(57)【要約】【課題】カテーテルを基礎とするＯＣＴ画像化を形態学的コントラストならびに機能的分子プロセスに関してさらに改善する。【解決手段】患者の血管系の血管の易損性プラークにおける分子の機能的プロセスを可視化するための光コヒーレンス断層画像化（ＯＣＴ）カテーテルを用いた画像化方法において、血管系内へ造影剤を血管内注入した後、かつ易損性プラークを有する血管内へ画像化ＯＣＴカテーテルを血管内挿入した後に、光放出および光吸収を行なうＯＣＴカテーテルヘッドが連続制御されて易損性プラークに沿って移動する際に、造影剤でマークされた易損性プラークのＯＣＴ画像が作成され、易損性プラークの位置測定およびそれにともなう挿入の位置測定が同一の造影剤の使用下で先行の非侵襲磁気共鳴断層撮影法によって行なわれる。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の血管系の血管の易損性プラークにおける分子の機能的プロセスを可視化するための光コヒーレンス断層画像化（ＯＣＴ）カテーテルを用いた画像化方法において、血管系内へ造影剤を血管内注入した後、かつ易損性プラークを有する血管内へ画像化ＯＣＴカテーテルを血管内挿入した後に、光放出および光吸収を行なうＯＣＴカテーテルヘッドが連続制御されて易損性プラークに沿って移動する際に、造影剤でマークされた易損性プラークのＯＣＴ画像が作成され、易損性プラークの位置測定およびそれにともなう挿入の位置測定が同一の造影剤の使用下で先行の非侵襲磁気共鳴断層撮影法によって行なわれることを特徴とする光コヒーレンス断層画像化を基礎とする画像化方法。
【請求項２】
造影剤は常磁性酸化鉄粒子を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
健全な血管部分における造影剤濃度と易損性プラークにおける造影剤濃度との比較によってマクロファージの定量化が行なわれることを特徴とする請求項１又は２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には、医学において患者の血管内検査に適用されるようなカテーテルを基礎とする画像化に関する。本発明は、特に機能的分子プロセスの可視化を可能にしもしくは改善するＯＣＴを基礎とする方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光コヒーレンス断層画像化（英語で「Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ」、略してＯＣＴ）は、約１５μｍの分解能を有する２ｍｍまでの深さの組織構造を表示するための画像化方法である。音響学的な構造推移が画像に再構成される超音波診断と同様に、ＯＣＴにおいては光学的な構造推移が２次元の深さ断層画像で表示される。構造推移はそれぞれの組織特有の屈折率によって特徴づけられる。ＯＣＴを用いた組織分析は無接触で可能であり、これは、特に、この技術をカテーテルおよび内視鏡に組み込んだ場合に、例えば心臓血管系、食道、気管などの高分解能の血管内検査を可能にする。もちろん、検査すべき血液の満ちた血管は、とりわけ真っ先に画像化が実現するように、先ず洗浄されなければならない。なぜならば血液は使用される光波長において光透過性でないからである。
【０００３】
血管内ＯＣＴ画像化のために、検査すべき血管もしくは管腔器官に挿入されたＯＣＴカテーテルは連続制御された移動の形でゆっくりと引き戻されるのに対して、血管内壁において反射もしくは散乱させられたレーザ光は再びカテーテルの光導体に入射して評価ユニットに供給され、画像化の解析および処理が行なわれる。このようにして２次元断層画像のスタックが得られ、これらの２次元画像は、原理的にはオフラインで、すなわち本来の測定後に３次元データセットに構成することができる。しかし、画面では、一般に非常に高い空間分解能を有する現在の２次元断層画像を見ることができる。カテーテルに対する距離に応じて、分解能は、ｘ，ｙ方向（カテーテル軸と交差する平面）においては４０μｍまでであり、そしてｚ方向（カテーテル軸）においては画像繰り返し速度（フレームレート；カテーテル先端から出射するレーザ光線の回転速度に依存する。）およびカテーテル引き戻し速度に応じて４０〜１００μｍである。画質は、とりわけ、洗浄された血管が撮影時点でどの程度まで残留血液を有しているかに強く依存する。一般に、まさに残留血液に起因して、しかし方法自体にも起因して、画像は（超音波画像化法の画像に類似して）非常に強くノイズを含み、場合によってはアーチファクトさえも有している。そのために、極めて僅かの病変を探し求める医師が信頼できる診断を行うことは困難である。
【０００４】
易損性（傷つきやすい）プラークにおける分子の機能的プロセスの可視化のために種々の造影剤が知られており、ＯＣＴも可能な画像化法として挙げられている（例えば、特許文献１参照）。
【０００５】
光コヒーレンス断層画像化法において特に易損性プラークを可視化するための画像化を改善する造影剤を使用することも知られている（例えば、特許文献２参照）。
【０００６】
ＯＣＴカテーテルに関して、易損性プラークにおける使用を挙げた文献も知られている（例えば、特許文献３参照）。
【特許文献１】国際公開第０２／０６７７６７号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／０２５８７５９号明細書
【特許文献３】独国特許出願公開第１０３２３２１７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、カテーテルを基礎とするＯＣＴ画像化を形態学的コントラストならびに機能的分子プロセスに関してさらに改善することを可能にする方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この課題は、本発明によれば、独立請求項の特徴事項によって解決される。本発明の有利な実施態様は従属請求項に記載されている。
【０００９】
本発明によれば、患者の血管系の血管の易損性プラークにおける分子の機能的プロセスを可視化するための光コヒーレンス断層画像化（ＯＣＴ）カテーテルを用いた画像化方法において、血管系内へ造影剤を血管内注入した後、かつ易損性プラークを有する血管内へ画像化ＯＣＴカテーテルを血管内挿入した後に、光放出および光吸収を行なうＯＣＴカテーテルヘッドが連続制御されて易損性プラークに沿って移動する際に、造影剤でマークされた易損性プラークのＯＣＴ画像が作成され、易損性プラークの位置測定およびそれにともなう挿入の位置測定が同一の造影剤の使用下で先行の非侵襲磁気共鳴断層撮影法によって行なわれる。
【００１０】
造影剤は常磁性酸化鉄粒子を含むと好ましい。
【００１１】
更に、本発明によれば、健全な血管部分における造影剤濃度と易損性プラークにおける造影剤濃度との比較によってマクロファージの定量化が行なわれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下において、添付図面を参照しながら実施例に基づいて本発明の他の利点、特徴および特性を更に詳細に説明する。
図１は光コヒーレンス断層画像化（ＯＣＴ）の原理を概略的に示し、
図２はカテーテルを基礎とするＯＣＴ方法の技術的装置を概略的に示し、
図３は健全な血管の２次元ＯＣＴ画像を示し、
図４は初期段階の冠動脈硬化症（左）および易損性プラークを有する進行した冠動脈硬化症（右）を概略的に示す。
【００１３】
以下において図１に基づいて光コヒーレンス断層画像化の原理を説明する。この原理はマイケルソン干渉計の動作態様に相当する。多かれ少なかれコヒーレンスを持つ光源から出射した光線（例えばレーザビーム）１は、半透過性ミラーの形のビームスプリッタによって２つの部分ビーム２ａ，２ｂに分けられる。部分ビーム２ａは、干渉ミラーに向けられ、この干渉ミラーからの反射ビーム３ａの形で再びビームスプリッタに入射し、ビームスプリッタを透過してビーム４ａとして検出器に入射する。これに対して、部分ビーム２ｂはビームスプリッタを直ちに透過して、検査すべき組織へ向けられる。検査すべき組織は反射中心および散乱中心を有し、これらの中心において部分ビーム２ｂは反射ビーム３ｂの形で再びビームスプリッタに入射し、しかし今度はビームスプリッタによって反射され、同様にビーム４ｂとして一様に検出器に入射する。干渉条件２ａ＋３ａ＝２ｂ＋３ｂにおいて、干渉層から到来したビーム４ｂがビーム４ａと干渉し合い、これが干渉パターンで検出器画像に現われる。
【００１４】
干渉層の（侵入）深さはビームスプリッタに対する相対的な干渉ミラーの位置ｄによって定められ、この位置は層ごとに走査（スキャンニング）のために、好ましくは周期的に変化されるとよい。干渉層の厚み、従ってＯＣＴ画像化の（組織構造）分解能は、使用された光のコヒーレンス、従って使用された光源のスペクトルに依存する。例えば、単一スペクトル線の「無限の長さの波連」の形のコヒーレント光（スペクトルＡ）を送出する「理想的な」レーザが使用されるならば（Ａ）、コヒーレンス長は無限であり、検出器には部分画像Ａによる干渉信号が生じるであろう。或るスペクトル幅を有する光源、例えばＳＬＥＤ（＝Ｓｕｐｅｒｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｌｉｇｈｔ  Ｅｍｉｔｔｉｎｇ  Ｄｉｏｄｅ、スーパールミネッセントダイオード（スペクトルＢ））が使用される場合、検出器における干渉パターンはコヒーレンス長に相当する部分画像Ｂによる範囲に限られる。干渉層の範囲内にない組織構造で反射または散乱させられた光は、ビームスプリッタを介して入射されるにもかかわらず、干渉条件を満たさず、したがって干渉に寄与しない。それは一様な基礎として認識されるだけであり、この基礎の上に本来の干渉信号が変調されている。
【００１５】
したがって、技術的に見れば、部分ビーム２ｂ，３ｂの並進および／または回転によって、同時に干渉ミラーの位置変化のもとに、検査すべき組織領域が走査される。深さスキャン（ｄの変化）は超音波技術と同様にいわゆるＡスキャンと呼ばれる。
【００１６】
２次元画像を得るために、組織が横方向に走査される。個々のＡスキャンの振幅値が対数化されたグレー階調または擬似カラー値で表示される。合成画像はＢスキャンと呼ばれる。数１００回の個別ＡスキャンからなるＢスキャンのために、約１秒の測定時間が必要である。
【００１７】
図２にはカテーテルを基礎とするＯＣＴ画像化法を実施するための技術的装置が示されている。広帯域光源としてＳＬＥＤが用いられ、ＳＬＥＤのコヒーレント光はグラスファイバを介して光ファイバ式のビームスプリッタに導かれる。ビームスプリッタは、一方において、コヒーレンスを受ける光部分を、干渉ミラーに投射されるビームと、回転形入射ミラーを介してアキシャルＯＣＴカテーテル軸線に沿って回転グラスファイバ内へ入射しかつカテーテル先端でミラーを介してアキシャルカテーテル軸線に対して垂直方向に出射して組織に直角に投射されるビームとに生じさせる。ビームスプリッタは、他方において、干渉ミラーと組織とによって反射され領域Ｉにおいて部分的に干渉し合う光を検出器に導く。検出器の測定信号は増幅され、フィルタ処理されて、コンピュータにより画面への適切な表示のために継続処理される。
【００１８】
カテーテルを基礎とする画像化（もしくは内視鏡検査）の目標は、管腔器官、特に血管の内部をできるだけ傷つけることなく表示することにある。カテーテルを基礎とするＯＣＴ画像化の場合、これは、カテーテル先端でグラスファイバから出る光が、カテーテルのアキシャル軸線に対して半径方向（９０°の角度）に出射され、かつアキシャル方向へのカテーテル案内時に血管の内壁に垂直に投射されることによって実現される。
【００１９】
アキシャルカテーテルグラスファイバの回転によって円筒状部分（もしくは環状部分）が走査される。深さ走査はファイバの回転速度（約０．５〜２０ＭＨｚ）に比べて何倍もの高速の干渉ミラー移動によって行なわれる。比較的長い関心組織部分を走査するためには、ＯＣＴカテーテルは、場合によっては自動的な引き戻し機構により一様にゆっくり（約０．５〜２ｍｍ／ｓ）引き戻され、それによりカテーテル先端がアキシャル方向に移動される。しかも、それは、同時のファイバ回転および同時の干渉ミラー変化（スパイラルＣＴ画像化におけるテーブル移動に類似）のもとで行なわれる。
【００２０】
これは、例えば健全な冠動脈の検査時に、図３による断層画像を有する画像シリーズを生じる。左側下部にＯＣＴカテーテル（自己撮像）が存在する内腔（暗く描出された血管内部空間）が見える。周囲の組織から明確に血管を区画する血管壁が明るく表示されている。明るさの尺度は光屈折率の変化によって与えられている。したがって、明るい構造は強い反射される領域もしくは屈折率の著しく不連続な移行を有する領域を表わす。
【００２１】
図３において血管壁全体が可視である事実は、画像取得前に血液が取除かれ、使用されたＯＣＴ光波長（λ≒１３００±２０ｎｍ；短波赤外線）において透明である媒体（例えば食塩水）によって置換されていることに基づいている。ＯＣＴ画像化時に血管から血液を取除くことは、ＯＣＴカテーテルの挿入後に、カテーテルに上流方向に取付けられた閉塞バルーンが膨張させられ、このバルーンが検査すべき部位の前で血流を止めることによって行なわれる。カテーテルを介して末端のバルーンへ殺菌した食塩水が注入され、それによって血管が血液を洗浄されつまり洗い流される。他の実施形態においては（例えば複雑な血管解剖学構造の場合に）２つ又はそれ以上の閉塞バルーンを使用することができる。
【００２２】
カテーテルを基礎とするＯＣＴ画像化は、血管破裂の際に致命的な心筋梗塞（不安定狭心症、急性心筋）を招くアテローム性狭窄の場合に、特に有益である。この種の狭窄は、先ず血管の管壁表面および／または管壁内における沈着物によって生じ、一般に「プラーク」と呼ばれる。このようなプラークによって内腔が非常に狭くなり（図４における左側の図）、これは血流に影響し、したがってつながっている器官への血液供給に影響する。進行して遥かに危険状態になった段階では、このようなプラーク内に、内腔と脂質核との間の薄い線維性膜を有する脂肪沈着（脂質核、脂質プール）が生じ、これは一般に炎症をもたらし、それにともないマクロファージ（食細胞）を増加させる。破裂または糜爛（血栓症）の傾向があるこの種のプラーク(図４における右側の図)は、「易損性プラーク」と呼ばれ、あるいは「不安定動脈硬化症」もしくは「後期動脈硬化症」とも呼ばれる。
【００２３】
カテーテルを基礎とするＯＣＴにより、血管内腔のみならず血管壁も撮像され、動脈硬化症の段階分類（図４）が行なわれる。
【００２４】
本発明は、一方では形態学的コントラストを全体的に高め、他方では分子の機能的プロセスを可視化するために、ＯＣＴを特定の造影剤の使用と組み合わせることにある。
【００２５】
造影剤は、例えば、本発明によれば、１５０〜２５０ｎｍの直径を有する小さい常磁性酸化鉄粒子（ＳＰＩＯ＝Ｓｕｐｅｒ  Ｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｉｒｏｎ  Ｏｘｙｄｅ、超常磁性酸化鉄製剤）からなる。しかしながら、原理的に、次の場合には、この大きさ範囲のあらゆる特有の分子を造影剤として使用することができる。すなわち、検査すべき構造において周囲に比べて高い濃度が存在するように造影剤が検査すべき構造において増加する場合、および造影剤が検査すべき構造の周囲に対して異なる光屈折率を有する場合。
【００２６】
特に、マクロファージは、このような粒子（特に、ＳＰＩＯ粒子）を好んで吸収する特性を有し、それによってマクロファージもしくはそれらの活動を、ＯＣＴにおいて、しかし他の画像化法（例えば磁気共鳴断層撮影法）においても、可視化することができる。この増加された吸収により、マクロファージが物質代謝を有し（つまり活性であり）、結局は線維性膜の崩壊を生じさせ、これが最終的に心筋梗塞を招く。
【００２７】
マクロファージの個数と吸収された粒子との間の関係が存在するので、（例えば、検査領域への経路上の）健全な血管部分における粒子濃度（ＳＰＩＯ濃度）
と、検査すべき病原領域（例えば易損性プラーク）における粒子濃度との比較によって、そこに存在するマクロファージ、従って病気の段階が推定される。それゆえ、造影剤に基づくマクロファージの可視化によって、ＯＣＴによる易損性プラークの診断上の評価が明白に簡単化される。
【００２８】
侵襲性のＯＣＴ検査の前に常に非侵襲法（例えば磁気共鳴断層撮影法または超音波断層撮影法）による検査が先行されるので、両検査方法の補足の意味において両方法のために同じように使用可能な造影剤を用いると有利である。
【００２９】
これらの造影剤の大多数は非常にゆっくりしか減衰させられず、したがって非常に長く体内に留まるので、場合によっては、例えば、動脈硬化症の血管部分を先ず非侵襲で探索するために、造影剤をＯＣＴ検査に先行する磁気共鳴断層撮影検査のために既に投与することは有意義である。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】光コヒーレンス断層画像化の原理を示す概略図
【図２】カテーテルを基礎とするＯＣＴ方法の技術的装置の概略図、
【図３】健全な血管の２次元ＯＣＴ画像を示す概略図
【図４】冠動脈硬化症を示す概略図
【符号の説明】
【００３１】
１          レーザビーム
２ａ        部分ビーム
２ｂ        部分ビーム
３ａ        反射ビーム
３ｂ        反射ビーム
４ａ        ビーム
４ｂ        ビーム
ｄ          干渉ミラー位置
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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