(57)【要約】      （修正有）【課題】哺乳動物における高増殖性疾患（例えば肺癌、膵臓癌、白血病等）の処置に対して使用できる化合物の提供。【解決手段】(+)-6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン、および前記化合物の医薬として許容しうる塩と溶媒和物とプロドラッグ、さらにラセミ混合物中のエナンチオマーを互いに分離する方法の使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物(+)-6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン、ならびにその医薬として許容しうる塩および溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにそれから誘導される同位体標識化合物。
【請求項２】
化合物(+)-6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン。
【請求項３】
異常な細胞の増殖を抑えるのに有効な量の請求項1記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞の増殖を抑える方法。
【請求項４】
ある量の請求項1記載の化合物をある量の化学療法薬と組合わせて哺乳動物に投与することを含み、このときある量の請求項1記載の化合物とある量の化学療法薬が、異常な細胞の増殖を抑えるのに、合わせて有効である、哺乳動物における異常な細胞の増殖を抑える方法。
【請求項５】
異常な細胞の増殖を抑えるのに有効な量の請求項1記載の化合物、および医薬として許容しうるキャリヤーを含む、哺乳動物における異常な細胞の増殖を抑えるための医薬組成物。
【請求項６】
ある量の請求項1記載の化合物をある量の化学療法薬と組合わせて含み、このときある量の請求項1記載の化合物およびある量の化学療法薬が、異常な細胞の増殖を抑えるのに、合わせて有効である、哺乳動物における異常な細胞の増殖を抑えるための医薬組成物。
【請求項７】
肺癌; 非小細胞肺癌; 骨癌; 膵臓癌; 皮膚癌; 頭部と頚部の癌; 皮膚黒色腫または眼内黒色腫; 子宮癌; 卵巣癌; 直腸癌; 肛門部分の癌; 胃癌; 結腸癌; 乳癌; たとえば子宮肉腫、ファローピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頚管の癌腫、膣の癌腫、または陰門の癌腫等の、女性生殖系の腫瘍; ホジキン病; 食道の癌; 小腸の癌; たとえば甲状腺の癌、副甲状腺の癌、または副腎の癌等の、内分泌系の癌; 軟組織の肉腫; 尿道の癌; 陰茎の癌; 前立腺癌; 慢性または急性の白血病; 小児期の充実性腫瘍; リンパ球性リンパ腫; 膀胱の癌; たとえば腎細胞癌腫や腎骨盤の癌腫等の、腎臓または尿管の癌; 小児科の悪性腫瘍; たとえば原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、または下垂体腺腫等の、中枢神経系の新生物; 前癌状態の症候群であるバレット食道; 新生物皮膚病; 乾癬; 菌状息肉腫; 良性の前立腺肥大; ヒト乳頭腫ウイルス; および哺乳動物における再発狭窄症; から選択される疾患または病気を処置するための、前記疾患を処置するのに有効な量の請求項1記載の化合物、および医薬として許容しうるキャリヤーを含む、医薬組成物。
【請求項８】
ある量の請求項1記載の化合物; MMP-2阻害剤、MMP-9阻害剤、情報伝達阻害剤、抗増殖剤、およびCTLA4を遮断できる薬剤から選択される、ある量の1種以上の物質; ならびに医薬として許容しうるキャリヤーを含み、このときある量の化合物およびある量の物質が、異常な細胞の増殖を処置するのに、合わせて有効である、哺乳動物における異常な細胞の増殖を処置するための医薬組成物。
【請求項９】
ラセミ混合物中の式1の化合物の(＋)エナンチオマーおよび(−)エナンチオマーを分離する方法であって
【化１】
2007326868.tif 000011
〔式中、
破線は、キノリン-2-オン環のC-3とC-4とを連結する所望により存在する第2の結合を示しており;
R1は、H、C1-C10アルキル、-(CR13R14)qC(O)R12、-(CR13R14)qC(O)OR15、-(CR13R14)qOR12、-(CR13R14)qCSO2R15、-(CR13R14)t(C3-C10シクロアルキル)、-(CR13R14)t(C6-C10アリール)、および-(CR13R14)t(4〜10員の複素環式基)から選択され、このとき前記シクロアルキル、アリール、および複素環式のR1基が、C6-C10アリール基、C5-C8飽和環式基、または4〜10員の複素環式基に縮合していてもよく; またH以外の前記R1基が、上記した所望により存在する全ての縮合環を含めて、1〜4個のR6基で置換されていてもよく;
R2は、ハロ、シアノ、-C(O)OR15、またはR12の定義において与えられている置換基から選択される基であり;
R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ、H、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-NR13C(O)OR15、-OC(O)R12、-NR13SO2R15、-SO2NR12R13、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-CH=NOR12、-S(O)jR12(式中、jは0〜2の整数である)、-(CR13R14)t(C6-C10アリール)、-(CR13R14)t(4〜10員の複素環式基)、-(CR13R14)t(C3-C10シクロアルキル)、および-(CR13R14)tC≡CR16から独立的に選択され; このとき前記基のシクロアルキル部分、アリール部分、および複素環式部分が、C6-C10アリール基、C5-C8飽和環式基、または4〜10員の複素環式基に縮合していてもよく; また前記のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、および複素環式基が、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR13SO2R15、-SO2NR12R13、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-NR13C(O)OR15、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-OR12、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、-(CR13R14)t(C6-C10アリール)、および-(CR13R14)t(4〜10員の複素環式基)から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された4〜10員の芳香族複素環式基であり;
R9は-(CR13R14)t(イミダゾリル)または-(CR13R14)t(ピリジニル)であって、前記のイミダゾリル部分またはピリジニル部分が1個または2個のR6置換基で置換されており;
各R12は、H、C1-C10アルキル、-(CR13R14)t(C3-C10シクロアルキル)、-(CR13R14)t(C6-C10アリール)、および-(CR13R14)t(4〜10員の複素環式基)から選択され; 前記シクロアルキル、アリール、および複素環式のR12基が、C6-C10アリール基、C5-C8飽和環式基、または4〜10員の複素環式基に縮合していてもよく; またH以外の前記R12置換基が、上記した所望により存在する全ての縮合環を含めて、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-C(O)NR13R14、-NR13R14、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、およびC1-C6アルコキシから独立的に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
各tは独立的に0〜5の整数であって、各qは独立的に1〜5の整数であり;
R13とR14はそれぞれ独立的にHまたはC1-C6アルキルであって、R13とR14が-(CR13R14)qまたは-(CR13R14)tの形をとっている場合、それぞれが1より大きいqまたはtの各繰返しに対して独立的に定義され;
R15は、R12の定義において与えられた置換基から選択され、但しR15はHではなく;
R16は、R12の定義において列挙した置換基と-SiR17R18R19とから選択され;
R17、R18、およびR19はそれぞれ、R12の定義において与えられた置換基から独立的に選択され、但しR17、R18、およびR19の少なくとも1つがHではなく;
R20は、H、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NR12R13、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、シアノ、-C(O)OR13、-SR12、または-(CR13R14)t(C6-C10アリール)であって、前記アリールR20基が1〜4個のR6基で置換されており; そして
nは1〜3の整数である〕：
キラル分子の分離に適した条件下にて、前記ラセミ混合物の一部または全部をキラル分離装置にかけること; ならびに
前記の条件に従って、前記装置から式1の分離された(＋)エナンチオマーおよび(−)エナンチオマーを得ること
を含む、前記方法。
【請求項１０】
式2の(＋)エナンチオマーまたは(−)エナンチオマーを合成する方法であって
【化２】
2007326868.tif 000012
〔式中、
破線は、キノリン-2-オン環のC-3とC-4とを連結する所望により存在する第2の結合を示しており;
R1は、H、C1-C10アルキル、-(CR13R14)qC(O)R12、-(CR13R14)qC(O)OR15、-(CR13R14)qOR12、-(CR13R14)qCSO2R15、-(CR13R14)t(C3-C10シクロアルキル)、-(CR13R14)t(C6-C10アリール)、および-(CR13R14)t(4〜10員の複素環式基)から選択され、このとき前記シクロアルキル、アリール、および複素環式のR1基が、C6-C10アリール基、C5-C8飽和環式基、または4〜10員の複素環式基に縮合していてもよく; またH以外の前記R1基が、上記した所望により存在する全ての縮合環を含めて、1〜4個のR6基で置換されていてもよく;
R2は、ハロ、シアノ、-C(O)OR15、またはR12の定義において与えられている置換基から選択される基であり;
R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ、H、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-NR13C(O)OR15、-OC(O)R12、-NR13SO2R15、-SO2NR12R13、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-CH=NOR12、-S(O)jR12(式中、jは0〜2の整数である)、-(CR13R14)t(C6-C10アリール)、-(CR13R14)t(4〜10員の複素環式基)、-(CR13R14)t(C3-C10シクロアルキル)、および-(CR13R14)tC≡CR16から独立的に選択され; このとき前記基のシクロアルキル部分、アリール部分、および複素環式部分が、C6-C10アリール基、C5-C8飽和環式基、または4〜10員の複素環式基に縮合していてもよく; また前記のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、および複素環式基が、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR13SO2R15、-SO2NR12R13、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-NR13C(O)OR15、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-OR12、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、-(CR13R14)t(C6-C10アリール)、および-(CR13R14)t(4〜10員の複素環式基)から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された4〜10員の芳香族複素環式基であり;
R8は、-NH2、-NH(C1-C10アルキル)、または-N(C1-C10アルキル)(C1-C10アルキル)であり;
R9は-(CR13R14)t(イミダゾリル)または-(CR13R14)t(ピリジニル)であって、前記のイミダゾリル部分またはピリジニル部分が1個または2個のR6置換基で置換されており;
各R12は、H、C1-C10アルキル、-(CR13R14)t(C3-C10シクロアルキル)、-(CR13R14)t(C6-C10アリール)、および-(CR13R14)t(4〜10員の複素環式基)から独立的に選択され; 前記シクロアルキル、アリール、および複素環式のR12基が、C6-C10アリール基、C5-C8飽和環式基、または4〜10員の複素環式基に縮合していてもよく; またH以外の前記R12置換基が、上記した所望により存在する全ての縮合環を含めて、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-C(O)NR13R14、-NR13R14、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、およびC1-C6アルコキシから独立的に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
各tは独立的に0〜5の整数であって、各qは独立的に1〜5の整数であり;
R13とR14はそれぞれ独立的にHまたはC1-C6アルキルであって、R13とR14が-(CR13R14)qまたは-(CR13R14)tの形をとっている場合、それぞれが1より大きいqまたはtの各繰返しに対して独立的に定義され;
R15は、R12の定義において与えられた置換基から選択され、但しR15はHではなく;
R16は、R12の定義において列挙した置換基と-SiR17R18R19とから選択され; そして
R17、R18、およびR19はそれぞれ、R12の定義において与えられた置換基から独立的に選択され、但しR17、R18、およびR19の少なくとも1つがHではない〕：
a)  式1の化合物の(＋)エナンチオマーおよび(−)エナンチオマーを含むラセミ混合物を得る工程
【化３】
2007326868.tif 000013
〔式中、R20は、H、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NR12R13、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、シアノ、-C(O)OR13、-SR12、または-(CR13R14)t(C6-C10アリール)であって、前記アリールR20基が1〜4個のR6基で置換されており、nは1〜3から選択される整数であり; R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R12、およびR13は前記にて定義した通りである〕;
b)  工程(a)からのラセミ混合物の一部または全部を、キラル分子の分離に適した条件下にてキラル分離装置にかけ、前記条件に従って前記装置から、式1の分離された(＋)エナンチオマーおよび (−)エナンチオマーを得る工程; ならびに
c)  工程(b)からの、式1の分離された(＋)エナンチオマーまたは分離された(−)エナンチオマーのベンジリジン部分をアミン部分R8(このときR8は前に定義した通りである)に変え、これによって式2の化合物の分離された(＋)エナンチオマーまたは(−)エナンチオマーを得る工程
を含む、前記方法。
【請求項１１】
請求項10記載の方法であって、工程(a)のラセミ混合物が、式1の(＋)エナンチオマーおよび(−)エナンチオマーへ、ラセミ混合物中の式2の(＋)エナンチオマーおよび(−)エナンチオマーを転化させることによって得られる、前記方法
【化４】
2007326868.tif 000014
〔式中、
Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR9は、請求項9においてZ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR9に関して選択されたものと同じであり; 
R8はNR12R13であり;
R12は、H、C1-C10アルキル、-(CR13R14)t(C3-C10シクロアルキル)、-(CR13R14)t(C6-C10アリール)、および-(CR13R14)t(4〜10員の複素環式基)から選択され; 前記シクロアルキル、アリール、および複素環式のR12基が、C6-C10アリール基、C5-C8飽和環式基、または4〜10員の複素環式基に縮合していてもよく; またH以外の前記R12置換基が、上記した所望により存在する全ての縮合環を含めて、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-C(O)NR13R14、-NR13R14、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、およびC1-C6アルコキシから独立的に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R13とR14はそれぞれ独立的にHまたはC1-C6アルキルであって、R13とR14が-(CR13R14)qまたは-(CR13R14)tの形をとっている場合、それぞれが1より大きいqまたはtの各繰返しに対して独立的に定義され;
各tは独立的に0〜5の整数であって、各qは独立的に1〜5の整数である〕。
【請求項１２】
請求項11記載の方法であって、式1の(＋)エナンチオマーおよび(−)エナンチオマーへの、式2の(＋)エナンチオマーおよび(−)エナンチオマーの転化が、式2の(＋)エナンチオマーおよび(−)エナンチオマーを含んだラセミ混合物を、式3のベンズアルデヒドと反応させることを含む、前記方法
【化５】
2007326868.tif 000015
〔式中、
R20は、H、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NR12R13、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、シアノ、-C(O)OR13、-SR12、または-(CR13R14)t(C6-C10アリール)であって、前記アリールR20基が1〜4個のR6基で置換されており; 
nは1〜3から選択される整数であり; 
各R12は、H、C1-C10アルキル、-(CR13R14)t(C3-C10シクロアルキル)、-(CR13R14)t(C6-C10アリール)、および-(CR13R14)t(4〜10員の複素環式基)から独立的に選択され; 前記シクロアルキル、アリール、および複素環式のR12基が、C6-C10アリール基、C5-C8飽和環式基、または4〜10員の複素環式基に縮合していてもよく; またH以外の前記R12置換基が、上記した所望により存在する全ての縮合環を含めて、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-C(O)NR13R14、-NR13R14、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、およびC1-C6アルコキシから独立的に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
各tは独立的に0〜5の整数であって、各qは独立的に1〜5の整数であり; そして
R13とR14はそれぞれ独立的にHまたはC1-C6アルキルであって、R13とR14が-(CR13R14)qまたは-(CR13R14)tの形をとっている場合、それぞれが1より大きいqまたはtの各繰返しに対して独立的に定義される〕。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景：
本発明は、哺乳動物における高増殖性疾患(たとえば癌)の処置に対して使用できる化合物に関する。本発明はさらに、この化合物、すなわち(＋)-6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-[3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンを哺乳動物(特にヒト)における高増殖性疾患の処置において使用する方法、およびこれらのエナンチオマーを含有する医薬組成物に関する。本発明はさらに、ラセミ混合物中のエナンチオマーを互いに分離する方法に関し、この方法は、本発明の前記化合物を得るのに使用することができる。
【０００２】
腫瘍遺伝子はしばしば情報伝達経路の蛋白質成分をコード化し、この結果、細胞の増殖と有糸分裂生起が刺激される。培養細胞中に腫瘍遺伝子が発現すると細胞の形質転換が引き起こされるが、これは、細胞が軟寒天中において増殖できるようになること、および非形質転換細胞によって示される接触阻害の欠如した密な病巣として細胞が増殖することを特徴とする。特定の腫瘍遺伝子の突然変異および/または過剰発現はヒトの癌と関係することが多い。
【０００３】
形質転換が起こりやすくなるためには、Ras腫瘍蛋白質の前駆体が、カルボキシル末端テトラペプチドに位置するシステイン残基のファルネシル化を受けなければならない。従って、こうした変性を触媒する酵素(ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ)の阻害剤は、Rasが形質転換に寄与する腫瘍を抑制するための薬剤として認識されている。突然変異した腫瘍遺伝子形のRasが多くのヒト癌においてしばしば見出され、最も目立つのは結腸癌腫と膵臓癌腫の50%以上において見られることである。本発明の化合物は、ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ酵素の阻害剤としての活性を示し、従って抗癌剤および抗腫瘍剤として有用であると考えられる。本発明の化合物はさらに、ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼによって増殖するいかなる腫瘍に対しても活性であると思われる。
【０００４】
ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼを阻害することのできるラセミ化合物6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンと他の化合物が、2000年2月9日付出願の米国特許出願09/501,163および国際公開WO00/47574(これら特許文献の全開示内容を参照により本明細書に含める)に開示されている。
【０００５】
ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼを阻害する活性を有するものとして示されている他の化合物が、“ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼを阻害する(イミダゾール-5-イル)メチル-2-キノリノン誘導体”と題する国際公開番号WO97/21701(国際公開日付は1997年6月19日); “ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する2-キノロン誘導体”と題する国際公開番号WO97/16443(国際公開日付は1997年5月9日); “抗癌剤として有用な2-キノロン誘導体”と題する、1999年8月5日付出願のPCT/IB99/01393; および“抗癌剤として有用なアルキニル置換キノリン-2-オン誘導体”と題する、1999年8月6日付出願のPCT/IB99/01398に記載されており、これら文献の全開示内容を参照により本明細書に含める。
【０００６】
発明の概要：
本発明は、化合物(＋)-6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン、前記化合物の医薬として許容しうる塩と溶媒和物、およびこれら物質のプロドラッグに関する。
【０００７】
“(＋)-6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン”は、6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンの右旋性異性体を表わしている。6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンの右旋性異性体は、ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ酵素を阻害することにおいて左旋性異性体より高い活性を有することが見出されている。しかしながら本明細書では、特に明記しない限り、本発明の目的に適うよう“(＋)-6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン”という用語はさらに、(−)-6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン、すなわち6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンの左旋性異性体を実質的に含まない、本質的に(＋)-6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンからなる組成物も表わしている。“実質的に含まない”とは、右旋性異性体の量が、6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンの左旋性異性体に比べて組成の殆どを占めているということを意味している。さらに詳細に言えば、このことは、右旋性異性体の量が左旋性異性体に比べて少なくとも90重量%であること、好ましくは約95重量%以上であること、さらに好ましくは約99重量%以上であることを意味している。
【０００８】
“ラセミ化合物”、“ラセミ混合物”、および他の類似の用語は一般に、左旋性異性体と右旋性異性体との等モル割合にて含んだ、ある組成における化合物を表わしている。
【０００９】
本発明はさらに、ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼを阻害するのに有効なある量の本発明の前記化合物、あるいは本発明の前記化合物の医薬として許容しうる塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞の増殖を抑える方法に関する。
【００１０】
本発明はさらに、異常な細胞の増殖を抑えるのに有効なある量の本発明の前記化合物、あるいは本発明の前記化合物の医薬として許容しうる塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞の増殖を抑える方法に関する。
【００１１】
本発明はさらに、ある量の本発明の前記化合物、あるいは本発明の前記化合物の医薬として許容しうる塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグをある量の化学療法薬と組合わせて哺乳動物に投与することを含み、このとき前記の化合物、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと化学療法薬の量は、組み合わさって異常な細胞の増殖を抑えるのに有効となるような量である、哺乳動物における異常な細胞の増殖を抑える方法に関する。幾つかの化学療法薬が当業界に公知であり、これらを本発明において使用することができる。ある実施態様においては、化学療法薬は、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質(intercalating antibiotics)、増殖因子抑制剤、細胞周期抑制剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、および抗ホルモン(たとえば抗アンドロゲン)からなる群から選択される。
【００１２】
本発明さらに、ある量の本発明の前記化合物、あるいは本発明の前記化合物の医薬として許容しうる塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグを放射線療法と組合わせて哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞の増殖を抑えるための方法に関し、このとき前記の化合物、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの量は、異常な細胞の増殖を抑えるのに有効な放射線療法と組み合わさった量である。放射線療法を施す手法は当業界に公知であり、これらの手法を本明細書に記載の組合わせ療法において使用することができる。この組合わせ療法における本発明の化合物の投与量は、本明細書に記載のように決定することができる。
【００１３】
本発明の化合物は、異常な細胞を死滅させるおよび/または異常な細胞の増殖を抑える上で、異常な細胞を放射線による処置に対してより感じやすくすることができる、と考えられる。従って本発明はさらに、ある量の本発明の化合物、あるいは本発明の化合物の医薬として許容しうる塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞を放射線による処置に対して感じやすい状態にする方法に関し、このとき量は、異常な細胞を放射線による処置に対して感じやすくするのに有効な量である。この方法における本発明の化合物、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの量は、本明細書に記載の、本発明の化合物の有効量を見極めるための方法に従って決定することができる。
【００１４】
本発明はさらに、ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼを阻害するのに有効な量の本発明の前記化合物、あるいは本発明の前記化合物の医薬として許容しうる塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグと、医薬として許容しうるキャリヤーとを含む、哺乳動物における異常な細胞の増殖を抑えるための医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明はさらに、異常な細胞の増殖を抑えるのに有効な量の本発明の前記化合物、あるいは本発明の前記化合物の医薬として許容しうる塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグと、医薬として許容しうるキャリヤーとを含む、哺乳動物における異常な細胞の増殖を抑えるための医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明はさらに、ある量の本発明の前記化合物、あるいは本発明の前記化合物の医薬として許容しうる塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグをある量の化学療法薬と組合わせて含む、哺乳動物における異常な細胞の増殖を抑えるための医薬組成物に関し、このとき前記の化合物、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと化学療法薬の量は、組み合わさって異常な細胞の増殖を抑えるのに有効となるような量である。現在、当業界には多くの化学療法薬が知られている。ある実施態様においては、化学療法薬は、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質(intercalating antibiotics)、増殖因子抑制剤、細胞周期抑制剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、および抗ホルモン(たとえば抗アンドロゲン)、および医薬として許容しうるキャリヤーからなる群から選択される。
【００１７】
本発明はさらに、ある量の、本発明の化合物、本発明の化合物の医薬として許容しうる塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の化合物の同位体標識誘導体と、血管新生抑制剤、情報伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択される、ある量の1種以上の物質とを含む、哺乳動物における異常な細胞の増殖を抑制する方法、および哺乳動物における異常な細胞の増殖を抑えるための医薬組成物に関する。
【００１８】
MMP-2(マトリックス-メタロプロテイナーゼ2)阻害剤、MMP-9(マトリックス-メタロプロテイナーゼ9)阻害剤、およびCOX-II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤等の血管新生抑制剤を、本明細書に記載の方法と医薬組成物において、本発明の化合物と組合わせて使用することができる。有用なCOX-II阻害剤の例としては、CELEBREX(商標)(セレコキシブ)、バルデコキシブ、およびロフェコキシブなどがある。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例が、WO96/33172(1996年10月24日付公開)、WO96/27583(1996年3月7日付公開)、ヨーロッパ特許出願97304971.1(1997年7月8日付出願)、ヨーロッパ特許出願99308617.2(1999年10月29日付出願)、WO98/07697(1998年2月26日付公開)、WO98/03516(1998年1月29日付公開)、WO98/34918(1998年8月13日付公開)、WO98/34915(1998年8月13日付公開)、WO98/33768(1998年8月6日付公開)、WO98/30566(1998年7月16日付公開)、ヨーロッパ特許公報606,046(1994年7月13日付公開)、ヨーロッパ特許公報931,788(1999年7月28日付公開)、WO90/05719(1990年5月31日付公開)、WO99/52910(1999年10月21日付公開)、WO99/52889(1999年10月216日付公開)、WO99/29667(1999年6月17日付公開)、PCT国際出願PCT/IB98/01113(1998年7月21日付出願)、ヨーロッパ特許出願99302232.1(1999年3月25日付出願)、英国特許出願9912961.1(1999年6月3日付出願)、米国仮出願60/148,464(1999年8月12日付出願)、米国特許5,863,949(1999年1月26日付取得)、米国特許5,861,510(1999年1月19日付取得)、およびヨーロッパ特許公報780,386(1997年6月25日付公開)〔これら特許文献の全ての開示内容を参照により本明細書に含める〕に記載されている。好ましいMMP-2阻害剤とMMP-9阻害剤は、MMP-1を阻害する活性を殆どまたは全くもたない阻害剤である。より好ましいのは、他のマトリックス-メタロプロテイナーゼ(すなわち、MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12、およびMMP-13)よりMMP-2および/またはMMP-9を選択的に阻害するような阻害剤である。
【００１９】
本発明において有用なMMP阻害剤の幾つかの特定の例は、AG-3340、RO32-3555、RS13-0830、および下記に列挙した化合物である:
3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイル-シクロペンチル)-アミノ]-プロピオン酸;
3-エキソ-3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
4-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド;
3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイル-シクロブチル)-アミノ]-プロピオン酸;
4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド;
(R)3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1-[4-(4-フルオロ-2-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイル-1-メチル-エチル)-アミノ]-プロピオン酸;
3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(4-ヒドロキシカルバモイル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミノ]-プロピオン酸;
3-エキソ-3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド;
3-エンド-3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド;
(R)3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド; および
前記化合物の医薬として許容しうる塩と溶媒和物。
【００２０】
他のCOX-II阻害剤と他のMMP阻害剤を含めた他の血管新生抑制剤も、本発明において使用することができる。
本発明の化合物はさらに、情報伝達阻害剤〔たとえばEGFR(上皮細胞増殖因子受容体)反応を阻害できる薬剤(たとえばEGFR抗体、EGF抗体、およびEGFR阻害剤である分子)〕; VEGF(血管内皮細胞増殖因子)阻害剤(たとえばVEGF受容体やVEGFを阻害できる分子); およびerbB2受容体阻害剤〔たとえばerbB2受容体に結合する有機分子または抗体(たとえばHERCEPTIN(商標)(米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコのジェネテック社))〕; と一緒に使用することもできる。
【００２１】
EGFR阻害剤については、たとえば、WO95/19970(1995年7月27日付公開)、WO98/14451(1998年4月9日付公開)、WO98/02434(1998年1月22日付公開)、および米国特許5,747,498(1998年5月5日付取得)に記載されており、このような物質は、本明細書に記載のように本発明において使用することができる。EGFR阻害剤としては、単クローン性の抗体C225と抗EGFR22Mab(米国ニューヨーク州ニューヨークのインクローンシステムズ社)、化合物ZD-1839(アストラゼネカ)、化合物BIBX-1382(ベーリンガーインゲルハイム)、化合物MDX-447(米国ニュージャージー州アナンデールのメダレックス社)、化合物OLX-103(米国ニュージャージー州ホワイトハウス・ステーションのメルク&Co.)、VRCTC-310(ヴェンテック・リサーチ)、およびEGFフュージョントキシン(EGF fusion toxin)(マサチューセッツ州ホプキントンのセラゲン社)などがあるが、これらに限定されない。本発明においては、上記のEGFR阻害剤に加えて他のEGFR阻害剤も使用することができる。
【００２２】
VEGF阻害剤〔たとえばSU-5416やSU-6668(米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコのスゲン社)〕を本発明の化合物と組合わせて使用することができる。VEGF阻害剤については、たとえば、WO99/24440(1999年5月20日付公開)、PCT国際出願PCT/IB99/00797(1999年5月3日付出願)、WO95/21613(1995年8月17日付公開)、WO99/61422(1999年12月2日付公開)、米国特許5,834,504(1998年11月10日付取得)、WO98/50356(1998年11月12日付公開)、米国特許5,883,113(1999年3月16日付取得)、米国特許5,886,020(1999年3月23日付取得)、米国特許5,792,783(1998年8月11日付取得)、WO99/10349(1999年3月4日付公開)、WO97/32856(1997年9月12日付公開)、WO97/22596(1997年6月26日付公開)、WO98/54093(1998年12月3日付公開)、WO98/02438(1998年1月22日付公開)、WO99/16755(1999年4月8日付公開)、およびWO98/02437(1998年1月22日付公開)に記載されている(これら特許文献の全開示内容を参照により本明細書に含める)。本発明において有用なVEGF阻害剤の他の幾つかの例としては、IM862(米国ワシントン州カークランドのサイトラン社); 抗VEGFモノクローナル抗体(カリフォルニア州サウスサンフランシスコのジェネンテック社); およびアンギオザイム〔リボザイム社(コロラド州ボールダー)とキロン社(カリフォルニア州エメリービル)から市販の合成リボザイム〕; などがある。本発明においては、上記のVEGF阻害剤に加えて他のEGFR阻害剤も本明細書に記載のように使用することができる。
【００２３】
さらにerbB2受容体阻害剤〔たとえばGW-282974(グラクソ・ウェルカムplc)、単クローン抗体であるAR-209(米国テキサス州ウッドランドのアロネックス・ファーマスーティカルズ社)と2B-1(キロン社)〕を本発明の化合物と組合わせて使用することができる。erbB2受容体阻害剤については、たとえば、WO98/02434(1998
年1月22日付公開)、WO99/35146(1999年7月15日付公開)、WO99/35132(1999年7月15日付公開)、WO98/02437(1998年1月22日付公開)、WO97/13760(1997年4月17日付公開)、WO95/19970(1995年7月27日付公開)、米国特許5,587,458(1996年12月243日付取得)、および米国特許5,877,305(1999年3月2日付取得)に記載されている(これら特許文献の全開示内容を参照により本明細書に含める)。本発明において有用なerbB2受容体阻害剤がさらに、1999年1月27日付出願の米国仮出願60/117,341および1999年1月27日付出願の米国仮出願60/117,346に記載されている(これら2つの特許文献の全開示内容を参照により本明細書に含める)。上記のPCT出願、米国特許、および米国仮出願に記載のerbB2受容体阻害剤である化合物と物質、ならびにerbB2受容体を阻害する他の化合物と物質を、本発明に従って本発明の化合物と共に使用することができる。
【００２４】
本発明の化合物はさらに、抗腫瘍免疫反応を高めることのできる薬剤〔たとえばCTLA4(細胞傷害性リンパ球抗原4)抗体およびCTLA4を遮断できる他の薬剤〕および抗増殖剤(たとえば、上記“発明の背景”のセクションにおける引用文献中に記載のファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤)を含めて(これらに限定されない)、異常な細胞の増殖すなわち癌を処置するのに有用な他の薬剤と共に使用することができる。本発明において使用できる特定のCTLA4抗体としては、米国仮出願60/113,647(1998年12月23日付出願)(該特許文献の全開示内容を参照により本明細書に含める)に記載のものがあるが、他のCTLA4抗体も本発明において使用することができる。
【００２５】
本明細書にて使用している“異常な細胞の増殖”とは、正常な細胞の異常な増殖および異常な細胞の増殖を含めて、正常な調節的メカニズムとは関係のない細胞増殖(たとえば接触阻止がなくなる)を表わしている。こうした異常な細胞の増殖としては、(1)活性化されたRas腫瘍遺伝子を発現する、良性および悪性の腫瘍細胞(腫瘍)の異常な増殖; (2)Ras蛋白質が他の遺伝子における腫瘍形成突然変異の結果として活性化される、良性および悪性の腫瘍細胞(腫瘍)の異常な増殖;および(3)異常なRas活性化が起こる他の増殖性疾患の、良性細胞と悪性細胞の異常な増殖; があるが、これらに限定されない。このような良性の増殖性疾患の例としては、乾癬、良性の前立腺肥大、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)、および再狭窄などがある。“異常な細胞の増殖”はさらに、ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ酵素の作用によって生じる、良性細胞および悪性細胞の異常な増殖も表わしている。
【００２６】
本明細書で使用している“処置する(treating)”という用語は、特に明記しない限り、このような用語が適用される障害もしくは病気の進行、あるいはこのような障害もしくは病気の1つ以上の徴候の進行を逆行、緩和、または阻止すること、あるいはこのような用語が適用される障害もしくは病気を予防することを意味している。本明細書で使用している“処置(treatment)”とは、すぐ上に“処置する”が定義されているように、処置する行為を表わしている。
【００２７】
本明細書で使用している“医薬として許容しうる塩”とは、特に明記しない限り、塩を形成できる本発明の化合物の基の塩を含む。たとえば、医薬として許容しうる塩は、本発明の化合物の、アミノ基の塩酸塩および/またはイミダゾリル基の塩酸塩を含む。アミノ基および/またはイミダゾリル基の医薬として許容しうる他の塩としては、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩(メシラート)、およびp-トルエンスルホン酸塩(トシラート)などがある。このような塩の製造について以下に説明する。
【００２８】
本発明はさらに、同位体標識した化合物を含む。これらの化合物は、1つ以上の原子が、自然界に通常見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実を別にすれば、本発明の前記化合物と同じである。本発明の化合物中に導入できる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体(たとえば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Cl)がある。上記同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の医薬として許容しうる塩は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物(たとえば3Hや14C等の放射性同位体が導入された化合物)は、薬物分布アッセイおよび/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。調製しやすく検出が容易であることから、三重水素(すなわち3H)同位体と炭素-14(すなわち14C)同位体が特に好ましい。さらに、重水素(すなわち2H)等の同位体で置き換えると、代謝安定性が高くなることによる特定の療法上の利点(たとえば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少)が得られ、従って場合によっては好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は通常、後述のスキームおよび/または実施例に記載の手順を施すことによって、そして同位体標識されていない試剤の代わりに容易に得られる同位体標識試剤を使用することによって調製することができる。従って、治療法において使用するための本発明の化合物、および本明細書に記載の医薬組成物に言及している場合は、同位体標識された形の化合物も含んでいる。
【００２９】
本発明はさらに、化合物(＋)-6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4イル)-メチル]-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンのプロドラッグ、前記プロドラッグを含有する医薬組成物、および前記プロドラッグを投与することによって処置する方法を含む。たとえば、本発明の化合物の遊離アミノ基をプロドラッグに転化することができる。このようなプロドラッグは、アミノ酸残基、または2つ以上(たとえば2つ、3つ、または4つ)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド結合またはエステル結合を介して遊離のアミノ基に共有結合している化合物を含む。こうしたアミノ酸残基は、通常3つの文字記号で示される天然に産する20種のアミノ酸を含み、さらに4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンを含むが、これらに限定されない。アミノ基のカルバメートを含んだプロドラッグも本発明の一部として含まれる。遊離アミンはさらに、プロドラッグを形成させるべくアミド、スルホンアミド、またはホスホンアミド等の誘導体にすることができる。これらのプロドラッグ部分はいずれも、エーテル基、アミン基、およびカルボン酸基(これらに限定されない)を含めた基を組み込んでもよい。
【００３０】
本発明の化合物、前記化合物の医薬として許容しうる塩または溶媒和物またはプロドラッグ、あるいは本発明の同位体標識化合物を使用して、本発明の方法に従って処置することのできる患者は、たとえば、肺癌; NSCLC(非小細胞肺癌); 骨癌; 膵臓癌; 皮膚癌; 頭部と頚部の癌; 皮膚黒色腫または眼内黒色腫; 子宮癌; 卵巣癌; 直腸癌; 肛門部分の癌; 胃癌; 結腸癌; 乳癌; たとえば子宮肉腫、ファローピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頚管の癌腫、膣の癌腫、または陰門の癌腫等の、女性生殖系の腫瘍; ホジキン病; 食道の癌; 小腸の癌; たとえば甲状腺の癌、副甲状腺の癌、または副腎の癌等の、内分泌系の癌; 軟組織の肉腫; 尿道の癌; 陰茎の癌; 前立腺癌; 慢性または急性の白血病; 小児期の充実性腫瘍; リンパ球性リンパ腫; 膀胱の癌; たとえば腎細胞癌腫や腎骨盤の癌腫等の、腎臓または尿管の癌; 小児科の悪性腫瘍; たとえば原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍(spinal axis tumors)、脳幹神経膠腫、または下垂体腺腫等の、中枢神経系の新生物; たとえば乾癬や菌状息肉腫等の新生物皮膚病; あるいは前癌状態の症候群であるバレット食道; に罹患していると診断された患者を含む。
【００３１】
さらに、本発明の化合物、前記化合物の医薬として許容しうる塩と溶媒和物とプロドラッグ、および前記化合物の放射線標識誘導体はいずれも、上記パラグラフに記載の疾患に関連した徴候、ならびに異常な細胞の増殖に関連した徴候を緩和する上で、ネオアジュバント/アジュバントを用いる待期療法にも使用することができる。このような療法は、単独療法であってもよいし、あるいは化学療法および/または免疫療法と組合わせてもよい。
【００３２】
本発明の方法に従って処置できる患者はさらに、前記のような異常な細胞の増殖に罹っている患者を含む。
本発明はさらに、ラセミ混合物中の式1
【００３３】
【化６】
2007326868.tif 000002
〔式中、
破線は、キノリン-2-オン環のC-3とC-4とを連結する所望により存在する第2の結合を示しており;
R1は、H、C1-C10アルキル、-(CR13R14)qC(O)R12、-(CR13R14)qC(O)OR15、-(CR13R14)qOR12、-(CR13R14)qCSO2R15、-(CR13R14)t(C3-C10シクロアルキル)、-(CR13R14)t(C6-C10アリール)、および-(CR13R14)t(4〜10員の複素環式基)から選択され、このとき前記シクロアルキル、アリール、および複素環式のR1基が、C6-C10アリール基、C5-C8飽和環式基、または4〜10員の複素環式基に縮合していてもよく; またH以外の前記R1基が、上記した任意の全ての縮合環を含めて、1〜4個のR6基で置換されていてもよく;
R2は、ハロ、シアノ、-C(O)OR15、またはR12の定義において与えられている置換基から選択される基であり;
R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ、H、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-NR13C(O)OR15、-OC(O)R12、-NR13SO2R15、-SO2NR12R13、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-CH=NOR12、-S(O)jR12(式中、jは0〜2の整数である)、-(CR13R14)t(C6-C10アリール)、-(CR13R14)t(4〜10員の複素環式基)、-(CR13R14)t(C3-C10シクロアルキル)、および-(CR13R14)tC≡CR16から独立的に選択され; このとき前記基のシクロアルキル部分、アリール部分、および複素環式部分が、C6-C10アリール基、C5-C8飽和環式基、または4〜10員の複素環式基に縮合していてもよく; また前記のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、および複素環式基が、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR13SO2R15、-SO2NR12R13、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-NR13C(O)OR15、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-OR12、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、-(CR13R14)t(C6-C10アリール)、および-(CR13R14)t(4〜10員の複素環式基)から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された4〜10員の芳香族複素環式基であり;
R9は-(CR13R14)t(イミダゾリル)または-(CR13R14)t(ピリジニル)であって、前記のイミダゾリル部分またはピリジニル部分が1個または2個のR6置換基で置換されており;
各R12は、H、C1-C10アルキル、-(CR13R14)t(C3-C10シクロアルキル)、-(CR13R14)t(C6-C10アリール)、および-(CR13R14)t(4〜10員の複素環式基)から選択され; 前記シクロアルキル、アリール、および複素環式のR12基が、C6-C10アリール基、C5-C8飽和環式基、または4〜10員の複素環式基に縮合していてもよく; またH以外の前記R12置換基が、上記した任意の全ての縮合環を含めて、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-C(O)NR13R14、-NR13R14、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、およびC1-C6アルコキシから独立的に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
各tは独立的に0〜5の整数であって、各qは独立的に1〜5の整数であり;
R13とR14はそれぞれ独立的にHまたはC1-C6アルキルであって、R13とR14が-(CR13R14)qまたは-(CR13R14)tの形をとっている場合、それぞれが1より大きいqまたはtの各繰返しに対して独立的に定義され;
R15は、R12の定義において与えられた置換基から選択され、但しR15はHではなく;
R16は、R12の定義において列挙した置換基と-SiR17R18R19とから選択され;
R17、R18、およびR19はそれぞれ、R12の定義において与えられた置換基から独立的に選択され、但しR17、R18、およびR19の少なくとも1つがHではなく;
R20は、H、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NR12R13、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、シアノ、-C(O)OR13、-SR12、または-(CR13R14)t(C6-C10アリール)であって、前記アリールR20基が1〜4個のR6基で置換されており; そして
nは1〜3の整数である〕の化合物の(＋)エナンチオマーと(−)エナンチオマーとを分離する方法であって、
キラル分子の分離に適した条件下にて、前記ラセミ混合物の一部または全部をキラル分離装置にかけること; および前記の条件に従って、前記装置から式1の分離された(＋)エナンチオマーと(−)エナンチオマーを得ること; を含む前記方法に関する。
【００３４】
式1の化合物は、ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ酵素を阻害すると考えられるので有用である。式1の化合物はさらに、本発明の化合物である(+)-6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンを合成するのに有用な中間体化合物を含む。
【００３５】
“キラル分離装置”とは、キラル分子を分離できる装置を含む。キラル分子を分離できる装置は当業界に公知であり、(＋)エナンチオマーと(−)エナンチオマーがカラムから異なった速度で溶離するよう、キラル化合物の(＋)エナンチオマーと(−)エナンチオマーを差別的に結びつけることのできる物質を収容したカラムなどがある。キラル分子の(＋)エナンチオマーと(−)エナンチオマーを分離するのに有用な幾つかのカラムが市販されており、これらのカラムはいずれも本発明において使用することができる。このようなカラムの例としては、キラルセル(CHIRALCEL)(商標)ODやキラルパック(CHIRALPAK)(商標)AD(いずれも大阪のダイセル化学工業から市販)などがあるが、これらに限定されない。
【００３６】
キラル分子の分離に適した条件は温度や溶離液等の条件であり、このような条件は、エナンチオマーの分離に対して選択される装置の種類によって異なる。当業者であれば、このような条件を決定することができる。
【００３７】
本発明はさらに、式2
【００３８】
【化７】
2007326868.tif 000003
〔式中、
破線は、キノリン-2-オン環のC-3とC-4とを連結する所望により存在する第2の結合を示しており;
R1は、H、C1-C10アルキル、-(CR13R14)qC(O)R12、-(CR13R14)qC(O)OR15、-(CR13R14)qOR12、-(CR13R14)qCSO2R15、-(CR13R14)t(C3-C10シクロアルキル)、-(CR13R14)t(C6-C10アリール)、および-(CR13R14)t(4〜10員の複素環式基)から選択され、このとき前記シクロアルキル、アリール、および複素環式のR1基が、C6-C10アリール基、C5-C8飽和環式基、または4〜10員の複素環式基に縮合していてもよく; またH以外の前記R1基が、上記した任意の全ての縮合環を含めて、1〜4個のR6基で置換されていてもよく;
R2は、ハロ、シアノ、-C(O)OR15、またはR12の定義において与えられている置換基から選択される基であり;
R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ、H、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-NR13C(O)OR15、-OC(O)R12、-NR13SO2R15、-SO2NR12R13、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-CH=NOR12、-S(O)jR12(式中、jは0〜2の整数である)、-(CR13R14)t(C6-C10アリール)、-(CR13R14)t(4〜10員の複素環式基)、-(CR13R14)t(C3-C10シクロアルキル)、および-(CR13R14)tC≡CR16から独立的に選択され; このとき前記基のシクロアルキル部分、アリール部分、および複素環式部分が、C6-C10アリール基、C5-C8飽和環式基、または4〜10員の複素環式基に縮合していてもよく; また前記のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、および複素環式基が、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR13SO2R15、-SO2NR12R13、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-NR13C(O)OR15、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-OR12、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、-(CR13R14)t(C6-C10アリール)、および-(CR13R14)t(4〜10員の複素環式基)から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された4〜10員の芳香族複素環式基であり;
R8は、-NH2、-NH(C1-C10アルキル)、または-N(C1-C10アルキル)(C1-C10アルキル)であり;
R9は-(CR13R14)t(イミダゾリル)または-(CR13R14)t(ピリジニル)であって、前記のイミダゾリル部分またはピリジニル部分が1個または2個のR6置換基で置換されており;
各R12は、H、C1-C10アルキル、-(CR13R14)t(C3-C10シクロアルキル)、-(CR13R14)t(C6-C10アリール)、および-(CR13R14)t(4〜10員の複素環式基)から独立的に選択され; 前記シクロアルキル、アリール、および複素環式のR12基が、C6-C10アリール基、C5-C8飽和環式基、または4〜10員の複素環式基に縮合していてもよく; またH以外の前記R12置換基が、上記した任意の全ての縮合環を含めて、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-C(O)NR13R14、-NR13R14、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、およびC1-C6アルコキシから独立的に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
各tは独立的に0〜5の整数であって、各qは独立的に1〜5の整数であり;
R13とR14はそれぞれ独立的にHまたはC1-C6アルキルであって、R13とR14が-(CR13R14)qまたは-(CR13R14)tの形をとっている場合、それぞれが1より大きいqまたはtの各繰返しに対して独立的に定義され;
R15は、R12の定義において与えられた置換基から選択され、但しR15はHではなく;
R16は、R12の定義において列挙した置換基と-SiR17R18R19とから選択され; そして
R17、R18、およびR19はそれぞれ、R12の定義において与えられた置換基から独立的に選択され、但しR17、R18、およびR19の少なくとも1つがHではない〕の(＋)エナンチオマーまたは(−)エナンチオマーを合成する方法であって、
a)  式1
【００３９】
【化８】
2007326868.tif 000004
〔式中、R20は、H、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NR12R13、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、シアノ、-C(O)OR13、-SR12、または-(CR13R14)t(C6-C10アリール)であって、前記アリールR20基が1〜4個のR6基で置換されており、nは1〜3から選択される整数であり; R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R12、およびR13は前記にて定義した通りである〕の化合物の(＋)エナンチオマーと(−)エナンチオマーとを含むラセミ混合物を得る工程;
b)  工程(a)からのラセミ混合物の一部または全部を、キラル分子の分離に適した条件下にてキラル分離装置にかけ、前記条件に従って前記装置から、式1の分離された(＋)エナンチオマーと分離された(−)エナンチオマーを得る工程; および
c)  工程(b)からの、式1の分離された(＋)エナンチオマーまたは分離された(−)エナンチオマーのベンジリジン部分をアミン部分R8(このときR8は前記にて定義した通りである)に変え、これによって式2の化合物の分離された(＋)エナンチオマーまたは(−)エナンチオマーを得る工程;
を含む前記合成法に関する。
【００４０】
式2の化合物は、ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ酵素の阻害剤であるという点で有用である。式2の化合物は、本発明の化合物である(+)-6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンを含んでおり、従って上記パラグラフに記載の方法を使用して、(+)-6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンを合成することができる。
【００４１】
上記方法の1つの実施態様においては、工程(a)のラセミ混合物は、ラセミ混合物中の式2
【００４２】
【化９】
2007326868.tif 000005
〔式中、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR9は、請求項9においてZ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR9に関して選択されたものと同じであり; R8はNR12R13であり; R12は、H、C1-C10アルキル、-(CR13R14)t(C3-C10シクロアルキル)、-(CR13R14)t(C6-C10アリール)、および-(CR13R14)t(4〜10員の複素環式基)から選択され; 前記シクロアルキル、アリール、および複素環式のR12基が、C6-C10アリール基、C5-C8飽和環式基、または4〜10員の複素環式基に縮合していてもよく; またH以外の前記R12置換基が、上記した任意の全ての縮合環を含めて、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-C(O)NR13R14、-NR13R14、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、およびC1-C6アルコキシから独立的に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく; R13とR14はそれぞれ独立的にHまたはC1-C6アルキルであって、R13とR14が-(CR13R14)qまたは-(CR13R14)tの形をとっている場合、それぞれが1より大きいqまたはtの各繰返しに対して独立的に定義され; 各tは独立的に0〜5の整数であって、各qは独立的に1〜5の整数である〕の(＋)エナンチオマーと(−)エナンチオマーとを式1の(＋)エナンチオマーと(−)エナンチオマーとに転化させることによって得られる。
【００４３】
1つの実施態様における、式2の(＋)エナンチオマーと(−)エナンチオマーの、式1の(＋)エナンチオマーと(−)エナンチオマーへの転化は、式2の(＋)エナンチオマーと(−)エナンチオマーとを含んだラセミ混合物と式3
【００４４】
【化１０】
2007326868.tif 000006
〔式中、R20は、H、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-OR12、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NR12R13、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、シアノ、-C(O)OR13、-SR12、または-(CR13R14)t(C6-C10アリール)であって、前記アリールR20基が1〜4個のR6基で置換されており; nは1〜3から選択される整数であり; 各R12は、H、C1-C10アルキル、-(CR13R14)t(C3-C10シクロアルキル)、-(CR13R14)t(C6-C10アリール)、および-(CR13R14)t(4〜10員の複素環式基)から独立的に選択され; 前記シクロアルキル、アリール、および複素環式のR12基が、C6-C10アリール基、C5-C8飽和環式基、または4〜10員の複素環式基に縮合していてもよく; またH以外の前記R12置換基が、上記した任意の全ての縮合環を含めて、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-C(O)NR13R14、-NR13R14、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、およびC1-C6アルコキシから独立的に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく; 各tは独立的に0〜5の整数であって、各qは独立的に1〜5の整数であり; そしてR13とR14はそれぞれ独立的にHまたはC1-C6アルキルであって、R13とR14が-(CR13R14)qまたは-(CR13R14)tの形をとっている場合、それぞれが1より大きいqまたはtの各繰返しに対して独立的に定義される〕のベンズアルデヒドとを反応させることを含む。
【００４５】
1つの実施態様においては、式3の化合物に対して、R20はHまたは-OR12であり、R12はC1-C10アルキルである。たとえば、R20はメトキシまたはエトキシである。他の実施態様においては、nは1または2である。他の実施態様においては、nが1であってR20がHではない。
【００４６】
式2の化合物と式3のベンズアルデヒド分子とを反応させて式1のラセミ化合物を形成させることは、酸性条件下(たとえば酢酸中)における周囲温度での縮合によって果たすことができる。式1の化合物のラセミ化合物をキラル分子分離した後に、式1の化合物の分離エナンチオマーの一方のベンジリジン基を除去してアミノ基を形成させることは、酸性条件によって(たとえば塩酸を添加することによって)果たすことができる。
【００４７】
本明細書で使用している“ハロ”とは、特に明記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味している。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロ、およびブロモである。
【００４８】
本明細書で使用している“アルキル”とは、特に明記しない限り、直鎖部分または枝分かれ鎖部分を有する一価の飽和炭化水素基を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびt-ブチル等があるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書で使用している“シクロアルキル”とは、特に明記しない限り、アルキルが上記にて定義した通りである場合の環状アルキル部分を含む。この定義には、二環式や三環式等の多環式の基が含まれる。
【００５０】
本明細書で使用している“アルケニル”とは、特に明記しない限り、アルキルが上記にて定義した通りである場合の、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有するアルキル部分を含む。
【００５１】
本明細書で使用している“アルキニル”とは、特に明記しない限り、アルキルが上記にて定義した通りである場合の、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有するアルキル部分を含む。アルキニル基の例としては、エチニルや2-プロピニル等があるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書で使用している“アルコキシ”とは、特に明記しない限り、アルキルが上記にて定義した通りである場合のO-アルキル基を含む。
本明細書で使用している“アリール”とは、特に明記しない限り、芳香族炭化水素から1個の水素原子を除去することによって誘導される有機基(たとえば、フェニルやナフチル)を含む。
【００５３】
本明細書で使用している“複素環式基(heterocyclic)”とは、特に明記しない限り、O、S、およびNから選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族の複素環式基(飽和複素環式基を含む)を意味しており、複素環式基の各環は4〜10個の原子を有する。非芳香族の複素環式基は4個だけの原子を有する環を含むが、芳香族の複素環式基は少なくとも5個の原子を有する。本発明の複素環式基は、特に明記しない限り、1つの環であっても、あるいは1つより多い環を含んでいてもよい。すなわち、単環式であっても多環式〔たとえば、二環式(非芳香環および/または芳香環を含む)〕であってもよい。本発明の二環式複素環基は、環系中に6〜9員を含むのが好ましい。本発明の単環式複素環基は5員または6員を含むのが好ましい。芳香族多環式複素環基はベンゾ縮合環系を含む。本発明の複素環式基はさらに、1つ以上のオキソ部分で置換された環系を含んでよい。4員複素環式基の1つの例としてはアゼチジニル(アゼチジンから誘導される)がある。5員複素環式基の1つの例としてはチアゾリルがあり、10員複素環式基の1つの例としてはキノリニルがある。非芳香族複素環式基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、およびキノリジニルなどがある。芳香族複素環式基の例としては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルなどがある。上記の基は、前記にて列挙した化合物から誘導されるとき、可能であればCに結合しても、あるいはNに結合してもよい。たとえば、ピロールから誘導される基は、ピロール-1-イル(N-結合)であってもピロール-3-イル(C-結合)であってもよい。
【００５４】
発明の詳細な記述
下記のスキームおよび実施例において、“Et”はエチル部分を表わしており、“Me”はメチル部分を表わしている。従ってたとえば“OEt”はエトキシを意味している。さらに、“THF”はテトラヒドロフランを意味しており、“DMF”はジメチルホルムアミドを意味している。“rt”は室温を表わしている。“HOAc”は酢酸を意味している。“DCM”はジクロロメタンである。
【００５５】
本発明の化合物である(+)-6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンを含めた式1と式2の化合物および前記化合物のエナンチオマーは、下記のスキーム1〜4に従って製造することができる。
【００５６】
【化１１】
2007326868.tif 000007
【００５７】
【化１２】
2007326868.tif 000008
【００５８】
【化１３】
2007326868.tif 000009
【００５９】
【化１４】
2007326868.tif 000010
上記のスキーム1〜4は、特許請求している本発明の方法の幾つかの例を示しており、本発明がこれらによって限定されることはない。
【００６０】
スキーム1を参照すると、式2の化合物(スキーム中の実施例1で示されている)は、対応する2-アルコキシキノリン化合物から、窒素雰囲気下にて塩化チオニルを加えることによって製造することができる。
【００６１】
式2の化合物はさらに、2000年2月9日付出願の米国特許出願09/501,163およびWO00/47574(これら2つの特許文献の全開示内容を参照により本明細書に含める)に記載のように製造することができる。
【００６２】
式2の化合物と式3のベンズアルデヒド化合物(たとえばp-アニスアルデヒド)との縮合反応により式1のラセミ化合物を形成させる。この縮合反応は、周囲温度にて酸性条件(たとえば酢酸中)下で行う。式1のこのラセミ化合物は、キラル分子分離(スキーム3)の前に、必要に応じて誘導体処理を施して式1の他のラセミ化合物(たとえば実施例2のタイトル化合物)を形成させることができる。
【００６３】
式1のベンジリジン分子のキラル分子分離に代わる方法として、R8がベンジルアミノ基を含む場合の式2の化合物をキラルカラムにより分離して(スキーム2)、引き続きR8が-NH2、-NH(C1-C10アルキル)、または-N(C1-C10アルキル)(C1-C10アルキル)である場合の式2の化合物を形成させることができる(スキーム3)。スキーム2を参照すると、ベンジルアミノ化合物のメタノール溶液にホウ水素化ナトリウムを加えることによって、対応するベンジリジン化合物(スキーム2の実施例2で示す)から、式2のベンジルアミノ化合物を製造することができる。これとは別に、式2のベンジルアミノ化合物は、乾燥窒素の雰囲気下にて(6-ヒドロキシメチル)-2-アルコキシキノリン化合物を塩化チオニルで処理してキノリノンを形成させ、次いでフェニル基上が置換されていてもよいベンジルアミノ化合物(たとえばp-メトキシベンジルアミン)と縮合反応させることによって製造することもできる。この縮合反応は、乾燥窒素の雰囲気下にて約−78℃の温度で行うことができる。
【００６４】
スキーム3を参照すると、式2のベンジルアミノ化合物、または式1のベンジリジンをキラル分子分離カラムにかけることができる。こうして得られる、ベンジルアミノ化合物もしくはベンジリジン化合物の(＋)エナンチオマーおよび/または(−)エナンチオマーを、R8が-NH2、-NH(C1-C10アルキル)、または-N(C1-C10アルキル)(C1-C10アルキル)である場合の式2の化合物のエナンチオマーに転化することができる。酸性条件下にて(たとえば塩酸を加えることによって)ベンジリジン部分をアミノ基に転化する。さらに、酸性条件下にて(たとえばTFAを加えることによって)ベンジルアミノ基をアミノ基に転化する。
【００６５】
スキーム4は、R8が-NH2、-NH(C1-C10アルキル)、または-N(C1-C10アルキル)(C1-C10アルキル)である場合の式2の化合物のエナンチオマーの二塩酸塩の製造を示している(対応する6-ヒドロキシメチルキノリノンのキラル分離から直接(＋)エナンチオマーと(−)エナンチオマーを得る)。
【００６６】
スキーム1〜4において、実施例8は(+)-6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン(本発明の化合物)である。
【００６７】
化合物(+)-6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン、および前記化合物の医薬として許容しうる塩と溶媒和物とプロドラッグは、経口投与、経皮投与(たとえばパッチの使用による)、非経口投与、または局所投与のいずれでも投与することができる。好ましいのは経口投与である。一般には、本発明の化合物および前記化合物の医薬として許容しうる塩と溶媒和物とプロドラッグは、1回用量または分割用量(すなわち複数回用量)にて、一日当たり約1.0mg〜約500mg(好ましくは約1mg〜約100mg)の範囲の用量で投与する。本発明の化合物および前記化合物の医薬として許容しうる塩と溶媒和物とプロドラッグは通常、1回用量または分割用量にて、一日当たり体重1kg当たり約0.01mg〜約10mgの範囲の日用量にて投与する。用量は、処置される人の体重と症状、および選択する投与経路の種類によって変わる。場合によっては、上記範囲の下限未満の用量レベルで充分であることもあるし、また場合によっては、いかなる有害な副作用も引き起こすことなくより多くの用量を使用することもできる(但し、こうしたより多くの用量は、先ず最初に幾つかの少用量に分割されてから一日の全体にわたって投与される)。
【００６８】
組合わせ療法および本明細書に記載の医薬組成物に対し、異常な細胞の増殖を抑えるのに有用な本発明の化合物、および化学療法剤もしくは他の薬剤(たとえば、
他の抗増殖剤、血管新生抑制剤、情報伝達阻害剤、または免疫系エンハンサー)の有効量は、本明細書に記載の化合物に対する有効量に基づいて、そして化学療法剤もしくは他の薬剤に関して公知であるかまたは文献に記載の有効量に基づいて、当業者によって決定することができる。このような療法および組成物に対する投与経路は、本発明の化合物を単一の活性剤として含んだ組成物および療法に関して本明細書に記載の知見に基づいて、また化学療法剤もしくはこれと組み合わさった他の薬剤に関して記載の知見に基づいて決定することができる。
【００６９】
本発明の化合物、あるいは前記化合物の塩または溶媒和物またはプロドラッグは、前述のあらゆる投与経路にて、単独で投与することも、医薬として許容しうるキャリヤーまたは希釈剤と組合わせて投与することもでき、このような投与は、1回用量でも複数回用量でも行うことができる。さらに詳細には、本発明の化合物、あるいは前記化合物の塩または溶媒和物またはプロドラッグは、種々の異なった剤形にて(すなわち、種々の医薬として許容しうる不活性キャリヤーと組合わせて錠剤、カプセル、トローチ剤(lozenge)、トローチ剤(troche)、ハード・キャンディー(hard candy)、粉末、噴霧剤、クリーム、軟膏(salve)、座剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏(ointment)、エリキシル、およびシロップ等の形態にて)投与することができる。このようなキャリヤーとしては、固体の希釈剤もしくは充填剤、無菌の水性媒体、および種々の無毒性の有機溶媒などがある。さらに、経口医薬組成物は、適切に甘味および/または風味を付与することができる。
【００７０】
経口投与に対しては、種々の賦形剤(たとえば、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、およびグリシン)、種々の崩壊剤〔たとえば、スターチ(好ましくはコーンスターチ、ポテトスターチ、またはタピオカスターチ)、アルギン酸、および特定のケイ酸塩錯体〕、および造粒結合剤(たとえば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、およびアラビアゴム)を含有する錠剤を使用することができる。さらに、滑剤(たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルク)も錠剤化のために有用であることが多い。類似タイプの固体組成物も、ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することができ、この点に関して好ましい物質としては、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールがある。経口投与のために水性懸濁液および/またはエリキシルが求められる場合、活性成分を、種々の甘味剤もしくは風味剤、着色剤もしくは色素、必要であれば乳化剤および/または懸濁剤、ならびに希釈剤(たとえば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびこれらの組合わせ物)と組合わせることができる。
【００７１】
非経口投与に対しては、本発明の化合物または前記化合物の塩を、ゴマ油もしくはラッカセイ油中に、または水性プロピレングリコール中に溶解して得られる溶液を使用することができる。必要であれば水溶液を適切に緩衝剤処理し、先ず最初に液体希釈剤を等張性にしなければならない。これらの水溶液は静脈注射用として適している。油性溶液は、関節内注射、筋内注射、および皮下注射用に適している。無菌条件下でのこれら溶液の調製は、当業者によく知られている標準的な製剤技術によって容易に達成される。
【００７２】
さらに、本発明の化合物、塩、または溶媒和物を局所的に投与することも可能であり、これは、標準的な医薬処置法に従ってクリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、および軟膏などによって行うのが好ましい。
【００７３】
本発明の化合物はさらに、ヒト以外の哺乳動物に投与することもできる。哺乳動物に投与する用量は、該動物の種類および処置しようとする疾患または障害に依存する。本発明の化合物は、カプセル、大きな丸薬、錠剤、または水薬の形態で動物に投与することができる。本発明の化合物はさらに、注射によって、あるいはインプラントとして投与することもできる。このような製剤は、標準的な獣医学処置法に従って従来の仕方で製造される。これとは別に、本発明の化合物は動物用飼料と共に投与することもでき、この目的のために、通常の動物用飼料と混合するための濃縮された飼料添加物またはプレミックスを調製してもよい。
【００７４】
本発明の化合物である(+)-6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンを含めた式1と式2の化合物は、Rasファルネシル化阻害剤としての活性を示し、ヒトを含めた哺乳動物における、癌の処置および異常な細胞の増殖の抑制に対して有用である。式1と式2の化合物のRasファルネシル化阻害剤としての活性は、対照標準と比較した場合の、インビトロにてRasファルネシルトランスフェラーゼを阻害する能力によって決定することができる。このような手順の1つの例を下記に説明する。
【００７５】
均質化脳組織のサイトゾルフラクションを含んだヒトファルネシルトランスフェラーゼ(FTase)の粗製の調製物を使用して、96ウェルアッセイのフォーマットにて化合物をスクリーニングする。約40gの新たな組織を100mlのスクロース/MgCl2/EDTA緩衝液〔ダウンス・ホモジナイザー(Dounce homogenizer)を使用; 10〜15ストローク〕中に均質化し、ホモジェネートを1000gにて4℃で10分遠心分離し、上澄み液を17,000gにて4℃で15分再遠心分離し、次いでこのようにして得られた上澄み液を捕集することによってサイトゾルフラクションを調製する。この上澄み液を希釈して、50mMのTrisHCl(pH7.5)、5mMのDTT、0.2MのKCl、20μMのZnCl2、および1mMのPMSFの最終濃度品とし、178,000gにて4℃で90分再遠心分離する。こうして得られる上澄み液(“粗製FTase”と呼ぶ)を、蛋白質濃度に関してアッセイし、等分し、−70℃にて保存する。
【００７６】
ヒトFTaseのインビトロ阻害を測定するのに使用されるアッセイは、ファルネシルトランスフェラーゼ(3H)・シンチレーション・プロキシミティ・アッセイ(SPA)キット(TRKQ7010)を使用すべく、Amersham LifeScienceによって記載されている方法に改良を加えたものである。FTase酵素活性は、50mMのN-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N-(2-エタンスルホン酸)(HEPES)(pH7.5)、30mMのMgCl2、20mMのKCl、25mMのNa2HPO4、5mMのジチオトレイトール(DTT)、0.01%のTriton X-100、5%のジメチルスルホキシド(DMSO)、20mgの粗製FTase、0.12mMの[3H]-ファルネシルピロホスフェート([3H]-FPP; 36000dpm/pmole, Amersham LifeScience)、およびαアミノ基のN末端がビオチニル化されていて、インハウスにてHPLCによって合成・精製された、0.2μMのビオチニル化RasペプチドKTKCVIS(Bt-KTKCVIS)を含有する100μlの物質にて決定される。酵素を加えることによって反応を開始させ、EDTA(キットTRKQ7010において、STOP試剤として供給されている)を加えることによって反応を終了させ、次いで37℃にて45分インキュベートする。ウェル1つ当たり150μlのストレプタビジン被覆されたSPAビーズ(TRKQ7010)を加え、この反応混合物を室温で30分インキュベートすることによってプレニル化Bt-KTKCVISと非プレニル化Bt-KTKCVISを捕捉する。SPAビーズに結合した放射能の量を、マイクロベータ(MicroBeta)1450プレートカウンターを使用して測定する。こうしたアッセイ条件下では、酵素活性は、プレニル基受容体の濃度、Bt-KTKCVISの濃度、および粗製FTaseの濃度に対して直線的であり、Bt-KTKCVISとFTaseとの相互作用の阻害を検出することができる。酵素活性は、プレニル供与体(FPP)に対して飽和している。このアッセイの反応時間も直線的な範囲内にある。
【００７７】
試験化合物を通常の仕方で100%DMSO中に溶解する。試験化合物の存在下にて、対照標準ウェル(阻害剤が存在しない)での導入に対する三重水素化ファルネシルの導入率を算出することによってファルネシルトランスフェラーゼ活性の阻害を調べる。得られる用量反応から、IC50値(すなわちBt-KTKCVISの最大ファルネシル化の1/2を得るのに必要とされる濃度)を求める。
【００７８】
上記のアッセイを使用して、本発明の化合物(+)-6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンが、500nM未満のビオチニル化KTKCVIS-ペプチドのファルネシル化を阻害するためのIC50値を有することが見出された。
【００７９】
以下に実施例を挙げて本発明の態様を説明するが、これらの実施例によって本発明が限定されることはない。
実施例1：
6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1H-キリノン-2-オン：
[4-(3-クロロ-フェニル)-2-メトキシ-キノリン-6-イル]-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メタノール(20.95g, 42.76ミリモル)をトルエン(150ml)中に溶解して得た溶液に、乾燥窒素の雰囲気下で塩化チオニル(31.19ml, 427ミリモル)を滴下した。反応混合物を85℃で15時間加熱した。溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧にて除去した。得られた粗製塩化物をトルエン中に溶解し、減圧にて濃縮した。得られた固体をTHF(10ml)中に溶解し、−78℃に冷却した溶液にアンモニアガス(NH3)を10分バブリングした。反応混合物を、窒素雰囲気下にて周囲温度でさらに1.5時間撹拌した。THFを除去した後、混合物をCHCl3と水とに分配した。有機層を洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧にて濃縮して粗生成物を得た。CHCl3を次いでMeOH-CHCl3-NH4OH(2:98:0.1〜7:93:0.1)を溶離液としてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して、タイトル化合物(17.89g, 収率88%)を得た。C.I. m/z 473.8[M+1]。
【００８０】
実施例2：
4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-[(4-メトキシ-ベンジリデン)-アミノ]-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン
2A.  4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-[(4-メトキシ-ベンジリデン)-アミノ]-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1H-キノリン-2-オン：
実施例1のタイトル化合物(11.89g, 25.03ミリモル)を酢酸(75ml)中に溶解して得た溶液に、p-アニスアルデヒド(6.09ml, 50.06ミリモル)を滴下した。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した後、0℃に冷却した。10mlの水酸化アンモニウムを加え、次いで酢酸エチルを加えた。相分離の後、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧にて濃縮して粗生成物を得た。MeOH-CHCl3-NH4OH(1:99:0.1〜5:95:0.1)を溶離液としてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して、実施例2Aのタイトル化合物を白色固体(11.58g, 収率78%)を得た。CI-MS: m/z 594.1, 596.1[M+1]。
【００８１】
2B.  4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-[(4-メトキシ-ベンジリデン)-アミノ]-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン：
実施例2Aのタイトル化合物(10.78g, 18.14ミリモル)をTHF(2.5ml)中に溶解して得た溶液に、(ブロモメチル)シクロプロパン(2.42ml, 24.96ミリモル)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(2.59g, 11.34ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(0.85g, 5.67ミリモル)、および40%NaOH水溶液(30ml)を加えた。反応混合物を65℃で4時間加熱した後、THFを除去した。この粗生成物混合物をCHCl3と水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧にて濃縮して粗生成物を得た。MeOH-CHCl3-NH4OH(1.5:98.5:0.1〜)を溶離液としてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して、タイトル化合物を白色固体(8.49g, 13.10ミリモル, 収率72%)を得た。CI-MS: m/z 648.1[M+1]。
【００８２】
実施例3と実施例4：
4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-[(4-メトキシ-ベンジリデン)-アミノ]-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンの(＋)エナンチオマーと(−)エナンチオマー：
実施例2のタイトル化合物(1.322g)をそのエナンチオマーに分離し、キラルセルOD(ダイセル化学工業(株)により製造)(2.2cm×25cm, 10μm; 溶離液: ヘキサン/エタノール/メタノール/ジエチルアミン 80/10/10/0.1; 25℃)を使用して高性能液体クロマトグラフィーによって精製した。これらの条件下にて、0.595gの溶離の速いエナンチオマーA(実施例3): (＋)-4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-[(4-メトキシ-ベンジリデン)-アミノ]-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン、および0.511gの溶離の遅いエナンチオマーB(実施例4): (−)-4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-[(4-メトキシ-ベンジリデン)-アミノ]-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンを得た。どちらのエナンチオマーも、光学純度は99%以上であった。
【００８３】
実施例5：
4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン：
5A.  4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1H-キノリン-2-オン：
4-(3-クロロ-フェニル)-2-メトキシ-キノリン-6-イル]-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メタノール(1.08g, 2.21ミリモル)をトルエン(8.5ml)中に溶解して得た溶液に、乾燥窒素の雰囲気下で塩化チオニル(1.61ml, 22.06ミリモル)を滴下した。反応混合物を85℃で15時間加熱した。減圧にて溶媒と過剰の塩化チオニルを除去した。粗製塩化物をトルエン中に溶解し、減圧にて濃縮した。得られた固体をTHF(10ml)中に溶解し、この溶液を−78℃に冷却してp-メトキシベンジルアミン(1.44ml, 11.03ミリモル)のTHF(2ml)溶液を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下にて−78℃で3時間撹拌した。THFを除去した後、本混合物をCHCl3と水とに分配した。有機層を洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧にて濃縮して粗生成物を得た。MeOH-CHCl3-NH4OH(2:98:0.1)を溶離液としてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して、実施例5Aのタイトル化合物(0.482g, 収率52%)を得た。C.I. m/z 596.1[M+1]。
【００８４】
5B.  4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン：
4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-[(4-メトキシ-ベンジリデン)-アミノ]-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1H-キノリン-2-オンの代わりに4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1H-キノリン-2-オン(0.682g, 1.14ミリモル)を使用したこと以外は、実施例2Bに記載の手順と同じ手順を使用してタイトル化合物(0.315g, 0.485ミリモル, 収率43%)を得た。C.I. m/z 650.1[M+1]。
【００８５】
実施例6と実施例7：
4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンの(＋)エナンチオマーと(−)エナンチオマー：
実施例5のタイトル化合物、4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン(3.05g)をそのエナンチオマーに分離し、キラルパックAD(ダイセル化学工業(株)により製造)(2.2cm×25cm, 10μm; 溶離液: ヘキサン/エタノール/メタノール/ジエチルアミン 80/10/10/0.1; 25℃)を使用して高性能液体クロマトグラフィーによって精製した。これらの条件下にて、1.56gの溶離の速いエナンチオマーA(実施例6): (＋)-4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン、および1.07gの溶離の遅いエナンチオマーB(実施例7): (−)-4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンを得た。どちらのエナンチオマーも、光学純度は99%以上であった。
【００８６】
実施例8：
(＋)-6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン：
手順1、実施例4の転化：
実施例4のタイトル化合物〔4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-[(4-メトキシ-ベンジリデン)-アミノ]-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンの溶離の遅いエナンチオマー〕(1.41g, 1.74ミリモル)をTHF(200ml)中に溶解して得た溶液に、2Nの塩酸(20ml)を徐々に加えた。反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌してから、0℃に冷却した。炭酸カリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。相分離の後、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧にて濃縮して粗生成物を得た。MeOH-CHCl3-NH4OH(1:99:0.1〜2:98:01)を溶離液としてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して、タイトル化合物を白色固体(0.844g, 1.59ミリモル, 収率90%)を得た。これは6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンの溶離の速いエナンチオマーであり、光学純度は99%以上であった。C.I. m/z: 530.1, 532.1[M+1]。
【００８７】
手順2、実施例7の転化：
実施例7の化合物(溶離の遅いエナンチオマー)(−)-4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン(1.07g, 1.64ミリモル)をジクロロメタン(6.5ml)中に溶解して得た溶液に、トリフルオロ酢酸(TFA, 6.5ml)を0℃にて徐々に加えた。反応混合物を周囲温度で80分撹拌してから、DCM(10ml)で希釈し、炭酸カリウムの低温水溶液中に注ぎ込んだ。相分離の後、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧にて濃縮して粗生成物を得た。MeOH-CHCl3-NH4OH(1.5:98.5:0.15)を溶離液としてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して、タイトル化合物を白色固体(0.588g, 1.11ミリモル, 収率68%)として得た。これは6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンの溶離の速いエナンチオマーであり、光学純度は99%以上であった。C.I. m/z: 530.1, 532.1[M+1]。
【００８８】
実施例9：
(−)-6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン：
手順1、実施例3の転化：
実施例4の転化に関して実施例8に記載の手順と同じ手順に従って、実施例3のタイトル化合物、すなわち4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-[(4-メトキシ-ベンジリデン)-アミノ]-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンの溶離の速いエナンチオマー(1.98g, 3.05ミリモル)からタイトル化合物を白色固体(1.51g, 2.85ミリモル, 収率93%)として得た。これは6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンの溶離の遅いエナンチオマーであり、光学純度は99%以上であった。C.I. 530.1, 532.1[M+1]。
【００８９】
手順2、実施例6の転化：
実施例7の転化に関して実施例8に記載の手順と同じ手順に従って、実施例6のタイトル化合物(溶離の速いエナンチオマー)(＋)-4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン(0.249g, 0.384ミリモル)からタイトル化合物を白色固体(0.137g, 0.252ミリモル, 収率66%)として得た。これは6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンの溶離の遅いエナンチオマーであり、光学純度は98%以上であった。C.I. m/Z: 530.1, 532.1[M+1]。
【００９０】
実施例10と実施例11：
4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ヒドロキシ-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンの(＋)エナンチオマーと(−)エナンチオマー：
実施例2のタイトル化合物(4.31g, 6.64ミリモル)をTHF(30ml)中に溶解して得た溶液に、38mlの1N硫酸を加えた。混合物を0℃に冷却した後、亜硝酸ナトリウム(NaNO2, 1.45g, 20.99ミリモル)を水(10ml)中に溶解して得た溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度で7時間撹拌した後、酢酸エチルを加えた。有機層を炭酸カリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧にて濃縮して粗生成物を得た。MeOH-CHCl3-NH4OH(2:98:0.1)を溶離液としてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して、4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ヒドロキシ-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンを白色固体(3.32g, 収率94%)として得た。CI-MS: m/z 530.9[M+1]。
【００９１】
(＋/−)-4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ヒドロキシ-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン(3.002g)をそのエナンチオマーに分離し、キラルセルOD(ダイセル化学工業(株)により製造)(2.2cm×25cm, 10μm; 溶離液: ヘキサン/エタノール/メタノール 85/7.5/7.5; 25℃)を使用して高性能液体クロマトグラフィーによって精製した。これらの条件下にて、1.14gの溶離の速いエナンチオマーA(実施例10): (−)-4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ヒドロキシ-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン、および0.7gの溶離の遅いエナンチオマーB(実施例11): (＋)-4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ヒドロキシ-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オンを得た。どちらのエナンチオマーも、光学純度は99%以上であった。
【００９２】
実施例12：
(＋)-6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン,二塩酸塩：
(＋)-4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ヒドロキシ-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン(0.844g, 1.59ミリモル)をDCM(10ml)中に溶解して得た溶液に、HClのエチルエーテル溶液(1M, 4.77ml, 4.77ミリモル)を加えた。このスラリー溶液を2時間撹拌した。濾過した後、実施例12のタイトル化合物を白色固体(0.78g, 1.29ミリモル, 収率81.4%)として得た。
【００９３】
実施例13：
(−)-6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン,二塩酸塩：
実施例12に記載の手順と同じ手順に従って、(−)-4-(3-クロロ-フェニル)-6-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ヒドロキシ-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン(0.252g, 0.474ミリモル)から二塩酸塩を白色固体(0.167g, 0.28ミリモル, 収率58%)を得た。
【００９４】
実施例14：
6-[アミノ-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-メチル-1H-キノリン-2-オン
14A.  6-[アミノ-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1H-キノリン-2-オン：
[4-(3-クロロ-フェニル)-2-メトキシ-キノリン-6-イル]-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メタノール(0.118g, 0.251ミリモル)をトルエン(5ml)中に溶解して得た溶液に、乾燥窒素の雰囲気下にて塩化チオニル(0.18ml, 2.51ミリモル)を滴下した。反応混合物を85℃で15時間加熱した。減圧にて溶媒と過剰の塩化チオニルを除去した。粗製塩化物をトルエン中に溶解し、減圧にて濃縮した。得られた固体をTHF(10ml)中に溶解し、本溶液に−78℃にてアンモニアガス(NH3)を10分バブリングした。反応混合物を、乾燥窒素の雰囲気下にて周囲温度でさらに1.5時間撹拌した。THFを除去した後、生成物混合物をCHCl3と水とに分配した。有機層を洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧にて濃縮して褐色固体を得た。CHCl3を、次いでMeOH-CHCl3-NH4OH(5:95:0.1〜10:89:1)を溶離液としてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して、実施例14Aのタイトル化合物を白色固体(53mg, 0.116ミリモル, 収率46.4%)として得た。C.I. m/z 456.3[M+1]。
【００９５】
14B.  6-[アミノ-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-メチル-1H-キノリン-2-オン：
実施例14Aのタイトル化合物(26mg, 0.057ミリモル)をTHF(2.5ml)中に溶解して得た溶液に、40%NaOH水溶液(0.1ml)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(6.5mg, 0.074ミリモル)、およびヨウ化メチル(0.0046ml, 0.0743ミリモル)を含んだ溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌したあと、THFを除去した。この粗生成物混合物をCHCl3と水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧にて濃縮して粗生成物を得た。MeOH-CHCl3-NH4OH(5:95:0.1)を移動相として薄層クロマトグラフィーにより精製して、タイトル化合物を白色固体(14.4mg, 0.031ミリモル, 収率54%)として得た。CI-MS: m/z 470.0[M+1]。
【００９６】
実施例15：
6-[アミノ-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン：
実施例51Aのタイトル化合物(26mg, 0.057ミリモル)をTHF(2.5ml)中に溶解して得た溶液に、(ブロモメチル)シクロプロパン(0.0075ml, 0.080ミリモル)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(6.5mg, 0.0286ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(2.57mg, 0.0171ミリモル)、および40%NaOH水溶液(0.57ml)を加えた。反応混合物を65℃で3時間加熱した後、THFを除去した。粗生成物混合物をCHCl3と水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧にて濃縮して粗生成物を得た。MeOH-CHCl3-NH4OH(2:98:0.1〜5:95:0.1)を溶離液としてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して、タイトル化合物を白色固体(11mg, 0.022ミリモル, 収率38%)として得た。CI-MS: m/z 510.3[M+1]。
【００９７】
実施例16：
6-[アミノ-(ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン：
6-[アミノ-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチル]-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-1H-キノリン-2-オン(0.408g, 0.77ミリモル)をピリジン(0.77ml)中に溶解して得た溶液に、トリクロロエチルクロロホルメート(0.159ml, 1.15ミリモル)を0℃にて加えた。反応混合物を徐々に室温に加温し、一晩撹拌した。ピリジンを除去した後、生成物混合物をジクロロメタンと水中に溶解した。相分離の後、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧にて濃縮して粗生成物を得た。MeOH-CHCl3-NH4OH(1:99:0.1)を溶離液としてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して、トリクロロエチルカルバメートを白色固体(0.451g, 0.64ミリモル, 収率83%)として得た。CI-MS: m/z 705.8, 708.0[M+1]。
【００９８】
トリクロロエチルカルバメート(34mg, 0.048ミリモル)をギ酸(0.96ml)中に溶解して得た溶液に亜鉛粉末(87mg)を加えた。反応混合物を周囲温度で15分撹拌した。メタノールを加えた後、混合物をセライトを通して濾過し、次いで炭酸カリウム飽和水溶液を加えた。濾液から溶媒を蒸発除去し、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧にて濃縮して粗生成物を得た。MeOH-CHCl3-NH4OH(2:98:0)を溶離液としてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して、タイトル化合物を白色固体(25mg, 収率100%)として得た。CI-MS: m/z 496.1[M+1]。