(57)【要約】【課題】  連続流れにおいて反応を行うシステムにおいて好適に使用することができるの油水分離装置を提供する。【解決手段】  この油水分離装置は、多孔質素材からなる中空管２０と、この中空管２０を収容する中空管保持容器２２と、中空管２０内に油水混合液を送る送液手段１１と、中空管２０内の圧力を調整する圧力調整手段６０とを具備する。これにより、送液手段１１により中空管２０内に油水混合液を送液しながら、圧力調整手段６０により中空管２０内の圧力を調整することにより、水と油を分離する。【選択図】      図１
2007185599.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔質素材からなる中空管と、
この中空管を収容する中空管保持容器と、
中空管内に油水混合液を送る送液手段と、
中空管内の圧力を調整する圧力調整手段とを具備し、
前記送液手段により中空管内に油水混合液を送液しながら、前記圧力調整手段により中空管内の圧力を調整することにより、水と油を分離することを特徴とする油水分離装置。
【請求項２】
前記多孔質素材は、疎水性素材又は親水性素材のいずれかであることを特徴とする請求項１に記載の油水分離装置。
【請求項３】
前記中空管保持容器内の圧力を調整する第２の圧力調整手段を有することを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の油水分離装置。
【請求項４】
前記多孔質素材は、多孔質なＰＴＦＥ（polytetrafluoroethylene）、又はＰＣＴＦＥ（polychlorotrifluoroethylene）であり、平均孔径が１μｍ以下であることを特徴とする請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の油水分離装置。
【請求項５】
流路内に連続的に液を流して混合反応を行うマイクロリアクタ又はミリリアクタと、前記マイクロリアクタ又はミリリアクタの下流側に配置された請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の油水分離装置とを有することを特徴とする反応装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、微小空間内で流体どうしを連続流れの場で反応させるマイクロリアクタ装置またはミリリアクタ装置において、クエンチ機構と対応させて用いる油水分離装置およびそれを用いた反応装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
数十μｍから１ｍｍクラスの微小空間流路内ではレイノルズ数は小さく、流れは層流になり、分子拡散による混合が反応の律速段階になる。有機合成系反応や生化学系反応において、２種類以上の流体を混合させ反応させるプロセスでは、反応速度が速い反応では微小空間を使用した層流拡散の方が、従来型機械式攪拌混合よりも混合効率がよい。混合効率が向上することで、従来の反応釜を使用したバッチ式有機合成反応にくらべて副反応を抑制するため、反応収率や選択性が格段に向上するからである。
【０００３】
有機合成反応では、反応がきれいに終了し、その後生産物が一切変質しないということは少なく、反応を停止するために反応停止剤を混入したり、温度を下げたりするケースが多い。現在バッチ式の大きな反応釜で混合反応が行われている場合は、クエンチは同一釜の中で行われる。
【０００４】
連続流れの場で反応させるマイクロリアクタ装置、ミリリアクタ装置を医薬品製造ラインで使用する場合、反応停止を行うクエンチ操作を別置きのバッチ釜の中で行うと、別置きの大きな装置が必要になることのみならず、反応停止が遅れたり、停止までに時間が掛かったりして、収率が落ちてしまうことが多い。またせっかく熱効率がよく無駄な反応を抑える可能性が高い連続流れのシステムを採用しながらクエンチをバッチ式にすると片手落ちで連続流れのメリットが中途半端になってしまう。
【０００５】
有機合成系のクエンチ液は水を使用するケースが多く、この場合、クエンチ水を含んだ状態で放置すると、反応生成物に影響を与え、変質など経時変化が発生する。また、水の分離をクエンチと同じようにバッチで行うとクエンチの場合同様連続流れのメリットが得られない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、前記事情に鑑みて為されたもので、連続流れにおいて反応を行うシステムにおいて好適に使用することができるの油水分離装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記目的を達成するために、請求項１に記載の油水分離装置は、多孔質素材からなる中空管と、この中空管を収容する中空管保持容器と、中空管内に油水混合液を送る送液手段と、中空管内の圧力を調整する圧力調整手段とを具備し、前記送液手段により中空管内に油水混合液を送液しながら、前記圧力調整手段により中空管内の圧力を調整することにより、水と油を分離することを特徴とする。
請求項１に記載の発明によれば、圧力調整手段により中空管内の圧力を調整することにより、中空管の多孔質な壁の作用によって、送液中に水と油が分離される。
【０００８】
請求項２に記載の油水分離装置は、請求項１に記載の発明において、前記多孔質素材は、疎水性素材又は親水性素材のいずれかであることを特徴とする。
請求項２に記載の発明によれば、多孔質素材を疎水性素材とすれば、水分が微細孔を通過し、多孔質素材を親水性素材とすれば、油分が微細孔を通過することで、油水が分離される。
【０００９】
請求項３に記載の油水分離装置は、請求項１又は請求項２に記載の発明において、前記中空管保持容器内の圧力を調整する第２の圧力調整手段を有することを特徴とする。
請求項３に記載の発明によれば、（第１の）圧力調整手段によって中空管の内側の圧を、第２の圧力調整手段によって中空管の外側の圧力を調整することで、中空管の内外の圧力バランスを調整して、中空管の壁を介して行う油水の分離を促進する。
【００１０】
請求項４に記載の油水分離装置は、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の発明において、前記多孔質素材は、多孔質なＰＴＦＥ（polytetrafluoroethylene）、又はＰＣＴＦＥ（polychlorotrifluoroethylene）であり、平均孔径が１μｍ以下であることを特徴とする。
請求項４に記載の発明によれば、中空管の素材として、平均孔径が１μｍ以下である多孔質なＰＴＦＥ又はＰＣＴＦＥを用いることにより、効率良く油水分離が行われる。
【００１１】
請求項５に記載の反応装置は、流路内に連続的に液を流して混合反応を行うマイクロリアクタ又はミリリアクタと、前記マイクロリアクタ又はミリリアクタの下流側に配置された請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の油水分離装置とを有することを特徴とする。
請求項５に記載の発明によれば、マイクロリアクタ又はミリリアクタと、マイクロリアクタ又はミリリアクタの下流側に配置された油水分離装置を用いることで、連続流れのシステムの中で、油水分離が効率良く行われる。
【発明の効果】
【００１２】
請求項１ないし請求項４に記載の発明によれば、連続流れにおいて反応を行うシステムにおいて好適に使用することができる油水分離装置が提供される。
【００１３】
請求項５に記載の発明によれば、混合による反応と油水分離とを連続流れのシステムの中で、効率良く行うことができる生産システムを構築することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、図面を参照してこの発明の実施の形態を説明する。
図１は、この発明の油水分離装置を用いた連続流式の反応装置を示すもので、２つの液体原料を収容する原料容器１０と、これらの原料容器１０からポンプ１１で送られた液体原料を混合して反応させる第１の混合器１２と、第１の混合器１２から流出する反応生成物を水と混合してクエンチさせる第２の混合器１４と、第２の混合器１４の下流側に設けられた油水分離装置１６とを有している。液体原料は、有機合成反応のための疎水性試薬を溶剤に溶かしたものである。
【００１５】
第１の混合器１２および第２の混合器１４は、この実施の形態では、微細断面の混合流路１８を有するマイクロリアクタ装置またはミリリアクタ装置である。流路寸法や形状は、実行する反応に合わせて設計される。この例では、単純なＹ字流路を用いているが、複数流路を交互に合流させる形式のものでもよい。第１の混合器１２では、反応に応じて、加熱・保温手段あるいは冷却手段を設けるとともに、圧力計、分析手段等を設置し、反応をモニターすることが好ましい。
【００１６】
油水分離装置１６は、多孔質素材からなる中空管２０を保持容器２２に収容したもので、中空管２０の流入端は第２の混合器１４の流出口に連絡し、中空管２０の流出端はフレキシブルチューブ２４を介して第１貯液槽２６に開口している。第１貯液槽２６は昇降可能な支持台２７上に載置されており、フレキシブルチューブ２４の高さｈを変えることにより、中空管２０の内部の流体圧力を調整可能となっている。
【００１７】
中空管２０保持容器２２は内部の中空管２０の流入端と流出端を保持し、中空管２０の壁面の孔から出てきた液体を一時溜めておく働きをしている。この実施の形態では、保持容器２２は密閉されており、絞り弁２８を有する排出管３０によって内部の流体は第２貯液槽３２に流入するようになっている。なお、絞り弁２８は、保持容器２２内に貯留する分離液の圧力を調整するためのものである。
【００１８】
中空管２０は、平均孔径が１μｍ以下、好ましくは0.1〜0.5μｍ、さらに好ましくは0.1〜0.2μｍで、この実施の形態では、疎水性材料であるＰＴＦＥ（polytetrafluoroethylene）を用いている。後述するように、中空管２０が疎水性素材であれば、微細孔から油が流出し、中空管２０が親水性素材であれば、微細孔から水が流出する。PTFEとしては、ゴアテックス（商品名：ジャパンゴアテックス株式会社製）が好適である。疎水性材料では、他にＰＣＴＦＥ（polychlorotrifluoroethylene）が挙げられ、親水性材料ではSiC、アルミナなどのセラミックや、ポリエチレン、ポリプロピレン等の樹脂が挙げられる。多孔質膜を形成する方法は、素材に応じて、焼結法、ハニカム形成、あるいは、濾過膜を製造する場合に通常使用される各種の製法を用いることができる。
【００１９】
このような構成の連続流式の反応装置では、第１の混合器１２において、２つの原料流体が混合し、反応する。混合流体は、さらに第２の混合器１４において、水と混合してクエンチされ、反応が停止する。これにより生成した所定の反応生成物（製品）と水の混合物である流体は、さらに油水分離装置１６に流入し、反応生成物を含む油分と、クエンチ水を含む水分とに分離される。
【００２０】
このように、クエンチ操作の直後に製品が分離されるので、クエンチ水と共存することによって製品が劣化したり、収率が低下したりすることが防止される。また、クエンチ操作自体を連続流れの中で行うことができるので、反応停止が遅れることによる収率低下も防止される。また、クエンチ操作のために、別置きのバッチ釜のような大きな装置が不要となる。
【００２１】
また、第１の混合器（マイクロリアクタまたはミリリアクタ）１２からクエンチを経て、油水分離工程まで、同一ポンプ１１で圧送するため、途中で液の滞留個所がなく有機物特有の経時的変質や余分な副反応を抑えることが可能になり、収率が上がり生産性の向上に寄与できる。また油水分離を一連の流れの中で終了させてしまうため、精製に至るまでの工程を単純化することも可能である。
【００２２】
（実施例）
図２は、図１の油水分離装置１６の性能を確認するための実験設備を示すもので、酢酸エチルを収容する油用ロート４０と水を収容する水用ロート４２をＴ字管４４で合流させて混合し、油水分離装置１６に導いた。送液はロート４０、４２のヘッド圧力（重力）だけで行った。中空管２０は外径４ｍｍ、内径３ｍｍ、長さ６００ｍｍで平均孔径0.1〜0.2μｍのPTFE製である。中空管２０内の圧力は、昇降台によって第１貯液槽２６の高さを調整することによって行った。保持容器２２の上部は開放状態とした。これにより、５ｃｍ以下のヘッドで油水を分離することができた。
【００２３】
油分をケロシンに変えると、ロート４０、４２のヘッドは５〜１０ｃｍで油水分離できた。さらに油分を菜種油にすると、ヘッド１０〜１５ｃｍで油水分離することができた。ヘッドに差が出るのは油分の分子量と粘性、疎水程度によるものと思われる。他の油分を含め表１にまとめた。
【表１】
2007185599.tif 000003
【００２４】
このような構成の油水分離装置１６において、油分と水分が分離される過程を、図３を参照して説明する。同図（ａ）は中空管２０の断面を細孔５０を誇張して描いたもので、油分と水分がエマルジョン状態にある流体が流入すると、疎水性素材からなる内壁の表面に油が付着する。孔径が小さい場合は細孔５０内が油で満たされた状態となる（同図（ｂ））。ヘッドを上げて、中空管２０内の圧力を上げていくと、細孔５０から油が外部に出てきて、保持容器２２に留まる。さらにヘッドを上げると細孔５０の中心から水が押し出され（同図（ｃ））、水と油の混合体が新たなエマルジョンを形成する。水と油を分離するには油分が細孔内を移動して且つ油分のみが細孔から押し出される最適なヘッドを確保する必要がある。
【００２５】
なお、分離効率は、中空管２０の管径、細孔径、流体に負荷される圧力、中空管２０内を通過する時間（管長）等に影響される。圧力は、装置の耐圧性向上のためのコスト上昇を抑えるために、１ｍ水柱圧以下が好ましいので、この範囲内で良い分離率を得ることができるように、他の条件を揃えるようにする。
【００２６】
また、中空管２０の素材として、親水性材料を使えば、壁面から外に出るのは水分であり、そのまま通過して出てくるのは油分となる。親水性材料としては、SiC、アルミナなどのセラミックやポリエチレン、ポリプロピレンなどが挙げられる。いずれを用いるかは、分離する対象の流体の油分と水分の混合比率等を考慮して決めればよい。
【００２７】
図４は、他の実施の形態の油水分離装置１６Ａを示すもので、この例では筒状の保持容器２２Ａの内部に中空管２０を同軸に配置した二重管構造となっている。また、中空管２０内部の圧力を調整する第１の圧力調整手段６０が設けられている。これは、油水分離装置１６Ａの前後に配置した圧力センサ６２−１，６２−２と、下流側に配置した圧力制御弁６４と、差圧（又はいずれかの圧力センサの圧力値）が所定値となるように圧力制御弁６４を操作する制御部６６とから構成されている。これにより、種々の条件に応じて最適な作動状況を得るように、圧力制御弁６４の制御条件を設定することができる。
【００２８】
なお、比較的低圧で良い分離特性を得るには、管長を長くするのが好ましいが、図５のように、中空管２０を螺旋状にすることで、コンパクトな形状を維持することができる。もちろん、中空管２０の配置は適宜であり、また、分離液を収容する保持容器２２Ａの形状も適宜である。
【００２９】
図６は、図４の油水分離装置１６Ａを用いた連続流式のペプチド合成装置を示すもので、アミノ酸付加ステップを行うための合成ユニット１を主体として構成されている。この合成ユニット１は、原料であるＮ保護アミノ酸を有機溶媒に溶解させた混合液を収容するｎ個の原料液容器２（２−１，２−２，・・，２−ｎ）と、同じく原料であるＣ保護ペプチドとＮ保護アミノ酸を予備混合して保持する予備混合容器（予備混合手段）３−１，３−２と、縮合剤を収容する縮合剤容器４と、これらを導入して混合・反応させる流路を有するマイクロリアクタ５と、マイクロリアクタ５の下流側に設置した油水分離装置１６Ａと、分離された流体に水素ガスを混合させ、触媒によって水素化反応を行わせる気液反応器７とを備えて構成されている。気液反応器７は、気液混合器８と触媒反応器９から構成されている。
原料液容器２と触媒反応器９の出口は、それぞれ予備混合容器３−１，３−２に、開閉弁Ｖおよびポンプ１１を有する管路を介して接続されている。
【００３０】
Ｎ保護アミノ酸は、アミノ基に保護基を結合させて不活性化したアミノ酸であり、Ｃ保護ペプチドはカルボキシル基に保護基を結合させて不活性化した（ｋ）ペプチドである。なお、ここで（ｋ）ペプチドとは、ｋ番目の処理において用いるアミノ酸残基ｋ個を有するペプチドを言う。つまり、ｋ回目の反応では、
（ｋ）ペプチド＋アミノ酸→（ｋ＋１）ペプチド
の反応が起き、生成されたペプチドが次回の反応の原料となる。
【００３１】
Ｎ保護アミノ酸としては、例えば、カルボベンゾキシルアミノ酸（ｋ）、Ｃ保護ペプチドとしては、例えば（ｋ）ペプチド−ｔ−ブチルエステルが挙げられる。これらも、ｋ番目の反応に用いるアミノ酸あるいはペプチドを意味している（ｋ＝１〜ｎ）。
【００３２】
縮合剤は、Ｎ保護アミノ酸とＣ保護ペプチドのカルボキシル基とアミノ基を脱水縮合してペプチド結合させるもので、反応に応じて適宜のものを使用するが、本発明では、後段で反応生成物から分離を容易にするために、有機溶媒への溶解性とともに水溶性を有する縮合剤が好ましい。特に、副生する尿素誘導体が水溶性であるような、1−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）やジイソプロビルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩ）が好ましい。
【００３３】
マイクロリアクタ（混合反応手段）５は、流路幅（流れ方向と直角方向の分子の拡散移動距離）が５００μm以下の微細流路を合流させる混合流路１８を含む基板ユニットとして構成されており、流路寸法や形状は、実行する反応に合わせて設計される。この例では、単純なＹ字流路を用いているが、後述するような複数流路を交互に合流させる形式のものでもよい。一方の導入流路には予備混合容器（予備混合手段）３−１，３−２が、他方の流路には縮合剤容器４が、それぞれポンプ１１を有する管路を介して接続されている。マイクロリアクタ５には、反応に応じて、加熱・保温手段を設けるとともに、圧力計、分析手段等を設置し、反応をモニターすることが好ましい。
【００３４】
次に、上記のように構成されたペプチド合成装置を用いて、（ｎ＋１）個のアミノ残基を有するペプチド（＝（ｎ＋１）ペプチド）を合成する工程について説明する。第１の予備混合容器３−１には、事前にＮ末端が活性化されたアミノ酸、例えば、アミノ酸−ｔ−ブチルエステルの有機系溶媒液が準備されている。１回目の合成では、その予備混合容器３−１にＮ保護アミノ酸、例えば、カルボベンゾキシルアミノ酸（１）が導入され、適当な手段、例えば、容器に設置した撹拌翼で混合される。このアミノ酸−ｔ−ブチルエステルとカルボベンゾキシルアミノ酸（１）を含む有機系溶媒液はポンプ１１で圧送され、マイクロリアクタ５の片側の入口に導入される。水溶性縮合剤であるカルボジイミド水溶液はポンプ１１で圧送され、マイクロリアクタ５のもう一つの入口から導入される。
【００３５】
マイクロリアクタ５の中で２液は１：１の当量で混合され、選択性が高く収率が高い脱水縮合反応が行われ、２個のアミノ酸残基を有するジペプチドが生成される。マイクロリアクタ５からの流出液は、生成したペプチドを含む有機溶媒と、未反応のアミノ酸誘導体、カルボジイミド試薬および副生物の水溶性ウレアが含まれる二相混合液である。
【００３６】
この二相混合液は、連続式油水分離装置１６Ａに導入され、有機相（油分）と水分とに分離される。分離された水分は排出容器６８に排出されて系外に出され、有機相中のジペプチドはさらに気液混合器８に導入されて、多孔質膜８ａを介して水素が導入される。水素を溶解したジペプチド溶液は、触媒反応器９に導入され、Pd触媒の効果により接触水素化反応が行われる。これにより、カルボベンゾキシル基が除去され、ジペプチド−ｔ−ブチルエステルが生成される。これは、有機系溶媒と一緒に、予備混合容器３−２に溜められる。ここまでが１回目のペプチド合成反応となる。
【００３７】
２回目の合成反応では、予備混合容器３−２に溜められたジペプチド−ｔ−ブチルエステルに、カルボベンゾキシルアミノ酸（２）が導入され、混合される。この混合液はポンプ１１により、マイクロリアクタ５の片側の入口に導入され、１回目と同じように水溶性カルボジイミド水溶液と混合反応し、１回目と同じ工程を経て、トリ（３）ペプチド−ｔ−ブチルエステルが生成される。生成された溶液は、既に空になり、洗浄した予備混合容器３−１に溜められる。予備混合容器３−１、３−２は繰り返される合成ごとに交替して使用されるが、勿論３個以上の予備混合容器を使うようにしてもよい。同様の反応操作をｎ回繰り返した後で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）によりｔ−ブチルエステルを除去することで、（ｎ＋１）ペプチドが得られる。
【００３８】
この実施の形態の連続合成装置により、ペプチドの液相合成をマイクロリアクタ５を用いて連続的に実行することが可能になった。またカルボベンゾキシルアミノ酸の量がマイクロリアクタ５を用いて等当量で済むこと、および任意の段階で必要に応じてカラムクロマト精製が可能であることから、ペプチド固相合成法、従来の液相合成法と比較して、純度の高い目的のペプチドがより容易にかつ経済的に得られる。
【００３９】
また、マイクロリアクタ５から触媒反応器９までの工程を連続流方式にしたことで、滞留個所が無く、反応に掛かる滞留時間、分離や混合に掛かる時間を全て均一に制御できるため、高品質なペプチドを製造することが可能になった。
【００４０】
図７は、図４の油水分離装置１６Ａの変形例を示すもので、筒状容器と中空管２０の間の空間（分離液空間）の圧力を調整する第２の圧力調整手段７０が設けられている。これは、分離液空間から分離液を排出するポンプ装置７２と、分離液空間内の圧力を検知する圧力センサ６２−３と、その測定値に基づいてポンプ装置７２を制御する制御部６６とから構成されている。制御部６６は、分離液空間を中空管２０の内部よりやや負圧に保つことによって、油分（又は水分）の分離を促進するようにしている。この例では、制御部６６は、第１の圧力調整手段６０と共用しているが、勿論別でもよい。また、図４および図７の実施の形態では、圧力センサの測定値に基づいて圧力調整弁やポンプ装置を制御しているが、他の測定値や、あるいはセンサ類を用いずに経験的なデータに基づいて制御してもよい。
【００４１】
図８は、図７の第１の圧力調整手段６０Ａの変形例である。この実施の形態では、分離液を回収する回収容器７４を密閉容器とするとともに、これをエアレギュレータ７６を有する配管７８を介して圧力ガス源８０に連絡するようにしたものである。圧力ガス源８０には、エアやN2ガス等の分離液に対して不活性なガスを用いる。制御部６６は、圧力ガス源８０の圧力を圧力センサ６２−４によりモニターしながら、エアレギュレータ７６へ動作信号を送り、回収容器７４を介して中空管２０の圧力を微調整することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】この発明の第１の実施の形態の油水分離装置を用いた反応装置を示す図である。
【図２】第１の実施の形態の油水分離装置の実験方法を示す図である。
【図３】油水分離装置の動作原理を示す図である。
【図４】この発明の第２の実施の形態の油水分離装置を示す図である。
【図５】この発明の第２の実施の形態の油水分離装置の変形例を示す図である。
【図６】この発明の第２の実施の形態の油水分離装置を用いた反応装置を示す図である。
【図７】この発明の第２の実施の形態の油水分離装置のさらなる変形例を示す図である。
【図８】図７の実施の形態の油水分離装置のさらなる変形例を示す図である。
【符号の説明】
【００４３】
２  原料液容器
４  縮合剤容器
５  マイクロリアクタ
１１  ポンプ
１２  第１の混合器
１４  第２の混合器
１６，１６Ａ  油水分離装置
２０  中空管
２２，２２Ａ  保持容器
２４  フレキシブルチューブ
５０  細孔
６０，６０Ａ  圧力調整手段
６２  圧力センサ
６４  圧力制御弁
６６  制御部
６８  排出容器
７０  第２の圧力調整手段
７２  ポンプ装置
７４  回収容器
７６  エアレギュレータ
【図１】
2007185599.tif 000004
【図２】
2007185599.tif 000005
【図３】
2007185599.tif 000006
【図４】
2007185599.tif 000007
【図５】
2007185599.tif 000008
【図６】
2007185599.tif 000009
【図７】
2007185599.tif 000010
【図８】
2007185599.tif 000011