(57)【要約】【課題】フェライト粒子に有機物質を結合させて有機物質とフェライト粒子とを有する複合粒子を製造する製造方法を提供し、またこの製造方法によって形成することができる有機物質とフェライト粒子とを有する複合粒子を提供する。【解決手段】フェライト粒子に対し、表面の酸化還元状態を調整する処理を行って表面の酸化還元状態を調整することにより、フェライト粒子表面の有機物質とを有する結合についての活性度を制御し、このフェライト粒子を浸漬した浸漬液に有機物質を添加し、フェライト粒子に有機物質を結合させる。また、フェライト粒子にフェライトと結合する官能基を有しフェライト粒子表面を被覆した有機結合物質と、ジスルフィド結合によりメルカプト基を有する有機表面修飾物質を結合させることにより、有機物質被覆フェライト粒子を表面修飾する。【選択図】図１
2007070195.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェライトの表面に対し還元または酸化の表面処理を行う表面処理工程と、
前記表面処理されたフェライトの表面に有機物質を結合させる有機物質結合工程と
を備えたことを特徴とする有機物質とフェライトとの複合体の製造方法。
【請求項２】
フェライト粒子を浸漬した溶媒に還元性の物質を添加し、前記フェライト粒子の表面を還元処理する還元処理工程と、
前記フェライト粒子を浸漬した溶媒に有機物質を添加し、還元処理された前記フェライト粒子に前記有機物質を結合させる有機物質結合工程と
を備えたことを特徴とする有機物質とフェライト粒子との複合粒子の製造方法。
【請求項３】
前記還元性の物質が水素ガスであることを特徴とする請求項２記載の有機物質とフェライト粒子との複合粒子の製造方法。
【請求項４】
フェライト粒子を浸漬した溶媒に酸化性の物質を添加し、前記フェライト粒子の表面を酸化処理する酸化処理工程と、
前記フェライト粒子を浸漬した溶媒に有機物質を添加し、前記フェライト粒子に前記有機物質を結合させる有機物質結合工程と
を備えたことを特徴とする有機物質とフェライト粒子との複合粒子の製造方法。
【請求項５】
前記有機物質が、アニオン性を示す官能基を有する有機物質であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の有機物質とフェライト粒子との複合粒子の製造方法。
【請求項６】
前記アニオン性を示す官能基が、カルボキシル基、メルカプト基、リン酸基およびスルホン酸基からなる群から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項５記載の有機物質とフェライト粒子との複合粒子の製造方法。
【請求項７】
前記有機物質が、前記アニオン性を示す官能基に加えて、他の有機物質と結合する機能を持つ官能基を有することを特徴とする請求項５記載の有機物質とフェライト粒子との複合粒子の製造方法。
【請求項８】
前記有機物質が、
アミノ酸、ペプチド、たんぱく質、核酸、糖および脂質からなる群より選ばれる生体由来の有機物質であることを特徴とする請求項５記載の有機物質とフェライト粒子との複合粒子の製造方法。
【請求項９】
前記生体由来の有機物質が、メルカプト基を有することを特徴とする請求項８記載の有機物質とフェライト粒子との複合粒子の製造方法。
【請求項１０】
還元または酸化の表面処理がなされた表面を有するフェライト粒子と、
前記フェライト粒子の表面に結合した有機物質と
を備えたことを特徴とする有機物質とフェライト粒子との複合粒子。
【請求項１１】
表面における鉄原子の平均の価数が８／３未満であるフェライト粒子と、
前記フェライト粒子の表面に結合した有機物質と
を備えたことを特徴とする有機物質とフェライト粒子との複合粒子。  
【請求項１２】
前記フェライト粒子の平均粒径が２ｎｍ以上１００ｎｍ以下であることを特徴とする請求項１０または１１記載の有機物質とフェライト粒子との複合粒子。
【請求項１３】
前記有機物質が、アニオン性を示す官能基を有することを特徴とする請求項１０〜１２のいずれか１項記載の有機物質とフェライト粒子との複合粒子。
【請求項１４】
前記アニオン性を示す官能基が、カルボキシル基、メルカプト基、リン酸基およびスルホン酸基からなる群から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項１３記載の有機物質とフェライト粒子との複合粒子。
【請求項１５】
前記有機物質が、前記アニオン性を示す官能基に加えて、他の有機物質と結合する機能を持つ官能基を有することを特徴とする請求項１３または１４記載の有機物質とフェライト粒子との複合粒子。
【請求項１６】
前記有機物質が、アミノ酸、ペプチド、たんぱく質、核酸、糖および脂質からなる群より選ばれる生体由来の有機物質であるであることを特徴とする請求項１０または１１記載の有機物質とフェライト粒子との複合粒子。
【請求項１７】
前記生体由来の有機物質が、メルカプト基を有することを特徴とする請求項１５記載の有機物質とフェライト粒子との複合粒子。
【請求項１８】
還元処理された表面を有するフェライト粒子と、前記フェライト粒子表面に結合された生体親和性の有機物質とを備えたことを特徴とするＭＲＩ造影剤。
【請求項１９】
還元処理された表面を有するフェライト粒子と、前記フェライト粒子表面を被覆する有機物質と、前記有機物質に結合したアフィニティリガンドとを備えたことを特徴とするアフィニティビース。
【請求項２０】
還元処理された表面を有するフェライト粒子と、前記フェライト粒子表面に結合した有機物質とを備えた有機物質とフェライト粒子との複合粒子を液体中に懸濁させたことを特徴とする磁性流体。
【請求項２１】
フェライト粒子と、
前記フェライト粒子表面に結合したカルボキシル基、水酸基、スルホン酸基、リン酸基、アミノ基およびアルデヒド基(ホルミル基) からなる群から選ばれる少なくとも１種の官能基、並びにメルカプト基を有し、前記フェライト粒子表面を被覆し、前記メルカプト基由来のジスルフィド結合を形成している有機結合物質と
を備えたことを特徴とする有機物質とフェライト粒子との複合粒子。
【請求項２２】
フェライト粒子と、
前記フェライト粒子表面に結合したカルボキシル基、水酸基、スルホン酸基、リン酸基、アミノ基およびアルデヒド基(ホルミル基) からなる群から選ばれる少なくとも１種の官能基、並びにメルカプト基を有し、前記フェライト粒子表面を被覆し、前記メルカプト基由来のジスルフィド結合を形成している有機結合物質と、
メルカプト基を有し、前記ジスルフィド結合とジスルフィド交換反応により前記有機結合物質に結合した有機表面修飾物質と
を有することを特徴とする有機物質とフェライト粒子との複合粒子。
【請求項２３】
前記有機結合物質が、１分子中に複数個のメルカプト基を有することを特徴とする請求項２１または２２記載の有機物質とフェライト粒子との複合粒子。
【請求項２４】
前記有機結合物質がジメルカプトコハク酸であることを特徴とする請求項２１〜２３のいずれか１項記載の有機物質とフェライト粒子との複合粒子。
【請求項２５】
前記有機表面修飾物質が水和性の官能基を有することを特徴とする請求項２１〜２４のいずれか１項記載の有機物質とフェライト粒子との複合粒子。
【請求項２６】
前記有機表面修飾物質が核酸、ペプチド、たんぱく質、単糖、多糖、ポリエチレングリコールおよびこれらの誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項２１〜２５のいずれか１項記載の有機物質とフェライト粒子との複合粒子。
【請求項２７】
フェライト粒子と、前記フェライト粒子表面に結合したカルボキシル基、水酸基、スルホン酸基、リン酸基、アミノ基およびアルデヒド基(ホルミル基) からなる群から選ばれる少なくとも１種の官能基並びにメルカプト基を有し、前記フェライト粒子表面を被覆し、前記メルカプト基由来のジスルフィド結合を有する有機結合物質と、メルカプト基を有し、前記ジスルフィド結合により前記有機結合物質に結合した有機表面修飾物質とを有することを特徴とする生体内利用の複合フェライト粒子。
【請求項２８】
有機物を含有する水を活性汚泥処理して前記有機物を汚泥化する活性汚泥処理工程と、
前記活性汚泥処理された水に表面を還元処理したフェライト粒子を添加し、前記汚泥化有機物に前記フェライト粒子を結合させるフェライト結合工程と、
前記フェライト粒子を結合した汚泥化有機物質を含有する水に磁界勾配を作用させ、前記フェライト粒子を結合した汚泥化有機物質を磁気分離する磁気分離工程と
を備えたことを特徴とする水処理方法。
【請求項２９】
前記磁気分離後のフェライト粒子を結合した汚泥化有機物質を酸化処理し、前記汚泥化有機物質と結合した前記フェライト粒子の結合を解除し、前記フェライト粒子を回収する工程を備えたことを特徴とする請求項２８記載の水処理方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェライト粒子の表面に有機物質を結合させて形成した有機物質とフェライト粒子とを有する複合粒子およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェライト粒子に有機物質を結合させた複合粒子には多くの用途がある。例えばフェライト粒子に有機物質を結合させ被覆した複合粒子を水や各種有機溶媒などに分散させたものは、磁性流体などとして工業的用途などに広く用いられてきた。最近では、こうした複合粒子は、生命科学および医療の分野における応用において、その重要性が高まっている。
【０００３】
有機物質とフェライト粒子とを有する複合粒子の生体内での応用の具体例として、核磁気共鳴診断(ＭＲＩ)用の造影剤を挙げることができる。ＭＲＩ用造影剤は、磁性を有する物質を診断部位に供給することによって核磁気共鳴の緩和時間を制御し、ＭＲＩの画像のコントラストを高めるものであって、微小な鉄酸化物粒子に生分解性の有機物が結合し、よく被覆されたものが望まれている。このほか、有機物質とフェライト粒子とを有する複合粒子の生体内応用には、温熱療法、細胞標識、ドラッグデリバリーなどへの応用がある。これらの複合粒子の各用途においては、フェライト粒子に対し有機物質が安定に結合していることが求められている。  
【０００４】
このような複合粒子を得るために有機物質をフェライト粒子の表面に直接に結合させる方法として、本発明者らはフェライト粒子メッキの技術を応用した方法をすでに開発している（特許文献１）。これはカルボキシル基やメルカプト基などの官能基を有する有機物質の存在下にて、フェライト粒子メッキのプロセスにより有機物質の表面にフェライト粒子を生成させることにより、フェライト粒子に有機物質を直接に結合させることができるものである。
【０００５】
生体内で用いるフェライト粒子の表面に結合させ表面を被覆する有機物質としては、生体に対する適合性の観点から、例えば特許文献２に記載されているようにデキストランが多く用いられている。フェライト粒子表面を有機物質で被覆する際には、例えば微粒子の帯電性を制御するなど、微粒子表面の性質をさまざまに制御することが必要である。このためには被覆に用いる有機物質の改質が必要となる。デキストランなどの多糖の場合には、分子中に官能基を導入し、改質された分子を精製によって得るのには非常に多くの労力を要する。
【特許文献１】国際公開番号ＷＯ  ０３／０６６６４４
【特許文献２】国際公開番号ＷＯ  ９５／３１２２０
【特許文献３】特開２００５−６０２２１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このように、さまざまな有機物質をフェライト粒子の表面に結合させることによって、各種の有用な複合粒子が得られるようにすることが望まれてきた。フェライト粒子と有機物質とは、フェライト粒子の生成時の表面が十分に活性を有しているときに有機物質と接触させることにより、良好な結合が得られることが知られている。しかしながら、生成時のフェライト粒子だけでなく、すでに製造されたフェライト粒子に対しても、有機物質の良好な結合を得ることができるようにすることが望まれる。例えば、粒径分布のよく制御された既成のフェライト粒子を利用し、この表面に有機物質を結合させ、親水性や電荷など表面の状態のよく制御された複合粒子を得ることができるようにすることが望まれる。
【０００７】
特にメルカプト基を有する有機物質は、生体内におけるフェライト粒子の表面を被覆する物質として有用であり、フェライト粒子にメルカプト基を有する有機物質を結合させるためのより優れた方法が望まれてきた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、フェライトの表面の活性を制御し、この表面によく制御された有機物質の結合層を形成する方法について鋭意研究を重ねた結果、フェライト表面を還元処理することにより、フェライト表面を活性化することができ、この活性化されたフェライト表面に有機物質をよく結合させることができることを見出し、その解決を得ることができた。
【０００９】
本発明の有機物質とフェライトとの複合体の製造方法は、フェライトの表面に対し還元または酸化の表面処理を行う表面処理工程と、表面処理されたフェライト表面に有機物質を結合させる有機物質結合工程とを備えたことを特徴とする。
【００１０】
また本発明の有機物質とフェライト粒子とを有する複合粒子の製造方法は、フェライト粒子を浸漬した溶媒に還元性の物質を添加し、フェライト粒子の表面を還元処理する還元処理工程と、このフェライト粒子を浸漬した溶媒に有機物質を添加し、還元処理されたこのフェライト粒子に有機物質を結合させる有機物質結合工程とを備えたことを特徴とする。
【００１１】
さらに本発明の有機物質とフェライト粒子とを有する複合粒子のもう一つの製造方法は、フェライト粒子を浸漬した溶媒に酸化性の物質を添加し、フェライト粒子の表面を酸化処理する酸化処理工程と、この前記フェライト粒子を浸漬した溶媒にこの有機物質を添加し、フェライト粒子にこの有機物質を結合させる有機物質結合工程とを備えたことを特徴とする。
【００１２】
これら本発明の有機物質とフェライト粒子とを有する複合粒子の製造方法は、フェライト粒子表面への有機物質の結合に関する活性が、フェライト粒子の表面を還元状態にすることによって著しく高まること、また逆にフェライト粒子の表面を酸化状態にすることによってその活性が低下するという新たに見出された性質を利用し、これによってフェライト粒子表面に対する有機物質の結合を制御するものである。
【００１３】
本発明の有機物質とフェライト粒子とを有する複合粒子の製造方法において、フェライト粒子の表面の還元処理をすることにより、従来は困難とされてきた生成後のフェライト粒子表面への有機物質の安定かつ多量の結合が可能となった。
【００１４】
本発明の有機物質とフェライト粒子とを有する複合粒子は、還元または酸化の表面処理がなされた表面を有するフェライト粒子と、表面処理がなされたこのフェライト粒子の表面に結合した有機物質とを備えたことを特徴とする。
【００１５】
本発明の有機物質とフェライト粒子とを有する複合粒子は、鉄原子の平均の価数が８／３未満の表面を有するフェライト粒子と、このフェライト粒子の表面に結合した有機物質とを備えたものであってもよい。
【００１６】
こうした本発明の有機物質とフェライト粒子とを有する複合粒子は、フェライト粒子の表面における有機物質の結合が良好であり、その表面に有機物質を多量に結合させたものが可能である。
【００１７】
本発明者らは、このようにして得た有機物質とフェライト粒子との結合を基礎として、さらにメルカプト基を有する有機物質によるフェライト粒子表面被覆へと研究を進めた。そこで有機結合物質として、メルカプト基を有することに加えて、カルボキシル基などのフェライト粒子表面に結合する基を有するものに着目し、これらの有機物質がフェライト粒子の表面に結合する挙動について詳しく調べた。その結果、先に述べたフェライト粒子表面の還元処理がこれらの有機物質のフェライト粒子表面との結合に有利に働くことが確認でき、さらにこれら有機物質のメルカプト基が対になってジスルフィド結合が形成されていることがわかった。そこでこのジスルフィド結合を利用し、有機結合物質で被覆されたフェライト粒子の表面をメルカプト基を有する有機修飾物質で修飾することを試みた。その結果、有機修飾物質がこの有機結合物質によく結合し、有機表面修飾物質を表面に持つフェライト粒子が得られることがわかった。
【００１８】
本発明のジスルフィド基を有する有機物質とフェライト粒子との複合粒子は、フェライト粒子と、このフェライト粒子表面に結合したカルボキシル基、水酸基、スルホン酸基、リン酸基、アミノ基およびアルデヒド基(ホルミル基) からなる群から選ばれる少なくとも１種の官能基並びにメルカプト基を有し、このフェライト粒子表面を被覆し、このメルカプト基のジスルフィド結合を有する有機結合物質とを備えたことを特徴とする。
【００１９】
このジスルフィド基を有する有機物質とフェライト粒子との複合粒子は、以下に述べるメルカプト基を有する有機物質とフェライト粒子との複合粒子を得るための中間物質として重要である。
【００２０】
本発明のメルカプト基を有する有機物質とフェライト粒子との複合粒子は、フェライト粒子と、このフェライト粒子表面に結合したカルボキシル基、水酸基、スルホン酸基、リン酸基、アミノ基およびアルデヒド基(ホルミル基) からなる群から選ばれる少なくとも１種の官能基並びにメルカプト基を有し、このフェライト粒子表面を被覆し、上記メルカプト基由来のジスルフィド結合を有する有機結合物質と、メルカプト基を有し、上記ジスルフィド結合により前記有機結合物質に結合した有機表面修飾物質とを有することを特徴とする。
【００２１】
これらの本発明の有機物質とフェライト粒子との複合粒子において、上記有機結合物質は、粒子表面により多くのジスルフィド結合を得る上から一分子中に複数個のメルカプト基を有することが好ましく、例えばジメルカプトコハク酸を好ましく用いることができる。
【００２２】
生体内での応用の観点から、上記有機表面修飾物質はヒドロキシル基やカルボキシル基などの水和性の官能基を有することが好ましい。上記有機表面修飾物質として、例えば核酸、ペプチド、たんぱく質、単糖および多糖を用いることができる。  
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、フェライト粒子の表面を還元状態にすることにより、従来は困難とされていた生成後のフェライト粒子表面への有機物質の安定かつ多量の結合が可能となった。他方、フェライト粒子の表面を酸化状態にすることにより、この表面に結合する有機物質の量を低減させることができる。
【００２４】
また、本発明において，フェライト粒子を被覆したメルカプト基を有する有機結合物質に形成されたジスルフィド結合に対し、メルカプト基を有する有機表面修飾物質を交換反応によって結合させることにより、この有機表面修飾物質によって表面修飾されたフェライト粒子を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
次に本発明の実施の形態を図面に基づいて具体的に示すことにより、本発明のさらなる詳細を述べる。
【００２６】
（１）還元または酸化処理を伴った有機物質とフェライト粒子とを有する複合粒子の製造工程
図１は本発明に係る有機物質とフェライト粒子とを有する複合粒子の製造方法の一実施形態の工程の流れ図を示したものである。図１において、フェライト粒子１１を工程１２にて溶媒中に懸濁する。次に工程１３にて、このフェライト粒子を懸濁した懸濁液中に還元剤または酸化剤を注入することによりフェライト粒子１１の表面を処理する。続いて工程１５にて、この浸漬液に有機物質１４を添加し、表面の処理されたこのフェライト粒子１１の表面にこの有機物質を結合し、フェライト粒子に有機物質１４が結合した複合粒子１６を得る。
【００２７】
上記の工程において、表面処理の工程１３および有機物質を結合する工程１５は、フェライト粒子１１を溶媒に懸濁した状態で行うことが好ましい。溶媒に懸濁して処理することにより、表面処理１３の工程および有機物質を固着１５の工程をむらなく行うことができる。
【００２８】
（２）フェライト粒子の還元処理
上記表面処理１３の工程にて、フェライト粒子１１の表面を還元処理することにより有機物質１４の結合を高めることができる。還元処理の具体的手段として、フェライト粒子１１の浸漬液に水素ガスを吹き込む方法を好ましく用いることができる。
【００２９】
この水素ガスを吹き込んで還元処理することにより、フェライト粒子１１の表面を還元することができ、還元処理された粒子の表面に有機物質１４の固定量を高めることができる。なお、還元処理に用いる還元剤には水素ガスのほか、水素化アルミニウムリチウム（リチウムアルミニウムハイドライド）、水素化ホウ素ナトリウム（ナトリウムボロンハイドライド）等の水素化物をはじめ、ヒドラジンなどの各種の還元剤を用いることができる。
【００３０】
（３）フェライト粒子の酸化処理
また本発明のフェライト粒子１１と有機物質１３との複合粒子の製造方法における上記表面処理１３の工程として、このフェライト粒子１１の表面を酸化する酸化処理工程を適用することができる。酸化処理工程を用い、フェライト粒子１１の表面を酸化することにより、フェライト粒子１１の表面の有機物質の結合に関する活性を低めることができ、このフェライト粒子１１の表面に結合する有機物質の量を減少させることができる。酸化処理の具体的手段としては、フェライト粒子１１の浸漬液に過酸化水素を添加する方法を用いることができる。この過酸化水素で酸化処理することにより、フェライト粒子１１の表面だけを酸化し、フェライト粒子１１の粒子の表面に結合する有機物質の量を低減することができる。なお、酸化処理に用いる酸化剤には過酸化水素のほか、酸素ガス、空気など各種の酸化剤を用いることができる。
【００３１】
このようにして、本発明によれば、フェライト粒子１１の表面を還元し、あるいは酸化することにより、フェライト粒子１１に結合する有機物質１４の量を調整することができる。
【００３２】
（４）フェライト粒子
上記フェライト粒子１１としては、マグネタイト、マグへマイト、あるいはＬｉ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｎｉ、ＣｕおよびＺｎからなる群から選ばれる少なくとも１種の元素を含有した複合フェライト粒子を用いることができる。
【００３３】
フェライト粒子１１は磁性を有し化学的に安定なフェライトであって、後に示すようにスピネル構造を保ったたまま、表面を還元処理あるいは酸化処理することができる。このため、これらの表面処理によってフェライト粒子に対する有機物質の固定量が調整された有機物質とフェライト粒子結合の複合粒子を得ることができる。
【００３４】
フェライト粒子１１は、粒子径を小さくすることにより比表面積を大きくでき、有機物質１４の結合量を高めることができる。フェライト粒子１１の大きさについては、用途に応じ、さまざまな大きさを選択することが可能である。一例として、フェライト粒子１１をＭＲＩの造影剤として用いる場合について述べると、この場合のフェライト粒子の平均粒径は、目的とする部位に配置し造影効果を得る上から、２〜１００ｎｍの範囲であることが好ましい。
【００３５】
（５）還元または酸化処理したフェライト粒子と複合させる有機物質
上記のフェライト粒子１１と有機物質１４との複合粒子の製造方法において、フェライト粒子の表面に有機物質をよく結合させるためには、有機物質１４がアニオン（陰イオン）性の官能基を有していることが好ましく、そのようなアニオン性の官能基として、カルボキシル基、リン酸基、スルフィニル基、スルホン酸基、硫酸基、メルカプト基などがあり、カルボキシル基、メルカプト基、リン酸基およびスルホン酸基などが特に好ましい。またフェライト粒子の表面に結合させる有機物質は、アニオン性の官能基を有するほかに、水酸基やアミノ基などの非共有電子対を有する官能基を有することがさらに好ましい。
【００３６】
特に有機物質がカルボキシル基またはメルカプト基を有していることが好ましく、さらに有機物質がメルカプト基を有している場合には、メルカプト基のほかに、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、リン酸基、スルホン酸基、および硫酸基殻なる群から選ばれる少なくともいずれかの基を有することが好ましい。このようにカルボキシル基有機物質として、例えばクエン酸やコハク酸などを挙げることができる。またメルカプト基とカルボキシル基とを有する有機物質として、メルカプトコハク酸やジメルカプトコハク酸などを挙げることができる。さらにメルカプト基と水酸基とを有する有機物質として、例えばジメルカプトエタノールを挙げることができる。
【００３７】
この有機物質１４は、フェライト粒子１１の表面に結合するアニオン性の官能基のほかに、有機物質１４がさらに他の有機物質を結合するための官能基を有していることが望ましい。このような官能基を有することにより、このフェライト粒子１１に結合した有機物質１４を介し、さまざまな機能を有する有機物質をフェライト粒子１１に結合することができる。
【００３８】
このような有機物質１４として、例えばウンデセン酸のようにビニル基を有する脂肪酸を挙げることができる。このような脂肪酸は、カルボキシル基によりフェライト粒子１１の表面に結合する一方で、ビニル基を通じてさまざまな有機物質を結合することができる。またオレイン酸のような脂肪酸を用いることもできる。
【００３９】
また、このような有機物質１４として、アスパラギン酸、グルタミン酸あるいはシステインなどのアミノ酸を挙げることができる。アスパラギン酸の場合は、カルボキシル基を有しており、このカルボキシル基によりフェライト粒子１１の表面に結合する一方で、残りのアミノ基により、さまざまな有機物質を結合することができる。
【００４０】
このほかに例えばＮＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨのようなカルボキシル基とアミノ基を有する表面改質物質を用いることができる。この物質は、カルボキシル基によりフェライト粒子に良好に結合する一方で、アミノ基により他の有機物質と結合することができる。また有機物質１４には、アミノ酸よりも大きな分子であるたんぱく質、核酸、糖および脂質などの生体由来の有機物質を用いることができる。これらの生体由来の有機物質は、メルカプト基を有していることが好ましい。
【００４１】
（６）フェライト粒子を被覆した有機結合物質に対するメルカプト基を有する有機表面修飾物質の結合
図２は、フェライト粒子の表面に結合して粒子を被覆しジスルフィド結合を形成した有機結合物質に有機表面修飾物質が結合した本発明の有機物質とフェライト粒子との複合粒子について、その一製造形態を工程の流れ図によって示したものである。この図２において、フェライト粒子２１は、水に懸濁２２の工程にて水中に懸濁される。次にフェライト粒子２１を懸濁した懸濁液中に、メルカプト基を有する有機結合物質２３を、フェライトに有機物質を固着させジスルフィド基を形成２４の工程にて加えることにより、ジスルフィド結合を形成しフェライト粒子に結合した有機結合物質で被覆されたフェライト粒子を得る。続いてこれにメルカプト基を有する有機表面修飾物質２５を、有機物質を固着２６の工程にて結合させ、フェライト粒子２１がメルカプト基を有する有機表面修飾物質２５を結合した複合粒子２７が得られる。
【００４２】
また上記有機表面修飾物質２５には、メルカプト基を有し、有機物質で被覆されたフェライト粒子の表面を修飾する各種物質を用いる。例えばヒドロキシル基やカルボキシル基などの水和性の官能基を有し、粒子の表面を水和性にする有機物質が生体内で用いる粒子の有機表面修飾物質として好ましい。有機表面修飾物質として、核酸、ペプチド、抗体をはじめとする各種たんぱく質、単糖および多糖を用いることにより、本発明の複合粒子はさまざまな用途への応用が可能となる。
【００４３】
（７）有機物質とフェライト粒子とを有する複合粒子の応用
こうして得られる有機物質とフェライト粒子とを有する複合粒子は、さまざまな分野に応用が可能であり、特に生命科学および医療の分野での応用に適したものを得ることができる。ここで生命科学および医療の分野での応用は、生体内での応用と生体外での応用とに分けることができる。
【００４４】
本発明の有機物質とフェライト粒子とを有する複合粒子の生体内での応用は、ＭＲＩ用造影剤としての応用のほか、温熱療法（ハイパーサーミア）担体、ドラッグデリバリーなどに用いる粒子としての応用などを挙げることができる。ここでは生体内での応用の代表例として、ＭＲＩ用造影剤への応用を具体的に述べる。フェライト粒子をＭＲＩ用造影剤として診断部位に供給することにより、核磁気共鳴緩和が制御され、画像のコントラストを高めることができる。このフェライト粒子の表面には生体適合性を有する有機物質を結合させ、この有機物質で被覆し、分散性を有する状態で使用する。
【００４５】
ＭＲＩ用造影剤に用いるフェライト粒子には、上記したマグネタイトやマグへマイトなどの粒子を用い、これらのフェライト粒子は表面を還元処理しこれに有機物質を結合させこの有機物質で被覆したものを用いる。また必要に応じ酸化処理を行って有機物質の結合量を調整したものを用いる。この際のフェライト粒子の平均粒子径としては、すでに述べた通り２〜１００ｎｍの範囲のものが好ましく用いられ、この平均粒子径は、ＭＲＩ診断を行なう部位に応じて適宜選択することができる。２ｎｍ未満では磁気特性が低下し、また１００ｎｍを超えると、網内系で認識されやすくなるという問題や、毛細血管でつまるといった問題を生じるようになる。
【００４６】
またＭＲＩ用造影剤に用いるフェライト粒子に結合しフェライト粒子を被覆する有機物質には、生体に対して親和性があり、生体中での分解性を有するものを用いる。例えば、クエン酸、デキストラン、リン脂質、ヒトアルブミンなどを用い、クエン酸のようにフェライト粒子に結合する官能基としてカルボキシル基を有するものはそのまま用い、フェライト粒子に結合するための官能基が不十分な場合には、官能基を付与して用いる。本発明に基づき、フェライト粒子の表面を還元して有機物質を結合させることにより、良好な結合が得られ、その結合量を高めることができる。また、この表面の還元状態を調整することにより、有機物質の結合量が制御でき、これによって有機物質の結合したフェライト粒子の分散性を制御することができる。さらにフェライト粒子の表面処理の範囲を表面酸化にまで広げることにより、有機物質の結合量を減少させることができ、有機物質の結合したフェライト粒子の分散性の制御範囲をさらに広げることができる。本発明によれば、ＭＲＩ診断を行なう部位に応じ、有機物質の結合したフェライト粒子の分散性の程度をこのようにして適宜調整したものを用いることができる。
【００４７】
また、フェライト粒子に結合する官能基によってフェライト粒子の表面に結合しフェライト粒子表面を被覆した有機結合物質に対し、メルカプト基によって有機表面修飾物質を結合させた上記の有機物質とフェライト粒子との複合粒子では、フェライト粒子表面の被覆層の厚さを十分に薄くすることもできる。このため、生体内のＭＲＩの造影剤として用いる場合に、共鳴緩和する原子核を保有する物質である水分子とフェライト粒子との間の距離を小さくでき、これらの間の相互作用によるＭＲＩの造影剤としての効果を十分に高めることができる。
【００４８】
本発明の上記有機物質とフェライト粒子とを有する複合粒子を液体中に懸濁させることによって、磁性流体を形成することができる。本発明によれば、フェライト粒子に有機物質を多量かつ安定に結合させることができるので、安定性の優れた磁性流体を得ることができる。こうして得られる磁性流体は、生命科学および医療の分野において有用であるほか、幅広い分野で用いることができる。また、フェライト粒子表面の還元処理の状態または酸化処理の状態を調整することによって、このフェライト粒子表面に結合される有機物質の量を幅広く変えることができる。
【００４９】
また、表面にメルカプト基またはジスルフィド基を有する有機物質で被覆されたフェライト粒子は、これらの基と金微粒子とが結合できるので、この金微粒子にＤＮＡを結合させたものは、磁気分離を用い迅速なＤＮＡ診断の可能なＤＮＡ診断薬として用いることができる。このように、表面にメルカプト基またはジスルフィド基を有する有機物質で被覆されたフェライト粒子は、これらの基と金微粒子、その他の金属微粒子や半導体微粒子とが結合できるので、これらの微粒子にＤＮＡを結合させたものは、局在表面プラズモン共鳴を利用した高感度なＤＮＡ診断薬やバイオセンサとして用いることができる一方で、磁気分離を用い迅速な分離操作が可能である。
【００５０】
フェライト粒子表面の還元と酸化によって有機物の結合量を制御する本発明の方法は、有機物を含む水の処理に応用することができる。すなわち、本発明により、有機物を含有する水を活性汚泥処理して前記有機物を汚泥化し、この活性汚泥処理された水に表面を還元処理したフェライト粒子を添加し、前記汚泥化有機物に前記フェライト粒子を結合させることによって、このフェライト粒子を結合した汚泥化有機物質を含有する水に磁界勾配を作用させ、前記フェライト粒子を結合した汚泥化有機物質を磁気分離することができるので、水処理における汚泥処理の迅速化が可能である。また、この磁気分離後のフェライト粒子を結合した汚泥化有機物質を酸化処理することにより、この汚泥化有機物質と結合したフェライト粒子の結合を解除し、フェライト粒子を回収することができる。こうすることにより、沈殿の代わりに磁気分離が使用できるので処理が迅速であり、しかも磁性粒子は回収して再利用できるので省資源の面からも有利な水処理が可能である。
【００５１】
（実施例１）フェライト粒子の合成および合成したフェライト粒子の表面をＨ２流で還元し、アスパラギン酸を添加
まず共沈法により、フェライト粒子を作製した。０．１Ｍの塩化第１鉄８．３ｍＬと０．１Ｍの塩化第２鉄の水溶液１６．６ｍＬとの混合溶液系２５ｍＬをＮａＯＨの水溶液に滴下して共沈を行なうことにより、平均粒径８ｎｍのフェライト粒子（マグネタイト）粒子を得た。
【００５２】
このフェライト粒子を洗浄してアルカリを除去し、１００ｍＬの水中に５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤を溶解したｐＨ７．０の緩衝溶液にフェライト粒子０．１５ｇを懸濁し分散させた分散液とし、これを図２に示した有機物質結合装置２０のフラスコ２１に収容し密閉した。
【００５３】
図３の有機物質結合装置２０において、フラスコ２１には、緩衝溶液にフェライト粒子を分散させた分散液２２が収容され、これに水素ガスなどの気体を注入する気体注入管２３および気体を排気する排気管２４、フェライト粒子の酸化還元状態を計測するフェライト粒子電極２５および参照電極２６、分散液２２に有機物質溶液などを添加する添加ユニット２７および有機物質溶液などの添加された分散液２２をサンプリングするサンプリングユニット２８が装備されている。またフェライト電極２５および参照電極２６間の電位差は電位差計２９によって計測される。
【００５４】
気体注入管２３から水素を１００ｍＬ／分の流速で注入し、フェライト粒子を分散させた分散液２２を還元し、この還元によって生じた酸化還元電位差を電位差計２９によって計測し、その時間経過を計測した結果、図４に示した結果を得た。  酸化還元電位差は水素供給開始時の−５６０ｍＶから４０分後には−６００ｍＶと大きく低下し、還元の進行に相当する電位差のマイナス方向への増加がみられた。
【００５５】
水素供給開始後４０分の時点で、アスパラギン酸１ｍＭを添加し、さらに酸化還元電位差の変化を追うとともに、分散液をサンプリングし、フェライト粒子に対するアスパラギン酸の固定化量を測定した。その結果、フェライト粒子に対するアスパラギン酸の固定化量は、フェライト粒子１ｍｇあたり４６ｎｍｏｌ〜５０ｎｍｏｌと高い固定化量を示し、また還元の進行とともに増加する傾向がみられた。なお、作製したままのフェライト粒子の場合のアスパラギン酸の固定化量は後述の図７の左端に測定点が示されている通り、フェライト粒子１ｍｇあたり約２２ｎｍｏｌである。
【００５６】
（実施例２）合成したフェライト粒子の表面を過酸化水素で酸化し、アスパラギン酸を添加
実施例１と同じ条件のフェライト粒子を懸濁し分散させた分散液を、図３に示した有機物質結合装置２０のフラスコ２１に収容し密閉し、これに気体注入管から過酸化水素を注入して１２時間保持して酸化した。その後、未反応の過酸化水素を磁気分離を施すことにより除去した。次に空気を注入して酸化状態を保ちながら、酸化還元電位差が‐３２０ｍＶとなった状態にて、アスパラギン酸１ｍＭを添加し、さらに酸化還元電位差の変化を追うとともに、分散液をサンプリングし、フェライト粒子に対するアスパラギン酸の固定化量を測定した。この結果を図５に示した。フェライト粒子に対するアスパラギン酸の固定化量は、フェライト粒子１ｍｇあたり８．５ｎｍｏｌから４．５ｎｍｏｌと低い固定化量を示し、また酸化還元電位差にはあまり時間変化がみられないが、フェライト粒子に対するアスパラギン酸の固定化量が時間とともに減少してゆく傾向がみられた。
【００５７】
さらに１５０分後に、空気の注入を水素の注入に切り換えて還元を行なったところ、酸化還元電位は−６００ｍＶに向って増加し、フェライト粒子に対するアスパラギン酸の固定化量には増加の兆候がみられた。
【００５８】
（実施例３）合成したフェライト粒子の表面をＨ２流で還元し、次に空気流にて酸化しアスパラギン酸を添加
実施例１と同じ条件のフェライト粒子を懸濁し分散させた分散液を、図３に示した有機物質結合装置２０のフラスコ２１に収容し密閉し、アスパラギン酸１ｍＭを添加し、これに気体注入管から水素を７０分間注入して還元を行ない、次に空気を注入して酸化を行ない、酸化還元電位の変化とフェライト粒子に対するアスパラギン酸の固定化量の変化を調べた。
【００５９】
図６にこれらの結果を示した。フェライト粒子に対するアスパラギン酸の固定化量は、還元処理後の酸化処理によってもフェライト粒子１ｍｇあたり２０ｎｍｏｌから４．５ｎｍｏｌと低い固定化量を示すことがわかった。
【００６０】
（実施例４）合成したフェライト粒子にアスパラギン酸を添加し、その表面をＨ２流で還元し、次に空気流にて酸化し、再びＨ２流で還元
実施例１と同じ条件のフェライト粒子を懸濁し分散させた分散液を、図３に示した有機物質結合装置２０のフラスコ２１に収容し密閉し、アスパラギン酸１ｍＭを添加し、これに気体注入管から水素を１００分間注入して還元処理を行ない、次に空気を５０分間注入して酸化処理を行ない、さらに水素を注入して再び還元処理を行なった。この場合の酸化還元電位の変化とフェライト粒子に対するアスパラギン酸の固定化量の変化を調べた。
【００６１】
図７にこれらの結果を示した。フェライト粒子に対するアスパラギン酸の固定化量は、還元処理後の酸化によって低下し、さらに還元処理することによって再び増加を示すことがわかった。
【００６２】
（実施例５）合成したフェライト粒子にシステインを添加し、その表面をＨ２流で還元し、次に空気流にて酸化し、再びＨ２流で還元
実施例１と同じ条件のフェライト粒子を懸濁し分散させた分散液を、図３に示した有機物質結合装置２０のフラスコ２１に収容し密閉し、これにシステイン１ｍＭを添加し、これに気体注入管から水素を１００分間注入して還元を行ない、次に空気を５０分間注入して酸化を行ない、さらに水素を注入して還元を行なった。この場合の酸化還元電位の変化とフェライト粒子に対するシステインの固定化量の変化を調べた。
【００６３】
図８にこれらの結果を示した。フェライト粒子に対するシステインの固定化量は、還元によってフェライト粒子１ｍｇに対し１２０ｎｍｏｌに達し、酸化によって減少することが見出された。
【００６４】
（実施例６）アスパラギン酸、システインおよびグリシンのフェライト粒子の表面への固定化量変化の比較
実施例１と同じ条件で作製したフェライト粒子を懸濁し分散させた分散液を、図３に示した有機物質結合装置２０のフラスコ２１に収容し密閉し、これに気体注入管から水素を１００分間注入して粒子表面の還元を行なった。次にこの分散液にアスパラギン酸１ｍＭを添加し、フェライト粒子に対するアスパラギン酸の固定化量を測定した。
【００６５】
続いて同じ条件で作製したフェライト粒子を懸濁し分散させた分散液に、図３に示した有機物質結合装置２０のフラスコ２１に収容し密閉し、これに過酸化水素水を注入し粒子表面の酸化を行なった。次にこの分散液にアスパラギン酸１ｍＭを添加し、フェライト粒子に対するアスパラギン酸の固定化量を測定した。
【００６６】
次に  上記におけるアスパラギン酸をシステインに代えた以外は同じ条件にて、フェライト粒子表面を還元した場合と酸化した場合について、フェライト粒子に対するシステインの固定化量を測定した。
【００６７】
さらに上記におけるアスパラギン酸またはシステインをグリシンに代えた以外は同じ条件にて、フェライト粒子表面を還元した場合と酸化した場合について、フェライト粒子に対するグリシンの固定化量を測定した。
【００６８】
これらの結果を表１にまとめて示した。
【表１】
2007070195.tif 000003
【００６９】
表１において、アスパラギン酸の場合は、表面が還元された状態で固定化量が５１．３ｎｍｏｌ／フェライト粒子１ｍｇと多く、この表面が酸化された状態では固定化量が６．３ｎｍｏｌ／フェライト粒子１ｍｇへと減少する。システインの場合についても、表面が還元された状態で固定化量が１４１．０ｎｍｏｌ／フェライト粒子１ｍｇであり、この表面が酸化された状態では固定化量は８７．２ｎｍｏｌ／フェライト粒子１ｍｇへと減少する。またグリシンについても、固定化量の絶対値は小さいものの、固定化が認められており、表面が還元された状態では固定化量が多く、表面が酸化された状態では固定化量が少ないという結果が得られている。
【００７０】
（実施例７）表面を処理したフェライト粒子のＸ線回折
図９は上記のフェライト粒子の表面処理によるＸ線回折パターンの変化を示した図であって、図の横軸は回折角２θ、縦軸は回折強度である。図９において、もとのフェライト粒子とあるのは処理前のフェライト粒子（マグネタイトとして製作）粒子のＸ線回折パターンであり、Ｈ２還元したフェライト粒子とあるのはねこのフェライト粒子を水素で還元処理した後のＸ線回折パターンであり、またＨ２Ｏ２酸化したフェライト粒子とあるのは、このフェライト粒子を過酸化水素で酸化処理した後のＸ線回折パターンである。
【００７１】
図９の結果から、フェライト粒子を還元処理しても、スピネル構造が保たれていることがわかった。またフェライト粒子を酸化処理した場合にも同様にスピネル構造が保たれていることがわかった。
【００７２】
このＸ線回折の結果から、フェライト粒子を構成するスピネルの格子定数の変化を求めた結果を図１０に示した。図の横軸は各状態のフェライト粒子、縦軸は格子定数である。図１０には、JCPDSカードに記載されたＦｅ３Ｏ４の格子定数値およびγ−Ｆｅ２Ｏ３の格子定数値（図のメモリ範囲外）を併せて示した。図１０から、これらのスピネル構造を持つ結晶の格子定数は、２価鉄イオンの比率が多いものほど大きいという傾向がみられる。もとのフェライト粒子と記したフェライト粒子、即ちこの実施例における処理前フェライト粒子の格子定数をJCPDSカードに記載されたＦｅ３Ｏ４の格子定数値と比較すると、処理前のフェライト粒子（マグネタイトとして製作した）の格子定数は、JCPDSカードに記載されたＦｅ３Ｏ４の格子定数の値よりも少し小さく、従って２価鉄イオンの比率が少し小（３価鉄イオンの比率が少し大）であるものと推定される。
【００７３】
図１０から、フェライト粒子の格子定数は還元によって増加し、また酸化によって減少することがわかった。この結果は、還元によって２価鉄イオンの比率が増し、また酸化によって２価鉄イオンの比率が減っていることを示唆している。なお、図９に示された還元処理後および酸化処理後のフェライト粒子からの回折線は、もとのフェライト粒子からの回折線に比べて幅が少し広くなっている。このことから、粒子表面の還元処理によって粒子表面のみ２価鉄イオンの比率が増し、粒子の表面の格子定数だけが増加し、また粒子表面の酸化処理によって粒子表面のみ２価鉄イオンの比率が減り、粒子の表面の格子定数だけが減少し、粒子の内部には変化がなく、その結果としてそれぞれ回折線の幅を少し広げていることが推測される。
【００７４】
（実施例８）ジメルカプトコハク酸で被覆されたフェライト粒子に３メルカプトプロピオン酸を結合
実施例１と同様に、０．１Ｍの塩化第１鉄８．３ｍＬと０．１Ｍの塩化第２鉄の水溶液１６．６ｍＬとの混合溶液計２５ｍＬをＮａＯＨの水溶液に滴下し、共沈を行なうことにより、平均粒径８ｎｍのフェライト粒子（マグネタイト粒子）を得た。このフェライト粒子を洗浄してアルカリを除去し、１００ｍＬの水中に５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤を溶解したｐＨ７．０の緩衝溶液にフェライト粒子０．１５ｇを懸濁し分散させた分散液とし、これを実施例１と同様に図４に示した有機物質結合装置２０のフラスコ２１に収容し密閉した。
【００７５】
気体注入管２３から水素を１００ｍＬ／分の流速で注入し、フェライト粒子を分散させた分散液２２を４０分間還元した。この時点で、ジメルカプトコハク酸１ｍＭを添加し、フェライト粒子にジメルカプトコハク酸を被覆した。
【００７６】
このジメルカプトコハク酸で被覆する前と被覆した後のフェライト粒子のζ電位を測定し、その変化を調べた。その結果、被覆前のフェライト粒子のζ電位が約＋２１１ｍＶであったのに対し、被覆後のζ電位は約−３２ｍＶと大きく変化し、被覆によってその符号が逆転することがわかった。
【００７７】
次にこのジメルカプトコハク酸で被覆されたフェライト粒子の分散液に３メルカプトプロピオン酸を添加し、このジメルカプトコハク酸被覆を介してフェライト粒子の表面に３メルカプトプロピオン酸を結合させる処理を試みた。処理後のフェライト粒子についてζ電位測定を行なった結果、約−３０．５ｍＶが得られた。
【００７８】
（実施例９）ジメルカプトコハク酸で被覆されたフェライト粒子に２メルカプトエタノールを結合
実施例８と同じ条件で、ジメルカプトコハク酸を被覆したフェライト粒子の分散液に、２メルカプトエタノールを添加し作用させた。こうして処理されたフェライト粒子についてζ電位測定を行なった結果、約−３０ｍＶが得られた。
【００７９】
（実施例１０）ジメルカプトコハク酸で被覆されたフェライト粒子に２アミノエタンチオールを結合
実施例８と同じ条件で、ジメルカプトコハク酸を被覆したフェライト粒子の分散液に、２アミノエタンチオールを添加して作用させ、ジメルカプトコハク酸被覆に結合させた。こうして処理されたフェライト粒子のζ電位の測定を行なった結果、約＋１ｍＶが得られた。この結果は、２アミノエタンチオールのメルカプト基がフェライト粒子を被覆しているジメルカプトコハク酸によって形成されているジスルフィド結合と反応することにより、２アミノエタンチオールが粒子表面に結合し、粒子の表面に２アミノエタンチオールのアミノ基が配置されたことを示唆するものであった。
【００８０】
上記実施例８〜１０の要点を図１１に図示した。また実施例８〜１０のζ電位の測定結果を図１２にまとめて示した。
【００８１】
これらの結果から、フェライト粒子に結合した有機物質に形成されたジスルフィド結合にメルカプト基を有し各種の官能基を有する有機物質を結合することにより、これら各種官能基によるフェライト粒子表面の改質をすることができることがわかった。
【００８２】
（比較例）フェライト粒子の分散液に、メルカプト基を有する有機物質を直接添加
フェライト粒子の分散液に、メルカプトエタノール、アミノエタンチオールおよびメルカプトプロピオン酸の各メルカプト基を有する有機物質を直接添加し、水洗浄した後のフェライト粒子のζ電位を測定した。その結果を図１３に示す。この結果から、フェライト粒子の分散液にメルカプト基を有する有機物質を直接添加しただけでは、実施例８〜１０にみられるようなフェライト粒子のζ電位の顕著な変化が得られないことがわかった。実施例８〜１０とこの比較例との対比から、フェライト粒子に結合したメルカプト基を有する有機物質（そしてこの有機物質に形成されたジスルフィド結合）が、メルカプト基を有し各種の官能基を有する有機物質を用いたフェライト粒子の表面改質に重要な役割を果していることがわかった。
【００８３】
（実施例１１）システインを結合したフェライト粒子表面におけるジスルフィト結合の存在の確認
上述のシステインを結合したフェライト粒子表面において、システインのメルカプト基がジスルフィト結合を形成していることを確認するために、Ｘ線吸収端付近のスペクトル構造を分光するＸＡＮＥＳ(X-ray absorption near edge structure)分析を行った。
【００８４】
図１４はその結果を比較のための試料データとともに示したものである。図１４において、１４１は還元したフェライト粒子にシステインを結合したもののＸＡＮＥＳスペクトルであり、また１４２は酸化したフェライト粒子にシステインを結合したもののＸＡＮＥＳスペクトルである。また１４３はシスチンのＸＡＮＥＳスペクトルであって、ジスルフィド結合に特徴的な２本のスペクトル線を有している。これに対し、１４４のシステイン、１４５のシステインスルフィン酸、および１４６のシステイン酸は、ジスルフィド結合を有していないので、それらＸＡＮＥＳスペクトルは何れもジスルフィド結合に特徴的な２本のスペクトル線を有してない。
【００８５】
これらに１４１および１４２のスペクトルをこの１４３のスペクトルと対比し、１４１および１４２が共に１４３のシスチンのＸＡＮＥＳスペクトルと同様、ジスルフィド結合に特徴的な２本のスペクトル線を有していることが明らかになった。これによってシステインを結合したフェライト粒子は表面にジスルフィド結合を有していることが明らかになった。
【００８６】
またシステインを結合し還元したフェライト粒子のスペクトル１４１の方が、システインを結合し酸化したフェライト粒子のスペクトル１４２よりもジスルフィド結合に特徴的な２本のスペクトル線が強く、より多くのジスルフィド結合を有していることもわかった。
【産業上の利用可能性】
【００８７】
本発明によれば、フェライト粒子の表面の酸化還元状態を制御することにより、この表面と結合する有機物質の量を制御することができ、また、表面を還元状態にすることにより、フェライト粒子の表面に結合する有機物質の量を高めることができる。さらにフェライト粒子を被覆したメルカプト基を有する有機結合物質に形成されたジスルフィド結合に対し、メルカプト基を有する有機表面修飾物質を交換結合によって結合させることにより、この有機表面修飾物質で表面修飾されたフェライト粒子を得ることができ、使用目的に合ったさまざまな表面の性質を有する粒子を用いることが可能となった。これらの方法を用いることにより、ＭＲＩ用造影剤として高い造影能を得ることができるほか、温熱療法（ハイパーサーミア）担体、ドラッグデリバリーなどの用途に優れた性質を示す粒子を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】本発明の有機物質がフェライト粒子に結合した複合粒子の製造方法の一実施形態を流れ図によって示した図である。
【図２】本発明のメルカプト基を有する有機物質がフェライト粒子に結合した複合粒子を製造する方法の一形態を流れ図によって示した図である。
【図３】本発明の有機物質がフェライト粒子に結合した複合粒子の製造方法の一実施例に用いた有機物質結合装置を示した図である。
【図４】実施例１における還元によって生じた酸化還元電位差およびアスパラギン酸の固定化量の時間変化を示した図である。
【図５】実施例２における酸化によって生じた酸化還元電位差およびアスパラギン酸の固定化量の時間変化を示した図である。
【図６】実施例３における還元および酸化によって生じた酸化還元電位差およびアスパラギン酸の固定化量の時間変化を示した図である。
【図７】実施例４における還元および酸化によって生じた酸化還元電位差およびアスパラギン酸の固定化量の時間変化を示した図である。
【図８】実施例５における還元および酸化によって生じた酸化還元電位差およびシステインの固定化量の時間変化を示した図である。
【図９】フェライト粒子の表面処理によるＸ線回折パターンの変化を示した図である。
【図１０】フェライト粒子を構成するスピネルの格子定数の変化を示した図である。
【図１１】実施例８〜１０のプロセスの要点を示した図である。
【図１２】実施例８〜１０におけるζ電位の測定結果を示した図である。
【図１３】比較例におけるζ電位の測定結果を示した図である。
【図１４】システインを結合したフェライト粒子のＸＡＮＥＳ(分析結果）を示した図である。
【符号の説明】
【００８９】
１１…フェライト粒子、１２…水中に懸濁する工程、１３…表面処理工程、１４…有機物質、１５…有機物質を結合する工程、１６…有機物質とフェライト粒子とが結合した複合粒子、２１…フェライト粒子、２２…水中に懸濁する工程、２３…フェライトに結合しジスルフィド結合を形成する有機物質、２４…フェライトに結合しジスルフィド結合を形成する有機物質を結合する工程、２５…メルカプト基を有する有機物質、２６…メルカプト基を有する有機物質を結合する工程、２７…フェライト粒子とメルカプト基を有する有機物質とが結合した複合粒子、３０…有機物質結合装置、３１…フラスコ、３２…分散液、３３…気体注入管、３４…排気管、３５…フェライト粒子電極、３６…参照電極、３７…注入ユニット、３８…サンプリングユニット、３９…電位差計、１１１…フェライト粒子、１４１…システインを結合し還元したフェライト粒子のＸＡＮＥＳスペクトル、１４２…システインを結合し酸化したフェライト粒子のＸＡＮＥＳスペクトル、１４３…シスチンのＸＡＮＥＳスペクトル、１４４…システインのＸＡＮＥＳスペクトル、１４５…システインスルフィン酸のＸＡＮＥＳスペクトル、１４６…システイン酸のＸＡＮＥＳスペクトル。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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