(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒスタミンＨ１受容体拮抗作用を有し抗アレルギー薬として使用される塩酸セチリジンの苦味をマスキングし、長期保存性に優れる塩酸セチリジン含有粒子および塩酸セチリジン含有医薬製剤の提供。【解決手段】アセスルファムカリウムとβ−シクロデキストリンとの組合せである苦味マスキング剤と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、低融点油脂性物質（特に、カルナウバロウ）および塩酸セチリジンとを、溶媒の非存在下で加熱溶融造粒して得られる塩酸セチリジン含有粒子および該粒子を含有する塩酸セチリジン含有製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸セチリジンと、
苦味マスキング剤と、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、
低融点油脂性物質とを
含む塩酸セチリジン含有粒子。
【請求項２】
苦味マスキング剤が、アセスルファムカリウム及びβ−シクロデキストリンからなる群から選ばれる、請求項１に記載の塩酸セチリジン含有粒子。
【請求項３】
苦味マスキング剤が、アセスルファムカリウムとβ−シクロデキストリンとの組み合わせである、請求項１に記載の塩酸セチリジン含有粒子。
【請求項４】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの５０％平均粒径（Ｄ５０）が０．０２μｍ〜３０μｍである、請求項１に記載の塩酸セチリジン含有粒子。
【請求項５】
低融点油脂性物質がカルナウバロウである、請求項１に記載の塩酸セチリジン含有粒子。
【請求項６】
更に、吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質を含む、請求項１に記載の塩酸セチリジン含有粒子。
【請求項７】
吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項６に記載の塩酸セチリジン含有粒子。
【請求項８】
１０〜８００μｍの平均粒径を有する、請求項１に記載の塩酸セチリジン含有粒子。
【請求項９】
塩酸セチリジンと、苦味マスキング剤と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、低融点油脂性物質とを、溶媒の非存在下で加熱溶融造粒する工程を含む、塩酸セチリジン含有粒子の製造方法。
【請求項１０】
加熱溶融造粒工程を低融点油脂性物質の融点にあたる温度で行う、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
加熱溶融造粒工程を３０℃〜１２０℃で行う、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の塩酸セチリジン含有粒子を含む、塩酸セチリジン含有製剤。
【請求項１３】
錠剤である、請求項１２に記載の塩酸セチリジン含有製剤。
【請求項１４】
塩酸セチリジン含有粒子を、該製剤の総質量に対して５〜４０質量％含む、請求項１２に記載の塩酸セチリジン含有製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸セチリジンを含有する粒子、特に、服用の容易性に優れ（すなわち、塩酸セチリジンの苦味をマスキングする）、かつ、長期保存性に優れる（すなわち、塩酸セチリジンの安定性に優れる）塩酸セチリジン含有粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸セチリジンは抗アレルギー薬として広く利用されている薬物である。２００６年１月時点において、我が国では、塩酸セチリジンは医療用医薬品（単一の有効成分からなる医薬品）としてのみ使用可能である。
しかしながら、塩酸セチリジンについては、一般用医薬品（複数の有効成分を配合することができる）としての使用が認可されることが予想されており、塩酸セチリジンを含む複数の有効成分からなる製剤が開発されている（例えば、特許文献１〜６）。
【０００３】
【特許文献１】特開平１０−４５５９６号公報
【特許文献２】特表２００１−５１７６２６号公報
【特許文献３】特開２００２−２５５８１６号公報
【特許文献４】特開２００２−３４８２４０号公報
【特許文献５】特開２００３−８９６４４号公報
【特許文献６】特表２００４−５３６８２９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
医療用、一般用を問わず医薬品に要求される品質として、使用期限内の保存安定性が重要である。さらに一般用医薬品では、薬局、薬店に陳列され、消費者に渡った後、製品が全て消費されるまでの「長期保存性」が求められる。
また、一般用医薬品では消費者が自分に合った製品を自ら選択できるが、その際「服用の容易性」が製品選択の重要なポイントとなる。
したがって、一般用医薬品としての塩酸セチリジン含有製剤に対しても「長期保存性」と「服用の容易性」とが求められることになる。
「服用の容易性」に関して、塩酸セチリジン含有製剤の主要な剤型として想定される経口製剤（例えば、錠剤（特に水無しで服用可能なチュアブル錠や口腔内崩壊錠）、顆粒剤、カプセル剤等）では一般的に口腔内で薬物が曝露されるので、経口製剤に配合される薬物の味は「服用の容易性」に大きな影響を与える。
しかしながら、塩酸セチリジンは非常に強い苦味を有するので、経口製剤としたときにその苦味による「服用の容易性」の大幅な低下が懸念される。
かかる状況下、本発明者等は、「服用の容易性」の改善を目的として塩酸セチリジンに公知のマスキング剤を配合してなる塩酸セチリジン含有製剤を製造し、更に、得られた製剤について「長期保存性」の観点での評価を行った。その結果、前記製剤は、塩酸セチリジンの苦味マスキングにより改善された「服用の容易性」は有するものの、一方で塩酸セチリジンの経時的分解により「長期保存性」が十分ではないことが明らかになった。
したがって、本発明は、服用の容易性及び長期保存性に優れる塩酸セチリジン含有粒子を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記課題を解決するために、本発明者等は鋭意検討を重ねたところ、塩酸セチリジンと苦味マスキング剤とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムと低融点油脂性物質とを組み合わせてなる粒子では、塩酸セチリジンの苦味がマスキングされ、かつ、塩酸セチリジンの分解が抑制される（すなわち、塩酸セチリジンの安定性に優れる）ことを見出した。本発明は、この知見に基づいてなされたものである。
すなわち、本発明は、塩酸セチリジンと苦味マスキング剤とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムと低融点油脂性物質とを含む塩酸セチリジン含有粒子に関するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の塩酸セチリジン含有粒子は、後述する実施例で示されるように、塩酸セチリジンの苦味をマスキングすることができるので、「服用の容易性」を高いレベルで満たすことができる。更に、本発明の塩酸セチリジン含有粒子は、後述する実施例で示されるように、塩酸セチリジンの安定性にも優れるので、「長期保存性」を高いレベルで満たすことができる。したがって、本発明の粒子は、「服用の容易性」と「長期保存性」とを両立させた医薬品として有利に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明のセチリジン含有粒子は、「塩酸セチリジン」と「苦味マスキング剤」と「メタケイ酸アルミン酸マグネシウム」と「低融点油脂性物質」とを含む。
【０００８】
「塩酸セチリジン」（（±）-2-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-1-ピペラジニル]エトキシ酢酸二塩酸塩）は、ヒスタミンＨ1受容体拮抗作用を有し、抗アレルギー薬として用いられる物質である。
尚、セチリジンは、製剤化の際に添加される他の物質（例えば後述の「苦味マスキング剤」）と接触すると分解してしまうことが経験的に知られている。
塩酸セチリジンは公知物質であり、市場において容易に入手することができる。
塩酸セチリジンの含量は、後述する塩酸セチリジン投与量（例えば、成人１日あたり２．５〜２５ｍｇ）や投与形態（例えば、投与回数）等を考慮して適宜決定することができる。
【０００９】
「苦味マスキング剤」とは、塩酸セチリジンが有する苦味をマスキングすることができる物質をいう。「苦味マスキング剤」としては高甘味度甘味料、包接化合物及び吸着剤などが挙げられる。
高甘味度甘味料としては、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、ステビア及びスクラロースが挙げられる。
包接化合物としては、例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンが挙げられる。
吸着剤としては、例えばイオン交換樹脂（アンバーライト、オルガノ製)、軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素が挙げられる。
これらのなかでは、塩酸セチリジンに対する苦味マスキング効果の点からアセスルファムカリウム、アスパルテーム及びβ−シクロデキストリンが好ましく、アセスルファムカリウム及びβ−シクロデキストリンが特に好ましい。
【００１０】
苦味マスキング剤は、単独で又は２種以上の組み合わせで使用することができる。アセスルファムカリウムとβ−シクロデキストリンとの組み合わせが特に好ましい。
苦味マスキング剤は公知物質であり、市場において容易に入手することができる。
苦味マスキング剤の含量は、粒子に配合される塩酸セチリジンの１質量部に対して、０．１〜５質量部、好ましくは０．５〜３．５質量部、特に好ましくは１．０〜２．５質量部である。苦味マスキング剤の配合量が、塩酸セチリジンの１質量部に対して０．１〜５質量部であると、塩酸セチリジンの苦味を効果的にマスキングすることができる。
【００１１】
「メタケイ酸アルミン酸マグネシウム」は、制酸活性を有し、胃腸薬製剤の有効成分として用いられている公知物質である。また、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、優れた物理化学的特性（分散性、吸着性、熱安定性、表面改質性、圧縮成形性等）を有し、製剤における賦形剤、結合剤、吸着剤、流動化剤等としても用いられている。本発明では、「メタケイ酸アルミン酸マグネシウム」を、苦味マスキング剤による塩酸セチリジンの分解を抑制することを主目的として用いる。
「メタケイ酸アルミン酸マグネシウム」は、塩酸セチリジンとの接触面積を十分に確保して塩酸セチリジンの安定性を確保する観点から、０．０２μｍ〜３０μｍの５０％平均粒径（Ｄ５０）（測定方法：レーザー回折法）を有することが好ましい。
更に「メタケイ酸アルミン酸マグネシウム」は、塩酸セチリジンの安定性を確保する観点から、７％以下の水分含量を有することが好ましい。
また「メタケイ酸アルミン酸マグネシウム」は、塩酸セチリジンの安定性を確保する観点から、６．０〜８．０のｐＨを有することが好ましい。
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは公知物質であり、市場において容易に入手することができる。例えば、富士化学工業から商品名「ノイシリン」で販売されているメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを利用することができる。
【００１２】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含量は、粒子に配合される塩酸セチリジンの１質量部に対して、０．１〜２．０質量部、好ましくは０．２〜１．５質量部、特に好ましくは０．３〜１．２質量部である。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの配合量が粒子に配合される塩酸セチリジンの１質量部に対して０．１〜２．０質量部であると、塩酸セチリジンを効果的に安定化することができる。
【００１３】
「低融点油脂性物質」とは、低融点であり、かつ、油脂性（すなわち、水不溶性かつ撥水性）を有する物質をいう。
「低融点」とは、油脂性物質の融点が３０〜１２０℃、好ましくは４０〜１００℃、特に好ましくは５０〜９５℃であることをいう。融点は日局一般試験法記載の融点測定法により測定することができる。
融点が３０℃以上であると、低融点油脂性物質を室温下で固体状態に維持できるので、常温での品質が確保できる。融点が１２０℃以下であると、塩酸セチリジン含有粒子製造時に必要とされる低融点油脂性物質の融解を、塩酸セチリジンに物理化学的影響（不安定化及び含量低下の原因となる）を与えない温度下で行うことができる。
更に、低融点油脂性物質を用いた加熱溶融造粒法により、塩酸セチリジン含有粒子製造時の溶媒（水やエタノール等）の使用を回避することができる。これにより、溶媒使用時の塩酸セチリジンと他の物質との接触増大による塩酸セチリジンの安定性低下を最小限に抑えることができる。
「水不溶性」とは、日本薬局方における溶解性の分類において「ほとんど溶けない」に該当することをいう。具体的には、日本薬局方通則記載の測定方法にしたがい、ある物質１ｇを20±5℃の精製水にて３０分間強く振り混ぜ溶かすときに、当該物質を溶かすのに要する精製水の量が１００００ｍＬ以上であることをいう。
「撥水性」とは、粉体工学（基礎編）（槇書店出版、著者：川北、小石、種谷、１８４頁〜１９２頁、１９８４年）に記載の接触角が９０°以上、好ましくは９５°以上、特に好ましくは１００°以上であることをいう。
塩酸セチリジン含有粒子に含まれた油脂性物質は、当該粒子が患者の口内へ服用された際に、その油脂性により当該粒子への唾液の浸入（唾液の侵入により粒子は崩壊する）を遅らせるので、結果として口内への塩酸セチリジンの溶出（ひいては塩酸セチリジンの苦味発現）を遅延させることができる。この溶出遅延は、患者が塩酸セチリジンの苦味を感じる前に粒子を嚥下することを許容するので、結果として、「低融点油脂性物質」は塩酸セチリジンの苦味のマスキング効果を高めることができる。
「低融点油脂性物質」としては油脂、アルコール及び多価アルコール、並びに、脂肪酸及びその誘導体などが挙げられる。
油脂としては、カルナウバロウ、牛脂、豚脂、蜜ろう、さらし蜜ろう、硬化植物油及びライスワックスが挙げられる。
アルコール及び多価アルコールとしては、ステアリルアルコール、セタノール及びマクロゴール類が挙げられる。
脂肪酸及びその誘導体としては、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル及びグリセリン脂肪酸エステルが挙げられる。
これらのなかでは、カルナウバロウ及びステアリルアルコールが好ましく、カルナウバロウが特に好ましい。
【００１４】
低融点油脂性物質は、単独で又は２種以上の組み合わせで使用することができる。
低融点油脂性物質は公知物質であり、市場において容易に入手することができる。
低融点油脂性物質の含量は、粒子に配合される塩酸セチリジンの質量に対して、０．５〜１．５質量部、好ましくは０．８〜１．４質量部、特に好ましくは１．０〜１．３質量部である。低融点油脂性物質の配合量が、塩酸セチリジンの質量に対して０．５〜１．５質量部であると、効果的に，安定性へのダメージを最小限に抑えるとともに、服用時の苦味発現を遅延させることができる。
【００１５】
本発明のセチリジン含有粒子には、塩酸セチリジンの苦味をより効果的にマスキングすることを目的として「吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質」を適宜配合することができる。
「吸水時に膨潤性を有する」とは、２５℃で高分子物質１ｇに精製水５ｇを添加した際の容積増加率が３０％以上、好ましくは６０％以上、特に好ましくは１００％以上であることをいう。
「吸水時に粘着性を有する」とは、日局一般試験法に記載の粘度測定法にしたがい測定される、２０℃で高分子物質の２％水溶液の粘度が１５０ｍＰａ・ｓ以上、好ましくは４００ｍＰａ・ｓ以上、特に好ましくは１０００ｍＰａ・ｓ以上であることをいう。
「吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質」の分子量は、前述の「吸水時における膨潤性及び／又は粘着性」をもたらすことを可能にする量であれば特に制限されないが、例えば極限粘度測定ならびにＳｔａｕｄｉｎｇｅｒの粘度式により算出される分子量が１１０，０００〜５００，０００であり、好ましくは１８０，０００〜４５０，０００であり、特に好ましくは２５０，０００〜４００，０００である。
塩酸セチリジン含有粒子に配合された「吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質」は、当該粒子が患者の口内へ服用された際に唾液を吸収することにより膨潤性及び／又は粘着性を獲得するので、唾液の自由流動を阻害することができる。これは、当該粒子への唾液の浸入（唾液の侵入により粒子は崩壊する）を抑制するので、結果として口内への塩酸セチリジンの溶出（ひいては塩酸セチリジンの苦味発現）を遅延させることができる。この溶出遅延は、患者が塩酸セチリジンの苦味を感じる前に粒子を嚥下することを許容するので、結果として、「吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質」は塩酸セチリジンの苦味のマスキング効果を高めることができる。
「吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質」としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポビドンなどが挙げられる。
これらのなかでは、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。
【００１６】
「吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質」は、単独で又は２種以上の組み合わせで使用することができる。
「吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質」は公知物質であり、市場において容易に入手することができる。
「吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質」の含量は、粒子に配合される塩酸セチリジンの質量に対して、０．１〜０．６質量部、好ましくは０．２〜０．５質量部、特に好ましくは０．３〜０．４質量部である。「吸水時に膨潤性及び粘着性を有する高分子物質」の配合量が、塩酸セチリジンの質量に対して０．１〜０．６質量部であると、塩酸セチリジンの苦味をより効果的にマスキングすることができる。
【００１７】
本発明の塩酸セチリジン含有粒子には、塩酸セチリジン以外の有効成分を適宜配合することができる。かかる有効成分としては、例えば、非ステロイド性抗炎症薬、消炎酵素薬類、気管支拡張薬、その他の中枢神経興奮薬、鎮咳薬、去痰薬、抗ヒスタミン薬、その他の抗アレルギー薬、抗コリン薬、ビタミン類、制酸薬、生薬等が挙げられる。具体例としては、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸フェニレフリン、ダツラエキス、ベラドンナ（総）アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ロートエキス等が挙げられる。
これらの有効成分は、単独で又は２種以上の組み合わせで使用することができる。
塩酸セチリジン以外の有効成分の配合量は、例えば、一般用医薬品製造輸入承認基準（２０００年版・薬事審査研究会監修，株式会社じほう発行）に収載されているかぜ薬基準，鼻炎用内服薬基準等に準拠して決定することができる。
【００１８】
更に本発明の塩酸セチリジン含有粒子には、医薬品製造で通常使用される添加剤を適宜配合することができる。添加剤としては、賦形剤、緩衝剤、矯味剤、香料剤等（但し、前述の「苦味マスキング剤」、「メタケイ酸アルミン酸マグネシウム」、「低融点油脂性物質」又は「吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質」に該当するものは除く）が挙げられる。
賦形剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン等が挙げられる。
矯味剤としては、ｌ−メントール、クエン酸等が挙げられる。
緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
【００１９】
本発明の塩酸セチリジン含有粒子は、１０〜８００μｍ、好ましくは１００〜６００μｍ、特に好ましくは１８０〜４００μｍの平均粒径を有する。塩酸セチリジン含有粒子の平均粒径は、レーザー回折法を測定原理とする粒度分布測定装置を用いて測定することができる。例えば、画像解析装置（製品名：ＶＨＸ−１００、入手先：キーエンス）を使用し、画像解析法にて測定することができる。
塩酸セチリジン含有粒子の平均粒径が１０〜８００μｍであると、苦味マスキングと塩酸セチリジンの安定性とを両立することができ、更に、口腔内での粒子の嚥下に対する障害を低減させることができる。
【００２０】
本発明は特定の理論に限定されるものではないが、本発明の塩酸セチリジン含有粒子において塩酸セチリジンの分解が抑制されるのは、塩酸セチリジンの分解を惹起する塩酸セチリジンと他の物質（例えば、苦味マスキング剤）との接触に対し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが関与するためであると考えられる。
【００２１】
本発明のセチリジン含有粒子は、「塩酸セチリジン」と、「苦味マスキング剤」と、「メタケイ酸アルミン酸マグネシウム」と、「低融点油脂性物質」とを、溶媒の非存在下で加熱溶融造粒工程に付することにより製造することができる。その際、適宜「吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質」等の添加剤を用いてもよい。
加熱溶融造粒工程とは、塩酸セチリジンへ物理化学的影響を与えない温度下で低融点油脂性物質を加熱して溶融又は軟化させ、その中で前記成分を混合して粒子を形成する工程をいう。
加熱溶融造粒工程における加熱温度は低融点油脂性物質の融点、すなわち３０〜１２０℃、好ましくは４０〜１００℃、特に好ましくは５０〜９５℃である。３０〜１２０℃で加熱溶融造粒工程を行うと、塩酸セチリジンへ物理化学的影響を与えないので安定性に優れた塩酸セチリジン含有粒子を製造することができる。
加熱溶融造粒手段としては、当該技術分野において一般的に用いられているものを特に制限なく使用することができる。具体例としては、攪拌混合造粒機（商品名：VG-25，製造者名：パウレック）が挙げられる。
溶媒の非存在下で加熱溶融造粒工程を行うことにより、得られた粒子中における塩酸セチリジンの分解を抑制することができる。この点に関し、本発明は特定の理論に限定されるものではないが、溶媒の不存在により、塩酸セチリジンの苦味マスキング剤に対する反応性の増大（塩酸セチリジンの分解を惹起する）を抑制されることにより、結果として塩酸セチリジンの分解が抑制されるものと考えられる。
ここでいう「溶媒」とは、塩酸セチリジンを溶解することのできる液体、例えば、精製水やエタノール等をいう。
加熱溶融造粒工程により得られた塩酸セチリジン含有粒子は、必要に応じて整粒操作によって粒径を調整することができる。整粒操作に使用することができる装置としては例えば、コーミル（パウレック製）、ロールグラニュレーター（日本グラニュレーター製）が挙げられる。
【００２２】
本発明の塩酸セチリジン含有粒子は、その使用態様に応じた種々の剤型へと製剤化することができる。例えば、得られた塩酸セチリジン含有粒子を更なる製剤化工程に付することなしにそのまま細粒剤として用いることができる。また、得られた塩酸セチリジン含有粒子を更なる製剤化工程に付して、塩酸セチリジン含有粒子を含む製剤、例えば、錠剤（特にチュアブル錠や口腔内崩壊錠）や顆粒剤とすることもできる。
特に、水無しで服用が可能であるため年少者や高齢者にとって「服用の容易性」が高いバリアフリー製剤として注目されているチュアブル錠や口腔内崩壊錠とすることが好ましい。
例えば、本発明の塩酸セチリジン含有粒子を錠剤として製剤化する場合、当該錠剤には、塩酸セチリジン含有粒子に加えて、錠剤に一般的に配合される各種成分、例えば賦形剤（乳糖、デンプン、砂糖、Ｄ−マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、結晶セルロース等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ＰＶＰ等）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油、タルク等）、溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料（ｌ−メントール）、色素、矯味剤（アジピン酸、β-シクロデキストリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、酸味剤等）、発泡剤（炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、クエン酸、酒石酸）等を適宜配合することができる。
上記の各種成分の中には、塩酸セチリジンの安定性を損なう物質（例えば、β-シクロデキストリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム）も含まれている。しかしながら、これらの物質を塩酸セチリジン含有粒子と共に製剤化した場合であっても、本発明の塩酸セチリジン含有粒子はそれ自体で十分な塩酸セチリジンの安定化作用を有しているので、製剤中の塩酸セチリジンの安定性が損なわれることはない。
塩酸セチリジン含有粒子を含む製剤における塩酸セチリジン含有粒子の含有量は、当該製剤の総質量に対して５〜４０質量％、好ましくは７〜３０質量％、特に好ましくは１０〜２０質量％である。
【００２３】
本発明の塩酸セチリジン含有粒子及び塩酸セチリジン含有製剤は、抗アレルギー薬である塩酸セチリジンが適用できる疾患、例えば、アレルギー性鼻炎患者へ投与することができる。
本発明の塩酸セチリジン含有粒子（錠剤等へと製剤化した場合を含む）の投与量は、塩酸セチリジンによる治療効果を達成するのに十分な量（例えば、塩酸セチリジン単体として、成人に対して１日当たり２．５〜２５ｍｇ、好ましくは５〜２０ｍｇ）である。また、投与形態は、通常、成人に対して１日当たり１回ないし数回に分けて経口投与することができる。尚、投与量及び投与回数は、患者の年齢、体重、病状等に応じて適宜増減することができる。
【実施例】
【００２４】
以下に実施例を示して具体的に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではない。
【００２５】
以下の実施例及び比較例で使用した試薬の商品名及び製造者名は下記の通りである。
「苦味マスキング剤」として、アセスルファムカリウム（商品名：サネット Pharma Grade TypeD；製造者：ニュートリノヴァ・ジャパン）及びβ−シクロデキストリン（商品名：セルデックス；製造者：日本食品加工）を使用した。
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとして、商品名：ノイシリンＵＦＬ２（製造者：富士化学工業）（レーザー回折法による５０％平均粒径（Ｄ５０）：９μｍ；ｐＨ：６．０〜８．０）を使用した。
「低融点油脂性物質」として、カルナウバロウ（商品名：ポリシングワックス；製造者：フロイント産業）（融点：８０〜８６℃；水不溶性（日本薬局方通則）：ほとんど溶けない；撥水性（前出、粉体工学（基礎編）記載の接触角）：１０５°）を使用した。
「吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質」として、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：NISSO HPC H；製造者：日本曹達）（吸水時膨潤性（前述の測定法による容積増加率）：１１０％；吸水時粘着性（日局粘度測定法）：１，０００〜４，０００ｍＰａ・ｓ；分子量：２５０，０００〜４００，０００）を使用した。
塩酸セチリジン含有粒子用の賦形剤として、タルク（商品名：タルクビクトリライト SK-C；製造者：勝光山鉱業所）を使用した。
塩酸セチリジン含有粒子を含む錠剤用の賦形剤として、エリスリトール（商品名：エリスリトール 微粉；製造者：日研化成）及びＤ−マンニトール（商品名：マンニット；製造者：東和化成工業）を使用した。
塩酸セチリジン含有粒子を含む錠剤用の結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：NISSO HPC SSL；製造者：日本曹達）を使用した。
塩酸セチリジン含有粒子を含む錠剤用の矯味剤として、アジピン酸（製造者：旭化成）を使用した。
塩酸セチリジン含有粒子を含む錠剤用の滑沢剤として、フマル酸ステアリルナトリウム（製造者：JRS Pharma）を使用した。
塩酸セチリジン含有粒子を含む錠剤用の香料として、ｌ−メントール（製造者：高砂香料）を使用した。
【００２６】
［実施例１］
（１）塩酸セチリジン含有粒子の製造
塩酸セチリジン２００ｇ、苦味マスキング剤４００ｇ（アセスルファムカリウム２００ｇ及びβ−シクロデキストリン２００ｇ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１００ｇ、低融点油脂性物質（カルナウバロウ）２４８ｇ、吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質（ヒドロキシプロピルセルロース）６６ｇ及び賦形剤（タルク）３４ｇを、攪拌混合造粒機（商品名：VG-25，製造者名：パウレック）を用いた90℃での加熱溶融造粒工程に付して塩酸セチリジン含有粒子を製造した。この際、溶媒は使用しなかった。
得られた粒子の平均粒径を、画像解析装置（製品名：ＶＨＸ−１００、入手先：キーエンス）を使用し、画像解析法にて測定したところ、２６０μｍであった。
尚、１日量の塩酸セチリジン含有粒子（塩酸セチリジン単体で１０ｍｇ）中の各成分の含有量は下記の通りであった。
【００２７】
2007269716.tif 000002
【００２８】
したがって、実施例１の塩酸セチリジン含有粒子において、「苦味マスキング剤」の配合量は、粒子に配合される塩酸セチリジンの１質量部に対して２質量部であり、「メタケイ酸アルミン酸マグネシウム」の配合量は、粒子に配合される塩酸セチリジンの１質量部に対して０．５質量部であり、「低融点油脂性物質」の配合量は、粒子に配合される塩酸セチリジンの質量に対して１．２４質量部であり、「吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質」の配合量は、粒子に配合される塩酸セチリジンの質量に対して０．３３質量部であった。
【００２９】
（２）塩酸セチリジン含有粒子を含有する錠剤の製造
（ｉ）賦形剤（エリスリトール）６，４３０ｇ、賦形剤（D-マンニトール）２１４ｇ、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）１９２ｇ、矯味剤（アジピン酸）５０ｇから、攪拌混合造粒機（商品名：VG-25，製造者名：パウレック）を用いて錠剤用粒子を製造した。
（ii）次いで、前記（１）で製造した塩酸セチリジン含有粒子の全量と、錠剤用粒子の全量と、滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウム）６０ｇ及び香料（ｌ−メントール）６ｇとを、混合装置（製品名：クロスロータリーミキサー１０００Ｌ、製造者名：明和工業）中で十分に混合し、次いで打錠機（商品名：クリーンプレス２４。製造者名：菊水製作所。直径１１ｍｍ平型の杵を使用）を用いて圧力５０ｋｇで一錠質量４００ｍｇとなるよう圧縮成形した。これをさらに４０℃、８５％ＲＨの条件下に１２０秒放置した後、十分に乾燥して口腔内崩壊錠を製した。得られた錠剤中の塩酸セチリジン含有粒子の含有量は約１３質量％であった。
尚、一錠あたりの各成分の含有量は下記の通りであった。
【００３０】
2007269716.tif 000003
【００３１】
［実施例２］
（１）塩酸セチリジン含有粒子の製造
塩酸セチリジン２００ｇ、苦味マスキング剤２００ｇ（アセスルファムカリウム２００ｇ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１００ｇ、低融点油脂性物質（カルナウバロウ）２４８ｇ、吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質（ヒドロキシプロピルセルロース）６６ｇ及び賦形剤（タルク）３４ｇを、実施例１（１）に記載の加熱溶融造粒工程に付して塩酸セチリジン含有粒子を製造した。この際、溶媒は使用しなかった。得られた粒子の平均粒径は２５０μｍであった。
（２）塩酸セチリジン含有粒子を含有する錠剤の製造
賦形剤（エリスリトール）６，６１８ｇ、賦形剤（D-マンニトール）２２０ｇ、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）１９８ｇ、矯味剤（アジピン酸）５０ｇ、滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウム）６０ｇ及び香料（ｌ−メントール）６ｇを、実施例１（２）（ｉ）に記載の工程に付して錠剤用粒子を製造した。
次いで、前記（１）で製造した塩酸セチリジン含有粒子の全量と錠剤用粒子の全量とを、実施例１（２）（ii）に記載の工程に付して錠剤を製造した。
【００３２】
［実施例３］
（１）塩酸セチリジン含有粒子の製造
塩酸セチリジン２００ｇ、苦味マスキング剤２００ｇ（β−シクロデキストリン２００ｇ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１００ｇ、低融点油脂性物質（カルナウバロウ）２４８ｇ、吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質（ヒドロキシプロピルセルロース）６６ｇ及び賦形剤（タルク）３４ｇを、実施例１（１）に記載の加熱溶融造粒工程に付して塩酸セチリジン含有粒子を製造した。この際、溶媒は使用しなかった。得られた粒子の平均粒径は２５０μｍであった。
（２）塩酸セチリジン含有粒子を含有する錠剤の製造
賦形剤（エリスリトール）６，６１８ｇ、賦形剤（D-マンニトール）２２０ｇ、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）１９８ｇ、矯味剤（アジピン酸）５０ｇ、滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウム）６０ｇ及び香料（ｌ−メントール）６ｇを、実施例１（２）（ｉ）に記載の工程に付して錠剤用粒子を製造した。
次いで、前記（１）で製造した塩酸セチリジン含有粒子の全量と錠剤用粒子の全量とを、実施例１（２）（ii）に記載の工程に付して錠剤を製造した。
【００３３】
［比較例１］（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び低融点油脂性物質を含まない製剤）
（１）塩酸セチリジン含有粒子の製造
塩酸セチリジン２００ｇ、苦味マスキング剤４００ｇ（アセスルファムカリウム２００ｇ及びβ−シクロデキストリン２００ｇ）、吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質（ヒドロキシプロピルセルロース）６６ｇ及び賦形剤（タルク）３４ｇを、ローラーコンパクター（フロイント産業製）を用いた乾式造粒工程に付して塩酸セチリジン含有粒子を製造した。この際、溶媒は使用しなかった。得られた粒子の平均粒径は２５０μｍであった。
（２）塩酸セチリジン含有粒子を含有する錠剤の製造
賦形剤（エリスリトール）６，７５７ｇ、賦形剤（D-マンニトール）２２５ｇ、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）２０２ｇ、矯味剤（アジピン酸）５０ｇ、滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウム）６０ｇ及び香料（ｌ−メントール）６ｇを、実施例１（２）（ｉ）に記載の工程に付して錠剤用粒子を製造した。
次いで、前記（１）で製造した塩酸セチリジン含有粒子の全量と錠剤用粒子の全量とを、実施例１（２）（ii）に記載の工程に付して錠剤を製造した。
【００３４】
［比較例２］（苦味マスキング剤及び低融点油脂性物質を含まない製剤）
（１）塩酸セチリジン含有粒子の製造
塩酸セチリジン２００ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１００ｇ、吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質（ヒドロキシプロピルセルロース）６６ｇ及び賦形剤（タルク）３４ｇを、ローラーコンパクター（フロイント産業製）を用いた乾式造粒工程に付して塩酸セチリジン含有粒子を製造した。この際、溶媒は使用しなかった。得られた粒子の平均粒径は２４０μｍであった。
（２）塩酸セチリジン含有粒子を含有する錠剤の製造
賦形剤（エリスリトール）７，０４０ｇ、賦形剤（D-マンニトール）２３４ｇ、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）２１０ｇ、矯味剤（アジピン酸）５０ｇ、滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウム）６０ｇ及び香料（ｌ−メントール）６ｇを、実施例１（２）（ｉ）に記載の工程に付して錠剤用粒子を製造した。
次いで、前記（１）で製造した塩酸セチリジン含有粒子の全量と錠剤用粒子の全量とを、実施例１（２）（ii）に記載の工程に付して錠剤を製造した。
【００３５】
［比較例３］（苦味マスキング剤及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含まない製剤）
（１）塩酸セチリジン含有粒子の製造
塩酸セチリジン２００ｇ、低融点油脂性物質（カルナウバロウ）２４８ｇ、吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質（ヒドロキシプロピルセルロース）６６ｇ及び賦形剤（タルク）３４ｇを、実施例１（１）に記載の加熱溶融造粒工程に付して塩酸セチリジン含有粒子を製造した。この際、溶媒は使用しなかった。得られた粒子の平均粒径は２４０μｍであった。
（２）塩酸セチリジン含有粒子を含有する錠剤の製造
賦形剤（エリスリトール）６，９００ｇ、賦形剤（D-マンニトール）２３０ｇ、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）２０６ｇ、矯味剤（アジピン酸）５０ｇ、滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウム）６０ｇ及び香料（ｌ−メントール）６ｇを、実施例１（２）（ｉ）に記載の工程に付して錠剤用粒子を製造した。
次いで、前記（１）で製造した塩酸セチリジン含有粒子の全量と錠剤用粒子の全量とを、実施例１（２）（ii）に記載の工程に付して錠剤を製造した。
【００３６】
［比較例４］（苦味マスキング剤を含まない製剤）
（１）塩酸セチリジン含有粒子の製造
塩酸セチリジン２００ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１００ｇ、低融点油脂性物質（カルナウバロウ）２４８ｇ、吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質（ヒドロキシプロピルセルロース）６６ｇ及び賦形剤（タルク）３４ｇを、実施例１（１）に記載の加熱溶融造粒工程に付して塩酸セチリジン含有粒子を製造した。この際、溶媒は使用しなかった。得られた粒子の平均粒径は２５０μｍであった。
（２）塩酸セチリジン含有粒子を含有する錠剤の製造
賦形剤（エリスリトール）６，８０６ｇ、賦形剤（D-マンニトール）２２７ｇ、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）２０３ｇ、矯味剤（アジピン酸）５０ｇ、滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウム）６０ｇ及び香料（ｌ−メントール）６ｇを、実施例１（２）（ｉ）に記載の工程に付して錠剤用粒子を製造した。
次いで、前記（１）で製造した塩酸セチリジン含有粒子の全量と錠剤用粒子の全量とを、実施例１（２）（ii）に記載の工程に付して錠剤を製造した。
【００３７】
［比較例５］（メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含まない製剤）
（１）塩酸セチリジン含有粒子の製造
塩酸セチリジン２００ｇ、苦味マスキング剤２００ｇ（アセスルファムカリウム２００ｇ）、低融点油脂性物質（カルナウバロウ）２４８ｇ、吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質（ヒドロキシプロピルセルロース）６６ｇ及び賦形剤（タルク）３４ｇを、実施例１（１）に記載の加熱溶融造粒工程に付して塩酸セチリジン含有粒子を製造した。この際、溶媒は使用しなかった。得られた粒子の平均粒径は２４０μｍであった。
（２）塩酸セチリジン含有粒子を含有する錠剤の製造
賦形剤（エリスリトール）６，７１２ｇ、賦形剤（D-マンニトール）２２３ｇ、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）２００ｇ、矯味剤（アジピン酸）５０ｇ、滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウム）６０ｇ及び香料（ｌ−メントール）６ｇを、実施例１（２）（ｉ）に記載の工程に付して錠剤用粒子を製造した。
次いで、前記（１）で製造した塩酸セチリジン含有粒子の全量と錠剤用粒子の全量とを、実施例１（２）（ii）に記載の工程に付して錠剤を製造した。
【００３８】
［比較例６］（メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含まない製剤）
（１）塩酸セチリジン含有粒子の製造
塩酸セチリジン２００ｇ、苦味マスキング剤２００ｇ（β−シクロデキストリン２００ｇ）、低融点油脂性物質（カルナウバロウ）２４８ｇ、吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質（ヒドロキシプロピルセルロース）６６ｇ及び賦形剤（タルク）３４ｇを、実施例１（１）に記載の加熱溶融造粒工程に付して塩酸セチリジン含有粒子を製造した。この際、溶媒は使用しなかった。得られた粒子の平均粒径は２４０μｍであった。
（２）塩酸セチリジン含有粒子を含有する錠剤の製造
賦形剤（エリスリトール）６，７１２ｇ、賦形剤（D-マンニトール）２２３ｇ、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）２００ｇ、矯味剤（アジピン酸）５０ｇ、滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウム）６０ｇ及び香料（ｌ−メントール）６ｇを、実施例１（２）（ｉ）に記載の工程に付して錠剤用粒子を製造した。
次いで、前記（１）で製造した塩酸セチリジン含有粒子の全量と錠剤用粒子の全量とを、実施例１（２）（ii）に記載の工程に付して錠剤を製造した。
【００３９】
［比較例７］（メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含まない製剤）
（１）塩酸セチリジン含有粒子の製造
塩酸セチリジン２００ｇ、苦味マスキング剤４００ｇ（アセスルファムカリウム２００ｇ及びβ−シクロデキストリン２００ｇ）、低融点油脂性物質（カルナウバロウ）２４８ｇ、吸水時に膨潤性及び／又は粘着性を有する高分子物質（ヒドロキシプロピルセルロース）６６ｇ及び賦形剤（タルク）３４ｇを、実施例１（１）に記載の加熱溶融造粒工程に付して塩酸セチリジン含有粒子を製造した。この際、溶媒は使用しなかった。得られた粒子の平均粒径は２６０μｍであった。
（２）塩酸セチリジン含有粒子を含有する錠剤の製造
賦形剤（エリスリトール）６，５２４ｇ、賦形剤（D-マンニトール）２１７ｇ、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）１９５ｇ、矯味剤（アジピン酸）５０ｇ、滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウム）６０ｇ及び香料（ｌ−メントール）６ｇを、実施例１（２）（ｉ）に記載の工程に付して錠剤用粒子を製造した。
次いで、前記（１）で製造した塩酸セチリジン含有粒子の全量と錠剤用粒子の全量とを、実施例１（２）（ii）に記載の工程に付して錠剤を製造した。
【００４０】
以下の表１に、実施例１〜３及び比較例１〜７の錠剤における本発明の必須成分の含有の有無をまとめる。
表１
2007269716.tif 000004
○：含有する。
×：含有しない。
【００４１】
［試験例１］錠剤の服用感試験
実施例１〜３及び比較例１〜７の錠剤における塩酸セチリジンのマスキングの程度を、成人１０名による錠剤の服用感の基準にして試験した。服用感は以下の手順に従って評価した。
（１）錠剤１錠を舌の上に乗せ、軽く咀嚼し、唾液を嚥下せずに３０秒間維持した後に口中の内容物を吐き出す。
（２）その後、口を濯がずに１分間経過した後に下記基準に従い点数を付ける。
塩酸セチリジンの苦味が強く感じられ、継続的な服用には障害がある。→  ０点
塩酸セチリジンの苦味を伴うが、服用は可能である。                →  ５点
服用に関して特に問題がない。                                    →１０点
（３）１０名の点数を集計する（最高評価は１００点。最低評価は０点）。合計点が５０点以上である錠剤は服用感に問題がない（すなわち、塩酸セチリジンの苦味が十分にマスキングされている）と判断した。
集計結果を以下の表２に示す。
【００４２】
表２．錠剤の服用感
2007269716.tif 000005
【００４３】
表２は、苦味マスキング剤を含んでいる実施例１、実施例２、実施例３、比較例５、比較例６及び比較例７の錠剤では、塩酸セチリジンの苦味がマスキングされていたので服用感に問題がなかったことを示している。
一方、苦味マスキング剤を含まない比較例２及び比較例３及び比較例４は、塩酸セチリジンの苦味による低い服用感を有していた。
尚、比較例１については、苦味マスキング剤を含むにもかかわらず服用感は低かったが、これは，カルナウバロウ（低融点油脂性物質）での被覆が無いため，唾液の浸透により塩酸セチリジンが口中に溶出したためであると考えられる。
【００４４】
［試験例２］錠剤中の塩酸セチリジンの安定性試験
実施例１〜３及び比較例１〜７の錠剤における塩酸セチリジンの安定性を試験した。
試験は、ガラスビン（容量６０ｍｌ）へ錠剤７０錠を充填し、これを４０℃又は５０℃に設定した恒温恒湿槽（装置名：ＩＮ８１；製造者：ヤマト科学）中で所定期間保持（４０℃では１ヶ月、３ヶ月及び６ヶ月。５０℃では０．５ヶ月、１ヶ月及び３ヶ月）して、錠剤中の塩酸セチリジン含量の経時変化を測定することによって行った。塩酸セチリジン含量の測定はＨＰＬＣ法によって行った。
試験開始時の錠剤の塩酸セチリジン含量を基準とする塩酸セチリジン含量の相対値（すなわち、試験開始時の塩酸セチリジン含量を１００％とする）の経時的変化を、以下の表３（４０℃）及び表４（５０℃）に示す。
【００４５】
表３．４０℃下での塩酸セチリジン含量の経時変化
2007269716.tif 000006
【００４６】
表４．５０℃下での塩酸セチリジン含量の経時変化
2007269716.tif 000007
【００４７】
表３及び表４は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び低融点油脂性物質の双方を含んでいる実施例１、実施例２、実施例３及び比較例４の錠剤では、塩酸セチリジン含量の低下がほとんどなかったことを示している。この結果は、これらの錠剤中では、塩酸セチリジンの分解が抑制されたこと（すなわち、塩酸セチリジンの安定性に優れること）を示している。
一方、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は低融点油脂性物質のいずれかを含まない比較例１、比較例５、比較例６及び比較例７では、塩酸セチリジンの経時的な分解による含量低下を示した。
尚、比較例２及び比較例３については実施例と同様の結果であったが、これは塩酸セチリジンの不安定化要因となる苦味マスキング剤（アセスルファムカリウム、β-シクロデキストリン）を粒子中に配合していないためであると考えられる。
【００４８】
前述の試験例１及び試験例２の結果は、（塩酸セチリジンに、苦味マスキング剤、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び低融点油脂性物質を配合している）実施例１〜３の錠剤のみが、「塩酸セチリジンの苦味がマスキングされ」かつ「塩酸セチリジンの安定性に優れる」錠剤に該当することを示している。
【００４９】
［実施例４］
実施例１（１）にしたがい製造した塩酸セチリジン含有粒子を用いて、次の手順にて塩酸セチリジン配合鼻炎薬（顆粒剤）を製した。
塩酸フェニレフリン９０ｇ、ベラドンナ総アルカロイド６ｇ、無水カフェイン７５０ｇ、エリスリトール２７，２６４ｇ、D-マンニトール９００ｇ、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）４５０ｇから、攪拌混合造粒機（商品名：VG-25，製造者名：パウレック）ならびにドームグラン（商品名：DG-L1，製造者名：ダルトン）を用いて顆粒剤用粒子を製造した。
次いで、実施例１（１）にしたがい製造した塩酸セチリジン含有粒子４７３ｇと、顆粒剤用粒子の全量と、フマル酸ステアリルナトリウム６０ｇ及びｌ−メントール６ｇとを、混合装置（製品名：クロスロータリーミキサー１０００Ｌ、製造者名：明和工業）中で十分に混合して一包質量１，０００ｍｇの顆粒剤を製した。
【００５０】
［実施例５］
実施例１（１）にしたがい製造した塩酸セチリジン含有粒子を用いて、次の手順にて塩酸セチリジン配合鼻炎薬（口腔内崩壊錠）を製した。
塩酸フェニレフリン９０ｇ、ベラドンナ総アルカロイド６ｇ、エリスリトール７，１４０ｇ、D-マンニトール１８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１４４ｇから、攪拌混合造粒機（商品名：VG-25，製造者名：パウレック）を用いて錠剤用粒子を製造した。
塩酸プソイドエフェドリン１，８００ｇ、カルナウバロウ２，１００ｇから、攪拌混合造粒機（商品名：VG-25，製造者名：パウレック）を用いて塩酸プソイドエフェドリン苦味マスキング粒子を製造した。
次いで、実施例１（１）にしたがい製造した塩酸セチリジン含有粒子４７３ｇと、錠剤用粒子の全量と、塩酸プソイドエフェドリン苦味マスキング粒子の全量と、フマル酸ステアリルナトリウム６０ｇ及び香料６ｇとを、混合装置（製品名：クロスロータリーミキサー１０００Ｌ、製造者名：明和工業）中で十分に混合し、次いで打錠機（商品名：クリーンプレス２４。製造者名：菊水製作所。直径１１ｍｍ平型の杵を使用）を用いて圧力５０ｋｇで一錠質量４００ｍｇとなるよう圧縮成形した。これをさらに４０℃、８５％ＲＨの条件下に１２０秒放置した後、十分に乾燥して、一錠質量４００ｍｇの口腔内崩壊錠を製した。
【００５１】
［実施例６］
実施例１（１）で製造した塩酸セチリジン含有粒子を用いて、次の手順にて塩酸セチリジン配合鼻炎薬（チュアブル錠）を製した。
塩酸フェニレフリン２００ｇ、ダツラエキス１２ｇ、塩化リゾチーム１，８００ｇ、エリスリトール８，２１２ｇ、D-マンニトール４００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２４０ｇから、攪拌混合造粒機（商品名：VG-25，製造者名：パウレック）を用いて錠剤用粒子を製造した。
次いで、実施例１（１）にしたがい製造した塩酸セチリジン含有粒子１，０４８ｇと、錠剤用粒子の全量と、フマル酸ステアリルナトリウム８０ｇ及び香料８ｇとを、混合装置（製品名：クロスロータリーミキサー１０００Ｌ、製造者名：明和工業）中で十分に混合し、次いで打錠機（商品名：クリーンプレス２４。製造者名：菊水製作所。直径９ｍｍ平型の杵を使用）を用いて圧力５００ｋｇで一錠質量３００ｍｇとなるよう圧縮成形してチュアブル錠を製した。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明は、塩酸セチリジン製剤として利用可能である。