(57)【要約】【課題】皮膚を健常に保つことができ、局部的に適用することにより、アトピー性皮膚炎を始めとする皮膚疾患に対する優れた治療効果を発揮する皮膚外用剤を提供することを目的とする。【解決手段】皮膚疾患に局部的に適用するための皮膚外用剤であって、クロモグリク酸ナトリウム及びビタミンＢ３化合物を含有する皮膚外用剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚疾患に局部的に適用するための皮膚外用剤であって、クロモグリク酸ナトリウム及びビタミンＢ３化合物を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】
クロモグリク酸ナトリウムを０．５〜１０重量％、ビタミンＢ３化合物を０．１〜２０重量％含有することを特徴とする請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
ビタミンＢ３化合物は、ニコチンアミドであることを特徴とする請求項１又は２記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
更に、ショ糖脂肪酸エステルを含有することを特徴とする請求項１、２又は３記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
ショ糖脂肪酸エステルを０．０１〜４．５重量％含有することを特徴とする請求項４記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
ショ糖脂肪酸エステルは、脂肪酸部分の炭素数が１０〜１６であることを特徴とする請求項４又は５記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
ショ糖脂肪酸エステルは、モノエステル含量が３０％以上であることを特徴とする請求項４、５又は６記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚を健常に保つことができ、局部的に適用することにより、アトピー性皮膚炎を始めとする皮膚疾患に対する優れた治療効果を発揮する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
クロモグリク酸ナトリウム（１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパンのナトリウム塩）は、Ｉ型アレルギー反応において、肥満細胞から化学伝達物質が放出されるのを抑制する物質として知られており、吸入カプセルや吸入液、エアロゾル製剤の吸入による投与によって、アレルギー性喘息等のアレルギー性疾患の治療に用いられている。
【０００３】
このようなクロモグリク酸ナトリウムを用いた治療方法としては、例えば、特許文献１に、クロモグリク酸ナトリウムを皮膚又は眼の組織に局所投与し、慢性皮膚疾患やアレルギー性又は免疫反応が関与する眼病の治療等に用いることが開示されている。
【０００４】
また、特許文献２、特許文献３及び特許文献４には、クロモグリク酸ナトリウムを含有する外用剤が、乾燥またはＩ型アレルギー反応等が関与する皮膚疾患の治療に有効であることが開示されている。しかしながら、これらのクロモグリク酸ナトリウムを含有する外用剤による皮膚疾患の治療効果は、必ずしも充分なものではなかった。
【特許文献１】特開昭５２−４４２４２号公報
【特許文献２】特開平１１−３３５２８１号公報
【特許文献３】特開平１１−３３５２８２号公報
【特許文献４】特開２００３−２４６７３７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、皮膚を健常に保つことができ、局部的に適用することにより、アトピー性皮膚炎を始めとする皮膚疾患に対する優れた治療効果を発揮する皮膚外用剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、皮膚疾患に局部的に適用するための皮膚外用剤であって、クロモグリク酸ナトリウム及びビタミンＢ３化合物を含有する皮膚外用剤である。
以下に本発明を詳述する。
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究した結果、クロモグリク酸ナトリウムとビタミンＢ３化合物とを含有する皮膚外用剤を、皮膚疾患に局部的に適用することにより、皮膚を健常に保つことができ、かつ、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患を治療する効果が著しく向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
本発明の皮膚外用剤は、クロモグリク酸ナトリウム及びビタミンＢ３化合物を含有する。
【０００９】
上記クロモグリク酸ナトリウムは、１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパンのナトリウム塩であり、アレルギー反応において、肥満細胞から化学伝達物質が放出されるのを抑制することから、アレルギー性喘息等のアレルギー性疾患の治療に優れた効果を発揮する。
【００１０】
本発明の皮膚外用剤におけるクロモグリク酸ナトリウムの含有量の好ましい下限は０．５重量％、好ましい上限は１０重量％である。０．５重量％未満であると、クロモグリク酸ナトリウムによる皮膚疾患の治療効果が不充分となることがある。１０重量％を超えて含有しても、皮膚疾患の治療効果の向上は見られず、剤型上の問題が生じることがある。より好ましい下限は１重量％、より好ましい上限は５重量％である。
【００１１】
上記クロモグリク酸ナトリウムは、ビタミンＢ３化合物と併用することにより、クロモグリク酸ナトリウムの有する皮膚疾患治療効果を更に向上させることができる。
上記ビタミンＢ３化合物としては特に限定されず、例えば、ニコチンアミド、ニコチン酸、ニコチニルアルコール、これらの薬理学的に許容される誘導体及び塩等が挙げられる。これらのなかでは、ニコチンアミド又はニコチンアミドの薬理学的に許容される誘導体及び塩が好ましく、ニコチンアミドがより好ましい。  
【００１２】
本発明の皮膚外用剤における上記ビタミンＢ３化合物の含有量の好ましい下限は０．１重量％であり、好ましい上限は２０重量％である。０．１重量％未満であると、本発明の効果が不充分となることがあり、２０重量％を超えて含有しても、皮膚疾患の治療効果の向上は見られず、製剤面での問題を生じることがある。より好ましい下限は０．５重量％、より好ましい上限は１０重量％である。
【００１３】
本発明の皮膚外用剤には、更にショ糖脂肪酸エステルを含有することが好ましい。上記ショ糖脂肪酸エステルは、ショ糖と脂肪酸との反応生成物からなるエステルである。上記ショ糖脂肪酸エステルを上記クロモグリク酸ナトリウム及び上記ビタミンＢ３化合物と併用することにより、クロモグリク酸ナトリウムの皮膚疾患治療効果を更に向上させることができる。上記脂肪酸としては特に限定されないが、脂肪酸部分の炭素数の好ましい下限は１０、好ましい上限は１６である。炭素数を上記範囲内とすることで、クロモグリク酸ナトリウムの皮膚疾患治療効果が格段に向上する。より好ましい上限は１４である。
また、上記ショ糖脂肪酸エステルにおけるショ糖のエステル化度は特に限定されないが、モノエステル含量の好ましい下限は３０％である。３０％未満であると、クロモグリク酸ナトリウムの皮膚疾患治療効果が低下することがある。
【００１４】
本発明の皮膚外用剤における上記ショ糖脂肪酸エステルの含有量の好ましい下限は０．０１重量％であり、好ましい上限は４．５重量％である。０．０１重量％未満であると、本発明の効果が不充分となることがあり、４．５重量％を超えて含有しても、皮膚疾患の治療効果の向上は見られない上、皮膚刺激性が高くなって、疾患を発症した皮膚に局部的に適用することができないことがある。より好ましい下限は０．０５重量％、より好ましい上限は３．５重量％である。
【００１５】
本発明の皮膚外用剤において、上記クロモグリク酸ナトリウム及びビタミンＢ３化合物を溶解、分散等する基剤としては、薬学的に許容し得るものであれば特に限定されず、例えば、従来公知の液剤、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤等が挙げられ、なかでも、均一な軟膏剤であることが好ましい。具体的には例えば、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン‐無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン等のポリマー、ミツロウ、オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、ダイズ油、ツバキ油、ラッカセイ油、牛油、豚油、ラノリン等の油脂類；白色ワセリン；パラフィン；ゲル化炭化水素（例えば、商品名「プラスチベース」、ブリストル・マイヤーズスクイブ社製）；ステアリン酸等の高級脂肪酸；セチルアルコール、ステアリルアルコール等の高級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール等の多価アルコール；ポリエチレングリコール；界面活性剤；水等が挙げられる。
【００１６】
上記界面活性剤としては特に限定されず、例えば、レシチン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルホルムアルデヒド縮合物、ポリオキシエチレンヒマシ油・硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンステロール・水素添加ステロール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンラノリン・ラノリンアルコール・ミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンアルキルアミン・脂肪酸アミド、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸・リン酸塩、高分子乳化剤等が挙げられる。
【００１７】
本発明の皮膚外用剤に用いられる基剤としては、水溶性基剤が好ましく、上記水溶性基剤としては、水、グリセリン、プロピレングリコール又はこれらの混合物、上記水、グリセリン、プロピレングリコールにポリアクリル酸塩等を添加した水溶性ゲル、ポリエチレングリコール等からなる水溶性軟膏基剤等が挙げられる。
【００１８】
本発明の皮膚外用剤は、必要に応じて、他の薬効成分が含有していてもよい。上記他の薬効成分は、特に限定されず、例えば、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、殺菌消毒剤、抗生物質、免疫抑制剤等が挙げられる。
【００１９】
本発明の皮膚外用剤は、必要に応じて、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、酸化チタン等の無機充填剤；粘度調整剤、老化防止剤、ｐＨ調整剤；緩衝剤；防腐剤；香料等を含有していてもよい。
【００２０】
本発明の皮膚外用剤のｐＨの好ましい下限は２、好ましい上限は７である。２未満であると、適用部位において刺激が生じたり、クロモグリク酸ナトリウムの析出が生じたりすることがある。７を超えると、剤型上の問題が生じたり、クロモグリク酸ナトリウムの分解が生じたりすることがある。より好ましい下限は４、より好ましい上限は５である。
【００２１】
本発明の皮膚外用剤の形態は、特に限定されず、例えば、基剤中に上記クロモグリク酸ナトリウム及びビタミンＢ３化合物が溶解、混合分散されたクリーム状、ゲル状、ジェリー状、ペースト状、乳液状、液状等の形態が挙げられる。
【００２２】
本発明の皮膚外用剤の用途としては、例えば、医薬品、化粧料等が挙げられる。上記医薬品として用いる場合には、例えば、肌荒れ、かぶれ、あせも、ただれ、しもやけ、おむつかぶれ、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ヴィダール苔癬、貨幣状湿疹、主婦湿疹、日光皮膚炎、虫刺症、皮膚掻痒症、痒疹、薬疹、中毒疹、乾癬、類乾癬、掌蹠膿疱症、扁平対戦、光沢苔癬、毛孔性紅色粃糖症、ジベル薔薇色粃糖症、紅斑症、紅皮症、円板状紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、ジェーリング疱疹状皮膚炎、円形脱毛症、尋常性白斑、サルコイドーシス、皮膚アミロイドーシス、ケロイド、肥厚性瘢痕、創傷、褥創、皮膚潰瘍、脱毛等の各種皮膚疾患を治療するために用いることができる。
【００２３】
本発明の皮膚外用剤の使用量は、疾患の種類や症状の程度、患部の大きさなどによって異なるが、１日あたり０．１〜１０ｇ程度が好ましく、これを１回又は適当な回数に分けて患部に適用する。
【００２４】
本発明の皮膚外用剤を製造する方法としては特に限定されず、例えば、上記クロモグリク酸ナトリウム及びビタミンＢ３化合物に、水、プロピレングリコール等の基剤となる物質を添加し、混練する方法等が挙げられる。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の皮膚外用剤は、クロモグリク酸ナトリウム及びビタミンＢ３化合物を含有することにより、クロモグリク酸ナトリウムの効果が高められることから、局部的に適用することにより、アトピー性皮膚炎を始めとする皮膚疾患に対する優れた治療効果を発揮する皮膚外用剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
以下に実施例を挙げて本発明の態様を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。
【００２７】
（実施例１〜２５、比較例１〜１０）
クロモグリク酸ナトリウム（福寿製薬社製）、ビタミンＢ３化合物としてニコチンアミド（有機合成薬品工業社製）、ショ糖脂肪酸エステルとして、ショ糖カプリン酸エステル「ＳＭ−１０００」（同仁化学社製、脂肪酸部分の炭素数１０、モノエステル含量８０％以上）、ショ糖ラウリン酸エステル「Ｊ−１２１６」（三菱フーズ社製、脂肪酸部分の炭素数１２、モノエステル含量約８０％）、同「Ｊ−１２０５」（三菱フーズ社製、脂肪酸部分の炭素数１２、モノエステル含量約３０％）、ショ糖ラウリン酸エステル「Ｊ−１２０１」（三菱フーズ社製、脂肪酸部分の炭素数１２、モノエステル含量約１％）、ショ糖ミリスチン酸エステル「Ｊ−１４１６」（三菱フーズ社製、脂肪酸部分の炭素数１４、モノエステル含量約８０％）、ショ糖パルミチン酸エステル「Ｊ−１６１６」（三菱フーズ社製、脂肪酸部分の炭素数１６、モノエステル含量約８０％）、ショ糖ステアリン酸エステル「Ｊ−１８１６」（三菱フーズ社製、脂肪酸部分の炭素数１８、モノエステル含量約７５％）、ショ糖エルカ酸エステル「Ｊ−２１０２」（三菱化学フーズ社製、脂肪酸部分の炭素数２１、モノエステル含量約２％）、ショ糖ベヘニン酸エステル「Ｊ−２２０３」（三菱フーズ社製、脂肪酸部分の炭素数２２、モノエステル含量約２０％）、プロピレングリコール（丸石製薬社製）及びカルボキシビニルポリマー（商品名「シンタレンＬ」、和光純薬社製）を表１に示した配合量で混練し、供試剤を得た。
なお、各成分を混和後に、ｐＨが４．７付近となるようにトリエタノールアミン（日本触媒社製）を適量添加し、供試剤を得た。
【００２８】
（評価）
（１）性状試験
得られた供試剤を透明容器に入れ、均一性を目視にて判定した。なお、評価基準は以下の通りである。
○：均一性が充分であった。
×：不均一であった。
【００２９】
（２）有効性試験
７週齢ウイスター系雄性ラットの背部を剃毛し、次いで０．２５μｇ／ｍＬのマウス抗ＤＮＰモノクローナル抗体（Ｓｉｇｍａ社製、Ｌｏｔ  Ｎｏ．０７３Ｋ４８０２）／生理食塩水溶液を０．０５ｍＬ皮内投与して受動感作した。その２３時間後に上記供試剤０．１ｇを６．７ｃｍ２のポリエチレンテレフタレート／エチレン・ビニルアセテート積層フィルムのポリエチレンテレフタレート面に載せ、この面が剃毛後感作部に接触するようにしてバイオクルーシブミニ（ＪＯＨＮＳＯＮ＆ＪＯＨＮＳＯＮ社製）を用いて貼付した。感作２４時間後にＤＮＰヒトアルブミン（Ｓｉｇｍａ社製、Ｌｏｔ  Ｎｏ．０４２Ｋ７６０）２ｍｇ／ｍＬを含有する０．５％エバンスブルー生理食塩水溶液を２．５ｍＬ／ｋｇ静脈内注射して、ＰＣＡ反応を誘発した。なお、上記エバンスブルー生理食塩水溶液は、エバンスブルー（和光純薬社製）を生理食塩水に溶解した後、ＭＩＬＬＥＸ（ミリポアー社製、０．４５μｍ）を用いてろ過したものを使用した。
【００３０】
そして、皮内反応を惹起した部位の色素漏出を、Ｈａｒａｄａらの方法（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３巻、２１８頁、１９７１年）に従って抽出定量した。即ち、抗原注射の３０分後に動物を殺処分し、供試剤を除去後ＰＣＡ反応部の皮膚を細切し、これを０．３％硫酸ナトリウム水溶液３容とアセトン７容の混合液中に２４時間以上浸漬し、漏出色素量を求めた。
なお、この試験のコントロールとしては、上記供試剤の代わりにクロモグリク酸ナトリウム及びニコチンアミドを含まないコントロール剤を用いて同様に漏出色素量を求めた。そして、コントロール剤適用部位及び供試剤適用部位の漏出色素量から下記式（１）を用いて反応抑制率を算出した。
なお、下記式（１）のＡは、コントロール剤適用部位の漏出色素量を表し、Ｂは、供試剤適用部位の漏出色素量を表す。
抑制率（％）＝（（Ａ−Ｂ）／Ａ）×１００    ・・・（１）
得られた抑制率から、各供試剤の有効性を評価した。
【００３１】
（３）刺激性試験
１６週齢日本白色種雄性ウサギの背部をバリカンで剃毛後、試験前に皮膚の状態が良好であることを確認した。２．５ｃｍ×２．５ｃｍのリント布（川本産業株式会社製）上に０．５ｇの供試剤を秤取し、予めスパーテルでリント布上に均等に伸ばしこれを被験物質とした。ウサギ背部皮膚に１８Ｇの注射針の先で真皮にキズをつけないように「＃」型の創傷を作成した後、被験物質の供試剤側を貼付し、その上に、リント布より一回り大きいポリエチレンテレフタレート／エチレン・ビニルアセテート積層フィルムのポリエチレンテレフタレート面を被せニチバン（ニチバン株式会社製、幅２５ｍｍ）で固定した。更に、ガーゼを載せてニチバンで固定した。投与２４時間後に被験物質を除去し、その１時間後と、投与４８時間及び７２時間後に、刺激性について以下の基準で判定を行った。
【００３２】
◎：Ｄｒａｉｚｅの判定基準に従って評価したとき、上記いずれの判定時間においても紅
斑スコアが１以下である。
○：Ｄｒａｉｚｅの判定基準に従って評価したとき、上記いずれの判定時間においても紅
斑スコアが２以下である。
×：Ｄｒａｉｚｅの判定基準に従って評価したとき、上記いずれかの判定時間において紅
斑スコアが３以上である。
（Ｄｒａｉｚｅの判定基準）
０：紅斑なし
１：非常に軽度な紅斑（かろうじて識別できる）
２：はっきりした紅斑
３：中等度ないし高度紅斑
４：高度紅斑からわずかな痂皮の形成まで
【００３３】
【表１】
2007332055.tif 000002
【００３４】
【表２】
2007332055.tif 000003
【００３５】
表１に示すように、性状試験の結果から、クロモグリク酸ナトリウムの含有量を１０重量％以下とした場合に、均一な皮膚外用剤とすることができることが分かる。また、有用性試験の結果から、実施例１〜２５の供試剤は、Ｉ型アレルギー反応の関与する皮膚炎症の治療に際して、充分な効果を発揮すること、特に、クロモグリク酸ナトリウムとビタミンＢ３化合物を併用することでその効果が向上すること、更にショ糖脂肪酸エステルを併用することでさらにその効果が向上することが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明によれば、皮膚を健常に保つことができ、局部的に適用することにより、アトピー性皮膚炎を始めとする皮膚疾患に対する優れた治療効果を発揮する皮膚外用剤を提供することができる。