(57)【要約】      （修正有）【課題】純度の高い（２Ｒ，３Ｓ）−または（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを高収率で工業的に製造するためのより簡便な方法の提供。【解決手段】Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニンエステルにリチウムクロロメタンを作用させて３−ジベンジルアミノー１−クロローオキソー４−フェニルブタンを得て、これを還元して３−ジベンジルアミノー１−クロロー２−ヒドロキシー４−フェニルブタンを得る。これに硫酸を加えてその硫酸塩を得る工程を含む方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（ａ）〜（ｄ）の工程を含むことを特徴とする式（４）
【化１】
2007112723.tif 000031
［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、２位および３位の立体配置は下記式（３）の立体配置が（２Ｒ，３Ｓ）のとき（２Ｒ，３Ｓ）であり、（２Ｓ，３Ｒ）のとき（２Ｓ，３Ｒ）である］
で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶の製造方法：
（ａ）式（１）
【化２】
2007112723.tif 000032
［式中、Ｒ１はそれぞれ置換基を有していても良い、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、またはこれらの基のいずれかの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、＊は不斉炭素原子であることを示し、２位の立体配置はＳまたはＲである］
で表されるＮ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニンエステルに、リチウムクロロメタンを作用させて、少なくとも副生成物を含む式（２）
【化３】
2007112723.tif 000033
［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、３位の立体配置は、当該式（１）の２位の立体配置がＳのときはＳであり、ＲのときはＲである］
で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンを得る工程、
（ｂ）当該少なくとも副生成物を含む式（２）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンを極性溶媒に溶解し、当該溶液に水を加えて、式（２）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンの結晶を晶析する工程、
（ｃ）当該式（２）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンの結晶を還元し、少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（３）
【化４】
2007112723.tif 000034
［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、２位および３位の立体配置は、当該式（２）で３位の立体配置がＳのとき（２Ｒ，３Ｓ）であり、Ｒのとき（２Ｓ，３Ｒ）である］
で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを得る工程、
（ｄ）当該少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（３）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンに硫酸を加えて、少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（４）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩を得る工程、および
（ｅ）当該少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（４）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩を酢酸エステルまたは酢酸エステルを含む溶液から晶析することによって、上記式（４）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶を得る工程。
【請求項２】
請求項１記載の製造方法に従って、前記式（４）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶を得た後、
（ｆ）当該式（４）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶を接触還元することにより、式（５）
【化５】
2007112723.tif 000035
［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、２位および３位の立体配置は当該式（４）の立体配置が（２Ｒ，３Ｓ）のとき（２Ｒ，３Ｓ）であり、（２Ｓ，３Ｒ）のとき（２Ｓ，３Ｒ）である］
で表される３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩に誘導する工程、および
（ｇ）当該式（５）で表される３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩のアミノ基を、中性条件下、保護剤を用いて保護する工程
を含むことを特徴とする、式（６）
【化６】
2007112723.tif 000036
［式中、Ｒ２は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数７〜２０のアラルキル基を示し、＊は不斉炭素原子であることを示し、２位および３位の立体配置は当該式（５）の立体配置が（２Ｒ，３Ｓ）のとき（２Ｒ，３Ｓ）であり、（２Ｓ，３Ｒ）のとき（２Ｓ，３Ｒ）である］
で表される３−保護アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの製造方法。
【請求項３】
請求項２記載の製造方法に従って、前記式（６）で表される３−保護アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを得た後、
（ｈ）当該式（６）で表される３−保護アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを塩基で処理する工程を含むことを特徴とする、式（７）
【化７】
2007112723.tif 000037
［式中、Ｒ２は請求項２で定義した通りであり、＊は不斉炭素原子であることを示し、２位および３位の立体配置は当該式（６）の立体配置が（２Ｒ，３Ｓ）のとき（２Ｒ，３Ｓ）であり、（２Ｓ，３Ｒ）のとき（２Ｓ，３Ｒ）である］
で表される３−保護アミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンの製造方法。
【請求項４】
下記（ｄ）および（ｅ）の工程を含むことを特徴とする式（４）
【化８】
2007112723.tif 000038
［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、２位および３位の立体配置は下記式（３）の立体配置が（２Ｒ，３Ｓ）のとき（２Ｒ，３Ｓ）であり、（２Ｓ，３Ｒ）のとき（２Ｓ，３Ｒ）である］
で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶の製造方法：
（ｄ）式（３）
【化９】
2007112723.tif 000039
［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、２位および３位の立体配置は、（２Ｒ，３Ｓ）または（２Ｓ，３Ｒ）である］
で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンに硫酸を加えて、少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（４）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩を得る工程、および
（ｅ）当該少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（４）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩を酢酸エステルまたは酢酸エステルを含む溶液から晶析することによって、上記式（４）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶を得る工程。
【請求項５】
下記（ａａ）〜（ａｅ）の工程を含むことを特徴とする式（４−ａ）
【化１０】
2007112723.tif 000040
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶の製造方法：
（ａａ）式（１−ａ）
【化１１】
2007112723.tif 000041
［式中、Ｒ１ａはそれぞれ置換基を有していても良い、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、またはこれらの基のいずれかの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示す。］
で表される（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニンエステルに、リチウムクロロメタンを作用させて、少なくとも副生成物を含む式（２−ａ）
【化１２】
2007112723.tif 000042
で表される（３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンを得る工程、
（ａｂ）当該少なくとも副生成物を含む式（２−ａ）で表される（３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンを極性溶媒に溶解し、当該溶液に水を加えて、式（２−ａ）で表される（３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンの結晶を晶析する工程、
（ａｃ）当該式（２−ａ）で表される（３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンの結晶を還元し、少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（３−ａ）
【化１３】
2007112723.tif 000043
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを得る工程、
（ａｄ）当該少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（３−ａ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンに硫酸を加えて、少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（４−ａ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩を得る工程、および
（ａｅ）当該少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（４−ａ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩を酢酸エステルまたは酢酸エステルを含む溶液から晶析することによって、上記式（４−ａ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶を得る工程。
【請求項６】
請求項５記載の製造方法に従って、前記式（４−ａ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶を得た後、
（ａｆ）当該式（４−ａ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶を接触還元することにより、式（５−ａ）
【化１４】
2007112723.tif 000044
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩に誘導する工程、および
（ａｇ）当該式（５−ａ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩のアミノ基を、中性条件下、保護剤を用いて保護する工程
を含むことを特徴とする、式（６−ａ）
【化１５】
2007112723.tif 000045
［式中、Ｒ２ａは炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数７〜２０のアラルキル基を示す。］
で表される、（２Ｒ，３Ｓ）−３−保護アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの製造方法。
【請求項７】
請求項６記載の製造方法に従って、前記式（６−ａ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−保護アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを得た後、
（ａｈ）当該式（６−ａ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−保護アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを塩基で処理することを特徴とする、式（７−ａ）
【化１６】
2007112723.tif 000046
［式中、Ｒ２ａは請求項６で定義した通りである］
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−保護アミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンの製造方法。
【請求項８】
下記（ｂａ）〜（ｂｅ）の工程を含むことを特徴とする式（４−ｂ）
【化１７】
2007112723.tif 000047
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶の製造方法：
（ｂａ）式（１−ｂ）
【化１８】
2007112723.tif 000048
［式中、Ｒ１ｂはそれぞれ置換基を有していても良い、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、またはこれらの基のいずれかの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示す。］
で表される（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニンエステルに、リチウムクロロメタンを作用させて、少なくとも副生成物を含む式（２−ｂ）
【化１９】
2007112723.tif 000049
で表される（３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンを得る工程、
（ｂｂ）当該少なくとも副生成物を含む式（２−ｂ）で表される（３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンを極性溶媒に溶解し、当該溶液に水を加えて、式（２−ｂ）で表される（３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンの結晶を晶析する工程、
（ｂｃ）当該式（２−ｂ）で表される（３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンの結晶を還元し、少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（３−ｂ）
【化２０】
2007112723.tif 000050
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを得る工程、
（ｂｄ）当該少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（３−ｂ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンに硫酸を加えて、少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（４−ｂ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩を得る工程、および
（ｂｅ）当該少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（４−ｂ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩を酢酸エステルまたは酢酸エステルを含む溶液から晶析することによって、上記式（４−ｂ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶を得る工程。
【請求項９】
請求項８記載の製造方法に従って、前記式（４−ｂ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶を得た後、
（ｂｆ）当該式（４−ｂ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶を接触還元することにより、式（５−ｂ）
【化２１】
2007112723.tif 000051
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩に誘導する工程、および
（ｂｇ）当該式（５−ｂ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩のアミノ基を、中性条件下、保護剤を用いて保護する工程
を含むことを特徴とする、式（６−ｂ）
【化２２】
2007112723.tif 000052
［式中、Ｒ２ｂは炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数７〜２０のアラルキル基を示す。］で表される、（２Ｓ，３Ｒ）−３−保護アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの製造方法。
【請求項１０】
請求項９記載の製造方法に従って、前記式（６−ｂ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−保護アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを得た後、
（ｂｈ）当該式（６−ｂ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−保護アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを塩基で処理することを特徴とする、式（７−ｂ）
【化２３】
2007112723.tif 000053
［式中、Ｒ２ａは請求項９で定義した通りである］
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−保護アミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンの製造方法。
【請求項１１】
Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基またはフルオレニルメチル基である請求項２または３に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ２ａがｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基またはフルオレニルメチル基である請求項６または７に記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｒ２ｂがｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基またはフルオレニルメチル基である請求項９または１０に記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｒ１がメチル基、エチル基、イソブチル基またはベンジル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｒ１ａがメチル基、エチル基、イソブチル基またはベンジル基である請求項５に記載の製造方法。
【請求項１６】
Ｒ１ｂがメチル基、エチル基、イソブチル基またはベンジル基である請求項８に記載の製造方法。
【請求項１７】
酢酸エステルが、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸プロピルからなる群より選択される１種以上である請求項１〜１６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１８】
式（４）
【化２４】
2007112723.tif 000054
［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、２位および３位の立体配置は（２Ｒ，３Ｓ）または（２Ｓ，３Ｒ）である。］
で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩。
【請求項１９】
式（４−ａ）
【化２５】
2007112723.tif 000055
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩。
【請求項２０】
式（４−ｂ）
【化２６】
2007112723.tif 000056
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特定のアミノクロロヒドリン硫酸塩およびその結晶、ならびにそれらの製造方法に関する。また本発明は該アミノクロロヒドリン硫酸塩から誘導されるアミノエポキシドの製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
式（６）で表される３−保護アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン（以下、化合物（６）ともいう）および式（７）で表される３−保護アミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタン（以下、化合物（７）ともいう）は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤等の医薬化合物の中間体として有用な化合物である。
【０００３】
【化１】
2007112723.tif 000002
2007112723.tif 000003
【０００４】
［式中、Ｒ２は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数７〜２０のアラルキル基を示し、＊は不斉炭素原子であることを示し、２位および３位の立体配置は（２Ｒ，３Ｓ）または（２Ｓ，３Ｒ）である。］
上記化合物（７）は、例えば、上記化合物（６）を塩基で処理することにより得ることができる。
【０００５】
上記化合物（６）の製造方法としては、いくつかの方法が知られている。
例えば、（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ハロ−２−オキソ−４−フェニルブタンをエーテル中、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウムで還元することにより（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ハロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを得ることができる（非特許文献１、２または３参照）。
【０００６】
また、例えば、３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン（以下、化合物（３）ともいう）を、必要に応じて酸の存在下、水素添加により脱保護して、３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンまたはその酸性塩（以下、化合物（５）ともいう）とし、さらにアミノ基をカルバメート型保護基で保護することにより、上記化合物（６）を製造する方法が知られている（非特許文献４参照）。
【０００７】
【化２】
2007112723.tif 000004
【０００８】
［式中、Ｒ２は上記で定義した通りである。］
【０００９】
上記化合物（３）は、既知の方法によって、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニンエステル（以下、化合物（１）ともいう）を低級アルキルリチウムおよびジハロメタンの存在下でハロメチル化して３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタン（以下、化合物（２）ともいう）を得、これを還元することにより製造することができる（非特許文献５参照）。
【００１０】
しかしながら、上記製造方法においては、化合物（１）をハロメチル化する工程で、化合物（２）の他に副生成物が生じる。
【００１１】
本発明者らは、上記のハロメチル化する工程で生じた副生成物が化合物（３）のベンジル基を脱保護して化合物（５）を合成する反応を著しく阻害するために長時間の反応を必要とするという知見を得ている。そのため、円滑に脱保護反応を進行させるためには、化合物（２）の精製が必要である。また、未精製のままの化合物（３）を用いた場合には、化合物（５）、（６）および（７）の純度が低下するという問題もある。  
【００１２】
また、化合物（２）を還元して化合物（３）を製造する工程では、不純物としてさらに化合物（３）のジアステレオマーが生成する。例えば、メタノール中、水素化ホウ素ナトリウムを用いて（３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンを還元した場合、ジアステレオマーである（２Ｓ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンが、目的の（２Ｒ，３Ｓ）−体１０〜２０モル当量に対して１モル当量程度の割合で生成することが知られている。しかし、化合物（３）を結晶として取り上げることが困難であったことから、このようなジアステレオマーの除去も大きな課題であった。
当該ジアステレオマーを除去するための試みは、これまでに種々なされている。
非特許文献５では、工業的規模の生産には不向きなシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる化合物（３）の精製法が用いられている。
特許文献１では、ジアステレオマーを不純物として含む化合物（６）（Ｎ−カルバメート保護β−アミノアルコール）を極性有機溶媒に溶解し、当該溶液に水を添加してこれを晶析することにより、または当該Ｎ−保護−β−アミノアルコールをジオールもしくはジオール系混合溶媒から晶析することにより、ジアステレオマーを除去している。しかしながら、特許文献１記載の方法では、不純物であるジアステレオマーを固体として析出させるため、母液には目的物とともにある程度のジアステレオマーの残留が避けられず、精製レベルに限界があるという問題を有する。
特許文献２では、そのジアステレオマーを不純物として含むＮ−カルバメート保護β−アミノアルコールを、炭化水素溶媒等から選ばれる少なくとも１種の溶媒に溶解し、不溶物を除去する工程を含む化合物（７）（Ｎ−カルバメート保護β−アミノエポキシド）の製造方法を開示している。しかしながら、特許文献２の方法においても、ジアステレオマーである（２Ｓ，３Ｓ）−体を結晶として析出させた後に、母液に回収された（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルバメート保護β−アミノアルコールを晶析によって取り上げる必要があり、操作が煩雑であるだけでなく、高純度の目的物を高収率で得ることは、特許文献１に記載された方法と同様に困難である。
【００１３】
従って、純度の高い（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンまたは（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを高収率で製造するためのより簡便な方法が望まれている。
【特許文献１】国際公開ＷＯ０２／４４１３６号
【特許文献２】国際公開ＷＯ００／４３３５７号
【非特許文献１】P.Raddatzら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、３４巻、１１号、３２６７頁、１９９１年（J.Med.Chem., 1991, 34, 11, 3267.
【非特許文献２】A.A.Malik、第３回オーガニック・プロセス・リサーチ・アンド・デベロップメント国際会議、デベロップメント・オブ・ア・コマーシャル・プロセス・フォー・２Ｓ，３Ｓ・アンド・２Ｒ，３Ｓ−エポキシズ、２０００年７月１０−１２日、於モントリオール（The 3rd International Conference on Organic Process Research & Development, Development of a Commercial Process for 2S, 3S and 2R, 3S-epoxides,10-12th July 2000, Montreal)
【非特許文献３】T.Archibaldら、サイエンティフィック・アップデート・コンファレンス・マニュアル、キラル・ユーエスエー・’９９、フル・スケール・キラル・セパレーションズ・ユージング・エスエムビー・１９９９年５月４日、於サンフランシスコ、サイエンティフィック・アップデート社（Scientific Update Conference Manual, Chiral USA '99, Full Scale Chiral Separations Using SMB, 4th May 1999, San Francisco, Scientific Update）
【非特許文献４】P.Beaulieuら、ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー  ３６３５頁、６１巻、１９９６年（J. Org. Chem. 1996, 61, 3635）
【非特許文献５】J.Barluengaら、ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー  ６６９６頁、６０巻、１９９５年（J. Org. Chem. 1995, 60, 6696）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、純度の高い（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンまたは（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを高収率で工業的に製造するためのより簡便な方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニンエステルをリチウムクロロメタンと作用させて、少なくとも副生成物を含む化合物（２）を得、これを極性溶媒に溶解し、当該溶液に水を加えて化合物（２）の結晶を晶析することにより、比較的高純度の化合物（２）が得られるとともに、その後の脱ベンジル化反応が短時間に完結することを見出した。
さらに、本発明者らは、当該化合物（２）の結晶を還元して、少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む化合物（３）を得、次いでこれに硫酸を加えることにより、化合物（３）の硫酸塩である、少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む化合物（４）を得、これを酢酸エステルまたは酢酸エステルを含む溶液から晶析することにより、化合物（４）が結晶として高収率で得られることに加えて、該結晶においては不純物であるジアステレオマーが高度に除去されていることを見出した。
本発明者らは、これらの知見に基づいて、本発明を完成させた。
【００１６】
すなわち、本発明は以下に関する：
［１］下記（ａ）〜（ｄ）の工程を含むことを特徴とする式（４）
【００１７】
【化３】
2007112723.tif 000005
【００１８】
［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、２位および３位の立体配置は下記式（３）の立体配置が（２Ｒ，３Ｓ）のとき（２Ｒ，３Ｓ）であり、（２Ｓ，３Ｒ）のとき（２Ｓ，３Ｒ）である］
で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶の製造方法：
（ａ）式（１）
【００１９】
【化４】
2007112723.tif 000006
【００２０】
［式中、Ｒ１はそれぞれ置換基を有していても良い、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、またはこれらの基のいずれかの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、＊は不斉炭素原子であることを示し、２位の立体配置はＳまたはＲである］
で表されるＮ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニンエステルに、リチウムクロロメタンを作用させて、少なくとも副生成物を含む式（２）
【００２１】
【化５】
2007112723.tif 000007
【００２２】
［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、３位の立体配置は、当該式（１）の２位の立体配置がＳのときはＳであり、ＲのときはＲである］
で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンを得る工程、
（ｂ）当該少なくとも副生成物を含む式（２）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンを極性溶媒に溶解し、当該溶液に水を加えて、式（２）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンの結晶を晶析する工程、
（ｃ）当該式（２）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンの結晶を還元し、少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（３）
【００２３】
【化６】
2007112723.tif 000008
【００２４】
［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、２位および３位の立体配置は、当該式（２）で３位の立体配置がＳのとき（２Ｒ，３Ｓ）であり、Ｒのとき（２Ｓ，３Ｒ）である］
で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを得る工程、
（ｄ）当該少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（３）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンに硫酸を加えて、少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（４）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩を得る工程、および
（ｅ）当該少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（４）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩を酢酸エステルまたは酢酸エステルを含む溶液から晶析することによって、上記式（４）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶を得る工程。
【００２５】
［２］上記［１］記載の製造方法に従って、前記式（４）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶を得た後、
（ｆ）当該式（４）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶を接触還元することにより、式（５）
【００２６】
【化７】
2007112723.tif 000009
【００２７】
［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、２位および３位の立体配置は当該式（４）の立体配置が（２Ｒ，３Ｓ）のとき（２Ｒ，３Ｓ）であり、（２Ｓ，３Ｒ）のとき（２Ｓ，３Ｒ）である］
で表される３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩に誘導する工程、および
（ｇ）当該式（５）で表される３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩のアミノ基を、中性条件下、保護剤を用いて保護する工程
を含むことを特徴とする、式（６）
【００２８】
【化８】
2007112723.tif 000010
【００２９】
［式中、Ｒ２は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数７〜２０のアラルキル基を示し、＊は不斉炭素原子であることを示し、２位および３位の立体配置は当該式（５）の立体配置が（２Ｒ，３Ｓ）のとき（２Ｒ，３Ｓ）であり、（２Ｓ，３Ｒ）のとき（２Ｓ，３Ｒ）である］
で表される３−保護アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの製造方法。
【００３０】
［３］上記［２］記載の製造方法に従って、前記式（６）で表される３−保護アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを得た後、
（ｈ）当該式（６）で表される３−保護アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを塩基で処理する工程を含むことを特徴とする、式（７）
【００３１】
【化９】
2007112723.tif 000011
【００３２】
［式中、Ｒ２は上記［２］で定義した通りであり、＊は不斉炭素原子であることを示し、２位および３位の立体配置は当該式（６）の立体配置が（２Ｒ，３Ｓ）のとき（２Ｒ，３Ｓ）であり、（２Ｓ，３Ｒ）のとき（２Ｓ，３Ｒ）である］
で表される３−保護アミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンの製造方法。
【００３３】
［４］下記（ｄ）および（ｅ）の工程を含むことを特徴とする式（４）
【００３４】
【化１０】
2007112723.tif 000012
【００３５】
［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、２位および３位の立体配置は下記式（３）の立体配置が（２Ｒ，３Ｓ）のとき（２Ｒ，３Ｓ）であり、（２Ｓ，３Ｒ）のとき（２Ｓ，３Ｒ）である］
で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶の製造方法：
（ｄ）式（３）
【００３６】
【化１１】
2007112723.tif 000013
【００３７】
［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、２位および３位の立体配置は、（２Ｒ，３Ｓ）または（２Ｓ，３Ｒ）である］
で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンに硫酸を加えて、少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（４）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩を得る工程、および
（ｅ）当該少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（４）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩を酢酸エステルまたは酢酸エステルを含む溶液から晶析することによって、上記式（４）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶を得る工程。
【００３８】
［５］下記（ａａ）〜（ａｅ）の工程を含むことを特徴とする式（４−ａ）
【００３９】
【化１２】
2007112723.tif 000014
【００４０】
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶の製造方法：
（ａａ）式（１−ａ）
【００４１】
【化１３】
2007112723.tif 000015
【００４２】
［式中、Ｒ１ａはそれぞれ置換基を有していても良い、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、またはこれらの基のいずれかの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示す。］
で表される（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニンエステルに、リチウムクロロメタンを作用させて、少なくとも副生成物を含む式（２−ａ）
【００４３】
【化１４】
2007112723.tif 000016
【００４４】
で表される（３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンを得る工程、
（ａｂ）当該少なくとも副生成物を含む式（２−ａ）で表される（３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンを極性溶媒に溶解し、当該溶液に水を加えて、式（２−ａ）で表される（３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンの結晶を晶析する工程、
（ａｃ）当該式（２−ａ）で表される（３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンの結晶を還元し、少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（３−ａ）
【００４５】
【化１５】
2007112723.tif 000017
【００４６】
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを得る工程、
（ａｄ）当該少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（３−ａ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンに硫酸を加えて、少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（４−ａ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩を得る工程、および
（ａｅ）当該少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（４−ａ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩を酢酸エステルまたは酢酸エステルを含む溶液から晶析することによって、上記式（４−ａ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶を得る工程。
【００４７】
［６］上記［５］記載の製造方法に従って、前記式（４−ａ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶を得た後、
（ａｆ）当該式（４−ａ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶を接触還元することにより、式（５−ａ）
【００４８】
【化１６】
2007112723.tif 000018
【００４９】
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩に誘導する工程、および
（ａｇ）当該式（５−ａ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩のアミノ基を、中性条件下、保護剤を用いて保護する工程
を含むことを特徴とする、式（６−ａ）
【００５０】
【化１７】
2007112723.tif 000019
【００５１】
［式中、Ｒ２ａは炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数７〜２０のアラルキル基を示す。］
で表される、（２Ｒ，３Ｓ）−３−保護アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの製造方法。
【００５２】
［７］上記［６］記載の製造方法に従って、前記式（６−ａ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−保護アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを得た後、
（ａｈ）当該式（６−ａ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−保護アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを塩基で処理することを特徴とする、式（７−ａ）
【００５３】
【化１８】
2007112723.tif 000020
【００５４】
［式中、Ｒ２ａは上記［６］で定義した通りである］
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−保護アミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンの製造方法。
【００５５】
［８］下記（ｂａ）〜（ｂｅ）の工程を含むことを特徴とする式（４−ｂ）
【００５６】
【化１９】
2007112723.tif 000021
【００５７】
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶の製造方法：
（ｂａ）式（１−ｂ）
【００５８】
【化２０】
2007112723.tif 000022
【００５９】
［式中、Ｒ１ｂはそれぞれ置換基を有していても良い、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、またはこれらの基のいずれかの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示す。］
で表される（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニンエステルに、リチウムクロロメタンを作用させて、少なくとも副生成物を含む式（２−ｂ）
【００６０】
【化２１】
2007112723.tif 000023
【００６１】
で表される（３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンを得る工程、
（ｂｂ）当該少なくとも副生成物を含む式（２−ｂ）で表される（３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンを極性溶媒に溶解し、当該溶液に水を加えて、式（２−ｂ）で表される（３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンの結晶を晶析する工程、
（ｂｃ）当該式（２−ｂ）で表される（３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンの結晶を還元し、少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（３−ｂ）
【００６２】
【化２２】
2007112723.tif 000024
【００６３】
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを得る工程、
（ｂｄ）当該少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（３−ｂ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンに硫酸を加えて、少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（４−ｂ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩を得る工程、および
（ｂｅ）当該少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む式（４−ｂ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩を酢酸エステルまたは酢酸エステルを含む溶液から晶析することによって、上記式（４−ｂ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶を得る工程。
【００６４】
［９］上記［８］記載の製造方法に従って、前記式（４−ｂ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶を得た後、
（ｂｆ）当該式（４−ｂ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶を接触還元することにより、式（５−ｂ）
【００６５】
【化２３】
2007112723.tif 000025
【００６６】
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩に誘導する工程、および
（ｂｇ）当該式（５−ｂ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩のアミノ基を、中性条件下、保護剤を用いて保護する工程
を含むことを特徴とする、式（６−ｂ）
【００６７】
【化２４】
2007112723.tif 000026
【００６８】
［式中、Ｒ２ｂは炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数７〜２０のアラルキル基を示す。］で表される、（２Ｓ，３Ｒ）−３−保護アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの製造方法。
【００６９】
［１０］上記［９］記載の製造方法に従って、前記式（６−ｂ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−保護アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを得た後、
（ｂｈ）当該式（６−ｂ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−保護アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを塩基で処理することを特徴とする、式（７−ｂ）
【００７０】
【化２５】
2007112723.tif 000027
【００７１】
［式中、Ｒ２ａは上記［９］で定義した通りである］
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−保護アミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンの製造方法。
【００７２】
［１１］Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基またはフルオレニルメチル基である上記［２］または［３］に記載の製造方法。
【００７３】
［１２］Ｒ２ａがｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基またはフルオレニルメチル基である上記［６］または［７］に記載の製造方法。
【００７４】
［１３］Ｒ２ｂがｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基またはフルオレニルメチル基である上記［９］または［１０］に記載の製造方法。
【００７５】
［１４］Ｒ１がメチル基、エチル基、イソブチル基またはベンジル基である上記［１］に記載の製造方法。
【００７６】
［１５］Ｒ１ａがメチル基、エチル基、イソブチル基またはベンジル基である上記［５］に記載の製造方法。
【００７７】
［１６］Ｒ１ｂがメチル基、エチル基、イソブチル基またはベンジル基である上記［８］に記載の製造方法。
【００７８】
［１７］酢酸エステルが、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸プロピルからなる群より選択される１種以上である上記［１］〜［１６］のいずれか１項に記載の製造方法。
【００７９】
［１８］式（４）
【００８０】
【化２６】
2007112723.tif 000028
【００８１】
［式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、２位および３位の立体配置は（２Ｒ，３Ｓ）または（２Ｓ，３Ｒ）である。］
で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩。
【００８２】
［１９］式（４−ａ）
【００８３】
【化２７】
2007112723.tif 000029
【００８４】
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩。
【００８５】
［２０］式（４−ｂ）
【００８６】
【化２８】
2007112723.tif 000030
【００８７】
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩。
【発明の効果】
【００８８】
本発明の製造方法によれば、純度の高い化合物（４）、（５）、（６）および（７）を、高収率で、かつ工業生産に適したより簡便な方法で得ることができる。
特に、本発明によれば、化合物（２）の製造において生成する副生成物を効率的に除去することができ、その結果、その後の脱ベンジル化反応を短時間で完了させることが可能である。
さらに、化合物（３）をその硫酸塩である化合物（４）とし、さらに当該化合物（４）を結晶として得ることにより、不純物であるジアステレオマー、ならびにその他の不純物等を効率的に除去することができる。そのため、本発明の方法では、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンまたは（２Ｓ，３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを、純度の高い硫酸塩の結晶として、簡便かつ高収率に得ることができる。
例えば、本発明の方法のように３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを酢酸エステルまたは酢酸エステルを含む溶液から硫酸塩の結晶として晶析させることにより、（２Ｒ，３Ｓ）−あるいは（２Ｓ，３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンとそのジアステレオマーの比は９９：１程度に改善され、さらには１００：０にすることも可能となる。
さらに、本発明により、上記のような化合物（４）の結晶を接触還元して得られる化合物（５）、当該化合物のアミノ基を中性条件下、保護剤を用いて保護することにより得られる化合物（６）、当該化合物（６）を塩基で処理することにより得られる化合物（７）を、高純度かつ高収率で得ることも可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８９】
以下に、本発明をより詳細に説明する。
本明細書中では、例えば、「式（４）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩」、「式（１）で表されるＮ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニンエステル」等の表現を、単に「化合物（４）」、「化合物（１）」等と表す場合がある。また、本明細書中の以下の説明中、例えば、「化合物（４）」と記載している場合は、特に断りがない限り、化合物（４−ａ）および化合物（４−ｂ）の両方について包括的に説明しているものとする。
【００９０】
（Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの説明）
上記式（１）中のＲ１は、それぞれ置換基を有していても良い、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、またはこれらの基のいずれかの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基である。
上記「炭素数１〜１０のアルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等）、より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等）等が挙げられる。
上記「炭素数６〜１５のアリール基」として好ましくはフェニル基、ナフチル基等であり、より好ましくはフェニル基等である。
上記「炭素数７〜２０のアラルキル基」として好ましくはベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、フルオレニルメチル基等であり、より好ましくはベンジル基、フルオレニルメチル基等である。
上記「これらの基のいずれかの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基」としては、例えば、上記炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基の炭素骨格における１〜３の炭素原子が、窒素、酸素、イオウ原子等のヘテロ原子で置換された基が挙げられる。好ましい「これらの基のいずれかの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基」としては、例えばメチルチオエチル基、ｔ−ブチルチオメチル基、トリチルチオメチル基、（ｐ−メチルベンジル）チオメチル基、（ｐ−メトキシベンジル）チオメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｔ−ブトキシエチル基、ベンジルオキシエチル基、４−（ｔ−ブトキシ）フェニルメチル基、４−ベンジルオキシフェニルメチル基、フェニルチオメチル基等が挙げられる。
上記Ｒ１としての「炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、またはこれらの基のいずれかの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基」が有していてもよい「置換基」としては、本発明の反応に悪影響を与えない置換基であれば特に限定されず、例えばアルコキシ基（好ましくは炭素数１〜７のアルコキシ基）、ニトロ基、アルキル基（好ましくは炭素数１〜６のアルキル基）、ハロゲン原子等が挙げられる。
上記Ｒ１として好ましくは、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ベンジル基等であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ベンジル基等である。
上記式（１−ａ）中のＲ１ａおよび上記式（１−ｂ）中のＲ１ｂとしては、上記Ｒ１と同様のものがそれぞれ挙げられる。
【００９１】
（Ｒ２、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの説明）
上記式（６）および（７）中、Ｒ２は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数７〜２０のアラルキルである。上記「炭素数１〜１０のアルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等）、より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等）等が挙げられる。
上記「炭素数７〜２０のアラルキル基」として好ましくはベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、フルオレニルメチル基等であり、より好ましくはベンジル基、フルオレニルメチル基等である。
上記Ｒ２として好ましくは、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、フルオレニルメチル基等であり、より好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等である。
上記式（６−ａ）および（７−ａ）中のＲ２ａならびに式（６−ｂ）および（７−ｂ）中のＲ２ｂとしては、上記Ｒ２と同様のものがそれぞれ挙げられる。  
【００９２】
以下に、本発明の製造方法における各工程を詳細に説明する。
（工程（ａ）の説明）
工程（ａ）は、上記式（１）で表されるＮ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニンエステルにリチウムクロロメタンを作用させて、上記少なくとも副生成物を含む式（２）で表される３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンを得る工程である。
工程（ａ）の反応は公知であり、例えば、J. Barluengaら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、６０巻、２１号、６６９６頁、１９９５年（J. Org. Chem., 1995, 60, 6698）に記載の方法を参照することができる。
工程（ａ）において用いるリチウムクロロメタンは、例えば、ブロモクロロメタンまたはヨードクロロメタンを反応系に先に添加しておき、次いでアルキルリチウムを添加することにより、反応系中で形成させる。好ましいアルキルリチウムとしては、例えば、ノルマルブチルリチウム、メチルリチウム等の炭素数１〜６のアルキルリチウムが挙げられ、特にノルマルブチルリチウムが好ましい。
工程（ａ）の反応は、好ましくは溶媒存在下で行う。好ましい反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、これらのエーテル系溶媒とベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の非極性溶媒との混合溶媒等を挙げることができる。特に好ましくは、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランとトルエンまたはヘプタンとの混合溶媒等を挙げることができる。
工程（ａ）の反応の好ましい反応温度は−５０℃〜−１００℃であり、特に好ましくは−７０℃〜−１００℃である。
工程（ａ）の反応では、副生成物が生成する。（例えば、J. Barluengaら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、６２巻、１７号、５９７４頁、１９９７年（J. Org. Chem., 1997, 62, 5974）、G. Kobrichら、テトラへドロン、２４巻、４３４３頁、１９６８年（Tetrahedron 1968, 24, 4343）等を参照。）これらの副生成物は、次に説明する工程（ｂ）で除去する。
なお、上記工程（ａａ）および工程（ｂａ）は、本工程（ａ）に準じるので、これらの工程についての説明は省略する。
【００９３】
（工程（ｂ）の説明）
工程（ｂ）は、上記少なくとも副生成物を含む化合物（２）を極性溶媒に溶解し、当該溶液に水を加えて、化合物（２）の結晶を晶析する工程である。
工程（ｂ）では、まず、上記少なくとも副生成物を含む化合物（２）を極性溶媒に溶解する。当該極性溶媒としては、水と混和する有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびこれらの溶媒の任意の混合溶媒が挙げられるが、特にメタノールが好ましい。また、当該極性溶媒には、本発明の効果を阻害しない範囲で、極性溶媒以外の他の溶媒が存在していても良い。
上記少なくとも副生成物を含む化合物（２）を極性溶媒に溶解させる際の温度は特に制限されないが、好ましくは−２０℃〜６０℃、さらに好ましくは−１０℃〜３０℃である。また、極性溶媒の使用量も特に制限されないが、例えば、上記化合物（２）１ｇに対して、２ｍｌ〜２０ｍｌの量の溶媒を使用することが好ましい。
次に、上記溶液に水を添加して、上記化合物（２）の結晶を晶析する。
水の添加量は特に制限されないが、上記極性溶媒に対して、重量比で好ましくは１％〜１００％、より好ましくは５％〜５０％である。
晶析を行う温度は、好ましくは−２０℃〜６０℃、特に好ましくは−２０℃〜３０℃である。添加する水の温度は特に制限されないが、晶析を行う温度と同じにするのが好ましい。また水の加え方も特に制限されないが、３０分〜４時間にわたって徐々に加えるのが好ましい。
上記晶析は、攪拌しながら行ってもよいし、静置下で行ってもよい。必要に応じて、水の添加前、添加中もしくは添加後に、目的とする化合物（２）の結晶の種結晶を接種することにより、結晶化をより容易に行うことができる。さらに、必要により、水の添加中もしくは添加後に結晶−溶媒系を冷却しながら晶析しても良い。
本工程（ｂ）においては、目的物である化合物（２）を結晶として得る一方、不純物を母液側に残留させて除去する。従って、本工程（ｂ）では、化合物（２）を高純度かつ効率的に得ることができる。
得られた化合物（２）の結晶は、必要により、水、メタノール、エタノール、アセトン、ヘプタン、ヘキサン、トルエン等の溶媒でさらに洗浄しても良い。
化合物（２）の結晶は、次に説明する工程（ｃ）に供する。
なお、上記工程（ａｂ）および工程（ｂｂ）は、本工程（ｂ）に準じるので、これらの工程についての説明は省略する。
【００９４】
（工程（ｃ）の説明）
工程（ｃ）では、工程（ｂ）で晶析した上記化合物（２）の結晶を還元し、少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む化合物（３）を得る。  
工程（ｃ）の還元はいずれの方法で行ってもよいが、好ましくは、還元剤および溶媒の存在下で行う。
工程（ｃ）の還元において好ましい還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられる。
工程（ｃ）の還元に好ましい溶媒は、還元剤の種類によって変わる。還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用する場合に好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性溶媒、これらのプロトン性溶媒のいずれかと、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、トルエン等の非プロトン性溶媒との混合溶媒等が挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール等のプロトン性溶媒、これらのプロトン性溶媒のいずれかと、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒との混合溶媒等が挙げられる。また、還元剤として水素化アルミニウムリチウムを用いる場合に好ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン等の非プロトン性溶媒、これらの混合溶媒等が挙げられる。
工程（ｃ）の還元の反応温度は、通常−１００℃〜５０℃、好ましくは−１００℃〜１０℃である。
還元反応終了後、酸を用いて反応を停止する。反応停止に用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸等が挙げられ、好ましくは塩酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。
還元反応を停止する温度は特に制限されないが、還元反応を行う温度と同じであることが好ましい。
還元反応停止後、水と有機溶媒とを用いて、上記化合物（３）を抽出する。当該抽出に使用する有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等が好ましく、特にジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等が好ましい。また、当該有機溶媒には、本発明の効果を阻害しない範囲で他の溶媒が存在しても良い。
なお、ここでは還元反応停止後、目的の上記化合物（３）を抽出する例を挙げたが、反応終了後、反応溶媒を留去して、上記有機溶媒で置換することにより抽出を行っても良い。
上記抽出に使用する有機溶媒および水の量は特に制限されないが、上記化合物（３）１ｇに対し、それぞれ２ｍｌ〜２０ｍｌが好ましく用いられる。抽出温度も特に制限されないが、−１０℃〜４０℃が好ましく、特に１０℃〜３０℃が好ましい。
上記還元においては、還元剤の種類、反応条件により化合物（３）とその不純物であるジアステレオマーとの生成比率が異なることが知られており、適当な還元条件を選択することにより、当該ジアステレオマーの生成をある程度までは抑制できることができる。（例えば、J. Barluengaら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、６０巻、２１号、６６９６頁、１９９５年（J. Org. Chem., 1995, 60, 6696）参照）。しかしながら、本工程における還元条件の選択によってのみでは、当該ジアステレオマーの生成抑制は不十分である。従って、本発明の方法では、本工程で得られた少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む化合物（３）を、次に説明する工程（ｄ）および工程（ｅ）に供することにより、当該ジアステレオマーを除去する。
なお、上記工程（ａｃ）および工程（ｂｃ）は、本工程（ｃ）に準じるので、これらの工程についての説明は省略する。
【００９５】
（工程（ｄ）の説明）
工程（ｄ）では、上記少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む化合物（３）に硫酸を加えて、少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む化合物（４）を得る。化合物（４）は、化合物（３）の硫酸塩であり、本発明者らによって初めて得られた。
工程（ｄ）の反応は、好ましくは溶媒中で行う。好ましい溶媒としては、例えば、酢酸エステル［例、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル（例、酢酸イソプロピル）］、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、イソプロパノール等が挙げられ、より好ましくは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン等である。あるいは、上記工程（ｃ）で還元反応停止後、反応系を水および有機溶媒で抽出して得られた、少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む化合物（３）を含む有機溶媒層を、そのまま工程（ｄ）に供してもよい。
工程（ｄ）における硫酸の使用量としては、上記少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む化合物（３）に対して０．５モル当量〜２モル当量が好ましく、特に０．９モル当量〜１．２モル当量が好ましい。
硫酸を加える温度は特に制限されないが、好ましくは−１０℃〜４０℃であり、特に−１０℃〜３０℃が好ましい。
本工程（ｄ）で得られた、少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む化合物（４）は、次の工程（ｅ）に供する。
なお、上記工程（ａｄ）および工程（ｂｄ）は、本工程（ｄ）に準じるので、これらの工程についての説明は省略する。
【００９６】
（工程（ｅ）の説明）
工程（ｅ）では、上記工程（ｄ）で得られた、少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む化合物（４）を、酢酸エステルまたは酢酸エステルを含む溶液から、結晶として晶析する。化合物（４）の結晶もまた、本発明者らによって初めて見出されたものである。
工程（ｅ）の晶析において使用する酢酸エステルとしては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル（例、酢酸イソプロピル）等が挙げられ、特に酢酸エチルが好ましい。
上記酢酸エステルを含む溶液としては、例えば、上記酢酸エステルと、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の溶媒との混合溶媒が挙げられ、特に酢酸エチルとジクロロメタンとの混合溶媒および酢酸イソプロピルとジクロロメタンとの混合溶媒が好ましい。
上記酢酸エステルまたは酢酸エステルを含む溶液に使用する酢酸エステルの量は特に制限されないが、上記化合物（４）１ｇに対して、１ｍｌ〜３０ｍｌを好ましく用いることができる。
晶析を行う温度は、好ましくは−２０℃〜６０℃、特に好ましくは０℃〜４０℃である。
上記酢酸エステルまたは酢酸エステルを含む溶液を、上記少なくともそのジアステレオマーを不純物として含む化合物（４）に加える場合、その加え方に特に制限はないが、３０分〜４時間にわたって徐々に加えるのが好ましい。また、加える上記酢酸エステルまたは酢酸エステルを含む溶液の温度は特に制限されないが、晶析を行う温度と同じにするのが好ましい。
工程（ｅ）の晶析は、攪拌しながら行ってもよいし、静置下で行ってもよい。必要に応じて、目的とする化合物（４）の結晶の種結晶の接種を行うことにより、結晶化をより容易に行うことができる。
工程（ｅ）においては、晶析の際、不純物であるジアステレオマーのみならずその他の不純物も同時に母液側に残留させて除去できるため、上記化合物（４）の結晶を高純度でかつ効率的に得ることができる。
また、得られた化合物（４）の結晶は、必要により、酢酸エステル［例、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル（例、酢酸イソプロピル）］、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、水、メタノール、エタノール、アセトン、ヘプタン、ヘキサン、トルエン等の溶媒で洗浄しても良い。
化合物（４）の結晶は、次で説明する化合物（５）の合成に用いる。
なお、上記工程（ａｅ）および工程（ｂｅ）は、本工程（ｅ）に準じるので、これらの工程についての説明は省略する。
【００９７】
（工程（ｆ）の説明）
工程（ｆ）では、上記工程（ｅ）で得られた化合物（４）の結晶を接触還元することにより、式（５）で表される３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩に誘導する。
上記接触還元は、好ましくは溶媒中、触媒存在下で、水素化することにより行うことができる。
上記接触還元に用いる触媒としては、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、リンドラーズ触媒等が挙げられ、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素等が好ましい。
上記接触還元に用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、およびこれらの溶媒のいずれかと水との混合溶液等が挙げられ、メタノール、エタノール等が好ましい。
上記接触還元の好ましい反応温度は、０℃〜７０℃であり、特に好ましくは１０℃〜５０℃である。
本工程（ｆ）では、出発物質である化合物（４）の結晶が硫酸塩であるため、接触還元によって得られる化合物（５）もまた硫酸塩である。そのため、本工程（ｆ）では、化合物（５）が反応系中で非常に安定であり、その収率も向上するという利点を有する。
なお、上記工程（ａｆ）および工程（ｂｆ）は、本工程（ｆ）に準じるので、これらの工程についての説明は省略する。
【００９８】
（工程（ｇ）の説明）
工程（ｇ）では、化合物（５）のアミノ基を中性条件下、保護剤を用いて保護することにより、化合物（６）を得る。
工程（ｇ）で用いることができる保護剤としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を導入し得る保護剤（例、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート等）等が挙げられる。
上記反応は、上記保護剤が酸に対して不安定なため、中性条件下で行う必要がある。本反応系を中性とするためには、硫酸塩である化合物（５）を中和する。例えば、反応系に塩基（例、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等）を添加して中和し、次いで、この中和された反応系に上記保護剤を添加する。
上記反応は、例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル等の溶媒中で行うことが好ましい。
上記反応の好ましい反応温度は、１０℃〜５０℃であり、特に好ましくは２０℃〜４０℃である。
上記反応の好ましい反応時間は、０．５時間〜２４時間であり、特に好ましくは１時間〜１２時間である。
得られた化合物（６）は、必要に応じて、さらに再結晶等の方法で精製してもよい。
なお、上記工程（ａｇ）および工程（ｂｇ）は、本工程（ｇ）に準じるので、これらの工程についての説明は省略する。
【００９９】
（工程（ｈ）の説明）
工程（ｈ）では、化合物（６）を塩基で処理することにより、化合物（７）を得る。
当該塩基処理反応は公知であり、例えば、P. L. Beaulieuら、テトラへドロン  レターズ、３６巻、１９号、３３１７頁、１９９５年（Tetrahedron lett., 1995, 36, 3317）等を参照して行うことができる。
なお、上記工程（ａｈ）および工程（ｂｈ）は、本工程（ｈ）に準じるので、これらの工程についての説明は省略する。
【実施例】
【０１００】
以下の実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。もちろん、本実施例は、本発明を何ら限定するものではない。なお、実施例中に記載されている目的物とそのジアステレオマーとの比率は全てモル比率である。
【０１０１】
＜実施例１＞（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶の製造
工程（１ａ）：（３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタン（副生成物を含む）の製造
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（３．４ｇ、ｎｅｔ．３．０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、８８．２ ｗｔ％）にヘキサン（１０．６ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１１．３ｍｌ）およびブロモクロロメタン（１．２３ｍｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下において撹拌しながら−７０℃に冷却した。当該溶液を撹拌しながら、同温度で、２．６４Ｍノルマルブチルリチウムヘキサン溶液（５．３５ｍｌ）を２時間かけて滴下した。反応液を同温度で３０分撹拌後、４Ｍ塩酸水溶液（３．５３ｍｌ）にこの反応液を一気に加えて反応を停止した後、静置して有機層を分取した。ＨＰＬＣ分析の結果、有機層中には目的物である（３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンが１．９４ｇ（収率７４．５％）含まれており、そのピーク面積比は５７．４％であった。また、不純物の総ピーク面積比は４２．６％であった。  
【０１０２】
工程（１ｂ）：（３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンの結晶の製造
減圧下、上記工程（１ａ）で得られた有機層（（３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンを１．９４ｇ（５．１３ｍｍｏｌ）含む）から溶媒を留去し、残渣にメタノール（１５ｍｌ）を加えて１０℃に冷却した。この溶液に（３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンの結晶（１０ｍｇ）を種晶として加え、さらに１時間攪拌した。得られたスラリーを−１０℃まで冷却後、水（２．３ｍｌ）を加え、さらに２時間攪拌した。得られたスラリーをろ過し、結晶をメタノール（７．２ｍｌ）と水（１．８ｍｌ）との混合溶媒で洗浄した。得られた結晶を減圧下において乾燥し、（３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンの結晶を１．６８ｇ（４．４５ｍｍｏｌ、収率８６．６％）得た。ＨＰＬＣ分析の結果、当該化合物のピーク面積比は９２．４％であった。
融点４５．８−４６．８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）；δｐｐｍ  ２．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８５（ｍ，３Ｈ），４．４１−４．４３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．３７（ｍ，１５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）；δｐｐｍ  ２９．４，４８．３，５５．１，６７．１，１２６．７，１２８．０，１２９．０，１２９．１，１２９．４，１２９．９，１３８．９，１３９．１，２０１．０
マススペクトル；ｍ/ｚ＝３７８．７１（Ｍ+Ｈ）＋
［α］Ｄ２０＝−１１０．３℃（ｃ＝１．０， メタノール）
【０１０３】
工程（１ｃ）：（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン（ジアステレオマーとしてその（２Ｓ，３Ｓ）−体を含む）の製造
上記工程（１ｂ）で得られた（３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンの結晶（５．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下においてメタノール（４１ｍｌ）とジクロロメタン（１５．３ｍｌ）との混合溶媒に溶解し、−１０℃に冷却した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２５５ｍｇ）を１０分割して１０分かけて添加し、１時間攪拌した。この反応溶液に３６％濃塩酸（０．５７９ｍｌ）を加えて反応を停止させた。２０℃にてジクロロメタン（１０．２ｍｌ）および水（２５．５ｍｌ）を加えて分層し、有機層を再び水（２５．５ｍｌ）および飽和食塩水で洗浄することによって、不純物としてそのジアステレオマーである（２Ｓ，３Ｓ）−体を含む（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを含む有機層を得た。
【０１０４】
工程（１ｄ）：（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の製造
上記工程（１ｃ）で得られた有機層に、２０℃にて硫酸（０．７１８ｍｌ）を加え、不純物としてそのジアステレオマーである（２Ｓ，３Ｓ）−体を含む（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩を含む有機層を得た。
【０１０５】
工程（１ｅ）：（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶の製造
上記工程（１ｄ）で得られた有機層に酢酸エチル（１０．２ｍｌ）を加え、さらに（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の種晶（１０ｍｇ）を加えて１時間攪拌した。このスラリー液に酢酸エチル（１５．３ｍｌ）を３０分かけて滴下し、さらに２０℃で２時間攪拌した。このスラリー液をろ過し、得られた結晶を２０℃の酢酸エチル（２５．５ｍｌ）で２回洗浄した。この湿結晶を室温にて減圧乾燥することにより、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶（５．７ｇ、ｎｅｔ．５．６ｇ、９８ｗｔ％）を収率８７％で得た。ＨＰＬＣ分析の結果、当該化合物のピーク面積比は９９．２％であり、ジアステレオマー比（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｓ）は９９．９／０．１であった。
融点１１７．２−１１７．４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）；δｐｐｍ  ２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｓ，４Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．７２（ｍ，２Ｈ）
１３Ｃ-ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，１００ＭＨｚ）；δｐｐｍ  ３２．１，４８．５，５６．９，６４．４，６９．８，１２９．３，１３０．７，１３０．７，１３１．１，１３１．６，１３１．８，１３２．７，１３７．０
マススペクトル；ｍ／ｚ＝３８０．４（（Ｍ−Ｈ２ＳＯ４）＋Ｈ）＋
［α］Ｄ２０＝６．０℃（ｃ＝１．０，メタノール）
【０１０６】
＜実施例２＞（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶の製造
工程（２ｃ）：（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン（ジアステレオマーとしてその（２Ｓ，３Ｓ）−体を含む）の製造
実施例１の工程（１ｂ）と同様にして得られた（３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンの結晶（５．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１００ｗｔ％）をアルゴン雰囲気下、メタノール（４０ｍｌ）とジクロロメタン（１５ｍｌ）との混合溶媒に溶解し、−１０℃に冷却した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ）を１０分割して１０分かけて添加し、１時間攪拌した。反応溶液に３６％濃塩酸（０．６８２ｍｌ）を加えて反応を停止させた。２０℃にて水（１５ｍｌ）を加えて分層し、得られた有機層に水（１５ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）とを加えて分層した。
【０１０７】
工程（２ｄ）：（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩（そのジアステレオマーとしてその（２Ｓ，３Ｓ）−体を含む）の製造
上記工程（２ｃ）で得られた有機層を飽和食塩水（１５ｍｌ）にて洗浄した後、２０℃にて硫酸（０．７２１ｍｌ）を加え、ジアステレオマーとしてその（２Ｓ，３Ｓ）−体を不純物として含む（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩を含む有機層を得た。
【０１０８】
工程（２ｅ）：（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶の製造
上記工程（２ｄ）で得られた有機層に酢酸イソプロピル（７．５ｍｌ）を加え、さらに（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の種晶（１０ｍｇ）を加えて１時間攪拌した。このスラリー液にジクロロメタン（５ｍｌ）と酢酸イソプロピル（２．５ｍｌ）との混合溶媒を加え、さらに酢酸イソプロピル（２０ｍｌ）を３０分かけて滴下し、混合物を２．５時間攪拌した。このスラリー液をろ過し、得られた結晶を２０℃にて酢酸イソプロピル（７．５ｍｌ）とジクロロメタン（７．５ｍｌ）との混合溶媒で洗浄した。この湿結晶を室温にて減圧乾燥することにより目的の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶（５．３ｇ）を収率７６％で得た。ＨＰＬＣ分析の結果、当該化合物のピーク面積比は９８．２％であり、ジアステレオマー比（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｓ）は９９．０／１．０であった。
融点１０２−１０５℃
マススペクトル、ｍ／ｚ＝３８０．４（（Ｍ−Ｈ２ＳＯ４）＋Ｈ）＋
［α］Ｄ２０＝９．２℃（ｃ＝１．０、メタノール）
【０１０９】
＜実施例３＞（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの製造
工程（３ｆ）：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の製造
実施例２で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶（５．０ｇ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、反応雰囲気を窒素置換した後に、混合物に２０％水酸化パラジウム炭素（５０ｗｔ％ｗｅｔ、１５０ｍｇ）を加えた。反応雰囲気を水素に置換した後に混合物を４０℃にて攪拌したところ、脱ベンジル化反応は３時間で完結した。反応雰囲気を窒素置換した後に触媒をろ過し、ろ過液にジクロロメタン（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）とを加えて分層した。有機層を水（１０ｍｌ）で抽出し、先に得た水層と混合した。水層をＨＰＬＣ分析した結果、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩が３．１ｇ（収率１００％）含まれており、そのピーク面積比は８４．５％であった。また当該水層中には、ベンジルアルコールが８％（ピーク面積比）含まれており、その他の副生成物は１％以下（ピーク面積比）であった。得られた水層は精製することなく、次の工程（３ｇ）に供した。
【０１１０】
工程（３ｇ）：（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの製造
上記工程（３ｆ）で得られた水溶液にジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、さらに２９％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを７に調整した。混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．７５ｇ）を加え、２５℃で２時間攪拌した。攪拌を停止して混合物を分層し、有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタンを減圧留去し、有機層にメタノール（１７ｍｌ）と水（４．４ｍｌ）とを加え、０℃まで冷却し、次いで、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの種晶を添加した。この有機層を０℃で１時間攪拌した後、水（１６．３ｍｌ）を３０分かけて滴下し、さらに１時間攪拌した。このスラリー液をろ過し、湿結晶を酢酸エチル（０．２ｍｌ）とヘプタン（１０ｍｌ）との混合溶媒で洗浄した。得られた湿結晶を室温にて減圧乾燥し、目的の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの白色結晶（２．９９ｇ、１００ｗｔ％）を９５．３％の収率で得た。ＨＰＬＣにて分析の結果、当該化合物のピーク面積比は９９．７％であり、そのジアステレオマーである（２Ｓ，３Ｓ）−体は検出されなかった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）；δｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｂｄ，１Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，５Ｈ）
マススペクトル  ｍ／ｅ；３２２（Ｍ＋Ｎａ＋）
［α］Ｄ２０＝−２８．３゜（ｃ＝０．５０，ＣＨ２Ｃｌ２）
【０１１１】
＜実施例４＞（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンの製造
工程（４ｈ）：（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンの製造
実施例３で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン（４５．１ｇ）にイソプロパノール（１２０ｍｌ）と水（４５ｍｌ）とを加えて０℃に冷却し、２９％水酸化ナトリウム水溶液を加え、４時間攪拌した。反応液にクエン酸水溶液（クエン酸６．７３ｇと水１４ｍｌとの混合溶液）を添加し、さらにアセトン（３５ｍｌ）と水（５９．５ｍｌ）を加え、次いで（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンの種晶を加えて、この混合物を１時間攪拌した。この混合物に水（２００ｍｌ）を１時間かけて滴下し、終夜攪拌した。このスラリー液をろ過し、結晶をアセトン水溶液（アセトン５０ｍｌ、水３５０ｍｌの混合溶液）で２回洗浄した。湿結晶を室温にて減圧乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンを白色結晶（３７．１ｇ、１００ｗｔ％）として収率９３％で得た。ＨＰＬＣにて分析した結果、当該化合物のピーク面積比は９９．９％であり、そのジアステレオマーである（２Ｓ，３Ｓ）−体は検出されなかった。
【０１１２】
＜比較例１＞（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン塩酸塩の製造
工程（１’ａ）：（３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタン（副生成物を含む）の製造
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステルのヘキサン溶液（２４３ｇ、ｎｅｔ．１７６ｇ、４０４ｍｍｏｌ）にヘキサン（３２２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）およびブロモクロロメタン（４４．８ｍｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下において−７０℃に冷却した。この混合物に１．５９Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（４３４ｍｌ）を３．５時間かけて滴下した。反応液を同温度で５５分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３４５ｍｌ）に反応液を一気に加えて反応を停止し、有機層を分取した。ＨＰＬＣによる分析の結果、当該有機層中には目的物である（３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルブタンが１３８ｇ（収率９０％）含まれており、そのピーク面積比は６０．５％であった。また、不純物の総ピーク面積比は３９．５％であった。
【０１１３】
工程（１’ｃ）：（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン塩酸塩（ジアステレオマーとしてその（２Ｓ，３Ｓ）−体、および副生成物を含む）の製造
減圧下、上記工程（１’ａ）で得られた有機層から溶媒を留去し、残渣にメタノール（７８０ｍｌ）を加えて−１０℃に冷却した後、アルゴン雰囲気下において水素化ホウ素ナトリウム（１３．０ｇ）を１０分割して１０分かけて添加し１時間攪拌した。反応溶液に２Ｍ塩酸（３４５ｍｌ）を加えて反応を停止させ、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン塩酸塩および不純物としてそのジアステレオマーである（２Ｓ，３Ｓ）−体、ならびに副生成物を含む反応混合物を得た。
【０１１４】
＜比較例２＞ （２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン（ジアステレオマーとしてその（２Ｓ，３Ｓ）−体、および副生成物を含む）の製造
工程（２’ｆ）：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン塩酸塩（ジアステレオマーとしてその（２Ｓ，３Ｓ）−体、および副生成物を含む）の製造
比較例１の（１’ｃ）で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン塩酸塩を含む反応混合物を窒素置換し、２０％水酸化パラジウム炭素（５０ｗｔ％ｗｅｔ、９．８ｇ）を加えた。反応雰囲気を水素に置換した後、４０℃にて攪拌したところ、２２時間後に脱ベンジル化反応が完結した。反応雰囲気を窒素置換した後、水酸化パラジウム炭素をろ過した。ろ過液を減圧下濃縮した後、残渣に２Ｍ塩酸（１９５ｍｌ）を加えて再び濃縮し、得られた残渣にジクロロメタン（２２５ｍｌ）と水（７５ｍｌ）とを加えて分層した。分取した水層をＨＰＬＣにて分析した結果、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン塩酸塩およびそのジアステレオマーとしてその（２Ｓ，３Ｓ）−体が７５．６ｇ（収率８８％）含まれており、それらの総ピーク面積比は７５．０％であることがわかった。また当該水層中には、ベンジルアルコールが８％（ピーク面積比）、その他の副生成物が７．５％（ピーク面積比）含まれていた。
【０１１５】
工程（２’ｇ）：（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン（ジアステレオマーとしてその（２Ｓ，３Ｓ）−体を含む）の製造
上記工程（２’ｆ）で得られた、ジアステレオマーとしてその（２Ｓ，３Ｓ）−体を含む（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン塩酸塩（７４．４ｇ）の水溶液にトルエン（３７８ｍｌ）を加えて激しく攪拌し、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ７に調整した。４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを７に保ちつつ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６８．７ｇ）とトルエン（９４ｍｌ）との混合溶液を加え、２５℃で３時間激しく攪拌した。有機層（６０６．４ｇ）を分取し、０℃に冷却した後にろ過した。ＨＰＬＣ分析の結果、ろ過液中には（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンが６４．９ｇ（収率６８％）含まれており、ジアステレオマー比（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｓ）は、９５／５であった。また、その他の副生成物は、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンに対してピーク面積比で１９．５％含まれていた。
【０１１６】
＜比較例３＞（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタン（そのジアステレオマーとして（２Ｓ，３Ｓ）−体を含む）の製造
工程（３’ｈ）：（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタン（そのジアステレオマーとして（２Ｓ，３Ｓ）−体を含む）の製造
比較例２の工程（２’ｇ）で得られた有機層２６．５ｇを減圧濃縮した後、残渣にイソプロパノール（２ｍｌ）を加え再び濃縮乾固した。残渣にイソプロパノール（２１．８ｍｌ）および水（３．０ｍｌ）を加えて０℃に冷却し、次いで、この溶液に６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｍｌ）および水（１．２ｍｌ）を加え、８．５時間反応させた。クエン酸（３５１ｍｇ）の水（３６．６ｍｌ）溶液を反応液に加え、混合物を３時間かけて０℃〜−１０℃まで冷却した。（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンの種晶を添加し、−１０℃で３日攪拌した後にろ過した。得られた結晶を減圧乾燥することによって、粘着性のあるオレンジ色に着色した結晶を２．４７ｇ得た。ＨＰＬＣ分析の結果、目的物である（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンの含量は２．０７ｇ（８３．８ｗｔ％）であり、収率は８３％であった。また、当該結晶中にはジアステレオマーである（２Ｓ，３Ｓ）−体が０．０７１ｇ含まれており、ジアステレオマー比（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｓ）は、９６．７／３．３であった。また、その他の副生成物は、目的物である（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンに対するピーク面積比で１０％含まれていた。
【０１１７】
＜実施例５＞（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの各種塩の結晶の製造
従来は、化合物（３）を晶析によって精製することが困難であったことから、化合物（３）のジアステレオマー比は、化合物（２）の還元選択性に依存していた。そのため、工業的な規模での適用が可能な水素化ホウ素ナトリウムによる還元では、（２Ｒ，３Ｓ）−または（２Ｓ，３Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンとそれらのジアステレオマーとの比はせいぜい９５：５程度であった。また、国際公開ＷＯ９６／１７８２１号では、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの塩酸塩をメタノール溶液から晶析していることが報告されている。
そこで、本発明者らは、（２Ｓ，３Ｓ）−体のジアステレオマーである化合物（３）を塩酸塩としてメタノールや酢酸エチルから晶析することを試みたが、結晶の析出は見られず、溶媒を留去しても残渣は油状物であり、結晶として取り上げることができなかった。
従って、本発明者らは、化合物（３）の結晶化に適当な溶媒と酸との組み合わせを見出すことを目的として、以下の実験を行った。
比較例１の（１’ｃ）で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン塩酸塩を含む反応混合物（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン塩酸塩およびそのジアステレオマーである（２Ｓ，３Ｓ）−体として計１１ｇ、（２Ｓ，３Ｓ）／（２Ｒ，３Ｓ）＝１１／８９）を濃縮後、ジクロロメタン（２８ｍｌ）と水（２８ｍｌ）を加え、１５％炭酸カリウム水溶液を添加してｐＨを７．０に調整した。有機層と水層とに分離し、得られた有機層を濃縮乾固させオイルを得た。これを分割し、以下に挙げる溶媒（０．２５ｍｌ／ｇ）と酸（１モル当量）の種々の組み合わせを室温にて添加、攪拌した後、溶媒を留去して、各酸との塩が結晶として析出するか否かを調べた。
使用した溶媒：メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびアセトニトリル
使用した酸：シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、クエン酸、グリコール酸、（−）（Ｄ）酒石酸、（＋）（Ｌ）酒石酸、（Ｌ）（−）ジベンゾイル酒石酸、（Ｄ）（＋）ジベンゾイル酒石酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トシル酸、（＋）−１０−カンファースルホン酸、（−）−１０−カンファースルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、酢酸、リン酸、トリフルオロ酢酸および硫酸
上記実験により、溶媒として酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルを用い、かつ、酸として硫酸を用いた場合は、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶（化合物（４−ａ）の結晶）が析出することがわかった。一方、その他の酸および溶媒の組み合わせを用いた場合はいずれも、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン硫酸塩の結晶は得られなかった。
さらに、硫酸と酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルとを用いて得られた上記結晶のスラリーをろ過すると、実施例１の（１ｃ）で得られた反応混合物に含まれていたジアステレオマー（２Ｓ，３Ｓ）−体はほぼ母液へと除去されており、取り上げた結晶中にはジアステレオマーは含まれていないこともわかった。