(57)【要約】【課題】  ＨＣＶポリメラーゼ酵素の阻害剤として使用される化合物の製造で使用される改善された方法および中間化合物を提供すること。【解決手段】  本発明は、式  【化１】2007056022.tif 000084の化合物の製造で使用される方法および化合物に関する。【選択図】図１
2007056022.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）
【化１】
2007056022.tif 000076
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、それぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−ＯＲ12a、−ＣＦ3、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから独立に選択され、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、−ＣＦ3、および−ＮＲ9Ｒ10から独立に選択され、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、そして
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数である］
の化合物の製造方法であって、
ａ）式（Ｖ）（式中、Ｒ1は、上記定義の通りである）の化合物を式（Ｘ）（式中、Ｒ13は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3、または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、該Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）の化合物の陰イオンで、処理して式（ＩＶ）の化合物を得ること、
【化２】
2007056022.tif 000077
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を加水分解して式（ＩＶ）（式中、Ｒ13は、水素である）の化合物を得ること、
ｃ）式（ＩＶ）の化合物を試薬の組合せで処理して式（ＩＩＩ）（式中、Ｐ1は、水素または適当な保護基であり、Ｒ14は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、該Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）の化合物を得ること、
【化３】
2007056022.tif 000078
ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物を酸または塩基で処理して式（ＩＩ）の化合物を得ること、および
【化４】
2007056022.tif 000079
ｅ）式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉｘａ）の化合物で処理して式（Ｉａ）の化合物を得ること
を含む上記方法。
【化５】
2007056022.tif 000080
【請求項２】
式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ1は、シクロペンチルである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ2aは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2bは、水素であり、
Ｒ2cは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ6は、水素であり、そして
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ2aおよびＲ2cは、−ＣＨ3であり、Ｒ2bは、水素である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉａ）の化合物は、
【化６】
2007056022.tif 000081
である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＶ）
【化７】
2007056022.tif 000082
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、−ＣＦ3、および−ＮＲ12aＲ12bから独立に選択され、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
Ｐ1は、水素または適当な保護基であり、そして
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数である］
の立体異性体の豊富な化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＶ）の化合物をキラル非ラセミ塩基で処理して、ジアステレオマー塩の混合物を形成すること、
ｂ）ジアステレオマー塩を互いに分離すること、および
ｃ）ジアステレオマー塩を式（ＩＶ）の立体異性体の豊富な化合物に変換すること
を含む上記方法。
【請求項８】
キラル非ラセミ塩基は、キラル非ラセミアミンである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
キラル非ラセミアミンは、ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール、シンコニジン、１−アミノインダン、ｔｅｒｔ−ロイシノール、２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、α−メチルベンジルアミン、および２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールから選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
キラル非ラセミアミンは、（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール、（−）−シンコニジン、（Ｒ）−１−アミノインダン、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ロイシノール、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン、および（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールから選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
キラル非ラセミアミンは、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＶ）
【化８】
2007056022.tif 000083
［式中、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、−ＣＦ3、および−ＮＲ12aＲ12bから独立に選択され、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
Ｒ13は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3、または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、該Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｐ1は、水素または適当な保護基であり、そして
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数である］
の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、そして
Ｒ13は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5およびＲ7は、−ＣＨ2ＣＨ3である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの結晶形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づき、参照よりその全体が本明細書に組み込まれている、２００５年８月２４日に出願した米国仮出願第６０／７１１,０４２号、２００６年４月４日に出願した第６０／７４４,２７３号、および２００６年６月１３日に出願した第６０／８０４,６４４号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリメラーゼ酵素の阻害剤として使用される化合物、およびその製造に使用される中間化合物を製造するための方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、フラビウイルス科（Ｆａｍｉｌｙ  Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）のヘパシウイルス属（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ  ｇｅｎｕｓ）に属す。これは、非Ａ型非Ｂ型ウイルス性肝炎の主要な病原因子であり、また輸血関連肝炎の主要原因であり、世界中の肝炎症例のかなりの割合を占める。急性ＨＣＶ感染は無症候性であることが多いが、症例のほぼ８０％は、慢性肝炎に至っている。ＨＣＶ感染の持続性は、これまで、エンベロープ・タンパク質Ｅ２の露出部位の高変異性を通じて宿主免疫学的監視から逃れる能力を有するということにより説明されてきた（Ｗｅｉｎｅｒ他、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１８０：８４２−８４８（１９９１年）、Ｗｅｉｎｅｒ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：３４６８−３４７２（１９９２年））。
【０００４】
ＨＣＶの持続感染は、慢性肝炎に関係し、最終的に、肝臓癌発生に関係するため、ＨＣＶ複製は、ＨＣＶ増殖を排除し、肝細胞癌を防止するための標的の１つである。残念なことに、ＨＣＶ感染の現在の治療法は、比較的有効性に乏しく、好ましくない副作用プロフィールを有することを特徴とする。したがって、ＨＣ複製を阻害するように設計された薬剤の発見を含む、この疾病を治療する分子の発見に対し集中的な努力がなされており、薬物適用に適した望ましいまたは改善された物理的および化学的特性を有するＨＣＶ  ＲｄＲｐ阻害剤である非ペプチド性小分子化合物に対するニーズは絶えずある。
【特許文献１】米国仮出願第６０／７１１,０４２号
【特許文献２】米国仮出願第６０／７４４,２７３号
【特許文献３】米国仮出願第６０／８０４,６４４号
【非特許文献１】Ｗｅｉｎｅｒ他、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１８０：８４２−８４８（１９９１年）
【非特許文献２】Ｗｅｉｎｅｒ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：３４６８−３４７２（１９９２年）
【特許文献４】米国特許出願第１０／７１８,３３７号
【特許文献５】米国特許出願第１１／２０４,２６９号
【非特許文献３】Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｅｓｉｓ」（３ｒｄ  ｅｄ．）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ  （１９９９年）
【非特許文献４】「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ、Ｐａ．、１５ｔｈ  Ｅｄ．（１９７５年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＨＣＶポリメラーゼ酵素の阻害剤として使用される化合物は、両方とも参照によりその全体を本明細書に組み込まれている、２００３年１１月１９日に出願した米国特許出願第１０／７１８,３３７号、および２００５年８月１５日に出願した米国特許出願第１１／２０４,２６９号において開示されている。本発明は、ＨＣＶポリメラーゼ酵素の阻害剤として有用な化合物の製造で使用される改善された方法および中間化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉａ）の化合物を製造する方法を提供し、
【化１】
2007056022.tif 000003
式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、それぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−ＯＲ12a、−ＣＦ3、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから独立に選択され、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、結合している炭素原子と共に、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、−ＣＦ3、および−ＮＲ9Ｒ10から独立に選択され、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数であり、
【０００７】
前記方法は、
ａ）式（Ｖ）（式中、Ｒ1は、上で定義されている通りである）の化合物を式（Ｘ）（式中、Ｒ13は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3、または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）の化合物の陰イオンで、処理して式（ＩＶ）の化合物を与えることと、
【化２】
2007056022.tif 000004
【０００８】
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を加水分解して式（ＩＶ）（式中、Ｒ13は、水素である）の化合物を与えることと、
【０００９】
ｃ）式（ＩＶ）の化合物を試薬の組合せで処理して式（ＩＩＩ）（式中、Ｐ1は、水素または適当な保護基であり、Ｒ14は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）の化合物を与えることと、
【化３】
2007056022.tif 000005
【００１０】
ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物を酸または塩基で処理して式（ＩＩ）の化合物を与えることと、
【化４】
2007056022.tif 000006
【００１１】
ｅ）式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉｘａ）の化合物で処理して式（Ｉａ）の化合物を与えることとを含む。
【化５】
2007056022.tif 000007
【００１２】
さらに、本明細書では、式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、それぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−ＯＲ12a、−ＣＦ3、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから独立に選択さ
れ、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、結合している炭素原子と共に、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、−ＣＦ3、および−ＮＲ9Ｒ10から独立に選択され、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数である、
そのような方法を提供する。
【００１３】
さらに、本明細書では、式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ1は、シクロペンチルであり、
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、それぞれ、水素、ハロゲン、およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、結合している炭素原子と共に、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、−ＣＦ3、および−ＮＲ12aＲ12bから独立に選択され、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数である、
そのような方法を提供する。
【００１４】
さらに、式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ1は、シクロペンチル基であり、
Ｒ2aは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2bは、水素であり、
Ｒ2cは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、
そのような方法を提供する。
【００１５】
他の態様では、式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ1は、シクロペンチル基であり、
Ｒ2aは、−ＣＨ3であり、
Ｒ2bは、水素であり、
Ｒ2cは、−ＣＨ3であり、
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、−ＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、−ＣＨ2ＣＨ3である、
そのような方法を提供する。
【００１６】
さらに他の態様では、式（Ｉａ）の化合物は（Ｉａａ）である、そのような方法を提供する。
【化６】
2007056022.tif 000008
【００１７】
さらに、本明細書には、式（Ｉａ）の化合物は（Ｉａｂ）である、そのような方法を含む。
【化７】
2007056022.tif 000009
【００１８】
さらに、本明細書では、式（Ｉａ）の化合物を製造する方法を提供し、
【化８】
2007056022.tif 000010
式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、それぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−ＯＲ12a、−ＣＦ3、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから独立に選択さ
れ、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、結合している炭素原子と共に、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、−ＣＦ3、および−ＮＲ12aＲ12bから独立に選択され、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数であり、
【００１９】
前記方法は、
ａ）式（ＩＶ）（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、本明細書で定義されている通りであり、Ｐ1は、水素または適当な保護基であり、Ｒ13は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル基）3、または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）の化合物を試薬の組合せで処理して式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ14は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3、または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）の化合物を与えることと、
【化９】
2007056022.tif 000011
【００２０】
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を酸または塩基で処理して式（ＩＩ）の化合物を与えることと、
【化１０】
2007056022.tif 000012
【００２１】
ｅ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＸａ）の化合物で処理して式（Ｉａ）の化合物を与えることとを含む。
【化１１】
2007056022.tif 000013
【００２２】
さらに他の態様では、式（ＩＩ）の化合物を製造する方法を提供し、
【化１２】
2007056022.tif 000014
式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、結合している炭素原子と共に、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、−ＣＦ3、および−ＮＲ9Ｒ10から独立に選択され、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数であり、
【００２３】
前記方法は、
ａ）式（Ｖ）（式中、Ｒ1は、式（Ｘ）の化合物の陰イオンと共に、上で定義されており、Ｒ13は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3、または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）の化合物を処理して式（ＩＶ）の化合物を与えることと、
【化１３】
2007056022.tif 000015
【００２４】
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を加水分解して式（ＩＶ）の化合物を与えることと（式中、Ｒ13は、水素である）、
【００２５】
ｃ）式（ＩＶ）の化合物を試薬の組合せで処理して式（ＩＩＩ）（式中、Ｐ1は、水素または適当な保護基であり、Ｒ14は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）の化合物を与えることと、
【化１４】
2007056022.tif 000016
【００２６】
ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物を酸または塩基で処理して式（ＩＩ）の化合物を与えることとを含む。
【化１５】
2007056022.tif 000017
【００２７】
さらに、本明細書では、式（ＩＩ）の化合物は、（ＩＩａ）であるか、
【化１６】
2007056022.tif 000018
または、式（ＩＩ）の化合物は、（ＩＩｂ）である、
【化１７】
2007056022.tif 000019
そのような方法を提供する。
【００２８】
さらに、本明細書では、式（ＩＩ）の化合物において、
Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、結合している炭素原子と共に、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、−ＣＦ3、および−ＮＲ12aＲ12bから独立に選択され、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数である、
上述の方法のうちのいずれかを含む。
【００２９】
さらに、本発明は、式（ＩＩ）の化合物において、
Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、−ＣＦ3、および−ＮＲ9Ｒ10から独立に選択され、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数である、
そのような上述の方法を含む。
【００３０】
さらに、式（ＩＩ）の化合物において、
Ｒ1は、シクロペンチル基であり、
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、−ＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、−ＣＨ2ＣＨ3であり、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、−ＣＦ3、および−ＮＲ12aＲ12bから独立に選択され、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択される、
上述の方法のうちのいずれかを含む。
【００３１】
さらに本発明の他の態様では、式（Ｉａ）の立体異性体の豊富な化合物を製造する方法を提供し、
【化１８】
2007056022.tif 000020
式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、それぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−ＯＲ12a、−ＣＦ3、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから独立に選択され、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、結合している炭素原子と共に、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、−ＣＦ3、および−ＮＲ9Ｒ10から独立に選択され、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数であり、
【００３２】
前記方法は、
ａ）式（ＩＶ）（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、前記のように定義され、Ｐ1は、水素または適当な保護基である）の化合物をキラル非ラセミ塩基で処理して、ジアステレオマー塩の混合物を与えることと、
【化１９】
2007056022.tif 000021
【００３３】
ｂ）前記ジアステレオマー塩を互いに分離することと、
ｃ）前記分離されたジアステレオマー塩を式（ＩＶ）の立体異性体の豊富な化合物に変換することと、
【００３４】
ｄ）式（ＩＶ）（式中、Ｒ13は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3、または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）の立体異性体の豊富な化合物を試薬の組合せで処理して式（Ｉｌｌ）（式中、Ｒ14は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3、または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）の立体異性体の豊富な化合物を与えることと、
【化２０】
2007056022.tif 000022
【００３５】
ｅ）式（ＩＩＩ）（式中、Ｐ1は、水素である）の立体異性体の豊富な化合物を酸または塩基で処理して式（ＩＩ）の立体異性体の豊富な化合物を与えることと、
【化２１】
2007056022.tif 000023
【００３６】
ｆ）式（ＩＩ）の立体異性体の豊富な化合物を式（ＩＸａ）の化合物で処理して式（Ｉａ）の立体異性体の豊富な化合物を与えることとを含む。
【化２２】
2007056022.tif 000024
【００３７】
さらに本発明の他の態様では、式（ＩＩ）の立体異性体の豊富な化合物を製造する方法を与え、
【化２３】
2007056022.tif 000025
式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、結合している炭素原子と共に、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、−ＣＦ3、および−ＮＲ12aＲ12bから独立に選択され、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数であり、
【００３８】
前記方法は、
ａ）式（ＩＶ）（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、前記のように定義され、Ｐ1は、水素または適当な保護基である）の化合物をキラル非ラセミ塩基で処理して、ジアステレオマー塩の混合物を与えることと、
【化２４】
2007056022.tif 000026
【００３９】
ｂ）前記ジアステレオマー塩を互いに分離することと、
ｃ）前記分離されたジアステレオマー塩を式（ＩＶ）の立体異性体の豊富な化合物に変換することと、
【００４０】
ｄ）式（ＩＶ）（式中、Ｐ1は、水素または適当な保護基であり、Ｒ13は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3、または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）の立体異性体の豊富な化合物を試薬の組合せで処理して式（Ｉｌｌ）（式中、Ｒ14は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3、または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6基アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）の立体異性体の豊富な化合物を与えることと、
【化２５】
2007056022.tif 000027
【００４１】
ｅ）式（ＩＩＩ）（式中、Ｐ1は、水素である）の立体異性体の豊富な化合物を塩基で処理して式（ＩＩ）の立体異性体の豊富な化合物を与えることとを含む。
【化２６】
2007056022.tif 000028
【００４２】
さらに本発明の他の態様では、式（ＩＶ）の立体異性体の豊富な化合物を製造する方法を提供し、
【化２７】
2007056022.tif 000029
式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、結合している炭素原子と共に、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、−ＣＦ3、および−ＮＲ12aＲ12bから独立に選択され、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
Ｐ1は、水素または適当な保護基であり、
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数であり、
【００４３】
前記方法は、
ａ）式（ＩＶ）の化合物をキラル非ラセミ塩基で処理して、ジアステレオマー塩の混合物を形成することと、
ｂ）前記ジアステレオマー塩を互いに分離することと、
ｃ）前記ジアステレオマー塩を式（ＩＶ）の立体異性体の豊富な化合物に変換することとを含む。
【００４４】
また、本明細書は、上述の方法のどれかを含み、前記キラル非ラセミ塩基は、キラル非ラセミアミンであり、前記キラル非ラセミアミンは、ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール、シンコニジン、１−アミノインダン、ｔｅｒｔ−ロイシノール、２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、α−メチルベンジルアミン、および２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールから選択され、前記キラル非ラセミアミンは、（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール、（−）−シンコニジン、（Ｒ）−１−アミノインダン、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ロイシノール、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン、および（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールから選択され、前記キラル非ラセミアミンは、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールである。
【００４５】
本発明のさらに他の態様では、式（ＩＶ）の化合物を提供するが、但し、
【化２８】
2007056022.tif 000030
式中、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、結合している炭素原子と共に、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、−ＣＦ3、および−ＮＲ12aＲ12bから独立に選択され、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
Ｒ13は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3、または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｐ1は、水素または適当な保護基であり、
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数である。
【００４６】
さらに、式中、Ｐ1は、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているそのような化合物を含む。
【００４７】
さらに、式中、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、結合している炭素原子と共に、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
Ｒ11は、−ＣＮであり、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
Ｒ13は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3、または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｐ1は、水素または適当な保護基であり、
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数である、
そのような化合物も含む。
【００４８】
さらに他の態様では、式中、
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、
そのような化合物を含む。
【００４９】
さらに、本明細書では、式中、
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、−ＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、−ＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒ13は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである、
そのような化合物を提供する。
【００５０】
本発明のさらに他の態様では、以下の式の化合物を提供する。
【化２９】
2007056022.tif 000031
【００５１】
さらに、本明細書では、式中、Ｐ1は、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール
基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、
そのような化合物を含む。
【００５２】
本発明のさらに他の態様では、以下の式の化合物を提供する。
【化３０】
2007056022.tif 000032
【００５３】
さらに、本明細書では、式中、Ｐ1は、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される
少なくとも１つの置換基で置換されている、
そのような化合物を含む。
【００５４】
本発明の他の態様では、以下の式の化合物を与え、
【化３１】
2007056022.tif 000033
式中、
Ｐ1は、水素または適当な保護基であり、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、結合している炭素原子と共に、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
Ｒ11は、−ＣＮであり、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数であり、
Ａ+は、適当な対イオンである。
【００５５】
さらに、本明細書では、式中、Ｐ1は、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、
そのような化合物を含む。
【００５６】
さらに、本明細書は、式中、
Ｐ1は、水素であり、
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ａ+は、適当な対イオンである、
そのような化合物も含む。
【００５７】
さらに、前記適当な対イオンは、アミン塩基から誘導され、前記アミン塩基は、ジシクロヘキシルアミンであるか、前記アミン塩基は、キラル非ラセミアミン塩基である、上述の化合物のいずれかを含む。
【００５８】
さらに、本明細書は、前記キラル非ラセミアミンは、ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール、シンコニジン、１−アミノインダン、ｔｅｒｔ−ロイシノール、２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、α−メチルベンジルアミン、および２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールのうちの１つの鏡像異性体から選択されるか、前記キラル非ラセミアミン塩基は、（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール、（−）−シンコニジン、（Ｒ）−１−アミノインダン、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ロイシノール、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、α−メチルベンジルアミン、および（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールから選択されるか、前記キラル非ラセミアミン塩基は、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールである、
そのような化合物を含む。
【００５９】
本発明のさらに他の態様では、式（ＩＩＩａ）の化合物を提供し、
【化３２】
2007056022.tif 000034
式中、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、結合している炭素原子と共に、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、−ＣＦ3、および−ＮＲ9Ｒ10から独立に選択され、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
Ｐ1は、水素または適当な保護基であり、
Ｒ14は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数である。
【００６０】
さらに、本明細書では、式中、Ｐ1は、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、
そのような化合物を含む。
【００６１】
さらに、本明細書は、式中、
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｐ1は、水素であり、
Ｒ14は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである、
そのような化合物も含む。
【００６２】
さらに、本明細書は、式中、
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、−ＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、−ＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｐ1は、水素であり、
Ｒ14は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである、
そのような化合物も含む。
【００６３】
本発明のさらに他の態様では、式（ＩＩＩｂ）の化合物を提供し、
【化３３】
2007056022.tif 000035
式中、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、結合している炭素原子と共に、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、−ＣＦ3、および−ＮＲ9Ｒ10から独立に選択され、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
Ｐ1は、水素または適当な保護基であり、
Ｒ14は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数である。
【００６４】
さらに、本明細書では、式中、Ｐ1は、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、そのような化合物を含む。
【００６５】
さらに、本明細書は、式中、
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｐ1は、水素であり、
Ｒ14は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである、
そのような化合物も含む。
【００６６】
さらに、本明細書は、式中、
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、−ＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、−ＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｐ1は、水素であり、
Ｒ14は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである、
そのような化合物も含む。
【００６７】
本発明のさらに他の態様では、以下の式の化合物を与え、
【化３４】
2007056022.tif 000036
式中、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、−ＣＦ3、および−ＮＲ9Ｒ10から独立に選択され、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
Ｒ14は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数である。
【００６８】
さらに、本明細書は、式中、
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、
そのような化合物も含む。
【００６９】
さらに、本明細書は、式中、
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、−ＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、−ＣＨ2ＣＨ3である、
そのような化合物も含む。
【００７０】
本発明のさらに他の態様では、以下の式の化合物を提供し、
【化３５】
2007056022.tif 000037
式中、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、結合している炭素原子と共に、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、−ＣＦ3、および−ＮＲ9Ｒ10から独立に選択され、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
Ｒ14は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数である。
【００７１】
さらに、本明細書は、式中、
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、
そのような化合物も含む。
【００７２】
さらに、本明細書は、式中、
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、−ＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、−ＣＨ2ＣＨ3である、
そのような化合物も含む。
【００７３】
本発明のさらに他の態様では、式（Ｉｅ）の化合物を製造する方法を提供し、
【化３６】
2007056022.tif 000038
式中、
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、それぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−ＯＲ12a、−ＣＦ3、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから独立に選択され、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、結合している炭素原子と共に、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、−ＣＦ3、および−ＮＲ12aＲ12bから独立に選択され、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数であり、
【００７４】
前記方法は、式（ＩＩａ）（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は上文に定義されている通りである）の化合物を、式（ＩＸａ）の化合物で処理し、
【化３７】
2007056022.tif 000039
式（Ｉｅ）の化合物を与えることを含む。
【００７５】
さらに、本明細書は、式中、
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、それぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−ＯＲ12a、−ＣＦ3、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから独立に選択され、
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択される、
そのような方法も含む。
【００７６】
さらに、本明細書は、式中、
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、それぞれ、水素、ハロゲン、およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、−ＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、−ＣＨ2ＣＨ3である、
そのような方法も含む。
【００７７】
本発明のさらに他の態様では、式（Ｉｆ）の化合物を製造する方法を与え、
【化３８】
2007056022.tif 000040
式中、
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、それぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−ＯＲ12a、−ＣＦ3、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから独立に選択され、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、結合している炭素原子と共に、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、−ＣＦ3、および−ＮＲ12aＲ12bから独立に選択され、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数であり、
【００７８】
前記方法は、式（ＩＩａ）（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は上文に定義されている通りである）の化合物を、式（ＩＸａ）の化合物で処理し、
【化３９】
2007056022.tif 000041
式（Ｉｆ）の化合物を与えることを含む。
【００７９】
さらに、本明細書は、式中、
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、それぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−ＯＲ12a、−ＣＦ3、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから独立に選択され、
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択される、
そのような方法も含む。
【００８０】
さらに、本明細書は、式中、
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、それぞれ、水素、ハロゲン、およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、−ＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、−ＣＨ2ＣＨ3である、
そのような方法も含む。
【００８１】
本明細書では、さらに、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの結晶形態を提供する。前記結晶形態は、約７.１、または約１２.１、または約１６.１、または約１７.５、または約２３.５の内から選択される、角度２θを単位として表される、粉末Ｘ線回折パターン内の特性ピークの１つを示す。
【００８２】
さらに他の態様では、約７.１および約１２.１、または約７.１および約１６.１、または約７.１および約１７.５、または約７.１および約２３.５、または約１２.１および約１６.１、または約１２.１および約１７.５、または約１２.１および約２３.５、または約１６.１および約１７.５、または約１６.１および約２３.５、または約１７.５および約２３.５のうちから選択される、角度２θを単位として表される、粉末Ｘ線回折パターン内の特性ピークを示す、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの結晶形態を提供する。
【００８３】
さらに他の態様では、約７.１、約１２.１、および約１６.１、または約７.１、約１２.１、および約１７.５、または約７.１、約１２.１、および約２３.５、または約１２.１、約１６.１、および約１７.５、または約１２.１、約１６.１、および約２３.５、または約１６.１、約１７.５、および約２３.５、または約７.１、約１７.５、および約２３.５、または約７.１、約１２.１、および約２３.５、または約７.１、約１６.１、および約２３.５のうちから選択される、角度２θを単位として表される、粉末Ｘ線回折パターン内の特性ピークを示す、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの結晶形態を提供する。
【００８４】
本明細書では、さらに、約７.１、約１２.１、約１６.１、約１７.５、および約２３.５のうちから選択される、角度２θを単位として表される、粉末Ｘ線回折パターン内の特性ピークを示す、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの結晶形態を提供する。
【００８５】
本明細書では、さらに、約１５４.６、約１５３.０、約１５１.２、約１４６.４、約１４６.０、約１２１.６、約１２０.４、約１１９.７、約１１８.８、約１１０.２、約１００.７、および約１００.３の、ｐｐｍを単位として表される、固体状態ＮＭＲスペクトルの特性ピークを示す、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの結晶形態を提供する。
【００８６】
他の実施形態では、約１６２℃から約１６５℃までの範囲の溶融温度を示す、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの結晶形態を提供する。
【００８７】
さらに、本明細書では、上述の固体状態ＮＭＲスペクトルにおける任意の個数の特性ピークの組合せを示す、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの結晶形態を提供する。例えば、一実施形態では、約７.１の、角度２θを単位として表される、粉末Ｘ線回折パターン内の特性ピーク、および約１５４.６の、ｐｐｍを単位として表される、固体状態ＮＭＲスペクトルにおけるピークを示す、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの結晶形態を提供する。
【００８８】
さらに別の実施形態では、約７.１の、角度２θを単位として表される、粉末Ｘ線回折パターン内の特性ピーク、約１５４.６の、ｐｐｍを単位として表される、固体状態ＮＭＲスペクトルにおけるピーク、および約１６２℃から約１６５℃までの範囲の溶融温度を示す、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの結晶形態を提供する。
【００８９】
本発明は、さらに、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染したヒトなどの哺乳類のＨＣＶを治療する方法に関するものであり、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの一定量の結晶形態、またはＨＣＶの治療に有効な、薬剤として許容されるその塩を前記哺乳類に投与することを含む。他の実施形態では、そのような方法を提供し、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの前記結晶形態は、約７.１、または約１２.１、または約１６.１、または約１７.５、または約２３.５のうちから選択される、角度２θを単位として表される、粉末Ｘ線回折パターン内の特性ピークの１つを示す。
【００９０】
本発明の他の態様では、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染しているヒトなどの哺乳類を治療する方法を提供し、この方法は、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの、Ｃ型肝炎ウイルス阻害量の結晶形態、または薬剤として許容されるその塩を前記哺乳類に投与することを含む。他の実施形態では、そのような方法を提供し、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの前記結晶形態は、約７.１、または約１２.１、または約１６.１、または約１７.５、または約２３.５のうちから選択される、角度２θを単位として表される、粉末Ｘ線回折パターン内の特性ピークの１つを示す。
【００９１】
さらに、本明細書では、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの結晶形態、または薬剤として許容されるその塩、および薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物を提供する。他の実施形態では、そのような薬剤組成物を提供し、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの前記結晶形態は、約７.１、または約１２.１、または約１６.１、または約１７.５、または約２３.５のうちから選択される、角度２θを単位として表される、粉末Ｘ線回折パターン内の特性ピークの１つを示す。
【００９２】
さらに、本発明は、ヒトなどの哺乳類のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を治療するための薬剤組成物を提供し、これは、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの一定量の結晶形態、または感染した哺乳類のＣ型肝炎ウイルスの治療に有効な、薬剤として許容されるその塩、および薬剤として許容される担体を含む。他の実施形態では、そのような薬剤組成物を提供し、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの前記結晶形態は、約７.１、または約１２.１、または約１６.１、または約１７.５、または約２３.５のうちから選択される、角度２θを単位として表される、粉末Ｘ線回折パターン内の特性ピークの１つを示す。
【００９３】
本発明は、さらに、ヒトなどのＣ型肝炎ウイルス感染哺乳類のＨＣＶ複製を阻害する方法も対象とし、この方法は、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの、Ｃ型肝炎ウイルス複製阻害量の結晶形態、または薬剤として許容されるその塩を前記哺乳類に投与することを含む。他の実施形態では、そのような方法を提供し、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの前記結晶形態は、約７.１、または約１２.１、または約１６.１、または約１７.５、または約２３.５のうちから選択される、角度２θを単位として表される、粉末Ｘ線回折パターン内の特性ピークの１つを示す。
【００９４】
本発明は、さらに、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの結晶形態、または薬剤として許容されるその塩を、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染を患っている哺乳類を治療するための薬品の製造で使用することにも関係する。この薬品は、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの、Ｃ型肝炎ウイルス阻害量の結晶形態、または薬剤として許容されるその塩、および薬剤として許容される１つまたはそれ以上の担体を含むことができる。他の実施形態では、そのような薬品を提供し、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの前記結晶形態は、約７.１、または約１２.１、または約１６.１、または約１７.５、または約２３.５のうちから選択される、角度２θを単位として表される、粉末Ｘ線回折パターン内の特性ピークの１つを示す。
【００９５】
本明細書で使用されているように、「含有する」および「含む」という用語は、開かれた、限定されない意味で使用される。
【００９６】
本明細書で使用されている「水素」という用語は、置換基「−Ｈ」を意味する。
【００９７】
本明細書で使用されている「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖部分を持ち、１から６個までの炭素原子を含む、飽和一価炭化水素基を意味する。このような基の例は、限定はしないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含む。
【００９８】
本明細書で使用される「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」という用語は、合計３から８個までの炭素環原子を有する、飽和した、もしくは部分的に飽和した単環、縮合多環、またはスピロ多環系環状構造を意味する。例示的なシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ダマンチン（ｄａｍａｎｔｉｎ）、および類似の基を含む。本明細書で使用されている「シクロペンチル」という用語は、５個の炭素原子と９個の水素原子とからなるシクロアルキル基を意味し、化学式
【化４０】
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により表すことができる。
【００９９】
本明細書で使用されている「Ｃ6〜Ｃ10アリール」という用語は、芳香族炭化水素から１個の水素を取り除き、合計６から１０個の炭素原子を含む基を意味する。本明細書で使用されている「フェニル」という用語および「Ｐｈ」という記号は、Ｃ6Ｈ5基を指す。
本明細書で使用されている「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。「フルオロ」は、フッ素を意味し、「クロロ」は、塩素を意味し、「ブロモ」は、臭素を意味し、「ヨード」は、ヨウ素を意味する。
【０１００】
「シアノ」という用語は、炭素原子と窒素原子との間に三重結合がある−Ｃ≡Ｎ基を意味する。シアノ基は、本明細書では「−ＣＮ」とも書く。
「トリフルオロメチル」という用語は、−ＣＦ3基を意味する。
【０１０１】
本明細書で使用されている「処理（する）」という用語は、１つの化学的変換または一連の化学的変換に関して、２つまたはそれ以上の反応物質を互いに接触させて化学反応、化学変化、または化学的変換を引き起こせる１つまたはそれ以上の化学的方法を指す。例えば、反応物質ＡおよびＢを互いに接触させて、新しい化合物Ｃを与える場合、Ａは、Ｂで「処理され」Ｃを与えたといわれる。
【０１０２】
本明細書で使用されている「保護する」という用語は、化合物中の官能基が非反応官能基により選択的にマスクされ、（複数の）選択的反応が前記化合物上の他のどこかの部位で生じるようにする方法を指す。このような非反応官能基は、本明細書では「保護基」と呼ばれる。例えば、本明細書で使用されている「ヒドロキシル保護基」という用語は、ヒドロキシル基（−ＯＨ）の反応性を選択的にマスクすることができる基を指す。本明細書で使用されている「適当な保護基」という用語は、本発明の化合物を製造する際に有用な保護基を指す。このような基は、一般に、件の化合物の他の部分に干渉しない穏やかな反応を使用して選択的な導入および除去を行うことができる。本発明の方法および手法で使用するのに適している保護基は、当業者に知られている。例えば、ダマンチ（ｄａｍａｎｔｉ）（−ＯＨ）基に適している保護基は、限定はしないが、トリアルキルシリルエーテル（−Ｓｉ（ＣＨ3）3など）、アルキルエーテル（−ＣＨ3など）、非置換および置換ベンジルエーテル（−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5およびパラメトキシベンジルエーテルなど）を含む。このような保護基の化学的特性、その導入の手法、およびその除去は、例えば、Ｔ.Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ.Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（３ｒｄ  ｅｄ.）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９年）に記載されている。本明細書で使用されている「脱保護する」、「脱保護された」、または「脱保護」という用語は、化合物から保護基を除去する方法を指すことを意図されている。
【０１０３】
本明細書で使用されている「加水分解する」、「加水分解の」、「加水分解」、および「加水分解された」という用語は、すべて、エステル、アミド、またはその両方が、酸性または塩基性水溶液のいずれかに存在するような、プロトン（Ｈ+）またはヒドロキシルアニオン（−ＯＨ）の作用を通じて、対応するカルボン酸誘導体に変換される化学反応を意味し、それを指す。
【０１０４】
本明細書で使用されている「脱離基」という用語は、一般に、求核置換反応を結合先の原子のところで生じさせる化学的官能基を指す。例えば、化学式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、または複素環である）の酸塩化物では、−Ｃｌ基は、一般に、脱離基と呼ばれるが、これは、求核置換反応を結合先のカルボニル炭素のところで生じさせるからである。適当な脱離基は、当業者に知られており、カルボジイミドなどの化合物との反応により活性化されたハロゲン化合物、芳香族複素環、シアノ、アミノ基（一般に、酸性条件の下で）、アンモニウム基、アルコキシド基、カルボネート基、ダマント（ｄａｍａｎｔ）、およびダマンチ（ｄａｍａｎｔｉ）基を含むことができる。例えば、適当な脱離基は、限定はしないが、（場合により、ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの添加物の存在する中で）ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドと反応させられた塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアノ、イミダゾール、およびダマンチ（ｄａｍａｎｔｉ）基を含むことができる。
【０１０５】
「試薬の組合せ」という用語は、所望の化学反応に影響を及ぼすために使用できる、化学試薬、または必要ならば複数の試薬を意味する。特定の試薬、または試薬の組合せの選択は、当業者によく知られている複数の要因によって決まり、限定はしないが、試薬の素性、試薬中の他の官能基の存在、特定の化学反応で使用される１つまたはそれ以上の溶媒、化学反応が実行される温度、および所望の化学反応生成物の１つまたはそれ以上の精製法を含む。特定の化学反応に影響を及ぼすために必要な試薬、または試薬の組合せの選択は、当業者の知識の範囲内にあり、そのような選択は、過度の実験をすることなく行うことができる。本発明では、式（ＩＶ）の化合物は、例えば、マロン酸エステルなどの、マロン酸塩誘導体の陰イオンにより処理することができる。例えば、式（ＩＶ）の化合物をマロン酸エチルマグネシウムなどのマロン酸マグネシウムエステルで処理して式（ＩＩＩ）の化合物を与えることができる。このような場合、マロン酸マグネシウムエステルは、「試薬」と呼ばれる。マロン酸マグネシウムエステルがｉｎ  ｓｉｔｕで製造され、分離またはさらに精製を行うことなく使用された場合、これは、「試薬の組合せ」と呼ばれる。
【０１０６】
本明細書で使用されている「塩基」という用語は、いわゆるブレンステッド−ロウリーの塩基を意味する。ブレンステッド−ロウリーの塩基は、反応混合物中に存在する酸からプロトン（Ｈ+）を受容することができる試薬である。ブレンステッド−ロウリーの塩基の例は、限定はしないが、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化カリウム、および炭酸セシウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ピロリドン、ピペリジン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、およびイミダゾールなどの有機塩基を含む。
【０１０７】
「酸」という用語は、本明細書で使用されているように、適当なブレンステッド−ロウリーの酸とルイスの酸の両方を指す。ブレンステッド−ロウリーの酸は、反応混合物中に存在する塩基にプロトン（Ｈ+）を供与することができる化合物または試薬である。ブレンステッド−ロウリーの酸は、無機酸と有機酸の両方を含む。無機酸は、限定はしないが、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、および硝酸を含む。有機酸は、限定はしないが、スルホン酸（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、およびトシル酸など）、およびカルボン酸（ギ酸、酢酸、および安息香酸）を含む。ルイスの酸は、対応するルイスの塩基から電子対を受容し、いわゆる配位結合によるルイスのアダクトを形成する化合物である。ルイスの塩基は、電子対を対応するルイスの酸に供与することができる化合物である。適当なルイスの酸は、限定はしないが、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化チタン（ＩＩ）、塩化チタン（ＩＶ）、塩化スズ（ＩＩ）、および塩化スズ（ＩＶ）を含む。
【０１０８】
本明細書で使用されている「キラル非ラセミ塩基」は、鏡像異性形態で存在する可能性があり、対応する反対の鏡像異性体では等量存在しない塩基化合物を意味する。例えば、化合物２−フェニルグリシノールは、立体配置が反対の２つの鏡像異性体、いわゆる（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体として存在する。（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体が等量存在している場合、このような混合物は、「ラセミ」であるという。しかし、存在する一方の鏡像異性体が存在する他方の鏡像異性体よりも多い場合、この混合物は、「非ラセミ」であるという。
【０１０９】
「立体異性体」という用語は、同一の化学組成を有するが、空間内の原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。特に、「鏡像異性体」という用語は、互いの重ね合わせ不可能な鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。本明細書で使用されている「ラセミ」または「ラセミ混合物」という用語は、特定の化合物の鏡像異性体の１：１混合物を指す。他方、「ジアステレオマー」という用語は、２つまたはそれ以上の不斉中心を含み、互いの鏡像でない立体異性体の対の間の関係を指す。
【０１１０】
本明細書で使用される「立体化学的に豊富な」生成物という用語は、特定の立体異性体が他の可能な立体異性生成物に関して統計的に有意に多い量として存在する反応生成物を指す。例えば、一方の鏡像異性体を他方の鏡像異性体よりも多く含む生成物は、立体化学的に豊富な生成物をなす。同様に、一方のジアステレオ異性体を他方のジアステレオ異性体よりも多く含む生成物も、立体化学的に豊富な生成物をなす。本明細書に記載されている手法および方法は、「立体化学的に豊富な」生成物を与えるという。このような場合、本明細書に記載されている手法および方法は、可能なすべての立体異性体がほぼ等量存在する立体異性化合物の混合から始まり、少なくとも１つの立体異性体が他方の立体異性体よりも統計的に有意に多い量として存在する生成物を与える。
【０１１１】
本明細書で使用されている「ジアステレオマーの」という用語は、２つまたはそれ以上の不斉中心を含み、互いの重ね合わせ不可能な鏡像である立体異性体の対の間の関係を指す。本明細書で使用されている「ジアステレオマー塩」、または複数の「ジアステレオマー塩」という語句は、ジアステレオマー化合物の塩を意味するが、但し、「ジアステレオマー」は、本明細書で定義されているとおりである。
【０１１２】
本明細書で使用されている「ラセミ」という用語は、１：１の比の鏡像異性体を含む組成物を意味する。本明細書で使用されている「キラル（ｓｃａｌｅｍｉｃ）」という用語は、不等量の鏡像異性体を含む組成物を意味する。例えば、本発明の化合物の（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体の１：１混合物を含む組成物は、ラセミ組成物または混合物と呼ばれる。さらに例えば、本発明の化合物の（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体の２：１混合物を含む組成物は、キラル組成物または混合物と呼ばれる。特に、本発明の手法は、本発明のラセミ化合物から本発明のキラル化合物を製造するために都合良く使用できることが考えられる。
【０１１３】
「分解」および「分解する」という用語は、特定の化合物の２つの鏡像異性体を含むラセミ混合物などの立体異性体の混合物から立体異性化合物を物理的に分離する手法を意味する。本明細書で使用されているように、「分解」および「分解すること」は、部分的分解と完全分解の両方を含むことが意図されている。
【０１１４】
本明細書で使用されている「分離する」、または「分離された」という用語は、少なくとも２つの異なる化合物を互いに物理的に分離する方法を意味する。例えば、化学反応が生じ、少なくとも２つの生成物（Ａ）および（Ｂ）を生成した場合、（Ａ）と（Ｂ）の両方を互いから分離する方法は、（Ａ）および（Ｂ）を「分離すること」といわれる。特に、本発明の分離は、当業者に知られており、本明細書で説明されている、分析法により決定されるとおり部分的または完全とすることができることが考えられる。
【０１１５】
本明細書で使用されている「変換する」という用語は、１つまたはそれ以上の出発物質との化学反応を発生させ、異なる化学生成物を生成することを意味する。例えば、化学反応物質（Ａ）および（Ｂ）が互いに反応させられ、生成物（Ｃ）を生成する場合、出発物質（Ａ）および（Ｂ）は、生成物（Ｃ）に「変換された」ということができるか、（Ａ）は、（Ｃ）に「変換された」ということができるか、（Ｂ）は、（Ｃ）に「変換された」ということができる。
【０１１６】
本明細書で使用されている「適当な対イオン」という用語は、錯体全体または塩が中性電荷を有するように本発明の１つまたはそれ以上の化合物中に存在するイオンと反対の符号の電荷を有する１つまたはそれ以上のイオンを意味する。例えば、本発明の化合物が、全体として負の単位（−１）電荷を含む場合、適当な対イオンは、全体として正の単位（＋１）電荷を有するイオンとなり、錯体または塩に対し全体として中性の電荷を与える。適当な正（＋）の対イオンの例は、限定はしないが、ナトリウムイオン（Ｎａ+）、カリウムイオン（Ｋ+）、セシウムイオン（Ｃｓ+）、およびプロトン化アミン（プロトン化トリエチルアミン、プロトン化ジシクロヘキシルアミン、プロトン化モルホリン、またはプロトン化ピリジンなど）を含む。それとは別に、本発明の化合物が、全体として正の単位（＋１）電荷を含む場合、適当な対イオンは、全体として負の単位（−１）電荷を有するイオンとなり、錯体または塩に対し全体として中性の電荷を与える。適当な負（−）の対イオンは、限定はしないが、フッ化物（Ｆ-）、塩化物（Ｃｌ-）、臭化物（Ｂｒ-）、ヨウ化物（Ｉ-）、水酸化物（-ＯＨ）、およびアセテート（-Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）を含む。また、本発明の手法で使用される化合物を含む、本発明の化合物中の適当な対イオンは、関連付けられた複数の単一電荷を有することができる可能性もある。例えば、本発明の化合物が負の単位（−１）電荷を含む場合、適当な対イオンは、プラス２（＋２）電荷を含むことができ、負の単位電荷を有する本発明の２つの化合物は、１つの適当な対イオンに関連付けられる。複数の正電荷を有する適当な対イオンの例は、限定はしないが、カルシウム（Ｃａ2+）を含む。最後に、本発明の化合物は、複数の電荷を含む場合があり、全体として中性の錯体または塩を与えるために複数の適当な対イオンが必要になることも考えられる。例えば、本発明の化合物は、複数の負の単位（−１）電荷を含むことができ、全体として中性の錯体または塩を与えるために、それぞれプラス１（＋１）電荷を有する２つの適当な対イオンが必要になる。
【０１１７】
「置換されている」という用語は、指定された基または部分が１つまたはそれ以上の置換基を有することを意味する。「非置換（である）」という用語は、指定された基が置換基をいっさい持たないことを意味する。「場合により置換されている」という用語は、指定された基が非置換であるか、１つまたはそれ以上の置換基により置換されていることを意味する。
【０１１８】
本発明の個々の立体異性化合物の溶液は、平面偏光を回転することができる。本発明の化合物の名前の中で「（＋）」または「（−）」のいずれかの記号を使用して、特定の立体異性体の溶液が（＋）または（−）方向に平面偏光を回転することを示すが、これは、当業者に知られている技術を使用して測定される。
【０１１９】
本明細書で使用されている「ＨＣＶ」という用語は、Ｃ型肝炎ウイルスを指す。
【０１２０】
「Ｃ型肝炎ウイルスを阻害する」および「Ｃ型肝炎ウイルス複製を阻害する」という用語は、Ｃ型肝炎ウイルスを本発明のＨＣＶ複製阻害量の化合物、または薬剤として許容されるその塩もしくは溶媒和物と接触させることにより、ヒトなどの哺乳類などにおけるｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかでＣ型肝炎ウイルスを阻害することを意味する。このような阻害をヒトなどの哺乳類などにおけるｉｎ  ｖｉｖｏで生じさせるには、本発明のＣ型肝炎ウイルス阻害量の化合物を哺乳類に投与する。ヒトなどの哺乳類などにおけるｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかでＨＣＶウイルスの複製を阻害するために必要な本発明の化合物の量は、当業者に知られている手法を使用して決定することができる。例えば、一定量の本発明の化合物を、単独で、または薬剤として許容される製剤の一部として哺乳類に投与することができる。次いで、血液サンプルを哺乳類から取り出して、当業者に知られている手法を使用して、サンプル中のＣ型肝炎ウイルスの量を定量化できる。本発明の化合物の投与前に血液中に見つかる量と比較してサンプル中のＣ型肝炎ウイルスの量が減少した場合、これは、哺乳類中のＣ型肝炎ウイルスの複製が抑制されたことを示すであろう。本発明の化合物の哺乳類への投与は、単一投薬または連日にわたる一連の投薬の形態とすることができる。
【０１２１】
本明細書で使用されている「ＨＣＶ阻害剤」という用語は、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの結晶形態、または薬剤として許容されるその塩を意味する。
【０１２２】
本明細書で使用されている「ＨＣＶ阻害量」という用語は、ヒトなどの哺乳類に投与したときに、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するのに十分な本発明の化合物の量を指す。
【０１２３】
本明細書で使用されている「ＨＣＶポリメラーゼ阻害量」という用語は、化合物を酵素に接触させたときに、Ｃ型肝炎ウイルス・ポリメラーゼ酵素の機能を阻害するのに十分な本発明の化合物の量を指す。
【０１２４】
本明細書で使用されている「治療する」という用語は、ＨＣＶ感染哺乳類の治療に関して特に断りのない限り、このような用語が適用される疾患もしくは状態、またはそのような疾患もしくは状態の１つもしくはそれ以上の症状の進行を逆転する、軽減する、阻害する、またはその症状を予防することを意味する。本明細書で使用されている「治療」という用語は、特に断りのない限り、「治療する」がすぐ上で定義されているような治療行為を指す。
【０１２５】
本明細書で使用されている「薬剤として許容される（複数の）塩」という語句は、特に断りのない限り、本発明の化合物中に存在しうる、酸性基または塩基性基の塩を含む。本質的に塩基性である本発明の化合物は、さまざまな無機酸および有機酸とともに多種多様な塩を形成することができる。本発明のそのような塩基性化合物の薬剤として許容される酸付加塩を製造するために使用できる酸は、毒性のない酸付加塩、つまり、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムダマンチ（ｄａｍａｎｔｉ）、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、ダマンチ（ｄａｍａｎｔｉ）、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコーリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ダマンチン（ｄａｍａｎｔｉｎ）／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）、および吉草酸塩などの、薬理学的に許容される陰
イオンを含む塩を形成する酸である。
【０１２６】
「治療効果のある量」、「効果のある量」、および「ＨＣＶ阻害量」という語句は、治療を必要とする哺乳類に投与したときに、抗癌治療の相乗作用などについてのＨＣＶ  ＲＮＡ複製の阻害、または発作、頭部損傷、および神経変性疾患の結果生じる神経毒性症状の阻害により軽減される傷害もしくは疾病状態の治療を行うのに十分な本発明の薬剤の量を意味することが意図されている。治療効果のある本発明の手法で使用される与えられたＨＣＶ阻害剤の量は、特定のＨＣＶ阻害剤、疾病状態およびその重症度、阻害剤を必要とする哺乳類の素性および特性などの要因により異なり、その量は、熟練者が日常的に決定できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２７】
当技術分野で使用されている慣例に従い、記号
【化４１】
2007056022.tif 000043
を本明細書の式において使用し、コア構造または骨格構造に部分または置換基を結合する位置である結合部位を表す。他の慣例により、本明細書のいくつかの式では、炭素原子およびその結合水素原子は、明示的には示されず、例えば、
【化４２】
2007056022.tif 000044
は、メチル基を表し、
【化４３】
2007056022.tif 000045
は、エチル基を表し、
【化４４】
2007056022.tif 000046
は、シクロペンチル基を表す。
【０１２８】
本発明の化合物は、複数の互変異性型で存在しうる。例えば、本発明の化合物は、２つのケトンが、以下の（Ａ）に示されているように、化合物の環上に存在する形態で存在しうる。それとは別に、本発明の化合物は、以下の化合物（Ｂ）および（Ｃ）に示されているように、少なくとも２つの異なるエノール型で存在しうる。これら３つの形態は、平衡状態にあってよく、本発明の化合物は、これらの形態のうちの複数の形態で同時に存在しうる。例えば、本発明の特定の化合物中で、ある割合の分子が、形態（Ａ）で存在しうるが、残りの割合の分子は、形態（Ｂ）または形態（Ｃ）で存在する。本発明の特定の化合物中でどの形態が優勢であるかは、限定はしないが、化合物が固体か、液体か、結晶形態かどうか、化合物が溶媒に溶解されているかどうか、溶媒の素性、環境温度、および相対湿度を含む複数の要因に依存する。特に、本発明の化合物は、特定の形態、例えば、形態（Ａ）で描かれている場合、すべての互変異性型、例えば形態（Ｂ）および（Ｃ）も含まれる。
【化４５】
2007056022.tif 000047
【０１２９】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することができる。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書では、実線（−）、中身の詰まったくさび
【化４６】
2007056022.tif 000048
またはドットのくさび
【化４７】
2007056022.tif 000049
を使用して表すことができる。実線を使用して不斉炭素原子との結合を表すことは、その炭素原子の可能なすべての立体異性体が含まれることを示すことを意図されている。実線またはドットのくさびのいずれかを使用して不斉炭素原子との結合を表すことは、示されている立体異性体のみが含まれることを示すことが意図されている。本発明の化合物は、複数の不斉炭素原子を含むこともありえる。これらの化合物中、実線を使用して不斉炭素原子との結合を表すことは、可能なすべての立体異性体が含まれることを示すことが意図されている。実線を使用して本発明の化合物中の１つまたはそれ以上の不斉炭素原子との結合を表すこと、および中身の詰まったくさびまたはドットのくさびを使用して同化合物中の他の不斉炭素原子との結合を表すことは、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すことが意図されている。
【０１３０】
ジアステレオマー混合物は、当業者に知られている手法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により、その物理化学的差異に基づき個別のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラル非ラセミ塩基）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することにより、分離することができる。ジアステレオマー混合物および純粋な鏡像異性体を含む、そのようなすべての異性体は、本発明の一部と考えられる。
【０１３１】
それとは別に、本発明の個々の立体異性化合物は、不斉合成により鏡像異性体の豊富な形態で製造することができる。不斉合成は、市販の、もしくは当業者に知られている手法を使用して容易に製造できる不斉出発物質の使用、合成の完了時に取り除くことができる不斉助剤の使用、または酵素法を使用する中間化合物の分解などの、当業者に知られている技術を使用して実行することができる。このような手法の選択は、限定はしないが、出発物質の入手可能性、手法の相対的能率、およびそのような手法が特定の官能基を含む本発明の化合物に有用かどうかを含む要因により決まる。そのような選択は、当業者の知識の範囲内にある。
【０１３２】
さらに、「立体選択的方法」は、反応生成物の特定の立体異性体を、その生成物の他の可能な立体異性体に優先して生成する方法である。エナンチオ選択性は、一般に、［％鏡像体余剰Ａ（ｅｅ）＝（％鏡像異性体Ａ）−（％鏡像異性体Ｂ）、但し、ＡおよびＢは出発物質から形成される鏡像異性体生成物である］と定義される「鏡像体余剰」（ｅｅ）として定量される。
【０１３３】
本発明の化合物が不斉炭素原子を含む場合、誘導体塩、プロドラッグ、および溶媒和物は、単一立体異性体、ラセミ化合物、ならびに／または鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの混合物として存在しうる。このようなすべての単一立体異性体、ラセミ化合物、およびその混合物は、本発明の範囲内にあることが意図されている。
【０１３４】
当業者により一般に理解されているように、光学的に純粋な化合物は、鏡像異性体的に純粋な化合物である。本発明による光学的に純粋な化合物は、好ましくは単一立体異性体の少なくとも９０％（８０％鏡像体余剰）、より好ましくは少なくとも９５％（９０％ｅ.ｅ．）、なおいっそう好ましくは少なくとも９７.５％（９５％ｅ.ｅ．）、および最も好ましくは少なくとも９９％（９８％ｅ.ｅ．）を含む。
【０１３５】
本発明を含む結晶形態は、粉末Ｘ線回折分析法（ＰＸＲＤ）、固体状態ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）、および示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を使用して特徴付けられていた。当業者は、Ｘ線回折パターン、固体状態ＮＭＲスペクトル、および示差走査熱量測定走査は、採用された測定条件に依存する測定誤差とともに得られることを理解するであろう。特に、一般に、Ｘ線回折パターンの強度は、採用される測定条件に応じて変動しうることが知られている。さらに、相対的強度も、実験条件に応じて変化する可能性があることが理解され、したがって、正確な強度のオーダーは考慮されないであろう。したがって、従来のＸ線回折パターンに対する回折角の測定誤差は、典型的には、角度２θで表すと約０.１であり、そのような測定誤差の程度は、上述の回折角に関して考慮されなければならない。さらに、固体状態ＮＭＲスペクトルのｐｐｍ単位の測定誤差は、典型的には、約０.２ｐｐｍであり、そのような測定誤差の程度は、上述の回折角に関して考慮されなければならない。さらに、固体状態ＮＭＲスペクトルのピークに関する「ｐｐｍ」へのすべての参照は、結晶ダマンチン（ｄａｍａｎｔｉｎｅ）の外部標準に関するものであり、高磁場共鳴を２９.５ｐｐｍに設定している。したがって、本発明の結晶形態は、本明細書で開示されている付属の図面に示されているＸ線回折パターン、ｓｓＮＭＲスペクトル、またはＤＳＣトレースと完全に同一のＸ線回折パターン、ｓｓＮＭＲスペクトル、またはＤＳＣトレースを与える結晶形態に限定されないことは理解されるであろう。付属の図で開示されているのと実質的に同一のＸ線回折パターン、ｓｓＮＭＲスペクトル、またはＤＳＣトレースを与える結晶形態は、本発明の範囲内にある。Ｘ線回折パターン、ｓｓＮＭＲスペクトル、またはＤＳＣトレースの実質的同一性を確認する能力は、当業者の範囲内にある。
【０１３６】
本発明の手法で使用される誘導体が塩基である場合、所望の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸により、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸もしくは酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸もしくは桂皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸により、遊離塩基を処理することを含む、当技術分野で知られている適当な手法により製造することができる。
【０１３７】
本発明の手法で使用される誘導体が酸の場合、所望の塩は、アミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基により遊離酸を処理することを含む、当技術分野で知られている適当な手法により製造することができる。適当な塩の例としては、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリン、およびピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、さらにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから誘導される無機塩がある。
【０１３８】
本発明の化合物は、以下のように製造することができる。本明細書で説明される手法の詳細は、当業者が本発明の化合物を製造するために使用可能なもの代表的なもののみを示すことは理解されるであろう。とりわけ特許請求されている本発明の他の態様のうち、代りの試薬、溶媒、および温度を含む、適当な代替物および等価物は、当業者であれば、本発明の化合物を製造するために過度の実験を行わずにすぐに思い付き、使用できる。したがって、以下の説明はどれも、いかなる形でも特許請求されている本発明の範囲を制限することを意図されず、またそう解釈すべきではない。
【０１３９】
式（Ｉａ）
【化４８】
2007056022.tif 000050
の化合物、
（式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、それぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−ＯＲ12a、−ＣＦ3、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから独立に選択され、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＲ9Ｒ10）nＲ11、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＯＲ12a、−ＣＮ、および−ＮＲ12aＲ12bから選択され、
各Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、Ｒ9およびＲ10は、結合している原子と共に、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ12、−ＣＮ、−ＣＦ3、および−Ｎ12aＲ12bから独立に選択され、
各Ｒ12aおよびＲ12bは、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され、
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数である）
は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ1およびＲ2は、本明細書で定義されているとおり）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１４０】
【化４９】
2007056022.tif 000051
【０１４１】
これらの反応は、一般に、適当な触媒の存在下で、ボラン源または水素などの還元剤が存在する中で実行される。適当なボラン源は、限定はしないが、ジボラン、ボラン−ＴＨＦ、ボラン−ジメチルスルフィド、ボラン−トリメチルアミン錯体、ボラン−ジメチルアミン錯体、ボランｔ−ブチルアミン錯体、およびボラン−ピリジン錯体を含む。水素などの還元剤の存在下で使用するのに適している触媒は、限定はしないが、ニッケル、パラジウム、白金、ロジウム、およびルテニウムを含む。さらに、そのような反応は、所望の化学反応と干渉しない溶媒または溶媒の混合物中で実行される。さらに、適切な溶媒は、反応条件と親和性のあることが当業者に知られているものを含み、またアルキルエステルおよびアリールエステル、アルキル、複素環式、およびアリールエーテル、炭化水素、アルキルおよびアリールアルコール、アルキルおよびアリールハロゲン化合物、アルキルまたはアリールニトリル、アルキルおよびアリールケトン、ならびに非プロトン複素環式溶媒を含む。例えば、適当な溶媒は、限定はしないが、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ｔ−アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン、およびピリジン、または上記溶媒の混合物を含む。さらに、水は、所望の転換と干渉しない場合に共溶媒として使用できる。最後に、そのような反応は、約０℃から約７５℃の範囲、好ましくは約−２０℃から約３２℃の範囲の温度、最も好ましくは室温または周囲温度で実行することができる。特定の還元剤、溶媒、および温度の選択は、限定はしないが、特定の反応物質およびそのような反応物質中に存在する官能基の素性を含むいくつかの要因に依存する。そのような選択は、当業者の知識の範囲内にあり、過度の実験なしで行える。
【０１４２】
それとは別に、式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉｘｂ）（式中、Ｘは適当な脱離基である）の化合物と反応させることにより製造できる。適当な脱離基は、限定はしないが、ハロゲン化物（塩化物、臭化物、およびヨウ化物など）、および活性化エステル（メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸、およびトシルエステルなど）を含む。このような反応は、適当な塩基の存在下で実行できる。適当な塩基は、限定はしないが、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを含む。さらに、適切な溶媒は、反応条件と親和性のあることが当業者に知られているものを含み、またアルキル、複素環式、およびアリールエーテル、炭化水素、アルキルおよびアリールハロゲン化合物、アルキルまたはアリールニトリル、ならびに非プロトン複素環式溶媒を含む。例えば、適当な溶媒は、限定はしないが、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン、およびピリジン、または上記溶媒の混合物を含む。さらに、水は、所望の転換と干渉しない場合に共溶媒として使用できる。最後に、そのような反応は、約０℃から約１５０℃の範囲、好ましくは約０℃から約３２℃の範囲の温度、最も好ましくは室温または周囲温度で実行することができる。そのような選択は、当業者の知識の範囲内にあり、過度の実験なしで行える。
【０１４３】
【化５０】
2007056022.tif 000052
【０１４４】
式（ＩＩ）（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、上で定義されているとおり）
【化５１】
2007056022.tif 000053
の化合物は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、上で定義されているとおりであり、Ｒ14は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはベンジルである）の化合物から、適当な酸または塩基と反応させることにより製造できる。
【化５２】
2007056022.tif 000054
【０１４５】
これらの反応で使用するのに適している塩基は、無機塩基および有機塩基を含む。適当な無機塩基は、限定はしないが、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、および炭酸セシウムを含む。好ましくは、塩基は、炭酸カリウムである。適当な塩基は、限定はしないが、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルホルホリン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ＤＢＵ、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを含む。これらの反応は、触媒量の適当な酸の存在下で実行することもできる。適当な酸は、ブレンステッド−ロウリーの酸とルイスの酸の両方を含む。さらに、これらの反応は、所望の化学反応と干渉しない溶媒または溶媒の混合物中で一般に実行される。さらに、適切な溶媒は、反応条件と親和性のあることが当業者に知られているものを含み、またアルキルエステルおよびアリールエステル、アルキル、複素環式、およびアリールエーテル、炭化水素、アルキルおよびアリールアルコール、アルキルおよびアリールハロゲン化合物、アルキルまたはアリールニトリル、アルキルおよびアリールケトン、ならびに非プロトン複素環式溶媒を含む。例えば、適当な溶媒は、限定はしないが、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ｔ−アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン、およびピリジン、または上記溶媒の混合物を含む。さらに、水は、所望の転換と干渉しない場合に共溶媒として使用できる。最後に、そのような反応は、約０℃から約１００℃の範囲の温度、または約２５℃から約１００℃の範囲の温度、または約３５℃から約７５℃の範囲の温度、または約４５℃から約５５℃の範囲の温度、または約５０℃の温度で実行できる。特定の溶媒および温度の選択は、限定はしないが、特定の反応物質およびそのような反応物質中に存在する官能基の素性を含むいくつかの要因に依存する。そのような選択は、当業者の知識の範囲内にあり、過度の実験なしで行える。
【０１４６】
それとは別に、式（ＩＩ）（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、上で定義されているとおり）の化合物は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、上で定義されているとおりであり、Ｒ14は、水素である）の化合物から、適当な試薬、または適当な試薬の組合せと反応させて環化反応を起こさせることにより製造できる。
【化５３】
2007056022.tif 000055
【０１４７】
このような反応は、カルボキシル基−ＯＨを、例えば塩素またはイミダゾール基などの適当な脱離基に変換する試薬または試薬の組合せの存在下で実行できる。「適当な脱離基」という用語は、ヒドロキシル基などの適当な求核基が式（ＩＩＩ）の化合物中のカルボキシル基中のカルボニル炭素と反応するときに変位できる化学基を意味する。このような適当な脱離基は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ14は、水素である）の化合物内に、式（ＩＩＩ）の化合物を当業者に知られている適当な試薬または試薬の組合せと反応させることにより導入することができる。例えば、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ14は、水素である）の化合物を、ホスゲン（ＣｌＣ（Ｏ）ＣＩ）、トリホスゲン（（ＣＩ）3Ｃ（Ｏ）（Ｃｌ）3）、ＳＯＣｌ2、または（ＣＯＣＩ）2と反応させ、いわゆる酸塩化物、つまりカルボキシヒドロキシル基が塩素原子で置き換えられたものを与えることができる。さらに、式（ＩＩＩ）の化合物は、カルボキシヒドロキシル基がイミダゾール基などの他の種類の適当な脱離基で置き換えられている化合物に変換することができる。このような化合物は、カルボニルジイミダゾールなどの適当な試薬または試薬の組合せを使用して製造することができる。これらの種類の反応は、例えば、トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で、また所望の化学反応に干渉しない非プロトン性溶媒、例えば、クロロホルムまたはジクロロメタン中で、実行できる。さらに、そのような反応は、約−７８℃から約７５℃の範囲の温度、または約０℃から約５０℃の範囲の温度、または約０℃から約２５℃の範囲の温度で実行することができる。カルボキシル基を酸塩化物に変換するのに適している試薬、例えば、適当な溶媒、および適当な温度の選択は、当業者の知識の範囲内のすべての選択であり、過度の実験なしで行うことができる。
【０１４８】
次いで、式（ＩＩＩ）（式中、カルボキシヒドロキシル基は、適切な脱離基、例えば酸塩化物に変換されている）の化合物を、適当な塩基の存在下で反応させることにより式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。適当な塩基は、限定はしないが、無機塩基および有機塩基を含む。適当な無機塩基は、限定はしないが、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、および炭酸セシウムを含む。適当な有機塩基は、限定はしないが、ピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを含む。さらに、適切な溶媒は、反応条件と親和性のあることが当業者に知られているものを含み、またアルキルエステルおよびアリールエステル、アルキル、複素環式、およびアリールエーテル、炭化水素、アルキルおよびアリールアルコール、アルキルおよびアリールハロゲン化合物、アルキルまたはアリールニトリル、アルキルおよびアリールケトン、ならびに非プロトン複素環式溶媒を含む。例えば、適当な溶媒は、限定はしないが、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ｔ−アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン、およびピリジン、または上記溶媒の混合物を含む。所望の変換に影響を及ぼす活性化剤、溶媒、塩基、および温度の特定の選択は、当業者の知識の範囲内のすべての選択であり、過度の実験をすることなく行うことができる。
【０１４９】
式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、上で定義されているとおりであり、Ｐ1は、水素または適当な保護基であり、およびＲ14は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3、または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基により置換されている）の化合物を、式（ＩＶ）（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、上で定義されているとおりであり、Ｐ1は、水素または適当な保護基であり、Ｒ13は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3、または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）の化合物から、または式（ＩＶａ）（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、上で定義されたとおりであり、Ｐ1は、水素または適当な保護基であり、Ｌは、以下で示されているように、適当な脱離基である）の化合物から製造することができる。
【化５４】
2007056022.tif 000056
【０１５０】
式（ＩＶ）（式中、Ｒ13は、水素である）の化合物を、カルボキシヒドロキシル基を適当な脱離基−ＯＡに変換する試薬または試薬の組合せと反応させることができる。このような基は、２，６−ジニトロベンゾイルエステルもしくはペルフルオロベンゾイルエステルなどのさまざまなベンゾイルエステル、混合無水物、またはカルボキシ基とジエチルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドなどのカルボジイミドとの反応から直ちに誘導される中間物質などの活性化エステルを含む。これらの中間化合物は、カルボキシ基を、クロロホルム、ジクロロメタン、またはテトラヒドロフランなどの所望の化学反応に干渉しない溶媒中で、約−７８℃から約１００℃までの範囲の温度、または約０℃から約７５℃までの範囲の温度、または約０℃から約５０℃までの範囲の温度により、カルボジイミドなどの適当な試薬と反応させることにより製造できる。適当な脱離基−ＯＡを含む式（ＩＶ）の化合物は、分離するか、さらに精製することなく次の工程で反応させることができる。次いで、適当な脱離基−ＯＡを含む化合物を試薬または試薬の組合せと反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を与えることができる。そのような適当な試薬は、限定はしないが、適当な塩基によるマロン酸塩誘導体の脱プロトン化から誘導されたマロン酸塩陰イオン、およびマロン酸メチルマグネシウムおよびマロン酸エチルマグネシウムなどのマロン酸マグネシウムエステルを含む。さらに、適切な溶媒は、反応条件と親和性のあることが当業者に知られているものを含み、またアルキルエステルおよびアリールエステル、アルキル、複素環式、およびアリールエーテル、炭化水素、アルキルおよびアリールアルコール、アルキルおよびアリールハロゲン化合物、アルキルまたはアリールニトリル、アルキルおよびアリールケトン、ならびに非プロトン複素環式溶媒を含む。例えば、適当な溶媒は、限定はしないが、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ｔ−アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン、およびピリジン、または上記溶媒の混合物を含む。さらに、これらの反応は、約０℃から約１５０℃の範囲の温度、または約０℃から約７５℃の範囲の温度、または約２０℃から約７５℃の範囲の温度、または約２５℃から約５０℃の範囲の温度、または約４０℃の温度で実行される。試薬、または試薬の組合せ、１つまたはそれ以上の溶媒、および温度の選択は、当業者の知識の範囲内にあり、過度の実験をすることなく行うことができる。
【０１５１】
それとは別に、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）（式中、Ｒ13は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3、または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）の化合物から、試薬または試薬の組合せと反応させることにより製造することができ、それにより式（ＩＩＩ）の化合物を与えることができる。このような適当な試薬は、限定はしないが、マロン酸メチルマグネシウムおよびマロン酸エチルマグネシウムなどのマロン酸マグネシウムエステルを含む。そのような適当な試薬は、限定はしないが、適当な塩基によるマロン酸塩誘導体の脱プロトン化から誘導されたマロン酸塩陰イオン、およびマロン酸メチルマグネシウムおよびマロン酸エチルマグネシウムなどのマロン酸マグネシウムエステルを含む。さらに、適切な溶媒は、反応条件と親和性のあることが当業者に知られているものを含み、またアルキルエステルおよびアリールエステル、アルキル、複素環式、およびアリールエーテル、炭化水素、アルキルおよびアリールアルコール、アルキルおよびアリールハロゲン化合物、アルキルまたはアリールニトリル、アルキルおよびアリールケトン、ならびに非プロトン複素環式溶媒を含む。例えば、適当な溶媒は、限定はしないが、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ｔ−
アミルアルコール、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン、およびピリジン、または上記溶媒の混合物を含む。さらに、これらの反応は、約０℃から約１５０℃の範囲の温度、または約０℃から約７５℃の範囲の温度、または約２０℃から約７５℃の範囲の温度、または約２５℃から約５０℃の範囲の温度、または約４０℃の温度で実行される。試薬、または試薬の組合せ、１つまたはそれ以上の溶媒、および温度の選択は、当業者の知識の範囲内にあり、過度の実験をすることなく行うことができる。
【０１５２】
さらに、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶａ）（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、上で定義されているとおりであり、Ｐ1は、水素または適当な保護基であり、Ｌは、適当な脱離基である）の化合物から、試薬または試薬の組合せと反応させることにより製造することができ、それにより式（ＩＩＩ）の化合物を与えることができる。適当な脱離基は、限定はしないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、およびイミダゾールを含む。適当な脱離基を有する化合物は、式（ＩＶ）（式中、Ｒ13は−ＯＨである）の化合物から、カルボキシヒドロキシル基をＬで置き換えることができる活性化試薬または活性化試薬の組合せと反応させることにより製造することができる。このような活性化試薬は、限定はしないが、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）、ホスゲン、トリホスゲン、塩化オキサリル、およびカルボニルジイミダゾールを含む。これらの反応は、典型的には、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、または４−Ｎ，Ｎ，−ジメチルアミノピリジンなどの、所望の化学反応に干渉しない塩基の存在下で実行される。さらに、これらの反応は、例えば、テトラヒドロフラン、メチルブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、または１，２−ジクロロエタンなどの、所望の化学反応に干渉しない非プロトン性溶媒中で実行される。さらに、このような反応は、約−７８℃から約１００℃の範囲の温度、または約−５０℃から約１００℃の範囲の温度、または約０℃から約７５℃の範囲の温度、または約０℃から約５０℃の範囲の温度、または約０℃から約２５℃の範囲の温度で実行される。式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＶａ）の化合物に変換した後、式（ＩＶａ）の化合物を、式（ＩＶａ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換することができる試薬または試薬の組合せと反応させることができる。このような適当な試薬は、限定はしないが、マロン酸メチルマグネシウムおよびマロン酸エチルマグネシウムなどのマロン酸マグネシウムエステルを含む。これらの反応は、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、およびテトラヒドロフラン、またはその混合物などの、所望の化学反応に干渉しない溶媒または溶媒の混合物中で実行される。さらに、これらの反応は、約０℃から約１００℃の範囲の温度、または約０℃から約７５℃の範囲の温度、または約２０℃から約７５℃の範囲の温度、または約２５℃から約５０℃の範囲の温度、または約４０℃の温度で実行される。試薬、または試薬の組合せ、１つまたはそれ以上の溶媒、および温度の選択は、当業者の知識の範囲内にあり、過度の実験をすることなく行うことができる。
【０１５３】
式（ＩＶ）、（ＩＶａ）の化合物、またはその適切に活性化された誘導体を試薬または試薬の組合せと反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を与えるには、式（ＩＶ）の化合物中の第三級ヒドロキシル基に対し、適当な保護基Ｐ1を導入する必要がある場合がある。このような保護基は、このようなヒドロキシル基を選択的に保護する条件の下で式（ＩＶ）の化合物中に導入できるであろう。このような試薬および条件は、例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（３ｒｄ  ｅｄ．）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９年）に記載されている。例えば、トリイソプロピルシリル基などのシリル保護基を式（ＩＶ）の化合物中に導入し、第三級ヒドロキシル基を選択的に保護することができる。このような基は、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、また非プロトン性溶媒、例えばクロロホルム中で、例えばトリイソプロピルシリルクロリドなどの活性化されたシラン試薬を使用して導入することができる。次いで、式（ＩＶ）の保護化合物を上述のように反応させて、保護形態の式（ＩＩＩ）の化合物を与えることができる。次に、当業者に知られている条件を使用して、保護化合物（ＩＩＩ）を脱保護することができる。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物中の第三級ヒドロキシル基が、例えば、シリルエーテルとして保護されている場合、フッ化物源、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムを、ＴＨＦなどの溶媒中において、約０℃から約１００℃の範囲の温度、または約０℃から約２５℃の範囲の温度で使用して脱保護することができる。式（ＩＶ）の化合物中の第三級ヒドロキシル基が式（ＩＩＩ）の化合物への変換前に保護を必要とするかどうかは、当業者の知識の範囲内にあり、そのような選択は、過度の実験なしで行うことができる。
【０１５４】
例えば、マロン酸マグネシウムエステル、マロン酸メチルマグネシウム、またはマロン酸エチルマグネシウムなどの試薬は、市販されているが、または当業者に知られている手法を使用して製造することができる。例えば、マロン酸エチルマグネシウムは、以下に示されているようにマグネシウムエトキシドをエチルマロン酸と反応させることにより製造することができる。
【化５５】
2007056022.tif 000057
【０１５５】
式（ＩＶ）（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、上で定義されているとおりであり、Ｐ1は、水素であり、Ｒ13は、水素である）の化合物は、式（ＩＶ）
【化５６】
2007056022.tif 000058
（式中、Ｒ13は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3、または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）の化合物から、水性溶媒中の適当な酸または塩基との加水分解により製造することができる。適当な塩基は、限定はしないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムを含む。適当な酸は、限定はしないが、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、および硫酸を含む。これらの反応は、限定はしないがジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、およびｔｅｒｔ−ブチルアルコールを含む、所望の化学反応に干渉しない溶媒または溶媒の混合物中で実行される。水は、これらの反応における共溶媒として使用することができて都合がよい。さらに、これらの反応は、約−７８℃から約５０℃の範囲の温度、または約−３５℃から約５０℃の範囲の温度、または約−３５℃から約２５℃の範囲の温度で実行される。
【０１５６】
式（ＩＶ）（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、上で定義されているとおりであり、Ｐ1は、水素または適当な保護基であり、およびＲ13は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3、または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基により置換されている）の化合物を、式（Ｖ）（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、上で定義されているとおりである）の化合物を、式（Ｘ）（式中、Ｒ13は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3、または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基により置換されている）の化合物と反応させることにより製造することができ、以下に示すとおりである。
【化５７】
2007056022.tif 000059
【０１５７】
これらの反応は、強塩基の存在下で実行され、最初に式（Ｘ）の化合物と反応し、陰イオンを与えることができる。このような反応に適している強塩基は、リチウムヘキサメチルジシリルアジド（ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシルアジド、カリウムヘキサメチルジシルアジド、リチウムジイソプロピルアミド、およびマグネシウムジイソプロピルアミドを含む。さらに、そのような反応は、所望の化学反応と干渉しない溶媒の存在下で実行することができる。適当な溶媒は、限定はしないが、式（Ｘ）の化合物、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびテトラヒドロフランの原液を含む。さらに、そのような反応は、約−７８℃から約２５℃の範囲の温度、または約−５０℃から約２５℃の範囲の温度、または約−３５℃から約２５℃の範囲の温度、または約−３５℃から約０℃の範囲の温度で実行できる。
【０１５８】
それとは別に、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を以下に示されているようにシリルケテンアセタールと反応させることにより製造することができるが、式中、Ｒは、例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基であり、Ｒ13は、上で定義されているとおりである。これらの反応は、限定はしないが、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化チタン（ＩＩ）、塩化チタン（ＩＶ）、塩化スズ（ＩＩ）、および塩化スズ（ＩＶ）を含む、触媒量または化学量論量の適当なルイスの酸の存在下で実行できる。さらに、そのような反応は、所望の化学反応と干渉しない溶媒の存在下で実行することができる。適当な溶媒は、限定はしないが、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびテトラヒドロフランを含む。さらに、そのような反応は、約−７８℃から約２５℃の範囲の温度、または約−５０℃から約２５℃の範囲の温度、または約−３５℃から約２５℃の範囲の温度、または約−３５℃から約０℃の範囲の温度で実行できる。
【化５８】
2007056022.tif 000060
【０１５９】
式（ＩＶ）（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、上で定義されているとおりであり、Ｐ1は、水素または適当な保護基であり、Ｒ13は、水素である）の化合物は、分解
するか、立体異性体の豊富な化合物とすることができる。このような化合物は、キラル非ラセミ塩基と反応させて立体異性体の豊富な化合物とし、ジアステレオマー塩の混合物を形成することができる。次いで、分別結晶化などの当業者によく知られている技術を使用して、このようなジアステレオマー塩を分離することができる。例えば、ジアステレオマー塩の混合物を適当な溶媒中に溶解し、次いで、１つのジアステレオマー塩を溶液から結晶化させ、その後、回収し、洗浄し、乾燥させる。適当なキラル非ラセミ塩基は、限定はしないが、ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール、シンコニジン、１−アミノインダン、ｔｅｒｔ−ロイシノール、２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、α−メチルベンジルアミン、および２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールの１つの鏡像異性体を含むアミン塩基を含む。例えば、式（ＩＶ）（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、上で定義されているとおりであり、Ｐ1は、水素またはトリアルキルシリルエーテルなどの適当な保護基であり、Ｒ13は、水素である）の化合物を、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールと反応させて、ジアステレオマー塩の混合物を与えることができる。次いで、ジアステレオマー塩の混合物を含む溶液をゆっくり冷まして、ジアステレオマー塩のうちの１つのみが、冷却された溶媒中に適宜溶解可能なようにすることができる。さらに、残っているジアステレオマー塩を溶液から、実質的に純粋な形態の１つのジアステレオマー塩を含む結晶性固体の形で沈殿させることができる。次いで、式（ＩＶ）の所望の立体異性体の豊富な化合物は、沈殿しているジアステレオマー塩、または溶液中に残留しているジアステレオマー塩から得られる。次いで、式（ＩＶ）（式中、Ｒ13は、水素である）の化合物は、クエン酸などの適当な酸性合物と反応させることにより実質的に純粋なジアステレオマー塩から得られる。
【０１６０】
式（Ｘ）（式中、Ｒ13は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｓｉ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）3、または−ＣＨ2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）であり、前記Ｃ6〜Ｃ10アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）の化合物は、市販のものであるが、または当業者に知られている手法に従って製造することができる。
【０１６１】
式（Ｖ）（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、上で定義されているとおりである）の化合物は、式（ＶＩ）（式中、Ｒ1は、上で定義されているとおりである）の化合物と式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、上で定義されているとおりであり、Ｘは、パラジウムを触媒とする（Ｐｄ触媒）ヘック型カップリング反応で使用するのに適している基である）の化合物との反応から製造できる。ヘック型カップリング反応は、パラジウムベースの触媒を使用して実行することができる。適当な触媒は、限定はしないが、Ｐｄ（Ｏａｃ）2、ＰｄＣｌ2、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4を含む。さらに、このような反応は、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、酢酸リチウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムなどの塩基の存在下で実行できる。これらの反応は、所望の化学反応と干渉しない溶媒中で実行することができる。さらに、適切な溶媒は、反応条件と親和性のあることが当業者に知られているものを含み、またアルキルエステルおよびアリールエステル、アルキル、複素環式、およびアリールエーテル、炭化水素、アルキルおよびアリールアルコール、アルキルおよびアリールハロゲン化合物、アルキルまたはアリールニトリル、アルキルおよびアリールケトン、アミド、ならびに非プロトン複素環式溶媒を含む。例えば、適当な溶媒は、限定はしないが、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ｔ−アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、Ｎ−メチルピロリジノン、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン、およびピリジン、または上記溶媒の混合物を含む。次に、これらの反応は、約０℃から約１５０℃の範囲の温度、または約２５℃から約１５０℃の範囲の温度、または約２５℃から約１００℃の範囲の温度、または約４５℃から約１００℃の範囲の温度、または約４５℃から約７５℃の範囲の温度で実行できる。最後に、式（ＶＩＩ）の化合物において、Ｘは、ヘック型反応で使用するのに適している基である。適当な基は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、およびトリフレート（−ＯＳＯ2ＣＦ3）を含む。
【化５９】
2007056022.tif 000061
【０１６２】
式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、当業者に知られている手法により製造することができる。
【０１６３】
式（ＶＩ）（式中、Ｒ1は、上で定義されているとおりである）の化合物は、以下に示されているように、式（Ｘ）（式中、Ｒ1は、上で定義されているとおりである）の化合物と式（ＸＩ）
【化６０】
2007056022.tif 000062
（式中、Ｍは、適当な金属である）の化合物との反応により製造することができる。式（ＸＩ）の化合物中、Ｍは、臭化マグネシウムなどのマグネシウム誘導体、またはリチウムなどの適当な金属から選択される。これらの反応は、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で実行できる。さらに、これらの反応は、約−７８℃から約５０℃の範囲の温度、または約−７８℃から約２５℃の範囲の温度、または約−７８℃から約０℃の範囲の温度で実行できる。
【０１６４】
式（ＸＩ）（式中、Ｍは適当な金属基である）の化合物は、市販されているか、当業者に知られている手法により製造することができる。例えば、式（ＸＩ）（式中、Ｍは、−ＭｇＢｒである）の化合物は、臭化ビニルおよびマグネシウム金属または活性化されたリーケマグネシウムなどの適当なマグネシウム前駆体から製造できる。これらの反応は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、約０℃から約２５℃の範囲の温度により、実行できる。式（ＸＩ）（式中、ＭはＬｉである）の化合物は、臭化ビニルまたはヨウ化ビニルなどのハロゲン化ビニル、およびブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの適当なアルキルリチウム試薬から製造できる。これらの反応は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、約０℃から約２５℃の範囲の温度により、実行できる。
【０１６５】
式（Ｘ）（式中、Ｒ1は、上で定義されているとおりである）の化合物は、市販されているか、式（ＸＩＩ）（式中、Ｌは、適当な脱離基である）の化合物を、式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒ1は、上で定義されているとおりであり、Ｍは、適当な金属である）の化合物と反応させることにより製造できる。式（ＸＩＩ）の化合物において、Ｌは、−Ｎ（ＣＨ3）2基などの適当な脱離基である。式（ＸＩＩＩ）の化合物において、Ｍは、−ＭｇＢｒまたはＬｉなどの適当な金属である。これらの反応は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、約０℃から約２５℃の範囲の温度により、実行できる。
【化６１】
2007056022.tif 000063
【０１６６】
式（ＸＩＩ）の化合物は、市販されているか、当業者に知られている手法により製造することができる。
【０１６７】
式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｍは適当な金属である）の化合物は、市販されているか、当業者に知られている手法により製造することができる。例えば、式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｍは、−ＭｇＢｒである）の化合物は、臭化ビニルおよびマグネシウム金属または活性化されたリーケマグネシウムなどの適当なマグネシウム前駆体から製造できる。これらの反応は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、約０℃から約２５℃の範囲の温度により、実行できる。式（ＸＩＩＩ）（式中、ＭはＬｉである）の化合物は、臭化物またはヨウ化物などの適当なハロゲン化物、およびブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの適当なアルキルリチウム試薬から製造できる。これらの反応は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、約０℃から約２５℃の範囲の温度により、実行できる。
【０１６８】
以下の（ＩＸａ）などの式（ＩＸ）の化合物は、市販されているか、当業者に知られている手法を使用して製造することができる。例えば、式（Ｉｘａ）の化合物は、グリコール酸を重炭酸アミノグアニジンと反応させて製造し、（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノールを与えた。次いで、この生成物を２，４−ペンタンジオンと反応させて、（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メタノールをもたらし、さらにこれを、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシおよびヨードベンゼンジアセテートを使用して酸化し、５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒドを与えた。
【化６２】
2007056022.tif 000064
【０１６９】
（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの結晶形態、または薬剤として許容されるその塩の投与は、当業者が利用できる許容される投与法のどれかに従って実行できる。適当な投与法の例としては、経口、経鼻、非経口、外用、経皮、および経直腸の投与法がある。経口および静脈内送達が好ましい。
【０１７０】
（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの結晶形態、または薬剤として許容されるその塩は、適当な薬剤形態の薬剤組成物として投与することができる。適当な薬剤形態は、錠剤、粉末、カプセル、座薬、リポソーム、およびエアロゾルなど、固体、半固体、液体、またはダマンチン（ｄａｍａｎｔｉｎｅ）製剤を含む。ＨＣＶ阻害剤は、さまざまな方法論のうちのいずれを使用しても、溶液として製造することができる。例えば、ＨＣＶ阻害剤を、酸（例えば、１Ｍ  ＨＣｌ）で溶解し、十分な体積の水に溶かした５％デキストロース溶液（Ｄ５Ｗ）で希釈し、所望の最終濃度のＨＣＶ阻害剤（例えば、約１５ｍＭ）を得ることができる。それとは別に、ＨＣｌ約１５ｍＭを含むＤ５Ｗの溶液を使用して、適切な濃度のＨＣＶ阻害剤溶液を与えることができる。さらに、ＨＣＶ阻害剤は、例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の１％溶液を使用して懸濁液として製造することができる。
【０１７１】
薬剤組成物の適当な薬剤形態を製造する許容される手法が知られているか、当業者により日常的に使用されうる。例えば、医薬品は、錠剤形態に必要な場合に混合、顆粒化、および圧縮などの行程を伴う薬剤師の従来の技術に従うか、適宜材料を混合、充填、および溶解し、経口投与、非経口投与、外用投与、膣内投与、経鼻投与、気管支内投与、眼球内投与、耳内投与、および／または直腸投与に適した生成物が得られるように製造することができる。
【０１７２】
本発明の薬剤組成物は、さらに、意図された用途に応じて、適当な賦形剤、希釈剤、増量剤、および担体だけでなく、他の薬剤として活性のある薬剤も含むこともできる。固体または液体の薬剤として許容される担体、希釈剤、増量剤、または賦形剤は、薬剤組成物において使用することができ、例示されている固体担体は、デンプン、乳糖、硫酸カルシウム・ダマンチン（ｄａｍａｎｔｉｎ）、テラアルバ、ショ糖、タルク、ゼラチン、ペクチン、アカシア、ステアリン酸ナトリウム、およびステアリン酸を含む。例示されている液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、食塩水、および水を含む。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの適当な持続放出物質を、単独で、またはワックスと共に、含むことができる。液体担体を使用する場合、薬剤はシロップ、エリキシル剤、乳剤、軟ゼラチン・カプセル、無菌注射液剤（例えば、溶液）、または非水性もしくは水性懸濁液の形態とすることができる。
【０１７３】
１回投薬分の薬剤組成物は、少なくとも治療効果のある量のＨＣＶ阻害剤を含むことができ、好ましくは、１つまたはそれ以上の投薬単位からなる。選択される投薬は、外用で、例えば、軟膏もしくはクリームとして、経口で、経直腸で、例えば、座薬として、注射による非経口で、経静脈で、または膣内、経鼻、気管支内、耳内、または眼球内注入により連続的に、といった形で、知られている、もしくは好適な投薬投与法により、投薬ＨＣＶ活性の阻害が仲介する治療を必要とする、哺乳類、例えば、ヒトに投与することができる。組成物が、細胞毒性薬とともに投与される場合、組成物は、細胞毒性薬の導入前、導入と共に、および／または導入後に投与することができる。しかし、この組成物が、放射線治療法と併用して投与される場合、組成物は、放射線治療法が開始される前に導入されるのが好ましい。
【０１７４】
特定の量の活性化合物とともにさまざまな薬剤組成物を製造する手法は、当業者に知られているか、明らかであろう。例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ、Ｐａ．、１５ｔｈ  Ｅｄ．（１９７５年）を参照のこと。
【０１７５】
本発明の薬剤組成物で使用されるＨＣＶ阻害剤の実際の投薬量は、製剤される特定の組成、投与法と特定部位、および治療される宿主と条件に応じて選択されることを理解するであろう。与えられた一組の条件に対する最適な投薬量は、従来の投薬量決定テストを使用することで、当業者が確認することができる。経口投与の場合、例えば、使用できる投薬は、約０.００１から約１０００ｍｇ／体重ｋｇ、または約０.１から約１００ｍｇ／体重ｋｇ、または約１から約５０ｍｇ／体重ｋｇ、または約０.１から約１ｍｇ／体重ｋｇ
であり、治療過程は、適切な間隔で繰り返される。本明細書で説明されている製剤の投薬形態は、当業者により適切と認められる、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの一定量の結晶形態、または薬剤として許容されるその塩を含むことができる。例えば、このような投薬形態は、約１ｍｇから約１５００ｍｇの化合物、または薬剤として許容されるその塩を含むか、あるいは約２０ｍｇから約１６００ｍｇ、または約５ｍｇから約１５００ｍｇ、または約５ｍｇから約１２５０ｍｇ、または約１０ｍｇから約１２５０ｍｇ、または約２５ｍｇから約１２５０ｍｇ、または約２５ｍｇから約１０００ｍｇ、または約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、または約５０ｍｇから約７５０ｍｇ、または約７５ｍｇから約７５０ｍｇ、または約１００ｍｇから約７５０ｍｇ、または約１２５ｍｇから約７５０ｍｇ、または約１５０ｍｇから約７５０ｍｇ、または約１５０ｍｇから約５００ｍｇの化合物、または薬剤として許容されるその塩もしくは溶媒和物を含むことができる。
【０１７６】
（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジメチルアミノピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの結晶形態、または薬剤として許容されるその塩は、単独療法として適用することができるか、１つまたはそれ以上の他の抗ウイルス物質、例えば、インターフェロンａｌｐｈａｃｏｎ−１、天然型インターフェロン、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンω、インターフェロンγ−１ｂ、ＩＦＮ−αのペグ化形態（ＰｅｇａｓｙｓまたはＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ）、インターロイキン−１０、ＢＩＬＮ  ２０６１（セリンプロテアーゼ）、アマンタジン（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）、チモジンα−１、リバビリン、ビラミジンなどのＨＣＶ阻害剤、ネルフィナビル、デラビルジン、インディナビル、ネビラピン、サクイナビル、およびテノホビルなどのＨＩＶ阻害剤から選択されるものを伴うことができる。このような合同療法は、治療の個別構成要素の同時、逐次、または個別投薬により達成可能である。
【０１７７】
本発明のいくつかの実施形態が以下の特定の実施例を参照することにより例示されているが、当業者であれば、本発明の日常的な実験および慣例を通じていくつかの変更および修正を実施例に加えられることは理解するであろう。そこで、本発明は、以下の実施例により制限されることは意図されておらず、付属の請求項およびその等価な項目により定義されることが意図されている。
【０１７８】
以下の実施例では、断りのない限り、明細書および請求項で使用されている成分、分子量などの特性、反応条件などの量を表す数値はすべて、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語によりすべての場合において修飾されるものと理解される。したがって、断りのない限り、以下の明細書および付属の請求項の中で指定されている数値パラメータは近似値であり、本発明により求められている所望の特性に応じて変化することがある。少なくとも、請求項の範囲に相当する学説の適用を制限する試みとしてではなく、報告された有効数字の数に照らして、また通常の丸め方式を適用することにより、それぞれ数値パラメータを解釈すべきである。
【実施例】
【０１７９】
後述の実施例では、断りのない限り、以下の説明の中の温度はすべて、摂氏（℃）であり、割合およびパーセンテージはすべて、断りのない限り、質量による。
【０１８０】
断りのない限り、さまざまな出発物質および他の試薬を、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．などの供給業者から購入し、さらに精製を行うことなく使用した。
【０１８１】
後述の反応は、窒素、アルゴンの正圧下で、または乾燥管を使用し、周囲温度（断りのない限り）において、無水溶媒中で実行した。分析的薄層クロマトグラフ法を、ガラスを裏当てしたシリカゲル６０°Ｆ  ２５４プレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ（０.２５ｍｍ））上で実行し、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶出した。高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により反応を分析し、出発物質の消費量により判断して終了した。ＴＬＣプレートを、ＵＶ、リンモリブデン酸染色、またはヨード染色により視覚化した。
【０１８２】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを３００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ計測器で記録し、13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを７５ＭＨｚで記録した。ＮＭＲスペクトルは、クロロホルムを基準（７.２５ｐｐｍおよび７７.００ｐｐｍ）またはＤＭＳＯ−ｄ6（２.５０ｐｐｍおよび３９.５２ｐｐｍ）として使用して、ＤＭＳＯ−ｄ6またはＣＤＣＩ3溶液（ｐｐｍ単位で報告）として得られた。他のＮＭＲ溶媒は、必要に応じて使用した。ピーク多重度が報告されたときに、省略記号として、ｓ＝一重、ｄ＝二重、ｔ＝三重、ｍ＝多重、ｂｒ＝広がり、ｄｄ＝二重の二重、ｄｔ＝三重の二重を使用した。結合定数が与えられた場合、Ｈｅｒｔｚで報告した。
【０１８３】
赤外線スペクトルを、ニートオイル、ＫＢｒペレット、またはＣＤＣｌ3溶液としてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＦＴ−ＩＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ上で記録し、報告される場合、波数（ｃｍ-1）で表した。ＬＣ／ＭＳをＡＰＣＩまたはＥＳＩイオン化法と併せて使用することで、質量スペクトルを得た、すべての融点は、未補正である。
【０１８４】
以下の実施例および製造では、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｐｈ」はフェニルを意味し、「ＨＣＩ」は塩酸を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｎａ2ＣＯ3」は炭酸ナトリウムを意味し、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し、「ＮａＣＩ」は塩化ナトリウムを意味し、「Ｎｅｔ3」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「Ｈ2Ｏ」は水を意味し、「ＮａＨＣＯ3」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「Ｋ2ＣＯ3」は炭酸カリウム、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ｉ−ＰｒＯＡｃ」は酢酸イソプロピルを意味し、「ＭｇＳＯ4」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＣＨ2Ｃｌ2」は塩化メチレンを意味し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＣＨ3ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＫＯＨ」は水酸化カリウムを意味し、「ＣＤＩ」はカルボニルジイミダゾールを意味し、「ＤＡＢＣＯ」は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを意味し、「ＩＰＥ」はイソプロピルエーテルを意味し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを意味し、「Ｌ−ＤＢＴＡ」はジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を意味し、「ＩＰＡＣ」は酢酸イソプロピルを意味し、「ｈ」は時を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｍｏｌ」はモルを意味し、「ｒｔ」は室温を意味する。
【０１８５】
〔実施例１〕
（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノールのグリコール酸塩の製造
【化６３】
2007056022.tif 000065
グリコール酸（１Ｌ、水中７０％、１１.５１ｍｏｌ）を５Ｌのフラスコに加えた。著しい泡立ちを制御するため、この溶液に対し、重炭酸アミノグアニジン（７８３.３３ｇ、５.７５５ｍｏｌ）を一部ゆっくりと加えた。固形物を加えると、吸熱性の溶解のため溶液が冷める。溶液を穏やかに加熱して、追加の間２５℃の内部温度を保つ。重炭酸アミノグアニジンを完全に加えてから１０分後に、濃硝酸（６.８ｍＬ）を慎重に加えた。溶液を２２時間かけて加熱し内部温度を１０４〜１０８℃（穏やかな還流）にした。加熱を中断し、撹拌しながら、溶液を冷ました。約８１℃の内部温度のときに、固体が結晶化し始めた。内部温度がちょうど８０℃を下回った後、エタノール（絶対、３７５ｍＬ）を混合物にゆっくり加えた。内部温度が約６８℃まで下がった後、氷／水槽を使用して冷却をスピードアップした。冷却がｒｔよりも下がった後、容器が非常に濃くなったが、常に撹拌可能であった。Ｔ＜１０℃で２時間かけてスラリーを撹拌し、その後、濾過し、固体をエタノールですすいだ（９００ｍＬで低温、次いで２５０ｍＬでｒｔ）。真空オーブン内で一晩かけて固体を乾燥させ（約２５ｍｍＨｇ、４５〜５０℃）、８１５.８０ｇ（７５％）の（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ−３−イル）メタノールをグリコール酸塩として得た。1Ｈ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：３.９０（ｓ，２）、４.２４（ｓ，２）。
【０１８６】
〔実施例２〕
（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メタノールの製造
【化６４】
2007056022.tif 000066
２Ｌの３つ口フラスコに、（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ−３−イル）メタノール（９９.９３ｇ、０.５２６ｍｏｌ）、２，４ペンタンジオン（０.５７８ｍｏｌ、６０  ｍＬ）、酢酸（６.７０ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（５５０ｍＬ）のグリコール酸塩を入れた。混合物をわずかに還流するまで加熱した。試薬を加えてから１時間後、その結果得られた溶液を周囲温度まで冷まし、ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）およびセライト（２５.０３ｇ）を加えた。１時間撹拌した後、セライト（２０ｇ）を詰めた４”ブフナー漏斗に混合物を通して濾過し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）ですすいだ。溶液を５ｖｏｌに蒸留し、その後、１〜２時間かけて０℃まで冷ました。スラリーを濾過し、ケークを冷ＥｔＯＨ（２×１００ｍＬ）ですすいだ。固体を乾燥させ、表題化合物７６.６７ｇ（８１.７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：２.５７（ｓ，３）、２.７１（ｄ，３，Ｊ＝０.８）、４.６３（不均等ｄ，２，Ｊ＝５.７）、５.４９（ｔ，１，Ｊ＝６.２）、７.１３（ｄ，１，Ｊ＝０.８）。
【０１８７】
〔実施例３〕
５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒドの製造
【化６５】
2007056022.tif 000067
１０Ｌの反応器に、ＣＨ2Ｃｌ2（５.１Ｌ）、（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メタノール（６８０ｇ、３.８１６ｍｏｌ）、およびヨードベンゼンジアセテート（１３５２ｇ、４.１９７ｍｏｌ）を順次入れた。ヨードベンゼンジアセテートが溶解した後、著しい吸熱反応があった（典型的には、１５〜１６℃まで下がる）。ジャケットを２３℃にセットした。混合物を周囲温度まで暖めて、Ｔｅｍｐｏ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル、４３.７５ｇ、０.２８ｍｏｌ）を１回の投入で加えた。出発アルコールの５％がＨＰＬＣにより残留するまで反応を撹拌した。出発物質が約５％以下になったと判断されたら、過剰酸化生成物が観察され始める。反応をさらに完了するまで行わせると、所望の生成物の収量が全体として減少する。この反応に関して、所望の反応完了には２.７５時間で達した。ＭＴＢＥ（５.１Ｌ）を反応器にゆっくり投入して、生成物を沈殿させ、スラリーをさらに３０分間撹拌した。混合物を濾過し、１：１  ＤＣＭ／ＭＴＢＥ（２×１Ｌ）で２回洗浄し、５０℃の温度の真空オーブン中で乾燥させ、５００.３ｇ（７４％）の５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒドをオフホワイトの固形物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：２.６４（ｓ，３）、２.７８（ｄ，３，Ｊ＝０.８）、７.３６（ｄ，１，Ｊ＝０.９）、１０.１３（ｓ，１）。
【０１８８】
〔実施例４〕
１−シクロペンチル−３−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の製造
【化６６】
2007056022.tif 000068
４−ブロモ−２，６−ジエチルピリジン（２５０.０ｇ、０.６４７２ｍｏｌ）を含む窒素パージした５Ｌの３つ口フラスコにＬｉＢｒ（１１２.４２ｇ、１.２９４４ｍｏｌ）、１−シクロペンチル−プロパ−２−エン−１−オル（８９.８４ｇ、０.７１１９ｍｏｌ）、ＤＭＡｃ（６２５ｍＬ）、およびＨ2Ｏ（５５.０ｍＬ）を順次投入した。混合物を５〜１０℃まで冷まし、その後、３０分かけてＮ2でパージした（表面下）。フラスコに、Ｅｔ3Ｎ（１９８.５ｍＬ、１.４２４２ｍｏｌ）およびＰｄ（Ｏａｃ）2（３.６３ｇ、０.０１６２ｍｏｌ）を投入し、ヘッドスペースの慎重なパージを行った。内部温度が９５℃に達するまで反応を加熱した。３時間かけて９５℃の温度で撹拌した後、一定量を取り出して、ＨＰＬＣで分析したところ、１−シクロペンチル−３−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンへの変換率が＞９９％であった。次いで、２０分にわたって反応を３０℃まで冷ました。フラスコに、Ｈ2Ｏ（１５００ｍＬ）、およびＭＴＢＥ（１５００ｍＬ）を投入した。５分間溶液をよく撹拌してから、混合物を安定させ、水層を取り除いた。有機層に、セライト（６２.５０ｇ）およびＤａｒｃｏ  Ｇ−６０（６.２５ｇ）を投入した。２０〜２５℃で、２０分間、スラリーを撹拌した。次いで、セライトで仕上げたブフナー漏斗を使用して濾過した。濾過ケークをＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）ですすいだ。有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で抽出し、相を分離した。有機層を５Ｌの３つ口フラスコに移し、ＭＴＢＥを加えて、全反応体積を１７５０ｍＬとした。さらにＭＴＢＥ（１５００ｍＬ）を加えて、内部体積が１７５０ｍＬになるまで大気中で蒸留した。４０℃以下に冷却した後、サンプルを取り出して、水分を分析した。２０〜２５℃まで冷却した後、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）を加えて、全体積を２０００ｍＬにし、１−シクロペンチル−３−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（１３０ｍｇ）のジベンゾイル−Ｌ−亜酒石酸塩の結晶の種を溶液に入れ、この手順にしたがって製造した。２５分間にわたってＴＨＦ（９００ｍＬ）中のジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（２３１.８９ｇ、０.６４７２ｍｏｌ）の溶液を加えた。１時間かけてスラリーを顆粒化し、混合物を濾過し、ケークをＭＴＢＥ（４５０ｍＬ）ですすいだ。１２時間かけて５０℃の真空オーブン中で固体を乾燥させ、３６６.７０ｇ（９２％収量）の表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：１.１９（ｔ，６，Ｊ＝７.６）、１.４７〜１.８１（ｍ，８）、２.７３（ｑ，４，Ｊ＝７.６）、２.７３〜２.９８（ｍ，５）、５.８６（ｓ，２）、７.００（ｓ，２）、７.５５〜７.６３（ｍ，４）、７.６８〜７.７５（ｍ，２）、７.９８〜８.０４（ｍ，４）。
【０１８９】
〔実施例５〕
３−シクロペンチル−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸の製造
【化６７】
2007056022.tif 000069
３Ｌの３つ口フラスコに、１−シクロペンチル−３−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（１７４.９５ｇ、０.２８３２ｍｏｌ）、ＭＴＢＥ（８７５ｍＬ）、水（８７５ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１１３.０ｍＬ、０.８５１３ｍｏｌ）のジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を投入した。ｒｔで２時間撹拌した後、一定量の水相を取り出して、ＨＰＬＣにより分析したところ、検出可能な出発物質がないことがわかった。溶液を分液漏斗に移し、層を分離した。下側水相を捨てて、上側有機相を水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸留用にセットアップされたフラスコに加えた。約１８３ｍＬになるまで溶液を蒸留し、一定量を取り出して、水分について分析した。ＭＴＢＥ中の１−シクロペンチル−３−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（ｔｈ．Ｗｔ＝７３.４７ｇ）の乾燥溶液を、次の工程で直接使用した。
【０１９０】
きれいな２Ｌの３つ口フラスコに、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１.０Ｍ、３５５ｍＬ、０.３５５ｍｏｌ）を投入し、窒素でパージした。フラスコを−３４℃まで冷ました。次に、添加漏斗に、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ、０.３５８３ｍｏｌ）を投入し、この試薬を、反応層の低温を維持できるような速度で反応槽にゆっくり加えた。完全なＥｔＯＡｃ添加の後、もう１つの添加漏斗に１−シクロペンチル−３−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オン溶液（前の反応からのＭＴＢＥ原液、理論値７３.４７ｇ、０.２８３２ｍｏｌ）を投入し、ＴＨＦ（無水、５ｍＬ）ですすいだ。１−シクロペンチル−３−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オン溶液を、低内部温度を維持できる速度でゆっくりと反応フラスコに加えた。完全添加してから５分後、反応結果の一定量を取り出して、ＨＰＬＣで分析したところ、１−シクロペンチル−３−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンが１％未満であった。完全ケトン添加から１０分後に、槽を０℃に切り替えた。内部温度が−１０℃に暖まった後、１ＭのＮａＯＨ（５１０ｍＬ）加えた。完全なＮａＯＨ溶液添加後、反応を５０℃まで加熱した。２１時間後、反応溶液を３０℃以下に冷まし、一定量の両方の層を取り出して、完了したかどうか分析した。混合物をＭＴＢＥ（３５０ｍＬ）とともに分液漏斗に加え、相をよく混合し、分離した。一定量の有機層をＨＰＬＣで分析して、はっきりした生成物がないことを確認し、この層を捨てた。水相をＣＨ2Ｃｌ2（３５０ｍＬ）とともにフラスコに加えた。濃ＨＣｌ水溶液（約１００ｍｌ）を、ｐＨ＝５になるまで水相にゆっくり加えた。混合物を分液漏斗に戻し、よく混合した。相を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）とともに２回目に水相を抽出した。有機層を組み合わせ、蒸留用にセットアップされたきれいなフラスコに入れた。溶液を３７０ｍＬになるまで蒸留し、その後、溶媒部分を加えてＴＨＦで排出し、その後、添加毎に連続して蒸留し３７０ｍＬにした。蒸留頭部温度を３０分間、６５℃の温度で定常状態に保持したときに、一定量を取り出して、1Ｈ  ＮＭＲにより分析したところ、ＴＨＦ：ＣＨ2Ｃｌ2の比は１２.５：１であることがわかった。ＴＨＦ中の３−シクロペンチル−３−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸の溶液を、次の工程で直接使用した。
【０１９１】
〔実施例６ａ〕
（Ｒ）−３−シクロペンチル−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸の（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール塩の製造
【化６８】
2007056022.tif 000070
２Ｌの３つ口フラスコに、３−シクロペンチル−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（最後の工程からの原液、理論値９５.２８ｇ、０.１７９２ｍｏｌ、約３００ｍＬ中）、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール（３８.０３ｇ、０.１７９２モル）、およびＴＨＦ（４１５ｍＬ）の溶液を順次投入した。この手順に従って製造された（Ｒ）−３−シクロペンチル−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸の（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール塩の種結晶を加え、混合物を撹拌し、６５℃まで加熱してから、１６時間、この温度に保った。スラリーをゆっくりとｒｔまで冷まし、少なくとも１時間、撹拌した。スラリーを濾過し、ケークをＴＨＦ（１００ｍＬ）ですすいだ。濾過液（ＴＨＦ中の（Ｓ）−３−シクロペンチル−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸の溶液）を、次の手順で直接使用した。固体を乾燥させて、（Ｒ）−３−シクロペンチル−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸の（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール塩６７.０９ｇ（４２％）をオフホワイトの結晶性固体として得た。生成物のキラルＨＰＬＣ分析を行ったところ、（Ｒ）−３−シクロペンチル−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸の（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール塩と（Ｓ）−３−シクロペンチル−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸との比が９２.１：７.９であることわかった。
【０１９２】
ＨＰＬＣ条件：固体をメタノール中に溶解した。ＨＰＬＣ条件：Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  ＴＡＧカラム、４.６×２５０ｍｍ、４０℃のカラム室、流量＝０.５ｍＬ／分、移動相＝１００％  ＭｅＯＨ（０.０５％  ＴＥＡ、０.０５％  ＨＯＡｃ）。勾配：初期流量＝０.５ｍＬ／分、１０分流量＝０.５ｍＬ／分、１０.１０分流量＝２.００ｍＬ／分、３５分流量＝２.００ｍＬ／分、３６分流量＝０.５ｍＬ／分。報告されたパーセンテージは、２６５ｎｍであった。保持時間：（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール＝＞３０分、（Ｓ）−３−シクロペンチル−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸＝５.８分、（Ｒ）−３−シクロペンチル−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸＝７.２分。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：１.１９（ｔ，６，Ｊ＝７.６）、１.３８〜１.６２（ｍ，８）、１.６５〜１.７５（ｍ，２）、１.９３〜２.０７（ｍ，１）、２.２３（ｄ，１，Ｊ＝１４.４）、２.３１（ｄ，１，Ｊ＝１４.４）、２.５６（ｍ，２）、２.６４（ｑ，４，Ｊ＝７.６）、２.９１〜２.９９（ｍ，１）、３.２２（ｄｄ，１，Ｊ＝５.８，１１.１）、３.４２（ｄｄ，１，Ｊ＝４.８，１１.１）、４.７７（ｄ，１，Ｊ＝６.２）、６.０（ｂｒ  ｓ，６）、６.８４（ｓ，２）、７.６２（ｄ，２，Ｊ＝８.７）、８.２０（ｄ，２，Ｊ＝８.８）。
【０１９３】
〔実施例６ｂ〕
（Ｒ）−３−シクロペンチル−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸の（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール塩の再結晶化
２Ｌの３つ口フラスコに、（Ｒ）−３−シクロペンチル−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（６６.２０ｇ、０.１２４５モル）の（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール塩および２Ｂ  ＥｔＯＨ（９７０ｍＬ絶対ＥｔＯＨ＋５ｍＬトルエン）を投入した。スラリーを撹拌し、加熱して還流させた。４０分間還流に保持した後、すべての固体が溶解したので、溶液を３０分にわたり約６５℃の内部温度まで冷まし、次いで、溶液に、表題化合物の結晶の種を入れた。溶液を５０℃まで冷まし、さらに２時間保持した。次いで、溶液を、約２時間にわたって室温までゆっくり冷ました。冷えた溶液をさらに１０時間かけてｒｔで撹拌した。次に混合物を濾過し、固体を２Ｂ  ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）ですすいだ。固体を乾燥して、生成物５２.７２ｇ（８０％）をオフホワイトの結晶性固体として得、これを、さらに、１２時間かけて５０℃で窒素抽気により真空（３０ｍｍＨｇ）の下で乾燥させた。キラルＨＰＬＣ分析から、生成物は９５％ｅｅであることがわかった。ｅ.ｅ．の決定のため、固体をＭｅＯＨ中に溶解した。ＨＰＬＣ条件：Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  ＴＡＧカラム、４.６×２５０ｍｍ、４０℃のカラム室、流量＝０.５ｍＬ／分、１００％  ＭｅＯＨ（０.０５％  ＴＥＡ、０.０５％  ＨＯＡｃ）。勾配：初期流量＝０.５ｍＬ／分、１０分流量＝０.５ｍＬ／分、１０.１０分流量＝２.００ｍＬ／分、３５分流量＝２.００ｍＬ／分、３６分流量＝０.５ｍＬ／分。報告されたパーセンテージは、２６５ｎｍであった。保持時間：（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール＝＞３０分、（Ｓ）−３−シクロペンチル−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸＝５.８分、（Ｒ）−３−シクロペンチル−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸＝７.２分。
【０１９４】
〔実施例７〕
（Ｓ）−３−シクロペンチル−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸からの１−シクロペンチル−３−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンの製造
【化６９】
2007056022.tif 000071
フラスコに、（Ｓ）−３−シクロペンチル−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（最後の工程からの原液、理論値１５ｇ、０.０４７０ｍｏｌ、約２００ｍＬ  ＴＨＦ中）およびエタノール（１００ｍＬ、１.７１２６ｍｏｌ）の溶液を投入した。この溶液に、Ｈ2ＳＯ4（５.０ｍＬ、０.０９３８ｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液を１８時間かけて加熱して還流した。ＨＰＬＣにより反応が完了したと判断されたら、溶液を冷まし、０.５ＭのＮａＯＨ（４００ｍＬ）とともに分液漏斗に加え、次いで、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で抽出した。相を分離し、有機層を酢酸水溶液Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ  Ｈ２０＋３.０ｍＬ  ＨＯＡｃ）で洗浄した。相を分離し、有機層を０.５ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を大気圧で蒸留し、内部体積１５０ｍＬに減らした。トルエン（１００ｍＬ）を加え、２００ｍＬの内部体積になるまで蒸留し、この手順をさらに２回繰り返すことにより、溶媒を大気圧蒸留によりトルエンにより置換した。最終溶液を蒸留し、内部体積を１３０ｍＬに減らした。一定量を取り出して、ＫＦ滴定により分析した。溶液をｒｔまで冷まし、ＫｏｔＢｕ（ＴＨＦ中１.０Ｍ、４.７ｍＬ、０.００４７ｍｏｌ）の溶液を一度に加えた。５分後、一定量を取り出して、ＨＰＬＣにより分析した。溶液を分液漏斗に１ＭのＨＣｌ（６０ｍＬ）とともに加えた。相をよく混合し、分離して、生成物を水相に移した。有機相を水（１０ｍＬ）で一度抽出し、水相を合わせた。有機相を捨てた。水相に、ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（７０ｍＬ）を加え、相をよく混合した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で抽出した。ＭＴＢＥを加えて、体積を最大１２５ｍＬとした。溶液をｒｔまで冷まし、１−シクロペンチル−３−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の結晶の種とした（実施例４により製造）。別の槽で、Ｌ−ＤＢＴＡ（１６.８９ｇ、０.０４７１ｍｏｌ）をＴＨＦ（６５ｍＬ）中に溶解した。Ｌ−ＤＢＴＡの溶液を４５分にわたって１−シクロペンチル−３−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オン溶液に加え、１時間かけてスラリーを顆粒化した。スラリーを濾過し、ケークをＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥させて、１−シクロペンチル−３−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩１９.５４ｇをオフホワイトの固体として得た。
【０１９５】
〔実施例８ａ〕
（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の製造
【化７０】
2007056022.tif 000072
（Ｒ）−３−シクロペンチル−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（２０.００ｇ、０.０３７６ｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール塩を含む窒素パージしたフラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１００ｍＬ）を投入した。４０％のクエン酸水溶液（１０ｍＬ）で混合物のｐＨをｐＨ４.７５に調整し、６０分間撹拌した。３０分間かけて層を沈殿させ、分離した。上側（水性）層に、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）を加え、１５分間撹拌し、次いで、沈殿させた。有機層を第１の有機層と合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した有機物を減圧下で濃縮した。（Ｒ）−３−シクロペンチル−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸残留物をＴＨＦ（４７ｍＬ）中に溶解し、この溶液を、５分間にわたってＴＨＦ（１０６ｍＬ）中のカルボニルジイミダゾール（９.００ｇ、０.０５５５ｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０.４５ｇ、０.００３７ｍｏｌ）のスラリーに加えた。アシル−イミダゾールの完全な形成が行われた後、溶液を５分間にわたってＴＨＦ  １０６ｍＬ中のマロン酸エチルカリウム（１２.５７ｇ、０.０７３８ｍｏｌ）および塩化マグネシウム（７.３８ｇ、０.０７７５ｍｏｌ）のスラリーに加えた。スラリーを３０分かけて２０〜２５℃で撹拌させた。一定量を取り出して、ＨＰＬＣで分析したところ、（Ｒ）−エチル５−シクロペンチル−７−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタノエートへの変換率が９６％であった。フラスコに、Ｈ2Ｏ（６４ｍＬ）、およびＭＴＢＥ（１１８ｍＬ）をチャージした。５分間溶液をよく撹拌してから、沈殿させ、水（下側）層を取り除いた。有機層に、塩水（５２ｍＬ）を加えた。５分間溶液をよく撹拌してから、沈殿させ、水（下側）層を取り除いた。次いで、全体積が１４０ｍＬになるまで、メタノール（２×２１０ｍＬ）で有機層を大気圧蒸留により置換した。ＭＴＢＥ（１０５ｍＬ）を加えてから、粉末炭酸カリウム（７.６５ｇ、０.０５５４ｍｏｌ）を加え、スラリーを１２時間加熱して還流させた。４０℃まで冷ました後、ＭＴＢＥ（１４０ｍＬ）および水（１４０ｍＬ）を加えた。５分間溶液をよく撹拌してから、沈殿させ、水（下側）層を分離した。有機層を水（３０ｍＬ）で抽出し、水層を合わせた。ＣＨ2Ｃｌ2（１４０ｍＬ）を水層に加え、４０％のクエン酸（２９ｍＬ）によりｐＨを６.４に調整した。２回目に水層をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）で抽出した。次に、大気圧蒸留を介して、合わせた有機層をＭＴＢＥ（１４０ｍＬ最終体積）内に完全に置換し、冷却し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中のジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（９.９２ｇ、０.０２７７ｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。スラリーを加熱して１時間還流させ、次いで、２０〜２５℃まで冷ました。混合物を濾過し、ケークをＭＴＢＥ（５０ｍＬ）ですすいだ。１２時間かけて５０℃の真空オーブン中で固体を乾燥させ、１６.４０ｇ（６２％）の表題化合物を得た。
【０１９６】
〔実施例８ｂ〕
（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の製造
（Ｒ）−３−シクロペンチル−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（５０.００ｇ、０.０９４０ｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール塩を含む窒素パージしたフラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２５０ｍＬ）を投入した。４０％のクエン酸水溶液（２１ｍＬ）で得られた懸濁液のｐＨをｐＨ４.６から４.８の範囲に調整し（測定されたｐＨ  ４.７５が好ましい）、３０分間撹拌した。３０分間かけて層を沈殿させ、分離した。上側（水性）層に、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）を加え、１５分間撹拌し、沈殿させた。有機層を第１の有機層と合わせた。上側（水性）層に、再びＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）を加え、１５分間撹拌し、沈殿させた。さらに、この有機層を第１の有機層と合わせた。合わせた有機層および水層の各サンプルをＨＰＬＣ分析のため取り出した。合わせた有機層を大気圧蒸留して、全体積が１２０ｍＬになるようにした。ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、内部体積が１２０ｍＬになるまで大気圧蒸留した。ＴＨＦの投入および置換を３回繰り返した。サンプルを取り出して、ＮＭＲおよびＫＦにより分析した。溶液を１５分間にわたってＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＣＤＩ（２２.８６ｇ、０.１４１０ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１.１５ｇ、０.００９４ｍｏｌ）のスラリーに加えた。次いで、添加漏斗をＴＨＦ  １０ｍＬですすいで、このＴＨＦを、ＣＤＩスラリーに加えた。１５分撹拌した後、サンプルを取り出して、ＨＰＬＣにより分析した。アシル−イミダゾールの完全な形成が行われた後、溶液を２５分間にわたって２０〜２５℃の温度でＴＨＦ  ２５０ｍＬ中のマロン酸エチルカリウム（３２.００ｇ、０.１８８０ｍｏｌ）および塩化マグネシウム（１８.８０ｇ、０.１９７４ｍｏｌ）のスラリーに加えた。スラリーを２１分かけて２０〜２５℃で撹拌させた。一定量を取り出して、ＨＰＬＣで分析したところ、（Ｒ）−エチル５−シクロペンチル−７−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタノエートへの変換率が９６％であった。
【０１９７】
フラスコに、Ｈ2Ｏ（１６２ｍＬ）、およびＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を投入した。混合物を５分間よく撹拌してから、沈殿させ、黄色の水（下側）層を取り除いた。有機層に、塩水（１００ｍＬ）を加えた。５分間溶液をよく撹拌してから、沈殿させ、水（下側）層を取り除いた。次いで、有機層を大気圧蒸留して、全体積を３５０ｍＬに減らした。ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）を加え、溶液を全体積３５０ｍＬになるまで蒸留した。追加のＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）を加え、少なくとも５５℃の温度で溶液を全体積３５０ｍＬになるまで蒸留した。サンプルをＫＦ滴定のために取り出した。メタノール（２５０ｍＬ）を加え、次いで、全体積が３５０ｍＬになるまで大気圧蒸留した。メタノール（２５０ｍＬ）を加え、次いで、全体積が３５０ｍＬになり、温度が〜６６℃になるまで大気圧蒸留した。粉末炭酸カリウム（１９.４９ｇ、０.１４１０ｍｏｌ）を加え、スラリーを４時間加熱して還流させた。サンプルをＨＰＬＣ分析のために取り出したところ、＞９９％完了であることがわかった。
【０１９８】
２２℃まで冷ました後、ＭＴＢＥ（３５０ｍＬ）および水（３５０ｍＬ）を加えた。５分間溶液をよく撹拌してから、沈殿させ、生成物が豊富に含まれる水（下側）層を分離した。有機層を水（１００ｍＬ）で抽出し、水層を合わせた。合わせた水層に、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を加えた。５分間溶液をよく撹拌してから、沈殿させ、生成物が豊富に含まれる水（下側）層を分離した。ＣＨ2Ｃｌ2（３５０ｍＬ）を水層に加え、４０％のクエン酸（７５ｍＬ）によりｐＨを６.０〜６.４に調整した。２回目に水層をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を大気圧蒸留して、全体積を２５０ｍＬにした。ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を加え、少なくとも５５℃の温度で溶液を最終体積が２５０ｍＬになるまで大気圧蒸留した。溶液を２０〜２５℃に冷ました後、ＭＴＢＥ（１２５ｍＬ）中のジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（２３.５８ｇ、０.０６５８ｍｏｌ）の製造された溶液を１０分間にわたって加えた。得られたスラリーを加熱して４時間還流させ、次いで、２０〜２５℃まで冷まし、さらに４時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケークをＭＴＢＥ（１２５ｍＬ）ですすいだ。１２時間かけて５０℃の真空オーブン中で固体を乾燥させ、３８.１９ｇ（５８％）の表題化合物を得た。ＨＰＬＣ条件：一定量を取り出して、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（４０：６０）中に溶解した。ＨＰＬＣ条件：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ４カラム、５μｍ、４.６×１５０ｍｍ、４０℃のカラム室、流量＝１.０ｍＬ／分、４０％  ＣＨ3ＣＮ／６０％の（Ｈ2Ｏ  １Ｌ中１.ＯｍＬ  ７０％  ＨｃｌＯ4）水性アイソクラチック。報告されたパーセンテージは、２５４ｎｍであった。近似的保持時間：（Ｒ）−３−シクロペンチル−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸＝３.４分、（Ｒ）−エチル５−シクロペンチル−７−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタノエート＝７.３分、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オン＝３.９分、Ｄ−ＤＢＴＡ＝５.５分。
【０１９９】
〔実施例９ａ〕
（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの製造
【化７１】
2007056022.tif 000073
フラスコに、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（個物質は１.５ｅｑのＤＢＴＡ対イオン、４００ｇ、理論値０.００４５４ｍｏｌを含んでいた）、２−ＭｅＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＭＴＢＥ（４０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）を投入した。５％  ａｑ  ＮａＨＣＯ3（約２０ｍＬ）の溶液を加えて、ｐＨを７.４にした。少量の４０％酒石酸溶液を加えて溶液のｐＨをｐＨ７.２に戻した。相を分離し、水層を２−ＭｅＴＨＦ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して油にした。この油を、後の凝縮で直接使用した。（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの原液に、メタノール（３２ｍＬ）を加え、その溶液を−４０℃まで冷やした。冷えた溶液に、ピリジン−ボラン錯体（１.３０ｍＬ、０.０１２８７ｍｏｌ）および５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（１.４１ｇ、０.００８００ｍｏｌ）を加えた。溶液を４５分にわたって０℃まで暖めて、その後、さらに２時間かけて撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物に、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、この溶液を３時間の間撹拌した。酢酸イソプロピル（５７ｍＬ）を加え、１ＭのＮａＯＨを加えることによりｐＨを７に調整した。相を分離し、有機層を水（２５ｍＬ×２）で抽出した。水相を、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ、２×２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせたＩＰＡｃおよびＣＨ2Ｃｌ2層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの原液３.４１ｇを得た。残留物に、酢酸イソプロピル（４６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２.５ｍＬ）を加え、混合物を均一になるまで加熱し還流させる。溶液をｒｔまでゆっくり冷まし、一晩撹拌した。スラリーを濾過し、固体をＩＰＡｃ（１３ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オン１.７４ｇ（７６％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２００】
〔実施例９ｂ〕
（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの製造
５００ｍＬのフラスコに、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オン（１５.００ｇ、０.０２１３７モル）のジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、ＴＨＦ（７５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）、ピリジン−ボラン（４.２５ｍＬ、０.０３４モル）を投入し、５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（５.６５ｇ、０.０３２０７モル）を最後に加えた。その結果得られる混合物をｒｔで撹拌し、１.２５時間後に一定量を取り出し、ＨＰＬＣで分析したところ、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンが１３.５％であることがわかった。さらに２時間撹拌を続けて、一定量をＨＰＬＣ分析したところ、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンが４.８％が残っていることがわかった。反応溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を加え、それらの相を一晩撹拌した。下側有機層を取り出して、上側水層に、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）を加え、それらの相をよく混合し、分離し、水層を捨てた。有機層を組み合わせ、水（１５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（７.１ｍＬ、０.０５３５ｍｏｌ）を含むフラスコに加え、よく混合し、次いで分離した。下側有機層を取り出して、上側水層に、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）を加え、それらの相をよく混合し、分離し、水層を捨てた。合わせた有機層に、水（１００ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（２５ｍＬ）を加え、それらの相をよく混合し、分離し、下側有機層を捨てた。上側水層に、ＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）を加え、１ＮのＨＣＩを加えてｐＨ＝６.９１にし（約２５ｍＬを加えた）、それらの相をよく混合し、分離し、水層を捨てた。合わせた有機層を水（３.３体積）で抽出した。層を分離し、有機層を、７５ｍＬ体積線が記されているきれいなフラスコに移した。有機層を大気圧蒸留して７５ｍＬにした。フラスコに、酢酸イソプロピル（７５ｍＬ×２）を加え、その後、加える毎に蒸留して７５ｍＬの全体積まで下げた。フラスコに種を入れ、ｒｔまで冷まし、一晩撹拌した。反応を濾過し、ケークを酢酸イソプロピル（２５ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥させて、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを７.２０ｇ（６７％）をオフホワイトの粉末として得たが、これは、真空オーブン内で（５０℃、約２５ｉｎＨｇ）１２時間乾燥させられた。ＨＰＬＣによる監視のため、一定量を取り出して、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（４０：６０）中に溶解した。ＨＰＬＣ条件：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ４カラム、５μｍ、４.６×１５０ｍｍ、４０℃のカラム室、流量＝１.０ｍＬ／分、４０％  ＣＨ3ＣＮ／６０％の（Ｈ2Ｏ  １.０Ｌ中１.０ｍＬ  ７０％  ＨｃｌＯ4）水性アイソクラチック。報告されたパーセン���ージは、２５４ｎｍであった。保持時間：（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オン＝３.８５分、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オン＝３.５６分、ＤＢＴＡ＝５.１４分、ＢＨ3．ｐｙｒ＝３.３６分。
【０２０１】
〔実施例１０〕
（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの再結晶化
２００ｍＬのフラスコに、（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オン（１０.０５ｇ、０.０１  ９９５ｍｏｌ）およびＴＨＦ（７０ｍＬ）を投入した。混合物を撹拌し、３０から３５℃に加熱して、均一な溶液にした。この溶液を０.４５μｍテフロン・フィルタに通して濾過し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）ですすいだ。濾過液を、大気圧蒸留用にセットアップされたフラスコに加え、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ、５０ｍＬ）を加えた。溶液を蒸留により濃縮し、内部体積を１００ｍＬにした。酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）を加え、内部体積が１００ｍＬに達するまで蒸留を大気圧で続けた。溶液に（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを種として入れ、追加のＩＰＡＣ（３０ｍＬ）を加えた。溶液を再び蒸留して内部体積を１００ｍＬになるようにし、約１時間にわたって５０℃まで冷ました。溶液をさらに１.５時間の間、５０℃に保ち、約２時間にわたってｒｔまで冷まし、一晩撹拌した。その結果得られたスラリーを濾過し、ＩＰＡＣ（３０ｍＬ）ですすいだ。その結果得られた固体を乾燥させて、表題化合物９.４１ｇ（９４％）をオフホワイトの粉末として得、１２時間かけて真空乾燥させた（約２５ｉｎ  Ｈｇ、５０℃）。
【０２０２】
〔実施例１１〕
（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの結晶の特性決定
上述の手法を使用して製造された（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの固体形態を、粉末Ｘ線回折分析（ＰＸＲＤ）、固体状態ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）、および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により特性決定した。この物質は、結晶性であることが判明し、また無水物であった。これらの分析の各結果を以下に示す。
【０２０３】
Ａ．Ｘ線粉末回折
銅放射線を使用するＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００回折計により粉末Ｘ線回折パターンを生成した。この計測器は、線焦点Ｘ線管を備えていた。管電圧および電流を、それぞれ、３８ｋＶおよび３８ｍＡに設定した。発散および散乱スリットを１ｍｍに設定し、受け入れスロットを０.６ｍｍに設定した。回折Ｃｕ  Ｋα1放射線（λ＝１.５４０５６Å）は、Ｓｏｌ−Ｘエネルギー分散Ｘ線検出器を使用して検出された。３.０から４０°２θまでの２.４°２θ／分（１秒／０.０４°２θ）のθ２θ連続走査を使用した。分析を室温で行ったが、これは、一般に、ほぼ２４℃から２８℃範囲と考えられる。アルミナ標準（ＮＩＳＴ標準的基準物質１９７６）を分析して、計測器アライメントをチェックした。サンプルを石英ホルダ内に置いて分析の準備をした。Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓソフトウェア・バージョン２.０を使用して、データを収集し、分析した。特性ピークおよびその相対強度を以下の表にまとめた。代表的な粉末Ｘ線回折パターンは図１に示されている。
【０２０４】
【表１】
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【０２０５】
Ｂ．プロトン分離13Ｃ  ＣＰＭＡＳ
サンプル約８０ｍｇを４ｍｍのＺｒＯスピナー内にぎっしり詰め込んだ。ワイドボアのＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＳＸ  ５００  ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４ｍｍ  ＢＬ三重共鳴ＣＰＭＡＳプローブ上で周囲温度および圧力におけるスペクトルを収集した。サンプルをマジック角に置いて、１５.０ｋＨｚで回転させた。走査回数を調整して、適切なＳ／Ｎ比を得た。
【０２０６】
プロトン分離交差分極マジック角回転実験（ＣＰＭＡＳ）を使用して、13Ｃ固体状態スペクトルを収集した。約８５ｋＨｚのプロトン分離場を適用した。交差分極接触時間として２ｍｓを使用した。１０２４回の走査を集めた。リサイクル遅延を２０秒に調整した。スペクトルは、高磁場共鳴を２９.５ｐｐｍに設定した、結晶ダマンチン（ｄａｍａｎｔｉｎｅ）の外部標準を使用して参照された。特性ピークおよびその相対強度を以下の表２にまとめた。この構造に基づき、２９個のピークが炭素のスペクトル内にあることが予想される。13Ｃ  ＣＰＭＡＳ実験で比較的強度が平坦である少なくとも４４個のピークおよびショルダーが観察され、これは、各非対称単位について２つの分子が存在することを示している、代表的なｓｓＮＭＲスペクトルが図２に示されている。
【０２０７】
【表２】
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（ａ）２９.５ｐｐｍで固相ダマンチン（ｄａｍａｎｔｉｎｅ）の外部サンプルを基準とする。
（ｂ）ピーク高さとして定義される。強度は、ＣＰＭＡＳ実験パラメータの実際のセットアップならびに交差分極および緩和率を含むサンプルの特性に応じて変化しうる。ＣＰＭＡＳ強度は、必ずしも定量的でない。
（ｃ）ピークショルダー
【０２０８】
Ｃ．示差走査熱量測定法
ＤＳＣ  Ｑ１０００計測器（デラウエア州ニューカッスルのＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）を使用して実験を実行した。窒素をパージガスとして、ＤＳＣセルに対し流量５０ｍＬ／分で、冷凍冷却システムに対し１１０ｍＬ／分で、使用した。インジウム（融点１５６.６１℃、融解エンタルピー２８.７１Ｊ／ｇ）を使用して、熱量計を温度およびセル定数に合わせて較正した。ピンホールが開いている密閉アルミニウム・パンを使用し、サンプル（３〜５ｍｇ）を１０℃／分の割合で加熱した。ＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＷｉｎｄｏｗｓ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４.２ＥのＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウェアを使用してデータ分析を実行した。このサンプルから、融点が約１６２℃から約１６５℃までの範囲であることがわかった。熱重量分析から、溶融および分解は、サンプルと同時に発生することがわかった。代表的なＤＳＣトレースが図３に示されている。
【図面の簡単な説明】
【０２０９】
【図１】（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの結晶形態の代表的な粉末Ｘ線回折パターンの図である。
【図２】（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの結晶形態の代表的な固体状態ＮＭＲスペクトルの図である。
【図３】（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの結晶形態の代表的な示差走査熱量測定法の走査の図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【外国語明細書】
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