(57)【要約】      （修正有）【課題】  モノアミントランスポータと結合する新しいトロパン類似体の提供。【解決手段】式2007269809.tif 000018のトロパン類似体の提供（式中、R１はCOR３であり、α又はβであり；R２はOH又はOであり、６−又は７−置換基であり、R２がOHであればα又はβであり；Xは、環の構成要素であるN原子付きNR３又はNSO２R３であり；R３はH、（CH２）nC６H４Y、C６H４Y、CHCH２、低アルキル、低アルケニル又は低アルキニルであり；Arはフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、又はジフェニルメトキシ−誘導体である。）。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【数１】
2007269809.tif 000015
を有する化合物であって、式中、
R１はCOR３であり、α又はβであり；
R２はOH又はOであり、６−又は７−置換基であり、R２がOHであればα又はβであり；
Xは、環の構成要素であるN原子付きNR３又はNSO２R３であり；
R３はH、（CH２）nC６H４Y、C６H４Y、CHCH２、低アルキル、低アルケニル又は低アルキニルであり；
Arはフェニル−R５、ナフチル−R５、アントラセニル−R５、フェナントレニル−R５、又はジフェニルメトキシ−R５であり；
R５は、H、Br、Cl、I、F、OH、OCH３、CF３、NO２、NH２、CN、NHCOCH３、N（CH３）２、（CH２）nCH３、COCH３、C（CH３）３で（ここで、nは０−６、４−F、４−Cl、４−I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、３，４−diCl、３，４−diOH、３，４−diOAc、３，４−diOCH３、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−OH、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低アルケニル、低アルキニル、CO（低アルキル）又はCO（低アルコキシ）、
であることを特徴とする化合物。
【請求項２】
１−S鏡像異性体であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Arが３α−基であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Arが３β−基であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R２がOHであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項６】
IC５０SERT／DAT比が１０より大きいことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項７】
DATにおけるIC５０の値が５００nMより小さいことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Arがフェニル-R５又はジフェニルメトキシ-R５であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項９】
前記置換基がハロゲンであることを特徴とする請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Arがモノハロゲン又はジハロゲン置換フェニルであることを特徴とする請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Arのアリール環を１個以上のハロゲン化物原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、１個から８個の炭素原子を有する低アルキル基、１個から８個の炭素原子を有する低アルコキシ基、２個から８個の炭素原子を有する低アルケニル基又は２個から８個の炭素原子を有する低アルキニル基で置換できることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
前記Arのアリール環を塩化物、フッ化物又はヨウ化物で置換できることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
前記アミノ基が１個から８個の炭素原子を有するモノアルキル又はジアルキル置換基であることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
前記Arのアリール環が、Br、Cl、I、F、OH、OCH３、CF３、NO２、NH２、CN、NHCOCH３、N（CH３）２、COCH３、C（CH３）３、（CH２）nCH３（ここで、n=０〜６）、アリル、イソプロピル及びイソブチルを含んで成るグループより選択された１つの置換基を有することを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項１５】
前記Arのアリール環が、低アルキル、低アルケニル及び低アルキニルを含んで成るグループより選択された１つの置換基を有することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
前記Arのアリール環が、４−F、４−Cl、４−I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、３，４−diCl、３，４−diOH、３，４−diOAc、３，４−diOCH３、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−OH及び３−F−４−OHよりなるグループの要素で置換されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
R２がOHであることを特徴とする請求項８記載の化合物。
【請求項１８】
下記の構造式
【数３】
2007269809.tif 000016
（式中、XはNR３、R３はCH２CH３、R２は６−又は７−位置のOH又はO、Arはハロゲン、２個から８個の炭素原子を有するアルケニル又は２個から８個の炭素原子を有するアルキニルと置換できるフェニル又はナフチルである）を有することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Arは４−Cl、４−F、４−Br、４−I、３，４−Cl２、エテニル、プロペニル、ブテニル、プロピニル又はブチニルで置換されることを特徴とする請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
R２がOHであることを特徴とする請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
下記グループ構成要素：
a.  １−［３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−イル］プロパン−１−ワン（one），
b.  １−［３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−イル］プロパン−１−ワン（one）
の中から選択されることを特徴とする請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物の治療的に有効な量と薬学的に許容可能なキャリアを含む製薬組成物。
【請求項２３】
構造式
【数４】
2007269809.tif 000017
を有する化合物であって、式中、
R１は、COR３で、α又はβであり；
R２はOR９で、６−又は７−置換基であり；
R３はH、（CH２）nC６H４Y、C６H４Y、CHCH２、低アルキル、低アルケニル又は低アルキニルであり；
R８はカンファノイル、フェニル−R５、ナフチル−R５、アントラセニル−R５、フェナントレニル−R５、又はジフェニルメトキシ−R５であり；
R５は、H、Br、Cl、I、F、OH、OCH３、CF３、NO２、NH２、CN、NHCOCH３、N（CH３）２、（CH２）nCH３、COCH３、C（CH３）３であり（ここで、nは０−６、４−F、４−Cl、４−I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、３，４−diCl、３，４−diOH、３，４−diOAc、３，４−diOCH３、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−OH、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低アルケニル、低アルキニル、CO（低アルキル）又はCO（低アルコキシ）であり）；
R７は低アルキルであり；
R９は保護基である
ことを特徴とする化合物。
【請求項２４】
下記グループ構成要素：
ａ）  １−［３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−イル］プロパン−１−ワン（one）；
ｂ）  １−［３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−イル］プロパン−１−ワン（one）；
の中から選択されたことを特徴とする請求項２３記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コカインのトロパン類似体と同類似体をモノアミンの再取り込み抑制剤として使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
コカイン依存症は、国家的重要性を有する問題である。今日まで、コカインの薬物治療法は全く報告されていない。コカインは、哺乳類の中枢神経系に効力のある興奮剤である。その強化特性及び興奮作用は、モノアミントランスポータ、特にドーパミントランスポータ（DAT）への結合性向と関連している。（Kennedy、L.T.及びI.Hanbauer（１９８３）、雑誌“神経化学（J.Neurochem.）”３４：１１３７−１１４４；Kuhar，M.J.，M.C.Ritz及びJ.W.Boja（１９９１）、トレンド神経化学（Trends Neurosci）１４；２９９−３０２；Madras，B.K.，M.A.Fahey，J.Bergman，D.R.Canfield及びR.D.Spealman（１９８９），雑誌“薬物実験治療（J.Pharmacol.Exp.Ther.）”２５１：１３１−１４１；Madras，B.K.，J.B.Kamien，M.Fahey，D.Canfield他（１９９０），薬物生化学活動（Pharmacol Biochem.Behav.）３５：９４９−９５３；Reith，M.E.A.，B.E.Meisler，H.Sershen及びA.Lajtha（１９８６），生化学的薬物学（Biochem.Pharmacal.）３５：１１２３−１１２９；
Ritz，M.C.，R.J.Lamb，S.R.Goldberg及びM.J.Kuhar（１９８７），科学（science）２３７：１２１９−１２２３；Schoemaker，H.，C.Pimoule，S.Arbilla，B.Scatton，F.Javoy−Agid及びS.Z.Langer（１９８５），Naunyn−Schmiedenberg’s Arch.薬物学（Pharmacol.）３２９：２２７−２３５）。コカインは、又、セロトニントランスポータ（SERT）及びノルエピネフリン（norepinephrine）に略有効に結合する。
【０００３】
構造活性度関係（SAR）の研究は、大半は一連のコカイン類似体に向けられてきた。線状内３H−コカイン結合部位においてより効力の大きい同類物（Madras，B.K.，M.A.Fahey，J.Bergman，D.R.Canfield及びR.D.Spealman（１９８９），雑誌“薬物実験治療”２５１：１３１−１４１；Reith，M.E.A.，B.E.Meisler，H.Sershen及びA.Lajtha（１９８６），生化学的薬学３５：１１２３−１１２９）の中で、１９７３年に論文（Clarke，R.L.，S.J.Daum，A.J.Gambino，M.D.Aceto他（１９７３），雑誌“医化学（J.Med.Chem.）”１６：１２６０−１２６７）で報告された(１R）−３β−（４−フルオロフェニル）トロパン−２β−カルボン酸メチルエステル（WIN３５，４２８又はCFT）が特に有効である（Kaufman，M.J.及びB.K.Madras（１９９２）、シナプス（Synapse）１２：９９−１１１；Madras，B.K.，M.A.Fahey，J.Bergman，D.R.Canfield及びR.D.Spealman（１９８９），雑誌“薬物実験治療（J.Pharmacol.Exp.Ther.）”２５１：１３１−１４１）。その後、この化合物は、放射線で標識され霊長類の脳内のDAT用の選択的プローブとして提供された（Canfield，D.R.，R.D.Spealman，M.J.Kaufman及びB.K.Madras（１９９０），シナプス６：１８９−１９５；Kaufman，M.J.及びB.K.Madras（１９９１），シナプス９：４３−４９；Kaufman，M.J.，R.D.Spealman及びB.K.Madras（１９９１），シナプス９：１７７−１８７）。
【０００４】
線状体内のモノアミン結合部位の最も効力のあるトロパン抑制剤は、３β−{４−（１−メチルエチニル）−フェニル}−２β−プロパノイル−８−アザビクシロ（３.２.１）オクタン及び３β−（２−ナフチル）−２β−プロパノイル−８−アザビシクロ（３.２.１）オクタン（Bennett，B.A.，C.H.Wichems，C.K.Hollingsworth，H.M.L.Davies，C.Thornley，T.Sexton及びS.RT.Childers（１９９５），雑誌“薬物実験治療”２７２：１１７６−１１８６；Davies，H.M.L.，L.A.Kuhn，C.Thornley，J.J.Matasi，T.Sexton及びS.R.Childers（１９９６），雑誌“医化学”３９：２５５４−２５５８頁）（IR）−RT１５５（BCIT）），（Boja  １９９１；Boja，K.W.，A.Patel，F.I.Carrol，M.A.Rahman他（１９９１），欧州誌“薬学”（Eur.J.Pharmacol.）１９４：１３３−１３４；Neumeyer，J.L.，S.Wang，R.A.Milius，R.M.Baldwin他（１９９１），雑誌“医化学”３４：３１４４−３１４６）（１R）−RTI１２１，（Carroll，F.I.，A.H.Lewin，J.W.Boja及びM.J.Kuhar（１９９２），雑誌“医化学”３５：９６９−９８１）及び（１R）−３β−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン−２β−カルボン酸メチルエステル（０−４０１），（Carroll，F.I.，M.A.Kuzemko及びY.Gao（１９９２），医化学研究（Med.Chem Res）１：３８２−３８７；Meltzer，P.C.，A.Y.Liang，A.L.Brownele，D.R.Elmaleh及びB.K.Madras（１９９３），雑誌“医化学”３６：８５５−８６２）である。
【０００５】
これらの薬剤の結合及びそれらのモノアミントランスポータの機能への効果に関するSARの研究が報告されている。（Blough，B.E.，P.Abraham，A.H.Lewin，M.J.Kuhar，J.W.Boja及びF.I.Carroll（１９９６），雑誌“医化学（J.Med.Chem.）”３９：４０２７−４０３５；Carroll，F.I.，P.Kotian，A.Dehghani，J.L.Gray他（１９９５），雑誌“医化学”３８：３７９−３８８；Carroll，F.I.，A.H.Lewin，J.W.Boja及びM.J.Kuhar，（１９９２），雑誌“医化学”３５：９６９−３８１；Carroll，F.I.，S.W.Masecarella，M.A.Kuzemko，Y.Gao他（１９９４），雑誌“医化学”３７：２８６５−２８７３；Chen，Z.，S.Izenwasser，J.L.Katz，N.Zhur，C.L.Klein及びM.L.Trudell（１９９６），雑誌“医化学”３９：４７４４−４７４９；Davies，H.M.L.，L.A.Kuhn，C.Thornley，J.J.Matasi，T.Sexton及びS.R.Childers（１９９６），雑誌“医化学”３９：２５５４−２５５８）；Davies，H.M.L.，Z.−Q.Peng及びH.J.Houser（１９９４），Tetrahedron Lett.４８：８９３９−８９４２；Davies，H.M.L.，E.Saikali，T.Sexton及びS.R.Childers（１９９３），欧州誌“薬物分子薬理学”（Eur.J.Pharmacol.Mol.Pharm.）２４４：９３−９７；Holmquist，C.R.，K.I.Keverline−Frantz，P.Abraham，J.W.Boja，M.J.Kuhar及びF.I.Carroll（１９９６），雑誌“医化学”３９：４１３９−４１４１；Kozikowski，A.P.，G.L.Araldi及びR.G.Ball（１９９７），雑誌“有機化学（J.Org.Chem.）”６２：５０３−５０９；
【０００６】
さらに、Kozikowski，A.P.，M.Roberti，L.Xiang，J.S.Bergmann，P.M.Callahan，K.A.Cunningham及びK.M.Johnson（１９９２），雑誌“医化学”３５：４７６４−４７６６；Kozikowski，A.P.，D.Simoni，S.Manfredini，M.Roberti及びJ.Stoelwinder（１９９６），Tetrahedron Lett.３７：５３３３−５３３６；Meltzer，P.C.，A.Y.Liang，A.−L.Brownel，D.R..Elmaleh及びB.K.Madras（１９９３），雑誌“医化学”３６：８５５−８６２頁；Meltzer，P.C.，A.Y.Liang及びB.K.Madras（１９９４），雑誌“医化学”３７号：２００１−２０１０；Meltzer，P.C.，A.Y.Liang及びB.K.Madras（１９９６），雑誌“医化学”３９：３７１−３７９；Newman，A.H.，A.C.Allen，S.Izenwasser及びJ.L.Katz（１９９４），雑誌“医化学”３７：２２５８−２２６１；Newman，A.H.，R.H.Kline，A.C.Allen，S.Izenwasser，C.George及びJ.L.Katz（１９９５），雑誌“医化学”３８：３９３３−３９４０；Shreekrishna，V.K.，S.Izenwasser，J.L.Katz，C.L.Klein，N.Zhu及びM.L.Trudell（１９９４），雑誌“医化学”３７：３８７５−３８７７；Simoni，D.，J.Stoelwinder，A.P.Kozikowski，K.M.Johnson，J.S.Bergmann及びR.G.Ball（１９９３），雑誌“医化学”３６：３９７５−３９７７）。
【０００７】
コカイン及びそのトロパン類似体のモノアミントランスポータへの結合は立体選択的である。例えば、（１R）−（−）−コカインは、ドーパミントランスポータと、異常な異性体（１S）−（+）−コカインよりも約２００倍有効に結合する。（Kaufman，M.J.及びB.K.Madras（１９９２），シナプス１２：９９−１１１；Madras，B.K，M.A.Fahey，J.Bergman，D.R.Canfield及びR.D.Spealman（１９８９），雑誌“薬物実験治療（J.Pharmacol.Exp.Ther.）”２５１：１３１−１４１；Madras，B.K.，R.D.Spealman，M.A.Fahey，J.L.Neumeyer，J.K.Saha及びR.A.Milius（１９８９），分子薬物学（Mol.Pharmacol.）３６：５１８−５２４；Reith，M.E.A.，B.E.Meisler，H.Sershen及びA.Lajtha（１９８６），生化学的薬物学３５：１１２３−１１２９；Ritz，M.C.，R.J.Lamb，S.R.Goldberg及びM.J.Kuhar（１９８７年），科学２３７：１２１９−１２２３。）又、コカインのR−鏡像異性体のみが種々の生物学的及び神経化学的測定において活性であることが判明した。（Clarke，R.L.，S.J.Daum，A.J.Gambio，M.D.Aceto他（１９７３），雑誌“医化学”１６：１２６０−１２６７；Kaufman，M.J.及びB.K.Madras（１９９２），シナプス１２：９９−１１１；Madras，B.K.，M.A.Fahey，J.Bergman，D.R.Canfield及びR.D.Spealman（１９８９），雑誌“薬物実験治療”２５１：１３１−１４１；Madras，B.K.，R.D.Spealman，M.A.Fahey，J.L.Neumeyer，J.K.Saha及びR.A.Milius（１９８９），分子薬物学３６：５１８−５２４；
【０００８】
さらに、Reith，M.E.A.，B.E.Meisler，H.Sershen及びA.Lajtha（１９８６），生化学的薬物学（Biochem.Pharmacol.）３５：１１２３−１１２９；Ritz，M.C.，R.J.Lamb，S.R.Goldberg及びM.J.Kuhar（１９８７），科学  ２３７：１２１９−１２２３；Sershen，H.，M.E.A.Reith及びA.Lajtha（１９８０），神経薬物学（Neuropharmacology）１９号：１１４５−１１４８；Sershen，H.，M.E.A.Reith及びA.Lajtha（１９８２），神経薬物学２１：４６９−４７４；Spealman，R.D.，R.T.Kelleher及びS.R.Goldberg（１９８３），雑誌“薬物実験治療”２２５：５０９−５１３。）並行立体選択的行動作用も観察された。（Bergman，J.，B.K.Madras，S.E.Johnson及びR.D.Spealman（１９８９），雑誌“薬物実験治療”２５１：１５０−１５５；Heikkila，R.E.，L.Manzino及びF.S.Cabbat（１９８１），置換アルコール作用／誤用（Subst.Alcohol Actions/Misuses）２：１１５−１２１；Reith，M.E.A.，B.E.Meisler，H.Sershen及びA.Lajtha（１９８６），生化学的薬物学３５：１１２３−１１２９；Spealman，R.D.，R.T.Kelleher及びS.R.Goldberg，（１９８３），雑誌“薬物実験治療”２２５：５０９−５１３；Wang，S.，Y.Gai，M.Laruelle，R.M.Baldwin，B.E.Scanlet，R，B.Innis及びJ.L.Neumeyer（１９９３），雑誌“医化学”３６：１９１４−１９１７。）例えば、霊長類及びげっ歯類の場合、（−）−コカイン又はその３−アリールトロパン類似体の鏡像異性体の興奮・強化特性は、（+）−鏡像異性体よりもかなり大きい。
【０００９】
コカイン及びその３−アリールトロパン類似体のSARの研究はモノアミントランスポータへの結合モードを洞察しているが、分子レベルにおける結合相互作用に関する包括的な画像は表示されていない。従来のトロパン類似体に関するSARの研究（Carroll，F.I.，Y.Gao，M.A.Rahman，P.Abraham他（１９９１），雑誌“医化学（J.Med.Chem）”３４：２７１９−２７２５；Carroll，F.I.，S.W.Mascarella，M.A.Kuzemko，Y.Gao他（１９９４），雑誌“医化学（J.Med.Chem.）”３７：２８６５−２８７３；Madras，B.K.，M.A.Fahey，J.Bergman，D.R.Canfield及びR.D.Spealman（１９８９），雑誌“薬物実験治療（J.Pharmacol.Exp.Ther.）”２５１：１３１−１４１；Madras，B.K.，R.D.Spealman，M.A.Fahey，J.L.Neumeyer，J.K.Saha及びR.A.Milius（１９８９），分子薬物学（mol.pharmacol）３６：５１８−５２４；Meltzer，P.C.，A.Y.Liang，A.−L.Brownell，D.R.Elmaleh及びB.K.Madras（１９９３），雑誌“医化学”３６：８５５−８６２；Reith，M.E.A.，B.E.Meisler，H.Sershen及びA.Lajtha（１９８６），生化学的薬物学（Biochem.Pharmacol.）３５：１１２３−１１２９）は、このDATとの相互作用の統一のとれたモデルを提供したように思われたが、その後の研究によりその矛盾が明らかにされた（Carroll，F.I.，P.Kotian，A.Dehgani，J.L.Gray他（１９９５），雑誌“医化学”３８：３７９−３８８；Chen，Z.，S.Izenwasser，J.L.Katz，N.Zhu，C.L.Klein及びM.L.Trudell（１９９６），雑誌“医化学”３９：４７４４−４７４９；Davies，H.M.L.，L.A.Kuhn，C.Thornley，J.J.Matasi，T.Sexton及びS.R.Childers（１９９６），雑誌“医化学”３９：２５５４−２５５８；Kozikowski，A.P.，G.L.Araldi及びR.G.Ball（１９９７），雑誌“有機化学（J.Org.Chem.）”６２：５０３−５０９；Meltzer，P.C.，A.Y.Liang及びB.K.Madras（１９９４），雑誌“医化学”３７：２００１−２０１０；Meltzer，P.C.，A.Y.Liang及びB.K.Madras（１９９６），雑誌“医化学”３９：３７１−３７９頁）。
【００１０】
さらに論文（Boja，J.W.，R.M.McNeill，A.Lewin，P.Abraham，F.I.Carroll及びM.J.Kuhar（１９９２），分子神経科学（Mol.Neurosci.）３：９８４−９８６；Carroll，F.I.，P.Abraham，A.Lewin，K.A.Parham，J.W.Boja及びM.J.Kuhar（１９９２），雑誌“医化学”３５：２４９７−２５００；Carroll，F.I.，Y.Gao，M.A.Rahman，P.Abraham他（１９９１），雑誌“医化学”３４：２７１９−２７２５；Carroll，F.I.，M.A.Kuzemko及びY.Gao（１９９２），医化学研究１：３８２−３８７）で、Carrollは、コカインとトロパン類似体のDATにおける結合のための４つの分子条件、即ち、２β−カルボキシエステル、物理的ｐHにおける陽子化可能な塩基性窒素、トロパンのR−配置及びC３における３β−芳香族環を提案した。しかしながら、その後、Daviesが、論文（Davies，H.M.L.，E.Saikali，T.Sexton及びS.R.Childers（１９９３），薬物の分子薬理学（欧州誌）（Eur.J.Pharmacol.mol.Pharm.）２４４：９３−９７）において、２β−ケトンの導入により効力が減少しないことを報告した。Kozikowskiは、不飽和及び飽和アルキル基の導入が結合を減少させないので（Kozikowski，A.P.，M.Roberti，K.M.Johson，J.S.Bergmann及びR.G.Ball（１９９３），バイオオーガン（Bioorg.Med.Chem.Lett.）医化学３：１３２７−１３３２；Kozikowski，A.P.，M.Roberti，L.Xiang，J.S.Bergmann，P.M.Callahan，K.A.Cunningham及びK.M.Johnson（１９９２），雑誌“医化学”３５：４７６４−４７６６）、C２部位における水素結合の役割を疑問視している。さらに、（物理的ｐHにおいて）陽子化アミンとDAT上の推定残存アスパラギン酸（Kitayama，S.，S.Shimada，H.Xu.，L.Markham，D.H.Donovan及びG.R.Uhl（１９９３），米国科学アカデミー論文集（Proc.Natl.Acal.Sci.U.S.A.）８９：７７８２−７７８５）間のイオン結合も、N−スルフォンの導入による窒素の求核性の減少が結合効力を減少させない故に疑問視された（Kozikowski，A.P.，M.K.E.Saiah，J，S.Bergmann及びK.M.Johnson（１９９４），雑誌“医化学”３７（３７）：３４４０−３４４２）。
【００１１】
アルキル又はアルキル基の導入が結合効力を除去しなかったことも報告されている（Madras，B.K.，J.B.Kamien，M.Fahey，D.Canfield他（１９９０），薬物生化学活動３５号：９４９−９５３）。トロパン上のN−ヨードアルキル基は、DATに対して効力があり選択的なリガンドを供給でき、アルトロパンが現在SPECTの画像化剤として開発されつつある（Elmaleh，D.R.，B.K.Madras，T.M.Shoup，C.Byon他（１９９５），核化学（J.Nucl.Chem.）３７：１１９７−１２０２（１９６６）；Fischman，A.J.，A.A.Bonab，J.W.Babich，N.M.Alpert他（１９９６），神経科学ネット（Neuroscience−Net）１.０００１０，（１９９７））。９９mテクネチウムで標識した化合物であるテクネピンは、DATと有効且つ選択的に結合し、優れた生体内SPECT画像を提供することが報告されている（Madras，B.K.，A.G.Jones，A.Mahmood，R.E.Zimmerman他（１９９６年），シナプス２２：２３９−２４６）。（Melzter，P.C.，Blundell，P.，Jones，A.G.，Mahmood，A.，Garada，B.他，雑誌“医化学（J.Med.Chem.）”４０，１８３５−１８４４（１９９７）。２−カルボメトキシ３−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ）トロパンが報告されている（Meltzer，P.C.，A.Y.Liang及びB.K.Madras（１９９４），雑誌“医化学”３７：２００１−２０１０）。S−鏡像異性体（S）−（+）−２β−カルボメトキシ−３α−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ）トロパン（ジフルオロピン）は、R−鏡像異性体を含む他の７異性体のどれよりもかなり効力が大きく（IC５０：１０.９nM）、選択的（DAT ｖ. SERT：３２４）であった。
【００１２】
コカイン乱用者ための薬物治療は必要である。又、パーキンソン病やアルツハイマー病のような神経変性病用の防護薬と注意欠陥障害のようなドーパミン関連機能障害用の治療薬が必要とされている。哺乳類の組織内へのモノアミンの再取り込みを抑制する化合物は、かような治療を提供すると考えられる。
【００１３】
５−ヒドロキシトリプトアミンの再取り込みの抑制は、５HT受容体により媒介される病気に影響を及ぼす。かような抑制を提供する化合物は、例えば、抗うつ病治療薬として有効である。
【００１４】
コカイン認識部位は、例えば、ドーパミントランスポータ（DAT）及びセロトニントランスポータ（SERT）のようなモノアミントランスポータ上に位置する。これらのトランスポータはモノアミン神経端末上に位置する。これらの部位に結合する化合物は、（i）神経変性病（例えばパーキンソン病）のプローブ、（ii）神経変性病（例えばパーキンソン病及びアルツハイマー病）の治療薬、（iii）ドーパミン機能障害（例えば注意欠陥障害）用の治療薬、（iv）精神医学的機能障害（例えばうつ病）の治療及び（v）臨床医学的機能障害（例えば偏頭痛）の治療として有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（発明の概要）
本発明の化合物は、モノアミントランスポータに結合する新しいトロパン類似体である。かように、本発明は、下の構造式の中の１つを有するトロパン類似体を提供する。
【００１６】
【数５】
2007269809.tif 000002
【００１７】
式中、
R１はCOOR７、COR３、低アルキル、低アルケニル、低アルキニル、CONHR４又はCOR６で、α又はβであり；
R２はOH又はOで、６−又は７−置換基であり、R２がOHであればα又はβであり；
XはNR３、CH２、CHY、CYY１、CO、O、S；SO、SO２、NSO２R３又はCであり、Cは環の構成要素であるN，C，Ｏ又はS原子付きCX１Yであり；
X１はNR３、CH２、CHY、CYY１、CO、O、S；SO、SO２又はNSO２R３であり；
R３はH、（CH２）nC６H４Y、C６H４Y、CHCH２、低アルキル、低アルケニル又は低アルキニルであり；
Y及びY１は、H、Br、Cl、I、F、OH、OCH３、CF３、NO２、NH２、CN、NHCOCH３、N（CH３）２、（CH２）ｎCH３、COCH３又はC（CH３）３であり；
R４はCH３、CH２CH３又はCH３SO２であり；
R６はモルホリニル又はピペリジニルであり；
Arはフェニル−R５、ナフチル−R５、アントラセニル−R５、フェナントレニル−R５、又はジフェニルメトキシ−R５であり；
R５は、H、Br、Cl、I、F、OH、OCH３、CF３、NO２、NH２、CN、NHCOCH３、N（CH３）２、（CH２）nCH３、COCH３、C（CH３）３（ここで、nは０−６）、４−F、４−Cl、４−I、２−F、２−Cl、２−I、３−F，３−Cl、３−I、３，４−diCl、３，４−diOH、３.４−diOAc、３，４−diOCH３、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−OH、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低アルケニル、低アルキニル、CO（低アルキル）又はCO（低アルコキシ）であり；
nは０、１、２、３、４又は５であり；
R７は低アルキルであり；
XがNであれば、R１はCOR６ではない。
【００１８】
環の２及び３の位置における置換基は、α又はβであり得る。２の位置にR１が図示されているが、４の位置の置換も含まれること及び、この位置はトロパン環の番号付けに依存することを認識すべきである。本発明の化合物は、ラセミ化合物で、純粋なR−鏡像異性体又は純粋なS−鏡像異性体であり得る。かように、図示の構造式は図示化合物の各鏡像異性体とジステレオマーを表現している。本発明の特定の好適な化合物の場合、R１はCOOCH３である。別の化合物の場合、R１はCOR３でありR３がCHCH２である。別の好適な化合物は、６又は７−架橋ヒドロキシル化化合物又はケト化合物である。
【００１９】
本発明の化合物は、放射性物質で標識でき、例えば、コカイン受容体（レセプタ）を判定できる。本発明の特定の好適な化合物は、DAT対SERTの高い選択性を有している。これらの好適化合物は、IC５０SERT／DAT比が約１０より大きく、好ましくは約３０より大きく、さらに好ましくは５０以上の選択性を有している。さらに、これらの化合物は、DATにおけるIC５０の値が約５００nMより小さく、好ましくは約６０nMより小さく、さらに好ましくは約２０nMより小さく、最も好ましくは、約１０nMより小さい値を有する。
【００２０】
本発明は、薬物学的に許容されるキャリアに入れた図示構造式の化合物を含むより成る薬物治療組成物を提供する。
さらに、本発明は、モノアミントランスポータを本発明による化合物の５−ヒドロキシトリプトアミンの再取り込み抑制（５−HT抑制）量と接触させることにより、モノアミントランスポータの５−ヒドロキシトリプトアミンの再取り込みを抑制する方法を提供する。哺乳類におけるモノアミントランスポータの５−ヒドロキシトリプトアミンの再取り込み抑制は、本発明に従い、薬物学的に許容なキャリアに入れた本発明の化合物の５−HT抑制量を哺乳類に投与することにより達成される。
【００２１】
本発明を実施するための好適なモノアミントランスポータは、ドーパミントランスポータ、セロトニントランスポータ及びノルエピネフリン（norepinephrine）を含む。
１つの好適な実施例において、本発明は、ドーパミントランスポータを本発明による化合物のドーパミン再取り込み抑制量と接触させることにより、ドーパミントランスポータのドーパミンの再取り込みを抑制する方法をも提供する。哺乳類におけるドーパミントランスポータのドーパミンの再取り込み抑制は、本発明に従い、薬物学的に許容なキャリアに入れた本発明の化合物のドーパミン抑制量を哺乳類に投与することにより達成される。
【００２２】
本発明は、又、哺乳類がかかる神経変性病、精神医学的機能障害、ド−パミン機能障害、コカイン乱用及び臨床医学的機能障害の中から選択された疾患の治療において、本発明の化合物の有効量を哺乳類に投与することを含む治療法にも関する。好適な方法において、化合物は３α−基を有する。或る特定の方法において、神経変性病は、パーキンソン病及びアルツハイマー病から選択される。本発明の方法により治療できる精神医学的機能障害の例は、うつ病である。
【００２３】
本発明は、又、ここで記述する化合物のドーパミンの再取り込み抑制量を哺乳類に投与することを含む哺乳類におけるド−パミン関連機能障害の治療法にも関する。好適な方法において、化合物は船形トロパンである。ド−パミン関連機能障害の例は、注意欠陥障害である。
【００２４】
本明細書に使用する用語“低アルキル”は、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、（CH２）nCH３，C（CH３）３等のように１個から８個の炭素原子を、さらに好ましくは１個から４個の炭素原子を含む、脂肪族飽和枝分かれ鎖又は直鎖の炭化水素一価置換基を意味する。用語“低アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等のように１個から８個の炭素原子を、さらに好ましくは１個から４個の炭素原子を含む低アルコキシ置換基を意味する。
【００２５】
本明細書に使用する用語“低アルケニル”は、アリル等のように２個から８個の炭素原子を、さらに好ましくは２個から４個の炭素原子を含む、脂肪族飽和枝分かれ鎖又は直鎖のビニル炭化水素置換基を意味する。用語“低アルキニル”は、２個から８個の炭素原子を、さらに好ましくは、例えばプロピン、ブチン等のように２個から４個の炭素原子を含む低アルキニル置換基を意味する。
【００２６】
本明細書に使用する用語“置換低アルキル”、“置換低アルコキシ”、“置換低アルケニル”及び“置換アルキニル”は、例えば−CH２OH，−CH２CH２COOH，−CH２CONH２，−OCH２CH２OH，−OCH２COOH，−OCH２CH２CONH２等のようなハロゲン化物、ヒドロキシ、カルボン酸又はカルボキシアミド基により置換された各々アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニル基を含むことを意味する。
本明細書に使用する用語“低アルキル”、“低アルコキシ”、“低アルケニル”及び“低アルキニル”は、上記のように実際に置換された基を含むものとする。
Xが環構成要素として炭素原子を含む場合、Xは炭素基として作られることもある。かように、Xは、炭素基であり、その意味で使用する際は、炭素原子はX位置（即ち、８の位置）における環構成要素であることを意味する。
【００２７】
（発明の詳細な記述）
本発明によれば、モノアミントランスポータ、好ましくはDATに結合する新しいトロパン化合物が提供される。特定の好適な化合物は、DAT対SERTの高い選択性を有している。本発明のトロパン類似体は、トロパン構造の６−又は７−位置にヒドロキシル又はケトン置換基を有している。本発明の好適な化合物はそれらが有している下記の構造式を含んでいる。
構造式
【００２８】
【数６】
2007269809.tif 000003
【００２９】
他の好適な化合物は次の構造式を有している。
【００３０】
【数７】
2007269809.tif 000004
【００３１】
特に好適な化合物は、窒素、炭素又は酸素原子を環構成要素として含むXを有し、R２がOHであり、Arがフェニル、モノ又はジハロゲン置換フェニルのような置換フェニル又は置換されたハロゲンを含むジアリールメトキシである化合物である。
【００３２】
本発明は、又、下記の構造式を有する化合物に関する。
【数８】
2007269809.tif 000005
【００３３】
式中、
R１はCOOR７、COR３、低アルキル、低アルケニル、低アルキニル、CONHR４、CON（R７）OR７又はCOR６であり、α又はβであり；
R２はOR９で、６−又は７−置換基であり；
R３はH、（CH２）nC６H４Y、C６H４Y、CHCH２、低アルキル、低アルケニル又は低アルキニルであり；
R４はCH３、CH２CH３又はCH３SO２であり；
R６はモルホリニル又はピペリジニルであり；
R８はカンファニル、フェニル−R５、ナフチル−R５、アントラセニル−R５、フェナントレニル−R５、又はジフェニルメトキシ−R５であり；
R５は、H、Br、Cl、I、F、OH、OCH３、CF３、NO２、NH２、CN、NHCOCH３、N（CH３）２、（CH２）nCH３、COCH３、C（CH３）３（ここで、nは０−６）、４−F、４−Cl、４−I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、３，４−diCl、３，４−diOH、３，４−diOAc、３，４−diOCH３、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−OH、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低アルケニル、低アルキニル、CO（低アルキル）又はCO（低アルコキシ）であり；
nは０、１、２、３、４又は５であり；
R７は低アルキルであり；
R９は保護基である。
【００３４】
これらの実施形態においてR２として使用する適当な基の例は、保護基を含んでなり、置換メチルエーテルを含んでおり、ここで、R９は、−CH３；−CH２OCH３；−CH２OCH２C６H５；−CH２OCH２C６H４−４−OCH３；  −CH２OC６H４−４−OCH３；−CH２OC（CH３）３；−CH２OSi（C６H５）２C（CH３）３；−CH２OSi（CH３）２C（CH３）３；−CH２OCH２CH２OCH３；−CH−CH２CH２CH２CH２O−（テトラヒドロピラニルエーテル）である。R２として使用する他の適当な基の例は、置換エチルエーテル含んでおり、ここでR９は、−CH（OC２H５）CH３；−C（OCH２C６H５）（CH３）２；−CH２CCl３；−CH２CH２Si（CH３）３；−C（CH３）３；−CH２CH=CH２；−C６H４−４−Cl；−C６H４−４−OCH３；−C６H３−２，４−（NO２）２；−CH２C６H５である。これは、又、置換ベンジルエーテルを含むことができ、ここで、R９は−CH２C６H４−４−OCH３；−CH２C６H３−３，４−（OCH３）２；−C（C６H５）３；−C（C６H５）２C６H４−４−OCH３又はシリルエーテルであり、ここでR９は、−Si（CH３）３；−Si（CH２−CH３）３；−Si（CH（CH３）２）３；−Si（CH３）２（CH（CH３）２）；−Si（CH３）２（C（CH３）３）；−Si（C６H５）２（C（CH３）３）である。R２は、エステルを含むことができ、その場合、R９は、−CHO；−COCOC６H５；−COCH３；−カンファニル；−COC６H５であり、又、炭化でき、その場合、R９は、−COOCH３；−COOCH２CH３；−COOCH２CCl３；−COOCH=CH２；−COOCH２CH=CH２；−COOCH２C６H５；−COOCH２C６H４−４−Cである。当業者ならば、容易に適当な保護基を選択することが出来よう。
【００３５】
このグループの化合物は、本発明の６−及び７−ヒドロキシル化トロパンを得る媒介物として有用である。或る特定の好適な実施形態において、R１は、COOR７，COR３又はCON（R７）OR７より選択し、R３は低アルキルであり、R８はカンファノイル又はフェニル−R５で、R７はCH３、R９はMOMである。
【００３６】
本発明の６−及び７−ヒドロキシル化トロパンは、未置換の対の相手と同様な効力を有しているが、DATに対して予想外に大きい選択性を明らかに示している。このシリーズのSARは、３，４−ジクロロ置換が一般にDATにおいて最大の効力を付与し、C３における未置換フェニル環が最小の効力を付与する他のトロパンにおいて見られるSARとそっくり同じである。本発明の７−ヒドロキシル化化合物は、対の相手である６−ヒドロキシル化化合物よりもDATにおいてより効力が大きい。既知のSARによれば、本発明の３α−アリール化合物は、DAT抑制のための著しい選択性を明らかに示している。他のトロパンに関し、DATは鏡像異性体選択的であることが明らかにされており、本発明の化合物の１S−異性体は、１R鏡像異性体よりもずっと効力の大きな抑制剤である。最後に、本発明の化合物、例えば化合物２６にC２−エチルケトンを導入することにより、極めて効力が大きく、選択的なDAT抑制剤が提供できる。
【００３７】
合成方法をスキーム１，２及び３に示す。６−及び７−ヒドロキシ目標化合物を個別に得た。但し、表示を簡単にするために、架橋置換位置はスキーム中では特定していない。６−及び７−ヒドロキシβ−ケトエステル１a及び１bを先述のようにして作製した（Chen，Z.；Meltzer，P.C.，Tetrahedron  Lett.１９９７，３８，１１２１−１１２４；Robinson，R.，化学協会誌（J.Chem.Soc.）、１９１７，１１１，７６２；Nedenskov，P.；Clauson−Kaas，N.，スカンジナビア化学会論文集（Acta Chem.Scand.），１９５７，２２，１３８５；Scheehan，J.C.；Bloom，B.M.，米国化学協会誌（J.Am.Chem.Soc.），１９５２，７４，３８２５）。C６（１a）又はC７（１b）においてβ−水酸基の立体化学はNMR（核磁気共鳴法）研究で確認した。最も重要なのは、１aの場合にH−５とH−６の間の結合定数がJ=０  Ｈｚ（δ=４.０５ppm）であり、１bの場合にH−１とH−７の間の結合定数がJ=０  Ｈｚ（δ=４.１ppm）であり、両化合物につき９０度の二面角が確認されたことである。この二面角は、６α−又は７α−配向陽子とC１又はC５の関連架橋頭陽子間でのみ形成される。したがって、これは、１a及び１bにおけるヒドロキシ成分のβ−配向を確認するものである。α−ヒドロキシ核異性体は分離されていなかった。
【００３８】
６−及び７−ヒドロキシ−β−ケトエステル１a及び１bの混合物は、触媒としてp−トルエンスルフォン酸を含むジクロロメタン中のジメトキシメタンによってメトキシメチル化した。カラムクロマトグラフィーにより下述のように個別に利用される領域異性体２a及び２bを得た。２aと２b並びに純粋な１aと１bの１HのNMRスペクトルは、極めて興味あるものであった。両化合物１aと１bは、２α−カルボキシエステル、エノール−２−カルボキシエステル及び２β−カルボキシエステル間の期待された平衡分配（Meltzer，P.C.他，雑誌“医化学（J.Med.Chem.）”２０００，４３，２９８２−２９９１）を明らかに示し、その結果として、それらの１HのNMRスペクトルは極めて複雑であった。化合物１bと２bは、驚くことにそうではなかった。実際に、CDCl３溶液中において、化合物１bと２ｂはエノールとしてのみ存在する。これに関する明らかな証拠は、（例えば１bの場合）１個のC２陽子が完全に欠如しており、完全な１個の陽子毎に積算する、δ１.７３（H４β：J=１８.６Hz）における一つのダブレットとδ２.７６（H４α：J=１８.６及び４.７Hz）における二つのダブレットとが存在することである。δ１１.８におけるエノール陽子も１個の陽子について完全に積算する。７−置換化合物中のエノールに対するこの選好理由は不明確である。
【００３９】
２のビニル・エノールトリフレート３への反転は、ビス（トリメチルシリル）アミド・ナトリウムとN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを用い低温で達成した（Keverline，K.I.他，Tetrahedron  Lett.１９９５，３６，３０９９−３１０２）。アルケン４及び５は、トリフレート３と対応ホウ酸との鈴木結合（Oh−e，T.他，雑誌“有機化学（J.Org.Chem.）”１９９３，５８，２２０１−２２０８）により良好な収量を得た。（スキーム２）の４及び５は、サマリウム・ヨウ化物を用いて−７８０Cで還元し、飽和トロパン類似体９−１２（Keverline，K.I.他，Tetrahedron  Lett.１９９５，３６，３０９９−３１０２）を得た。化合物９及び１１は、１HのNMRスペクトル分析により椅子形で存在することが示され、化合物１０及び１２は船形であると推定された。最終的に、４，５及び９−１２の各々のMOM基を、００Cの塩化メチレン中のトリメチルシリル臭化物により高収量で除去し、対応するヒドロキシトロパン７と８（スキーム１），１４と１５及び１７と１８（スキーム２）を各々得た。
【００４０】
７−ケトエステル１９と２０は、１５と１８を各々、テトラ−n−プロピルアンモニウム・ペルルテニウム酸塩（Griffith，W.P.，化学協会誌化学情報（J.Chem.Soc.Chem.Commun.），１９８７，２１，１６２５−１６２７）と塩化メチレン中のN−メチルモルホリン−N−酸化物を用いて酸化させて、良好な収量を得た。
【００４１】
２−エチルケトン類似体２３及び２６を、中間体Weinrebアミド（Basha他，Tet.Lett.１９７７，４８，４１７１−４１７４）を介して作製した（スキーム３）。かように１１aは、N，O−ジメチルヒドロキシルアミン及び塩化メチレン中のトリメチルアルミニウムと反応させてWeinrebアミド２１を高収量で収穫した。THF中の臭化エチルマグネシウムでの処理（Evans，D.A.他，米国化学協会誌（J.Amer.Chem.Soc.），１９９８，１２０，５９２１−５９４２）によりエチルケトン２２を定量収穫した。TMSBｒによる保護除去により目的の化合物２３を収穫した。３α−アリール類似体２６を同様に、１２aから２４と２５を介し得た。
【００４２】
これらのヒドロキシトロパンの生物学的な鏡像異性体選択性を決定するために、６個の純粋鏡像異性体７β−ヒドロキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）類似体を作製した。我々及び他の研究者（Findlay，S.P.，雑誌“有機化学（J.Org.Chem.）”，１９５７，２２，１３８５−１３９３；Carroll，F.I.他，雑誌“医化学（J.Med.Chem.）”，１９９１，３４，８８３−８８６；Meltzer，P.C.他，雑誌“医化学”，１９９４，３７，２００１−２０１０）が、１bのようなケトエステルのジアステレオマー酒石酸塩の再結晶化に成功を収めたが、我々は、架橋水酸基の存在する十分な鏡像異性体の過剰（ee）を得ることができなかった。我々は、従って、２つの分解ルートを工夫した。両ルート共、ジアステレオマーカンファンエステルの確立に依拠する（スキーム４）。これらのルートにより、水素１（１H）のNMRスペクトル分析（下記参照）による過剰鏡像異性体の数量化ができる利点が追加として得られた。かように、MOM保護ケトエステル２bが（１’S）−（−）−カンファン塩化物と反応し、ジアステレオマーの混合物を得た。この混合物は、カラムクロマトグラフィーでは分離できなかった。多回再結晶により、十分な量の（１R，１’S）ジアステレオマー２７のみを産出できた。純粋な（１S，１’S）ジアステレオマーは、これらの手段では得られない。水酸化リチウムによる（１R）−２７の加水分解で、純鏡像異性体ケトエステル（１R）−２が得られた。このケトエステルはラセミ化合物１bにつき記述したのと同じ合成ルート（スキーム１及び２）により取得し、純粋な鏡像異性体（１R）−８a，（１R）−１５a及び（１R）−１８aを得た。
【００４３】
この方法は、１R−トロパンのみを供給する。従って、別の方法を開発した。（スキーム４）。ラセミ２，３−エン８aを（１’S）−（−）−カンファン塩化物でエステル化してジアステレオマー混合物２８を得、この混合物をカラムクロマトグラフィーにて精製し（１S，１’S）−２８を得た。次に、LiOHで加水分解し純鏡像異性体である目的化合物（１S）−８aを得、これをSml２で還元して３β（１S）−１５aと３α（１S）−１８aの目的化合物を得た。これらの６個の化合物に関連する物理的データを表１に示す。
【００４４】
【表１】
2007269809.tif 000006
【００４５】
鏡像体の各対は、等しい逆旋光軸を有している。これは、鏡像異性体の過剰の不確実な測定によるものなので、核磁気共鳴法（NMR）を開発した。６個の化合物の各々につき、９８%より多い過剰鏡像異性体（ee）を１HのNMRにより確認した。これに関し、カンファンエステルのNMRスペクトルは、（１R，１’S）化合物と（１S，１’S）化合物のカンファンメチル共鳴スペクトル中の１つは分離されたベースラインであり、従って確実に数量化できるので、明確である。かように、（１R）−２７は、δ０.９９におけるメチル基を明確に示した。（１S）−２７は、δ１.０２において同じメチル基を示している。（１R）−８a，（１R）−１８a及び（１S）−１８aに関するX線結晶解析に基づき絶対立体化学構造が指定された。これにより、残りの化合物の確実な立体化学構造が指定できる。これらの架橋ヒドロキシル化トロパンの手掌性（キラリティ）の指定が、架橋未置換親化合物の手掌性の逆である。これは、命名法規則による結果であり、絶対立体化学における差異を反映していない。かように、親化合物６a，１３a又は１６aの１R活性鏡像異性体と対比し１S指定化合物はより効力の大きい鏡像異性体である。
【００４６】
１７a及び１８a内の架橋水酸基の反転は、簡易Mitsunobu化学法（Mitsunobu，O.，合成（Synthesis）、１９８１，１−２８）により２段階（スキーム５）で実行した。このように、６β−ヒドロキシ１７aは、ベンゾール酸とトリフェニルホスフィンと、ジエチルアゾジカルボキシレートが存在する際に反応し２９aを生じた。ベンゾイル基を次にLiOH/THFで除去し、６α−ヒドロキシ類似体３０aを生成した。７β−ヒドロキシ類似体１８aを同様に処理して３０ｂを得た。
【００４７】
これらの転換化合物の１HのNMRスペクトルの重要な点は、α−配向ヒドロキシルが、７−OH化合物３０bの場合はH２αにおいて、６α−ヒドロキシ化合物３０aの場合はH４αにおいて軸陽子に対し驚くほど大きな空間圧縮作用を示すことである。かような作用は、エピバチディン（Epibatidine）類似体において以前に観察されている（Fletcher，S.R.他，雑誌“有機化学（J.Org.Chem.）”、１９９４，５９，１７７１−１７７８）。ビシクロ［３.２.１］オクタンの船形対椅子形配置は、常に、１HのNMRスペクトルに基づき指定され、２β−置換−３α−アリールビシクロ−［３.２.１］オクタン内のH４αに対応する信号が特に特徴的であった。その信号は、δ１.３において二重二重ダブレットとして発現し、H４β（ca.１４HZ）及びH３（トランス−双軸結合  ca.１１Hz）との大きな双生結合の相互作用を示し、H５（ca.２Hz）との小さな結合定数を示した。
【００４８】
但し、それは水酸基が６β（１７a），７β（１８a）又は７α（３０b）の配向にある２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）ヒドロキシル化誘導体の場合であった。（後者の配向の場合H６βに対応する信号が存在するので曖昧であった）。６α−ヒドロキシ誘導体３０aの場合、H４αに対応する信号は、６α−OHとの強い１，４−双軸相互作用のためにδ２.１５（Δ=０.８５ppm）が（上記の適当な多重度で）観察された。同様な置換（Δ=０.９ppm）は、７α−ヒドロキシ化合物３０ｂ内のH２αに対応する信号においても観察された。最後に、７−ケト化合物２０の１HのNMRスペクトルは、ヒドロキシ類似体のスペクトルと非常に類似していた。但し、H４αに対応する信号は低い磁場（δ１.５１）に出現し、トランス−双軸結合の相互作用H３−H２及びH３−H４αは期待値（J=８Hz）よりやや弱かった。これらの僅かな差異は、偽の船形立体配置を示している。
【００４９】
ジアリールメトキシ化合物（スキーム６）３２a及び３２bは、MOM保護ケトエステル１a及び１bから得た。水酸化ホウ素ナトリウムで還元し３α−ヒドロキシ化合物３１を得た。次に、ρ−トルエンスルフォン酸を含む塩化メチル中の４，４’−ジフルオロベンズヒドロールとの反応により、３２a又は３２bが直接作製された。
【００５０】
鏡像異性体的に純な形で作製されたこれらの化合物に対する絶対立体化学構造を指定するために、X線構造解析を行った。化合物（１R）−８a，（１R）−１８a及び（１S）−１８aをメチレン塩化物/ペンタンから再結晶化し、適当な結晶を得た。化合物（１S）−１８aは１S−鏡像異性体であることを示し、化合物（１R）−１８aは１Rであることが確認され、（１R）−１８aの前駆体である（１R）−８aは同様に１Rとして確認された（図２）。（CDCl3）溶液中の１HのＮＭＲ解析で確定した配置をX線結晶解析で判明した固体状態での配置と比較し次の興味ある事実が判明した。両方の３αアリール鏡像異性体は溶液では船形配置をとるが、１R鏡像異性体（１R）−１８aは固体状態では椅子形配置を示す。我々がトロパンについて実施した多数のX線結晶構造解析の中で、（１R）−１８aは、配置が固体と液体では著しく異なる最初の例である。これは、鏡像異性体的差異（（１R）−１８a対（１S）−１８a））の結果であるとは思えない。しかしながら、この差異は、椅子形配置が軸位置に３α−アリールの置換基を配置するので、効力的には重要である。SAR解析では、ビシクロ−［３.２.１］−オクタン系の椅子形配置を好む３β−置換基は、エクアトリアル位置に３−アリール基を配置することを考慮した。
【００５１】
さらに、３α−アリール化合物は、NMR解析と先述の全てのX線解析に基づけば、C３−アリール基が再びエクアトリアル配向となる船形配置をとることが示されている。（１S）−１８a（船形）の結晶配置とその鏡像異性体である（IR）−１８a（椅子形）の結晶配置とを比較した場合のこの対照は恐らく偶然であろう。（１R）−１８aと（１S）−１８aの単位セル構成は、分子間水素結合に関して異なっていることが指摘された。（１S）−１８aが７−OHと隣の分子７−OHとの間のH−結合を示し、（１R）−１８aが７−OHと隣の分子８−NとのH−結合を示していた。かような分子間水素結合の配置への可能な影響を調べるために、NMRによる１Hの実験測定を実施した。CDCl３溶液中の３α−分子（１S）−１８aの配置は、δ１.２４におけるH４aの二重二重ダブレット共鳴により立証された偽の船形である。水懸濁プロトコールによるCD３OD／D２O（H４α：δ１.３におけるddd）又はCD３OD／H２O（H４α：δ１.３におけるddd）において、この配置が維持される。従って、分子間水素結合は、この化合物の場合、船形配置よりも椅子形配置を好むということはない。この結果は、三次元結晶構造から生物システム内の推定三次元構造を補外するものとして十分な注意を払う必要を強調している。
【００５２】
ドーパミンとセロトニントランスポータの場合の親和性（IC５０）は競合研究によって決定された。ドーパミントランスポータを{３H}−３β−（４−フルオロフェニル）トロパン−２β−カルボキシル酸メチルエステル（{３H}WIN３５，４２８又は{３H}CFT（１nM））で標識し、無指定結合を、（−）−コカイン（３０μM）（Madras，B.K.他，雑誌“薬物実験治療（J.Pharmacol.Exp.Ther.）”，１９８９，２５１，１３１−１４１）で測定した。{３H}シタロプラムを用いセロトニン・トランスポータを標識し、無指定結合をフルオキセチン（Fluoxetine）（１０μM）（Madras，B.K.他、シナプス（Synapse）、１９９６，２４，３４０−３４８）を用い測定した。２−カルボメタキシ−６−又は７−ヒドロキシ化合物の場合の結合データを表２に示す。表２は、アカゲザル（macaca  mulatta）又はカニクイザル（macaca  Fasicularis）の尾状核−被核におけるドーパミントランスポータへの{３H}WIN３５，４２８の結合抑制とセロトニントランスポータへの{３H}シタロプラムの結合抑制を示している。各値は２つ以上の独立した実験の平均であり、各実験は異なる脳において３回実施した。誤差は、全体的に反復実験間で１５%を超えない。最高の試験量は、全体的に１０−１００μMであった。
【００５３】
【表２】
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【００５４】
表３は７−ケト、６α−及び７α−ヒドロキシ及び３−ジアリールメトキシ化合物の場合の結合データを提供しており、アカゲザル又はカニクイザルの尾状核−被核におけるドーパミントランスポータへの{３H}WIN３５.４２８の結合抑制とセロトニントランスポータへの{３H}シタロプラムの結合抑制を示している。サルの線条組織（Meltzer，P.C.他、医化学研究（Med.Chem.Res.）、１９９８，８，１２−３４）はDATにおける構造活性関係に関する進行中の研究に使用されており、広範なデータベースとの有意な比較が実施できるので、サルの線条で研究を行った。競合研究は、固定濃度の放射性リガンドと一定濃度範囲の試薬を用いて実施した。全ての薬剤は、濃度に依存して{３H}WIN３５，４２８及び{３H}シタロプラムの結合を抑制した。各値は２つ以上の独立した実験の平均であり、各実験は異なる脳において３回実施した。誤差は、全体として反復実験間で１５%を超えない。最高の試験量は、全体的に１０−１００μMであった。
【００５５】
【表３】
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【００５６】
本発明の架橋ヒドロキシル化化合物は、非常に高い親和性で結合する化合物を含む広範な分子配列を提供する。生きている脳内のDATを画像化するのに有効なプローブと投薬の開発に重要な関連を有するトロパンのもう１つの特性は、DAT対セロトニントランスポータ（SERT）の抑制の選択性である。DAT画像化物質のための好ましい化合物は、高いDAT：SERTの選択性を有する。
【００５７】
本発明の化合物は、DATに対し極めて効力が大きく、選択的な結合を実現できる。本発明の好適な化合物は、所望標的：非標的（DAT：SET）の特異性を示す。好ましくは、DATの結合に対するSERTの結合の選択比は、約１０より大きく、さらに好ましくは約３０より大きく、最も好ましくは約５０以上である。さらに、化合物はその効力に関し、約５００nMより少ない、好ましくは６０より少く、さらに好ましくは約２０より少なく、最も好ましくは約１０より少ないIC５０を有する。これらの化合物の選択性（SERT/DAT比）と効力（IC５０）情報の組み合わせを利用すれば、当業者ならば誰でも、例えば画像化又は治療等の所望の用途に適した化合物を容易に選択することができる。
【００５８】
例えば、コカイン投薬の場合、高いDAT：SERTの選択性は必要ではない。親化合物コカインが全ての３つのモノアミントランスポータに対し比較的非選択的であり、DATの遮断がコカインの強化作用に多大の貢献をする多数の証拠があっても、DATノックアウトマウス内では自己投与が維持されている（Rocha，B.A.他、神経科学（Nat.Neurosci.）、１９９８，１（２），１３２−１３７）。これらの発見に関する１つの可能な解釈は、コカインが脳領域内の自己投与を維持する臨界の脳領域において他のトランスポータを介してのドーパミンの輸送を阻止するということである（Sora，I.他、米国科学アカデミー論文集（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）、１９９８，９５，７６９９−７７０４）。このように、DATに関し選択的及び非選択的な両方の化合物をコカイン投薬用のスクリーニングプログラムにおいて判定すべきである。本発明の方法は、高度又は低度のDAT：SERT選択性を有する架橋置換トロパンを設計可能にする。
【００５９】
３−フェニルトロパンの６，７架橋における官能性の導入が研究された（Chen，Z.他，雑誌“医化学（J.Med.Chem.）”，１９９６，３９，４７４４−４７４９；Lomenzo，S.A.他，雑誌“医化学”，１９９７，４０，４４０６−４４１４；Simoni，D.他，雑誌“医化学”，１９９３，３６，３９７５−３９７７；Chen，Z.；Meltzer，P.C.，Tetrahedron  Lett.１９９７，３８，１１２１−１１２４；Lomenzo，S.A.他，医化学研究（Med.Chem.Res.），１９９８，８，３５−４２）。一般に、いずれかの位置における立体容積は、ドーパミントランスポータに対するこれら化合物の親和性を減少させた。３−アリールトロパンにおける一つの水酸基を単純に導入するだけでは、不十分で効力のあるDAT抑制剤を提供するにことはできない（Zhao，L.；Kozikowski，A.P.，Tet.Lett.１９９９，４０，７４３９）。我々が他のビシクロ［３.２.１］オクタン系列中に発見したSARに基づき（Meltzer，P.C.他，雑誌“医化学”，１９９７，４０，２６６１−２６７３；Meltzer，P.C.他，医化学研究，１９９８，８，１２−３４）、本発明の方法は、高い効力及び選択性を達成するために、３，４−ジクロロフェニル置換テンプレートの誘導体を開始点として使用する。理由は、この置換及びこの置換と同等程度に２−ナフチル置換（Davies，H.M.L.他，雑誌“医化学”，１９９４，３７，１２６２−１２６８）が最も効力の大きいDAT抑止剤を供給したからである。
【００６０】
さらに、SARの研究は、DATとの結合対SERTとの結合の選択性が、３α−アリール内と２.３−不飽和系列の化合物内において同様に得られることを明らかに示している（Meltzer，P.C.他，医化学研究，１９９８，８，１２−３４）。表２には、６−又は７−架橋ヒドロキシル化化合物と比較用の架橋未置換（R２=H）親化合物を示している。一般的に、７−ヒドロキシ化合物（８，１５，１８）は、６−ヒドロキシ化合物（７，１４，１７）よりもより効力が大きい。２，３−不飽和ラセミ化合物６aを７a及び８aと比較すると、未置換化合物６aは、７a又は８aのどちらよりもかなり効力が大きいことが示される。
【００６１】
活性鏡像異性体のみを比較すると、水酸化類似体は架橋未置換化合物に匹敵する効力を有している。化合物（１R）−１３aは、DAT  IC５０=１.０９nMを示し、一方、活性化合物（１S）−１５aは、約３倍の効力（０.３nM）であり、１３aより２５倍選択的である（表３）。芳香族環が３α−配置に配向されている場合、親の未置換化合物（１R）−１６aはDAT  IC５０=０.３８nMを示し、ヒドロキシル化した純粋鏡像異性体化合物（１S）−１８aは同様な値０.７６nMを示す。この場合、ヒドロキシル化化合物は、１６１０の選択比率を示し、従って、１６aよりも２２倍以上の選択性を示している。しかしながら、（１S）−１８aは、（１S）−１５aより３２倍以上の選択性を有し、３β−対の相手に対する３α−配置化合物の強化された選択性を示している。
【００６２】
かように、C７へのヒドロキシルの導入は、少なくとも、DAT抑制効力を維持し、SERT抑制に対する選択性を保持又は増強してきていると言えよう。選択性のこの増強は、６−ヒドロキシ化合物１４aと１７aにおいても明らかである。１R配置化合物（１R）−８a、（１R）−１５a及び（１R）−１８aが１S鏡像異性体よりかなり効力が小さい事実は、DATとSERTの生物学的鏡像異性体の選択性によることを再び示すものである。結果は、本発明の化合物の次の３つの特性を示している。第１に、架橋ヒドロキシル化化合物は、生物学的鏡像異性体の選択性を確認する。第２に、７−ヒドロキシル化化合物は６−ヒドロキシルの対の相手よりもDATに関しより効力が大きい。第３に、架橋ヒドロキシル化化合物は、未置換類似体よりもより選択的なDAT抑制剤である。
【００６３】
表２の架橋ヒドロキシル化化合物のC３−アリール環における置換の影響は、８−オキサ（Meltzer，P.C.他，雑誌“医化学（J.Med.Chem.）”，１９９７，４０，２６６１−２６７３）及び８−カルバ（Meltzer，P.C.他，雑誌“医化学”，２０００，４３，２９８２−２９９１）化合物を含む他のトロパン系列（Meltzer，P.C.他，医化学研究（Med.Chem.Res.），１９９８，８，１２−３４；Meltzer，P.C.他，雑誌“医化学”，１９９３，３６，８５５−８６２）と類似である。かように、C３位置における置換基の場合、３，４−ジクロロフェニル化合物は３−（２−ナフチル）化合物より効力の大きいDAT抑制剤であり、３−（２−ナフチル）化合物は３−フルオロフェニル化合物よりも効力の大きいDAT抑制剤であり、３−フルオロフェニル化合物はフェニル化合物より効力の大きいDAT抑制剤である。さらに、DAT対SERTの抑制に関する選択性は、３β−アリール置換基と比較し３α−アリール置換基を有する本発明の化合物の方が高い。２，３−不飽和類似体は一般にDATにおいて同一順位序列の効力を示す。これらの類似体は、効力のある抑制剤である化合物の場合に特に優れた選択性を示す。
【００６４】
かように、６−及び７−ヒドロキシル化化合物の両方共、３，４−ジクロロの置換はC３−（−２−ナフチル）基の導入の場合よりDATに関し同様又はやや高い効力を提供する。両者共、不飽和フェニル環化合物より効力の大きい４−フルオロ基よりもかなり優れている。７−ヒドロキシ系列において、ラセミ３β−配置３，４−ジクロロ化合物１５aは、２−ナフチル１５ｂの場合の１.２６nM、４−フルオロ１５cの場合の１２３nM、未置換１５dの場合の２３５nMに比較し、１.４２nMのDAT  IC５０を明確に示している。同様の関係は、３α−配置系列：１８a（３，４−ジクロロ）>１８b（２−ナフチル）>１８c（４−フルオロ）>１８d（H）及び２，３−エン：８a（３，４−ジクロロ）>８b（２−ナフチル）>８c（４−フルオロ）>８d（H）において見られる。興味深いのは、６−又は７−ヒドロキシ置換基のいずれかが、４−フルオロ置換の親和性を減少させることである。
【００６５】
DAT対SERT抑制の選択性は、全ての他の系列において明らかにされている選択性とやはり非常に類似している（Meltzer，P.C.他，雑誌“医化学（J.Med.Chem.）”，１９９７，４０，２６６１−２６７３；Meltzer，P.C.他，雑誌“医化学”，２０００，４３，２９８２−２９９１；Meltzer，P.C.他，医化学研究（Med.Chem.Res.），１９９８，８，１２−３４）。架橋ヒドロキシル化の存在しない親化合物（６，１３，１６）は、（表２の）系列２，３−エン（６a）>３α（１６a）>３β（１３a）のモデルを形成する。かように、３β−配置化合物は、一般に最も選択性が低く、２，３−エン及び３α−化合物はより選択性が高い。この選択性の差異は、化合物が本質的により効力の小さいDAT抑制剤である場合には減少する。これは、効力の大きい３，４−ジクロロ系列と小さい環非置換化合物間の比較において明らかである。かように、８a，１５a及び１８aは、２０から１，１７０の範囲のSERT／DAT選択性を有しており、非置換８d，１５d及び１８dは、１から１９０の範囲の選択性を有している。発明者が理論によって結合しないと願っても、リガンドと関連トランスポータ間の密な結合は、選択性を強化するという結論に達するであろう。初期の論文（Meltzer，P.C.他，医化学研究，１９９８，８，１２−３４）に記述されているように、SERTは明らかにより差別的である。即ち、DAT抑制はC３−変更化合物を通じ同様であるのに対し、SERT抑制はこの系列を通じ明らかに異なっている。同様に、２０及び２６（３α）は１９及び２３（３β）よりも選択性が高い（表３）。
【００６６】
これらのデータから、以下の結論が得られる。第１に、トロパンの一般的SARは、C３位置における置換の順位序列が３，４−ジクロロフェニル>２−ナフチル>４−フルオロフェニル>フェニルであるように維持されている。第２に、ビシクロ−［３.２.１］オクタン系列の一般的なSARは、３α−アリール化合物は３β−化合物より選択性が高いことが維持されている。
【００６７】
DATは、鏡像異性体選択的である（Reith，M.E.A他，生化学的薬物学（Biochem.Pharmacol.），１９８６，３５，１１２３−１１２９；Ritz，M.C.他，科学（Scinece），１９８７，２３７，１２１９−１２２３；Madras，B.K.他，雑誌“薬物実験治療（J.Pharmacol.Exp.Ther.）”，１９８９，２５１，１３１−１４１；Meltzer，P，C.他，雑誌“医化学（J.Med.Chem.）”，１９９４，３７，２００１−２０１０；Sershen，H.他，神経薬物学（Neuropharmacology），１９８０，１９，１１４５−１１４８；Carroll，F.I.他，雑誌“医化学”，１９９２，３５，９６９−９８１；Carroll，F.I.他，神経科学のための薬物設計（Drug Design for Neuroscience）にて；A.P.Kozikowski編；Raven出版社、ニューヨーク、１９９３；１４９−１６６）。従って、最も活動的な親架橋ヒドロキシル化化合物、即ち、８a、１５a及び１８aの生物学的鏡像異性体の選択性が研究された。表２は、１S鏡像異性体が１R対応異性体よりもかなり効力のある抑制剤であることを示している。かように、（１S）−８a，（１S）−１５a及び（１S）−１８aは、全て、０.３−７.４nMのDAT  IC５０値を示しており、一方、（１R）−８a，（１R）−１５a及び（１R）−１８aは、２６５−２，６９０nMのDAT  IC５０値を示している。DAT対SERT抑制の選択性も同様である。かように、３，４−ジクロロフェニル類似体の活動度のより低い１R鏡像異性体系列は、０.０５から（（１R）−８a，（１R）−１５a及び（１R）−１８aの）１１倍までの範囲の選択性を明示している。これに反し、活性度の高い１S鏡像異性体は、（１S）−１５a，（１S）−８a及び（１S）−１８aの場合（５０−１，６１０）の異なる選択性を示している。架橋ヒドロキシル化トロパンに対する生物学的な鏡像異性体の選択性が維持されている。
【００６８】
７β−ヒドロキシ−C２α−メチルエステル３３は、（表３の）DAT（IC５０=４８nM）及びSERT（IC５０=５３３nM）の両方において、C２β類似体１５a（DAT：１.４２nM；SERT：２７.７nM）よりもかなり効力が小さいが、DATに関しコカインの約２倍の効力があることは興味深い。環置換がない場合、３４におけるように、６−ヒドロキシ−C２α−化合物は、不活性である。C２エステルをC２エチルケトンで置き換えると、非常に効力のある抑制剤になる（表３）。かように、２３は、DAT  IC５０=０.８１nM及びSERT  IC５０=９７nMを示す。予想されたように、C２エチルケトンが２６のような３α−３，４−ジクロロフェニル類似体内に存在する場合に、最も選択性が高くて効力のあるDAT抑制剤の１つが発見された（DAT：１.１nM；SERT：２５２０nM）（スキーム３参照）。６又は７−位置における酸素の配向は、α−、β−の両方及び“平面”７−ケトンであってもDATに関しナノモルの結合親和性を示しているので、生物学的活性度に関しては絶対的な重要性を有するものではない。実際に、その場合に、この位置におけるヒドロキシルと窒素間の水素結合は制限された重要性を持つことになる。この点に関し、７α−OH化合物３０b（スキーム５）は、DATにおいて、７β−OH類似体１８aはDATにおいて（IC５０=１.１９nM）の約半分の効力（IC５０=３.０４nM）を示す。７−ケト類似体１９（スキーム２）は、１４.１nMの非常に大きな効力を保持している。６−OH系列の場合も同じことが云える。即ち、６β１７aは６.０９nMの親和性で結合し、６α３０aはIC５０=３３.２nMを示している。
【００６９】
次の３つの結論が導き出される。第１に、２β−置換は、２α−置換よりも大きい効力をもたらす。第２に、C２エステルをC２ケトンに替えるとDATに対する効力が保持される。第３に、６α−及び７α−ヒドロキシル化及び７−ケト化合物の両方共、効力のあるDAT抑制剤である。
【００７０】
本発明の化合物は、遊離塩基又は、塩化水素、酒石酸塩、硫酸塩、ナフタリン−１.５−ジスルホン酸塩等のような薬物的に活性な塩類のいずれかとして作製できる。本発明は、又、好ましくは、薬学的に許容可能なキャリアに入れた本発明の化合物を含んでなる製薬組成を提供する。薬学的に許容可能なキャリアは、当業者には公知である。製薬組成の例は、薬学的に許容可能で、適合性あるキャリアに任意に含ませた治療的に有効な量の本発明の化合物である。ここで使用する用語“薬学的に許容可能で、適合性のあるキャリア”について詳述すると、例えば、人又は他の動物に投与するのに適した１つ以上の適合性のある固体又は液体状の注入希釈剤又はカプセル剤である。投与経路は、種々であり得るが、原則的には、静脈、鼻及び経口の経路から選択する。非経口投与の場合、例えば、生理的塩類溶液のような薬学的に許容可能な非経口キャリアと一緒にした殺菌された水溶液又は非水溶液、懸濁液又は乳状液で通常注入される。
【００７１】
用語“治療的に有効な量”とは、治療する特定の状態に所望の結果を与えるか所望の影響を与える又は所望の結果が得られる本製薬組成の量である。治療する患者の年齢、病状の程度、治療期間及び投与方法の違いに応じて、同一成分を含有する製薬を種々の濃度で作製することができる。化合物の有効投薬量を、生体外（インビトロ）で測定したIC５０値に基づき患者に投与する。
【００７２】
ここで使用した用語“適合性”とは、所望の薬学的な効能を損なうような相互作用が全く無く、製薬組成の成分が本発明の化合物及び成分同士が互いに混じり合うことができことを意味する。本発明の製薬組成の投与量は、被験者及び特定の投与経路により変化する。本発明の製薬組成は、種々良好に特定されたプロトコルに従って被験者に投与することができる。
好適な実施例において、製薬組成は発熱物質を含んでいない殺菌された容器又は小びんに入れた液状組成である。容器は単位投薬量又は複投薬量であってよい。
【００７３】
本発明の化合物と製薬は、モノアミントランスポータのヒドロキシトリプトアミン（％）の再取り込みを抑制する、特にドーパミントランスポータ、セロトニントランスポータ又はノルエピネフリン（norepinephrine）トランスポータによる取り込みを抑制するために使用できる。
【００７４】
ドーパミン神経細胞の機能障害は、幾つかの神経精神病に関与していた。ド−パミン神経細胞の画像化は、診断及び治療に関する重要な臨床医学的情報を提供する。ド−パミン神経細胞は、ドーパミンを生み出し、神経伝達物質を放出し、放出されたドーパミンをドーパミントランスポータ蛋白質と共に除去する。ドーパミントランスポータと結合する化合物は、ド−パミン神経細胞の有効な尺度であり、PET及びSPECT画像化用の画像化剤に変換できる。
【００７５】
ドーパミントランスポータ用の適当な化合物を特定する場合、必須の第１ステップは、ドーパミントランスポータにおける候補化合物の親和性と選択性を測定することである。親和性は、電磁波受容体の分析を行って測定する。トランスポータ用放射標識マーカ、例えば（３H）WIN  ３５，４２８を未標識候補及びトランスポータ源（通常脳の線条）と共に定温培養する。種々の濃度の候補化合物の（３H）WIN  ３５，４２８の結合抑制への影響を数値化する。５０％の（３H）WIN  ３５，４２８のトランスポータとの結合を抑制する化合物の濃度（IC５０値）をトランスポータに対する親和性の尺度として使用する。候補化合物の適当な濃度範囲は、通常１−１０nMである。
【００７６】
セロトニントランスポータと比較して候補化合物のドーパミンの選択性を測定することも又重要である。セロトニントランスポータも、ドーパミン神経細胞が最大濃度の脳領域である線条と線条を囲む脳領域において検出可能である。候補化合物がセロトニントランスポータよりもドーパミンにおいてより効力が大きいかどうかを判定することが必要である。もし、より選択的であれば（>１０倍）、このプローブはこの領域におけるドーパミントランスポータの正確な測定を可能にし、又は、ドーパミントランスポータの場合の有効な治療方法を提供する。従って、セロトニントランスポータのプローブの親和性は、ドーパミントランスポータの分析と平行して分析を行うことにより測定される。（３H）シタロプラムはセロトニントランスポータ上の結合部位の放射標識に使用し、候補化合物を種々の濃度で競合研究してIC５０値を生成する。この発明は、次の実施例によりさらに説明する。但し、これらの実施例は、決して、本発明の範囲を制限するものではない。実施例は、本発明の化合物の適当な作製方法を提供する。しかしながら、当業者ならば他の適当な手段により本発明の化合物を作製することができよう。当業者にはよく知られているように、反応物を適当に変更することにより他の置換基を図示する化合物に供給することも可能である。
【００７７】
全ての目標化合物例は、生物学的評価を行う前に、完全に分析して（融点（mp），TLC，CHN，GC及び/又はHPLC）特性づける（１H NMR，１３C  NMR，MS，IR）。全ての化合物のDAT、SERT及びNETに対する親和性を測定する。NMRスペクトルは、Bruker１００型，Varian  XL４００型又はBuruker３００型  NMRスペクトロメータを使用して記録する。テトラメチルシラン（TMS）を内部基準として使用する。融点は補正せず、Gallenkamp社の融点測定装置を使用して測定する。薄層クロマトグラフィー（TLC）は、Baker社のSi  ２５０F型プレートを使用して行う。画像化は、ヨウ素蒸気、紫外線露光又はモリブドリン酸（PMA）で処理して実現する。予備TLCは、Analtech社のuniplatesシリカゲルGF２０００ミクロンを使用して実施する。フラッシュクロマトグラフィーはBaker社のシリカゲル４０mMを使用して実施する。元素分析は、Atlantic  MicroLab社（米国ジョージア州アトランタ）が行い、各元素とも計算値の０.４%以内の誤差である。Beckman社の１８０１型シンチレーションカウンタをシンチレーション分光分析に使用する。０.１%ウシ血清アルブミン（BSA）及び（−）−コカインをSigma  Chemical社より購入した。全ての反応は、不活性（N２）雰囲気下で実施する。
【００７８】
３H−WIN  ３５，４２８（３H−CFT，２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−N−３H−メチルトロパン，７９.４−８７.０Ci/mmol）及び３H−シタロプラム（８６.８Ci/mmol）はDuPont−New  England  Nuclear社（米国マサチューセッツ州ボストン）より購入する。（R）−（−）−コカイン塩酸塩は、薬物学的研究のために国立薬物乱用研究所（NIDA）から寄贈された。フルオキセチンはE.Lily社より寄贈された。HPLC分析は、Chiralcel  OCカラム（流量：１mL/min）付きWaters５１０型システム（２５４nm）で行う。
【００７９】
（実施例）
特記なき限り、JEOL製３００型核磁気共鳴（NMR）装置をH１に対し３００.５３MHz、１３Cに対し７５.５８MHzの共鳴周波数で運転し、CDCl３に関するNMRスペクトルを記録した。TMSを内部基準として使用した。溶融温度は補正せず、Gallenkamp社製融点装置で測定した。薄膜クロマトグラフィ（TLC）をBaker  Si２５０F形プレート上で実施した。画像化は、紫外線露光又はリンモリブデン酸（PMA）で処理して実現した。フラッシュクロマトグラフィーはBaker社製シリカゲル４０μMを用い実施した。元素分析は、Atrantic  Microlab（米国ジョージア州アトランタ）において実施された。HRMSは、ハーバード大学（米国マサチューセッツ州）において実施された。旋光は、Perkin−Elmer２４１型偏光計で測定した。全ての反応は、不活性ガス（N２）雰囲気中で行われた。{３H}WIN３５，４２８（２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−N−{３H}メチルトロパン、７９.４−８７.０Ci/mmol）及び{３H}−シタロプラム（８６.８Ci/mmol）は、DuPont−New−England  Nuclear社（米国マサチューセッツ州ボストン）より購入した。（IS）−（−）−カンファン塩化物（９８%）は、Aldrich社より購入した。Beckman社製１８０１型シンチレーション・カウンタをシンチレーションの分光測定に使用した。ウシの血清アルブミン（０.１%）はSigma  Chemicals社より購入した。薬理学的研究用の（R）−（−）−コカイン炭酸塩は、薬物乱用に関する国立研究所（NIDA）より寄贈された。室温は２２℃、TMSBr：トリメチルシリル臭化物、溶液A：２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノール/１，２−ジクロロエタン、３７：６３であった。収量は最適化しなかった。
【００８０】
例１：６−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１a）及び７−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１b）.
０℃の酢酸（６０mL）と無水酢酸（４３mL）の溶液に、アセトンジカルボン酸（４０グラム，０.２７モル）を徐々に加えた。この混合液を１０℃より低い温度で攪拌した。酸が徐々に分離し、３時間の間に淡黄色の沈殿物が形成された。生成物をろ過し、氷酢酸（３０mL）で洗浄し、次にベンゼン（１００mL）で洗浄した。得られた白色の粉末を高真空で乾燥させ、３０グラムの所望の無水アセトンジカルボン酸（８６%）（温度１３７〜１３８℃（lit.38  １３７.５−１３８.５℃））を得た。冷乾メタノール上記した（１６０mL）を、無水アセトンジカルボン酸（５０g，０.３９mol）に加えた。この溶液を、１時間放置してからろ過した。ろ過液（アセトンジカルボン酸モノメチルエステル）（３８）を直接次の反応に使用した。２，５−ジメトキシジヒドロフラン（５３.６g，０.４１mol）と３Mの水性HCl（１L）との混合液を２２℃の温度で１２時間放置した。この褐色の溶液を０℃まで冷却し、氷（５００g）を水性３M  NaOH（１L）で中和させる前に加えた。メチルアミン塩酸塩（４１g，０.６２mol）入りのH２O（３００ml）をこの溶液に加え、次に、アセトンジカルボン酸モノメチルエステルの既作製メタノール溶液（上記した１６０mL）と酢酸ナトリウム（５０g）入り水（H２O，２００ml）を加えた。この混合液（pH４.５）を２２℃の温度で２日間攪拌した。得られた赤色溶液をヘキサン（５００mL×２）で抽出し、非極性副産物を除去した。この水溶液に固形K２CO３（９６０g）を加え中和し飽和させた。この飽和液をCH２Cl２（３００mL×３）で抽出し、結合抽出物を無水K２CO３で乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗生成物（２１.６g）を生成した。この水溶液を溶剤Aで抽出し、結合抽出物を無水K２CO３で乾燥し、ろ過、濃縮して、淡黄色の固体を生成した。
【００８１】
この固体は、高純度の６−及び７−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（３０.６g）であり、さらなる精製をせずに使用された。CH２Cl２抽出物から得た粗生成物は、カラムクロマトグラフィー｛ヘキサン（３０%−９０%）中で１０%NEt３，８５%EtOAc、次に、１０%NEt３，５%MeOH及び８５%EtOAc｝で精製し、６.２グラムの６β−及び７β−メトキシ−２−メトキシカルボニル−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタンの混合物（Chen，Z.；Meltzer，P.C.，Tetrahedron  Lett.１９９７，３８，１１２１−１１２４）を、オイルRf０.４４（ヘキサン中で１０%NEt３，２０%EtOAc）と１２.８グラムの６β−及び７β−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタンである黄色の固形物（１a及び１b）として生成した。６β−及び７β−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタンの総収量は４３.４グラム（５２%）であった。１a（ケト−２α−及びケト−２β−エピマー及び中間エノール化合物の混合物）の１H NMRは、δ４.１８−４.０２（m，１H），３.８９−３.８５（m，１H），３.７８，３.７６（２s，３H），３.４５−３.３６（m，１H），３.２１（d，J=６Hz，１H），２.７５−２.６２（m，２H），２.４０，２.３８（２s，３H），２.３７−２.２２（m，１H），２.１−１.９２（m，２H）であった。（中間エノール形でのみ観察された）１bの１H NMRは、δ１１.８３（s，１H），４.０６（dd，J=５.８，２.０Hz，１Ｈ），３.７８（s，３H），３.６６（s，１H），３.３７（t，J=４.７Hz，１H），２.６６（dd，J=１８.９，４.６Hz，１H），２.３９（s，３H），２.０２−１.９６（m，１H），１.７３（d，J=１８.６Hz，１H）であった。
【００８２】
例２：６β−メトキシメトキシ−２−メトキシカルボニル−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（２a）及び７β−メトキシメトキシ−２−メトキシカルボニル−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（２b）.
４Åの分子ふるいを含むSoxhlet社製抽出装置を装備した２リットルフラスコ内で、無水CH２Cl２（６００mL）とジメトキシメタン（１７０mL）中の６β−及び７β−メトキシ−２−メトキシカルボニル−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１a及び１b）（３０.６g，１４０mmol）に、ρ−トルエンスルホン酸モノ水酸化合物（３１g，１６０mmol）を加えた。反応混合物を加熱し完全に還流させた。この混合物を冷却し、飽和水性Na２CO３（２００mL）で処理し、CH２Cl２（３００mL×４）で抽出した。結合有機抽出物をK２CO３で乾燥し、ろ過、濃縮してMOM保護アルコール混合物を得た。この混合物を、カラムクロマトグラフィー｛ヘキサン（３０−５０%）中で５−１０%NEt，６５%  EtOAc｝で分離して６β−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン２a（１１.０g，３０%）と７β−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン２b（１０.６g，２８%）を、MOM保護アルコール混合物２a及び２bの混合液（２.９g，８%）と共に得た。
【００８３】
２a：黄色油：Rf  ０.５５（EtOAc中で１０%  t３N）；（ケト−２α−及びケト−２β−エピマー及び中間エノール化合物の混合物）の１H NMR  δ１１.６９（s，エノールH），４.６３，４.６２，４.６０（３s，２H），４.１０−３.９６（m，２H），３.８８（d，J=６.６Hz，１H），３.７６，３.７５，３.７４（３s，３H），３.３６，３.３４（２s，３H），３.１１−２.７１（m，１H），２.６９，２.６２，２.４１（３s，３H），２.３４−１.９１（m，２H）であった。２b：黄色固形物：Rf  ０.３８（１０%  Et３N，３０%  EtOAc及び６０%ヘキサン）：（中間エノール形でのみ観察された）１H NMR  δ１１.７７（s，１H），４.６９（d，J=６.６Hz，１H），４.６３（d，J=６.６Hz，１H），４.０６（dd，J=１.６，７.２Hz，１H），３.８１（s，１H），３.７９（s，３H），３.４５（dd，J=４.６，６.６Hz，１H），３.３６（s，３H），２.７５−２.６６（ｍ，１H），２.４３（S，３H），２.１８（dd，J=７.４，１４.３Hz，１H），１.９９（dd，J=７.４，１４.３Hz，１H），１.７９（d，J=１８.７，１H）。
【００８４】
例３：２−カルボメトキシ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（３b）.
THF（１５０mL）中の２カルボメトキシ−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン２ｂ（４.２５g，１６.５mmol）溶液に、ビストリメチルシリルアミドナトリウム（２５mL；THF中の１.０M溶液）を窒素下で−７０℃の温度で滴下して加えた。溶液を３０分間攪拌後、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（７.０６g，１９.８mmol）を、−７０℃の温度で一度に加えた。反応により２２℃まで加熱し、１晩攪拌した。揮発性溶剤は、回転蒸発器で除去した。残留物をCH２Cl２  （２００mL）で分離し、H２O（１００mL）と食塩水（１００mL）で洗浄した。乾燥した（MgSO４）CH２Cl２の層を乾状態まで濃縮しフラッシュクロマトグラフィー（２−１０%  Et３N，ヘキサン中で１５−３０%  EtOAc）で精製して３.６３グラム（５７%）の３bを、淡黄色油Rf  ０.２９（１０%  Et３N，３０%  EtOAc，６０%ヘキサン）として生成した。３bの１H NMRは、δ４.７４（d，J=６.８Hz，１H），４.６５（d，J=６.８Hz，１H），４.２１（dd，J=１.６，７.３Hz，１H），４.０（s，１H），３.８３（s，３H），３.５６−３.５０（m，１H），３.３７（s，３H），２.８０（dd，J=４.１，１８.４Hz，１H），２.４４（s，３H），２.２１（dd，J=７.４，１４.０Hz，１H），２.０２（dd，J=７.４，１４.１Hz，１H），１.８９（d，J=１８.７Hz，１H）であり、HRMS  Cal（M+１）は３９０.０８５６で検出値は３９０.０８１１）であった。
【００８５】
例４：２−カルボメトキシ−３−（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ−６β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（３a）.
３bにつき上述したように生成した（６４%）：Rf  ０.４５（１０%  Et３N，３０%  EtOAc，６０%ヘキサン）；１H NMR（１００MHz）：δ４.６４（s，２H），４.０７（dd，１H），３.８１（s，３H），３.５−３.３０（m，２H），３.３６（s，３H），２.８５（dd，１H），２.４４（s，３H），２.４−１.８（m，３H）。
【００８６】
例５：４及び５を得るための鈴木結合反応の基本的手順.
２β−カルボメトキシ−３−｛（トリフルオロメチル）スルホニル｝オキシ−７β−（又は６β−）メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン，３（１当量）のジエトキシメタン溶液に、LiCl（２当量）、Na２CO３（２M水溶液、２当量）及びアリールホウ酸（１.１当量）を加えた。この溶液を攪拌し、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.１当量）をN２強流下で一度に加える前に、溶液をN２で１５分間泡立て脱酸素化した。さらに半時間脱酸素化した後に、溶液を加熱して開始材が完全に無くなるまでN２下で還流させた（〜３−６時間）（TLC）。混合物を２２℃まで冷却し、シーライトでろ過した。シーライトをEtOAcで洗浄した。結合有機層を分離し、水性層をETOAcで抽出した。有機層を集めて、K２CO３で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０%  Et３N，３０%  EtOAc，６０%  ヘキサン）で精製して結合化合物を得た。
【００８７】
例６：２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−６β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（４a）.
上述の基本手順に従い生成した。生成物は、油（８６%）として得た。Rf  ０.１６（１０%  Et３N，２０%  EtOAc，７０%  ヘキサン）；１H NMR  δ７.３９（d，１H），７.２１（d，１H），６.９５（dd，１H），４.６６（s，２H），４.１１（dd，１H），３.９５（d，１H），３.３５（s.３H），３.３９−３.３５（m，４H），２.７０（dd，１H），２.５４−２.４３（m，４H），２.１９（ddd，１H），２.０２（d，１H）。
【００８８】
例７：２−カルボメトキシ−３−（２−ナフチル）−６β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（４b）.
上述の基本手順に従い生成した。生成物は、油（５３%）として得た。Rf  ０.３６（１０%  Et３N，３０%  EtOAc，６０%  ヘキサン）；１H NMR  δ７.８４−７.７７（m，３H），７.５９（s，１H），７.５０−７.４４（m，２H），７.２４（dd，１H），４.６９（s，２H），４.２０（dd，１H），４.００（d，１H），３.４３（s，３H），３.４１−３.３８（m，４H），２.８２（dd，１H），２.５９−２.５０（m，４H），２.２６−２.１７（m，２H）。
【００８９】
例８：２−カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−６β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（４c）.
上述の基本手順に従い生成した。生成物は、黄色油（９３%）として得た。Rf  ０.１２（１０%  Et３N，２０%  EtOAc，７０%  ヘキサン）；１H NMR  δ７.１１−６.９７（m，４H），４.６７（s，２H），４.１２（dd，１H），３.９４（d，１H），３.４９（s，３H），３.３８−３.３３（m，４H），２.７１（dd，１H），２.５０−２.４４（m，４H），２.１９（ddd，１H），２.０６（d，１H）。
【００９０】
例９：２−カルボメトキシ−３−フェニル−６β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（４d）.
上述の基本手順に従い生成した。生成物は、明るい黄色油（８９%）として得た。Rf  ０.１６（１０%  Et３N，２０%  EtOAc，７０%  ヘキサン）；１H NMR  δ７.３６−７.２３（m，３H），７.１４−７.１１（m，２H），４.６７（s，２H），４.１６（dd，１H），４.０３（d，１H），３.４７（s，３H），３.４３（m，１H），３.３８（s，１H），２.８７（dd，１H），２.５８−２.５１（m，４H），２.２３（ddd，１H），２.１５（d，１H）。
【００９１】
例１０：２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（５a）.
上述の基本手順に従い生成した。生成物は、油（８０%）として得た。Rf  ０.３３（１０%  Et３N，２０%  EtOAc，７０%  ヘキサン）；１H NMR  δ７.４０（d，１H），７.１９（d，１H），６.９３（dd，１H），４.７１（m，２H），４.２４（dd，１H），３.９１（s，１H），３.５６（s，３H），３.４８（bs，１H），３.３９（s，３H），２.５２（s，３H），２.９０−１.５（m，４H）であり，１３C  NMR  δ１６８.３，１４４.８，１４２.０，１３３.４，１３２.８，１３１.３，１２９.９，１２８.２，１２７.４，９６.４，  ３.２，６６.３，５７.５，５６.５，５２.７，４１.５，３６.０，３５.７。
【００９２】
例１１：２−カルボメトキシ−３−（２−ナフチル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（５b）.
上述の基本手順に従い生成した。生成物は、黄色油（１００%）として得た。Rf  ０.５２（１０%  Et３N，２０%  EtOAc，７０%  ヘキサン）；１H NMR  δ７.７９（m，３H），７.５７（s，１H），７.４８（m，２H），７.２２（d，１H），４.７４（dd，２H），４.３５（dd，１H），３.９５（s，１H），３.５２−３.４６（m，４H），３.４１（s，３H），２.８５（dd，１H），２.５８（s，３H），２.２７（dd，１H），２.１５（dd，１H），１.９８（d，１H）。
【００９３】
例１２：２−カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（５c）.
上述の基本手順に従い生成した。生成物は、油（１００%）として得た。Rf  ０.５３（１０%  Et３N，２０%  EtOAc，７０%  ヘキサン）；１H NMRδ７.１５−７.００（m，４H），４.７５（dd，２H），４.２９（dd，１H），３.８９（s，１H），３.５３（s，３H），３.４５（m，１H），３.３９（s，３H），２.７３（dd，１H），２.５１（s，３H），２.２５（dd，１H），２.０７（dd，１H），１.８５（d，１H）であった。
【００９４】
例１３：２−カルボメトキシ−３−フェニル−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（５d）.
上述の基本手順に従い生成した。生成物は、油（２９%）として得た。Rf  ０.５６  （１０%  Et３N，３０%  EtOAc，７０%  ヘキサン）；１H NMR  δ７.３２−７.２７（m，３H），７.１２−７.０７（m，２H），４.７３（dd，２H），４.３０（dd，１H），３.８９（s，１H），３.５０（s，３H），２.４７（m，１H），３.３８（s，３H），２.７６（dd，１H），２.５２（s，３H），２.２５（dd，１H），２.０９（dd，１H），１.８８（d，１H）。
【００９５】
例１４：９−１２を得るためのSmI２還元反応の基本的手順.
３α及び３β異性体を得て、カラムクロマトグラフィーで分離することに注目すべきである。N２の下で−７８℃の温度の２−カルボメタキシ−３アリール−７−（又は６−）メトキシメトキシ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン及び無水メタノール（２０当量）のTHF（無水、５−１０mL）溶液に、SmI２（THF中の０.１M溶液、８当量）を滴下して加えた。結果として得られた溶液を−７８℃の温度で４時間攪拌し続け、その後、H２O（１０  mL）で反応を止めた。溶液を２２℃まで加熱後、飽和NaHCO３を加え、沈殿物をシーライトパッドでろ過した。パッドをEtOAcで洗浄し、水性層をEtOAcで３回抽出した。有機層を結合し、食塩水で洗浄し、K２CO３で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物を２本の遂次フラッシュカラム（最初は、１０%  Et３N，３０%  EtOAc、６０%  ヘキサン、その次は、５%  MeOH，９５%  CHCl３）で精製して、２β、３β−（９及び１１）と２β、３α（１０及び１２）の異性体を得た。
【００９６】
例１５：２β−カルボメトキシ−３β−（３，４−ジクロロフェニル）−６β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（９a）及び２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−６β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１０a）.
標記化合物は上述の基本手順に従い生成した。化合物９a（油：１６%）は、精製が容易でないので、そのまま、次のステップに投入された（１４a参照）。Rf  ０.６７（Et３N  １０%，EtOAc  ３０%，ヘキサン６０%）.化合物１０aは油（８%）として得た。Rf  ０.３０（３%  MeOH，CHCl３），Rf０.６９  （Et３N  １０%，EtOAc  ３０%，ヘキサン６０%）.１H NMR  δ７.３２（d，１H），７.２５（d，１H），７.０１（d，１H），４.６４（dd，２H），４.１２（dd，１H），３.５９−３.５５（m，５H），３.３９−３.０１（m，５H），２.５５（s，３H），２.４６−２.２５（m，３H），２.１０（dd，１H），１.２９（ddd，１H）。
【００９７】
例１６：２β−カルボメトキシ−３β−（２−ナフチル）−６β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（９b）及び２β−カルボメトキシ−３α−（２−ナフチル）−６β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１０b）.
標記化合物は、上述の基本手順に従い生成した。化合物９bは、油（３８%）として得た。Rf  ０.３０（３%  MeOH/CHCl３）；１H NMR  δ７.７５（t，３H），７.６５（s，１H），７.４６−７.３３（m，３H），４.６７（s，２H），４.３２（dd，１H），３.８０（d，１H），３.４７（s，１H），３.４４（s，３H），３.３９（s，３H），２.９７−２.９１（m，２H），２.６８（dt，１H），２.５２（s，３H），２.３７（ddd，１H），２.２７（dd，１H），１.９２（dt，１H）．化合物１０bは、油（３８%）として得た。Rf  ０.４１（５%  MeOH/CHCl３）：１H NMR  δ７.７０（t，３H），７.６２（s，１H），７.４８−７.３８（m，２H），７.３２（d，１H），４.６６（dd，２H），４.１９（dd，１H），３.６５（s，１H），３.５９（s，１H），３.５４（s，３H），３.３９−３.３６（m，４H），２.５９（s，３H），２.５７−２.４６（m，２H），２.１０（ddd，１H），２.１８（dd，１H），１.５３（ddd，１H）.
【００９８】
例１７：２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−６β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（９c）及び２β−カルボメトキシ−３α−（４−フルオロフェニル）−６β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１０c）.
標記化合物は、前述の基本手順に従い生成した。化合物９cは、油（３１%）として得た。Rf  ０.７１（１０%  Et３N，３０%  EtOAc，６０%  ヘキサン）；１H NMRδ７.２０−７.１５（m，２H），６.９８−６.９２（m，２H），４.６５（s，２H），４.２６（dd，J=７.４，３.３Hz，１H），３.７６（d，J=６.６Hz，１H），３.５０（s，３H）３.４２（s，１H），３.３８（s，３H），２.８２−２.７１（m，２H），２.５７−２.４８（m，４H），２.３５（ddd，J=１４.３，７.４，３.３Hz，１H），２.１９（dd，J=１４.３，７.４Hz，１H），１.７８（m，１H）。化合物１０cは、油（２３%）として得た。Rf  ０.７１（１０%  Et３N，３０%  EtOAc，６０%  ヘキサン）；１H NMRδ７.１５−７.１１（m，２H），６.９８−６.９１（m，２H），４.６４（dd，２H），４.１３（dd，J=７.１，３.３Hz，１H），３.６０−３.５３（m，４h），３.４０−３.３１（m，５H），２.５７（s，３H），２.５４−２.２６（m，３H），２.１２（dd，J=１４.０，７.１Hz，１H），１.３３（ddd，J=１４.０，１０.９，１.６Hz，１H）.
【００９９】
例１７：２β−カルボメトキシ−３β−フェニル−６β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（９d）及び２β−カルボメトキシ−３α−フェニル−６β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１０d）.
標記化合物は、前述の基本手順に従い生成した。化合物９dは、油（２８%）として得た。Rf  ０.２５（５%  MeOH/CHCl３）；１H NMR  δ７.２９−７.１３（m，５H），４.６６（s，２H），４.２７（dd，J=７.１，３.３Hz，１H），２.７７（m，１H），３.４８（s，３H），３.４３（s，１H），３.３８（s，３H），２.８６（t，J=４.１Hz，１H），２.７９（dt，J=１２.９，４.９Hz，１H），２.６０−２.５０（m，４H），２.３５（ddd，J=１４，６.８，３.３Hz，１H），２.２０（dd，J=１４.３，７.４Hz，１H），１.８１（dt，J=１２.４，３.９Hz，１H）.化合物１０dは、油（２５%）として得た。Rf  ０.５０（５%  MeOH/CHCl３）；１H NMR  δ７.２９−７.１４（m，５H），４.６４（dd，２H），４.１４（dd，J=７.１，３.０Hz，１H），３.５９−３.５７（m，４H），３.４８−３.３２（m，５H），２.５７（s，３H），２.５０−２.３７（m，２H），２.２９（ddd，J=１４.６，７.１，３.０Hz，１H），２.１（dd，J=１４.３，７.４Hz，１H），１.４（ddd，１H）.
【０１００】
例１８：２β−カルボメトキシ−３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１１a）及び２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１２a）.
標記化合物は、前述の基本手順に従い生成した。化合物１１aは、黄色油（３７%）として得た。Rf  ０.５２（５%  MeOH/CHCl３）；１H NMR  δ７.３５（d，１H），７.３０（d，１H），７.１０（dd，１H），４.７０（dd，２H），４.３５（dd.１H），３.６２（s，１H），３.５４（m，４H），３.４２（s，３H），３.００（m，１H），２.７２−２.６２（m，１H），２.５１−２.４１（m，４H），２.２５（ddd，１H），２.０７（dd，１H），１.５９（dt，１H）.化合物１２aは、白色固形物（３６%）として得た。Rf  ０.６７（５%  MeOH/CHCl３）；１H NMR  δ７.３２（d，１H），７.２５（d，１H），７.０２（dd，１H），４.６６（dd，２H），４.２５（dd，１H），３.６２（s，３H），３.４８−３.３２（m，６H），２.５４−２.４７（m，４H），２.４３−２.３３（m，１H），２.２０（ddd，１H），２.００（dd，１H），１.２１（dt，１H）.
【０１０１】
例１９：２β−カルボメトキシ−３β−（２−ナフチル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１１b）及び２β−カルボメトキシ−３α−（２−ナフチル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１２b）.
標記化合物は、前述の基本手順に従い生成した。化合物１１bは、油（２９%）として得た。Rf  ０.４１（５%  MeOH/CHCl３）；１H NMR  δ７.８０−７.７５（m，３H），７.６８（s，１H），７.４８−７.３５（m，３H），４.７４（dd，２H），４.４４（dd.１H），３.６７−３.５９（m，２H），３.４４（s，６H），３.１７（t，１H），２.８９（dt，１H），２.６９（dt，１H），２.５２（s，３H），２.２７（ddd，１H），２.１５（dd，１H），１.７２（dt，１H）.化合物１２bは、油（２６%）として得た。Rf  ０.３１（５%  MeOH/CHCl３）；１H NMR  δ７.７８−７.７２（m，３H），７.６７（s，１H），６.９５−６.８８（m，３H），４.６７（dd，２H），４.２８（dd，１H），３.５８（s，３H），３.５３（s，１H），３.４５−３.３７（m，５H），２.５０（t，１H），２.４７（s.３H），２.４２（dt，１H），２.１５（ddd，１H），２.００（dd，１H），１.２３（dt，１H）.
【０１０２】
例２０：２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１１c）及び２β−カルボメトキシ−３α−（４−フルオロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１２c）.
標記化合物は、前述の基本手順に従い生成した。化合物１１cは、油（３５%）として得た。Rf  ０.６３（EtOAc）；１H NMR  δ７.２２−７.１８（m，２H），６.９８−６.９１（m，２H），４.７１（dd，２H），４.３８（dd，１H），３.６２−３.５７（m.２H），３.５０（s，３H），３.４２（s，３H），２.９９（t，１H），２.８７−２.７８（m，１H），２.５７−２.４８（m，４H），２.２２（ddd，１H），２.０６（dd，１H），１.６１（dt，１H）.化合物１２cは、固形物（４０%）として得た。Rf  ０.３６（１０%  Et３N，３０%  EtOAc，６０%  ヘキサン）；１H NMR  δ７.１６−７.１０（m，２H），６.９７−６.９１（m，２H），４.６６（dd，２H），４.２４（dd，１H），３.５９（s，３H），３.４６（m，１H），３.３９−３.３３（m，５H），２.５１（t，１H），２.４８（s，３H），２.３８（dt，１H），２.１９（ddd，１H），２.０１（dd，１H），１.２４（dt，１H）.
【０１０３】
例２１：２β−カルボメトキシ−３β−フェニル−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１１d）及び２β−カルボメトキシ−３α−フェニル−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１２d）.
標記化合物は、前述の基本手順に従い生成した。化合物１１dは、油（２５%）として得た。Rf  ０.１５（EtOAc）；１H NMR  δ７.２９−７.２２（m，４H），７.１８−７.１２（m，１H），４.７１（dd，２H），４.３７（dd，１H），３.６１−３.５７（m，２H），３.４８（s，３H），３.４３（s，３H），３.０３（t，１H），２.８０−２.６９（dt，１H），２.６０−２.４８（m，４H），２.２５（ddd，１H），２.０７（dd，１H），１.６２（dt，１H）.化合物１２ｄは、油（３１%）として得た。Rf  ０.５０（EtOAc）；１H NMR  δ７.３０−７.１２（m，５H），４.６５（dd，２H），４.２４（dd，１H），３.６０（s，３H），３.５１−３.３７（m，６H），２.６２−２.５８（m，４H），２.４０（dt，１H），２.２０（ddd，１H），２.０３（dd，１H），１.２５（dt，１H）.
【０１０４】
例２２：MOM保護基を開裂させるための基本的手順.
４Åの分子ふるいを含む無水CH２Cl２中のMOM保護アルコール溶液（０℃）にTMSBｒ（１０当量）を加えた。この溶液を徐々に２２℃まで加熱し、一晩攪拌した。水性NaHCO３を徐々に加えて反応を止め、水性層をCH２Cl２で完全に抽出した。抽出物を結合し、K２CO３で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０%  Et３N，３０−９０%  EtOAc、６０−０%  ヘキサン）で精製して生成物を得た。
【０１０５】
例２３：２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（７a）.
上述の基本手順に従い生成した。白色結晶固形物（７１%）を得た。mp（融点）９４.０−９６.０℃；Rf  ０.１３（１０%  Et３N/EtOAc）；１H NMR  δ７.３９（d，１H），７.２１（d，１H），６.９５（dd，１H），４.１９（m，１H），３.９４（d，J=６.６Hz，１H），３.５３（s，３H），３.２３（d，J=５.８Hz，１H），２.６５（dd，J=１９.５，５.８Hz，１H），２.５４−２.４８（m，４H），２.２５（bs，１H），２.０９−１.９７（m，２H）.分析．（C１６H１７Cl２NO３）C，H，N.
【０１０６】
例２４：２−カルボメトキシ−３−（２−ナフチル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（７b）.
上述の基本手順に従い、白色粉末（２９%）を得た。mp（融点）１６５.０−１６７.０℃；Rf  ０.１５（１０%  Et３N/EtOAc）；１H NMR  δ７.８４−７.７８（m，３H），７.５９（s，１H），７.４９−７.４６（m，２H），７.２５−７.２２（m，１H），４.２６（dd，J=７.４，３.０Hz，１H），４.００（d，J=６.３Hz，１H），３.４５（s，３H），３.２７（d，J=５.５Hz，１H），２.７７（dd，J=１９.５，５.８Hz，１H），２.６２−２.５５（m，４H），２.１９（d，J=１９.５Hz，１H），２.０８（ddd，J=１３.５，６.６，２.７Hz，１H）.分析．（C２０H２１NO３）C，H，N.
【０１０７】
例２５：２−カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（７c）.
上述の基本手順に従い、白色結晶固形物（２２%）を得た。mp（融点）１２４.０−１２６.０℃；Rf  ０.３１（１０%  Et３N/EtOAc）；１H NMR  δ７.３９−６.９８（m，４H），４.１９（dd，J=７.１，２.７Hz，１H），３.９４（d，J=６.６Hz，１H），３.５０（s，３H），３.２３（d，J=５.５Hz，１H），２.６６（dd，J=１９.５，５Hz，１H），２.５５−２.４９（m，４H），２.０８−２.０１（m.２H）.分析．（C１６H１８FNO３）C，H，N.
【０１０８】
例２６：２−カルボメトキシ−３−フェニル−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（７d）.
上述の基本手順に従い、白色結晶固形物（１３%）を得た。mp（融点）１６５.０−１６７.０℃；Rf  ０.２２（１０%  Et３N/EtOAc）；１H NMR  δ７.３９−７.２８（m，３H），７.１３−７.１０（m，２H），４.２１（dd，J=７.４，３.０Hz，１H），３.９４（d，J=６.６Hz，１H），３.４８（s，３H），３.２３（d，J=５.５Hz，１H），２.７０（dd，J=１９.５，５.５Hz，１H），２.５７−２.５０（m，４H），２.０９（d，J=１９.８Hz，１H），２.０７−２.０１（m，１H）.分析．（C１６H１９NO３）C，H，N.
【０１０９】
例２７：２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（８a）.
上述の基本手順に従い、白色固形物（３４%）を得た。mp（融点）１３０.４−１３２.４℃；Rf  ０.１（EtOAc）；１H NMR  δ７.３７（d，１H），７.１９（d，１H），６.９５（dd，１H），４.２９（m，１H），３.６５（s，１H），３.５６（s，３H），３.４０（m，１H），２.６２（dd，１H），２.４８（s，３H），２.０８（m，２H），１.８０（d，１H）.分析．（C１６H１７Cl２NO３）C，H，N.
【０１１０】
例２８：（１S）−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（（１S）−８a）.
この化合物は、前記基本手順により（１S）−２８から得た（下記参照）。
【０１１１】
【数９】
2007269809.tif 000009
【０１１２】
（（１S）−２８の１H NMRからeeは>９８%）mp  １３０.４−１３１.８℃.
【０１１３】
例２９：（１R）−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（（１R）−８a）.
この化合物は、前記基本手順により（１R）−２から得た（下記参照）。
【０１１４】
【数１０】
2007269809.tif 000010
【０１１５】
（（１R）−２７の１H NMRからeeは>９８%）mp  １２９−１３１℃.
【０１１６】
例３０：２−カルボメトキシ−３−（２−ナフチル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（８b）.
前記基本手順に従い生成し、白色固形物（５７%）を得た。mp（融点）１６４.２−１６５.２℃；Rf  ０.４（５%  Et３N/EtOAc）；１H NMR  δ７.８０（m，３H），７.５８（s，１H），７.４８（m，２H），７.２６（m，１H），４.３５（m，１H），３.７９（s，１H），３.４４（m，４H），２.７４（dd，１H），２.５４（s，３H），２.１４（m，２H），２.０１（d，１H）.分析．（C２０H２１NO３）C，H，N.
【０１１７】
例３１：２−カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（８c）.
上述の基本手順に従い生成した。生成物は、黄色ガム（５８%）として得た。Rf  ０.２３（１０%  Et３N/EtOAC）；１H NMR  δ７.１５−６.９６（m，４H），４.３０（m，１H），３.７５（s，１H），３.５０（s，３H），３.４１（m，１H），２.８５（bs，１H），２.６４（dd，１H），２.４８（s，３H），２.０８（m，２H），１.８５（d，１H）.分析．（C１６H１８FNO３）C，H，N.
【０１１８】
例３２：２−カルボメトキシ−３−フェニル−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（８d）.
前述の基本手順に従い、白色固形物（６２%）を生成した。mp（融点）１１３−１１４℃；Rf  ０.２３（１０%  Et３N/EtOAc）；１H NMR  δ７.３６−７.３０（m，３H），７.１５−７.０８（m，２H），４.３１（m，１H），３.７３（s，１H），３.５１（s，３H），３.４１（m，１H），２.６６（dd，１H），２.５０（s，３H），２.０９（m，２H），１.８８（d，１H）.分析．（C１６H１９NO３）C，H，N.
【０１１９】
例３３：２β−カルボメトキシ−３β−（３，４−ジクロロフェニル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１４a）.
前述の基本手順に従い、白色固形物（８８%）を生成した。mp（融点）９３.５−９５.５℃；Rf  ０.１８（５%  MeOH/CH２Cl２）；１H NMR  δ７.３３（d，１H），７.２８（d，１H），７.０６（dd，１H），４.４４（m，１H），３.８４（m，１H），３.５１（s，３H），３.３０（m，１H），２.７９（m，１H），２.６８（m，１H），２.５６（s，３H），２.４５（dt，１H），２.３２−２.１８（m，２H），１.７６（m，１H）.分析．（C１６H１９Cl２NO３）C，H，N.
【０１２０】
例３４：２β−カルボメトキシ−３β−（２−ナフチル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１４b）.
前述の基本手順に従い、白色固形物（８９%）を生成した。mp（融点）８４.０−８６.０℃；Rf  ０.２３（１０%  MeOH/CH２Cl２）；１H NMR  δ７.７６（t，３H），７.６５（s，１H），７.４８−７.３５（m，３H），４.５３（m，１H），３.８７（m，１H），３.４４（s，３H），３.３７（m，１H），２.９７−２.９０（m，２H），２.６８（dd，１H），２.６０（s，３H），２.３２（m，２H），１.９３（m，１H），１.７８（m，１H）.分析．（C２０H２３NO３）C，H，N.
【０１２１】
例３５：２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１４c）.
前述の基本手順に従い、白色固形物（３０%）を生成した。mp（融点）１６２.０−１６４.０℃；Rf  ０.２１（１０%  MeOH/CH２Cl２）；１H NMR  δ７.７１（m，２H），６.９５（m，２H），４.４８（m，１H），３.８３（m，１H），３.５０（s，３H），３.３１（s，１H），２.８２−２.７１（m，２H），２.５７（s，３H），２.５２（dt，１H），２.３５−２.２１（m，２H），１.７９−１.７５（m，２H）.分析．（C１６H２０FNO３）C，H，N.
【０１２２】
例３６：２β−カルボメトキシ−３β−フェニル−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１４d）.
前述の基本手順に従い、白色固形物（３３%）を生成した。mp（融点）  １５０.０−１５２.０℃；Rf  ０.１３（１０%  MeOH/CH２Cl２）；１H NMR  δ７.２−７.１４（m，５H），４.５０（m，１H），３.８５（m，１H），３.４８（s，３H），３.３６（m，１H），２.８８−２.７５（m，２H），２.６０（s，３H），２.５５（dd，１H），２.２９（m，２H），１.８１（m，１H）.分析．（C１６H２１NO３）C，H，N.
【０１２３】
例３７：２β−カルボメトキシ−３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１５a）.
前述の基本手順に従い、無色の結晶固形物（６８%）を生成した。mp（融点）１８５.５−１８６.５℃；Rf  ０.４７（１０%  Et３N/EtOAc）；１H NMR  δ７.３２（d，１H），７.２９（d，１H），７.０７（dd，１H），４.５３（m，１H），３.６０（m，１H），３.５３（s，３H），３.００（t，J=３.８Hz，１H），２.６８−２.６４（m，１H），２.５５（s，３H），２.５０−２.４４（m，１H），２.２３−２.０８（m，２H），１.７８（d，J=３.８Hz，１H），１.５９（m，１H）.分析．（C１６H１９Cl２NO３）C，H，N.
【０１２４】
例３８：（１S）−２β−カルボメトキシ−３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（（１S）−１５a）.
この化合物は、（１S）−８aから得た（下記参照）。
【０１２５】
【数１１】
2007269809.tif 000011
【０１２６】
（（１S）−２８の１H NMRからeeは>９８%）mp  １８５.５−１８６.５℃.
【０１２７】
例３９：（１R）−２β−カルボメトキシ−３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン  （（１R）−１５a）.
この化合物は、（１R）−２から得た（下記参照）。
【０１２８】
【数１２】
2007269809.tif 000012
【０１２９】
（（１R）−２７の１H NMRからeeは>９８%）mp  １８６−１８７℃.
【０１３０】
例４０：２β−カルボメトキシ−３β−（２−ナフチル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１５b）.
前記基本手順に従い、白色結晶固形物（７８%）を生成した。mp（融点）２０７.５−２０８.５℃；Rf  ０.１５（１０%  MeOH/CHCl３）；１H NMR  δ７.７６（t，３H），７.６５（s，１H），７.４７−７.３５（m，３H），４.６３（t，１H），３.６６（m，１H），３.５８（s，１H），３.４５（s，３H），３.１７（m，１H），２.９７−２.８７（m，１H），２.６７（dt，１H），２.６０（s，３H），２.２８−２.１９（m，２H），１.８５（bs，１H），１.７６−１.７０（m，１H）.分析．（C２０H２３NO３）C，H，N.
【０１３１】
例４１：２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１５c）.
前記基本手順に従い、白色結晶固形物（１１%）を得た。mp（融点）１７９.３−１８１.３℃；Rf  ０.５３（１０%  Et３N/EtOAC）；１H NMR  δ７.１８（m，２H），６.９６（m，２H），４.５９（m，１H），３.６７−３.６１（m，２H），３.５０（s，３H），３.０３（m，１H），２.７９−２.５０（m，５H），２.２０（m，２H），１.６１（m，１H）.分析．（C１６H２０FNO３）C，H，N.
【０１３２】
例４２：２β−カルボメトキシ−３β−フェニル−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１５d）.前述の基本手順に従い、白色結晶固形物（１７%）を得た。mp（融点）１６５.８−１６７.８℃；Rf  ０.１３（１０%  MeOH/CHCl３）；１H NMR  δ７.３０−７.１３（m，５H），４.５８（dd，J=６.６，４.１Hz，１H），３.６２（m，１H），３.５３（s，１H），３.４９（s，３H），３.０６（m，１H），２.７５（m，１H），２.５７（m，４H），２.２２−２.１１（m，２H），１.６４−１.５９（m，１H）.分析．（C１６H２１NO３）C，H，N.
【０１３３】
例４３：２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１７a）.
前述の基本手順に従い、白色粉末（１８%）を得た。mp（融点）１２９.１−１３１.１℃；Rf  ０.５７（１０%  Et３N/EtOAC）；１H NMR  δ７.３４（d，１H），７.２６（d，１H），７.０２（dd，１H），４.２５（m，１H），３.６４−３.６１（m，４H），３.４８−３.３５（m，１H），３.２０（d，１H），２.６５（s，３H），２.３８−２.０８（m，４H），１.９０（bs，１H），１.２９（dd，１H）.分析．（C１６H１９Cl２NO３）C，H，N.
【０１３４】
例４４：２β−カルボメトキシ−３α−（２−ナフチル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１７b）.
前述の基本手順に従い、白色固形物（７７%）を生成した。mp（融点）９３.５−９４.５℃；Rf  ０.４５（５%  MeOH/CH２Cl３）；１H NMR  δ７.７７（m，３H），７.６３（s，１H），７.４５（m，２H），７.３２（d，２H），４.２９（m，１H），３.６８（m，２H），３.６８（m，２H），３.５７（s，３H），３.２３（d，１H），２.７０（s，３H），２.６３（d，１H），２.４１（dt，１H），２.２１（m，２H），１.５４（dd，１H）.分析．（C２０H２３NO３）C，H，N.
【０１３５】
例４５：２β−カルボメトキシ−３α−（４−フルオロフェニル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１７c）.
前述の基本手順に従い、黄色の結晶固形物（３９%）を生成した。mp（融点）１４８.０−１５０.０℃；Rf  ０.５３（１０%  MeOH/CH２Cl２）；１H NMR  δ７.１３（dd，２H），６.９７（t，２H），４.２６（m，１H），３.６４−３.５９（m，４H），３.４３（m，１H），３.２１（d，１H），２.６７（s，３H），２.４０−２.１２（m，４H），１.３１（dd，１H）.分析．（C１６H２０FNO３）C，H，N.
【０１３６】
例４６：２β−カルボメトキシ−３α−フェニル−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１７d）.
前述の基本手順に従い白色の粉末（２２%）を生成した。mp（融点）１３８.０−１４０.０℃；Rｆ  ０.２１（１０%  Et３N/EtOAC）；１H NMR  δ７.３０−７.１２（m，５H），４.２４（m，１H），３.６６−３.６０（m，４H），３.４８（dd，J=１７.９，９.１Hz，１H），３.２１（dd，J=８.８Hz，１H），２.６８（s，３H），２.４９（d，J=９.１Hz，１H），２.４２−２.３２（m，１H），２.２５−２.１７（m，２H），１.４５−１.３６（m，１H）.分析．（C１６H２１NO３）C，H，N.
【０１３７】
例４７：２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン  （１８a）.
前述の基本手順に従い無色の固形物（８７%）を生成した。mp（融点）１４８.５−１５０℃；Rｆ  ０.１８（１０%  Et３N，４０%  EtOAC，５０%  へキサン）；Rｆ  ０.５３（１０%  Et３N/EtOAC）；１H NMR  δ７.３１（d，１H），７.２６（d，１H），７.２５（dd，１H），４.２９（m，１H），３.６１（s，３H），３.４７−３.３８（m，２H），３.２７（s，１H），２.６７（s，３H），２.４２−２.３２（m，２H），２.１７−２.０１（m，３H），１.２６（dd，１H）.分析．（C１６H１９Cl２NO３）C，H，N.
【０１３８】
例４８：（１S）−２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（（１S）−１８a）.
この化合物は、（１S）−８aから得た。
【０１３９】
【数１３】
2007269809.tif 000013
【０１４０】
（（１S）−２７の１H NMRからeeは>９８%）mp  １４８.５−１５０℃.
【０１４１】
例４９：（１R）−２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（（１R）−１８a）.
この化合物は、（１R）−２から得た。
【０１４２】
【数１４】
2007269809.tif 000014
【０１４３】
（１R）−２７の１H NMRからeeは>９８%）mp  １４９−１５０℃.
【０１４４】
例５０：２β−カルボメトキシ−３α−（２−ナフチル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１８b）.
前記基本手順に従い、黄色の結晶固形物（６２%）を生成した。mp（融点）１４０.１−１４１.９℃；Rｆ  ０.２０（５%  MeOH/CH２Cl２）；１H NMR  δ７.８２−７.７６（m，３H），７.６３（s，１H），７.４９−７.４１（m，２H），７.３２（d，１H），４.３３（m，１H），３.６４（m，１H），３.５７（s，３H），３.５０（m，１H），３.３２（s，１H），２.７３（S，３H）２.６７（d，１H），２.２０−２.０８（m，３H），１.５３−１.４６（m，１H）.分析．（C２０H２３NO３）C，H，N.
【０１４５】
例５１：２β−カルボメトキシ−３α−（４−フルオロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１８c）.
前記基本手順に従い、白色の結晶固形物（４７%）を得た。mp（融点）  １７７.２−１７９.０℃；Rｆ  ０.１２（EtOAC）；１H NMR  δ７.１８−７.１０（m，２H），６.９９−６.９３（m，２H），４.２９（m，１H），３.５９（s，３H），３.５１−３.３８（m，２H），３.２６（s，１H），２.７０（s，３H），２.４７−２.３５（m，２H），２.１８−２.００（m，２H），１.２９（m，１H）.分析．（C１６H２０FNO３）C，H，N.
【０１４６】
例５２：２β−カルボメトキシ−３α−フェニル−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１８d）.
前述の基本手順に従い、白色の粉末（２６%）を生成した。mp（融点）１６５.０−１６７.０℃；Rｆ  ０.１９（５%  MeOH/CH２Cl２）；１H NMR  δ７.３１−７.１５（m，５H），４.２９（m，１H），３.５９（s，３H），３.５２−３.４２（m，２H），３.２９（s，１H），２.７１（s，３H），２.５４−２.３６（m，２H），２.１８−２.０２（ｍ，２H），１.３９（dd，１H）.分析．（C１６H２１NO３）C，H，N.
【０１４７】
［７α−及び６α−ヒドロキシトロパン（３０）の作製。］
例５３：２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７α−ベンゾイルオキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（２９b）.
安息香酸（０.４９g，４.０mmol）及びトリフェニルホスフィン（０.７０g，２.６８mmol）を入れたTHF（２０mL）中の２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン１８a（０.４６g，１.３４mmol）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD）を０℃の温度で滴下して加えた。２２℃の温度で一晩攪拌を続け反応させた。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（EtOAc中ヘキサン３０%）で精製し、白色の固形物（０.４３g，７２%）を生成物として得た。Rf  ０.５３（３０%，へキサン，７０%EtOAc）；１H NMR  δ８.０６（dd，２H），７.６５（d，１H），７.４９（t，２H），７.３２（d，１H），７.２８（d，１H），７.０７（dd，１H），５.６８（m，１H），３.７３（d，１H），３.５５（s，３H），３.４８−３.３１（m，２H），３.１０（d，１H），３.０１−２.８５（m，１H），２.５３−２.４７（m，４H），１.６４（dd，１H），１.４１（dt，１H）.
【０１４８】
例５４：２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−６α−ベンゾイルオキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（２９a）.
２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１７a）（０.２３  g）を、  ７−ヒドロキシ化合物について上述したように処理した。白色の固形物（０.１９g，６３%）が得られた。
Rf  ０.７７（３０%，へキサン，７０%  EtOAc）；１H NMR  δ８.１４−８.０２（m，２H），７.６３−７.４６（m，３H），７.２９（dd，２H），７.０５（dd，１H），５.６０（m，１H），３.６８−３.６０（m，４H），３.４５−３.３５（m，２H），３.１１−２.９３（m，１H），２.６３−２.４９（m，４H），２.３０−２.１５（m，１H），１.８５−１.９５（m，２H）.
【０１４９】
例５５：２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７α−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（３０b）.
THF（２６mL）に２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７α−ベンゾイルオキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン２９b（０.４３g，０.９５mmol）を入れた溶液に、LiOH（０.０８５g，H２O  ５mLに１.９mmol）を加えた。この溶液を２２℃の温度で５時間攪拌し、水性HCl（３%）で反応を止めた。THFを除去し、水性層をCHCl３（６×２０mL）で抽出した。有機層を一緒にして、K２CO３で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（EtOAc中Et３N  １０%）で精製し白色のガムを得、静置して徐々に固化させた（０.１９g，２６%）。融点（mp）１２１−１２３℃；Rf  ０.４１（１０%  Et３N/EtOAc）；１H NMR  δ７.３６（d，１H），７.３３（d，１H），７.１２（dd，１H），４.７９（ddd，J=９.９，６.０，３.８Hz，１H），３.５９（s，３H），３.４６−３.３３（m，３H），３.２４（t，J=７.９Hz，１H），２.８３−２.６８Hz（m，１H），２.５５−２.４３（m，４H），１.４０−１.２５（m，２H）.分析．（C１６H１９Cl２NO３）C，H，N
【０１５０】
例５６：２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−６α−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（３０a）.
２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−６α−ベンゾイルオキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン２９a（０.１８g，０.３９mmol）を上述のように処理し、白色の固形物（５１mg，３８%）を得た。融点（mp）１６１.２−１６２.２℃；Rf  ０.２６（EtOAc中Et３N１０％）；１H NMR  δ７.３５（d，１H），７.３４（d，１H），７.１１（dd，１H），４.７２（m，１H），３.５７（s，３H），３.３７−３.２５（m，３H），２.８８−２.７７（m，１H），２.５０（d，１H），２.４２（s，３H），２.２０−１.９７（m，２H），１.５２（dd，１H）.分析．（C１６H１９Cl２NO３）C，H，N
【０１５１】
［７−ヒドロキシトロパンの７−ケトン（１９及び２０）による酸化］
例５７：２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−７−ワン（one）（２０）.
N−メチルモルホリンN−酸化物（１.５当量）と４A分子ふるい（０.５g；粉末）を含むCH２Cl２（５mL）に２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン１８（０.２０g，０.５８mmol）を入れた溶液を、N２の下、２２℃の温度で１０分間攪拌し、次に、テトラ−n−プロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（１０%モル当量）で処理した。この溶液を一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０%  Et３N，３０%  EtOAc，６０%  ヘキサン）で精製し白色の固形物（０.１６g，８０%）を得た。融点（mp）１６３.５−１６４.５℃；Rf  ０.４７（１０%  Et３N，３０%  EtOAc，６０%  ヘキサン）；１H NMR  δ７.３４（d，１H），７.２９（d，１H），７.０２（dd，１H），３.６８−３.６０（m，５H），３.２７（m，１H），２.８４（dd，J=７.９，１.９Hz，１H），２.５９−２.３０（m，２H），２.４４（s，３H），１.９２（d，J=１８.４Hz，１H），１.５２（ddd，J=１４.０，８.５，１.９Hz，１H）.分析．（C１６H１７Cl２NO３）C，H，N
【０１５２】
例５８：２β−カルボメトキシ−３β−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−７−ワン（one）（１９）.
２β−カルボメトキシ−３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン１５を上述のように処理し、生成物として白色の固形物（１７０mg，８１%）を得た。融点（mp）８４.４−８６.４℃；Rf  ０.６０（１０%  Et３N，３０%  EtOAc，６０%  ヘキサン）；１H NMR  δ７.３５（d，１H），７.３２（d，１H），７.０９（dd，１H），３.７５（dt，J=５.２，１.３Hz，１H），３.５６（s，３H），３.３４（s，１H），３.２２（t，J=３.８Hz，１H），２.９８（dt，J=４.７，１２.９Hz，１H），２.８４（dt，J=１２.７，３.３Hz，１H），２.７３（dd，J=１８.７，７.４Hz，１H），２.３９（s，３H），２.１２（d，J=１８.７，１H），１.８６（dt，J=１２.１，３.３Hz，１H）.分析．（C１６H１７Cl２NO３）C，H，N
【０１５３】
［２β−エチルケトントロパン（２３及び２６）の作製］
例５９：２β−カルボ−N−メトキシ−N−メチルアミノ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（２４）（Weinrebアミド）.
CH２Cl２（１０mL）にN，O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０.３４g，３.４８mmol）を加えた溶液に、N２の下、−１２℃の温度（グリコールドライアイス浴）で、Al（CH３）３を滴下して加えた。この溶液を、冷却浴を取り去る前に−１２℃で１０分間攪拌し、その後、２２℃の温度で３０分間攪拌し反応させた。反応溶液を−１２℃に冷却し、２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１２a）（０.４５g，１.１６mmol）を加えたCH２CL２（４mL）溶液を、反応フラスコにカニューレ（管）を用いて移し入れ、反応溶液を−１２℃の温度で１時間、さらに２２℃の温度で２時間攪拌し反応させた。ロッシェル塩溶液（酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液）（〜１mL）を加え、この混合液を激しく攪拌した。水を加えて、固形塩を溶解させ、水性層をCHCl３（６×２０mL）で抽出した。有機層を一緒にして、K２CO３で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物を短いシリカゲルカラム（EtOAc中Et３N１０％）を通過させて白色の固形物（０.４７g，８９%）を得た。Rf  ０.３９（１０%  Et３N，３０%  EtOAc，６０%  ヘキサン）；１H NMR  δ７.２９（d，１H），７.２６（d，１H），７.０５（dd，１H），４.６７（dd，J=３.６，６.８Hz，２H），４.３７（dd，J=７.１，３.３Hz，１H），３.５６（s，３H），３.５４−３.４６（m，２H），３.１４（m，１H），３.１０（s，３H），２.６５（d，J=１１.３Hz，１H），２.５４（s，３H），２.４８−２.３７（m，１H），２.２６−２.１８（m，１H），２.０２（dd，J=１４.０，７.４Hz，１H），１.１６−１.０７（m，１H）.
【０１５４】
例６０：２β−カルボ−N−メトキシ−N−メチルアミン−３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（２１）（Weinrebアミド）.
開始材１１a（０.４７g，１.２mmol）を上記３α化合物と同様に処理した。固形物（０，３１g，６１%）が得られた。
Rf  ０.４５（１０%  Et３N，３０%  EtOAc，６０%  ヘキサン）；１H NMR  δ７.３１（d，１H），７.３１（d，１H），７.１１（dd，１H），４.６９（s，２H），４.３４（dd，J=７.７，３.６Hz，１H），３.６６（s，３H），３.６１−３.５８（m，２H），３.４２（s，３H），３.２８（m，１H），３.０５（s，３H），２.７４−２.６８（m，２H），２.４９（s，３H），２.２８−２.２０（m，１H），２.０９−２.０２（m，１H），１.６０−１.５６（m，１H）.
【０１５５】
例６１：１−｛３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−イル｝プロパン−１−ワン（one）（２５）.
THF（無水、１５mL）に２β−カルボ−N−メトキシ−N−メチルアミノ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン２４（０.４７g，１.１３mmol）を加えた溶液に、N２の下０℃の温度で、臭化エチルマグネシウム（３.４mL，THF中１M）を滴下して加えた。この反応液を、冷徐々に２２℃に暖め一晩攪拌した。反応をNH４Cl飽和水溶液で止めた。THFをCH２Cl２に置き換えた。水性層をCHCl３（６×２０mL）で抽出した。有機溶液をK２CO３で乾燥させ、溶媒を除去し、白色の固形物（０.４５g，〜１００%）を得た。サンプルはさらに精製することなく次の反応に使用した。Rf  ０.６７（１０%  Et３N，３０%  EtOAc，６０%  ヘキサン）；１H NMR  δ７.３０（d，１H），７.２３（d，１H），７.００（dd，１H），４.６８（dd，J=８.５，１.７Hz，２H），４.２４（dd，J=７.４，３.６Hz，１H），３.４７−３.３１（m，５H），３.２０（s，１H），２.５６−２.３１（m，６H），２.２７−１.９９（m，３H），１.２２−１.１３（m，１H），０.９６（t，J=７.１Hz，３H）.
【０１５６】
例６２：１−｛３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−イル｝プロパン−１−ワン（one）（２２）.
Weinrebアミド２１（０.３１g，０.７４mmol）を、上記のように処理し、白色の固形生成物（０.２７g，９５%）を得た。Rf  ０.７１（１０%  Et３N，３０%  EtOAc，６０%  ヘキサン）；１H NMR  δ７.３０（d，１H），７.２７（d，１H），７.０６（dd，１H），４.７２（s，２H），４.３１（dd，J=７.４，３.６Hz，１H），３.５９−３.５４（m，２H），３.４４（m，３H），３.１２（m，１H），２.６８−２.６６（m，１H），２.５２−２.４０（m，５H），２.３０−２.１７（m，２H），２.０５（dd，J=１４.３，７.７Hz，１H），１.６２−１.５５（m，１H），０.９２（t，J=７.１Hz，３H）.
【０１５７】
例６３：１−｛３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−イル｝プロパン−１−ワン（one）（２６）.
２５のMOM基の脱保護は、先述した基本方法により行われた。２β−（１−プロパノイル）−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（０.２７g）を使用し、白色の固形物（０.２３g，７６%）を生成物として得た。融点（mp）１１３.１−１１４.１℃；Rf  ０.２５（１０%  Et３N，３０%  EtOAc，６０%  ヘキサン）；１H NMR  δ７.３２（d，１H），７.２２（d，１H），６.９７（dd，１H），４.２７（m，１H），３.５０−３.４１（m，２H），３.０６（s，１H），２.６７（s，３H），２.６７（s，３H），２.５２−２.３２（m，３H），２.１８−２.０１（m，３H），１.２５（m，１H），０.９４（t，J=７.４Hz，３H）.分析．（C１７H２１Cl２NO２）C，H，N，Cl
例６４：１−｛３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−イル｝プロパン−１−ワン（one）（２３）.
２２のMOM基の脱保護は、先述した基本方法により行われた。２β−（１−プロパノイル）−３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（０.２８g）を使用し、白色の固形物（０.１８g，７３%）を生成物として得た。融点（mp）１９５.５−１９６.５℃； Rf  ０.３９（１０%  Et３N，３０%  ヘキサン，６０%  EtOAc）；１H NMR  δ７.３１（d，１H），７.２６（d，１H），７.０５（dd，１H），４.５９（p，J=３.３Hz，１H），３.６０（m，１H），３.５２（m，１H），３.１０（dd，J＝４.４，３.３Hz，１H）２.６５−２.４１（m，６H），２.２６（q，J=７.４Hz，２H），２.２４−２.０９（m，２H），１.８６（d，J=３.８Hz，１H），０.９２（t，J=７.４Hz，３H）.分析．（C１７H２１Cl２NO２）C，H，N
【０１５８】
［７及び６−ヒドロキシジフルオロピン（３２）の作製］
例６５：２β−カルボメトキシ−３α−ヒドロキシ−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１b）.
MeOH（１００mL）に２β−カルボメトキシ−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１b）（１.０g，３.８９mmol）を加えた溶液に、NaBH４（０.３６g，９.７２mmol）を−７８℃で加えた。この混合液を３日間凍結器（−２５℃）に保管した。H２O（４０mL）で反応を止め、MeOHを除去した。水性層をCH２Cl２（６×２０mL）で抽出した。抽出物を一緒にしてK２CO３で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をグラジエント・フラッシュクロマトグラフィー（CHCL３中MeOH５%〜１０%）で精製し、黄色油（０.５３g，５２%）を生成物として得た。Rf  ０.２１（１０%MeOH/CHCL３）；１H NMR  δ４.６７−４.５８（m，３H），４.２９（t，１H），３.７７（S，３H），３.５２（m，１H），３.３４（S，３H），３.３１−３.２３（m，２H），２.９３（t，１H），２.５８（dd，１H），２.５４（s，３H），２.０６−１.９８（m，２H），１.６６（d，１H）.
【０１５９】
例６６：２β−カルボメトキシ−３α−ヒドロキシ−６β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（３１a）.
２β−カルボメトキシ−６β−メトキシメトキシ−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン１a（１.０g）を上述のように処理し、生成物として油（０.５３g，５２%）を得た。Rf  ０.２１（１０%  MeOH/CHCL３）；１H NMR  δ４.６４（s，２H），４.５９（dd，１H），４.２８（m，１H），３.７４（s，３H），３.５９（m，１H），３.４６（s，１H），３.３６（s，３H），３.１７（s，１H），２.８９（m，１H），２.６３−２.５５（m，４H），２.０９−１.９５（m，２H），１.７６（d，１H）.
【０１６０】
例６７：２β−カルボメトキシ−３α−ビス（フルオロフェニル）メトキシ−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（３２b）.
ρ−トルエンスルホン酸（０.３９g，２.０４mmol）を含むCH２Cl２（５０mL）に２β−カルボメトキシ−３α−ヒドロキシ−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン３１b（０.５g，２.０４mmol）と４，４’−ジフルオロベンジハイドロール（０.５３g，２.２２mmol）を加えた溶液を、分子ふるい（３A）付き円筒濾紙を配置したSoxlet型コンデンサーを装備した丸底のフラスコに入れた。反応液を加熱し一晩中還流させた。この間、分子ふるいは数回新品と交換した。飽和NaHCO３で反応を止め、水性層をCH２Cl２で抽出した。抽出物を一緒にしてK２CO３で乾燥させ、回転蒸発器で溶媒を除去した。残分をカラムクロマトグラフィー（５−１０%  MeOH/EtOAc）で精製し、所望の生成物を白色の固形物（０.２１g，２２%）として得た。融点（mp）１５０−１５２℃；Rf  ０.０９（５%  MeOH，EtOAc）；１H NMR  δ７.２５（dd，４H），６.９９（m，４H），５.４５（s，１H），４.４２（dd，J=７.１，２.８Hz，１H），４.２４（t，J=４.４Hz，１H），３.７１（s，３H），３.６４（m，１H），３.３５（m，１H），２.９７（s，１H），２.７８（s，１H），２.６１（s，３H），２.５３（dd，J=１３.１，７.４Hz，１H），２.１５（m，１H），２.０２（m，１H），１.６９（d，J=１４.３Hz，１H）.分析．（C２３H２５F２NO４）C，H，N
【０１６１】
例６８：２β−カルボメトキシ−３α−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（３２a）.
２β−カルボメトキシ−３α−ヒドロキシ−６β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン３１a（０.５４g，２.１０mmol）を上述のように処理し、生成物として白色の泡（０.１７g，１７%）を得た。Rf  ０.３２（１０%  MeOH/CHCL３）；１H NMR  δ７.２５（dd，J=８.５，５.８Hz，４H），６.９９（dt，J=８.５，０.８Hz，４H），５.３４（s，１H），４.４８（dd，J=７.２，２.８Hz，１H），４.２０（m，１H），３.７３（s，３H），３.６１（d，J=８.０Hz，１H），３.２６（s，１H），３.１７（s，１H），２.８８（bs，１H），２.５８（s，３H），２.４８（dd，J=１３.７，７.１４Hz，１H），２.０７（ddd，J=１４.０，７.４，２.７Hz，１H），１.９７（d，J=１６.８Hz，１H）.分析．（C２３H２５F２NO４）C，H，N
【０１６２】
［７−ヒドロキシトロパンの分割］
例６９：（１R）−２−カルボメトキシ−３−（１’S）−カンファニル−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（２７）.
TMF（無水，１００mL）にラセミ２β−カルボメトキシ−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン２b（７.１g，２７.６mmol）を加えて−７８℃に冷却した溶液に、NaN（TMS）２（３５.９mL，THF中１M）をスポイトで滴下して加えた。この溶液を４５分間攪拌した。−７８℃で、（１S）−（−）−塩化カンファン酸（８.３g，３８.６mmol）を加えた。溶液を一晩中攪拌し、この間に、徐々に２２℃まで昇温させた。飽和NaHCO３（２０mL）で反応を止め、THFをCH２Cl２に替えた。有機層を分離し、水性層をCH２Cl２（６×２０mL）で逆抽出した。有機抽出物を一緒にしてK２CO３で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（EtOAc中５%  MeOH）で精製し、黄色油（７.７５g，６４%）の生成物を得た。この油を３日間静置して固形化させた。NMRの分析スペクトルは、このサンプル中には、２つのジアステレオマーが存在することを示している。
【０１６３】
（１R，１’S）ジアステレオマーは、ベンゼン/へプタンから（５回の）再結晶により分離し、ジアステレオマーとして純粋な生成物２７を白色の固形物として得た（１.４g，３６%，１H NMRによれば、>９８％de）。精製を繰り返したが、（１S，１’S）ジアステレオマーは、純粋に単離できなかった。ジアステレオマー混合物の１H NMRを以下に示す。特に興味を引くのは、２つのジアステレオマーが異なる化学シフトを示しているベンゼン−d６における１.２−０.７ppmの領域である。１H NMR（C６D６）δ４.７０（m，１H），４.５５（m，１H），４.１９（m，１H），４.１１（m，１H），３.２８（m，３H），３.２１（m，３H），２.９（m，１H），２.３５（m，３H），２.３４−２.１８（m，２H），２.１１−２.０２（m，２H），１.６６（m，１H），１.２９−１.２１（m，４H），１.０２６（s，３H，１S，１’S），０.９９２（s，３H，１R，１’S），０.８９７（s，３H，１S，１’S），０.８９０（s，３H，１R，１’S），０.８１７（s，３H，１S，１’S），０.８０３（s，３H，１R，１’S）
【０１６４】
再結晶の（１R，１’S）生成物２７は、１.０１５ppmにおける（１S，１’S）−ジアステレオマーの完全な不在によって確認されるように、ジアステレオマー的には純粋（>９８%  de）であった。Rｆ  ０.４２（５%  MeOH/EtOAc）；１H NMR（C６D６）  δ４.７０（d，J=６.６Hz，１H），４.５５（d，J=６.６Hz，１H），４.１９（dd，J=７.４，２.２Hz，１H），４.１１（s，１H），３.２８（s，３H），３.２１（s，３H），２.９（m，１H），２.３５（s，３H），２.３４−２.１８（m，２H），２.１１−２.０２（m，２H），１.６６（dd，J=１３.４，７.４Hz，１H），１.２９−１.２１（m，４H），０.９８（s，３H），０.８９（s，３H），０.７８（s，３H）.
【０１６５】
例７０：（１R）−７β−メトキシメトキシ−２−メトキシカルボニル−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（（１R）−２）.
THF（５０mL）に（１R）−２−カルボメトキシ−３−（１’S）−カンファニル−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン２７（１.４０g，３.２０mmol）を加えた溶液をLiOH水溶液（０.２６g，６.４mmol，１６mL  H２O）で処理し、その処理した溶液を２２℃の温度で３時間攪拌した。THFを真空で除去し、K２CO３（８g）を水溶液に加え、水溶液をCH２Cl２で完全に抽出した。CH２Cl２抽出物を一緒にしてK２CO３で乾燥させた。溶媒を除去し、白色の固形物（１R−２）（０.８９g）を得た。この固形物は、さらに精製することなく、次の実験段階で使用された。；１H NMR  δ４.６７（d，１H），４.５４（d，１），３.９８（s，１H），３.９３（dd，１H），３.３０（s，３H），３.２１（s，３H），２.９２（dd，１H），２.４３（m，１H），２.５０（dd，１H），２.２１（s，３H），２.０５（dd，１H），１.５１（dd，１H），１.４２（d，１H）.
【０１６６】
例７１：（１S）−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−（１’S）−カンファニルオキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（２８）.
Et３N（６.８mL，４８.７mmol）を含むCH２CL２（２５０mL）にラセミ２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン８a（１１.１g，３２mmol）を加えた溶液を０℃で、（１S）−（−）−塩化カンファン酸（１０.５g，４８.７mmol）で処理した。溶液を２２℃の温度で一晩中攪拌した後、飽和NaHCO３で反応を止めた。有機層を分離し、水性層をCH２Cl２（３×２０mL）で抽出した。有機層を一緒にしてMgSO４で乾燥させた。溶媒を除去し、２つのジアステレオマーを含む粗生成物を２本の連続重力式カラム（１０%  Et３N，３０%  EtOAc，６０%  ヘキサン）で分離した。純粋な（１S，１’S）生成物２８（２，４g）を黄色固形物として得た。さらに、１.８gのジアステレオマーの混合物を得た。Rf（１回の溶離：両ジアステレオマーが共に溶離）０.１４（１０%  Et３N，３０%  EtOAc，６０%  へキサン）；Rf（２回の溶離）（１S，１’S）０.２５（１R，１’S）０.１８（１０%  Et３N，３０%  EtOAc，６０%  へキサン）.
【０１６７】
２８の１H NMRは、（１R，１S）ジアステレオマーの痕跡を何も示さず、従って、ジアステレオマー的には純粋であることを示した（de>９８%）。１H NMR（C６Dd）  δ７.０８（d，１H），７.０２（d，１H），６.４７（dd，J=８.３，２.２Hz，１H），５.３４（dd，J=７.４，２.２Hz，１H），４.１６（s，１H），３.１５（s，３H），２.８９（dd，J=６.９，４.７Hz，１H），２.１９（s，３H），２.１７−２.０７（m，２H），１.９８（dd，J=１８.４，５.２Hz，１H），１.８２−１.６５（m，２H），１.２５−１.０９（m，３H），０.９２（s，３H），０.８２（s，３H），０.７２（s，３H）.
【０１６８】
例７２：（１R）−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−カンファノイルβ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（（１R）−２８）.
上記化合物がIS配位であることを確認するために、１Rエン（ene）化合物を用いて同様な反応を実施した。１H NMR（C６D６）  δ７.１１（d，１H），７.０５（d，１H），６.５２（dd，１H），５.３６（dd，J=７.４，２.２Hz，１H），４.１８（s，１H），３.１７（s，３H），２.９４（dd，J=６.９，４.７Hz，１H），２.２０（s，３H），２.１６−１.９８（m，３H），１.８４（dd，J=１４.３，７.６Hz，１H），１.７４−１.６５（m，１H），１.２５−１.１０（m，３H），０.８９（s，３H），０.８３（s，３H），０.７５（s，３H）.
【０１６９】
例７３：（１R）−８aの単結晶X線分析。
精製された（１R）−８aの単斜晶系結晶をCH２CL２/ヘプタンより得た。代表的な結晶を選択し、データセットを室温で収集した。関連結晶、データ収集及び精錬パラメータは次の通りである。結晶サイズ０.６６×０.５０×０.２２mm；セル寸法a=１８.３８２（１）A，b=６.８６０（１）A，c=１６.１３１（１）A，α=９０o，β=１２４.６５（１）o，γ=９０o；化学式C１６H１７Cl２NO３；化学式量=３４２.２１；容積=１６７３.３（２）A３；計算密度=１.３５８gcm−３；空間群=C２；鏡映数=１７４９，その中１５２８は独立であると考えられた（Rint=０.０３００）。精錬法は、F２における全マトリックス最小自乗法であった。最終R指数は、［I>２σ（I）］R１=０.０３６４，ｗR２=０.０９８７であった。
【０１７０】
例７４：（１R）−１８aの単結晶X線分析。
精製された（１R）−１８aの単斜晶系結晶をエチルCH２CL２/ヘプタンより得た。代表的な結晶を選択し、データセットを室温で収集した。関連結晶、データ収集及び精錬パラメータは次の通りである。結晶サイズ０.７２×０.３０×０.１４mm；セル寸法a=５.９８１（１）A，b=７.３４９（１）A，c=１８.１３５（１）A，α=９０o，β=９６.２０５（６）o，α=９０o；化学式C１６H１９Cl２NO３；化学式量=３４４.２２；容積=７９２.２９（１２）A３；計算密度=１.４４３gcm−３；空間群=P２１；鏡映数=１６３０，その中１４２５は独立であると考えられた（Rint=０.０２１７）。精錬法は、F２における全マトリックス最小自乗法であった。最終R指数は、｛I>２σ（I）｝R１=０.０２９８，ｗR２=０.０８５８であった。
【０１７１】
例７５：（１S）−１８aの単結晶X線分析。
精製された（１S）−１８aの単斜晶系結晶をCH２CL２/ヘプタンより得た。代表的な結晶を選択し、データセットを室温で収集した。関連結晶、データ収集及び精錬パラメータは次の通りである。結晶サイズ０.６４×０.３２×０.１８mm；セル寸法a=１５.０００（１）A，b=７.０１８（１）A，c=１５.８８６（１）A，α=９０o，β=９９.３４（１）o，α=９０o；化学式C１６H１９Cl２NO３；化学式量=３４４.２２；容積=１６５０.１（２）A３；計算密度=１.３８６gcm−３；空間群=P２（１）；鏡映数=３２６７，その中２９７９は独立であると考えられた（Rint=０.０２８５）。精錬法は、F２における全マトリックス最小自乗法であった。最終R指数は、｛I>２σ（１）｝R１=０.０４４９，ｗR２=０.１２３６であった。
【０１７２】
例７６：組織源とその作製。
成長した雄雌のカニクイザル（Macaca  Fasicularis）及びアカゲザル（Macaca  Mulatta）の脳組織を、ニューイングランド地域の霊長類研究センターの霊長類脳バンクで−８５℃の温度で保管した（Miller，G.M.他、脳の研究：分子脳研究（BrainRes.Mol.Brain Res.）２００１，８７，１２４−１４３）。我々は、最近、両方の種からDAT及びSERTをクローン複製し、それらが実質的に同一の蛋白質の配列を有していることを発見した（５１）。尾状被核は、冠状切片から切開し、１.４±０.４グラムの組織を得た。前述したようにして、膜を作製した。要約すると、尾状被核を氷冷トリス−HClの緩衝液（５０mM，４℃においてpH７.４）の１０容積量（w/v）内で均質化させ、冷間で２０分間３８，０００ｘｇを遠心分離した。得られたペレットを４０容積量の緩衝液中に懸濁させ、全手順を２回繰り返した。膜懸濁液（組織の当初の湿潤重量２５mg/mL）を、｛３H｝WIN３５，４２８又は分析直前の緩衝液内での｛３H｝シタロプラム分析の場合、１２mL/mLに希釈し、Brinkmann社のポリトロンホモゲナイザ（設定#５）で１５秒間拡散させた。すべての実験は、３回づつ実施し、各実験は個別の脳からの２−３試料の各々について反復した。
【０１７３】
例７７：ドーパミントランスポータの分析。
ドーパミントランスポータを｛３H｝WIN３５，（４２８｛３H｝CFT，（１R）−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−N−｛３H｝メチルトロパン、８１−８４Ci/mmol，デュポン−NEN社製）で標識した。ドーパミントランスポータに対する｛３H｝WIN３５，４２８の親和性は、固定濃度の｛３H｝WIN３５，４２８と一定範囲濃度の未標識｛３H｝WIN３５，４２８で組織を恒温で培養実験して測定した。分析管により、トリス−HCl緩衝液（５０mM，pH７.４，０−４℃，NaCl  １００mM）中で、以下の成分を最終分析濃度で採取した：WIN３５，４２８  ０.２mL（１pM−１００又は３００nM）及び｛３H｝WIN３５，４２８（０.３nM）；膜試料０.２ml（当初湿潤重量の組織４mg/mL）。膜を加えて２時間の培養（０−４℃）を開始し、０.１%のウシ血清アルブミン（シグマ化学会社）に予め浸漬させておいたワットマンGF/Bガラス繊維フィルタで迅速にろ過して終了した。このフィルタを、５mLのトリス−HCl緩衝液（５０mM）で２回洗浄し、シンチレーション装置（ベックマン設定値５mL）で、０−４℃の温度で一晩中培養し、放射能を（ベックマン１８０１型）液体シンチレーションスペクトロメータで測定した。外部基準により各生存の計数効率（>４５%）の測定に続き、cpm（毎分当たり計数値）をdpm（毎分当り放射線量）に変換した。総結合は、未標識｛３H｝WIN３５，４２８の無効濃度（１又は１０pM）の存在する状態で結合した｛３H｝WIN３５，４２８として規定する。非特異的結合は、余剰（３０μM）の（−）コカインが存在する状態で結合した｛３H｝WIN３５，４２８として規定する。特異結合は、上記２値の差であった。｛３H｝WIN３５，４２８の結合部位における他の薬物に対する親和性を測定するための競合試験を、上述の同様の方法で実施した。水溶性薬物の原溶液を水又は緩衝液に溶かし、他の薬物の原溶液を或る範囲のエタノール/HCl溶液又は他の適当な溶剤を用いて作製した。若干の薬物は、溶解を早めたるために超音波で分解した。原溶液は順次分析緩衝液で希釈し、前述のように分析媒質に（０.２mL）加えた。IC５０値をEBDA計算機プログラムで計算し、実験は３回実施した。
【０１７４】
例７８：セロトニントランスポータの分析。
セロトニントランスポータは、ドーパミントランスポータの場合と同じ条件を用い、尾状被核膜において分析した。｛３H｝シタロプラム（比活性８２Ci/mmol，デュポン−NEN社）の親和性は、固定濃度の｛３H｝シタロプラムと一定範囲濃度の未標識シタロプラムで組織を恒温で培養実験して測定した。分析管により、トリス−HCl緩衝液（５０mM，pH７.４，０−４℃，NaCl  １００mM）中で、下記の成分を最終分析濃度で採取した。シタロプラム０.２mL（１pM−１００又は３００nM）、｛３H｝シタロプラム（１nM）、膜試料０.２ml（当初湿潤重量の組織４mg/mL）。膜を加えて２時間の培養（０−４℃）を開始し、０.１%のポリエチレンイミンに予め浸漬させておいたワットマンGF/Bガラス繊維フィルタで迅速にろ過して終了した。このフィルタを、５mLのトリス−HCl緩衝液（５０mM）で２回洗浄し、シンチレーション装置（ベックマン設定値５mL）で、０−４℃の温度で一晩中培養し、放射能を（ベックマン１８０１型）液体シンチレーションスペクトロメータで測定した。外部基準により各生存の計数効率（>４５%）の測定に続き、cpm（毎分当たり計数値）をdpm（毎分当り放射線量）に変換した。総結合は、未標識｛３H｝シタロプラムの無効濃度（１又は１０pM）の存在する状態で結合した｛３H｝シタロプラムとして規定する。非特異的結合は、過剰（１０μM）のフルオキセチン（fluoxetine）が存在する状態で結合した｛３H｝シタロプラムとして規定する。特異結合は、上記２値の差であった。｛３H｝シタロプラムの結合部位における他の薬物に対する親和性を測定するための競合試験を、上述の同様の方法で実施した。IC５０値をEBDA計算機プログラムで計算し、実験は３回実施した。
【０１７５】
本発明を好適な実施態様を含み詳細説明してきたが、当業者ならば、この開示内容を考慮すれば特許請求の範囲に規定された本発明の範囲と精神に反することなく本発明を変更及び/又は改善できることは明らかであろう。
全ての引用文献は、引用により文献全体を組み込むものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１７６】
【図１】Ｌｅａｄビシクロ{３.２.１}オクタンの構造を示す図である。
【図２】（１R）−８a，（１R）−１８a及び（１S）−１８a絶対配置を示す図である。
【図３】２，３−不飽和トロパン作製用反応スキーム（スキーム１）を示す図である。
【図４】架橋酸素化トロパン作製用反応スキーム（スキーム２）を示す図である。
【図５】架橋酸素化２−ケトトロパン作製用反応スキーム（スキーム３）を示す図である。
【図６】８a，１５a及び１８aの分解用反応スキーム（スキーム４）を示す図である。
【図７】C６及びC７における転換用反応スキーム（スキーム５）を示す図である。
【図８】ジアリールメトキシトロパン作製用反応スキーム（スキーム６）を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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