(57)【要約】【課題】Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤としての優れた効果を発揮し、かつ副作用が少なく経口投与が可能な新規な化合物を提供すること。【解決手段】一般式（I）  【化１】2007262009.tif 000127［式中、Ｖは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−などを表し；Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を表し；Ａは−Ｎ（Ｒ２）−または−Ｏ−を表し；Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基またはアミノ基などを表し；Ｑは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−などを表し；Ｙは置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基を表す。]で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
2007262009.tif 000126
［式中、
Ｖは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−（ここで、基Ｖは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基および低級アルキルスルホニルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有していてもよい。また、基Ｖ上の１個の炭素原子が、当該炭素原子の置換基と一体化してシクロプロパン環、シクロブタン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成していてもよい。）を表し、
Ｒ１は、水素原子または低級アルキル基を表し、
Ａは、−Ｎ（Ｒ２）−（ここで、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す。）または−Ｏ−を表し、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、またはジ低級アルキルカルバモイル基を表し、
Ｑは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（ここで、基Ｑは、１〜２個の低級アルキル基を置換基として有していてもよい。）を表し、
Ｙは、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基を表す。]
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
一般式（I）中のＶが、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、基Ｖは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基および低級アルキルスルホニルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有していてもよい。また、基Ｖ上の１個の炭素原子が、当該炭素原子の置換基と一体化してシクロプロパン環、シクロブタン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成していてもよい。）である、請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
一般式（I）中のＱが、−ＣＨ２−Ｏ−（ここで、基Ｑは、１〜２個の低級アルキル基を置換基として有していてもよい。）である、請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
一般式（I）中のＹが、置換基を有していてもよい、フェニル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基およびピリダジニル基からなる群より選ばれるいずれか１つである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
一般式（I）中のＹが、置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基およびピラゾリル基からなる群より選ばれるいずれか１つである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
一般式（I）中のＹにおける置換基が、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、窒素原子を結合部位とする単環性の４〜６員の含窒素飽和複素環基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基およびフェニル基（ここで、このフェニル基はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基およびジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい。）からなる群より選ばれる１〜３個の基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
一般式（I）中のＹにおける置換基が、ニトロ基、シアノ基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基およびフェニル基（ここで、このフェニル基はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基およびジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい。）からなる群より選ばれる１〜３個の基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
一般式（I）中のＹにおける置換基が、ハロゲノ低級アルキル基およびフェニル基（ここで、このフェニル基はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基およびジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい。）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
一般式（I）中のＡが、−Ｎ（Ｒ２）−（ここで、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す。）である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
一般式（I）中のＡが−Ｎ（Ｒ２）−（ここで、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す。）であり、Ｑの結合位置が５位である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
一般式（I）中のＡが−Ｏ−である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
一般式（I）中のＡが−Ｏ−であり、Ｑの結合位置が６位である、請求項１〜８および１１のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
一般式（I）中のＺ１およびＺ２がともに水素原子である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
一般式（I）中のＲ１が水素原子である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
（Ｅ）−３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸、３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、（Ｅ）−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸、３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、３−［６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸、３−［５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸、３−［３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸  ナトリウム塩、３−[５−[［２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、３−［５−[（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、[［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］メトキシ]酢酸、３−[５−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、３−［５−［（２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−［１−メチル−５−[（２−ニトロビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−［５−[（２−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−［５−[（２−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−[１−メチル−５−［（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、５−［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］ペンタン酸、３−[５−[（４−フェニル−３−メトキシメチルフェニル−１−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、２，２−ジメチル−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]−３−ヒドロキシプロピオン酸、３−［１−エチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸および［［５−（４−フェニル−５−トリフロロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］酢酸から選ばれる、いずれか１つの化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＳ１Ｐ受容体アゴニスト。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＳ１Ｐ１受容体アゴニスト。
【請求項１９】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する免疫抑制剤。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、および／またはアレルギー性疾患の治療剤および／または予防剤。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上を組み合わせてなる医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロアリール低級カルボン酸誘導体、特にスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤として用いることができる化合物、及びこれらを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１−リン酸（以下、Ｓ１Ｐという）の受容体は、Ｇ蛋白関連型受容体であるＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ Ｇｅｎｅ（ＥＤＧ）ファミリーに属し、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５の５種類のサブタイプからなり、それぞれＥＤＧ−１、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８とも呼ばれている。
【０００３】
スフィンゴシン類似構造を持つＦＴＹ７２０（２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕−１，３−プロパンジオール塩酸塩）は、以前より免疫抑制作用を有することが知られていた（特許文献１）。ＦＴＹ７２０はｉｎ ｖｉｔｒｏではＩＬ−２などのサイトカインの産生を抑制する作用を持たず、既存の免疫抑制剤であるＦＫ５０６やサイクロスポリンとは異なる作用機作であると考えられていたが、最近になって、ＦＴＹ７２０は生体内でリン酸化され、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストとして作用し、血中のリンパ球数減少を誘導することから、免疫抑制作用を示すということが明らかとなった（非特許文献１）。ＦＴＹ７２０は、移植および多発性硬化症を対象として臨床試験が行なわれているが、副作用として徐脈が起きることが報告されている（非特許文献２）。そこでかかる問題点を克服し、かつ高い効果を示す新しい免疫抑制剤の開発が望まれている。
【０００４】
一方、Ｓ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）受容体アゴニスト作用を有するＮ−（ベンゾフラニルメチル）アミノプロピオン酸誘導体や、Ｓ１Ｐ４（ＥＤＧ−６）受容体結合能を有するＮ−（インドリルメチル）アミノプロピオン酸誘導体化合物が、免疫抑制作用を発現することが開示されているが（特許文献２、３）、優れた効果を発揮し、副作用が少なく、かつ経口投与可能な新規な低分子Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト化合物が望まれている。
【０００５】
【特許文献１】国際公開第９４／００８９４３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０００８３３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０２０８８２号パンフレット
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９６，３４６−３４９（２００２）
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，１３（４），１０７３−１０８３（２００２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤としての優れた効果を発揮し、かつ副作用が少なく経口投与が可能な新規な化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記の課題を解決するため、鋭意研究を行なった結果、従来の化合物とは異なるヘテロアリール低級カルボン酸構造を有する新規な化合物が、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、マウスｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を減少させ、徐脈などの副作用の少ない免疫抑制剤の有効成分として用いることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち本発明は、以下の一般式（I）
【０００９】
【化１】
2007262009.tif 000002
［式中、
Ｖは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−（ここで、基Ｖは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基および低級アルキルスルホニルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有していてもよい。また、基Ｖ上の１個の炭素原子が、当該炭素原子の置換基と一体化してシクロプロパン環、シクロブタン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成していてもよい。）を表し、
Ｒ１は、水素原子または低級アルキル基を表し、
Ａは、−Ｎ（Ｒ２）−（ここで、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す。）または−Ｏ−を表し、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、またはジ低級アルキルカルバモイル基を表し、
Ｑは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（ここで、基Ｑは、１〜２個の低級アルキル基を置換基として有していてもよい。）を表し、
Ｙは、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基を表す。]
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を提供するものである。
【００１０】
また、本発明は、上記化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬；Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト；免疫抑制剤；移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、および／またはアレルギー性疾患の治療剤および／または予防剤を提供するものである。
【００１１】
さらに、本発明は、上記化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選ばれる１種または２種以上を組み合わせてなる医薬を提供するものである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明で提供されるヘテロアリール低級カルボン酸誘導体、その塩、およびそれらの溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、また、マウスｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を減少させるため、免疫抑制剤などの医薬の有効成分として有用であり、例えば、哺乳動物、特にヒトにおける移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患の治療剤および／または予防剤の有効成分として有用である。また、経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を減少させたことから、これらの医薬は、経口投与が可能と考えられる。さらに、これらの医薬は、他のＳ１Ｐ受容体アゴニストで見られる徐脈などの副作用の少ないものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下に、本明細書中に記載の置換基について説明する。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
【００１４】
「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基などが挙げられる。
【００１５】
「ハロゲノ低級アルキル基」とは、前記ハロゲン原子を置換基として有する低級アルキル基を示し、ハロゲン原子の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各ハロゲン原子の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基などが挙げられる。
【００１６】
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、ヒドロキシ基を置換基として有する前記低級アルキル基を示し、例えばヒドロキシメチル基、（１−ヒドロキシ）エチル基、（２−ヒドロキシ）エチル基、（１−ヒドロキシ）プロピル基、（２−ヒドロキシ）プロピル基、（３−ヒドロキシ）プロピル基などが挙げられる。
【００１７】
「低級アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキルオキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基などが挙げられる。
【００１８】
「低級アルコキシアルキル基」とは、前記低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキル基を示し、低級アルコキシ基の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各低級アルコキシ基の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基などが挙げられる。
【００１９】
「ハロゲノ低級アルコキシ基」とは、前記ハロゲン原子を置換基として有する低級アルコキシ基を示し、ハロゲン原子の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各ハロゲン原子の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基などが挙げられる。
【００２０】
「モノ低級アルキルアミノ基」とは、１個の前記低級アルキル基を置換基として有するアミノ基を示し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基などが挙げられる。
【００２１】
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、２個の前記低級アルキル基を置換基として有するアミノ基を示し、２個の各低級アルキル基の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、ジメチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基などが挙げられる。
【００２２】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記低級アルキル基を有するアルキルオキシカルボニル基を示す。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００２３】
「アシルアミノ基」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアシル基を置換基として有するアミノ基、および、ベンゾイル基（このベンゾイル基はハロゲン原子などを置換基として有していてもよい）を置換基として有するアミノ基を示し、例えばアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、２−クロロベンゾイルアミノ基などが挙げられる。
【００２４】
「低級アルキルスルホニル基」とは、前記低級アルキル基を有するアルキルスルホニル基を示し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｎ−プロパンスルホニル基、ｎ−ブタンスルホニル基、イソブタンスルホニル基、ｎ−ペンタンスルホニル基などが挙げられる。
【００２５】
「低級アルキルスルホニルアミノ基」とは、前記低級アルキル基を置換基として有するスルホニルアミノ基を示し、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基などが挙げられる。
【００２６】
「モノ低級アルキルカルバモイル基」とは、１個の前記低級アルキル基を置換基として有するカルバモイル基を示し、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基などが挙げられる。
【００２７】
「ジ低級アルキルカルバモイル基」とは、２個の前記低級アルキル基を置換基として有するカルバモイル基を示し、２個の各低級アルキル基の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基などが挙げられる。
【００２８】
「モノ低級アルキルスルファモイル基」とは、１個の前記低級アルキル基を置換基として有するアミノスルホニル基を示し、例えば、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基などが挙げられる。
【００２９】
「ジ低級アルキルスルファモイル基」とは、２個の前記低級アルキル基を置換基として有するアミノスルホニル基を示し、２個の各低級アルキル基の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル基などが挙げられる。
【００３０】
「５〜６員の芳香族複素環基」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の単環の芳香族複素環基を示し、例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基などが挙げられる。
【００３１】
「窒素原子を結合部位とする単環性の４〜６員の含窒素飽和複素環基」とは、少なくとも１個の窒素原子を環の構成原子として含む４〜６員の飽和の単環性の複素環基であって、一般式（I）中のＹと窒素原子で結合することを示す。例えば、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基などが挙げられる。
【００３２】
以下に、Ｖ、Ｒ１、Ａ、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、ＱおよびＹの好ましい態様について説明する。
【００３３】
一般式（I）におけるＶは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−（ここで、基Ｖは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基および低級アルキルスルホニルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有していてもよい。また、基Ｖ上の１個の炭素原子が、当該炭素原子の置換基と一体化してシクロプロパン環、シクロブタン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成していてもよい。）を表す。なお、これら基Ｖの左右のいずれが一般式（I）中の−ＣＯＯＲ１と結合していてもよい。基Ｖは無置換でもよいし、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基および低級アルキルスルホニルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有していてもよい。基Ｖが２〜４個の置換基を有している場合、各置換基の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよく、各置換基が基Ｖの同じ炭素原子に置換していてもよいし、異なる炭素原子に置換していてもよい。また、基Ｖ上の１個の炭素原子が、当該炭素原子の置換基と一体化してシクロプロパン環、シクロブタン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成していてもよい。基Ｖ上の１個の炭素原子がシクロプロパン環、シクロブタン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成し、さらに基Ｖ上の他の炭素原子がハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基および低級アルキルスルホニルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有していてもよい。
【００３４】
Ｖとしては、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−（ここで、基Ｖは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基および低級アルキルスルホニルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有していてもよい。また、基Ｖ上の１個の炭素原子が、当該炭素原子の置換基と一体化してシクロプロパン環、シクロブタン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成していてもよい。）が好ましく、−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、基Ｖは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基および低級アルキルスルホニルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有していてもよい。また、基Ｖ上の１個の炭素原子が、当該炭素原子の置換基と一体化してシクロプロパン環、シクロブタン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成していてもよい。）がより好ましく、無置換の−ＣＨ２−ＣＨ２−および無置換の−ＣＨ＝ＣＨ−がさらに好ましい。基Ｖが１〜４個の置換基を有している場合の置換基としては、水酸基およびメチル基が好ましい。
【００３５】
基Ｖが、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基および低級アルキルスルホニルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有している場合の具体例としては、例えば−ＣＨ（Ｆ）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｆ）２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＨＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｆ）−Ｏ−ＣＨ（Ｆ）−などが挙げられ、これら具体例における左右のいずれが一般式（I）中の−ＣＯＯＲ１と結合していてもよい。また、基Ｖ上の１個の炭素原子が、当該炭素原子の置換基と一体化してシクロプロパン環、シクロブタン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成している場合の具体例としては、
【００３６】
【化２】
2007262009.tif 000003
などが挙げられ、これら具体例における左右のいずれが一般式（I）中の−ＣＯＯＲ１と結合していてもよい。
【００３７】
一般式（I）におけるＲ１は水素原子または低級アルキル基を表し、水素原子が好ましい。Ｒ１における低級アルキル基としては、メチル基、エチル基などが挙げられ、メチル基が好ましい。
【００３８】
一般式（I）におけるＡは、−Ｎ（Ｒ２）−（ここで、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す。）または−Ｏ−を表し、−Ｎ（Ｒ２）−（ここで、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す。）が好ましい。Ｒ２としては水素原子が好ましい。Ｒ２における低級アルキル基としては、メチル基、エチル基などが挙げられ、メチル基が好ましい。
【００３９】
一般式（I）におけるＺ１およびＺ２は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、またはジ低級アルキルカルバモイル基を表し、Ｚ１およびＺ２がともに水素原子であることが好ましい。
【００４０】
一般式（I）におけるＱは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（ここで、基Ｑは、１〜２個の低級アルキル基を置換基として有していてもよい。）を表す。これらの基の左右のいずれが一般式（I）中のＹと結合していてもよい。基Ｑは無置換でもよいし、１〜２個の低級アルキル基を置換基として有していてもよい。基Ｑが２個の低級アルキル基を置換基として有している場合、それぞれの低級アルキル基の種類は同じであってもよいし異なっていてもよく、２個の低級アルキル基が基Ｑの同じ炭素原子に置換していてもよいし、異なる炭素原子に置換していてもよい。
【００４１】
Ｑとしては、−ＣＨ２−Ｏ−（ここで、基Ｑは、１〜２個の低級アルキル基を置換基として有していてもよい。）が好ましく、無置換の−ＣＨ２−Ｏ−がより好ましい。これら具体例における左右のいずれが一般式（I）中のＹと結合していてもよい。基Ｑが１〜２個の低級アルキル基を置換基として有している場合の置換基としては、１個のメチル基が好ましい。基Ｑが１〜２個の低級アルキル基を置換基として有している場合の具体例としては、例えば−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−などが挙げられ、これら具体例における左右のいずれが一般式（I）中のＹと結合していてもよい。Ｑの結合位置としては、一般式（I）中のＡを含んで構成される二環性のヘテロアリール環においてＡを１位とした時の４位、５位、６位および７位のいずれでもよいが、Ａが−Ｎ（Ｒ２）−（ここで、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表す。）である場合は５位であることが好ましく、Ａが−Ｏ−である場合は６位であることが好ましい。
【００４２】
一般式（I）におけるＹは、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基を表す。Ｙとしては、置換基を有していてもよい、フェニル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基およびピリダジニル基が好ましく、置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基およびピラゾリル基がより好ましい。これらの基は無置換でもあってよいし、１〜３個の置換基を有していてもよいが、１〜３個の置換基を有していることが好ましく、２〜３個の置換基を有していることがより好ましく、２個の置換基を有していることがさらに好ましい。２または３個の置換基を有している場合には、それぞれの置換基の種類は同じであってもよいし異なっていてもよい。
【００４３】
前記のフェニル基および５〜６員の芳香族複素環基が有する置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、窒素原子を結合部位とする単環性の４〜６員の含窒素飽和複素環基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基およびフェニル基（ここで、このフェニル基はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基およびジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい。）が好ましく、ニトロ基、シアノ基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基およびフェニル基（ここで、このフェニル基はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基およびジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい。）がより好ましく、シアノ基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基および無置換のフェニル基がさらに好ましい。
【００４４】
前記のフェニル基および５〜６員の芳香族複素環基が有する置換基が、フェニル基である場合、このフェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基およびジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよく、２個の置換基を有している場合、それぞれの置換基の種類は同じであってもよいし異なっていてもよい。
【００４５】
また、前記のフェニル基および５〜６員の芳香族複素環基が、２個の置換基を有している場合には、一方の置換基がハロゲノ低級アルキル基であり、他方の置換基がフェニル基（ここで、このフェニル基はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基およびジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい。）であることが好ましい。
【００４６】
Ｙの具体例としては、２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル基、２−シアノビフェニル−４−イル基、４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル基などが挙げられ、４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル基が好ましい。
【００４７】
Ｙが置換基を有していてもよいフェニル基であって、そのフェニル基が２個の置換基を有している場合、Ｑはフェニル基の１位に結合し、当該２個の置換基はフェニル基の３位および４位、ならびに、３位および５位に結合していることが好ましく、３位および４位に結合していることがより好ましい。また、そのフェニル基が３個の置換基を有している場合、Ｑはフェニル基の１位に結合し、当該３個の置換基はフェニル基の３位、４位および５位に結合していることが好ましい。
Ｙが置換基を有していてもよいフリル基である場合、Ｑはフリル基の２位に結合していることが好ましく、ここでそのフリル基が２個の置換基を有している場合、当該２個の置換基はフリル基の４位および５位に結合していることが好ましい。
Ｙが置換基を有していてもよいチエニル基である場合、Ｑはチエニル基の２位に結合していることが好ましく、ここでそのチエニル基が２個の置換基を有している場合、当該２個の置換基はチエニル基の４位および５位に結合していることが好ましい。
Ｙが置換基を有していてもよいオキサゾリル基の場合、Ｑはオキサゾリル基の２位に結合していることが好ましく、ここでそのオキサゾリル基が２個の置換基を有している場合、当該２個の置換基はオキサゾリル基の４位および５位に結合していることが好ましい。
Ｙが置換基を有していてもよいチアゾリル基の場合、Ｑはチアゾリル基の２位に結合していることが好ましく、ここでそのチアゾリル基が２個の置換基を有している場合、当該２個の置換基はチアゾリル基の４位および５位に結合していることが好ましい。
Ｙが置換基を有していてもよいイミダゾリル基の場合、Ｑはイミダゾリル基の４位に結合していることが好ましく、ここでそのイミダゾリル基が２個の置換基を有している場合、当該２個の置換基はイミダゾリル基の１位および２位に結合していることが好ましい。
Ｙが置換基を有していてもよいピラゾリル基の場合、Ｑはピラゾリル基の３位に結合していることが好ましく、ここでそのピラゾリル基が２個の置換基を有している場合、当該２個の置換基はピラゾリル基の１位および５位に結合していることが好ましい。
Ｙが置換基を有していてもよいトリアゾリル基の場合、トリアゾリル基としては１，２，４−トリアゾリル基が好ましい。また、Ｑは１，２，４−トリアゾリル基の３位に結合していることが好ましく、ここでその１，２，４−トリアゾリル基が２個の置換基を有している場合、当該２個の置換基は１，２，４−トリアゾリル基の１位および５位に結合していることが好ましい。
Ｙが置換基を有していてもよいピリジル基の場合、Ｑはピリジル基の２位または３位に結合していることが好ましく、ここでそのピリジル基が２個の置換基を有している場合、当該２個の置換基はピリジル基の５位および６位に結合していることが好ましい。
Ｙが置換基を有していてもよいピリダジニル基の場合、Ｑはピリダジニル基の３位に結合していることが好ましく、ここでそのピリダジニル基が２個の置換基を有している場合、当該２個の置換基はピリダジニル基の５位および６位に結合していることが好ましい。
【００４８】
本発明の化合物の具体例としては、（Ｅ）−３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸、３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、（Ｅ）−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸、３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、３−［６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸、３−［５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸、３−［３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸  ナトリウム塩、３−[５−[［２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、３−［５−[（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、[［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］メトキシ]酢酸、３−[５−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、３−［５−［（２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−［１−メチル−５−[（２−ニトロビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−［５−[（２−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−［５−[（２−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−[１−メチル−５−［（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、５−［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］ペンタン酸、３−[５−[（４−フェニル−３−メトキシメチルフェニル−１−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、２，２−ジメチル−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]−３−ヒドロキシプロピオン酸、３−［１−エチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、［［５−（４−フェニル−５−トリフロロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］酢酸などが挙げられ、（Ｅ）−３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸、３−[５���[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、３−[５−[［２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、３−［５−[（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、[［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］メトキシ]酢酸、３−[５−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、３−［５−［（２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−［１−メチル−５−[（２−ニトロビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−［５−[（２−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−［５−[（２−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−[１−メチル−５−［（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸および３−[５−[（４−フェニル−３−メトキシメチルフェニル−１−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸が好ましく、３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸および３−[５−[［２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸がより好ましい。
【００４９】
本発明の化合物が分子中に１個又はそれ以上の不斉中心を有するとき、特に明示していない場合は鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物をも包含する。また本発明の化合物が幾何異性体を含むとき、特に明示していない場合はシス配置化合物、トランス配置化合物およびそれらの混合物、さらに本発明の化合物が互変異性体を含むとき、特に明記していない場合はいずれの互変異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００５０】
本発明は、これら一般式（I）で表される化合物、その塩、及びそれらの溶媒和物を包含する。
【００５１】
本発明の化合物の塩としては例えばカリウム、ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属の塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属の塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩などのアンモニウム塩、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機アミンの塩、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩などが挙げられる。
【００５２】
本発明の化合物の溶媒和物としては、例えば水和物、メタノール和物、エタノール和物などが挙げられる。
【００５３】
本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物は、プロドラッグとして存在することもできる。プロドラッグとしては、例えば一般式（I）で表される化合物のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物などが挙げられる。
【００５４】
以下に、一般式（I）で表される化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
一般式（I）で表される化合物およびその製造中間体は、以下に述べる種々の公知の反応を利用して製造することができる。その際、原料または中間体の段階で官能基を適当な保護基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基、カルボキシル基、アミノ基、カルボニル基等を挙げることができ、保護基の種類、並びにそれらの保護基の導入と除去の条件は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）に記載のものを参考にすることができる。
【００５５】
本発明の化合物（Ｉ）は、下記の［製造法１］により製造することができる。
［製造法１］
【００５６】
【化３】
2007262009.tif 000004
［式中、Ｒ１ａは低級アルキル基を表し、Ｘ１およびＸ２は互いに反応してＱを形成する基を表し、Ｘ３およびＸ４は互いに反応してＶを形成する基を表し、Ａ、Ｑ、Ｖ、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は一般式（Ｉ）と同じものを表す。］
本発明の化合物（Ｉ）中のエステル体（Ｉａ）は、化合物（１）を化合物（２）と反応させて基Ｑを構築して化合物（３）とし、引き続き化合物（３）のエステル部位をＸ３に変換して化合物（４）とした後、化合物（４）を化合物（５）と反応させて基Ｖを構築して製造することができる。また、カルボン酸誘導体（Ｉｂ）は、エステル体（Ｉａ）をアルカリまたは酸加水分解することにより製造することができる。
【００５７】
上記［製造法１］における中間体の化合物（３）の製法について、以下に述べる（［製造法Ａ−１］〜［製造法Ａ−５］）。
【００５８】
基Ｑが−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｏ−である化合物（３）は、下記の方法で製造することができる。
［製造法Ａ−１］
【００５９】
【化４】
2007262009.tif 000005
［式中、Ｑは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｏ−を表し、Ｗ１は水酸基または脱離基を表し、Ａ、Ｒ１ａ、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は前記と同じものを表す。］
上記の［製造法Ａ−１］は、大別して下記の２つに分けることができる。
【００６０】
（１）Ｗ１が水酸基の場合
エステル体（３）は、フェノール誘導体（１ａ）とアルコール誘導体（２ａまたは２ｂ）を、アゾ試薬およびホスフィン化合物で処理（光延反応）することにより製造することができる。アゾ試薬としては、アゾジカルボン酸  ジエチル  エステル、アゾジカルボン酸  ジイソプロピル  エステル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンおよび１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等を挙げることができる。アゾ試薬の使用量は、フェノール誘導体（１ａ）に対して等モル〜１．２倍モルの範囲が好ましい。ホスフィン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィンおよびトリメチルホスフィン等が挙げられる。ホスフィン化合物の使用量は、フェノール誘導体（１ａ）に対して等モル〜１．３倍モルの範囲が好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、およびジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜８０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間程度である。
【００６１】
（２）Ｗ１が脱離基の場合
化合物（３）は、塩基の存在下にフェノール誘導体（１ａ）を化合物（２ａまたは２ｂ）でアルキル化することによっても製造することができる。化合物（２ａ）または（２ｂ）の脱離基Ｗ１としては、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基およびベンゼンスルホニルオキシ基等が好ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩を挙げることができる。塩基の使用量は、化合物（２ａまたは２ｂ）に対して等モル〜１．５倍モルの範囲が好ましい。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等の不活性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒を挙げることができる。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜１５０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜４８時間程度である。
【００６２】
［製造法Ａ−１］で使用した化合物（１ａ）は、市販であるか、下記に示す方法で製造できる。
（１）ＡがＮ−Ｒ２である化合物（１ａ−ｉ）の場合
【００６３】
【化５】
2007262009.tif 000006
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｚ１およびＺ２は前記と同じものを表す。］
化合物（１ａ−ｉ）は、市販であるか、またはＣｏｏｗａｒ，Ｄ．らの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，６２７０−６２８２．）、Ｂａｓｈｆｏｒｄ，Ｋ．Ｅ．らの方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２００２，１６７２−１６８７．）、Ｈｉｒｏｙａ，Ｋ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６９，１１２６−１１３６．）、およびＥｚｕｑｕｅｒｒａ，Ｊ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，５８０４−５８１２．）により製造することができる。
【００６４】
（２）Ａが酸素原子である化合物（１ａ−ｏ）の場合
【００６５】
【化６】
2007262009.tif 000007
［式中、Ｒ１ａ、Ｚ１およびＺ２は前記と同じものを表す。］
化合物（１ａ−ｏ）は、市販であるか、または例えばＬａｎｉｔｔｅ，Ｇ．らの方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｅｍ．Ｔｈｅｒ．，１９８６，２１（５），３７９−３８３．）、Ｐｌｅ，Ｐ．Ａ．らの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，８７１−８８７．）、およびＡｒｃａｄｉ，Ａ．らの方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，９，７４９−７５１．）に従って製造することができる。
【００６６】
［製造法Ａ−１］で使用した化合物（２ａおよび２ｂ）は、市販であるか、下記に示す方法で製造できる。
【００６７】
【化７】
2007262009.tif 000008
（式中、Ｗ１ａは脱離基を表し、Ｒ３００は低級アルキル基を表し、Ｙは前記と同じものを表す。）
化合物（２ａ）中で、Ｗ１が水酸基である化合物（２ａ−１）は、化合物（７ａ）を還元することにより製造することができる。参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．２６．日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成ＶＩＩＩ：不斉合成・還元・糖・標識化合物、Ｐ１８５〜Ｐ２４８」を挙げることができる。
化合物（２ａ）中で、Ｗ１が脱離基である化合物（２ａ−２）は、アルコール体（２ａ−１）から、常法に基づき水酸基をアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基またはハロゲン等の脱離基に変換することにより製造できる。参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．１９．日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成Ｉ：炭化水素・ハロゲン化合物、Ｐ４３８〜Ｐ４４６およびＰ４６５〜４７０」を挙げることができる。
【００６８】
化合物（２ｂ−１および２ｂ−２）は、上記化合物（２ａ−１および２ａ−２）の製造法を用いて同様に製造することができる。
上記の化合物（７ａおよび７ｂ）は市販であるか、または下記の（ａ）〜（ｊ）に挙げる方法に従って製造できる。
（ａ）Ｐｉｅｒｒｅ，Ｍ．らの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８５，２６（３３），３９４７−３９５０．）；
（ｂ）Ｉｌｌｉｇ，Ｃ．Ｒ．らの方法（ＷＯ９９４００８８）；
（ｃ）Ｇａｔｔｕｓｏ，Ｍ．らの方法（Ａｔｔｉ  ｄｅｌｌａ  Ｓｏｃｉｅｔａ  Ｐｅｌｏｒｉｔａｎａ  ｄｉ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｆｉｓｃｈｅ，Ｍａｔｅｍａｔｉｃｈｅ  Ｎａｔｕｒａｌｉ，１９６８，１４（４），３７１−３８０．）；
（ｄ）Ｍａｔｓｕｏ，Ｍ．らの方法（ＷＯ９１１９７０８）；
（ｅ）Ｖｉｃｅｎｔｉｎｉ，Ｃ．Ｂ．らの方法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２０００，５３（６），１２８５−１２９２．）；
（ｆ）Ｔｅｎｓｍｅｙｅｒ，Ｌ．Ｇ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６６，３１，１８７８−１８８３．）；
（ｇ）Ｐａｄｗａ，Ａ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，４７，７８６−７９１．）；
（ｈ）Ｃａｐｕａｎｏ，Ｌ．らの方法（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，１９８５，１２，２３０５−２３１２．）；
（ｉ）Ｒａｆｆｅｒｔｙ，Ｍ．Ｆ．らの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８２，２５，１２０４−１２０８．）；および
（ｊ）Ｗｒｉｇｈｔ，Ｓ．Ｗ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，６０９５−６０９７．）。
【００６９】
なお、基Ｑが１〜２個の低級アルキル基で置換されている化合物（３）についても、化合物（２ａまたは２ｂ）に代えて、１〜２個の低級アルキル基を有する試薬（２ｃまたは２ｄ）を用いれば、同様に製造することができる。
【００７０】
【化８】
2007262009.tif 000009
［式中、Ｒ１０〜Ｒ１３は、いずれかの１〜２個が低級アルキル基であり、他が水素原子であることを表し、Ｒ１４およびＲ１５は、一方が低級アルキル基であり、他方が水素原子であるか、あるいは両方が低級アルキル基であることを表し、Ｗ１およびＹは前記と同じものを表す。］
【００７１】
化合物（２ｃおよび２ｄ）は市販であるか、または上記の化合物（２ａまたは２ｂ）の製造方法及び参考文献と同様な方法で製造することができる。
化合物（２ｄ）中のＷ１が、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である化合物（２ｄ−１）は、下記の方法でも製造できる。
【００７２】
【化９】
2007262009.tif 000010
（式中、Ｗ２は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ１４、Ｒ１５およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（２ｄ−１）は、化合物（８）を塩素、臭素、塩化スルフリル、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミドまたはジ亜塩素酸  ｔｅｒｔ−ブチル等のハロゲン化試薬を用いるハロゲン化反応を行って製造することができる。本ハロゲン化反応は光照射下、または過安息香酸等の触媒の存在下で実施することもできる。ハロゲン化反応の参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．１９．日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成Ｉ：炭化水素・ハロゲン化合物、Ｐ４２７〜Ｐ４２９」を挙げることができる。
【００７３】
上記の化合物（８）は、市販であるか、または下記の（ｋ）〜（ｐ）の文献を参考にして製造することができる。
（ｋ）Ｇｕｐｔａ，Ａ．Ｋ．らの方法（Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００４，１２，２２２７−２２２９．）；
（ｌ）Ｃａｓａｌｎｕｏｖｏ，Ａ．Ｌ．らの方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，４３２４−４３３０．）；
（ｍ）Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ．らの方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，２９１３−２９２０．）；
（ｎ）Ｋｏｔｏｎｅ，Ａ．らの方法（ＪＰ５１０９３９９９）；
（ｏ）Ｌｙｇａ，Ｊ．Ｗ．らの方法（Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９０，２７（４），９１９１−９２１．）；および
（ｐ）Ｓｈｒｉｄｈａｒ，Ｄ．Ｒ．らの方法（Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８３，２２Ｂ（１２），１１８７−１１９０．）。
【００７４】
基Ｑが−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である化合物（３）は、下記の方法で製造することができる。
［製造法Ａ−２］
【００７５】
【化１０】
2007262009.tif 000011
［式中、Ｑは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を表し、Ｗ３は脱離基を表し、Ａ、Ｒ１ａ、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は前記と同じものを表す。］
化合物（３）は、塩基の存在下にアルコール誘導体である化合物（１ｂ）を化合物（２ｅ）でアルキル化することにより製造することができる。化合物（２ｅ）の脱離基Ｗ３としては、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基およびベンゼンスルホニルオキシ基等が好ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩を挙げることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒を挙げることができる。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜１００℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜４８時間である。
【００７６】
化合物（１ｂ）は、市販であるか、下記に示す方法で製造できる。
（１）ＡがＮ−Ｒ２である化合物（１ｂ−ｉ）の場合
【００７７】
【化１１】
2007262009.tif 000012
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｚ１およびＺ２は前記と同じものを表す。］
化合物（１ｂ−ｉ）は、市販であるか、または特許文献記載の方法（ＷＯ２００５／０８２９０５）を参考に製造することができる。
【００７８】
（２）Ａが酸素原子である化合物（１ｂ−ｏ）の場合
【００７９】
【化１２】
2007262009.tif 000013
［式中、Ｒ１ａ、Ｚ１およびＺ２は前記と同じものを表す。］
化合物（１ｂ−ｏ）は、市販であるか、前記化合物（１ａ−ｏ）の製造法と同様な方法、またはＭｏｒａｄｅｉ，Ｏ．らの方法（ＷＯ２００５０３０７０４）を参考に製造することができる。
［製造法Ａ−２］で使用した化合物（２ｅ）は、市販であるか、上記化合物（２ｂ）あるいは化合物（２ｄ−１）の製造法と同様な方法で、製造することができる。
【００８０】
なお、基Ｑが１〜２個の低級アルキル基で置換されている化合物（３）についても、化合物（１ｂ）および／または（２ｅ）に代えて、１〜２個の低級アルキル基を有する試薬（１ｂ−２）および／または（２ｆ）を用いれば、同様に製造することができる。
【００８１】
【化１３】
2007262009.tif 000014
［式中、Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂ、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、それぞれ一方が低級アルキル基であり、他方が水素原子であるか、あるいは両方が低級アルキル基であることを表し、Ａ、Ｒ１ａ、Ｗ３、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は前記と同じものを表す。］
化合物（１ｂ−２および２ｆ）は市販であるか、または上記の化合物（１ｂまたは２ｅ）の製造方法と同様な方法で製造することができる。
【００８２】
基Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物（３）は、下記の方法で製造することができる。
［製造法Ａ−３］
【００８３】
【化１４】
2007262009.tif 000015
［式中、Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、Ｒ１００は低級アルキル基を表し、Ａ、Ｒ１ａ、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は前記と同じものを表す。］
基Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（３）は、上記化合物（１ｂ）を酸化して得られるアルデヒド体（１ｃ）を、塩基の存在下に化合物（２ｇ）と処理するＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を用いて製造することができる。
上記化合物（１ｂ）からアルデヒド体（１ｃ）への酸化反応の酸化剤としては、市販の二酸化マンガンを使用すればよい。二酸化マンガンの使用量は化合物（２３または２４ａ）に対して等モル〜２０倍モルの範囲、好ましくは等モル〜１．５倍モルの範囲を挙げることができる。反応溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、クロロホルム、四塩化炭素等の不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒を挙げることができる。反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲で実施でき、室温〜溶媒の沸点の範囲が好ましい。反応時間は、通常４時間から４８時間程度である。また、Ｓｗｅｒｎ酸化反応を用いる場合には、Ｂａｉｌｅｙ，Ｐ．Ｓ．らの方法（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ，１９７３，５，４８９．）を参考に実施できる。
アルデヒド体（１ｃ）から化合物（３）へのＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応では、塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド等を挙げることができる。塩基の使用量は、化合物（２ｇ）に対して等モル〜１．２倍モルの範囲が好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル  エーテル等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒を挙げることができる。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜８０℃が好ましい。反応時間としては、通常１〜２４時間程度である。
【００８４】
また、上記の化合物（３）を接触還元すれば、基Ｑが−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物（３）を製造することができる。接触還元の触媒としては、パラジウム（Ｐｄ）−炭素、白金（Ｐｔ）等を用いればよい。溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸等を挙げることができる。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、室温〜８０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜４８時間程度である。
【００８５】
なお、上記の製法で使用した化合物（２ｇ）は、下記の方法で製造可能である。
【００８６】
【化１５】
2007262009.tif 000016
（式中、Ｒ１００、Ｗ３およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（２ｇ）は、化合物（２ｅ）を、Ａｒｂｕｚｏｗ反応に付すことにより製造できる。Ａｒｂｕｚｏｗ反応の参考文献としては、例えばＧｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ．らの方法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｅｓ  １９８１，１５（２），９４７−９５９．）を挙げることができる。
【００８７】
なお、基Ｑが１〜２個の低級アルキル基で置換されている化合物（３）についても、化合物（１ｃ）および／または（２ｇ）に代えて、１個の低級アルキル基を有する化合物（１ｃ−１）および／または（２ｈ）を用いれば、同様に製造することができる。
【００８８】
【化１６】
2007262009.tif 000017
［式中、Ｒ１８ａおよびＲ１８ｂは低級アルキル基を表し、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１００、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は前記と同じものを表す。］
【００８９】
上記化合物（１ｃ−１）は、下記の方法で製造可能である。
【００９０】
【化１７】
2007262009.tif 000018
［式中、Ｒ２０は水素原子または低級アルキル基を表し、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１８ａ、Ｚ１およびＺ２は前記と同じものを表す。］
化合物（１ｃ−１）は、上記化合物（１ｃ）を、塩基存在下に市販のＷｉｔｔｉｇ試薬（１１）と処理してオレフィン体（１ｄ）に変換後、Ｗａｃｋｅｒ酸化を行って製造することができる。
Ｗｉｔｔｉｇ反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド等を挙げることができる。塩基の使用量は、化合物（１１）に対して等モル〜１．２倍モルの範囲が好ましい。溶媒としては、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル  エーテル等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒を挙げることができる。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜８０℃が好ましい。反応時間としては、通常１〜２４時間程度である。
Ｗａｃｋｅｒ酸化は、Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｌ．Ｓ．らの方法（Ｃｏｍｐ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．１９９１，４，５５２−５５９．）、およびＧａｕｎｔ．Ｍ．Ｊ．らの方法（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００１，１８，１８４４−１８４５．）を参考にすることができる。
【００９１】
上記の化合物（２ｈ）は、下記の方法で製造可能である。
【００９２】
【化１８】
2007262009.tif 000019
（式中、Ｒ１８ｂ、Ｒ１００、Ｗ３およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（２ｈ）は、［製造法Ａ−２］で示した化合物（２ｆ）の中で、Ｒ１４またはＲ１５のどちらかが水素原子である化合物（２ｉ）を、上記化合物（２ｇ）の製造と同様に、Ａｒｂｕｚｏｗ反応に付すことにより製造できる。
【００９３】
基Ｑが−Ｃ≡Ｃ−である化合物（３）は、下記のカップリング反応により製造することができる。
［製造法Ａ−４］
【００９４】
【化１９】
2007262009.tif 000020
［式中、Ｑは−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ａ、Ｒ１ａ、Ｗ３、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は、前記と同じものを表す。］
基Ｑが−Ｃ≡Ｃ−である化合物（３）は、金属触媒を用いるカップリング反応を用いて化合物（１ｅ）とアセチレン誘導体（２ｊ）とを反応させることにより製造することができる。本カップリング反応は、薗頭（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）反応として知られており、参考文献としては、Ｋ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕらの総説「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００５，４４，４４４２−４４８９．」を挙げることができる。
【００９５】
化合物（１ｅ）は、市販であるか、または上記［製造法Ａ−１］で示したアルコール体（２ａ−１または２ｂ−１）から化合物（２ａまたは２ｂ）への変換方法およびＴｈｏｍｐｓｏｎ，Ｌ．Ｓ．Ａ．らの方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４，５４７−５５０（２００５））を準用して、フェノール誘導体（１ａ）から製造することができる。
【００９６】
化合物（２ｊ）は、下記の方法で製造可能である。
【００９７】
【化２０】
2007262009.tif 000021
（式中、Ｗ３およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（２ｊ）は、化合物（２ｂ−１）を、二酸化マンガン酸化あるいはＳｗｅｒｎ酸化して化合物（１３）とした後、Ｍｉｗａ、Ｋ．らの方法（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９４，２，１０７−１０８．）またはＣｏｒｅｙ，Ｅ．らの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７２，３７６９−３７７２．）に従って製造することができる。
また、化合物（２ｊ）は、前記［製造法Ａ−１］に示した化合物（７ａおよび７ｂ）の製造方法に関する参考文献と同様な方法で製造可能な化合物（１４）を、前記の化合物（１ｅ）の製造と同様に処理して化合物（１５）に変換後、上記の金属触媒を用いるカップリング反応を用いて化合物（１６）に導き、引き続いてシリル基を除去して製造することができる。本製造法の参考文献としては、Ｓｈｉｍａｄａ，Ｔ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，１０１７８−１０１８１．）を挙げることができる。
【００９８】
基Ｑが−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物（３）は、下記の方法で製造することができる。
［製造法Ａ−５］
【００９９】
【化２１】
2007262009.tif 000022
［式中、Ｑは−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、Ａ、Ｒ１ａ、Ｗ３、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は前記と同じものを表す。］
【０１００】
基Ｑが−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−である化合物（３）は、化合物（１ｅ）と化合物（２ｋ）との薗頭（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）反応で製造できる。反応条件については、［製造法Ａ−４］と同様である。
【０１０１】
基Ｑが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物（３）は、上記の反応で得られた基Ｑが−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−である化合物（３）を接触還元すれば製造可能であり、接触還元の条件は［製造法Ａ−３］で示したものと同様である。
【０１０２】
なお、上記の製法で使用した化合物（２ｋ）は、下記の方法で製造できる。
【０１０３】
【化２２】
2007262009.tif 000023
［式中、Ｙは前記と同じものを表す。］
化合物（２ｋ）は、化合物（２ａ−１）を、［製造法Ａ−４］に示した化合物（２ｊ）の製造と同様に製造することができる。
【０１０４】
なお、基Ｑが１〜２個の低級アルキル基で置換されている化合物（３）についても、化合物（２ｋ）に代えて、１〜２個の低級アルキル基を有する試薬（２ｌ）を用いれば、同様に製造することができる。
【０１０５】
【化２３】
2007262009.tif 000024
［式中、Ｒ２１およびＲ２２は、いずれか一方が低級アルキル基であり他方が水素原子であるか、または両方が低級アルキル基であることを表し、Ｙは前記と同じものを表す。］
【０１０６】
上記化合物（２ｌ）は下記の方法で製造可能である。
【０１０７】
【化２４】
2007262009.tif 000025
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３００およびＹは前記と同じものを表す。］
化合物（２ｌ）は、化合物（７ａ）を塩基存在下にアルキル化して化合物（１７）に変換後、化合物（１７）を水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合物を用いて還元し、アルコール体（１８）に導き、次いで、アルコール体（１８）を［製造法Ａ−４］に示した化合物（２ｊ）の製造を準用して製造することができる。
上記のアルキル化反応は、Ｐｒａｓａｄ，Ｇらの方法（Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９９１，５６，７１８８−７１９０．）、またはＳｕｚｕｋｉ，Ｓらの方法（Ｃａｎ.Ｊ．Ｃｈｅｍ.１９９４，７２，３５７−３６１．）を参考にできる。
【０１０８】
以下に、上記の方法で製造した化合物（３）から化合物（４）を製造する方法について詳述する（［製造法Ｂ−１］〜［製造法Ｂ−２］）。
【０１０９】
化合物（４）中の、Ｘ３が−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、および−ＣＨ２Ｗ３  である化合物（４ａ）〜（４ｄ）は、下記の方法で製造可能である。
［製造法Ｂ−１］
【０１１０】
【化２５】
2007262009.tif 000026
［式中、Ｒ１０ａは低級アルキル基を表し、Ｑは前記のいずれかを表し、Ａ、Ｒ１ａ、Ｗ３、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は前記と同じものを表す。］
アルコール体（４ａ）は、化合物（３）のエステル基を水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合物を用いる還元反応により製造することができる。
アルデヒド体（４ｂ）は、化合物（４ａ）を二酸化マンガン酸化あるいはＳｗｅｒｎ酸化することにより製造可能である。
ケトン体（４ｃ）は、アルデヒド体（４ｂ）をＧｒｉｇｎａｒｄ反応で化合物（２０）へ導いた後、二酸化マンガン酸化あるいはＳｗｅｒｎ酸化して製造できる。
化合物（４ｄ）は、［製造法Ａ−１］で示した化合物（２ａ−１または２ｂ−１）から化合物（２ａ−２または２ｂ−２）への変換方法を準用して、アルコール体（４ａ）から製造することができる。
上記のＧｒｉｇｎａｒｄ反応の参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．２０．日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成ＩＩ：アルコール・アミン、Ｐ８２〜Ｐ９４」を挙げることができる。
【０１１１】
化合物（４）の中で、Ｘ３が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである化合物（４ｅ）は、下記の方法で製造することができる。
［製造法Ｂ−２］
【０１１２】
【化２６】
2007262009.tif 000027
［式中、Ｑは前記のいずれかを表し、Ａ、Ｒ１ａ、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は前記と同じものを表す。］
化合物（４ｅ）は、化合物（３）を加水分解してカルボン酸体（２１）とし、次いでＣｏｏｗａｒ，Ｄ．らの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，６２７０−６２８２．）に従って化合物（２２）に導き、引き続き化合物（２２）を、Ｂａｃｉｏｃｃｈｉ，Ｅ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，６８１７−６８２０．）に従って、酢酸単位を導入して化合物（２３）とした後に、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合物を用いる還元反応により製造することができる。
【０１１３】
以下に、化合物（４）および化合物（５）との反応で基Ｖを構築して、化合物（Ｉａ）を製造する方法について詳述する（［製造法Ｃ−１］〜［製造法Ｃ−５］）。
【０１１４】
基Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるエステル体（Ｉａ）は、下記の方法で製造可能である。
［製造法Ｃ−１］
【０１１５】
【化２７】
2007262009.tif 000028
［式中、Ｑは前記のいずれかを表し、Ｖは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｗ２００は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１００、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は前記と同じものを表す。］
エステル体（Ｉａ）は、［製造法Ａ−３］に記載したＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応条件を準用して化合物（４ｂ）と化合物（５ａ）から製造することができる。
また、上記のエステル体（Ｉａ）を接触還元することにより、エステル体（Ｉａ）は、塩基存在下において化合物（４ｂ）と化合物（５ｂ）とのＷｉｔｔｉｇ反応によっても製造することができる。
【０１１６】
また、基Ｖが−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であるエステル体（Ｉａ）は、［製造法Ａ−３］と同様の接触還元の条件で製造できる。
【０１１７】
なお、化合物（４ｂ）に代えて化合物（４ｃ）を用いれば、基Ｖが低級アルキル基で置換されている化合物（Ｉａ）を同様な方法で製造可能である。
【０１１８】
【化２８】
2007262009.tif 000029
［式中、Ｑは前記のいずれかを表し、Ｒ１０ａ、Ａ、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は前記と同じものを表す。］
【０１１９】
また、化合物（５ａまたは５ｂ）に代えて、市販であるかあるいは公知の方法で製造可能な、基Ｗ２００がハロゲン原子または低級アルキル基で置換されている化合物（５ｃまたは５ｄ）を用いれば、基Ｖがハロゲン原子または低級アルキル基で置換されている化合物（Ｉａ）も、同様に製造可能である。
【０１２０】
【化２９】
2007262009.tif 000030
［式中、Ｗ３００は、−ＣＨ（Ｒ２４）−（ここで、Ｒ２４はハロゲン原子または低級アルキル基を表す。）、−ＣＨ（Ｒ２５）−Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）−（ここで、Ｒ２５〜Ｒ２７の少なくとも１つはハロゲン原子または低級アルキル基であり、他は水素原子であることを表す。）または−ＣＨ（Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９）＝Ｃ（Ｒ３０）−（ここで、Ｒ２８〜Ｒ３０の少なくとも１つはハロゲン原子または低級アルキル基であり、他は水素原子であることを表す。）を表す。］
【０１２１】
基Ｖが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であるエステル体（Ｉａ）は、下記の方法で製造できる。
［製造法Ｃ−２］
【０１２２】
【化３０】
2007262009.tif 000031
［式中、Ｑは前記のいずれかを表し、Ｖは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を表し、ｍは１または２を表し、Ａ、Ｒ１ａ、Ｗ３、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は、前記と同じものを表す。］
【０１２３】
基Ｖが−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であるエステル体（Ｉａ）は、化合物（４ａまたは４ｅ）を、塩基の存在下に市販の化合物（５ｅ）でアルキル化して製造することができる。反応条件は、［製造法Ａ−２］で示したものと同様である。
【０１２４】
なお、基Ｖが１個の低級アルキル基で置換されている化合物（Ｉａ）についても、化合物（５ｅ）に代えて、１個の低級アルキル基を有する化合物（５ｆ）を用いれば、同様に製造することができる。化合物（５ｆ）は市販であるか、公知の方法で製造可能である。
【０１２５】
【化３１】
2007262009.tif 000032
［式中、Ｒ３１は低級アルキル基を表し、Ｗ３およびＲ１ａは前記と同じものを表す。］
【０１２６】
基Ｖが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−であるエステル体（Ｉａ）は、下記の方法で製造できる。
［製造法Ｃ−３］
【０１２７】
【化３２】
2007262009.tif 000033
［式中、Ｑは前記のいずれかを表し、Ｖは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、Ａ、Ｒ１ａ、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は前記と同じものを表す。］
エステル体（Ｉａ）は、Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｈ．らの文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，１１５３−１１６４．）を参考にして、化合物（４ａまたは４ｅ）を、塩基の存在下に、市販の化合物（５ｇ）にＭｉｃｈａｅｌ付加して製造することができる。Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応の塩基としては、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｂ等の有機アミン系塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物、ナトリウム  エトキシド、ナトリウム  メトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属低級アルコキシド、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩を挙げることができる。溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒を挙げることができる。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、室温〜１００℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間である。
【０１２８】
なお、試薬（５ｇ）に代えて、試薬（５ｈ）を用いれば、基Ｖ中にハロゲン原子または低級アルキル基を有する化合物（Ｉａ）、または基Ｖ中に４〜６員の飽和脂肪族スピロ環を有する化合物（Ｉａ）を製造可能である。化合物（５ｈ）は、市販であるか、あるいは公知の方法で製造可能である。
【０１２９】
【化３３】
2007262009.tif 000034
［式中、Ｒ３２およびＲ３３は少なくとも一方がハロゲン原子または低級アルキル基であり、他方が水素原子であることを表し、Ｒ３２ａは、低級アルキル基または水素原子であるか、またはＲ３２と一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝２〜４）であることを表し、Ｒ１ａは前記と同じものを表す。］
【０１３０】
基Ｖが、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であるエステル体（Ｉａ）は、下記に示す方法で製造できる。
［製造法Ｃ−４］
【０１３１】
【化３４】
2007262009.tif 000035
［式中、Ｑは前記のいずれかを表し、Ｖは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を表し、Ａ、Ｒ１ａ、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は前記と同じものを表す。］
エステル体（Ｉａ）は、Ｍｕｋａｉｙａｍａ，Ｔ．らの方法（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．２００４，７７，１５５５−１５６７．）を参考にして、化合物（４ｂ）と化合物（５ｉ）から製造することができる。
本製造方法で得られたエステル体（Ｉａ）の基Ｖ上の水酸基は、ハロゲン化反応、酸化反応、還元反応、求核置換反応、還元的アミノ化反応、アシル化反応およびアルキル化反応等の当業者が通常採用し得る公知反応を用いて、あるいはそれらを任意に組み合わせて、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基および低級アルキルスルホニルアミノ基等へ変換することができる。
【０１３２】
なお、試薬（５ｉ）に代えて、市販であるか、あるいは公知の方法で製造可能な試薬（５ｊ）を用いれば、基Ｖに低級アルキル基および水酸基を有する化合物（Ｉａ）を同様に製造可能である。
【０１３３】
【化３５】
2007262009.tif 000036
［式中、Ｒ３４およびＲ３５は、いずれか一方が低級アルキル基であり、他方が水素原子であるか、あるいは両方が低級アルキル基であることを表し、Ｒ１ａは前記と同じものを表す。］
【０１３４】
基Ｖが、−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−であるエステル体（Ｉａ）は、下記の方法により製造することができる。
［製造法Ｃ−５］
【０１３５】
【化３６】
2007262009.tif 000037
［式中、Ｑは前記のいずれかを表し、Ｖは−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−を表し、Ａ、Ｒ１ａ、Ｗ３、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は前記と同じものを表す。］
エステル体（Ｉａ）は、Ｏ’Ｄｏｎｅｎｅｌｌ，Ｍ．Ｊ．らの方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９，１１１，２３５３−２３５５．）に記載の反応条件を参考にして、化合物（４ｄ）と化合物（５ｋ）から製造することができる。
本製造方法で得られたエステル体（Ｉａ）の基Ｖ上のアミノ基は、一般的なアシル化、アルキル化等を行い、アシルアミノ基、モノ低級アルキルアミノ基または低級アルキルスルホニルアミノ基等へ変換することができる。また、このアミノ基は、Ｓｃｅｒｋｅｎｂｅｃｋ，Ｊ．らの方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，１６２５−１６２８．）に従って、水酸基に変換することができ、さらにその水酸基は、［製造法Ｃ−４］で示した種々の置換基に変換することもできる。
【０１３６】
化合物（Ｉａ）は、下記の別法でも製造可能である。
［製造法２］
【０１３７】
【化３７】
2007262009.tif 000038
［式中、Ｒ１ａは低級アルキル基を表し、Ｘ１およびＸ２は互いに反応してＱを形成する基を表し、Ｑは前記のいずれかを表し、Ｘ３およびＸ４は互いに反応してＶを形成する基を表し、Ａ、Ｖ、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は一般式（Ｉ）と同じものを表す。］
エステル体（Ｉａ）は、化合物（１）を［製造法Ｂ−１］または［製造法Ｂ−２］で示した方法により化合物（２５）とし、次いで［製造法Ｃ−１］〜［製造法Ｃ−５］で示した方法に準じて、化合物（５）と反応させて基Ｖを構築して化合物（２６）へ導いた後、化合物（２６）を［製造法Ａ−１］〜［製造法Ａ−５］で示した方法により化合物（２）と反応させて基Ｑを構築して製造することができる。
【０１３８】
上記の方法で製造された本発明化合物（Ｉ）は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、分画、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
また、本発明化合物（Ｉ）が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。
【０１３９】
前述のとおり、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは免疫抑制剤として有用である。一般式（I）で表される本発明の化合物、その塩、およびそれらの溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体（特にＳ１Ｐ１受容体）に対してアゴニスト作用を有することから、免疫抑制剤の有効成分として有用であり、哺乳動物、特にヒトにおける移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患などの治療剤および／または予防剤の有効成分として有用である。また、本発明の化合物、その塩、およびそれらの溶媒和物は、マウスｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を減少させたことから、経口投与可能な免疫抑制剤等の医薬の有効成分として用いることができると考えられる。また、これらの医薬は、他のＳ１Ｐ受容体アゴニストで見られる徐脈などの副作用の少ないものである。
【０１４０】
ここで移植に対する拒絶反応とは、肝臓、腎臓、心臓、肺、小腸、皮膚、角膜、骨、胎児組織、骨髄細胞、造血幹細胞、末梢血幹細胞、臍帯血幹細胞、膵島細胞、肝細胞、神経細胞、腸管上皮細胞などの移植片を移植後、３ヶ月以内に起こる急性拒絶反応およびそれ以降に起こる慢性拒絶反応、ならびに移植片対宿主病を表す。
【０１４１】
また、自己免疫性疾患としては例えば膠原病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、シューグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、混合型結合組織病、原発性粘液水腫、アジソン病、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性糖尿病、ブドウ膜炎、抗受容体病、重症筋無力症、甲状腺中毒症、甲状腺炎、橋本病などが挙げられる。
【０１４２】
また、アレルギー性疾患としては例えばアトピー性皮膚炎、喘息、鼻炎、結膜炎、花粉症などが挙げられる。
【０１４３】
一般式（I）で表される本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を哺乳動物（特にヒト）に投与する場合には、全身的または局所的に、経口または非経口で投与することができる。
【０１４４】
本発明の医薬は、投与方法に応じて適当な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。
【０１４５】
経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。かかる形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などから必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
【０１４６】
非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤などが挙げられる。かかる形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などから必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
【０１４７】
本発明の医薬は、一般式（I）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上を組み合わせてなる医薬としてもよい。この医薬は、一般式（I）で表される本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、他の薬剤の１種または２種以上とを組み合わせて併用剤として投与されるものであり、一般式（I）で表される本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と他の薬剤との併用剤は、１つの製剤中に両成分が配合された合剤としてもよく、別々の製剤として投与されるものでもよい。別々に投与される場合、それぞれの製剤は同時に投与してもよく、時間差をおいて投与してもよい。また、それぞれの製剤の投与方法は同じであってもよいし、異なっていてもよい。これらの医薬は、一般式（I）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上等の他の薬剤とを組み合わせたキットとしてもよい。
【０１４８】
より具体的には、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬としては例えばシクロスポリンＡ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、アザチオプリン、ミゾリビン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、シロリムス、エベロリムス、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、オルソクローンＯＫＴ３、抗ヒトリンパ球グロブリン、デオキシスパーガリンなどが挙げられる。
【０１４９】
抗生物質としては例えばセフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシルなどが挙げられる。
【０１５０】
ステロイド薬としては例えばプロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、ブデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フルニソリド、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネートなどが挙げられる。
【０１５１】
一般式（I）で表される本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量などによって異なるが、通常、化合物（Ｉ）換算量で成人一人一回につき１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で、全身的または局所的に、一日一回から数回経口または非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与されるのが好ましい。
【実施例】
【０１５２】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、この方法に何ら限定されるものではない。また、試験方法と試験結果を示して、本発明の化合物の薬理作用を説明する。
【０１５３】
実施例中の「ＩＲ」、「ＮＭＲ」、「ＭＳ」の記号は、各々「赤外吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペクトル」、「質量分析」を意味する。「ＩＲ」はＡＴＲ法またはＫＢｒ打錠法によって測定した。「ＮＭＲ」は特に記載のない場合は１Ｈ−ＮＭＲを意味し、括弧内は測定溶媒を示し、全て内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。１Ｈ−ＮＭＲにおける多重度は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕｉｎｔｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、およびｂｒ  ｓ＝ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔを意味する。また、「Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  分子式」は元素分析の計算値を意味し、「Ｆｏｕｎｄ」以下に測定値を記した。本明細書中において、以下の略語を使用した。
Ｂｏｃまたはｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
【０１５４】
[実施例１]（Ｅ）−３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸
（１）５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチル  エステル
【０１５５】
【化３８】
2007262009.tif 000039
（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メタノール（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチル  エステル（７９４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．２２ｇ）、及びアゾジカルボン酸  ジエチル  エステル（０．７３３ｍｌ）を０℃にて加えた。室温にて３日間撹拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（８０４ｍｇ）を固体として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３７−７．４５（５Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５６】
（２）[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]メタノール
【０１５７】
【化３９】
2007262009.tif 000040
５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチル  エステル（６０４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温にて水素化ホウ素リチウム（９０．０ｍｇ）を加えた。６時間加熱還流後、反応液を室温まで放冷し、水（１５ｍｌ）及び１規定塩酸（１５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（４６２ｍｇ）を固体として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５−７．４５（５Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５８】
（３）５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド
【０１５９】
【化４０】
2007262009.tif 000041
[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]メタノール（４５０ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、室温にて二酸化マンガン（２９１ｍｇ）を加えた。室温にて１５時間撹拌後、二酸化マンガン（２９１ｍｇ）を追加した。３時間撹拌後、反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ，ジエチルエーテル／クロロホルム）を用いて精製し、標記化合物（３６６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２７（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．１９−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３６−７．４５（６Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．８２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６０】
（４）（Ｅ）−３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸  エチル  エステル
【０１６１】
【化４１】
2007262009.tif 000042
５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（３６５ｍｇ）のトルエン（８０ｍｌ）溶液に、室温にて２−（トリフェニルホスフォラニリデン）酢酸  エチル  エステル（３５０ｍｇ）を加えた。１５時間加熱還流後、反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ，ジエチルエーテル／クロロホルム）を用いて精製し、標記化合物（３５６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６２】
（５）（Ｅ）−３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸
【０１６３】
【化４２】
2007262009.tif 000043
（Ｅ）−３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸  エチル  エステル（８６．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液に、室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５５０ｍｌ）及びメタノール（１．５ｍｌ）を加えた。室温にて３日間撹拌後、反応液に１規定塩酸（０．５５０ｍｌ）を加え、水（１０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し有機溶媒を留去し、生じた沈殿物を濾取し、５０℃にて真空ポンプで３時間乾燥することにより標記化合物（７４．９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．３８（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４０−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），１１．４７（１Ｈ，ｓ），１２．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４２３，１６６８，１６０４，１２６５，１２０５，１１８４，１１６１，１１１９，１０９５，１０１４，９６２，８３７，８０２，７６６，６９８．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３（Ｍ）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１６Ｏ３ＮＦ３Ｓ  Ｍ＋：４４３．０８０３．Ｆｏｕｎｄ：４４３．０８０９．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１６Ｏ３ＮＦ３Ｓ：Ｃ，６２．３０；Ｈ，３．６４；Ｆ，１２．８５；Ｎ，３．１６；Ｓ，７．２３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．１３；Ｈ，３．６０；Ｆ，１２．８９；Ｎ，３．２２；Ｓ，７．３４．
【０１６４】
[実施例２]３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸
（１）３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパン酸  エチル  エステル
【０１６５】
【化４３】
2007262009.tif 000044
（Ｅ）−３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸  エチル  エステル（１００ｍｇ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）溶液に、室温にて５％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温にて３０分間撹拌後、反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルムのみ）を用いて精製し、標記化合物（９０．５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．１７−６．２１（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５−７．４８（５Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６６】
（２）３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸
【０１６７】
【化４４】
2007262009.tif 000045
３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパン酸  エチル  エステル（８７．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液に、室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５５０ｍｌ）及びメタノール（１．５ｍｌ）を加えた。室温にて１時間撹拌後、反応液に１規定塩酸（０．５５０ｍｌ）を加え、減圧下濃縮し有機溶媒を留去し、生じた沈殿物を濾取し、５０℃にて真空ポンプで１時間乾燥することにより標記化合物（０．２５水和物，分子量：４４９．９７）（７１．３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．７６（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４０−７．５０（５Ｈ，ｍ），１０．８１（１Ｈ，ｓ），１２．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４２１，１７０９，１４８５，１３８１，１２８８，１２０１，１１７１，１１１３，１０９７，１０１６，７９５，７３７，６９８，６１３．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１８Ｏ３ＮＦ３Ｓ  Ｍ＋：４４５．０９６０．Ｆｏｕｎｄ：４４５．０９７９．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１８Ｏ３ＮＦ３Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６１．３９；Ｈ，４．１４；Ｆ，１２．６７；Ｎ，３．１１；Ｓ，７．１３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．５６；Ｈ，４．０５；Ｆ，１２．８９；Ｎ，３．１８；Ｓ，７．２８．
【０１６８】
[実施例３]（Ｅ）−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸
（１）５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチル  エステル
【０１６９】
【化４５】
2007262009.tif 000046
水酸化カリウム（１．１４ｇ）にジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）を室温にて加え、室温で１０分間撹拌後、室温にて５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチル  エステル（市販）（１．５０ｇ）を加えた。室温にて１時間撹拌後、ヨウ化メチル（０．６３２ｍｌ）を室温にて加え、室温にて１時間撹拌後、水（５０ｍｌ）を室温にて加え、生じた沈殿を濾取、乾燥することで、標記化合物（１．５５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７０】
（２）５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチル  エステル
【０１７１】
【化４６】
2007262009.tif 000047
５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチル  エステル（１．５０ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）に懸濁し、１０％パラジウム−炭素（３００ｍｇ）を室温にて加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（９５７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７２】
（３）１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチル  エステル
【０１７３】
【化４７】
2007262009.tif 000048
５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン（５６８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）溶液に、５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチル  エステル（４５０ｍｇ）及び炭酸カリウム（５６７ｍｇ）を室温にて加えた。７０℃にて１８時間撹拌後、反応液を濾過し塩を除き、濾液に酢酸エチル（１００ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）、及び水（２００ｍｌ）を加え分液した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出後、有機層を合わせて飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（６７３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０６（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３７−７．４５（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７４】
（４）[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]メタノール
【０１７５】
【化４８】
2007262009.tif 000049
１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチル  エステル（６７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、室温にて水素化ホウ素リチウム（１００ｍｇ）を加えた。１６時間加熱還流後、反応液を室温まで放冷し、水（３０ｍｌ）及び１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｍ，酢酸エチル／クロロホルム）を用いて精製し、標記化合物（５９０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５−７．４５（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７６】
（５）（Ｅ）−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸  エチル  エステル
【０１７７】
【化４９】
2007262009.tif 000050
[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]メタノール（５００ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、室温にて二酸化マンガン（３１２ｍｇ）を加えた。室温にて１５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（４９０ｍｇ）を得た。これをトルエン（６０ｍｌ）に溶解し、室温にて２−（トリフェニルホスフォラニリデン）酢酸  エチル  エステル（４６０ｍｇ）を加え、１５時間加熱還流した。室温まで放冷後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｍ，クロロホルム／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（５０１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３３−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７８】
（６）（Ｅ）−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸
【０１７９】
【化５０】
2007262009.tif 000051
（Ｅ）−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸  エチル  エステル（１３７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液に、室温にてメタノール（１．５ｍｌ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．８００ｍｌ）を加えた。１８時間撹拌後、反応液に１規定塩酸水溶液（０．８００ｍｌ）を加え、減圧下濃縮した。水（１０ｍｌ）を加え、沈殿物を濾取し、真空ポンプ、４０℃にて３時間乾燥し、標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４０−７．５２（６Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８０】
[実施例４]３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸
（１）３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸  エチル  エステル
【０１８１】
【化５１】
2007262009.tif 000052
（Ｅ）−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸（１５０ｍｇ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液に、室温にて５％パラジウム−炭素（１５０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温にて１時間撹拌後、反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（１３３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５−７．４３（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８２】
（２）３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸
【０１８３】
【化５２】
2007262009.tif 000053
３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸  エチル  エステル（１３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液に、室温にてメタノール（１．５ｍｌ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．８００ｍｌ）を加えた。１８時間撹拌後、反応液に１規定塩酸水溶液（０．８００ｍｌ）を加え、減圧下濃縮した。水（１０ｍｌ）を加え、沈殿物を濾取し、真空ポンプ、４０℃にて３時間乾燥し、標記化合物（１０１ｍｇ，８２％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．３９−７．５０（５Ｈ，ｍ），１２．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９１４，１７０９，１２８４，１１９４，１１６７，１１２２，１０９９，１０１１，７９１，７６４，７５４，６９４．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２１Ｏ３ＮＦ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６０．１１９４．Ｆｏｕｎｄ：４６０．１１５８．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２０Ｏ３ＮＦ３Ｓ：Ｃ，６２．７４；Ｈ，４．３９；Ｆ，１２．４０；Ｎ，３．０５；Ｓ，９．９８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．４８；Ｈ，４．３２；Ｆ，１２．１５；Ｎ，３．１０；Ｓ，７．０４．
【０１８４】
[実施例５]３−［６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸
（１）６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルボン酸  メチル  エステル
【０１８５】
【化５３】
2007262009.tif 000054
６−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸  メチル  エステル（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３０ｍｌ）に、５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン（８６０ｍｇ）、炭酸カリウム（４００ｍｇ）を加えて５０℃で３時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出物をろ取して標記化合物（９８０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），５．４８（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），７．４３−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．７０−７．７２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８６】
（２）［６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］メタノール
【０１８７】
【化５４】
2007262009.tif 000055
６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルボン酸  メチル  エステル（２１６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（３３ｍｇ）を加えて加熱還流下で２時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｓ），６．９３−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４６（６Ｈ，ｍ）．
【０１８８】
（３）６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
【０１８９】
【化５５】
2007262009.tif 000056
［６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］メタノール（７０７ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）に、酸化マンガン（IV）（５２０ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌後、さらに酸化マンガン（IV）（５２０ｍｇ）を足して室温で一晩攪拌した。反応混液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（６１２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．３１（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），７．１３−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．７８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９０】
（４）（Ｅ）−３−［６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロパ−２−エン酸  エチル  エステル
【０１９１】
【化５６】
2007262009.tif 000057
６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（６００ｍｇ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）に、２−（トリフェニルホスフォラニリデン）酢酸  エチル  エステル（５７１ｍｇ）を加えて加熱還流下で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善フラッシュカラム  ２Ｌ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（６１９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），７．０８−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５２（７Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９２】
（５）３−［６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸  エチル  エステル
【０１９３】
【化５７】
2007262009.tif 000058
（Ｅ）−３−［６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロパ−２−エン酸  エチル  エステル（６００ｍｇ）の酢酸エチル溶液（５０ｍｌ）に、５％パラジウム炭素（６００ｍｇ）を加えて水素雰囲気下で３０分間攪拌した。反応混液をろ過後、ろ液を濃縮し、標記化合物（５７５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７２−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１１（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ），７．０５−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４３（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９４】
（６）３−［６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸
【０１９５】
【化５８】
2007262009.tif 000059
３−［６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸  エチル  エステル（５７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、メタノール（１．８ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．６ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ，メタノール／クロロホルム）で精製した。得られた固体をヘキサンに懸濁し、ろ取して標記化合物（４１８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７９−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１１（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），６．９０−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３６（６Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２８６７，１６９７，１４９０，１３８０，１２６７，１２１４，１０９７．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｏ４Ｓ  Ｍ＋：４４６．０８００．ｆｏｕｎｄ  ４４６．０８０７．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｏ４Ｓ：Ｃ，６１．８８；Ｈ，３．８４；Ｆ，１２．７７；Ｓ，７．１８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．７５；Ｈ，３．８４；Ｆ，１２．７３；Ｓ，７．２４．
【０１９６】
[実施例６]３−［５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸
（１）５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルボン酸  メチル  エステル
【０１９７】
【化５９】
2007262009.tif 000060
５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸  メチル  エステル（５５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し氷冷した。５５％水素化ナトリウム（１４０ｍｇ）を加え氷冷下３０分攪拌した。５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン（９５０ｍｇ）を加えて６０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１．２６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．５３（７Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９８】
（２）［５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］メタノール
【０１９９】
【化６０】
2007262009.tif 000061
５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルボン酸  メチル  エステル（７７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３５ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（１１７ｍｇ）を加えて加熱還流下で２時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（６９３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９１−１．９６（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ），７．０８−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３７（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２００】
（３）５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
【０２０１】
【化６１】
2007262009.tif 000062
［５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］メタノール（６８０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）に、酸化マンガン（IV）（９３２ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（６１４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２８（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．５６−７．５２（２Ｈ，ｍ），９．８５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０２】
（４）（Ｅ）−３−［５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロパ−２−エン酸  エチル  エステル
【０２０３】
【化６２】
2007262009.tif 000063
５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（６００ｍｇ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）に、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルフォスフォラン（５７１ｍｇ）を加えて加熱還流下で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ，酢酸エチル／クロロホルム）で精製し、標記化合物（５９７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．３９（６Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０４】
（５）３−［５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸  エチル  エステル
【０２０５】
【化６３】
2007262009.tif 000064
（Ｅ）−３−［５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロパ−２−エン酸  エチル  エステル（５９０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（５０ｍｌ）に、５％パラジウム炭素（５９０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下で３０分間攪拌した。反応混液をろ過後、ろ液を濃縮し、標記化合物（５５７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７３−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１２（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．０５−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０６】
（６）３−［５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸
【０２０７】
【化６４】
2007262009.tif 000065
３−［５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸  エチル  エステル（５５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、メタノール（１．８ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．４８ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ，メタノール／クロロホルム）で精製した。得られた固体をヘキサンに懸濁し、ろ取して標記化合物（４５２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８０−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１２（２Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），７．０５−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３１（６Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３０６４，１７０２，１４７５，１２８６，１１８９，１１１０，１０１６．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｏ４Ｓ  Ｍ＋：４４６．０８００．ｆｏｕｎｄ  ４４６．０７８６．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｏ４Ｓ：Ｃ，６１．８８；Ｈ，３．８４；Ｆ，１２．７７；Ｓ，７．１８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．５９；Ｈ，３．８３；Ｆ，１２．７７；Ｓ，７．２４．
【０２０８】
[実施例７]３−［３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸  ナトリウム塩
（１）３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルボン酸  メチル  エステル
【０２０９】
【化６５】
2007262009.tif 000066
３−メチル−６−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸  メチル  エステル（１９７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に、５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン（３１７ｍｇ）、炭酸カリウム（１４５ｍｇ）を加えて５０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（２１７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５７（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．１０−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．４２（５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１０】
（２）［３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］メタノール
【０２１１】
【化６６】
2007262009.tif 000067
３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルボン酸  メチル  エステル（２１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（３０．７ｍｇ）を加えて加熱還流下で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１８３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．９４−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１２】
（３）３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
【０２１３】
【化６７】
2007262009.tif 000068
［３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］メタノール（１７０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、酸化マンガン（IV）（２４１ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌後、さらに酸化マンガン（IV）（２４１ｍｇ）を足して室温で９時間攪拌した。反応混液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１３３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６０（３Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），７．０４−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．９５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１４】
（４）（Ｅ）−３−［３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロパ−２−エン酸  エチル  エステル
【０２１５】
【化６８】
2007262009.tif 000069
３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（１２５ｍｇ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）に、２−（トリフェニルホスフォラニリデン）酢酸  エチル  エステル（１１４ｍｇ）を加えて加熱還流下で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善フラッシュカラム  ２Ｌ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１３４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）．
【０２１６】
（５）３−［３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸  エチル  エステル
【０２１７】
【化６９】
2007262009.tif 000070
（Ｅ）−３−［３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロパ−２−エン酸  エチル  エステル（１２５ｍｇ）の酢酸エチル溶液（２０ｍｌ）に、５％パラジウム炭素（１２５ｍｇ）を加えて水素雰囲気下で５０分間攪拌した。反応混液をろ過後、ろ液を濃縮し、標記化合物（１２７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９−７．４３（５Ｈ，ｍ）．
【０２１８】
（６）３−［３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸  ナトリウム塩
【０２１９】
【化７０】
2007262009.tif 000071
３−［３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸  エチル  エステル（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍｌ）に、メタノール（０．７４ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７４ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ，メタノール／クロロホルム）で精製し、カルボン酸体（１０６ｍｇ）を得た。これをエタノール（５ｍｌ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（０．２３ｍｌ）を加えて数分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて固化し、ろ取して標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８５（２Ｈ，ｍ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３３−７．４９（７Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９２３，１５６０，１４１９，１２８６，１２７４，１１１４，１０１４．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３ＮaＯ４Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．６５；Ｈ，３．９０；Ｆ，１１．６０；Ｓ，６．５２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．３８；Ｈ，３．７９；Ｆ，１１．３９；Ｓ，６．２２．
【０２２０】
[実施例８]３−[５−[［２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸
（１）４−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル
【０２２１】
【化７１】
2007262009.tif 000072
（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（２．００ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、シアン化ナトリウム（７００ｍｇ）及び二酸化マンガン（４．７０ｇ）を室温にて加えた。室温で２日間撹拌後、濾過をした。濾液を減圧下濃縮後、クロロホルム（５０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ，クロロホルム／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（１．３５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
【０２２２】
（２）２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸  メチル  エステル
【０２２３】
【化７２】
2007262009.tif 000073
４−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（４００ｍｇ）、フェニルホウ酸（６１３ｍｇ）、及び炭酸カリウム（６９５ｍｇ）のトルエン（５．０ｍｌ）及び水（５．０ｍｌ）の溶液を窒素ガスで置換することによる脱気を３回行った後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３９０ｍｇ，０．３３７ｍｍｏｌ）を加え、同様の脱気操作を３回実施した。この反応液を１３０℃でマイクロウェーブ反応装置中で、４時間撹拌した。同様の反応を同スケールでさらに４回実施した。全ての反応液を撹拌された酢酸エチル（５０ｍｌ）および飽和食塩水（１００ｍｌ）に注ぎ、分液後、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（１．７２ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（４Ｈ，ｍ），８．１９−８．２３（１Ｈ，ｍ），８．４２−８．４４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２４】
（３）（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メタノール
【０２２５】
【化７３】
2007262009.tif 000074
水素化ホウ素リチウム（５２２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、室温にて２−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボン酸  メチル  エステル（２．２４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加えた。１５時間加熱還流後、反応液を室温まで放冷し、水（５０ｍｌ）及び１規定塩酸（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（２．００ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２８−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５（Ｍ−ＯＨ）＋．
【０２２６】
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−［（Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペニル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【０２２７】
【化７４】
2007262009.tif 000075
５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，３５，４７５（１９９８）］（４．０９ｇ）のトルエン（１２０ｍｌ）溶液に、室温にて２−（トリフェニルホスフォラニリデン）酢酸  エチル  エステル（６．８０ｇ）を加え、１５時間加熱還流した。室温まで放冷後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ，酢酸エチル／クロロホルム）を用いて精製し、（Ｅ）−３−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−エン酸  エチル  エステルを主成分とする分画（９．９８ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、室温にて４−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ）及び二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（４．３０ｇ）を加え室温にて１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ６５ｉ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（５．８１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６９（９Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．５０（５Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２８】
（５）３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸  エチル  エステル
【０２２９】
【化７５】
2007262009.tif 000076
５−（ベンジルオキシ）−２−［（Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペニル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３．１２ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に１０％パラジウム−炭素（１．００ｇ）を加えた後、３分間窒素ガスをバブリングした。そこに１，４−シクロヘキサジエン（７．００ｍｌ）を室温にて加え、室温にて２日間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮後、濃縮により生じた固体を濾取した。この固体をトルエンに溶解し減圧下濃縮乾固することにより標記化合物（２．１４ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６７（９Ｈ，ｓ），２．６８−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３４（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３０】
（６）３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−[（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸  エチル  エステル
【０２３１】
【化７６】
2007262009.tif 000077
２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メタノール（１０８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液に、３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸  エチル  エステル（１８６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１４６ｍｇ）、及びアゾジカルボンン酸  ジエチル  エステル（０．８８０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて２日間撹拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（１５４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６９（９Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３１−７．４３（６Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８（Ｍ−ｉｓｏｂｕｔｅｎｅ−ＣＯ２＋Ｈ）＋．
【０２３２】
（７）３−[５−[（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸  エチル  エステル
【０２３３】
【化７７】
2007262009.tif 000078
３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−[（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸  エチル  エステル（６６．０ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて１時間撹拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（５３．９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．３０（３Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２８−７．４３（６Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３４】
（８）３−[５−[（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸
【０２３５】
【化７８】
2007262009.tif 000079
３−[５−[（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸  エチル  エステル（１０８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液に、室温にてメタノール（１．５ｍｌ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７００ｍｌ）を加えた。１５時間撹拌後、反応液に１規定塩酸水溶液（０．７００ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を加え、減圧下濃縮した。生じた沈殿を濾取後、乾燥（真空ポンプ，４時間，４０℃）し、標記化合物（９２．４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），１０．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３５７，１６８２，１４８４，１３０９，１１８０，１１５９，１１３０，１０６６，１０３２，８４３，７６９，６９６．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３９（Ｍ）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２０Ｏ３ＮＦ３  Ｍ＋：４３９．１３９５．Ｆｏｕｎｄ：４３９．１４１０．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２０Ｏ３ＮＦ３：Ｃ，６８．３３；Ｈ，４．５９；Ｆ，１２．９７；Ｎ，３．１９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．９４；Ｈ，４．５２；Ｆ，１２．６５；Ｎ，３．１０．
【０２３６】
[実施例９]３−［５−[（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸
（１）３−［５−[（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸  エチル  エステル
【０２３７】
【化７９】
2007262009.tif 000080
３−[1−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドール−２−イル]プロピオン酸  エチル  エステル（１００ｍｇ）および３−ブロモメチル−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（１３７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(２ｍｌ)に、室温にて炭酸カリウム（１２４ｍｇ）を加え、６０〜１５０℃に加温し４日間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去後、得られた残渣を残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｓ，酢酸エチル／ヘキサン）に付し、さらにシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標記化合物（７１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９７−３．１１（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４５−７．５１（５Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３８】
（２）３−［５−[（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸
【０２３９】
【化８０】
2007262009.tif 000081
３−［５−[（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸  エチル  エステル（７１ｍｇ）のメタノール／テトラヒドロフラン混合溶液（１／２ｍｌ）に、室温にて１規定水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を加え、１４時間攪拌した。１規定塩酸にて反応液をｐＨを７付近に調製した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）に付して精製後、ジオキサンより凍結乾燥し、標記化合物（３９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０４−３．１３（２Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ），６．８９  ａｎｄ  ６．９２（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５ａｎｄ８．６，２．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．１３  ａｎｄ  ７．１５（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（５Ｈ，ｍ），８．２７  ａｎｄ  ８．３４（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２４０】
[実施例１０][［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］メトキシ]酢酸
【０２４１】
【化８１】
2007262009.tif 000082
窒素雰囲気下にて、［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール（９７ｍｇ）およびブロモ酢酸  メチル  エステル（０．０３２ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(２ｍｌ)を０℃に冷却し、５５％水素化ナトリウム（３０ｍｇ）を同温にて加え、徐々に室温に戻しながら１時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去後、得られた残渣を残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）に付し精製後、ジオキサンより凍結乾燥し、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２６（３Ｈ，ｓ），７．３７−７．４４（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ）． 
【０２４２】
[実施例１１]３−[５−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸
（１）（Ｅ）−３−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【０２４３】
【化８２】
2007262009.tif 000083
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（７．４０ｇ）のトルエン溶液（３００ｍｌ）に、２−（トリフェニルホスフォラニリデン）酢酸  エチル  エステル（１２．２ｇ）を加えて加熱還流下で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ４Ｌ，メタノール／クロロホルム）で精製し、標記化合物（５．２ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（９Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２４−７．５６（７Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４４】
（２）（Ｅ）−３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ベンジルオキシインド−ル−２−イル]プロパ−２−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【０２４５】
【化８３】
2007262009.tif 000084
（Ｅ）−３−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（５．２０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍｌ）に、ジｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．８７ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（１８０ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ４Ｌ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（７．１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），１．６８（９Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４７（５Ｈ，ｍ），８．１３−８．０５（２Ｈ，ｍ）．
【０２４６】
（３）３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドール−２−イル]プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【０２４７】
【化８４】
2007262009.tif 000085
窒素雰囲気下、（Ｅ）−３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ベンジルオキシインド−ル−２−イル]プロパ−２−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１０．４ｇ）のエタノール溶液（３００ｍｌ）に、１０％パラジウム炭素（３．０ｇ）と１，４−シクロヘキサジエン（２１．９ｍｌ）を加えて室温で３日間攪拌した。反応混液をろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（５．８７ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６７（９Ｈ，ｓ），２．６１−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．２８（２Ｈ，ｍ），４．６６−４．７５（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４８】
（４）３−[５−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドール−２−イル]プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【０２４９】
【化８５】
2007262009.tif 000086
３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドール−２−イル]プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１２０ｍｇ）および３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルクロリド（１３１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(５ｍｌ)に、室温にて炭酸カリウム（１３７ｍｇ）を加え、６０℃に加温し１３時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、不溶物を濾別し、得られた母液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標記化合物（１７６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６８（９Ｈ，ｓ），２．６１−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９３（２Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８（Ｍ＋Ｈ）．
【０２５０】
（５）３−[５−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸
【０２５１】
【化８６】
2007262009.tif 000087
３−[５−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドール−２−イル]プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１７６ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、室温にてトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、２３時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣に水を加え析出した固体をろ取した。減圧下にて乾燥し、標記化合物（１０６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６８（９Ｈ，ｓ），２．６１−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９３（２Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２５２】
[実施例１２]３−［５−［（２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸
（１）（Ｅ）−３−［５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−エン酸  エチル  エステル
【０２５３】
【化８７】
2007262009.tif 000088
５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，３６，９２１（１９９９）］（７．５０ｇ）のトルエン（３５０ｍｌ）溶液に、室温にて２−（トリフェニルホスフォラニリデン）酢酸  エチル  エステル（１１．８ｇ）を加え、１５時間加熱還流した。室温まで放冷後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ６５ｉ，クロロホルム／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２８−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５４】
（２）３−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピオン酸  エチル  エステル
【０２５５】
【化８８】
2007262009.tif 000089
（Ｅ）−３−［５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−エン酸  エチル  エステル（４．００ｇ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液に、室温にてエタノール（５０ｍｌ）及び１０％パラジウム−炭素（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。反応液を濾過後、濾液を、減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（２．４１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．３２（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５６】
（３）２，６−ジクロロビフェニル−４−カルボン酸
【０２５７】
【化８９】
2007262009.tif 000090
２，６−ジクロロビフェニル−４−カルボン酸  メチル  エステル（５５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１２ｍｌ）に、メタノール（６．０ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（５．８７ｍｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製し、標記化合物（４００ｍｇ）を得た。
【０２５８】
（４）（２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）メタノール
【０２５９】
【化９０】
2007262009.tif 000091
２，６−ジクロロビフェニル−４−カルボン酸（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）にトリエチルアミン（３１３μｌ）を加え氷冷した。クロロ炭酸エチル（１７２μｌ）を加えて氷冷下で４０分間攪拌し、析出物をろ過し、ろ液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（３４０ｍｇ）をエタノール（４．５ｍｌ）に懸濁し氷冷した。これに、先ほど得られたろ液を３０分かけて滴下し、室温で３０分間攪拌した。反応混液に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（３２４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２６−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４９（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５（Ｍ−ＯＨ）＋．
【０２６０】
（５）４−クロロメチル−２，６−ジクロロビフェニル
【０２６１】
【化９１】
2007262009.tif 000092
（２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）メタノール（３２４ｍｇ）のジクロロエタン溶液（１５ｍｌ）に、塩化チオニル（４６４μｌ）を加えて５０℃で１時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（２９３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５５（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４３（５Ｈ，ｍ）．
【０２６２】
（６）３−［５−[（２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸  エチル  エステル
【０２６３】
【化９２】
2007262009.tif 000093
３−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピオン酸  エチル  エステル（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に、４−クロロメチル−２，６−ジクロロビフェニル（１３２ｍｇ）、炭酸カリウム（８４ｍｇ）を加えて５０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１０８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７４−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６４】
（７）３−［５−[（２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸
【０２６５】
【化９３】
2007262009.tif 000094
３−［５−[（２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸  エチル  エステル（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）に、メタノール（０．６２ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．６２ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁し、ろ取して標記化合物（５５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６３−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２５−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９１５，１７０６，１４８４，１１９３．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ３  Ｍ＋：４５３．０８９８；ｆｏｕｎｄ  ４５３．０９０６．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ３・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６５．４４；Ｈ，４．７２；Ｃｌ，１５．４５；Ｎ，３．０５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．２９；Ｈ，４．６８；Ｃｌ，１５．３６；Ｎ，２．９０．
【０２６６】
[実施例１３]３−［１−メチル−５−[（２−ニトロビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸
（１）（２−ニトロビフェニル−４−イル）メタノール
【０２６７】
【化９４】
2007262009.tif 000095
２−ニトロビフェニル−４−カルボン酸（３５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）にトリエチルアミン（３０１μｌ）を加え氷冷した。クロロ炭酸エチル（１６５μｌ）を加えて氷冷下で２時間攪拌し、析出物をろ過し、ろ液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（３２７ｍｇ）をエタノール（４．３ｍｌ）に懸濁し氷冷した。これに、先ほど得られたろ液を１０分かけて滴下し、室温で５０分間攪拌した。反応混液に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（２９５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（１Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６０−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６８】
（２）４−クロロメチル−２−ニトロビフェニル
【０２６９】
【化９５】
2007262009.tif 000096
（２−ニトロビフェニル−４−イル）メタノール（２９０ｍｇ）のジクロロエタン溶液（１５ｍｌ）に、塩化チオニル（４５８μｌ）を加えて５０℃で３時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応混液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（２９９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６６（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
【０２７０】
（３）３−［１−メチル−５−[（２−ニトロビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸  エチル  エステル
【０２７１】
【化９６】
2007262009.tif 000097
３−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピオン酸  エチル  エステル（２４７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に、４−クロロメチル−２−ニトロビフェニル（２９７ｍｇ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ）を加えて５０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（３２５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７４−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．７２−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７２】
（４）３−［１−メチル−５−[（２−ニトロビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸
【０２７３】
【化９７】
2007262009.tif 000098
３−［１−メチル−５−[（２−ニトロビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸  エチル  エステル（６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）に、メタノール（０．４３ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．４３ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁し、ろ取して標記化合物（５１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６３−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３６−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９１０，１７０４，１５２７，１４８２，１１９５，１１４３．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２３Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋：４３１．１６０７；ｆｏｕｎｄ  ４３１．１６０２．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ５・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６９．０３；Ｈ，５．２１；Ｎ，６．４４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．８２；Ｈ，５．１４；Ｎ，６．４３．
【０２７４】
[実施例１４]３−［５−[（２−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸
（１）３−［５−[（２−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロピオン酸  エチル  エステル
【０２７５】
【化９８】
2007262009.tif 000099
３−メトキシ−４−フェニルベンジルアルコールのジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）に、塩化チオニル（１ｍｌ）を加え、８０℃に加温して１時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｓ，ヘキサン）に付し、３−メトキシ−４−フェニルベンジルクロリド（２９ｍｇ）を得、引続き次の反応に供した。
３−メトキシ−４−フェニルベンジルクロリド（２９ｍｇ）および３−[１−メチル−５−ヒドロキシインドール−２−イル]プロピオン酸  エチル  エステル（５６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(３ｍｌ)に、室温にて炭酸カリウム（６８ｍｇ）を加え、７０℃に加温し１４時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、不溶物を濾別し、得られた母液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標記化合物（４９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７２−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．０９−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３０−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７６】
（２）３−［５−[（２−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸
【０２７７】
【化９９】
2007262009.tif 000100
３−［５−[（２−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸  エチル  エステル（４９ｍｇ）のメタノール／テトラヒドロフラン混合溶液（１／２ｍｌ）に、室温にて１規定水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を加え、１５時間攪拌した。減圧下にて反応液を濃縮し残渣を得た。この残渣を１規定塩酸にてｐＨを２とし、析出した不溶物をろ取し、減圧下にて乾燥して標記化合物（７．１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６９−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２６−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７８】
[実施例１５]３−［５−[（２−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸
（１）４−クロロメチルビフェニル−２−カルボニトリル
【０２７９】
【化１００】
2007262009.tif 000101
４−ヒドロキシメチルビフェニル−２−カルボニトリル（１２０ｍｇ）のジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）に、塩化チオニル（２０８μｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをパスツールピペットで１滴加え、５０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１３６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６３（２Ｈ，ｓ），７．４６−７．５７（６Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８０】
（２）３−［５−[（２−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸  エチル  エステル
【０２８１】
【化１０１】
2007262009.tif 000102
３−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピオン酸  エチル  エステル（１２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に、４−クロロメチルビフェニル−２−カルボニトリル（１３２ｍｇ）、炭酸カリウム（８７ｍｇ）を加えて５０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１１６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７４−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４−７．５８（６Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８２】
（３）３−［５−[（２−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸
【０２８３】
【化１０２】
2007262009.tif 000103
３−［５−[（２−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸  エチル  エステル（１１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）に、メタノール（０．８０ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７９ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで固化し、ろ取して標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６３−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４７−７．６６（６Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），１２．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９０８，２２２１，１７１４，１４８４，１１９５，１１４５．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３  Ｍ＋：４１０．１６３０；ｆｏｕｎｄ  ４１０．１６４６．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７４．４５；Ｈ，５．５３；Ｎ，６．６８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．２６；Ｈ，５．３１；Ｎ，６．４４．
【０２８４】
[実施例１６]３−[１−メチル−５−［（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸
（１）３−[１−メチル−５−［（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸  エチル  エステル
【０２８５】
【化１０３】
2007262009.tif 000104
（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メタノール（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液に、室温にて３−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピオン酸  エチル  エステル（１９１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２０３ｍｇ）及びアゾカルボン酸  ジエチル  エステル（０．１２２ｍｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（１１６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９−７．４３（６Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８６】
（２）３−[１−メチル−５−［（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸
【０２８７】
【化１０４】
2007262009.tif 000105
３−[１−メチル−５−［（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸  エチル  エステル（１１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液に、室温にてメタノール（１．５ｍｌ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７１７ｍｌ）を加えた。１８時間撹拌後、反応液に１規定塩酸水溶液（０．７１７ｍｌ）を加え、減圧下濃縮した。水（１０ｍｌ）を加え、沈殿物を濾取し、逆相高速液体クロマトグラフィー（カラム：野村化学Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５（１０ｃｍ），０．１％ギ酸アセトニトリル溶液／０．１％ギ酸水溶液）で精製後、真空ポンプ、４０℃にて３時間乾燥し、標記化合物（５３．０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２８−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），１２．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９１２，１７１１，１４８５，１３１５，１２１１，１１９６，１１４４，１１２４，１０６８，８３９，７４８，７００．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２２Ｏ３ＮＦ３（Ｍ＋Ｈ）＋：４５４．１６３０．Ｆｏｕｎｄ：４５４．１６５１．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２２Ｏ３ＮＦ３：Ｃ，６８．８７；Ｈ，４．８９；Ｆ，１２．５７；Ｎ，３．０９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．７５；Ｈ，４．７５；Ｆ，１２．６４；Ｎ，２．９８．
【０２８８】
［実施例１７］５−［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］ペンタン酸
（１）５−［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］ペンタ−２，４−ジエン酸  エチル  エステル
【０２８９】
【化１０５】
2007262009.tif 000106
［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール］−２−カルバルデヒド（５００ｍｇ）とトリエチルホスホノクロトネート（７５３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、攪拌下、０℃にてｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２７０ｍｇ）を加えた。１時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液の溶媒を留去した。得られた残渣は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュＬ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（４８２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９０】
（２）５−［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］ペンタン酸  エチル  エステル
【０２９１】
【化１０６】
2007262009.tif 000107
【０２９２】
５−［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］ペンタ−２，４−ジエン酸  エチル  エステル（４８２ｍｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加え、攪拌下に常圧で１５時間接触水素化を行った。反応容器を窒素置換後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュＬ,酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標記化合物（４８２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９３−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．８１−４．３１（８Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），  ６．６７−６．７２（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．    
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋＋Ｈ）．    
【０２９３】
（３）５−［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］ペンタン酸
【０２９４】
【化１０７】
2007262009.tif 000108
５−［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］ペンタン酸  エチル  エステル（４２３ｍｇ）、０．２５規定水酸化ナトリウム水溶液（６．６４ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を混合し、１５時間攪拌した。反応液に１規定の塩酸を加えて酸性とし、１０％メタノール／クロロホルム（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルム／ヘキサンを用いて粉末化し、標記化合物（３４９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．３７−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），  ５．２５（２Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝  ８．７９，２．４４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．４４−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋＋Ｈ）．    
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３Ｓ：Ｃ，６４．０５；Ｈ，４．９６；Ｓ，６．５８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．７０；Ｈ，５．０７；Ｓ，６．５８．
【０２９５】
［実施例１８］３−[５−[（４−フェニル−３−メトキシメチルフェニル−１−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸
（１）３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸  メチル  エステル
【０２９６】
【化１０８】
2007262009.tif 000109
３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸のトルエン／メタノール混合溶液（２０／２ｍｌ）に、室温で２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（３．０ｍｌ）を加え、２日間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、不純物を含む、標記化合物（１．１０ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），１１．３９（１Ｈ，ｓ）．
【０２９７】
（２）３−ホルミル−４−トリフルオロメタンスルホニル安息香酸  メチル  エステル
【０２９８】
【化１０９】
2007262009.tif 000110
３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸  メチル  エステル（１．０８g）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を、窒素雰囲気下、０℃に冷却し、ピリジン（２．０ｍｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２８ｍｌ）を加え、徐々に室温に戻しながら２０時間攪拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧下にて濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（１．０６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．３３Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）．
【０２９９】
（３）３−ホルミル−４−フェニル安息香酸  メチル  エステル
【０３００】
【化１１０】
2007262009.tif 000111
３−ホルミル−４−トリフルオロメタンスルホニル安息香酸  メチル  エステル（１．０６ｇ）のトルエン／水混合溶液（１５/５ｍｌ）に、室温にてフェニルホウ酸（６２０ｍｇ）、炭酸カリウム（１．４１ｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３９０ｍｇ）を加え、１１０℃に加温し、３日間攪拌した。反応液中の不溶物をセライトを用いて濾別し、得られた母液を飽和重曹水にて希釈後、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧下にて濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（３８０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ），７．１８−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．５Ｈｚ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）．
【０３０１】
（４）３−ヒドロキシメチル−４−フェニル安息香酸  メチル  エステル
【０３０２】
【化１１１】
2007262009.tif 000112
３−ホルミル−４−フェニル安息香酸  メチル  エステル（３８０ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍｌ）に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム（５９．８ｍｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧下にて濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（３４０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３１−７．５１（６Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），８．２７−８．２２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）．
【０３０３】
（５）４−フェニル−３−メトキシメチル安息香酸  メチル  エステル
【０３０４】
【化１１２】
2007262009.tif 000113
３−ヒドロキシメチル−４−フェニル安息香酸  メチル  エステル（３４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に、窒素雰囲気下、０℃にてヨウ化メチル（０．１３１ｍｌ）および６０％水素化ナトリウム（９１．９ｍｇ）を加え、０℃にて１．５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧下にて濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（２３０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３５（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），７．３５−７．４７（６Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）．
【０３０５】
（６）４−フェニル−３−メトキシメチルベンジルアルコール
【０３０６】
【化１１３】
2007262009.tif 000114
４−フェニル−３−メトキシメチル安息香酸  メチル  エステル（２３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、窒素雰囲気下、−７８℃にて０．９４Ｍ水素化ジイソプロピルアルミニウムのヘキサン溶液（２．８６ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。この反応液に、−７８℃にてさらに０．９４Ｍ水素化ジイソプロピルアルミニウムのヘキサン溶液（２．８６ｍｌ）を加え徐々に室温に戻しながら１．５時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、しばらく攪拌し、析出した不溶物をセライトにより濾別した。得られた母液を酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧下にて濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｓ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（１２２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３５（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．５６−７．２８（８Ｈ，ｍ）．
【０３０７】
（７）３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−[（４−フェニル−３−メトキシメチルフェニル−１−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸  エチル  エステル
【０３０８】
【化１１４】
2007262009.tif 000115
４−フェニル−３−メトキシメチルベンジルアルコール（１２２ｍｇ）、３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸  エチル  エステル（２１４ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（２１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、アゾジカルボン酸  ジイソプロピル  エステル（０．１５８ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて１５時間撹拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７４（９Ｈ，ｓ），２．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９Ｈｚ），３．２９−３．３８（５Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２７−７．４９（８Ｈ，ｍ），７．６０−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３０９】
（８）３−[５−[（４−フェニル−３−メトキシメチルフェニル−１−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸
【０３１０】
【化１１５】
2007262009.tif 000116
３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−[（４−フェニル−３−メトキシメチルフェニル−１−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸  エチル  エステル（１００ｍｇ）のメタノール／テトラヒドロフラン混合溶液（１／２ｍｌ）に、室温にて１規定水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を加え、１５時間攪拌した。減圧下にて反応液を濃縮し残渣を得た。この残渣を１規定塩酸にてｐＨを２とし、析出した不溶物をろ取後、減圧下にて乾燥し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）にて精製し、３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−[（４−フェニル−３−メトキシメチルフェニル−１−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸（４４ｍｇ）を得た。次に、３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−[（４−フェニル−３−メトキシメチルフェニル−１−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸（４４ｍｇ）のメタノール／テトラヒドロフラン混合溶液（０．５／２ｍｌ）に、室温にて、水酸化リチウム１水和物（２０．０ｍｇ）を加え、５０℃にて１４時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下にて濃縮し、１規定塩酸にてｐＨを２に調製後、１０％メタノール／クロロホルム混合溶液にて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧下にて濃縮後、ジオキサンにて凍結乾燥し、標記化合物（４５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２７−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３７９，２９２２，２８６６，１７１６，１６２４，１５８９，１４８３，１４５４，１４１４，１３７９，１３３６．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋Ｈ）．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２５Ｏ４Ｎ：４１５．１７８４．Ｆｏｕｎｄ：４１５．１７４９．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２５Ｏ４Ｎ・Ｈ２Ｏ：Ｃ，７２．０４；Ｈ，６．２８；Ｎ，３．２３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．０４；Ｈ，６．４０；Ｎ，２．８０．
【０３１１】
［実施例１９］２，２−ジメチル−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]−３−ヒドロキシプロピオン酸
（１）２，２−ジメチル−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]−３−ヒドロキシプロピオン酸  メチル  エステル［参考文献  Ｂｕｌｌ．ＣＨｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，７７，１５５５−１５６７（２００４）］
【０３１２】
【化１１６】
2007262009.tif 000117
窒素雰囲気下にて、酢酸リチウム（３．１８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）を調製し、−５０〜−４０℃に冷却しながら、ジメチルケテン  メチル  トリメチルシリル  アセタール（０．１３７ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）を加え１５分間攪拌した。この反応液に、１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）を５分間かけて滴下し、同温度で３．５時間攪拌した。この反応液に、１規定塩酸を加え０．５時間攪拌した後に、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ，ヘキサン〜酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（９１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７７−３．７９（６Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．９Ｈｚ），７．０５−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２６−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋１）＋．
【０３１３】
（２）２，２−ジメチル−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]−３−ヒドロキシプロピオン酸
【０３１４】
【化１１７】
2007262009.tif 000118
２，２−ジメチル−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]−３−ヒドロキシプロピオン酸  メチル  エステル（９１ｍｇ）のメタノール−テトラヒドロフラン混合溶液（１：２，６ｍｌ）に溶解し、室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、１６時間攪拌した。減圧下にて反応液を濃縮し残渣を得た。この残渣を１規定塩酸にてｐＨを２とし、析出した固体をろ取し、減圧下にて乾燥して標記化合物（８５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０８（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４０．９Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５２−７．４１（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１７２２，１６２０，１４８１，１３７９，１１９８，１１７３，１１４７，１１２０，１１０５．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ）．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２５Ｏ４Ｆ３ＮＳ：５０４．１４５６．Ｆｏｕｎｄ：５０４．１４４４．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２４Ｏ４Ｆ３ＮＳ・０．５Ｈ２Ｏ・０．０８ＨＣｌ：Ｃ，６０．５８；Ｈ，４．９０；Ｎ，２．７２；Ｃｌ，０．５５；Ｆ，１１．０６;Ｓ，６．２２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．８４；Ｈ，４．７６；Ｎ，２．６４；Ｃｌ，０．５５；Ｆ，１１．２６;Ｓ，６．２６．
【０３１５】
［実施例２０］３−［１−エチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸
（１）３−［１−エチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸  エチル  エステル
【０３１６】
【化１１８】
2007262009.tif 000119
３−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸  エチル  エステル（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に、５５％水素化ナトリウム（１１．１ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌後、ヨウ化エチル（２５．３μｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液に飽和塩化アンモニウム水を加え中和後、酢酸エチルにて２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムＬ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標記化合物（７４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．３６（６Ｈ，ｍ），２．７６−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．０７（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（４Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６−７．４３（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋２）＋．
【０３１７】
（２）３−［１−エチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸
【０３１８】
【化１１９】
2007262009.tif 000120
３−［１−エチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸  エチル  エステル（７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）に、メタノール（０．４２ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．４２ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液に１規定塩酸を加えて弱酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムＬ，メタノール／クロロホルム）で精製し、減圧濃縮後、得られた残渣をジエチルエーテルとｎ−ヘキサンを用いて固化させ、これを濾取、乾燥して標記化合物（５３ｍｇ）を固体として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８４−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．０９（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．０７−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ），７．３６−７．４３（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９７７，１７００，１４７９，１２９２，１１９３，１１７０，１１０３．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３Ｓ  Ｍ＋：４７３．１２７３；ｆｏｕｎｄ  ４７３．１２５６．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３Ｓ：Ｃ，６３．４１；Ｈ，４．６８；Ｆ，１２．０４；Ｎ，２．９６；Ｓ，６．７７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．１７；Ｈ，４．６５；Ｆ，１２．０４；Ｎ，３．００；Ｓ，６．８６．
【０３１９】
［実施例２１］［［５−（４−フェニル−５−トリフロロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］酢酸
（１）安息香酸  ［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル  エステル
【０３２０】
【化１２０】
2007262009.tif 000121
［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール（８２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、室温にてトリエチルアミン（０．５７１ｍｌ）及び塩化ベンゾイル（０．３５６ｍｌ）を加えた。反応液を４日間室温で撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム（５０ｍｌ）及び１５％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えてクロロホルム層を分取後、さらに水層をクロロホルム（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して標記化合物（９６０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２６（２Ｈ，ｓ），５．４７（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６−７．４８（７Ｈ，ｍ），７．５５−７．６１（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．０９（２Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０３２１】
（２）［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］アセトニトリル
【０３２２】
【化１２１】
2007262009.tif 000122
安息香酸  ［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル  エステル（４００ｍｇ）のジメチルスルホキシド（５．０ｍｌ）溶液に、室温にてシアン化カリウム（１５４ｍｇ）を加えた。６０℃にて３時間撹拌後、室温にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、及びクロロホルム（３０ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して標記化合物（２５２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３７−７．４６（５Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３４４，２２５６，１５８７，１４８５，１４５６，１３７９，１２８６，１１７６，１１１３，１０９７，１０１４，７８５，７６６，６９８．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２３】
（３）［［５−（４−フェニル−５−トリフロロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］酢酸
【０３２４】
【化１２２】
2007262009.tif 000123
［［５−（４−フェニル−５−トリフロロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］アセトニトリル（７．５ｍｇ）に、室温にて１５％水酸化ナトリウム溶液１ｍｌを加え、９０℃で３時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加えて酸性とし、メタノール／テトラヒドロフラン混合液（１／９、３ｍｌ）にて抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し後、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣にジメチルスルホキシド（３．０ｍｌ）を加えてろ過にて不溶物を除去後、ろ液を高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５，アセトニトリル／水，０．１％ギ酸溶媒）にて精製し、目的物の分画を凍結乾燥して標記化合物（１．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ=４３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２５】
〔試験方法〕
１．被験物質のｉｎ ｖｉｔｒｏ評価：
（１）ＨＡ−Ｇｑｉ５  ＤＮＡのクローニング
ＨＡ−Ｇｑｉ５発現ＣＨＯ細胞（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社より購入）より、ＤＮｅａｓｙ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてｇｅｎｏｍｉｃ  ＤＮＡを抽出した。抽出液を鋳型として、ＫＯＤ  ｐｌｕｓ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＴＯＹＯＢＯ）を用いてＰＣＲを行った。目的とするＰＣＲ産物を精製およびｂｌｕｎｔｉｎｇ  ｋｉｎａｔｉｏｎ処理（ＢＫＬ  Ｋｉｔ：タカラバイオ）しｐＵＣ１１８／ＨｉｎｃＩＩ−ＢＡＰ（タカラバイオ）とｌｉｇａｔｉｏｎを行った。Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｍｉｘを大腸菌ＤＨ５α（ＴＯＹＯＢＯ）に導入し、ＰＣＲ法によって陽性クローンを選択した後、ＨＡ−Ｇｑｉ５  ＤＮＡを組込んだプラスミドを得た。
（２）ＨＡ−Ｇｑｉ５発現プラスミドの構築
ｐＵＣ１１８に組込まれたＨＡ−Ｇｑｉ５遺伝子を制限酵素で切り出し精製した後に、発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１Ｈｙｇｒｏ（＋）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とｌｉｇａｔｉｏｎを行った。次に、大腸菌ＤＨ５αに導入して陽性クローンを選択した後に、ＨＡ−Ｇｑｉ５発現プラスミドを得た。
（３）ＨＡ−Ｇｑｉ５発現ＣＨＯ細胞の作成
ＣＨＯ−Ｋ１細胞にＦｕｇｅｎｅ６（ロッシュ・ダイアグノスティックス株式会社）試薬を用いて（２）で得たＨＡ−Ｇｑｉ５発現プラスミドを導入して、ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎを用いて細胞の選抜を行った。細胞は２回のクローニングを行い、抗ＨＡ抗体を用いたウエスタンブロッティング法によってＨＡ−Ｇｑｉ５発現ＣＨＯ細胞を選択した。
（４）ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）のクローニング
ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）のｃＤＮＡクローン（ｏｐｅｎ  ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ｃＤＮＡ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ＃４０７１２１７）を鋳型にして、ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）ＤＮＡをＰＣＲで得た。このＰＣＲ産物をｐＵＣ１１８に組込んだ後、ｓｉｔｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ｋｉｔ（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ）により目的配列（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌ．２６５，Ｎｏ．１６，９３０８−９３１３，１９９０）のＤＮＡを組込んだプラスミドを得た。
（５）ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）発現プラスミドの構築
ｐＵＣ１１８に組込まれたヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）遺伝子（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌ．２６５，Ｎｏ．１６，９３０８−９３１３，１９９０）を制限酵素で切り出し精製した後に、発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１／ｍｙｃＨｉｓＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とｌｉｇａｔｉｏｎを行った。次に、大腸菌ＤＨ５αに導入して陽性クローンを選択した後に、ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）発現プラスミドを得た。
（６）ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）発現ＣＨＯ細胞の作成
（３）で得たＨＡ−Ｇｑｉ５発現ＣＨＯ細胞にＦｕｇｅｎｅ６（ロッシュ・ダイアグノスティックス株式会社）試薬を用いてＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）発現プラスミドを導入して、Ｇ４１８を用いて細胞の選抜を行った。細胞は２回のクローニングを行い、Ｓ１Ｐ刺激によって細胞内カルシウムが上昇する細胞を選択した。
（７）細胞内カルシウムフラックスアッセイ
（６）で得た、ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）を導入したＧｑｉ５蛋白発現ＣＨＯ細胞を黒色底面透明９６穴プレートに２．５×１０４ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌで播種して一晩培養し、血清不含培地で１回洗浄した後に、２．５ｍＭ  ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ、０．２５％脂肪酸不含ＢＳＡを含むアッセイ用緩衝液（カルシウムアッセイキット、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）１００μＬを加えて３７℃および５％ＣＯ２で１時間反応させた。最終試験濃度の５倍の濃度を生じるように、試験化合物を希釈した液２５μＬを添加して細胞内カルシウム濃度変化をＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ  ＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定して、細胞内カルシウム濃度の最小値と最大ピーク値の差として求めた。測定値より作成したシグモイド曲線から、Ｓ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）受容体に対するアゴニスト活性として、ＥＣ５０値を算出した。
【０３２６】
２．被験物質のｉｎ ｖｉｖｏ評価（化合物投与後のマウス末梢血中リンパ球数減少試験）：
Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト投与後のマウスにおいて、末梢血中のリンパ球が減少することが報告されている［ＳＣＩＥＮＣＥ，２９６，３４６−３４９（２００２）］。本評価法を用いて、被検化合物の評価を実施した。被験物質は表１に従ってＭＣ（メチルセルロース）溶液に懸濁あるいは溶解した後に、マウス体重２０ｇあたり０．２ｍｌを経口投与した。
【０３２７】
【表１】
2007262009.tif 000124
【０３２８】
経口投与４時間後に、エーテル麻酔下で抗凝固剤としてＥＤＴＡを用いて後大静脈より採血（０．５ｍｌ）した。末梢血中のリンパ球数は総合血液学検査装置ＡＤＶＩＡ１２０（バイエルメディカル）で決定した。被検薬の薬理作用はコントロール（溶媒投与）群に対する被検薬投与群の平均末梢血リンパ球数の比Ｔ／Ｃ（％）で効果を判定した。
Ｔ／Ｃ（％）の計算式：
Ｔ／Ｃ（％）＝（被検薬投与群の平均末梢血リンパ球数）／（溶媒投与群の平均末梢血リンパ球数）×１００
【０３２９】
〔試験結果〕
前記試験方法に従って、実施例化合物について試験した結果を表２に示す。
【０３３０】
【表２】
2007262009.tif 000125
【０３３１】
本発明化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体に対するアゴニスト活性を有し、かつ、経口投与で末梢血中リンパ球数を減少させ、有効性を示した。