(57)【要約】【課題】癌に苦しむ患者を処置するための方法を提供すること。【解決手段】癌に苦しむ患者を処置するための方法が提供され、この方法において、テモゾロミドが、周期的投薬スケジュールの少なくとも２回のサイクルの間、患者に投 与され、ここで各サイクルは、５〜２５日間の投薬期間を有し、ここでテモゾロミドは、毎日４０〜１５０ｍｇ／ｍ2／日の用量を投与され、次いで、５〜１４日間の休止期間には、テモゾロミドが投与されない。テモゾロミドを投与するための医用キットもまた提供され、このキットは、上記の 周期的投薬スケジュールに従ったテモゾロミドの投与のための印刷された使用説明書、および少なくとも１回のサイクルのための用量単位でのテモゾロミドの供給を有し、各用量単位は、５〜２５０ｍｇのテモゾロミドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む。 【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌で苦しむ患者を処置するための方法であって、該患者にテモゾロミドを、周期的投薬スケジュールの少なくとも２回のサイクルの間投与す る工程を包含し、ここで各サイクルは、５〜２５日間の投薬期間および続く５〜１４日間の休止期間を含み、該投薬期間において、テモゾロミドは、４０〜１５０ｍｇ／ｍ2／日の用量で毎日投与され、該休止期間において、テモゾロミドが投与されない、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌の処置、および特にテモゾロミドを用いた癌の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
テモゾロミドは、その抗腫瘍効果に関して公知である。例えば、１つの研究では、臨床応答（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）が、進行した黒色腫を有 する患者のうち１７％において達成された（非特許文献１）。別の研究では、進行した黒色腫を有する患者の２１％において、臨床応答が達成された（非特許文献２）。テモゾロミドを用いた成人におけるグリオームの処置もまた公知である（非特許文献３）。テモゾロミドを用いた成人における以下の癌の処置もまた、 開示された：転移性黒色腫、高異型度（ｈｉｇｈ  ｇｒａｄｅ）グリオーム、グリア芽細胞腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）および他の脳の癌；肺癌；乳癌；精巣癌；結腸癌および直腸癌；癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；肉腫；リンパ腫；白血病；ならびに菌状息肉腫。本発明の以前に、テモゾロミドの投与のための、一 般的に受け入れられていた方法は、テモゾロミドの２８日間サイクルにわたる投与であった。この場合、テモゾロミドは、サイクルの最初の５日間は毎日投与され、次いで、２３日間休止される（ここでテモゾロミドは投与されない）。非特許文献４。臨床試験はまた、実行され、ここでテモゾロミドは、放射線治療と組 み合わせて、６〜７週間、日用量として連続的に投与された。例えば、非特許文献５を参照のこと。
【非特許文献１】Ｎｅｗｌａｎｄｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９９２）６５（２）２８７−２９１
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１９９５年４月、第１３巻、４号、９１０−９１３
【非特許文献３】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １９９３；２９Ａ：９４０
【非特許文献４】Ｎｅｗｌａｎｄら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９９２）６５（２）２８７−２９１
【非特許文献５】Ｂｒｏｃｋら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８）５８，４３６３−４３６７
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）  癌で苦しむ患者を処置するための方法であって、その患者にテモゾロミドを、周期的投薬スケ ジュールの少なくとも２回のサイクルの間投与する工程を包含し、ここで各サイクルは、５〜２５日間の投薬期間および続く５〜１４日間の休止期間を含み、その投薬期間において、テモゾロミドは、 ４０〜１５０ｍｇ／ｍ2／日の用量で毎日投与され、その休止期間において、 テモゾロミドが投与されない、方法。
（項目２）  上記休止期間が５〜１０日間である、項目１に記載の方法。
（項目３）  上記日用量が７５〜１２５ｍｇ／ｍ2／日である、項目２に記載の方法。
（項目４）  上記休止期間が１週間である、項目１に記載の方法。
（項目５）  上記日用量が７５〜１２５ｍｇ／ｍ2／日である、項目４に記載の方法。
（項目６）  上記投薬期間が１週間、２週間、または３週間である、項目１に記載の方法。
（項目７）  上記休止期間が１週間である、項目６に記載の方法。
（項目８）  上記投薬期間が１週間である、項目７に記載の方法。
（項目９）  上記日用量が７５〜１２５ｍｇ／ｍ2／日である、項目８に記載の方法。
（項目１０）  上記投薬期間が３週間である、項目７に記載の方法。
（項目１１）  上記日用量が７５〜１２５ｍｇ／ｍ2／日である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）  テモゾロミドを投与するための医用キットであって、以下：  （ａ）周期的投薬スケジュールの少なくとも２回のサイクルの間、癌に苦し む患者にテモゾロミドを投与するための印刷された使用説明書であって、ここで各サイクルが、５〜２５日間の投薬期間および続く５〜１４日間の休止期間を含み、その投薬期間においてテモゾロミドは、４０〜１５０ｍｇ／ｍ2／日の用量で毎日投与され、その休止期間において、テモゾロミド が投与されない、使用説明書；および
（ｂ）少なくとも１回のサイクルのための用量単位でのテモゾロミドの供給であって、ここで各用量単位が、５〜２５０ｍｇのテモゾロミドおよび薬学的に受 容可能なキャリアを含む、供給、
を含む、キット。
（項目１３）  上記指示された休止期間が、５〜１０日間である、項目１２に記載の医用キット。
（項目１４）  上記指示された日用量が、７５〜１２５ｍｇ／ｍ2／日である、項目１３に記載の医用キット。
（項目１５）  上記指示された休止期間が、１週間である、項目１２に記載の医用キット。
（項目１６）  上記指示された日用量が、７５〜１２５ｍｇ／ｍ2／日である、項目１５に記載の医用キット。
（項目１７）  上記指示された投薬期間が、１週間、２週間、または３週間である、項目１５に記載の医用キット。
（項目１８）  上記指示された投薬期間が、１週間であり、そして上記指示された日用量が、７５〜１２５ｍｇ／ｍ2／日である、 項目１５に記載の医用キット。
（項目１９）  上記指示された投薬期間が、３週間であり、そして上記指示された日用量が、７５〜１２５ｍｇ／ｍ2／日である、 項目１５に記載の医用キット。
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、癌に苦しむ患者を処置するための方法を提供し、この方法は、テモゾロミドを、この患者に、周期的投薬スケジュールの少なくとも２回のサイクル の間投与する工程を包含し、ここで各サイクルは、５〜２５日間の投薬期間および続く５〜１４日間の休止期間を含み、投薬期間においてテモゾロミドは、４０から１５０ｍｇ／ｍ2／日の日用量で毎日投与され、休止期間においてテモゾロミドは投与されない。
【０００５】
本発明のさらなる局面において、テモゾロミドを投与するための医用キットが提供され、このキットは、上記の周期的投薬スケジュールに従って、テモゾロミ ドを投与するための印刷された使用説明書、および少なくとも１回のサイクルのための用量単位でのテモゾロミドの供給を含み、ここで各用量単位は、５〜２５０ｍｇのテモゾロミドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
（詳細な説明）
用語「テモゾロミド」は、式：
【０００７】
【化１】
2007169297.tif 000002
を有する化合物を意味することが意図される。テモゾロミドの１つの化学的名称は、３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソイミダゾ−［５，１−ｄ］１， ２，３，４−テトラジン−８−カルボキシミドである。テモゾロミドの合成は、周知である。例えば、Ｓｔｅｖｅｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９８４，２７，１９６−２０１およびＷａｎｇら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９４，１６８７−１６８８頁を参照のこと。
【０００８】
本明細書中で使用される場合、用語「ｍｇ／ｍ2／日」とは、患者の体表面１平方メートルあたりのｍｇで測定した日用量をいう。
【０００９】
本明細書中で使用される場合、用語「患者」とは、哺乳動物、好ましくはヒトをいう。
【００１０】
本発明により処置可能な癌の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：黒色腫、高異型度グリオーム、グリア芽種および他の脳の癌；肺癌； 乳癌；精巣癌；結腸癌、直腸癌、膵臓癌、および胃癌を含む胃腸の癌；肝細胞癌；頭部および頸部の癌；前立腺癌、腎細胞癌；腺癌；肉腫；リンパ腫；白血病；ならびに菌状息肉腫。本発明は、癌の発見から進行した病期（ａｄｖａｎｃｅｄ
ｓｔａｇｅ）までの任意の病期における、これらの癌および他の癌の処置を企図する。本発明は、原発性の癌およびその転移の処置を含む。
【００１１】
癌に苦しむ患者は、以下の徴候および症状のうちの１つ以上を示し得る：
（ａ）癌性腫瘍の存在、
（ｂ）疲労、
（ｃ）痛み、
（ｄ）全身腫瘍組織量に由来する減少した動作状態、および
（ｅ）各特定の癌に関連する周知の症状。
【００１２】
本発明に従う休止期間（テモゾロミドが投与されないサイクルの部分）は、５〜１４日間であり、より好ましくは、５〜１０日間であり、最も好ましくは１週 間である。本発明に従う投薬期間は、５〜２５日間であり、より好ましくは、１週間、２週間、または３週間であり、最も好ましくは、１週間または３週間である。これらの処置サイクルは、処置されている癌の治癒、寛解、または排除をもたらす必要がある限り続けられ得る。
【００１３】
本発明の投薬期間の間の日用量は、４０〜１５０ｍｇ／ｍ2／日であり、より好ましくは４０〜１２５ｍｇ／ｍ2／ 日であり、最も好ましくは７５〜１２５ｍｇ／ｍ2／日である。日用量は、単一用量としてか、または単一用量に加える複数用量として投与され得る。例えば、１００ｍｇ／ｍ2の日用量は、５０ｍｇ／ｍ2の２回の用量、または２５ｍｇ／ｍ2の４回の用量として投与され得る。選択された用量は、許容できない副作用または血液学的毒性に遭遇した場合に、減少され得る。
【００１４】
テモゾロミドの一般的であるが許容できる副作用は、吐気および嘔吐である。これは、制吐薬をテモゾロミドと組合せて投与することにより緩和され得る。制 吐薬オンダンセトロンを、テモゾロミド投与の前に、約８ｍｇの用量で３０分間経口で（ｐ．ｏ．）与えることが好ましい。ハサルドール（Ｈａｓａｌｄｏｌ）、ベナドリル（Ｂｅｎａｄｒｙｌ）、およびアチバン（Ａｔｉｖａｎ）のような他の制吐薬もまた必要な場合に使用され得る。
【００１５】
テモゾロミドは、好ましくはカプセル形態で経口投与され、ここでテモゾロミドは、従来の薬学的キャリアと混合されている。好ましいテモゾロミドカプセル の処方は以下である。
【００１６】
【表１】
2007169297.tif 000003
利用可能になるような、テモゾロミドの他の投与形態が、企図される（例えば、静脈内注射または注入により、髄腔内に、徐放性投薬形態、シロップ、坐剤、 経皮的、鼻用スプレーなどによる）。任意の投与の形態は、適切な用量が、テモゾロミドを破壊することなく送達される限り、作用する。
【００１７】
いくつかの例において、本発明の周期的投薬レジメンを始める前に、約１００〜５００ｍｇ／ｍ2の最初の大きな経口ボーラスを投与 することが好ましくあり得る。
【００１８】
本発明に従う医用キットは、周期的投薬スケジュールに従って、テモゾロミドを投与するための書面の使用説明書と共に、少なくとも１回のサイクルのテモゾ ロミドの供給を提供するために適した任意の形態であり得る。例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：周期的投薬の説明を記載したパッケージ挿入物を伴うか、または容器に周期的投薬の説明が印刷されているかもしくは付着されているかのいずれかの、種々の容器（例えば、ビン、カートン、ブリス ターパック、およびアンプル）。
【００１９】
以下の実施例は、上述の発明を例示するが、このような実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【００２０】
（実施例１）
グリオームを罹患する患者に、１２回の１４日間サイクルの期間、テモゾロミドを投与する。各サイクルは、１週間の期間からなり、この期間において、テモ ゾロミドを、１００ｍｇ／ｍ2／日の割合で投薬し、次いで１週間の休止期間において、テモゾロミドを投与しない。
【００２１】
（実施例２）
グリオームを罹患する患者に、６回の２８日間サイクルの期間、テモゾロミドを投与する。各サイクルは、３週間の期間からなり、この期間において、テモゾ ロミドは、１００ｍｇ／ｍ2／日の割合で投薬され、次いで１週間の休止期間において、テモゾロミドを投与しない。
【００２２】
（実施例３）
進行した黒色腫を罹患する患者に、１２回の１４日間サイクルの期間、テモゾロミドを投与する。各サイクルは、１週間の期間からなり、この期間において、 テモゾロミドは、１００ｍｇ／ｍ2／日の割合で投薬され、次いで１週間の休止期間において、テモゾロミドを投与しない。
【００２３】
（実施例４）
進行した黒色腫を罹患する患者に、６回の２８日間サイクルの期間、テモゾロミドを投与する。各サイクルは、３週間の期間からなり、この期間において、テ モゾロミドは、１００ｍｇ／ｍ2／日の割合で投薬され、次いで１週間の休止期間において、テモゾロミドを投与しない。
【００２４】
本発明は、上記の特定の実施形態と共に記載されたが、その多くの変更、改変およびバリエーションが、当業者に明らかである。全てのこのような変更、改変 およびバリエーションが、本発明の本質および範囲内に入るということが意図される。