(57)【要約】【課題】  イオンモニタリング期間を動的に制御する制御方法を提供する。【解決手段】上述した課題は、走査型質量分析計のイオン検出の期間を動的に制御する方法であって、単一のｍ／ｚのイオンの検出中に前記質量分析計の検出器からの出力信号を統計的に監視するステップと、統計的に有効な累積統計値の計算、又は予め決められた統計閾値に照らして前記期間では満足のいく統計値を達成することが不可能であることを示す計算が得られると前記イオン検出の前記期間を終了するステップとを含む、走査型質量分析計のイオン検出の期間を動的に制御する方法等により解決することができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
走査型質量分析計のイオン検出の期間を動的に制御する方法であって、
単一のｍ／ｚのイオンの検出中に前記質量分析計の検出器からの出力信号を統計的に監視するステップと、
統計的に有効な累積統計値の計算、又は予め決められた統計閾値に照らして前記期間では満足のいく統計値を達成することが不可能であることを示す計算が得られると前記イオン検出の前記期間を終了するステップと
を含む、走査型質量分析計のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【請求項２】
前記期間はＳＩＭ滞留時間である、請求項１に記載の走査型質量分析計のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【請求項３】
前記期間は走査滞留時間である、請求項１に記載の走査型質量分析計のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【請求項４】
前記期間の前記終了直後にサイクルシーケンスにおける次のｍ／ｚイオンの監視を開始することをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の走査型質量分析計のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【請求項５】
前記単一のｍ／ｚのイオンの検出は、複数のフラグメントイオンの有効な統計値を必要とする標的化合物のフラグメントイオンについて行われ、前記満足のいく統計値を達成することが不可能であることを示す計算が得られて期間が終了されると、前記方法は、前記標的化合物に関連する残りのフラグメントイオンの統計的監視を取り消すことをさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の走査型質量分析計のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【請求項６】
現在のサイクルシーケンスにおいて監視すべきｍ／ｚイオンがもうないとき、前記期間の前記終了直後に新たなサイクルシーケンスにおける最初のｍ／ｚイオンの監視を開始することをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の走査型質量分析計のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【請求項７】
前記期間は滞留時間であり、前記終了するステップ及び前記開始するステップは、前記サイクルシーケンスのサイクル時間を動的に最適化する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の走査型質量分析計のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【請求項８】
前記終了時に前記期間に関するタイミング情報を報告することをさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の走査型質量分析計のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【請求項９】
前記タイミング情報は、滞留時間及び絶対サイクル時間のうちの少なくとも１つを含む、請求項８に記載の走査型質量分析計のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【請求項１０】
走査型質量検出器のイオン検出の期間を動的に制御する方法であって、
単一のｍ／ｚのイオンの検出中に前記質量検出器のイオン検出器から読み取り値を受け取るステップと、
前記読み取り値を累積に加算するステップと、
前記累積を統計的に監視するステップと、
統計的に有効な累積統計値の計算、又は予め決められた統計閾値に照らして前記期間では満足のいく統計値を達成することが不可能であることを示す計算が得られると前記イオン検出の前記期間を終了するステップと
を含む、走査型質量検出器のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【請求項１１】
前記終了が行われない場合、前記受け取ること、前記加算すること及び前記統計的に監視することを繰り返すことをさらに含む、請求項１０に記載の走査型質量検出器のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【請求項１２】
前記終了が行われるまで、又は前記期間に割り当てられた予め決められた時間が経過するまで、前記受け取ること、前記加算すること及び前記統計的に監視することの反復を繰り返すことを含む、請求項１０又は１１に記載の走査型質量検出器のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【請求項１３】
前記期間は滞留時間を含み、前記方法は、前記期間の前記終了又は該期間の経過のうちいずれか早いほうの直後にサイクルシーケンスにおける次のｍ／ｚイオンについて別の滞留時間を開始することをさらに含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の走査型質量検出器のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【請求項１４】
前記期間は滞留時間を含み、前記方法は、現在のサイクルにおいて監視すべきｍ／ｚイオンがもうないとき、前記期間の前記終了又は該期間の経過のうちいずれか早いほうの直後に新たなサイクルシーケンスにおける最初のｍ／ｚイオンの監視を開始することをさらに含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の走査型質量検出器のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【請求項１５】
前記期間の前記終了直後にサイクルシーケンスにおける次のｍ／ｚイオンについて別の期間を開始することをさらに含む、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の走査型質量検出器のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【請求項１６】
現在のサイクルにおいて監視すべきｍ／ｚイオンがもうないとき、前記期間の前記終了直後に新たなサイクルシーケンスにおける最初のｍ／ｚイオンの監視を開始することをさらに含む、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の走査型質量検出器のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【請求項１７】
前記終了時に前記期間に関するタイミング情報を報告することをさらに含む、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の走査型質量検出器のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【請求項１８】
前記タイミング情報は滞留時間及び絶対サイクル時間のうちの１つを少なくとも含む、請求項１７に記載の走査型質量検出器のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【請求項１９】
前記終了時に、検出される前記イオン又はイオン群の前記タイミング情報及び前記累積に対応するイオン強度値を報告することをさらに含む、請求項１７に記載の走査型質量検出器のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【請求項２０】
走査型質量分析計において使用されるシステムであって、
イオン検出器と、
選択された質量及び電荷のイオンを前記イオン検出器へ選択的に誘導する走査型又はシングルイオンモニタリング型質量分析計と、
前記選択された質量及び電荷のイオンを検出する際に前記イオン検出器からの読み取り値を選択的に累積して統計的に監視すると共に、前記イオン検出器によるイオン検出の期間を、前記累積された読み取り値から計算された累積が統計的に有効であるか、又は予め決められた存在量カウント以上であるという計算、及び予め決められた統計閾値に照らして前記期間では満足のいく存在量カウントを達成することが不可能であることを示す計算のうちの１つが得られると終了させるコントローラと
を備える、走査型質量分析計において使用されるシステム。
【請求項２１】
前記期間の前記終了が行われないとき、前記コントローラは、予め決められた期間後に前記イオン検出を終える、請求項２０に記載の走査型質量分析計において使用されるシステム。
【請求項２２】
走査型質量分析計によるイオン検出の期間を動的に制御するための１つ又は複数の命令シーケンスを保持するコンピュータ読み取り可能媒体であって、１つ又は複数のプロセッサによる１つ又は複数の命令シーケンスの実行により、該１つ又は複数のプロセッサは、
単一のｍ／ｚのイオンの検出中に前記質量検出器のイオン検出器から読み取り値を受け取るステップと、
前記読み取り値を累積に加算するステップと、
前記累積を統計的に監視するステップと、
前記累積が統計的に有効であるか又は予め決められた存在量カウント以上であるという計算、及び予め決められた統計閾値に照らして前記期間では満足のいく存在量カウントを達成することが不可能であることを示す計算のうちの１つが得られると前記イオン検出の前記期間を終了するステップと
を行う、コンピュータ読み取り可能媒体。
【請求項２３】
前記期間の前記終了が行われないとき、前記イオン検出器によるイオン検出は、前記期間に割り当てられた予め決められた時間にわたって続行される、請求項２２に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオンモニタリング期間の動的調整に関する。
【背景技術】
【０００２】
質量分析の基本原理は、イオンを生成し、これらのイオンをその質量電荷比（ｍ／ｚ）により分離し、それらをそれぞれのｍ／ｚ比により定量的に検出することである。走査型質量分析計は、（分解能が許せば）いつでも（公称）単一のｍ／ｚのイオンのみを検出するように構成される。しかし経時的に、連続する様々なｍ／ｚのイオンを走査するように、分離の制御パラメータは変えることができる。走査は、予め決められたｍ／ｚから始まり、予め決められた最後のｍ／ｚに達するまで予め決められた速度（走査速度）で増分（又は減分）される。結果として得られる検出器出力信号は、ｍ／ｚの各増分（減分）後の走査滞留時間中に監視された後に記録される。これにより、イオン強度対ｍ／ｚ（及び時間）の記録が生成される。その場合、走査は通常、所定の予め指定された期間にわたって繰り返される。最初のｍ／ｚ、最後のｍ／ｚ、走査滞留及び結果として得られる走査サイクル時間は、走査及びデータの取得を行う前に予め設定され固定されている。
【０００３】
代替的に、走査機器の別の動作モードでは、制御パラメータは決まった期間にわたって特定のｍ／ｚに固定されることができる。この単一のｍ／ｚの分析は選択イオンモニタリング又は略してＳＩＭと呼ばれる。通常、所定のｍ／ｚ群が共に連続してＳＩＭされる（ＳＩＭ群と呼ばれる）。ＳＩＭ群の測定サイクルは、群の中の最初のｍ／ｚを選択することから始まる。動作制御パラメータを安定化させ、選択されたｍ／ｚイオンがイオン検出器の中へ移動する時間を取る。結果として得られる検出器出力信号は次に、所定期間（ＳＩＭ滞留と呼ばれる）にわたって監視されて記録される。次に、制御パラメータが、測定サイクルにおける次のｍ／ｚを選択するために必要な値に切り換えられる。このプロセスは、群の中の全てのｍ／ｚが監視され記録されてしまうまで繰り返される。次に、ＳＩＭサイクルが所定期間にわたって連続して繰り返される。各ｍ／ｚのＳＩＭ滞留及び結果として得られるＳＩＭサイクル時間もまた、ＳＩＭ及びデータの取得を行う前に予め設定され固定されている。
【０００４】
歴史的及び技術的理由から、上述したようなＳＩＭ滞留時間及び走査滞留時間は動作前及び動作中に固定されている。結果として、走査サイクル時間及びＳＩＭサイクル時間もまた予め決まっており不変である。この決定論的な手法がイベントの順序付けを簡単な命題で、且つ比較的実施し易いものにしている。データ分析も単純化される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
イオンモニタリング期間を動的に制御して、滞留時間の最適化を図る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ＳＩＭ又は走査中に質量分析計のイオン検出器によるイオン検出の期間を動的に制御するための方法、システム及びコンピュータ読み取り可能媒体が提供される。検出器の出力信号は、検出器による単一のｍ／ｚのイオン検出中に統計的に監視することができる。イオン検出器によるイオン検出の期間は、統計的に有効な累積統計値の計算、又は予め決められた統計閾値に照らしてその期間では満足のいく統計値を達成することが不可能であることを示す計算が得られると期間を終了してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明のシステム及び方法を説明する前に、実施形態は様々な形態が考えられるため、本発明は、説明される特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定され、本明細書中で使用される用語は特定の実施形態を説明することだけを目的としており、限定を意図するものではないことも理解されたい。
【０００８】
実施形態は方法、システム又はデバイスとして実施され得る。したがって、実施形態は、ハードウェア実装、完全なソフトウェア実装、又はソフトウェアの側面とハードウェアの側面とを組み合わせた実装の形態を取ってもよい。したがって、以下の詳細な説明は限定的な意味で解釈されるべきではない。
【０００９】
様々な実施形態の論理操作は、（１）計算システム上で動作する、コンピュータにより実施される一連のステップとして、及び／又は（２）計算システム内の相互接続機械モジュールとして実施される。実施態様は、実施形態を実施する計算システムの性能要件に応じた選択の問題である。したがって、本明細書中に記載する実施形態を構成する論理操作は代替的に動作、ステップ又はモジュールと呼ばれる。
【００１０】
値の範囲が与えられる場合、文脈が別途はっきりと示す場合を除き、下限の単位の１０分の１までの、その範囲の上限と下限との間の各値もまた具体的に開示されることが理解される。記載範囲の任意の記載値又はその間の値と、その記載範囲の任意の他の記載値又はその間の任意の他の値との間のより小さな各範囲は、本発明に含まれる。これらのより小さな範囲の上限及び下限は、範囲に個別に含まれるか、又は範囲から除外されてもよく、このより小さな範囲にいずれかの限界値が含まれているか、両方の限界値が含まれていないか又は含まれている各範囲もまた、その記載範囲における任意の具体的な除外される限界値に従って本発明に包含される。記載範囲が限界値のいずれか又は両方を含む場合、これらの含まれる限界値のいずれか又は両方を除く範囲もまた本発明に含まれる。
【００１１】
別途定義されない限り、本明細書中で用いられる全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中に記載されるのと同様又は均等な任意の方法及び材料を本発明の実施又は試験において用いることができるが、好ましい方法及び材料を以下に記載する。本明細書中で言及される全ての刊行物は、関連して引用される方法及び／又は材料を開示及び説明するために参照により本明細書中に援用される。
【００１２】
本明細書中で考察される刊行物は、本願の出願日より前の開示内容についてのみ提示される。本明細書中のいかなる内容も、本発明が先行発明に関してそれらの刊行物に先行する権利を持たないことを認めるものと解釈されるべきでない。さらに、提示される刊行日は実際の刊行日とは異なる場合があり、個別に確認する必要がある可能性がある。
【００１３】
図１は、一つの例示的な実施形態による走査型質量分析システム１００を示すブロック図である。分析すべき材料の試料が、試料入口１０２を介して供給源１０６へ輸送される。一つの実施形態において、試料入口は、空気及び単純ガスを試料採取する際に用いられる膜又は制限デバイスである。別の実施形態において、試料入口は例えばガスクロマトグラフィ、液体クロマトグラフィ、又は固相試料採取器等のより高度なデバイスである。供給源１０６は、試料入口１０２にある材料からイオンを生成する。供給源１０６は、様々な実施形態において、電子イオン源、化学イオン源、電子スプレー圧力源、大気圧源、又は試料入口１０２にある試料を１つ又は複数の荷電イオンに変換する任意の他の適切な供給源のうちの１つ又は複数である。供給源１０６は、接続部１４８を介してイオンを走査型又はシングルイオンモニタリング型質量分析計１１０へ輸送する。
【００１４】
走査型又はシングルイオンモニタリング型質量分析計１１０は、選択された質量電荷比（ｍ／ｚ）のイオンがマスフィルタの出力ポートへ進むことを可能にする。適切な制御パラメータを用いて、走査型又はシングルイオンモニタリング型質量分析計１１０は、供給源１０６により生成される複数のイオンの中から特定のｍ／ｚのイオンを選択する。選択されたイオンは次に、接続部１５２を介して検出器１０８へ進む。走査型又はシングルイオンモニタリング型質量分析計１１０は、或るｍ／ｚ範囲を走査してそのｍ／ｚ範囲内の特定のイオンを見つけるために用いられるか、又は選択イオンモニタリングすなわち「ＳＩＭ」と呼ばれるものにおいて単一のｍ／ｚのイオンを選択するために用いられる。走査型又はシングルイオンモニタリング型質量分析計１１０は、一つの実施形態においてシングル四重極型マスフィルタ等の任意数の分離技法を用いることができる。別の実施形態において、走査型又はシングルイオンモニタリング型質量分析計１１０は、トリプル四重極型マスフィルタ及び四重極飛行時間（略してｑ−ＴＯＦ）機器において用いられるような衝突セルを有する複数の四重極型マスフィルタを含む。代替的な実施形態はマスセクター型質量分析計及びイオントラップ型質量分析計を含む。
【００１５】
検出器１０８は、走査型又はシングルイオンモニタリング型質量分析計１１０からイオンを収集し、それらを電子（又は別の適切な電子信号）に変換して、イオンの信号強度を測定する。様々な実施形態において、検出器１０８は、連続変換ダイノード、離散変換ダイノード、又は光電子増倍管変換器のうちの１つ又は複数を含んでもよい。検出器１０８からの出力信号は接続部１２８により検出器制御電子回路１１４へ供給される。
【００１６】
高真空及び低真空の両方を提供する真空源１０４は、接続部１２２を介して供給源１０６を、接続部１２４を介して走査型又はシングルイオンモニタリング型質量分析計１１０を、また接続部１２６を介して検出器１０８を真空にして、特定の要素に必要な適切な真空を生成する。一つの実施形態における真空源１０４内の真空ポンプ（図示せず）は、低真空のために回転羽根又は乾燥ポンプを、また高真空を提供するためにターボ分子ポンプ又は拡散ポンプを含んでもよい。
【００１７】
供給源制御部１１２が、供給源１０６の動作のために必要な動作パラメータを提供する。これらのパラメータは、実施形態によっては、静的及び動的なＤＣ電圧及びＲＦ電圧、ヒータ制御、フロー制御及びフィラメント制御を含んでもよいが、それらに限定されない。
【００１８】
制御パラメータ１６０は、走査型又はシングルイオンモニタリング型質量分析計１１０に必要な動作パラメータを提供する。実施形態によっては、制御パラメータ１６０はまた、前置又は後置イオンガイド又はレンズ（lensing）を含んで、走査型又はシングルイオンモニタリング型質量分析計１１０への又は走査型又はシングルイオンモニタリング型質量分析計１１０からの伝達を補助してもよい。
【００１９】
本実施形態における検出器制御部１１４は、検出器１０８に対し必要な電圧を生成する。一つの実施形態において、検出器制御部１１４は、検出器１０８からの信号の信号強度を測定するためにイオン信号を変換又は昇圧する電子増幅器を含む。実施形態によっては、増幅器は、様々なダイナミックレンジを有するアナログ要素であってもよく、他の実施形態において、増幅器は、イオンを「計数」するパルスカウンタであってもよい。
【００２０】
本実施形態におけるコントローラ１１６は、走査型質量検出システム１００内の全ての要素を制御する。実施形態によっては、コントローラ１１６は単純な制御回路である。他の実施形態において、コントローラ１１６は、内蔵オペレーティングシステムを有する完全な埋込式コンピュータプロセッサであってもよい。
【００２１】
接続部１２８上の検出器１０８の出力は、イオン強度の測定値であり、コントローラ１１６により、対象試料を最後の測定値と相関させるために用いられる。接続部１４６上のコントローラ１１６の出力は、質量分析計１００の下流に位置する要素が試料入口からの試料を解釈するか又は最後の測定値と相関させるために直接的又は間接的に用いるデータを含む。通常、結果は、試料イオンに関するマススペクトル又は何らかの形態の質量情報である。
【００２２】
可能であれば、全体的なＳＩＭサイクル時間を削減することは望ましくより効率的であろう。例えば、図２Ａは、時間に対してガスクロマトグラフから溶出させた試料測定（ｓａｍｐｌｅ  ｒｕｎ）の成分を表す一群のピーク４０２、４０４、４０６のプロット４００を概略的に示す。ピーク４０２、４０４、４０６により表される成分の構成をより正確に分析するために、試料は、ピーク４０２、４０４、及び４０６により表される成分をさらに断片化しフラグメントを識別する質量分析計によりさらに処理してもよい。
【００２３】
図２Ａの時間−ピークデータに対応する試料の走査毎に、質量分析計は、その時刻に識別されたフラグメントの各々のピーク値を出力する。例えば、図２Ａに示す時刻ｔ１において、質量分析計出力４２０は図２Ｂに示すようなものである可能性があり、５つの異なるイオン（Ｉ１、Ｉ２、Ｉ３、Ｉ４、Ｉ５）がその対応するイオン強度と共に表示される。したがって、各走査（図２Ｂ）は、図２Ａにプロットされる強度対時間データの「スライス」のさらに詳細な分析（イオン強度対ｍ／ｚ）を提供する。図２Ｂのイオン強度の合計は、時刻ｔ１が交差するピーク４０２における点の強度に等しくなければならない。４２０においてプロットされるイオンの強度及び質量電荷比から得られるパターンは、時刻ｔ１において分析された化合物に特有のフィンガープリントを形成する。
【００２４】
選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）を行うとき、質量分析による化合物の分析（上記例におけるピーク４０２のさらなる分析等）は、固有の及び／又は比較的強い（好ましくはその両方である）イオン等の代表的イオンを選択することによって実行してもよく、次にそれらのイオンは、さらなる分析対象のピークの持続時間にわたって分析のために繰り返し走査される。したがって、全てのピークを繰り返し走査しようと、さらなる分析のためにＳＩＭを行おうと、全走査サイクル又はＳＩＭサイクルを分析する合計時間を削減することができれば、分析対象のピークが起こる固定された時間スパンに対してより多くの数の全サイクルを行うことができる。より多くのデータを提供し、データ全体の統計的不確実性を低減するため、サイクル数を最大化することが望ましい。
【００２５】
上記のように、可能な場合にＳＩＭ滞留時間又は走査滞留時間を削減して全サイクル時間を削減することが望ましい場合がある。特定の事例において、有用な情報を失うことなく時間を劇的に削減することが可能である。イオン信号が強く変動性が低い場合、そのイオンの存在量を正確に求めるには滞留時間の数分の１しか必要なく、これがＳＩＭ時間又は走査時間を削減するための基礎となる。一方、存在量の少ない背景イオン又は微量イオンの場合に通常そうであるように、信号の変動性が高い場合、このイオンの存在量を正確に定量するには全滞留時間でも十分でない場合があるため、全滞留時間にわたって測定が行われた場合、この状況からは正確な情報が得られないため、結果として全滞留期間が無駄となる。したがって、最良の存在量推定を達成するために、完全な固定又は予め指定されたＳＩＭ時間は、低すぎず高すぎない中間の変動性を有するイオンのみに必要となる。中間の変動性を有するイオンの場合、全滞留時間を使用してそのイオンの最良の存在量推定を達成することができ、依然として必要な試料採取速度を達成することができる。
【００２６】
したがって、取得時のイオンからの信号の検討及び取得時の信号を特徴付ける統計値に基づいて各滞留時間を滞留（ＳＩＭ滞留時間又は走査滞留時間）毎にリアルタイムで動的に変化させる能力を提供することが望ましい。図３は、ＳＩＭサイクル時間又は走査サイクル時間の効率を高めるために滞留時間の動的制御を用いる質量分析計の動作フロー６００を示す。この動作フロー６００は任意の好適な計算環境で行うことができる。例えば、コントローラ１１６により実装される計算環境がこの動作フロー６００を実行してもよい。
【００２７】
イベント６０１において、ＳＩＭサイクル又は走査サイクルを開始する。イベント６０２において、走査型又はシングルイオンモニタリング型質量分析計１１０を、処理すべき最初のｍ／ｚに設定する。イベント６０３において、いくつかの統計パラメータを初期化する。これらは以下の、読み取り値カウント（現在のｍ／ｚの読み取り値の数）、累積（すなわち読み取り値の累積又は積分）、各読み取り値の二乗値の累積、最小読み取り値、最大読み取り値、読み取り値の標準偏差、読み取り値の平均、読み取り値の相対標準偏差、及び全ての読み取り値の動的なリストを含み得るが、これらに限定されない。一つの実施形態において、上記コントローラは、滞留時間、読み取り値カウント、累積及び他の統計パラメータの値をゼロ等の適切な初期値に設定することによって、これらのパラメータを初期化するように構成される。
【００２８】
イベント６０４において、イオン検出器からの読み取り値を受け取る。一つの実施形態において、この読み取り値は、従来の質量分析計と同様に取得される。例えば、一つの実施態様において、読み取り値は、例えばコントローラ１１６等のコントローラにより取得される、例えば検出器１０８等のイオン検出器から生成される出力信号のサンプルである。
【００２９】
イベント６０６において、イベント６０４からの読み取り値を用いて統計情報を更新する。これは以下の、読み取り値カウント（すなわち読み取り値の数）をインクリメント、累積を読み取り値だけインクリメント（すなわち読み取り値の累積又は積分）、各読み取り値の二乗値の累積、最小読み取り値、最大読み取り値、全ての読み取り値の標準偏差、平均、相対標準偏差及び／又は動的リストを含み得るが、これらに限定されない。これらのパラメータは、選択されたｍ／ｚの読み取り統計値を反映するように更新される。
【００３０】
一つの実施形態において、読み取り値は、従来の質量分析計と同様に累積に加算されてもよい。また、平均、分散、信号最小値、信号最大値、イオンパルスカウント累積、イオンパルスカウント統計値及び読み取り値の総数を含む信号統計値の現行計算記録（running tally）が生成され読み取り毎に更新されてもよい。
【００３１】
イベント６０８において、満足のいく統計値が達成されたかどうかを判定する。統計値が十分に良い場合、プロセスはイベント６１４を実行して、現在選択されているイオンの現在の累積及び読み取り値カウントに基づいてイオン強度を計算する。「十分に良い」又は「満足のいく」統計値であると判定されるものは、用途又は行われている実験の要件、及び統計基準の選択に応じて異なり得る。いずれにせよ、滞留時間は、選択／設定された統計データに基づいて動的に変えることができる。「十分に良い」基準の一例は、特定の値ｘ１よりも小さく、統計的有意さが特定の値ｘ２よりも大きいＲＳＴＤ（相対標準偏差）を計算することを含む。対応する「十分に悪い」基準は、特定の値ｘ３よりも大きく、統計的有意さが特定の値ｘ４よりも大きいＲＳＴＤを計算することであろう。他のより単純な「十分に良い」基準は、予め選択された測定回数ｙ２にわたる値ｙ１よりも大きい存在量カウントを含む。対応する「十分に悪い」基準は、予め選択された測定回数ｙ２にわたる値ｙ１よりも小さい存在量カウントを含み得る。上記基準の全ての要素及び／又は他の統計因子を含む他の代替的基準も確立され得る。ここでも重要な因子は、統計基準に基づいて滞留時間を動的に変えることができることである。
【００３２】
イベント６１６において、イオン強度及び時間情報（滞留時間及び／又は絶対時間）を報告する。一つの実施形態において、コントローラは、イオン強度及びタイミング情報をメモリに記憶し、質量分析計の下流に位置する他の要素が試料入口からの試料を解釈するか又は最後の測定値と相関させるために使用するようにする。通常、結果は、試料イオンに関するマススペクトル又は何らかの形態の質量情報である。
【００３３】
イベント６１８に進んで、サイクルが完了したかどうかを判定する。一つの実施形態において、コントローラは、このサイクルにおいて全てのイオンが選択されたかどうかを判定するように構成される。選択すべき１つ又は複数のイオンがまだあると判定された場合、動作フロー６００は直ちにイベント６２０へ進む。
【００３４】
イベント６２０において、サイクルの次のｍ／ｚを選択する。一つの実施形態において、コントローラは、従来の質量分析計のようにＳＩＭサイクル又は走査サイクルの次のｍ／ｚを選択するように構成される。動作フロー６００はその後、上述したイベント６０２へ戻る。ｍ／ｚ毎に全滞留時間の経過を待つのではなく、次に選択されたｍ／ｚの読み取りを直ちに開始することによって、全サイクル時間が最適化され、可能な場合に全ての選択されたイオンについて満足のいく存在量カウントを提供するために可能な限り最短の全サイクル時間が得られる。
【００３５】
再びイベント６１８を参照すると、サイクルのイオンが全て選択されたと判定された場合、動作フローはイベント６２２へ進む。イベント６２２では、次のサイクルを直ちに開始することができるか、処理すべきサイクルがもうない場合は処理を終了することができる。例えば動作フロー６００は次のＳＩＭサイクル又は走査サイクルのためにイベント６０１に戻ることができる。
【００３６】
イベント６０８において、満足のいく信号統計値がまだ達成されていない場合、動作フローはイベント６１０へ進み、満足のいく信号統計値を達成することが可能かどうかをチェックする。強度の非常に低い信号（低濃度のイオンが測定されている）、例えば、システムのノイズ範囲の方の信号の場合、カウントをノイズと区別することは不可能であるため及び／又は読み取り値の変動性が大きすぎて信頼できるものと見なせないため、全滞留時間にわたって読み取りを行っても満足のいく存在量カウントを達成することは不可能である場合がある。その場合、フローはイベント６１４へ進む。そうでない場合、動作フローはイベント６１２へ進む。上記のように、満足のいく存在量カウントを達成することが不可能であろうとき（すなわち統計値が「十分に悪い」とき）を判定するための１つの統計値は、存在量カウントが予め決められた測定回数にわたって予め決められた値（予め決められた存在量カウント）よりも小さいときを評価する基準を含む。したがって、イベント６１０において、この基準を用いて、現在のイオンについて予め設定された回数の信号読み取りが行われていない場合、フローは「ＮＯ」の経路を通ってイベント６１２へ進む。このＮＯの経路は、予め設定された読み取り回数に等しい読み取りの間に、存在量カウントが予め決められた値以上である場合にも通る。
【００３７】
上述のいずれかの方法で全滞留時間に対して処理の非常に早い段階において、選択されたイオンについて満足のいく存在量カウントを達成することが可能かどうかを予測することによって、本システムは、他の方法では選択されたｍ／ｚのカウント読み取りサイクルにおいてそのイオンが存在しないか、又は有意な読み取り値を提供するのに十分な濃度で存在しない場合に浪費されてしまう時間を最短化する。
【００３８】
本明細書中でいう「中強度」信号を生成する濃度の選択されたイオンの場合、すなわち、存在量が滞留時間スパンの早期に満足のいく信号統計値を達成するほど多くなく、統計値が滞留時間スパンの早期に不満足な統計値を予測するほど悪くない場合、カウント読み取りの反復は、全滞留時間が経過するまで続行されてもよい。イベント６１２において、滞留時間が経過したと判定されると、動作フローはイベント６１４へ進む。説明する技法によれば、選択された各ｍ／ｚは、満足のいく存在量カウントを達成することができる場合に、それを達成することができる間だけ、又は最長滞留時間が経過するまで読み取られるため、中間濃度のイオン（「中強度」の読み取り値を生じる）でさえ全滞留時間未満で処理することができ、サイクル時間がさらに最短化され、固定された期間でより多くの数のサイクルを行うことができる。検出器（及び／又は電位計及び／又はＡ／Ｄ変換器）からの出力をリアルタイムで調査することによって、本システムは、滞留時間をインテリジェント且つ動的に調整してＳＩＭサイクル時間又は走査サイクル時間を最適化することができる。
【００３９】
上述のような方法での検出器出力（及び／又は電位計及び／又はＡ／Ｄ変換器）のインテリジェントな調査は、滞留時間ひいてはサイクル時間を最適化するためだけでなく、ユーザの統計要件を満たす存在量カウントを達成するための滞留時間を最適化するためにも有用であり得る。このような統計要件はユーザ定義であってもよく、システムが統計要件を達成するための滞留時間を適宜調整してもよい。例えば、ＳＩＭ又は走査毎に、ユーザは、統計的に許容可能な存在量カウントと見なされるものの不確実性又は変動性限界を予め設定してもよい。各走査又はＳＩＭについて、システムはその後、現在の読み取りからの信号出力を監視し、読み取りカウントを全読み取り回数で割ったものの変動性を、その走査又はＳＩＭの予め設定された変動性閾値に照らしてチェックする度に、上述のように読み取りカウントを反復することができる。反復は、累積を読み取り回数で割ったものの変動性が予め設定された変動性閾値を下回るまで続行されてもよい。このようにして、本システムは、選択された各イオン／イオン群がユーザの需要を統計的に満たす存在量カウントを達成するのに必要なだけの時間を費やす。また、標的化合物基準は、複数のフラグメントイオンの有効な統計値を必要とする場合がある。どれか１つのイオンが無効な統計値を有する場合、標的化合物に関連する残りのフラグメントイオンの統計値を評価しない（すなわちその走査を取り消す）ことによってＳＩＭサイクル時間を削減することが最適である場合がある。実質的に、統計値の計算は、他のイオンの統計値に基づく動的なイオン排除リストを含む場合がある。したがって、１つのイオンの滞留時間はまた、群の他のイオンの統計値も考慮に入れることによって最適化され得る。
【００４０】
図４は、本発明の一実施形態による典型的なコンピュータシステムを示す。コンピュータシステム７００は、一次記憶装置７０６（通常はランダムアクセスメモリすなわちＲＡＭ）、一次記憶装置７０４（通常は読み出し専用メモリすなわちＲＯＭ）を含む記憶装置に結合される任意数のプロセッサ７０２（中央処理装置又はＣＰＵとも呼ばれる）を含み得る。当該技術分野においてよく知られているように、一次記憶装置７０４は、データ及び命令をＣＰＵへ一方向に転送するように働き、一次記憶装置７０６は通常、データ及び命令を双方向に転送するように用いられる。これらの一次記憶装置はともに、上述したような任意の適切なコンピュータ読み取り可能媒体を含み得る。大容量記憶装置７０８もまたＣＰＵ７０２へ双方向に結合され、付加的なデータ記憶容量を提供し、上述のコンピュータ読み取り可能媒体のいずれかを含み得る。大容量記憶装置７０８は、プログラム、データ等を記憶するために用いられることができ、通常は、一次記憶装置よりも遅いハードディスク等の二次記憶媒体である。大容量記憶装置７０８内に保持される情報は、適切な場合において、一次記憶装置７０６の一部に仮想メモリとして標準的な方法で組み込まれてもよいことが理解されるであろう。ＣＤ−ＲＯＭ又はＤＶＤ−ＲＯＭ７１４等の特定の大容量記憶装置もまたＣＰＵへ一方向にデータを送ることができる。
【００４１】
ＣＰＵ７０２はまた、ビデオモニタ、トラックボール、マウス、キーボード、マイク、タッチセンシティブディスプレイ、トランスデューサカードリーダ、磁気テープ又は紙テープリーダ、タブレット、スタイラス、音声又は手書き文字認識装置、又は当然ながら他のコンピュータ等の他のよく知られた入力装置等の１つ又は複数の入出力装置を含むインタフェース７１０に結合される。最後に、ＣＰＵ７０２は任意で、全体を７１２で示すようなネットワーク接続を用いてコンピュータ又は電気通信ネットワークに結合されてもよい。このようなネットワーク接続により、ＣＰＵが上述の方法ステップを実行する過程でネットワークから情報を受信するか、又はネットワークへ情報を出力してもよいことが意図される。上述の装置及び材料は、コンピュータのハードウェア及びソフトウェア分野における当業者には馴染みあるものであろう。
【００４２】
上述のハードウェア要素は、本発明の動作を行うための複数のソフトウェアモジュールの命令を実装してもよい。例えば、コントローラ１１６は１つ又は複数のプロセッサ７０２を含んでもよく、滞留時間を動的且つ統計的に監視する命令が大容量記憶装置７０８又は７１４に記憶されてもよい。コントローラからの出力は取得方法のパラメータデータを含み得るが、これらに限定されない。これらは、イオン強度、イオン統計値及び時間情報（滞留時間及び／又は絶対時間）の未処理又は処理済の記録を含む。付加的に又は代替的に、コンピュータシステム７００は結果１４６を、インタフェース７１０を介して走査型質量分析システム１００から（例えばコントローラ１１６からの出力）、又は出力が記憶されている他の記憶媒体（例えばＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ等）から受け取ってもよい。このコンピュータシステムはまた、質量分析計の下流で様々なデータ後処理（データの取り出し、記憶及び送信を含む）を行い、試料入口からの試料を解釈して最後の測定値と相関させることができる。通常、結果は、試料イオンに関するマススペクトル又は何らかの形態の質量情報である。コンピュータシステムはまた、当該技術分野で既知であるような質量の精度、存在量の精度、イオン統計値、デコンボリューション、ライブラリ検索、報告及び量子化といったデータの品質及び有用性に改良を施すことができる。
【００４３】
また、本発明の実施形態はさらに、様々なコンピュータにより実施される動作を行うためのプログラム命令及び／又はデータ（データ構造を含む）を含むコンピュータ読み取り可能媒体又はコンピュータプログラム製品に関する。これらの媒体及びプログラム命令は、本発明のために特別に設計及び構築されたものであっても、又は、コンピュータソフトウェア分野の当業者によく知られ且つ利用可能である種類のものであってもよい。コンピュータ読み取り可能媒体の例としては、ハードディスク、フレキシブルディスク、及び磁気テープ等の磁気媒体、ＣＤ−ＲＯＭディスク、ＣＤ−ＲＷディスク、ＤＶＤ−ＲＯＭディスク、又はＤＶＤ−ＲＷディスク等の光学媒体、フロプティカルディスク等の光磁気媒体、並びにプログラム命令を記憶し実行するように特別に構成された、読み出し専用記憶装置（ＲＯＭ）及びランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）等のハードウェア装置があるが、これらに限定されない。プログラム命令の例としては、コンパイラにより生成されるような機械コードと、インタプリタを用いてコンピュータにより実行され得るより高レベルのコードを含むファイルとの両方がある。
【００４４】
本明細書を通して、特定の説明される特徴、構造、又は特性が少なくとも１つの実施形態に含まれていることを意味する「一つの実施形態」、「一実施形態」、又は「例示的な一実施形態」に言及してきた。したがって、そのような語句の使用が指す実施形態は単に１つだけでない場合がある。さらに、説明される特徴、構造、又は特性は、１つ又は複数の実施形態において任意の適切な方法で組み合わされてもよい。
【００４５】
しかし、関連分野の当業者は、具体的な細部のうちの１つ又は複数を用いずに、又は他の方法、資源、材料等を用いて実施形態を実施できることを認識するかもしれない。他の場合には、よく知られた構造、資源、又は動作が、単に実施形態の態様を曖昧にすることを防ぐために詳細に図示又は説明されていない。
【００４６】
本発明をその特定の実施形態に関して説明してきたが、当業者は、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更を行っても、また均等物で置き換えてもよいことを理解すべきである。さらに、特定の状況、材料、合成物、プロセス、１つ又は複数のプロセスステップを本発明の目的、精神及び範囲に適合させるように多くの修正を行ってもよい。このような修正はすべて、本明細書に添付されている特許請求の範囲に入ることが意図される。
【００４７】
最後に本発明の代表的な実施態様を以下に示す。
（実施態様１）
走査型（scanning）質量分析計（１００）のイオン検出の期間を動的に制御する方法であって、
単一のｍ／ｚのイオンの検出中に前記質量分析計の検出器（１０８）からの出力信号を統計的に監視するステップ（６０４）と、
統計的に有効な累積統計値（６０８）の計算、又は予め決められた統計閾値に照らして前記期間では満足のいく統計値を達成することが不可能である（６１０）ことを示す計算が得られると前記イオン検出の前記期間を終了するステップと
を含む、走査型質量分析計のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【００４８】
（実施態様２）
前記期間はＳＩＭ滞留時間である、実施態様１に記載の走査型質量分析計のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【００４９】
（実施態様３）
前記期間は走査滞留時間である、実施態様１に記載の走査型質量分析計のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【００５０】
（実施態様４）
前記期間の前記終了直後にサイクルシーケンスにおける次のｍ／ｚイオンの監視を開始すること（６２０）をさらに含む、実施態様１〜３のいずれか一項に記載の走査型質量分析計のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【００５１】
（実施態様５）
前記単一のｍ／ｚのイオンの検出は、複数のフラグメントイオンの有効な統計値を必要とする標的化合物のフラグメントイオンについて行われ、前記満足のいく統計値を達成することが不可能であることを示す計算が得られて期間が終了されると、前記方法は、前記標的化合物に関連する残りのフラグメントイオンの統計的監視を取り消すことをさらに含む、実施態様１〜４のいずれか一項に記載の走査型質量分析計のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【００５２】
（実施態様６）
現在のサイクルシーケンスにおいて監視すべきｍ／ｚイオンがもうないとき、前記期間の前記終了直後に新たなサイクルシーケンスにおける最初のｍ／ｚイオンの監視を開始すること（６２２）をさらに含む、実施態様１〜３のいずれか一項に記載の走査型質量分析計のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【００５３】
（実施態様７）
前記期間は滞留時間であり、前記終了するステップ及び前記開始するステップは、前記サイクルシーケンスのサイクル時間を動的に最適化する、実施態様１〜６のいずれか一項に記載の走査型質量分析計のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【００５４】
（実施態様８）
前記終了時に前記期間に関するタイミング情報を報告すること（６１６）をさらに含む、実施態様１〜７のいずれか一項に記載の走査型質量分析計のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【００５５】
（実施態様９）
前記タイミング情報は、滞留時間及び絶対サイクル時間のうちの少なくとも１つを含む、実施態様８に記載の走査型質量分析計のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【００５６】
（実施態様１０）
走査型質量検出器（１００）のイオン検出の期間を動的に制御する方法であって、
単一のｍ／ｚのイオンの検出中に前記質量検出器のイオン検出器（１０８）から読み取り値を受け取るステップ（６０４）と、
前記読み取り値を累積に加算するステップ（６０６）と、
前記累積を統計的に監視するステップ（６０６）と、
統計的に有効な累積統計値（６０８）の計算、又は予め決められた統計閾値に照らして前記期間では満足のいく統計値を達成することが不可能である（６１０）ことを示す計算が得られると前記イオン検出の前記期間を終了するステップと
を含む、走査型質量検出器のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【００５７】
（実施態様１１）
前記終了が行われない場合、前記受け取ること（６０４）、前記加算すること及び前記統計的に監視すること（６０６）を繰り返すことをさらに含む、実施態様１０に記載の走査型質量検出器のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【００５８】
（実施態様１２）
前記終了が行われるまで、又は前記期間に割り当てられた予め決められた時間が経過する（６１２）まで、前記受け取ること（６０４）、前記加算すること及び前記統計的に監視すること（６０６）の反復を繰り返すことを含む、実施態様１０又は１１に記載の走査型質量検出器のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【００５９】
（実施態様１３）
前記期間は滞留時間を含み、前記方法は、前記期間の前記終了又は該期間の経過のうちいずれか早いほうの直後にサイクルシーケンスにおける次のｍ／ｚイオンについて別の滞留時間を開始すること（６２０）をさらに含む、実施態様１０〜１２のいずれか一項に記載の走査型質量検出器のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【００６０】
（実施態様１４）
前記期間は滞留時間を含み、前記方法は、現在のサイクルにおいて監視すべきｍ／ｚイオンがもうないとき、前記期間の前記終了又は該期間の経過のうちいずれか早いほうの直後に新たなサイクルシーケンスにおける最初のｍ／ｚイオンの監視を開始すること（６２２）をさらに含む、実施態様１０〜１２のいずれか一項に記載の走査型質量検出器のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【００６１】
（実施態様１５）
前記期間の前記終了直後にサイクルシーケンスにおける次のｍ／ｚイオンについて別の期間を開始することをさらに含む、実施態様１０〜１４のいずれか一項に記載の走査型質量検出器のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【００６２】
（実施態様１６）
現在のサイクルにおいて監視すべきｍ／ｚイオンがもうないとき、前記期間の前記終了直後に新たなサイクルシーケンスにおける最初のｍ／ｚイオンの監視を開始することをさらに含む、実施態様１０〜１４のいずれか一項に記載の走査型質量検出器のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【００６３】
（実施態様１７）
前記終了時に前記期間に関するタイミング情報を報告すること（６１６）をさらに含む、実施態様１０〜１６のいずれか一項に記載の走査型質量検出器のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【００６４】
（実施態様１８）
前記タイミング情報は滞留時間及び絶対サイクル時間のうちの１つを少なくとも含む、実施態様１７に記載の走査型質量検出器のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【００６５】
（実施態様１９）
前記終了時に、検出される前記イオン又はイオン群の前記タイミング情報及び前記累積に対応するイオン強度値を報告すること（６１６）をさらに含む、実施態様１７に記載の走査型質量検出器のイオン検出の期間を動的に制御する方法。
【００６６】
（実施態様２０）
走査型質量分析計（１００）において使用されるシステムであって、
イオン検出器（１０８）と、
選択された質量及び電荷のイオンを前記イオン検出器へ選択的に誘導する走査型又はシングルイオンモニタリング型（single ion monitoring）質量分析計（１１０）と、
前記選択された質量及び電荷のイオンを検出する際に前記イオン検出器（１０８）からの読み取り値を選択的に累積して統計的に監視すると共に、前記イオン検出器によるイオン検出の期間を、前記累積された読み取り値から計算された累積が統計的に有効であるか、又は予め決められた存在量カウント以上であるという計算、及び予め決められた統計閾値に照らして前記期間では満足のいく存在量カウントを達成することが不可能であることを示す計算のうちの１つが得られると終了させるコントローラ（１１４、１１６）と
を備える、走査型質量分析計において使用されるシステム。
【００６７】
（実施態様２１）
前記期間の前記終了が行われないとき、前記コントローラ（１１４、１１６）は、予め決められた期間後に前記イオン検出を終える、実施態様２０に記載の走査型質量分析計において使用されるシステム。
【００６８】
（実施態様２２）
走査型質量分析計（１００）によるイオン検出の期間を動的に制御するための１つ又は複数の命令シーケンスを保持するコンピュータ読み取り可能媒体であって、１つ又は複数のプロセッサによる１つ又は複数の命令シーケンスの実行により、該１つ又は複数のプロセッサは、
単一のｍ／ｚのイオンの検出中に前記質量検出器のイオン検出器から読み取り値を受け取るステップ（６０４）と、
前記読み取り値を累積に加算するステップと、
前記累積を統計的に監視するステップ（６０６）と、
前記累積が統計的に有効である（６０８）か又は予め決められた存在量カウント以上であるという計算、及び予め決められた統計閾値に照らして前記期間では満足のいく存在量カウントを達成することが不可能である（６１０）ことを示す計算のうちの１つが得られると前記イオン検出の前記期間を終了するステップと
を行う、コンピュータ読み取り可能媒体。
【００６９】
（実施態様２３）
前記期間の前記終了が行われないとき、前記イオン検出器によるイオン検出は、前記期間に割り当てられた予め決められた時間にわたって続行される（６１２）、実施態様２２に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】例示的な走査型質量分析システムを表すブロック図である。
【図２Ａ】ガスクロマトグラフに通した試料の成分を表すピーク群のプロットの概略図である。
【図２Ｂ】図２Ａの時刻ｔ１における試料の成分の質量分析走査からのピークデータのプロットの概略図である。
【図３】別の実施形態による、質量分析計を制御するための動作フローを表すフロー図である。
【図４】本発明の一実施形態において全部又は一部が使用され得る典型的なコンピュータシステムを示す図である。
【符号の説明】
【００７１】
１００  質量分析計
１０８  イオン検出器
【図１】
2007248467.tif 000003
【図２Ａ】
2007248467.tif 000004
【図２Ｂ】
2007248467.tif 000005
【図３】
2007248467.tif 000006
【図４】
2007248467.tif 000007
【外国語明細書】
2007248467000001.pdf