(57)【要約】【課題】ＭＭＳＣが他の配合成分による分解等を受けずに安定に保持された医薬を提供する。【解決手段】エチルセルロースとＭＭＳＣとを含む整粒末ならびにエチルセルロースとＭＭＳＣとを含む整粒末と制酸剤及び／又は塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬とを含む医薬組成物を提供する。本発明は簡便な方法によって、ＭＭＳＣの分解が抑制された安定な製剤、特に制酸剤及び／又は塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮抗などと共に配合してもＭＭＳＣが分解されることがなく、不快臭を有する硫黄化合物の発生を防止することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エチルセルロースとＭＭＳＣとを含む整粒末。
【請求項２】
エチルセルロースとＭＭＳＣとを含む整粒末と制酸剤及び／又は塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬とを含む医薬組成物。
【請求項３】
塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬がシメチジン、ファモチジン、ニザチジン及びラフチジンよりなる群から選ばれる１種以上である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
制酸剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、アルミン酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムよりなる群から選ばれる１種以上である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の整粒末と、制酸剤及び／又は塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬の粉末もしくは制酸剤及び／又は塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬を含む整粒末とを混合する工程を含む、請求項２に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項６】
塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬がシメチジン、ファモチジン、ニザチジン及びラフチジンよりなる群から選ばれる１種以上である、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
制酸剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、アルミン酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムよりなる群から選ばれる１種以上である、請求項５に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メチルメチオニンスルホニウムクロライド（以下、ＭＭＳＣともいう）含有医薬組成物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＭＳＣは、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎等の自覚症状及び他覚所見の改善、慢性肝疾患における肝機能改善等の諸症状の緩和を主な目的として利用される医薬化合物である。かかる有益な機能を有するＭＭＳＣではあるが、製剤において制酸剤等の塩基性物質と同時に配合すると、ＭＭＳＣが分解されて不快臭を有する硫黄化合物を発生する場合があることが知られている。
【０００３】
安定なＭＭＳＣ含有医薬組成物の製造方法として、従来、ＭＭＳＣを核として他の成分を被覆する２層化された製剤の製造方法（特許文献１）が知られていたが、その製剤化工程は複雑であり、またＭＭＳＣの安定化の効果も必ずしも満足のいくものではない。
【０００４】
また近年、ＭＭＳＣの分解を抑制して安定に含む製剤の製造方法として、ＭＭＳＣとシリコーンとの混合物を用いることを特徴とするＭＭＳＣ含有医薬組成物の製造方法（特許文献２）が提供されている。しかしながら、かかる方法によって製剤中でのＭＭＳＣの安定性は確保されるものの、製造工程の簡便性という点は未だ十分なものではない。この方法で用いられる医薬用シリコーン（シリコーン樹脂など）はペースト状あるいは半固形状であるため、ＭＭＳＣとシリコーンの均一な混合物を得るためには、かなり強力な攪拌力を有する攪拌混合機を用意し、攪拌混合に高エネルギーと時間をかけねばならないからである。また油状のシリコーンを用いる場合には、ＭＭＳＣと油状シリコーンとの均一な混合物を調製した後の製造工程、例えば打錠工程などにおいて、かかる混合物をさらに他の賦形剤へ吸着させる工程とそのための機器を用意する必要がある。
【０００５】
【特許文献１】特開昭６３−２９５５０７
【特許文献２】特開２００３−３０６４３１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、省力化された方法によって調製することのできる、ＭＭＳＣが安定に保持された医薬組成物、特に制酸剤及び／又は塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬との混合によってもＭＭＳＣが分解されることなく安定に保持された医薬組成物とその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、斯かる実状に鑑み鋭意研究した結果、意外にもエチルセルロースという一般的な賦形剤を用いてＭＭＳＣの整粒末を調製することによって、製造工程上の困難性を伴うことなくＭＭＳＣの分解が抑制された医薬組成物を簡便に製造できることを見出し、以下の各発明を完成した。
【０００８】
１）エチルセルロースとＭＭＳＣとを含む整粒末。
【０００９】
２）エチルセルロースとＭＭＳＣとを含む整粒末と制酸剤及び／又は塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬とを含む医薬組成物。
【００１０】
３）塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬がシメチジン、ファモチジン、ニザチジン及びラフチジンよりなる群から選ばれる１種以上である、２）に記載の医薬組成物。
【００１１】
４）制酸剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、アルミン酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムよりなる群から選ばれる１種以上である、２）に記載の医薬組成物。
【００１２】
５）請求項１に記載の整粒末と、制酸剤及び／又は塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬の粉末もしくは制酸剤及び／又は塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬を含む整粒末とを混合する工程を含む、２）に記載の医薬組成物の製造方法。
【００１３】
６）塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬がシメチジン、ファモチジン、ニザチジン及びラフチジンよりなる群から選ばれる１種以上である、５）に記載の製造方法。
【００１４】
７）制酸剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、アルミン酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムよりなる群から選ばれる１種以上である、５）に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明のＭＭＳＣ含有医薬組成物は、エチルセルロースという一般的な賦形剤を用いた整粒化という簡便な方法によって、ＭＭＳＣの分解が抑制された安定な製剤を提供することができる。この発明によって、ＭＭＳＣを制酸剤及び／又は塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮抗などと共に配合しても、ＭＭＳＣが分解されることがなく不快臭を有する硫黄化合物の発生を防止することができるという効果を奏する。
【００１６】
また本発明の製造方法は、混合分散工程、吸着工程及び攪拌型混合機の複数使用等の製造工程上の困難性を伴うことなく、上記のような効果を有する医薬組成を簡便に提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明においてエチルセルロースとは、セルロースのエチルエーテルを示し、医薬製剤用の賦形剤として一般に製造、市販されているものを用いることができる。またＭＭＳＣは、例えば米沢浜理薬品工業（株）から市販されているものを利用してもよく、あるいは特公昭３６−１３２０９号公報に記載された方法に従って合成し、利用してもよい。
【００１８】
本発明において、エチルセルロースとＭＭＳＣとを含む整粒末とは、ＭＭＳＣとエチルセルロースとを含む混合物を整粒機（例えばダルトン社製湿式連続整粒機：通称ペレッターなど）を用いて調製することのできる粒状粉末を示す。整粒前のエチルセルロースとＭＭＳＣとを含む混合物は、粉末混合機等を用いて調製すればよい。
【００１９】
エチルセルロースとＭＭＳＣの配合量は、エチルセルロースが整粒末重量に対して  １〜３０重量％、好ましくは  ５〜２０重量％である。またＭＭＳＣの配合量は、整粒末重量に対して  ３〜７０重量％、好ましくは５〜６０重量％、より好ましくは１０〜５０重量％である。
【００２０】
エチルセルロースとＭＭＳＣとを含む混合物には、エチルセルロース以外の薬学的に許容される担体、 賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、緩衝剤、安定化剤などを、必要に応じて組み合わせて添加することもできる。
【００２１】
本発明は、エチルセルロースとＭＭＳＣとを含む整粒末と制酸剤及び／又は塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬とを含む医薬組成物も提供する。
【００２２】
本発明において制酸剤とは胃酸を中和する塩基性の薬剤を示し、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、アルミン酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、特にメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好ましい。制酸剤の配合量は、医薬組成物全量に対して３〜７０重量％が好ましく、より好ましくは５〜６０重量％であり、特に好ましくは１０〜５０重量％である。
【００２３】
本発明において塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬とは、胃壁細胞の表面にあるヒスタミンＨ２受容体へのヒスタミンの結合を阻害して胃酸の分泌を抑制する薬剤のうち、塩基性を示すものであり、例えば、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン及びラフチジン等が挙げられ、特にシメチジンが好ましい。塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮の配合量は、医薬組成物全量に対して１〜５０重量％が好ましく、より好ましくは３〜４０重量％であり、特に好ましくは５〜３０重量％である。
【００２４】
本発明において、制酸剤及び／又は塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬は、それぞれ粉末のままあるいは整粒したものをエチルセルロースとＭＭＳＣとを含む整粒末と混合して、医薬組成物とすることができる。制酸剤及び／又は塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬の整粒は、制酸剤、塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬またはそれらの混合物を整粒機を用いて調製すればよい。
【００２５】
かかる医薬組成物の調製において、エチルセルロースとＭＭＳＣとを含む整粒末と制酸剤及び／又は塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬との混合の際、または制酸剤及び／又は塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬を含む整粒末の調製の際、他の薬学的に許容される担体を所望に応じて添加することができる。他の薬学的に許容される担体としては、例えば、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム、塩化ナトリウム、ブドウ糖、カオリン、珪酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、ポリビニルピロリドン、アルファー化デンプン、プルラン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖、カルメロースカルシウム、トウモロコシ澱粉等の崩壊剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等の滑沢剤；タール色素、三二酸化鉄等の着色剤；白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸、ステビア、アスパルテーム等の矯味剤；クエン酸ナトリウム等の緩衝剤；トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等の安定化剤の他、必要に応じてさらに矯臭剤、増量剤、界面活性剤、分散剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて添加することができる。
【００２６】
本発明のエチルセルロースとＭＭＳＣとを含む整粒末を含む医薬組成物の剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等を挙げることができる。
【００２７】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２８】
ＭＭＳＣ１５００ｇ、トウモロコシデンプン４００ｇ、エチルセルロース４５０ｇ、硬化油１３００ｇ、カルメロースカルシウム３５０ｇを高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレータ：パウレック社製）にて混合した。この混合物に、予め６０℃に加温したエタノール１１００ｇにモノステアリン酸グリセリン（ニッコールＭＧＳ−ＢＭＶ）５００ｇを溶解させた溶液を加えて練合し練合物を得た。この練合物をφ０．８mmのスクリーンを付けた押出造粒機（ペレッター：ダルトン社製）で造粒し、さらに造粒物を流動層乾燥機（フローコーター：フロイント社製）で乾燥した。乾燥物を１６メッシュのスクリーンを付けた整粒機（スピードミル：岡田精工社製）で整粒後、１６メッシュと６０メッシュの篩を用いて分級し、エチルセルロースとＭＭＳＣとを含む整粒末（整粒末Ａ）４５００ｇを得た。
【００２９】
次に、シメチジン３０００ｇ、ケイ酸アルミン酸マグネシウム６０００ｇ、マルチトール９０００ｇ、アスパルテーム３００ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム３００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１０００ｇ、銅クロロフィルナトリウム４ｇを高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレータ：パウレック社製）にて混合した。この混合物に精製水１９７０ｇとエタノール１９７０ｇとの混液を加えて練合し練合物を得た。この練合物をφ０．８mmのスクリーンを付けた押出造粒機（ペレッター：ダルトン社製）で造粒し、さらに造粒物を流動層乾燥機（フローコーター：フロイント社製）で乾燥した。乾燥物を１６メッシュのスクリーンを付けた整粒機（スピードミル：岡田精工社製）で整粒後、１６メッシュと６０メッシュの篩を用いて分級し、制酸剤及び塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬を含む整粒末（整粒末Ｂ）１９６０４ｇを得た。
【００３０】
４５０ｇの整粒末Ａと１９６０．４ｇの整粒末Ｂを混合機（Ｖ型混合機：ダルトン社製）で混合して、本発明の医薬組成物２４１０．４ｇを得た。
【実施例２】
【００３１】
ＭＭＳＣ２５００ｇ、トウモロコシデンプン１０００ｇ、エチルセルロース１０００ｇ、カルメロースカルシウム１０００ｇ及び硬化油２５００ｇを高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレータ：パウレック社製）にて混合した。この混合物に、予め６０℃に加温したエタノール２０００ｇにモノステアリン酸グリセリン５００ｇを溶解させた溶液を加えて練合し練合物を得た。この練合物をφ０．８mmのスクリーンを付けた押出造粒機（ペレッター：ダルトン社製）で造粒し、さらに造粒物を流動層乾燥機（フローコーター：フロイント社製）で乾燥した。乾燥物を１６メッシュのスクリーンを付けた整粒機（スピードミル：岡田精工社製）で整粒し、エチルセルロースとＭＭＳＣとを含む整粒末（整粒物Ｃ）８５００ｇを得た。
【００３２】
次に、シメチジン３０００ｇ、マルチトール３０００ｇ、結晶セルロース３０００ｇ、カルメロースカルシウム１０００ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース１０００ｇを高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレータ：パウレック社製）にて混合した。この混合物に精製水１０００ｇとエタノール１０００ｇの混液を加えて練合した。この練合物を１６メッシュのスクリーンを付けた整粒機（スピードミル：岡田精工社製）で破砕造粒し、さらに造粒物を流動層乾燥機（フローコーター：フロイント社製）で乾燥した。乾燥物を１６メッシュのスクリーンを付けた整粒機（スピードミル：岡田精工社製）で整粒し、塩基性のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬を含む整粒末（整粒末Ｄ）１１０００ｇを得た。
【００３３】
８５００ｇの整粒末Ｃと１１０００ｇの整粒末Ｄに結晶セルロース２３００ｇ、ステアリン酸マグネシウム２００ｇを加え、混合機（V型混合機：ダルトン社製）にて混合し、打錠用顆粒２２０００ｇを得た。この打錠用顆粒を直径８ｍｍ曲率半径１２ｍｍの杵を付けたロータリー式打錠機（AP~18：畑鉄工所）で１錠２２０ｍｇで打錠し、素錠を得た。精製水６０００ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース３２０ｇ、トリアセチン３２ｇ、酸化チタン２４ｇ、含水二酸化ケイ素２４ｇを溶解、分散させコーティング液とした。コーティング機（ハイコーター：フロイント社製）を用いて、素錠にコーティング液を噴霧、乾燥して、１錠あたり１０ｍｇコーティングし、さらにカルナウバロウで艶だしを行い、１錠２３０ｍｇの本発明品を得た。
【００３４】
＜試験例＞
１）比較例の調製
ＭＭＳＣ１５００ｇ、トウモロコシデンプン４００ｇ、硬化油１３００ｇ、カルメロースカルシウム３５０ｇを高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレータ：パウレック社製）にて混合した。この混合物に、予め６０℃に加温したエタノール１１００ｇにモノステアリン酸グリセリン（ニッコールＭＧＳ−ＢＭＶ）５００ｇを溶解させた溶液を加えて練合し練合物を得た。この練合物をφ０．８mmのスクリーンを付けた押出造粒機（ペレッター：ダルトン社製）で造粒し、さらに造粒物を流動層乾燥機（フローコーター：フロイント社製）で乾燥した。乾燥物を１６メッシュのスクリーンを付けた整粒機（スピードミル：岡田精工社製）で整粒後、１６メッシュと６０メッシュの篩を用いて分級し、ＭＭＳＣを含み、エチルセルロースを含まない整粒末（整粒末Ｅ）４０５０ｇを得た。
【００３５】
４０５ｇの整粒末Ｅと実施例１で調製した１９６０．４ｇの整粒末Ｂを混合機（Ｖ型混合機：ダルトン社製）で混合して、比較例である医薬組成物２３６５．４ｇを得た。
【００３６】
２）比較試験
実施例１及び上記１）で調製した組成物をそれぞれ透明なガラス瓶に入れ密栓後、５０℃の条件下で１ヶ月間保存したときの臭いの発生とＭＭＳＣの残存率（イニシャル値を１００％とする）について検討した。これらの結果を表１に示す。なお、臭いの発生は官能試験で評価を行い、強く臭いを感じたものを＋、感じなかったものを−で表示した。
【００３７】
【表１】
2007169195.tif 000002
【００３８】
シメチジン等のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬とＭＭＳＣを配合し、エチルセルロースを含有しない比較例では、５０℃の条件下で１ヶ月間保存したときＭＭＳＣの含量は低下し、臭いが発生した。一方、シメチジン等のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬とＭＭＳＣを配合し、さらにエチルセルロースを含有した実験例１では、臭いも感じずＭＭＳＣが安定であることが明らかであった。