(57)【要約】【課題】  拡散律速反応を効率的に実施するとともに、その進行を適切なタイミングで迅速に停止することができる反応装置を提供する。【解決手段】  この反応装置は、少なくとも２種以上の試薬を微小断面積混合流路１８に導き、分子拡散による試薬の混合を行う拡散混合反応部と、該拡散混合反応部の下流側に配置され、前記混合反応部からの混合試薬と反応停止薬とを撹拌混合させて反応を停止させる反応停止部２０とを有する。試薬は混合反応部において微小断面積混合流路における分子拡散によって混合した後、反応停止部において反応停止薬とを撹拌混合して、迅速に反応を停止する。【選択図】      図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２種以上の試薬を微小断面積混合流路に導き、分子拡散による試薬の混合を行う拡散混合反応部と、
該拡散混合反応部の下流側に配置され、前記拡散混合反応部からの混合試薬と反応停止薬とを撹拌混合させて反応を停止させる反応停止部と
を有することを特徴とする反応装置。
【請求項２】
前記混合反応部と前記反応停止部とは、互いに対向する平板状部材の間に形成されていることを特徴とする請求項１に記載の反応装置。
【請求項３】
前記混合反応部は、前記平板状部材の一方を変えることにより流路の形状および／または寸法を変更可能となっていることを特徴とする請求項２に記載の反応装置。
【請求項４】
前記反応停止部には軸線上に開口する導出流路が形成され、該導出流路の開口部とこれに対向する前記回転子の表面の間には、流体が短絡的に流出するのを防止する狭隘部が形成されていることを特徴とする請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の反応装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、反応装置に関し、特に、高速拡散反応、爆発性反応、発熱反応などの有機化学合成を行うための、フロー系反応用の反応装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、化学合成を高効率で行うための機器として、図１４に示すようなマイクロリアクタがある。マイクロリアクタは、導入流路１００ａ、１００ｂから反応試薬Ａ，Ｂを例えば0.05mm２以下の微小流路断面積の混合流路１０２に導き、ここで反応試薬を混合し、化学合成を行うことで、分子拡散による混合を利用して、高速・高収率や高選択性、高い反応温度制御性などを得ることができる。
【０００３】
しかしながら、このような従来のマイクロリアクタで、目的生成物が高速で副生成物に変化するような拡散律速反応を実施する場合には、マイクロリアクタの微小混合用流路内で目的生成物が副生成物に変化してしまうため、効率良く目的生成物を得ることができない。また、爆発性反応のような拡散律速反応では、試薬混合後、最適な時間で反応停止を行う必要がある。
【０００４】
このような問題に対処するために、拡散律速反応をマイクロリアクタで実施する場合、以下の対策が考えられる。
図１５に示すマイクロリアクタは、微小流路断面積の第１混合流路１０２ａの後に大流路断面積の第２混合流路１０２ｂが設けられている。このマイクロリアクタでは、第１混合流路１０２ａの微小流路内で高速分子拡散を利用する混合を行い、その後、比較的大断面積の第２混合流路１０２ｂに混合生成物を導くことにより、分子拡散速度を低下させ、副生成物の生成を抑制する。しかしながら、この方法では、第２混合流路内において、低速ながらも連続的な副生成物の生成が行われるため、確実な反応停止が不可能であり、その結果、目的生成物の収率が低くなる。また、第２混合用流路は断面積（容積）が大きいため、滞留時間が長くなり、副生成物の生成が助長される可能性もある。
【０００５】
図１６に示すマイクロリアクタは、微小流路断面積の混合流路１０２に反応停止薬導入流路１０４が合流し、その下流に反応停止流路１０６が設けられている。このマイクロリアクタでは、混合流路１０２の微小流路内で高速分子拡散による混合を行い、その後、対象とする拡散律速反応に合わせた最適な位置において反応停止薬Ｅを導入し、副反応・副生成物の抑制を行うものである。
【０００６】
本手法の問題点は、反応停止薬Ｅの導入手法を検討する必要があることである。図１７(a),(b)や図１８(a),(b)に示すように、反応停止薬をいずれの方向から導入して、副反応を停止・抑制するのかを適切に設計しなければ、確実な反応停止ができない。
【０００７】
また、反応停止薬による反応停止プロセス（反応種）が反応律速の反応の場合、反応停止のために極めて長い距離の反応停止流路を設置する必要があり、長時間を要することに加え、確実に反応停止流路の範囲内で反応停止が行われる保証がない。よって、目的生成物を高収率で入手することができない可能性が大きい。加えて、流路長の増大は圧力損失の増加につながり、より高圧用の送液装置を用いる必要があり、エネルギ効率が低くなるデメリットがある。なお、本手法は、反応停止の化学反応プロセスが拡散律速か反応律速かを事前に知らなければならず、極めて柔軟性にも欠けるものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、前記事情に鑑みて為されたもので、拡散律速反応を効率的に実施するとともに、その進行を適切なタイミングで迅速に停止することができる反応装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記目的を達成するために、請求項１に記載の反応装置は、少なくとも２種以上の試薬を微小断面積混合流路に導き、分子拡散による試薬の混合を行う混合反応部と、該拡散混合反応部の下流側に配置され、前記拡散混合反応部からの混合試薬と反応停止薬とを撹拌混合させて反応を停止させる反応停止部とを有することを特徴とする。
【００１０】
請求項１に記載の発明においては、試薬は混合反応部において微小断面積混合流路における分子拡散によって混合した後、反応停止部において反応停止薬とを撹拌混合して、迅速に反応を停止する。
【００１１】
請求項２に記載の反応装置は、請求項１に記載の発明において、前記混合反応部と前記反応停止部とは、互いに対向する平板状部材の間に形成されていることを特徴とする。
請求項２に記載の発明においては、混合反応部と反応停止部は、互いに対向する平板状部材の間に形成されており、全体がコンパクトにかつシール性良く構成される。
【００１２】
請求項３に記載の反応装置は、請求項２に記載の発明において、前記混合反応部は、前記平板状部材の一方を変えることにより流路の形状および／または寸法を変更可能となっていることを特徴とする。
請求項２に記載の発明においては、必要な流路構成を形成した平板状部材を用意しておき、これを交換することで、種々の反応に対応させることができる。
【００１３】
請求項４に記載の反応装置は、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の発明において、前記反応停止部には軸線上に開口する導出流路が形成され、該導出流路の開口部とこれに対向する前記回転子の表面の間には、流体が短絡的に流出するのを防止する狭隘部が形成されていることを特徴とする。
請求項３に記載の発明においては、導出流路の開口部とこれに対向する回転子の表面の間に形成した狭隘部により、流体が短絡的に流出するのを防止され、高い撹拌効率が達成される。
【発明の効果】
【００１４】
請求項１ないし請求項３に記載の発明によれば、拡散律速反応を効率的に実施するとともに、その進行を適切なタイミングで迅速に停止することができる反応装置を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、図面を参照してこの発明の実施の形態を説明する。
図１ないし図３に、本発明による反応装置の第１の実施の形態の外観図および機構断面図を示す。この反応装置は、ほぼ円盤状に形成された一対の平板状部材であるカバー１０と底板１２の内部に構成されている。
【００１６】
カバー１０と底板１２は、パッキン１４を介して接合され、その間に原料試薬の導入流路１６ａ，１６ｂ（この例では２本）と、それらが合流してなる微小断面の混合流路１８、およびその下流側の撹拌混合室２０が形成されている。混合流路１８は拡散混合反応部を構成し、撹拌混合室２０は反応停止部を構成する。この実施の形態では、導入流路１６ａ，１６ｂは底板１２の上面に溝状に形成され、カバー１０内を挿通して導入ポート２２に連絡し、この導入ポート２２はチューブ２４等を介して試薬源に連絡している。
【００１７】
撹拌混合室２０には、回転子２６が配置され、これはカバー１０に隣接して配置された磁気駆動部２８により遠隔駆動される。撹拌混合室２０には、混合流路１８の他に、反応停止薬を導入する停止薬導入流路３０および反応後の生成物を導出する導出流路３４が設けられ、それぞれ停止薬導入ポート３２、導出ポート３５およびチューブ２４を介して停止薬供給源や貯留容器（図示略）に連絡している。カバー１０、底板１２、パッキン１４、回転子２６その他の構成部品の少なくとも接液部は、有機系試薬に対し耐腐食性を有するものを使用する。また、カバー１０、底板１２、パッキン１４はネジ止めなどの方法にて一体化されている。
【００１８】
この実施の形態では、撹拌混合室２０は、カバー１０と底板１２にそれぞれ凹部を形成することにより、これらと同軸の円筒状に形成されている。混合流路１８は径方向に延びるように、導入流路１６ａ，１６ｂは導入ポートからそれぞれ周方向に延びて混合流路１８との交点で合流するように形成されている。また、混合流路１８と、停止薬導入流路３０は水平面内で所定の角度（この例では９０度）隔てて配置されている。このように流路を配置することにより、全体の形状をコンパクトにすることができるが、導入流路１６ａ，１６ｂおよび混合流路１８の形状は、これに限られるものではない。
【００１９】
例えば、図４（ａ）〜（ｃ）に示すように、導入流路１６ａ，１６ｂが混合流路１８に合流する部分をＴ字状からＹ字状にすることにより、導入流路１６ａ，１６ｂの全体的配置を変えることなく、混合流路１８の長さＬを調整することができる。例えば、導入流路１６ａ，１６ｂと混合流路１８を底板１２側に形成することにより、予め各種の反応に適合した距離Ｌを持つ底板１２を用意しておき、実施する反応に適した底板を取り付けることで、各種の反応を簡単に実行することができる。なお、図４（ｄ）では導入流路１６ａ，１６ｂの水平部を直線状に形成しており、加工が容易である利点が有る。
【００２０】
図２の例では、混合流路１８や停止薬導入流路３０はそれぞれ１本であるが、図５（ａ）〜（ｃ）に示すように、複数の混合流路１８や停止薬導入流路３０を撹拌混合室２０に接続するようにしてもよい。停止薬導入流路３０および導出流路３４はカバー１０内を経由してそれぞれのポートに開口している。各流路の個数は、実施対象とする化学反応に応じて最適な個数を設定すればよい。
【００２１】
混合流路１８の流路断面積は、0.1mm２以下、好ましくは0.05mm２以下、より好ましくは0.01mm２以下であることが良い。また、混合流路１８の幅をW、深さをHとした場合、W≦Hの条件であることが好ましい。なお、上記流路断面積の条件を満たした上で、W／Hが、より小さいほど、分子拡散混合における分子間距離が短くなり反応性が向上する。W／Hは0.2以下、好ましくは0.1以下、より好ましくは0.05以下であることが良い。反応停止薬導入流路３０の流路断面積は、混合流路１８の流路断面積よりも大きいことが好ましく、1.5倍以上、好ましくは10倍以上、さらには100倍以上が好ましい。
【００２２】
撹拌混合室２０の実容積（撹拌混合室２０の容積から回転子２６体の体積を差し引いたもの）を、微小化することで撹拌採用を高めることができ、短時間の反応停止が可能になる。この実容積は、0.3mL以下、好ましくは0.05ｍL以下、より好ましくは0.01ｍL以下であることが望ましい。
【００２３】
回転子２６の材質は、例えば磁性体もしくは金属にテトラフルオロエチレン重合体やセラミック、ガラスをはじめとする耐有機系試薬の特性を有する材料をコーティングしたものを使用する。回転子２６の形状は、図６（ａ）〜（ｆ）に示すように、円筒形状、直方体形状、フットボール形状、円盤形状、球状、ヒトデ状、羽根車形状など、適時選択することができる。この実施の形態では、４方に放射状に延びる十字状である。
【００２４】
この実施の形態では、図７に示すように、回転子２６と混合室の天井壁の間の隙間は、導出流路３４との間に狭隘部ｇを形成している。これにより、混合室が準密閉空間となり、回転子２６により強い対流が起きても、未混合の流体が短絡的に導出流路３４へ流れてしまうような事態が回避され、結果として充分な撹拌混合を経て、反応が確実に停止した試薬が流出する。
【００２５】
磁気駆動部２８は、交流または直流電源により回転駆動する電動機（モータ）３６と電動機３６の回転数を制御する機能を有するコントローラ、および電動機３６の出力軸に連結され、永久磁石３８が搭載される円盤４０により構成される。ここでは、電動機３６が動作すると、永久磁石３８が搭載される円盤４０が回転し、その動作に伴い、（磁性体を内蔵する、）回転子２６が回転する構成となっている。回転子２６駆動用の磁気駆動部２８は、カバー１０上部にネジ止めなどの方法にて設置固定されているが、もちろん底板１２の下方に設置してもよい。
【００２６】
以下、上記のように構成された第１の実施の形態の反応装置の動作を説明する。
まず、反応試薬を、例えば、シリンジポンプなどの薬液送液用のポンプを用いて、チューブ２４を介して、カバー１０に形成したポートを介して導入流路１６ａ，１６ｂへ導入する。また、反応停止薬を、例えば、シリンジポンプなどの薬液送液用のポンプを用いて、カバー１０に形成したポートを介して反応停止薬導入流路へ導入する。
【００２７】
導入された反応試薬は、導入流路１６ａ，１６ｂを経て混合流路１８に合流し、微小断面積の混合流路１８で距離Ｌを流れる間に分子拡散により混合し、反応する。反応後の生成物を含む液は、混合流路１８に連通する撹拌混合室２０へ流入する。
【００２８】
一方、導入された反応停止薬は、導入流路３０を経由して撹拌混合室２０へ流入する。撹拌混合室２０では、生成物を含む混合試薬と反応停止薬が、回転子２６の回転動作による強制撹拌により均一に混合され、反応停止が行われる。反応停止した後の目的生成物を含む試薬は、導出流路を通じ、導出ポートより継手、チューブ２４を介して出力される。なお、反応停止薬の導入流量は、反応試薬の総流量の2倍以上、好ましくは10倍以上、より好ましくは20倍以上である。
【００２９】
このように、この実施の形態の反応装置においては、拡散律速反応の実施において、微小流路断面積の混合流路１８内で分子拡散を利用した高速混合が実現すると同時に、微小実容積の撹拌混合室２０での反応停止薬との強制撹拌を利用する急速混合により、副反応、副生成物の発生を適切なタイミングで停止することが可能である。
すなわち、以下の反応例における、副生成物Dの発生を完全に停止することが可能になる。
A+B→C＋D      （A,B：反応試薬  C：目的生成物  D：副生成物）
なお、本発明により、  
A+B→C＋D＋E＋F＋…  （A,B：反応試薬  C：目的生成物  D〜：副生成物）
のような、連続的かつ高速で異なる副生成物へ次々に変化するタイプの拡散律速反応も混合流路１８の距離（Ｌ）を、対象とする反応に合わせて、Cが最も高収率で入手できるように設計することで、上記同様、副生成物の発生を停止し、高速高収率で目的生成物Cを効果的に得ることが可能になる。
【００３０】
また、本発明は、反応試薬AおよびBによるA+Bの混合が、爆発性を有する反応においても有用性がある。例えば、混合流路１８の距離Ｌを極めて小さく設定し、混合直後に撹拌混合室２０に導き、該撹拌混合室２０で急速に反応停止薬による反応停止を行えば、極めて安全に爆発性反応を実施することが可能となる。
【００３１】
なお、上記の実施の形態では、反応装置の形状は円形であるが、図８に示すような矩形としてもよく、流路の形状や数、その他の条件に応じて適宜に設定することができる。
【００３２】
図９は、この発明のさらに他の実施の形態であって、導入流路１６ａ，１６ｂおよび撹拌混合室２０の温度を一体として温度制御する温度制御装置４２を設置したものである。温度制御装置４２は、底板１２の下方に設置された加熱器（又は冷却器）４４と、底板１２に埋設し温度センサ４６と、温度センサ４６の出力に基づいて加熱器４４の出力を調整するコントローラ４８を備えている。もちろん、加熱器４４を他の箇所に設置してもよく、熱媒体を導入するような形式でもよい。
【００３３】
図１０は、この発明のさらに他の実施の形態であって、導入流路１６ａ，１６ｂ、撹拌混合室２０および停止薬導入流路３０の温度を個別に温度制御する加熱器（又は冷却器）４４ａ，４４ｂ，４４ｃや温度センサ（図示略）を設置したものである。試薬どうしを反応させるための温度と、反応を停止させるための温度が異なる場合に好適に用いられる。個々の加熱器（又は冷却器）４４ａ，４４ｂを制御するための構成は先の実施の形態と同様に、適宜のものが採用できる。
【００３４】
図１１は、この発明のさらに他の実施の形態であって、反応停止薬の供給速度を調整する手段が設けられている。すなわち、撹拌混合室２０の下流側に混合液から反応停止薬を分離除去する分離精製装置５０と、分離後の目的生成物を含む液の成分の分析を行う分析装置５２と、分析装置５２の出力に基づいて、最適な反応達成率を得ることができるように、反応停止薬の送液ポンプ５３の回転数を制御するコントローラ５４が設けられている。分析装置５２としては、反応生成物の対象に応じて適宜の手段が採用されるが、例えば、応答の速いｐＨ計や、クロマトグラフィ装置のような生成物の成分を直接分析する装置などがある。もちろん、このような分析装置５２のデータを基に、他のパラメータ、例えば、反応試薬の供給ポンプの速度、反応温度、回転子２６の回転速度等を制御するようにしてもよい。
【００３５】
図１２および図１３は、この発明のさらに他の実施の形態であって、反応、反応停止の工程を複数組み合わせて１つの全体工程を構成するようにしたものである。なお、図１２においては、カバー１０を省略して示している。この実施の形態では、３つの混合流路と３つの撹拌混合室が組み合わせられている。すなわち、試薬Ａ，Ｂは導入流路１６ａ，１６ｂから流入して第１の混合流路１８ａで反応し、中間生成物Ｈを生成し、第１の撹拌混合室２０ａで反応停止薬Ｃと合流して反応停止する。試薬Ｅ，Ｆは導入流路１６ｅ，１６ｆから流入して第２の混合流路１８ｂで反応し、中間生成物Ｉを生成し、第２の撹拌混合室２０ｂで反応停止薬Ｇと撹拌混合して反応停止する。これらは、それぞれ第１および第２の分離精製装置５０ａ，５０ｂで反応停止薬を分離した後、導入流路１６ｊと合流する第３の混合流路１８ｃにおいて他の試薬Ｊと合流してさらに反応し、目的生成物Ｍを生成する。これは第３の撹拌混合室２０ｃにおいて反応停止薬Ｋと撹拌混合して反応停止し、第３の分離精製装置５０ｃで反応停止薬を分離した後、排出される。
【００３６】
このように、この発明の反応装置は、適宜に組み合わせることによって、種々の連続的な反応に対応することができる。このような複合反応装置は、一対のカバー１０と底板１２の間に形成するようにしてもよいし、適当な基板上に複数のユニットを配列して構成するようにしてもよい。このように、一体化した構成とすることで、チューブ２４等の配管を使用することなく、安定稼動可能な装置をコンパクトに設計することができる。
【実施例】
【００３７】
図１および図２に示す形状の反応装置を用いて、次式に示すようなジイソプロピルフェノールのアセチル化反応を実施した。
【数１】
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すなわち、拡散混合部に、
A: 1M 2,6 Diisopropylphenol 1M 1,3 Dimethoxybenzene/Pyridine
B: neat Acetic Anhydride
の供給流体をシリンジにより供給し、反応停止部には、飽和炭酸水素ナトリウムを供給した。
【００３８】
装置の各部の寸法は、下記の通りである。
拡散混合部寸法：幅0.3ｍｍ、深さ2.0ｍｍ、長さ12mm
反応停止部    ：導入流路  幅2.0mm、深さ2.0ｍｍ、長さ12mm
反応停止室実容積  0.2ｍL
回転子回転数  2000rpm
流量条件を下記に設定し、生成物導出直後の収率と放置後（15min）の収率を比較した。
流量条件  反応試薬（A,B）流量：0.007ｍL/min
反応停止薬流量：0.07ｍL/min
【００３９】
結果を以下に示す。ここにおいて、もし反応停止機能が機能しない場合は、放置後の生成物収率が導出直後の生成物収率より大きくなる。
＜結果１：20℃＞
導出直後の生成物収率＝５％
放置後の生成物収率＝５％
→反応停止が機能している。
＜結果２：60℃＞
導出直後の生成物収率＝１５％
放置後の生成物収率＝１５％
→反応停止が機能している。
以上より、本発明による反応装置の目的である、反応停止が確実に行われていることがわかる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】この発明の１つの実施の形態の反応装置の外観を示す図である。
【図２】図１の実施の形態の反応装置の流路、撹拌混合室を示す図である。
【図３】図１の実施の形態の反応装置の断面を示す図である。
【図４】（ａ）〜（ｄ）は、導入流路と混合流路の変形例を示す図である。
【図５】（ａ）〜（ｃ）は、流路、撹拌混合室の他の実施の形態を示す図である。
【図６】（ａ）〜（ｆ）は、回転子の各種の変形例を示す図である。
【図７】撹拌混合室の断面を示す図である。
【図８】この発明の他の実施の形態の反応装置の外観を示す図である。
【図９】この発明の他の実施の形態の反応装置の断面を示す図である。
【図１０】温度調整装置に関する変形例を示す図である。
【図１１】分析装置を有する他の実施の形態の反応装置を示す図である。
【図１２】組合せタイプの反応装置の外観図である。
【図１３】組合せタイプの反応装置の平面図である。
【図１４】従来の反応装置の一例を示す図である。
【図１５】従来の反応装置の他の例を示す図である。
【図１６】従来の反応装置のさらに他の例を示す図である。
【図１７】従来の反応装置の要部を拡大して示す図である。
【図１８】従来の反応装置の他の例を示す図である。
【符号の説明】
【００４１】
１０  カバー
１２  底板
１４  パッキン
１６ａ，１６ｂ  導入流路
１８，１８ａ〜１８ｃ  混合流路（拡散混合反応部）
２０，２０ａ〜２０ｃ  撹拌混合室（反応停止部）
２２  導入ポート
２４  チューブ
２６  回転子
２８  磁気駆動部
３０  停止薬導入流路
３２  停止薬導入ポート
３４  導出流路
３５  導出ポート
３６  電動機
３８  永久磁石
４０  円盤
４２  温度制御装置
４４，４４ａ〜４４ｃ  加熱器
４６  温度センサ
４８  コントローラ
５０，５０ａ〜５０ｃ  分離精製装置
５２  分析装置
５３  送液ポンプ
５４  コントローラ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2007326066.tif 000019
【図１７】
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【図１８】
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