(57)【要約】【課題】３−アミノ−６−クロロピリダジンの効率的な製造方法を提供すること。【解決手段】３，６−ジクロロピリダジンとアンモニアとの反応による３−アミノ−６−クロロピリダジンの製造方法において、炭素数５〜１０００の水溶性ポリエーテルの存在下に反応を実施することを特徴とする３−アミノ−６−クロロピリダジンの製造方法。炭素数５〜１０００の水溶性ポリエーテルとしては、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ポリエチレングリコールジメチルエーテル等が挙げられる。好ましくは、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはトリエチレングリコールジメチルエーテルである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
３，６−ジクロロピリダジンとアンモニアとの反応による３−アミノ−６−クロロピリダジンの製造方法において、炭素数５〜１０００の水溶性ポリエーテルの存在下に反応を実施することを特徴とする３−アミノ−６−クロロピリダジンの製造方法。
【請求項２】
炭素数５〜１０００の水溶性ポリエーテルが、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはトリエチレングリコールジメチルエーテルである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
アンモニアとして、アンモニア水を用いる請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
ハロ酢酸と、３−アミノ−６−クロロピリダジンとを反応させ、３−イミノ−６−クロロ−２，３−ジヒドロピリダジンを製造する工程を含む請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩と、３−アミノ−６−クロロピリダジンとを反応させ、３−イミノ−６−クロロ−２，３−ジヒドロピリダジンを製造する工程を含む請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−アミノ−６−クロロピリダジンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−アミノ−６−クロロピリダジンは、セファロスポリン系抗菌剤やウレア系除草剤などの医農薬中間体として利用できる６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの原料化合物として有用である。
【０００３】
従来、３−アミノ−６−クロロピリダジンの製造方法としては、３，６−ジクロロピリダジンを濃アンモニア水と反応させる方法（例えば、非特許文献１参照。）、アンモニア／無水エタノール中で反応させる方法（例えば、特許文献１および非特許文献２参照。）等が知られている。しかし、これらの方法は、収率が十分なものではなく、工業的に満足できるものではなかった。
【０００４】
【特許文献１】米国特許第２９２７１１２号公報
【非特許文献１】Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，３７，１２１（１９５４）
【非特許文献２】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７６，３２２５（１９５４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このような状況の下、本発明者らは、３−アミノ−６−クロロピリダジンの効率的な製造方法を開発すべく、鋭意検討したところ、炭素数５〜１０００の水溶性ポリエーテルの存在下に３，６−ジクロロピリダジンとアンモニアとを反応させれば、収率よくアミノ化反応が進行することを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
すなわち本発明は、３，６−ジクロロピリダジンとアンモニアとの反応による３−アミノ−６−クロロピリダジンの製造方法において、炭素数５〜１０００の水溶性ポリエーテルの存在下に反応を実施することを特徴とする３−アミノ−６−クロロピリダジンの製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、医農薬中間体として有用な３−アミノ−６−クロロピリダジンを収率よく得ることができるため、工業的に有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明について詳細に説明する。
【０００９】
本発明に用いる３，６−ジクロロピリダジンは、市販のものを用いることができる。
【００１０】
本発明に用いるエーテルは、同一分子内に２以上のエーテル結合を有し、かつ水酸基を有しない、炭素数５〜１０００の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の化合物を表す。ただし、同一炭素原子に２つ以上のエーテル結合を有する化合物（いわゆるアセタール類）は含まないものとする。本発明において水溶性とは、任意の割合で水と混合し得る性質を表す。かかる炭素数５〜１０００の水溶性ポリエーテル（以下、水溶性ポリエーテルと略記する。）としては、例えばジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ポリエチレングリコールジメチルエーテル等が挙げられる。より好ましくは、ジエチレングリコールジメチルエーテル（以下、ジグライムと称することもある。）またはトリエチレングリコールジメチルエーテル（以下、トリグライムと称することもある。）である。水溶性ポリエーテルの使用量は、３，６−ジクロロピリダジンに対して、通常０．１〜１０重量倍であり、好ましくは、０．１〜２重量倍の範囲である。
【００１１】
アンモニアは、ガスの状態で反応に供してもよいが、通常はアンモニア水として供する。アンモニア水を用いる場合の濃度は通常５〜２８重量％であり、好ましくは１５〜２８重量％の範囲である。
【００１２】
アンモニアの使用量は、３，６−ジクロロピリダジンに対して１モル倍以上であれば、通常は本発明の目的を達することができ、アンモニアガスを用いる場合は、その上限は特にない。アンモニア水を用いる場合の使用量は、３，６−ジクロロピリダジンに対して、通常１〜２０モル倍、好ましくは１〜８モル倍の範囲である。
【００１３】
反応温度は、通常２０〜１５０℃、好ましくは５０〜１１０℃の範囲で行われる。
【００１４】
３，６−ジクロロピリダジン、アンモニアおよび水溶性ポリエーテルの混合順序は特に限定されず、アンモニアガスを用いる場合は、反応温度条件下で、３，６−ジクロロピリダジンと水溶性ポリエーテルとの混合物中に、アンモニアガスを吹き込むことにより実施すればよい。また、アンモニア水を用いる場合は、任意の順序で３，６−ジクロロピリダジン、アンモニア水および水溶性ポリエーテルを混合した後、反応温度を調整することにより実施することもできる。
【００１５】
本発明の反応は、常圧条件下で実施してもよいが、常温常圧でオートクレーブ等の耐圧容器に３，６−ジクロロピリダジン、アンモニアおよび水溶性ポリエーテルを仕込み、密閉した後に反応温度を調整することにより、加圧条件下で実施することが好ましい。加圧条件の場合の圧力は、アンモニア水濃度や反応温度、使用する水溶性ポリエーテル等によって異なるが、反応温度が１００〜１１０℃を選択した場合には、通常０．２〜１ＭＰａ程度の範囲である。
【００１６】
反応時間は反応温度、アンモニアの使用量等により異なり、通常０．５〜４８時間程度の範囲である。また、反応の進行は、例えばガスクロマトグラフィ、高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、ＮＭＲ、ＩＲ等の通常の分析手段により確認することができる。
【００１７】
反応終了後、濃縮、抽出などの常法により反応液から３−アミノ−６−クロロピリダジンを単離してもよいが、不純物の少ない３−アミノ−６−クロロピリダジンを簡便に得る目的において、以下の操作により単離することが好ましい。反応終了後の反応液を冷却すれば、通常は３−アミノ−６−クロロピリダジンの結晶が析出してスラリー状態になる。ろ過等の常法を用いて、かかるスラリーから、ろ液を分離することにより、３−アミノ−６−クロロピリダジンを得ることができる。得られた３−アミノ−６−クロロピリダジンは、水等で洗浄処理してもよい。
【００１８】
次に、スルホニル尿素系除草剤等の中間体（例えば、特開２００４−１２３６９０号公報参照。）の合成例として、上記反応により得られた３−アミノ−６−クロロピリダジンとハロ酢酸との反応による３−イミノ−６−クロロ−２，３−ジヒドロピリダジン−２−酢酸の製造方法について説明する。
【００１９】
かかる反応としては、例えば、特許第２８６３８５７号公報（参考例２）に記載のクロロ酢酸を用いる方法により実施してもよいが、収率の点において、ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩を用いる反応が好ましい。以下、かかるブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩を用いる反応について説明する。
【００２０】
ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩（以下、単に「塩」と記載することもある。）としては、通常、溶媒の存在下にブロモ酢酸とアミン化合物とを反応させることにより調製させるものを用いる。アミン化合物としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、ジイソプロピルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン等の第三級アミンを用いることが好ましい。ブロモ酢酸およびアミン化合物は、通常、市販のものを用いることができる。アミン化合物の使用量は、ブロモ酢酸１モルに対して、通常０．９〜１．１モルの範囲である。
【００２１】
溶媒としては、塩を溶解できるものであれば特に限定されない。かかる溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロイパノール等のアルコール溶媒；ジエチルエーテル、メチルイソブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；などの単独または混合溶媒が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００２２】
塩調製時の反応温度は、高すぎるとブロモ酢酸と第三級アミンとの塩の分解が促進されるため、なるべく低温で実施することが好ましい。実用的には−５０〜３０℃、より好ましくは−１０〜２０℃の範囲である。
【００２３】
ブロモ酢酸とアミン化合物との混合順序は特に限定されないが、通常、該反応は発熱を伴うため、得られる塩が分解することを抑制するため、一方の反応試剤に、もう一方の反応試剤を加えていくことが好ましい。具体的に好ましい態様としては、溶媒とブロモ酢酸との混合溶液を反応温度以下に調製し、反応温度を越えないよう徐々にアミン化合物を加えていく方法が挙げられる。
【００２４】
得られたブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩を含む反応混合物は、そのまま３−アミノ−６−クロロピリダジンとの反応に用いてもよいし、該反応混合物から、濃縮等の手段により、ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩を取り出した後、３−アミノ−６−クロロピリダジンとの反応に用いてもよい。また、該反応混合物から溶媒の一部を留去し、ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩のスラリーを調製した後、３−アミノ−６−クロロピリダジンとの反応に用いてもよい。操作性の点で、得られたブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩を含む反応混合物をそのまま用いることが好ましい。
【００２５】
ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩と３−アミノ−６−クロロピリダジンとの反応は、通常、溶媒の存在下に実施される。溶媒としては、塩調整に用いられる溶媒として例示したものが挙げられ、好ましくは、塩調整に用いた溶媒と同一の溶媒を用いる。その使用量は特に制限されず、塩調製時に溶媒を用いた場合は、新たに溶媒を使用することなく実施することもできる。
【００２６】
ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩の使用量は、３−アミノ−６−クロロピリダジン１モルに対し、ブロモ酢酸基準で１モル以上用いれば、本発明の目的は達成できる。上述したように、塩が分解し易いことを考慮して、通常は過剰量用いる。好ましくは、１．１〜２．０モルの範囲である。
【００２７】
反応温度は、通常２０℃以上、用いる溶媒の沸点以下の範囲であり、好ましくは４０〜６０℃の範囲である。
【００２８】
ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩と３−アミノ−６−クロロピリダジンとの混合順序は、特に限定されないが、好ましくは、反応温度に調製した溶媒と３−アミノ−６−クロロピリダジンとの混合物に、ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩を加えていく。ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩の安定性の面から、ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩は、−５０〜３０℃で保持することが好ましい。また、ブロモ酢酸とアミン化合物とからなる塩を調製してから、その全量を３−アミノ−６−クロロピリダジンと混合するまでの時間は、通常５０時間以内であり、０．１〜２４時間の範囲が好ましい。
【００２９】
反応時間は、用いる溶媒や反応温度等の条件によって異なるが、通常１〜２４時間程度の範囲である。また、反応の進行は、例えばガスクロマトグラフィ、高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、ＮＭＲ、ＩＲ等の通常の分析手段により確認することができる。
【００３０】
反応終了後、例えば濃縮、抽出、晶析などの常法により反応液から３−イミノ−６−クロロ−２，３−ジヒドロピリダジンを得ることができる。得られた３−イミノ−６−クロロ−２，３−ジヒドロピリダジンは、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィ等の処理を施すことにより、さらに精製してもよい。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例をあげて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこの例に限定されない。
【００３２】
以下の実施例において、３，６−ジクロロピリダジンおよび３−アミノ−６−クロロピリダジンの純度は、下記条件の高速液体クロマトグラフィによる内部標準法で測定した。
カラム：ＳＵＭＩＰＡＸ  ＯＤＳ−Ａ２１２  １５ｃｍ×４．６ｍｍφ  ４０℃一定温
検出器：ＵＶ  ２５４ｎｍ
移動層：ＭｅＯＨ／水  １５／８５〜９５／５のグラジエント条件
【００３３】
実施例１
３，６−ジクロロピリダジン４０ｇ（純度：９７．３重量％）、２８重量％アンモニア水８０ｇ、蒸留水５８．２ｇ、ジグライム２０ｇをオートクレーブに仕込み、内温１０５℃まで昇温し、同温度で１６時間保温した。この間、反応初期の内圧は、３．９ｋｇｆ／ｃｍ２Ｇ（０．３８ＭＰａ相当）であり、反応終了時は２．６ｋｇｆ／ｃｍ２Ｇ（０．２５ＭＰａ相当）であった。保温終了後２０℃まで冷却し、析出した結晶をろ別して、水  ２０ｇで３回洗浄し、得られた結晶を乾燥して３−アミノ−６−クロロピリダジン２７．２ｇ（純度９９．９重量％、収率８０．２％）を得た。さらにろ液とろ洗液とを合一し、含量分析したところ、３−アミノ−６−クロロピリダジンが１．０ｇ（収率３．０％）含まれていた。
【００３４】
実施例２
実施例１において、２８重量％アンモニア水の使用量を１１６．２ｇとし、蒸留水を用いず、ジグライムを６６ｇとした以外は、実施例１と同様に実施し、３−アミノ−６−クロロピリダジンを、収率８４．４％で得た。反応開始時点の内圧は７．２ｋｇｆ／ｃｍ２Ｇ（０．７１MPａ相当）反応終了時点の内圧は２．６ｋｇｆ／ｃｍ２Ｇ（０．２５ＭＰａ相当）であった。
濾液および洗液中に含まれる３−アミノ−６−クロロピリダジンの収率は、３．９％であった。
【００３５】
実施例３
実施例１において、２８重量％アンモニア水の使用量を１１６．２ｇとし、蒸留水を用いず、ジグライム２０ｇに代えてトリグライム６６ｇを用いた以外は、実施例１と同様に実施し、３−アミノ−６−クロロピリダジンを、収率８３．６％で得た。反応開始時点の内圧は７．４ｋｇｆ／ｃｍ２Ｇ（０．７３ＭＰａ相当）反応終了時点の内圧は４．６ｋｇｆ／ｃｍ２Ｇ（０．４５ＭＰａ相当）であった。
濾液および洗液中に含まれる３−アミノ−６−クロロピリダジンの収率は、３．９％であった。
【００３６】
実施例４
ブロモ酢酸１６４．６ｇと１０重量％含水メタノール２００ｇとを混合し、得られた溶液を、内温５℃に調整した。内温５〜７℃に保ちながら、該溶液にジイソプロピルエチルアミン１５３．１ｇを約３時間かけて加え、ブロモ酢酸とジイソプロピルエチルアミンとからなる塩を含む溶液を得た。得られた溶液を内温５〜７℃で３０分保温した後、内温５０℃に調整した３−アミノ−６−クロロピリダジン１００．０ｇ（含量：９９．２重量％）と１０重量％含水メタノール２００ｇとの混合物に、３０分かけて滴下した。ブロモ酢酸とジイソプロピルエチルアミンとからなる塩を含む溶液は、滴下が終了するまで、内温５〜７℃で保持した。
滴下終了後、得られた混合物を内温５０℃で１２時間保温した。反応終了後、反応混合物を約３時間かけて内温５℃まで冷却した。析出した固体を濾過により、反応混合物から分離した。分離した固体を１０重量％含水メタノール２４０ｇで２回洗浄した後、減圧乾燥し、３−イミノ−６−クロロ−２，３−ジヒドロピリダジン−２−酢酸１３０．０ｇ（含量：９８．３重量％）を得た。収率：８９％。