(57)【要約】      （修正有）【課題】白血病のような新生物疾患の治療用薬剤を開発する。【解決手段】１，２５−ジヒドロキシ−１６，２３−ジエン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロールあるいは１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロールおよびそれらの誘導体はＨＬ−６０細胞分化を促進し、そのため白血病のような新生物疾患の治療用の薬剤として有用である。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007126458.tif 000021
［式中、Ａは、立体化学配置Ｅ又はＺを有する炭素−炭素二重結合であるか、あるいはＡは、炭素−炭素三重結合であり、Ｅｔは、エチルであり、そしてＲは、ヒドロキシであり、かつＲ１は、水素又は＝ＣＨ２であるか、あるいはＲは、水素又はフルオロであり、かつＲ１は、＝ＣＨ２である］で示される２５−ヒドロキシ−１６−エン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロール誘導体。
【請求項２】
Ａが、立体配置Ｅの炭素−炭素二重結合であり、特にＲが、ヒドロキシであり、特にＲ１が、＝ＣＨ２であり、好ましくは１，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、立体配置Ｚの炭素−炭素二重結合であり、特にＲが、ヒドロキシであり、特にＲ１が、＝ＣＨ２であり、好ましくは１，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロールである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、炭素−炭素三重結合であり、特にＲが、ヒドロキシであり、特にＲ１
が、＝ＣＨ２であり、好ましくは１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロールである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式II、IX、又はXIII：
【化２】
2007126458.tif 000022
で示される化合物。
【請求項６】
有効量の、請求項１、２、３又は４に記載の１つ、２つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び不活性担体を含む、特に白血病のような新生物疾患の治療のための、医薬組成物。
【請求項７】
特に白血病のような新生物疾患の治療のための、ＨＬ−６０細胞分化促進剤として使用するための、請求項１、２、３又は４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
特に白血病のような新生物疾患の治療用の医薬の製造のための、請求項１、２、３又は４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化３】
2007126458.tif 000002
［式中、Ａは、立体化学配置Ｅ又はＺを有する炭素−炭素二重結合であるか、あるいはＡは、炭素−炭素三重結合であり、Ｅｔは、エチルであり、そしてＲは、ヒドロキシであり、かつＲ１は、水素又は＝ＣＨ２であるか、あるいはＲは、水素又はフルオロであり、かつＲ１は、＝ＣＨ２である］で示される２５−ヒドロキシ−１６−エン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロール誘導体に関する。
【０００２】
式Ｉの化合物は、ＨＬ−６０細胞分化を促進し、そのため白血病のような新生物疾患の治療用の薬剤として有用である。
【０００３】
本明細書で使用される「低級アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。「アリール−低級アルキル」という用語は、ｐ−トリル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルなどである。「アリール」という用語は、未置換でも、又は１つ以上の低級アルキル基により置換されていてもよい、芳香族炭化水素から誘導される基を意味する。「アリール」の例としては、フェニル及びｐ−メチルフェニルがある。
【０００４】
本発明は更に、式Ｉの化合物、又は２つ以上の式Ｉの化合物の混合物を含む組成物、並びにＨＬ−６０細胞の分化を促進するための医薬の製造のため、及び白血病のような新生物疾患の治療のためのこれらの化合物の用途に関する。
【０００５】
本発明はまた、上述の症状を治療するための薬剤としての式Ｉの化合物に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物の調製方法、及びそこで生じる中間体に関する。
【０００６】
好適な式Ｉの化合物は、Ｒが、ヒドロキシであり、かつＲ１が、＝ＣＨ２である化合物、特に化合物Ａ、Ｂ及びＣ、即ちそれぞれ、
１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロール；
１，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロール；
１，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロールである。
【０００７】
Ａが−Ｃ≡Ｃ−である、式Ｉの化合物は、後述のように、詳細にはスキームＩ及び以下の実施例を参照して調製する。
【０００８】
【化４】
2007126458.tif 000003
［式中、Ｒ１は、上記と同義であり、Ｂは、−Ｃ≡ＣＣ（Ｅｔ）２−であり、Ｙは、−ＯＳｉ（Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６）であり、Ｅｔは、エチルであり、Ｒ４及びＲ６は、低級アルキルであり、そしてＲ５は、低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキルである］
【０００９】
上記式スキームＩにおいて、式IIの化合物は、室温で、無水テトラヒドロフラン、又は更に好ましくは、無水塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中で、２，２’−ビピリジニウムクロロクロメート又はピリジニウムジクロメートのような酸化剤で処理することにより、式IIIの化合物に変換する。式IIIの化合物は、抽出とそれに続くクロマトグラフィーのような従来法により処理する。
【００１０】
式IIIの化合物は、無水テトラヒドロフラン、又は更に好ましくは、無水塩化メチレンのような非プロトン性有機溶媒中で、例えば、１−（トリメチルシリル）イミダゾールのような（トリアルキルシリル）イミダゾールとの反応により、式IVの化合物に変換する。式IVの化合物は、抽出とそれに続くクロマトグラフィーのような従来法により処理する。
【００１１】
式IVの化合物は、式VI：
【化５】
2007126458.tif 000004
［式中、Ｐｈは、フェニルであり；Ｒ７は、水素、フッ素又はＹであり；そしてＹ及びＲ１は、上記と同義である］の対応する化合物との反応により、式Va、Vb又はVcの化合物に変換する。
【００１２】
反応は、−６０℃〜−９０℃、好ましくは−７８℃で、無水エーテル又は更に好ましくは無水テトラヒドロフランのような極性非プロトン性有機溶媒中で、アルキルリチウム（ブチルリチウムなど）のような強塩基の存在下で行う。式Va、Vb又はVcの化合物は、抽出とそれに続くクロマトグラフィーのような従来法により処理する。
【００１３】
式VIの化合物は、既知であるか、又は既知の方法により調製することができる。
【００１４】
式Va、Vb又はVcの化合物の保護基は、無水エーテル、又は更に好ましくは無水テトラヒドロフランのような極性有機溶媒中で、フッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ素塩との反応により除去して、式Ia、Ib又はIcの対応する化合物が得られる。
【００１５】
上述の式IIの中間体は、後述のように、詳細にはスキームII及び以下の実施例を参照して調製する。
【００１６】
【化６】
2007126458.tif 000005
［式中、Ｙ及びＢは、上記と同義である］
【００１７】
上記スキームIIにおいて、式VIIの化合物は、３−ペンタノンとの反応により式VIIIの化合物に変換される。この反応は、−６０℃〜−９０℃、好ましくは−７８℃で、無水エーテル又は更に好ましくは無水テトラヒドロフランのような極性非プロトン性有機溶媒中で、アルキルリチウム（ブチルリチウムなど）のような強塩基の存在下で行う。式VIIIの化合物は、抽出とそれに続くクロマトグラフィーのような従来法により処理する。
【００１８】
式VIIの化合物は、米国特許第5,087,619号及び米国特許第5,145,846号（両方とも参考として援用する）により知られている。
【００１９】
式VIIIの化合物は、無水エーテル、又は更に好ましくは無水テトラヒドロフランのような極性有機溶媒中で、フッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ素塩との反応により式IIの化合物に変換される。式IIの化合物は、抽出とそれに続くクロマトグラフィーのような従来法により処理する。
【００２０】
Ａが、立体配置Ｅの炭素−炭素二重結合である、式Ｉの化合物は、後述のように、詳細にはスキームIII及び以下の実施例を参照して調製する。
【００２１】
【化７】
2007126458.tif 000006
［式中、Ｙ、Ｂ及びＲ１は、上記と同義である］
【００２２】
上記スキームIIIにおいて、式IIの化合物は、無水エーテル、又は更に好ましくは無水テトラヒドロフランのような非プロトン性有機溶媒中で、還流温度（テトラヒドロフランでは約８０℃）で約２４時間、好ましくはナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドの存在下で、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤との反応により、部分的に還元して式IXの化合物を得て、そして約０℃に冷却する。式IXの化合物は、抽出とそれに続くクロマトグラフィーのような従来法により処理する。
【００２３】
生じた式IXの化合物は、室温で、無水テトラヒドロフラン、又は更に好ましくは、無水塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中で、２，２’−ビピリジニウムクロロクロメート、又はピリジニウムジクロメートのような酸化剤での処理により、式Ｘの化合物に酸化する。式Ｘの化合物は、抽出とそれに続くクロマトグラフィーのような従来法により処理する。
【００２４】
式Ｘの化合物は、無水テトラヒドロフラン、又は更に好ましくは、無水塩化メチレンのような非プロトン性有機溶媒中で、例えば、１−（トリメチルシリル）イミダゾールのような（トリアルキルシリル）イミダゾールとの反応により、式XIの化合物に変換する。式XIの化合物は、抽出とそれに続くクロマトグラフィーのような従来法により処理する。
【００２５】
式XIの化合物は、対応する式VIの化合物との反応により、式XIIa、XIIb、又はXIIcの化合物に変換する。この反応は、−６０℃〜−９０℃、好ましくは−７８℃で、無水エーテル又は更に好ましくは無水テトラヒドロフランのような極性非プロトン性有機溶媒中で、アルキルリチウム（ブチルリチウムなど）のような強塩基の存在下で行う。式XIIa、XIIb、又はXIIcの化合物は、抽出とそれに続くクロマトグラフィーのような従来法により処理する。
【００２６】
式XIIa、XIIb、又はXIIcの化合物の保護基は、無水エーテル、又は更に好ましくは無水テトラヒドロフランのような有機溶媒中で、フッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ素塩との反応により除去して、式Id、Ie、又はIfの対応する化合物が得られる。
【００２７】
Ａが、立体配置Ｚの炭素−炭素二重結合である、式Ｉの化合物は、後述のように、詳細にはスキームIV及び以下の実施例を参照して調製する。
【００２８】
【化８】
2007126458.tif 000007
［式中、Ｙ、Ｂ、及びＲ１は、上記と同義であり、そしてＤは、立体配置Ｚの−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｅｔ）２−基であり、そしてＥｔは、エチルである］
【００２９】
上記スキームIVにおいて、式IIの化合物は、酢酸エチル、ヘキサン及びエタノールの組合せのような有機溶媒中で、キノリンの存在下で、水素及びリンドラー触媒との反応により、式XIIIの化合物へと水素化する。式XIIIの化合物は、抽出とそれに続くクロマトグラフィーのような従来法により処理する。
【００３０】
生じた式XIIIの化合物は、室温で、無水テトラヒドロフラン、又は更に好ましくは、無水塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中で、２，２’−ビピリジニウムクロロクロメート、又はピリジニウムジクロメートのような酸化剤で処理することにより、式XIVの化合物へと酸化する。式XIVの化合物は、抽出とそれに続くクロマトグラフィーのような従来法により処理する。
【００３１】
式XIVの化合物は、無水テトラヒドロフラン、又は更に好ましくは、無水塩化メチレンのような非プロトン性有機溶媒中で、例えば、１−（トリメチルシリル）イミダゾールのような（トリアルキルシリル）イミダゾールとの反応により、式XVの化合物に変換する。式XVの化合物は、抽出とそれに続くクロマトグラフィーのような従来法により処理する。
【００３２】
式XVの化合物は、対応する式VIの化合物との反応により、式XVIa、XVIb、又はXVIcの化合物に変換する。この反応は、−６０℃〜−９０℃、好ましくは−７８℃で、無水エーテル又は更に好ましくは無水テトラヒドロフランのような極性非プロトン性有機溶媒中で、アルキルリチウム（ブチルリチウムなど）のような強塩基の存在下で行う。式XVIa、XVIb、又はXVIcの化合物は、抽出とそれに続くクロマトグラフィーのような従来法により処理する。
【００３３】
式XVIIa、XVIIb又はXVIIcの化合物の保護基は、無水エーテル、又は更に好ましくは無水テトラヒドロフランのような有機溶媒中で、フッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ素塩との反応により除去して、式Ig、Ih、又はIiの対応する化合物が得られる。
【００３４】
上述の式Ｉの化合物は、白血病のような新生物疾患の治療のため、このような治療を必要とする温血動物に経口投与することができる。更に具体的には、上述の式Ｉの化合物は、白血病のような新生物疾患の治療のために、１日に約０．０５〜５０μgの範囲の用量で成人に経口投与することができる。
【００３５】
新生物疾患の治療のための薬剤としての式Ｉの化合物の有用な活性は、以下の試験法により証明することができる。
【００３６】
ＨＬ−６０細胞分化
ＨＬ−６０細胞の分化の誘導は、ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）の還元による酸化的バースト電位を測定することによりアッセイした。
ＨＬ−６０細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２mM Ｌ−グルタミン、１mMピルビン酸ナトリウム、１％非必須アミノ酸、５０U/mlペニシリン、及び５０μg/mlストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ １６４０培地で維持培養した。ＨＬ−６０細胞（補足ＲＰＭＩ培地９０μl中３０，０００細胞）を平底マイクロタイターウェルに播種した。播種直後に、補足ＲＰＭＩ培地で希釈した以下の表Ｉに列挙した試験化合物１０μlをウェルに加えて、１０−１１〜１０−６Mの間の最終濃度を得た（−２０℃で遮光して保存した、エタノール中の１０−２Mの保存溶液から出発する）。３日後、マルチチャネルピペットにより培地をウェルから取り出して、ＮＢＴ溶液（２００nMホルボールミリステートアセテートを含むリン酸緩衝化生理食塩水中１mg/ml）１００μlで置換した。３７℃で更に１時間インキュベーション後、ＮＢＴ溶液を取り出し、０．０１N ＨＣｌ中の１０％ドデシル硫酸ナトリウム１００μlを加えた。還元したＮＢＴの量を、自動プレートリーダーを用いて５４０nmで吸光光度法により定量した。３ウェルの平均を計算した。標準誤差は、５〜１０％の間であった。値は、同じ実験でカルシトリオール（化合物Ｘ）１００〜１０００nMで達成された最大の分化のパーセントとして表した。この最大値の５０％に至る濃度（nM）をグラフから求めて、以下の表にＥＤ５０として示す。
【００３７】
【表１】
2007126458.tif 000008
【００３８】
上記結果から、式Ｉの化合物は、ＨＬ−６０細胞の分化を誘導し、そしてそれによりこれらの腫瘍細胞が増殖するのを止めることが判る。したがって、式Ｉの化合物は、白血病のような新生物疾患の治療において有用である。
【００３９】
マウスにおけるカルシウム負荷試験
カルシウム恒常性の大きな変化は、マウスの体重増加に強い影響を及ぼす。
マウス（体重２５〜３０ｇ）に、４連続日間、試験化合物を毎日皮下投与した。体重は、５日間の処理期間の直前及び最後に記録した。「最高負荷用量（highest tolerated dose）」（ＨＴＤ）は、この処理期間に体重増加がゼロになる用量である。結果は、上記表に示される。
上記結果から、式Ｉの化合物は、１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールよりも良好に許容されることが判る。
【００４０】
本発明の式Ｉの化合物を含む経口投与剤型は、薬学的に許容しうる担体物質と共に、カプセル剤、錠剤などに組み込むことができる。カプセル剤などに組み込むことのできる薬学的に許容しうる担体物質の例としては、以下のものがある：トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；ショ糖、乳糖、又はサッカリンのような甘味料；ペパーミント、冬緑油又はチェリー油のような香味料。種々の他の物質も、コーティング剤として、そうでなければ投与単位の物理的剤型を修飾するために存在してもよい。例えば、錠剤は、セラック、糖、又は両方でコーティングすることができる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてショ糖、保存料としてメチル及びプロピルパラベン、染料、及びチェリー又はオレンジ風味のような香料を含有してもよい。
【００４１】
以下の実施例は、本発明を更に説明するために与えられるものであり、本発明を何ら限定しようとするものではない。
【００４２】
実施例１
［１（Ｒ*），３ａＲ*−（３ａα，４β，７ａβ）］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３−ヘプチニル）−７ａ−メチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−３Ｈ−インデン
無水テトラヒドロフラン１０ml中の［３ａＳ−［１（Ｒ*），３ａβ，７β，７ａα］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−［１−メチル−３−ブチニル］−３ａ−メチル−７−［（トリメチルシリル）オキシ］−１Ｈ−インデン１．０２ｇ（３．５１mmol）の溶液に、−７８℃で１．６M ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液２．５ml（３．８６１mmol）をゆっくり加えた。−７８℃で１時間撹拌後、３−ペンタノン２．５mlを加えて、撹拌を更に１５分間続けた。反応混合物を水で希釈して、ヘキサン４×５０mlで抽出した。合わせた抽出物を水及びブライン(brine)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュ（FLASH）クロマトグラフィーにより精製して、回収出発物質２７３mg及び標題化合物１ｇ（７５％）を得た。
【００４３】
【表２】
2007126458.tif 000009
【００４４】
実施例２
［１（Ｒ*），３ａＲ*−（３ａα，４β，７ａβ）］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３−ヘプチニル）−７ａ−メチル−３Ｈ−インデン−４−オール
無水テトラヒドロフラン１５ml中の［１（Ｒ*），３ａＲ*−（３ａα，４β，７ａβ）］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３−ヘプチニル）−７ａ−メチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−３Ｈ−インデン１．１７８ｇ（３．１２mmol）の撹拌溶液に、１Mフッ化テトラブチルアンモニウム６ml（６mmol）を加えた。反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。次に水−ブライン（１：１）１５０mlで希釈して、酢酸エチルで完全に抽出した。合わせた抽出物を水２×３０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュ（FLASH）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物９００mg（９４．５％）を白色結晶性固体として得た。
【００４５】
【表３】
2007126458.tif 000010
【００４６】
実施例３
［１（Ｒ*），３ａＲ*−（３ａα，７ａβ）］−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３−ヘプチニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン
無水塩化メチレン１５ml中の［１（Ｒ*），３ａＲ*−（３ａα，４β，７ａβ）］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３−ヘプチニル）−７ａ−メチル−３Ｈ−インデン−４−オール２５３mg（０．８３mmol）の撹拌溶液に、室温でアルゴン雰囲気下でピリジニウムジクロメート１ｇ（２．６５mmol）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、３Åモレキュラーシーブ０．５ｇを加え、撹拌を１時間続けた。エーテル２５mlの添加及び１５分間の撹拌後、これをセライトパッドにより濾過した。このパッドを酢酸エチル３×５０mlで洗浄した。合わせた濾液を２N重炭酸カリウム、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュ（FLASH）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１５７mg（６２％）を得た。
【００４７】
実施例４
［１（Ｒ*），３ａＲ*−（３ａα，７ａβ）］−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−［（トリメチルシリル）オキシ］−３−ヘプチニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン
無水塩化メチレン１０ml中の［１（Ｒ*），３ａＲ*−（３ａα，７ａβ）］−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３−ヘプチニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン２２３mg（０．７３７mmol）の溶液に、１−（トリメチルシリル）−イミダゾール０．６７ml（４．４２mmol）を加えた。反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。水で反応をクエンチして、ヘキサンで抽出した。ヘキサン抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）によるフラッシュ（FLASH）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２７２mg（９８％）を得た。
【００４８】
【表４】
2007126458.tif 000011
【００４９】
実施例５
１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロール
無水テトラヒドロフラン１０ml中の［３Ｓ−（１Ｚ，３α，５β）］−［２−［３，５−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−メチレン−シクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシド６９４mg（１．１９mmol）の撹拌溶液に、−７８℃で１．６M ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液０．７５ml（１．２mmol）を加えた。反応混合物は直ぐに赤色になり、この色は、無水テトラヒドロフラン８ml中の［１（Ｒ*），３ａＲ*−（３ａα，７ａβ）］−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−［（トリメチルシリル）オキシ］−３−ヘプチニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン２７０mg（０．７２mmol）の添加の間持続した。反応混合物を−７８℃で９０分間撹拌し、次にブラインでクエンチして、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗製の中間体を、ヘキサン−酢酸エチル（４０：１）によるフラッシュ（FLASH）クロマトグラフィーにより精製して、トリシリル化中間体４９８mgを得た。
無水テトラヒドロフラン１０ml中のトリシリル化中間体（４９８mg）の溶液に、１Mフッ化テトラブチルアンモニウム５．０４ml（５．０４mmol）を加えた。反応混合物を室温でアルゴン下で４８時間撹拌し、次に水で希釈して酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（１：３）によるフラッシュ（FLASH）クロマトグラフィー、及びヘキサン−酢酸エチル（１：４）による分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物２６７mg（８４．５％）を得た。
【００５０】
【表５】
2007126458.tif 000012
【００５１】
実施例６
［１（Ｒ*），３ａＲ*−（３ａα，４β，７ａβ）］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３Ｅ−ヘプテニル）−７ａ−メチル−３Ｈ−インデン−４−オール
氷浴中で冷却した無水テトラヒドロフラン１５ml中の水素化アルミニウムリチウム１９０mg（５mmol）の撹拌懸濁液に、慎重に最初に固体ナトリウムメトキシド２７０mg（５mmol）を加え、次に［１（Ｒ*），３ａＲ*−（３ａα，４β，７ａβ）］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３−ヘプチニル）−７ａ−メチル−３Ｈ−インデン−４−オール２５２mg（０．８５２mmol）を加えて、反応混合物を２４時間加熱還流した。氷浴で冷却後、慎重に水１ml、次いで２N ＮａＯＨ １mlを加えることにより反応をクエンチした。エーテル２０mlの添加後、これを０．５時間撹拌した；ＭｇＳＯ４ ２．２ｇを加えて、更に０．５時間撹拌した。次にこれを濾過し、エーテルで洗浄し、合わせたエーテル濾液を蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）による、フラッシュ（FLASH）クロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物１３３mg（５３％）を得た。
【００５２】
【表６】
2007126458.tif 000013
【００５３】
実施例７
［１（Ｒ*），３ａＲ*−（３ａα，７ａβ）］−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３Ｅ−ヘプテニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン
無水塩化メチレン４ml中の［１（Ｒ*），３ａＲ*−（３ａα，４β，７ａβ）］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３Ｅ−ヘプテニル）−７ａ−メチル−３Ｈ−インデン−４−オール１３３mg（０．４３４mmol）の撹拌溶液に、室温でアルゴン雰囲気下でピリジニウムジクロメート９５０mg（２．５２７mmol）を加えた。反応混合物を５時間撹拌した。次にエーテル２５mlを加えて、１５分間撹拌し、セライトパッドで濾過し、パッドを酢酸エチル３×４０mlで抽出した。合わせた濾液を蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（５：２）によるフラッシュ（FLASH）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１１１mg（８４％）を得た。
【００５４】
実施例８
［１（Ｒ*），３ａＲ*−（３ａα，７ａβ）］−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−［（トリメチルシリル）オキシ］−３Ｅ−ヘプテニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン
無水塩化メチレン４ml中の［１（Ｒ*），３ａＲ*−（３ａα，７ａβ）］−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３Ｅ−ヘプテニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン１１１mg（０．３６５mmol）の溶液に、１−（トリメチルシリル）−イミダゾール０．３７５ml（２．５６mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気で２３時間撹拌した。次にこれを、水１０mlの添加、１５分間の撹拌、ブライン２０mlの添加、及び酢酸エチル３×９０mlでの抽出によりクエンチした。有機相を水−ブライン（１：１）で５回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）によるフラッシュ（FLASH）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１３１mg（９５％）を得た。
【００５５】
実施例９
１，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロール
無水テトラヒドロフラン５ml中の［３Ｓ−（１Ｚ，３α，５β）］−［２−［３，５−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−メチレン−シクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシド４０５mg（０．６９５mmol）の撹拌溶液に、−７８℃で１．６M ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液０．４３４ml（０．６９４mmol）をアルゴン雰囲気で滴下により加えた。５分間の撹拌後、こうして得られた赤色溶液に、１０分間かけて無水テトラヒドロフラン４ml中の［１（Ｒ*），３ａＲ*−（３ａα，７ａβ）］−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−［（トリメチルシリル）オキシ］−３Ｅ−ヘプテニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン１３１mg（０．３４８mmol）の溶液を滴下により加えた。次に反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。これを、２Nロシェル塩溶液１０mlの添加及び室温までの加温によりクエンチし、次いで酢酸エチル３×９０mlで抽出した。合わせた抽出物をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル（３０：１）によるフラッシュ（FLASH）クロマトグラフィーにより精製して、トリシリル化中間体２２０mgを得た。
無水テトラヒドロフラン３ml中のトリシリル化中間体（２２０mg）の溶液に、１Mフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液３．２ml（３．２mmol）を加え、この反応混合物を室温でアルゴン雰囲気で１９時間撹拌した。次に水５mlを加えて、１５分間撹拌し、ブライン２０mlで希釈して、酢酸エチル３×９０mlで抽出した。合わせた抽出物を水−ブライン（１：１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物を、フラッシュ（FLASH）クロマトグラフィー、及びヘキサン−酢酸エチル（１：５）による分取ＨＰＬＣにより精製して、結晶性の標題化合物１２６mg（８２％）を得た；融点１３３〜１３５℃（４：６のテトラヒドロフラン−ギ酸メチルから）。
【００５６】
【表７】
2007126458.tif 000014
【００５７】
実施例１０
［１（Ｒ*），３ａＲ*−（３ａα，４β，７ａβ）］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３Ｚ−ヘプテニル）−７ａ−メチル−３Ｈ−インデン−４−オール
［１（Ｒ*），３ａＲ*−（３ａα，４β，７ａβ）］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３−ヘプチニル）−７ａ−メチル−３−インデン−４−オール２１５mg（０．７１mmol）、酢酸エチル５ml、ヘキサン１２．５ml、無水エタノール０．３５ml、キノリン０．０１７５ml及びリンドラー触媒３５mgの混合物を室温常圧で１．５時間水素化した。反応混合物をセライトパッドにより濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を１N ＨＣｌ、水、２N重炭酸カリウム、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム）により精製して、標題化合物２００mg（９２．５％）を得た。
【００５８】
【表８】
2007126458.tif 000015
【００５９】
実施例１１
［１（Ｒ*），３ａＲ*−（３ａα，７ａβ）］−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３Ｚ−ヘプテニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン
無水塩化メチレン１０ml中の［１（Ｒ*），３ａＲ*−（３ａα，４β，７ａβ）］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３Ｚ−ヘプテニル）−７ａ−メチル−３Ｈ−インデン−４−オール２００mg（０．６５２mmol）の撹拌溶液に、室温でアルゴン雰囲気でピリジニウムジクロメート１．２８６ｇ（３．３０１mmol）を加えた。反応混合物を６時間撹拌した。エーテル２５mlを加えて、１５分間撹拌し、セライトパッドにより濾過して、パッドを酢酸エチル３×２５mlで洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）によるフラッシュ（FLASH）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１８２mg（９１．５％）を得た。
【００６０】
【表９】
2007126458.tif 000016
【００６１】
実施例１２
［１（Ｒ*），３ａＲ*−（３ａα，７ａβ）］−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−［（トリメチルシリル）オキシ］−３Ｚ−ヘプテニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン
無水塩化メチレン１０ml中の［１（Ｒ*），３ａＲ*−（３ａα，７ａβ）］−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３Ｚ−ヘプテニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン１８２mg（０．５９７mmol）の溶液に、１−（トリメチルシリル）−イミダゾール０．５４２ml（３．５８mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をヘキサンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）によるフラッシュ（FLASH）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２１８mg（９７％）を得た。
【００６２】
【表１０】
2007126458.tif 000017
【００６３】
実施例１３
１，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロール
無水テトラヒドロフラン８ml中の［３Ｓ−（１Ｚ，３α，５β）］−［２−［３，５−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−メチレン−シクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシド５７８mg（０．９９２mmol）の撹拌溶液に、−７８℃で１．６M ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液０．６２ml（０．９９２mmol）をアルゴン雰囲気で滴下により加えた。反応混合物が赤色になり、この色は、無水テトラヒドロフラン８ml中の［１（Ｒ*），３ａＲ*−（３ａα，７ａβ）］−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−［（トリメチルシリル）オキシ］−３Ｚ−ヘプテニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン２１８mg（０．５７８mmol）の添加の間持続した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に水でクエンチして、酢酸エチルで完全に抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗製の中間体を、ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）によるフラッシュ（FLASH）クロマトグラフィーにより精製して、トリシリル化中間体３２８mgを得た。
無水テトラヒドロフラン１０ml中のトリシリル化中間体（３２８mg）の溶液に、１Mフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液４ml（４mmol）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次にこれを水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（１：４）による分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム）により精製して、標題化合物１９１mg（７５％）を白色の泡状物として得た。
【００６４】
【表１１】
2007126458.tif 000018
【００６５】
実施例ａ
経口投与剤型の軟ゼラチンカプセル剤
【表１２】
2007126458.tif 000019
【００６６】
実施例ｂ
経口投与剤型の軟ゼラチンカプセル剤
【表１３】
2007126458.tif 000020
１．  ＢＨＴとＢＨＡ（実施例ａ）又はα−トコフェロール（実施例ｂ）をミグリオール（Myglyol（登録商標））−８１２に懸濁した。約５０℃まで加温して、溶解するまで撹拌した。
２．  化合物Ｃを工程１からの溶液に溶解した。
３．  工程２からの溶液を軟ゼラチンカプセルに充填した。
全ての工程は、窒素雰囲気下で遮光して行った。
【手続補正書】
【提出日】平成18年12月5日(2006.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007126458.tif 000023
［式中、Ａは、立体化学配置Ｅ又はＺを有する炭素−炭素二重結合であるか、あるいはＡは、炭素−炭素三重結合であり、Ｅｔは、エチルであり、そしてＲは、水素又はフルオロであり、かつＲ１は、＝ＣＨ２である］で示される２５−ヒドロキシ−１６−エン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロール誘導体。
【請求項２】
請求項１記載の化合物：１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロール。
【請求項３】
式II、IX、又はXIII：
【化２】
2007126458.tif 000024
で示される化合物。
【請求項４】
有効量の、請求項１又は２に記載の１つ、２つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び不活性担体を含む、医薬組成物。
【請求項５】
新生物疾患の治療のための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
白血病の治療のための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＨＬ−６０細胞分化促進剤として使用するための、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項８】
新生物疾患の治療のための、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
白血病の治療のための、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
新生物疾患の治療用医薬の製造のための、請求項１又は２に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
白血病の治療用医薬の製造のための、請求項１又は２に記載の化合物の使用。
【外国語明細書】
1. Title of the Invention
2007126458.tif 000025
2. Detailed Description of the Invention
2007126458.tif 000026
2007126458.tif 000027
2007126458.tif 000028
2007126458.tif 000029
2007126458.tif 000030
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2007126458.tif 000032
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2007126458.tif 000039
2007126458.tif 000040
2007126458.tif 000041
2007126458.tif 000042
2007126458.tif 000043
2007126458.tif 000044
2007126458.tif 000045
2007126458.tif 000046
2007126458.tif 000047
2007126458.tif 000048
2007126458.tif 000049
1. Claims
2007126458.tif 000050
2007126458.tif 000051
1. Abstract
2007126458.tif 000052
2. Representative Drawing
None