(57)【要約】【課題】高血圧の遺伝子マーカーの提供を目的とする。【解決手段】本発明は、一塩基多型（ＳＮＰ）を含む遺伝子からなる高血圧の遺伝子マーカーであって、前記遺伝子のＳＮＰは、ＮＣＢＩ  ＳＮＰデータベースのｒｓ番号６１６２、７１５８、２８９３３、７１０６５２、７５５３８１、８８７３８７、９２９０２３、９６７５９１、１０４２１３８、１０５８７９３、１８０１２５８、１８６９８７２、２０７０７５９、２０７１５５６、２１４０５１６、２２３６６２０、２２３６９４３、２２３６９５７、２２５５３９０、２２７０８６０、２２７８９９３、２２９１０７５、２２９３９９０、２２９５８５２、２２９８８８１、２３０１９６３、２３０５０８０、２７１５７０９、３７３６１８６、３７４３４９６、３７４６５３９、３７４７６７６、３７５９７１７、３７６４３５２、３７６６５５４、３８１５７１５、又は、３８１６７７２で特定される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一塩基多型（ＳＮＰ）を含む遺伝子からなる高血圧の遺伝子マーカーであって、
前記遺伝子が、ＣＹＰ１７遺伝子、ＥＸＯＳＣ３遺伝子、ＡＣＣＮ１遺伝子、ＫＣＮＭＢ４遺伝子、ＫＣＮＩＰ２遺伝子、ＡＴＰ２Ａ３遺伝子、ＲＡＣ２遺伝子、ＣＤ３ＥＡＰ遺伝子、ＣＡＬＣＲ遺伝子、ＡＴＰ１０Ｄ遺伝子、ＧＮＡ１４遺伝子、ＰＴＨＲ１遺伝子、ＡＴＰ２Ｂ１遺伝子、ＨＬＡ−ＤＭＢ遺伝子、ＳＬＣ１３Ａ１遺伝子、ＳＬＣ２Ａ１１遺伝子、ＧＮＡＩ２遺伝子、ＣＡＣＮＡ２Ｄ２遺伝子、ＰＲＫＷＮＫ１遺伝子、ＳＬＣ２２Ａ７遺伝子、ＫＣＮＮ１遺伝子、ＳＬＣ２１Ａ６遺伝子、ＣＡＣＮＡ１Ｅ遺伝子、ＳＬＣ２６Ａ８遺伝子、ＥＲＣＣ１遺伝子、ＤＬＧＡＰ２遺伝子、ＣＯＬ４Ａ１遺伝子、ＧＵＣＡ１Ｃ遺伝子、ＡＴＰ１０Ｃ遺伝子、ＨＣＮ４遺伝子、ＰＴＰＲＴ遺伝子、ＦＧＦ２遺伝子、ＣＨＧＡ遺伝子、ＰＰＰ１Ｒ１Ｂ遺伝子、ＡＤＯＲＡ１遺伝子、ＲＧＳ１９ＩＰ１遺伝子、及び、ＲＧＳ２０遺伝子からなる群から選択される遺伝子であり、
前記ＳＮＰが、米国バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）ＳＮＰデータベースのｒｓ番号ｒｓ６１６２、ｒｓ７１５８、ｒｓ２８９３３、ｒｓ７１０６５２、ｒｓ７５５３８１、ｒｓ８８７３８７、ｒｓ９２９０２３、ｒｓ９６７５９１、ｒｓ１０４２１３８、ｒｓ１０５８７９３、ｒｓ１８０１２５８、ｒｓ１８６９８７２、ｒｓ２０７０７５９、ｒｓ２０７１５５６、ｒｓ２１４０５１６、ｒｓ２２３６６２０、ｒｓ２２３６９４３、ｒｓ２２３６９５７、ｒｓ２２５５３９０、ｒｓ２２７０８６０、ｒｓ２２７８９９３、ｒｓ２２９１０７５、ｒｓ２２９３９９０、ｒｓ２２９５８５２、ｒｓ２２９８８８１、ｒｓ２３０１９６３、ｒｓ２３０５０８０、ｒｓ２７１５７０９、ｒｓ３７３６１８６、ｒｓ３７４３４９６、ｒｓ３７４６５３９、ｒｓ３７４７６７６、ｒｓ３７５９７１７、ｒｓ３７６４３５２、ｒｓ３７６６５５４、ｒｓ３８１５７１５、及び、ｒｓ３８１６７７２で、それぞれ、特定されるＳＮＰである高血圧の遺伝子マーカー。
【請求項２】
高血圧の遺伝子マーカーの使用方法であって、被検試料を準備する準備工程と、請求項１記載の高血圧の遺伝子マーカーのＳＮＰについて高血圧の罹患し易さを設定する設定工程と、前記被検試料について前記遺伝子マーカーのＳＮＰをタイピングするタイピング工程と、前記設定工程の設定及び前記タイピング工程の結果に基づき高血圧の罹患し易さを判定する判定工程とを含む高血圧の遺伝子マーカーの使用方法。
【請求項３】
ＳＮＰのタイピングのためにプローブ及びプライマーの少なくとも一方として使用するポリヌクレオチドであって、前記ＳＮＰが、請求項１記載の高血圧の遺伝子マーカーのＳＮＰであり、前記ポリヌクレオチドが、配列表の配列番号１〜３７の塩基配列、その部分配列、及びそれらの相補配列からなるポリヌクレオチド、並びに、前記ポリヌクレオチドにおいて、前記ＳＮＰの部分以外の１個から数個の塩基が、欠失、置換若しくは付加されたものであって前記ポリヌクレオチドと相補的な配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチド。
【請求項４】
ＳＮＰのタイピングに使用するマイクロアレイであって、前記ＳＮＰが、請求項１記載の高血圧の遺伝子マーカーのＳＮＰであり、請求項３記載のポリヌクレオチドのスポットが配置されたマイクロアレイ。
【請求項５】
ＳＮＰのタイピングキットであって、前記ＳＮＰが、請求項１記載の高血圧の遺伝子マーカーのＳＮＰであり、請求項３記載のポリヌクレオチド及び請求項４記載のマイクロアレイの少なくとも一方を含むタイピングキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高血圧の遺伝子マーカーに関する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧は、例えば、冠動脈疾患、脳卒中、慢性腎疾患等の主要な危険因子であるため、高血圧の予防は、社会的・公衆衛生的に重要である。高血圧は、多因子疾患であり、その発症には、環境因子と遺伝因子との相互作用が重要な役割を果たすと考えられている。高血圧の環境因子としては、例えば、加齢、肥満、ストレス、塩分過摂取等が挙げられる。一方、高血圧の遺伝因子としては、高血圧感受性遺伝子が知られている。高血圧感受性遺伝子とは、前記遺伝子を保有することで高血圧を発症する危険率が上昇すること、すなわち、高血圧に罹患し易くなることを意味する遺伝因子である。そして、高血圧のような多因子疾患においては、その感受性遺伝子のほとんどは、一塩基多型（ＳＮＰ）等の多型の対立遺伝子（アレル）であると考えられている（非特許文献１）。
【０００３】
これまで、遺伝子多型を含む高血圧感受性遺伝子としては、アンギオテンシノーゲン、α−アデューシン、Ｇタンパク質β３サブユニット、β２アドレナリン受容体、グリコプロテインＩａ（ＧＰＩａ）、ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）、アポリポプロテインＣ（ＡｐｏＣ−ＩＩＩ）、Ｇ−タンパク質β３サブユニット（ＧＰβ３）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、インスリン受容体サブストレート１（ＩＲＳ−１）、グリコプロテインＩｂα（ＧＰＩｂα）、Ｃ−タイプ・ナトリウム利尿ホルモン（ＣＮＰ）、ヘム・オキシゲナーゼ１（ＨＭＯＸ−１）、ＳＣＮＮ１Ａ等の各遺伝子が報告されている（特許文献１〜４参照）。
【特許文献１】特開２００４−２２２５０３号公報
【特許文献２】特開２００４−１１３０９４号公報
【特許文献３】特開２００４−３３０５１号公報
【特許文献４】特開２００４−２４１２５号公報
【非特許文献１】徳永勝士、加藤順三、『遺伝子多型・変異と疾患感受性』、日産婦誌５３巻９号、３１１−３１４、２００１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、これらの高血圧感受性遺伝子だけでは、高血圧感受性経路の構成や説明には不十分である。高血圧の病態を明らかにするためには、さらに多くの高血圧感受性遺伝子が明らかにされることが望まれている。そこで、本発明は、ＳＮＰを含む遺伝子からなる高血圧の遺伝子マーカーを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
前記目的を達成するために、本発明の高血圧の遺伝子マーカーは、ＳＮＰを含む遺伝子からなる高血圧の遺伝子マーカーであって、前記遺伝子が、ＣＹＰ１７遺伝子、ＥＸＯＳＣ３遺伝子、ＡＣＣＮ１遺伝子、ＫＣＮＭＢ４遺伝子、ＫＣＮＩＰ２遺伝子、ＡＴＰ２Ａ３遺伝子、ＲＡＣ２遺伝子、ＣＤ３ＥＡＰ遺伝子、ＣＡＬＣＲ遺伝子、ＡＴＰ１０Ｄ遺伝子、ＧＮＡ１４遺伝子、ＰＴＨＲ１遺伝子、ＡＴＰ２Ｂ１遺伝子、ＨＬＡ−ＤＭＢ遺伝子、ＳＬＣ１３Ａ１遺伝子、ＳＬＣ２Ａ１１遺伝子、ＧＮＡＩ２遺伝子、ＣＡＣＮＡ２Ｄ２遺伝子、ＰＲＫＷＮＫ１遺伝子、ＳＬＣ２２Ａ７遺伝子、ＫＣＮＮ１遺伝子、ＳＬＣ２１Ａ６遺伝子、ＣＡＣＮＡ１Ｅ遺伝子、ＳＬＣ２６Ａ８遺伝子、ＥＲＣＣ１遺伝子、ＤＬＧＡＰ２遺伝子、ＣＯＬ４Ａ１遺伝子、ＧＵＣＡ１Ｃ遺伝子、ＡＴＰ１０Ｃ遺伝子、ＨＣＮ４遺伝子、ＰＴＰＲＴ遺伝子、ＦＧＦ２遺伝子、ＣＨＧＡ遺伝子、ＰＰＰ１Ｒ１Ｂ遺伝子、ＡＤＯＲＡ１遺伝子、ＲＧＳ１９ＩＰ１遺伝子、及び、ＲＧＳ２０遺伝子からなる群から選択される遺伝子であり、前記ＳＮＰが、それぞれ、米国バイオテクノロジー情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ；ＮＣＢＩ）ＳＮＰデータベースのｒｓ番号ｒｓ６１６２、ｒｓ７１５８、ｒｓ２８９３３、ｒｓ７１０６５２、ｒｓ７５５３８１、ｒｓ８８７３８７、ｒｓ９２９０２３、ｒｓ９６７５９１、ｒｓ１０４２１３８、ｒｓ１０５８７９３、ｒｓ１８０１２５８、ｒｓ１８６９８７２、ｒｓ２０７０７５９、ｒｓ２０７１５５６、ｒｓ２１４０５１６、ｒｓ２２３６６２０、ｒｓ２２３６９４３、ｒｓ２２３６９５７、ｒｓ２２５５３９０、ｒｓ２２７０８６０、ｒｓ２２７８９９３、ｒｓ２２９１０７５、ｒｓ２２９３９９０、ｒｓ２２９５８５２、ｒｓ２２９８８８１、ｒｓ２３０１９６３、ｒｓ２３０５０８０、ｒｓ２７１５７０９、ｒｓ３７３６１８６、ｒｓ３７４３４９６、ｒｓ３７４６５３９、ｒｓ３７４７６７６、ｒｓ３７５９７１７、ｒｓ３７６４３５２、ｒｓ３７６６５５４、ｒｓ３８１５７１５、及び、ｒｓ３８１６７７２で特定されるＳＮＰである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明者らは、高血圧の新規な感受性遺伝子を探索するべく鋭意研究を重ね、プロモーター領域にあるＳＮＰ又はアミノ酸置換を伴うＳＮＰを含む３００を超える候補遺伝子について、約７５０人ずつのケースコントロール研究を行った。その結果、高血圧罹患者（ケース）群と正常血圧対照者（コントロール）群とで比較した場合に、対立遺伝子頻度、優性モデル、劣性モデル、及び、遺伝子型頻度の少なくとも１つにおいて有意差がある３８の陽性遺伝子を見出し、本発明に到達した。
【０００７】
本発明の高血圧の遺伝子マーカーの遺伝子は、ＳＮＰの対立遺伝子（アレル）として高血圧感受性遺伝子を含むので、前記遺伝子マーカーのＳＮＰをタイピングすることで高血圧の罹患し易さを判定することができる。また、本発明の高血圧の遺伝子マーカーを複数組み合せることで、高血圧の罹患し易さの検出力を高めることができる。
【０００８】
さらに、本発明の高血圧の遺伝子マーカーの遺伝子は、血圧調節系の構成要因と関連性がある遺伝子であるから、例えば、互いに異なる本発明の高血圧の遺伝子マーカーを機能的に結びつけることが可能であり、これにより、高血圧の遺伝因子間の相互作用が解明でき、高血圧感受性経路を明らかにすることができる。さらにまた、本発明の高血圧の遺伝子マーカーによれば、例えば、前述のようにして明らかになった高血圧感受性経路に基づき高血圧の病態を明らかにすることができ、これにより、高血圧治療薬の開発ターゲットの特定や高血圧のオーダーメード医療が可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の高血圧の遺伝子マーカーの使用方法は、被検試料を準備する準備工程と、本発明の高血圧の遺伝子マーカーのＳＮＰについて高血圧の罹患し易さを設定する設定工程と、前記被検試料について前記遺伝子マーカーのＳＮＰをタイピングをするタイピング工程と、前記設定工程の設定及び前記タイピング工程の結果に基づき高血圧の罹患し易さを判定する判定工程とを含む高血圧の遺伝子マーカーの使用方法である。
【００１０】
本発明のポリヌクレオチドは、本発明の高血圧の遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングのためにプローブ及びプライマーの少なくとも一方として使用するポリヌクレオチドであって、配列表の配列番号１〜３７の塩基配列、その部分塩基配列、及びそれらの相補塩基配列からなるポリヌクレオチド、並びに、前記ポリヌクレオチドにおいて前記ＳＮＰの部分以外の１個から数個の塩基が、欠失、置換若しくは付加されたものであって前記ポリヌクレオチドと相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドである。
【００１１】
本発明のマイクロアレイは、本発明の高血圧の遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングに使用するマイクロアレイであって、本発明のポリヌクレオチドのスポットが配置されたマイクロアレイである。
【００１２】
本発明のタイピングキットは、本発明の高血圧の遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングキットであって、本発明のポリヌクレオチド及び本発明のマイクロアレイの少なくとも一方を含むタイピングキットである。
【００１３】
本発明の高血圧の遺伝子マーカーについて説明する。
【００１４】
本発明において、「高血圧の遺伝子マーカー」とは、高血圧に関する遺伝因子の目印（マーカー）となる遺伝子をいう。前記遺伝子は、ＳＮＰを含み、その対立遺伝子として、高血圧感受性遺伝子を含む。
【００１５】
本発明において、「高血圧」とは、循環系障害やその他の障害結果を誘発する恐れのあるレベルにまで全身の動脈圧が一過性に又は持続的に高まった状態をいい、その定義は特に限定されないが、例えば、収縮血圧が１４０ｍｍＨｇ以上、拡張血圧が９０ｍｍＨｇ以上の状態をいう。また、本発明において、「高血圧」とは、好ましくは、本態性高血圧である。
【００１６】
一塩基多型（ＳＮＰ）とは、一般的には、遺伝子の塩基配列が一ヶ所だけ異なる状態及びその部位をいう。また、多型とは、一般的には、母集団中１％以上の頻度で存在する２以上の対立遺伝子をいう。本発明において、「ＳＮＰ」は、好ましくは、公共データベースに登録されたＳＮＰであって、そのリファレンス番号から特定できるＳＮＰである。前記公共データベースとしては、例えば、ＮＣＢＩ（ＮＬＭ、ＮＩＨ）のＳＮＰデータベースや、ＩＭＳ−ＪＳＴ（東京大学、科学技術振興財団）のＪＳＮＰ（登録商標）データベース等が挙げられる。本発明におけるＳＮＰは、前記公共データベースのリファレンス番号であるｒｓ番号（ＮＣＢＩ  ＳＮＰデータベース）及びＩＭＳ−ＪＳＴ番号（ＪＳＮＰ（登録商標）データベース）により特定できる。
【００１７】
本発明において「高血圧感受性遺伝子」とは、前述のとおり、この遺伝子を保有することにより、それ単独で、又は、他の環境因子や遺伝因子との相互作用により、前記保有者の高血圧の易罹患性を高める遺伝子をいう。また、本発明の高血圧の遺伝子マーカーの遺伝子は、ＳＮＰの対立遺伝子（アレル）として高血圧感受性遺伝子を含む。
【００１８】
本発明者らの鋭意研究により見出された高血圧感受性遺伝子となる遺伝子及びそのＳＮＰを下記表１にまとめて示す。同表において、「遺伝子記号」は、前記高血圧感受性遺伝子の遺伝子記号であり、「ＲＳ＃」及び「ＩＭＳ−ＪＳＴ＃」は、それぞれ、ＮＣＢＩ  ＳＮＰデータベース（ｄｂＳＮＰ  ＢＵＩＬＤ１２４）及びＪＳＮＰ（登録商標）データベース（ＩＭＳ−ＪＳＴ、２００５年９月７日第２５回公開）におけるＳＮＰのリファレンス番号であり、「ＳｅｑＩＤ」とは、配列表の配列番号のことをいう。前記配列表には、前記ＮＣＢＩ  ＳＮＰデータベースに登録されている前記ＳＮＰの多型部位及びその周辺の塩基配列（ＦＡＳＴＡ形式）を記載する。
【００１９】
下記表１には、また、本発明者らが行ったケースコントロール研究の結果の一例を併せて示す。同表において、「遺伝子多型」の欄には、ＳＮＰの多型部位の塩基で遺伝子多型を示し、「アレル」の欄には、対立遺伝子（アレル）頻度について高血圧罹患者（ケース）群と正常血圧対照者（コントロール）群とで比較し、２×２分割表で検定したオッズ比及びＰ値を示す。前記対立遺伝子頻度とは、遺伝子多型頻度をＡＡ、ＡＢ、ＢＢとした場合に、Ａアレル頻度をＡＡ×２＋ＡＢとし、Ｂアレル頻度をＢＢ×２＋ＡＢとして、それぞれ換算したものである。また、同表において、「Ａ優性」及び「Ａ劣性」の欄には、それぞれ、Ａアレルの優性モデル（ＡＡ対ＡＢ＋ＢＢ）及びＡアレルの劣性モデル（ＡＡ＋ＡＢ対ＢＢ）についてケース群とコントロール群とで比較し、２×２分割表で検定したオッズ比及びＰ値を示し、「遺伝子型」の欄には、遺伝子多型頻度（ＡＡ、ＡＢ、ＢＢ）についてケース群とコントロール群とで比較し、２×３分割表で検定したＰ値を示す。下記表１に示すとおり、同表の高血圧感受性遺伝子は、前記対立遺伝子頻度、優性モデル、劣性モデル、及び、遺伝子型頻度の少なくとも１つにおいて有意（Ｐ＜０．０５）である。
【００２０】
【表１】
2007143504.tif 000002
【００２１】
次に、本発明の遺伝子マーカーを具体的に説明する。なお、各遺伝子におけるＮＭ番号（ＮＭ＿○○○○○○）は、各遺伝子のｍＲＮＡ配列を特定するＮＣＢＩのヌクレオチドデータベースのアクセッション番号である。
【００２２】
本発明の第１の高血圧の遺伝子マーカーは、Ｇ／Ａ多型のＳＮＰ（ｒｓ６１６２）を含むＣＹＰ１７（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ４５０，  ｓｕｂｆａｍｉｌｙ  ＸＶＩＩ；シトクロムＰ４５０サブファミリー１７（ｓｔｅｒｏｉｄ  １７−ａｌｐｈａ−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ；ステロイド１７αヒドロキシラーゼ），  ａｄｒｅｎａｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）遺伝子（ＮＭ＿０００１０２）からなる遺伝子マーカーである。前記ＣＹＰ１７遺伝子Ｇ／Ａ多型は、上記表１における対立遺伝子頻度、Ａ優性モデル、及び、遺伝子型において有意であり、オッズ比が１を超えているから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ｇアレル又はＧＧ型を保有している場合には、Ａアレル保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００２３】
本発明の第２の高血圧の遺伝子マーカーは、Ｔ／Ｃ多型のＳＮＰ（ｒｓ７１５８）を含むＥＸＯＳＣ３（ｅｘｏｓｏｍｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ３）遺伝子（ＮＭ＿０１６０４２）からなる遺伝子マーカーである。前記ＥＸＯＳＣ３遺伝子Ｔ／Ｃ多型は、上記表１における対立遺伝子頻度、及び、Ａ劣性モデルにおいて有意であり、オッズ比が１を超えているから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ｔアレルを保有している場合には、Ｃアレル又はＣＣ型保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００２４】
本発明の第３の高血圧の遺伝子マーカーは、Ａ／Ｇ多型のＳＮＰ（ｒｓ２８９３３）を含むＡＣＣＮ１（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃａｔｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌ  １；アミロライド感受性カチオンチャネル１，  ｎｅｕｒｏｎａｌ  （ｄｅｇｅｎｅｒｉｎ））遺伝子（ＮＭ＿１８３３７７、ＮＭ＿００１０９４）からなる遺伝子マーカーである。前記ＡＣＣＮ１遺伝子Ａ／Ｇ多型は、上記表１における対立遺伝子頻度、Ａ優性モデル、Ａ劣性モデル、及び、遺伝子型頻度において有意であり、オッズ比が１未満であるから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ｇアレル又はＧＧ型を保有している場合には、Ａアレル又はＡＡ型保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００２５】
本発明の第４の高血圧の遺伝子マーカーは、Ｔ／Ｇ多型のＳＮＰ（ｒｓ７１０６５２）を含むＫＣＮＭＢ４（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｌａｒｇｅ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｈａｎｎｅｌ，  ｓｕｂｆａｍｉｌｙ  Ｍ，  ｂｅｔａ  ｍｅｍｂｅｒ  ４）遺伝子（ＮＭ＿０１４５０５）からなる遺伝子マーカーである。前記ＫＣＮＭＢ４遺伝子Ｔ／Ｇ多型は、上記表１におけるＡ劣性モデル、及び、遺伝子型頻度において有意であり、オッズ比が１を超えているから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ｔアレルを保有している場合には、Ｇアレル又はＧＧ型保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００２６】
本発明の第５の高血圧の遺伝子マーカーは、Ａ／Ｇ多型のＳＮＰ（ｒｓ７５５３８１）を含むＫＣＮＩＰ２（Ｋｖ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２）遺伝子（ＮＭ＿１７３１９７、ＮＭ＿０１４５９１、ＮＭ＿１７３３４２、ＮＭ＿１７３１９１、ＮＭ＿１７３１９２、ＮＭ＿１７３１９３、ＮＭ＿１７３１９４、ＮＭ＿１７３１９５）からなる遺伝子マーカーである。前記ＫＣＮＩＰ２遺伝子Ａ／Ｇ多型は、上記表１におけるＡ劣性モデル、及び、遺伝子型頻度において有意であり、オッズ比が１未満であるから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、ＧＧ型を保有している場合には、Ａアレル保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００２７】
本発明の第６の高血圧の遺伝子マーカーは、Ａ／Ｇ多型のＳＮＰ（ｒｓ８８７３８７）を含むＡＴＰ２Ａ３（ＡＴＰａｓｅ，  Ｃａ＋＋  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ，  ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓ）遺伝子（ＮＭ＿００５１７３、ＮＭ＿１７４９５３、ＮＭ＿１７４９５４、ＮＭ＿１７４９５５、ＮＭ＿１７４９５７、ＮＭ＿１７４９５８）からなる遺伝子マーカーである。前記ＡＴＰ２Ａ３遺伝子Ａ／Ｇ多型は、上記表１における対立遺伝子頻度、Ａ劣性モデル、及び、遺伝子型頻度において有意であり、オッズ比が１未満であるから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ｇアレル又はＧＧ型を保有している場合には、Ａアレル保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００２８】
本発明の第７の高血圧の遺伝子マーカーは、Ｃ／Ｔ多型のＳＮＰ（ｒｓ９２９０２３）を含むＲＡＣ２（ｒａｓ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃ３  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  ｔｏｘｉｎ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ２  （ｒｈｏ  ｆａｍｉｌｙ，  ｓｍａｌｌ  ＧＴＰ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒａｃ２））遺伝子（ＮＭ＿００２８７２）からなる遺伝子マーカーである。前記ＲＡＣ２遺伝子Ｃ／Ｔ多型は、上記表１における対立遺伝子頻度、及び、Ａ優性モデルにおいて有意であり、オッズ比が１未満であるから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ｔアレルを保有している場合には、Ｃアレル又はＣＣ型保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００２９】
本発明の第８の高血圧の遺伝子マーカーは、Ａ／Ｇ多型のＳＮＰ（ｒｓ９６７５９１）を含むＣＤ３ＥＡＰ（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ  ＣＤ３Ｅ  ａｎｔｉｇｅｎ，  ｅｐｓｉｌｏｎ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ）遺伝子（ＮＭ＿０１２０９９）からなる遺伝子マーカーである。前記ＣＤ３ＥＡＰ遺伝子Ａ／Ｇ多型は、上記表１におけるＡ優性モデルにおいて有意であり、オッズ比が１未満であるから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ｇアレルを保有している場合には、ＡＡ型保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００３０】
本発明の第９の高血圧の遺伝子マーカーは、Ｔ／Ｃ多型のＳＮＰ（ｒｓ１０４２１３８）を含むＣＡＬＣＲ（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；カルシトニン受容体）遺伝子（ＮＭ＿００１７４２）からなる遺伝子マーカーである。前記ＣＡＬＣＲ遺伝子Ｔ／Ｃ多型は、上記表１におけるＡ優性モデルにおいて有意であり、オッズ比が１を超えているから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、ＴＴ型を保有している場合には、Ｃアレル保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００３１】
本発明の第１０の高血圧の遺伝子マーカーは、Ｇ／Ａ多型のＳＮＰ（ｒｓ１０５８７９３）を含むＡＴＰ１０Ｄ（ＡＴＰａｓｅ，  Ｃｌａｓｓ  Ｖ，  ｔｙｐｅ  １０Ｄ）遺伝子（ＮＭ＿０２０４５３）からなる遺伝子マーカーである。前記ＡＴＰ１０Ｄ遺伝子Ｇ／Ａ多型は、上記表１における対立遺伝子頻度、及び、Ａ優性モデルにおいて有意であり、オッズ比が１未満であるから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ａアレルを保有している場合には、Ｇアレル又はＧＧ型保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００３２】
本発明の第１１の高血圧の遺伝子マーカーは、Ｇ／Ａ多型のＳＮＰ（ｒｓ１８０１２５８）を含むＧＮＡ１４（ｇｕａｎｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  （Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ），  ａｌｐｈａ  １４）遺伝子（ＮＭ＿００４２９７）からなる遺伝子マーカーである。前記ＧＮＡ１４遺伝子Ｇ／Ａ多型は、上記表１における対立遺伝子頻度において有意であり、オッズ比が１を超えているから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ｇアレルを保有している場合には、Ａアレル保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００３３】
本発明の第１２の高血圧の遺伝子マーカーは、Ａ／Ｇ多型のＳＮＰ（ｒｓ１８６９８７２）を含むＰＴＨＲ１（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １；副甲状腺ホルモン受容体１）遺伝子（ＮＭ＿０００３１６）からなる遺伝子マーカーである。前記ＰＴＨＲ１遺伝子Ａ／Ｇ多型は、上記表１におけるＡ劣性モデルにおいて有意であり、オッズ比が１を超えているから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ａアレルを保有している場合には、ＧＧ型保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００３４】
本発明の第１３の高血圧の遺伝子マーカーは、Ａ／Ｃ多型のＳＮＰ（ｒｓ２０７０７５９）を含むＡＴＰ２Ｂ１（ＡＴＰａｓｅ，  Ｃａ＋＋  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ，  ｐｌａｓｍａ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  １）遺伝子（ＮＭ＿００１６８２）からなる遺伝子マーカーである。前記ＡＴＰ２Ｂ１遺伝子Ａ／Ｃ多型は、上記表１における対立遺伝子頻度、及び、Ａ劣性モデルにおいて有意であり、オッズ比が１を超えているから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ａアレルを保有している場合には、Ｃアレル又はＣＣ型保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００３５】
本発明の第１４の高血圧の遺伝子マーカーは、Ａ／Ｃ多型のＳＮＰ（ｒｓ２０７１５５６）を含むＨＬＡ−ＤＭＢ（ｍａｊｏｒ  ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｃｏｍｐｌｅｘ，  ｃｌａｓｓ  ＩＩ，  ＤＭ  ｂｅｔａ;主要組織適合複合体クラスＩＩ、ＤＭβ）遺伝子（ＮＭ＿００２１１８）からなる遺伝子マーカーである。前記ＨＬＡ−ＤＭＢ遺伝子Ａ／Ｃ多型は、上記表１における対立遺伝子頻度、Ａ優性モデル、及び、遺伝子型頻度において有意であり、オッズ比が１未満であるから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ｃアレルを保有している場合には、Ａアレル又はＡＡ型保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００３６】
本発明の第１５の高血圧の遺伝子マーカーは、Ｔ／Ｃ多型のＳＮＰ（ｒｓ２１４０５１６）を含むＳＬＣ１３Ａ１（ｓｏｌｕｔｅ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｆａｍｉｌｙ  １３  （ｓｏｄｉｕｍ／ｓｕｌｆａｔｅ  ｓｙｍｐｏｒｔｅｒｓ），  ｍｅｍｂｅｒ  １）遺伝子（ＮＭ＿０２２４４４）からなる遺伝子マーカーである。前記ＳＬＣ１３Ａ１遺伝子Ｔ／Ｃ多型は、上記表１におけるＡ劣性モデルにおいて有意であり、オッズ比が１未満であるから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、ＣＣ型を保有している場合には、Ｔアレル保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００３７】
本発明の第１６の高血圧の遺伝子マーカーは、Ｔ／Ｃ多型のＳＮＰ（ｒｓ２２３６６２０）を含むＳＬＣ２Ａ１１（ｓｏｌｕｔｅ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｆａｍｉｌｙ  ２  （ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ），  ｍｅｍｂｅｒ  １１）遺伝子（ＮＭ＿０３０８０７）からなる遺伝子マーカーである。前記ＳＬＣ２Ａ１１遺伝子Ｔ／Ｃ多型は、上記表１における対立遺伝子頻度において有意であり、オッズ比が１を超えているから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ｔアレルを保有している場合には、Ｃアレル保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００３８】
本発明の第１７の高血圧の遺伝子マーカーは、Ａ／Ｇ多型のＳＮＰ（ｒｓ２２３６９４３）を含むＧＮＡＩ２（ｇｕａｎｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  （Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ），  ａｌｐｈａ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  ２；Ｇタンパク質α阻害活性ポリペプチド２）遺伝子（ＮＭ＿００２０７０）からなる遺伝子マーカーである。前記ＧＮＡＩ２遺伝子Ａ／Ｇ多型は、上記表１における対立遺伝子頻度、Ａ優性モデル、Ａ劣性モデル、及び、遺伝子型頻度において有意であり、オッズ比が１を超えているから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ａアレル又はＡＡ型を保有している場合には、Ｇアレル又はＧＧ型保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００３９】
本発明の第１８の高血圧の遺伝子マーカーは、Ａ／Ｇ多型のＳＮＰ（ｒｓ２２３６９５７）を含むＣＡＣＮＡ２Ｄ２（ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ，  ａｌｐｈａ  ２／ｄｅｌｔａ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ２）遺伝子（ＮＭ＿００６０３０）からなる遺伝子マーカーである。前記ＣＡＣＮＡ２Ｄ２遺伝子Ａ／Ｇ多型は、上記表１における対立遺伝子頻度、Ａ優性モデル、及び、遺伝子型頻度において有意であり、オッズ比が１未満であるから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ｇアレルを保有している場合には、Ａアレル又はＡＡ型保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００４０】
本発明の第１９の高血圧の遺伝子マーカーは、Ａ／Ｇ多型のＳＮＰ（ｒｓ２２５５３９０）を含むＰＲＫＷＮＫ１（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ，  ｌｙｓｉｎｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  １）遺伝子（ＮＭ＿０１８９７９）からなる遺伝子マーカーである。前記ＰＲＫＷＮＫ１遺伝子Ａ／Ｇ多型は、上記表１における対立遺伝子頻度、Ａ優性モデル、及び、遺伝子型頻度において有意であり、オッズ比が１を超えているから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ａアレル又はＡＡ型を保有している場合には、Ｇアレル保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００４１】
本発明の第２０の高血圧の遺伝子マーカーは、Ａ／Ｇ多型のＳＮＰ（ｒｓ２２７０８６０）を含むＳＬＣ２２Ａ７（ｓｏｌｕｔｅ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｆａｍｉｌｙ  ２２  （ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｉｏｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ），  ｍｅｍｂｅｒ  ７）遺伝子（ＮＭ＿１５３３２０、ＮＭ＿００６６７２）からなる遺伝子マーカーである。前記ＳＬＣ２２Ａ７遺伝子Ａ／Ｇ多型は、上記表１における対立遺伝子頻度、Ａ劣性モデル、及び、遺伝子型頻度において有意であり、オッズ比が１を超えているから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ａアレルを保有している場合には、Ｇアレル又はＧＧ型保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００４２】
本発明の第２１の高血圧の遺伝子マーカーは、Ｇ／Ａ多型のＳＮＰ（ｒｓ２２７８９９３）を含むＫＣＮＮ１（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ／ｓｍａｌｌ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｈａｎｎｅｌ，  ｓｕｂｆａｍｉｌｙ  Ｎ，  ｍｅｍｂｅｒ  １）遺伝子（ＮＭ＿００２２４８）からなる遺伝子マーカーである。前記ＫＣＮＮ１遺伝子Ｇ／Ａ多型は、上記表１における対立遺伝子頻度、及び、Ａ優性モデルにおいて有意であり、オッズ比が１を超えているから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ｇアレル又はＧＧ型を保有している場合には、Ａアレル保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００４３】
本発明の第２２の高血圧の遺伝子マーカーは、Ｔ／Ｃ多型のＳＮＰ（ｒｓ２２９１０７５）を含むＳＬＣ２１Ａ６（ｓｏｌｕｔｅ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｆａｍｉｌｙ  ２１  （ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｉｏｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ），  ｍｅｍｂｅｒ  ６）遺伝子（ＮＭ＿００６４４６）からなる遺伝子マーカーである。前記ＳＬＣ２１Ａ６遺伝子Ｔ／Ｃ多型は、上記表１におけるＡ優性モデルにおいて有意であり、オッズ比が１を超えているから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、ＴＴ型を保有している場合には、Ｃアレル保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００４４】
本発明の第２３の高血圧の遺伝子マーカーは、Ａ／Ｔ多型のＳＮＰ（ｒｓ２２９３９９０）を含むＣＡＣＮＡ１Ｅ（ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ，  ａｌｐｈａ  １Ｅ  ｓｕｂｕｎｉｔ）遺伝子（ＮＭ＿０００７２１）からなる遺伝子マーカーである。前記ＣＡＣＮＡ１Ｅ遺伝子Ａ／Ｔ多型は、上記表１における対立遺伝子頻度において有意であり、オッズ比が１を超えているから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ａアレルを保有している場合には、Ｔアレル保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００４５】
本発明の第２４の高血圧の遺伝子マーカーは、Ｃ／Ｔ多型のＳＮＰ（ｒｓ２２９５８５２）を含むＳＬＣ２６Ａ８（ｓｏｌｕｔｅ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｆａｍｉｌｙ  ２６，  ｍｅｍｂｅｒ  ８）遺伝子（ＮＭ＿０５２９６１、ＮＭ＿１３８７１８）からなる遺伝子マーカーである。前記ＳＬＣ２６Ａ８遺伝子Ｃ／Ｔ多型は、上記表１における対立遺伝子頻度において有意であり、オッズ比が１未満であるから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ｔアレルを保有している場合には、Ｃアレル保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００４６】
本発明の第２５の高血圧の遺伝子マーカーは、Ａ／Ｃ多型のＳＮＰ（ｒｓ２２９８８８１）を含むＥＲＣＣ１（ｅｘｃｉｓｉｏｎ  ｒｅｐａｉｒ  ｃｒｏｓｓ−ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｇ  ｒｏｄｅｎｔ  ｒｅｐａｉｒ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｇｒｏｕｐ  １  （ｉｎｃｌｕｄｅｓ  ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ））遺伝子（ＮＭ＿００１９８３）からなる遺伝子マーカーである。前記ＥＲＣＣ１遺伝子Ａ／Ｃ多型は、上記表１におけるＡ優性モデルにおいて有意であり、オッズ比が１未満であるから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ｃアレルを保有している場合には、ＡＡ型保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００４７】
本発明の第２６の高血圧の遺伝子マーカーは、Ａ／Ｃ多型のＳＮＰ（ｒｓ２３０１９６３）を含むＤＬＧＡＰ２（ｄｉｓｃｓ，  ｌａｒｇｅ  （Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）  ｈｏｍｏｌｏｇ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２）遺伝子（ＮＭ＿００４７４５）からなる遺伝子マーカーである。前記ＤＬＧＡＰ２遺伝子Ａ／Ｃ多型は、上記表１における対立遺伝子頻度、Ａ優性モデル、及び、遺伝子型頻度において有意であり、オッズ比が１未満であるから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ｃアレルを保有している場合には、Ａアレル又はＡＡ型保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００４８】
本発明の第２７の高血圧の遺伝子マーカーは、Ａ／Ｇ多型のＳＮＰ（ｒｓ２３０５０８０）を含むＣＯＬ４Ａ１（ｃｏｌｌａｇｅｎ，  ｔｙｐｅ  ＩＶ，  ａｌｐｈａ  １;コラーゲン、タイプ４、α１）遺伝子（ＮＭ＿００１８４５）からなる遺伝子マーカーである。前記ＣＯＬ４Ａ１遺伝子Ａ／Ｇ多型は、上記表１におけるＡ優性モデルにおいて有意であり、オッズ比が１未満であるから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ｇアレルを保有している場合には、Ａアレル又はＡＡ型保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００４９】
本発明の第２８の高血圧の遺伝子マーカーは、Ｃ／Ｔ多型のＳＮＰ（ｒｓ２７１５７０９）を含むＧＵＣＡ１Ｃ（ｇｕａｎｙｌａｔｅ  ｃｙｃｌａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  １Ｃ；グアニル酸シクラーゼアクチベータ１Ｃ）遺伝子（ＮＭ＿００５４５９）からなる遺伝子マーカーである。前記ＧＵＣＡ１Ｃ遺伝子Ｃ／Ｔ多型は、上記表１における対立遺伝子頻度、Ａ優性モデル、及び、Ａ劣性モデルにおいて有意であり、オッズ比が１を超えているから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ｃアレル又はＣＣ型を保有している場合には、Ｔアレル又はＴＴ型保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００５０】
本発明の第２９の高血圧の遺伝子マーカーは、Ａ／Ｇ多型のＳＮＰ（ｒｓ３７３６１８６）を含むＡＴＰ１０Ｃ（ＡＴＰａｓｅ，  Ｃｌａｓｓ  Ｖ，  ｔｙｐｅ  １０Ｃ）遺伝子（ＮＭ＿０２４４９０）からなる遺伝子マーカーである。前記ＡＴＰ１０Ｃ遺伝子Ａ／Ｇ多型は、上記表１におけるＡ優性モデルにおいて有意であり、オッズ比が１を超えているから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、ＡＡ型を保有している場合には、Ｇアレル保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００５１】
本発明の第３０の高血圧の遺伝子マーカーは、Ｇ／Ｔ多型のＳＮＰ（ｒｓ３７４３４９６）を含むＨＣＮ４（ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−ｇａｔｅｄ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ４）遺伝子（ＮＭ＿００５４７７）からなる遺伝子マーカーである。前記ＨＣＮ４遺伝子Ｇ／Ｔ多型は、上記表１におけるＡ劣性モデルにおいて有意であり、オッズ比が１未満であるから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、ＴＴ型を保有している場合には、Ｇアレル保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００５２】
本発明の第３１の高血圧の遺伝子マーカーは、Ｃ／Ｔ多型のＳＮＰ（ｒｓ３７４６５３９）を含むＰＴＰＲＴ（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｐｅ，  Ｔ）遺伝子（ＮＭ＿１３３１７０、ＮＭ＿００７０５０）からなる遺伝子マーカーである。前記ＰＴＰＲＴ遺伝子Ｃ／Ｔ多型は、上記表１における対立遺伝子頻度において有意であり、オッズ比が１未満であるから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ｔアレルを保有している場合には、Ｃアレル保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００５３】
本発明の第３２の高血圧の遺伝子マーカーは、Ｔ／Ｃ多型のＳＮＰ（ｒｓ３７４７６７６）を含むＦＧＦ２（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ２  （ｂａｓｉｃ）；線維芽細胞成長因子２）遺伝子（ＮＭ＿１９８０４１、ＮＭ＿００７０８３、ＮＭ＿００２００６）からなる遺伝子マーカーである。前記ＦＧＦ２遺伝子Ｔ／Ｃ多型は、上記表１におけるＡ劣性モデルにおいて有意であり、オッズ比が１を超えているから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ｔアレルを保有している場合には、ＣＣ型保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００５４】
本発明の第３３の高血圧の遺伝子マーカーは、Ｃ／Ｔ多型のＳＮＰ（ｒｓ３７５９７１７）を含むＣＨＧＡ（ｃｈｒｏｍｏｇｒａｎｉｎ  Ａ  （ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）；クロモグラニンＡ、副甲状腺分泌タンパク質１）遺伝子（例えば、ＮＴ＿０２６４３７参照）からなる遺伝子マーカーである。前記ＣＨＧＡ遺伝子Ｃ／Ｔ多型は、上記表１におけるＡ優性モデルにおいて有意であり、オッズ比が１未満であるから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ｔアレルを保有している場合には、ＣＣ型保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００５５】
本発明の第３４の高血圧の遺伝子マーカーは、Ｇ／Ａ多型のＳＮＰ（ｒｓ３７６４３５２）を含むＰＰＰ１Ｒ１Ｂ（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  １  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｓｕｂｕｎｉｔ  １Ｂ）遺伝子（ＮＭ＿１８１５０５、ＮＭ＿０３２１９２）からなる遺伝子マーカーである。前記ＰＰＰ１Ｒ１Ｂ遺伝子Ｇ／Ａ多型は、上記表１における対立遺伝子頻度、Ａ優性モデル、Ａ劣性モデル、及び、遺伝子型頻度において有意であり、オッズ比が１未満であるから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ａアレル又はＡＡ型を保有している場合には、Ｇアレル又はＧＧ型保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００５６】
本発明の第３５の高血圧の遺伝子マーカーは、Ｃ／Ｔ多型のＳＮＰ（ｒｓ３７６６５５４）を含むＡＤＯＲＡ１（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；アデノシンＡ１受容体）遺伝子（ＮＭ＿０００６７４）からなる遺伝子マーカーである。前記ＡＤＯＲＡ１遺伝子Ｃ／Ｔ多型は、上記表１における対立遺伝子頻度において有意であり、オッズ比が１未満であるから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ｔアレルを保有している場合には、Ｃアレル保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００５７】
本発明の第３６の高血圧の遺伝子マーカーは、Ａ／Ｇ多型のＳＮＰ（ｒｓ３８１５７１５）を含むＲＧＳ１９ＩＰ１（ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  １９  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）遺伝子（ＮＭ＿００５７１６、ＮＭ＿２０２４６７、ＮＭ＿２０２４６８、ＮＭ＿２０２４６９、ＮＭ＿２０２４７０、ＮＭ＿２０２４９４）からなる遺伝子マーカーである。前記ＲＧＳ１９ＩＰ１遺伝子Ａ／Ｇ多型は、上記表１における対立遺伝子頻度において有意であり、オッズ比が１を超えているから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ａアレルを保有している場合には、Ｇアレル保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００５８】
本発明の第３７の高血圧の遺伝子マーカーは、Ｃ／Ｇ多型のＳＮＰ（ｒｓ３８１６７７２）を含むＲＧＳ２０（ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ２０）遺伝子（ＮＭ＿００３７０２、ＮＭ＿１７０５８７）からなる遺伝子マーカーである。前記ＲＧＳ２０遺伝子Ｃ／Ｇ多型は、上記表１におけるＡ優性モデルにおいて有意であり、オッズ比が１未満であるから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、Ｇアレルを保有している場合には、ＣＣ型保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００５９】
本発明は、また、第３８の高血圧の遺伝子マーカーとして、Ａ／Ｇ多型のＳＮＰ（ｒｓ３７６７４８９）を含むＲＧＳ２（ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ２，  ２４ｋＤ）遺伝子（例えば、ＮＴ＿００４４８７参照）からなる遺伝子マーカーを含んでもよい。前記ＲＧＳ２遺伝子Ａ／Ｇ多型は、上記表１におけるＡ優性モデルにおいて有意であり、オッズ比が１を超えているから、例えば、前記遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングの結果、ＡＡ型を保有している場合には、Ｇアレル保有者よりも高血圧に罹患し易いと判定できる。
【００６０】
このように、本発明の高血圧の遺伝子マーカーによれば、被検者について前記遺伝子マーカーのＳＮＰをタイピングすることにより、被検者のＳＮＰが高血圧に罹患し易いものであるかどうかについての判定をすることができる。したがって、本発明は、その他の態様において、高血圧の遺伝子マーカーの使用方法であって、被検試料を準備する準備工程と、本発明の高血圧の遺伝子マーカーのＳＮＰについて、それぞれ、高血圧の罹患し易さを設定する設定工程と、前記被検試料について前記遺伝子マーカーのＳＮＰをタイピングするタイピング工程と、前記設定工程の設定及び前記タイピング工程の結果に基づき高血圧の罹患し易さを判定する判定工程とを含む高血圧の遺伝子マーカーの使用方法である。
【００６１】
まず、前記準備工程において、被検試料を準備する。前記被検試料は、被検者の核酸若しくはゲノムＤＮＡを含むもの又は核酸若しくはゲノムＤＮＡであって、例えば、血液や体液等の生体試料や、そこから調製された核酸やゲノムＤＮＡが挙げられる。生体試料の採取方法、採取部位等は、特に制限されず、また、核酸やゲノムＤＮＡの調製方法も従来公知の方法を適用でき、特に制限されない。
【００６２】
次に、前記設定工程において、高血圧の罹患し易さを設定する。前記設定は、例えば、上記表１のオッズ比を参照して行うことができるが、前記設定方法はこれに限定されず、例えば、本発明の高血圧の遺伝子マーカーについてメタアナリシスを行って得られるオッズ比や、本発明の高血圧の遺伝子マーカーについてコホート研究を行って得られる相対危険度（リスク比）、その他の従来公知の統計手法を用いて統計学的に処理した値を使用することができる。あらかじめ設定されたオッズ比等を使用する場合には、前記設定工程は、省略してもよい。
【００６３】
そして、前記タイピング工程において、本発明の高血圧の遺伝子マーカーのＳＮＰをタイピングする。本発明において、「遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピング」とは、前記遺伝子マーカーの遺伝子に含まれるＳＮＰをタイピングすることをいい、本発明において、「ＳＮＰのタイピング」とは、ゲノム上の位置が明らかとなっている前記ＳＮＰの多型部位がどの塩基であるかを同定することであって、例えば、ＡとＧとから構成されるＳＮＰを対立遺伝子で見た場合、その被検試料の被検者の遺伝子型が、ＡＡ、ＡＧ、ＧＧのいずれであるかを同定することをいう。ＳＮＰのタイピング方法は、特に制限されず、従来公知の方法により行うことができ、例えば、Ｉｎｖａｄｅｒ（商標、Ｔｈｉｒｄ  Ｗａｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）法、ＴａｑＭａｎ（商標、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）法、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析法、マイクロアレイ法、シークエンス法等が挙げられる。本発明の高血圧の遺伝子マーカーについては、既にＳＮＰの多型部位及びその周辺の配列が決定されているから、当業者であれば、例えば、データベースの配列や配列表の配列番号１〜３８の配列等に基づき、適宜、ＳＮＰのタイピングを行うことができる。
【００６４】
最後に、前記判定工程において、前記設定工程の設定及び前記タイピング工程の結果に基づき高血圧の罹患し易さを判定する。これにより、例えば、高血圧の発症リスクを診断したり、生活習慣を改善することによる高血圧の予防ができる。また、高血圧の罹患し易さを、高血圧治療薬の感受性の違いと考えることができるから、例えば、本発明の高血圧の遺伝子マーカーの遺伝子多型に応じた高血圧の治療薬の開発・製造や、投薬方法が可能となる。したがって、本発明は、その他の態様として、本発明の高血圧の遺伝子マーカーを利用した高血圧の発症リスク診断方法、高血圧の予防方法、高血圧治療薬の感受性判定方法、高血圧治療薬の投与方法及び高血圧の治療方法、並びに、これらの方法における本発明の高血圧の遺伝子マーカーの使用を含む。
【００６５】
本発明の高血圧の遺伝子マーカーは、単独での使用のほか、２以上の組み合せとして使用し、累積的又は相乗的に検出力を高めて高血圧の罹患し易さを判定してもよい。本発明の高血圧の遺伝子マーカーの遺伝子は、前述のとおり、主要な血圧調節系の構成要因と推定されるから、機能的に結びつけて使用することができる。あるいは、高血圧感受性経路を解明し、その感受性経路に応じて組み合せを決定することもできる。また、本発明の遺伝子マーカー同士の相互作用は、例えば、ノンパラメトリック法による非線形の交互作用を検出するＭＤＲ（Ｍｕｌｔｉｆａｃｔｏｒ  Ｄｉｍｅｎｔｉｏｎａｌｉｔｙ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）等の統計手法を利用して検出することができる。その一例を以下に説明する。例えば、前記ＧＮＡＩ２遺伝子Ａ／Ｇ多型（ｒｓ２２３６９４３）と前記ＲＧＳ２遺伝子Ａ／Ｇ多型（ｒｓ３７６７４８９）との組み合せは、前記表１の研究結果に基づきＭＤＲで検討すると、ｔｒａｉｎｉｎｇ  ａｃｃｕｒａｃｙ  ０．５２００，  ＣＶ  ｃｏｎｓｉｓｉｔｅｎｃｙ  １０／１０  （ｓｉｇｎ  ｔｅｓｔ  ｐ＝０．０２２）であり、ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ  ｔｅｓｔによるこの組み合せの有意差は、ｐ＝０．００８０となった。また、前記ＭＤＲの結果に基づく前記多型の組み合せと高血圧とは、カイ二乗＝１１．０２、ｐ＝０．０１２の有意な関係が認められ、ＭＤＲにより定義されたＨｉｇｈ  ｒｉｓｋ多型のＬｏｗ  ｒｉｓｋ多型に対するオッズ比は、１．１５（９５％ＣＩ（１．０４９−１．２６５）、ｐ＝０．００３１）であった。このように、本発明は、その他の態様として、本発明の高血圧の遺伝子マーカーを２以上組み合せて使用する方法を含む。
【００６６】
次に、本発明のポリヌクレオチドについて説明する。本発明のポリヌクレオチドは、本発明の高血圧の遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングのためにプローブ及びプライマーの少なくとも一方として使用するポリヌクレオチドであって、配列表の配列番号１〜３８、好ましくは、１〜３７の塩基配列、その部分塩基配列、及びそれらの相補塩基配列からなるポリヌクレオチド、並びに、前記ポリヌクレオチドにおいて前記ＳＮＰの部分以外の１個から数個の塩基が、欠失、置換若しくは付加されたものであって前記ポリヌクレオチドと相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチドからなる群から選択されるポリヌクレオチドである。本発明のポリヌクレオチドは、本発明の高血圧の遺伝子マーカーを、例えば、前述したＩｎｖａｄｅｒ（商標、Ｔｈｉｒｄ  Ｗａｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）法、ＴａｑＭａｎ（商標、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）法、マイクロアレイ法、シークエンス法等によりタイピングする場合のプローブやプライマーとして使用するものであり、その塩基配列は、当業者であれば、適宜、容易に設定できる。本発明のポリヌクレオチドの長さとしては、特に制限されず、例えば、１０ｍｅｒ〜５００ｍｅｒ、好ましくは１５ｍｅｒ〜２５０ｍｅｒ、より好ましくは２０ｍｅｒ〜１００ｍｅｒであって、その配列の設定には、配列表の配列のほか、前記ＮＭ番号等のデータベースアクセッション番号で特定される本発明の高血圧の遺伝子マーカーの各遺伝子の配列も利用できる。また、本発明のポリヌクレオチドは、必要に応じて、ＳＮＰの多型部位を含むのであっても、ＳＮＰの多型部位を含まずその周辺配列からなるものであってもよい。
【００６７】
本発明において、「ポリヌクレオチド」とは、特に限定されず、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又は、従来公知のこれらの誘導体や類縁体等をいい、一本鎖であってもよく、二本鎖であってもよい。本発明のポリヌクレオチドにおいて、欠失、置換若しくは付加が可能な塩基数としては、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個であって、好ましくは、１〜５個、より好ましくは、１又は２個である。前記ストリンジェントな条件は、例えば、５×ＳＳＣ＋０．３％ＳＤＳ中で熱変性した後、６５℃で４〜１６時間のハイブリダイゼーションし、常温の２×ＳＳＣ＋０．１％ＳＤＳ、及び、２×ＳＳＣでそれぞれ５分間洗浄し、０．０５×ＳＳＣでリンスすること等が挙げられる。本発明のポリヌクレオチドの製造方法としては、特に制限されず、例えば、従来公知の方法により化学合成により製造してもよく、酵素的にインビボ又はインビトロで製造してもよい。また、本発明のポリヌクレオチドは、必要に応じ、例えば、蛍光物質及びクエンチャーが結合されていてもよい。
【００６８】
本発明は、その他の態様として、本発明の高血圧の遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングに使用するマイクロアレイであって、本発明のポリヌクレオチドのスポットが配置されたマイクロアレイである。前記マイクロアレイの製造方法は、特に制限されず、例えば、基板表面で直接プローブのポリヌクレオチドを合成する方法（オンチップ法）や、予め調製した本発明のプローブを基板表面に固定する方法等の従来公知の方法が挙げられる。前記オンチップ法としては、光照射で選択的に除去される保護基の使用と、半導体製造に利用されるフォトリソグラフィー技術及び固相合成技術とを組合せて、微小なマトリックスの所定の領域で選択的合成を行う方法が挙げられる。また、前記予め調製したプローブを用いる方法としては、プローブ溶解液をインクジェット法により基材に微小滴下して、化学的又は物理的に固定する方法が挙げられる。前記基材としては、特に制限されず、例えば、ガラス、金属、プラスチック等が挙げられる。
【００６９】
本発明のポリヌクレオチドや本発明のマイクロアレイは、本発明の高血圧の遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングキットに使用できる。本発明のタイピングキットは、前記本発明のポリヌクレオチド及び／又は本発明のマイクロアレイのほか、ＳＮＰのタイピング方法に応じて、適宜、試薬等を含むことが好ましい。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
以上、説明したとおり、本発明の高血圧の遺伝子マーカーは、ＳＮＰを含む遺伝子であって、その対立遺伝子として高血圧感受性遺伝子を含む遺伝子をマーカーとしているから、例えば、高血圧の予防・診断・治療の分野、オーダーメード医療の分野、高血圧治療薬の開発製造の分野で有用である。
【配列表】
2007143504000001.app