(57)【要約】【課題】ＨＩＶ感染患者の免疫再構築を高め、したがってＨＩＶ患者の免疫無防備状態に起因するＨＩＶ関連日和見症状を治療すること。【解決手段】本発明は、患者の免疫再構築を高め、したがってＨＩＶ患者の免疫無防備状態に起因するＨＩＶ関連日和見症状を治療するための、ＨＩＶ感染患者におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用に関する。ＣＸＣＲ４利用ウィルス集団を有する患者は、ＣＤ４および／またはＣＤ８細胞数の増加によって利益を得ることにもなるので、本発明ではまた、こうした患者のＣＣＲ５アンタゴニストを用いた治療が可能になる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＩＶに感染した患者の免疫再構築を高めるための医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項２】
ＨＩＶに感染した患者におけるＣＤ４、またはＣＤ８、またはＣＤ４とＣＤ８の両方の細胞数を増加させるためのＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項３】
ＨＩＶ関連日和見症状を治療するための医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項４】
ＨＩＶ関連日和見症状を治療するための請求項１または２に記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項５】
前記ＨＩＶ関連日和見症状がニューモシスティスカリニ、トキソプラズマ症、イソポリア症、クリプトスポリジウム症、カンジダ症、クリプトコッカス症、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、結核菌、非結核性マイコバクテリウム感染、サルモネラ菌、サイトメガロウィルス、単純疱疹ウィルス、進行性多病巣性白質脳障害、カポジ肉腫、リンパ腫、子宮頚癌、ＨＩＶ認知症、ＨＩＶ消耗症候群、再発性または持続性上気道感染、副鼻腔炎、中耳炎、細菌性髄膜炎、肺炎、敗血症、口腔咽頭カンジダ症、下痢、肝炎、帯状疱疹、平滑筋肉腫、リンパ性間質性肺炎、ノカルジア症、播種性水痘、および脳のトキソプラズマ症から選択される、請求項３または４に記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項６】
前記ＣＣＲ５アンタゴニストの投与前に前記患者の基準ＣＤ４数が２００細胞／μＬ未満である、請求項１から５のいずれかに記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項７】
前記患者の基準ＣＤ４数が５０細胞／μＬ未満である、請求項６に記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項８】
前記ＣＣＲ５アンタゴニストで治療した後の前記患者のＣＤ４数が５０細胞／μＬ超である、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項９】
前記ＣＣＲ５アンタゴニストで治療した後の前記患者のＣＤ４細胞数が１００細胞／μＬ超である、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項１０】
前記ＣＣＲ５アンタゴニストで治療した後の前記患者のＣＤ４細胞数が２００細胞／μＬ超である、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項１１】
前記ＣＣＲ５アンタゴニストで治療した後の前記患者のＣＤ４細胞数が３５０細胞／μＬ超である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項１２】
前記患者のＣＤ４数が前記ＣＣＲ５アンタゴニストで治療した後に６０％超増加する、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項１３】
前記患者のＣＤ４数が前記ＣＣＲ５アンタゴニストで治療した後に１００％超増加する、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項１４】
前記患者のＣＤ４数が前記ＣＣＲ５アンタゴニストで治療した後に２００％超増加する、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項１５】
前記患者は治療経験がある、請求項１から１４のいずれかに記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項１６】
前記治療経験患者のウィルス量が５０００コピー／ｍＬ未満である、請求項１５に記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項１７】
前記患者のウィルス量が４００コピー／ｍＬ未満である、請求項１５に記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項１８】
前記患者のウィルス量が５０コピー／ｍＬ未満である、請求項１５に記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項１９】
前記治療経験ＨＩＶ患者が３種以上のＨＩＶ薬を含む既存のＨＡＡＲＴ治療投与計画を受けている、請求項１５から１８のいずれかに記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項２０】
前記患者がＣＸＣＲ４利用ウィルス集団に感染している、請求項１から１９のいずれか一項に記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項２１】
前記患者のウィルス集団がＣＸＣＲ４ウィルスを２％超含む、請求項２０に記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項２２】
前記患者のウィルス集団がＣＸＣＲ４ウィルスを５％超含む、請求項２０に記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項２３】
前記患者のウィルス集団がＣＸＣＲ４ウィルスを１０％超含む、請求項２０に記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項２４】
前記患者のウィルス集団がＣＸＣＲ４ウィルスを２０％超含む、請求項２０に記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項２５】
前記患者のウィルス集団がＣＸＣＲ４ウィルスを５０％超含む、請求項２０に記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項２６】
前記患者がＣＣＲ５向性ウィルス集団に感染している、請求項１から１９のいずれかに記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項２７】
前記患者がＣＣＲ５向性ウィルス集団に感染しており、かつ前記患者は治療経験があり、低ウィルス量および低ＣＤ４細胞数を有しており、かつＣＤ４細胞数を増加させるために患者の既存のＨＩＶ療法に加えてＣＣＲ５アンタゴニストを与える、請求項１から１９のいずれかに記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項２８】
前記患者のウィルス量が４００コピー／ｍＬ未満であり、ＣＤ４細胞数が２００細胞／μＬ未満である、請求項２７に記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項２９】
前記ＣＣＲ５アンタゴニストが、マラビロック、ビクリビロック（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＮＣＢ−９４７１、ＰＲＯ−１４０、８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イマダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンザコシン−５−カルボキサミド、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセトアミド）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル、およびＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル｝アセトアミド）およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または誘導体から選択される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項３０】
前記ＣＣＲ５アンタゴニストがマラビロックまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項３１】
前記患者のウィルス向性の事前の決定を要することなく前記ＣＣＲ５アンタゴニストの投与が指示される、患者のＨＩＶ感染を治療する医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用。
【請求項３２】
ＣＸＣＲ４利用ウィルス集団に感染したＨＩＶ患者におけるＣＤ４、またはＣＤ８、またはＣＤ４とＣＤ８の両方の細胞数を増加させるのに使用するＣＣＲ５アンタゴニスト。
【請求項３３】
有益な量のＣＣＲ５アンタゴニストを患者に投与することを含む、ＣＸＣＲ４利用ウィルス集団に感染したＨＩＶ患者の免疫再構築を高める方法。
【請求項３４】
有益な量のＣＣＲ５アンタゴニストを患者に投与することを含む、ＣＸＣＲ４利用ウィルス集団に感染したＨＩＶ患者におけるＣＤ４、またはＣＤ８、またはＣＤ４とＣＤ８の両方の細胞数を増加させる方法。
【請求項３５】
有益な量のＣＣＲ５アンタゴニストを患者に投与することを含む、ＣＸＣＲ４利用ウィルス集団に感染したＨＩＶ患者のＨＩＶ関連日和見症状を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶ−１などのＨＩＶ、および遺伝子関連レトロウィルス感染、ならびに結果として生じる後天性免疫不全症候群、ＡＩＤＳに感染した患者の免疫再構築を高めるためのＣＣＲ５モジュレーター、特にアンタゴニストの使用に関する。本発明は、ＨＩＶおよびＡＩＤＳ患者を治療するためのＣＣＲ５アンタゴニストを含有する組合せの使用をさらに含む。
【背景技術】
【０００２】
「ケモカイン」という名は、「走化性サイトカイン」の短縮形である。ケモカインは、重要な構造的特徴を一般的に持っており、白血球を誘引する能力があるタンパク質の大きなファミリーを含む。白血球遊走因子と同様に、ケモカインは、炎症と感染に対する体の応答のどちらにも必須のプロセスである、体の種々の組織への白血球の誘引において不可欠な役割を果たす。ケモカインおよびそれらの受容体は炎症性疾患および伝染性疾患の病態生理学の中心となるので、ケモカインおよびそれらの受容体の活性を調節、好ましくは拮抗するのに有効な薬剤は、このような炎症性疾患および伝染性疾患の治療的処置に有用である。
【０００３】
ケモカイン受容体ＣＣＲ５は、炎症性疾患および伝染性疾患を治療する状況では特別重要である。ＣＣＲ５は、ケモカイン、特にＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βと名付けられたマクロファージ炎症タンパク質（ＭＩＰ）、ならびに活性化後に調節され、正常Ｔ細胞で発現および分泌されるタンパク質（ＲＡＮＴＥＳ）の受容体である。
【０００４】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、体の免疫系の段階的な破壊ならびに中枢神経系および末梢神経系の進行性の悪化を引き起こす。１９８０年代初頭に初めて認識されてから、ＡＩＤＳは急速に広がり、現在人口の比較的限定された部分の範囲内で伝染病の規模に達している。徹底した研究により、原因物質、ヒトＴリンパ球向性レトロウィルスＩＩＩ型（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）の発見に至り、現在ではより一般にヒト免疫不全ウィルスまたはＨＩＶと呼ばれている。
【０００５】
ＨＩＶは、レトロウィルスとして知られているウィルスのクラスのメンバーである。レトロウィルスゲノムは、ＲＮＡから構成されており、これは逆転写によってＤＮＡに転換される。次いで、このレトロウィルスＤＮＡは、宿主細胞のクロモソーム中に安定して組み込まれ、宿主細胞の複製プロセスを用いて、新しいレトロウィルス粒子を産生し、他の細胞への感染を進める。ＨＩＶは、体の免疫系において決定的な役割を果たすヒトＴ−４リンパ球（ＣＤ４）およびＣＤ８細胞に対して特定の親和性があるようである。白血球のＨＩＶ感染は、この白血球集団を激減させる。最終的に、免疫系は、ニューモシスティスカリニ、カポジ肉腫およびリンパ系の癌など種々のＨＩＶ関連日和見症状に対して機能しなくなり、かつ効果がなくなる。
【０００６】
ＣＤ４細胞は、その表面にＣＣＲ５補受容体およびＣＸＣＲ４補受容体の両方を有し、これを用いてＨＩＶが細胞に侵入すると考えられている。しかし、ウィルスの種々の集団が存在しており、これらの集団は細胞侵入に通常利用するであろう補受容体（ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４）によって分類することができる。以下、実質的にＣＣＲ５ウィルスを含むウィルス集団は、ＣＣＲ５向性に分類される。実質的にＣＸＣＲ４ウィルスを含むウィルス集団は、ＣＸＣＲ４向性に分類され、ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４ウィルスの両方を含んでいるウィルス集団は、混合向性に分類されるが、二重向性ウィルスは、ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４補受容体のいずれかを介してＣＤ４細胞に侵入することができる。
【０００７】
以下、ＣＸＣＲ４利用ウィルス集団は、若干のＣＸＣＲ４ウィルス、好ましくは２％超のＣＸＣＲ４ウィルス、より好ましくは５％超のＣＸＣＲ４ウィルス、最も好ましくは１０％超のＣＸＣＲ４ウィルスを含んでいるものに分類される。
【０００８】
ＨＩＶ薬物療法を以前にまったく受けたことのないＨＩＶ患者は、未治療患者に分類され、一般にＣＣＲ５ウィルスに主に感染しているが、何らかのＨＩＶ薬物療法を受けたことのある患者は、治療経験患者に分類される。時間が経つにつれて、治療経験患者は、多くのＨＩＶ薬に対する耐性が強まる傾向があり、かつおそらく同時発生的に、ＣＸＣＲ４ウィルスの発生が増加するようである。最終的に、治療経験患者は、免疫系がもはや維持できない場合にはＡＩＤＳに進行することになる。Ｋｏｏｔら（Ａｎｎ．ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１９９３；１１８：６８１〜６８８）は、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）の投与を受けている約２００人の治療経験ＨＩＶ患者を追跡した２年半の研究について報告した。２クラスの患者、すなわち合胞体形成（ＳＩ）ウィルス（ＣＸＣＲ４の形態）に感染した患者およびＳＩウィルスを持たない患者（すなわちＣＣＲ５向性患者集団）が確認された。著者らは、ＳＩウィルスを持つ患者におけるＡＩＤＳへの進行の確率は７０．８％であったが、ＳＩウィルスを持たない患者におけるＡＩＤＳへの進行の確率は１５．８％であったことを報告した。さらに、ＳＩ変異体の出現は、ＣＤ４細胞数の急速な減少の予後徴候であると考えられていた。
【非特許文献１】Ｋｏｏｔら（Ａｎｎ．ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１９９３；１１８：６８１〜６８８）
【特許文献１】ＷＯ０１／９０１０６
【非特許文献２】Ｃｏｍｂａｄｉｅｒｅら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．、６０、１４７〜１５２（１９９６）
【特許文献２】ＷＯ９９／３２４６８
【特許文献３】ＷＯ０１／２５２００
【特許文献４】ＷＯ０３０１４１０５
【特許文献５】ＷＯ０３／０８４９５４
【特許文献６】ＷＯ０５／０３３１０７
【特許文献７】ＷＯ０３／０５３４３５
【特許文献８】ＷＯ０３／０６２２３８
【特許文献９】ＪＰ２００３１７１３８１
【特許文献１０】ＪＰ２００３１１９１３７
【特許文献１１】ＷＯ０３／０６２２０４
【特許文献１２】ＷＯ０３／０４７５６４
【特許文献１３】ＷＯ０３／０４９６９０
【特許文献１４】ＷＯ０３／０３５０７６
【特許文献１５】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００２７３５
【特許文献１６】ＷＯ０３０１６３１５
【特許文献１７】ＷＯ０５／００７６８１
【特許文献１８】ＷＯ０５／００７６０１
【特許文献１９】ＷＯ０５／００９４１８
【特許文献２０】ＷＯ０５／０１２２８８
【特許文献２１】ＷＯ０５／０１００２９
【非特許文献３】Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）
【非特許文献４】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）
【非特許文献５】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ｂｙ  Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ（２００１）
【非特許文献６】Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１、ｂｙ  Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）
【特許文献２２】米国特許第６，１０６，８６４号
【非特許文献７】Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−Ｏｎｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４、ｂｙ  Ｖｅｒｍａら（２００１）
【特許文献２３】ＷＯ００／３５２９８
【非特許文献８】Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ｂｙ  Ｆｉｎｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｏｒｇａｎ（１９９９年１０月）
【特許文献２４】国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２
【特許文献２５】国際特許出願ＷＯ９４／０２５１８
【特許文献２６】国際特許出願ＷＯ９８／５５１４８
【非特許文献９】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２０００年４月、９２０〜９２８頁
【特許文献２７】ＷＯ０２／−９９３８３
【特許文献２８】ＵＳ５８３７４６４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、ＣＸＣＲ４ウィルスは、ＣＤ４細胞に対してより損傷を与え、例えばＣＤ４細胞の減少を増大させることによりＡＩＤＳの発症の時期を早める可能性があると考えられている。それ故に、ＣＣＲ５向性ウィルスのＣＤ４細胞侵入だけを阻害する薬物は、ＣＸＣＲ４利用ウィルス集団に感染した患者を害することがあるという懸念があった。すなわち、ＣＣＲ５向性ウィルスの選択的な抑制は、ＣＸＣＲ４向性ウィルスにさらに細胞標的を与えることにより、ＣＤ４細胞の感染を促進する可能性があり、それによってウィルス量が増大し、ＣＤ４数が減少する。これは、次いで、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ関連日和見症状の発症の時期を早める可能性がある。
【００１０】
したがって、ＨＩＶ患者が感染しているウィルス集団の向性を決定するためのアッセイが開発されており、それに応じて適切な治療が提供される。
【００１１】
ＷＯ０１／９０１０６（参照により本明細書に組み込む）に開示されているマラビロック、化学名（Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−フェニルプロピル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド）は、ＣＣＲ５補受容体を介したＨＩＶの侵入を阻害するケモカイン受容体アンタゴニストであり（すなわちマラビロックはＣＣＲ５アンタゴニストである）、ＣＣＲ５向性ＨＩＶに感染した患者の治療に必要である。
【００１２】
Ｐｈｅｎｏｓｅｎｓｅ（商標）アッセイ、別名Ｔｒｏｆｉｌｅ（商標）アッセイ（Ｍｏｎｏｇｒａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国カリフォルニア州）は、ＨＩＶ患者がＣＣＲ５向性かどうか判定するのに使用でき、ＣＣＲ５向性である場合には、マラビロックを投与することができる。マラビロックは、非ＣＣＲ５向性（すなわちＣＸＣＲ４向性、二重／混合向性）は適応とせず、マラビロックまたは任意の他のＣＣＲ５アンタゴニストは、これらのＨＩＶ患者にとって治療的に有益であると考えられないであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明者らは今回、ＣＸＣＲ４利用ウィルス集団に感染した患者にＣＣＲ５アンタゴニストを使用することにより、ＣＤ４、またはＣＤ８、またはＣＤ４とＣＤ８の両方の細胞数の臨床的に意味のある増加が誘導されることを発見した。
【００１４】
この細胞数の増加は、ＣＣＲ５アンタゴニストの使用により、患者のウィルス向性にかかわらずＨＩＶ患者の免疫再構築が向上し得ることを示唆する。免疫再構築を向上させることとは、患者の免疫機能を、ＨＩＶ関連日和見症状を治療するためのレベルまで回復させることができることを意味する。
【００１５】
したがって、ＣＣＲ５アンタゴニストは、すべてのＨＩＶ患者を有益に治療でき、患者のウィルス向性を最初に調べることなく投与することができる。
【００１６】
ＨＩＶ関連日和見症状とは、ＨＩＶ感染患者が、患者の免疫無防備状態の結果、よりかかりやすい症状である。
【００１７】
治療とは、ＨＩＶ関連日和見症状にかかるリスクを低減させることおよび既存のＨＩＶ関連日和見症状と戦う患者の能力を向上させることを含むつもりである。したがって、治療には、ＨＩＶ関連日和見症状の治療と予防のどちらも含まれる。
【００１８】
ＣＤ４、またはＣＤ８、またはＣＤ４とＣＤ８の両方の細胞数の増加により、ＨＩＶ患者におけるＡＩＤＳの発症が遅れることもある。
【００１９】
したがって、本発明の第１の態様では、ＨＩＶに感染した患者の免疫再構築を高めるための医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用を提供している。
【００２０】
本発明の第１の態様によれば、免疫再構築の向上は、ＣＤ４細胞数の回復によって測定する。ＣＤ４細胞数の増加量は、個々の患者によって決まることになり、患者は、達成できるＣＤ４細胞数のレベルが高いほど免疫再構築でますます利益を得る。例えば、ＣＤ４細胞数がとても少ない、約１０細胞／μＬのＨＩＶ患者は、約５０細胞／μＬまで増加させることでやはり臨床的に利益を得ることになる。
【００２１】
本発明の第２の態様では、ＨＩＶに感染した患者におけるＣＤ４、またはＣＤ８、またはＣＤ４とＣＤ８の両方の細胞数を増加させるための医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用を提供している。
【００２２】
本発明の第３の態様では、ＣＸＣＲ４利用ウィルス集団など、ＨＩＶに感染した患者において免疫強化剤として使用するための医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用を提供している。
【００２３】
本発明の第４の態様では、ＨＩＶ関連日和見症状を治療するための医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用を提供している。
【００２４】
以下の実施形態およびそのすべての組合せは、特に指定のない限り、本発明の第１、第２および第３の態様に関するものであり、それぞれ独立にさらに定義している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明の第１から第３の態様の一実施形態では、医薬品はＨＩＶ関連日和見症状の治療のためにＨＩＶ患者に提供される。
【００２６】
他の実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストを投与する前の患者のＣＤ４数（すなわち基準ＣＤ４数）は、４００細胞／μＬである。さらに他の実施形態では、基準ＣＤ４数は、２００細胞／μＬである。さらに他の実施形態では、基準ＣＤ４数は、５０細胞／μＬである。
【００２７】
さらに他の実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストで治療した後の患者のＣＤ４数は、５０細胞／μＬ超まで増加する。さらに他の実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストで治療した後の患者のＣＤ４数は、１００細胞／μＬ超まで増加する。さらに他の実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストで治療した後の患者のＣＤ４数は、２００細胞／μＬ超まで増加する。さらに他の実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストで治療した後の患者のＣＤ４数は、３５０細胞／μＬ超まで増加する。さらに他の実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストで治療した後の患者のＣＤ４数は、６００細胞／μＬ超まで増加する。
【００２８】
さらに他の実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストで治療した後のＣＤ４細胞数は、基準細胞数と比較して６０％超増加する。さらに他の実施形態では、ＣＤ４細胞数の増加は、基準細胞数と比較して１００％である。さらに他の実施形態では、ＣＤ４細胞数の増加は、基準細胞数と比較して２００％である。
【００２９】
細胞数の増加は、ＨＩＶ患者の循環血液中に現れるが、体の他の部分（例えばリンパ腺）で細胞数が増加することもある。
【００３０】
さらに他の実施形態では、患者は、治療の経験がある（しかしＣＣＲ５アンタゴニストの投与は受けていない）。
【００３１】
本発明のさらに他の実施形態では、患者は、ＣＣＲ５向性ウィルス集団に感染しており、治療の経験があり（しかしＣＣＲ５アンタゴニストの投与は受けていない）、低ウィルス量を有している（患者がすでにウィルス学的に応答しており、ウィルス量がおおむね制御下にある場合など）。本発明によれば、ＣＣＲ５アンタゴニストは今回、ＣＤ４細胞数を増加させるための他の薬剤として患者に与えることができ（付加療法）、それによって患者の免疫再構築が高まる。
【００３２】
さらに他の実施形態では、ＨＩＶ患者のＨＩＶウィルス量は、５０００コピー／ｍＬ超である。さらに他の実施形態では、ＨＩＶ患者のＨＩＶウィルス量は、１０００コピー／ｍＬ超である。
【００３３】
さらに他の実施形態では、ＨＩＶ患者のＨＩＶウィルス量は、５０００コピー／ｍＬ未満である。さらに他の実施形態では、ＨＩＶ患者のＨＩＶウィルス量は、４００コピー／ｍＬ未満である。さらに他の実施形態では、ＨＩＶ患者のＨＩＶウィルス量は、２００コピー／ｍＬ未満である。さらに他の実施形態では、ＨＩＶ患者のＨＩＶウィルス量は、５０コピー／ｍＬ未満である。
【００３４】
本発明のさらに他の実施形態では、ＨＩＶ患者は、ＣＸＣＲ４利用ウィルス集団に感染している。これらの患者は、通常は既存のＨＩＶ薬物療法を使用しているであろうし、ＣＣＲ５アンタゴニストの投与を受けることはない。しかし、本発明によれば、患者既存のＨＩＶ薬投与計画にＣＣＲ５アンタゴニストを他の薬剤として与えることができる（付加療法）。
【００３５】
本発明のさらに他の実施形態では、ＨＩＶ患者のウィルス集団は、ＣＸＣＲ４ウィルスを２％超含む。本発明のさらに他の実施形態では、ＨＩＶ患者のウィルス集団は、ＣＸＣＲ４ウィルスを５％超含む。本発明のさらに他の実施形態では、ＨＩＶ患者のウィルス集団は、ＣＸＣＲ４ウィルスを１０％超含む。本発明のさらに他の実施形態では、ＨＩＶ患者のウィルス集団は、ＣＸＣＲ４ウィルスを１５％超含む。本発明のさらに他の実施形態では、ＨＩＶ患者のウィルス集団は、ＣＸＣＲ４ウィルスを２０％超含む。本発明のさらに他の実施形態では、ＨＩＶ患者のウィルス集団は、ＣＸＣＲ４ウィルスを２５％超含む。本発明のさらに他の実施形態では、ＨＩＶ患者のウィルス集団は、ＣＸＣＲ４ウィルスを３０％超含む。本発明のさらに他の実施形態では、ＨＩＶ患者のウィルス集団は、ＣＸＣＲ４ウィルスを３５％超含む。本発明のさらに他の実施形態では、ＨＩＶ患者のウィルス集団は、ＣＸＣＲ４ウィルスを４０％超含む。本発明のさらに他の実施形態では、ＨＩＶ患者のウィルス集団は、ＣＸＣＲ４ウィルスを４５％超含む。本発明のさらに他の実施形態では、ＨＩＶ患者のウィルス集団は、ＣＸＣＲ４ウィルスを５０％超含む。
【００３６】
本発明のさらに他の実施形態では、ＨＩＶ患者は、ＣＣＲ５向性ウィルス集団に感染している。
【００３７】
ＨＩＶ関連日和見症状には、日和見感染症および悪性疾患がある。
【００３８】
ＨＩＶ関連日和見症状の例には、ニューモシスティスカリニ、トキソプラズマ症、イソポリア症（ｉｓｏｐｏｒｉａｓｉｓ）、クリプトスポリジウム症、カンジダ症、クリプトコッカス症、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、結核菌、非結核性マイコバクテリウム感染（ｎｏｎ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）、サルモネラ菌、サイトメガロウィルス、単純疱疹ウィルス、再発性または持続性上気道感染、副鼻腔炎、中耳炎、細菌性髄膜炎、肺炎、敗血症、口腔咽頭カンジダ症、下痢、肝炎、帯状疱疹、平滑筋肉腫、リンパ性間質性肺炎、ノカルジア症、播種性水痘、ならびに脳のトキソプラズマ症、進行性多病巣性白質脳障害、カポジ肉腫、リンパ腫、子宮頚癌、ＨＩＶ認知症およびＨＩＶ消耗症候群がある。
【００３９】
より具体的には、ＨＩＶ関連日和見感染症の例には、ニューモシスティスカリニ、トキソプラズマ症、イソポリア症、クリプトスポリジウム症、カンジダ症、クリプトコッカス症、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、結核菌、非結核性マイコバクテリウム感染、サルモネラ菌、サイトメガロウィルス、単純疱疹ウィルス、進行性多病巣性白質脳障害、再発性または持続性上気道感染、副鼻腔炎、中耳炎、細菌性髄膜炎、肺炎、敗血症、口腔咽頭カンジダ症、下痢、肝炎、帯状疱疹、平滑筋肉腫、リンパ性間質性肺炎、ノカルジア症、播種性水痘、および脳のトキソプラズマ症がある。
【００４０】
悪性疾患の例は、進行性カポジ肉腫、リンパ腫および子宮頚癌である。
【００４１】
さらに他の実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストは、ＣＣＲ５結合に対するＩＣ５０が１μＭ未満である（Ｃｏｍｂａｄｉｅｒｅら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．、６０、１４７〜１５２（１９９６）のＭＩＰ−１βアッセイによって測定した）。
【００４２】
本発明のさらに他の実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストは、マラビロック、ＮＣＢ−９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、ＴＡＫ−７７９（ＷＯ９９／３２４６８）、ＺＭ−６８８５２３、４−クロロ−６−フルオロスルホンアミド、ＴＡＫ−２２０（ＷＯ０１／２５２００）、ＷＯ０３０１４１０５に開示されており、化学名が８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イマダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンザコシン−５−カルボキサミドのＴＡＫ−６５２、ＳＣ−３５１１２５、アンクリビロック（ａｎｃｒｉｖｉｒｏｃ）（以前はＳＣＨ−Ｃとして知られていた）、化学名（４，６−ジメチルプリミジン−５−イル）｛４−［（３Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−メチルピペラジン−１−イル］−４−メチルピペリジン−１−イル｝メタノンのビクロビロック（ｖｉｃｒｏｖｉｒｏｃ）、ＰＲＯ−１４０、アプリビロック（ａｐｌｉｖｉｒｏｃ）（以前はＧＷ−８７３１４０、Ｏｎｏ−４１２８、ＡＫ−６０２として知られていた）、ＡＭＤ−８８７、ＩＮＣ−Ｂ９４７１、化学名Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イルメチル］−４−［３−フルオロフェニル］シクロペンタ−１−イル］−Ｄ−バリン）のＣＭＰＤ−１６７、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセトアミド）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルおよびＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル｝アセトアミド）ならびに上記の薬学的に許容できる塩、溶媒和物または誘導体から選択される。最後の４個の化合物は、ＷＯ０３／０８４９５４およびＷＯ０５／０３３１０７に開示されている。
【００４３】
さらに他の実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストは、マラビロック、ビクリビロック（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＮＣＢ−９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イマダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンザコシン−５−カルボキサミド、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセトアミド）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル、およびＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル｝アセトアミド）ならびに上記の薬学的に許容できる塩、溶媒和物または誘導体から選択される。
【００４４】
さらに他の実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストは、マラビロックである。
【００４５】
本発明が本明細書に記載した実施形態のすべての組合せを包含することを理解されよう。
【００４６】
治療経験患者は、患者ウィルス量を制御するために１種または複数のＨＩＶ薬からなる既存のＨＩＶ療法を受けているであろう。ＨＩＶ薬療法の例には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、ｇｐ１２０とＣＤ４の相互作用を阻害する薬剤、標的細胞へのＨＩＶの侵入を阻害する他の薬剤（融合阻害剤など）、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤、ＲＮＡ分解酵素Ｈ阻害剤、プレニル化阻害剤、ＨＩＶカプシドタンパク質の産生に干渉することによって作用する成熟阻害剤があるが、それだけには限定されない。
【００４７】
前記のような併用ＨＩＶ療法では、同じまたは異なる作用機序を有する２個以上の化合物が含まれていてよいことが当業者には理解されよう。したがって、例示にすぎないが、組合せには、ＣＣＲ５アンタゴニストと１種または複数のＮＲＴＩ、１種または複数のＮＲＴＩとＰＩ、１種または複数のＮＲＴＩと別のＣＣＲ５アンタゴニスト、ＰＩ、ＰＩとＮＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩなどがある。
【００４８】
ＨＩＶに推奨される治療は、高活性抗レトロウィルス療法、またはＨＡＡＲＴと呼ばれる多剤併用療法である。ＨＡＡＲＴは、３種以上のＨＩＶ薬を組み合わせている。
【００４９】
本発明のさらに他の実施形態では、治療経験患者は、３種以上のＨＩＶ薬を含むＨＡＡＲＴ治療投与計画を受けており、低ウィルス量を有し、患者の免疫再構築を高めるために他の薬剤としてＣＣＲ５アンタゴニストを投与されている。
【００５０】
通常、ＨＡＡＲＴ療法は、以下の薬物クラス：ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、および融合阻害剤から選択される。
【００５１】
ＰＩの例には、アンプレナビル（１４１Ｗ９４）、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０（モゼナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ））、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、ロピナビル、ＴＭＣ−１２６、アタザナビル、パリナビル、ＧＳ−３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、ＬＧ−７１３５０、ＣＧＰ−６１７５５、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、Ｕ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＤＭＰ−４５０、ＡＧ−１７７６、ＭＫ−９４４、ＶＸ−４７８、インディナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ホスアンプレナビルカルシウム、ＷＯ０３／０５３４３５に開示されているベンゼンスルホンアミド誘導体、Ｒ−９４４、Ｒｏ−０３−３４６４９、ＶＸ−３８５、ＧＳ−２２４３３８、ＯＰＴ−ＴＬ３、ＰＬ−１００、ＰＰＬ−１００、ＳＭ−３０９５１５、ＡＧ−１４８、ＤＧ−３５−ＶＩＩＩ、ＤＭＰ−８５０、ＧＷ−５９５０Ｘ、ＫＮＩ−１０３９、Ｌ−７５６４２３、ＬＢ−７１２６２、ＬＰ−１３０、ＲＳ−３４４、ＳＥ−０６３、ＵＩＣ−９４−００３、Ｖｂ−１９０３８、Ａ−７７００３、ＢＭＳ−１８２１９３、ＢＭＳ−１８６３１８、ＳＭ−３０９５１５、ＪＥ−２１４７、ＧＳ−９００５があるが、それだけには限定されない。
【００５２】
ＮＲＴＩの例には、アバカビル、ＧＳ−８４０、ラミブジン、アデフォビルジピボキシル、β−フルオロ−ｄｄＡ、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、ジドブジン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）（ＤＡＰＤ）、ＳＰＤ−７５４、ＳＰＤ−７５６、ラシビール、レバーセット（ＤＰＣ−８１７）、ＭＩＶ−２１０（ＦＬＧ）、β−Ｌ−Ｆｄ４Ｃ（ＡＣＨ−１２６４４３）、ＭＩＶ−３１０（アロブジン、ＦＬＴ）、ｄＯＴＣ、ＤＡＰＤ、エンテカビル、ＧＳ−７３４０、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、ツルバダ（テノホビルとエムトリシタビン）があるが、それだけには限定されない。
【００５３】
ＮＮＲＴＩの例には、エファビレンツ、ＨＢＹ−０９７、ネビラピン、ＴＭＣ−１２０（ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ））、ＴＭＣ−１２５、エタラビリン、デラビルジン、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、カプラビリン、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）、ＴＭＣ−２７８、エプジコム（アバカビルとラミブジン）、トリジビル（ジドブジンとラミブジンとアバカビル）、コンビビル（ジドブジンとラミブジン）、５−｛［３，５−ジエチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ソフタロニトリルあるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または誘導体；ＧＷ−６７８２４８、ＧＷ−６９５６３４、ＭＩＶ−１５０、カラノライド、およびＷＯ０３／０６２２３８に開示されているような三環系ピリミジノン誘導体があるが、それだけには限定されない。
【００５４】
ｇｐ１２０を阻害する薬剤および融合阻害剤の例には、ＢＭＳ−８０６、ＢＭＳ−４８８０４３、５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチルアミドおよび４−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、エンフュービルタイド（Ｔ−２０）、シフュービルタイド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＳＰ−０１Ａ、Ｔ１２４９、ＰＲＯ５４２、ＴＮＸ−３５５、２Ｆ５、２Ｇ１２、ＢＭＳ−３７８８０６、ＢＭＳ−４８８０４３、ＰＲＯ−２０００、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＰＳ−Ｏｎｓ、Ｄ５、ＴＲ−２９０９９９、ＴＲ−２９１１４４、ＡＭＤ−３１００、可溶性ＣＤ４、ＪＰ２００３１７１３８１に開示されている化合物、およびＪＰ２００３１１９１３７に開示されている化合物があるが、それだけには限定されない。
【００５５】
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例には、Ｌ−０００８７０８１０  ＧＷ−８１０７８１、ＷＯ０３／０６２２０４に開示されている１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド誘導体、ＷＯ０３／０４７５６４に開示されている化合物、ＷＯ０３／０４９６９０に開示されている化合物、およびＷＯ０３／０３５０７６に開示されている５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、ＭＫ−０５１８、およびＧＳ−９１３７（ＪＴＫ−３０３）、ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００２７３５に開示されている化合物、（ＷＯ０３０１６３１５に開示されている５−（１，１−ジオキソ−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド−）、ＧＳＫ−３６４７３５があるが、それだけには限定されない。
【００５６】
プレニル化阻害剤の例には、スタチン（例えばアトルバスタチン）などのＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤があるが、それだけには限定されない。
【００５７】
成熟阻害剤の例には、３−Ｏ−（３’，３’−ジメチルスクシニル）ベツル酸（ｂｅｔｕｌｉｃ  ａｃｉｄ）（別名ＰＡ−４５７）およびαＨＧＡがある。
【００５８】
ＨＩＶ特徴日和見症状の治療を向上させるための本発明の任意の態様に基づくＣＣＲ５アンタゴニストと併せて使用する他の治療薬には、以下のものがある。
−  抗感染薬（抗菌薬および抗真菌薬を含む）。抗菌薬の例には、アトバコン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、トリメトプリム、トロバフロキサシン、ピリメタミン、ダウノルビシン、プリマキンを加えたクリンダマイシン、フルコナゾール、パステル（ｐａｓｔｉｌｌ）、オルニジル、エフロルニチンペンタミジン、リファブチン、スピラマイシン、イントラコナゾール−Ｒ５１２１１、トリメトレキセート、ダウノルビシン、組換え型ヒトエリスロポエチン、組換え型ヒト成長ホルモン、酢酸メゲストロール、テステロン、および全経腸栄養があるが、それだけには限定されない。抗真菌薬の例には、アニデュラファンギン、Ｃ３１Ｇ、カスポファンギン、ＤＢ−２８９、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ポサコナゾール、およびボリコナゾールがあるが、それだけには限定されない。
−  インターフェロン、ペグ化インターフェロン（例えばペグインターフェロンα−２ａおよびペグインターフェロンα−２ｂ）、持続型インターフェロン（例えばアルブミン−インターフェロンα）、ラミブジン、リバビリン、エムトリシタビン、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、セルゴシビル、バロピシタビン（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、ＨＣＶ−０８６、ＨＣＶ−７９６、ＥＭＺ７０２、ＢＩＬＮ２０６１、ＩＤＮ６５６６、ＮＭ２８３、ＳＣＨ６およびＶＸ−９５０、ＷＯ０５／００７６８１に開示されているようなセリン阻害剤、ＷＯ０５／００７６０１に開示されているようなアリールチオ尿素誘導体、ＷＯ０５／００９４１８に開示されているようなプリンヌクレオシド類似体、ＷＯ０５／０１２２８８に開示されているようなイミダゾール誘導体、ＷＯ０５／０１００２９に開示されているようなアザペプチド系大環状誘導体など肝炎の治療に有用な薬剤。
−  インターフェロン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、パクリタキセル、メタロマトリックスプロテアーゼ、Ａ−００７、ベバシズマブ、ＢＭＳ−２７５２９１、ハロフジノン、インターロイキン−１２、リツキシマブ、ポルフィマーナトリウム、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、ＣＯＬ−３などＡＩＤＳ関連カポジ肉腫の治療に有用な薬剤。
−  ホミビルセン、オキセタノシンＧ、シドフォビル、サイトメガロウィルス免疫グロビン、フォスカーネットナトリウム、Ｉｓｉｓ２９２２、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ガンシクロビルなどサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）の治療に有用な薬剤。
−  アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ＭＥ−６０９など単純疱疹ウィルス（ＨＳＶ）の治療に有用な薬剤。
【００５９】
本発明の範囲内には、本発明に基づくＣＣＲ５アンタゴニストと以下のものからなる群からそれぞれ独立に選択される１種または複数の別の治療薬の組合せも含まれている。
−  増殖阻害剤、例えばヒドロキシ尿素。
−  ＡＤ−４３９、ＡＤ−５１９、αインターフェロン、ＡＳ−１０１、ブロピリミン、エースマンナン、ＣＬ２４６，７３８、ＥＬ１０、ＦＰ−２１３９９、γインターフェロン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（例えばサルグラモスチム）、ＩＬ−２、免疫グロブリン静脈内、ＩＭＲＥＧ−１、ＩＭＲＥＧ−２、イムチオールジエチルジチオカルバメート、α−２インターフェロン、メチオニン−エンケファリン、ＭＴＰ−ＰＥ、レミューン、ｒＣＤ４、組換え型可溶性ヒトＣＤ４、インターフェロンα−２、ＳＫ＆Ｆ１０６５２８、可溶性Ｔ４チモペンチン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ツカレソール、組換え型ヒトインターフェロンβ、インターフェロンα  ｎ−３などの免疫調節薬。
−  タキキニン受容体モジュレーター（例えばＮＫ１アンタゴニスト）および種々の形態のインターフェロンまたはインターフェロン誘導体。
−  ＣＸＣＲ４アンタゴニスト（例えばＡＭＤ０７０およびＡＭＤ３１００）またはＣＤ４アンタゴニスト（例えばＴＮＸ−３５５）など他のケモカイン受容体アゴニスト／アンタゴニスト。
−  ｔａｔ（転写トランス活性化因子）またはｎｅｆ（負の制御因子）の阻害剤などウィルス転写またはＲＮＡ複製を実質的に阻害、中断または低減させる薬剤。
−  ＴａｔまたはＮｅｆなど、逆転写酵素以外のウィルスによって発現される１種または複数のタンパク質の翻訳を実質的に阻害、中断または低減させる（それだけには限らないが、タンパク質発現の下向き調節または１種もしくは複数のタンパク質の拮抗作用を含む）薬剤。
−  ラパマイシンなど、細胞活性化または細胞周期に干渉する薬剤。
【００６０】
例えば、さらに免疫刺激を与えるためまたは初期のおよび基本的なＨＩＶ感染に伴う痛みおよび炎症を治療するために、他の治療薬を本発明のすべての態様に基づくＣＣＲ５アンタゴニストと一緒に使用することができる。
【００６１】
本発明のすべての態様に基づくＣＣＲ５アンタゴニストと一緒に使用するための他の組合せには、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾンなどのコルチコステロイドアゴニスト、モンテルカストなどのＬＴＤ４アンタゴニスト、臭化チオトロピウムなどのムスカリン様アンタゴニスト、シロミラストまたはロフルミラストなどのＰＤＥ４阻害剤、セレコキシブ、バルデコキシブまたはレフェコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤、ガバペンチンまたはプレガバリンなどのα−２−δリガンド、ＲＥＢＩＦなどのβ−インターフェロン、ＴＮＦ−α阻害剤（例えばアダリムマブ）などのＴＮＦ受容体モジュレーターなどのβアドレナリン受容体アゴニストがある。
【００６２】
上記の組合せの場合、投与形態に関しては、別々にまたは互いに一緒に、またそれらの投与時間に関しては、同時にまたは順次、ＣＣＲ５アンタゴニストおよび別の治療薬を投与することができる。したがって、１つの成分薬の投与を、他の成分薬の投与の前、それと同時、またはその後に行うことができる。
【００６３】
本明細書に列挙されているＣＣＲ５アンタゴニストの薬学的に許容できる塩には、その酸付加および塩基塩がある。
【００６４】
適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から生成する。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物塩、臭化水素酸塩／臭化物塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／二水素リン酸塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩がある。
【００６５】
適当な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から生成する。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩がある。
【００６６】
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩も生成してもよい。
【００６７】
適当な塩の概説については、参照により本明細書に組み込む、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照のこと。
【００６８】
ＣＣＲ５アンタゴニストは、単独でまたは１種もしくは複数の他の治療化合物と併せて投与することができる。一般に、ＣＣＲ５アンタゴニストは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤に関連した製剤として投与することになる。「賦形剤」という用語は、本明細書において本発明の化合物以外の任意の成分を説明するのに使用している。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに投与形態の性質などの要素に大幅に依存するはずである。
【００６９】
ＣＣＲ５アンタゴニストの送達に適した医薬組成物およびその組合せおよびそれらの調製方法は、当業者に容易に明らかになるであろう。こうした組成物およびそれらの調製方法は、例えば、参照により本明細書に組み込む、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）に見つけることができる。
【００７０】
適当な投与方法には、経口、非経口、局所、吸入／鼻腔内、直腸／膣内、および目／耳への投与がある。
【００７１】
ＣＣＲ５アンタゴニストおよびその組合せは、経口的に投与することができる。経口投与には、化合物が胃腸管に侵入する嚥下、および／または頬、舌、または口から直接血流に化合物が侵入する舌下投与が含まれていてよい。
【００７２】
経口投与に適した製剤には、錠剤、マルチもしくはナノ微粒子、液体、または粉末を含む軟または硬カプセル剤、トローチ剤（液体充填を含む）、チューズ（ｃｈｅｗｓ）、ゲル剤、速分散剤形、フィルム、腔坐剤、スプレー剤、および頬／粘膜付着性パッチなどの固体、半固体および液体系がある。
【００７３】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤がある。こうした製剤は、軟または硬カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）中の充填剤として使用でき、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、および１種もしくは複数の乳濁化剤および／または懸濁化剤を通常含む。液体製剤は、固体の溶解によって、例えば、サッシェから調製することもできる。
【００７４】
ＣＣＲ５アンタゴニストおよびその組合せは、参照により本明細書に組み込む、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ｂｙ  Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ（２００１）に記載されているものなどの速溶解、速崩壊剤形で使用することもできる。
【００７５】
錠剤剤形では、投与量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より一般には剤形の５重量％〜６０重量％を構成してよい。薬物とは別に、錠剤は一般に崩壊剤を含む。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムがある。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めることになる。
【００７６】
結合剤は一般に、錠剤に粘着特性を付与するために使用される。適当な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースがある。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤も含んでいてよい。
【００７７】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの潤滑剤も含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めていてよく、潤滑剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めていてよい。
【００７８】
錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑剤も含む。滑剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【００７９】
他の考えられる成分には、酸化防止剤、着色剤、矯味矯臭剤、防腐剤および味覚マスキング剤がある。
【００８０】
例示的な錠剤は、約８０％以下の薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑剤を含む。
【００８１】
錠剤ブレンドは、直接的にまたはローラーによって圧縮して錠剤を形成することができる。あるいは錠剤ブレンドまたはブレンドの一部分は、製錠する前に湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出し成形してもよい。最終製剤は、１種または複数の層を含んでいてよく、かつコーティングしていてもしていなくてもよく、さらにカプセル化していてもよい。
【００８２】
錠剤の製剤は、参照により本明細書に組み込む、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１、ｂｙ  Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）で論じられている。
【００８３】
ヒトまたは家畜使用のための摂取可能な経口フィルムは、通常、急速溶解または粘膜付着性であってよい柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜剤形であり、通常、式（Ｉ）の化合物、膜形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤および溶媒を含む。製剤中のいくつかの成分は、２つ以上の機能を果たすことがある。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性または不溶性であってよい。水溶性化合物は、一般に溶質の１重量％〜８０重量％、より一般には２０重量％〜５０重量％を占める。より溶けにくい化合物は、組成物のより大きな割合、一般に溶質の８８重量％以下を占めることもある。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、多成分ビーズの形態であってよい。
【００８５】
膜形成ポリマーは、天然多糖類、タンパク質、または合成親水コロイドから選択でき、一般に０．０１〜９９重量％の範囲、より一般には３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【００８６】
他の考えられる成分には、酸化防止剤、着色剤、矯味矯臭剤および調味料、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、補助溶媒（油を含む）、皮膚軟化剤、増量剤、消泡、界面活性剤ならびに味覚マスキング剤がある。
【００８７】
本発明によるフィルムは通常、可剥性裏支持体または裏紙上にコーティングした薄い水性フィルムの蒸発乾燥によって調製する。これは、乾燥器またはトンネル、通常複合コータードライヤー中で、あるいは凍結乾燥または真空引きによって行うことができる。
【００８８】
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または調整放出になるように調製することができる。調整放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的および計画放出がある。
【００８９】
本発明の目的に適した調整放出製剤は、参照により本明細書に組み込む、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散ならびに浸透および被覆粒子など他の適当な放出技術の詳細は、参照により本明細書に組み込む、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−Ｏｎｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４、ｂｙ  Ｖｅｒｍａら（２００１）に見られる。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、参照により本明細書に組み込む、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【００９０】
ＣＣＲ５アンタゴニストおよびその組合せも、直接血流、筋肉、または内臓に投与することができる。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹膜内、髄腔内、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液内および皮下がある。非経口投与に適した装置には、針（顕微針を含む）注射器、針なし注射器および注入法がある。
【００９１】
非経口製剤は通常、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９）などの賦形剤を含んでいてよい水溶液であるが、いくつかの用途では、無菌の非水性溶液として、あるいは無菌で発熱物質不含の水などの適当なビヒクルと併せて使用する乾燥形態としてより適切に調製することもできる。
【００９２】
例えば、凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を用いて容易に達成することができる。非経口液剤の調製に使用されている式（Ｉ）の化合物の溶解度は、溶解促進剤の取込みなど適切な製剤技術を用いて増大させることができる。
【００９３】
非経口投与用製剤は、即時放出および／または調整放出になるように調製することができる。調整放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的および計画放出がある。したがって本発明の化合物は、有効化合物の調整放出をもたらす注入デポー剤として投与するための懸濁液あるいは固体、半固体、または揺変性液として調製することもできる。こうした製剤の例には、薬物充填ポリ（ｄｌ−乳−ｃｏグリコール）酸（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアを含む薬物コーティングステントおよび半固体および懸濁剤がある。
【００９４】
ＣＣＲ５アンタゴニストの製剤も局所、真皮（内）、または経皮的に皮膚または粘膜に投与する。この目的のための通常の製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、粉剤、包帯剤、発泡体、フィルム、皮膚パッチ、オブラート、植込錠、スポンジ、ファイバー、絆創膏およびマイクロエマルジョンがある。リポソームも使用することができる。通常の担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールがある。浸透増強剤を含んでもよい−例えば、参照により本明細書に組み込む、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ｂｙ  Ｆｉｎｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｏｒｇａｎ（１９９９年１０月）を参照のこと。
【００９５】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法および顕微針または針なし（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注入による送達がある。
【００９６】
局所投与用製剤は、即時放出および／または調整放出になるように調製することができる。調整放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的および計画放出がある。
【００９７】
ＣＣＲ５アンタゴニストおよびその組合せは、通常乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとのドライブレンド中の混合物として、あるいは例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）の形態で、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤を使用したもしくはしていない加圧型容器、ポンプ、スプレー剤、アトマイザー（好ましくは微細なミストを生成するために電気流体力学を用いたアトマイザー）、またはネブライザーからのエアゾールスプレーとして、あるいは経鼻滴剤として、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生物学的接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてよい。
【００９８】
加圧型容器、ポンプ、スプレー剤、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または有効成分の分散、溶解、もしくは放出遅延に適した代替薬剤、溶媒としての噴射剤およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸などの任意の界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。
【００９９】
乾燥粉末製剤または懸濁剤での使用の前に、製剤を吸入による送達に適したサイズ（通常５ミクロン未満）に超微粉砕する。これは、スパイラルジェットミル、流動層ジェットミル、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって達成することができる。
【０１００】
吸入器または吹入器中で使用するカプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースで作製された）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物の粉末ミックス、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤を含むように調製することができる。ラクトースは、無水物または一水和物の形態であってよく、後者が好ましい。他の適当な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースがある。
【０１０１】
微細なミストを生成するために電気流体力学を用いたアトマイザーで使用するのに適した液剤は、１動作につき本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含むことができ、動作体積は、１μｌ〜１００μｌに異なっていてよい。通常の製剤は、式Ｉの化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでいてよい。プロピレングリコールの代わりに使用できる代替溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールがある。
【０１０２】
メントールおよびレボメントールなどの適当な香味料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料は、吸入／鼻腔内投与するための本発明の製剤に加えてもよい。
【０１０３】
吸入／鼻腔内投与用製剤は、例えば、ＰＧＬＡを用いて即時放出および／または調整放出になるように調製することができる。調整放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的および計画放出がある。
【０１０４】
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、単位用量は、定量を送達するバルブを用いて決定される。本発明による単位は通常、本発明の化合物１μｇ〜１０ｍｇを含む定量または「一吹き（ｐｕｆｆ）」が投与されるように整える。全１日量は通常１μｇ〜２００ｍｇの範囲になり、単一用量で、あるいはより普通には、１日を通した分割量として投与し得る。
【０１０５】
ＣＣＲ５アンタゴニストおよび組合せは、例えば、坐剤、ペッサリー、膣リング、殺菌剤または浣腸剤の形態で直腸または膣に投与することができる。ココアバターは、従来の坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜使用してもよい。
【０１０６】
直腸／膣投与のための製剤は、即時放出および／または調整放出になるように調製することができる。調整放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的および計画放出がある。
【０１０７】
ＣＣＲ５アンタゴニストおよびその組合せは通常、等張のｐＨ調整した無菌食塩水中の超微粉砕した懸濁液または溶液の滴剤の形態で目または耳に直接投与することもできる。目および耳への投与に適した他の製剤には、軟膏剤、ゲル剤、生分解性（例えば吸収ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコーン）植込錠、オブラート、レンズおよびニオソームもしくはリポソームなどの微粒子または小胞システムがある。架橋ポリアクリル酸などのポリマー、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ジェランガムは、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に組み込むことができる。こうした製剤も、イオン導入法によって送達することができる。
【０１０８】
目／耳への投与のための製剤は、即時放出および／または調整放出になるように調製することができる。調整放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的および計画放出がある。
【０１０９】
ＣＣＲ５アンタゴニストおよびその組合せは、前述の投与方法のいずれかで使用するためにそれらの溶解度、溶解速度、味覚マスキング、生物学的利用能および／または安定性を向上させるために、シクロデキストリンおよびその適当な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性巨大分子単位と併用してもよい。
【０１１０】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの投与形態および投与経路で一般に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体のどちらも使用することができる。薬物と直接複合体を生成することに代わる方法として、シクロデキストリンを補助添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的で最も一般に使用されているものは、α−、β−およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、参照により本明細書に組み込む、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見つけることができる。
【０１１１】
例えば、特定の疾患または症状を治療する目的で有効化合物の組合せを投与することが望ましい限り、少なくともその１種が本発明による化合物を含む２種以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせ得ることは、本発明の範囲内である。
【０１１２】
したがって、本発明のキットは、少なくともその１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含む２種以上の別々の医薬組成物、ならびに容器、分割されたボトル、または分割されたホイル包みなど前記組成物を別々に保持する手段を含む。こうしたキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用する普通のブリスターパックである。
【０１１３】
本発明のキットは、異なる投与形態、例えば、経口および非経口で投与する、異なる投与間隔で個々の組成物を投与する、あるいは互いに対して個々の組成物を滴定するのに特に適している。服薬遵守を助けるため、キットは通常、投与のための使用法を含み、またいわゆる記憶補助を備えていてもよい。
【０１１４】
本発明の他の態様では、有益な量のＣＣＲ５アンタゴニストを投与することを含む、ＣＸＣＲ４ウィルスを２％超含むＣＸＣＲ４利用ウィルス集団に感染した患者のＨＩＶを治療する方法を提供している。他の実施形態では、患者のウィルス集団は、ＣＸＣＲ４ウィルスを５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％超含む。患者は、未治療であっても治療経験があってもよい。他の実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストは、マラビロックである。
【０１１５】
本発明のさらに他の態様では、ＣＣＲ５アンタゴニストを投与することを含む、ＣＸＣＲ４利用ウィルス集団に感染したＨＩＶ患者におけるＣＤ４、またはＣＤ８、またはＣＤ４とＣＤ８の両方の数を増加させる方法を提供している。
【０１１６】
本発明のさらに他の態様では、有益な量のＣＣＲ５アンタゴニストを投与することを含む、ＣＸＣＲ４ウィルスを２％超含むＣＸＣＲ４利用ウィルス集団に感染したＨＩＶ患者におけるＣＤ４数を増加させる方法を提供している。他の実施形態では、患者のウィルス集団は、ＣＸＣＲ４ウィルスを５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％超含む。患者は、未治療であっても治療経験があってもよい。他の実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストは、マラビロックである。
【０１１７】
本発明のさらに他の態様では、有益な量のＣＣＲ５アンタゴニストを投与することを含む、ＣＸＣＲ４ウィルスを２％超含むＣＸＣＲ４利用ウィルス集団に感染したＨＩＶ患者におけるＣＤ８数を増加させる方法を提供している。他の実施形態では、患者のウィルス集団は、ＣＸＣＲ４ウィルスを５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％超含む。患者は、未治療であっても治療経験があってもよい。他の実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストは、マラビロックである。
【０１１８】
本発明のさらに他の態様では、ＣＣＲ５アンタゴニストを投与することを含む、ＣＸＣＲ４ウィルスを２％超含むＣＸＣＲ４利用ウィルス集団に感染したＨＩＶ患者におけるＣＤ４およびＣＤ８数を増加させる方法を提供している。他の実施形態では、患者のウィルス集団は、ＣＸＣＲ４ウィルスを５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％超含む。患者は、未治療であっても治療経験があってもよい。他の実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストは、マラビロックである。
【０１１９】
本発明のさらに他の態様では、有益な量のＣＣＲ５アンタゴニストを患者に投与することを含む、ＣＸＣＲ４利用ウィルス集団に感染したＨＩＶ患者の免疫再構築を高める方法を提供している。他の実施形態では、患者のウィルス集団は、ＣＸＣＲ４ウィルスを２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％超含む。患者は、未治療であっても治療経験があってもよい。他の実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストは、マラビロックである。
【０１２０】
本発明のさらに他の態様では、有益な量のＣＣＲ５アンタゴニストを患者に投与することを含む、ＣＸＣＲ４利用ウィルス集団に感染したＨＩＶ患者のＨＩＶ関連日和見感染症を治療する方法を提供している。他の実施形態では、患者のウィルス集団は、ＣＸＣＲ４ウィルスを２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％超含む。患者は、未治療であっても治療経験があってもよい。他の実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストは、マラビロックである。
【０１２１】
本発明の他の態様では、ＣＸＣＲ４ウィルスを２％超含むＣＸＣＲ４利用ウィルス集団に感染した患者におけるＣＤ４、またはＣＤ８、またはＣＤ４とＣＤ８の両方の細胞数を増加させるためのＣＣＲ５アンタゴニストの使用を提供している。
【０１２２】
本発明の他の態様では、ＣＸＣＲ４ウィルスを２％超含むＣＸＣＲ４利用ウィルス集団に感染した患者における免疫再構築を高めるＣＣＲ５アンタゴニストの使用を提供している。
【０１２３】
「医薬品の調製におけるＣＣＲ５アンタゴニストの使用」を定義している上記すべての本発明の態様および実施形態において、「．．．に使用するＣＣＲ５アンタゴニスト」の対応する態様および実施形態も本発明の範囲内であることが理解されよう。
【０１２４】
例えば、本発明の他の態様では、ＣＸＣＲ４利用ウィルス集団に感染したＨＩＶ患者におけるＣＤ４、またはＣＤ８、またはＣＤ４とＣＤ８の両方の細胞数を増加させるのに使用するＣＣＲ５アンタゴニストを提供している。他の実施形態では、患者のウィルス集団は、ＣＸＣＲ４ウィルスを２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％超含む。患者は、未治療であっても治療経験があってもよい。他の実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストは、マラビロックである。
【０１２５】
ＨＩＶ−１についての表現型アッセイは、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２０００年４月、９２０〜９２８頁に記載されている。
【０１２６】
次に、添付の実施例を参照することにより本発明を一例として説明する。
【実施例】
【０１２７】
以下のプロトコルに従ってＣＸＣＲ４利用ウィルス集団に感染した治療経験ＨＩＶ−１患者を選択し、最適基礎療法（ＯＢＴ）単独の第１グループをＯＢＴ＋マラビロック１日１回およびＯＢＴ＋マラビロック１日２回のグループと比較した。
【０１２８】
選択基準
試験に登録された患者は：
（ａ）１６歳以上であった；
（ｂ）Ｍｏｎｏｇｒａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｈｅｎｏｓｅｎｓｅ（商標）アッセイ（ＷＯ０２／−９９３８３；ＵＳ５８３７４６４）によって決定した非Ｒ５向性（ＣＸＣＲ４利用ウィルス集団）に感染していた、または未定向性表現型であった；
（ｃ）無作為化の前に少なくとも４週間安定した抗ウィルス投与計画で治療していた；
（ｄ）Ｒｏｘｈｅ  Ａｍｐｌｉｃｏｒ  ＨＩＶ−１  Ｍｏｎｉｔｏｒ（ｖｅｒｓｉｏｎ  １．５）によって測定したＨＩＶ−１  ＲＮＡ数が少なくとも５，０００コピー／ｍＬであった
（ｅ）（ｉ）以前に少なくとも３カ月の、４種類の抗レトロウィルス薬クラス：ＮＴＲＩ、ＮＮＲＴＩ、プロテアーゼ阻害剤および融合阻害剤のうちの３種類から少なくとも１種の薬剤を用いた抗レトロウィルス経験をした（すなわち３クラスを経験した）；あるいは
（ｉｉ）４種類の抗レトロウィルス薬クラスのうちの２種類のメンバーに実証された耐性があった（すなわち２クラス耐性であった）。
【０１２９】
試験治療
適格患者を、患者が受けた薬物投与計画に基づいて３つのグループに無作為に割り付けた。
グループ１：最適基礎療法（ＯＢＴ）（そのうち少なくとも１個が有効であり、１個だけがＮＮＲＴＩである３〜６種の抗レトロウィルス薬［低用量レトナビルを数に入れない］）＋マラビロック  １５０ｍｇ  １日１回経口摂取（ＱＤ）。
グループ２：最適基礎療法（上記の通り）＋マラビロック  １５０ｍｇ  １日２回経口摂取（ＢＩＤ）。
グループ３：最適基礎療法（上記の通り）＋プラセボ。
【０１３０】
その最適基礎療法にプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）またはデラビルジン（ＮＮＲＴＩ）を含まない患者を無作為化して、１日１回または２回マラビロック３００ｍｇ用量を与えた。
【０１３１】
患者を、ＨＩＶ−１  ＲＮＡ数が１００，０００コピー／ｍＬ超または未満かどうかによって層別化し、最適基礎療法の一環としてエンフュービルタイドを与えた。これらの患者を、３つの患者グループの間に均等に割り当てた。
【０１３２】
各患者についてウィルス量（ＶＬ）とＣＤ４数のいくつかの測定値を取ってから、マラビロックまたはプラセボを用いた任意の治療を開始した。これらの測定値の平均を取って、各患者の基準値とした。ウィルス量およびＣＤ４数に関するすべての患者の基準値の平均を表１に示す。すべての患者のウィルス量およびＣＤ４数の中央値（治療開始前）も表１に示す。
【０１３３】
２４週間治療後、エンドポイント（以下に述べた通り）を測定した。
（ａ）各患者について、ＨＩＶ−１ウィルス量の基準からの変化（ｌｏｇ［底１０］のスケールで）を測定した。これらの値の平均（すべての患者についてのウィルス量の平均変化）を表２に示す。
（ｂ）（ｉ）４００および（ｉｉ）５０  ＨＩＶ−１  ＲＮＡコピー／ｍＬ未満の患者の割合。
（ｃ）基準から少なくとも０．５または１．０  ｌｏｇ１０コピー／ｍＬのウィルス量が減少した患者の割合。
（ｄ）各患者について、ＣＤ４およびＣＤ８細胞数の基準からの変化を測定した。これらの値の平均を表２に示す。
【０１３４】
標準的な技法である蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって細胞数を測定した。
【０１３５】
【表１】
2007332141.tif 000002
【０１３６】
表１からわかるように、すべての患者グループが同様のＣＤ４細胞数で始めた。
【０１３７】
【表２】
2007332141.tif 000003
【０１３８】
結果
表１の治療前測定値からわかるように、各治療グループのＣＤ４数の中央値は、４５細胞／μＬ未満であり、平均基準ウィルス量は、５［ｌｏｇ１０］カウント／ｍＬ超であった。表２に示す通り、基準からのウィルス量変化は、マラビロック１日１回および１日２回グループ（−１．２ｌｏｇ１０）とプラセボグループ（−０．９７ｌｏｇ１０）で類似していた。有害な臨床的事象および臨床検査事象、有害事象および死による中止が３つすべてのグループで同様の頻度で発生した。リンパ腫または腺癌の症例はなかった。
【０１３９】
プラセボと比較して、マラビロックを１日１回および２回投与した患者において、ＣＤ４およびＣＤ８細胞数が臨床的に有意味（かつ統計的に有意）に増加した。表１に示す通り、３つすべての治療グループの平均基準ＣＤ４数は、１００ｍＬ未満であり、１日２回マラビロックグループ（９６．４細胞／μＬ）およびプラセボグループ（９８．６細胞／μＬ）と比較して１日１回マラビロックグループ（８５細胞／μＬ）は僅かに低いが、統計的には低くなかった。表２に示す通り、平均ＣＤ４変化は、プラセボの＋３５．４細胞／μＬと比較して、マラビロック１日１回および２回グループ：＋５９．６細胞／μＬ（１日１回）および＋６２．２細胞／μＬ（１日２回）でより大きかった。平均ＣＤ８細胞変化も、プラセボ（＋１５０．０細胞／μＬ）と比較して、マラビロックグループ＋３８４．５細胞／μＬ（１日１回）および＋３３８．８細胞／μＬ（１日２回）でより大きかった。したがって、プラセボグループと比較すると両方のマラビロックグループの増加のサイズに臨床的に有意味な数値差がある。これは、最適基礎治療単独と比較して患者ＣＤ４、またはＣＤ８、またはＣＤ４とＣＤ８の両方の細胞数の臨床的に有意味な増加を誘導するために、マラビロックをＣＸＣＲ４利用ウィルス集団に感染したＨＩＶ患者に与えることができることを示す。これは、マラビロックがＨＩＶ患者の免疫再構築を高め、したがってＨＩＶ関連日和見症状の治療または予防に使用できることを示唆する。
【外国語明細書】
2007332141000001.pdf
2007332141000002.pdf
2007332141000003.pdf