(57)【要約】      （修正有）【課題】呼吸窮迫症候群を患う乳児において、全身性副作用を引き起こすことなく慢性肺疾患のリスクを低減する方法の提供。【解決手段】全身抗炎症活性に対する高い局所抗炎症活性を有するコルチコステロイド及び肺表面活性剤の組合せを含む、医薬組成物。該コルチコステロイドは、シクレソニド、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、及びブデソニドからなる群から選ばれる。乳児の出生後１２時間以内に投与される該組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸窮迫症候群を患う乳児において慢性肺疾患のリスクを低減するための医薬組成物であって、当該組成物が気管内投与に適用され、そしてコルチコステロイド及び肺表面活性剤の有効な組合せを含み、ここで当該コルチコステロイドが、全身性抗炎症活性に対する局所抗炎症活性の高い比を有する、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記コルチコステロイドが、シクレソニド、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、及びブデソニドからなる群から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物が、乳児の出生後１２時間以内に投与される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記有効な組合せが、１：１０００〜１：５０のコルチコステロイド対肺表面活性剤の質量比を含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物が、乳児の酸素指数が０.４未満になるまで、定期的に乳児に繰り返し投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
呼吸窮迫症候群を患う乳児において慢性肺疾患のリスクを低減するための医薬の製造における、肺表面活性剤と組み合わせたコルチコステロイドの使用であって、当該コルチコステロイドが、全身抗炎症活性に対する局所抗炎症活性の高い比を有し、そして当該医薬が乳児に気管内投与される、前記使用。
【請求項７】
前記コルチコステロイドが、シクレソニド、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、及びブデソニドからなる群から選ばれる、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記医薬が、乳児の出生後１２時間以内に投与される、請求項６又は７に記載の使用。
【請求項９】
前記医薬が、１：１０００〜１：５０のコルチコステロイド対肺界面活性剤の質量比を含む、請求項６又は７に記載の使用。
【請求項１０】
前記医薬が、乳児の酸素指数が０.４未満になるまで、定期的に乳児に繰り返し投与される、請求項６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全身性抗炎症活性に対する局所抗炎症活性の高い比を有するコルチコステロイド(「ＨＬＳＡコルチコステロイド」)と外来性の肺表面活性剤が混合され、そしてＲＤＳを患う乳児において、副作用を引き起こすことなく、ＣＬＤのリスクを効果的に低減するために共に局所投与されうるという予期しない発見に部分的に基づく。
【背景技術】
【０００２】
呼吸窮迫症候群(ＲＤＳ）は、乳児における最も一般的な致命的呼吸欠陥である。ＲＤＳは、一般的に、肺表面活性剤、つまり肺の小気道を潤滑にし、そして呼吸の度に虚脱することを妨げる分泌性湿潤剤、の不適切な供給により引き起こされる。この症候群の治療は、出産後の生存率をかなり増加させる。それにもかかわらず、ＲＤＳを生き抜く子供は、慢性肺疾患(ＣＬＤ)、つまり肺の発達を阻害し、そして最終的に呼吸障害を導く重篤な炎症応答により特徴付けられる病状、を発達させるリスクが高い。
【０００３】
ＲＤＳにかかった乳児におけるＣＬＤのリスクは、出産後数週間の内にコルチコステロイドを投与することにより低減されうる。しかしながら、出産後のコルチコステロイド投与の有効性は、当該投与が全身性副作用、例えば、高血圧、高血糖症、消化管の合併症、及び神経発達障害(例えば、脳性麻痺)を引き起こしうるという事実により相殺される。コルチコステロイドの肺への局所投与は、少ない副作用しかもたらさないが、低い分配しかもたらさず、そうして有効性が低い。
【０００４】
ＲＤＳを患う乳児においてＣＬＤのリスクを有効に低減するが、全身性副作用を引き起こさない治療についての差し迫った必要性が存在する。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、全身性抗炎症活性に対する局所抗炎症活性の高い比を有するコルチコステロイド(a corticosteroid having a high ration of local to systemic anti-inflammatory activity「ＨＬＳＡコルチコステロイド」)と外来性の肺表面活性剤が混合され、そしてＲＤＳを患う乳児において、副作用を引き起こすことなく、ＣＬＤのリスクを効果的に低減するために共に局所投与されうるという予期しない発見に部分的に基づく。
【０００６】
従って、本発明の一の態様は、呼吸窮迫症候群を患う乳児において慢性肺疾患のリスクを低減する方法に関する。当該方法は、全身性抗炎症活性に対する局所抗炎症活性の高い比を有するコルチコステロイドと肺表面活性剤との有効な組合せを乳児に気管内投与することを含む。当該コルチコステロイドは、ブデソニド、フランカルボン酸モメタゾン(mometasone furoate)、シクレソニド、又はプロピオン酸フルチカソンでありうる。有効な組合せは、生後１２時間以内いつでも(つまり、診断後できるだけ早く)乳児に投与されうる。上記コルチコステロイドのいずれか(例えば、ブデソニド)と、肺表面活性剤との有効な組合せは、１：１０００〜１：５０(例えば１：６００〜１：２５０)のコルチコステロイド対肺表面活性剤の質量比を含みうる。投与は、定期的に、乳児が０.４未満の酸素指数を有するまで繰り返されうる。
本発明の他の特徴又は利点は、以下の詳細な記載及び特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
詳細な記載
本明細書中に、ＲＤＳを患う乳児においてＣＬＤのリスクを低減するための方法が記載される。当該方法は、ＨＬＳＡコルチコステロイドと肺表面活性剤との有効な組合せを、ＲＤＳを患う乳児に気管内投与することを含む。
【０００８】
「有効な組合せ」という用語は、ＨＬＳＡコルチコステロイドと肺界面活性剤の混合物を指し、各構成要素の量及び他の構成要素に対する比は、治療を受ける乳児に予防又は治療効果を与えるものである。当業者により認識されるように、有効な用量は、治療される病状の重篤度、他の健康状態、以前の治療の存在、及び他の予防又は治療処置の併用の可能性に依存して変化するであろう。
【０００９】
ＨＬＳＡコルチコステロイドは、例えば、ブデソニド、フランカルボン酸モメタゾン、シクレソニド、及びプロピオン酸フルチカゾンを含む。ブデソニドは、非ハロゲン化グルココルチコイド、１６α,１７α-(２２Ｒ,Ｓ)-プロピルメチレンジオキシプレグナ-１,４-ジエン-１１β, ２１-ジオール-３,２０-ジオンのエピマー混合物である。ブデソニドの
合成は、例えば、Thalenら(1979)、Arzneimittelforschung, 29(11):1687-90に記載されている。ブデソニドは、その高い全身性抗炎症活性に対する局所抗炎症活性に一致して、肝臓で迅速に分解される。Ryrfeldtら、(1982)、European Journal of Respiratory Disease Supplement, 122:86-95を参照のこと。ブデソニドは、白色から灰白色の無味無臭の粉末である。ブデソニドは特に水及びヘプタンに不溶性であり、エタノールに難溶性であり、そしてクロロホルムに易溶性である。ブデソニドは、例えばSpectrum Chemicals and Laboratory Product(Gardena, CA)から市販されている。ブデソニド製剤は、例えばAstrazeneca, Inc.(Wilmington, DE)から商標名Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）で市販されている。
【００１０】
肺表面活性剤は、肺胞の表面を被膜する脂質とタンパク質の混合物であり、そして肺の界面張力を低減する。肺表面活性剤は、呼吸の間、肺胞を膨らませ、膨張させることを手助けし、そして肺胞の虚脱を予防する。未熟児において見られる不適切なレベルの肺表面活性剤は、ＲＤＳの原因となる肺の界面張力の増加を引き起こす。こうして、ＲＤＳの治療として、一般的に外来性の肺表面活性剤が気管内に投与される。
【００１１】
本明細書中に記載されるＨＬＳＡコルチコステロイドと組合されうる肺表面活性剤は、Abbott, Ltd.(Wiesbaden, Germany)からＳｕｒｖａｎｔａ(商標)(ベラクタント(beractant))として、Chiesi Farmaceutici(Parma, Italy)からＣｕｒｏｓｕｒｆ（登録商標）(ポラクタントα(poractant alpha)として、及びDr. Karl Thomae, Ltd.(Biberach, Germany)からＡｌｖｅｏｆａｃｔ(商標)として市販される商品を含む。これらそれぞれの製造業者により主張されている生物起源及び成分を以下の表１に記載する。
【００１２】
【表１】
2007262064.tif 000002
【００１３】
最近、組換えヒト・サーファクタント・タンパク質を含む肺表面活性剤が、Discovery Labs, Inc.(Warrington, PA)から商標名Ｓｕｌｆａｘｉｎ(商標)(ルシナクタント(lucinactant))で市販された。
【００１４】
ＨＬＳＡコルチコステロイドと肺表面活性剤との有効な組合せは、１：１０００〜１：５０(１：６００〜１：２５０又は１：８００〜１：６００)のコルチコステロイド対肺表面活性剤の質量比を含みうる。ブデソニドの有効量は、例えば、０.２５ｍｇ/ｋｇであり、１：５０以下の比で、つまり１２.５ｍｇ/ｋｇ以上(例えば、２５、５０、１００、２００、又は４００ｍｇ／ｋｇ)の肺表面活性剤と混合される。
【００１５】
好ましくは、ＨＬＳＡコルチコステロイドと肺表面活性剤の組合せは、生後１２時間以内(例えば、生後４時間未満)の乳児に投与される。
【００１６】
一の例では、気管内投与の直前に、１ミリリットルの０.２５ｍｇ／ｍｌブデソニド溶液を、４ミリリットルの２５ｍｇ／ｍｌ肺表面活性溶液の上部に重層し、そして(例えばボルテックスにより)ゆっくり混合して混合物を形成する。この混合物を、４分割量で乳児に気管内投与し、各分割量は、異なる位置：胸を上向きに１５°傾かせて、右側、左側、並びに胸を下向きに１５°傾かせて右側、左側で乳児に投与される。混合物の投与後、呼吸及び肺を通した混合物の分配を促進するために、手動の蘇生機(例えば、アンビュ・バッグ（ambu bag）)の助けを借りて送り出しされうる。投与は、最初の投与後、乳児の酸素指数が０.４未満になると測定されるまで、同じ方法により一定の間隔に渡り(例えば８時間毎に)繰り返されうる。
【００１７】
以下の具体的な例は、単に例示的であり、そしてどのようなものであれ、開示の残りを制限しないと解釈すべきである。さらに詳述することなく、当業者は本明細書の記載に基づき、本発明を最大限利用できるということが信じられる。本明細書中に引用される全ての文献は、その全てを本明細書中に援用される。
【実施例】
【００１８】
重篤なＲＤＳを患う乳児に、ブデソニドと肺表面活性剤の混合物を早期に気管内投与することが、ＣＬＤを発達させるリスクを低減するかを決定するために臨床試験を行った。
ＲＤＳを患い、かつ１５００ｇ未満の体重の乳児を、ランダムにＳｕｒｖａｎｔａ(商標)＋空気(Ｓｕｒｖａｎｔａ(商標)１００ｍｇ又は４ｍｌ／ｋｇ及び空気１ｍｌ／ｋｇ)を投与される対照群(Ｓ群)又はブデソニド及びＳｕｒｖａｎｔａ(商標)の混合物(ブデソニド０.２５ｍｇ又は１ｍｌ／ｋｇ及びＳｕｒｖａｎｔａ(商標)１００ｍｇ又は４ｍｌ／ｋｇ)を投与される組合せ治療群(Ｂ＋Ｓ)に割り当てる。両方の群において、最初の用量を、新生児集中治療室に入院した際に投与し、そして乳児の酸素指数が０.４未満と測定されるまで、８時間毎にさらに投与した。
【００１９】
Ｂ＋Ｓ群の乳児は、Ｓ群の乳児よりも有意に低いＣＬＤの発症率しか有さなかった。さらに、ＣＬＤを発達させた両群の乳児において、死亡率は、Ｂ＋Ｓ群の乳児において有意に低かった。Ｂ＋Ｓ群の乳児はまた、試験の１〜３日目においてＳ群の乳児より有意に低い酸素指数を有し、そして１〜３日目において、有意に低い動脈血ＣＯ2分圧を有した。
重要なことに、５日目におおけるＢ＋Ｓ群における一過性の高い血圧を除いて、血清グルコース、血液浸透圧、身体発育(体重、体長、及び頭囲)、動脈管開存症の発症、又は脳室内出血の発症について、２つの群において有意な差は見られなかった。
【００２０】
これらの結果により、ブデソニドと肺表面活性剤の混合物の初期における気管内投与が、ＣＬＤ死亡率及びＣＬＤ疾病率を、副作用をほとんど有さないで有意に低減したということが示される。
【００２１】
他の実施態様
本明細書中に開示される全ての特徴は、任意の組合せで混合されうる。明細書にて開示された各特徴は、同じ、同等の、又は類似の目的を果たす代わりの特徴により置換されてもよい。例えば、全合成肺表面活性剤を本明細書に記載の方法に使用することも考慮される。こうして、そうでないと明らかに記載されない限り、開示された特徴の各々は、同等又は類似の特徴の一般的シリーズのほんの一例である。
【００２２】
上の記載から、当業者は、本発明の必須の特徴を容易に解明でき、そしてその新の趣旨と範囲から逸脱することなく、本発明を様々な使用及び状況に適応させるため本発明の様々な変化及び改変を行うことができる。こうして、他の実施態様は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。