(57)【要約】【課題】眼局所組織を介した後眼部組織への薬物移行性が優れた非侵襲性投与ドラッグデリバリーシステムを開発すること。【解決手段】薬物と付着力が２００〜１０００ｇの粘膜付着性物質からなる固形組成物を結膜嚢内へ投与することにより、眼局所組織を介した後眼部組織への薬物移行性が優れたドラッグデリバリーシステムを構築できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物および粘膜付着性物質を含有する固形組成物を結膜嚢内に投与することを特徴とする後眼部組織への非侵襲性ドラッグデリバリーシステムであって、該粘膜付着性物質の付着力が２００〜１０００ｇであるドラッグデリバリーシステム。
【請求項２】
薬物および粘膜付着性物質を含有し、結膜嚢内へ投与する固形組成物であって、該粘膜付着性物質を含有しかつ該粘膜付着性物質の付着力が２００〜１０００ｇであることにより後眼部組織への薬物の移行性が向上した固形組成物。
【請求項３】
粘膜付着性物質の付着力が３００〜９００ｇである請求項１記載のドラッグデリバリーシステムまたは請求項２記載の固形組成物。
【請求項４】
後眼部組織への薬物の移行が眼局所組織を介した移行である請求項３記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物。
【請求項５】
眼局所組織を介した移行が結膜組織および強膜組織を介した移行である請求項３記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物。
【請求項６】
粘膜付着性物質がポリアクリル酸系誘導体、セルロース系誘導体およびそれらの塩から選択される１種または複数の組合せである請求項３記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物。
【請求項７】
ポリアクリル酸系誘導体がカルボキシビニルポリマーまたはポリアクリル酸である請求項６記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物。
【請求項８】
セルロース系誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである請求項６記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物。
【請求項９】
粘膜付着性物質がカルボキシビニルポリマーおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される１種または複数の組合せである請求項３記載の非侵襲性ドラッグテリバリーシステムまたは固形組成物。
【請求項１０】
後眼部組織が網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織または硝子体である請求項３記載の非侵襲性ドラッグテリバリーシステムまたは固形組成物。
【請求項１１】
薬物が網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織または硝子体疾患の治療または予防のための薬物である請求項３記載の非侵襲性ドラッグテリバリーシステムまたは固形組成物。
【請求項１２】
薬物が抗炎症剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗血栓剤、血管新生抑制剤、視神経保護剤、抗菌剤、抗真菌剤または抗酸化剤である請求項３記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物。
【請求項１３】
固形組成物の形状がフィルム状、ペレット状、タブレット状、ロッド状、粒子状または球状である請求項３記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織、硝子体等の後眼部組織への非侵襲性ドラッグデリバリーシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織、硝子体等の後眼部組織における疾患には難治性疾患が多く、失明の原因となり得る重篤な症状を示すものも少なくない。代表的な疾患として、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、ぶどう膜炎、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜剥離、サイトメガロウイルス網膜炎、緑内障に伴う視神経障害等が挙げられる。これらはすべて視力の低下および失明の原因となり得る疾患であり、このような後眼部組織の疾患に対して効果的な薬物治療法の開発が望まれている。
【０００３】
後眼部疾患に対して有効な薬物としては、ベタメタゾン、デキサメタゾン等のステロイド剤、ブロモフェナック等の抗炎症剤、キノロン系化合物、エリスロマイシン等の抗菌剤、ガンシクロビル、アシクロビル等の抗ウイルス剤、メトトレキサート、ＭＭＰ阻害剤等の抗癌剤、エンドスタチン、ＶＥＧＦ阻害剤等の血管新生阻害剤、ＭＫ−８０１、チモロール等の神経保護剤、カテキン、ビタミンＥ等の抗酸化剤、ビスホスホネート等の骨吸収阻害剤、レチノイン酸及びその誘導体等の視機能維持に関わる薬剤等といった多くの薬物を挙げることができる。しかし、有用な薬物が多く認められているものの、疾患部位である後眼部組織が眼組織の奥に位置し、該部位へ薬物を移行させることが非常に困難であるため、後眼部疾患に対する薬物治療法を開発する上で課題となっていた。
【０００４】
ここで、眼疾患の薬物治療においては、点眼投与による治療がもっとも一般的であり、利便性に優れている。しかし、点眼投与では後眼部組織へ薬物が移行しにくいという問題がある。
【０００５】
そこで、後眼部疾患に対する薬物の投与方法としては、静脈内注射、経口投与といった全身投与が試みられている。しかし、これらの投与方法は、疾患部位である後眼部組織への薬物の移行量が微量であるため、十分な薬物量を後眼部組織へ送達させるには高頻度および高用量の投与が必要となり、後眼部組織の薬物治療という観点からすると効率の点で問題がある。
【０００６】
一方で、硝子体内、テノン嚢下、結膜下への注射およびインプラントといった投与方法も後眼部疾患の薬物治療法に試みられている。例えば、非特許文献１には、硝子体内注射による後眼部組織へのドラッグデリバリーシステムが記載されており、特許文献１および２には、薬物を含有させた徐放性微粒子を結膜下投与することによる後眼部組織へのドラッグデリバリーシステムや薬物を含有させた微粒子をテノン嚢下投与することによる後眼部組織へのドラッグデリバリーシステムが記載されている。また、特許文献３には、後眼部組織へ薬物を移行させるための生体適合インプラントが記載されている。これらの投与方法では、薬物を疾患部位またはその近傍組織に直接的に投与およびインプラントするため、十分な薬物量を疾患部位に移行できるというメリットがある。しかし、その反面、これらは眼組織の侵襲を伴う投与方法及び送達技術であるため、投与時において、患者はストレスや痛みを負うこともある。また、これらの投与方法は、患者自身の手で行うことができず、専ら医師の手によりなされる必要があるため、利便性の面においての課題がある。
【特許文献１】特開２００３−３１３１１９号公報
【特許文献２】特開２００５−０９７２７５号公報
【特許文献３】特表２００４−５３５８８６号公報
【非特許文献１】Journal of ocular pharmacology and therapeutics, (2001) 17/4 393-401
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、注射やインプラントといった投与方法に伴う投与時の組織侵襲性がないドラッグデリバリーシステムであって、疾患部位へ薬物を効率よく移行できる非侵襲性のドラッグデリバリーシステムの開発が望まれていた。
【０００８】
すなわち、後眼部組織への薬物移行性が優れた非侵襲性投与によるドラッグデリバリーシステムを開発することは重要な課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは鋭意研究を行った結果、驚くべきことに、薬物と粘膜付着性物質からなる固形組成物であって、該粘膜付着性物質の付着力が２００〜１０００ｇである固形組成物を結膜嚢内に投与する手段が、後眼部組織への薬物移行性が優れた非侵襲性ドラッグデリバリーシステムとして非常に有用であることを見出した。
【００１０】
本発明のドラッグデリバリーシステムは、非侵襲性のドラッグデリバリーシステムであるため、医療現場で汎用されている注射やインプラントといった投与方法とは異なり、投与による組織侵襲性がない。また、患者は、注射剤やインプラントのような投与に伴うストレスや痛みを負うことはない。
【００１１】
本発明のドラッグデリバリーシステムで用いられる固形組成物は結膜嚢内へ投与するものであり、従来、医療現場で汎用されている注射剤やインプラントと比べて、投与の際に専門的な技術を必要としないことから利便性の面で優れている。
【００１２】
すなわち、本発明は、
（１）薬物および粘膜付着性物質を含有する固形組成物を結膜嚢内に投与することを特徴とする後眼部組織への非侵襲性ドラッグデリバリーシステムであって、該粘膜付着性物質の付着力が２００〜１０００ｇであるドラッグデリバリーシステム、
（２）薬物および粘膜付着性物質を含有し、結膜嚢内へ投与する固形組成物であって、該粘膜付着性物質を含有しかつ該粘膜付着性物質の付着力が２００〜１０００ｇであることにより後眼部組織への薬物の移行性が向上した固形組成物、
（３）粘膜付着性物質の付着力が３００〜９００ｇである前記（１）記載のドラッグデリバリーシステムまたは前記（２）記載の固形組成物、
（４）後眼部組織への薬物の移行が眼局所組織を介した移行である前記（３）記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物、
（５）眼局所組織を介した移行が結膜組織および強膜組織を介した移行である前記（３）記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物、
（６）粘膜付着性物質がポリアクリル酸系誘導体、セルロース系誘導体およびそれらの塩から選択される１種または複数の組合せである前記（３）記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物、
（７）ポリアクリル酸系誘導体がカルボキシビニルポリマーまたはポリアクリル酸である前記（６）記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物、
（８）セルロース系誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである前記（６）記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物、
（９）粘膜付着性物質がカルボキシビニルポリマーおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される１種または複数の組合せである前記（３）記載の非侵襲性ドラッグテリバリーシステムまたは固形組成物、
（１０）後眼部組織が網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織または硝子体である前記（３）記載の非侵襲性ドラッグテリバリーシステムまたは固形組成物、
（１１）薬物が網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織または硝子体疾患の治療または予防のための薬物である前記（３）記載の非侵襲性ドラッグテリバリーシステムまたは固形組成物、
（１２）薬物が抗炎症剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗血栓剤、血管新生抑制剤、視神経保護剤、抗菌剤、抗真菌剤または抗酸化剤である前記（３）記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物、
（１３）固形組成物の形状がフィルム状、ペレット状、タブレット状、ロッド状、粒子状または球状である前記（３）記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物、
に関する。
【００１３】
本発明において用いられる粘膜付着性物質とは、結膜嚢内に投与した後、涙液と接触することで軟化・膨潤等し、結膜組織に付着する性質を有する物質をいう。具体的には、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム等のポリアクリル酸系誘導体およびその塩；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース系誘導体、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のヒドロキシアルキルアルキルセルロース系誘導体、メチルセルロース、エチルセルロース等のアルキルセルロース系誘導体、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のカルボキシアルキルセルロース系誘導体およびその塩等といったセルロース系誘導体およびその塩；アルギン酸およびその塩；キトサン、寒天、デキストラン、ゲランガム、キサンタンガム、ペクチン等の多糖類およびその誘導体、これらの組合せ等が挙げられる。
【００１４】
本発明の粘膜付着性物質の付着力とは、後述の試験５において詳述するが、以下の測定方法により得られた値をいう。（１）粘膜付着性物質のディスクおよび２つのシリコン栓（φ１４ｍｍ）を用意する。（２）一方のシリコン栓に１００μｌの生理食塩水を滴下して、粘膜付着性物質のディスクをその上に置き、該ディスクの上に１００μｌの生理食塩水をさらに滴下して、その上に残りのシリコン栓を置く。次に、これらを１分間その状態で静置させ、６６７ｇの力で所定時間（１０分間）圧着させる。（３）フォースゲージ（イマダ社製）にて接着が外れるときの力を測定する。得られた値を粘膜付着性物質の付着力（ｇ）とする。好ましい粘膜付着性物質の付着力は２００〜１０００ｇであり、より好ましくは２５０〜９００ｇであり、さらに好ましくは３００〜９００ｇである。２００ｇ未満では付着力が弱く、所望の薬物の移行性が得られず、１０００ｇを超えると製造面で好ましくない。
【００１５】
本発明の付着力が２００〜１０００ｇである粘膜付着性物質とは、粘膜付着性物質であって、付着力が２００〜１０００ｇである粘膜付着性物質をいう。具体的には、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、ポリアクリル酸およびその塩、これらの組合せ等が挙げられ、好ましくはカルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸およびこれらの組合せが挙げられ、より好ましくはカルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリル酸およびカルボキシビニルポリマーとヒドロキシプロピルセルロースの組合せ（重量比が１００：１〜１：１００、好ましくは１０：１〜１：１０、より好ましくは３：１〜１：３）が挙げられる。
【００１６】
本発明において、粘膜付着性物質の配合量は、固形組成物に使用される該物質の種類によって異なり、また、含有させる薬物の種類、薬物の有効治療濃度などにより適宜選択される。
【００１７】
本発明のドラッグデリバリーシステムは、後眼部組織への薬物の移行性が優れており、特に、後眼部組織への直接的な薬物の移行性が優れている。ここで、後眼部組織への直接的な薬物の移行とは、後眼部組織への薬物の移行が全身経路によらずに、眼局所組織を介して薬物が後眼部組織に移行することをいう。すなわち、本発明のドラッグデリバリーシステムは、眼局所組織を介した後眼部組織への薬物の移行性が優れている。特に、本発明のドラッグデリバリーシステムは、結膜組織および強膜組織を介した後眼部組織への薬物の移行性が優れている。
【００１８】
本発明における固形組成物は、結膜嚢内への投与時は固体状態であるが、投与後に涙液と接触することで軟化・膨潤等し、結膜組織に付着する。該組成物が結膜組織に付着すると、瞬目などで容易に付着部位から移動しない。このように本発明の固形組成物が結膜組織に付着することで、該組成物と結膜組織の間にある涙液がほとんど交換されない状態を維持することができ、また、結膜組織上に薬物が高濃度で存在する状態を維持することができると考えられる。これにより、薬物の濃度勾配を利用して眼局所組織を介した後眼部組織への直接的な薬物の移行性を向上させているものと推察される。逆に、粘膜付着性を有しない固形組成物は、結膜嚢内へ投与することで一定時間結膜嚢内に該組成物を滞留させることはできるが、結膜組織上に上述したような状態を維持することができないため眼局所組織を介した後眼部組織への直接的な薬物の移行性は向上しないと推察される。また、粘膜付着性を有する固形組成物であっても、その付着力が弱い場合は、結膜組織上に上述したような状態を維持することができないため眼局所組織を介した後眼部組織への直接的な薬物の移行性は向上しないと推察される。
【００１９】
本発明のドラッグデリバリーシステムは、後眼部組織、特に網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織または硝子体の疾患の治療または予防のために用いられる。具体的な疾患例としては、種々の原因による炎症、ウイルスや細菌の感染症、網膜脈絡膜の血管新生に起因する疾患、網膜の虚血に起因する疾患、緑内障に起因する視神経障害が挙げられる。さらに具体的に述べると、ぶどう膜炎、サイトメガロウイルス網膜炎、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、増殖性硝子体網膜症、網膜剥離、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症等が挙げられる。
【００２０】
本発明の固形組成物に含有させる薬物については特に制限は無く、対象疾患に適した薬物を選択することができる。具体的にはベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、ハイドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニド等のステロイド剤またはそれらの誘導体；プロゲステロンやテストステロン等のホルモン剤またはそれらの誘導体；ブロモフェナック、ジクロフェナック等の抗炎症剤；ＴＮＦ−α阻害剤、抗ＴＮＦ−α抗体、ＰＤＥ−IV阻害剤、ＩＣＥ阻害剤等のサイトカイン抑制剤；シクロスポリン、タクロリムス等の免疫抑制剤；ガンシクロビル、アシクロビル、インターフェロンβ等の抗ウイルス剤；キノロン系化合物、クラリスロマイシン、エリスロマイシン等の抗菌剤；カプトプリルなどのＡＣＥ阻害剤；プラバスタチン、シンバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；フルオロウラシル、メトトレキサート、ＭＭＰ阻害剤等の抗癌剤；エンドスタチン、ＶＥＧＦ阻害剤、抗ＶＥＧＦ抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＰＫＣ阻害剤、接着因子阻害剤、血管静止性ステロイド等の血管新生阻害剤；ＭＫ−８０１、チモロール、クレアチン、タウリン、ＢＤＮＦ等の神経保護剤・神経栄養因子、アセタゾラミド等の炭酸脱水酵素阻害剤、ウロキナーゼ等の血栓溶解剤、循環改善剤、抗真菌剤、カテキン、ビタミンＥ等の抗酸化剤、ビスホスホネート等の骨吸収阻害剤、レチノイン酸及びその誘導体等の視機能維持に関わる薬剤等が挙げられる。
【００２１】
本発明の固形組成物に含有させる薬物量は、薬物の種類、有効治療濃度、薬物の放出期間、症状等に応じて適宜増減すればよい。薬物の含有量は固形組成物の０．０１〜９５重量％、好ましくは、０．１〜３０重量％である。薬物の投与量はその種類によっても異なるが、通常１回に１μｇ〜１００ｍｇ程度である。
【００２２】
本発明における固形組成物は、結膜嚢内に投与できる形状であればよく、投与時の簡便性や投与後の装用性などが改良された特殊な形状も含まれる。該固形組成物の好ましい形状としてはフィルム状、ペレット状、タブレット状、ロッド状、粒子状、球状等を挙げることができる。これらは汎用されている技術を用い、調製することができる。例えば、湿式あるいは乾式での圧縮成型、溶融成型、溶媒キャストなどの方法を用いて調製することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、安定化剤、ｐＨ調整剤などの各種医薬品添加物を加えることもできる。また、本発明の固形組成物の具体的な製造例として、粘膜付着性物質としてカルボキシビニルポリマーおよびヒドロキシプロピルセルロースを用いた固形組成物等を後述の実施例に示す。なお、実施例で調製した固形組成物は、後眼部組織への薬物の移行性を簡便かつ高感度に評価する手法として汎用されている方法、すなわち、薬物の代わりに蛍光色素であるフルオレセインまたはローダミンＢを用いて評価した。
【００２３】
本発明のドラッグデリバリーシステムに使用する固形組成物は、結膜嚢内へ該組成物を投与すればよい。また、投与をより簡便にするために専用の補助具等を用いることもできる。該固形組成物の投与は、硝子体内、結膜下等への注射やインプラントのような専門的な技術を必要としない。
【００２４】
本発明の固形組成物の投与回数は症状、年齢、基剤等によって適宜選択することができるが、１日１〜数回（例えば、１〜６回）あるいは数日から数ヶ月に1回（１回に固形組成物１〜数個）投与すればよい。
【発明の効果】
【００２５】
後述する試験の項で詳述するが、蛍光色素と付着力が２００ｇ以上の粘膜付着性物質であるポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースまたはこれらの組合せを含有する固形組成物を結膜嚢内へ投与することにより、投与眼と非投与眼の網脈絡膜中または硝子体中に存在する蛍光色素の濃度に明らかな差異が認められる。また、粘膜付着性物質を含有する固形組成物は、点眼液、粘膜付着性物質を含有しない固形組成物および付着力が２００ｇ未満の粘膜付着性物質を含有する固形組成物と比べて、明らかに優れた蛍光色素の網脈絡膜や硝子体といった後眼部組織への移行性が認められる。すなわち、薬物と付着力が２００ｇ以上の粘膜付着性物質からなる固形組成物を結膜嚢内へ投与することにより、眼局所組織を介した後眼部組織への直接的な薬物の移行を向上することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
以下に、本発明の固形組成物の調製、後眼部組織中の蛍光色素濃度測定試験、粘膜付着性物質の付着力測定試験および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２７】
１．試験１
蛍光色素および粘膜付着性物質を含有する固形組成物（ペレット状）、ならびに、同種の蛍光色素を含有する点眼液を用いて、眼局所組織を介した蛍光色素の後眼部組織への移行性を調べた。
【００２８】
１−１．製剤の調製
【実施例１】
【００２９】
ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「ＨＰＣ」という）およびカルボキシビニルポリマー（以下、「ＣＶＰ」という）を重量比１：２となるように秤量し、乳鉢で均一に粉砕混合した。この粉末を９５ｍｇ秤量し、これに蛍光色素であるフルオレセイン（５ｍｇ）を加えて、乳鉢にてさらに粉砕混合した。次に、この粉末を７５ｍｇ秤量し、圧縮成型（１０ｋｇ/ｃｍ2, １０min）を行いディスク状に成型した。調製したディスクを１×２ｍｍの大きさに細切して、５％（Ｗ／Ｗ）フルオレセイン含有ＨＰＣ／ＣＶＰ（１／２）製剤（固形組成物；ペレット状）を得た。以下、この製剤を被験製剤１とする。なお、ＨＰＣは和光純薬製（ヒドロキシプロピルセルロース）を用い、ＣＶＰはビーエーエスエフ製（カルボキシビニルポリマー９３４Ｐ）を用いた。
【比較例１】
【００３０】
蛍光色素であるフルオレセイン（１６ｍｇ）を乳鉢に秤量し、乳鉢にて粉砕した後、０．１％（Ｗ／Ｗ）ポリソルベート８０含有リン酸緩衝生理食塩水２ｍLを徐々に滴下して懸濁し、０．８％（Ｗ／Ｗ）フルオレセイン含有懸濁点眼液を得た。以下、この製剤を比較製剤１とする。
【００３１】
１−２．試験方法
実施例１で調製した被験製剤１をラットの片眼（右眼）の結膜嚢内へ投与（フルオレセインの投与量：１眼あたり２０μｇ）してから０．５、１．５、４．５時間後に屠殺し、投与眼および非投与眼の両眼を摘出し、それぞれ網脈絡膜および硝子体を回収した。回収した網脈絡膜は２眼分を１サンプルとしてこれにメタノール／水（１／１）混合液（２５０μｌ）を添加し、ホモジナイズ、遠心分離（１３０００ｒｐｍ、１０分）を行い、不溶物を除去してから、蛍光強度を測定し（Ｅｍ：４８５ｎｍ、Ｅｘ：５３０ｎｍ）、網脈絡膜中のフルオレセイン濃度を算出した。一方、回収した硝子体は２眼分を１サンプルとした後、４０μｌを採取し、これにメタノール／水（１／１）混合液（２００μｌ）を添加し、ホモジナイズ、遠心分離（１３０００ｒｐｍ、１０分）を行い、不溶物を除去してから、蛍光強度を測定し（Ｅｍ：４８５ｎｍ、Ｅｘ：５３０ｎｍ）、硝子体中のフルオレセイン濃度を算出した。フルオレセイン濃度の算出は検量線を用いて行った。検量線は、フルオレセインを溶解したメタノール／水（１／１）混合液を標準溶液とし、これを正常眼の網脈絡膜および硝子体に添加後、上記と同様の回収操作を行って作成した。
【００３２】
一方で、上述の操作でラットを屠殺する前に採血を行い、得られたサンプルを遠心分離（１３０００ｒｐｍ、１０分）し、不溶物を除去してから、蛍光強度を測定し（Ｅｍ：４８５ｎｍ、Ｅｘ：５３０ｎｍ）、血漿中のフルオレセイン濃度を算出した。検量線は、フルオレセインを溶解したメタノール／水（１／１）混合液を標準溶液とし、これを血漿に添加後、上記と同様の回収操作を行って作成した。
【００３３】
また、比較製剤１をラットの片眼（右眼）へ点眼し（フルオレセインの投与量：１眼あたり４０μｇ）、その後は上述した操作と同様の操作を行って、投与後０．５、１．５、４．５時間後の網脈絡膜中、硝子体中および血漿中のフルオレセイン濃度を算出した。
【００３４】
１−３．試験結果および考察
図１に、被験製剤１および比較製剤１の投与一定時間（０．５、１．５、４．５時間）経過後の投与眼および非投与眼における網脈絡膜中のフルオレセイン濃度を示す（例数６眼、３例）。また、図２および図３に、被験製剤１および比較製剤１の投与一定時間（０．５、１．５、４．５時間）経過後における硝子体中のフルオレセイン濃度および血漿中のフルオレセイン濃度を示す（例数６眼、３例）。
【００３５】
図１から明らかなように、比較製剤１では、投与眼と非投与眼の網脈絡膜中のフルオレセイン濃度にほとんど差異が認められなかったのに対し、被験製剤１では、投与眼の網脈絡膜中のフルオレセイン濃度は、非投与眼と比べて明らかに高い値を示した。すなわち、本発明の粘膜付着性物質からなる固形組成物である被験製剤１を結膜嚢内へ投与することで、蛍光色素が網脈絡膜組織へ効率よく移行することが分かった。
【００３６】
図２から明らかなように、比較製剤１では、投与眼および非投与眼ともに硝子体中のフルオレセイン濃度が検出限界以下であったのに対し、被験製剤１では、投与眼の硝子体中のフルオレセイン濃度は、非投与眼と比べて高い値を示した。特に投与４．５時間後では明らかに高い値を示した。すなわち、本発明の粘膜付着性物質からなる固形組成物である被験製剤１を結膜嚢内へ投与することで、蛍光色素が硝子体組織へ効率よく移行することが分かった。
【００３７】
図３から明らかなように、比較製剤１では、血漿中のフルオレセイン濃度が投与初期から高い値を示したのに対し、被験製剤１では投与１．５時間後までは低い値を示し、投与４．５時間後においてのみ高い値を示した。一方で、図１，図２では上述のように、被験製剤１の投与眼における網脈絡膜および硝子体中のフルオレセイン濃度は、非投与眼と比べて明らかに高い値を示し、比較製剤１の投与眼と非投与眼では差異が認められなかった。これは、本発明の粘膜付着性物質からなる固形組成物である被験製剤１に含有されるフルオレセインは主に眼局所組織を介して後眼部組織へ移行し、懸濁点眼液である比較製剤１は主に全身経路を介して後眼部組織へ移行していることを示唆している。なお、図３において被験製剤１が投与４．５時間後に高い値を示したのは、被験製剤１が投与部位において崩壊し、涙液によりウォッシュアウトされるフルオレセインが増加したためと推察される。
【００３８】
以上より、薬物と粘膜付着性物質からなる固形組成物を結膜嚢内へ投与することにより、網脈絡膜組織、硝子体組織といった後眼部組織へ効率よく薬物を移行できること、および、眼局所組織を介した後眼部組織への直接的な薬物の移行性を向上することが示された。
【００３９】
２．試験２
粘膜付着性物質を含有する固形組成物（ペレット状）および粘膜付着性物質を含有しない固形組成物（ペレット状）を用いて、粘膜付着性物質の有無による蛍光色素の後眼部組織への移行性に対する影響を調べた。試験２では、固形組成物に含有される蛍光色素として、試験１と同じくフルオレセインを使用し、また、後述の試験３では、粘膜付着性物質の重要性を再確認するため、フルオレセインに代えて異なる蛍光色素であるローダミンＢを使用した。
【００４０】
２−１．製剤の調製
【比較例２】
【００４１】
粘膜付着性物質を含有しない固形組成物として、フルオレセイン原末（５０ｍｇ）とエチレン酢酸ビニル共重合体（以下、「ＥＶＡ」という）（５０ｍｇ）を１５０℃で融解混合し、約１ｍｍの厚さに成型後、１×２ｍｍの大きさに細切して、５０％（Ｗ／Ｗ）フルオレセイン含有ＥＶＡ製剤（固形組成物；ペレット状）を得た。以下、この製剤を比較製剤２とする。なお、ＥＶＡはアルドリッチ製（Poly(ethylene-co-vinylaccetate), 33wt% vinylacetate）を用いた。
【００４２】
２−２．試験方法
被験製剤１および比較製剤２について「１−２．試験方法」と同様の操作を行い、投与後０．５、１．５、４．５時間後の網脈絡膜中および硝子体中のフルオレセイン濃度を算出した。被験製剤１および比較製剤２は類似した溶出挙動を示すように設計した。
【００４３】
２−３．試験結果および考察
図４に、被験製剤１および比較製剤２の投与一定時間（０．５、１．５、４．５時間）経過後の投与眼および非投与眼における網脈絡膜中のフルオレセイン濃度を示す（例数６眼、３例）。また、図５に、被験製剤１および比較製剤２の投与一定時間（０．５、１．５、４．５時間）経過後の投与眼および非投与眼における硝子体中のフルオレセイン濃度を示す（例数６眼、３例）。
【００４４】
図４から明らかなように、比較製剤２では、投与眼と非投与眼の網脈絡膜中のフルオレセイン濃度において、投与０．５時間後に少しの差異が認められるものの、投与１．５および４．５時間後ではほとんど差異が認められなかった。これに対し、被験製剤１の投与眼は、非投与眼と比べて網脈絡膜中のフルオレセイン濃度において明らかに高い値を示した。すなわち、固形組成物に含有される粘膜付着性物質が、眼局所組織を介した網脈絡膜組織への蛍光色素の移行を促進する重要な因子であることが分かった。
【００４５】
図５から明らかなように、比較製剤２では、投与眼および非投与眼ともに硝子体中のフルオレセイン濃度にほとんど差異が認められなかったのに対し、被験製剤１の投与眼は、非投与眼と比べて硝子体中のフルオレセイン濃度において高い値を示した。特に投与４．５時間後では明らかに高い値を示した。すなわち、固形組成物に含有される粘膜付着性物質が、眼局所組織を介した硝子体組織への蛍光色素の移行を促進する重要な因子であることが分かった。
【００４６】
以上より、網脈絡膜組織、硝子体組織といった後眼部組織へ効率よく薬物を移行するには、また、眼局所組織を介した後眼部組織への直接的な薬物の移行性を向上するには、固形組成物に含有される粘膜付着性物質が重要な因子であることが示された。
【００４７】
３．試験３
試験２とは異なる蛍光色素であるローダミンＢを使用して、粘膜付着性物質の有無による後眼部組織への薬物移行性に対する影響を調べた。
【００４８】
３−１．製剤の調製
【実施例２】
【００４９】
ＨＰＣおよびＣＶＰを重量比１：２となるように秤量し、乳鉢で均一に粉砕混合した。この粉末を９０ｍｇ秤量し、これにローダミン（１０ｍｇ）を加えて、乳鉢にてさらに粉砕混合した。次に、この粉末を７５ｍｇ秤量し、圧縮成型（１０ｋｇ/ｃｍ2, １０min）を行いディスク状に成型した。調製したディスクを１×２ｍｍの大きさに細切して、１０％（Ｗ／Ｗ）ローダミンＢ含有ＨＰＣ／ＣＶＰ製剤（１／２）（固形組成物；ペレット状）を得た。以下、この製剤を被験製剤２とする。なお、ＨＰＣおよびＣＶＰは実施例１と同様のものを用いた。
【比較例３】
【００５０】
乳鉢にて粉砕したローダミンＢ（３０ｍｇ）とＥＶＡ（７０ｍｇ）を１５０℃で融解混合し、約１ｍｍの厚さに成型後、１×２ｍｍの大きさに細切して、３０％（Ｗ／Ｗ）ローダミンＢ含有ＥＶＡ製剤（固形組成物；ペレット状）を得た。以下、この製剤を比較製剤３とする。なお、ＥＶＡは比較例２と同様のものを用いた。
【００５１】
３−２．試験方法
被験製剤２および比較製剤３について「１−２．試験方法」と同様の操作を行い、投与後０．５、１．５、４．５時間後の網脈絡膜中および硝子体中のローダミンＢ濃度を算出した。なお、被験製剤２と比較製剤３を用いた試験は、Ｅｍ：５３０ｎｍ、Ｅｘ：５８０ｎｍの条件で蛍光強度を測定した。ローダミンＢ濃度の算出は検量線を用いて行った。検量線は、フルオレセインの検量線と同様の操作を行って作成した。
【００５２】
３−３．試験結果および考察
図６に、被験製剤２および比較製剤３の投与一定時間（０．５、１．５、４．５時間）経過後の投与眼および非投与眼における網脈絡膜中のローダミンＢ濃度を示す（例数６眼、３例）。また、図７に、被験製剤２および比較製剤３の投与一定時間（０．５、１．５、４．５時間）経過後の投与眼および非投与眼における硝子体中のローダミンＢ濃度を示す（例数６眼、３例）。
【００５３】
図６から明らかなように、比較製剤３では、投与眼と非投与眼の網脈絡膜中のローダミンＢ濃度にほとんど差異が認められなかったのに対し、被験製剤２では、投与眼の網脈絡膜中のローダミンＢ濃度は、非投与眼と比べて明らかに高い値を示した。よって、固形組成物に含有される蛍光色素が異なっても、粘膜付着性物質を含有する固形組成物の方が、網脈絡膜組織への蛍光色素の移行性が優れているという試験２と同様の結果が得られた。すなわち、粘膜付着性物質が、眼局所組織を介した網脈絡膜組織への薬物の移行を促進する重要な因子であることが示された。また、ローダミンＢにおいても眼局所組織を介して網脈絡膜組織へ効率よく移行することが認められたことから、固形組成物に含有される化合物に関わらず、粘膜付着性物質が眼局所組織を介した網脈絡膜組織への移行を促進できることが示唆された。
【００５４】
図７から明らかなように、比較製剤３では、投与眼と非投与眼の硝子体中のローダミンＢ濃度にほとんど差異が認められなかったのに対し、被験製剤２では、投与眼の硝子体中のローダミンＢ濃度は、非投与眼と比べて高い値を示した。よって、固形組成物に含有される蛍光色素が異なっても、粘膜付着性物質を含有する固形組成物の方が、硝子体組織への蛍光色素の移行性が優れているという試験２と同様の結果が得られた。すなわち、粘膜付着性物質が、眼局所組織を介した硝子体組織への薬物の移行を促進する重要な因子であることが分かった。また、ローダミンＢにおいても眼局所組織を介して硝子体組織へ効率よく移行することが認められたことから、固形組成物に含有される化合物に関わらず、眼局所組織を介した硝子体組織への移行を促進できることが示唆された。
【００５５】
４．試験４
種々の粘膜付着性物質で調製された固形組成物を用いて、蛍光色素の後眼部組織への移行性を調べた。
【００５６】
４−１．製剤の調製
【実施例３】
【００５７】
ＨＰＣおよびＣＶＰを重量比２：１となるように秤量し、乳鉢で均一に粉砕混合した。この粉末を９５ｍｇ秤量し、これに蛍光色素であるフルオレセイン（５ｍｇ）を加えて、乳鉢にてさらに粉砕混合した。次に、この粉末を７５ｍｇ秤量し、圧縮成型（１０ｋｇ/ｃｍ2, １０min）を行いディスク状に成型した。調製したディスクを１×２ｍｍの大きさに細切して、５％（Ｗ／Ｗ）フルオレセイン含有ＨＰＣ／ＣＶＰ（２／１）製剤（固形組成物；ペレット状）を得た。以下、この製剤を被験製剤３とする。なお、ＨＰＣおよびＣＶＰは実施例１と同様のものを用いた。
【実施例４】
【００５８】
ＨＰＣ（９５ｍｇ）およびフルオレセイン（５ｍｇ）を乳鉢に秤量し、乳鉢にて粉砕混合した。次に、この粉末を７５ｍｇ秤量し、圧縮成型（１０ｋｇ/ｃｍ2, １０min）を行いディスク状に成型した。調製したディスクを１×２ｍｍの大きさに細切して、５％（Ｗ／Ｗ）フルオレセイン含有ＨＰＣ製剤（固形組成物；ペレット状）を得た。以下、この製剤を被験製剤４とする。なお、ＨＰＣは実施例１と同様のものを用いた。
【実施例５】
【００５９】
ＣＶＰ（９５ｍｇ）およびフルオレセイン（５ｍｇ）を乳鉢に秤量し、乳鉢にて粉砕混合した。次に、この粉末を７５ｍｇ秤量し、圧縮成型（１０ｋｇ/ｃｍ2, １０min）を行いディスク状に成型した。調製したディスクを１×２ｍｍの大きさに細切して、５％（Ｗ／Ｗ）フルオレセイン含有ＣＶＰ製剤（固形組成物；ペレット状）を得た。以下、この製剤を被験製剤５とする。なお、ＣＶＰは実施例１と同様のものを用いた。
【実施例６】
【００６０】
ポリアクリル酸（９５ｍｇ）およびフルオレセイン（５ｍｇ）を乳鉢に秤量し、乳鉢にて粉砕混合した。次に、この粉末を７５ｍｇ秤量し、圧縮成型（１０ｋｇ/ｃｍ2, １０min）を行いディスク状に成型した。調製したディスクを１×２ｍｍの大きさに細切して、５％（Ｗ／Ｗ）フルオレセイン含有ポリアクリル酸製剤（固形組成物；ペレット状）を得た。以下、この製剤を被験製剤６とする。なお、ポリアクリル酸は日本触媒社製（ポリアクリル酸ＡＳ−５８）を用いた。
【比較例４】
【００６１】
ポリ乳酸（以下、「ＰＬＡ」という）および結晶セルロース（以下、「ＭＣ」という）を重量比１：１となるように秤量し、乳鉢で均一に粉砕混合した。この粉末を９０ｍｇ秤量し、これにフルオレセイン（５ｍｇ）を加えて、乳鉢にてさらに粉砕混合した。次に、この粉末を７５ｍｇ秤量し、圧縮成型（１０ｋｇ/ｃｍ2, １０min）を行いディスク状に成型した。調製したディスクを１×２ｍｍの大きさに細切して、５％（Ｗ／Ｗ）フルオレセイン含有ＰＬＡ／ＭＣ製剤（１／１）（固形組成物；ペレット状）を得た。以下、この製剤を比較製剤４とする。なお、ＰＬＡは和光純薬社製（ＰＬＡ０００５）を用い、ＭＣは旭化成社製（結晶セルロースＰＨ―１０１）を用いた。
【比較例５】
【００６２】
キトサン（９５ｍｇ）およびフルオレセイン（５ｍｇ）を乳鉢に秤量し、乳鉢にて粉砕混合した。次に、この粉末を７５ｍｇ秤量し、圧縮成型（１０ｋｇ/ｃｍ2, １０min）を行いディスク状に成型した。調製したディスクを１×２ｍｍの大きさに細切して、５％（Ｗ／Ｗ）フルオレセイン含有キトサン製剤（固形組成物；ペレット状）を得た。以下、この製剤を比較製剤５とする。なお、キトサンは和光純薬社製（キトサン５００）を用いた。
【比較例６】
【００６３】
アルギン酸ナトリウム（９５ｍｇ）およびフルオレセイン（５ｍｇ）を乳鉢に秤量し、乳鉢にて粉砕混合した。次に、この粉末を７５ｍｇ秤量し、圧縮成型（１０ｋｇ/ｃｍ2, １０min）を行いディスク状に成型した。調製したディスクを１×２ｍｍの大きさに細切して、５％（Ｗ／Ｗ）フルオレセイン含有アルギン酸ナトリウム製剤（固形組成物；ペレット状）を得た。以下、この製剤を比較製剤６とする。なお、アルギン酸ナトリウムはキミカ社製（キミカアルギンI−３）を用いた。
【００６４】
４−２．試験方法
被験製剤３〜６および比較製剤４〜６について「１−２．試験方法」と同様の操作を行い、投与後０．５、１．５、４．５時間後の網脈絡膜中のフルオレセイン濃度を算出した。次に、算出したデータから各製剤の投与眼および非投与眼の投与後４．５時間までのＡＵＣ（網脈絡膜組織中濃度−時間曲線下面積）を求め、その差（投与眼のＡＵＣ−非投与眼のＡＵＣ、以下、「ＡＵＣ４．５」という）を算出した。
【００６５】
４−３．試験結果および考察
図８に、被験製剤１、３〜６および比較製剤２、４〜６のＡＵＣ４．５を示す（例数２〜６眼、１〜３例）。なお、被験製剤１および比較製剤２のＡＵＣ４．５は、試験１および試験２で得られたデータを基に、４−２．と同様の方法により、被験製剤１および比較製剤２の投与眼ならびに非投与眼の投与後４．５時間までのＡＵＣを求め、その差（投与眼のＡＵＣ−非投与眼のＡＵＣ）を算出した（例数２〜６眼、１〜３例）。
【００６６】
図８から明らかなように、粘膜付着性物質を含有する固形組成物である被験製剤１、３〜６は、粘膜付着性物質を含有しない固形組成物である比較製剤２と比べて、ＡＵＣ４．５が明らかに高い値を示した。一方で、比較製剤４〜６も粘膜付着性物質を含有する固形組成物であるが、それらのＡＵＣ４．５は、粘膜付着性物質を含有しない固形組成物である比較製剤２の値と同等の値または低い値を示した。すなわち、粘膜付着性物質の中でも、眼局所組織を介した後眼部組織への直接的な薬物の移行性の向上が認められる物質と認められない物質があることが示された。
【００６７】
ここで、下記の試験５で得られた粘膜付着性物質の付着力のデータと比較すると、比較製剤４〜６に含有されるＰＬＡ／ＭＣ（１／１）、キトサンおよびアルギン酸ナトリウムは、粘膜付着性物質であるものの、それらの付着力は２００ｇ未満であり、一方で、被験製剤１および３〜６に含有されるＨＰＣ／ＣＶＰ（１／２）、ＨＰＣ／ＣＶＰ（２／１）、ＨＰＣ、ＣＶＰおよびポリアクリル酸の付着力は３００ｇ以上であった。すなわち、眼局所組織を介した網脈絡膜組織といった後眼部組織への直接的な薬物の移行性を向上するには、固形組成物に含有される粘膜付着性物質の付着力が重要な因子であることが示され、その付着力は少なくとも２００ｇ以上は必要であることが示唆された。
【００６８】
５．試験５
種々の粘膜付着性物質の付着力を測定した。
【００６９】
５−１．圧縮成型ディスクの調製
測定対象である粘膜付着性物質を乳鉢にて破砕混合した。粒子径の大きいものが含まれる場合は、５００μｍの篩にかけることで取り除いた。次に、この粉末を７５ｍｇ秤量し、型枠に入れて圧縮成型（１０ｋｇ/ｃｍ2, １０min）を行うことで、圧縮成型ディスクを調製した。また、測定対象である粘膜付着性物質が混合物である場合、例えば、ＨＰＣ／ＣＶＰ＝１／２の場合は、ＨＰＣおよびＣＶＰを重量比１：２となるように秤量し、乳鉢で均一に粉砕混合した後に、７５ｍｇ秤量し、型枠（Φ１３ｍｍ）に入れて圧縮成型（１０ｋｇ/ｃｍ2, １０min）を行い、圧縮成型ディスク（Φ１３ｍｍ、厚さ０．５ｍｍ）を調製した。
【００７０】
上記の操作により、ＨＰＣ、ＣＶＰ、ＨＰＣ／ＣＶＰ（１／２）、ＨＰＣ／ＣＶＰ（２／１）、ポリビニルアルコール（以下、「ＰＶＡ」という）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、「ＨＰＭＣ」という）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（以下、「ＣＭＣ−Ｎａ」という）、ポリアクリル酸、ＰＬＡ／ＭＣ（１／１）、ゲランガム、キトサンおよびアルギン酸ナトリウムの圧縮成型ディスクを調製した。なお、ＨＰＣ、ＣＶＰ、ポリアクリル酸、ＰＬＡ、ＭＣ、キトサンおよびアルギン酸ナトリウムは試験１〜４と同様のものを用い、ＰＶＡはクラレ社製（ＰＶＡ２０５）、ＨＰＭＣは信越化学社製（ＨＰＭＣ２９１０）、ＣＭＣ−Ｎａは第一工業製薬社製（カルボキシメチルセルロースナトリウムＰＲ−Ｓ）を用いた。
【００７１】
５−２．測定方法
２つのシリコン栓（径の小さい面：φ１４ｍｍ）を用意し、径の大きい面が台（実験台など）に接地するように（径の小さい面が上面になるように）一方のシリコン栓を置き、そのシリコン栓の上面（径の小さい面）に生理食塩水１００μｌを滴下する。その上に、５−１．で調製した圧縮成型ディスクを置き、そのディスクの上に生理食塩水１００μｌをさらに滴下する。次に、その上に、径の小さい面と接着するように他方のシリコン栓を置き、これらを１分間その状態のまま静置させた後、６６７ｇの力で所定時間（１０分間）圧着させた。この操作により、径の小さい面同士が向き合う形で配置された２つのシリコン栓で、かつ、その面の間に該圧縮成型ディスクを有する２つのシリコン栓を作製した。この作製した２つのシリコン栓の一方を固定し、他方のシリコン栓をフォースゲージ（製品名；イマダ社製）にて引っ張り、２つのシリコン栓の接着が外れるときの力を測定した。この操作で得られた値を粘膜付着性物質の付着力とした。なお、フォースゲージはフォースゲージＤＰＳ−０．５Ｒ（５００ｇ以下の付着力測定に使用；イマダ社製）およびフォースゲージＤＰＳ−５（５００ｇ以上５ｋｇ以下の付着力測定に使用：イマダ社製）を使用した。
【００７２】
５−３．測定結果
表１に、粘膜付着性物質であるＨＰＣ、ＣＶＰ、ＨＰＣ／ＣＶＰ（１／２）、ＨＰＣ／ＣＶＰ（２／１）、ＰＶＡ、ＨＰＭＣ、ＣＭＣ−Ｎａ、ポリアクリル酸、ＰＬＡ／ＭＣ（１／１）、ゲランガム、キトサンおよびアルギン酸ナトリウムの付着力を示す（付着力の値は例数３例の平均値）。
【表１】
2007056015.tif 000002
【００７３】
６．製剤例
処方例１（ペレット状）（１００ｍｇ中）
トリアムシノロン                          １０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース              ３０ｍｇ
カルボキシビニルポリマー                  ６０ｍｇ
処方例２（ペレット状）（１００ｍｇ中）
トリアムシノロン                          １０ｍｇ
ポリアクリル酸                            ９０ｍｇ
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】図１は、被験製剤１および比較製剤１の投与一定時間経過後の投与眼および非投与眼における網脈絡膜中のフルオレセイン濃度を示すグラフである。
【図２】図２は、被験製剤１および比較製剤１の投与一定時間経過後における硝子体中のフルオレセイン濃度を示すグラフである。
【図３】図３は、被験製剤１および比較製剤１の投与一定時間経過後における血漿中のフルオレセイン濃度を示すグラフである。
【図４】図４は、被験製剤１および比較製剤２の投与一定時間経過後の投与眼および非投与眼における網脈絡膜中のフルオレセイン濃度を示すグラフである。
【図５】図５は、被験製剤１および比較製剤２の投与一定時間経過後の投与眼および非投与眼における硝子体中のフルオレセイン濃度を示すグラフである。
【図６】図６は、被験製剤２および比較製剤３の投与一定時間経過後の投与眼および非投与眼における網脈絡膜中のローダミンＢ濃度を示すグラフである。
【図７】図７は、被験製剤２および比較製剤３の投与一定時間経過後の投与眼および非投与眼における硝子体中のローダミンＢ濃度を示すグラフである。
【図８】図８は、被験製剤１、３〜６、比較製剤２および４〜６の投与後４．５時間までの投与眼のＡＵＣ（網脈絡膜組織中濃度−時間曲線下面積）と非投与眼のＡＵＣの差を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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