(57)【要約】【課題】  新規な卵巣癌治療剤を提供すること。【解決手段】  メロキシカムまたはその薬学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする。【選択図】  図7
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
メロキシカムまたはその薬学的に許容される塩を有効成分とする卵巣癌治療剤。
【請求項２】
有効成分としてさらに抗腫瘍性化合物を含有する請求項1記載の卵巣癌治療剤。
【請求項３】
抗腫瘍性化合物が白金錯体である請求項2記載の卵巣癌治療剤。
【請求項４】
白金錯体がシスプラチンである請求項3記載の卵巣癌治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な卵巣癌治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
卵巣癌は抗癌剤が比較的よく効く癌の一つとされ、今日、シスプラチンを主体とする多剤併用化学療法が用いられる場合が多い。しかしながら、現在、汎用されている抗癌剤には効果の点や副作用の点で少なからず問題があることは当業者によく知られた事実であり、より優れた卵巣癌治療剤が待ち望まれている。
【０００３】
ところで、近年、プロスタグランジンの合成酵素であるシクロオキシゲナーゼの働きを阻害し、抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用、抗血栓作用などをもたらす非ステロイド系抗炎症剤の癌に対する治療効果が注目されており、例えば、非特許文献1においては、メロキシカムの肝臓癌に対する治療効果が報告されている。しかしながら、メロキシカムを含め、非ステロイド系抗炎症剤の卵巣癌に対する治療効果に関する報告はさほど多くはない。
【非特許文献１】Cyclooxygenase-2 inhibitors suppress the growth of human hepatocellular carcinoma implants in nude mice, MA Kern et al. Carcinogenesis 25; 1193-1199, 2004.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
そこで本発明は、新規な卵巣癌治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は上記の点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、メロキシカムは卵巣癌に対する治療効果が優れること、メロキシカムとわずかな化学構造上の差異しかないピロキシカムにその効果がないことなどを見出した。
【０００６】
上記の知見に基づいてなされた本発明の卵巣癌治療剤は、請求項1記載の通り、メロキシカムまたはその薬学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする。
また、請求項2記載の卵巣癌治療剤は、請求項1記載の卵巣癌治療剤において、有効成分としてさらに抗腫瘍性化合物を含有することを特徴とする。
また、請求項3記載の卵巣癌治療剤は、請求項2記載の卵巣癌治療剤において、抗腫瘍性化合物が白金錯体であることを特徴とする。
また、請求項4記載の卵巣癌治療剤は、請求項3記載の卵巣癌治療剤において、白金錯体がシスプラチンであることを特徴とする。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、新規な卵巣癌治療剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、メロキシカムまたはその薬学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とするものである。メロキシカム（Meloxicam）はオキシカム系の非ステロイド系抗炎症剤として公知の化合物であり（製品例：モービック，日本ベーリンガーインゲルハイム／第一製薬）、以下に示す化学構造を有する（化学名：4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide）。メロキシカムは自体公知の方法にて製造することができる。メロキシカムの薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩やカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩が例示できる。
【０００９】
【化１】
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【００１０】
本発明の卵巣癌治療剤は、経口投与または非経口投与（例えば、静脈注射、皮下投与、直腸投与など）することができる。投与に際してはそれぞれの投与方法に適した剤型に製剤化すればよい。製剤形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ剤、舌下錠、坐剤、軟膏、注射剤、乳剤、懸濁剤、シロップなどが挙げられ、これら製剤の調製は、無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、矯味剤、緩衝剤などの添加剤を使用して自体公知の方法にて行うことができる。無毒性の添加剤としては、例えば、でんぷん、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ペトロラタム、グリセリン、エタノール、シロップ、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸、ポリビニルピロリドン、水などが挙げられる。なお、製剤中には、本発明の有用性を補強したり増強したりするために、他の薬剤を含有させてもよい。
【００１１】
製剤中における有効成分の含有量は、その剤型に応じて異なるが、一般に0.1〜100重量%の濃度であることが望ましい。製剤の投与量は、投与対象者の性別や年齢や体重の他、症状の軽重、医師の診断などにより広範に調整することができるが、一般に1日当り0.01〜300mg/kgとすることができる。上記の投与量は、1日1回または数回に分けて投与すればよい。
【００１２】
本発明の卵巣癌治療剤は、シスプラチンに代表される白金錯体などの抗腫瘍性化合物と併用することで、卵巣癌の増殖・転移をよりいっそう効果的に抑制する。
【実施例】
【００１３】
以下、本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明は、以下の記載に何ら限定して解釈されるものではない。
【００１４】
実験1：メロキシカムの卵巣癌に対する治療効果の担癌マウスモデルを用いた検討（その1）
（実験方法）
8週齢BALB/cA nu/nuマウス（雌）の背部大腿側にOVCAR-3細胞（ヒト卵巣癌細胞：ATCCより購入）を0.5×106cells/mlの濃度で移植した。腫瘍長径が2mmになった時点で以下の4群を用いて実験を開始した。
（a）コントロール群（Control,n=6）
（b）実験開始日にシスプラチン（CDDP）5mg/kgを腹腔内に投与した群（CDDP,n=6）
（c）毎日メロキシカムを167ppm含む粉末飼料を与えた群（Meloxicam,n=6）
（d）実験開始日にCDDP5mg/kgを腹腔内に投与し、かつ、毎日メロキシカムを167ppm含む粉末飼料を与えた群（Meloxicam+CDDP,n=6）
上記の4群について、実験開始後2〜3日毎に腫瘍体積を測定した。また、実験開始後7日目に血中のプロスタグランジンE2（PGE2）濃度をEIA法にて測定した。さらに、実験開始後21日目に腫瘍を摘出して腫瘍重量を測定した。摘出した腫瘍の組織を凍結保存するとともに病理標本を作製し、血管形成誘導因子（VEGF）の発現量を抗VEGF抗体によるWestern blot法とdensitometry法にて定量するとともに、微小血管を抗CD31抗体で免疫染色することでその密度を測定した。また、アポトーシス細胞の組織化学的検出をTUNEL法により行った。
【００１５】
（実験結果）
各群の腫瘍体積の推移を図1に示す。図1から明らかなように、メロキシカムはシスプラチンには及ばないものの、腫瘍縮小効果が認められた。各群の実験開始後21日目に摘出した腫瘍の重量を図2に示す。図2から明らかなように、メロキシカムは有意に腫瘍を縮小させた。各群の実験開始後7日目の血中のPGE2濃度を図3に示す。また、各群の実験開始後21日目に摘出した腫瘍中のVEGF量を図4に、微小血管密度を図5に示す。図3〜図5から明らかなように、メロキシカムは血中のPGE2濃度、腫瘍中のVEGF量、微小血管密度を有意に低下させた。血管新生に重要な役割を果たすVEGFの発現はPGE2によって増強されることが知られているが、メロキシカムはPGE2濃度を低下させることでVEGFの発現を抑制し、その結果として微小血管形成を抑制することがわかった。また、各群の実験開始後21日目に摘出した腫瘍中のアポトーシス細胞数（TUNEL陽性細胞数）を図6に示す。図6から明らかなように、メロキシカムは優れたアポトーシス誘発効果を有し、その効果はシスプラチンと併用することで増強された。以上の知見から、メロキシカムの卵巣癌に対する治療効果には、少なくとも血管新生阻害効果とアポトーシス誘発効果が寄与していることがわかった。
【００１６】
実験2：メロキシカムの卵巣癌に対する治療効果の担癌マウスモデルを用いた検討（その2）
（実験方法）
以下の4群を用いて実験1と同様に実験を行い、実験開始後2〜3日毎に腫瘍体積を測定した。
（a）コントロール群（Control,n=6）
（b）毎日メロキシカムを167ppm含む粉末飼料を与えた群（Meloxicam,n=6）
（c）毎日ピロキシカムを200ppm含む粉末飼料を与えた群（Piroxicam,n=6）
（d）毎日アスピリンを150ppm含む粉末飼料を与えた群（Aspirin,n=6）
【００１７】
（実験結果）
各群の腫瘍体積の推移を図7に示す。図7から明らかなように、3種類の非ステロイド系抗炎症剤の中でもメロキシカムにのみ有意な腫瘍抑制効果が認められた。ピロキシカムは以下に示す化学構造を有するメロキシカムと同じオキシカム系の非ステロイド系抗炎症剤であり、メロキシカムとの化学構造上の差異はわずかでしかないが、このわずかな化学構造上の差異に基づいて卵巣癌に対する治療効果が異なった。
【００１８】
【化２】
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【００１９】
実験3：メロキシカムの卵巣癌に対する治療効果の癌性腹膜炎マウスモデルを用いた検討
（実験方法）
8週齢BALB/cA nu/nuマウス（雌）の腹腔内にDISS細胞（ヒト卵巣癌細胞：日本臨床細胞学会雑誌 42 Suppl 1 p181, 2003）を0.5×106cells/mlの濃度で移植し、7日目に以下の4群を用いて実験を開始した。
（a）コントロール群（Control,n=6）
（b）実験開始日にシスプラチン（CDDP）5mg/kgを腹腔内に投与した群（CDDP,n=6）
（c）毎日メロキシカムを167ppm含む粉末飼料を与えた群（Meloxicam,n=6）
（d）実験開始日にCDDP5mg/kgを腹腔内に投与し、かつ、毎日メロキシカムを167ppm含む粉末飼料を与えた群（Meloxicam+CDDP,n=6）
上記の4群について、実験開始後21日目に腹水を吸引して腹水中のPGE2濃度とVEGF濃度をEIA法にて測定した。また、生存期間の評価を行った。
【００２０】
（実験結果）
各群の生存期間の評価結果を図8に示す。図8から明らかなように、メロキシカムの卵巣癌に対する治療効果はシスプラチンに匹敵すること、シスプラチンと併用することでより優れた効果が得られることがわかった（60日間生存率：Control群が0%，CDDP群が37.5%，Meloxicam群が25.0%，Meloxicam+CDDP群が71.4%）。各群の実験開始後21日目の腹水中のPGE2濃度とVEGF濃度をそれぞれ図9と図10に示す。図9と図10から明らかなように、マウスにメロキシカムを投与することで、腹水中のPGE2濃度とVEGF濃度は低くなり、この実験からもメロキシカムは優れた血管新生阻害効果を有することがわかった。
【００２１】
製剤例1：錠剤
1錠当たり5mgのメロキシカムを含む以下の成分組成からなる200mg錠剤を、各成分をよく混合してから打錠することで製造した。
メロキシカム                             5mg
乳糖                                   137〃
でんぷん                                45〃
カルボキシメチルセルロース              10〃
タルク                                   2〃
ステアリン酸マグネシウム                 1〃
合計200mg/錠
【００２２】
製剤例2：カプセル剤
1カプセル当たり20mgのメロキシカムを含む以下の成分組成からなる100mgカプセル剤を、各成分をよく混合してからカプセルに充填することで製造した。
メロキシカム                            20mg 
乳糖                                    53〃
でんぷん                                25〃
ステアリン酸マグネシウム                 2〃
合計100mg/カプセル
【産業上の利用可能性】
【００２３】
本発明は、新規な卵巣癌治療剤を提供することができる点において、産業上の利用可能性を有する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】実施例の実験1における各群の腫瘍体積の推移を示すグラフである。
【図２】同、各群の実験開始後21日目に摘出した腫瘍の重量を示すグラフである。
【図３】同、各群の実験開始後7日目の血中のPGE2濃度を示すグラフである。
【図４】同、各群の実験開始後21日目に摘出した腫瘍中のVEGF量を示すグラフである。
【図５】同、微小血管密度を示すグラフである。
【図６】同、アポトーシス細胞数を示すグラフである。
【図７】実施例の実験2における各群の腫瘍体積の推移を示すグラフである。
【図８】実施例の実験3における各群の生存期間の評価結果を示すグラフである。
【図９】同、各群の実験開始後21日目の腹水中のPGE2濃度を示すグラフである。
【図１０】同、各群の実験開始後21日目の腹水中のVEGF濃度を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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