル基をアミド化してから、水酸基をエステル化し、前者のアミド結合部位を切断してカルボキシル基に戻す方法、（７）ヒドロキシクエン酸の水酸基をエステル化してから、カルボキシル基をアミド化する方法等を挙げることができる。
【００８９】
前記ヒドロキシクエン酸、その誘導体、およびこれらの薬理的に許容される塩は１種単独で用いてもよく２種以上を組み合わせて用いてもよい。
前記ヒドロキシクエン酸、その誘導体、およびこれらの薬理的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種は、本発明の皮膚外用剤中に通常０．０１〜２０質量％、好ましくは０．０５〜１０質量％の量で含まれることが望ましい。
【００９０】
(b)α２アドレナリン作用抑制剤
そのような脂質代謝調節成分のひとつとして、脂肪分解のセカンドメッセンジャーである細胞内ｃＡＭＰの合成抑制作用をもつα２アドレナリンの作用を抑制する成分を用いることができる。
【００９１】
α２アドレナリンは脂肪分解を抑制するため、このα２アドレナリンの作用を抑制することによって副次的に脂肪分解の促進効果が得られると考えられる。このような物質は本発明に好適に用いられる。
【００９２】
本発明に用いられるα２アドレナリン作用抑制剤としては、上述した作用機序をもつものであればとくに限定されないが、具体的にはヨヒンビン、フェントラミン、フェノキシベンザミン、トラゾリン、エルゴタミン、エルゴトキシン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴメトリン、メチルエルゴメトリン、ジヒドロエルゴトキシン、ラウオルシン、ピペロキサン、これらの誘導体、およびこれらの薬理的に許容される塩が挙げられるほか、α２ア
ドレナリン作用抑制剤作用を有する天然物、特にイチョウ、キヅタ、セイヨウトチノキ等をはじめとする植物の抽出物を用いてもよい。これらの薬理的に許容される塩としては、これらの無機酸塩、たとえば塩酸塩などが挙げられる。これらは１種単独であるいは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００９３】
前記α２アドレナリン作用抑制剤は、本発明の皮膚外用剤中に通常０．０００１〜１０質量％、好ましくは０．０００５〜５質量％の量で含まれることが望ましい。
(c)βアドレナリン作用興奮剤
そのような成分のひとつとして、脂肪分解のセカンドメッセンジャーである細胞内ｃＡＭＰの合成促進作用をもつβアドレナリン作用興奮剤を用いることができる。該βアドレナリン作用興奮剤は、主にホルモン感受性リパーゼのポジティブ制御による脂肪から脂肪酸の遊離促進に寄与する。このような物質は本発明に好適に用いられる。
【００９４】
本発明に用いられるβアドレナリン作用興奮剤としては、上述した作用機序をもつものであればとくに限定されないが、具体的には、イソプロテレノール、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドブタミン、ドパミン、ブトパミン、サルブタモール、テルブタリン、イソエタリン、プロトキロール、フェノテロール、メタプロテレノール、クロルプレナリン、ヘキソプレナリン、トリメトキノール、塩酸プロカテロール、プレナルテロール、フォルスコリン、ジソジウム（Ｒ，Ｒ）−５−〔２−〔〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕−アミノ〕プロピル〕−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボキシレート、（Ｒ，Ｒ）−４−〔２−（｛２−〔（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ｝プロピル）フェニル〕フェノキシ酢酸、｛２−ヒドロキシ−５−〔２−（｛２−ヒドロキシ−３−〔４−（１−メチル−４−トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕フェノキシ｝プロピル）アミノ〕エトキシ｝−ベンズアミドモノメタンスルフォネート、エリスロ−ＤＬ−１−（７−メチルインダン−４−イロキシ）−３−イソプロピルアミノブタン−２−オール、これらの誘導体、およびこれらの薬理的に許容される塩が挙げられるほか、βアドレナリン作用興奮剤作用を有する天然物、特にコレウスフォルスコリ（Coleus forskohlii）抽出物（フォルスコリン）、マルバアサガオ(Ipomoea hederacea) 抽出物、サツマイモ(Ipomoea batata) 抽出物、セージ(Salvia
officinalis)、タンジン(Salvia miltiorrhiza)、マンネンロウ(Rosmarinus officinalis；ローズマリー) 等をはじめとする植物の抽出物を用いてもよい。なお、これらの薬理的に許容される塩としては、これらの無機酸塩、たとえば塩酸塩などが挙げられる。これらは１種単独であるいは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００９５】
前記βアドレナリン作用興奮剤は、本発明の皮膚外用剤中に通常０．０００１〜１０質量％、好ましくは０．０００５〜５質量％の量で含まれることが望ましい。
(d)ホスホジエステラーゼ阻害剤
そのような成分のひとつとして、脂肪分解のセカンドメッセンジャーである細胞内ｃＡＭＰの分解作用をもつホスホジエステラーゼの阻害剤を用いることができる。ホスホジエステラーゼは、細胞内のｃＡＭＰ濃度を下げ、ホルモン感受性リパーゼ活性を低下させて、脂肪分解を抑制する。よってホスホジエステラーゼの阻害作用を持つ物質は脂肪分解のネガティブ制御を解除し、脂質の分解促進に寄与すると考えられる。このような物質は本発明に好適に用いられる。
【００９６】
本発明に用いられるホスホジエステラーゼ阻害剤としては、上述した作用機序をもつものであればとくに限定されないが、具体的には、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、アミノフィリン、キサンチン、イソブチルメチルキサンチン、アピゲニン、アメントフラボン、ビロベチン、シアドピチシン、ギンクゴネチン、これらの誘導体、およびこれらの薬理的に許容される塩が挙げられるほか、ホスホジエステラーゼ阻害剤作用を持つ天然物、特に茶、コーヒー、ガラナ、マテチャ（Yerba Mate）、コーラ、イチョウ、セコイ
アメスギ、イチイ、ヒモカズラ等をはじめとする植物の抽出物を用いてもよい。これらの薬理的に許容される塩としては、これらのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩などが挙げられる。アルカリ金属塩としては、ナトリウム塩などが挙げられ、アルカリ土類金属塩としてはカルシウム塩などが挙げられる。これらは１種単独であるいは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００９７】
前記ホスホジエステラーゼ阻害剤は、本発明の皮膚外用剤中に通常０．０００１〜１０質量％、好ましくは０．０００５〜５質量％の量で含まれることが望ましい。
その他の成分
また、本発明の皮膚外用剤には、上述した（Ａ）カルニチン誘導体および/またはその塩、（Ｂ）脂質代謝調節成分に加えて、一般に皮膚外用剤あるいは化粧料に用いられる成分を本発明の効果を損なわない量で配合することができる。
【００９８】
配合可能な成分としては、特に限定されるものではないが、たとえば、以下のような成分が挙げられる。
【００９９】
炭化水素類:たとえば、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、軽質イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、スクワレン、スクワラン、合成スクワラン、植物性スクワラン、セレシン、パラフィン、ポリエチレン末、ポリブテン、マイクロクリスタリンワックス、流動イソパラフィン、流動パラフィン、ミネラル油、ワセリン等。
【０１００】
天然油脂類：たとえば、ホホバ油、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、コメヌカロウ、セラック、ラノリン、ミンク皮脂ロウ、鯨ロウ、サトウキビロウ、マッコウクジラ油、ミツロウ、モンタンロウ等の天然ロウ類、アボガド油、アルモンド油、オリーブ油、エクストラバージンオリーブ油、ゴマ油、コメヌカ油、米油、コメ胚芽油、コーン油、大豆油、トウモロコシ油、パーシック油、パーム核油、パーム油、ヒマシ油、グレープシード油、綿実油、ヤシ油、水添ヤシ油、牛脂、硬化油、馬油、ミンク油、卵黄油、卵黄脂肪油、ローズヒップ油、ククイナッツ油、月見草油、小麦胚芽油、落花生油、ツバキ油、サザンカ油、カカオ脂、モクロウ、牛骨脂、牛脚油、豚脂、馬脂、羊脂、シアバター、マカデミアナッツ油、メドウホーム油等。
【０１０１】
脂肪酸類：たとえば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、ウンデシレン酸、ヤシ油脂肪酸等。
【０１０２】
高級モノアルコール類：たとえば、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノール、コレステロール、フィトステロール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ベヘニルアルコール、セトステアリルアルコール等。
【０１０３】
アルキルグリセリルエーテル類：たとえば、バチルアルコール、キミルアルコール、セラキルアルコール、イソステアリルグリセリルエーテル等。
【０１０４】
エステル類：たとえば、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸エチル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸エチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、カプリル酸セチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソオクチル、ミリスチン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸オクタデシル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸ステアリル、オレイン酸デシル、オレイン酸オレイル、リシノール酸セチル、ラウリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソトリデシル、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸イソステアリル、ミ
リスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸２-エチルヘキシル、パルミチン酸イソセチル、パルミチン酸イソステアリル、ステアリン酸２-エチルヘキシル、ステアリン酸イソセチル、オレイン酸イソデシル、オレイン酸オクチルドデシル、リシノール酸オクチルドデシル、イソステアリン酸エチル、イソステアリン酸イソプロピル、２-エチルヘキサン酸セチル、２-エチルヘキサン酸セトステアリル、２-エチルヘキサン酸ステアリル、
【０１０５】
イソステアリン酸ヘキシル、ジオクタン酸エチレングリコール、ジオレイン酸エチレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジ(カプリル・カプリン酸)プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、トリカプリル酸グリセリル、トリ２-エチルヘキサン酸グリセリル、トリ(カプリル・カプリン酸) グリセリル、トリ(カプリル酸・カプリン酸・ステアリン酸) グリセリル、トリウンデシル酸グリセリル、トリイソパルミチン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、トリ２-エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ２-エチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、テトラミリスチン酸ペンタエリスリチル、テトライソステアリン酸ペンタエリスリチル、テトライソステアリン酸ジグリセリル、ネオペンタン酸オクチルドデシル、オクタン酸イソセチル、オクタン酸イソステアリル、イソぺラルゴン酸２-エチルヘキシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、ジメチルオクタン酸オクチルドデシル、イソパルミチン酸２-エチルヘキシル、イソステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソステアリル、イソステアリン酸オクチルドデシル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、乳酸オクチルドデシル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリオクチル、クエン酸トリイソセチル、クエン酸トリオクチルドデシル、リンゴ酸ジイソステアリル、ヒドロキシステアリン酸２-エチルヘキシル、コハク酸ジ２-エチルヘキシル、
【０１０６】
アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ジヘプチルウンデシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジオクチル、ステアリン酸コレステリル、イソステアリン酸コレステリル、ヒドロキシステアリン酸コレステリル、オレイン酸コレステリル、オレイン酸ジヒドロコレステリル、イソステアリン酸フィトステリル、オレイン酸フィトステリル、１２−ステアロイルヒドロキシステアリン酸イソセチル、１２−ステアロイルヒドロキシステアリン酸ステアリル、１２−ステアロイルヒドロキシステアリン酸イソステアリル、酢酸ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１）セチルエーテル、酢酸ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１）イソセチルエーテル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸オクチル、イソノナン酸トリデシル、イソノナン酸イソトリデシル等。
【０１０７】
シリコーン油類：たとえば、メチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン、メチルシクロポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、デカメチルテトラシロキサン、テトラデカメチルヘキサシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン・メチル（ポリオキシプロピレン）シロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシプロピレン）シロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチルセチルオキシシロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチルステアロキシシロキサン共重合体、ポリエーテル変性シリコーン、アルコール変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン等。
【０１０８】
高分子類：たとえば、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、寒天、ファーセレラン、
グアーガム、クインスシード、コンニャクマンナン、タマリンドガム、タラガム、デキストリン、デンプン、ローカストビーンガム、アラビアガム、ガッティガム、カラヤガム、トラガカントガム、アラビノガラクタン、ペクチン、マルメロ、キトサン、デンプン、カードラン、キサンタンガム、ジェランガム、シクロデキストリン、デキストラン、プルラン、微結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシデンプン、カチオン化セルロース、デンプンリン酸エステル、カチオン化グアーガム、カルボキシメチル・ヒドロキシプロピル化グアーガム、
【０１０９】
ヒドロキシプロピル化グアーガム、アルブミン、カゼイン、ゼラチン、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸アミド、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、高重合ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、ポリアクリルアミド、アクリル酸共重合体、メタクリル酸共重合体、マレイン酸共重合体、ビニルピリジン共重合体、エチレン/アクリル酸共重合体、ビニルピロリドン系ポリマー、ビニルアルコール/ビニルピロリドン共重合体、窒素置換アクリルアミド系ポリマー、アミノ変性シリコーン、カチオン化ポリマー、ジメチルアクリルアンモニウム系ポリマー、アクリル酸系アニオンポリマー、メタクリル酸系アニオンポリマー、変性シリコーン、アクリル酸メタクリル酸アルキル（Ｃ10〜30）共重合体、ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン共重合体等。
【０１１０】
低級モノアルコール類：たとえば、エタノール、イソプロピルアルコール、１−ブタノール、２-ブタノール、ベンジルアルコール等。
【０１１１】
多価アルコール類：たとえば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、１，３−ブタンジオール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、３−メチル−１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，４−ペンタンジオール、１，５−ペンタンジオール、２，４−ペンタンジオール、２-メチルー２，４−ペンタンジオール、３−メチル−１，５−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，６−ヘキサンジオール等。
【０１１２】
陰イオン性界面活性剤：たとえば、ヤシ油脂肪酸カリウム、ヤシ油脂肪酸ナトリウム、ヤシ油脂肪酸トリエタノールアミン、ラウリン酸カリウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリン酸トリエタノールアミン、ミリスチン酸カリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ミリスチン酸イソプロパノールアミン、パルミチン酸カリウム、パルミチン酸ナトリウム、パルミチン酸イソプロパノールアミン、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、オレイン酸カリウム、オレイン酸ナトリウム、ヒマシ油脂肪酸ナトリウム、ウンデシレン酸亜鉛、ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、パルミチン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ミリスチン酸カルシウム、ミリスチン酸マグネシウム、ジミリスチン酸アルミニウム、イソステアリン酸アルミニウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテル酢酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテル酢酸ナトリウム、ポリオキシエチレントリデシルエーテル酢酸、ポリオキシエチレントリデシルエーテル酢酸ナトリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、イソステアロイル乳酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、ヤシ油脂肪酸サルコシン、ヤシ油脂肪酸サルコシンナトリウム、ヤシ油脂肪酸サルコシントリエタノールアミン、ラウロイルサルコシン、
【０１１３】
ラウロイルサルコシンカリウム、ラウロイルサルコシントリエタノールアミン、オレオイルサルコシン、ミリストイルサルコシンナトリウム、ステアロイルグルタミン酸ナトリウム、ヤシ油脂肪酸アシルグルタミン酸、ヤシ油脂肪酸アシルグルタミン酸カリウム、ヤ
シ油脂肪酸アシルグルタミン酸ナトリウム、ヤシ油脂肪酸アシルグルタミン酸トリエタノールアミン、ラウロイルアシルグルタミン酸、ラウロイルアシルグルタミン酸カリウム、ラウロイルアシルグルタミン酸ナトリウム、ラウロイルアシルグルタミン酸トリエタノールアミン、ミリストイルアシルグルタミン酸、ミリストイルアシルグルタミン酸カリウム、ミリストイルアシルグルタミン酸ナトリウム、ステアロイルアシルグルタミン酸、ステアロイルアシルグルタミン酸カリウム、ステアロイルアシルグルタミン酸二ナトリウム、硬化牛脂脂肪酸アシルグルタミン酸ナトリウム、ヤシ油脂肪酸・硬化牛脂脂肪酸アシルグルタミン酸ナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルアラニンナトリウム、ラウロイルメチルアラニン、ラウロイルメチルアラニンナトリウム、ラウロイルメチルアラニントリエタノールアミン、ミリストイルメチルアラニンナトリウム、ラウロイルメチルタウリンナトリウム、
【０１１４】
ヤシ油脂肪酸メチルタウリンカリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリンマグネシウム、ミリストイルメチルタウリンナトリウム、パルミトイルメチルタウリンナトリウム、ステアロイルメチルタウリンナトリウム、オレオイルメチルタウリンナトリウム、アルカンスルホン酸ナトリウム、テトラデセンスルホン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、スルホコハク酸ラウリル二ナトリウム、ヤシ油脂肪酸エチルエステルスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、セチル硫酸ナトリウム、アルキル(１１,１３,１５)硫酸トリエタノールアミン、アルキル(１２,１３)硫酸ナトリウム、アルキル(１２,１３)硫酸トリエタノールアミン、アルキル(１２,１４,１６)硫酸アンモニウム、アルキル(１２〜１３)硫酸ジエタノールアミン、アルキル(１２〜１４)硫酸トリエタノールアミン、アルキル(１２〜１５)硫酸トリエタノールアミン、ヤシ油アルキル硫酸マグネシウム・トリエタノールアミン、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸カリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸モノエタノールアミン、ラウリル硫酸ジエタノールアミン、ミリスチル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム、
【０１１５】
ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレン（１）アルキル（１１，１３，１５）エーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（１）アルキル（１１，１３，１５）エーテル硫酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレン（３）アルキル（１１〜１５）エーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（２）アルキル（１２，１３）エーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（３）アルキル（１２〜１４）エーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（３）アルキル（１２〜１５）エーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（２）ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（３）ミリスチルエーテル硫酸ナトリウム、高級脂肪酸アルカノールアミド硫酸エステルナトリウム、ラウリルリン酸、ラウリルリン酸ナトリウム、セチルリン酸カリウム、セチルリン酸ジエタノールアミン、
【０１１６】
ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンステアリルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルリン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンオクチルエーテルリン酸、ポリオキシエチレン（１０）アルキル（１２，１３）エーテルリン酸、ポリオキシエチレンアルキル（１２〜１５）エーテルリン酸、ポリオキシエチレンアルキル（１２〜１６）エーテルリン酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ジエタノールア
ミン等。
【０１１７】
陽イオン性界面活性剤：たとえば、ジオクチルアミン、ジメチルステアリルアミン、トリラウリルアミン、ステアリン酸ジエチルアミノエチルアミド、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、セチルトリメチルアンモニウムサッカリン、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキル（２０〜２２）トリメチルアンモニウム、臭化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキル（１６，１８）トリメチルアンモニウム、臭化ステアリルトリメチルアンモニウム、ステアリルトリメチルアンモニウムサッカリン、塩化アルキル（２８）トリメチルアンモニウム、塩化ジ（ポリオキシエチレン）オレイルメチルアンモニウム（２ＥＯ）、塩化ジポリオキシエチレンステアリルメチルアンモニウム、塩化ポリオキシエチレン（１）ポリオキシプロピレン(２５)ジエチルメチルアンモニウム、塩化トリ（ポリオキシエチレン）ステアリルアンモニウム（５ＥＯ）、
【０１１８】
塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、塩化ジアルキル（１２〜１５）ジメチルアンモニウム、塩化ジアルキル（１２〜１８）ジメチルアンモニウム、塩化ジアルキル（１４〜１８）ジメチルアンモニウム、塩化ジココイルジメチルアンモニウム、塩化ジセチルジメチルアンモニウム、塩化イソステアリルラウリルジメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ミリスチルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル（エチルベンジル）アンモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ラウロイルコラミノホルミルメチルピリジニウム、塩化ステアロイルコラミノホルミルメチルピリジニウム、臭化アルキルイソキノリウム、塩化メチルベンゼトニウム、塩化ベンゼトニウム等。
【０１１９】
両性界面活性剤：たとえば、２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、ラウリルジアミノエチルグリシンナトリウム、ウンデシルヒドロキシエチルイミダゾリイウムベタインナトリウム、ウンデシル−Ｎ−カルボキシメチルイミダゾリイウムベタイン、ヤシ油脂肪酸アシル−Ｎ−カルボキシエチル−Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミン二ナトリウム、ヤシ油脂肪酸アシル−Ｎ−カルボキシエトキシエチル−Ｎ−カルボキシエチルエチレンジアミン二ナトリウム、ヤシ油脂肪酸アシル−Ｎ−カルボキシメトキシエチル−Ｎ−カルボキシメチルエチレンジアミン二ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸ナトリウム、ラウリルアミノジプロピオン酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸トリエタノールアミン、パーム油脂肪酸アシル−Ｎ−カルボキシエチル−Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミンナトリウム、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ヤシ油アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ステアリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ステアリルジメチルベタインナトリウム、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン、パーム油脂肪酸アミドプロピルベタイン、ラウリン酸アミドプロピル酢酸ベタイン、リシノレイン酸アミドプロピルベタイン、ステアリルジヒドロキシエチルベタイン、ラウリルヒドロキシスルホベタイン等。
【０１２０】
非イオン性界面活性剤：たとえば、ポリオキシエチレン（１０）アルキル（１２，１３）エーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレン（３，７，１２）アルキル（１２〜１４）エーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリオキシエチレンミリスチルエーテル、ポリオキシエチレン−ｓｅｃ−アルキル（１４）エーテル、ポリオキシエチレンイソセチルエーテル、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２，１０，２０）イソステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルセチルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）アラキルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルドデシルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンジノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（１）ポリオキシプロピレン（１，２，４，８）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ポリオキシプロピレン（１，２，４，８）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ポリオキシプロピレン（１，２，４，８）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（１，２，４，８）セチルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（３４）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ポリオキシプロピレン（３０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（３４）ポリオキシプロピレン（２３）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、
【０１２１】
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、エチレングリコール脂肪酸エステル、自己乳化型モノステアリン酸エチレングリコール、ラウリン酸ジエチレングリコール、ミリスチン酸ポリエチレングリコール、パルミチン酸ポリエチレングリコール、ステアリン酸ジエチレングリコール、自己乳化型モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール、ジオクタン酸エチレングリコール、ジラウリン酸ジエチレングリコール、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジパルミチン酸ポリエチレングリコール（１５０）、ジステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸ジエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸エチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール、ジリシノレイン酸ポリエチレングリコール、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（６）ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（６）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、ポリオキシエチレン（２０）ヤシ油脂肪酸ソルビタン、
【０１２２】
モノラウリン酸ポリオキシエチレン（１０〜８０）ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（１５０）ソルビタン、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、親油型モノステアリン酸グリセリン、親油型モノオレイン酸グリセリン、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、ヤシ油脂肪酸グリセリル、ラウリン酸グリセリン、ミリスチン酸グリセリル、イソステアリン酸グリセリル、リシノレイン酸グリセリル、モノヒドロキシステアリン酸グリセリル、オレイン酸グリセリン、リノール酸グリセリル、エルカ酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、小麦胚芽油脂肪酸グリセリド、サフラワー油脂肪酸グリセリル、水素添加大豆脂肪酸グリセリル、飽和脂肪酸グリセリド、綿実油脂肪酸グリセリル、モノイソステアリン酸モノミリスチン酸グリセリル、モノ牛脂肪酸グリセリド、モノラノリン脂肪酸グリセリル、セスキオレイン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、ジアラキン酸グリセリル、モノラウリン酸ソルビタン、
【０１２３】
モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ヤシ油脂肪酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン、ジステアリン酸ソルビタン、イソパルミチン酸ジグリセリル、モノラウリン酸ポリ（４〜１０）
グリセリル、モノミリスチン酸ポリ（１０）グリセリル、モノステアリン酸ポリ（２〜１０）グリセリル、モノイソステアリン酸ポリ（２〜１０）グリセリル、モノオレイン酸ポリ（２〜１０）グリセリル、セスキオレイン酸ジグリセリル、ジイソステアリン酸ポリ（２〜１０）グリセリル、ジステアリン酸ポリ（６〜１０）グリセリル、トリイソステアリン酸ジグリセリル、トリステアリン酸ポリ（１０）グリセリル、トリオレイン酸ポリ（１０）グリセリル、テトライソステアリン酸ポリ（２）グリセリル、ペンタステアリン酸デカグリセリル、ペンタオレイン酸ポリ（６〜１０）グリセリル、ヘプタステアリン酸ポリ（１０）グリセリル、デカステアリン酸デカグリセリル、デカオレイン酸ポリ（１０）グリセリル、縮合リシノレイン酸ポリ（６）グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル、ヤシ油脂肪酸ショ糖エステル、アルキルグルコシド、ヤシ油アルキルジメチルアミンオキシド、ラウリルジメチルアミンオキシド、ジヒドロキシエチルラウリルジメチルアミンオキシド、ステアリルジメチルアミンオキシド、オレイルジメチルアミンオキシド、ポリオキシエチレンヤシ油アルキルジメチルアミンオキシド等。
【０１２４】
天然系界面活性剤：たとえば、サポニン、レシチン、大豆リン脂質、水素添加大豆リン脂質、大豆リゾリン脂質、水素添加大豆リゾリン脂質、卵黄レシチン、水素添加卵黄リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴリン脂質、スフィンゴミエリン、ガングリオシド、胆汁酸、コール酸、デオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、スピクリスポール酸、ラムノリピッド、トレハロースリピッド、ソホロリピッド、マンノシルエリスリトールリピッド、サーファクチン及びその塩等。
【０１２５】
紫外線吸収剤：たとえば、パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル等のパラアミノ安息香酸誘導体、ケイ皮酸ベンジル、ジパラメトキシケイ皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル、２，４−ジイソプロピルケイ皮酸メチル、２，４−ジイソプロピルケイ皮酸エチル、パラメトキシケイ皮酸カリウム、パラメトキシケイ皮酸ナトリウム、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、パラメトキシケイ皮酸２−エトキシエチル、パラエトキシケイ皮酸エチル等のケイ皮酸誘導体、
【０１２６】
ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル等のウロカニン酸誘導体、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−スルホベンゾフェノンナトリウム、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシ−５−スルホベンゾフェノンナトリウム等のベンゾフェノン誘導体、サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸−２−エチルヘキシル、サリチル酸フェニル、サリチル酸ベンジル、サリチル酸ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル等のサリチル酸誘導体、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メトキシフェニル）ベンゾトリアゾール、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシベンゾイルメタン等。
【０１２７】
粉体類および色材類：たとえば、カオリン、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、セリサイト、タルク、窒化ホウ素、マイカ、モンモリロナイト、麻セルロース末、小麦デンプン、シルク末、トウモロコシデンプン、ニトロ系色素、アゾ系色素、ニトロソ系色素、トリフェニルメタン系色素、キサンテン系色素、キノリン系色素、アントラキノン系色素、インジゴ系色素、ピレン系色素、フタロシアニン系色素、
【０１２８】
フラボノイド、キノン、ポルフィリン、水溶性アナトー、イカスミ末、カラメル、グア
イアズレン、クチナシ青、クチナシ黄、コチニール、シコニン、銅クロロフィリンナトリウム、パプリカ色素、ベニバナ赤、ベニバナ黄、ラッカイン酸、リボフラビン酪酸エステル等の天然色素、カーボンブラック、黄酸化鉄、黒酸化鉄、ベンガラ、コンジョウ、群青、酸化亜鉛、酸化クロム、酸化チタン、黒酸化チタン、酸化ジルコニウム、水酸化クロム、アルミナ、酸化マグネシウム、硫酸バリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、チタン酸リチウムコバルト、マンガンバイオレット、パール顔料等。
【０１２９】
植物抽出物：たとえば、アシタバエキス、アセンヤクエキス、アボガドエキス、アマチャエキス、アマチャズルエキス、アルテアエキス、アルニカエキス、油溶性アルニカエキス、アルモンドエキス、アロエエキス、アンソッコウエキス、イラクサエキス、イリス根エキス、ウイキョウエキス、ウコンエキス、エイジツエキス、エチナシ葉エキス、オウゴンエキス、オウバクエキス、オウレンエキス、オオムギエキス、オクラエキス、オトギリソウエキス、油溶性オトギリソウエキス、オドリコソウエキス、油溶性オドリコソウエキス、オノニスエキス、オランダカラシエキス、オレンジフラワー水、カキタンニン、カッコンエキス、カノコソウエキス、ガマエキス、カモミラエキス、油溶性カモミラエキス、カモミラ水、カラスムギエキス、カロットエキス、油溶性カロットエキス、カロット油、カワラヨモギエキス、カンゾウエキス、カンゾウ抽出末、カンゾウフラボノイド、カンタリスチンキ、キイチゴエキス、キウイエキス、キナエキス、キューカンバーエキス、キョウニンエキス、クインスシードエキス、クチナシエキス、クマザサエキス、クララエキス、クルミ殻エキス、クレマティスエキス、黒砂糖エキス、クロレラエキス、クワエキス、ケイヒエキス、ゲンチアナエキス、ゲンノショウコエキス、紅茶エキス、コウホネエキス、ゴボウエキス、油溶性ゴボウエキス、コムギ胚芽エキス、加水分解コムギ末、コメヌカエキス、コメヌカ発酵エキス、コンフリーエキス、サイシンエキス、サフランエキス、サボンソウエキス、油溶性サルビアエキス、サンザシエキス、サンショウエキス、シイタケエキス、シイタケエキス末、ジオウエキス、シコンエキス、油溶性シコンエキス、シソエキス、シナノキエキス、油溶性シナノキエキス、シモツケソウエキス、
【０１３０】
シャクヤクエキス、ジュズダマエキス、ショウキョウエキス、油溶性ショウキョウエキス、ショウキョウチンキ、ショウブ根エキス、シラカバエキス、油溶性シラカバエキス、シラカバ樹液、スイカズラエキス、スギナエキス、油溶性スギナエキス、スコルジニン、ステビアエキス、セイヨウキズタエキス、セイヨウサンザシエキス、セイヨウニワトコエキス、セイヨウネズエキス、セイヨウノコギリソウエキス、油溶性セイヨウノコギリソウエキス、セイヨウハッカエキス、ゼニアオイエキス、セロリエキス、センキュウエキス、センキュウ水、センブリエキス、ダイズエキス、タイソウエキス、タイムエキス、チョウジエキス、チンピエキス、ツバキエキス、ツボクサエキス、油溶性テウチグルミエキス、デュークエキス、テルミナリアエキス、トウキエキス、油溶性トウキエキス、トウキ水、トウキンセンカエキス、油溶性トウキンセンカエキス、豆乳末、トウニンエキス、トウヒエキス、ドクダミエキス、トマトエキス、トルメンチラエキス、納豆エキス、ニンジンエキス、油溶性ニンジンエキス、ニンニクエキス、ノバラエキス、油溶性ノバラエキス、バクガエキス、バクガ根エキス、バクモンドウエキス、パセリエキス、ハダカムギ葉汁濃縮物、蒸留ハッカ水、ハマメリス水、ハマメリス抽出液、バラエキス、パリエタリアエキス、ヒキオコシエキス、ビワ葉エキス、油溶性ビワ葉エキス、フキタンポポエキス、ブクリョウエキス、ブッチャーブルームエキス、ブッチャーブルームエキス末、
【０１３１】
ブドウエキス、ブドウ葉エキス、ブドウ水、ヘイフラワーエキス、ヘチマエキス、ヘチマ水、ベニバナエキス、油溶性ボダイジュエキス、ボダイジュ水、ボタンエキス、ホップエキス、油溶性ホップエキス、マツエキス、マリアアザミエキス、マロニエエキス、油溶性マロニエエキス、ムクロジエキス、メリッサエキス、メリロートエキス、モモ葉エキス、油溶性モモ葉エキス、モヤシエキス、ヤグルマギクエキス、ヤグルマギク水、ユーカリエキス、ユキノシタエキス、ユリエキス、ヨクイニンエキス、油溶性ヨクイニンエキス、
ヨモギエキス、ヨモギ水、ラベンダーエキス、ラベンダー水、リンゴエキス、レイシエキス、レタスエキス、レンゲソウエキス、ローズ水、ローマカミツレエキス、ワレモコウエキス等。
【０１３２】
アミノ酸類及びペプチド類：たとえば、グリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、シスチン、システイン、メチオニン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、γ−アミノ酪酸、ＤＬ−ピロリドンカルボン酸、ε−アミノカプロン酸、加水分解エラスチン、水溶性エラスチン、加水分解コラーゲン、水溶性コラーゲン、カゼイン、グルタチオン、小麦ペプチド、大豆ペプチド等。
【０１３３】
ビタミン類およびビタミン様作用因子類：たとえば、レチノール、レチナール、レチノイン酸、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のビタミンＡ類、α−カロチン、β−カロチン、γ−カロチン、δ−カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、エキネノン、アスタキサンチン等のカロテノイド類、チアミン類等のビタミンＢ１類、リボフラビン等のビタミンＢ２類、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン等のビタミンＢ６類、シアノコバラミン等のビタミンＢ１２類、葉酸類、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸類、ビオチン類、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、ステアリン酸Ｌ−アスコルビル、パルミチン酸Ｌ−アスコルビル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、テトライソパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル二ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸−２−リン酸エステル、リン酸Ｌ−アスコルビルナトリウム、リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド、パルミチン酸アスコルビルリン酸ナトリウム、２−ヘキシルデカン酸アスコルビルリン酸ナトリウム等のビタミンＣ類、
【０１３４】
エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類、ｄ−α−トコフェロール、ＤＬ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、トコフェリルリン酸ナトリウム、トコフェリルジメチルグリシネート及びその塩等のビタミンＥ類、ユビキノン類、ビタミンＫ類、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、α−リポ酸、オロット酸等。
【０１３５】
防腐剤：たとえば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ウンデシレン酸、サリチル酸、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸メチルナトリウム、フェノキシエタノール、感光素１０１号、感光素２０１号、感光素４０１号等。
【０１３６】
酸化防止剤：たとえば、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、パラヒドロキシアニソール、没食子酸オクチル等。
【０１３７】
封鎖剤：たとえば、エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸三ナトリウム、エデト酸、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸、フィチン酸、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等の金属イオン性化合物。
【０１３８】
保湿剤：たとえば、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ベタイン、乳酸菌培養液、
酵母エキス、セラミド等。
【０１３９】
抗炎症剤：たとえば、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、β−グリチルレチン酸、グリチルレチン酸グリセリン、グリチルレチン酸ステアリル、塩化リゾチーム、ヒドロコルチゾン、アラントイン等。
【０１４０】
ｐＨ調整剤：たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン等。
【０１４１】
塩類：たとえば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム等。
【０１４２】
α−ヒドロキシ酸類：たとえば、クエン酸、グリコール酸、酒石酸、乳酸等。
【０１４３】
美白剤：たとえば、アルブチン、α−アルブチン、プラセンタエキス等。
【０１４４】
精油類：たとえば、アンゼリカ油、イランイラン油、エレミ油、カミツレ油、ローマカミツレ油、カルダモン油、カラムス油、ガルバナム油、カンファー油、キャロットシード油、チョウジ油、ケイヒ油、コリアンダー油、サイプレス油、サンダルウッド油、シダーウッド油、シトロネラ油、シナモンリーフ油、ジャスミンアブソリュート、ジュニパーベリー油、ジンジャーエクストラクト、スペアミント油、セダー油、ゼラニウム油、タイム油、ティーツリー油、ナツメグ油、ニアウリ油、ネロリ油、パイン油、バジル油、ハッカ油、パチュリー油、パルマローザ油、フェンネル油、プチグレン油、ブラックペッパー油、フランキンセンス油、ベチバ油、ペパーミント油、ベルガモット油、ベンゾイン油、ボアドローズ油、マジョラム油、ミルラ油、メリッサ油、ユーカリ油、ラベンサラ油、ラバンジン油、ラベンダー油、リンデン油、ローズ油、ローズウッド油、ロベージ油等。
【０１４５】
テルペン類：たとえば、ピネン、テルピネン、テルピノーレン、ミルセン、ロンギフィーレン等。
【０１４６】
香料、水、などの成分。
【０１４７】
本発明の皮膚外用剤は、上述した成分を、所望の含有量となるように用いて、その剤型および形態に応じて常法に従い、溶解、混合あるいは分散等することにより製造できる。
本発明の皮膚外用剤は、使用時に皮膚と接触させて用いるものであればどのような剤型、形態であってもよく、皮下脂肪の代謝を所望する部位近傍の皮膚と接触させて用いるものがより好ましい。また使用者の性別、老若を問わない。さらにはヒトの他に、動物類の皮膚に接触させるものも含む。
【０１４８】
具体的には、たとえば、固体、液体、半固体、気体のほか、粉体、顆粒、錠形、ゲル状、泡状など多数の剤型が挙げられるが、特にこれに限定されるものではない。また、その形態としては、たとえば、スキンミルク、スキンクリーム、ファンデーションクリーム、マッサージクリーム、クレンジングクリーム、シェービングクリーム、クレンジングフォーム、化粧水、ローション、パック、口紅、頬紅、アイシャドー、マニキュア、石鹸、ボディーシャンプー、ハンドソープ、シャンプー、リンス、ヘアトニック、トリートメント、ヘアクリーム、ヘアスプレー、育毛剤、養毛剤、染毛剤、整髪料、脱毛剤、ふけ防止剤、歯磨、義歯接着剤、うがい剤、パーマネントウェーブ剤、カーリング剤、スタイリング剤、軟膏剤、パップ剤、テープ剤、入浴剤、制汗剤、日焼防止剤等が広義には含まれ、使用時に皮膚に接触させるものなら種類を問わないが、化粧料として使用できる形態である
ことが好ましい。
【０１４９】
本発明の皮膚外用剤の好ましい一形態は、過剰な脂質の存在あるいは脂質代謝量の低下に関係する皮膚の障害や老化、肥満などの改善・予防を目的とする化粧料である。該目的の具体例としては、痩身、抗セルライト、肌の引き締め、皮脂過剰によるテカリ・ベタツキ・化粧崩れの防止、脂漏性皮膚炎の改善、脂漏性皮膚炎に伴う脱毛の予防、抗アクネ、体臭の防止、過酸化脂質生成にともなう肌荒れ・色素沈着などの皮膚美容上の問題の防止、脂質のエネルギー転換促進による皮膚の老化防止・活性化・スキンケア等が挙げられる。本発明の皮膚外用剤は、このような目的を達成するための化粧料として、痩身用化粧料、抗セルライト化粧料、収斂化粧料、皮脂調節化粧料、養毛化粧料、抗アクネ化粧料、体臭防止化粧料、抗肌荒れ化粧料、抗老化化粧料、美白化粧料のいずれかとして好適に使用できる。
【０１５０】
本発明の皮膚外用剤が化粧料である場合には、上述したその他の成分のうち、一般に化粧料として使用可能なものを用いることができ、これらに加えて既存の化粧品原料をさらに使用することもできる。たとえば、化粧品原料基準第二版注解、日本公定書協会編、１９８４（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格追補、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別許可基準、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別配合成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９７（薬事日報社）、化粧品原料辞典、平成３年（日光ケミカルズ）及び新しい化粧品機能素材３００、２００２（シーエムシー出版）等に記載されている全ての化粧品原料を使用することができる。
【０１５１】
なお、特に限定されるものではないが、水性製剤の態様における製剤安定性の改善という本発明の効果をより有効に発揮させる観点からは、上述した剤型および形態のうちでも、水性媒体が含まれているものを選択することが好ましい。
【０１５２】
以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【０１５３】
［合成例１］
２−ヘキシルデカン酸Ｌ−カルニチン塩酸塩の合成
Ｌ−カルニチン45.6g(0.283mol)を氷浴中で、トリフルオロ酢酸150mLに溶かし、そこに２−ヘキシルデカン酸クロリド116.6g(0.425mol)を10分かけて滴下した。80℃、4時間加熱攪拌を行い、その後、減圧蒸留にて溶媒を留去した。得られた焦げ茶色油状物 264.6gをｎ−ヘキサン200mLにて3回洗浄し、黒色油状物を200mL採取した。この油状物を3.0g取り、エタノール20mL、ｎ−ブタノール30mL、水60mLで抽出を行い、得られた有機層を水60mLで洗浄、さらにエタノール20mL、水60mLの混液で洗浄した。得られた有機層をさらに水60mLで洗浄した。有機層を採取して乾燥、溶媒留去して２−ヘキシルデカン酸Ｌ−カルニチン塩酸塩を2.0g得た。
【０１５４】
この目的物質の構造は、下記のとおり、ＮＭＲ、液体クロマトグラフ質量分析（LC/MS）、および元素分析により確認した。
＜ＮＭＲ＞
1H-NMR(CDCl3); 0.90 ppm (6H, t, 7.0Hz)、 1.29-1.62 ppm (24H, m)、 2.41 ppm (1H, m)、 2.76 ppm (2H, d, 6.0 Hz)、 3.21 ppm (9H, s)、 3.75 ppm (1H, d, 14.6Hz)、 3.92 ppm (1H, dd, 8.2, 14.6Hz)、 5.60-5.64 ppm (1H, m)  NMR装置：Burker Advance 500
試料濃度：40mg試料/422mg 重クロロホルム
温度：室温
＜液体クロマトグラフ−質量分析（ＬＣ／ＭＳ）＞
MS(ESI) m/z： 400.5 [M+]（LC/MSによる。）
液体クロマトグラフフィー（LC）装置： Agilent 1100シリーズ、カラム： Shodex シリカC8-5B、カラム温度： 40℃、溶離液： 20mM 酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝30／70、流速： 1.0mL/min、試料濃度・注入量： 10μL×5mg/mL 溶離液、検出：フォトダイオードアレイ  UV200-700nm、
質量分析（MS）装置： Thermoquest LCQ Advantage、イオン化法：ESI（エレクトロスプレーイオン化）法、スキャン範囲：  ｍ/Z  50〜1000（正負交互）、MS/MSコリジョンエネルギー：  40％
＜元素分析＞
元素分析：  C 62.8%、H 10.6%、N 3.5%、O 14.9%、Cl  8.2%
（C、H、N、O：  有機元素分析装置 CHNS-932+酸素分析用オプションVTF-900（LECO社）による。リファレンス： sym-ジフェニルチオ尿素（CHN分析）、p-ニトロアニリン（O分析））（Cl：  イオンクロマトグラフィーによる。試料1mgを正確に秤量し溶離液（1.8mMNa2CO3 + 1.7mM NaHCO3）で100mLに定容、陰イオンクロマトグラフィー（DIONEX DX-500）で測定、試料中Cl含量に換算。カラム  Shodex SI-90 4E、流速1.0mL/min、注入量25μL、検出器：電気伝導度検出器、サプレッサー：ASRS-I）
［合成例２］
２−メチルパルミチン酸Ｌ−カルニチン塩酸塩の合成
Ｌ−カルニチン45.6g(0.283mol)を氷浴中で、トリフルオロ酢酸150mLに溶かし、そこに２−メチルパルミチン酸クロリド122.4g(0.425mol)を10分かけて滴下した。80℃、4時間加熱攪拌を行い、その後、減圧蒸留にて溶媒を留去した。得られた焦げ茶色油状物 278.0gをｎ−ヘキサン200mLにて3回洗浄し、黒色油状物を200mL採取した。この油状物を3.0g取り、エタノール20mL、ｎ−ブタノール30mL、水60mLで抽出を行い、得られた有機層を水60mLで洗浄、さらにエタノール20mL、水60mLの混液で洗浄した。得られた有機層をさらに水60mLで洗浄した。有機層を採取して乾燥、溶媒留去して２−メチルパルミチン酸Ｌ−カルニチン塩酸塩を2.2g得た。
【０１５５】
この目的物質の構造は、合成例１と同様にして、下記のとおり、ＮＭＲ、液体クロマトグラフ質量分析（LC/MS）、および元素分析により確認した。
＜ＮＭＲ＞
1H-NMR(CDCl3); 2.50 ppm (1H, m)、 2.75 ppm (1H, dd, 6.2, 1.5Hz)、 2.80 ppm (1H, m)、3.73 ppm (1H, d, 14.4Hz)、 3.91 ppm (1H, dd, 14.4, 8.5Hz)、 5.61-5.65 ppm (1H, m)
＜液体クロマトグラフ−質量分析（ＬＣ／ＭＳ）＞
MS(ESI) m/z： 414.5 [M+]
＜元素分析＞
C 64.3%、H 10.3%、N 3.2%、O 14.2%、Cl  8.0%
［合成例３］
ヒドロキシクエン酸−２−パルミテートの合成
（１）ヒドロキシクエン酸トリベンジルエステルの合成
２００ｍＬナスフラスコにヒドロキシクエン酸カルシウム塩２．９６ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸一水和物５．８６ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール１０ｇ（９２．５ｍｍｏｌ）、トルエン２０ｍＬを仕込み、共沸する水を除きながら４時間還流下で攪拌した。放冷した後、酢酸エチルを５０ｍＬ加え、良く攪拌した。これを５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬの入った５００ｍＬビーカー中に少しずつ攪拌しながら加えた。不溶物を除き、水層を分離した後、有機層を水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒とベンジルアルコールを減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：酢酸エチル（５：１）で
溶出して目的物１．９６ｇ（収率４０％）を白色固体として得た。
（２）ヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−パルミテートの合成
５０ｍＬナスフラスコに、上記（１）で合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル２３９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍＬ、パルミチン酸クロライド１６５ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を仕込み、氷冷下でトリエチルアミン６１ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶かした溶液を加え、同温で３０分、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル１００ｍＬと水５０ｍＬを加え、常法に従って有機層を洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）で溶出して目的物３３０ｍｇ（収率９２％）を白色固体として得た。
（３）ヒドロキシクエン酸−２−パルミテートの合成
５０ｍＬナスフラスコに上記（２）で合成したヒドロキシクエン酸トリベンジルエステル−２−パルミテート３００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を仕込み、エタノール５ｍＬ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍＬを加えた。触媒として１０質量％パラジウム活性炭を４０ｍｇ加えて接触還元を２時間行った。触媒をろ別し、溶媒を減圧留去して得られた残渣にヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、目的物１７５ｍｇ（収率８４％）を白色固体として得た。
【０１５６】
この目的物の構造は下記の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより確認された。
1H−NMR (270 MHz, DMSO−D6, ppm)： 5.0 (s, 1H, CH)，3.2-3.8 (br, 4H, OH, COOH)，2.7-3.0 (dd, 2H, -CH2COOH)，2.0-2.2 (m, 2H, -CH2COOC-)，1.0-1.5 (m, 26H, -(CH2)13-)，0.8-0.9 (t, 3H, CH3-)．
［参考例１］
水性媒体存在下における安定性試験
被検物質として、
１）アセチルＬ−カルニチン塩酸塩（Sigma-Aldrich社より入手）
２）パルミチン酸Ｌ−カルニチン塩酸塩（Sigma-Aldrich社より入手）
３）２−ヘキシルデカン酸Ｌ−カルニチン塩酸塩（合成例１）
４）２−メチルパルミチン酸Ｌ−カルニチン塩酸塩（合成例２）
の４種類を用いた（なお、上記被験物質（１）（２）は比較対照のため用いた）。
【０１５７】
上記各被験物質を、5質量％の1,2−ヘキサンジオールを含むダルベッコＰＢＳ（−）に溶解し、さらに1N NaOHを加えてpH7とし、0.3質量％の各被験物質溶液を得た。得られた溶液を、ガラスバイアルに密栓封入し、ウォーターバス中で80℃に保った。
【０１５８】
溶液を各所定時間後に回収し、逆相HPLC（カラム：Shodex C8-5B、溶離液：70%アセトニトリル、流速1.0mL/min）に供し、得られるピークの210nmの紫外吸収強度から、被験物質由来の残存するカルニチン誘導体濃度を測定した。各所定時間における、被験物質由来のカルニチン誘導体の残存率を図１に示す。
【０１５９】
図１より、α−分岐型アシル基を有するカルニチン誘導体である２−ヘキシルデカン酸Ｌ−カルニチン、２−メチルパルミチン酸Ｌ−カルニチンは、その他の直鎖型アシル基を有するアシルカルニチンに比べ、残存率が高く水系溶液において格段に安定性が高いことがわかる。
【０１６０】
［実施例１］
マウス３Ｔ３−Ｆ４４２Ａ細胞（大日本製薬製）を９６ウェルマイクロプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ2 雰囲気下、１０質量％ＦＣＳを含むＤＭＥＭ培地（インビトロジェン株式会社製）にて２週間培養した。
【０１６１】
大部分の細胞が脂肪細胞に分化したことを顕鏡して確認した後、基剤として２−ヘキシルデカン酸Ｌ−カルニチン塩酸塩または２−メチルパルミチン酸−Ｌ−カルニチン塩酸塩と、被検物質として下記表１に記載の各添加剤とを、表１に記載の濃度（但しガルシニアエキスはヒドロキシクエン酸を70質量%含むものとしてヒドロキシクエン酸濃度換算で添加）で含む培地に交換し、さらに４日間培養した。対照としては、被験物質を添加しない条件で培養したものを用いた。
【０１６２】
４日間培養後、細胞をダルベッコＰＢＳ（−）で３回洗浄し、細胞内に蓄積されたトリグリセリド量をオイルレッド染色法により定量した。各被験物質でのトリグリセライド蓄積量を、それぞれ対照を１００としたときの相対値で表１に示す。
【０１６３】
【表１】
2007254393.tif 000010
【０１６４】
［実施例２］
表２に示した各組成に従い皮膚外用剤を調製した。得られた製剤はいずれも２５℃１ヶ月間の保存下で安定であり、外用に適する性状であった。
【０１６５】
【表２】
2007254393.tif 000011
【図面の簡単な説明】
【０１６６】
【図１】図１は、参考例１の水系溶液中での所定時間経過後における被験物質由来カルニチン誘導体の残存率を示すグラフである。
【図１】
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