(57)【要約】【課題】テトラヒドロ−ピリドアゼピン−８−オン化合物を製造する方法【解決手段】本発明は、２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを製造する方法に関する。該方法は、１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン塩酸塩を式（ＩＩ）：2007269796.tif 000016｛ここで、式（ＩＩ）のＬは、脱離基である｝で表される化合物と反応させることを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン塩酸塩を式（ＩＩ）：
【化１】
2007269796.tif 000015
｛ここで、式（ＩＩ）のＬは、脱離基である｝
で表される化合物と反応させることを含む、２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを製造する方法。
【請求項２】
前記反応が、溶媒又は２若しくはそれより多くの溶媒の混合物の存在下で実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応が、塩基の存在下で実行される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化カリウム、水素化ナトリウム、リチウム・ジイソプロピルアミド、リチウム、ナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウムから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基が、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムである、請求項５に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ又はアセトニトリルから選択される請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒が、アセトニトリルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記反応が、約２０℃と１２０℃との間の温度で実行される、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記反応が、約６０℃と８０℃との間の温度で実行される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記脱離基が、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、及びトリフレートから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
前記脱離基が、ヨードである、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
本発明は、下記の式（Ｉ）：
【化１】
2007269796.tif 000002
によって表される２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを製造する方法に関する。
【０００２】
ＷＯ２００６／１０３５５９は、２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン、ドーパミンＤ２受容体に結合するその性質、この化合物を製造する方法、及び統合失調症のようなある種の中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療するためのこの化合物の使用を開示する。
【発明の開示】
【０００３】
発明の概要
本発明は、式（ＩＩ）：
【化２】
2007269796.tif 000003
｛ここで、式（ＩＩ）のＬは、脱離基を表す｝
で表される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2007269796.tif 000004
で表される１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン塩酸塩と反応させることを含む、２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを製造する方法を提供する。
【０００４】
本明細書中で使用するとき、「脱離基」は、アミン、アルコキシ（ＲＯ-）又はチオ（ＲＳ-）化合物のような求核試薬によって化学反応において置換され得る基を意味する。本方法に使用してもよい特異的な脱離基の例は、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）、メシレート（ＭｓＯ）、及びトリフレート（ＴｆＯ）を含む。
【０００５】
発明の詳細な説明
種々の脱離基を有する式（ＩＩ）で表される化合物及び式（ＩＩＩ）で表される化合物は、当該技術分野において既知の慣習的な方法、並びに下記の実施例に記載した方法に従って製造することができる。
【０００６】
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン塩酸塩と式（ＩＩ）で表される化合物の反応は、一般的に、溶媒中で、及び塩基の存在下で実行される。１モルの１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン塩酸塩は、理論上は、１モルの式（ＩＩ）で表される化合物に基づいて必要とされるが、しかし、その比は僅かに異なっていてもよい。
【０００７】
この反応に使用してもよい適切な塩基の例は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化カリウム若しくは水素化ナトリウム、リチウム・ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム、ナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド若しくはカリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド、炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム、及び炭酸水素カリウム若しくは炭酸水素ナトリウムを含む。塩基の量は、通常、１モルの式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物に基づいて、反応速度の見地から０．１〜１０モル、好ましくは１モル若しくはそれより多くの範囲である。
【０００８】
この反応に使用してもよい適切な溶媒の例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、フタル酸ジメチル（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びアセトニトリル（ＭｅＣＮ）を含む。単一の溶媒又は２若しくはそれより多くの溶媒の混合物をこの反応に使用してもよい。
【０００９】
反応温度は、通常、約２０℃〜１２０℃の範囲、典型的には約２５℃〜１００℃の範囲、そして、より望ましくは約６０〜８０℃の範囲である。採用した反応温度及び他の条件に応じて、反応時間は、通常、約１時間〜５時間の範囲である。例えば、反応は、アセトニトリル及び炭酸カリウムの存在下で、約７０℃の温度で約４時間実行してもよい。
【００１０】
反応の終点は、反応混合物の一部をサンプリングし、その試料を液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等のような慣習的な分析手段によって分析し、そして、１又は両方の出発物質の残量を測定することによって検定することができる。
【００１１】
得られた生産物２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンは、クロマトグラフィー、再結晶等のような既知の手段によって精製することができる。
【実施例】
【００１２】
下記の実施例は、本発明の１又はそれより多くの実施態様を例証することを唯一の目的として提供され、本発明の範囲を制限するように解釈されるべきではない。
実施例１
２−（４−ヨード−ブトキシ）−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンの製造
【化４】
2007269796.tif 000005
【００１３】
工程１．Ｎ−［６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−ホルミル−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドの製造
【化５】
2007269796.tif 000006
【００１４】
ナトリウムｔ−ブトキシド（３当量、３．４１ｍｍｏｌ／ｍｌ  ＤＭＦ）の溶液は、５℃〜２０℃の温度範囲で調製した。５℃のこの溶液に、４−ベンジルオキシ−ブタン−１−オール（１当量、２．３９ｍｍｏｌ／ｍｌ  ＤＭＦ）の溶液を３０分かけて添加した。混合物を２時間撹拌後、Ｎ−（６−クロロ−３−ホルミル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミドの溶液（１．３当量、２．２９ｍｍｏｌ／ｍｌ  ＤＭＦ）を４０分かけて添加し、この混合物を冷却しながら１０℃に維持した。２時間後、２０℃の混合物を水で希釈し、メチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機層を真空中で蒸発させ、残渣をテトラヒドロフランで希釈し、そして、真空下で蒸発させ、祖生成物の溶液を得た。次の工程に使用するには十分な純度であった。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１１．５０（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），２．００−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【００１５】
工程２．Ｎ−［６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−（２−メトキシ−ビニル）−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドの製造
【化６】
2007269796.tif 000007
【００１６】
−１６℃の（メトキシメチル）−トリフェニルホスホニウム塩化物（１．５当量、２．４ｍｍｏｌ／ｍｌ  ＴＨＦ）の懸濁液に、ＴＨＦ中のカリウムｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（２．６０当量）を添加し、温度は、外部冷却によって０℃付近に維持した。３０分間撹拌した後、工程１で得られた粗製Ｎ−［６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−ホルミル−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドの溶液を２０分かけて添加し、５℃に維持した。１時間後、この混合物を水で希釈し、そして、メチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、そして、茶色の油状物になるまで蒸発させた。この油状物を２：１の比のヘプタン／酢酸エチルを用いて溶離させるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。トルエンからの共沸蒸発によって、黄色の油状物（０．７５当量）、粗製Ｎ−［６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−（２−メトキシ−ビニル）−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを得た。1Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：主異性体  ８．０５（（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。副異性体  ７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＭＳ：４１３．０３、正確な質量：４１２。
【００１７】
工程３．６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−（２−メトキシ−ビニル）−ピリジン−２−イルアミン
【化７】
2007269796.tif 000008
【００１８】
Ｎ−［６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−（２−メトキシ−ビニル）−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドの溶液（１当量、０．７１１ｍｍｏｌ／ｍｌトルエン）を９５％のエタノールで希釈し、０．２２７ｍｍｏｌ／ｍｌの溶液を得た。これに、５０％のＮａＯＨ水溶液（１０当量）を添加し、５５℃までの発熱を伴った。得られた暗褐色の混合物は、１時間加熱還流し、２５℃まで冷却し、そして、トルエンで抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和したブラインで洗浄し、そして、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ろ過の後、溶媒を除去し、粗製６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−（２−メトキシ−ビニル）−ピリジン−２−イルアミンの溶液を得た（１当量、６．１８ｍｍｏｌ／ｍｌトルエンと推定される）。1Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：主異性体  ７．３８−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，４Ｈ）。副異性体  ７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．２０（ｍ，６Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＭＳ：３２９．０、正確な質量：３２８。
【００１９】
工程４．２−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−７，９−ジヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
【化８】
2007269796.tif 000009
【００２０】
工程３で得られた粗製６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−（２−メトキシ−ビニル）−ピリジン−２−イルアミンの溶液（１当量、６．１８ｍｍｏｌ／ｍｌトルエンと推定される）を０．２８ｍｍｏｌ／ｍｌの濃度までＴＨＦで希釈し、５℃まで冷却した。トリクロロアセチルイソシアネート（１．２当量）をそのまま添加し、温度は６℃で維持した。７℃まで冷却した後に添加し、この混合物を１時間かけて２０℃まで温めた。メタノール中の４Ｍ  ＨＣｌの溶液（５当量）は、外部冷却を用いて添加し、１０℃未満を維持した。添加後、この混合物を２０℃で２０時間撹拌し、次に、１０℃まで冷却し、そして、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液の添加によってｐＨ７に中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そして、溶媒を真空下で除去させた。残渣は、メタノール溶液に水を添加することによって再結晶させ、ろ過し、２：１のメタノール／水の溶液で洗浄した。固形物を４０℃の真空オーブン中で２０時間乾燥させ、２−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−７，９−ジヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを薄桃色からオレンジ色の固形物として得た（０．７３５当量）。1Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）９．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＭＳ：３３９．９６、正確な質量：３３９。
【００２１】
工程５．２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
【化９】
2007269796.tif 000010
【００２２】
工程４で得られた２−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−７，９−ジヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンの溶液（メタノール中の１当量、０．２９７ｍｍｏｌ／ｍｌ）に、２−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−７，９−ジヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンの重量１０％の量で炭素（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  １９４０炭素、非還元、５５％水）上のパラジウムを添加した。この混合物を水素ガスの５０ｐｓｉｇで２．８時間加圧し、その後、反応物をろ過し、触媒を除去し、メタノールで洗浄し、溶媒を一緒にし、そして、真空下で蒸発させ、半固形物の残渣を得た。この残渣に、メチルｔ−ブチルエーテルを添加し、次に、固形物をろ過した。その後、この固形物をメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、真空オーブンで１時間乾燥させ、２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを桃色の固形物として得た（０．９０５当量）。1Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）７．４５（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＭＳ：２５２．０８、正確な質量：２５１。
【００２３】
工程６．メタンスルホン酸４−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ）−ブチルエステルの製造
【化１０】
2007269796.tif 000011
【００２４】
２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンの懸濁液（ＴＨＦ中の１当量、０．１ｍｍｏｌ／ｍｌ）にトリエチルアミン（３当量）を添加し、溶液を得た。４時間かけて、塩化メタンスルホニル（１．５当量）を添加し、２１℃〜３３℃の発熱を伴い、固形物が沈殿した。水（５当量）を５分かけて撹拌しながら添加し、その後、この混合物を真空下で濃縮し、テトラヒドロフランを除去した。残渣をさらに水で希釈し、撹拌し、ろ過し、そして、水で洗浄した。この固形物を４０℃の真空オーブンで２０時間乾燥させ、メタンスルホン酸４−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ）−ブチルエステルを白色の固形物として得た（０．８８当量）。
【００２５】
工程７．２−（４−ヨード−ブトキシ）−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンの製造
【化１１】
2007269796.tif 000012
【００２６】
メタンスルホン酸４−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ）−ブチルエステルの懸濁液（アセトン中の１当量、０．１５５ｍｍｏｌ／ｍｌ）にヨウ化ナトリウム（３当量）を添加し、その後、２時間加熱還流した。次に、この混合物を水と酢酸エチルの添加によって反応を停止させ、混合物を４０℃まで冷却した。溶媒を真空下で濃縮し、有機溶媒の量を減らした。水をさらに添加し、２０℃まで冷却されて結晶性固体を得て、ろ過し、水で洗浄し、そして、４０℃の真空オーブン中で１８時間乾燥させて、白色の固形物２−（４−ヨード−ブトキシ）−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン（０．９６当量）を得た。
【００２７】
実施例２
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）ピペラジン塩酸塩の製造
【化１２】
2007269796.tif 000013
【００２８】
還流冷却器、その還流冷却器の上部のＮ2注入アダプター、熱電対及び機械的撹拌子を備えた２Ｌの三ツ口丸底フラスコに、１−ブロモ−７−フルオロナフタレン（１００．０ｇ、４４４．３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（１０７．６ｇ、５７７．６ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（５５．５ｇ、５７７．６ｍｍｏｌ、１．３０当量）、及び触媒１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム二塩化物（５．７９ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加した。トルエン（８８３．３８ｇ、１０００ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）を反応混合物に添加した。この系をＮ2で充填した（注記１）。暗黒色の溶液を機械的に撹拌しながら、ヒーティング・メンタル（ｈｅａｔｉｎｇ  ｍｅｎｔａｌ）を用いて４５分で２０．５℃から１０５℃（内部温度）まで加熱した。１０５℃で２時間後、ＨＰＬＣ分析は、生産物ピーク（８６．６％）を示し、出発物質の１−ブロモ−７−フルオロナフタレンは示さなかった。ヒーティング・メンタルを取り除き、反応混合物を冷却水槽を用いて撹拌しながら冷却した。暗黒色の反応混合物をセライト（１インチ厚、水で包装され、干からびている）を通してろ過し、ＭＴＢＥ（５００ｇ）で洗浄した（注記２）。ろ過物をＨ2Ｏ（２×５００ｇ）、ＮａＣｌブライン（３００ｇ）、飽和したＮａＨＣＯ3溶液（３００ｇ）で洗浄した。暗褐色の溶液（１４８６．２ｇ）を減圧下で１７２ｇまで濃縮し、暗い暗褐色の溶液を得た。
【００２９】
一端をＨＣｌタンクに連結し、他端をフラスコの１つの口にあるテフロン（登録商標）アダプターを通したテフロン（登録商標）管、第２の側面の口にあるＴｙｇｏｎ管を有するガラスアダプターを装備し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１５０ｍｌ）とフラスコを連結し、そして機械的撹拌子を有する２Ｌの三ツ口丸底フラスコに上記で実施した暗褐色の溶液を添加し、ＭｅＯＨ（４０５ｇ、５００ｍＬ）＋ＭＴＢＥ（２１８ｇ、３００ｍＬ）を添加した。褐色の溶液を氷水浴で５〜１０℃まで冷却した。ＨＣｌガス（１０５．５ｇ）を溶液の上面にテフロン（登録商標）管を通じて１時間、反応物に導入した。固形物が２０分後に形成した。ＨＣｌを止めた後、混合物を周囲温度で一晩（１８時間）撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、出発物質のＢｏｃ−ピペラジンを示さなかった。固形物をろ過し、ＭＴＢＥ（２００ｇ）で洗浄し、４５℃の真空オーブンで２０時間乾燥させ、薄茶色の固形物１１７．２４ｇ（９８．９％）を得た。この固形物をＭｅＯＨ（３００ｇ）＋ＭＴＢＥ（１５０ｇ）で懸濁させ、２時間撹拌させた。固形物をろ過し、ＭＴＢＥ（２００ｇ）で洗浄し、５５℃の真空オーブンで２０時間乾燥させ、オフホワイト色の固形物１０９．８３ｇ（９２．７％）を得た。ｍｐ＞２３０℃；ＨＰＬＣ：９９．４％（Ａ  Ａｋｉｎ，ＡＲＤ）；元素分析：計算値（Ｃ14Ｈ15Ｆ1Ｎ2ＨＣｌ）：Ｃ，６３．０４；Ｈ，６．０５；Ｎ，１０．５０；Ｆ，７．１２；実測値Ｃ，６２．９８；Ｈ，６．１０；Ｎ，１０．４６；Ｆ，６．８５；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２００６０６０７；ＭＳ：ＭＵ０６６５０４４。
【００３０】
実施例３
２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンの製造
【化１３】
2007269796.tif 000014
【００３１】
１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン塩酸塩、２−（４−ヨード−ブトキシ）−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン（１．０当量、０．２３ｍｍｏｌ／ｍｌ）及び炭酸カリウム（３．０当量、０．６８ｍｍｏｌ／ｍｌ）のアセトニトリル中で合わせた懸濁液を７０℃で４時間加熱した。この混合物を水を添加しながら冷却し、濃い懸濁液を得た。混合物をさらに２０℃まで冷却し、ろ過し、１：１の水／アセトニトリルの混合物で洗浄し、５０℃の真空オーブンで１８時間乾燥させ、白色の固形物を得た（０．９５当量）。純度の更なる改善は、上昇温度でクロロホルムから再結晶によって得た。1Ｈ  ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：８．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），１．９０−１．６５（ｍ，４Ｈ）。ＨＰＬＣ：９０．７２％。ＭＳ：４６４．１８、正確な質量：４６３。
【外国語明細書】
2007269796000001.pdf