(57)【要約】【課題】優れた美白効果を有する皮膚外用剤を提供する。【解決手段】パルミトイルカルニチン及び／又はパルミトイルカルニチウム塩を含有する皮膚外用剤である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
パルミトイルカルニチン及び／又はパルミトイルカルニチウム塩を含有する皮膚外用剤。
【請求項２】
前記パルミトイルカルニチウム塩が下記一般式（１）：
【化１】
2007269682.tif 000006
（Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子；硫酸残基、リン酸残基、酢酸残基、酒石酸残基、アスパラギン酸残基、クエン酸残基、フマル酸残基、グリセリン酸残基、グルコースリン酸残基、乳酸残基、マレイン酸残基、オロット酸残基、シュウ酸残基、トリクロロ酢酸残基、トリフルオロ酢酸残基及びメタンスルホン酸残基を表す）で表される塩である請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
前記一般式（１）中、Ｘが塩素原子であることを特徴とする請求項２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
前記パルミトイルカルニチン及び／又はパルミトイルカルニチウム塩を美白剤として含有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
アルブチン、ビタミンＣ又はその誘導体、リノール酸又はその誘導体、及びビタミンＥ又はその誘導体から選択される一種又は二種以上をさらに含有することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パルミトイルカルニチン及び／又はパルミトイルカルニチウム塩を含有する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、種々の美白剤が開発され、実際に、化粧料等の皮膚外用剤に配合されている。近年では、美白剤に要求される性能も高度なものとなり、より少量の配合で優れた美白効果を発揮する美白剤や、安定性にも優れた美白剤の開発が求められている。
ところで、カルニチン類と、抗酸化効果を有する植物の圧搾物又は抽出物と、美白成分とを含有する化粧料が提案されている（特許文献１参照）。又、カルニチン又はアシルカルニチンを、色素沈着傷害の予防、改善に用いる方法が報告されている(特許文献２参照)。しかし、いずれもその効果は十分なものでなかった。
【特許文献１】特開２００４−３３９１４１号公報
【特許文献２】特表２００４−５３４０６７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、安定性が良好で、且つ優れた美白効果を奏する皮膚外用剤を提供することを課題とする。特に、より少ない配合量で美白剤を配合した場合も、優れた美白効果を奏する皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
前記課題を解決するため、本発明は、パルミトイルカルニチン及び／又はパルミトイルカルニチウム塩を含有する皮膚外用剤を提供する。前記パルミトイルカルニチウム塩は、下記一般式（１）：
【０００５】
【化１】
2007269682.tif 000002
（Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子；硫酸残基、特に酸性硫酸残基、リン酸残基、特に酸性リン酸残基、酢酸残基、酒石酸残基、アスパラギン酸残基、特に酸性アスパラギン酸残基、クエン酸残基、特に酸性クエン酸残基、フマル酸残基、特に酸性フマル酸残基、グリセリン酸残基、グルコースリン酸残基、乳酸残基、マレイン酸残基、特に酸性マレイン酸残基、オロット酸残基、シュウ酸残基、特に酸性シュウ酸残基、トリクロロ酢酸残基、トリフルオロ酢酸残基及びメタンスルホン酸残基を表す）で表されるパルミトイルカルニチウム塩から選択されるのが好ましい。
【０００６】
本発明の一態様として、前記一般式（１）中、Ｘが塩素原子であることを特徴とする前記皮膚外用剤；美白剤として前記パルミトイルカルニチン及び／又はパルミトイルカルニチウム塩を含有する前記皮膚外用剤；アルブチン、ビタミンＣ又はその誘導体、リノール酸又はその誘導体、及びビタミンＥ又はその誘導体から選択される一種又は二種以上をさらに含有することを特徴とする前記皮膚外用剤；が提供される。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、パルミトイルカルニチン及び／又はパルミトイルカルニチウム塩を配合することにより、安定性が良好で、且つ優れた美白効果を奏する皮膚外用剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明について詳細に説明する。なお、本明細書において、「〜」はその前後の数値を含む範囲を意味するものとする。
本発明の皮膚外用剤は、パルミトイルカルニチン及び／又はパルミトイルカルニチウム塩を含有することを特徴とする。パルミトイルカルニチウム塩は、パルミトイルカルニチンのカチオン（パルミトイルカルニチウム）と、任意のアニオンとの塩であり、下記一般式（１）で表される塩から選択されるのが好ましい。
【０００９】
【化２】
2007269682.tif 000003
【００１０】
式中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子、硫酸残基、特に酸性硫酸残基、リン酸残基、特に酸性リン酸残基、酢酸残基、酒石酸残基、アスパラギン酸残基、特に酸性アスパラギン酸残基、クエン酸残基、特に酸性クエン酸残基、フマル酸残基、特に酸性フマル酸残基、グリセリン酸残基、グルコースリン酸残基、乳酸残基、マレイン酸残基、特に酸性マレイン酸残基、オロット酸残基、シュウ酸残基、特に酸性シュウ酸残基、トリクロロ酢酸残基、トリフルオロ酢酸残基及びメタンスルホン酸残基を表す。これらの塩は、一種を単独で用いてもよいし、二種以上を組み合わせて用いてもよい。さらにパルミトイルカルニチンと、一種以上のパルミトイルカルニチウム塩とを組み合わせて用いてもよい。
なお、Ｘは２価以上のアニオンであってもよく、かかる場合は、パルミトイルカルニチウム塩中のカチオンとアニオンとの比は１：１である必要はなく、アニオンの価数に応じて決定される。
【００１１】
パルミトイルカルニチン及びパルミトイルカルニチウム塩は、不斉炭素を分子中に含むので、光学異性体ｄ体及びｌ体が存在するが、本発明ではいずれを用いてもよいし、双方の混合物、例えば、ラセミ体を用いてもよい。パルミトイルカルニチンは、一般的なエステル化反応を利用して合成することができる。例えば、カルニチン塩酸塩と、パルミトイル塩酸塩とを原料として、エステル化反応を進行させることで合成することができる。生成物が塩として得られる場合は、さらに塩基等を用いて中和反応を進行させて、パルミトイルカルニチンを生成してもよい。
【００１２】
本発明の皮膚外用剤は、パルミトイルカルニチン及び／又はパルミトイルカルニチウム塩を美白剤として含有していてもよい。パルミトイルカルニチン及びパルミトイルカルニチウム塩は、優れた美白効果を奏するので、少ない配合量であっても、従来の美白剤を用いたものと同等以上の美白効果を奏する。本発明の皮膚外用剤における、パルミトイルカルニチン及び／又はパルミトイルカルニチウム塩の含有量（塩の場合は遊離酸の状態に換算した含有量）は、０．０００１〜５質量％であるのが好ましく、０．００１〜１質量％であるのがより好ましい。
【００１３】
本発明の皮膚外用剤は、パルミトイルカルニチン及び／又はパルミトイルカルニチウム塩とともに、美白作用を有する他の美白剤をさらに含有していてもよい。組み合わせる美白剤としては特に制限されないが、中でも、アルブチン、ビタミンＣ又はその誘導体（リン酸アスコルビルマグネシウム、リン酸アスコルビルナトリウム、アスコルビン酸グルコシド、アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム、ジパルミチン酸アスコルビル、テトライソパルミチン酸アスコルビル等）、リノール酸又はその誘導体（リノール酸及びその塩、エステル等）、ビタミンＥ又はその誘導体（トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、リノール酸トコフェロール、ビタミンＥグリコシド等）から選択される一種又は二種以上と組み合わせるのが好ましい。
【００１４】
本発明の皮膚外用剤は、パルミトイルカルニチン及び／又はパルミトイルカルニチウム塩とともに、化粧料や医薬部外品、外用医薬品等に通常使用される各種の成分、即ち、水、アルコール、油剤、界面活性剤、増粘剤、粉体、キレート剤、ｐＨ調整剤、各種薬効剤、動植物・微生物由来の抽出物、香料等を、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えることができる。また、抗酸化剤、細胞賦活剤、抗炎症剤、紫外線防止剤等の薬効成分を併用して、本発明の効果を更に高める、もしくは他の効果をさらに付加することもできる。
【００１５】
本発明の皮膚外用剤は、美肌（美白の概念を含む）、特に美白、を目的とする化粧料として調製するのに適する。化粧料の形態については特に限定されず、例えば、乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料、メーキャップ化粧料等のいずれの形態の化粧料であってもよい。その他、分散液、軟膏、液剤、エアゾール、貼付剤、パップ剤、リニメント剤等の外用医薬品として調製してもよい。また、本発明の皮膚外用剤は、乳化型皮膚外用剤であってもよく、かかる場合は、Ｗ／Ｏ型及びＯ／Ｗ型のいずれであってもよい。
【実施例】
【００１６】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
［製造例］
下記の経路により、パルミトイルカルニチウム塩酸塩及びパルミトイルカルニチンをそれぞれ合成した。
【００１７】
反応経路
【化３】
2007269682.tif 000004
【００１８】
（パルミトイル−ｄｌ−カルニチウム塩酸塩の製造例）
１００ｇのｄｌ−カルニチン塩酸塩に、２５０ｇのパルミトイルクロライド及び８ｇのパラトルエンスルホン酸を入れて混合し、８０℃で９時間かけて攪拌した。次いで反応混合物を４０℃まで冷却し、５００ｍＬのＴＨＦを入れて攪拌しながら室温まで冷却した。生成した結晶を濾別し、３００ｍＬのイソプロパノールで再結晶して、無色結晶性固体のパルミトイル−ｄｌ−カルニチウム塩酸塩を４５ｇ得た。
得られた生成物の分析結果を以下に示す。
融点：１５８〜１６０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ５．６１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ），３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２６Ｈｚ），３．１９（ｓ，９Ｈ），２．７４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ），２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，２４Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ）。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ-1：３０２１，２９５２，２９１７，２８５０，１７３２，１７０６，１１９６，１１７９。
ＦＡＢ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４００［Ｍ+＋Ｈ］（分子Ｃ23Ｈ45Ｏ4Ｎ＝３９９に対して）。
【００１９】
（パルミトイル−ｄｌ−カルニチンの製造例）
上記で合成したパルミトイル−ｄｌ−カルニチウム塩酸塩の４０ｇを、２００ｇ蒸留水に溶解し、氷水浴で冷却しながら１Ｎ−苛性ソーダで中和した。生成した固体を濾別し、氷水で十分洗浄・乾燥した後、２００ｍＬのイソプロパノ−ルで再結晶し、無色結晶状固体のパルミトイル−ｄｌ−カルニチンを３６ｇ得た。
得られた生成物の分析結果を以下に示す。
融点：１４０〜１４１℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ５．５８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ），３．１７（ｓ，９Ｈ），２．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５９Ｈｚ，Ｊ＝４．３５Ｈｚ），２．３６（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，２４Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ）。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）  ｃｍ-1：３４７１，３２３８，２９１６，２８４９，１７２８，１５９５，１３８１，１１７２。
ＦＡＢ−ＭＳ  ：ｍ／ｚ  ４００［Ｍ+＋Ｈ］（分子Ｃ23Ｈ45Ｏ4Ｎ＝３９９に対して）。
【００２０】
［細胞培養によるメラニン生成抑制効果（白色化率）及び細胞生存率試験］
マウス由来のＢ１６メラノーマ培養細胞を使用し、メラニン生成抑制効果及び細胞生存率を調べた。
具体的には、２枚の６穴プレートに１０％ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地を適量とり、Ｂ１６メラノーマ細胞を播種し、３７℃、二酸化炭素濃度５％中にて静置した。翌日、上記製造例で得られたパルミトイルカルニチウム塩酸塩の５０％エチルアルコール溶液及びパルミトイルカルニチンのジメチルスルホキサイド溶液を最終濃度が０（対照）、３０μｇ／ｍＬとなるように検体調製液を添加し混和した。培養５日目に培地を交換し再度検体調製液を添加した。翌日、培地を除去し、１枚のプレートについて、細胞をリン酸緩衝液にて洗浄した後回収し、Ｂ１６メラノーマ培養細胞の白色化度を以下の基準にて評価した。
又、比較例として、上記特許文献１及び２に開示のある塩化カルニチン（和光純薬工業社製）及びアセチルカルニチン塩酸塩（和光純薬工業社製）、ならびに美白剤として公知のリン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウムの水溶液についてもそれぞれ同様の試験を行った。但し、試料溶液を最終濃度３０μｇ／ｍＬで添加したサンプル以外に、効果の確認のため試料溶液を最終濃度３００μｇ／ｍＬで添加したサンプルについても評価を行った。結果を合わせて下記表１に示す。
（判定基準）
＋＋：対照に対してあきらかに白色である。
＋：対照に対して白色である。
±：対照に対してわずかに白色である。
−：対照と同じ黒色である。
【００２１】
残りの１枚のプレートについて、細胞をホルマリン固定後、１％クリスタルバイオレット溶液に添加し染色した。各検体濃度に対する生存細胞率をモノセレーター（オリンパス社製）で測定した。その結果、いずれも細胞生存率は７０％以上であった。
【００２２】
【表１】
2007269682.tif 000005
【００２３】
表１に示す結果から、パルミトイルカルニチン又はその塩酸塩は、低濃度で従来の美白剤と同等又はそれ以上の美白効果を奏することが理解できる。
【００２４】
［実施例１：化粧水］
(製法)
Ａ．下記成分（１）〜（９）を混合溶解する。
Ｂ．下記成分（１０）〜（１３）を混合溶解する。
Ｃ．ＢにＡを加え乳化し、化粧水を得る。
【００２５】
（成分）                                                      （質量％）
（１）トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル                      ０．０８
（２）スクワラン                                              ０．０２
（３）セスキオレイン酸ソルビタン                              ０．０５
（４）モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）
ソルビタン                                              ０．０５
（５）ポリオキシエチレン（８Ｅ．Ｏ．）アルキル（１２〜１５）
エーテルリン酸                                          ０．１
（６）酢酸ｄｌ−α−トコフェロール＊１                        ０．０５
（７）防腐剤                                                  適量
（８）香料                                                    適量
（９）エチルアルコール                                        ８．０
（１０）ジプロプレングリコール                                ８．０
（１１）グリセリン                                            ４．０
（１２）パルミトイルカルニチウム塩酸塩＊２                    ０．１
（１３）精製水                                                残量
＊１：エーザイ株式会社製
＊２：製造例にて製造したもの
【００２６】
［実施例２：乳液］
（製法）
Ａ．下記成分（１）〜（１０）を加熱溶解し、７０℃に保つ。
Ｂ．下記成分（１１）〜（１９）を加熱溶解し、７０℃に保つ。
Ｃ．ＡにＢを加え乳化し、更に成分（２０）を加え混合する。
Ｄ．Ｃを冷却し、成分（２１）を加え混合し、乳液を得る。
【００２７】
(成分)                                                      （質量％）
（１）ステアリン酸                                          １．０
（２）セタノール                                            ０．５
（３）親油型モノステアリン酸グリセリン                      ０．５
（４）流動パラフィン                                        ２．０
（５）スクワラン                                            ３．０
（６）ホホバ油                                              ３．０
（７）パルミチン酸セチル                                    ０．２
（８）防腐剤                                                適量
（９）モノステアリン酸ソルビタン                            ０．３
（１０）モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）
ソルビタン                                            ０．５
（１１）トリエタノールアミン                                ０．５
（１２）１，３−ブチレングリコール                        １５．０
（１３）グリセリン                                          ３．０
（１４）ポリエチレングリコール６０００                      ０．５
（１５）パルミトイルカルニチン＊１                          ０．００１
（１６）リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウム＊２              ３．０
（１７）グリチリチンＫ２  ＊３                              ０．１
（１８）ビタミンＥグルコシド＊４                            １．０
（１９）精製水                                              残量
（２０）カルボキシビニルポリマー（１％溶液）                ８．０
（２１）香料                                                適量
＊１：製造例にて製造したもの
＊２：日本サーファクタント社製
＊３：丸善製薬社製
＊４：エーピーアイコーポレーション社製
【００２８】
［実施例３：クリーム］
（製法）
Ａ．下記成分（１）〜（１５）を加熱溶解し、７０℃に保つ。
Ｂ．下記成分（１６）〜（２２）を加熱溶解し、７０℃に保つ。
Ｃ．ＡにＢを加え乳化し、更に成分（２３）を加え混合する。
Ｄ．Ｃを冷却し、成分（２４）を加え混合し、クリームを得る。
【００２９】
(成分)                                                      （質量％）
（１）ステアリン酸                                            ２．５
（２）セタノール                                              ２．５
（３）親油型モノステアリン酸グリセリン                        ２．０
（４）ワセリン                                                ２．０
（５）ジペンタエリトリット脂肪酸エステル「コスモール１６８ＡＲ」＊１
２．０
（６）ミリスチン酸イソトリデシル                              ５．０
（７）流動パラフィン                                          ８．０
（８）スクワラン                                              ５．０
（９）ミツロウ                                                １．０
（１０）パルミチン酸セチル                                    ２．０
（１１）セスキオレイン酸ソルビタン                            ０．５
（１２）モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）
ソルビタン                                              １．５
（１３）パルミチン酸レチノール＊２                            ０．１
（１４）リノール酸＊３                                        ０．１
（１５）防腐剤                                                適量
（１６）トリエタノールアミン                                  １．２
（１７）１，３−ブチレングリコール                            ８．０
（１８）グリセリン                                            ２．０
（１９）ポリエチレングリコール２００００                      ０．５
（２０）パルミトイルカルニチウム塩酸塩＊４                    ０．０１
（２１）アルブチン＊５                                        ３．０
（２２）精製水                                                残量
（２３）カルボキシビニルポリマー（１％水溶液）              １０．０
（２４）香料                                                  適量
＊１：日清オイリオグループ社製
＊２：和光純薬工業社製
＊３：日本油脂社製
＊４：製造例にて製造したもの
＊５：ＥＮＺＹＣＨＥＭ社製
【００３０】
［実施例４：美容液］
（製法）
Ａ．下記成分（１）〜（８）を混合溶解する。
Ｂ．下記成分（９）〜（１８）を混合溶解する。
Ｃ．ＢにＡを加え混合し、美容液を得る。
【００３１】
(成分)                                                        （質量％）
（１）トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル                      ０．１
（２）メドウホーム油                                          ０．０５
（３）ホホバ油                                                ０．０５
（４）防腐剤                                                  適量
（５）香料                                                    適量
（６）モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）
ソルビタン                                              ０．５
（７）イソステアリン酸ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油（５０Ｅ．Ｏ．）                                １．５
（８）エチルアルコール                                        ５．０
（９）グリセリン                                              ４．０
（１０）ジプロピレングリコール                                ８．０
（１１）１，３−ブチレングリコール                            ８．０
（１２）乳酸ナトリウム                                        ０．５
（１３）ピロリドンカルボン酸ナトリウム（５０％）液＊１        ０．５
（１４）ヒドロキシエチルセルロース                            ０．０８
（１５）アルギン酸ナトリウム                                  ０．０５
（１６）パルミトイルカルニチウム塩酸塩＊２                    ０．０１
（１７）リン酸Ｌ−アスコルビルナトリウム＊３                  ２．０
（１８）精製水                                                残量
＊１：味の素社製
＊２：製造例にて製造したもの
＊３：日本サーファクタント社製
【００３２】
［実施例５：マッサージクリーム］
（製法）
Ａ．下記成分（１）〜（１２）を加熱溶解し、７０℃に保つ。
Ｂ．下記成分（１３）〜（１６）を加熱溶解し、７０℃に保つ。
Ｃ．ＢにＡを加え乳化する。
Ｄ．Ｃを冷却後、成分（１７）を加え混合し、マッサージクリームを得る。
【００３３】
（成分）                                                    （質量％）
（１）ステアリン酸                                            ２．０
（２）ステアリルアルコール                                    ２．５
（３）親油型モノステアリン酸グリセリン                        ２．０
（４）セスキオレイン酸ソルビタン                              １．０
（５）パルミチン酸セチル                                      １．０
（６）ジペンタエリトリット脂肪酸エステル「コスモール１６８ＡＲ」＊１
４．０
（７）ワセリン                                              ２０．０
（８）流動パラフィン                                        ２８．０
（９）メチルポリシロキサン（１００ＣＳ）                      ０．５
（１０）パルミトイルカルニチン＊２                            ０．１
（１１）ニコチン酸トコフェロール＊３                          ０．１
（１２）グリチルレチン酸ステアリル＊４                        ０．１
（１３）水酸化ナトリウム                                      ０．１
（１４）ジプロピレングリコール                                ７．０
（１５）カルボキシビニルポリマー                              ０．１
（１６）精製水                                                残量
（１７）香料                                                  適量
＊１：日清オイリオグループ社製
＊２：製造例にて製造したもの
＊３：エーザイ社製
＊４：丸善製薬社製
【００３４】
上記製造したいずれの化粧料も、分離や変臭、変色などがなく安定生に優れ、肌に適用した際に、軽やかな伸び広がりを示した。さらに、連続的に皮膚に適用することにより、皮膚を透明感のある白く美しい肌にするものであった。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明によれば、安定性が良好で、且つ優れた美白効果を有する皮膚外用剤を提供することができる。