(57)【要約】      （修正有）【課題】新規な腹圧性尿失禁及び混合型尿失禁の治療剤又は予防剤を提供する。【解決手段】セロトニン再取り込み阻害作用、及び５−ＨＴ2A受容体拮抗作用を有する化合物を有効成分として含有する尿失禁治療剤又は予防剤であり、特に（Ｓ)−２−[[(７−フルオロ−４−インダニル)オキシ]メチル]モルホリン、又はそれらの製薬学的に許容される塩が好適である。【効果】副作用の原因となるセロトニン上昇時の５−ＨＴ2A受容体刺激作用、抗コリン作用、薬物依存性、薬物相互作用等を有さず、自殺志願傾向を有さない安全な薬剤である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
セロトニン再取り込み阻害作用、及び５−HT2A受容体拮抗作用を有する化合物を有効成分として含有する、尿失禁治療剤又は予防剤。
【請求項２】
（S)−２−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］モルホリン、又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する尿失禁治療剤又は予防剤。
【請求項３】
尿失禁が腹圧性尿失禁、又は混合型尿失禁である、請求項第１項、又は第２項記載の治療剤又は予防剤。
【請求項４】
（S)−２−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］モルホリン塩酸塩を有効成分として含有する、腹圧性尿失禁、又は混合型尿失禁の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、尿失禁、殊に腹圧性尿失禁、及び混合型尿失禁の治療剤又は予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
尿失禁とは尿の不随意の漏れがあって、他覚的に認められ、社会的または衛生的にこれが問題となる状態である。尿失禁の代表的なものとしては切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、及びそれらが混在している混合型尿失禁が知られている。
切迫性尿失禁とは、急に起こる、抑えられないような強い尿意で我慢することが困難な愁訴（尿意切迫感）の直後に不随意に尿が漏れるという疾患である。
一方、腹圧性尿失禁は、走行、跳躍、荷物の揚げ降ろし、或いは、くしゃみ、咳等の身体的な運動時に、不随意に生じる尿漏れを主訴とする疾患である。腹圧性尿失禁は尿失禁の最も一般的なタイプであり、女性の82％に認められることが報告されている（Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2000;11(5):301-19）。
腹圧性尿失禁は腹圧が急激に上昇した際に、解剖学的に尿道の位置がずれること（尿道の過可動性）、或いは尿道閉鎖における接合や形状の異常が原因となり、膀胱内圧が尿道内圧を上まわることが原因で、尿漏れ状態を呈する疾患と考えられている。妊娠や経膣出産による骨盤の外傷は持続的な腹圧性尿失禁発症の危険因子として知られている。初産後5年間での腹圧性尿失禁罹患率は約30％と報告されている（Neurourol Urodyn 2002;21(1):2-29）。
腹圧性尿失禁は、生活の質（ＱＯＬ：クオリティ・オブ・ライフ）に大きな影響を与える。その症状を気にすることによる活動範囲の制限は、社会的な孤立や孤独感を患者に感じさせる。本疾患は性的衝動、性生活に対する問題も引き起こす。これらの疾患に関わるさまざまな要因から、腹圧性尿失禁を罹患する女性の４分３以上はその症状を煩わしいと訴えている。
【０００３】
本出願人は特許文献１において、（S）−２−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］モルホリン塩酸塩（以下、「化合物Ａ」という）が、選択的セロトニン再取り込み阻害作用、及び５−HT2A受容体拮抗作用を有することを報告している（特許文献１）。特許文献１には、化合物Ａが自発性低下や抑うつ気分といった脳血管障害の周辺症状の治療薬として、また血液粘度改善作用や抗低酸素作用を有し脳機能改善薬として有用であることが記載されている。しかしながら、尿失禁、殊に腹圧性尿失禁、及び混合型尿失禁の治療剤又は予防剤について用いられ得ることは、示唆も開示もされていない。
【０００４】
蓄尿状態を維持するための生理機能として、自律神経、及び体性神経の二種の神経反射が存在している。自律神経の神経反射は主として蓄尿時における膀胱の伸展刺激によるものであり、この刺激は副交感神経である骨盤神経を介して仙髄の後角にある介在ニューロンへ伝達される。これら介在ニューロンは下腹神経に繋がる交感神経の節前ニューロンを興奮させ、膀胱に存在するβ受容体を介して膀胱平滑筋を弛緩させるとともに、尿道に存在するα1受容体を介して尿道収縮を惹起させ、禁制を保つ。
一方、もう一つの神経反射は体性神経を介した反射であり、咳、くしゃみ、運動時に認められるような急激な膀胱内圧の上昇時に働く。これらの膀胱内圧の上昇は、骨盤神経の求心性神経成分を興奮させ、さらに介在ニューロンを介して、仙髄に存在し尿道固有横紋筋を支配する体性神経の起始核であるオヌフ核を興奮させる。オヌフ核の興奮は、遠心性の体性神経である陰部神経を興奮させ、尿道固有横紋筋を収縮させる。この反射経路に関与する神経伝達物質の候補として、ノルエピネフリン、及びセロトニンが報告されている。これら神経伝達物質はオヌフ核に存在するα受容体、及びセロトニン受容体を介してオヌフ核の興奮性を亢進する。
これまでに、ノルエピネフリン、及びセロトニンによる神経伝達を増強することにより、膀胱内圧上昇時における尿道収縮が増強されることが確認されており（J Pharmacol Exp Ther 1995;274(2):1014-24，Life Sci 2002;71(11):1227-36）、ノルエピネフリン再取り込み阻害及びセロトニン再取り込み阻害を併せ持つ薬剤（SNRI）であるデュロキセチンは、腹圧性尿失禁に対して治療効果を示すことが知られている（J Urol 2003;170(4 Pt 1):1259-63）。
【０００５】
しかしながら、デュロキセチンに代表されるセロトニン再取り込み阻害に基づくセロトニンの神経伝達を増強させる薬剤を服用している患者においては、自殺志願傾向が認められることが報告されており（Bmj 2005;330(7488):396，Prescrire Int 2005;14(80):218-20）、このような作用機序を有する各薬剤を使用する際には注意が喚起されている（平成18年１月13日付  厚生労働省指示による使用上の注意改訂情報）。セロトニン再取り込み阻害を有する薬剤の服用と自殺志願との因果関係は明確ではないものの、その原因のひとつに上昇したセロトニンが脳内に存在する５−HT2A受容体を刺激することが報告されている（非特許文献（Am J Psychiatry 2002;159(3):419-29，Biol Psychiatry 2006;59(3):235-43）。5−HT2A受容体の刺激は血管平滑筋、気管支及び子宮収縮の収縮並びに血小板凝集及び毛細管血管透過性の増加を起こすことが知られており、これらの作用に伴う副作用を惹起させる可能性が考えられる。また、5−HT2A受容体は膀胱平滑筋の収縮にも関与しており、主に混合型尿失禁患者で主効果を減弱させるリスクも考えられる。
従って、デュロキセチンに代表されるノルエピネフリン再取り込み阻害及びセロトニン再取り込み阻害を併せ持つ薬剤（SNRI）とは作用メカニズムが異なる、自殺志願傾向を有さない、安全で効果の優れた薬剤が求められていた。
【特許文献１】国際公開パンフレットＷＯ９４／１８１８２号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、尿失禁、特に腹圧性尿失禁、及び混合型尿失禁の治療において有用な、セロトニン再取り込み阻害作用、及び５−HT2A受容体拮抗作用を有する化合物を有効成分として含有する医薬を提供することにある。特に、（S）−２−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］モルホリン、又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする、副作用が低減された、自殺志願傾向を有さない、尿失禁、殊に腹圧性尿失禁、及び混合型尿失禁の治療剤又は予防剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明者等は、膀胱内圧上昇時における反射を介した尿道収縮を促進する薬剤について鋭意検討した結果、選択的セロトニン再取り込み阻害作用、及び５−HT2A受容体拮抗作用を併せ持つ化合物Ａが、尿道収縮促進作用を有すること確認し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、セロトニン及びノルエピネフリンの再取り込み阻害作用を有するSNRI (Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitor)とは異なる作用機序に基づく、尿失禁、殊に腹圧性尿失禁、及び混合型尿失禁の治療剤又は予防剤に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明は、尿失禁、殊に腹圧性尿失禁、及び混合型尿失禁の治療剤又は予防剤において、尿道収縮機能促進を提供するものとして有用である。また、本発明の医薬は、口渇、便秘、排尿障害、かすみ目等の抗コリン作用による副作用や、自殺志願傾向、薬物依存性を有さない安全な薬剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の好ましい態様を以下[１]〜[４]に示す。
[１]  セロトニン再取り込み阻害作用、及び５−HT2A受容体拮抗作用を有する化合物を有効成分として含有する、尿失禁治療剤又は予防剤。
[２]  （S)−２−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］モルホリン、又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する尿失禁治療剤又は予防剤。
[３]  尿失禁が腹圧性尿失禁、又は混合型尿失禁である、[１]、又は[２]記載の治療剤又は予防剤。
[４]  （S)−２−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］モルホリン塩酸塩を有効成分として含有する、腹圧性尿失禁、又は混合型尿失禁の治療剤又は予防剤。
【００１０】
本発明の有効成分は、選択的セロトニン再取り込み阻害作用、及び５−HT2A受容体拮抗作用を併せ持つ化合物である。好ましくは、（S)−２−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］モルホリン、又はその製薬学的に許容される塩である。更に好ましくは、（S)−２−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］モルホリン塩酸塩（化合物Ａ）である。（S)−２−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］モルホリン、又はその製薬学的に許容される塩は、特許文献１に記載された製法により、或いはそれに準じた製法により容易に入手が可能である。
製薬学的に許容される塩としては、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の有機酸が挙げられる。上述したフリー体、又はその製薬学的に許容され得る塩には、各種水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質も包含される。
【００１１】
本発明の製剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００１２】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶液剤又は懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤又は懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知のpH調整剤、防腐剤、増粘剤や賦形剤が適宜添加され、固体、液体若しくは半固体状に成形される。経鼻剤は通常のスプレー器具、点鼻容器、チューブ、又は鼻腔内挿入具等を用いて投与される。
本発明に用いられる薬剤は、尿失禁、殊に腹圧性尿失禁、又は混合型尿失禁を有する患者に対し投与される。1日の投与量は、通常経口投与の場合、約0.01〜1000mg、好ましくは0.1〜300mg/kg、更に好ましくは0.1〜100mgが適当であり、これを一日1回で、或いは2〜3回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100mgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００１３】
実施例
以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
膀胱内圧上昇による尿道内圧変化に対する化合物Ａの評価試験
[実験方法]
膀胱内圧上昇による尿道内圧変化の測定はAm J Physiol Renal Physiol 287, F434-441, 2000に記載の方法に準じて行った。手術時体重110〜180 gの雌性SDラットを用い、麻酔下、排尿反射を抑制するため、T8からT9レベルの脊髄を切断した。次に腹部を切開し、膀胱から尿道に液が漏れるのを防ぐため、膀胱頚部を結紮し、膀胱への生理食塩水注入及び膀胱内圧測定のために膀胱頭頂部にポリエチレンカテーテルを装着した。また、尿道内圧を測定するため外尿道口から尿道にマイクロチップトランスデューサー（3.5 Fr） を挿入した。膀胱カテーテルは生理食塩水を入れた容器及び圧トランスデューサーに3方活栓を介して接続し、膀胱に40 cmH2Oの内圧がかかる様にこの容器の高さを固定した。尿道に挿入したマイクロチップトランスデューサー及び圧トランスデューサーはアンプに接続し、増幅された尿道及び膀胱の内圧をPowerLabに記録した。生理食塩水入り容器方向への3方活栓を閉じた状態で尿道内圧測定を開始し、尿道内圧が安定した後、3方活栓を開くことにより膀胱に40 cmH2Oの負荷を2分間かけ、負荷による尿道内圧の上昇を確認した。２回以上負荷をかけ、尿道内圧の上昇を確認した後、化合物Ａ(1 mg/kg) を静脈内投与した。投与１時間後の膀胱内圧負荷による尿道内圧の上昇と投与前の尿道内圧の上昇の違いを評価した。負荷開始時点の内圧をベースとした負荷時の最大尿道内圧及び2分間の尿道内圧曲線下面積 (AUC) の２点を評価指標とし、２標本の差の検定 (対応あり) を行った。その結果を図1に示す。図中Compound Aは化合物Ａを示す。
【００１４】
[結果]
図１ （a） に示すように、化合物Ａ (1 mg/kg) は投与前値に比較して尿道内圧曲線下面積 (AUC) を有意に上昇させ (Student’s paired t-test; p値=0.038)、その増強率は約90%であった。また図1 （b）に示すように、最大尿道内圧上昇を約40%増強させた。
従って化合物Ａは上記試験により、膀胱内圧上昇時に禁制を保つために作動する尿道内圧上昇反応を増強させる作用を有することが分かる。
以上より、化合物Ａは膀胱内圧上昇時の尿道内圧反応を評価する実験において尿道内圧の上昇に対して有意な増強作用を示した。従って、化合物Ａは尿失禁、殊に腹圧性尿失禁、及び混合型尿失禁治療剤又は予防剤として有用であることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００１５】
上述したとおり、本発明は、尿失禁、殊に腹圧性尿失禁、及び混合型尿失禁治療剤又は予防剤として利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ウレタン麻酔ラットにおける膀胱内圧上昇にともなう尿道内圧変化における内圧変化反応下面積（ａ）、及び内圧変化の最大反応（ｂ）に対する化合物Ａの増強作用を示す（実施例１）。（図中、Preは「化合物投与前の膀胱内圧上昇にともなう尿道内圧変化」を、Compound Aは「化合物Ａ投与後の膀胱内圧上昇にともなう尿道内圧変化」を示す。また、AUC/secは「尿道内圧曲線下面積/秒」を、Maximum increase in urethral は「最大尿道内圧」を示す。）
【図１】
2007290970.tif 000002