(57)【要約】【課題】  本発明は、簡便な方法にて２，４−ジクロロニトロベンゼン誘導体から２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体を製造することが出来る、工業的に好適な２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製造法を提供することを課題とする。【解決手段】  本発明の課題は、金属無機酸塩の存在下、２，４−ジクロロニトロベンゼン誘導体に、２−モノ置換酢酸エステル誘導体を有機溶媒中で反応させることを特徴とする、２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製造法によって解決される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属無機酸塩の存在下、一般式（１）
【化１】
2007070362.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、反応に関与しない基を示し、Ｘ1及びＸ2は、塩素原子を示す。）
で示される２，４−ジクロロニトロベンゼン誘導体に、一般式（２）
【化２】
2007070362.tif 000006
（式中、Ｒ4は、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基又はシアノ基を示し、Ｒ5は、反応に関与しない基を示す。）
で示される２−モノ置換酢酸エステル誘導体を有機溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（３）
【化３】
2007070362.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸ2は、前記と同義である。）
で示される２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製造法。
【請求項２】
金属無機酸塩の金属原子が、アルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子である請求項１記載の２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製造法。
【請求項３】
金属無機酸塩の無機酸が、炭酸である請求項１記載の２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体から、簡便な方法で２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体を製造する方法に関する。２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体は、医薬・農薬等の合成中間体として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
従来、２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体から２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体を製造する方法としては、水素化ナトリウムの存在下、ジメチルスルホキシド中で、２，４−ジハロゲノニトロベンゼンにマロン酸ジメチルを反応させて２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルを合成する方法が開示されている（Synthesis,1993,51）。しかしながら、この方法では発火性が高い水素化ナトリウムを用いていることや反応により水素ガスが発生するため煩雑な操作が必要となり、工業的製法としては問題があった。
【非特許文献１】Synthesis,1993,51
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、上記問題点を解決し、簡便な方法にて２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体から２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体を製造することが出来る、工業的に好適な２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製造法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の課題は、金属無機酸塩の存在下、一般式（１）
【０００５】
【化４】
2007070362.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、反応に関与しない基を示し、Ｘ1及びＸ2は、ハロゲン原子を示す。）
で示される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体に、一般式（２）
【０００７】
【化５】
2007070362.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ4は、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基又はシアノ基を示し、Ｒ5は、反応に関与しない基を示す。）
で示される２−モノ置換酢酸エステル誘導体を有機溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（３）
【０００９】
【化６】
2007070362.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸ2は、前記と同義である。）
で示される２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製造法によって解決される。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、簡便な方法にて２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体から２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体を製造することが出来る、工業的に好適な２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製造法を提供することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の反応において使用する２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、反応に関与しない基であり、具体的には、水素原子；ハロゲン原子；置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシ基又はアリールオキシ基を示す。
【００１３】
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１４】
前記アルキル基としては、特に炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。これらのアルキル基は、各種異性体を含む。
【００１５】
前記シクロアルキル基としては、特に炭素数３〜７のシクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。これらのシクロアルキル基は、各種異性体も含む。
【００１６】
前記アラルキル基としては、特に炭素数７〜１０のアラルキル基が好ましく、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基等が挙げられる。これらのアラルキル基は、各種異性体を含む。
【００１７】
前記アリール基としては、特に炭素数６〜１４のアリール基が好ましく、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、アントラニル基等が挙げられる。これらのアリール基は、各種異性体を含む。
【００１８】
前記アルコキシ基としては、特に炭素数１〜１２のアルコキシ基が好ましく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ベンジルオキシ基等が挙げられる。これらのアルコキシ基は、各種異性体を含む。
【００１９】
前記アリールオキシ基としては、特に炭素数６〜１４のアリールオキシ基が好ましく、例えば、フェノキシ基、トリルオキシ基等が挙げられる。これらのアリールオキシ基は、各種異性体を含む。
【００２０】
前記のアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシ基又はアリールオキシ基は、置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基の中から選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
【００２１】
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基；ベンジル基等のアラルキル基；フェニル基等のアリール基；シアノ基が挙げられる。
【００２２】
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基等のアリールオキシ基；アセチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等のアシルオキシ基が挙げられる。
【００２３】
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、例えば、ニトロ基；アミノ基が挙げられる。
【００２４】
又、一般式（１）において、Ｘ1及びＸ2は、ハロゲン原子を示し、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２５】
本発明の反応において使用する２−モノ置換酢酸エステル誘導体は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ4は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等のアシル基；シアノ基が挙げられる。これらの基は、各種異性体も含む。Ｒ5は、反応に関与しない基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基；ベンジル基等のアラルキル基；フェニル基等のアリール基を示す。
【００２６】
前記２−モノ置換酢酸エステル誘導体の使用量は、２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体に対して、好ましくは１．０〜５．０倍モル、更に好ましくは１．２〜３．０倍モルである。
【００２７】
本発明の反応において使用する金属無機酸塩の金属原子としては、例えば、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子等のアルカリ金属原子；マグネシウム原子、カルシウム原子等のアルカリ土類金属原子が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属原子、更に好ましくはナトリウム原子、カリウム原子である。
【００２８】
本発明の反応において使用する金属無機酸塩の無機酸としては、例えば、炭酸、燐酸等が挙げられるが、好ましくは炭酸である。
【００２９】
前記金属無機酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシム、炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウムが挙げられるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが使用される。
【００３０】
前記金属無機酸塩の使用量は、２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体に対して、好ましくは１．０〜５．０倍モル、更に好ましくは１．２〜３．０倍モルである。これら金属アルコキシドは、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３１】
本発明の反応で使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等が挙げられるが、好ましくは脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ニトリル類、ジメチルスルホキシド、更に好ましくはシクロへキサン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが使用される。
【００３２】
前記有機溶媒の使用量は、反応溶液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体に対して、好ましくは１〜５０重量倍、更に好ましくは１．５〜２０重量倍である。これら有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３３】
本発明の反応は、例えば、２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体、２−モノ置換酢酸エステル誘導体、金属無機酸塩及び有機溶媒を混合して反応させるが、本発明の好ましい態様としては、２−モノ置換酢酸エステル誘導体、金属無機酸塩及び有機溶媒を混合し、好ましくは２０〜１４０℃、更に好ましくは４０〜１２０℃にて、２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体を添加して反応させるものである。また、クラウンエーテルやポリエチレングリコール等を添加して、反応を促進させることも出来る。
【００３４】
本発明の反応によって得られた目的とする２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体は、例えば、反応終了後に、カラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等の一般的な方法によって分離・精製される。
【実施例】
【００３５】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されない。
【００３６】
実施例１
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積２００mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム６．５１ｇ（４７．２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml、純度９９％のマロン酸ジメチル６．２４ｇ（４６．７mmol）及び純度９８％の２，４−ジフルオロニトロベンゼン５．００ｇ（３０．８mmol）を加え、攪拌しながら、室温にて１時間、更に７０℃まで昇温して５時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル１００mlを加え、攪拌しながら６mol／ｌ塩酸１０．５ml（６２．８mmol）をゆるやかに滴下した。次いで、水５０mlを加えた後に有機層を分離し、水２０ml、飽和食塩水２０mlの順で洗浄して、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（容量比））で精製し、白色結晶として、純度９８％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル６．２２ｇを得た（単離収率７３％）。
【００３７】
実施例２
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積１００mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム８．２９ｇ（６０．０mmol）、アセトニトリル３０ml、純度９９％のマロン酸ジメチル８．０９ｇ（６０．０mmol）及び純度９８％の２，４−ジフルオロニトロベンゼン５．００ｇ（３０．０mmol）を加え、攪拌しながら、７０℃で１０時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、トルエン５０mlを加え、攪拌しながら１２mol／ｌ塩酸７．５ml（９０mmol）をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水２０ml、飽和食塩水２０mlの順で洗浄して、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、この有機層を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルが６．６１ｇ（反応収率８１％）生成していた。
【００３８】
実施例３
実施例２において、有機溶媒をテトラヒドロフランに変えたこと以外は、実施例２と同様に反応を行った。その結果、２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルが６．６５ｇ（反応収率８２％）生成していた。
【００３９】
実施例４
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積５００mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム５５．３ｇ（０．４０mol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ml、純度９８％のマロン酸ジメチル５４．０ｇ（０．４０mol）及び純度９８％の２，４−ジフルオロニトロベンゼン３２．５ｇ（０．２０mmol）を加え、攪拌しながら、７０℃で３時間反応応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、トルエン１６０mlを加え、攪拌しながら１２mol／ｌ塩酸５０ml（０．６０mol）をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水５０ml、飽和食塩水５０mlの順で洗浄して、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、この有機層を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルが４５．３ｇ（反応収率８４％）生成していた。
【００４０】
実施例５
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積１００mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム３．０３ｇ（２１．９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ml、純度９９％のシアノ酢酸メチル２．１７ｇ（２１．７mmol）及び純度９８％の２，４−ジフルオロニトロベンゼン１．４５ｇ（８．９４mmol）を加え、攪拌しながら、６０℃で６時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル５０mlを加え、攪拌しながら１２mol／ｌ塩酸２．９ml（３４．８mmol）をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水２０ml、飽和食塩水３０mlの順で洗浄して、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：トルエン）で精製し、黄色油状物として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチル１．８１ｇを得た（単離収率８４％）。
【００４１】
実施例６
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積１００mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム８．６８ｇ（６２．９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml、純度９９％のアセト酢酸メチル７．３０ｇ（６２．２mmol）及び純度９８％の２，４−ジフルオロニトロベンゼン５．００ｇ（３０．８mmol）を加え、攪拌しながら、２５℃で５時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル１００mlを加え、攪拌しながら６mol／ｌ塩酸１５．７ml（９４．２mmol）をゆるやかに滴下した。次いで、水５０mlを加えた後に有機層を分離し、水２０ml、飽和食塩水３０mlの順で洗浄して、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（容量比））で精製し、黄色油状物として、純度９８％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−アセト酢酸メチル６．０８ｇを得た（単離収率７６％）。
【００４２】
実施例７
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積２００mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム７．１３ｇ（５１．６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml、純度９９％のシアノ酢酸メチル５．０６ｇ（５０．６mmol）及び純度９９％の２，４−ジクロロニトロベンゼン５．００ｇ（２５．８mmol）を加え、攪拌しながら、４５℃で４時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル１００mlを加え、攪拌しながら６mol／ｌ塩酸１２．９ml（７７．４mmol）をゆるやかに滴下した。次いで、水５０mlを加えた後に有機層を分離し、飽和食塩水５０mlで洗浄して、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１（容量比））で精製し、白色結晶として、純度９５％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチル５．７６ｇを得た（単離収率８３％）。
【００４３】
実施例８
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積２００mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム７．１３ｇ（５１．６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml、純度９９％のアセト酢酸メチル６．０５ｇ（５１．６mmol）及び純度９９％の２，４−ジクロロニトロベンゼン５．００ｇ（２５．８mmol）を加え、攪拌しながら、７０℃で３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル１００mlを加え、攪拌しながら６mol／ｌ塩酸１２．９ml（７７．４mmol）をゆるやかに滴下した。次いで、水３０mlを加えた後に有機層を分離し、飽和食塩水３０mlで洗浄して、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１（容量比））で精製し、黄色油状物として、純度９８％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−アセト酢酸メチル４．３３ｇを得た（単離収率６１％）。