(57)【要約】【課題】多様な構造式に適応できる相関式により的中率が高い生分解性予測を行うことが可能な生分解性予測システムの提供。【解決手段】予め選定された複数の生分解性既知の化学物質について、下記特定の記述子に基づき生分解性既知の化学物質のＸn値とＦ値とを下記判別式（１）：Ｆ＝ΣａnＸn＋Ｃにより重回帰して係数ａn値と定数Ｃとを算出して相関式を決定し、該相関式に基づいて、生分解性未知の化学物質の前記特定の記述子に対するＸnからＦ値を求め、境界値と比較することにより、その化学物質の生分解性を予測する生分解性予測システム。特定の記述子としては、少なくとも分子量から導き出される定数、下記部分構造群１で表される部分構造、及び下記部分構造群２で表される部分構造を選択する。部分構造群１及び２中Ａは水素以外のすべての元素を表す。2007257084.tif 0000342007257084.tif 000035【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学物質の微生物による生分解性を予測する生分解性予測システムであって、
予め選定された複数の生分解性既知の化学物質について、下記特定の記述子に基づき生分解性既知の化学物質の部分構造から導かれる値及び物理化学的パラメーター値であるＸn値と、前記生分解性既知の化学物質のＦ値とを、下記判別式（１）により重回帰することで係数ａn値と定数Ｃとを算出して相関式を決定し、
決定された前記相関式に基づいて、生分解性未知の化学物質について、前記特定の記述子に基づき生分解性未知の化学物質の部分構造から導かれる値及び物理化学的パラメーター値であるＸnからＦ値を求め、境界値と比較することにより、その化学物質の生分解性を予測することを特徴とする生分解性予測システム。
判別式（１）：Ｆ＝ΣａnＸn＋Ｃ
特定の記述子：化学物質の物理化学的パラメーターとしては、分子量から導き出される定数を少なくとも選択し、化学物質の部分構造としては、生分解性を向上させる部分構造として、少なくとも下記部分構造群１で表される部分構造を選択し、生分解性を低下させる部分構造として、少なくとも下記部分構造群２で表される部分構造を選択する。
【化１】
2007257084.tif 000028
【化２】
2007257084.tif 000029
［部分構造群１及び２において、Ａは水素以外のすべての元素を表す。］
【請求項２】
前記生分解性を向上させる化学物質の部分構造として、更に少なくとも下記部分構造群３で表される部分構造を選択し、生分解性を低下させる部分構造として、更に少なくとも下記部分構造群４で表される部分構造を選択し、化学物質の物理化学的パラメーターとして、更に、極性結合数（芳香族）及び酸素原子の数を選択することを特徴とする請求項１に記載の生分解性予測システム。
【化３】
2007257084.tif 000030
【化４】
2007257084.tif 000031
［部分構造群３及び４において、Ａは水素以外のすべての元素を表す。］
【請求項３】
前記生分解性を向上させる化学物質の部分構造として、更に少なくとも下記部分構造群５で表される部分構造を選択することを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の生分解性予測システム。
【化５】
2007257084.tif 000032
［部分構造群５において、Ａは水素以外のすべての元素を表す。］
【請求項４】
前記生分解性を低下させる化学物質の部分構造として、更に少なくとも下記部分構造群６で表される部分構造を選択し、化学物質の物理化学的パラメーターとして、更に、硫黄原子の数、リン原子の数、炭素原子の数及び窒素原子の数を選択することを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の生分解性予測システム。
【化６】
2007257084.tif 000033
［部分構造群６において、Ａｒは芳香環を表す。］
【請求項５】
前記予め選定された複数の生分解性既知の化学物質として、標準法で生分解性試験のデータを採取した化学物質のうち、水中で変化するもの及び部分分解すると推測されるものを除いて用いることを特徴とする請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の生分解性予測システム。
【請求項６】
前記予め選定された複数の生分解性既知の化学物質として、ＢＯＤ値が１０％以上６０％未満のものを除外し、且つＢＯＤ値が６０％以上でＨＰＬＣ、ＧＣ及びＴＯＣの直接測定結果が９０％未満のものを除外することを特徴とする請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の生分解性予測システム。
【請求項７】
前記予め選定された複数の生分解性既知の化学物質の前記Ｆ値は、ＢＯＤ値が６０％以上で、且つＨＰＬＣ、ＧＣ及びＴＯＣの直接測定結果が９０％以上の場合の場合に易分解性としての数値を入力し、ＢＯＤ値が１０％未満の場合には難分解性としての数値を入力することを特徴とする請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の生分解性予測システム。
【請求項８】
前記重回帰の方法が、ＦＡＬＳ法であることを特徴とする請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の生分解性予測システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生分解性予測システムに関するものであり、特に、操作が容易で的中率が高い生分解性予測を行うことが可能な生分解性予測システムの技術分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
日本において、事業者は新規化学物質の製造または輸入の際に、化学物質の審査および製造等の規制に関する法律（化審法）により事前の届出が必要である。現行の化審法では、まず生分解性試験を行い、生分解性が良好ならば蓄積性、変異原性、亜急性毒性、慢性毒性などに関する試験が免除される。したがって、生分解性の予測ができるかどうかは、新規化合物の開発において極めて有意義である。
【０００３】
一方、本法律施行以前に製造または輸入が行なわれていた物質（約２万物質）は、既存化学物質と称され国が有害性試験を実施している。化審法試験における有害性試験は多大な時間と費用を必要とし、現在までに１５００物質の評価が終了したに留まる。
【０００４】
したがって、構造活性相関の手法を用いて化学物質の化学構造からその安全性の予測を行うことができれば、事業者にとっては新規化学物質開発の効率化が図れ、国にとっては既存化学物質点検の加速化が期待できる。その結果、化学物質の安全管理を強力に推進することが可能となる。
【０００５】
これまで、化学物質の生分解性を予測するための予測手法がいくつか開発されており、一部はホームページで無料公開している。
代表的なシステムとしては、ＥＰＡ−ＵＳのＢＩＯＷＩＮ（非特許文献１参照。）と化学物質評価研究機構の化学物質特性予測システム（非特許文献２参照。）が挙げられる。また、市販ソフトウェアとしてａｃｃｅｌｒｙｓ社のＴＯＰＫＡＴ（非特許文献３参照。）、ブルガリアのｐｒｏｆ．ＺＬＡＴＡＲＯＶ大学からＣＡＴＡＢＯＬ（非特許文献４参照。）が提供されている。さらに、平野らは有機化学物質の生分解性予測（非特許文献５及び６参照。）を報告している。
【０００６】
これらの手法は、置換基寄与法とエキスパート法に分別できる。
ＢＩＯＷＩＮ、ＴＯＰＫＡＴ、平野らの化学物質特性予測システムが採用している置換基寄与法は、化学構造情報（部分構造フラグメント数、各種パラメーター等）との生分解性との相関する手法である。
一方、ＣＡＴＡＢＯＬと化学物質特性予測システム（置換基寄与法とエキスパート法の両方を採用している）が採用しているエキスパートシステムは、化学物質の生分解性が骨格構造と骨格構造に結合した置換基又は部分構造の種類と数との組み合わせにより決定されるという経験則に基づいたフローチャートによって予測する方法である。
【非特許文献１】J.Tunkel,P.H.Howard,R.S.Boethling,W.Stiteler,H.Loonen,Environ.Toxicol.Chem.,19,2478-2485,(2000)
【非特許文献２】K.Hiromatsu,Y.Yakabe,K.Katagiri,T.Nishihara,Chemosphere,41,1749-1754(2000)
【非特許文献３】TOPKAT Accelrys Software Inc.
【非特許文献４】J.Jaworska,S.Dimitrov,Nikolova,O.Mekenyan,SAR QSAR Environ.Res.,13,307-323(2002)
【非特許文献５】平野弘之，人見祐司，中込泉，広野修一，森口郁生「拡張結合表から自動設定した記述子による生分解性のＱＳＡＲ解析」日本薬学会第１１４年会（東京）日本薬学会、１９９４．３．３０［日本薬学会第１１４年会講演要旨集４  ｐ．２８９  １９９４．３］
【非特許文献６】平野弘之，中込泉，広野修一，森口郁生「拡張結合グラフ記述子を用いた有機化合物の生分解性のＱＳＡＲ解析」情報化学討論会・構造活性相関シンポジウム講演要旨集、ｐ１９４−１９７（１９９２／１１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、従来の方法は、化学物質評価研究機構のシステムを除いてトレーニングセットとして使用されている生分解性データの試験条件が一定でないという問題があった。また、置換基寄与法では、使用されている構造情報が生分解性を特徴付けて評価できる構造になっていなかった。
予測率も生分解性既知のトレーニングセットについては８２−８３％、生分解性未知のバリデーションセットでは８０％前後に留まっていた。さらに、化学物質評価研究機構のシステムでは、化学物質を構造により分類分けし、分類別に予測する必要があった。
【０００８】
一方、平野らの手法は、トレーニングセットの的中率９０％と他の手法よりも的中率は高かった。これには以下の理由が考えられる。
【０００９】
１）構造的に多種多様な多数の化合物の解析を行うには特徴ある構造上の記述子を取り上げる必要があるため、設定した部分構造を自動的に抽出する自動発生プログラムを使用して、登録した構造式より環と官能基の部分構造をトポロジカル的に検索し発生させた。  
【００１０】
２）  化学構造情報と生分解性を森口・平野により開発されたＦＡＬＳ  （Ｆｕｚｚｙ  Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｌｅａｓｔ  Ｓｑｕａｒｅ）法を解析手法として使用した。
【００１１】
しかし、森口、平野らの方法では、化学物質評価研究機構のシステム同様、化合物を構造によって分類し、構造分類ごとに予測のための構造生分解性相関モデル式を作成して、予測しなければならなかった。すなわち、いくつかの化学構造分類群ごとに予測式が必要であった。
【００１２】
そこで、本発明の目的は、化学構造分類群ごとに予測式を作成しなくても、多様な構造式に適応できる相関式を構築し、操作が容易で的中率が高い生分解性予測を行うことが可能な生分解性予測システムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は上記課題を勘案してなされたものである。すなわち、本発明は以下の通りである。
【００１４】
請求項１に記載の発明は、化学物質の微生物による生分解性を予測する生分解性予測システムであって、
予め選定された複数の生分解性既知の化学物質について、下記特定の記述子に基づき生分解性既知の化学物質の部分構造から導かれる値及び物理化学的パラメーター値であるＸn値と、前記生分解性既知の化学物質のＦ値とを、下記判別式（１）により重回帰することで係数ａn値と定数Ｃとを算出して相関式を決定し、
決定された前記相関式に基づいて、生分解性未知の化学物質について、前記特定の記述子に基づき生分解性未知の化学物質の部分構造から導かれる値及び物理化学的パラメーター値であるＸnからＦ値を求め、境界値と比較することにより、その化学物質の生分解性を予測することを特徴とする生分解性予測システムである。
【００１５】
判別式（１）：Ｆ＝ΣａnＸn＋Ｃ
特定の記述子：化学物質の物理化学的パラメーターとしては、分子量から導き出される定数を少なくとも選択し、化学物質の部分構造としては、生分解性を向上させる部分構造として、少なくとも下記部分構造群１で表される部分構造を選択し、生分解性を低下させる部分構造として、少なくとも下記部分構造群２で表される部分構造を選択する。
【００１６】
【化１】
2007257084.tif 000002
【００１７】
【化２】
2007257084.tif 000003
部分構造群１及び２において、Ａは水素以外のすべての元素を表す。
【００１８】
従来の生分解性予測システムでは、化学構造分類群ごとに予測式を個別に作成しなければならなかった。この原因としては、生分解性に特に影響を与える記述子が明確になっていなかったことが挙げられる。
上記相関式は重回帰によって各記述子に対応する係数ａnを求めるため、選択した記述子が適切でない場合には、例えば、記述子間に高い相関があると多重共線性という現象が発生し、正確な相関式を得ることができない。
本発明では、生分解性に特に影響を与える記述子を特定し、多様な構造式に適応できるモデル式（相関式）を得るに至った。つまり、本発明は、化学構造分類群ごとに予測式を作成しなくても、的中率が高い生分解性予測を行うことが可能な生分解性予測システムである。
【００１９】
請求項２に記載の発明は、前記生分解性を向上させる化学物質の部分構造として、更に少なくとも下記部分構造群３で表される部分構造を選択し、生分解性を低下させる部分構造として、更に少なくとも下記部分構造群４で表される部分構造を選択し、化学物質の物理化学的パラメーターとして、更に、極性結合数（芳香族）及び酸素原子の数を選択することを特徴とする請求項１に記載の生分解性予測システムである。
【００２０】
【化３】
2007257084.tif 000004
【００２１】
【化４】
2007257084.tif 000005
部分構造群３及び４において、Ａは水素以外のすべての元素を表す。
【００２２】
請求項３に記載の発明は、前記生分解性を向上させる化学物質の部分構造として、更に少なくとも下記部分構造群５で表される部分構造を選択することを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の生分解性予測システムである。
【００２３】
【化５】
2007257084.tif 000006
部分構造群５において、Ａは水素以外のすべての元素を表す。
【００２４】
請求項４に記載の発明は、前記生分解性を低下させる化学物質の部分構造として、更に少なくとも下記部分構造群６で表される部分構造を選択し、化学物質の物理化学的パラメーターとして、更に、硫黄原子の数、リン原子の数、炭素原子の数及び窒素原子の数を選択することを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の生分解性予測システムである。
【００２５】
【化６】
2007257084.tif 000007
部分構造群６において、Ａｒは芳香環を表す。
【００２６】
請求項５に記載の発明は、前記予め選定された複数の生分解性既知の化学物質として、標準法で生分解性試験のデータを採取した化学物質のうち、水中で変化するもの及び部分分解すると推測されるものを除いて用いることを特徴とする請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の生分解性予測システムである。
【００２７】
的中率が高い生分解性予測を行うためには、上記記述子に対して正確な係数ａnを求める必要がある。ここで、係数ａnを求める際に生分解性が既知の化学物質を用いるが、用いる化学物質の選択が適切でないと係数ａnが不正確なものとなってしまう。
そこで、既知の化学物質の選択として、生分解性データが同一条件で測定されたもののみを用いて、生分解性を表すＦ値の信頼性を高める。さらに、水中で変化する化学物質や部分分解すると推測される化学物質を選択から除外して、明らかに生分解性が良好な化学物質と難分解性の化学物質に絞って係数ａnを求めることで、より信頼性の高い予測システムを提供することができる。
【００２８】
請求項６に記載の発明は、前記予め選定された複数の生分解性既知の化学物質として、ＢＯＤ値が１０％以上６０％未満のものを除外し、且つＢＯＤ値が６０％以上でＨＰＬＣ、ＧＣ及びＴＯＣの直接測定結果が９０％未満のものを除外することを特徴とする請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の生分解性予測システムである。
【００２９】
請求項７に記載の発明は、前記予め選定された複数の生分解性既知の化学物質の前記Ｆ値は、ＢＯＤ値が６０％以上で、且つＨＰＬＣ、ＧＣ、及びＴＯＣの直接測定結果が９０％以上の場合の場合に易分解性としての数値を入力し、ＢＯＤ値が１０％未満の場合には難分解性としての数値を入力することを特徴とする請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の生分解性予測システムである。
【００３０】
生分解性既知の化学物質を用いて係数ａnを算出する際に、易分解性であるか難分解性であるか明確でない化学物質を用いると、係数ａnが不正確なものとなってしまう。またＦＡＬＳ法によって重回帰を行った場合には、境界値の信頼性も低下してしまう。
そこで、請求項６及び請求項７にかかる発明では、明らかに易分解性である化学物質と、明らかに難分解性である化学物質を用いて相関式を求めて、相関式と境界値の信頼性を高めた。ここで、明らかに易分解性である化学物質として、本発明では、ＢＯＤ値が６０％以上で、且つＨＰＬＣ、ＧＣ、及びＴＯＣの直接測定結果が９０％以上の化学物質とし、一方、明らかに難分解性である化学物質としては、ＢＯＤ値が１０％未満の化学物質とした。
【００３１】
請求項８に記載の発明は、前記重回帰の方法が、ＦＡＬＳ法であることを特徴とする請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の生分解性予測システムである。
【００３２】
係数ａnを求めるための重回帰法がＦＡＬＳ法の場合、微生物による分解という不確定な要素を勘案して、境界値を算出することができる。つまり、生分解性が未知の化学物質についてＦ値を算出した場合に、そのＦ値と境界値とを比較することで生分解性の難易をより正確に判断することができる。
なお、ＦＡＬＳ法以外の重回帰法の場合には、易分解性として代入したＦ値（例えば、２）と難分解性として代入したＦ値（例えば、１）との中間値（この場合１．５）を境界値として生分解性の難易を判断するため、得られたＦ値から生分解性を判断する際に誤差が生じる場合がある。
【発明の効果】
【００３３】
本発明によれば、化学構造分類群ごとに予測式を作成しなくても、多様な構造式に適応できるモデル式によって、操作が容易で的中率が高い生分解性予測を行うことが可能なシステムを提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明は、化学物質の微生物による生分解性を予測する生分解性予測システムである。
本発明の生分解性予測システムでは、まず、予め選定された複数の生分解性既知の化学物質について、下記で詳細に説明する特定の記述子に基づき生分解性既知の化学物質の部分構造から導かれる値及び物理化学的パラメーター値であるＸn値と、前記生分解性既知の化学物質のＦ値とを、判別式（１）：Ｆ＝ΣａnＸn＋Ｃにより重回帰することで係数ａn値と定数Ｃとを算出して相関式を決定する。
次に、決定された相関式に基づいて、生分解性未知の化学物質について、前記特定の記述子に基づき生分解性未知の化学物質の部分構造から導かれる値及び物理化学的パラメーター値であるＸnからＦ値を求め、境界値と比較することにより、その化学物質の生分解性を予測する。
【００３５】
上述のように、これまでの方法では、まず、生分解性を測定する化学物質の構造から分類分けして生分解性を予測していた。したがって、経験等によって化学物質を分類分けするという工程を有する点で本発明と異なり、この分類分けの際に誤分類等による誤差が生じる可能性があった。
また、これまでの方法では、分類分けした化学構造分類群ごとに予測式を作成し、この予測式を基に化学物質の生分解性を予測していた。本発明では、化学構造分類群ごとの予測式を作成することなく、化学物質の生分解性を予測できる点で、これまでの方法と異なる。
更に、記述子についても、従来の方法では化学物質構造分類ごとに最適の記述子を選択する必要があったが、本発明では、本発明にかかる特定の記述子について数え上げることで、化学物質の生分解性を予測できる
以下、本発明の生分解性予測システムについて、その手順に従って詳細に説明する。
【００３６】
＜トレーニングセットの選択＞
生分解性既知の複数の化学物質を用いて、判別式（１）により重回帰することで係数ａn値を算出し、相関式を求める。重回帰するときに適切な化学物質を複数選択しないと、正確なａn値を求めることができない。
そこで、まず始めに、正確な相関式を求めるための生分解性既知の複数の化学物質（以下、「トレーニングセット」と称する場合がある。）を選択する。
【００３７】
トレーニングセットとしては、次の２点の要件を満たすものが好ましい。
（１）生分解性データが同一条件で測定されたものであること。
（２）明らかに易分解（良分解）の化学物質と難分解性の化学物質とに絞ること。
【００３８】
上記（１）の要件は、生分解性を表すＦ値にばらつきがないようにするためのものである。化学物質の化学構造と生分解性を表すＦ値との相関が一定となり信頼性が高まる。
上記（２）の要件では、水中で変化する化学物質や部分分解すると推測される化学物質を選択から除外する。明らかに易分解性の化学物質と難分解性の化学物質とに選択を絞ることで、得らえる相関式の信頼性が高まる。
【００３９】
上記（１）の要件にしたがい、独立行政法人 製品評価技術基盤機構のホームページの化学物質総合情報提供システム（http://www.safe.nite.go.jp/japan/kizon/KIZON_start_hazkizon.html）を利用して、経済産業省が経済産業公報（旧通商産業省公報）で公表した既存化学物質の安全性点検結果（分解性）のデータをトレーニングセットとして利用する。このデータの内容から、更に使用する化学物質を抽出した。
その抽出方法を以下に示す。
【００４０】
１）試験方法としてＭＩＴＩ（Ｉ）法（標準法）のデータを採用し、ＭＩＴＩ（II）法（逆転法）の結果は利用しない。
同一条件で測定された生分解性データのみを利用するためである。
【００４１】
２）データベースの備考欄に、水中で変化、あるいは加水分解すると記載されたものは除外する。
試験条件下で、水中で変化、あるいは加水分解する化学物質は、微生物の影響によってではなく化学的に分解するため、微生物による生分解性を予測するにあたっては誤差を生じさせるので除外する。
【００４２】
３）判定が良分解性となっている化学物質で、ＢＯＤ値が６０％未満のデータの化学物質は除去する。なお、データのｎ数がいくつかあった場合には、一つでも６０％未満のデータがある化学物質は除去する。
【００４３】
４）判定が良分解性となっている化学物質で、直接測定（ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＴＯＣ）の結果が、一つでも９０％未満のデータがある化学物質は除外する。
【００４４】
５）判定が難分解性となっている化学物質で、ＢＯＤ値が１０％以上のデータがある化学物質は除去する。
【００４５】
上記３）〜４）では、明らかに易分解性の化学物質と明らかに難分解性の化学物質に絞る。つまり、本発明にかかるトレーニングセットでは、良分解とは、ＢＯＤ値が６０％以上で、直接測定（ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＴＯＣ）の結果が９０％以上の場合である。一方、難分解とはＢＯＤ値が１０％未満の場合とする。
【００４６】
このように、試験方法として標準法以外で採取されたもの及び水中で変化するものや部分分解と思われる化学物質を除外して７７７種の化学物質を抽出した。その７７７種の化学物質（ＣＡＳ Ｎｏ．）を下記表１及び表２に示す。
【００４７】
【表１】
2007257084.tif 000008
【００４８】
【表２】
2007257084.tif 000009
【００４９】
上記７７７種の化学物質を選択することで、信頼性の高いトレーニングセットを構築できた。
【００５０】
＜記述子＞
上述のように、正確な相関式を得るためには、生分解性に特に影響を与える記述子を特定することが極めて重要である。
本発明では、特定の記述子について、化学物質の物理化学的パラメーターとしては、分子量から導き出される定数を少なくとも選択し、化学物質の部分構造としては、生分解性を向上させる部分構造として下記部分構造群１で表される部分構造を少なくとも選択し、生分解性を低下させる部分構造として、下記部分構造群２で表される部分構造を少なくとも選択する。ここで、「分子量から導き出される定数」とは、分子量、分子量の平方根、分子量の二乗など、分子量に関係する定数をいう。
【００５１】
【化７】
2007257084.tif 000010
【００５２】
【化８】
2007257084.tif 000011
部分構造群１及び２において、Ａは水素以外のすべての元素を表す。
【００５３】
上記特定の記述子は、生分解性を決定することに大きく寄与する。
この要因は明確ではないが、上記部分構造群１で表される部分構造は、生分解性を向上させる部分構造であり、微生物が保持する酵素により容易に分解できる構造であると推測される。直鎖アルキルはβ−酸化を受けて生分解すると考えられる。したがって、上記部分構造群１で示したβ−酸化の反応経路に含まれるアルコール類やカルボン酸類は生分解性が良いと考えられる。また、エステル類は加水分解酵素により容易にアルコールとカルボン酸に分解するため生分解性は良いと考えられる。芳香族の分解は、カテコールを経て開環する反応が一般的に知られており、カテコール構造に変化しやすい、フェノール類、オルト置換ベンゼンは生分解しやすい構造と考えられる。
一方、上記部分構造群２で表される部分構造は、生分解性を低下させる構造であり、微生物が分解酵素を有しない構造や毒性を発現する構造であると考えられる。多置換ベンゼンや４級炭素は難分解構造である。また、ヒドラジン、ニトロ化合物はその毒性のため難分解構造と考えられる。
【００５４】
また、上記特定の記述子のうち化学物質の物理化学的パラメーターの１つとして、分子量から導き出される定数を選択する。化学物質は微生物に取り込まれないと分解されないが、分子量は、水への溶解や微生物への取り込みを決めるパラメーターであると推測される。したがって、分子量を特定の記述子の１つとして選択する必要がある。分子量から導き出される定数として、例えば分子量の平方根を記述子の１つとするのは、分子量では絶対値が大きく、分子量をそのままの値で記述子にした場合は他の記述子とのバランスを崩し、分子量の生分解性への寄与を正確に表現できないからである。そのため、分子量の平方根をとり、絶対値を小さくした値を記述子として利用することが好ましい。分子量から導き出される定数としては、分子量の平方根のほかに、分子量のべき乗や対数等でも同様の効果が期待できる。
【００５５】
上記特定の記述子としては、少なくとも上記部分構造群１及び部分構造群２で表される部分構造、並びに上記物理化学的パラメーターを選択すれば、それ以外の部分構造や物理化学的パラメーターを加えて相関式を求めてもよい。例えば、下記表３に記載の物理化学パラメーター（Ｎｏ．１〜３３）や下記部分構造として記載のＮｏ．３４〜１３５を適宜適用できる。さらにその他に、物理化学パラメーターとして、電子密度、分子分極率、分子屈折率、分子表面積などのパラメータを選択することもできる。
【００５６】
そのなかでも、生分解性を向上させる部分構造としては、上記部分構造群１で表される部分構造に加えて、更に少なくとも下記部分構造群３で表される部分構造を選択する場合が好ましく、更に好ましくは、上記部分構造群１及び下記上記部分構造群３に加えて、更に少なくとも下記部分構造群５で表される部分構造を選択する場合である。
【００５７】
【化９】
2007257084.tif 000012
上記部分構造群３において、Ａは水素以外のすべての元素を表す。
【００５８】
【化１０】
2007257084.tif 000013
部分構造群５において、Ａは水素以外のすべての元素を表す。
【００５９】
生分解性を低下させる部分構造としては、上述のように少なくとも部分構造群２を選択するが、上記部分構造群２で表される部分構造に加えて、更に少なくとも下記部分構造群４で表される部分構造を選択する場合が好ましく、更に好ましくは、上記部分構造群２及び下記上記部分構造群４に加えて、更に少なくとも下記部分構造群６で表される部分構造を選択する場合である。
【００６０】
【化１１】
2007257084.tif 000014
部分構造群４において、Ａは水素以外のすべての元素を表す。
【００６１】
【化１２】
2007257084.tif 000015
部分構造群６において、Ａｒは芳香環を表す。
【００６２】
また、化学物質の物理化学的パラメーターとしては、上述のように、分子量から導き出される定数を少なくとも選択するが、これらの物理化学的パラメーターに加えて、極性結合数（芳香環）及び酸素原子の数を選択する場合が好ましく、更に好ましくは、上記物理化学的パラメーターに加えて、少なくとも、硫黄原子の数、リン原子の数、炭素原子の数、及び窒素原子の数を選択する場合である。
【００６３】
生分解性を決定するのに酸素原子の数が起因することについては明らかでないが、化学物質の酸化を促す効果があるパラメーターであると推測される。
【００６４】
極性結合数（芳香環）についても明らかでないが、芳香環を持つ化学物質の酸化のし易さを決めるパラメーターであると推測される。なお、極性結合数（芳香環）とは、芳香環に接続した置換基の数をいう。ただし、当該置換基には、−ＣＺ2及び−ＣＺ＝Ｃ＜（ここで、Ｚは炭素原子及び水素原子以外の元素をいう。）を含まない。
【００６５】
硫黄原子の数については明らかでないが、化学物質の酸化のし易さや水への溶解性を決めるパラメーターであると推測される。
リン原子の数については明らかでないが、化学物質の酸化のし易さや水への溶解性を決めるパラメーターであると推測される。
【００６６】
炭素原子の数については明らかでないが、有機化学物質の分子の大きさを決めるパラメーターであると推測される。炭素原子の数が大きくなればなるほど分子の大きさも大きくなり、生体膜への取り込みが難しくなるため生分解性は悪くなると予想される。炭素原子の数が大きくなれば構造は複雑となり、一般的に酵素反応に関与しにくくなることや水への溶解性が悪くなることから生分解性は悪くなると予想される。一方、炭素数が小さいと溶媒効果のため分解性が悪いと考えられ、適当な炭素原子の数が必要であること考えられる。
窒素原子の数については明らかでないが、化学物質の酸化のし易さや水への溶解性を決めるパラメーターであると推測される。
【００６７】
上記記述子を特定した方法について、詳細に説明する。
平野らの開発した構造活性相関の手法（非特許文献５参照。）を用いて、生分解性に寄与する様々な部分構造の効果を考察し、微生物が保持する酵素により容易に分解できる構造や、微生物が分解酵素を有しない構造や毒性を発現する構造を推測し、また水への溶解や微生物への取り込みを決める物理化学的パラメーターを推測することによって、記述子を特定した。その結果、下記１３５種の記述子を特定することができた。
特定した記述子は、設定した部分構造を自動的に抽出する自動発生プログラム（平野弘之，中込泉，広野修一，森口郁生「拡張結合表を用いた構造記述子の自動設定と抽出」第１６回情報化学討論会（徳島）、１９９３．１１．２６、第２１回構造活性相関シンポジウム、第１６回情報化学討論会講演要旨集、ｐ１８９−１９２（１９９３／１０））を使用して、登録した構造式より記述子に対する定数を発生させることができる。例えば、化学構造内にその記述子の部分構造の数、分子量の１／１００等の値等を算出できる。
【００６８】
【表３】
2007257084.tif 000016
【００６９】
【化１３】
2007257084.tif 000017
【００７０】
【化１４】
2007257084.tif 000018
【００７１】
【化１５】
2007257084.tif 000019
【００７２】
【化１６】
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【００７３】
【化１７】
2007257084.tif 000021
【００７４】
【化１８】
2007257084.tif 000022
【００７５】
【化１９】
2007257084.tif 000023
【００７６】
１３５種の記述子において、Ａは水素以外のすべての元素を表し、Ａｒは芳香環を表す。Ｘはハロゲン元素を表し、Ｑは炭素元素以外の元素を表し、添え字の（環）は環又は環構成に関わる元素（芳香環を含む）を表し、（鎖）は鎖、鎖の一部の元素を（脂環式）は芳香族、ピリジン環等不飽和結合を含む環以外の環構成元素を表す。
また、上記記述子Ｎｏ．１３１〜１３３において、［Ｎ，Ｏ］は、窒素元素あるいは酸素元素を表す。
【００７７】
これらの記述子を求める方法は、１３５の記述子のうち表３の１〜３３は、化学構造式より計算により求めることが出来る。酸素や窒素の数等は化学構造式より数え上げる。また、記述子のうち３４〜１３５に示す記述子（部分構造）についても同様にいくつ含まれているかを化学構造式から数え上げる。したがって、一つの化学物質について１３５個の記述子パラメーターが発生する。記述子（部分構造）を含まない場合は、０になる。例えば、Ｎｏ．１１５ベンゼン環を一つ含めば、判別式（１）のＸ115は１となる。
【００７８】
この１３５種の記述子に対して、以下で説明する判別式（１）により重回帰して係数ａn値を算出し、生分解性にあまり寄与していないと思われる記述子を除くことを繰り返し行い、生分解性に特に影響を与える記述子を見出した。
係数ａnを算出する方法は下記ＦＡＬＳ以外にも重回帰を用いることができ、例えば重回帰法を用いて最小二乗法によって求める方法や、ＰＬＳ（Ｐａｒｔｉａｌ  Ｌｅａｓｔ  Ｓｑｕａｒｅ）回帰法、ニューラルネットワーク等の解析方法を用いることもできる。
【００７９】
係数ａnや定数Ｃを解析する方法としては、重回帰法の中でも、森口らの開発した適応最小二乗法（ＡＬＳ）や、ファジイＡＬＳ［ＦＡＬＳ（例えばＦＡＬＳ８８、ＦＡＬＳ８９や、森口郁生、劉謙、広野修一、松下泰雄、中込泉、「ファジィ適用最小二乗法（ＦＡＬＳ９１）によるＱＳＡＲ解析」第１９回構造活性相関シンポジウム講演要旨集、ｐ２４４（１９９１））の方法を適用することが好ましく、特にＦＡＬＳを適用すると、生分解性の難易の基準Ｆ値（境界値）が、自動的に決定される。
【００８０】
微生物による生分解の場合、物理量などと異なり確定値が存在せず、測定法の精度、実験誤差などの確率的な曖昧さの他に、主観的な判定基準、不明確な測定条件など本質的な曖昧さを含むことが多い。このようなファジィデータの各等級群に対する可能性分布を表現する手段としては、メンバーシップ関数が用いられる。ＦＡＬＳでは、化合物の等級所属の度合（メンバーシップグレード、ＭＧ）を表すものとして吊り鐘形のメンバーシップ関数を仮定し、ＭＧの総和を最大にするような繰り返し計算により、識別関数（相関モデル）の学習を行う。その際、収束値がローカルミニマムに落ちないように、繰り返し計算は２段階に分け、Ｓｔｅｐ１では粗く広く、Ｓｔｅｐ２では細かく修正を行い、最良識別関数を探索するのが効果的である。
【００８１】
また、ＦＡＬＳ法は、forcing factorを形式上の目的変数に用いる最小二乗法によって行い、識別成績によりforcing factorを修正して行くもので、forcing factorの更新は化合物セットについて繰り返し計算のサイクル毎に一括して行われるため、係数を直接修正して行く通常の適応システムと異なり計算の効率がよく、また認識で常用される線形学習機械と違って誤分類化合物を除去する必要はない。
【００８２】
その他ＡＬＳ及びＦＡＬＳの方法については、Moriguchi et al., chem. Pharm. Bull., 25, 2800 (1977)、森口郁生他，第１６回構造活性相関シンポジウム公演要旨集，ｐ55 (１９８１))、I. Moriguchi et al., chem. Pharm. Bull., 38, 3373 (1990)、J.JAWORSKA et al., SAR and QSAR in Environmental Reseach, 2002 VOL.13(2), pp.307-323、JAY TUNKEL et al., Environmental Toxicology and Chemistry, Vol.19, No.10, pp 2478-2485,2000、等を参照できる。
【００８３】
上述のように、１３５種の記述子に対して、判別式（１）により重回帰して係数ａn値を算出し、係数ａnの寄与率の小さい、すなわちあまり寄与していないと思われる記述子を除くことを繰り返し行い、係数ａnの寄与率の大きい、すなわち生分解性に特に影響を与える記述子を見出し、係数ａnの値から生分解性に寄与する様々な部分構造の効果を考察した。
その結果、上記１３５種の記述子のうち、生分解性を向上させる部分構造は、Ｎｏ．４２、９９、１００、６５、１１６、３７、３９の部分構造であることが明らかとなり、更にＮｏ．１０３、６４、加えてＮｏ．６３、７１、９２、８４の部分構造も生分解性を向上させていることが明らかとなった。
また、上記１３５種の記述子のうち、生分解性を低下させる部分構造は、Ｎｏ．４１、６８、６９、７０、６２、６０の部分構造であることが明らかとなり、更にＮｏ．４０、４６、９５加えてＮｏ．１１９、７３の部分構造も生分解性を低下させていることが明らかとなった。
上述の通り、これら記述子のほかに他の記述子を加えた相関式としてもよい。
【００８４】
なお、記述子の数を多くしすぎると、高い相関がある記述子を選択することにもなりかねず、正確な相関式を得ることができない。一般に、記述子の数はトレーニングセットの１／６までと考えられている。
【００８５】
＜相関式の決定＞
上記トレーニングセットと、該トレーニングセットにおけるＦ値と、上記特定の記述子とを用いて、下記判別式（１）により重回帰することで係数ａn値と定数Ｃとを算出し、算出された係数ａn値と定数Ｃとを前記判別式に入力して相関式を決定する。
【００８６】
判別式（１）：Ｆ＝ΣａnＸn＋Ｃ
【００８７】
ここで、Ｆ値は生分解性を判断する値であり、例えば、易分解性（良分解性）は２、難分解性は１という値を使用する。なお、トレーニングセットで開示されているＢＯＤ値が６０％以上で、直接測定（ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＴＯＣ）の結果が９０％以上の場合には、易分解性（良分解性）であるとしてＦ値を２とし、一方、ＢＯＤ値が１０％未満の場合を難分解性であるとしてＦ値を１とする。
つまり、得られた相関式を用いて生分解性未知の化学物質のＦ値を算出したとき、得られたＦ値が２に近いほど易分解性であり、Ｆ値が１に近いほど難分解性となる。
【００８８】
Ｘnは各記述子に対応する数値であり、記述子が部分構造の場合はその部分構造の数であり、物理化学的パラメーターの場合は、分子量値や特定元素の個数等である。
例えば、ｐ-フタル酸の場合、関係する記述子は、化学物質の物理化学的パラメーターとしては、Ｍｗ／１００：１.６６、（Ｍｗ／１００）＾２：２.７５５６、酸素原子の数：４、極性結合数（芳香環）：２であり、化学物質の部分構造としては、Ｎｏ．１００（環に結合するカルボン酸基）：２、Ｎｏ．６７（パラ位置換のベンゼン環）：１となる。また、ｐ-フタル酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．１００−２１−０）は、表２に示すように良（易）分解性であるため、Ｆ値として２を代入する。
このようにトレーニングセットすべての構造において各記述子に対応するＸnとＦ値を求め判別式（１）に代入して、Ｆ＝ａ1Ｘ1＋ａ2Ｘ2＋ａ3Ｘ3＋ａ4Ｘ4＋ａ5Ｘ5＋・・・＋ａnＸnで表される判別式をトレーニングセットの化学物質ごとに作成する。
【００８９】
係数ａnは、トレーニングセットのＦ値とＸnを代入した上記判別式（１）から、上述した回帰方法を利用して求められる。得られた係数ａnの値の大小によってその記述子の生分解性（難易）の影響がわかる。
【００９０】
＜生分解性未知の化学物質についての生分解性の予測＞
決定された上記相関式に基づいて、生分解性未知の化学物質について、前記特定の記述子に基づき生分解性未知の化学物質の部分構造から導かれる値及び物理化学的パラメーター値であるＸnからＦ値を求める。得られたＦ値と境界値とを比較することにより、その化学物質の生分解性を予測する。
境界値は、ＦＡＬＳの場合は上述のように計算によって求められる。ＦＡＬＳ以外の重回帰法では、易分解性２、難分解性１とした場合には、境界値は中間値の１．５とする。この場合、Ｆ値が１．５より大きいときは易分解、小さいときは難分解と判断する。
このように、ＦＡＬＳ法以外の重回帰法の場合には、中間値を境界値として生分解性の難易を判断するため、得られたＦ値から生分解性を判断する際に誤差が生じる場合がある。
【００９１】
なお、上記決定された相関式が適切な予測式となっているかの検定を行うことが好ましい。検定方法はいずれの方法であってもよいが、例えば、leave-one-out法等を挙げることができる。leave-one-out法とは、トレーニングセットから１つのサンプル（化学物質）を除き、残りのサンプルで相関式を作成したときに、あらかじめ抜いていたサンプルを正確に予測することができるかを検定する方法である。
【実施例】
【００９２】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、操作等は本発明の主旨から逸脱しない限り適宜変更することができる。従って本発明の範囲は以下の実施例に制限されるものではない。
【００９３】
［実施例１］
（予測相関式の構築）
独立行政法人  製品評価技術基盤機構のホームページの化学物質総合情報提供システム（http://www.safe.nite.go.jp/japan/kizon/KIZON_start_hazkizon.html）において、経済産業省が経済産業公報（旧通商産業省公報）で公表した既存化学物質の安全性点検結果（分解性）のデータをトレーニングセットとして利用した。その際に、試験方法として標準法以外で採取されたもの及び水中で変化するものや部分分解と思われる化学物質を除外して７７７種の化学物質を抽出した。具体的な７７７種の化学物質については上述の通りである。
【００９４】
次に、上記１３５記述子について、森口らの開発したＦＡＬＳ９１の方法に基づき、平野らが開発した自動的に抽出可能な自動発生プログラムを使用して、係数ａn値を発生させた。１３５記述子に対応する係数ａnの値から、生分解性寄与率の高い記述子を４５個に絞った。
【００９５】
トレーニングセットとして既存７７７化学物質について、上記記述子４５個に対するＸn値と、易分解性を２，難分解性を１としたＦ値を判別式（１）に代入し、ＦＡＬＳ法を用いて重回帰解析を行い、相関式を得た。該相関式における係数ａnと定数Ｃを表４に示す。
【００９６】
【表４】
2007257084.tif 000024
【００９７】
表４の結果から、実施例１のサンプルにおいては、上記１３５種の記述子のうち、生分解性を向上させる部分構造は、Ｎｏ．４２、１００、６５、１１６、３９、１０３、６４、Ｎｏ．６３、７１、９２、８４などの部分構造であることが明らかとなった。また、上記１３５種の記述子のうち、生分解性を低下させる部分構造は、Ｎｏ．４１、６８、６２、６０、４０、４６、９５、１１９、７３などの部分構造であることが明らかとなった。
【００９８】
上記表４の係数ａnと定数Ｃを導入した相関式から、トレーニングセットの７７７既存化学物質の生分解性を計算したところ、表５に示す結果が得られた。
【００９９】
【表５】
2007257084.tif 000025
【０１００】
［実施例２］
leave-one-out法によって検定を行った。
実施例１で示した４５記述子を使用して、７７７既存化化学物質から１つのサンプルを除き、残りのサンプルで相関式を作成した。この相関式を用いて、あらかじめ抜いていたサンプルの生分解性を計算したところ、表６に示す結果が得られた。
【０１０１】
【表６】
2007257084.tif 000026
【０１０２】
［実施例３］
上記表４の係数ａnと定数Ｃを導入した相関式を用いて、トレーニングセットに含まれない１６４化学物質（バリデーションセット、ＣＡＳ  Ｎｏ．を下記表７に示す。）の予測計算を実施したところ、１６４化学物質中、分解性難易の分類を誤って予測したのは２０物質であり、的中率は８８％であった。
【０１０３】
【表７】
2007257084.tif 000027
【０１０４】
このように、化学物質の分類分けを行うことなく、また化学構造分類群ごとに予測式を作成することなく、的中率が８０％を越える、非常に正確性の高い予測手法を確立できた。更に本発明では、化学物質構造分類ごとに最適の記述子を選択することなく化学物質の生分解性を高い的中率で予測することができた。