(57)【要約】      （修正有）【課題】機能的医療スキャンによって得られる画像の分析における血液入力関数（ＢＩＦ）の正確な推定。【解決手段】陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）と磁気共鳴断層撮影（ＭＲＩ）のような機能的医療スキャンによって画像を得る。適切な造影剤を投与された被験者は、ＭＲＩスキャンおよびＰＥＴスキャンが同時に実施される。前者の結果を利用して、ＢＩＦが導き出される。次に、こうして導き出されたＢＩＦと、ＰＥＴスキャン画像に基づく薬物動態学的分析が実施される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１組の定量的機能的医療スキャン画像の処理方法において、
適切な機能的医療スキャン用造影剤および適切な磁気共鳴断層撮影用造影剤を被検者に投与するステップと、
被検者に対して機能的医療スキャンおよび磁気共鳴断層撮影スキャンを同時に実施して、機能的医療スキャン画像と、磁気共鳴断層撮影スキャンからの対応するデータとを作成するステップと、
磁気共鳴断層撮影スキャン中に収集したデータを利用して、被検者に関する血液入力関数を計算するステップと、
こうして導き出された血液入力関数と、定量的機能的医療スキャン画像とに基づいて薬物動態学的分析を実施するステップと
が含まれていることを特徴とする機能的医療スキャン画像の処理方法。
【請求項２】
血液入力関数が、磁気共鳴断層撮影データのほかに、血液入力関数の先行モデルを利用して計算されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
血液入力関数が、磁気共鳴断層撮影データのほかに、機能的医療スキャン画像を利用して計算されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
機能的医療スキャンおよび磁気共鳴断層撮影スキャンが、被検者の重なり合う視野に対して実施されることを特徴とする請求項１乃至３の１つに記載の方法。
【請求項５】
機能的医療スキャンが陽電子放出断層撮影スキャンであることを特徴とする請求項１乃至４の１つに記載の方法。
【請求項６】
機能的医療スキャンが単光子放出コンピュータ断層撮影スキャンであることを特徴とする請求項１乃至４の１つに記載の方法。
【請求項７】
機能的医療スキャン用造影剤および磁気共鳴断層撮影用造影剤が混合物として注入されることを特徴とする請求項１乃至６の１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、陽電子放出断層撮影のような機能的医療撮像技術に関し、とりわけ、それによって作成された画像の処理に必要な血液入力関数（Blood Input Function;ＢＩＦ）の推定方法に関する。
【０００２】
陽電子放出断層撮影（Positron Emission Tomography;ＰＥＴ）は、人間または動物の機能過程の三次元マップを作成する放射線医療撮像技術である。
【０００３】
放射性（陽電子放出）トレーサ同位元素が、被検者において不消化のフルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ、糖類似体）のような代謝的活性分子に組み込まれる。ＰＥＴに用いることが可能な他の放射標識分子には、［１１Ｃ］ラクロプリド、［１１Ｃ］二酸化炭素、［１５０］標識水または酸素、［１３Ｎ］アンモニアが含まれる。これらの全てが、放出陽電子と周囲物質中の電子との衝突によって生じるガンマ線を検出して、記録するスキャナまたはカメラによって画像化することが可能である。
【０００４】
こうして生じた放射線は、ほぼ反対方向に進む２つの光子として放出される。従って、小さい同時計測タイミングウィンドウ（事象）内の対応する光子を検出することによって、それに沿って放射線源が存在する応答線（line of response;ＬＯＲ）を推定することが可能である。多くのこうした応答線の推定（または分析）によって、被検者の空間次元にマッピングする、トレーサ分布の三次元マップを作成することが可能になる。放出される、従って、検出される個々の事象数は、放射性崩壊率、従って、被検者内における放射性トレーサの濃度に比例する。応答線から推定される放射能分布は、検出される事象数に比例し、事象数は、さらに、事象が記録される時間間隔に関連している。ＦＤＧのようなトレーサの一部は、癌細胞および筋肉のようなグルコースの代謝率が高い組織内に蓄積されることが分っている。こうした場合、事象は、トレーサが蓄積する時間が経過した後の、ある時間間隔にわたって記録され、平均崩壊率は、その時間間隔について推定される。こうした画像は、静的スキャンとして知られている。
【０００５】
代替案として、ある特定の時間期間にわたって、いくつかのこうした画像を作成することが可能であるが、トレーサ分布は、さらに進展し続けて、放射性トレーサによって標識される機能活性のビデオ記録と類似した、一連の時間フレームを形成する。これらのシーケンスは、通常、動画像と呼ばれ、二次元または三次元とすることが可能である。
【０００６】
時間並びに空間に対して放射性トレーサがいかに分布するかを分析することによって、被検者の機能的挙動に関して、静止画像によって得ることができる以上のさらに重要な情報が得られる。
【０００７】
造影剤または放射性トレーサ取り込みに関するこれらの動画像の分析には、分子取込みおよび洗出しの細胞過程が複数の明確な区画内における拡散過程としてモデル化される薬物動態学的（ＰＫ）モデル化技術が必要になる場合が多い（例えば、「Ｒ．Ｎ．Ｇｕｎｎ、Ｓ．Ｒ．Ｇｕｎｎ、および、Ｖ．Ｊ．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ、「Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２００１年、第２１巻、第６号、ｐ．６３５−６５２」参照）。
【０００８】
薬物動態学的アプローチは、問題となる組織に対する薬物作用のモデル化には不可欠である。医療撮像用モダリティによって、いくつかの生体内細胞過程の視覚化が可能になるので、そのアプローチは、薬物開発技術において日常的に利用されている。
【０００９】
ＰＫモデルの解決には、時間画像データに対するモデルパラメータの当てはめが必要になる。組織中における薬剤の相対濃度の数学的解は、２つの関数、すなわち、
各区画毎の薬剤のウォッシュインおよびウォッシュアウトの特性を明らかにする、時間の減少指数関数の和と、
血管中におけるトレーサ濃度に比例した時間依存関数すなわち血液入力関数（ＢＩＦ）と
の畳み込みである。
【００１０】
正確で、真に定量的であるために、ＰＫモデル化技術には、ＢＩＦのかなり正確な決定が必要になる。
【００１１】
ＢＩＦ推定法のいくつかのアプローチが知られているが、これらはそれぞれ付随する欠点を有している。
【００１２】
１つのアプローチでは、関心領域（ＲＯＩ）がＰＥＴ画像上の動脈の領域において引き出され、ＲＯＩにおける取込みがＢＩＦに対して直線性を有するものと仮定される。利用可能な動脈が、撮像装置で得られる分解能に対して小さい（わずか数ｍｍまたはボクセルにすぎない）ため、ＲＯＩの位置およびノイズに極めて影響されやすいので、その推定は不正確になる。一般に、ＰＥＴの空間分解能では、このような小さいＲＯＩにおける正確なＢＩＦの推定は不可能である。ＲＯＩが直径１ｃｍ未満の場合、ＲＩＯにおける定量化は、推定における分散または偏りによって影響されるので問題になる。さらに、動画像の時間分解能は、ノイズレベルによって危うくなり、フレームレートが短ければ短いほど、画像のノイズが増す。例えば、場合によっては、フレームの持続が５〜１０秒未満であれば、画像のノイズによって、定量化も不正確になるほどである。
【００１３】
より一般的なアプローチには、時間の経過につれて逐次血液試料を取り出し、放射線検出器において各試料からの測定血量を計算することが必要とされる。それは、被検者にとって、また、医師にとっても同様にリスクを伴う観血的で外傷性の方法であり、放射性血液を取り扱う必要があるため、複雑である。汚染に関連した作業員に対するリスクに加えて、必要な除染を実施する間、複雑で高価な装置が動作不能になる可能性もあるというリスクも存在する。
【００１４】
動物研究（とりわけ、ネズミ）の場合、留意すべきは、ＢＩＦの推定に必要な血液量が、動物の全血液量のかなりの部分をなす可能性があり、血液採取を頻繁に行うと、過剰な血液損失によって、動物を死に至らしめる可能性があるという点である。このため、一般に、連続した研究に同じ動物を使用するのは禁じられ、実験にはさらに多くの動物が必要とされるので、連続した研究の実施コストを大幅に増大させるだけではなく、実験段取りおよび手順を根本的に変化させる要因になる。
【００１５】
現在利用されているＢＩＦの推定に対してさまざまなアプローチから生じる問題のさらなる論考のために、例えば、「Ｍ  Ａｓｓｅｌｉｎ、Ｖ  Ｊ  Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ、Ｓｈｉｇｅｋｏ  Ａｍａｎｏ、Ｒ  Ｎ  Ｇｕｎｎ、および、Ｃ  Ｎａｈｍｉａｓ、"Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃａｌｌｙ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｖｅｓｓｌｅｓ  ａｓ  ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｂｌｏｏｄ  ｉｎｐｕｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｂｒａｉｎ  ＰＥＴ  ｓｔｕｄｉｅｓ"（Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．、２００４年、第４９巻、ｐ．１０３３−１０５４）」および「Ｒ  Ｌａｆｏｒｅｓｔ他、"Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｐｕｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ：ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ"（Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｅｎ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００５年、第３２巻、ｐ．６７９−６８５）」を参照されたい。
【００１６】
ＰＥＴには、少なくとも２つの主たる利点が付随している。第１に、用いられる放射性核種（Ｃ、Ｎ、Ｆ等）が、ほぼどんな有機分子にでも、従って、潜在的に、ある特定の代謝経路に含まれるであろう多数の分子に結合する可能性がある。このため、ほぼいかなる細胞過程の画像化も可能になる。
【００１７】
ＰＥＴは、極めて敏感であり、有用な信号を得るのに極めて少量のトレーサしか必要としない（一般に有効な信号を得るのにｎＭまたはｐＭの濃度で十分である）。
【００１８】
一方、ＰＥＴには、１つの主たる欠点がある。有効なＳ／Ｎ比の画像を生じさせなければならない場合に、時間分解能が極めて不足している。一般に、１０〜３０秒間で得られるＰＥＴ画像は、Ｓ／Ｎ比（ＳＮＲ）の低い、ノイズの多い画像を生じる。
【００１９】
これが、ＰＥＴが臨床診療において動的イメージャとして日常的に利用されない主たる理由である。トレーサ取り込み後の静止画像が定常状態に達すると、ウォッシュアウト時間が短く、薬力学的特性が十分に理解されている分子放射性トレーサだけしか、ＰＥＴによる日常的臨床診断において画像化されない。
【００２０】
動的ＰＥＴは、通常、研究手順において利用されるだけであり、ＢＩＦの正確な推定は真剣な研究対象である。
【００２１】
良好なＳＮＲおよび／または定量的情報が、ＰＥＴまたは他の機能的医療スキャン技術（例えば、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ））によって得られる場合、モダリティの有用性は、とりわけ、前臨床作業および後続の臨床領域において、大幅に増大するであろう。ＳＰＥＣＴの場合、可能性のある造影剤には、９９ｍ−テクネチウム−ＭＩＢＩまたはＳＥＳＴＡ−ＭＩＢＩが含まれる。
【００２２】
磁気共鳴断層撮影（Magnetic Resonance Imaging;ＭＲＩ）法は、ＰＥＴの利点および欠点と相補性の利点および欠点を備えた技術である。
【００２３】
それは、約５または１０のＳＮＲの２Ｄ画像をリアルタイムで得ることができる（例えば、毎秒２０画像）超高速モダリティである。従って、ガドリニウム（Ｇｄ）・キレート化合物のような、Ｔｌベースの造影剤の利用は、胸部のダイナミック造影ＭＲＩ（ＤＣＥ−ＭＲＩ）のような臨床診療において普及して大いに効果をあげており、Ｇｄ造影剤を急速に取り込む領域は、十分な特異性を有する悪性腫瘍として識別し、みなす（取込みの遅い領域と見分ける）ことが可能である。典型的なＴｌ（縦緩和時間）造影剤には、Ｇｄキレート化合物が含まれるが、他の造影剤を利用することも可能である。
【００２４】
ＭＲＩ画像では、解剖学的構造もはっきりと認識できるので、動脈組織の識別もいっそう容易になる。十分な解剖学的細部を示す高空間分解能と高時間分解能が相俟って、血流中におけるＧｄ分子の比類なき追跡能力が得られるが、これを利用して、ＢＩＦを計算することが可能になる。例えば「Ｆｒｉｔｚ−Ｈａｎｓｅｎ  Ｔ、Ｒｏｓｔｒｕｐ  Ｅ、Ｌａｒｓｓｏｎ  ＨＢ、Ｓｏｎｄｅｒｇａａｄ  Ｌ、Ｒｉｎｇ  Ｐ、Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ  Ｏ、"Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｄ−ＤＴＰＡ  ｕｓｉｎｇ  ＭＲＩ：ａ  ｓｔｅｐ  ｔｏｗａｒｄ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｍａｇｉｎｇ"（Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｍｅｄ．、１９９６年８月、第３６巻、第２号、ｐ．２２５−３１）」を参照されたい。
【００２５】
一方、感度はＰＥＴに比べて低く、有効な信号を得るには、ｍＭまたはマイクロＭまでの造影剤濃度が必要になる。
【００２６】
また、Ｇｄキレート化合物を含むＴｌ造影剤は、細胞を透過しない大分子である。ＤＣＥ―ＭＲＩを利用して画像化することができる代謝経路は、造影剤の細胞内位置または細胞膜受容体結合を伴うものに制限される。これにより、大部分の代謝過程は細胞内で生じるので、病気の評価および薬物送達の探究用ツールとしてのＭＲＩにかなりの制限が加えられることになる。
【００２７】
本発明によれば、１組の機能的医療スキャン（functional medical scan）画像の処理方法は付属の請求項１に記載のステップを含んでいる。
【００２８】
磁気共鳴断層撮影（ＭＲＩ）スキャンから得られたデータのほかに、先行モデル（prior model;事前モデルとも呼ばれている）、または、機能的医療スキャン中に得られたデ−タを利用して、血液入力関数（ＢＩＦ）を計算することが可能である。
【００２９】
機能的医療スキャン画像は、例えば、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）スキャン画像または陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン画像とすることが可能である。
【００３０】
ＭＲＩ造影剤と機能的医療スキャン造影剤とは、通常、混合物として注入される。
【００３１】
次に、制限のない例証として、次の図を参照して、本発明を説明する。
図１は、被検者へのトレーサの注入後の、組織内の放射性トレーサの濃度に関する動態学的濃度曲線の概略図を示す。
図２は、被検者へのトレーサの注入後の、血漿中における放射性トレーサの濃度に関する動態学的濃度曲線の概略図を示す。
【００３２】
図１および図２には、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）のような機能的医療スキャン技術から得られたデータに薬物動態学的モデル化技術を適用するために、被検者において特性を解明しなければならない関数が例示されている。図１に例示のような実関数を導き出すために必要なデータは、一般に、可変長のスキャン間隔にわたって得られる一連のＰＥＴ画像の領域分析からもたらされる。図２に例示のような実関数の場合、データは、一般に、時間経過につれて取り出され十分に計算された血液試料中における血漿放射能濃度によって得られる。
【００３３】
図２に例示のＢＩＦの形状、とりわけ、比較的鋭く高いピークＡから明らかなように、データ収集方法は、関数を正確に規定するために比較的高い時間分解能を有することが必要とされる。
【００３４】
本発明の１つの実施形態によれば、ＭＲＩおよびＰＥＴを利用して、生物対象が同時に画像化される。用いられる造影剤は、Ｇｄキレート化合物（または任意の他のＴｌ造影剤）とＰＥＴ放射性核種とを組み合わせたものである。こうした組み合わせは、Ｔｌ造影剤と放射性核種との個別注入、または、それら２つからなる混合物の単一注入として投与することが可能である。
【００３５】
代替案として、２つのモダリティのそれぞれに必要な官能基は、単一分子に取り込むことが可能である。
【００３６】
ＭＲＩ画像は、生物対象の動脈または血液プール（心室）が識別しやすい領域において収集され、高速画像化ができることによって、血液入力関数（ＢＩＦ）の正確な推定が可能になる。高濃度のＧｄキレート化合物を利用して、良好な信号を得ることが可能である。
【００３７】
ＰＥＴ画像は、所望の受容体に結合する他の造影剤を用いて得られる。組織内への緩慢な取込み過程の画像化はＰＥＴで十分である。
【００３８】
次に、薬物動態学的（ＰＫ）モデル化技術と、ＭＲＩデータから得られたＢＩＦの信頼できる推定値とを利用して、ＰＥＴ信号を分析することが可能である。
【００３９】
代替案として、ＭＲＩデータと、以前の研究、予備知識、または、母集団の標準から導き出すことができるＢＩＦの先行モデルとの組み合わせから、ＢＩＦを計算することが可能である。機能的医療スキャンからのデータも、ＭＲＩデータと組み合わせて、ＢＩＦを計算することが可能である。
【００４０】
動脈信号は身体の任意の部分で有効に得ることができるので、ＰＥＴおよびＭＲＩスキャンの視野（ＦＯＶ）が重なり合う必要はない。従って、ＰＥＴ装置およびＭＲＩ装置が互いに近接配置された個別装置を形成する構成も可能である。
【００４１】
しかしながら、ＰＥＴ−ＭＲＩ統合システムを利用して（Ｌａｄｅｂｅｃｋ他、ＩＳＲＭＲ、２００５年を参照されたい）、ＰＥＴスキャンおよびＭＲＩスキャンを同じ視野に対して実施することが可能である。この装置の重要な利点はデータの同時収集が可能である点にあり、連続注入によって、血液中のトレーサ分布を再現することはほとんど可能ではないので、この要素は不可欠である。
【００４２】
従って、２つのモダリティによるスキャン結果を組み合わせることができる（例えば、ブリージングのための調整が必要になる場合でさえ）共通の解剖学的枠組みが確立される。ＭＲＩとＰＥＴを統合することによって、それぞれからの動的情報を組み合わせることができる共通の空間時間的枠組みが確立される。
【００４３】
こうした統合システムは、単一注入によるＰＥＴ造影剤およびＭＲＩ造影剤の投与にも適している。
【００４４】
ＭＲ造影剤と放射性核種が等量である必要はないので、標準的なＰＥＴ用量から十分な信号を得ることが可能である。ＭＲ造影剤が、ただ単に、血液プールおよび透過性を追跡するために利用されるならば、一般的なＧｄキレート化合物を利用することが可能である。ＭＲ造影剤がより特異であることが必要である場合、適切なＰＥＴ放射性核種も結合するナノチューブにＧｄを蓄積することが可能である。単一ナノチューブ上に数万までのＧｄを蓄積させ、それによって、ＭＲＩの感度を高めることが可能である。
【００４５】
ＢＩＦは、例えば、動脈スピン標識法のような、注入可能な造影剤に対する代替法を利用して、あるいは、機能的ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）に用いられる血行力学的応答から得ることも可能である。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】組織内の放射性トレーサの濃度に関する動態学的濃度曲線の概略図
【図２】血漿中の放射性トレーサの濃度に関する動態学的濃度曲線の概略図
【図１】
2007333736.tif 000002
【図２】
2007333736.tif 000003
【外国語明細書】
1     Title of Invention
Estimation of Blood Input Function for Functional Medical Scans
2      Detailed Description of Invention
The invention is concerned with functional medical imaging techniques such as Positron Emission Tomography and, in particular, with the estimation of Blood Input Function (BIF) necessary for the processing of images produced thereby.
Positron Emission Tomography (PET) is a nuclear medical imaging technique which provides a three-dimensional map of functional processes in the human or animal body.
A radioactive (positron emitting) tracer isotope is incorporated in a metabolically active molecule such as fluoro-deoxy-glucose (FDG, a sugar analog) which is ingested in a subject. Other radiolabelled molecules which may be used in PET include [11C]-raclopride, [11C]-carbon dioxide, [15O]-labeled water or oxygen, [13N]-ammonia. All of these can be imaged by a scanner or camera which detects and records the gamma type radiation resulting from a collision between an emitted positron and an electron in the surrounding matter.
The radiation so produced is released as two photons travelling in near opposite directions. Hence, by detecting corresponding photons within a small co-incidence timing window (an event), a line of response (LOR) along which the origin of the radiation lies can be deduced. Deduction (or analysis) of many such lines allows a three-dimensional map of the tracer distribution to be produced that maps onto the spatial dimensions of the subject. The number of individual events emitted and hence, detected, is related to the rate of radioactive decay and hence, the concentration of radioactive tracer in the subject. Confidence in the deduced radioactivity distribution from the lines of response is proportional to the number of events detected which is related in turn to the time interval over which the events are recorded. Some tracers, such as FDG, are known to accumulate in organs that have high metabolic rate of glucose such as tumor cells and muscles. In such cases, events are recorded for an interval of time after the tracer has had time to accumulate and an average rate of decay is estimated for that interval. Such images are known as static scans.
Alternatively, several such images can be produced over a certain period of time while the tracer distribution is still evolving to form a sequence of temporal frames analogous to avideo recordingof the functional activity as labelled by the radiotracer. These sequences are conventionally called dynamic images and can be 2 or 3 dimensional.
Analysis of how the radiotracer distributes over time as well as space provides additional important information about the functional behaviour of the subject over and above that attainable by static images. 
The analysis of these dynamic images concerning contrast agent or radioactive tracer uptake frequently involves pharmacokinetic (PK) modelling techniques in which the cellular process of molecule intake and wash-out is modelled as a diffusion process in multiple, well defined compartments (see for example Positron Emission Tomography Compartmental Models; R.N. Gunn, S.R. Gunn and V.J. Cunningham; Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, vol. 21, no. 6, pp. 635-652, 2001).
The pharmacokinetic approach is fundamental to modelling drug action on tissues of interest. It is routinely utilized in drug development techniques as the medical imaging modalities allow the visualization of some in vivo cellular processes.
The resolution of the PK model involves fitting of parameters of the model to the temporal image data. The mathematical solution of the relative concentration of agent in tissue is a convolution of two functions:
- a sum of decreasing exponential functions of time, characterizing the wash-in and wash-out of agents in each compartment;
- a time varying function proportional to the concentration of tracer in the blood vessels, i.e. the Blood Input Function (BIF).
In order to be accurate and truly quantitative, PK modelling techniques require a reasonably accurate determination of the BIF.
A number of approaches to the estimation of BIF are known and each of these has associated disadvantages. 
In one approach, a region of interest (ROI) is drawn in the area of an artery on a PET image and the uptake in the ROI is assumed to be linearly related to the BIF. Since the useable arteries are small relative to the attainable resolution of the imaging device, (no more than a few mm or voxels), the estimation is inaccurate as it is very sensitive to the placement of the ROI and to noise. Typically, the spatial resolution of PET does not allow estimation of an accurate BIF in such small ROIs. If the ROI is smaller than 1cm in diameter, the quantification in the RIO becomes problematic since it is affected by high variance or bias in the estimates. Moreover, the temporal resolution of the dynamic image is compromised with the noise level: the shorter the frame rate, the more noisy the image. For example, in some cases, if the frame lasts for less than 5-10 seconds, the noise in the image is such that quantification also becomes inaccurate.
A more common approach involves drawing serial blood samples over time and then counting a measured volume of blood from each sample in a radiation detector. This is an invasive, traumatic process which involves risks to the subject and practitioner alike and is complicated by the need to handle radioactive blood. In addition to the risks to personnel associated with contamination, there is the risk that complex, expensive equipment could be rendered inoperable while the necessary decontamination is carried out.
For animal studies (particularly murine) it should be noted that the amount of blood needed to estimate the BIF may be a significant fraction of the total amount of blood in the animal and frequent blood sampling can lead to the death of the animal through excessive blood loss. This generally prohibits use of the same animal for successive studies, a factor which radically changes experimental set-up and protocol, as well as substantially increasing the cost of performing such studies since many more animals are required for the experiment.
For further discussion of the issues arising from the different approaches to estimation of BIF currently used, see for example Parametrically defined cerebral blood vessels as non-invasive blood input functions for brain PET studies; M Asselin, V J Cunningham, Shigeko Amano, R N Gunn and C Nahmias; Phys. Med. Biol. 49 (2004) 1033-1054 and Measurement of input functions in rodents: challenges and solutions; R Laforest, et al/ Nuclear Medicine and Biology 32 (2005) 679-685.
PET is associated with at least two major advantages. First, the radionuclides used (C, N, F etc) can be bound to almost any organic molecule and hence potentially to a great number of molecules which would be involved in a given metabolic pathway. This makes imaging of almost any cellular process possible.
PET is also extremely sensitive and only very small amounts of tracer are necessary to obtain a useful signal (typically nM or pM concentrations are sufficient to get usable signal).
On the other hand, PET does suffer from one major drawback: if an image of useable signal to noise ratio is to be produced, then the temporal resolution is very poor. Typically, a PET image acquired in 10  30 seconds will yield a noisy image with low signal to noise ratio (SNR).
This is the main reason why PET is not routinely used in clinical practice as a dynamic imager: only molecular radioactive tracers which have a short wash-out time and well understood pharmaco-dynamic properties are imaged in PET clinical routines, as a static image after the tracer uptake has reached a steady state.
Dynamic PET is only usually used in research protocols and the accurate estimation of BIF is the subject of intense research.
If good SNR and/or quantitative information were available from PET or other functional medical scanning techniques (e.g. SPECT) then the utility of the modality would be greatly extended, particularly in preclinical work and subsequently in the clinical domain. In SPECT, possible contrast agents include 99m-Technetium-MIBI or SESTA-MIBI.
Magnetic Resonance Imaging (MRI) is a technique having a set of advantages and disadvantages that are complementary to those of PET.
It is a very fast modality in which 2D images of SNR around 5 or 10 can be acquired in real time (e.g. 20 images per second). Consequently, the use of T1-based contrast agents like Gadolinium (Gd) chelates has been generalised in clinical practice, such as dynamic contrast enhanced MRI (DCE-MRI) of the breast, to great effect: regions of fast uptake of the Gd agent can be identified and characterized as malignant (distinguished from regions of slower uptake) with good specificity. Although classic T1 contrast agents comprise Gd chelates, others may be used.
Anatomy is also clearly visible in an MRI image so identification of arterial tissue is easier. The combination of high spatial resolution which provides good anatomical detail, together with the high temporal resolution, provides an unparalleled ability to track the Gd molecules in the blood stream and this can be used to calculate a BIF. For example, see Magn Reson Med. 1996 Aug;36(2):225-31, Measurement of the arterial concentration of Gd-DTPA using MRI: a step toward quantitative perfusion imaging. Fritz-Hansen T, Rostrup E, Larsson HB, Sondergaard L, Ring P, Henriksen O.
On the other hand, the sensitivity is lower than that of PET and agent concentrations of up to mM or micro-M are required in order to obtain a useable signal.
Also, the T1 contrast agents with Gd chelates are large molecules which do not penetrate the cell. Metabolic pathways that can be imaged using DCE MRI are restricted to those involving intracellular station or cellular membrane receptor binding of the agent. This places significant limitation on MRI as a tool for disease assessment and exploration of drug delivery because most metabolic processes occur within the cell.
According to the invention, a method of processing a set of functional medical scan images comprises the steps set out in claim 1 attached hereto.
In addition to data acquired from the MRI scan, a prior model, or data acquired during the functional medical scan, may be used to calculate the BIF.
The functional medical scan images could be, for example PET scan images of SPECT scan images.
The MRI contrast agent and the functional medical scan contrast agent are conveniently injected as a mixture.
The invention will now be described, by way of non-limiting example, with reference to the following figures in which:
Figures 1 and 2 illustrate the functions which need to be characterised in a subject in order to apply pharmacokinetic modelling techniques to the data acquired from functional medical scanning techniques such as PET. The data necessary to derive a real function such as illustrated in figure 1 would typically come from regional analysis of a sequence of PET images obtained over scan intervals of varying lengths. For a real function such as illustrated in figure 2, the data might typically be provided by plasma radioactivity concentration in well counted blood samples drawn over time.
From the shape of the BIF illustrated in figure 2, and in particular the relatively sharp and high peak A, it can be seen that the method of acquiring data needs to have a relatively high temporal resolution in order to define the function accurately.
By one embodiment of the current invention, a living object is simultaneously imaged using MRI and PET. The contrast agent used is a combination of Gd chelate (or any other T1 contrast agent) and a PET radionuclide. Such a combination could be administered as separate injections of the T1 agent and the radionuclide or a single injection of a mixture of the two.
Alternatively, the functional group necessary for each of the two modalities could be incorporated in a single molecule.
An MRI image is acquired in an area where the arteries or blood pool (cardiac ventricles) of the living object are easy to identify and the fast imaging possible enables accurate estimation of the BIF. A high concentration of Gd chelate can be used to obtain a good signal.
A PET image is acquired using the other agent which binds to the desired receptor. The slow process of uptake in the tissue is adequately imaged in PET.
The PET signal can be subsequently analysed using PK modelling techniques and a reliable estimation of the BIF obtained from the MRI data.
Alternatively the BIF may be calculated from a combination of the MRI data and a prior model of the BIF.which may be derived from previous studies, prior knowledge or population norms. Data from the functional medial scan could also be combined with the MRI data to calculate the BIF.
The fields of view (FOV) for the PET and MRI scans need not be overlapping as the arterial signal can be usefully obtained in any part of the body. Thus, an arrangement is possible where the PET and MRI apparatus are discrete equipments that are located close together.
However, use of a combined PET-MRI system (see Ladebeck et al., ISRMR 2005) can provide for PET and MRI scans that cover the same field of view. A crucial advantage of the device resides in the possibility of acquiring the data simultaneously; this element is essential as the distribution of the tracer in the blood can hardly be reproduced through successive injections.
A common anatomical framework is thus established in which the results of scans in the two modalities can be combined (even when adjustment is required for e.g. breathing). The combination of MRI and PET establishes a common spatiotemporal frame within which the dynamic information from each can be combined.
Such a combined system also lends itself to administration of the PET and MRI contrast agents in a single injection.
Since it is not necessary to have equal amounts of MR agent and radionuclide, adequate signal can be obtained from standard PET doses. If the MR agent is used simply to trace blood pool and permeability, a conventional Gd-chelate can be used. If the MR agent needs to be more specific, Gd could be accumulated on to nano-tubes on which a suitable PET radionuclide is also bound. It is possible to accumulate up to tens of thousands of Gd on a single nano-tube, thereby increasing the sensitivity of MRI.
BIF can also be obtained using alternatives to injectable contrast agents e.g. by using arterial spin labelling or from the haemodynamic response as used in functional MRI (fMRI).
3      Brief Description of Drawings
Figure 1 is a schematic sketch of the kinetic concentration curve for concentration of radioactive tracer in tissue following injection of the tracer in a subject and
Figure 2 a schematic sketch of the kinetic concentration curve for concentration of radioactive tracer in plasma following injection of the tracer in a subject (BIF).
1. A method of processing a set of quantitative functional medical scan images comprising the steps of:
administering a suitable functional medical scan contrast agent and a suitable MRI contrast agent to a subject;
simultaneously performing a functional medical scan and a MRI scan on the subject to generate the functional medical scan images and corresponding data from the MRI scan;
calculating the blood input function (BIF) for the subject using the data acquired during the MRI scan and
performing pharmacokinetic analysis based on the BIF so derived and the quantitative functional medical scan images.
2 A method according to claim 1 where the BIF is calculated using a prior model of the BIF in addition to the MRI data. .
3 A method according to claim 1 where the BIF is calculated using the functional medical scan images in addition to the MRI data..
4. A method according to claim 1, 2 or 3 where the functional medical scan and the MRI scan are performed on overlapping fields of view on the subject.
5. A method according to any preceding claim where the functional medical scan is a PET scan.
6 A method according to any of claims 1 to 4 where the functional medical scan is a SPECT scan.
7. A method according to any preceding claim, where the functional medical scan contrast agent and the MRI contrast agent are injected as a mixture.
1     Abstract
A method is described for analysing the images produced by functional medical scans such as Positron Emission Tomography (PET), which method provides for an accurate estimation of Blood Input Function (BIF).  An MRI scan and the functional scan is performed simultaneously and the results of the former is used to derive the BIF. The BIF so derived is then used in pharmacokinetic modelling along with the results of the functional scan. 
2      Representative Drawing 
FIG 1
【図１】
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【図２】
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