(57)【要約】      （修正有）【課題】農薬又は医薬の製造原料として有用であるシアノピリジン類を、高収率で、安価かつ簡便に製造することができる方法を提供する。【解決手段】一般式（１）2007091627.tif 000009［式中、Ｒは、ハロゲン原子により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して水素原子又はハロゲン原子を示し、ただしそれらが同時に水素原子であることはない］で表されるハロゲン化シアノピリジン誘導体を、水素化触媒及び塩基の存在下、水素と反応させて、反応溶媒としてエーテル系溶媒又はエステル系溶媒を使用することを特徴とするシアノピリジンを製造する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2007091627.tif 000007
［式中、Ｒは、ハロゲン原子により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して水素原子又はハロゲン原子を示し、ただしそれらが同時に水素原子であることはない］
で表されるハロゲン化シアノピリジン誘導体を、水素化触媒及び塩基の存在下、水素と反応させて、上記ピリジン環の炭素原子に結合するハロゲン原子を水素原子で置換して、一般式（２）
【化２】
2007091627.tif 000008
［式中、Ｒは、上記で定義のとおりである］で表されるシアノピリジンを製造する方法において、反応溶媒としてエーテル系溶媒又はエステル系溶媒を使用することを特徴とするシアノピリジンを製造する方法。
【請求項２】
反応溶媒として、１又は２個のエーテル結合を有する炭素原子数４〜８の直鎖飽和炭化水素、或いは１又は２個のエーテル結合を環内に有する環員数５〜７の環式飽和炭化水素から選択されるエーテル系溶媒を使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反応溶媒として、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンを使用する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
反応溶媒として、酢酸のＣ1−Ｃ4アルキルエステルから選択されるエステル系溶媒を使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
反応溶媒として、酢酸エチルを使用する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
水素化触媒が、貴金属触媒である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
塩基が、アルカリ金属の水酸化物；アルカリ土類金属の水酸化物；アルカリ金属の炭酸塩；アルカリ金属の重炭酸塩；アルカリ金属；金属水素化物；アルコキシド；有機塩基；又は有機金属である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、農薬、液晶など機能性物質の中間体として有用なピリジン誘導体の製造方法であって、シアノピリジン誘導体のピリジン環に結合する１又は２個のハロゲン原子を、脱ハロゲン化によって水素原子で置換してシアノピリジン類を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−置換−３−シアノピリジン誘導体は、医薬品、農薬、液晶など機能性物質の中間体として有用な化合物である。この４−置換−３−シアノピリジン誘導体は、従来、ピリジン環の２，６位にハロゲン原子を有する４−置換−３−シアノピリジンから出発して、水素添加によりピリジン環上のハロゲン原子を除去することにより製造されており、このような製造方法としては、例えば、以下の方法が具体的に知られている。
【０００３】
ピリジン環の４位の置換基がトリフルオロメチル基の場合：
１）パラジウムカーボン触媒及びトリエチルアミンの存在下、溶媒としてメタノールを用い、２，６−ジクロロ−３−シアノ−４−トリフルオロメチルピリジンを水素と反応させて、３−シアノ−４−トリフルオロメチルピリジンを製造する方法［非特許文献１：Gerald F. Holland, J. Med. chem., 1967, 10, 149-154］；
２）塩化パラジウム触媒及び酢酸ナトリウムの存在下、溶媒としてメタノールを用い、２，６−ジクロロ−３−シアノ−４−トリフルオロメチルピリジンを水素と反応させて、３−シアノ−４−トリフルオロメチルピリジンを製造する方法［特許文献１：特開平７−１０８４１号］；
が知られている。
【０００４】
ピリジン環の４位の置換基がメチル基の場合：
３）パラジウムカーボン触媒及びトリエチルアミンの存在下、溶媒としてトルエンを用い、２，６−ジクロロ−３−シアノ−４−メチルピリジンを水素と反応させて、３−シアノ−４−メチルピリジンを製造する方法［特許文献２：特開平２００２−３２２１５２号］；
４）塩化パラジウム触媒及び酢酸ナトリウムの存在下、溶媒としてメタノールを用い、２，６−ジクロロ−３−シアノ−４−メチルピリジンを水素と反応させて、３−シアノ−４−メチルピリジンを製造する方法［非特許文献２：Journal of the Organic Chemistry, 1960, 25, 560］；
５）塩化パラジウム触媒及び酢酸ナトリウムの存在下、溶媒としてメタノールを用い、２，６−ジブロモ−３−シアノ−４−メチルピリジンを水素と反応させて、３−シアノ−４−メチルピリジンを製造する方法［非特許文献３：Journal of the Chemical Society Perkin Trans I, 1972, 2506］；
等が知られている。
【０００５】
しかし、非特許文献１及び特許文献１に記載の方法では、メタノール溶媒中で、触媒としてパラジウムカーボン又は塩化パラジウムを使用し、塩基としてトリエチルアミン又は酢酸ナトリウムの存在下、２，６−ジクロロ−３−シアノ−４−トリフルオロメチルピリジンを水素と反応させて３−シアノ−４−トリフルオロメチルピリジンを製造しているが、３−シアノ−４−トリフルオロメチルピリジンの収率は、それぞれ５０％程度と未だ満足できるものではない。低い収率の原因の一つは、脱ハロゲン化とともに、ピリジン環の還元及び／又はシアノ基の水素化といった副反応が生じるためである。
【０００６】
また、特許文献２に記載の方法では、２，６−ジクロロ−３−シアノ−４−メチルピリジンの脱クロル化について、トルエンなどの炭化水素を用いた場合にシアノ基の水素化が抑えられ、これまでのメタノール溶媒を用いる場合（非特許文献２及び３）に比べ収率が改善されると記載されているが、このトルエンを用いる方法を２，６−ジクロロ−３−シアノ−４−トリフルオロメチルピリジンに適用すると、脱クロロ化と共にピリジン環の還元が進行し、目的の３−シアノ−４−トリフルオロメチルピリジンの収率は改善することなくむしろ低下する。
【０００７】
【特許文献１】特開平７−１０８４１号公報
【特許文献２】特開平２００２−３２２１５２号
【非特許文献１】Gerald F. Holland, J. Med. Chem., 1967, 10, 149-154
【非特許文献２】Journal of the Organic Chemistry, 1960, 25, 560
【非特許文献３】Journal of the Chemical Society Perkin Trans I, 1972, 2506
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは、２及び／又は６位にハロゲン原子を有する３−シアノ−４−ハロアルキルピリジン誘導体について、水素添加によるピリジン環上のハロゲン原子の脱ハロゲン化を高収率で行うことを目的として鋭意研究を続けた結果、副反応を抑制して３−シアノ−４−ハロメチルピリジン類を高収率で製造できる方法を見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、一般式（１）
【００１０】
【化３】
2007091627.tif 000002
【００１１】
［式中、Ｒは、ハロゲン原子により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して水素原子又はハロゲン原子を示し、ただしそれらが同時に水素原子であることはない］
で表されるハロゲン化シアノピリジン誘導体を、水素化触媒及び塩基の存在下、水素と反応させて、上記ピリジン環の炭素原子に結合するハロゲン原子を水素原子で置換して、一般式（２）
【００１２】
【化４】
2007091627.tif 000003
【００１３】
［式中、Ｒは、上記で定義のとおりである］で表されるシアノピリジンを製造する方法において、反応溶媒としてエーテル系溶媒又はエステル系溶媒を使用することを特徴とするシアノピリジンを製造する方法に関する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の方法により、医薬品、農薬、液晶など機能性物質の中間体として有用なピリジン誘導体を、高収率で安価かつ簡便に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の方法において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子である。
【００１６】
本発明の方法において、ハロゲン原子により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基とは、１〜１３個の同一又は異なった前記「ハロゲン原子」によって置換された炭素数１〜６個の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、ブロモジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ヘプタフルオロイソプロピル、ノナフルオロブチル、ノナフルオロイソブチル、ウンデカフルオロペンチル、トリデカフルオロヘキシルなどのペルハロゲノアルキル基；ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチルなどのモノ−〜ポリ−ハロゲノアルキル基を挙げることができる。ハロゲン原子により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基は、好適には１〜７個の同一又は異なった前記「ハロゲン原子」により置換された炭素数１〜３個の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、より好適にはトリフルオロメチル、ジフルオロメチルである。
【００１７】
本発明の方法において、エーテル系溶媒とは、少なくとも１個のエーテル結合を有する直鎖飽和炭化水素又は環式飽和炭化水素から選択される１種類以上の溶媒を意味し、好適には、１又は２個のエーテル結合を有する炭素原子数４〜８の直鎖飽和炭化水素、例えば、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなど；ならびに１又は２個のエーテル結合を環内に有する環員数５〜７の環式飽和炭化水素、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロピランなどを挙げることができる。エーテル系溶媒は、好適にはテトラヒドロフラン及び１，２−ジメトキシエタンである。
【００１８】
本発明の方法において、エステル系溶媒とは、Ｃ1−Ｃ6アルキル−カルボン酸のＣ1−Ｃ6アルキルエステルを意味し、好適には酢酸のＣ1−Ｃ4アルキルエステル、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルなどを挙げることができる。エステル系溶媒は、好適には、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルであり、より好適には、酢酸エチルである。
【００１９】
本発明の方法においては、上記の溶媒を単独、又は２種類以上を組み合わせて用いることができる。好適な組み合わせの溶媒としては、エーテル系溶媒：エステル系溶媒の１：９９〜９９：１（v/v）の混合物、より好適には１０：９０〜９０：１０（v/v）の混合物を挙げることができる。特に好適には、１，２−ジメトキシエタンと酢酸エチルの５０：５０（v/v）混合物を挙げることができる。
【００２０】
本発明の方法を以下に説明する。
本発明の方法は、以下に記載する水素下触媒及び塩基の存在下、水素を反応させ脱クロル化する工程である。
【００２１】
【化５】
2007091627.tif 000004
【００２２】
式中、Ｒ、Ｘ1、及びＸ2は、上記で定義のとおりである。
【００２３】
本発明の方法における水素化触媒としては、金属触媒、金属酸化物もしくは金属硫化物、金属錯体など、水素化触媒として公知のものを広く使用することができ、例えば、貴金属触媒、ニッケル触媒及びコバルト触媒を使用することができる。好適にはパラジウム触媒、白金触媒等の貴金属触媒を用いることができる。活性炭、アルミナ等の担体に担持された担持貴金属触媒が、触媒を簡便に回収して再使用できることから特に好適であり、金属パラジウムが担体に担持された担持パラジウム触媒が最適である。
【００２４】
触媒の使用量については、ハロゲン化シアノピリジン誘導体１重量部に対して水素化触媒中の金属量が０．０５〜１．０重量％、好適には、０．１２５〜０．５０重量％であるような量の水素化触媒を用いるのが好ましい。
【００２５】
本発明の方法において、塩基は、反応により副生するハロゲン化水素の捕捉剤として用いられる。塩基としては、通常ｐH８以上を示す塩基であれば特に限定は無く、有機塩基及び無機塩基のいずれも使用することができ、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物；水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属の重炭酸塩類；ナトリウム及びカリウムのようなアルカリ金属類；水素化ナトリウム及び水素化カリウムのような金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムtert−ブトキシドのようなアルコキシド類；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン及びピリジンのような有機塩基類；又はメチルリチウム、ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、及びリチウムジイソプロピルアミドのような有機金属類などを挙げることができる。好適にはアルカリ金属の炭酸塩類及び有機塩基類、より好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及びトリエチルアミンを用いることができる。
【００２６】
塩基の使用量については、反応により副生するハロゲン化水素を捕捉するのに十分な量であればよい。具体的には、ハロゲン化シアノピリジン誘導体が分子中に有するハロゲン原子１当量に対して、１当量以上、好適には１〜３当量の塩基を用いることができる。
【００２７】
エーテル系溶媒及びエステル系溶媒としては、上述のような溶媒を単独又は２種類以上組み合わせて用いることができる。その量は、特に限定されるものではないが、容器効率及び操作性の観点から、ハロゲン化シアノピリジン誘導体１重量部に対して、例えば１〜２０重量部、好適には２〜１０重量部の溶媒を用いることができる。
【００２８】
本発明の方法は、具体的には、ハロゲン化シアノピリジン誘導体、水素化触媒、塩基及びエーテル系溶媒及び／又はエステル系溶媒を反応器中で混合し、水素ガスによる加圧下で反応させることによって、シアノピリジン誘導体のピリジン環上に結合する１又は２個のハロゲン原子を、脱ハロゲン化によって水素原子で置換させることによって行う。
【００２９】
本発明の方法において、水素化の圧力は、通常０．０５〜１０MPaであり、好適には０．１〜１．０MPaである。
【００３０】
反応温度は、通常−４０〜１００℃であり、好適には１０〜５０℃である。
【００３１】
また、反応時間は通常、０．５〜４８時間であり、好適には１〜１０時間である。
【００３２】
上記反応終了後、得られたシアノピリジン類は、常法に従って反応混合物から採取することができる。たとえば、反応混合物から触媒をろ過により除去した後、溶剤を留去することにより得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば蒸留、カラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【実施例】
【００３３】
以下に実施例を示して更に詳細に本発明を説明するが、本発明はそれらの実施例によって限定されるものではない。
【００３４】
実施例１
５００mlのナス型フラスコに２，６−ジクロロ−３−シアノ−４−トリフルオロメチルピリジン（８．０８ｇ、３３．５mmol）、トリエチルアミン（９．３ml、６６．７mmol）、７．５重量％パラジウムカーボン（含水率５０重量％）０．８ｇ、１，２−ジメトキシエタン（６０ml）を混合した後、フラスコ内を水素置換した。水素ガスの入った風船を装着して水素圧を０．１MPaに保持しながら、反応器内容物を室温下、４時間攪拌し反応させた。反応混合物を窒素置換後、セライト濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出）し、３−シアノ−４−トリフルオロメチルピリジン（４．１５ｇ、収率７１．９％）を得た。
【００３５】
３−シアノ−４−トリフルオロメチルピリジン
1H-NMR (500MHz) δ (ppm)：
9.10 (1H, s), 9.03 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.72 (1H, d, J=4.9 Hz)
【００３６】
実施例２
２００mlのナス型フラスコに２，６−ジクロロ−３−シアノ−４−トリフルオロメチルピリジン（１．０１ｇ、４．１９mmol）、炭酸ナトリウム（０．８９ｇ、８．４０mmol）、７．５重量％パラジウムカーボン（含水率５０重量％）０．１ｇ、１，２−ジメトキシエタン（２０ml）を混合した後、フラスコ内を水素置換した。水素ガスの入った風船を装着して水素圧を０．１MPaに保持しながら、室温下４時間攪拌した。反応混合物を窒素置換後、セライト濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出）し、３−シアノ−４−トリフルオロメチルピリジン（０．５８ｇ、収率８０．４％）を得た。
【００３７】
実施例３
５００mlのナス型フラスコに２，６−ジクロロ−３−シアノ−４−トリフルオロメチルピリジン（８．６９ｇ、３６．１mmol）、炭酸ナトリウム（７．６７ｇ、７２．４mmol）、７．５重量％パラジウムカーボン（含水率５０重量％）１．０ｇ、酢酸エチル（６０ml）を混合した後、フラスコ内を水素置換した。水素ガスの入った風船を装着して水素圧を０．１MPaに保持しながら、室温下５時間攪拌した。反応混合物を窒素置換後、セライト濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出）し、３−シアノ−４−トリフルオロメチルピリジン（４．８６ｇ、収率７８．４％）を得た。
【００３８】
比較例１（メタノール溶媒の例）
２００mlのナス型フラスコに２，６−ジクロロ−３−シアノ−４−トリフルオロメチルピリジン（２．４０ｇ、９．９６mmol）、トリエチルアミン（２．０２ｇ、２０.０mmol）、７．５重量％パラジウムカーボン（含水率５０重量％）０．２４ｇ、メタノール（２０ml）を混合した後、フラスコ内を水素置換した。水素ガスの入った風船を装着して水素圧を０．１MPaに保持しながら、室温下５時間攪拌した。反応混合物を窒素置換後、セライト濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：２で溶出）し、２−クロロ−３−シアノ−６−メトキシ−４−トリフルオロメチルピリジン（０．７７ｇ、３２．７％）と４−トリフルオロメチル―１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（０．７１ｇ、４０．８％）が得られ、目的とする３−シアノ−４−トリフルオロメチルピリジンは得られなかった。
【００３９】
２−クロロ−３−シアノ−６−メトキシ−４−トリフルオロメチルピリジン
1H NMR (500 MHz) δ (ppm)：
7.05 (1H, s), 4.08 (3H, s)
【００４０】
【化６】
2007091627.tif 000005
【００４１】
４−トリフルオロメチル―１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
1H NMR (500 MHz) δ (ppm)：
7,14 (1H, d, J=6.1 Hz), 4.86 (1H, brs), 3.35-3.24 (2H, m), 3.09-3.01 (1H, m), 2.15 (1H, dd, J=14.4, 2.8 Hz), 1.89-1.80 (1H, m)
【００４２】
【化７】
2007091627.tif 000006
【００４３】
比較例２（トルエン溶媒の例）
２００mlのナス型フラスコに２，６−ジクロロ−３−シアノ−４−トリフルオロメチルピリジン（２．４０ｇ、９．９６mmol）、トリエチルアミン（２．０２ｇ、２０.０mmol）、７．５重量％パラジウムカーボン（含水率５０重量％）０．２４ｇ、トルエン（２０ml）を混合した後、フラスコ内を水素置換した。水素ガスの入った風船を装着して水素圧を０．１MPaに保持しながら、室温下４時間攪拌した。反応混合物を窒素置換後、セライト濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：２で溶出）し、３−シアノ−４−トリフルオロメチルピリジン（０．８７ｇ、５０．８％）と４−トリフルオロメチル―１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（０．２９ｇ、１６．７％）が得られた。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明の方法により、農薬又は医薬の製造原料として有用であるシアノピリジン類を、高収率で、安価かつ簡便に製造することができる。