(57)【要約】【課題】  結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの提供。【解決手段】  この結晶型の化合物とその結晶性塩、この結晶性塩の製造方法、この結晶性塩を含有する医薬組成物、およびこの結晶性塩の特定の疾患または症状の治療への使用について開示されている。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート。
【請求項２】
ＣｕＫα線を用いて測定された２θ：9.7、14.6、16.3、35.8および39.5での特異的なピークを伴うＸ線粉末回析パターンを有する、請求項１に記載の結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート。
【請求項３】
２θ：12.4、12.9、18.1、31.1または40.8での少なくとも１つの追加のピークを伴うＸ線粉末回析パターンを有する、請求項２に記載の結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート。
【請求項４】
２θ：9.7、10.2、11.6、12.0、12.4、12.9、14.6、15.3、15.9、16.3、18.1、18.7、19.3、19.9、20.5、22.1、23.1、23.7、24.4、25.5、26.5、27.5、28.1、29.4、31.1、31.5、32.9、34.4、35.8、36.6、37.8、39.5および40.8での特異的なピークを伴うＸ線粉末回析パターンを有する、請求項１に記載の結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート。
【請求項５】
２θ：11.1、13.7、17.6、27.0および33.2での特異的なピークを伴うＸ線粉末回析パターンを有する、請求項１に記載の結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート。
【請求項６】
２θ：14.1、17.0、17.6、19.0、20.0および23.8での少なくとも１つの追加のピークを伴うＸ線粉末回析パターンを有する、請求項５に記載の結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート。
【請求項７】
２θ：10.5、11.1、12.0、13.0、13.7、14.1、15.0、15.2、16.4、17.0、17.6、18.7、19.0、19.5、20.0、20.5、21.2、22.4、23.2、23.8、24.6、25.7、26.2、27.0、27.9、28.6、29.5、30.4、31.6、32.3、33.2、33.8、35.2、36.5および37.4での特異的なピークを伴うＸ線粉末回析パターンを有する、請求項１に記載の結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート塩、および製薬的に受容できる担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート塩の治療的有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類の中枢神経系の障害を治療する方法。
【請求項１０】
中枢神経系の障害が、大うつ病、シングルエピソードうつ病、再発性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、産後うつ病、気分変調、循環気質、双極性障害、統合失調症、分裂情動性障害、妄想性障害、物質誘発性精神異常、短期の精神障害、境界性精神障害、全身性の医学的症状に起因する精神障害、分裂病様障害、自閉症、共有性発達障害、注意欠陥過活動性障害（ADHD）、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、ならびに、社会恐怖症、広場恐怖症、および特定の恐怖症のような恐怖症から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
障害が統合失調症または双極性障害である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
哺乳類がヒトである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートが請求項２〜４のいずれか１項に記載の結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート塩である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
医薬として使用するための結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート。
【請求項１５】
統合失調症または双極性障害を治療する医薬として使用するための結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート。
【請求項１６】
結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートが、２θ：9.7、10.2、11.6、12.0、12.4、12.9、14.6、15.3、15.9、16.3、18.1、18.7、19.3、19.9、20.5、22.1、23.1、23.7、24.4、25.5、26.5、27.5、28.1、29.4、31.1、31.5、32.9、34.4、35.8、36.6、37.8、39.5および40.8での特異的なピークを伴うＸ線粉末回析パターンを有する、請求項１５に記載の結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート。
【請求項１７】
医薬として使用するための結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートを含有する組成物。
【請求項１８】
統合失調症または双極性障害を治療する医薬として使用するための結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートを含有する組成物。
【請求項１９】
結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートが、２θ：9.7、10.2、11.6、12.0、12.4、12.9、14.6、15.3、15.9、16.3、18.1、18.7、19.3、19.9、20.5、22.1、23.1、23.7、24.4、25.5、26.5、27.5、28.1、29.4、31.1、31.5、32.9、34.4、35.8、36.6、37.8、39.5および40.8での特異的なピークを伴うＸ線粉末回析パターンを有する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
リン酸を溶媒中の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの溶液に加えることを含む、結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートの製造方法。
【請求項２１】
溶媒がエタノール、アセトニトリル、またはアセトニトリルと水の混合物である、請求項２０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、［１，８］ナフチリジン−２−オン化合物に関し、より特定すれば、７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（ＩＵＰＡＣ（国際純正・応用化学連合）の命名法による）の結晶性塩であって、この化合物はＣＡＳによる命名法では３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン，７−［４−［４−（１−ナフタレニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ］としても知られている。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００５／０１９２１５は、化合物の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、この化合物の製造方法、この化合物を含む医薬組成物、およびこの化合物の特定の疾患または症状の治療への使用を開示している。ＷＯ２００５／０１９２１５の全開示は参照により本願に組み入れられる。この化合物の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは構造式：
【化１】
2007126456.tif 000002
で表され、ドパミンＤ2受容体に結合し、そしてＤ2受容体の部分アゴニストとしての活性を示す。７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、それ自体、およびその塩は、統合失調症および他の中枢神経系の障害の治療のために有用である。
【０００３】
添付図面において：
図１は、７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートの結晶フォームＡの粉末Ｘ線回折パターンを示す。この粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα線（1.54）を用いた反射型で操作する、ＧＡＤＤＳ ＣＳを装備したＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｘ線粉末回折計により測定した。
図２は、７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートの結晶フォームＢの粉末Ｘ線回折パターンを示す。この粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα線（1.54）を用いた反射型で操作する、ＧＡＤＤＳ ＣＳを装備したＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｘ線粉末回折計により測定した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の一つの局面で、結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート塩が提供される。一つの実施態様で、図１に示した粉末Ｘ線回析パターンを有するか、または、表１に記載されたような、１０％を超える相対強度を有する全てのピークの、２−シータ（θ）、ｄ−間隔、および相対強度で表される、結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートが提供される。他の実施態様では、図２に示した粉末Ｘ線回析パターンを有するか、または、表２に記載されたような、１０％を超える相対強度を有する全てのピークの、２−シータ（θ）、ｄ−間隔、および相対強度で表される、結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートが提供される。
【０００５】
本発明の他の局面では、結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートの製造の方法が提供される。
【０００６】
本発明のさらなる局面では、Ｄ2受容体の刺激が有利である哺乳類の疾患または症状の治療の方法を提供し、この方法は哺乳類に有効量の結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートを投与することを含む。
【０００７】
本発明のさらなる他の局面では、結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート塩の治療有効量および製薬的に受容できる担体を含有する医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明の一つの局面で、結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート塩が提供される。
【０００９】
本発明の一つの実施態様で、図１に示した粉末Ｘ線回析パターンを有するか、または、表１に記載されたような、１０％を超える相対強度を有する全てのピークの、２−シータ（θ）、ｄ−間隔、および相対強度で表される、結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートが提供され、ここで粉末Ｘ線回析パターンはＣｕＫα線（1.54）を用いた反射型で操作する、ＧＡＤＤＳ ＣＳを装備したＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｘ線粉末回折計により測定された。この結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートを識別するために、「結晶フォームＡ」または「フォームＡ」と名づける。
【００１０】
【表１】
2007126456.tif 000003
【００１１】
他の実施態様において、図２に示した粉末Ｘ線回析パターンを有するか、または、表２に記載されたような、１０％を超える相対強度を有する全てのピークの、２−シータ（θ）、ｄ−間隔、および相対強度で表される、結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートが提供され、ここで粉末Ｘ線回析パターンはＣｕＫα線（1.54）を用いた反射型で操作する、ＧＡＤＤＳ ＣＳを装備したＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｘ線粉末回折計により測定された。この結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートを識別するために、「結晶フォームＢ」または「フォームＢ」と名づける。
【００１２】
【表２】
2007126456.tif 000004
【００１３】
７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの結晶フォームＡおよびフォームＢは、表１および２に列記したようなそれぞれの粉末Ｘ線回折パターンにおける全てのピークによって、同定されそして互いに識別できる。フォームＡおよびフォームＢは、また、表１および２に列記したようなそれぞれの粉末Ｘ線回折パターンにおける全てのピークより少ないピークによっても、同定されそして互いに識別され得る。例えば、フォームＡは、粉末Ｘ線回折パターンでフォームＡにおいて観察される以下の、２θ：9.7、14.6、16.3、35.8および39.5でのピークの１つまたはそれ以上によってフォームＢから識別され、そしてさらに、粉末Ｘ線回折パターンでフォームＡにおいて観察される以下の、２θ値：12.4、12.9、18.1、31.1および40.8での追加のピークの１つまたはそれ以上によってフォームＢから識別され得る。さらなる例について、フォームＡは、粉末Ｘ線回折パターンでフォームＢにおいて観察される以下の、２θ値：11.1、13.7、17.6、27.0および33.2でのピークの１つまたはそれ以上によってフォームＢから識別され、そしてさらに、粉末Ｘ線回折パターンでフォームＢにおいて観察される以下の、２θ値：14.1、17.0、17.6、19.0、20.0および23.8での追加のピークの１つまたはそれ以上によってフォームＢから識別され得る。
【００１４】
固体安定性試験により、結晶フォームＡが、２５℃／６０％相対湿度、３０℃／７０％相対湿度、または４０℃／７５％相対湿度の条件下で、６ヶ月にわたる時間間隔において、開放皿中で、ほとんどまたは全く分解しないことが示された。結晶フォームＡがフォームＢより安定であることがさらに判明した。
【００１５】
上記で提供したように、フォームＡおよびフォームＢの粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα線（1.54）を用いた反射型で操作する、ＧＡＤＤＳ（General Area Diffraction Detector System）ＣＳを装備したＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｘ線粉末回折計により測定した。管電圧およびアンペア数はそれぞれ４０kＶおよび４０mＡに設定した。スキャンは、試料から検出器への距離を１５.０ｃｍに設定して収集した。試料は、２θで４.５°から３８.７°の範囲をカバーして、６０秒間スキャンされた。回析計は、コランダム（corundum）標準を用いて、２θでピーク位置を較正した。試料をＡＳＣ−６シリコン試料ホルダー中で走査した。全ての解析は室温、通常２０℃〜３０℃、で実施した。データを収集しそしてＷＮＴソフトウエア4.1.14T版のためのＧＡＤＤＳを用いて積算した。回析パターンを、Eva8.0版のDiffracPlusソフトウエア（2003年発売）を用いて評価した。
【００１６】
粉末Ｘ線回析パターンの２θ値は、計測器毎にまたは試料毎に多少変化してもよく、表１および表２に記載された値は絶対的なものと解釈すべきでないことは明らかである。
【００１７】
本願に記載された測定で用いるために、ＧＡＤＤＳ ＣＳを装備したＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｘ線粉末回折計でのＸ線回析測定を実施する方法は当該技術分野で知られている。簡単に述べれば、試料は通常シリコン試料ホルダーの中央の空洞に置かれる。この試料粉末をスライドガラスかその均等物で圧し不揃いの表面と適切な試料の高さを確かにする。この試料ホルダーを次にＢｒｕｋｅｒ機器中に設置し、そして粉末Ｘ線回析パターンを先に特定した機器のパラメーターを用いて収集する。そうしたＸ線粉末回析の分析に関連する測定の差異は：（ａ）試料調製での誤差（例えば、試料の高さ）、（ｂ）機器の誤差、（ｃ）較正での誤差、（ｄ）操作者の誤差（ピーク位置を決定する場合に存在する誤差も含まれる）、および（ｅ）材料の性質（例えば、好む向きの誤差）を含む各種のファクターにより生じる。校正誤差および試料の高さの誤差はしばしば同じ方向への全てのピークの位置移動（shift）を生じさせる。フラットホルダーを用いた場合は、試料の高さの小さな差異がＸ線粉末回折ピークの位置の大きな位置ずれをもたらすだろう。系統的な研究により、１ｍｍの試料の高さの差異が１°２θもの大きさのピークの位置移動を生じさせることが判明した（Chen等；J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001; 26, 63）。これらの位置移動はＸ線回析パターンから識別でき、そしてこの位置移動を補正するか（全てのピーク位置の値に系統的な補正ファクターを適用する）、または機器の再較正をすることによって除去できる。先に述べたように、種々の機器からの測定における差異を、ピーク位置を一致点にもっていくための系統的な補正ファクターを適用することで、補正できる。通常、この補正ファクターは測定されたピーク位置を予測したピーク位置との一致点までもっていき、そして予測した２θ値±０.２°２θの範囲であっていい。
【００１８】
本発明の他の局面で、結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート塩の製造方法が提供される。結晶性塩が形成されるための正確な条件は実験的に決めることができる。適切であることが判明した、フォームＡおよびフォームＢの結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート塩の製造方法は、以下の実施例に記載されている。例えば、フォームＡの結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートは、適切な溶媒（例えば、水またはエタノール）中のリン酸溶液を、適切な溶媒（例えば、エタノールまたはアセトニトリル−水）中の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（遊離塩基）に、２５℃〜７０℃の範囲の温度で、加えることで調製できる。このリン酸は一度に加えても、分割して加えてもいい。混合物を適当な時間攪拌し、そして０℃まで冷却していい。固形物を回収し、定法で乾燥させる。フォームＢの結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートは、適切な溶媒（例えば、エタノール）中のリン酸溶液を、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）中の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（遊離塩基）に、２５℃〜５０℃の範囲の温度で、加えることで調製できる。このリン酸は一度に加えても、分割して加えてもいい。混合物を適当な時間攪拌し、そして０℃又はそれ以下に冷却していい。固形物を回収し、定法で乾燥させる。
【００１９】
フォームＢの結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートは、周囲温度で静置しておくことでフォームＡに変換していくことが判明した。したがって、フォームＡは、また、フォームＢをフォームＡに変換させることによって、フォームＢからも調製できる。フォームＢからフォームＡを調製するために、フォームＢの材料を、不活性雰囲気下または密封容器中で、一定の時間、例えば２週間またはそれ以上、静置したままにできる。
【００２０】
本発明のさらなる局面では、Ｄ2受容体の刺激が有利である哺乳類の疾患または症状の治療の方法を提供し、この方法は哺乳類に有効量の、本願中で先に記載したような、結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート塩を投与することを含む。本発明はまた、本願中で先に記載したような、結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート塩の、哺乳類の疾患または症状を治療するための医薬の製造における使用にも関している。７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートの薬理学的性質、および、統合失調症を含むＣＮＳ疾患の治療での使用は、当該技術分野で知られている日常的な方法を用いて容易に決定できる。結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート塩が結晶フォームであり、哺乳類がヒトであることが好ましい。治療できる疾患または症状の例には、主要うつ病、単発症性うつ病、再発性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、産後うつ病、気分変調、循環気質および双極性障害、統合失調症、分裂情動性障害、妄想性障害、物質誘発性精神異常、短期の精神障害、共有精神障害、全身性の医学的症状に起因する精神障害、分裂病様障害、自閉症、広汎性発達障害、注意欠陥過活動性障害（ADHD）、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、ならびに、社会恐怖症、広場恐怖症、および特定の恐怖症のような恐怖症が含まれる。
【００２１】
結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートは、経口、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋内、胸骨内（intrasternal）、および輸液技術）、直腸内、口腔内、または経鼻経路を含む、あらゆる適切な経路を介して哺乳類に投与することができる。典型的な投与経路は経口である。通常、一日当たり約３ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の用量で、単回または分割用量（すなわち、一日１〜４回投与）で投与される。しかしながら、特定の量は、治療される種、治療される対象の体重および症状、および当該医薬に対する患者個々の反応性に依存し、同時に、選択された製剤ならびに投与が行われる期間および間隔に依存する。しかしながら、一日当たり約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲にある投与レベルが最も望ましく用いられる。ある場合には、上記の範囲の下限より低い投与レベルがより適切であり、一方他の場合は、さらに高い投与量が、いかなる副作用をもたらすことなく用いられるが、ただしそうした高い投与量は、最初は一日を通していくつかの小さな投与量に分割される。
【００２２】
結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートは、単独で、または製薬的に受容できる担体もしくは希釈剤と組み合わせて投与できる。したがって、本発明の他の局面で、結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート塩および製薬的に受容できる担体を含有する医薬組成物が提供される。一つの実施態様で、この医薬組成物は、フォームＡの結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートおよび製薬的に受容できる担体を含有する。他の実施態様で、この医薬組成物は、フォームＢの結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートおよび製薬的に受容できる担体を含有する。さらに他の実施態様で、フォームＡおよびフォームＢの結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートのあらゆる比率での混合物ならびに製薬的に受容できる担体を含有する。この医薬組成物は広範囲の異なった投与剤形の形態、例えば、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、硬質キャンディ、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシール剤、シロップ剤等であっていい。本発明の新規化合物と製薬的に受容できる担体の質量比は、通常、約１：６から約２：１の範囲であり、そして好ましくは約１：４から約１：１の範囲である。
【００２３】
適切な担体の例には、固体または液体の希釈剤、固体の充填剤、無菌水性媒体、および各種の非毒性の有機溶媒が含まれる。各種の担体が、経口投与に適した錠剤または他の固体投与剤形で用いることができる。錠剤のためのそうした担体の例には、各種の賦形剤、例えば微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシン；崩壊剤、例えばデンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカのデンプン）、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩；ならびに、結合剤、例えばポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアラビアゴム、が含まれる。さらに、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクがしばしば錠剤化目的で非常に有用である。経口投与で水性懸濁液および／またはエリキシール剤が望ましい場合は、活性成分は各種の甘味剤または矯味矯臭剤、発色剤または染料、および、もし必要な場合は、乳濁化および／または分散化剤も同様に、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の組み合わせと共に、組み合わせることができる。
【００２４】
非経口投与のための医薬組成物は、溶液、乳液または懸濁液の形態であっていい。そうした組成物のための典型的な担体の例には、ゴマまたはラッカセイ油およびプロピレングリコールが含まれる。溶液、乳液または懸濁液は、必要な場合は適切に緩衝化されているべきであり（好ましくは、８を超えるｐＨ）、そして液体希釈剤は最初に等張化される。一般に、これらの水性溶液は静脈内注射目的に適しており、そして油性溶液は関節内、筋内および皮下注射目的に適している。無菌条件下でのこれら溶液の全ての調製は、当業者に周知の標準的製薬技術により容易に達成される。
【００２５】
経鼻投与または吸入による投与のためには、結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートは、患者により圧縮されもしくは汲み上げられるポンプ型スプレー容器からの溶液または懸濁液の形態で、または、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体）を用いた圧縮容器もしくは噴霧器からのエアロゾル噴霧の形態で、便利に送達できる。
【００２６】
定義
「治療」、「治療する」、「治療すること」等の表現は、疾患または症状の１つまたはそれ以上の症候を、緩和し、改善し、除去し、減少させ、またはその発症を遅延させることを意味している。これらの表現はまた、疾患または症状の進行を遅らせることまたは回復させることも意味している。
【００２７】
「治療的な有効量」または「有効量」という表現は、薬理学的または治療的効果を引き出すために十分な結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート塩の投与される量を意味する。
【００２８】
「哺乳類」という表現は、分類学的な哺乳類網のメンバーである個々の脊椎動物を意味する。哺乳類の例には、ヒト；愛玩動物、例えばネコおよびイヌ；非ヒト霊長類、例えばサル類およびチンパンジー；家畜、例えばウマ、ウシ、ブタおよびヒツジ；ならびにげっ歯類、例えばラット、マウス、モルモット、ウサギ、ハムスター、およびトランスジェニックマウス、が含まれる。
【００２９】
「製薬的に受容できる」という表現は、健全な医療上の判断の範囲内で、ヒトまたは動物の組織と接触して使用するために適切な、物質、化合物、塩類、材料、組成物および／または投与剤形についてのものを意味する。
【００３０】
本発明の医薬組成物に関連して使用される「担体」という表現は、医薬組成物中に含まれる、結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート塩以外の全ての物質、化合物、または材料を意味する。
【００３１】
以下の実施例は本発明のある局面を説明するために提供されるものであり、いかなる方法でも特許請求の範囲を制限するものと解釈されてはならない。
【実施例１】
【００３２】
フォームＡの結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート塩の製造
フォームＡの結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート塩は以下の方法で製造できる。
７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（１８１.４１ｍｇ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）含んだバイアルに加えた。化合物が溶解した後、水を１.６８ｍＬ（総量で５％の水）をこの溶液に加えた。混合物をよく混合した。次に、水中の１Ｍリン酸（１：１）０.４２２ｍＬをこの溶液に加えた。溶液は室温でスラリーのままであった。４０分後に固形物が析出した。
【実施例２】
【００３３】
フォームＡの結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート塩の製造
フォームＡの結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート塩はまた以下の方法でも製造できる。
７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（５.０ｇ、１１.６２ｍｍｏｌ）を、熱電対、添加漏斗、および機械的攪拌子を備えた、２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコ中で、無水エタノール（８０ｍＬ）を用いてスラリー化した。このスラリーを加熱して７０℃とし溶液を生成させ、そして１５.２７５Ｍリン酸（０.８３７ｍＬ、１２.８ｍｍｏｌ、無水エタノールの１２ｍＬで希釈した）をゆっくりと四等分に分けて添加漏斗から加えた。各４分の一のリン酸を加えた後に、反応液を７０℃で１５分間、溶液が再成されるまで攪拌した。リン酸を完全に加えたとき、反応液はまだ濁っていた。この濁った懸濁液を７０℃で３０分間攪拌し、一時間に−５℃ずつ周囲温度まで冷却した。反応懸濁液を０℃まで冷却するために氷水浴を用い、次に固形物を冷却濾過した。濾別された結晶を洗浄するために冷エタノール（２×１５ｍＬ）を用い、次に減圧オーブン中で１００℃まで上げて数日間乾燥させた。
【実施例３】
【００３４】
フォームＢの結晶型の７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェート塩の製造
７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（４３ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）と混合し、そして加熱ブロック中で４５℃まで加熱した。リン酸溶液（エタノール中の１.２５Ｍ溶液、０.１ｍｍｏｌ−８０μＬ）を４５℃で二つに分けて加えた。混合物を４５℃で３時間攪拌し、１時間かけて３０℃まで冷却し、ついで２０℃まで冷却し、終夜攪拌した。次に、−８℃まで冷却した（ブロック中で）。結晶性固形物を濾別し、５０℃／１５Torrで２.５時間乾燥させた。
【実施例４】
【００３５】
７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンのマウス自発運動活動度（ＳＬＭＡ）に対する効果
７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンのマウス自発的運動活性（ＳＬＭＡ）に対する効果を、抗精神病効果を予測するインビボの動物モデルで調べた。
方法：
雄性Sprague-Dawleyラットを研究に用い、ＳＬＭＡを音減弱チャンバ中での活動度のモニタを用いて定量化した。ラットはランダムに各種の群（ビヒクル対照群を含む）に振り分けた。７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンを、０.１ｍｇ／ｋｇ、０.３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇの用量またはビヒクルのみで、経口的に投与した。６０分間の吸収期間の後、各ラットを試験用チャンバ内に置き、そして１時間の間ＳＬＭＡを記録した。ＳＬＭＡは移動したセンチメーター（ｃｍ）で表した。統計的解析は一元配置ＡＮＯＶＡ、およびその後のDunnett検定を用いて行った。
結果：
７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは用量依存的にＳＬＭＡの減少を誘導した。１時間当たりに移動した平均センチメーター±ＳＥＭで表したＳＬＭＡは、ビヒクル群ならびに７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンを０.１ｍｇ／ｋｇ、０.３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇ投与した群で、それぞれ4066±297、3998±133、2510±185、1977±173、1742±206、および1068±208、であった。０.１ｍｇ／ｋｇ投与群を除いた化合物処置群のＳＬＭＡは、ビヒクル対照群とは統計学的に違っていた（ｐ＜０.０５）。最小有効量は０.３ｍｇ／ｋｇと見積もられた。これらのデータは、７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンが、インビボのラットモデルにおいて自発的運動活性を阻害する活性があることを示している。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートの結晶フォームＡの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】７−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン・モノホスフェートの結晶フォームＢの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１】
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【図２】
2007126456.tif 000006