(57)【要約】【課題】  均一な組成を有し、高純度で嵩密度の高い結晶性α−リポ酸リジン塩およびそれを製造する方法を提供する。【解決手段】  超臨界二酸化炭素、エチレングリコール、プロピレングリコールまたは含水アルコール中でα−リポ酸とＬ−リジンを反応させて塩を生成させて溶液を調製し、この溶液へ貧溶媒を加えることにより、晶析法によりα−リポ酸リジン塩を製造する。生成物は粉末Ｘ線回折により結晶であることを示し、ＤＳＴにおいて１８０℃以上の温度において最大吸熱ピークを示し、化学組成および結晶形態において均一な結晶性α−リポ酸リジン塩であることが証明された。【選択図】  図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
昇温速度５℃／ｍｉｎにおいて示差走査熱量計で測定するとき、１８０℃以上の温度において最大吸熱ピークを示す均一な組成を有する結晶性α−リポ酸リジン塩。
【請求項２】
ａ）超臨界二酸化炭素中で理論量のα−リポ酸とＬ−リジンを反応させてその塩を生成させ、
ｂ）該塩を含んでいる超臨界二酸化炭素へ水、エチレングリコールまたはプロピレングリコールより選ばれた溶媒を混合し、
ｃ）混合物から気化により二酸化炭素を除去し、
ｄ）残った溶液へ該塩の貧溶媒を加えて結晶を析出させ、
ｅ）析出した結晶を分離し、乾燥する、
工程よりなる結晶性α−リポ酸リジン塩の製造法。
【請求項３】
ａ）エチレングリコールまたはプロピレングリコール中で理論量のα−リポ酸とＬ−リジンを反応させてその塩を生成させ、
ｂ）反応液へ該塩の貧溶媒を加えて結晶を析出させ、
ｃ）析出した結晶を分離し、乾燥する、
工程よりなる結晶性α−リポ酸リジン塩の製造法。
【請求項４】
ａ）理論量のリジンの水溶液とα−リポ酸のエタノール溶液を混合し、その塩を生成させ、
ｂ）反応液へ該塩の貧溶媒を加えて結晶を析出させ、
ｃ）析出した結晶を分離し、乾燥する、工程よりなる結晶性α−リポ酸リジン塩の製造法。
【請求項５】
前記貧溶媒はエタノールである請求項２または３または４の方法。
【請求項６】
分離した結晶を乾燥前にエタノールで洗浄する工程をさらに含んでいる請求項２または３または４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶性のα−リポ酸塩、詳しくは結晶性のα−リポ酸とＬ−リジンとの塩およびその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
チオクト酸とも呼ばれるα−リポ酸（化学名１，２−ジチオラン−３−ペンタン酸）は、Ｒ（＋）型として動物および植物細胞中に存在する天然物質である。このものは体内において糖代謝経路に含まれるケト酸の酸化的脱カルボキシル反応に必須な補酵素であり、また抗酸化作用を有することから、活性酸素の抑制による老化防止が期待されている。近年化学合成されたα−リポ酸が医薬品として、および健康食品として使用されている。
【０００３】
α−リポ酸は水に難溶なため、健康食品には固体のα−リポ酸が使用されている。水溶性のα−リポ酸塩も知られている。これらのうち生理学的に意義がある有機塩基との塩として、ＦＲ４６８０Ｍにはα−リポ酸のリジン塩が記載されている。またＥＰ３１８８９１にはα−リポ酸リジン塩を含む注射剤が記載されている。ＦＲ４６８０Ｍによると、α−リポ酸リジン塩は苦味のある白色粉末であり、中毒症候群および食欲欠乏障害の処置に有用であることが記載されている。製造方法の記載はないが、リジンもそのα−リポ酸塩も水によく溶けることから、リジンの水溶液へ理論量のα−リポ酸を添加し、生成した両者の塩の水溶液を濃縮乾固するか凍結乾燥して製造したものと推測される。本発明者らのこの方法の追試によって得た生成物が嵩高い無定形の白色粉末であったこともこれを裏付ける。
【０００４】
しかしながらα−リポ酸リジン塩を結晶として提供することが望ましい。一般に晶析は均一な組成の高純度の製品を与えるからである。さらに結晶は無定形粉末よりも嵩密度および安息角が小さく、取扱い上便利である。
【０００５】
本発明は、結晶性α−リポ酸リジン塩と、晶析法によって結晶性のα−リポ酸リジン塩を製造する方法を提供する。
【発明の開示】
【０００６】
一般に晶析法は、結晶性物質の溶液の濃縮または冷却によって飽和溶解度よりその物質の濃度を高くして結晶を析出させるか、または該溶液へその物質の貧溶媒を加えて結晶を析出させる。ところがα−リポ酸リジン塩の水中の飽和溶解度は殆んど無限大であり、濃縮や冷却によっては飽和溶解度に達しない。またα−リポ酸は水には難溶、エタノールには可溶であるが、反対にリジンおよびそのα−リポ酸塩は水には可溶であるがエタノールを含む普通の有機溶媒には難溶であるため、塩の水溶液に普通の有機溶媒を添加して溶解度を下げる晶析法の適用は困難である。
【０００７】
そこで本発明者らは、α−リポ酸およびリジンが超臨界状態の二酸化炭素、エチレングリコール、プロピレングリコールまたは含水エタノール中で反応して塩を生成して溶解し、この溶液に例えばエタノールを加えることによって塩の飽和溶解度を下げ、α−リポ酸リジン塩を結晶として得ることに成功した。得られた生成物は、粉末Ｘ線回折分析において結晶性であることを示した。さらに融点測定装置を用いて融点を測定したところ、文献値の１５３℃では融解せず、１８０℃付近において始めて融解した。そこで示差走査熱量計を用い、昇温速度５℃／ｍｉｎにおいて熱分析を行ったところ、１８０℃以上の温度、すなわち１８５．３℃に最大吸熱ピークを示し、他にピークやショルダーが認められないことから、化学組成的にも結晶形態学的にも均一なα−リポ酸リジン塩結晶であることが証明された。このような結晶性α−リポ酸リジン塩は知られていない。
【０００８】
本発明に従った結晶α−リポ酸リジン塩を製造するための第１の方法は、以下の工程よりなる。
【０００９】
ａ）超臨界二酸化炭素中で理論量のα−リポ酸とＬ−リジンを反応させて、その塩を生成させ、
ｂ）該塩を含んでいる超臨界二酸化炭素へ水、エチレングリコールまたはプロピレングリコールより選ばれた溶媒を混合し、
ｃ）混合物から気化により二酸化炭素を除去し、
ｄ）残った溶液へ該塩の貧溶媒を加えて結晶を析出させ、
ｅ）析出した結晶を分離し、乾燥する。
【００１０】
第２の方法は以下の工程よりなる。
ａ）エチレングリコールまたはプロピレングリコール中で理論量のα−リポ酸とＬ−リジンを反応させてその塩を生成させ、
ｂ）反応液へ該塩の貧溶媒を加えて結晶を析出させ、
ｃ）析出した結晶を分離し、乾燥する。
【００１１】
第３の方法は以下の工程よりなる。
ａ）理論量のリジンの水溶液とα−リポ酸のエタノール溶液を混合し、その塩を生成させ、
ｂ）反応液へ該塩の貧溶媒を加えて結晶を析出させ、
ｃ）析出した結晶を分離し、乾燥する。
【００１２】
いずれの方法によって生成した塩も、粉末Ｘ線分析の結果結晶性物質であることを示し、また示差走査熱分析（ＤＳＣ）の結果では、単一の吸熱ピークを示し、単一の結晶形態であることを示唆した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
第１法では超臨界二酸化炭素を反応媒体として使用し、水、エチレングリコールまたはプロピレングリコールを晶析のための良溶媒として使用する。二酸化炭素はその臨界点である７．２９ＭＰａおよび３１℃以上の圧力と温度において超臨界状態に達する。α−リポ酸、リジンおよび両者の塩は超臨界ＣＯ２に溶解する。しかしＣＯ２を気化して除去した後、塩を溶液として残すため、反応前または途中で溶媒として水、エチレングリコールまたはプロピレングリコールを反応容器中へ導入する。水の場合反応容器内の圧力が設定圧力に到達した後に導入するのが好ましく、エチレングリコールまたはプロピレングリコールの場合はあらかじめ反応容器内でリジンを溶解するために導入するのが好ましい。所定時間反応させた後反応容器から気化によりＣＯ２を除去することによりα−リポ酸リジン塩の溶液が残る。この時晶析すべき塩の濃度ができるだけ高濃度になるように、導入する水等の溶媒の量は少量に留めるのが好ましい。その後この溶液へ塩の貧溶媒を加えると結晶が析出するのでこれを濾過、遠心分離などの常法によって分離し、乾燥する。α−リポ酸リジン塩は普通の有機溶媒には不溶かまたは僅かにしか溶けないので、メタノール、エタノール、プロパノールなどの低級アルコール類、エーテル、ベンゼン、トルエン、アセトン、酢酸エチルなどの有機溶媒を加えることができるが、健康食品または医薬品用途に対してはエタノールが適している。
【００１４】
第２および第３の方法は常温常圧で実施される。第２の方法ではリジンをエチレングリコールまたはプロピレングリコールに溶解し、次いでα−リポ酸を加えて溶解させ、これへエタノールなどの貧溶媒を加えてα−リポ酸リジン塩の結晶を析出させる。第３の方法ではリジンを水に溶解し、これにα−リポ酸のエタノール溶液を加え、生成したα−リポ酸リジン塩の含水エタノール溶液へエタノールなどの貧溶媒を加えて塩の結晶を析出させる。析出した結晶は常法によって母液から分離し、乾燥する。この場合も原料α−リポ酸およびリジンの量は理論量とし、高濃度の塩溶液が得られるように溶媒の量は少ない程好ましい。また晶析の際に温度を下げたり、核（種晶）を添加することもできる。
【００１５】
本発明の結晶性α−リポ酸リジン塩のＸ線回折チャートおよびＤＳＣチャートは、それぞれ図１および図２に示されている。
【００１６】
α−リポ酸の融点は６２℃と低く、熱に不安定なため加熱によりその含量（純度）が著しく低下する。しかしながら本発明によるα−リポ酸リジン塩の熱安定性はα−リポ酸に比べて遙かに高い。図３に５５℃における加速熱安定性試験結果を示す。α−リポ酸の場合、２週間で初期値の４０％以下に含量が低下するのに対し、本発明のα−リポ酸リジン塩は５週間後の含量低下率は僅か１５％であった。またα−リポ酸は、酸化により重合物を生成することが知られている。そこで上の熱安定性試験において生成物中の重合物を定量し、表４に示す結果を得た。α−リポ酸の場合、１週間で重合物含量が約５０％に達するのに対し、α−リポ酸リジン塩の場合は４週間後で重合物含量は僅か０．２％程度であった。
【実施例】
【００１７】
以下に限定を意図しない実施例を挙げて本発明を例証する。
【００１８】
実施例１
５０ｍｌ反応容器に、α−リポ酸１．００ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）と、Ｌ−リジン０．７１ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）を仕込み、超臨界装置にセットする。圧力２０ＭＰａ、温度３２℃に設定し、ＣＯ２の流入を開始する。設定圧力に到達直前より攪拌を開始する。設定圧力に到達後蒸留水１．５ｍｌを１．０ｍｌ／ｍｉｎの速度で圧入する。その後１時間攪拌を継続し、圧力を徐々に常圧に戻し、反応容器を取出し、反応液へエタノール５０ｍｌを添加し、析出した結晶を濾過して集め、エタノールで洗浄する。濾過ケーキを３０℃で減圧乾燥し、結晶性α−リポ酸Ｌ−リジン塩を得た。収率６９．６％
【００１９】
実施例２
５０ｍｌ反応容器に、Ｌ−リジン０．７１ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）とプロピレングリコール５ｍｌを仕込み、攪拌溶解する。この溶液へα−リポ酸１．００ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）を加え、超臨界装置にセットする。圧力２０ＭＰａ，温度３２℃に設定し、ＣＯ２の流入を開始する。設定圧力到達直前より攪拌を開始し、設定圧力到達後攪拌を１時間継続する。圧力を徐々に常圧に戻し、反応容器を取出し、反応液へエタノール５０ｍｌを添加し、析出した結晶を濾過し、エタノールで洗浄後３０℃で減圧乾燥してα−リポ酸Ｌ−リジン塩を得た。収率５５．６％
【００２０】
実施例３
３００ｍｌの反応容器にＬ−リジン１．４２ｇ（９．６９ｍｍｏｌ）とエチレングリコール２２．８ｇを仕込み、攪拌溶解する。次いでこの溶液へα−リポ酸２．００ｇ（９．６９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌溶解する。この溶液へエタノール１８０ｍｌを添加し、析出した結晶を濾過し、エタノールで洗った後３０℃で減圧乾燥し、α−リポ酸Ｌ−リジン塩を得た。
【００２１】
実施例４
５Ｌ反応容器に、Ｌ−リジン４９．６ｇ（３３９ｍｍｏｌ）と蒸留水１０５ｇを仕込み、攪拌溶解する。この溶液へα−リポ酸７０．００ｇ（３３９ｍｍｏｌ）をエタノール１．４Ｌに溶かした溶液を滴下し、滴下終了後エタノール２．１Ｌを添加する。これを室温で１時間攪拌後、１０℃以下まで冷却し、同温度でさらに２時間攪拌し、析出した結晶を濾過して集め、エタノールで洗浄する。これを３０℃で減圧乾燥し、α−リポ酸Ｌ−リジン塩を得た。収率８７．５％
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明の結晶性リジン塩のＸ線回折チャートである。
【図２】本発明の結晶性リジン塩のＤＳＴチャートである。
【図３】α−リポ酸と対比したα−リポ酸リジン塩の熱安定性を示すグラフである。
【図４】α−リポ酸と対比したα−リポ酸リジン塩の熱安定性試験における重合物含量を示グラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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