(57)【要約】【課題】眼局所組織を介した後眼部組織への薬物移行性が優れた非侵襲性投与ドラッグデリバリーシステムを開発すること。【解決手段】薬物を０．０１〜１０％（Ｗ／Ｖ）含有し、ワセリン／流動パラフィン配合比が２／１〜１０／１である軟膏様組成物を眼表面へ投与することにより、眼局所組織を介した後眼部組織への薬物移行性が優れたドラッグデリバリーシステムを構築できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物を０．０１〜１０重量％含有し、ワセリン／流動パラフィン重量比が２／１〜１０／１である軟膏様組成物を眼表面に投与することにより、後眼部組織への薬物の移行性が向上した非侵襲性ドラッグデリバリーシステム。
【請求項２】
薬物を０．１〜５重量％含有し、ワセリン／流動パラフィン重量比が３／１〜９／１である請求項１記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステム。
【請求項３】
後眼部組織への薬物の移行が眼局所組織を介した移行である請求項２記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステム。
【請求項４】
後眼部組織が網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織または硝子体である請求項３記載の非侵襲性ドラッグテリバリーシステム。
【請求項５】
薬物が網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織または硝子体疾患の治療または予防のための薬物である請求項３記載の非侵襲性ドラッグテリバリーシステム。
【請求項６】
薬物が抗炎症剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗血栓剤、血管新生抑制剤、視神経保護剤、抗菌剤、抗真菌剤または抗酸化剤である請求項３記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織および硝子体等の後眼部組織への非侵襲性ドラッグデリバリーシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織、硝子体等の後眼部組織における疾患には難治性疾患が多く、失明の原因となり得る重篤な症状を示すものも少なくない。代表的な疾患として、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、ぶどう膜炎、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜剥離、サイトメガロウイルス網膜炎、緑内障に伴う視神経障害等が挙げられる。これらはすべて視力の低下および失明の原因となり得る疾患であり、このような後眼部組織の疾患に対して効果的な薬物治療法の開発が望まれている。
【０００３】
後眼部疾患に対して有効な薬物としては、ベタメタゾン、デキサメタゾン等のステロイド剤、ブロモフェナック等の抗炎症剤、キノロン系化合物、エリスロマイシン等の抗菌剤、ガンシクロビル、アシクロビル等の抗ウイルス剤、メトトレキサート、ＭＭＰ阻害剤等の抗癌剤、エンドスタチン、ＶＥＧＦ阻害剤等の血管新生阻害剤、ＭＫ−８０１、チモロール等の神経保護剤、カテキン、ビタミンE等の抗酸化剤、ビスホスホネート等の骨吸収阻害剤、レチノイン酸及びその誘導体等の視機能維持に関わる薬剤等といった多くの薬物を挙げることができる。しかし、有用な薬物が多く認められているものの、疾患部位である後眼部組織が眼組織の奥に位置し、該部位へ薬物を移行させることが非常に困難であるため、後眼部疾患に対する薬物治療法を開発する上で課題となっていた。
【０００４】
ここで、眼疾患の薬物治療においては、点眼投与による治療がもっとも一般的であり、利便性も優れている。しかし、点眼投与では後眼部組織へ薬物が移行しにくいという問題がある。
【０００５】
そこで、後眼部疾患に対する薬物の投与方法としては、静脈内注射、経口投与といった全身投与が試みられている。しかし、これらの投与方法は、疾患部位である後眼部組織への薬物の移行量が微量であるため、十分な薬物量を後眼部組織へ送達させるには高頻度および高用量の投与が必要となり、後眼部組織の薬物治療という観点からすると効率の点で問題がある。
【０００６】
一方で、硝子体内、テノン嚢下、結膜下への注射およびインプラントといった投与方法も後眼部疾患の薬物治療法に試みられている。例えば、非特許文献１には、硝子体内注射による後眼部組織へのドラッグデリバリーシステムが記載されており、特許文献１および２には、薬物を含有させた徐放性微粒子を結膜下投与することによる後眼部組織へのドラッグデリバリーシステムや薬物を含有させた微粒子をテノン嚢下投与することによる後眼部組織へのドラッグデリバリーシステムが記載されている。また、特許文献３には、後眼部組織へ薬物を移行させるための生体適合インプラントが記載されている。これらの投与方法では、薬物を疾患部位またはその近傍組織に直接的に投与およびインプラントするため、十分な薬物量を疾患部位に移行できるというメリットがある。しかし、その反面、これらは眼組織の侵襲を伴う投与方法および送達技術であるため、投与時において、患者はストレスや痛みを負うこともある。また、これらの投与方法は、患者自身の手で行うことができず、専ら医師の手によりなされる必要があるため、利便性の面においても課題がある。
【特許文献１】特開２００３−３１３１１９号公報
【特許文献２】特開２００５−０９７２７５号公報
【特許文献３】特表２００４−５３５８８６号公報
【非特許文献１】Journal of ocular pharmacology and therapeutics, (2001) 17/4 393-401
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、注射やインプラントといった投与方法に伴う投与時の組織侵襲性がないドラッグデリバリーシステムであって、疾患部位へ薬物を効率よく移行できる非侵襲性のドラッグデリバリーシステムの開発が望まれていた。
【０００８】
すなわち、眼局所組織を介した後眼部組織への薬物移行性が優れた非侵襲性投与によるドラッグデリバリーシステムを開発することは重要な課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは鋭意研究を行った結果、驚くべきことに、薬物を０．０１〜１０重量％含有し、ワセリン／流動パラフィン重量比が２／１〜１０／１である軟膏様組成物を眼表面に投与する手段が、直接的な後眼部組織への薬物移行性に優れた非侵襲性ドラッグデリバリーシステムとして非常に有用であることを見出した。
【００１０】
本発明のドラッグデリバリーシステムは、非侵襲性のドラッグデリバリーシステムであるため、医療現場で汎用されている注射やインプラントといった投与方法とは異なり、投与による組織侵襲性がない。また、患者は、注射剤やインプラントのような投与に伴うストレスや痛みを負うことはない。
【００１１】
本発明のドラッグデリバリーシステムで用いられる軟膏様組成物は眼表面へ投与するものであり、患者自身での投与が可能であるため、従来、医療現場で汎用されている注射剤やインプラントと比べて利便性の面で優れている。
【００１２】
すなわち、本発明は、
（１）薬物を０．０１〜１０重量％含有し、ワセリン／流動パラフィン重量比が２／１〜１０／１である軟膏様組成物を眼表面に投与することにより、後眼部組織への薬物の移行性が向上した非侵襲性ドラッグデリバリーシステム、
（２）薬物を０．１〜５重量％含有し、ワセリン／流動パラフィン重量比が３／１〜９／１である前記（１）記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステム、
（３）後眼部組織への薬物の移行が眼局所組織を介した移行である前記（２）記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステム、
（４）後眼部組織が網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織または硝子体である前記（３）記載の非侵襲性ドラッグテリバリーシステム、
（５）薬物が網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織または硝子体疾患の治療または予防のための薬物である前記（３）記載の非侵襲性ドラッグテリバリーシステム、
（６）薬物が抗炎症剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗血栓剤、血管新生抑制剤、視神経保護剤、抗菌剤、抗真菌剤または抗酸化剤である前記（３）記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステム、
に関する。
【００１３】
本発明のドラッグデリバリーシステムは、後眼部組織への直接的な薬物の移行性に優れている。後眼部組織への直接的な薬物の移行とは、後眼部組織への薬物の移行が全身経路によらずに、眼局所組織を介して薬物が後眼部組織に移行することをいう。すなわち、本発明のドラッグデリバリーシステムは、眼局所組織を介した後眼部組織への薬物の移行性が優れている。特に、本発明のドラッグデリバリーシステムは、結膜組織および強膜組織を介した後眼部組織への薬物の移行性が優れている。
【００１４】
本発明の軟膏様組成物に含有させる薬物量は０．０００１〜９５重量％であって、好ましくは０．００１〜３０重量％、より好ましくは０．０１〜１０重量％、さらに好ましくは０．１〜５重量％である。また、本発明の軟膏様組成物のワセリン／流動パラフィン重量比は１／１００〜１００／１であって、好ましくは１／１０〜１０／１、より好ましくは２／１〜１０／１、さらに好ましくは３／１〜９／１である。
【００１５】
本発明のドラッグデリバリーシステムは、網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織または硝子体の疾患の治療または予防のために用いられる。具体的な疾患例としては、種々の原因による炎症、ウイルスや細菌の感染症、網膜脈絡膜の血管新生に起因する疾患、網膜の虚血に起因する疾患、緑内障に起因する視神経障害が挙げられる。さらに具体的に述べると、ぶどう膜炎、サイトメガロウイルス網膜炎、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、増殖性硝子体網膜症、網膜剥離、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症等が挙げられる。
【００１６】
本発明の軟膏様組成物に含有させる薬物については特に制限は無く、対象疾患に適した薬物を選択することができる。具体的にはベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、ハイドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニド等のステロイド剤またはそれらの誘導体；プロゲステロンやテストステロン等のホルモン剤またはそれらの誘導体；ブロモフェナック、ジクロフェナック等の抗炎症剤；ＴＮＦ−α阻害剤、抗ＴＮＦ−α抗体、ＰＤＥ−IV阻害剤、ＩＣＥ阻害剤等のサイトカイン抑制剤；シクロスポリン、タクロリムス等の免疫抑制剤；ガンシクロビル、アシクロビル、インターフェロンβ等の抗ウイルス剤；キノロン系化合物、クラリスロマイシン、エリスロマイシン等の抗菌剤；カプトプリルなどのＡＣＥ阻害剤；プラバスタチン、シンバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；フルオロウラシル、メトトレキサート、ＭＭＰ阻害剤等の抗癌剤；エンドスタチン、ＶＥＧＦ阻害剤、抗ＶＥＧＦ抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＰＫＣ阻害剤、接着因子阻害剤、血管静止性ステロイド等の血管新生阻害剤；ＭＫ−８０１、チモロール、クレアチン、タウリン、ＢＤＮＦ等の神経保護剤・神経栄養因子、アセタゾラミド等の炭酸脱水酵素阻害剤、ウロキナーゼ等の血栓溶解剤、循環改善剤、抗真菌剤、カテキン、ビタミンE等の抗酸化剤、ビスホスホネート等の骨吸収阻害剤、レチノイン酸及びその誘導体等の視機能維持に関わる薬剤等が挙げられる。
【００１７】
本発明における軟膏様組成物は有効成分である薬物を基剤に研和、または溶融させて製造、調製することができる。軟膏様組成物の基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル、ロウ類、界面活性剤、高級アルコール、シリコン油、グリコール類、植物油、動物油、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選択される１種または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、着香剤等を含んでいてもよい。また、軟膏様組成物の具体的な製造例として、薬物の代わりに蛍光色素であるフルオレセインまたはフルオレセインナトリウムを０．８重量％含有する軟膏様組成物であって、ワセリン／流動パラフィン重量比が４／１である軟膏様組成物を後述の実施例に示す。ここで、薬物の代わりに蛍光色素を用いたのは、後眼部組織への移行性を簡便かつ高感度に評価するためである。
【００１８】
本発明のドラッグデリバリーシステムに使用する軟膏様組成物は眼表面へ投与すればよく、投与時において、特に専門的な技術を必要とせず、患者自身で眼表面へ投与することができる。
【００１９】
本発明の軟膏様組成物の投与回数は症状、年齢、基剤等によって適宜選択することができるが、適量を１日１〜数回（例えば、１〜６回）投与すればよい。
【発明の効果】
【００２０】
後述する試験の項で詳述するが、蛍光色素を０．８重量％含有し、ワセリン／流動パラフィン重量比が４／１である軟膏様組成物を眼表面へ投与することにより、投与眼と非投与眼の網脈絡膜中に存在する蛍光色素の濃度で明らかな差異が認められる。すなわち、本発明の軟膏様組成物を眼表面へ投与することにより、眼局所組織を介した後眼部組織への直接的な薬物の移行を向上させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下に、本発明の軟膏様組成物の調製、後眼部組織中の蛍光色素濃度測定試験ならびに製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２２】
１．試験１
蛍光色素を含有する軟膏様組成物および点眼液を用いて、眼局所組織を介した後眼部組織への移行性を調べた
１−１．製剤の調製
【実施例１】
【００２３】
白色ワセリン（３９．６ｇ）、および流動パラフィン（１０．０ｇ）を均一になるまで溶融攪拌させた。この溶融液中にフルオレセイン（ＬｏｇＰ＝３）(０．４ｇ）を徐々に加え、一様になるまで攪拌した後に徐々に冷却していき、０．８％（Ｗ／Ｗ）フルオレセイン含有製剤（軟膏様組成物）を得た。以下、この製剤を被験製剤１とする。
【比較例１】
【００２４】
フルオレセイン（１６ｍｇ）を乳鉢に秤量し、０．１％（Ｗ／Ｗ）ポリソルベート８０含有リン酸緩衝生理食塩水２ｍLを徐々に滴下して懸濁し、０．８％（Ｗ／Ｗ）フルオレセイン含有懸濁点眼液を得た。以下、この製剤を比較製剤１とする。
【００２５】
１−２．試験方法
実施例１で調製した被験製剤１をラットの片眼（右眼）の結膜嚢内へ塗布（フルオレセインの投与量：１眼あたり４０μｇ）してから３０分後に屠殺し、投与眼および非投与眼の両眼を摘出し、それぞれ網脈絡膜を回収した。回収した網脈絡膜は２眼分を１サンプルとしてこれにメタノール／水（１／１）混合液（２５０μｌ）を添加し、ホモジナイズ、遠心分離（１３０００ｒｐｍ、１０分）を行い、不溶物を除去してから、蛍光強度を測定し（Ｅｍ：４８５ｎｍ、Ｅｘ：５３０ｎｍ）、網脈絡膜中のフルオレセイン濃度を算出した。フルオレセイン濃度の算出は検量線を用いて行った。検量線は、フルオレセインを溶解したメタノール／水（１／１）混合液を標準溶液とし、これを正常眼の網脈絡膜に添加後、上記と同様の回収操作を行って作成した。
【００２６】
一方で、上述の操作でラットを屠殺する前に採血を行い、得られたサンプルを遠心分離（１３０００ｒｐｍ、１０分）し、不溶物を除去してから、蛍光強度を測定し（Ｅｍ：４８５ｎｍ、Ｅｘ：５３０ｎｍ）、血漿中のフルオレセイン濃度を算出した。検量線は、フルオレセインを溶解したメタノール／水（１／１）混合液を標準溶液とし、これを血漿に添加後、上記と同様の回収操作を行って作成した。
【００２７】
また、比較製剤１をラットの片眼（右眼）へ点眼し（フルオレセインの投与量：１眼あたり４０μｇ）、その後は上述した操作と同様の操作を行って、投与３０分後の網脈絡膜中および血漿中のフルオレセイン濃度を算出した。
【００２８】
１−３．試験結果および考察
図１に、被験製剤１および比較製剤１の投与３０分後の投与眼および非投与眼における網脈絡膜中のフルオレセイン濃度を示す（例数６眼、３例）。また、図２に、被験製剤１および比較製剤１の投与３０分後における血漿中のフルオレセイン濃度を示す（例数６眼、３例）。
【００２９】
図１から明らかなように、網脈絡膜中のフルオレセイン濃度において、被験製剤１の投与眼は非投与眼と比べて明らかに高い値を示したのに対し、比較製剤１の投与眼は非投与眼と比べてやや高い値を示した。また、図２から明らかなように、血漿中のフルオレセイン濃度において、被験製剤１は、比較製剤１と比べて明らかに低い値を示した。よって、本発明の軟膏様組成物を用いることにより、眼局所組織を介した網脈絡膜組織への蛍光色素の移行を促進できることが分かった。すなわち、本発明の軟膏様組成物を眼表面に投与することにより眼局所組織を介した後眼部組織への薬物の移行を促進できることが示唆された。
【００３０】
２．試験２
脂溶性の蛍光色素であるフルオレセインを含有する軟膏様組成物および水溶性の蛍光色素であるフルオレセインナトリウムを含有する軟膏様組成物を用いて、眼局所組織を介した後眼部組織への移行性を調べた
２−１．製剤の調製
【実施例２】
【００３１】
白色ワセリン（３９．６ｇ）、および流動パラフィン（１０．０ｇ）を均一になるまで溶融攪拌させた。この溶融液中に水溶性の蛍光色素としてフルオレセインナトリウム（ＬｏｇＰ＝−０．５）(０．４ｇ）を徐々に加え、一様になるまで攪拌した後に徐々に冷却していき、０．８％（Ｗ／Ｗ）フルオレセインナトリウム含有製剤（軟膏様組成物）を得た。以下、この製剤を被験製剤２とする。
【００３２】
２−２．試験方法
被験製剤１および２について「１−２．試験方法」と同様の操作を行い（フルオレセインまたはフルオレセインナトリウムの投与量：１眼あたり４０μｇ）、投与後０．５、１．５時間後の網脈絡膜中のフルオレセイン濃度を算出した。
【００３３】
２−３．試験結果
図３に、被験製剤１および２の投与一定時間（０．５、１．５時間）経過後の投与眼および非投与眼における網脈絡膜中のフルオレセイン濃度を示す（例数６眼、３例）。
【００３４】
２−４．考察
図３から明らかなように、脂溶性の蛍光色素を含有する軟膏様組成物である被験製剤１と水溶性の蛍光色素を含有する軟膏様組成物である被験製剤２は、網脈絡膜中のフルオレセイン濃度において、投与０．５時間後および１．５時間後においても投与眼と非投与眼で差異が認められた。よって、後眼部組織への移行性促進の程度に差はあるものの、本発明の軟膏様組成物は、該組成物に含有される薬物の脂溶性に関わらず後眼部組織への移行を促進できることが示唆された。
【００３５】
３．製剤例
処方例１  軟膏様組成物  （１００ｇ中）
トリアムシノロン                            ０．８ｇ
白色ワセリン                              ７９．２ｇ
流動パラフィン                                ２０ｇ
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、被験製剤１および比較製剤１の投与３０分後の投与眼および非投与眼における網脈絡膜中のフルオレセイン濃度を示すグラフである。
【図２】図２は、被験製剤１および比較製剤１の投与３０分後における血漿中のフルオレセイン濃度を示すグラフである。
【図３】図３は、被験製剤１および２の投与一定時間経過後の投与眼および非投与眼における網脈絡膜中のフルオレセイン濃度を示すグラフである。
【図１】
2007056012.tif 000002
【図２】
2007056012.tif 000003
【図３】
2007056012.tif 000004