(57)【要約】【課題】立体選択的な1,2-cis グリコシル化反応を行うことができる糖供与体化合物を提供すること。【解決手段】下記式（１）で示される化合物。【化１】2007230930.tif 000018（式中、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立に水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｙは、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基から選択される1以上の置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を示し、Ｚはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキルチオ又はアリールチオを示す）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示される化合物。
【化１】
2007230930.tif 000017
（式中、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立に水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｙは、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基から選択される1以上の置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を示し、Ｚはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキルチオ又はアリールチオを示す）
【請求項２】
Ｙがベンジル基であり、Ｚが−ＳＣ6Ｈ5である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１がベンジル基であり、Ｘ２がクロロアセチル基である、請求項1又は２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１から３の何れかに記載の化合物からなる糖鎖合成用の糖供与試薬。
【請求項５】
請求項1から３の何れかに記載の化合物と糖受容体とを反応させて結合する工程を含む、糖鎖の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖鎖合成反応において糖供与体として有用な新規化合物に関する。より詳細には、本発明は、１，２−ｃｉｓグルコシル化反応における糖供与体として有用な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
通常のオリゴ糖合成は、立体選択的なグリコシル化が可能な場合にのみ可能である。一般に、アノマー位の選択性は、溶媒、温度、プロモーター、脱離基、及び保護基のパターンなどの反応条件を最適化することによって可能となる。現在の所、１，２−cisグリコシドの立体的選択的な合成は、複雑なオリゴ糖合成における難題である。特に、２−アミノ−２−デオキシ糖についての１，２−cis立体選択的なグリコシル化の進行に関しては、Lemieux及びPaulsenが約30年前に隣接基関与をしない保護基として2位にアジド基を導入することを報告している（非特許文献1及び２）。しかし、Lemieux及びPaulsenの方法では、1,2-cis 体が優先的に合成されるものの必ずしも満足すべき選択性を与えるわけではない。また、糖供与体の合成はアジドナイトレーションといわれる特殊な手法を用いるもの、または、爆発の危険があるトリフリックアジドを用いなければならないという問題があった。
【０００３】
2001年、Kernsは、２，３−trans-オキサゾリジノンを有する糖供与体が高い選択性を示すことを報告した（非特許文献３）。しかしながら、この糖供与体には幾つかの欠点があることが報告されている（非特許文献４及び非特許文献５）。第一に、少なくとも２当量の活性化剤（フェニルスルフェニルトリフラート）が必要となるということである。そして、アミノ基のスルフェニル化及びグリコシル化は重大な副反応である。窒素原子をアセチル化すると、選択性が顕著に減少し、逆にβ選択性が見られる場合がある。また、アセトアミド基をアミノ基の保護基として用いた糖供与体の場合、2,3-位のtrans-oxazolidinone を塩基性条件においての脱保護に問題点がある。すなわち、アセトアミド基を残して、trans-oxazolidinone構造を加水分解したいが、アセトアミド基の加水分解が競争してしまい、選択的な加水分解が難しく、様々な生成物が生じる欠点がある。
【０００４】
【非特許文献１】H.Paulsen, et al., Chem.Ber. 1978, 111, 2358-2369
【非特許文献２】R.U. Lemiuex, et al., Can.J.Chem. 1979, 57, 1244-1251
【非特許文献３】K.Benakli, et al., J.Am.Chem.Soc. 2001, 123, 9461-9462
【非特許文献４】P.Wei, et al., J.Org.Chem., 2005, 70, 4195-4198
【非特許文献５】P.Wei, et al., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6901-6905
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記した従来技術の問題点を解消することを解決すべき課題とした。即ち、本発明は、立体選択的な1,2-cis グリコシル化反応を行うことができる糖供与体化合物を提供することを解決すべき課題とした。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討し、新規2,3-trans-オキサゾリジノン誘導体の簡便な合成法を開発し、さらにそれが1,2-cis グリコシル化反応の糖供与体として有用であることを見出した。さらに、脱保護反応も容易であることを見出した。本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。
【０００７】
即ち、本発明によれば、下記式（１）で示される化合物が提供される。
【化１】
2007230930.tif 000002
（式中、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立に水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｙは、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基から選択される1以上の置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を示し、Ｚはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキルチオ又はアリールチオを示す）
【０００８】
好ましくは、Ｙはベンジル基であり、Ｚは−ＳＣ6Ｈ5である。
好ましくは、Ｘ１はベンジル基であり、Ｘ２はクロロアセチル基である。
【０００９】
本発明の別の側面によれば、上記した本発明の化合物からなる糖鎖合成用の糖供与試薬が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、上記した本発明の化合物と糖受容体とを反応させて結合する工程を含む、糖鎖の合成方法が提供される。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、1,2-cis グリコシル化反応の糖供与体として有用な新規な化合物が提供される。即ち、本発明の化合物は、グリコシル化反応において高い立体選択性を持つ糖供与体である。本発明の化合物の合成は簡便で、大きなスケールにも対応できる。また、グリコシル化反応においての立体選択性の発現においては著しい低温条件を必要としない。また、脱保護反応は塩基性条件、続く接触還元により行うことができる。
【００１１】
本発明の化合物は、従来用いられているアジド糖に比べて、原料合成の点、立体選択性の点において改善が見られる。また、従来から用いられる (Kernsら)アセトアミド基をアミノ基の保護基として用いた糖供与体の場合、2,3-位のtrans-oxazolidinone を塩基性条件においての脱保護に問題点がある。すなわち、アセトアミド基を残して、trans-oxazolidinone構造を加水分解したいが、アセトアミド基の加水分解が競争してしまい、選択的な加水分解が難しく、様々な生成物が生じる欠点がある。しかし、本発明の化合物におけるN-ベンジル基ではtrans-oxazolidinoneのみが塩基性において加水分解を受けるため、このような問題点はない。
【００１２】
本発明の化合物を用いることにより、液相合成だけではなく固相合成、可溶性高分子担体を用いての糖鎖合成、あるいは糖鎖自動合成機により、1,2-cis 結合を有する糖鎖を合成することが可能である。1,2-cis グリコシド結合を有するアミノ糖は、医薬品であるヘパリンやGPI アンカーなど生理活性を持つ糖鎖に多く見られるので、本発明の化合物は、これらの糖類の合成にも有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
先ず、本発明について、本明細書の実施例の内容に即して、表１並びに図１及び２を参照して説明する。
【００１４】
本発明の化合物は、２−アミノ−２−デオキシ糖の１，２−cisグリコシル化のための新規な糖供与体である。糖供与体（化合物５及び６）は、N-ベンジル基を有する2,3-trans-オキサゾリジノンを有する。供与体（化合物５及び６）の合成を図１に示す。即ち、トリクロロエチルカーバメートで保護したGlcNAc（化合物１）（K.Benakli, et al., J.Am.Chem.Soc. 2001, 123, 9461-9462）を２，３−trans−オキサゾリジノン誘導体（化合物２）に、BｎBｒ及びNaHを用いて一工程で９６％の収率で転化した（図１）。Et3SiH-BF3・OEt2を用いた通常の還元ベンジリデンアセタール開環条件により、化合物２から、C-4位にフリーの水酸基を有する化合物３及び４が得られた。化合物３をクロロアセチル化することにより、糖供与体として化合物５が得られた。ガラクトサミン供与体（化合物６）も、化合物３から、中間体としてトリフラートを介して製造した。チオグリコシド（化合物５及び６）を用いて、立体選択的なグリコシル化反応を検討した。
【００１５】
本発明では、立体選択性は、第１級アルコールを有する糖受容体（化合物７）を用いて調べた。PhSOTf及びN-(フェニルチオ)-ε-カプロラクタム-Tf2Oの組み合わせを用いたチオグリコシド活性化条件の場合は、α及びβ産物が立体ランダムに得られた（表１）。反応をトルエン：ジオキサン混合物中で行った場合、選択性は室温付近で劇的に向上した（エントリー１、条件C）。ガラクトサミン誘導体供与体（化合物６）は、同一の反応条件下においてわずかに高い選択性を示した（エントリー２）。
【００１６】
この方法を各種の糖受容体に適用した。完全な選択性は、CH2Cl2中のWangの条件下においてグルコース（化合物１０）及びグリコサミン誘導体（化合物１１）の低反応性の４−OHの場合に認められた。粗製混合物をゲルろ過した後の400MHz 1H-NMR分析ではβ-グリコシドは同定されなかった。反応性の低い第２級アルコールは溶媒に関係なしに選択性を示した。グルコサミンのC-4位の水酸基は比較的反応性が低いことが知られているが、この糖供与体は、高収率で二糖（化合物１３）を生成した。化合物１５及び１７、血栓塞栓疾患の予防及び治療用の薬剤であるヘパリンの構成成分である。何れの場合も、高い選択性が得られる。大部分の場合、収率は、１．２当量の糖供与体（化合物５及び６）を用いた場合に高く、糖供与体からの副生物はほとんど認められなかった。
【００１７】
また、二糖（化合物８）の脱保護が可能である。即ち、塩基条件下でオキサゾリジノンの脱保護の後、O-及びN-ベンジル基を水素添加により除去した。未保護の二糖をアセチル化した後、二糖（化合物１８）が得られた（図２）。
【００１８】
本発明の化合物は、下記式（１）で示される化合物である。
【化２】
2007230930.tif 000003
【００１９】
（式中、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立に水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｙは、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基から選択される1以上の置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を示し、Ｚはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキルチオ又はアリールチオを示す）
【００２０】
式（１）において、Ｘ１及びＸ２は水素原子又は水酸基の保護基を示す。水酸基の保護基としては、ベンジル基、クロロアセチル基、アセチル基、レブリノイル基、p-メトキシベンジル基、シリルエーテルなどが挙げられる。特に好ましくは、Ｘ１がベンジル基であり、Ｘ２がクロロアセチル基である。
【００２１】
式（１）において、Ｙは、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基から選択される1以上の置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を示す。低級アルキル基とは、一般的には炭素数１から８のアルキル基、好ましくは炭素数１から６のアルキル基を示し、アルキル基は直鎖、分岐鎖又は環状の何れでもよい。炭素数７〜２０のアラルキル基としては、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−プロピルフェニル基、p-メトキシベンジル基などの置換ベンジル基、またはアリル基などが挙げられ、特に好ましくはベンジル基である。
【００２２】
Ｚは塩素原子、臭素原子、ヨード原子等のハロゲン原子、−ＳＣＨ3、−ＳＣ2Ｈ3等の炭素数１〜４のアルキルチオ、又は置換基を有していても良い−ＳＣ6Ｈ5を示し、特に好ましくは、−ＳＣ6Ｈ5である。
【００２３】
上記した本発明の化合物は、図１に記載した合成ルートに従って、上記した方法（並びに以下に具体的に記載した実施例の方法）に準じて合成することができる。
【００２４】
Ｙが、（実施例に示した）ベンジル基以外の、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を示す化合物については、化合物１から化合物２の反応を行う際に、ベンジルブロミドの代わりに、対応するブロミド化合物を用いて反応を行うことによって、Ｙがベンジル基である場合と同様に合成することができる。
【００２５】
また、Ｚが、臭素原子又は−ＳＣＨ3である化合物については、化合物１の代わりに、化合物１における−ＳＣ6Ｈ5が臭素原子又は−ＳＣＨ3である化合物を出発物質として用いて、図１の合成ルートと同様の合成を行うことにより合成することができる。
【００２６】
上記した本発明の式（１）の化合物は、糖鎖合成用の糖供与試薬として有用である。また、本発明の式（１）の化合物と糖受容体とを反応させることによって糖鎖を合成する方法も本発明の範囲内である。糖鎖合成のためのグリコシル化反応は、通常の条件下で行うことができ、例えば、以下の実施例に記載する方法A、方法B、及び方法Cなどを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。方法Ａでは、活性化モレキュラーシーブ、トリフルオロメタンスルホン酸銀、2,6-ジ-tertブチル-4-メチルピリジン、アクセプター、及びドナーを混合し、ベンゼンスルフェニルクロライドを添加して反応させる方法である。方法Bは、活性化モレキュラーシーブ、N-(フェニルチオ)-ε-カプロラクタム、DTBMP 、 受容体及び供与体の混合物に、Tf2Oを添加して反応を行う方法である。また、方法Ｃは、DTBMP 、AgOTf、受容体、供与体、及び活性化モレキューラシーブの混合物にPhSClを添加して反応させる方法である。
【００２７】
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
【実施例】
【００２８】
（１）一般的方法：
旋光度は、 JASCO DIP-310 偏光計を用いて測定した。融点（未修正）は、YANACOマイクロ融点装置を用いて測定した。1H 及び13C NMR スペクトルは、室温（２３〜２４℃）でCDCl3中においてJEOL JNM-ECP 500 MHz NMR分光計、及び JEOL EX-400 (400 MHz) を用いて記録した。化学シフトは、1H   NMRスペクトルについては内部標準テトラメチルシラン(δ = 0.00 ppm)、及び13C NMRスペクトルについては内部標準CDCl3 (δ = 77.00 ppm)に対するppmで記載する。シリカゲル60N (球形, 中性, Kanto Chemical Co., Inc, Tokyo) をフラッシュカラム(40〜100μm) 及びオープンカラム(100〜200μm) クロマトグラフィーのために使用した。シリカゲル60 F254 (E. Merck) を分析用及び分取用薄層クロマトグラフィーのために使用した。
【００２９】
（２）フェニル N-ベンジル-2-アミノ-4,6-O-ベンジリデン-2-N,3-O-カルボニル-2-デオキシ-1-チオ-α-D-グルコピラノシド （化合物２）の合成
【化３】
2007230930.tif 000004
【００３０】
トリクロロエチルカーバメート（化合物１）(2.20 g, 4.11 mmol) 及びベンジルブロミド(0.98 mL, 8.22 mmol) のDMF (40 mL) の溶液に氷冷下、NaH (0.2 g, 8.22 mmol) を添加した。反応液を氷冷バス上で30分間攪拌した後、反応混合物を室温まで温め、さらに30分間攪拌した。反応液にEt3N (1.5 mL) を添加して反応停止し、酢酸エチルで希釈し、飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。結晶性残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、化合物２ (1.88 g, 96%) を無色結晶として得た。
【００３１】
融点216-217 ℃. [α]24D -72 (c, 1.0, CHCl3).  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.47-7.26 (m, 15 H, aromatic H), 5.59 (s, 1 H, acetal-PhCH), 4.85 (d, J1,2 = 10.0 Hz, 1 H, H-1), 4.83 (d, J = 15.5 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.78 (d, J = 15.5 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.32 (t, J2,3 = 10.5 Hz, 1 H, H-3), 4.32 (dd, J5,6a = 5.0 Hz, J6a,6b = 10.5 Hz, 1 H, H-6a), 4.04 (dd, J3,4 = 10.0 Hz, J4,5 = 8.5 Hz, 1 H, H-4), 3.90 (t, J5,6b = 10.0 Hz, 1 H, H-6b), 3.57 (dddd, 1 H, H-5), 3.52 (dd, J1,2 = 10.0 Hz, J2,3 = 10.5 Hz, 1 H, H-2).  13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 158.8 (オキサゾリジノン, C=O), 136.4, 136.3, 132.6, 131.7, 129.3, 129.2, 128.7, 128.3, 128.0, 127.6, 126.1 (aromatic C), 101.4 (acetal-CHPh), 87.7 (C-1), 78.9 (C-3), 78.4 (C-4), 72.8 (C-5), 68.2 (C-6), 61.5 (C-2), 47.7 (N-CH2Ph). Anal. Calcd for C27H25NO5S: C, 68.19; H, 5.30; N, 2.95. Found: C, 68.15; H, 5.17; N, 2.88.
【００３２】
（３）フェニルN-ベンジル-2-アミノ-6-O-ベンジル-2-N,3-O-カルボニル-2-デオキシ-1-チオ-α-及びβ-D-グルコピラノシド（化合物 3a 及び3b）
【化４】
2007230930.tif 000005
【００３３】
化合物２ (7.3 g, 15.4  mmol) 及びトリエチルシラン (30 mL, 184.8 mmol) のCH2Cl2 (200 mL) 溶液に氷冷下、ボロントリフルオリドジエチルエーテレート (BF3・OEt2, 3.9 mL, 30.8 mmol) を少しずつ添加した。氷冷温度で80分間攪拌した後、混合物を飽和NaHCO3 水溶液に注ぎ、CHCl3 で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1 -> 2:1 -> 1:9 , CHCl3/EtOAc)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化することにより、α-グリコシド（化合物 3a） (0.78 g, 11%) 及びβ-グルコシド（化合物3b） (5.3 g, 72%)が得られた。
【００３４】
α-グリコシド（化合物３a）
融点118-119 ℃. [α]22D +210 (c, 1.0, CHCl3).  1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.50-7.24 (m, 15 H, aromatic H), 5.37 (d, J1,2 = 4.5 Hz, 1 H, H-1), 4.79 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.17 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.60 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.50 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.36 (dd, J2,3 = 12.0 Hz, J3,4 = 9.5 Hz, 1 H, H-3), 4.14 (dddd, J4,5 = 9.5 Hz, 1 H, H-5), 4.02 (ddd, JH-4,4-OH = 3.0 Hz, 1 H, H-4), 3.78 (dd, J5,6a = 4.5 Hz, J6a,6b = 10.5 Hz, 1 H, H-6a), 3.70 (dd, J5,6b = 4.0 Hz, 1 H, H-6b), 3.50 (dd, 1 H, H-2), 2.71 (d, 1 H, 4-OH).  13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 158.6 (オキサゾリジノン, C=O), 137.5, 134.4, 132.9, 131.9, 129.1, 129.0, 128.9, 128.5, 128.4, 127.9, 127.7 (aromatic C), 84.9 (C-1), 78.4 (C-3), 73.6 (CH2Ph), 73.0 (C-5), 69.4 (C-4), 68.7 (C-6), 59.6 (C-2), 47.8 (N-CH2Ph). Anal. Calcd for C27H27NO5S: C, 67.90; H, 5.70; N, 2.93. Found: C, 67.96; H, 5.64; N, 2.85. 
【００３５】
β-グリコシド（化合物3b）: 融点125-126 ℃.  [α]22D -77 (c, 1.0, CHCl3).  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.22 (m, 15 H, aromatic H), 4.77 (d, J1,2 = 9.0 Hz, 1 H, H-1), 4.74 (s, 2 H, N-CH2Ph), 4.58 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.55 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.07 (t, J2,3 = 10.5 Hz, 1 H, H-3 ), 4.01 (dddd, J3,4 = 10.3 Hz, J4,5 = 8.0 Hz, JH-4,4-OH = 2.5 Hz, 1 H, H-4), 3.79 (dd, J5,6a = 5.0 Hz, J6a,6b = 10.0 Hz, 1 H, H-6a), 3.76 (dd, J5,6b = 5.0 Hz, 1 H, H-6b), 3.56 (dddd, 1 H, H-5), 3.41 (dd, 1 H, H-2), 2.97 (d, 1 H, 4-OH).  13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 159.3 (C=O), 137.5, 136.22, 132.4, 132.3, 129.1, 128.6, 128.5, 128.4, 128.2, 127.9, 127.7, 127.6 (aromatic C), 86.7 (C-1), 82.4 (C-3), 79.6 (C-5), 73.7 (CH2Ph), 69.7 (C-6), 69.1 (C-4), 60.1 (C-2), 47.6 (N-CH2Ph). Anal. Calcd for C27H27NO5S: C, 67.90; H, 5.70; N, 2.93. Found: C, 67.89; H, 5.56; N, 2.84.
【００３６】
（４）フェニル N-ベンジル-2-アミノ-6-O-ベンジル-2-N,3-O-カルボニル-4-O-クロロアセチル-2-デオキシ-1-チオ-β-D-グルコピラノシド（化合物５）
【化５】
2007230930.tif 000006
【００３７】
4-OH 体（化合物３） (2.6 g, 3.64  mmol) 及びクロロ酢酸無水物 (0.94 g, 5.47 mmol) のジクロロメタン溶液にピリジン (0.59 mL, 5.44 mmol) を氷冷下、添加した。30分間攪拌後、混合物を0.1 M塩酸水溶液に注ぎ、CHCl3で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し (Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。シリカゲル(2:1:1, toluene/hexane/EtOAc)カラムクロマトグラフィーによる精製によって4-O-ClAc （化合物５） (3.0 g, 99%)が無色シロップとして得られた。
【００３８】
[α]D25 -59 (c, 1.0, CHCl3).  1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ = 7.40-7.14 (m, 15 H, aromatic H), 5.37 (dd, J3,4 = 10.5 Hz, J4,5 = 8.5 Hz, 1 H, H-4), 4.80 (d, J1,2 = 9.5 Hz, 1 H, H-1), 4.74 (s, 2 H, N-CH2Ph), 4.55 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.47 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.18 (t, J2,3 = 11.0 Hz, 1 H, H-3), 3.99 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, COCH2Cl), 3.91 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, COCH2Cl), 3.74 (dddd, J5,6a = 3.5 Hz, J5,6b = 5.0 Hz, 1 H, H-5), 3.57 (dd, J2,1 = 9.5 Hz, J3,2 = 11.0 Hz, 1 H, H-2).  13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 165.8 (COCH2Cl), 158.4 (オキサゾリジノン, C=O), 137.4, 135.9, 132.5, 132.0, 129.1, 128.7, 128.5, 128.4, 128.2, 127.9, 127,9, 127.8 (aromatic C), 86.8 (C-1), 79.5 (C-3), 78.3 (C-5), 73.6 (CH2Ph), 69.6 (C-4), 68.6 (C-6), 60.1 (C-2), 47.6 (N-CH2Ph), 40.4 (COCH2Cl). Anal. Calcd for C29H28ClNO6S: C, 62.87; H, 5.09; N, 2.53. Found: C, 62.71; H, 5.04; N, 2.47.
【００３９】
（５）フェニル N-ベンジル-2-アミノ-6-O-ベンジル-2-N,3-O-カルボニル-4-O-クロロアセチル-2-デオキシ-1-チオ-α-D-グルコピラノシド
【化６】
2007230930.tif 000007
【００４０】
標題の化合物を上記と同様の方法で調製した(99% 収率)。
【００４１】
[α]24D +220 (c, 1.0, CHCl3).  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.24 (m, 15 H, aromatic H), 5.41 (d, J1,2 = 5.0 Hz, 1 H, H-1), 5.40 (t, J3,4 = 10.5 Hz, 1 H, H-4), 4.81 (d, J = 14.5 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.17 (d, J = 14.5 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.57 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.19 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.44 (dd, J2,3 = 12.0 Hz, 1 H, H-3), 4.30 (dddd, J4,5 = 9.5 Hz, J5,6a = 2.5 Hz, J5,6b = 4.0 Hz, 1 H, H-5), 3.97 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, COCH2Cl), 3.89 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, COCH2Cl), 3.64 (dd, 1 H, H-2), 3.58 (dd, J6a,6b = 11.0 Hz, 1 H, H-6a), 3.56 (dd, 1 H, H-6b).  13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 165.6 (COCH2Cl), 157.8 (オキサゾリジノン, C=O), 137.1, 134.1, 132.3, 131.9, 129.3, 129.1, 128.9, 128.6, 128.4, 128.2, 128.1, 128.0 (aromatic C), 84.8 (C-1), 75.8 (C-3), 73.6 (CH2Ph), 71.2 (C-5), 69.9 (C-4), 67.2 (C-6), 59.6 (C-2), 47.9 (N-CH2Ph), 40.3 (COCH2Cl). Anal. Calcd for C29H28ClNO6S: C, 62.87; H, 5.09; N, 2.53. Found: C, 62.65; H, 5.05; N, 2.42.
【００４２】
（６）フェニルN-ベンジル-2-アミノ-4-O-アセチル-6-O-ベンジル-2-N,3-O-カルボニル-2-デオキシ-1-チオ-α- 及びβ-D-ガラクトピラノシド（化合物6a 及び6b）
【化７】
2007230930.tif 000008
【００４３】
4-OH 体（化合物３）(2.5 g, 5.23 mmol) 及びピリジン (1.7 mL, 21.0 mmol) のジクロロメタン溶液に -40 ℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (Tf2O, 1.8 mL, 10.5 mmol) を添加し、次いで、混合物を-20℃まで昇温した。3時間攪拌後、混合物を0.1 ＭのHCl水溶液に注ぎ、CHCl3で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液及び水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮乾固した。粗トリフラートをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【００４４】
トリフラートをDMF (30 mL)中、酢酸ナトリウム(4.3 g, 52.3 mmol)で60℃で2日間反応させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (14:1, CHCl3/EtOAc)で精製した。最初の溶出物はα-ガラクトシド（化合物6a） (0.34 g, 13%) であり、次の溶出物がβ-ガラクトシド（化合物 6b） (2.0 g, 73%)であった。化合物6a及び6bはそれぞれ酢酸エチル/ヘキサンから結晶化した。
【００４５】
α-ガラクトシド（化合物6a）融点148-149 ℃.  [α]25D +186 (c, 1.0, CHCl3).  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.21 (15 H, aromatic H), 5.66 (br. s, 1 H, H-4), 5.40 (d, J1,2 = 4.5 Hz, 1 H, H-1), 4.71 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.28 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.56 (dddd, J4,5 = 1.0 Hz, J5,6a = 5.5 Hz, J5,6b = 6.0 Hz, 1 H, H-5), 4.49 (dd, J2,3 = 12.5 Hz, J3,4 = 2.5 Hz, 1 H, H-3), 4.49 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.43 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 3.97 (dd, 1 H, H-2), 3.56 (dd, J6a,6b = 10.0 Hz, 1 H, H-6a), 3.51 (dd, 1 H, H-6b), 2.01 (s, 3 H, COCH3). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 169.3 (COCH3), 158.0 (オキサゾリジノン, C=O), 137.5, 134.5, 132.3, 129.1, 129.0, 128.9, 128.4, 128.3, 128.1, 127.8, 127.7 (aromatic C), 85.8 (C-1), 74.2 (C-3), 73.5 (CH2Ph), 70.0 (C-5), 68.3 (C-6), 66.1 (C-4), 56.1 (C-2), 48.2 (N-CH2Ph), 20.6 (COCH3). Anal. Calcd for C29H29NO6S: C, 67.03; H, 5.63; N, 2.70. Found: C, 66.78; H, 5.41; N, 2.64.
【００４６】
β-ガラクトシド（化合物6b）融点119-120 ℃.  [α]25D -95 (c, 1.0, CHCl3).  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.20 (15 H, aromatic H), 5.67 (br. s, 1 H, H-4), 4.78 (d, J = 15.5 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.70 (d, J = 15.5 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.76 (d, J1,2 = 9.5 Hz, 1 H, H-1), 4.52 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.42 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.21 (dd, J2,3 = 11.5 Hz, J3,4 = 2.0 Hz, 1 H, H-3), 3.93 (br. t, 1 H, H-5), 3.84 (dd, 1 H, H-2), 3,57 (d, J5,6 = 6.0 Hz, 2 H, H-6a and H-6b), 2.04 (s, 3 H, COCH3). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 169.2 (COCH3), 153.6 (オキサゾリジノン, C=O), 137.5, 136.4, 132.4, 132.2, 129.1, 128.6, 128.4, 128.4, 128.0, 127.8, 127.5 (aromatic C), 88.0 (C-1), 78.9 (C-3), 77.2 (C-5), 73.6 (CH2Ph), 68.1 (C-6), 65.1 (C-4), 57.1 (C-2), 48.1 (N-CH2Ph), 20.6 (COCH3). Anal. Calcd for C29H29NO6S: C, 67.03; H, 5.63; N, 2.70. Found: C, 66.95; H, 5.36; N, 2.59.
【００４７】
（７）グリコシル化についての一般的操作
方法A：モレキュラーシーブ(MS) 4 Åを減圧下、170 ℃で2口丸底フラスコ中で活性化した。フラスコをアルゴンガスで清浄し、室温に冷却した。アクセプター (1当量) とドナー (1.2当量)をCH2Cl2 に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸銀 (AgOTf; 1.5 当量, ドナーに基づいて), 2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン (DTBMP; 2.0 当量, ドナーに基づいて)をに添加した。最後にベンゼンスルフェニルクロライド (PhSCl; 1.2 当量, ドナーに基づいて)を混合物に室温で添加した。一晩攪拌後、飽和NaHCO3水溶液を添加して混合物の反応を停止し、セライトでろ過した。フィルターケーキをCHCl3 で洗浄し、ろ液をCHCl3で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣を分子ふるいクロマトグラフィー[Biobeads SX-3 (3.0 x 58 cm,  トルエン)]と、それに続くシリカゲルカラムクロマトグラフィー又は分取用TLCで精製して、表1に示す各グリコシレーション産物を得た。
【００４８】
方法B: 活性化MS 4 Å を含むCH2Cl2中のN-(フェニルチオ)-ε-カプロラクタム(1.1当量), DTBMP (2.0当量, 供与体に基づいて), 受容体及び供与体の混合物に、Tf2O (1 当量,  供与体に基づいて)を添加した。0.5〜1.5時間攪拌した後、方法Aの場合と同様に混合物の反応を停止し、処理し、精製して、表１に示す各グリコシレーションを得た。
【００４９】
方法C:受容体（1当量）及び供与体(1.2 当量)を1,4-ジオキサン-トルエン (3:1, v/v)に溶解し、DTBMP  (2.0当量., 供与体に基づいて), AgOTf (1.5 当量, 供与体に基づいて) を方法Aと同様に活性化MS 4Åを含むフラスコに添加した。混合物を0 ℃に冷却し、PhSCl (1.2 当量,供与体に基づいて)を添加した。攪拌しながら反応混合物を一晩室温まで昇温した。飽和NaHCO3 水溶液の添加による反応を停止し、セライトでろ過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣を方法Aの場合と同様に精製して、表１に示す各グリコシレーション産物を得た。
【００５０】
【表１】
2007230930.tif 000009
【００５１】
（８）メチル(N-ベンジル-2-アミノ-2-N,3-O-カルボニル-4-O-クロロアセチル-2-デオキシ-α及びβ-D-グルコピラノシル)-(1->4)-2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-D-グルコピラノシド（化合物8a 及び 8b）
【化８】
2007230930.tif 000010
【００５２】
方法A: 化合物 7 (23 mg, 0.05 mmol) と化合物 5 (33 mg, 0.060 mmol) を CH2Cl2 (3 mL) に溶解し、DTBMP  (25 mg, 0.120 mmol), AgOTf (23 mg, 0.09 mmol), PhSCl (8 μL, 0.072 mmol) 及びMS 4 Å (0.3 g)の存在下において室温で一晩反応させた。続いて後処理、及び分取TLC (トルエン/ヘキサン/酢酸エチル, 4:1:1)による精製を行うことにより、化合物8a (14 mg, 31%) 及び化合物8b (17 mg, 37%)を得た。
【００５３】
方法B: 化合物7 (22 mg, 0.047 mmol) と化合物5 (3 mg, 0.056 mmol) をCH2Cl2 (3 mL) に溶解し、N-(フェニルチオ)-ε-カプロラクタム(14 mg, 0.062 mmol), Tf2O (13 μL, 0.074 mmol) 及びMS 4 Å (0.3 g)の存在下において室温で1.5時間反応させ、続いて後処理、及び分取TLC (トルエン/ヘキサン/酢酸エチル, 4:1:1)による精製を行うことにより、化合物8a (15 mg, 35%) 及び化合物8b (20 mg, 47%)を得た。
【００５４】
方法 C: 化合物7 (100 mg, 0.215 mmol) と化合物5 (143 mg, 0.258 mmol) を1,4-ジオキサン/トルエン(3:1, 8 mL)に溶解し、DTBMP (106 mg, 0.516  mmol), AgOTf (99 mg, 0.387 mmol), PhSCl (36 μL, 0.310 mmol) 及びMS 4 Å(0.8 g)の存在下において0 °C から室温に昇温させながら一晩、反応させ、続いて後処理、及び分子ふるいクロマトグラフィー (SX-3、トルエン) 及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3/トルエン/酢酸エチル, 10:4:1 -> 10:1:1) による精製を行うことにより、化合物8a (143 mg, 76%) 及び化合物8b (9 mg, 5%)を得た。
【００５５】
α-結合二糖 8a: [α]26D +54 (c, 1.0, CHCl3).  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.83-7.14 (25 H, aromatic H), 5.38 (t, J4II,5II = 10.0 Hz, 1 H, H-4II), 5.01 (d, J = 11.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.38 (d, J = 11.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.92 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.58 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.84 (d, J1II,2II = 3.0 Hz, 1 H, H-1II), 4.80 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.64 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.55 (d, J = 14.5 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.00 (d, J = 14.5 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.51 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.35 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.50 (d, J1I,2I = 4.0 Hz, 1 H, H-1I), 4.41 (dd, J2II,3II = 12.0 Hz, J3II,4II = 10.5 Hz, 1 H, H-3II), 4.01 (t, J2I,3I = J3I,4I = 9.5 Hz, 1 H, H-3I), 3.92 (d, J = 14.5 Hz, 1 H, COCH2Cl), 3.85 (d, J = 14.5 Hz, 1 H, COCH2Cl), 3.75 (dd, J5I,6Ia = 4.0 Hz, J6Ia,6Ib = 11.5 Hz, H-6Ia), 3.68 (m, 1 H, H-5II), 3.67 (m, 1 H, H-5I), 3.50 (dd, J5I,6Ib = 2.0 Hz, 1 H, H-6Ib), 3.46 (dd, 1 H, H-2I), 3.44 (t, J4I,5I = 10.0 Hz, 1 H, H-4I), 3.41 (dd, J5II,6IIa = 3.0 Hz, J6IIa,6IIb = 11.0 Hz, 1 H, H-6IIa), 3.39 (s, 3 H, OCH3), 3.36 (dd, J5II,6IIb = 3.5 Hz, 1 H, H-6IIb), 3.24 (dd, 1 H, H-2II).  13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 165.5 (COCH2Cl), 158.0 (オキサゾリジノン, C=O), 138.5, 138.1, 137.8, 137.2, 134.6 (aromatic C), 129.0-127.7 (aromatic C), 98.3 (C-1I), 95.6 (C-1II), 82.0 (C-3I), 79.6 (C-2I), 77.0 (C-4I), 75.8 (CH2Ph), 74.8 (CH2Ph), 73.6 (C-3II), 73.5 (2 C, 2 CH2Ph), 70.8 (C-5II), 70.2 (C-4II), 70.0 (C-5I), 67.1 (C-6II), 66.6 (C-6I), 59.9 (C-2II), 55.4 (OCH3), 47.8 (N-CH2Ph) 40.3 (COCH2Cl).
【００５６】
β-結合二糖8b: [α]26D +12 (c, 1.0, CHCl3).  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.23 (25 H, aromatic H), 5.22 (dd, J3II,4II = 10.5 Hz, J4II,5II = 8.0 Hz, 1 H, H-4II), 4.99 (d, J =11.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.80 (d, J =11.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.87 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.52 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.80 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.62 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.56 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.27 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.56 (d, J1I,2I = 3.0 Hz, 1 H, H-1I), 4.49 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.41 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.40 (d, J1II,2II = 8.0 Hz, 1 H, H-1II), 4.02 (t, J3I,4I = 10.0 Hz, 1 H, H-3I), 4.01 (dd, J5I,6Ia = 10.5 Hz, J6Ia,6Ib = 12.5 Hz, 1 H, H-3II), 4.00 (dd, J2II,3II = 12.0 Hz, 1 H, H-3II), 3.93 (d, J =15.0 Hz, 1 H, COCH2Cl), 3.85 (d, J =15.0 Hz, 1 H, COCH2Cl), 3.84 (m, 1 H, H-5II), 3.60 (dddd, 1 H, H-5II), 3.54 (m, 2 H, H-6IIa and H-6IIb), 3.52 (dd, J5I,6I = 5.5 Hz, 1 H, H-6Ib), 3.47 (dd, J2I,3I = 9.5 Hz, 1 H, H-2I), 3.34 (s, 3 H, OCH3), 3.33 (t, 1 H, H-4I), 3.30 (dd, 1 H, H-2II).  13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 165.7 (COCH2Cl), 158.1 (オキサゾリジノン, C=O), 138.5, 138.1, 137.9, 137.3, 135.1 (aromatic C), 129.3-127.7 (aromatic C), 102.0 (C-1I), 98.2 (C-1II), 81.9 (C-3I), 79.8 (C-2I), 77.8 (C-4I), 76.7 (C-3II), 75.8 (CH2Ph), 75.3 (C-5II), 74.7 (CH2Ph), 73.7 (CH2Ph), 73.4 (CH2Ph), 70.0 (C-4II), 69.8 (C-5I), 68.6 (C-6II), 68.5 (C-6I), 60.1 (C-2II), 55.5 (OCH3), 48.0 (N-CH2Ph), 40.3 (COCH2Cl).  Anal. Calcd for C51H54ClNO12: C, 67.43; H, 5.99; N, 1.54. Found: C, 67.47; H, 5.89; N, 1.49
【００５７】
（９）メチル(N-ベンジル-2-アミノ-4-O-アセチル-6-O-ベンジル-2-N,3-O-カルボニル-2-デオキシ-α- 及びβ-D-ガラクトピラノシル)-(1->4)-2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-D-グルコピラノシド（化合物9a 及び化合物 9b）
【化９】
2007230930.tif 000011
【００５８】
方法C: 化合物7 (100 mg, 0.215 mmol) と化合物6 (134 mg, 0.258 mmol) を1,4-ジオキサン/トルエン (3:1, 8 mL)に溶解し、DTBMP (106 mg, 0.516 mmol), AgOTf (99 mg, 0.387 mmol), PhSCl (36 μL, 0.310 mmol) 及びMS 4 Å (0.8 g)の存在下において０℃〜室温へ昇温させながら一晩、反応させた。続いて後処理、及び分子ふるいクロマトグラフィー(SX-3)及びシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (CHCl3/トルエン/酢酸エチル, 7:2:1 -> 4:1:1) による精製を行うことにより、化合物9a (143 mg, 76%) 及び化合物9b (9 mg, 5%)を得た。
【００５９】
α-結合二糖9a: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.17 (m, 25 H, aromatic H), 5.54 (br. s, 1 H, H-4II), 5.01 (d, J = 11.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.83 (d, J = 11.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.90 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.54 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.79 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.63 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.75 (d, J1II,2II = 3.0 Hz, 1 H, H-1II), 4.49 (d, J1I,2I = 3.5 Hz, 1 H, H-1I), 4.47 (dd, J2II,3II = 12.0 Hz, J3II,4II = 3.0 Hz, 1 H, H-3II), 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.35 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.45 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.17 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.00 (t, J2I,3I = J3I,4I = 9.5 Hz, 1 H, H-3I), 3.93 (br. t, 1 H, H-5II), 3.67 (dd, J5I,6Ia = 5.0 Hz, J6Ia,6Ib = 10.5 Hz, 1 H, H-6Ia), 3.65 (m, 1 H, H-5II), 3.59 (dd, 1 H, H-2II), 3.45 (dd, 1 H, H-2I), 3.41 (dd, J5I,6Ib = 1.5 Hz, 1 H, H-6Ib), 3.38 (d, J5II,6II = 5.5 Hz, 2 H, H-6IIa and H-6IIb), 3.38 (s, 3 H, OCH3), 3.38 (t, J4I,5I = 9.5 Hz, 1 H, H-4I), 1.97 (s, 3 H, COCH3). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 169.3 (COCH3), 158.2 (オキサゾリジノン, C=O), 138.5, 138.1, 137.8, 137.4, 135.0, 128.8-127.6 (aromatic C), 98.1 (C-1I), 96.4 (C-1II), 82.0 (C-3I), 79.6 (C-2I), 77.3 (C-4I), 75.8 (CH2Ph), 74.8 (CH2Ph), 73.5 (2 C, 2 CH2Ph), 72.0 (C-3II), 69.8 (C-5I), 69.5 (C-5II), 67.9 (C-6II), 66.8 (C-6I), 66.3 (C-4II), 65.4 (C-2II), 55.3 (OCH3), 48.0 (N-CH2Ph), 20.6 (COCH3).
【００６０】
β-結合二糖 9b: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.21 (m, 25 H, aromatic H), 5.56 (br. t, J3II,4II = 2.5 Hz, 1 H, H-4II), 4.99 (d, J = 11.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H, CH2Ph), 4.83 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.48 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.79 (d, J = 12.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.62 (d, J = 12.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.55 (d, J1I,2I = 4.0 Hz, 1 H, H-1I), 4.53  (d, J = 15.0 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.33 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.49 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.40 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.33 (d, J1II,2II = 8.0 Hz, 1 H, H-1II), 4.00 (t, J2I,3I = J3I,4I = 9.5 Hz, 1 H, H-3I), 4.00 (dd, J2II,3II = 12.0 Hz, 1 H, H-3II), 3.98 (dd, J5I,6Ia = 2.0 Hz, J6Ia,6Ib = 10.5 Hz,1H, H-6a), 3.83 (dddd, J4I,5I = 10.0 Hz, J5I,6Ib = 5.5 Hz, 1 H, H-5I), 3.81 (ddd, J4II,5II = 1.0 Hz, 1 H, H-5II), 3.58 (dd, 1 H, H-2II), 3.48 (m, 1 H, H-6Ib), 3.48 (m, 2 H, H-6IIa and H-6IIb), 3.47 (m, 1 H, H-2I), 3.33 (s, 3 H, OCH3), 3.32 (dd, 1 H, H-4I). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 169.1 (COCH3), 158.3 (オキサゾリジノン, C=O), 138.5, 138.1, 138.0, 137.4, 135.7, 129.0-127.9 (aromatic C), 102.8 (C-1II), 98.1 (C-1I), 81.9 (C-3I), 79.8 (C-2I), 77.9 (C-4I), 76.4 (C-3II), 75.8 (CH2Ph), 74.7 (CH2Ph), 74.3 (C-5II), 73.7 (CH2Ph), 73.4 (CH2Ph), 69.7 (C-5I), 68.4 (C-6I), 67.5 (C-6II), 64.7 (C-4II), 57.5 (C-2II), 57.5 (C-2II), 55.5 (OCH3), 48.3 (N-CH2Ph), 20.5 (COCH3).
【００６１】
（１０）メチル (N-ベンジル-2-アミノ-2-N,3-O-カルボニル-4-O-クロロアセチル-2-デオキシ-α-D-グルコピラノシル)-(1->4)-2,3,4-トリ-O-ベンゾイル-α-D-グルコピラノシド（化合物11）
【化１０】
2007230930.tif 000012
【００６２】
方法B: 化合物5 (34 mg, 0.061 mmol) と化合物10 （26 mg, 0.051 mmol） をN-(フェニルチオ)-ε-カプロラクタム(15 mg, 0.067 mmol), Tf2O (12 μL, 0.073 mmol) 及びMS 4 Å (0.3 g)の存在下において室温で30分間、CH2Cl2 (3 mL)中において反応させ、続いて後処理、及び分取TLC (CHCl3/酢酸エチル, 19:1)で精製することにより化合物11 (25 mg, 52%)を得た。
【００６３】
[α]26D +132 (c, 1.0, CHCl3). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.11-7.01 (m, 25 H, aromatic H), 6.14 (dd, J2I,3I = 10.0 Hz, J4I,5I = 9.0 Hz, 1 H, H-3I), 5.32 (d, J1II,2II = 3.5 Hz, 1 H, H-1II), 5.26 (t, J4II,5II = 10.0 Hz, 1 H, H-4II), 5.26 (dd, J1I,2I = 3.5 Hz, 1 H, H-2I), 5.15 (d, 1 H, H-1I), 4.76 (dd, J5I,6Ia = 2.0 Hz, J6Ia,6Ib = 12.5 Hz, 1 H, H-6Ia), 4.60 (dd, J5I,6Ib = 3.5 Hz, 1 H, H-6Ib), 4.52 (dd, J2II,3II = 12.0 Hz, J3II,4II = 10.5 Hz, 1 H, H-3II), 4.50 (d, J =15.0 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 3.64 (d, J =15.0 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.41 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.20 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.37 (t, J4I,5I = 9.5 Hz, 1 H, H-4I), 4.23 (m, 1 H, H-5I), 3.92 (d, J = 14.5 Hz, 1 H, COCH2Cl), 3.79 (d, J = 14.5 Hz, 1 H, COCH2Cl), 3.47 (s, 3 H, OCH3), 3.30 (dd, J5II,6IIa = 2.0 Hz, J6IIa,6IIb = 11.0 Hz, 1 H, H-6IIa), 3.20 (dd, J5II,6IIb = 3.5 Hz, 1 H, H-6IIb), 3.13 (dd, 1 H, H-2II). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 166.0 (COPh), 165.9 (COPh), 165.9 (COPh), 165.5 (COCH2Cl), 157.7 (オキサゾリジノン, C=O), 136.9, 134.0, 133.8, 133.5, 129.9-127.9 (aromatic C), 96.8 (C-1I), 94.6 (C-1II), 73.5 (CH2Ph), 73.4 (C-4I), 73.0 (C-3II), 72.6 (C-3I), 72.3 (C-5II), 71.9 (C-2I), 69.8 (C-4II), 68.1 (C-5I), 66.8 (C-6II), 59.0 (C-2I), 55.7 (OCH3), 47.1 (N-CH2Ph), 40.3 (COCH2Cl).
【００６４】
（１１）p-メトキシフェニル(N-ベンジル-2-アミノ-2-N,3-O-カルボニル-4-O-クロロアセチル-2-デオキシ-α-D-グルコピラノシル)-(1->4)-3,6-ジ-O-ベンジル-2-デオキシ-2-フタルイミド-β-D-グルコピラノシド（化合物13）
【化１１】
2007230930.tif 000013
【００６５】
方法B:化合物12 (27 mg, 0.045 mmol)を化合物 5 (30 mg, 0.054 mmol)をCH2Cl2 (3 mL)に溶解し、N-(フェニルチオ)-ε-カプロラクタム(13 mg, 0.059 mmol), Tf2O (11 μL, 0.065 mmol) 及びMS 4 Å (0.3 g)の存在下において室温で40分間、反応させ、続いて後処理、及び分取TLC (トルエン/ヘキサン/酢酸エチル, 4:1:1)による精製を行うことにより化合物13 (26 mg, 56%)を得た。
【００６６】
[α]26D +69 (c, 0.5, CHCl3)  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.00 (m, 29 H, aromatic H), 5.60 (d, J1I,2I = 8.5 Hz, 1 H, H-1I), 5.49 (d, J1II,2II = 3.0 Hz, 1 H, H-1II), 5.32 (t, J4II,5II = 10.0 Hz, 1 H, H-5II), 4.73 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.36 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.64 (d, J = 14.5 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.00 (d, J = 14.5 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.60 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.55 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.59 (dd, J2II,3II = 12.0 Hz, J3II,4II = 10.5 Hz, 1 H, H-3II), 4.58 (t, J2I,3I = 9.0 Hz, 1 H, H-2I), 4.54 (t, J3I,4I = 9.0 Hz, 1 H, H-3I), 4.50 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.36 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.26 (t, J4I,5I = 9.0 Hz, 1 H, H-4I), 4.05 (dd, J5I,6Ia = 3.0 Hz, J6Ia,6Ib = 11.5 Hz, 1 H, H-6Ia), 4.01 (m, 1 H, H-5I), 3.96 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, COCH2Cl), 3.88 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, COCH2Cl), 3.79 (dd, J5I,6Ib = 1.5 Hz, 1 H, H-6Ib), 3.71 (s, 3 H, PhOCH3), 3.41 (dd, J5II,6IIa = 2,5 Hz, J6IIa,6IIb = 11.0 Hz, 1 H, H-6IIa), 3.36 (dd, J5II,6IIb = 4.0 Hz, 1 H, H-6IIb). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 165.6 (COCH2Cl), 157.9 (オキサゾリジノン, C=O), 155.5, 150.7 (phthalimide, C=O), 138.0, 137.2, 134.2, 134, 131.4, 129.1-127.4, 123.5, 118.9, 114.4 (aromatic C), 97.8 (C-1I), 95.5 (C-1II), 79.1 (C-3I), 76.5 (C-4I), 74.9 (C-5I), 73.5 (CH2Ph), 73.5 (C-3II), 73.4 (CH2Ph), 73.2 (CH2Ph), 71.8 (C-5II), 70.4 (C-4II), 68.6 (C-6I), 67.6 (C-6II), 59.9 (C-2II), 55.6 (OCH3), 55.0 (C-2I), 47.7 (N-CH2Ph), 40.4 (COCH2Cl).
【００６７】
（１２）N-ベンジル-2-アミノ-6-O-ベンジル-2,3-N,O-カルボニル-4-O-クロロアセチル-2-デオキシ-α- 及びβ- D-グルコピラノシル-(1->4)-メチル3-O-ベンジル-1,2-イソプロピリデン-β-L-イドピラノシドウロネート（化合物15a 及び化合物15b）
【化１２】
2007230930.tif 000014
【００６８】
方法B:化合物14 (24 mg, 0.071 mmol) と化合物 5 (47 mg, 0.085 mmol) をCH2Cl2 (3 mL)中に溶解し、DTBMP (35 mg, 0.170 mmol), N-(フェニルチオ)-ε-カプロラクタム(21 mg, 0.093 mmol), Tf2O (14 μL, 0.085 mmol) 及びMS 4 Å (0.3 g)の存在下30分間、反応させし、続いて後処理、及びs分子ふるいカラムクロマトグラフィー(SX-3、トルエン)及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/酢酸エチル, 10:1)による精製を行うことにより、化合物15a (35 mg, 63%) 及び化合物15b (2 mg, 4%)を得た。
【００６９】
方法C: 化合物14 (25 mg, 0.074 mmol) と化合物5 (65 mg, 0.118 mmol) をトルエン-ジオキサン（3:1, 3 mL） に溶解し、DTBMP (48 mg, 0.236 mmol), AgOTf (45 mg, 0.177 mmol), PhSCl (16 μL, 0.142 mmol) 及びMS 4 Å (0.3 g)の存在下において０℃〜室温で一晩、反応させた。続いて後処理、及び分子ふるいカラムクロマトグラフィー(SX-3、トルエン)及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3/酢酸エチル, 10:1) による精製を行うことにより、化合物15a (44 mg, 71%) を得た。
【００７０】
α-結合二糖 15a: [α]26D +8 (c, 1.0, CHCl3). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.10 (m, 15 H, aromatic H), 5.39 (t, J3II,4II = J4II,5II = 10.0 Hz, 1 H, H-4II), 5.37 (d, J1I,2I = 2.5 Hz, 1 H, H-1I), 4.91 (d, J1II,2II = 3.0 Hz, 1 H, H-1II), 4.75 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 3.99 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.70 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.67 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.58 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.37 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.48 (dd, J2II,3II = 12.0 Hz, 1 H, H-3II), 4.48 (d, J4I,5I = 1.5 Hz, 1 H, H-5I), 4.10 (t, J2I,3I = J3I,4I = 2.5 Hz, 1 H, H-3I), 3.88 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, COCH2Cl), 3.82 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, COCH2Cl), 3.74 (s, 3 H, CO2CH3), 3.73 (m, 1 H, H-5II), 3.54 (dd, J5II,6IIa = 3.0 Hz, J6IIa,6IIb = 11.0 Hz, 1 H, H-6IIa), 3.42 (dd, J5II,6IIb = 3.5 Hz, 1 H, H-6IIb), 3.26 (dd, 1 H, H-2II), 1.57 [s, 3 H, C(CH3)2] 1.40 [s, 3 H, C(CH3)2].  13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 169.2 (C-6I), 165.4 (COCH2Cl), 157.8 (オキサゾリジノン, C=O), 137.1, 136.5, 134.6, 129.1, 128.8, 128.6, 128.5, 128.5, 128.4, 128.2, 128.0, 127.8 (aromatic C), 112.4 [C(CH3)2], 96.7 (C-1I), 93.2 (C-1II), 74.7 (C-2I), 73.6 (C-3II), 73.5 (CH2Ph), 72.4 (CH2Ph), 71.4 (C-5II), 71.1 (C-4I), 71.0 (C-5I), 71.0 (C-3I), 69.8 (C-4II), 66.5 (C-6II), 58.9 (C-2II), 52.6 (CO2CH3), 47.1 (N-CH2Ph), 40.3 (COCH2Cl), 28.0 [C(CH3)2], 26.2 [C(CH3)2].
【００７１】
β-結合二糖 15b: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.41-7.21 (m, 15 H, aromatic H), 5.30 (d, J1I,2I = 2.0 Hz, 1 H, H-1I), 5.24 (dd, J3II,4II = 10.5 Hz, J4II,5II = 9.0 Hz, 1 H, H-4II), 4.84 (d, J1II,2II = 8.0 Hz, 1 H, H-1II), 4.60 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.15 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 4.57 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.54 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.48 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.44 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.46 (m, 1 H, H-5I), 4.36 (t, J2I,3I = J3I,4I = 2.0 Hz, 1 H, H-1I), 4.18 (br. s, 1 H, H-4I), 4.08 (dd, J2II,3II = 12.0 Hz, 1 H, H-3II), 3.98 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, COCH2Cl), 3.92 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, COCH2Cl), 3.94 (br. s, 1 H, H-2I), 3.74 (m, 1 H, H-5II), 3.70 (s, 3 H, CO2CH3), 3.58 (dd, J5II,6IIa = 5.5 Hz, J6IIa,6IIb = 10.5 Hz, 1 H, H-6IIa), 3.46 (dd, J5II,6IIb = 2.5 Hz, 1 H, H-6IIb), 1.44 [s, 3H, C(CH3)2], 1.38 [s, 3 H, C(CH3)2].
【００７２】
（１３）N-ベンジル-2-アミノ-6-O-ベンジル-2,3-N,O-カルボニル-4-O-クロロアセチル-2-デオキシ-a- 及びb- D-グルコピラノシル-(1->4)-メチル3-O-ベンジル-1,2-イソプロピリデン-a-D-グルコピラノシドウロネート（化合物17a 及び化合物17b）
【化１３】
2007230930.tif 000015
【００７３】
方法C:化合物16 (81 mg, 0.239 mmol) と化合物5 (159 mg, 0.287 mmol) をDTBMP (118 mg, 0.574 mmol), AgOTf (111 mg, 0.431 mmol), PhSCl (40 μL, 0.344 mmol) 及びMS 4 Å (0.8 g)の存在下において0℃〜室温で1,4-ジオキサン/トルエン (3:1, 8 mL)中で反応させ、続いて後処理、及び分子ふるいクロマトグラフィー(SX-3、トルエン)及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/酢酸エチル, 14:1 -> 12:1)による精製を行うことにより、化合物17a (135 mg, 71%) 及び化合物17b (7 mg, 4%)を得た。
【００７４】
α-結合二糖 17a: [α]26D +52 (c, 1.0, CHCl3). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.34-7.10 (15 H, aromatic H), 5.79 (d, J1I,2I = 4.0 Hz, 1 H, H-1I), 5.39 (t, J3II,4II = J4II,5II = 10.0 Hz, 1 H, H-4II), 5.10 (d, J1II,2II = 3.0 Hz, 1 H, H-1II), 4.64 (d, J = 12.0 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.55 (d, J = 12.0 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.61 (d, J = 15.0 Hz, 1H, N-CH2Ph), 4.02 (d, J = 15.0 Hz, 1H, N-CH2Ph), 4.58 (dd, J2II,3II = 12.0 Hz, 1 H, H-3II), 4.57 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.38 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.53 (d, J4I,5I = 5.5 Hz, 1 H, H-5I), 4.21 (t, J2I,3I = 4.0 Hz, 1 H, H-2I), 4.16 (dd, J3I,4I = 4.0 Hz, 1 H, H-4I), 3.92 (dddd, J5II,6IIa = 2.5 Hz, J5II,6IIb = 3.5 Hz, 1 H, H-5II), 3.91 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, COCH2Cl), 3.84 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, COCH2Cl), 3.82 (t, 1 H, H-3I), 3.65 (s, 3 H, CO2CH3), 3.53 (dd, J6IIa,6IIb = 11.0 Hz, 1 H, H-6IIa), 3.46 (dd, 1 H, H-6IIb), 3.33 (dd, 1 H, H-2II), 1.58, [s, 3 H, C(CH3)2], 1.38 [s, 3 H, C(CH3)2].  13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 169.8 (C-6I), 165.5 (COCH2Cl), 157.9 (オキサゾリジノン, C=O), 137.1, 136.9, 134.6, 129.0, 128.6, 128.5, 128.3, 128.2, 128.1, 127.9, 127.5 (aromatic C), 111.1 [C(CH3)2], 95.5 (C-1I), 94.2 (C-1II), 75.1 (C-2I), 74.5 (C-3I), 73.6 (C-3II), 73.5 (CH2Ph), 72.5 (C-4I), 71.9 (C-5I), 71.8 (CH2Ph), 71.6 (C-5II), 67.0 (C-4II), 66.9 (C-6II), 59.7 (C-2II), 52.4 (CO2CH3), 47.6 (N-CH2Ph), 40.3 (COCH2Cl), 27.3 [C(CH3)2], 25.8 [C(CH3)2].
【００７５】
（１４）メチル (2-アセトアミド-3,4,6-トリ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシル)-(1->6)-2,3,4-トリ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシド（化合物１８）
【化１４】
2007230930.tif 000016
【００７６】
化合物8 (64 mg, 0.07 mmol) を1 M NaOH水溶液/1,4-dioxane (1:1, v/v, 8 mL) に溶解し、40℃で2日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。分離した水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣を90 μLの0.1 M HCl水溶液 (溶媒の容量の2%)を含む1,4-ジオキサン/水 (2:1, 4.5 mL)に溶解し、20% Pd(OH)2/C (30 mg)を添加し、大気圧の水素雰囲気下激しく撹拌した。12時間攪拌した後、1.5 mLの水を添加した。混合物を50 ℃に加温し、さらに2日間水素化し、シリンジフィルター (Millipore Millex LG, hydrophilic PTFE 0.2 μm カートリッジ) でろ過し、カートリッジをメタノール及び水で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を室温で一晩、ピリジン/Ac2O (2:1, v/v, 3 mL) でアセチル化し、トルエン共沸し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (4:1, 酢酸エチル/CHCl3) により精製し、化合物 18 (42 mg, 92%)を無色泡状物質として得た。
【００７７】
[α]26D +147 (c 1.0, CHCl3).  1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 6.26 (d, JNH,H-2II = 9.5 Hz, 1 H, NHCOCH3), 5.48 (t, J2I,3I = J3I,4I = 10.0 Hz, 1 H, H-3I), 5.20 (t, J2II,3II = J3II,4II = 9.5 Hz, 1 H, H-3II), 5.15 (t, J4I,5I = 10.0 Hz, 1 H, H-4I), 5,12 (t, J4II,5II = 10.0 Hz, 1 H, H-4II), 5.06 (d, J1II,2II = 3.5 Hz, 1 H, H-1II), 4.92 (d, J1I,2I = 4.0 Hz, 1 H, H-1I), 4.79 (dd, 1 H, H-2I), 4.40 (dddd, 1 H, H-2II), 4.22 (dd, J5II,6IIa = 4.5 Hz, J6IIa,6IIb = 12.5 Hz, 1 H, H-6IIa), 4.10 (dd, J5II,6IIb = 2.5 Hz, 1 H, H-6IIb), 3.98 (m, 1 H, H-5II), 3.97 (m, 1 H, H-5I), 3.76 (dd, J5I,6Ia = 2.0 Hz, J6Ia,6Ib = 12.5 Hz, 1 H, H-6Ia), 3.72 (dd, J5I,6Ib = 4.0 Hz, 1 H, H-6Ib), 3.41 (s, 3 H, OCH3), 2.10 (s, 3 H, COCH3), 2.09 (s, 3 H, COCH3), 2.08 (s, 3 H, COCH3), 2.04 (s, 3 H, COCH3), 2.02 (s, 6 H, 2 COCH3), 2.00 (s, 3 H, COCH3).  13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 171.1 (COCH3), 170.6 (COCH3), 170.2 (オキサゾリジノン, C=O), 170.0 (COCH3), 169.9 (COCH3), 169.9 (COCH3), 169.3 (COCH3), 97.0 (C-1II), 96.7 (C-1I), 71.0 (C-3II), 70.9 (C-2I), 70.2 (C-3I), 68.5 (C-4I), 68.4 (C-5I), 68.0 (C-4II), 67.9 (C-5II), 64.3 (C-6I), 61.9 (C-6II), 55.5 (OCH3), 51.5 (C-2II), 22.8 (COCH3), 20.7-20.6 (COCH3).
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】図１は、供与体（化合物５及び６）の合成を示す。
【図２】図２は、二糖（化合物１８）の合成を示す。
【図１】
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【図２】
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