(57)【要約】 【課題】  熱的に不安定な薬物を含有する点眼液において、該薬物の分解を抑制し、点眼液を安定化すること。【解決手段】  熱的に不安定な薬物を含有する点眼液に有機アミンを配合すれば、点眼液中の該薬物の分解を効果的に抑制でき、安定に保存できる。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
熱的に不安定な薬物を含有する点眼液に有機アミンを配合することにより、点眼液中の熱的に不安定な薬物の分解を抑制する方法。
【請求項２】
熱的に不安定な薬物が、熱的に分解しやすい薬物である請求項１記載の方法。
【請求項３】
熱的に分解しやすい薬物が、熱的に加水分解しやすい薬物である請求項２記載の方法。
【請求項４】
熱的に不安定な薬物が、プロスタグランジン誘導体である請求項１記載の方法。
【請求項５】
プロスタグランジン誘導体が、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、タフルプロストまたはトラボプロストである請求項４記載の方法。
【請求項６】
有機アミンが、水酸基を有する有機アミンである請求項１記載の方法。
【請求項７】
水酸基を有する有機アミンが、トロメタモールである請求項６記載の方法。
【請求項８】
ラタノプロストを含有する点眼液にトロメタモールを配合することにより、点眼液中のラタノプロストの分解を抑制する方法。
【請求項９】
熱的に不安定な薬物を含有する点眼液に有機アミンを配合することにより、点眼液中の熱的に不安定な薬物の分解が抑制された点眼液組成物。
【請求項１０】
熱的に不安定な薬物が、熱的に分解しやすい薬物である請求項９記載の点眼液組成物。
【請求項１１】
熱的に分解しやすい薬物が、熱的に加水分解しやすい薬物である請求項１０記載の点眼液組成物。
【請求項１２】
熱的に不安定な薬物が、プロスタグランジン誘導体である請求項９記載の点眼液組成物。
【請求項１３】
プロスタグランジン誘導体が、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、タフルプロストまたはトラボプロストである請求項１２記載の点眼液組成物。
【請求項１４】
有機アミンが、水酸基を有する有機アミンである請求項９記載の点眼液組成物。
【請求項１５】
水酸基を有する有機アミンが、トロメタモールである請求項１４記載の点眼液組成物。
【請求項１６】
ラタノプロストを含有する点眼液にトロメタモールを配合することにより、点眼液中のラタノプロストの分解が抑制された点眼液組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、熱的に不安定な薬物を含有する点眼液に有機アミンを配合することにより、点眼液中の熱的に不安定な薬物の分解を抑制する方法、および熱的に不安定な薬物を含有する点眼液に有機アミンを配合することにより、点眼液中の熱的に不安定な薬物の分解が抑制された点眼液組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
点眼液には、例えばラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、タフルプロスト、トラボプロスト等のプロスタグランジン誘導体、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、酢酸プレドニゾロン等のエステル化されたステロイド、パラオキシ安息香酸エチル、アミノ安息香酸エチル、プロカイン、アスピリン等のカルボン酸エステルなど熱に不安定な薬物を配合することがある。
【０００３】
しかし、流通過程や貯蔵過程で、点眼液の保管温度が上昇することがあり、点眼液に熱的に不安定な薬物が含まれている場合には、保管温度が上昇して該薬物が分解すると所望の薬効が発揮されず、さらに、浮遊物が発生したり、点眼液が白濁することもある。冷所で保管すれば、熱に不安定な薬物の分解を効果的に抑制できるが、点眼液は様々な環境に晒されるので、冷所での保管以外の方法で該薬物の分解を抑制する必要がある。
【０００４】
ところで、点眼液には、水溶性の有機アミンを緩衝剤として添加するのが一般的であるが、それ以外の目的で水溶性の有機アミンを配合することもある。
【０００５】
特許文献１は、抗アレルギー眼科用剤に関する発明を開示したものであり、ペミロラストカリウム（薬物）に有機アミンを配合することによって、ペミロラストカリウムの結晶析出を防止できることが記載されている。また、特許文献２は、テトラゾール誘導体を含有する点眼剤に関する発明を開示したものであり、塩基性アミン化合物を配合すればカチオン系防腐剤の防腐効果を増強できることが記載されている。
【０００６】
しかしながら、熱的に不安定な薬物を含有する点眼液に有機アミンを配合することによって、該薬物を安定化し、その分解を抑制する報告はない。
【特許文献１】特開２００３−１４６８８１号公報
【特許文献２】特開２００３−３２７５３０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
流通過程や貯蔵過程で点眼液の保管温度が上昇しても、点眼液に含まれる熱的に不安定な薬物の分解を抑制し、該点眼液を安定化することが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、熱的に不安定な薬物の分解を抑制するために鋭意研究したところ、熱的に不安定な薬物を含有する点眼液に有機アミンを配合すれば、点眼液中の該薬物の分解を効果的に抑制でき、点眼液を安定に保存できることを見出した。
【０００９】
すなわち、本発明は、
（１）熱的に不安定な薬物を含有する点眼液に有機アミンを配合することにより、点眼液中の熱的に不安定な薬物の分解を抑制する方法、
（２）熱的に不安定な薬物が、熱的に分解しやすい薬物である前（１）記載の方法、
（３）熱的に分解しやすい薬物が、熱的に加水分解しやすい薬物である前（２）記載の方法、
（４）熱的に不安定な薬物が、プロスタグランジン誘導体である前（１）記載の方法、
（５）プロスタグランジン誘導体が、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、タフルプロストまたはトラボプロストである前（４）記載の方法、
（６）有機アミンが、水酸基を有する有機アミンである前（１）記載の方法、
（７）水酸基を有する有機アミンが、トロメタモールである前（６）記載の方法、
（８）ラタノプロストを含有する点眼液にトロメタモールを配合することにより、点眼液中のラタノプロストの分解を抑制する方法、
（９）熱的に不安定な薬物を含有する点眼液に有機アミンを配合することにより、点眼液中の熱的に不安定な薬物の分解が抑制された点眼液組成物、
（１０）熱的に不安定な薬物が、熱的に分解しやすい薬物である前（９）記載の点眼液組成物、
（１１）熱的に分解しやすい薬物が、熱的に加水分解しやすい薬物である前（１０）記載の点眼液組成物、
（１２）熱的に不安定な薬物が、プロスタグランジン誘導体である前（９）記載の点眼液組成物、
（１３）プロスタグランジン誘導体が、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、タフルプロストまたはトラボプロストである前（１２）記載の点眼液組成物、
（１４）有機アミンが、水酸基を有する有機アミンである前（９）記載の点眼液組成物、
（１５）水酸基を有する有機アミンが、トロメタモールである前（１４）記載の点眼液組成物、および
（１６）ラタノプロストを含有する点眼液にトロメタモールを配合することにより、点眼液中のラタノプロストの分解が抑制された点眼液組成物、である。
【００１０】
本発明において、熱的に不安定な薬物は、常温（２５℃）よりも温度が高くなると点眼液中で分解する傾向のある薬物であれば特に限定されず、このような熱的に不安定な薬物としては例えば、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、タフルプロスト、トラボプロスト等のプロスタグランジン誘導体をはじめ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、酢酸プレドニゾロン等のエステル化されたステロイド、パラオキシ安息香酸エチル、アミノ安息香酸エチル、プロカイン、アスピリン等のカルボン酸エステルなどのエステル結合を有する熱的に加水分解する傾向のある薬物が挙げられ、特に好ましくはラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、トラボプロストなどのプロスタグランジン誘導体である。
【００１１】
点眼液中の熱的に不安定な薬物の濃度は、該薬物が所望の薬効を奏する濃度であれば特に制限されないが、例えば０．００００１〜１０％（Ｗ／Ｖ）である。
【００１２】
有機アミンは、水溶性の有機アミンであれば特に限定されず、水溶性の有機アミンとしては例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモール、メグルミンなどの水酸基を有する有機アミンが挙げられ、より好ましくはトロメタモール、メグルミンである。
【００１３】
点眼液中の有機アミンの濃度は特に制限されないが、例えばトロメタモールであれば０．００１〜５％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは０．００５〜３％（Ｗ／Ｖ）である。
【００１４】
本発明の点眼液は汎用されている方法によって調製することができ、必要に応じて等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、増粘剤等を添加することができる。
【００１５】
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリハロース、シュクロース、ソルビトール、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等を挙げることができる。
【００１６】
緩衝剤としては、例えばリン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸塩；ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等のホウ酸塩；クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等のクエン酸塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩等を挙げることができる。
【００１７】
ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
【００１８】
可溶化剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリエキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００等を挙げることができる。
【００１９】
増粘剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。
【００２０】
本発明の点眼液のｐＨは３〜９、特に４〜８とするのが好ましい。
【発明の効果】
【００２１】
熱的に不安定な薬物を含有する点眼液に有機アミンを配合すれば、点眼液中の該薬物の分解を効果的に抑制できるので、安定な点眼液を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
［熱安定性試験］
熱的に不安定な薬物として、ラタノプロスト（化学名：イソプロピル−（Ｚ）−７［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプタノエート）を用いて、熱安定性試験を行った。
【００２３】
（１）試料調製
処方１
トロメタモール１ｇを精製水約８０ｍＬに溶解し、希塩酸でｐＨを７．０に調整し、精製水で全量１００ｍＬとし、基剤とした。ラタノプロスト５ｍｇに基剤１００ｍＬを加え、約８０℃の水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを溶解させた。これを室温に戻した後ｐＨが７．０であることを確認した。
【００２４】
比較処方１
リン酸二水素ナトリウム（緩衝剤）１ｇを精製水約８０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整し、精製水で全量１００ｍＬとし、基剤とした。ラタノプロスト５ｍｇに基剤１００ｍＬを加え、約８０℃の水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを溶解させた。これを室温に戻した後ｐＨが７．０であることを確認した。
【００２５】
（２）試験方法及び結果
処方１および比較処方１を５ｍLずつガラスアンプルに充填し、それぞれについて８０℃で４週間および５０℃で８週間保存した後、ラタノプロストの含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、残存率を求めた。試験結果を表１に示す。
【表１】
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【００２６】
（３）考察
表１から明らかなように、トロメタモールを配合した点眼液（試料１）のラタノプロストの残存率は、リン酸二水素ナトリウムを配合した点眼液（比較試料１）の残存率よりも大きい。したがって、熱的に不安定な薬物（ラタノプロスト）を含有する点眼液に有機アミン（トロメタモール）を配合すれば、点眼液中の熱的に不安定な薬物の分解を効果的に抑制し、安定に保存できる。