(57)【要約】      （修正有）【課題】レトロウィルスプロテアーゼ阻害因子として、また特にＨＩＶプロテアーゼの阻害因子として有用な化合物及び該化合物によるレトロウイルス感染症の治療法の提供。【解決手段】下記式で表される化合物。2007326863.tif 000137例えばＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドが例示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007326863.tif 000128
式中、ｎおよびｔはそれぞれ０、１または２を表わし、
Ｒ１は、水素、１〜５炭素原子のアルキル、２〜５炭素原子のアルケニル、２〜５炭素原子のアルキニル、１〜３炭素原子のヒドロキシアルキル、１〜３アルキル炭素原子および１〜３アルコキシ炭素原子のアルコキシアルキル、１〜３アルキル炭素原子のシアノアルキル、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３基を表わし；
Ｒ２は１〜５炭素原子のアルキル、１〜３アルキル炭素原子のアルアルキル、１〜３アルキル炭素原子のアルキルチオアルキル、１〜３アルキル炭素原子のアリールチオアルキルあるいは１〜３アルキル炭素原子および３〜６環員炭素原子のシクロアルキルアルキルの基を表わし；
Ｒ３は１〜５炭素原子のアルキル基、５〜８環員のシクロアルキルあるいは３〜６環員のシクロアルキルメチル基の基を表わし；
Ｒ４はベンゾ縮合５〜６環員ヘテロアリール基あるいはベンゾ縮合５〜６環員ヘテロシクロ基、あるいは式：
【化２】
2007326863.tif 000129
式中、ＡおよびＢはそれぞれＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表わし；Ｒ６は重水素、１
〜５炭素原子のアルキル、フルオロまたはクロロ基を表わし；Ｒ７は水素、重水素、
メチル、フルオロまたはクロロ基を表わす、
を有する基；あるいは式：
【化３】
2007326863.tif 000130
式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｒ９は式：
【化４】
2007326863.tif 000131
［式中、ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｘは結合、ＯまたはＮＲ２１を表わし；
Ｒ２０は水素、１から５炭素原子のアルキル、２から５炭素原子のアルケニル、２か
ら５炭素原子のアルキニル、１から５アルキル炭素原子のアルアルキル、５から６環
員および１から５アルキル炭素原子のヘテロアルアルキル、５から６環員および１か
ら５アルキル炭素原子のヘテロシクロアルキル、２から５炭素原子のアミノアルキル
、２から５アルキル炭素原子のＮ−モノ置換またはＮ，Ｎ−二置換アミノアルキル（
前記置換基は１から３炭素原子のアルキル、１から３アルキル炭素原子のアルアルキ
ル基である）、１から５炭素原子のカルボキシアルキル、１から５アルキル炭素原子
のアルコキシカルボニルアルキル、１から５炭素原子のシアノアルキルあるいは２か
ら５炭素原子のヒドロキシアルキルを表わし；
Ｒ２１は水素基または１から３炭素原子のアルキル基を表わし；
あるいは−ＮＲ２０Ｒ２１の基は５から６環員ヘテロシクロ基を表わし；
Ｒ２２は１から３炭素原子のアルキル基あるいは１から３アルキル炭素原子のＲ２０
Ｒ２１Ｎ−アルキル基を表わす］
を有する残基を表わす、
を有する基を表わし；
Ｒ５は１から５炭素原子のアルキル基、２から５炭素原子のアルケニル基、２〜５炭素原子のアルキニル基あるいは１から５炭素原子のアリール置換アルキル基を表わす、
により表わされる化合物あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステル。
【請求項２】
請求項１記載の化合物において、式中、ｎは１を表わし；
ｔは１または２を表わし；
Ｒ１は水素基、１〜３炭素原子のアルキル基、２〜３炭素原子のアルケニル基、
２〜３炭素原子のアルキニル基の基あるいはシアノメチルを表わし；
Ｒ２は３〜５炭素原子のアルキル、アリールメチル、１〜３アルキル炭素原子のアルキルチオアルキル、アリールチオメチルあるいは５〜６環員炭素原子のシクロアルキルメチルの基を表わし；
Ｒ３は１〜５炭素原子のアルキル、３〜６環員のシクロアルキルメチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基を表わし；
Ｒ４は２−アミノ−ベンゾチアゾール−５−イル、２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルまたは１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基；あるいは式：
【化５】
2007326863.tif 000132
式中、各ＡとＢはＯを表わし；Ｒ６は重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルまたはフルオロ基を表わし；Ｒ７は水素、重水素、メチルまたはフルオロ基を表
わす、
を有する基；あるいは式：
【化６】
2007326863.tif 000133
式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｒ９は式：
【化７】
2007326863.tif 000134
［式中、ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｘは結合、ＯまたはＮＲ２１を表わし；
Ｒ２０は水素、１から５炭素原子のアルキル、１から３アルキル炭素原子のフェニル
アルキル、５から６環員で１から３アルキル炭素原子のヘテロシクロアルキル、また
は２から３アルキル炭素原子のＮ−モノ−置換またはＮ，Ｎ−二置換アミノアルキル
（前記置換基は１から３炭素原子のアルキル基である）を表わし；
Ｒ２１は水素またはメチル基を表わすか、あるいは式−ＮＲ２０Ｒ２１の基はピロリ
ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−ベンジルピペ
ラジニル、モルホリニルまたはチアモルホリニル基を表わし；
Ｒ２２は１から３炭素原子のアルキル基を表わす］
を有する残基を表わす、
を有する基を表わし；
Ｒ５は１〜５炭素原子のアルキル基、３〜４炭素原子のアルケニル基、３〜４炭素原子のアルキニル基または１〜４炭素原子のアリール置換アルキル基を表わす、上記化合物あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステル。
【請求項３】
請求項２記載の化合物において、式中、
Ｒ１は水素、メチル、エチルまたはシアノメチル基を表わし；
Ｒ２はイソブチル、ｎ−ブチル、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、フェニルチオメチル、（２−ナフチルチオ）メチル、ベンジル、４−メトキシフェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし；
Ｒ３はプロピル、イソアミル、イソブチル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし；
Ｒ４はベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジジュ−テロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルまたは１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基；または式：
【化８】
2007326863.tif 000135
式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｒ９は式：
【化９】
2007326863.tif 000136
［式中、ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｘは結合、ＯまたはＮＲ２１を表わし；
Ｒ２０は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、
２−（１−ピロリジニル）エチル、２−（１−ピペリジニル）エチル、２−（１−ピ
ペラジニル）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、２−（１−
モルホリニル）エチル、２−（１−チアモルホリニル）エチルまたは２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）エチル基を表わし；
Ｒ２１水素基を表わし；
Ｒ２２はメチル基を表わす］
を有する基を表わす、
を有する基を表わし；
Ｒ５は１〜５炭素原子のアルキル基または２〜４炭素原子のフェニル置換アルキル基を表わす、
上記化合物あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステル。
【請求項４】
Ｒ１はメチルまたはエチル基を表わし；
Ｒ２はベンジル、４−フルオロフェニルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし；
Ｒ４はベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジジュ−テロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルまたは２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾイミダゾール−５−イル基を表わし；
Ｒ５はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは２−フェニルエチル基を表わす、請求項３記載の化合物あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステル。
【請求項５】
請求項１記載の化合物において、
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド；または
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド、
である上記化合物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物および製薬上容認しうる担体からなる組成物。
【請求項７】
有効量の請求項１記載の化合物を投与することからなる、レトロウィルスプロテアーゼの阻害法。
【請求項８】
有効量の請求項６記載の組成物を投与することからなる、レトロウィルス感染症の治療法。
【請求項９】
有効量の請求項１記載の化合物を投与することからなる、レトロウィルスの複製の防止法。
【請求項１０】
有効量の請求項１記載の化合物を投与することからなる、レトロウィルスの複製のインビトロ防止法。
【請求項１１】
有効量の請求項６記載の組成物を投与することからなる、エイズの治療法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連する事例
本発明は、１９９５年３月１０日に提出された共同所有の同時出願特許願連続第０８／４０１，８３８号明細書の一部継続である。
【０００２】
発明の背景
本発明はレトロウイルスプロテアーゼ阻害因子に関し、更に詳しく言えば、レトロウイルスプロテアーゼ、例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ、を阻害するための化合物、組成物および方法に関するものである。特に本発明はレトロウイルスプロテアーゼを阻害するための、レトロウイルス感染症あるいはレトロウイルスの蔓延を予防的に阻止するための、そしてレトロウイルス感染症、例えばＨＩＶ感染症、を治療するためのスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミンスルホンアミドプロテアーゼ阻害剤化合物、組成物および方法に関する。本発明はまたこのような化合物の製造法ならびにかかる方法に役立つ中間体に関するものである。
【０００３】
レトロウイルス複製サイクルの間に、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌ遺伝子転写生成物がタン白質として翻訳される。これらタンパク質は、その後ウイルスでコード化されたプロテアーゼ（またはプロテイナーゼ）により処理されて、ウイルス酵素およびウイルスコアーの構造タンパク質を生ずる。最も普通の場合では、ｇａｇ前駆体タンパク質はコアータンパク質に形づくられ、ｐｏｌ前駆体タンパク質はウイルス酵素、例えば逆転写酵素とレトロウイルスプロテアーゼに形づくられる。レトロウイルスプロテアーゼによる前駆体タンパク質の正確なプロセシングが感染性ビリオンの組み立てに必要であることが示された。例えば、ＨＩＶのｐｏｌ遺伝子のプロテアーゼ領域におけるフレームシフト変異は、ｇａｇ前駆体タンパク質のプロセシングを妨げることが示された。また、ＨＩＶプロテアーゼ活性部位におけるアスパラギン酸残基の部位特異的変異誘発により、ｇａｇ前駆体タンパク質のプロセシングが妨げられることも示された。従って、レトロウイルスプロテアーゼの作用を抑制することにより、ウイルス複製を阻害しようとする試みがなされた。
【０００４】
レトロウイルスプロテアーゼの阻害は、典型的には遷移状態の擬態を含み、これによりレトロウイルスプロテアーゼがｇａタンパク質およびｇａｇ−ｐｏｌタンパク質と競合して酵素へ（一般的には可逆的に）結合する擬態化合物に曝露されることにより、構造タンパク質の特異的プロセシングおよびレトロウイルスプロテアーゼそれ自身の放出を阻害する。このようにしてレトロウイルス複製プロテアーゼが効果的に阻害されうる。
【０００５】
特にプロテアーゼの阻害に適する、例えばＨＩＶプロテアーゼの阻害に適する数群の化合物が提唱された。例えば、ＷＯ９２／０８７０１，ＷＯ９３／２３３６８，ＷＯ９３／２３３７９，ＷＯ９４／０４４９３，ＷＯ９４／１０１３６およびＷＯ９４／１４７９３（各々は全体として参考のためここに取り入れた）は、スルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミン、スルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチル尿素、スルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルスルホンアミドおよびスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド等配電子体含有レトロウイルスプロテアーゼ阻害因子を記載している。他のこのような化合物の例として、ヒドロキシエチルアミン等配電子体および還元アミド等配電子体が挙げられる。例えば、ＥＰ０  ３４６  ８４７；ＥＰ０  ３４２，５４１： Roberts等，「Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors 」, Science,  ２４８，３５８（１９９０）；およびErickson等，「Design Activity ，および２．８Å   Crystal Structure of a Ｃ２ Symmetric Inhibitor Complexed to ＨＩＶ−１  Protease」，Science ，２４９，５２７（１９９０）参照。例えば、ＵＳ５，１５７，０４１，ＷＯ９４／０４４９１，ＷＯ９４／０４４９２，ＷＯ９４／０５６３９および米国特許願連続第０８／２９４，４６８号明細書、１９９４年８月２３日提出（各々は全体として参考のためここに取り入れた）は、ヒドロキシエチルアミン、ヒドロキシエチル尿素またはヒドロキシエチルスルホンアミド等配電子体含有レトロウイルスプロテアーゼ阻害因子を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
幾つかの化合物群は、タンパク質分解酵素レニンの阻害剤として有用であることが分かっている。例えば、Ｕ．Ｓ．No. ４，５９９，１９８；Ｕ．Ｋ．２，１８４，７３０；Ｇ．Ｂ．２，２０９，７５２；ＥＰ０  ２６４  ７９５；Ｇ．Ｂ．２，２００，１１５およびＵ．Ｓ．ＳＩＲ  Ｈ７２５参照。これらのうち、Ｇ．Ｂ．２，２００，１１５、Ｇ．Ｂ．２，２０９，７５２、ＥＰ０  ２６４，７９５；Ｕ．Ｓ．ＳＩＲ  Ｈ７２５およびＵ．Ｓ．４，５９９，１９８は、尿素含有ヒドロキシエチルアミンレニン阻害因子を開示している。ＥＰ４６８  ６４１はレニン阻害剤および阻害剤製造用の中間体を開示している。それらにはスルホンアミド含有ヒドロキシエチルアミン化合物、例えば３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−シクロヘキシル−１−（フェニルスルホニル）アミノ−２（５）−ブタノールが包含される。Ｇ．Ｂ．２，２００，１１５はまたスルファモイル含有ヒドロキシエチルアミン  レニン阻害剤を開示し、ＥＰ０２６４  ７９５はある種のスルホンアミド含有ヒドロキシエチルアミン  レニン阻害剤を開示している。しかし、レニンおよびＨＩＶプロテアーゼは両者ともアスパルチル  プロテアーゼとして分類されるが、有効なレニン阻害剤である化合物は、一般に有効なＨＩＶプロテアーゼ阻害を示すとは限らないことが分かっている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の簡単な説明
本発明は、選ばれたレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤化合物、その類縁体および製薬上容認しうる塩、エステルおよびプロドラッグに関する。本発明化合物はスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミンスルホンアミド阻害剤化合物としての特徴をもつ。本発明化合物は、レトロウイルスのプロテアーゼ、例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ、を有利に阻害する。従って、本発明はレトロウイルスプロテアーゼを阻害するための医薬品組成物、方法およびレトロウイルス感染症、例えばＨＩＶ感染症、の治療あるいは予防の方法も包含する。本発明はかかる化合物の製造法ならびにかかる方法に役立つ中間体にも関するものである。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、式：
【化１】
2007326863.tif 000002
式中、ｎおよびｔはそれぞれ０、１または２を表わし、なるべくは、ｎは１を表わしそしてｔは１か２を表わすのがよく；
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３基を表わし；そしてなるべくはＲ１は水素、１〜５炭素原子のアルキル、２〜５炭素原子のアルケニル、２〜５炭素原子のアルキニル、１〜３炭素原子のヒドロキシアルキル、１〜３アルキルおよび１〜３アルコキシ炭素原子のアルコキシアルキル、１〜３アルキル炭素原子のシアノアルキル、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３基を表わすのがよく、一層好ましくは、Ｒ１は水素基、１〜３炭素原子のアルキル基、２〜３炭素原子のアルケニル基、２〜３炭素原子のアルキニル基、またはシアノメチル基を表わし、なお一層好ましくは、Ｒ１は水素、メチル、エチル、またはシアノメチル基を表わし、更に一層好ましくは、Ｒ１はメチルまたはエチル基を表わし、最も好ましくは、Ｒ１はメチル基を表わし；
Ｒ２は、アルキル、アルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表わし、なるべくはＲ２は１〜５炭素原子のアルキル、１〜３アルキル炭素原子のアルアルキル、１〜３アルキル炭素原子のアルキルチオアルキル、１〜３アルキル炭素原子のアリールチオアルキルまたは１〜３アルキル炭素原子および３〜６環員炭素原子のシクロアルキルアルキルを表わのがよく、一層好ましくは、Ｒ２は３〜５炭素原子のアルキル、アリールメチル、１〜３アルキル炭素原子のアルキルチオアルキル、アリールチオメチルまたは５〜６環員炭素原子のシクロアルキルメチルの基を表わし、なお一層好ましくは、Ｒ２はイソブチル、ｎ−ブチル、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、ベンジル、フェニルチオメチル、（２−ナフチルチオ）メチル、４−メトキシフェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし、なお一層好ましくは、Ｒ２はベンジル、４−フルオロフェニルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし、最も好ましくは、
Ｒ２は、ベンジルを表わし；
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表わし、なるべくは、Ｒ３は１〜５炭素原子のアルキル基、５〜８環員のシクロアルキルまたは３〜６環員のシクロアルキルメチル基を表わすのがよく、一層好ましくは、Ｒ３はプロピル、イソアミル、イソブチル、ブチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基を表わし、一層好ましくは、Ｒ３はイソブチルまたはシクロペンチルメチル基を表わし；
Ｒ４はヘテロアリールまたはヘテロシクロ基を表わし、なるべくは、Ｒ４はベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリールまたはベンゾ縮合５から６環員ヘテロシクロ基を表わすのがよく、あるいは
Ｒ４は式：
【化２】
2007326863.tif 000003
式中、ＡおよびＢはそれぞれＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表わし、なるべくはＡおよびＢは各々Ｏを表わすのがよく、
Ｒ６は重水素、アルキルまたはハロゲン基を表わし、なるべくは、Ｒ６は重水素、１〜５炭素原子のアルキル、フルオロまたはクロロ基を表わし、一層好ましくは、Ｒ６は重水素、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはフルオロ基を表わし、
Ｒ７は水素、重水素、アルキルまたはハロゲン基を表わし、なるべくは、Ｒ７は水素、重水素、１〜３炭素原子のアルキル、フルオロまたはクロロ基を表わし、一層好ましくは、Ｒ７は水素、重水素、メチルまたはフルオロ基を表わし、あるいはＲ６およびＲ７はそれぞれフルオロまたはクロロ基を表わし、なるべくは、Ｒ６およびＲ７は各々フルオロ基を表わす、
を有する基を表わし、あるいは
Ｒ４は式：
【化３】
2007326863.tif 000004
式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表わし、Ｒ９は式：
【化４】
2007326863.tif 000005
［式中、ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わし、Ｘは結合、ＯまたはＮＲ２１を表わし、Ｒ２０は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアルキル、Ｎ−モノ置換またはＮ，Ｎ−二置換アミノアルキル（前記置換基はアルキルまたはアルアルキル基である）、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキルまたはヒドロキシアルキル基を表わし、好ましくは、Ｒ２０は水素、１から５炭素原子のアルキル、２から５炭素原子のアルケニル、２から５炭素原子のアルキニル、１から５アルキル炭素原子のアルアルキル、５から６環員と１から５アルキル炭素原子のヘテロシクロアルキル、２から５炭素原子のアミノアルキル、Ｎ−モノ置換またはＮ，Ｎ−二置換２から５アルキル炭素原子のアミノアルキル（前記置換基は１から３炭素原子のアルキル、１から３アルキル炭素原子のアルアルキルの基である）、１から５炭素原子のカルボキシアルキル、１から５アルキル炭素原子のアルコキシカルボニルアルキル、１から５炭素原子のシアノアルキルまたは２から５炭素原子のヒドロキシアルキルを表わし、一層好ましくは、Ｒ２０は水素、１から５炭素原子のアルキル、１から３アルキル炭素原子のフェニルアルキル、５から６環員と１から３アルキル炭素原子のヘテロシクロアルキル、またはＮ−モノ置換あるいはＮ，Ｎ−二置換２から３炭素原子のアミノアルキル（前記置換基は１から３炭素原子のアルキル基である）を表わし、最も好ましくは、Ｒ２０は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、２−（１−ピロリジニル）エチル、２−（１−ピペリジニル）エチル、２−（１−ピペラジニル）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、２−（１−モルホリニル）エチル、２−（１−チアモルホリニル）エチルまたは２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基を表わし；
Ｒ２１は水素またはアルキル基を表わし、なるべくは、Ｒ２１は水素基または１から３炭素原子のアルキル基を表わすのがよく、一層好ましくは、Ｒ２１は水素またはメチル基を表わし、そして最も好ましくは、Ｒ２１は水素基を表わし；あるいは、式−ＮＲ２０Ｒ２１の基はヘテロシクロ基を表わし、なるべくは、式−ＮＲ２０Ｒ２１の基は５から６環員ヘテロシクロ基を表わすのがよく、一層好ましくは、式−ＮＲ２０Ｒ２１の基はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−ベンジルピペラジニル、モルホリニルまたはチアモルホリニル基を表わし；
Ｒ２２はアルキルまたはＲ２０Ｒ２１Ｎ−アルキル基を表わし、なるべくはＲ２２はアルキルまたはＲ２０Ｒ２１Ｎ−アルキル基（アルキルは１から３炭素原子である）を表わし、一層好ましくは、Ｒ２２は１から３炭素原子のアルキル基を表わす］
を有する基を表わす、
を有する基を表わし；
なるべくは、Ｒ４はベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、２−アミノ−ベンゾチアゾール−５−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール−５−イル、２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロベンゾピラン−６−イル、７−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロベンゾピラン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジジューテロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、５−ベンゾイミダゾリル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾイミダゾール−５−イル、６−キノリニル、７−キノリニル、６−イソキノリニルまたは７−イソキノリニル基を表わのがよく、一層好ましくは、Ｒ４はベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジジューテロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール−５−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルまたは２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾイミダゾール−５−イル基を表わし、最も好ましくは、Ｒ４はベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジジューテロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルまたは２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾイミダゾール−５−イル基を表わし；
Ｒ５はアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルアルキル基を表わし、なるべくは、Ｒ５は１〜５炭素原子のアルキル基、２〜５炭素原子のアルケニル基、２〜５炭素原子のアルキニル基または１〜５炭素原子のアリール置換アルキルを表わし、一層好ましくは、Ｒ５は１〜５炭素原子のアルキル基、３〜４炭素原子のアルケニル基、３〜４炭素原子のアルキニル基または１〜４炭素原子のアリール置換アルキルを表わし、なお一層好ましくは、Ｒ５は１〜５炭素原子のアルキル基または２〜４炭素原子のフェニル置換アルキルを表わし、最も好ましくは、Ｒ５はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは２−フェニルエチル基を表わす、
を有するレトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステルを提供するものである。
【０００９】
−ＣＨ（ＯＨ）−基の炭素原子の絶対的な立体化学は（Ｒ）がよく、−ＣＨ（Ｒ１）−および−ＣＨ（Ｒ２）−基の炭素原子の絶対的立体化学は（Ｓ）であるのがよい。
【００１０】
式Ｉの範囲内にある特に関心のもたれる一群の化合物は、式：
【化５】
2007326863.tif 000006
式中、ｔ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上で定義した通りである、
により包含される化合物あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステルである。
【００１１】
式II内の範囲内にある更に興味深い一群の化合物は、式：
【化６】
2007326863.tif 000007
式中、ｔ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上で定義した通りである、
により包含される化合物あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステルである。
【００１２】
式III の範囲内にある化合物の一層好ましい一群は、
ｔが２を表わし；
Ｒ１がメチルまたはエチル基を表わし；
Ｒ２がベンジル、４−フルオロフェニルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし；
Ｒ３はプロピル、イソアミル、イソブチル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし；
Ｒ４は２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、２，２−ジジューテロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルまたは１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基を表わし；
Ｒ５はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは２−フェニルエチル基を表わす化合物あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステルからなる。
【００１３】
興味ある化合物の例として下記のものが挙げられる：
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド；および
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド。
【００１４】
本明細書中で使用している用語「アルキル」は、単独であるいは組み合わせとして、なるべくは１から８炭素原子、更に好ましくは１から５炭素原子、最も好ましくは１〜３炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。このような基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロプル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチルなどが挙げられる。用語「ヒドロキシアルキル」は、単独あるいは組み合わせとして、少なくとも１個の水素基をヒドロキシル基で置き換えた、なるべくは１〜３個の水素基をヒドロキシル基により置き換えた、一層好ましくは１〜２個の水素基をヒドロキシル基により置き換えた、そして最も好ましくは１個の水素基をヒドロキシル基により置き換えた上記アルキル基を意味する。用語「アルケニル」は、単独あるいは組み合わせとして、１個以上の二重結合を有し、かつなるべくは２から８炭素原子、一層好ましくは２から５炭素原子、最も好ましくは２から３炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。適当なアルケニル基の例としてエテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどが挙げられる。「アルキニル」という用語は、単独または組み合わせとして、１個以上の三重結合を有し、かつなるべくは２から８炭素原子、一層好ましくは２から５炭素原子、最も好ましくは２から３炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、ブチニルなどが挙げられる。用語「アルコキシ」は、単独または組み合わせとして、アルキルエーテル基（このアルキルという用語は前に定義した通りである）を意味する。適当なアルキルエーテル基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。用語「シクロアルキル」は、単独または組み合わせとして、飽和または部分飽和単環式、二環式または三環式アルキル基を意味し、この場合各環状部分は、なるべくは３から８炭素原子環員を含むのがよく、一層好ましくは３から７炭素原子環員を、最も好ましくは５から６炭素原子環員を含み、そして任意にベンゾ縮合環系となることができ、後者はアリールの定義に関して本明細書中で定義されているように任意に置換されてよい。このようなシクロアルキル基の例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書中で用いた「二環式」および「三環式」とは、縮合環系、例えばナフチルおよびβ−カルボリニル、および置換環系、例えばビフェニル、フェニルピリジル、ナフチルおよびジフェニルピペラジニル、の両方を包含しようとするものである。用語「シクロアルキルアルキル」は、上に定義されたシクロアルキル基により置換された上記アルキル基を意味する。このようなシクロアルキルアルキル基の例として、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペン���ルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチルなどが挙げられる。用語「ベンゾ」は、単独または組み合わせとして、ベンゼンから誘導される２価の基Ｃ６Ｈ４＝を意味する。用語「アリール」は、単独または組み合わせとして、フェニルまたはナフチル基を意味し、そしてこの基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アルカノイルアミノ、アミド、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−アルキルアミジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、アルアルコキシカルボニルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルなどからから選ばれる一つ以上の置換基により任意に置換される。アリール基の例はフェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、３−メチル−４−メトキシフェニル、４−ＣＦ３−フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−アセトアミドフェニル、２−メチル−３−アセトアミドフェニル、２−メチル−３−アミノフェニル、３−メチル−４−アミノフェニル、２−アミノ−３−メチルフェニル、２，４−ジメチル−３−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−アミノ−１−ナフチル、２−メチル−３−アミノ−１−ナフチル、６−アミノ−２−ナフチル、４，６−ジメトキシ−２−ナフチル、ピペラジニルフェニルなどである。用語「アルアルキル」および「アルアルコキシ」は、単独または組み合わせとして、少なくとも１個の水素原子が上に定義されたアリール基により置き換えられた前記アルキルまたはアルコキシ基、例えばベンジル、ベンジルオキシ、２−フェニルエチル、ジベンジルメチル、ヒドロキシフェニルメチル、メチルフェニルメチル、ジフェニルメチル、ジフェニルメトキシ、４−メトキシフェニルメトキシなど、を意味する。用語「アルアルコキシカルボニル」は、単独または組み合わせとして、式アルアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、用語「アルアルキル」は上記の意味をもつ）を有する基を意味する。アルアルコキシカルボニル基の例はベンジルオキシカルボニルおよび４−メトキシフェニルメトキシカルボニルである。用語「アリールオキシ」は式アリール−Ｏ−（式中、用語アリールは上記の意味をもつ）を有する基である。用語「アルカノイル」は、単独または組み合わせとして、アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、その例としてアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリルなどが挙げられる。用語「シクロアルキルカルボニル」は式シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−（式中、用語「シクロアルキル」は上記の意味をもつ）を有するアシル基、例えばシクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル���２−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル、１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフトイルなど、を意味する。用語「アルアルカノイル」は、アリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基、例えばフェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、４−アミノヒドロシンナモイル、４−メトキシヒドロシンナモイルなどを意味する。用語「アロイル」はアリールカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、この「アリール」は上記の意味をもつ。このようなアロイル基の例として、置換および非置換ベンゾイルまたはナフトイル、例えばベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、４−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイルなどが挙げられる。用語「ヘテロシクロ」は、単独または組み合わせとして、少なくとも１個の、なるべくは１から４個の、更に好ましくは１から２個の窒素、酸素または硫黄原子環員を含み、各環になるべくは３から８環員を、更に好ましくは各環に３から７環員、最も好ましくは各環に５から６環員を有する飽和または部分不飽和単環式、二環式または三環式の複素環基を意味する。「ヘテロシクロ」はスルホン類、スルホキシド類、第三級窒素環員のＮ−オキシド、および炭素環縮合およびベンゾ縮合環系を包含しようとするものである。このようなヘテロシクロ基は、少なくとも１個の、なるべくは１から４個、更に好ましくは１から２個の炭素原子上を、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アリール、アルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルアルキル、アミジノ、Ｎ−アルキルアミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノなどにより、そして（または）第二級窒素原子（即ち、−ＮＨ−）上を、ヒドロキシ、アルキル、アルアルコキシカルボニル、アルカノイル、ヘテロアルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルにより、そして（または）第三級窒素原子（即ち、＝Ｎ−）上をオキシドにより任意に置換されることがある。「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の水素原子が上記定義によるヘテロシクロ基で置換された上記定義によるアルキル基、例えばピロリジニルメチル、を意味する。用語「ヘテロアリール」は、単独または組み合わせにおいて、上に定義された芳香族ヘテロシクロ基を意味し、そしてこのものはアリールおよびヘテロシクロの定義に関して上で定義したように任意に置換される。このようなヘテロシクロ基およびヘテロアリール基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−４−イル、１−ベンジルオキシカルボニルイミダゾール−４−イルなど）、ピラゾリル、ピリジル、（例えば、２−（１−ピペリジニル）ピリジルおよび２−（４−ベンジルピペ���ジン−１−イル−１−ピリジニルなど）、ピラジニル、ピリミジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニルおよぴそのスルホキシドとスルホン誘導体、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル（例えば、２−インドリルなど）、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、１−オキシド−２−キノリニルなど）、イソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルなど）、テトラヒドロキノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリルなど）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリニルなど）、キノキサリニル、β−カルボリニル、２−ベンゾフランカルボニル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、メチレンジオキシフェン−４−イル、メチレンジオキシフェン−５−イル、エチレンジオキシフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、チオフェニルなどである。用語「ヘテロアルアルキル」は、単独または組み合わせとして、少なくとも１個の水素原子を上記定義によるヘテロアリール基により置換した上記定義によるアルキル基、例えばベンゾフリルメチル、３−フリルプロピル、キノリニルメチル、２−チエニルエチル、ピリジルメチル、２−ピロリルプロピル、１−イミダゾリルエチルなどを意味する。用語「シクロアルキルアルコキシカルボニル」は、式シクロアルキルアルキル−Ｏ−ＣＯＯＨ（式中、シクロアルキルアルキルは上記の意味をもつ）を有するシクロアルキルアルコキシカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。用語「アリールオキシアルカノイル」は、式アリール−Ｏ−アルカノイル（式中、アリールおよびアルカノイルは上記の意味を有する）を有するアシル基を意味する。用語「ヘテロシクロアルコキシカルボニル」は、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−ＣＯＯＨ（式中、ヘテロシクロアルキルは上の定義に同じである）から誘導されるアシル基を意味する。用語「ヘテロシクロアルカノイル」はヘテロシクロアルキルカルボン酸（ヘテロシクロは上記の意味をもつ）から誘導されるアシル基である。用語「ヘテロシクロアルコキシカルボニル」は、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−ＣＯＯＨ（式中、ヘテロシクロは上記の意味をもつ）から誘
導されるアシル基を意味する。用語「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、ヘテロアリール−Ｏ−ＣＯＯＨ（式中、ヘテロアリールは上記の意味をもつ）により表わされるカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。用語「アミノカルボニル」は、単独または組み合わせとして、アミノ置換カルボニル（カルバモイル）基を意味し、この場合アミノ基はアルキル、アリール、アルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基などから選ばれる置換基を含む第一級、第二級または第三級アミノ基でよい。用語「アミノアルカノイル」は、アミノ置換アルキルカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、この場合アミノ基はアルキル、アリール、アルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基などから選ばれる置換基を含む第一級、第二級または第三級アミノ基でよい。用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。用語「ハロアルキル」は１個以上の水素をハロゲンで置換した上記定義による意味をもつアルキル基を意味する。このようなハロアルキル基の例としてクロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチルなどが挙げられる。用語「脱離基」（ＬまたはＷ）は、求核試薬、例えばアミン、チオールまたはアルコール求核試薬により容易に置換される基を指す。このような脱離基はこの分野で公知である。このような脱離基の例としてＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレートなどが挙げられるが、それらに限定されない。特に適当な脱離基は適宜本明細書中に示される。
【００１５】
式Ｉの化合物の製造手順を下に述べる。この一般手順は明示された立体化学を有する化合物、例えばヒドロキシル基周りの絶対的立体化学が（Ｒ）と表示された化合物、の製造に関するものとして示してある。しかし、このような手順は反対の立体配置の化合物、例えばヒドロキシル基周りの立体化学が（Ｓ）である化合物に対しても一般に適用できる。更にまた、（Ｒ）立体化学を有する化合物は（Ｓ）立体化学を有する化合物の製造にも利用できる。例えば、（Ｒ）立体化学を有する化合物は公知の方法を用いて（Ｓ）立体化学に反転できる。
【００１６】
式Ｉの化合物の製造法
式Ｉにより表わされる本発明化合物は、スキームＩおよびスキームIIに概略示された下記の一般手順を用いることにより製造できる。
【化７】
2007326863.tif 000008
ａ）脱保護；Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ．
【化８】
2007326863.tif 000009
ａ）保護；      ｂ）選択的脱保護；
ｃ）ＡｃＳ（ＣＨ２)ｎＣＨ（Ｒ１)ＣＯ２Ｈ  カップリング；
ｄ）加水分解、Ｒ５Ｌ置換、酸化；
ｅ）脱保護、Ｒ４ＳＯ２Ｘ  カップリング（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）．
【００１７】
式：
【化９】
2007326863.tif 000010
式中、Ｐはアミノ保護基を表わし、Ｒ２は前記定義の通りである、
を有するアミノ酸のＮ−保護クロロケトン誘導体を、適当な還元剤を用いて対応するアルコールへ還元する。適当なアミノ保護基はこの分野で周知であり、カルボベンゾキシ、ｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。特に適当なアミノ保護基はカルボベンゾキシである。特に好適なＮ−保護クロロケトンはＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトンである。特に適当な還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。還元反応は−１０℃から約２５℃の温度において、なるべくは約０℃で、適当な溶媒系、例えばテトラヒドロフラン、などの中で行なわれる。Ｎ−保護クロロケトンは、例えば Bachem, Inc.,トランス，カリホルニアから市販されている。他方、クロロケトンは S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., ３１５，１０３７（１９７３）に記述された手順により調製でき、その後この分野でよく知られた手順を用いてＮ−保護する。
【００１８】
下記のようにハロアルコールを直接利用することができるが、なるべくは室温で適当な溶媒系中適当な塩基と反応させて式：
【化１０】
2007326863.tif 000011
式中、ＰおよびＲ２は上で定義した通りである、
を有するＮ−保護アミノエポキシドをつくるのがよい。アミノエポキシドの調製に適した溶媒系の例としてエタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどをこれらの混合物を含めて挙げられる。還元されたクロロケトンからエポキシドをつくるために適した塩基には水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ＤＢＵなどがある。特に適した塩基は水酸化カリウムである。
【００１９】
別法として、保護されたアミノエポキシドは、共同所有、出願中のＰＣＴ特許願連続No. ＰＣＴ／ＵＳ９３／０４８０４（ＷＯ９３／２３３８８）およびＰＣＴ／ＵＳ９４／１２２０１およびＵＳ特許願 Attorney DocketNo.Ｃ−２８６０に記載のようにして調製できる。これら特許願はキラル  エポキシド、キラルシアノヒドリン、キラルアミンおよびレトロウイルス  プロテアーゼ阻害因子の製造に役立つ他のキラル中間体の製造法を開示しており、ＤＬ−、Ｄ−またはＬ−アミノ酸から出発し、適当な溶媒中で適当なアミノ保護基と反応させてアミノを保護したアミノ酸エステルをつくる。これら特許願の各々は全体として参考のため本明細書中に取り入れている。例示のため、下記の式を有する保護Ｌ−アミノ酸を用いて本発明阻害因子を調製することにする：
【化１１】
2007326863.tif 000012
式中、Ｐ３はカルボキシル保護基、例えばメチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチルなどを表わし、Ｒ２は上で定義した通りであり、Ｐ１およびＰ２およびＰ′はそれぞれアミン保護基、例えばアルアルキル、置換アルアルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アルアルコキシカルボニルおよびシリルから選ばれるが、これらに限定されない。アルアルキルの例としてベンジル、オルト−メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリルが挙げられるがこれに限定されない。これら基はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキレン、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノおよびアシル、あるいはそれらの塩、例えばホスホニウムおよびアンモニウム塩で任意に置換することができる。アリール基の例としてフェニル、ナフタレニル、インダニル、アントラセニル、ズレニル、９−（９−フェニルフルオレニル）およびフェナントレニル、Ｃ６〜Ｃ１０のシクロアルキルを含むシクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキル基が挙げられる。適当なアシル基にはカルボベンゾキシ、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどがある。Ｐ１およびＰ２はそれぞれアルアルキルおよび置換アルアルキルから選ぶのがよい。更に好ましくは、Ｐ１およびＰ２の各々がベンジルである。
【００２０】
更にまた、Ｐ１および（または）Ｐ２および（または）Ｐ′保護基は、それらが付く窒素と共に複素環、例えば１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどを形成でき、これら複素環基は隣接アリールおよびシクロアルキル環を更に含むことができる。更にこれら複素環基はモノ−、二または三置換されることがある（例えば、ニトロフタルイミジル）。用語シリルは、１個以上のアルキル、アリールおよびアルアルキル基により任意に置換されたケイ素原子を指す。
【００２１】
適当なシリル保護基にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルが含まれるがこれらに限定されない。モノ−またはビス−ジシリルアミンを得るためのアミン官能基のシリル化は、アミノアルコール、アミノ酸、アミノ酸エステルおよびアミノ酸アミドの誘導体を提供できる。アミノ酸、アミノ酸エステルおよびアミノ酸アミドの場合、そのカルボニル基の還元は、必要なモノ−またはビス−シリルアミノアルコールを与える。アミノアルコールのシリル化はＮ，Ｎ，Ｏ−トリ−シリル誘導体に導くことができる。シリルエーテル基からのシリル基の除去は、例えば金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬での処理により、個々の反応工程としてあるいはアミノアルデヒド試薬の調製中にその場で容易に成し遂げられる。適当なシリル化剤は、例えばトリメチルシリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド、フェニルジメチルシリルクロリド、ジフェニルメチルシリルクロリド、あるいはイミダゾールまたはＤＭＦとの併合生成物である。アミンのシリル化とシリル保護基の除去の方法は当業者のよく知るところである。これらアミン誘導体を対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルから調製する方法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコールの化学を含めて、有機化学の当業者にとって公知である。
【００２２】
次に、アミノ保護Ｌ−アミノ酸エステルを対応するアルコールに還元する。例えば、アミノ基を保護したＬ−アミノ酸エステルを、トルエンのような適当な溶媒中−７８℃でジイソブチルアルミニウム水素化物で還元することができる。特に好適な還元剤の例として水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、ボラン／ＴＨＦ複合体が挙げられる。最も好ましい還元剤はトルエン中水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤｉＢＡＬ−Ｈ）である。次に、得られたアルコールを、例えばSwern 酸化により、式：
【化１２】
2007326863.tif 000013
式中、Ｐ１、Ｐ２およびＲ２は上で定義した通りである、
を有する対応アルデヒドに変換する。従って、前記アルコールのジクロロメタン溶液を、ジクロロメタン中塩化オキサリルおよびジクロロメタン中ＤＭＳＯの冷却した（−７５から−６８℃）溶液へ加え、３５分かきまぜる。
【００２３】
受け入れることのできる酸化試薬の例として、例えば三酸化硫黄−ピリジン複合体とＤＭＳＯ、塩化オキサリルとＤＭＳＯ、塩化アセチルまたは無水酢酸とＤＭＳＯ、トリフルオロアセチル塩化物または無水物とＤＭＳＯ、メタンスルホニルクロリドとＤＭＳＯまたはテトラヒドロチアフェン−Ｓ−オキシド、トルエンスルホニルブロミドとＤＭＳＯ、トリフルオロメタンスルホニル無水物（トリフリック  アンヒドリド）とＤＭＳＯ、五塩化リンとＤＭＳＯ、ジメチルホスホリルクロリドとＤＭＳＯおよびクロロギ酸イソブチルとＤＭＳＯが挙げられる。Reetz 等［Angew Chem. ，９９，p.１１８６（１９８７）］，Angew. Chem. Int. Ed. Engl.，２６，p.１１４１，（１９８７）により報告された酸化条件は、塩化オキサリルとＤＭＳＯを−７８℃で使用するものである。
【００２４】
本発明記載の特に適当な酸化法は三酸化硫黄ピリジン複合体、トリエチルアミンおよびＤＭＳＯを室温で用いるものである。この系は求めるキラルな保護アミノアルデヒドを優れた収量で与え、そしてこのアルデヒドは精製を必要とせずに使用できる。即ち、中間体数キログラムをクロマトグラフィーにより精製する必要がなくなり、大規模な操作が危険なく行なわれる。室温での反応も低温反応器を使用する必要性を取り除き、それによって本プロセスが商業的生産に一層適したものになる。
【００２５】
本反応は、窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気あるいは通常の空気または乾燥空気中大気圧下で、あるいは封じた反応器中陽圧下で実施できる。特に好ましいのは窒素雰囲気である。他のアミン塩基には、例えばトリ−ブチルアミン、トリ−イソプロピルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、アザビシクロノナン、ジイソプロピルエチルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、またはこれら塩基の混合物が包含される。トリエチルアミンが特に適当な塩基である。溶媒として純粋なＤＭＳＯに代るものとして、ＤＭＳＯと非プロトン性あるいはハロゲン化溶媒、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、二塩化エチレンなどとの混合物が挙げられる。双極性、非プロトン性補助溶媒の例として、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトアミド、テトラメチル尿素およびその環状類縁体、Ｎ−メチルピロリドン、スルホランなどが挙げられる。アルデヒド前駆物質としてＮ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニノールの外に、前記フェニルアラニノール誘導体を用いて対応するＮ−モノ置換［Ｐ１かＰ２のいずれか＝Ｈ］あるいはＮ，Ｎ−二置換アルデヒドを得ることができる。
【００２６】
更にまた、相当するベンジル（または他の適当な保護基）窒素保護されたフェニルアラニン、置換フェニルアラニンまたはフェニルアラニン誘導体のシクロアルキル類縁体のアミドまたはエステル誘導体の水素化物還元を行なってアルデヒドを得ることができる。ハイドライド転移はアルデヒド縮合を避ける条件下でのもう一つのアルデヒド合成法である、Oppenauer 酸化参照。
【００２７】
本発明方法に係るアルデヒドはまた保護されたフェニルアラニンおよびフェニルアラニン類縁体あるいはそれらのアミドまたはエステル誘導体を、例えばエタノール中ＨＣｌと共にナトリウムアマルガムあるいはアンモニア中ナトリウムまたはカリウムまたはカルシウムで還元する方法にっても調製できる。反応温度は約−２０℃から約４５℃、なるべくは約５℃から約２５℃である。窒素保護をしたアルデヒドを得る更に二つの方法には、触媒量の２，２，６，６−テトラメチル−１−ピリジルオキシ遊離基の存在下漂白剤による対応するアルコールの酸化がある。第二の方法においては、アルコールからアルデヒドへの酸化をＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの存在下、触媒量のテトラプロピルアンモニウムペルルテネートにより成し遂げる。
【００２８】
別法として、上記の保護されたフェニルアラニンまたはフェニルアラニン誘導体の酸塩化物誘導体を、水素および触媒、例えば炭酸バリウムまたは硫酸バリウム上Ｐｄ、を用いて、また更に触媒緩和剤、例えば硫黄またはチオール（Rosenmund 還元）、を用いて、あるいは用いずに還元することができる。
【００２９】
Swern 酸化から得られたアルデヒドを、次にハロメチルリチウム試薬と反応させる。この試薬は、アルキルリチウムまたはアリールリチウム化合物を式Ｘ１ＣＨ２Ｘ２（式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれＩ、ＢｒまたはＣｌを表わす）により表わされるジハロメタンと反応させることによりその場で発生させる。例えば、アルデヒドおよびクロロヨードメタンのＴＨＦ中の溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶液を加える。得られる生成物は式：
【化１３】
2007326863.tif 000014
を有する対応アミノ保護エポキシドのジアステレオマーの混合物である。このジアステレオマーは、例えばクロマトグラフイーにより分離できるが、別法として、いったん後の工程で反応させた後、そのジアステレオマー生成物を分けることもできる。Ｒ２に結合した炭素のところに（Ｓ）立体化学を有する化合物をつくるため、Ｌ−アミノ酸の代わりにＤ−アミノ酸を利用できる。
【００３０】
クロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムのキラルなアミノアルデヒドへの付加は極めてジアステレオ選択的である。なるべくは、クロロメチルリチウムあるいはブロモメチルリチウムを、ジハロメタンとｎ−ブチルリチウムの反応からその場で発生させることが好ましい。容認できるメチレン化用ハロメタンの例として、クロロヨードメタン、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、ジヨードメタン、ブロモフルオロメタンなどが挙げられる。例えば、ホルムアルデヒドへの臭化水素の付加生成物のスルホネートエステルもメチレン化剤である。テトラヒドロフランは特に適当な溶媒であるが、他の溶媒、例えばトルエン、ジメトキシエタン、二塩化エチレン、塩化メチレン、を純溶媒として、あるいは混合物として使用できる。双極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドンは溶媒としてあるいは溶媒混合物の一部として有用である。反応は窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下で行なうことができる。ｎ−ブチルリチウムの代りに、他の有機金属試薬、例えばメチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウムなどを使用することができる。反応は約−８０℃から０℃の温度で実施できるが、なるべくは約−８０℃から−２０℃がよい。最も好ましい反応温度は−４０℃から−１５℃である。試薬類は一度に加えることができるが、条件によっては多数回の添加の方が好ましい。特に適当な反応圧は大気圧であるが、例えば高湿度環境のようにある条件下では陽圧が貴重となる。
【００３１】
本発明に係るエポキシドへの別の変換法には、他の帯電メチレン化前駆物質種を代りに使用し、続いてこれらを塩基で処理して同様な陰イオンをつくる方法がある。これら化学種の例としてトリメチルスルホニウムトシレートあるいはトリフレート、テトラメチルアンモニウムハライド、メチルジフェニルスルホニウムハライド（このハライドは塩化物、臭化物またはヨウ化物である）が挙げられる。
【００３２】
本発明に係るアルデヒドからそれらのエポキシド誘導体への変換も多段階で実施できる。例えば、ブチルまたはアリールリチウム試薬から調製されたチオアニソールの陰イオンを保護されたアミノアルデヒドに添加し、この結果生じた、保護されたアミノスルフィドアルコールを公知の酸化剤、例えば過酸化水素、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、ブリーチまたは過ヨウ素酸ナトリウムで酸化してスルホキシドを得る方法がある。このスルホキシドを有機または無機塩基の存在下で、例えばヨウ化または臭化メチル、メチルトシレート、メチルメシレート、メチルトリフレート、臭化エチル、臭化イソプロピル、塩化ベンジルなどを用いてアルキル化する。別法として、保護したアミノスルフィドアルコールを、例えば上記アルキル化剤でアルキル化してスルホニウム塩を得、これを後にｔｅｒｔ−アミンまたは鉱塩基で主題のエポキシドに変える。
【００３３】
最も好ましい条件を用いてジアステレオ選択的につくられた望むエポキシドの量の比は少なくとも約８５：１５の比（Ｓ：Ｒ）をもつ。この生成物はクロマトグラフイーにより精製してジアステレオマー的にまた鏡像体的に純粋な生成物を得ることができるが、精製せずに直接レトロウイルスプロテアーゼ阻害因子の製造に使用することが便利である。上記の方法は光学異性体の混合物に対してもまた分割された化合物に対しても適用可能である。もし特定の光学異性体を希望するならば、出発原料、例えばＬ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニルアラニノール、Ｄ−フェニルアラニノール、Ｄ−ヘキサヒドロフェニルアラニノールなど、の選択により異性体を選ぶことができ、あるいは中間段階か最終段階で分割を行なうことができる。キラルな補助物質、例えば１または２当量のショウノウスルホン酸、クエン酸、ショウノウ酸、２−メトキシフェニル酢酸などを使用して本発明化合物の塩、エステルまたはアミドをつくることができる。これら化合物または誘導体は当業者にとってよく知られたキラルまたはアキラルいずれかのカラムを用いてクロマトグラフィーによる分離あるいは結晶化を行なうことができる。
【００３４】
次にこのアミノエポキシドを、適当な溶媒系中で、等量の、あるいはなるべくは過剰の式Ｒ３ＮＨ２（式中、Ｒ３は水素または前に定義した通りである）を有する望みのアミンと反応させる。この反応は広い温度範囲、例えば約１０℃から約１００℃、にわたり行なうことができるが、なるべくは、しかしこれは必ずしも必要ではないが、溶媒が還流し始める温度で行なうのがよい。適当な溶媒系の例として、プロトン性、非プロトン性および双極性非プロトン性有機溶媒、例えばその溶媒がアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなど、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなど、およびトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびこれらの混合物が挙げられる。特に適当な溶媒はイソプロパノールである。得られた生成物は３−（Ｎ−保護アミノ）−３−（Ｒ２)−１−（ＮＨＲ３)−プロパン−２−オール誘導体（以後はアミノアルコールと称する）であり、式：
【化１４】
2007326863.tif 000015
式中、Ｐ、Ｐ１、Ｐ２、Ｒ２およびＲ３は前記の通りである、
により表わすことができる。別法として、アミノエポキシドの代りにハロアルコールを用いることもできる。
【００３５】
上で定義したアミノアルコールを、次に適当な溶媒中で、なるべくは酸捕捉剤の存在下で、スルホニルクロリドＲ４ＳＯ２Ｃｌ、スルホニルブロミドＲ４ＳＯ２Ｂｒまたは対応するスルホニルアンヒドリドと反応させる。反応を行なうことができる適当な溶媒には塩化メチレン、テトラヒドロフランなどがある。適当な酸捕捉剤の例としてトリエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。得られたスルホンアミド誘導体は、用いたエポキシドにより、式：
【化１５】
2007326863.tif 000016
式中、Ｐ、Ｐ１、Ｐ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上に定義された通りである、により表わすことができる。これら中間体は本発明阻害剤化合物の製造に役立つ。
【００３６】
別法として、エポキシド開環から生じた保護アミノアルコールは、新しく導入されたアミノ基を保護基Ｐ′で更に保護することができる。この保護基Ｐ′はアミノ保護基ＰまたはＰ１およびＰ２の除去に伴なっては除去されない、即ち、Ｐ′は選択的に除去可能である。当業者はＰ′、Ｐ、Ｐ１およびＰ２の適当な組み合わせをを選ぶことができる。例えば、適当な組み合わせはＰ＝ＣｂｚおよびＰ＝Ｂｏｃ；Ｐ′＝ＣｂｚおよびＰ＝Ｂｏｃ；Ｐ１＝Ｃｂｚ、Ｐ２＝ベンジルおよびＰ′＝Ｂｏｃ；およびＰ１＝Ｐ２＝ベンジルおよびＰ′＝Ｂｏｃである。この結果得られた式：
【化１６】
2007326863.tif 000017
により表わされる化合物について合成の残りを通して操作を行ない式：
【化１７】
2007326863.tif 000018
式中、ｎ、ｔ、Ｐ′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記で定義した通りである、
を有する化合物を得る。上記合成の残りは、必要に応じ、望む残基または基を一度に一つずつ加えるか、あるいは予備的に形成された分子において、一段階で１個より多くの残基あるいは基の添加により実施できる。前者の方法は順次合成法であり、後者は集中的合成法である。この段階で合成的転換も可能である。次に保護基Ｐ′を選択的に除去し、得られたアミンを、なるべくは酸捕捉剤存在下で、スルホニルクロリドＲ４ＳＯ２Ｃｌ、スルホニルブロミドＲ４ＳＯ２Ｂｒまたは対応するスルホニルアンヒドリドと反応させて本発明に係る化合物：
【化１８】
2007326863.tif 000019
式中、ｎ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上で定義した通りである、
を形成させる。この選択的脱保護とスルホンアミドへの変換は、必要に応じ合成の終りのところで、または適当な中間段階で達成できる。一例をスキームIIで概説する。
【００３７】
式Ｒ４ＳＯ２Ｘのスルホニルハロゲン化物は、適当なアリール、ヘテロアリールおよびベンゾ縮合ヘテロシクロ Grignard 試薬またはリチウム試薬を塩化スルフリルまたは二酸化硫黄と反応させ、続いてハロゲン、なるべくは塩素で酸化することにより調製できる。アリール、ヘテロアリールおよびベンゾ縮合ヘテロシクロ Grignard 試薬またはリチウム試薬は、それらの対応するハロゲン化物（例えば、クロロまたはブロモ）化合物から調製でき、後者は市販されているか、あるいはこの分野で知られた方法を用いて市販出発原料から容易につくられる。またチオール類は、注意深く制御された条件下に水の存在下塩素を用いてスルホニルクロリドに酸化できる。更にまた、スルホン酸類、例えばアリールスルホン酸、はＰＣｌ５、ＳＯＣｌ２、ＣｌＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃｌなどと言った試薬を用いてスルホニルハロゲン化物に、また適当な脱水試薬を用いて無水物に変換できる。かわってスルホン酸はこの分野で公知の手順を用いて調製できる。スルホン酸の幾つかは市販されている。スルホニルハロゲン化物の代りに、スルフィニルハロゲン化物（Ｒ４ＳＯＸ）やスルフェニルハロゲン化物（Ｒ４ＳＸ）を利用して−ＳＯ２−部分がそれぞれ−ＳＯ−または−Ｓ−部分に置き換えられた化合物をつくることができる。アリールスルホン酸、ベンゾ縮合ヘテロシクロスルホン酸またはヘテロアリールスルホン酸は、この分野でよく知られた方法により、例えば硫酸、ＳＯ３、ＳＯ３複合体、例えばＤＭＦ（ＳＯ３）、ピリジン（ＳＯ３）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＳＯ３）などとの反応により、芳香環のスルホン化によって調製できる。なるべくは、アリールスルホニルハロゲン化物は芳香族化合物からＤＭＦ（ＳＯ３）およびＳＯＣｌ２またはＣｌＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃｌとの反応によりつくるのがよい。これら反応は段階的あるいは単ポット反応のいずれかで実行できる。
【００３８】
アリールスルホン酸、ベンゾ縮合ヘテロシクロスルホン酸、ヘテロアリールスルホン酸、アリールメルカプタン、ベンゾ縮合ヘテロシクロメルカプタン、ヘテロアリールメルカプタン、ハロゲン化アリール、ベンゾ縮合ヘテロシクロハロゲン化物、ヘテロアリールハロゲン化物などは市販されているか、またはこの分野で公知の標準法を用いることにより、市販原料から容易に調製できる。例えば、
式：
【化１９】
2007326863.tif 000020
式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は上で定義した通りである、
により表わされる幾つかのスルホン酸（Ｒ４ＳＯ３Ｈ）は、１，２−ベンゼンジチオール、２−メルカプタンフェノール、１，２−ベンゼンジオール、２−アミノベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、２−アミノベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾールなどから製造される。これら原料は市販されている。
【００３９】
Carter, ＵＳ特許４，５９５，４０７； Ehrenfreund等，ＵＳ特許４，６３４，４６５；Yoder 等， J. Heterocycl. Chem. ４：１６６−１６７（１９６７）；Cole等， Aust. J. Chem.３３：６７５−６８０（１９８０）； Cabiddu等，Synthesis,７９７−７９８（１９７６）；Ncube 等， Tet. Letters２３４５−２３４８（１９７８）； Ncube等， Tet. Letters ２５５−２５６（１９７７); Ansink &Cerfontain, Rec. Trav.Chim. Pays-Bas  １０８：３９５−４０３（１９８９）；および Kajihara &  Tsuchiya,  ＥＰ６３８５６４Ａ１。
これら参考文献の各々は全体として参考のためここに取り入れてある。例えば、１，２−ベンゼンジチオール、２−メルカプタンフェノールまたは１，２−ベンゼンジオールは、塩基、例えば水酸化物の存在下にＲ６Ｒ７Ｃ（Ｌ′）２（式中、Ｌ′は下に定義した通りであり、なるべくはＢｒかＩがよい）と反応させ、または酸、例えばトルエンスルホン酸、またはＰ２Ｏ５の存在下にＲ６Ｒ７Ｃ＝Ｏと反応させて、式：
【化２０】
2007326863.tif 000021
を有する置換ベンゾ縮合複素環化合物をつくることができ、次に後者をスルホニル化して上記スルホン酸とする。例えば、ＣＦ２Ｂｒ２またはＣＤ２Ｂｒ２を塩基存在下に１，２−ベンゼンジチオール、２−メルカプタンフェノールまたは１，２−ベンゼンジオールと反応させることにより、それぞれ化合物：
【化２１】
2007326863.tif 000022
式中、ＡおよびＢはＯまたはＳであり、Ｄは重水素原子である、
をつくることができる。また、Ａおよび（または）ＢがＳを表わすとき、下記の方法を用いて硫黄を酸化しスルホンまたはスルホキシド誘導体にすることもできる。
【００４０】
スルホンアミド誘導体の調製後、アミノ保護基ＰまたはＰ１およびＰ２アミノ保護基を、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去する。これら方法はこの分野で公知であり、酸加水分解、水素化分解などが挙げられる。特に適当な方法は、アルコール、酢酸などまたはその混合物と言った適当な溶媒系中炭素上パラジウムを利用する水素化分解により、保護基を除去する、例えばカルボベンゾキシ基を除去する、ものである。保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である場合には、適当な溶媒系中で、例えばジオキサンまたは塩化メチレン中で、無機酸または有機酸、例えばＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸、を用いてこれを除去できる。この結果得られる生成物はアミン塩誘導体である。
【００４１】
塩の中和後、次にアミンを式：
【化２２】
2007326863.tif 000023
式中、ｎ、ｔおよびＲ５は上で定義した通りであり、Ｌは脱離基、例えばハロゲン化物、無水物、活性エステルなどである、
に相当するスルホン／スルホキシドアルカノイル化合物またはその光学異性体（例えば、基−ＣＨ（Ｒ１）−がＲまたはＳである場合）に結合させる。別法として、スルホン／スルホキシドアルカノイル化合物またはその光学異性体を保護されたアミン：
【化２３】
2007326863.tif 000024
にカップリングさせ、続いて脱保護およびＲ４ＳＯ２Ｘ（式中、ＸはＣｌまたはＢｒであり、Ｐ′、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で定義した通りである）へのカップリングを行なうこともできる。
【００４２】
このようなスルホン／スルホキシドアルカノイル化合物（ｎは１）は、式Ｒ５ＳＨのメルカプタンを、Michael 付加により、式：
【化２４】
2007326863.tif 000025
を有する置換メタクリレートと反応させることにより調製できる。このような置換メタクリレートは市販されているか、あるいはこの分野でよく知られた標準的方法を用いて、市販出発原料から容易につくられる。Michael 付加は適当な溶媒中でまた適当な塩基の存在下で行なわれ、式：
【化２５】
2007326863.tif 000026
式中、Ｐ３、Ｒ１およびＲ５は上で定義した通りである、
により表わされる対応したチオール誘導体を生ずる。Michael 付加を行なうことのできる適当な溶媒の例として、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ブタノールなど、ならびにエーテル類、例えばＴＨＦ、およびアセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど、ならびにこれらの混合物が挙げられる。適当な塩基として第Ｉ族金属のアルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムブトキシドなど、ならびに第Ｉ族金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、がこれらの混合物を含めて挙げられる。このチオール誘導体を適当な溶媒中で適当な酸化剤を用いて酸化することにより、チオール誘導体を対応する式：
【化２６】
2007326863.tif 000027
のスルホンまたはスルホキシドに変換する。適当な酸化剤として、例えば過酸化水素、メタ−過ホウ酸ナトリウム、オキソン（ペルオキシモノ硫酸カリウム）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸、過ヨウ素酸などを、これらの混合物を含めて挙げることができる。適当な溶媒として、酢酸（メタ−過ホウ酸ナトリウムに対して）、および、他の過酸に対して、エーテル類、例えばＴＨＦおよびジオキサン、およびアセトニトリル、ＤＭＦなどを、これらの混合物を含めて挙げることができる。
【００４３】
次にこのスルホン／スルホキシドを適当な塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムなど（これらの混合物を含む）を用いて、適当な溶媒、例えばＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、塩基メチレンなど（これらの混合物を含む）、の中で式：
【化２７】
2007326863.tif 000028
の対応する遊離酸へ変換する。次にこの遊離酸を、スルホン／スルホキシドアルカノイル化合物：
【化２８】
2007326863.tif 000029
式中、ｎ、ｔおよびＲ５は上で定義した通りであり、Ｌは脱離基、例えばハロゲン化物、無水物、活性エステル、などである、
へ変換することができる。別法として、この遊離酸をこの分野でよく知られた方法を用いて、例えばジアステレオマーの塩またはエステルをつくり、結晶化またはクロマトグラフィーにかけることにより、その光学異性体（例えば、基−ＣＨ（Ｒ１）−がＲかＳである場合）に分割し、次にスルホン／スルホキシドアルカノイル化合物に変換できる。
【００４４】
別法として、チオエーテルまたは対応する保護されたチオール、それぞれ式：
【化２９】
2007326863.tif 000030
式中、ｎ、Ｌ、Ｒ１およびＲ５は上で定義した通りである、
をアミン：
【化３０】
2007326863.tif 000031
の一つへカップリングさせ、続いて本発明プロテアーゼ阻害因子に変換できる。Ｐ４は硫黄保護基、例えばアセチル、ベンゾイルなどである。アセチルおよびベンゾイル基は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエンまたはテトラヒドロフラン中、無機塩基またはアミン、なるべくはアンモニアで処理することにより除去できる。特に適当な溶媒はメタノールである。
【００４５】
例えば、市販の酸：
【化３１】
2007326863.tif 000032
をアミン：
【化３２】
2007326863.tif 000033
の一つへカップリングさせ、硫黄基を、例えば適当な塩基、例えば水酸化物、またはアミン、例えばアンモニア、による加水分解で脱アセチルし、次に得られるチオールをＲ５Ｌ′剤（式中、Ｒ５とＬ′は上で定義した通りである）と反応させることにより下記構造：
【化３３】
2007326863.tif 000034
の一つを有する化合物あるいはその特定のジアステレオ異性体を得ることができる。次に、前記のような適当な酸化剤を用いて硫黄を対応するスルホンまたはスルホキシドに酸化することにより求める中間体を得、続いて更に反応を行なってスルホンアミド阻害剤をつくるか、あるいは直接スルホンアミド阻害剤とする。別法として、酸あるいはＰ３保護酸を脱アセチルし、Ｒ５Ｌ′剤と反応させ、脱保護し、上記のような適当な酸化剤を使用して対応するスルホンまたはスルホキシドに酸化することにより式：
【化３４】
2007326863.tif 000035
式中、ｔおよびＲ５は上で定義した通りである、
を有する化合物を得ることができる。次にこのスルホン／スルホキシドカルボン酸を上記アミン中間体にカップリングさせ、続いて更に反応を進めてスルホンアミド阻害剤をつくるか、あるいはスルホンアミドアミン化合物へカップリングさせて直接スルホンアミド阻害剤をつくることができる。Ｒ５Ｌ′剤のＬ′基は脱離基、例えばハライド（塩化物、臭化物、ヨウ化物）、メシレート、トシレートまたはトリフレートである。メルカプタンとＲ５Ｌ′との反応は適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢｕ）など、の存在下、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン中で行なう。特に適当な塩基はＤＢＵであり、特に適当な溶媒はトルエンである。Ｒ５がメチル基である場合、Ｒ５Ｌ′は塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、あるいは硫酸ジメチルでよく、なるべくはヨウ化メチルである。
【００４６】
別法として、式：
【化３５】
2007326863.tif 000036
式中、Ｌ′は前に定義された脱離基を表わし、Ｐ３は上で定義した通りであり、Ｒ１０は二重結合を還元したときＲ１の基を生成する基である、
を有する置換メタクリレートをＲ５ＳＭと反応させ、続いて前記のように酸化するか、あるいは適当なスルホン化剤、例えば式Ｒ５ＳＯ２Ｍ（式中、Ｒ５は上で定義した通りであり、Ｍは酸の塩をつくるのに適合した金属、例えばナトリウムを表わす）により表わされるスルフィン酸、と反応させることにより式：
【化３６】
2007326863.tif 000037
式中、Ｐ３、Ｒ５およびＲ１０は上で定義した通りである、
により表わされる対応するスルホンをつくる。次にこのスルホンを脱保護して対応するカルボン酸を生成させる。例えば、Ｐ３が第三級ブチル基であるときには、酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸、で処理することにより除去できる。特に適当な方法はジオキサン中４Ｎ塩酸を使用することである。
【００４７】
得られたカルボン酸を次に不斉水素化触媒、例えばルテニウム−ＢＩＮＡＰ錯体、を用いて不斉水素化することにより式：
【化３７】
2007326863.tif 000038
式中、Ｒ１およびＲ５は上で定義した通りである、
の一つにより表わされる、より多く望まれる異性体に実質的に富む還元生成物をつくる。より活性の大きい異性体がＲ−立体化学をもつ場合には、Ｒｕ（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）不斉水素化触媒を利用できる。反対に、より活性の大きい異性体がＳ−立体化学をもつ場合には、Ｒｕ（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）触媒を利用できる。両方の異性体が活性である場合、あるいは二つのジアステレオマーの混合物を得たい場合には、炭素上白金またはパラジウムのような水素化触媒を利用して上記化合物を還元することができる。還元された化合物を次に前記のようにしてアミンにカップリングする。
【００４８】
前述した化学反応は本発明化合物の製造に最も広く適用できるという点から一般的に開示されている。場合によっては、ここに開示された範囲内に包含される各化合物に対して、反応を記載通りに適用できないかもしれない。そのようなことが起る化合物は当業者により容易に認識されるであろう。すべてのこのような場合には、当業者にとって公知の通常の修飾を施すことにより、例えば妨害となる基の適当な保護により、他の通常の試薬に変えることにより、反応条件の日常的な修飾により、等々を行なうことにより反応を順調に実行できるようにするか、あるいは本明細書中に開示された他の反応を、さもなければ従来の反応を、対応する本発明化合物の製造に適用できるであろう。すべての製造法において、全出発原料は公知であるか、または公知の出発原料から容易につくられる。
【００４９】
それ以上工夫を凝らさなくても、前記の説明を用いれば、当業者は本発明を最大限に利用することができる。従って、下記の特に適当な特定的な具体例は単なる例示と解釈すべきであって、如何なる場合でも本開示の残部の制限ではない。
【００５０】
すべての試薬は精製せずに受け取ったままで用いた。すべてのプロトンおよび炭素ＮＭＲスペクトルは Varian ＶＸＲ−３００またはＶＸＲ−４００核磁気共鳴分光計のいずれかで得た。
【００５１】
下記の例は、本発明阻害因子化合物ならびに本発明阻害因子化合物の製造に役立つ中間体の製造法を説明するものである。
【実施例１】
【００５２】
【化３８】
2007326863.tif 000039
２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノールの製造
【００５３】
方法１：Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−Ｌ−フェニルアラニンフェニルメチルエステルのＤＩＢＡＬ還元からの２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノール
【００５４】
工程１：
水（５００ml）中のＬ−フェニルアラニン（５０．０ｇ，０．３０２モル）、水酸化ナトリウム（２４．２ｇ，０．６０５モル）および炭酸カリウム（８３．６ｇ，０．６０５モル）の溶液を、９７℃に加熱した。ベンジルブロマイド（１０８．５ml，０．６０５モル）を次いでゆっくり添加した（添加時間：〜２５分間）。この混合物を９７℃で窒素雰囲気下に３０分間撹拌した。この溶液を室温まで冷却させ、次いでトルエン（２×２５０ml）により抽出した。集めた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで油状物に濃縮した。この生成物の同定は下記のとおりにして確認した。分析用ＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）は、Ｒｆ値＝０．３２に所望のトリベンジル化化合物、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−Ｌ−フェニルアラニンフェニルメチルエステルである主要成分を示した。この化合物はカラムクロマトグラフイ（シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することができる。通常、この生成物は、さらに精製することなく後続の工程で直接使用するのに充分の純度を有する。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは公開刊行物と一致した１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ，３．００および３．１４（ＡＢＸ−系、２Ｈ，ＪＡＢ＝１４．１Ｈｚ，ＪＡＸ＝７．３ＨｚおよびＪＢＸ＝５．９Ｈｚ），３．５４および３．９２（ＡＢ−系、４Ｈ，ＪＡＢ＝１３．９Ｈｚ），３．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．１１および５．２３（ＡＢ−系、２Ｈ，ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ），および７．１８（ｍ，２０Ｈ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ４３４（Ｍ−１）。
【００５５】
工程２：
前反応からのベンジル化フェニルアラニンフェニルメチルエステル（０．３０２モル）を、トルエン（７５０ml）中に溶解し、次いで−５５℃に冷却させた。トルエン中のＤＩＢＡＬの１．５Ｍ溶液（４４３．９ml，０．６６６モル）を、温度が−５５〜−５０℃に維持されるような速度で添加した（添加時間：〜１時間）。この混合物を窒素雰囲気下に２０分間撹拌し、次いでメタノール（３７ml）をゆっくり添加することによって−５５℃で冷却させた。この冷たい溶液を次いで、冷たい（５℃）１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（１．８リットル）中に注ぎ入れた。沈殿した固形物（約１３８ｇ）を濾別し、次いでトルエンで洗浄した。この固形生成物をトルエン（４００ml）と水（１００ml）との混合物中に懸濁した。この混合物を５℃に冷却させ、次いで２．５Ｎ  ＮａＯＨ（１８６ml）で処理し、次いで室温で撹拌して、固形物を溶解させた。このトルエン層を水性層から分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで７５mlの容積まで濃縮した（８９ｇ）。この残留物に酢酸エチル（２５ml）およびヘキサン（２５ml）を添加すると、所望のアルコール生成物が結晶化し始めた。３０分後に、追加のヘキサン５０mlを添加して、結晶化をさらに促進させた。２回目の収穫物（５．６ｇ）が母液の再濾過により単離された。２回の収穫物を集め、酢酸エチル（２０ml）およびヘキサン（３０ml）から再結晶させ、βＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノール４０ｇを得た、Ｌ−フェニルアラニンからの収率４０％。濃縮した母液の再結晶から追加の生成物７ｇ（７％）が得られた。生成物のＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２３（１０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ，２．４４（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４８および３．９２（ＡＢ−系、４Ｈ，ＪＡＢ＝１３．３Ｈｚ），３．５２（ｍ，１Ｈ）および７．２３（ｍ，１５Ｈ）；［α］Ｄ２５＋４２．４（ｃ  １．４５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＤＳＣ：７７．６７℃；分析値：Ｃ２３Ｈ２５ＯＮに対する計算値：Ｃ，８３．３４；Ｈ，７．６０；Ｎ，４．２３。実測値：Ｃ，８３．４３；Ｈ，７．５９；Ｎ，４．２２。キラル固定相上でのＨＰＬＣ：Cyclobond Ｉ  ＳＰカラム（２５０×４．６mmＩ．Ｄ．），移動相：メタノール／トリエチルアンモニウムアセテート緩衝液pH４．２（５８：４２，ｖ／ｖ），流速：０．５ml／分、２３０nmおよび０℃の温度において検出機で検出。保有時間：１１．２５分、所望の生成物エナンチオマーの保有時間：１２．５分。
【００５６】
方法２：Ｌ−フェニルアラニノールのＮ，Ｎ−ジベンジル化からのβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノールの製造
Ｌ−フェニルアラニノール（１７６．６ｇ，１．１６８モル）を、水７１０ml中の炭酸カリウム（４８４．６ｇ，３．５０６モル）の撹拌溶液に添加した。この混合物を窒素雰囲気下に６５℃に加熱した。３Ａエタノール（３０５ml）中のベンジルブロマイド（４００ｇ，２．３３９モル）の溶液を、温度が６０〜６８℃に維持される速度で添加した。この２相溶液を６５℃で５５分間撹拌し、次いで激しく撹拌しながら１０℃に冷却させた。この油状生成物は小型の粒子に固化した。この生成物を水道水２．０リットルにより稀釈し、次いで５分間撹拌し、無機副生成物を溶解した。この生成物を減圧濾過により単離し、pHが７になるまで水で洗浄した。得られた粗製生成物を一夜にわたり空気乾燥させ、半乾燥した固形物（４０７ｇ）を得た。この固形物を酢酸エチル／ヘプタン（容積により１：１０）１．１リットルから再結晶させた。この生成物を濾過により単離し（−８℃において）、冷（−１０℃）酢酸エチル／ヘプタン（容積により１：１０）１．６リットルで洗浄し、次いで空気乾燥させ、βＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノール３３９ｇ（収率８８％）を得た、融点＝７１．５〜７３．０℃。必要に応じて、追加の生成物を母液から得ることができる。その他の分析学的特徴は、方法１に記載のとおりにして製造された化合物と同一であった。
【実施例２】
【００５７】
【化３９】
2007326863.tif 000040
２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルテヒドの製造
【００５８】
方法１：
２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパノール（２００ｇ，０．６０４モル）を、トリエチルアミン（３００ml，２．１５モル）中に溶解した。この混合物を１２℃に冷却し、次いでＤＭＳＯ（１．６リットル）中の三酸化硫黄／ピリジン錯体（３８０ｇ，２．３９モル）の溶液を、温度が８〜１７℃に維持される速度で添加した（添加時間：〜１．０時間）。この溶液を窒素雰囲気下に室温で１．５時間撹拌した。この時点で、反応はＴＬＣ分析（３３％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）により完了していた。この反応混合物を氷水で冷却させ、次いで冷水（１０〜１５℃）１．６リットルで４５分間かけて冷却させた。精製した溶液を酢酸エチル（２．０リットル）により抽出し、５％クエン酸（２．０リットル）およびブライン（２．２リットル）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（２８０ｇ）上で乾燥させ、次いで濾過した。３５〜４０℃で回転蒸発器において溶媒を除去し、次いで減圧乾燥させ、２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルテヒド１９８．８ｇを淡黄色油状物として得た（９９．９％）。得られた粗製生成物は、精製することなく後続の工程で直接使用するのに充分に純粋であった。この化合物の分析データは公開刊行物と一致した。
［α］Ｄ２５＝−９２．９゜（ｃ  １．８７，ＣＨ２Ｃｌ２）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ，２．９４および３．１５（ＡＢＸ−系、２Ｈ，ＪＡＢ＝１３．９Ｈｚ，ＪＡＸ＝７．３ＨｚおよびＪＢＸ＝６．２Ｈｚ），３．５６（ｔ，１Ｈ，７．１Ｈｚ），３．６９および３．８２（ＡＢ−系、４Ｈ，ＪＡＢ＝１３．７Ｈｚ），７．２５（ｍ，１５Ｈ）および９．７２（ｓ，１Ｈ）。
Ｃ２３Ｈ２４ＮＯに対して計算したＨＲＭＳ：３３０．４５０，実測値：３３０．１８３６；分析値：Ｃ２３Ｈ２３ＯＮに対する計算値：Ｃ，８３．８６；Ｈ，７．０４；Ｎ，４．２５。実測値：Ｃ，８３．６４；Ｈ，７．４２；Ｎ，４．１９。キラル固定相上でのＨＰＬＣ：（Ｓ，Ｓ）  Pirkle−Whelk −Ｏ  １カラム（２５０×４．６mmＩ．Ｄ．），移動相：ヘキサン／イソプロパノール（９９．５：０．５，ｖ／ｖ），流速：１．５ml／分、２１０nmにおいてＵＶ検出機で検出。所望のＳ−異性体の保有時間：８．７５分、Ｒ−エナンチオマーの保有時間：１０．６２分。
【００５９】
方法２：
ジクロロメタン（２４０ml）中のオキザリルクロライド（８．４ml，０．０９６モル）の溶液を−７４℃に冷却した。ジクロロメタン（５０ml）中のＤＭＳＯ（１２．０ml，０．１５５モル）の溶液を次いで、温度が−７４℃に維持される速度でゆっくり添加した（添加時間：〜１．２５時間）。この混合物を５分間撹拌し、次いでジクロロメタン１００ml中のβＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパノール（０．０７４モル）の溶液を添加した（添加時間：〜２０分間、温度：−７５℃〜−６８℃）。この溶液を窒素雰囲気下に−７８℃で３５分間撹拌した。トリエチルアミン（４１．２ml，０．２９５モル）を１０分かけて添加した。この時点で、アンモニウム塩が沈殿した（−７８℃〜−６８℃）。この冷たい混合物を３０分間撹拌し、次いで水（２２５ml）を添加した。このジクロロメタン層を水性層から分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。この残留物を酢酸エチルおよびヘキサンで稀釈し、次いで濾過して、アンモニウム塩をさらに分離した。この濾液を濃縮し、αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを得た。このアルデヒドは精製することなく後続の工程に移した。
【００６０】
方法３：
βＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノール１．０ｇ（３．０ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン０．５３１ｇ（４．５３ミリモル）、分子篩（４Ａ）２．２７ｇおよびアセトニトリル９．１mlの混合物に、テトラプロピルアンモニウムペルルテネート（ＴＰＡＰ）５３mg（０．１５ミリモル）を添加した。この混合物を室温で４０分間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。この残留物を酢酸エチル１５ml中に懸濁し、シリカゲルパッドに通して濾過した。この濾液を減圧濃縮し、約５０％のαＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを含有する生成物を淡黄色油状物として得た。
【００６１】
方法４：
トルエン９．０ml中のβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノール１．０ｇ（３．０２ミリモル）の溶液に、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラディカル（ＴＥＭＰＯ）４．６９mg（０．０３ミリモル）、臭化ナトリウム０．３２ｇ（３．１１ミリモル）、酢酸エチル９．０mlおよび水１．５mlを添加した。この混合物を０℃に冷却させ、次いで重炭酸ナトリウム０．７３５ｇ（８．７５ミリモル）および水８．５３mlを含有する５％家庭用晒粉２．８７mlの水性溶液を２５分かけてゆっくり添加した。この混合物を０℃で６０分間撹拌した。晒粉をさらに２回添加し（各回１．４４ml）、次いで１０分間撹拌した。この２相混合物を分離させた。この水性相を酢酸エチル２０mlにより２回抽出した。集めた有機層をヨウ化カリウム２５mgおよび水（４．０ml）を含有する溶液４．０ml、１０％水性チオ硫酸ナトリウム溶液２０ml、次いでブライン溶液で洗浄した。この有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮し、少量の所望のアルデヒド生成物、αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを含有する粗製油状物１．３４ｇを得た。
【００６２】
方法５：
３当量の三酸化硫黄／ピリジン錯体を使用する以外は、本例の方法１に記載の方法と同一の方法に従い、αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを匹敵しうる収率で単離した。
【実施例３】
【００６３】
【化４０】
2007326863.tif 000041
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンの製造
【００６４】
方法１：
テトラヒドロフラン（１．８リットル）中のαＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒド（１９１．７ｇ，０．５８モル）およびクロロヨウドメタン（５６．４ml，０．７７モル）の溶液を、ステンレス鋼反応器内で窒素雰囲気下に−３０〜−３５℃に冷却した（−７０℃のようなさらに低温でも良好に動作するが、温度が温かいほど、大規模操作が容易に達成できる）。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ，３６５ml，０．５８モル）を次いで、温度が−２５℃以下に維持される速度で添加した。添加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。反応剤の追加添加を次のように行った：（１）追加のクロロヨウドメタン（１７ml）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（１１０ml）を＜−２５℃で添加した。添加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。この操作をもう一度反復した。（２）追加のクロロヨウドメタン（８．５ml，０．１１モル）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（５５ml，０．０８８モル）を＜−２５℃で添加した。添加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。この操作を５回反復した。（３）追加のクロロヨウドメタン（８．５ml，０．１１モル）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（３７ml，０．０５９モル）を＜−２５℃で添加した。添加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。この操作をもう１度反復した。外部からの冷却を止め、この混合物を４〜１６時間かけて室温まで温めた。この時点で、ＴＬＣ（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）は反応の完了を示した。この反応混合物を１０℃に冷却させ、次いで温度を２３℃以下に維持しながら、１６％塩化アンモニウム溶液１４５２ｇ（この溶液は水１２２０ml中に塩化アンモニウム２３２ｇを溶解させることによって調製する）により冷却させた。この混合物を１０分間撹拌し、有機層と水性層とに分離した。この水性層を酢酸エチル（２×５００ml）により抽出した。酢酸エチル層をテトラヒドロフラン層と一緒に集めた。この集めた溶液を硫酸マグネシウム（２２０ｇ）上で乾燥させ、濾過し、次いで６５℃において回転蒸発器上で濃縮した。この褐色油状残留物を７０℃で減圧（０．８バール）において１時間乾燥させ、粗製生成物２２２．８ｇを得た。（この粗製生成物の重量は＞１００％であった。この生成物はシリカゲル上で比較的不安定であることから、粗製生成物は通常、精製することなく次の工程で直接使用する）。この粗製混合物のジアステレオマー比をプロトンＮＭＲにより測定した：（２Ｓ）／（２Ｒ）：８６：１４。この混合物で、少量エポキシドジアステレオマーおよび主要エポキシドジアステレオマーの特徴をｔｌｃ分析（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により測定した、それぞれＲｆ＝０．２９および０．３２。各ジアステレオマーの分析試料をシリカゲルクロマトグラフイ（３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによって得た。この特徴を下記に示す：
Ｎ，Ｎ−αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミン  １Ｈ  ＮＭＲ（４００MHz ，ＣＤＣｌ３）δ，２．４９および２．５１（ＡＢ−系、１Ｈ，ＪＡＢ＝２．８２），２．７６および２．７７（ＡＢ−系、１Ｈ，ＪＡＢ＝４．０３），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９９および３．０３（ＡＢ−系、１Ｈ，ＪＡＢ＝１０．１Ｈｚ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．７３および３．８４（ＡＢ−系、４Ｈ，ＪＡＢ＝１４．００），７．２１（ｍ，１５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００MHz ，ＣＤＣｌ３）δ，１３９．５５，１２９．４５，１２８．４２，１２８．１４，１２８．０９，１２６．８４，１２５．９７，６０．３２，５４．２３，５２．１３，４５．９９，３３．７６；Ｃ２４Ｈ２６ＮＯ（Ｍ＋１）に対して計算したＨＲＭＳ：３４４．４７７，実測値：３４４．２００３。
Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｒ−オキシランメタンアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz ，ＣＤＣｌ３）δ，２．２０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ＡＢ−系、４Ｈ），７．２５（ｍ，１５Ｈ）；キラル固定相上でのＨＰＬＣ： Pirkle −Whelk −Ｏ  １  カラム（２５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．），移動相：ヘキサン／イソプロパノール（９９．５：０．５，ｖ／ｖ），流速：１．５ml／分、２１０nmにおいてＵＶ検出機で検出。（８）の保有時間：９．３８分、（４）の保有時間：１３．７５分。
【００６５】
方法２：
粗製アルデヒド０．０７４モルおよびクロロヨウドメタン（７．０ml，０．０９６モル）のテトラヒドロフラン（２８５ml）中の溶液を、窒素雰囲気下に−７８℃に冷却させた。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（２５ml，０．０４０モル）を次いで、温度が−７５℃に維持される速度で添加した（添加時間：〜１５分）。１回目の添加の後に、追加のクロロヨウドメタン（１．６ml，０．０２２モル）を再度添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（２３ml，０．０３７モル）を−７５℃の温度を維持しながら再度添加した。この混合物を１５分間撹拌した。各反応剤、クロロヨウドメタン（０．７０ml，０．０１０モル）およびｎ−ブチルリチウム（５ml，０．００８モル）を−７５℃で４５分かけてさらに４回添加した。冷却浴を取り除き、この溶液を２２℃まで１．５時間かけて温めた。この混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液３００ml中に注ぎ入れた。このテトラヒドロフラン層を分離した。水性相を酢酸エチルにより抽出した（１×３００ml）。集めた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、褐色油状物（２７．４ｇ）を得た。この生成物は精製することなく後続の工程で使用することができた。所望のジアステレオマーは、引続く工程で再結晶により精製することができる。この生成物はまた、クロマトグラフイにより精製することもできる。
【００６６】
方法３：
テトラヒドロフラン（１．８リットル）中のαＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒド（１７８．８４ｇ，０．５４モル）およびブロモクロロメタン（４６ml，０．７１モル）の溶液を、ステンレス鋼反応器内で窒素雰囲気下に−３０〜−３５℃に冷却した（−７０℃のようなさらに低温でも良好に動作するが、温度が温かいほど、大規模操作が容易に達成できる）。ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍ，３４０ml，０．５４モル）を次いで、温度が−２５℃以下に維持される速度で添加した。添加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。反応剤の追加添加を次のように行った：（１）追加のブロモクロロメタン（１４ml）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（１０２ml）を＜−２５℃で添加した。添加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。この操作をもう一度反復した。（２）追加のブロモクロロメタン（７ml，０．１１モル）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（５１ml，０．０８２モル）を＜−２５℃で添加した。添加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。この操作を５回反復した。（３）追加のブロモクロロメタン（７ml，０．１１モル）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（５１ml，０．０８２モル）を＜−２５℃で添加した。添加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。この操作をもう１度反復した。外部からの冷却を止め、この混合物を４〜１６時間かけて室温まで温めた。この時点で、ＴＬＣ（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）は反応の完了を示した。この反応混合物を１０℃に冷却させ、次いで温度を２３℃以下に維持しながら、１６％塩化アンモニウム溶液１４５２ｇ（この溶液は水１２２０ml中に塩化アンモニウム２３２ｇを溶解させることによって調製する）により冷却させた。この混合物を１０分間撹拌し、有機層と水性層とを分離した。この水性層を酢酸エチル（２×５００ml）により抽出した。この酢酸エチル層をテトラヒドロフラン層と一緒に集めた。集めた溶液を硫酸マグネシウム（２２０ｇ）上で乾燥させ、濾過し、次いで６５℃において回転蒸発器上で濃縮した。この褐色油状残留物を７０℃で減圧（０．８バール）において１時間乾燥させ、粗製物質２２２．８ｇを得た。
【００６７】
方法４：
反応温度が−２０℃であった以外は本例の方法３に記載の方法と同一の方法に従った。生成するＮ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンは方法３の生成物に比較して純度が低いジアステレオマー混合物であった。
【００６８】
方法５：
反応温度が−７０〜−７８℃であった以外は本例の方法３に記載の方法と同一の方法に従った。生成するＮ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンはジアステレオマー混合物であった。この生成物は精製することなく後続の工程に直接使用した。
【００６９】
方法６：
ブロモクロロメタンおよびｎ−ブチルリチウムの連続添加を−３０〜３５℃で使用した以外は本例の方法３に記載の方法と同一の方法に従った。本例の方法３に記載の反応および仕上げ処理の後に、Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンが匹敵する収率および純度で単離された。
【００７０】
方法７：
クロロヨウドメタンの代わりにジブロモメタンを使用した以外は本例の方法２に記載の方法と同一の方法に従った。本例の方法２に記載の反応および仕上げ処理の後に、所望のＮ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンが単離された。
【実施例４】
【００７１】
【化４１】
2007326863.tif 000042
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミンの製造
【００７２】
イソプロパノール（２．７リットル）（または酢酸エチル）中の粗製Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（３８８．５ｇ，１．１３モル）の溶液に、イソブチルアミン（１．７kg，２３．１モル）を２分間かけて添加した。温度は２５℃から３０℃に上昇した。この溶液を８２℃に加熱し、次いでこの温度で１．５時間撹拌した。この温かい溶液を６５℃で減圧下に濃縮した。この褐色油状残留物を３−リットル  フラスコに移し、減圧（０．８mmHg）で１６時間乾燥させ、３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール４５０ｇを粗製油状物として得た。
【００７３】
少量の粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフイ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することによって所望の主要ジアステレオマー生成物の分析試料を得た。ＴＬＣ分析：シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン；Ｒｆ＝０．２８；ＨＰＬＣ分析：ウルトラスフェアーＯＤＳカラム、２５％トリエチルアミノ−／ホスフェート緩衝剤pH３−アセトニトリル、流速：１ml／分、ＵＶ検出機；保有時間：７．４９分；Ｃ２８Ｈ２７Ｎ２Ｏ（Ｍ＋１）に対して計算したＨＲＭＳ：４１７．６１６，実測値：４１７．２８８７。少量ジアステレオマー生成物、３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｓ−オールの分析試料をまた、粗製生成物の少量の試料をシリカゲルクロマトグラフイ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することによって得た。
【実施例５】
【００７４】
【化４２】
2007326863.tif 000043
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・シュウ酸塩の製造
【００７５】
粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール（３９．６８ｇ、これは約２５．４４ｇ（６１．０１ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｒ）異性体および約４．４９ｇ（１０．７８ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｓ）異性体を含有する）の酢酸エチル（９０ml）中の溶液を、メタノール（７６ml）中のシュウ酸（８．０８ｇ，８９．７２ミリモル）の溶液に１５分かけて添加した。この混合物を室温で約２時間撹拌した。固形物を濾別し、酢酸エチルにより抽出し（２×２０ml）、次いで減圧で約１時間乾燥させ、ジアステレオマーとして９７％の純度を有する塩（ＨＰＬＣピーク領域に基づく）２１．８６ｇ（７０．７％異性体回収率）を得た。ＨＰＬＣ分析：Vydec −ペプチド／蛋白質Ｃ１８カラム、２５４nmＵＶ検出機、流速：２ml／分、勾配（Ａ＝水中０．０５％トリフルオロ酢酸、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸、０分、７５％Ａ／２５％Ｂ、３０分、１０％Ａ／９０％Ｂ、３５分、１０％Ａ／９０％Ｂ、３７分、７５％Ａ／２５％Ｂ）；保有時間：１０．６８分（３（Ｓ），２（Ｒ）異性体）および９．７３分（３（Ｓ），２（Ｓ）異性体）。融点＝１７４．９９℃；微量分析：計算値：Ｃ，７１．０５％，Ｈ，７．５０％，Ｎ，５．５３％；実測値：Ｃ，７１．７１％，Ｈ，７．７５％，Ｎ，５．３９％。
【００７６】
別法として、機械撹拌機および滴下ロートを備えた５０００ml丸底フラスコに、シュウ酸２水和物（１１９ｇ，０．９４モル）を導入した。メタノール（１０００ml）を添加し、次いでこの混合物を撹拌して、溶解を完了させた。酢酸エチル中の３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オールの溶液（１８００ml，０．２１２ｇアミノアルコール異性体／ml，０．９１６０モル）を２０分かけて添加した。この混合物を１８時間撹拌し、固形生成物を４００Ｇにおける遠心分離により６部で単離した。各部分を酢酸エチル１２５mlで洗浄した。この塩を次いで、採取し、一夜にわたり１トールで乾燥させ、生成物３３６．３ｇを得た（総アミノアルコールに基づき７１％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（電子スプレイ）は所望の生成物と一致した（ｍ／ｚ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００７７】
別法として、粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール（５ｇ）をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１０ml）中に溶解し、次いでメタノール（４ml）中のシュウ酸（１ｇ）を添加した。この混合物を約２時間撹拌した。生成する固形物を濾別し、冷ＭＴＢＥで洗浄し、次いで乾燥させ、約９８．９％のジアステレオマー純度（ＨＰＬＣピーク領域に基づく）を有する白色固形物２．１ｇを得た。
【実施例６】
【００７８】
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・酢酸塩の製造
【００７９】
メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中の粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オールの溶液（４５ml，１．１ｇアミノアルコール異性体／ml）に、酢酸（６．９ml）を滴下して添加した。この混合物を室温で約１時間撹拌した。溶媒を減圧で分離し、約８５％のジアステレオマー純度（ＨＰＬＣピーク領域に基づく）を有する生成物である褐色油状物を得た。この褐色油状物を下記のとおりに結晶化させた：油状物０．２ｇを第一の溶剤中に加熱しながら溶解し、清明な溶液を得た。溶液が混濁し始めるまで、第二の溶剤を添加し、この混合物を再加熱して、清明にし、約９９％ジアステレオマー純度を有する生成物を接種し、室温まで冷却させ、次いで冷蔵庫で一夜にわたり保存した。この結晶を濾別し、第二溶剤で洗浄し、次いで乾燥させた。この結晶のジアステレオマー純度はＨＰＬＣピーク領域から計算した。この結果を表１に示す。
【００８０】
表  １
第一溶剤    第一溶剤    溶剤比        回収重量    ジアステレオマー
（ｇ）        純度（％）  
ＭＴＢＥ    ヘプタン    １：１０      ０．１３        ９８．３
ＭＴＢＥ    ヘキサン    １：１０      ０．０３        ９９．６
メタノール      水        １：１．５    ０．０５        ９９．５
トルエン    ヘプタン    １：１０      ０．１４        ９８．７
トルエン    ヘキサン    １：１０      ０．１０        ９９．７    
【００８１】
別法として、粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール（５０．０ｇ、これは約３０．０６ｇ（７６．９５ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｒ）異性体および約５．６６ｇ（１３．５８ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｓ）異性体を含有する）を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４５．０ml）中に溶解した。この溶液に、酢酸（６．９０ml，１２０．６ミリモル）を約１０分かけて添加した。この混合物を室温で約１時間撹拌し、減圧で濃縮した。この油状残留物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３２ml）およびヘプタン（３２０ml）から再結晶させることにより精製した。この固形物を濾別し、冷ヘプタンで洗浄し、次いで減圧で約１時間乾燥させ、９６％のジアステレオマー純度（ＨＰＬＣピーク領域に基づく）を有する１酢酸塩２１．３４ｇ（異性体収率５８．２％）を得た。融点＝１０５〜１０６℃；微量分析：計算値：Ｃ，７５．５３％，Ｈ，８．３９％，Ｎ，５．８７％；実測値：Ｃ，７５．０５％，Ｈ，８．７５％，Ｎ，５．７１％。
【実施例７】
【００８２】
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・Ｌ−酒石酸塩の製造
【００８３】
粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール（１０．４８ｇ、これは約６．７２ｇ（１６．１３ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｒ）異性体および約１．１９ｇ（２．８５ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｓ）異性体を含有する）を、テトラヒドロフラン（１０．０ml）中に溶解した。この溶液に、メタノール（５．０ml）中のＬ−酒石酸（２．８５ｇ，１９ミリモル）の溶液を約５分かけて添加した。この混合物を室温で約１０分間撹拌し、減圧で濃縮した。この油状残留物にメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０．０ml）を添加し、この混合物を室温で約１時間撹拌した。この固形物を濾別し、粗製塩７．５０ｇを得た。この粗製塩を室温で酢酸エチルおよびヘプタンから再結晶させることにより精製し、９５％のジアステレオマー純度（ＨＰＬＣピーク領域に基づく）を有するＬ−酒石酸塩４．１３ｇ（異性体収率４５．２％）を得た。微量分析：計算値：Ｃ，６７．７６％，Ｈ，７．４１％，Ｎ，４．９４％；実測値：Ｃ，７０．０６％，Ｈ，７．４７％，Ｎ，５．０７％。
【実施例８】
【００８４】
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・２塩酸塩の製造
【００８５】
粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール（１０．０ｇ、これは約６．４１ｇ（１５．３９ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｒ）異性体および約１．１３ｇ（２．７２ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｓ）異性体を含有する）を、テトラヒドロフラン（２０．０ml）中に溶解した。この溶液に、塩酸（２０ml，６．０Ｎ）を約５分かけて添加した。この混合物を室温で約１時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。この残留物を０℃でエタノールから再結晶させ、９８％のジアステレオマー純度（ＨＰＬＣピーク領域に基づく）を有する２塩酸塩３．２０ｇ（異性体収率４２．７％）を得た。微量分析：計算値：Ｃ，６８．６４％，Ｈ，７．７６％，Ｎ，５．７２％；実測値：Ｃ，６８．７９％，Ｈ，８．０７％，Ｎ，５．５５％。
【実施例９】
【００８６】
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・トルエンスルホン酸塩の製造
【００８７】
粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール（５．０ｇ、これは約３．１８ｇ（７．６３ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｒ）異性体および約０．５６ｇ（１．３５ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｓ）異性体を含有する）を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０．０ml）中に溶解した。この溶液に、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．０ml）中のトルエンスルホン酸（２．２８ｇ，１２ミリモル）の溶液を添加し、次いでメタノール（２．０ml）を約５分かけて添加した。この混合物を室温で約２時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。この残留物を０℃においてメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびヘプタンから再結晶させ、濾過し、冷ヘプタンで洗浄し、次いで減圧で乾燥させ、９７％のジアステレオマー純度（ＨＰＬＣピーク領域に基づく）を有する１トルエンスルホン酸塩１．８５ｇ（異性体収率４０．０％）を生成した。
【実施例１０】
【００８８】
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・メタンスルホン酸塩の製造
【００８９】
粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール（１０．６８ｇ、これは約６．８５ｇ（１６．４４ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｒ）異性体および約１．２１ｇ（２．９０ミリモル）の３（Ｓ），２（Ｓ）異性体を含有する）を、テトラヒドロフラン（１０．０ml）中に溶解した。この溶液に、メタンスルホン酸（１．２５ml，１９．２６ミリモル）を添加した。この混合物を室温で約２時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。この油状残留物を０℃でメタノールおよび水から再結晶させ、濾過し、冷メタノール／水（１：４）で洗浄し、次いで減圧で乾燥させ、９８％のジアステレオマー純度（ＨＰＬＣピーク領域に基づく）を有する１メタンスルホン酸塩２．４０ｇ（異性体収率２８．５％）を得た。
【実施例１１】
【００９０】
Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノールの製造
【００９１】
方法１：
Ｌ−フェニルアラニノール（８９．５１ｇ，０．５９２モル）を不活性雰囲気下にメタノール３７５ml中に溶解し、氷酢酸３５．５２ｇ（０．５９２モル）およびメタノール５０mlを添加し、次いでメタノール１００ml中のベンズアルデヒド６２．８３ｇ（０．５９２モル）の溶液を添加した。この混合物を約１５℃に冷却させ、次いでメタノール７００ml中のシアノホウ水素化ナトリウム１３４．６ｇ（２．１４モル）の溶液を、温度を１５℃〜２５℃に維持しながら、約４０分かけて添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を減圧で濃縮し、次いで２Ｍ水酸化アンモニウム溶液１リットルとエーテル２リットルとに分配した。このエーテル層を１Ｍ水酸化アンモニウム溶液１リットルで、水５００mlで２回、次いでブライン５００mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で１時間乾燥させた。エーテル層を濾別し、減圧で濃縮し、粗製固形生成物を酢酸エチル１１０mlおよびヘキサン１．３リットルから再結晶させ、Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール１１５ｇ（収率８１％）を白色固形物として得た。
【００９２】
方法２：
Ｌ−フェニルアラニノール（５ｇ，３３ミリモル）およびベンズアルデヒド３．５９ｇ（３３．８３ミリモル）を、パール（Parr）振盪機内で不活性雰囲気下に３Ａエタノール５５ml中に溶解し、この混合物を６０℃に２．７時間温めた。この混合物を約２５℃に冷却させ、次いで炭素上５％パラジウム０．９９ｇを添加し、この混合物を６０psi の水素圧および４０℃で１０時間水素添加した。触媒を濾別し、生成物を減圧で濃縮し、この粗製固形生成物をヘプタン１５０mlから再結晶させ、Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール３．８３ｇ（収率４８％）を白色固形物として得た。
【実施例１２】
【００９３】
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノールの製造
【００９４】
Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール（２．９ｇ，１２ミリモル）をトリエチルアミン３mlおよびメタノール２７mlに溶解し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート５．２５ｇ（２４．１ミリモル）を添加した。この混合物を６０℃に３５分間温め、次いで減圧濃縮した。この残留物を酢酸エチル１５０mlに溶解し、次いで冷（０〜５℃）稀塩酸（pH２．５〜３）１０ml、水１５ml、ブライン１０mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。この粗製油状生成物をシリカゲルクロマトグラフイ（溶離液として酢酸エチル：ヘキサン、１２：３）により精製し、無色油状物３．９８ｇ（収率９７％）を得た。
【実施例１３】
【００９５】
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナルの製造
【００９６】
方法１：
トルエン２．８ml中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール０．３２ｇ（０．９４ミリモル）の溶液に、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）２，４mg（０．０１５ミリモル）、臭化ナトリウム０．１ｇ（０．９７ミリモル）、酢酸エチル２．８mlおよび水０．３４mlを添加した。この混合物を０℃に冷却させ、次いで重炭酸ナトリウム０．２３ｇ（３．０ml，２．７３８ミリモル）を含有する５％家庭用晒粉４．２mlの水性溶液を３０分かけてゆっくり添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。さらに３回、晒粉を添加し（各回０．４ml）、各添加後に１０分間撹拌し、出発物質の全部を消費させた。この２相混合物を分離させた。この水性層はトルエン８mlで抽出した。集めた有機層をヨウ化カリウム０．０７５ｇ、重硫酸ナトリウム（０．１２５ｇ）および水（１．１ml）を含有する溶液１．２５ml、１０％水性チオ硫酸ナトリウム溶液１．２５ml、pH７リン酸塩緩衝剤１．２５mlおよびブライン溶液１．５mlで洗浄した。この有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナル０．３２ｇ（収率１００％）を得た。
【００９７】
方法２：
トリエチルアミン３．８ml（２７．２ミリモル）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール２．３８ｇ（６．９８ミリモル）の溶液に、１０℃において、ジメチルスルホキシド１７ml中の三酸化硫黄／ピリジン錯体４．３３ｇ（２７．２ミリモル）の溶液を添加した。この混合物を室温まで温め、次いで１時間撹拌した。水（１６ml）を加え、この混合物を酢酸エチル２０mlにより抽出した。この有機層を５％クエン酸２０ml、水２０ml、ブライン２０mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濾過した。この濾液を減圧で濃縮し、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナル２．３７ｇ（収率１００％）を得た。
【実施例１４】
【００９８】
【化４３】
2007326863.tif 000044
３（Ｓ）−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジルアミノ］−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンの製造
【００９９】
方法１：
ＴＨＦ３５ml中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナル２．５ｇ（７．３７ミリモル）およびクロロヨウドメタン０．７２mlの溶液を−７８℃に冷却させた。温度を−７０℃以下に維持しながら、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ，７．４２ミリモル）４．６４mlをゆっくり添加した。この混合物を−７０〜−７５℃で１０分間撹拌した。追加のクロロヨウドメタン０．２２mlおよびｎ−ブチルリチウム１．４mlを２回順次添加し、各添加後に、混合物を−７０〜−７５℃で１０分間撹拌した。追加のクロロヨウドメタン０．１１mlおよびｎ−ブチルリチウム０．７mlを４回順次添加し、各添加後に、混合物を−７０〜−７５℃で１０分間撹拌した。この混合物を室温に３．５時間温めた。生成物を氷冷水２４mlにより５℃以下に冷却した。２相層を分離させ、水性層を酢酸エチル３０mlにより抽出した。集めた有機層を水１０mlで３回、次いでブライン１０mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、黄色粗製油状物２．８ｇを得た。この粗製油状物（収率＞１００％）はジアステレオマー形エポキシドＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンおよびＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｒ−オキシランメタンアミンの混合物であった。この粗製混合物は精製することなく後続の工程で直接使用した。
【０１００】
方法２：
アセトニトリル４５ml中のトリメチルスルホキソニウムヨウダイド２．９２ｇ（１３．２８ミリモル）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド１．４９ｇ（１３．２８ミリモル）を添加した。アセトニトリル１８ml中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナル３．０ｇ（８．８５ミリモル）の溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を水１５０mlで稀釈し、次いで酢酸エチル２００mlで２回抽出した。この有機層を集め、水１００ml、ブライン５０mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、黄色粗製油状物３．０ｇを得た。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフイ（溶離液として酢酸エチル／ヘキサン：１：８）により精製し、２種のジアステレオマーの混合物、Ｎ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンおよびＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｒ−オキシランメタンアミンの混合物１．０２ｇ（収率３２．７％）を得た。
【０１０１】
方法３：
アセトニトリル１８ml中のトリメチルスルホニウムヨウダイド０．９０ｇ（４．４２ミリモル）の懸濁液に、カリウムｔ−ブトキシド０．４９５ｇ（４．４２ミリモル）を添加した。アセトニトリル７ml中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナル１．０ｇ（２．９５ミリモル）の溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を水８０mlで稀釈し、次いで酢酸エチル８０mlで２回抽出した。この有機層を集め、水１００ml、ブライン３０mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、黄色粗製油状物１．０４ｇを得た。この粗製生成物は、２種のジアステレオマーの混合物、Ｎ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンおよびＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｒ−オキシランメタンアミンの混合物であった。
【実施例１５】
【０１０２】
【化４４】
2007326863.tif 000045
３（Ｓ）−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールの製造
【０１０３】
イソプロパノール０．９８ml中の粗製エポキシド５００mg（１．４２ミリモル）（これは２種のジアステレオマー、Ｎ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンおよびＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｒ−オキシランメタンアミンの混合物である）の溶液に、イソブチルアミン０．７１ml（７．１４ミリモル）を添加した。この混合物を８５℃〜９０℃で還流下に１．５時間温めた。この混合物を減圧で濃縮し、この油状生成物をシリカゲルクロマトグラフイ（溶離溶剤としてクロロホルム：メタノール、１００：６）により精製し、３（Ｓ）−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール３３０mgを無色油状物として得た（収率５４．５％）。３（Ｓ）−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｓ−オールがまた単離された。出発物質として精製したＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンを使用すると、３（Ｓ）−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールがクロマトグラフイによる精製の後に、８６％の収率で単離された。
【実施例１６】
【０１０４】
【化４５】
2007326863.tif 000046
３（Ｓ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブタン−１，２Ｒ−ジオールの製造
【０１０５】
ＴＨＦ５０ml中の２Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１Ｓ−ヒドロキシ−３−フェニルブタン酸１ｇ（３．３９ミリモル）（この化合物は日本火薬、日本国から入手できる）の溶液に０℃において、温度を５℃以下に維持しながらボラン−ＴＨＦ錯体（液体、ＴＨＦ中１．０Ｍ）５０mlを添加した。この反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却させ、次いで温度を１２℃以下に維持しながら、水２０mlをゆっくり添加し、過剰のＢＨ３を分解させ、かつまた生成混合物を冷却させた。この冷却した混合物を２０分間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。生成した混合物を酢酸エチル６０mlで３回抽出した。有機層を集め、水２０ml、飽和塩化ナトリウム溶液２５mlで洗浄し、次いで減圧で濃縮し、粗製油状物１．１ｇを得た。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフイ（溶離液としてクロロホルム：メタノール、１０：６）により精製し、３（Ｓ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブタン−１，２Ｒ−ジオール９００mgを白色固形物として得た（収率９４．４％）。
【実施例１７】
【０１０６】
【化４６】
2007326863.tif 000047
３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−イル  トルエンスルホネートの製造
【０１０７】
ピリジン１３ml中の３（Ｓ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブタン−１，２Ｒ−ジオール７４４．８mg（２．６５ミリモル）の溶液に、トルエンスルホニルクロライド９１４mgを一度に添加した。この混合物を０℃〜５℃で５時間撹拌した。この反応混合物に酢酸エチル６．５mlと５％水性重炭酸ナトリウム溶液１５mlとの混合物を添加し、次いで５分間撹拌した。この生成混合物を、酢酸エチル５０mlで３回抽出した。この有機層を集め、次いで水１５ml、飽和塩化ナトリウム溶液１０mlで洗浄し、次いで減圧で濃縮し、黄色の重質固形物約１．１ｇを得た。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフイ（溶離液として酢酸エチル／ヘキサン、１：３）により精製し、３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−イルトルエンスルホネート８５０mgを白色固形物として得た（収率７４％）。
【実施例１８】
【０１０８】
【化４７】
2007326863.tif 000048
３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールの製造
【０１０９】
イソプロパノール０．１４３mlおよびトルエン０．５ml中の３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−イル  トルエンスルホネート９０mg（０．２０７ミリモル）の溶液に、イソブチルアミン０．１０３ml（１．０３４ミリモル）を添加した。この混合物を８０〜８５℃に温め、次いで１．５時間撹拌した。生成した混合物を４０〜５０℃で減圧下に濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフイ（溶離液としてクロロホルム／メタノール、１０：１）により精製し、３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール５４．９mg（収率７６．８％）を白色固形物として得た。
【実施例１９】
【０１１０】
【化４８】
2007326863.tif 000049
Ｎ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミンの製造
【０１１１】
工程Ａ：
メタノール８０７mlとテトラヒドロフラン８０７mlとの混合物中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトン７５．０ｇ（０．２２６モル）の溶液に、−２℃において、固形ホウ水素化ナトリウム１３．１７ｇ（０．３４８モル、１．５４当量）を１００分かけて添加した。溶媒を４０℃において減圧で分離し、残留物を酢酸エチル（約１リットル）中に溶解した。この溶液を１Ｍ硫酸水素ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム、次いで飽和塩化ナトリウム溶液により順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濾過した後に、この溶液を減圧で分離した。生成する油状物に、ヘキサン（約１リットル）を添加し、この混合物を撹拌しながら６０℃に温めた。室温に冷却させた後に、固形物を採取し、次いでヘキサン２リットルで洗浄した。生成する固形物を熱い酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶させ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール３２．２ｇ（収率４３％）を得た、融点：１５０〜１５１℃およびＭ＋Ｌｉ＋＝３４０。
【０１１２】
工程Ｂ：
無水エタノール９６８ml中の水酸化カリウム６．５２ｇ（０．１１６モル、１．２当量）の溶液に、室温において、Ｎ−ＣＢＺ−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール３２．３ｇ（０．０９７モル）を添加した。１５分間撹拌した後に、溶媒を減圧で分離し、この固形物を次いでメチレンクロライド中に溶解した。水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸留した後に、白色固形物２７．９ｇが得られた。熱い酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶させ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン２２．３ｇ（収率７７％）を得た、融点：１０２〜１０３℃およびＭＨ＋＝２９８。
【０１１３】
工程Ｃ：
イソプロピルアルコール１０ml中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（１．００ｇ，３．３６ミリモル）およびイソブチルアミン（４．９０ｇ，６７．２ミリモル、２０当量）の溶液を、１．５時間加熱還流させた。この溶液を室温まで冷却させ、減圧で濃縮し、次いで撹拌されているヘキサン１００ml中に注ぎ入れると、生成物が溶液から結晶化した。この生成物を濾過により単離し、空気乾燥させ、Ｎ−［（３（Ｓ）−フェニルメチルカルバモイル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）］アミン１．１８ｇ、９５％を得た、Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ３、融点＝１０８．０〜１０９．５℃、ＭＨ＋ｍ／ｚ＝３７１。
【実施例２０】
【０１１４】
【化４９】
2007326863.tif 000050
フェニルメチル  ［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメートの製造
【０１１５】
Ｎ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソアミルアミン（１．４７ｇ，３．８ミリモル）、トリエチルアミン（５２８μｌ，３．８ミリモル）およびベンゼンスルホニルクロライド（４８３μｌ，３．８ミリモル）の反応から、フェニルメチル  ［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメートを得た。シリカゲル上でカラムクロマトグラフイに付し、１％エタノール含有クロロホルムにより溶離して、純粋な生成物を得た。分析値：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値：Ｃ，６６．３９；Ｈ，６．９２；Ｎ，５．３４。実測値：Ｃ，６６．３７；Ｈ，６．９３；Ｎ，５．２６。
【実施例２１】
【０１１６】
【化５０】
2007326863.tif 000051
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
【０１１７】
工程Ａ：カルバミン酸、２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−、フェニルメチルエステルの製造
無水メチレンクロライド５０ml中のＮ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン４．０ｇ（１０．８ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン４．５ml（３．２７ｇ，３２．４ミリモル）を添加した。この溶液を０℃に冷却させ、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド２．６３ｇ（１１．９ミリモル）を添加し、０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮し、粗製生成物５．９ｇを得た。この生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、純粋なカルバミン酸、［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−、フェニルメチルエステル４．７ｇを得た、ｍ／ｅ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
工程Ｂ：２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
酢酸エチル２０ml中のカルバミン酸、２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−、フェニルメチルエステル３．０ｇ（５．４ミリモル）の溶液を、３５psigの水素圧下に炭素上１０％パラジウム触媒１．５ｇ上で３．５時間水素添加に付した。触媒を濾過により分離し、この溶液を濃縮し、所望の２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン２．０５ｇを得た、ｍ／ｅ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２２】
【０１１９】
【化５１】
2007326863.tif 000052
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（３−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
【０１２０】
工程Ａ：カルバミン酸、［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−ニトロフェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−、フェニルメチルエステルの製造
無水メチレンクロライド１５ml中のＮ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン１．１ｇ（３．０ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン１．３ml（０．９４ｇ，９．３ミリモル）を添加した。この溶液を０℃に冷却させ、次いで３−ニトロベンゼンスルホニルクロライド０．６７ｇ（３．０ミリモル）を添加し、０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮し、粗製生成物１．７４ｇを得た。この生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、純粋なカルバミン酸、［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−ニトロフェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−、フェニルメチルエステル１．４０ｇを得た、ｍ／ｅ＝５６２（Ｍ＋Ｌｉ）。
【０１２１】
工程Ｂ：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（３−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
１：１メタノール／テトラヒドロフラン４０ml中のカルバミン酸、［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−ニトロフェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−、フェニルメチルエステル１．３３ｇ（２．５ミリモル）の溶液を、４０psigの水素圧下に炭素上１０％パラジウム触媒０．７０ｇ上で１．５時間水素添加に付した。触媒を濾過により分離し、この溶液を濃縮し、所望の［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（３−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン０．８７ｇを得た。
【実施例２３】
【０１２２】
【化５２】
2007326863.tif 000053
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
【０１２３】
Ａの部：５−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）スルホニルクロリドの製造
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．３５ｇの溶液へ、窒素下に０℃で６．１８ｇの塩化スルフリルを加えると、固体を生じた。１５分かきまぜた後、４．６９ｇの２，３−ジヒドロベンゾフランを加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、粗製物質を濃縮した。これを酢酸エチルから再結晶して２．４５ｇの５−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）スルホニルクロリドを得た。
【０１２４】
Ｂの部：２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステルの製造
無水塩化メチレン２０ml中Ｎ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン１．１１ｇ（３．０ミリモル）の溶液へ、トリエチルアミン１．３ml（０．９４ｇ、９．３ミリモル）を加えた。溶液を０℃に冷却し、０．６６ｇの５−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）スルホニルクロリドを加え、０℃で１５分、次に室温で２時間かきまぜた。酢酸エチルを加え、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して１．６２ｇの粗製物質を得た。これをジエチルエーテルから再結晶することにより純粋な［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステル１．１７ｇを得た。
【０１２５】
Ｃの部：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
テトラヒドロフラン３０ml中［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステル２．８６ｇの溶液を、１０％炭素上パラジウム０．９９ｇを用いて５０ポンド／平方インチゲージ圧の水素下に１６時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して１．９９ｇの求める［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンを得た。
【実施例２４】
【０１２６】
【化５３】
2007326863.tif 000054
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［２−メチルプロピル］−３Ｓ−［Ｎ１−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミンの製造
【０１２７】
無水テトラヒドロフラン６７ml中Ｎ−［３Ｓ−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−２−メチルプロピルアミン７．５１ｇ（２０．３ミリモル）の溶液へ、トリエチルアミン２．２５ｇ（２２．３ミリモル）を加えた。０℃に冷却後、４．４ｇ（２０．３ミリモル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加え、かきまぜを室温で２１時間続けた。揮発性物質を真空で除き、酢酸エチルを加え、次に５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して９．６ｇの粗製生成物を得た。３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲ上のクロマトグラフィーにかけ、８．２ｇの純粋なＮ−［［３Ｓ−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル］−１−［（２−メチルプロピル）アミノ−２−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ブタン、質量スペクトル  ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋Ｌｉ）を得た。
【実施例２５】
【０１２８】
【化５４】
2007326863.tif 000055
２−メチル−３−［（２−フェニルエチル）スルホニル］プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルの製造
【０１２９】
Ａの部：メタノール１００ml中メチルメタクリレート（７．２５ｇ、７２．５ミリモル）およびフェネチルメルカプタン（１０．０ｇ、７２．５ミリモル）の溶液を氷浴中で冷却し、ナトリウムメトキシド（１００mg、１．８５ミリモル）で処理した。溶液を窒素下で３時間かきまぜ、次に真空で濃縮して油を得、これをエーテルにとり、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して１６．８３ｇ、９７．５％のメチル２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−４−チア−６−フェニルヘキサノエートを油状物として得た。２０：１  ヘキサン：酢酸エチル（ｖ：ｖ）で溶離するＳｉＯ２上ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．４１。別法として、メチルメタクリレートの代りにメチル３−ブロモ−２−メチルプロピオネートを使用できる。
【０１３０】
Ｂの部：ジクロロメタン１００ml中メチル２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−４−チア−６−フェニルヘキサノエート（４．００ｇ、１６．８ミリモル）の溶液を室温でかきまぜ、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（７．３８ｇ、３９．２ミリモル）で少しずつ約４０分にわたり処理した。溶液を室温で１６時間かきまぜてから、濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して４．５０ｇ、９９％の求めるスルホンを得た。この未精製スルホンを１００mlのテトラヒドロフランに溶かし、水４０ml中水酸化リチウム（１．０４ｇ、２４．５ミリモル）の溶液で処理した。溶液を室温で２分間かきまぜてから真空で濃縮した。次に残留物を１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液でpH＝１まで酸性にし、次に酢酸エチルで三回抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体を得た。この固体を沸騰酢酸エチル／ヘキサンにとり、静置すると白色針状晶を生じた。これを濾別し、風乾して３．３８ｇ、７９％の２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−（β−フェネチルスルホニル）−プロピオン酸、融点９１〜９３℃を得た。
【０１３１】
Ｃの部：無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４ml中、２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−（β−フェネチルスルホニル）プロピオン酸（１６６．１mg、０．６５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１４６．９mg、０．９７ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１４５．８mg、０．７５ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、窒素下で０．５時間かきまぜた。次にこの溶液を、希望する保護アミノまたはスルホンアミド等配電子体中間体で処理し、室温で１６時間かきまぜた。この溶液を６０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ml中に注入した。次に水溶液を有機残留物からデカンテーションした。有機残留物をジクロロメタンにとり、１０％クエン酸水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この混合物を、１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかける方法を用いることができ、分離されたジアステレオマーが得られるであろう。
【実施例２６】
【０１３２】
【化５５】
2007326863.tif 000056
２−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸  Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルの製造
【０１３３】
Ａの部：メタノール１００ml中メチル２−（ブロモメチル）−アクリレート（２６．４ｇ、０．１４８モル）の溶液を、室温で１０分間にわりメタンスルフィン酸ナトリウム（１５．１ｇ、０．１４８モル）により少しずつ処理した。次に溶液を室温で１．２５時間かきまぜ、溶液を真空で濃縮した。次に残留物を水にとり、酢酸エチルで四回抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体２０．７ｇを得た。これを沸騰アセトン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルにとり、放置したところ純粋なメチル２−（メチルスルホニルメチル）アクリレートの結晶１８．０ｇ、６８％が生じた。融点６５〜６８℃。
【０１３４】
Ｂの部：テトラヒドロフラン１５ml中メチル２−（メチルスルホニルメチル）アクリレート（９７０mg、５．４４ミリモル）の溶液を、水７ml中水酸化リチウム（２７０mg、６．４ミリモル）の溶液で処理した。この溶液を室温で５分間かきまぜ、次に１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液でpH＝１まで酸性にし、溶液を酢酸エチルで三回抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して７９３mg、８９％の２−（メチルスルホニルメチル）アクリレート酸、融点１４７〜１４９℃を得た。
【０１３５】
Ｃの部：メタノール２０ml中２−（メチルスルホニルメチル）アクリル酸（７００mg、４．２６ミリモル）の溶液を、炭素上１０％パラジウム触媒と共に窒素雰囲気下で Fisher-Porterボトルに入れた。反応容器を封じ、窒素で五回、次に水素で五回掃気した。圧力を５０ポンド／平方インチゲージ圧に１６時間維持し、次に水素を窒素と置き換え、セライトの詰め物に通して溶液を濾過することにより触媒を除去し、濾液を真空で濃縮して６８２mg、９６％の２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸を得た。
【０１３６】
Ｄの部：無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４ml中、２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）−プロピオン酸（２６３．５mg、１．５８５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（３２２．２mg、２．１３ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（３３９．１mg、１．７４ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、窒素下で０．５時間かきまぜた。次にこの溶液を希望する保護アミノまたはスルホンアミド等配電子体中間体で処理し、室温で１６時間かきまぜた。溶液を６０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液６０ml中に注入した。次に水溶液を有機残留物からデカンテーションした。有機残留物をジクロロメタンにとり、１０％クエン酸水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して求める生成物を得た。
【０１３７】
例２６Ａ
【化５６】
2007326863.tif 000057
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２−Ｒ，Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
【０１３８】
Ａの部：例２４から得られたＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［２−メチルプロピル］−３Ｓ−［Ｎ１−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン：
【化５７】
2007326863.tif 000058
をエタノールに溶かし、５％Ｐｄ（Ｃ）触媒の存在下４５ポンド／平方インチの水素で水素化し、Ｎ−［（１，１−ジメチルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−［２−メチルプロピル］−３Ｓ−［Ｎ１−アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミンを得た。５％Ｐｄ（Ｃ）触媒の濾過および回転蒸発器を使用する減圧下での濾液溶媒の蒸発による標準仕上げ操作の後で、アミン：
【化５８】
2007326863.tif 000059
を得た。
【０１３９】
Ｂの部：
Ａの部から得たアミンを、例２６から得た２−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルとＤＭＦ中室温またはほぼ室温で反応させた。溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液をクエン酸溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過し、有機溶媒を除去して次の生成物：
【化５９】
2007326863.tif 000060
を得た。
【０１４０】
例２６Ｂ
【化６０】
2007326863.tif 000061
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−［２−Ｒ，Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）］プロパンアミドの製造
【０１４１】
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−［２−Ｒ，Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド（例２６Ａ）をジオキサン／ＨＣｌに溶かし、室温で約２時間かきまぜた。溶媒を除去し、残留物を真空で乾燥することによりアミン：
【化６１】
2007326863.tif 000062
を得た。この残留物を酢酸エチル中でかきまぜ、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルクロリド続いてトリエチルアミンを加え、混合物をほぼ室温でかきまぜた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（飽和）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して生成物を得た。もし、異性体（例えば、下記参照）の更なる精製および（または）分離を望むならば、この残留物をクロマトグラフィーにかける。
【化６２】
2007326863.tif 000063
【実施例２７】
【０１４２】
Ｌ−（＋）−Ｓ−アセチル−β−メルカプトイソ酪酸からスルホン阻害剤の製造
【０１４３】
Ａの部：丸底フラスコに、希望の保護されたアミノまたはスルホンアミド等配電子体中間体（２．５７５ミリモル）を入れ、１０mlのＣＨ２Ｃｌ２中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（３３９．１mg、１．７４ミリモル）の存在下にＬ−（＋）−Ｓ−アセチル−β−メルカプト酪酸にカップリングさせ、室温で１６時間かきまぜた。溶液を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルにとり、１Ｎ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。これを酢酸エチルで溶離するＳｉＯ２上のラジアルクロマトグラフィーにより精製し純粋な生成物を得ることができた。
【０１４４】
Ｂの部：メタノール１０ml中Ａの部から得た生成物（０．８５ミリモル）の溶液を０℃において無水アンモニアで約１分間処理した。溶液をこの温度で１６時間かきまぜ、次に真空で濃縮して求める生成物を得、これをそれ以上精製することなく次の工程でそのまま使用できる。
【０１４５】
Ｃの部：乾燥トルエン１０ml中Ｂの部から得た生成物（０．８４１ミリモル）の溶液を、窒素下に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（１２８．１mg、０．８４１ミリモル）およびヨードメタン（１１９．０mg、０．８４１ミリモル）により迅速に連続するように処理した。室温で０．５時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１ＮＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した後、求める生成物を得、次の工程で直接使用した。
【０１４６】
Ｄの部：氷酢酸３０ml中Ｃの部の生成物（０．７３ミリモル）および過ホウ酸ナトリウム（５００mg、３．２５ミリモル）の溶液を５５℃に１６時間加温した。溶液を真空で濃縮し、次に残留物を酢酸エチルにとり、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して望む生成物を得た。
【０１４７】
スルホニル化合物をスルホンアミドに結合する一般的手順
スルホニルアルカノイル化合物（約１ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．２ミリモル）の混合物をＤＭＦのような適当な溶媒に溶かし、０℃で約３０分反応させた。望む保護アミノまたはスルホンアミド等配電子体中間体（１．０５ミリモル）をＤＭＦに溶かし、上記混合物へ加え、反応を行なうのに十分な時間室温でかきまぜた。次に溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、例えば、酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。次に、得られた物質を適当な溶媒または溶媒混合物、例えばヘキサンおよび酢酸エチルから結晶化させて生成物を得る。
【実施例２８】
【０１４８】
【化６３】
2007326863.tif 000064
２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸の製造
【０１４９】
Ａの部：メタノール２０ml中Ｄ−（−）−Ｓ−ベンゾイル−β−メルカプチオイソ酪酸ｔ−ブチルエステル１０ｇの溶液へ０℃でアンモニアガスを吹き込んだ。次に反応物を室温まで温まるままとし、一晩かきまぜ、減圧下で濃縮した。得られた固体（ベンズアミド）と液体との混合物を濾過して５．２１ｇの淡色の油状物を得た。このものはそれから凝固した。この物質は２（Ｓ）−メチル−３−メルカプトプロピオン酸ｔ−ブチルエステルとして固定された。
【０１５０】
Ｂの部：トルエン７５ml中２（Ｓ）−メチル−３−メルカプトプロピオン酸ｔ−ブチルエステル５．２１ｇの溶液へ、０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン４．５０ｇおよびヨウ化メチル１．９４mlを加えた。室温で２．５時間かきまぜた後、揮発性物質を除去し、酢酸エチルを加え、希塩酸、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して淡色油状物２．８２ｇを得た。このものは２（Ｓ）−メチル−３−（チオメチル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステルとして同定された。
【０１５１】
Ｃの部：酢酸５０ml中２（Ｓ）−メチル−３−（チオメチル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル２．８２ｇの溶液へ、５．５８ｇの過ホウ酸ナトリウムを加え、混合物を５５℃に１７時間加熱した。反応物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより２．６８ｇの２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。
【０１５２】
Ｄの部：２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル２．６８ｇへ２０mlの４Ｎ塩酸／ジオキサンを加え、混合物を室温で１９時間かきまぜた。減圧下で溶媒を除いて２．１８ｇの粗製生成物を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し１．４４ｇの２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸を白色結晶として得た。
【実施例２９】
【０１５３】
【化６４】
2007326863.tif 000065
［１Ｓ−［１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊］］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
【０１５４】
Ａの部：イソプロピルアルコール６５０ml中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（５０．０ｇ、０．１６８モル）およびイソブチルアミン（２４６ｇ、３．２４モル、２０当量）の溶液を１．２５時間還流加熱した。溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮し、次に１ｌのかきまぜたヘキサン中に注入し、溶液から生成物を晶出させた。生成物を濾別し、風乾して５７．５６ｇ、９２％のＮ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル］Ｎ−イソブチルアミン、融点１０８．０〜１０９．５℃、ＭＨ＋  ｍ／ｚ＝３７１を得た。
【０１５５】
Ｂの部：ジクロロメタン１５ml中Ｎ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル］Ｎ−イソブチルアミン（１．５３５６ｇ、４．１４ミリモル）およびトリエチルアミン（５２２mg、５．１７ミリモル）の溶液を、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．００８７ｇ、４．２６ミリモル）で室温において１４時間処理した。溶媒を真空で除き、残留物を酢酸エチルにとり、次に１Ｎ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して２．１４７ｇ、９０．５％の白色固体、融点１２４〜１２７℃、ＨＲＦＡＢ  ＭＳ；Ｍ＋Ｌｉ；Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｌｉに対する計算値：５７７．２５６０。実測値：５７７．２６０４。
【０１５６】
Ｃの部：Ｂの部からの生成物、カルバミン酸（５１３mg、０．９０ミリモル）のメタノール３０ml中の溶液を、パラジウム黒触媒２０mgおよびギ酸１０mlと室温で１５時間かきまぜた。触媒をケイソウ土に通して濾別し、濾液を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルにとった。この酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して白色固体、３８６mg、９８％、融点１２３〜１３０℃、ＦＡＢ  ＭＳ；Ｍ＋Ｌｉ＋＝４４３を得た。このものはそれ以上精製することなく次の工程で直接使用した。
【０１５７】
Ｄの部：２（Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸（１２８mg、０．７７ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７９．９mg、１．１７ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１７７．３mg、０．９２ミリモル）の混合物を１．５mlのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かし、０℃で３０分反応させた。Ｃの部から得たアミン（３５９mg、０．８２ミリモル）をＤＭＦ１mlに溶かして上記混合物に加え、室温で４８時間かきまぜた。次に溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液７５ml中に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して透明油状物、２２０mgを得た。この物質をヘキサンおよび酢酸エチルから結晶化させて融点１３０〜１３３℃の純粋な生成物、１７８mg、４０％を得た。ＨＲＦＡＢ  ＭＳ；Ｍ＋Ｌｉ＋；Ｃ２７Ｈ４０Ｎ２Ｏ８Ｓ２Ｌｉに対する計算値：５９１．２３８６。実測値：５９１．２３９６。
【実施例３０】
【０１５８】
【化６５】
2007326863.tif 000066
［１Ｓ−［１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊］］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（４−アミノフェニルスルホニル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
【０１５９】
Ａの部：イソプロピルアルコール９０ml中、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）エポキシ−４−フェニルブタン（１１．５４ｇ、３８．８１ミリモル）およびイソアミルアミン（６６．９０ｇ、．７６７モル、１９．９当量）の溶液を３．１時間還流加熱した。溶液を室温まで冷却し、真空で部分的に濃縮し、残った溶液をかきまぜたヘキサン２００ml中に注ぐと溶液から生成物が晶出した。生成物を濾別し、風乾して１１．７６ｇ、７９％のＮ−［［３（Ｓ）−フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ−［（３−メチルブチル）］アミン、融点１１８〜１２２℃、ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ＋＝３８５を得た。
【０１６０】
Ｂの部：ジクロロメタン２０ml中、Ｎ−［［３（Ｓ）−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ−［（３−メチルブチル）］アミン（１．１８１２ｇ、３．０７ミリモル）およびトリエチルアミン（３２５．７mg、３．２２ミリモル）の溶液を、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（７６７mg、純度９０％、３．１１ミリモル）で室温において１０分間処理した。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチルにとり、次に１Ｎ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して２．３２３０ｇの黄褐色固体を得た。この固体を酢酸エチルおよび石油エーテルから結晶化させ、８７０mg、５０％の純粋生成物、融点１３０〜１３２℃、ＨＲＦＡＢ  ＭＳ；Ｍ＋Ｌｉ；Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ７ＳＬｉに対する計算値：５７６．２３１６。実測値：５７６．２３５０を得た。
【０１６１】
Ｃの部：メタノール４０ml中Ｂの部からの生成物（５７４mg、１．０１ミリモル）の溶液（この溶液は完全に均質ではなかった）を、炭素上１０％パラジウム触媒７０mgで処理し、室温で４２ポンド／平方インチゲージ圧において１５時間水素化した。ケイソウ土に通して触媒を濾別し、濾液を真空で濃縮して白色固体を得、これをクロロホルムから結晶化させた。融点１２３〜１２７℃、ＦＡＢ  ＭＳ；Ｍ＋Ｌｉ＋＝４１２、４００mg、９１％。これをそれ以上精製せずに次の工程に直接使用した。
【０１６２】
Ｄの部：２（Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸（１１２．３mg、０．６７５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５９．１mg、１．０４ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１４７．８mg、０．７７ミリモル）からなる混合物を１．０mlのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かし、０℃で３０分反応させた。Ｃの部から得たアミン（２６１．９mg、０．６４６ミリモル）をＤＭＦ０．５mlに溶かして上記混合物に加え、室温で１６．５時間かきまぜた。次に溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液７５ml中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色泡沫３２６．３mgを得た。この物質を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物２１３．６mg、６４％を白色泡沫、ＦＡＢ  ＭＳ；ＭＨ＋＝５５４、として得た。
【実施例３１】
【０１６３】
【化６６】
2007326863.tif 000067
［１Ｓ−［１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊］］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
【０１６４】
Ａの部：イソプロピルアルコール９０ml中、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）エポキシ−４−フェニルブタン（１１．５４ｇ、３８．８１ミリモル）およびイソアミルアミン（６６．９０ｇ、．７６７モル、１９．９当量）の溶液を、３．１時間還流加熱した。溶液を室温まで冷却し、真空で部分濃縮し、残留溶液を２００mlのかきまぜたヘキサン中に注ぐと生成物が溶液から晶出した。生成物を濾別し、風乾して１１．７６ｇ、７９％のＮ−［［３（Ｓ）−フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ−［（３−メチルブチル）］アミン、融点１１８〜１２２℃、ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ＋＝３８５を得た。
【０１６５】
Ｂの部：ジクロロメタン１５ml中、Ｎ−［［３（Ｓ）−フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ−［（３−メチルブチル）］アミン（１．１５１５ｇ、２．９９ミリモル）およびトリエチルアミン（３１３．５mg、３．１０ミリモル）の溶液を、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（６３０．６mg、３．０５ミリモル）で注射器により処理した。溶液を室温で４０分かきまぜ、次に真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して１．５６２２ｇの白色泡沫を得た。この粗製生成物をヘキサンと酢酸エチルとの混合物から再結晶することにより精製して１．１０４７ｇ、６７％の純粋な生成物、融点９５〜９８℃を得た。高分解能ＦＡＢ質量スペクトル、Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ６Ｓに対する計算値：５５５．２５２９。実測値：５５５．２５５９。
【０１６６】
Ｃの部：メタノール３０ml中Ｂの部から得た生成物（９７０mg、１．６８ミリモル）の溶液を、炭素上１０％パラジウム触媒７０mgで処理し、室温において４１ポンド／平方インチゲージ圧で１６時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で濃縮して透明な油状物を得た。この油は放置すると固化した、融点８１〜８５℃、ＦＡＢ  ＭＳ；ＭＨ＋＝４２１、７６４．１mg。このものは直接次の工程で用いた。
【０１６７】
Ｄの部：２（Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸（１９４mg、１．１７ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７６mg、１．３４ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（２５６mg、１．３４ミリモル）からなる混合物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３．５mlに溶かし、０℃で３０分反応させた。Ｃの部からのアミン（４５１．１mg、１．０７ミリモル）をＤＭＦ１．５mlに溶かして上記混合物へ加え、室温で１６時間かきまぜた。次に溶液を２０mlの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注入し、酢酸エチルで四回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して透明な油状物を得た。この油は放置すると結晶化した。この物質をヘキサンおよび酢酸エチルから再結晶して５１７．６mg、８５％の純粋な生成物、融点１２５〜１２９℃、ＨＲＦＡＢ  ＭＳ；Ｃ２７Ｈ４０Ｎ２Ｏ７Ｓ２に対する計算値：５６９．２３５５。実測値：５６９．２３９７。
【実施例３２】
【０１６８】
【化６７】
2007326863.tif 000068
［１Ｓ−［１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊］］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
【０１６９】
Ａの部：イソプロピルアルコール６５０ml中、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（５０．０ｇ、０．１６８モル）およびイソブチルアミン（２４６ｇ、３．２４モル、２０当量）の溶液を１．２５時間還流加熱した。溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮し、次に１ｌのかきまぜたヘキサン中に注ぐと生成物が溶液から晶出した。生成物を濾別し、風乾して５７．５６ｇ、９２％のＮ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル］Ｎ−イソブチルアミン、融点１０８．０〜１０９．５℃、ＭＨ＋ｍ／ｚ＝３７１、を得た。
【０１７０】
Ｂの部：ジクロロメタン２０ml中、Ｎ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン（１．１１３１ｇ、３．００ミリモル）およびトリエチルアミン（３２４．０mg、３．２０ミリモル）を、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（７１５．４mg、３．４６ミリモル）で処理した。溶液を室温で６時間かきまぜ、次に真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して透明油状物を得た。この油状物をエーテルから結晶化させて純粋な生成物の白色固体、１．２７３ｇ、７８％、融点９７〜１０１℃、ＦＡＢ  ＭＳ；ＭＨ＋＝５４１、を得た。
【０１７１】
Ｃの部：Ｂの部からの生成物（９３０mg、１．６８ミリモル）をメタノール３０mlに溶かし、炭素上１０％パラジウム７０mgを用いて室温で４０ポンド／平方インチゲージ圧で１７時間水素化した。ケイソウ土に通して触媒を濾別し、濾液を真空で濃縮して７０４mgの透明油状物を得た。このものは放置すると凝固した。融点１０５〜１１０℃、ＦＡＢ  ＭＳ、ＭＨ＋＝４０７。これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【０１７２】
Ｄの部：ＤＭＦ２ml中２−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸（１７４．９mg、１．０５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３０mg、１．５０ミリモル）およびＥＤＣ（２２０．５mg、１．１５ミリモル）の混合物を０℃で０．５分かきまぜ、次にＤＭＦ１ml中Ｃの部からのアミン（４０１．２mg、０．９９ミリモル）で処理した。溶液を室温で１６時間かきまぜ、次に２０mlの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。水溶液を酢酸エチルで抽出し、次に酢酸エチル溶液を５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して透明油状物２６０mgを得た。これをヘキサンおよび酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５２．７mg、９．６％、融点８７−９２℃、ＨＲＦＡＢ  ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ７Ｓ２に対する計算値：５５５．２１９９、実測値：５５５．２２３４を得た。
【実施例３３】
【０１７３】
【化６８】
2007326863.tif 000069
［１Ｓ−［１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊］］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−［（ブチル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
【０１７４】
Ａの部：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（１．４８ｇ、５．０ミリモル）とｎ−ブチルアミン（７．３１４ｇ、１００．０ミリモル）の反応から、１．５０ｇ（８０％）のＮ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ブチルアミン、融点１２５〜１２８℃、ＦＡＢ  ＭＳ、スペクトル：ＭＨ＋＝３７１、を得た。
【０１７５】
Ｂの部：ジクロロメタン３０ml中、Ａの部からのアミン（１．５２mg、４．１０ミリモル）およびトリエチルアミン（４８８mg、４．８２ミリモル）を４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（８６９mg、４．２０ミリモル）により室温で３時間処理した。溶媒を真空で除き、残留物を酢酸エチルにとった。酢酸エチル溶液を１Ｎ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体を得、この固体をエーテルで洗浄し、風乾することにより１．７１ｇ、７７％の純粋な生成物、融点１１８〜１２０℃、ＦＡＢ  ＭＳ；Ｍ＋Ｌｉ＝５４７、を得た。
【０１７６】
Ｃの部：Ｂの部から得た生成物（１．５１４ｇ、２．８０ミリモル）をメタノール３０ml中４０ポンド／平方インチゲージ圧において、炭素上１０％パラジウム１１０mgを用いて、室温で１６時間水素化した。ケイソウ土に通して触媒を濾別し、濾液を濃縮して白色固体１．２０ｇ、１００％、融点１０３〜１０８℃、ＨＲＦＡＢ  ＭＳ；Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値：４１３．２０８６、実測値：４１３．２１２１、を得た。このものはそれ以上精製せずに次の工程で直接使用した。
【０１７７】
Ｄの部：ＤＭＦ１．５ml中２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸（３５４．４mg、２．１３ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４７３．４mg、３．０９ミリモル）およびＥＤＣ（４４５．３mg、２．３３ミリモル）の混合物を０℃で２５分かきまぜ、次にＤＭＦ２ml中Ｃの部からのアミン（８１５mg、２．００ミリモル）で処理した。混合物を室温で１６時間かきまぜてから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５０ml中に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮することにより９０５mgの白色泡沫を得た。生成物を酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７１１．６mg（６５％）の純粋な生成物、融点８７〜９２℃、ＨＲＦＡＢ  ＭＳ，Ｍ＋Ｌｉ；Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ７Ｓ２Ｌｉに対する計算値：５６１．２２８１。実測値：５６１．２３４６。
【実施例３４】
【０１７８】
【化６９】
2007326863.tif 000070
［１Ｓ−［１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊］］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−［（プロピル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
【０１７９】
Ａの部：イソプロピルアルコール１００ml中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（６．０６ｇ、２０．４ミリモル）およびｎ−プロピルアミン（２０．９ｇ、０．３５ミリモル）の溶液を３時間加熱還流させた。次に溶液を真空で濃縮して固体を得、これをヘキサンと酢酸エチルから結晶化させることにより６．５３ｇ（９０％）の望む生成物、融点１２０〜１２３℃、ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ＋＝３５７、を得た。
【０１８０】
Ｂの部：ジクロロメタン１５ml中Ａの部からの生成物（６２０mg、１．７４ミリモル）およびトリエチルアミン（２５０mg、２．４７ミリモル）の溶液を、室温で４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（３７１mg、１．７９ミリモル）により２．３３時間処理した。溶媒を真空で除き、残留物を酢酸エチルにとり、次に１Ｎ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して１．０６２２ｇの白色泡沫を得た。この粗製生成物を、ヘキサンと酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６１５mg（６７％）の純粋な生成物、融点８８〜９２℃、ＨＲＦＡＢ  ＭＳ；Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ６Ｓに対する計算値：５３３．２２９８。実測値：５３３．２３２９、を得た。
【０１８１】
Ｃの部：メタノール３０ml中Ｂの部からの生成物、カルバミン酸（５１９mg、０．９８ミリモル）の溶液を、炭素上１０％パラジウム触媒７０mgで処理し、４６ポンド／平方インチゲージ圧で室温において２２時間水素化した。ケイソウ土に通して触媒を濾別し、濾液を真空で濃縮して透明な油状物を得た。このものは放置すると凝固した。融点１２４〜１２７℃、ＦＡＢ  ＭＳ；Ｍ＋Ｌｉ＋＝３９９、３８７mg（１００％）。これを直接次の工程で使用した。
【０１８２】
Ｄの部：２（Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸（１３８．５mg、０．８３ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７４．６mg、１．１４ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１７１．８mg、０．９０ミリモル）からなる混合物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２．５mlに溶かし、０℃で３０分反応させた。Ｃの部から得たアミン（３０４．９mg、０．７８ミリモル）をＤＭＦ１．５mlに溶かして上記混合物に加え、室温で１４．５時間かきまぜた。次に溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２０ml中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体を得た。この物質をヘキサンと酢酸エチルから再結晶し、融点１１５〜１１８℃を有する純粋な生成物２２８mg、５４％を得た。ＨＲＦＡＢ  ＭＳ；Ｃ２７Ｈ４０Ｎ２Ｏ７Ｓ２に対する計算値：５４１．２０４２。実測値：５４１．２０６４。
【実施例３５】
【０１８３】
【化７０】
2007326863.tif 000071
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸  フェニルメチルエステルの製造
【０１８４】
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸  フェニルメチルエステル０．３０ｇ（０．５７１ミリモル）を、無水硫酸銅（１．２０ｇ）とチオシアン酸カリウム（１．５０ｇ）のよく混合した粉末へ加え、続いて乾燥メタノール（６ml）を加え、得られた黒褐色懸濁系を２時間還流加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を水（５ml）で希釈し、還流加熱した。反応混合物へエタノールを加え、冷却し、濾過した。濾液を濃縮すると残留物が得られ、これをクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン  ８０：２０）にかけ０．２６ｇ（７８％）の求める化合物を固体として得た。
【実施例３６】
【０１８５】
【化７１】
2007326863.tif 000072
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸フェニルメチルエステルの製造
【０１８６】
方法１：
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸  フェニルメチルエステル（０．２５ｇ、０．４２９ミリモル）を、ジオキサン（５ml）中亜硝酸イソアミル（０．１１６ml、０．８５８ミリモル）の溶液へ加え、混合物を８５℃で加熱した。窒素の放出が止んだ後、反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ５：３）により精製して求める生成物０．１３０ｇ（５３％）を固体として得た。
【０１８７】
方法２：
酢酸エチル（１００ml）中粗製ベンゾチアゾール−６−スルホニルクロリドをＮ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン（１．０３ｇ、２．７８ミリモル）へ加え、続いてＮ−メチルモルホリン（４ml）を加えた。室温で１８時間かきまぜた後、反応混合物を酢酸エチル（１００ml）で希釈し、クエン酸（５％、１００ml）、重炭酸ナトリウム（飽和、１００ml）および食塩水（１００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン  １：１）にかけ０．３４０ｇ（２３％）の望む生成物を得た。
【実施例３７】
【０１８８】
【化７２】
2007326863.tif 000073
および
【化７３】
2007326863.tif 000074
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸  フェニルメチルエステル；および  ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−７−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸  フェニルメチルエステルの製造
【０１８９】
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−アミノフェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸  フェニルメチルエステル０．３６ｇ（０．６８５ミリモル）を、無水硫酸銅（１．４４ｇ）およびチオシアン酸カリウム（１．８０ｇ）のよく混合した粉末へ加え、続いて乾燥メタノール（１０ml）を加え、得られた黒褐色懸濁系を２時間還流加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を水（５ml）で希釈し、還流加熱した。反応混合物へエタノールを加え、冷却し、濾過した。濾液を濃縮して残留物を得、これをクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン  １：１）にかけて０．１８ｇ（４５％）の７−異性体を固体として得た。カラムを（酢酸エチル：ヘキサン  ３：２）で更に溶離し、０．８０ｇ（２０％）の５−異性体を固体として得た。
【実施例３８】
【０１９０】
【化７４】
2007326863.tif 000075
３Ｓ−アミノ−１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−４−フェニル−２Ｒ−ブタノールの製造
【０１９１】
Ａの部：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール
メタノール８００mlとテトラヒドロフラン８００mlとの混合物中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトン（７５ｇ、０．２モル）の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム（１３．１７ｇ、０．３４８モル、１．５４当量）を１００分にわたり加えた。溶液を室温で２時間かきまぜてから真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル１００mlに溶かし、１Ｎ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して油状物を得た。この粗製生成物をヘキサン１０００mlに６０℃で溶かし、室温に冷却すると結晶を生じた。これを濾別し、多量のヘキサンで洗浄した。次にこの固体を熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して３２．３ｇ（４３％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール、融点１５０〜１５１℃、ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＬｉ＋＝３４０、を得た。
【０１９２】
Ｂの部：３（Ｓ）−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン
無水エタノール９７０ml中水酸化カリウム（６．５２ｇ、０．１１６モル、１．２当量）の溶液を、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール（３２．３ｇ、０．０９７モル）で処理した。この溶液を室温で１５分かきまぜ、次に真空で濃縮して白色固体を得た。この固体をジクロロメタンに溶かし、水洗し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して白色固体を得た。固体をヘキサンと酢酸エチルから結晶化させ２２．３ｇ、７７％の３（Ｓ）−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン、融点１０２〜１０３℃、ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ＋＝２９８、を得た。
【０１９３】
Ｃの部：Ｎ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン
イソプロピルアルコール６５０ml中、Ｎ−ベンジルカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（５０．０ｇ、０．１６８モル）およびイソブチルアミン（２４６ｇ、３．２４モル、２０当量）の溶液を１．２５時間還流加熱した。溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮し、次に１ｌのかきまぜたヘキサン中に注ぐと生成物が溶液から晶出した。生成物を濾別し、風乾して５７．５６ｇ（９２％）のＮ［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン、融点１０８．０〜１０９．５℃、ＮＨ＋  ｍ／ｚ＝３７１、を得た。
【０１９４】
Ｄの部：フェニルメチル  ［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート
Ｃの部から得たアミン（９３６．５mg、２．５３ミリモル）とトリエチルアミン（２８８．５mg、２．８５ミリモル）を２０mlのジクロロメタンに溶かし、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（４６１mg、２．６１ミリモル）で処理した。溶液を室温で１６時間かきまぜてから、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、この溶液を１Ｎ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して透明油状物１．２３４ｇを得た。この油状物をエーテルとヘキサンの混合物から結晶化させ、７２９．３mg（５６．５％）、融点９５〜９９℃、ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ＋＝５１１を得た。
【０１９５】
Ｅの部：３Ｓ−アミノ−１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−４−フェニル−２Ｒ−ブタノール
メタノール１０ml中、Ｄの部から得たフェニルメチル  ［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート（６７１．１mg、１．３１ミリモル）の溶液を、炭素上１０％パラジウム５０mgを用いて４０ポンド／平方インチゲージ圧で室温において１５時間水素化した。ケイソウ土に通して触媒を濾別し、濾液を濃縮して白色泡沫、４７４．５mg、９６％、ＦＡＢ  ＭＳ：ＭＨ＋＝３７７、を得た。
【実施例３９】
【０１９６】
【化７５】
2007326863.tif 000076
１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロリドの製造
【０１９７】
方法１：
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．２５ｇの溶液へ、塩化スルフリル７．８４ｇを窒素下に０℃で加えると固体が生成した。１５分かきまぜた後、６．４５ｇの１，３−ベンゾジオキソールを加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、７．３２ｇの粗製物質を黒い油状物として得た。２０％塩化メチレン／ヘキサンを用いシリカゲル上でこの油をクロマトグラフィーにかけ１．９ｇの（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニルクロリドを得た。
【０１９８】
方法２：
機械かきまぜ機、冷却コンデンサー、加熱マントルおよび圧平衡型滴下ロートを具えた２２ｌ丸底フラスコに、三酸化硫黄ＤＭＦ複合体（２７７８ｇ、１８．１モル）を加えた。次にジクロロエタン（４ｌ）を加え、かきまぜを開始した。次に１，３−ベンゾジオキソール（１９０５ｇ、１５．６モル）を滴下ロートから５分間にわたり加えた。次に、温度を７５℃に上げ２２時間保持した（ＮＭＲは反応が９時間後に終ったことを示した）。反応物を２６°に冷却し、温度を４０℃以下に維持するような速度で塩化オキサリル（２２９０ｇ、１８．１モル）を加えた（１．５時間）。混合物を６７℃に５時間加熱し、続いて氷浴で１６℃に冷却した。温度を２０℃以下に保つ速度で反応を水（５ｌ）で失活させた。水の添加終了後、混合物を１０分かきまぜた。層を分け、有機層を再び水（５ｌ）で二回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム（５００ｇ）で乾燥し、濾過して乾燥剤を除いた。溶媒を真空下に５０℃で除いた。得られた温液体を放冷すると、その時間に固体が生じ始めた。１時間後、固体をヘキサン（４００ml）で洗浄し、濾過し、乾燥して求めるスルホニルクロリド（２８２３ｇ）を得た。ヘキサン洗液を濃縮し、生じた固体を４００mlのヘキサンで洗浄することにより更にスルホニルクロリド（４６４ｇ）を得た。合計収量は３２８７ｇ（１，３−ベンゾジオキソールに基づき９５．５％）であった。
【０１９９】
方法３：
本明細書中に参考のため取り入れたＥＰ５８３９６０に開示された手順に従い１，４−ベンゾジオキサン−６−スルホニルクロリドを製造した。
【実施例４０】
【０２００】
【化７６】
2007326863.tif 000077
１−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノールの製造
【０２０１】
方法１：
機械かきまぜ機を取り付けた５０００ml三頸フラスコに、Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン  シュウ酸塩（３５４．７ｇ、０．７モル）および１，４−ジオキサン（２０００ml）を加えた。次に、炭酸カリウム（２４１．９ｇ、１．７５モル）の水（２５０ml）溶液を加えた。得られた不均一混合物を室温で２時間かきまぜ、続いて１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロリド（１６２．２ｇ、０．７３５モル）を１，４−ジオキサン（２５０ml）に溶解して１５分にわたり加えた。得られた混合物を室温で１８時間かきまぜた。酢酸エチル（１０００ml）および水（５００ml）を反応器に入れ、かきまぜを更に１時間続けた。水層を分離し、更に酢酸エチル（２００ml）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を２５％食塩溶液（５００ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、硫酸マグネシウムを酢酸エチル（２００ml）で洗浄した後、濾液中の溶媒を減圧下に除去することにより、求めるスルホンアミドを粘稠な黄色含泡油状物（４４０．２ｇ、収率１０５％）として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）（ｍ／ｚ  ６０１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【実施例４１】
【０２０２】
【化７７】
2007326863.tif 000078
１−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール  メタンスルホン酸塩の製造
【０２０３】
方法１：
粗製１−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール（６．２ｇ、０．０１０モル）をメタノール（４０ml）に溶かした。次にこの溶液へメタンスルホン酸（０．９６９ｇ、０．０１０モル）および水（５ml）を加えた。混合物を、炭素上２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（２５５mg、含水量５０％）を含む５００ml Parr 水素化ボトルに入れた。このボトルを水素添加器に入れ、窒素で五回、水素で五回掃気した。反応を３５℃で６３ＰＳＩ水素圧を用いて１８時間進行させた。更に触媒（１２５mg）を追加し、掃気後、更に２０時間水素化を続けた。混合物をセライトに通して濾過し、セライトをメタノールで洗浄した（２×１０ml）。メタノールのおよそ三分の一を減圧下で除いた。残りのメタノールは８０トルでトルエンとの共沸蒸留により除いた。トルエンは１５、１０、１０および１０mlずつ加えた。生成物が混合物から晶出したので、これを濾過し、１０mlずつのトルエンで二回洗浄した。固体を室温で１トルで６時間乾燥してアミン塩（４．５ｇ、８４％）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）は望む生成物と一致した（ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０４】
方法２：
Ａの部：機械かきまぜ機を取り付けた２２ｌ丸底フラスコにＮ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン  シュウ酸塩（２８００ｇ、５．５３モル）およびＴＨＦ（４ｌ）を加えた。炭酸カリウム（１９２１ｇ、１３．９モル）を水（２．８ｌ）に溶かし、このＴＨＦスラリーへ加えた。次に混合物を１時間かきまぜた。１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロリド（１２８１ｇ、５．８モル）をＴＨＦ（１．４ｌ）に溶かし、反応混合物へ２５分にわたり加えた。更に２００mlのＴＨＦを用いて滴下ロートをすすいだ。反応物を１４時間かきまぜてから水（４ｌ）を加えた。この混合物を３０分かきまぜ、層を分離させた。層を取り出し、水層をＴＨＦ（５００ml）で二回洗浄した。合わせたＴＨＦ層を硫酸マグネシウム（５００ｇ）で１時間乾燥した。次にこの溶液を濾過して乾燥剤を除き、その後の反応に用いた。
【０２０５】
Ｂの部：粗製１−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノールへ水（５００ml）、続いてメタンスルホン酸（５３１ｇ、５．５モル）を加えた。溶液をかきまぜて完全に混合し、５ガロンオートクレーブに加えた。このオートクレーブへＴＨＦ（５００ml）の助けをかりてPearlman触媒（炭素上２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／水５０％、２００ｇ）を加えた。反応器を窒素で四回、水素で四回掃気した。この反応器に６０ポンド／平方インチゲージ圧の水素を入れ、毎分４５０回でかきまぜを開始した。１６時間後、ＨＰＬＣ分析は少量のモノベンジル中間体が依然存在することを示した。更に触媒（５０ｇ）を追加し、反応を一晩進めた。次に、溶液をセライト（５００ｇ）に通して濾過し、触媒を除去した。溶液を五分割して真空下で濃縮した。各部分へトルエン（５００ml）を加え、真空下で除き、残留する水を共沸により除去した。生じた固体を三部分に分割し、各々をメチル  ｔ−ブチルエーテル（２ｌ）で洗浄し、濾過した。残留する溶媒を、１トル未満の真空オーブン中室温で除去することにより期待の塩２７１４ｇを得た。
【０２０６】
必要に応じ、下記の手順により生成物を更に精製できる。計５００mlのメタノールおよび上記からの物質１７０ｇをすべてが溶けるまで還流加熱した。溶液を冷却し、２００mlのイソプロパノールを加え、次に１０００〜１３００mlのヘキサンを加えると白色固体が沈殿した。０℃に冷却後、この沈殿を集めてヘキサンで洗浄し、１２３ｇの求める物質を得た。この手順により、アルコールジアステレオマー９５：５混合物であった最初の物質は、望むジアステレオマー９９：１より大となった。
【実施例４２】
【０２０７】
【化７８】
2007326863.tif 000079
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
【０２０８】
Ａの部：２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸  フェニルメチルエステルの製造
無水塩化メチレン４０ml中Ｎ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン３．１９ｇ（８．６ミリモル）の溶液へ、０．８７ｇのトリエチルアミンを加えた。溶液を０℃に冷却し、１．９０ｇの（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニルクロリドを加え、０℃で１５分、次に室温で１７時間かきまぜた。酢酸エチルを加え、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製物質を得た。これをジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶することにより４．７７ｇの純粋な２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸  フェニルメチルエステルを得た。
【０２０９】
Ｂの部：２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
テトラヒドロフラン４５mlおよびメタノール２５ml中、２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸  フェニルメチルエステル４．１１ｇの溶液を、炭素上１０％パラジウム１．１ｇを用い５０ポンド／平方インチゲージ圧の水素下に１６時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して望む２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン１．８２ｇを得た。
【実施例４３】
【０２１０】
【化７９】
2007326863.tif 000080
ベンゾチアゾール−６−スルホニルクロリドの製造
【０２１１】
Ａの部：Ｎ−（４−スルホンアミドフェニル）チオ尿素の製造
スルファニルアミド（８６ｇ、０．５モル）、チオシアン酸アンモニウム（７６．０ｇ、０．５モル）および希塩酸（１．５Ｎ、１ｌ）からなる混合物を機械的にかきまぜ、２時間還流加熱した。約２００mlの水を留去し、反応混合物を濃縮して固体を得た。この固体を濾過し、冷水で洗浄し、風乾して求める生成物６７．５ｇ（５９％）を白色粉末として得た。
【０２１２】
Ｂの部：２−アミノ−６−スルホンアミドベンゾチアゾールの製造
クロロホルム（２００ml）中臭素（４３．２０ｇ、０．２７モル）を、クロロホルム（８００ml）中Ｎ−（４−スルホンアミドフェニル）チオ尿素（２７．７２ｇ、０．１２０モル）の懸濁液へ１時間にわたり加えた。添加後、反応混合物を４．５時間還流加熱した。クロロホルムを真空で除き、更にクロロホルムを追加しながら残留物を繰り返し蒸留した。得られた固体を水（６００ml）、続いて水酸化アンモニウムで処理し（塩基性になるまで）、次に１時間還流加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、水洗し、風乾して２２．０ｇ（８０％）の求める生成物を白色粉末として得た。
【０２１３】
Ｃの部：ベンゾチアゾール−６−スルホン酸の製造
ジオキサン（３００ml）中２−アミノ−６−スルホンアミド−ベンゾチアゾール（１０．０ｇ、４３．６７ミリモル）の懸濁液を還流加熱した。この反応混合物へ亜硝酸イソアミル（２４ml）を二回に分けて加えた。激しいガス放出が観察され（この反応は用心としてつい立の背後で行なった）、２時間後反応容器中に赤色沈殿が沈着した。反応混合物を熱時濾過し、固体をジオキサンで洗浄し、乾燥した。固体をメタノール−水から再結晶した。２日後に、少量の沈殿を生じた。この沈殿を濾別し、母液を真空で濃縮して純粋な生成物の淡赤橙色固体（８．０ｇ、８５％）を得た。
【０２１４】
Ｄの部：６−クロロスルホニルベンゾチアゾールの製造
ジクロロエタン（１５ml）中ベンゾチアゾール−６−スルホン酸（０．６０ｇ、２．７９ミリモル）の懸濁液へ塩化チオニル（４ml）を加え、反応混合物を還流加熱した。反応混合物へジメチルホルムアミド（５ml）を加えると透明な溶液を生じた。１．５時間の還流後、溶媒を真空で除去し、過剰のＨＣｌと塩化チオニルをジクロロエタンとの蒸発により追い払った。
【実施例４４】
【０２１５】
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸  フェニルメチルエステルの製造
【化８０】
2007326863.tif 000081
Ｅｔ３Ｎ（０．３５ml、２．５ミリモル）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５．０ml）中、Ｎ−［３Ｓ−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミン（０．５ｇ、１．３５ミリモル）の溶液へ、１，４−ベンゾジオキサン−６−スルホニルクロリド（０．３４ｇ、１．４５ミリモル）を加え、０℃で３０分かきまぜた。室温で１時間かきまぜた後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）で希釈し、冷１Ｎ  ＨＣｌ（３×２０ml）、水（２×２０ml）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ml）および水（３×２ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして減圧下に濃縮した。得られた残留物をヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、望む生成物を白色無定形固体として得た。この固体を
ＭｅＯＨから結晶化させ白色粉末（０．６５ｇ、収率８４％）、融点８２〜８４℃、ＨＲＭＳ−ＦＡＢ：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ７Ｓに対する計算値：５６９．２３２１（ＭＨ＋）。実測値：５６９．２３２３、を得た。
【実施例４５】
【０２１６】
［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン塩酸塩の製造
【化８１】
2007326863.tif 000082
【０２１７】
Ａの部：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（４−アミノフェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【化８２】
2007326863.tif 000083
テトラヒドロフラン（６０ml）中、［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（４−アミノフェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）−アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン３．７ｇ（９．４５ミリモル）、ＢＯＣ−ＯＮ（２．３３ｇ、９．４５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．９５４ｇ、９．４５ミリモル）の混合物を１６時間かきまぜ、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２００ml）に溶かし、水酸化ナトリウム（１Ｎ、１００ml）およびクエン酸（５％、１００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して１．１８ｇ（９４％）の求める生成物を白色固体として得た。
【０２１８】
Ｂの部：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの製造
【化８３】
2007326863.tif 000084
［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（４−アミノフェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ、２．２７９ミリモル）を、無水硫酸銅（４．４８ｇ）とチオシアン酸カリウム（５．６０ｇ）とのよく混合した粉末へ加え、続いて乾燥メタノール（３５ml）を加え、得られた黒褐色懸濁系を２時間還流加熱した。反応混合物は灰色に変った。反応混合物を濾過し、濾液を水（５０ml）で希釈し、還流加熱した。この反応混合物へエタノールを加え、冷却し、濾過した。濾液を濃縮して残留物を得、これをクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール  ９０：１０）にかけて０．８０ｇ（７８％）の脱保護化合物を固体として得た。これを下記手順により直接再保護した：テトラヒドロフラン（２０ml）中（２．２５ｇ、５．００５ミリモル）、ＢＯＣ−ＯＮ（１．２４ｇ）、およびトリエチルアミン（０．５０５ｇ、５．００５ミリモル）を室温で１８時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（２００ml）に溶かし、水酸化ナトリウム（１Ｎ、１００ml）およびクエン酸（５％、１００ml）で洗浄し、乾燥し、濃縮して残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン  ３：１）にかけて求める生成物１．８ｇ（６５％）を固体として得た。
【０２１９】
Ｃの部：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの製造
【化８４】
2007326863.tif 000085
［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（１．８０ｇ、３．２７５５ミリモル）を、ジオキサン（２０ml）中亜硝酸イソアミル（０．８８ml）の溶液へ加え、混合物を８５℃で加熱した。窒素の放出が止んだ後、反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １：１）により精製し、１．２５ｇ（７８％）の求める生成物を固体として得た。
【０２２０】
Ｄの部：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン塩酸塩の製造
【化８５】
2007326863.tif 000086
［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ、２．３３８５ミリモル）を、ジオキサン／ＨＣｌ（４Ｎ、１０ml）に加え、室温で２時間かきまぜ、濃縮した。過剰のＨＣｌをトルエンと共に追い出して１．０ｇ（定量的収量）の求める生成物を得た。
【実施例４６】
【０２２１】
【化８６】
2007326863.tif 000087
２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸の製造
【０２２２】
Ａの部：メタノール１．０ｌ中Ｄ−（−）−３−アセチル−β−メルカプトイソ酪酸２００ｇ（１．２３モル）の溶液へ、メタノール５００mlに溶かした水酸化カリウム１６１．０ｇ（２．４７モル）を、氷浴で冷却しながら温度を１０℃以下に保ちつつ加えた。更に２０分かきまぜた後、温度を２０℃以下に保ちつつ１１７ml（１５６ｇ、１．２３モル）の硫酸ジメチルを加えた。氷浴を除き、混合物を更に６０分かきまぜた。塩を濾別し、溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルを加えた。水層を分離後、これを濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して１６４ｇ（９９％）の求める２（Ｓ）−メチル−３−（メチルチオ）プロピオン酸、ｍ／ｅ＝１３３（Ｍ−Ｈ）を得た。
【０２２３】
Ｂの部：氷浴中で１８℃に冷却したアセトン１５０mlおよび水３０ml中、２Ｓ−メチル−３−（メチルチオ）プロピオン酸１０．０ｇ（７４．６ミリモル）の溶液へ、１６１．８ｇ（２６３ミリモル）のオキソンを加えた。材料の約半分を加え終った後に温度が２４℃まで上昇したので添加を止め、温度が１８℃に下がってから添加を続けた。１５〜２０℃で１５分かきまぜた後、浴を取り除き、反応物を室温で１時間かきまぜた。固体を濾過し、アセトンで洗浄し、濾液を約４０mlに濃縮し、残留物を２００mlの酢酸エチルに溶かした。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して１１．４ｇの油状物を得た。これを最少量の酢酸エチルに溶かし、ヘキサンを加えて沈殿を生成させた。これを集めて６．９５ｇの求める生成物、ｍ／ｅ＝１６７（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【実施例４７】
【０２２４】
【化８７】
2007326863.tif 000088
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
【０２２５】
無水ＤＭＦ３０ml中２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸５．０ｇ（３０ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール６．９０ｇ（４５ミリモル）の溶液へ、窒素下に０℃で６．３４ｇ（３３ミリモル）のＥＤＣを加えた。約１０分後にＥＤＣは全溶した。０℃で６０分後、無水ＤＭＦ３０ml中２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンメタンスルホネート１５．５ｇ（３０ミリモル）の溶液を、前以て３．４ml（３１．６ミリモル）の４−メチルモルホリンで中和してから加えた。０℃で３時間後、混合物を一晩（１７時間）かきまぜた。ＤＭＦを減圧下で除き、酢酸エチルを加え、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して１６ｇの粗製物質を得た。ＨＰＬＣによるとこの物質は純度８８％であった。この生成物を２０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて純粋な生成物を得、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより８．８４ｇの純粋な生成物、融点１３１．８〜１３３．８℃を得た。
【０２２６】
別法として、無水ＤＭＦ２１０ml中、２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸３５．０ｇ（２１１ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール４８．３ｇ（３１５ミリモル）の溶液へ、窒素下に０℃で４４．４ｇ（２３１ミリモル）のＥＤＣを加えた。約３０分後、ＥＤＣは全溶した。０℃で更に６０分後、無水ＤＭＦ３５０ml中２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンメタンスルホネート１０８．８ｇ（２１１ミリモル）を、前以て４−メチルモルホリン２４ml（２２．３ｇ）で中和してから加えた。０℃で２時間後、混合物を一晩（１８時間）かきまぜた。ＤＭＦを減圧下で除き、酢酸エチル１ｌを加え、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して１２０．４ｇの粗製物質を得た。このものはＨＰＬＣにより純度９０％であった。この生成物を無水エタノール７５０〜１０００mlから二回結晶化させ、ＨＰＬＣにより＞９９％純度の物質として望む生成物８２．６ｇを得た。
【実施例４８】
【０２２７】
【化８８】
2007326863.tif 000089
１−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−３Ｓ−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールの製造
【０２２８】
Ｅｔ３Ｎ（０．３５ml、２．５ミリモル）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５．０ml）中、Ｎ−［３Ｓ−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロプル）アミン（０．５ｇ、１．３５ミリモル）の溶液へ、１，４−ベンゾジオキサン−６−スルホニルクロリド（０．３４ｇ、１．４５ミリモル）（ＥＰ５８３９６０Ａ２、１９９４記載の文献手順に従って調製）を加え、０℃で３０分かきまぜた。室温で１時間かきまぜた後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）で希釈し、冷１Ｎ  ＨＣｌ（３×２０ml）、水（２×２０ml）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ml）、水（３×２０ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、求める１，４−ベンゾジオキサン−スルホンアミドを、白色無定形固体として得、このものをＭｅＯＨから結晶化させて白色粉末（０．６５ｇ、８４％）：融点８２〜８４℃、ＨＲＭＳ−ＦＡＢ：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ７Ｓに対する計算値：５６９．２３２１（ＭＨ＋）、実測値：５６９．２３２３、として得た。
【実施例４９】
【０２２９】
【化８９】
2007326863.tif 000090
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
【０２３０】
Ａの部：１−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−３Ｓ−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール（０．６ｇ、１．０６ミリモル）のＴＨＦ（１０ml）中の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）の存在下室温で５０ポンド／平方インチにおいて１２時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。
【０２３１】
Ｂの部：Ａの部から得た残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４．０ml）に溶かし、ＤＭＦ（２ml）とＣＨ２Ｃｌ２（２ml）との溶媒混合物中、２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸（０．２ｇ、１．２ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．２５ｇ、１．６ミリモル）およびＥＤＣ（０．２４ｇ、１．２５ミリモル）からなる冷却（０℃）混合物へ加え、０℃で２時間かきまぜた。室温で３時間かきまぜ後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）で希釈し、冷０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２×１０ml）、水（３×１５ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。この残留物を溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、望むスルホンアミドを白色無定形粉末（０．５ｇ、８２％）として得た。Ｒｔ＝１９．９分、ＦＡＢＭＳ  ｍ／ｚ  ５８９（Ｍ＋Ｌｉ）＋；ＨＲＭＳ−ＦＡＢ  Ｃ２７Ｈ３９Ｎ２Ｏ８Ｓ２に対する計算値５８３．２１４８（ＭＨ＋）、実測値５８３．２１１５。
【実施例５０】
【０２３２】
【化９０】
2007326863.tif 000091
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
【０２３３】
ＤＭＦ（２０ml）中、２−（Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸（０．２２０ｇ、１．３２５ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１７８ｇ、１．３２５ミリモル）、ＥＤＣ（０．２５３ｇ、１．３２５ミリモル）からなる混合物を室温で１時間かきまぜた。［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン塩酸塩（０．６２０ｇ、１．３２５ミリモル）を加え、続いてトリエチルアミン（０．２６０ｇ、２．６６ミリモル）を加え、１８時間かきまぜた。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ml）とクエン酸（５％、１００ml）との間に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１００ml）、食塩水（１００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン（３：１）を用いるクロマトグラフィーにより、０．３３０ｇ（４３％）の求める生成物を粉末として得た。計算値：Ｍ＝５８１。実測値：Ｍ＋Ｌｉ＝５８８。
【実施例５１】
【０２３４】
【化９１】
2007326863.tif 000092
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
【０２３５】
Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（アセチルチオ）プロパンアミドの製造
【化９２】
2007326863.tif 000093
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７９ｇ、１１．６ミリモル）を、乾燥ジメチルホルムアミド１５ml中Ｄ−（−）−Ｓ−アセチル−β−メルカプトイソ酪酸（１．２６ｇ、７．８ミリモル）の溶液へ加え、氷浴で冷却した。冷却した溶液へＥＤＣ（１．６４ｇ、８．５ミリモル）を加え、３０分かきまぜた。これへ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン（３．２７ｇ、７．８ミリモル）を加え、これを室温まで温めながら１６時間かきまぜた。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと５％硫酸水素カリウム水溶液との間に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して４．４ｇの粗製油状物、質量スペクトル、ｍ／ｚ＝５７１．８（Ｍ＋Ｌｉ）、を得た。
【０２３６】
Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミドの製造
【化９３】
2007326863.tif 000094
乾燥メタノール１００mlに溶かしたＡの部からのＳ−アセチル化合物４．２９ｇ（７．８ミリモル）の溶液を氷浴で冷却した。この溶液中に無水アンモニアを１分間通じた。溶液に栓を施し、５時間にわたり室温になるまでかきまぜた。内容物を回転蒸発器で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。有機溶液を水、そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して３．９ｇの遊離メルカプタンを得、これを精製せずに使用した。
【０２３７】
Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルチオ）プロパンアミドの製造
【化９４】
2007326863.tif 000095
テトラヒドロフラン２５ml中、Ｂの部から得たメルカプタン１．６５ｇ（３．１５ミリモル）の溶液を氷浴中で冷却した。この冷却溶液へ０．５２ｇ（３．５２ミリモル）のＤＢＵを、続いて０．２２ml（３．５ミリモル）のヨウ化メチルを加え、５分後に氷浴を除いた。室温で数時間後、内容物を回転蒸発器で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。有機層を硫酸水素カリウム、重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して１．４８ｇの粗製白色泡沫を得た。
【０２３８】
Ｄの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
メタノール１０mlに溶かしたＣの部からのチオメチルエーテル４４０mg（０．８ミリモル）の溶液へ、オキソン１．５２ｇ（２４．０ミリモル）、続いて水１０mlを加えた。この懸濁系を室温で４時間かきまぜた。混合物を回転蒸発器で濃縮し、水５０mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して３９０mgの粗製スルホンを得た。溶離剤として１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３３０mgの求める化合物、質量スペクトルｍ／ｚ＝５７５．４（Ｍ＋Ｌｉ）、を得た。
【実施例５２】
【０２３９】
【化９５】
2007326863.tif 000096
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルフィニル）プロパンアミドの製造
【０２４０】
氷酢酸１０ml中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルチオ）プロパンアミド１．０４ｇ（１．９４ミリモル）の溶液へ、３０％過酸化水素２２０mg（１．９４ミリモル）をかきまぜながら加えた。１時間後、水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムを注意深く添加して中和することにより反応を止めた。得られた水性懸濁液を酢酸エチルで抽出し、有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮してジアステレオマースルホキシドの混合物を得た。注意深いフラッシュクロマトグラフィーでこれら二つのジアステレオマーを分離することにより、早く移動する異性体１（２５０mg）と遅く移動する異性体２（２５０mg）、およびその混合物（４００mg）、質量スペクトル、ｍ／ｚ＝５５９．３（Ｍ＋Ｌｉ）異性体１、およびｍ／ｚ＝５５９．３異性体２を得た。
【実施例５３】
【０２４１】
【化９６】
2007326863.tif 000097
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
【０２４２】
乾燥ジメチルホルムアミド５mlに溶解した２−（Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸０．１７０ｇ（１ミリモル）の溶液へ、１．５当量のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加え、溶液を氷浴で冷却した。この冷却溶液へ０．１９ｇ（１．０ミリモル）のＥＤＣを加え、溶液を３０分かきまぜた。これへ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン０．４１８ｇ（１．０ミリモル）を加え、反応物を１６時間かきまぜた。内容物を回転蒸発器で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、５％硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製油状物を得た。溶離剤の１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、純粋な生成物、質量スペクトル、ｍ／ｚ＝５７３．５、を得た。
【実施例５４】
【０２４３】
５−クロロスルホニル−２−カルボメトキシアミノベンゾイミダゾールの製造
【化９７】
2007326863.tif 000098
クロロスルホン酸（３５．００ml）中２−カルボメトキシアミノ−ベンゾイミダゾール（５．０ｇ、０．０２６モル）の溶液を、０℃で３０分、また室温で３時間かきまぜた。生じた暗色反応混合物を氷水混合物（２００ml）中に注ぎ、室温で３０分かきまぜた。生じた沈殿を濾過し、冷水（５００ml）で洗浄した。固体をデシケーター中高真空の下で、ＮａＯＨペレット上で一晩乾燥し５−クロロスルホニル−２−カルボメトキシアミノ−ベンゾイミダゾール（５．９ｇ、７８％）を灰色の粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ：３．８９（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｄ．Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）（ドイツ特許ＤＥ３８２６０３６）
【実施例５５】
【０２４４】
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［Ｎ１−［（２−カルボメトキシアミノベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］−Ｎ１−（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造
【化９８】
2007326863.tif 000099
【０２４５】
ジクロロメタン（７０ml）中Ｎ−［３Ｓ−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミン（５．０ｇ、１３．５ミリモル）の冷溶液へ、トリエチルアミン（５．９５ｇ、５４．０ミリモル）を加え、続いて５−クロロスルホニル−２−カルボメトキシアミノベンゾイミダゾール（４．２９ｇ、１４．８５ミリモル）を固体のまま少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分そして室温で２．５時間かきまぜるとアミノアルコールの反応が終了した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。生じた残留物をＥｔＯＡｃ（２００ml）に溶かし、冷５％クエン酸（３×５０ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×５０ml）そして水（３×１００ml）で順次洗浄し、次に乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、真空下で乾燥した。残留物をメタノールとすりまぜ、冷却し、濾過し、ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）で洗浄し、デシケーター中で乾燥することにより、純粋なＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）−アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸フェニルメチルエステル（６．０２ｇ、７２％）を淡褐色粉末：ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｌｉ）；ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ３８Ｎ５Ｏ７Ｓに対する計算値（Ｍ＋Ｈ）６２４．２４９２、実測値６２４．２４８８、として得た。
【実施例５６】
【０２４６】
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチル−プロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
【化９９】
2007326863.tif 000100
【０２４７】
２．５Ｎメタノール性ＫＯＨ（２．００ml）中、Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸  フェニルメチルエステル（０．３６ｇ、０．５８ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下７０℃で３時間加熱した。反応混合物を水（１０ml）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。生じた残留物を、１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（３０分）を用い、流速７０ml／分の逆相ＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを合わせ、凍結乾燥して純粋な２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン（０．２２ｇ、５８％）を、白色粉末：ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：  Ｃ２１Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値（Ｍ＋Ｈ）４３２．２０６９、実測値４３２．２０７１、として得た。
【実施例５７】
【０２４８】
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）−アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸  フェニルメチルエステルの製造
【化１００】
2007326863.tif 000101
【０２４９】
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン（０．２２ｇ、０．３３ミリモル）のＴＨＦ（３．００ml）中の溶液へ、トリエチルアミン（０．１１ｇ、１．１ミリモル）とベンジルオキシカルボニルスクシンイミド（０．０９ｇ、０．３６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１６時間かきまぜた。溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ml）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。得られた残留物を、１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（３０分）を使用し、流速７０ml／分の逆相ＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを合わせ、凍結乾燥して純粋なＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸  フェニルメチルエステル（０．１２ｇ、６１％）を、白色粉末：ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ５Ｏ５Ｓに対する計算値５６６．２４３７（Ｍ＋Ｈ）、実測値５６６．２４３４、として得た。
【実施例５８】
【０２５０】
２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造
【化１０１】
2007326863.tif 000102
【０２５１】
ＭｅＯＨ（１０ml）およびＴＨＦ（５０ml）中、Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）−アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸  フェニルメチルエステル（２．５ｇ、０．４ミリモル）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）の存在下、室温で６０ポンド／平方インチにおいて１６時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をエーテルとすりまぜ、濾過した。このようにして得られた固体物質をエーテルで洗浄し、真空乾燥することにより純粋な２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン（１．５ｇ、７７％）を灰色の粉末：Ｒｔ＝１２．８分；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ５Ｏ５Ｓに対する計算値４９０．２１２４（Ｍ＋Ｈ）、実測値４９０．２１４２、として得た。
【実施例５９】
【０２５２】
【化１０２】
2007326863.tif 000103
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２−（カルボメトキシアミノ）ベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
【０２５３】
２（Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸（１５７．０mg、０．９４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１４４．０mg、０．９４ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１８０．０mg、０．９４ミリモル）からなる混合物をジメチルホルムアミド（５．０ml）に溶かし、溶液を室温で４５分かきまぜた。次に、２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−（カルボメトキシアミノ）ベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン（４５９mg、０．９４ミリモル）とＮ−メチルモルホリン（２０２．０mg、２．０ミリモル）を加え、反応物を室温で１６時間かきまぜた。溶液を酢酸エチル（７５ml）中に注ぎ、酢酸エチル層を１０％酢酸水溶液（３×２５ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２５ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空で除去した。得られた残留物を熱酢酸エチル（２５ml）に溶かした。溶液を室温まで冷却すると沈殿が生じ始めた。ヘキサン（２５ml）を加え、溶液を室温で２時間かきまぜた。生じた生成物を真空濾過により集め、純粋なＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２−（カルボメトキシアミノ）ベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドを、白色固体（３９５mg、６５％）；ＦＡＢ−ＭＳ
Ｃ２８Ｈ３９Ｎ５Ｏ８Ｓ２に対する計算値  ｍ／ｚ＝６３７（Ｍ＋Ｈ）、実測値ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｌｉ）、として得た。
【実施例６０】
【０２５４】
【化１０３】
2007326863.tif 000104
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
【０２５５】
乾燥ジメチルホルムアミド５ml中、２−（Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸（０．２４９ｇ、１．５ミリモル）の溶液へ、１．５当量のＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールを加え、溶液を氷浴中で冷却した。この冷却溶液へＥＤＣ（０．２００ｇ、１．５ミリモル）を加え、溶液を３０分かきまぜた。これに２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン（０．６７３ｇ、１．５ミリモル）を加え、反応物を１６時間かきまぜた。内容物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、５％硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製油状物をを得た。溶離剤として１：１：０．１酢酸エチル：ヘキサン：メタノールを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋なＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチル−スルホニル）プロパンアミド；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８．６（Ｍ＋Ｈ）、を得た。
【実施例６１】
【０２５６】
【化１０４】
2007326863.tif 000105
Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］−アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミドの製造
【０２５７】
Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（アセチルチオ）−プロパンアミドの製造Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６４ｇ、１０．７ミリモル）を、乾燥ジメチルホルムアミド１２ml中Ｄ−（−）−Ｓ−アセチル−β−メルカプトイソ酪酸（１．１６ｇ、７．１ミリモル）の溶液へ加え、氷浴中で冷却した。この冷却溶液へＥＤＣ（１．５ｇ、７．８ミリモル）を加え、次に反応物を６０分かきまぜた。これに２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）−アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン（３ｇ、７．１ミリモル）を加え、これを室温まで温めながら１６時間かきまぜた。溶媒を除き、残留物を酢酸エチルと５％硫酸水素カリウム水溶液との間に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して３．７ｇ（９１％）の求める生成物を粗製油状物：質量スペクトル、ｍ／ｚ＝５７１．８（Ｍ＋Ｌｉ）、として得た。
【０２５８】
Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミドの製造
乾燥メタノール１００mlに溶かしたＡの部からのＳ−アセチル化合物４．２９ｇ（７．８ミリモル）の溶液を氷浴中で冷却した。この溶液中に無水アンモニアを１分間通じた。溶液に栓を施し、室温で５時間かきまぜた。内容物を回転蒸発器で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。有機溶液を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して３．９ｇ（９５．６％）の遊離メルカプタンを得、これをそれ以上精製せずに使用した。質量スペクトル、ｍ／ｚ＝５２９．８（Ｍ＋Ｌｉ）。
【０２５９】
前記諸例の手順に従い、表２から表８に記載された化合物を調製できる。
【０２６０】
【表１】
2007326863.tif 000106
【０２６１】
【表２】
2007326863.tif 000107
【０２６２】
【表３】
2007326863.tif 000108
【０２６３】
【表４】
2007326863.tif 000109
【０２６４】
【表５】
2007326863.tif 000110
【０２６５】
【表６】
2007326863.tif 000111
【０２６６】
【表７】
2007326863.tif 000112
【０２６７】
【表８】
2007326863.tif 000113
【０２６８】
【表９】
2007326863.tif 000114
【０２６９】
【表１０】
2007326863.tif 000115
【０２７０】
【表１１】
2007326863.tif 000116
【０２７１】
【表１２】
2007326863.tif 000117
【０２７２】
【表１３】
2007326863.tif 000118
【０２７３】
【表１４】
2007326863.tif 000119
【０２７４】
【表１５】
2007326863.tif 000120
【０２７５】
【表１６】
2007326863.tif 000121
【０２７６】
【表１７】
2007326863.tif 000122
【０２７７】
【表１８】
2007326863.tif 000123
【０２７８】
【表１９】
2007326863.tif 000124
【０２７９】
【表２０】
2007326863.tif 000125
【実施例６２】
【０２８０】
本発明化合物は、効果的なＨＩＶプロテアーゼ阻害因子である。後述する酵素検定法を用いたところ、本明細書中に開示された実施例に記載の化合物はＨＩＶ酵素を阻害した。本発明に係る特に適当な化合物ならびにそれらのＩＣ５０計算値（５０％阻害濃度、即ち阻害剤化合物が酵素活性を５０％だけ減少させる濃度）を表９に示す。酵素法を下に記述する。基質は２−Ｉｌｅ−Ｎｌｅ−Ｐｈｅ（ｐ−ＮＯ２）−Ｇｌｎ−ＡｒｇＮＨ２である。正の対照はＭＶＴ−１０１（Miller, M 等，Science, ２４６，１１４９（１９８９））である。検定法の条件は次の通りである：
検定緩衝液      ２０mM  リン酸ナトリウム、pH６．４
２０％グリセリン
１ mM   ＥＤＴＡ
１ mM   ＤＴＴ
０．１％  ＣＨＡＰＳ
【０２８１】
上記基質をＤＭＳＯに溶かし、次に検定緩衝液で１０倍希釈した。検定における最終基質濃度は８０μM である。ＨＩＶプロテアーゼを検定緩衝液で、分子量１０，７８０に基づき１２．３ナノモルの最終酵素濃度に希釈した。
ＤＭＳＯの最終濃度は１４％であり、グリセリンの最終濃度は１８％である。試験化合物をＤＭＳＯに溶かし、試験濃度の１０×までＤＭＳＯで希釈する。酵素調製物１０μl を加え、材料を混合し、次に混合物を室温で１５分インキュベートする。酵素反応は基質４０μl の添加により開始させる。蛍光増加を室温で四つの時間点（０分、８分、１６分および２４分）でモニターする。各検定法を二重のウェルで行なった。
【０２８２】
一般的にあるいは特定的に述べた本発明に係る反応体および（または）操作条件を、前記諸例で用いたものの代りに使用することによって前記実施例を繰り返し同様な成功を収めることができる。
【実施例６３】
【０２８３】
上記酵素検定法およびＣＥＭ細胞検定法で種々な化合物の有効性を測定した。
急性的に感染させた細胞のＨＩＶ阻害検定法は、Pauwles 等、 J. Virol. Methods, ２０，３０９−３２１（１９８８）により本質的に報告された、自動化されたテトラゾリウムを基本とする比色検定法である。検定は９６−穴組織培養板で行なった。ＣＥＭ細胞（ＣＤ４＋細胞系）を、１０％ウシ胎児血清で補なったＲＰＭＩ−１６４０培地（Gibco)で培養し、次にポリブレン（２μg ／ml）で処理した。１×１０４個の細胞を含む培地８０μl 容を組織培養板の各穴に分配した。各穴へ、望む最終濃度を達成するように組織培養培地（あるいは試験化合物を含まない対照としての培地）に溶かした試験化合物１００μl 容を加え、細胞を３７℃で１時間インキュベートした。ＨＩＶ−１の冷凍培養を、培地で５×１０４  ＴＣＩＤ５０／ml（ＴＣＩＤ５０＝組織培養中の細胞の５０％に感染するウィルス量）の濃度に希釈し、ウィルス試料（１０００ＴＣＩＤ５０のウィルスを含む）２０μl 容を、試験化合物を含む穴および培地だけを含む（感染対照細胞）穴へ加えた。幾つかの穴にはウィルスを含まない培地（未感染対照細胞）を加えた。同様に、試験化合物を含む幾つかの穴へ、ウィルスを含まない培地を加えることにより試験化合物の固有の毒性を測定した。要約すると、組織培養板は下記の実験を含む。
【０２８４】

細  胞            薬  剤            ウィルス
１．            ＋                −                −
２．            ＋                ＋                −
３．            ＋                −                ＋
４．            ＋                ＋                ＋
【０２８５】
実験２と４における試験化合物の最終濃度は、１、１０、１００および５００μg ／mlとした。アジドチミジン（ＡＺＴ）またはジデオキシイノシン（ｄｄＩ）はいずれも正の薬物対照として含めた。試験化合物はＤＭＳＯに溶解し、最終ＤＭＳＯ濃度が、如何なる場合にも１．５％を超えないように、組織培養培地中に希釈されるようにした。すべての対照穴へＤＭＳＯを適当な濃度で加えた。
【０２８６】
ウィルスの添加後、湿気を与えた５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で、細胞を７日間インキュベートした。試験化合物は、必要に応じ、０日目、２日目および５日目に加えた。感染後、７日目に各穴の細胞を再浮遊させ、各細胞浮遊液の１００μl 試料を取り除き検定に供した。３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の５mg／ml溶液２０μl 容を各１００μl 細胞浮遊液へ加え、細胞を５％ＣＯ２環境中２７℃で４時間インキュベートした。このインキュベーション中に、ＭＴＴは生きている細胞によって代謝的に還元され、着色ホルマザン生成物をもつ細胞を生ずる。各試料へ０．０１Ｎ  ＨＣｌ中１０％ドデシル硫酸ナトリウム１００μl を加えて細胞を破壊し、試料を一晩インキュベートした。各試料に対し Molecular Devicesマイクロプレート  リーダーを使用することにより５９０nmにおける吸光度を測定した。各穴セットの吸光度値を比較してウィルスによる対照感染、未感染対照細胞応答ならびに細胞毒性および抗ウィルス効力による試験化合物の評価を行なった。
【０２８７】
【表２１】
2007326863.tif 000126
【０２８８】
【表２２】
2007326863.tif 000127
【０２８９】
本発明化合物は、上に示されるように、効果的な抗ウィルス性化合物であり、とりわけ効果的なレトロウィルス阻害剤である。従って、本発明化合物は効果的なＨＩＶプロテアーゼ阻害因子である。本発明化合物は、他のレトロウィルス、例えば他のレンチウィルス（lentivirus）、とりわけ他のＨＩＶ株、例えばＨＩＶ−２、ヒトＴ−細胞白血病ウィルス、呼吸器シンシチウム（syncitial)ウィルス、サル免疫不全ウィルス、ネコ白血病ウィルス、ネコ免疫不全ウィルス、ヘパドナウィルス（hepadnavirus）、サイトメガロウィルスおよびピコルナウィルスも抑制することが企図されている。従って、本発明化合物はレトロウィルス感染症の治療、予防および（または）レトロウィルス感染症の蔓延の防止に有効である。
【０２９０】
本発明化合物は、溶液中でレトロウィルスの増殖を防止するにも有効である。ヒトおよび動物両方の細胞培養、例えば、Ｔ−リンパ球培養、はキャリブレーターおよび対照を含めて研究および診断法のようなよく知られた種々な目的に対して利用される。細胞培養の発育および貯蔵の前および途中において、細胞培養の中に偶然に、気付かずに、あるいは故意に存在するかも知れないレトロウィルスの予期せざる、あるいは望まない複製を防止するために、本発明化合物を細胞培養の培地へ有効濃度で添加することができる。ウィルスは細胞培養中に最初から存在するかもしれず、例えばＨＩＶは、それを血液中に検出できるずっと以前から、あるいはウィルスへの曝露によって、ヒトＴ−リンパ球の中に存在することが知られている。本発明化合物のこの使用法は、潜在的に致命的なレトロウィルスに、研究者または臨床医が気付かずに、あるいは偶然にさらされることを防止するものである。
【０２９１】
本発明化合物は、１個以上の不斉炭素原子をもち、従って光学異性体の形で、またそのラセミ混合物あるいは非ラセミ混合物の形で存在できる。光学異性体は、通常の方法によるラセミ混合物の分割により、例えば光学活性な酸または塩基での処理によってジアステレオ異性体の塩を形成させることにより、得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸であり、次にジアステレオ異性体の混合物を結晶化によって分離し、続いてこれら塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体の異なる分離法は、鏡像体の分離が最大となるように最適に選ばれたキラルなクロマトグラフィーカラムの使用である。更に他の利用できる方法は、式Ｉの化合物を活性化形の光学的に純粋な酸と、あるいは光学的に純粋なイソシアネートと反応させることにより、共有結合によるジアステレオ異性体分子を合成する方法である。合成されたジアステレオ異性体は通常の手段、例えばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華により分けることができ、次に加水分解して鏡像体的に純粋な化合物を供給できる。式Ｉの光学活性化合物は、同様に、光学活性な出発原料を利用することにより得ることができる。これら異性体は遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形をとることができる。
【０２９２】
本発明化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形で使用できる。これら塩の例として下記のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジクルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩（グリセロホスフェート）、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシレートおよびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミド、およびヨージド；ジアルキルサルフェート、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルサルフェート、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨウジド、ハロゲン化アルアルキル、例えばベンジルおよびフェネチルブロミド、その他のような試剤で四級化できる。それにより水または油に溶ける、あるいは分散しうる生成物が得られる。
【０２９３】
製薬上容認しうる酸付加塩をつくるために使用できる酸の例として、無機酸、例えば塩酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸、例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸が挙げられる。他の例にはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムとの塩あるいは有機塩基との塩がある。
【０２９４】
患者に対して一回分量として、あるいは分割された量として投与される合計の１日分量は、例えば体重１キログラム当り毎日０．００１から１０mg、更に普通には０．０１から１mgの量でよい。投与単位組成物は１日分量を構成する約量といった量を含むことができる。
【０２９５】
担体材料と合わせて単一剤形をつくる活性成分の量は、処置を受ける患者および個々の投与様式によって変化するであろう。
【０２９６】
本発明化合物および（または）組成物による病状治療のための投与計画は、種々な因子、例えば患者のタイプ、年令、体重、性別、日常の食事および医学的状態、病気の重篤さ、投与経路、薬理学的考慮事項、例えば用いた特定化合物の活性、効力、薬物動力学的および毒物学的プロフィル、どのような薬物投与系を用いるか、また化合物を薬物コンビネーションの一部として投与するかどうかに従って選ばれる。従って、実際に用いられる投与計画は広く変化することができ、そのため上に述べた特に適当な投与計画からそれることがある。
【０２９７】
本発明化合物は、必要に応じ通常の製薬上容認しうる無毒性担体、補助剤、およびビヒクルを含む投与単位製剤として、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、直腸内に、または局所的に投与できる。局所投与はまた経皮投与、例えば経皮パッチあるいはイオン導入装置を使用することがある。本明細書中で用いた非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、あるいは注入技術を包含する。
【０２９８】
注射製剤、例えば無菌注射用の水性あるいは油性懸濁系は公知の技術に従い、適当な分散剤あるいは湿潤剤および懸濁剤を用いて処方できる。無菌注射製剤はまた製薬上容認しうる希釈剤あるいは溶媒中の無菌注射用溶液あるいは懸濁系、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でもよい。使用可能な容認できるビヒクルおよび溶媒には水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。更にまた、無菌の固定油も溶媒または懸濁媒質として従来から使用されている。この目的に対し、合成モノ−またはジグリセリドを含めて口当りのよい固定油はどれも用いられる。更にまた、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤の製造に使用できる。
【０２９９】
薬剤の直腸投与に適する座剤は薬物を適当な無刺激性賦形薬、例えばカカオ脂およびポリエチレングリコールと混合することにより調製できる。これら賦形薬は常温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で融けて薬物を放出する。
【０３００】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒剤がある。このような固体剤形においては、活性化合物を少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばショ糖、乳糖またはデンプンと混合する。このような剤形は、通常の習慣として、不活性希釈剤の外に更に他の物質、例えば滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、を含むことができる。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、これら剤形は緩衝剤も含むことがある。錠剤および丸剤は更に腸溶性被覆をつけて製造できる。
【０３０１】
経口投与用の液体剤形の例として、この分野で常用される水のような不活性希釈剤を含む、製薬上容認しうる乳濁系、溶液、懸濁系、シロップ、およびエリキシルを挙げることができる。このような組成物は補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、ならびに甘味剤、フレーバ剤、および着香剤も含有することができる。
【０３０２】
本発明化合物を唯一の活性医薬剤として投与することができるが、これらは１種以上の免疫調節剤、抗ウィルス剤または他の感染防止剤とのコンビネーションとしても使用できる。例えば、本発明化合物は、エイズの予防および（または）治療のため、ＡＺＴ、ＤＤＩ、ＤＤＣと、あるいはグルコシダーゼ阻害剤、例えばＮ−ブチル−１−デオキシノジリマイシンまたはそのプロドラッグ、とのコンビネーションとして投与できる。コンビネーションとして投与する場合、治療剤を別個の組成物として処方して、それらを同時に与えるか、または異なる時間に投与することができ、あるいは治療剤を単一組成物として投与することができる。
【０３０３】
上記説明は単に本発明の例示に過ぎないのであって、本発明をここに開示された化合物に限定しようとするものではない。当業者にとって明白な変法および変更は、請求の範囲に定義された本発明の範囲と本質の中に包含されるものとする。
【０３０４】
上記説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、そして本発明の主旨と範囲から離れることなく本発明の種々な変化と修飾を行なって、これを各種の使用法および条件に適合させることができる。