(57)【要約】【課題】大きな膜面積が得られ、境膜物質移動係数が高く、透析液のチャンネリングを抑制し、かつ高い安全性を有しながら、内部濾過を促進できる血液浄化器を提供する。【解決手段】本発明は、中空糸膜を含む血液浄化器において、中空糸膜の外側を血液が流れ、中空糸膜の内側を透析液が流れ、かつ該中空糸膜が血液を濾過した際に、中空糸膜の外側から内側に向かって濾過する場合の濾過係数が中空糸膜の内側から外側に向かって濾過する場合の濾過係数よりも大きいことを特徴とする外部灌流型血液浄化器である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
中空糸膜を含む血液浄化器において、中空糸膜の外側を血液が流れ、中空糸膜の内側を透析液が流れ、かつ血液を濾過した際に、中空糸膜の内側から外側に向かって濾過する場合の濾過係数ＢＦＲｉｎと中空糸膜の外側から内側に向かって濾過する場合の濾過係数ＢＦＲｏｕｔがＢＦＲｏｕｔ≧ＢＦＲｉｎであることを特徴とする外部灌流型血液浄化器。
【請求項２】
中空糸膜の内径が５０μｍ以上３００μｍ以下、中空糸膜の外径が８０μｍ以上４００μｍ以下であることを特徴とする請求項１記載の外部灌流型血液浄化器。
【請求項３】
中空糸膜の外表面凹凸度が０．１μm以下であることを特徴とする請求項１または２に記載の外部還流型血液浄化器。
【請求項４】
中空糸膜がクリンプを有することを特徴とする請求項１〜３いずれか記載の外部灌流型血液浄化器。
【請求項５】
中空糸膜が交差配置されていることを特徴とする請求項１〜４いずれか記載の外部灌流型血液浄化器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腎不全の治療などに用いる血液浄化器に関する。より詳しくは、コンパクトで透析効率が高く、また安全に内部濾過を促進することができる血液浄化器に関する。
【背景技術】
【０００２】
中空糸膜を使用した血液浄化器は、腎不全患者の血液浄化治療に一般的に用いられている。これらの血液浄化器は、数千から数万本の中空糸膜を束ね、これらが略平行に、円筒形のジャケット内に配置され、中空糸膜の内側に血液が流れ、透析液は中空糸膜の外側を血液とは反対方向に流れる仕組みとなっている。一般的な血液浄化用中空糸膜の内径は２００μｍであり、血液流量２００ｍＬ／ｍｉｎ〜５００ｍＬ／ｍｉｎでは、中空糸膜の内側の血液流れは層流であり、境膜抵抗が物質透過に対して大きな抵抗を示すが、安全上、血液の流量を増やして境膜抵抗を小さくすることは困難である。
【０００３】
ポリスルホン膜に代表される合成高分子膜は、中空糸膜内側にスキン層を有し、このスキン層が分離活性層として働くため、分画性能に優れ、また血球成分やタンパク質成分の目詰まりが少ない特徴を有する。一方、合成高分子膜は中空糸外側には、比較的大きな細孔を持っており、中空糸外側から内側に向かって濾過をおこなうと、被処理液中の成分が膜中にトラップされ、目詰まりにより濾過抵抗が著しく大きくなる問題がある。
【０００４】
特許文献１には中空糸膜の内径を小さくしたり、中空糸膜の長さを長くすることにより、中空糸膜内側を流れる血液の圧力損失を高め、内部濾過を促進する内部濾過促進透析器が開示されている。これは、濾過量を増加させることで、β2ミクログロブリン（以下β2MGと略す）などの低分子タンパク質の除去性能が向上するためである。しかし中空糸膜内径を小さくしたり、中空糸膜の長さを長くして血液の圧力損失を高めると、血液に対してダメージを与えることがあり、溶血や凝血が発生することがある。
【０００５】
内部濾過を促進するための別の方法として、特許文献２には中空糸膜の外側にプラグなどを設置し透析液の圧力損失を高める方法が開示されている。透析液の圧力損失の増加も、内部濾過の促進に効果があることが確かめられている。しかし透析液側の圧力損失を高めるためのプラグ設置は、血液浄化器組立効率が下がり、コストアップを招く。
透析液のチャンネリングを防ぎ、透析効率を高めるために、中空糸膜へのクリンプ付与や、スペーサーヤーンを挿入することがおこなわれているが、コストアップを招いたり、これだけでは効果が不十分な場合がある。
【特許文献１】特開２００２−１４３２９８号公報
【特許文献２】特開平１１−９６８４号公報
【０００６】
血液接触表面の凹凸を制御することによって血液適合性を向上させる技術が開示されている（特許文献３、４参照）。これらの技術においては表面の凹凸はいずれも白色干渉顕微鏡によって測定された値から規定されている。特許文献３では血小板の粘着として、１０-6個／膜面積（ｃｍ2）以下であるのが好ましいとされている。この特性を持つ膜は、本発明における血小板保持率（詳細については後述する）がほぼ１００％と概算される。しかしながら、極端に血小板保持率が高い膜では、膜との接触によって活性化された血小板が血液中に放出され、これが引き金となって体内の循環血液全体の活性化を招き、結果として生体適合性悪化の原因となることが考えられ、むしろ好ましくない。
また上記特許文献の技術に共通して言えることだが、平滑すぎる血液接触面は、血球との接触面積が大きくなることも考えられ、血球の活性化を招く原因となる可能性も考えられる。表面の物理的な性状の制御は血液適合性向上のひとつの手法として有効であるとは考えられるが、生体にとって本質的に異物である材料を使用している以上、このアプローチだけではおのずと限界が有ると言わざるを得ない。
【特許文献３】特開２０００−１２６２８６号公報
【特許文献４】特開平１１−３０９３５３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は従来技術の課題を背景になされたもので、境膜抵抗を小さくし、安全に内部濾過を促進し、透析液のチャンネリングを抑制することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討を行なった結果、本発明に到達した。すなわち、本発明は以下の構成を有する。
（１）中空糸膜を含む血液浄化器において、中空糸膜の外側を血液が流れ、中空糸膜の内側を透析液が流れ、かつ該中空糸膜が血液を濾過した際に、中空糸膜の内側から外側に向かって濾過する場合の濾過係数ＢＦＲｉｎと中空糸膜の外側から内側に向かって濾過する場合の濾過係数ＢＦＲｏｕｔがＢＦＲｏｕｔ≧ＢＦＲｉｎであることを特徴とする外部灌流型血液浄化器。
（２）中空糸膜の内径が５０μｍ以上３００μｍ以下、中空糸膜の外径が８０μｍ以上４００μｍ以下、中空糸膜の膜厚が１０μｍ以上１００μｍ以下であることを特徴とする（１）記載の外部灌流型血液浄化器。
（３）中空糸膜の外表面凹凸度が０．１μm以下であることを特徴とする（１）または（２）に記載の外部還流型血液浄化器。
（４）中空糸膜がクリンプを有することを特徴とする（１）乃至（３）いずれか記載の外部灌流型血液浄化器。
（５）中空糸膜がクロスワインド配置されていることを特徴とする（１）乃至（４）いずれか記載の外部灌流型血液浄化器。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の血液浄化器は、チャンネリングのない透析液流れが得られ、また透析液圧損を大きくすることにより血液に負担を与えずに内部濾過促進ができ、クリンプもしくは交差配置を取ることにより血液側の境膜抵抗を下げることができるので、低分子量物質から低分子量タンパク質まで幅広い溶質の高い除去効率を安全に得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、これまでの中空糸膜を使用した血液浄化器が中空糸膜の内側に血液を、外側に透析液を流す構造をとっていることに対して、特定の性質を有する中空糸膜を使用し、中空糸膜の外側に血液を、内側に透析液を流すことを特長とする。このような仕組みを採用することにより、従来にない透析性能と安全性を達成することができる。本発明の血液浄化器は、中空糸膜の外側に血液を流すため、血液流れのチャンネリング発生を抑制するために中空糸膜にクリンプ付与すること、充填率を適正範囲に設定すること、中空糸膜をクロスワインドに巻き上げること、また、血液の滞留と凝固を抑制するために、血液と直接接触するハウジング内側に平滑性を持たせたり、抗血栓性を付与すること、デットスペースを極力少なくすることが好ましい形態であることが、従来の血液浄化器と大きく異なる点である。
【００１１】
本発明は、血液を濾過した際に、中空糸膜の内側から外側に向かって濾過する場合の濾過係数ＢＦＲｉｎと中空糸膜の外側から内側に向かって濾過する場合の濾過係数ＢＦＲｏｕｔにおいてＢＦＲｏｕｔ≧ＢＦＲｉｎの関係である中空糸膜を用いる血液浄化器において、中空糸膜の外側を血液が流れ、中空糸膜の内側を透析液が流れることを特徴とする外部灌流型血液浄化器である。このような特徴をもつ膜は、血液を中空糸膜の内側から外側に濾過するよりも、外側から内側に濾過するほうが、濾過性能が高いことを示している。このような膜を用いることにより、中空糸膜外表面と血液とが接触した時に、膜の目詰まりを防ぐことができ、膜の性能が効果的に発現されるので、中空糸膜内側に血液を通すよりも飛躍的に性能を向上できる。
また、このような外部灌流型血液浄化器とすることにより、例えば以下のような副次的な効果を期待することができる。
・中空糸膜の表面積は、当然内表面積より外表面積のほうが大きい。そのため、外表面に血液が接触するほうが尿毒症物質の透過性能が高くなる。
・中空糸膜の内側を透析液が流れることにより、チャンネリングの発生が抑制され透析液の流れは均一になり、膜の持つ性能を充分に発揮できる。
・血液は中空糸膜の外側を自由に流れるため中空糸膜外側の境膜が薄くなり、その結果、総括物質移動係数が向上し血液浄化器としての性能を向上することができる。
・中空糸膜内径を小さくすると、透析液流れの圧力損失が大きくなり、その結果、血液浄化器内の内部濾過が促進される。このとき、内部濾過を促進するための圧力損失はすべて透析液にかかるため、血液側に大きな圧力損失を付与するよりも安全性が飛躍的に向上する。
ＢＦＲｉｎ＞ＢＦＲｏｕｔの中空糸膜を用いると、中空糸膜外表面と血液が接触したときに、膜が目詰まりしてしまい、外部灌流による効果が得られないことがある。
【００１２】
ＢＦＲｏｕｔは、値が大きくなると、血液濾過係数が大きいので、β2MGなどの中高分子量物質の透過が増えるほか、内部濾過量も増加するので、１０ｍＬ／（Ｈｒ・ｍｍＨｇ）以上が好ましく、１５ｍＬ／（Ｈｒ・ｍｍＨｇ）以上がより好ましく、２０ｍＬ／（Ｈｒ・ｍｍＨｇ）以上が特に好ましい。一方、ＢＦＲｏｕｔが大きくなりすぎると、アルブミンなどの有用物質のリークを抑えきれないことがあり、５００ｍＬ／（Ｈｒ・ｍｍＨｇ）以下が好ましく、３５０ｍＬ／（Ｈｒ・ｍｍＨｇ）以下がより好ましく、２００ｍＬ／（Ｈｒ・ｍｍＨｇ）以下が特に好ましい。
血液浄化器内で内部濾過が発生するときに、水分が透過できることが必要であり、ＢＦＲｉｎは、５ｍＬ／（Ｈｒ・ｍｍＨｇ）以上が好ましく、１０ｍＬ／（Ｈｒ・ｍｍＨｇ）以上が特に好ましいが、ＢＦＲｏｕｔより小さいことが必要である。
なお、本発明においてＢＦＲｉｎおよびＢＦＲｏｕｔは、血液浄化器自体の物性値であり、膜面積による換算はおこなわない。これは、中空糸膜内径と外径を基準とした場合で、中空糸膜の膜面積が異なること、また同じ中空糸膜を用いても本数や膜面積が異なると、ＢＦＲｉｎおよびＢＦＲｏｕｔが異なるために、比較することが困難になるためである。
【００１３】
用いる中空糸膜の細孔径を示す指標である、β2MGの篩い係数（以下、ＳＣと略す）は、大きければ、内部濾過を促進した時の物質除去性能が高まるので、０．１０以上が好ましく、０．３０以上がより好ましく、０．５０以上が特に好ましい。一方、β2MGのＳＣの理論的な最大値は１．０であるが、大きすぎると、アルブミンなどの有用物質のリークを抑えきれないことがあり、０．９９以下が好ましく、０．９７以下がより好ましく、０．９５以下が特に好ましい。
【００１４】
本発明において、透析液が中空糸膜の内側を流れるときの透析液の圧力損失は、大きいほど内部濾過が促進されるので好ましく、３７℃の透析液を５００ｍＬ／ｍｉｎの流量で流した場合、１０ｍｍＨｇ以上が好ましく、３０ｍｍＨｇ以上がより好ましい。一方、圧力損失が大きすぎると、透析液を送液するポンプに負荷がかかりすぎることがあり、７５０ｍｍＨｇ以下が好ましく、５００ｍｍＨｇ以下がより好ましい。
【００１５】
本発明において、中空糸膜の内径は５０μｍ以上、３００μｍ以下が好ましい。中空糸膜の内径を小さくすることにより、透析液が流れる際の圧力損失が大きくなり、血液浄化器内の内部濾過を促進することができる。しかし、中空糸膜の内径が５０μｍより小さくなると、透析液の圧力損失が大きくなりすぎて、透析液を流すことが困難になることがある。したがって、中空糸膜の内径は６０μｍ以上がより好ましく、７０μｍ以上がさらに好ましい。また、中空糸膜内径が３００μｍより大きいと、必要な膜面積を得るための中空糸膜本数が多くなり、血液浄化器のサイズが大きくなりすぎることが有る。したがって、中空糸膜の内径は２９０μｍ以下がより好ましく、２８０μｍ以下がさらに好ましい。
【００１６】
本発明において、中空糸膜の外径は８０μｍ以上、４００μｍ以下が好ましい。中空糸膜の外径を小さくすると中空糸膜間の間隙が小さくなり、境膜抵抗を小さくすることができ好ましいが、８０μｍより小さくなると血液の圧力損失が大きくなりすぎて、凝血が発生したり、血液が均一に流れ難くなることがある。したがって、中空糸膜外径は１００μｍ以上がより好ましく、１２０μｍ以上がさらに好ましい。また、中空糸膜の外径が４００μｍより大きいと、必要な膜面積を得るための中空糸膜本数が多くなり、血液浄化器のサイズが大きくなりすぎることが有る。したがって、中空糸膜外径は３８０μｍ以下がより好ましく、３５０μｍ以下がさらに好ましい。
【００１７】
本発明において、中空糸膜の膜厚は１０μｍ以上、１００μｍ以下が好ましい。中空糸膜の膜厚を薄くすることにより、物質移動抵抗が小さくなるので好ましいが、１０μｍより小さくすると、糸強度が低下したり、外圧によって中空糸膜がつぶれることがある。したがって、中空糸膜の膜厚は１１μｍ以上がより好ましく、１２μｍ以上がさらに好ましい。また、１００μｍより厚くすると、物質移動抵抗が大きくなりすぎることがある。したがって、膜厚は９０μｍ以下がより好ましく、８０μｍ以下がさらに好ましい。
【００１８】
本発明における血液浄化とは、血液透析のほか、血液透析濾過、持続的血液透析、持続的血液透析濾過など、血液浄化器に、血液と透析液を流すことによる治療をいう。
【００１９】
本発明において、中空糸膜にはクリンプを付与することが好ましい。クリンプを付与することにより、中空糸膜の外側を流れる血液の流れを均一にすることができる。本発明の中空糸膜は、振幅が０．１ｍｍ以上のクリンプが付与されていることが好ましい。また、中空糸膜１０ｃｍあたりのクリンプ数は５個以上あることが好ましい。中空糸膜のクリンプが振幅０．１ｍｍ未満、５個未満（中空糸長さ１０ｃｍあたり）の場合、血液浄化器組立て工程において中空糸膜のずれによる血液浄化器組み立て性が悪化したり、中空糸膜同士の密着及び血液の偏流により尿素等の小分子量物質の透過性能が低下することがある。したがって、クリンプの振幅は０．１２ｍｍ以上がより好ましく、０．１５ｍｍ以上がさらに好ましい。また、クリンプ数は７個以上がより好ましく、１０個以上がさらに好ましい。一方、クリンプの振幅が大きくなりすぎると中空糸膜束が嵩高くなるため、血液浄化器組み立て工程で中空糸膜束を血液浄化器容器に挿入する際の抵抗が大きくなり、中空糸膜表面に傷をつけてしまい、リーク発生の原因になることがある。したがって、クリンプは好ましくは振幅５ｍｍ以下、より好ましくは振幅４ｍｍ以下である。また、クリンプ数は５０個以下が好ましく、４５個以下がさらに好ましい。
また、中空糸膜の外側を流れる血液の流れを均一にするための他の態様として、スペーサーヤーンを用いることも好適に採用できる。
【００２０】
本発明において、中空糸膜の充填率は、血液流路幅と血液浄化器内の血液体積を決定する重要な因子である。中空糸膜充填率が高いと、中空糸膜間隙が小さくなり、血液流路幅が小さくなるので、境膜抵抗が減るほか、血液浄化器内の血液体積も減るが、中空糸膜同士が密着しやすくなり、端部の接着不良が起こりやすくなることがあるので、８０％以下が好ましく、７０％以下がより好ましい。一方、中空糸膜充填率が低いと、端部接着は容易になるが、中空糸膜間隙が大きくなり、血液流路幅が大きくなるので境膜抵抗が増えるほか、血液浄化器内の血液体積も増えるので、中空糸膜の充填率は４０％以上が好ましく、４５％以上がより好ましい。
【００２１】
本発明において、中空糸膜の配置は、血液の流れに対して平行としてもよいが、交差配置を採用し、血液の流れる方向に対して、斜めあるいは垂直に配置すると、血液が中空糸膜外表面に、斜めあるいは垂直にぶつかることになり、血液側の境膜を効果的にはがすことができるのでより好ましい。このような構造は、例えば、複数の中空糸膜をクロスワインド型に巻き上げたり、中空糸膜を縦横に並べる事などにより得ることができる。
本発明の血液浄化器は、現在市販されている中空糸膜を使用した血液浄化器の血液入口出口と透析液入口出口を取り替えるだけでも、十分な効果が得られるが、この場合も、血液と透析液の溶質の濃度差を最大にするために、血液と透析液は向流で流すことが好ましい。
さらに、血液側の境膜抵抗を減らすため、現在市販されている外部還流型人工肺と同じ構造とし、人工肺で酸素を流す流路に透析液を流すことも好ましい態様として推奨される。
【００２２】
本発明の血液浄化器に用いる中空糸膜の素材は、特に限定するものではなく、再生セルロース、セルロースアセテート、セルローストリアセテート、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアミド、ポリメチルメタクリレート、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリエーテルスルホン／ポリアリレート系ポリマーアロイなどを用いることが可能である。
【００２３】
本発明の血液浄化器に用いる膜を得る方法は特に限定するものではないが、例えば、中空糸膜を製造する際に、中空形成材として流動パラフィンや、窒素ガスなどの不活性な流体を使用し、ノズルから製膜溶液と一緒に中空形成材を空気中に吐出し、その後、凝固浴中で溶媒除去する乾湿式紡糸法により得ることができる。この場合、中空糸膜内部の中空形成材は、非凝固性であり、凝固液に進入後、中空糸膜外側から、膜構造が形成されるため、中空糸膜外側の細孔径が内側より小さくなり、外側からの濾過に対して血中タンパク等の目詰まりが少なくなり、より安定な構造となる。
一方、水溶液などの凝固性液体を中空形成材に使用すると、中空糸膜内面にスキン層が形成され、中空糸膜外側の細孔径が大きくなり、ＢＦＲｉｎ≧ＢＦＲｏｕｔの膜となりやすく、目詰まりが起こり性能が低下することがある。ただし、このような作り方でも、例えば、中空形成材中の溶媒濃度を高め、エアギャップを短くして、凝固液濃度を下げることで外表面にスキン層を有する構造を持つ膜を作製できるので、このような外スキン膜も、本発明に好適に使用することができる。
【００２４】
また、中空糸膜外表面の凹凸度（PV値）は０．１μｍ以下であることが好ましい。中空糸膜外表面の凹凸度が大きすぎる場合には、血液を流した際に血小板が刺激を受けて残血が起こる可能性がある。したがって、中空糸膜外表面の凹凸度は０．０７μｍ以下がより好ましく、０．０５μｍ以下がさらに好ましい。下限は限定されないが、工業的生産においてコスト、生産性を考慮すると０．００１μｍ程度が下限と思われる。
なお、PV値とは、膜表面の凹凸を測定した際の、基準点に対する全測定点の凹凸の最大値と最小値の差を表わす。また、これら膜表面の平滑性は、走査型白色干渉法を用いた３次元表面構造解析顕微鏡のような解析装置により得られ、測定値から算出することができるもので、測定装置は公知の装置が利用でき、例えば、試験片に対し、走査型白色干渉顕微鏡によって干渉対物レンズを光軸方向に走査しながら干渉像を収集し、デジタル化された干渉強度の情報をワークステーションで処理し、目的のPV値を得ることができる。
【００２５】
本発明の中空糸膜は、該中空糸膜を用いて作成した膜面積１．５ｍ2（中空糸膜内径基準）の血液浄化器の中空糸膜外側にヘパリン加ヒト全血を１５０ｍＬ／ｍｉｎの流量で灌流した際、６０分後の血小板保持率が７０％以上９８％以下であることが好ましい。
【００２６】
血液適合性を示す指標として、血液と接触した際の血小板の粘着を評価する方法がある。従来、血液適合性向上のために、血小板粘着量を減少させること（血小板保持率を向上させること）を目標に検討がなされてきているが、生体にとって異物である材料との接触による血液成分の活性化は、その程度の差はあってもある意味で不可避であると考えられる。血小板保持率が非常に高い膜では、見かけの血液適合性は良好であると判断されてしまうが、見方を変えた場合、異物である材料との接触で活性化された血小板までもが血液中に放出されてしまっている可能性がある。このような観点から、さらに鋭意検討を行った結果、実は血小板の保持率は７０％〜９８％であることが好ましいということがわかり、本発明に到った。血小板保持率がこの範囲よりも小さいと血小板の粘着量が多くなり、血栓ができやすくなったり、血液浄化機能が低下したりすることがある。したがって、血小板保持率は７５％以上がより好ましく、８０％以上がさらに好ましい。また、この範囲よりも大きいと活性化された血小板までも血液中に放出されるため、生体内を循環する血球や血漿などの血液成分が刺激され、生体内の血液全体が活性化された状態となり、凝血傾向や、場合によっては塞栓を生じる危険性も否定できない。したがって、血小板保持率は９７％以下がより好ましく、９６％以下がさらに好ましく、９５％以下がよりさらに好ましい。
【００２７】
本発明における血小板保持率とは、次の方法によって血液灌流前後の血液中の血小板数から算出した値を示す。
（１）採血バッグに、濃度が５Ｕ／ｍＬとなるよう予めヘパリンカルシウムを入れておき、健康な成人の血液をひじの内側の静脈からこの採血バッグに採取する。血液灌流に先立ち、血液成分の分析用に血液のサンプリングを行う。
（２）外表面基準膜面積１．７±０．５ｍ2の血液浄化器の中空糸膜内側、外側に生理食塩水を適量流してプライミングし、この血液浄化器に上記ヘパリン加ヒト全血を１５０ｍＬ／ｍｉｎの流量で灌流する。この際、採血バッグから流れ出た血液は血液浄化器の外側を通過し、採血バッグに戻るように回路を組む。
（３）３７℃の環境下で６０分の血液灌流を行った後、血液のサンプリングを行い、血液成分の分析を行う。
（４）灌流前後の血液中の血小板数から、次の式により１．７ｍ2あたりの血小板保持率を算出する。
（血小板保持率）［％］＝１００×［１−｛（１−Ｙ）×（１．７／Ａ）｝］
Ｙ＝｛（灌流後の血液中の血小板数）×（灌流前の血液のヘマトクリット）｝／｛（灌流後の血液のヘマトクリット）×（灌流前の血液中の血小板数）｝
Ａ＝膜面積
【００２８】
また、血液適合性の性能保持性の指標としてＣ特性がある。Ｃ特性とは、血液を使用して測定した透水性の、血液灌流開始１５分後の値に対する血液灌流開始１２０分後の値のパーセンテージであり、この値が小さいことは血液成分の吸着などによって性能が経時的に低下することを意味する。性能保持性の観点から、本発明の中空糸膜におけるＣ特性は７０％以上であることが好ましく、７５％以上であることがより好ましく、８０％以上であることがさらに好ましい。通常の血液透析においては、３〜５時間程度の治療時間が一般的であり、Ｃ特性がこれ以下である場合には性能保持性が低いため、十分な治療効果を得られないことがある。また、血液灌流中の血液成分の吸着により透水性は経時的に低下していくので、Ｃ特性が高いということは血液成分の吸着が低いと見ることもでき、血液適合性を示す値と考えることもできる。
【００２９】
中空糸膜に上記した特性を付与するための製造方法の特徴として、中空糸膜構造が固定された後に実質的に延伸をかけないことが好ましい。実質的に延伸を掛けないとは、外部凝固液から引き出した中空糸膜をその後の工程において走行する中空糸膜に弛みが生じない程度の張力のみを与えて走らせ、最終的に綛に巻き取ることを意味する。完全に膜構造が固定された中空糸膜に延伸をかけると、孔の変形や、潰れ、裂け、配向が起こり、透析液中のエンドトキシンが血液側に浸出しやすくなることがある。製膜工程中の接触部材との摩擦や液抵抗により、走行中の中空糸膜には伸びが発生するため全てのローラー速度を等速にして製膜することは困難である。弛みが生じない程度の張力とは、具体的にはノズルから吐出された製膜溶液に弛みや過度の緊張が生じないように紡糸工程中のローラー速度をコントロールすることを意味する。ここで言う延伸比とはローラー間の速度比である。ローラー間の延伸比の好ましい範囲は、０．０１〜１．５％である。より好ましい範囲は、０．０３〜１％、さらに好ましい範囲は０．０５〜０．５％である。
【００３０】
さらに、中空糸膜外表面の凹凸度を制御する方策として、中空糸膜表面の傷や異物および気泡の混入を少なくし潜在的な欠陥を低減するのも有効な方法である。傷発生を低減させる方法としては、中空糸膜の製造工程のローラーやガイドの材質や表面粗度を最適化する、血液浄化器の組み立て時に中空糸膜束を血液浄化器ハウジングに挿入する時に容器と中空糸膜との接触あるいは中空糸膜同士のこすれが少なくなるような工夫をする等が有効である。本発明では、中空糸膜製造において使用するローラーは走行する中空糸膜がスリップして外表面に傷が付くのを防止するため、表面が鏡面加工されたローラーを使用するのが好ましい。また、ガイドは中空糸膜との接触抵抗をできるだけ避ける意味で、表面が梨地加工されたものやローレット加工されたものを使用するのが好ましい。中空糸膜束を血液浄化器ハウジングに挿入する際には、中空糸膜束を直接ハウジングに挿入するのではなく、中空糸膜との接触面が例えば梨地加工されたフィルムを中空糸膜束に巻いたものをハウジングに挿入し、挿入した後、フィルムのみハウジングから抜き取る方法を用いるのが好ましい。
【００３１】
本発明において、血液は中空糸膜の外側を流れるため、中空糸膜を収納するハウジングと血液が直接接触するので、ハウジングの素材と形状は血液浄化器の血液適合性にとって重要である。血液と接触するハウジングは、ポリエステルやポリカーボネート、ABS樹脂、ポリスチレン、ポリプロピレンなどが使用できるほか、血液接触表面を平滑にすること、ヘパリンコーティングやポリウレタンコーティングなどの抗血栓処理を施すこともより好適に採用できる。また、血液流れの滞留を少なくして、血液凝固を抑制することも好適に採用できる。
【００３２】
本発明の血液浄化器の形状の一例を図１に示す。血液浄化器１は、筒状のハウジング２内に選択透過性中空糸膜束３を装填し、該中空糸膜束３の両端部をハウジング２の両端部に接着剤等４により固定し、ハウジング２の両端部をキャップ５ａ，５ｂにより被覆してなる。そして、ハウジング２の側部で一方の端部近傍には、ハウジング２内に血液を導入する血液導入口６ａを、他方の端部近傍には、血液を排出する血液排出口６ｂをそれぞれ突出形成してある。また、一方のキャップ５ａにはハウジング２内に透析液を導入する透析液導入口７ａを、他方のキャップ５ｂには透析液を排出する透析液排出口７ｂをそれぞれ突出形成してある。
【００３３】
そして血液は、矢印Ａに示すように、血液導入口６ａからハウジング２内に入り、中空糸膜束３の外側を流れ、矢印Ｂに示すように、血液排出口６ｂから排出される。一方、透析液は、矢印Ｃに示すように、透析液導入口７ａからキャップ５ａと中空糸膜束３の一方の端面とにより形成される空間内に入り、中空糸膜束３の内側を通り、中空糸束３の他方の端面とキャップ５ｂとにより形成される空間内に入り、透析液排出口７ｂから矢印Ｄに示すように排出される。このとき、透析される血液の流れと透析液の流れとは逆方向の所謂対向流とする。この間に、中空糸膜外側を流れる血液中の老廃物が中空糸膜を通して内側の透析液中に透析される。
【実施例】
【００３４】
（ＢＦＲｉｎとＢＦＲｏｕｔの関係の測定およびＢＦＲｏｕｔの計算）
ヘマトクリット３０±２％、総タンパク質濃度６±１ｇ／ｄＬの牛血液を用意する。実験温度を３７±１℃、血液流量２００ｍＬ／ｍｉｎ、濾過流量を２０ｍＬ／ｍｉｎとする。中空糸内径換算の膜面積１．５±０．５ｍ2の血液浄化器を２本用意し、一本は中空糸膜内側に血液を流し、１時間後の膜間圧力差ＴＭＰinを測定する。他の１本は中空糸膜の外側に血液を流し、１時間後の膜間圧力差をＴＭＰoutとする。このとき、ＴＭＰｉｎ≧ＴＭＰｏｕｔのとき、ＢＦＲｏｕｔ≧ＢＦＲｉｎとする。これは、同一濾過流量を得るために、圧力が低いほうが、濾過係数が高くなる関係を示している。
また、以下の式によりＢＦＲｏｕｔを計算する。
ＢＦＲｏｕｔ（ｍＬ／ｈｒ／ｍｍＨｇ）＝２０（ｍＬ／ｍｉｎ）×６０（ｍｉｎ／ｈｒ）／（（ＴＭＰｏｕｔ（ｍｍＨｇ）−２５））
ここで、ＴＭＰｏｕｔから２５ｍｍＨｇを差し引くのは、総タンパク質濃度６ｇ／ｄＬの血漿の平均的な膠質浸透圧が２５ｍｍＨｇのためである。
【００３５】
（透水性の測定）
血液浄化器の血液出口部回路（圧力測定点よりも出口側）を鉗子により封止し、全濾過とする。３７℃に保温した純水を加圧タンクに入れ、レギュレーターにより圧力を制御しながら、３７℃恒温槽で保温した血液浄化器へ純水を送り、流出した濾液量をメスシリンダーで測定する。膜間圧力差（TMP）は
ＴＭＰ＝（Ｐｉ＋Ｐｏ）／２
とする。ここでＰｉは血液浄化器入口側圧力、Ｐｏは血液浄化器出口側圧力である。ＴＭＰを４点変化させ、濾液流量を測定し、それらの関係の傾きと中空糸膜内径基準の膜面積から透水性（ｍＬ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ）を算出する。このときＴＭＰと濾過流量の相関係数は０．９９９以上なくてはならない。また、回路による圧力損失誤差を少なくするために、ＴＭＰは１００ｍｍＨｇ以下の範囲でなくてはならない。
【００３６】
（クリアランスの測定）
ヒトβ2MGを溶解した総タンパク質濃度６±１ｇ／ｄＬの牛血液を用意する。実験温度を３７±１℃、血液流量２００ｍＬ／ｍｉｎ、濾過流量を１５ｍＬ／ｍｉｎ、透析液流量を５００ｍＬ／ｍｉｎとし、実験開始から１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ時のクリアランス値を以下の式により計算し、３点の平均を血液浄化器のクリアランスとして採用する。
クリアランス（ｍＬ／ｍｉｎ）＝［（２００×ＣＢｉ）−（１８５×ＣＢｏ）］／ＣＢｉ
ここでＣＢｉは血液浄化器入口側濃度、ＣＢｏは血液浄化器出口側濃度である。
【００３７】
（ＳＣβ2MGの測定）
ヒトβ2MGを溶解した総タンパク質濃度６±１ｇ／ｄＬの牛血液を用意する。実験温度を３７±１℃、血液流量２００ｍＬ／ｍｉｎ、濾過流量を１５ｍＬ／ｍｉｎとし、実験開始から３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、６０ｍｉｎ時のＳＣ値を以下の式により計算し、３点の平均をＳＣとして採用する。
ＳＣ＝（ＣＢｉ＋ＣＢｏ）／（２×Ｃｆ）
ここでＣｆは濾液中の濃度である。
【００３８】
（中空糸膜の内径、膜厚の測定）
中空糸型膜を長さ方向に対して垂直に鋭利な剃刀でカットし、断面を倍率２００倍で顕微鏡で観察する。内径値と外径値をそれぞれｎ＝５で測定し、平均値を算出する。
膜厚［μｍ］＝｛（外径）−（内径）｝／２
【００３９】
（中空糸膜外表面の最大突起高さ(ＰＶ値)）
複数本の中空糸膜からなる束から、任意の中空糸膜を１０本選び、それぞれの中空糸膜について、任意の１箇所について０．１ｍｍずつ測定し、その平均の凹凸度を求めた。測定はＺＹＧＯ社製走査型白色干渉顕微鏡（ＮｅｗＶｉｅｗ１００）を用い、２０倍の対物レンズを用いてシステム倍率２倍の条件で測定しその平均値で表示した。測定はフイルターを用いずに行った。
【００４０】
（血小板保持率）
本発明における血小板保持率とは、次の方法によって血液灌流前後の血液中の血小板数から算出した値を示す。
（１）採血バッグに、濃度が５Ｕ／ｍＬとなるよう予めヘパリンカルシウムを入れておき、健康な成人の血液をひじの内側の静脈からこの採血バッグに採取する。血液灌流に先立ち、血液成分の分析用に血液のサンプリングを行う。
（２）外表面基準膜面積１．７±０．５ｍ2の血液浄化器の中空糸膜内側、外側に生理食塩水を適量流してプライミングし、この血液浄化器に上記ヘパリン加ヒト全血を１５０ｍＬ／ｍｉｎの流量で灌流する。この際、採血バッグから流れ出た血液は血液浄化器の外側を通過し、採血バッグに戻るように回路を組む。
（３）３７℃の環境下で６０分の血液灌流を行った後、血液のサンプリングを行い、血液成分の分析を行う。
（４）灌流前後の血液中の血小板数から、次の式により１．７ｍ2あたりの血小板保持率を算出する。
（血小板保持率）［％］＝１００×［１−｛（１−Ｙ）×（１．７／Ａ）｝］
Ｙ＝｛（灌流後の血液中の血小板数）×（灌流前の血液のヘマトクリット）｝／｛（灌流後の血液のヘマトクリット）×（灌流前の血液中の血小板数）｝
Ａ＝膜面積
【００４１】
（Ｃ特性値）
血液浄化器を使用し、ヘマトクリット３５％の牛血液を２００ｍＬ／ｍｉｎの流量で中空糸膜の外側に灌流した。同時に、中空糸膜外側から中空糸膜内側に向かって２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で濾過を行った。灌流・濾過開始１５分後の膜間圧力と濾過液量から、牛血液系での透水率（以下ＭＦＲと略記する。）を算出した。この値を（Ａ）とし、灌流・濾過開始１２０分後、同様の操作により求めたＭＦＲの値（Ｂ）とから、１００（％）×（Ｂ）／（Ａ）の計算によりＣ特性値を算出した。
【００４２】
（実施例１）
セルローストリアセテート（ダイセル化学社製LT１０５）２０ｗｔ％、N-メチルピロリドン（以下ＮＭＰと略す）（三菱化学社製）５６ｗｔ％、トリエチレングリコール（以下ＴＥＧと略す）（三井化学社製）２４ｗｔ％を高温で溶解し、脱泡し、フィルターにて不溶解分を除去して製膜溶液を作製した。チューブインオリフィスノズルの内側より、芯液として流動パラフィンを吐出、外側より製膜溶液を吐出し、凝固浴にて凝固させ、水洗槽にて、溶媒、非溶媒を除去後、グリセリンを付与、乾燥してボビンに巻き取った。中空糸膜を巻き取ったボビンを８０℃で熱処理することにより、中空糸膜にクリンプを付与した。中空糸膜製造工程で用いたローラーは表面が鏡面加工されたものを使用した。また、全てのローラー間の延伸比は０．１％とした。中空糸膜は内径２００μｍ、外径２３０μｍ、透水性は１５０ｍＬ/ｍ2/ｈｒ/ｍｍＨｇ、付与されたクリンプは振幅０．４ｍｍ、中空糸膜１０ｃｍあたりのクリンプ数は２５個であった。中空糸膜外表面のＰＶ値は０．０５μｍであった。
この中空糸膜１００００本を束ね、円筒形ハウジングに挿入し、両端をウレタン樹脂で接着、端部を切り落として端部の中空糸膜を開口させて、中空糸膜内表面換算で膜面積１．５ｍ2の血液浄化器を作製した。
このような血液浄化器を２本準備して、前述したＢＦＲｉｎとＢＦＲｏｕｔを比べた。ＴＭＰｉｎは４５ｍｍＨｇ、ＴＭＰｏｕｔは４０ｍｍＨｇであり、得られた中空糸膜からなる血液浄化器はＢＦＲｏｕｔ＞ＢＦＲｉｎの関係にあることが判った。また、ＢＦＲｏｕｔは６５ｍＬ/ｈｒ/ｍｍＨｇであり、血液を外部灌流した時のＳＣβ2ＭGは０．９３、血小板の保持率は９６％、Ｃ特性は９２％であった。一方、ＢＦＲｉｎは４２ｍＬ/ｈｒ/ｍｍＨｇ、血液を内部灌流したときのＳＣβ2MGは０．８２、血小板保持率は９５％、Ｃ特性は８８％であった。
得られた血液浄化器の中空糸膜外側に血液を２００ｍＬ／ｍｉｎで、中空糸内側に透析液を５００ｍＬ／ｍｉｎで向流に送り、透析実験をおこなったところ、β２ＭＧクリアランスは７０ｍＬ／ｍｉｎと良好な値を示した。このとき、透析液の圧力損失は２０ｍｍＨｇであった。
【００４３】
（比較例１）
実施例１で作製した血液浄化器の中空糸膜内側に血液を２００ｍＬ／ｍｉｎ、中空糸膜外側に透析液を５００ｍＬ／ｍｉｎで向流に送り、透析実験をおこなったところ、β２ＭＧクリアランスは５０ｍＬ／ｍｉｎであり、実施例１に比べて低い値だった。同じ血液浄化器を用いたにもかかわらず、実施例１の方が高いクリアランスを示したのは、血液を外部に灌流したため膜面積が増加したことと、膜の目詰まりが抑制されたこと、透析液の圧力損失が大きくなったことにより、内部濾過が促進されたためと考えられた。
【００４４】
（実施例２）
中空糸膜を作製するときの芯液と製膜溶液の流量を調整した他は、実施例１と同様に中空糸膜を作製した。中空糸膜は内径１５０μｍ、外径１８０μｍで、透水性は１３０ｍＬ/ｍ2/ｈｒ/ｍｍＨｇ、付与されたクリンプは振幅０．３ｍｍ、中空糸膜１０ｃｍあたりのクリンプ数は２８個であった。中空糸膜外表面のＰＶ値は０．０３μｍであった。
この中空糸膜１３３００本の束から、実施例１と同様に中空糸膜内表面換算で膜面積が１．５ｍ2の血液浄化器を作製した。ＴＭＰｉｎは４８ｍｍＨｇ、ＴＭＰｏｕｔは４３ｍｍＨｇであり、ＢＦＲｏｕｔ＞ＢＦＲｉｎであった。また、ＢＦＲｏｕｔは５８ｍＬ／ｈｒ／ｍｍＨｇであり、血液を外部灌流した時のＳＣβ2ＭGは０．９２、血小板の保持率は９７％、Ｃ特性は９５％であった。一方、ＢＦＲｉｎは３３ｍＬ/ｈｒ/ｍｍＨｇ、血液を内部灌流したときのＳＣβ2MGは０．７５、血小板保持率は９７％、Ｃ特性は８３％であった。
得られた血液浄化器の中空糸膜外側に血液を２００ｍＬ／ｍｉｎで、中空糸膜内側に透析液を５００ｍＬ／ｍｉｎで向流に送り、透析実験をおこなったところ、β２ＭＧクリアランスは８０ｍＬ／ｍｉｎと良好な値を示した。このとき、透析液の圧力損失は４０ｍｍＨｇであり、実施例１より大きく、この圧力損失の増大が内部濾過を促進して、β２ＭＧクリアランスの向上に寄与したものと考えられた。
【００４５】
（比較例２）
実施例２で作製した血液浄化器の中空糸膜内側に血液を２００ｍＬ／ｍｉｎ、中空糸膜外側に透析液を５００ｍＬ／ｍｉｎで向流に送り、透析実験をおこなったところ、β２ＭＧクリアランスは５２ｍＬ／ｍｉｎであり、実施例１に比べて低い値だった。
【００４６】
（実施例３）
実施例２で作製した中空糸膜を２次元のＸ−Ｙ方向に交差するように織り、この織物を重ねて、直方体のケースに充填し、ウレタンで端部を接着し、端部を切断し、中空糸膜を開口させた。中空糸膜の内側に透析液が流れる流路を作製し、中空糸膜の外側を血液が、中空糸膜に対して垂直に当たって流れるように血液流路を作製した、中空糸膜内表面換算で膜面積１．５ｍ2の血液浄化器を作製した。ＴＭＰｉｎは４８ｍｍＨｇ、ＴＭＰｏｕｔは４２ｍｍＨｇであり、ＢＦＲｏｕｔ＞ＢＦＲｉｎであった。また、ＢＦＲｏｕｔは６０ｍＬ/ｈｒ/ｍｍＨｇであり、血液を外部灌流した時のＳＣβ2ＭGは０．９２、血小板の保持率は９６％、Ｃ特性は９６％であった。
得られた血液浄化器の中空糸膜外側に血液を２００ｍＬ／ｍｉｎで、中空糸膜内側に透析液を５００ｍＬ／ｍｉｎで向流に送り、透析実験をおこなったところ、β２ＭＧクリアランスは９０ｍＬ／ｍｉｎと良好な値を示した。このとき、透析液の圧力損失は４０ｍｍＨｇであった。血液の流れが中空糸膜に対して垂直となり、中空糸膜外表面の境膜が薄くなり、物質移動が促進され、β２ＭＧクリアランスの向上に寄与したものと考えられた。
【００４７】
（比較例３）
旭化成メディカル社製ポリスルホン血液浄化器ＡＰＳ１５０Ｓを使用した。中空糸膜外表面のＰＶ値は１．５μｍであった。この血液浄化器のＴＭＰｉｎは４０ｍｍＨｇ、ＴＭＰoutは１２５ｍｍHgであり、ＢＦＲｏｕｔ＜ＢＦＲｉｎであった。ＢＦＲｏｕｔは１２ｍＬ／ｈｒ／ｍｍＨｇ、血液を外部灌流した時のＳＣβ2ＭGは０．３８、血小板の保持率は４８％、Ｃ特性は３８％であった。
この血液浄化器の中空糸膜外側に血液を２００ｍＬ／ｍｉｎ、中空糸膜内側に透析液を５００ｍＬ／ｍｉｎで向流に送り、透析実験をおこなったところ、β２ＭＧクリアランスは１５ｍＬ／ｍｉｎであり、実施例１に比べて低い値だった。一方、血液浄化器の中空糸膜内側に血液を２００ｍＬ／ｍｉｎ、中空糸膜外側に透析液を５００ｍＬ／ｍｉｎで向流に送り、透析実験をおこなったところ、β２ＭＧクリアランスは６５ｍＬ／ｍｉｎであり、外部灌流に比べて顕著に高いβ2MGクリアランスを得ることができた。この血液浄化器より中空糸膜を取り出し、中空糸膜内外表面をＳＥＭで観察したところ、内表面にはスキン層があり０．１μm以上の細孔は認められなかったが、外表面には、１〜２μm程度の細孔が存在していた。そのため、この中空糸膜は、外側から内側に物質が移動する場合、細孔径が減少するので目詰まりが発生しやすく、外部に血液を灌流すると目詰まりのため性能低下が著しいことが考えられた。
【００４８】
【表１】
2007014666.tif 000002
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明の外部還流型血液浄化器は、中空糸膜の表面積を大きくでき、血液は中空糸膜の外側を自由に流れるため、中空糸膜外側の境膜が薄くなり、その結果、総括物質移動係数が向上し血液浄化器としての性能を向上することができる。また、中空糸膜の内側を透析液が流れることにより、チャンネリングの発生が抑制され透析液の流れは均一になり、膜の持つ性能を充分に発揮できる。さらに中空糸膜内径を小さくすると、透析液流れの圧力損失が大きくなり、その結果、血液浄化器内の内部濾過が促進される。このとき、内部濾過を促進するための圧力損失はすべて透析液にかかるため、血液側に大きな圧力損失を付与するよりも安全性が飛躍的に向上するという利点がある。従って、産業界に寄与することが大である。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】血液浄化器の断面図である。
【符号の説明】
【００５１】
１：血液浄化器
２：ハウジング
３：中空糸膜束
４：接着樹脂
５：キャップ
６ａ：血液導入口
６ｂ：血液排出口
７ａ：透析液導入口
７ｂ：透析液排出口
【図１】
2007014666.tif 000003