(57)【要約】      （修正有）【課題】ＮＰＹ１の局在化プローブとして、及びＮＰＹ１レセプター結合アッセイにおける標準物質としても有用な、新規医薬品の提供。【解決手段】下式（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は置換又は無置換アルキル基等をあらわし、ＸはＮ等をあらわす）の化合物を用いる。2007077144.tif 000047これらの化合物はＮＰＹ１レセプターの選択的モジュレーターである。これらの化合物は、多くのＣＮＳ障害、代謝障害、及び末梢障害、特に摂食障害及び高血圧の処置に有用である。かかる障害の処置方法並びに包装医薬品が得られる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
NPYレセプター結合アッセイにおいて5マイクロモル以下のKiを示す、式：
【化１】
2007077144.tif 000044
{式中、XはNまたはCR14であり；
R1は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シアノ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、C1〜C6シアノアルキル、NR8R9、及びC1〜C6アルキル-NR8R9から選択され；
R2はH、
AまたはBと一緒になって、そのそれぞれが場合によりR7で置換されているC3〜C6アミノ炭素環またはC2〜C5アミノ複素環を場合により形成するC1〜C6アルキル、
C3〜C10シクロアルキル、若しくは
（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキルであるか；または
R2とR6はこれらが結合している2個の窒素原子と一緒になって、場合によりR7で置換されているC2〜C5アミノ複素環を形成し；
Aは、（CH2）m［ここでmは、1、2または3である］であり、且つそれぞれの炭素原子で、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、C1〜C6シアノアルキル、NR8R9、またはC1〜C6アルキル-NR8R9で場合により一または二置換されているか、あるいは
AとBは一緒になって、それぞれの炭素原子でR7で場合により置換されているC3〜C6炭素環を形成するか、あるいは、
AとR2は一緒になって、それぞれの炭素原子でR7で場合により置換されているC3〜C6アミノ炭素環を形成し；
Bは、（CH2）n［ここでnは、0、1、2または3である］であり、且つそれぞれの炭素原子で、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、C1〜C6シアノアルキル、NR8R9、またはC1〜C6アルキル-NR8R9で場合により置換されているか、あるいは
BとR2は一緒になって、それぞれの炭素原子でR7で場合により置換されているC3〜C6アミノ炭素環を形成するか、あるいは、
BとR6は一緒になって、それぞれの炭素原子でR7で場合により置換されているC3〜C6アミノ炭素環を形成し；
R3は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シアノ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、C1〜C6シアノアルキル、NR8R9、及びC1〜C6アルキル-NR8R9から選択され；
R4は、アリールまたはヘテロアリールから選択され、その各々は、それぞれの場合においてC1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、トリフルオロメチルスルホニル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、NR8R9、C1〜C6アルキル-NR8R9、CONR8R9、C1〜C6アルキル-CONR8R9、COOR7、C1〜C6アルキル-COOR7、CN、C1〜C6アルキル-CN、SO2NR8R9、SO2R7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及び3-、4-若しくは5-（2-オキソ-1,3-オキサゾリジニル）から独立して選択される1〜5個の置換基で場合により置換され、但し、前記アリールまたはヘテロアリール環のピラゾールへの結合点に対してオルトまたはパラの位置の少なくとも一つが置換されており；
R5及びR6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル及びC2〜C6アルキニルから独立して選択され；
R7は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜C8アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アリールアルキルまたはC1〜C6ヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、OR13、NR8R9、C1〜C6アルキル-OR13、C1〜C6アルキル-NR8R9、CONR8R9、COOR13、CN、SO2NR8R9、SO2R13からそれぞれの場合で独立して選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、但しSO2R13に関しては、R13はHであることはできず；
R8及びR9は、それぞれの場合で、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C10シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、ヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アリールアルキルまたはC1〜C6ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいはR8とR9は一緒になって、それぞれの場合で、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜C8アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アリールアルキルまたはC1〜C6ヘテロアリールアルキルでそれぞれ場合により置換されたC3〜C6アミノ炭素環またはC2〜C5アミノ複素環を形成することができ；
R13は、それぞれの場合においてH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキルから独立して選択され、但し、R7がSO2R13であるとき、R13はHであることはできず；及び
R14は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ、またはCNであるが、ただし、R1がMe、R3がMe、R4が2,4-Me2-Ph、R2がH、AがCH（Me）、Bが（CH2）3およびR5とR6がEtである場合、XはNではない｝の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
XがNである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
XがNであり、及び
R1がH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、または（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
XがNであり；
R1がC1〜C6アルキルであり；
R2がHまたはC1〜C6アルキルであり；及び
R3はC1〜C6アルキル、トリフルオロメチル、またはC1〜C6アルキル-OC1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
XがNであり；
R1がH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、または（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキルであり；
R2がHまたはC1〜C6アルキルであり；
R3がC1〜C6アルキル、トリフルオロメチル、またはC1〜C6アルキル-OC1〜C6アルキルであり；及び
R5がHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
XがNであり；
R1がC1〜C6アルキルであり；
R2が、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R3がC1〜C6アルキル、トリフルオロメチル、またはC1〜C6アルキル-OC1〜C6アルキルであり；
R4がC1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、トリフルオロメチルスルホニル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、NR8R9、C1〜C6アルキル-NR8R9、CONR8R9、C1〜C6アルキル-CONR8R9、COOR7、C1〜C6アルキル-COOR7、CN、C1〜C6アルキル-CN、SO2NR8R9、SO2R7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、3-、4-若しくは5-（2-オキソ-1,3-オキサゾリジニル）で一-、二-、若しくは三-置換されたフェニルであり、ここで前記アリールまたはヘテロアリール環のピラゾールへの結合点に対してオルトまたはパラの位置の少なくとも一つが置換されており；及び
R7、R8及びR9は請求項1の定義通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
XがNであり；
R1がC1〜C6アルキルであり；
R2が、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R3がC1〜C6アルキル、トリフルオロメチル、またはC1〜C6アルキル-OC1〜C6アルキルであり；及び
R4がC1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、トリフルオロメチルスルホニル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、NR8R9、C1〜C6アルキル-NR8R9、CONR8R9、C1〜C6アルキル-CONR8R9、COOR7、C1〜C6アルキル-COOR7、CN、C1〜C6アルキル-CN、SO2NR8R9、SO2R7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、3-、4-若しくは5-（2-オキソ-1,3-オキサゾリジニル）で一-、二-、若しくは三-置換されたフェニルであり、ここで前記アリールまたはヘテロアリール環のピラゾールへの結合点に対してオルトまたはパラの位置の少なくとも一つが置換されており；
R5がHであり；及び
R6がH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、または（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
XがNであり；
R1がC1〜C6アルキルであり；
R2が、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R3がC1〜C6アルキル、トリフルオロメチル、またはC1〜C6アルキル-OC1〜C6アルキルであり；及び
R4がC1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、トリフルオロメチルスルホニル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、NR8R9、C1〜C6アルキル-NR8R9、CONR8R9、C1〜C6アルキル-CONR8R9、COOR7、C1〜C6アルキル-COOR7、CN、C1〜C6アルキル-CN、SO2NR8R9、SO2R7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、3-、4-若しくは5-（2-オキソ-1,3-オキサゾリジニル）で一-、二-、若しくは三-置換されたフェニルであり、ここで前記アリールまたはヘテロアリール環のピラゾールへの結合点に対してオルトまたはパラの位置の少なくとも一つが置換されており；及び
R6がH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、または（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
XがCHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
XがCHであり；及び
R1がH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、または（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
XがCHであり；
R1がC1〜C6アルキルであり；
R2が、HまたはC1〜C6アルキルであり；及び
R3がC1〜C6アルキル、トリフルオロメチル、またはC1〜C6アルキル-OC1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
XがNであり；
R1がH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキルであり；
R2がHまたはC1〜C6アルキルであり；
R3がC1〜C6アルキル、トリフルオロメチル、またはC1〜C6アルキル-OC1〜C6アルキルであり；及び
R5がHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
XがNであり；
R1がC1〜C6アルキルであり；
R2が、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R3がC1〜C6アルキル、トリフルオロメチル、またはC1〜C6アルキル-OC1〜C6アルキルであり；
R4が、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、トリフルオロメチルスルホニル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、NR8R9、C1〜C6アルキル-NR8R9、CONR8R9、C1〜C6アルキル-CONR8R9、COOR7、C1〜C6アルキル-COOR7、CN、C1〜C6アルキル-CN、SO2NR8R9、SO2R7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、3-、4-若しくは5-（2-オキソ-1,3-オキサゾリジニル）で一-、二-若しくは三-置換されたフェニルであり、ここで前記アリールまたはヘテロアリール環のピラゾールへの結合点に対してオルトまたはパラの位置の少なくとも一つが置換されており；及び
R7、R8及びR9は請求項1の定義通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
XがNであり；
R1がC1〜C6アルキルであり；
R2が、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R3がC1〜C6アルキル、トリフルオロメチル、またはC1〜C6アルキル-OC1〜C6アルキルであり；及び
R4が、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、トリフルオロメチルスルホニル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、NR8R9、C1〜C6アルキル-NR8R9、CONR8R9、C1〜C6アルキル-CONR8R9、COOR7、C1〜C6アルキル-COOR7、CN、C1〜C6アルキル-CN、SO2NR8R9、SO2R7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、3-、4-若しくは5-（2-オキソ-1,3-オキサゾリジニル）で一-、二-、若しくは三-置換されたフェニルであり、ここで前記アリールまたはヘテロアリール環のピラゾールへの結合点に対してオルトまたはパラの位置の少なくとも一つが置換されており；
R5がHであり；及び
R6はH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、または（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
XがNであり；
R1がC1〜C6アルキルであり；
R2が、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R3がC1〜C6アルキル、トリフルオロメチル、またはC1〜C6アルキル-OC1〜C6アルキルであり；及び
R4が、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、トリフルオロメチルスルホニル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、NR8R9、C1〜C6アルキル-NR8R9、CONR8R9、C1〜C6アルキル-CONR8R9、COOR7、C1〜C6アルキル-COOR7、CN、C1〜C6アルキル-CN、SO2NR8R9、SO2R7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、3-、4-若しくは5-（2-オキソ-1,3-オキサゾリジニル）で一-、二-、若しくは三-置換されたフェニルであり、ここで前記アリールまたはヘテロアリール環のピラゾールへの結合点に対してオルトまたはパラの位置の少なくとも一つが置換されており；及び
R6がH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、または（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
R5が水素である、請求項1の化合物。
【請求項１７】
R4が、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれの場合においてC1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、CN、アルキルスルホニル、OR7、NR8R9、CONR8R9、COOR7、SO2NR8R9、COR7、SO2R7から独立して選択される1〜5個の置換基で場合により置換される、請求項1の化合物。
【請求項１８】
R4が、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及び3-、4-若しくは5-（2-オキソ-1,3-オキゾリジニル）、ヘテロシクロアルキル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、トリフルオロメチルスルホニル、C1〜C6アルキル-NR8R9、C1〜C6アルキル-CN、C1〜C6アルキル-CONR8R9、（C1〜C4）アルキル-OR7、C1〜C6アルキル-COOR7で置換され、且つ場合によりそれぞれの場合においてC1〜C6アルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、トリフルオロメチルスルホニル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、NR8R9、C1〜C6アルキル-NR8R9、CONR8R9、C1〜C6アルキル-CONR8R9、COOR7、C1〜C6アルキル-COOR7、CN、C1〜C6アルキル-CN、SO2NR8R9、SO2R7から独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換される、請求項1の化合物。
【請求項１９】
XがN、CHであり；
R1がH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、または（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキルであり；
R2がHであり；
R3がC1〜C6アルキル、トリフルオロメチル、またはC1〜C6アルキル-OC1〜C6アルキルであり；
R4が、C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、OR7で一-、二-または三-置換されたフェニルであり；
R5がHであり；
R7がメチル、エチル、イソプロピル、プロピルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項２０】
R14がH、C1〜C4アルキルである、請求項18に記載の化合物。
【請求項２１】
R2がHであり；
R6がHであり；
XがN、CHであり；
Aが、以下のF、CF3またはメチル、エチル、イソプロピルの一つまたは二つで場合により置換されたCH2であり；
Bが、以下のF、CF3またはメチル、エチル、イソプロピルの一つまたは二つで場合により置換されたCH2である、請求項20に記載の化合物。
【請求項２２】
R5がC1〜C7アルキル、C1〜C6シクロアルキル、またはC1〜C6シクロアルキルC1〜C2アルキルであり；
A、BがCH2である、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
R4は、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及び3-、4-または5-（2-オキソ-1,3-オキサゾリジニル）、ヘテロシクロアルキル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、トリフルオロメチルスルホニル、C1〜C6アルキル-NR8R9、C1〜C6アルキル-CN、C1〜C6アルキル-CNR8R9、（C1〜C4）アルキル-OR7、C1〜C6-アルキル-COOR7で置換され、且つそれぞれの場合においてC1〜C6アルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、トリフルオロメチルスルホニル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、NR8R9、C1〜C6アルキル-NR8R9、CONR8R9、C1〜C6アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されている、請求項21に記載の化合物。
【請求項２４】
R4が、アセチレン、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、（C1〜C4）-アルキル-OR7、C1〜C3アルケニルで置換され且つ、それぞれの場合においてメチル、F、Cl、CF3、OR7から独立して選択された1〜2個の置換基で場合により置換されたフェニルであり；
R7がH、メチル、エチルである、請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、構造N-シクロヘキシル-N'-［3-（2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル）-2,5-ジメチル-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-7-イル］-エタン-1,2-ジアミン；N-シクロヘキシル-N'-［8-（2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル）-2,7-ジメチル-ピラゾロ［1,5-a］［1,3,5］トリアジン-4-イル］-エタン-1,2-ジアミン；N-シクロヘキシル-N'-［2,7-ジメチル-8-（2,4,6-トリメチル-フェニル）-ピラゾロ［1,5-a］［1,3,5］トリアジン-4-イル］-エタン-1,2-ジアミン；N-シクロヘキシル-N'-［2,5-ジメチル-3-（2,4,6-トリメチル-フェニル）-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-7-イル］-エタン-1,2-ジアミン；N-シクロペンチル-N'-［2,5-ジメチル-3-（2,4,6-トリメチル-フェニル）-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-7-イル］-エタン-1,2-ジアミン；N-シクロペンチル-N'-［2,7-ジメチル-8-（2,4,6-トリメチル-フェニル）-ピラゾロ［1,5-a］［1,3,5］トリアジン-4-イル］-エタン-1,2-ジアミン；N-シクロペンチル-N'-［8-（2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル）-2,7-ジメチル-ピラゾロ［1,5-a］［1,3,5］トリアジン-4-イル］-エタン-1,2-ジアミン；N-シクロペンチル-N'-［3-（2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル）-2,5-ジメチル-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-7-イル］-エタン-1,2-ジアミン、N-シクロヘキシル-N'-［3-（2,6-ジクロロ-4-エチニル-フェニル）-2,5-ジメチル-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-7-イル］-エタン-1,2-ジアミン；N-シクロペンチル-N'-［3-（2,6-ジクロロ-4-エチニル-フェニル）-2,5-ジメチル-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-7-イル］-エタン-1,2-ジアミン；N-シクロペンチル-N'-［3-（2,6-ジクロロ-4-シクロペント-1-エニル-フェニル）-2,5-ジメチル-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-7-イル］-エタン-1,2-ジアミン；N-シクロヘキシル-N'-［3-（2,6-ジクロロ-4-シクロペント-1-エニル-フェニル）-2,5-ジメチル-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-7-イル］-エタン-1,2-ジアミン；N-シクロヘキシル-N'-［8-（2,6-ジクロロ-4-シクロペント-1-エニル-フェニル）-2,7-ジメチル-ピラゾロ［1,5-a］［1,3,5］トリアジン-4-イル］-エタン-1,2-ジアミン；N-シクロヘキシル-N'-［8-（2,6-ジクロロ-4-プロペニル-フェニル）-2,7-ジメチル-ピラゾロ［1,5-a］［1,3,5］トリアジン-4-イル］-エタン-1,2-ジアミンである、請求項1の化合物。
【請求項２６】
前記化合物がCRF1レセプター結合アッセイでのCRF1レセプターよりもNPY1レセプターアッセイでのNPY1レセプターに20倍高い親和性を示す、請求項1〜25のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物がCRF1レセプター結合アッセイでのCRF1レセプターよりもNPY1レセプターアッセイでのNPY1レセプターに100倍高い親和性を示す、請求項1〜25のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
摂食障害または心臓血管障害の処置のための、請求項1〜25のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２９】
容器内に請求項29の医薬組成物を含み、且つ摂食障害または高血圧の患者を処置するために前記組成物を使用するためのインストラクションを含む、包装医薬組成物。
【請求項３０】
組織切片におけるNPYレセプター局在化方法であって、前記組織サンプルに請求項1〜25のいずれかに記載の検出可能に標識化した化合物が結合できるような条件下で、前記化合物と前記組織サンプルとを接触させ；この組織サンプルを洗浄して結合していない化合物を除去し；次いで結合した化合物を検出する、各段階を含む前記方法。
【請求項３１】
前記化合物が放射性標識化されている、請求項31の方法。
【請求項３２】
NPYがNPY1レセプターに結合するのを阻害する方法であって、NPYの存在下、請求項1〜25のいずれかの化合物を含む溶液と、NPY1レセプターを発現する細胞とを接触させることを含み、前記化合物はin-vitroでNPY1レセプターを発現する細胞に結合するNPYレベルを減少させるのに十分な濃度で前記溶液中に存在している、前記方法。
【請求項３３】
細胞表面のNPY1レセプターのシグナル変換活性を変化させる方法であって、請求項1〜25のいずれかに記載の化合物を含む溶液とかかるレセプターを発現する細胞とを接触させることを含み、前記化合物はin-vitroでNPY1レセプターを発現する細胞に結合するNPYレベルを減少させるのに十分な濃度で前記溶液中に存在している、前記方法。
【請求項３４】
複素環コアA及びまたは複素環コアB：
【化２】
2007077144.tif 000045
{式中、R1は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シアノ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、C1〜C6シアノアルキル、NR8R9、及びC1〜C6アルキル-NR8R9から選択され；
R3は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シアノ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、C1〜C6シアノアルキル、NR8R9、及びC1〜C6アルキル-NR8R9から選択され；
R4は、アリールまたはヘテロアリールから選択され、その各々は、それぞれの場合においてC1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、トリフルオロメチルスルホニル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、NR8R9、C1〜C6アルキル-NR8R9、CONR8R9、C1〜C6アルキル-CONR8R9、COOR7、C1〜C6アルキル-COOR7、CN、C1〜C6アルキル-CN、SO2NR8R9、SO2R7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及び3-、4-若しくは5-（2-オキソ-1,3-オキサゾリジニル）から独立して選択される1〜5個の置換基で場合により置換され、但し、前記アリールまたはヘテロアリール環のピラゾールへの結合点に対してオルトまたはパラの位置の少なくとも一つが置換されており；
R14は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ、またはCNであるが、ただし、R1がMe、R3がMe、R4が2,4-Me2-Ph、R2がH、AがCH（Me）、Bが（CH2）3およびR5とR6がEtである場合、XはNではない}
を、前記複素環コアAの7-位または前記複素環コアBの4-位をジアミン基：-N［R2］-A-B-N［R6］-R5
{式中、R2は、H、
AまたはBと一緒になって、そのそれぞれが場合によりR7で置換されているC3〜C6アミノ炭素環またはC2〜C5アミノ複素環を場合により形成するC1〜C6アルキル、
C3〜C10シクロアルキル、若しくは
（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキルであるか；または
R2とR6はこれらが結合している2個の窒素原子と一緒になって、場合によりR7で置換されているC2〜C5アミノ複素環を形成し；
Aは、（CH2）m［ここでmは、1、2または3である］であり、且つそれぞれの炭素原子で、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、C1〜C6シアノアルキル、NR8R9、またはC1〜C6アルキル-NR8R9で場合により一または二置換されているか、あるいは
AとBは一緒になって、それぞれの炭素原子でR7で場合により置換されているC3〜C6炭素環を形成するか、あるいは、
AとR2は一緒になって、それぞれの炭素原子でR7で場合により置換されているC3〜C6アミノ炭素環を形成し；
Bは、（CH2）n［ここでnは、0、1、2または3である］であり、且つそれぞれの炭素原子で、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、C1〜C6シアノアルキル、NR8R9、またはC1〜C6アルキル-NR8R9で場合により置換されているか、あるいは
BとR2は一緒になって、それぞれの炭素原子でR7で場合により置換されているC3〜C6アミノ炭素環を形成するか、あるいは、
BとR6は一緒になって、それぞれの炭素原子でR7で場合により置換されているC3〜C6アミノ炭素環を形成し；
R5及びR6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル及びC2〜C6アルキニルから独立して選択され；
R7は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、
またはヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜C8アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アリールアルキルまたはC1〜C6ヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合により、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、OR13、NR8R9、C1〜C6アルキル-OR13、C1〜C6アルキル-NR8R9、CONR8R9、COOR13、CN、SO2NR8R9、SO2R13からそれぞれの場合で独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、但しSO2R7に関しては、R7はHであることはできず；
R8及びR9は、それぞれの場合で、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C10シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、ヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アリールアルキルまたはC1〜C6ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、またはR8とR9は一緒になって、それぞれの場合でそれぞれ場合により、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜C8アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アリールアルキルまたはC1〜C6ヘテロアリールアルキルで置換されたC3〜C6アミノ炭素環またはC2〜C5アミノ複素環を形成することができ；
R13は、それぞれの場合においてH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキルから独立して選択され、但し、R7がSO2R13であるとき、R13はHであることはできない}で置き換えることによって、NPYレセプター結合アッセイで5マイクロモル以下のKiを示す請求項1〜25のいずれかに記載の化合物に転換する方法。
【請求項３５】
複素環コアA及びまたは複素環コアB：
【化３】
2007077144.tif 000046
を、NPYレセプター結合アッセイで5マイクロモル以下のKiを示し、且つCRF1レセプター結合アッセイでのCRF1レセプターよりもNPY1レセプター結合アッセイでのNPY1レセプターに20倍高い親和性を示す請求項26に記載の化合物に転換する方法。
【請求項３６】
（a）第一の化合物；および（b）第二の化合物と；医薬的キャリヤ、ビヒクル、希釈剤とを含む組成物の治療的有効量を含む医薬混合組成物であって、前記第一の化合物が請求項1〜25のいずれかの化合物、または前記化合物の医薬的に許容可能な塩であり；そして前記第二の化合物がβ3アゴニスト、甲状腺類似薬、摂食行動変性剤またはNPYアンタゴニストである；前記組成物。
【請求項３７】
（a）第一の化合物と；（b）第二の化合物と；医薬的キャリヤ、ビヒクル、希釈剤と；（c）前記第一の化合物と前記第二の化合物の単位用量剤形を収容するための手段とを含むキットであって、前記第一の化合物が請求項1〜25のいずれかに記載の化合物、または前記化合物の医薬的に許容可能な塩であり；前記第二の化合物がβ3アゴニスト、甲状腺類似薬、摂食行動変性剤またはNPYアンタゴニストであり；前記第一の化合物と前記第二の化合物の量が治療効果を与えるものである、前記キット。
【請求項３８】
（a）第一の化合物と；（b）第二の化合物と；（c）医薬的キャリヤ、ビヒクル、希釈剤とを含む組成物の治療的有効量を含む医薬混合組成物であって、前記第一の化合物が請求項1〜25のいずれかに記載の化合物、、または前記化合物の医薬的に許容可能な塩であり；前記第二の化合物がアルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン、メトホルミン、アクラボス、チアゾリジンジオン、グリタゾン、レズリン、トロジタラゾン、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、またはクロロプロパアミドである、前記組成物。
【請求項３９】
肥満、神経性過食症、糖尿病、不全脂血症（dislipidemia）、高血圧、記憶損失、てんかん性発作、偏頭痛、睡眠障害、疼痛、性/生殖障害、抑鬱、不安、脳内出血、ショック、鬱血性心不全、鼻充血または下痢によって生じる障害または疾患状態を処置するための請求項1〜25のいずれかに記載に定義の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特定のアミノ置換ピラゾロ［1,5-a］-1,5-ピリミジン類及びピラゾロ［1,5-a］-1,3,5-トリアジン類、好ましくは選択的及び／または潜在的に哺乳類ニューロペプチドY（NPY）レセプターに結合するものに関する。また、本発明は、かかる化合物を含む医薬組成物に関する。さらに本発明は、過剰量のニューロペプチドYに関連する生理学的障害、特に摂食障害、数種の精神障害及び、特定の心臓血管の疾患の処置におけるかかる化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
ニューロペプチドY（NPY）は、1982年に最初に単離され、続いて種を超えて広く保存されていることが見いだされた36個のアミノ酸ペプチドである。これは、中でもペプチドYY（PYY）及び膵臓ペプチド（PP）を含む大きなペプチドファミリーに属する。NPYは哺乳類の脳で最も豊富なペプチドであると考えられている。これは交感神経ニューロンでも見いだされ、NPY含有線維は、心臓の動脈、気道、胃腸管及び尿生殖路周囲などの周辺組織などの末梢組織において見いだされた。NPYの中心輸液（central injection）によって多くの生理学的応答、たとえば摂食の刺激、脂肪貯蔵の増加、血中糖及びインスリンの上昇、不安緩解挙動、歩行活動の減少、ホルモン放出、血圧上昇、体温低下、及びカタレプシーが誘発される。心臓血管系では、NPYは冠状血管の感受性の調節に関与すると考えられているが、胃腸管では、PYYは胃酸分泌、膵臓外分泌部分泌、及び胃腸運動性の阻害を引き起こすと報告されている。これらの作用は、仮説的Y1様サブタイプに加えて、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5及びY6サブタイプを現在含む種々のNPYリセプターが選択的に介在しているようである。殆どのサブタイプに関して選択的ペプチドアゴニスト及びアンタゴニストが同定されてきたが、選択的非ペプチドアンタゴニストはほとんど報告されていない。Y1及びY5レセプターサブタイプが食欲調整に関与しているようであるが、食物摂取及びエネルギー消費の調節への相対的な寄与に関しては不明確のままである。Y1及び／またはY5レセプターの非ペプチドアンタゴニストを発見すれば、たとえば肥満及び心臓血管の疾患の処置に関して低い代謝安定性、低い経口生物学的利用能、及び低い脳透過性などのペプチドアンタゴニストの欠点を抑えた新規治療薬を提供することができる。近年、かかる数種の試薬が報告され、その内の幾つかは病状発現前の動物モデルで薬理的効能が示されている。本発明は、NPYレセプター、特にY1レセプターの強力な新規非ペプチドアンタゴニストを提供する。
【０００３】
知られている限りでは、アミノアルキル置換ピラゾロ［1,5-a］-1,5-ピリミジン類及びピラゾロ［1,5-a］-1,3,5-トリアジン類は、摂食障害及び心臓血管障害の処置において有用なNPYレセプターアンタゴニストとしてはこれまで報告されていない。しかしながら、これら化合物の一般的な種類は、たとえばコルチコトロピン放出因子（CRF1）のアンタゴニストとして異なる作用メカニズムによって他の用途では記載されてきた。たとえば、PCT国際公開第WO98/03510号は、特定のピラゾロトリアジン類及びピラゾロピリミジン類をコルチコトロピン放出因子として使用することについて記載している。
【０００４】
発明の概要
Y1レセプターと相互作用し、これらのレセプターでニューロペプチドYの活性を阻害する化合物は、摂食障害たとえば、肥満及び大食、並びに心臓血管の疾患、たとえば高血圧を含む過剰のニューロペプチドYに関連する生理学的障害の処置に有用である。
【０００５】
本発明は、過剰量のニューロペプチドYに関連する生理学的障害の処置方法であって、かかる処置の必要なほ乳類に、NPYレセプター結合アッセイで5マイクロモル以下のKiを示す、有効量の式I：
【０００６】
【化１】
2007077144.tif 000002
【０００７】
{式中、XはNまたはCR14であり；
R1は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シアノ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、C1〜C6シアノアルキル、NR8R9、及びC1〜C6アルキル-NR8R9から選択され；
R2はH、
AまたはBと一緒になって、そのそれぞれが場合によりR7で置換されているC3〜C6アミノ炭素環またはC2〜C5アミノ複素環を場合により形成するC1〜C6アルキル、
C3〜C10シクロアルキル、若しくは
（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキルであるか；または
R2とR6はこれらが結合している2個の窒素原子と一緒になって、場合によりR7で置換されているC2〜C5アミノ複素環を形成し；
Aは、（CH2）m［ここでmは、1、2または3である］であり、且つそれぞれの炭素原子で、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、C1〜C6シアノアルキル、NR8R9、またはC1〜C6アルキル-NR8R9で場合により一または二置換されているか、あるいは
AとBは一緒になって、それぞれの炭素原子でR7で場合により置換されているC3〜C6炭素環を形成するか、あるいは、
AとR2は一緒になって、それぞれの炭素原子でR7で場合により置換されているC3〜C6アミノ炭素環を形成し；
Bは、（CH2）n［ここでnは、0、1、2または3である］であり、且つそれぞれの炭素原子で、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、C1〜C6シアノアルキル、NR8R9、またはC1〜C6アルキル-NR8R9で場合により置換されているか、あるいは
BとR2は一緒になって、それぞれの炭素原子でR7で場合により置換されているC3〜C6アミノ炭素環を形成するか、あるいは、
BとR6は一緒になって、それぞれの炭素原子でR7で場合により置換されているC3〜C6アミノ炭素環を形成し；
R3は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シアノ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、C1〜C6シアノアルキル、NR8R9、及びC1〜C6アルキル-NR8R9から選択され；
R4は、アリールまたはヘテロアリールから選択され、その各々は、それぞれの場合においてC1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、トリフルオロメチルスルホニル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、NR8R9、C1〜C6アルキル-NR8R9、CONR8R9、C1〜C6アルキル-CONR8R9、COOR7、C1〜C6アルキル-COOR7、CN、C1〜C6アルキル-CN、SO2NR8R9、SO2R7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及び3-、4-若しくは5-（2-オキソ-1,3-オキサゾリジニル）から独立して選択される1〜5個の置換基で場合により置換され、但し、前記アリールまたはヘテロアリール環のピラゾールへの結合点に対してオルトまたはパラの位置の少なくとも一つが置換されており；
R5及びR6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル及びC2〜C6アルキニルから独立して選択され；
R7は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、
またはヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜C8アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アリールアルキルまたはC1〜C6ヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、OR13、NR8R9、C1〜C6アルキル-OR13、C1〜C6アルキル-NR8R9、CONR8R9、COOR13、CN、SO2NR8R9、SO2R13からそれぞれの場合で独立して選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、但しSO2R7に関しては、R7はHであることはできず；
R8及びR9は、それぞれの場合で、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C10シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、ヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アリールアルキルまたはC1〜C6ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいはR8とR9は一緒になって、それぞれの場合で、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜C8アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アリールアルキルまたはC1〜C6ヘテロアリールアルキルでそれぞれ場合により置換されたC3〜C6アミノ炭素環またはC2〜C5アミノ複素環を形成することができ；
R11は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキルから選択され；
R12は、H、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、OR7で場合により置換された（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、NR8R9、C3〜C6アミノ炭素環またはC2〜C5アミノ複素環から選択され；
R13は、それぞれの場合においてH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキルから独立して選択され、但し、R7がSO2R13であるとき、R13はHであることはできず；及び
R14は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ、またはCNである｝のアミノ置換ピラゾロ［1,5-a］-1,5-ピリミジンまたはピラゾロ［1,5-a］-1,3,5-トリアジンあるいはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法に関する。
【０００８】
式Iの好ましい化合物は、CRF1レセプターよりもNPY1に対して20倍以上の強い親和性を示す。また式Iの好ましい化合物は、CRF1レセプターには強い親和性を示さない。
本発明は、さらなる態様では、式Iの新規化合物、並びにその塩及び溶媒和物、並びに式Iの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と、一種以上の医薬的に許容可能なキャリヤ、賦形剤またはその希釈剤とを組み合わせて含む医薬組成物も包含する。
【０００９】
本発明は、過剰量のニューロペプチドYに関連する生理学的障害、たとえば摂食障害及び心臓血管障害を処置する方法であって、式Iの化合物の有効量をかかる処置の必要なほ乳類に投与することを含む、前記方法も包含する。
【００１０】
本発明は、NPYがNPY1レセプターに結合するのを選択的に阻害する方法であって、式Iの化合物と神経細胞とを接触させることを含み、NPYがNPY1レセプターにin-vitroで結合するのを阻害するのに十分な濃度となる有効量で前記化合物を配合する、前記方法も包含する。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は、式Iのアミノアルキル置換4-アミノピラゾロピリミジン類及び7-アミノピラゾロトリアジン類の新規種類を包含する。好ましいアミノアルキル置換4-アミノピラゾロピリミジン類及び7-アミノピラゾロトリアジン類は高い親和性でNPY1レセプターに結合し、より好ましくはNPY1レセプターへ結合するNPYのアンタゴニストとして作用する。本発明の好ましい化合物は高い選択性でNPY1レセプターに結合し、特にかかる化合物はCRF1レセプターには高い親和性で結合しない。特に理論的に拘束されることを望むわけではないが、式Iの化合物とNPY1レセプターとの相互作用によってこれらの化合物の薬学的有用性が得られると考えられている。
【００１２】
本発明はさらに、摂食障害または心臓血管の障害の症状を変化させるのに十分量の本発明の化合物で、かかる処置の必要な患者を処置する方法も含む。
本発明は、NPYレセプターリガンド、たとえばNPYまたはPYY、のNPY1レセプターへの結合を阻害する方法であって、NPY1レセプターを発現する細胞と本発明の化合物とを接触させることを含み、in-vitroでNPY1レセプターにNPYレセプターリガンドが結合するのを阻害するのに十分な濃度で前記化合物を配合することを含む、前記方法にも関する。本方法は、in-vivoで、たとえばin-vitroでNPYレセプターにNPYレセプターリガンドが結合するのを阻害するのに十分である式Iの化合物の量を与えた患者において、NPY1レセプターにNPYレセプターリガンドが結合するのを阻害することを含む。NPY1レセプターにNPYレセプターリガンドが結合するのを阻害するのに十分である化合物の量は、実施例94Aに記載のアッセイなどの、NPY1レセプター結合アッセイによって容易に決定することができる。in-vitro結合を測定するのに使用したNPY1レセプターは、ラット脳の調製物またはクローン化ヒトNPY1レセプターを発現する細胞などの種々の供給源から入手することができる。
【００１３】
本発明は、NPY1レセプターのシグナル変換活性を変える方法であって、かかるレセプターを発現する細胞を本発明の化合物の有効量に暴露することを含む、前記方法にも関する。本方法は、in-vivoで、たとえば、in-vitroでNPY1レセプタのシグナル変換活性を変えるのに十分である式Iの化合物の量を与えた患者において、NPY1レセプターのシグナル変換活性を変えることを含む。NPY1レセプターのシグナル変換活性を変えるのに十分な化合物の量は、実施例93Bに記載されているアッセイなどの、NPY1レセプターシグナル変換アッセイによって決定することができる。
【００１４】
本発明によって提供されたNPY1レセプターリガンド及びその標識化誘導体は、NPY1レセプターに結合させるための潜在的な薬学的能力を決定する際の標準物質及び試薬としても有用である。
【００１５】
本発明により提供されたNPY1レセプターリガンドの放射性標識化誘導体は、被験生体におけるかかるレセプターを特徴付けするために、（たとえば、オートラジオグラフィーによる組織切片中での）NPY1レセプターの局在化（localization）をマッピングするために、及びポジトロン・エミッション・トモグラフィ（PET）画像化、シングル・フォトン・エミッションCT（SPECT）などに関するラジオトレーサーとして有用である。
【００１６】
式Iの化合物に加えて、本発明は好ましい化合物として、式I
{式中、XがNまたはCHであり；及び
R1がH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、または（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキルである}の化合物も提供する。かかる化合物は式Iaの化合物として参照される。
【００１７】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、XがNまたはCHであり；R1がC1〜C6アルキルであり；R2がHまたはC1〜C6アルキルであり；及びR3がC1〜C6アルキル、トリフルオロメチル、またはC1〜C6アルキル-OC1〜C6アルキルであるような化合物である。かかる化合物は、式Ibの化合物として参照される。
【００１８】
もう一つの態様では、本発明は、式I{XがNまたはCHであり；R1がH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、または（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキルであり；R2がHまたはC1〜C6アルキルであり；R3がC1〜C6アルキル、トリフルオロメチル、またはC1〜C6アルキル-OC1〜C6アルキルであり；及びR5はHである}の化合物を提供する。かかる化合物は、式Icの化合物として参照される。
【００１９】
さらに、前記式中、XがNまたはCHであり；R1がC1〜C6アルキルであり；R2がHまたはC1〜C6アルキルであり；R3がC1〜C6アルキル、トリフルオロメチル、またはC1〜C6アルキル-OC1〜C6アルキルであり；R4が、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、トリフルオロメチルスルホニル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、NR8R9、C1〜C6アルキル-NR8R9、CONR8R9、C1〜C6アルキル-CONR8R9、COOR7、C1〜C6アルキル-COOR7、CN、C1〜C6アルキル-CN、SO2NR8R9、SO2R7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及び3-、4-若しくは5-（2-オキソ-1,3-オキサゾリジニル）で一-、二-若しくは三-置換されたフェニルであり、ここで前記アリールまたはヘテロアリール環のピラゾールへの結合点に対してオルトまたはパラの位置の少なくとも一つは置換されており；R7、R8及びR9は式Iの定義通りである、化合物を提供する。かかる化合物は、式Idとして参照される。
【００２０】
もう一つの態様では、本発明は式I{式中、XがNまたはCHであり；R1がC1〜C6アルキルであり；R2がHまたはC1〜C6アルキルであり；R3がC1〜C6アルキル、トリフルオロメチル、またはC1〜C6アルキル-OC1〜C6アルキルであり；及びR4が、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、トリフルオロメチルスルホニル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、NR8R9、C1〜C6アルキル-NR8R9、CONR8R9、C1〜C6アルキル-CONR8R9、COOR7、C1〜C6アルキル-COOR7、CN、C1〜C6アルキル-CN、SO2NR8R9、SO2R7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、3-、4-若しくは5-（2-オキソ-1,3-オキサゾリジニル）で一-、二-若しくは三-置換されたフェニルであり、ここで前記アリールまたはヘテロアリール環のピラゾールへの結合点に対してオルトまたはパラの位置の少なくとも一つは置換されており；R5はHであり；及びR6はH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、または（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキルである}の化合物を提供する。かかる化合物は、式Ieの化合物として参照される。
【００２１】
さらに本発明は、式I{式中、XがNまたはCHであり；R1がC1〜C6アルキルであり；R2がHまたはC1〜C6アルキルであり；R3がC1〜C6アルキル、トリフルオロメチル、またはC1〜C6アルキル-OC1〜C6アルキルであり；及びR4が、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、トリフルオロメチルスルホニル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、NR8R9、C1〜C6アルキル-NR8R9、CONR8R9、C1〜C6アルキル-CONR8R9、COOR7、C1〜C6アルキル-COOR7、CN、C1〜C6アルキル-CN、SO2NR8R9、SO2R7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、3-、4-若しくは5-（2-オキソ-1,3-オキサゾリジニル）で一-、二-若しくは三-置換されたフェニルであり、ここで前記アリールまたはヘテロアリール環のピラゾールへの結合点に対してオルトまたはパラの位置の少なくとも一つは置換されており；及びR6はH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、または（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキルである}の化合物を提供する。かかる化合物は、式Ifの化合物として参照される。
【００２２】
式I{式中、R5がHであり、及びR6がシクロアルキルまたは（シクロアルキル）アルキルである}の化合物（式Igの化合物）が特に好ましい。
式Ia〜Igの化合物のそれぞれに関し、NPYレセプター結合アッセイで5マイクロモル以下のKiを示すのが好ましい。CRF1レセプター結合アッセイにおいてCRF1レセプタに対して5マイクロモル以下のKiまたはIC50を示さない式I及び式Ia〜Igの化合物も好ましく、1マイクロモル以下のKiまたはIC50を示さないものがより好ましい。CRFレセプター結合アッセイは実施例94に示されている。
【００２３】
特定の状況において、式Iの化合物は1個以上の不斉炭素原子を含むことがあるので、かかる化合物は異なる立体異性体形で存在することができる。これらの化合物は、たとえばラセミ化合物または光学活性形であることができる。これらの状況において、単一エナンチオマー、則ち光学活性形は、不斉合成またはラセミ化合物の分割によって得ることができる。ラセミ化合物の分割は、たとえば慣用法、たとえば分割用試薬の存在下での結晶化または、たとえばキラルHPLCカラムを使用するクロマトグラフィーによって実施することができる。
【００２４】
式Iによって包含される本発明の代表的な化合物としては、実施例1〜87の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、その遊離塩基はその酸付加塩の溶液を塩基性にすることによって得ることができる。逆に、この生成物が遊離塩基である場合、その付加塩、特に医薬的に許容可能な付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を製造するための慣用法に従って、好適な有機溶媒にこの遊離塩基を溶解し、次いでその溶液を酸で処理することによって製造することができる。
【００２５】
非毒性の医薬的に許容可能な塩としては、酸、たとえば塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、蟻酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカノール酸、たとえば酢酸、HOOC-（CH2）n-COOH（式中、nは0〜4である）などの塩が挙げられる。当業者は、広範な種類の非毒性の医薬的に許容可能な付加塩を理解するだろう。
【００２６】
本発明は、式Iの化合物のアシル化プロドラッグも包含する。「プロドラッグ」とは、かかるプロドラッグを哺乳類被験者に投与したときに、in-vivoで式Iの活性な親薬剤を放出する全ての共有結合したキャリヤであるものとみなす。本発明の化合物のプロドラッグは、その修飾形が日常的な操作でまたはin-vivoで親化合物に開裂するような方法で、該化合物に存在する官能基を修飾することによって製造する。プロドラッグとしては、哺乳類被験者に投与した時に、開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基を形成する、ヒドロキシ、アミン、またはスルフヒドリル基が任意の基に結合している化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、式Iの化合物中のアルコール及びアミン官能基のアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、式Iによって包含される本化合物の非毒性の医薬的に許容可能な付加塩及びアシル化プロドラッグを製造することができる種々の合成方法を理解するだろう。
【００２７】
化合物が種々の互変異性形で存在する場合、本発明は特定の互変異性体のいずれか一つに限定されない。本発明は化合物の全ての互変異性形を含む。
本発明中、「ヘテロ原子」なる用語は、C1〜C6低級アルキル、C1〜C6アリールアルキル、C1〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C8アルカノイル、C1〜C6スルホニルにより場合により置換された酸素、または硫黄、または窒素原子を意味する。
【００２８】
本発明中、「アルキル」、「低級アルキル」、または「C1〜C6アルキル」なる用語は、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、及び3-メチルペンチルを意味する。
【００２９】
本発明中、「シクロアルキル」、または「C3〜C10シクロアルキル」なる用語は、一、二または多環式環系を形成する3〜10個の炭素原子をもつアルキル基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどを意味する。
【００３０】
本発明中、「（シクロアルキル）アルキル」、「低級（シクロアルキル）アルキル」、または「（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル」なる用語は、3〜10個の炭素原子を持つ一、二または多環式環系に結合した1〜6個の炭素原子で形成された直鎖または分岐アルキル置換基、たとえばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチルなどを意味する。
【００３１】
本発明中、「C2〜C6アルケニル」なる用語は、直鎖または分岐配置に2〜6個の炭素原子をもち、且つ鎖に沿ったいずれかの安定点に生じ得る一つ以上の不飽和炭素-炭素二重結合を含有する、炭化水素鎖、たとえばエテニル、アリル、イソプロペニルなどを意味する。
【００３２】
本発明中、「シクロアルケニル」または「C3〜C10シクロアルケニル」なる用語は、3〜10個の炭素原子をもち、且つ環の中のいずれかの安定点に生じ得る一つ以上の炭素-炭素二重結合を含有する、一、二または多環式環系を形成する3〜10個の炭素原子を持つアルキル基、たとえばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニルを意味する。
【００３３】
本発明中、「C2〜C6アルキニル」なる用語は、直鎖または分岐鎖配置に2〜6個の炭素をもち、且つ鎖の中のいずれかの安定点に生じ得る一つ以上の不飽和炭素-炭素三重結合を含有する、炭化水素鎖、たとえばエチニル、プロパルギルなどを意味する。
【００３４】
本発明中、「アリール」なる用語は、好ましくは6〜10個の炭素原子を持つ単環式または二環式芳香族基、たとえばフェニルまたはナフチルを意味する。
本発明中、「ヘテロアリール」なる用語は、（複数の）環炭素原子の一つ以上がヘテロ原子に置き換わっているアリール基を意味する。かかる基は、好ましくは4〜10個の炭素原子と1〜4個のヘテロ原子をもち、たとえばピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ベンゾトリエニル、ベンゾフラニル、テトラゾリルがある。
【００３５】
本発明中、「ヘテロサイクリル」、「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、飽和または一部飽和のヘテロアリール基を意味する。
本発明中、「C1〜C6アリールアルキル」または「C1〜C6ヘテロアリールアルキル」なる用語は、1〜6個の炭素原子をもち、その炭素原子の一つの上で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール環で置換された分岐または直鎖アルキル基、たとえばベンジル、フェネチル、メチルピリジル、エチルピリジルなどを意味する。
【００３６】
本発明中、「C5〜C8アリールシクロアルキル」なる用語は、5〜8個の炭素原子をもち、アリール基に融合されたシクロアルキル基、たとえば1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、2,3-ジヒドロベンゾチエニル、または2,3-ジヒドロベンゾフラニルを意味する。
【００３７】
本発明中、「C5〜C8ヘテロアリールシクロアルキル」なる用語は、ヘテロアリール基に融合された5〜8個の炭素原子を持つシクロアルキル基、たとえば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、2,3-ジヒドロベンゾチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、またはインドリニルを意味する。
【００３８】
本発明中、「アルコキシ」、「C1〜C6アルコキシ」、または「C1〜C6アルキルオキシ」なる用語は、1〜6個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖アルコキシ基、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチル、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、及び3-メチルペントキシを意味する。
【００３９】
本発明中、「シクロアルコキシ」、「C3〜C10シクロアルコキシ」または、「C3〜C10シクロアルキルオキシ」なる用語は、3〜10個の炭素原子をもつ一、二または多環式環系に結合した酸素によって形成された基、たとえばシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、またはシクロヘプトキシを意味する。
【００４０】
本発明中、「（シクロアルキル）アルキルオキシ」、「（C3〜C10シクロアルキルC1〜C6アルコキシ」、または「（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキルオキシ」なる用語は、3〜10個の炭素原子を持つ一、二または多環式環系に結合した1〜6個の炭素鎖に結合した酸素原子で形成された基、たとえばシクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘプチルメチルオキシなどを意味する。
【００４１】
「C3〜C6アミノ炭素環」は、3〜6個の炭素原子を持つ環に含まれている窒素によって形成される環式アミノ基、たとえばアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、パーヒドロアゼピノを意味する。
【００４２】
「C2〜C5アミノ複素環」は、2〜5個の炭素原子と1個の他のヘテロ原子とを持つ環に含まれる窒素によって形成される環式アミノ基、たとえばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノを意味する。
【００４３】
本発明中、「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
「ハロアルキル」なる用語は、1個以上のハロゲンで置換された特定数の炭素原子を持つ分岐鎖及び直鎖アルキルのいずれをも含む。
【００４４】
「C2〜C8アルカノイル」なる用語は、それぞれの場合で、ハロゲン、トリフルオロメチル、OR7、NR8R9、CONR8R9、COOR7、またはCNから独立して選択された1〜5個の置換基で場合により置換された、直鎖、分岐、またはC3〜C10シクロアルキル配置に2〜8個の炭素原子を持つアシル基を意味する。
【００４５】
「C1〜C6アルキルスルホニル」なる用語は、線状、分岐、またはC3〜C7シクロアルキル配置に1〜6個の炭素原子を含有するアルキルスルホニル基を意味する。
「置換された」なる用語は、特定の原子上の一つ以上の水素が特定の基で置換されており、但しその特定の原子上の価数を超えず、且つ置換によって化学的に安定した化合物が得られることを意味する。
【００４６】
安定な化合物とは、本明細書中、生物学的活性に関して単離、特徴付け、及び試験をすることができるものとして定義する。
「オキソ」（則ち=O）なる用語は、二重結合酸素基によって2個のジェミナル水素原子が置換されていることを示す。
【００４７】
「ヒドロキシイミノ」（則ち＝N-OH）なる用語は、ヒドロキシル基で置換された二重結合窒素原子によって2個のジェミナル水素原子が置換されていることを示す。
「C1〜C6アルコキシイミノ」（則ち=N-O-アルキル）なる用語は、C1〜C2アルコキシ基で置換された二重結合窒素原子で2個のジェミナル水素原子が置換されていることを示し、たとえばメトキシイミノ（=N-OMe）がある。
【００４８】
本発明中、NPY1レセプターアンタゴニストの文中において「強力な（potent）」なる用語は、ヒトNPY1結合アッセイにおいて10マイクロモル未満、好ましくは1マイクロモル未満、より好ましくは100ナノモル未満のKiの結合親和性であることを指す。
【００４９】
本発明において、NPY1レセプターアンタゴニストの文中において、「選択的」なる用語は、ヒトNPY1結合アッセイにおけるKi結合親和性が、もう1つのレセプター結合アッセイ、特にNPY5及びCRF1レセプター結合アッセイで測定した同一化合物のKiの10分の1または20分の1、好ましくは100分の1、より好ましくは1000分の1であることを指す。NPY5及びCRF1レセプターの結合アッセイに関しては、それぞれJ.Clin.Invest.,102巻、2136頁（1998年）及びEndocrinology 116巻、1653頁（1985年）に記載されている。CRF1レセプター結合アッセイは、実施例94にも示されている。
【００５０】
式Iの化合物はY1レセプターの選択的アゴニストがあるので、過剰量のニューロペプチドYの存在を特徴とする、広範な臨床状態の処置で重要である。従って、本発明は、過剰量のニューロペプチドYに関連する生理学的障害の処置または予防のための方法であって、式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの有効量をかかる処置の必要なほ乳類に投与することを含む、前記方法を提供する。「過剰量のニューロペプチドYに関連する生理学的障害」なる用語は、局在するニューロペプチドYの実際の量に拘わらず、ニューロペプチドYレセプターの不適切な刺激に関連する障害を包含する。これらの生理学的障害としては、心臓、血管または腎臓系に関連する障害または疾患、たとえば血管痙攣、心不全、ショック、心肥大症高血圧、アンギナ、心筋梗塞、突然心臓死、不整脈、末梢血管疾患、及び異常な腎臓の状態、たとえば流体の流動障害、異常物質輸送、または腎不全；交感神経活性の上昇に関連する症状、たとえば冠動脈外科手術の間または後、並びに胃腸管の手術及び外科手術；大脳の疾患及び、中枢神経系に関連する疾患、たとえば脳梗塞、神経変性、てんかん、発作並びに、発作、脳血管攣縮及び出血に関連する症状、抑鬱、不安、精神分裂病、及び痴呆；疼痛または痛覚に関連する症状；異常な胃腸の運動性及び分泌に関連する疾患、たとえば腸閉塞、尿失禁及びクローン病の異型；異常飲水及び摂食障害、たとえば肥満、食欲不振、大食及び代謝障害；性機能不全及び生殖障害に関連する疾患；炎症に関連する症状または疾患；呼吸器疾患、たとえば喘息並びに喘息及び気管支収縮に関連する症状；並びにたとえば黄体形成ホルモン、成長ホルモン、インスリン及びプロラクチンなどの異常なホルモン放出に関連する症状が挙げられる。
【００５１】
製剤
一般式Iの化合物は、慣用の非毒性の医薬的に許容可能なキャリヤ、アジュバント及びビヒクルを含有する用量単位製剤で、経口、局所、非経口的に、吸入若しくは噴霧、または直腸的に投与することができる。本明細書で使用する「非経口」なる用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸液方法を包含する。さらに、一般式Iの化合物と、医薬的に許容可能なキャリヤとを含む医薬製剤を提供する。一般式Iの一種以上の化合物は、一種以上の非毒性の医薬的に許容可能なキャリヤ及び／または希釈剤及び／またはアジュバントと、所望により他の活性成分とを一緒に配合することができる。一般式Iの化合物を含有する医薬製剤は、経口用途に好適な形態、たとえば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分配可能な粉末若しくは顆粒、エマルション、ハード若しくはソフトカプセル、またはシロップ若しくはエリキシルにすることができる。
【００５２】
経口用途に使用するための組成物は、医薬組成物を製造する当業界で公知の任意の方法に従って製造することができ、かかる組成物は医薬的に的確且つ口当たりの良い調製物を製造するために、甘味料、フレーバー化剤、着色剤及び防腐剤から選択される一種以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の医薬的に許容可能な賦形剤と一緒に上記活性成分を含む。これらの賦形剤は、たとえば不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、たとえばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、たとえばスターチ、ゼラチンまたはアカシア；及び潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであることができる。この錠剤はコーティングしなくてもよく、または公知方法によってコーティングして胃腸管内で崩壊及び吸収を遅延させて、長期間にわたり持続的作用を提供することができる。たとえば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料を使用することができる。
【００５３】
経口用途用の製剤は、上記活性成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合したハードゼラチンカプセルとして、または上記活性成分を水または油性媒体、たとえばピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油と混合したソフトゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００５４】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と一緒に上記活性材料を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムであることができ；分散剤または湿潤剤は、天然のリン脂質、たとえばレシチンまたは、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールとから誘導した部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導した部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。上記水性懸濁液は一種以上の防腐剤、たとえばエチル、若しくはn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエート、一種以上の着色剤、一種以上のフレーバー化剤、及び一種以上の甘味料、たとえば蔗糖またはサッカリンも含むことができる。
【００５５】
油性懸濁液は、植物性油、たとえばアラキド油（arachid oil）、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、または鉱物油、たとえば液体パラフィン中に上記活性成分を懸濁させることによって製造することができる。上記油性懸濁液は、増粘剤、たとえば蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。上記の如き甘味料及び、フレーバー化剤を添加して口当たりの良い経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することにより保存することができる。
【００５６】
水を添加することにより水性懸濁液を製造するのに好適な崩壊性粉末及び顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤及び一種以上の防腐剤と混合して上記活性成分を与える。好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤は、上記列記の如きである。追加の賦形剤、たとえば甘味料、フレーバー化剤及び着色剤も配合することができる。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であることもできる。この油相は植物油、たとえばオリーブ油若しくはアラキド油、または鉱物油、たとえば液体パラフィンまたはこれらの混合物であることができる。好適な乳化剤は天然ゴム、たとえばアカシアゴム若しくはトラガカントゴム、天然リン脂質、たとえば大豆、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール、無水物から誘導したエステルまたは部分エステル、たとえばソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。上記エマルションは甘味料及びフレーバー化剤も含むことができる。
【００５８】
甘味料、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたは蔗糖と一緒にシロップ及びエリキシルを配合することができる。かかる製剤は、緩和薬、防腐剤及びフレーバー化剤及び着色剤も含むことができる。この医薬組成物は、滅菌の注射用水性または油性懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液を、上記の好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して当業界の方法により配合することができる。この滅菌の注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌の注射溶液または懸濁液、たとえば1,3-ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用し得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として滅菌の、固定油を慣用的に使用する。この目的に関しては、合成モノまたはジグリセリドを含むいずれかの無刺激性（blend）の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射用調製物で使用することができる。
【００５９】
一般式Iの化合物は、薬剤の直腸投与用の座剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、周囲温度では固体であるが、直腸温度では液体であるため、直腸内で融解して薬剤を放出できる好適な非刺激性賦形剤と上記薬剤とを混合することによって製造することができる。かかる材料はココアバター及びポリエチレングリコール類である。
【００６０】
一般式Iの化合物は、滅菌媒体中で非経口的に投与することができる。使用するビヒクル及び濃度に依存して、上記薬剤はビヒクル中に懸濁させるかまたは溶解させることができる。好都合には、アジュバンド、たとえば局所麻酔薬、防腐剤及び緩衝剤をこのビヒクル中に溶解させることができる。
【００６１】
上記症状の処置には、約0.1 mgから約50 mg/体重kg/日のオーダーの投薬レベル（約0.5 mg〜約3 g/患者/日）が有用であるが、もっと多い量、たとえば140 mg/kg/日以下でも状況によっては好適である。1回分の用量剤形を製造するためにキャリヤ材料と混合し得る活性成分の量は、処置する宿主及び特定の投与モードに依存して変動する。用量単位剤形は通常、活性成分約1 mg〜約500 mgを含有する。
【００６２】
投薬頻度は、使用する化合物及び処置する特定の疾患に依存しても変動する。しかし、殆どの摂食障害の処置に関しては、一日当たり4回以下の処方が好ましい。ストレス及び抑鬱の処置に関しては、1日当たり1または2回の処方が特に好ましい。
【００６３】
しかしながら、いずれかの特定の患者に関しての特定の投薬レベルは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事療法、投与時間、投与経路並びに排泄速度、薬物の組合せ、及び治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存する。
【００６４】
本発明の好ましい化合物は、特定の薬理特性をもつ。かかる特性としては、経口生物学的利用性、低毒性、低血清タンパク質結合並びに所望のin-vitro及びin-vivo半減期が挙げられるが、これらに限定されない。CNS障害を処置するのに使用する化合物は血液脳関門の浸透が必要不可欠であるが、末梢性の障害に使用する化合物は脳レベルが低いのが好ましいことが多い。
【００６５】
これらの所望の薬理特性を予測するにはアッセイを使用する。生物学的利用性を予想するのに使用するアッセイとしては、Caco-2細胞単層を含むヒト腸細胞単層を横切る輸送が挙げられる。培養肝細胞に対する毒性を利用して、化合物毒性を予測することができる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の浸透は、静脈内に化合物を投与した実験動物での化合物の脳レベルから予想することができる。
【００６６】
アルブミン結合アッセイからは、血清タンパク質結合を予測することができる。かかるアッセイは、Oravcovaらのレビュー（Journal of Choromatography B、1996年、677巻、1〜27頁）に記載されている。
【００６７】
化合物の半減期は、化合物の投与頻度に逆比例する。化合物のin-vitro半減期は、Kuhnz及びGieschen（Drug Metabolism and Disposition、1998年、26巻、1120〜127頁）に記載されているミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる。
【００６８】
上記の如く、本発明の好ましい化合物は、標準in-vitro NPYレセプター結合アッセイ、具体的には以下の実施例93Aに明記されているアッセイで優れた活性を示す。本明細書中、「標準in-vitro NPYレセプター結合アッセイ」とは、以下の実施例93Aで定義するようなプロトコルを指すものとする。本発明の一般的に好ましい化合物は、以下の実施例93Aに例示されているような標準in-vitro NPYレセプター結合アッセイにおいて、約1マイクロモル以下のKi、より好ましくは約100ナノモル以下のKi、さらにより好ましくは約10ナノモル以下、さらには1ナノモル以下のKiを示す。
【００６９】
適切な場合には、本発明の化合物は他の活性剤と組み合わせて使用することができる。従って、本発明は、（a）第一の化合物と；（b）第二の化合物と；医薬的キャリヤ、ビヒクルまたは希釈剤とを含む組成物の治療的有効量を含む医薬混合組成物であって、前記第一の化合物は上記化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩であり；前記第二の化合物はβ3アゴニスト、甲状腺類似薬（thyromimetic）、摂食行動修飾剤、またはNPYアンタゴニストである、前記製剤も提供する。この目的のために、本発明は、（a）第一の化合物と；（b）第二の化合物と；医薬的キャリヤ、ビヒクル、希釈剤と；（c）前記第一の化合物と前記第二の化合物の単位投薬形を収容するための手段とを含むキットであって、前記第一の化合物が上記化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩であり；前記第二の化合物がβ3アゴニスト、甲状腺類似薬、摂食行動修飾剤またはNPYアンタゴニストであり；前記第一の化合物と前記第二の化合物の量が治療効果を与えるものである、前記キットも提供する。
【００７０】
合成スキーム
アミノ置換ピラゾロ［1,5-a］-1,5-ピリミジン類及びピラゾロ［1,5-a］-1,3,5-トリアジン類誘導体の製造
本発明の化合物の合成法の説明図を以下のスキームに示す。特に、好適な置換アミンにより式10（スキームI）に示されているように脱離基Zの置換によって、本発明の複素環コア、則ちアリールまたはヘテロアリール置換ピラゾロ［1,5-a］-1,5-ピリミジン類及びピラゾロ［1,5-a］-1,3,5-トリアジン類を、NPY1レセプターと強力に相互作用する化合物に転換するための方法を提供する。かかる転換には、幾つかの連続した化学段階が必要である。当業者は、この出発物質を様々に変え、追加の段階を使用して本発明によって包含される化合物を製造することができる。本出願において記載される、特許を含む全ての文献及び参考文献の開示は、本明細書中参照として含まれる。他に記載しない限り、変数R1、R2、R3、R4、R5、R6及びXは、式Iの定義通りである。
【００７１】
一般的な一つのアプローチでは、複素環コアA及びまたは複素環コアB：
【００７２】
【化２】
2007077144.tif 000003
【００７３】
{式中、R1は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シアノ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、C1〜C6シアノアルキル、NR8R9、及びC1〜C6アルキル-NR8R9から選択され；
R3は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シアノ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、C1〜C6シアノアルキル、NR8R9、及びC1〜C6アルキル-NR8R9から選択され；
R4は、アリールまたはヘテロアリールから選択され、その各々は、それぞれの場合においてC1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、トリフルオロメチルスルホニル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、NR8R9、C1〜C6アルキル-NR8R9、CONR8R9、C1〜C6アルキル-CONR8R9、COOR7、C1〜C6アルキル-COOR7、CN、C1〜C6アルキル-CN、SO2NR8R9、SO2R7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及び3-、4-若しくは5-（2-オキソ-1,3-オキサゾリジニル）から独立して選択される1〜5個の置換基で場合により置換され、但し、前記アリールまたはヘテロアリール環のピラゾールへの結合点に対してオルトまたはパラの位置の少なくとも一つが置換されており；
R14は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ、またはCNである}を、前記複素環コアAの7-位または前記複素環コアBの4-位をジアミン基：-N［R2］-A-B-N［R6］-R5
{式中、R2は、H、
AまたはBと一緒になって、そのそれぞれが場合によりR7で置換されているC3〜C6アミノ炭素環またはC2〜C5アミノ複素環を場合により形成するC1〜C6アルキル、
C3〜C10シクロアルキル、若しくは
（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキルであるか；または
R2とR6はこれらが結合している2個の窒素原子と一緒になって、場合によりR7で置換されているC2〜C5アミノ複素環を形成し；
Aは、（CH2）m［ここでmは、1、2または3である］であり、且つそれぞれの炭素原子で、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、C1〜C6シアノアルキル、NR8R9、またはC1〜C6アルキル-NR8R9で場合により一または二置換されているか、あるいは
AとBは一緒になって、それぞれの炭素原子でR7で場合により置換されているC3〜C6炭素環を形成するか、あるいは、
AとR2は一緒になって、それぞれの炭素原子でR7で場合により置換されているC3〜C6アミノ炭素環を形成し；
Bは、（CH2）n［ここでnは、0、1、2または3である］であり、且つそれぞれの炭素原子で、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、C1〜C6シアノアルキル、NR8R9、またはC1〜C6アルキル-NR8R9で場合により置換されているか、あるいは
BとR2は一緒になって、それぞれの炭素原子でR7で場合により置換されているC3〜C6アミノ炭素環を形成するか、あるいは、
BとR6は一緒になって、それぞれの炭素原子でR7で場合により置換されているC3〜C6アミノ炭素環を形成し；
R5及びR6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル及びC2〜C6アルキニルから独立して選択され；
R7は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、
またはヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜C8アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アリールアルキルまたはC1〜C6ヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合により、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、OR13、NR8R9、C1〜C6アルキル-OR13、C1〜C6アルキル-NR8R9、CONR8R9、COOR13、CN、SO2NR8R9、SO2R13からそれぞれの場合で独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、但しSO2R7に関しては、R7はHであることはできず；
R8及びR9は、それぞれの場合で、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C10シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、ヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アリールアルキルまたはC1〜C6ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、またはR8とR9は一緒になって、それぞれの場合でそれぞれ場合により、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜C8アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アリールアルキルまたはC1〜C6ヘテロアリールアルキルで置換されたC3〜C6アミノ炭素環またはC2〜C5アミノ複素環を形成することができ；
R11は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキルから選択され；
R12は、H、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、OR7で場合により置換された（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、NR8R9、C3〜C6アミノ炭素環またはC2〜C5アミノ複素環から選択され；
R13は、それぞれの場合においてH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキルから独立して選択され、但し、R7がSO2R13であるとき、R13はHであることはできない}で置き換えることによって、NPYレセプター結合アッセイで5マイクロモル以下のKiを示す化合物に転換する。
【００７４】
より具体的には、以下のスキームを使用することができる。
【００７５】
【化３】
2007077144.tif 000004
【００７６】
スキーム1に示したように、式Iの化合物は、以下に概説した方法を使用して、式10［式中、Zはハロゲン（好ましくはクロロまたはブロモ）、アルカンスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシまたはハロアルカンスルホニルオキシであり、X、R1、R3及びR4は上記定義の通りである］の中間体化合物から製造することができる。
【００７７】
式10の化合物は式：H2N-A-B-N［R6］-R5{式中、A、B、R5及びR6は上記定義通りである}のアミンと、塩基の存在下または非存在下、不活性溶媒の存在下または非存在下、−78℃〜250℃の範囲の反応温度で反応させると、式Iの化合物を生成する。塩基としては、アルカリ金属の水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（1〜6個の炭素）（好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、またはナトリウムtert-ブトキシド）、アルカリ土類金属の水素化物、アルカリ金属のジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の重炭酸塩、アルカリ金属のビス-（トリアルキルシリル）アミド類［好ましくはリチウム若しくはナトリウム（トリメチルシリル）アミド］、トリアルキルアミン類（好ましくはN,N-ジ-イソプロピル-N-エチルアミン若しくはトリエチルアミン）、アリールアミン類（好ましくは4-ジメチルアニリン）、またはヘテロ芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が挙げられるが、これらに限定されない。不活性溶媒としては、アルキルアルコール類（1〜8個の炭素）（好ましくはメタノール、エタノール、若しくはtert-ブタノール）、低級アルカンニトリル類（1〜6個の炭素）（好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環式エーテル類（好ましくはテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン）、N,N-ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、N,N-ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環式アミド類（好ましくはN-メチルピロリジン-2-オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくはベンゼン若しくはトルエン）、またはハロアルカン類（1〜10個の炭素と1〜10個のハロゲン類）（好ましくはジクロロメタン）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい反応温度は0℃〜140℃である。
【００７８】
【化４】
2007077144.tif 000005
【００７９】
あるいは、スキーム2に示すように、式Iの化合物は、塩基の存在下または非存在下、不活性溶媒の存在下または非存在下、−78℃〜250℃の反応温度で、式：H2N-A-B-OH（式中、A及びBは上記定義通りである）のアミノアルコールと最初に反応させて、式11の中間体を製造することによって得ることができる。塩基の存在下または非存在下、不活性溶媒の存在下または非存在下、−78℃〜250℃の反応温度で、式11の化合物とハロゲン化剤またはスルホニル化剤と反応させると、A及びBが両方ともCH2であり、且つXがCR14であるとき、式12a（式中、Zはハロゲン、アルカンスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシまたはハロアルカンスルホニルオキシである）または12bの生成物が得られる。ハロゲン化剤としては、SOCl2、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、PBr3、PBr5、CCl4/PPh3が挙げられるが、これらに限定されない。スルホニル化剤としては、アルカンスルホニルのハロゲン化物または無水物（好ましくはメタンスルホニルクロリド若しくはメタンスルホン酸無水物）、アリールスルホニルのハロゲン化物または無水物（たとえばp-トルエンスルホニルクロリド若しくは無水物）、またはハロアルキルスルホニルのハロゲン化物または無水物（好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物）が挙げられるが、これらに限定されない。塩基としては、トリアルキルアミン類（好ましくはN,N-ジ-イソプロピル-N-エチルアミン若しくはトリエチルアミン）、二環式アミジン類（好ましくはDBU）、アニリン類（好ましくはN-ジメチルアニリン）、またはヘテロ芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が挙げられるが、これらに限定されない。不活性溶媒としては、低級アルカンニトリル類（1〜6個の炭素）（好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環式エーテル類（好ましくはテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン）、N,N-ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、N,N-ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環式アミド類（好ましくはN-メチルピロリジン-2-オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくはベンゼン若しくはトルエン）、または1〜10個の炭素と1〜10個のハロゲン類を有するハロアルカン類（好ましくはジクロロメタン）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい反応温度は−20℃〜100℃である。次いで、式12aまたは12bの化合物を式：HN［R6］-R5（式中、R5及びR6は上記定義通りである）のアミンと反応させて、式Iの化合物を得ることができる。塩基としては、アルカリ金属の水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属のアルコキシド類（1〜6個の炭素）（好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、またはナトリウムtert-ブトキシド）、アルカリ土類金属の水素化物、アルカリ金属のジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の重炭酸塩、アルカリ金属のビス-（トリアルキルシリル）アミド類［好ましくはリチウム若しくはナトリウム（トリメチルシリル）アミド］、トリアルキルアミン類（N,N-ジ-イソプロピル-N-エチルアミン若しくはトリエチルアミン）、アリールアミン類（好ましくは4-ジメチルアニリン）、またはヘテロ芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が挙げられるが、これらに限定されない。不活性溶媒としては、アルキルアルコール類（1〜8個の炭素）（好ましくはメタノール、エタノール、若しくはtert-ブタノール）、低級アルカンニトリル類（1〜6個の炭素）（好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環式エーテル類（好ましくはテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン）、N,N-ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、N,N-ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環式アミド類（好ましくはN-メチルピロリジン-2-オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくはベンゼン若しくはトルエン）、またはハロアルカン類（1〜10個の炭素と1〜10個のハロゲン類）（好ましくはジクロロメタン）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい反応温度は0℃〜140℃である。
【００８０】
【化５】
2007077144.tif 000006
【００８１】
式Iaのもとに記載された式Iの化合物のサブセットは、塩基の存在下または非存在下、不活性溶媒の存在下または非存在下、−78℃〜250℃の反応温度で、式10の化合物と式：H2N-A-B-NH2（式中、A及びBは上記定義通りである）のジアミンとを最初に反応させることにより式13の中間体を製造することができる。還元剤の存在下での式13の化合物と式：Ra-C=O-Rbのアルデヒドまたはケトンとの反応により、式Ia（式中、基Ra-CH-Rbは、上記定義の如く式IのR5に対応する）の化合物が得られる。還元剤としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のボロヒドリド類（好ましくはリチウム若しくはナトリウムボロヒドリド）、ボラン（好ましくはジメチルスルフィド若しくはテトラヒドロフランと錯形成したもの）、ジアルキルボラン類（たとえばジ-イソアミルボラン）、アルカリ金属アルミニウムヒドリド類（好ましくはリチウムアルミニウムヒドリド）、アルカリ金属（トリアルコキシ）アルミニウムヒドリド類（たとえばトリエトキシアルミニウムヒドリド）、ジアルキルアルミニウムヒドリド（たとえばジ-イソブチルアルミニウムヒドリド）、アラン（このましくはジメチルアミンと錯形成したもの）が挙げられるが、これらに限定されない。不活性溶媒としては、アルキルアルコール類（1〜6個の炭素）（好ましくはメタノール、エタノール、若しくはtert-ブタノール）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環式エーテル類（好ましくはテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン）、芳香族炭化水素類（好ましくはベンゼン若しくはトルエン）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい反応温度は−78℃〜100℃である。
【００８２】
【化６】
2007077144.tif 000007
【００８３】
あるいは、式Ibのもとに記載された式Iの化合物のサブセットは、塩基の存在下または非存在下、不活性溶媒の存在下または非存在下、−78℃〜250℃の反応温度で、式13の化合物と式：Rc-C=O-Z［式中、Zはハロ（好ましくはクロロ）、O-アシル（好ましくはO-C=O-Rc）である］の活性化された酸とを最初に反応させて、式14のアミド中間体を製造することができる。式14の化合物と還元剤との反応により、式Ib［式中、基Rc-CH2は、上記定義の如く式IのR5に対応する］の化合物が得られる。還元剤としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のボロヒドリド類（好ましくはリチウム若しくはナトリウムボロヒドリド）、ボラン（好ましくはジメチルスルフィド若しくはテトラヒドロフランと錯形成したもの）、ジアルキルボラン類（たとえばジ-イソアミルボラン）、アルカリ金属アルミニウムヒドリド類（好ましくはリチウムアルミニウムヒドリド）、アルカリ金属（トリアルコキシ）アルミニウムヒドリド類（たとえばトリエトキシアルミニウムヒドリド）、ジアルキルアルミニウムヒドリド（たとえばジ-イソブチルアルミニウムヒドリド）、アラン（このましくはジメチルアミンと錯形成したもの）が挙げられるが、これらに限定されない。不活性溶媒としては、アルキルアルコール類（1〜6個の炭素）（好ましくはメタノール、エタノール、若しくはtert-ブタノール）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環式エーテル類（好ましくはテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン）、芳香族炭化水素類（好ましくはベンゼン若しくはトルエン）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい反応温度は−78℃〜100℃である。
【００８４】
【化７】
2007077144.tif 000008
【００８５】
あるいは、式Icのもとに記載された式Iの化合物のサブセットは、塩基の存在下または非存在下、不活性溶媒の存在下または非存在下、−78℃〜250℃の反応温度で、式10の化合物と式：H2N-A-CH（ORc）（ORd）［式中、Aは上記定義通りであり、Rc及びRdはC1〜C6低級アルキル類であるか、これらは一緒になってケタール基、たとえばジオキサン若しくはジオキソラン基を完成する］のアミンとを最初に反応させて、式15の化合物を製造することができる。塩基としては、アルカリ金属の水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属のアルコキシド類（1〜6個の炭素）（好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、またはナトリウムtert-ブトキシド）、アルカリ土類金属の水素化物、アルカリ金属のジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の重炭酸塩、アルカリ金属のビス-（トリアルキルシリル）アミド類［好ましくはリチウム若しくはナトリウム（トリメチルシリル）アミド］、トリアルキルアミン類（好ましくはN,N-ジ-イソプロピル-N-エチルアミン若しくはトリエチルアミン）、アリールアミン類（好ましくは4-ジメチルアニリン）、またはヘテロ芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が挙げられるが、これらに限定されない。不活性溶媒としては、アルキルアルコール類（1〜8個の炭素）（好ましくはメタノール、エタノール、若しくはtert-ブタノール）、低級アルカンニトリル類（1〜6個の炭素）（好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環式エーテル類（好ましくはテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン）、N,N-ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、N,N-ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環式アミド類（好ましくはN-メチルピロリジン-2-オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくはベンゼン若しくはトルエン）、またはハロアルカン類（1〜10個の炭素と1〜10個のハロゲン類）（好ましくはジクロロメタン）が挙げられるが、これらに限定されない。式15の化合物は、不活性溶媒の存在下または非存在下で、−78℃〜250℃の反応温度でプロトン酸と反応させ、続いて水性で仕上げると、式16の化合物が生成する。不活性溶媒としては、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環式エーテル類（好ましくはテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン）、N,N-ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、N,N-ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環式アミド類（好ましくはN-メチルピロリジン-2-オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくはベンゼン若しくはトルエン）、またはハロアルカン類（1〜10個の炭素と1〜10個のハロゲン類）（好ましくはジクロロメタン）が挙げられるが、これらに限定されない。プロトン酸の例としては、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、メタンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、式16の化合物は、式11（式中、B=CH2である）の化合物の酸化によって得ることができる。酸化剤としては、遷移金属の酸化物、たとえばCrO3若しくはMnO2、ピリジン-クロミウム錯体、たとえばCrO3・C5H5N、ピリジニウムジクロメート若しくはピリジニウムクロロクロメートまたは塩化オキサリル-DMSO-トリエチルアミン試薬（Swern酸化）が挙げられるが、これらに限定されない。式16の化合物を、還元剤の存在下、不活性溶媒の存在下または非存在下、プロトン酸の存在または非存在下、−78℃〜100℃の反応温度で式：H2N-R5（式中、R5は上記定義通りである）のアミンと反応させると、式Icの化合物が得られる。還元剤としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のボロヒドリド類（好ましくはリチウム若しくはナトリウムボロヒドリド）、ボラン（好ましくはジメチルスルフィド若しくはテトラヒドロフランと錯形成したもの）、ジアルキルボラン類（たとえばジ-イソアミルボラン）、アルカリ金属アルミニウムヒドリド類（好ましくはリチウムアルミニウムヒドリド）、アルカリ金属（トリアルコキシ）アルミニウムヒドリド類（たとえばトリエトキシアルミニウムヒドリド）、ジアルキルアルミニウムヒドリド（たとえばジ-イソブチルアルミニウムヒドリド）、アラン（このましくはジメチルアミンと錯形成したもの）が挙げられるが、これらに限定されない。不活性溶媒としては、アルキルアルコール類（1〜6個の炭素）（好ましくはメタノール、エタノール、若しくはtert-ブタノール）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環式エーテル類（好ましくはテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン）、芳香族炭化水素類（好ましくはベンゼン若しくはトルエン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
【化８】
2007077144.tif 000009
【００８７】
上記定義の如く、XがCR14であるとき、式10の化合物は、式22の化合物から得ることができる。式22の化合物を、塩基の存在下または非存在下、不活性溶媒中、−50℃〜250℃の反応温度で、式：R1-C=O-CH（R14）-C=O-Rc［式中、R1及びR14は上記定義通りであり、Rcはハロゲン、シアノ、低級アルコキシ（1〜6個の炭素）または低級アルカノイルオキシ（1〜6個の炭素）である］の化合物と反応させると、式23aの化合物が得られる。塩基としては、アルカリ金属の水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属のアルコキシド類（1〜6個の炭素）（好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、またはナトリウムtert-ブトキシド）、アルカリ土類金属の水素化物、アルカリ金属のジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属のビス-（トリアルキルシリル）アミド類［好ましくはリチウム若しくはナトリウム（トリメチルシリル）アミド］、トリアルキルアミン類（好ましくは、N,N-ジ-イソプロピル-N-エチルアミン若しくはトリエチルアミン）、二環式アミジン類（好ましくはDBU）、またはヘテロ芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が挙げられるが、これらに限定されない。不活性溶媒としては、アルキルアルコール類（1〜8個の炭素）（好ましくはメタノール、エタノール、若しくはtert-ブタノール）、低級アルカンニトリル類（1〜6個の炭素）（好ましくはアセトニトリル）、水、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環式エーテル類（好ましくはテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン）、N,N-ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、N,N-ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環式アミド類（好ましくはN-メチルピロリジン-2-オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくはベンゼン若しくはトルエン）が挙げられるが、これらに限定されない。次いで式23aの化合物を、塩基の存在下または非存在下、不活性溶媒の存在下または非存在下、−78℃〜250℃の反応温度でハロゲン化剤またはスルホニル化剤と反応させて、式10（式中、Zはハロゲン、アルカンスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシまたはハロアルカンスルホニルオキシであり、XはCR14である）の生成物を得ることができる。ハロゲン化剤としては、SOCl2、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、PBr3、またはPBr5が挙げられるが、これらに限定されない。スルホニル化剤としては、アルカンスルホニルのハロゲン化物または無水物（好ましくはメタンスルホニルクロリド若しくはメタンスルホン酸無水物）、アリールスルホニルのハロゲン化物または無水物（たとえばp-トルエンスルホニルクロリド若しくは無水物）、またはハロアルキルスルホニルのハロゲン化物または無水物（好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物）が挙げられるが、これらに限定されない。塩基としては、トリアルキルアミン類（好ましくはN,N-ジ-イソプロピル-N-エチルアミン若しくはトリエチルアミン）、二環式アミジン類（好ましくはDBU）、アニリン類（好ましくはN-ジメチルアニリン）、またはヘテロ芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が挙げられるが、これらに限定されない。不活性溶媒としては、低級アルカンニトリル類（1〜6個の炭素）（好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環式エーテル類（好ましくはテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン）、N,N-ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、N,N-ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環式アミド類（好ましくはN-メチルピロリジン-2-オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくはベンゼン若しくはトルエン）、またはハロアルカン類（1〜10個の炭素と1〜10個のハロゲン類）（好ましくはジクロロメタン）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい反応温度は−20℃〜100℃である。
【００８８】
【化９】
2007077144.tif 000010
【００８９】
XがNであるとき、式22の化合物を、塩基の存在下または非存在下、不活性溶媒中、−50℃〜250℃の反応温度で、式：R1-C=N（COORg）-ORf［式中、R1は上記定義通りであり、Rgは低級アルキル（1〜6個の炭素）であり、Rfはハロゲン、シアノ、低級アルコキシ（1〜6個の炭素）、または低級アルカノイルオキシ（1〜6個の炭素）である］の化合物と反応させて、式23bの化合物を得ることができる。塩基としては、アルカリ金属の水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属のアルコキシド類（1〜6個の炭素）（好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、またはナトリウムtert-ブトキシド）、アルカリ土類金属の水素化物、アルカリ金属のジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属のビス-（トリアルキルシリル）アミド類［好ましくはリチウム若しくはナトリウム（トリメチルシリル）アミド］、トリアルキルアミン類（好ましくはN,N-ジ-イソプロピル-N-エチルアミン若しくはトリエチルアミン）、二環式アミジン類（好ましくはDBU）、またはヘテロ芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が挙げられるが、これらに限定されない。不活性溶媒としては、アルキルアルコール類（1〜8個の炭素）（好ましくはメタノール、エタノール、若しくはtert-ブタノール）、低級アルカンニトリル類（1〜6個の炭素）（好ましくはアセトニトリル）、水、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環式エーテル類（好ましくはテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン）、N,N-ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、N,N-ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環式アミド類（好ましくはN-メチルピロリジン-2-オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくはベンゼン若しくはトルエン）、またはヘテロ芳香族炭化水素類（好ましくはピリジン）が挙げられるが、これらに限定されない。次いで、化合物23bの化合物を塩基の存在下または非存在下、不活性溶媒の存在下または非存在下、−78℃〜250℃の反応温度で、ハロゲン化剤またはスルホニル化剤と反応させると、式10（式中、Zはハロゲン、アルカンスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシまたはハロアルカンスルホニルオキシであり、XはNである）の生成物を得ることができる。ハロゲン化剤としては、SOCl2、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、PBr3、またはPBr5が挙げられるが、これらに限定されない。スルホニル化剤としては、アルカンスルホニルのハロゲン化物または無水物（好ましくはメタンスルホニルクロリド若しくはメタンスルホン酸無水物）、アリールスルホニルのハロゲン化物または無水物（たとえばp-トルエンスルホニルクロリド若しくは無水物）、またはハロアルキルスルホニルのハロゲン化物または無水物（好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物）が挙げられるが、これらに限定されない。塩基としては、トリアルキルアミン類（好ましくはN,N-ジ-イソプロピル-N-エチルアミン若しくはトリエチルアミン）、二環式アミジン類（好ましくはDBU）、アニリン類（好ましくはN-ジメチルアニリン）、またはヘテロ芳香族アミン類（好ましくはピリ���ン）が挙げられるが、これらに限定されない。不活性溶媒としては、低級アルカンニトリル類（1〜6個の炭素）（好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環式エーテル類（好ましくはテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン）、N,N-ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、N,N-ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環式アミド類（好ましくはN-メチルピロリジン-2-オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくはベンゼン若しくはトルエン）、または1〜10個の炭素と1〜10個のハロゲン類を有するハロアルカン類（好ましくはジクロロメタン）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい反応温度は−20℃〜100℃である。
【００９０】
【化１０】
2007077144.tif 000011
【００９１】
あるいは、式23bの化合物は、酸の存在下または非存在下、不活性溶媒中で、式：R1-（C=NH）-ORh［式中、R1は上記定義の通りであり、Rgは低級アルキル基（好ましくはメチルまたはエチル）である］の化合物とを最初に反応させることにより、式24の中間体を得ることができる。式24の化合物は、不活性溶媒の存在下または非存在下で、式：Ri-C=O-Rj［式中、Ri及びRjは、それぞれまたは独立して低級アルコキシ（好ましくはメトキシ若しくはエトキシ）、1-イミダゾリル、ハロ、アリールオキシ（好ましくは4-ニトロフェノキシ）である］の化合物と反応させると、式23bの化合物が得られる。塩基としては、アルカリ金属（好ましくはナトリウム）、アルカリ金属の水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属のアルコキシド類（1〜6個の炭素）（好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、またはナトリウムtert-ブトキシド）、アルカリ土類金属の水素化物、アルカリ金属のジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属のビス-（トリアルキルシリル）アミド類［好ましくはリチウム若しくはナトリウム（トリメチルシリル）アミド］、トリアルキルアミン類（好ましくはN,N-ジ-イソプロピル-N-エチルアミン若しくはトリエチルアミン）、二環式アミジン類（好ましくはDBU）、またはヘテロ芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が挙げられるが、これらに限定されない。不活性溶媒としては、アルキルアルコール類（1〜8個の炭素）（好ましくはメタノール、エタノール、若しくはtert-ブタノール）、低級アルカンニトリル類（1〜6個の炭素）（好ましくはアセトニトリル）、水、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環式エーテル類（好ましくはテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン）、N,N-ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、N,N-ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環式アミド類（好ましくはN-メチルピロリジン-2-オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくはベンゼン若しくはトルエン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
【化１１】
2007077144.tif 000012
【００９３】
式Iの化合物は、式17（式Iの化合物の合成に適用可能な方法を使用して製造）（式中、PはHまたは好適なアミノ保護基である）の化合物からも製造することができる。アミンの保護のための有機合成業界で公知のそのような基としては、Greene及びWutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」（John Wiley & Sons、NY、1991年）に列記のものが挙げられる。アミン保護基の例としては、アシル型（たとえばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル及びp-トルエンスルホニル）、カルバメート型（たとえばベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、及び2,2,2-トリクロロエチルオキシカルボニル）、アルキル型（たとえばベンジル及びトリフェニルメチル）が挙げられるが、これらに限定されない。式17の化合物とハロゲン化剤とを反応させると、式18（式中、Xは、Br、Cl、またはIである）の化合物が得られる。式18の化合物を、有機金属触媒の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下、不活性溶媒中、−100℃〜200℃の温度で、式：R4M［式中、Mはアルカリ金属、ZnCl、ZnBr、MgBr、MgCl、MgI、CeCl2、CeBr2、ハロゲン化銅、B（OH）2、B（O-低級アルキル）2、あるいはSn（低級アルキル）3である］の化合物と反応させると、式I（またはそのN-保護化形、これは次いで脱保護化することができる）の化合物が得られる。同様の条件がPCT国際公開第WO98/54093号に記載されている。当業者は、この試薬R4Mがin-situで生成し得ることを理解するだろう。有機金属触媒としては、パラジウムホスフィン錯体［たとえばPd（PPh3）4］、パラジウムハライドまたはアルカノエート類［たとえばPdCl2（PPh3）2またはPd（OAc）2］、またはニッケル錯体［たとえばNiCl2（PPh3）2］が挙げられるが、これらに限定されない。塩基としては、アルカリ金属のアルコキシド類（1〜6個の炭素）（好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、またはナトリウムtert-ブトキシド）、アルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属のホスフェート類、またはトリアルキルアミン類（好ましくはN,N-ジ-イソプロピル-N-エチルアミン若しくはトリエチルアミン）が挙げられるが、これらに限定されない。不活性溶媒としては、低級アルカンニトリル類（1〜6個の炭素）（好ましくはアセトニトリル）、水、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環式エーテル類（好ましくはテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン）、N,N-ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、N,N-ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環式アミド類（好ましくはN-メチルピロリジン-2-オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくはベンゼン若しくはトルエン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
【化１２】
2007077144.tif 000013
【００９５】
式22の化合物は、式20（式中、R4は上記定義通りである）の化合物から得ることができる。式20の化合物は、塩基の存在下、不活性溶媒中、−78℃〜200℃の反応温度で、式：R3-C=O-Rc［式中、R3は上記定義通りであり、Rcはハロゲン、シアノ、低級アルコキシ（1〜6個の炭素）、または低級アルカノイルオキシ（1〜6個の炭素）である］の化合物と反応させると、式21の化合物が得られる。塩基としては、アルカリ金属の水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキド類（1〜6個の炭素）（好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、またはナトリウムtert-ブトキシド）、アルカリ土類金属の水素化物、アルカリ金属のジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属のビス-（トリアルキルシリル）アミド類［好ましくはリチウム若しくはナトリウム（トリメチルシリル）アミド］、トリアルキルアミン類（好ましくは、N,N-ジ-イソプロピル-N-エチルアミン若しくはトリエチルアミン）、二環式アミジン類（好ましくはDBU）、またはヘテロ芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が挙げられるが、これらに限定されない。不活性溶媒としては、アルキルアルコール類（1〜8個の炭素）（好ましくはメタノール、エタノール、若しくはtert-ブタノール）、低級アルカンニトリル類（1〜6個の炭素）（好ましくはアセトニトリル）、水、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環式エーテル類（好ましくはテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン）、N,N-ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、N,N-ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環式アミド類（好ましくはN-メチルピロリジン-2-オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくはベンゼン若しくはトルエン）が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、式20の化合物は、アルカリ金属（好ましくはナトリウム）の存在下、−78℃〜200℃の反応温度で、式R3-C=O-Rc［式中、R3は上記定義通りであり、Rcは低級アルコキシ（1〜6個の炭素）である］の溶媒と反応させると、式21の化合物を得ることができる。式21の化合物は、不活性溶媒中、0℃〜200℃、好ましくは70℃〜150℃の反応温度で、ヒドラジン（水和物または塩酸塩）と反応させると、式22の化合物を得ることができる。不活性溶媒としては、水、低級アルカン酸（好ましくは蟻酸、酢酸若しくはトリフルオロ酢酸）、アルキルアルコール類（1〜8個の炭素）（好ましくはメタノール若しくはエタノール）、低級アルカンニトリル類（1〜6個の炭素）（好ましくはアセトニトリル）、環式エーテル類（好ましくはテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン）、N,N-ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、N,N-ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環式アミド類（好ましくはN-メチルピロリジン-2-オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくはベンゼン若しくはトルエン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
【化１３】
2007077144.tif 000014
【００９７】
あるいは、式21の化合物は、不活性溶媒の存在下または非存在下、0℃〜250℃、好ましくは70℃〜150℃の反応温度で、式：（RdRe）N-CH（ORf）2［式中、Rd、Re及びRfはそれぞれまたは独立して、C1〜C6低級アルキル（好ましくはメチル）である］のジアルキルホルムアミドジアルキルアセタールと最初に反応させると、式25の化合物を得ることができる。不活性溶媒としては、低級アルカンニトリル類（1〜6個の炭素）（好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環式エーテル類（好ましくはテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン）、N,N-ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、N,N-ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環式アミド類（好ましくはN-メチルピロリジン-2-オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくはベンゼン若しくはトルエン）、または1〜10個の炭素と1〜10個のハロゲン類を有するハロアルカン類（好ましくはジクロロメタン）が挙げられるが、これらに限定されない。式25の化合物は、不活性溶媒の存在下または非存在下で、0℃〜250℃、好ましくは70℃〜200℃の反応温度でヒドロキシルアミン塩（好ましくは塩酸塩）と反応させると、式26のオキサゾールを得ることができる。不活性溶媒としては、アルキルアルコール類（1〜8個の炭素）（好ましくはメタノール、エタノール、若しくはtert-ブタノール）、低級アルカンニトリル類（1〜6個の炭素）（好ましくはアセトニトリル）、水、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環式エーテル類（好ましくはテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン）、N,N-ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、N,N-ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環式アミド類（好ましくはN-メチルピロリジン-2-オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくはベンゼン若しくはトルエン）が挙げられるが、これらに限定されない。式26のオキサゾール中間体は、不活性溶媒の存在下または非存在下で、0℃〜200℃の反応温度で、塩基と反応させることができる。塩基としては、アルカリの水酸化物（好ましくは水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム）、アルカリ金属の水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属のアルコキシド類（1〜6個の炭素）（好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、またはナトリウムtert-ブトキシド）、アルカリ土類金属の水素化物、アルカリ金属のジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属のビス-（トリアルキルシリル）アミド類［好ましくはリチウム若しくはナトリウム（トリメチルシリル）アミド］、トリアルキルアミン類（好ましくはN,N-ジ-イソプロピル-N-エチルアミン若しくはトリエチルアミン）、二環式アミジン類（好ましくはDBU）、またはヘテロ芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が挙げられるが、これらに限定されない。不活性溶媒としては、アルキルアルコール類（1〜8個の炭素）（好ましくはメタノール、エタノール、若しくはtert-���タノール）、低級アルカンニトリル類（1〜6個の炭素）（好ましくはアセトニトリル）、水、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環式エーテル類（好ましくはテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン）、N,N-ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、N,N-ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環式アミド類（好ましくはN-メチルピロリジン-2-オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくはベンゼン若しくはトルエン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００９８】
表に列記された以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するものである。これらの実施例は、上記方法の一つ以上を使用して製造することができ、本発明を詳細に説明するためのものであって、限定するものではない。
【００９９】
本発明の化合物を記載するために使用したナンバリングシステムは、以下の通りである。
【０１００】
【化１４】
2007077144.tif 000015
【０１０１】
市販の試薬は、さらに精製することなく使用した。THFはテトラヒドロフランを表す。LDAはリチウムジイソプロピルアミドを指し、DBUは1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク-7-エンを指す。室温または周囲温度とは20℃〜25℃を指す。濃縮はロータリーエバポレーターの使用を含む。TLCとは、薄層クロマトグラフィーを指す。マススペクトルデータは、CIまたはAPCI方法のいずれかにより得た。一般的に使用する他の略号は以下の通りである：Phはフェニルであり、Meはメチルであり、Etはエチルであり、Prはn-プロピルであり、iPrはイソプロピルであり、Buはブチルであり、iBuはイソブチル（CH2-CHMe2）であり、tBuはtert-ブチルであり、cBuはシクロブチルであり、Pentはn-ペンチルであり、cPentはシクロペンチルであり、cHexはシクロヘキシルであり、Pyはピリジルであり、MeOHはメタノールを意味し、EtOHはエタノールを意味し、EtOAcは酢酸エチルを意味し、Et2Oはジエチルエーテルを意味し、CH2Cl2は塩化メチレンを意味し、DMSOはジメチルスルホキシドを意味し、NMPはN-メチルピロリジンを意味し、THFはテトラヒドロフランを意味し、DMFはジメチルホルムアミドを意味し、EXは実施例を意味する。
【０１０２】
実施例1
7-（2-（シクロヘキシルアミノ）エチルアミノ）-2,5-ジメチル-3-（4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル）-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジンの製造
（式I：XはCHであり、R1はCH3であり、R2はHであり、AはCH2であり、BはCH2であり、R3はCH3であり、R4は2,6-ジメチル-4-クロロフェニルであり、R5はシクロヘキシルである）
A．4-ブロモ-3,5-ジメチルクロロベンゼン
CH2Cl2（100 ml）中に2,6-ジメチル-4-クロロアニリン塩酸塩（23 g、193.11 g/mol）をスラリー化し、飽和NaHCO3で洗浄して、遊離塩基を生成させた。Na2SO4上で乾燥し、濾過して、蒸発させると紫色油状物となった。6.0 N H2SO4（120 mL）にスラリー化し、周囲温度で激しく撹拌して大きな固体を破壊した。氷/水浴中で0℃に冷却し、次いでH2O（50 mL）中のNaNO2の無色透明溶液を15分で滴下添加した。添加の間、温度を15℃に保持し、乾燥N2下で撹拌した。1時間後、冷反応溶液（溶液A）を、水性HBr（48％）（33 mL）中にCuBr（31.7 g）を含有する第二の溶液（溶液B）中に周囲温度で注意深く注いだ。ガスの発生が停止するまで周囲温度に静置し、次いで撹拌しながらN2下で110℃に加熱した。3時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水性層をヘキサンとEt2Oの（2:1）混合物（2×500 mL）で抽出し、次いで混合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させると茶色油状物となった。この油状物をヘキサン（100 mL）ですりつぶし、と残留固体を濾過し、これを多量のヘキサンで洗浄した。このヘキサン層を蒸発させて濃縮し、溶離液としてヘキサンを使用してシリカパッドを通してフラッシュしてベースライン物質を除去した。蒸発させると無色透明油状物（13.5 g）が得られた。
【０１０３】
B.4-クロロ-2,6-ジメチルベンズアルデヒド
無水THF（50 mL）中に4-ブロモ-3,5-ジメチルクロロベンゼン（6.5 g）を溶解し、N2下で−78℃（ドライアイス/アセトン）に冷却した。−78℃で臭化アリールの撹拌溶液に、ブチルリチウム（12.50 mL、ヘキサン中2.5 M）の溶液を5分間で滴下添加した。2時間後、橙/赤色反応溶液に無水DMF（5.0 mL）を滴下添加し、N2下で撹拌しながら周囲温度に一晩放置して温めた。黄色溶液を蒸発させると黄色油状物となり、これをH2O（100 mL）とCH2Cl2（100 mL）との間で分配した。水性層をCH2Cl2で1回抽出し、次いで有機層をプールし、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させると黄色油状物5.0 gとなった。さらに精製することなく使用した。LCMS=169.6（MH+）。
【０１０４】
C.4-クロロ-2,6-ジメチルベンジルアルコール
乾燥MeOH（100 mL）に4-クロロ-2,6-ジメチルベンズアルデヒド（5.0 g、168.64 g/mol）を溶解した。N2下で撹拌しながら0℃に冷却した。粉末化NaBH4（0.76 g、37.85 g/モル）を5分で少しずつ添加した。0℃で2時間撹拌し、アルデヒドが消費されるまでTLCでモニターし、次いで蒸発させると黄色油状物となった。H2O（50 mL）を添加し、飽和NH4Clを添加してpHを7.0にした。中性の水性層をCH2Cl2（3×75 mL）で抽出し、プールした有機層をNa2SO4上で乾燥した。濾過して濃縮すると、黄色油状物となった。シリカパッドを通してフラッシュしてベースライン物質を除去し、次いで蒸発させると黄色固体（3.0 g）が得られた。これはさらに精製することなく使用することができる。LCMS=171.6（MH+），169.6（M−）。
【０１０５】
D.4-クロロ-2,6-ジメチルフェニルアセトニトリル
CH2Cl2（25 mL）に4-クロロ-2,6-ジメチルベンジルアルコール（2.8 g、170.66 g/mol）を溶解し、N2下で0℃に冷却した。N2下で撹拌しながら、CH2Cl2（10 mL）中の塩化チオニル（2.4 mL、3.90 g、118.9 g/mol）を滴下添加した。2時間後、TLCでモニターし（アルコールRf=0.35、塩化物Rf=1.0；20％EtOAc/80％ヘキサンを溶離液として使用）、飽和NaHCO3（100 mL）を添加して反応物を注意深くクエンチし、ガスの発生が停止するまで撹拌した。層を分離し、次いで水性層をCH2Cl2（100 mL）で抽出した。この有機層をプールし、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させると薄黄色油状物となった。DMSO（25 mL）中に取り出し、固体NaCN（1.25 g、49.011 g/mol）を添加し、N2下で撹拌しながら60℃に加熱した。塩化物が消費されるまで（TLC；塩化物Rf=1.0、ニトリルRf=0.6、溶離液として20％EtOAc/80％ヘキサンを使用）2時間撹拌し、次いで室温に冷却した。2.0 N NaOH（150 mL）を添加し、橙色沈殿物が形成するまで撹拌し、次いで濾過し、固体をH2Oで洗浄した。固体をCH2Cl2中に溶解し、H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。この有機層を濾過し、蒸発させると橙色油状物となり、これを周囲温度に静置すると結晶化した（2.3 g）。LCMS=180.2（MH+），178.2（M−）。
【０１０６】
E.2-（4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル）-3-オキソブタンニトリル
EtOAc（15 mL）中に4-クロロ-2,6-ジメチルフェニルアセトニトリル（2.3 g、179.2 g/mol）を溶解し、金属ナトリウム（0.35 g、豆粒大の小片）を添加した。N2下で一晩還流下加熱した（浴温90℃）。蒸発させると固体となり、これをEt2O（100 mL）中にスラリー化し、激しく撹拌して小片を破壊した。濾過し、固体を多量のEt2Oで洗浄した。この固体をH2Oに溶解させると透明黄色溶液が形成し、1.0 N HCl（100 mL）を添加してpH1とした。水性層が透明になるまで、得られた曇溶液をCH2Cl2（3×100 mL）で抽出した。有機層をプールし、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させると黄色油状物（1.8 g）が得られた。TLC：Rf=0.2、20％EtOAc/80％ヘキサンを溶離液として使用。LCMS=222.3（MH+）；220.2（M−）。
【０１０７】
F.5-アミノ-4-（4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル）-3-メチルピラゾール
トルエン（20 mL）中に無水ヒドラジン（0.91 g、0.90 mL）を溶解した。氷酢酸（2.25 mL）を添加し、溶液が曇白となるまで周囲温度に10分間放置した。トルエン（10 mL）中の2-（4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル）-3-オキソブタンニトリルの溶液を添加し、さらにトルエン5 mLでケトニトリルフラスコを濯いだ。ディーンスタークトラップを付けてN2下で還流下加熱した（130℃）。10分後ぐらいで水が集まり始めた。2時間後、蒸発させて、1.0 N NaOH（100 mL）とEtOAc（100 mL）との間で分配した。水性層をEtOAc（2×100 mL）で抽出し、この有機層をプールし、Na2SO4上で乾燥した。濾過して蒸発させると、黄色油状物（1.75 g）が得られた。さらに精製することなく使用した。LCMS=236.5（MH+）；234.5（M−）。
【０１０８】
G.7-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-3-（4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル）-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン
【０１０９】
【化１５】
2007077144.tif 000016
【０１１０】
周囲温度で氷酢酸（20 mL）に5-アミノ-4-（4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル）-3-メチルピラゾールを溶解し、エチルアセトアセテート（2.0 mL、1.99 g）を添加した。N2下で一晩還流下加熱した（130℃）。蒸発させて濃縮し、Et2O（200 mL）を添加して生成物を沈澱させた。周囲温度で1時間撹拌し、次いで濾過し、得られた白色固体（1.25 g）を多量のEt2Oで洗浄した。LCMS=302.2（MH+）；300.2（M−）。
【０１１１】
H.7-クロロ-2,5-ジメチル-3-（4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル）-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン
【０１１２】
【化１６】
2007077144.tif 000017
【０１１３】
POCl3（10 mL）中に7-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-3-（4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル）-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジンをスラリー化し、N2下、130℃で還流させた。2時間後、TLC（アルコールRf=0.5、塩化物Rf=1.0；溶離液としてEtOAc）によりモニターし、反応物を周囲温度でCH2Cl2（50 mL）で希釈することにより注意深くクエンチし、撹拌していない飽和NaHCO3にゆっくりと注いだ。撹拌速度を調節して、残存POCl3のクエンチ速度を制御し、ガスの発生が停止するまで撹拌した。層を分離し、水性層をCH2Cl2（2×50 mL）で抽出した。有機層をプールしNa2SO4上で乾燥した。濾過し蒸発させると黄色油状物となった。これをさらに精製することなく直接使用した。
【０１１４】
I.7-（2-アミノエチルアミノ）-2,5-ジメチル-3-（4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル）-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン
【０１１５】
【化１７】
2007077144.tif 000018
【０１１６】
CH3CN（25 mL）中に7-クロロ-2,5-ジメチル-3-（4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル）-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジンを溶解し、次いで過剰量のエチレンジアミン（5 mL）を添加し、還流コンデンサを装着してN2下で80℃で3〜6時間加熱した。（TLC；生成物ジアミンRf=0.5、塩化アリールRf=1.0；［10％（MeOH中2.0 M NH3）/90％CH2Cl2］溶離液として）。周囲温度に冷却し、蒸発させると黄色油状物となった。CH2Cl2（50 mL）と1.0 N NaOH（50 mL）との間で分配し、水性層をCH2Cl2（2×30 mL）で抽出した。有機層をプールし、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、黄白色泡状物（1.25 g）が得られた。さらに精製することなく使用した。LCMS=344.4（MH+）；342.3（M−）。
【０１１７】
J.7-（2-（シクロヘキシルアミノ）エチルアミノ）-2,5-ジメチル-3-（4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル）ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン
【０１１８】
【化１８】
2007077144.tif 000019
【０１１９】
ジクロロエタン（5 mL）中に7-（2-アミノエチルアミノ）-2,5-ジメチル-3-（4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル）-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン（0.183 g、5.4×10-4モル、339.2 g/モル）を溶解し、シクロヘキサノン（100.12 g/モル）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（0.172 g、211.94 g/mol）を添加した。得られたスラリーに、氷酢酸（0.032 mL、5.4×10-4 mol）を添加し、N2下で周囲温度で3時間撹拌した。CH2Cl2（3 mL）と1.0 N NaOH（10 mL）との間で分配し、次いで層を分離し、溶離液として［10％（MeOH中2.0 M NH3）/90％CH2Cl2］を使用してCH2Cl2層をクロマトグラフィーにかけた。蒸発させると、白色固体-泡状物0.16 gが得られた。
【０１２０】
実施例2
7-（2-シクロペンチルアミノ）エチルアミノ）-3-（2,4-ジメトキシフェニル）-2,5-ジメチル-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジンの製造
（式I：式中、XはCHであり、R1はCH3であり、R2はHであり、AはCH2であり、BはCH2であり、R3はCH3であり、R4は2,4-ジメトキシフェニルであり、R5はシクロペンチルである）
A.（3E）-3-（2,4-ジメトキシフェニル）-4-（ジメチルアミノ）ブト-3-エン-2-オン
【０１２１】
【化１９】
2007077144.tif 000020
【０１２２】
DMF-ジエチルアセタール（4.5 mL、25.7 mmol、147.22 g/モル）中に1-（2,4-ジメトキシフェニル）アセトン（1.0 g、5.15 mmol、194.23 g/モル）を溶解し、N2下、100℃で一晩撹拌した。20％EtOAc/80％ヘキサン（ケトンRf=0.25、生成物Rf=0.0）を使用してTLCにかけた。蒸発させると粘稠な油状物となり、これをEtOAc（25 mL）に溶解し、H2O（3×25 mL）で洗浄した。プールしたH2O層をEtOAcで抽出した。プールした有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させると粘稠な油状物となり、これを周囲温度で静置すると固化した（0.98 g）。さらに精製することなく使用した。LCMS=250.2（MH+）；248.2（M−）。
【０１２３】
B.4-（2,4-ジメトキシフェニル）-5-メチル-イソキサゾール
【０１２４】
【化２０】
2007077144.tif 000021
【０１２５】
EtOH（50 mL）中に（3E）-3-（2,4-ジメトキシフェニル）-4-（ジメチルアミノ）ブト-3-エン-2-オン（5.1 g、20.6 mmol）を溶解し、NH2OH・HCl（3.05 g、44.0 mmol）を添加した。N2下で20分間還流下加熱した。冷却し、蒸発させると赤茶色油状物となった。CH2Cl2中に溶解し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、次いで濃縮すると赤茶色油状物（4.4 g）が得られた。さらに精製することなく使用した。LCMS=220.2（MH+）；218.2（M−）。
【０１２６】
C.2-（2,4-ジメトキシフェニル）-3-オキソブタンニトリル
【０１２７】
【化２１】
2007077144.tif 000022
【０１２８】
1.0 N NaOH（35 mL）中に4-（2,4-ジメトキシフェニル）-5-メチル-イソキサゾール（4.4 g）をスラリー化し、MeOH（35 mL）を添加して溶解させた。N2下、60℃で1時間加熱し、次いで冷却すると透明茶色溶液になった。1.0 N HClを添加して酸性化してpH1とし、次いで濾過すると白色固体沈殿物が得られた。これをEtOAc中に溶解し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると赤色油状物となった。さらに精製することなく使用した。LCMS=220.2（MH+）；218.2（M−）。
【０１２９】
D.5-アミノ-4-（2,4-ジメトキシフェニル）-3-メチルピラゾール
この化合物を実施例1Fに記載の如く製造した。
E.7-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-3-（2,4-ジメトキシフェニル）-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン
【０１３０】
【化２２】
2007077144.tif 000023
【０１３１】
この化合物を実施例1Gの記載の如く製造した。
F.7-クロロ-2,5-ジメチル-3-（2,4-ジメトキシフェニル）-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン
【０１３２】
【化２３】
2007077144.tif 000024
【０１３３】
POCl3（10 mL）中に7-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-3-（2,4-ジメトキシフェニル）-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジンをスラリー化し、N2下で130℃で還流させた。2時間後、TLC（アルコールRf=0.5、塩化物Rf=1.0；溶離液としてEtOAc）によりモニターし、CH2Cl2（50 mL）で希釈することにより反応物を周囲温度で注意深くクエンチし、撹拌していない飽和NaHCO3にゆっくりと注いだ。撹拌速度を調整して残存するPOCl3のクエンチ速度を制御し、ガス放出が停止するまで撹拌した。層を分離し、水性層をCH2Cl2（2×50 mL）で抽出した。有機層をプールし、Na2SO4上で乾燥した。濾過し蒸発させると、黄色油状物となり、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０１３４】
G.7-（2-アミノエチルアミノ）-2,5-ジメチル-3-（2,4-ジメトキシフェニル）-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン
【０１３５】
【化２４】
2007077144.tif 000025
【０１３６】
CH3CN（25 mL）中に7-クロロ-2,5-ジメチル-3-（2,4-ジメトキシフェニル）-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジンを溶解し、過剰量のエチレンジアミン（5 mL）を添加し、還流コンデンサを装着して、N2下、80℃で3〜6時間加熱した。（TLC：［10％（MeOH中2.0 M NH3）/90％CH2Cl2］溶離液として）。周囲温度に冷却し、蒸発させると黄色油状物となった。CH2Cl2（50 mL）と1.0 N NaOH（50 mL）との間で分配し、水性層をCH2Cl2（2×30 mL）で抽出した。有機層をプールし、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させると黄白色泡状物が得られた。さらに精製することなく使用した。
【０１３７】
H.7-（2-シクロペンチルアミノ）エチルアミノ-3-（2,4-ジメトキシフェニル）-2,5-ジメチル-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン
【０１３８】
【化２５】
2007077144.tif 000026
【０１３９】
この化合物は、実施例1Jに記載の如く製造した。
実施例3
7-（2-（シクロペンチルアミノ）エチルアミノ）-2,5-ジメチル-3-（2,6-ジメチル-4-メトキシフェニル）-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジンの製造
（式I：式中、XはCHであり、R1はCH3であり、R2はHであり、AはCH2であり、BはCH2であり、R3はCH3であり、R4は2,4-ジメチル-4-メトキシフェニルであり、R5はシクロペンチルである）
A.4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルアセトニトリル
CH2Cl2（40 mL）中のクロロトリメチルシラン（20 mL）の溶液を、CH2Cl2（300 mL）中の4-メトキシ-2,6-ジメチルベンジルアルコール（約74 mmol）の0℃に冷却した撹拌溶液に滴下添加した。溶液は無色から黄色に変化し、次いで反応の間に紫になった。2時間後、TLC（アルコールRf=0.25,塩化物Rf=0.95；溶離液として20％EtOAc/80％ヘキサンを使用）によりモニターし、蒸発させると黄色油状物となった。乾燥DMF（50 mL）中に溶解し、N2下で0℃に冷却した。新しく粉砕したNaCN（7.0 g）を撹拌している反応物に5分で少しずつ添加（発熱性）すると、黄/白色スラリーが形成した。TLC（ニトリルRf=0.5、溶離液として20％EtOAc/80％ヘキサンを使用）により測定して出発物質がなくなるまで、0℃で5〜8時間撹拌した。EtOAc（100 mL）と0.1 N NaOH（300 mL）との間で反応溶液を分配した。このEtOAc層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させると黄色油状物となった。シリカ上の10％EtOAc/90％ヘキサンのクロマトグラフィーにより、残存塩化物を除去し、蒸発させると黄色固体（2.1 g）が得られた。TLCにより清浄した。LCMS=176.5（MH+）；174.4（M−）。
【０１４０】
B.7-（2-（シクロペンチルアミノ）エチルアミノ）-2,5-ジメチル-3-（2,6-ジメチル-4-メトキシフェニル）-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン
【０１４１】
【化２６】
2007077144.tif 000027
【０１４２】
7-（2-（シクロペンチルアミノ）エチルアミノ）-2,5-ジメチル-3-（2,6-ジメチル-4-メトキシフェニル）-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジンを、実施例1E、F、G、H、I、及びJに記載の方法を使用して、4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルアセトニトリルから得た。
【０１４３】
実施例4
7-（2-（シクロペンチルアミノ）エチルアミノ）-2-トリフルオロメチル-5-メチル-3-（2,4-ジクロロフェニル）-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジンの製造
（式I：式中、XはCHであり、R1はCH3であり、R2はHであり、AはCH2であり、BはCH2であり、R3はCF3であり、R4は2,4-ジクロロフェニルであり、R5はシクロペンチルである）
A.2-（2,4-ジクロロフェニル）-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタンニトリル
エチルトリフルオロアセテート（6.4 mL、7.6 g、142.08 g/モル）中に2,4-ジクロロフェニルアセトニトリル（I）（5.0 g、26.9 mmol、186.04 g/mol）をスラリー化し、無水THF（20 mL）を添加した。周囲温度でNaH（1.88 g、47.1 mmol、鉱油中60％）を5分間で少しずつ添加した。反応物を加熱して一晩還流（90℃浴温）させた。蒸発させると粘稠な赤茶色油状物となり、これをEt2O（100 mL）とH2O（60 mL）との間で分配した。層を分離し、H2OをEt2O（2×75 mL）で抽出した。水性層を0.1 N HClでpH1に酸性化し（曇った白い懸濁液となった）、水性層をCH2Cl2（3×100 mL）で抽出した。プールしたCH2Cl2層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると黄色油状物（7.5 g、26.5 mmol）となった。さらに精製することなく使用した。LCMS=281.9（MH+）；279.8（M−）。
【０１４４】
B.7-（2-（シクロペンチルアミノ）エチルアミノ）-2-トリフルオロメチル-5-メチル-3-（2,4-ジクロロフェニル）-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン
【０１４５】
【化２７】
2007077144.tif 000028
【０１４６】
実施例1F、G、H、I及びJに記載の方法を使用して、2-（2,4-ジクロロフェニル）-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタンニトリルから7-（2-（シクロペンチルアミノ）エチルアミノ）-2-トリフルオロメチル-5-メチル-3-（2,4-ジクロロフェニル）-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジンを得た。
【０１４７】
実施例5
7-（2-（シクロペンチルアミノ）エチルアミノ）-2,5-ジメチル-3-（4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニル）-［1,5-a］-ピラゾロ-1,3,5-トリアジンの製造
（式I：式中、XはNであり、R1はCH3であり、R2はHであり、AはCH2であり、BはCH2であり、R3はCH3であり、R4は2,6-ジメチル-4-メトキシフェニルであり、R5はシクロペンチルである）
A.（イミノエチル）［4-（4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニル）-3-メチルピラゾール-5-イル］アミン酢酸塩
【０１４８】
【化２８】
2007077144.tif 000029
【０１４９】
アセトニトリル（30 mL）中の5-アミノ-4-（4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニル）-3-メチルピラゾール（1.89 g）の溶液に、エチルアセトイミデート（遊離塩基、1.8 mL）、続いて酢酸（0.47 mL）を添加した。一晩撹拌している間に形成した沈澱を、濾過により集めた。固体を乾燥エーテルで洗浄し、乾燥させると、白色粉末状の（イミノエチル）［4-（4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニル）-3-メチルピラゾール-5-イル］アミン酢酸塩（2.61 g）が得られた。
【０１５０】
B.2,6-ジメチル-7-（2,6-ジメチル-4-メトキシフェニル）-3H-［1,5-c］-ピラゾロ-1,3,5-トリアジン-4-オン
【０１５１】
【化２９】
2007077144.tif 000030
【０１５２】
還流コンデンサを装着した、無水エタノールの入ったフラスコに、ナトリウム片（1.81 g）を添加した。ナトリウムが全て無くなるまで混合物を撹拌し、次いで段階Aからのアミジン（2.61 g、酢酸塩として）を一度に添加した。ジエチルカーボネート（7.6 mL）を添加し、混合物を一晩還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（75 mL）に溶解し、3 N HClでpHを5に調節した。水性混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮すると泡状物が得られた。残渣をヘキサンで20分間撹拌し、濾過により固体を集め、次いでヘキサンで洗浄すると、黄色粉末状の2,6-ジメチル-7-（2,6-ジメチル-4-メトキシフェニル）-3H-［1,5-c］-ピラゾロ-1,3,5-トリアジン-4-オン（2.01 g）が得られた。MS299（M+H）。
【０１５３】
C.4-クロロ-2,6-ジメチル-7-（2,6-ジメチル-4-メトキシフェニル）［1,5-a］-ピラゾロ-1,3,5-トリアジン
【０１５４】
【化３０】
2007077144.tif 000031
【０１５５】
POCl3（50 mL）中に段階Bからの2,6-ジメチル-7-（2,6-ジメチル-4-メトキシフェニル）-3H-［1,5-c］-ピラゾロ-1,3,5-トリアジン-4-オン（1 g）を溶解し、N,N-ジメチルアニリン（0.55 mL）を添加した。この反応混合物を乾燥窒素雰囲気中で18時間還流して、減圧下で混合物を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、次いで塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、暗色油状物の4-クロロ-2,6-ジメチル-7-（2,6-ジメチル-4-メトキシフェニル）［1,5-a］-ピラゾロ-1,3,5-トリアジンが得られた。MS317（M+H）。
【０１５６】
D.2,6-ジメチル-7-（2,6-ジメチル-4-メトキシフェニル）-4-（2-アミノエチル）アミノ-［1,5-a］-ピラゾロ-1,3,5-トリアジン
【０１５７】
【化３１】
2007077144.tif 000032
【０１５８】
乾燥トルエン（10 mL）中に4-クロロ-2,6-ジメチル-7-（2,6-ジメチル-4-メトキシフェニル）［1,5-a］-ピラゾロ-1,3,5-トリアジンを溶解し、塩化物の貯蔵溶液（〜0.34 M）を形成した。この溶液（8 mL）の一部を、アセトニトリル（50 mL）中のエチレンジアミン（3.6 mL）の撹拌溶液中に滴下添加し、これを60℃に加熱した。60℃で3時間後、溶液を冷却し、減圧下で濃縮し、10％NaOHで希釈し、EtOAcで抽出した。混合した抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、黄色残渣が得られた。この残渣を20％EtOAc/ヘキサンですりつぶし、得られた固体を濾過により集めると、黄色固体の2,6-ジメチル-7-（2,6-ジメチル-4-メトキシフェニル）-4-（2-アミノエチル）アミノ-［1,5-a］-ピラゾロ-1,3,5-トリアジンが得られた。MS341（M+H）。
【０１５９】
E.7-（2-（シクロペンチルアミノ）エチルアミノ）-2,5-ジメチル-3-（4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニル）-［1,5-a］-ピラゾロ-1,3,5-トリアジン
【０１６０】
【化３２】
2007077144.tif 000033
【０１６１】
乾燥ジクロロエタン（15 mL）に、段階Dからの2,6-ジメチル-7-（2,6-ジメチル-4-メトキシフェニル）-4-（2-アミノエチル）アミノ-［1,5-a］-ピラゾロ-1,3,5-トリアジン（0.211 g）を溶解し、シクロペンタノン（1当量）を添加した。酢酸（35μL）続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（0.184 g）を添加し、得られた均質混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を4容量のCH2Cl2で希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、黄色固体が得られた。分取薄層クロマトグラフィー［10％MeOH（2 N NH3）/CH2Cl2］を使用して精製すると、7-（2-（シクロペンチルアミノ）エチルアミノ）-2,5-ジメチル-3-（4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニル）-［1,5-a］-ピラゾロ-1,3,5-トリアジンが得られた。
【０１６２】
実施例6
7-（2-（シクロペンチルアミノ）エチルアミノ）-2,5-ジメチル-3-（4-エトキシ-2,6-ジクロロフェニル）-［1,5-a］-ピラゾロ-1,3,5-トリアジンの製造
（式I：式中、XはNであり、R1はCH3であり、R2はHであり、AはCH2であり、BはCH2であり、R3はCH3であり、R4は2,6-ジクロロ-4-エトキシフェニルであり、R5はシクロペンチルである）
A.（イミノエチル）［4-（4-エトキシ-2,6-ジクロロフェニル）-3-メチルピラゾール-5-イル］アミン酢酸塩
【０１６３】
【化３３】
2007077144.tif 000034
【０１６４】
アセトニトリル（50 mL）中の5-アミノ-4-（4-エトキシ-2,6-ジクロロフェニル）-3-メチルピラゾール（4.8 g）の溶液に、エチルアセトイミデート（遊離塩基、2.3 mL）、続いて酢酸（0.96 mL）を添加した。一晩撹拌している間に形成した沈澱を、濾過により集めた。この固体を乾燥エーテルで洗浄し、乾燥させると、白色粉末状の（イミノエチル）［4-（4-エトキシ-2,6-ジクロロフェニル）-3-メチルピラゾール-5-イル］アミン酢酸塩（5.02 g）が得られた。
【０１６５】
B.2,6-ジメチル-7-（2,6-ジクロロ-4-エトキシフェニル）-3H-［1,5-c］-ピラゾロ-1,3,5-トリアジン-4-オン
【０１６６】
【化３４】
2007077144.tif 000035
【０１６７】
還流コンデンサを装着した、無水エタノールの入ったフラスコに、ナトリウム片（2.98 g）を添加した。ナトリウムが全てなくなるまで混合物を撹拌し、次いで段階Aからのアミジン（5.02 g、酢酸塩として）を一度に添加した。ジエチルカーボネート（12.6 mL）を添加し、混合物を4時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（75 mL）に溶解し、3 N HClでpHを5に調節した。水性混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮すると泡状物が得られた。残渣をヘキサンで20分間撹拌し、濾過により固体を集め、次いでヘキサンで洗浄すると、ベージュ色固体の2,6-ジメチル-7-（2,6-ジクロロ-4-エトキシフェニル）-3H-［1,5-c］-ピラゾロ-1,3,5-トリアジン-4-オン（4.41 g）が得られた。MS353（M+H）。
【０１６８】
C.4-クロロ-2,6-ジメチル-7-（2,6-ジクロロ-4-エトキシフェニル）［1,5-a］-ピラゾロ-1,3,5-トリアジン
【０１６９】
【化３５】
2007077144.tif 000036
【０１７０】
POCl3（50 mL）中に段階Bからの2,6-ジメチル-7-（2,6-ジクロロ-4-エトキシフェニル）-3H-［1,5-c］-ピラゾロ-1,3,5-トリアジン-4-オン（1.05 g）を溶解し、2,6-ルチジン（0.45 mL）を添加した。この反応混合物を乾燥窒素雰囲気中で48時間還流して、減圧下で混合物を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、次いで塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、油状物が得られ、これを静置すると結晶化した。この固体をヘキサンで洗浄して残存する2,6-ルチジンを除去し、焼結ガラス漏斗上で固体を集めると、4-クロロ-2,6-ジメチル-7-（2,6-ジクロロ-4-エトキシフェニル）［1,5-a］-ピラゾロ-1,3,5-トリアジンが得られた。MS372（M+H）。
【０１７１】
D.2,6-ジメチル-7-（2,6-ジクロロ-4-エトキシフェニル）-4-（2,2-ジメトキシエチル）アミノ-［1,5-a］-ピラゾロ-1,3,5-トリアジン
【０１７２】
【化３６】
2007077144.tif 000037
【０１７３】
乾燥アセトニトリル中に段階Cからの生成物を溶解し、次いでアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール2.1当量を添加した。この溶液を60℃に加熱し、乾燥窒素雰囲気下で2〜6時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、10％NaOHで希釈し、EtOAcで抽出した。混合した抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、黄色油状物が得られた。これを静置すると結晶化した。生成物、2,6-ジメチル-7-（2,6-ジクロロ-4-エトキシフェニル）-4-（2,2-ジメトキシエチル）アミノ-［1,5-a］-ピラゾロ-1,3,5-トリアジンをさらに精製することなく使用した。MS（M+H）。
【０１７４】
E.2-{［7-（2,6-ジクロロ-4-エトキシフェニル）-2,5,6-トリメチル-3-ピラゾリノ-［2,3-a］-1,3,5-トリアジン-4-イル］アミノ}エタナール
【０１７５】
【化３７】
2007077144.tif 000038
【０１７６】
ニートのトリフルオロ酢酸（25 mL）に、段階Dから得られた生成物を溶解した。混合物を周囲温度に0.5時間静置し、減圧下でこの混合物を濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、得られた均質混合物を0.5時間撹拌した。この水溶液をEtOAcで抽出し、EtOAc抽出物を塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させると、オフホワイト泡状のアルデヒドが得られた。1HNMR（CDCl3）：δ9.79（s,1H,CHO）。
【０１７７】
F.7-（2-（シクロペンチルアミノ）エチルアミノ）-2,5-ジメチル-3-（4-エトキシ-2,6-ジクロロフェニル）-［1,5-a］-ピラゾロ-1,3,5-トリアジン
【０１７８】
【化３８】
2007077144.tif 000039
【０１７９】
乾燥ジクロロエタン（4 mL）中に段階Eから得られたアルデヒド（62 mg、0.16 mmol）を溶解した。シクロペンチルアミン1.1当量、続いて酢酸1当量を添加した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（1.4当量）を添加後、溶液を周囲温度で数時間撹拌した。反応混合物を4容量のCH2Cl2で希釈し、次いで混合物を塩水（1×）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。減圧下で濃縮した。油性残渣を分取薄層クロマトグラフィー［10％MeOH（2 N NH3）/CH2Cl2］にかけると、7-（2-（シクロペンチルアミノ）エチルアミノ）-2,5-ジメチル-3-（4-エトキシ-2,6-ジクロロフェニル）-［1,5-a］-ピラゾロ-1,3,5-トリアジンが得られた。
【０１８０】
上記方法による本発明の化合物の製造を、以下の実施例によりさらに詳細に説明し、表中に概説するが、これらは実施例に記載された具体的な方法及び化合物に本発明の趣旨及び範囲を限定するものではない。通常使用される略号は以下の通りである：Phはフェニルであり、Meはメチルであり、Etはエチルであり、Prはn-プロピルであり、iPrはイソプロピルであり、cPrはシクロプロピルであり、Buはブチルであり、iBuはイソブチル（CH2-CHMe2）であり、tBuはtert-ブチルであり、cBuはシクロブチルであり、Pentはn-ペンチルであり、cPentはシクロペンチルであり、cHexはシクロヘキシルであり、Pyはピリジルであり、Bnはベンジル（CH2Ph）であり、Acはアセチル［CH3-（C=O）］であり、tBOCはtert-ブチルオキシカルボニル［tBuO-（C=O）］である。EXは実施例を意味する。
【０１８１】
さらに詳細な例示として、表に含まれる実施例14で使用した製造法の詳細は以下の通りである。
実施例14
N-シクロペンチル-N'-［3-（2,3-ジクロロ-フェニル）-2,5-ジメチル-ピラゾロ-［1,5-a］ピリミジン-7-イル］-エタン-1,2-ジアミン塩酸塩の製造
（式I：式中、XはCHであり、R1はCH3であり、R2はHであり、AはCH2であり、BはCH2であり、R3はCH3であり、R4は2,3-ジクロロ-4-エトキシフェニルであり、R5はシクロペンチルであり、R6はHである）
【０１８２】
【化３９】
2007077144.tif 000040
【０１８３】
A.7-クロロ-2,5-ジメチル-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン
オキシ塩化リン（20 mL）中の2,5-ジメチル-4H-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-7-オン（3.5 g、21 mmol）を還流下撹拌した。3時間後、暗紫色反応物を冷却し、次いで氷水から酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を水、次いで飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで減圧下で濃縮すると、茶色固体の表記化合物（3.0 g、77％）が得られた：＋APcI MS（M+1）+ 182；1H NMR（CDCl3）δ：6.74（s,1H），6.42（s,1H），2.55（s,3H），2.53（s,3H）。
【０１８４】
B.N-（2,5-ジメチル-ピラゾロ-［1,5-a］ピリミジン-7-イル）-エタン-1,2-ジアミン
エタノール（60 mL）中の7-クロロ-2,5-ジメチル-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン（3.0 g、16.5 mmol）の撹拌溶液に、エチレンジアミン（4 mL、60 mmol）を添加した。18時間還流した後、反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、次いで酢酸エチルで洗浄した。次いで水性層を3：7イソプロピルアルコール/クロロホルムで抽出し、混合した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、次いで減圧下で濃縮すると、アモルファス茶色固体の表記化合物（3.2 g、94％）が得られた：＋APcI MS（M+1）+ 206；1H NMR（メタノール-d4）δ：6.05（s,1H），6.00（s,1H），3.45（m,2H），2.91（m,2H）。
【０１８５】
C.N-シクロペンチル-N'-（2,5-ジメチル-ピラゾロ-［1,5-a］ピリミジン-7-イル）-エタン-1,2-ジアミン
メタノール（30 mL）/酢酸（3 mL）中のN-（2,5-ジメチル-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-7-イル）-エタン-1,2-ジアミン（3.2 g、16 mmol）とシクロペンタノン（2.7 mL、30 mmol）の撹拌溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド（0.94 g、15 mmol）を少しずつ添加した。1時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮し次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液から酢酸エチルで抽出した。混合した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、次いで減圧下で濃縮すると、茶色油状の粗な生成物（5.6 g）が得られた：＋APcI MS（M+1）+ 274；1H NMR（CDCl3）δ：6.11（s,1H），6.76（s,1H），3.21（t,2H），3.21（m,1H），3.04（t,1H），2.42（s,3H），2.40（s,3H）。
【０１８６】
D.シクロペンチル-［2-（2,5-ジメチル-ピラゾロ-［1,5-a］ピリミジン-7-イルアミノ）-エチル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル
塩化メチレン（24 mL）/メタノール（2 mL）中の粗N-シクロペンチル-N'-（2,5-ジメチル-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-7-イル）-エタン-1,2-ジアミン（5.6 g）の撹拌溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート（5.1 g、23 mmol）、次いで4-ジメチルアミノピリジン（0.6 g、4.9 mmol）を添加した。5時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、次いでクロマトグラフィー（1：1酢酸エチル/ヘキサン）にかけると、橙色ガラス状の表記化合物（2.3 g、Bから39％）が得られた：＋APcI MS（M+1）+ 374；1H NMR（CDCl3）δ：6.16（s,1H），5.78（s,1H），4.25-4.15（br s,1H），3.47（m,4H），2.47（s,3H），2.41（s,3H），1.51（s,9H）。
【０１８７】
E.シクロペンチル-［2-（3-ヨード-2,5-ジメチル-ピラゾロ-［1,5-a］ピリミジン-7-イルアミノ）-エチル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル
クロロホルム（5 mL）中のシクロペンチル-［2-（2,5-ジメチル-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-7-イルアミノ）-エチル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル（89 mg、0.24 mmol）の0℃の撹拌溶液に、N-ヨードスクシンイミド（54 mg、0.24 mmol）を添加した。30分間撹拌した後、反応物を飽和ナトリウムチオサルフェート水溶液からクロロホルムで抽出した。混合した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮すると、やや黄色いガラス状物質の生成物（102 mg、85％）が得られた：＋APcI MS（M+1）+ 500；1H NMR（CDCl3）δ：5.82（s,1H），4.25-4.10（br s,1H），3.46（s,4H），2.51（s,3H），2.41（s,3H），1.50（s,9H）。
【０１８８】
F.シクロペンチル-{2-［3-（2,3-ジクロロ-フェニル）-2,5-ジメチル-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-7-イルアミノ］-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
トルエン（0.5 ml）/エタノール（0.5 mL）/2 M炭酸ナトリウム水溶液（0.22 mL）中のシクロペンチル-［2-（3-ヨード-2,5-ジメチル-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-7-イルアミノ）-エチル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル（38 mg、0.076 mmol）及び2,3-ジクロロベンゼンボロン酸の懸濁液を、真空の適用と窒素による再加圧とを交互に行うことによって脱気（3×）した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（10 mg、0.009 mmol）を添加し、混合物を再度脱気（3×）した。この混合物を100℃で2.5時間撹拌し、減圧下で濃縮し、次いでクロマトグラフィー（4:1ヘキサン/酢酸エチル）にかけると、無色油状物（24 mg、60％）の生成物が得られた：＋APcI MS（M+1）+ 518；1H NMR（CDCl3）δ：7.42（dd,1H），7.30（dd,1H），7.22（t,1H），5.84（s,1H），4.25-4.10（br s,1H），3.49（s,4H），2.44（s,3H），2.32（s,3H），1.52（s,9H）。
【０１８９】
G.N-シクロペンチル-N'-［3-（2,3-ジクロロ-フェニル）-2,5-ジメチル-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-7-イル］-エタン-1,2-ジアミン塩酸塩
シクロペンチル-{2-［3-（2,3-ジクロロ-フェニル）-2,5-ジメチル-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-7-イルアミノ］-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル（21 mg、0.040 mmol）を、2：1エタノール/濃塩酸水溶液（1.5 mL）中で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、次いでエタノールからさらに2回濃縮すると、表記化合物（17 mg、94％）が得られた：＋APcI MS（M+1）+ 418；1H NMR（メタノール-d4）δ：7.69（d,1H），7.50-7.40（m,2H），6.78（s,1H），4.06（br s,2H），3.63（br m,1H），3.42（br s,2H），2.60（s,3H），2.34（s,3H）。
【０１９０】
【表１−１】
2007077144.tif 000041
【０１９１】
【表１−２】
2007077144.tif 000042
【０１９２】
【表１−３】
2007077144.tif 000043
【０１９３】
実施例92
シクロペンチル-{1-［3-（2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル）-2,5-ジメチル-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-7-イル］-ピペリジン-3-イル}-アミン（MW488.5）
実施例93
7-ピペラジノ-2,5-ジメチル-3-（2,4-ジクロロフェニル）-ピラゾロ［1,5-a］ピリミジン（MW376.28）
実施例94
NPYレセプター相互作用とin-vivo機能のキャラクタリゼーション
A.ヒトNPY1レセプター結合活性のアッセイ：
以下の方法を使用して活性に関して化合物をアッセイした。SF9細胞で発現させるために、市販の発現ベクターpBacPAK9（Clontech，Palo Alto，CA）内で発現させるための好適な方向にヒトNPY1をコードするcDNA（SEQ ID NO:1）をライゲーションさせた。それぞれのバキュロウイルス発現ベクターを、Sf9細胞に、BACULOGOLD DNA（BD PharMingen，San Diego，CA）と共に同時トランスフェクションした。トランスフェクション後3日で、このSf9細胞培養上清を回収した。組換体ウイルスを含有する上清を、Grace塩と、4.1 mM L-Gln、3.3 g/L LAH、3.3 g/L限外濾過イーストレート（yeastolate）及び10％熱-非働化ウシ胎児血清とを補ったHinkのTNM-FH昆虫培地（JRH Biosciences，Kansas City）（以後、「昆虫培地」という）中で段階希釈し、次いで組換体プラークに関しプラークアッセイをした。4日後、組換体プラークを選択し、増幅用に昆虫培地1 ml中に回収した。組換体バキュロウイルス（継代0）それぞれ1 ml容積を使用して、昆虫培地5 ml中に2×106個のSf9細胞を含有する別のT25フラスコを感染させた。27℃で培養5日後、継代1接種物として使用するためにそれぞれのT25感染物から上清培地を回収した。次いで、継代1ストック1 mlを使用して、組換体バキュロウイルスクローンを第2ラウンドの増幅にかけて、2個のT175フラスコに分けた昆虫培地100 ml中に1×108個の細胞を感染させた。感染48時間後、継代2の培地をそれぞれ100 mlプレップ（prep）から回収し、力価用にプラークアッセイした。第2ラウンドの増幅からの細胞ペレットを、放射性標識化リガンド（以下参照）の結合親和性に関してアッセイして、組換体レセプター発現を確認した。次いでM.O.I.0.1を使用して、第3ラウンドの増幅を開始し、Sf9細胞1リットルに感染させた。感染40時間後、上清培地を回収し、継代3のバキュロウイルスストックを得、この細胞ペレットを結合親和性に関してアッセイにかけた。継代3のバキュロウイルスストックの力価をプラークアッセイにより決定し、M.O.I.と培養時間経過実験（Incubation Time Course Experiment）を実施して、最適レセプター発現条件を決定した。
【０１９４】
対数期のSf9細胞を、注目するタンパク質（たとえばヒトNPY1及び3種類のg-タンパク質）をコードする組換体バキュロウイルスのストックで感染させ、続いて27℃で昆虫培地で培養した。感染72時間後、細胞懸濁液サンプルをトリパンブルー色素排除によって生存応力について分析し、残存するSf9細胞を遠心分離（3000 rpm/10分/4℃）により回収した。
【０１９５】
精製膜の調製：
Sf9細胞ペレットを均質化緩衝液（10 mM HEPES、250 mM蔗糖、0.5μg/mlロイペプチン、2μg/mlアプロチニン、200μM PMSF、及び2.5 mM EDTA、pH7.4）中に再懸濁化し、POLYTRONホモジェナイザー（設定5、30秒間）を使用してホモジナイズした。ホモジネートを遠心分離（536×g/10分/4℃）して、核をペレット化した。単離した膜を含有する上清を清浄な遠心分離チューブにデカント、遠心分離（48,000×g/30分、4℃）し、30 mlまたは好ましくは20 mlのホモジネーション緩衝液中に再懸濁化させた。この遠心分離及び再懸濁化段階を2回繰り返した。最終ペレットを5 mM EDTAを含有する氷冷ダルベッコのPBS中に再懸濁化し、必要になるまで−80℃で凍結アリコート中に貯蔵した。得られた膜調製物のタンパク質濃度は、Bradfordタンパク質アッセイ（Bio-Rad Laboratories、Hercules、CA）を使用して測定した。この測定により、細胞1リットル培地は通常、全膜タンパク質50〜100 mgを産生する。
【０１９６】
GTPγ35S結合アッセイ用の同時感染：
4種類のバキュロウイルス発現ベクターストックを使用して、1：1：1：1のMOIでSf9細胞培養物を感染させた。これらの4種類は、ヒトNPY1レセプターをコードする1種類のベクターと、ヘテロ三量体型G-タンパク質の3種類のサブユニットをそれぞれコードする別々の市販のバキュロウイルス発現ベクターストックからなり、特に、G-タンパク質をコードするウイルスストックはBIOSIGNAL Inc., Montreal製であり、これらは1）Gα G-タンパク質サブユニットをコードするウイルスストック（ラットGαi2G-タンパク質をコードするウイルスストックBIOSIGNAL #V5J008またはラットGα0 G-タンパク質をコードするウイルスストックBIOSIGNAL #V5H010）、2）ウシβ1 G-タンパク質をコードするウイルスストック（BIOSIGNAL #V5H012）、及び3）ヒトγ2 G-タンパク質をコードするウイルスストック（BIOSIGNAL #V6B003）である。精製膜上でのアゴニスト-刺激GTPγ35S結合は、アゴニストとしてhNPY1-36（American Peptide Co., Sunnyvale，CA）を使用して評価して、GTPγ35S結合によって測定した機能活性を確認した。
【０１９７】
B.GTPγ35S結合アッセイ：
精製Sf9細胞膜を、GTPγ35S結合アッセイ緩衝液（50 mM Tris pH7.0、120 mM NaCl、2 mM MgCl2、2 mM EGTA、0.1％BSA、0.1 mMバシトラシン、100 KIU/mLアプロチニン、5μM GDP）中でDounceホモジナイゼーション（隙間のない乳棒）により再懸濁化させ、30μg/反応チューブ濃度で反応チューブに添加した。アゴニストhNPY1-36（American Peptide Co., Sunnyvale、CA）の増加量を添加した後、100 pM GTPγ35Sを添加して反応を開始した。周囲温度で30分インキュベーションした後、反応物をGF/Cフィルタ（洗浄緩衝液、0.1％BSA中で予備浸漬）上で真空濾過により停止し、続いて氷冷洗浄緩衝液（50 mM Tris pH7.0、120 mM NaCl）で洗浄した。
【０１９８】
結合したGTPγ35Sを、洗浄したフィルタの液体シンチレーション分光計により測定した。非-特異的結合は、10 mM GTPγSを使用して測定した。データは通常、％最大応答として表し、基礎刺激を超える最大アゴニスト刺激％を測定することにより引き出した。好都合にはコンピューター分析を使用して、たとえばSigmaPlotソフトウェアを使用してGTPγ35S結合実験データからの予測EC50、IC50及びKi値を計算することができる。Ki値として表される、本発明の好ましい化合物の結合親和性は、約0.1ナノモル〜約5マイクロモルを変動する。特に好ましい化合物は、100ナノモル未満、最も好ましくは10ナノモル未満のKi値を示す。
【０１９９】
放射性標識化リガンドの結合親和性アッセイ：
精製膜をPBSで洗浄し、結合緩衝液［50 mM Tris（HCl）、5 mM KCl、120 mM NaCl、2 mM CaCl2、1 mM MgCl2、0.1％ウシ血清アルブミン（BSA）、pH7.4］に緩やかにピペッティングすることにより再懸濁化させた。競合分析のために0.050 nM ［125I］NPY（ブタ、New England Nuclear Corp., Boston，MA）または、飽和分析のために0.010〜0.500 nM ［125I］NPY（ブタ）に加えて、シリコン化（Sigmacote、Sigma）ポリプロピレンチューブに膜（5μg）を添加した。レセプター親和性におけるグアニンヌクレオチド効果を評価するために、終濃度100μMでGTPを添加した。コールドのディスプレーサーを10-12M〜10-6 Mの濃度で添加して、終容積0.250 mLとした。1μM NPY（ヒト、American Peptide Co., Sunnyvale，CA）の存在下で非特異的結合を測定すると、全結合の10％未満であった。周囲温度で2時間インキュベーションした後、急速に真空濾過することにより反応を停止した。予備浸漬したGF/C Whatmanフィルタ（1.0％ポリエチレンイミンで2時間）上でサンプルを濾過し、5 mLのBSAを含まないコールドの結合緩衝液で2回濯いだ。残存する結合放射活性をガンマ計数により測定した。Bmax、Kd及びKiを概算するために、SigmaPlotソフトウェア（SPSS Science、Chicago、IL）を使用して結合実験結果を分析した。Ki値として表される、本発明の化合物の結合親和性は、約0.1ナノモル〜約10マイクロモルを変動する。本発明の最も好ましい化合物は、100ナノモル未満のKiを有し、及びNPY5及びCRF11レセプターを含む他のG-タンパク質結合レセプターに対して＞100倍の結合選択性をもつ。
【０２００】
C.in-vivo分析−摂食妨害
被験者：
実験の初めに210〜300 gの重さの未実験のものと実験経験のあるオスのSprague-Dawleyラット（Sasco，St，Louis，MO）を使用した。動物は、12:12時間明暗サイクルの温度（22℃±2）と湿度（40〜70％RH）制御した動物施設のステンレススチールハンギングケージに三匹を収容した。餌（Standard Rat Chow、PMI Feeds Inc.,#5012）と水は、自由に利用可能であった。
【０２０１】
装置：
動物をNalgene Metabolicケージ（モデル#650-0100）に入れ、消費データを集めた。それぞれのケージは、透明なポリメチルペンテン（PMP）、ポリカーボネート（PC）、またはステンレススチール（SS）でできたサブアセンブリから構成されていた。迅速且つ正確なデータ収集及び掃除のために全ての部品が分解可能である。全体が筒状の形のプラスチックとSSケージをSSスタンドに置き、動物を一匹収容した。
【０２０２】
丸い上部チャンバ（PC）アセンブリ（高さ12 cmで直径20 cm）に動物を入れ、SSフロアに置いた。2つのサブアセンブリを上部チャンバに取り付けた。第一のアセンブリは、底部に取り付けたPC給餌引き出しを備えたSS給餌チャンバ（長さ10 cm、高さ5 cmで幅5 cm）からなっていた。この給餌引き出しには区画が二つあり、一つは粉砕化ラット固形飼料約50 gの容積の食物貯蔵区画であり、もう一つは食物流出区画である。給餌チャンバのSSフロアの開口部によって、動物は粉末化固形飼料に近づくことができる。給餌チャンバのフロアは、流出区画に落ちた食物には近づけないようになっている。
【０２０３】
第二のアセンブリは、ウォーターボトル支持台、PCウォーターボトル（100 ml容積）及び目盛り付水流出量回収管を備えていた。ウォーターボトル支持台は、水流出量回収管に流出した全ての水を集める。
【０２０４】
下部チャンバは、PMP分離コーン、PMP回収漏斗、PMP流体（尿）回収管と、PMP固体（糞）回収管とからなっていた。分離コーンは回収漏斗上部に取り付けられ、これは順に上部チャンバの底部に付けられていた。尿は分離コーンから回収漏斗の壁上、そして尿回収管内に流れる。分離コーンは糞も分離して、糞を糞回収管に送る。
【０２０５】
食物消費量、水消費量及び体重は、Ohaus Portable Advancedスケール（±0.1 g精度）で測定することができる。
方法：
試験の日の前に、代謝ケージ内に動物を1匹ずつ1時間入れることによって、動物を試験装置に慣らした。実験の日、前の晩に食物を与えなかった動物を秤量し、処置群に割り当てた。処置群が同様の平均体重となるように、体重を使用して準ランダム方法で評価を行った。次いで動物にビヒクル（0.5％メチルセルロース）または薬剤（本発明の化合物）を投与した。この時点で、給餌引き出しを粉末化固形飼料で一杯にし、ウォーターボトルを一杯にして、空の尿回収管と糞回収管を秤量した。薬物処理2時間後、動物をそれぞれ秤量し、代謝ケージに入れた。試験時間1時間後、動物を出して、体重を量った。次いで食物容器と水容器を秤量し、食物及び水の消費量を記録した。
【０２０６】
薬物：
ビヒクルに懸濁させた薬物、またはビヒクル単独を対照として、10 ml/kgの容積で3または5 mlシリンジに接続した強制飼養管（gavege tube）を使用して経口的（PO）に投与した。投与前の少なくとも1時間、撹拌及び超音波処理によって薬物を均質懸濁液に製造した。
【０２０７】
統計的分析：
食物消費量、水消費量及び体重変化に関する平均及び平均の標準誤差（SEM）を得た。Systat（5.2.1）を使用する分散の一方向性分析を使用して、集団の相違（group difference）に関して試験した。有意効果はp値＜.05をもつものとして定義する。
【０２０８】
以下のパラメーターを定義する：体重変化とは、代謝ケージに入れる直前の動物の体重と、1時間の試験期間の終了時のその体重との差である。食物消費量とは、試験前の食物引き出しの重量と、1時間の試験時間の後の重量との差である。水消費量とは、試験前のウォーターボトルの重量と、1時間の試験時間の後の重量との差である。本発明の好ましい化合物は食物摂取量と体重増を、好ましくはスチューデントのT検定などの標準パラメータ分析によって決定されるように統計的に有意な程度まで減少させる。
【０２０９】
実施例95
CRFレセプター結合活性のアッセイ
上記の如く、以下のアッセイを、本明細書中in-vitro CRFレセプター結合アッセイとして定義する。このアッセイを使用して、CRF1レセプター結合活性を示すことができる。Grigoriadis及びDe Souza（Methods in Neurosciences、第5巻、1991年）により記載されたアッセイの変形版を使用して、CRFレセプター結合を実施した。CRF1レセプターを自然に発現する細胞系であるIMR-32ヒト神経芽細胞腫を、FBSを含有するDMEMでコンフルエント（confluency）まで成長させた。
【０２１０】
レセプター含有膜を製造するために、細胞を洗浄緩衝液（50 mM Tris HCl、10 mM MgCl2、2 mM EGTA、pH7.4）中でホモジナイズし、次いで4℃、48,000 rpmで10分間遠心分離した。このペレットを洗浄緩衝液に再懸濁化して、このホモジナイゼーション段階と遠心分離段階をさらに2回実施した。
【０２１１】
CRFレセプターを含有する膜ペレットを、10 mM MgCl2及び2 mM EDTAを含有する50 mM Tris緩衝液pH7.7に再懸濁させて、48,000×gで10分間、遠心分離した。膜を再び洗浄し、結合緩衝液（0.1％BSA、15 mMバシトラシン及び0.01 g/mlアプロチニンを含む上記Tris緩衝液）中、終濃度1500 mg/mlにした。結合アッセイ用に、125I-CRF 100 ml（SA 2200 Ci/mmol、終濃度100 pM）と試験化合物50 mlとを含有する96ウェルマイクロチューブプレートに膜調製物100 mlを添加した。周囲温度で2時間結合を実施した。次いでBrandel96ウェルセルハーベスター上でプレートを回収し、Wallac 1205 Betaplate液体シンチレーションカウンターでガンマ放出に関してフィルターを計測した。非特異的結合は1 mMのコールドのCRFにより規定する。非線形曲線適合プログラムRS/1（BBN Software Products Corp., Cambridgs,MA）でIC50値を計算した。IC50値として表される式Iの化合物の結合親和性は、通常、約0.5ナノモル〜約10マイクロモルを変動する。
【０２１２】
実施例96
本発明の放射性標識化プローブ化合物の調製
本発明の化合物を、放射性同位体である少なくとも一つの原子を含むプレカーサーを使用してその合成を実施することにより、放射性標識化プローブとして調製した。この放射性同位体は好ましくは、炭素（好ましくは14C）、水素（好ましくは3H）、硫黄（好ましくは35S）、またはヨウ素（好ましくは125I）の少なくとも1個から選択される。かかる放射性標識化プローブは、放射性標識化プローブ化合物の注文合成を専門とする放射性同位体の供給業者によって都合良く合成される。かかる供給業者としては、Amersham Corporation、Arlington Heights、IL；Cambridge Isotope Laboratories、Inc. Andover、MA；SRI International、Menlo Park、CA；Wizard Laboratories、West Sacramento、CA；ChemSyn Laboratories、Lexena、KSが挙げられる。
【０２１３】
実施例97
本発明の放射性標識化プローブ化合物の調製
本発明の化合物を、放射性同位体である少なくとも一つの原子を含むプレカーサーを使用してその合成を実施することにより放射性標識化プローブとして調製した。この放射性同位体は好ましくは、炭素（好ましくは14C）、水素（好ましくは3H）、硫黄（好ましくは35S）、またはヨウ素（好ましくは125I）の少なくとも1個から選択される。かかる放射性標識化プローブは、放射性標識化プローブ化合物の注文合成を専門とする放射性同位体の供給業者によって都合良く合成される。かかる供給業者としては、Amersham Corporation、Arlington Heights、IL；Cambridge Isotope Laboratories、Inc. Andover、MA；SRI International、Menlo Park、CA；Wizard Laboratories、West Sacramento、CA；ChemSyn Laboratories、Lexena、KS；American Radiolabeled Chemicals、Inc.St.Louis、MO；及びMoravek Biochemicals Inc.,Brea,CAが挙げられる。
【０２１４】
トリチウム標識化プローブ化合物は、トリチウム化酢酸でのプラチナ触媒化変換、トリチウム化トリフルオロ酢酸での酸触媒化交換、またはトリチウムガスを用いる不均一触媒化交換によって触媒を利用して好都合に調製することもできる。かかる調製法は、基質として本発明の化合物を使用する上記段落に列記した供給業者のいずれによっても注文による放射性標識化として好都合に実施される。さらに特定のプレカーサーを、好適には、トリチウムガスを使用するトリチウム-ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、またはナトリウムボロトリチドを使用する還元にかけることができる。
【０２１５】
実施例98
レセプターオートラジオグラフィー
レセプターオートラジオグラフィー（レセプターマッピング）は、上記実施例に記載の如く製造した本発明の放射性標識化化合物を使用して、Pharmacology（1998年） John Wiley＆Sons,New YorkのCurrent Protocolsの8.1.1章〜8.1.9章にKuharにより記載されているように、in-vitroで実施した。
【０２１６】
本発明並びに本発明の製造方法及び利用方法を、関連する全ての当業者が利用可能であるように完全、明快、簡潔且つ正確に記載した。上記は本発明の好ましい態様について記載したものであり、付記請求の範囲に記載の本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく変形が可能であることは理解されよう。本発明としてみなされる主題を指摘且つ明確に請求するために、以下の請求の範囲が本明細書の結論である。
【配列表】
2007077144000001.app