(57)【要約】【課題】新規ピロール誘導体およびそれを含有するアンドロゲン受容体拮抗剤の提供。【解決手段】式：2007332053.tif 000191〔式中、Ｒ１は水素原子、シアノ基または式ＣＯＯＲＡで表される基を、Ｒ２およびＲ４は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基等を、Ｒ３は式：2007332053.tif 000192（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは窒素原子を、Ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を、ＲＢは水素原子等を示す。）で表される基を、Ｒ５はその４位または３位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す〕で表される新規ピロール誘導体のマレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩または臭化水素酸塩、およびそれを含有するアンドロゲン受容体拮抗剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007332053.tif 000180
〔式中、Ｒ１は、水素原子、シアノ基または式ＣＯＯＲＡ（式中、ＲＡは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を、Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、各々、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または１，３−ジオキソラン−２−イル基を、Ｒ３は、式（ａ）：
【化２】
2007332053.tif 000181
（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは窒素原子を、Ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を、ＲＢは水素原子またはアシル基を示す。）で表される基を、Ｒ５は、その４位または３位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。〕で表される化合物のマレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩または臭化水素酸塩。
【請求項２】
Ｒ１がシアノ基である請求項１記載の塩。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基またはアシル基である請求項１記載の塩。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、シアノ基またはアシル基である請求項１記載の塩。
【請求項５】
Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、Ｃ１−６アルキルオキシメチル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルチオメチル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルメチル基、アセチル基、カルバモイル基またはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル基である請求項３記載の塩。
【請求項６】
Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、Ｃ１−６アルキルオキシメチル基、Ｃ１−６アルキルチオメチル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルメチル基、アセチル基、カルバモイル基またはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル基である請求項３記載の塩。
【請求項７】
Ｒ３が、式（ａ’）：
【化３】
2007332053.tif 000182
（式中、各記号は請求項１と同意義を示す）で表される基である請求項１記載の塩。
【請求項８】
Ｘが塩素原子またはフッ素原子である請求項７記載の塩。
【請求項９】
ＲＢが水素原子、スクシノイル基またはジメチルアミノメチルカルボニル基である請求項７記載の塩。
【請求項１０】
Ａｌｋがメチレン基である請求項７記載の塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基またはアシル基である請求項１記載の塩。
【請求項１２】
Ｒ４が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、Ｃ１−６アルキルオキシメチル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルチオメチル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルメチル基、アセチル基、カルバモイル基またはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル基である請求項１記載の塩。
【請求項１３】
Ｒ５が４−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基または４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基である請求項１記載の塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、水素原子、シアノ基またはＣ１−６アルコキシカルボニル基、
Ｒ２が、（ｉ）水素原子、
（ii）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（iii）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（iv）トリフルオロメチル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルキルでモノ−もしくはジ−置換されたアミノ−Ｃ１−６アルキル基、
（vi）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（vii）ヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、
（viii）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（ix）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、
（ｘ）シアノ基、
（ｘi）Ｃ１−６アルカノイル基、
（xii）オキサゾリル基、または
（xiii）１，３−ジオキソラン−２−イル基、
Ａｌｋが、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基、
ＲＢが、（ｉ）水素原子、（ii）カルバモイル基、（iii）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基または（iv）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
Ｘが、ハロゲン原子、
Ｙが、窒素原子、
Ｒ４が、ヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基またはシアノ基、および
Ｒ５が、その４位または３位にシアノ基を有し、さらにハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル基である請求項１記載の塩。
【請求項１５】
Ｒ１が水素原子、シアノ基またはメトキシカルボニル基、Ｒ２がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基またはアセチル基、Ｒ３が６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルメチル基、６−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イルメチル基、４−クロロ−３−（１−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル）ベンジル基、４−クロロ−３−（アセトキシメチル）ベンジル基または４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル基、Ｒ４がシアノ基、メチル基またはエチル基、Ｒ５が４−シアノ−２−フルオロフェニル基または４−シアノフェニル基である請求項１記載の塩。
【請求項１６】
Ｒ１が水素原子、シアノ基またはメトキシカルボニル基、Ｒ２がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基またはトリフルオロメチル基、Ｒ３が６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルメチル基、６−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イルメチル基、４−クロロ−３−（１−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル）ベンジル基、４−クロロ−３−（アセトキシメチル）ベンジル基または４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル基、Ｒ４がシアノ基、メチル基またはエチル基、Ｒ５が４−シアノ−２−フルオロフェニル基または４−シアノフェニル基である請求項１記載の塩。
【請求項１７】
請求項１記載ののプロドラッグ。
【請求項１８】
（ｉ）１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(4-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル、
（ii）１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２-エチル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル、
（iii）１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(4-シアノフェニル)-５-メチル-２-プロピル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル、もしくは
（iv）４−(１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-イル)ベンゾニトリルの、マレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩または臭化水素酸塩。
【請求項１９】
式（Ｉ）：
【化４】
2007332053.tif 000183
〔式中、Ｒ１は、水素原子、シアノ基または式ＣＯＯＲＡ（式中、ＲＡは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を、Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、各々、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または１，３−ジオキソラン−２−イル基を、Ｒ３は、式（ａ）：
【化５】
2007332053.tif 000184
（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは窒素原子を、Ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を、ＲＢは水素原子またはアシル基を示す。）で表される基を、Ｒ５は、その４位または３位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。〕で表される化合物のマレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩もしくは臭化水素酸塩、またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項２０】
アンドロゲン受容体拮抗剤である請求項１９記載の医薬。
【請求項２１】
アンドロゲン受容体が正常アンドロゲン受容体および／または変異アンドロゲン受容体である請求項１９記載の医薬。
【請求項２２】
アンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤である請求項１９記載の医薬。
【請求項２３】
前立腺癌の予防・治療剤である請求項１９記載の医薬。
【請求項２４】
哺乳動物に対して、式（Ｉ）：
【化６】
2007332053.tif 000185
〔式中、Ｒ１は、水素原子、シアノ基または式ＣＯＯＲＡ（式中、ＲＡは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を、Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、各々、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または１，３−ジオキソラン−２−イル基を、Ｒ３は、式（ａ）：
【化７】
2007332053.tif 000186
（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは窒素原子を、Ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を、ＲＢは水素原子またはアシル基を示す。）で表される基を、Ｒ５は、その４位または３位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。〕で表される化合物のマレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩もしくは臭化水素酸塩、またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするアンドロゲン受容体の拮抗方法。
【請求項２５】
哺乳動物に対して、式（Ｉ）：
【化８】
2007332053.tif 000187
〔式中、Ｒ１は、水素原子、シアノ基または式ＣＯＯＲＡ（式中、ＲＡは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を、Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、各々、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または１，３−ジオキソラン−２−イル基を、Ｒ３は、式（ａ）：
【化９】
2007332053.tif 000188
（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは窒素原子を、Ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を、ＲＢは水素原子またはアシル基を示す。）で表される基を、Ｒ５は、その４位または３位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。〕で表される化合物のマレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩もしくは臭化水素酸塩、またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするアンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療方法。
【請求項２６】
哺乳動物に対して、式（Ｉ）：
【化１０】
2007332053.tif 000189
〔式中、Ｒ１は、水素原子、シアノ基または式ＣＯＯＲＡ（式中、ＲＡは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を、Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、各々、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または１，３−ジオキソラン−２−イル基を、Ｒ３は、式（ａ）：
【化１１】
2007332053.tif 000190
（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは窒素原子を、Ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を、ＲＢは水素原子またはアシル基を示す。）で表される基を、Ｒ５は、その４位または３位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。〕で表される化合物のマレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩もしくは臭化水素酸塩、またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする前立腺癌の予防・治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピロール誘導体およびそれを含有するアンドロゲン受容体拮抗剤、さらに詳しくは、男性ホルモンであるアンドロゲンの受容体（ＡＲ）を阻害することによるアンドロゲンに依存した疾患の予防・治療効果を有し、変異などによっても影響を受けないアンドロゲン受容体拮抗作用を発揮する新規ピロール誘導体およびそれを含有するアンドロゲン受容体拮抗剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
非特許文献１には、アンドロゲン受容体結合阻害作用を有するピロール誘導体が開示されている。また、例えば、特許文献１および特許文献２には、アンドロゲン受容体結合阻害剤による前立腺肥大等の治療が開示されている。
本出願人による特許文献３には、男性ホルモン依存性疾患のうち、最も重篤な疾患のひとつである前立腺癌等の予防、治療や、ホルモン非依存性期の前立腺癌等の治療に有用なピロール誘導体を含有するアンドロゲン受容体拮抗剤が開示されている。
特許文献４には、エイズ治療薬として有用なピロール誘導体が開示されている。
【特許文献１】国際公開第９７／４９７０９号パンフレット
【特許文献２】特開平１１−２５５６５１号公報
【特許文献３】国際公開第０３／５７６６９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０２５２４号パンフレット
【非特許文献１】Journal of Medicinal Chemistry (1986), 29(11), 2298-315
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の主な目的は、前記特許文献３に開示されるピロール誘導体の範疇には入るが、新規であり、かつ、優れたアンドロゲン受容体拮抗作用を発揮するピロール誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、アンドロゲン受容体拮抗作用を有するピロール誘導体について種々研究を重ねる間に、ピロール環の窒素原子に特定の置換ベンジル基または置換ピリジルメチル基、具体的には−Ｘおよび−Ａｌｋ−ＯＲＢ（各記号は後記と同意義を示す）で表わされる置換基をそれぞれ有するベンジル基またはピリジルメチル基が置換した構造を有する新規ピロール誘導体が、予想外にも優れたアンドロゲン受容体拮抗作用、優れた薬物動態などを有すること、または毒性が軽減されていることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2007332053.tif 000002
〔式中、Ｒ１は、水素原子、シアノ基または式ＣＯＯＲＡ（式中、ＲＡは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を、Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、各々、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または１，３−ジオキソラン−２−イル基を、Ｒ３は、式（ａ）：
【化２】
2007332053.tif 000003
（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは窒素原子を、Ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を、ＲＢは水素原子またはアシル基を示す。）で表される基を、Ｒ５は、その４位または３位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と称する）のマレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩または臭化水素酸塩；
（２）Ｒ１がシアノ基である前記（１）記載の塩；
（３）Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基またはアシル基である前記（１）記載の塩；
（４）Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、シアノ基またはアシル基である前記（１）記載の塩；
（５）Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、Ｃ１−６アルキルオキシメチル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルチオメチル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルメチル基、アセチル基、カルバモイル基またはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル基である前記（３）記載の塩；
（６）Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、Ｃ１−６アルキルオキシメチル基、Ｃ１−６アルキルチオメチル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルメチル基、アセチル基、カルバモイル基またはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル基である前記（３）記載の塩；
（７）Ｒ３が、式（ａ’）：
【化３】
2007332053.tif 000004
（式中、各記号は前記（１）と同意義を示す）で表される基である前記（１）記載の塩；
（８）Ｘが塩素原子またはフッ素原子である前記（７）記載の塩；
（９）ＲＢが水素原子、スクシノイル基またはジメチルアミノメチルカルボニル基である前記（７）記載の塩；
（１０）Ａｌｋがメチレン基である前記（７）記載の塩；
（１１）Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基またはアシル基である前記（１）記載の塩；
（１２）Ｒ４が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、Ｃ１−６アルキルオキシメチル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルチオメチル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルメチル基、アセチル基、カルバモイル基またはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル基である前記（１）記載の塩；
（１３）Ｒ５が４−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基または４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基である前記（１）記載の塩；
（１４）Ｒ１が、水素原子、シアノ基またはＣ１−６アルコキシカルボニル基、
Ｒ２が、（ｉ）水素原子、
（ii）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（iii）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（iv）トリフルオロメチル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルキルでモノ−もしくはジ−置換されたアミノ−Ｃ１−６アルキル基、
（vi）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（vii）ヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、
（viii）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（ix）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、
（ｘ）シアノ基、
（ｘi）Ｃ１−６アルカノイル基、
（xii）オキサゾリル基、または
（xiii）１，３−ジオキソラン−２−イル基、
Ａｌｋが、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基、
ＲＢが、（ｉ）水素原子、（ii）カルバモイル基、（iii）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基または（iv）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
Ｘが、ハロゲン原子、
Ｙが、窒素原子、
Ｒ４が、ヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基またはシアノ基、および
Ｒ５が、その４位または３位にシアノ基を有し、さらにハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル基である前記（１）記載の塩；
（１５）Ｒ１が水素原子、シアノ基またはメトキシカルボニル基、Ｒ２がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基またはアセチル基、Ｒ３が６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルメチル基、６−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イルメチル基、４−クロロ−３−（１−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル）ベンジル基、４−クロロ−３−（アセトキシメチル）ベンジル基または４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル基、Ｒ４がシアノ基、メチル基またはエチル基、Ｒ５が４−シアノ−２−フルオロフェニル基または４−シアノフェニル基である前記（１）記載の塩；
（１６）Ｒ１が水素原子、シアノ基またはメトキシカルボニル基、Ｒ２がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基またはトリフルオロメチル基、Ｒ３が６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルメチル基、６−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イルメチル基、４−クロロ−３−（１−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル）ベンジル基、４−クロロ−３−（アセトキシメチル）ベンジル基または４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル基、Ｒ４がシアノ基、メチル基またはエチル基、Ｒ５が４−シアノ−２−フルオロフェニル基または４−シアノフェニル基である前記（１）記載の塩；
（１７）前記（１）記載の塩のプロドラッグ；
（１８）（ｉ）１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(4-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル、
（ii）１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２-エチル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル、
（iii）１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(4-シアノフェニル)-５-メチル-２-プロピル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル、もしくは（iv）４−(１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-イル)ベンゾニトリルの、マレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩または臭化水素酸塩；
（１９）式
【化４】
2007332053.tif 000005
〔式中、Ｚは結合手または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を、ＲＣは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を、他の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩を還元反応に付し、式
【化５】
2007332053.tif 000006
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩を得、必要に応じて、官能基変換反応および／またはマレイン酸、塩酸、硫酸もしくは臭化水素酸との塩生成または塩交換反応に付することを特徴とする前記（１）記載のマレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩または臭化水素酸塩の製造法；
（２０）化合物（Ｉ）のマレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩または臭化水素酸塩のプロドラッグを含有してなる医薬；
（２１）アンドロゲン受容体拮抗剤である前記（２０）記載の医薬；
（２２）アンドロゲン受容体が正常アンドロゲン受容体および／または変異アンドロゲン受容体である前記（２０）記載の医薬；
（２３）アンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤である前記（２０）記載の医薬；
（２４）前立腺癌の予防・治療剤である前記（２０）記載の医薬；
（２５）化合物（Ｉ）のマレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩もしくは臭化水素酸塩またはそのプロドラッグと、抗癌薬とを組み合わせてなる医薬；
（２５ａ）抗癌薬と組み合わせて使用する化合物（Ｉ）のマレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩もしくは臭化水素酸塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
（２６）抗癌薬がＬＨ−ＲＨ誘導体である前記（２５）または（２５ａ）記載の医薬；
（２７）哺乳動物に対して、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩もしくは臭化水素酸塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするアンドロゲン受容体の拮抗方法；
（２８）哺乳動物に対して、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩もしくは臭化水素酸塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするアンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療方法；
（２９）哺乳動物に対して、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩もしくは臭化水素酸塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする前立腺癌の予防・治療方法；  （３０）さらに抗癌薬の有効量を投与する前記（２８）または（２９）記載の方法；
（３１）抗癌薬がＬＨ−ＲＨ誘導体である前記（３０）記載の方法；
（３２）アンドロゲン受容体の拮抗剤を製造するための、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩もしくは臭化水素酸塩またはそのプロドラッグの使用；
（３３）アンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤を製造するための、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩もしくは臭化水素酸塩またはそのプロドラッグの使用；
（３４）前立腺癌の予防・治療剤を製造するための、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩もしくは臭化水素酸塩またはそのプロドラッグの使用；
（３５）さらに抗癌薬を用いる前記（３３）または（３４）記載の使用；
（３６）抗癌薬がＬＨ−ＲＨ誘導体である前記（３５）記載の使用；などを提供するものである。
さらに、本発明は、
（３７）Ｒ１は、
（ｉ）水素原子、
（ii）シアノ基、または
（iii）式ＣＯＯＲＡ（式中、ＲＡは、置換基Ａ群（オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、カルボキシＣ２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、Ｃ６−１４アリールチオ、Ｃ７−１６アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ２−６アルケニル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、酸素原子などから選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、モノ−またはジ−炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、酸素原子などから選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、置換基（ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ１−８アルコキシから選ばれる置換基）を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、酸素原子などから選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ないし１０員芳香族複素環基、およびスルホから成る群）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を、
Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、各々、
（ｉ）水素原子、
（ii）Ｃ１−６アルキル基、
（iii）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（iv）トリフルオロメチル基、
（ｖ）アミノＣ１−６アルキル基、
（vi）モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、
（vii）置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、および置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基から成る群（以下、置換基Ｂ群）から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（viii）置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、
（ix）式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６
（式中、Ｒ６は水素原子、または置換基Ｂ群から選ばれる基を、ｎは０、１または２を示す。）で表わされる基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（ｘ）式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６（式中、Ｒ６は水素原子、または置換基Ｂ群から選ばれる基を、ｎは０、１または２を示す。）で表わされる基、
（xi）シアノ基、
（xii）式：−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０または−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＲ1１Ｒ1２
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、各々、水素原子または置換基Ｂ群から選ばれる基を示し、Ｒ８およびＲ９、Ｒ1１およびＲ1２は、各々、隣接する窒素原子と共に、それぞれ置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５または６員の複素環基を形成してもよい。）で表されるアシル基、
（xiii）置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいオキサゾリル基、または
（xiv）１，３−ジオキソラン−２−イル基を、
Ｒ３は、式（ａ）：
【化６】
2007332053.tif 000007
（式中、Ｘはハロゲン原子を、
Ｙは窒素原子を、
Ａｌｋは、置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を、
ＲＢは水素原子、または式：−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０または−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＲ1１Ｒ1２
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、各々、水素原子または置換基Ｂ群から選ばれる基を示し、Ｒ８およびＲ９、Ｒ1１およびＲ1２は、各々、隣接する窒素原子と共に、それぞれ置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよく、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５または６員の複素環基を形成してもよい。）で表されるアシル基を示す。）で表される基を、および
Ｒ５は、その４位または３位にシアノ基を有し、さらに置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基を示す。〕である前記（１）記載の化合物のマレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩または臭化水素酸塩を提供する。
化合物（Ｉ）のマレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩または臭化水素酸塩が構造中に不斉炭素を含有する場合、光学活性体およびラセミ体の何れも本発明の範囲に含まれ、これらの塩は水和物、無水物のどちらであってもよい。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の化合物（Ｉ）のマレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩または臭化水素酸塩（以下、化合物（Ｉ）の塩ともいう。）は、天然型のアンドロゲン受容体に対し強いアンタゴニスト活性を示すだけでなく、変異したアンドロゲン受容体に対しても高い拮抗作用を示し、かつ、これらの化合物の塩は、経口投与可能であり、薬物吸収性が高く、毒性も極めて低く、アンドロゲン受容体拮抗作用を有するので、例えば、ホルモン非依存性期の前立腺癌にも奏効する医薬として有用である。
本発明の化合物（Ｉ）の塩は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性など）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現など）に優れ、医薬として極めて有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
化合物（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、シアノ基または式ＣＯＯＲＡで表される基を示し、ＲＡは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。
Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
該Ｃ１−６アルキル基の置換基としては、例えば、オキソ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、カルボキシＣ２−６アルケニル（例、２−カルボキシエテニル、２−カルボキシ−２−メチルエテニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシカルボニルメチルオキシなど）、ヒドロキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなど）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオなど）、Ｃ７−１６アラルキルチオ（例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオなど）、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノなど）、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ２−６アルケニル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニルなど）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニルなど）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）、５または６員複素環−カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニルなど）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなど）、モノ−またはジ−５または６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど）、Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなど）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなど）、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノなど）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシなど）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなど）、ニコチノイルオキシ、置換基（ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ１−８アルコキシから選ばれる置換基）を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニルなど）、スルホなどが挙げられる。
該Ｃ１―６アルキル基は、例えば、前記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ１としては、シアノ基が好ましい。
【０００８】
Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって、各々、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または１，３−ジオキソラン−２−イル基を示す。
Ｒ２およびＲ４におけるＣ１−６アルキル基としては、前記Ｒ１におけるＣ１−６アルキル基と同様なものが挙げられる。
Ｃ３−６シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
前記「アミノＣ１−６アルキル基」および「モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」としては、前記Ｒ１におけるＣ１−６アルキル基について例示したと同様な基が挙げられる。
前記「置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」における、「置換されていてもよいヒドロキシル基」の置換基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、Ｃ２−６アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニルなど）、Ｃ２−６アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ヘキシニルなど）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなど）、Ｃ７−１６アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなど）などが挙げられる。これらの置換基は、さらに、前記ＲＡで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基として例示したと同様な置換基を有していてもよい。また、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、具体的には、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
【０００９】
前記「置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基」における「置換されていてもよいヒドロキシル基」の置換基としては前記したと同様なものが挙げられ、また、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニルなどが挙げられる。
前記「置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基」における「置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基」としては、例えば、式−Ｓ（Ｏ)ｎＲ６（式中、Ｒ６は水素原子または前記した「置換基されていてもよいヒドロキシル基」の置換基として例示したと同様な基を、ｎは０、１または２を示す。）で表わされる基が挙げられ、「Ｃ１−６アルキル基」としては、前記したと同様な基が挙げられる。
前記「置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基」としては、例えば、式：−Ｓ（Ｏ)ｎＲ６（式中、Ｒ６は水素原子または前記した「置換基されていてもよいヒドロキシル基」の置換基として例示したと同様な基を、ｎは０、１または２を示す。）で表わされる基が挙げられる。
前記「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０または−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＲ1１Ｒ1２（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、前記Ｒ６と同意義を示し、Ｒ８およびＲ９、Ｒ1１およびＲ1２は、各々、隣接する窒素原子と共に置換基（例、前記した「置換されていてもよいヒドロキシル基」の置換基と同様な基）を有していてもよい環状基（例、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５または６員の複素環基）を形成してもよい。）で表される基が挙げられる。具体的には、例えば、低級（Ｃ１−６）アルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）、低級（Ｃ３−７）アルケノイル基（例、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイルなど）、Ｃ４−７シクロアルカンカルボニル基（例、シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基など）、Ｃ７−１４アロイル基（例、ベンゾイル、ｐ−トルオイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ６−１０アリール低級（Ｃ２−４）アルカノイル基（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、ヒドロアトロポイル、フェニルブチリルなど）、Ｃ６−１０アリール低級（Ｃ３−５）アルケノイル基（例、シンナモイル、アトロポイルなど）などが挙げられる。
前記「置換されていてもよいオキサゾリル基」の置換基としては、前記ＲＡで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基として例示したと同様な置換基が挙げられ、該オキサゾリル基は置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１０】
Ｒ２としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基またはアシル基（なかでも、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、シアノ基またはアシル基）が好ましく、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、Ｃ１−６アルキルオキシメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオメチル、Ｃ１−６アルキルスルホニルメチル、アセチル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル（なかでも、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、Ｃ１−６アルキルオキシメチル、Ｃ１−６アルキルチオメチル、Ｃ１−６アルキルスルホニルメチル、アセチル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル）が好ましい。
Ｒ４としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、Ｃ１−６アルキルオキシメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオメチル、Ｃ１−６アルキルスルホニルメチル、アセチル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−置換カルバモイルが好ましい。
【００１１】
Ｒ３は、前記式（ａ）、好ましくは式（ａ’）で表される基を示す。
これらの式中、Ｙは窒素原子を示す。
Ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４のアルキレン基を示し、「Ｃ１−４アルキレン基」としては、例えば、直鎖の炭素数１〜４のメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどが挙げられ、「置換基」としては、前記ＲＡで示されるＣ１−６アルキル基の「置換基」と同様な基が挙げられる。Ａｌｋは、置換可能な位置に１ないし４個、好ましくは１ないし２個の置換基を有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ａｌｋとしては、無置換のメチレンが好ましい。
Ｘはハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など、好ましくは塩素またはフッ素、特に塩素を示す。
ＲＢは水素原子またはアシル基を示し、アシル基としては、例えば、前記したと同様な基が挙げられる。
ＲＢとしては、水素原子、スクシノイル、ジメチルアミノメチルカルボニルなどが好ましい。
【００１２】
Ｒ５は、その４位または３位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。
該フェニル基のさらなる置換基としては、前記ＲＡで示されるＣ１−６アルキル基の「置換基」と同様な基が挙げられる。
Ｒ５としては、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルなどが好ましい。
【００１３】
なかでも、本発明の化合物（Ｉ）としては、例えば、
Ｒ１が、水素原子、シアノ基またはＣ１−６アルコキシカルボニル基、
Ｒ２が、（ｉ）水素原子、
（ii）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（iii）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（iv）トリフルオロメチル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルキルでモノ−もしくはジ−置換されたアミノ−Ｃ１−６アルキル基、
（vi）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（vii）ヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、
（viii）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（ix）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、
（ｘ）シアノ基、
（ｘi）Ｃ１−６アルカノイル基、
（xii）オキサゾリル基、または
（xiii）１，３−ジオキソラン−２−イル基、
Ａｌｋが、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基、
ＲＢが、（ｉ）水素原子、（ii）カルバモイル基、（iii）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基または（iv）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
Ｘが、ハロゲン原子、
Ｙが、窒素原子、
Ｒ４が、ヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基またはシアノ基、および
Ｒ５が、その４位または３位にシアノ基を有し、さらにハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル基である化合物が好ましい。
【００１４】
特に、Ｒ１が水素原子、シアノ基またはメトキシカルボニル基、Ｒ２がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基またはアセチル基、Ｒ３が６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルメチル基、６−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イルメチル基、４−クロロ−３−（１−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル）ベンジル基、４−クロロ−３−（アセトキシメチル）ベンジル基または４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル基、Ｒ４がシアノ基、メチル基またはエチル基、およびＲ５が４−シアノ−２−フルオロフェニル基または４−シアノフェニル基である化合物（Ｉ）が好ましい。
とりわけ、Ｒ１が水素原子、シアノ基またはメトキシカルボニル基、Ｒ２がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基またはトリフルオロメチル基、Ｒ３が６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルメチル基、６−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イルメチル基、４−クロロ−３−（１−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル）ベンジル基、４−クロロ−３−（アセトキシメチル）ベンジル基または４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル基、Ｒ４がシアノ基、メチル基またはエチル基、およびＲ５が４−シアノ−２−フルオロフェニル基または４−シアノフェニル基である化合物（Ｉ）が好ましい。
【００１５】
本発明の化合物（Ｉ）の塩は、マレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩または臭化水素酸塩である。なかでも、マレイン酸塩および塩酸塩が好ましい。これらの化合物（Ｉ）のマレイン酸塩等は特に経口投与した場合の吸収性に優れている。
【００１６】
本発明の化合物（Ｉ）のマレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩または臭化水素酸塩のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）の塩のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００１７】
以下、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩または臭化水素酸塩の製造法について説明する。
下記の各製造法において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えばオーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ
ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ  ＰＲＥＳＳ，  ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション  （Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９年刊などに記載の方法などが挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、下記の反応式１で示される方法またはそれに準じた方法等により得られるほか、公知の方法またはそれに準じた方法等により得られる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗精製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなど）により容易に製造することができる。
【化７】
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反応式１中、Ｚは結合または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を表し、ＲＣは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を、他は前記と同意義を示すが、必要により一般に有機合成上使用される保護基等で保護されていてもよい。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【００１８】
Ｚで示される「置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基」の「Ｃ１−３アルキレン基」としては、例えば、直鎖の炭素数１〜３のメチレン、エチレン、プロピレンなどが挙げられ、「置換基」としては、前記ＲＡで示されるＣ１−６アルキル基の「置換基」と同様な基が挙げられる。
ＲＣで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、ＲＡで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」と同様のものが用いられる。
出発物質として用いる化合物（II）は公知の方法（例えば日本特許２００３−２５２８５４）またはそれに準じた方法により合成することができ、例えば、後の参考例に示す方法により製造することができる。式（ＩＩＩ）で表される化合物は、それ自体が式（Ｉ）で表される化合物に含まれているほか、その官能基をそれ自体公知またはそれに準じた方法（例えば、酸化反応、還元反応、加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミド化反応、アミノ化反応、転移反応など）で変換し、式（Ｉ）に含まれる化合物に導くこともできる。
【００１９】
反応式１における還元反応は、有機合成上一般的に用いられる還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウムなどを用い、さらに金属塩、例えば、塩化カルシウムなどを添加してもよい。還元剤の使用量は、化合物（II）１モルに対し、約１．０ないし約１０モルである。好ましくは、約１．０ないし５．０モルである。
反応温度は約−７０℃から約１００℃、好ましくは約０℃〜約５０℃である。反応時間は約３０分から約２０時間程度である。
本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種または二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００２０】
反応式１におけるアシル化反応は有機合成上一般的に用いられる方法、例えば有機酸、アシルハライド、酸無水物などのアシル化剤を用い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、必要に応じ塩基存在下に行うことができる。該溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、芳香族アミン類、複素環類などが挙げられる。好ましい溶媒としてはエーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、芳香族アミン類、複素環類である。これらの溶媒は一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基として例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属塩や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いることができる。
アシル化剤の使用量は、化合物（III）１モルに対し、通常１〜２０モル当量、好ましくは２〜１０モル当量である。塩基の使用量は化合物（III）１モルに対し、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量であるが、更に過剰量を溶媒として用いることもできる。
反応温度は、通常０〜１２０℃、好ましくは２０〜１００℃である。反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
【００２１】
酸化反応は有機合成上一般的に用いられる酸化剤、例えば過マンガン酸カリウム、二酸化マンガンなどのマンガン化合物、クロム酸などのクロム化合物、ジメチルスルホキシドなどの硫黄化合物を用い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、必要に応じ酸、塩基などの存在下に行うことができる。該溶媒としては、例えば水、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、ケトン類、有機酸類、アミド類、エステル類、スルホキシド類などが挙げられる。好ましい溶媒としては水、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、有機酸類、アミド類、エステル類、スルホキシド類である。これらの溶媒は一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
酸としては例えば硫酸などの鉱酸、酢酸などの有機酸などを用いることができる。塩基として例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属塩や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジンなどのアミン類を用いることができる。その他、必要に応じジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤や塩化オキサリル、ピリジン三酸化硫黄などを添加することもできる。
酸化剤の使用量は、化合物（III）１モルに対し、通常１〜２０モル当量、好ましくは１〜１０モル当量であるが、更に過剰量を溶媒として用いることもできる。酸、塩基の使用量は化合物（III）１モルに対し、通常１〜２０モル当量、好ましくは１〜１０モル当量である。その他添加剤の使用量は、化合物（III）１モルに対し、通常１〜２０モル当量、好ましくは１〜１０モル当量である。
反応温度は、通常−７０〜１２０℃、好ましくは−７０〜１００℃である。反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４８時間である。
【００２２】
カルボニル化合物に対するアルキル化反応は、例えば上記（III）を酸化して得たカルボニル化合物とアルキル化剤を、必要に応じ添加剤の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で反応させることにより行うことができる。
該アルキル化剤としては、例えばアルキルマグネシウムハライドなどの有機マグネシウム試薬や、（トリフルオロメチル）トリメチルシランなどの有機珪素化合物などを用いることができる。
該溶媒としては、例えば炭化水素類、エーテル類などが挙げられる。これらの溶媒は一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−７０〜約１００℃、好ましくは約−７０〜約５０℃である。反応時間は、通常、約０．５〜約２４時間である。
有機珪素化合物を用いる反応としては、自体公知の反応［例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Journal of American Chemical Society）３９３−３９５頁、１９８９年等に記載の方法］、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【００２３】
上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って他の塩に変換することもできる。
以下、化合物（Ｉ）の塩の具体的製造法の一例を挙げて説明する。
【００２４】
化合物（Ｉ）のマレイン塩は、例えば上記により得られた化合物（Ｉ）とマレイン酸、とを反応させて得ることができる。本反応で用いるマレイン酸は化合物（Ｉ） １モルに対し、０．１モルないし大過剰モル、好ましくは０．５ないし２．５モル、特に好ましくは０．５ないし１．２モル程度である。
化合物（Ｉ）の塩酸塩は、例えば上記により得られた化合物（Ｉ）と塩酸とを反応させて得ることができる。本反応で用いる塩酸は化合物（Ｉ） １モルに対し、０．１モルないし大過剰モル、好ましくは０．５ないし２．５モル、特に好ましくは０．８ないし１．２モル程度である。
化合物（Ｉ）の硫酸塩は、例えば上記により得られた化合物（Ｉ）と硫酸とを反応させて得ることができる。本反応で用いる硫酸は化合物（Ｉ） １モルに対し、０．１モルないし大過剰モル、好ましくは０．５ないし２．５モル、特に好ましくは０．５ないし１．２モル程度である。
化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩は、例えば上記により得られた化合物（Ｉ）と臭化水素酸とを反応させて得ることができる。本反応で用いる臭化水素酸は化合物（Ｉ） １モルに対し、０．１モルないし大過剰モル、好ましくは０．５ないし２．５モル、特に好ましくは０．８ないし１．２モル程度である。
本反応は、一般に無溶媒または反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノールなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、アミド類（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、炭化水素類（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、極性溶媒（例えば、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドなど）またはこれら二種以上の混合物などが用いられる。該溶媒は、化合物（Ｉ）に対し、通常、１ないし１００倍重量、好ましくは２〜５０倍重量用いられる。
反応温度は、通常、−１０ないし８０℃、好ましくは０ないし４０℃である。反応時間は、通常、約１分ないし４８時間、好ましくは約１５分〜２４時間である。
【００２５】
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）の塩は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。
【００２６】
化合物（Ｉ）の塩が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）の塩として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）の塩に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）の塩に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
【００２７】
化合物（Ｉ）の塩は、水和物または非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）の塩は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ）等で標識されていてもよい。
化合物（Ｉ）の塩は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の塩の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ）の塩に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
【００２８】
本発明の化合物（Ｉ）のマレイン酸塩、塩酸塩、硫酸塩または臭化水素酸塩をはじめとするアンドロゲン受容体拮抗薬（以下、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬と略記する場合がある）は、優れたアンドロゲン受容体拮抗作用などを有し、経口吸収性に優れ、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品、アンドロゲン受容体拮抗剤などとして有用である。
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を含有してなる医薬組成物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、優れたアンドロゲン受容体拮抗作用および／または前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の産生阻害作用を示し、（経口）吸収性、（代謝）安定性などにも優れるため、アンドロゲン受容体関連疾患、例えば、アンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性疾患、特にアンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌（例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍、肝癌など）、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群などの性ホルモン感受性疾患の予防・治療剤、および避妊（もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症の予防・治療）剤などとして用いることができる。
特に、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、正常アンドロゲン受容体および／または変異受容体に対して拮抗作用を示すので、アンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌に対して優れた予防・治療効果を発揮できる。
アンドロゲン受容体拮抗薬のうち、変異アンドロゲン受容体に対して拮抗作用を示す薬または感受性が増強したアンドロゲン受容体に対して拮抗作用を示す薬は、アンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤としても有用である。
【００２９】
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を含有してなる医薬組成物は、例えば、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与など）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の医薬組成物の製造に用いることができる薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤などがあげられる。さらに必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を適宜、適量用いることもできる。
【００３０】
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
【００３１】
本発明の医薬組成物における本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬の含有量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。例えば、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の医薬組成物における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
【００３２】
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、ＬＨ−ＲＨ誘導体などが挙げられる。
ＬＨ−ＲＨ誘導体としては、ホルモン依存性疾患、特に性ホルモン依存性癌（例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍、肝癌など）、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群等の性ホルモン依存性の疾患および避妊（もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症）に有効なＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩が挙げられる。さらに性ホルモン非依存性であるがＬＨ−ＲＨ感受性である良性または悪性腫瘍などに有効なＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩も挙げられる。
ＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩の具体例としては、例えば、トリートメント  ウイズ  ＧｎＲＨ  アナログ：コントラバーシス  アンド  パースペクテイブ（Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives）［パルテノン  バブリッシング  グループ（株）(The Parthenon Publishing Group Ltd.)発行1996年］、特表平３−５０３１６５号公報、特開平３−１０１６９５号、同７−９７３３４号および同８−２５９４６０号公報などに記載されているペプチド類が挙げられる。
【００３３】
ＬＨ−ＲＨ誘導体としては、ＬＨ−ＲＨアゴニストまたはＬＨ−ＲＨアンタゴニストが挙げられるが、ＬＨ−ＲＨアンタゴニストとしては、例えば、式
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2
〔式中、ＸはN(4H2-furoyl)GlyまたはNAcを、ＡはNMeTyr、Tyr、Aph(Atz)、NMeAph(Atz)から選ばれる残基を、ＢはDLys(Nic)、DCit、DLys(AzaglyNic)、DLys(AzaglyFur)、DhArg(Et2)、DAph(Atz)およびDhCi から選ばれる残基を、ＣはLys(Nisp)、ArgまたはhArg(Et2)をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられる。
ＬＨ−ＲＨアゴニストとしては、例えば、式
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
〔式中、ＹはDLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2NalおよびDHis(ImBzl)から選ばれる残基を、ＺはNH-C2H5またはGly-NH2をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられる。特に、ＹがDLeuで、ＺがNH-C2H5であるペプチド（即ち、5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5で表されるペプチドＡ；リュープロレリン）またはその塩（例、酢酸塩）が好適である。
【００３４】
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬と併用薬物とを組み合わせてなる医薬（以下、本発明の併用剤）は、毒性が低く、例えば、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または（および）前記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与など）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いることができる薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤などがあげられる。さらに必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を適宜、適量用いることもできる。
【００３５】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
【００３６】
本発明の併用剤における本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９９．９重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９９．９重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９８重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【００３７】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなど）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴールなど）、可溶剤（例、グリセリン、エタノールなど）、緩衝剤（例、リン酸およびそのアルカリ金属塩、クエン酸およびそのアルカリ金属塩など）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖など）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールなど）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミンなど）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖など）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコールなど）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
【００３８】
経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール  ６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン  ８０、プルロニック  Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタンなど）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
【００３９】
例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。前記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
前記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて前記した剤形とすることができる。
【００４０】
以下に、〔１〕本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
〔１〕注射剤およびその調製
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
前記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。
注射剤中の本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％が好ましい。
【００４１】
また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなど）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マクロゴールなど）、可溶剤（グリセリン、エタノールなど）、緩衝剤（リン酸およびそのアルカリ金属塩、クエン酸およびそのアルカリ金属塩など）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩酸、水酸化ナトリウムなど）、保存剤（パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸など）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミンなど）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖など）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコールなど）などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤はｐＨ調節剤の添加によりｐＨを２〜１２好ましくは２.５〜８.０に調整するのがよい。
注射剤は本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により前記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に、例えば、濾過滅菌、高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２１℃の条件で５分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
【００４２】
〔２〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００、ＲＬ−１００、ＲＳ−３０Ｄ、ＲＬ−３０Ｄ、ＲＬ−ＰＯ、ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）などのオイドラギット類（ローム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００４３】
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、 pＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し pＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２など、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカボーフィル（carcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグツドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
【００４４】
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０ないし約９０％（w/w）、好ましくは約３５ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（w/w）、膨潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％（w/w）、好ましくは約３ないし約１５％(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％(w/w)以下、好ましくは約５〜約４０％（w/w）、さらに好ましくは約５〜約３５％（w/w）である。ここで前記％（w/w）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノールなどの低級アルコールなど）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
【００４５】
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
Ｉ．薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤などを混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する。
核の薬物含量は、約０.５ないし約９５％（w/w）、好ましくは約５.０ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（w/w）である。
【００４６】
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。
【００４７】
核は前記製造法以外にも、例えば、核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）などの適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質などが用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（w/w）、好ましくは約１ないし約１０％（w/w）、さらに好ましくは約２ないし約８％（w/w）である。 
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法などにより核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
【００４８】
II．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質および pＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（w/w）、好ましくは約５ないし約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５ないし３５％（w/w）である。
【００４９】
被膜剤液の溶媒としては水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコールなどの低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水および水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法などにより核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
【００５０】
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。
【００５１】
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常前記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５)、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）)、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株））、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。
【００５２】
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には前記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤など)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、橋味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
前記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。前記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）などを用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤などと共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤などと共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセルなど)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセルなどに充填して経口投与用製剤としてもよい。
【００５３】
〔３〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど）などを含有していてもよい。
前記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
【００５４】
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により前記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。前記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
【００５５】
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物および前記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
【００５６】
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。
【００５７】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、テェリーならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（前記、舌下錠、バッカルなど）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
【００５８】
前記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。前記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
【００５９】
本発明の併用剤の投与量は、化合物（Ｉ）の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、セプシスの患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬および併用薬物として、それぞれ１日約０.０１〜約１０００mg／kg、好ましくは約０．０１〜約１００mg／kg、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０mg／kgを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
【００６０】
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を投与してもよいし、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を投与する方法が挙げられる。本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を先に投与する場合、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０.００１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に製形された本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬 約０.００５〜１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
[実施例]
【００６１】
以下、参考例、実施例、製剤例および試験例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
以下の参考例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。ただし、収率は mol/mol％を示す。
ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いて２００ＭＨｚあるいは３００ＭＨｚ型スペクトロメーターにて測定し、δ値をｐｐｍで表した。特記しない限り１Ｈ−ＮＭＲは３００ＭＨｚ型スペクトロメーターにおける測定値を示す。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、Ｂｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型など）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００など）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット(singlet)
brs：ブロードシングレット(broad singlet)
d：ダブレット（doublet）
t：トリプレット（triplet）
q：カルテット（quartet）
dd：ダブルダブレット（double doublet）
ddd：ダブルダブルダブレット（double double doublet）
dt：ダブルトリプレット（double triplet）
ｍ：マルチプレット（multiplet）
br：ブロード（broad）
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
1H-NMR：プロトン核磁気共鳴
Me：メチル
Et：エチル
i-Pr：イソプロピル
boc：tert−ブチルオキシカルボニル
THF：テトラヒドロフラン
DMSO：ジメチルスルホキシド
DMF：Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
DMAP：４-(ジメチルアミノ)ピリジン
WSC：１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
［参考例１］
【００６２】
４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-プロピル-１Ｈ-ピロール-３-カルボン酸
【化８】
2007332053.tif 000009
公知の方法により合成した３-オキソヘキサン酸ベンジル（６．４０ｇ）、水酸化カリウム（７７６ｍｇ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物を室温で２０分撹拌後、０℃に冷却した。公知の方法により合成した４-(２-ニトロプロパ-１-エン-１-イル)ベンゾニトリル（２．６０ｇ）を加え、０℃で１時間撹拌後、食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮して油状物を得た。本油状物とメタノール（１０ｍｌ）、水（１ｍｌ）および塩酸（１ｍｌ）の混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し（酢酸エチル−ヘキサン）、４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-プロピル-１Ｈ-ピロール-３-カルボン酸ベンジルを得た。本化合物はこれ以上精製することなく以下の反応に用いた。
４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-プロピル-１Ｈ-ピロール-３-カルボン酸ベンジル、１０％パラジウム炭素（５０％含水品２９４ｍｇ）、ＴＨＦ（１０５ｍｌ）およびメタノール（３５ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。触媒をセライトを用いて濾去し、メタノールで洗浄した。洗浄液と母液を合わせて濃縮し、酢酸エチルで洗浄して、目的物（２．４２ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t), 1.54-1.66 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.80 (2H, t), 7.35 (2H, d), 7.70 (2H, d), 11.14 (1H, s), 11.35 (1H, br.s).  
【００６３】
参考例１に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
４-(４-シアノフェニル)-２-シクロプロピル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボン酸
【化９】
2007332053.tif 000010
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.78-0.83 (2H, m), 0.89-0.95 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.65-2.74 (1H, m), 7.35 (2H, d), 7.73 (2H, d), 10.63 (1H, s).
【００６４】
４-(４-シアノフェニル)-５-エチル-２-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボン酸
【化１０】
2007332053.tif 000011
1H-NMR (DNSO-d6) δ: 1.07 (3H, t), 2.37 (2H, q), 2.41 (3H, s), 7.34 (2H, d), 7.72 (2H, d), 10.98 (1H, s), 11.19 (1H, s).
【００６５】
４-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボン酸
【化１１】
2007332053.tif 000012
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.05 (3H, s), 2.39 (3H, s), 7.35 (2H, d), 7.71 (2H, d), 11.22(1H, s), 11.43 (1H, s).
【００６６】
４-(４-シアノフェニル)-２-エチル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボン酸
【化１２】
2007332053.tif 000013
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (3H, t), 2.06 (3H, s), 2.84 (2H, q), 7.37 (2H, d), 7.73 (2H, d), 11.19 (1H, s).
［参考例２］
【００６７】
４-(２-メチル-５-プロピル-１Ｈ-ピロール-３-イル)ベンゾニトリル
【化１３】
2007332053.tif 000014
４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-プロピル-１Ｈ-ピロール-３-カルボン酸（２．４２ｇ）とトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）の混合物を室温で４０分撹拌した。反応液を濃縮して得た残渣を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、目的物（１．９７ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t), 1.66 (2H, sextet), 2.40 (3H, s), 2.55 (2H, t), 6.05 (1H, d), 7.44-7.48 (2H, m), 7.57-7.61 (2H, m), 7.78 (1H, br.s).  
【００６８】
参考例２に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
４-(５-シクロプロピル-２-メチル-１Ｈ-ピロール-３-イル)ベンゾニトリル
【化１４】
2007332053.tif 000015
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.82-0.88 (2H, m), 1.75-1.82 (1H, m), 2.39 (3H, s), 5.99 (1H, d), 7.45 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.89 (1H, s).
【００６９】
４-(２-エチル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-イル)ベンゾニトリル
【化１５】
2007332053.tif 000016
1H-NMR (DNSO-d6) δ: 1.18 (3H, t), 2.59 (3H, s), 2.69 (2H, q), 5.94 (1H, d), 7.45 (2H, d), 7.71 (2H, d), 10.64 (1H, s).
【００７０】
４-(２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-イル)ベンゾニトリル
【化１６】
2007332053.tif 000017
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.27 (3H, s), 2.40 (3H, s), 6.04 (1H, d), 7.46 (2H, d), 7.61 (2H, d), 7.76 (1H, br s).
【００７１】
４-(５-エチル-２-メチル-１Ｈ-ピロール-３-イル)ベンゾニトリル
【化１７】
2007332053.tif 000018
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t), 2.41 (3H, s), 2.62 (2H, q), 6.06 (1H, d), 7.46-7.49 (2H, m), 7.59-7.62 (2H, m), 7.80 (1H, br.s).  
［参考例３］
【００７２】
４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-プロピル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル
【化１８】
2007332053.tif 000019
４-(２-メチル-５-プロピル-１Ｈ-ピロール-３-イル)ベンゾニトリル（１．９３ｇ）、ＤＭＦ（１．８ｍｌ）およびアセトニトリル（１２ｍｌ）の混合物にクロロスルホニルイソシアネート（０．８２ｍｌ）とアセトニトリル（４ｍｌ）の混合物を０℃で滴下した。０℃で３０分撹拌後、炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル）、目的物（２．１４ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t), 1.67-1.79 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.75 (2H, t), 7.51-7.55 (2H, m), 7.68-7.72 (5H, m), 8.27 (1H, br.s).   
【００７３】
参考例３に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
４-(４-シアノフェニル)-２-シクロプロピル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル
【化１９】
2007332053.tif 000020
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89-0.94 (2H, m), 1.03-1.09 (2H, m), 1.98-2.03 (1H, m), 2.29 (3H, s), 7.50 (2H, d), 7.68 (2H, d), 8.23 (1H, s).
【００７４】
４-(４-シアノフェニル)-５-エチル-２-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル
【化２０】
2007332053.tif 000021
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t), 2.45 (3H, s), 2.67 (2H, q), 7.49 (2H, d), 7.68 (2H, d), 8.46 (1H, s).
【００７５】
４-(４-シアノフェニル)-２-エチル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル
【化２１】
2007332053.tif 000022
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (3H, t), 2.26 (3H, s), 2.69 (2H, q), 7.57 (2H, d), 7.89 (2H, d), 11.72 (1H, s).
【００７６】
３-(４-シアノフェニル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-２-カルボニトリル
【化２２】
2007332053.tif 000023
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.36 (3H, s), 6.27 (1H, dd), 7.59 (2H, d), 7.76 (2H, d), 8.74 (1H, s).
【００７７】
２-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボン酸  tertブチル
【化２３】
2007332053.tif 000024
1H-NMR (CDCl3) δ：1.44 (9H, s), 2.19 (3H, s), 7.37 (2H, d), 7.69 (2H, d), 9.05 (1H, s).
［参考例４］
【００７８】
３-クロロ-６-メチルピリジン-２-カルボニトリル
【化２４】
2007332053.tif 000025
３-クロロ-６-メチルピリジン-２-カルボニトリル １-オキシド（３．０ｇ）、トリメチルシリルシアニド（３．１ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（１．９ｍｌ）およびジクロロメタン（４０ｍｌ）の混合物を５０℃で１４時間加熱した。反応混合物に対して飽和食塩水（１００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）目的物（１．６７ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.59 (3H, s), 7.33 (1H, d), 7.73 (1H, d).
［参考例５］
【００７９】
３-クロロ-６-メチルピリジン-２-カルボン酸
【化２５】
2007332053.tif 000026
３-クロロ-６-メチルピリジン-２-カルボニトリル（１．５２ｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物に対して１規定塩酸（４ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物を酢酸エチルより結晶化して、目的物（１．１０ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.56 (1H, s), 2.61 (3H, s), 7.38 (1H, d), 7.81 (1H, d).
［参考例６］
【００８０】
３-クロロ-６-メチルピリジン-２-カルボン酸メチル
【化２６】
2007332053.tif 000027
３-クロロ-６-メチルピリジン-２-カルボン酸（１．１０ｇ）および１規定塩化水素メタノール溶液（６ｍｌ）の混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応混合物に対して飽和重曹水（２０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）目的物（１．６７ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.59 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.23 (1H, d), 7.68 (1H, d).
【００８１】
参考例６に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
２,５-ジクロロイソニコチン酸メチル
【化２７】
2007332053.tif 000028
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.00 (3H, s), 7.42 (1H, d), 7.77 (1H, d).
【００８２】
２-クロロ-５-メチル安息香酸メチル
【化２８】
2007332053.tif 000029
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.21 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 7.63 (1H, d).
［参考例７］
【００８３】
５-クロロ-２-メチルイソニコチン酸メチル
【化２９】
2007332053.tif 000030
２,５-ジクロロイソニコチン酸メチル（２．９０ｇ）、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート（０．２５ｇ）、ＴＨＦ（８５ｍｌ）およびＮ-メチルピロリドン（８．５ｍｌ）の混合物に対して氷冷下３規定メチルマグネシウムブロミドエーテル溶液（５．６ｍｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応混合物に対して飽和食塩水（１００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）目的物（１．８２ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.52 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.74 (1H, s), 8.34 (1H, s). 
［参考例８］
【００８４】
２-クロロ-５-メチルニコチン酸エチル
【化３０】
2007332053.tif 000031
(２Ｅ)-２-シアノペンタ-２-エン酸エチル（３０ｇ）およびＤＭＦ（７６ｍｌ）の混合物に対して氷冷下オキシ塩化リン（３６ｍｌ）を滴下した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍｌ）に加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）目的物（２１．１ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.37 (3H, s), 4.42 (2H, q), 7.96 (1H, d), 8.32 (1H, d).
【００８５】
参考例８に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
２-クロロ-５-メチルニコチン酸イソプロピル
【化３１】
2007332053.tif 000032
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (6H, d), 2.37 (3H, s), 5.28 (1H, sept), 7.91 (1H, d), 8.31 (1H, d).
［参考例９］
【００８６】
５-(ブロモメチル)-２-クロロニコチン酸エチル
【化３２】
2007332053.tif 000033
２−クロロ-５-メチルニコチン酸エチル（１４．７ｇ）、２,２'-アゾビス(イソブチロニトリル)（１．３１ｇ）、Ｎ-ブロモスクシンイミド（１７．１ｇ）および四塩化炭素（２００ｍｌ）の混合物を９０℃で５時間加熱した。反応混合物に対して飽和食塩水（１００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）目的物（１０．５ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.4 - 1.5 (3H, m), 4.3-4.5 (4H, m), 7.97 (1H, d), 8.19 (1H, d).
【００８７】
参考例９に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
５-(ブロモメチル)-２-クロロ安息香酸メチル
【化３３】
2007332053.tif 000034
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 3.94 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.44 (2H, d), 7.86 (1H, s).
【００８８】
２-(ブロモメチル)-5-クロロニコチン酸メチル
【化３４】
2007332053.tif 000035
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.99 (3H, s), 5.00 (2H, s), 8.27 (1H, d), 8.66 (1H, d).
【００８９】
２-(ブロモメチル)-５-クロロイソニコチン酸メチル
【化３５】
2007332053.tif 000036
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.00 (3H, s), 4.86 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.52 (1H, s).
【００９０】
６-(ブロモメチル)-３-クロロピリジン-２-カルボン酸メチル
【化３６】
2007332053.tif 000037
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.01 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.56 (1H, d), 7.81 (1H, d).
【００９１】
５-(ブロモメチル)-２-クロロニコチン酸イソプロピル
【化３７】
2007332053.tif 000038
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (6H, d), 4.46 (2H, s), 5.29 (1H, sept), 8.12 (1H, s), 8.49 (1H, s).
【００９２】
５-(ブロモメチル)-２-フルオロ安息香酸エチル
【化３８】
2007332053.tif 000039
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 4.40 (2H, ｑ), 4.48 (2H, s), 7.12 (1H, t), 7.51-7.57 (1H, m), 7.95 (1H, dd).  
［参考例１０］
【００９３】
４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル
【化３９】
2007332053.tif 000040
水素化ナトリウム（60%オイル懸濁品、０．４８ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）懸濁液に対して氷冷下４-[（Ｅ）-２-シアノビニル]ベンゾニトリル（１．５４ｇ）および１-[(１-イソシアノエチル)スルホニル]-４-メチルベンゼン（２．０９ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を滴下して同温度で２時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水（１００ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、エーテルより結晶化して、目的物（０．６０ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (3H, s), 7.29 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.63 (1H, br s).
【００９４】
参考例１０に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボン酸  tertブチル
【化４０】
2007332053.tif 000041
1H-NMR (CDCl3) δ：1.37 (9H, s), 2.18 (3H, s), 7.34 (1H, d), 7.41 (2H, d), 7.65 (2H, d), 8.39 (1H, s).
［参考例１１］
【００９５】
４-(４-シアノフェニル)-２-ホルミル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル
【化４１】
2007332053.tif 000042
４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル (２．０７ｇ)および(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロリド（１．４１ｇ）のＤＭＦ (２０ｍｌ)溶液を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水（１００ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（１．８５ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.45 (3H, s), 7.57 (2H, d), 7.78 (2H, d), 9.77 (1H, s), 9.84 (1H, br s).
［参考例１２］
【００９６】
(２Ｅ)-３-[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-２-イル]アクリル酸エチル
【化４２】
2007332053.tif 000043
水素化ナトリウム (６０％ オイル懸濁品, ０．６５ g)のＤＭＦ (３０ｍｌ)懸濁液に対して氷冷下ジエチルホスホノ酢酸エチル(０．４０ｍｌ)を加えた。反応混合物を氷冷下で３０分間攪拌した後、４-(４-シアノフェニル)-２-ホルミル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（０．６０ｇ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をエーテルに懸濁させた後、濾過することによって目的物（０．４０ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t), 2.42 (3 H, s), 4.31 (2H, q), 6.53 (1 H, d), 7.56 (2H, d), 7.64 (1H, d), 7.75 (2H, d), 9.76 (1H, br s).
［参考例１３］
【００９７】
４-(４-シアノフェニル)-２-(１,３-ジオキソラン-２-イル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル
【化４３】
2007332053.tif 000044
４-(４-シアノフェニル)-２-ホルミル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル (１．０１ｇ)、エチレングリコール（２．５ｍｌ）およびp-トルエンスルホン酸一水和物（９ｍｇ）のトルエン (２５ｍｌ)溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて脱水しながら２時間加熱還流した。反応混合物を飽和食塩水（１００ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（０．６４ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 4.0-4.3 (4H, m), 6.00 (1H, s), 7.53 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.77 (1H, br s).
［参考例１４］
【００９８】
４-(４-シアノフェニル)-２-(ヒドロキシメチル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル
【化４４】
2007332053.tif 000045
４-(４-シアノフェニル)-２-ホルミル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル (２．６０ｇ)および水素化ホウ素ナトリウム（０．８４ｇ）のＴＨＦ (４０ｍｌ)溶液を室温で１４時間加熱還流した。反応混合物を飽和食塩水（１００ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（０．９３ｇ）を結晶として得た。
1H NMR (DMSO-D6) δ: 2.25 (3H, s), 4.51 (2H, d), 5.49 (1H, br s), 7.58 (2H, d), 7.90 (2H, d), 11.98 (1H, br s).
［参考例１５］
【００９９】
４-(４-シアノフェニル)-２-(メトキシメチル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル
【化４５】
2007332053.tif 000046
４-(４-シアノフェニル)-２-(ヒドロキシメチル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル (０．６５ｇ)およびナトリウムメトキシド（４．４４ｇ）のメタノール (２０ｍｌ)溶液を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（１００ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、目的物（４２ｍｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 3.46 (3H, s), 4.59 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.71 (2H, d), 8.66 (1H, br s).
【０１００】
参考例１５に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
４-(４-シアノフェニル)-２-(エトキシメチル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル
【化４６】
2007332053.tif 000047
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t), 2.35 (3H, s), 3.63 (2H, q), 4.63 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.71 (2H, d), 8.74 (1H, br s).
【０１０１】
４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-[(メチルチオ)メチル]-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル
【化４７】
2007332053.tif 000048
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.76 (2H, s), 5.32 (2H, s), 7.54 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.94 (1H, br s).
［参考例１６］
【０１０２】
４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-[(メチルスルホニル)メチル]-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル
【化４８】
2007332053.tif 000049
４-(４-シアノフェニル)-２-(ヒドロキシメチル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（０．１６ｇ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（０．２８ｇ）のギ酸(１．５ｍｌ) 溶液を室温で２０時間攪拌した。反応混合物に対して飽和食塩水(２０ｍｌ)を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をエーテル、酢酸エチルより結晶化して目的物（０．１８ｇ）を結晶として得た。
1H NMR (DMSO-D6) δ: 2.30 (3H, s), 3.09 (3H, s), 4.61 (2H, s), 7.62 (2H, d), 7.92 (2H, d), 12.23 (1H, s).
［参考例１７］
【０１０３】
４-(４-シアノフェニル)-２-ヨード-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル
【化４９】
2007332053.tif 000050
４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル (１．７５ｇ)およびＮ-ヨードコハク酸イミド（２．０９ｇ）のＤＭＦ (３０ｍｌ)を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水（１００ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（２．１２ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38 (3H, s), 7.51 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.77 (1H, br s).
［参考例１８］
【０１０４】
３-ブロモ-４-シアノ-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-１-カルボン酸 tert-ブチル
【化５０】
2007332053.tif 000051
３-ブロモ-４-シアノ-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール（１．９４ｇ）、二炭酸ジ-tert-ブチル（１．６１ｍｌ）および４-ジメチルアミノピリジン（０．８６ｇ）のアセトニトリル(１２ｍｌ) 溶液を室温で２０時間攪拌した。反応混合物に対して飽和食塩水(２０ｍｌ)を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をエーテル、酢酸エチルより結晶化して目的物（２．７６ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.56 (3H, s).
【０１０５】
参考例１８に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-ヨード-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-カルボン酸 tert-ブチル
【化５１】
2007332053.tif 000052
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (9H, s), 2.38 (3H, s), 7.49 (2H, d) 7.73 (2H, d).
［参考例１９］
【０１０６】
４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-(メチルチオ)-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル
【化５２】
2007332053.tif 000053
３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-ヨード-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-カルボン酸 tert-ブチル（０．６９ｇ） のテトラヒドロフラン (１０ｍｌ) 溶液に対し、−７８ ℃でブチルリチウムのヘキサン溶液(１．６ｍｏｌ／ｍｌ、１．２ｍｌ)を滴下した。反応混合物を同温度で３０分攪拌した後、ジメチルジスルフィド (０．１７ｍｌ)を加えた後、室温まで昇温した。反応混合物に対して飽和食塩水(２０ｍｌ)を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（７０ｍｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 2.52 (3H, s), 7.53 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.49 (1H, br s).
［参考例２０］
【０１０７】
[１-(tert-ブトキシカルボニル)-４-シアノ-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-イル]ボロン酸
【化５３】
2007332053.tif 000054
３-ブロモ-４-シアノ-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-１-カルボン酸 tert-ブチル（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）溶液に対し、−７８℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６ｍｏｌ／ｌ，１２．５ｍｌ）を滴下した。反応混合物を同温度で３０分攪拌した後、ホウ酸トリメチル（２０ｍｌ） のテトラヒドロフラン（２１０ｍｌ） 溶液を加えてさらに１時間攪拌した。反応混合物に対して水（２０ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）混合物を加えた後、室温まで昇温した。反応混合物に対して飽和食塩水（１００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をエーテル、酢酸エチルより結晶化して目的物（４．９３ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.6-1.7 (1H, br s), 1.64 (9H, s), 2.54 (3H, s), 2.60 (3H, s).
［参考例２１］
【０１０８】
４-(３-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル
【化５４】
2007332053.tif 000055
３-ブロモ-４-シアノ-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール（２．４５ｇ）、３-シアノフェニルボロン酸（２．１６ｇ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０．６０ｇ）、無水炭酸カリウム（３．９０ｇ）、ＤＭＦ（９０ｍｌ）および水（１２ｍｌ）の混合物を１３０℃で２０時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物に対して飽和食塩水（１００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（０．９１ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29 (3H, s), 2.41 (3H, s), 7.4-7.5 (2H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 8.30 (1H, br s).
［参考例２２］
【０１０９】
４-[４-シアノ-３-(トリフルオロメチル)フェニル]-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル
【化５５】
2007332053.tif 000056
[１-(tert-ブトキシカルボニル)-４-シアノ-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-イル]ボロン酸（６．０ｇ）、４-ブロモ-２-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（５．６８ｇ）、フッ化カリウム（４．６２ｇ）、トリｔ-ブチルホスフィン（０．３６ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液、３．２ｍｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．４２ｇ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物に対して飽和食塩水（１００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（３．３９ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.34 (3H, s), 2.46 (3H, s), 7.7 - 7.8 (2H, m), 7.88 (1H, d), 8.25 (1H, br s).
【０１１０】
参考例２２に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
４-(４-シアノ-２-フルオロフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル
【化５６】
2007332053.tif 000057
1H-NMR (CDCl3)δ：2.30 (3H, s), 2.44 (3H, s), 7.20-7.30 (1H, m), 7.30-7.50(2H, m),8.24 (1H, br s).
［参考例２３］
【０１１１】
４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピロール-３-カルボン酸メチル
【化５７】
2007332053.tif 000058
水酸化カリウム（２．３９ｇ）およびＴＨＦ（７５ｍｌ）の混合液に、氷冷下トリフルオロアセト酢酸メチル（２１．４ｇ）を５分間かけて滴下し、４５分間撹拌した。本反応液に４-[(１Ｅ)-２-ニトロプロパ-１-エン-１-イル]ベンゾニトリル（８．０ｇ）を２０分間で滴下し、室温で４８時間撹拌後、水と酢酸エチルを加えて分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣と水（２．２４ｍｌ）、メタノール（２２．４ｍｌ）、濃塩酸（２．２４ｍｌ）の混合液を１時間加熱還流し、室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分配した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせて飽和重曹水、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物（３．４５ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 3.70 (3H, s), 7.36 (2H, d), 7.66 (2H, d), 8.85 (1H, s).
［参考例２４］
【０１１２】
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化５８】
2007332053.tif 000059
４-(４-シアノフェニル)-２，５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（３．０ｇ）のＤＭＦ (３０ｍｌ)溶液に対して氷冷下水素化ナトリウム (６０％ オイル懸濁品, ０．６５ g)を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、５-(ブロモメチル)-２-クロロニコチン酸エチル(４．１７ｇ) を加えて室温で４時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（３．６５ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.16 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.71 (1H, s), 7.73 (2H, d), 8.13 (1H, d).
【０１１３】
参考例２４に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-エチル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化５９】
2007332053.tif 000060
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t), 1.41 (3H, t), 2.17 (3H, s), 2.79 (2H, q), 4.43 (2H, q), 5.18 (2H, s), 7.52 (2H, d), 7.7-7.8 (3H, m), 8.10 (1H, d).
【０１１４】
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-プロピル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化６０】
2007332053.tif 000061
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.56-1.68 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.73 (2H, t), 4.42 (2H, q), 5.16 (2H, s), 7.48-7.52 (2H, m), 7.68-7.73 (3H, m), 8.08 (1H, d).   
【０１１５】
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-イソプロピル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化６１】
2007332053.tif 000062
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.3-1.5 (9H, m), 2.17 (3H, s), 2.98 (1H, sept), 4.43 (2H, q), 5.20 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.7-7.8 (3H, m), 8.11 (1H, d).
【０１１６】
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-シクロプロピル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化６２】
2007332053.tif 000063
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97-1.06 (4H, m), 1.41 (3H, t), 1.59-1.68 (1H, m), 2.18 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.34 (2H, s), 7.48 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.75 (1H, d), 8.14 (1H, d).
【０１１７】
２-クロロ-５-({３-シアノ-４-[４-シアノ-３-(トリフルオロメチル)フェニル]-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-1-イル}メチル)ニコチン酸イソプロピル
【化６３】
2007332053.tif 000064
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (6H, d), 2.24 (3H, s), 2.42 (3H, s), 5.17 (2H, s), 5.29 (1H, sept), 7.7-7.8 (3H, m), 7.91 (1H, d), 8.10 (1H, d).
【０１１８】
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(３-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化６４】
2007332053.tif 000065
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.20 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.16 (2H, s), 7.57 (1H, d), 7.6-7.7 (4H, m), 8.14 (1H, d).
【０１１９】
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-エチル-２-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化６５】
2007332053.tif 000066
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, t), 1.41 (3H, t), 2.34 (3H, s), 2.58 (2H, q), 4.42 (2H, q), 5.17 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.67-7.73 (3H, m), 8.06 (1H, d).
【０１２０】
２-クロロ-５-{[３-(４-シアノフェニル)-４-(メトキシカルボニル)-２-メチル-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化６６】
2007332053.tif 000067
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.11 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.31 (2H, s), 7.36 (2H, d), 7.69 (2H, d), 7.80 (1H, d), 8.14 (1H, d).
【０１２１】
５-クロロ-２-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸メチル
【化６７】
2007332053.tif 000068
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.58 (2H, s), 7.54 (2H, d), 7.70 (2H, d), 8.35 (1H, d), 8.59 (1H, d).
【０１２２】
５-クロロ-２-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}イソニコチン酸メチル
【化６８】
2007332053.tif 000069
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.51 (2H, s), 7.42 (1H, s), 7.53 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.95 (1H, s).
【０１２３】
３-クロロ-６-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ピリジン-２-カルボン酸メチル
【化６９】
2007332053.tif 000070
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.39 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.69 (1H, d), 7.52 (2H, d), 7.7-7.8 (3H, m).
【０１２４】
２-クロロ-５-{[４-シアノ-３-(４-シアノフェニル)-２-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化７０】
2007332053.tif 000071
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.22 (3H, s), 4.44 (2H, q), 5.16 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.85 (1H, d), 8.29 (1H, d). 
【０１２５】
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-(メチルチオ)-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化７１】
2007332053.tif 000072
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.24 (3H, s), 2.42 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.42 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.82 (1H, d), 8.20 (1H, d).
【０１２６】
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-ホルミル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化７２】
2007332053.tif 000073
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.35 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.74 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.80 (2H, d), 7.88 (1H, d), 8.26 (1H, d), 9.89 (1H, s).
【０１２７】
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-ヨード-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化７３】
2007332053.tif 000074
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.22 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.16 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.85 (1H, d), 8.28 (1H, d).
【０１２８】
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-(１,３-ジオキソラン-２-イル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化７４】
2007332053.tif 000075
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t), 2.13 (3H, s), 4.0-4.2 (4H, m), 4.43 (2H, q), 5.32 (2H, s), 6.04 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.91 (1H, d), 8.25 (1H, d).
【０１２９】
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-(メトキシメチル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化７５】
2007332053.tif 000076
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.19 (3H, s), 3.37 (3H, s), 4.42 (2H, q), 4.55 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.50 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.85 (1H, d), 8.20 (1H, d).
【０１３０】
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-(エトキシメチル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化７６】
2007332053.tif 000077
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t), 1.41 (3H, t), 2.18 (3H, s), 3.56 (2H, q), 4.42 (2H, q), 4.59 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.50 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.85 (1H, d), 8.21 (1H, d).
【０１３１】
２-クロロ-５-({３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-[(メチルチオ)メチル]-１Ｈ-ピロール-１-イル}メチル)ニコチン酸エチル
【化７７】
2007332053.tif 000078
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.14 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.77 (2H, s), 4.43 (2H, q), 5.33 (2H, s), 7.52 (2H, d), 7.7-7.8 (3H, m), 8.13 (1H, d).
【０１３２】
２-クロロ-５-({３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-[(メチルスルホニル)メチル]-１Ｈ-ピロール-１-イル}メチル)ニコチン酸エチル
【化７８】
2007332053.tif 000079
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.25 (3H, s), 3.05 (3H, s), 4.4-4.5 (4H, m), 5.49 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.7-7.8 (3H, m), 8.03 (1H, d).
【０１３３】
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(３-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}安息香酸メチル
【化７９】
2007332053.tif 000080
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.89 (1H, dd), 7.4-7.6 (2H, m), 7.6-7.7 (4H, m).
【０１３４】
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}安息香酸メチル
【化８０】
2007332053.tif 000081
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.89 (1H, dd), 7.4-7.5 (4H, m), 7.72 (2H, d).
【０１３５】
２-クロロ-５-({３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-[(１Ｅ)-３-エトキシ-３-オキソプロパ-１-エン-１-イル]-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル}メチル)ニコチン酸エチル
【化８１】
2007332053.tif 000082
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, t), 1.41 (3H, t), 2.27 (3H, s), 4.24 (2H, q), 4.43 (2H, q), 5.32 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.7-7.9 (3H, m), 8.14 (2H, d).
【０１３６】
２-クロロ-５-{[３-(４-シアノフェニル)-２,５ジメチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化８２】
2007332053.tif 000083
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t), 2.21 (3H, s), 2.28 (3H, s), 4.39 (2H, d), 5.14 (2H, s), 6.14 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.72(1H, d), 8.07 (1H, d).
【０１３７】
２-クロロ-５-{[３-(４-シアノフェニル)-５エチル-２-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化８３】
2007332053.tif 000084
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t), 1.39 (3H, t), 2.27 (3H, s), 2.50 (2H, q), 4.40 (2H, q), 5.12 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.44-7.48 (2H, m), 7.62-7.65 (2H, m), 7.65-7.69 (1H, m), 8.02-8.04 (1H, m).
【０１３８】
２-クロロ-５-{[３-(４-シアノフェニル)-５メチル-２-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化８４】
2007332053.tif 000085
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.19 (3H, s), 4.42 (2H, q), 5.27 (2H, s), 6.08 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.66 (2H, d), 7.77 (1H, d), 8.07 (1H, d).
【０１３９】
２-クロロ-５-{[３-(４-シアノフェニル)-２ホルミル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化８５】
2007332053.tif 000086
1H NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t),2.33 (3H, s), 4.41 (2H, q), 5.70 (2H, s), 6.25 (1H, s), 7.52 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.88 (1H, d), 8.19 (1H, d).
【０１４０】
２-クロロ-５-{[４-(４-シアノフェニル)-２-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化８６】
2007332053.tif 000087
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t), 2.20 (3H, s), 4.40 (2H, q), 5.09 (2H, s), 6.31 (1H, s), 6.99 (1H, d), 7.05-7.59 (4H, m), 7.79 (1H, d), 8.22 (1H, d).
【０１４１】
２-クロロ-５-{[２シアノ-３-(４-シアノフェニル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化８７】
2007332053.tif 000088
1H NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t), 2.29 (3H, s), 4.41 (2H, q), 5.29 (2H, s), 6.35 (1H, s), 7.69 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.89 (1H, dd), 8.24-8.25 (1H, m).
【０１４２】
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノ-２フルオロフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化８８】
2007332053.tif 000089
1H NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t) 2.21 (3H, s) 2.41 (3H, s) 4.44 (2H, q) 5.16 (2H, s) 7.30-7.40 (2H, m) 7.40-7.50 (1H, m) 7.71 (1H, d) 8.14 (1H, d).
【０１４３】
５-{[３-(tertブトキシカルボニル)-２-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}-２-クロロニコチン酸エチル
【化８９】
2007332053.tif 000090
参考例２４に示す方法と同様にして、５-{[３-(tertブトキシカルボニル)-２-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}-２-クロロニコチン酸エチルを含む油状物（０．５２ｇ）を得た。本油状物については、これ以上の単離精製操作を行わずに次の反応に用いた。
【０１４４】
５-{[３-(tertブトキシカルボニル)-４-(４-シアノフェニル)-５メチル-２-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}-２-クロロニコチン酸エチル
【化９０】
2007332053.tif 000091
参考例２４に示す方法と同様にして、５-{[３-(tertブトキシカルボニル)-４-(４-シアノフェニル)-５メチル-２-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}-２-クロロニコチン酸エチルを含む油状物（０．２５ｇ）を得た。本油状物については、これ以上の単離精製操作を行わずに次の反応に用いた。
［参考例２５］
【０１４５】
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-(１,３-オキサゾール-５-イル)-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化９１】
2007332053.tif 000092
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-ホルミル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル（０．３１ｇ）、トルエンスルホニルメチルイソシアニド（０．１５ｇ）、炭酸カリウム（０．１１ｇ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（５ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、目的物（０．２２ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.28 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.37 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.77 (2H, d), 7.81 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.21 (1H, d).
［参考例２６］
【０１４６】
２-クロロ-５-({３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-[(ジメチルアミノ)メチル]-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル}メチル)ニコチン酸エチル
【化９２】
2007332053.tif 000093
２-クロロ-５-{[４-シアノ-３-(４-シアノフェニル)-２-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル（０．４１ｇ）、Ｎ,Ｎ-ジメチルメチレンアンモニウム  ヨージド（０．２２ｇ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を１２０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（５ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、目的物（０．１４ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t), 2.18 (3H, s), 2.25 (6H, s), 3.51 (2H, s), 4.42 (2H, q), 5.37 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.85 (1H, d), 8.21 (1H, d).
［参考例２７］
【０１４７】
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-(メチルスルホニル)-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化９３】
2007332053.tif 000094
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-ヨード-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル（０．２７ｇ）、ヨウ化銅(Ｉ)（０．１８ｇ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（０．３３ｇ）およびヘキサメチルリン酸トリアミド（６ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（５ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（０．１４ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.28 (3H, s), 3.18 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.68 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.91 (1H, d), 8.22 (1H, d).
［参考例２８］
【０１４８】
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化９４】
2007332053.tif 000095
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-ヨード-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル（２５９ｍｇ）、ジフルオロ(フルオロスルホニル)酢酸メチル（４１１μｌ）、ヨウ化銅（１０２ｍｇ）およびＤＭＦ（３．５ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で１時間加熱した。反応液を室温まで冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルで分配した。有機層を水、食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物（１４５ｍｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.20 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.33 (2H, s), 7.49 (2H, d), 7.75-7.78 (1H, m), 7.76 (2H, d), 8.13 (1H, d).
［参考例２９］
【０１４９】
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-(２,２,２-トリフルオロ-１-ヒドロキシエチル)-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化９５】
2007332053.tif 000096
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-ホルミル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル（０．１０ｇ）およびトリメチル(トリフルオロメチル)シラン（０．０３５ｍｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に対して室温でテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ１規定溶液（０．３ｍｌ）を滴下して２時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（１０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、目的物（５１ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t), 2.12 (3H, s), 4.41 (2H, q), 5.0-5.2 (2H, m), 5.19 (1H, d), 5.76 (1H, d), 7.47 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.84 (1H, d), 8.10 (1H, d).
［参考例３０］
【０１５０】
１-{[５-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-６-クロロピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２-ホルミル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル
【化９６】
2007332053.tif 000097
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２-ホルミル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物４０、１１９ｍｇ）、t-ブチルジメチルシリルクロリド（５５ｍｇ）、イミダゾール（５１ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）に加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、目的物（１４４ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.09 (6H, s), 0.90 (9H, s), 2.31 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.76 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.79 (2H, d), 8.15 (1H, d), 9.89 (1H, s).
［参考例３１］
【０１５１】
１-{[５-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-６-クロロピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２-(１-ヒドロキシエチル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル
【化９７】
2007332053.tif 000098
１-{[５-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-６-クロロピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２-ホルミル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（０．１４ｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に対して氷冷下メチルマグネシウムブロミドＴＨＦ３規定溶液（０．１９ｍｌ）を滴下し、氷冷下２０分撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（１０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、目的物（０．１４ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.08 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.65 (3H, d), 1.5-1.7 (1H, br s), 2.12 (3H, s), 4.70 (2H, s), 5.22 (1H, q), 5.46 (2H, s), 7.42 (1H, d), 7.48 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.04 (1H, d).
［参考例３２］
【０１５２】
２-アセチル-１-{[５-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-６-クロロピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル
【化９８】
2007332053.tif 000099
１-{[５-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-６-クロロピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２-(１-ヒドロキシエチル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（０．１４ｇ）および二酸化マンガン（４．２ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を５０℃で３時間撹拌した。不溶物を濾去後、反応混合物を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、目的物（９０ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.08 (6H, m), 0.89 (9H, m), 2.25 (3H, s), 2.75 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.73 (2H, s), 7.44 (1H, d), 7.50 (2H, d), 7.78 (2H, d), 8.10 (1H, d).
［参考例３３］
【０１５３】
２-クロロ-５-{[３-(４-シアノフェニル)-５シクロプロピル-２-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化９９】
2007332053.tif 000100
水素化ナトリウム (６０％ オイル懸濁品、８７ｍg)のＤＭＦ (８ｍｌ)溶液に対して氷冷下４-(５-シクロプロピル-２-メチル-１Ｈ-ピロール-３-イル)ベンゾニトリル（４００ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、５-(ブロモメチル)-２-クロロニコチン酸エチル(７３２ｍｇ)のＤＭＦ(２ｍｌ)溶液を加えて室温で０．５時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、ジイソプロピルエーテルより結晶化して、２-クロロ-５-{[４-(４-シアノフェニル)-２-シクロプロピル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-イル]メチル}ニコチン酸エチル（９６ｍｇ）を結晶として得、上記化合物と目的物との混合物（２６３ｍｇ）を油状物として得た。本品はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
［参考例３４］
【０１５４】
４-(４-シアノフェニル)-２-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボン酸  tertブチル
【化１００】
2007332053.tif 000101
公知の方法により合成した４-[(Ｅ)-２-ニトロビニル]ベンゾニトリル（１１．４７ｇ）およびアセト酢酸tert-ブチル（１１．４７ｍｌ）のメタノール溶液（１８ｍｌ）にナトリウムメトキシド（９１８ｍｇ）を加え、室温で２０分間攪拌した。この反応溶液に２Ｍ  アンモニア−メタノール溶液（１８０ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液で分配した。有機層を１０％クエン酸水溶液、食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物（４．４９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.40 (9H, s), 2.53 (3H, s), 6.60-6.61 (1H, m), 7.45-7.48 (2H, m), 7.58-7.61 (2H, m), 8.33 (1H, s).
［参考例３５］
【０１５５】
４-(４-シアノフェニル)-２-メチル-１Ｈ-ピロール
【化１０１】
2007332053.tif 000102
４-(４-シアノフェニル)-２-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボン酸  tertブチル（３２７ｍｇ）にＴＦＡ（１．１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、残渣をＴＨＦ−酢酸エチル−飽和重曹水混液に注ぎ、分離した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物（１７２ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.19 (3H, s), 6.22 (1H, s), 7.27 (1H, t), 7.66 (4H, dd), 10.93 (1H, s).
［参考例３６］
【０１５６】
３-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピロール
【化１０２】
2007332053.tif 000103
４-(４-シアノフェニル)-２-メチル-１Ｈ-ピロール（１．０１ｇ）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（１．３１ｇ）のＤＭＦ溶液（２５ｍｌ）を室温で１時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、３-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-ヨード-１Ｈ-ピロール（１．１７ｇ）を副生成物との混合物として得た。上記混合物（７００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１２ｍｌ）にヨウ化銅（４７６ｍｇ）およびフルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチル（１．９２ｍｌ）を加え、１００℃で１時間加熱した。反応溶液を室温に冷却後、水に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンより結晶化して、目的物（９２ｍｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.34 (3H, s), 6.09-6.10 (1H, m), 7.53 (2H, d), 7.65 (2H, d), 8.40 (1H, s).
［参考例３７］
【０１５７】
３-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-ホルミル-１Ｈ-ピロール
【化１０３】
2007332053.tif 000104
４-(４-シアノフェニル)-２-メチル-１Ｈ-ピロール（２００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（３．０ｍｌ）に、氷冷下Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬（３３７ｍｇ）を少量づつ加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物（１４８ｍｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.42 (3H, s), 6.21 (1H, d), 7.58 (2H, d), 7.72 (2H, d), 9.50 (1H, s), 10.07 (1H, s).
［参考例３８］
【０１５８】
４-(４-シアノフェニル)-２-ヨード-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボン酸  tertブチル
【化１０４】
2007332053.tif 000105
４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボン酸  tertブチル (４．７９ｇ)およびＮ-ヨードコハク酸イミド（４．２１ｇ）のＤＭＦ (５０ｍｌ)溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水（２００ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（５．８３ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.31 (9H, m), 2.15 (3H, s), 7.30 - 7.35 (2H, m), 7.61 - 7.67 (2H, m), 8.49 (1H, s)
［参考例３９］
【０１５９】
４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピロール-３-カルボン酸  tertブチル
【化１０５】
2007332053.tif 000106
４-(４-シアノフェニル)-２-ヨード-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボン酸  tertブチル（１．０６ｇ）、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（０．９９ｍｌ）およびヨウ化銅（０．５５ｇ）のＤＭＦ (１５ｍｌ)溶液を８０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水（２０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（０．６５ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.39 (9H, s), 2.18 (3H, s), 7.37 (2H, d), 7.67 (2H, d), 8.77 (1H, br s).
［参考例４０］
【０１６０】
２-クロロ-５-{[２アセチル-３-(４-シアノフェニル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル
【化１０６】
2007332053.tif 000107
参考例２４と同様の方法により得られた２-クロロ-５-{[４-(４-シアノフェニル)-２-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル（４６３ｍｇ）、塩化アセチル（０．１４ｍｌ）およびジクロロメタン（１３ｍｌ）の溶液に氷冷下四塩化スズ（０．４６ｍｌ）を滴下し、２時間攪拌した。反応液を冷飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸マグネシウム）、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し（酢酸エチル−ヘキサン）、エタノール−ジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物（２１３ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 1.91 (3H, s), 2.27 (3H, s), 4.41 (2H, q), 5.60 (2H, s), 6.05 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.86 (1H, d), 8.10 (1H, d).
【実施例１】
【０１６１】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(4-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物１）
【化１０７】
2007332053.tif 000108
水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｇ）、塩化カルシウム（１．０ｇ）、ＴＨＦ（４０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌したのち２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２，５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル（１．８ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液（１００ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、エタノールより結晶化して、目的物（１．２６ｇ）を結晶として得た。
融点 147-148℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.84 (1H, br s), 4.76 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.50 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.69 (2H, d), 7.94 (1H, d).
【実施例２】
【０１６２】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２-エチル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物２）
【化１０８】
2007332053.tif 000109
水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ）、塩化カルシウム（０．２８ｇ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した後、２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-エチル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル（０．４０ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液（５０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（２２４ｍｇ）を結晶として得た。
融点 126-127℃
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t), 2.18 (3H, s), 2.79 (2H, q), 4.78 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.72 (2H, d), 7.92 (1H, d).
【実施例３】
【０１６３】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(4-シアノフェニル)-５-メチル-２-プロピル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物３）
【化１０９】
2007332053.tif 000110
水素化ホウ素ナトリウム（１３４ｍｇ）、塩化カルシウム（２９４ｍｇ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で４０分撹拌した後、２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-プロピル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル（３９５ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルと水で分配した。有機層を塩化アンモニウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（３２５ｍｇ）を結晶として得た。
融点 137-138℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t), 1.56-1.68 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.20 (1H, br.s), 2.74 (2H, t), 4.78 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.50-7.53 (3H, m), 7.69-7.73 (2H, m), 7.91 (1H, d). 
【実施例４】
【０１６４】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(4-シアノフェニル)-２-イソプロピル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物４）
【化１１０】
2007332053.tif 000111
水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｇ）、塩化カルシウム（０．６６ｇ）、ＴＨＦ（２５ｍｌ）およびエタノール（１２ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した後、２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)- ２-イソプロピル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル（０．９５ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液（５０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（３７５ｍｇ）を結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 1.41 (6H, d), 2.18 (3H, s), 3.02 (1H, sept), 4.76 (2H, m), 5.16 (2H, d), 7.4-7.6 (3H, m), 7.72 (2H, d), 7.91 (1H, d).
【実施例５】
【０１６５】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２-シクロプロピル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物５）
【化１１１】
2007332053.tif 000112
水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ）、塩化カルシウム（９０ｍｇ）、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）およびエタノール（１．５ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した後、２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-シクロプロピル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル（１２０ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、ジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物（８０．０ｍｇ）を結晶として得た。
融点 193.4-194.5℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97-1.04 (4H, m), 1.60-1.66 (1H, m), 2.18 (4H, br), 4.78 (2H, d), 5.32 (2H, s), 7.47 (2H, d), 7.54 (1H, dd), 7.69 (2H, d), 7.96 (1H, d).
【実施例６】
【０１６６】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-[４-シアノ-３-(トリフルオロメチル)フェニル]-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物６）
【化１１２】
2007332053.tif 000113
水素化ホウ素ナトリウム（０．２０ｇ）、塩化カルシウム（０．１０ｇ）、ＴＨＦ（２５ｍｌ）およびエタノール（１２ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した後、２-クロロ-５-({３-シアノ-４-[４-シアノ-３-(トリフルオロメチル)フェニル]-２,５-ジメチル-１H-ピロール-１-イル}メチル)ニコチン酸イソプロピル（０．２３ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液（５０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（１７４ｍｇ）を結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.17 (1H, br s), 2.24 (3H, s), 2.42 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.53 (1H, s), 7.6-7.8 (2H, m), 7.8-8.0 (2H, m).
【実施例７】
【０１６７】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(３-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物７）
【化１１３】
2007332053.tif 000114
水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ）、塩化カルシウム（０．２４ｇ）、ＴＨＦ（８ｍｌ）およびエタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した後、２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(３-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル（０．３１ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液（１０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（１５９ｍｇ）をアモルファス固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.98 (1H, br s), 2.20 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.79 (2H, d), 5.14 (2H, s), 7.51 (1H, d), 7.63 (4H, m), 7.97 (1H, d).
【実施例８】
【０１６８】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-５-エチル-２-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物８）
【化１１４】
2007332053.tif 000115
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-エチル-２-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t), 2.24 (1H, s), 2.33 (3H, s), 2.58 (2H, q), 4.77 (2H, d), 5.15 (2H, s), 7.48-7.52 (3H, m), 7.70 (2H, d), 7.88 (1H, d).
【実施例９】
【０１６９】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピロール-３-カルボン酸メチル（化合物９）
【化１１５】
2007332053.tif 000116
２-クロロ-５-{[３-(４-シアノフェニル)-４-(メトキシカルボニル)-２-メチル-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.18 (1H, t), 3.71 (3H, s), 4.78 (2H, d), 5.30 (2H, s), 7.36 (2H, d), 7.58 (1H, d), 7.68 (2H, d), 7.96 (1H, d).
【実施例１０】
【０１７０】
１-{[５-クロロ-３-(ヒドロキシメチル)ピリジン-２-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物１０）
【化１１６】
2007332053.tif 000117
５-クロロ-２-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１H-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸メチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.16 (4H, m), 2.34 (3H, s), 4.80 (2H, d), 5.22 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.6-7.8 (3H, m), 8.41 (1H, d).
【実施例１１】
【０１７１】
１-{[５-クロロ-４-(ヒドロキシメチル)ピリジン-２-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物１１）
【化１１７】
2007332053.tif 000118
５-クロロ-２-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１H-ピロール-１-イル]メチル}イソニコチン酸メチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ： 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, m), 4.71 (2H, d,) 5.29 (2H, s), 5.71 (1H, t), 7.19 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.62 (2H, d), 7.93 (2H, d).
【実施例１２】
【０１７２】
１-{[５-クロロ-６-(ヒドロキシメチル)ピリジン-２-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物１２）
【化１１８】
2007332053.tif 000119
３-クロロ-６-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ピリジン-２-カルボン酸メチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.23 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.94(1H, t), 4.81 (2H, d), 5.22 (2H, s), 6.66 (1H, d), 7.53 (2H, d), 7.6-7.8 (3H, m).
【実施例１３】
【０１７３】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物１３）
【化１１９】
2007332053.tif 000120
２-クロロ-５-{[４-シアノ-３-(４-シアノフェニル)-２-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.25 (3H, s), 4.80 (2H, d), 5.13 (2H, s), 7.26 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.72 (2H, d), 8.12 (1H, d).
【実施例１４】
【０１７４】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-(１,３-オキサゾール-５-イル)-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物１４）
【化１２０】
2007332053.tif 000121
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-(１,３-オキサゾール-５-イル)-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.15 (1H, br s), 2.28 (3H, s), 4.78 (2H, d), 5.36 (2H, s), 7.5-7.6 (4H, m), 7.77 (2H, d), 7.97 (1H, s), 8.02 (1H, d).
【実施例１５】
【０１７５】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２-[(ジメチルアミノ)メチル]-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物１５）
【化１２１】
2007332053.tif 000122
２-クロロ-５-({３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-[(ジメチルアミノ)メチル]-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル}メチル)ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.18 (3H, s), 2.2-2.4 (7H, m), 3.49 (2H, s), 4.78 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.60 (1H, d), 7.72 (2H, d), 8.00 (1H, d).
【実施例１６】
【０１７６】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-(メチルチオ)-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物１６）
【化１２２】
2007332053.tif 000123
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-(メチルチオ)-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.23 (3H, s), 2.41 (3H, s), 4.79 (2H, d), 5.40 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.60 (1H, d), 7.73 (2H, d), 8.02 (1H, d).
【実施例１７】
【０１７７】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-(メチルスルホニル)-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物１７）
【化１２３】
2007332053.tif 000124
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-(メチルスルホニル)-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.14 (1H, br s), 2.28 (3H, s), 3.16 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.67 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.78 (2H, d), 8.03 (1H, d).
【実施例１８】
【０１７８】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物１８）
【化１２４】
2007332053.tif 000125
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (4H, br s), 4.78 (2H, s), 5.32 (2H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 7.56-7.57 (1H, m), 7.73-7.76 (2H, m), 7.95 (1H, d).
【実施例１９】
【０１７９】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-(２,２,２-トリフルオロ-１-ヒドロキシエチル)-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物１９）
【化１２５】
2007332053.tif 000126
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-(２,２,２-トリフルオロ-１-ヒドロキシエチル)-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (DMSO-D6) δ： 2.10 (3H, s), 4.52 (2H, d), 5.5-5.7 (3H, m), 7.54 (1H, d), 7.6-7.7 (3H, m), 7.9-8.0 (3H, m).
【実施例２０】
【０１８０】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２-(１,３-ジオキソラン-２-イル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物２０）
【化１２６】
2007332053.tif 000127
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-(１,３-ジオキソラン-２-イル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 2.14 (3H, s), 2.23 (1H, t), 4.0-4.2 (4H, m), 4.77 (2H, d), 5.31 (2H, s), 6.03 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.65 (1H, d), 7.72 (2H, d), 8.08 (1H, d).
【実施例２１】
【０１８１】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２-(メトキシメチル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物２１）
【化１２７】
2007332053.tif 000128
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-(メトキシメチル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.10 (1H, br s), 2.19 (3H, s), 3.38 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.78 (2H, d), 5.26 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.61 (1H, d), 7.73 (2H, d), 8.00 (1H, d).
【実施例２２】
【０１８２】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２-(エトキシメチル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物２２）
【化１２８】
2007332053.tif 000129
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-(エトキシメチル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t), 2.17 (1H, br s), 2.19 (3H, s), 3.56 (2H, q), 4.58 (2H, s), 4.77 (2H,
s), 5.28 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.73 (2H, d), 8.01 (1H, d).
【実施例２３】
【０１８３】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-[(メチルチオ)メチル]-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物２３）
【化１２９】
2007332053.tif 000130
２-クロロ-５-({３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-[(メチルチオ)メチル]-１Ｈ-ピロール-１-イル}メチル)ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.06 (1H, t), 2.15 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.76 (2H, s), 4.79 (2H, d), 5.32 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.73 (2H, d), 7.94 (1H, d).
【実施例２４】
【０１８４】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-[(メチルスルホニル)メチル]-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物２４）
【化１３０】
2007332053.tif 000131
２-クロロ-５-({３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-[(メチルスルホニル)メチル]-１Ｈ-ピロール-１-イル}メチル)ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.1-2.3 (1H, m), 2.26 (3H, s), 3.05 (3H, s), 4.39 (2H, s), 4.79 (2H, s), 5.47 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.76 (2H, d), 7.85 (1H, d).
【実施例２５】
【０１８５】
(２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-シクロプロピル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ピリジン-３-イル)メチル Ｎ,Ｎ-ジメチルグリシナート（化合物２５）
【化１３１】
2007332053.tif 000132
化合物５（３８０ｍｇ）、Ｎ,Ｎ-ジメチルグリシン（１１７ｍｇ）、ＷＳＣ（２７１ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１３８ｍｇ）およびＤＭＦ（１２ｍｌ）の混合物を室温で２日間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、ジエチルエーテルより結晶化して、目的物（３７３ｍｇ）を結晶として得た。
1H -NMR (CDCl3) δ: 0.94-1.07 (4H, m), 1.58-1.67 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.33 (6H, s), 3.21 (2H, s), 5.23 (2H, s), 5.31 (2H, s), 7.30 (1H, d), 7.47-7.51 (2H, m), 7.68-7.72 (2H, m), 8.03 (1H, d).
【実施例２６】
【０１８６】
４-[(２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-プロピル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ピリジン-３-イル)メトキシ]-４-オキソブタン酸（化合物２６）
【化１３２】
2007332053.tif 000133
化合物３（３４０ｍｇ）、コハク酸無水物（１６８ｍｇ）およびピリジン（７．０ｍｌ）の混合物を９０℃で１１時間撹拌した。反応液を室温に冷却後５％クエン酸溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を５％クエン酸溶液、水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（３９８ｍｇ）を結晶として得た。
融点 167-168℃
1H -NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t), 1.54-1.67 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.66-2.76 (6H, m), 5.14 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.27 (1H, d), 7.50-7.53 (2H, m), 7.69-7.72 (2H, m), 7.95 (1H, d).
【実施例２７】
【０１８７】
４-[(２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-エチル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ピリジン-３-イル)メトキシ]-４-オキソブタン酸（化合物２７）
【化１３３】
2007332053.tif 000134
化合物２（８０ｍｇ）、コハク酸無水物（４１ｍｇ）およびピリジン（１．８ｍｌ）の混合物を９０℃で１３時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、５％クエン酸溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を５％クエン酸溶液、水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（８９ｍｇ）を結晶として得た。
融点 187-188℃
1H -NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t), 2.16 (3H, s), 2.66-2.72 (4H, m), 2.78 (2H, q), 5.15 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.28 (1H, d), 7.49-7.52 (2H, m), 7.69-7.72 (2H, m), 7.96 (1H, d).  
【実施例２８】
【０１８８】
４-[(２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-シクロプロピル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ピリジン-３-イル)メトキシ]-４-オキソブタン酸（化合物２８）
【化１３４】
2007332053.tif 000135
化合物５（２５０ｍｇ）、コハク酸無水物（１２４ｍｇ）およびピリジン（５．０ｍｌ）の混合物を９０℃で１３時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、５％クエン酸溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を５％クエン酸溶液、水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（２６４ｍｇ）を結晶として得た。
融点 188-189℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.81-0.84 (2H, m), 0.95-0.98 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.46-2.57 (4H, m), 5.15 (2H, s), 5.47 (2H, s), 7.55-7.58 (3H, m), 7.90 (2H, d), 8.14 (1H, m), 12.2 (1H, br s).
【実施例２９】
【０１８９】
カルバミン酸 (２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ピリジン-３-イル)メチル（化合物２９）
【化１３５】
2007332053.tif 000136
化合物１（０．１５ｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に対して氷冷下イソシアン酸トリクロロアセチル（０．０７２ｍｌ）を滴下した。この混合物を氷冷下で２時間撹拌した後、炭酸カリウム（０．１１ｇ）、メタノール（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）を加えさらに室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（１０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物を酢酸エチルより結晶化して、目的物（０．１４ｇ）を結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.72 (2H, br s), 5.13 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.24 (1H, s), 7.52 (2H, d), 7.73 (2H, d), 8.01 (1H, d).
【実施例３０】
【０１９０】
１-{[６-クロロ-５-(２,２,２-トリフルオロ-１-ヒドロキシエチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物３０）
【化１３６】
2007332053.tif 000137
化合物１（１．８０ｇ）、二酸化マンガン（１４．７ｇ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮し、１-[(６-クロロ-５-ホルミルピリジン-３-イル)メチル]-４-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１H-ピロール-３-カルボニトリル（５５４ｍｇ）を得た。本化合物（４００ｍｇ）と（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．１９ｍｌ）、ＴＨＦ（５．０ｍｌ）の混合物にテトラブチルアンモニウムフロリド・１．０ＭＴＨＦ溶液（０．１ｍｌ）を氷冷下加え、４時間攪拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物（１８４ｍｇ）を無色結晶として得た。
融点 200-201℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.18 (3H, s), 2.36 (3H, s), 5.44 (3H, br), 7.35 (1H, br d), 7.57 (2H, d), 7.73 (1H, br d), 7.92 (2H, d), 8.18 (1H, d).
【実施例３１】
【０１９１】
１-{[６-クロロ-５-(１-ヒドロキシエチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物３１）
【化１３７】
2007332053.tif 000138
１-[(６-クロロ-５-ホルミルピリジン-３-イル)メチル]-４-(４-シアノフェニル)-２，５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（０．１１ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に対して氷冷下メチルマグネシウムブロミドＴＨＦ３規定溶液（０．１２ｍｌ）を滴下し、室温で２０分撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（１０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、目的物（０．１２ｇ）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.50 (3H, d), 2.22 (3H, s), 2.40 (3H, s), 5.13 (2H, s), 5.1-5.3 (2H, m), 7.51 (2H, d), 7.64 (1H, d), 7.71 (2H, d), 7.87 (1H, d).
【実施例３２】
【０１９２】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２-ホルミル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物３２）
【化１３８】
2007332053.tif 000139
化合物２０（０．１９ｇ）の酢酸（０．２ｍｌ）、水（０．８ｍｌ）溶液を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水（５ｍｌ）に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をエタノールより結晶化して、目的物（０．１５ｇ）を結晶として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 2.18 (1H, br s), 2.33 (3H, s), 4.77 (2H, d), 5.74 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.66 (1H, d), 7.79 (2H, d), 8.06 (1H, d), 9.89 (1H, s).
【実施例３３】
【０１９３】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２-(１-ヒドロキシエチル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物３３）
【化１３９】
2007332053.tif 000140
化合物３２（６８ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に対して氷冷下メチルマグネシウムブロミドＴＨＦ３規定溶液（０．１８ｍｌ）を滴下し、氷冷下２０分撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（１０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、目的物（２７ｍｇ）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.66 (3H, d), 2.12 (3H, s), 2.25 (1H, t), 2.42 (1H, d), 4.77 (2H, d), 5.22 (1H, dd), 5.44 (2H, d), 7.49 (2H, d), 7.56 (1H, d), 7.72 (2H, d), 7.94 (1H, d).
【実施例３４】
【０１９４】
２-アセチル-１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物３４）
【化１４０】
2007332053.tif 000141
２−アセチル−１−｛［５−｛［（tert-ブチル（ジメチル）シリル）］オキシ｝メチル］−６−クロロピリジン−３−イル｝メチル｝−４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（９０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に対して室温でテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ１規定溶液（０．３ｍｌ）を滴下して２時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（１０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、目的物（３６ｍｇ）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.28 (3H, s), 2.48 (1H, br s), 2.76 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.70 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.63 (1H, d), 7.78 (2H, d), 7.97 (1H, d).
【実施例３５】
【０１９５】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物３５）
【化１４１】
2007332053.tif 000142
化合物３４（２９ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に対して氷冷下メチルマグネシウムブロミドＴＨＦ３規定溶液（０．１ｍｌ）を滴下し、氷冷下２時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（１０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、目的物（１．４ｍｇ）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.82 (6H, s), 2.05 (2H, br s), 2.06 (3H, s), 4.78 (2H, s), 5.65 (2H, s), 7.48 (2H, d), 7.53 (1H, d), 7.72 (2H, d), 7.86 (1H, d).
【実施例３６】
【０１９６】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２-(３-ヒドロキシプロパ-１-エン-１-イル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物３６）
【化１４２】
2007332053.tif 000143
２-クロロ-５-({３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２-[(１Ｅ)-３-エトキシ-３-オキソプロパ-１-エン-１-イル]-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル}メチル)ニコチン酸エチル（９９ｍｇ）から実施例１に示した方法と同様の反応を行って得られた油状物（４５ｍｇ）、tert-ブチルジメチルシリルクロリド（４０ｍｇ）、イミダゾール（３７ｍｇ）およびＤＭＦの混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（１０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた固体 (２７ｍｇ)のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に対して室温でテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ１規定溶液（０．２ｍｌ）を滴下して２時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（１０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、目的物（１１ｍｇ）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-D6) δ: 2.21 (3H, s), 4.14 (2H, d), 4.51 (2H, d), 5.03 (1H, t), 5.42 (2H, s), 5.62 (1H, s), 6.66 (2H, s), 7.5-7.7 (3H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 8.03 (1H, d).
【実施例３７】
【０１９７】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２-(ヒドロキシメチル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物３７）
【化１４３】
2007332053.tif 000144
2-クロロ-5-{[3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-2-ホルミル-5-メチル-1Ｈ-ピロール-1-イル]メチル}ニコチン酸エチル(０．３７ｇ)のメタノール（５ｍｌ）溶液に対して室温で水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ）を加えて２０時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（２０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、目的物（３５ｍｇ）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.1-2.2 (2H, m), 2.20 (3H, s), 4.78 (2H, s), 4.79 (2H, s), 5.35 (2H, s), 7.50 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.73 (2H, d), 8.02 (1H, d).
【実施例３８】
【０１９８】
４-(１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-イル)ベンゾニトリル（化合物３８）
【化１４４】
2007332053.tif 000145
水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ）、塩化カルシウム（３３３ｍｇ）、ＴＨＦ（１４ｍｌ）およびエタノール（７ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した後、２-クロロ-５-{[３-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル（６００ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液（１００ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、ジエチルエーテルより結晶化して、目的物（４００ｍｇ）を結晶として得た。
融点 128-129℃.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.35-2.50 (1H, br), 4.74 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.11 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.49 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.89 (1H, d).
【実施例３９】
【０１９９】
４-(１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-５エチル-２-メチル-１Ｈ-ピロール-３-イル)ベンゾニトリル（化合物３９）
【化１４５】
2007332053.tif 000146
２-クロロ-５-{[３-(４-シアノフェニル)- ５エチル-２-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t), 2.04 (1H, t), 2.28 (3H, s), 2.51 (2H, q), 4.75 (2H, d), 5.10 (2H, s), 6.14 (1H, s), 7.45-7.49 (3H, m), 7.61-7.65 (2H, m), 7.88-7.89 (1H, m).
【実施例４０】
【０２００】
４-(１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-５シクロプロピル-２-メチル-１Ｈ-ピロール-３-イル)ベンゾニトリル（化合物４０）
【化１４６】
2007332053.tif 000147
水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ）、塩化カルシウム（１００ｍｇ）、ＴＨＦ（４．０ｍｌ）およびエタノール（２．０ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した後、２-クロロ-５-{[３-(４-シアノフェニル)-５シクロプロピル-２-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチルと２-クロロ-５-{[４-(４-シアノフェニル)-２シクロプロピル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-イル]メチル}ニコチン酸エチルの混合物（２５３ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、目的物（１４．０ｍｇ）をアモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.59-0.62 (2H, m), 0.79-0.84 (2H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 5.57 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.03 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.52-7.53 (1H, m), 7.61 (2H, d), 7.96 (1H, d).
【実施例４１】
【０２０１】
４-(１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-５メチル-２-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピロール-３-イル)ベンゾニトリル（化合物４１）
【化１４７】
2007332053.tif 000148
２-クロロ-５-{[３-(４-シアノフェニル)- ５メチル-２-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.18 (4H, s), 4.78 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.06 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.63-7.66 (2H, m), 7.90 (1H, d).
【実施例４２】
【０２０２】
４-(１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-２(ヒドロキシメチル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-イル)ベンゾニトリル（化合物４２）
【化１４８】
2007332053.tif 000149
２-クロロ-５-{[３-(４-シアノフェニル)-２ホルミル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.13 (3H, s), 4.40 (2H, d), 4.49 (2H, d), 5.24 (1H, t), 5.32 (2H, s), 5.55 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.64 (2H, d), 7.80 (2H, d), 7.95 (1H, d).
【実施例４３】
【０２０３】
４-(１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-２(１ヒドロキシエチル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-イル)ベンゾニトリル（化合物４３）
【化１４９】
2007332053.tif 000150
２-クロロ-５-{[２アセチル-３-(４-シアノフェニル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H, d), 2.02-2.08 (4H, m), 4.73 (2H, s), 5.19 (1H, q), 5.34-5.53 (2H, m), 6.04 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.49 (1H, m), 7.62 (2H, d), 7.81-7.83 (1H, m).
【実施例４４】
【０２０４】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-３-(４-シアノフェニル)-５メチル-１Ｈ-ピロール-２-カルボニトリル（化合物４４）
【化１５０】
2007332053.tif 000151
水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ）、塩化カルシウム（７０ｍｇ）、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）およびエタノール（１．５ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した後、２-クロロ-５-{[２シアノ-３-(４-シアノフェニル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチル（１７０ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物（１３９ｍｇ）を結晶として得た。
融点 183.5-184.5℃ 
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.30 (3H, s), 4.51 (2H, d), 5.44 (2H, s), 5.63 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.65-7.66 (1H, m), 7.86 (2H, d), 7.92-7.95 (2H, m), 8.17 (1H, d).
【実施例４５】
【０２０５】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノ-２フルオロフェニル)-２,５ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル（化合物４５）
【化１５１】
2007332053.tif 000152
２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノ-２フルオロフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.09 (1H, br s), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.32 (1H, dd), 7.38 (1H, dt), 7.45 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.97 (1H, d).
【実施例４６】
【０２０６】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-２-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボン酸  tertブチル（化合物４６）
【化１５２】
2007332053.tif 000153
５-{[３-(tertブトキシカルボニル)-２-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}-２-クロロニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.11 (3H, s), 2.26 (1H, br s), 4.80 (2H, d), 5.33 (2H, s), 7.34 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.76 (1H, d), 8.12 (1H, d).
【実施例４７】
【０２０７】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-５メチル-２-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピロール-３-カルボン酸  tertブチル（化合物４７）
【化１５３】
2007332053.tif 000154
５-{[３-(tertブトキシカルボニル)-４-(４-シアノフェニル)-５メチル-２-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}-２-クロロニコチン酸エチルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.37 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.14 (1H, br s), 4.78 (2H, d), 5.28 (2H, s), 7.38 (2H, m), 7.58 (1H, d), 7.68 (2H, m), 7.97 (1H, d).
【実施例４８】
【０２０８】
４-[(２-クロロ-５-{[３-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ピリジン-３-イル)メトキシ]-４-オキソブタン酸（化合物４８）
【化１５４】
2007332053.tif 000155
化合物３８（２２２ｍｇ）、４-ｔｅｒｔ-ブトキシ-４-オキソブタン酸（１２２ｍｇ）、ＷＳＣ（１５９ｍｇ）およびピリジン（２ｍｌ）の混合物を室温で７時間撹拌した。ＷＳＣ（８０ｍｇ）を加えて６５℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルと水で分配した。有機層を１０％クエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、コハク酸  ２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ベンジル  ｔｅｒｔ-ブチル（２００ｍｇ）を得た。本化合物（２００ｍｇ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。１０％クエン酸溶液で中和後、分配した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣を酢酸エチルより結晶化して、目的物（１５０ｍｇ）を結晶として得た。
融点 201−204℃
1H NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.66 (4H, s), 5.09 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.46 (2H, d), 7.63 (2H, d), 8.01 (1H, s).
【実施例４９】
【０２０９】
４-[(２-クロロ-５-{[３-シアノ-４-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-１-イル]メチル}ピリジン-３-イル)メトキシ]-４-オキソブタン酸（化合物４９）
【化１５５】
2007332053.tif 000156
化合物１（１００ｍｇ）、コハク酸無水物（５３ｍｇ）およびピリジン（２ｍｌ）の混合物を９０℃で１３時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、５％クエン酸溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を５％クエン酸溶液、水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣を酢酸エチルより結晶化して、目的物（１０５ｍｇ）を結晶として得た。
融点 187−188℃
1H NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.67-2.70 (4H, m), 5.13 (2H, s), 5.21 (1H, s), 7.30 (1H, d), 7.49-7.53 (2H, m), 7.69-7.72 (2H, m), 7.99 (1H, d).
【実施例５０】
【０２１０】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル  塩酸塩（化合物５０）
【化１５６】
2007332053.tif 000157
化合物１（１００ｍｇ）、メタノール（０.０７ｍｌ）および酢酸エチル（０.８ｍｌ）の混合物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル（０.０７ｍｌ）を室温で加え、２４時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して目的物（９１ｍｇ）を結晶として得た。
融点 118-120℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.21 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.52 (2H, s), 5.38 (2H, s), 7.57-7.60 (3H, m), 7.92 (2H, d), 8.06-8.07 (1H, m).
【実施例５１】
【０２１１】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２-エチル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル  塩酸塩（化合物５１）
【化１５７】
2007332053.tif 000158
化合物２（１５０ｍｇ）、メタノール（０．０９ｍｌ）および酢酸エチル（１．０ｍｌ）の混合物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル（０．０９ｍｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して目的物（６４．５ｍｇ）を結晶として得た。
融点 86-88℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (3H, t), 2.17 (3H, s), 2.79 (2H, q), 4.51 (2H, s), 5.41 (2H, s), 7.57 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.92 (2H, d), 8.01 (1H, d).
【実施例５２】
【０２１２】
４-(１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-イル)ベンゾニトリル  塩酸塩（化合物５２）
【化１５８】
2007332053.tif 000159
化合物３８（１５０ｍｇ）、メタノール（０．１ｍｌ）および酢酸エチル（１．５ｍｌ）の混合物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル（０．１ｍｌ）を室温で加え、２０時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して目的物（８５ｍｇ）を結晶として得た。
融点 112-115℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.16 (3H, s), 2.27 (3H, s), 4.49 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.16 (1H, s), 7.52 (2H, d), 7.54 (1H, s), 7.75 (2H, d), 7.94 (1H, s).
【実施例５３】
【０２１３】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル  一マレイン酸塩（化合物５３）
【化１５９】
2007332053.tif 000160
化合物１（１５０ｍｇ）と酢酸エチル（１.８ｍｌ）の混合物にマレイン酸（４６ｍｇ）を室温で加え、２４時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた結晶を酢酸エチルとヘプタンの混合液（１：１）で洗浄して、目的物（１７６ｍｇ）を結晶として得た。
融点 118-119℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.21 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.52 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.27 (2H, s), 7.57-7.59 (3H, m), 7.92 (2H, d), 8.05-8.06 (1H, m).
【実施例５４】
【０２１４】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２-エチル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル  一マレイン酸塩（化合物５４）
【化１６０】
2007332053.tif 000161
化合物２（１５０ｍｇ）と酢酸エチル（２．０ｍｌ）の混合物にマレイン酸（４３．５ｍｇ）を室温で加え、１５時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた結晶を酢酸エチルとヘプタンの混合液（１：２）で洗浄して、目的物（１６１ｍｇ）を結晶として得た。
融点 144-145℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, t), 2.17 (3H, s), 2.78 (2H, q), 4.51 (2H, s), 5.40 (2H, s), 6.27 (2H, s), 7.55 (1H, d), 7.58 (2H, d), 7.92 (2H, d), 8.01 (1H, d).
【実施例５５】
【０２１５】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-プロピル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル  一マレイン酸塩（化合物５５）
【化１６１】
2007332053.tif 000162
化合物３（１００ｍｇ）と酢酸エチル（１.２ｍｌ）の混合物にマレイン酸（２９ｍｇ）を室温で加え、２４時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルとヘプタンの混合液（１：２）から結晶化して、目的物（１２３ｍｇ）を結晶として得た。
融点 126-127℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t), 1.44-1.56 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.75 (2H, t), 4.52 (2H, s), 5.40 (2H, s), 6.27 (2H, s), 7.55-7.56 (1H, m), 7.59 (2H, d), 7.92 (2H, d), 8.00-8.01 (1H, m).
【実施例５６】
【０２１６】
４-(１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-イル)ベンゾニトリル  一マレイン酸塩（化合物５６）
【化１６２】
2007332053.tif 000163
化合物３８（１５０ｍｇ）と酢酸エチル（２．０ｍｌ）の混合物にマレイン酸（５０ｍｇ）を室温で加え、４時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた結晶を酢酸エチルとヘプタンの混合液（１：１）で洗浄して、目的物（１３２ｍｇ）を結晶として得た。
融点 184-185℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.17 (3H, s), 2.28 (3H, s), 4.50 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.17 (1H, s), 6.27 (2H, s), 7.54 (2H, d), 7.55 (1H, s), 7.77 (2H, d), 7.96 (1H, d).
【実施例５７】
【０２１７】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル  臭化水素酸塩（化合物５７）
【化１６３】
2007332053.tif 000164
化合物１（１００ｍｇ）と酢酸エチル（０.８ｍｌ）の混合物に２０％臭化水素−エタノール（０.２１ｍｌ）を室温で加え、２４時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して目的物（１０５ｍｇ）を結晶として得た。
融点 150-151℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.21 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.52 (2H, s), 5.38 (2H, s), 7.57-7.60 (3H, m), 7.91-7.94 (2H, m), 8.06-8.07 (1H, m).
【実施例５８】
【０２１８】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-２-エチル-５-メチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル  臭化水素酸塩（化合物５８）
【化１６４】
2007332053.tif 000165
化合物２（１００ｍｇ）と酢酸エチル（０．７５ｍｌ）の混合物に２０％臭化水素−エタノール（０．２ｍｌ）を室温で加え、１７時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して目的物（１０６ｍｇ）を結晶として得た。
融点 148-152℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, t), 2.16 (3H, s), 2.78 (2H, q), 4.51 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.55 (1H, d), 7.58 (2H, d), 7.91 (2H, d), 8.04 (1H, d).
【実施例５９】
【０２１９】
１-{[６-クロロ-５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル]メチル}-４-(４-シアノフェニル)-５-メチル-２-プロピル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル  臭化水素酸塩（化合物５９）
【化１６５】
2007332053.tif 000166
化合物３（１００ｍｇ）と酢酸エチル（１.０ｍｌ）の混合物に２０％臭化水素−エタノール（０.２０ｍｌ）を室温で加え、２４時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して目的物（６２ｍｇ、一水和物）を結晶として得た。
融点 117-118℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t), 1.44-1.56 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.75 (2H, t), 4.52 (2H, s), 5.41 (2H, s), 7.56-7.61 (3H, m), 7.92 (2H, d), 7.99-8.00 (1H, m).
前記実施例で得られた化合物を以下の表１にまとめる。
【０２２０】
【表１】
2007332053.tif 000167
2007332053.tif 000168
2007332053.tif 000169
2007332053.tif 000170
2007332053.tif 000171
2007332053.tif 000172
2007332053.tif 000173
2007332053.tif 000174
［製剤例１］
【０２２１】
（１）実施例５０の化合物                      ５０ｍｇ
（２）ラクトース                              ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉                    １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）                ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム              ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム    ２０ｍｇ
計    １２０ｍｇ
常法に従い前記（１）〜（６）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
［製剤例２］
【０２２２】
（１）実施例５５の化合物                      ５０ｍｇ
（２）ラクトース                              ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉                    １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）                ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム              ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム    ２０ｍｇ
計    １２０ｍｇ
常法に従い前記（１）〜（６）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
［試験例１］
【０２２３】
ＡＲ結合阻害試験（野生型、ＬＮＣａＰ型）
野生型あるいはＬＮＣａＰ型変異を有するアンドロゲン受容体（ＡＲ）を含む溶液に３ｎＭのラジオラベルミボレロンおよび１μＭの化合物を加え、４℃で３時間インキュベーションした後、デキストラン／チャ−コール法にてＢ（Bound）/Ｆ（Free）分離した。Ｂのラベルカウントを測定し、化合物の阻害率を算出した。結果を表２に示す。
【０２２４】
【表２】
2007332053.tif 000175
［試験例２］
【０２２５】
前立腺癌細胞での本願化合物による前立腺特異抗原（ＰＳＡ）産生阻害試験
ヒト前立腺癌細胞ＬＮＣａＰ−ＦＧＣを９６穴プレートに５０００ｃｅｌｌｓ／１００μＬ／ｗｅｌｌで播き、翌日、最終濃度１ｎｇ／ｍＬのテストステロンおよび１μＭの化合物を添加した。添加３日後の培養上清中のＰＳＡ濃度をＥＬＩＳＡにより測定し、テストステロン非添加群を１００％、テストステロン添加群を０％としたときのＰＳＡ産生抑制率を算出した。結果を表３に示す。
【０２２６】
【表３】
2007332053.tif 000176
［試験例３］
【０２２７】
ＡＲ転写阻害試験
Ｃｏｓ−７をフラスコに５，０００，０００ｃｅｌｌｓ播き、培養液（ＤＭＥＭ＋１０％ Dextran Charcoal (ＤＣＣ）-Fetal Bovine Serum （ＦＢＳ）＋２ｍＭ glutamine) 中で２４時間培養後、変異型ＡＲ（Ｗ７４１Ｃ）を挿入したベクターＤＮＡおよびアンドロゲン応答性プロモーターの下流にルシフェラーゼ遺伝子を結合させたベクターＤＮＡをリポソーム法によってコトランスフェクションした。２時間後に培地交換し、３時間培養後、終濃度０．０４μＭのＤＨＴ（ジヒドロテストステロン）および終濃度０．１μＭの評価化合物を添加し、さらに２４時間培養後ルシフェラーゼ活性を測定し評価化合物によるＡＲの転写阻害活性を調べた。結果をコントロールに対する阻害率（％）で表４に示す。
【０２２８】
【表４】
2007332053.tif 000177
［試験例４］
【０２２９】
マウス前立腺重量低下試験
８週齢雄性マウスに５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの化合物（ビカルタミドは１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を７日間経口投与し、投与終了翌日の前立腺重量を測定した。薬物非添加時を０％、去勢時を１００％としたときの前立腺重量低下率を表５および表６に示す。
【０２３０】
【表５】
2007332053.tif 000178
【０２３１】
【表６】
2007332053.tif 000179
【産業上の利用可能性】
【０２３２】
本発明の化合物（Ｉ）の塩は、正常アンドロゲン受容体および／または変異アンドロゲン受容体に対して優れた拮抗作用を有しており、アンドロゲン依存期および／またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌などの予防・治療剤として有用である。