(57)【要約】【課題】カルボ糖の効果的な製造方法の提供。【解決手段】２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン誘導体を出発原料として使用するアミノ置換カルボ糖の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｖ）：
【化１】
2007262089.tif 000012
（式中、Ｒ２はカルボキシル基、アルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基、アルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するＮ-アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシメチル基またはアルコキシメチル基を表し、そして、Ｒ'およびＲ"は同一もしくは異なり、水素原子、２ないし４個の炭素原子を含有する脂肪族有機酸残基または芳香族酸残基を表すか、そうでなければ、Ｒ'およびＲ"が一緒になって、５もしくは６個の炭素原子を含有する脂環式基を一緒になって形成し得る１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基またはフェニル基から選ばれる１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる基により炭素原子が置換されていてもよいメチレン基を形成し、そしてＧ１は水素原子またはアミノ基の後に選択的に除去され得る基Ｇ２を表す）
で表される化合物の製造方法であって、得ることが所望されるＲ２基の性質に依存して、無機塩基、アルカリ金属アルコキシド、アルキルアミンまたはアルカリ金属ホウ化水素と、一般式（VIII）：
【化２】
2007262089.tif 000013
（式中、Ｒ'１およびＲ"１は式（Ｖ）のＲ'およびＲ"の定義と同一であり、そしてＧ２は後に選択的に除去され得る基を表す）
で表される化合物を反応させ、次いで、Ｒ'１およびＲ"１の基ならびに基Ｇ２が水素原子により置換されてもよいことを特徴とする、上記方法。
【請求項２】
一般式（Ｖ）：
【化３】
2007262089.tif 000014
（式中、Ｒ２はカルボキシル基、アルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基、アルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するＮ-アルキルアミノカルボニル基またはヒドロキシメチル基もしくはアルコキシメチル基を表し、そして、Ｒ'およびＲ"は同一もしくは異なり、水素原子あるいはアセチル基もしくはプロピオニル基のような２ないし４個の炭素原子を含有する脂肪族有機酸残基またはベンゾイル残基のような芳香族酸残基を表すか、そうでなければ、Ｒ'およびＲ"が一緒になって、５もしくは６個の炭素原子を含有する脂環式基を一緒になって形成し得る１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基またはフェニル基から選ばれる１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる基により場合によっては炭素原子が置換されるメチレン基を形成し、そしてＧ１は水素原子もしくはアミノ官能基の保護基Ｇ２を表す）
で表される化合物の製造方法であって、
一般式（VIII）：
【化４】
2007262089.tif 000015
（式中、Ｒ'１およびＲ"１は、式（Ｖ）のＲ'およびＲ"の定義と同一であり、そしてＧ２は後に選択的に除去され得る基を表す）
で表される化合物の基Ｇ２を水素により置換し、こうして得られる化合物を、次いで、得ることを所望するＲ２の基の性質に依存して、無機塩基、アルカリ金属アルコキシド、アルキルアミンまたはアルカリ金属ホウ化水素と反応させ、その後、Ｒ'１およびＲ"１の基が水素原子により置換されてもよいことを特徴とする、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、医薬製造の中間体として有用なアミノ置換カルボ糖の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルボ糖は、カルボサイクリックヌクレオシド糖のカルボサイクリック部分の構成要素として知られている（例えば、非特許文献１及び非特許文献２）。
【非特許文献１】Chem. Pharm. Bull., 日本, 1991年5月, Vol. 39/No.5, p. 1112-1122
【非特許文献２】Tetrahedron Lett., 1989年，Vol. 30/No.13, p. 1645-1648
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、本明細書に開示されるもう一つの態様の発明である、２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン誘導体、それらの製造方法に関連して提供される。かようなもう一つの態様の発明は、一般式
【０００４】
【化１】
2007262089.tif 000002
【０００５】
の新規の１Ｒもしくは２Ｓ  ２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン誘導体、それらの製造方法である。
【０００６】
一般式（Ｉ）および（Ｉ'）において、Ｒは水素原子基、もしくはそれぞれ一般式
【０００７】
【化２】
2007262089.tif 000003
【０００８】
の基を表す。式中、Ｒ１は１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基を表し、そして、Ａｒは、ハロゲン原子および１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基、１ないし４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、もしくはニトロ基から選ばれた１個もしくはそれ以上の同一のもしくは異なる原子もしくは基により場合によっては置換されるフェニル基またはα-もしくはβ-ナフチル基を表す。
【０００９】
好ましくは、Ｒ１はメチル基もしくはエチル基を表し、そして、Ａｒは、１個もしくはそれ以上のメチル基もしくはメトキシ基により場合によっては置換されるフェニル基を表す。
【００１０】
さらにより具体的には、Ｒ１はメチル基を表し、そして、Ａｒはフェニル基を表す。
【００１１】
本発明により、Ｒがそれぞれ一般式（II）もしくは（II'）の基を表す一般式（Ｉ）も
しくは（Ｉ'）の生成物は、一般式
【００１２】
【化３】
2007262089.tif 000004
【００１３】
式中、Ｒ１およびＡｒは上のように定義される、
の生成物のビスヒドロキシル化により得られることができる。
【００１４】
ビスヒドロキシル化は、一般に、ファンリーネン(V. VanRheenen)ら、Tetrahedron Letters、23、1973-1976 (1976)により記述される条件下で作業することにより実施される。より具体的には、酸化は、過マンガン酸カリウムもしくは四酸化オスミウムにより実施され得、この反応はＮ-メチルモルホリンオキシドのもしくはトリエチルアミンオキシドのまたはフェリシアン化カリウム（Ｋ３ＦｅＣＮ６）の存在下に実施される。当該反応は一般に、水／tert-ブタノールもしくは水／アセトンの混合物のような水／有機媒体中で実施される。
【００１５】
酸化剤は、一般に、エキソの形態の５,６-ジヒドロキシ誘導体のみが形成されるように選ばれるべきである。
【００１６】
一般式（III）もしくは（III'）の生成物は、塩の形態の一般式
【００１７】
【化４】
2007262089.tif 000005
【００１８】
式中、Ｒ１およびＡｒは上のように定義される、
のホモキラルなアミンと、好ましくは塩酸のような無機酸、ホルムアルデヒドおよびシクロペンタジエンとの間のディールス・アルダー反応により得られることができ、当該反応はラーセン(S.D. Larsen)とグリエコ(P.A. Grieco)、J. Amer. Chem. Soc.、107、1768-1769(1985)に記述される条件下で実施される。
【００１９】
ＲもしくはＳの形態のホモキラルなアミンからの当該過程の遂行は、２-ジアステレオマーの混合物をもたらし、その後のビスヒドロキシル化段階において同じ方法で反応するこれは必ずしも分離されるべきではない。
【００２０】
本発明により、Ｒが水素原子を表す一般式（Ｉ）もしくは（Ｉ'）の生成物は、Ｒが一般式（II）もしくは（II'）の基を表す一般式（Ｉ）もしくは（Ｉ'）の生成物の、炭素上パラジウムのような触媒の存在下での水素による水素化分解により得られることができ、当該反応はアルコール例えばメタノールのような有機溶媒中で実施される。
【００２１】
Ｒが一般式（II）の基を表す一般式（Ｉ）の１Ｒ異性体は、適切な有機溶媒中の光学的に活性な有機酸でのジアステレオマー選択的結晶化により、一般式（Ｉ）および（Ｉ'）の生成物の混合物から単離され得る。イソプロパノールのような脂肪族アルコール中でＬ
-ジメトキシコハク酸を使用することがとりわけ有利である。
【００２２】
一般式（Ｉ）の新規生成物は、米国特許第5,364,862号の主題を形成しかつ高血圧および心筋虚血のような心血管系疾患の治療において活性である作用物質である生成物の調製にとりわけ有用である。
式：
【００２３】
【化５】
2007262089.tif 000006
【００２４】
の[１-Ｓ[１α,２β,３β,４α(Ｓ＊)]]-４-[７-[[２-(３-クロロ-２-チエニル)-１-エチルエチル]アミノ]-３Ｈ-イミダゾ[４,５-ｂ]ピリジン-３-イル]-Ｎ-エチル-２,３-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミドが非常にとりわけ有利である。
【００２５】
一般式（Ｉ）の化合物は、本発明に従う、一般式
【００２６】
【化６】
2007262089.tif 000007
【００２７】
のカルボ糖の製造に有利に使用される。
【００２８】
上式中、Ｒ２はカルボキシル基、アルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基、アルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するＮ-アルキルアミノカルボニル基またはヒドロキシメチル基もしくはアルコキシメチル基を表し、そして、Ｒ'およびＲ"は同一もしくは異なり、水素原子、アセチル基もしくはプロピオニル基のような２ないし４個の炭素原子を含有する脂肪族有機酸残基またはベンゾイル残基のような芳香族酸残基を表すか、そうでなければ、Ｒ'およびＲ"は一緒になって、５もしくは６個の炭素原子を含有する脂環式基を一緒なって形成し得る１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基もしくはフェニル基から選ばれる１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる基により炭素原子が置換されていてもよいメチレン基を形成し、そしてＧ１は水素原子もしくはアミノ官能基の保護基Ｇ２を表す。より具体的には、Ｒ２はエチルアミノカルボニル基もしくはヒドロキシメチル基を表し、そして、Ｒ'およびＲ"は一緒になってイソプロピリデン基を形成する。
【００２９】
一般式（Ｖ）のカルボ糖は米国特許第5,364,862号に特許請求される生成物の構造の成分のひとつを構成する。
【００３０】
一般式（Ｖ）のカルボ糖は以下の方法で一般式（Ｉ）の生成物から調製され得る。
【００３１】
Ｒが水素原子もしくは一般式（II）の基を表す一般式（Ｉ）の生成物のヒドロキシル官能基は、一般式
【００３２】
【化７】
2007262089.tif 000008
【００３３】
の生成物を生じるために、エステルもしくはアセタールの形態で保護され得る。式中、Ｒは水素原子もしくは一般式（II）の基を表し、そして、Ｒ'１およびＲ"１は同一もしくは異なり、アセチル基もしくはプロピオニル基のような２ないし４個の炭素原子を含有する脂肪族有機酸残基またはベンゾイル残基のような芳香族酸残基を表すか、そうでなければ、Ｒ'１およびＲ"１は一緒になって、５もしくは６個の炭素原子を含有する脂環式基を一緒になって形成し得る１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基またはフェニル基から選ばれる１個もしくはそれ以上の同一のもしくは異なる基により場合によっては炭素原子が置換されるメチレン基を形成する。
【００３４】
ヒドロキシル基の保護は、一般に、通常のエステル化もしくはアセタール化の条件下で、例えば、芳香族炭化水素例えばベンゼンもしくはトルエンのような有機溶媒中ｐ-トルエンスルホン酸の存在下に酢酸もしくはプロピオン酸と反応させることにより実施され、水はそれが形成される際に分離されるか、または、50℃と反応混合物の還流温度との間の温度で、芳香族炭化水素、例えばベンゼンもしくはトルエンのような有機溶媒中トリフルオロ酢酸のような酸の存在下に、場合によってはアセタールの形態のアルデヒドともしくはケトンと反応させることにより実施される。
【００３５】
Ｒが一般式（II）の基を表す一般式（VI）の生成物は、水素化分解により、Ｒが水素原子を表す一般式（VI）の生成物に変換され得る。
【００３６】
水素化分解は、一般に、０と50℃との間の温度で、アルコール例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのような有機溶媒中、炭素上パラジウムのような触媒の存在下、場合によっては加圧下に水素により実施される。
【００３７】
新規生成物である一般式（VI）の生成物は本発明の別の主題を構成する。
【００３８】
Ｒが水素原子を表す一般式（VI）の生成物は、保護基の選択的導入を可能にするのに適する試薬との反応により、一般式
【００３９】
【化８】
2007262089.tif 000009
【００４０】
式中、Ｒ'１およびＲ"１は上のように定義されそしてＧ２はアミノ官能基の保護基を表す、
の生成物に変換され得る。
【００４１】
保護基は後に選択的に除去され得るものから選ばれる。言及は、とりわけ良好に適する保護基のなかで、以下の基、すなわちクロロアセチル、メトキシメチル、２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル、t-ブチル、ベンジル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリアリキルシリル、アリルオキシカルボニル、そのフェニル環が、ハロゲン原子により、１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基により、もしくは１ないし４個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基により場合によっては置換されるベンジルオキシカルボニル、またはt-ブトキシカルボニルからなされうる。言及は、とりわけ良好に適する他の保護基のなかで、グリーン(T.W. Greene)とウィス(P.G.M. Wuis)、"Protecting Groups in Organic Synthesis"、第７章、第２版、John Wiley & Sons (1991)により記述されるものからなされうる。
【００４２】
t-ブトキシカルボニル基が非常にとりわけ有利である。
【００４３】
Ｇ２がt-ブトキシカルボニル基を表す一般式（VII）の生成物は、同時の水素化分解およびtert-ブトキシカルボニル化により、Ｒが一般式（II）の基を表す一般式（VI）の生成物から直接得られることができる。
【００４４】
この反応は、一般に、水素を、炭素上パラジウムのような触媒および二炭酸ジt-ブチルの存在下に、一般式（VI）の生成物と同時に反応させることにより実施され、この反応は、０と50℃との間の温度で、アルコール例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのような有機溶媒中で実施される。
【００４５】
一般式（VII）の生成物は本発明の別の主題を構成する新規生成物である。
【００４６】
一般式（VII）の生成物は、その後、一般式
【００４７】
【化９】
2007262089.tif 000010
【００４８】
式中、Ｒ'１、Ｒ"１およびＧ２は上のように定義される、
の生成物に酸化される。
【００４９】
この酸化は、一般に、過ヨウ素酸ナトリウムのような過ヨウ素酸塩、次亜塩素酸ナトリウムのような次亜塩素酸塩もしくは次亜臭素酸塩、または臭素酸ナトリウムのような臭素
酸塩、あるいはＮ-メチルモルホリンオキシドもしくはトリエチルアミンオキシドのような有機三級アミンオキシドから選ばれた酸化剤の存在下、ＲｕＯ２もしくはＲｕＣｌ３のような前駆体からその場で場合によっては発生され得る酸化ルテニウム（ＲｕＯ４）により実施され、この反応は、水中または均一なもしくは水／酢酸エチル混合物のような不均一な水／有機媒体中で実施される。
【００５０】
酸化はまた、次亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素水溶液もしくはアルキル過酸化物のような酸化剤の存在下に、次亜塩素酸ナトリウムのみ（漂白剤）により、または過マンガン酸カリウムによりもしくはタングステン酸ナトリウムによっても実施され得る。
【００５１】
一般式（VIII）の生成物はまた、上に記述された条件下でのＲが水素原子を表す一般式（VI）の生成物の酸化、その後の、上に定義されるような保護基による、一般式
【００５２】
【化１０】
2007262089.tif 000011
【００５３】
式中、Ｒ'１およびＲ"１は上のように定義される、
の得られるラクタムの窒素原子の保護によっても得られることができる。
【００５４】
一般式（VIII）の生成物は本発明の別の主題を構成する新規生成物である。
【００５５】
一般式（VIII）の生成物は、導入されなくてはならないＲ２置換基の性質に適切な条件下に一般式（Ｖ）の生成物に変換され得る。
【００５６】
Ｒ２がカルボキシル基を表す一般式（Ｖ）の生成物は、一般式（VIII）の生成物との水酸化ナトリウムのような無機塩基の反応、その後の水素原子による保護基Ｇ２のならびに場合によっては水素原子によるＲ'１およびＲ"１の基の置換により得られることができる。
【００５７】
Ｒ２がカルボキシル基を表す一般式（Ｖ）の生成物は、一般式（VIII）の生成物の保護基Ｇ２の水素原子による置換、その後の水酸化ナトリウムのような無機塩基との反応により、ならびに場合によっては水素原子によるＲ'１およびＲ"１の基の置換により得られることができる。
【００５８】
Ｒ２が、アルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基を表す、一般式（Ｖ）の生成物は、一般式（VIII）の生成物とのアルカリ金属アルコキシドの反応、その後の水素原子による保護基Ｇ２のならびに場合によっては水素原子によるＲ'１およびＲ"１の基の置換により得られることができる。
【００５９】
Ｒ２が、アルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基を表す、一般式（Ｖ）の生成物は、一般式（VIII）の生成物の保護基Ｇ２の水素原子による置換、その後のアルカリ金属アルコキシドとの反応により、ならびに場合によっては水素原子によるＲ'１およびＲ"１の基の置換により得られることができる。
【００６０】
Ｒ２が、アルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するＮ-アルキルアミノカルボ
ニル基を表す、一般式（Ｖ）の生成物は、一般式（VIII）の生成物とのアルキルアミンの反応、その後の［脱落］水素原子による保護基Ｇ２の置換により、ならびに場合によっては水素原子によるＲ'１およびＲ"１の基の置換により得られることができる。
【００６１】
Ｒ２が、アルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するＮ-アルキルアミノカルボニル基を表す、一般式（Ｖ）の生成物は、一般式（VIII）の生成物の保護基Ｇ２の水素原子による置換、その後のアルキルアミンとの反応により、ならびに場合によっては水素原子によるＲ'１およびＲ"１の基の置換により得られることができる。
【００６２】
Ｒ２がヒドロキシメチル基を表す一般式（Ｖ）の生成物は、一般式（VIII）の生成物とのホウ化水素例えばテトラヒドロホウ酸ナトリウムもしくはカリウムのような還元剤の反応、その後の水素原子による保護基Ｇ２のならびに場合によっては水素原子によるＲ'１およびＲ"１の基の置換により得られることができる。
【００６３】
Ｒ２がヒドロキシメチル基を表す一般式（Ｖ）の生成物は、一般式（VIII）の生成物の保護基Ｇ２の水素原子による置換、その後のホウ化水素例えばテトラヒドロホウ酸ナトリウムもしくはカリウムのような還元剤との反応により、ならびに水素原子によるＲ'１およびＲ"１の基の任意の(optional)置換により得られることができる。
【００６４】
一般式（Ｖ）の生成物は、治療的に活性な生成物を製造するために、米国特許第5,364,862号に記述される条件下に使用され得る。
【００６５】
以下の実施例が本発明を例証する。
【実施例１】
【００６６】
ｐＨが17cm３の36％（ｗ／ｖ）塩酸の添加により6.10に調整される、60cm３の水中の20gのα-Ｓ-メチルベンジルアミン（165mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下に、還流冷却器および攪拌システムを装備された250cm３の三ツ口丸底フラスコに導入する。５℃に冷却した後、20cm３の37％（ｗ／ｖ）ホルムアルデヒド水溶液を添加する。この混合物を５℃で５分間攪拌し、そしてその後、21.8gのシクロペンタジエン（330mmol）を添加する。この混合物を−５と０℃との間で16時間攪拌する。静置により水相を分離し、そしてその後50cm３のペンタンで洗浄する。濃水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨ＝8.0への中和を実施する。抽出をその後、２度の70cm３の酢酸エチルで実施する。水相を、濃水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨ＝11とし、そしてその後２度の70cm３の酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、その後、２度の50cm３の水で洗浄し、そしてその後硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、そして減圧下に乾固まで濃縮した後、33.10gの２-(α-Ｓ-メチルベンジル)-２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプト-５-エンを、わずかに黄色の油状物の形態で得る。
【００６７】
32cm３の水中の12gのＮ-メチルモルホリンオキシド、およびその後、ゆっくりと、6.3cm３のt-ブタノール中四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）の2.5％（Ｗ／Ｖ）溶液を、およそ25℃の温度で、還流冷却器および攪拌システムを装備され、かつ、220cm３のtert-ブタノール中20gの２-(α-Ｓ-メチルベンジル)-２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプト-５-エン（75.34mmol）の溶液を含有する500cm３の三ツ口丸底フラスコ中に添加する。この混合物を、およそ20℃の温度で２時間、およびその後65℃で３時間攪拌する。減圧下のtert-ブタノールの蒸発の後、残渣を350cm３のイソプロパノールに溶解する。減圧下に乾固まで濃縮した後、24gのcis-５,６-ジヒドロキシ-２-(α-Ｓ-メチルベンジル)-２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタンを油状物の形態で得る。シクロヘキサンからの結晶化により、14gの５Ｒ,６Ｓ-ジヒドロキシ-２-(α-Ｓ-メチルベンジル)-２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタンを、95％より大きな異性体純度をもって得る。
【００６８】
重水素クロロホルム中で測定されたＮＭＲスペクトルは以下のケミカルシフト（δ）を示す。すなわち1.21（３Ｈ、ｄ）、1.38（１Ｈ、ｄ）、1.59（１Ｈ、ｄ）、2.22（２Ｈ、ｍ）、2.45（１Ｈ、ｄｄ）、2.95（１Ｈ、ｓ）、3.39（１Ｈ、ｑ）、3.78（１Ｈ、ｄ）、3.90（１Ｈ、ｄ）、7.28（５Ｈ、ｍ）。
【実施例２】
【００６９】
31.7gの２,２-ジメトキシプロパン（304mmol）、およびその後、ゆっくりと、13gのトリフルオロ酢酸（114mmol）を、還流冷却器および攪拌システムを装備され、130cm３のトルエン中18.4gの５Ｒ,６Ｓ-ジヒドロキシ-２-(α-Ｓ-メチルベンジル)-２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン（76mmol）の溶液を含有する、500cm３の三ツ口丸底フラスコ中に添加する。この混合物を65℃で４時間10分加熱する。30℃に冷却し、そしてトルエン、過剰の２,２-ジメトキシプロパンおよび若干のトリフルオロ酢酸を除去するためのロータリーエバポレーターで濃縮した後、反応混合物をジクロロメタンに溶解し、そしてその後、100cm３の２N水酸化ナトリウム溶液の添加により中和する。静置により分離し、有機相の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ジクロロメタンの還流で30分間脱色炭（30g）で処理し、クラルセル(clarcel)を通して濾過し、そして減圧下に乾固まで濃縮した後、18.8gの５Ｒ,６Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-２-(α-Ｓ-メチルベンジル)-２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタンを得、その構造は、以下のケミカルシフト（δ）すなわち1.22（３Ｈ、ｄ）；1.23（６Ｈ、ｓ）、1.31（１Ｈ、ｄ）、1.57（１Ｈ、ｄ）、2.08（１Ｈ、ｄ）、2.34（１Ｈ、ブロードｓ）、2.45（１Ｈ、ｄｄ）、3.06（１Ｈ、ｓ）、3.40（１Ｈ、ｑ）、4.09（１Ｈ、ｄ）、4.19（１Ｈ、ｄ）、7.26（５Ｈ、ｍ）を示す、重水素クロロホルム中で測定されたプロトンＮＭＲスペクトルにより確認される。
【００７０】
0.5gの５重量％炭素上パラジウム、５gの５Ｒ,６Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-２-(α-Ｓ-メチルベンジル)-２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、3.98gの二炭酸ジtert-ブチルおよび36cm３のメタノールを、攪拌システムを装備された250cm３の三ツ口丸底フラスコに導入する。この装置をアルゴンでそしてその後水素でパージし、そしてその後水素雰囲気下25℃に置く。反応を５時間継続し、水素でのパージを、形成された二酸化炭素ガスを除去するために1/4時間ごとに実施する。
【００７１】
クラルセルを通して濾過しそして減圧下に乾固まで濃縮した後、4.84gの５Ｒ,６Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-２-(tert-ブトキシカルボニル)-２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタンを得、その構造は以下のケミカルシフト（δ）すなわち1.16（ｓ、３Ｈ）、1.28（ｓ、３Ｈ）、1.32（ｓ、１Ｈ）、1.34（ｓ、３Ｈ）、1.65（ｄ、１Ｈ）、2.38（ｍ、１Ｈ）、2.65（ｄ、１Ｈ）、2.99（ｍ、１Ｈ）、3.84（ｍ、１Ｈ）、3.94（ｄ、１Ｈ）、4.16（ｄ、１Ｈ）を示す、ｄ６-ジメチルスルホキシド中で測定されたＮＭＲスペクトルにより確認される。
【００７２】
270mgの５Ｒ,６Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-２-(tert-ブトキシカルボニル)-２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン（１mmol）および40mgのＲｕＯ２・Ｈ２Ｏ（0.3等量）を30cm３の管に導入する。10cm３の酢酸エチルおよび720mgの水（40等量）を添加する。2.14gの過ヨウ素酸ナトリウム（10等量）をその後添加し、そして管を密封して封じる。この管を50℃で16時間激しく揺り動かす。反応混合物をクラルセルを通して濾過し、そしてその後抽出を２度の20cm３の酢酸エチルで実施する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過しそして減圧下に乾固まで濃縮した後、245mgの固形物を得、この固形物は68％の５Ｒ,６Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-２-(tert-ブトキシカルボニル)-２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-３-オンおよび32％の出発材料を含有する。得られた生成物の構造は、以下のケミカルシフト（δ）すなわち1.38（９Ｈ、ｓ）、1.23（３Ｈ、ｓ）、1.33（３Ｈ、ｓ）、1.85（１Ｈ、ｄ）、1.93（１Ｈ、ｄ）、2.69（１Ｈ、ｓ）、4.24（１Ｈ、ｓ）、4.41（１Ｈ、ｄ）、4.51（１Ｈ、ｄ）を示す、ｄ６-ジメチルスルホオキシド中で測定されたＮＭＲスペクトルにより確認される。
【実施例３】
【００７３】
10cm３の無水トルエン中の溶液中の1.47gの５Ｒ,６Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-２-(tert-ブトキシカルボニル)-２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-３-オン、そしてその後およそ0.7cm３のエチルアミンを、マグネチック攪拌を装備された25cm３の圧力釜に導入する。圧力釜を閉じ、そして90と100℃との間の温度で21時間加熱する。冷却した後、トルエンを蒸発させ、そして残渣を10cm３のジクロロメタンおよび10cm３の水に溶解する。静置により分離した後、有機相を10cm３の水で洗浄する。合わせた水層を10cm３のジクロロメタンで洗浄する。合わせた有機相を10cm３の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そしてその後硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過しそして減圧下に乾固まで濃縮した後、1.58gの生成物を得、この生成物は95％の２Ｒ,３Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-４Ｒ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-１Ｓ-エチルアミノカルボニルシクロペンタンを含有し、その構造は、以下のケミカルシフトすなわち0.95（ｔ、３Ｈ）、1.14（ｓ、３Ｈ）、1.31（ｓ、12Ｈ）、1.55（ｍ、１Ｈ）、2.11（ｍ、１Ｈ）、2.64（ｍ、１Ｈ）、3.00（ｑｉ、２Ｈ）、3.77（ｍ、１Ｈ）、4.23（ｍ、１Ｈ）、4.54（ｍ、１Ｈ）、7.07（ｄ、１Ｈ）、8.12（ｔ、１Ｈ）を示す、ｄ６-ジメチルスルホキシド中で測定されたＮＭＲスペクトルにより確認される。
【００７４】
1.22gの２Ｒ,３Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-４Ｒ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-１Ｓ-エチルアミノカルボニルシクロペンタンおよび10cm３のジクロロメタンを25cm３の丸底フラスコに導入する。0.85gのトリフルオロ酢酸を、マグネチック攪拌しながら、およそ25℃の温度で添加する。６時間攪拌しそして乾固まで濃縮した後、1.16gの２Ｒ,３Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-４Ｒ-アミノ-１Ｓ-エチルアミノカルボニルシクロペンタントリフルオロ酢酸塩を得、その構造は以下のケミカルシフトすなわち0.79（ｔ、３Ｈ）、1.03（ｓ、３Ｈ）、1.19（ｓ、３Ｈ）、1.42（ｍ、１Ｈ）、2.05（ｍ、１Ｈ）、2.52（ｍ、１Ｈ）、2.89（ｑｉ、２Ｈ）、3.04（ｍ、１Ｈ）、4.16（ｍ、１Ｈ）を示す、ｄ６-ジメチルスルホキシド中で測定されたＮＭＲスペクトルにより確認される。
【実施例４】
【００７５】
１cm３のイソプロパノール中の、５Ｒ,６Ｓ-ジヒドロキシ-２-(α-Ｓ-メチルベンジル)-２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタンおよび５Ｓ,６Ｒ-ジヒドロキシ-２-(α-Ｓ-メチルベンジル)-２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタンの混合物（モル数で78／22）0.5mmol、ならびに0.5mmolのＬ-ジメトキシコハク酸の溶液を、始めの25℃から５℃まで変動する温度で24時間攪拌する。得られた結晶を濾過により分離しそして乾燥する。110mgの５Ｒ,６Ｓ-ジヒドロキシ-２-(α-Ｓ-メチルベンジル)-２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタンを、かように、97％の鏡像異性過剰で得る。 ５Ｒ,６Ｓ-ジヒドロキシ-２-(α-Ｓ-メチルベンジル)-２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタンおよび５Ｓ,６Ｒ-ジヒドロキシ-２-(α-Ｓ-メチルベンジル)-２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタンの混合物（モル数で78／22)は以下の方法で得られることができる。すなわち、
11cm３の水中の4.12gのＮ-メチルモルホリンオキシド、およびその後、ゆっくりと、360μlのtert-ブタノール中四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）の2.5％（ｗ／ｖ）溶液を、還流冷却器および攪拌システムを装備され、70cm３のtert-ブタノール中の７gの２-(α-Ｓ-メチルベンジル)-２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプト-５-エン（35mmol）の溶液を含有する250cm３の三ツ口丸底フラスコに、およそ25℃の温度で添加する。この混合物を、およそ20℃の温度で１時間、そしてその後65℃で４時間攪拌する。減圧下にtert-ブタノールを蒸発させた後、残渣を150cm３のイソプロパノールに溶解する。減圧下に乾固まで濃縮した後、8.27gの生成物を得、そのプロトンＮＭＲスペクトルは、それが５Ｒ,６Ｓ-ジヒドロキシ-２-(α-Ｓ-メチルベンジル)-２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタンおよび５Ｓ,６Ｒ-ジヒドロキシ-２-(α-Ｓ-メチルベンジル)-２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタンの混合物（モル数で78／22）から成ることを示す。
【実施例５】
【００７６】
568mgの５Ｒ,６Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-２-(tert-ブトキシカルボニル)-２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-３-オン、および、10cm３の70％（重量）エチルアミン水溶液を「ベルグホフ(Berghoff)」管に導入する。この管を動揺させながら60℃で4時間加熱する。冷却した後、過剰のトリエチルアミンおよび水を減圧下に除去する。減圧下に乾燥した後、650mgの２Ｒ,３Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-４Ｒ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-１-Ｓ-エチルアミノカルボニルシクロペンタンをかように98％の収率で得、その構造は、プロトンＮＭＲスペクトルおよび[ａ]２０Ｄ＝15.0（ｃ＝１、メタノール）である旋光度により確認される。
【００７７】
275μlのトリフルオロ酢酸を、1.6cm３の無水ジクロロメタン中の200mgの２Ｒ,３Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-４Ｒ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-１Ｓ-エチルアミノカルボニルシクロペンタンの溶液に添加する。この混合物をおよそ−５℃の温度で一夜攪拌する。反応混合物を、4cm３の2.5Nの水酸化ナトリウム水溶液に注ぐ。有機層を減圧下に25℃より低い温度で濃縮する。125mgの生成物をかように得、この生成物を0.5cm３のテトラヒドロフランに溶解する。70mgの安息香酸をこの溶液に添加する。得られた溶液をおよそ０℃の温度で冷却した後、得られた結晶を濾過により分離しそしてペンタンで洗浄する。138mgの２Ｒ,３Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-４Ｒ-アミノ-１Ｓ-エチルアミノカルボニルシクロペンタン安息香酸塩をかように得る。
【実施例６】
【００７８】
90μlのトリフルオロ酢酸を、０℃に冷却された１cm３のジクロロメタン中の167mgの５Ｒ,６Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-２-(tert-ブトキシカルボニル)-２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-３-オンの溶液に添加する。温度を40分にわたって23℃に戻らせ、そしてその後、混合物をこの温度で22時間攪拌する。90μlのトリフルオロ酢酸を再度添加し、そしてその後、この混合物を23℃の温度でさらに１時間攪拌する。減圧下に蒸発させた後、123mgの５Ｒ,６Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-３-オンを得、高速液体クロマトグラフィーにより決定されるその純度はおよそ92％であり、かつ、その構造はプロトンＮＭＲスペクトルにより確認される。
【００７９】
100cm３の70％（重量）トリエチルアミン水溶液中の10gの５Ｒ,６Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-３-オンの溶液を自生の圧下に110℃で20時間加熱する。冷却した後、過剰のトリエチルアミンを減圧下に除去し、そしてその後、洗浄を未反応の出発材料を除去するためにジクロロメタンで実施する。水層をその後濃縮しそして乾燥する。10.54gの２Ｒ,３Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-４Ｒ-アミノ-１Ｓ-エチルアミノカルボニルシクロペンタンをかように得る。