(57)【要約】【課題】送液される液体が充填される充填空間の密閉性を確認するための密閉性確認方法、この密閉性確認方法で密閉性の確認が行われる送液装置、及び、この送液装置を備えた測定装置、を提供する【解決手段】閉鎖空間Ｒ１は、ノズル２４Ａ内部、ピペットチップＣＰＡ内部、液体流路４５、ノズル２４Ｂ内部、ピペットチップＣＰＢ内部、を含んで構成される。閉鎖空間Ｒ１は、ピペットチップＣＰＡとノズル２４Ａの間のＯリング２３によるシール部分ＳＬ１、ピペットチップＣＰＢノズル２４Ｂの間のＯリング２３によるシール部分ＳＬ３を有している。また、ピペットチップＣＰＡの先端と流路部材４４の供給口４５Ａとの間のシール部分ＳＬ２、ピペットチップＣＰＢの先端と流路部材４４の排出口４５Ｂとの間のシール部分ＳＬ４を有している。【選択図】図７
2007263705.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体を吐出または吸引するピペットと、
前記ピペットと接続され、前記ピペット内を加圧して前記ピペット内から液体を吐出させ、または、前記ピペット内を減圧して前記ピペット内へ液体を吸引させるポンプと、
前記ポンプにより前記ピペット内へ加えられた圧力を検出可能な圧力センサと、
少なくとも１カ所のシーリング部を有し前記ピペット内部を含んだ閉鎖空間、を構成する閉鎖空間構成手段と、
前記閉鎖空間が構成された状態で、前記圧力センサにより検出された圧力に基づいて、前記閉鎖空間の密閉性を判断する判断手段と、
前記判断手段による判断結果を出力する出力手段と、
を備えた送液装置。
【請求項２】
前記ピペットは、前記ポンプと接続されたノズル、及び、前記ノズルとの間を弾性リングでシーリングされて取り付けられたピペットチップ、を含み、前記シーリング部が前記弾性リングで構成されていること、を特徴とする請求項１に記載の送液装置。
【請求項３】
前記閉鎖空間構成手段は、前記ピペットの先端開口部を閉鎖する閉鎖部材により前記閉鎖空間を構成していること、を特徴とする請求項１または請求項２に記載の送液装置。
【請求項４】
前記ピペットは複数備えられ、
前記閉鎖空間構成手段は、前記ピペットの各々と複数の開口を有する流路の形成された流路部材の前記各開口とを連通させて前記閉鎖空間を構成していること、を特徴とする請求項１または請求項２に記載の送液装置。
【請求項５】
請求項４に記載の送液装置を備え、
前記送液装置の前記流路内に固定された被検査物質へ試料溶液を供給して前記被検査物質と前記試料溶液中の試料との相互作用を検出する測定装置。
【請求項６】
ピペットで液体を吐出または吸引する際の密閉性を確認する密閉性確認方法であって、
少なくとも１カ所のシーリング部を有し前記ピペット内部を含んだ閉鎖空間を構成し、
前記閉鎖空間内を加圧または減圧して前記閉鎖空間内の圧力を検出し、
前記検出された圧力に基づいて、前記閉鎖空間の密閉性を判断する、密閉性確認方法。
【請求項７】
前記ピペットは、前記ポンプと接続されたノズル、及び、前記ノズルとの間を弾性リングでシーリングされて取り付けられたピペットチップ、を含み、前記シーリング部が前記弾性リングで構成されていること、を特徴とする請求項６に記載の密閉性確認方法。
【請求項８】
前記閉鎖空間は、前記ピペットの先端開口部を閉鎖部材により閉鎖して構成されていること、を特徴とする請求項６または請求項７に記載の密閉性確認方法。
【請求項９】
前記閉鎖空間は、前記ピペットの各々と複数の開口を有する流路の形成された流路部材の前記各開口とを連通させて構成されていること、を特徴とする請求項６または請求項７に記載の密閉性確認方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体を送液する送液装置、この送液装置を備えた測定装置、及び、この送液装置に適用される密閉性確認方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、固定されたリガンドを流路中に露出させ、流路にアナライトを供給してリガンドとアナライトとの相互作用を測定する測定装置が知られている。このような測定装置で測定を行う場合、流路へアナライト溶液を供給するための送液装置が用いられる。送液装置として、例えば、特許文献１に記載のようにノズルの先端に取り付けられたピペットチップを流路へ挿入して送液を行うものがある。このように、ピペットチップを流路へ挿入して送液を行う場合、液漏れなどを防ぐため、ピペットチップと流路とで構成される空間が密閉されていることが必要となる。
【０００３】
しかしながら、使用による変形、経時疲労、成形不良等により、シーリング部分での密閉性が悪くなる場合がある。このように密閉性が悪くなった場合には、密閉性を確保すべく、シーリング部分の部品を交換するなどの対応をとる必要がある。そのため、シーリング部分での密閉性を確認する必要が生じる。
【特許文献１】特開２００６−０６４５１４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は上記事実を考慮してなされたものであり、送液される液体が充填される充填空間の密閉性を確認するための密閉性確認方法、この密閉性確認方法で密閉性の確認が行われる送液装置、及び、この送液装置を備えた測定装置、を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記課題を解決するために、本発明の第１の態様の送液装置は、液体を吐出または吸引するピペットと、前記ピペットと接続され、前記ピペット内を加圧して前記ピペット内から液体を吐出させ、または、前記ピペット内を減圧して前記ピペット内へ液体を吸引させるポンプと、前記ポンプにより前記ピペット内へ加えられた圧力を検出可能な圧力センサと、少なくとも１カ所のシーリング部を有し前記ピペット内部を含んだ閉鎖空間、を構成する閉鎖空間構成手段と、前記閉鎖空間が構成された状態で、前記圧力センサにより検出された圧力に基づいて、前記閉鎖空間の密閉性を判断する判断手段と、前記判断手段による判断結果を出力する出力手段と、を備えたものである。
【０００６】
上記構成の送液装置では、閉鎖空間構成手段によりピペット内部を含んだ閉鎖空間が構成される。閉鎖空間は、少なくとも１カ所のシーリング部を有している。閉鎖空間が構成された状態で、ピペット内をポンプにより加圧または減圧し、圧力センサでピペット内の圧力を検出する。検出される圧力は、閉鎖空間の密閉性が確保されていない場合には、密閉状態の時と異なっている。そこで、圧力センサで検出された圧力に基づいて、判断手段により、閉鎖空間の密閉性を判断する。そして、判断結果を出力手段により出力する。
【０００７】
上記のようにして、閉鎖空間の密閉性を確認することにより、シーリング部が密閉されていない状態を確認できる。したがって、非密閉状態である場合には、ユーザーがシーリング部材を交換するなどの対応をとることができ、液漏れ等を防止することができる。
【０００８】
本発明の第２の態様の密閉性確認方法は、ピペットで液体を吐出または吸引する際の密閉性を確認する密閉性確認方法であって、少なくとも１カ所のシーリング部を有し前記ピペット内部を含んだ閉鎖空間を構成し、前記閉鎖空間内を加圧または減圧して前記閉鎖空間内の圧力を検出し、前記検出された圧力に基づいて、前記閉鎖空間の密閉性を判断するものである。
【０００９】
上記の密閉性確認方法では、まず、ピペット内部を含んだ閉鎖空間を構成する。閉鎖空間は、少なくとも１カ所のシーリング部を有している。次に、閉鎖空間内を加圧または減圧して閉鎖空間内の圧力を検出する。検出される圧力は、閉鎖空間の密閉性が確保されていない場合には、密閉状態の時と異なっている。そこで、検出された圧力に基づいて、閉鎖空間の密閉性を判断する。
【００１０】
上記のようにして、閉鎖空間の密閉性を確認することにより、シーリング部が密閉されていない状態を確認できる。したがって、非密閉状態である場合には、ユーザーがシーリング部材を交換するなどの対応をとることができ、液漏れ等を防止することができる。
【００１１】
なお、本発明の第１の態様の送液装置、及び第２の態様の密閉性確認方法は、前記ピペットが、前記ポンプと接続されたノズル、及び、前記ノズルとの間を弾性リングでシーリングされて取り付けられたピペットチップ、を含み、前記シーリング部が前記弾性リングで構成されていること、を特徴とすることができる。
【００１２】
このように、弾性リングでノズルとピペットチップとがシールされている場合に、弾性リングのシール性を確認するために、有効に用いることができる。なお、ここでの弾性リングとは、いわゆるＯリングを含むがこれに限定されず、弾性を有しノズルとピペットチップとに接触してシーリングの機能を有するものであれば、いかなるものであってもよい。
【００１３】
また、本発明の第１の態様の送液装置、及び第２の態様の密閉性確認方法は、前記閉鎖空間が前記ピペットの先端開口部を閉鎖部材により閉鎖して構成されていること、を特徴とすることもできる。
【００１４】
ピペットの先端開口部を閉鎖部材で閉鎖することにより、容易に閉鎖空間を構成することができる。
【００１５】
また、本発明の第１の態様の送液装置、及び第２の態様の密閉性確認方法は、前記閉鎖空間が、前記ピペットの各々と複数の開口を有する流路の形成された流路部材の前記各開口とを連通させて構成されていること、を特徴とすることもできる。
【００１６】
上記構成によれば、送液対象とする流路と複数のピペットによって、容易に閉鎖空間を構成することができる。
【００１７】
本発明の第３の態様の測定装置は、前記閉鎖空間が、前記ピペットの各々と複数の開口を有する流路の形成された流路部材の前記各開口とを連通させて構成された、第１の態様の送液装置を備え、前記送液装置の前記流路内に固定された被検査物質へ試料溶液を供給して前記被検査物質と前記試料溶液中の試料との相互作用を検出するものである。
【００１８】
第３の態様の測定装置によれば、ピペットと他部材との密閉性を確認できるので、試料溶液を供給する際の液漏れを防止することができる。
【発明の効果】
【００１９】
本発明は上記構成としたので、送液される液体の充填空間の密閉性を確認することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、図面を参照しながら本発明の実施形態について説明する。
【００２１】
本発明の測定装置としてのバイオセンサー１０は、金属膜の表面に発生する表面プラズモン共鳴を利用して、リガンドＤとアナライトＡとの相互作用を測定する、いわゆる表面プラズモンセンサーである。
【００２２】
図１に示すように、バイオセンサー１０は、トレイ保持部１２、搬送部１４、容器載置台１６、液体吸排部２０、光学測定部５４、及び、制御部６０を備えている。
【００２３】
トレイ保持部１２は、載置台１２Ａ、及び、ベルト１２Ｂを含んで構成されている。載置台１２Ａは、矢印Ｙ方向に架け渡されたベルト１２Ｂに取り付けられており、ベルト１２Ｂの回転により矢印Ｙ方向に移動可能とされている。載置台１２Ａ上には、トレイＴが載置される。トレイＴには、センサースティック４０が収納されている。センサースティック４０は、リガンドＤの固定されるチップであり、詳細については後述する。載置台１２Ａの下には、センサースティック４０を後述するスティック保持部材１４Ｃの位置まで押し上げる、押上機構１２Ｄが配置されている。
【００２４】
センサースティック４０は、図２及び図３に示すように、誘電体ブロック４２、流路部材４４、保持部材４６、接着部材４８、及び、蒸発防止部材４９、で構成されている。
【００２５】
誘電体ブロック４２は、光ビームに対して透明な透明樹脂等で構成されており、断面が台形の棒状とされたプリズム部４２Ａ、及び、プリズム部４２Ａの両端部にプリズム部４２Ａと一体的に形成された被保持部４２Ｂを備えている。プリズム部４２Ａの互いに平行な２面の内の広い側の上面には、図４にも示すように金属膜５０が形成されている。誘電体ブロック４２は、いわゆるプリズムとして機能し、バイオセンサー１０での測定の際には、プリズム部４２Ａの対向する互いに平行でない２つの側面の内の一方から光ビームが入射され、他方から金属膜５０との界面で全反射された光ビームが出射される。
【００２６】
金属膜５０の表面には、図４に示すように、リンカー層５０Ａが形成されている。リンカー層５０Ａは、タンパクＴａを金属膜５０上に固定化するための層である。リンカー層５０Ａ上には、タンパクＴａが固定されアナライトＡとタンパクＴａとの反応が生じる測定領域（Ｅ１）と、タンパクＴａが固定されず、前記測定領域Ｅ１の信号測定に際しての参照信号を得るための参照領域（Ｅ２）とが形成される。この参照領域Ｅ２は、上述したリンカー層５０Ａを製膜する際に形成される。形成方法としては、例えば、リンカー層５０Ａに対して表面処理を施して、タンパクＴａと結合する結合基を失活させる。これにより、リンカー層５０Ａの半分が測定領域Ｅ１となり、残りの半分が参照領域Ｅ２となる。このように、結合基を失活させるためには、上記、ブロッキングに用いたエタノールアミン−ヒドロクロライドを用いることができる。参照領域Ｅ２の別の構成方法としては、参照領域Ｅ２にカルボキシルメチルデキストランの代わりに、例えば、アルキルチオールを配するようにすれば、アルキル基を表面に配することが出来、アルキル基は、アミノカップリング法でリガンド結合させることは出来ないので、参照領域Ｅ２として使うことができる。
【００２７】
図５にも示すように、参照領域Ｅ２、及び、測定領域Ｅ１には、各々光ビームＬ２、Ｌ１が入射される。参照領域Ｅ２は、タンパクＴａの固定された測定領域Ｅ１から得られるデータを補正するために設けられた領域である。
【００２８】
プリズム部４２Ａの両側面には、上側の端辺に沿って保持部材４６と係合される係合凸部４２Ｃが、下側の端辺に沿ってプリズム部４２Ａの上面と垂直な仮想面の延長上に構成される垂直凸部４２Ｄが、各々７箇所に形成されている。また、誘電体ブロック４２の下面の長手方向に沿った中央部には、係合溝４２Ｅが形成されている。
【００２９】
流路部材４４は、誘電体ブロック４２よりもわずかに狭幅の直方体状とされ、図３に示すように、誘電体ブロック４２の金属膜５０上に６個並べて配置されている。各々の流路部材４４の下面には流路溝４４Ａが形成されており、上面に形成された供給口４５Ａ及び排出口４５Ｂと連通されて、金属膜５０との間に、液体流路４５が構成される。したがって、１本のセンサースティック４０には、独立した６個の液体流路４５が構成される。流路部材４４の側壁には、保持部材４６の内側の図示しない凹部に圧入されて保持部材４６との密着性を確保するための凸部４４Ｂが形成されている。
【００３０】
なお、液体流路４５には、蛋白質を含む液体が供給されることが想定されるので、流路部材４４への蛋白質の固着を防止するため、流路部材４４の材料としては、蛋白質に対する非特異吸着性を有しないことが好ましい。
【００３１】
保持部材４６は、長尺とされ、上面板４６Ａ及び２枚の側面板４６Ｂで構成されている。側面板４６Ｂには、誘電体ブロック４２の係合凸部４２Ｃと係合される係合孔４６Ｃが形成されている。保持部材４６は、６個の流路部材４４を間に挟んで係合孔４６Ｃと係合凸部４２Ｃとが係合されて、誘電体ブロック４２に取り付けられる。これにより、流路部材４４は、誘電体ブロック４２に取り付けられる。上面板４６Ａには、流路部材４４の供給口４５Ａ及び排出口４５Ｂと対向する位置に、流路部材４４に向けて狭くなるテーパー状のピペット挿入孔４６Ｄが形成されている。また、隣り合うピペット挿入孔４６Ｄとピペット挿入孔４６Ｄとの間には、位置決め用のボス４６Ｅが形成されている。
【００３２】
保持部材４６の上面には、蒸発防止部材４９が接着部材４８を介して接着されている。接着部材４８のピペット挿入孔４６Ｄと対向する位置にはピペット挿入用の孔４８Ｄが形成され、ボス４６Ｅと対向する位置には位置決め用の孔４８Ｅが形成されている。また、蒸発防止部材４９のピペット挿入孔４６Ｄと対向する位置には十字状の切り込みであるスリット４９Ｄが形成され、ボス４６Ｅと対向する位置には位置決め用の孔４９Ｅが形成されている。ボス４６Ｅを孔４８Ｅ及び４９Ｅに挿通させて、蒸発防止部材４９を保持部材５２の上面に接着することにより、蒸発防止部材４９のスリット４９Ｄと流路部材４４の供給口４５Ａ及び排出口４５Ｂとが対向するように構成される。ピペットチップＣＰの非挿入時には、スリット４９Ｄ部分が供給口４５Ａを覆い、液体流路４５に供給されている液体の蒸発が防止される。
【００３３】
図１に示すように、バイオセンサー１０の搬送部１４は、上部ガイドレール１４Ａ、下部ガイドレール１４Ｂ、及び、スティック保持部材１４Ｃ、を含んで構成されている。上部ガイドレール１４Ａ及び下部ガイドレール１４Ｂは、トレイ保持部１２及び光学測定部５４の上部で、矢印Ｙ方向と直交する矢印Ｘ方向に水平に配置されている。上部ガイドレール１４Ａには、スティック保持部材１４Ｃが取り付けられている。スティック保持部材１４Ｃは、センサースティック４０の両端部の被保持部４２Ｂを保持可能とされていると共に、上部ガイドレール１４Ａに沿って移動可能とされている。スティック保持部材１４Ｃに保持されたセンサースティック４０の係合溝４２Ｅと下部ガイドレール１４Ｂとが係合され、スティック保持部材１４Ｃが矢印Ｘ方向に移動することにより、センサースティック４０が光学測定部５４上の測定部５６に搬送される。また、測定部５６には、測定時にセンサースティック４０を押さえる押さえ部材５８が備えられている。押さえ部材５８は、図示しない駆動機構によりＺ方向に移動可能とされ、測定部５６に配置されたセンサースティック４０を上側から押圧する。
【００３４】
容器載置台１６には、アナライト溶液プレートＰＬ、バッファー液ストック容器１８、廃液容器１９が載置されている。アナライト溶液プレートＰＬは、マトリクス状に区画されており、各種のアナライト溶液がストックされている。バッファー液ストック容器１８は、容器１８Ａ〜１８Ｄで構成されており、複数種類の異なる屈折率のバッファー液がストックされている。容器１８Ａ〜１８Ｅには、後述するピペットチップＣＰを挿入可能な開口Ｋが形成されている。廃液容器１９は、複数の容器１９Ａ〜１９Ｈで構成されており、バッファー液ストック容器と同様にピペットチップＣＰを挿入可能な開口Ｋが形成されている。
【００３５】
また、容器載置台１６には、弾性板３６が載置されている。弾性板３６は、ピペットチップＣＰの先端部分を押しつけて、ピペットチップＣＰの先端開口を閉鎖し、ピペットチップＣＰ内に、後述する閉鎖空間を構成するための部材である。
【００３６】
液体吸排部２０は、図６に示すように、ヘッド２４、及び、吸排駆動部２６を含んで構成されている。液体吸排部２０は、図示しない搬送レールに沿って矢印Ｙ方向（図１参照）に移動可能とされている。また、ヘッド２４は、ヘッド２４内部の図示しない駆動機構により、鉛直方向（矢印Ｚ方向）にも移動可能とされている。
【００３７】
ヘッド２４は、図７にも示すように、一対のノズル２４Ａ、２４Ｂを備えている。ノズル２４Ａ、２４Ｂには、周方向に溝２４Ｍが構成されている。溝２４Ｍには、Ｏリング２３が取り付けられている。ノズル２４Ａ、２４Ｂの各々には、Ｏリング２３を介して先端部にピペットチップＣＰが取り付けられている（ノズル２４Ａ側のピペットチップをＣＰＡ、ノズル２４Ｂ側のピペットチップをＣＰＢ、とする）。ノズル２４Ａ、２４Ｂの外周面と、ピペットチップＣＰＡ、ＣＰＢの内周面とは、Ｏリング２３により密閉されている。
【００３８】
なお、ピペットチップＣＰは、図示しないピペットチップストッカーに多数ストックされており、必要に応じて交換可能とされている。
【００３９】
吸排駆動部２６は、第１ポンプ２７、第２ポンプ２８を備えている。第１ポンプ２７は、シリンジポンプで構成されており、第１シリンダ２７Ａ、第１ピストン２７Ｂ、及び、第１ピストン２７Ｂを駆動させる第１モータ２７Ｃを備えている。第１シリンダ２７Ａは、配管２７Ｈを介してヘッド２４と接続されている。また、第２ポンプ２８も、シリンジポンプで構成されており、第２シリンダ２８Ａ、第２ピストン２８Ｂ、及び、第２ピストン２８Ｂを駆動させる第２モータ２８Ｃを備えている。第２シリンダ２８Ａは、配管２８Ｈを介してヘッド２４と接続されている。第１モータ２７Ｃ及び第２モータ２８Ｃは、後述する制御部６０内の第１ドライバ６０Ｄ、第２ドライバ６０Ｅと接続されている。
【００４０】
配管２７Ｈ、２８Ｈには、三叉の分岐配管２７Ｉ、２８Ｉを介して圧力センサ３０、３２が設けられている。圧力センサ３０、３２は、第１ポンプ２７、第２ポンプ２８によってノズル２４Ａ、２４Ｂに加えられる圧力を検出する。圧力センサ３０、３２は、制御部６０と接続されており、検出した圧力を圧力信号として制御部６０へ出力する。
【００４１】
光学測定部５４は、図８に示すように、光源５４Ａ、第１光学系５４Ｂ、第２光学系５４Ｃ、受光部５４Ｄ、信号処理部５４Ｅ、を含んで構成されている。光源５４Ａからは、発散状態の光ビームＬが出射される。光ビームＬは、第１光学系５４Ｂを介して、２本の光ビームＬ１、Ｌ２となり、測定部５６に配置された誘電体ブロック４２の測定領域Ｅ１と参照領域Ｅ２に入射される。測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２において、光ビームＬ１、Ｌ２は、金属膜５０と誘電体ブロック４２との界面に対して種々の入射角成分を含み、かつ全反射角以上の角度で入射される。光ビームＬ１、Ｌ２は、誘電体ブロック４２と金属膜５０との界面で全反射される。全反射された光ビームＬ１、Ｌ２も、種々の反射角成分をもって反射される。この全反射された光ビームＬ１、Ｌ２は、第２光学系５４Ｃを経て受光部５４Ｄで受光されて、各々光電変換され、光検出信号が信号処理部５４Ｅへ出力される。信号処理部５４Ｅでは、入力された光検出信号に基づいて所定の処理が行なわれ、測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２の全反射減衰角のデータ（以下「全反射減衰角データ」という）が求められる。この全反射減衰角データが制御部６０へ出力される。
【００４２】
制御部６０は、バイオセンサー１０の全体を制御する機能を有し、光源５４Ａ、信号処理部５４Ｅ、及び、バイオセンサー１０の図示しない駆動系と接続されている。
【００４３】
また、制御部６０は、図９に示すように、ＣＰＵ６０Ａ、ＲＯＭ６０Ｂ、ＲＡＭ６０Ｃ、第１ドライバ６０Ｄ、第２ドライバ６０Ｅ、メモリ６０Ｆ、インターフェース６０Ｈ、６０Ｉ、６０Ｊ、６０Ｋを備え、これらは、バス６０Ｇで互いに接続されている。第１ドライバ６０Ｄは第１モータ２７Ｃと接続され、第２ドライバ６０Ｅは第２モータ２８Ｃと接続されている。制御部６０には、インターフェース６０Ｈを介して、各種の情報を表示する表示部６２、各種の指示、情報を入力するための入力部６４と接続され、インターフェース６０Ｉを介して、信号処理部５４Ｅ、光源５４Ａが接続され、インターフェース６０Ｊを介してヘッド２４が接続されている。また、インターフェース６０Ｋを介して第１圧力センサ３０、第２圧力センサ３２が接続されている。ＲＯＭ６０Ｂには、ヘッド２４、第１ポンプ２７、及び、第２ポンプ２８の制御用プログラム等が格納されている。
【００４４】
メモリ６０Ｆには、図１０に示すように、第１ポンプ２７、第２ポンプ２８による加圧に対する、圧力センサ３０、３２で検出される圧力の正常範囲、すなわち、Ｏリング２３により密閉性が確保されていて、かつ、液体流路４５に挿入されたピペットチップＣＰと流路部材４４とのの密閉性が確保されている場合に検出される圧力の範囲が記憶されている。第１ポンプ２７、第２ポンプ２８による所定の加圧に対して、圧力センサで検出される圧力が密閉閾値以上である場合には、正常範囲であると判断される。
【００４５】
次に、バイオセンサー１０での、測定について説明する。本実施形態では、１種類のタンパクＴａを固定した１２本のセンサースティック４０（以下１２本の各々を識別するために、センサースティック４０−１、４０−２、４０−３、・・・、４０−１２、とする、また、１種類のタンパクＴａは、センサースティック４０−１〜４０−１２毎に配された６つの液体流路４５のそれぞれに固定されている）と、互いに異なる種類のアナライトＡ１、Ａ２、・・・、を緩衝液に溶解してなるアナライト溶液ＹＡ１、ＹＡ２、・・・を収納するアナライト溶液プレートＰＬ１、ＰＬ２、ＰＬ３、・・・、ＰＬ３０と、互いに異なる４種類の屈折率を有するバッファー液ＹＢ１〜ＹＢ４を収納したバッファー液ストック容器１８Ａ〜１８Ｄと、を用いて測定を行う。
【００４６】
センサースティック４０−１〜４０−１２のそれぞれは１６０回繰り返し使用され、その後廃棄される。
【００４７】
アナライト溶液プレートＰＬ１〜ＰＬ３０のそれぞれには、互に異なる３８４種類の化合物溶液が収容されている。したがって、プレートＰＬ１〜ＰＬ３０には合計１１５２０種類のアナライト溶液ＹＡが収容されている。
【００４８】
バッファー液ストック容器１８Ａ〜１８Ｅに収容された各バッファー液ＹＢ１〜Ｂ４それぞれの屈折率は、互に異なっており、上記バッファー液ＹＢ１〜ＹＢ４の屈折率は予め測定等によって求められている。また、バッファー液ＹＢ１〜ＹＢ４の屈折率の分布範囲がアナライト溶液ＹＡ１、ＹＡ２、・・・の屈折率の分布範囲を含むように、各バッファー液ＹＢ１〜ＹＢ４が調液されている。
【００４９】
センサースティック４０−１〜４０−４を用い、アナライト溶液プレートＰＬ１〜ＰＬ１０に収容されたアナライト溶液ＹＡ１〜ＹＡ３８４０の合計３８４０種類のアナライト溶液に対する測定が１日目に行なわれる。
【００５０】
２日目には、センサースティック４０−５〜４０−８を用い、アナライト溶液プレートＰＬ１１〜ＰＬ２０に収容されたアナライト溶液ＹＡ３８４１〜ＹＡ７６８０の合計３８４０種類の化合物溶液に対する測定が行なわれる。
【００５１】
３日目には、センサースティック４０−９〜４０−１２を用い、アナライト溶液プレートＹＡ２１〜ＹＡ３０に収容されたアナライト溶液ＹＡ７６８１〜ＹＡ１１５２０の合計３８４０種類の化合物溶液に対する測定が行なわれ、上記１種類のタンパクに対するアナライトの結合に関する実験を終了する。
【００５２】
上記のように、バイオセンサー１０により、１種類のタンパクと１１５２０種類の化合物それぞれとの結合量に関する測定が３日間に亘って行なわれる。
【００５３】
各センサースティック４０の各液体流路４５には、１１５２０種類のアナライトＡ１〜Ａ１１５２０のそれぞれを溶解したアナライト溶液ＹＡ１〜ＹＡ１１５２０のうちの１種類が注入され、各アナライトＡと測定領域Ｅ１に固定されたタンパクＴａとの結合量が測定される。なお、測定領域Ｅ１、参照領域Ｅ２のリンカー層５０Ａは、アナライトＡ１〜Ａ１１５２０のいずれとも結合することはない。
【００５４】
上記結合量は、リンカー層５０Ａ上のタンパクＴａへのアナライトＡの固定化量である。この固定化量は、上記アナライトＡのタンパクＴａへの固定化により測定領域Ｅ１のリンカー層５０Ａ表面で生じる単位面積当たりの質量変化に対応するものである。
【００５５】
なお、本実施形態では、測定の一例をあげて説明するものであり、バイオセンサー１０での測定は、上記と異なる数のセンサースティック４０、アナライト溶液ＹＡ、バッファー液ＹＢで、異なる回数行ってもよい。
【００５６】
次に、タンパクとアナライトとの結合量を測定するバイオセンサー１０の作用について説明する。
【００５７】
センサースティック４０−１が搬送されて測定部５６に配置されると、測定領域Ｅ１、参照領域Ｅ２の各々に、光ビームＬ１、Ｌ２が各々照射される。これらの光ビームＬ１、Ｌ２は、測定領域Ｅ１、参照領域Ｅ２で全反射され、発散しながら誘電体ブロック４２のプリズム面を通って外部に射出される。外部に射出された光ビームＬ１、Ｌ２は、第２光学系５４Ｃを経て受光部５４Ｄで受光されて、各々光電変換され、光検出信号が信号処理部５４Ｅへ出力される。信号処理部５４Ｅでは、入力された光検出信号に基づいて所定の処理が行なわれ、測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２の全反射減衰角データが求められ、全反射減衰角データが制御部６０へ出力される。
【００５８】
ここで、液体流路４５に上記タンパクＴａと反応しない液体を流した場合の測定領域Ｅ１における全反射減衰角データと参照領域Ｅ２における全反射減衰角データとは略等しくなる。液体流路４５にアナライト溶液ＹＡを流したときの、測定領域Ｅ１における全反射減衰角データの変化分から、参照領域Ｅ２における全反射減衰角データの変化分を差し引いた角度差が、測定領域Ｅ１のタンパクＴａとアナライト溶液ＹＡのアナライトＡとの結合量に対応する。
【００５９】
信号処理部５４Ｅからは、連続的に制御部６０へ全反射減衰角データが出力され、制御部６０では、この全反射減衰角データに基づいて、結合量としての測定データが算出され記憶されている。
【００６０】
なお、測定データの値は、測定領域Ｅ１のタンパクＴａとアナライトＡとの単位面積当りの結合量を示すものであり、その測定データの値の単位はＲＵ（レゾナンス・ユニット）である。この結合量を示す測定データの取得に関しては、｛永田和宏、半田宏 共編、「生体物質相互作用のリアルタイム解析実験法」、発行所：シュプリンガー・フェアラー
ク東京株式会社｝等を参照することができる。
【００６１】
上記のように、測定部５６にセンサースティック４０−１が配置されると、アナライト溶液プレートＰＬ１に収容された各アナライト溶液ＹＡ１〜ＹＡ６が、ヘッド２４によって順次、液体流路４５−１〜４５−６のそれぞれに流される。そして、アナライトＡ１〜Ａ６のそれぞれとタンパクＴａとの結合量を示す測定データＤ１〜Ｄ６を得るための測定が行なわれる。
【００６２】
なお、液体流路４５−１〜４５−６に注入されたアナライト溶液ＹＡは、排出口４５Ｂに挿入されたピペットチップＣＰからの吸引によって液体流路４５−１〜４５−６から排出させることができる。このように液体流路４５−１〜４５−６に流す溶液の入れ替えを可能にする構成により、液体流路４５−１〜４５−６のそれぞれへ結合量の測定に伴う前処理用の液体や後処理用の液体を流すことができる。
【００６３】
ここで、同一の測定部毎に、測定チャネルＣｈを定める。液体流路４５−１を使用して測定データを得る測定部Ｃｈ１を測定チャンネルＣｈ１、液体流路４５−２を使用して測定データを得る測定部Ｃｈ２を測定チャンネルＣｈ２、・・・液体流路４５−６を使用して測定データを得る測定部Ｃｈ６を測定チャンネルＣｈ６と定める。
【００６４】
アナライト溶液ＹＡ１〜ＹＡ６の測定が終了すると、センサースティック４０−１の液体流路４５−１〜４５−６を測定前の状態に戻す再生処理が行われる。すなわち、測定領域Ｅ１のタンパクと結合したアナライトＡについては、その結合が外されてアナライトＡが除去される。また、測定領域Ｅ１、参照領域Ｅ２、あるいは液体流路４５−１〜４５−６の壁面に残存しているアナライト溶液ＹＡ１〜ＹＡ６およびバッファー液等も洗浄されて除去される。
【００６５】
そして、上記再生されたセンサースティック４０−１を用いたアナライト溶液ＹＡ７〜ＹＡ−１２の測定（２回目の測定）が行なわれる。
【００６６】
上記のように１回測定する毎にセンサースティック４０−１に対して再生処理を実施し、センサースティック４０−１を１６０回繰り返し用いてアナライト溶液ＹＡ１〜ＹＡ９６０の測定を行なう。これにより、アナライト溶液ＹＡ１〜ＹＡ９６０の測定のそれぞれに対応する測定データＤ１〜Ｄ９６０を得る。
【００６７】
センサースティック４０−１を１６０回繰り返し用いた測定を終了した後、センサースティック４０−１を移送して測定部５６から外し、次のセンサースティック４０−２を測定部５６に配置する。
【００６８】
上記と同様にセンサースティック４０−２も測定に１６０回繰り返し使用される。センサースティック４０−２の液体流路４５−１〜４５−６にアナライト溶液ＹＡ９６１〜ＹＡ１９２０を流して、アナライト溶液ＹＡ９６１〜ＹＡ１９２０のそれぞれとタンパクＴａとの結合量を示す測定データＤ９６１〜Ｄ１９２０を得る。
【００６９】
センサースティック４０−３、４０−４についても同様に測定が行なわれる。そして、センサースティック４０−１〜４０−４を用いた測定により、アナライトＡ１〜Ａ３８４０のそれぞれとタンパクＴａとの結合量を示す測定データＤ１〜Ｄ３８４０を得、１日目の測定を終了する。
【００７０】
２日目の測定では、上記と同様に、センサースティック４０−５〜４０−８を用いた測定により、アナライトＡ３８４１〜Ａ７６８０のそれぞれとタンパクＴａとの結合量を示す測定データＤ３８４１〜Ｄ７６８０を得る。
３日目の測定では、上記と同様に、センサースティック４０−９〜４０−１２を用いた測定により、アナライトＡ７６８１〜Ａ１１５２０のそれぞれとタンパクＴａとの結合量を示す測定データＤ７６８１〜Ｄ１１５２０を得る。
【００７１】
上記のようにして得られた測定データＤ１〜Ｄ１１５２０は、メモリ６０Ｆ内のライブラリに格納される。
【００７２】
ライブラリ中の１日目のデータを示す図１１（Ａ）、ライブラリ中の２日目のデータを示す図１１（Ｂ）、およびライブラリ中の３日目のデータを示す図１１（Ｃ）に示すように、３日間で得られた測定データＤ１〜Ｄ１１５２０は、１日当たり６４０行×６列となる行列を３日分並べて構成したライブラリとして整理することができる。すなわち、１日目に得られた測定データＤ１〜Ｄ３８４０を表す図１１（Ａ）の６４０行×６列の行列、２日目に得られた測定データＤ３８４１〜Ｄ７６８０を表す図１１（Ｂ）の６４０行×６列の行列、および３日目に得られた測定データＤ７６８１〜Ｄ１１５２０を表す図１１（Ｃ）の６４０行×６列の行列からなるライブラリとして整理することができる。
【００７３】
次に、バイオセンサー１０での、密閉性確認について説明する。密閉性の確認は、上記のようにして行われる測定の、６４回毎（アナライト溶液プレートＰＬが１枚終了する毎）に行ってもよいし、センサースティック４０を交換する毎（上記では、１６０回の測定毎）に行ってもよいし、１日毎に行ってもよく、ユーザーが自由に設定することができる。
【００７４】
密閉性の確認は、図１２に示す第１密閉性確認処理により行われる。第１密閉性確認処理では、ステップＳ１０で、閉鎖空間Ｒ１を構成する。閉鎖空間Ｒ１は、図７に示すように、供給口４５ＡにピペットチップＣＰＡを、排出口４５ＢにピペットチップＣＰＢを各々挿入し、ノズル２４Ａ内部、ピペットチップＣＰＡ内部、液体流路４５、ノズル２４Ｂ内部、ピペットチップＣＰＢ内部、及び、配管２７Ｈ、２８Ｈ内部で構成される。閉鎖空間Ｒ１は、ピペットチップＣＰＡとノズル２４Ａの間のＯリング２３によるシール部分ＳＬ１、ピペットチップＣＰＢノズル２４Ｂの間のＯリング２３によるシール部分ＳＬ３を有している。また、ピペットチップＣＰＡの先端と流路部材４４の供給口４５Ａとの間のシール部分ＳＬ２、ピペットチップＣＰＢの先端と流路部材４４の排出口４５Ｂとの間のシール部分ＳＬ４を有している。閉鎖空間Ｒ１は、液体が充填されていない状態とされている。
【００７５】
次に、ステップＳ１２で、第１ポンプ２７を作動させて、閉鎖空間Ｒ１に加圧する。そして、ステップＳ１４で、圧力センサ３０により閉鎖空間Ｒ１の圧力を検出して制御部６０へ出力する。ステップＳ１６で、検出された圧力値が、メモリ６０Ｆに記憶されている密閉閾値以上かどうかを判断する。判断が肯定された場合、すなわち、圧力値が正常であった場合には、ステップＳ１８で、密閉性良好である旨を、表示部６２へ表示して本処理を終了する。判断が否定された場合、すなわち、圧力値が正常でなかった場合には、ステップＳ１９で、密閉性が不良である旨を表示部へ表示して本処理を終了する。
【００７６】
本処理によれば、閉鎖空間Ｒ１の密閉性が良好であるかどうかを確認することができる。
【００７７】
ここで、閉鎖空間Ｒ１の密閉性が不良であるとされた時には、シール部分ＳＬ１〜ＳＬ４のいずれかの密閉性に異常がある可能性が高い。そこで、ユーザーは、Ｏリング２３を交換する、該当する測定領域Ｅ１を使用しない、などの対応をとることができ、測定中の送液不良を防止することができる。
【００７８】
なお、上記では、第１ポンプ２７を作動させた例について説明したが、第１ポンプ２７に代えて第２ポンプ２８を作動させて、第１密閉性確認処理を行ってもよい。
【００７９】
また、密閉性の確認は、図１３に示す、第２密閉性確認処理によっても行うことができる。第２密閉性確認処理は、第１密閉性確認処理で、密閉性不良が確認された場合に実行してもよいし、第１密閉性確認処理とは別に、測定の６４回毎、センサースティック４０を交換する毎、１日毎等に行ってもよい。
【００８０】
第２密閉性確認処理は、ステップＳ２０で、図１４（Ａ）に示すように、ピペットチップＣＰＡ、ＣＰＢを弾性板３６の上方へ移動させ、ステップＳ２２で、図１４（Ｂ）に示すように、ピペットチップＣＰＡ、ＣＰＢの先端を弾性板３６に押しつけ、ピペットチップＣＰＡの内部に閉鎖空間Ｒ２を、ピペットチップＣＰＢの内部に閉鎖空間Ｒ３を構成する。
【００８１】
次に、ステップＳ２４で、第１ポンプ２７、第２ポンプ２８を作動させて、閉鎖空間Ｒ２、Ｒ３に加圧し、ステップＳ２６で、圧力センサ３０、３２により閉鎖空間Ｒ２、Ｒ３の圧力を各々検出して制御部６０へ出力する。ステップＳ２８で、検出された閉鎖空間Ｒ２の圧力値が、メモリ６０Ｆに記憶されている密閉閾値以上かどうかを判断する。判断が肯定された場合、すなわち、圧力値が正常であった場合には、ステップＳ３０で、閉鎖空間Ｒ２の密閉性が良好である旨を、表示部６２へ表示する。判断が否定された場合、すなわち、圧力値が正常でなかった場合には、ステップＳ３２で、閉鎖空間Ｒ２の密閉性が不良である旨を、表示部６２へ表示する。
【００８２】
次に、ステップＳ３４で、検出された閉鎖空間Ｒ３の圧力値が、メモリ６０Ｆに記憶されている密閉閾値以上かどうかを判断する。判断が肯定された場合、すなわち、圧力値が正常であった場合には、ステップＳ３６で、閉鎖空間Ｒ３の密閉性が良好である旨を、表示部６２へ表示する。判断が否定された場合、すなわち、圧力値が正常でなかった場合には、ステップＳ３８で、閉鎖空間Ｒ３の密閉性が不良である旨を、表示部６２へ表示する。
【００８３】
本処理によれば、閉鎖空間Ｒ２、Ｒ３の各々の密閉性の確認を行うことができる。したがって、閉鎖空間Ｒ２の密閉性不良であれば、シール部分ＳＬ１、ＳＬ２の異常である可能性が高く、閉鎖空間Ｒ３の密閉性不良であれば、シール部分ＳＬ３、ＳＬ４の異常である可能性が高いので、ユーザーは、該当するＯリングの交換を行う、測定領域Ｅ１を使用しないなどの対応をとることができ、測定の際の送液不良を防止することができる。
【００８４】
なお、本実施形態では、ピペットチップＣＰＡ、ＣＰＢで構成されるピペット対を１つのみ有しているヘッドを例にして説明したが、本発明の適用される装置は、これに限定されるものではない。例えば、センサースティック４０に形成される流路４５の個数に応じて、ヘッド２４に複数のピペット対を有する構成としてもよい。
【００８５】
このように複数のピペット対を有する場合には、すべてのピペット対について独立に前述の密閉性確認を行ってもよい。また、密閉性異常の表示については、ピペット対毎に行ってもよいし、１つでも異常なピペット対が発見された場合にはピペットチップを特定せず異常である旨のみを表示してもよい。さらに、密閉性に異常のあるピペット対が発見された場合には、すべてのピペット対についての送液を中止してもよいし、異常の発見されたピペット対の送液のみを中止して、他の正常なピペット対については送液を続行し、測定を行ってもよい。いずれの手順とするかは測定の性質により適宜選択すればよいが、より多数の試料の迅速な測定が求められる場合には、後者の手順とすることが好ましい。
【００８６】
また、本実施形態では、送液装置の一例としてのバイオセンサーとして、表面プラズモンセンサーを一例として説明したが、バイオセンサーとしては、表面プラズモンセンサーに限定されるものではない。その他の例えば、水晶発振子マイクロバランス（ＱＣＭ）測定技術、金のコロイド粒子から超微粒子までの機能化表面を使用した光学的測定技術など、あらゆるバイオセンサーを用いての送液機構に本発明は適用することができる。
【００８７】
また、本発明の送液装置は、バイオセンサーに限定されず、ピペットを用いて送液を行うあらゆる装置に適用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】本実施形態のバイオセンサーの全体斜視図である。
【図２】本実施形態のセンサースティックの斜視図である。
【図３】本実施形態のセンサースティックの分解斜視図である。
【図４】本実施形態のセンサースティックの１の液体流路部分の断面図である。
【図５】本実施形態のセンサースティックの測定領域及び参照領域へ光ビームが入射している状態を示す図である。
【図６】本実施形態の液体吸排部の概略構成図である。
【図７】本実施形態のピペットチップ内に閉鎖空間が構成されている状態を示す図である。
【図８】本実施形態のバイオセンサーの光学測定部付近の概略図である。
【図９】本実施形態の制御部とその周辺の概略ブロック図である。
【図１０】本実施形態の圧力正常範囲を示すグラフである。
【図１１】本実施形態の測定データのライブラリの一例を示す表である。
【図１２】本実施形態の第１密閉性確認処理のフローチャートである。
【図１３】本実施形態の第２密閉性確認処理のフローチャートである。
【図１４】本実施形態の各々のピペットチップ内に閉鎖空間が構成されている状態を示す図である。
【符号の説明】
【００８９】
１０  バイオセンサー
２０  液体吸排部
２３  Ｏリング
２４Ａ  ノズル
２４Ｂ  ノズル
２４  ヘッド
２４Ｍ  溝
２６  吸排駆動部
２７  第１ポンプ
２８  第２ポンプ
３０  圧力センサ
３２  圧力センサ
３６  弾性板
４０  センサースティック
４４  流路部材
４５  液体流路
５８  部材
６０Ｆ  メモリ
６０  制御部
ＣＰ  ピペットチップ
ＳＬ１  シール部分
ＳＬ２  シール部分
ＳＬ３  シール部分
ＳＬ４  シール部分
【図１】
2007263705.tif 000003
【図２】
2007263705.tif 000004
【図３】
2007263705.tif 000005
【図４】
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【図５】
2007263705.tif 000007
【図６】
2007263705.tif 000008
【図７】
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【図８】
2007263705.tif 000010
【図９】
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【図１０】
2007263705.tif 000012
【図１１】
2007263705.tif 000013
【図１２】
2007263705.tif 000014
【図１３】
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【図１４】
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