(57)【要約】【課題】モルヒネの耐性を抑制するもしくは軽減するモルヒネ耐性抑制剤を提供すること。【解決手段】プロポリスを含むことを特徴とするモルヒネ耐性抑制剤。モルヒネの鎮痛効果に対し耐性が生じているもしくは耐性が生じる可能性がある患者に対し、本発明のモルヒネ抑制剤を投与する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロポリスを含むことを特徴とするモルヒネ耐性抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、プロポリスを含むモルヒネ耐性抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌患者の多くは激しい痛みを伴う。癌の早い時期においても、約１／３の患者で痛みを訴える。末期の癌患者においては約７割の患者が、癌性疼痛をその主訴としている。その痛みの原因として、癌が広がっていった結果、神経を圧迫する場合やリンパ浮腫がある場合などがある。また、手術後の傷跡や、抗癌剤等の治療に伴う痛みも生じる。さらに、患者の心理的な影響、特に癌に対する恐れや緊張、あるいはうつ状態といったものが痛みをより一層強いものとする。
【０００３】
このような癌患者、特に末期の癌患者に対し、癌に伴う疼痛を緩和することが、癌患者のクオリティー・オブ・ライフ（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ）を高めるために重要な問題である。従来から癌性疼痛を除去するために、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬が使用されてきた。
【０００４】
モルヒネは、ケシ（Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）の未熟果から採取されたアヘン（Ｏｐｉｕｍ）の主要成分である。紀元前より薬用に供されており、１９世紀前より鎮痛薬として用いられてきた。しかしながら、モルヒネには、便秘、嘔吐、眠気および混乱等の副作用を生じる場合がある。また、モルヒネを長期に反復投与した場合、耐性が生じる場合も出てくる。
【０００５】
一般に耐性とは、薬物を連続的または間欠的に少し長い間投与したときに、時間、日または週単位で起こる薬物反応性の低下をいう。この耐性という現象は、正常な生理学的作用を保つための生体の自己防御反応と考えられている（Taylor, D.A., Fleming W.W., Unifying perspective of mechanism underlying the development of tolerance and physical dependence to opioids. J.Pharmacol.Exp.Ther.,297,11-18(2001))
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
モルヒネの薬物耐性による服用量の増加が、前記副作用の症状を増大させる可能性も考えられる。このためモルヒネの投与に関して、前記耐性を抑制もしくは軽減させることは、非常に有益であると考えられる。
従って、本願発明の目的は、モルヒネの耐性を抑制するもしくは軽減するモルヒネ耐性抑制剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本願発明者は、上記課題に関して鋭意検討の結果、プロポリスにモルヒネの耐性作用があることを見出し、本願発明を完成するに至った。
つまり本願発明は、プロポリスを含むモルヒネ耐性抑制剤である。
【発明の効果】
【０００８】
本願発明のモルヒネ耐性抑制剤は、モルヒネに対し耐性が生じている患者、もしくはモルヒネ耐性が生じる恐れがある患者に対して投与することにより、モルヒネの耐性を抑制でき、その結果モルヒネの投与量の増量を防ぐことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
プロポリスとは、蜜蜂が樹木の芽や花のつぼみなどから集めた樹脂成分や花粉をとって巣に帰り、それを別の蜜蜂がよく噛んで酵素分解したものである。このようなプロポリスは、蜜蜂が巣の補修時に六角形の隣接する単房間の隙間を埋め合わせて接着する接着剤として使用するとともに、各単房の内壁面に塗り付けることにより、プロポリスに含まれる揮発成分を巣内の空気と混合させて、巣内に殺菌作用を及ぼし、バクテリヤ、あるいはウイルスが巣内に侵入するのを防止し、さらには、その含有成分のヤニ（脂）類と蝋類による撥水性で雨滴などの巣への漏水を防止するために、使用しているものと推察される。
【００１０】
本発明で使用するプロポリスは、ブラジル産、中国産、オーストラリア産もしくは日本産等のいずれの産地のものを使用することが可能であり特に限定されないが、汎用性等を考慮するとブラジル産のプロポリスが好ましい。
【００１１】
本発明におけるプロポリスは、プロポリスの原塊の乾燥物および粉砕物、あるいはエタノール、エーテル等の有機溶媒または水の抽出物を使用することができる。さらに、前記有機溶媒や水の抽出物を処理し、不純物を除く等の加工をしたものを使用することもできる。
アルコールにより抽出する場合は、９５〜９９．５％の高濃度エタノールを使用することが望ましい。具体的に例を挙げると、プロポリス原塊１ｋｇに対して、前記エタノールを約２〜３Ｌ加えてプロポリスを抽出し、さらにこれに濾過、殺菌等の処理を加える。現在プロポリスの品質向上のため様々な抽出法および製造法が検討されている（例えば、特開２００１−２７５５８７号公報参照）
【００１２】
上記のように処理されたものを、抽出エキス剤として、あるいは常法により各製剤の形態に製造して、本発明であるモルヒネ耐性抑制剤として服用することができる。製剤として具体的には、液剤、エリキシル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、チュアブル錠等の経口用製剤とすることができる。
【００１３】
本発明で使用するモルヒネ耐性抑制剤は、効果が認められる限り、その服用量は限定されない。通常、経口投与する場合、成人で１回当たり、プロポリス自体の重量で２８０−８５０μgを含むものであることが望ましい。これ以下であると効果が認められない場合がある。これを１日１回から複数回服用する。また、本発明は、モルヒネを服用する前に服用してもよく、モルヒネと同時に服用してもよい。さらに、モルヒネを服用した後に投与することも可能である。
【００１４】
本発明は、モルヒネに対して耐性が生じている患者に投与することができ、またモルヒネを長期投与する予定があって、モルヒネに対する耐性が生じる可能性がある患者にも投与することができる。
【実施例】
【００１５】
（実験材料および方法）
１．使用動物
体重２２〜２８ｇのｄｄＹ系雄性マウス（日本ＳＬＣより購入）を使用し、実験に供するまで室温２２±２℃、湿度５５±５％、明暗１２時間サイクル（明期８：３０〜２０：３０、暗期２０：３０〜８：３０）の一定環境下で飼育した。なお、動物は固形飼料および水道水を自由に摂取させた。
２．使用薬物および調製法
塩酸モルヒネ（三共(株)製）、プロポリス（ブラジル産、シャブロン社製）を使用した。プロポリスは、蒸留水で希釈して経口（ｐ．ｏ．）投与した。
３．鎮痛作用の測定
熱侵害刺激であるｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ法により測定した。マウス尾先端部より約２ｃｍの部位に輻射熱照射を行い、尾を振るまで潜時を仮性疼痛閾値とした。実験にはあらかじめ刺激に対し２〜３秒で反応するマウスを選択して用いた。また、刺激部位への損傷を最小限にするために、長時間刺激時間（ｃｕｔ−ｏｆｆ  ｔｉｍｅ）は１０秒とした。鎮痛作用は、％  ｏｆ  ｍａｘｉｍｕｍ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｅｆｆｅｃｔ（％  ｏｆ  ＭＰＥ）を次式に従い算出し、モルヒネ投与後１５分から１２０分までの時間反応曲線下面積（ＡＵＣ）を求め評価した。
【００１６】
【数１】
2007091602.tif 000002
Ｔ１；薬物投与前の潜時（秒）
Ｔ２；薬物投与後の潜時（秒）
１０；最大刺激時間（ｃｕｔ−ｏｆｆ  ｔｉｍｅ）
【００１７】
４．統計処理
実験結果は平均値（ｍｅａｎ）と標準誤差（ＳＥＭ）で示した。有意差検定は分散分析後、ｐｏｓｔ  ｈｏｃテストのＦｉｓｈｅｒ’ｓ  ＰＬＳＤ法を用い、危険率５％以下を有意差ありと判定した。
【００１８】
（実験結果）
１．モルヒネ単回投与による鎮痛作用
モルヒネの単回投与による鎮痛作用をｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ法を用いて検討を行った。モルヒネ（５及び１０ｍｇ／ｋｇ）を投与した群においては投与後１５分から鎮痛作用が観察され、そのピークは投与後３０〜４５分であり、投与後１２０分においてもその作用は認められた（図１）。モルヒネあるいは対照の生理食塩液投与後１５分から１２０分の時間反応曲線下面積（ＡＵＣ）を算出してモルヒネの鎮痛作用を評価した結果、モルヒネは５および１０ｍｇ／ｋｇの用量において生理食塩液投与群と比較し、有意な鎮痛作用を示した（図２）。
【００１９】
２．モルヒネ反復投与による鎮痛耐性
モルヒネの鎮痛耐性を形成させる条件を探る目的で１日２回、２日間以下の二つのスケジュールでモルヒネを投与し、３日目にモルヒネの鎮痛作用を測定した。
スケジュール１；１日目３０ｍｇ／ｋｇを２回、２日目６０ｍｇ／ｋｇを２回、３日目に１０ｍｇ／ｋｇ投与を１回投与
スケジュール２；１日目３０ｍｇ／ｋｇと４５ｍｇ／ｋｇ、２日目６０ｍｇ／ｋｇと９０ｍｇ／ｋｇ、３日目に１０ｍｇ／ｋｇ投与を１回投与
【００２０】
図３に示すように、いずれのスケジュールでモルヒネを前処理することによってもモルヒネ（５及び１０ｍｇ／ｋｇ）単回投与で認められる鎮痛作用は有意かつ著しく抑制され、鎮痛体制が形成された。従って、モルヒネ鎮痛耐性に及ぼすプロポリスの効果を検討する実験では、スケジュール１に従い、耐性を形成させたマウスを用いた。
【００２１】
３．モルヒネ鎮痛耐性に及ぼすプロポリスの効果
モルヒネ鎮痛耐性に及ぼすプロポリスの効果を検討する目的で、モルヒネ投与前３０分前にプロポリスを処理した。この結果、モルヒネ反復投与で認められる鎮痛作用の減弱は３００倍および１００倍希釈の用量において有意に抑制された（図４）。
【００２２】
４．モルヒネ単回投与時の鎮痛作用に及ぼすプロポリスの効果
モルヒネ（２．５ｍｇ／ｋｇ）を単回投与した際のＡＵＣは２２．３±５．３であったのに対し、１００倍希釈のプロポリスをモルヒネ投与３０分前に投与した群のＡＵＣは２３．５±５．３であり、プロポリスはモルヒネ単回投与による鎮痛作用に対し影響を及ぼさなかった。
以上より、プロポリスがモルヒネ鎮痛耐性を抑制することがわかった。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】マウスｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ法におけるモルヒネ誘発鎮痛効果の時間的経過。モルヒネと生理食塩液を投与した。１群８−１６匹のマウスを用い、データの実験結果は平均値（ｍｅａｎ）と標準誤差（ＳＥＭ）で示した。
【図２】マウスｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ法におけるモルヒネ誘発鎮痛効果の用量依存性。モルヒネ投与後１５分から１２０分の間ＡＵＣとして結果を表した。一群８−１６匹のマウスを用い、データの実験結果は平均値（ｍｅａｎ）と標準誤差（ＳＥＭ）で示した。＊＊Ｐ＜０．０１（生理食塩液投与マウスに対して）
【図３】マウスｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ法におけるモルヒネ誘発鎮痛効果に対する耐性の進行を表したものである。モルヒネを、２日間２度事前に投与した[初日（３０および３０ｍｇ／ｋｇ）、２日目（６０および６０ｍｇ／ｋｇ）の群、初日（３０および４５ｍｇ／ｋｇ）、２日目（６０および９０ｍｇ／ｋｇ）の群]。３日目に、モルヒネ１０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、鎮痛効果を測定した。なお、横軸の数字は、比較のため単回投与したマウスのモルヒネの濃度を示している。モルヒネ２０ｍｌ／ｋｇを単回投与したものについては、高濃度であったため鎮痛効果の測定ができなかった。一群８−１６匹のマウスを用い、データの実験結果は平均値（ｍｅａｎ）と標準誤差（ＳＥＭ）で示した。＊＊Ｐ＜０．０１（単回投与のマウスに対して）
【図４】マウスｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ法におけるモルヒネ誘発鎮痛効果の耐性に対するプロポリスの効果を表したものである。モルヒネを２日間事前に投与した[初日（３０および３０ｍｇ／ｋｇ）、２日目（６０および６０ｍｇ／ｋｇ）]。３日目にモルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、鎮痛効果を測定した。プロポリス（ｐ．ｏ．）はモルヒネを投与する３０分前に投与した。一群８−１６匹のマウスを用い、データの実験結果は平均値（ｍｅａｎ）と標準誤差（ＳＥＭ）で示した。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１（プロポリス非投与マウスに対して）
【図１】
2007091602.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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