(57)【要約】【課題】炎症性腸疾患などの炎症性疾患を治療あるいは予防または改善するための安全性の高い組成物を提供する。【解決手段】キシロオリゴ糖分子中にウロン酸残基を有する酸性キシロオリゴ糖を含有することを特徴とする経口性抗炎症剤、医薬組成物、食品及び飼料。【選択図】図１
2007230998.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キシロオリゴ糖分子中にウロン酸残基を有する酸性キシロオリゴ糖を含有することを特徴とする経口性抗炎症剤。
【請求項２】
前記酸性キシロオリゴ糖はキシロースの重合度が異なるオリゴ糖の混合組成物であり、キシロースの平均重合度が２．０〜１５．０であることを特徴とする請求項１に記載の経口性抗炎症剤。
【請求項３】
前記酸性キシロオリゴ糖が１分子中に少なくとも１つのウロン酸残基を側鎖として有すること特徴とする請求項１または請求項２に記載の経口性抗炎症剤。
【請求項４】
前記ウロン酸がグルクロン酸もしくは４-Ｏ-メチル-グルクロン酸であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の経口性抗炎症剤。
【請求項５】
炎症性腸疾患の治療または予防に有効であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の経口性抗炎症剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに定義された酸性キシロオリゴ糖を有効成分として含有し、かつ抗炎症作用を有する旨の表示を付したことを特徴とする食品。
【請求項７】
前記食品が経口・経腸栄養剤または治療食であることを特徴とする請求項６に記載の食品。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかに記載の酸性キシロオリゴ糖を有効成分として含有する経口性抗炎症剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれかに定義された酸性キシロオリゴ糖を有効成分として含有し、かつ抗炎症作用を有する旨の表示を付したことを特徴とする飼料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸性キシロオリゴ糖を含有することを特徴とする経口性抗炎症剤、食品等に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂質の過剰摂取は時として腸管粘膜に炎症反応を誘導する。一般には過酸化脂質が腸管粘膜を損傷することで炎症反応が起きるといわれている。腸管の炎症を源とする原因不明の病気としてクローン病や潰瘍性大腸炎がある。クローン病や潰瘍性大腸炎は国内総患者数７万人を越え、現在も増え続けている。クローン病は主に口から始まり大腸にいたるまで、非常に広範囲に炎症が誘起される病態であり、完治が難しい難病である。炎症性の大腸炎は主に大腸に限定される炎症反応である。クローン病と潰瘍性大腸炎は発症原因が異なり根本的には違う病気ではあると言われているが、区別するべき病態であるのかは学会
でも見解が異なっている。というのもクローン病も潰瘍性大腸炎もＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ（炎症性腸疾患：ＩＢＤ）という範疇に属する病気であり、ともに炎症性のサイトカインの発現亢進が観察されるからである。アメリカでは約１０年前には炎症性腸疾患患者数は約１０万人であったが、現在では既に炎症性の腸疾患患者数は数十万人を超え現在も増え続けている。現在、日本の炎症性腸疾患患者数が７万人を超えたが、このまま増え続けると１０年後には炎症性腸疾患の患者はアメリカ同様に相当数に上るという研究者もいる。
【０００３】
ＩＶ型アレルギーでは、Ｔリンパ球（主にＴｈ１細胞）が抗原との反応により活性化され、Ｔリンパ球による直接的な組織障害が引き起こされる。また、Ｔリンパ球やマクロファージが産生するサイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ−α等）によって、アレルギー反応を増幅する（非特許文献１参照）。炎症性腸疾の症状軽減にはこれら炎症性サイトカインの低減が有効である。クローン病や潰瘍性大腸炎の患者の多くは腸管粘膜において上記炎症性サイトカインが過剰に発現している。粘膜組織の炎症のため、液性の防御因子である、イムノグロブリンＡ（ＩｇＡ）の生産も抑制される。その結果、生体の防御機能が低下し、感染症で死亡するケースも後を絶たない。炎症性サイトカインはＩＬ−１、ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ等があり、これらに対して抗炎症性サイトカインとしてＴＧＦ−β、ＩＬ−１０、等が存在する。ＩＢＤ患者の腸管粘膜層ではこれらの炎症性サイトカインが高発現している。ＴＮＦ−αは細胞表面のＴＮＦ−α受容体と結合し、細胞内シグナル伝達系を活性化する。その結果炎症性サイトカインであるＩＬ−１やＩＬ−６、ＩＬ−８を発現させる。
【０００４】
日本では２００２年６月からインフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）がクローン病に対して保険適用品となり大きな成果を上げている。インフリキシマブは抗ＴＮＦ−α抗体であり、ＴＮＦ−αがレセプターに結合する前に捕捉する。そのために、比較的即効性のある抗炎症生物製剤である。インフリキシマブの投与は４週間後の有効率で判定する限りではプラセボ群で１７％、インフリキシマブ群で６５％であった（非特許文献２）。このようにＴＮＦ−αの活性を抑制する抗ＴＮＦ−α抗体がクローン病などの炎症性腸疾患に有効であることから、炎症性腸疾患の患者におけるＴＮＦ−αの発現抑制は症状の軽減に寄与するだけでなく、長期的視野に立ってみると患者のＱＯＬの向上にも寄与すると考えられている。しかし、一方で、インフリキシマブは使用中に中和抗体が出来やすく、投与中に効果が薄れていくため、代謝拮抗剤であるメソトレキセート（ＭＴＸ）の併用が必要である。そのため、インフリキシマブの使用は個体の免疫不全を誘発しやすく、感染症の危険に常にさらされることとなる。また、生物製剤は薬品のコストが非常に高く、患者側に対する経済的負担が大きいという問題点もある。
【０００５】
副腎皮質ホルモンも潰瘍性大腸炎に使用される医薬品である。ステロイド剤は一般に発熱や感染症の悪化、誘発や症状を隠蔽したり、副腎皮質機能不全や糖尿病の誘発、悪化、血糖上昇といった副作用が報告されており、患者側の感じる不安感が大きい。
【０００６】
食品成分であって尚且つ、炎症性腸疾患に有効な素材としては酵母の細胞壁を利用したもの（特許文献１）やラクトフェリンを有効成分にしたもの（特許文献２）などが有るが、いずれも実際の生体でどのような作用機序のもと炎症反応を抑制しているのかはっきりしない。小麦ふすまとグルタミンペプチドを混合した炎症性腸疾患患者向けの食品も存在し（非特許文献３）、この食品は食物繊維である小麦ふすまが腸内細菌の１種であるクロストリディウム．ブチリカムより資化されその際に生成される酪酸が腸の粘膜の再生を助けることが主な作用機序であるといわれているが、腸管の炎症性サイトカインを抑制するものではない。
【０００７】
前述したように炎症反応で粘膜が崩壊するため、粘膜の健康度を測る目安として、腸管粘膜中のＩｇＡ含量を測定して腸粘膜の健康度を判断することが可能である。腸管は外界から色々な物質が進入する危険にさらされているが、外界からの抗原の進入を防ぐのはセクレタリーコンポーネントを中心に２量体を形成した分泌型ＩｇＡである。これは一般にはｓＩｇＡと呼ばれる。抗原の進入を許せば粘膜中では更なる炎症反応が誘導される。そのため、抗原の進入を予防する分泌型ＩｇＡの含量増加は炎症性腸疾患においては症状の改善に重要な役割を果たすといわれている。
【０００８】
今のところ炎症性腸疾患の主要因である腸管でのＴＮＦ−αの発現を抑制し尚且つ、腸管粘膜細胞の再生を促し炎症反応の元になる抗原の進入を抑制するような食品素材は報告されていない。こうした背景から、安全で副作用が無く、食品加工適性に優れ、尚且つＴＮＦ−αの産生抑制を促しつつ、粘膜からの抗原進入を予防するような効果のある素材が望まれていた。今回発明者らが提案する酸性キシロオリゴ糖を有効成分とする経口性の抗炎症剤は既存の医薬品などと併用が可能と考えられている。副作用の強い医薬品の使用量を減らしつつ、寛解期間を延ばすことも可能であると思われる。
【０００９】
酸性キシロオリゴ糖は、安全性及び水溶性に優れ、投与も容易である。既に多くの生理作用に基づいた提案（特許文献３、特許文献４、特許文献５及び特許文献６参照）がなされているが、経口投与にて腸管炎症などの炎症を抑制するという報告は無い。
【００１０】
また、酸性キシロオリゴ糖組成物及びその製法は特許文献６に記載されており、該組成物は、キシロオリゴ糖１分子中に少なくとも１つのウロン酸残基を側鎖として有する平均重合度８〜１５のキシロオリゴ糖混合物からなる。
【００１１】
【非特許文献１】「疾患とのかかわりを探る  サイトカインの最前線」平野俊夫著  羊土社：ｐ８２−８９，２００２
【非特許文献２】Ｔａｒｇａｎ  ＳＲら，  Ａ  ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｃｈｉｍｅｒｉｃ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｃＡ２  ｔｏ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  α  ｆｏｒ  Ｃｒｏｈｎ，ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３３７：１０２９−１０３５，１９９７
【非特許文献３】ＫＩＲＩＮ  機能食品カンパニーＨＰ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｉｒｉｎ．ｃｏ．ｊｐ／ｂｒａｎｄｓ／ｋｉｎｏｕ−ｓｈｏｋｕｈｉｎ／ｇｂｆ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ
【特許文献１】特開２００１−０５５３３８
【特許文献２】特開２００２−３２６９５０
【特許文献３】特開２００３−０５５２３１
【特許文献４】特開２００４−０５９４８１
【特許文献５】特開２００３−２２１３３９
【特許文献６】特開２００３−１８３３０３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、安全で副作用が無く、食品加工適性に優れ、腸管のＴＮＦ−α産生抑制に効果のある経口性抗炎症剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、前記課題を解決する為、鋭意研究した結果、ウロン酸残基が付加した酸性キシロオリゴ糖組成物が優れた炎症の改善効果を持つことを見出し、発明を完成させるに至った。
【００１４】
すなわち、本発明は、以下の特徴からなる。
本発明は、第１の態様により、キシロオリゴ糖分子中にウロン酸残基を有する酸性キシロオリゴ糖を含有することを特徴とする経口性抗炎症剤を提供する。
【００１５】
その一の実施形態により、酸性キシロオリゴ糖は、キシロースの重合度が異なるオリゴ糖の混合組成物であり、キシロースの平均重合度が２．０〜１５．０であることを特徴とする。
【００１６】
その別の実施形態により、酸性キシロオリゴ糖は１分子中に少なくとも１つのウロン酸残基を側鎖として有すること特徴とする。
【００１７】
酸性キシロオリゴ糖は、例えば、リグノセルロース材料を酵素的及び／又は物理化学的に処理してキシロオリゴ糖成分とリグニン成分の複合体を得、次いで該複合体を酸加水分解処理してキシロオリゴ糖混合物を得、得られるキシロオリゴ糖混合物から上記の特性を有するキシロオリゴ糖を選択することによって製造することができる。
【００１８】
その別の実施形態により、酸性キシロオリゴ糖のウロン酸がグルクロン酸もしくは４-Ｏ-メチル-グルクロン酸であることを特徴とする。
【００１９】
その別の実施形態により、本発明の酸性キシロオリゴ糖は炎症性腸疾患の治療または予防に有効であることを特徴とする。
【００２０】
本発明はまた、第２の態様により、上記定義の酸性キシロオリゴ糖を有効成分として含有し、かつ抗炎症作用を有する旨の表示を付した食品を提供する。
【００２１】
その実施形態により、上記食品が経口・経腸栄養剤または治療食であることを特徴とする。
【００２２】
本発明はさらに、第３の態様により、上記定義の酸性キシロオリゴ糖を有効成分として含有する経口性抗炎症剤を含むことを特徴とする医薬組成物を提供する。
【００２３】
本発明はさらに、第４の態様により、上記定義の酸性キシロオリゴ糖を有効成分として含有し、かつ抗炎症作用を有する旨の表示を付した飼料を提供する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明により、安全で副作用が無く、食品加工適性に優れ、原因食物が多岐にわたる患者にも適用可能であり、且つ炎症性腸疾患の症状緩和にも効果のある経口性抗炎症剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
以下、本発明について詳述する。
本発明は、上記のとおり、酸性キシロオリゴ糖を有効成分として含有することを特徴とする、経口性抗炎症剤、食品、医薬組成物及び飼料を提供する。
【００２６】
本明細書中、キシロオリゴ糖とは、キシロースの２量体であるキシロビオース、３量体であるキシロトリオース、あるいは４量体〜２０量体程度のキシロースの重合体、すなわち、約２〜約２０個のキシロース鎖長からなる糖を指すが、２０個を超えるキシロース鎖長、例えば２５個まで、または３０個までのキシロース鎖長の糖であっても抗炎症作用がある限り本発明の範囲内である。
【００２７】
本明細書中、酸性キシロオリゴ糖とは、キシロオリゴ糖１分子中に少なくとも１つのウロン酸残基を有するオリゴ糖を指す。ウロン酸残基数は、酸性キシロオリゴ糖１分子中に、少なくとも１個、好ましくは１〜３個、通常は１個で十分であるが、抗炎症作用がある限り３個を超えてもよい。
【００２８】
本発明では、酸性キシロオリゴ糖は、キシロースの重合度が異なるオリゴ糖の混合組成物であってもよい。一般的には、酸性キシロオリゴ糖は、天然物から製造するために、このような組成物として得られることが多い。このため、以下、主として酸性キシロオリゴ糖組成物について説明する。
【００２９】
上記組成物は、キシロース鎖長の平均重合度で特徴づけることができる。その平均重合度は、正規分布をとる酸性キシロオリゴ糖のキシロース鎖長の平均値であり、一般に５．０〜２０．０、好ましくは５．０〜１５．０、より好ましくは５．０〜１１．０である。キシロース鎖長の上限と下限との差は１０以下が好ましく、６以下がより好ましい。
【００３０】
ウロン酸は天然では、ペクチン、ペクチン酸、アルギン酸、ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸等の種々の生理活性を持つ多糖の構成成分として知られている。本発明におけるウロン酸としては特に限定されないが、グルクロン酸もしくは４−Ｏ−メチル−グルクロン酸が好ましい。
【００３１】
上記のような酸性キシロオリゴ糖組成物を得ることが出来れば、その製法は特に限定されないが、（１）木材からキシランを抽出し、それを酵素的に分解する方法（非特許文献３参照）と、（２）リグノセルロース材料を酵素的及び／又は物理化学的に処理してキシロオリゴ糖成分とリグニン成分の複合体を得、次いで該複合体を酸加水分解処理してキシロオリゴ糖混合物を得、得られるキシロオリゴ糖混合物から、１分子中に少なくとも１つ以上のウロン酸残基を側鎖として有するキシロオリゴ糖を分離する方法（特許文献６参照）、などが挙げられる。
【００３２】
特に、（２）の方法が５〜１０量体のように比較的高い重合度のものを大量に安価に製造することが可能である点で好ましく、以下にその概要を示す。
【００３３】
酸性オリゴ糖組成物は、化学パルプ由来のリグノセルロース材料を原料とし、加水分解工程、濃縮工程、希酸処理工程、精製工程を経て得ることができる。
【００３４】
加水分解工程では、希酸処理、高温高圧の水蒸気（蒸煮・爆砕）処理もしくは、ヘミセルラーゼによってリグノセルロース中のキシランを選択的に加水分解し、キシロオリゴ糖とリグニンからなる高分子量の複合体を中間体として得る。
【００３５】
市販のヘミセルラーゼのいずれも本発明のキシロオリゴ糖の製造方法における酵素処理工程に用いることができる。例えば、商品名カルタザイム（クラリアント社製）、商品名エコパルプ（ローム・エンザイム社製）、商品名スミチーム（新日本化学工業社製）、パルプザイム（ノボノルディクス社製）、マルチフェクト７２０（ジェネンコア社）などの市販の酵素製剤や、トリコデルマ属、テルモミセス属、オウレオバシヂウム属、ストレプトミセス属、アスペルギルス属、クロストリジウム属、バチルス属、テルモトガ属、テルモアスクス属、カルドセラム属、テルモモノスポラ属などの微生物により生産されるキシ
ラナーゼを使用することができる。
【００３６】
酵素処理温度は、１０〜９０℃、好ましくは３０〜６０℃の範囲であるが、酵素の至適温度に近い処理温度がより好ましい。処理時の溶液ｐＨは３〜１０、好ましくは５〜９の範囲であるが、酵素の至適ｐＨに近い方がより好ましい。
【００３７】
濃縮工程では逆浸透膜等により、キシロオリゴ糖−リグニン様物質複合体が濃縮され、低重合度のオリゴ糖や低分子の夾雑物等を除去することができる。濃縮工程は逆浸透膜を用いることが好ましいが、限外濾過膜、塩析、透析等でも可能である。
【００３８】
得られた濃縮液の希酸処理工程により、複合体からリグニン様物質が遊離し、酸性キシロオリゴ糖と中性キシロオリゴ糖を含む希酸処理液を得ることができる。糖液のｐＨの調整方法としては、糖液に対して鉱酸（例えば塩酸、硫酸、硝酸など）もしくは有機酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など）を適宜添加して糖液のｐＨを３．５付近に調整することが一般的であるが、アンバーライト２００Ｃ（商品名、ローム・アンド・ハース社製）などのカチオン交換樹脂で糖液を処理してイオン交換によりｐＨを下げることも可能である。その後、ｐＨ調整の終わった糖溶液を１０５℃〜１５０℃、好ましくは１１０℃〜１３０℃の範囲で加熱し、酸加水分解の処理を行う。処理時間は１５分以上であるが、好ましくは３０〜６０分である。加熱処理時間を９０分以上に設定するとオリゴ糖の単糖への分解が進み好ましくない。糖液のｐＨが３．５付近である場合、キシロオリゴ糖複合体とリグニン様物質、キシロオリゴ糖と側鎖の一種であるヘキセンウロン酸は分離除去可能であるが、酸性キシロオリゴ糖自身はほとんど分解することはない。この処理で、キシロオリゴ糖−リグニン複合体からはリグニン様の有機物が分解除去され、酸性キシロオリゴ糖とキシロオリゴ糖へと変換される。ｐＨ３．５、１２１℃、６０分の処理条件の時のキシロオリゴ糖複合体から酸性キシロオリゴ糖とキシロオリゴ糖への変換効率は約９５％である。この時、複合体から切り離されたリグニン様物質は酸性下で縮合し沈殿するのでセラミックフィルターや濾紙等を用いた濾過等により除去することができる。希酸処理工程では、酸による加水分解を用いることが好ましいが、リグニン分解酵素等を用いた酵素分解等でも可能である。
【００３９】
精製工程は、限外濾過工程、脱色工程、吸着工程を含むことができる。一部のリグニン様物質は可溶性高分子として溶液中に残存するが、限外濾過工程（例えば、分画分子量２００００以下のＵＦ膜使用）で除去され、着色物質等の夾雑物は活性炭を用いた脱色工程によってそのほとんどが取り除かれる。限外濾過工程は限外濾過膜を用いることが好ましいが、逆浸透膜、塩析、透析等でも可能である。こうして得られた糖液中には酸性キシロオリゴ糖と中性キシロオリゴ糖が溶解している。イオン交換樹脂を用いた吸着工程により、この糖液から酸性キシロオリゴ糖のみを取り出すことができる。糖液をまず強陽イオン交換樹脂にて処理し、糖液中の金属イオンを除去する。ついで強陰イオン交換樹脂を用いて糖液中の硫酸イオン等を除去する。この工程では、硫酸イオンの除去と同時に弱酸である有機酸の一部と着色成分の除去も同時に行っている。強陰イオン交換樹脂で処理された糖液はもう一度強陽イオン交換樹脂で処理し更に金属イオンを除去する。最後に弱陰イオン交換樹脂で処理し、酸性キシロオリゴ糖を樹脂に吸着させる。
【００４０】
樹脂に吸着した酸性オリゴ糖を、低濃度の金属塩（ＮａＣｌ、ＣａＣｌ２、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ２等）によって溶出させることにより、夾雑物を含まない酸性キシロオリゴ糖溶液を得ることができる。この溶液から、例えば、スプレードライや凍結乾燥処理により、白色の酸性キシロオリゴ糖組成物の粉末を得ることができる。
【００４１】
化学パルプ由来のリグノセルロースを原料とし、キシロオリゴ糖とリグニンからなる高分子量の複合体を中間体とした酸性キシロオリゴ糖組成物の上記製造法のメリットは、経済性とキシロースの平均重合度の高い酸性キシロオリゴ糖組成物が容易に得られる点にある。平均重合度は、例えば、希酸処理条件を調節するか、再度ヘミセルラーゼで処理することによって変えることが可能である。また、弱陰イオン交換樹脂溶出時に用いる溶出液の塩濃度を変化させることによって、１分子あたりに結合するウロン酸残基の数が異なる酸性キシロオリゴ糖混合組成物を得ることもできる。さらに、適当なキシラナーゼ、ヘミセルラーゼを作用させることによってウロン酸結合部位が末端に限定された酸性キシロオリゴ糖組成物を得ることも可能である。
【００４２】
本発明によれば、上記のようにして得ることが可能な酸性キシロオリゴ糖またはそれらの混合組成物は、経口摂取することで炎症性腸疾患を含む炎症性疾患の治療効果あるいは予防効果または緩和効果を発揮する。したがって本発明の酸性キシロオリゴ糖またはその混合組成物は、それ自体で、または当該分野で公知の固体または液体の賦形剤とともに用いて、経口性抗炎症剤、好ましくは炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病などの治療剤または予防剤とすることができる。
【００４３】
本発明の酸性キシロオリゴ糖は、炎症性サイトカインであるＴＮＦαの発現を抑制し、かつ腸管からの抗原の進入を予防するｓＩｇＡを構成するタンパク質であるセクレタリーコンポーネントの発現を亢進する作用を有し、これにより、抗炎症作用、好ましくは炎症性腸疾患の治療、予防効果を有する。
【００４４】
本発明における酸性キシロオリゴ糖を含む医薬品または食品または飼料は、公知の抗炎症作用を有する成分、好ましくは炎症性腸疾患の治療効果や予防効果を有する成分を包含しても良い。
【００４５】
例えば、抗炎症薬剤として、例えば炎症性腸疾患治療剤であるサラゾピリン、ペンタサ、ステロネマ、プレドニンまたはインフリキシマブなどの薬剤が挙げられる。また抗炎症性食品素材として、例えばグルタミンまたはグルタミンペプチドや、α−リノレン酸及びエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などのｎ−３系脂肪酸またはそれらを構成物質とするトリアシルグリセロールなどが挙げられる。
【００４６】
グルタミンは、免疫細胞や腸細胞など急速に増殖している細胞の重要なエネルギー基質であるため、外傷や感染症などの免疫的ストレス状態に有効であるとともに、腸粘膜の構造を改善することが臨床学的研究により知られている。またｎ−３系脂肪酸は、ｎ−６系脂肪酸から代謝されて生成する炎症性物質を競合的に阻害することが知られている。
【００４７】
本発明の経口性抗炎症剤は、賦形剤、必要により他の薬剤や添加剤を含むことができる。
【００４８】
固体の賦形剤としては、例えば乳糖、ショ糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ゼラチン、澱粉等が挙げられる。また、液体の賦形剤としては、例えば水、グリセリン、脂肪油、ソルビトール等が挙げられる。
【００４９】
本発明の経口性抗炎症剤は、必要に応じてキシロオリゴ糖、塩化ベルベリン、オウバク末等の整腸剤、オキシテトラサイクリン、ビコザマイシン等の抗菌剤、プロピオン酸ナトリウム等の防カビ剤、例えばプラジクアンテル、イベルメクチン等の駆虫剤といった薬剤を含有させることも可能である。また、抗酸化剤、色素、着香料、呈味料、酵素のような公知の添加剤を含有させることも可能であり、常法により、散剤、顆粒剤、液剤、錠剤、カプセル剤等の形態に製剤化することができる。
【００５０】
本発明の経口性抗炎症剤または医薬組成物は、それ自体をヒトまたは動物に投与することができる。動物には、例えば家畜（ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、ペット動物（例えばイヌ、ネコなど）などの哺乳動物が含まれる。
【００５１】
本発明の酸性キシロオリゴ糖は、食品または飼料に添加してヒトまたは動物に投与することも可能である。本発明によれば、食品または飼料の容器には、抗炎症作用を有する旨の表示を付す。
【００５２】
本発明の酸性キシロオリゴ糖が添加されるべき食品及び飼料は、一般に使用されているものであれば特に限定されることは無い。
【００５３】
食品の例としては、錠剤形、粉末状、顆粒状、シロップ、カプセル状等の健康食品、パン類、菓子類、クッキー、ビスケット等の穀類加工品、牛乳、ヨーグルト、アイスクリーム等の乳製品類、炭酸飲料、清涼飲料、果汁入り清涼飲料、果汁入り飲料、薬系ドリンク等の飲料、大豆、魚肉、畜肉等を使用した惣菜や加工食品等が挙げられる。
【００５４】
最も好適な食品の例として、経口・経腸栄養剤が挙げられる。栄養剤という名称は行政上、医薬品に分類されるものを指し、食品に分類されるものは流動食または栄養食と呼ばれるが、本質的な違いはほとんどない。よって本発明では、行政上の区分や名称を厳密に区別せず、以下に説明する組成物を示すものとする。
【００５５】
栄養剤は、蛋白質、脂質、炭水化物、ビタミン、ミネラルなどの生体に必要な栄養成分をバランスよく含む組成物であり、一般的には液状であるが、場合によっては粉体やゲル状のものもある。
【００５６】
経口・経腸栄養剤は、経口あるいは経腸で栄養成分が投与される栄養組成物を言う。経腸とは、栄養成分が腸を介して吸収される形態を指し、一般的に点滴と呼ばれ静脈に栄養成分を投与する形態と区別される。また経口とは、栄養成分が口を通して摂取される形態を指し、経管と呼ばれチューブを通して胃や腸に直接投与される形態と区別される。経口で投与可能であるためには、風味が良好であることが必要であり、経管で投与可能であるためには、流下のために充分粘度が低いことが必要である。
【００５７】
栄養剤に含まれる栄養成分は、蛋白質、脂質、糖質、食物繊維、オリゴ糖、レチノール、カロテン、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ナイアシン、パントテン酸、葉酸、ビオチン、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、セレン、クロム、モリブデン、硫黄、塩素、ヨウ素が挙げられる。その配合量は、使用者に適した組成とされるが、厚生労働省策定の「日本人の食事摂取基準［２００５年版］」を参考にされることも多い。更に上記の栄養成分以外の薬効成分を配合した栄養剤も知られている。例えば、グルタミンペプチドやα−リノレン酸、カルニチンやイノシトール、αリポ酸、コエンザイムＱ１０などがあり、本発明において酸性キシロオリゴ糖とともにこれらを配合して使用することができる。
【００５８】
飼料の例としては、とうもろこし、米、麦、マイロ、大豆粕、ふすま、脱脂米ぬか、魚粉、脱脂粉乳、乾燥ホエー、油脂、アルファルファミール、北洋ミール、大豆油脂、粉末精製牛脂、小麦粉、なたね油脂、肉骨粉（フェザーミール）、動物性油脂、リン酸カルシウム、コーングルテンミール、糖蜜、コーンジャームミール、炭酸カルシウム、リン酸三カルシウム、塩化ナトリウム、塩化コリン、ビタミン類（ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＤ、ビタミンＥ、パントテン酸カルシウム、ニコチン酸アミド、葉酸等）、アミノ酸類（リジン、メチオニン等）、微量無機塩類（硫酸マグネシウム、硫酸鉄、硫酸銅、硫酸亜鉛、ヨウ化カリウム、硫酸コバルト等）、生菌剤等を適宜混合して調製したものが挙げられる。
【００５９】
本発明の酸性キシロオリゴ糖を食品、医薬組成物または飼料に添加して用いる場合には、対象とするヒトまたは動物の種類等にもよるが、有効成分である酸性キシロオリゴ糖が０．１〜３００ｇ／ｋｇであることが好ましく、１〜５０ｇ／ｋｇであることが更に好ましい。
【００６０】
本発明の経口性抗炎症剤及び本発明の食品、医薬組成物または飼料の摂取量は、対象とするヒトまたは動物の種類等にもよるが、有効成分の酸性キシロオリゴ糖として体重当たり０．１ｍｇ〜５０００ｍｇ／ｋｇであることが好ましく、１０ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇであることが更に好ましい。
【００６１】
本発明の有効成分は、人類の歴史上食経験のある植物由来であるし、かつ毒性試験による非常に低毒性であるという結果のため、安全である。また、味は僅かに塩味を感じる程度であり、添加する食品が持つ味を損ねることが無く、更に酸・熱耐性にも優れており、食品加工適性において非常に優れている。それ故、ヒトや動物が経口摂取する様々な食品、医薬組成物、飼料に添加することで、本発明の経口性抗炎症作用のある酸性キシロオリゴ糖を通常の食生活の中で自然に摂取することが出来、日常的に炎症性腸疾患などの炎症性疾患を予防・緩和することが可能である。
【００６２】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【実施例】
【００６３】
各測定法の概要、本発明で有効成分として含有させた酸性キシロオリゴ糖（ＵＸ１０）の調製例を示す。
【００６４】
ここで、ＵＸｎ（ｎは２、５、１０などの整数である。）は、キシロース鎖の重合度がｎで、１分子あたりウロン酸残基１個を含む酸性キシロオリゴ糖である。
【００６５】
＜測定法＞
（１）  全糖量の定量：
全糖量は検量線をＤ−キシロース（和光純薬工業（株）製）を用いて作製し、フェノール硫酸法（還元糖の定量法、学会出版センター発行）にて定量した。
（２）  還元糖量の定量：
還元糖量は検量線をＤ−キシロース（和光純薬工業（株）製）を用いて作製、ソモジ−ネルソン法（還元糖の定量法、学会出版センター発行）にて定量した。
（３）  ウロン酸量の定量：
ウロン酸は検量線をＤ−グルクロン酸（和光純薬工業（株）製）を用いて作製、カルバゾール硫酸法（還元糖の定量法、学会出版センター発行）にて定量した。
（４）  平均重合度の決定法：
サンプル糖液を５０℃に保ち１５０００ｒｐｍにて１５分遠心分離し不溶物を除去し上清液の全糖量を還元糖量（共にキシロース換算）で割って平均重合度を求めた。
（５）  酸性キシロオリゴ糖の分析方法：
オリゴ糖鎖の分布はイオンクロマトグラフ（ダイオネクス社製、分析用カラム：Ｃａｒｂｏ  Ｐａｃ  ＰＡ−１０）を用いて分析した。分離溶媒には１００ｍＭ  ＮａＯＨ溶液を用い、溶出溶媒には前述の分離溶媒に酢酸ナトリウムを５００ｍＭとなるように添加し、溶液比で、分離溶媒：溶出溶媒＝１０：０〜４：６となるような直線勾配を組み分離した。得られたクロマトグラムより、キシロース鎖長の上限と下限との差を求めた。
（６）  オリゴ糖１分子あたりのウロン酸残基数の決定法
サンプル糖液を５０℃に保ち１５０００ｒｐｍにて１５分遠心分離し不溶物を除去し上清液のウロン酸量（Ｄ−グルクロン酸換算）を還元糖量（キシロース換算）で割ってオリゴ糖１分子あたりのウロン酸残基数を求めた。
（７）  酵素力価の定義：
酵素として用いたキシラナーゼの活性測定にはカバキシラン（シグマ社製）を用いた。酵素力価の定義はキシラナーゼがキシランを分解することで得られる還元糖の還元力をＤＮＳ法（還元糖の定量法、学会出版センター発行）を用いて測定し、１分間に１マイクロモルのキシロースに相当する還元力を生成させる酵素量を１ユニットとした。
【００６６】
＜調製例：酸性キシロオリゴ糖の調製例＞
混合広葉樹チップ（国内産広葉樹７０％、ユーカリ３０％）を原料として、クラフト蒸解及び酸素脱リグニン工程により、酸素脱リグニンパルプスラリー（カッパー価９．６、パルプ粘度２５．１ｃｐｓ）を得た。スラリーからパルプを濾別、洗浄した後、パルプ濃度１０％、ｐＨ８に調製したパルプスラリーを用いて以下のキシラナーゼによる酵素処理を行った。
【００６７】
バチルスｓｐ．Ｓ−２１１３株（独立行政法人産業技術総合研究所特許微生物寄託センター、寄託菌株ＦＥＲＭ  ＢＰ−５２６４）の生産するキシラナーゼを１単位／パルプｇとなるように添加した後、６０℃で１２０分間処理した。その後、濾過によりパルプ残渣を除去し、酵素処理液１０５０Ｌを得た。
【００６８】
次に、得られた酵素処理液を濃縮工程、希酸処理工程、精製工程の順に供した。濃縮工程では、逆浸透膜（日東電工（株）製、ＲＯ  ＮＴＲ−７４１０）を用いて濃縮液（４０倍濃縮）を調製した。希酸処理工程では、得られた濃縮液のｐＨを３．５に調製した後、１２１℃で６０分間加熱処理し、リグニンなどの高分子夾雑物の沈殿を形成させた。さらに、この沈殿をセラミックフィルター濾過で取り除くことにより、希酸処理溶液を得た。
【００６９】
精製工程では、限外濾過・脱色工程、吸着工程の順に供した。限外濾過・脱色工程では、希酸処理溶液を限外濾過膜（オスモニクス社製、分画分子量８０００）を通過させた後、活性炭（和光純薬（株）製）７７０ｇの添加及びセラミックフィルター濾過により脱色処理液を得た。吸着工程では、脱色処理液を強陽イオン交換樹脂（三菱化学（株）製ＰＫ２１８）、強陰イオン交換樹脂（三菱化学（株）製ＰＡ４０８）、強陽イオン交換樹脂（三菱化学（株）製ＰＫ２１８）各１００ｋｇを充填したカラムに順次通過させた後、弱陰イオン交換樹脂（三菱化学（株）製ＷＡ３０）１００ｋｇを充填したカラムに供した。この弱陰イオン交換樹脂充填カラムから７５ｍＭ  ＮａＣｌ溶液によって溶出した溶液をスプレードライ処理することによって、酸性キシロオリゴ糖の粉末（全糖量３５３ｇ、回収率１３．１％）を得た。以下、この酸性キシロオリゴ糖をＵＸ１０とする。前述の測定方法により、ＵＸ１０は平均重合度１０．３、キシロース鎖長の上限と下限との差は１０、酸性キシロオリゴ糖１分子あたりウロン酸残基を１つ含む糖組成化合物であった。
【００７０】
次に、こうして得られた酸性キシロオリゴ糖について、本発明の効果を確認するため、
以下の試験を行なった。
＜実施例１＞
経口性抗炎症効果を確認するため、ＳＤラットを用いた潰瘍性大腸炎予防試験を実施した。
【００７１】
＜潰瘍性大腸炎予防試験＞
６週齢、雄のＳＤラット１８匹（日本ＳＬＣ社より購入）を３群に分け（ｎ＝６）、４日間の馴化期間の後、試験群（ＵＸ群）には２．５％デキストランサルフェイト（和光純薬社製：１９１−０８３６５）を含む２％酸性キシロオリゴ糖溶液を飲水として与え、対照群（ＤＳＳ群）には２．５％デキストランサルフェイトのみを含む水溶液を飲水として与えた。また、デキストランサルフェイトも酸性キシロオリゴ糖も投与しない群をコントロール群（ｃｏｎｔ群）とした。試験開始から１週間後にラットを解剖し、大腸粘膜を回収した。定量ＰＣＲ法により回収した大腸粘膜中ＴＮＦ−αのｍＲＮＡ、及び大腸粘膜中セクレタリーコンポーネントのｍＲＮＡの相対的発現量を測定した。
【００７２】
＜ＴＮＦ−αｍＲＮＡ及びセクレタリーコンポーネントｍＲＮＡの測定＞
ラット個別に回収した大腸粘膜組織１５ｍｇをＡｇｉｌｅｎｔ社のｍＲＮＡ抽出キット（Ａｇｉｌｅｎｔ社製：５１８８−１１６６）を用いて処理し、精製ｍＲＮＡとして５０μｇを得た。ｍＲＮＡは発現量の測定のため逆転写反応を行い、ｍＲＮＡをｃＤＮＡに変換してその後定量ＰＣＲ法にてｃＤＮＡの量を定量しｍＲＮＡの発現量とした。Ｃｏｎｔ群のラット６匹の平均の発現量を１として、ＤＳＳ投与群、ＤＳＳ＋酸性キシロオリゴ糖投与群の相対的なｍＲＮＡ発現量を計算した。
【００７３】
＜逆転写反応＞
サンプルｍＲＮＡとして５０ｎｇを用い、これにＯｌｉｇｏ  ｄＴ（２０）ｐｒｉｍｅｒ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製：１８４１８−０２０）を５ｐｍｏｌとなるように加えた。ｄＮＴＰｍｉｘは１００ｍＭデオキシリボヌクレオチド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製：１０２９７−０１８）を終濃度１ｍＭとなるように加えた。反応に際して、ＲＮａｓｅ阻害剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社：１５５１８−０１２）を１Ｕ／２０μｌとなるように添加し、同様にＲＴａｓｅとしてＭＭＬＶトランスクリプターゼ（東洋紡社製：ＲｅｖｅｒＴｒａＡｃｅ  ＴＲＴ−１０１）を１Ｕ／２０μｌとなるように添加して反応を開始した。反応は３０℃にて１０分間反応させ、その後４２℃にて４５分間反応させた。反応終了後９９℃にて５分間処理してＲＴａｓｅを失活させてｃＤＮＡ溶液２０μｌを得た。
【００７４】
＜定量ＰＣＲ＞
ＴＮＦα及び、セクレタリーコンポーネントｍＲＮＡ由来のｃＤＮＡ測定用にｐｒｉｍｅｒセットを準備した。
【００７５】
ＴＮＦα定量のｐｒｉｍｅｒはＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社（ＡＢ社）のＲｎ００５６２０５５ｍｌを使用した。また、セクレタリーコンポーネント測定用にはセンス鎖として、５'−ｃｔｇａｃａｔｇｇｃｃｔａｃｔｃａｇｃａ−３'（配列番号１）、アンチセンス鎖として５'−ｃｃａｇｃａｃａｃｃｔｃｔｇａｇａａｃａ−３'（配列番号２）、ハイブリ鎖として５'−ｔｃｇｃｃｃａｔｃａｃｃｃａｇｇｃｔｃｔ−３'（配列番号３）を使用した。ハイブリ鎖には５'側にはＦＡＭ、３'側にはＴＡＭＲＡを用いて標識したものを使用した。
【００７６】
定量ＰＣＲはＡＢ社の推奨する方法を用いた。すなわち、ｐｒｉｍｅｒセット溶液１μｌにｃＤＮＡ溶液を３μｌ加え、これに蒸留水を６μｌ加え１０μｌとした。この１０μｌの溶液に対してｔａｑポリメラーゼ含有マスター・ミックス（寶酒造製：Ｐｒｅｍｉｘ  Ｅｘ  Ｔａｑ  Ｐｅｒｆｅｃｔ  Ｒｅａｌ  Ｔｉｍｅ  ＲＲ０３９Ａ）を１０μｌ加えて２０μｌとして、ｑＰＣＲ反応を行った。セクレタリーコンポーネントのｃＤＮＡ用のｑＰＣＲ反応は、ｐｒｉｍｅｒ濃度は１ｐｍｏｌ／２０μｌとなるように設定し、ｃＤＮＡの容量は３μｌとし、蒸留水を添加して１０μｌとなるように調製し、その後はｔａｑポリメラーゼ含有のマスター・ミックスを加えてＴＮＦ−αのｃＤＮＡと同様に調製した。
【００７７】
＜定量＞
ＢｉｏＲａｄ社のＯｐｉｃｏｎ−ｍｏｎｉｔｏｒを用いてｑＰＣＲ反応を実施した。反応条件は（ｉ）９６℃にて１５秒、（ｉｉ）９６℃にて５秒、（ｉｉｉ）６０℃にて３０秒、（ｉｖ）蛍光強度測定、（ｖ）７２℃にて６０秒、といった一連のシーケンスを組み反応させた。なお反応サイクル数は、順番に（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のサイクルを５０サイクルとして反応させた。
【００７８】
上記方法により測定した、ＴＮＦαのｍＲＮＡ発現量とｓＩｇＡのセクレタリーコンポーネントタンパク質のｍＲＮＡの発現量を図１、図２に示す。図中のアルファベットは異なる文字間で有意差（ｐ＜０．０５）が有ることを示す。
【００７９】
図から明らかなように、酸性キシロオリゴ糖投与群は、炎症性サイトカインであるＴＮＦαの産生誘導を有意に抑制した。また、腸管からの抗原の進入を予防するｓＩｇＡを構成するタンパク質であるセクレタリーコンポーネントのｍＲＮＡの産生を亢進することがわかる。これらｍＲＮＡは一般にタンパク質の発現量に正の相関があり、ｍＲＮＡの発現量が抑制されていることはタンパク質の発現が抑制されていることを意味し、ｍＲＮＡの発現量が亢進することはタンパク質の生産が亢進することを意味する。ＴＮＦ−αの発現抑制とｓＩｇＡの元になるセクレタリーコンポーネントの発現亢進は、いずれも炎症性腸
疾患の予防・改善に有効な作用である。
【００８０】
＜実施例２＞
＜安全性試験＞
酸性キシロオリゴ糖の安全性試験として、皮膚刺激性試験、急性経口毒性試験を実施した。
【００８１】
＜皮膚刺激性試験＞
２質量％の酸性キシロオリゴ糖（ＵＸ２、ＵＸ５、ＵＸ１０）水溶液１００μｌを、各々、除毛後のＣ３Ｈマウス（雄、６週齢、日本チャールズリバー（株）製）の背皮に、約１ヶ月間、連続塗布した（１回／日、各群１０匹）。塗布期間及び塗布終了後の２週間、マウス背皮において、紅斑、浮腫、炎症等の異常は特に観察されなかった。また、ブランク（水塗布群）と比較し、体重推移においても有意差（Ｐ＜０．０５）が認められなかった。
【００８２】
＜急性経口毒性試験＞
６０質量％の酸性キシロオリゴ糖（ＵＸ２、ＵＸ５、ＵＸ１０）水溶液を、各々、ＩＣＲ系マウス（雄、６週齢、日本チャールズリバー（株）製）に胃ゾンデを用いて、経口投与した（投与量：５ｇ／マウス体重１ｋｇ、各群１０匹）。投与してから２週間後まで、死亡例はなかった。又、体重推移においてもブランク（水投与群）と比較し、有意差（Ｐ＜０．０５）が認められなかった。
【００８３】
＜実施例３＞
＜安定性試験＞
６０質量％の酸性キシロオリゴ糖（ＵＸ２、ＵＸ５、ＵＸ１０）水溶液を調製後、室温で保存した。調製直後、及び、１ヶ月保存後の酸性キシロオリゴ糖水溶液をイオンクロマトグラムで分析した。１ケ月保存後のサンプルのクロマトグラムのパターンは、調製直後のサンプルと比較して変化はなかった。又、クロマトグラムの各ピークの面積の差は、１ケ月保存後のサンプルと調製直後のサンプルの間で、５％未満であった。
【００８４】
＜実施例４＞
経口・経腸栄養剤としての応用例における経口性抗炎症効果を確認するため、ＳＤラットを用いた潰瘍性大腸炎予防試験を実施した。
【００８５】
＜応用例での潰瘍性大腸炎予防試験＞
表１の原材料を５０℃の水に分散溶解させ、マントンゴーリン式均質化機にて５０ＭＰａにて２回均質化した（三和機械社製Ｎｏ．３２３５）。これを室温にて６９ｍｌずつ分注し、１２２℃６分でレトルト殺菌（日阪製作所社製フレーバーエースＲＣＳ−４０ＲＴＧ）することで、それぞれ栄養剤Ｎ、栄養剤０．５ＵＸ、栄養剤１．０ＵＸ、栄養剤ＭＩＸを得た。それぞれの栄養剤についての栄養組成（計算値）を表２に記載した。
【００８６】
それぞれの栄養剤の物性評価の結果を表３に記載した。風味は栄養剤ＭＩＸで、グルタミンペプチド特有の風味があり若干劣ったが、いずれも経口用途として充分良好な風味であった。性状は、製造直後で良好であり、２０℃６ヵ月後であっても使用に際して問題ない品質であった。平均粒径は、「堀場製作所製ＣＡＰＡ−７００」を用いて測定したが、いずれも０．３μｍ以下であり良好であった。粘度は、「ブルックフィールド社製Ｂ型粘度計」を用いて測定したが、いずれも２０ｃＰ以下であり経管として充分使用可能であった。浸透圧は、「アドバンスド・インストロメンツ社製３Ｄ３」を用いて測定したが、いずれも６００ｍＯｓｍ／ｋｇ以下であり問題なかった。
【００８７】
【表１】
2007230998.tif 000003
【００８８】
【表２】
2007230998.tif 000004
【００８９】
【表３】
2007230998.tif 000005
【００９０】
６週齢、雄のＳＤラット４２匹（日本ＳＬＣ社より購入）を５群に分け（ｎ＝４〜６）、４日間の馴化期間の後、１群には栄養剤Ｎのみを投与した。その他の４群には、それぞれ栄養剤Ｎ、０．５ＵＸ、１．０ＵＸ、ＭＩＸを投与したが、この４群にはさらに、ＤＳＳ（デキストランサルフェイト（和光純薬社製：１９１−０８３６５））を栄養剤６９ｍｌあたり０．５ｇ溶解させて併せて投与した。投与方法は胃内にチューブを留置し、３ｍｌ／ｈｒで１日あたり２３時間持続的に投与した。試験開始から１週間後にラットを解剖し、大腸粘膜を回収した。定量ＰＣＲ法により回収した大腸粘膜中ＴＮＦ−αのｍＲＮＡの相対的発現量を測定した。測定は前述と同様の方法で行った。
【００９１】
上記方法により測定したＴＮＦαのｍＲＮＡ発現量を図３に示す（各群の平均；エラーバーは標準誤差）。図中の記号（＊、＃）はコントロール（それぞれ、ＮおよびＮ＋ＤＳＳ）との間で有意差（ｐ＜０．０５）が有ることを示す。図から明らかなように、酸性キシロオリゴ糖投与群は、炎症性サイトカインであるＴＮＦαの産生誘導を有意に抑制し、予想されうる効果が確認できた。更にグルタミンペプチドやｎ−３系脂肪酸などの、他のメカニズムで抗炎症性効果が知られている成分と併用しても、酸性キシロオリゴ糖の効果が得られることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００９２】
本発明により、安全で副作用が無く、食品加工適性に優れ、原因食物が多岐にわたる患者にも適用可能であり、且つ炎症性腸疾患に効果のある経口性抗炎症剤、医薬組成物、食品及び飼料が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】大腸粘膜中におけるＴＮＦαのｍＲＮＡ発現量の比較を示す。
【図２】大腸粘膜中におけるｓＩｇＡのセクレタリーコンポーネントタンパク質のｍＲＮＡ発現量の比較を示す。
【図３】栄養剤成分として投与した際の大腸粘膜中におけるＴＮＦαのｍＲＮＡ発現量の比較を示す。
【配列表フリーテキスト】
【００９４】
配列番号１：プライマー
配列番号２：プライマー
配列番号３：プライマー
【図１】
2007230998.tif 000006
【図２】
2007230998.tif 000007
【図３】
2007230998.tif 000008
【配列表】
2007230998000001.app