(57)【要約】【課題】シグナル伝達を担う物質間の反応係数を推定可能にする装置を提供する。【解決手段】装置は、複数種類の物質間の既知の反応係数を記憶するテーブル158と、複数種類の物質間に想定される反応経路の組合せを示すネットワーク群140，142，144を準備するネットワーク作成処理部130，132，134と、ネットワーク群から任意のネットワークを組合せて新たなネットワーク群を作成する混合ネットワーク作成部150及び162と、新たなネットワーク群内の各ネットワークに対し、未知の反応係数に乱数を割当て、既知の反応係数とともに算出した指標値が所定のしきい値より大きなネットワークのみを選択するネットワーク選択部156と、各機能部150，156，162を繰返して動作させる繰返制御部176と、繰返し後に得られるネットワーク群164のうち、所定の基準を充足する指標値を有するネットワークを選択する最終選択部168とを含む。【選択図】      図２
2007148718.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内のシグナル伝達を担う複数種類の物質間の、シグナル伝達を実現する反応の反応係数を推定するための、シグナル伝達経路の反応係数推定装置であって、
前記複数種類の物質間における予め定める反応に関する既知の反応係数を記憶するための手段と、
前記複数種類の物質間に想定される前記予め定める反応に関する反応経路の組合せを示す複数のネットワークを含む初期ネットワーク群を準備するための手段と、
与えられたネットワーク群に含まれるネットワークのうちから任意のネットワークを組合せることにより、新たなネットワーク群を作成するためのネットワーク群作成手段と、
前記新たなネットワーク群に含まれるネットワークの各々に対し、当該ネットワークを構成する反応経路のうち、反応係数が未知のものに所定値域の乱数を割当て、これら割当てられた反応係数と、前記記憶するための手段に記憶されている既知の反応係数との関数として算出される、シグナル伝達経路としての適格性を表す指標値が所定のしきい値より大きなネットワークのみを選択することにより、選択後のネットワーク群を作成するためのネットワーク選択手段と、
繰返しの最初には前記初期ネットワーク群を、以後の繰返しでは前記ネットワーク選択手段により作成されたネットワーク群を、それぞれ前記ネットワーク群作成手段に対する新たな入力として、前記ネットワーク群作成手段及び前記ネットワーク選択手段を予め定める条件が充足されるまで繰返して動作させるための繰返制御手段と、
前記繰返制御手段による繰返しが終了した後に前記ネットワーク選択手段から出力されるネットワーク群に対し前記指標値を算出し、予め定める基準を充足する指標値を有するネットワークをさらに選択するための選択手段とを含む、シグナル伝達経路の反応係数推定装置。
【請求項２】
前記指標値は、当該指標値を算出する対象であるネットワークに含まれる全ての反応経路の反応係数の合計により得られる値である、請求項１に記載のシグナル伝達経路の反応係数推定装置。
【請求項３】
前記複数種類の物質は、複数種類のＧＴＰアーゼたんぱく質と、複数種類のシグナル伝達たんぱく質とを含む、請求項１又は請求項２に記載のシグナル伝達経路の反応係数推定装置。
【請求項４】
前記予め定める反応は、ＧＴＰアーゼたんぱく質のＧＴＰ結合状態及びＧＤＰ結合状態の間の変化を生じる反応の組と、シグナル伝達たんぱく質のリン酸化反応及び脱リン酸化反応の組と、たんぱく質の酸化反応及び還元反応の組との任意の組合せを含む、請求項１〜請求項３のいずれかに記載のシグナル伝達経路の反応係数推定装置。
【請求項５】
コンピュータにより実行されると、当該コンピュータを請求項１〜請求項４のいずれかに記載のシグナル伝達経路の反応係数推定装置として動作させる、コンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は生体内のシグナル伝達機構の分析に関し、特に、ＧＴＰ（グアノシン５’−三リン酸）アーゼ、キナーゼ等によるシグナル伝達ネットワークを分析するための技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体内で生ずる様々な現象は、必ず何らかの物質分子の働きをきっかけとして生ずる。例えば特定の遺伝子の発現により細胞の機能が分化したり、細胞の受容体への刺激に反応して、特定の物質が体内で産生されたりする。つまり、何らかの原因からある結果が生じる。この因果関係の間には、原因と結果とをつなぐ情報の伝達機構が存在する。生体内では、そうした情報の伝達は、化学物質によって行なわれる。生体内での化学物質によるそのような情報の伝達をシグナル伝達と呼ぶ。すなわち、シグナル伝達とは、様々な生命現象を生じさせる分子間の相互関係のネットワークシステムのことをいう。
【０００３】
シグナル伝達に用いられる物質には様々なものがあるが、最もよく知られているものにＧＴＰアーゼと呼ばれるたんぱく質がある。ＧＴＰアーゼには、ＧＤＰ（グアノシン５’−二リン酸）と結合した不活性な状態と、ＧＴＰと結合した活性化状態とがある。ＧＴＰアーゼは、普段は不活性状態にある。特有の刺激を受けると、ＧＴＰアーゼのＧＤＰがＧＴＰと置き換わる。するとＧＴＰアーゼの物理的構造又は分子構造が変化する。この変化の結果、ＧＴＰアーゼの一部の位置が変化したり、一部が解離したりして他の分子（標的因子と呼ぶ。）に働きかける。
【０００４】
標的因子は、この働きかけに応じて同様の反応を示し、さらに後段のシグナル伝達因子に働きかける。こうしたシグナル伝達が複数段階にわたって行なわれ、その結果、最終目的の物質が活性化し、所定の機能を発現する。
【０００５】
例えばある病気を予防したり治療したりするためには、病気の原因となる因子がどのような経路で伝達されるかを知ることが有用である。一方、シグナル伝達は、そのような情報の伝達経路を説明するものである。したがって、病気の予防又は治療のための薬の開発の際には、シグナル伝達の機構に関する知識が非常に重要となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
シグナル伝達には、前述したＧＴＰアーゼが用いられるだけではなく、例えばキナーゼ、フォスファターゼなど、たんぱく質のリン酸化・脱リン酸化を制御する分子も重要である。分子の酸化・還元なども重要な役割を果たすと考えられる。シグナル伝達には、このように多様な物質を用いた様々な経路が用いられている。
【０００７】
そうした経路のうち、例えばあるＧＴＰアーゼの結合状態の変化と、あるキナーゼ・フォスファターゼとの間に何らかの関係があることを実験で確認することはできる。その関係を定量化することも可能である。
【０００８】
しかし、シグナル伝達の経路は非常に複雑であるし、介在する物質も多用であるため、すべての組合せについて上記した関係を実験により確認することは不可能である。
【０００９】
一方で、上記したように薬の開発においては、シグナル伝達に関する知識がますます必要とされている。何らかの手段を用いて、多くの反応の間でのシグナル伝達における相互関係を推定することができる技術が必要とされている。特に、多数の物質の組合せにおける物質相互の間の反応係数について推定できると好ましい。従来技術には、そのようなことを可能にするものは存在していない。
【００１０】
それゆえに本発明の目的は、多数の物質の間でのシグナル伝達を担う物質間における反応の反応係数を推定することを可能にするシグナル伝達経路の反応係数推定装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の第１の局面に係るシグナル伝達経路の反応係数推定装置は、生体内のシグナル伝達を担う複数種類の物質間の、シグナル伝達を実現する反応の反応係数を推定するための、シグナル伝達経路の反応係数推定装置であって、複数種類の物質間における予め定める反応に関する既知の反応係数を記憶するための手段と、複数種類の物質間に想定される予め定める反応に関する反応経路の組合せを示す複数のネットワークを含む初期ネットワーク群を準備するための手段と、与えられたネットワーク群に含まれるネットワークのうちから任意のネットワークを組合せることにより、新たなネットワーク群を作成するためのネットワーク群作成手段と、新たなネットワーク群に含まれるネットワークの各々に対し、当該ネットワークを構成する反応経路のうち、反応係数が未知のものに所定値域の乱数を割当て、これら割当てられた反応係数と、記憶するための手段に記憶されている既知の反応係数とを用いて算出される指標値が所定のしきい値より大きなネットワークのみを選択することにより、選択後のネットワーク群を作成するためのネットワーク選択手段とを含む。この装置はさらに、繰返しの最初には初期ネットワーク群を、以後の繰返しではネットワーク選択手段により作成されたネットワーク群を、それぞれネットワーク群作成手段に対する新たな入力として、ネットワーク群作成手段及びネットワーク選択手段を予め定める条件が充足されるまで繰返して動作させるための繰返制御手段と、繰返制御手段による繰返しが終了した後にネットワーク選択手段から出力されるネットワーク群に対し指標値を算出し、予め定める基準を充足する指標値を有するネットワークをさらに選択するための選択手段とを含む。
【００１２】
複数種類の物質間に想定される予め定める反応に関する反応のうち、既知の反応係数が予め記憶される。準備するための手段により、複数種類の物質間の反応経路を示す初期ネットワーク群が作成される。ネットワーク群作成手段は、この初期ネットワーク群から任意のネットワークを組合せて新たなネットワーク群を作成する。ネットワーク選択手段は、この新たなネットワーク群に含まれる各ネットワーク内の各反応経路について、反応係数が未知のものには所定値域の乱数を割当てる。ネットワーク選択手段はさらに、こうして乱数が割当てられた反応係数と、既知の反応係数とを用い、当該ネットワークに対する、シグナル伝達経路としての適格性を表す指標値を算出する。ネットワーク算出手段は、こうして算出された指標値が所定のしきい値より大きなネットワークのみを選択し、選択後のネットワーク群を作成する。繰返制御手段は、以後、この選択後のネットワーク群をネットワーク群作成手段への入力として、ネットワーク群作成手段、及びネットワーク選択手段を予め定める条件が充足されるまで繰返し動作させる。この繰返しが終了したときに得られるネットワーク群に対し、選択手段が指標値を算出し、その指標値が予め定める基準を充足するもののみを最終的なネットワークとして選択する。
【００１３】
繰返しの過程で、ネットワークが順次組合されることにより、単純なものから複雑なものまでが作成される。それらネットワークの各々に対して指標を算出し、しきい値より大きな指標値を有するもののみを残していくことにより、物質間の反応経路の可能性をより的確に表したネットワークが選択されていく。最終的に得られたネットワークについても同様の指標値を算出し、所定の基準を充足するもののみを残す。こうして得られたネットワークの各反応経路には、既知の反応係数だけでなく、最初は未知であったが、上記した過程で割当てられた反応係数が与えられている。その結果、最終的に得られたネットワークを構成する反応経路の各々について、反応係数が推定されることになる。
【００１４】
好ましくは、指標値は、当該指標値を算出する対象であるネットワークに含まれる全ての反応経路の反応係数の合計により得られる値である。
【００１５】
指標値をこのように算出することにより、反応が生ずる可能性の高い反応経路を持つネットワークが相対的に残ることになり、最終的に得られる結果の信頼性が高くなる。
【００１６】
より好ましくは、複数種類の物質は、複数種類のＧＴＰアーゼたんぱく質と、複数種類のシグナル伝達たんぱく質とを含む。
【００１７】
これら物質は、シグナル伝達を担う物質であり、これらの間での反応に対する反応係数を算出することは、シグナル伝達経路を解明する上で有用である。
【００１８】
さらに好ましくは、予め定める反応は、ＧＴＰアーゼたんぱく質のＧＴＰ結合状態及びＧＤＰ結合状態の間の変化を生じる反応の組と、シグナル伝達たんぱく質のリン酸化反応及び脱リン酸化反応の組と、たんぱく質の酸化反応及び還元反応の組との任意の組合せを含む。
【００１９】
これら反応は、生体内でよく生ずる反応であり、シグナル伝達を担う反応である。したがって、これら反応に関する反応係数を推定することにより、生体に対し所定の効果を生ずるためのメカニズムをある信頼性で想定することができる。そうしたメカニズムを参考にすることにより、薬品の開発などが効率的に行なえる。
【００２０】
本発明の第２の局面に係るコンピュータプログラムは、コンピュータにより実行されると、当該コンピュータを上記したいずれかのシグナル伝達経路の反応係数推定装置として動作させるものである。したがって、上記した装置と同様の効果を奏することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下に説明する本発明の一実施の形態は、上記したＧＴＰアーゼの結合状態の変化をもたらす反応（この反応を以下「ＧＴＰアーゼ反応」と呼ぶ。）、シグナル伝達たんぱく質（以下「ＳＰＫ」と呼ぶ。）のリン酸化・脱リン酸化をもたらす反応（以下この反応を「ＳＰＫ反応」と呼ぶ。）、及びこれらたんぱく質の酸化・還元をもたらす反応（以下この反応を「酸化・還元反応」と呼ぶ。）の間の相互関係を推定する。ここで、酸化・還元反応を考えるたんぱく質としては、ＧＴＰアーゼ及びＳＰＫを含む、シグナル伝達経路に関連する可能性のあるたんぱく質を考えることとする。なお、本発明は上記した３種類の反応に対して適用可能なだけではない。より多数の種類の反応の間での相互関係を推定することも可能である。
【００２２】
図１（Ａ）〜（Ｃ）に、上記したＧＴＰアーゼ反応、ＳＰＫ反応、及び酸化・還元反応の概略を図示する。図１（Ａ）を参照して、ＧＴＰアーゼ反応２０では、ＧＴＰアーゼが、ＧＤＰ３２と結合した不活性状態のＧＴＰアーゼ３０と、ＧＴＰ４２と結合した活性状態のＧＴＰアーゼ４０との間で状態を変える。不活性状態のＧＴＰアーゼ３０にＧＥＦ(
グアニンヌクレオチド交換因子）３６を与えることで、不活性状態のＧＴＰアーゼ３０と結合していたＧＤＰ３２がＧＴＰ３４と置き換わり、ＧＴＰ４２と結合した活性状態のＧＴＰアーゼ４０が得られる。この際、ＧＤＰ３８が解離する。
【００２３】
ＧＴＰアーゼが活性化したままでは不都合なので、ＧＴＰアーゼを不活性化する反応も存在する。ＧＴＰアーゼ自体が自身を不活性化する性質を持っている。しかし、基本的には図１（Ａ）に示すように、活性化したＧＴＰアーゼ４０にＧＡＰ（ＧＴＰアーゼ活性化たんぱく質）４６を与えることにより、ＧＴＰアーゼ４０と結合していたＧＴＰ４２がＧＤＰ４４と置換される。ＧＴＰ４２はＧＴＰアーゼ４０と解離してＧＴＰ４８となる。
【００２４】
このようにして、外部からの刺激に対して不活性状態のＧＴＰアーゼ３０が活性化することでシグナル伝達経路の下流の標的因子を活性化し、刺激の消失に応じて活性状態のＧＴＰアーゼ４０が不活性化することで元の状態に戻る。このように、ＧＴＰアーゼに関する反応は、活性化・不活性化という一組の反応からなる。この性質は、シグナル伝達機構を実現する上で重要である。以下に述べるＳＰＫに関する反応、たんぱく質の酸化・還元反応など、別種の反応においても、順方向と逆方向との一組の反応によりシグナル伝達の経路の一部が構成される。
【００２５】
シグナル伝達を担う他の重要な要因であるＳＰＫ６０に関するＳＰＫ反応２２の機構を図１（Ｂ）に示す。図１（Ｂ）を参照して、ＳＰＫ６０は、特定のキナーゼ６４の存在下でＡＴＰ（アデノシン５’−三リン酸）６２から供給されるリン（Ｐ）と反応し、リン原子７０と結合したＳＰＫ６８となる。この際、リンを供給したＡＴＰ６２はリンを失ってＡＤＰ（アデノシン５’−二リン酸）６６となる。
【００２６】
この逆の反応は以下の通りである。すなわち、リン原子７０と結合したＳＰＫ６８は、フォスファターゼ７４及びＡＤＰ７２の存在化でリン原子７０との結合を解き、ＳＰＫ６０に戻る。ＡＤＰ７２はＳＰＫ６８から供給されるリン原子と結合し、ＡＴＰ７６となる。
【００２７】
図１（Ｃ）に、一般的な酸化・還元反応２４の機構を示す。図１（Ｃ）を参照して、たんぱく質９０は、酸化作用９４により、いずれかの供給元分子から得られる酸素原子９２と反応し、酸素原子９８と結合したたんぱく質９６となる。酸素原子９８と結合したたんぱく質９６に対する還元作用１００により、酸素原子９８と結合したたんぱく質９６から酸素原子１０２が解離し、元のたんぱく質９０が得られる。
【００２８】
以上の３種類の反応は、シグナル伝達でも最も重要と思われるものである。
【００２９】
これらの反応は、反応に関連するＧＴＰアーゼ、ＳＰＫ、及びたんぱく質の種類により多岐にわたる。さらに、これら反応が複数個組合さってシグナル伝達の一翼を担っている可能性もある。
【００３０】
こうした反応の一部については反応係数が報告されているが、大多数についてはそうした報告はされていない。本実施の形態は、上記した３種類の反応の間の相互関係を推定し、ある物質に起こる反応から他の標的物質が得られる際の反応係数に相当する値を、様々な組合せについて一挙に推定する枠組みを提供する。
【００３１】
＜構成＞
図２に、本実施の形態における処理の流れと、そうした処理を行なう処理部との構成を示す。図２を参照して、本実施の形態に係る反応係数推定システムは、複数種類のＧＴＰアーゼに関する情報１２０と、複数種類のＳＰＫに関する情報１２２と、複数種類のたんぱく質に関する情報１２４とに基づいて、これらＧＴＰアーゼ、ＳＰＫ、たんぱく質の間のシグナル伝達における反応係数の推定を行なう。
【００３２】
このシステムは、ＧＴＰアーゼに関する情報１２０に基づき、複数のＧＴＰアーゼの組合せを求め、それらの組合せによるＧＴＰアーゼ間のネットワークからなるネットワーク群１４０を作成するための第１のネットワーク作成処理部１３０と、ＳＰＫに関する情報１２２に基づき、ＳＰＫの間のＳＰＫ反応の組合せを求め、それらの組合せによるＳＰＫ間のネットワークからなるネットワーク群１４２を作成する処理を行なうための第２のネットワーク作成処理部１３２と、たんぱく質の間の酸化・還元反応の組合せを求め、それらの組合せによるたんぱく質間のネットワークからなるネットワーク群１４４を作成するための第３のネットワーク作成処理部１３４とを含む。
【００３３】
このネットワークは、例えばＧＴＰアーゼ、ＳＰＫ、又はたんぱく質をノード、それらの間の反応（反応係数）をエッジとするグラフにより表すことができる。こうしたグラフは、コンピュータ上では例えばオブジェクトとして記述でき、データ処理に適している。グラフオブジェクトは、複数のノードオブジェクトと、複数のエッジオブジェクトとを含む。各オブジェクトには、それらに関する所定の属性と、そうした属性を取扱うためのメソッドとが付与される。
【００３４】
なお、ＧＴＰアーゼ反応によるネットワーク群１４０、ＳＰＫ反応によるネットワーク群１４２、及び酸化・還元反応によるネットワーク群１４４を構成する各反応のうち、既存の研究により反応係数が報告されているものも存在する。そうした反応係数については、各ネットワーク中の、当該反応に対応するエッジに属性として付与しておく。この属性は、上記したように、エッジオブジェクトの属性としてオブジェクトに付与され、コンピュータに保持することができる。
【００３５】
このシステムはさらに、ＧＴＰアーゼ反応によるネットワーク群１４０、ＳＰＫ反応によるネットワーク群１４２、及び酸化・還元反応によるネットワーク群１４４に含まれるネットワークを互いに組合せることにより、多数のネットワークを求め、混合ネットワーク群１５２を作成するための混合ネットワーク作成部１５０を含む。これらネットワークはいずれも、ＧＴＰアーゼ、ＳＰＫ、又はたんぱく質を表すノードと、ノード間の反応を表すエッジとにより構成されるグラフにより表される。各エッジのうち、既に反応係数が報告されている反応に対応するエッジには、その反応係数が属性として付与されている。
【００３６】
このシステムはさらに、後述する繰返処理を制御するための繰返制御部１７６と、繰返の上限回数を予め記憶するための繰返回数上限記憶部１７４とを含む。繰返制御部１７６は、繰返処理の１回目には第１の値をとり、繰返処理の２回目以降には第２の値をとる信号１７８を出力する機能と、繰返処理の最後以外では第１の値をとり、繰返処理の最後では第２の値をとる信号１８０を出力する機能とを持つ。
【００３７】
このシステムはさらに、混合ネットワーク群１５２に含まれる混合ネットワークが与えられる第１の入力と、前回の繰返処理の結果得られる混合ネットワーク（このネットワークを得る処理の詳細については後述する）が与えられる第２の入力とを持ち、繰返制御部１７６から与えられる信号１７８が第１の値のときには第１の入力に与えられる混合ネットワーク群（混合ネットワーク群１５２）を、それ以外のときには第２の入力に与えられる混合ネットワーク群を、それぞれ選択するための選択部１５４を含む。
【００３８】
システムはさらに、選択部１５４から与えられる混合ネットワーク群に含まれる多数のネットワークの各々について、フィットネスと呼ばれる数値を算出し、フィットネスの値に基づいてネットワークを選択する処理を行なうためのネットワーク選択部１５６と、ネットワーク選択部１５６がネットワークの選択に使用する、ＧＴＰアーゼ、ＳＰＫ、及びたんぱく質の間の反応係数を記憶するための反応係数テーブル１５８とを含む。
【００３９】
フィットネスとは、ネットワークを構成する各エッジに付与された反応係数を、そのネットワークに含まれる全てのエッジについて合計した値である。このようにして算出されたフィットネスは、対応するネットワークのシグナル伝達経路としての適格性を表す指標値であると考えられる。ネットワーク選択部１５６は、このフィットネスの値が所定のしきい値に達しないネットワークについては棄却し、所定のしきい値以上のネットワークのみを選択する。繰返の各段階でネットワーク選択部１５６により作成されるネットワークに世代の概念を導入し、Ｔ回目の繰返しで得られるネットワークを第Ｔ世代のネットワーク群１６０と呼ぶ。
【００４０】
ネットワーク選択部１５６によるフィットネスの算出の際、エッジの一部には反応係数が属性として付与されているが、反応係数が報告されていない反応については値が付与されていない。そのため、そのままではフィットネスが算出されないネットワークが大部分となる。この問題を解決するために、本実施の形態では、ネットワークごとに反応係数テーブル１５８を準備する。
【００４１】
図３を参照して、反応係数テーブル１５８は、処理対象のネットワークのノードを構成するＧＴＰアーゼ、ＳＰＫ、及びたんぱく質の間の全ての組合せについて、その反応係数を格納するためのものである。ただし、反応係数として報告されているものは、ＧＴＰアーゼ間のＧＴＰアーゼ活性化反応、ＳＰＫ間のリン酸化・脱リン酸化反応、及びたんぱく質間の酸化・還元反応のうち一部だけである。したがって、報告された反応係数は、図３における領域１９０、１９８及び２０６内の一部のみとなる。
【００４２】
他の領域１９２、１９４、１９６、２００、２０２及び２０４については反応係数テーブル１５８は空白となる。領域１９０、１９８及び２０６のうち、反応係数が報告されていない部分についても空白となる。本実施の形態では、これら空白部分については、所定値域（例えば０以上１以下）の乱数を格納させ、フィットネスの算出に用いる。
【００４３】
再び図２を参照して、ネットワーク選択部１５６は、選択部１５４から与えられる混合ネットワーク群を構成するネットワークの各々について、それぞれの反応係数テーブル１５８を作成し、反応係数テーブル１５８を用いてフィットネスを算出する。
【００４４】
このシステムはさらに、こうして得られた第Ｔ世代のネットワーク群１６０に含まれるネットワークを互いに組合せることにより、第Ｔ＋１世代のネットワーク群１６４を作成するための混合ネットワーク作成部１６２と、第１及び第２の出力を持ち、混合ネットワーク作成部１６２により出力される第Ｔ＋１世代ネットワーク群１６４（を表すグラフデータ）を受けて、信号１７８が第１の値の時には第Ｔ＋１世代ネットワーク群１６４を表すグラフデータを第２の出力に出力し、信号１７８が第２の値のときにはこのグラフデータを第１の出力に出力するための振分処理部１６６とを含む。振分処理部１６６の第２の出力は選択部１５４の第２の入力に接続されている。したがって、繰返処理の最後を除き、第Ｔ＋１世代ネットワーク群１６４を表すグラフデータは選択部１５４を介してネットワーク選択部１５６に与えられることになる。
【００４５】
このシステムはさらに、最終的に残すべきネットワークをフィットネスに基づいて選択するために、予め定められた基準値を記憶するための基準値記憶部１７０と、振分処理部１６６の第１の出力から第Ｔ＋１世代ネットワーク群１６４を受け、第Ｔ＋１世代ネットワーク群１６４に含まれるネットワークのうち、フィットネスが基準値記憶部１７０に記憶された基準値により定まるある基準を満足するネットワークのみからなる最終ネットワーク群１７２を選択するための最終選択部１６８とを含む。
【００４６】
基準値記憶部１７０に記憶される基準値として、本実施の形態では、「９７」という値を記憶している。この値は、最終選択部１６８に与えられるネットワークの各々に対して算出されたフィットネスの値を統計処理し、その上位３パーセントに含まれるネットワークを選択して最終ネットワーク群１７２を作成することを示す。
【００４７】
もちろん、単純にフィットネスの値のしきい値を基準値記憶部１７０に記憶し、この値以上のフィットネス値を持つネットワークを選択するようにしてもよい。
【００４８】
＜動作＞
以上の構成を持つ本実施の形態に係るシステムは、以下のように動作する。図２を参照して、予めＧＴＰアーゼに関する情報１２０、ＳＰＫに関する情報１２２、及びたんぱく質に関する情報１２４が準備されているものとする。また、反応係数テーブル１５８に記憶させるべき、既知の反応係数についても予め準備されている。基準値記憶部１７０には本実施の形態では「９７」という値が予め記憶されている。また繰返回数上限記憶部１７４には、繰返回数の上限として例えば「１００」という値が記憶されている。
【００４９】
第１のネットワーク作成処理部１３０は、ＧＴＰアーゼに関する情報１２０に含まれるＧＴＰアーゼの間で可能な反応からなるネットワークを全て作成し、ＧＴＰアーゼ反応によるネットワーク群１４０を作成する。第２のネットワーク作成処理部１３２は、同様にＳＰＫに関する情報１２２からＳＰＫ反応によるネットワーク群１４２を作成する。第３のネットワーク作成処理部１３４も同様にたんぱく質に関する情報１２４から酸化・還元反応によるネットワーク群１４４を作成する。
【００５０】
混合ネットワーク作成部１５０は、ＧＴＰアーゼ反応によるネットワーク群１４０、ＳＰＫ反応によるネットワーク群１４２、及び酸化・還元反応によるネットワーク群１４４に含まれるネットワークの中の任意の組合せからネットワークを作成することにより、混合ネットワーク群１５２を作成する。混合ネットワーク群１５２は、ＧＴＰアーゼ、ＳＰＫ、及びたんぱく質の間の反応を表す多数のネットワークを含んでいる。
【００５１】
繰返制御部１７６は、当初は信号１７８の値及び信号１８０の値をいずれも第１の値としている。そのため、選択部１５４は、混合ネットワーク群１５２をネットワーク選択部１５６に与える。
【００５２】
ネットワーク選択部１５６は、混合ネットワーク群１５２に含まれるネットワークの各々に対し、反応係数テーブル１５８を用いてフィットネスを算出する。この際ネットワーク選択部１５６は、反応係数テーブル１５８内で未知の反応係数の項目にはそれぞれ所定値域の乱数を発生して格納させる。ネットワーク選択部１５６は、このフィットネスの値が所定のしきい値に達しないネットワークについては棄却し、所定のしきい値以上のネットワークのみを選択することにより、第Ｔ世代のネットワーク群１６０を作成する。
【００５３】
混合ネットワーク作成部１６２は、第Ｔ世代のネットワーク群１６０に含まれるネットワークの任意の組合せから、第Ｔ＋１世代ネットワーク群１６４を作成する。振分処理部１６６は、信号１８０の値が第１の値であるため、第Ｔ＋１世代ネットワーク群１６４を選択部１５４の第２の入力に与える。繰返しの２回目では信号１７８の値は第２の値となる。したがって選択部１５４は振分処理部１６６から与えられた第Ｔ＋１世代ネットワーク群１６４をネットワーク選択部１５６に与える。
【００５４】
ネットワーク選択部１５６は、選択部１５４から与えられたネットワーク群に対し、上記した処理を行ない、第Ｔ世代のネットワーク群１６０を作成する。混合ネットワーク作成部１６２によってこの第Ｔ世代のネットワーク群１６０から第Ｔ＋１世代ネットワーク群１６４が作成される。以下、この処理が繰り返される。
【００５５】
繰返回数が繰返回数上限記憶部１７４に記憶された値と等しくなると、信号１８０の値が第２の値となる。振分処理部１６６は、第Ｔ＋１世代ネットワーク群１６４を最終選択部１６８に与える。
【００５６】
最終選択部１６８は、反応係数テーブル１５８を用い、振分処理部１６６から与えられた各ネットワークについてネットワーク選択部１５６と同様にしてフィットネスを算出する。最終選択部１６８は、このようにして算出されたフィットネスの値に基づき、フィットネスの値が上位３パーセントに含まれるようなネットワークのみを最終ネットワーク群１７２として出力する。
【００５７】
＜実施の形態の効果＞
上記した実施の形態のシステムによれば、ＧＴＰアーゼの活性化反応のみからなるネットワーク１４０、ＳＰＫのリン酸化・脱リン酸化反応のみからなるネットワーク１４２、及びたんぱく質の酸化・還元反応のみからなるネットワーク１４４から出発して、それら反応を混合して含むネットワーク群を作成する。得られたネットワーク群のうち、フィットネスの高いネットワークのみを選択するような繰返処理を行ない、それによって最終ネットワーク群１７２を得る。ネットワークの選択には、反応係数テーブル１５８を用いる。この際、既知の反応係数については既知の値を用い、未知の反応係数については上記した所定値域の乱数を用いて反応係数テーブル１５８の内容を補充する。したがって、最終ネットワーク群１７２には、既知の反応係数を反映しながら、フィットネスの高いネットワーク群のみが残る。その結果、それらに対して得られる反応係数テーブル１５８の各項目の値は、対応する反応の反応係数の推定値として信頼性の高い値となる。
【００５８】
したがって、既知の一部の反応係数のみから、種々の反応を含む複雑なネットワークに含まれる各反応の反応係数を高い信頼性で同時に推定できる。
【００５９】
＜コンピュータによる実現＞
図２及び図３に示すシステムは、コンピュータハードウェア及び当該コンピュータハードウェアにより実行されるプログラムにより実現できる。図４に、そのようなプログラムの制御構造をフローチャート形式で示す。図４を参照して、このプログラムはステップ２２０で開始し、そこでＧＴＰアーゼ反応ネットワーク群を作成する。ステップ２２２及び２２４で、同様にしてＳＰＫ反応ネットワーク群及び酸化・還元反応によるネットワーク群をそれぞれ作成する。
【００６０】
ステップ２２６で、世代及び繰返回数を表す変数Ｔに１を代入する。ステップ２２８において、ステップ２２０、２２２及び２２４で作成した三つのネットワーク群から第Ｔ世代のネットワーク群を作成する。このネットワーク群に含まれるネットワークの数をｋ（Ｔ）個とする。こうしたネットワークは、前述したようにいずれもグラフとして表される。
【００６１】
ステップ２３０においては、作成されたｋ（Ｔ）個のネットワークを表すグラフデータを、グラフの配列Ｇ［Ｔ，ｊ］（ｊ＝１〜ｋ（Ｔ））にストアする。
【００６２】
続いてステップ２３２で、以下の繰返しを制御する変数ｉに０を代入する。
【００６３】
ステップ２３４で、変数ｉの値を１だけインクリメントする。ステップ２３６で、変数ｉの値がｋ（Ｔ）の値より大きくなったか否かを判定する。判定結果がＹＥＳであればステップ２５０に進む。さもなければステップ２３８に進む。ステップ２５０以下の処理については後述する。
【００６４】
ステップ２３８では反応係数テーブルを準備する。この反応係数テーブルのうち、対応するネットワークに含まれるエッジでその反応係数が既知のものに対応する項目には、その値が格納されている。ステップ２４０では、ステップ２３８で準備された反応係数テーブルのうち、反応係数の値が未知の部分に乱数を代入する。この際、各項目には、別々に発生した乱数が格納される。ステップ２４２では、このようにして作成された反応係数テーブルを用い、第Ｔ世代のネットワーク群のうちのｉ番目のネットワークに対するフィットネスを算出する。この値をＦ［Ｔ，ｉ］で表す。
【００６５】
ステップ２４４では、フィットネスＦ［Ｔ，ｉ］の値が所定のしきい値ＦＴＨより大きいか否かが判定される。判定結果がＹＥＳであればステップ２４６に進み、ＮＯであればステップ２３４に戻る。
【００６６】
ステップ２４６では、グラフデータＧ［Ｔ，ｉ］を最終ネットワーク群１７２（図２参照）の要素として出力する。この後、ステップ２３４に戻る。
【００６７】
一方、ステップ２３６での判定結果がＹＥＳである場合、ステップ２５０で変数Ｔの値が繰返回数上限記憶部１７４（図２参照）に記憶された値ＴＭＡＸと等しいか否かが判定される。判定結果がＹＥＳであればステップ２５６に進み、さもなければステップ２５２に進む。
【００６８】
ステップ２５２では、第Ｔ世代で残ったネットワーク群から第Ｔ＋１世代のネットワーク群が作成される。ステップ２５４で変数Ｔの値に１を加算した後、ステップ２３０に戻る。
【００６９】
ステップ２５６では、第Ｔ世代で残ったネットワークのうち、フィットネスが上位の３パーセントに属するもののみを選択して出力する。
【００７０】
以上の制御構造を持つプログラムにより、図２及び図３に示す本実施の形態のシステムが実現できる。
【００７１】
図５は上記したプログラムを実行可能なコンピュータシステム３３０の外観を示し、図６はコンピュータシステム３３０の内部構成を示す。
【００７２】
図５を参照して、このコンピュータシステム３３０は、ＦＤ（フレキシブルディスク）ドライブ３５２およびＣＤ−ＲＯＭ（コンパクトディスク読出専用メモリ）ドライブ３５０を有するコンピュータ３４０と、キーボード３４６と、マウス３４８と、モニタ３４２とを含む。
【００７３】
図６を参照して、コンピュータ３４０は、ＦＤドライブ３５２およびＣＤ−ＲＯＭドライブ３５０に加えて、ＣＰＵ（中央処理装置）３５６と、ＣＰＵ３５６、ＦＤドライブ３５２およびＣＤ−ＲＯＭドライブ３５０に接続されたバス３６６と、ブートアッププログラム等を記憶する読出専用メモリ（ＲＯＭ）３５８と、バス３６６に接続され、プログラム命令、システムプログラム、および作業データ等を記憶するランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）３６０とを含む。コンピュータシステム３３０はさらに、プリンタ３４４を含んでいる。
【００７４】
ここでは示さないが、コンピュータ３４０はさらにローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）への接続を提供するネットワークアダプタボードを含んでもよい。
【００７５】
コンピュータシステム３３０に上記したシグナル伝達経路の反応係数を推定するためのシステムとしての機能を実行させるためのコンピュータプログラムは、ＣＤ−ＲＯＭドライブ３５０またはＦＤドライブ３５２に挿入されるＣＤ−ＲＯＭ３６２またはＦＤ３６４に記憶され、さらにハードディスク３５４に転送される。または、プログラムは図示しないネットワークを通じてコンピュータ３４０に送信されハードディスク３５４に記憶されてもよい。プログラムは実行の際にＲＡＭ３６０にロードされる。ＣＤ−ＲＯＭ３６２から、ＦＤ３６４から、またはネットワークを介して、直接にＲＡＭ３６０にプログラムをロードしてもよい。
【００７６】
図２に示すネットワーク群、各ネットワーク群を構成するネットワーク、各ネットワークを構成するノード及びエッジなどは、いずれも前述したようにコンピュータプログラミングではオブジェクトとして記述できる。そうしたオブジェクトの実体は、ＲＡＭ３６０又はハードディスク３５４等に格納される。図２に示す繰返回数上限記憶部１７４、反応係数テーブル１５８、基準値記憶部１７０なども同様に、ＲＡＭ３６０又はハードディスク３５４、若しくはＣＰＵ３５６内のレジスタ等により実現できる。
【００７７】
このプログラムは、コンピュータ３４０にこの実施の形態に係るシステムとしての機能を実行させる複数の命令を含む。ただし、このシステムとしての機能を実行させるのに必要な基本的機能のいくつかはコンピュータ３４０上で動作するオペレーティングシステム（ＯＳ）またはサードパーティのプログラム、もしくはコンピュータ３４０にインストールされる各種ツールキットのモジュールにより提供される。したがって、このプログラムはこの実施の形態に係る方法を実現するのに必要な機能全てを必ずしも含まなくてよい。このプログラムは、命令のうち、所望の結果が得られるように制御されたやり方で適切な機能または「ツール」を呼出すことにより、上記したシステムとしての機能を実行する命令のみを含んでいればよい。コンピュータシステム３３０の動作は周知であるので、ここでは繰り返さない。
【００７８】
なお、上記した実施の形態では、繰返制御部１７６は、所定の上限回数だけ繰返処理が実行されたときに繰返しを終了している。しかし本発明は、そのような条件での繰返処理の終了のみに限定されるわけではない。例えばネットワーク群のフィットネスの最大値又は平均値が所定の基準値以上となったとき、第Ｔ＋１世代のネットワーク群に含まれるネットワークの数が所定個数を上回ったとき、若しくは算出されるフィットネスの平均値に変動が見られなくなったとき、等に繰返処理を終了するようにしてもよい。
【００７９】
今回開示された実施の形態は単に例示であって、本発明が上記した実施の形態のみに制限されるわけではない。本発明の範囲は、発明の詳細な説明の記載を参酌した上で、特許請求の範囲の各請求項によって示され、そこに記載された文言と均等の意味および範囲内でのすべての変更を含む。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】本発明の一実施の形態で処理の対象となる３種類の反応を模式的に示す図である。
【図２】本発明の一実施の形態を実現するためのシステムの概略構成を示すブロック図である。
【図３】反応係数テーブル１５８の概略構成を示す図である。
【図４】図２に示すシステムをコンピュータにより実現するためのプログラムの制御構造を示すフローチャートである。
【図５】図４に制御構造を示すプログラムを実行することにより、図２に示すシステムを実現するコンピュータの外観図である。
【図６】図５に示すコンピュータの内部構成を示すブロック図である。
【符号の説明】
【００８１】
２０  ＧＴＰアーゼ反応
２２  ＳＰＫ反応
２４  酸化・還元反応
１２０  ＧＴＰアーゼに関する情報
１２２  ＳＰＫに関する情報
１２４  たんぱく質に関する情報
１４０  ＧＴＰアーゼ反応によるネットワーク群
１４２  ＳＰＫ反応によるネットワーク群
１４４  酸化・還元反応によるネットワーク群
１５０  混合ネットワーク作成部
１５２  混合ネットワーク群
１５４  選択部
１５６  ネットワーク選択部
１５８  反応係数テーブル
１６０  第Ｔ世代のネットワーク群
１６２  混合ネットワーク作成部
１６４  第Ｔ＋１世代ネットワーク群
１６６  振分処理部
１６８  最終選択部
１７０  基準値記憶部
１７２  最終ネットワーク群
１７４  繰返回数上限記憶部
１７６  繰返制御部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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