(57)【要約】【課題】ＣＭＬを有する患者を処置するための改良した治療に対する必要性を満足させること。【解決手段】以前にインターフェロンαによって処置されていない患者において慢性骨髄性白血病を処置するための組成物であって、  該組成物は、以下：  ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂを含有し、該ＰＥＧインターフェロンα−２ｂは、１２，０００の平均分子量を有するポリエチレングリコール部分を有し、該ポリエチレングリコール部分が、ウレタン結合を介してインターフェロンα−２ｂに結合体化している、組成物など。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書等に記載されるようなＰＥＧ化インターフェロンαの使用。
【請求項２】
以前にインターフェロンαによって処置されていない患者において慢性骨髄性白血病を処置するための組成物であって、
該組成物は、以下：
ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂを含有し、該ＰＥＧインターフェロンα−２ｂは、１２，０００の平均分子量を有するポリエチレングリコール部分を有し、
該ポリエチレングリコール部分が、ウレタン結合を介してインターフェロンα−２ｂに結合体化している、組成物。
【請求項３】
以前にインターフェロンαによって処置されていない患者において慢性骨髄性白血病を処置するための組成物であって、該組成物は、以下：
ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂを含有し、該ＰＥＧインターフェロンα−２ｂは、１２，０００の平均分子量を有するポリエチレングリコール部分を有し、
注入に適切な凍結乾燥粉末として処方されている、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療的に有効用量のＰＥＧ化インターフェロンαを、少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答を達成するに充分な期間投与することにより、慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）を有する患者を処置するための改良した治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｇｕｉｌｈｏｔ，Ｆ．らは、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９７，３３７巻，２２３−２２９頁に、インターフェロンα−２ｂおよびシタラビンの組合せが、主要な細胞遺伝学的応答の割合を増加させ、そしてＣＭＬの慢性期における患者の生存を延長させることを開示した。注意しなければならないのは、これらの結果を達成するために、インターフェロンα−２ｂを毎日注射することが必要であったことである。さらにインターフェロンα−２ｂには、相当な数の患者にとって受容できない多くの副作用があり、インターフェロンα−２ｂの毎日の注射に対する患者のコンプライアンスが問題になっている。同種異系の骨髄移植（「ＢＭＴ」）は、ＨＬＡ同一同胞を有するＣＭＬ患者にとっての代替的療法であり得る。しかし多くの患者は、明らかにあまりに高齢であるか、または適当な提供者を欠く。従って、ＢＭＴはほとんどのこれらの患者について除外される。（Ｇｏｌｄｍａｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｍ．によるＥｄｉｔｏｒｉａｌ、  Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９７  ３３７巻，２７０−２７１頁を参照のこと）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＣＭＬを有する患者を処置するための改良した治療に対する必要性を満たすこと。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明によって、以下が提供される：
（１）慢性骨髄性白血病を有する患者を処置するための方法であって、治療的有効用量のＰＥＧ化インターフェロンαを、少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答をもたらすに充分な期間、このような患者に投与する工程を包含する、方法。
（２）前記ＰＥＧ化インターフェロンが、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａまたはＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂである、項目１に記載の方法。
（３）前記患者が、未処置の患者である、項目２に記載の方法。
（４）前記未処置の患者が、新たに診断された慢性期の慢性骨髄性白血病を有する患者である、項目３に記載の方法。
（５）前記患者が処置経験患者である、項目１に記載の方法。
（６）前記処置経験患者が、インターフェロンαに不耐性であるか、またはインターフェロンαに抵抗性である、項目５に記載の方法。
（７）前記期間が少なくとも約６ヶ月である、項目１に記載の方法。
（８）前記細胞遺伝学的応答が、完全な細胞遺伝学的応答である、項目１に記載の方法。
（９）慢性期の慢性骨髄性白血病を有する患者を処置する方法であって、有効量のＰＥＧ化インターフェロンαを、週に一回、少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答をもたらすに充分な期間、該患者に投与する工程を包含する、方法。
（１０）前記ＰＥＧ化インターフェロンαが、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂであり、かつ前記有効量が週に一回投与される約４．５マイクログラム／ｋｇ〜約６．５マイクログラム／ｋｇの範囲内である、項目９に記載の方法。
（１１）前記ＰＥＧ化インターフェロンαが、ＰＥＧ化α−２ａであり、かつ前記有効量が、週に一回投与される約２００マイクログラム〜２５０マイクログラムの範囲内である、項目９に記載の方法。
（１２）前記期間が少なくとも６ヶ月である、項目９に記載の方法。
（１３）前記細胞遺伝学的応答が完全な細胞遺伝学的応答である、項目９に記載の方法。
（１４）有効量のシタラビンを投与する工程をさら包含する、項目９に記載の方法。
（１５）慢性期の慢性骨髄性白血病を有する患者を処置する方法であって、このような患者に、約４．５マイクログラム／ｋｇ〜約９．０マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂを、週に一回、少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答をもたらすに充分な期間投与する工程を包含する、方法。
（１６）前記期間が少なくとも６ヶ月である、項目１５に記載の方法。
（１７）前記期間が少なくとも１２ヶ月である、項目１５に記載の方法。
（１８）約４．５マイクログラム／ｋｇ〜約６．５マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂが、週に一回投与される、項目１５に記載の方法。
（１９）完全な細胞遺伝学的応答がもたらされる、項目１５に記載の方法。
（２０）有効量のシタラビンを投与する工程をさらに包含する、項目１５に記載の方法。
本発明は、慢性骨髄性白血病を有する患者を処置するための医薬を製造するためのＰＥＧ化インターフェロンαの使用であって、該医薬が、治療的有効用量のＰＥＧ化インターフェロンαを、少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答をもたらすに充分な期間、このような患者に投与される、使用を提供する。
【０００５】
１つの実施態様において、上述のＰＥＧ化インターフェロンは、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａまたはＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂである。
【０００６】
好ましい実施態様では、上述の患者は、未処置の患者である。
【０００７】
さらに好ましい実施態様では、上述の未処置患者は、新たに診断された慢性期の慢性骨髄性白血病を有する患者である。
【０００８】
別の実施態様では、上述の患者は処置経験患者である。
【０００９】
好ましい実施態様では、上述の処置経験患者は、インターフェロンαに不耐性であるか、インターフェロンαに抵抗性である。
【００１０】
さらに別の実施態様では、上述の期間が少なくとも約６ヶ月である。
【００１１】
なおさらに別の実施態様では、上述の細胞遺伝学的応答は、完全な細胞遺伝学的応答である。
【００１２】
本発明はまた、慢性骨髄性白血病を有する患者を処置するための医薬を製造するためのＰＥＧ化インターフェロンαの使用であって、該医薬が、有効量のＰＥＧ化インターフェロンαを、週に一回、少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答をもたらすに充分な期間、該患者に投与されるものである、使用を提供する。
【００１３】
１つの実施態様では、上述のＰＥＧ化インターフェロンαは、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂであり、かつ前記有効量が週に一回投与される約４．５マイクログラム／ｋｇ〜約６．５マイクログラム／ｋｇの範囲内である。
【００１４】
別の実施態様において、上述のＰＥＧ化インターフェロンαはＰＥＧ化α−２ａであり、かつ前記有効量が、週に一回投与される約２００マイクログラム〜２５０マイクログラムの範囲内である。
【００１５】
さらに別の実施態様では、上述の期間が少なくとも６ヶ月である。
【００１６】
なおさらに別の実施態様では、上述の細胞遺伝学的応答は完全な細胞遺伝学的応答である。
【００１７】
なおさらに別の実施態様では、上述の処置は、有効量のシタラビンを投与する工程をさら包含する。
【００１８】
本発明はまた、慢性骨髄性白血病を有する患者を処置するための医薬を製造するためのＰＥＧ化インターフェロンαの使用であって、該患者が、約４．５マイクログラム／ｋｇ〜約９．０マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂを、週に一回、少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答をもたらすに充分な期間投与される、使用を提供する。
【００１９】
１つの実施態様では、上述の期間が少なくとも６ヶ月である。
【００２０】
別の実施態様では、上述の期間が少なくとも１２ヶ月である。
【００２１】
さらに別の実施態様では、約４．５マイクログラム／ｋｇ〜約６．５マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂが、週に一回投与される。
【００２２】
なおさらに別の実施態様では、完全な細胞遺伝学的応答がもたらされる。
【００２３】
なおさらに別の実施態様では、上述の処置は、有効量のシタラビンを投与する工程をさらに包含する。
【００２４】
本発明はまた、慢性骨髄性白血病を有する患者を処置するためのＰＥＧ化インターフェロンαおよび使用説明書を備えるキットであって、該医薬が、治療的に有効量のＰＥＧ化インターフェロンαを、週に一回、少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答をもたらすに充分な期間、該患者に投与される、キットを提供する。
【００２５】
１つの実施態様において、上述のＰＥＧ化インターフェロンαはＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂであり、かつ前記有効量は週に一回投与される約４．５マイクログラム／ｋｇ〜約６．５マイクログラム／ｋｇの範囲内である。
【００２６】
別の実施態様において、上述のＰＥＧ化インターフェロンαは、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａであり、そして前記有効量は、週に一回投与される約２００マイクログラム〜２５０マイクログラムの範囲内である。
【００２７】
なお別の実施態様において、上述の期間が少なくとも６ヶ月である。
【００２８】
本発明はまた、慢性骨髄性白血病を有する患者を処置するためのＰＥＧ化インターフェロンαおよび使用説明書を備えるキットであって、該患者が、約３．０マイクログラム／ｋｇ〜約９．０マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂを、週に一回少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答をもたらすに充分な期間、投与される、使用を提供する。
【００２９】
１つの実施態様において、上述の期間は、少なくとも６ヶ月である。
【００３０】
別の実施態様では、約４．５マイクログラム／ｋｇ〜約６．５マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂが週に一回投与される。
【００３１】
本発明はまた、慢性骨髄性白血病を有する患者を処置するための方法であって、治療的有効用量のＰＥＧ化インターフェロンαを、少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答をもたらすに充分な期間、このような患者に投与する工程を包含する方法を提供する。
【００３２】
１つの実施態様では、上述のＰＥＧ化インターフェロンは、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａまたはＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂである。
【００３３】
好ましい実施態様では、上述の患者は、未処置の患者である。
【００３４】
さらに好ましい実施態様では、上述の未処置の患者が、新たに診断された慢性期の慢性骨髄性白血病を有する患者である。
【００３５】
他の好ましい実施態様では、上述の患者は処置経験患者である。
【００３６】
他のさらに好ましい実施態様では、上述の処置経験患者は、インターフェロンαに不耐性であるか、インターフェロンαに抵抗性である。
【００３７】
別の好ましい実施態様では、上述の期間は少なくとも約６ヶ月である。
【００３８】
なお別の好ましい実施態様では、上述の細胞遺伝学的応答は完全な細胞遺伝学的応答である。
【００３９】
本発明はまた、慢性骨髄性白血病を有する患者を処置する方法であって、有効量のＰＥＧ化インターフェロンαを、週に一回、少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答をもたらすに充分な期間、該患者に投与する工程を包含する、方法を提供する。
【００４０】
他の実施態様では、上述のＰＥＧ化インターフェロンαは、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂであり、そして前記有効量は週に一回投与される約４．５マイクログラム／ｋｇ〜約６．５マイクログラム／ｋｇの範囲内である。
【００４１】
別の実施態様では、上述のＰＥＧ化インターフェロンαはＰＥＧ化α−２ａであり、そして前記有効量は、週に一回投与される約２００マイクログラム〜２５０マイクログラムの範囲内である。
【００４２】
なお別の実施態様では、上述の期間が少なくとも６ヶ月である。
【００４３】
さらになお別の実施態様では、上述の細胞遺伝学的応答は完全な細胞遺伝学的応答である。
【００４４】
さらになお別の実施態様では、上述の処置は、有効量のシタラビンを投与する工程をさらに包含する。
【００４５】
本発明はまた、慢性期の慢性骨髄性白血病を有する患者を処置するための方法であって、このような患者に、約４．５マイクログラム／ｋｇ〜約９．０マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂを、週に一回、少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答をもたらすに充分な期間投与する工程を包含する、方法を提供する。
【００４６】
他の実施態様において、上述の期間は少なくとも６ヶ月である。
【００４７】
別の実施態様において、上述の期間は少なくとも１２ヶ月である。
【００４８】
なお別の実施態様では、約４．５マイクログラム／ｋｇ〜約６．５マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂが、週に一回投与される。
【００４９】
さらになお別の実施態様において、完全な細胞遺伝学的応答がもたらされる。
【００５０】
よりさらになお別の実施態様において、有効量のシタラビンを投与する工程をさらに包含する。
【００５１】
本発明は、慢性骨髄性白血病を有する患者を処置する方法を提供し、この方法は、このような患者に、治療的有効量のＰＥＧ化インターフェロンαを、少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答をもたらすに充分な期間、投与する工程を包含する。
【００５２】
本発明はまた、慢性期の慢性骨髄性白血病を有する患者を処置する方法を提供し、この方法は、上述の患者に有効量のＰＥＧ化インターフェロンαを週に一回、少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答をもたらすに充分な期間、投与する工程を包含する。
【００５３】
本発明はさらに、慢性期の慢性骨髄性白血病を有する患者を処置する方法を提供し、この方法は、このような患者に、約４．５マイクログラム／ｋｇ〜約９．０マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂを、週に一回、少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答をもたらすに充分な期間、投与する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
本発明は、ＣＭＬ（とりわけ慢性期のＣＭＬであるもの）を有する患者を処置するための改良した方法を提供する。この改良した方法は、ＰＥＧ化インターフェロンαのみ、またはシタラビンのような化学療法剤との組合せでの、毎週の注射の使用により、ＣＭＬのためのより安全でより効果的な、そして耐容性の処置を提供する。このＣＭＬ患者には、この疾患を新たに診断された患者、ならびにインターフェロンαに不耐性または抵抗性の患者が含まれる。通常、必要に応じて、本発明の方法の開始前に、ヒドロキシ尿素がそれらのＣＭＬ患者に与えられ、白血球数を減少させる。本発明に従って、ＰＥＧ化インターフェロンαを用いる処置は、疾患の進行の臨床的証拠、受容不可能な毒性、またはこの治療を中止するとの患者の要求が無い限り、最低でも６ヶ月間、そして好ましくは少なくとも１２ヶ月間継続する。
【００５５】
投与されるＰＥＧ化インターフェロンαがＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂである場合、投与される治療的に有効量のＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂは、週に一回（ＱＷ）投与される１キログラムあたり約４．５〜約９．０マイクログラムのＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂの範囲であり、好ましくは１キログラムあたり約４．５〜約６．５マイクログラムのＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂ（週に一回投与される）、より好ましくは１キログラムあたり約５．５〜約６．５マイクログラムのＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂ（週に一回投与される）、そして最も好ましくは１キログラムあたり約６．０マイクログラムのＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂ（週に一回投与される）である。
【００５６】
投与されるＰＥＧ化インターフェロンαが、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａである場合、投与される治療的有効量のＰＥＧ化インターフェロンα−２ａは、約５０マイクログラム〜約５００マイクログラム（ＱＷ：週に一回）、好ましくは約２００マイクログラム〜約２５０マイクログラムＱＷの範囲内である。
【００５７】
本明細書で使用される用語「ＰＥＧ化インターフェロンα」は、ポリエチレングリコール修飾したインターフェロンαの結合体、好ましくはインターフェロンα−２ａおよび２ｂを意味する。好ましいポリエチレングリコールインターフェロンα−２ｂ結合体は、ＰＥＧ12000−インターフェロンα２ｂである。本明細書で使用される句「１２，０００分子量ポリエチレングリコール結合インターフェロンα」および「ＰＥＧ12000−ＩＦＮα」は、国際出願第ＷＯ  ９５／１３０９０号の方法に従って調製されるような結合体、ならびにインターフェロンα−２ａもしくは−２ｂアミノ基と１２０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールとの間にウレタン結合を含む結合体を意味する。
【００５８】
好ましいＰＥＧ12000−インターフェロンα−２ｂは、ＰＥＧポリマーをＩＦＮα−２ｂ分子中のリジン残基のεアミノ基に結合させることにより調製される。単一のＰＥＧ12000分子は、ウレタン結合を介してＩＦＮα−２ｂ分子上のフリーのアミノ基に結合される。この結合体は、結合したＰＥＧ12000の分子量により特徴付けられる。ＰＥＧ12000−ＩＦＮα−２ｂ結合体は、注射用の凍結乾燥粉末として処方される。ＩＦＮαのＰＥＧとの結合の目的は、その血漿半減期を有意に延長することによりタンパク質の送達を改善すること、およびそれによりＩＦＮαの長引いた活性を提供することである。
【００５９】
本明細書中に使用される用語「インターフェロンα」は、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、そして免疫応答を調節する、高度に相同な種特異的タンパク質のファミリーを意味する。代表的な適切なインターフェロンαには、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎ．Ｊ．から入手可能なＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロンのような組換え体インターフェロンα−２ｂ、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．から入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロンのような組換え体インターフェロンα−２ａ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ，ＣＴ．から入手可能なＢｅｒｏｆｏｒ
α２インターフェロンのような組換え体インターフェロンα−２Ｃ、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ，Ｊａｐａｎから入手可能なＳｕｍｉｆｅｒｏｎまたはＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎから入手可能なＷｅｌｌｆｅｒｏｎ  インターフェロンα−ｎ１（ＩＮＳ）のような天然αインターフェロンの精製ブレンドであるインターフェロンα−ｎ１、あるいは米国特許第４，８９７，４７１号および同第４，６９５，６２３号（特にその実施例７、８または９）に記載されるようなコンセンサスαインターフェロンならびにＡｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙ  Ｐａｒｋ，ＣＡから入手可能な特定の産物、またはＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにより作製され、そしてＡｌｆｅｒｏｎ  ＴｒａｄｅｎａｍｅのもとにＰｕｒｄｕｅ  Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃｏ．Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ．から入手可能な天然αインターフェロンの混合物であるインターフェロンα−ｎ３が含まれるがこれらに限定されない。インターフェロンα−２ａまたはα−２ｂの使用が好ましい。全てのインターフェロンの中でとりわけ、インターフェロンα−２ｂは、慢性Ｃ型肝炎感染を処置するための世界中で最も広い認証を有するので、最も好ましい。インターフェロンα−２ｂの製造は、米国特許第４，５３０，９０１号に記載されている。
【００６０】
他のインターフェロンα結合体は、インターフェロンαを水溶性ポリマーにカップリングすることにより調製し得る。このようなポリマー非限定的なリストには、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、それらのコポリマー、およびそれらのブロックコポリマーのような他のポリアルキレンオキシドホモポリマーが含まれる。ポリアルキレンオキシドベースのポリマーに代わるものとして、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、および炭水化物ベースのポリマーなどのような事実上非抗原性の物質が使用され得る。このようなインターフェロンαポリマー結合体は、米国特許第４，７６６，１０６号、米国特許第４，９１７，８８８号、欧州特許出願第０，２３６，９８７号、欧州特許出願第０，５１０，３５６号、同第０，５９３，８６８号および同第０，８０９，９９６号（ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａ）および国際公開第ＷＯ  ９５／１３０９０号に記載される。
【００６１】
非経口投与に適切なＰＥＧ化インターフェロンαの薬学的組成物は、適当な緩衝液（例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸塩、または第二リン酸ナトリウム／第一リン酸ナトリウムのようなリン酸塩の緩衝液）、ならびに注射用の滅菌水中の薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、ショ糖）、キャリア（例えば、ヒト血清アルブミン）、張性薬物（例えば、ＮａＣｌ）、保存剤（例えば、チメロサール、クレゾール、またはフェニルアルコール（もしくは、ベンジルアルコール））、および界面活性剤（例えば、ｔｗｅｅｎまたはポリソルベート）を用いて処方され得る。ＰＥＧ化インターフェロンαは、２〜８℃での冷蔵下で凍結乾燥粉末として貯蔵され得る。再構成した水溶液は、２〜８℃の間で保存した場合に安定であり、そして再構成の２４時間内に使用される。例えば、米国特許第４，４９２，５３７号；同第５，７６２，９２３号および同第５，７６６，５８２号を参照のこと。この再構成した水溶液はまた、インスリンのような薬物の送達に有用なシリンジような予備充填した多用量シリンジ中に保存され得る。代表的な適切なシリンジには、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋから入手可能なＮＯＶＯＬＥＴ  Ｎｏｖｏ  Ｐｅｎのようなペン型のシリンジに取りつける予備充填したバイアル、ならびに使用者が容易に自分で注射できるようにする予備充填したペン型のシリンジを備えるシステムが含まれる。他のシリンジシステムには、希釈剤および凍結乾燥したＰＥＧ化インターフェロンα粉末を含むガラスカートリッジを、別個の区画に備えるペン型シリンジが含まれる。
【００６２】
ＣＭＬ（慢性骨髄性白血病）は、多能性幹細胞の腫瘍性増殖であるクローンの骨髄増殖性障害である。ＣＭＬにおいて、この白血病細胞は、分化するいくらかの能力を保持する。それ故、ＣＭＬが診断される時には、ＣＭＬ中の白血球数は、１０，０００から＞２００，０００細胞／ｍｍ3までの範囲であり得、９０％の細胞が顆粒球系のものである。ヘマトクリット、ヘモグロビン、および血小板数は、通常正常であるが、この血小板数および好塩基球の数は増加し得る。ＣＭＬは、特定の細胞遺伝学的異常、フィラデルフィア染色体（Ｐｈ1）、第２２染色体および第９染色体が関与する相互転座と関連付けられた最初のガンである。ｃ−ａｂｌガン遺伝子を含む第９染色体の長いアームのセグメントは、ブレークポイントクラスター領域（ｂｃｒ）と呼ばれる特定のセグメント内の第２２染色体上のｑ１１位置に転座される。これは、ＲＴ−ＰＣＲ（逆転写ポリメラーゼ連鎖反応）により検出され得る随伴する異常メッセンジャーＲＮＡ内の第２２染色体上の新規の遺伝子、ｂｃｒ／ａｂｌ、ならびに異常なタンパク質産物をもたらす。ｂｃｒ／ａｂｌ遺伝子再配列は、ＣＭＬの発生の基底にある主要な病原性機構である。
【００６３】
本明細書中で使用される用語「細胞遺伝学的応答」は、骨髄中のフィラデルフィア染色体−陽性細胞（「Ｐｈ1＋細胞」）の減少または排除を意味する。完全な細胞遺伝学的応答は、Ｐｈ1＋細胞が存在しないことを意味する；主要な細胞遺伝学的応答は、約１〜約３４％のこのような細胞、すなわち＜約３５％Ｐｈ1＋細胞が存在することを意味する。主要でない応答は、約３５〜約９０％のこのような細胞を意味し、そして処置不全は約９１〜約１００％のこのような細胞、すなわち＞約９０％Ｐｈ1＋細胞を意味する。臨床医は、ＣＭＬ治療の１年後に、主要な細胞遺伝学的応答、すなわち骨髄中＜約３５％のＰｈ1＋細胞が達成されれば、長期生存が予測されることを示唆している。
【００６４】
本明細書中で使用される用語「慢性骨髄性白血病すなわちＣＭＬを有する患者」は、ＣＭＬを有する任意の患者を意味し、そして未処置の患者、ならびに処置を経験した患者、ならびにＣＭＬの慢性期にある患者を含む。
【００６５】
本明細書中で使用される用語「未処置の患者」は、任意の化学療法薬物（例えば、ブスルファン（「ＢＵ」）、ヒドロキシ尿素（「ＨＵ」）、Ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ（「ＨＨＴ」）、シタラビン（「Ａｒａ−Ｃ」）、イダルビシン（「Ｉ」）、エトポシド（「Ｅ」）を含むがこれらに限定されない）、または化学療法薬物の組合せ（例えば、Ｉ＋Ａｒａ−Ｃ＋Ｅすなわち「ＩＣＥ」）、ならびに任意のインターフェロン（インターフェロンαまたはＰＥＧ化インターフェロンαを含むがこれらに限定されない）を用いた処置を一度も受けたことがないＣＭＬを有する患者（新たに診断されたＣＭＬ患者を含む）を意味する。
【００６６】
本明細書中で使用される用語「処置経験患者」は、何らかの形態の化学療法薬物治療（化学療法薬物（例えば、ブスルファン（「ＢＵ」）、ヒドロキシ尿素（「ＨＵ」）、Ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ（「ＨＨＴ」）、シタラビン（「Ａｒａ−Ｃ」）、イダルビシン（「Ｉ」）、エトポシド（「Ｅ」））または化学療法薬物の組合せ（例えば、「ＩＣＥ」））をすでに開始した患者を意味する。
【００６７】
本明細書中で使用される用語「血液学的応答」は、ＷＢＣおよび血小板における改善を意味する。
【００６８】
完全な血液学的応答は、１マイクロリットルあたり１０，０００未満のＷＢＣ、および１マイクロリットルあたり４５０，０００未満の血小板数、ならびに末梢血液における正常の示差を意味し、ならびに触知可能な脾臓がないことを意味する。
【００６９】
部分的な血液学的応答は、１マイクロリットルあたり約２０，０００未満のＷＢＣ、またはＷＢＣベースラインの少なくとも約５０％減少（処置前に測定した）を意味する。
【００７０】
本発明の好ましい実施態様において、ヒドロキシ尿素は、ＰＥＧ化インターフェロンαの開始前、そして好ましくはＰＥＧ化インターフェロンαの開始前約２週間から約３ヶ月までに、ＣＭＬ患者に投与される。
【００７１】
ＰＥＧ化インターフェロンα処方は、経口で投与した場合には効果的でないので、ＰＥＧ化インターフェロンαを投与する好ましい方法は、非経口的方法であり、好ましくは、皮下、ＩＶ、またはＩＭ注射による。当然に、両方の医薬の他の型（例えば、鼻スプレー、経皮的、坐剤、徐放投薬形態、および肺吸入による）の投与は、それらが利用可能となる場合には意図される。投与の任意の形態は、活性成分を破壊せずに適切な投薬が送達される限り、使用可能である。
【００７２】
以下の臨床研究設計は、本発明の方法に従って、黒色腫患者を処置するために使用され得る。この臨床研究設計プロトコルの多くの改変は、熟練した臨床医に明らかであり、以下の研究設計は、本明細書に添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を制限するようには解釈されるべきでない。
【実施例】
【００７３】
（臨床研究設計）
本発明のＣＭＬ処置方法の好ましい実施態様において、ＣＭＬを新たに診断された被験体は、ＷＢＣ数を制御するために最大約３ヶ月までヒドロキシ尿素を投与され得る。ＷＢＣ５０，０００μｌを示す被験体については、ヒドロキシ尿素を用いた処置は必要ではない。「診断の日」は、その被験体が細胞遺伝試験（ＲＴ−ＰＣＲを使用して任意の適格な実験室で行われる）により、Ｐｈ1＋であると確認された日であると考えられる。本研究への無作為化は、最初の診断の３ヶ月以内に、およびＷＢＣ５０，０００μｌ後に行われるべきである。ＷＢＣ５０，０００μｌを達成しないか、またはヒドロキシ尿素での前処置後に進行性巨脾腫を有する被験体は、研究薬物を受けるために無作為化されない。ヒドロキシ尿素治療の約３ヶ月後まで、進行性巨脾腫を伴わずにＷＢＣ５０，０００μｌを達成する被験体は、以下のような２つの処置群ＡおよびＢの１つに無作為化される：被験体は、ＰＥＧ化インターフェロンα２ｂ、すなわちＰＥＧ12000−インターフェロンα２ｂを、１キログラムあたり６．０マイクログラムの用量で、皮下注射により週に一回受けるか（Ｂ群）、またはインターフェロンα２ｂを１日につき体表面積の１平方メートルあたり５百万国際単位（「５ＭＩＵ／ｍ2／日」）の用量で受ける（Ａ群）。
【００７４】
Ａ群：ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ（インターフェロンα−２ｂ、組換え体）
５ＭＩＵ／ｍ2をＳＣ注射により毎日
Ｂ群：ＰＥＧイントロン（ＰＥＧ12000−インターフェロンα２ｂ組換え体）
６．０μｇ／ｋｇをＳＣ注射により毎週。
【００７５】
（研究の持続および来診スケジュール）
本研究の持続期間は、治療応答を達成することに基づき、そして各被験体について個々に決定される。
【００７６】
ＰＥＧ  ＩｎｔｒｏｎまたはＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａのいずれかを用いた処置は、疾患の進行の証拠、受容不可能な毒性、または治療を中止するという被験体の要求が無い限り、最低でも６ヶ月間継続される。血液学的応答は、３、６、９および１２ヶ月で評価され、そして細胞遺伝学的応答は、研究処置の最初の１年間、６ヶ月目および１２ヶ月目で評価される。３ヶ月目に完全な血液学的応答を達成する被験体は、同様に３ヶ月目に評価された細胞遺伝学的応答を有するはずである。集団薬物速度論は、本研究を通した種々の時点で行われる。さらに、生活の質および全体的な生存データが、収集される。６ヶ月までに完全な血液学的応答を達成する被験体は、さらに６ヶ月間処置を続けられる。
【００７７】
処置の６ヶ月の終わりに、この被験体の血液学的応答は、この被験体は完全な血液学的応答を達成したかどうかを決定するために評価される。完全な血液学的応答を達成している被験体は、処置を継続し得る。
【００７８】
完全な血液学的応答についての判定基準：
・ＷＢＣ＜１０，０００／μｌ
・血小板＜４５０，０００／μｌ
・末梢血（ＰＢ）における正常の示差
・触知可能な脾臓がないこと。
【００７９】
処置の６ヶ月後に完全な血液学的応答を達成できない被験体は、処置不全と考えられる。この群についてのさらなる処置は、処置する医師の裁量で行われる。被験体は、このプロトコルでさらに６ヶ月間、その指定された研究投薬を受けることを継続し得る。Ａｒａ−Ｃの添加は、処置不全であると既に決定された被験体について許容される。これらの被験体は、１２ヶ月の細胞遺伝評価を含む計画された研究評価を継続する。
【００８０】
・処置の１年後、少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答（９０％Ｐｈ1＋）を達成した被験体は、疾患進行まで研究処置を継続し得る。処置の１年後に主要でない細胞遺伝学的応答を達成できない被験体は、処置不全であると考えられ、そして研究処置は中止される。処置の２年後、主要な細胞遺伝学的応答（３５％Ｐｈ1＋細胞）を達成した被験体は、疾患進行まで研究処置を継続し得る。主要な細胞遺伝学的応答を達成しなかった被験体は、本研究を中止する。全ての被験体は、いつ研究から外れるかにかかわらず、生存を追跡される。
【００８１】
処置の１２ヶ月後、主要でない細胞遺伝学的応答（すなわち、９０％Ｐｈ1＋細胞）を有する被験体は、さらなる１２ヶ月間処置を継続する権利がある。処置の２年後、部分的なまたは完全な細胞遺伝学的応答（すなわち、＜３５％Ｐｈ1＋細胞）を有する被験体は、疾患進行まで処置を継続し得る。
【００８２】
本発明の改良したＣＭＬ治療の目的は、処置の６〜１２ヶ月後に少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答（＜９０％Ｐｈ1＋細胞）を達成すること、および好ましくは、処置の１２〜２４ヶ月後に部分的なまたは完全な細胞遺伝学的応答（＜３５％Ｐｈ1＋細胞）を達成することである。
【００８３】
以下の臨床プロトコルは、本発明のＣＭＬ治療を投与するために使用され得る：
本研究母集団は、新たに診断されたＣＭＬを有する男性および女性の未処置である患者を含み、そして彼らが以下に記載する包含および排除の判定基準を満たす場合には含められる：
（被験体包含判定基準）
ａ）被験体は、研究に登録する前３ヶ月以内に診断された慢性期ＣＭＬを有さなくてはならない。診断の日は、中央実験室により行われた細胞遺伝試験によって確認されたフィラデルフィア染色体（Ｐｈ1＋）の存在が最初に記録された日である。
ｂ）被験体は、中央実験室により行われた細胞遺伝試験により確認されたＰｈ1＋細胞について陽性である慢性期ＣＭＬを有さなくてはならない。
ｃ）被験体は、以下の血液学判定基準を満たすか、または超えなくてはならない：
・血小板数≧５０，０００／μｌ
・ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ
・ＷＢＣ数≧２，０００／μｌであるが、≦５０，０００／μｌ
ｄ）被験体は、研究処置の開始前１４日以内に得た以下のパラメーターにより定義されるような適切な肝機能および腎機能を有さなくてはならない：
・ＳＧＯＴおよびＳＧＰＴ＜実験室通常値の上限（ＵＬＮ）の２倍
・血漿ビリルビン＜ＵＬＮの２倍
・血漿クレアチニン＜２．０ｍｇ／ｄＬ
ｅ）被験体は、いかなる以前の主な外科手術からも完全に回復していなければならず、そして少なくとも手術後４週間は経過していなければならない。
ｆ）被験体は、１８〜７０歳の間の年齢でなければならない。
ｇ）被験体は、０〜２のＥＣＯＧパーフォーマンスステータス（Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｔｕｓ）を有さねばならない。
ｈ）被験体は、研究に登録する前に書面による随意のインフォームドコンセントにサインし、本研究に進んで参加し、そして進んで全てのフォローアップ評価を完了しなければならない。
【００８４】
（被験体排除判定基準）
ａ）以下の判定基準により定義される、加速期ＣＭＬまたは骨芽期ＣＭＬを有する患者。
【００８５】
加速期ＣＭＬの判定基準（以下のいずれか）：
末梢血骨髄芽球１５％
末梢血好塩基球２０％
末梢血骨髄芽球および前骨髄球３０％
治療に関連しない血小板＜１００，０００／μｌ
芽球ＣＭＬに関する判定基準：
末梢血または骨髄における３０％骨髄芽球
ｂ）翌１２ヶ月以内に、同種異系の、同系の、または自己の骨髄移植（ＢＭＴ）の候補であり、これを受けるよう計画されている被験体。
ｃ）以前にヒドロキシ尿素を除く、ＣＭＬの治療を受けたことがある被験体。
ｄ）重篤な心臓血管疾患、すなわち慢性の治療を必要とする不整脈、うっ血性心不全（ＮＹＨＡクラスＩＩＩまたはＩＶ）、症候性の虚血性心臓疾患を有する被験体。
ｅ）入院を必要とする神経心理学的障害の病歴を有する被験体。
ｆ）治療に応答性でない甲状機能障害を有する被験体。
ｇ）管理されていない糖尿病を有する被験体。
ｈ）ＨＩＶに関してセロポジティブの病歴を有する被験体。
ｉ）活性肝炎を含む、活性および／または管理されていない感染を有する被験体。
ｊ）慢性の全身性コルチコステロイドを必要とする医学的状態を有する被験体。ｋ）インサイチュで外科的に治癒された非黒色腫皮膚ガンまたはの子宮頸ガン以外の、最近の５年以内で以前に悪性疾患の病歴を有する被験体。
ｌ）本研究に登録する前３０日以内に、任意の実験治療を受けたことがある被験体。
ｍ）アルコールまたは薬物を積極的に乱用していることが解っている被験体。
ｎ）妊娠している被験体、授乳している被験体、または生殖能力があり、かつ避妊の有効な手段を実施していない被験体。
【００８６】
（被験体中止判定基準）
その健康または福祉が本研究の継続により脅かされ得るいかなる被験体の処置をも中止することはその研究者の権利でありかつ義務である。
【００８７】
被験体は、以下のいずれかの理由により、本研究の完了前に中止され得る：
ａ）加速期または骨芽期のＣＭＬの発症を経験する。
ｂ）ヒドロキシ尿素を用いる処置にもかかわらず、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）ＡまたはＰＥＧ  Ｉｎｔｒｏｎのいずれかを用いる処置の３ヶ月後、ＷＢＣが１００，０００／μｌを越えて上昇する。ヒドロキシ尿素を用いた処置は、研究開始後３ヶ月で禁止される。
ｃ）主任研究員により決定されるとおり、臨床的に有意な有害な事象を有する。ｄ）６および１２ヶ月で所望の治療応答を達成しない。
ｅ）本研究から撤退したいと要求する。
ｆ）研究評価／来診に関する要件に従わない。
ｇ）研究評価／来診を妨げる状況が発生する。
ｈ）研究者の見解で、本研究から撤退するのが被験体にとって最善の利益であるような他の状態が発症する。
ｉ）重篤なうつ病または入院を必要とする任意の他の精神医学障害を顕出する。ｊ）血管性水腫、気管支収縮、またはアナフィラキシーにより顕性となる本研究の薬物に対する重篤なアレルギー反応を経験する。
ｋ）用量減少にもかかわらず、再発型の毒性を経験する。
ｌ）禁止投薬を用いた処置を受ける。
【００８８】
（一次および二次終点の分析）
一次の効力終点は、１２ヶ月目の細胞遺伝学的応答である。一次分析は、層について調整したＣｏｃｈｒａｎ  Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ試験を使用しての、処置群の、１２ヶ月目に主要な細胞遺伝学的応答を有する被験体の割合に対する比較である。オッズ比、およびオッズ比についての９５％信頼区間が要約される。この分析は、処置する意図に基づいて行われる。この一次分析は、細胞遺伝学的応答に基づき、ここで、応答者は処置不全でなく、そして１２ヶ月目に主要な細胞遺伝学的応答（＜３５％Ｐｈ1＋細胞）を有している被験体である。この分析において、６ヶ月目に処置不全であった被験体は、細胞遺伝非応答者であると考えられる。細胞遺伝学的応答の二次分析において、被験体は、彼らが処置不全であったか否かにかかわらず、１２ヶ月目の彼らの細胞遺伝学的応答に従って分析される。
【００８９】
本研究の二次終点は、６ヶ月目の細胞遺伝学的応答、３、６、および１２ヶ月目の血液学的応答、および全体的な生存である。６ヶ月目の細胞遺伝学的応答および３、６、および１２ヶ月目の血液学的応答は、Ｃｏｃｈｒａｎ  Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ試験を使用して分析される。全体的な生存は、ｌｏｇ−順位統計値を使用して分析される。生存曲線のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定値が提供される。ハザード比、およびハザード比についての９５％信頼区間は、Ｃｏｘの比例ハザードモデルを使用して得られる。
【００９０】
少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答を達成するために、ＣＭＬを有する未処置の患者ならびに処置経験患者を処置するための方法であって、単独療法として、または治療的有効量のＡｒａ−Ｃを伴って、治療的有効量のＰＥＧ化インターフェロンα（例えば、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂ）を投与する工程を包含する方法を開示する。
【００９１】
（発明の効果）
本発明により、ＣＭＬを有する患者を処置するための改良した治療に対する必要性が満たされる。