(57)【要約】【課題】心不全に対する予防薬又は治療薬を提供すること。【解決手段】ＮＣＸ阻害活性を有するフェノキシアニリン誘導体フェノキシピリジン誘導体、又は、これらの誘導体の薬学的に許容される塩を有効成分とする心不全予防又は治療薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（１）
【化１】
2007056003.tif 000011
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はニトロ基を示し、Ｘは
【化２】
2007056003.tif 000012
を示す。Ｒ4は水素原子、置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基又は置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基を示し、Ｚはニトロ基、アミノ基又はＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｒ5基を示し、Ｒ5は水素原子、置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基、置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ2〜Ｃ7アシロキシ基、ＮＲ6Ｒ7又は
【化３】
2007056003.tif 000013
を示し、Ｒ6及びＲ7は同一又は異なって水素原子、置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｎ―メチル―４―ピペリジニル基を示し、Ｒ8は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基を示し、Ｙはメチレン基、エポキシ基、チオ基又はＮＲ9基を示し、ｎは１から４の整数を示す。Ｒ9は水素原子、置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基又は置換若しくは無置換のフェニル基を示す。］で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする心不全予防又は治療薬。
【請求項２】
下式（２）
【化４】
2007056003.tif 000014
［式中、Ｒ10は水素原子又は  Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基を示し、Ｒ11はハロゲン原子又はニトロ基を示し、Ｒ12は水素原子又はハロゲン原子を示す。］で表わされる２−フェノキシアニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする心不全予防又は治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＣＸ阻害活性を有するフェノキシアニリン誘導体又はフェノキシピリジン誘導体を有効成分とする新規な心不全に対する予防又は治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞内の遊離Ｃａ2+は、心筋や種々平滑筋の収縮、神経伝達物質の放出、遺伝子発現を制御する重要なイオンであり、このＣａ2+濃度の調節は細胞膜および筋小胞体膜のＣａ2+‐ｐｕｍｐ、Ｃａ2+ｃｈａｎｎｅｌやＮａ+／Ｃａ2+交換輸送体（ＮＣＸ）により調節されている。特にこのなかでもＮＣＸは心筋および血管平滑筋の収縮・弛緩に重要な役割を演じている（非特許文献１参照）。
【０００３】
ＮＣＸ阻害薬としては（２−［２−［４［ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ］ｅｔｈｙｌ］ｉｓｏｔｈｉｏ−ｕｒｅａｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ］（ＫＢ−Ｒ７９４３）等のｉｓｏｔｈｉｏｕｒｅａ誘導体や２−［４−［（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｐｈｅｎｏｘｙ］−５−ｅｔｈｏｘｙａｎｉｌｉｎｅ（ＳＥＡ０４００）等のフェノキシアニリン誘導体の報告があり、ＫＢ−Ｒ７９４３が心臓および腎臓の虚血再灌流モデルに対しての有効性が確認されている（非特許文献２参照）。
【０００４】
一方、特許文献１から３には、ＮＣＸを阻害する化合物としてフェノキシアニリン誘導体が開示されており、特許文献４及び５にはフェノキシピリジン誘導体が開示されている。
【０００５】
また、これらのフェノキシアニリン誘導体及びフェノキシピリジン誘導体が、ＮＣＸに高い選択性を有することも明らかとなっている（非特許文献３参照）。
【０００６】
更に、特許文献６には、上記ＮＣＸ阻害活性を有するフェノキシアニリン誘導体及びフェノキシピリジン誘導体が高血圧症に対して血圧低下効果を有すること、特許文献７には、上記ＮＣＸ阻害活性を有するフェノキシアニリン誘導体及びフェノキシピリジン誘導体が、慢性腎疾患に対して優れた腎保護作用を有することが開示されている。
【０００７】
上記の他、特許文献８にＮＣＸ阻害作用を有するフェノキシピリジン誘導体が開示されており、糖尿病性早期腎症モデルラットにおける尿中アルブミン漏出抑制効果が確認されている。
【０００８】
しかしながら、ＮＣＸ阻害活性を有するフェノキシアニリン誘導体及びフェノキシピリジン誘導体の心不全治療への応用については何ら報告されていない。
【０００９】
【非特許文献１】Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．第５２巻４６７頁（１９９０）
【非特許文献２】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第２９６巻４１２頁（２００１）
【非特許文献３】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第２９８巻２４９頁（２００１）
【特許文献１】ＷＯ９９／２０５９８号公報
【特許文献２】ＷＯ９８／４３９４３号公報
【特許文献３】特開平１０−２１８８４４号公報
【特許文献４】特開平１０−２６５４６０号公報
【特許文献５】特開平１１−０４９７５２号公報
【特許文献６】ＷＯ２００３／０６８２６３号公報
【特許文献７】ＷＯ２００３／０６１７００号公報
【特許文献８】ＷＯ２００４／０００８１３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、心不全の予防又は治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、本発明のＮＣＸ阻害作用を有するフェノキシアニリン誘導体及びフェノキシピリジン誘導体が、心不全を発症する動物モデルに対して、心機能低下を抑制することを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち本発明は、式（１）
【００１３】
【化１】
2007056003.tif 000002
【００１４】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はニトロ基を示し、Ｘは
【００１５】
【化２】
2007056003.tif 000003
【００１６】
を示す。Ｒ4は水素原子、置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基又は置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基を示し、Ｚはニトロ基、アミノ基又はＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｒ5基を示し、Ｒ5は水素原子、置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基、置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ2〜Ｃ7アシロキシ基、ＮＲ6Ｒ7又は
【００１７】
【化３】
2007056003.tif 000004
【００１８】
を示し、Ｒ6及びＲ7は同一又は異なって水素原子、置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｎ―メチル―４―ピペリジニル基を示し、Ｒ8は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基を示し、Ｙはメチレン基、エポキシ基、チオ基又はＮＲ9基を示し、ｎは１から４の整数を示す。Ｒ9は水素原子、置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基又は置換若しくは無置換のフェニル基を示す。］で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする心不全予防又は治療薬である。
更には、式（２）
【００１９】
【化４】
2007056003.tif 000005
【００２０】
［式中、Ｒ10は水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ基を示し、Ｒ11はハロゲン原子又はニトロ基を示し、Ｒ12は水素原子又はハロゲン原子を示す。］で表わされる２−フェノキシアニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする心不全予防又は治療薬である。
【発明の効果】
【００２１】
本発明のＮＣＸ阻害活性を有する式（１）及び（２）の化合物は、優れた心不全の予防又は治療作用を有することから、心不全予防又は改善薬を提供することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明においてＮＣＸを阻害する化合物は、心臓由来のＮＣＸ活性を３μＭの濃度で５０％以上阻害するものが好ましい。なお、心臓由来のＮＣＸ活性の測定方法は、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２５７卷，５１１１頁（１９８２）及びこれに引用された文献に記載されている。
【００２３】
さらに副作用を防止する目的からＮＣＸを特異的に阻害する化合物が好ましい。ＮＣＸを特異的に阻害する化合物とは、ＮＣＸを阻害する濃度で他のイオンチャンネル、トランスポーター、酵素、受容体を殆ど阻害しない化合物をいい、具体的には、例えば３μＭの濃度においてＣａ2+ｃｈａｎｎｅｌ、Ｎａ+ｃｈａｎｎｅｌ、Ｋ+ｃｈａｎｎｅｌ、Ｎａ+／Ｈ+ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ、ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ、Ｎａ+，Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ、Ｃａ2+−ＡＴＰａｓｅ、ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ2、ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｃ、５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ、ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｎｉｔｒｉｃ−ｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ、ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  ｎｉｔｒｉｃ−ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ、ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＬＴＢ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＰＡＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒを５０％以上阻害しないことが好ましい。
【００２４】
なお、各々のイオンチャンネル、トランスポーター、酵素、レセプターを用いた測定方法は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第２９８卷２４９頁（２００１）及びこれに引用された文献に記載されている。  
ＮＣＸを特異的に阻害する化合物の例としては、フェノキシアニリン誘導体及びフェノキシピリジン誘導体を挙げることができる。
【００２５】
好ましくは、式（１）
【００２６】
【化５】
2007056003.tif 000006
【００２７】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はニトロ基を示し、Ｘは
【００２８】
【化６】
2007056003.tif 000007
【００２９】
を示す。Ｒ4は水素原子、置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基又は置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基を示し、Ｚはニトロ基、アミノ基又はＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｒ5基を示し、Ｒ5は水素原子、置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基、置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ2〜Ｃ7アシロキシ基、ＮＲ6Ｒ7又は
【００３０】
【化７】
2007056003.tif 000008
【００３１】
を示し、Ｒ6及びＲ7は同一又は異なって水素原子、置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｎ―メチル―４―ピペリジニル基を示し、Ｒ8は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基を示し、Ｙはメチレン基、エポキシ基、チオ基又はＮＲ9基を示し、ｎは１から４の整数を示す。Ｒ9は水素原子、置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基又は置換若しくは無置換のフェニル基を示す。］で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００３２】
ＮＣＸ阻害活性の点からさらに好ましくは、式（２）
【００３３】
【化８】
2007056003.tif 000009
【００３４】
［式中、Ｒ10は水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ基を示し、Ｒ11はハロゲン原子又はニトロ基を示し、Ｒ12は水素原子又はハロゲン原子を示す。］で表される２−フェノキシアニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩である。
【００３５】
式（１）及び（２）においてＣ1〜Ｃ6アルコキシ基とは、炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチロキシ基、イソペンチロキシ基、ネオペンチロキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチロキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ヘキシロキシ基、イソヘキシロキシ基等が挙げられる。
【００３６】
置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基の置換基としては、クロロ基、フルオロ基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、フェニル基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルバモイル基等が挙げられる。
【００３７】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
【００３８】
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基とは、炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
【００３９】
置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル基の置換基としては、クロロ基、フルオロ基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、フェニル基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルバモイル基等が挙げられる。
【００４０】
Ｃ2〜Ｃ7アシロキシ基とは、炭素原子数２〜７の直鎖又は分枝状のアシロキシ基を意味し、アシル部分は、環状であっても、芳香族基を含んでいてもよい。例えばアセトキシ基、プロピオニロキシ基、イソプロピオニロキシ基、シクロヘキシニロキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
【００４１】
Ｃ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基とは、炭素原子数２〜７の直鎖又は分枝状のアルコキシカルボニル基を意味し、アルコキシル部分は、環状であっても、芳香族基を含んでいてもよい。具体的には、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチロキシカルボニル基、イソペンチロキシカルボニル基、ネオペンチロキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチロキシカルボニル基、１−メチルブトキシカルボニル基、２−メチルブトキシカルボニル基、１，２−ジメチルプロポキシカルボニル基、ヘキシロキシカルボニル基、イソヘキシロキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４２】
置換フェニル基の置換基としては、クロロ基、フルオロ基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルバモイル基等が挙げられる。
【００４３】
特に優れた心機能改善作用を示す化合物の例としては
【００４４】
【化９】
2007056003.tif 000010
【００４５】
で表される化合物（ＳＥＡ０４００）を挙げることができる。なお、式（１）及び（２）であらわされる化合物はＷＯ９８／４３９４３、ＷＯ９９／２０５９８、特開平１０−２６５４６０、特開平１０−２１８８４、特開平１１−４９７５２、特開平１１−９２４５４に記載の製造方法により合成することができる。
【００４６】
本発明において心不全治療薬とは、虚血性心疾患、拡張型心筋症、肥大型心筋症、心筋炎、弁膜症、高血圧に基づく急性及び慢性心不全の治療薬を意味し、心筋収縮力を回復させるなど優れた心機能改善作用を有する。
【００４７】
本発明の治療薬は適宜公知の担体、希釈剤等を用いて適宜の医薬組成形態（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、ドライシロップ、注射剤、貼付剤など）に調製して経口的又は非経口的に使用できる。
【００４８】
固形剤を製造するには種々の添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング基剤を用い、攪拌造粒法、流動層造粒法、破砕造粒法で製造できる。その他必要に応じて抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を加えることができる。非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。
【００４９】
本発明医薬の有効成分の投与量は年齢、体重、投与形態等により異なるが、通常成人に対し０．１〜１０００ｍｇ／日であり、これを１日１回又は数回に分け投与する。
【００５０】
以下、本発明を製剤例、試験例等を用いて説明するが、本発明はこれら試験例等に限定されるものではない。
【実施例】
【００５１】
製剤例１  錠剤
ＳＥＡ０４００                                ５０ｍｇ
乳糖                                          ４０ｍｇ
コーンスターチ                                ４９．７５ｍｇ
結晶セルロース                                １７ｍｇ
カルメロースカルシウム                        １７ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １ｍｇ
合計                                        １８０ｍｇ
【００５２】
ＳＥＡ０４００、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、カルメロースカルシウムを均一に混合し、これに１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を添加し、練合後乾燥し、その顆粒を３０Ｍ篩で篩過し、均一の顆粒として、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠して錠剤とした。
【００５３】
製剤例２  注射剤
ＳＥＡ０４００                                １５ｍｇ
卵黄レシチン                                  ５０ｍｇ
大豆油                                      ３００ｍｇ
濃グリセリン                                  ６９ｍｇ
水酸化ナトリウム                              適量
注射用水                                  合計  ３ｍＬ
【００５４】
薬物１５ｍｇ，卵黄レシチン５０ｍｇ及び大豆油３００ｍｇを少量のクロロフォルムに溶解後、クロロフォルムをエバポレートする。予め、所定の濃度になるように、濃グリセリン及び水酸化ナトリウム（ｐＨ調整剤）を加えた注射用水２．７ｇを添加後、ホモジナイザー粗乳化、フレンチプレス（アミンコ社製）により乳化し、脂肪乳剤とした。
【００５５】
試験例１  虚血性心不全ラットの心筋収縮力低下に対するＮＣＸ阻害薬の効果
ラット冠動脈結紮モデルは、左冠動脈を結紮することにより左心室に心筋梗塞が形成され、最終的に心不全となり心筋収縮力低下を来たす（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１１２巻８３７頁（１９９４））。本試験は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ第２７８巻Ｈ３００頁（２０００）に記載の方法を一部変更して行なった。具体的には、以下のように行なった。
【００５６】
＜方法＞
９週齢のＳＤ系ラットの左冠動脈を結紮（虚血）および再灌流することにより、心筋収縮力が低下するモデルを作製した。実験には虚血再灌流モデル（ＭＩ）および対照動物である擬似手術を施したラット（Ｓｈａｍ）を用い、下記のように４群に分けて（１群各６例）試験を行なった。
【００５７】
Ｉ群：  Ｓｈａｍ＋溶媒経口投与（１日２回）
II群：  ＭＩ＋溶媒経口投与（１日２回）
III群： ＭＩ＋ＳＥＡ０４００  １０  ｍｇ／ｋｇ経口投与（１日２回）
IV群：  ＭＩ＋ＳＥＡ０４００  ３０  ｍｇ／ｋｇ経口投与（１日２回）
【００５８】
溶媒及びＳＥＡ０４００は、施術翌日から１日２回連続経口投与した（１回目は８：３０〜９：３０，２回目は１６：３０〜１７：３０）。虚血再灌流より７日後、麻酔下にカテ先トランスデューサーを右頚動脈より左心室まで逆行性に挿入し、左心室内圧及び左心室内圧の一次微分（ＬＶｄｐ／ｄｔ）を測定した。結果を図１に示した。
【００５９】
心筋虚血再灌流より１週間後、心筋収縮力の指標であるＬＶｄｐ／ｄｔは、Ｉ群：７７８０±３６５ｍｍＨｇ／ｓ，II群：５９８３±２９６ｍｍＨｇ／ｓ，III群：６３００±３１９ｍｍＨｇ／ｓ，IV群：７３６７±２４７ｍｍＨｇ／ｓであり、ＳＥＡ０４００投与群（IV群）の値は溶媒投与群（II群）と比較して有意な増加が認められた。
【００６０】
以上の結果より、ＳＥＡ０４００は、ラット虚血再灌流モデルで認められた心筋収縮力低下を有意に抑制し、心機能改善作用を示した。
【００６１】
試験例２  イヌ高頻度ページング誘発心不全モデルの心機能低下に対するＳＥＡ０４００の作用
イヌ高頻度ページング誘発心不全モデルは、心筋に慢性高頻度ペーシングを加えることによって最終的に心不全となり心筋収縮力低下を来たす（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  第７５巻８５７頁（１９８７））。本試験は、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  第８７巻６９０頁（２０００）に記載の方法を一部変更して行なった。具体的には、以下のように行なった。
【００６２】
＜方法＞
ビーグル犬を麻酔下に開胸し、動物用心臓ペースメーカーのリード線を右心室壁に装着した。さらに左心室内圧測定の為、テレメトリー用送信器のカニューレを左心室尖及び内胸動脈内に留置した。埋め込み手術から回復後、心不全を誘発するため慢性高頻度ページング（２２０ｂｅａｔｓ／分）を行った。３週間後、心筋収縮力の低下を確認した上で左心室内圧及び左心室内圧の一次微分（ＬＶｄｐ／ｄｔ）に対するＳＥＡ０４００（０．３、１．０及び３．０ｍｇ／ｋｇ）静脈内投与の効果を検討した。結果を図２に示した。
【００６３】
＜結果及び考察＞
イヌに高頻度ページング負荷を加えることで、心筋収縮力の指標である左心室内圧微分値（±ＬＶｄｐ／ｄｔ）の減少が認められた。ＳＥＡ０４００は１．０及び３．０ｍｇ／ｋｇの投与で有意に±ＬＶｄｐ／ｄｔを増加させた。
【００６４】
以上の結果より、イヌ高頻度ページング誘発心不全モデルにおいて、ＳＥＡ０４００は用量依存的に有意な心筋収縮力増加作用を示した。
【産業上の利用可能性】
【００６５】
本発明により、優れた心不全の予防又は治療薬の開発が期待される。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】図１は、ラット虚血性心不全モデルに対してＳＥＡ０４００を投与した際の心室の収縮速度の変化を測定した結果である。
【図２】図２は、イヌ心不全モデルに対して、ＳＥＡ０４００を投与した際の心室の収縮速度及び拡張速度の変化を測定した結果である。
【図１】
2007056003.tif 000015
【図２】
2007056003.tif 000016