(57)【要約】【課題】医薬として許容しうる低レベルのメタノールをもつ実質的に非晶質のマグネシウム・オメプラゾールの固形医薬組成物の提供。【解決手段】５０％未満の結晶化度、及び７重量％未満の残留有機溶媒含量をもつマグネシウム・オメプラゾールを含む組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
５０％未満の結晶化度、及び７重量％未満の残留有機溶媒含量をもつマグネシウム・オメプラゾールを含む組成物。
【請求項２】
５重量％未満の残留有機溶媒含量をもつ、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
２重量％未満の残留有機溶媒含量をもつ、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
１重量％未満の残留有機溶媒含量をもつ、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
２５％未満の結晶化度をもつ、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物を含む経口投与のための固形医薬組成物。
【請求項７】
錠剤の形態をなす、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記錠剤が腸溶性コートされている、請求項７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、マグネシウム・オメプラゾールの改良された形態、その製法、及びその医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
オメプラゾールの一般名で知られる化合物は欧州特許第０００５１２９号に記載されている。
【０００３】
オメプラゾールは胃酸分泌抑制に有効であるため、哺乳動物及びヒトにおいて胃粘膜保護活性を有する。オメプラゾールは、例えば胃炎、胃潰瘍、及び十二指腸潰瘍を含む、哺乳動物及びヒトにおける胃酸関連疾患及び胃腸の炎症性疾患の予防及び治療のために使用されうる。
【０００４】
用語「オメプラゾール」は、塩形成陽イオンを提供しない形態であるところの上記化合物の中性状態を示す語として本明細書において使用した。
【０００５】
オメプラゾールの特有の塩は欧州特許第０１２４４９５号に記載されている。
【０００６】
ＥＰ０１２４４９５において、実施例５は、特にマグネシウム・オメプラゾール二水和物の合成を、そして実施例６は特にマグネシウム・オメプラゾール無水和物の合成を開示している。前記の記載されたマグネシウム・オメプラゾール塩の製造は、著しい困難をもたらす。
【０００７】
実施例５による前記二水和物の製造及び単離方法は、比較的に複雑である。それは、ナトリウム塩を作り、塩化マグネシウムの溶液を得られた沈殿物に加え、その沈殿物を遠心分離することにより水を除き、その沈殿物をＣｌ- が検出されなくなるまで脱イオン水により洗浄し、大気中で乾かし、すりつぶし、そして減圧状態、４０℃で２４時間乾かすことを必要とする。その上、得られたマグネシウム・オメプラゾール二水和物は結晶性であるため、それが比較的微細な粒子サイズまで粉砕されていない限り腸液中への溶解速度は比較的遅い。
【０００８】
実施例６による前記無水和物の製法はより単純である。マグネシウムをメタノールと反応させメタノールによるマグネシウム・メトキシドの溶液を得る。前記溶液をメタノールによるオメプラゾールの溶液に、マグネシウム１モル毎に２モルとなるオメプラゾール量で加える。次にメタノールを蒸発させてマグネシウム・オメプラゾール無水和物を得る。しかしながら、この方法により作られる無水和物にも問題がある。溶液からのマグネシウム・オメプラゾール沈殿のメタンール蒸発の時、残留メタノールを固体粒子の中に閉じ込めているため蒸発により容易に除去することができない。メタノールは毒性であり、そして高濃度では医薬品として許容できないと一般的に考えられる。
【０００９】
カナダ特許第２１６６７９４号は、ＥＰ０１２４４９５の実施例５のものよりも高い結晶化度をもつマグネシウム・オメプラゾール二水和物の改良された形態であると言われるものを記載している。この形態は０．１％未満のメタノール含量をもつ。しかしながら、ＥＰ０１２４４９５の実施例６の産物の様に、これは結晶性の二水和物であり、そしてその生産方法は比較的複雑である。
【００１０】
カナダ特許第２１６６７９４号によると、ＥＰ０１２４４９５の実施例６により作製されたサンプルの結晶化度が６７％であったのに対して、その改良された形態の結晶化度は少なくとも７０％である。
【００１１】
カナダ特許出願第２２５４５７２号は、マグネシウム・オメプラゾール結晶性二水和物の製造のための改良された方法を開示している。前記開示は、従来技術、そして特にＥＰ０１２４４９５の実施例６の無水和物に関する下記の：「この手順は、乾燥するまで蒸発する必要があるため大規模に実施できない。それを医薬として許容できなくさせる許容しえない、そして潜在的に危険な量のメタノールがこの固体内に閉じ込められていることを発見した。」といった状況を再検討する。カナダ特許第２２５４５７２号の方法もまた比較的複雑である。
【００１２】
マグネシウム・オメプラゾール結晶性二水和物製造のための改良された方法はＰＣＴ公開番号第ＷＯ９７／４１１４号にも記載される。実施例１の産物の結晶化度は８０％であると言われている。さらにまた、開示された方法は比較的複雑である。
【００１３】
要するに、許容しうる低レベルのメタノールを有する従来技術による唯一のマグネシウム・オメプラゾールは、６７％より高い結晶化度をもち、そして比較的複雑な方法によってのみ製造されるマグネシウム・オメプラゾール結晶性二水和物である。
【００１４】
前述の事項の観点において、本発明の目的は、許容しうる低レベルのメタノールをもつが、実質的には非晶質（非結晶性）であり、そして単純な方法により製造されうるマグネシウム・オメプラゾールを製造することである。
【発明の開示】
【００１５】
本発明の簡単な概要
本発明のマグネシウム・オメプラゾールはマグネシウムを低級アルコール中で反応させてマグネシウム・アルコキシドを形成し、オメプラゾールをマグネシウム１モル当たり約２モルの量で加え、そして許容できないレベルでアルコールを閉じ込める結晶又は粒子の成長を許すことなく固体沈殿を形成するために、上記アルコールをフラッシュ蒸発させる。得られる物質は実質的に非晶質（非結晶性）である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の詳細な説明
本発明によるマグネシウム・オメプラゾールの製法において、マグネシウムを低級アルコール、好ましくはメタノール中で反応させてアルコールによるマグネシウム・アルコキシド溶液を形成する。
【００１７】
マグネシウムの原子量は２４．３であり、そしてオメプラゾールの分子量は３４５．４である。マグネシウムが２価であるため、３４５．４ｇのオメプラゾールをマグネシウム・オメプラゾールに変換するために必要とされるマグネシウムの量は１２．１５ｇである。
【００１８】
したがって、１kgのオメプラゾールをマグネシウム・オメプラゾールに変換するために３５．２ｇのマグネシウムが必要とされる。前述のように、１kgのオメプラゾールをマグネシウム・オメプラゾールに変換する工程は低級アルコール、好ましくはメタノール中、３５．２ｇのマグネシウムとの反応により始まる。完全な反応と３５．２ｇのマグネシウムの溶解に必要とされる最小限のメタノール量は約１０００ｇである。
【００１９】
マグネシウムをアルコール中に浸すとき、前記反応は酸素気泡の産生から明らかであり、そして全てのマグネシウムを消費し、そして発泡が終わるとき、その反応は完了する。その時、全てのマグネシウムは、マグネシウム・アルコキシドとしてアルコール中に存在する（すなわち、メタノールを上記アルコールとして使用した場合、メタノールによるマグネシウム・メトキシド）。
【００２０】
次にオメプラゾールが前記マグネシウム・アルコキシド溶液に直接加えられうる。あるいは、オメプラゾールを、アルコール又は前記マグネシウム・アルコキシドを作るために用いたアルコールと混合できる他の有機溶媒に初めに溶解し、そして次に得られた溶液を前記マグネシウム・アルコキシド溶液に加える。
【００２１】
メタノールを単独の溶媒として使用する場合、総量約１．５kgだけが１kgのオメプラゾールをメタノールによる溶液状態のマグネシウム・オメプラゾールに変換するために必要とされる。
【００２２】
したがって、１kgのオメプラゾールに基づく量を用いる、最も単純で、そして最良の手順は、３５．２ｇのマグネシウムを約１．５kgのメタノール中で反応させ、マグネシウムが完全に反応するまで待ち、そして次に１kgのオメプラゾールを加え、そして撹拌して溶かす。得られる溶液はメタノールによる、１kgのオメプラゾールに相当するマグネシウム・オメプラゾールの溶液である。
【００２３】
実質的に有機溶媒を含まない（すなわち、メタノールを用いる場合、実質的にメタノールを含まない）固体マグネシウム・オメプラゾールを得るために、次にその溶媒を除くことが必要である。
【００２４】
これは溶媒の「フラッシュ蒸発（flash-evaporating)」により行われうる。フラッシュ蒸発は、アルコールを閉じ込める結晶又は大きな粒子の沈殿を避けるような方法での蒸発を意味すると理解される。
【００２５】
溶媒のフラッシュ蒸発の１の方法は、その溶液を添加剤、例えば湿気の塊を形成するための微細結晶性セルロースに混ぜることである。次にその塊を慣例のオーブン、流動床ドライヤー又は減圧下で溶媒を除くことにより乾かす。溶媒の蒸発につれて、前記溶液は固体添加剤全体に分散されるため、マグネシウム・オメプラゾールは、固体添加剤粒子の表面上に薄い層として堆積し、そして結晶又は大きな顆粒として沈殿しないため、わずかにしか又は全く溶媒を閉じ込めない。
【００２６】
溶媒のフラッシュ蒸発の好ましい方法は、溶液のスプレー・ドライによる。
【００２７】
前述の方法により、減圧下で溶液から溶媒を単純に蒸発させることにより達成されうるよりも実質的に低い残留溶媒含量をもつマグネシウム・オメプラゾールを作製しうる。
【００２８】
本発明により作製されるマグネシウム・オメプラゾールの重量に対する残留有機溶媒含量は７％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは２％未満、そして最も好ましくは１％未満である。
【００２９】
得られた産物の結晶化度は、以下の、ＷＯ９７／４１１４に記載の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）により計測されうる：粉末にしたサンプルの薄層を、計測の間回転する切断単結晶ゼロ・バックグラウンド・ホルダー上に塗りつける。Ｃｕ  Ｋα放射、及び不変又は自動非散乱（constant or automatic antiscatter)、そして発散スリットを１又は２°〜少なくとも３５°の２θにより回折図を得るために用いる。
【００３０】
結晶化度を以下の式：
結晶化度＝１００＋Ｃ／（Ａ＋Ｃ）
Ｃ＝回折図におけるピークの面積（「結晶体面積」）
Ａ＝ピークの間及びバックグラウンドの面積（「非晶質面積」）
により計算される。
【００３１】
面積計算を４〜３３°の間の２θについて実施する。この区間で見られる最も低い強度値を不変のバックグラウンドに選び、そして面積Ａから引く。不変スリットを用いた場合、初期ビームの影響により低角度で上昇したバックグラウンドをも面積Ａから引く。
【００３２】
本発明によるマグネシウム・オメプラゾールの結晶化度は、従来技術によるマグネシウム・オメプラゾール結晶性二水和物に関しては６７％以上であるのに比べ、６７％未満である。
【００３３】
結晶化度は好ましくは６０％未満、より好ましくは５０％未満、そして最も好ましくは２５％未満である。
【００３４】
本発明によるマグネシウム・オメプラゾールが大気中で、そして（スプレー・ドライ法における乾燥のために使われる空気又は他のガスを含む）全く水を含まない添加剤を用いて作られる場合、そのマグネシウム・オメプラゾールは無水物である。しかしながら、純粋な無水マグネシウム・オメプラゾールは吸湿性であり、そしてそれは約５％〜８％の平衡水分含量に達するまで空気からすぐに水分を吸収するであろう。それは安定性に不利に影響しないので、これは問題がない。
【００３５】
本発明のマグネシウム・オメプラゾールは、医薬組成物、例えば経口投与のための錠剤にさらに加工される。前記錠剤は、胃酸の影響からマグネシウム・オメプラゾールを保護するために好ましくは溶腸性コートされる。
【実施例】
【００３６】
本発明は以下の実施例によってさらに理解される。上述の実施例は本発明を説明するものであって制限するものではない。
【００３７】
実施例１
１．７６ｇの純粋なマグネシウムを１０００mL容ガラス・フラスコ中の８００ｇのメタノールに加えた。そのフラスコを緩く取り付けた栓により閉じ（水素ガスの流出を許す緩さ）、そしてそのフラスコを一晩放置した。
【００３８】
次の朝、マグネシウムが全て消費されていること、及び発泡が終わっていることを確認し、わずかに濁った、メタノールによるマグネシウム・メトキシドの溶液を得た。次に５０ｇのオメプラゾールを前記フラスコの内容物に加え、そしてその内容物をオメプラゾールが溶解するまで数分間撹拌し、メタノールによるマグネシウム・オメプラゾールの溶液を形成した。
【００３９】
実施例２
従来技術（すなわちＥＰ０１２４４９５の実施例６）によるマグネシウム・オメプラゾール無水和物の基準サンプルを製造するために、ステップ２から約２０％の前記溶液を１０００mL容ビーカーに移した。次にそのビーカーを、減圧下、５０℃で４時間乾かすために減圧オーブン内に置いた。この期間終了時、残留メタノールのはっきりとした臭いのない固形物質が残った。この固形物質を試験し、残留メタノールのレベルを決定すると、そのレベルは７．２重量％であることがわかった。
【００４０】
実施例３
本発明のマグネシウム・オメプラゾールを作製するために、実施例１の溶液の残りを、約１４０℃の噴射口空気温度、及び約７０℃の出口空気温度を用いて、Yamato（商標）スプレー・ドライヤーによりスプレー・ドライした。
【００４１】
得られる乾燥物は、結晶性でなく、そして残留メタノールのはっきりとした臭いもない微細粉末であった。その粉末を試験し、残留メタノールのレベルを決定すると、そのレベルは０．７重量％であることがわかった。
【００４２】
この粉末を粉末Ｘ線回折により結晶化度について調べ、そしてその粉末が２５％未満の結晶化度を有し、実質的に非晶質（非結晶性）であることがわかった。
【００４３】
実施例４
次の材料を、以下に示す割合で一緒に混合した：
マグネシウム・オメプラゾール            ２１．
無水ラクトース                        １３１．
クロスカルメロース・ナトリウム            ６．４
マグネシウム・ステアレート                １．６
１６０．
【００４４】
前記混合物を、約２０mgのオメプラゾールに相当する２１mgのマグネシウム・オメプラゾールを各錠剤に含むように１錠当り１６０mgの重さの錠剤に圧縮した。
【００４５】
次にヒドロキシプロピル・メチルセルロースを水に溶かした下地コーティングを側面発散型コーティング・パン（side-rented coating pan)によるスプレー塗布によりその錠剤に加えた。
【００４６】
次に腸溶性コーティングを、可塑剤としてその中に溶解したトリエチル・サイトレートをともなうメタクリル酸コポリマー水性分散液のスプレー塗布により下地コーティングの上に加えた。