(57)【要約】【課題】複数のポリペプチド同士の結合体の立体構造モデルの適合性を精度良く評価する技術を提供する。【解決手段】結合体モデル評価装置１００には、複数のポリペプチドの各々の立体構造モデルに基づいて生成された、結合体の立体構造モデルを取得する結合体モデル取得部１０２と、ＺＤＯＣＫの評価コンポーネントにより結合体の立体構造モデルを選択する選択部１４０と、Ｖｅｒｉｆｙ  ３ＤプログラムおよびＰｒｏｓａ  ２００３プログラムにより結合体の立体構造モデルの適合性を評価する適合性評価部１４２と、総合適合性指標を出力する出力部１３４と、が設けられている。【選択図】図１
2007058273.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のポリペプチド同士の結合体モデルを評価する結合体モデル評価装置であって、
前記複数のポリペプチドの各々の立体構造モデルに基づいて生成された、前記結合体の立体構造モデルを取得する結合体モデル取得部と、
前記結合体の立体構造モデルにおけるアミノ酸残基ごとの周辺極性度および前記アミノ酸残基ごとの側鎖の溶媒露出度に基づいて、前記結合体の立体構造モデル全体の水溶性およびタンパク質内部環境に対する環境適合性指標を生成する環境適合性評価部と、
前記結合体の立体構造モデルにおけるアミノ酸残基ペアごとの距離依存型ポテンシャルエネルギーに基づいて、前記結合体の立体構造モデル全体の距離依存型ポテンシャルエネルギー指標を生成する距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部と、
前記結合体の立体構造モデルの前記環境適合性指標および前記距離依存型ポテンシャルエネルギー指標に基づいて、前記結合体の立体構造モデルの総合適合性指標を生成する総合適合性評価部と、
前記総合適合性指標を出力する出力部と、
を備えることを特徴とする結合体モデル評価装置。
【請求項２】
請求項１記載の結合体モデル評価装置において、
前記環境適合性評価部は、さらに前記アミノ酸残基の形成する２次構造に基づいて、前記結合体の立体構造モデル全体の水溶性およびタンパク質内部環境に対する環境適合性指標を生成することを特徴とする結合体モデル評価装置。
【請求項３】
請求項１または２記載の結合体モデル評価装置において、
前記結合体の立体構造モデルにおける前記各々のポリペプチド同士の構造相補性に基づいて、前記結合体の構造相補性指標を生成する構造相補性評価部をさらに備え、
前記総合適合性評価部は、さらに前記構造相補性指標に基づいて、前記総合適合性指標を生成することを特徴とする結合体モデル評価装置。
【請求項４】
請求項３に記載の結合体モデル評価装置において、
前記構造相補性評価部は、
前記各々のポリペプチド同士の形状相補性と、
前記各々のポリペプチド同士の脱溶媒和と、
前記各々のポリペプチド同士の静電相互作用と、
に基づいて、前記結合体の構造相補性指標を生成することを特徴とする結合体モデル評価装置。
【請求項５】
複数のポリペプチド同士の結合体モデルを評価する結合体モデル評価装置であって、
前記複数のポリペプチドの各々の立体構造モデルに基づいて生成された、複数の前記結合体の立体構造モデルを取得する結合体モデル取得部と、
前記結合体の立体構造モデルにおける前記各々のポリペプチド同士の構造相補性に基づいて、前記結合体の構造相補性指標を生成する構造相補性評価部と、
前記複数の結合体の立体構造モデルから、前記構造相補性指標が閾値以上である前記結合体の立体構造モデルを選択する結合体モデル選択部と、
前記選択された結合体の立体構造モデルにおけるアミノ酸残基ごとの周辺極性度および前記アミノ酸残基ごとの側鎖の溶媒露出度に基づいて、前記結合体の立体構造モデル全体の水溶性およびタンパク質内部環境に対する環境適合性指標を生成する環境適合性評価部と、
前記選択された結合体の立体構造モデルにおけるアミノ酸残基ペアごとの距離依存型ポテンシャルエネルギーに基づいて、前記選択された結合体の立体構造モデル全体の距離依存型ポテンシャルエネルギー指標を生成する距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部と、
前記選択された結合体の立体構造モデルの前記環境適合性指標および前記の距離依存型ポテンシャルエネルギー指標に基づいて、前記選択された結合体の立体構造モデルの総合適合性指標を生成する総合適合性評価部と、
前記総合適合性指標を出力する出力部と、
を備えることを特徴とする結合体モデル評価装置。
【請求項６】
請求項５記載の結合体モデル評価装置において、
前記環境適合性評価部は、さらに前記アミノ酸残基の形成する２次構造に基づいて、前記結合体の立体構造モデル全体の水溶性およびタンパク質内部環境に対する環境適合性指標を生成することを特徴とする結合体モデル評価装置。
【請求項７】
請求項５または６記載の結合体モデル評価装置において、
前記総合適合性評価部は、さらに前記構造相補性指標に基づいて、前記総合適合性指標を生成することを特徴とする結合体モデル評価装置。
【請求項８】
請求項５乃至７いずれかに記載の結合体モデル評価装置において、
前記構造相補性評価部は、
前記各々のポリペプチド同士の形状相補性と、
前記各々のポリペプチド同士の脱溶媒和と、
前記各々のポリペプチド同士の静電相互作用と、
に基づいて、前記結合体の構造相補性指標を生成することを特徴とする結合体モデル評価装置。
【請求項９】
請求項１乃至８いずれかに記載の結合体モデル評価装置において、
前記各々のポリペプチドのアミノ酸残基のうち、他のポリペプチドとの結合に関与するアミノ酸残基を規定する既知の結合関与情報を取得する結合関与情報取得部と、
前記各々のポリペプチドの立体構造モデルの前記既知の結合関与情報に基づいて、前記結合体の立体構造モデル全体における結合関与指標を生成する結合関与指標生成部と、
をさらに備え、
前記総合適合性評価部は、さらに前記結合関与指標に基づいて、前記総合適合性指標を生成することを特徴とする結合体モデル評価装置。
【請求項１０】
請求項１乃至９いずれかに記載の結合体モデル評価装置において、
前記複数のポリペプチドの各々の立体構造モデルを取得する各々モデル取得部と、
前記複数のポリペプチドの各々の立体構造モデルに基づいて、前記結合体の立体構造モデルを生成する結合体モデル生成部と、
をさらに備えることを特徴とする結合体モデル評価装置。
【請求項１１】
請求項１０に記載の結合体モデル評価装置において、
前記複数のポリペプチドの各々のアミノ酸配列を規定する情報を取得する各々配列取得部と、
前記複数のポリペプチドの各々のアミノ酸配列を規定する情報に基づいて、前記複数のポリペプチドの各々の立体構造モデルを生成する単独モデル生成部と、
をさらに備えることを特徴とする結合体モデル評価装置。
【請求項１２】
請求項１乃至１１いずれかに記載の結合体モデル評価装置において、
前記総合適合性評価部は、前記結合体の立体構造モデルの各指標をそれぞれ正規化し、前記正規化された各指標に基づいて、前記結合体の立体構造モデルの総合適合性指標を生成することを特徴とする結合体モデル評価装置。
【請求項１３】
複数のポリペプチド同士の結合体モデルを評価する結合体モデル評価方法であって、
前記複数のポリペプチドの各々の立体構造モデルに基づいて生成された、前記結合体の立体構造モデルを取得するステップと、
前記結合体の立体構造モデルにおけるアミノ酸残基ごとの周辺極性度および前記アミノ酸残基ごとの側鎖の溶媒露出度に基づいて、前記結合体の立体構造モデル全体の水溶性およびタンパク質内部環境に対する環境適合性指標を生成するステップと、
前記結合体の立体構造モデルにおけるアミノ酸残基ペアごとの距離依存型ポテンシャルエネルギーに基づいて、前記結合体の立体構造モデル全体の距離依存型ポテンシャルエネルギー指標を生成するステップと、
前記結合体の立体構造モデルの前記環境適合性指標および前記距離依存型ポテンシャルエネルギー指標に基づいて、前記結合体の立体構造モデルの総合適合性指標を生成するステップと、
前記総合適合性指標を出力するステップと、
を含むことを特徴とする結合体モデル評価方法。
【請求項１４】
複数のポリペプチド同士の結合体モデルを評価する結合体モデル評価方法であって、
前記複数のポリペプチドの各々の立体構造モデルに基づいて生成された、複数の前記結合体の立体構造モデルを取得するステップと、
前記結合体の立体構造モデルにおける前記各々のポリペプチド同士の構造相補性に基づいて、前記結合体の構造相補性指標を生成するステップと、
前記複数の結合体の立体構造モデルから、前記構造相補性指標が閾値以上である前記結合体の立体構造モデルを選択するステップと、
前記選択された結合体の立体構造モデルにおけるアミノ酸残基ごとの周辺極性度および前記アミノ酸残基ごとの側鎖の溶媒露出度に基づいて、前記結合体の立体構造モデル全体の水溶性およびタンパク質内部環境に対する環境適合性指標を生成するステップと、
前記選択された結合体の立体構造モデルにおけるアミノ酸残基ペアごとの距離依存型ポテンシャルエネルギーに基づいて、前記選択された結合体の立体構造モデル全体の距離依存型ポテンシャルエネルギー指標を生成するステップと、
前記選択された結合体の立体構造モデルの前記環境適合性指標および前記距離依存型ポテンシャルエネルギーに基づいて、前記選択された結合体の立体構造モデルの総合適合性指標を生成するステップと、
を含むことを特徴とする結合体モデル評価方法。
【請求項１５】
複数のポリペプチド同士の結合体モデルを評価する処理をコンピュータに実行させるための結合体モデル評価プログラムであって、
前記複数のポリペプチドの各々の立体構造モデルに基づいて生成された、前記結合体の立体構造モデルを取得するステップと、
前記結合体の立体構造モデルにおけるアミノ酸残基ごとの周辺極性度および前記アミノ酸残基ごとの側鎖の溶媒露出度に基づいて、前記結合体の立体構造モデル全体の水溶性およびタンパク質内部環境に対する環境適合性指標を生成するステップと、
前記結合体の立体構造モデルにおけるアミノ酸残基ペアごとの距離依存型ポテンシャルエネルギーに基づいて、前記結合体の立体構造モデル全体の距離依存型ポテンシャルエネルギー指標を生成するステップと、
前記結合体の立体構造モデルの前記環境適合性指標および前記距離依存型ポテンシャルエネルギー指標に基づいて、前記結合体の立体構造モデルの総合適合性指標を生成するステップと、
前記総合適合性指標を出力するステップと、
をコンピュータに実行させることを特徴とする結合体モデル評価プログラム。
【請求項１６】
複数のポリペプチド同士の結合体モデルを評価する処理をコンピュータに実行させるための結合体モデル評価プログラムであって、
前記複数のポリペプチドの各々の立体構造モデルに基づいて生成された、複数の前記結合体の立体構造モデルを取得するステップと、
前記結合体の立体構造モデルにおける前記各々のポリペプチド同士の構造相補性に基づいて、前記結合体の構造相補性指標を生成するステップと、
前記複数の結合体の立体構造モデルから、前記構造相補性指標が閾値以上である前記結合体の立体構造モデルを選択するステップと、
前記選択された結合体の立体構造モデルにおけるアミノ酸残基ごとの周辺極性度および前記アミノ酸残基ごとの側鎖の溶媒露出度に基づいて、前記結合体の立体構造モデル全体の水溶性およびタンパク質内部環境に対する環境適合性指標を生成するステップと、
前記選択された結合体の立体構造モデルにおけるアミノ酸残基ペアごとの距離依存型ポテンシャルエネルギーに基づいて、前記選択された結合体の立体構造モデル全体の距離依存型ポテンシャルエネルギー指標を生成するステップと、
前記選択された結合体の立体構造モデルの前記環境適合性指標および前記距離依存型ポテンシャルエネルギーに基づいて、前記選択された結合体の立体構造モデルの総合適合性指標を生成するステップと、
をコンピュータに実行させることを特徴とする結合体モデル評価プログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複数のポリペプチド同士の結合体モデルを評価する結合体モデル評価装置、結合体モデル評価方法および結合体モデル評価プログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質の立体構造はその機能に密接に関係しており、機能の分子基盤レベルでの理解には立体構造情報が必要である。また、既存の薬物のほとんどはタンパク質と相互作用しているため、その相互作用による結合体の結合形式を調べ、あるいは、新しい薬物となり得る低分子の化学構造を知るためにも、タンパク質の立体構造情報は必要である。タンパク質の立体構造を決定する手段としては、Ｘ線解析などの実験的手法と、分子シミュレーションなどの計算機的手法がある。
【０００３】
このような計算機的手法によるタンパク質同士の結合予測に関する従来の結合部位予測装置としては、例えば特許文献１に記載されたものがある。同文献に記載された結合部位予測装置は、タンパク質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データから当該タンパク質または生理活性ポリペプチドの立体構造における各アミノ酸残基間の空間上の距離データを求め、当該距離データおよび各アミノ酸の電荷に従って静電的に不安定なアミノ酸残基を特定することにより結合部位を予測する。
【０００４】
また、計算機的手法によるタンパク質−化合物の結合体またはタンパク質−高分子の結合体の結合予測に関する従来の機能予測支援装置としては、例えば特許文献２に記載されたものもある。同文献に記載された機能予測支援装置は、個々のタンパク質について既知の文献や実験結果から得られる情報（活性部位の形状、静電ポテンシャル、疎水領域）などをＤＢ（データベース）に格納し、このＤＢに格納された情報に基づいてタンパク質−化合物の結合体またはタンパク質−高分子の結合体の結合予測を行う。
【０００５】
また、計算機的手法によるタンパク質とリガンドとの相互作用を考慮した立体構造予測に関する従来の構造予測装置としては、例えば特許文献３に記載されたものもある。同文献に記載された構造予測装置は、リガンドが結合した状態での単鎖を含む複数鎖タンパク質を単純化のため全立体構造作成過程において、リガンドを原子種類に依存しない剛体として取り扱い、該当タンパク質の動的挙動を反映したパラメータと関数を用いて最適化することで、該当タンパク質とリガンドとの相互作用計算を考慮した立体構造予測を行う。
【０００６】
また、計算機的手法によるタンパク質同士の結合予測に関する従来の結合予測プログラムとしては、例えば非特許文献１に記載されたものもある。同文献に記載された結合予測プログラムは、ボストン大学のＺｈｉｐｉｎｇ  Ｗｅｎｇグループによって開発されたＺＤＯＣＫと呼ばれるタンパク質−タンパク質ドッキングシミュレーションソフトウェアである。ＺＤＯＣＫではタンパク質を剛体として取り扱っている。そして、各分子の回転角をオイラー角として制御し、ＦＦＴ処理することで、結合部位予測を行う。また、静電相互作用エネルギーとＡＣＥ脱溶媒和エネルギーに基づいて、結合構造をランキングする。
【０００７】
【特許文献１】特開２００４−１０９０５３号公報
【特許文献２】特開２００４−１５２０２９号公報
【特許文献３】特開２００４−２５８８１４号公報
【非特許文献１】Rong Chen and Zhiping Weng, “DockingUnbound Proteins Using Shape Complementarity, Desolvation, and Electrostatics”,PROTEINS: Structure, Function, and Genetics 47:281−294 (2002)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、上記文献記載の従来技術は、以下の点で改善の余地を有していた。
第一に、特許文献１に記載された結合部位予測装置は、タンパク質の中で不安定な部分は、結合によって安定化する可能性を秘めているので結合しやすいという前提に立っているが、タンパク質の中で不安定な部分であっても必ずしも他のタンパク質などと結合しやすいとは限らないため、予測・評価の精度の面で改善の余地があった。また、特許文献１に記載された結合部位予測装置は、活性部位予測（いわゆるタンパク質同士の糊代に相当する部位の予測情報）を提供するにとどまり、タンパク質同士の結合体モデルの妥当性を評価することが困難であった。
【０００９】
第二に、特許文献２に記載された機能予測支援装置においては、ＤＢ（データベース）に格納された情報（活性部位の形状、静電ポテンシャル、疎水領域）は、個々のタンパク質についての情報である。このため、これらの情報に基づいてタンパク質−化合物の結合体またはタンパク質−高分子の結合体のドッキング後の状態についての精度良い情報を得ることが困難であり、予測・評価の精度の面で改善の余地があった。
【００１０】
第三に、特許文献３に記載された構造予測装置は、単純化のため全立体構造作成過程において、リガンドが結合した状態での単鎖を含む複数鎖タンパク質を、リガンドを原子種類に依存しない剛体として取り扱う。すなわち、リガンド分子を構成する原子が電気的極性を持たない平均的な原子半径を持つ剛体として扱うため、タンパク質−リガンド結合予測の際に用いる情報の種類が限定され、予測・評価の精度の面で改善の余地があった。
【００１１】
第四に、非特許文献１に記載された結合予測プログラムは、形状相補性と静電相互作用エネルギーとＡＣＥ脱溶媒和エネルギーとに基づいて、タンパク質−タンパク質ドッキングシミュレーションを行っているが、予測・評価の精度の面で未だ改善の余地があった。
【００１２】
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、複数のポリペプチド同士の結合体の立体構造モデルの適合性を精度良く評価する技術を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明によれば、複数のポリペプチド同士の結合体モデルを評価する結合体モデル評価装置であって、複数のポリペプチドの各々の立体構造モデルに基づいて生成された、結合体の立体構造モデルを取得する結合体モデル取得部と、結合体の立体構造モデルにおけるアミノ酸残基ごとの周辺極性度およびアミノ酸残基ごとの側鎖の溶媒露出度に基づいて、結合体の立体構造モデル全体の水溶性およびタンパク質内部環境に対する環境適合性指標を生成する環境適合性評価部と、結合体の立体構造モデルにおけるアミノ酸残基ペアごとの距離依存型ポテンシャルエネルギーに基づいて、結合体の立体構造モデル全体の距離依存型ポテンシャルエネルギー指標を生成する距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部と、結合体の立体構造モデルの環境適合性指標および距離依存型ポテンシャルエネルギー指標に基づいて、結合体の立体構造モデルの総合適合性指標を生成する総合適合性評価部と、総合適合性指標を出力する出力部と、を備えることを特徴とする結合体モデル評価装置が提供される。
【００１４】
この構成によれば、通常はポリペプチド単体の立体構造の評価に用いられる環境適合性および距離依存型ポテンシャルエネルギーを、結合体の立体構造モデル全体について評価し、これらに基づいて結合体の立体構造モデルの適合性を評価するため、複数のポリペプチド同士の結合体の立体構造モデルの適合性を精度良く評価することができる。
【００１５】
本発明によれば、複数のポリペプチド同士の結合体モデルを評価する結合体モデル評価装置であって、複数のポリペプチドの各々の立体構造モデルに基づいて生成された、複数の結合体の立体構造モデルを取得する結合体モデル取得部と、結合体の立体構造モデルにおける各々のポリペプチド同士の構造相補性に基づいて、結合体の構造相補性指標を生成する構造相補性評価部と、複数の結合体の立体構造モデルから、構造相補性指標が閾値以上である結合体の立体構造モデルを選択する結合体モデル選択部と、選択された結合体の立体構造モデルにおけるアミノ酸残基ごとの周辺極性度およびアミノ酸残基ごとの側鎖の溶媒露出度に基づいて、結合体の立体構造モデル全体の水溶性およびタンパク質内部環境に対する環境適合性指標を生成する環境適合性評価部と、選択された結合体の立体構造モデル全体の距離依存型ポテンシャルエネルギー指標を生成する距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部と、選択された結合体の立体構造モデルの環境適合性指標および距離依存型ポテンシャルエネルギー指標に基づいて、選択された結合体の立体構造モデルの総合適合性指標を生成する総合適合性評価部と、総合適合性指標を出力する出力部と、を備えることを特徴とする結合体モデル評価装置が提供される。
【００１６】
この構成によれば、各々のポリペプチド同士の構造相補性に基づいて、構造相補性が所定の水準以上である結合体の立体構造モデルを選択し、選択された結合体の立体構造モデル全体について環境適合性および距離依存型ポテンシャルエネルギーを評価し、これらに基づいて結合体の立体構造モデルの適合性を評価するため、複数のポリペプチド同士の結合体の立体構造モデルの適合性を精度良く評価することができる。
【００１７】
なお、上記の装置は本発明の一態様であり、本発明の装置は、以上の構成要素の任意の組合せであってもよい。また、本発明の結合体モデル評価方法、結合体モデル評価システム、結合体モデル評価プログラム、記録媒体なども、同様の構成を有する。
【００１８】
なお、本発明において、ポリペプチドとは、タンパク質を含む物質であるものとする。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、通常はポリペプチド単体の立体構造の評価に用いられる環境適合性および距離依存型ポテンシャルエネルギーを、結合体の立体構造モデル全体について評価し、これに基づいて結合体の立体構造モデルの適合性を評価するため、複数のポリペプチド同士の結合体の立体構造モデルの適合性を精度良く評価することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明において、上述の環境適合性評価部は、さらにアミノ酸残基の形成する２次構造に基づいて、結合体の立体構造モデル全体の水溶性およびタンパク質内部環境に対する環境適合性指標を生成してもよい。
【００２１】
この構成によれば、アミノ酸残基ごとの周辺極性度およびアミノ酸残基ごとの側鎖の溶媒露出度にくわえて、さらにアミノ酸残基の形成する２次構造に基づいて環境適合性を評価することができるので、複数のポリペプチド同士の結合体の立体構造モデルの適合性の評価精度が向上する。
【００２２】
また、本発明において、上述の結合体モデル評価装置は、結合体の立体構造モデルにおける各々のポリペプチド同士の構造相補性に基づいて、結合体の構造相補性指標を生成する構造相補性評価部をさらに備えてもよく、上述の総合適合性評価部は、さらに構造相補性指標に基づいて、総合適合性指標を生成してもよい。
【００２３】
この構成によれば、環境適合性および距離依存型ポテンシャルエネルギーにくわえて、さらに構造相補性を評価することができるので、複数のポリペプチド同士の結合体における立体構造モデルの適合性の評価精度が向上する。
【００２４】
また、本発明において、上述の構造相補性評価部は、各々のポリペプチド同士の形状相補性と、各々のポリペプチド同士の脱溶媒和と、各々のポリペプチド同士の静電相互作用と、に基づいて、結合体の構造相補性指標を生成してもよい。
【００２５】
この構成によれば、上述の構造相補性評価部は、ポリペプチド同士の形状相補性と、各々のポリペプチド同士の脱溶媒和と、各々のポリペプチド同士の静電相互作用と、の３種類の特性により構造相補性を評価するため、複数のポリペプチド同士の結合体における立体構造モデルの構造相補性の評価精度が向上する。
【００２６】
また、本発明において、上述の結合体モデル評価装置は、各々のポリペプチドのアミノ酸残基のうち、他のポリペプチドとの結合に関与するアミノ酸残基を規定する既知の結合関与情報を取得する結合関与情報取得部と、各々のポリペプチドの立体構造モデルの既知の結合関与情報に基づいて、結合体の立体構造モデル全体における結合関与指標を生成する結合関与指標生成部と、をさらに備え、上述の総合適合性評価部は、さらに結合関与指標に基づいて、総合適合性指標を生成してもよい。
【００２７】
この構成によれば、上述の総合適合性評価部は、さらに結合関与指標に基づいて総合適合性を評価するため、既知の情報を有効に利用することができ、複数のポリペプチド同士の結合体の立体構造モデルの適合性の評価精度が向上する。
【００２８】
また、本発明において、上述の結合体モデル評価装置は、複数のポリペプチドの各々の立体構造モデルを取得する各々モデル取得部と、複数のポリペプチドの各々の立体構造モデルに基づいて、結合体の立体構造モデルを生成する結合体モデル生成部と、をさらに備えてもよい。
【００２９】
この構成によれば、複数のポリペプチドの各々の立体構造モデルを取得した場合にも、これらのポリペプチドの結合体の立体構造モデルを生成することにより、複数のポリペプチド同士の結合体の立体構造モデルの適合性を評価することができる。
【００３０】
また、本発明において、上述の結合体モデル評価装置は、複数のポリペプチドの各々のアミノ酸配列を規定する情報を取得する各々配列取得部と、複数のポリペプチドの各々のアミノ酸配列を規定する情報に基づいて、複数のポリペプチドの各々の立体構造モデルを生成する単独モデル生成部と、をさらに備えてもよい。
【００３１】
この構成によれば、複数のポリペプチドの各々のアミノ酸配列を規定する情報を取得した場合にも、これらのアミノ酸配列から複数のポリペプチドの各々の立体構造モデルを生成することにより、複数のポリペプチド同士の結合体の立体構造モデルの適合性を評価することができる。
【００３２】
また、本発明において、上述の総合適合性評価部は、結合体の立体構造モデルの各指標をそれぞれ正規化し、正規化された各指標に基づいて、結合体の立体構造モデルの総合適合性指標を生成してもよい。
【００３３】
この構成によれば、各指標をそれぞれ正規化しているため、各指標について同次元で扱うことができ、各指標を合成して総合適合性指標を生成することができる。
【００３４】
以下、本発明の実施の形態について、図面を用いて説明する。尚、すべての図面において、同様な構成要素には同様の符号を付し、適宜説明を省略する。
【００３５】
＜実施形態１＞
図１は、実施形態１に係る結合体モデル評価装置の構成を示した機能ブロック図である。結合体モデル評価装置１００は、複数のポリペプチド同士の結合体モデルを評価する装置である。結合体モデル評価装置１００は、例えば、図１７〜図１９にて後述するように、タンパク質−タンパク質のドッキング構造の予測コンテスト「ＣＡＰＲＩ（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ＰＲｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）」の出題テーマのように、複数のポリペプチドの各々の立体構造モデルが提供された場合に、結合体の立体構造モデルの予測に用いることを目的とする。
【００３６】
すなわち、結合体の立体構造モデルの評価に計算機的手法を利用して、結合体モデル評価装置１００によりドッキング解析を行い、結合体の立体構造モデルを精度良く評価することを目的とする。
【００３７】
結合体モデルを外部で生成する場合、結合体モデル評価装置１００には、結合体モデル取得部１０２が設けられている。結合体モデル取得部１０２は、複数のポリペプチドの各々の立体構造モデル（例えば、レセプターの立体構造モデルおよびリガンドの立体構造モデル）に基づいて任意のプログラムで生成された、複数の結合体の立体構造モデル（例えば、レセプター−リガンド複合体の立体構造モデル）を外部から取得する。こうして取得された結合体の立体構造モデルは、結合体モデル記憶部１０４に格納される。
【００３８】
一方、結合体モデル評価装置１００には、外部データベースなどに接続する結合関与情報取得部１１４が設けられている。結合関与情報取得部１１４は、各々のポリペプチドのアミノ酸残基のうち、他のポリペプチドとの結合に関与するアミノ酸残基を規定する既知の結合関与情報（例えば、文献公知情報または公知の実験データなど）を取得する。こうして取得された既知の結合関与情報は、結合関与情報記憶部１１６に格納される。
【００３９】
結合体モデル評価装置１００には、ＺＤＯＣＫをはじめとするドッキング予測プログラムを含む選択部１４０が設けられている。選択部１４０は、複数の結合体の立体構造モデルから、所定の基準を満たす結合体の立体構造モデルを選択する。
【００４０】
選択部１４０には、構造相補性評価部１０６が設けられている。構造相補性評価部１０６は、図４にて後述するように、結合体の立体構造モデルにおける各々のポリペプチド同士の構造相補性に基づいて、構造相補性指標を生成する。なお、構造相補性指標とは、結合体を構成するポリペプチド同士の構造の相補性の程度を示すスコアである。
【００４１】
より詳しくは、構造相補性評価部１０６は、各々のポリペプチド同士の形状相補性と、各々のポリペプチド同士の脱溶媒和と、各々のポリペプチド同士の静電相互作用と、に基づいて、結合体の構造相補性指標を生成する。
【００４２】
例えば、選択部１４０の構造相補性評価部１０６は、ＺＤＯＣＫをはじめとするドッキング予測プログラムの評価コンポーネントなどを含んでもよい。ＺＤＯＣＫは、ボストン大学で開発された、タンパク質形状の相補性、脱溶媒和、静電相互作用に基づくタンパク質ドッキングプログラムであり、ＵＲＬとしてｈｔｔｐ：／／ｚｌａｂ．ｂｕ．ｅｄｕ／ｚｄｏｃｋ／から入手可能である。
【００４３】
ＺＤＯＣＫは、タンパク質形状の相補性、脱溶媒和、静電相互作用に基づいて各々のタンパク質の結合体モデルを生成するドッキングコンポーネントと、生成した結合体モデルの適合性を、タンパク質形状の相補性、脱溶媒和、静電相互作用に基づいて評価する評価コンポーネントとを含むプログラムである。
【００４４】
ＺＤＯＣＫでは、タンパク質を剛体として取り扱い、各分子の回転角をオイラー角として制御し、ＦＦＴ処理することで、図４で後述するように、各々のポリペプチド同士の形状相補性に基づいて結合部位予測を行う。なお、構造相補性指標とは、ＺＤＯＣＫの評価コンポーネントの生成するランクに相当する。
【００４５】
また、ＺＤＯＣＫの評価コンポーネントでは、図４にて後述するように、形状相補性に加えて、さらに静電相互作用エネルギーおよびＡＣＥ脱溶媒和エネルギーに基づいて、結合構造を構造相補性指標によりランキングする。このようにして得られた構造相補性指標は、構造相補性指標記憶部１０８に格納される。
【００４６】
また、選択部１４０には、結合体モデル選択部１１０が設けられている。結合体モデル選択部１１０は、複数の結合体の立体構造モデルから、構造相補性指標が閾値以上である結合体の立体構造モデルを選択する。
【００４７】
例えば、ＺＤＯＣＫの評価コンポーネントによる構造相補性指標が所定の値以上であるか、あるいは構造相補性指標が上位から数えて所定数以内に入る結合体の立体構造モデルを選択する。さらに詳細な一例としては、ＺＤＯＣＫによる構造相補性指標が上位から数えて２０００以内の結合体の立体構造モデル（候補複合体形成状態）を選択してもよい。このようにして選択された結合体の立体構造モデルは、選択結合体モデル記憶部１１２に格納される。
【００４８】
結合体モデル評価装置１００には、適合性評価部１４２が設けられている。適合性評価部１４２は、図２にて後述するように、選択された結合体の立体構造モデルの適合性を評価する。適合性評価部１４２は、例えば、Ｖｅｒｉｆｙ  ３ＤおよびＰｒｏｓａ  ２００３を組み合わせてなるＣＱＳという立体構造予測プログラムを含む。
【００４９】
適合性評価部１４２には、環境適合性評価部１１８が設けられている。環境適合性評価部１１８は、図６にて後述するように、選択された結合体の立体構造モデルにおけるアミノ酸残基ごとの周辺極性度およびアミノ酸残基ごとの側鎖の溶媒露出度に基づいて、結合体の立体構造モデル全体の水溶性およびタンパク質内部環境に対する環境適合性指標を生成する。環境適合性評価部１１８は、例えば、Ｖｅｒｉｆｙ  ３Ｄという立体構造評価プログラムを含む。こうして得られた環境適合性指標は、環境適合性指標記憶部１２０に格納される。
【００５０】
また、適合性評価部１４２には、距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部１２２が設けられている。距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部１２２は、図８および図９にて後述するように、選択された結合体の立体構造モデルにおけるアミノ酸残基ペアごとの距離依存型ポテンシャルエネルギーに基づいて、選択された結合体の立体構造モデル全体の距離依存型ポテンシャルエネルギー指標を生成する。距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部１２２は、例えば、Ｐｒｏｓａ  ２００３という立体構造評価プログラムを含む。こうして得られた距離依存型ポテンシャルエネルギー指標は、距離依存型ポテンシャルエネルギー指標記憶部１２４に格納される。
【００５１】
また、適合性評価部１４２には、結合関与指標生成部１２６が設けられている。結合関与指標生成部１２６は、図１１にて後述するように、上述の結合関与情報取得部１１４により取得された、各々のポリペプチドの立体構造モデルの既知の結合関与情報に基づいて、結合体の立体構造モデル全体における結合関与指標（結合に関与することが知られているアミノ酸残基同士のコンタクト数など）を生成する。こうして得られた結合関与指標は、結合関与指標記憶部１２８に格納される。
【００５２】
また、適合性評価部１４２には、総合適合性評価部１３０が設けられている。総合適合性評価部１３０は、環境適合性評価部１１８由来の環境適合性指標、距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部１２２由来の距離依存型ポテンシャルエネルギー指標、結合関与指標生成部１２６由来の結合関与指標、あるいは構造相補性評価部１０６由来の構造相補性指標などに基づいて、結合体の立体構造モデルの総合適合性指標を生成する。なお、総合適合性指標を得るための各指標の正規化方法および計算方法については、詳しくは後述する。こうして得られた総合適合性指標は、総合適合性指標記憶部１３２に格納される。
【００５３】
結合体モデル評価装置１００には、出力部１３４が設けられている。適合性評価部１４２による評価結果（総合適合性指標）は、出力部１３４を介して外部に出力される。
【００５４】
図２は、実施形態１における結合体の立体構造モデルの評価方法について説明するための概念図である。図２に示すように、結合体モデル評価装置１００では、ＺＤＯＣＫのドッキングコンポーネントによって生成された結合モデルについて、ＺＤＯＣＫの評価コンポーネントにより構造適合性に基づいて結合体の立体構造モデルが選択される。そして、環境適合性（Ｖｅｒｉｆｙ  ３Ｄによる指標）および距離依存型ポテンシャルエネルギー（Ｐｒｏｓａ  ２００３による指標）などの指標を、結合体の立体構造モデル全体について評価する。なお、通常は、Ｖｅｒｉｆｙ  ３ＤおよびＰｒｏｓａ  ２００３は、ポリペプチド単体の立体構造の評価に用いられるが、本実施形態では、結合体の立体構造モデル全体についての評価に用いている。
【００５５】
この場合、図示した左右の２つのポリペプチドの結合領域（真中の接する部分）は、単体のポリペプチドの場合のポリペプチド内部に相当する領域として評価される。そのため、結合体モデル評価装置１００では、図示した左右の２つのポリペプチド全体を単体のポリペプチドとみなした場合に、立体構造の適合性を精度良く評価することができる。
【００５６】
このように、構造適合性（ＺＤＯＣＫによる指標など）により結合体の立体構造モデルを選択した上で、従来はポリペプチド単体の評価にしか用いられなかった環境適合性（Ｖｅｒｉｆｙ  ３Ｄによる指標）および距離依存型ポテンシャルエネルギー（Ｐｒｏｓａ  ２００３による指標）などの指標を、結合体全体について適用しているため、結合体モデル評価装置１００では、複数のポリペプチド同士の結合体の立体構造モデルの適合性を精度良く評価することができる。
【００５７】
図３は、実施形態１における構造相補性評価部の構成の詳細を示した機能ブロック図である。また、図４は、実施形態１における構造相補性評価部による評価方法について説明するための概念図である。
【００５８】
構造相補性評価部１０６には、形状相補性評価部２０２が設けられている。形状相補性評価部２０２は、図４に示すように、各々のポリペプチド同士の表面の凹凸の相補性を結合体全体について評価して、形状相補性指標を生成する。形状相補性指標とは、各々のポリペプチド同士の表面の凹凸の相補性の程度を示すスコアである。例えば、ＺＤＯＣＫの評価コンポーネントを用いる場合には、タンパク質を剛体として取り扱い、各分子の回転角をオイラー角として制御し、ＦＦＴ処理することで、結合部位予測を行う。こうして得られた形状相補性指標は、形状相補性指標記憶部２０４に格納される。
【００５９】
また、構造相補性評価部１０６には、脱溶媒和評価部２０６が設けられている。一般に、分極した化学種は水などの極性溶媒によって溶媒和される。溶媒和されると、溶媒和エネルギーが放出され、安定化される。逆に、脱溶媒和されると、不安定化する。
【００６０】
脱溶媒和評価部２０６は、図４に示すように、各々のポリペプチド同士が結合する際に、結合体の立体構造モデルの結合領域において生じる脱溶媒和について結合体全体について評価し、脱溶媒和指標を生成する。脱溶媒和指標とは、各々のポリペプチド同士が結合する際に、結合体の立体構造モデルの結合領域において生じる脱溶媒和の大きさを示すスコアである。例えば、ＺＤＯＣＫの評価コンポーネントを用いる場合には、ＡＣＥ脱溶媒和エネルギーについて評価する。こうして得られた脱溶媒和指標は、脱溶媒和指標記憶部２０８に格納される。
【００６１】
また、構造相補性評価部１０６には、静電相互作用評価部２１０が設けられている。静電相互作用とは、各々のポリペプチド同士の表面の電荷同士の相互作用である。静電相互作用評価部２１０では、複数のポリペプチドのそれぞれのアミノ酸残基ごとの静電相互作用（引力−斥力）に基づいて、各々のポリペプチド同士の静電相互作用が結合体全体について評価され、静電相互作用指標が生成される。静電相互作用指標とは、各々のポリペプチド同士の静電相互作用の正負および大きさを示すスコアである。例えば、ＺＤＯＣＫの評価コンポーネントを用いる場合にも、各々のポリペプチド同士の静電相互作用エネルギーが評価される。こうして得られた静電相互作用指標は、静電相互作用指標記憶部２１２に格納される。
【００６２】
また、構造相補性評価部１０６には、指標合成部２１４が設けられている。指標合成部２１４は、各々のポリペプチド同士の形状相補性と、各々のポリペプチド同士の脱溶媒和と、各々のポリペプチド同士の静電相互作用と、に基づいて、結合体の構造相補性指標を生成する。例えば、ＺＤＯＣＫの評価コンポーネントでは、形状相補性に加えて、さらに静電相互作用エネルギーおよびＡＣＥ脱溶媒和エネルギーに基づいて、結合体の構造適合性を評価する。
【００６３】
より詳細には、ＺＤＯＣＫを用いる場合には、あらかじめそれぞれ正規化された、上述の形状相補性指標（ＳＳＣ）と、脱溶媒和指標（ＳＤＳ）と、静電相互作用指標（ＳＥＬＥＣ）とをそれぞれ適宜重み付けして、Ｓ＝αＳＳＣ＋ＳＤＳ＋βＳＥＬＥＣという式に代入することにより、構造相補性指標を生成する。なお、上記の式で、αおよびβは、重み付けのための所定の定数である。
【００６４】
図５は、実施形態１における環境適合性評価部の構成の詳細を示した機能ブロック図である。また、図６は、実施形態１における環境適合性評価部による評価方法について説明するための概念図である。
【００６５】
環境適合性評価部１１８には、周辺極性度評価部３０２が設けられている。周辺極性度評価部３０２は、選択された結合体の立体構造モデルにおけるアミノ酸残基ごとの周辺極性度（図６の右側のＦｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｏｌａｒの指標に相当）を評価する。こうして生成された周辺極性度は、周辺極性度記憶部３０４に格納される。
【００６６】
また、環境適合性評価部１１８には、溶媒露出度評価部３０６が設けられている。溶媒露出度評価部３０６は、選択された結合体の立体構造モデルにおけるアミノ酸残基ごとの側鎖の溶媒露出度（図６の上側の埋設領域の指標と逆相関する）を評価する。このとき、埋設領域の面積と、溶媒露出度とは、逆相関するため、一方を評価することは、他方を評価することと等価である。こうして生成された溶媒露出度は、溶媒露出度記憶部３０８に格納される。
【００６７】
また、環境適合性評価部１１８には、２次構造評価部３１０が設けられている。２次構造評価部３１０は、選択された結合体の立体構造モデルにおけるアミノ酸残基ごとに、そのアミノ酸残基の形成する２次構造（αへリックス、βシート、ループなどその他の構造）を評価する。こうして生成された２次構造の種類（３種類のいずれか）は、２次構造記憶部３１２に格納される。
【００６８】
また、環境適合性評価部１１８には、結合体の環境クラスを１８段階に分類する環境クラス評価部３１８が設けられている。環境クラス評価部３１８は、上述の周辺極性度および溶媒露出度にくわえて、さらにアミノ酸残基の形成する２次構造に基づいて、結合体の立体構造モデル全体の水溶性およびタンパク質内部環境に対する１８段階の環境クラスの指標（環境適合性指標）を生成する。こうして生成された１８段階の環境クラスの指標は、環境クラス記憶部３２０に格納される。
【００６９】
より詳細には、Ｖｅｒｉｆｙ  ３Ｄを用いる場合には、図６の分類図を用いて、結合体の３次元構造における残基の環境クラスを評価（判定）する。まず、立体構造モデルの各残基について溶媒接触表面積（溶媒露出度）を計算する。次いで、Ｇｌｙ−ＸＧｌｙペプチドの溶媒接触表面積との差をＡｒｅａ  Ｂｕｒｉｅｄ（残基埋設度）とする。
【００７０】
そして、立体構造モデルの各残基の表面積のうち、極性原子（溶媒を含む）に覆われている割合をＦｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｏｌａｒ（周辺極性度）とする。次いで、図６の分類図から各残基（ａ）がどの環境クラスに属するか（ｊ）決定する。
【００７１】
すなわち、アミノ酸残基の側鎖がタンパク質に埋もれている領域（溶媒露出度）と、アミノ酸残基の周辺の極性度と、さらに主鎖の２次構造により、アミノ酸残基を１８段階の環境クラスに分類する。そして、後述する式によりその残基のスコア（環境適合性指標）を計算する。
【００７２】
ここで、６段階の分類の記号の内容は、残基が置かれている環境を定義しており、Ｂｕｒｉｅｄ（Ｂ）、Ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｂｕｒｉｅｄ（Ｐ）、Ｅｘｐｏｓｅｄ（Ｅ）に大きく分けられ、さらに詳細には、以下の通りである。
Ｅ：溶媒に接している環境
Ｐ１：部分的に埋もれている；わずかな極性環境
Ｐ２：部分的に埋もれている；極性環境
Ｂ１：埋もれている；疎水環境
Ｂ２：埋もれている；わずかな極性環境
Ｂ３：埋もれている；極性環境
【００７３】
これらについて、ＰＤＢ（タンパク質立体構造データベース）に登録されている立体構造について、残基の種類毎に各環境にある頻度を計算してある。例えば、大きな疎水性残基は、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３を好み、親水的な残基はＥ環境を好む。しかし、極性残基、例えばグルタミン（Ｑ）は、Ｂ３ならば取り得る。
【００７４】
図６について、横軸は、各側鎖残基の埋もれた表面積である。Ｅは、Ａ＜４０、Ｐは、４０≦Ａ≦１１４、Ｂは、１１４≦Ａである（単位はいずれもオングストローム）。縦軸は、極性残基に囲まれた表面の割合である。Ｂ１は、ｆ＜０．４５、Ｂ２は、０．４５≦ｆ＜０．５８、Ｂ３は、０．５８≦ｆ、Ｐ１は、ｆ＜０．６７、Ｐ２は、０．６７≦ｆである（単位はいずれもオングストローム）。なお、Ａは、Ａｒｅａ  Ｂｕｒｉｅｄを示し、ｆは、Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｏｌａｒを示す。
【００７５】
また、環境適合性評価部１１８には、指標変換部３２２が設けられている。この指標変換部３２２には、あらかじめ精度の高い結晶構造でポリペプチドの立体構造における各アミノ酸の上述の１８段階の環境クラスへの出現頻度について、統計データが収集されて格納されている。例えば、ＬｕｅｔｈｙらがＰｒｏｔｅｉｎｓ（１９９１）において発表した、１６種類の構造既知のタンパク質、およびそれと相同性のあるタンパク質をアライメントした結果得られた３Ｄスコアテーブルなどを好適に用いうる。
【００７６】
そして、指標変換部３２２は、各アミノ酸の上述の１８段階の環境クラスへの分類と、あらかじめ設定した出現頻度とを、Ｓａｊ＝ｌｏｇ（Ｐａ：ｊ／Ｐａ）の式により対比して、予測された結合体の立体構造モデルがその統計値にどれくらい準じているかで、立体構造モデルにおけるそのアミノ酸の環境適合性指標を生成する。なお、上記の式で、Ｓａｊは、残基ａの環境ｊにおける環境適合性指標であり、Ｐａ：ｊは、環境ｊに残基種ａを見出す条件付き確率であり、Ｐａは、残基ａを観測する全確率である。
【００７７】
この場合、ＰＤＢ（タンパク質データベース）中に出現頻度が少ない環境にあると、スコアは低くなる。すなわち、スコアが低いと、立体構造モデルが間違っている可能性が高い。例えば、Ｅｘｐｏｓｅｄ環境にあることが多い残基が立体構造モデルにおいてＢｕｒｉｅｄ環境にあれば、立体構造モデルが間違っている可能性が高くなる。
【００７８】
また、環境適合性評価部１１８には、全アミノ酸指標合成部３２４が設けられている。全アミノ酸指標合成部３２４は、上述の各アミノ酸についての環境適合性指標を合成して、全アミノ酸についての環境適合性指標を生成する。こうして得られた環境適合性指標は、環境適合性指標記憶部１２０に格納される。
【００７９】
図７は、実施形態１における距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部の構成の詳細を示した機能ブロック図である。また、図８および図９は、実施形態１における距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部による評価方法について説明するための概念図である。
【００８０】
距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部１２２には、残基ペア距離評価部４０２が設けられている。残基ペア距離評価部４０２は、選択された結合体の立体構造モデルにおけるアミノ酸残基ごとに、立体構造モデルおよび立体構造モデル中のαへリックスとβストランドの二次構造要素の位置を調べ、αへリックスとβストランドの二次構造要素の残基ペア（Ｃα−Ｃα、Ｃβ−Ｃβ）の距離を評価する。こうして得られた残基ペアの距離は、残基ペア距離記憶部４０４に格納される。
【００８１】
また、距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部１２２には、残基ペア距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部４０６が設けられている。残基ペア距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部４０６には、あらかじめ構造既知のポリペプチドの結晶構造から求められる残基ペア（Ｃα−Ｃα、Ｃβ−Ｃβ）の距離依存型ポテンシャルエネルギーの統計データがＰＤＢ（タンパク質立体構造データベース）から収集されて格納されている。実際には、アミノ酸残基間の接触が網羅的に解析されて、これらの接触に伴うエネルギーの一覧表が作成されているので、この一覧表を格納しておいてもよい。
【００８２】
そして、残基ペア距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部４０６は、選択された結合体の立体構造モデルにおける残基ペア（Ｃα−Ｃα、Ｃβ−Ｃβ）の距離と、上記統計データとを比較して、Ｅ（ｒ）＝−ｋＴｌｎ［ｆ（ｒ）］の式により、それぞれの残基ペア（Ｃα−Ｃα、Ｃβ−Ｃβ）の距離依存型ポテンシャルエネルギーを評価する。なお、上記の式で、Ｅ（ｒ）は、残基ペア距離依存型ポテンシャルエネルギーであり、ｆ（ｒ）は、距離ｒの確率密度関数であり、ｋは、ボルツマン定数であり、Ｔは、絶対温度（Ｋ）である。こうして得られた残基ペアの距離依存型ポテンシャルエネルギー指標は、残基ペア距離依存型ポテンシャルエネルギー指標記憶部４０８に格納される。
【００８３】
また、距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部１２２には、全アミノ酸指標合成部４１０が設けられている。指標合成部４１０は、それぞれの残基ペア（Ｃα−Ｃα、Ｃβ−Ｃβ）の距離依存型ポテンシャルエネルギーを、全アミノ酸残基の残基ペア（Ｃα−Ｃα、Ｃβ−Ｃβ）について合成し、結合体の立体構造モデル全体についての距離依存型ポテンシャルエネルギー指標を生成する。こうして得られた距離依存型ポテンシャルエネルギーは、距離依存型ポテンシャルエネルギー指標記憶部１２４に格納される。
【００８４】
このように、距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部１２２では、Ｓｉｐｐｌ著、１９９３年刊行の論文から引用した図８で示すように、ｒｕｂｉｓｃｏタンパク質の（Ｃα−Ｃα）距離依存型ポテンシャルエネルギーは、正しい立体構造モデルにおいては、横軸をアミノ酸番号、縦軸をＺ−値（距離依存型ポテンシャルエネルギーのエネルギー密度）とすると、左側のグラフのように低い値となり、間違った立体構造モデルにおいては、右側のように高い値となる。
【００８５】
また、距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部１２２では、Ｓｉｐｐｌ著、１９９０年刊行の論文から引用した図９で示すように、ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ由来のｌｙｓｏｚｙｍｅ（ＰＤＢ  ｃｏｄｅ  １ｌｚ３）の分布は、横軸をＺ−値（距離依存型ポテンシャルエネルギーのエネルギー密度）とし、縦軸をランダムに生成した立体構造モデルの数とすると、正規分布を示す。なお、ｌｙｓｏｚｙｍｅのランダムに生成した立体構造モデルの数は、全部で５００００である。下向きの矢印は、自然な（正しい）立体構造モデルのタンパク質を示す。このように、自然な（正しい）立体構造モデルのタンパク質は、Ｚ−値（距離依存型ポテンシャルエネルギーのエネルギー密度）が低くなる。
【００８６】
図１０は、実施形態１における結合関与指標評価部の構成の詳細を示した機能ブロック図である。また、図１１は、実施形態１における結合関与指標評価部による評価方法について説明するための概念図である。
【００８７】
結合関与指標評価部１２６には、結合関与アミノ酸特定部５０２が設けられている。結合関与アミノ酸特定部５０２は、選択された結合体の立体構造モデルおよび既知の結合関与情報から、選択された結合体の立体構造モデルにおいて、各々のポリペプチド同士の結合に関与するアミノ酸残基を特定する。このように特定された結合に関与するアミノ酸残基を規定する情報は、結合関与アミノ酸記憶部５０４に格納される。
【００８８】
上述の既知の結合関与情報（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄａｔａ）は、例えば、文献や配列解析などからあらかじめ複合体結合（結合体の生成）に重要な箇所をアノテーションした情報であってもよい。
【００８９】
また、上述の既知の結合関与情報は、例えば、ＰＤＢ：Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄａｔａ  Ｂａｎｋ由来の情報であってもよい。ＰＤＢには、Ｘ線結晶解析やＮＭＲによる立体構造データ、各原子の３次元座標、２次構造：αヘリックス・βシート・その他ループなどの情報が含まれている。
【００９０】
ＰＤＢは、ルトガーズ大学などを中心としたコンソーシアムであり、ＵＲＬは、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｃｓｂ．ｏｒｇ／ｐｄｂ／である。また、日本でのミラーサイトと独自のＸＭＬ化も行われており、ＵＲＬは、ｈｔｔｐ：／／ｐｄｂ．ｐｒｏｔｅｉｎ．ｏｓａｋａ−ｕ．ａｃ．ｊｐ／ｐｄｂ／およびｈｔｔｐ：／／ｐｄｂｊ．ｐｒｏｔｅｉｎ．ｏｓａｋａ−ｕ．ａｃ．ｊｐ／である。あるいは、ゲノムネットでのキーワード検索を行うこともでき、ＵＲＬは、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ａｄ．ｊｐ／ｄｂｇｅｔ−ｂｉｎ／ｗｗｗ＿ｂｆｉｎｄ？ｐｄｂである。
【００９１】
また、結合関与指標評価部１２６には、結合関与アミノ酸カウント部５０６が設けられている。結合関与アミノ酸カウント部５０６は、図１１に示すように、結合体の立体構造モデルにおける上述の特定された結合に関与するアミノ酸残基の個数をカウントする。
【００９２】
より詳細には、上述のアノテーションの後、複合体候補構造（結合体の立体構造モデル）においてアノテーションされた残基の複合体（結合体）全体におけるコンタクト数（ＤＩＭＰＬＯＴ）の総和をスコア化する。このようにしてカウントされた結合関与アミノ酸カウント値は、そのまま結合関与指標として扱われ、結合関与指標記憶部１２８に格納される。
【００９３】
図１２は、実施形態１における総合適合性評価部の構成の詳細を示した機能ブロック図である。図１３は、実施形態１における総合適合性評価部での正規化について説明するための概念図である。
【００９４】
総合適合性評価部１３０は、図１３（ａ）に示すように、ベースライン記憶部６０４を備える。このベースライン記憶部６０４には、あらかじめダミーのランダムなアミノ酸配列のポリペプチドの環境適合性指標について回帰線を引くことにより得られるベースラインが格納されている。図１３（ａ）では、横軸がタンパク質長であり、縦軸が環境適合性指標である。
【００９５】
次に、正規化部６０６にて、環境適合性指標は、ベースラインを用いて正規化される。より詳細には、下記の一連の式により正規化（無次元化）される。こうして正規化された環境適合性指標は、正規化環境適合性指標記憶部６０８に格納される。
Ｑｖｅｒｉｆｙ  ３Ｄ＝（Ｓｑｕａｌｉｔｙ−Ｓｌｏｗ）／（Ｓｈｉｇｈ−Ｓｌｏｗ）
Ｓｑｕａｌｉｔｙ＝ΣＳｉ，ｊ
Ｓｈｉｇｈ＝ｅｘｐ（−０．８３＋１．００８×ｌｎ（Ｌ））
Ｓｌｏｗ＝０．４５×Ｓｈｉｇｈ
なお、上述の式で、Ｑｖｅｒｉｆｙ  ３Ｄは、タンパク質長により正規化されたＶｅｒｉｆｙ  ３Ｄによる環境適合性指標であり、Ｓｑｕａｌｉｔｙは、実測の環境適合性指標であり、Ｓｈｉｇｈは、タンパク質長Ｌの際における環境適合性指標の理想値であり、Ｓｌｏｗは、適切と判断される環境適合性指標の閾値であり、Ｌは、タンパク質長（アミノ酸残基数）である。
【００９６】
また、総合適合性評価部１３０は、図１３（ｂ）に示すように、距離依存型ポテンシャルエネルギー指標について、ベースラインを生成するベースライン生成部６１０を備える。図１３（ｂ）では、横軸がタンパク質長であり、縦軸がＺ−値であるグラフにおいて、最もＺ−値の大きい距離依存型ポテンシャルエネルギー指標について、距離依存型ポテンシャルエネルギー指標の回帰線と平行な線を引くことにより、ベースラインを生成している。このようにして生成されたベースラインは、ベースライン記憶部６１２に格納される。
【００９７】
次に、正規化部６１４にて、距離依存型ポテンシャルエネルギー指標は、ベースラインを用いて正規化される。より詳細には、下記の一連の式により正規化（無次元化）される。こうして正規化された距離依存型ポテンシャルエネルギー指標は、正規化距離依存型ポテンシャルエネルギー指標記憶部６１６に格納される。
Ｑｐｒｏｓａ＝（ＺＳ−ＺＳｌｏｗ）／（ＺＳｈｉｇｈ−ＺＳｌｏｗ）
ＺＳｈｉｇｈ＝−６．６７−０．０１４１Ｌ
ＺＳｌｏｗ＝−３．３２−０．０１４１Ｌ
なお、上述の式で、Ｑｐｒｏｓａは、タンパク質長により正規化されたＰｒｏｓａによるＺ−値（距離依存型ポテンシャルエネルギー指標）であり、Ｓｈｉｇｈは、タンパク質長Ｌの際におけるＺ−値の理想値であり、ＺＳは、目的とする立体構造モデルの（Ｃβ−Ｃβ）結合エネルギーのＺ−値であり、Ｓｌｏｗは、適切と判断されるＺ−値の閾値であり、Ｌは、タンパク質長（アミノ酸残基数）である。
【００９８】
また、総合適合性評価部１３０は、正規化された環境適合性指標および正規化された距離依存型ポテンシャルエネルギー指標に基づいて、例えばＣＱＳ（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｑ−ｓｃｏｒｅ）を、下記の一連の式により生成するＣＱＳ評価部６１８を備える。ＣＱＳは、独立行政法人  産業技術総合研究所（産総研）（ＡＩＳＴ）の生命情報科学研究センター（ＣＢＲＣ）で開発されたタンパク質立体構造予測のための評価値である。すなわち、ＣＱＳは、タンパク質に含まれるアミノ酸残基の立体配置の適合性を示す指標である。こうして得られたＣＱＳは、ＣＱＳ記憶部６２０に格納される。
【００９９】
ＣＱＳの値については、以下の式が成立する。
ＣＱＳ＝ｓｉｇｎ（Ｑｖｅｒｉｆｙ  ３Ｄ，Ｑｐｒｏｓａ）Ｑｖｅｒｉｆｙ  ３ＤＱｐｒｏｓａ
【０１００】
また、ｓｉｇｎ関数については、以下の式が成り立つ。
まず、Ｑｖｅｒｉｆｙ  ３Ｄ＜０  および  Ｑｐｒｏｓａ＜０の場合、次式が成りたつ。
ｓｉｇｎ（Ｑｖｅｒｉｆｙ  ３Ｄ，Ｑｐｒｏｓａ）＝−１
一方、Ｑｖｅｒｉｆｙ  ３Ｄ≧０  または  Ｑｐｒｏｓａ≧０の場合、次式が成り立つ。
ｓｉｇｎ（Ｑｖｅｒｉｆｙ  ３Ｄ，Ｑｐｒｏｓａ）＝１
【０１０１】
上述の式で、Ｑｖｅｒｉｆｙ  ３Ｄは、タンパク質長により正規化されたＶｅｒｉｆｙ  ３Ｄによる環境適合性指標である。また、Ｑｐｒｏｓａは、タンパク質長により正規化されたＰｒｏｓａによるＺ−値（距離依存型ポテンシャルエネルギー指標）である。
【０１０２】
さらに、総合適合性評価部１３０は、ＣＱＳを標準偏差を考慮して正規化（無次元化）する正規化部６２２を備える。こうして正規化されたＣＱＳは、正規化ＣＱＳ記憶部６２４に格納される。
【０１０３】
一方、上述の結合関与指標も、正規化部６２６にて標準偏差を考慮して正規化（無次元化）される。こうして正規化された結合関与指標は、正規化結合関与指標記憶部６２８に格納される。また、上述の構造相補性指標も、正規化部６３０にて標準偏差を考慮して正規化（無次元化）される。こうして正規化された構造相補性指標は、正規化構造相補性指記憶部６３２に格納される。
【０１０４】
また、総合適合性評価部１３０は、上述の標準偏差を考慮して正規化された各指標に基づいて、各指標を合成し、総合適合性指標を生成する指標合成部６３４を備える。このとき、指標合成部６３４では、下記の式により各指標が合成される。こうして合成された総合適合性指標は、総合適合性指標記憶部１３２に格納される。
Ｓｃｏｒｅ＝ＺＳＣＱＳ＋ＺＳＺＤＯＣＫ＋ＺＳＣｏｎｔａｃｔ
なお、上述の式で、Ｓｃｏｒｅは、総合適合性指標であり、ＺＳＣＱＳは、正規化されたＣＱＳであり、ＺＳＺＤＯＣＫは、正規化されたＺＤＯＣＫスコアであり、ＺＳＣｏｎｔａｃｔは、正規化された結合関与指標である。
【０１０５】
このようにして、通常はタンパク質（単量体）の構造予測評価プログラムであるＣＱＳを、各複合体候補（各結合体の立体構造モデル）の全体について計算し、これらに基づいて各複合体候補の適合性を評価し、ＣＱＳ他、複数の複合体評価値（指標）の総合得点から最終的な結合体モデルを決定するため、複数のポリペプチド同士の各複合体候補の適合性を精度良く評価することができ、適合性の高い結合体モデルを得ることができる。
【０１０６】
以下、結合体モデル評価装置１００の動作について説明する。
図１４は、実施形態１に係る結合体モデル評価装置の動作について説明するためのフローチャートである。結合体モデル評価装置１００は、一連の動作を開始すると、結合体モデル取得部１０２により、外部にて生成された結合体の立体構造モデルを取得する（Ｓ１０２）。
【０１０７】
次に、取得した結合体の立体構造モデルについて、構造相補性評価部１０６により、構造相補性評価を行う（Ｓ１０４）。そして、得られた構造相補性指標に基づいて、結合体モデル選択部１１０により、上述の結合体の立体構造モデルが選択される（Ｓ１０６）。
【０１０８】
さらに、選択された結合体の立体構造モデルは、環境適合性評価部１１８により、環境適合性を評価される（Ｓ１０８）。一方、選択された結合体の立体構造モデルは、距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部１２２により、距離依存型ポテンシャルエネルギーを評価される（Ｓ１１０）。また、選択された結合体の立体構造モデルは、結合関与指標生成部１２６により、結合関与指標を評価される（Ｓ１１２）。
【０１０９】
そして、これらの各指標に基づいて、総合適合性評価部１３０により、選択された結合体の立体構造モデルの総合適合性が評価される（Ｓ１１４）。続いて、総合適合性指標は、出力部１３４により、外部に出力され（Ｓ１１６）、一連の動作が終了する。
【０１１０】
以下、実施形態１に係る結合体モデル評価装置１００の作用効果について説明する。
図１５は、実施形態１に係る結合体モデル評価装置におけるＣＱＳの計算方法について説明するための概念図である。また、図１６は、多数の各々のポリペプチドのＣＱＳを計算したときのＣＱＳの分布を示すグラフである。ここで用いた各々のポリペプチドは、いずれも結晶構造解析などにより、立体構造が既知であり、自然な立体構造を有しているはずである。
【０１１１】
このように、多数の各々のポリペプチドについて、図１５に示す計算方法により、ＣＱＳを計算して、分布をとると、一部の各々のポリペプチドのＣＱＳの値は負の値になる。なお、図１５の横軸は、ＣＱＳの値であり、縦軸は、そのＣＱＳの値をとる各々のポリペプチドの個数である。また、この多数の各々のポリペプチドのＣＱＳの値のＳＣＯＰは、１．６５〜４．％であった。このように、自然な立体構造を有しているはずの各々のポリペプチドのＣＱＳの値が負になったため、本発明者はその原因を追及した。
【０１１２】
本発明者の研究の結果、一部の各々のポリペプチドのＣＱＳの値が負の値になった原因は、自然な状態で他のポリペプチドなどと結合しているポリペプチドについて、各々のポリペプチドのＣＱＳを計算したため、本来は結合領域（結合体の内部）にあるはずのアミノ酸残基について、各々のポリペプチドの表面に存在するものとして計算したため、一部の各々のポリペプチドのＣＱＳの値が負の値になったものと、原因が想定された。
【０１１３】
そこで、本発明者は、それらのＣＱＳの値が負の値になった各々のポリペプチドについて、他のポリペプチドなどと結合している結合体の状態で、結合体全体を一つのポリペプチドとして扱って、ＣＱＳの計算をしたところ、ＣＱＳの値が正の値となった。
【０１１４】
このような経緯で、本発明者は、通常はポリペプチド単体の立体構造の評価に用いられるＣＱＳ（Ｖｅｒｉｆｙ  ３ＤおよびＰｒｏｓａ  ２００３の組合せ）を、結合体の立体構造モデル全体について評価し、これらに基づいて結合体の立体構造モデルの適合性を評価することにより、複数のポリペプチド同士の結合体の立体構造モデルの適合性を精度良く評価することができることに想到した。
【０１１５】
すなわち、本発明者は、ＣＱＳ（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｑ−ｓｃｏｒｅ）を予測される結合体の立体構造モデルの評価に適用して、結合体の立体構造モデルをランク付けすることに用いることとした。さらに、本発明者は、このＣＱＳをＶｅｒｉｆｙ  ３ＤおよびＰｒｏｓａ  ２００３という２種類の主要なタンパク質立体構造評価プログラムにより得られる指標として構成することとした。
【０１１６】
すなわち、本実施形態に係る結合体モデル評価装置１００によれば、通常はポリペプチド単体の立体構造の評価に用いられる環境適合性および距離依存型ポテンシャルエネルギーを、結合体の立体構造モデル全体について評価し、これらに基づいて結合体の立体構造モデルの適合性を評価するため、複数のポリペプチド同士の結合体の立体構造モデルの適合性を精度良く評価することができる。
【０１１７】
また、本実施形態に係る結合体モデル評価装置１００によれば、各々のポリペプチド同士の構造相補性に基づいて、構造相補性が所定の水準以上である結合体の立体構造モデルを選択するため、その後に行う結合体の立体構造モデルの適合性の評価の際の計算負担が軽減され、複数のポリペプチド同士の結合体の立体構造モデルの適合性を効率良く評価することができる。
【０１１８】
また、本実施形態に係る結合体モデル評価装置１００によれば、上述の環境適合性および距離依存型ポテンシャルエネルギーにくわえて、さらに構造相補性を評価することができるので、複数のポリペプチド同士の結合体の立体構造モデルの適合性の評価精度を維持しつつ、上述の通り計算負担を軽減して効率良く評価することができる。
【０１１９】
また、本実施形態に係る結合体モデル評価装置１００によれば、構造相補性評価部１０６は、ポリペプチド同士の形状相補性評価部と、各々のポリペプチド同士の脱溶媒和と、各々のポリペプチド同士の静電相互作用と、の３種類の特性により構造相補性を評価するＺＤＯＣＫを用いるため、複数のポリペプチド同士の結合体における立体構造モデルの構造相補性の評価精度が向上する。
【０１２０】
また、本実施形態に係る結合体モデル評価装置１００によれば、上述の総合適合性評価部１３０は、上述の各指標にくわえて、さらにＰＤＢからインターネットなどを経由して得られる結合関与指標（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄａｔａ）に基づいて総合適合性を評価するため、既知の情報を有効に利用することができ、複数のポリペプチド同士の結合体の立体構造モデルの適合性の評価精度が向上する。
【０１２１】
また、本実施形態に係る結合体モデル評価装置１００によれば、上述の環境適合性および距離依存型ポテンシャルエネルギーにくわえて、さらにアミノ酸残基の形成する２次構造に基づいて、結合体の立体構造モデル全体の水溶性およびタンパク質内部環境に対する環境適合性指標を生成するため、環境適合性をさらに精度良く評価することができる。
【０１２２】
また、本実施形態に係る結合体モデル評価装置１００によれば、上述の総合適合性評価部１３０において、複数の正規化部６０６、６１４、６２２、６２６、６３０により、各指標をそれぞれ正規化しているため、各指標について同等の基準に基づいて、各指標を合成して総合適合性指標を生成することができる。
【０１２３】
図１７は、ＣＡＰＲＩの歴史について説明するための概念図である。また、図１８は、ＣＡＰＲＩの出題テーマについて説明するための概念図である。さらに、図１９は、実施形態１に係る結合体モデル評価装置を用いてＣＡＰＲＩに応募したコンテスト審査結果を説明するための概念図である。
【０１２４】
ＣＡＰＲＩとは、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓの略称であり、２つの構造既知タンパク質の複合体状態（原子座標）を予測する（タンパク質−タンパク質ドッキング）コンテストである。各チームは、１０モデルまで投稿可能であり、Ｈｉｇｈ、Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ、Ｉｎｃｏｒｒｅｃｔ、Ｃｌａｓｈｅｓ−ｉｎｃｏｒｒｅｃｔで評価される。
【０１２５】
図１７に示すように、直近では、２００５年１月〜２月に第６ラウンドが開催されており、現在は第７ラウンドの途中である（第７ラウンドのコンテスト審査結果は未だ公開されていない）。また、図１８に示すように、出題テーマは、バラバラのレセプタータンパク質およびリガンドタンパク質の単量体として出題される。投稿者は、この出題テーマに対し、レセプタータンパク質−リガンドタンパク質結合体の立体構造モデルとして回答することとなっている。
【０１２６】
本発明者の属するＣＢＲＣチームが、結合体モデル評価装置１００を用いて、第７ラウンドの出題テーマの一つ（Ｔａｒｇｅｔ２１）に応募したところ、コンテスト審査結果は、図１９示すように、３７予測チームにより３３７構造が提出されたが、ＣＢＲＣチームの予測した１０構造のうち２構造が“Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ”という高い評価を得た。図１９の右上に、それぞれの評価結果の割合をグラフとして示す。なお、３３３７構造の評価結果として、“Ｈｉｇｈ”に該当する構造はなかった。このグラフから、結合体モデル評価装置１００を用いた評価結果の精度が高いことがわかる。
【０１２７】
ＣＢＲＣチームの予測した、“Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ”という高い評価を得た構造の一つ（ＣＢＲＣ（ｍｏｄｅｌ  ８））を図１９の下部の右側に示す。また、図１９の下部の左側には、第７ラウンドの解答（Ｎａｔｉｖｅ：１ＺＨｌ）を示す。すなわち、図１９の下部では、Ｔａｒｇｅｔ２１（Ｏｒｃ１／Ｓｉｒ１結合体）のＣＢＲＣ予測結果（ｍｏｄｅｌ  ８）と、天然構造との比較が行われている。なお、いずれも、Ｏｒｃ（薄い方のタンパク質）で構造の重ね合わせを行った後のＳｉｒ（濃い方のタンパク質）の配置比較を行っている。
【０１２８】
すなわち、繰り返しになるが、本実施形態に係る結合体モデル評価装置１００によれば、図１７〜図１９の結果からもわかるように、各々のポリペプチド同士の構造相補性（ＺＤＯＣＫの指標）に基づいて、構造相補性が所定の水準以上である結合体の立体構造モデルを選択し、その後に、通常はポリペプチド単体の立体構造の評価に用いられるＣＱＳ（Ｖｅｒｉｆｙ  ３ＤおよびＰｒｏｓａ  ２００３の組合せ）を、結合体の立体構造モデル全体について評価し、これらに基づいて結合体の立体構造モデルの適合性を評価することにより、複数のポリペプチド同士の結合体の立体構造モデルの適合性を精度良く評価することができる。
【０１２９】
＜実施形態２＞
実施形態２では、実施形態１に係る結合体モデル評価装置１００の結合体モデル取得部１０２をモデル生成部８００に置換した実施形態について説明する。なお、特に言及する場合をのぞき、この実施形態２の構成は、実施形態１の構成と同様である。
【０１３０】
図２０は、実施形態２に係る結合体モデル評価装置のモデル生成部の構成の詳細を示す機能ブロック図である。モデル生成部８００には、第一ポリペプチド（レセプタータンパク質）の各々の立体構造モデルを取得する第一モデル取得部８０２が設けられている。こうして得られた第一ポリペプチドの立体構造モデルは、第一モデル記憶部７０８に格納される。
【０１３１】
一方、モデル生成部８００には、第二ポリペプチド（リガンドタンパク質）の各々の立体構造モデルを取得する第二モデル取得部８０４が設けられている。こうして得られた第二ポリペプチドの立体構造モデルは、第二モデル記憶部７１６に格納される。
【０１３２】
こうして得られた第一ポリペプチドの各々の立体構造モデルおよび第二ポリペプチドの各々の立体構造モデルに基づいて、結合体モデル生成部７１８は、第一ポリペプチドおよび第二ポリペプチドの結合体（レセプター−リガンド結合体）の立体構造モデルを生成する。こうして得られた結合体の立体構造モデルは、結合体モデル記憶部１０４に格納される。例えば、結合体モデル生成部７１８としては、上述のＺＤＯＣＫプログラムを好適に用いることができる。
【０１３３】
以下、実施形態２の作用効果について説明する。なお、特に言及する場合をのぞき、この実施形態２の作用効果は、実施形態１の作用効果と同様である。
【０１３４】
この実施形態２によれば、複数のポリペプチドの各々の立体構造モデルを取得した場合にも、結合体モデル生成部７１８により、ＺＤＯＣＫのドッキングコンポーネントなどを用いて、複数のポリペプチドの結合体の立体構造モデルを生成できる。このため、実施形態２においても、その後は、実施形態１の場合と同様に、複数のポリペプチド同士の結合体の立体構造モデルの適合性を評価することができる。
【０１３５】
＜実施形態３＞
実施形態３では、実施形態１に係る結合体モデル評価装置１００の結合体モデル取得部１０２をモデル生成部７００に置換した実施形態について説明する。なお、特に言及する場合をのぞき、この実施形態３の構成は、実施形態１の構成と同様である。
【０１３６】
図２１は、実施形態３に係る結合体モデル評価装置のモデル生成部の構成の詳細を示す機能ブロック図である。モデル生成部７００には、第一ポリペプチド（レセプタータンパク質）の各々のアミノ酸配列を規定する情報を取得する第一配列取得部７０２が設けられている。こうして得られた第一ポリペプチドのアミノ酸配列は、第一配列記憶部７０４に格納される。
【０１３７】
モデル生成部７００には、第一ポリペプチドのアミノ酸配列を規定する情報に基づいて、第一ポリペプチドの各々の立体構造モデルを生成する第一モデル生成部７０６が設けられている。こうして得られた第一ポリペプチドの各々の立体構造モデルは、第一モデル記憶部７０８に格納される。
【０１３８】
例えば、第一モデル生成部７０６としては、公知のＭＯＤＥＬＬＥＲというプログラムを好適に用いることができる。なお、第一ポリペプチドの各々の立体構造モデルの適合性は、上述のＣＱＳプログラムを用いて確認しておくことが望ましい。
【０１３９】
モデル生成部７００は、第二ポリペプチド（リガンドタンパク質）の各々のアミノ酸配列を規定する情報を第二配列取得部７１０により取得すると、第二配列記憶部７１２に格納し、第一ポリペプチドの場合と同様に、第二モデル生成部７１４により、第二ポリペプチドの各々の立体構造モデルを生成し、第二モデル記憶部７１６に格納する。なお、第一ポリペプチドの場合と同様の説明は、繰り返さない。
【０１４０】
こうして得られた第一ポリペプチドの各々の立体構造モデルおよび第二ポリペプチドの各々の立体構造モデルに基づいて、結合体モデル生成部７１８は、第一ポリペプチドおよび第二ポリペプチドの結合体（レセプター−リガンド結合体）の立体構造モデルを生成する。こうして得られた結合体の立体構造モデルは、結合体モデル記憶部１０４に格納される。例えば、結合体モデル生成部７１８としては、上述のＺＤＯＣＫプログラムのドッキングコンポーネントを好適に用いることができる。
【０１４１】
以下、実施形態３の作用効果について説明する。なお、特に言及する場合をのぞき、この実施形態３の作用効果は、実施形態１の作用効果と同様である。
【０１４２】
この実施形態３によれば、複数のポリペプチドの各々のアミノ酸配列を規定する情報を取得した場合にも、第一モデル生成部７０６および第二モデル生成部７１４により複数のポリペプチドの各々の立体構造モデルを生成することができる。そして、結合体モデル生成部７１８により、複数のポリペプチドの各々の立体構造モデルに基づいて、複数のポリペプチドの結合体の立体構造モデルを生成できる。このため、実施形態３においても、その後は、実施形態１の場合と同様に、複数のポリペプチド同士の結合体の立体構造モデルの適合性を評価することができる。
【０１４３】
＜実施形態４＞
図２２は、実施形態４に係る結合体モデル評価装置の構成の概要を示す機能ブロック図である。実施形態４に係る結合体モデル評価装置４００は、適合性評価部１４２中に構造相補性評価部１０６および構造相補性指標記憶部１０８が設けられている点で、実施形態１に係る結合体モデル評価装置１００とは異なる。また、結合体モデル評価装置４００は、選択部１４０が設けられていない点でも、結合体モデル評価装置１００とは異なる。なお、特に言及する場合をのぞき、この実施形態４の構成は、実施形態１の構成と同様である。
【０１４４】
図２３は、実施形態４に係る結合体モデル評価装置の動作について説明するためのフローチャートである。まず、結合体モデル評価装置４００は、一連の動作を開始すると、結合体モデル取得部１０２により、外部にて生成された結合体の立体構造モデルを取得する（Ｓ２０２）。
【０１４５】
この際、結合体モデル評価装置４００は、結合体の立体構造モデルをＺＤＯＣＫの評価コンポーネントにより、ＺＤＯＣＫのスコアの高い結合体の立体構造モデルを選択することを行わない点で、結合体モデル評価装置１００とは異なる。
【０１４６】
次いで、取得した結合体の立体構造モデルは、環境適合性評価部１１８により、環境適合性が評価される（Ｓ２０４）。一方、取得した結合体の立体構造モデルは、距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部１２２により、距離依存型ポテンシャルエネルギーが評価される（Ｓ２０６）。
【０１４７】
また、取得した結合体の立体構造モデルは、構造相補性評価部１０６により、構造相補性が評価される（Ｓ２０８）。さらに、取得した結合体の立体構造モデルは、結合関与指標生成部により、結合関与指標が評価される（Ｓ２１０）。
【０１４８】
そして、これらの各指標に基づいて、総合適合性評価部１３０により、選択された結合体の立体構造モデルの総合適合性が評価される（Ｓ２１２）。続いて、総合適合性指標は、出力部１３４により、外部に出力され（Ｓ２１４）、一連の動作が終了する。
【０１４９】
以下、実施形態４の作用効果について説明する。なお、特に言及する場合をのぞき、この実施形態４の作用効果は、実施形態１の作用効果と同様である。
【０１５０】
この実施形態４に係る結合体モデル評価装置４００によれば、通常はポリペプチド単体の立体構造の評価に用いられるＶｅｒｉｆｙ  ３ＤおよびＰｒｏｓａ  ２００３を、結合体の立体構造モデル全体について評価し、さらに各々のポリペプチド同士のＺＤＯＣＫの評価コンポーネントのスコアについて評価し、これらに基づいて結合体の立体構造モデルの適合性を評価することにより、複数のポリペプチド同士の結合体の立体構造モデルの適合性を精度良く評価することができる。
【０１５１】
また、この実施形態４に係る結合体モデル評価装置４００によれば、Ｖｅｒｉｆｙ  ３ＤおよびＰｒｏｓａ  ２００３による処理を行う前に、結合体の立体構造モデルをＺＤＯＣＫの評価コンポーネントにより、ＺＤＯＣＫのスコアの高い結合体の立体構造モデルを選択することを行わないため、得られた結合モデルのすべてについて総合適合性の評価を行うことができ、複数のポリペプチド同士の結合体の立体構造モデルの適合性の評価精度を向上できる。
【０１５２】
以上、図面を参照して本発明の実施形態について述べたが、これらは本発明の例示であり、上記以外の様々な構成を採用することもできる。
【０１５３】
例えば、上記実施の形態ではタンパク質−タンパク質ドッキングプログラムをＺＤＯＣＫとしたが、特に限定する趣旨ではなく、他のプログラムであっても形状相補性を評価するプログラムであれば好適に使用し得る。
【０１５４】
また、上記実施の形態では環境クラス評価部３１８は、１８段階の環境クラスを有する構成としたが、特に限定する趣旨ではない。例えば、環境クラス評価部３１８は、上述の周辺極性度および溶媒露出度に基づいて、結合体の立体構造モデル全体の水溶性およびタンパク質内部環境に対する６段階の環境クラスの指標（環境適合性指標）を生成してもよい。
【０１５５】
また、上記実施の形態では環境適合性指標のベースラインをあらかじめダミーのタンパク質を用いて生成してベースライン記憶部６０４に格納しておき、距離依存型ポテンシャルエネルギー指標のベースラインは、ベースライン生成部６１０により生成しているが、特に限定する趣旨ではない。
【０１５６】
逆に、環境適合性指標のベースラインをベースライン生成部により生成し、距離依存型ポテンシャルエネルギー指標のベースラインをあらかじめダミーのタンパク質を用いて生成してベースライン記憶部に格納しておいてもよい。また、環境適合性指標および距離依存型ポテンシャルエネルギー指標のベースラインをともに、ダミーのタンパク質を用いて生成してベースライン記憶部に格納しておいてもよい。あるいは、環境適合性指標および距離依存型ポテンシャルエネルギー指標のベースラインをともに、ベースライン生成部により生成してもよい。
【産業上の利用可能性】
【０１５７】
以上のように、本発明にかかる結合体モデル評価装置は、複数のポリペプチド同士の結合体の立体構造モデルの適合性を精度良く評価することができるという効果を有し、複数のポリペプチド同士の結合体モデルを評価する結合体モデル評価装置、結合体モデル評価方法および結合体モデル評価プログラム等として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０１５８】
【図１】実施形態１に係る結合体モデル評価装置の構成の概要を示した機能ブロック図である。
【図２】実施形態１における結合体の立体構造モデルの評価方法について説明するための概念図である。
【図３】実施形態１における構造相補性評価部の構成の詳細を示した機能ブロック図である。
【図４】実施形態１における構造相補性評価部による評価方法について説明するための概念図である。
【図５】実施形態１における環境適合性評価部の構成の詳細を示した機能ブロック図である。
【図６】実施形態１における環境適合性評価部による評価方法について説明するための概念図である。
【図７】実施形態１における距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部の構成の詳細を示した機能ブロック図である。
【図８】Ｓｉｐｐｌ著、１９９３年刊行の論文から引用した図である。
【図９】Ｓｉｐｐｌ著、１９９０年刊行の論文から引用した図である。
【図１０】実施形態１における結合関与指標評価部の構成の詳細を示した機能ブロック図である。
【図１１】実施形態１における結合関与指標評価部による評価方法について説明するための概念図である。
【図１２】実施形態１における総合適合性評価部の構成の詳細を示した機能ブロック図である。
【図１３】実施形態１における総合適合性評価部での正規化について説明するための概念図である。
【図１４】実施形態１に係る結合体モデル評価装置の動作について説明するためのフローチャートである。
【図１５】実施形態１に係る結合体モデル評価装置におけるＣＱＳの計算方法について説明するための概念図である。
【図１６】多数の各々のポリペプチドのＣＱＳを計算したときのＣＱＳの分布を示すグラフである。
【図１７】ＣＡＰＲＩの歴史について説明するための概念図である。
【図１８】ＣＡＰＲＩの出題テーマについて説明するための概念図である。
【図１９】実施形態１に係る結合体モデル評価装置を用いてＣＡＰＲＩに応募したコンテスト審査結果を説明するための概念図である。
【図２０】実施形態２に係る結合体モデル評価装置のモデル生成部の構成の詳細を示す機能ブロック図である。
【図２１】実施形態３に係る結合体モデル評価装置のモデル生成部の構成の詳細を示す機能ブロック図である。
【図２２】実施形態４に係る結合体モデル評価装置の構成の概要を示す機能ブロック図である。
【図２３】実施形態４に係る結合体モデル評価装置の動作について説明するためのフローチャートである。
【符号の説明】
【０１５９】
１００  結合体モデル評価装置
１０２  結合体モデル取得部
１０４  結合体モデル記憶部
１０６  構造相補性評価部
１０８  構造相補性指標記憶部
１１０  結合体モデル選択部
１１２  選択結合体モデル記憶部
１１４  結合関与情報取得部
１１６  結合関与情報記憶部
１１８  環境適合性評価部
１２０  環境適合性指標記憶部
１２２  距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部
１２４  距離依存型ポテンシャルエネルギー指標記憶部
１２６  結合関与指標生成部
１２８  結合関与指標記憶部
１３０  総合適合性評価部
１３２  総合適合性指標記憶部
１３４  出力部
１４０  選択部
１４２  適合性評価部
２０２  形状相補性評価部
２０４  形状相補性指標記憶部
２０６  脱溶媒和評価部
２０８  脱溶媒和指標記憶部
２１０  静電相互作用評価部
２１２  静電相互作用指標記憶部
２１４  指標合成部
３０２  周辺極性度評価部
３０４  周辺極性度記憶部
３０６  溶媒露出度評価部
３０８  溶媒露出度記憶部
３１０  ２次構造評価部
３１２  ２次構造記憶部
３１８  環境クラス評価部
３２０  環境クラス記憶部
３２２  指標変換部
３２４  全アミノ酸指標合成部
４０２  残基ペア距離評価部
４０４  残基ペア距離記憶部
４０６  残基ペア距離依存型ポテンシャルエネルギー評価部
４０８  残基ペア距離依存型ポテンシャルエネルギー指標記憶部
４１０  全アミノ酸指標合成部
５０２  結合関与アミノ酸特定部
５０４  結合関与アミノ酸記憶部
５０６  結合関与アミノ酸カウント部
６０４  ベースライン記憶部
６０６  正規化部
６０８  正規化環境適合性指標記憶部
６１０  ベースライン生成部
６１２  ベースライン記憶部
６１４  正規化部
６１６  正規化距離依存型ポテンシャルエネルギー指標記憶部
６１８  ＣＱＳ評価部
６２０  ＣＱＳ記憶部
６２２  正規化部
６２４  正規化ＣＱＳ記憶部
６２６  正規化部
６２８  正規化結合関与指標記憶部
６３０  正規化部
６３２  正規化構造相補性指記憶部
６３４  指標合成部
７００  モデル生成部
７０２  第一配列取得部
７０４  第一配列記憶部
７０６  第二モデル生成部
７０８  第二モデル記憶部
７１０  第二配列取得部
７１２  第二配列記憶部
７１４  第二モデル生成部
７１６  第二モデル記憶部
７１８  結合体モデル生成部
８００  モデル生成部
８０２  第一モデル取得部
８０４  第二モデル取得部
【図１】
2007058273.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
2007058273.tif 000019
【図１８】
2007058273.tif 000020
【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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