(57)【要約】【課題】  薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層とを有する経口投与剤であって、水膨潤性ゲル形成層の厚さが１０μｍ未満であっても、水膨潤性ゲル形成層が十分なゲル化能及びマスキング能を発揮することができる経口投与剤を提供する。【解決手段】  経口投与剤１ａは、薬物含有層１１ａと、薬物含有層１１ａの一方の側に積層された水膨潤性ゲル形成層１２ａと、薬物含有層１１ａの他方の側に積層された水膨潤性ゲル形成層１２ｂとを有し、所定の方法によって算出される水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂのゲル分率は６５％以上である。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層とを有する経口投与剤であって、
下記工程（１）〜（１０）によって算出される前記水膨潤性ゲル形成層のゲル分率が６５％以上である前記経口投与剤。
工程（１）：経口投与剤から水膨潤性ゲル形成層を分離し、分離した水膨潤性ゲル形成層を２つの断片（Ａ）及び（Ｂ）に切断する。
工程（２）：断片（Ａ）の質量（ａ）を測定する。
工程（３）：断片（Ａ）を１０５℃で４時間乾燥させ、乾燥後の断片（Ａ）の質量（ｂ）を測定する。
工程（４）：乾燥前の断片（Ａ）の単位質量あたりの水分量（ｃ）を、式：ｃ＝（ａ−ｂ）／ａに基づき算出する。
工程（５）：断片（Ｂ）の質量（ｄ）を測定する。
工程（６）：断片（Ｂ）に含有される水分以外の成分の質量（ｅ）を、式：ｅ＝ｄ−ｄ×ｃに基づき算出する。
工程（７）：ナイロン袋（１２０メッシュ，質量（ｆ））に断片（Ｂ）を入れて密閉し、０．９％生理食塩水に２４時間浸漬する。
工程（８）：浸漬２４時間後に生理食塩水から取り出したナイロン袋を１０５℃で４時間乾燥させ、乾燥後のナイロン袋の質量（ｇ）を測定する。
工程（９）：乾燥後のナイロン袋に在中する断片（Ｂ）の質量（ｈ）を、式：ｈ＝ｇ−ｆに基づき算出する。
工程（１０）：断片（Ｂ）のゲル分率（ｉ）を、式：ｉ＝（ｈ／ｅ）×１００に基づき算出する。
【請求項２】
前記水膨潤性ゲル形成層が、所定の成分を含有する液の塗布及び乾燥により形成させた水膨潤性ゲル形成層を、前記工程（１）〜（１０）によって算出されるゲル分率が６５％以上となるように熱処理したものである請求項１記載の経口投与剤。
【請求項３】
前記熱処理の温度が６０℃以上である請求項２記載の経口投与剤。
【請求項４】
前記経口投与剤が、前記薬物含有層の一方の側に直接又は中間層を介して積層された第１の水膨潤性ゲル形成層と、前記薬物含有層の他方の側に直接又は中間層を介して積層された第２の水膨潤性ゲル形成層とを有し、
前記工程（１）〜（１０）によって算出される前記第１及び第２の水膨潤性ゲル形成層のゲル分率が６５％以上である請求項１記載の経口投与剤。
【請求項５】
前記水膨潤性ゲル形成層が、前記経口投与剤の最外層に設けられている請求項１記載の経口投与剤。
【請求項６】
前記経口投与剤がフィルム状製剤である請求項１〜５のいずれかに記載の経口投与剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は経口投与剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口投与剤は、薬物の苦味や渋味等による不快感、服薬による嘔気や嘔吐、服薬拒否等の様々な原因によって服薬コンプライアンスが低下する。例えば、経口投与剤の一般的な剤型である固形製剤（例えば、錠剤、カプセル剤等）の場合、そのままでは飲み込み難いため、通常は多量の水とともに服用しなければならず、服薬コンプライアンスが低下する。特に高齢者や幼児においては、固形製剤を飲み込むことができず、服薬コンプライアンスの低下が多く見られる。また、固形製剤の場合、誤って気管に詰まらせてしまう危険性や、食道に貼り付いて食道腫瘍が形成してしまう危険性がある。
【０００３】
そのため、薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層とを有する経口投与剤であって、水膨潤性ゲル形成層が経口投与剤の最外層に設けられた経口投与剤が開発されている（特許文献１参照）。上記経口投与剤の最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層は、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、上記経口投与剤は飲み込みやすい大きさ、形状、弾力、粘度等を有する剤形に変化する。したがって、患者は上記経口投与剤を容易に服用することができる。また、服用の際、経口投与剤が患者の気管に詰まる危険性が低下するので、患者が老人や乳幼児の場合であっても安全に服用することができる。さらに、上記経口投与剤の最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層は、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、薬物含有層に含有される薬物の味（例えば苦味、渋味）、臭い等をマスキングすることができる。
【特許文献１】国際公開ＷＯ０２／０８７６２２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１において、水膨潤性ゲル形成層の厚さが１０μｍ未満であると、水膨潤性ゲル形成層は十分なゲル化能及びマスキング能を発揮することができない。そこで、特許文献１では、水膨潤性ゲル形成層が十分なゲル化能及びマスキング能を発揮することができるように、水膨潤性ゲル形成層の厚さを１０μｍ以上にすることが必要である。しかしながら、水膨潤性ゲル形成層の厚さは、水膨潤性ゲル形成層を形成させるために必要な塗工液の乾燥時間、原材料費等に関連し、水膨潤性ゲル形成層の厚さを小さくすることができれば、塗工液の乾燥時間を短縮することができるとともに、原材料費を削減することができる。
【０００５】
そこで、本発明は、薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層とを有する経口投与剤であって、水膨潤性ゲル形成層の厚さが１０μｍ未満であっても、水膨潤性ゲル形成層が十分なゲル化能及びマスキング能を発揮することができる経口投与剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するために、本発明は、薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層とを有する経口投与剤であって、下記工程（１）〜（１０）によって算出される前記水膨潤性ゲル形成層のゲル分率が６５％以上である前記経口投与剤を提供する。
工程（１）：経口投与剤から水膨潤性ゲル形成層を分離し、分離した水膨潤性ゲル形成層を２つの断片（Ａ）及び（Ｂ）に切断する。
工程（２）：断片（Ａ）の質量（ａ）を測定する。
工程（３）：断片（Ａ）を１０５℃で４時間乾燥させ、乾燥後の断片（Ａ）の質量（ｂ）を測定する。
工程（４）：乾燥前の断片（Ａ）の単位質量あたりの水分量（ｃ）を、式：ｃ＝（ａ−ｂ）／ａに基づき算出する。
工程（５）：断片（Ｂ）の質量（ｄ）を測定する。
工程（６）：断片（Ｂ）に含有される水分以外の成分の質量（ｅ）を、式：ｅ＝ｄ−ｄ×ｃに基づき算出する。
工程（７）：ナイロン袋（１２０メッシュ，質量（ｆ））に断片（Ｂ）を入れて密閉し、０．９％生理食塩水に２４時間浸漬する。
工程（８）：浸漬２４時間後に生理食塩水から取り出したナイロン袋を１０５℃で４時間乾燥させ、乾燥後のナイロン袋の質量（ｇ）を測定する。
工程（９）：乾燥後のナイロン袋に在中する断片（Ｂ）の質量（ｈ）を、式：ｈ＝ｇ−ｆに基づき算出する。
工程（１０）：断片（Ｂ）のゲル分率（ｉ）を、式：ｉ＝（ｈ／ｅ）×１００に基づき算出する。
【０００７】
上記工程（１）〜（１０）によって算出される水膨潤性ゲル形成層のゲル分率が６５％以上であると、水膨潤性ゲル形成層の厚さが１０μｍ未満であっても、水膨潤性ゲル形成層は十分なゲル化能及びマスキング能を発揮することができる。水膨潤性ゲル形成層の厚さを１０μｍ未満とすることにより、塗工液の乾燥時間を短縮することができるとともに、原材料費を削減することができる。
【０００８】
本発明の経口投与剤において、前記水膨潤性ゲル形成層が、所定の成分を含有する液の塗布及び乾燥により形成させた水膨潤性ゲル形成層を、前記工程（１）〜（１０）によって算出されるゲル分率が６５％以上となるように熱処理したものであることが好ましい。なお、「所定の成分を含有する液」は水膨潤性ゲル形成層を形成させるための液であり、当該液は、水膨潤性ゲル形成層を構成する成分（水膨潤性ゲル形成剤等）を含有する。
【０００９】
所定の成分を含有する液の塗布及び乾燥により水膨潤性ゲル形成層を形成させる場合、上記工程（１）〜（１０）によって算出されるゲル分率を６５％以上とすることはできないが、所定の成分を含有する液の塗布及び乾燥により形成させた水膨潤性ゲル形成層を熱処理する場合、上記工程（１）〜（１０）によって算出されるゲル分率を６５％以上とすることができる。
【００１０】
本発明の経口投与剤において、前記熱処理の温度が６０℃以上であることが好ましい。熱処理の温度が６０℃以上であると、上記工程（１）〜（１０）によって算出されるゲル分率を６５％以上とするために必要な熱処理の時間を短縮することができる。
【００１１】
本発明の経口投与剤において、前記経口投与剤が、前記薬物含有層の一方の側に直接又は中間層を介して積層された第１の水膨潤性ゲル形成層と、前記薬物含有層の他方の側に直接又は中間層を介して積層された第２の水膨潤性ゲル形成層とを有し、前記工程（１）〜（１０）によって算出される前記第１及び第２の水膨潤性ゲル形成層のゲル分率が６５％以上であることが好ましい。この場合、第１及び第２の水膨潤性ゲル形成層が患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化することにより、薬物含有層に含有される薬物の味（例えば苦味、渋味）、臭い等を効果的にマスキングすることができる。
【００１２】
本発明の経口投与剤において、前記水膨潤性ゲル形成層が、前記経口投与剤の最外層に設けられていることが好ましい。
【００１３】
本発明において、「最外層」とは、経口投与剤が患者等の口腔内にあるときに経口投与剤の外面を構成する層を意味する。したがって、「最外層」には、投与前において経口投与剤の外面を構成する層はもちろん、投与前においては経口投与剤の外面を構成しないが、患者の口腔内にあるときに経口投与剤の外面を構成する層も含まれる。例えば、水膨潤性ゲル形成層のさらに外層として別の層が設けられている場合であっても、この外層が、患者の口腔内では唾液等の水分によって分解又は溶解してしまう場合、患者の口腔内においては水膨潤性ゲル形成層が経口投与剤の外面を構成することとなるので、水膨潤性ゲル形成層は経口投与剤の最外層に設けられていることになる。
【００１４】
経口投与剤の最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層は、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、経口投与剤は飲み込みやすい大きさ、形状、弾力、粘度等を有する剤形に変化する。したがって、患者は経口投与剤を容易に服用することができる。また、服用の際、経口投与剤が患者の気管に詰まる危険性が低下するので、患者が老人や乳幼児の場合であっても安全に服用することができる。唾液が少なく水膨潤性ゲル形成層が十分にゲル化しない患者の場合には、少量の水とともに服用させたり、投与前に予め水に浸したりすることで同様の効果を発揮させることができる。このときに必要となる水は、錠剤、カプセル剤等の固形製剤を服用するときに必要となる水と比べて非常に少量である。
また、経口投与剤の最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層は、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、薬物含有層に含有される薬物の味（例えば苦味、渋味）、臭い等をマスキングすることができる。
【００１５】
本発明の経口投与剤において、前記経口投与剤がフィルム状製剤であることが好ましい。
本発明の経口投与剤がフィルム状製剤である場合、製剤中の水分含有量を低く抑えることができるので、水分を多量に含むゼリー状の製剤に比べ、薬物含有層に含有される薬物（特に加水分解しやすい薬物）の安定性を向上させることができる。さらに、製剤の取り扱いが容易となるとともに、製剤の包装コストの軽減を図ることができる。
【００１６】
また、本発明の経口投与剤がフィルム状製剤である場合、薬物含有層の薬物量が増加して薬物含有層のフィルム強度が低下しても、水膨潤性ゲル形成層及び／又は中間層にフィルム形成性を付与することによってフィルム状製剤全体としての強度を保持することができる。したがって、薬物含有層には、投与量が微量な薬物から大量な薬物まで広範な種類の薬物や、フィルム強度の低下を招きやすい不溶性でかさ高い薬物を含有させることができる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層とを有する経口投与剤であって、水膨潤性ゲル形成層の厚さが１０μｍ未満であっても、水膨潤性ゲル形成層が十分なゲル化能及びマスキング能を発揮することができる経口投与剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、図面に基づいて本発明の実施形態を説明する。
図１は、本発明の経口投与剤の一実施形態を示す断面図である。
図１に示すように、本実施形態に係る経口投与剤１ａは、薬物含有層１１ａと、薬物含有層１１ａの一方の側に積層された水膨潤性ゲル形成層１２ａと、薬物含有層１１ａの他方の側に積層された水膨潤性ゲル形成層１２ｂとを有する。
【００１９】
経口投与剤１ａは、好ましくはフィルム状製剤（シート状製剤）である。経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合、製剤中の水分含有量を低く抑えることができるので、水分を多量に含むゼリー状の製剤に比べ、薬物含有層１１ａに含有される薬物（特に加水分解しやすい薬物）の安定性を向上させることができる。また、製剤の取り扱いが容易となるとともに、製剤の包装コストの軽減を図ることができる。
【００２０】
薬物含有層１１ａは、投与すべき薬物を含有する層である。
薬物含有層１１ａの厚さは、経口投与可能な範囲内において適宜調節することができる。経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合、薬物含有層１１ａの厚さは０．１〜１０００μｍであることが好ましく、１０〜２００μｍであることがさらに好ましい。薬物含有層１１ａの厚さが０．１μｍ未満であると精度よくフィルム化することが困難となる（すなわち、薬物含有層１１ａの薬物含有量にバラツキが生じる）一方、薬物含有層１１ａの厚さが１０００μｍを超えるとフィルムのコシが強くなり服用し難くなる。
【００２１】
薬物含有層１１ａは、投与すべき薬物のみからなっていてもよいが、通常、投与すべき薬物を所望の状態で薬物含有層に保持するための基剤として、薬学的に許容され得る賦形剤、結合剤、崩壊剤、マスキング剤、着色剤、可塑剤等を含有させてもよい。基剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース等のセルロース及びその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩（例えばナトリウム塩）；α−デンプン、酸化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、デキストリン、デキストラン等のデンプン及びそれらの誘導体；プルラン、キサンタンガム、シクロデキストリン等の糖類；キシリトール、マンニトール、ソルビトール等の糖アルコール類；メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・メタアクリル酸コポリマー、メタアクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸エチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムコポリマー、メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・メタアクリル酸塩化メチルコポリマー、メタアクリル酸・アクリル酸塩化エチルコポリマー等のアクリル酸誘導体；シエラック；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート；ポリ酢酸ビニル；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体；アラビアゴム、トラガカントゴム等の天然ゴム類；キチン、キトサン等のポリグルコサミン類；ゼラチン、カゼイン、ダイズ蛋白等の蛋白質等が挙げられ、添加目的に応じて、これらのうちの１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。また、薬物含有層１１ａには、着色、保形性向上等を目的として、酸化チタン、リン酸一水素カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、ステアリン酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸等の無機フィラーのうち１種類又は２種類以上を選択して添加することができる。さらに、薬物含有層１１ａには、薬物含有層１１ａに適度な柔軟性を付与するために、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖等の可塑剤のうち１種類又は２種類を選択して添加することができる。
【００２２】
薬物含有層１１ａに含有される基剤の量は、薬物含有層１１ａを形成することが可能となる量であり、その量は基剤の種類等に応じて適宜調節することができるが、薬物含有層１１ａの通常２０質量％以上、好ましくは６０質量％以上である。基剤の総含有量が２０質量％未満であると薬物含有層１１ａの形成が不十分となる。なお、基剤の含有量の上限値は、１００質量％から薬物含有層１１ａに含有される薬物の最小含有量を差し引いた値であり、薬物の種類等に応じて適宜設定することができる。例えば、薬物の最小含有量が薬物含有層１１ａの０．０１質量％である場合、基剤の含有量の上限値は薬物含有層１１ａの９９．９９質量％である。
【００２３】
薬物含有層１１ａに含有される薬物は、患者等に投与すべき薬物であり、経口投与可能な薬物であれば特に限定されない。経口投与可能な薬物として、例えば、中枢神経に作用する薬物としては、アモバルビタール、エスタゾラム、トリアゾラム、ニトラゼパム、ペントバルビタール等の催眠薬；塩酸アミトリプチン、塩酸イミプラミン、オキサゾラム、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、ジアゼパム、スルピリド、ハロペリドール等の向精神薬；トリヘキシフェニジル、レボドパ等の抗パーキンソン薬；アスピリン、イソプロピルアンチピリン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼ、セラペプターゼ、プロナーゼ、グリチルリチン酸ジカリウム、ロキソプロフェンナトリウム等の鎮痛薬および抗炎症薬；ＡＴＰ、ビンポセチン等の中枢神経代謝賦活薬；呼吸器に作用する薬物としては、カルボシステイン、塩酸エチルシステイン、塩酸ブロムヘキシン等の去痰薬；塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テオフィリン、硫酸テルブタリン、トラニラスト、塩酸プロカテロール、フマル酸ケトチフェン等の抗喘息薬；循環器系に作用する薬物としては、アミノフィリン、ジギトキシン、ジゴキシン等の強心薬；アジマリン、ジソピラミド、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン等の抗不整脈薬；亜硝酸アミル、塩酸アルプレノロール、硝酸イソソルビド、ニコランジル、オキシフェドリン、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、塩酸ジルチアゼム、ニトログリセリン、ニフェジピン、塩酸ベラパミル等の抗狭心症薬；カリジノゲナーゼ等の末梢血管拡張薬；アテノロール、カプトプリル、塩酸クロニジン、酒石酸メトプロロール、スピロノラクトン、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、ニカルジピン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、塩酸プラゾシン、フロセミド、塩酸プロプラノロール、マレイン酸エナラプリル、メチルドパ、塩酸ラベタロール、レセルピン、塩酸デモカプリル、カンデサルタンレキセチル、ロサンタンカリウム、ベシル酸アムロジピン等の抗高血圧薬；クロフィブラート、デキストラン硫酸、ニコモール、ニセリトロール、プラバスタチンナトリム、アトルバスタチンカルシウム等の抗動脈硬化薬；血液および造血作用薬として、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、トラネキサム酸等の止血薬；塩酸チクロピジン、ワルファリンカリウム等の抗血栓症薬；硫酸鉄等の貧血治療薬；消化器系に作用する薬物として、アズレン、アルジオキサ、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、テプレノン、レバミピド、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール等の抗潰瘍薬；ドンペリドン、メトクロプラミド、塩酸グラニセトロン、塩酸オンダンセトロン等の制吐剤；センノシド等のしゃ下薬；消化酵素製剤；グリチルリチン、肝臓エキス製剤等の肝疾患治療薬；代謝性疾患に作用する薬物として、グリベンクラミド、クロルプロパミド、トルブタミド、アカルボース、ボグリボース、グリメピリド等の抗糖尿病薬；アロプリノール、コルヒチン等の痛風治療薬；眼科領域の薬物として、アセタゾラミド；耳鼻科領域の薬物として、塩酸ジフェニドール、メシル酸ベタヒスチン、イソソルビド等の抗めまい薬；化学療法薬および抗生物質として、イソニアジド、塩酸エタンブトール、オフロキサシン、ステアリン酸エリスロマイシン、セファクロル、ノルフロキサシン、ホスホマイシンカルシウム、塩酸ミノサイクリン、リファンピシン、ロキタマイシン等；抗悪性腫瘍薬として、シクロホスファミド、テガフール等；免疫抑制薬として、アザチオプリン等；ホルモン類および内分泌治療薬として、黄体ホルモン、唾液腺ホルモン、チアマゾール、プレドニゾロン、ベタメタゾン、リオチロニン、レボチロキシン等；生体内活性物質（オータコイド）として、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸クレマスチン、Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、メキタジン等の抗ヒスタミン薬；アルファカルシドール、コバマミド、ニコチン酸トコフェロール、メコパラミン等のビタミン等が挙げられ、治療・予防目的等に応じて、これらの１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。
【００２４】
薬物含有層１１ａに含有される薬物の量は特に限定されず、薬物の種類に応じて適宜調節することができるが、薬物含有層１１ａの通常８０質量％以下、好ましくは４０質量％以下、さらに好ましくは３０質量％以下である。薬物含有量が７０質量％を越えると、経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合にフィルム強度が低下する。なお、薬物含有量の下限値は、薬物含有層１１ａに含有させる薬物の種類に応じて適宜設定され、通常は０．０１質量％程度である。
【００２５】
薬物含有層１１ａには、投与量が微量な薬物から大量な薬物まで広範な種類の薬物を含有させることができる。ここで、投与量が微量とは１回の投与量が１ｍｇ以下を意味し、投与量が大量とは１回の投与量が３００ｍｇ以上を意味する。
【００２６】
経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合にも、薬物含有層１１ａには、投与量が微量な薬物から大量な薬物まで広範な種類の薬物や、フィルム強度の低下を招きやすい不溶性でかさ高い薬物を含有させることができる。これは、薬物含有層１１ａと水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂとが別々の層として形成されているので、薬物含有層１１ａの薬物含有量が増加して薬物含有層１１ａのフィルム強度が低下しても、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂにフィルム形成性を付与することによってフィルム状製剤全体としての強度を保持することができるからである。
【００２７】
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂは、水膨潤性ゲル形成剤を含有し、水分により膨潤してゲルを形成し得る層である。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの厚さは、経口投与可能な範囲内において適宜調節することができるが、経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合、０．１〜５００μｍであることが好ましく、１〜５０μｍであることがさらに好ましい。通常、水膨潤性ゲル形成層の厚さが１０μｍ未満であるとゲル化能及びマスキング能が不十分となるが、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂは、厚さが１０μｍ未満であっても、十分なゲル化能及びマスキング能を発揮することができる。水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの厚さを１０μｍ未満とすることにより、塗工液の乾燥時間を短縮することができるとともに、原材料費を削減することができる。但し、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの厚さが０．１μｍ未満であると、精度良くフィルム化することが困難となる一方、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの厚さが５００μｍを超えるとフィルムのコシが強くなり服用し難くなる。
【００２８】
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに含有される水膨潤性ゲル形成剤は、水分により膨潤してゲルを形成し得る限り、その種類は特に限定されるものではなく、架橋されたものであっても架橋されていないものであってもよい。
水膨潤性ゲル形成剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、デンプン及びその誘導体、寒天、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、セルロース及びその誘導体、カラゲーン、デキストラン、トラガカント、ゼラチン、ペクチン、ヒアルロン酸、ジェランガム、コラーゲン、カゼイン、キサンタンガム等が挙げられ、これらのうち１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。
【００２９】
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに含有される水膨潤性ゲル形成剤は、架橋化カルボキシビニルポリマー、特に架橋化ポリアクリル酸であることが好ましい。架橋化ポリアクリル酸は、フィルム形成剤のフィルム形成能に悪影響を及ぼさず、膨潤時に程よいゲル強度を示すことができる。
【００３０】
架橋化は、架橋される分子の種類に応じた架橋剤によって行なうことができる。ポリアクリル酸の架橋剤としては、例えば、多価金属化合物を使用することができる。多価金属化合物の具体例としては、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、カリミョウバン、塩化鉄ミョウバン、アンモニウムミョウバン、硫酸第二鉄、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、リン酸アルミニウム、クエン酸鉄、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化亜鉛、硫酸亜鉛等が挙げられる。
【００３１】
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに含有される水膨潤性ゲル形成剤の量は、水膨潤性ゲル形成剤の種類等に応じて適宜調節することができるが、好ましくは水膨潤性ゲル形成層の１０〜６０質量％である。
【００３２】
経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂをフィルム状とする必要があり、この場合には、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂのフィルム形成性を向上させるために、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂにフィルム形成剤を含有させることが好ましい。
【００３３】
フィルム形成剤は、フィルム形成能を有する限り、その種類は特に限定されるものでない。フィルム形成剤の具体例としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルフタレート、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース）、カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）、（メタ）アクリル酸およびそのエステル、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸等が挙げられる。
【００３４】
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに含有されるフィルム形成剤の量は、フィルム形成剤の種類等に応じて適宜調節することができるが、好ましくは水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの４０〜９０質量％である。
【００３５】
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに含有されるフィルム形成剤は水溶性であることが好ましい。フィルム形成剤が水溶性であると、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに水分が浸入しやすくなり、口腔内において水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの膨潤及びゲル形成を速やかに生じさせることができる。
【００３６】
水溶性のフィルム形成剤としては、例えば、ポリビニルアルコール；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；ポリビニルピロリドン；キサンタンガム；カラギーナン；アルギン酸等が挙げられる。
【００３７】
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂには、水膨潤性ゲル形成層に適度な柔軟性を付与するために、可塑剤を含有させてもよい。可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖等が挙げられ、これらのうち１種類又は２種類を選択して使用することができる。
【００３８】
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂには、薬物含有層１１ａに含有される薬物の味、臭い等をマスキングするためのマスキング剤を含有させてもよい。水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂがマスキング剤を含有することによって、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂによる薬物の味、臭い等のマスキング作用を向上させることができる。マスキング剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸等の酸味を与えるもの、サッカリン、グリチルリチン酸、白糖、果糖、マンニトール、アセスルファムカリウム等の甘味剤、メントール、ハッカ油、ペパーミント、スペアミント等の清涼化剤、天然又は合成の香料等が挙げられ、これらのうち１種類又は２種類を選択して使用することができる。
【００３９】
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂがフィルム形成剤としてポリビニルアルコール等を含有する場合、これらのフィルム形成剤がマスキング剤としての役割も果たすことができる。このようにマスキング作用を有するフィルム形成剤を使用することが好ましく、同様にマスキング作用を有する水膨潤性ゲル形成剤を使用することが好ましい。
【００４０】
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂには、ヒドロキシ安息香酸メチル、プロピル等の防腐剤；食用レーキ着色剤等の着色剤等を含有させてもよい。
【００４１】
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂへの添加剤の混入は、一般的に、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの強度を減少させるので、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに水分が浸入しやすくなり、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに浸入した水分により水膨潤性ゲル形成剤の膨潤及びゲル形成が生じやすくなる。
【００４２】
下記工程（１）〜（１０）によって算出される水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂのゲル分率は６５％以上、好ましくは７０％以上である。水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂのゲル分率が上記範囲にあると、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂは、厚さが１０μｍ未満であっても、十分なゲル化能及びマスキング能を発揮することができる。
工程（１）：経口投与剤から水膨潤性ゲル形成層を分離し、分離した水膨潤性ゲル形成層を２つの断片（Ａ）及び（Ｂ）に切断する。
工程（２）：断片（Ａ）の質量（ａ）を測定する。
工程（３）：断片（Ａ）を１０５℃で４時間乾燥させ、乾燥後の断片（Ａ）の質量（ｂ）を測定する。
工程（４）：乾燥前の断片（Ａ）の単位質量あたりの水分量（ｃ）を、式：ｃ＝（ａ−ｂ）／ａに基づき算出する。
工程（５）：断片（Ｂ）の質量（ｄ）を測定する。
工程（６）：断片（Ｂ）に含有される水分以外の成分の質量（ｅ）を、式：ｅ＝ｄ−ｄ×ｃに基づき算出する。
工程（７）：ナイロン袋（１２０メッシュ，質量（ｆ））に断片（Ｂ）を入れて密閉し、０．９％生理食塩水に２４時間浸漬する。
工程（８）：浸漬２４時間後に生理食塩水から取り出したナイロン袋を１０５℃で４時間乾燥させ、乾燥後のナイロン袋の質量（ｇ）を測定する。
工程（９）：乾燥後のナイロン袋に在中する断片（Ｂ）の質量（ｈ）を、式：ｈ＝ｇ−ｆに基づき算出する。
工程（１０）：断片（Ｂ）のゲル分率（ｉ）を、式：ｉ＝（ｈ／ｅ）×１００に基づき算出する。
【００４３】
断片（Ａ）及び（Ｂ）の大きさは特に限定されるものではないが、通常５〜１５ｃｍ×５〜１５ｃｍである。断片（Ａ）及び（Ｂ）の大きさは同一であってもよいし、異なっていてもよい。工程（１）において、経口投与剤１ａから水膨潤性ゲル形成層１２ａを分離し、分離した水膨潤性ゲル形成層１２ａを２つの断片（Ａ）及び（Ｂ）に切断した場合、工程（１０）において算出された断片（Ｂ）のゲル分率が、水膨潤性ゲル形成層１２ａのゲル分率となる。工程（１）において、経口投与剤１ａから水膨潤性ゲル形成層１２ｂを分離し、分離した水膨潤性ゲル形成層１２ｂを２つの断片（Ａ）及び（Ｂ）に切断した場合、工程（１０）において算出された断片（Ｂ）のゲル分率が、水膨潤性ゲル形成層１２ｂのゲル分率となる。
【００４４】
上記工程（１）〜（１０）による水膨潤性ゲル形成層１２ａのゲル分率の測定と、上記工程（１）〜（１０）による水膨潤性ゲル形成層１２ｂのゲル分率の測定とは通常別個に行われるが、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂが均等である場合（例えば、厚み、成分等の要素が全て等しい場合）、いずれか一方のゲル分率を他方のゲル分率とみなしてもよい。また、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂが均等である場合、断片（Ａ）として水膨潤性ゲル形成層１２ａ由来の断片を使用し、断片（Ｂ）として水膨潤性ゲル形成層１２ｂ由来の断片を使用してもよい。
【００４５】
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂは、所定の成分を含有する液の塗布及び乾燥により形成させた水膨潤性ゲル形成層を、上記工程（１）〜（１０）によって算出されるゲル分率が６５％以上となるように熱処理したものである。
【００４６】
所定の成分を含有する液の塗布及び乾燥により水膨潤性ゲル形成層を形成させる場合、上記工程（１）〜（１０）によって算出されるゲル分率を６５％以上とすることはできないが、所定の成分を含有する液の塗布及び乾燥により形成させた水膨潤性ゲル形成層を熱処理する場合、上記工程（１）〜（１０）によって算出されるゲル分率を６５％以上とすることができる。
【００４７】
熱処理の温度は特に限定されるものではないが、６０℃以上であることが好ましく、７０℃以上であることがさらに好ましい。熱処理の温度が７０℃以上であると、上記工程（１）〜（１０）によって算出されるゲル分率を６５％以上とするために必要な熱処理の時間を短縮することができる。熱処理の温度が高くなるほど、必要な熱処理の時間を短縮することができる。例えば、熱処理の温度が６０℃前後である場合には熱処理の時間を２１日以上とすることにより、熱処理の温度が７０℃前後である場合には熱処理の時間を３日以上とすることにより、熱処理の温度が８５℃前後である場合には熱処理の時間を１日以上とすることにより、上記工程（１）〜（１０）によって算出されるゲル分率を６５％とすることができる。なお、熱処理の温度の上限は通常１２０℃、好ましくは１００℃である。
【００４８】
経口投与剤１ａの製造工程において、水膨潤性ゲル形成層１２ａ又は１２ｂ上に他の層を形成させる場合、水膨潤性ゲル形成層１２ａ又は１２ｂの熱処理は、水膨潤性ゲル形成層１２ａ又は１２ｂ上に他の層を形成させる前に行うことが好ましい。
【００４９】
図１に示すように、経口投与剤１ａにおいて、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂは、薬物含有層１ａに直接積層された状態で、経口投与剤１ａの最外層に設けられている。
【００５０】
経口投与剤１ａの最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂは、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、経口投与剤１ａは飲み込みやすい大きさ、形状、弾力、粘度等を有する剤形に変化する。したがって、患者は経口投与剤１ａを容易に服用することができる。また、服用の際、経口投与剤が患者の気管に詰まる危険性が低下するので、患者が老人や乳幼児の場合であっても安全に服用することができる。唾液が少なく水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂが十分にゲル化しない患者の場合には、少量の水とともに服用させたり、投与前に予め水に浸したりすることで同様の効果を発揮させることができる。このときに必要となる水は、錠剤、カプセル剤等の固形製剤を服用するときに必要となる水と比べて非常に少量である。
【００５１】
また、経口投与剤１ａの最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂは、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、薬物含有層１１ａに含有される薬物の味（例えば苦味、渋味）、臭い等をマスキングすることができる。
【００５２】
経口投与剤１ａは、例えば、下記第一又は第二の製造方法に従って製造することができる。
〔第一の製造方法〕
プラスチックフィルム、台紙等の保持基材の上側に、水膨潤性ゲル形成剤及びフィルム形成剤を添加した懸濁液（溶媒は、例えば精製水）を塗布、噴霧等した後、これを乾燥させて水膨潤性ゲル形成層を形成させる。次いで、水膨潤性ゲル形成層を熱処理し、水膨潤性ゲル形成層１２ｂを形成させる。熱処理の温度及び時間は上記と同様である。次いで、水膨潤性ゲル形成層１２ｂの上側に、薬物及び賦形剤、結合剤、崩壊剤等の添加剤を添加した懸濁液（溶媒は、例えばエタノール）を塗布、噴霧等して乾燥させて薬物含有層１１ａを形成させる。次いで、薬物含有層１１ａの上側に、水膨潤性ゲル形成剤及びフィルム形成剤を添加した懸濁液を塗布、噴霧等した後、これを乾燥させて水膨潤性ゲル形成層を形成させる。次いで、水膨潤性ゲル形成層を熱処理し、水膨潤性ゲル形成層１２ａを形成させる。熱処理の時間及び温度は上記と同様である。こうして、水膨潤性ゲル形成層１２ｂ、薬物含有層１１ａ及び水膨潤性ゲル形成層１２ａが順に積層された積層体を製造する。積層体は、例えば、円形状、楕円形、多角形等の任意の形状に打ち抜いてもよい。
【００５３】
〔第二の製造方法〕
第一の製造方法と同様にして、プラスチックフィルム、台紙等の保持基材の上側に水膨潤性ゲル形成層１２ｂを形成させた後、水膨潤性ゲル形成層１２ｂの上側に薬物含有層１１ａを形成させ、水膨潤性ゲル形成層１２ｂ及び薬物含有層１１ａが順に積層された中間体を製造する。同様にして、保持基材の上側に水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び薬物含有層１１ａが積層された中間体を製造する。次いで、２つの中間体の薬物含有層１１ａ同士を熱融着させる。こうして、水膨潤性ゲル形成層１２ｂ、薬物含有層１１ａ及び水膨潤性ゲル形成層１２ａが順に積層された積層体を製造する。積層体は、例えば、円形状、楕円形、多角形等の任意の形状に打ち抜いてもよい。熱融着は、例えば、６０〜１２０℃、１〜５ｋｇｆ／ｃｍ２、０．１〜１０秒間の条件で行うことができる。
【００５４】
経口投与剤１ａにおいて、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂは薬物含有層１１ａに直接積層されているが、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂは中間層を介して薬物含有層１１ａに積層されていてもよい。
【００５５】
中間層としては、例えば、接着剤層が挙げられる。接着剤層に含有される接着剤は、薬学的に許容され得る接着剤である限り特に限定されるものではなく、溶媒を含んだ状態で用いることによって接着性を示す接着剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム等のポリアクリル酸又はその薬学的に許容される非毒性塩、アクリル酸共重合体又はその薬学的に許容される塩、カルボキシメチルセルロース及びナトリウム塩等の親水性セルロース誘導体、プルラン、ポビドン、カラヤガム、ペクチン、キサンタンガム、トラガント、アルギン酸、アラビアゴム、酸性多糖類又はその誘導体若しくはその薬学的に許容される塩等が挙げられ、加熱によって接着性を示す（すなわち熱融着可能な）接着剤としては、例えば、酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン等のホモポリマー、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー等が挙げられる。
【００５６】
その他の中間層としては、フィルム厚を調整するための層が挙げられる。本発明の経口投与剤がフィルム状製剤である場合、このような層を設けてフィルム厚を増加させることによって、本発明の経口投与剤の取り扱い易さを改善することができる。
【００５７】
経口投与剤１ａは、薬物含有層１１ａの一方の側に１つの水膨潤性ゲル形成層１２ａを有し、他方の側に１つの水膨潤性ゲル形成層１２ｂを有するが、本発明の経口投与剤が有する水膨潤性ゲル形成層の数は特に限定されるものではない。
本発明の経口投与剤が１つの水膨潤性ゲル形成層を有する場合の一実施形態を図２に示す。図２に示すように、経口投与剤１ｂは、薬物含有層１１ａと薬物含有層１１ａの一方の側に直接積層された水膨潤性ゲル形成層１２ａとを有する。経口投与剤１ｂを投与する際、図３に示すように、経口投与剤１ｂを折り曲げることにより、薬物含有層１１ｂを水膨潤性ゲル形成層１２ａで覆うことができるので、経口投与剤１ａと同様の効果を得ることができる。
【００５８】
本発明の経口投与剤が、薬物含有層の一方の側に積層された複数の水膨潤性ゲル形成層と、薬物含有層の他方の側に積層された複数の水膨潤性ゲル形成層とを有する場合の一実施形態を図４に示す。図４に示すように、経口投与剤１ｃは、薬物含有層１１ａと、薬物含有層１１ａの下側に直接積層された水膨潤性ゲル形成層１２ａと、水膨潤性ゲル形成層１２ａの下側に中間層１３ａを介して積層された水膨潤性ゲル形成層１２ｃと、薬物含有層１１ａの上側に直接積層された水膨潤性ゲル形成層１２ｂと、水膨潤性ゲル形成層１２ｂの上側に中間層１３ｂを介して積層された水膨潤性ゲル形成層１２ｄとを有する。水膨潤性ゲル形成層１２ａ、１２ｂ、１２ｃ及び１２ｄのいずれか１つ以上について、上記工程（１）〜（１０）によって算出されるゲル分率が６５％以上であればよいが、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｃのいずれか１つ以上と、水膨潤性ゲル形成層１２ｂ及び１２ｄのいずれか１つ以上とについて、上記工程（１）〜（１０）によって算出されるゲル分率が６５％以上であることが好ましく、水膨潤性ゲル形成層１２ａ、１２ｂ、１２ｃ及び１２ｄのいずれもについて、上記工程（１）〜（１０）によって算出されるゲル分率が６５％以上であることがさらに好ましい。
【００５９】
経口投与剤１ａにおいて、図５に示すように、横並びに形成された薬物含有層１１ａ’及び１１ａ’’によって１つの薬物含有層１１ａが形成されていてもよい。
【００６０】
経口投与剤１ａは１つの薬物含有層を有するが、本発明の経口投与剤が有する薬物含有層の数は特に限定されるものではない。
本発明の経口投与剤が複数の薬物含有層を有する場合、薬物含有層同士を直接又は中間層を介して積層することができる。
【００６１】
本発明の経口投与剤が２つの薬物含有層を有する場合の一実施形態を図６に示す。図６に示すように、経口投与剤１ｄは、中間層１３ａを介して積層された２つの薬物含有層１１ａ及び１１ｂと、薬物含有層１１ａの下側に直接積層された水膨潤性ゲル形成層１２ａと、薬物含有層１１ｂの上側に直接積層された水膨潤性ゲル形成層１２ｂとを有する。
【００６２】
経口投与剤１ａは、複数の層が扁平状に積層されてなる層状の薬剤であるが、本発明の経口投与剤は、層状である限り、いかなる形状であってもよく、例えば、扁平状のものを折り畳んだ形状であってもよい（図３参照）。
【００６３】
経口投与剤１ａは保持基材上に保持された状態にあってもよいし、保持基材から剥がした状態にあってもよい。また、保持基材上に保持される経口投与剤１ａの個数は特に限定されるものではない。
【実施例】
【００６４】
以下、製造例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明する。
〔製造例１〕経口投与剤の製造
１．本発明品の製造
（１）水膨潤性ゲル形成層形成液（塗工液Ａ）の調製
水膨潤性ゲル形成層を形成させるために塗工液Ａを調製した。精製水（日本薬局方精製水（小堺製薬製））２８０ｇを取り、その中に塩化カルシウム（塩化カルシウムＨ（富田製薬製））０．３ｇを添加し、攪拌して完全に溶解させた。次いで、ポリアクリル酸（カーボポール９７４Ｐ（Ｎｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃ．製））１１．２５ｇを添加し、約１時間攪拌して完全に溶解させた。次いで、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０５Ｔ（日本合成化学製））３３．７５ｇを添加し、７０℃に加温しながら約１時間攪拌して完全に溶解させた。次いで、グリセリン（日本薬局方濃グリセリン（旭電化製）４ｇ及びアセスルファムカリウム（サネット（丸善製薬製））０．４０ｇを添加し、約５分間攪拌して完全に溶解させた。
なお、ポリアクリル酸は多価金属イオン（カルシウムイオン）により架橋され得る水膨潤性ゲル形成剤であり、ポリビニルアルコールはフィルム形成剤である。
【００６５】
（２）水膨潤性ゲル形成層の形成
塗工液Ａを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布厚さが６μｍとなるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、ポリエチレンテレフタレートフィルム（リンテック株式会社製，製品名：ＳＰ−ＰＥＴ３８１１）のシリコーン樹脂剥離処理面の反対面上に展延塗布し、８０℃で５分間乾燥して水膨潤性ゲル形成層を形成させた。
【００６６】
（３）プレエージング
水膨潤性ゲル形成層上に薬物含有層を形成させる前に、水膨潤性ゲル形成層を熱処理した（プレエージング）。具体的には、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に形成させた水膨潤性ゲル形成層を所望の大きさに切断し、アルミ包装中に入れてヒートシールし、恒温槽を用いて所定温度（４０，６０，７０，８５℃）及び所定時間（１，２，３，７，１４，２１日）の熱処理を行なった。
【００６７】
（４）薬物含有層形成液（塗工液Ｂ）の調製
薬物含有層を形成させるために塗工液Ｂを調製した。精製水（日本薬局方精製水（小堺製薬製））５５ｇを取り、その中に酸化チタン（タイペークＣＲ−５０（石原産業製））０．５０ｇ及び薬物（ファモチジン）５ｇを添加し、ホモジナイズして分散及び溶解させた。次いで、ポリビニルピロリドン（プラスドンＫ−９０（ＩＳＰジャパン製））１３．９４ｇを添加し、約１時間攪拌して完全に溶解させた。次いで、グリセリン（日本薬局方濃グリセリン（旭電化製））２．４６ｇを添加し、約５分間攪拌して完全に溶解させた。
【００６８】
（５）薬物含有層の形成
塗工液Ｂを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布厚さが７０μｍとなるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、水膨潤性ゲル形成層上に展延塗布し、８０℃で６分間乾燥して薬物含有層を形成させた。こうして、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層及び薬物含有層が順次積層された中間体Ａを２シート製造した。
【００６９】
（６）熱融着による経口投与剤の製造
１００℃、１ｋｇｆ／ｃｍ２、１秒間の条件にて、２つの中間体Ａの薬物含有層同士を熱融着させた。こうして、水膨潤性ゲル形成層、薬物含有層及び水膨潤性ゲル形成層が順次積層された経口投与剤（本発明品）を製造した。
【００７０】
２．比較品の製造
プレエージングを行わない点（熱処理の時間が０）以外は本発明品と同様にして比較品を製造した。
【００７１】
〔試験例１〕
本発明品及び比較品の水膨潤性ゲル形成層について、下記工程（１）〜（１０）によってゲル分率を算出した。
工程（１）：経口投与剤から水膨潤性ゲル形成層を分離し、分離した水膨潤性ゲル形成層を２つの断片（Ａ）及び（Ｂ）に切断する（いずれも１０ｃｍ×１０ｃｍ）。
工程（２）：断片（Ａ）の質量（ａ）を測定する。
工程（３）：断片（Ａ）を１０５℃で４時間乾燥させ、乾燥後の断片（Ａ）の質量（ｂ）を測定する。
工程（４）：乾燥前の断片（Ａ）の単位質量あたりの水分量（ｃ）を、式：ｃ＝（ａ−ｂ）／ａに基づき算出する。
工程（５）：断片（Ｂ）の質量（ｄ）を測定する。
工程（６）：断片（Ｂ）に含有される水分以外の成分の質量（ｅ）を、式：ｅ＝ｄ−ｄ×ｃに基づき算出する。
工程（７）：ナイロン袋（１２０メッシュ，質量（ｆ））に断片（Ｂ）を入れて密閉し、０．９％生理食塩水に２４時間浸漬する。
工程（８）：浸漬２４時間後に生理食塩水から取り出したナイロン袋を１０５℃で４時間乾燥させ、乾燥後のナイロン袋の質量（ｇ）を測定する。
工程（９）：乾燥後のナイロン袋に在中する断片（Ｂ）の質量（ｈ）を、式：ｈ＝ｇ−ｆに基づき算出する。
工程（１０）：断片（Ｂ）のゲル分率（ｉ）を、式：ｉ＝（ｈ／ｅ）×１００に基づき算出する。
熱処理の温度及び時間と、ゲル分率との関係を表１に示す。
【００７２】
【表１】
2007254341.tif 000003
【００７３】
〔試験例２〕
本発明品及び比較例品を１３．５ｍｍ×１３．５ｍｍに打ち抜いた後、これを無作為に抽出した被験者５人に水なしで服用してもらい、嚥下可能状態（口に含んでから２０〜４０秒後）のゲル化能を以下の５段階の評価基準に従って評価した。結果を表２に示す。
【００７４】
[ゲル化能に関する評価基準]
５・・・弾力性に富むゲル状になる
４・・・やや弾力性に富むゲル状になる
３・・・ゲル状になる
２・・・やや未溶解物が残る
１・・・溶解してしまう
【００７５】
【表２】
2007254341.tif 000004
【００７６】
〔試験例２〕
本発明品及び比較例品を１３．５ｍｍ×１３．５ｍｍに打ち抜いた後、これを無作為に抽出した被験者５人に水なしで服用してもらい、嚥下可能状態（口に含んでから２０〜４０秒後）の薬物の苦味のマスキング能を以下の５段階の評価基準に従って評価した。結果を表３に示す。
【００７７】
[マスキング能に関する評価基準]
５・・・薬物の味を感じない
４・・・ほとんど薬物の味を感じない
３・・・薬物の味を感じるが、服用には問題ない程度である
２・・・服用に要する時間内に薬物の味を感じるため服用に問題あり
１・・・服用直後に薬物の味を感じるため服用に問題あり
【００７８】
【表３】
2007254341.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】本発明の経口投与剤の一実施形態を示す断面図である。
【図２】本発明の経口投与剤の別の実施形態を示す断面図である。
【図３】図２に示す経口投与剤の投与時の態様を示す断面図である。
【図４】本発明の経口投与剤の別の実施形態を示す断面図である。
【図５】本発明の経口投与剤の別の実施形態を示す断面図である。
【図６】本発明の経口投与剤の別の実施形態を示す断面図である。
【符号の説明】
【００８０】
１ａ，１ｂ，１ｃ，１ｄ・・・経口投与剤
１１ａ，１１ｂ・・・薬物含有層
１２ａ，１２ｂ，１２ｃ，１２ｄ・・・水膨潤性ゲル形成層
【図１】
2007254341.tif 000006
【図２】
2007254341.tif 000007
【図３】
2007254341.tif 000008
【図４】
2007254341.tif 000009
【図５】
2007254341.tif 000010
【図６】
2007254341.tif 000011