(57)【要約】      （修正有）【課題】ＮＴＡ誘導体でありながら、銀イオンに対してＥＤＴＡを凌ぐキレート能を有し、生分解性を有するアミノポリカルボン酸誘導体を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表されることを特徴とするキレート剤。2007070245.tif 000010（例えば、Ｎ，Ｎ−ビスカルボキシメチル−Ｓ−カルボキシメチル−Ｌ−システイン。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されることを特徴とするアミノポリカルボン酸誘導体
【化１】
2007070245.tif 000009
［式中、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３はそれぞれ水素原子又はカチオンを表す。
Ｒは
・（水酸基、−ＣＯＯＭ４基、（−ＯＭ５基、−ＣＯＯＭ６基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基、または低級アルキル基で）置換されていてもよいフェニル基、（−ＯＭ５基、−ＣＯＯＭ６基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基、または低級アルキル基で）置換されていてもよいナフチル基、および（−ＯＭ５基、−ＣＯＯＭ６基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基、または低級アルキル基で）置換されていてもよいヘテロアリール基）からなる群から選ばれる一つ以上の置換基により置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、
・（−ＯＭ５基、−ＣＯＯＭ６基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基、または低級アルキル基で）置換されていてもよいフェニル基、
・（−ＯＭ５基、−ＣＯＯＭ６基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基、または低級アルキル基で）置換されていてもよいナフチル基、
または
・（−ＯＭ５基、−ＣＯＯＭ６基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基、または低級アルキル基で）置換されていてもよいヘテロアリール基
を表し、
Ｍ４、Ｍ５およびＭ６は水素原子又はカチオンを表す。
ただし、Ｒが−ＣＨ（ＣＯＯＭ７）ＣＨ２ＣＯＯＭ８（式中、Ｍ７及びＭ８はそれぞれ水素原子又はカチオンを表す。）およびトリフェニルメチル基の場合を除く。］。
【請求項２】
請求項１に記載のアミノポリカルボン酸誘導体において、Ｒが−ＣＨ２ＣＯＯＭ４であることを特徴とするアミノポリカルボン酸誘導体。
【請求項３】
請求項１または２に記載のアミノポリカルボン酸誘導体からなることを特徴とするキレート剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、金属イオン隠蔽剤、特に医療用、化粧品製剤、石鹸、洗剤、材料分析、金属材料への被覆、メッキ、触媒、コロイド化学、写真、液晶、環境浄化等の分野での金属イオンキレート剤として有用な新規生分解性アミノポリカルボン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来よりアミノポリカルボン酸類はキレート剤として、医療用、化粧品製剤、石鹸、洗剤、材料分析、金属材料への被覆、メッキ、触媒、コロイド化学、写真、液晶、環境浄化等の用途に用いられている。これまで、上記用途のキレート剤として、ポリアクリル酸やポリマレイン酸等の電解質ポリマー、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のようなアミノカルボン酸塩、又はトリポリリン酸ナトリウム等のポリリン酸塩が使用されてきた。しかしながらこれら従来のキレート剤はいずれも生分解性が低く、近年、環境に対する悪影響が懸念されるようになってきた。このため、生分解性を有する種々のキレート剤が望まれている。生分解性キレート剤として、ニトリロトリ酢酸（ＮＴＡ）等が知られているが、配位力が弱いため用途によっては実用に供し得ない。配位力を向上させる目的で発明された生分解性キレート剤は、主にアミノ基やカルボキシル基の数を増加させることに主眼を置いて開発がなされており、例えばアスパラギン酸−Ｎ，Ｎ−ジ酢酸、グルタミン酸−Ｎ，Ｎ−ジ酢酸、イミノジコハク酸、Ｓ，Ｓ−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸（Ｓ，Ｓ−ＥＤＤＳ）などが上市または検討されている。しかしながら、従来提案されてきた生分解性を有するキレート剤は、ＥＤＴＡと比較してキレート能力が低いという問題がある。（例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
【非特許文献１】生分解性ケミカルスの市場展望（シーエムシー出版、５７頁）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ＮＴＡ誘導体でありながら、銀イオンに対してＥＤＴＡを凌ぐキレート能を有する生分解可能な新規アミノポリカルボン酸誘導体を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題に関し鋭意検討した結果、本発明に到達した。即ち本発明は、下記一般式（Ｉ）で表されることを特徴とするアミノポリカルボン酸誘導体である。
【０００６】
【化１】
2007070245.tif 000002
［式中、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３はそれぞれ水素原子又はカチオンを表す。
Ｒは
・（水酸基、−ＣＯＯＭ４基、（−ＯＭ５基、−ＣＯＯＭ６基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基、または低級アルキル基で）置換されていてもよいフェニル基、（−ＯＭ５基、−ＣＯＯＭ６基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基、または低級アルキル基で）置換されていてもよいナフチル基、および（−ＯＭ５基、−ＣＯＯＭ６基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基、または低級アルキル基で）置換されていてもよいヘテロアリール基）からなる群から選ばれる一つ以上の置換基により置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、
・（−ＯＭ５基、−ＣＯＯＭ６基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基、または低級アルキル基で）置換されていてもよいフェニル基、
・（−ＯＭ５基、−ＣＯＯＭ６基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基、または低級アルキル基で）置換されていてもよいナフチル基、
または
・（−ＯＭ５基、−ＣＯＯＭ６基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基、または低級アルキル基で）置換されていてもよいヘテロアリール基
を表し、
Ｍ４、Ｍ５およびＭ６は水素原子又はカチオンを表す。
ただし、Ｒが−ＣＨ（ＣＯＯＭ７）ＣＨ２ＣＯＯＭ８（式中、Ｍ７及びＭ８はそれぞれ水素原子又はカチオンを表す。）およびトリフェニルメチル基の場合を除く。］
また本発明は、一般式（Ｉ）で表されるアミノポリカルボン酸誘導体からなることを特徴とするキレート剤である。以下に本発明をさらに詳細に説明する。
【０００７】
一般式（Ｉ）においてＭ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５およびＭ６はそれぞれ水素原子またはカチオンを表す。カチオンが分子内に２個以上存在する場合には、それぞれ異なるカチオンであってもよい。カチオンとしては例えば、アンモニウム、アルカリ金属（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム、マグネシウム、バリウム）等を挙げることができる。Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、Ｍ６としては、水素原子、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属であり、より好ましくは水素原子またはアルカリ金属である。
【０００８】
Ｒは上述のとおりであるが、好ましくは、一つ以上の水酸基またはＣＯＯＭ４基により置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基であり、より好ましくは、カルボキシ基で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基である。
【０００９】
また本願明細書において、低級アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基等や、それらの異性体基等があげられる。
【００１０】
ヘテロアリール基とは、環形成原子として酸素原子、硫黄原子、窒素原子等のヘテロ原子を１〜３個有する芳香族性を示す単環または二環式のヘテロ環であり、例えばピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、トリアジン、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾール、インドール、キノリン、プリン、プテリジン環等が挙げられる。
【００１１】
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子である。
【００１２】
一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例を表１に挙げる。表中、Ｂｎはベンジル基を示す。
【００１３】
【表１】
2007070245.tif 000003
一般式（Ｉ）で表される本発明のアミノポリカルボン酸誘導体は、例えば下記反応工程式に表される方法により合成することができる。
【００１４】
【化２】
2007070245.tif 000004
（反応工程中、Ｘ１およびＸ２は水素原子又はカチオンを表し、Ｌはハロゲン等の脱離基を表し、Ｒは前記と同じ意味を表す。なおＸ２は、Ｘ１または使用する塩基のカチオンに由来する。）
［工程１］一般式（ＩＩ）で表されるＳ−置換システイン誘導体と一般式（ＩＩＩ）で表される酢酸誘導体を適当な溶媒中にて塩基存在下で反応させ、アミン部位をアルキル化した一般式（ＩＶ）で表される化合物を得た。
【００１５】
工程１の反応に使用される塩基は、この種の反応に一般的に用いられるものが特に制限なく使用できる。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩類、更にはトリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基等が挙げられる。
【００１６】
工程１の反応に用いられる溶媒は反応を阻害しないものであればよく、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール等の１級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、水、またはこれらの任意の混合溶媒等が挙げられる。
【００１７】
工程１の反応温度は通常−８０〜１５０℃であり、好ましくは−１５〜１２０℃である。
【００１８】
工程１の反応時間は、反応温度、反応基質及び反応試薬により異なるが、通常３０分から３日間で完結する。
【００１９】
［工程２］一般式（ＩＶ）で表される化合物を適当な酸にて処理し、必要に応じてカチオンで処理することによって一般式（Ｉ）で表されるアミノポリカルボン酸誘導体を製造することができる。
【００２０】
プロトン化を行う場合使用される酸は、この種の反応に一般的に用いられるものが特に制限なく使用できる。例えば塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸類、強陽イオン交換樹脂等が挙げられる。
【００２１】
工程２の反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであればよく、例えば工程１と同様の溶媒を使用できる。反応温度、反応時間ともに工程１と同様の条件を適用することができる。
【００２２】
反応目的物である一般式（Ｉ）で表される化合物は、反応混合物から通常の後処理により採取される。例えば、溶媒を減圧条件にて留去することにより得られる。得られた目的混合物は、必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶等の操作によって精製することもできる。
【００２３】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、キレート剤として使用することができる。特に一般式（Ｉ）で表される化合物は、生分解性キレート剤であるＮＴＡの構造と、チオエーテル構造とを併せ持つため、ＮＴＡの有するアミノ基、カルボキシル基のような電気陰性度が大きく分極率が小さい、いわゆる硬い塩基のみならず、チオールエーテル構造に由来する電気陰性度が小さく分極率の大きい、いわゆる軟らかい塩基の性質を併せ持つ。そのため、一般式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ．Ｐｅａｒｓｏｎ（Ｒ．ピアソン）のルイス酸の分類における硬い酸（Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｂｅ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｓｒ２＋、Ａｌ３＋、Ｇａ３＋、Ｌａ３＋、Ｃｒ３＋、Ｃｏ３＋、Ｆｅ３＋、Ａｓ３＋、Ｓｉ４＋、Ｔｉ４＋、Ｚｒ４＋、Ｓｎ４＋）、中間に属する酸（Ｆｅ２＋、Ｃｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｚｎ２＋、Ｐｂ２＋、Ｓｎ２＋、Ｓｂ３＋、Ｂｉ３＋、Ｒｈ３＋、Ｉｒ３＋、Ｒｕ２＋、Ｏｓ２＋）、軟らかい酸（Ｃｕ＋、Ａｇ＋、Ａｕ＋、Ｈｇ＋、Ｐｄ２＋、Ｃｄ２＋、Ｈｇ２＋、Ｔｌ３＋、Ｐｔ２＋）のいずれに対しても配位力を示し、キレート剤として使用することができる。中でも、軟らかい酸に対してより強力な配位力を示すため、それらに対するキレート剤として好ましいものであり、とりわけＰｂ２＋、Ａｇ＋に対するキレート剤として好ましいものである。
【００２４】
本発明の化合物は、天然アミノ酸であるシステインの誘導体であり、生分解性化合物である。このため、生分解性を有するキレート剤としても有用な化合物である。
【発明の効果】
【００２５】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、ＮＴＡ誘導体でありながら、カルシウムのようなアルカリ土類金属から鉛のような重金属にまで高いキレート能を有し、特に銀に対してＥＤＴＡを凌ぐキレート能を有するものであり、また高い生分解性をも有するものである。
【実施例】
【００２６】
次に本発明を具体的に説明するため実施例を挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２７】
実施例中、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは「ＢＲＵＫＥＲ  ＤＰＸ−２５０」社装置で測定した。化学シフト値については、測定溶媒がＣＤＣｌ３のときにはＴｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ（ＴＭＳ）を内部標準物質に、またＤ２Ｏを用いたときは溶媒のケミカルシフト値を基準値とし、ｐｐｍで示した。カラムクロマトグラフィーの吸着剤は商品名「Ｋａｎｔｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０Ｎ」（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ，ｎｅｕｔｒａｌ，４０−５０μｍ）を用いた。反応に用いた無水溶媒は市販品を用いた。
【００２８】
（実施例１）化合物番号３で表される化合物の合成
Ｎ，Ｎ−ビスカルボキシメチル−Ｓ−カルボキシメチル−Ｌ−システインの合成：（化合物番号３）
Ｓ−カルボキシメチルシステイン１０．０ｇ（６７．０ｍｍｏｌ）を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液７０ｍｌに溶解し、クロル酢酸ナトリウム１６．２５ｇ（１３９．５ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。反応溶液を氷冷下１時間攪拌した後６０℃に温度を上昇させて一晩攪拌した。反応溶液に濃塩酸を加えてｐＨを２まで上げた後、水を減圧下留去することにより、目的化合物の粗生成物を得た。
【００２９】
なお、目的化合物の純度向上のために、本実施例においては、以下の工程を付け加えた。即ち、上記の残渣にエタノール５０ｍｌと濃硫酸１ｍｌを加えて一晩加熱還流させた。エタノールを３分の２に濃縮した後、水を加え酢酸エチルで水層を抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル：ヘキサン）にて精製し淡黄色油状のＮ，Ｎ−ビスエトキシカルボニルメチル−Ｓ−エトキシカルボニルメチル−Ｌ−システイン  エチルエステル３．９ｇ（９．５７ｍｍｏｌ：１７％）及びモノ付加体２．３ｇ（７．１６ｍｍｏｌ）を得た。
【００３０】
Ｎ，Ｎ−ビスエトキシカルボニルメチル−Ｓ−エトキシカルボニルメチル−Ｌ−システイン  エチルエステルの１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．３０−４．１０（ｍ，９Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２０（ｍ，１２Ｈ）。  
【００３１】
Ｎ，Ｎ−ビスエトキシカルボニルメチル−Ｓ−エトキシカルボニルメチル−Ｌ−システイン  エチルエステル３．９ｇ（９．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール：水の４：１：１の混合溶媒９０ｍｌに溶解した溶液に水酸化リチウム一水和物１．８１ｇ（４３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて一晩攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、ｐＨが３になるまでＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ−１２０（Ｈ）を加えた。イオン交換樹脂をろ別し、洗浄液が中性になるまで水で洗浄した。集めた水層を減圧下留去してペースト状の生成物をメタノールで洗浄することによって無色粉体の目的物０．５６ｇ（１．９０ｍｍｏｌ：Ｓ−カルボキシメチルシステインよりの収率２０％）を得た。
【００３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：４．１９−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．００（ｍ，２Ｈ）。
【００３３】
（実施例２）キレート能力の評価
化合物番号３で表される化合物のキレート能力を測定した。即ち、電位差滴定法によりカルシウムイオン、鉛イオン、または銀イオンの存在下でキレート剤溶液のｐＨを測定し、酸解離定数を算出後、Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂａｃｈの方法により条件安定度定数を算出した。このとき測定温度２５℃、ＫＮＯ３を使用してイオン強度をμ＝０．１とした。またカルシウムイオン、鉛イオン、または銀イオンの濃度１０ｍＭ、キレート剤濃度１ｍＭの条件で測定を行った。結果を表２に示す。
【００３４】
（比較例１）キレート能力の評価
実施例２と同様にして、但し比較化合物ａ〜ｃを用いて、そのキレート能力を評価した。結果を表２に示す。
【００３５】
【表２】
2007070245.tif 000005
表中の「−」は化合物のキレート形成能が低いため、本測定条件では条件安定度定数の算出ができなかったことを表す。なお、比較化合物ａ〜ｃは以下の通りである。
【００３６】
【化３】
2007070245.tif 000006
【００３７】
【化４】
2007070245.tif 000007
【００３８】
【化５】
2007070245.tif 000008
表２から明らかなように本発明による化合物は、カルシウム、鉛、銀の各イオンに対してキレート能を示すものである。特に化合物番号３で表される化合物は、カルシウム、鉛に対して比較化合物ａを上回るキレート能を示し、また銀に対しては、比較化合物ａ、ｂ、ｃのすべてを上回るキレート能を示した。
【００３９】
（実施例３）生分解性の評価
生分解性試験をＯＥＣＤテストガイドライン３０１修正ＭＩＴＩ試験に準じて行った。
【００４０】
（試験条件）試験サンプル濃度：３０ｍｇ／ｌ、活性汚泥：標準活性汚泥活性汚泥濃度：１００ｍｇ／ｌ、試験温度：２５±１℃、試験期間：２８日間
化合物番号３および比較化合物ａについて、生分解性試験を行った。結果を図１に示す。図１から明らかなように、化合物番号３で表される化合物は易分解性であり、しかも生分解性があると知られている比較化合物ａと比較して、生分解性の立ちあがりがよく、早い時期から分解が見られ、約１５日で生分解性試験結果が６０％を越えるものであった。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】実施例３で得られた生分解性試験の結果を示す図である。
【図１】
2007070245.tif 000011