(57)【要約】【課題】プロラクチンプロフィールを変更及び／又はリセットでき、それにより肥満、過剰な体脂肪、高脂血症、高リポたんぱく血症、高血糖症、高コレステロール血症、高インスリン症、インスリン抵抗性、グルコース不耐症、タイプII糖尿病等の代謝異常の一つ以上を制御する医薬を提供すること。【解決手段】カロリー摂取量の制限と組合せて患者の体重を減少させるための医薬の製造や、体脂肪を減少させるのに充分であり、且つ食事によるカロリー制限に通常伴う体の非脂肪性部分の削減を抑える若しくは伴わない、プロラクチン阻害剤の使用を特徴とする。該プロラクチン阻害剤の使用を、カロリー摂取量の制限と組合せて患者のII型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン症、又はグルコース不耐症を治療することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カロリー摂取量の制限と組合せて患者の体重を減少させるための医薬の製造におけるプロラクチン阻害剤の使用。
【請求項２】
カロリー摂取量の制限と組合せて患者の体脂肪を選択的に減少させるための医薬の製造におけるプロラクチン阻害剤の使用であって、カロリー摂取量の制限と組合せた該医薬の投与が、体脂肪を減少させるのに充分であり、且つ食事によるカロリー制限に通常伴う体の非脂肪性部分の削減を抑える若しくは伴わない、プロラクチン阻害剤の使用。
【請求項３】
カロリー摂取量の制限と組合せて患者のII型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン症、又はグルコース不耐症を治療するための医薬の製造におけるプロラクチン阻害剤の使用。
【請求項４】
前記プロラクチン阻害剤がドーパミン作動薬である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記プロラクチン阻害剤がブロモクリプチンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
ブロモクリプチンの日毎の投与量が０．８〜３．２ｍｇの範囲内である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記プロラクチン阻害剤の投与期間が約１０〜約１８０日間である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記プロラクチン阻害剤の一回目の投与を５：００〜１３：００の間に行う、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記プロラクチン阻害剤の一回目の投与を５：００〜１０：００の間に行い、二回目の投与を９：００〜１３：００の間に行う、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記カロリー摂取量の制限が、患者の体重維持に必要とされるカロリー数の７０〜９０％である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
前記カロリー摂取量の制限が、患者の体重維持に必要とされるカロリー数の７０％であり、且つ１日あたり１２００カロリーを下回らない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、被検者（脊椎動物又はヒト）の、体重及び／又は体脂肪蓄積を削減するための改良された方法に関する。この方法は、プロラクチン阻害剤の投与と組み合わせてカロリー摂取量を削減することを含む。
【０００２】
他の特徴において、本発明は、脊椎動物である被検者（ヒトを含む）にプロラクチン阻害剤を投与することに加え被検者のカロリー摂取量を制限することにより、被検者のプロラクチンプロフィールを変更及び／又はリセットし、異常代謝指標を改善するための改良された方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトの体重及び／又は脂肪蓄積を削減することは、美容的にも生理学的にも非常に有益である。一方制限された食生活及び運動により、体重及び脂肪蓄積の削減において適度な結果を得ることができるが、このような結果は、カロリーを削減した食生活に伴って代謝率が実質的に低下するため、多くの場合不充分である。さらに、摂取するカロリーを削減することにより体重の低下がみられるが、この低下は大抵一時的なものであり、及び／又は非脂肪分体重の低下（脂肪の減量ではなく）によるものである。カロリー制限による多くのダイエットは減量することができ、その約４０％は体脂肪の減量によるものであるが、残りは非脂肪分の減少によるものであることが、種々の研究によりわかっている。
【０００４】
家畜の長期間に渡る若しくは永久的な体脂肪蓄積の削減も、ヒトにとって明らかに経済的に有益である。これは特に動物はヒトの食生活の重要な部分を提供しているからであり、動物の脂肪はヒトの体内で改めて脂肪蓄積となり、結果的に健康に悪影響を及ぼす。
【０００５】
肥満とインスリン抵抗性は多くの場合関連する症状であり、インスリン抵抗性は一般に高インスリン症又は高血糖症若しくはその両方を伴う。これまでに肥満による高インスリン症又はインスリン抵抗性を制御するための効果的な治療法は見つかっていない。高インスリン症は、血中のインスリンレベルが正常なレベルよりも高くなるものである。インスリン抵抗性とは、正常な量のインスリンが正常以下の生物学的反応しか示さないことを意味する。インスリン治療を受けている糖尿病患者では、治療用のインスリン投与量が正常なヒトのインスリン分泌率を越る場合には、インスリン抵抗性が生じているものと考えられる。インスリン抵抗性は、血中グルコースの正常又は高いレベルを伴う場合、正常より高いインスリンレベル（つまり高インスリン症）によっても規定される。このような深刻な健康上の問題について数十年に渡る研究がなされたにもかかわらず、肥満及びインスリン抵抗性の原因はわかっていない。
【０００６】
生物学的時間測定の主要なユニットである日周期つまり一日のリズムは、全てのレベルの脊椎動物特に哺乳動物において存在する。副腎ステロイド例えばグルココルチコステロイド、特にコルチソル、及び下垂体から分泌されるホルモンであるプロラクチン等を含む多くのホルモンについて、一日のリズムがあることが報告されている。プロラクチン濃度のピークは、痩せている動物と太っている動物とでは一日のうち異なる時刻に生じる。循環しているプロラクチンの増加（例えばプロラクチン注射）に対する生理学的応答としては、一日のうちプロラクチンが増加する時刻による、体脂肪蓄積の増加及び減少が挙げられる。従って、プロラクチンを一日の特定時刻に注射した時にのみ、肥満を促進することがわかった。さらに、プロラクチンに対する応答の型及びこの応答の生じる時刻は、痩せている動物と太っている動物とでは異なることがわかった。
【０００７】
先行する同時係属中の米国特許願第１９２，３３２号において、本出願人は、プロラクチンの一日のリズムの神経の相振動を変更及びリセットし、それによりインスリン感受性を増加させるのに充分な量及び期間、動物又はヒトの血流中に一日の一定時刻にプロラクチン（若しくはプロラクチンとグルココルチコステロイド("ＧＣ")の両方）を投与することによって、脂質代謝異常を調節する方法を請求、開示している。プロラクチン（又はプロラクチン及びグルココルチコステロイド）注射の時刻を決定して、被検者の一日のプロラクチン又はプロラクチン及びグルココルチコステロイド）レベルプロフィールに、痩せたインスリン感受性のヒトのプロラクチン（又はそれぞれプロラクチン及びＧＣピーク）レベルのピークと時間的に一致するピークを生じさせ、インスリン感受性を高め、体脂肪蓄積を削減する。所望であれば、このような薬剤の注射の時刻を、太った被検者のプロラクチンレベルがピークに達する時間に合わせて決定して、脂肪を得ることもできる。
【０００８】
先行する同時係属中の米国特許願第４６３，３２７号において、本出願人は、太った動物（又はヒト）のプロラクチン及びＧＣの両方を制御する脳の神経相振動を変更及びリセットする方法を開示、請求している。この方法では、一日のうち所定時刻にドーパミン作動薬を投与することによって、太った動物（又はヒト）のプロラクチン（及び／又はＧＣ）ピークが、痩せた動物（又はヒト）において生じる時刻に生じるように相シフトさせ、その結果、体脂肪蓄積、体重、高インスリン、又は高血糖の少くとも一つを低下させ、及び／又はインスリン感受性を増加させる。
【０００９】
先行する同時出願中の米国特許願第７１９，７４５号では、本出願人は、プロラクチンレベルを制御する脳の神経相振動を変更及びリセットする方法を開示、請求している。この方法は、（ａ）正常なプロラクチンプロフィールがピークに達する時間の僅かに後に被検者にプロラクチン阻害剤（ドーパミン作動薬）を投与し、プロラクチンレベルを低い「日中」レベルまで低下させる工程と、（ｂ）被検者のプロラクチン分泌プロフィールを、上記の代謝異常の一つ以上を病んでいない痩せたヒトのプロフィールの形態及び時間に似せるために、正常な被検者においてプロラクチンレベルがピークに達する時間の直前に、被検者にプロラクチン刺激剤を投与する工程との両方を含む。
【００１０】
米国特許願第７１９，７４５号はまた、ドーパミン作動薬及び／又はプロラクチン刺激剤による治療を受けている被検者、特に慢性的又は周期的甲状腺機能不全の被検者に甲状腺ホルモンをさらに投与することを開示、請求している。
【００１１】
本出願人の同時係属中の米国特許願第９９５，２９２号では、被検者のプロラクチンレベルプロフィール異常を検出し、治療が必要か否かを決定する改善された方法と、もし必要とわかった場合には、プロラクチンレベル曲線を正常な被検者のものにより近付けるように変更させる方法とを説示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、上記のプロラクチンレベルプロフィールを検出、比較、調節する方法は、カロリーを削減した食事と組み合わせて適用されたことはない。特にこの組合せは、薬剤による治療又は食事療法のいずれか一方のみの場合と比較して、一つ以上の代謝指標の改善に相乗効果があることがわかった。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一つの特徴として、本発明は体重及び／又は体脂肪削減治療が必要な被検者のカロリー摂取量を削減（好ましくは適度に）することと、被検者にプロラクチン阻害剤を投与することとを組合わせてなる、体重及び／又は体脂肪削減方法の改良に関する。
【００１４】
別の特徴として、本発明はプロラクチンプロフィールを変更及び／又はリセットする（及びそれにより肥満、過剰な体脂肪、高脂血症、高リポたんぱく血症、高血糖症、高コレステロール血症、高インスリン症、インスリン抵抗性、グルコース不耐症、タイプII糖尿病等の代謝異常の一つ以上を制御する）方法の改良に関し、この方法は、このような治療を必要とする被検者に、２４時間の時間内の所定時刻にプロラクチン阻害剤を投与することと、被検者のカロリー摂取量を削減（好ましくは適度に）することとを組み合わせてなる方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本明細書において引用した全ての特許、特許出願、及び文献は、参照によってその開示が本明細書中に実際に存在するものとしてその全体が本明細書中に組み込まれる。しかしながら問題が生じた場合には、本願の開示が優先する。
【００１６】
カロリー摂取量の削減は、肥満の試験的治療法として長い間用いられてきた。
しかしながら、カロリー摂取量を削減するとすぐに代謝率が低下し、体重の低下が遅くなり、さらには停止することにもなることが文献に示されている。さらに、カロリー削減を中止し、無制限な食生活が再開されると、代謝率が低いために、体重が急激に増加する。結果的に、カロリー制限によって体重制御を行なおうとする試みの大半は、失敗するか若しくは極僅かに成功するのみであり、どのような利点も長続きしない。実際、多くの場合、被検者はダイエットを開始する前よりも結局体重が増加している。さらに、体重を減少させるためには、通常大幅なカロリー制限（例えばダイエット前のカロリー摂取量の５０％）が必要である。
【００１７】
さらに、カロリー制限は体脂肪よりも体の非脂肪性部分の削減に有効であることが知られており、これは体重削減による健康上の利点を顕著に減少させるものである。
【００１８】
一日の所定時刻にプロラクチン阻害剤を投与することにより、動物の体重減量を促進することが示されており、減量分の大半若しくは全てが実際に体脂肪であった。ヒトでは、一日の所定時刻にプロラクチン阻害剤を投与する（ヒトの異常なプロラクチンプロフィールを「正常な」プロラクチンプロフィールに近似させるように設定させる）ことにより、体重低下は最小限若しくは全くなしに、実質的に脂肪が削減されることが示されている。
【００１９】
カロリー摂取量の削減とプロラクチン阻害剤の投与とを組み合わせることにより、以下に説明するように、代謝率の低下（例えば酸素消費量及びＷ2産生量によって測定）は低減又は避けられることがわかった。
【００２０】
プロラクチン阻害剤の投与とダイエットとの組合せにより、体重及び体脂肪の両方の削減量が相乗的に増加する。
【００２１】
本発明者のこれまでの研究により、肥満、高血糖症、高インスリン症、高コレステロール血症、高脂血症、及びタイプII糖尿病等の代謝異常は、プロラクチンの日中レベルの異常パターン（及び変動）に関係することが、当業界では知られている。健康（正常）な被検者、つまりその種におけるこのような代謝異常（若しくは先天性異常、自己免疫性疾患、又は悪性腫瘍等他の異常）を病んでいない痩せた若い構成員は、非常に予見可能な一日のプロラクチンレベルプロフィールを有しており、このプロフィールはヒトでは活動時間（日中）中の低くかつ比較的一定なプロラクチンレベルと、その後の急激な上昇から就寝時（夜間）に至るピークと、朝までに活動時間のレベルまでなだらかに下降傾斜する部分とを特徴とする。 
図１を参照のこと。プロラクチンプロフィールを変更すると同時に被検者に適度にカロリーを削減したダイエットを行なわせると、所定時刻にプロラクチン阻害剤を投与して被検者の異常プロラクチンプロフィールを変更することにより、プロラクチン阻害剤処置のみの場合にみられる差異と比較して、上記の代謝指標の一つ以上が相乗的に改善される。
【００２２】
本発明の文脈において、「痩せた」とは、肥満ではなく、且つ異常に体重が不足しているものでもないことを意味する。また太ったヒトとは、所定の母集団について理想体重よりも２０％以上体重の多いヒトと定義する（R.H．Williams，Textbook of Endocrinology，1974，pp．904-916）。異常に体重が不足しているヒトとは、理想体重よりも少くとも１０％少ないヒトを言う。理想体重（ＩＢＷ）は、Metropolitan Life Insurance Company 標準年齢／身長／体重チャートを使用して求めることができる。異常に高い体脂肪率とは、男性の場合身体質量の１７％を越える量、女性の場合２５％を越える量である。
【００２３】
ダイエットの特徴
本発明の方法によれば、治療される被検者の食事のカロリー量は、好ましくは適度に削減される（例えば体重維持のために必要なカロリー摂取量の９０〜７０％まで）が、断食レベルまで削減するものではない。被検者は、開始時の体重を維持するために必要なカロリーの７０％を消費することが好ましいが、被検者がヒトである場合の総カロリー摂取量は１日当たり１２００カロリー未満まで削減してはならない。この３０％の削減のために食事のどの要素を削減しても省略してもよいが、削減するカロリーの相当部分が脂肪分の削減であることが望ましい。さらに、ある特定の一回の食事を抜くのではなく、各食事について比較的一定にカロリーを削減することが好ましい。好ましいダイエットは、ヴァージニア州アレクサンドリアのAmerican Diabetes Association（1986年のガイドラインに公布されたもの）が推奨する、ここから入手可能なダイエットである。
【００２４】
プロラクチン変更の特徴
前述のカロリー摂取量の制限と組み合わせたプロラクチンレベルの変更は、基本的に本願と同一の発明者の先行する同時係属中の出願である米国特許願第０７／９９５，２９２号に記載されているように行なう。便宜上、このプロラクチン変更方法を以下のように要約する。
【００２５】
被検者のプロラクチンレベルプロフィールをダイエット薬剤複合治療の開始時に取り、これをプロラクチン阻害剤の投与時刻を決定するのに使用する。これは、被検者から連続する２４時間に渡って所定時間間隔（好ましくは３時間おき）で血液サンプルを採取し、各血液サンプルのプロラクチン含有量を分析し、血液採取時刻を各サンプル中に存在するプロラクチンの量に対してプロットして、各サンプルについてデータポイントを作成し、このデータポイントをつなげて（又は曲線に合わせて）被検者のプロラクチンレベル曲線を作成することによって行なうことができる。この評価方法の詳細は、同時係属中の米国特許願第９９５，２９２号に示される。簡単に言えば、患者のプロラクチンレベルが「日中」のいずれかの時刻において、正常な（雄又は雌の適当な方）プロラクチン曲線の対応する値よりも１ＳＥＭを越えて高い値に達する場合、その日中プロラクチンプロフィールは異常であると考えられる。プロラクチンレベルが「就寝時間」のいずれかの時刻において、正常なプロラクチン曲線の対応する値よりも１ＳＥＭを越えて低い値に達する場合、その夜間プロラクチンプロフィールは異常であると考えられる。「ＳＥＭ」とは、平均の標準偏差を意味し、雄の日中では１．０〜２．０ｎｇ／ｍｌ、雄の夜間では約３．０ｎｇ／ｍｌのプロラクチンレベルであり、雌の場合、１ＳＥＭは日中では１〜３ｎｇ／ｍｌ、夜間では３〜６ｎｇ／ｍｌのプロラクチンレベルである。
【００２６】
一般に雌のプロラクチンレベルは雄よりも高く、ピークが鮮明であるが、正常なプロラクチンプロフィールの形状は性質的に両性とも類似しており、同種の正常な個体間（同性のもの）では認識できるほどの差異はない。図１を参照のこと(図１のプロットをそれぞれ男性及び女性の「正常な」プロラクチン曲線と称する）。
【００２７】
対照的に、肥満（又はタイプII糖尿病、又は高脂血症、又は高インスリン血症、又は高血糖症、又は高コレステロール血症、又はグルコース耐性障害、又はインスリン感受性障害）等の代謝異常の一つ以上を病んでいる個体は、異常な（通常かなり異常な）一日毎のプロラクチンレベルプロフィールを有する。このプロラクチンレベルプロフィールは、正常な個体のものと相当異なるだけでなく、個体間でも異なる。上記の代謝異常の一つ以上を病んでいる患者の大半（少くとも約８０％）は、一般に以下の４つのパターン（ 図２）に分類される異常な一日毎のプロラクチン放出プロフィールを有する。
（ａ）２４時間に渡って比較的平坦な（ピークがない）高いレベルである（この場合、「高い」とは「日中」つまり活動時間のプロラクチンレベルよりも高いことをいう）
（ｂ）２４時間に渡って比較的平坦な（ピークがない）低いレベルである（この場合、「低い」とは「日中」つまり活動時間のプロラクチンレベル又はそれ未満をいう）
（ｃ）「日中」にピークがあり、「夜間」が低レベルである（この場合、「低い」とは１：００〜４：００の正常な平均就寝時プロラクチン値よりも低いことを意味する）
（ｄ）「日中」にピークがあり、「夜間」に第二のピークがある。
【００２８】
「活動時間」つまり「日中」とは、正常（健康）なヒト（夜間勤務又は変則勤務で働いていない者）のプロラクチンレベルが比較的不変で低い時間帯（７：００〜２２：００）を意味する。
【００２９】
本明細書中において、「就寝時」又は「夜間」とは、正常なヒトのプロラクチンレベルがピーク（１：００〜４：００）まで上昇し、徐々に低下する時間帯を意味する。
【００３０】
１：００〜４：００の正常な平均プロラクチンレベルは、雄では８．０〜１４．０ｎｇ／ｍｌであり、雌では１４．０〜２６．０ｎｇ／ｍｌである。
【００３１】
「プロラクチン阻害剤」は、被検者（脊椎動物又はヒト）のプロラクチン分泌を直接的又は間接的に阻害する物質を含むものとする。プロラクチン阻害剤の非限定的な例としては、ドーパミン等のドーパミン作動薬及びある種の麦角系プロラクチン阻害性化合物が挙げられる。
【００３２】
ドーパミン作動薬の非制限的な例としては、Ｌ−ドーパ、ドーパミン、２−ブロモ−α−エルゴクリプチン；６−メチル−８β−カルボベンジルオキシ−アミノエチル−１０−α−エルゴリン；８−アシルアミノエルゴリン、及び６−メチル−８−α−（Ｎ−アシル）アミノ−９−エルゴリン、及び６−メチル−８α−（Ｎ−フェニルアセチル）アミノ−９−エルゴリン；エルゴコルニン；９，１０−ジヒドロエルゴコルニン；及びＤ−２−ハロ−６−アルキル−８−置換エルゴリン、例えばＤ−２−ブロモ−６−メチル−８−シアノメチルエルゴリンが挙げられる。さらに、薬理学的に許容される酸から形成されるプロラクチン阻害性麦角系化合物の非毒性塩もまた、本発明の実施において有用である。本発明の実施において、ブロモクリプチンつまり２−ブロモ−α−エルゴクリプチンが特に有用であることがわかった。
【００３３】
本発明の方法によれば、プロラクチン阻害剤は必要となる前に投与するものとし、この投与時刻はプロラクチン阻害剤が最も必要となる時刻に一日のプロラクチンレベルプロフィールに最大の効果を与えるように決定される。しかしながら実際問題として、プロラクチン阻害剤の投与時刻にはいくらかの許容範囲がある。さらに、就寝中のプロラクチン阻害剤の投与は避けるべきである。
【００３４】
好ましいプロラクチン阻害剤はブロモクリプチンである。ブロモクリプチンが最大のプロラクチン阻害効果を発揮する平均時間は、投与後約３〜約４時間である。
【００３５】
測定した被検者のプロラクチンレベルプロフィールに基づいてブロモクリプチン投与時刻を最初に決定するには、一般に以下のガイドラインに沿って進めることができる：
プロラクチンのピークが７：００〜１０：００に現れる場合、ブロモクリプチンは７：００に投与する、
プロラクチンのピークが１０：０１〜１６：００に現れる場合、ブロモクリプチンは８：００に投与する、
プロラクチンのピークが１６：０１〜１９：００に現れる場合、ブロモクリプチンは９：００に投与する、
プロラクチンのピークが１９：０１〜２２：００に現れる場合、ブロモクリプチンは１０：００に投与する、
プロラクチンのピークが２２：０１〜１：００に現れる場合、ブロモクリプチンは１０：００に投与する、
プロラクチンのピークが１：０１〜７：００に現れる場合、ブロモクリプチンは投与しない、
プロラクチンのピークが現れず且つ活動時間中において高過ぎる場合には、ブロモクリプチンは７：００に投与する。
【００３６】
上述のタイムスケジュールは、ブロモクリプチン投与のガイドラインであり、当業者は、治療すべき患者の実際のプロラクチンプロフィールに基づいて、ブロモクリプチン投与時刻を正確に調節することができる。
【００３７】
異なるプロラクチン阻害剤を患者に投与すべき時刻は、薬剤の投与時刻と薬剤が最大の生物学的（つまり阻害）効果を発揮する時間との間の時間を確かめることにより決定することができる。阻害剤が最大の阻害効果を発揮する時間は、プロラクチンプロフィールがわかっている患者に阻害剤を投与し、薬剤の投与から患者の（既知の）治療前プロラクチンプロフィールの阻害に最大の効果を発揮するまでにかかった時間を算出することによって決定することができる。その後、患者のプロラクチン曲線が正常なプロフィールから最大偏差を有する点より充分前に薬剤を投与するように、患者への阻害剤の投与時刻を調節し、患者のプロフィールが正常なプロフィールから最も逸脱した点（時間）において、最大の効果を発揮するようにする。被検者への薬剤投与スケジュールをち密に調節するに当たり、日中に投与したプロラクチン阻害剤がこの被検者の就寝時のプロラクチンレベルに与え得るリバウンド効果を考慮しなければならない。このように特定の阻害剤の投与時期は、慣用の実験手段を用いて決定することができる。
【００３８】
特定の患者の治療効果において最も効果的な結果を産むプロラクチン阻害剤投与の正確な時刻は、特定の阻害剤の活性、薬物動力学、及び生物学的利用能、患者の生理学的条件（年齢、疾病の種類及び段階、身体的状態、所定投与量及びモジュレーターに対する感受性等）、投与経路等による。しかしながら、上記のガイドラインは投与の最適時刻を決定するための基礎として用いることができる。
【００３９】
上記は初期治療養生法を設定するのに適用することができる。一般に１日体重１ｋｇ当たり約３〜約１００マイクログラム、好ましくは１日体重１ｋｇ当たり約１０〜４０マイクログラムのブロモクリプチンを患者に投与する。プロラクチン分泌調節について最適な効果を得るために必要なプロラクチン阻害剤の正確な投与量は、患者の薬物に対する感受性（つまり薬物への反応性）、年齢、病状及び段階、並びに身体的状態に基づいて、各患者について調節しなければならない。患者は２４時間に渡って所定間隔でプロラクチンレベルを測定することによって定期的に再評価されるが、最初のこのような再評価は代表的には治療開始後４週間目の終わりに行ない、後の再評価は治療中は４〜８週間毎に行ない、その後は３ヶ月毎とする。
【００４０】
投与する薬剤の量及びあるいは投与時刻の調節は、これらの再評価に基づいて前述のとおり行なうことができる。
【００４１】
一般に、治療中の就寝時プロラクチンピークが正常値よりも高い場合には、ピーク値が適正な時刻に現れ且つピークの傾斜が鋭ければ（正常なピークの前後で正常な値を示す）、薬剤の投与時刻及び投与量の調節は不要であると考えられる。
【００４２】
特定の患者に最大阻害効果を発揮しようとする時刻（従って適正投与時刻）及び必要な調節度のための概算量（投与量範囲）は、患者の異常（又は再評価）プロラクチンプロフィールを標準プロフィールと比較することによって決定することができる。
【００４３】
脊椎動物を治療する場合、一般に所定投与量のプロラクチン阻害剤（ブロモクリプチン）を、一般に一日一回、一般に約１０日から約１８０日の期間に渡って与える。好ましいプロラクチン阻害剤（ブロモクリプチン）を、１日体重１ｋｇ当たり約３マイクログラムから約１００マイクログラム、好ましくは約１０マイクログラムから約４０マイクログラムの投与レベルで毎日与え、プロラクチンプロフィールを改変つまり変更し、これを日周期プラズマプロラクチンリズムをリセットするのに充分な期間継続する。
【００４４】
ヒトを治療する場合、プロラクチン阻害剤（ブロモクリプチン）を、一般に体重１ｋｇ当たり約３マイクログラムから約１００マイクログラム、好ましくは約１０マイクログラムから約４０マイクログラムの投与レベルで毎日与える。このような治療を代表的には約１０日から通常約１８０日の期間に渡って継続し、患者の脂質及びグルコースの代謝を痩せた（つまり正常な）健康なヒトの代謝に変更及びリセットする。ある患者（例えば特に身体状態が悪いヒト又は高齢者）では、上記の期間内にプロラクチン分泌プロフィールをリセットすることができないこともあるが、このような患者にはより長期間に渡る、若しくは継続的なプロラクチン刺激剤及び／又は阻害剤による治療が必要であると考えられる。上記の投与量及び時期の情報はブロモクリプチンには有効であるが、他の薬剤の場合には、本明細書中に開示された投与量及び時刻のガイドラインを用いて変更する必要があるであろう。
【００４５】
プロラクチン阻害性化合物は、好ましくは経口、若しくは皮下注射、静脈注射、筋肉注射によって、被検者に毎日投与する。経皮送達システム、例えばスキンパッチ並びに坐薬、及び薬剤を投与するための他の既知のシステムも用いることができる。
【００４６】
ヒトでは、１日当たり０．８ｍｇから３．２ｍｇのブロモクリプチンを０．８ｍｇづつ増加させて（つまり０．８、１．６、２．４、又は３．２ｍｇ）経口投与するのが一般に好ましい養生法である。（好ましくは１９９３年１２月２２日出願の A．Cincotta，M．Cincotta，S．Tigner らによる米国特許出願［代理人ケース番号２９９１／０９０８４］に開示された速放性ブロモクリプチン化合物である。）最も一般的な投与時刻は５：００〜１２：００である。５：００〜１０：００に一日のブロモクリプチン投与量の一部（例えば０．８ｍｇ又は１．６ｍｇ）を投与し、午前中遅く（例えば９：００〜１３：００）に同一若しくは異なる第二の投与量を投与することがしばしば望ましい。この投与量及び時刻は、本発明のダイエット薬剤複合治療において用いることができる。
【００４７】
太ったヒトの脂肪、動脈壁、及び血中脂肪を含む体脂肪蓄積量は削減され、安定化され、長期間に渡って正常な（痩せた）ヒトの体脂肪蓄積量で略維持される（本発明の治療が終了した後）。インスリン抵抗性、高脂血症、又は高インスリン血症及び／又は高血糖症、又はインスリン抵抗性及び高インスリン血症及び／又は高血糖症の両方の影響を示し、且つ上記のとおりプロラクチン阻害剤で一日の適切な時刻に治療を行なった被検者は、インスリンに対して感受性が高くなり（つまりインスリン抵抗性が低くなり）、高インスリン症及び／又は高血糖症の影響並びに関連する異常代謝値が長期間に渡って削減される。治療は一般にヒトで平均約１０〜約１８０日間、好ましくは約９０〜１８０日続く。このようにプロラクチン阻害剤を投与することにより、二つの神経振動及びその種々の日周期的表出の相関係をリセットし、代謝を永久的ではなくとも長期間（例えば数年間）に渡って変更する。換言すると、プロラクチン阻害剤を毎日所定時刻に投与すると、結果的に肥満及び／又はタイプII糖尿病に一般的に関連する主な病状が長期間に渡って逆転する。本発明の方法を利用すると、体重のレベル、体脂肪蓄積、高血中インスリン濃度、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、及び高コレステロール血症、又はこれら全ての病状が、肥満、高インスリン血症、高脂血症、及び／又は高血糖症のヒトにしばしば見られる高レベルから、このような治療によって長期間に渡って低下し、正常な代謝及びインスリンレベルの正常人に見られるレベルに近似する若しくは同一の、より低くより望ましいレベルに近づくか若しくは合致する。上記の効果は、カロリー制限との組合せによって効力を増す。逆に言えば、ダイエットの効果は、所定時刻のプロラクチン阻害と組み合わせることにより強化される。
【００４８】
以下に本発明による治療の非制限的実施例を示す。
【００４９】
ダイエット／ブロモクリプチン複合治療の臨床結果
ダイエットとブロモクリプチンの所定時刻における投与との組合せの効果を、肥満、若しくは肥満であり且つ肥満及び／又はタイプII糖尿病に関する症状（グルコース耐性障害、正常なグリコシル化ヘモグロビン値以上、正常なトリグリセリドレベル以上、正常なコレステロール値以上等）を患っている多くの個体について試験した。個体を二つのグループに分割した。一つのグループには偽薬を与え（被検者がコントロール被検者でなければブロモクリプチンが投与されたであろう時刻に同時に）、３０％カロリー制限ダイエットを行なった（体重維持に必要なカロリー数に基づいたが、患者の食習慣を考慮した）。推奨されたダイエットはＡＤＡダイエットであった。食事は、６：３０〜７：３０に朝食、１２：００〜１３：００に昼食、そして１７：３０〜１８：３０に夕食を定期的に取ることが勧められた。２０：３０〜２１：３０に軽食を取ることが許容された。別のグループは同じダイエットを行ない、且つブロモクリプチンを投与された（５：００〜１３：００に経口で０．８ｍｇから３．２ｍｇ／日）。
【００５０】
各患者に２〜３日ごとにインタビューしてダイエットに従っていることを監視し、患者の食品消費量のリストを得た。１８週間の期間中、略４週間毎に各患者のプロラクチンプロフィールを作成した。患者の体脂肪蓄積（ピンチキャリパー法(pinch caliper method)による。女性は５皮膚層(skin-folds)、男性は７皮膚層(skinfolds)）、空腹時グルコース、空腹時インスリン、空腹時Ｃ−ペプチド、グリコシル化ヘモグロビン、コレステロール及びトリグリセリドレベルを測定し、経口グルコース耐性もまた種々の間隔で監視された。グリコシル化ヘモグロビンは、例えばUniversity of Texas Southwestern Medical Center，Diabetes Laboratoryにおいて、ＨＰＬＣによって測定した。
【００５１】
ブロモクリプチンを摂取し且つダイエットに従えなかった者は肯定的コントロールとして扱った。
【００５２】
１８週間の治療の後、代表的な結果は以下の通りであった。
【００５３】
【表１】
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【００５４】
各患者の年齢、身長、身体的状態、及び薬剤養生法は以下の通りである。
【００５５】
【表２】
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【００５６】
表１より、ブロモクリプチン／ダイエット複合養生法を行なった被検者における体重及び脂肪減量は相乗的に高いことがわかる。患者及びコントロールの数は少ないが、この傾向を顕著なものとする幾つかの特徴がこの研究にはある。
【００５７】
第一に、表１において、ブロモクリプチンのみの被検者の数は少ないものの、結果（１０ポンド程度の測定可能な体重減量、脂肪減量）は幾つかの先行する研究で得られた結果に近似して匹敵するものである。例えばCincotta et al．Experientia，1987，43: 416-417参照のこと。
【００５８】
第二に、表１の偽薬及びダイエットの被検者の場合、本発明者は、患者Ｐ８のデータは平均を算出するに当たって用いるべきではないと考える。なぜならば、この個体は異常に多量の体重及び体脂肪を減量していると思われ、これは他の被検者と調和しないからである。（偽薬グループの他の被検者は、先行する研究によって予期される範囲において、数ポンドの体重及び体脂肪を減量した。）
【００５９】
第三に、全ての被検者はＡＤＡダイエットを使用するように指示され、しっかりと監視された、つまり被検者は研究に参加する前よりも明らかにはるかに健康的な食事をしているということになる。これは本発明に反して結果を偏向させ得る。
【００６０】
上述の代謝パラメターの改善は、表１に示す体重及び体脂肪の減量と一致する。最も特記すべきは、グルコース耐性の増加、インスリン感受性の増加、及びグリコシル化ヘモグロビンの減少において達成された改善である。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】図１は、健康で痩せた若い男性（線Ｍ）及び女性（線Ｆ）のプロラクチンレベルを時間に対してプロットしたものである。
【図２】図２は、種々のタイプの代表的なヒトのプロラクチンプロフィール異常を（ａ）〜（ｄ）として重ねて示したものである。
【図１】
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【図２】
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