(57)【要約】      （修正有）【課題】  食品、医薬品及び化粧品等の分野で有用な芳香族化合物の効率的な製造方法の提供。【解決手段】  芳香族アルデヒドもしくは芳香族カルボン酸誘導体をグリニャール試薬と反応させ、次いで水酸基の保護基を除去することを特徴とする式［Ｉ］で示される芳香族化合物の製造方法。2007063165.tif 000033  （式［Ｉ］中の、Ｒ1およびＲ2は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｂは−ＣＨ（ＯＨ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ｎは１〜１４の整数である。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式［II］で示される化合物と式［III］で示されるグリニャール試薬を反応させ、次いで水酸基の保護基を除去することを特徴とする、下記式［Ｉ］で示される芳香族化合物の製造方法。
【化１】
2007063165.tif 000030
（式中のＲ1、およびＲ2は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｂは−ＣＨ（ＯＨ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ｎは１〜１４の整数である。）
【化２】
2007063165.tif 000031
（式中のＲ1、およびＲ2は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｘは水素原子、または脱離基である。）
【化３】
2007063165.tif 000032
（式中Ｒ3はアルコール性水酸基の保護基であり、ｎは１〜１４の整数である、Ｘは塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、芳香族アルデヒドもしくは芳香族カルボン酸誘導体をグリニャール試薬と反応させることを特徴とする、芳香族化合物の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ショウガオールは、ジンゲロールと並ぶ生姜抽出物の主要成分であり、例えば、血行促進作用（特許文献１）、体臭抑制効果（特許文献２）、抗酸化効果（非特許文献１）、保湿効果（非特許文献２）等を有することが知られている芳香族化合物である。
ショウガオール及びその類縁化合物（以下、ショウガオール類とも言う）の製造方法としては、ジンゲロンと脂肪族アルデヒドとを塩基の存在下で反応させてジンゲロール類を調製し、さらにこのジンゲロール類を酸触媒の存在下で加熱することにより、脱水させてショウガオール類に変換する方法が知られている（特許文献３）。しかし、当該公報に記載された製造方法では、脂肪族アルデヒドを過剰量用いているにもかかわらずジンゲロール類の収率が低く、ショウガオール類を良好な収率で得ることが難しい。また、６−ショウガオールは、生体内で１−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシフェニル）−デカン−１０−オール−３−オンや１−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシフェニル）−デカン−３，１０−ジオールなどに代謝されることが知られている（非特許文献３）。このようなショウガオールの代謝物などの高極性な化合物を得るには、例えば、６−ショウガオールをＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒの培地に加え２日もしくは７日間培養した後、溶媒による抽出、さらにＨＰＬＣでの分離を行うことが必要であった。
【０００３】
これまでに本発明者らは、ショウガオール類を大量に生産できる方法について検討し、ショウガオール類を対象とする工業的製造法を創作し、ショウガオール類の製造法を確立し、特定のショウガオール類を得るとともに（特許文献４）、それらのショウガオール類にチロシナーゼ活性を阻害する性質があることを見出し報告した（特許文献５）。
また、ショウガオール類が水溶性に不十分なことから、人に適用することが困難な場合があり、水溶性のより大きなショウガオール類縁化合物が求められている。さらに、上記の如く、これまで高極性なショウガオール類の代謝物は半合成的な手法で調製することが主体であり、これらの高極性なショウガオール類の代謝物などを効率的且つ安価な化学合成方法で得ることは至難であった。
【０００４】
【特許文献１】特開平６−１８３９５９号公報（発明の詳細な説明）
【特許文献２】米国特許６２６４９２８号（発明を実施するための最良の形態）
【特許文献３】特開平８−４０９７０号公報（発明の詳細な説明）
【特許文献４】特開２００３−３２７５７４（発明の詳細な説明）
【特許文献５】特願２００３−０８６８１８（発明の詳細な説明）
【非特許文献１】Kikuzaki, H. et al., J.Food Sci., 58, 1407 - 1410(1993)
【非特許文献２】鈴木正人  監修、「新しい化粧品機能素材３００  上巻」、３１１−３１２頁、シーエムシー出版、２００２年
【非特許文献３】Takahashi, H. et al., Phytochemistry, 34,1497-1500 (1993)
【非特許文献４】Lee, S. S., Arch. Pharm. Res., 18, 136-137 (1995)
【非特許文献５】Osawa, K. et al., Life Sciences, 70, 2165-2175(2002)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、このような状況を鑑み、式［Ｉ］で示される芳香族化合物（以下、化合物［Ｉ］という、他一般式で同様に示される化合物を同様に表記する）の効率的な製造法を提供することにある。
【０００６】
【化１】
2007063165.tif 000002
【０００７】
式［Ｉ］中の、Ｒ1およびＲ2は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｂは−ＣＨ（ＯＨ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ｎは１〜１４の整数である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記課題について鋭意検討を重ねた結果、芳香族アルデヒドもしくは芳香族カルボン酸誘導体とグリニャール試薬の反応を利用することで、化合物［Ｉ］を高収率で製造できることを見出した。
【０００９】
即ち、本発明の一つは、下記式［II］で示される化合物［II］と式［III］で示されるグリニャール試薬（試薬［III］という）を反応させ、次いで水酸基の保護基を除去することを特徴とする化合物［Ｉ］の製造方法である。
【００１０】
【化２】
2007063165.tif 000003
【００１１】
式［II］中の、Ｒ1およびＲ2は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｘは水素原子、または脱離基である。
【００１２】
【化３】
2007063165.tif 000004
【００１３】
式［III］中の、Ｒ3はアルコール性水酸基の保護基であり、ｎは１〜１４の整数であり、Ｘは塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明は、食品、医薬品、医薬部外品、及び化粧品等の分野でチロシナーゼ活性阻害剤、および抗酸化剤として有用である化合物［Ｉ］を、入手容易な原料を用い、低コストで製産効率の優れた製造方法を可能としたものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、低級アルキル基とは、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を示し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチル基を挙げることができ、好適にはメチル、又は、エチルである。
【００１６】
本発明において、フェノール性水酸基又はアルコール性水酸基の保護基は、導入および除去が容易な保護基であることが好ましく、シリル型保護基、ベンジル型保護基、エーテル型保護基等が例示される。具体的には、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ベンジル基、ｐ―メトキシベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、１−エトキシエチル基が好適である。
【００１７】
本発明において、炭素数１〜４のアルキレン基は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基であり、好ましくはエチレン基またはブチレン基であり、さらに好ましくはエチレン基である。
【００１８】
また、本発明における式［III］で示されるグリニャール試薬は、炭素数１〜１４までの直鎖または分枝鎖アルキレン基を有するものである。例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、ｎ−ヘプチレンおよびｎ−オクチレン基などを挙げることができ、好ましくは炭素数１〜１１のアルキレン基である。
【００１９】
本発明において、脱離基とは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、Ｎ−スクシンイミドオキシ基、Ｎ−フタルイミドオキシ基等の環状イミドオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基等の低級アルコキシカルボニルオキシ基、ジメチルホスホリルオキシ基、ジフェニルホスホリルオキシ基のようなホスホリルオキシ基、イミダゾール、トリアゾール等のヘテロアリール基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基、塩化メタンスルホニルオキシ基、塩化ベンゼンスルホニルオキシ基、塩化トルエンスルホニルオキシ基等の塩化スルホニルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基のようなトリフラート基などであり、好ましくは塩素、Ｎ−スクシンイミドオキシ基である。
【００２０】
本発明の化合物［Ｉ］の製造方法について説明する。
化合物［Ｉ］は、化合物［II］と試薬［III］を反応させ、下記に示される化合物［IV］を製造し［Ａ１工程］、その後、化合物［IV］のアルコール性水酸基の保護基の除去、ならびに必要によって行われるフェノール性水酸基の保護基の除去を経ることで製造することができる［Ａ２工程］。
【００２１】
【化４】
2007063165.tif 000005
【００２２】
式［IV］中の、Ｒ1およびＲ2は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、  Ｒ3はアルコール性水酸基の保護基であり、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｂは−ＣＨ（ＯＨ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ｎは１〜１４の整数である。
【００２３】
［Ａ１工程］では、化合物［II］を溶解した溶液に、試薬［III］を溶解した溶液を滴下して行うのが好ましい。
［Ａ１工程］においては、化合物［II］に対して、試薬［III］の割合が、０．７〜１．３化学当量であることが好ましく、さらに好ましくは、０．９〜１．１化学当量である。
【００２４】
［Ａ１工程］に使用する溶媒は、エーテル系溶媒が適当である。具体的には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなど公知の溶媒を適宜選択して使用することができる。またこれらの溶媒を組み合わせて使用することも可能である。
【００２５】
［Ａ１工程］の反応の温度は、−７８℃〜７０℃が好ましく、より好ましくは−２０℃〜３０℃である。この反応温度が低すぎる場合は温度維持にコストがかかり、また、反応温度が高すぎる場合は副反応が進行する場合がある。
［Ａ１工程］の反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、化合物［IV］を得ることができる。
【００２６】
［Ａ２工程］において、化合物［IV］におけるアルコール性水酸基の保護基の除去、ならびに必要によって行われるフェノール性水酸基の保護基の除去の方法は、保護基の種類によって異なるが、一般に有機合成化学の分野において周知の方法、例えばT.W.Greene.,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley&Sonsに記載の方法に準じて行うことができる。
［Ａ２工程］の反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、目的とする化合物［Ｉ］を得ることができる。
【００２７】
化合物［II］は、G.Solladie,et al.,J.Org.Chem.,58,2181(1993)、B.Umezawa,  et al.,Chem.Pharm.Bull.,28,1003-1005(1980)、等の文献に記載の方法により合成することができる。
【００２８】
試薬［III］は、金属マグネシウムを分散させたエーテル系溶媒に、下記式（Ｖ）で示されるハライド化合物（化合物［Ｖ］）を添加することで調製することができる。
【００２９】
【化５】
2007063165.tif 000006
【００３０】
式［Ｖ］中のＲ3、ｎ、Ｘは式［III］で定義した通りである。
【００３１】
本反応においては、化合物［Ｖ］に対して、マグネシウムの割合が、１〜１０化学当量であることが好ましく、さらに好ましくは、１〜３化学当量である。
【００３２】
本反応では、反応系内に残っている水分などの不純物やマグネシウム表面の酸化皮膜などによって、試薬の調製に困難を生じる場合があるが、そのような場合はマグネシウムを活性化することで解決することができる。マグネシウムを活性化するには、ヨウ素、ヨウ化メチル、臭化メチル、ジブロモエタンなどを反応初期に添加する方法、マグネシウムを窒素雰囲気下で機械的に攪拌する方法、活性化マグネシウム粉末を使用するＲｉｅｋｅ法、および特開平０９−３１６０８３号公報に記載されているグリニャール試薬を反応初期に添加する方法などが例示できる。
【００３３】
本反応に使用する溶媒は、エーテル系溶媒が適当である。具体的には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなど公知の溶媒を適宜選択して使用することができる。またこれらの溶媒を組み合わせて使用することも可能である。
【００３４】
本反応の温度は、−２０℃〜１００℃が好ましく、より好ましくは０℃〜７０℃である。この反応温度が低すぎる場合は温度維持にコストがかかり、また、反応温度が高すぎる場合は副反応が進行する場合がある。
【実施例】
【００３５】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なおＰｈはフェニル基を示す。
【００３６】
（合成例１）グリニャール試薬のテトラヒドロフラン溶液の製造
化合物１をマグネシウムと反応させ化合物２を調製した。
すなわち、金属マグネシウム（削り状）（３．４１ｇ，１４０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）を窒素置換したフラスコに入れた。この混合物に０．９８Ｍのメチルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ）、および化合物１（１．０ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３０分間攪拌した後、化合物１（１７．７ｇ，６６．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を６時間かけて滴下した。７０℃にて１６時間攪拌し、０．４７Ｍの化合物２のテトラヒドロフラン溶液（１０９ｍＬ）を得た。
【００３７】
○化合物１の化学式
【００３８】
【化６】
2007063165.tif 000007
【００３９】
○化合物２の化学式
【００４０】
【化７】
2007063165.tif 000008
【００４１】
（実施例１）〔１−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシフェニル）−ドデカン−３，１２−ジオールの製造〕
【００４２】
化合物３のテトラヒドロフラン溶液に、合成例１で得た化合物２のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、化合物４を製造した。次いで水酸基の保護基の除去を行い化合物５を得た。
【００４３】
○化合物３の構造式
【００４４】
【化８】
2007063165.tif 000009
【００４５】
すなわち、化合物３（１０．０ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、０℃にて０．４７Ｍの化合物２（１００ｍＬ）を滴下した。同温にて一時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた。分取した有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で２回洗浄し、次いで合わせた水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物１１．８ｇ（６２％）を得た。
【００４６】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.24-1.77(18H,m), 2.62-2.75(2H, m), 3,36(3H, s), 3.50-3.53(5H, m), 3.61-3.63(1H, m), 3.87(3H, s), 4.62(2H, s), 5.19(2H, s), 6.71-6.75(2H, m), 7.05(1H, d) であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（cm-1）は、3400, 2920, 1723, 1600, 1517, 1453, 1435, 1400, 1250であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６６．９６％、水素９．７７％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物４であることを確認した。
【００４７】
○化合物４の構造式
【００４８】
【化９】
2007063165.tif 000010
【００４９】
化合物４（２．３０ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、１Ｍ塩酸水溶液（６ｍＬ）を加えた。室温にて５時間攪拌後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）を加えた。反応混合物に酢酸エチル（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え分配した。有機相を分取した後、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色結晶性の化合物１．５１ｇ（８４％）を得た。
【００５０】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.24-1.77(18H,m), 2.67-2.75(2H, m), 3.59-3.64(3H, m), 3.88(3H, s), 5.47(1H, s), 6.69-6.71(2H, m), 6.83(1H, d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（cm-1）は、3394, 2931, 1723, 1603, 1517, 1453, 1430, 1368, 1270, 1035であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素７０．３３％、水素９．９４％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物５であることを確認した。
【００５１】
○化合物５の構造式
【００５２】
【化１０】
2007063165.tif 000011
【００５３】
（合成例２）グリニャール試薬のテトラヒドロフラン溶液の製造
合成例１の方法に従い化合物６（５．６２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）から、０．５３Ｍの化合物７のテトラヒドロフラン溶液（３１ｍＬ）を得た。
【００５４】
○化合物６の化学式
【００５５】
【化１１】
2007063165.tif 000012
【００５６】
○化合物７の化学式
【００５７】
【化１２】
2007063165.tif 000013
【００５８】
（実施例２）〔１−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシフェニル）−トリデカン−３，１３−ジオールの製造〕
実施例１の方法に従い、化合物３のテトラヒドロフラン溶液に、合成例２で得た化合物７のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、化合物８を製造した。次いで水酸基の保護基の除去を行い化合物９を得た。
【００５９】
すなわち、化合物３（２．２４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、０℃にて０．５３Ｍの化合物７（１９．８ｍＬ）を滴下した。同温にて一時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を加えた。分取した有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）で２回洗浄し、合わせた水相を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物３．０１ｇ（７１％）を得た。
【００６０】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.24-1.76(20H,m), 2.62-2.77(2H, m), 3,36(3H, s), 3.50-3.53(5H, m), 3.62-3.66(1H, m), 3.87(3H, s), 4.62(2H, s), 5.19(2H, s), 6.71-6.75(2H, m), 7.05(1H, d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（cm-1）は、3400, 2920, 1723, 1600, 1517, 1453, 1435, 1400であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６７．５７％、水素９．９２％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物８であることを確認した。
【００６１】
○化合物８の構造式
【００６２】
【化１３】
2007063165.tif 000014
【００６３】
化合物８（３．０１ｇ，７．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した溶液に、１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加えた。室温にて５時間攪拌後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物に酢酸エチル（２５ｍＬ）および飽和食塩水（２５ｍＬ）を加え分配した。有機相を分取した後、水相を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色結晶性の化合物１．９２ｇ（８０％）を得た。
【００６４】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.24-1.77(20H,m), 2.63-2.73(2H, m), 3.59-3.68(3H, m), 3.88(3H, s), 5.49(1H, s), 6.68-6.71(2H, m), 6.83(1H, d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（cm-1）は、3394, 2931, 1723, 1603, 1517, 1453, 1430, 1368, 1270, 1035であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素７０．９７％、水素１０．１２％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物９であることを確認した。
【００６５】
○化合物９の構造式
【００６６】
【化１４】
2007063165.tif 000015
【００６７】
（合成例３）グリニャール試薬のテトラヒドロフラン溶液の製造
合成例１の方法に従い化合物１０（５．６２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）から、０．４４Ｍの化合物１１のテトラヒドロフラン溶液（３１ｍＬ）を得た。
【００６８】
○化合物１０の化学式
【００６９】
【化１５】
2007063165.tif 000016
【００７０】
○化合物１１の化学式
【００７１】
【化１６】
2007063165.tif 000017
【００７２】
（実施例３）〔１−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシフェニル）−テトラデカン−３，１４−ジオールの製造〕
実施例１の方法に従い、化合物３のテトラヒドロフラン溶液に、合成例３で得た化合物１１のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、化合物１２を製造した。次いで水酸基の保護基の除去を行い化合物１３を得た。
【００７３】
すなわち、化合物３（２．２４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、０℃にて０．５３Ｍの化合物１１（２３．９ｍＬ）を滴下した。同温にて一時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を加えた。分取した有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）で２回洗浄し、合わせた水相を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物３．４７ｇ（７９％）を得た。
【００７４】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.24-1.76(22H,m), 2.62-2.77(2H, m), 3,36(3H, s), 3.50-3.53(5H, m), 3.62-3.66(1H, m), 3.87(3H, s), 4.62(2H, s), 5.19(2H, s), 6.71-6.75(2H, m), 7.05(1H, d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（cm-1）は、3400, 2920, 1723, 1600, 1517, 1453, 1435, 1400, 1250であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６８．１５％、水素１０．０７％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１２であることを確認した。
【００７５】
○化合物１２の構造式
【００７６】
【化１７】
2007063165.tif 000018
【００７７】
化合物１２（３．４７ｇ，７．８８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）およびクロロホルム（４０ｍＬ）の混合溶媒に溶解した溶液に、１２Ｍ塩酸水溶液（１ｍＬ）を加えた。室温にて５時間攪拌後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を加えた。溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に希釈し、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分取した後、水相を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色結晶性の化合物２．４６ｇ（８９％）を得た。
【００７８】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.24-1.77(22H,m), 2.60-2.73(2H, m), 3.60-3.68(3H, m), 3.87(3H, s), 5.49(1H, s), 6.68-6.71(2H, m), 6.83(1H, d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（cm-1）は、3394, 2931, 1723, 1603, 1517, 1453, 1430, 1368, 1270, 1035であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素７１．５５％、水素１０．２９％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１３であることを確認した。
【００７９】
○化合物１３の構造式
【００８０】
【化１８】
2007063165.tif 000019
【００８１】
（合成例４）
フェルラ酸メチルエステルから化合物１４を合成した。
すなわち、フェルラ酸メチルエステル（３１．６ｇ，１５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４．０ｍＬ，１９５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５０ｍＬ）に溶解した溶液に、氷冷下９５％クロロメチルメチルエーテル（１４．４ｍＬ，１８２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１８時間攪拌後、さらに６０℃で２時間攪拌した。放冷後、蒸留水（１００ｍＬ）を加えて分配し、有機層を回収し、水層をクロロホルム（５０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機層を濃縮後、残渣をイソプロピルアルコール（１５ｍＬ）に溶解した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加えて、３０分間攪拌し、エステル基の加水分解を行った。つぎに、氷冷下で２Ｎ塩酸（９０ｍＬ）を加えた。反応混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）で１回抽出し、さらにクロロホルム（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
得られた抽出液およびＮ−ヒドロキシこはく酸イミド（１７．３ｇ，１５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３２．６ｇ，１５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌後、蒸留水（５ｍＬ）を加え、一夜放置した。生成した不溶物を濾別し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、無色結晶状の化合物４１．９ｇ（８３％）を得た。
【００８２】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、2.85-3.04(8H, m), 3.52(3H, s), 3,87(3H, s), 5.21(2H, s), 6.74-6.78(2H, m), 7.08(1H, d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（cm-1）は、 2920, 1740, 1600, 1517, 1453, 1435, 1400, 1250であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素５６．９７％、水素５．６８％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１４であることを確認した。
【００８３】
○化合物１４の構造式
【００８４】
【化１９】
2007063165.tif 000020
【００８５】
（合成例５）グリニャール試薬のテトラヒドロフラン溶液の製造
合成例１の方法に従い化合物１（５．６２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）から、０．５７Ｍの化合物２のテトラヒドロフラン溶液（３１ｍＬ）を得た。
【００８６】
（実施例４）〔１−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシフェニル）−ドデカン−１２−オール−３−オンの製造〕
化合物１４のテトラヒドロフラン溶液に、合成例４で得た化合物２のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、化合物１５を製造した。次いで水酸基の保護基の除去を行い化合物１６を得た。
【００８７】
化合物１４（３．３７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、０℃にて０．５７Ｍの化合物２（１８．４ｍＬ）を滴下した。同温にて１．５時間攪拌後、４０℃に昇温しさらに２時間攪拌した。この反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を加えた。分取した有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）で２回洗浄し、次いで合わせた水相を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物１．２８ｇ（３１％）を得た。
【００８８】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.23-1.60(14H,m), 2.38(2H, t), 2.72(2H, t), 2.85(2H, t), 3.36(3H, s), 3.50-3.52(5H, m), 3.86(3H, s), 4.62(2H, s), 5.19(2H, s), 6.68-6.75(2H, m), 7.05(1H, d) であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3400, 2920, 1723, 1600, 1517, 1453, 1435, 1400, 1250であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６７．２９％、水素９．３３％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１５であることを確認した。
【００８９】
○化合物１５の構造式
【００９０】
【化２０】
2007063165.tif 000021
【００９１】
化合物１５（２．３０ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、１Ｍ塩酸水溶液（２ｍＬ）を加えた。室温にて５時間攪拌後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に希釈し、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分取した後、水相を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色結晶性の化合物１．５１ｇ（８４％）を得た。
【００９２】
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.24-1.56(14H,m), 2.36(2H, t), 2.69(2H, t), 2.86(2H, t), 3.60-3.64(2H, m), 3.87(3H, s), 5.50(1H, s), 6.65-6.70(2H, m), 6.81(1H, d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3415，2920, 1705, 1611, 1520, 1463, 1455, 1365, 1278, 1236, 1151, 1122, 1064, 1028であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素７０．７７％、水素９．３８％であった。
であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１６であることを確認した。
【００９３】
○化合物１６の構造式
【００９４】
【化２１】
2007063165.tif 000022
【００９５】
（合成例６）グリニャール試薬のテトラヒドロフラン溶液の製造
合成例１の方法に従い化合物１７（５．６２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）から、０．６６Ｍの化合物１８のテトラヒドロフラン溶液（３１ｍＬ）を得た。
【００９６】
○化合物１７の化学式
【００９７】
【化２２】
2007063165.tif 000023
【００９８】
○化合物１８の化学式
【００９９】
【化２３】
2007063165.tif 000024
【０１００】
（実施例５）
化合物１９のテトラヒドロフラン溶液に、合成例５で得た化合物１８のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、化合物２０を製造した。次いで水酸基の保護基の除去を行い化合物２１を得た。
【０１０１】
○化合物１９の構造式
【０１０２】
【化２４】
2007063165.tif 000025
【０１０３】
化合物１９（３．０５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、０℃にて０．６６Ｍの化合物１８（１６．４ｍＬ）を滴下した。同温にて一時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を加えた。分取した有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）で２回洗浄し、合わせた水相を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物１．２５ｇ（２５％）を得た。
【０１０４】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.14-1.62(14H,m), 2.57-2.66(4H, m), 2.86(2H, m), 3.46(2H, t), 3.87(3H, s), 4.50(2H, s), 5.12(2H, s), 6.66-6.80(3H, m), 7.26-7.44(10H, m)であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3400, 2920, 1723, 1600, 1517, 1453, 1435, 1400, 1250であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素７８．８５％、水素８．４２％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物２０であることを確認した。  
【０１０５】
○化合物２０の構造式
【０１０６】
【化２５】
2007063165.tif 000026
【０１０７】
＜参考例１＞
実施例１で得られた化合物４、実施例２で得られた化合物９、実施例３で得られた化合物１３、および、比較対照としてアルブチン（東京化成工業製）を用いて、Ｌ−ドーパを基質としたチロシナーゼ活性阻害試験を行った。
具体的な試験手順は以下のとおりである。
【０１０８】
（１）リン酸二水素ナトリウム１．０００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム１．１８６ｇを蒸留水５００ｍｌに溶解したリン酸緩衝液１．８０ｍｌ、Ｌ−ＤＯＰＡ３２．７ｍｇを蒸留水２００ｍｌに溶解した基質液１．００ｍｌ、および、検体をジメチルスルホキシドに溶解した試験液０．１０ｍｌを混合した。
（２）マッシュルームチロシナーゼ３．０ｍｇ（２４００ユニット、シグマ社製）を蒸留水７．０ｍｌに溶解した酵素液０．１０ｍｌを（１）で調製した溶液に加えて、１５秒間攪拌した。得られた溶液を２５℃で保持し、１分４５秒後および２分４５秒間後の４７５ｎｍでの吸光度を測定した。
（３）上記（１）（２）の試験操作をそれぞれの検体およびブランク試験（ジメチルスルホキシドのみ）について３回行い、得られた数値を下記計算式に代入して、その平均値をチロシナーゼ活性阻害率（％）とした。
チロシナーゼ活性阻害率（％）＝［（Ｔ１−Ｔ２）／Ｔ１］×１００
Ｔ１＝検体未添加溶液の２分４５秒間後と１分４５秒後の吸光度の差
Ｔ２＝検体を加えた溶液の２分４５秒間後と１分４５秒後の吸光度の差
【０１０９】
本発明の化合物およびアルブチンをそれぞれ、酵素反応液中に０．１２５ｍｇ／ｍｌ、０．０６３ｍｇ／ｍｌ、および０．０３１ｍｇ／ｍｌ用いた場合の結果を表１に示した。
【０１１０】
【表１】
2007063165.tif 000027
【０１１１】
試験の結果、本発明の化合物は、既存のチロシナーゼ活性阻害剤であるアルブチン以上の効果を有することがわかった。
【０１１２】
＜参考例２＞
実施例４で得られた化合物１６、および比較対照としてアルブチン（東京化成工業製）を用いて、Ｌ−ドーパを基質としたチロシナーゼ活性阻害試験を行った。試験方法は参考例１に従った。
【０１１３】
本発明の化合物およびアルブチンをそれぞれ、酵素反応液中に０．１２５  ｍｇ／ｍｌ、０．０６３ｍｇ／ｍｌ、および０．０３１ｍｇ／ｍｌ用いた場合の結果を表２に示した。
【０１１４】
【表２】
2007063165.tif 000028
【０１１５】
試験の結果、本発明の化合物は、既存のチロシナーゼ活性阻害剤であるアルブチン以上の効果を有することがわかった。
【０１１６】
＜参考例３＞
実施例１で得られた化合物４、実施例４で得られた化合物１６、および、比較対照としてｄｌ−α−トコフェロール（東京化成工業製）を用いて、安定ラジカルであるＤＰＰＨ（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl）ラジカルの消去試験を行った。
具体的な試験手順は以下のとおりである。
【０１１７】
１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）８０μｌと化合物３６のエタノール溶液２０μｌ（最終濃度２５μｇ／ｍＬ）に８００μＭのＤＰＰＨエタノール溶液１００μｌを添加し良く攪拌した。これを室温、暗所にて２０分間静置した後、５４０ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダーで測定した（試料溶液の吸光度）。
化合物４、化合物１６および公知のラジカル消去剤であるｄｌ−α―トコフェロールについても同様に試験を行った。
対照として１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）８０μｌ、エタノール２０μｌおよび８００μＭのＤＰＰＨエタノール溶液１００μｌを用いて上記と同様に操作し、吸光度を測定した（対照溶液の吸光度）。
それぞれ化合物について４回同様の測定を行い、その平均値を以下の式に代入し、ＤＰＰＨラジカル消去率を算出した。結果を表９に示した。
ＤＰＰＨラジカル消去率（％）＝
｛１−（試料溶液の吸光度／対照溶液の吸光度）｝×１００
【０１１８】
【表３】
2007063165.tif 000029
本発明の化合物は、ｄｌ−α−トコフェロール以上のラジカル消去活性を有することがわかった。したがって、本発明の化合物は活性酸素、特にヒドロキシラジカルの消去剤として使用できると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【０１１９】
本発明の芳香族化合物の製造方法は新規であり、ショウガオールやジンゲロールを始めとする、チロシナーゼ阻害剤や抗酸化剤などとして有用な生理活性を有する芳香族化合物を低コストで効率良く製造することが可能となり、医薬品、医薬部外品、化粧品及び食品の分野でその有益性は非常に高い。