(57)【要約】【課題】高齢者の骨粗鬆症の予防のみならず、成長期の子どもの骨量を増やす効果や、骨粗鬆症以外の骨疾患、例えば、関節リウマチによる骨破壊やがんの骨転移による骨破壊などにおいても予防あるいは改善効果を発揮しうる組成物、及び、それを含む飲料や食品、サプリメント等を提供すること。【解決手段】骨粗鬆症モデル動物である卵巣摘出マウスにスダチ搾汁液を摂取させたところ、骨量の低下が有意に軽減し、体重に変化はなく、卵巣摘出によって萎縮した子宮重量は増加せず、全身的に不利益な作用のない安全なものであることを見い出した。この結果から、スダチ搾汁液が骨粗鬆症の予防・治療に有効であることがわかった。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
スダチ又はその処理物を有効成分とする骨疾患の予防・治療剤。
【請求項２】
骨疾患が骨粗鬆症である請求項１記載の骨疾患の予防・治療剤。
【請求項３】
スダチ又はその処理物を骨疾患の予防・治療剤として使用する方法。
【請求項４】
骨疾患が骨粗鬆症である請求項３記載の方法。
【請求項５】
スダチ又はその処理物を有効成分として含有する骨疾患の予防・治療用の食品又は食品素材。
【請求項６】
骨疾患が骨粗鬆症である請求項５記載の食品又は食品素材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スダチ又はその処理物を有効成分とする骨粗鬆症等の骨疾患の予防・治療剤や、スダチ又はその処理物を骨疾患の予防・治療剤として使用する方法や、スダチ又はその処理物を有効成分として含有する骨疾患の予防・治療用の食品又は食品素材に関する。
【背景技術】
【０００２】
高齢化社会を迎えた今日、わが国の骨粗鬆症患者数は１０００万人を超え、更年期女性の３人に１人、また高齢者の大部分が骨粗鬆症に罹患しているといわれており、骨粗鬆症患者の増大は社会的・経済的に深刻な問題となっている。骨粗鬆症とは、古い骨が新しい骨に置き換わる骨リモデリングの過程において、骨吸収量が骨形成量を上回る結果、骨量が減少する病態をいう。骨粗鬆症では、骨塩量の減少に加えて、骨の微細構造が崩壊するため、骨が脆弱化し、骨折の危険性が増大することから、骨折により寝たきり状態となる高齢患者も多い。
【０００３】
従来、骨粗鬆症の治療は骨吸収の抑制と骨形成の促進を指向した内服薬が主流であった。現在最も普及している治療方法は、ホルモン剤（エストロゲン）、カルシウム製剤、ビタミンＤやその誘導体等を併用し、全身性に骨代謝を改善しようとするものである。しかし、この治療方法は、副作用を考慮して薬剤の投与量が制限されるため、短期間で顕著な効果を得ることができないという問題がある。また、これらの薬剤には、骨粗鬆症によって細くなった骨梁がそれ以上吸収されないよう維持したり、細くなった骨梁をやや太くする程度の効果は望めても、いったん吸収されて失われた骨梁を新たに骨形成させる効果は望めないと考えられているため、骨粗鬆症の予防の重要性が益々注目されている。骨粗鬆症の予防は食品と運動に大別されるが、特に、食品中の有効成分によって骨粗鬆症を予防することが重要視されている。
【０００４】
他方、病気治療のための柑橘類含有健康食品に関して、１ヶ月以上飲み続けると癌、糖尿病、心臓病、脳梗塞等の血管の病気、花粉症等のアレルギー、骨折、目の病気、骨粗鬆症、皮膚病、喘息、中毒等のほとんどの病気に効くという、人参、キウイフルーツ、トマト、林檎、バナナ、柑橘類（グレープフルーツ）、牛乳、蜂蜜を用い、その他季節により西瓜、梨、桃、葡萄、柿、プルーン、さくらんぼ、枇杷、パイナップル、苺、更にその他青菜類、キャベツ、海藻、大豆（キナ粉）、卵を材料とした健康ジュースの造り方（例えば、特許文献１参照）や、柑橘類の果実を搾汁、ろ過又は篩別後、遠心分離して得られる沈殿物に酵素剤を添加して凍結し、解凍した後、脱水することを特徴とするカロチノイド高含有パルプの製造方法、上記カロチノイド高含有パルプを加水して脱水する操作を繰り返した後、乾燥、粉砕することを特徴とするカロチノイド高含有粉末の製造方法、カロチノイド高含有粉末を含有又は有効成分とする食品又は抗癌性作用を有する組成物を簡便な操作及び低コストで量産する方法（例えば、特許文献２参照）や、柑橘類由来のフラボノイドを利用し、マトリックスメタロプロテアーゼまたはその前駆体の産生を阻害することによりマトリックスメタロプロテアーゼ関連疾患である慢性関節リウマチ、変形性関節症、がん、動脈硬化症、動脈瘤、肝硬変、潰瘍、骨粗鬆症、肺線維症、糸球体腎炎、歯周炎等を予防および／または治療することができる薬剤、及び上記の薬剤が添加されている食品（例えば、特許文献３参照）等が報告されている。
【０００５】
上記柑橘類の中でも徳島県特産であるスダチは、生の食材としてのみならず、果汁が飲料として用いられている。このスダチに関しては、グレープフルーツ、レモン、オレンジ、きんかん、八朔、温州みかん、夏みかん、伊予柑、橙、柚子、かぼす、すだち、ざぼん、ネーブルオレンジ、ぽんかん、ぶんたん、カラタチ、ライム、仏手柑等柑橘類の種子を含む果実または種子からの抽出物を配合することにより、流通段階および使用時において微生物汚染に対し非常に安定であり、人体に対する安全性も高く、さらに一般的防腐剤との併用により相乗効果が得られ、防腐剤配合量の低減化を可能とした安全性の高い化粧料（例えば、特許文献４参照）や、メロン、マンダリン、バレンシアオレンジ、バナナ及びすだちの果実から得られる果肉又は果汁を有効成分として含有し、洗口液などの口腔用組成物に安全に配合できるだけでなく、食品として飲食物にも配合可能な物質を有効成分とする抗う蝕剤（例えば、特許文献５参照）や、チリメンジャコ等の小魚類に、スダチ等の香酸かんきつ類の果汁を含むかんきつ水溶液を添加して容器に入れて包装し、包装された状態で小魚類のカルシウムをかんきつ水溶液で可溶化させると共に、香酸かんきつ類の果汁で小魚類の保存性を向上し、容器を開封して、カルシウムの溶解されたかんきつ水溶液と小魚類とを食べるようにしてなる小魚カルシウムの吸収を改善する小魚類加工食品（例えば、特許文献６参照）等が提案され、また、ラットにシラスボシと共にスダチ果汁を含有させた餌で飼育すると、スダチ果汁に含まれるクエン酸がカルシウムの体内への取り込みを増加し、骨吸収マーカーが低下するが、骨量には変化がないとの報告（例えば、非特許文献１参照）がなされている。
【０００６】
【特許文献１】特開２００２−３３８４８５号公報
【特許文献２】特開２０００−２３６３７号公報
【特許文献３】特開２０００−８００３５号公報
【特許文献４】特開平８−２９５６２１号公報
【特許文献５】特開２００１−２７８７９８号公報
【特許文献６】特開平９−２５２７１３号公報
【非特許文献１】J. Nutr. Sci. Vitaminol. 50: 177-183, 2004
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、高齢者の骨粗鬆症の予防のみならず、成長期の子どもの骨量を増やす効果や、骨粗鬆症以外の骨疾患、例えば、関節リウマチによる骨破壊やがんの骨転移による骨破壊などにおいても予防あるいは改善効果を発揮しうる骨疾患の予防・治療剤、及び、それを含む飲料や食品、サプリメント等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、骨粗鬆症モデル動物である卵巣摘出マウスにスダチ搾汁液を摂取させたところ、骨量の低下が有意に軽減し、骨破壊の抑制効果を発揮すること、また、スダチ搾汁液を摂取しても体重に変化はなく、全身的に不利益な作用はないこと、さらに、スダチ搾汁液を摂取しても卵巣摘出によって萎縮した子宮重量は増加せず、女性ホルモン様の作用を示さない安全なものであることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち本発明は、スダチ又はその処理物を有効成分とする骨粗鬆症等の骨疾患の予防・治療剤や、スダチ又はその処理物を骨粗鬆症等の骨疾患の予防・治療剤として使用する方法や、スダチ又はその処理物を有効成分として含有する骨粗鬆症等の骨疾患の予防・治療用の食品又は食品素材に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の骨疾患の予防・治療剤や骨疾患の予防・治療用の食品又は食品素材を摂取すると、高齢者の骨粗鬆症の予防のみならず、骨粗鬆症以外の骨疾患、例えば、関節リウマチによる骨破壊やがんの骨転移による骨破壊などにおいても予防あるいは改善効果を発揮しうる上に、成長期の子どもの骨量を増やすことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の骨疾患の予防・治療剤としては、スダチ又はその処理物を有効成分とするもの（ただし、シラス等の小魚類を含むものは除く。）であれば特に制限されるものではないが、スダチ又はその処理物からなるものが好ましく、また、本発明の方法としては、スダチ又はその処理物を骨疾患の予防・治療剤として使用する方法であれば特に制限されるものではなく、また、本発明の骨疾患の予防・治療用の食品又は食品素材としては、スダチ又はその処理物を有効成分として含有するものであれば特に制限されるものではなく、上記骨疾患としては、骨粗鬆症、関節リウマチによる骨破壊、がんの骨転移による骨破壊、成長期の子どもの骨成長遅延などの骨組織の脆弱化、骨形態変化、骨成長遅延等に起因する疾患を挙げることができるが、中でも骨粗鬆症を好適に例示することができる。
【００１２】
上記スダチとしては、スダチ（全粒）、果汁、果肉、果皮、種子又はこれらの２以上の混合物を挙げることができる。また、果汁の処理物としては、スダチ果汁の濃縮液・希釈液、スダチ果汁の中和液やその濃縮物・希釈物、あるいはこれらの凍結乾燥物を挙げることができ、スダチ（全粒）、果肉、果皮、種子の処理物としては、これらの搾汁物、抽出物、粉砕物・磨砕物、乾燥物、抽出物や粉砕物・磨砕物の乾燥物（凍結乾燥、噴霧乾燥）を挙げることができる。
【００１３】
本発明の骨疾患の予防・治療剤には、他の骨粗鬆症治療剤等の骨疾患の予防・治療剤を併用することもできる。スダチ又はその処理物と併用しうる骨粗鬆症治療剤等の骨疾患の予防・治療剤としては、エストロゲン製剤、ビスフォスフォネート製剤、活性型ビタミンＤ３製剤、カルシウム製剤、カルシトニン製剤、メナテトレノン(ビタミンＫ２)、イプリフラボン、蛋白同化ホルモン、β−クリプトキサンチンなどを挙げることができる。
【００１４】
本発明の骨疾患の予防・治療剤を、医薬用の治療剤やサプリメント（健康補助食品）として経口的に用いる場合は、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、可溶化剤、溶解補助剤、等張剤などの各種調剤用配合成分や、香料、甘味剤、風味調味料等の成分を添加することができ、化粧料・塗布薬等として経皮的に用いる場合は、保湿剤、界面活性剤、防腐・殺菌・抗菌剤、油分、アルコール類、酸化防止剤、増粘剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、ビタミン類、アミノ酸類、香料、色素、水等、血行促進剤などの各種配合成分を添加することができる。例えば、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液、ドリンク剤等の剤型で経口的に投与することができ、また、軟膏、クリーム、乳液、ローション、パック、リップ、入浴剤、ヘアートニック、ヘアーローション、石鹸、ボディシャンプー等の剤型で経皮的に投与することができるほか、練り歯磨、口腔内軟膏剤、含嗽剤溶液等の口腔内使用剤としても使用することができる。
【００１５】
また、本発明の骨疾患の予防・治療用の食品又は食品素材における食品又は食品素材としては、ヨーグルト、ドリンクヨーグルト、ジュース、牛乳、豆乳、酒類、コーヒー、紅茶、煎茶、ウーロン茶、スポーツ飲料等の各種飲料や、プリン、クッキー、パン、ケーキ、ゼリー、煎餅などの焼き菓子、羊羹などの和菓子、冷菓、チューインガム等のパン・菓子類や、うどん、そば等の麺類や、かまぼこ、ハム、魚肉ソーセージ等の魚肉練り製品や、みそ、しょう油、ドレッシング、マヨネーズ、甘味料等の調味類や、チーズ、バター等の乳製品や、豆腐、こんにゃく、その他佃煮、餃子、コロッケ、サラダ等の各種総菜、栄養食品などを挙げることができるが、中でも各種飲料を好適に例示することができる。なお、骨粗鬆症等の骨疾患の予防・治療用とは、食品又は食品素材の包装容器や説明書等に、骨粗鬆症等の骨疾患の予防や治療に有効である旨表示されている場合などを意味する。
【００１６】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【実施例】
【００１７】
スダチ（全粒）を搾汁機（井河鉄工所株式会社製）で処理し、濾過してスダチ搾汁液を得た。生後７週齢の雌性マウスを２群に分け、１群にはスダチ搾汁液１ｍＬを投与、対象群には水１ｍＬを投与した。スダチ搾汁液あるいは水の投与はゾンデを用いた経口投与とし、一日一回、連日投与した。なお、スダチ搾汁液は酸性であるため、水酸化ナトリウムを用いて中和した。投与開始から１週間目に各々の群をそれぞれ２群に分け、卵巣摘出術（ＯＶＸ）あるいは偽手術（Ｓｈａｍ）を施行した。すなわち、実験群は以下の４群である。
・水摂取／偽手術（コントロール／Ｓｈａｍ）
・水摂取／卵巣摘出（コントロール／ＯＶＸ）
・スダチ摂取／偽手術（スダチ／Ｓｈａｍ）
・スダチ摂取／卵巣摘出（スダチ／ＯＶＸ）
【００１８】
手術後４週間、水あるいはスダチ搾汁液の連日投与を行ない、マウスを屠殺し、体重測定、子宮重量の測定を行ない、大腿骨を採取した。採取した大腿骨は軟Ｘ線解析により観察した。また、大腿骨の骨密度（ＢＭＤ: bone mineral density)をＤＥＸＡ(dual energy X-ray absorptiometry)法により測定した。
【００１９】
卵巣摘出（ＯＶＸ）骨粗鬆症モデルマウスにおけるスダチ搾汁液による体重変化を検討した結果、有意な体重変動は認められず、スダチ搾汁液の投与によっても体重は変化しなかった（図１）。従って、スダチ搾汁液の安全性が示され、体重変動による骨密度への影響は生じないと考えられる。また、卵巣摘出（ＯＶＸ）骨粗鬆症モデルマウスでは女性ホルモン（エストロゲン）が低下し、女性生殖器である子宮の重量が著しく低下した。この骨粗鬆症モデルマウスにおいてスダチ搾汁液が子宮に与える影響を検討するため、骨粗鬆症モデルマウスにスダチ搾汁液を投与したが、子宮重量は変化しなかった（図２）。従って、スダチ搾汁液がエストロゲンに類似した生殖器への作用を示さないことが明らかになった。
【００２０】
卵巣摘出（ＯＶＸ）により骨粗鬆症を発症すると骨吸収が亢進し、海綿骨の骨量が低下する。大腿骨では、特に遠位部の海綿骨の減少が著しい。軟Ｘ線撮影によりＯＶＸ骨粗鬆症モデルマウスにおける海綿骨の減少を観察したところ、スダチ搾汁液の投与によって回復が認められた（図３）。また、卵巣摘出（ＯＶＸ）により大腿骨遠位部の骨密度が顕著に低下するが、スダチ搾汁液が骨密度に与える影響を定量評価したところ、この骨密度の低下はスダチ搾汁液の投与により有意に改善し、骨密度が上昇した（図４）。本実施例では卵巣摘出術の施行１週間前よりスダチ搾汁液を摂取させている。従って、上記結果から、スダチ搾汁液の摂取により骨粗鬆症による骨量低下を改善できたと判定した。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】エストロゲン欠乏（ＯＶＸ）骨粗鬆症モデルマウスにおけるスダチ搾汁液投与による体重変化を示す図である。
【図２】エストロゲン欠乏（ＯＶＸ）骨粗鬆症モデルマウスにおけるスダチ搾汁液投与が子宮に与える影響を示す図である。
【図３】エストロゲン欠乏（ＯＶＸ）骨粗鬆症モデルマウスにおけるスダチ搾汁液による骨量回復（軟Ｘ線像）について示す図である。
【図４】エストロゲン欠乏（ＯＶＸ）骨粗鬆症モデルマウスにおけるスダチ搾汁液による骨密度の回復（ＤＥＸＡ）を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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