(57)【要約】【課題】一面で遅延された作用物質放出を示し、他面、作用物質担体の直接の環境内での血液凝固を促進させる作用物質放出系を開発する。【解決手段】本質的にポリメチルメタクリレートまたはポリメチルメタクリレート−コ−メチルアクリレートならびに場合によっては二酸化ジルコニウムおよび／または硫酸バリウムおよびさらに製薬学的作用物質から形成されている物体からなる作用物質放出系の場合に、少なくとも１２０℃まで安定した、止血作用を有する少なくとも１つの化合物が含有されている。【効果】止血作用を有する化合物によって、血液凝固の形成が促進される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本質的にポリメチルメタクリレートまたはポリメチルメタクリレート−コ−メチルアクリレートならびに場合によっては二酸化ジルコニウムおよび／または硫酸バリウムおよびさらに製薬学的作用物質から形成されている物体からなる作用物質放出系において、少なくとも１２０℃まで安定した、止血作用を有する少なくとも１つの化合物が含有されていることを特徴とする、作用物質放出系。
【請求項２】
少なくとも１２０℃まで安定した、止血作用を有する少なくとも１つの化合物が０．１〜６０．０質量％含有されている、請求項１記載の作用物質放出系。
【請求項３】
止血作用を有する化合物として、少なくとも１つの無機カルシウム塩または有機カルシウム塩が含有されている、請求項１または２記載の作用物質放出系。
【請求項４】
それぞれのカルシウム塩は、室温で１リットル当たり少なくとも０．５ｇの水中での可溶性を有する、請求項１または２記載の作用物質放出系。
【請求項５】
それぞれのカルシウム塩は、硫酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム半水和物、燐酸二水素カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウムおよび酢酸カルシウムの群に属する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の作用物質放出系。
【請求項６】
それぞれのカルシウム塩は、微孔質である、請求項１から５までのいずれか１項に記載の作用物質放出系。
【請求項７】
カルシウム塩は、微孔質の硫酸カルシウム二水和物であり、この硫酸カルシウム二水和物の微孔質の空隙系中には、抗生物質、消炎薬、ホルモンおよび制癌剤の群からの製薬学的作用物質が含有されている、請求項１から６までのいずれか１項に記載の作用物質放出系。
【請求項８】
カルシウム塩は、二酸化ジルコニウムまたは硫酸バリウムと完全に交換される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の作用物質放出系。
【請求項９】
医学製品または医薬品を製造するかまたは調製するための請求項１から８までのいずれか１項に記載の作用物質放出系の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は、本質的にポリメチルメタクリレートまたはポリメチルメタクリレート−コ−メチルアクリレート、二酸化ジルコニウムまたは硫酸バリウムおよび製薬学的作用物質から形成されている物体からなる局所的に有効な作用物質放出系である。
【背景技術】
【０００２】
また、現在、骨髄炎の治療は、骨外科のもっとも困難な挑戦の１つである。骨髄炎は、血行的にか、外傷後または手術後に発生しうる。極端な場合には、四肢の損傷および敗血症をまねきうる骨髄炎の慢性的な経過形は、特に困難である。
【０００３】
通常は、根治的な壊死組織切除法による外科的治療である。この場合、感染されたかまたは壊死された骨は、広く切除される。次に、骨空洞は、局所的抗生物質担体で充填されるかまたは再び排液管（Saug-Spul）によるドレナージによって処置される。十分に骨に常用の殺菌作用を有する抗生物質、例えばゲンタマイシンスルフェートおよびクリンダマイシン塩酸塩を使用する場合には、高い抗生物質量の局所的な放出によって、接触する骨領域中に残留する細菌性の病原菌は、有効に除去される。
【０００４】
ポリメチルメタクリレート、二酸化ジルコニウムおよび抗生物質から形成されている球状の局所的作用物質放出系は、１９７５年に初めてクラウス  クレム（Klaus Klemm）によって記載された（ドイツ連邦共和国特許第２３２０３７３号明細書）。この概念は、原理的に成果を収めたことが証明されたが、しかし、球中に含有された作用物質の僅かな一部分だけが放出されることは、欠点であった。
【０００５】
更に、前記の作用物質担体の開発において、１９７８年ホイザー（Heuser）およびディンゲルトアイン（Dingeldein）によって、抗生物質に放出を改善するためにグリシンまたは別のアミノ酸を添加することが提案された（ドイツ連邦共和国特許第２６５１４４１号明細書）。配合されたアミノ酸は、創傷分泌物との接触後に溶解し、細孔系を形成し、この細孔系から作用物質が拡散されうる。それによって、改善された作用物質放出が達成される。
【０００６】
主にポリメチルメタクリレート、Ｘ線不透明剤（Roentgenopaker）および抗生物質から形成されている局所的作用物質放出系は、特殊な射出成形法によって製造することができる（ドイツ連邦共和国特許第２３２０３７３号明細書）かまたは抗生物質を含有するポリメチルメタクリレート骨用セメントを特殊な金型中に注入することによって製造することができる（ドイツ連邦共和国特許第０７９６７１２号明細書）。
【０００７】
現在、ポリフィル（polyfil）の外科用鋼線によって互いに結合されている、ポリメチルメタクリレート、二酸化ジルコニウム、グリシンおよびゲンタマイシンから形成されている球からなる局所的作用物質放出系は、Heraeus Kulzer GmbH社によって製造され、Biomet社によってSeptopal（登録商標）の名称で販売されている。
【０００８】
しばしば、前記の局所的作用物質放出系を使用することによって、作用物質担体の適用直後に血液凝固が作用物質担体の周囲に形成される場合に、局所的な抗生物質による治療が特に成果を収めることが観察されることが報告された。この観察は、流出した血液がゲンタマイシンの拡散を遅延させ、それによって作用物質の搬出を阻止することによって説明することができる。それによって、ゲンタマイシンは、長時間に亘って先に外科的に切除された骨空洞中に留まり、それによって長時間持続的に残りの細菌性の病原菌を除去する。
【特許文献１】ドイツ連邦共和国特許第２３２０３７３号明細書
【特許文献２】ドイツ連邦共和国特許第２６５１４４１号明細書
【特許文献３】ドイツ連邦共和国特許第０７９６７１２号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、一面で遅延された作用物質放出を示し、他面、作用物質担体の直接の環境内での血液凝固を促進させる作用物質放出系を開発するという課題に基づく。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この課題は、本質的にポリメチルメタクリレートまたはポリメチルメタクリレート−コ−メチルアクリレート、二酸化ジルコニウムまたは硫酸バリウムおよび製薬学的作用物質から形成されている物体からなる（局所的）作用物質放出系であるが、しかし、１２０℃まで安定した、止血作用を有する少なくとも１つの化合物が含有されていることによって特徴付けられている、前記の（局所的）作用物質放出系が開発されたことによって解決された。止血作用を有する化合物によって、血液凝固の形成が促進される。この化合物が少なくとも１２０℃まで安定であり、それによって作用物質担体の製造が射出成形によって可能であることは、本発明にとって本質的なことである。物体は、有利に球状であることができる。
【００１１】
止血作用を有する化合物として好ましいのは、無機カルシウム塩または有機カルシウム塩である。溶解されたカルシウムイオンが血液凝固を促進しうることは、自体公知の事実である。カルシウムイオンは、凝固カスケードの多数の位置での本質的な成分である。このカルシウムイオンは、因子ＶＩＩおよび因子ＩＸの活性化の際、ひいてはプロトロンビン活性化物質の形成の際に一緒に作用する。更に、カルシウムイオンは、フィブリンモノマーの形成下にフィブリノゲンに対してトロンビンが作用する場合には本質的なものであり、この場合このフィブリンモノマーは、フィブリンモノマーの側で活性化された因子ＸＩＩＩが共に作用しながらフィブリン網状組織を形成する。
【００１２】
少なくとも１つの止血作用を有する化合物は、特に球状の物体に対して０．１〜６０．０質量％含有されている。
【００１３】
カルシウム塩が重要である場合には、このカルシウム塩は、室温で１リットル当たり少なくとも０．５ｇの水中での可溶性を有する。
【００１４】
カルシウム塩の硫酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム半水和物、水酸化カルシウム、燐酸二水素カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウムおよび酢酸カルシウムは、特に好ましい。それと共に、製薬学的に認容性の別のカルシウム塩が使用されてもよい。即ち、アミノ酸、アルドン酸およびウロン酸のカルシウム塩を使用することも同様に可能である。
【００１５】
それぞれのカルシウム塩は、微孔質であってよい。特に微孔質の硫酸カルシウム二水和物は、有利であり、殊に有利なのは、微孔質の空隙系中に抗生物質、消炎薬、ホルモンおよび制癌剤（Cancerostatika）が含有されている微孔質の硫酸カルシウム二水和物である。この作用物質は、例えば含浸によって硫酸カルシウム二水和物中に導入されてよい。直接に水中の微孔質の硫酸カルシウム二水和物中に僅かな可溶性の作用物質塩が析出沈殿することも可能である。
【００１６】
カルシウム塩は、二酸化ジルコニウムまたは硫酸バリウムと完全に交換することができる。更に、作用物質放出系は、なおポリメチルメタクリレートまたはポリメチルメタクリレート−コ−メチルアクリレート、カルシウム塩および作用物質だけから形成されている。カルシウム塩は、原理的にＸ線不透明剤の機能をも満足させる。しかし、Ｘ線の吸収は、二酸化ジルコニウムまたは硫酸バリウムの場合よりも明らかにあまり顕著ではない。作用物質放出系は、ポリメチルメタクリレートまたはポリメチルメタクリレート−コ−メチルアクリレートによって一体にされている。
【００１７】
一般には、局所的作用物質放出系が医学製品または医薬品として製造されるかまたは調製されるように使用される。
【００１８】
本発明は、次の実施例によって詳説されるが、しかし、本発明が制限されることはない。
【実施例】
【００１９】
実施例１
ポリメチルメタクリレート−コ−メチルアクリレート８５４．０ｇ（分子量９０００００ｇ／mol）、二酸化ジルコニウム８９．０ｇ、硫酸ゲンタマイシン４２．０ｇ（活性係数６００）、グリシン１０．０ｇおよび硫酸カルシウム二水和物５．０ｇからなる混合物を強力な粉砕によって製造する。前記混合物から射出成形装置を用いてポリフィルの外科用鋼線上に７ｍｍの直径を有するほぼ球状の物体を吹き付ける。この物体は、２４０ｍｇの質量を有する。
【００２０】
実施例２
ポリメチルメタクリレート−コ−メチルアクリレート８５４．０ｇ（分子量９０００００ｇ／mol）、二酸化ジルコニウム８９．０ｇ、硫酸ゲンタマイシン４２．０ｇ（活性係数６００）、グリシン５．０ｇおよび硫酸カルシウム二水和物１０．０ｇからなる混合物を強力な粉砕によって製造する。前記混合物から射出成形装置を用いてポリフィルの外科用鋼線上に７ｍｍの直径を有するほぼ球状の物体を吹き付ける。
【００２１】
この物体は、２４０ｍｇの質量を有する。
【００２２】
実施例３
ポリメチルメタクリレート−コ−メチルアクリレート７６９．０ｇ（分子量９０００００ｇ／mol）、二酸化ジルコニウム８９．０ｇ、硫酸ゲンタマイシン４２．０ｇ（活性係数６００）および硫酸カルシウム二水和物１００．０ｇからなる混合物を強力な粉砕によって製造する。前記混合物から射出成形装置を用いてポリフィルの外科用鋼線上に７ｍｍの直径を有するほぼ球状の物体を吹き付ける。 
この物体は、２４０ｍｇの質量を有する。
【００２３】
実施例４
ポリメチルメタクリレート−コ−メチルアクリレート８５４．０ｇ（分子量９０００００ｇ／mol）、硫酸ゲンタマイシン４２．０ｇ（活性係数６００）および硫酸カルシウム二水和物１０４．０ｇからなる混合物を強力な粉砕によって製造する。前記混合物から射出成形装置を用いてポリフィルの外科用鋼線上に７ｍｍの直径を有するほぼ球状の物体を吹き付ける。 
この物体は、２４０ｍｇの質量を有する。