(57)【要約】【課題】ジメチルホルムアミドのような高極性溶媒や有害な溶媒の使用量を削減でき、生成物と反応促進剤等とを分離精製を容易にするナノサイズのミセルを含有する複合溶媒を提供すること。【解決手段】低極性溶媒中に界面活性を有する化合物がナノサイズのミセルを形成して存在していることを特徴とする複合溶媒およびそれを用いて行う有機合成反応に関する。界面活性剤と、無極性溶媒と、高極性溶媒と、からなるナノミセル含有溶媒であって、界面活性剤は、ナノサイズのミセルを形成して存在しており、無極性溶媒と高極性溶媒との混合比（無極性溶媒：高極性溶媒）が１００：０〜７０：３０であることを特徴とするナノミセル含有溶媒およびナノミセル含有溶媒を用いて行う有機合成反応方法に関する。【選択図】図１
2007332137.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
低極性溶媒中に下記の化学式（１）で示される化合物がナノサイズのミセルを形成して存在していることを特徴とするナノミセル含有複合溶媒。
【化１】
2007332137.tif 000023
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は、同一でも異なっていてもよく、置換基を有してもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜３０のアルコキシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜３０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜３０のアシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜３０のチオアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜３０のジアルキルアミノ基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、Ｒ１〜Ｒ５のうち、少なくとも２つは、置換基を有していてもよい炭素数１８〜３０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１８〜３０のアルコキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１８〜３０のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数１８〜３０のチオアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数１８〜３０のジアルキルアミノ基である。また、式中、Ｘは炭素原子、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれる１以上の原子、あるいはこれらの１以上を構成原子として含む官能基からなる高極性溶媒親和部位を示す。）
【請求項２】
請求項１に記載のナノミセル含有複合溶媒は、さらに高極性溶媒を含むこともあり、該高極性溶媒の含有量は前記低極性溶媒との混合比（容量基準で、低極性溶媒：高極性溶媒）で１００：０〜７０：３０であることを特徴とするナノミセル含有複合溶媒。
【請求項３】
前記高極性溶媒の含有量は、前記低極性溶媒との混合比（容量基準で、低極性溶媒：高極性溶媒）で１００：０〜９０：１０であることを特徴とする請求項２に記載のナノミセル含有複合溶媒。
【請求項４】
前記化学式（１）中のＸは、下記式（１Ａ）から（１Ｈ）または（２Ａ）から（２Ｈ）で示される官能基から選ばれるいずれか一つである請求項１から３のいずれかに記載のナノミセル含有複合溶媒。
【化２】
2007332137.tif 000024
【化３】
2007332137.tif 000025
【化４】
2007332137.tif 000026
【化５】
2007332137.tif 000027
【化６】
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【化７】
2007332137.tif 000029
【化８】
2007332137.tif 000030
【化９】
2007332137.tif 000031
（式中、Ｙはエステル結合、エーテル結合、アミド結合、チオエステル結合、スルフィド結合、ウレア結合、カルバメート結合、またはカーボネート結合、若しくはこれらの結合を有していてもよい炭素数１以上１０以下のアルキレン基である。）
【請求項５】
前記低極性溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、メチルシクロヘプタン、シクロオクタン、またはデカリンより選択される一種以上である請求項１から４のいずれかに記載のナノミセル含有複合溶媒。
【請求項６】
前記高極性溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルフォキサイド、アセトン、メチルエチルケトン、アルコール類、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、または１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンより選択される一種以上である請求項２から５のいずれかに記載のナノミセル含有複合溶媒。
【請求項７】
前記ナノサイズのミセルの体積平均径が、０．８〜５００ｎｍである請求項１から６のいずれかに記載のナノミセル含有複合溶媒。
【請求項８】
請求項１から７のいずれかに記載のナノミセル含有複合溶媒を用いた有機合成反応方法であって、反応物を前記ナノミセル含有複合溶媒中に入れて反応を行う反応工程を含むことを特徴とするナノミセル含有複合溶媒を用いた有機合成反応方法。
【請求項９】
前記反応工程において、前記ナノミセル含有複合溶媒にマイクロ波を照射する請求項８に記載のナノミセル含有複合溶媒を用いた有機合成反応方法。
【請求項１０】
前記反応終了後、前記反応により合成される生成物を分離させる分離工程を含む請求項８または９に記載のナノミセル含有複合溶媒を用いた有機合成反応方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低極性溶媒中でナノサイズのミセルを形成し得る化合物（以下、本発明において「界面活性剤」と称することがある。）と低極性溶媒とを有してなる複合溶媒および当該複合溶媒を用いた有機合成反応方法に関し、詳しくは、低極性溶媒中でナノサイズのミセル構造を形成している界面活性剤が高極性溶媒を低極性溶媒中に微分散させ得る溶媒およびこの溶媒と反応物とをマイクロ波照射等する有機合成反応方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より化学反応プロセスにおいては、均一有機溶媒で様々な反応物等を溶解させ反応させることで有機化合物を合成、製造することが一般的であり、化学反応プロセスにおいては、特定成分をカラムクロマトグラフィーやろ過等により分離する方法が広く用いられている。近年、医薬品の開発研究等で用いられている化合物ライブラリー合成等の逐次多段階合成においては、前記ろ過により分離する方法として各反応の終了毎に再結晶を行い化合物を固体化（結晶化）させることが広く行われている。特定成分等を固体化させることにより、固体化（結晶化）した物質の分離が容易となり、工程が煩雑になることを防止できる。
【０００３】
しかしながら、前記固体化（結晶化）や、カラムクロマトグラフィー乃至は分液操作等の選択的な溶解（選択的な分配）による分離の条件は、多くの場合、試行錯誤を行い、経験的に探索せねばならない。特に、逐次多段階合成においては、それぞれの段階において合成された化合物に特有な性質に基づいて、それぞれの段階の条件の検討が必要となるため、プロセス開発に多大なコストと時間を要していた。
【０００４】
このような問題を解決するため、例えば、特許文献１では、相溶性−多相溶媒システムによりアミノ酸を逐次的に合成する液相ペプチド合成方法が提案されており、従来の合成方法に比べて反応制御が容易であり、かつ、反応生成物の分離を容易に行うことができるとされている。
【特許文献１】特開２００３−１８３２９８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特に生体関連物質合成での化学反応プロセスにて使用する有機溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）やジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）等の高極性溶媒がよく使用されるが、これら高極性溶媒は、高沸点であるため分離精製に多大な労力を費やすという問題点があった。
【０００６】
本発明は、上述したような問題点を解決するためになされたものであり、ジメチルホルムアミド等のような高沸点高極性で有害な溶媒や、その他有害な溶媒の使用量を削減でき、生成物と反応促進剤等との分離精製を容易にするナノサイズのミセルを含有する複合溶媒を提供することを目的とし、あわせて上述した溶媒を用いた有機合成反応方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意研究を重ねた。その結果、低極性溶媒中で界面活性剤がナノサイズのミセルを形成して存在していることを特徴とする複合溶媒により前記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。より具体的には、本発明は以下のようなものである。
【０００８】
（１）  低極性溶媒中に下記の化学式（１）で示される化合物がナノサイズのミセルを形成して存在していることを特徴とするナノミセル含有複合溶媒。
【０００９】
【化１】
2007332137.tif 000003
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は、同一でも異なっていてもよく、置換基を有してもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜３０のアルコキシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜３０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜３０のアシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜３０のチオアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜３０のジアルキルアミノ基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、Ｒ１〜Ｒ５のうち、少なくとも２つは、置換基を有していてもよい炭素数１８〜３０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１８〜３０のアルコキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１８〜３０のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数１８〜３０のチオアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数１８〜３０のジアルキルアミノ基である。また、式中、Ｘは炭素原子、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれる１以上の原子、あるいはこれらの１以上を構成原子として含む官能基からなる高極性溶媒親和部位を示す。）なお、前記置換基は、水素、ハロゲン等をはじめとするあらゆる原子、および水酸基、メチル基、フェニル基等をはじめとするあらゆる官能基から選ばれるものである。
【００１０】
化学式（１）で示される化合物は一般的には界面活性剤と呼ばれ、低極性溶媒中でナノサイズのミセルを形成し、ナノサイズの高極性環境を低極性溶媒中に作る性質を持つ他、有機合成反応、またはその後処理を行うための機能を有していてもよく、反応物、反応促進剤、合成ビルディングブロック等を含む。
【００１１】
また、本発明で使用する界面活性剤は、その一部に疎水性保持基を有する。本発明において、疎水性保持基とは、化合物（１）において、疎水性を有する部位を指し、具体的には、化合物（１）のうち、高極性溶媒親和部位であるＸを除いた部分を指す。
【００１２】
（２）  （１）に記載のナノミセル含有複合溶媒は、さらに高極性溶媒を含むこともあり、該高極性溶媒の含有量は前記低極性溶媒との混合比（容量基準で、低極性溶媒：高極性溶媒）で１００：０〜７０：３０であることを特徴とするナノミセル含有複合溶媒。
【００１３】
（３）  前記高極性溶媒の含有量は、前記低極性溶媒との混合比（容量基準で、低極性溶媒：高極性溶媒）で１００：０〜９０：１０であることを特徴とする（２）に記載のナノミセル含有複合溶媒。
【００１４】
（１）から（３）のいずれかに記載のナノミセル含有複合溶媒によれば、高極性溶媒をほとんど使用しないので、従来まで困難であった高沸点高極性溶媒と化合物の分離精製が容易にできるようになる。
【００１５】
（４）  化学式（１）中のＸは、下記式（１Ａ）から（１Ｈ）または（２Ａ）から（２Ｈ）で示される官能基から選ばれるいずれか一つである（１）から（３）のいずれかに記載のナノミセル含有複合溶媒。
【００１６】
【化２】
2007332137.tif 000004
【００１７】
【化３】
2007332137.tif 000005
【００１８】
【化４】
2007332137.tif 000006
【００１９】
【化５】
2007332137.tif 000007
【００２０】
【化６】
2007332137.tif 000008
【００２１】
【化７】
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【００２２】
【化８】
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【００２３】
【化９】
2007332137.tif 000011
（式中、Ｙはエステル結合、エーテル結合、アミド結合、チオエステル結合、スルフィド結合、ウレア結合、カルバメート結合、またはカーボネート結合、若しくはこれらの結合を有していてもよい炭素数１以上１０以下のアルキレン基である。）
【００２４】
（５）  前記低極性溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、メチルシクロヘプタン、シクロオクタン、またはデカリンより選択される一種以上である（１）から（４）のいずれかに記載のナノミセル含有複合溶媒。
【００２５】
（６）  前記高極性溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルフォキサイド、アセトン、メチルエチルケトン、アルコール類、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、または１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンより選択される一種以上である（１）から（５）のいずれかに記載のナノミセル含有複合溶媒。
【００２６】
（５）および（６）のナノミセル含有複合溶媒は、高極性溶媒をほとんど使用せず、大部分がアルカンやシクロアルカンのような環境低負荷型の低極性溶媒を使用するため、環境を汚染することが少ない。また、低極性溶媒中にナノミセルが存在するため、このナノミセルの界面活性作用により該低極性溶媒中に局所的に高極性有機溶媒が分散できる環境を作り出すことができる。
【００２７】
（７）  前記ナノサイズのミセルの体積平均径が、０．８〜５００ｎｍである（１）から（６）のいずれかに記載のナノミセル含有複合溶媒。
【００２８】
本発明のナノミセル含有複合溶媒に含まれるナノミセルは、前記化学式（１）のＲ１〜Ｒ５およびＸで示される置換基の大きさ等に応じて体積平均径が変化するが、０．８〜５００ｎｍの体積平均径を有する。
【００２９】
（８）  （１）から（７）のいずれかに記載のナノミセル含有複合溶媒を用いた有機合成反応方法であって、反応物を前記ナノミセル含有複合溶媒中に入れて反応を行う反応工程を含むことを特徴とするナノミセル含有複合溶媒を用いた有機合成反応方法。
【００３０】
（８）のナノミセルを含有する複合溶媒を用いた有機合成反応方法は、特殊な溶媒や固相担体を使用せず、汎用有機溶媒のみを使用した化学反応プロセス（反応、分離、精製）により生成物を合成する。したがって、従来から使用されている反応物、反応条件、ノウハウ、反応装置および設備を変更することなく実施することができるので、従来の化学反応プロセスより煩雑化することがない上に、高沸点溶媒の使用量が不要乃至は少量であるので、化学物質の合成を著しく効率化することができる。
【００３１】
（９）  前記反応工程において、前記ナノミセル含有複合溶媒にマイクロ波を照射する（８）に記載のナノミセル含有複合溶媒を用いた有機合成反応方法。
【００３２】
誘電率の低い低極性溶媒は、誘電率の高い高極性溶媒に比べてマイクロ波を同じ出力で照射した場合でも吸収するエネルギー量が低い。そのため、温度上昇も低く、マイクロ波照射による反応促進作用も低い傾向にある。本発明のナノミセル含有複合溶媒を用いた有機合成反応方法では、この特性を生かし、反応に必要のない部分に低極性溶媒を満たし、系全体の温度を低温に維持しながらナノミセル、およびナノミセルに集まる高極性溶媒に付着乃至は溶解している反応物存在域である反応点だけにマイクロ波による反応促進効果を付与することができる。
【００３３】
（１０）  前記反応終了後、前記反応により合成される生成物を分離させる分離工程を含む（８）または（９）に記載のナノミセル含有複合溶媒を用いた有機合成反応方法。
【００３４】
なお、本明細書ではナノサイズのミセルをナノミセルと称し、ナノミセル複合溶媒とは、少なくとも１種の低極性溶媒中にナノミセルを含む複合組成物を言う。
【発明の効果】
【００３５】
本発明によれば、環境に対して有害で、今後使用が規制される可能性があるハロゲン系溶媒、ベンゼン等の芳香族系溶媒や、生体関連物質合成プロセスにおいて必要となるジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、または１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の高沸点の高極性溶媒の使用量を大幅に削減することができるようになった。これにより、分離精製の効率を飛躍的に上昇させることができるようになった。
【００３６】
また、本発明によれば、特殊な溶媒等を使用しないので、従来から使用されている反応物、反応条件、反応装置および設備等を変更せずに化学反応プロセスの効率を飛躍的に向上させることができるようになった。
【００３７】
さらに、従来の方法では高極性溶媒で反応し、低極性溶媒では反応しない場合であっても、本発明のナノミセル含有複合溶媒を用いた有機合成反応方法を使用すると低極性溶媒が高極性溶媒と同様の役割を果たし、あらゆる反応に応用することができるようになった。
【００３８】
本発明は、大部分が低極性溶媒で構成されているため、系全体の温度を低温に維持しながら反応点だけをマイクロ波による反応促進効果を引き出すことができるようになった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
以下、本発明のナノミセル含有複合溶媒およびナノミセル含有複合溶媒を用いた有機合成反応方法の実施形態について詳細に説明するが、本発明のナノミセル含有複合溶媒およびナノミセル含有複合溶媒を用いた有機合成反応方法は、以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本発明の目的の範囲内において、適宜変更を加えて実施することができる。
【００４０】
本発明は、低極性溶媒中に下記の化学式（１）で示される化合物がナノサイズのミセルを形成して存在していることを特徴とする。
【００４１】
【化１０】
2007332137.tif 000012
【００４２】
本実施形態に係る界面活性剤は、化学式（１）で表され、式中、Ｒ１〜Ｒ５は、同一でも異なっていてもよく、置換基を有してもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜３０のアルコキシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜３０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜３０のアシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜３０のチオアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜３０のジアルキルアミノ基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、Ｒ１〜Ｒ５のうち、少なくとも２つは、置換基を有していてもよい炭素数１８〜３０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１８〜３０のアルコキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１８〜３０のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数１８〜３０のチオアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数１８〜３０のジアルキルアミノ基である。また、式中、Ｘは炭素原子、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれる１以上の原子、あるいはこれらの１以上を構成原子として含む官能基からなる高極性溶媒親和部位を示す。なお、前記置換基は、水素、ハロゲン等をはじめとするあらゆる原子、および水酸基、メチル基、フェニル基等をはじめとするあらゆる官能基から選ばれるものである。
【００４３】
前記化合物は、少なくとも２つ以上の、置換基を有していてもよい炭素数１８〜３０のアルキル基、アルコキシル基、アシル基、またはチオアルキル基からなる群より選ばれる疎水性基を有しているので、十分な疎水性を有している一方で、かつ高極性溶媒に親和性を有する部位Ｘを有しているため、界面活性機能を有している。
【００４４】
前記化学式（１）中のＸは、下記式（１Ａ）から（１Ｈ）または（２Ａ）から（２Ｈ）で示される官能基から選ばれるいずれか一つで構成される。
【００４５】
【化１１】
2007332137.tif 000013
【００４６】
【化１２】
2007332137.tif 000014
【００４７】
【化１３】
2007332137.tif 000015
【００４８】
【化１４】
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【００４９】
【化１５】
2007332137.tif 000017
【００５０】
【化１６】
2007332137.tif 000018
【００５１】
【化１７】
2007332137.tif 000019
【００５２】
【化１８】
2007332137.tif 000020
【００５３】
なお、前記（２Ａ）から（２Ｈ）の式中のＹは、一般にスペーサーと呼ばれるものであり、ベンゼン核からの離間距離を設けるために用いられる。したがって、Ｙを設けた式（２Ａ）から（２Ｈ）は、Ｙを設けない式（１Ａ）から（１Ｈ）に比較して疎水性基と高極性溶媒親和性基との距離を長く保つことができる。
【００５４】
ここで、Ｙは、エステル結合、エーテル結合、アミド結合、チオエステル結合、スルフィド結合、ウレア結合、カルバメート結合、若しくはカーボネート結合、またはこれらの結合を有していてもよい炭素数１以上１０以下のアルキレン基である。
【００５５】
本発明のナノミセル含有複合溶媒は、１種からなる単一の低極性溶媒中、２種以上の混合低極性溶媒中、またはそれぞれ１種乃至は２種以上の低極性溶媒および高極性溶媒からなる混合溶媒中に、前記化学式（１）で示される界面活性剤を配合させることにより得ることができる。
【００５６】
すなわち、このナノミセル含有複合溶媒は、高極性溶媒を全く含まないものでも有機合成反応の溶媒として用いることができる点に大きな特徴がある。
【００５７】
勿論、高収量で合成生成物を得るためには高極性溶媒を混合することが好ましいが、この場合でも、従来の有機合成反応方法に比べると、高極性溶媒の混合量を著しく少量にすることができる。
【００５８】
この理由については、後述するこの複合溶媒を用いた有機合成反応方法の説明で詳述する。
【００５９】
本発明のナノミセル含有複合溶媒で使用する低極性溶媒としては、一般的な種々の低極性有機溶媒を使用することができるが、容易に入手できる点等から、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、メチルシクロヘプタン、シクロオクタン、またはデカリンより選択される一種以上の低極性溶媒を使用することが好ましい。なお、これらは単独で使用してもよく、複数組み合わせて使用してもよい。
【００６０】
また、本発明のナノミセル含有複合溶媒で使用する高極性溶媒としては、一般的な種々の高極性有機溶媒を使用することができるが、従来より有機合成反応で使用されていることや容易に入手できること等から、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルフォキサイド、アセトン、メチルエチルケトン、アルコール類、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、または１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンより選択される一種以上の高極性溶媒を使用することが好ましい。なお、これらは単独で使用してもよく、複数組み合わせて使用してもよい。
【００６１】
本発明のナノミセル含有複合溶媒は、通常、前述のように低極性溶媒および高極性溶媒からなる混合溶媒中に前記界面活性剤を配合させたものを用いるが、その低極性溶媒と高極性溶媒との混合比は、容量基準で１００：０〜７０：３０の範囲内であり、好ましくは１００：０〜９０：１０である。すなわち、上述したように高極性溶媒を全く含まない低極性溶媒１００％の複合溶媒であっても有機合成反応の溶媒として使用できるが、低極性溶媒７０％以上とすることにより、通常低極性溶媒では溶解しにくい界面活性剤を容易に溶解させることができ、様々な有機合成反応に使用することができる。
【００６２】
また、高極性溶媒の使用量を大幅に削減することができ、後述する本発明のナノミセル含有複合溶媒を用いた有機合成反応において、反応物等との分離精製を容易に行うことができる。さらに、詳細は後述するが、従来の方法では高極性溶媒で反応し、低極性溶媒では反応しない場合であっても、本発明のナノミセル含有複合溶媒を用いた有機合成反応方法を使用すると低極性溶媒が高極性溶媒と同様の役割を果たし、あらゆる反応に応用することができるようになる。
【００６３】
前記化学式（１）で示される界面活性剤は、低極性溶媒と高極性溶媒とからなる混合溶液中では、図２で模式的に示されるようなナノミセルを形成して存在している。図２中の円部分は高極性溶媒親和部位である前記化学式（１）のＸに相当し、直線部が疎水性部位に相当しており、この円部分が高極性溶媒の周りに集まるようにミセルを形成している。また、図１は、ナノミセルの粒度分布を示すグラフであるが、図１から、ナノミセルの体積平均径が５．７ｎｍ（０．００５７μｍ）であることがわかる。このナノミセルは、前記化学式（１）のＲ１〜Ｒ５およびＸで示される置換基の大きさ等に応じて体積平均径が変化するが、０．８〜５００ｎｍの体積平均径を有する。なお、図１中の曲線は、ナノミセルの分布数の積分値である。
【００６４】
ナノミセル含有複合溶媒中の界面活性剤の含有量は、低極性溶媒と高極性溶媒との混合溶液の溶解度以下であれば特に制限はなく、使用する低極性溶媒や高極性溶媒によって適宜変更することができるが、０．０１〜５重量％が好ましく、０．１〜３重量％であることがより好ましい。この含有量が０．０１％未満であると効果が薄く、５％を超えると界面活性剤が十分分散しにくくなり好ましくない。
【００６５】
また、このナノミセルを構成している界面活性剤は、高極性溶媒との親和性が高いＸ部分を有しており、ナノミセル含有複合溶媒中の高極性溶媒を効率よく集めて、その内部に高極性溶媒分散域を形成するので、この分散域へ高極性の反応物、反応促進剤、反応ビルディングブロック等が効率よく集められ、ナノミセル含有複合溶媒中における反応を容易に行うことができる。
【００６６】
＜有機合成反応方法＞
本実施形態に係るナノミセル含有複合溶媒を用いた有機合成反応方法は、反応物を前記ナノミセル含有複合溶媒中に入れて反応を行う反応工程を含むものである。そして、ナノミセル含有複合溶媒を用いることを除けば、従来の液相有機合成反応と同様に利用することができる。すなわち、従来のそれとの相違点は、反応させたい反応物をナノミセル含有複合溶媒に溶解し、または分散させた状態で反応させる点である。反応の進行の確認は一般的な液相有機合成反応と同様の方法を適用できる。すなわち、薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー等を用いて反応を追跡することができる。
【００６７】
本発明のナノミセル含有複合溶媒は、低極性溶媒と高極性溶媒との混合比が１００：０〜７０：３０の範囲内となっており、大部分が低極性溶媒である。また、図２に示したように高極性溶媒親和部位である前記化学式（１）のＸが、高極性溶媒の周りに集まるようにミセルを形成している。このため、従来の方法では高極性溶媒で反応し、低極性溶媒では反応しない場合であっても、本発明のナノミセル含有複合溶媒を用いた有機合成反応方法では、低極性溶媒が高極性溶媒と同様の役割を果たすことができる。
【００６８】
さらに詳述すると、前記複合溶媒が、溶媒としては高極性溶媒をまったく含まず低極性溶媒１００％の場合では、反応物はナノミセルの内部に取り囲まれ、ナノミセルを構成する界面活性剤の前記Ｘ部分を第１の反応物とし、添加する第２の反応物とで反応をして目的とする生成物を合成したり（実施例２参照）、また、界面活性剤の前記Ｘ部分が、反応物ではなく、添加する第１および第２の反応物とを反応させる場合においては、これらの反応物が前記Ｘ部分に集まって、この域で反応をして目的とする生成物を合成する。
【００６９】
また、このナノミセル含有複合溶媒は、含有するナノミセルを構成する界面活性剤が０．０１重量％というきわめて少量であっても合成反応を進行させることができる。この理由は明確には解明されていないが、ナノミセルの内部域で生成物が合成されると、この内部域から離脱して、他の反応物が前記Ｘ部分に集まるという反応が次々に実施されるからと考えられている。
【００７０】
前記複合溶媒が、溶媒としては高極性溶媒と低極性溶媒とを含む場合は、高極性溶媒が、ナノミセルの内部域に取り囲まれた状態で複合溶媒中に分散しており、この高極性溶媒中に添加した第１および第２の反応物が分散かつ溶解され、ここで反応して生成物が合成される。このため、従来の大量の高極性溶媒を用いる有機合成反応に比べて、反応物を溶解する高極性溶媒が極めて少量で済むことになる。高極性溶媒を可及的に少なくすることができることにより、生成物を集収するために要するエネルギーコストを極力低減することができ産業上多大なメリットをもたらす。
【００７１】
［反応工程］
反応工程においては、界面活性剤がナノサイズのミセルを形成し、ナノサイズの高極性環境中において、任意の反応物どうし乃至は反応促進剤が反応し、目的の化合物を得ることができる。また、特定の反応物と、界面活性剤の高極性溶媒親和部位Ｘとを反応させることにより、あるいは、特定の化学反応における反応促進剤としての機能を高極性溶媒親和部位Ｘに有する界面活性剤を利用することにより、目的の化合物を得ることができる。反応させる手段は、攪拌等公知の種々の方法で反応させることができる。
【００７２】
反応工程において、ナノミセル含有複合溶媒にマイクロ波を照射することにより、反応を促進することもできる。
【００７３】
ナノミセル含有複合溶媒は、大部分が低極性溶媒で構成されている。誘電率の低い低極性溶媒は、誘電率の高い高極性溶媒に比べてマイクロ波を同じ出力で照射した場合でも吸収するエネルギー量が低い。そのため、温度上昇も低く、マイクロ波照射による反応促進作用も低い傾向にある。本発明のナノミセル含有複合溶媒を用いた有機合成反応方法では、この特性を生かし、反応に必要のない部分に低極性溶媒を満たし、系全体の温度を低温に維持しながらナノミセル内の高極性環境においてマイクロ波による反応促進効果を引き出すことができる。
【００７４】
また、本発明の有機合成反応方法をより促進させるために、必要に応じて反応促進剤を添加してもよい。本発明で使用する反応促進剤は、反応物等に応じて適宜変更することができるが、例えば、ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ、ジイソプロピルエチルアミン等公知の種々の反応促進剤が挙げられ、これらは単独で使用してもよいが複数組み合わせて使用してもよい。
【００７５】
［分離工程］
反応工程終了後、反応により合成された生成物を分離精製する分離工程を行う。また、分離工程は、合成反応方法のプロセス中でも行われる。これらの分離工程では、本発明のナノミセル含有複合溶媒中に反応物等の溶解度が高い溶媒を加えて溶液温度を変化させて反応物を抽出する分離方法、および本発明のナノミセル含有複合溶媒中に含まれる低極性溶媒と高極性溶媒とを除去し、界面活性剤等を晶析させる方法等があげられる。
【００７６】
分離工程の具体例を挙げる。
【００７７】
ナノミセル含有複合溶媒中に例えばアセトニトリルのような温度依存相溶性溶媒を加えて、加熱することにより、ナノミセル含有複合溶媒と温度依存相溶性溶媒とを混合させる。混合させた後、加熱を終了させて冷却すると、ナノミセル含有複合溶媒と温度依存相溶性溶媒との二層に分離し、ナノミセル含有複合溶媒中に含まれる高極性溶媒と高極性化合物は温度依存相溶性溶媒中に移動する。次に、高極性溶媒と温度依存相溶性溶媒とを分液して反応生成物等を分離する。
【００７８】
ここで、温度依存相溶性溶媒とは、低沸点高極性溶媒のことを指し、アセトニトリル以外に、プロピオニトリル、メタノールまたはエタノール等公知の種々のものが挙げられる。これらは単独で使用してもよく複数組み合わせて使用してもよい。このような低沸点高極性溶媒を使用することにより、容易に分離精製を行うことができる。
【００７９】
また、分離工程は、反応工程終了後のナノミセル含有複合溶媒中に含まれる低極性溶媒と高極性溶媒を除去し、その後、例えばアセトニトリルのような晶析用溶媒を加えて界面活性剤を晶析させて分離精製するようにしてもよい。
【００８０】
ここで、晶析用溶媒とは、低沸点高極性溶媒のことを指し、アセトニトリル以外に、プロピオニトリル、メタノールまたはエタノール等公知の種々ものが挙げられる。これらは単独で使用してもよく複数組み合わせて使用してもよい。このような低沸点高極性溶媒を使用することにより、容易に分離精製を行うことができる。
【００８１】
以下、本発明について実施例により説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００８２】
［実施例１］
［ナノミセル含有複合溶媒の調整］
低極性溶媒であるシクロヘキサン１００ｍｌに高極性溶媒であるジメチルホルムアミド１ｍｌを入れた。そこに３，４，５−トリス（オクタデシロキシ）ベンジル２−アミノアセテートを１００ｍｇ加え攪拌して、ナノミセル含有複合溶媒を調整した。
【００８３】
調整したナノミセル含有複合溶媒をナノトラックＵＰＡ−ＥＸ１５０（商品名：日機装株式会社製）を用いてナノミセルの粒子径を測定したところ、体積平均径が５．７ｎｍであった。ナノミセルの粒度分布を図１に示す。
【００８４】
［実施例２］
［ナノミセル含有複合溶媒中での合成反応］
溶媒であるシクロヘキサン１００ｍｌ中に、ナノミセルを形成する界面活性剤であるとともに第１の反応物として３，４，５−トリス（オクタデシロキシ）ベンジル２−アミノ−３−フェニルプロパノエート５３０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）加え攪拌した後、第２の反応物としてＦｍｏｃ−イソロイシン（渡邊化学株式会社製）２６４．８ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、反応促進剤としてＨＢＴＵ（渡邊化学株式会社製）２８４．３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、反応促進剤としてＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（渡邊化学株式会社製）１０１．３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、反応促進剤としてジイソプロピルエチルアミン９６．８ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えて攪拌しながら反応させた。反応終了をＴＬＣで確認した。溶媒を減圧留去した後、晶出用溶媒としてアセトニトリル１００ｍｌを加えて、桐山ロートでろ過して結晶を回収した。結晶は３，４，５−トリス（オクタデシロキシ）ベンジル２−（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルペンタアミド）フェニルプロパノエートである事をＮＭＲで確認して乾燥重量で収率を求めた。
【００８５】
以上の反応を以下に示した。
【００８６】
【化１９】
2007332137.tif 000021
【００８７】
［実施例３］
実施例２のシクロヘキサン１００ｍｌに代えて、シクロヘキサン／ＤＭＦを９９／１の比率で混合した溶液１００ｍｌとしたこと以外は全て実施例２と同様に行った。
【００８８】
［比較例１］
実施例２のシクロヘキサン１００ｍｌに代えて、ＤＭＦを１００ｍｌにしたこと以外は全て実施例２と同様に行った。
【００８９】
［実施例４］
実施例２の攪拌しながら反応させることに代えて、２Ｗのマイクロ波を１分間照射することにより反応させたこと以外は実施例２と同様に行った。
【００９０】
以下、実施例２から４および比較例１での反応条件や収率等の結果を表１に示す。
【００９１】
【表１】
2007332137.tif 000022
【００９２】
比較例１、実施例２および実施例３からでもわかるように、高極性溶媒を少量とすることにより、短時間で反応生成物を高収率で得ることができる。また、高沸点溶媒をほとんど使用していないことから、容易に反応生成物を分離精製することができる。また、実施例４では、マイクロ波照射を行うことにより短時間で反応を終了させることができる。
【産業上の利用可能性】
【００９３】
本発明のナノサイズのミセルを含有する複合溶媒を用いた有機合成反応は、従来のジメチルホルムアミド等のような高沸点で有害な溶媒や、その他の有害な溶媒の使用量を削減
できるとともに、生成物の収集、余剰反応物および副産物の回収等に要するエネルギーコストを極力低減できるので、生産性に優れ、ひいてはＣＯ２排出量を低減できる等の環境に優しいグリーンケミストリーの発展に寄与する革新的技術となり得る。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】ナノミセルの粒度分布を示す図である。
【図２】ナノミセルを模式的に示した図である。
【図１】
2007332137.tif 000032
【図２】
2007332137.tif 000033