(57)【要約】【課題】ビタミンＢ１２類の安定化された粉末状組成物及びこの粉末状組成物を用いた錠剤を提供する。【解決手段】ビタミンＢ１２類を含有するビタミンＥ類粒子がデンプン類中に分散状態にある組成物をさらにケイ酸カルシウム中に分散させることを特徴とするビタミンＢ１２類の安定化された粉末状組成物（組成物Ａ）であり、さらに、  ビタミンＥ類をアルコール類に溶解した溶液とケイ酸カルシウムを混合することにより得られる粉末に、さらに前記ビタミンＢ１２を除くビタミン類、無水リン酸水素カルシウム、デンプン類、結合剤及び水を添加し、混合し、乾燥することにより得られる粉末状組成物（組成物Ｂ）を混合することにより得られるビタミンＢ１２類の安定化された粉末状組成物である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＢ１２類を含有するビタミンＥ類粒子がデンプン類中に分散状態にある組成物を、さらにケイ酸カルシウム中に分散させることを特徴とするビタミンＢ１２類が安定化した粉末状組成物（組成物Ａ）。
【請求項２】
ビタミンＥ類とビタミンＢ１２類との合計量が、デンプン類１００重量部に対して、０．０５〜１６０重量部の範囲である請求項１に記載の粉末状組成物。
【請求項３】
ケイ酸カルシウムの配合量が、デンプン類１００重量部に対して、０．０５〜１５０重量部の範囲である請求項１又は２に記載の粉末状組成物。
【請求項４】
ビタミンＢ１２類がメコバラミンである請求項１〜３いずれかに記載の粉末状組成物。
【請求項５】
ビタミンＥ類をアルコール類に溶解した溶液とケイ酸カルシウムを混合することにより得られる粉末に、さらに前記ビタミンＢ１２類を除くビタミン類から選ばれる１種以上、無水リン酸水素カルシウム、デンプン類、結合剤及び水を添加し、混合し、乾燥することにより得られる粉末状組成物（組成物Ｂ）。
【請求項６】
前記ビタミンＢ１２を除くビタミン類が塩酸フルスルチアミン、塩酸ピリドキシンである請求項５に記載の粉末組成物。
【請求項７】
ビタミンＥ類の配合量が、ケイ酸カルシウム１００重量部に対し、１００〜１５０重量部の範囲である請求項５に記載の粉末状組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物Ａ、及び請求項５に記載の組成物Ｂを混合することにより得られるビタミンＢ１２類の安定化された粉末状組成物（組成物Ｃ）。
【請求項９】
（ａ）ビタミンＢ１２類を含有するビタミンＥ類粒子がデンプン類中に分散状態にある粉末状組成物を、さらにケイ酸カルシウム中に分散させたビタミンＢ１２類が安定化した粉末状組成物と、
（ｂ）ビタミンＥ類をアルコール類に溶解した溶液と、ケイ酸カルシウムを混合することにより得られる粉末に、さらに前記ビタミンＢ１２類を除くビタミン類から選ばれる１種以上、無水リン酸水素カルシウム、部分α化デンプン、ポリビニルピロリドン及び水を添加し、混合し、乾燥することにより得られる粉末状組成物（組成物Ｂ）、
を混合することにより得られる請求項８に記載のビタミンＢ１２類の安定化された粉末状組成物（組成物Ｃ）。
【請求項１０】
前記ビタミンＢ１２を除くビタミン類が塩酸フルスルチアミン、塩酸ピリドキシンである請求項９に記載の粉末組成物。
【請求項１１】
デンプン類がα化デンプン、部分α化デンプンからなる群から選ばれる１種以上である請求項１〜１０のいずれかに記載の粉末状組成物。
【請求項１２】
（ａ）ビタミンＢ１２類を含有するビタミンＥ類粒子がデンプン類中に分散状態にある粉末状組成物を、さらにケイ酸カルシウム中に分散させたビタミンＢ１２類が安定化した粉末状組成物と、
（ｂ）ビタミンＥ類をアルコール類に溶解した溶液と、ケイ酸カルシウムを混合することにより得られるビタミンＥ類がケイ酸カルシウムに吸着した粉末に、さらに前記ビタミンＢ１２類を除くビタミン類から選ばれる１種以上、無水リン酸水素カルシウム、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン及び水を添加し、混合し、乾燥することにより得られる粉末状組成物を混合し、打錠することにより得られるビタミンＢ１２類の安定化された錠剤。
【請求項１３】
前記ビタミンＢ１２を除くビタミン類が塩酸フルスルチアミン、塩酸ピリドキシンである請求項１２に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定な粒状ないし粉末状のビタミンＢ１２類含有粉末状組成物、及び該組成物を用いた散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤あるいは錠剤等に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、医薬等の固形製剤に配合されるメコバラミン等のビタミンＢ１２類は、極めて少量である。例えば、シアノコバラミン、及びヒドロキソコバラミンの１日投与ないし配合量は１〜１５００μｇであり、固形製剤へ配合する場合にあっては、含量の均一性を図るため、例えば、乳糖、デンプン類等の不活性な賦形剤に吸着させた倍散末として用いている。
【０００３】
しかしながら、ビタミンＢ１２類は、一般に、他の薬剤あるいは添加剤との配合性が悪く、その中で希釈されるとその安定性が低下することが知られている。例えば、アスコルビン酸、ニコチン酸アミド、チアミン、タルク、白糖、金属イオン等の存在によりビタミンＢ１２が不安定になることが知られている（非特許文献１）。
【０００４】
ビタミンＢ１２類を含有する経口固形剤の安定化方法としては；
（１）微細状のビタミンＢ１２類をデンプン誘導体で被覆する方法（特許文献１）、
（２）デンプンとデキストリンの混合物中にビタミンＢ１２類を分散させる方法（特許文献２）、
（３）ビタミンＢ１２類とゼラチンの混合水溶液を粉末担体に吸着させた後、これを乾燥し、次いでこの吸着物を被覆剤でコーティングするビタミンＢ１２類含有医薬粒子（特許文献３）、
（４）吸着末におけるビタミンＢ１２類の安定化を図るため種々の添加物、例えばモデファイドフードスターチと無水ケイ酸からなる吸着末に、ｐＨ調整剤としてクエン酸ナトリウムとクエン酸とを添加し、さらに防腐剤として安息香酸ナトリウムとソルビン酸を添加したビタミンＢ１２吸着末、
等が市場に存在している。
【０００５】
これらの吸着末は、一般に、吸着剤とビタミンＢ１２類とを水に懸濁ないし溶解したものをスプレードライして製造されているが、さらに安定化を図る目的でセラックとマクロゴール6000とを使用したエマルジョン法によるマイクロカプセル化がグプタ等により提唱されている（非特許文献２）。また、
（５）ビタミンＢ１２類がα化デンプン又は部分α化デンプン中に分散状態にあるビタミンＢ１２類の安定化された粒状ないし粉末状の組成物（特許文献４）、
等が報告されている。
【０００６】
しかしながら、上記（１）、（２）については、デンプンやその誘導体あるいはデキストリンを用いる方法では、十分に満足のゆく安定性が得られず、実用的とはいえなかった。
また、上記（３）、（４）については、ゼラチンを利用する方法は、ビタミンＢ１２単独で製剤とした場合には安定性が得られるものの、ゼラチンの割合が多くなるため、ゼラチンに起因する問題が生じ、また、他の変化しやすい薬剤、特に他種ビタミン剤との配合固形製剤とした時の安定性が低下するという問題があった。これらは製造技術が煩雑な上に安定性の点でも改良の余地が残されている。
【０００７】
また上記（５）については、ビタミンＢ１２類を水、または水で希釈した水性有機溶媒に溶解または懸濁させ、これをα化デンプン末に添加し、ビタミンＢ１２類が均質に分散するよう混合したのち、得られた組成物を乾燥させる方法であり、ビタミンＢ１２類を水、または水で希釈しないと均一な分散粉末が得られない。また、水を使用することにより組成物に残留した水により分解を生じることがある。さらには粒状ないし粉末状の組成物を製造する際に、高価なビタミンＢ１２が混合機の缶体の内壁に付着し、回収率が低くなるということが見られ、改良の余地がある。
【０００８】
ビタミンＢ１２類を医薬品や食品糖の固形製剤に配合するためには、他の薬剤との分離あるいは含量の均一性の確保を目的として、先に述べたように安定な吸着末用い、他の薬剤と混和してひとつの群を調製し、これとビタミンＢ１２類の安定性を損なう他の薬剤の群と分離混合、また錠剤とする場合には、いわゆる有核錠や積層錠による分離、あるいはコーティング錠の場合はコーティング層への添加等で工夫をなしている。
【０００９】
したがって、ビタミンＢ１２類の調剤が容易で、配合しやすく、かつ配合変化しない安定な製剤の開発が求められていた。
【非特許文献１】Campbell, J. A,; J. Pharm. Sci.,;44,263,1955
【非特許文献２】R. G. Gupta and B. C. Rao: Drug Devel. and lnd. Pharm.,11(1),41-53（1985）
【特許文献１】特開昭４９−１０８２２４号公報
【特許文献２】特開平３−１７３８２３号公報
【特許文献３】特許第２９８７３３４号公報
【特許文献４】特許第２６８９４５８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、上記の現状を鑑み、ビタミンＢ１２類の調剤が容易で、配合しやすく、かつ配合変化しない安定な製剤を提供することを課題とする。より詳細には、トコフェロール類で被覆されたビタミンＢ１２類がデンプン類、及びケイ酸カルシウム中に分散状態にあるビタミンＢ１２類の安定化された粉末状組成物、及びこの粉末状組成物を用いた錠剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者等は、上記課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、ビタミンＢ１２類とトコフェロール類の懸濁液を、α化デンプン及びケイ酸カルシウム等の粉末担体に吸着させることにより、ビタミンＢ１２類を安定に粉末担体中に分散させた粉末状の組成物（以下粉末状組成物という）を得ることができること、さらにこの粉末状組成物が他の薬剤と安定に配合できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は以下の構成からなる。
（１）ビタミンＢ１２類を含有するビタミンＥ類粒子がデンプン類中に分散状態にある組成物を、さらにケイ酸カルシウム中に分散させることを特徴とするビタミンＢ１２類が安定化した粉末状組成物（組成物Ａ）；
（２）ビタミンＥ類とビタミンＢ１２類との合計量が、デンプン類１００重量部に対して、０．０５〜１６０重量部の範囲である上記１に記載の粉末状組成物；
（３）ケイ酸カルシウムの配合量が、デンプン類１００重量部に対して、０．０５〜１５０重量部の範囲である上記１又は２に記載の粉末状組成物；
（３）ビタミンＢ１２類がメコバラミンである上記１〜３いずれかに記載の粉末状組成物；
（５）ビタミンＥ類をアルコール類に溶解した溶液とケイ酸カルシウムを混合することにより得られる粉末に、さらに前記ビタミンＢ１２類を除くビタミン類から選ばれる１種以上、無水リン酸水素カルシウム、デンプン類、結合剤及び水を添加し、混合し、乾燥することにより得られる粉末状組成物（組成物Ｂ）；
（６）前記ビタミンＢ１２を除くビタミン類が塩酸フルスルチアミン、塩酸ピリドキシンである上記５に記載の粉末組成物；
（７）ビタミンＥ類の配合量が、ケイ酸カルシウム１００重量部に対し、１００〜１５０重量部の範囲である上記５に記載の粉末状組成物；
（８）上記１に記載の組成物Ａ、及び上記５に記載の組成物Ｂを混合することにより得られるビタミンＢ１２類の安定化された粉末状組成物（組成物Ｃ）；
（９）（ａ）ビタミンＢ１２類を含有するビタミンＥ類粒子がデンプン類中に分散状態にある粉末状組成物を、さらにケイ酸カルシウム中に分散させたビタミンＢ１２類が安定化した粉末状組成物と、（ｂ）ビタミンＥ類をアルコール類に溶解した溶液と、ケイ酸カルシウムを混合することにより得られる粉末に、さらに前記ビタミンＢ１２類を除くビタミン類から選ばれる１種以上、無水リン酸水素カルシウム、部分α化デンプン、ポリビニルピロリドン及び水を添加し、混合し、乾燥することにより得られる粉末状組成物（組成物Ｂ）を混合することにより得られる上記８に記載のビタミンＢ１２類の安定化された粉末状組成物（組成物Ｃ）；
（１０）前記ビタミンＢ１２を除くビタミン類が塩酸フルスルチアミン、塩酸ピリドキシンである上記９に記載の粉末組成物；
（１１）デンプン類がα化デンプン、部分α化デンプンからなる群から選ばれる１種以上である上記１〜１０記載の粉末状組成物；
（１２）（ａ）ビタミンＢ１２類を含有するビタミンＥ類粒子がデンプン類中に分散状態にある粉末状組成物を、さらにケイ酸カルシウム中に分散させたビタミンＢ１２類が安定化した粉末状組成物と、（ｂ）ビタミンＥ類をアルコール類に溶解した溶液と、ケイ酸カルシウムを混合することにより得られるビタミンＥ類がケイ酸カルシウムに吸着した粉末に、さらに前記ビタミンＢ１２類を除くビタミン類から選ばれる１種以上、無水リン酸水素カルシウム、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン及び水を添加し、混合し、乾燥することにより得られる粉末状組成物を混合し、打錠することにより得られるビタミンＢ１２類の安定化された錠剤；
（１３）前記ビタミンＢ１２を除くビタミン類が塩酸フルスルチアミン、塩酸ピリドキシンである上記１２に記載の錠剤；
である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明が提供する、ビタミンＢ１２類とビタミンＥ類含有組成物（組成物Ａ）を用いれば、安定なビタミンＢ１２製剤を提供することができる。また、このビタミンＢ１２含有粒子と他の医薬含有粒子と組み合わせることにより、本発明の安定な複合医薬製剤を提供することができる。
本発明の粉末状組成物（組成物Ａ）製造時に、混合機壁内への付着が少なく、またそれ自体安定で保存中にビタミンＢ１２類の含量が低下する等の品質上の経時変化が極めて少ない。また、他の薬剤と配合して各種製剤を製造する際にも、他剤からの影響を受けにくく安定である。
【００１４】
また、本発明の粉末状組成物（組成物Ａ）は、粉体の流動性、保存安定性に優れているので、調剤しやすく、また他剤との配合性に優れている。したがって、本発明の粉末状組成物は、そのまま倍散末等として医薬品や食品に配合することができる。
さらに、本発明の粉末状組成物は、他の薬効を示す薬剤を均一に混合したのち、その混合物を常法に従って、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤等の経口投与に適した剤形に製剤化することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の粉末状組成物（組成物Ａ）の調製に使用されるビタミンＢ１２類としては、例えば、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミン（メコバラミン）等及びそれらの有機塩類、例えば酢酸ヒドロキソコバラミンあるいは無機塩類、例えば塩酸ヒドロキソコバラミン等が挙げられる。
【００１６】
ビタミンＥ類としては、トコフェロール同族体４種類（α、β、γ、δ）とトコトリエノール同族体４種類（α、β、γ、δ）の計８種類が知られている。本発明において使用されるものとしては、比較的低い温度範囲温（３０〜５０℃）で液状又は油状になるものが好ましく、より好ましくは室温（１〜３０℃）に戻したときの半固体状態になるものであり、例えば、酢酸ｄ−α−トコフェロールが挙げられる。トコトリエノールは、α−、β−、γ−、δ−トコトリエノール等のトコトリエノールの一つ以上を成分として含有するものである。これらのものはｄ−、ｌ−、ｄｌ型の異性体であってもよく、各異性体の組成比は特に制限されるものではなく、合成又は天然由来品であっても良い。
【００１７】
組成物Ａに用いられる担体としては、ビタミンＢ１２類のビタミンＥ懸濁液を吸着することのできるものであれば、特に制限なく利用できるが、好ましくは、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ｄ−マンニトール、乳糖、無水リン酸水素カルシウム、α化デンプン、部分α化デンプン、デキストリン、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。
【００１８】
α化デンプン類とは、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、タピオカデンプン等の各種デンプン類をアルファー化したものであり、具体的には日本薬局方外成分規格集にあるアルファー化デンプン又は部分アルファー化デンプン等が挙げられる。
【００１９】
これらα化デンプンの粒子径は、特に限定されるものではないが、通常平均粒度が１０００μｍ以下、好ましくは５〜７００μｍ、より好ましくは５〜５００μｍの粉末を用いる。
【００２０】
本発明の粉末状組成物（組成物Ａ）の乾燥は、特に必要はない。必要ならば、乾燥に用いる機種により異なり、特に限定されるものではないが、ビタミンＢ１２類の特性を考慮し、例えば、５０℃程度までのできる限り低い温度で行うことが好ましい。
【００２１】
粉末状組成物の粒子径は特に制限はないが、次工程での取り扱いを考慮すると、粒子径が１０００μｍ以下、好ましくは１０〜７００μｍ、より好ましくは２０〜７００μｍ程度となるように整粒したものがよい。
【００２２】
上記粉末状組成物（組成物Ａ）の粒子は、必要ならば、さらに常法に従って、被覆剤によりコーティングすることができる。被覆剤としては、糖類、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。この造粒コーティングは、例えば、本発明の粉末状組成物（組成物Ａ）を、常法に従って、例えば、被覆剤を溶解した溶液を噴霧、被覆する方法で行われる。
【００２３】
上記粒子上の被覆層は１０〜５０μｍ程度であれば良い。得られる被覆粒子はそれ自身でビタミンＢ１２製剤とすることはできるが、これを他の薬剤を含有する粒子と組み合わせることにより、固形経口用複合医薬製剤とすることもできる。
【００２４】
組成物は、組成物全量に対して０．１〜１０重量％のワックス類を使用してコーティングされていてもよい。
【００２５】
ワックス類としては、カルナウバ蝋、サラシミツロウ、パラフィン、マクロゴール類等が挙げられる。
【００２６】
本発明のビタミンＢ１２を含有した粉末状組成物（組成物Ａ）は、そのまま他の薬剤粒子と配合することができる。例えば、生体内での酸化還元作用により薬効を奏する各種のビタミン類の粒子であって、一般的に変化しやすい薬剤、例えば、酸化・還元作用により分解あるいは変質する薬剤の粒子を配合することができる。
【００２７】
本発明の粉末状組成物（組成物Ａ）中のビタミンＢ１２類は安定に存在することができる。安定になる理由としては、組成物Ａの調製に水を使用しないこと、また、ビタミンＢ１２類、例えば、メコバラミンの表面を油状又は４０〜５０℃で容易に液化するビタミンＥ類、例えば、酢酸ｄ−α−トコフェロール類がビタミンＢ１２の粒子表面をコーティングする結果、配合されたビタミンＢ１２が直接外部に露出することなく、それ自体安定に保持され、かつこのコーティングされた粒子に担体粉体が付着又は吸着することにより、さらに安定化するものと考えられる。さらにまた、吸湿性で光により変化する性質を有するメコバラミンが他の薬剤粒子に含まれる薬剤成分と直接接触しないことにより、薬剤間での相互作用を行うこともなくなるので複合医薬としても安定に保存できるものと考えられる。
【００２８】
本発明の粉末状組成物（組成物Ａ）に用いられる、ビタミンＢ１２類とビタミンＥ類との配合割合は、ビタミンＥが過剰であっても特に問題はないが、例えば、ビタミンＢ１２類がメコバラミンの場合、メコバラミン１００重量部に対し、酢酸ｄ−α−トコフェロール１０〜４００重量部、好ましくは１００〜３００重量部である。
【００２９】
本発明の粉末状組成物Ａに分散できるビタミンＢ１２類とビタミンＥ類の合計量はデンプン類１００重量部に対して、通常、０．０５〜２００重量部の範囲である。好ましくは、０．０５〜１８０重量部の範囲でありより、好ましくは０．０５〜１６０重量部の範囲である。０．０５重量部以下では他の薬物と混合する場合に組成物の配合量が非常に多くなるという欠点がある。一方、２００重量部を越えると、粉末状組成物の均一な分散が十分でなくなるおそれがある。
【００３０】
ケイ酸カルシウムの配合量は、デンプン類１００重量部に対し、０．０５〜３００重量部であり、好ましくは０．０５〜２００重量部であり、より好ましくは０．０５〜１５０重量部である。
【００３１】
本発明の粉末状組成物（組成物Ａ）は、次の方法を用いて調製することができる。
ビタミンＢ１２類を含有するビタミンＥ類粒子がデンプン類中に分散状態にある組成物を、さらにケイ酸カルシウム中に分散させることによりビタミンＢ１２類の安定化された粉末状組成物（組成物Ａ）を調製することができる。
より具体的には、容器中でビタミンＥ類、例えば、酢酸ｄ−α−トコフェロールを加温、好ましくは４０〜５０℃の範囲で加温したものにビタミンＢ１２類、例えば、メコバラミンを撹拌しながら添加し、メコバラミンが均一に分散するまで撹拌混合し、懸濁液を得る。次いで、粉末状の担体、例えば、デンプン類に、好ましくはαデンプン類に上記製法で得られた懸濁液を撹拌しながら吸着させ、さらに、撹拌しながら、粉末状の担体（例えば、ケイ酸カルシウム）を添加することにより得ることができる。得られた粉末状組成物は、常法に従って、篩を用いて篩過することにより、整粒することができる。得られた粉末は、通常、遮光下気密保管する。
【００３２】
ビタミンＢ１２類を加温したビタミンＥ類に懸濁させた懸濁液を粉末状担体、例えば、デンプン末に添加し、混合する方法は、特に限定されるものではなく、粉末状のまま、あるいは練合、ボールミル式、ハンマーミル式等の粉体混合機あるいは乳鉢等を使ってよく混和するまで混合してもよい。また、α化デンプンを用いる場合は、デンプン類をアルファー化する工程ラインでビタミンＢ１２類とビタミンＥ類の懸濁液をそのまま添加し、α化デンプンによく混和させる等の方法により調製することもできる。
【００３３】
懸濁液が粉末状担体物質に均質に分散するよう混合したのち、必要ならば得られた組成物を乾燥させる。
【００３４】
混合あるいは造粒によって、ビタミンＥ類でコーティングされたビタミンＢ１２類の懸濁液は担体粉末物質に均一に分散すると共に担体粉末に付着ないし吸着される。
【００３５】
本発明の粉末状組成物（組成物Ａ）を製造する際にビタミンＢ１２類とトコフェロール類の安定性を損なわない程度の量で、通常使われている添加剤、例えば、乳糖、白糖、ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、デキストリン、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム等の賦形剤、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン等の結合剤、プロピレンオキサイド−エチレンオキサイドコーポリマー、ポリエチレングリコール等の滑剤、タール色素、カラメル、ベンガラ等の着色剤、酸化チタン等の隠ぺい剤、甘味剤を組成物中に配合してもよい。
【００３６】
また、本発明の上記粉末状組成物（組成物Ａ）は、篩過あるいは整粒した顆粒をそのまま、あるいは他の薬剤粒子（組成物Ｂ）を混合し、打錠することにより安定なビタミンＢ１２類含有医薬用錠を調製することができる。
【００３７】
上記医薬用錠は、本発明の粉末状組成物（組成物Ａ）と他の薬剤を含む粒子とを必要な割合で混合し、常法に従って打錠することにより得られる。より具体的には、後述する調製法で得られる他の薬剤粒子と混合し、それ自体常法に従って素錠を製造し、さらにこの素錠を用いてフィルムコーティング錠、糖衣錠を調製することができる
【００３８】
これらの詳細を、以下に記す。
（イ）素錠の製造法
以下に述べる方法で素錠を製造した。
（ａ）ビタミンＢ１２類を含有するビタミンＥ類粒子がデンプン類中に分散状態にある粉末状組成物を、さらにケイ酸カルシウム中に分散させることを特徴とするビタミンＢ１２類の安定化された粉末状組成物（組成物Ａ）と、
（ｂ）ビタミンＥ類をアルコール類に溶解した溶液と、ケイ酸カルシウムを混合することにより得られる粉末に、前記ビタミンＢ１２類を除くビタミン類から選ばれる１種以上、無水リン酸水素カルシウム、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも1種以上及び水を添加し、混合し、乾燥することにより得られる粉末状組成物［以下、ビタミン配合造粒品（組成物Ｂ）］、
を混合し、打錠することによりビタミンＢ１２類の安定化された錠剤を得た。
上記混合に際し、必要に応じて、さらに無水リン酸水素カルシウムを添加し、さらに混合することにより、混合末を得た。
上記混合末の乾燥は、乾燥に用いる機種により異なり特に限定されるものではないが、ビタミンＢ１２類の特性を考慮し、例えば、５０℃程度までのできる限り低い温度で行うことが好ましい。
【００３９】
前記ビタミンＢ１２類を除くビタミン類としては、例えば、天然由来または合成品である脂溶性ビタミン類又は水溶性ビタミン類、及びそれらのエステル誘導体又はそれらの塩類を含むものであり、ビタミンＡ類（レチノール、パルミチン酸レチノール等）、ビタミンＢ１類（チアミン、硝酸チアミン、塩酸チアミン、コカルボキシラーゼ、オクトチアミン、塩酸ジセチアミン、チアミンジスルフィッド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、塩酸フルスルチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン）、ビタミンＢ２類（リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等）、ビタミンＢ６類（塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサールカルシウム、リン酸ピリドキサール等）、パントテン酸類（パントテン酸カルシウム、パンテノール、パンテチン等）、葉酸類（プロテイルグルタミン酸）、ビタミンＨ類（ビオチン）、ニコチン酸類（ナイアシン）、ビタミンＣ類（アスコルビン酸）、ビタミンＤ類（カルシフェロール、アルファカルシドール、カルシトリオール、ファレカルシトール、マキサカルシトール等）、ビタミンＫ類（フィロキノン、フィトナジオン、メナテトレノン等）等である。これらビタミン類は１種以上を併用することができる。
【００４０】
（ロ）フィルムコーティング錠の製造法
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８の水／エタノール溶液（５０：４２）コート液１を調製し、ハイコーター〔ＨＣＴ−３０、（株）フロイント製〕を用い、上記調製法で得た素錠にコート液１を掛けコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
【００４１】
（ハ）糖衣錠の製造法
白糖、タルク、沈降炭酸カルシウム、酸化チタン及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８の水溶液（以下、コート液２という）を調製した。常法に従って、例えば、コーティングパンを用い、前記製造方法で得られたフィルム錠に上記コート液２を掛けコーティングした。次いでコーティングパンを用い、上記糖衣錠１に白糖水溶液を掛けコーティングした。この糖衣錠２にカルナウバロウでコーティングすることにより目的とする糖衣錠を得ることができる。
【００４２】
本発明の素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠等の製造方法自体は公知の方法に従って行うことができるものであり、前記、賦形剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、光沢剤等を適宜利用することができる。
【実施例】
【００４３】
以下、実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら制約されるものではない。
なお、ビタミンＢ１２類の定量操作は、直射日光を避け、遮光した容器を用いて行った。
ビタミンＢ１２類の含量測定は、高速液体クロマトグラフ法により行い、検出器は可視分光光度計（測定波長２６６ｎｍ）を用いた。
また、本発明に用いられる篩のメッシュは日本工業規格（ＪＩＳ）による。
【００４４】
実施例１：吸着末の製造法
遮光下、ビーカー中、酢酸ｄ−α−トコフェロール〔理研ビタミン（株）製〕６．２１ｇを４０〜５０℃の範囲で加温したものにメコバラミン〔エーザイ（株）製〕４．７８ｇを撹拌しながら添加し、メコバラミンが均一に分散するまでスパーテルで撹拌して、濃赤色の懸濁液を得た。次いでα化デンプン〔旭化成ケミカルズ（株）製；グレード〕６．１６ｇを乳鉢にいれ、上記製法で得られた懸濁液を撹拌しながら吸着させた。さらに、撹拌しながらケイ酸カルシウム〔フローライトＲＥ、エーザイ（株）〕８．４０ｇを添加することにより、ピンク色の粉末を得た。この粉末を８３メッシュの篩を用いて篩過した。乳鉢と篩に付着した粉末は、前記フローライトＲＥ２．７０ｇを添加し、共洗いすることによりピンク色の粉末２７．７ｇ（回収率９８．１％）を得た。
得られた粉末は遮光気密保管した。
【００４５】
実施例２：ビタミン配合造粒品の調製
酢酸ｄ−α−トコフェロール〔理研ビタミン（株）製〕２６３．８ｇをエタノールで希釈し、６６重量％溶液を調製し、この液及び前記フローライトＲＥ１８９．０ｇをハイスピードミキサー〔ＦＳ−ＧＳ−２５、フロイント産業（株）製〕を用い、高速で撹拌して吸着させ粉末化した。さらに、塩酸フルスルチアミン〔金剛化学（株）製〕８１．０８ｇ、塩酸ピリドキシン〔第一ファインケミカル（株）製〕１４１．８ｇ、フジカリンＳＧ〔富士化学工業（株）製〕２０５．７４ｇ、部分アルファー化デンプン〔旭化成ケミカルズ（株）製〕３９０．８８ｇ及びポリビニルピロリドン〔ＰＶＰ−Ｋ３０、ＢＡＳＦジャパン（株）製〕６４．８０ｇをハイスピードミキサーにて、精製水を用い、常法の撹拌造粒法で湿体粉体を得た。この粉体を篩にて粒を整えた後、フローコーター〔ＦＬＯ−５、フロイント産業（株）製〕にて乾燥を行い、ビタミン配合造粒品１２６８ｇを得た。
【００４６】
実施例３：素錠の調製
前記フローライトＲＥ２３．０４ｇをボーレコンテナミキサー〔ＬＭ−２０型（ＭＣ５）、コトブキ技研工業（株）製〕で５分間撹拌した後、実施例１で得られた粉末状組成物とタルク〔林化成（株）製〕２８．１６ｇを添加し、さらに１０分間混合した。次いで、実施例２の調製方法で得たビタミン配合造粒品１２６８ｇ（酢酸ｄ−α−トコフェロール、塩酸ピリドキシン、フルスルチアミン）と無水リン酸水素カルシウム〔商品名、フジカリンＳＧ、富士化学工業（株）製〕３６．７２ｇを添加し、さらに３０分間混合し、混合末を得た。上記製法で得られた混合末を常法に従って打錠〔Ｐ−２２，（株）畑鉄工所製〕し、素錠（直径８．１ｍｍ、厚み４．０ｍｍ）を得た。
【００４７】
実施例４：フィルムコーティング錠の調製
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８〔信越化学（株）製〕水／エタノール溶液（５０：４２）コート液１を調製した。ハイコーター〔ＨＣＴ−３０、（株）フロイント製〕を用い、実施例２で得られた素錠にコート液１を掛けコーティングした。コーティング量は錠剤重量が５．５６％増量した時点で終了し、フィルム錠を得た。
【００４８】
実施例５：糖衣錠の調製
白糖〔日新精糖（株）製〕６６．９２％、タルク１５．３８％、沈降炭酸カルシウム〔備北粉化工業（株）製〕７．６９％、酸化チタン〔（株）フロイント産業製〕７．６９％及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８〔ＳＢ−４、信越化学工業（株）製〕の２．３１％の水溶液（以下、コート液２という）を調製した。コーティングパン〔万能試作機（株）畑鉄工所製〕を用い、実施例３で得られたフィルム錠に上記コート液２を用いて掛けコーティングした。コーティング量は錠剤重量が６８．４２％増量した時点で終了し、白色の円形糖衣錠１を得た。
コーティングパンを用い、上記糖衣錠１に白糖水溶液を、常法に従って掛けコーティングした。コーティング量は錠剤重量が６．２５％増量した時点で終了し、糖衣錠２を得た。
この糖衣錠２にカルナウバロウ〔金剛化学（株）製〕を糖衣錠２の重量に対し０．０７％掛け、目的とする糖衣錠を得た（直径９．３ｍｍ、厚み５．３ｍｍ）。
【００４９】
試験例１：錠剤中のメコバラミン含量のばらつき
実施例１、比較例１及び比較例２の処方で得られた粉体組成物を打錠したもの各１０錠について、含量の均一性をｃ.ｖ値で評価した。
【００５０】
含量試験
上記各実施例で製造した粉末を用いて錠剤を調製し、各１０錠中のメコバラミンの平均含量（％）を定量し、均一性を比較した。
その結果、前記実施例５で得られた（ａ）メコバラミン＋ビタミンＥ＋フローライト＋α化デンプンとビタミンＥ配合造粒品とリン酸カルシウムを配合した錠剤では、混合物では各１０錠中のメコバラミンの平均含量が１０５％であり、デンプン類を用いない処方、例えば、（ｂ）メコバラミン＋ビタミンＥ（加温し溶解させたもの）＋フローライトの混合物をビタミンＥ造粒品とを配合した錠剤では各１０錠中のメコバラミンの平均含量が１０４．５％であった。（ｃ）メコバラミン＋ビタミンＥ（加温しないでそのまま用いる）＋フローライトとビタミンＥ造粒品とを配合した錠剤では、各１０錠中のメコバラミンの平均含量が９８．８％であり、（ａ）の組み合わせがもっとも付着量が少ないことが判明した。
【００５１】
これに対し、メコバラミンとビタミンＥ類を併用しない場合、例えば、（ｄ）メコバラミン＋タルクとビタミンＥ造粒品との配合物では、各１０錠中のメコバラミンの平均含量が８２．５％であり、また、（ｅ）予備付着にタルクを使用し、粗混合にフジカリン、倍散にフローライトを用いた組成物とビタミンＥ造粒品との配合物では、各１０錠中のメコバラミンの平均含量が場合は、平均含量は８６．４％であり、管体内壁への吸着率が高かった。
結果として本発明の組成物Ａの混合機缶体内への付着が少ないことが判明した。
【００５２】
組成物中のメコバラミンのばらつきについては、ケイ酸カルシウムのみの添加に対し、ケイ酸カルシウムとα化デンプンを添加した場合に、バラツキが約２０％も減少した。
【００５３】
試験例２：錠剤の安定性
前記実施例５で得られた糖衣錠と市販品の錠剤を用いて、錠剤中の酢酸ｄ−α−トコフェロール、塩酸フルスルチアミン、塩酸ピリドキシン、メコバラミンの安定性を比較した。
【００５４】
被験体の試験方法
加速試験（４０℃／７５％ＲＨ）６ヶ月、開放試験（２５℃／７５％：ガラス瓶開放）６ヶ月、長期保存試験（２５℃／６０％ＲＨ）６ヶ月の保存を行い、残存率により安定性を比較した。
【００５５】
加速試験検体（４０℃／７５％ＲＨ）６ヶ月では、本発明の錠剤と市販品の錠剤中の酢酸ｄ−α−トコフェロール、塩酸フルスルチアミン、塩酸ピリドキシン、メコバラミンについては、有意な差異は見られなかった。また、開放試験（２５℃／７５％：ガラス瓶開放）６ヶ月では、本発明の錠剤と市販品の錠剤中の酢酸ｄ−α−トコフェロール、塩酸フルスルチアミン、塩酸ピリドキシンについては有意な差異は見られなかった。メコバラミンについては、本発明の錠剤の６ヶ月後のメコバラミンの残存率が９６．９％に対し、市販品の残存率は４７．３％であった。
【００５６】
以上の結果から、本発明の錠剤の安定性が極めて良好であることが判明した。
また、本発明の錠剤の崩壊性については問題がなかった。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
以上記載したように、本発明により、ビタミンＢ１２類の調剤が容易で、配合しやすく、かつ配合変化しない安定な製剤が提供され、医療上の価値は多大なものである。
【手続補正書】
【提出日】平成18年7月18日(2006.7.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
したがって、ビタミンＢ１２類の調剤が容易で、配合しやすく、かつ配合変化しない安定な製剤の開発が求められていた。
【非特許文献１】Campbell, J. A.ら; J. Am. Pharm. Associ.,;44(5),263-269 (1955)
【非特許文献２】R. G. Gupta and B. C. Rao: Drug Devel. and lnd. Pharm.,:11(1),41-53 (1985)
【特許文献１】特開昭４９−１０８２２４号公報
【特許文献２】特開平３−１７３８２３号公報
【特許文献３】特許第２９８７３３４号公報
【特許文献４】特許第２６８９４５８号公報
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月27日(2006.10.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＢ１２類を含有するビタミンＥ類粒子がα化デンプン、部分α化デンプンからなる群から選ばれる１種以上であるデンプン類中に分散状態にある組成物を、さらにケイ酸カルシウム中に分散させることを特徴とするビタミンＢ１２類が安定化した粉末状組成物（組成物Ａ）。
【請求項２】
ビタミンＥ類とビタミンＢ１２類との合計量が、デンプン類１００重量部に対して、０．０５〜１６０重量部の範囲である請求項１に記載の粉末状組成物。
【請求項３】
ケイ酸カルシウムの配合量が、デンプン類１００重量部に対して、０．０５〜１５０重量部の範囲である請求項１又は２に記載の粉末状組成物。
【請求項４】
ビタミンＢ１２類がメコバラミンである請求項１〜３いずれかに記載の粉末状組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物Ａ、及びビタミンＥ類をアルコール類に溶解した溶液とケイ酸カルシウムを混合することにより得られる粉末に、さらに前記ビタミンＢ１２類を除くビタミン類から選ばれる１種以上、無水リン酸水素カルシウム、α化デンプン、部分α化デンプンからなる群から選ばれる１種以上であるデンプン類、結合剤及び水を添加し、混合し、乾燥することにより得られる粉末状組成物（組成物Ｂ）を混合することにより得られるビタミンＢ１２類の安定化された粉末状組成物（組成物Ｃ）。
【請求項６】
（ａ）ビタミンＢ１２類を含有するビタミンＥ類粒子がα化デンプン、部分α化デンプンからなる群から選ばれる１種以上であるデンプン類中に分散状態にある粉末状組成物を、さらにケイ酸カルシウム中に分散させたビタミンＢ１２類が安定化した粉末状組成物と、
（ｂ）ビタミンＥ類をアルコール類に溶解した溶液と、ケイ酸カルシウムを混合することにより得られる粉末に、さらに前記ビタミンＢ１２類を除くビタミン類から選ばれる１種以上、無水リン酸水素カルシウム、部分α化デンプン、ポリビニルピロリドン及び水を添加し、混合し、乾燥することにより得られる粉末状組成物（組成物Ｂ）、
を混合することにより得られる請求項５に記載のビタミンＢ１２類の安定化された粉末状組成物（組成物Ｃ）。
【請求項７】
前記ビタミンＢ１２を除くビタミン類が塩酸フルスルチアミン、塩酸ピリドキシンである請求項６に記載の粉末組成物。
【請求項８】
（ａ）ビタミンＢ１２類を含有するビタミンＥ類粒子がα化デンプン、部分α化デンプンからなる群から選ばれる１種以上であるデンプン類中に分散状態にある粉末状組成物を、さらにケイ酸カルシウム中に分散させたビタミンＢ１２類が安定化した粉末状組成物と、
（ｂ）ビタミンＥ類をアルコール類に溶解した溶液と、ケイ酸カルシウムを混合することにより得られるビタミンＥ類がケイ酸カルシウムに吸着した粉末に、さらに前記ビタミンＢ１２類を除くビタミン類から選ばれる１種以上、無水リン酸水素カルシウム、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン及び水を添加し、混合し、乾燥することにより得られる粉末状組成物、
を混合し、打錠することにより得られるビタミンＢ１２類の安定化された錠剤。
【請求項９】
前記ビタミンＢ１２を除くビタミン類が塩酸フルスルチアミン、塩酸ピリドキシンである請求項８に記載の錠剤。