(57)【要約】      （修正有）【課題】４−（アミノメチル）安息香酸をエステル化し、その後、メチル４−（アミノメチル）ベンゾエートを得ることによって、メチル４−（アミノメチル）ベンゾエートを製造する方法であって、中間体として生成したメチル４−（アミノメチル）ベンゾエートの塩酸塩の分離を回避することができる有利な製造方法を提供する。【解決手段】４−（アミノメチル）安息香酸をエステル化し、その後、特定のｐＨおよび温度制御下でメチル４−（アミノメチル）ベンゾエートを得ることによってメチル４−（アミノメチル）ベンゾエートを製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（アミノメチル）安息香酸を、塩酸の存在下、メタノールでエステル化することによって、メチル４−（アミノメチル）ベンゾエートを製造する方法であって、メタノールとの反応後に得られた反応混合物を、
１）まず、−１５〜＋１０℃の範囲内の温度に調節するとともに、塩基を添加することによって４〜９の範囲内のｐＨに調節し、
２）その後、濃縮して、有機溶媒を添加し、
３）次いで、塩基をさらに添加することによって、水性相のｐＨを９〜１２の範囲内の値に調節し、そして
４）メチル４−（アミノメチル）ベンゾエートを含む有機相を取り出す
ことを特徴とする、製造方法。
【請求項２】
工程１）の前記反応混合物の温度を＋５〜＋１０℃の範囲内に調節し、ｐＨを５〜８の範囲内、好ましくは６．０〜７．０の範囲内に調節することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
工程１）の前記ｐＨの調節を、水溶性塩基、好ましくは、水溶性第三アミン類、または、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の酸化物、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の燐酸水素塩、並びに、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の燐酸塩、より好ましくは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを添加することによって行うことを特徴とする、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
工程２）に使用される前記有機溶媒が、水と混和しない極性溶媒、好ましくは芳香族炭化水素、より好ましくはトルエン、またはハロゲン化飽和炭化水素、より好ましくは塩化メチレンであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
工程３）において、得られた２相系混合物の前記水性相のｐＨを９〜１１の範囲内、好ましくは１０．０〜１１．０の範囲内の値に調節することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
工程３）で使用される水溶性塩基が、水溶性のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の酸化物、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の燐酸水素塩、または、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のリン酸塩、好ましくは水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムを含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
メチル４−（アミノメチル）ベンゾエートを含み、工程４）の後に取り出される前記有機相を乾燥させないことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
工程４）から得られたメチル４−（アミノメチル）ベンゾエートを含む前記有機相を、溶媒交換後に反応物質として使用、あるいは直接その後の化学反応において反応物質として使用することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（アミノメチル）安息香酸をエステル化し、その後、特定のｐＨおよび温度制御下でメチル４−（アミノメチル）ベンゾエートを得ることによってメチル４−（アミノメチル）ベンゾエートを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−（アミノメチル）安息香酸のエステルは、医薬品の有効成分を合成するための中間体である。メチルエステルは容易に再度加水分解されるので、有効成分の合成過程において酸官能基の遊離に温和な条件が求められる場合、メチル４−（アミノメチル）ベンゾエートは興味深い。
【０００３】
メチル４−（アミノメチル）ベンゾエートの製造に関しては、既に様々な経路が文献に開示されている。
【０００４】
メチル４−（アミノメチル）ベンゾエートは、メチル４−シアノベンゾエート（非特許文献１）、メチル４−ホルミルベンゾエートとヒドロキシルアミンとから得られるオキシム（（特許文献１）、（特許文献２））、または、メチル４−ホルミルベンゾエートとアンモニアから生成されるイミン（（特許文献３））の接触水素化によって得ることができる。
【０００５】
水素に加えて、メチルベンゾエートの４−ニトリル基または４−アミド基を還元するために、塩化コバルト（ＩＩ）と併用する水素化ホウ素ナトリウム（（非特許文献２））またはトリフルオロ酢酸（（非特許文献３））を使用することもできる。
【０００６】
（特許文献４）には、また、パラアミド基を電気化学的に還元してアミノメチレン基を生成できることが開示されている。
【０００７】
（非特許文献４）には、テルル化水素ナトリウムで処理することによりメチル４−（アミノメチル）ベンゾエートが得られる出発化合物として、４−メトキシカルボニルベンジルアジドが記載されている。
【０００８】
非水性媒体中でメチルパラクロロメチルベンゾエートに対し塩素／アミン交換を行うことによっても同様にメチル４−（アミノメチル）ベンゾエートを合成することができる（特許文献５）。
【０００９】
前記したいずれの方法でも、特定の出発化合物中に所望のメチルエステル基が既に存在している。しかし、このメチルエステルは、反応条件の中には厳しい条件もあるため、反応中または後処理中に実際に、望ましくない形で再度加水分解される。
【００１０】
商業規模の量で入手可能な４−（アミノメチル）安息香酸から出発し、それを対応するアルコールでエステル化することによって、４−（アミノメチル）安息香酸エステルを合成することも可能である。
【００１１】
（非特許文献５）には、塩酸の存在下、還流沸騰メタノール中でのエステル化が開示されている。しかしながら、生成物は塩酸塩として得られ、その腐食性のために、固形分分離装置の選択が大きく制約される。
【００１２】
（特許文献６）では、塩酸の代わりに塩化水素をメタノール反応混合物に導入し、還流させながら一晩加熱することによって、４−（アミノメチル）安息香酸をエステル化する。その後、反応混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウム水溶液と混合し、そして、塩化メチレンにより３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過によって乾燥剤を除去した後、濃縮する。大量の硫酸マグネシウムが得られ、廃棄処理費用が嵩むため、工業規模でこの方法を実施することはできない。その上、（特許文献６）で達成された収率は、約５７％に過ぎない。
【００１３】
後者の２つのメチル４−（アミノメチル）ベンゾエートの製造方法は、工業規模の実施では、装置の選択や環境保護の観点から、満足できるものではない。さらに、（非特許文献５）で得られた塩酸塩をその後の工程で直接使用することは必ずしも可能ではなく、その場合には、さらに別の工程で前もって放出させることが必要であり、これはプロセス全体の経済的魅力を損なうことになる。したがって、容易に実施でき、経済性に優れ、かつ、環境上の問題のない、広範な用途に適用可能な４−（アミノメチル）安息香酸エステルの製造方法が要望されている。
【特許文献１】特開昭５６−１２３５０号公報
【特許文献２】特開昭５０−８８０４２号公報
【特許文献３】特開昭５４−４１８３９号公報
【特許文献４】ＳＵ１９８９−４６７０４８３
【特許文献５】特開昭４９−３１６３２号公報
【特許文献６】米国特許第６，１７２，０８４号明細書
【非特許文献１】シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、第１０巻、１６２３頁（２００１年）
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１０４巻、６８０１頁（１９８２年）
【非特許文献３】テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）、第３３巻、２８７５頁（１９７６年）
【非特許文献４】ケミストリー・レターズ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、第１０巻、１７３３頁（１９８４年）
【非特許文献５】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３７巻（１９９４年）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
驚くべきことに、４−（アミノメチル）安息香酸から出発し、塩酸の存在下でエステル化することによって行われるメチル４−（アミノメチル）ベンゾエートの製造が、特定の製造条件下で反応混合物を後処理してメチル４−（アミノメチル）ベンゾエートを得ることを条件として、塩酸塩を途中で単離することなくとも可能であることを見出した。
【００１５】
したがって、本発明は、４−（アミノメチル）安息香酸を塩酸の存在下、メタノールでエステル化することによって、メチル４−（アミノメチル）ベンゾエートを製造する方法であって、メタノールとの反応後に得られた反応混合物を、
１）まず、−１５〜＋１０℃の範囲内の温度に調節するとともに、塩基を添加することによって４〜９のｐＨに調節し、
２）その後、濃縮して、有機溶媒を添加し、
３）次いで、塩基をさらに添加することによって、水性相のｐＨを９〜１２の範囲内の値に調節し、そして
４）一般式（１）で示されるメチル４−（アミノメチル）ベンゾエートを含む有機相を取り出す
ことを特徴とする方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の方法を良好に実施するためには、４−（アミノメチル）安息香酸とメタノールとの反応後に得られる反応混合物を−１５〜＋１０℃、好ましくは＋５〜＋１０℃の範囲内の温度に冷却することが重要である。
【００１７】
−１５〜＋１０℃、好ましくは＋５〜＋１０℃の範囲内の温度のこの反応混合物を、４〜９の範囲内のｐＨに調節することも重要である。これは、典型的には、水溶性塩基を添加することによって行われる。混合物は、５〜８の範囲内のｐＨに調節することが好ましく、ｐＨ６．０〜７．０の範囲内のｐＨに調節することがより好ましい。
【００１８】
ｐＨの調節に有用な水溶性塩基は、原則として、水溶性第三アミン類、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の酸化物、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の燐酸水素塩、並びに、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の燐酸塩である。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用することが好ましい。
【００１９】
塩基の濃度は自由に変えることができ、例えば２〜５０重量％としてもよい。好ましくは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの４〜６重量％水溶液である。第三アミン類も、そのまま、すなわち、水を用いずに使用することができる。
【００２０】
ｐＨの調節後、反応混合物を減圧蒸留により濃縮する。この圧力は、反応混合物の内部温度が４０℃を越えないように調節することが好ましい。例えば、濃縮の初期には、２００ｍｂａｒの圧力を選択し、その後、４０ｍｂａｒに下げることができる。これらの条件下での内部温度は、１７〜３３℃の範囲内である。
【００２１】
その後、残った反応混合物、すなわち濃縮物に、有機溶媒を添加する。
【００２２】
有機溶媒としては、水と混和しない極性溶媒が使用される。好ましい例としては、トルエンなどの芳香族炭化水素や、塩化メチレンなどのハロゲン化飽和炭化水素が挙げられる。
【００２３】
トルエンまたは他の芳香族炭化水素を使用する場合、メチル４−（アミノメチル）ベンゾエートを高収率で有機相に抽出するために、水性相を、好ましくは塩化ナトリウムまたは他の塩で、飽和させることが好ましい。
【００２４】
使用する有機溶媒としては、塩化メチレンが好ましい。
【００２５】
溶媒の添加後、得られた２相系混合物の水性相のｐＨを９〜１２の範囲内の値に調節することが重要である。これは、典型的には、水溶性塩基を添加することによって行う。混合物のｐＨを９〜１１の範囲内に調節することが好ましく、１０．０〜１１．０の範囲内に調節することがより好ましい。
【００２６】
有用な水溶性塩基は、原則として、水溶性のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の酸化物、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の燐酸水素塩、および、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のリン酸塩である。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用することが好ましい。本発明の方法の工程１）でのｐＨ調節に使用した塩基と同じものを使用することが有利である。
【００２７】
塩基の濃度は自由に変えることができ、例えば２〜５０重量％としてもよい。好ましくは、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの４〜６重量％水溶液である。
【００２８】
水溶性塩基は、例えば、反応混合物の温度が−１５〜＋１０℃、好ましくは＋５〜＋１０℃の範囲内で添加される。
【００２９】
上述したｐＨの調節後、一般式（１）で示される、場合により置換されていてもよい４−（アミノメチル）安息香酸エステルの形態で所望の生成物を含む有機相を取り出す。先に使用した溶媒で２回目の抽出を行うこともできるが、行わなくてもよい。
【００３０】
有機相を取り出す前に、塩化ナトリウムまたは他の塩で水性相を飽和させると、式（１）で示される４−（アミノメチル）安息香酸エステルをより効率的に有機相に移行させることができる。これは、使用する有機溶剤がトルエンまたは他の芳香族炭化水素であるとき、特に役立つ。
【００３１】
エステル化後の反応混合物の後処理中に、特定のプロセス制御を行った結果、本発明の方法においては、メチル４−（アミノメチル）ベンゾエートの望ましくない早期の加水分解を抑制することができ、また、選択された抽出条件の下で、所望の生成物の有機相への移行を確実にすることができる。したがって、本発明の方法においては、使用した４−（アミノメチル）安息香酸に対して８５％を越える高収率でメチル４−（アミノメチル）ベンゾエートを得ることができる。達成される収率は、８８％以上であることが好ましい。
【００３２】
本発明の方法においては、米国特許第６，１７２，０８４号により知られている方法とは対照的に、有利なことに、工程４）の後の有機相の乾燥が不要である。したがって、高価で処理に不便を伴う乾燥剤が大量に生じることを回避することができる。
【００３３】
本発明の方法により、中間体として生成する塩酸塩を途中で単離することなく、有機溶媒に溶解した一般式（１）で示されるメチル４−（アミノメチル）ベンゾエートが提供され、これにより装置選択に対する制約も解消される。
【００３４】
さらに、メチル４−（アミノメチル）ベンゾエートは、対応する塩酸塩より広範囲に使用することができる。
【００３５】
メチル４−（アミノメチル）ベンゾエートのこの有機溶液は、次に続く工程で、直接使用することができる。また、予め溶媒の交換を行うことも可能である。例えば、この有機溶液の溶媒が塩化メチレンである場合、トルエンなどのより沸点の高い溶媒に交換することは、全く問題なく可能である。
【００３６】
直ちに直接的なさらなる処理を行わないときは、オリゴマー化を抑制するために、この有機溶液を０〜５℃で貯蔵することが有用であることが判った。
【００３７】
本発明の方法は、ブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）Ｃ−Ｎ結合反応において、得られたメチル４−（アミノメチル）ベンゾエートとシクロヘキセニルクロロベンゼンとを反応させるために有利に使用することができる。米国特許第６，１７２，０８４号明細書によれば、メチル４−（アミノメチル）ベンゾエートは、キノリンおよびインドールをベースとする抗生物質の開発にも有利に使用することができる。
［実施例］
【００３８】
鋼およびエナメルからなる１２００ｌ（リットル）の撹拌槽中で、４−（アミノメチル）安息香酸６０ｋｇ、メタノール４８０ｋｇ、および３０％塩酸８９ｋｇを還流するまで加熱する。７時間の反応時間が経過した後、反応混合物を１０℃に冷却する。
【００３９】
まず、４％水酸化ナトリウム溶液を２９０ｋｇ添加して、反応混合物のｐＨを６〜７に調節し、その後、メタノール／水混合物を減圧蒸留で除去する。
【００４０】
その後、塩化メチレンを４００ｋｇ添加し、５〜１０℃の温度で水性相のｐＨを１０〜１１の値に調節する。
【００４１】
下方の有機相を抜き出す。水性相を再度、塩化メチレン２６５ｋｇで抽出する。
【００４２】
有機相を混合し、０〜５℃で貯蔵する。
【００４３】
溶液中の含量を定量ＨＰＬＣクロマトグラフィにより測定する。メチル４−（アミノメチル）ベンゾエートの収率は８８〜８９％である。
【外国語明細書】
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