(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、複数のエステル基を有する３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸誘導体から、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体を高収率、且つ高純度に得ることができる製造方法を提供することにある。【解決手段】  還元剤存在下、一般式（１）で表される化合物から一般式（２）で表される化合物を得ることを特徴とする３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体の製造方法。    【化１】2007077108.tif 000013    【化２】2007077108.tif 000014【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
還元剤存在下、一般式（１）で表される化合物から一般式（２）で表される化合物を得ることを特徴とする３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体の製造方法。
【化１】
2007077108.tif 000010
（式中、Ｒ1及びＲ2は、各々独立に水素原子、ハロゲン原子又は置換基を表し、Ａ1は脂肪族基、ヘテロ環基又はアリール基を表す。Ｌは２価の連結基又は単なる結合基を表し、ｎは２〜６の整数を表す）
【化２】
2007077108.tif 000011
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記一般式（１）のＲ1及びＲ2と同義である。）
【請求項２】
還元剤及びハロゲン化金属存在下、一般式（１）で表される化合物から一般式（２）で表される化合物を得ることを特徴とする請求項１に記載の３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムから選ばれる少なくとも１種の還元剤であることを特徴とする請求項１又は２に記載の３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記ハロゲン化金属が、ハロゲン化アルカリ土類金属であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体の製造方法。
【請求項５】
ハロゲン化アルカリ土類金属が、ハロゲン化カルシウムであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体の製造方法。
【請求項６】
一般式（１）で表される化合物に、水素化ホウ素ナトリウムとハロゲン化カルシウムを作用させることにより、一般式（２）で表される化合物を得ることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体の製造方法。
【請求項７】
前記一般式（１）で表される化合物において、Ｒ1及びＲ2が３級アルキル基であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体の製造方法。
【請求項８】
前記一般式（１）で表される化合物において、Ｒ1及びＲ2がｔ−アミル基であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体の製造方法。
【請求項９】
前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（３）で表される化合物であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体の製造方法。
【化３】
2007077108.tif 000012
（式中、Ｒ1及びＲ2は、前記一般式（１）のＲ1及びＲ2と同義である。）
【請求項１０】
ハロゲン化カルシウムが、塩化カルシウムであることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体の製造方法に関し、詳しくは、複数のエステル基を有する３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸誘導体を還元することにより、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体は、有機材料用安定剤の中間体、写真用添加剤の中間体として有用である。
【０００３】
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体を合成する方法としては；原料であるモノエステル体を、溶媒（グライム）中、水素化ホウ素ナトリウムとハロゲン化マグネシウムとで還元する方法（特許文献１参照）；原料であるモノエステル体を、溶媒（エーテル）中、水素化ホウ素ナトリウムとハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化亜鉛とで還元する方法（特許文献２参照）；原料であるモノエステル体を、溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムとハロゲン化カルシウムとで還元する方法（特許文献３参照）；等が知られているが、更なる収率の向上及び純度の向上が求められていた。
【特許文献１】特開２０００−１９１５６９号公報
【特許文献２】特開２０００−１９１５７０号公報
【特許文献３】特開２０００−２３９２０２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、上記課題に鑑みなされたものであり、本発明の目的は、複数のエステル基を有する３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸誘導体から、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体を高収率、且つ高純度に得ることができる製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の上記目的は、下記の構成により達成される。
【０００６】
（１）還元剤存在下、一般式（１）で表される化合物から一般式（２）で表される化合物を得ることを特徴とする３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体の製造方法。
【０００７】
【化１】
2007077108.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、各々独立に水素原子、ハロゲン原子又は置換基を表し、Ａ1は脂肪族基、ヘテロ環基又はアリール基を表す。Ｌは２価の連結基又は単なる結合基を表し、ｎは２〜６の整数を表す）
【０００９】
【化２】
2007077108.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記一般式（１）のＲ1及びＲ2と同義である。）
（２）還元剤及びハロゲン化金属存在下、一般式（１）で表される化合物から一般式（２）で表される化合物を得ることを特徴とする前記（１）項に記載の３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体の製造方法。
【００１１】
（３）前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムから選ばれる少なくとも１種の還元剤であることを特徴とする前記（１）又は（２）項に記載の３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体の製造方法。
【００１２】
（４）前記ハロゲン化金属が、ハロゲン化アルカリ土類金属であることを特徴とする前記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体の製造方法。
【００１３】
（５）ハロゲン化アルカリ土類金属が、ハロゲン化カルシウムであることを特徴とする前記（１）〜（４）のいずれか１項に記載の３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体の製造方法。
【００１４】
（６）一般式（１）で表される化合物に、水素化ホウ素ナトリウムとハロゲン化カルシウムを作用させることにより、一般式（２）で表される化合物を得ることを特徴とする前記（１）〜（５）のいずれか１項に記載の３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体の製造方法。
【００１５】
（７）前記一般式（１）で表される化合物において、Ｒ1及びＲ2が３級アルキル基であることを特徴とする前記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体の製造方法。
【００１６】
（８）前記一般式（１）で表される化合物において、Ｒ1及びＲ2がｔ−アミル基であることを特徴とする前記（１）〜（７）のいずれか１項に記載の３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体の製造方法。
【００１７】
（９）前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（３）で表される化合物であることを特徴とする前記（１）〜（８）のいずれか１項に記載の３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体の製造方法。
【００１８】
【化３】
2007077108.tif 000004
【００１９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、前記一般式（１）のＲ1及びＲ2と同義である。）
（１０）ハロゲン化カルシウムが、塩化カルシウムであることを特徴とする前記（１）〜（９）のいずれか１項に記載の３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体の製造方法。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、複数のエステル基を有する３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸誘導体から、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体を高収率、且つ高純度に得ることができる製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、本発明を実施するための最良の形態について説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００２２】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２３】
前記一般式（１）において、Ｒ1及びＲ2は、各々独立に水素原子、ハロゲン原子又は置換基を表し、該置換基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、スルホニル基、アルキルスルホニル基又はヘテロ環基等が挙げられる。好ましくは、アルキル基又はシクロアルキル基であり、特に好ましくは、ｔ−ブチル基又はｔ−アミル基である。
【００２４】
Ａ1は、脂肪族基、ヘテロ環基又はアリール基を表す。脂肪族基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。ヘテロ環としては、例えば、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基、ベンゾチアゾール基、ベンズイミダゾール基、チアジアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基等が挙げられる。アリール基とは、炭素数６から３０の単環又は縮環のアリール基であり、好ましくは６から２０の単環又は縮環のアリール基であり、より好ましくはフェニル基、ナフチル基である。これらの脂肪族基、アリール基又はヘテロ環基は、置換基を有しても良い。
【００２５】
Ｌは２価の連結基又は単なる結合基を表し、２価の連結基としては、例えば、アルキレン基、シクロアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、２価の芳香族基又は２価のヘテロ環基を表す。２価の芳香族基とは、好ましくは炭素数６〜３０の単環または縮環のアリーレン基であり、より好ましくは６〜２０の単環または縮環のアリーレン基であり、例えば、フェニレン、ナフチレン等が挙げられ、特に好ましくはフェニレン基である。２価のヘテロ環基中のヘテロ環は、Ｎ、ＯまたはＳの原子を少なくとも１つ含む５ないし７員の飽和または不飽和のヘテロ環であり、これらは単環であってもよいし、更に他の環と縮合環を形成していてもよい。ヘテロ環としては例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ベンゾチアゾール、ベンツイミダゾール、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、トリアゾール等が挙げられる。
【００２６】
ｎは、２〜６の整数を表す。
【００２７】
前記一般式（２）において、Ｒ1及びＲ2は、前記一般式（１）のＲ1及びＲ2と同義である。
【００２８】
前記一般式（３）において、Ｒ1及びＲ2は、前記一般式（１）のＲ1及びＲ2と同義である。
【００２９】
以下に、一般式（１）で表される化合物の具体例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３０】
【化４】
2007077108.tif 000005
【００３１】
【化５】
2007077108.tif 000006
【００３２】
【化６】
2007077108.tif 000007
【００３３】
【化７】
2007077108.tif 000008
【００３４】
【化８】
2007077108.tif 000009
【００３５】
次に、前記一般式（２）で表される化合物の合成方法について説明する。
【００３６】
一般式（１）で表される化合物を金属担持触媒の存在下、水素を用いて還元を行っても良いが、好ましくは、還元剤存在下、一般式（１）で表される化合物を還元して、一般式（２）で表される化合物を得る方法である。
【００３７】
使用する還元剤としては、例えば、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化アルミニウム、水素化ジエチルアルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、有機スズ水素化物又はジメチルスルフィドボラン錯体等が挙げられるが、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムであり、特に好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムである。
【００３８】
還元剤の使用量は、一般式（１）のエステル部分に対して、０．２〜５倍モルが好ましく、特に好ましくは、０．５〜２倍モルである。
【００３９】
使用するハロゲン化金属としては、例えば、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化マグネシウム、塩化鉄、塩化亜鉛、塩化リチウム、塩化銅、臭化カルシウム、臭化マグネシウム、臭化リチウム、臭化亜鉛、ヨウ化銅等が挙げられるが、好ましくは、塩化アルミニウム、臭化リチウム又は塩化カルシウムであり、特に好ましくは塩化カルシウムである。
【００４０】
ハロゲン化金属の使用量は、一般式（１）のエステル部分に対して、０．２〜５倍モルが好ましく、特に好ましくは、０．５〜１倍モルである。
【００４１】
ハロゲン化金属の添加方法は、如何なる方法を用いても良いが、好ましくは、溶媒に溶解して添加する方法又は粉体のまま添加する方法であり、特に好ましくは、溶媒に溶解させて添加する方法である。
【００４２】
反応に用いる溶媒としては、アルコール溶媒又はエーテル溶媒が挙げられ、アルコール溶媒としては、例えば、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、２−ブタノール、エチレングリコール等が挙げられる。エーテル溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等が挙げられる。これらの溶媒は、単一でも混合溶媒として用いても良く、混合溶媒としては、アルコールとエーテルの混合溶媒、アルコールとトルエンの混合溶媒、アルコールとキシレンの混合溶媒、アルコールとヘキサンの混合溶媒、アルコールとヘプタンの混合溶媒、エーテルとトルエンの混合溶媒、エーテルとキシレンの混合溶媒、エーテルとヘキサンの混合溶媒、エーテルとヘプタンの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、アルコール溶媒又はエーテル溶媒であり、特に好ましくは、アルコール溶媒である。
【００４３】
各々の化合物の添加方法は、如何なる方法でも良いが、好ましくは、一般式（１）を溶媒に溶解又は分散させた後、還元剤を添加し、所定の温度でハロゲン化金属を滴下する方法である。
【００４４】
ハロゲン化金属を添加する際の溶液温度は、−５℃から溶媒の沸点の範囲であれば特に構わないが、好ましくは、−５℃〜５０℃であり、特に好ましくは、−５℃〜４０℃である。
【００４５】
反応中の溶液温度は、反応が進行する温度であれば如何なる温度でも構わないが、好ましくは、−５℃〜６０℃であり、特に好ましくは、−５℃〜４０℃である。
【００４６】
反応溶液の処理方法は、如何なる手段を用いても良いが、反応溶液に酸を加えて中和した後、適当な有機溶媒を用いて抽出する方法又は一般式（２）で表される化合物を晶析させる方法が好ましい。中和に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸又は酢酸等が挙げられるが、特に好ましくは塩酸である。
【００４７】
中和に使用する酸の量は、使用する還元剤に対して、０．５〜３倍モルが好ましく、特に好ましくは、１〜２倍モルである。
【００４８】
適当な有機溶媒を用いて抽出する場合、抽出後に有機溶媒を塩基水溶液で洗浄した後、濃縮する方法が好ましい。より好ましくは適当な有機溶媒を用いて抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、濃縮する方法である。又、抽出液を洗浄する際、食塩水を用いても良い。ここで言う適当な有機溶媒とは、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、エーテル等非水溶性の溶媒のことであり、好ましくは酢酸エチル又はエーテルである。使用する炭酸水素ナトリウム水溶液は如何なる濃度でも構わないが、好ましくは飽和水溶液である。
【００４９】
一般式（２）で表される化合物を晶析させる場合、特に制限はないが、中和した反応溶液に水を追加して晶析させる方法が好ましく、特に好ましくは、水を加えた後、反応溶液を０℃〜２０℃に冷却して晶析させる方法である。
【００５０】
次に一般式（２）で表される化合物の精製方法を説明する。
【００５１】
一般式（２）で表される化合物の精製方法は、如何なる手段を用いても良いが、減圧蒸留で精製を行うことが好ましい。
【００５２】
又、反応溶液を酸で中和して晶析させた場合は、精製操作を行わなくても高純度に目的物を得ることが出来る。
【００５３】
本発明に係わる３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体の合成方法を以下の実施例で更に説明する。実施例における全ての生成物の分子構造は、プロトン及び炭素１３核磁気共鳴分析並びに質量分析で確認した。
【実施例】
【００５４】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００５５】
実施例１
例示化合物１−３を原料とした３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノールの合成
例示化合物１−３  ５０ｇをエタノール１５０ｍｌに分散させた後、水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応溶液を氷水冷却し、内温を２０℃以下に保ちながら、塩化カルシウム１４．１ｇをエタノール８５ｍｌに溶解させた溶液を滴下した。滴下終了後、２５℃で３時間撹拌し、反応溶液を氷水冷却した。１モル／Ｌ塩酸２３５ｍｌを滴下した後、水２３５ｍｌを更に加えた。氷水冷却下、５時間撹拌した後、析出結晶をろ取し、水で洗浄後、４０℃で送風乾燥することにより、３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノール  ４３．１ｇ（収率９６％）を得た。得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、純度は９８．５％であった。
【００５６】
実施例２
例示化合物１−４を原料とした３−（３，５−ジ−ｔ−アミル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノールの合成
例示化合物１−４  ５０ｇをエタノール１５０ｍｌに分散させた後、水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応溶液を氷水冷却し、内温を２０℃以下に保ちながら、塩化カルシウム１２．９ｇをエタノール７８ｍｌに溶解させた溶液を滴下した。滴下終了後、２５℃で３時間撹拌し、反応溶液を氷水冷却した。１Ｎ塩酸２１５ｍｌを滴下した後、水２１５ｍｌを更に加えた。氷水冷却下、５時間撹拌した後、析出結晶をろ取し、水で洗浄後、４０℃で送風乾燥することにより、３−（３，５−ジ−ｔ−アミル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノール  ４４．４ｇ（収率９８％）を得た。得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、純度は９８．６％であった。
【００５７】
比較例１
３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルを原料とした３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノールの合成
３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル  ５０ｇをエタノール１５０ｍｌに分散させた後、水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応溶液を氷水冷却し、内温を２０℃以下に保ちながら、塩化カルシウム１４．１ｇをエタノール８５ｍｌに溶解させた溶液を滴下した。滴下終了後、２５℃で３時間撹拌し、反応溶液を氷水冷却した。１Ｎ塩酸２３５ｍｌを滴下した後、水２３５ｍｌを更に加えた。氷水冷却下、５時間撹拌した後、析出結晶をろ取し、水で洗浄後、４０℃で送風乾燥することにより、３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノール  ４０．２ｇ（収率８９％）を得た。得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、純度は９０．１％であった。
【００５８】
上記、実施例１（収率９６％、かつ純度は９８．５％（即ち、正味の収率：９４．５６％））、実施例２（収率９８％、かつ純度は９８．６％（即ち、正味の収率：９６．６３％））、と比較例１（収率８９％、かつ純度は９０．１％（即ち、正味の収率：８０．１９％））との比較から、本発明の製造方法によれば、複数のエステル基を有する３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸誘導体から、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール誘導体を高収率、且つ高純度に得ることができることは明らかである。