(57)【要約】【課題】被覆状態の脈管塞栓形成装置を作成する方法を提供する。【解決手段】脈管塞栓形成装置は内腔を有する細長いコイルを備えており、このコイルおよびその内腔は細長い発泡部材の中に少なくとも部分的に埋め込まれており、この発泡部材は、塞栓性を有していて連続気泡型の発泡体の内部への細胞の増殖を可能にすることができる、柔軟性で、生体分解性の、水に不溶性の、開口した連続気泡型の発泡材料、を構成している。また、上記装置の製造方法も開示されている。【選択図】図１
2007007416.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被覆状態の脈管塞栓形成装置を作成する方法において、
無被覆状態の脈管塞栓形成コイルを不活性な管の中に挿入する処理と、
前記コイルのための被膜材料の溶液により前記管を充たす処理と、
前記溶液を凍結させて、前記管の中に多数の相の凍結したかたまりを形成する処理と、
前記管の中の凍結したかたまりを凍結乾燥して、そのかたまりから溶剤を除去することにより、前記コイルの上に多孔質の被膜を形成する処理と、を含む、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、
前記形成された被膜は連続気泡型の発泡体の被膜である、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、
前記不活性なプラスチックの管は０．３８〜０．７６ミリメートル（０．０１５〜０．０３インチ）の内径を有しており、前記脈管塞栓形成コイルは０．２５〜０．５１ミリメートル（０．０１〜０．０２インチ）の直径を有している、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法において、
前記被膜材料は、合成または自然に得られるポリマーにより実質的に構成されている、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法において、
前記溶液は、前記凍結工程において、液体窒素中で凍結される、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法において、
前記コイルはプラチナを含む、方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法において、
前記被膜材料はＰＣＬ／ＰＧＡのコポリマーを含み、前記形成された被膜は連続気泡型の発泡体の被膜である、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法において、
前記不活性な管はＰＴＦＥ管である、方法。
【請求項９】
請求項７に記載の方法において、
前記不活性な管は０．３３〜０．８１ミリメートル（０．０１３〜０．０３２インチ）の内径を有しており、前記脈管塞栓形成コイルは０．２５〜０．５１ミリメートル（０．０１〜０．０２インチ）の直径を有している、方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法において、
前記溶液は、前記凍結工程において、液体窒素中で凍結される、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法において、
前記コイルはプラチナを含む、方法。
【請求項１２】
埋め込まれた細長いコイルを伴う多孔質の脈管塞栓形成装置を作成する方法において、
発泡部材を作成する所望のポリマーの概ね均質な溶液を作る工程と、
前記コイルを管状の型の中に入れて、前記ポリマーの溶液により前記型を充たす工程と、
前記ポリマー溶液を凍結させて各相に分離させるために、前記型を所望の冷却速度で冷却する工程と、
前記凍結したポリマー溶液を真空乾燥して、昇華により溶剤を実質的に除去することにより、前記コイルが内部に埋め込まれている状態の細長い発泡部材を形成する工程と、
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の背景〕
細長いコイル塞栓形成装置は、血管、または、例えば、脳動脈瘤等の、動脈瘤またはフィステル(fistula)を含む、血管内の欠陥部分、に塞栓を形成するための用途において、良く知られている。
【０００２】
これらの塞栓コイルは、小さな欠陥の中に適合する能力を有するために、例えば、０．３０ミリメートル（０．０１２インチ）の程度の、小さな直径を有している。これらの塞栓コイルは神経外科用のクリップ処理に優る大きな利点を有しており、急速に望まれる標準治療になりつつある。
【０００３】
これまでの技術において、塞栓コイルは動脈瘤の中に配置され、これらのコイルはその動脈瘤の中に凝固を引き起こし、これにより、その動脈瘤の破裂の危険性を減少させる。この結果、その動脈瘤は、その動脈瘤の容積を占める凝固物により保護されるようになる。しかしながら、多数の動脈瘤は、経時的に、加圧された血液により再疎通する傾向があり、このことは、上記のコイルの圧縮を引き起こすとともに、その動脈瘤の破裂またはその動脈瘤の成長を再び促進させる。
【０００４】
そこで、さらに良好で、生物活性な塞栓装置に対する要望が存在している。本発明の装置は有効な充填を確実にするために極めて柔軟である。この装置はまた、蛋白質の結合および細胞の付着を促進させ、これにより動脈瘤の中への組織の成長が助長され、生体組織の存在により、動脈瘤の再疎通の問題に対して、長期間の解決策を与える。
【０００５】
〔発明の説明〕
本発明により、脈管塞栓形成装置は、内腔を有する細長いコイル、を含む。このコイルは、合成または天然のポリマーから作られている開口した連続気泡型の発泡体の中に、少なくとも部分的に埋め込まれている。さらに具体的に言えば、上記のコイルは細長い発泡部材の中に少なくとも部分的に埋め込まれており、この発泡部材は、塞栓性を有していて気泡型の発泡体の中への細胞増殖を可能にすることができる、柔軟性で、生体分解性の、水に不溶性の、開口した連続気泡型の発泡材料、を備えている。この細長い、柔軟な発泡材料は、一般的に、約０．１５ミリメートル（約０．００６インチ）以下である無圧縮状態の外径を有しており、上記の細長いコイルの外径よりも大きい。好ましくは、この細長い発泡材料の無圧縮状態の外径は、約０．１０ミリメートル（約０．００４インチ）以下であり、上記の細長いコイルの外径よりも大きい。このコイルの内腔の一部または全部はまた、上記の発泡材料により充填されていてもよい。
【０００６】
したがって、本発明により、埋め込まれた細長いコイルを伴う脈管塞栓形成装置は、患者の脈管系の中の所望の位置への移植のために、適当なカテーテルを通して摺動できる状態を維持するが、これと同時に、塞栓性を有するその発泡材料の十分な表面積が与えられる。上述のように、上記の発泡体は、上記の塞栓形成装置が、有効になる十分な細胞付着の表面積を有するように、その発泡体の内部への細胞増殖を可能にすることができると共に、無被覆状態の塞栓形成コイルを配置するために用いられるカテーテルよりも小さいか大きくはないカテーテルを通して摺動できる。好ましくは、無圧縮状態の、この発泡材料の外径は約０．４１ミリメートル（約０．０１６インチ）以下であるが、その中に埋め込まれている、コイルの外径は約０．２５〜０．３６ミリメートル（約０．０１〜０．０１４インチ）である。一般的に、無圧縮状態の、上記の発泡部材の外径は、上記のコイルの外径よりも、２５％以下だけ大きいが、そのコイルの内腔はその発泡部材により実質的に充填されている。なお、上述の構成は一部の好ましいと思われる寸法を表しているが、本発明の別の実施形態によれば、コイルは、外径において、約０．０５ミリメートル〜約３．８１ミリメートル（約０．００２インチ〜約０．１５０インチ）の範囲にでき、発泡部材の外径は、上記コイルの外径よりも、２５パーセント〜１０００パーセントだけ大きい範囲にできる。
【０００７】
一部の実施形態において、上記の発泡部材はポリマー配合物を含み、このポリマー配合物は、合成および自然に誘導されている両方とすることができ、柔軟性および粘着性であって、水の存在が有っても無くてもよく、すなわち、ヒドロゲルでなくてもよいが、水和されて望ましくは柔らかく柔軟になる必要がある。具体的に、上記の発泡部材は弾性であってよく、多様な異なる生体分解性で水に不溶性の、開口していて、塞栓性を有する連続気泡型の発泡体、を構成できる。
【０００８】
生体分解性のポリマーは、湿った体組織に曝されると、小さな部分に、容易に分解する。これらの部分はその後、体に吸収されるか、体を素通りする。特に、この生体分解された部分は、これらが体に吸収されるか体を素通りすることにより、その部分の永続的な痕跡や残留物をその体内に全く留めないので、永続的な、慢性の異物反応を誘発させない。
【０００９】
本発明に従って使用可能である生体分解性のポリマーは、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）（copoly(ether-esters)）、ポリアルキレンオキサラート（polyalkylene oxalates）、ポリアミド、チロシン誘導型ポリカーボネート、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルトエステル（polyorthoesters）、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を含むポリオキサエステル、ポリ（酸無水物）（poly(anhydrides)）、ポリホスファゼン（polyphosphazenes）、ポリ（プロピレンフマラート）（poly(propylene fumarate)）、ポリ（エステルウレタン）、生体分子（すなわち、コラーゲン、エラスチン、生体分解性デンプン等のような、生体ポリマー）、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリラクトンおよびこれらの混合物、からなる群から選択されるポリマーを含む、従来の、生体適合性で、生体分解性のポリマー、を含む。
【００１０】
本明細書において用いられる場合に、用語の「ポリグリコリド(polyglycolide)」はポリグリコール酸を含むように理解されている。さらに、用語の「ポリラクチド(polylactide)」はＬ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、メソ−ラクチド、これらの混合物、および他の部分が５０モルパーセントよりも少ない量で存在している乳酸のポリマーおよびコポリマー、を含むように理解されている。
【００１１】
現在において、脂肪族ポリエステルは、本発明による発泡体の移植片の発泡部分の作成において使用するための生体分解性のポリマーの中に含まれている。これらの脂肪族ポリエステルは、ホモポリマー、線形、分枝状、または星形の構造を有するコポリマー（ランダム型、ブロック型、セグメント化型、テーパードブロック型(tapered blocks)、グラフト型、トリブロック型等）、とすることができる。さらに、脂肪族のホモポリマーおよびコポリマーを作成するための適当なモノマーは、乳酸（Ｌ−異性体およびＤ−異性体の両方）、ラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、およびメソ−ラクチド、を含む）、グリコール酸、グリコリド、ε−カプロラクトン（epsilon-caprolactone）、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、およびこれらの組み合わせ物、からなる群から選択できるが、これらに限定されない。
【００１２】
また、弾性コポリマーも本発明において特に有用である。適当な弾性ポリマーは、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）中におけるポリマーの０．１グラム／デシリットル（グラム／ｄＬ）の溶液中で、２５℃において決定される場合に、０．８ｄＬ／グラムまたはそれ以上、一部の実施形態においては約１．２ｄＬ／グラム〜４ｄＬ／グラムであり、別の実施形態においては約１．４ｄＬ／グラム〜２ｄＬ／グラム、の固有粘度を伴うものを含む。さらに、適当なエラストマーは高い伸び率と低い弾性率を示すが、良好な引張強さおよび良好な回復特性を有している。本発明の一例の実施形態において、上記の発泡体の構成要素を形成するエラストマーは一定の伸び率（例えば、約２００パーセントよりも大きく、時には約５００パーセントを超える）を示す。これらの伸び率および弾性率の特性に加えて、適当なエラストマーは、約３．４５メガパスカル（約５００ｐｓｉ）よりも大きく、時には約６．９メガパスカル（約１，０００ｐｓｉ）よりも大きい引張強さ、および約８９２９グラム／センチメートル（約５０ポンド／インチ）よりも大きく、さらに約１４２８６グラム／センチメートル（約８０ポンド／インチ）よりも大きいこともある引裂強さ、を有することも必要である。
【００１３】
例示的な生体分解性で生体適合性のエラストマーは、約３５／６５〜約６５／３５または約４５／５５〜約３５／６５のグリコリドに対するε−カプロラクトンのモル比率を伴うε−カプロラクトンおよびグリコリド（ポリグリコール酸を含む）の弾性コポリマーと、ラクチドに対するε−カプロラクトンのモル比率が約３０／７０〜約９５／５、さらに一部の実施形態において３０／７０〜４５／５５または約８５／１５〜約９５／５である、ε−カプロラクトンおよびラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、これらの混合物、および乳酸のポリマーおよびコポリマー、を含む）の弾性コポリマーと、ラクチドに対するｐ−ジオキサノンのモル比率が約４０／６０〜約６０／４０である、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）およびラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、これらの混合物、および乳酸のポリマーおよびコポリマー、を含む）の弾性コポリマーと、ｐ−ジオキサノンに対するε−カプロラクトンのモル比率が約３０／７０〜約７０／３０である、ε−カプロラクトンおよびｐ−ジオキサノンの弾性コポリマーと、トリメチレンカーボネートに対するｐ−ジオキサノンのモル比率が約３０／７０〜約７０／３０であるｐ−ジオキサノンおよびトリメチレンカーボネートの弾性コポリマーと、グリコリドに対するトリメチレンカーボネートのモル比率が約３０／７０〜約７０／３０である、トリメチレンカーボネートおよびグリコリド（ポリグリコール酸を含む）の弾性コポリマーと、ラクチドに対するトリメチレンカーボネートのモル比率が約３０／７０〜約７０／３０である、トリメチレンカーボネートおよびラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、これらの混合物、および乳酸のポリマーおよびコポリマー、を含む）の弾性コポリマーと、これらの混合物と、を含むが、これらに限定されない。なお、例示的な生体分解性で生体適合性のエラストマーは、一般に、対応するラクトンモノマーの開環重合によるか、対応するヒドロキシ酸の重縮合によるか、これら２種類の重合法の組み合わせにより、合成することが可能である。
【００１４】
なお、当業者は、上記の発泡体を形成するための適当なポリマーまたはコポリマーの選択が幾つかのファクターにより決まること、を理解するであろう。さらに、上記の発泡体の構成要素を形成するために用いられる適当なポリマーの選択においてより関連性の高いファクターは、生体分解速度、生体内の機械的性能、細胞付着、増殖、移動および分化に関連する物質に対する細胞応答、および生体適合性、を含む。さらに、上記ポリマーの生体外および生体内の作用をある程度決定する別の関連のファクターは、化学組成、各成分の空間的分布、ポリマーの分子量、および結晶化度、を含む。
【００１５】
体内環境において時宜を得た様式で生体分解するための材料の支持体の能力も重要である。しかしながら、生体内の条件下における生体分解時間の差は、２種類の異なるコポリマーを組み合わせるための基準になることもできる。例えば、発泡体の構成要素を形成するために、３５／６５のε−カプロラクトンおよびグリコリドのコポリマー（比較的に速く生体分解するポリマー）が４０／６０のε−カプロラクトンおよびＬ−ラクチドのコポリマー（比較的に遅く生体分解するポリマー）と共に混合される。使用する処理技法に応じて、上記２種類の成分は不規則に相互結合した共連続相（bicontinuous phases）になるか、あるいは、これらの成分はこれら２種類の成分の層の間に十分に一体化された接続部分を伴うラミネート型の複合体の形態での勾配のような構造を有することもありうる。さらに、これらの発泡体の微視的構造は必要とされる用途に対応して最適化できる。
【００１６】
一例の実施形態において、勾配のような構造で、一つの組成から別の組成に変化する構造を形成するようにポリマーの混合物を用いることが望ましい。例えば、ε−カプロラクトン−コ−ラクチドとε−カプロラクトン−コ−グリコリドのエラストマー（例えば、約５／９５のモル比率を伴う）を混合することにより、より柔らかいスポンジ状の材料からより硬い剛性の材料に変化する発泡体を形成できる。明らかに、当業者であれば、同様の勾配の効果のために、あるいは、異なる勾配の性質を与えるために（例えば、異なる生体分解性のプロファイル、応力応答プロファイル、または異なる程度の弾性等）、別のポリマー混合物が使用可能であることを、理解するであろう。
【００１７】
本発明の装置の発泡体の構成要素を製造するための方法は、当業界において知られていて用いられている多様な方法、を含む。例えば、これらは、凍結乾燥、超臨界溶剤発泡、押出成形または型による発泡(mold foaming)（例えば、外部ガス射出（external gas injection）または現場ガス発生(in situ gas generation)等）、抽出可能な材料（例えば、塩、糖または類似の適当な材料）によるキャスティング(casting)等、を含む。
【００１８】
特定の実用例の中で、フリーズ・ドライ処理または凍結乾燥による本発明に従う発泡体の形成がある。この凍結乾燥の利点は温度上昇の回避を含み、これにより、温度に付随する劣化の可能性を最小限にして、温度の影響を受けやすい生体活性な物質を含むことを可能にする。別の利点は、発泡した材料の気孔の大きさおよび多孔度を調整するための能力、を含む。非水性型の凍結乾燥もまた、時期尚早の加水分解を引き起こす可能性のある塩の浸出処理において必要とされる場合のように、処理した材料の水に対する曝露の必要性を無くす。さらに、凍結乾燥は、製造を容易にし、食品および製薬の業界において広く知られていて用いられている、コストの点で有効で、簡単な、一工程の処理である。
【００１９】
凍結乾燥は、種々の材料から、多くは水等の、（凍結または結晶化した）溶剤を、除去するための方法である。酵素、抗体および感応性のある生物学的材料の凍結乾燥は、かなり多くの場合に、これらの製品の貯蔵寿命を延ばしてそれぞれの生物学的な活性を保存するために、選択される手段である。発泡体の形成の手段として実用される場合に、凍結乾燥処理は通常において、高分子材料が、通常は低下した圧力で、昇華できる結晶性の溶剤の中に溶かされること、を必要とする。溶剤は水でよいが、１，４−ジオキサン等のような別の溶剤も使用できる。なお、この後者の溶剤は、医療において重要なポリマーがその中において可溶であるので、発泡体の形成において多大な有用性を有することが分かっている。この溶剤は結晶化可能（融点はおよそ１２℃）であり、この溶剤はまだ固体の状態である温度においてかなりの蒸気圧を生じることができ、すなわち、低下された圧力において昇華できる。
【００２０】
上記の細長いコイルの全長における各部分だけが上記の細長い発泡部材の別々の長さ部分の中に埋め込むこともできるが、別の実施形態において、この細長いコイルの全長の部分はその細長い発泡部材の中に埋め込まれている。
【００２１】
上記の細長いコイルは、例えば、プラチナ、金、タングステン、チタン、またはこれらの適当な合金等のような、脈管塞栓形成装置として使用するための従来の材料、により作成可能である。
【００２２】
一部の実施形態において、上記の細長い発泡部材は５〜５００ミクロンの平均の気孔の大きさを有しており、この大きさは内部の連続気泡型の発泡体の中への所望の細胞の増殖を可能にする。
【００２３】
細長いコイルが埋め込まれている多孔質の発泡部材は、カテーテルの中におけるその本体部分の圧縮を可能にするために、弾性である（すなわち、少なくとも１００％の破断点伸びを有している）ことが望ましいが、一部の実施形態においては、上記の細長い発泡部材の比較的にわずかな量の質量だけが上記コイルの外側にあり、したがって、カテーテルの中に置かれた場合に、圧縮を必要とする。
【００２４】
また、弾性材料は、はがれ難いので、極めて望ましくない、体内のほかの場所で塞栓を形成する可能性のある破片の発生、を避けることができる。
【００２５】
このことにより、容易に配備可能な脈管塞栓形成装置が提供されており、上記の多孔質の発泡体が組織の内部成長を促すように蛋白質の結合や細胞の付着を増加させるので、この装置はその後の再疎通の問題に直面する傾向が少なく、このことはその再疎通の問題に対する長期にわたる解決策となる。この発明により、組織応答は、深刻な血栓溶解性応答（thrombolitic response）を開始する代わりに、蛋白質の結合や細胞付着が増加される様式で、調整可能になる。この結果、穏やかで適度な炎症反応が誘発され、このことは線維性の組織の組織化を助長して、所望の組織の内部成長につながる。また、上記多孔質の層は、この層がカテーテルから出る時に、広がり、その中に埋め込まれているコイルよりもわずかに大きい直径を伴う、その自然な、応力を受けない大きさを形成するので、本発明の塞栓形成装置の充填密度は先行技術の無被覆状態のコイルよりも高くすることができる。したがって、動脈瘤のより多くの部分が充填され、初期的な凝固物を形成するためのより多くの血流停滞が生じて、より良好な結果を生じるように、動脈瘤の形状の本来の外形を補償する。
【００２６】
好ましくは、本発明の被膜組成物は、ε−カプロラクトンおよびグリコリド（以下、ＰＣＬ／ＰＧＡとして呼ばれている）の、既知の、弾性の、発泡したコポリマー、を含む。コラーゲンを基材としている被膜とは異なり、このＰＣＬ／ＰＧＡの被膜は血栓溶解促進性ではないので、外科医が配備のための塞栓形成装置の正確な位置決定を行うことを可能にする。さらに、このＰＣＬ／ＰＧＡの被膜は一貫した配備を行なうことができ、コイルの物理特性を著しく変えない。また、炎症促進性反応の程度は、コイルに被覆されるポリマーの量および配合を変えること、組成物の性質を変えること、あるいは、低分子量のグリコリドまたはグリコール酸のモノマーの添加により、調整できる。
【００２７】
本明細書において用いられている細長いコイルは当業界において知られており、一般に金属製であり、例えば、画像誘導システムを用いて、神経血管の空間の中に導入される。これらのコイルは、動脈瘤等のような、一定の空間に容易に一致する不規則なまたは螺旋形の形状になるように、製造中に予め形成されている。患者の脈管系の中の適正な位置に配備されると、上記のコイルは、従来の手段により、カテーテル等のような、送達システムから分離される。これらのコイルは、一般に、動脈瘤等の充填の完全性を確実にするために、さらに、動脈瘤嚢から脈管の中へのコイルの移動の機会を減少させるために、それぞれの予め形成されている形状を保つ。
【００２８】
上記の発泡した多孔質のポリマーは、既知の物理的または化学的な手段により、作ることも可能である。しかしながら、本発明によれば、埋め込まれた細長いコイルを伴う、多孔質の脈管塞栓形成装置を作成する方法は、上記の発泡部材を作成する所望のポリマーの概ね均質な溶液（この溶液はコロイド等のような分散液を含む）を作る工程と、コイルを管状の型の中に入れる工程と、その型を上記ポリマーの溶液で充たし、このポリマー溶液が凍結して各相に分離するための所望の冷却速度でその型を冷却する工程と、その凍結したポリマー溶液を真空乾燥して、その溶剤を昇華により本質的に除去することにより、上記のコイルが内部に埋め込まれている状態で上記の細長い発泡部材を形成する工程と、を含む。
【００２９】
また、コイルが内部に埋め込まれている状態の、溶剤を含まない、安定で、多孔質な、細長い発泡部材であって、長い貯蔵寿命を有する発泡部材を作るために、望まれる場合には、アニール工程も用いることができる。多孔度（気孔密度）、気孔の大きさ、および細長い発泡部材の表面積は、ポリマー溶液の濃度、使用する特定のポリマー−溶剤の系、冷却速度、および処理中にコイルが存在している管の内径に対するコイルの外径の比率等のような、プロセスの変数により、調整できる。多孔質のコイルを作る別の方法は、可溶性の塩等のような、一時的な化合物の導入を含むことができ、この塩は実際には溶剤ではないが、上記のポリマー溶液またはポリマーの溶融物の中に混合可能であり、上記の装置が塗布または型の中に充填され、その後に乾燥または冷却されると、その一時的な化合物は、水等のような、適当な溶剤の中への溶解により、除去できる。なお、このような材料は、本発明を定めるために、本明細書において、「溶剤(solvent)」であると考えられている。
【００３０】
あるいは、上記の一時的な化合物は、気泡を形成することによる、上記の発泡体の形成のための発泡剤とすることができる。
【００３１】
さらに、上記の細長い発泡部材の多孔質ポリマーは、治療剤の制御された放出のための貯蔵部として、作用できる。例えば、細胞の活性を誘発させるために、走化性の薬剤が存在していてもよい。
【００３２】
本発明の別の態様において、被覆状態の、脈管塞栓形成装置を作成するための、方法が提供されており、この方法は、無被覆状態の、脈管塞栓形成コイルを、不活性な、一般的に可塑性の管（この管は型として作用する）の中に挿入する処理と、この管を、上記コイルのための被覆材料の概ね均質な溶液により充たす処理と、その溶液を凍結させて、管の中に、多相の凍結したかたまりを形成する処理と、その管の中の凍結したかたまりを凍結乾燥して、溶剤をそのかたまりから除去することにより、上記コイルの上に多孔質の被膜を形成する処理と、を含む。この形成された被膜は、上述の利点のために、現在において好ましいと考えられる実施形態において、連続気泡型の被膜になることができる。
【００３３】
一部の実施形態において、上記内側の可塑性の管は約０．３３〜０．８１ミリメートル（約０．０１３〜０．０３２インチ）の内径を有していてよい。また、上記の脈管塞栓形成コイルは約０．２５〜０．５１ミリメートル（約０．０１〜０．０２インチ）の直径を有していてよい。
【００３４】
上記の被膜材料は、現在において好ましいと考えられる実施形態において、ＰＣＬ／ＰＧＡのコポリマーにより実質的に構成されている。
【００３５】
上記の管の中に含まれている溶液は、上記の凍結または冷却の工程において、氷水、ドライアイス／メタノールの溶液、液体窒素またはその他の低温流体、の中において凍結させることができる。
【００３６】
上述のように、上記の細長いコイルは、プラチナおよび上述の他の材料等のような、塞栓コイルのために用いられる通常の材料により作成できる。
【００３７】
〔特定の実施形態の説明〕
図面において、図１は脈管塞栓形成装置１０を示しており、この装置１０は螺旋形の塞栓コイル１２を含み、この塞栓コイル１２はプラチナ等により作成することができ、例えば、０．３０ミリメートル（０．０１２インチ）の外径等のような、塞栓コイルに対する従来の寸法を有していてよい。このような塞栓コイルは脳動脈瘤の治療において使用できる。
【００３８】
なお、塞栓コイル１２の一部分だけが示されている。一般的な塞栓コイルは、長さにおいて、１０ｃｍの程度でよく、材料の凝集物に自然に集まって、動脈瘤の嚢等の中におけるその停留を容易にできる。なお、各図面に示されている脈管塞栓形成装置は真直であるが、実際には、これらは、特定の治療のために望まれる場合の形態の、一直線でない形態を自然に採る傾向がある。
【００３９】
細長いコイル１２が細長い発泡部材１４の中に埋め込まれて示されており、この発泡部材１４は、コイル１２の内腔をふさいでおり、また、一般的に、コイル１２の各コイルの間から外側に延在して、比較的に薄く、コイル１２の内腔をふさいでいる内側の発泡部分１４の中において見られるものと同じ発泡材料の外側の被膜１６、も形成している。この実施形態において、外側の発泡体の層１６の厚さは約０．０２５ミリメートル（約０．００１インチ）であり、コイル１２を全ての面において囲っており、内部の発泡体１４に連結している。したがって、このような塞栓形成装置はカテーテルの中を摺動して、カテーテルの中に過度の量の摩擦を生じることなく、概ね円筒形の発泡体の層１６を圧縮し、このカテーテルは、コイル１２に類似している被膜のない塞栓コイルの据え付けのために用いられるカテーテルよりも、その内径において、わずかにだけ広げられるか、全く広げられない。図１において省略されているコイル１２の部分は、コイル１２の内腔の中に存在している内側の発泡体１４をさらに良く示すためであるが、実際には、コイル１２は図１の全長にわたり延在している。
【００４０】
発泡体１４，１６は、約３６重量パーセントのＰＣＬおよび約６４重量パーセントのＰＧＡのコポリマーにより作製されている連続気泡型の多孔質の発泡体であってよい。この材料は塞栓コイルの被膜において既知の材料である。なお、ＰＧＡに対するＰＣＬの別の割合も使用可能である。
【００４１】
上記の使用されている材料の連続気泡型の気孔は、５〜５００ミクロンの平均の気孔の大きさを有していてよく、体細胞が中に移動して、その発泡体の連続気泡型の気孔の網状構造を通してその内部に向かって増殖できる塞栓形成装置、を供する。この固体の発泡材料は増殖細胞を受容して運ぶための下地を形成している。さらに、この発泡体は生体分解性であって、増殖する組織によるその発泡材料のゆるやかな置換を可能にしており、この結果として、経時的に、組織が動脈瘤の嚢の全体にわたり増殖して、その動脈瘤のさらに安定な固定を生じると共に、再疎通および動脈瘤に関係する危険な状況の再発の可能性を減少させる。
【００４２】
被膜のない金属の塞栓形成コイルに比べた場合に、図１の装置に類似している塞栓形成装置は、およそ３３％以上で、２時間にわたり線維芽細胞の付着の著しい増加を示すことができる。また、図１の装置に類似している塞栓形成装置におけるフィブロネクチンの結合の増加も見ることができ、対応する被膜のない金属の塞栓形成装置よりも、３倍またはそれ以上の増加を示している。
【００４３】
上記の改善点は、対応する被膜のない金属の塞栓コイルに比べた場合に、本発明の脈管塞栓形成装置を通した、より良好な細胞の増殖を結果として生じる。
【００４４】
図２において、本発明に従って塞栓形成装置を製造するための方法において用いられる工程の、図式によるフローチャートが示されている。まず、１０ｃｍの長さのプラチナの塞栓コイル１２ａが、０．５６ミリメートル（０．０２２インチ）の内径を有する１２ｃｍのポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の管２０の中に挿入されている。図２は塞栓コイル１２ａを、真直であるように、示しているが、実際は、多くの曲がりやよじれを有していて、小さな束やかたまりに自然に折り重なっており、したがって、管２０の中に保持されている場合に正確に真直にはならない。一例の実施形態において、コイル１２ａを収容している上記の結果として得られた管２０はフィッシャー・サイエンティフィック・カンパニー（Fisher Scientific Company）からの、１，４−ジオキサン中に溶解されている、５％（重量／重量）の３６％ＰＣＬ／６４％ＰＧＡのコポリマーの溶液により充たされている。この管２０の内腔が完全に充たされると、この管は液体窒素２４が入っている容器２２の中に、５分間にわたり、浸される。こうして、上記の溶液が液体窒素により凍結すると、ＰＣＬ／ＰＧＡのコポリマーと１，４−ジオキサンとの間の相分離が見られる。その後、コイル１２ａを収容している管２０および凍結した溶液は、−１７℃まで予備冷却されたアルミニウムの金型、あるいは開口している金属ラック、皿またはプレート２８の中に入れられる。このアルミニウムの金型、ラック、皿またはプレートは、減圧下において、凍結乾燥（フリーズ・ドライ）室の中に貯蔵されることにより、１，４−ジオキサンが管２０の内腔から蒸発して、ＰＣＬ／ＰＧＡのポリマーが、塞栓コイル１２ａの内側および外側に移動させた状態で、多孔質の発泡体として残る。この結果として得られる、コイル１２ａが埋め込まれている、ＰＣＬ／ＰＧＡのかたまりは連続気泡型の発泡体を構成している。
【００４５】
上記の開示、および以下の実施例は、例示のみを目的としており、本発明の範囲を限定するためのものではなく、本発明の範囲は以下の特許請求の範囲の各請求項において記載されているとおりである。
【００４６】
実施例１：ポリマー溶液の調合
１，４−ジオキサン中のε−カプロラクトン／グリコリドのコポリマーの１％（重量／重量）の溶液を以下のように調合した。アメリカン・ポリマー・インコーポレイション（American Polymer Incorporation）（アメリカン・ポリマー・インコーポレイション（American Polymer Inc.）、バーミンガム、アラバマ州）から入手した、１．５グラムの３６／６４ポリ（ε−カプロラクトン／グリコール酸）のコポリマーを、２５０ミリリットルのねじ付きキャップ型のエルレンマイヤー（Erlenmeyer）フラスコの中の１４８．８グラムの１，４−ジオキサン（フィッシャー・サイエンティフィック（Fisher Scientific）、ラリタン、ニュージャージー州）に加えた。この混合物を、温度制御型加熱プレート上に設置された６０℃の水槽の中において、４時間にわたり攪拌した。その後、このポリマー溶液を、何らかの溶けていない固体を取り除くために、極めて粗いシンブルフィルターを通して濾過した。
【００４７】
実施例２：フリーズ・ドライ法を用いた３６／６４ＰＣＬ／ＰＧＡ発泡型コイルの作成
１０ｃｍの塞栓コイルを、このコイルよりも２センチメートルだけ長いポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の管（内径：０．３８ミリメートル（０．０１５インチ）、ＺＥＵＳ・インダストリアル・プロダクツ・インコーポレイテッド（ZEUS Industrial Products Inc.）、オレンジバーグ、サウス・カロライナ州）の中に挿入した。この管は型として使用される。次に、このコイルを収容している管の型を、３０Ｇの針を取り付けたガラスの注射器を用いて、実施例１において記載されている１，４−ジオキサン中のε−カプロラクトン／グリコリドのコポリマーの１％（重量／重量）の溶液により充たした。さらに、このコイルを収容している管の型と溶液を、確実に溶液をコイルの内径部分の中、コイルの間およびコイルの内腔の中に入り込ませるために、超音波処理槽（ブランソン（BRANSON）、モデル３２１０Ｒ−ＤＴＨ、ダンベリー、コネチカット州）の中に、およそ５分間にわたり、超音波処理した。この超音波処理中に発生した気泡は新しいポリマー溶液により置換した。その後、上記の管の型を、約５分間にわたり、液体窒素中において凍結して、フリーズ・ドライ装置（凍結乾燥ユニット）（ＦＴＳシステムズ（FTS Systems）、モデルＴＤ３Ｂ２Ｔ５１００、ストーン・リッジ、ニューヨーク州）の予備冷却した棚（−１７℃）の上に置いた。なお、以下のフリーズ・ドライ工程を用いた。
温度（℃）    圧力（パスカル（ミリトル））  保持時間（分）
−１７        雰囲気圧                        １５
−１７        １３．３（１００）            １２０
−５          ２．７（２０）              １２０
＋５          ２．７（２０）                ６０
２０          ２．７（２０）                ６０
【００４８】
実施例３：フィブロネクチン吸収の実験
実施例２からの４ｃｍの発泡体に埋め込まれたコイルを４ｍｍのセグメントに切断した。その後、これらのコイルセグメントをシリコン処理したエッペンドルフ（Eppendorf）管の中に入れた。さらに、これらのコイルセグメントを０．５ミリリットルの７０％エタノールにより濡らしてから、１ミリリットルのリン酸塩緩衝液化塩水（ＰＢＳ）により２回にわたり洗浄した。その後、これらのコイルセグメントを１００μＬのフィブロネクチンプローブ溶液によりインキュベーションした。この溶液はシグマ・ケミカル・カンパニー（Sigma Chemical Co.）（セント・ルイス、ミズーリ州）から購入し、ロフストランド・ラブズ・リミテッド（Lofstrand Labs Limited）（ゲイザースバーグ(Gaithersburg)、メリーランド州）においてヨウ素１２５により標識されている。上記のインキュベーションは３７℃において１時間にわたり行なわれている。その後、このインキュベーションしたコイルセグメントをＰＢＳ中における１ミリリットルの０．１％トリトン（Triton）により３回にわたり洗浄した。これらのコイルセグメントをシンチレーションバイアルに移して、そのサンプルの放射能を計数した。この結果、実施例２の発泡型のコイルにおけるフィブロネクチンの吸収は、同様の処理の下の被膜のないコイルにおおいてよりも、約３倍であった。
【００４９】
〔実施の態様〕
（１）被覆状態の脈管塞栓形成装置を作成する方法において、
無被覆状態の脈管塞栓形成コイルを不活性な管の中に挿入する処理と、
前記コイルのための被膜材料の溶液により前記管を充たす処理と、
前記溶液を凍結させて、前記管の中に多数の相の凍結したかたまりを形成する処理と、
前記管の中の凍結したかたまりを凍結乾燥して、そのかたまりから溶剤を除去することにより、前記コイルの上に多孔質の被膜を形成する処理と、を含む、方法。
（２）実施態様１に記載の方法において、
前記形成された被膜は連続気泡型の発泡体の被膜である、方法。
（３）実施態様１に記載の方法において、
前記不活性なプラスチックの管は０．３８〜０．７６ミリメートル（０．０１５〜０．０３インチ）の内径を有しており、前記脈管塞栓形成コイルは０．２５〜０．５１ミリメートル（０．０１〜０．０２インチ）の直径を有している、方法。
（４）実施態様１に記載の方法において、
前記被膜材料は、合成または自然に得られるポリマーにより実質的に構成されている、方法。
（５）実施態様１に記載の方法において、
前記溶液は、前記凍結工程において、液体窒素中で凍結される、方法。
【００５０】
（６）実施態様１に記載の方法において、
前記コイルはプラチナを含む、方法。
（７）実施態様１に記載の方法において、
前記被膜材料はＰＣＬ／ＰＧＡのコポリマーを含み、前記形成された被膜は連続気泡型の発泡体の被膜である、方法。
（８）実施態様７に記載の方法において、
前記不活性な管はＰＴＦＥ管である、方法。
（９）実施態様７に記載の方法において、
前記不活性な管は０．３３〜０．８１ミリメートル（０．０１３〜０．０３２インチ）の内径を有しており、前記脈管塞栓形成コイルは０．２５〜０．５１ミリメートル（０．０１〜０．０２インチ）の直径を有している、方法。
（１０）実施態様９に記載の方法において、
前記溶液は、前記凍結工程において、液体窒素中で凍結される、方法。
【００５１】
（１１）実施態様１０に記載の方法において、
前記コイルはプラチナを含む、方法。
（１２）埋め込まれた細長いコイルを伴う多孔質の脈管塞栓形成装置を作成する方法において、
発泡部材を作成する所望のポリマーの概ね均質な溶液を作る工程と、
前記コイルを管状の型の中に入れて、前記ポリマーの溶液により前記型を充たす工程と、
前記ポリマー溶液を凍結させて各相に分離させるために、前記型を所望の冷却速度で冷却する工程と、
前記凍結したポリマー溶液を真空乾燥して、昇華により溶剤を実質的に除去することにより、前記コイルが内部に埋め込まれている状態の細長い発泡部材を形成する工程と、
を含む、方法。
（１３）実施態様１２に記載の方法において、
前記形成された被膜は連続気泡型の発泡体の被膜である、方法。
（１４）実施態様１２に記載の方法において、
前記不活性な管は０．３８〜０．７６ミリメートル（０．０１５〜０．０３インチ）の内径を有しており、前記脈管塞栓形成コイルは０．２５〜０．５１ミリメートル（０．０１〜０．０２インチ）の直径を有している、方法。
（１５）実施態様１２に記載の方法において、
前記被膜材料はＰＣＬ／ＰＧＡのコポリマーを含む、方法。
【００５２】
（１６）実施態様１２に記載の方法において、
前記溶液は、前記冷却工程において、液体窒素中で凍結される、方法。
（１７）実施態様１２に記載の方法において、
前記コイルはプラチナを含む、方法。
（１８）実施態様１２に記載の方法において、
前記管状の型の内径は０．１５ミリメートル（０．００６インチ）以下であり、前記細長いコイルの外径よりも大きい、方法。
（１９）実施態様１２に記載の方法において、
前記形成された被膜は連続気泡型の発泡体の被膜であり、この被膜材料はＰＣＬ／ＰＧＡの混合物を含む、方法。
（２０）実施態様１９に記載の方法において、
前記溶液は、前記冷却工程において、液体窒素中で凍結される、方法。
【００５３】
（２１）実施態様２０に記載の方法において、
前記コイルはプラチナを含む、方法。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】本発明による塞栓コイルの部分的な拡大図であり、一部が分解されている。
【図２】図１の脈管塞栓形成装置を製造する工程に対応するプロセスの概略図である。
【図１】
2007007416.tif 000003
【図２】
2007007416.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月19日(2006.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2007007416.tif 000005
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２】
2007007416.tif 000006
【外国語明細書】
2007007416000001.pdf