(57)【要約】【課題】医療用ガイドワイヤにおいて、親水性ポリマー被膜とその基材である金属との接着を向上させ、湿潤環境下でのガイドワイヤの潤滑性と柔軟性を向上させる。【解決手段】基材金属を、接着増強効果を有する特定のプライマー即ち、分子内に少なくとも１個の金属に吸着しうる官能基と少なくとも１個の反応性官能基を有する接着性有機化合物を必須成分とするプライマーで前処理し、その上に親水性ポリマーの薄膜を形成する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性ポリマー被膜が、分子内に少なくとも１個の金属に化学吸着しうる官能基と少なくとも１個の反応性官能基を有する接着性有機化合物の１種類以上を必須成分として含有するプライマー層を介してガイドワイヤ表面に接着された構造を有することを特徴とするガイドワイヤ。
【請求項２】
金属に化学吸着しうる官能基が、２個の酸性水酸基が同一リン原子に結合した化学構造を有する官能基であることを特徴とする請求項１に記載のガイドワイヤ。
【請求項３】
金属に化学吸着しうる官能基が、ベンゼン環のオルト位に置換した２個のカルボキシル基であることを特徴とする請求１に記載のガイドワイヤ。
【請求項４】
金属に化学吸着しうる官能基がイオウ原子を含む官能基であることを特徴とする請求項１に記載のガイドワイヤ。
【請求項５】
少なくとも１個のイオウ原子を含む官能基と少なくとも１個の反応性官能基を有する接着性有機化合物を第２の接着性有機化合物として含有することを特徴とする請求項２及び請求項３に記載のガイドワイヤ。
【請求項６】
反応性官能基が、アミノ基、水酸基、メルカプト基、イソシアネート基、酸クロリド基、ビニル基、（メタ）アクリロイル基の群から選ばれた官能基であることを特徴とする請求項１〜請求項５に記載のガイドワイヤ。
【請求項７】
親水性ポリマー被膜が、無水マレイン酸系共重合体を主成分とする被膜であることを特徴とする請求項１に記載のガイドワイヤ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】本発明は、金属製ガイドワイヤ表面に強固に接着した親水性ポリマー被膜を有し、生体内環境下で該ポリマー被膜が金属表面から容易に剥離することのない優れた耐久性を示すガイドワイヤに関する。
【背景技術】
【０００２】ガイドワイヤとは、血管、胆管、尿道、気管、食道、その他臓器等の生体管腔内にカテーテルを挿入する際に、カテーテルを管腔内の目的部位に正確に到達させるためのガイドの役割を果たす細線である。ガイドワイヤを、管腔内に挿入し、進行させようとすると管腔内壁及びカテーテル内側面からの摩擦抵抗を受け、施術者はガイドワイヤを思うように制御できなくなる。そのため施術時間が長引いたり、管腔内壁を傷つけるなどのトラブルが発生する。そこで、ガイドワイヤ表面の一部または全部を、摩擦抵抗の小さいポリマー被膜で覆うことにより、これらのトラブルを防止する対策が取られている。摩擦抵抗を減らす方法としては、ワイヤ表面に親水性ポリマー被膜を設ける方法が近年普及しているが、親水性ポリマーを金属製ワイヤ表面に直接強固に接着させる技術が確立されておらず、そのためワイヤ表面をまず親水性ポリマーと接着可能なポリマー、例えばポリウレタン、ポリアミド、ポリエステルなど（第１層）で被覆しておき、該被覆層上に親水性ポリマー（第２層）を被覆する方法が取られている（特許文献１及び２）。しかし、ポリマー被膜はガイドワイヤ先端部位の柔軟性を低下させることが指摘されており、被膜厚さをより薄くできる技術の開発が望まれている。
【特許文献１】特開平８−２３８３１９号公報
【特許文献２】特開平２００１−１２９０７４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】従って本発明の目的は、ガイドワイヤ表面に強固接着した親水性ポリマー被膜を有し、且つ潤滑性とガイドワイヤ先端部位に求められる高い柔軟性が保持されたガイドワイヤを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、金属製ガイドワイヤの表面に特定のプライマーをあらかじめコーティングし、しかる後に親水性ポリマー被膜をコーティングすることにより、ポリマー被膜が金属製ガイドワイヤに強固に接着し、且つ、柔軟性を保持しつつ生体内環境下での接着耐久性が著しく改良されることを見出し、更に検討を重ねることにより本発明を完成するに至った。【０００５】即ち、本発明は、親水性ポリマー被膜が、分子内に少なくとも１個の金属に化学吸着しうる官能基と少なくとも１個の反応性官能基を有する接着性有機化合物の１種類以上を必須成分として含有するプライマー層を介してガイドワイヤの表面に接着されたことを特徴とするガイドワイヤを提供する。【０００６】金属製ガイドワイヤは、ステンレス鋼、ニッケル−チタン合金などの高弾性金属線材の一端（遠位端）をテイパー状に加工し先細化した芯線と、遠位端の周囲に巻き付けられたコイルスプリングからなる。コイルスプリングの大部分は通常はステンレス鋼でできているが、最先端部の約２ｃｍはＸ線不透過性を付与するため白金、金、イリジウム、タングステン、タンタルなどの合金製である。プライマーのコーティングに際しては、プライマーの接着増強効果を最大限引き出すため、金属表面をクリーニングすることが必要である。クリーニング法としては工業的に利用される方法が好適に用いられる。即ち、水洗、スチーム洗浄、溶剤洗浄、機械研磨、化学研磨、プラズマ洗浄、紫外線（ＵＶ）／オゾン洗浄である。【０００７】本発明で用いる特定のプライマーとは、分子内に少なくとも１個の金属に化学吸着しうる官能基と少なくとも１個の反応性官能基を有する接着性有機化合物（以下、接着性有機化合物と称す）の１種類以上を必須成分として含有し、これに必要に応じ揮発性有機溶剤などの後述する添加剤を加えたものである。本発明にいう金属に化学吸着しうる官能基（以下、吸着性官能基と称す）とは、金属表面に強く吸着しポリマー被膜と金属との接着を著しく強める効果のある官能基で、本発明者らの実験によれば酸性水酸基を有する官能基群（但し、イオウ原子を含むものは除く）及びイオウ原子を含む官能基群がこれに該当する。酸性水酸基を有する官能基の具体例としては、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、ホスホン酸基、ホスホン酸モノエステル基、カルボキシル基を挙げることができる。これらの官能基のなかでも特に接着増強効果が高い官能基は、２個の酸性水酸基が同一リン原子に結合した化学構造を有するリン酸モノエステル基とホスホン酸基、及びベンゼン環のオルト位に置換した２個のカルボキシル基である。イオウ原子を含む官能基の具体例としては、メルカプト基、チオ基、ジチオ基、チオカルボニル基、チオカルボキシル基、ジチオカルボキシル基を挙げることができる。これらの官能基のなかでも特に接着増強効果が高い官能基は、メルカプト基、ジチオ基、ジチオカルボキシル基である。【０００８】本発明にいう反応性官能基とは、本発明で用いるモノマー、オリゴマー又は／及びポリマーと反応して化学結合を生成しうる官能基であり、具体的には（メタ）アクリロイル基、ビニル基などの重合性基、アミノ基、アミド基、エポキシ基、イソシアネート基、酸クロリド基、酸無水物基、アルデヒド基、水酸基、メルカプト基、アジド基、トリアルコキシシリル基などを挙げることができる。接着性有機化合物１分子中の吸着性官能基数は、１〜５０００個、好ましくは１〜２５０であり、反応性官能基数は１〜５０００個、好ましくは２５０個である。接着性有機化合物の炭素数は２〜１００００の範囲であるが、より好ましくは３〜５００である。吸着性官能基はガイドワイヤの金属表面に化学吸着し、一方、反応性官能基はプライマーの構成成分同士での化学結合形成又は／及びプライマー上に積層されるポリマー被膜との化学結合形成をもたらす。【０００９】好適な接着性有機化合物の具体例として、４−メタクリロイルオキシエチルトリメリット酸、１１−メタクリロイルオキシ−１，１−ウンデカンジカルボン酸、アリルホスホン酸、１０−メタクリロイルオキシデシル＝ジハイドロジェン＝ホスフェート、１０−アミノデシルホスホン酸、１１−ヒドロキシ−１，１−ウンデカンジカルボン酸、グリシジルトリメリット酸、１０−メルカプトデシルメタクリレート、６−（４−ビニルベンジル−ｎ−プロピル）アミノ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジチオン、１０−メタクリロイルオキシデシル−６，８−ジチオオクタネート、１１−アミノウンデシルジチオカルボン酸、１０−アミノデシルメルカプタン、ｐ−アミノチオフェノールを挙げることができる。プライマーには必須成分である接着性有機化合物のほか必要に応じてモノマー、プレポリマー、ポリマー、シランカップリング剤、架橋剤、揮発性溶剤、界面活性剤、重合開始剤などの添加剤が配合される。プライマー中の接着性有機化合物の量は０．００１〜１００重量％、好ましくは０．０１〜１００重量％である。【００１０】本発明者らの経験によれば、酸性水酸基を有する官能基は鉄、ニッケル、コバルト、クロム、チタン、銅、亜鉛に対し強力に化学吸着する。一方、イオウ原子を含む官能基は、金、白金、銀、銅に対し、強力に化学吸着する。従って、ステンレス鋼又は／及びニッケル−チタン合金からなるガイドワイヤの芯線およびコイルスプリングに対しては酸性水酸基を有する官能基を持つ接着性有機化合物を適用し、白金、金を主成分とするＸ線不透過性コイルスプリングに対してはイオウ原子を含む官能基を持つ接着性有機化合物を適用するのが好ましい。そこで、前者の接着性有機化合物と後者の接着性有機化合物の両方を含有するプライマーを調製し、これをガイドワイヤにコーティングする方法をとれば、金属の種類によってプライマーを変えることなく、最低１回のコーティングでプライマー処理を終了できるので大変効率的である。２種類の接着性有機化合物の適当な混合比は、０．０１：１〜１：０．０１の範囲である。【００１１】プライマーのガイドワイヤへのコーティングは、浸漬、スピンコート、噴霧、プライマー含浸スポンジコート等の方法で行われる。コーティングされたプライマーの厚みは０．１ｍｍ以下、好ましくは０．０５ｍｍ以下、更に好ましくは０．０１ｍｍ以下、最も好ましくは０．００１ｍｍ以下で且つ１ｎｍ以上である。従ってコーティング層が、ガイドワイヤ表面をムラなく覆う薄膜となるよう、プライマーの組成とコーティング方法を選択する必要がある。例えばプライマーをコーティングした後、余剰プライマーを溶剤で洗い流し、金属表面に化学吸着した接着性有機化合物のみを残存させることも可能である。プライマーが溶剤を含む場合は乾燥を必要とする。該プライマーが重合性である場合は、加熱、ＵＶ照射、電子線照射などの方法で重合硬化させることも可能である。【００１２】該プライマー層上にコーティングするポリマーに関しては、管腔内壁およびカテーテル内側壁面からの摩擦抵抗を極力減らす目的から親水性ポリマーが好ましい。なお本発明にいう親水性ポリマーとは、湿潤環境下で５重量％以上の吸水率を示すポリマーである。親水性ポリマー被膜は、ポリマーを溶液としてコーティングすることにより形成されるが、ポリマーを構成するモノマー又は／及びプレポリマーをガイドワイヤ表面にコーティングし、重合又は／及び架橋反応によりポリマーに変換する方法でも形成される。【００１３】コーティング用の親水性ポリマーとしては、医療用途に用いられるポリマーが本発明でも好適に用いられる。具体的には、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、無水マレイン酸系共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの単独又は共重合体、（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）−スチレンブロック共重合体、各種合成ポリペプチド、コラーゲン、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、及びこれらの混合物である。これらのポリマーのうち無水マレイン酸系共重合体がプライマーとの結合性および湿潤環境下での潤滑性の点で特に好ましい。ポリマーの具体例としては、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体、エチレン−無水マレイン酸共重合体、イソプレン−無水マレイン酸共重合体、スチレン−無水マレイン酸共重合体及びこれら共重合体の酸無水物環をアルコール又は／及び水で部分的に開環した誘導体を挙げることができる。これらのポリマーは、通常は揮発性溶剤に溶解または分散し、１０重量％以下、好ましくは５重量％以下、更に好ましくは２重量％以下の希薄溶液として、プライマー処理が施されたガイドワイヤ表面にコーティングされる。【００１４】一方、コーティングに用いられるモノマーおよびプレポリマーの具体例は、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、モノメトキシポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、グリセリンモノ（メタ）アクリレート、グリセリンジ（メタ）アクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、２−ビニルピリジン、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリルアミド、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸ナトリウムなどである。これらのモノマーおよびプレポリマーは単一または複数成分からなる液状組成物としてガイドワイヤにコーティングされる。該組成物には必要に応じて、非親水性モノマー、架橋剤、揮発性溶剤、界面活性剤、重合開始剤などの添加剤が添加される。【００１５】コーティングに親水性ポリマーの溶液を用いる場合は、該溶液を浸漬、スピンコート、親水性ポリマー溶液含浸スポンジまたは噴霧法でガイドワイヤ表面にコーティングすることができ、溶剤はコーティング後に自然乾燥又は強制乾燥（加熱、減圧）することにより除去できる。親水性ポリマーがプライマー成分（接着性有機化合物及び添加剤、例えばモノマー）の反応性官能基と反応し、化学結合を生じてガイドワイヤ表面に強固に接着するために、該反応が開始・促進されるようコーティング層の加熱又は／及びエネルギー線照射を行う。コーティングにモノマー又は／及びプレポリマーを用いる場合は、前記組成物をコーティングし、組成物が無溶剤系ならば、そのまま加熱又は／及びエネルギー線照射を行い、コーティング層の重合硬化とプライマーとの化学結合生成を同時的に行う。組成物が溶剤を含む場合は、自然乾燥又は強制乾燥（加熱、減圧）により一旦溶剤を除去してから、加熱又は／及びエネルギー線照射を行う。親水性ポリマー被膜の厚みは、通常０．００００１〜０．１ｍｍ、好ましくは０．０００１〜０．０５ｍｍ、更に好ましくは０．００１〜０．０２５ｍｍであり、１〜数回のコーティングを繰り返すことにより、所望の被膜厚みを達成できる。【００１６】本発明によれば、ガイドワイヤ全体に親水性ポリマー被膜を施すことはもちろん可能であるが、実用的には遠端位の先端１〜４０ｃｍの範囲（特にコイルスプリング部分）のみに親水性ポリマーをコーティングするほうが、ガイドワイヤの操作性の点から好ましい。ガイドワイヤ製作工程におけるコーティングの時期としては、成形加工が終了した最終段階で行う場合と、コイルスプリングを成形加工する際に行う場合の２つがある。前者ではコイルスプリングを遠位端に固定した後に、ガイドワイヤの芯線とコイルスプリングに同時的にコーティングを行う。後者では、取り付け前のコイルスプリングまたはコイルに成形する前の極細線にコーティングを行い、コーティング処理済みのコイルスプリングを芯線に取り付け、固定する。
【発明の効果】
【００１７】本発明のガイドワイヤは、その表面に強固に接着した親水性ポリマー薄膜を有しているため、生体管腔内での運動がスムーズで、且つコイルスプリングの柔軟性も維持されているので、操作性が非常に優れている。従って、施術者にとっては扱い易く、患者にとってはガイドワイヤの挿入時の苦痛が少なく、管腔内壁の受傷や炎症による術後のトラブルも少ない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】本発明の効果を最大限発現しうる実施形態の１つは、以下の通りである。即ち、ポリマー被膜を施す金属製ガイドワイヤ表面を、例えばスチーム、塩素系有機溶剤などで洗浄し、汚れを落とす。清浄面に接着性有機化合物を０．１〜１０重量％濃度で溶解したプライマー溶液をコーティングし、溶剤を乾燥・除去する。必要に応じて、余剰のプライマーを溶剤で洗い流した後、接着性有機化合物の反応性官能基と反応しうる官能基を持つ親水性ポリマーの溶液（濃度：０．０５〜５重量％）をコーティングする。次いで、官能基同士の反応を促進する条件下（例えば、光照射、加熱）にしばらく置き、ポリマー被膜とプライマーとの化学結合を完了させる。
【実施例】
【００１９】以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例により限定的に解釈されるものではない。【００２０】〔実施例１〕
１０−メタクリロイルオキシデシル＝ジハイドロジェン＝ホスフェートを１重量％含有するアセントン溶液（プライマー）中に、直径０．３５ｍｍ、長さ１５０ｍｍのＳＵＳ３１６製芯線を浸漬し、室温で１時間静置した後に取り出してアセトンを風乾させた。ポリエチレングリコールジメタクリレート４９．５重量％、２−ヒドロキシエチルメタクリレート４９．５重量％、２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキサイド１重量％からなる親水性ポリマーコーティング液に、前記のプライマー処理を終えた芯線を５秒間浸漬し、すぐに溶液より垂直に引き上げ、軽く液切りしてから石英ガラス容器に入れた。真空下でメタルハライドランプ（５０Ｗ×４）の光を４方向より５分間照射し、コーティング液を硬化させ、そのまま真空下に静置した。６時間後に芯線を真空ガラス容器より取り出し、水中に浸漬し１時間静置した。その後、水中で芯線の一端を親指と人差し指の腹で強く摘み、その状態で芯線を引張って指間を１０回往復させたが、ポリマー被膜は剥がれなかった。【００２１】〔比較例１〕
実施例１において、プライマー処理を省略した点以外は同じ処理条件で芯線表面上に親水性ポリマー被膜を形成した。該芯線を水中に１時間浸漬した。その後、水中で芯線を親指と人差し指の腹で強く摘み、その状態で芯線の一端を引張って指間を１０回往復させると、親水性被膜は剥がれてしまった。【００２２】〔実施例２〕
４−メタクリロイルオキシエチルトリメリット酸を１重量％、２−メタクリロイルオキシエチルイソシアネートを０．５重量％及びベンゾイルパーオキサイドを０．０５重量％含有するアセントン溶液（プライマー）中に、直径０．３５ｍｍ、長さ１５０ｍｍのＳＵＳ３１６製芯線を浸漬し、室温で１時間静置した後に取り出してアセトンを８０℃の乾燥窒素気流中で１時間乾燥させた。該芯線をポリエチレングリコール（分子量：２万）の２重量％アセトン溶液（親水性ポリマーコーティング液）に５秒間浸漬し、すぐに溶液より垂直に引き上げ、軽く液切りしてから、８０℃の乾燥窒素中で３時間熱処理を行いポリマー被膜のコーティングを完成した。該芯線を水中に１時間浸漬しその後、水中で芯線を親指と人差し指の腹で強く摘み、その状態で芯線の一端を引張って指間を１０回往復させたが、ポリマー被膜は剥がれなかった。【００２３】〔実施例３〕
１０−メルカプトデシルメタクリレートを１重量％含有するアセトン溶液（プライマー）中に、直径０．３５ｍｍ、長さ１５０ｍｍの白金線を浸漬し、室温で１時間静置した後に取り出してアセトンを風乾させた。ポリエチレングリコールジメタクリレート４９．５重量％、２−ヒドロキシエチルメタクリレート４９．５重量％、２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキサイド１重量％からなる親水性ポリマーコーティング液に、前記のプライマー処理を終えた芯線を５秒間浸漬し、すぐに溶液より垂直に引き上げ、軽く液切りしてから、真空下でメタルハライドランプ（５０Ｗ×４）の光を４方向より５分間照射し、該コーティング液を硬化させ、そのまま真空下に静置した。６時間後に芯線を取り出し、水中に浸漬し１時間静置した。その後、水中で芯線を親指と人差し指の腹で強く摘み、その状態で芯線の一端を引張って指間を１０回往復させたが、ポリマー被膜は剥がれなかった。【００２４】〔実施例４〕
１０−アミノデシルホスホン酸の１重量％酸性水溶液（塩酸でｐＨ＝１．５に調整）（プライマー）中に、直径０．３５ｍｍ、長さ１５０ｍｍのＳＵＳ３１６製芯線を浸漬し、室温で１時間静置した後に取り出して、８０℃乾燥空気中で３０分間乾燥した。その後、該芯線を流水下で水洗し、余剰の１０−アミノデシルホスホン酸を洗い流してから再び８０℃乾燥空気中で３０分間乾燥して、プライマー処理を完了した。メチルビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体（ＧＡＮＴＲＥＺ  ＡＮ１６９）の無水環の５５％がエタノールでエステル化された誘導体の１重量％メチルエチルケトン溶液（親水性ポリマーコーティング液）に前記プライマー処理した芯線を５秒間浸漬し、すぐに溶液より垂直に引き上げ、軽く液切りを行い、窒素雰囲気下で１時間風乾した。
次いで、１３０℃のオーブンに入れ１時間熱処理を行って、被膜形成を終了した。該芯線を水中に１時間浸漬しその後、水中で芯線を親指と人差し指の腹で強く摘み、その状態で芯線の一端を引張って指間を１０回往復させたが、ポリマー被膜は剥がれなかった。【００２５】〔実施例５〕
０．５重量％の１０−アミノデシルホスホン酸と０．５重量％の１０−アミノデシルメルカプタンを溶解した酸性水溶液（塩酸でｐＨ＝１．５に調整）（プライマー）中にＳＵＳ３１６製ガイドワイヤ（長さ１７５０ｍｍ、直径０．３５ｍｍ、先端２０ｍｍが白金合金製コイル）の遠位端（長さ３１０ｍｍ）を浸漬し、室温で１時間静置した後に取り出して、８０℃乾燥空気中で３０分間乾燥した。その後、ガイドワイヤ遠位端を流水下で、余剰のプライマー成分を洗い流してから再び８０℃乾燥空気中で３０分間乾燥して、プライマー処理を完了した。メチルビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体（ＧＡＮＴＲＥＺ  ＡＮ１６９）の無水環の５５％がエタノールでエステル化された誘導体の１重量％メチルエチルケトン溶液に前記プライマー処理したガイドワイヤの遠位端（長さ３００ｍｍ）を５秒間浸漬し、すぐに溶液より垂直に引き上げ、軽く液切りを行い、窒素雰囲気下で１時間風乾した。次いで、１３０℃のオーブンに入れ１時間熱処理を行って、被膜形成を終了した。該芯線を水中に１時間浸漬しその後、水中で芯線を親指と人差し指の腹で強く摘み、その状態で芯線の一端を引張って指間を１０回往復させたが、ポリマー被膜は剥がれなかった。ポリマー被膜の有るガイドワイヤと被膜の無いガイドワイヤの潤滑性を水中で比較してみると、明らかの被膜のあるガイドワイヤのほうが指先の皮膚に対する摩擦抵抗が少なかった。また遠位端３００ｍｍの柔軟性を比較してみると、ポリマー被膜の有無による違いが認められず、本発明のポリマー被膜はガイドワイヤの柔軟性を損なわないことが明らかになった。