(57)【要約】【課題】医薬品又は物質を個体に送達するためのオーバーコートしたチューインガム配合物を提供する。【解決手段】チューインガム配合物においては、医薬品又は物質は、ガム中心を取囲むコーティング内に存在する。ガムを噛むことにより、医薬品又は物質が製品から放出される。チューインガムを噛み続けると、口腔内に圧力が生じ、口腔に含まれる口内粘膜を通じて、医薬品又は物質を個体の全身システムへ強制的に移動する。これにより、全身システムへの薬物の吸収に加え、システムにおける薬物の生体利用率を大きく増強する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記を含む、チューインガム：
水溶性部分及び水不溶性部分を含むガム中心；及び
該ガム中心を取囲む、医薬品を含有するコーティングであって、チューインガム製品の少なくとも50質量％を構成しているコーティング。
【請求項２】
下記を含む、医薬品を含有する製品：
水溶性部分及び水不溶性部分を含むガム中心であって、水不溶性部分がガム中心の少なくとも30質量％を構成しているガム中心；及び
該中心を取囲み、かつ医薬品及び高甘味度甘味剤を含むコーティングであって、製品の少なくとも50質量％を構成するコーティング。
【請求項３】
下記の工程を含む、医薬品含有製品の製造法。
水溶性部分及び水不溶性を有するガム中心を調製する工程；
コートされた製品を作成するために、該中心上に粉末及びシロップの層を交互に置くことにより該中心をコートし、該粉末又はシロップ層の少なくとも一方が医薬品を含有する工程；及び
コートされた製品が少なくとも50質量％のシロップ及び粉末コーティングを含む工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願明細書は、1999年4月6日に出願された米国特許出願第09/286,818号及び1999年12月14日に出願されたPCT特許出願第PCT/US99/29742号の一部継続出願である。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、一般に、医薬品及び他の物質の送達に関する。より詳細に述べると、本発明は、チューインガム配合物を用いる医薬品及び物質の送達に関する。
当然様々な目的で個体に物質を提供することは公知である。これらの物質は、疾患を治療するために使用され、かつそれ自体は典型的には薬物又は医薬品と称される。同様に、薬物又は医薬品は予防目的でも使用される。更に、作業を増強するか、又は警戒(alertness)を維持もしくは開始することを含む、様々な医療以外の目的で、個体に物質を提供することは公知である。
このような物質には非常に様々な種類がある。これらの物質は、カフェインなどの刺激物から、鎮痛薬、精神安定剤、心臓血管系作用物質、インスリンなどの薬物までの全ての領域に及ぶ。このような物質の一部は、必要な主成分として摂取されると同時に、他の物質は個体により一定の間隔で摂取されなければならない。
【０００３】
典型的には、薬物(医薬品)は、非経口的又は腸内に投与される。当然、非経口投与は、直接血流への静脈内薬物投与である。腸内は、胃腸管への薬物の投与を意味する。いずれの場合にも、薬物投与の目標は、薬物を投与部位から全身循環に移動させることである。
静脈内に投与される場合を除いて、薬物は、全身循環に到達する前に、いくつかの半透過性の細胞膜を通過しなければならない。これらの膜は、薬物分子の通過を阻害する生体障壁として作用する。薬物が生体障壁を越えて移動するには 4種の方法があると考えられる：受動拡散；促進拡散；能動輸送；及び飲作用。
【０００４】
受動拡散は、移動の起動力が溶質の濃度勾配であるような細胞膜を越えた輸送である。経口投与された薬物において、この吸収は小腸で生じる。促進拡散は、細胞膜の外側で基質分子に可逆的に結合するような担体成分を基にしていると考えられる。担体基質複合体は、膜を越えて迅速に拡散し、内部表面に基質を放出する。能動輸送は、細胞によるエネルギー消費を必要とし、かつ正常な生体構成要素に類似した構造を伴う物質に限定される。これらの物質は、通常小腸の特定部位から吸収される。飲作用は、細胞による粒子又は流体の飲込みと称される。
これは薬物輸送においては小さな役割を担っているとみなされる。Merck Manual、16版、2598-2599頁。
【０００５】
薬物の効能及び疾患治療のための薬物使用の有効性を決定する際において、薬物の吸収は重要な観点である。薬物吸収は、投与部位から全身循環への薬物の移動の過程を意味する。
薬物の経口投与は、断然最も一般的方法である。経口投与される場合、薬物吸収は、通常胃腸管内の上皮細胞の膜を超える細胞輸送により生じる。経口投与後の吸収は、多くの要因により混乱させられる。これらの要因は、消化管(alimentary cannel)内の絨毛の違い；管腔内pH；管腔容積当たりの表面積；組織、胆汁及び粘液流れの灌流(perfusion)；及び上皮膜を含む。Merck Manual、2599頁参照のこと。
【０００６】
経口投与された薬物の吸収に作用する更なる問題は、薬物の剤形である。ほとんどの経口投与された薬物は、錠剤又はカプセル剤の形状である。これは主に、便宜性、経済性、安定性及び患者の忍容性のためである。従って、これらのカプセル剤又は錠剤は、吸収が生じる前に、崩壊又は溶解されなければならない。固形剤形の崩壊を変更又は遅延することが可能な様々な要因がある。更に、溶解速度に作用し、従って吸収に関する薬物の利用性を決定する様々な要因がある。Merck Manual、2600頁参照。
【０００７】
非経口投与は、薬物を血流に直接配置することを可能にする。これは通常、全身循環への用量の完全な送達を確実にする。しかし、1種以上の生体膜を通じて血流へ到達する薬物移動を必要とするような経路による投与は、薬物全てが最後には吸収されることを保証するものではない。非経口投与であっても、毛細血管は非常に多孔性である傾向があるので、灌流(血流／g組織)は、吸収速度の主要要因である。従って注射部位は、薬物の吸収速度に大きく影響を及ぼし；例えば、血流の少ない筋肉(IM)に注射されたジアゼパムの吸収速度は、経口用量よりもはるかに少ない。Merck Manual、2601頁参照のこと。
【０００８】
薬物吸収は薬物送達において問題であるのみではなく、薬物の生体利用率も重要である。生体利用率は、活性部分(薬物又は代謝産物)が全身循環に侵入する、従って作用部位へ接近することができる割合及びその程度として定義される。生体利用率は、多くの要因によって決まり、これは薬物製品がどのように設計されかつ製造されたか、その物理化学的特性、及び患者の生理及び病態に関係する要因などである。Merck Manual、2602頁参照のこと。
【０００９】
薬物が薬物製品から迅速に溶解しかつ膜を容易に通過する場合、ほとんどの投与部位からの吸収は、完全である傾向がある。これは、経口投与された薬物については常ではない。大静脈に到達する前に、薬物は消化管を下方に移動し、かつ消化管壁及び薬物代謝の共通部位である肝臓を通過しなければならない。従って薬物は、全身循環において測定される前に、代謝されることがある。この薬物投入量の低下の原因が、初回通過効果と称される。多数の薬物が、過度の初回通過代謝に起因した低い生体利用率を示している。ふたつの他の低い生体利用率が頻出する原因は、GI管内の不十分な時間及び競合反応の存在である。Merck Manual、2602頁参照のこと。
生体利用率の考察は、経口投与された薬物において非常に頻繁に問題となる。
生体利用率の差異は、突出した臨床有意性を有し得る。
【００１０】
非経口投与は、経口投与で存在する多くの変種を消失する方法を提供するが、非経口投与は好ましい経路ではない。典型的には非経口投与は、医療従事者の使用を必要とし、かつほとんどの物質及び鎮痛薬のような薬物の投与について実践的であるとは断言しきれない。非経口投与が必要とされる場合であっても、これは快適さ、感染症などを含む患者の懸念、更には関係する用具及び経費のために好ましくない。しかし、最大の努力にもかかわらず、ある療法は非経口注射された薬物を必要とする。例えば非経口以外の手段により個体にインスリンを送達する試みが、数十年集中して研究されている。このような努力にもかかわらず、インスリンは今日、静脈内投与されるのみである。
従って、個体に薬物及び物質を送達する改善された方法が必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、個体への医薬品又は物質の送達のための改善された方法を提供する。この目的のために、医薬品又は物質を含有する、チューインガム、特にコートされたチューインガム製品が提供される。これらの医薬品又は物質は、ガム中心(水溶性部分及び不溶性基剤部分)を実質的に包み込んでいるコーティング又はシェルの中に存在する。オーバーコートされたチューインガムを噛むことにより、又はある状況においては口中にコートされたチューインガムを置くことによってさえも、医薬品又は物質が該チューインガムから放出されることがわかっている。チューインガムを噛み続けると、口腔内に圧力を生じ、口腔内に含まれた口内粘膜を通じて物質又は医薬品を個体の全身システムへと直接強制的に移動すると考えられている。これは、全身システムへの薬物の吸収に加え、該システムにおける薬物の生体利用率も大きく増強する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
医薬品又は物質を含む改善された配合物も、本発明により提供される。
この目的のために、本発明は、ガム中心を含むコートされたチューインガム組成物を提供する。ガム中心は、水溶性部分及び水不溶性部分を含む。コーティングは実質的にこのガム中心を取囲み、コーティングは、チューインガム製品の少なくとも50質量％を構成している。この製品は、医薬品又は物質を含有している。
【００１３】
ある実施態様において、コーティングは、医薬品を含有するコーティングの感覚器刺激特性を改善するのに十分量のマスキング剤を含む。マスキング剤は、下記からなる群より選択される：スクラロース；グルコン酸亜鉛；エチルマルトール；グリシン；アセスルフェーム-k；アスパルテーム；サッカリン；果糖；キシリトール；噴霧乾燥した甘草根；グリセルヒジン；デキストロース；グルコン酸ナトリウム；グルコノδ−ラクトン；エチルバニリン；バニリン；常用及び高効能の甘味剤；及び様々な適当な香味剤。
ある実施態様において、コーティングは、高甘味度の甘味剤を含む。更なる実施態様において、高甘味度の甘味剤は、アスパルテーム、スクラロース、及びアセスルフェーム-kからなる群より選択される。
【００１４】
ある実施態様において、ガム中心は、およそ30％〜約90質量％の水不溶性ガム基剤を含有している。
ある実施態様において、この配合物は、医薬品に応じて、唾液中少なくとも5ppm〜約66医薬品質量％の、医薬品の唾液含量を生じる。
ある実施態様において、コーティングは、チューインガム組成物の最大75質量％を構成する。
ある実施態様において、コーティングは再結晶した顆粒コーティングである。
ある実施態様において、コーティングは非晶質コーティングである。
ある実施態様において、コーティングは粉末コーティングである。
ある実施態様において、チューインガムは、少なくとも2分間噛まれる。
【００１５】
ある実施態様において、医薬品は、下記からなる群より選択される：鎮痛薬、筋弛緩薬、制酸薬、抗ヒスタミン薬、充血除去薬；抗炎症薬；抗生物質；抗ウイルス薬；精神療法薬；インスリン；及び心臓血管系作用物質である。
ある実施態様において、医薬品を含有するチューインガムは、少なくとも1日2回噛むこととする。
ある実施態様において、チューインガムの2種の小片は同時に噛むこととする。
【００１６】
別の本発明の実施態様において、薬物送達法が提供される。この方法は下記の工程を含む：チューインガムの少なくとも50質量％を構成しているコーティングを含むチューインガムであり、該コーティングは実質的にガム中心を取囲んでいる医薬品を含むようなチューインガムを提供する工程；チューインガムを噛み、医薬品をチューインガム組成物から噛む人の口腔への放出を引き起こす工程；並びに、チューインガムを噛み続け、これにより、医薬品の噛む人の全身システムへの、口腔に含まれた口内粘膜を通じた侵入を引き起こす流体圧を生じる工程。
【００１７】
更なる本発明の態様において、嚥下される典型的物質と比較して、個体における作用を達成するのに必要な物質の量を減少する方法が提供される。この方法は、下記の工程を含む：ガム中心を取囲んでいるコーティングを含むチューインガムであり、該コーティングはチューインガム全体の少なくとも50質量％を構成し、該コーティングは特定の作用を達成するために個体により典型的には嚥下される物質を含むようなチューインガムを提供する工程。しかしこのコーティングは、作用を達成するために個体により嚥下される物質の典型量よりも少ない量を含有しており；チューインガムを噛み、これにより物質が個体の唾液へ放出されることを引き起こす工程；並びに、個体の口腔内の口内粘膜を通じて物質が強制的に移動されるようにチューインガムを噛み続ける工程。
【００１８】
本方法の実施態様において、物質は医薬品である。本方法の実施態様において、医薬品は、下記からなる群より選択される：鎮痛薬、筋弛緩薬、抗ヒスタミン薬、充血除去薬；制酸薬；抗炎症薬；抗生物質；抗ウイルス薬；精神療法薬；及び心臓血管系作用物質である。
本方法の実施態様において、チューインガムは、少なくとも2分間噛むこととする。
本方法の実施態様において、チューインガムは、医薬品に応じて、少なくとも0.5〜約5000ppmの物質の唾液含量を生じる。
本方法の実施態様において、物質は刺激物質である。
【００１９】
更に本発明の実施態様において、個体の作業を増強する方法が提供される。この方法は下記の工程を含む；チューインガム中心を取囲むコーティング中にカフェインの作業増強量を含有するチューインガムであり、該コーティングはチューインガムの少なくとも50質量％を構成するようなチューインガムを提供する工程；及び、作業の前に、10分を越えないようにチューインガムを噛む工程。
実施態様において、増強されるべき作業は、運動である。
実施態様において、増強されるべき作業は、認知である。
実施態様において、増強されるべき作業は、警戒である。
実施態様において、チューインガムは、作業前に、5分を越えないように噛むこととする。
【００２０】
更に別の本発明の実施態様において、医薬品の送達法が提供される。この方法は下記の工程を含む：チューインガムの少なくとも50質量％を構成しかつガム中心を取囲んでいるコーティングを含み、かつ医薬品を含むようなチューインガムを提供する工程；及び、少なくとも2分間チューインガムを噛む工程。 
更に本発明の実施態様において、個体に先に摂取されている刺激物質の刺激作用を増強する方法を提供する。この方法は下記の工程を含む：刺激物質を含み、かつガム中心を取囲んでいるコーティングを含むチューインガムを提供する工程であり、ここで該コーティングがチューインガムの少なくとも50質量％を構成しているようなチューインガムを提供する工程；及び、刺激物質がチューインガムにより放出されかつ個体の口内粘膜へ強制的に移動させられることを引き起こすように、チューインガムを噛む工程。
【００２１】
更に別の本発明の実施態様において、チューインガム組成物が提供される。チューインガムは、水溶性部分及び水不溶性部分を含むガム中心を含み、この水に不溶性部分は、ガム中心の少なくとも30質量％を構成している。このコーティングは中心を取囲み、かつ医薬品を含み、かつチューインガム少なくとも50質量％を構成している。このコーティングは巨大分子の甘味剤(macrosweetner)を含む。
【００２２】
更に、本発明の実施態様において、医薬品含有製品の製法が提供される。この方法は下記の工程を含む：水溶性部分及び水不溶性部分を有するガム中心を調製する工程；該中心を粉末又はシロップでコーティングし、コートされた製品を生成し、ここで粉末又はシロップの少なくとも一方は医薬品を含有している工程；及び、コートされた製品が、少なくとも50％質量％のシロップ及び粉末コーティングを含有する工程。この粉末及びシロップは、交互の工程で、十分なコーティングが形成されるまで、ガム中心上にコートされる。好ましくはこのコーティングは、セラック又は他の仕上げ層ではコートされず、むしろ艶消し仕上げとされる。
【００２３】
従って、本発明の利点は、医薬品又は物質を個体に送達する新規方法を提供することである。
更に本発明の利点は、医薬品を含有する改善された製品を提供することである。
更に別の本発明の利点は、GI管で吸収されるように設計された医薬品と比較して吸収及び生体利用率の増加を提供するような、医薬品を個体に送達する方法を提供することである。
【００２４】
更に本発明の利点は、同じ作用を達成するのに、典型的経口投与よりも低いレベルでの医薬品又は物質の個体への投与法を提供することである。
更に本発明の利点は、これまでは非経口投与されていた医薬品又は物質を個体に投与する方法を提供することである。
加えて本発明の利点は、現在の方法よりもより味の良い医薬品を方法を提供することである。
【００２５】
本発明の別の利点は、物質の投与を通じて個体の作業を増強する方法を提供することである。
更に本発明の利点は、薬物送達の改善された方法を提供することである。
更に本発明の利点は、個体の全身循環中に存在する物質との相乗作用を生じる引き金作用を生じる方法を提供することである。
本発明の利点は、コーティングが、明らかな崩壊を伴うことなく水分を吸収又は喪失することができるようなコートされた製品を提供することである。
更に、本発明の利点は、延長された貯蔵寿命を有する、医薬品を含有するコートされたチューインガム製品が提供されることである。
追加の本発明の性質及び利点は、ここで好ましい実施態様の詳細な説明及び図面により、説明され、かつ明らかになるであろう。
【００２６】
（好ましい実施態様の詳細な説明）
本発明は、医薬品及び他の物質の個体への送達の改善された方法に加え、このような医薬品又は物質を含有する改善された製品を提供する。
本発明に従い、医薬品又は物質は、ガム中心配合物を取囲むコーティング中に含まれる。コーティングは、 チューインガム製品全体の少なくとも50質量％を構成している。チューインガムを噛むと、医薬品又は物質は、唾液中に放出される。噛み続けると、次に唾液中の医薬品又は物質は、噛むことで生じた圧力により、口腔内の口内粘膜を通じて強制的に移動する。口内粘膜は、薄い上皮であり、脈管が豊富である。従って口内粘膜は、薬物吸収にとって好ましい。溶液が口内粘膜を通じて相当吸収されるのには余りにも短い時間接触されるような、典型的経口摂取される薬物とは対照的に、これは噛んでいる間、物質及び／又は医薬品が口腔内に存在し続け、かつ口内粘膜を通じて強制的に移動すると考えられる。更に、典型的経口投与と比較して、薬物吸収の増加に加えて、薬物の生体利用率の増加が達成されるという驚くべきことが分かった。薬物又は物質は、典型的経口投与において嚥下される場合と比べて、非常に迅速に吸収されることも分かった。実際に、非経口投与の場合の吸収法、及び生体利用率は、経口投与よりもはるかに大きい。
【００２７】
図1には、本発明のチューインガム組成物10の実施態様が例示されている。例示されているように、チューインガム組成物10は、ガム中心12を含む。ガム中心は、当該技術分野において公知のチューインガム配合物のいずれかであることができるが、下記のように好ましいガム中心は、典型的に使用されるものよりも、より高レベルの水不溶性ガム基剤を有する。本発明に従い、ガム中心12をコーティング14が取囲んでいる。コーティング14は、医薬品又は他の活性物質を含有する。
【００２８】
ここでコーティング14に関して、コーティング14は、チューインガム組成物の少なくとも50質量％を構成している。好ましくはコーティングはチューインガム組成物の約50％〜約75質量％を構成し、かつ好ましい実施態様において、コーティングは製品の約67質量％を構成している。様々なコーティングを使用することができる。例えば、コーティングは、軟質非晶質コーティングであることができる。もしくは、コーティングは、再結晶した顆粒コーティングであることができる。以下に記したように、好ましい実施態様において、コーティングはシロップ／粉末組成物として塗布される。
【００２９】
好ましくは、コーティングは、マスキング剤を含むであろう。これに関して、高甘味度の甘味剤及び適当な香味剤を用いて、医薬品又は物質が原因で存在する何らかの変な香気(off note)をマスクするために使用することができる。収斂性又は苦味を有することがある特定の医薬品又は物質に関して、配合物にマスキング剤を添加することにより、より味のよい、医薬品を含む配合物を提供することができることが分かっている。これに関して、例え医薬品が例えば散剤の形状で苦味があるか又は攻撃的な(offensive)味があるとしても、マスキング剤を含有する本発明のコーティングとして使用されるたマトリックスは、許容できる感覚器刺激特性を有する製品をもたらすであろう。例えば、驚くべきことに、医薬品及びマスキング剤の粉末化されたマトリックスを可溶化することにより、これがマスキング剤の医薬品又は物質により生じた苦味及び悪臭を隠す能力を増強することが分かっている。医薬品によりもたらされた悪い又は変な(off)味を基にした具体的マスキング剤の選択は、味の良い配合物を提供することができる。
【００３０】
例えば、アスピリンのような収斂性の風味を隠す試みにおいて、マスキング剤の使用が、果糖及び高甘味度の甘味剤、例えばサッカリン、アスパルテーム、スクラロース及びアセスルファーム-kなどが、収斂性に対し有効であることが分かった。カフェインのように活性成分が中程度に苦い場合、グリシン、エチルマルトール、グルコン酸亜鉛、甘草根粉末、高甘味度の甘味剤のような成分を使用するであろう。アセトアミノフェンのように非常に悪い不快な活性成分の場合、ペパーミントが非常に良く機能するが、アスパルテームのような高甘味度の甘味剤を添加する必要があることが分かっている。
【００３１】
実施態様において、マスキング剤は下記からなる群より選択される：スクラロース；グルコン酸亜鉛；エチルマルトール；グリシン；アセスルフェーム-K；アスパルテーム；サッカリン；果糖；キシリトール；マルチトール；イソマルト(isomalt)；塩；噴霧乾燥した甘草根；グリセルヒジン；デキストロース；グルコン酸ナトリウム；ショ糖；グルコノδ−ラクトン；エチルバニリン；及び、バニリン。
【００３２】
本発明の実施態様において、チューインガム製品の許容できる感覚器刺激特性を改善しかつ提供するのに十分なマスキング剤が、コーティング中で使用される。本願明細書において使用される「許容できる感覚器刺激特性」とは、消費者がチューインガムを少なくとも2分間噛むことができるよう、チューインガム配合物が十分に喜ばしいか、又は少なくとも攻撃的でない味を有することを意味する。マスキング剤は、必要であるか及び／又はマスキング剤の量が医薬品又は物質に応じて変動するかのいずれかである。当然望ましいならば1種よりも多いマスキング剤を使用することができ、例としてグルコン酸亜鉛及び甘味剤又は香味剤がある。実施態様において、マスキング剤は、コーティング配合物の約30％〜約99質量％を構成することができる。
好ましい実施態様において、コーティングは、アスパルテーム、スクラロース及びアセスルファーム-kなどのような高甘味度の甘味剤を含有する。好ましくは、この高甘味度の甘味剤は、コーティングの約0.5％〜約5質量％を構成する。
【００３３】
前述のように、コーティングは、医薬品又は物質を含有するであろう。更に驚くべきことに、作用を達成するための個体への典型的経口投与よりも、少ない医薬品又は物質をチューインガムの中に入れることができ、かつ同じ生体利用率を達成することができることが分かった。実際、驚くべきことに少なくとも特定の薬物及び物質に関する特定の例において、口腔を介してのチューインガムを使用する医薬品又は物質の投与が、非経口投与と比較しても、増強された作用を提供し得ることが分かった。
【００３４】
例えば、カフェインは通常、睡眠遮断(deprivation)の作用を軽減するための刺激物質として使用される。これは肝臓においてほとんど完全に代謝され、従って低クリアランスの流れ(flow)とは無関係の薬物として分類される。これは、その失活速度が、肝臓への送達による影響を受けず、かつ肝酵素活性の変化によってのみ変更され得ることを意味する。
カフェインの薬物速度論は十分に明らかにされており、かつ経口投与と静脈内投与との間に有意差はない。しかし、下記に詳述するデータは、カフェインがチューインガムにより投与された場合に、吸収速度定数(Ka)が有意に増大することを示している。このことは、カフェインが、著しく早い速度で全身循環に移動することを意味する。動的反応の開始に関する同様の変化は、例えば、警戒及び作業においても認められている。
【００３５】
更に驚くべきことに、チューインガム中に物質として入れられた少なくともある種の物質が、全身循環中に存在する物質に対する引き金作用を有し得ることが分かっている。例えば、経口摂取されたカフェインに関して、ある量のカフェインを摂取し、かつ一定期間が経過した後には、カフェインの更なる摂取が個体への作用において取るに足りないものであることが分かっている。しかし、チューインガムにおいてカフェインを摂取する場合、全身循環中のカフェインとの相乗作用を生じるように見える引き金作用が認められた。この引き金作用は、更に他の物質、例えば鎮痛薬でも存在するように思われる。
【００３６】
様々な異なる医薬品及び物質をコーティング中に入れることができることが構想されている。例えばこのような物質は、とりわけ、カフェインのような刺激物質である。一般に、このような医薬品は、とりわけ、鎮痛薬、抗生物質、抗ウイルス薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、充血除去薬、制酸薬、筋弛緩薬、精神療法薬、インスリン、及び心臓血管系作用物質である。医薬品に応じて、得られるチューインガムを、治療、とりわけ、咳；風邪；運動障害；アレルギー；発熱；疼痛；炎症；咽喉痛；風邪痛；洞障害；下痢；糖尿病；鬱病；不安；及び他の疾病及び症状の治療に使用することが構想されている。具体的物質／医薬品は、例として以下を含むが、これらに限定されるものではない：カフェイン；アスピリン；アセトアミノフェン；イブプロフェン；ヒドロキシクエン酸；ピコリン酸クロム；ホスファチジルセリン；ニコチン；インスリン；Echinacea purpurea；亜鉛；ビタミンC；ニンジン；コラノキの実；カウアカウア(kaua kaua)；及びカモミール。
【００３７】
好ましくは、これらの物質又は医薬品は、約50μg〜500mgのレベルでチューインガム配合物のコーティング中に含まれる。具体的レベルは、活性成分によって決まるであろう。例えば、実施態様においてピコリン酸クロムが活性成分である場合、これは50μg／提供品(serving)(コートされたチューインガム2.8g)のレベルで存在し；アスピリンは325mg／2.8g提供品で存在するであろう。チューインガム配合物のコーティング内の医薬品又は物質のレベルは、ガムを噛んだ場合に唾液中に医薬品又は物質の十分高い濃度が生じるように選択される。
【００３８】
例えば、物質がニコチン又はカフェインのように刺激物質である場合は、チューインガムのコーティング中の刺激物質のレベルは、チューインガムを2分間噛んだ場合に、刺激物質の唾液中濃度約15〜440ppmを生じるようなものとする。 このレベルで、十分量の刺激物質が、噛む人に送達され、適用において説明された作用を生じる。医薬品が医薬(medicinal)(例えば鎮痛薬)として使用される場合、チューインガムを2分間噛んだ後、唾液中濃度約1700〜約4400ppmを生じるのに十分な薬物が、チューインガムのコーティング内に存在する。植物(例えば、カモミール、カバ、コラ、ナッツ、ニンジン、及びEchinacea)に関して、物質は、チューインガムを2分間噛んだ場合に約85〜1100ppmの唾液濃度を生じるのに十分量で存在するべきである。例えばピコリン酸クロム及びヒドロキシキチン酸が代謝される物である場合は、これらの物質は、少なくとも2分間噛んだ場合に、約0.5〜約900ppmの唾液含量を生じる量で存在しなければならない。物質がビタミン又は無機物(例えば、ホスファチジルセリン、ビタミンC、及び亜鉛)であるならば、物質は、2分間噛んだ場合に約10〜約250ppmのビタミン又は無機物の唾液含量を生じる量で存在しなければならない。
【００３９】
本発明に従い、物質又は医薬品に応じて、投与様式は変更されるであろう。例えば、医薬品が鎮痛薬である場合、チューインガムは、必要な主薬として摂取されるであろう。当然、鎮痛薬の経口投与同様、チューインガムの小片の数を制限することができ、例えば4時間毎に1スティックよりも多く、及び1日5回よりも多くは噛まないようにすることができる。
物質が、作業を増強するために使用されるカフェインのような刺激物質である場合、チューイガムは、作業前に、好ましい実施態様においては10分間以下噛むようにするであろう。実施例において以下に説明するように、驚くべきことに、カフェインを含有するチューインガムスティックは、更に5分間噛むと、高レベルの警戒が達成されることがわかった。
【００４０】
様々な方法を用いて、チューイングガムのコーティングを構築することができる。典型的にはコーティングは、3相操作によりチューインガムに塗布される。
これに関して、第1相は、シロップ及び粉末が交互に塗布された粗コーティングの添加である。これに仕上げコーティングと称される第2相が続き、ここでは、より細かい粉末及びより長い回転が使用され、滑らかな仕上げがもたらされる。
最後にセラック化および艶だしの第3相が行われ、高光沢の滑らかな完成品が生じる。好ましい実施態様において、第2相は使用されず、第3相は任意である。前述のように、典型的なコートされたチューインガム製品とは対照的に、本発明の製品は、少なくとも50％〜75質量％のコーティングを含有する。本方法の第1相のみを使用し、この大きい割合のコーティングを、現実的時間フレームにおいて製品に塗布することができる。
【００４１】
実施態様において、コーティングは約10〜約30質量％のシロップ及び約70％〜約90質量％の粉末を含有する。例えば、好ましい実施態様において、コーティングは、20％シロップ及び80％粉末を含有する。
【００４２】
コートされたチューインガムを構築する実施態様において、最初にシロップがガム中心に分布される。その後粉末の一部が表面に散布され、シロップが乾燥される。更なる量のシロップが添加され、かつ粉末が供給される。この方法は、必要量のシロップ及び粉末がチューインガムの外側に塗布されるまで、例えば10〜20個のコーティング層もしくはそれ以上が塗布されるまで、続けられる。マスキング剤として重要な役割を果たすコーティングは、糖質、コーンシロップの組合せ、又は無糖の製品の場合は糖アルコール、モノマー及びポリマーの様々な組合せを含むことができる。
この種の総量増加(gross up)コーティング法を使用することにより、本発明の医薬品を含有する製品に利点を実現することが分かっている。この医薬品が粉末又はシロップに含まれる又は含まれないことは適正である。従って望ましいならば、医薬品は、粉末よりもシロップに含まれる。
【００４３】
本発明に従い、コートされた製品は、セラック又は他の仕上げもしくは艶だし層を含まないことができる。コーティングは艶消し仕上げのみを含むことができ、かつ単に満足できるように機能するだけではなく、いくつかの利点も有することは分かっている。これに関して、セラック層に沿ったコーティング上に水分を保持する典型的にコートされた製品は、コーティング中の水分のために崩壊することがあり、その結果長い貯蔵寿命を有さない。これは、本発明の厚いコーティングで特にあてはまる。このような厚いコーティングは、より薄いコーティングよりもより多くの水分を吸収する。艶消し仕上げが利用される場合、厚いコーティング層は水分を吸収することができるにも拘らず、艶消し仕上げは、水分をコーティング層の内外に移動することを可能にする。これにより、製品の崩壊を防ぐ。従って、本発明は、延長された貯蔵寿命を伴う、厚いコーティングを有する製品を提供する。
艶消し仕上げは、更に使用される厚いコーティングをもたらすのみではなく、高水分吸収性の成分ももたらす。この艶消し仕上げのために、高水分吸収性薬物を、過度の製品崩壊を伴うことなく使用することができる。
【００４４】
コーティングの実施態様において、デキストロース又はスクロース又はそれらの組合せが、主成分として機能する。好ましい実施態様において、デキストロースが利用され、かつこのデキストロースは、コーティングの約50〜約90％を構成している。コーティング中の活性成分又は医薬品は、コーティングの30％程度を構成し、投薬が有効である限りは非常に少量に減らすことができる。好ましい実施態様において、香味剤は粉末化された香味剤であり、かつ0.1％〜約5％の範囲であることができる。アスパルテーム、スクラロース、及びアセスルフェーム-kのような高甘味度の甘味剤も、コーティング中に、コーティングの約0.5〜約5％の範囲で使用することができる。前述のように、これらの高甘味度甘味剤は、優れたマスキング剤である。
【００４５】
医薬品又は物質を含有するコーティングは、様々な異なるガム中心組成物を取囲むことができる。ここでチューインガム中心と称される本発明のガム中心は、公知の様々な異なるチューインガムを基にすることができる。例えば、ガム中心は、低又は高水分であり、糖分入り又は無糖であり、ワックス含有又は非含有、低カロリー(高い基剤又は低カロリー増量物質による)であることができ、及び／又は歯科用物質を含有しても良い。
チューインガムは一般に、ガム基剤、水溶性部分、及び香味剤からなる。この水溶性部分は、噛む時に一定期間にわたってガムの香味剤の一部と共に放散される。ガム基剤部分は、噛む間を通じて口中に留められる。
【００４６】
不溶性ガム基剤は一般に、エラストマー、樹脂、脂肪及び油、軟化剤及び無機充填剤を含む。このガム基剤は、ワックスを含んでも含まなくとも良い。典型的には、ガム基剤は、ガム製品の約20〜約40％を構成している。しかし、本発明は非常に高レベルのコーティングを使用するので、ガム中心は通常小さく；さもなければ、コーティングチューインガム片全体は、消費するには大きすぎるであろう。小さいガム中心においてガム基剤の典型量が使用されるならば、咀嚼するのに不適切な反芻食塊(cud)を生じるであろう。結果的に本発明のこの基剤レベルは通常のものよりも高い。不溶性ガム基剤は、チューインガムの約30％〜約90質量％を構成することができ、ある実施態様においてガム基剤はチューインガムの少なくとも50％を構成している。
【００４７】
ある実施態様において、本発明のチューインガム基剤は、合成エラストマー約20％〜約60質量％、天然エラストマー約0％〜約30質量％、エラストマー可塑剤約5％〜約55質量％、充填剤約4％〜約35質量％、軟化剤約5％〜約35質量％、及び任意に少量の(約1質量％未満)様々な成分、例えば着色剤、酸化防止剤などを含んでいる。
【００４８】
合成エラストマーは、GPC質量平均分子量約10,000〜約95,000であるポリイソブチレン、イソブチレン-イソプレンコポリマー(ブチルエラストマー)、スチレン-ブタジエン比約1:3〜約3:1を有するスチレン-ブタジエンコポリマー、GPC質量平均分子量が約2,000〜約90,000であるポリ酢酸ビニル、ポリイソプレン、ポリエチレン、ラウリン酸ビニル含量がコポリマーの約5％〜約50質量％である酢酸ビニル-ラウリン酸ビニルコポリマー、及びそれらの組合せを含むが、これらに限定されるものではない。
好ましいポリイソブチレンの範囲は、GPC質量平均分子量が50,000〜80,000であり、かつスチレン-ブタジエンについては1:1〜1:3結合したスチレン-ブタジエンであり、ポリ酢酸ビニルについてはGBC質量平均分子量が10,000〜65,000であり、比較的高分子量のポリ酢酸ビニルが典型的には、風船ガム基剤として使用され、かつ酢酸ビニル-ラウリン酸ビニルについては、ラウリン酸ビニル含量が10〜45％である。
【００４９】
天然のエラストマーは、スモークした(smoked)又は液体のラテックスのような天然ゴム、及びグアユールゴムに加え、天然ゴム、例えばジェルトン、レシ・カスピ(lechi caspi)、ペリロ(perillo)、ソルバ(sorva)、マッサランズーババラタ、マッサランズーバチョコレート、ニスペロ(nispero)、ロジンディンハ(rosindinha)、チクル、グッタハングカング(gutta hang kang)、及びそれらの組合せを含むことができる。以下に記したように、好ましい合成エラストマー及び天然エラストマーの濃度は、基剤が使用されるチューインガムが接着性又は通常の、風船ガム又は標準ガムであるかどうかに応じて変動する。好ましい天然エラストマーは、ジェルトン、チクル、ソルバ及びマッサランズーババラタを含む。
【００５０】
エラストマー可塑剤は、天然ロジンエステル、例えば部分的に水素化されたロジンのグリセロールエステル、重合されたロジンのグリセロールエステル、部分的に二量体化されたロジンのグリセロールエステル、ロジンのグリセロールエステル、部分的に水素化されたロジンのペンタエリスリトールエステル、ロジンのメチルエステル及び部分的に水素化されたメチルエステル、ロジンのペンタエリスリトールエステル；合成物、例えばα-ピネン、β-ピネン及び／又はd-リモネン由来のテルペン樹脂；及び前述のいずれか適当な組合せを含むことができるが、これらに限定されるものではない。好ましいエラストマー可塑剤は、具体的用途、及び使用されるエラストマーの種類に応じて変動するであろう。
【００５１】
充填剤／テクスチャー加工剤(texturizer)は、炭酸マグネシウム及び炭酸カルシウム、粉砕した石灰岩、ケイ酸マグネシウムおよびケイ酸アルミニウムのようなケイ素型、クレイ、アルミナ、タルク、酸化チタン、モノ-、ジ-及びトリ-リン酸カルシウム、セルロースポリマー、例えば木材及びそれらの組合せを含む。
【００５２】
軟化剤／乳化剤は、タロウ、水素化されたタロウ、水素化された及び部分的に水素化された植物油、ココアバター、グリセロールモノステアレート、グリセロールトリアセテート、レシチン、モノ-、ジ-及びトリ-グリセリド、アセチル化したモノグリセリド、脂肪酸(例えばステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸など)、及びそれらの組合せを含む。
着色剤及び増白剤は、FD&C-型染料及びレーキ、果実及び植物のエキス、二酸化チタン、及びそれらの組合せを含む。
基剤はワックスを含んでも含まなくともよい。ワックス非含有ガム基剤の例は、米国特許第5,286,500号に開示されており、その内容は本願明細書に参照として組入れられている。
【００５３】
水不溶性ガム基剤部分に加えて、典型的チューインガム組成物は、水溶性バルク部分及び1種以上の香味物質を含有する。水溶性部分は、バルク甘味剤、高甘味度甘味剤、香味物質、軟化剤、乳化剤、色素(colors)、酸味剤、充填剤、酸化防止剤、及び望ましい特質をもたらす他の成分を含むことができる。
軟化剤は、ガムの噛み心地及び口当たりを最適化するために、チューインガムに添加することができる。可塑剤及び可塑化物質としても公知である軟化剤は、一般に、チューインガムの約0.5％〜約15質量％を構成する。軟化剤は、グリセリン、レシチン、及びそれらの組合せを含む。ソルビトール、水素化デンプン水解物、コーンシロップ、及びそれらの組合せのような甘味剤水溶液も、チューインガムにおいて軟化剤及び結合物質として使用することができる。
【００５４】
バルク甘味剤は、糖質及び無糖の成分を両方含む。バルク甘味剤は典型的には、チューインガムの約5％〜約95質量％、より典型的には約20％〜約80質量％、及びより一般的にはガムの約30％〜約60質量％を構成する。糖質甘味剤は、通常のチューインガム技術分野において一般に公知である、スクロース、デキストロース、マルトース、デキストリン、乾燥転化糖、果糖、レブロース、ガラクトース、固形コーンシロップなどの単独又は組合せを含むが、これらに限定されるものではないような、糖質-含有成分を含む。無糖の甘味剤は、糖アルコール、例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール、水素化されたデンプン水解物、マルチトールなどの単独又は組合せがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
高甘味度人工甘味剤も、単独又は前述のものと組合せて使用することができる。好ましい甘味剤は、スクラロース、アスパルテーム、アセスルフェーム塩、アルチターム(altitame)、サッカリン及びその塩、シクラミン酸及びその塩、グリセルヒジネート、ジヒドロカルコン、タウマチン、モネリンなどの、単独又は組合せがあるが、これらに限定されるものではない。より長時間持続する甘味剤及び香味剤の認知を提供するために、カプセル封入するか、さもなければ人工甘味剤の少なくとも一部の放出を制御することが望ましい。このような技術は、湿式造粒、ワックス造粒、噴霧乾燥、噴霧冷却、流動床コーティング、コアセルベーション、及び線維延伸を用いて、望ましい放出特性を達成することができる。
糖質及び／又は無糖の甘味剤の組合せをチューインガムにおいて使用することができる。更に、軟化剤も、水性糖質又はアルジトール溶液などと共に追加の甘味を提供することができる。
【００５６】
低カロリーガムが望ましい場合、低カロリー増量剤を使用することができる。
低カロリー増量剤の例は以下を含む：ポリデキストロース；ラフチロース(Raftilose)、ラフチリン(Raftilin)；フルクトオリゴ糖(NutraFlora)；パラチノースオリゴ糖；グアールガム水和物(Sun Fiber)；又は消化不良のデキストリン(Fibersol)。しかし他の低カロリー増量物質も使用することができる。
【００５７】
様々な香味物質も、望ましいならば使用することができる。香味剤は、ガムの約0.1〜約15質量％の量で、好ましくは約0.2％〜約5質量％で使用される。香味物質は、精油、植物及び果実由来の油、例えば柑橘油、果汁エキス、ペパーミント油、スペアミント油、他のミント油、丁子油、冬緑油、アニスなどの合成香味剤又はそれらの混合物であるが、これらに限定されるものではない。人工香味物質及び成分も使用することができる。天然及び人工の香味物質は、感覚的に許容できるいずれかの様式と組合せることができる。
【００５８】
ガム中心は、様々な異なる方法及び当該技術分野において公知の機械を用いて調製することができる。例えば配合物は、シグマブレードミキサーを用いて混合することができる。中心配合物も、当該技術分野において公知の連続処理装置を用いて製造することもできる。常用のシーティング及びスコーリング機械を用いて、中心を形成しかつ刻み目を入れることができ、もしくはこの中心は、球状、楕円状及び他の形状を製造することができる、ドロップ枠及び窒素冷却を備える二次成形機上で製造することもできる。
【００５９】
例として、医薬品又は物質を含有するコートされたチューインガム配合物のいくつかの例を以下に示す：
【００６０】
アセトアミノフェンをコートした風船ガム
ガム中心(1g) コーティング(1g)
成分                  g                    成分                g      
ガム基剤          400.0          アセトアミノフェン          80.0
コーンシロップ    91.0   カプセル封入したアスパルテーム      20.0
グリセリン        49.0          アスパルテーム               50.0
糖質             829.9            粉状塩                      2.5
赤色色素           0.7          デキストロース              643.5
アスパルテーム    14.0          風船ガム香味剤                4.0
風船ガム香味剤    15.4                                      800.0
1400.0 
【００６１】
アセトアミノフェンをコートしたチューインガム
ガム中心(1g) コーティング(2g)
成分                  g                    成分                g     
キシリトール            56.0           アセトアミノフェン      335.0
天然ペパーミント香味剤  27.0           天然ペパーミント          7.0
天然ペパーミント香味剤  25.0           S.D.メントール            6.0
天然メントール           9.0           デキストロース        1,221.0
天然ペパーミント香味剤  26.0           アスパルテーム           32.0
グリセリン96％ USP      14.0                                 1,601.0
風船ガム               480.0
固さ修飾剤              90.0
アスパルテーム           6.0
Ace-K                    9.0
ガム基剤               620.0
コーンシロップ         112.0
粉砂糖                 406.0
1400.0
【００６２】
偽エフェドリンをコートしたガム
ガム中心(1g) コーティング(2g)
成分                g                    成分                g    
キシリトール         56.0              デキストロース    1,476.00
天然ペパーミント     27.0              Eucalyptus*           2.00
香味剤
天然ペパーミント     25.0              メントール*          30.00 
香味剤
天然メントール        9.0              アスパルテーム       32.00
天然ペパーミント     26.0              偽エフェドリン       60.00
香味剤
グリセリン96％ USP   14.0                                1,600.00
ガム基剤            670.0
固さ修飾剤           90.0             *噴霧乾燥したもの
アスパルテーム       6.0
Ace-K                9.0
ガム基剤           140.0
コーンシロップ     112.0
粉砂糖             406.0
1,400.0
【００６３】
ペパーミントカフェインをコートしたチューインガム
ガム中心(1g) コーティング(2g)
成分                g                    成分                g      
キシリトール       56.0              カフェイン          100.0
天然ペパーミント   27.0              ペパーミント         13.0
香味剤
天然ペパーミント   25.0            デキストロース      1,455.0
香味剤
天然メントール      9.0              アスパルテーム       32.0
天然ペパーミント   26.0                                1,600.0
香味剤
グリセリン96％     14.0
USP
ガム基剤          620.0
固さ修飾剤         90.0
アスパルテーム      6.0
Ace-K               9.0
ガム基剤          140.0
コーンシロップ    112.0
粉砂糖            406.0
1,400.0
【００６４】
限定ではなく例として、ガム本体又はコーティング中に医薬品又は物質を含むチューインガムを試験する実験及び実施例を以下に示す：
実施例１
単回投与プラセボ対照無作為化2元クロスオーバー試験を、20名の被験者において、プラセボガムと比較し、50mgカフェインガムの陽性及び陰性の気分情動(mode affect)に対する作用を評価するために行った。健常な被験者は18〜65歳であった。スクリーニング時に、質問状により平均的カフェイン摂取、タバコ、薬物及びアルコールの状態について尋ねた。CNS作用を伴う投薬を受けている被験者は、本試験から除外した。2件の状況はおよそ2時間であり、少なくとも24時間間を置いた。
【００６５】
投薬：1 x カフェインガムスティックを、30分間噛む。チューインガムは、カフェインガムと記した前記表に記載された配合を有した。
被験者には、カフェイン、アルコール又は他の薬物使用を、試験の少なくとも8時間前に摂取するように指導した。試験前少なくとも2時間は禁煙であった。被験者は、試験開始前、少なくとも8時間から16時間を超えない間に起床しかつ活動することとした。被験者は、下記の時点で、10項目の質問状に回答した (ガムの噛み始めの、-20、-10、-5及び2、5、10、15、20、30、40分及び1時間)。試験の各個人の項目の比較の適当な分析及び陽性及び陰性の両方の情動についてグループ化した分析を行った。
【００６６】
データは、各時点でベースラインデータ(-5分読み値)について補正した。有効群及びプラセボ群の両方についての平均及び標準偏差を、全ての時点で評価した。
分析結果は、図2に示した。図2は、警戒対時間を図示している。これらの結果は、5分間までに、被験者が、自分が大いに警戒状態であったと報告したことを示している。警戒反応は、Panasフィーリング及び情動スケールを参照基準とした。
【００６７】
実施例２
無作為化された単回投与2元クロスオーバー試験を、6名の健常成人で喫煙しない男性被験者について行った。一晩絶食後、各試験期間にカフェインの単回用量100mgを投与した。試験処置は、50mgカフェインチューインガム片(スティック)2個であり、これらを15分間噛み、吐き棄てた。参照処置は、1個の100mgチュアブル錠No-Doz（登録商標）であり、これは噛み、嚥下した。各期間に一方の処置を施し；投与の順番は、投薬無作為化スケジュールに従った。処置の間には、7日間のウォシュアウト期間を置いた。
血液検体を、投薬前及び各投与後15時間に渡って採取した。カフェインの血漿中濃度を、十分にバリデーションされたクロマトグラフィー法により、測定した。カフェインの投薬前レベルが測定可能であった被験者からの検体については、これらのレベルについて補正した。薬物速度論的パラメータを、補正したデータから算出し、かつ統計解析を行い、試験処置及び参照処置を比較した。
【００６８】
臨床的方法
A.被験者選択
本試験に参加した6名の被験者は、プロトコールに詳述されたように、健常男性であり、年齢は25〜35歳であり、体重はその理想の15％の範囲内に収まっていた。
被験者は全員、既往歴、理学検査、及び臨床検査の評価に関して何らかの臨床的に有意な所見がないことを基に選択した。正常範囲を10％より大きく逸脱する何らかの臨床検査値又はバイタルサインの測定値については、治験担当医が個別に評価した。本試験に参加した被験者について、全員が臨床的有意性なしと判断された。スクリーニング評価は全て投薬開始の28日以内に行った。
【００６９】
B. 薬物供給業者
配合物：
試験(A)−2個の50mgチューインガムスティック、Amurol Confections社(ロット番号ALRT7/9/19/96、出荷日の記載なし)
参照(B)−1個の100mg No-Doz（登録商標）チュアブル錠、Bristo-Myers Products社(ロット番号601041、出荷日10/98)。
投与：被験者は、一晩絶食後、試験薬及び参照薬を受取った。試験薬に無作為化された被験者は、最初に室温の水道水240mlを飲んだ。その後チューインガム片を15分間噛み、ラベルをつけたバイアルに入れた。被験者は、参照No-Doz（登録商標）チュアブル錠に無作為化され、その後室温の水道水240mlを飲んだ。処置投与の順番は、無作為化スケジュールに従った。
午前7時に開始し、全投与量は、1分間を置いて投与された。口のチェックを行い、チュアブル錠を嚥下したことを確認した。実際の投薬回数、日付及び処置のスケジュールの割付けは、表C2に記している。被験者は全員、各投薬後少なくとも2時間は、姿勢良く着席するか又は起立した状態で観察し続けた。6名の被験者は、期間I及び期間IIの両方において投薬を受けた。
【００７０】
C.試験実施
拘束期間、食事：本試験の拘束期間中は、被験者は臨床施設に入院しかつ摂食した。
各期間に、被験者は、投薬の少なくとも12 時間前に、入院した(Day -1)。食事は、入院日に与えられ、かつ予定された投薬時間の少なくとも10時間前には完了していた。 Day -1の21時以降は食物も飲料(水を除く)も許可されなかった。
拘束期間中は(Day 1)、セクション3に認められた「Activity Schedule and Menu」に詳述されたように、標準化されたカフェイン-非含有の食事又は軽食を、投薬後4、10及び14時間に与えられた。各試験期間は、同じメニューを用いた。
被験者は、必要とされた全食品及び飲料の少なくとも95％を摂取した。各試験期間において、被験者は、臨床施設を、投薬後ほぼ約22時間で退院した。各投薬には、7日間のウォッシュアウト期間を置いた。
【００７１】
制限：試験のための入院の前に、被験者は、初回投薬前の少なくとも14日間及び試験期間を通じて、処方薬の摂取をやめるよう指導された。OTC薬に関しては、各試験期間に投薬前72時間は服用を禁止された。投与されたもの以外は、拘束期間中は薬物の服用が許されなかった。被験者は更に、投薬前48時間及び各拘束期間について、アルコール又はカフェインを含有するあらゆる製品を控えるように指導された。被験者で、指定された時間枠内に禁止された物質を摂取した者はなかった。
本試験の拘束期間中、摂水は、投与量と共に投与された水(240ml)以外は、投薬前1時間から投薬後1時間まで禁止された。その他の時点では、水は自在摂取が許された。被験者は、試験法のために必要な時以外は、各投薬後2時間は姿勢を正して着席するか又は起立し続けた。拘束期間中は、精力的肉体運動は禁止された。
【００７２】
安全性：尿中の薬物スクリーニングは、各入院時に、アルコール、マリファナ及びコカイン代謝物について行った。
血圧(座位)、脈拍数、呼吸数及び口内体温を、各投薬前に測定した。治験担当医は、被験者全員の測定値を投薬を臨床的に忍容できるものとみなした。
血圧及び脈拍数の測定値(座位)は、各投与のおよそ1時間後及び各試験期間の退院前に得、被験者の健康状態をモニタリングした。臨床的に正当化される場合は、測定を繰り返した。
ヘマトクリット値測定のための血液検体は、試験の最終検体の時点で採取した。全ヘマトクリット値は、正常範囲の10％以内であった(41〜50％)。
【００７３】
有害事象：被験者は、あらゆる有害な経験について、試験を通じてモニタリングされた。被験者には、徴候、症状及び健康上の何らかの変化は、治験担当看護婦に報告することが奨励された。被験者で本試験中に有害事象を報告したものはなかった。
薬物速度論用検体：各期間において、血液検体を、投薬前及び投薬後以下の名目上の時点で採取した：0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12及び15時間。これらの検体は、採取時に独自の6-桁のコード番号を記したラベルをつけた。投与前検体は、投薬前30分以降に採取した。1日を除いて、全ての血漿検体は、分析のために臨床検査施設に輸送するまでは、-18℃〜-20℃で凍結貯蔵した。 
被験者拘束：合計6名の被験者が、本試験に参加し、かつ被験者は全員1回の試験を完了した。
【００７４】
解析法
A.精度管理
標準及び対照：検量標準を、ヒトの干渉物質非含有のヘパリン処理した血漿のプールへのカフェインの追加(spiking)により調製した(USP Reference、ロットI)。血漿は、Interstate Blood Bank (メンフィス、TN)から入手した。標準は、カフェインを0.050、0.100、0.200、0.500、1.00、2.00及び5.00μg/ml含有するように調製した。
カフェインの標準及び対照は、2.5mlアリコートに分け、かつ臨床検査室において、ポリプロピレン製のスナップキャップ付き試験管中で、少なくとも-19℃で凍結保存した。
試験前の走行内(within-run)変動係数は、0.915％〜2.54％の範囲であった。
この方法の相対精度は、対照試料のそれらの理論的濃度に対する測定された濃度の比較により推定され、かつカフェインにいついて平均99.5％であることが分かった。
【００７５】
走行の合格判定基準：クロマトグラフィーのピーク反応及びピーク反応比を、電気積分器を用いてモニタリングした。ピーク反応比(分析物-対-内部標準)をコンピュータに入力する前に、各クロマトグラフィーの軌跡を、許容できる保持時間、ピーク形状、解像及び完全性(integration)について検証した。 
走行について定量化の許容限界は、最低濃度標準(0.050μg/ml)の平均反応の、水ブランク、マトリックスブランク及びゼロ標準において認められたあらゆる干渉物質の反応との比較を通じて、評価した。走行に関する定量化の限界は、S/N比が少なくとも2であるような濃度と定義した。
【００７６】
内部標準の走行-内ピーク反応平均からの±25％を越える偏差を示す(全ての標準及び対照について測定)内部標準ピーク反応を伴う検体、標準及び対照は、破棄した。
各々の残りの非-ゼロ標準についての反応比は、濃度の関数としてプロットした。重み付け因子として (1/CONC)2を用いて最小2乗法により線形回帰を算出した(R/S1、ver.4.3)。この検量線を用いて、算出した濃度を、各標準検体について決定した。その理論値から±25％よりも大きく異なる標準は、回帰から排除し、かつ再度回帰を計算した。検体及び対照中の分析物濃度は、下記式を用いて、検量線から推定した：(比−切片)／勾配。
【００７７】
分析走行は、6個の対照の中の4個が確立された合格判定基準を通過した場合及び少なくとも1個の対照検体が各濃度範囲内で許容された場合に、合格とみなされた。分析走行内の対照は、低い対照値がそれらの理論値から±20％を越えないように異なり、かつ中間及び高い対照値が±15％を越えないように異なる場合に、合格とみなされた。対照の濃度を、図示し、トレンドの許容度及び同一性の眼に見える形をもたらした。
【００７８】
B.検体分析
検体の貯蔵及び安定性：臨床施設において採取した血漿検体は、臨床検査施設に輸送し、分析時まで少なくとも-19℃で凍結保存した。分析者は、検体を処置群別に確定できなかった。全ての被験者の検体を、初回採血から19日以内に分析した。血漿中のカフェインの凍結安定性は、138日間確認されている。
ピーク同定：分析物及び内部標準の保持時間を、いずれか所定の分析走行において、走行の開始時にクロマトグラフィーしたストック標準と、及び走行を通じてクロマトグラフィーした処理した標準と比較することにより確定した。
【００７９】
薬物速度論的及び統計的方法
A.薬物速度論的データ
報告されたカフェイン濃度と共に6名の被験者から入手できるデータを用いて、薬物速度論的分析を行った。被験者数名は、測定可能なカフェイン濃度を含む投与前検体を有した。これらの被験者のデータについては各々、各採取時点で測定した濃度を、投与前レベルの崩壊(decay)から推定された時点でのカフェインレベルを減法することにより補正した。崩壊曲線を、崩壊定数として同じ期間に認められた消失速度を用いて構築した。補正後、各投与前レベルは0.0μg/mlであり、かつ各投与後濃度は漸減した。
【００８０】
薬物速度論的パラメータ(面積、ピーク到達時間、及び消失速度及び半減期)は、予定された検体採取時間ではなく、実際の時間を用いて計算した。個々の被験者の結果の図示にも、検体採取の正確な時間を用いた。平均結果の図示は、検体採取の予定された時点を用いた。
ピーク濃度(Cmax)は、0~15時間の採取期間に観察された最高値である(必要であるならば、投与前レベルについて補正)。ピーク濃度到達時間(Tmax)は、Cmaxが観察された時点 (又は、1個より多いピークが存在する場合は、最初に観察された)での時間である。
見かけの一次消失速度(Ke)は、一期間の(terminal)対数-直線濃度-時間値についての回帰直線の勾配の絶対値として概算した。この回帰分析に含まれた値は、個々の被験者についての時間に対する濃度の自然対数のプロットの検証により決定した。消失半減期(t-1/2)は、0.693/Keとして計算した。
最終非-ゼロ濃度(Ct)の時点までの曲線下面積(AUC)は、直線の台形公式法により算出した。無限大時点までの面積(AUCinf)は、量を追加してAUCを外挿し計算した：Ct／Ke。
【００８１】
B. 統計解析
統計解析は、SAS統計プログラムの General Linear Models (GLM)法を用いて行った。処理作用についての仮説検定は、α＝0.05で行った。統計学的モデルは、配置(sequence)の主効果、配置内の対象(subject)、期間及び処置を含んだ。
配置効果は、配置内の対象についてのタイプIII平均2乗区間(term)について検定した。他の主効果は、平均2乗誤差区間に対して検定した。
個別の採取時点の各々でのカフェイン濃度に加え、観察された及び計算された薬物速度論的パラメータを統計学的に比較した。
【００８２】
薬物速度論的対比比較の検定力は、この比較において参照処置についての平均の20%と等しい差異を、又は内部変換された結果について比1.25を検出する確率(α＝0.05)として計算した。[Winer, BJ.、「Statistical Principles In Experimental Design」、NEW YORK: McGraw-Hill Book Company (1962) 21-26]。
面積及びピーク濃度の対比比較についての信頼区間(90％)は、各側α＝0.05で、t-検定法(両側、片側)で計算した。この区間は、「真」の平均試験-対-参照処置比(又は内部変換した結果についての相乗平均比)についてコンピュータ処理した。
【００８３】
考察及び結果
試験チューインガムを、参照チュアブル錠と比較するために、カフェインデータについて統計解析を行った。面積及びCmaxパラメータの自然対数変換も行い、統計学的に解析した。下記表1は、主な生体利用率パラメータの統計解析結果(n=6)をまとめている。
各試料採取時点での試験及び参照配合物の統計比較は表2にまとめている。
【００８４】
結論
カフェインチューインガム片は、No-Doz（登録商標）チュアブル錠よりも、はるかに早い吸収速度を有するように見える。ガム基剤は該錠剤の放出の1/2のカフェインを放出したにもかかわらず、チューインガムの面積及びピーク濃度は、No-Doz（登録商標）の半分未満であった。更にガムのピーク到達時間は、該錠剤よりも30分早かった。
【００８５】
表1：6名の絶食状態の被験者に単回100mg投与として投与された 50mgチューインガム片(試験)対100mg No-Doz（登録商標）チュアブル錠(参照)のカフェイン結果の比較
【表１】
2007326876.tif 000002
1.内部変換したデータの最小2乗相乗平均
2 試験／参照比は、試験平均を参照平均で割って計算した。
3.差異20％(当初データ)又は比1.25(内部変換したデータ)を検出する検定力。
4.比に関する信頼区間。
* ANOVA により統計学的有意性を検出(α=0.05)。
【００８６】
表2：6名の絶食状態の被験者に単回100mg投与として投与された 50mgチューインガム片(試験)対100mg No-Doz（登録商標）チュアブル錠(参照)の各採取時点でのカフェイン統計学的比較のまとめ
【表２】
2007326876.tif 000003
*処置作用の同等性について検定する統計比較は、水準0.05で行った。実際のp-値は、統計学的有意差(p<0.05)が検出された時点で示した；「None」は、その時点で有意性が認められない(p<0.05)ことを示している。
【００８７】
図3は、最小2乗平均血漿濃度を図示している(〜＝6)。カフェイン濃度(reg/ml)、対、投与時間を図示している；50mgカフェインのチューインガムに対して、100mg No-Doz（登録商標）錠が投与された。図2においてはカフェインの血中濃度レベルは、No-Doz（登録商標）の約50％であるにも拘らず、該チューインガムにより送達されたカフェイン量は、No-Doz（登録商標）の量の50％であったことは注目しなければならない。
【００８８】
実施例3
下記プロトコールに準じた。28(15)頁に見出しカフェインガムで記したチューインガム製剤を使用した。被験者は、ガムを5分間噛んだ。その後、ガムの反芻食塊を集め、かつカフェインについて分析した。T-10分では、ガムは、10分間噛んだ後に集め、次にカフェインを分析した。これは時間60分までの記した時間全てについて繰り返した。「Times 0」は噛んでいないガム製品を意味する。これらのT-0からT-60分までのガム検体は全て、同じロットのチューインガムであった。結果を以下に示す：
【００８９】
【表３】
2007326876.tif 000004
【００９０】
図3は、分単位の噛み時間にわたって残留するカフェインの割合(％)を図示している。
【００９１】
実施例4
口腔内の吸収を検出するために、下記実験を行った。
試料Stay-Alertシナモン味付きカフェインガム(ロット番号713176)をカフェインについて分析し、53.44±0.52mg／スティックを含有することが分かった。ガムを噛むために、被験者2名(S1及びS2)を募集した。各被験者は、1個のスティックガムを20分間噛み、唾液を全て容器に吐き出した。噛み終った後、各被験者は水10mlで2回うがいをし(合計20ml)、かつうがい水を収集した唾液に加えた。この溶液の容量を、蒸留水で75mlとした。S2は、新たなガムスティックを使って抽出工程を繰り返した。
噛んだガムの反芻食塊及び唾液溶液を、ガスクロマトグラフィーにより、カフェインについて分析した。(カフェイン添加(spiking)試験も行い、これはガム反芻食塊及び唾液溶液から、各々、カフェイン99.25％及び103.50％が回収されたことを示した。測定したカフェインレベルは、これらの回収については100％と有意差があるようには思われなかったので、回収については補正しなかった)。
実験結果を表4に報告する。
【００９２】
【表４】
2007326876.tif 000005
【００９３】
未回収のカフェインは、口腔の粘膜を通じて吸収されたと考えられる。従って、放出されたカフェインの11〜25％が経口的に吸収された。S2の唾液においてより高濃度のカフェインが、該被験者におけるより高い吸収に寄与していることに注意。
【００９４】
実施例5
下記のガム中心配合物を、ガムペレット中心として製造した：
ガム中心                        ％
ガム基剤                    47.00
ソルビトール                39.52
液体ソルビトール             7.50
香味剤                       2.36
カプセル封入した香味剤       2.00
グリセリン                   0.75
カプセル封入した甘味剤       0.87
100.00
【００９５】
このガムペレットは、下記のガムコーティング配合物で被覆した：
ガムコーティング            シロップ1％        シロップ2％
キシリトール                 63.03               74.35
水                           11.14               13.15
40％ガムタハラ(Tahla)溶液    20.87                7.96
二酸化チタン増白剤            0.37                0.44 
ペパーミント香味剤1           0.81                0.00 
カフェイン                    3.78                4.10  
100.00              100.00
１. 香味剤は、コーティングシロップ1内に10回及び15回添加後2回添加した
【００９６】
最初の中心片重量は0.956gであった。ガムは、重量1.46gの最終ガム片にコートされ、34.5％コーティングを生じた。コーティングシロップ1を用いて、第一の60％コーティングを、重量1.26gのガム片となるようコートした。コーティングシロップ2を用いて、最終ガム片重量となるようコートした。5片について個々のガム片を分析し、カフェイン／片のレベル26.1mgであった。2片の用量について、カフェインレベルは52.2mgであった。
【００９７】
このガム製品を、ガム及び飲料からのカフェインの放出及び吸収取込みを比較するカフェイン吸収試験に用いた。血漿中カフェインで測定した試験結果は、同レベルの飲料と比較した場合に、ガムが、カフェインのより迅速な送達ビヒクルであることを示した。カフェインは、ガムにより送達した後の方が、同じカフェイン用量をコーヒー、コーラ、及び紅茶により送達した後よりも、本試験の被験者の血漿により迅速に取り込まれた。
【００９８】
チューインガムと3種の飲料の間のカフェイン送達の比較は、下記のパラメータの1種以上について統計学的有意差を示した：
1.血漿中カフェイン濃度は、カフェイン送達後最初の10から30分間は、ガムは飲料と比して有意に大きかった。これはより迅速な取り込みに関連している。
2.血漿吸収速度定数(A-rate)は、ガムの方が、1種以上の飲料(2)よりも大きかった。血漿吸収半減期(abs. half-life)は、ガムの方が、1種以上の飲料(2)よりも小さかった。血漿中カフェインのピーク時点。
臨床試験は、本試験に参加した被験者6名について行い、血液を採取しかつ血漿を分離した。採血は、試験送達ビヒクルによりカフェインレベル50〜55mg放出される前、及び放出された後示した時間間隔で行った。5種の異なる試験を完了した：ガム(唾液と共に嚥下した、G2)、ガム(唾液と共に吐き出した、G3)、コーヒー(摂取したCOF)、コーラ(摂取したCOK)、及び紅茶(摂取したT)。血液検体5 mlを採取し、血漿部分を分離し、貯蔵し、かつ抽出及び分析した。血漿中カフェイン濃度として結果を報告する、液体中のカフェインを抽出・分析する方法が開発された。
【００９９】
本試験に参加した被験者6名からのデータを、収集し、分析し、かつ指定された具体的時間間隔での平均血漿中カフェイン濃度で図示した。分散分析(ANOVA)をこれらの平均について行い、統計学的有意性を判定した。
薬物速度論的パラメータを、薬物速度ソフトウェアパッケージを用いWagner's 1967 Method of Residualsにより決定した。吸収相はゼロ次速度論に従うので、吸収速度定数及び吸収半減期も、線形回帰分析によるプロットの吸収相の分析を行い決定した。
【０１００】
下記の結論が得られた：
1. 投与後10分から25分(T10-T25)の早期時間間隔において、ガム送達は、コーヒー及びコーラにより送達された同レベルカフェインよりも、より迅速なカフェインの血漿中取込みが生じた。例えば、ガムを噛んだ後存在する血漿中カフェインの平均レベル(T=10 分で)は、0.545μg/mlであるのに対して、コーヒーは0.186μg/ml及びコーラは0.236μg/mlであった。別の表現をすると、3種の異なるビヒクルにより送達された同レベルのカフェインは、T10時点で、ガムを噛んだ後に血漿中に存在するカフェインが、コーヒー摂取の場合の3倍、コーラ摂取の場合の2倍より多かった。紅茶試験の結果は、指示及び試料の反復凍結／解凍に関する問題点により余りにも変動があることが証明された。
【０１０１】
2. 古典的薬物速度論的パラメータである、T-max、吸収速度定数、吸収半減期は、本試験の問題の時間間隔(T10-T25)における迅速な取込みを示すものではなかった。これはMethod of Residualsを用いる計算に一部起因する。この方法は、薬物濃度(通常毎時間測定)が鋭くT-maxを増加し、次に減少し、変動がない点でデータに大きい変動を有さないような古典的薬物速度論曲線を用いて得た。比較すると、このデータは、恐らく下記の要因の組合せに起因した小さい変動を含んだ：15分から1時間毎よりもむしろ5分毎の血漿濃度の測定、カフェインの血漿タンパク質への結合、検出された舌下吸収及び消化管吸収の両方の組合せ。血漿中カフェイン濃度は、濃度が幅広のT-maxで増加し、その後減少し、かつ曲線上の点のいくつかが上下に変動したこと以外は、古典的薬物速度論曲線と同じ傾向に従った。
吸収速度定数及び吸収半減期の決定も、線形回帰により行った。これらの平均値において、有意差は認められなかったが、下記の傾向は認められた：ガム試験(G2)の吸収速度は、被験者1-4についてコーヒー及びコーラよりも大きく、かつG2の吸収半減期は、被験者1-4についてコーヒー及びコーラよりも小さかった。例えば、G2吸収半減期は、被験者1-4について平均13±4分であり、被験者5及び6について28±2分であり、これは被験者間でのより迅速な吸収を示している。舌下により吸収されたカフェイン量は、被験者1-4について平均21±7mgであり、被験者5及び6について10±1mgであり、これは被験者1-4での増大した吸収速度及び減少した吸収半減期を説明している。被験者1-4を被験者5及び6と分けたANOVAは、被験者1-4について、コーラの吸収半減期が、G2の吸収半減期よりも統計学的に大きく(p=0.10)、かつG2の吸収速度は、コーラ及びコーヒーの両方の吸収速度よりも統計学的に大きい(p=0.05)ことを示した。
【０１０２】
3. ガムからの送達により、カフェインの有意なレベルが、舌下を通じて直接血流に吸収されることが示された。これは、唾液を吐き溜めたカフェイン添加したガムの試験により明らかであった。唾液が吐き棄てられたとしても、カフェインの20〜50％は口腔を介して吸収された。これは血流への早期取込みを説明している。
【０１０３】
実施例6
下記の配合物を製造した：
ガム中心                          ％
ガム基剤                    33.00
炭酸カルシウム              13.00
ソルビトール                44.23
グリセリン                   4.00
香味料                       2.32
カプセル封入したカフェイン2  1.50
遊離カフェイン               0.45
レシチン                     0.60
カプセル封入した甘味剤       0.90  
100.00
2.  50％活性カフェインのマルトデキストリン／カフェインを噴霧
ガムコーティング      コーティングシロップ3％  コーティングシロップ4％
キシリトール               64.14                       76.23
水                         11.14                       13.15
40％ガムタハラ溶液         20.87                        7.96 
二酸化チタン増白剤          0.40                        0.40
ペパーミント香味剤3         1.40                        0.00 
甘味剤                      0.27                        0.27 
Carnaubaワックス            0.00                        0.274
／タルク艶だし剤
カフェイン                  1.78                        1.72          
100.00                   100.00
3.香味剤は、コーティングシロップ1内の3回のシロップ添加後3回添加した。
4.コーティング完了後艶だし
【０１０４】
最初の中心片重量は0.995gであった。ガムは、重量1.52gの最終ガム片にコートされ、34.5％コーティングを生じた。コーティングシロップ3を用いて、第一の60％コーティングを、重量1.30gとなるようガム片にコートした。コーティングシロップ4を用いて、最終ガム片重量となるようコートした。5片について個々のガム片を分析し、カフェイン／片のレベル20.0±0.8mgを得た。2片の用量について、カフェインレベルは40.0mgである。
【０１０５】
このガム製品を、ガム対丸剤からのカフェインの放出及び吸収取込みを比較するカフェイン吸収試験に用いた。血漿中カフェインで測定した試験結果は、同レベルの丸剤と比較した場合に、ガムの方が、カフェインのより迅速な送達ビヒクルであることを示した。カフェインは、ガムにより送達した後の方が、同じカフェイン用量の丸剤による送達後よりも、本試験の被験者の血漿により迅速に取り込まれた。
【０１０６】
本試験に参加した被験者6名からのデータを、収集し、分析し、かつ指定された具体的時間間隔での平均血漿中カフェイン濃度で図示した。分散分析(ANOVA)及びスチューデントt-検定をこれらの平均について行い、統計学的有意性を判定した。薬物速度論的パラメータを、薬物速度ソフトウェアパッケージを用いて行った。試験したガムは、カフェイン全てをコーティング中に含有し、かつ2個のペレットを噛んだ後およそ50mgカフェインを送達する(G2、G4、又は50mgペレットと記す) 実施例5のペレット、及びカフェインをコーティング及び中心に含有し、かつ2個を噛んだ後およそ40mgカフェインを送達する実施例6(G5又は40mgペレットと記す)である。両ペレットを、下記の生産免許保持者により製造されたPro-Plus（登録商標）50mg錠と比較した：PP Products, 40 Broadwater Road, Welayn Garden City, Harts, AL7 Bay, 英国。カフェインの分析は、丸剤1個当たりカフェイン48.3mg±1.4mgと分析された(n=5の平均)。
【０１０７】
下記を基に、血流へのカフェインの取込みは、丸剤よりもガムのほうが早いと結論した：
1. 投与後5分から50分(T5-T50)の早期時間間隔において、ガム送達は、丸剤(50mg)により送達された同レベルカフェインよりも、より迅速なカフェインの血漿中取込みが認められた。例えば、同レベルのカフェインを2種の異なるビヒクルで送達すると、平均で、T5において、ガムを噛んだ後の方が、血漿中に検出されたカフェインが30倍大きかった(0.205μg/ml)。平均血漿中カフェインレベルは、丸剤よりも有意に大きく、T5についてa=0.01、T10についてa=0.005であった。
【０１０８】
2. 古典的薬物速度論的パラメータである、T-max(ピーク血漿中カフェイン濃度への到達時間)及び吸収半減期(Abs半減期、カフェイン濃度がピーク値の半分になる時間)は、50mg丸剤によるものと、50mgペレットガム(実施例5)によるものには送達されたカフェインに有意差があった。平均血漿吸収半減期及び平均血漿T-maxが、丸剤よりもガムの方が有意に小さいことから、より迅速な血漿中カフェイン取込みが、丸剤と比較して、ガムによる送達において示された。50mgペレットガムについて、平均吸収半減期＝12.84分であり、平均T-Max＝36.5分であるのに対して、50mg丸剤は、平均吸収半減期＝24.47分(丸剤はガムよりも有意に大きい、a = 0.0075)、及び平均T-Max＝73.67分(丸剤はガムよりも有意に大きい、a = 0.0075)、及び平均T-Max＝73.67分(丸剤はガムよりも有意に大きい、a= 0.005)であった。別の表現をすると、丸剤摂取後、同レベルのカフェインを送達するガムを噛んだ後よりも、より長い時間をかけて血漿中カフェイン濃度のピーク値の半分及び血漿中カフェイン濃度のピーク値に到達する。
【０１０９】
3.吸収速度定数(Abs. Rate Const.、カフェインが血流に吸収される速度)は、 50mg丸剤よりも、50mgペレットガム(実施例5)の方が有意に大きく、このことは、カフェインが同用量の丸剤による送達後よりも、ガム送達後の方が、より大きい速度で吸収されることを示している。50mgペレットガムについて、平均吸収速度定数＝0.060であるのに対し、50mg丸剤は平均吸収速度定数＝0.031であった(ガムは丸剤よりも有意に大きい、a=0.005)。
【０１１０】
4. 本試験は更に、投与後10分から30分(T10-T30)の早期時間間隔における送達で、丸剤による50mgカフェイン送達と比較した場合に、実施例6の製品である40mgペレットガムによる血漿カフェインのより迅速な取込みも明らかにしている。有意水準は、a= 0.05〜a= 0.20の範囲であった。例えば、40mgペレットガムを噛んだ後に示された血漿中カフェインの平均レベル(T=10分で)は、0.228μg/mlであるのに対して、丸剤は0.034μg/mlであった(差異は有意性あり、a=0.2)。別の表現をすると、2種の異なるビヒクルにより送達されるカフェインは、T10で、実施例6ガムカフェイン製品を噛んだ後は、丸剤を摂取した後よりも、血漿中に6.7倍多いカフェインが検出され、かつ実施例6の製品の送達はおよそ40mgであった。T5において、平均で、実施例6のガムを噛んだ後は、丸剤を摂取した後よりも、血漿中に13倍多いカフェインが検出された。
【０１１１】
5. 古典的薬物速度論的パラメータである、T-Max及び吸収半減期は、実施例6の製品である40mgペレットガムにより送達されたカフェインと、50mg丸剤によるものとに有意差があった。より迅速な血漿中カフェインの取込みは、実施例6のガム製品による送達を丸剤と比較して明らかであり、これは平均血漿吸収半減期及び平均血漿T-Maxは、ガムの方が丸剤よりも有意に小さいことに起因していた。
実施例5の50mgガムについては、平均吸収半減期= 18.33分及び平均T-Max = 45分であるのに対して、50mg丸剤は平均吸収半減期=24.47分(丸剤はガムよりも有意に大きい、a=0.05)、及び平均T-Max = 73.67分(丸剤はガムよりも有意に大きい、a=0.15)であった。例え実施例6の製品が40mgカフェインを送達したのに対して丸剤が50mgを送達したとしても、ピーク血漿中カフェイン濃度に到達するには、ガムよりも丸剤のほうがより長い時間を要する。
【０１１２】
6. 下記を基に、ペレットコーティング中の全カフェインを含むように製剤されたガムは、コーティング及び中心の間に分けてカフェインを含むように製剤されたガムよりも、より迅速に血漿へカフェインを送達することが結論される：
古典的薬物速度論的パラメータであるT-Max及び吸収半減期は、丸剤の方が、 50mgペレット及び実施例5の両方よりも大きいが、有意差の水準は、50mgペレット(実施例5)の方 (各々、a=0.0075及びa=0.005)が、実施例6の製品(a=0.05、a=0.15)よりもはるかに大きい。吸収速度定数も、丸剤の方が50mgペレット又は実施例6の製品のいずれかよりも、有意に低かった。同じく有意差の水準は、50mgペレット(実施例5)のa=0.005が、実施例6の製品が0.20よりもより大きかった。
7.2種の完了したカフェイン試験から得られた結論を組合せると、試験した様々な送達ビヒクルによる血漿中のカフェイン取込み速度は、下記のパターンに従うことは明らかである：
コーティング中に全カフェインを含むペレット＞コーティングと中心に分けてカフェインを含むペレット＝飲料コーヒー／コーラ＞丸剤
【０１１３】
カフェインは、広範な用量範囲において容易に血漿中で検出される薬学的活性物質であることが証明された食品であるので、薬物送達試験のモデルとして選択した。これは広く、液体を含む多くの送達ビヒクルにより消費される(コーヒー、コーラ、及び丸剤)。薬物は、液体シロップ及び丸剤の2種の経口送達ビヒクルである、異なる送達ビヒクルにより投与される。カフェイン添加した飲料及び丸剤に対する、カフェイン添加したガムの試験は、液体又はコートされた丸剤、対、コートされたガムとして投与された場合の同様の薬物が、どのように挙動するかの指標を提示する。
【０１１４】
本願明細書において説明された現在好ましい実施態様への様々な変更及び修飾は、当業者には明らかであることは理解されるべきである。このような変更及び修飾は、本発明の精神及び範囲を逸脱しない限り、及び意図された利点を損なわない限りは行うことができる。従って、このような変更及び修飾にも、添付された「特許請求の範囲」が及ぶことが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】図1は、概略的本発明のチューインガムの実施態様を示している。
【図２】図2は、前記実施例1の結果を図示している。
【図３】図3は、前記実施例2の結果を図示している。
【図４】図4は、前記実施例3の結果を図示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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