(57)【要約】      （修正有）【課題】生体の臓器の標的部位に治療物質を正確に送達する方法を提供する。【解決手段】心臓の心筋に幹細胞を注入するために生体の臓器の標的部位に正確に治療物質を送達する方法において、治療物質の送達前に標的部位とその部位への送達経路が目に見える三次元画像を得る。三次元画像を表示し、カテーテルを生体に導入し、生体内のカテーテルの実時間位置表示を取得して表示画像に組み込み、カテーテルを標的部位にガイドするための視覚的支援を提供する。カテーテルが標的部位にあるとき、治療物質をカテーテルを介して標的部位に注入する。次に、注入した治療物質の標的部位に対する分布を表示画像で監視する。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体の臓器の標的部位に治療物質を正確に送達する方法であって、
前記治療物質を送達する前に、前記生体の内部の一部分の三次元画像を取得し、前記三次元画像を、前記標的部位と前記標的部位までの送達経路とを含む表示画像として表示する段階と、
前記生体内にカテーテルを導入し、前記生体内の前記カテーテルの実時間位置表示を取得し、前記カテーテルの前記実時間位置表示を前記表示画像に組み込み、それにより前記カテーテルを前記送達経路に沿って前記標的部位にガイドする段階と、
前記表示画像内の前記カテーテルの前記位置表示が、前記カテーテルが前記標的部位にあることを示しているときに、前記カテーテルを介して前記治療物質を前記表示画像で見ることができる前記標的部位に注入する段階と、
注入した治療物質を前記表示画像に表示させ、前記表示画像で前記標的部位に対する前記治療物質の分布を監視する段階とを含む方法。
【請求項２】
前記三次元画像が、関連付けられた座標系を有し、前記生体内の前記カテーテルの実時間位置表示を取得する段階が、関連付けられた座標系を有するナビゲーションシステムによる検出可能なセンサを前記カテーテルに提供し、前記ナビゲーションシステムによってナビゲーションシステムの座標系における前記センサの位置を識別するインジケータを生成し、ナビゲーションシステムの座標系を三次元画像の座標系と位置合わせし、前記センサの位置を示す前記インジケータを前記表示画像内の前記三次元画像と重ねる段階を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記カテーテルが、シース先端を備えたカテーテルシースを有し、前記カテーテルに位置センサを提供する段階が、前記シースの前記先端にシース位置センサを設置する段階を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記カテーテルが、注射針を有し、前記カテーテルに位置センサを提供する段階が、前記注射針に針位置センサを設置する段階を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記カテーテルが、シース先端を備えたカテーテルシースと、前記シース先端から突出する注射針とを有し、前記カテーテルに位置センサを提供する段階が、前記シースの前記先端にシース位置センサを設置し、前記注射針に針位置センサを設置する段階を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記三次元画像が、関連付けられた座標系を有し、前記生体内の前記カテーテルの実時間位置表示を取得する段階が、前記カテーテルを前記生体に導入する際に前記送達経路と前記標的部位の二次元Ｘ線画像を連続的に取得し、前記二次元Ｘ線画像が、関連付けられた座標系を有し、前記二次元Ｘ線画像の前記座標系を前記三次元Ｘ線画像の座標系と位置合わせし、前記二次元Ｘ線画像を前記表示画像に重ねる段階を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
二平面Ｘ線システムにより前記二次元Ｘ線画像を取得する段階を含む請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記標的部位の少なくとも一部分の前記三次元Ｘ線画像を獲得し、三次元Ｘ線画像を表示する段階を含み、前記三次元Ｘ線画像が関連付けられた座標系を有し、前記二次元Ｘ線画像の座標系を三次元Ｘ線画像上の座標と位置合わせし、前記二次元Ｘ線画像を前記三次元Ｘ線画像に重ねる段階を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
三次元Ｘ線画像の座標系を三次元画像の座標系と位置合わせし、前記三次元Ｘ線画像を前記三次元画像の前記表示画像と重ねる段階を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
遅延造影によるコンピュータ断層撮影と遅延造影による核磁気共鳴映像法から成るグループから選択された技術を使用して前記三次元Ｘ線画像を取得する段階を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
二次元Ｘ線画像を連続的に取得する段階が、生体のＥＣＧを取得し、前記ＥＣＧを使用して複数の連続心臓周期のそれぞれの同じ時点で複数の連続した二次元Ｘ線エクスポージャをトリガする、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
コンピュータ断層撮影、磁気共鳴および陽電子放射断層撮影から成るグループから選択された画像診断療法を使用して前記三次元画像を獲得する段階を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
画像診断療法で見ることができるマーキング成分で前記治療物質をマークし、前記三次元画像を前記画像診断療法を使用して取得する段階を含み、前記治療物質の分布を監視する段階が、前記表示画像において前記成分の分布を監視する段階を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記標的部位が、生体の心臓の心筋であり、前記治療物質を前記標的部位に注入する段階が、幹細胞を心筋に注入する段階を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記幹細胞のエマルジョンと前記三次元画像を得る画像診断療法で目に見える成分とを提供する段階を含み、前記治療物質を前記標的部位に注入する段階が、前記エマルジョンを心筋に注入する段階を含む、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内の臓器の標的部位に治療物質を送達する方法に関し、より詳細には心臓の心筋に幹細胞を正確に注入する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
幹細胞の注入による心臓の損傷心筋部位の治療は、現在の有望な生物医学研究分野である。損傷心筋部位を成人の幹細胞によって再生させる利点は、患者の身体からの幹細胞を培養物内で増殖させ、次にそれを患者自身の免疫系による拒絶の心配なしに患者に再び戻すことができることである。
【０００３】
現在、心筋に幹細胞を配置するには２つの方法が可能である。１つの方法は、損傷心筋部位に流れ込む冠状動脈に幹細胞を動脈注射することである。もう１つの既知の方法は、注射針を差し込んだシースまたはジャケットを備えたカテーテルを使用して、損傷心筋組織に幹細胞を直接注入する介入（インターベンショナル）心臓学的手法である。この介入心臓学的手法の用法の詳細は、www.bioheartinc.comに見ることができる。
【０００４】
この目的に介入心臓学的手法を用いることに伴う最も大きな困難は、損傷心筋組織の位置の近くに正確にカテーテル（シース）を導き、次に損傷心筋組織の位置に正確に注射針を導くことである。さらに他の困難は、心筋の解剖学的構造に対する幹細胞自体の視覚化を実現することである。
【０００５】
同様な問題は、生体の臓器の標的部位に治療物質を正確に送達しなければならない如何なる状況においても存する。
【０００６】
この分野における最新の研究の概要は、Leeらによる「Stem Cell Transplantation In Myocardial Infarction」Review In Cardiovascular Medicine, Vol.5, No.2 (2004)に提供されている。この分野における最新の研究のもう１つの概要は、www.medreviews.com/pdfs/articles/RICM_52_82.pdfに見ることができる。
【０００７】
損傷心筋部位に幹細胞を正確に送達または配置することを目的とする既知の技術はいくつかある。そのような１つの既知の技術は、幹細胞にＭＲ（磁気共鳴）に対応した「ラベル」または「マーカ」を付けた介入ＭＲである。ラベル付けした幹細胞は、介入ＭＲ画像の監視下でカテーテルによって損傷心筋部位に注入される。
【０００８】
もう１つの技術は、切開心臓外科的処置によって幹細胞を損傷心筋部位に直接導入する外科的手法である。
【０００９】
もう１つの既知の技術は、画像化しないナビゲーションシステムを使用することである。この方法では、Biosense-Websterから入手可能なＮＯＧＡナビゲーションシステムを使用する心筋の象徴的三次元表現で、損傷心筋組織を視覚化することができる。幹細胞を注入するために、位置センサを備えた注射針カテーテルを梗塞瘢痕に導入することができる。
【００１０】
幹細胞の注入後、注入した幹細胞の位置を確認し監視するいくつかの既知の技術が存在する。幹細胞がＭＲ対応ラベルでマークされた場合は、マークした幹細胞を磁気共鳴によって画像化することができる。また、ＰＥＴ画像を使用して移植細胞を監視することもできる。また、ＣＴやＭＲなどの様々な画像診断療法を使用して得た画像から、駆出分画や心臓壁振動などを監視するような定量的評価法によって心筋活動の機能的監視を行うことが知られている。治療前と治療後を比較することによって、幹細胞治療後の心筋活動の改善（または低下）を評価することができる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の目的は、標的部位への治療物質の正確な送達を可能にし、その後で送達した治療物質の標的部位に対する分布の監視を可能にする、生体の臓器の標的部位に治療物質を送達する方法を提供することである。
【００１２】
本発明のさらに他の目的は、心臓の心筋の損傷部位に幹細胞の正確な生体内送達を可能にする方法を提供することである。
【００１３】
以上の目的は、本発明により、治療物質を送達する前に生体の一部分の三次元画像を取得し表示し、表示された三次元画像によって標的部位と標的部位までの送達経路を示す方法によって達成される。カテーテルが生体に導入され、生体内のカテーテルの実時間位置表示が得られ、カテーテルの実時間位置表示が表示三次元画像に組み込まれ、カテーテルを送達経路に沿って標的部位にガイドするために使用される。（カテーテルが標的部位に達した後で）カテーテル位置表示が標的部位の表示画像に含まれている間、治療物質が、カテーテルによって標的部位に注入される。標的部位が三次元表示画像に含まれているので、表示三次元画像を使用して、標的部位に対する治療物質の分布を監視することができる。
【００１４】
三次元画像は、例えば、ＣＴ、ＭＲ、三次元超音波、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴを使用して得ることができる。
【００１５】
一実施形態において、生体内のカテーテルの位置表示は、表示三次元画像でカテーテルの位置を示し、表示された三次元画像を医者が見てカテーテルを送達経路に沿って標的部位にガイドすることができるナビゲーションシステムを使用して得られる。
【００１６】
さらに他の実施形態において、一平面または二平面Ｘ線システムを使用して、表示された三次元画像に含まれる二次元Ｘ線画像で送達経路と標的部位を含む生体内のカテーテルとその周囲環境のＸ線画像を生成することができる。
【００１７】
本発明によれば、注入処置とその後の監視全体が行われ、注射針付きカテーテル、当該臓器の解剖学的構造（心筋解剖など）、臓器治療物質注入の標的部位（例えば、瘢痕があり損傷した心筋組織）、および治療物質自体（例えば幹細胞）が組み合わされて表示される。
【００１８】
治療物質として幹細胞が注入される実施形態において、注入している間とその直後に幹細胞の注入とその後の増殖を追跡できるように、幹細胞流体は、注入幹細胞の少なくとも一部分を、表示された三次元画像で視覚化することができる造影剤を多く含む。幹細胞、造影剤および流体媒体が成分である「造影剤エマルジョン」が注入される。表示された三次元画像に組み込まれる監視用の二次元画像を生成するために、使用される画像診断療法に応じて造影剤を選択することができる。例えば、この目的にＸ線またはＭＲ造影剤を使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
図１は、心臓スライス表示（この場合は軸方向スライス）を概略的に示し、この心臓スライス表示は、本発明によるカテーテルによる治療物質の投与をガイドし監視するために使用される。カテーテルは、液体またはエマルジョンの形態の治療物質を送達部位（この場合は心筋）に送達することができる注射針を備えたカテーテルシースを有する。注射針とシースはそれぞれ、既知のナビゲーションシステムを使用してシースと針のそれぞれの位置を識別することができる位置センサを有する。
【００２０】
実際において、心臓スライス表示は、適切な画像診断療法を使用して得られる三次元画像である。図１において説明のために必要な心臓スライス表示の概略的表現は、実際には、従来の三次元医療画像であり、この画像には、そのような三次元医療画像に従来含まれている識別可能なすべての特徴が存在する。
【００２１】
図１に示した三次元心臓スライス表示は、治療物質を投与する介入手順を開始する前に医学画像診断療法（ＣＴ、ＭＲ、三次元超音波、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ）を使用して得られ、したがって、以下では介入前三次元エクスポージャ（pre-interventional 3D exposure）と呼ぶ。多くの画像情報内容を含むいくつかの介入前三次元エクスポージャを得ることができ、この場合、それぞれのエクスポージャを互い位置合わせした後で、それらの複数の介入前三次元エクスポージャの重ね合わせ（画像融合（image fusion））を実施することができる。既知の技術は、そのような画像融合に利用可能である。複数の介入前三次元エクスポージャによって構成された融合画像を使用することは、特に、１つまたは複数の介入前三次元エクスポージャが、損傷心筋組織部位に関する情報のような送達部位に関する付加情報を含むときに有効である。そのような付加情報を有する画像は、例えば遅延造影（Late Enhancement）によるＰＥＴまたはＭＲまたはＣＴによって得ることができる。
【００２２】
介入（送達）処置中に付加的な画像処理が行われない本発明の実施形態において、カテーテルおよび／または注射針は、前述の位置センサによって、従来のナビゲーションシステムを使用して得られた既知の三次元的な位置と向きに基づいて介入前三次元画像（画像データ）に視覚化することができる。
【００２３】
カテーテルシースが標的位置（病変）またはその部位に達すると直ちに、針に取り付けられた針位置センサによる画像の支援によって注射針の標的位置（すなわち、損傷心筋組織）への正確なガイドが行われ、針位置センサは、介入前三次元画像で針の正確な位置を視覚化することができる。
【００２４】
針が標的位置に正確に位置決めされたとき、損傷心筋組織部位への幹細胞の注入などの治療物質の注入が行われる。
【００２５】
治療物質の送達後、心筋に注入した幹細胞などの注入治療物質の分布と蓄積を監視する。注入した治療物質の分布の画像化を可能にする画像診断療法（例えば、「ラベル付け」した幹細胞の使用を有する介入ＣＴまたはＭＲ）を使用して介入を実施する場合は、該当組織（例えば、心筋組織）内の治療物質（幹細胞）の分布が得られ、介入前三次元画像に重ねられる。そのような重ね合わせにおいて、介入前三次元画像を得た心臓／呼吸の位相を考慮することができ、それにより、同じ位相で重なった画像が得られる。監視画像が「実時間」の画像になるので、複数の心搏周期と呼吸周期を含む可能性が最も高い。監視画像の位相が介入前三次元画像に示された位相と一致するときだけ、既知のトリガ技術を使用して介入前三次元画像に監視画像を重ねることができる。例えば、そのような位相一致が存在するときだけカテーテル位置を重ねることができ、他のときはカテーテル位置を抑止することができる。
【００２６】
前述の監視によって分かるように、該当組織部位の治療物質の分布が治療の目的を達成する場合は、その介入は首尾良く終了する。そうでない場合は、修正した位置に治療物質の別の送達を前述の方法と同じ方法で行うことができる。
【００２７】
例えば電磁的に動作するカテーテルシースおよび／または注射針に組み込まれた小型位置センサを使用することにより、ナビゲーションシステムを使用するカテーテルの三次元検出を行うことができる。次に、ナビゲーションシステムの座標系と三次元画像データの座標系の間で、（例えば、目印を使用する）三次元−三次元位置合わせを既知の方式で行うことができる。
【００２８】
本発明の方法のさらに他の実施形態において、介入中に二次元と三次元のＸ線画像化が行われ、したがってナビゲーションシステム（および関連する位置センサ）は使用されない。
【００２９】
この実施形態において、前述のように、３介入三次元画像（three-interventional 3D image）も得られる、
【００３０】
カテーテルと心筋組織などの組織標的部位を三次元で視覚化する画像を表わす介入三次元Ｘ線画像データセットが得られる。介入中にこの三次元Ｘ線画像データセットを１つまたは複数のポイントで再び得ることができる。必要に応じて、この三次元Ｘ線画像データセットを介入前三次元画像データと重ねることができる（三次元−三次元位置合わせ後）。これは、介入前三次元画像データが、例えば遅延造影によるＣＴまたはＭＲ画像化で視覚化することができる病変などの損傷心筋組織部位に関する情報を含むときに有効である。介入中に、連続した二平面二次元Ｘ線画像化が行われる。カテーテルは、カテーテルが標的部位に進んでいる間に、二次元Ｘ線エクスポージャで実時間で視覚化される。Ｘ線エクスポージャは、ＥＣＧトリガ方式で、したがって定義された心臓位相で得ることができる。これは、患者に対する照射線量が少なくなる利点を有し、介入前三次元画像データを得た位相との一致を可能にする。ＥＣＧトリガリングによるそのような実時間二平面二次元Ｘ線画像は、例えば米国特許第６，９０９，７６９号に示されているようなシステムを使用して得ることができ、この教示は、各国法令の許す限度内において、引用により本明細書に組み込まれるものとする。
【００３１】
二次元Ｘ線エクスポージャは、介入前三次元画像データおよび／または介入中の三次元Ｘ線画像データセットと重ねることができる。カテーテルの現在（実時間）位置を三次元画像データと重ねることができ、それにより画像の支援によりカテーテルを標的点にガイドすることができる。
【００３２】
必要に応じて、この導入は、針が介入前画像データおよび／または三次元Ｘ線画像データで視覚化することができるマーカを備える場合は、その針の三次元位置に基づいて行うことができる。
【００３３】
カテーテルシースが適切な位置に達すると直ちに、カテーテルの針は、表示画像の支援によって、損傷心筋組織などの標的部位に正確にガイドされる。
【００３４】
次に、治療物質を標的部位に注入する。造影剤を多く含む幹細胞エマルジョンを注入した場合は、二次元または三次元Ｘ線画像化を使用して注入している間またはそのすぐ後に、心筋組織内の幹細胞の分布を追跡することができる。
【００３５】
注入がＥＣＧトリガ式二次元Ｘ線画像化を使用して実施される場合でも、注入した造影剤エマルジョンを、例えばＤＳＡ画像化によって視覚化することができ、同じＥＣＧトリガを使用して、同じ心臓位相の画像を確実に除去することができる。
【００３６】
代替として、治療物質を視覚化する二次元Ｘ線画像を介入前画像データまたは介入三次元Ｘ線画像データと重ねることもできる。それにより、幹細胞分布が、実時間三次元画像データで視覚化される。
【００３７】
実時間二次元Ｘ線画像は、それらの画像を生成するために使用される二平面Ｃアームシステムのオフライン較正によって、さらに位置合わせすることなく三次元Ｘ線画像データ（および、三次元Ｘ線画像データと位置合わせされた介入前三次元画像データ）と重ねられる。三次元画像データを獲得してから重ね合わせをまでの患者動作を補償するために、必要に応じて、二次元−三次元画像位置合わせ（開始値として既知の較正を使用して）を実行することができる。現行の二次元Ｘ線画像データを、三次元Ｘ線画像データセットを獲得することなく介入前三次元画像データと重ねた場合は、二次元Ｘ線画像と介入前三次元画像データの二次元−三次元位置合わせを実施することが必要である。
【００３８】
カテーテル先端などのカテーテルシースの三次元の位置／向きの検出は、前縁（先端）またはその近くでカテーテルシースに組み込まれた電磁式位置／向きセンサおよび／またはカテーテル針に組み込まれた類似のセンサを使用することにより行うことができる。これにより、カテーテルの三次元の位置／向きを、介入中に獲得した介入前獲得三次元画像データまたは三次元Ｘ線画像データで見ることができる。
【００３９】
センサ座標系と画像診断療法座標系の間の空間関係がオフライン較正によって分かっていれば、介入中に得た三次元Ｘ線画像データ（したがって、それと位置合わせされた介入前三次元画像データセット）でカテーテル先端の位置と向きを視覚化するのに特別な位置合わせは不要である。
【００４０】
代替として、カテーテル先端の三次元の位置／向きは、それぞれ異なる屈曲角形成から得られた２つの二次元Ｘ線画像から検出することもできる。次に、検出した三次元位置はＸ線システムの座標系にあり、したがって、三次元Ｘ線画像データ（したがって、それと位置合わせされた介入前三次元画像データ）で直接視覚化することができる。
【００４１】
当業者によって修正と変更が示唆される場合もあろうが、発明者の意図するところは、ここに保証される特許の範囲内で、当技術分野に対する貢献の範囲内において、あらゆる変更と修正を合理的かつ適切に実施しすることにある。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】本発明の原理による注射針および／またはカテーテルシースの位置と向きが示された心臓スライス表示を概略的に示す図である。
【図２】本発明の方法の基本要素を示す概略ブロック図である。
【図１】
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【図２】
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