(57)【要約】【課題】容易に入手し得る原料を用い、いったん減退した消化管運動機能を効果的に回復し得る新規な薬剤を提供する。【解決手段】一般式2007112738.tif 000010（式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基であるか、あるいはＲ1とＲ2又はＲ3とＲ4とでたがいに連結して低級アルキレン基を形成する基であり、Ｒ5は水素原子又は低級アルキル基、Ｘは１価のイオンである）で表わされるプロトベルベリン型アルカロイドの少なくとも１種を有効成分として含む消化管運動賦活剤とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2007112738.tif 000008
（式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基であるか、あるいはＲ1とＲ2又はＲ3とＲ4とでたがいに連結して低級アルキレン基を形成する基であり、Ｒ5は水素原子又は低級アルキル基、Ｘは１価のイオンである）
で表わされるプロトベルベリン型アルカロイドの少なくとも１種を有効成分として含む消化管運動賦活剤。
【請求項２】
ケシ科のエンゴサクを水又は低級アルカノールの中から選ばれた少なくとも１種を用いて２０〜８５℃において１〜１２０時間抽出し、この抽出液を減圧濃縮後、凍結乾燥することを特徴とする、一般式
【化２】
2007112738.tif 000009
（式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基であるか、あるいはＲ1とＲ2又はＲ3とＲ4とでたがいに連結して低級アルキレン基を形成する基であり、Ｒ5は水素原子又は低級アルキル基、Ｘは一価のイオンである）
で表わされるプロトベルベリン型アルカロイドの少なくとも１種を有効成分として含む消化管運動賦活剤の製造方法。
【請求項３】
低級アルカノールがメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノールである請求項２記載の消化管運動賦活剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロトベルベリン型アルカロイドを有効成分とした新規な消化管運動賦活剤、すなわち消化管運動の減退によりもたらされる胃運動や胃排出能の低下に起因する胃もたれ、胃部不快感、胃痛、食欲不振、胃部膨満感、胃アトニー、悪心、嘔吐などの消化器機能欠乏症状を回復するための賦活剤及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
最近、環境的にストレスが増大する傾向にあり、ストレスが原因となって胃もたれ、胃部不快感、食欲不振、腹部膨満感、悪心、嘔吐などの消化器機能低下症状を訴える人が多くなっている。
また、高齢化による下部食道括約筋圧（ｌｏｗｅｒ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｓｐｈｉｎｃｔｅｒｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ、ＬＥＳＰと略す）の低下に伴って発症する逆流性食道炎によっても、胸焼け、胃もたれなどの消化器機能欠乏症状を呈する。
【０００３】
このような消化器機能欠乏症状の治療には、通常消化管運動賦活剤の投与が行われている。そして、この消化管運動賦活薬としては、これまでにクエン酸モサプリドのような５‐ＨＴ4レセプター・アゴニストや、ドンペリドン、トグマチールのようなドーパミンＤ2アンタゴニストやマレイン酸トリメブチンのようなオピオイド・μレセプター刺激薬が提案され、これらの消化管運動賦活剤は単独投与により消化管運動や胃排出能を上昇させることが知られている。
【０００４】
他方、ケシ科のコリダリス・ターシャニノビ  ベッサーフォルム  ヤンフソ  チョーエットシー（Ｃｏｒｙｄａｌｉｓ  ｔｕｒｔｓｃｈａｎｉｎｏｖｉｉ Ｂｅｓｓｅｒ  ｆｏｒｍａ  ｙａｎｈｕｓｕｏ  Ｙ．Ｈ．  Ｃｈｏｕ  ｅｔ  Ｃ.  Ｃ．  Ｈｓｕ）及びその近縁植物の根塊を乾燥した生薬として知られているエンゴサクについては、鎮痛、鎮痙作用を有することが知られ、安中散などの漢方処方に用いられている。
【０００５】
また、このエンゴサクに含まれているアルカロイドについては弱いパパベリン様の鎮痙作用が認められ、またエンゴサクから抽出精製した第四級塩基を主成分とし、第三級塩基を含むアルカロイドエキスについては、強力な胃液分泌抑制作用及び抗潰瘍作用を示すこと及びその有効成分がデヒドロコリダリンであることが見出されている（非特許文献１，２参照）
そして、これらのテトラヒドロプロトベルベリン型アルカロイドの１種であるコリダリンを有効成分とするアシルコエンザイムＡ・コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（特許文献１参照）、プロトベルベリン型アルカロイドであるパルマチン塩、コプチシン塩又はそれらの誘導体を有効成分とする脂肪分解促進剤（特許文献２参照）、ベルベリン又はナルコトリンを含む胃腸管の粘膜組織を修復、再生するための組成物（特許文献３参照）などがこれまでに提案されている。
【０００６】
しかしながら、これまでエンゴサク及びその抽出物が消化管運動賦活作用を有することは知られていない。
【０００７】
【特許文献１】特開平８−５９４６９号公報（特許請求の範囲その他）
【特許文献２】特開平９−９５４５２号公報（特許請求の範囲その他）
【特許文献３】特表２００５−５０８９７６号公報（特許請求の範囲その他）
【非特許文献１】渡辺和夫，後藤義明，村上学，「応用薬理」，１９７４年，第８巻，第８号，ｐ．１１０５−１１１３
【非特許文献２】荘司行伸，河島勝良，清水当尚，「日薬誌」，１９７４年，第７０巻，ｐ．４２５−４３７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、容易に入手し得る原料を用い、いったん減退した消化管運動機能を効果的に回復し得る新規な薬剤を提供することを目的としてなされたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、新規な消化管運動賦活剤を開発するために種々研究を重ねた結果、エンゴサクの抽出物中に含まれているプロトベルベリン型アルカロイドがいったん減退した消化管運動の賦活に有効であることを見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、一般式
【化１】
2007112738.tif 000002
（式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基であるか、あるいはＲ1とＲ2又はＲ3とＲ4とでたがいに連結して低級アルキレン基を形成する基であり、Ｒ5は水素原子又は低級アルキル基、Ｘは一価のイオンである）
で表わされるプロトベルベリン型アルカロイドの少なくとも１種を有効成分として含む消化管運動賦活剤を提供するものである。
【００１１】
この一般式（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がそれぞれ低級アルキル基である場合、この低級アルキル基は炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。このアルキル基は直鎖状、枝分れ状のいずれでもよい。このようなアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基、ｎ‐ブチル基、イソブチル基などを挙げることができる。
【００１２】
また、Ｒ1とＲ2又はＲ3とＲ4とが、たがいに連結して低級アルキレン基を形成する場合、この低級アルキレン基は、炭素数１〜４のアルキレン基であるのが好ましい。このようなアルキレン基の例としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基を挙げることができる。
さらに、Ｘ-としては、水酸イオン、塩素イオン、臭素イオンのようなハロゲンイオン、硝酸イオン、Ｈ2ＰＯ4-イオンなどを挙げることができる。
【００１３】
上記の一般式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がいずれもメチル基の場合はデヒドロコリダリン（ｄｅｈｙｄｒｏｃｏｒｙｄａｌｉｎｅ）、Ｒ1とＲ2及びＲ3とＲ4がそれぞれメチレン基を形成し、Ｒ5が水素原子の場合はコプチシン（ｃｏｐｔｉｓｉｎｅ）、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がメチル基でＲ2が水素原子の場合はデヒドロコリブルビン（ｄｅｈｙｄｒｏｃｏｒｙｂｕｌｂｉｎｅ）、Ｒ1とＲ2がメチレン基を形成し、Ｒ3及びＲ4がメチル基、Ｒ5が水素原子の場合はベルベリン（ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ）、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5がメチル基、Ｒ3とＲ4がメチレン基を形成する場合はデヒドロタルクトリフォリン（ｄｅｈｙｄｒｏｔｈａｌｉｃｔｒｉｆｏｌｉｎｅ）、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がメチル基、Ｒ5が水素原子の場合はパルマチン（ｐａｌｍａｔｉｎｅ）である。
【００１４】
一般式（Ｉ）のプロトベルベリン型アルカロイドは、例えばエンゴサク粉末に１．５〜１０倍量の抽出溶剤を加え、温度２０〜８５℃において１〜１２０時間抽出したのち、残渣をろ去し、ろ液を１／２〜１／４体積になるまで減圧濃縮し、次いで凍結乾燥することにより得ることができる。
【００１５】
この際の抽出溶剤としては、水又は低級アルカノール例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノールあるいはこれらの混合物が用いられるが、最も好ましいのは３０〜５０％濃度のエタノール水溶液である。
【００１６】
抽出温度は、２０〜８５℃の範囲が用いられるが、比較的温度が高ければ抽出時間は短かく、また比較的温度が低ければ抽出時間は長くなる。例えば、抽出温度を５０〜８５℃の範囲で選べば、抽出時間は１〜５時間程度であるが、抽出温度を２０℃にすれば抽出時間は１２０時間になる。
【００１７】
本発明の消化管運動賦活剤は、有効成分として一般式（Ｉ）で表わされるプロトベルベリン型アルカロイドを単独で含んでいてもよいし、２種以上を混合して含んでいてもよい。
【００１８】
本発明の消化管運動賦活剤は、経口用賦形剤と混合して経口用製剤に調製することもできるし、また非経口用賦形剤と混合して非経口用製剤、例えば注射薬に調製することもできる。
本発明の消化管運動賦活剤は１日当り０．０００１〜５ｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜０．５ｇ／ｋｇ体重の割合で、所望に応じ数回に分割して投与することができる。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の消化管運動賦活剤は、減退した消化管運動機能に起因する胃もたれ、胃部不快感、食欲不振、腹部膨満感、悪心、嘔吐などの症状を効果的に回復させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
次に、実施例によって本発明を実施するための最良の形態を説明するが、本発明はこれによりなんら限定されるものではない。
【実施例１】
【００２１】
エンゴサク末１０７０ｇに３０％エタノール２．３リットルを加えよく混和し、３時間還流抽出し、ろ過する。この操作を４回繰り返し、得られたろ液を６０℃以下で減圧濃縮し、凍結乾燥後、消化管運動賦活剤１５２．５ｇを得た。
この賦活剤中にはコリダリン０．３８質量％、コプチシン０．１５３質量％、パルマチン０．０２２質量％、ベルベリン０．００６質量％、デヒドロコリダリン０．１３６質量％を含むことが確認された。
【実施例２】
【００２２】
エンゴサク末２０００ｇにメタノール２．５リットルを加えよく混和し、３時間還流抽出し、ろ過する。残った残渣メタノール２．０リットルを加えさらに３時間還流抽出し、ろ過する。さらにこの操作を再度繰り返し、得られたろ液を６０℃以下で減圧濃縮し、消化管運動賦活剤７１．９ｇを得た。
この賦活剤中にはコリダリン１．５３質量％、コプチシン０．１５３質量％、パルマチン０．１０４質量％、ベルベリン０．０３６質量％、デヒドロコリダリン０．６７８質量％を含むことが確認された。
【実施例３】
【００２３】
エンゴサク末１５．５ｇに１０倍量の５０％エタノールを加え、抽出温度７５℃で３時間還流抽出後、ろ過（東洋濾紙Ｎｏ．２）する。得られたろ液を約１／３量まで減圧濃縮し、凍結乾燥機（ＥＹＥＬＡ  ＦＲＥＥＺＥ  ＤＲＹＥＲ  ＦＤ−８１  東京理化機械）を用いて凍結乾燥することにより、消化管運動賦活剤２．４７ｇが得られた。この賦活剤中にはコリダリン０．３４質量％、コプチシン０．２０質量％、パルマチン０．１３質量％、ベルベリン０．０４質量％、デヒドロコリダリン０．５７質量％を含むことが確認された。
【実施例４】
【００２４】
１６時間絶食させたｄｄＹ系６週令雄性マウスを用い、ｌ−ｄｏｐａにより低下した消化管輸送能の賦活実験を行った。すなわちｌ‐ｄｏｐａ３００ｍｇ／ｋｇを皮下投与したマウスに対し、実施例１で得た３０％エタノールエキス及び実施例２で得たメタノールエキスのそれぞれ所定量を経口投与した。
次いで、５分後に５％炭素末を体重１０ｇ当り０．１ｍｌの割合で経口投与した後、２０分後に頚椎脱臼させて屠殺し、胃、小腸を摘出し、胃幽門部より盲腸までの長さと炭素末の移動した先端までの長さを計測し、その長さに対する移動率である消化管輸送能を算出し、対照群と比較した。
なお、各エキスはＴｗｅｅｎ  ８０と５％アラビアゴムの混液（１：１９）に、また５％炭素末は５％アラビアゴムに懸濁し、マウス体重１０ｇ当り０．１ｍｌの割合で投与した。その結果を表１に示す。
【００２５】
【表１】
2007112738.tif 000003
【００２６】
この表から分るように、ｌ−ｄｏｐａにより消化管輸送能が低下したマウスに対しては、両エキスともに輸送能を回復する傾向がみられた。エンゴサクではメタノールエキスについて用量依存的な促進がみられ、中でも２５０及び５００ｍｇ／ｋｇでは有意な促進が認められた。
また特に５００ｍｇ／ｋｇでは輸送率６６．７５％と正常群の６１．５６％を上回る促進がみられた。
３０％エタノールエキスについては５００ｍｇ／ｋｇでは有意な増加が認められたが１２５及び２５０ｍｇ／ｋｇでは対照群と比べて変化はみられず、用量依存性も見られなかった。
【実施例５】
【００２７】
１６時間絶食させたｄｄＹ系６週令雄性マウスを用い、ｌ−ｄｏｐａにより低下した胃排出能の賦活実験を行った。すなわち、実施例１で得た３０％エタノールエキス及び実施例２で得たメタノールエキスの所定量を経口投与したマウスへ、３０分後にｌ−ｄｏｐａ  ３００ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、さらに３０分後に２％ブルーデキストラン水溶液０．４ｍｌを経口投与した後、１５分後に頚椎脱臼させて屠殺し、胃を摘出し、胃内容物中のブルーデキストランの濃度を定量した。
さらにブルーデキストラン投与直後の濃度を定量し、０分後のこの濃度に対する胃排出率を算出し、対照群と比較した。
なお、被検薬物はＴｗｅｅｎ  ８０と５％アラビアゴムの混液（１：１９）に、マウス体重１０ｇ当り０．１ｍｌの割合で投与した。その結果を表２に示す。
【００２８】
【表２】
2007112738.tif 000004
【００２９】
この表から分るように、ｌ−ｄｏｐａの投与により胃排出能が低下したマウスに対し、メタノールエキスでは１２．５〜５０ｍｇ／ｋｇとほぼ用量依存的に回復する傾向が認められ、特に５０及び１００ｍｇ／ｋｇの投与では、対照群に比べて有意差が認められた。また、３０％エタノールエキスでは、１００ｍｇ／ｋｇの投与で有意差が認められた。
【実施例６】
【００３０】
実施例５におけるメタノールエキス及び３０％エタノールエキスの代りに、その中に含まれる成分の１つであるコリダリンを異なった量で用い、同様の実験を行った。その結果を表３に示す。
【００３１】
【表３】
2007112738.tif 000005
【実施例７】
【００３２】
実施例５におけるメタノールエキス及び３０％エタノールエキスの代りに、その中に含まれる成分の１つである塩化パルマチンを異なった量で用い、同様の実験を行った。その結果を表４に示す。
【００３３】
【表４】
2007112738.tif 000006
【００３４】
この表から分るように、ｌ−ｄｏｐａの投与により胃排出率が低下したマウスに対し、塩化パルマチンを１０４又は２０８μｇ／ｋｇ投与すると、胃排出率を有意に回復させることができる。
【実施例８】
【００３５】
実施例５におけるメタノールエキス及び３０％エタノールエキスの代りに、その中に含まれる成分の１つである塩化コプチシンの異なった量を用い、同様の実験を行った。その結果を表５に示す。
【００３６】
【表５】
2007112738.tif 000007
【００３７】
この表から分るように、ｌ−ｄｏｐａの投与により低下した胃排出率は、塩化コプチシン１５３〜６１２μｇ／ｋｇの投与により回復させることができる。特に６１２μｇ／ｋｇの用量では対照群に比べ明らかに有意差が認められた。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明によれば、ストレス等により低下した消化管機能を効果的に回復し、健常状態に戻すことができる薬剤が提供される。