(57)【要約】【課題】アンギオテンシンＩＩ拮抗薬の製造方法を提供する。【解決手段】式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のシントンを触媒、有機配位子および塩基性試剤の存在下に反応して、式（Ｉ）の化合物を製造する。2007112800.tif 000018【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方法であって、
【化１】
2007112800.tif 000011
（式中、Ｚは、場合により置換された少なくとも１個の窒素原子を含有する複素環、または開いたアミド残基である）
触媒、有機配位子および塩基性試剤の存在下に、式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、
【化２】
2007112800.tif 000012
（式中、Ｘは脱離基であり、Ｚは上記で定義した通りである）
式（ＩＩＩ）のシントンまたはその塩と
【化３】
2007112800.tif 000013
（式中、Ｍは、−Ｂ（ＯＲ1ＯＲ2）基であり、ここで、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルであるか、Ｒ1とＲ2が一緒になって−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−基（ｍおよびｎは同じでも異なっていてもよく、０もしくは１であり、ＶはＮＲ3もしくはＣ（Ｒ3）2（Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、もしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルである））であるか、
Ｍはリチウムまたは銅原子、もしくはハロゲン化金属である）
反応させる工程、および、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物をその塩に変換する工程、および／または、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物の塩をその遊離酸に変換する工程を含み、
そして、同時に、Ｚがアミド基（Ｓ）−Ｎ−（ｌ−カルボキシ−２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイルアミノであり、ＸがハロゲンまたはＯＳＯ3Ｒ基（ＲはＣＦ3、トシル、メシルまたはＦ）であり、Ｍが−Ｂ（ＯＲ1ＯＲ2）基（Ｒ1およびＲ2はいずれも水素である）であり、かつ、触媒がパラジウム化合物である時、その時には反応が水性溶媒または極性有機溶媒あるいは水と水混和性溶媒の混合溶媒以外の溶媒中で実施される
式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物において、置換基Ｚが下記から選択される基である請求項１に記載の方法。
ａ）２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾル−１−イル、
ｂ）２−エトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−カルボン酸、
ｃ）２−ブチル−ｌ，３−ジアザ−スピロ［４，４］ノナ−１−エン−４−オン−３−イル、
ｄ）（Ｓ）−Ｎ−（ｌ−カルボキシ−２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイルアミノ、および
ｅ）５−カルボキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−イミダゾル−ｌ−イル
【請求項３】
脱離基Ｘが、ハロゲン原子である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｍが−Ｂ（ＯＲ1ＯＲ2）基であり、Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立に水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
触媒が、Ｐｄ、ＰｔまたはＮｉの塩である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
触媒が、パラジウム（ＩＩ）塩である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
有機配位子が、ホスフィンである請求項１に記載の方法。
【請求項８】
有機配位子が、トリフェニルホスフィンである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
有機配位子とパラジウム塩触媒のモル比が、およそ２：１〜４：１の範囲である請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記モル比が、およそ２．８：１〜３．２：１の範囲である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
塩基性試剤が、有機または無機塩基である請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
塩基性試剤が、炭酸カリウムまたは水酸化アルカリ金属である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
塩基性試剤と式（ＩＩ）の化合物のモル比が、およそ４：１〜１０：１の範囲である請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）の化合物が固形物の形態で、または場合によって塩基性試剤の量の最大７０％を含有する溶液の形態で、徐々に反応混合物に添加される請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
反応が、有機溶媒の存在下、或いは有機溶媒の２種または３種の混合溶媒中、または有機溶媒１種、２種もしくは３種と水の混合溶媒中で実施される請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
反応が、テトラヒドロフラン−水、またはトルエン−イソプロパノール−水の混合溶媒中で実施される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
反応が、トルエン−イソプロパノール−水の混合溶媒中で実施され、触媒がＰｄの塩である請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
化合物（ＩＩ）において、Ｘが臭素であり、式（ＩＩＩ）のシントンにおいて、Ｍが−Ｂ（ＯＲ1ＯＲ2）基（Ｒ1およびＲ2がいずれも水素）であり、反応が、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィン、水酸化カリウムの存在下、テトラヒドロフラン−水の混合溶媒およびトルエン−イソプロパノール−水の混合溶媒から選択される溶媒中で実施される請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｚ基が（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイルアミノであり、溶媒がトルエン−イソプロパノール−水の混合溶媒である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式（ＩＩ）の化合物またはその塩。
【化４】
2007112800.tif 000014
（式中、Ｘは脱離基であり、Ｚは基
ｂ）２−エトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−カルボン酸、または
ｅ）５−カルボキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−イミダゾル−１−イルである）。
【請求項２１】
Ｘがハロゲン原子である、請求項２０に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項２２】
（Ｓ）−２−［（４−ノナフルオロブタンスルホニルオキシ−ベンジル）−ペンタノイル−アミノ］−３−メチル−酪酸である、請求項１で定義される、式（ＩＩ）の化合物。
【請求項２３】
Ｚが次式で表される基（Ｓ）−Ｎ−（ｌ−カルボキシ−２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイルアミノである式（ＩＩ）の化合物またはその塩の製造方法であって、
【化５】
2007112800.tif 000015
（式中、Ｘは脱離基である）
塩基性試剤の存在下、水中または有機溶媒と水の混合物中、式（ＩＶ）の化合物を、
【化６】
2007112800.tif 000016
（式中、Ｘは上記で定義した通りである）
水素供与体と反応させる工程、または式（ＶＩ）の化合物を、
【化７】
2007112800.tif 000017
（式中、Ｘは上記で定義した通りである）
塩化バレロイルでアシル化する工程、ならびに、必要により、得られる式（ＩＩ）の化合物をその塩に変換する工程、および／または、必要により、前記化合物の塩をその遊離酸に変換する工程
を含む式（ＩＩ）の化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２４】
式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、請求項１で定義される式（ＩＩＩ）のシントンと反応させて、Ｚが基（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイルアミノである、請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩を得る皇帝をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシンＩＩ拮抗化合物の製造方法およびその製造に有用な新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンジオテンシンＩＩ拮抗剤は、高血圧症、不安症、緑内障および心臓発作の治療に有用な医薬品である。これらの化合物の多くは、いずれも特徴的なビフェニルテトラゾール部分を有し、下記式（Ｉ）で表される。
【０００３】
【化１】
2007112800.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｚは、少なくとも１個の窒素原子を含有する、場合により置換された複素環、または開いたアミド基である。）
式（Ｉ）の化合物の製造方法はいくつか知られており、それらの方法では、テトラゾール官能基および／またはカルボキシル官能基が、合成の開始工程の１つで保護され、その後、最終工程の１つで脱保護される。例として、Ｒ．Ｄ．Ｌａｒｓｅｎ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、５９、６３９１〜６３９４頁には、式（Ａ）の化合物と、式（Ｂ）のシントンの間のクロスカップリング反応、およびその後の保護基の除去によるロサルタンの製造が開示されている。
【０００５】
【化２】
2007112800.tif 000003
【０００６】
（式中、Ｚ1は２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾル−１−イルであり、Ｘは臭素である。）
【０００７】
【化３】
2007112800.tif 000004
【０００８】
（式中、−Ｂ（Ｒ1Ｒ2）は二置換ホウ素原子であり、Ｐは保護基である。）
ＷＯ２００４／０６５３８３によれば、イルベサルタンは、同様に、Ｚ1が［２−ブチル−１，３−ジアザ−スピロ［４，４］ノナ−１−エン−４−オン−３−イル］であり、Ｘは臭素である式（Ａ）の化合物と、Ｐおよび−Ｂ（Ｒ1Ｒ2）は上記で定義した通りである式（Ｂ）のシントンと反応させることによって得ることができる。バルサルタンは、例えば、ＥＰ４４３  ９８３に開示されるように、当該のニトリルをテトラゾール化することにより、または当該のアミンを塩化バレロイルでアシル化することにより、あるいは例えばＷＯ０４／０２６８４７およびＵＳ２００５／０５９８２７号に記載の方法に従って得ることができる。またこれらの記録によれば、テトラゾール官能基および／またはカルボキシル官能基は、合成の開始工程の１つで保護され、その後、最終ステップの１つで脱保護される。２００５年１１月３日公開のＷＯ２００５／７１０２９８７には、パラジウム触媒の存在下、水性溶媒または極性有機溶媒から選択される溶媒媒体中、あるいは水と水混和性溶媒の混合物中でビフェニル系を形成することを含む、ラセミ化の問題のない、バルサルタンの合成が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
官能基の保護／脱保護は、有機合成において望みの生成物の選択性を増大させ、副成物の形成を回避するための常套手段である。しかし、工業的な点からみると、この技術は追加の手順を必要とし、これは、より時間がかかり、費用が増大することを意味する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
今や、上記のクロスカップリング反応は、驚くべきことに、カルボキシル官能基および／またはテトラゾール官能基の保護基なしに良好な収率で実施することができ、それによって式（Ｉ）の化合物の合成がはるかに有利になることが見出された。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方法であって、
【００１２】
【化４】
2007112800.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｚは、場合により置換された少なくとも１個の窒素原子を含有する複素環、または開いたアミド残基である）
触媒、有機配位子および塩基性試剤の存在下に、式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、
【００１４】
【化５】
2007112800.tif 000006
【００１５】
（式中、Ｘは脱離基であり、Ｚは上記で定義した通りである）
式（ＩＩＩ）のシントンまたはその塩と
【００１６】
【化６】
2007112800.tif 000007
【００１７】
（式中、Ｍは、−Ｂ（ＯＲ1ＯＲ2）基であり、ここで、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルであるか、Ｒ1とＲ2が一緒になって−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−基（ｍおよびｎは同じでも異なっていてもよく、０もしくは１であり、ＶはＮＲ3もしくはＣ（Ｒ3）2（Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルである））であるか、
Ｍはリチウムまたは銅原子、もしくはハロゲン化金属である）
反応させる工程、および、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物をその塩に変換する工程、および／または、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物の塩をその遊離酸に変換する工程を含み、
そして、同時に、Ｚがアミド基（Ｓ）−Ｎ−（ｌ−カルボキシ−２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイルアミノであり、ＸがハロゲンまたはＯＳＯ3Ｒ基（ＲはＣＦ3、トシル、メシルまたはＦ）であり、かつＭが−Ｂ（ＯＲ1ＯＲ2）基（Ｒ1およびＲ2はいずれも水素である）であり、かつ触媒がパラジウム化合物である時、その時には反応が水性溶媒または極性有機溶媒あるいは水と水混和性溶媒の混合物以外の溶媒中で実施される
式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方法に関連している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
より詳細には、置換基Ｚは以下の基の１つであってよく、
【００１９】
【化７】
2007112800.tif 000008
【００２０】
それらは、以下の特定のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬を表す。
ａ）［２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾル−１−イル］：ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）
ｂ）［２−エトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−カルボン酸］：カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）
ｃ）［２−ブチル−１，３−ジアザ−スピロ［４，４］ノナ−１−エン−４−オン−３−イル］：イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）
ｄ）［（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイルアミノ］：バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）
および
ｅ）［５−カルボキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−イミダゾル−１−イル］：オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、銅塩などの薬剤として許容される塩、特にナトリウム塩またはカリウム塩とすることができる。
【００２１】
脱離基Ｘは、一般にハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素、特に臭素であり、あるいは、例えばアルカンスルホン酸基、典型的にはメタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはノナフルオロブタンスルホニルオキシでエステル化することによって活性化されたヒドロキシル基である。好ましくは、脱離基Ｘはハロゲン原子、特に臭素である。
【００２２】
ハロゲン化金属としてのＭは、例えばハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム、ハロゲン化ニッケル、ハロゲン化銅またはハロゲン化ホウ素であり、好ましくは−ＺｎＣｌ、−ＭｇＣｌ、−ＮｉＣｌ、−ＣｕＣｌ、−ＢＣｌ2、−ＺｎＢｒ、−ＭｇＢｒ、−ＣｕＢｒ、および−ＢＢｒ2であり、より好ましくはＺｎＣｌである。
【００２３】
Ｍ、Ｒ1、Ｒ2および／またはＲ3基において、直鎖でも分枝鎖でもよいが、Ｃ1〜Ｃ8アルキル基または残基は、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２４】
Ｍ、Ｒ1、Ｒ2および／またはＲ3基において、アリール基は、例えばフェニルまたはナフチルであり、好ましくはフェニルである。
【００２５】
Ｍ、Ｒ1、Ｒ2および／またはＲ3基において、アリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキル基は、好ましくはベンジルまたはフェニルエチル基である。
【００２６】
Ｍは、好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、特に水素である、−Ｂ（ＯＲ1ＯＲ2）基である。
【００２７】
触媒は、一般に、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ酸塩、酢酸塩、アセチルアセトナート、炭酸塩、水酸化物などのＰｄ、ＰｔまたはＮｉの塩であり、好ましくはパラジウム（ＩＩ）塩であり、特に酢酸パラジウム（ＩＩ）である。
【００２８】
有機配位子は、一般に、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリス（３−ヒドロキシプロピル）ホスフィン、トリブチルホスフィン、ｄｐｐｂ（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）、またはｄｐｐｆ（ジフェニルホスフィノフェロセン）などの0ホスフィンであり、好ましくはトリフェニルホスフィンである。
【００２９】
パラジウム塩触媒を使用する場合、有機配位子と触媒のモル比は、好ましくは、およそ２：１〜４：１の範囲であり、より好ましくはおよそ２．８：１〜３．２：１の範囲であり、特に３：１である。
【００３０】
塩基性試剤は、直鎖または分枝鎖の第三級アミン、典型的にはトリエチルアミンなどの有機塩基、あるいは、アルカリ金属、特にカリウム、ナトリウム、またはセシウムの炭酸塩；酢酸ナトリウム；アルカリ金属、特にナトリウムまたはカリウムの水酸化物；リン酸カリウム；またはリン酸水素カリウムなど、好ましくは炭酸カリウムあるいはアルカリ金属水酸化物、特には水酸化カリウムの無機塩基とすることができる。
【００３１】
塩基性試剤と式（ＩＩ）の化合物のモル比は、およそ４：１〜１０：１の範囲であり、好ましくはおよそ５：１〜８：１の範囲である。
【００３２】
反応は、有機溶媒の存在下、或いは有機溶媒の２種もしくは３種の混合溶媒中、または有機溶媒１種、２種もしくは３種と水の混合溶媒中で実施することができる。有機溶媒は、一般に、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル；酢酸エチル或いは酢酸ブチルのようなエステル；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒；あるいはメタノール、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルカノールである。反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン−水、またはトルエン−イソプロパノール−水の混合溶媒中で実施される。
【００３３】
化合物（ＩＩＩ）は、分解を最小限にするために、約２〜８時間、好ましくは約３〜６時間かけて、好ましくは固形の形態で徐々に反応混合物に添加する、あるいは、場合によっては塩基性試剤の量を最大７０％含有する、前記溶媒の１種以上中にこの化合物を溶かした溶液を、例えば滴下によって徐々に反応混合物に添加する。
【００３４】
反応は、およそ０℃から反応混合物の還流温度まで、好ましくはおよそ３０℃から還流温度まで、より好ましくは５０〜８０℃の範囲の温度で実施することができる。
【００３５】
好ましい形態によれば、反応は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィン、水酸化カリウムの存在下、テトロヒドロフラン−水の混合溶媒またはトルエン−イソプロパノール−水の混合溶媒中で、化合物（ＩＩ）（Ｘは臭素）と、シントン（ＩＩＩ）（Ｍは−Ｂ（ＯＲ1ＯＲ2）基であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素である）の間で実施することができる。より好ましくは、式（ＩＩ）の化合物において、Ｚがアミド基（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイルアミノである時、その時は溶媒はトルエン−イソプロパノール−水の混合溶媒である。
【００３６】
必要により、周知の方法に従って、式（Ｉ）の化合物は、その塩に、あるいはその逆に変換することができる。
【００３７】
Ｚが上で記載したａ）およびｃ）の意味である式（ＩＩ）の化合物は周知であり、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、５９、６３９１〜６３９４頁に報告されているように、当該の複素環をアルキル化することによって製造することができる。
【００３８】
Ｘが上記で定義した通りであり、好ましくはハロゲン原子、特に臭素であり、Ｚが上に記載したｂ）およびｅ）の意味である式（ＩＩ）の化合物、ならびにその塩は、新規な化合物であり、本発明のさらなる目的である。これらの化合物も同様に製造することができる。
【００３９】
Ｚが上に記載したｄ）の意味であり、脱離基Ｘがノナフルオロブタンスルホニルオキシである式（ＩＩ）の化合物、ならびにそれらの可能な異性体、特に光学異性体、およびその塩は、新規な化合物であり、本発明のさらなる目的である。
【００４０】
Ｚがｄ）の意味である式（ＩＩ）の化合物の好ましい例は、（Ｓ）−２−［（４−ノナフルオロブタンスルホニルオキシ−ベンジル）−ペンタノイル−アミノ］−３−メチル−酪酸である。
【００４１】
Ｚがｄ）の意味であり、Ｘが上記で定義した脱離基である式（ＩＩ）の化合物、またはその塩は、Ｘが上記で定義した通りである式（ＩＶ）の化合物を、水素供与体と反応させることによって得られる。
【００４２】
【化８】
2007112800.tif 000009
【００４３】
水素供与体は、例えばトリエチルシラン／トリフルオロ酢酸系；あるいはアルカリまたはアルカリ土類の水素化ホウ素塩、典型的には水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウム；Ｐｄ、ＰｔまたはＮｉ触媒の存在下の水素分子；ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、またはギ酸アンモニウム；あるいはシクロヘキセン、シクロヘキサジエン、リモネンなどのアルケンまたはジエン系である。水素供与体は、好ましくはトリエチルシラン／トリフルオロ酢酸系、あるいはＰｄ、ＰｔまたはＮｉ触媒の存在下の水素である。
【００４４】
反応は、例えば前述のものから選択される有機溶媒の存在下に、または塩素化溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、およそ０℃から反応混合物の還流温度まで、好ましくは約２０〜５０℃の温度範囲で実施することができる。
【００４５】
あるいは、Ｚがｄ）の意味をもつ式（ＩＩ）の化合物、またはその塩を、以下のスキーム（Ｘは上記で定義した通りである）で記述される方法によって得ることもできる。
【００４６】
【化９】
2007112800.tif 000010
【００４７】
該方法は、塩基性試剤の存在下で、式（ＶＩ）の化合物を塩化バレロイルでアシル化することを含む。塩基性試剤は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の間の反応に関して先に述べたものの１種とすることができる。塩基性試剤は、好ましくはトリエチルアミンである。塩化バレロイルと化合物（ＶＩ）の化学量論比は、およそ５：１〜１：１、好ましくはおよそ２：１〜１：１の範囲とすることができる。塩基性試剤と化合物（ＶＩ）の化学量論比は、およそ１０：１〜２：１、好ましくは５：１〜２：１の範囲とすることができる。反応は、水中で、あるいは例えば化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応に関して先に述べたものから選択される１種の有機溶媒、または前記各種溶媒の混合溶媒、またはそれと水の混合溶媒の存在下で実施することができる。反応は、好ましくは、水中または有機溶媒と水の混合溶媒中、特に水中で実施される。
【００４８】
反応は、およそ−１０℃から混合物の還流温度まで、典型的には約０〜５℃の温度範囲で実施することができる。
【００４９】
必要により、得られたＺが基（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイルアミノである式（ＩＩ）の化合物を、周知の方法に従って、その塩に変換することができ、その逆もまた同様である。
【００５０】
必要により、こうして得られた式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、例えば本発明の方法に従って、上記で定義した式（ＩＩＩ）のシントンまたはその塩とさらに反応させて、上記で定義したＺが、基（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイルアミノ、すなわちバルサルタンである式（Ｉ）の化合物、またはその塩を得ることができる。化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｖ）をアルカリまたはアルカリ土類の水素化ホウ素塩、特に水素化ホウ素ナトリウムと反応させることによって得ることができる。反応は、上記のようにアルカノール中、または前記アルカノールと前記１種の有機溶媒の混合溶媒中で実施することができる。反応は、好ましくはメタノール中で実施される。
【００５１】
式（ＩＩＩ）のシントンは周知であり、または周知の方法で、例えばＷＯ０５／０１４５６０に従って製造することができる。
【００５２】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、ＥＰ１  ５３３  ３０５から知られている。
【実施例】
【００５３】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。
【００５４】
実施例１
（Ｓ）−２−（４−ブロモベンジル）−アミノ−３−メチル−酪酸；（ＶＩ）の合成
ナトリウムメトキシド（メタノール中３０％ｗ／ｗ）４５．０ｇを、窒素中、Ｌ−バリン２９．２ｇとメタノール２５０ｍｌの懸濁液に滴下する。混合物を室温で撹拌下に置いて、完全に溶解させる。得られた透明な溶液にｐ−ブロモベンズアルデヒド４７．１ｇを添加し、９０分間、撹拌状態を保持する。その後、水素化ホウ素ナトリウム７．２ｇを反応混合物に添加して、それを１時間、撹拌下に置き、次いで４０〜５０℃の温度で減圧濃縮して、濃縮度が非常に高いが撹拌可能なマス（約１２０〜１５０ｍｌ）を得る。それに水４００ｇを添加する。メタノールを真空下で留去する。次いで、反応混合物を、３７％ｗ／ｗのＨＣｌでｐＨ２に酸性化して生成物を沈殿させ、吸引濾過し、水で洗浄し、真空下５０℃で乾燥させて、７０ｇの乾燥生成物を得る。
【００５５】
実施例２
（Ｓ）−２−［（４−ブロモベンジル）−ペンタノイル−アミノ］−３−メチル−酪酸；（ＩＩ）の合成
窒素でパージした１０００ｍｌのジャケット付き反応装置に、水３２５ｇ中の（Ｓ）−２−（４−ブロモベンジル）−アミノ−３−メチル−酪酸７０ｇ、およびトリエチルアミン１０８ｇを仕込む。混合物を、完全な溶液になるまで室温で撹拌し、次いで−５℃に冷却し、この温度を維持しながら塩化バレロイル３２ｇを滴加する。添加が終了したら、混合物を３０分間静置し、次いで１５℃に温め、トルエン１８０ｍｌを添加する。次いで、氷酢酸６０ｍｌを、撹拌した混合物に滴下してｐＨ５にする。相分離し、下相を廃棄し、他方の相に水２５０ｍｌおよび５０％ｗ／ｗのＮａＯＨ水溶液２０ｇを添加してｐＨ１０にする。相分離し、有機相を廃棄し、水相にまずヘプタン１５０ｍｌ、次いで３７％ｗ／ｗのＨＣｌを添加してｐＨ１にする。得られた固体を１時間、撹拌下に置き、次いで吸引濾過し、静置乾燥機中、５０℃で乾燥させ、それによって標題の生成物約７０ｇを得る（収率約７７％）。
【００５６】
同様の手続きにより、（Ｓ）−２−［（４−ノナフルオロブタンスルホニルオキシベンジル）−ペンタノイル−アミノ］−３−メチル−酪酸を得ることもできる。
【００５７】
実施例３
バルサルタンの合成
水酸化カリウム（０．５６８モル、３１．８ｇ）の水溶液（１２０ｍｌ）に、順に２−［（４−ブロモベンジル）−ペンタノイル−アミノ−３］−メチル−酪酸（０．８１１モル、３０．０ｇ）、テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０１２１モル、３．２ｇ）および酢酸パラジウム（０．００４０５モル、０．９１ｇ）を添加する。反応混合物を還流し、２−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンゼン−ボロン酸（０．１４２モル、２７．０ｇ）を少しずつ、約６時間かけて添加する。添加終了後、混合物を２時間反応させ、次いで室温に冷却すると、相が分離する。有機相を水（１２０ｍｌ）で希釈し、テトラヒドロフランを減圧下で留去する。残りの水溶液を、ｐＨ６．５に酸性化し、酢酸イソプロピル（６０ｍｌ）で洗浄する。水相を、ｐＨ２に酸性化し、酢酸イソプロピル（６０ｍｌ）で希釈する。二相溶液を濾過して、フェニルテトラゾールを除去する。相分離し、有機相を減圧濃縮して、濃厚な油を得、それを酢酸イソプロピル（９０ｍｌ）とヘプタン（１５０ｍｌ）で結晶化する。得られた生成物を濾過し、酢酸イソプロピル／ヘプタン１：１の混合溶媒（３０ｍｌ）で２回洗浄し、静置乾燥機中、４５℃で乾燥させて、標題の生成物２８．２ｇ（収率８０％）を得る。
【００５８】
Ｘが臭素、Ｚが以下から選択される基、すなわち
２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾル−１−イル、
２−エトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−カルボン酸、
２−ブチル−１，３−ジアザ−スピロ［４，４］ノナ−１−エン−４−オン−３−イル、
５−カルボキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−イミダゾル−１−イル、
である化合物（ＩＩ）から始め、同じ手順に従って、それぞれロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタンおよびオルメサルタンが得られる。
【００５９】
実施例４
ロサルタンカリウムの合成
水酸化カリウム（０．０３０モル、１．７ｇ）の水溶液（８ｍｌ）に、順に［３−（４−ブロモ−１−ベンジル）−２−ブチル−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾル−４−イル］−メタノール（０．０１３モル、４．８ｇ）、トルエン（２０ｍｌ）、イソプロパノール（５ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００１９モル、０．５ｇ）および酢酸パラジウム（０．０００６７モル、０．１５ｇ）を添加する。反応混合物を７０℃に加熱し、それに２−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンゼン−ボロン酸（０．０１３５モル、２．５６ｇ）と水酸化カリウム（１．９ｇ、０．０３４モル）を水（５ｍｌ）に溶かした溶液を、約４時間かけて滴下する。添加終了後、混合物を１時間で反応させ、次いで室温に冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、ｐＨ２に酸性化する。相分離し、水相を廃棄し、有機相を減圧濃縮する。得られた濃厚な油をメタノール（３０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3２ｇを添加する。混合物を沸騰させ、泡立ちが停止するまで加熱し、次いで残った固体を濾過する。２０℃まで冷却した後、メチル−ｔ−ブチルエーテル５０ｍｌを添加する。得られた沈殿を濾過し、静置乾燥機中、４５℃で乾燥させて、標題の生成物４．５ｇ（収率７５％）を得る。
【００６０】
適切な化合物（ＩＩ）から始め、同様の手順に従って、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタンおよびオルメサルタンが得られる。
【外国語明細書】
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