(57)【要約】      （修正有）【課題】ＨＤＡＣ阻害活性を有する新規な抗癌剤ならびに免疫性疾患治療薬の提供。【解決手段】下記一般式(1)2007077085.tif 000138[式中、Ａは窒素または炭素原子であり、ＢおよびＤは同一または相異なってカルボニル基、メチレン基であり、ＥはＣＨ＝ＣＨ基、ＣＨ２―ＣＨ２基およびＯ−ＣＨ２基を表し、Ｆは無置換または置換基を有していても良いフェニル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、シクロヘキシル基、ナフチルメチル基等を表す]で表される置換ヒドロキサム酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(1)
【化１】
2007077085.tif 000136
[式中、Ａは窒素または炭素原子であり、ＢおよびＤは同一または相異なってカルボニル基、メチレン基であり、ＥはＣＨ＝ＣＨ基、ＣＨ２―ＣＨ２基およびＯ−ＣＨ２基を表し、Ｆは無置換または置換基を有していても良いフェニル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、シクロヘキシル基、ナフチルメチル基および以下の置換基
【化２】
2007077085.tif 000137
（ただしＲ１は水素原子、炭素数１から６の低級アルキル基、ベンジルオキシメチル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表す）の何れかである]で表される置換ヒドロキサム酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項２】
Ａが窒素である請求項１に記載の置換ヒドロキサム酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項３】
Ｅがビニレン基である請求項１又は２に記載の置換ヒドロキサム酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項４】
Ｂ及び／又はＤが、カルボニル基である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の置換ヒドロキサム酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項５】
Ｆが、フェネチル基、ベンジル基、フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、シクロヘキシル基、ナフチルメチル基からなるグループより選択されるものである請求項１ないし４のいずれか１項に記載の置換ヒドロキサム酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の置換ヒドロキサム酸誘導体、その薬剤上許容される塩及びそれらの水和物、並びに薬剤上許容される担体を含有する抗ガン剤として有用な医薬組成物。
【請求項７】
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の置換ヒドロキサム酸誘導体、その薬剤上許容される塩及びそれらの水和物、並びに薬剤上許容される担体を含有する免疫疾患に有効な医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒストン脱アセチル化酵素（以下ＨＤＡＣと略す）阻害剤として癌の治療、免疫性疾患治療に有効な置換ヒドロキサム酸誘導体とその付加塩並びにそれらの水和物ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞内のタンパク質はリン酸化、アセチル化、メチル化、ユビキチン化等種々のエピジェネティックな化学修飾を受けその機能制御が成されている。真核生物の細胞核内に存在するＤＮＡはヒストンや非ヒストンタンパク質と複合体を形成してクロマチン構造をとっている。クロマチンの基本構造単位がヌクレオソームであり、１４６塩基対のＤＮＡがヒストンオクタマーを約二巻きした構造である（非特許文献１）。ヒストンオクタマーはヒストンＨ２Ａ，Ｈ２Ｂ，Ｈ３，及びＨ４各２分子より構成されている。正常なヌクレオソーム構造中においては遺伝子の転写は通常抑制状態にあり、転写が活性化されるためにはヌクレオソーム構造が弛緩されることが必要となる。この転写の活性制御に重要な因子がヒストンのアセチル化および脱アセチル化である。すなわち、ヒストンのアセチル化並びに脱アセチル化がクロマチン構造修飾および遺伝子発現制御において重要なタンパク質修飾である（非特許文献２）。
【０００３】
ヒストンタンパク質修飾に重要な酵素がヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ヒストンアセチル化酵素、ＨＡＴ）とヒストンデアセチラーゼ（ヒストン脱アセチル化酵素、ＨＤＡＣ）である。このうちＨＤＡＣは活性中心に亜鉛を含有する金属酵素でありアセチル化されたヒストンからアセチル基を脱離させる反応を触媒する。ＨＤＡＣはこれまでに少なくとも１１種類のアイソフォームの存在が確認されている（非特許文献３）。各アイソフォームは他の多数のタンパク質と相互作用することにより巨大複合体を構成している。例えばＨＤＡＣ１とＨＤＡＣ２はＳＩＮ３複合体やＮＵＲＤ／Ｍｉ２複合体中に存在している。ＨＤＡＣ３はＮＣｏＲやＳＭＲＴと複合体を形成し例えばレチノイド受容体やチロイド受容体の転写抑制に関与していることが知られている。
【０００４】
一方、酪酸は細胞周期停止、形質転換細胞の形態正常化・分化誘導作用を示すが、ＨＤＡＣ阻害作用を有し、細胞内にアセチル化されたヒストンを高度に蓄積させることが報告された（非特許文献４）。また天然物であるトリコスタチンＡは細胞周期の低下作用や分化誘導能およびアポトーシス誘導を示すが（非特許文献５、６）、やはり強力なＨＤＡＣ阻害作用を有することが報告された（非特許文献７）。これらのことよりＨＤＡＣ阻害剤は細胞周期停止作用、形態正常化作用、分化誘導作用、アポトーシス誘導作用に基づく抗癌剤としての有効性が考えられている（非特許文献８）。また、ＨＤＡＣ阻害活性を有する、例えば、ＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸）、トリコスタチンＡなどのヒドロキサム酸誘導体がプロインフラマトリーサイトカイン類（ＩＬ−１２、ＩＬ−１８など）の合成を阻害することが報告されており、ＨＤＡＣ阻害剤が炎症または免疫疾患などに対しても治療効果を有する可能性が示唆されている（特許文献１）。
以上のように、ＨＤＡＣ阻害剤の臨床治療における有用性が明らかにされつつあるが、今なお活性の強度、安定性、体内動態、安全性の面で有効なＨＤＡＣ阻害剤の創製が求められている。
【０００５】
本発明者らはサリドマイドをリード化合物とした構造展開による新規医薬創製研究に従事している。サリドマイドは催眠・鎮痙剤として１９５０年代後半に臨床使用された薬物であるが、その催奇形性のためにいったんは市場撤退した薬物である。しかし近年サリドマイドは種々の難治性疾患に対する有効性が示され、実際、ＦＤＡは１９９８年にサリドマイドのハンセン病治療薬としての承認を行った。本邦においては２００５年に厚生労働省の薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会は本薬を多発性骨髄腫の治療薬として希少疾病用医薬品に指定することを承認した。本発明者らはサリドマイドの基本骨格であるフタルイミド構造を有する抗癌剤創製研究の過程で一連の（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド誘導体がＨＤＡＣ阻害活性を示すことを発見し本研究に着手した。
【０００６】
従来ＨＤＡＣ阻害剤として例えば以下の化合物が知られている（特許文献１−５）。
【非特許文献１】Ｗｏｌｆｆｅ  Ａ．Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，  ８４：８１７−８１９  （１９９６）
【非特許文献２】Ｈｅｂｂｅｓ  Ｔ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．ＥＭＢＯ  Ｊ，  ７：１３９５−１４０２  （１９８８）
【非特許文献３】Ｐａｎｄｅｙ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ３０（２３）：５０３６−５０５５  （２００２）
【非特許文献４】Ｃｏｕｎｓｅｎｓ  Ｌ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ.  ２５４：１７１６−１７２３  （１９７９）
【非特許文献５】Ｙｏｓｈｉｄａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.  ４７：３６８８−３６９１  （１９８７）
【非特許文献６】Ｙｏｓｈｉｄａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ.  １７７：１２２−１３１  （１９８８）
【非特許文献７】Ｙｏｓｈｉｄａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２６５：１７１７４−１７１７９  （１９９０）
【非特許文献８】Ｍａｒｋｓ  Ｐ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  ９２：１２１０−１２１６  （２０００）
【特許文献１】特表２００５−５０６３２０
【特許文献２】特開平１１−３０２１７３
【特許文献３】再表２００３−０７０７５４
【特許文献４】特表２００５−５１９９５０
【特許文献５】特開平２００４−４３３９０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
癌は本邦における死因の第一位を示す疾患であることから、有効で安全性の高い抗癌剤の開発が臨床上望まれている。本発明は構造上、新規な抗癌剤ならびに免疫性疾患治療薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは抗がん剤や免疫性疾患治療薬として有効性及び安全性の高い構造上新規な薬物の創製を目的としてかかるＨＤＡＣの遺伝子発現制御に関する役割に着目し、鋭意研究を重ねた結果下記一般式（１）で表される新規置換ヒドロキサム酸誘導体が優れたＨＤＡＣ阻害作用を有し、抗癌作用を示す事を見出し本発明を完成した。即ち本発明は 一般式（１） 
【化３】
2007077085.tif 000002
[式中、Ａは窒素または炭素原子であり、ＢおよびＤは同一または相異なってカルボニル基、メチレン基であり、ＥはＣＨ＝ＣＨ基、ＣＨ２―ＣＨ２基およびＯ−ＣＨ２基を表し、Ｆは無置換または置換基を有していても良いフェニル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、シクロヘキシル基、ナフチルメチル基および以下の置換基
【化４】
2007077085.tif 000003
（ただしＲ１は水素原子、炭素数１から６の低級アルキル基、ベンジルオキシメチル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表す）の何れかである]で表される置換ヒドロキサム酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の化合物は、構造上新規で、従来のＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）よりも高いＨＤＡＣ活性を有する化合物である。
【００１０】
本発明の化合物は、ＨＤＡＣ関連疾患（例えば、ガン、免疫疾患など）治療剤として有用であり、また、さらなるＨＤＡＣ関連疾患治療剤の開発に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明における一般式（１）で表される化合物の塩類は慣用のものであって、金属塩例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アルミニウム塩等その薬剤上許容される塩があげられる。
また、本発明における一般式（１）で表される化合物にはＥがＣＨ＝ＣＨ基の場合には幾何異性体が存在し得るが、そのような幾何異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。さらに、本発明における一般式(1)で表される化合物にはＦの置換基に基づく光学異性体が含まれる場合があるが、そのような光学異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。
本発明の一般式（１）において、無置換または置換基を有していても良いフェニル基で許容される置換基は炭素数１から６の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基が挙げられる。置換基の数は１から５であり、その置換位置は任意である。
【００１２】
本発明の一般式（１）において、「炭素数１から６の低級アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等、直鎖もしくは分岐した炭素数１から６のものが挙げられる。
「炭素数１から３の低級アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ等、直鎖もしくは分岐した炭素数１から３のものが挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。無置換または置換基を有していても良いフェニル基で許容される置換基は炭素数１から６の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基が挙げられる。置換基の数は１から５であり、その置換位置は任意である。
無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基で許容される置換基は炭素数１から６の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基が挙げられる。置換基の数は１から５であり、その置換位置は任意である。
無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基で許容される置換基は炭素数１から６の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基が挙げられる。置換基の数は１から５であり、その置換位置は任意である。
本発明の一般式（１）で示される化合物のうち、Ａが窒素原子であり、ＢおよびＤが同一でカルボニル基であり、ＥがＣＨ＝ＣＨ基であり、Ｆが無置換または置換基を有していても良いフェニル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、シクロヘキシル基、ナフチルメチル基および以下の置換基
【化５】
2007077085.tif 000004
（ただしＲ１は水素原子、炭素数１から６の低級アルキル基、ベンジルオキシメチル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基）で表される一般式（１ａ）
【化６】
2007077085.tif 000005
で示される化合物は例えば以下の方法により製造することができる(スキーム 1)。
【００１３】
【化７】
2007077085.tif 000006
スキーム  1
【００１４】
すなわち、一般式（１ａ）
【化８】
2007077085.tif 000007
[式中Ｆは無置換または置換基を有していても良いフェニル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、シクロヘキシル基、ナフチルメチル基および以下の置換基
【化９】
2007077085.tif 000008
（ただしＲ１は水素原子、炭素数１から６の低級アルキル基、ベンジルオキシメチル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基）で示される化合物は５−ヒドロキシフタル酸（化合物２）の脱水反応（第一工程）により合成される５−ヒドロキシフタル酸無水物（化合物３）に一般式（９）
【化１０】
2007077085.tif 000009
［式中Ｆは前述の通りである]とを反応させて（第二工程）得られる一般式(４)
【化１１】
2007077085.tif 000010
［式中、Ｆは前述の通りである］にトリフルオロメタンスルホン酸無水物を作用させることにより（第三工程）得られる一般式（５）
【化１２】
2007077085.tif 000011
［式中、 Ｆは前述の通りであり、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表す］で表される化合物とアクリル酸メチルと触媒存在下反応させる（第四工程）ことにより得られる一般式（６）
【化１３】
2007077085.tif 000012
［式中、 Ｆは前述の通りである］で表される化合物を加水分解（第五工程）することにより得られる一般式（７）
【化１４】
2007077085.tif 000013
［式中、 Ｆは前述の通りである］で表される化合物に一般式（１０）
【化１５】
2007077085.tif 000014
［式中、Ｐはテトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である］で表される化合物を反応させることにより得られる一般式（８）
【化１６】
2007077085.tif 000015
［式中、 Ｆは前述の通りである］で表される化合物を脱保護する（第七工程）ことにより製造する事ができる。
【００１５】
第一工程の反応は無溶媒下加熱することにより、また酢酸中で実施する事ができる。反応温度としては無溶媒の場合には１５０℃から２２０℃にて、好適には１７０℃から２００℃にて実施する事ができる。溶媒に用いる場合には還流条件にて実施することができる。
第二工程の反応は無溶媒下加熱することにより、また酢酸中で実施する事ができる。反応温度としては無溶媒の場合には１５０℃から２２０℃にて、好適には１７０℃から２００℃にて実施する事ができる。溶媒に用いる場合には還流条件にて実施することができる。
第三工程の反応はトルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施する事ができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から１００℃にて実施する事ができる。
【００１６】
第四工程の反応はトルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、これらの有機溶媒と水酸化カリウム、水酸化ナトリウム水溶液との混合溶液等の溶媒中、塩基として例えばピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム触媒存在下実施する事ができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から１００℃にて実施する事ができる。
第五工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から６０℃にて実施する事ができる。
第六工程の反応は塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下塩基の存在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばＮ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としてはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−4−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第七工程の脱保護反応は酸性条件下で行う事ができる。酸性条件としては塩酸、トリフルオロ酢酸等がそのままで、またはメタノールやエタノール、テトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合溶媒として用いられる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。
【００１７】
また本発明の一般式（１）で示される化合物のうち、Ａが窒素原子であり、ＢおよびＤが同一でカルボニル基であり、ＥがＣＨ２−ＣＨ２基であり、Ｆが無置換または置換基を有していても良いフェニル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、シクロヘキシル基、ナフチルメチル基および以下の置換基
【化１７】
2007077085.tif 000016
（ただしＲ１は水素原子、炭素数１から６の低級アルキル基、ベンジルオキシメチル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基）で表される一般式（１ｂ）
【化１８】
2007077085.tif 000017
で示される化合物は例えば以下の方法により製造することができる(スキーム ２)。
【化１９】
2007077085.tif 000018
スキーム  ２
【００１８】
すなわち、一般式(1ｂ)
【化２０】
2007077085.tif 000019
[式中Ｆは無置換または置換基を有していても良いフェニル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、シクロヘキシル基、ナフチルメチル基および以下の置換基
【化２１】
2007077085.tif 000020
（ただしＲ１は水素原子、炭素数１から６の低級アルキル基、ベンジルオキシメチル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基）]で示される化合物は１，２，４−ベンゼントリカルボン酸無水物（１１）と一般式（９）
【化２２】
2007077085.tif 000021
［式中、Ｆは前述の通りである]とを反応（第八工程）させて得られる一般式(１２)
【化２３】
2007077085.tif 000022
［式中、Ｆは前述の通りである］を還元（第九工程）することにより得られる一般式（１３）
【化２４】
2007077085.tif 000023
［式中、Ｆは前述の通りである］で表される化合物を臭素化（第十工程）して得られる一般式（１４）
【化２５】
2007077085.tif 000024
［式中、 Ｆは前述の通りである］で表される化合物にマロン酸ジメチルエステルを反応（第十一工程）させることにより得られる一般式（１５）
【化２６】
2007077085.tif 000025
［式中、 Ｆは前述の通りである］で表される化合物を加水分解ならびに脱炭酸（第十二工程）させて得られる一般式（１６）
【化２７】
2007077085.tif 000026
［式中、 Ｆは前述の通りである］にヒドロキシルアミンを反応させる（第十三工程）ことにより製造する事ができる。
【００１９】
第八工程の反応は無溶媒下加熱することにより、また酢酸中にて実施する事ができる。反応温度としては無溶媒の場合には１５０℃から２２０℃にて、好適には１７０℃から２００℃にて実施する事ができる。溶媒に用いる場合には還流条件にて実施することができる。
第九工程の反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、還元剤としてボラン・テトラヒドロフラン錯体やボラン・ヂメチルスルフィド錯体の存在下実施する事ができる。反応温度としては−１００℃から５０℃にて、好適には−２０℃から３０℃にて実施する事ができる。
第十工程の反応は塩化メチレン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、臭素化剤として例えばトリフェニルホスフィン−四臭化炭素存在下実施する事ができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第十一工程の反応はテトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中塩基の存在下実施する事ができる。塩基としてはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、ブチルリチウム等が上げられる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から１００℃にて実施する事ができる。
第十二工程の反応は酸性条件で実施することができる。酸としては塩酸や硫酸等が挙げられる。溶媒としては塩酸や硫酸の水溶液をそのままで、またはエタノールや酢酸エチル等の有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。
第十三工程の反応はテトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下塩基の存在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばクロロギ酸エチルＮ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
【００２０】
また本発明の一般式（１）で示される化合物のうち、Ａが窒素原子であり、Ｂがカルボニル基であり、Ｄがメチレン基あり、ＥがＣＨ＝ＣＨ基であり、Ｆが無置換または置換基を有していても良いフェニル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、シクロヘキシル基、ナフチルメチル基および以下の置換基
【化２８】
2007077085.tif 000027
（ただしＲ１は水素原子、炭素数１から６の低級アルキル基、ベンジルオキシメチル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基）で表される一般式（１ｃ）
【化２９】
2007077085.tif 000028
で示される化合物は例えば以下の方法により製造することができる(スキーム ３)。
【００２１】
【化３０】
2007077085.tif 000029
スキーム  ３
【００２２】
すなわち、一般式(1ｃ)
【化３１】
2007077085.tif 000030
[式中Ｆは無置換または置換基を有していても良いフェニル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、シクロヘキシル基、ナフチルメチル基および以下の置換基
【化３２】
2007077085.tif 000031
（ただしＲ１は水素原子、炭素数１から６の低級アルキル基、ベンジルオキシメチル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基）]で示される化合物は一般式（１２）
【化３３】
2007077085.tif 000032
［式中Ｆは前述の通りである]の一方のカルボニル基を還元（第十四工程）して得られる一般式(１７)
【化３４】
2007077085.tif 000033
［式中、Ｆは前述の通りである］を還元後再び酸化（第十五工程）することにより得られる一般式（１８）
【化３５】
2007077085.tif 000034
［式中、Ｆは前述の通りである］で表される化合物にトリフェニルホスホラニリデン酢酸メチルを反応させて（第十六工程）得られる一般式（１９）
【化３６】
2007077085.tif 000035
［式中、 Ｆは前述の通りである］で表される化合物を加水分解（第十七工程）させて得られる一般式（２０）
【化３７】
2007077085.tif 000036
［式中、 Ｆは前述の通りである］に一般式（１０）
【化３８】
2007077085.tif 000037
［式中、Ｐはテトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である］で表される化合物を反応させる（第十八工程）ことにより得られる一般式（２１）
【化３９】
2007077085.tif 000038
［式中、 Ｆは前述の通りであり、Ｐはテトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である］で表される合物を脱保護する（第十九工程）ことにより製造する事ができる。
【００２３】
第十四工程の反応は塩酸や酢酸等の溶媒中、還元剤として塩化すずや塩化鉄の存
在下実施する事ができる。反応温度としては５０℃から２００℃にて、好適には８０℃から１５０℃にて実施する事ができる。
第十五工程前半の還元反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、還元剤としてボラン・テトラヒドロフラン錯体やボラン・ジメチルスルフィド錯体、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの存在下実施する事ができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から１２０℃にて実施する事ができる。
第十五工程後半の酸化反応は塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、酸化剤として二酸化マンガン、ピリジニウムジクロマート、ピリジニウムクロロクロマート存在下実施する事ができる。反応温度としては−８０℃から１５０℃にて、好適には−５０℃から１００℃にて実施する事ができる。
第十六工程の反応はテトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中実施する事ができる。反応温度としてはー２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から１００℃にて実施する事ができる。
【００２４】
第十七工程の反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から１５０℃にて、好適には室温から１００℃にて実施する事ができる。
第十八工程の反応は塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下塩基の存在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばＮ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としてはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−4−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第十九工程の脱保護反応は酸性条件下で行う事ができる。酸性条件としては塩酸、トリフルオロ酢酸等がそのままで、またはメタノールやエタノール、テトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合溶媒として用いられる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。
【００２５】
また本発明の一般式（１）で示される化合物のうち、Ａが窒素原子であり、Ｂがメチレン基であり、Ｄがカルボニル基あり、ＥがＣＨ＝ＣＨ基であり、Ｆが無置換または置換基を有していても良いフェニル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、シクロヘキシル基、ナフチルメチル基および以下の置換基
【化４０】
2007077085.tif 000039
（ただしＲ１は水素原子、炭素数１から６の低級アルキル基、ベンジルオキシメチル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基）で表される一般式（１ｄ）
【化４１】
2007077085.tif 000040
で示される化合物は例えば以下の方法により製造することができる(スキーム ４)。
【００２６】
【化４２】
2007077085.tif 000041
スキーム  ４
【００２７】
すなわち、一般式(1ｄ)
【化４３】
2007077085.tif 000042
[式中Ｆは無置換または置換基を有していても良いフェニル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、シクロヘキシル基、ナフチルメチル基および以下の置換基
【化４４】
2007077085.tif 000043
（ただしＲ１は水素原子、炭素数１から６の低級アルキル基、ベンジルオキシメチル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基）]で示される化合物は２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチル（２２）
【化４５】
2007077085.tif 000044
を臭素化（第二十工程）して得られる (２３)
【化４６】
2007077085.tif 000045
に一般式（９）
【化４７】
2007077085.tif 000046
［式中Ｆは前述の通りである]を反応させて（第二十一工程）得られる一般式（２４）
【化４８】
2007077085.tif 000047
［式中、Ｆは前述の通りである］で表される化合物を還元して（第二十二工程）得られる一般式（２５）
【化４９】
2007077085.tif 000048
［式中、 Ｆは前述の通りである］で表される化合物をＭｅｅｒｗｅｉｎ  ａｒｙｌａｔｉｏｎ反応（第二十三工程）させて得られる一般式（２６）
【化５０】
2007077085.tif 000049
［式中、 Ｆは前述の通りである］を脱臭化水素化（第二十四工程）することにより得られる一般式（２７）
【化５１】
2007077085.tif 000050
［式中、 Ｆは前述の通りである］を加水分解（第二十五工程）することにより得られる一般式（２８）
【化５２】
2007077085.tif 000051
［式中、 Ｆは前述の通りである］で表される化合物に一般式（１０）
【化５３】
2007077085.tif 000052
［式中、Ｐはテトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である］で表される化合物を反応させる（第二十六工程）ことにより得られる一般式（２９）
【化５４】
2007077085.tif 000053
［式中、 ＦおよびＰは前述の通りである］で表される化合物を脱保護する（第二十七工程）ことにより製造する事ができる。
【００２８】
第二十工程の反応は四塩化炭素、シクロヘキサン、ベンゼン等の溶媒中、触媒の存在下臭素化剤として臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド等を用いて実施することができる。触媒としては光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル等を用いることができる、反応温度としては５０℃から２００℃にて、好適には溶媒の還流温度にて実施する事ができる。
第二十一工程の反応はトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えばピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下実施する事ができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から１３０℃にて実施する事ができる。
第二十二工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧０．１ＭＰａから０．５ＭＰａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。
第二十三工程のＭｅｅｒｗｅｉｎ  ａｒｙｌａｔｉｏｎは塩酸や臭化水素酸等のハロゲン化水素の水溶液中で亜硝酸ナトリウムを作用させジアゾニウム塩を合成後アクリル酸メチル又はアクリル酸エチル等のアクリル酸エステル及び酸化銅(Ｉ)等の第一銅塩類を加える事によって実施する事ができる。反応温度はジアゾニウム塩の合成は−４０℃から０℃にて、好適には−２０℃から−５℃にて実施する事ができる。次のアクリル酸エステルとの反応は０℃から５０℃にて、好適には室温から４０℃にて実施する事ができる。
【００２９】
第二十四工程の反応はテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中塩基として例えばピリジン、トリエチルアミン、ジアザビシクロオクタン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基の存在下実施する事ができる。実施する事ができる。反応温度としては０℃から２００℃にて、好適には５９℃から１５０℃にて実施する事ができる。
第二十五工程の反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から１５０℃にて、好適には室温から１００℃にて実施する事ができる。
第二十六工程の反応は塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下塩基の存在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばＮ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としてはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−4−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第二十七工程の脱保護反応は酸性条件下で行う事ができる。酸性条件としては塩酸、トリフルオロ酢酸等がそのままで、またはメタノールやエタノール、テトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合溶媒として用いられる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。
【００３０】
本発明の化合物は、抗癌剤、免疫疾患治療剤等、ＨＤＡＣ関連疾患の治療剤としても有効に使用することができる。
【００３１】
本発明の化合物は、生体に対して悪影響を及ぼさない医薬組成物の形態で特定の疾患の治療薬として使用することができる。通常、そのような組成物には、本発明の化合物の他、薬剤上許容される担体が含まれる。
「薬剤上許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、アイソトニックに作用して吸着を遅らせる薬剤及びその類似物を含み、薬剤的投与に適するもののことである。該担体及び該担体を希釈するために好ましいものの例には、限定はしないが、水、生理食塩水、フィンガー溶液、デキストロース溶液、及びヒト血清アルブミンなどが含まれる。また、リポソーム及び不揮発性油などの非水溶性媒体も用いられる。さらに、本発明の化合物の活性を保護又は促進するような特定の化合物が、該組成物中に包含されていてもよい。
【００３２】
本発明に係る医薬組成物は、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入なども含む）、経皮及び経粘膜への投与を含み、治療上適切な投与経路に適合するように製剤化される。非経口、皮内、又は皮下への適用に使用される溶液又は懸濁液には、限定はしないが、注射用の水などの滅菌的希釈液、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒、ベンジルアルコール又は他のメチルパラベンなどの保存剤、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなどの無痛化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝剤、塩化ナトリウム又はデキストロースなど浸透圧調製のための薬剤を含んでもよい。
ｐＨは塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調製することができる。非経口的標品はアンプル、ガラスもしくはプラスチック製の使い捨てシリンジ又は複数回投与用バイアル中に収納される。
【００３３】
注射に適する医薬組成物には、滅菌された注射可能な溶液又は分散媒を、使用時に調製するための滅菌水溶液（水溶性の）又は分散媒及び滅菌されたパウダーが含まれる。静脈内の投与に関し、適切な担体には生理食塩水、静菌水、又はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。注射剤として使用する場合、組成物は滅菌的でなくてはならず、また、シリンジを用いて投与されるために十分な流動性を保持していなくてはならない。該組成物は、調剤及び保存の間、化学変化及び腐食等に対して安定でなくてはならず、細菌及び真菌などの微生物由来のコンタミネーションを防止する必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及び適切な混合物を含む溶媒又は分散媒培地を使用することができる。例えば、レクチンなどのコーティング剤を用い、分散媒においては必要とされる粒子サイズを維持し、界面活性剤を用いることにより適度な流動性が維持される。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、及びチメロサールなどは、微生物のコンタミネーションの防止に対して使用可能である。また、糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール及び塩化ナトリウムのような等張性を保つ薬剤が組成物中に含まれてもよい。吸着を遅らせることができる組成物には、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの薬剤が含まれる。
【００３４】
滅菌的な注射可能溶液は、必要な成分を単独で、又は他の成分と組み合わせた後に、適切な溶媒中に必要量の活性化合物を加え、滅菌することで調製される。一般に、分散媒は、基本的な分散培地及び上述したその他の必要成分を含む滅菌的媒体中に活性化合物を取り込むことにより調製される。滅菌的な注射可能な溶液を調製するための滅菌的パウダーの調製方法には、活性な成分及び滅菌溶液に由来する何れかの所望な成分を含むパウダーを調製する真空乾燥及び凍結乾燥が含まれる。
【００３５】
経口組成物には、不活性な希釈剤又は体内に取り込んでも害を及ぼさない担体が含まれる。経口組成物には、例えば、ゼラチンのカプセル剤に包含されるか、加圧されて錠剤化される。経口的治療のためには、活性化合物は賦形剤と共に取り込まれ、錠剤、トローチ又はカプセル剤の形態で使用される。また、経口組成物は、流動性担体を用いて調製することも可能であり、流動性担体中の該組成物は経口的に適用される。さらに、薬剤的に適合する結合剤、及び／又はアジュバント物質などが包含されてもよい。
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ及びその類似物は以下の成分又は類似の性質を持つ化合物の何れかを含み得る：微結晶性セルロースのような賦形剤、アラビアゴム、トラガント又はゼラチンなどの結合剤；スターチ又はラクトースなどの、アルギン酸、ＰＲＩＭＯＧＥＬ、又はコーンスターチなどの膨化剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳＴＲＲＯＴＥＳなどの潤滑剤；コロイド性シリコン二酸化物などの滑剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；又はペパーミント、メチルサリチル酸又はオレンジフレイバーなどの香料添加剤。
【００３６】
本発明の化合物は、植込錠及びマイクロカプセルに封入された送達システムなどの徐放性製剤として、体内から即時に除去されることを防ぎ得る担体を用いて調製することができる。エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの、生物分解性、生物適合性ポリマーを用いることができる。このような材料は、当業者によって容易に調製することができる。また、リポソームの懸濁液も薬剤的に受容可能な担体として使用することができる。有用なリポソームは、限定はしないが、ホスファチジルコリン、コレステロール及びＰＥＧ誘導ホスファチジルエタノール（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物として、使用に適するサイズになるように、適当なポアサイズのフィルターを通して調製され、逆相蒸発法によって精製される。
【００３７】
本発明の化合物による特定の疾患の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、投与される患者の状態、投与方法等に依存するが、当業者であれば、容易に最適化することが可能である。
注射投与の場合は、例えば、一日に患者の体重あたり約０．１μｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇを投与するのが好ましく、一般に一回又は複数回に分けて投与され得るであろう。好ましくは、投与量レベルは、一日に約０．１μｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは一日に約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。
経口投与の場合は、組成物は、好ましくは１．０から１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供され、好ましくは活性成分が１．０，５．０，１０．０，１５．０，２０．０，２５．０，５０．０，７５．０，１００．０，１５０．０，２００．０，２５０．０，３００．０，４００．０，５００．０，６００．０，７５０．０，８００．０，９００．０及び１０００．０ｍｇである。化合物は一日に１〜４回の投与計画で、好ましくは一日に一回又は二回投与される。
【００３８】
医薬組成物又は製剤は、一定の投与量を保障すべく、均一単位投与量により構成されなくてはならない。単位投与量は、患者の治療に有効な一回の投与量を含み、薬剤的に受容可能な担体と共に製剤化された一単位のことである。本発明の単位投与量を決定する場合には、製剤化される化合物の物理的、化学的特徴、期待される治療上の効果、及び該化合物に特有な製剤化における留意事項等により影響を受ける。
【００３９】
本発明の医薬組成物はキットの形態で、容器、パック中に投与の説明書と共に含めることができる。本発明に係る薬剤組成物がキットとして供給される場合、該薬剤組成物のうち異なる構成成分が別々の容器中に包装され、使用直前に混合される。このように構成成分を別々に包装するのは、活性構成成分の機能を失うことなく長期間の貯蔵を可能にするためである。
【００４０】
キット中に含まれる試薬は、構成成分が活性を長期間有効に持続し、容器の材質によって吸着されず、変質を受けないような何れかの種類の容器中に供給される。例えば、封着されたガラスアンプルは、窒素ガスのような中性で不反応性ガスの下において包装されたバッファーを含む。アンプルは、ガラス、ポリカーボネート、ポリスチレンなどの有機ポリマー、セラミック、金属、又は試薬を保持するために通常用いられる他の何れかの適切な材料などから構成される。他の適切な容器の例には、アンプルなどの類似物質から作られる簡単なボトル、及び内部がアルミニウム又は合金などのホイルで裏打ちされた包装材が含まれる。他の容器には、試験管、バイアル、フラスコ、ボトル、シリンジ、又はその類似物が含まれる。容器は、皮下用注射針で貫通可能なストッパーを有するボトルなどの無菌のアクセスポートを有する。
【００４１】
また、キットには使用説明書も添付される。当該医薬組成物からな成るキットの使用説明は、紙又は他の材質上に印刷され、及び／又はフロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、Ｚｉｐディスク、ビデオテープ、オーディオテープなどの電気的又は電磁的に読み取り可能な媒体として供給されてもよい。詳細な使用説明は、キット内に実際に添付されていてもよく、あるいは、キットの製造者又は分配者によって指定され又は電子メール等で通知されるウェブサイトに掲載されていてもよい。
【００４２】
次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。
【実施例１】
【００４３】
２−ベンジル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸
【化５５】
2007077085.tif 000054
ベンジルアミン (５６７ μＬ, ５．２０  ｍｍｏｌ), １，２，４-トリカルボン無水物 (１．００  ｇ，  ５．２０  ｍｍｏｌ)を混合し、１７５ ℃にて４ 時間加熱した。反応物を酢酸エチルに溶解し、希塩酸、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去して １．４６  ｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤ３ＯＤ,  δ)  ８．４３ （ｄｄ, J  ＝ １．２，  ７．６ Ｈｚ,  １Ｈ), ８．４０ (ｄ, J  ＝  １．２  Ｈｚ, １Ｈ), ７．９６ (ｄ, J  ＝ ７．６ Ｈｚ, １Ｈ), ７．３７ (ｍ, ２Ｈ), ７．３０ (ｍ, ２Ｈ), ７．２５ (ｍ,  １Ｈ), ４．８７ (ｓ,  ２Ｈ).
ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ ２８２ （Ｍ＋Ｈ）＋  
【実施例２】
【００４４】
２−ベンジル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−メタノール
【化５６】
2007077085.tif 000055
２−ベンジル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸  (１．４６ ｇ) をＴＨＦ １５ ｍＬ に溶解し、−２０℃にて ＢＨ３− ＴＨＦ １．０ ｍｏｌ／Ｌ溶液 (１０．４ ｍＬ) を滴下した。そのまま室温に戻しながら24 hr撹拌した。０ ℃にて撹拌しながら水 ２．３ ｍＬ, Ｋ２ＣＯ３ ６１９ ｍｇを加え、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水、希塩酸で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ : Ｈｅｘａｎｅ ＝ １  ：  １→ＡｃＯＥｔ)にて精製し、１．００ ｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ７．８６ (ｓ, １Ｈ), ７．８３ (ｄ, J  ＝ ７．８ Ｈｚ, １Ｈ), ７．７０ (ｄ, J  ＝ ７．８ Ｈｚ, １Ｈ), ７．４３ (ｍ, ２Ｈ), ７．３２ (ｍ,  ２Ｈ), ７．２７ (ｍ, １Ｈ), ４．８６ (ｄ, J  ＝ ６．５ Ｈｚ, ２Ｈ), ４．８５ (ｓ, ２Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ ｍ／ｚ ２６８ （Ｍ＋Ｈ）＋  
【実施例３】
【００４５】
２−ベンジル−５−ブロモメチル−１，３−ジオキソー２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化５７】
2007077085.tif 000056
２−ベンジル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−メタノール (１００ ｍｇ, ０．３７４ ｍｍｏｌ), トリエチルアミン (１０３ μＬ, ０．７４３ ｍｍｏｌ)をＴＨＦに溶解し、−５０ ℃にて撹拌した。そこにメタンスルホニルクロライド (３８  μＬ, ０．４９１  ｍｍｏｌ)を滴下し、温度を−５０ ℃に保ったまま４０ 分撹拌した後、リチウムブロマイド (１２７ ｍｇ, １．４８ ｍｍｏｌ)を加え、室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、希塩酸、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去して表題化合物７７ ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)   7.86 (ｄ, J  ＝ １．０ Ｈｚ, １Ｈ), ７．８１ (ｄ, J  ＝ ７．６ Ｈｚ, １Ｈ), ７．７２ (ｄｄ, J  ＝ １．０, ７．６ Ｈｚ, １Ｈ), ７．４２ (ｍ, ２Ｈ),  ７．３２ (ｍ, ３Ｈ), ４．８４ (ｓ, ２Ｈ), ４．５４ (ｓ, ２Ｈ) .
ＦＡＢ  ＭＳ ｍ／ｚ ３３０, ３３２ （Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４】
【００４６】
（２−ベンジル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール）−５−イルマロン酸ジメチル
【化５８】
2007077085.tif 000057
マロン酸ジメチル (７９０ μＬ,  ６．８９ ｍｍｏｌ), ナトリウムメトキシド (９２ ｍｇ, ７．１１ ｍｍｏｌ), モレキュラーシーブス４Ａをメタノールに溶解し５０℃にて４０ 分撹拌した。２−ベンジルー５−ブロモメチル−１，３−ジオキソー２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール (４００ ｍｇ, １．０５  ｍｍｏｌ)を加え、４２時間加熱還流させた。溶媒を留去後、酢酸エチルに溶解し飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(  ＡｃＯＥｔ:  Ｈｅｘａｎｅ＝ １：  ２→ １  ：  １)にて精製表題化合物を６４ ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ７．７７ (ｄ, J  ＝ ７．６ Ｈｚ, １Ｈ), ７．７０ (ｄ, J  ＝  １．２ Ｈｚ, １Ｈ), ７．５６ (ｄｄ, J  ＝ １．２, ７．６  Ｈｚ, １Ｈ), ７．４４ (ｍ, ２Ｈ), ７．２６ (ｍ, ３Ｈ), ４．８４ (ｓ, ２Ｈ), ３．７３ (ｓ, ６Ｈ), ３．４２ (ｓ, １Ｈ), ３．３７ (ｄ, J  ＝ ７．７ Ｈｚ, ２Ｈ) .
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ ３８２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例５】
【００４７】
３−（２−ベンジル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）プロピオン酸
【化５９】
2007077085.tif 000058
（２−ベンジル−１，３−ジオキソー２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール）−５−イルマロン酸ジメチル (６４ ｍｇ, ０．１７ ｍｍｏｌ)を０．５ ｍｏｌ／Ｌ 塩酸水溶液 ２  ｍＬ、氷酢酸 ２  ｍＬの混合溶媒の溶解し、４時間還流した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し表題化合物を３６  ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ７．７６ (ｄ, J  ＝ ７．９ Ｈｚ, １Ｈ), ７．６９ (ｓ, １Ｈ), ７．５４ (ｄ, J  ＝ ７．９ Ｈｚ, １Ｈ), ７．４１ (ｍ, ２Ｈ),  ７．３１ (ｍ, ３Ｈ), ４．８３ (ｓ, ２Ｈ), ３．０８ (ｔ, J  ＝ ７．３ Ｈｚ, ２Ｈ), ２．７３ (ｔ, J  ＝ ７．３  Ｈｚ, ２Ｈ) .
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０  （Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例６】
【００４８】
３−（２−ベンジル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミド
【化６０】
2007077085.tif 000059
３−（２−ベンジル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）プロピオン酸  (３６ ｍｇ, ０．１１  ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフランに溶解し、氷冷下トリエチルアミン (３１ μＬ, ０．２２  ｍｍｏｌ), クロロ蟻酸エチル (１３μＬ, ０．１３  ｍｍｏｌ)を加え、２０ 分撹拌した。そして別のフラスコにて撹拌しておいた塩酸ヒドロキシルアミン(７６．４  ｍｇ, １．１０  ｍｍｏｌ), 水酸化カリウム (６１  ｍｇ，  １．０９  ｍｍｏｌ)のメタノール溶液を加え、徐々に室温に戻しながら、１０時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルに溶解し希塩酸、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去して表題化合物  ３５  ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＤＭＳＯ−ｄ６,  δ)  ９．０７ (ｓ, １Ｈ), ８．７０ (ｓ,１Ｈ), ７．７９ (ｄ, J  ＝ ７．６ Ｈｚ, １Ｈ), ７．７３ (ｓ,１Ｈ), ７．６６ (ｄ, J  ＝ ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ),  ７．３２ (ｍ, ５Ｈ), ４．７５ (ｓ, ２Ｈ), ２．９９ (ｔ, J  ＝ ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ), ２．３３ (ｔ, J  ＝ ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ).
ＨＲ  ＦＡＢ  ＭＳ: （Ｍ＋Ｈ）+ 計算値 Ｃ１８Ｈ１７Ｎ２Ｏ４, 
３２５．１１８８，    実測値，  ３２５．１２０４
【実施例７】
【００４９】
２−フェニルー１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−メタノール
【化６１】
2007077085.tif 000060
実施例２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ７．９７  (ｓ, １Ｈ), ７．９４  (ｄ, J  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７９ (ｄ, J  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．５２ (ｄ, J  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ), ７．４４ (ｄｄ, J  ＝  ６．７，  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ), ７．４１ (ｔ, J  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．９０  (ｓ, ２Ｈ) .
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例８】
【００５０】
２−フェニル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化６２】
2007077085.tif 000061
２−フェニル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−メタノール (３２０  ｍｇ, 1.19 mmol), ＰＣＣ (５６３  ｍｇ, ２．６１  ｍｍｏｌ)を塩化メチレン １０ ｍＬに溶解し、セライト１ ｇを加えて室温にて３ 時間撹拌した。反応液を濾過した後、飽和食塩水で洗い溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ  ：  Ｈｅｘａｎｅ ＝  １  ：  ２)にて精製し表題化合物２７０ ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ) １０．１６ (ｓ, １Ｈ), ８．３１ (ｄ, J  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ), ８．２４ (ｄｄ, J  ＝  １．２，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ), ８．００ (ｄ, J  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．５３ (ｍ, ２Ｈ), ７．４４ (ｍ, ３Ｈ) .
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例９】
【００５１】
（Ｅ）−３−（１，３−ジオキソ−２−フェニルー２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロピランー２−イルオキシ）アクリルアミド
【化６３】
2007077085.tif 000062
５−ホルミル−２−フェニル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（１５３  ｍｇ, ０．５２  ｍｍｏｌ), ジアザビシクロウンデセン (１６３ μＬ, １．０９  ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン に溶解し、Ｎ−（O-テトラヒドロピランー２−イル）ーオキシ  ジエチルホスホノアセトアミド (１３０  ｍｇ, ０．５２  ｍｍｏｌ)を加え二日間撹拌した。反応液を飽和食塩水、希塩酸で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ  ：  Ｈｅｘａｎｅ ＝  １  ：  ２→ＡｃＯＥｔ)にて精製し表題化合物１０１  ｍｇ（ Ｅ：  Ｚ＝  ４  ：  １)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ９．２７ (ｓ, １Ｈ), ７．８９ (ｓ, １Ｈ), ７．７９ (ｍ, ３Ｈ), ７．４０ (ｍ, ５Ｈ), ６．５９ (ｍ,１Ｈ), ５．０５ (ｍ, １Ｈ), ３．９９ (ｍ, １Ｈ), ３．６１ (ｍ, １Ｈ), １．８２ (ｍ, ３Ｈ), １．５８ (ｍ, ３Ｈ) .
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例１０】
【００５２】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１，３−ジオキソー２−フェニルー２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）アクリルアミド
【化６４】
2007077085.tif 000063
（Ｅ）−３−（１，３−ジオキソ−２−フェニルー２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロピランー２−イルオキシ）アクリルアミド (９０  ｍｇ, ０．２３  ｍｍｏｌ), ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物 (８７  ｍｇ, ０．４６  ｍｍｏｌ)をメタノールに溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルに溶解し飽和食塩水、希塩酸で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物  ６７  ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＤＭＳＯ−ｄ６,  δ)  １０．８５ (ｓ, １Ｈ),  ９．１９ (ｓ, １Ｈ), ８．１３ (ｄ, J  ＝  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ), ８．０６ (ｄｄ, J  ＝  ０．６，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ),  ７．９７ (ｄ, J  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．６５ (ｄ, J  ＝  １５．９  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．５２(ｍ, ２Ｈ), ７．４４ (ｍ, ３Ｈ),  ６．７４ (ｄ, J  ＝  １５．９  Ｈｚ，  １Ｈ) .
ＨＲ  ＦＡＢ  ＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）+ 計算値 Ｃ１７Ｈ１３Ｎ２Ｏ４, ３０９．０８７５,  実測値,３０９．０８６５
【実施例１１】
【００５３】
２−フェネチル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−メタノール
【化６５】
2007077085.tif 000064
実施例２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ７．８２ (ｓ, １Ｈ), ７．７７ (ｄ, J  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．６８ (ｄ, J  ＝  ７．７  Ｈｚ，１Ｈ), ７．２５ (ｍ, ５Ｈ), ４．９０ (ｓ, ２Ｈ), ３．９２ (ｔ, J  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ), ２．９７ (ｔ, J  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例１２】
【００５４】
２−フェネチル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化６６】
2007077085.tif 000065
実施例８と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  １０．１６ (ｓ, １Ｈ), ８．３１ (ｄ, J  ＝  １．２  Ｈｚ  １Ｈ), ８．２４ (ｄｄ, J  ＝  １．２，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ),  ８．００ (ｄ, J  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ),  ７．２５(ｍ, ５Ｈ), ３．９７ (ｔ, J  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ), ３．０３ (ｔ, J  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例１３】
【００５５】
（Ｅ）−３−（１，３−ジオキソー２−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロピランー２−イルオキシ）アクリルアミド
【化６７】
2007077085.tif 000066
実施例９と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ８．９９  （ｓ，  １Ｈ）, ７．９８  （ｓ，  １Ｈ）, ７．８０  （ｍ，  ３Ｈ）, ７．２６  （ｍ，  ５Ｈ）, ６．５４  （ｍ，  １Ｈ）,  ５．０５  （ｍ，  １Ｈ）, ３．９９  （ｍ，  １Ｈ）, ３．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）, ３．６７  （ｍ，  １Ｈ）, ２．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）, １．８６  （ｍ，  ３Ｈ）, １．６２  （ｍ，  ３Ｈ） .
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例１４】
【００５６】
（Ｅ）−３−（１，３−ジオキソ−２−フェネチル−２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
【化６８】
2007077085.tif 000067
実施例１０と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＤＭＳＯ−ｄ６,  δ)  １０．７８  （ｓ，  １Ｈ）, ９．２８  （ｓ，  １Ｈ）, ７．９９  （ｓ，  １Ｈ）, ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ）, ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ）, ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，  １Ｈ）, ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ）, ７．１８  （ｍ，  ３Ｈ）, ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，  １Ｈ）, ３．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ）, ２．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．
ＨＲ  ＦＡＢ  ＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）+ 計算値 Ｃ１９Ｈ１７Ｎ２Ｏ４, ３３７．１１８８,  実測値, ３３７．１２０９
【実施例１５】
【００５７】
５−ヒドロキシ−２−ジフェニルメチル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化６９】
2007077085.tif 000068
４-ヒドロキシフタル酸 (200 mg, 1.10 mmol)を２００ ℃で２ hr加熱し、その後１７５ ℃に温度を下げ、アミノジフェニルメタン (190 μＬ, 1.10 mmol)を加え、４時間加熱した。反応物を酢酸エチルに溶解し、希塩酸で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー( AcOEt : Hexane = 1 : 2→1 : 1 )にて精製し表題化合物  300 mgを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤ３ＯＤ,  δ)   ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ）,  ７．２０  （ｍ，  １０Ｈ）, ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ）, ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．２  Ｈｚ  １Ｈ）, ６．６２  （ｓ，  １Ｈ）．
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例１６】
【００５８】
２−ジフェニルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化７０】
2007077085.tif 000069
５−ヒドロキシ−２−ジフェニルメチル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール (２７０  ｍｇ，  ０．８２  ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン (１７０ μＬ, １．２３  ｍｍｏｌ)をトルエンに溶解しアルゴン雰囲気下、0 ℃で撹拌しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物  (２０７ μＬ, １．２３  ｍｍｏｌ)を滴下した。その後室温に戻し、２４時間撹拌した。反応液を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー ( ＡｃＯＥｔ  ：  Ｈｅｘａｎｅ  ＝  １  ：  ５)にて精製し、表題化合物 258 mgを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)   ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ）, ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ）,７．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ）, ７．２５  （ｍ，  １０Ｈ）, ６．６２  （ｓ，  １Ｈ）．
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例１７】
【００５９】
（Ｅ）−３−（２−ベンゾヒドリル-１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシアクリルアミド
【化７１】
2007077085.tif 000070
２−ジフェニルメチルー５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，３−ジオキソー２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール (２５６  ｍｇ，  ０．５６  ｍｍｏｌ), N-tert−ブトキシアクリルアミド (７７  ｍｇ，  ０．５４  ｍｍｏｌ), トリエチルアミン (９０ μＬ, ０．６５  ｍｍｏｌ), ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロライド (３８  ｍｇ，  ０．０５６  ｍｍｏｌ)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、アルゴン雰囲気下脱気後、１００℃で1日加熱撹拌した。反応液をセライト濾過後、酢酸エチルで希釈し、希塩酸、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー( ＡｃＯＥｔ  ：  Ｈｅｘａｎｅ  ＝  １  ：１．５)にて精製し、表題化合物  １２０  ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ）, ７．９０  （ｓ，  １Ｈ）, ７．７１  （ｍ，  ３Ｈ）, ７．２５  （ｍ，  １０Ｈ）,  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ）, ６．６３  （ｍ，  １Ｈ）, １．１５  （ｓ，  ９Ｈ）．
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例１８】
【００６０】
（Ｅ）−３−（２−ベンゾヒドリル-１，３−ジオキソー２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
【化７２】
2007077085.tif 000071
（Ｅ）−３−（２−ベンゾヒドリル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシアクリルアミド
をトリフルオロ酢酸 ８ ｍＬ中で一晩撹拌した。溶媒を留去後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー( ＡｃＯＥｔ  ：  Ｈｅｘａｎｅ  ＝  １  ：  １→ＡｃＯＥｔ)にて精製し、表題化合物 35 mgを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ８．４８(ｓ, １Ｈ), ７．９６ (ｓ, １Ｈ), ７．８０ (ｍ, ３Ｈ), ７．３６ (ｍ, １０Ｈ), ６．７２ (ｓ, １Ｈ), ６．４７ (ｍ, １Ｈ).
ＨＲ  ＦＡＢ  ＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）+ 計算値 Ｃ２４Ｈ１９Ｎ２Ｏ４,  ３９９．１３４５  実測値,  ３９９．１３５２
【実施例１９】
【００６１】
２−（２，２−ジフェニル−１−エチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
【化７３】
2007077085.tif 000072
実施例１５と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ７．６３ (ｄ, J  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．２８ (ｍ，  ８Ｈ), ７．１８ (d, J  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ),  ７．１６ (ｄ, J  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．０３ (ｄｄ, J  ＝  ２．１，  ８．２  Ｈｚ  １Ｈ), ４．７２ (ｔ, J  ＝  8.2 Hz, 1H), ４．２７ (ｄ, J  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ    ３４４  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例２０】
【００６２】
２−（２，２−ジフェニル−１−エチル）−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
【化７４】
2007077085.tif 000073
実施例１６と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ７．８２ (ｄ, J  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．６１ (ｄ, J  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．５１ (ｄｄ, J  ＝  ２．４，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．２４ (ｍ, ８Ｈ), ７．１５ (ｍ, ２Ｈ), ４．６７ (ｔ, J  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．２８ (ｄ, J  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例２１】
【００６３】
（Ｅ）−３−（２−（２，２−ジフェニル−１−エチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシアクリルアミド
【化７５】
2007077085.tif 000074
実施例１７と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ８．３１ (ｓ, １Ｈ), ７．９１ (ｓ, １Ｈ), ７．７６ (ｍ, ３Ｈ), ７．３１ (ｍ, ４Ｈ), ７．２６ (ｍ,４Ｈ), ７．１８ (ｍ, ２Ｈ), ６．５０ (ｄ, J  ＝  １７．７  Ｈｚ，  １Ｈ),４．７３ (ｔ, J  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．３１ (ｄ, J  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ), １．３３ (ｓ, ９Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例２２】
【００６４】
（Ｅ）−３−（２−（２，２−ジフェニル−１−エチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
【化７６】
2007077085.tif 000075
実施例１８と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＤＭＳＯ−ｄ６,  δ)  １０．８１ (ｓ, １Ｈ), ９．１６ (ｓ, １Ｈ), ７．９５ (ｓ, １Ｈ), ７．９３ (ｄ, J  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．８０ (ｄ, J  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．５７ (ｄ, J  ＝  １５．９  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．３３ (ｄ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ４Ｈ),７．２５ (ｄｄ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ４Ｈ), ７．１７ (ｄ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ),  ６．６６ (ｄ, J  ＝１５．７  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．５７ (ｔ, J  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．２３ (ｄ, J  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ).
ＨＲ  ＦＡＢ  ＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）+ 計算値 Ｃ２５Ｈ２１Ｎ２Ｏ４, ４１３．１５０１,  実測値, ４１３．１５４１
【実施例２３】
【００６５】
２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシー１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸
【化７７】
2007077085.tif 000076
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤ３ＯＤ,  δ)  ８．４１ (ｄｄ, J  ＝  １．２，  ７．６  Ｈｚ  １Ｈ), ８．３７ (ｄ, J  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．９２ (ｄ, J  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．４４ (ｄ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ, ２Ｈ), ７．３２ (ｄｄ, J  ＝  ７．３，  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ), ７．２９ (ｄ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．２０ (ｓ, ５Ｈ), ５．６０ (ｄｄ, J  ＝  ５．５，  １０．１  Ｈｚ), ４．５９ (ｄｄ, J  ＝  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ)  ４．５６ (ｍ, ２Ｈ), ４．０５ (ｄｄ, J  ＝  ５．５，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例２４】
【００６６】
２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−メタノール
【化７８】
2007077085.tif 000077
実施例２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ７．７９ (ｄ, J  ＝  １．０  Ｈｚ  １Ｈ), ７．７５ (ｄ, J  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．６５ (ｄｄ, J  ＝  １．０，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．４７ (ｍ, ２Ｈ), ７．２８(ｍ, ８Ｈ), ５．６２ (ｄｄ, J  ＝  ５．４，  １０．３  Ｈｚ), ４．８２ (ｓ,２Ｈ), ４．６３ (ｄｄ, J  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ) ４．５８ (ｓ, ２Ｈ),４．０３ (ｄｄ, J  ＝  ５．４，  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例２５】
【００６７】
２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボクスアルデヒド
【化７９】
2007077085.tif 000078
実施例８と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ８．３１ (ｄ, J  ＝  １．２  Ｈｚ  １Ｈ), ８．２１ (ｄｄ, J  ＝  １．２，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．９７ (ｄ, J  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．５１ (ｍ, ２Ｈ), ７．３０(ｍ, ８Ｈ), ５．６６ (ｄｄ, J  ＝  ５．５，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．６８ (ｄｄ, J  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ) ４．５９ (ｓ, ２Ｈ), ４．０３ (ｄｄ, J  ＝  ５．５，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例２６】
【００６８】
（Ｅ）−３−[２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシー１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル]−Ｎ−（テトラヒドロピランー２−イルオキシ）アクリルアミド
【化８０】
2007077085.tif 000079
実施例９と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ８．７９ (ｓ, １Ｈ), ７．９４ (ｓ, １Ｈ), ７．８０ (ｄ, J  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７８ (ｄ, J  ＝  １３．７  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７６ (ｄ, J  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．４７ (ｍ, ２Ｈ), ７．２８ (ｍ, ８Ｈ), ６．５０ (ｄ, J  ＝  １３．７  Ｈｚ，  １Ｈ), ５．６１ (ｄｄ, J  ＝  ５．２，  １０．１  Ｈｚ),  ５．０１ (ｍ, １Ｈ), ４．６３ (ｄｄ, J  ＝  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ) ４．５７ (ｓ, ２Ｈ), ４．０３ (ｄｄ, J  ＝  ５．２，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ), ３．９９ (ｍ, １Ｈ), ３．６７ (ｍ, １Ｈ), １．８５ (ｍ, ３Ｈ), １．６５  (ｍ, ３Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４２  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例２７】
【００６９】
（Ｅ）−３−[２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシー１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル]−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
【化８１】
2007077085.tif 000080
実施例１０と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ９．３３ (ｓ, １Ｈ), ７．９４ (ｓ, １Ｈ), ７．８０ (ｄ, J  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７９ (ｄ, J  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７４ (ｄ, J  ＝  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７２ (ｄ, J  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．４８ (ｍ, ２Ｈ), ７．２６ (ｍ, ８Ｈ), ６．４６ (ｄ, J  ＝  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ), ５．６１ (ｄｄ, J  ＝  ５．５，  １０．３  Ｈｚ), ４．６５ (ｄｄ, J  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ) ４．５７ (ｓ, ２Ｈ),  ４．０２ (ｄｄ, J  ＝  ５．５，  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ).
ＨＲ  ＦＡＢ  ＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）+ 計算値 Ｃ２６Ｈ２３Ｎ２Ｏ５, ４４３．１６０７,  実測値, ４４３．１６４３ 
【実施例２８】
【００７０】
２−（（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸
【化８２】
2007077085.tif 000081
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤ３ＯＤ,  δ) ８．４１ (ｄｄ, J  ＝  １．２，  ７．６  Ｈｚ  １Ｈ), ８．３７ (ｄ, J  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．９２ (ｄ, J  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ),  ７．４４ (ｄ, J  ＝  ７．３Ｈｚ，  ２Ｈ), ７．３２ (ｄｄ, J  ＝  ７．３，  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ), ７．２９ (ｄ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ，    １Ｈ), ７．２０ (ｓ, ５Ｈ), ５．６０ (ｄｄ, J  ＝  ５．５，  １０．１  Ｈｚ), ４．５９ (ｄｄ, J  ＝  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ) ４．５６ (ｍ, ２Ｈ), ４．０５ (ｄｄ, J  ＝  ５．５，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例２９】
【００７１】
２−（（Ｒ）−２−ベンジルオキシー１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−メタノール
【化８３】
2007077085.tif 000082
実施例２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ７．７９ (ｄ, J  ＝  １．０  Ｈｚ  １Ｈ), ７．７５ (ｄ, J  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．６５ (ｄｄ, J  ＝  １．０，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．４７ (ｍ, ２Ｈ), ７．２８(ｍ, ８Ｈ), ５．６２ (ｄｄ, J  ＝  ５．４，  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．８２ (ｓ, ２Ｈ), ４．６３ (ｄ, J  ＝  １０．３  Ｈｚ，１Ｈ) ４．５８ (ｓ, ２Ｈ), ４．０３ (ｄｄ, J  ＝  ５．４，  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例３０】
【００７２】
２−（（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボクスアルデヒド
【化８４】
2007077085.tif 000083
実施例８と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ８．３１ (ｄ, J  ＝  １．２  Ｈｚ  １Ｈ), ８．２１ (ｄｄ, J  ＝  １．２，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．９７ (ｄ, J  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．５１ (ｍ, ２Ｈ), ７．３０(ｍ, ８Ｈ), ５．６６ (ｄｄ, J  ＝  ５．５，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．６８ (ｄ, J  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．５９ (ｓ, ２Ｈ), ４．０３ (ｄｄ, J  ＝  ５．５，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例３１】
【００７３】
（Ｅ）−３−[２−（（Ｒ）−２−ベンジルオキシー１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル]−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
【化８５】
2007077085.tif 000084
実施例９と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ８．７９ (ｓ, １Ｈ), ７．９４ (ｓ, １Ｈ), ７．８０ (ｄ, J  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７８ (ｄ, J  ＝  １３．７  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７６ (ｄ,  J  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．４７ (ｍ, ２Ｈ), ７．２８ (ｍ, ８Ｈ), ６．５０ (ｄ, J  ＝  １３．７  Ｈｚ，１Ｈ),  ５．６１ (ｄｄ, J  ＝  ５．２，  １０．１  Ｈｚ，１Ｈ),５．０１ (ｍ, １Ｈ), ４．６３ (ｄｄ, J  ＝１０．１  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．５７ (ｓ, ２Ｈ), ４．０３ (ｄｄ, J  ＝  ５．２，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ), ３．９９ (ｍ, １Ｈ), ３．６７ (ｍ, １Ｈ), １．８５ (ｍ, ３Ｈ), １．６５ (ｍ, ３Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４２  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例３２】
【００７４】
（Ｅ）−３−[２−（（Ｒ）−２−ベンジルオキシー１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル]−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
【化８６】
2007077085.tif 000085
実施例１０と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)   ９．３３  (ｓ, １Ｈ), ７．９４ (ｓ, １Ｈ), ７．８０ (ｄ, J  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７９ (ｄ, J  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７４ (ｄ, J  ＝  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７２  (ｄ, J  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．４８ (ｍ, ２Ｈ), ７．２６ (ｍ, ８Ｈ), ６．４６ (ｄ, J  ＝  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ),  ５．６１ (ｄｄ, J  ＝  ５．５，  １０．３  Ｈｚ), ４．６５ (ｄｄ, J  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．５７ (ｓ, ２Ｈ), ４．０２ (ｄｄ, J  ＝  ５．５，  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ).
ＨＲ  ＦＡＢ  ＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）+ 計算値 Ｃ２６Ｈ２３Ｎ２Ｏ５, ４４３．１６０７,  実測値 ４４３．１６３８. 
【実施例３３】
【００７５】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシアクリルアミド
【化８７】
2007077085.tif 000086
アクリル酸 (１８５ μＬ, ２．６  ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフランに溶解し、氷冷下クロロ蟻酸エチル (２９６μＬ,  ３．１  ｍｍｏｌ), トリエチルアミン (１．１  ｍＬ, ７．８  ｍｍｏｌ)を加え２０ 分撹拌した。別のなす型フラスコにてＯ-tert-ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (３３９  ｍｇ, ２．７  ｍｍｏｌ), 水酸化カリウム (１５１  ｍｇ, ２．７  ｍｍｏｌ)をメタノール中で撹拌し、その上清を先のテトラヒドロフラン溶液に加えた。さらに室温にて3時間撹拌後溶液を濾過し、濾液を留去後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ)にて精製し、表題化合物  １２４  ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)   ７．７９ (ｓ, １Ｈ),  ６．４４ (ｄｄ, J  ＝  １．８，  １７．９  Ｈｚ，  １Ｈ),   ６．１３ (ｄｄ, J  ＝  １０．７，  １７．９  Ｈｚ，  １Ｈ),  ５．８９ (ｄｄ, J  ＝  １．８，  １７．９  Ｈｚ，  １Ｈ), １．２９ (ｓ, ９Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ    １４４  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例３４】
【００７６】
３−ブロモーＮ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピオンアミド
【化８８】
2007077085.tif 000087
Ｏ-(テトラヒドロピラン−２−イル)ヒドロキシルアミン (１．００  ｇ, ８．５４  ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン (１．７８ ｍＬ, １２．８  ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン  ２０ ｍＬに溶解し、ブロモアセチルクロライド (７７８ μＬ, ９．３９ mmol)を氷冷下ゆっくりと滴下した。その後室温にて一晩撹拌した。反応終了後、溶液をグラスフィルターで濾過し、溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ  ：  Ｈｅｘａｎｅ  ＝  １  ：  １)にて精製し表題化合物  １．４４ ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)    ９．００ (ｓ, １Ｈ), ４．９８ (ｓ, １Ｈ), ３．９７ (ｍ, １Ｈ), ３．８４ (ｓ, ２Ｈ), ３．６６ (ｍ,１Ｈ), １．８２ (ｍ, ３Ｈ), １．６０ (ｍ, ３Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８，  ２４０  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例３５】
【００７７】
Ｎ−（Ｏ-テトラヒドロピラン−２−イル）−オキシ  ジエチルホスホノアセトアミド
【化８９】
2007077085.tif 000088
３−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピオンアミド
(７４３  ｍｇ, ３．１４  ｍｍｏｌ)と燐酸トリエチル ２．５  ｍＬを混合し、８０  ℃にて５ 時間撹拌した。反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ→ＣＨＣＬ３：ＭｅＯＨ＝５  ：  １)にて精製し、表題化合物  ９０４  ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)    ４．９６ (ｓ, １Ｈ), ４．１４  (ｑ, J  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ４Ｈ), ３．９５ (ｔ, J  ＝  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ),  ３．５９ (ｄ, J  ＝  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ),  ２．８５ (ｄ, J  ＝  ２０．６  Ｈｚ，  ２Ｈ), １．８２ (ｍ, ３Ｈ),  １．５４ (ｍ, ３Ｈ),  １．３２ (ｔ, J  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例３６】
【００７８】
２−ベンジル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化９０】
2007077085.tif 000089
２−ベンジル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール (６８０  ｍｇ，  ２．６９  ｍｍｏｌ), 錫 (３．２０  ｇ，  ２６．９  ｍｍｏｌ)を濃塩酸 １０ ｍＬ, 氷酢酸  １０ ｍＬの混合溶媒に懸濁し、２４時間加熱還流した。反応液をセライト濾過後留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー( ＡｃＯＥｔ：  Ｈｅｘａｎｅ＝  １：  １→ＡｃＯＥｔ)にて精製し、表題化合物  ６５０  ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤ３ＯＤ,  δ)  ７．６３ (ｄ, J  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．３０ (ｍ, ５Ｈ),  ６．８９ (ｄｄ, J  ＝  ２．２，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ), 6.86 (ｄ, J  ＝  ２．３  Ｈｚ, １Ｈ), ４．７５ (ｓ，  ２Ｈ), ４．２６ (ｓ，  ２Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例３７】
【００７９】
２−ベンジル−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化９１】
2007077085.tif 000090
実施例１６と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ) ７．９７ (ｄ, J  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．３４ (ｍ, ７Ｈ), ４．８０ (ｓ, ２Ｈ), ４．３１ (s, ２Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例３８】
【００８０】
２−ベンジル−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロー1Ｈ−イソインドール
【化９２】
2007077085.tif 000091
４−ヒドロキシフタル酸 (８１０  ｍｇ，  ４．４５ｍｍｏｌ)を２００ ℃で２時間加熱し、その後１７５ ℃に温度を下げ、ベンジルアミン (５６０  μＬ，  ５．１２  ｍｍｏｌ)を加え、２．５ 時間加熱した。反応物を酢酸エチルに溶解し、希塩酸で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、表題化合物  １．０  ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤ３ＯＤ,  δ) ７．６０ (ｄ, J  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．２０ (ｍ, ５Ｈ), ７．１０ (ｄ, J  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．０１ (ｄｄ, J  ＝  ２．１，  ８．２  Ｈｚ  １Ｈ),  ４．６９ (ｓ，  ２Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例３９】
【００８１】
２−ベンジル−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−1Ｈ−イソインドール
【化９３】
2007077085.tif 000092
実施例１６と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)   ７．８９ (ｄ, J  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．６９ (ｄ, J  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ), 7.55 (ｄｄ, J  ＝  ２．１，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．３７ (ｄ, J  ＝  ６．７  Ｈｚ  ２Ｈ), ７．２５ (ｍ, ３Ｈ), ４．８０ (ｓ, ２Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６  （Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４０】
【００８２】
（Ｅ）−３−（２−ベンジル-１，３−ジオキソー２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸メチル
【化９４】
2007077085.tif 000093
実施例１７と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  δ７．９９ (ｓ, １Ｈ), ７．８６  (ｄ, J  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．８０ (ｄ, J  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７５ (ｄ, J  ＝  １６．１  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．４３  (ｍ,２Ｈ), ７．３０ (ｍ, ３Ｈ), ６．５８ (ｄ, J  ＝  １６．２  Ｈｚ，  １Ｈ),４．８６(ｓ, ２Ｈ), ３．８４ (ｓ, ３Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ    ３２２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４１】
【００８３】
（Ｅ）−３−（２−ベンゾヒドリル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸
【化９５】
2007077085.tif 000094
（Ｅ）−３−（２−ベンゾヒドリル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸メチル (２８３  ｍｇ，  ０．８８  ｍｍｏｌ)を０．５  ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ：  ＡｃＯＨ＝１：１の混合溶液に溶解し、一晩加熱還流した。反応液を水で希釈後酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー( ＡｃＯＥｔ  ：  Ｈｅｘａｎｅ  ＝  ２０  ：  １)にて精製し、表題化合物  １７０  ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤ３ＯＤ,  δ)  ８．０３ (ｓ, １Ｈ), ７．９４ (ｄ, J  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．８１ (ｄ, J  ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ), ７．７０ (ｄ, J  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ), 7.23 (ｍ, ２Ｈ), ７．３０ (ｍ, ３Ｈ), ６．６３ (ｄ, J  ＝  １６．１  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．５１ (ｓ，  ２Ｈ).
ＨＲ  ＦＡＢ  ＭＳ  ：（  Ｍ+）計算値 Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ４, ３０７．０８４5 実測値, ３０７．０８４３．
ｍ．ｐ．  ２１９−２２１ ℃  
【実施例４２】
【００８４】
（Ｅ）−３−（２−ベンゾヒドリル-１，３−ジオキソー２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
【化９６】
2007077085.tif 000095
（Ｅ）−３−（２−ベンゾヒドリル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸  (１００  ｍｇ，  ０．３３  ｍｍｏｌ) をテトラヒドロフランに溶解し、氷冷下トリエチルアミン (６８ μＬ, ０．４９  ｍｍｏｌ)、クロロ蟻酸エチル (４７ μＬ, ０．４９  ｍｍｏｌ)を加え、３０分撹拌した。メタノール中でヒドロキシルアミン塩酸塩 (６９  ｍｇ，  １．００  ｍｍｏｌ)と 水酸化カリウム (５６  ｍｇ，  １．００  ｍｍｏｌ)を撹拌し、その溶液を濾過して加え、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をAcOEt/ Hexaneで再結晶し、表題化合物  26 ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＤＭＳＯ−ｄ６,  δ)  １０．８４ (ｓ，  １Ｈ), ９．１７ (ｓ, １Ｈ), ８．０５ (ｓ，  １Ｈ), ８．００( ｄ, J  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ), 7.90 (ｄ, J  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．６２ (ｄ, J  ＝  １５．９  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．３０ (ｍ, ５Ｈ),  ６．７０ (ｄ, J  ＝１５．９  Ｈｚ，  １Ｈ),  ４．７７ (ｓ, ２Ｈ).
ＨＲ  ＦＡＢ  ＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）+ 計算値 Ｃ１８Ｈ１５Ｎ２Ｏ４, ３２３．１０３２ 実測値, ３２３．１０３８.
ｍ．ｐ．  １６３−１６６ ℃
【実施例４３】
【００８５】
５−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
【化９７】
2007077085.tif 000096
実施例３８と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,   ＣＤ３ＯＤ,  δ)  ７．６３ (ｄ, J  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ),  ７．３０ (ｍ, ５Ｈ),  ７．１３ (ｄ, J  ＝  2.1 Hz, 1H), ７．０６ (ｄｄ, J  ＝  ２．１，  ８．５  Ｈｚ  １Ｈ), ５．４７ (q, J＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ), １．８５ (ｄ, J  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ３Ｈ).
【実施例４４】
【００８６】
２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
【化９８】
2007077085.tif 000097
実施例１６と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  (ｄ, J  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．６３ (ｄ, J  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ),  ７．５１ (ｄｄ, J  ＝  ２．４，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．４２ (ｄ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ  ２Ｈ),  ７．２７ (ｍ, ２Ｈ), ７．２０ (ｍ, １Ｈ),  (ｄ, J  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ３Ｈ), ５．５０ (ｑ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ), １．８５ (ｄ, J  ＝７．８  Ｈｚ，  ３Ｈ)．
【実施例４５】
【００８７】
（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸メチル
【化９９】
2007077085.tif 000098
実施例１７と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ７．９５ (ｓ, １Ｈ), ７．８２ (ｄ, J  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７８ (ｄｄ, J  ＝  １．３，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７３ (ｄ, J  ＝  １５．９  Ｈｚ  １Ｈ), ７．５０ (ｄ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ), ７．３０ (ｍ, ３Ｈ), ６．５７ (ｄ, J  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ), ５．５９ (ｑ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ),１．９１ (ｄ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ).
【実施例４６】
【００８８】
（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸
【化１００】
2007077085.tif 000099
実施例４１と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤ３ＯＤ,  δ)  ８．０３ (ｓ, １Ｈ), ７．９９ (ｄｄ, J  ＝  １．３，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．８５ (ｄ, J  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ),  ７．７７ (ｄ, J  ＝  １５．８  Ｈｚ  １Ｈ), ７．４４ (ｄ, J  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ), ７．３０ (ｔ, J  ＝  ７．６  Ｈｚ，２Ｈ), ７．２５ (ｍ, １Ｈ), ６．６９ (ｄ, J  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ),５．５３ (ｑ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ), １．８９  (ｄ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ    ３２２  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例４７】
【００８９】
（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−tert-ブトキシアクリルアミド
【化１０１】
2007077085.tif 000100
実施例４２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ８．７９ (ｓ, １Ｈ), ７．９０ (ｓ,  １Ｈ), ７．７０ (ｍ, ３Ｈ), ７．４４ (ｄ, J  ＝  ７．６  Ｈｚ，２Ｈ), ７．２８ (ｔ, J  ＝  ７．６  Ｈｚ，２Ｈ), ７．２７ (ｍ, １Ｈ), ６．５４ (ｄ, J  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ), ５．５１ (ｑ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ，１Ｈ), １．８７ (ｄ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ), １．２８ (ｓ, ２Ｈ),
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ    ３９３  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例４８】
【００９０】
（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
【化１０２】
2007077085.tif 000101
実施例１８と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＤＭＳＯ−ｄ６,  δ)  １０．８４ (ｓ, １Ｈ),９．１７ (ｓ, １Ｈ),  ８．０１ (ｓ, １Ｈ), ８．００ (ｄ, J  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．８６ (ｄ, J  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．６０ (ｄ, J＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．３２ (ｍ, ５Ｈ), ６．６８ (ｄ, J  ＝  １５．９  Ｈｚ，  １Ｈ), ５．４５ (ｑ, J  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ), １．８１ (ｄ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ).
ＨＲ  ＦＡＢ  ＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）+ 計算値 Ｃ１９Ｈ１７Ｎ２Ｏ４ ３３７．１１８８, 実測値, ３３７．１１９６.
ｍ．ｐ．  １３７−１３８  ℃  
【実施例４９】
【００９１】
５−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
【化１０３】
2007077085.tif 000102
実施例３８と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,   ＣＤ３ＯＤ,  δ)  ７．６３ (ｄ, J  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．３０ (ｍ, ５Ｈ),  ７．１３ (ｄ, J  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．０６ (ｄｄ, J  ＝  ２．１，  ８．５  Ｈｚ  １Ｈ), ５．４７ (ｑ, J  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ), １．８５ (ｄ, J  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ３Ｈ).
【実施例５０】
【００９２】
２−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
【化１０４】
2007077085.tif 000103
実施例１６と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ７．８３ (ｄ, J  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．６３ (ｄ, J  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．５１ (ｄｄ, J  ＝  ２．４，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．４２ (ｄ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ  ２Ｈ), ７．２７ (ｍ, ２Ｈ), ７．２０ (ｍ, １Ｈ), ５．５０ (ｑ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ), １．８５ (ｄ, J  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ３Ｈ)
【実施例５１】
【００９３】
（Ｅ）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸メチル
【化１０５】
2007077085.tif 000104
実施例１７と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ７．９５ (ｓ, １Ｈ), ７．８２ (ｄ, J  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７８ (ｄｄ, J  ＝  １．３，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７３ (ｄ, J  ＝  １５．９  Ｈｚ  １Ｈ), ７．５０ (ｄ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ), ７．３０ (ｍ, ３Ｈ), ６．５７ (ｄ, J  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ),  ５．５９ (ｑ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ), １．９１ (ｄ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ).
【実施例５２】
【００９４】
（Ｅ）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸
【化１０６】
2007077085.tif 000105
実施例４１と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤ３ＯＤ,  δ)  ８．０３ (ｓ, １Ｈ), ７．９９ (ｄｄ, J  ＝  １．３，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．８５ (ｄ, J  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７７ (ｄ, J  ＝  １５．８  Ｈｚ  １Ｈ), ７．４４ (ｄ, J  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ), ７．３０ (ｔ, J  ＝  ７．６  Ｈｚ，２Ｈ), ７．２５ (ｍ,  １Ｈ), ６．６９ (ｄ, J  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ),５．５３ (ｑ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ), １．８９ (ｄ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ    ３２２  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例５３】
【００９５】
（Ｅ）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−tert-ブトキシアクリルアミド
【化１０７】
2007077085.tif 000106
実施例４２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ８．７９ (ｓ, １Ｈ), ７．９０ (ｓ, １Ｈ), ７．７０ (ｍ , ３Ｈ), ７．８５ (ｄ, J  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ), ７．４４ (ｄ, J  ＝  ７．６  Ｈｚ,  １Ｈ), ７．２８ (ｔ, J  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ), ７．２７ (ｍ,  １Ｈ), ６．５４ (ｄ, J  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ), ５．５１ (ｑ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ), １．８７ (ｄ, J＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ),  １．２８ (ｓ，  ９Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ    ３９３  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例５４】
【００９６】
（Ｅ）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
【化１０８】
2007077085.tif 000107
実施例１８と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＤＭＳＯ−ｄ６,  δ)  １０．８４ (ｓ, １Ｈ),９．１７ (ｓ, １Ｈ), ８．０１ (ｓ, １Ｈ), ８．００ (ｄ, J  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．８６ (ｄ, J  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．６０ (ｄ, J＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．３２ (ｍ, ５Ｈ), ６．６８ (ｄ, J  ＝  １５．９  Ｈｚ，  １Ｈ), ５．４５ (ｑ, J  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ), １．８１  (ｄ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ).
ＨＲ  ＦＡＢ  ＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）+ 計算値 Ｃ１９Ｈ１７Ｎ２Ｏ４ ３３７．１１８８, 実測値, ３３７．１２１２.
ｍ．ｐ．  １３８−１３９ ℃   
【実施例５５】
【００９７】
２−（４−メトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−1Ｈ−イソインドール
【化１０９】
2007077085.tif 000108
実施例３８と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,   ＣＤ３ＯＤ,  δ)  ７．６７ (ｄ, J  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．２７ (ｄ, J  ＝  ８．５  Ｈｚ,  ２Ｈ), ７．１７ (d, J  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．０７ (ｄｄ, J  ＝  ２．１，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ), ６．８４ (ｄ, J  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ), ４．６９ (ｓ, ２Ｈ),  ３．７４ (ｓ, ３Ｈ).
【実施例５６】
【００９８】
２−（４−メトキシベンジル）−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−1Ｈ−イソインドール
【化１１０】
2007077085.tif 000109
実施例１６と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)   ７．９５ (ｄ, J  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７３ (ｄ, J  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．５９ (ｄｄ, J  ＝  ２．４，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．３８ (ｄ, J  ＝  ８．５  Ｈｚ  ２Ｈ), ６．８５ (ｄ, J  ＝  ８．５  Ｈｚ  ，  ２Ｈ), ４．８０ (ｓ, １Ｈ), ３．７８ (ｓ, ３Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ    ４１５  （Ｍ）+
【実施例５７】
【００９９】
（Ｅ）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸メチル
【化１１１】
2007077085.tif 000110
実施例１７と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ７．９７ (ｓ, １Ｈ), ７．８４ (ｄ, J  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ),  ７．８０ (ｄｄ, J  ＝  １．３，７．３  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７４ (ｄ, J  ＝  １５．８  Ｈｚ  １Ｈ), ７．３８ (ｄ, J  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ), ６．８４ (ｄ, J  ＝  ９．０  Ｈｚ，２Ｈ), ６．５７ (ｄ, J  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．７９ (ｓ, ２Ｈ),３．８３ (ｓ, ３Ｈ), ３．７７ (ｓ , ３Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ    ３５１  （Ｍ）+
【実施例５８】
【０１００】
（Ｅ）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸
【化１１２】
2007077085.tif 000111
実施例４１と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,   ＤＭＳＯ−ｄ６,  δ)  ８．２３ (ｓ, １Ｈ),８．１２ (ｄｄ, J  ＝  １．３，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ),  ７．８８ (ｄ, J＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７４ (ｄ, J  ＝  １６．１  Ｈｚ  １Ｈ), ７．２４  (ｄ, J  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ), ６．８７ (ｄ, J  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ), ６．８１ (ｄ, J  ＝  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．６９ (ｓ, ２Ｈ), ３．７０ (ｓ, １Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ    ３３８  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例５９】
【０１０１】
（Ｅ）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−tert-ブトキシアクリルアミド
【化１１３】
2007077085.tif 000112
実施例４２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ８．７２ (ｓ, １Ｈ), ８．００ (ｓ, １Ｈ), ７．７８ (ｍ, ３Ｈ), ７．３５ (ｄ, J  ＝  ８．８  Ｈｚ，２Ｈ), ６．８１ (ｄ, J  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ), ６．５８ (ｄ, J  ＝  １４．７  Ｈｚ，１Ｈ), ４．７７ (ｓ, ２Ｈ), ３．７５ (ｓ, ３Ｈ), １．３２ (ｓ, ９Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ    ４０９  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例６０】
【０１０２】
（Ｅ）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
【化１１４】
2007077085.tif 000113
実施例１８と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,   ＣＤ３ＯＤ,  δ) ８．０５ (ｓ, １Ｈ), ７．９２ (ｍ, １Ｈ), ７．８６ (ｍ, １Ｈ), ７．６６ (ｄ, J  ＝  １５．６  Ｈｚ，１Ｈ), ７．３０ (ｄ, J  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ), ６．８５ (ｄ, J  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ), ６．６６ (ｄ, J  ＝  １６．１  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．７５(ｓ, １Ｈ), ３．７５ (ｓ, １Ｈ).
ＨＲ  ＦＡＢ  ＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）+ 計算値 Ｃ１９Ｈ１７Ｎ２Ｏ４  ３５３．１１３７, 実測値, ３５３．１１１８.
ｍ．ｐ．  １１３−１１６ ℃.
【実施例６１】
【０１０３】
２−（４−メチルベンジル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−1Ｈ−イソインドール
【化１１５】
2007077085.tif 000114
実施例３８と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,   ＣＤ３ＯＤ,  δ)  ７．７０ (ｄ, J  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．３１ (ｄ, J  ＝  ７．９  Ｈｚ  ２Ｈ), ７．２６ (ｄ, J  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．１１ (ｄ, J  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ), ７．０８ (ｄｄ, J  ＝  ２．１，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．７７ (ｓ, ２Ｈ), ２．３０ (ｓ，  ３Ｈ).
【実施例６２】
【０１０４】
２−（４−メチルベンジル）−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−1Ｈ−イソインドール
【化１１６】
2007077085.tif 000115
実施例１６と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ７．９５ (ｄ, J  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７４ (ｄ, J  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．５９ (ｄｄ, J  ＝  １．３，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．３２ (ｄ, J  ＝  ７．９  Ｈｚ  ２Ｈ), ７．１３ (ｄ, J  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ), ４．８２ (ｓ,２Ｈ), ２．３１  (ｓ, ３Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ    ４００  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例６３】
【０１０５】
（Ｅ）−３−（２−（４−メチルベンジル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸メチル
【化１１７】
2007077085.tif 000116
実施例１８と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ７．９８ (ｓ, １Ｈ), ７．８４ (ｄ, J  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ),  ７．７９ (ｄｄ, J  ＝  １．３，７．７  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７３ (ｄ, J  ＝  １５．９  Ｈｚ  １Ｈ), ７．３２  (ｄ, J  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ), ７．１２ (ｄ, J  ＝  ７．９  Ｈｚ，２Ｈ), ６．５８ (ｄ, J  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．８１ (ｓ, ２Ｈ),３．８３ (ｓ, ３Ｈ), ２．３１ (ｓ, ３Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ    ３３６  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例６４】
【０１０６】
（Ｅ）−３−（２−（４−メチルベンジル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸
【化１１８】
2007077085.tif 000117
実施例４１と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,   ＤＭＳＯ−ｄ６,  δ)  １２．６４ (ｓ, １Ｈ), ８．２３ (ｓ, １Ｈ), ８．１２ (ｄ, J  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．９０ (ｄ, J  ＝  ７．４  Ｈｚ  １Ｈ), ７．７４ (ｄ, J  ＝  １６．５  Ｈｚ，２Ｈ), ７．１７ (ｍ, ４Ｈ), ６．８３ (ｄ, J  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ),４．７１ (ｓ, ２Ｈ), ２．２５ (ｓ,  ３Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ    ３２２  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例６５】
【０１０７】
（Ｅ）−３−（２−（４−メチルベンジル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−tert−ブトキシアクリルアミド
【化１１９】
2007077085.tif 000118
実施例４２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ７．９６ (ｓ, １Ｈ), ７．８０ (ｍ , ３Ｈ), ７．３３ (ｄ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ), ７．１２ (ｄ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ  ２Ｈ), ６．５０ (ｍ, １Ｈ),  ４．８１ (ｓ, ２Ｈ), ２．３０ (ｓ, ２Ｈ), １．３３ (ｓ, ９Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ    ３９３  （Ｍ＋Ｈ）+.
ｍ．ｐ．  ２２４  ℃.
【実施例６６】
【０１０８】
２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸
【化１２０】
2007077085.tif 000119
２−ベンジル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸  (４６１ ｍｇ, ２．７５ ｍｍｏｌ), 錫 (５２３ ｍｇ, ４．４１ ｍｍｏｌ)を  濃塩酸５ ｍＬ, 氷酢酸５ ｍＬの混合溶液に懸濁し、  室温にて９時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、溶媒を留去し、残渣をフレッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、表題化合物を ２８２ ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)  ８．６８ (ｄ, J  ＝  １．５ Ｈｚ, １Ｈ), ８．２８ (ｄｄ, J  ＝  １．５, ８．０ Ｈｚ, １Ｈ), ７．５０ (ｄ, J  ＝  ８．０ Ｈｚ, １Ｈ), ７．３３ (ｍ, ５Ｈ), ４．８４ (ｓ, ２Ｈ), ４．３５ (ｓ, ２Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８  （Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例６７】
【０１０９】
２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−メタノール
【化１２１】
2007077085.tif 000120
実施例２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)   ７．８３ (ｓ, １Ｈ), ７．４８ (ｄ, J  ＝  ７．７ Ｈｚ, １Ｈ), ７．２７ (ｍ, ６Ｈ), ４．７４ (ｓ, ４Ｈ), ４．１８ (ｓ, ２Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４  （Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例６８】
【０１１０】
２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
【化１２２】
2007077085.tif 000121
実施例８と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)   １０．０５ (ｓ, １Ｈ), ８．３１ (ｓ, １Ｈ), ８．０２ (d, J  ＝  ７．９  Ｈｚ, １Ｈ), ７．４９ (ｄ, J  ＝  ７．９ Ｈｚ, １Ｈ), ７．２７ (ｍ, ５Ｈ), ４．７７ (ｓ, ２Ｈ), ４．３１ (ｓ, ２Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例６９】
【０１１１】
（Ｅ）−３−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アクリル酸メチル
【化１２３】
2007077085.tif 000122
ジエチルホスホノ酢酸エチル (１２８μＬ, 0.61 mmol), カリウム  tertブトキソド (68 mg, 0.61 mmol)をテトラヒドロフランに溶解し、アルゴン下撹拌した。１０分後２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド(１４０ ｍｇ, ０．５６  ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン溶液を加え、さらに４時間室温にて撹拌した。反応終了後、反応液を、飽和食塩水で洗い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をフレッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ：  ＡｃＯＥｔ＝  １：  １）にて精製し、表題化合物 ５４  ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)   ８．０５ (ｄ, J  ＝  １．２ Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７４ (ｄ, J  ＝  １６．１  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．６４ (ｄｄ, J  ＝  １．２，  ７．９ Ｈｚ，  １Ｈ), ７．３９ (ｄ, J  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．３０ (ｍ, ５Ｈ), ６．５２ (ｄ, J  ＝  １６．１  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．８０ (ｓ, ２Ｈ), ４．２８ (ｓ, ２Ｈ), ３．８１ (ｓ, ３Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例７０】
【０１１２】
Ｅ）−３−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アクリル酸
【化１２４】
2007077085.tif 000123
実施例４１と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤ３ＯＤ,  δ)  ７．９９ (ｄ, J  ＝  １．５ Ｈｚ，  １Ｈ), ７．８０ (ｄｄ, J  ＝  １．５，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７５ (ｄ, J  ＝  １６．１  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．５３ (ｄ, J  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ ), ７．３１ (ｍ, ５Ｈ), ６．５８ (ｄ, J  ＝  １６．１  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．８０ (ｓ, ２Ｈ), ４．３８ (ｓ, ２Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例７１】
【０１１３】
（Ｅ）−３−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
【化１２５】
2007077085.tif 000124
実施例９と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)   ７．９８ (ｓ, １Ｈ), ７．７２ (ｄ, J  ＝  １５．５  Ｈｚ，  １Ｈ),  ７．７１ (ｄ, J  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．５３ (ｄ, J  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ ), ７．２８ (ｍ,  ５Ｈ), ６．５２ (ｄ, J  ＝  １５．５  Ｈｚ，  １Ｈ), ５．０５ (ｍ, １Ｈ), ４．７７ (ｓ, ２Ｈ), ４．２４ (ｓ, ２Ｈ), ３．９９ (ｍ, １Ｈ), ３．６１ (ｍ, １Ｈ), １．８１ (ｍ, ３Ｈ), １．５５ (ｍ, ３Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例７２】
【０１１４】
（Ｅ）−３−（２−ベンジルー３−オキソ−２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
【化１２６】
2007077085.tif 000125
（Ｅ）−３−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（２６ ｍｇ，  ０．０６６  ｍｍｏｌ),  ｄ−１０−カンファスルホン (１８  ｍｇ， ０．０７３  ｍｍｏｌ)をメタノールに溶解し、アルゴン下室温にて１時間半撹拌した。溶媒を留去後酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和食塩水で洗い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物  １９  ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＤＭＳＯ−ｄ６,  δ)  １０．７７ (ｓ, １Ｈ), ９．０９ (ｓ, １Ｈ), ７．８６ (ｓ, １Ｈ), ７．７６ (ｄ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ, １Ｈ), ７．５７ (ｄ, J  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．５３ (ｄ, J  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．３５ (ｍ, ２Ｈ), ７．２８ (ｍ, ３Ｈ), ６．５６ (ｄ, J  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．７２ (ｓ, ２Ｈ), ４．３８ (ｓ, ２Ｈ).
ＨＲ  ＦＡＢ  ＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）+ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１７Ｎ２Ｏ３, ３０９．１２３９,  ｆｏｕｎｄ, ３０９．１２５９.
【実施例７３】
【０１１５】
２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチル
【化１２７】
2007077085.tif 000126
２−メチル−４−ニトロ安息香酸 (１．００  ｇ, ５．５  ｍｍｏｌ), ヨードメタン (８６３  ｍｇ, ６．０８  ｍｍｏｌ), 無水炭酸カリウム (１．１４  ｇ, ８．２８  ｍｍｏｌ)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、室温にて二時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し表題化合物 １．０５  ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)   ８．１１ (ｓ, １Ｈ), ８．０７ (ｄ, J  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ), ８．０３ (ｄ, J  ＝  ８．６  Ｈｚ，１Ｈ), ３．９５  (ｓ, ３Ｈ), ２．６９ (ｓ, ３Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １９６  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例７４】
【０１１６】
２−ブロモメチル−４−ニトロ安息香酸メチル
【化１２８】
2007077085.tif 000127
２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチル (９８５  ｍｇ, ５．０５  ｍｍｏｌ), Ｎ−ブロモスクシンイミド (９８９  ｍｇ, ５．５６  ｍｍｏｌ)を四塩化炭素に溶解し、過酸化ベンゾイル (１５  ｍｇ, ０．０６  ｍｍｏｌ)を加え、アルゴン下、８５℃にて還流した。八時間後Ｎ−ブロモスクシンイミド (９２  ｍｇ, ０．５２  ｍｍｏｌ)を加え、さらに一時間半加熱還流した。反応液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ：  ＡｃＯＥｔ＝  ３：  １）にて精製し表題化合物 １．３５  ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)   ８．３０ (ｄ, J  ＝  ２．１ Ｈｚ，  １Ｈ), ８．２０ (ｄｄ, J  ＝  ２．１，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ),８．１０ (ｄ, J  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．９６ (ｓ, ２Ｈ), ４．００(ｓ, ３Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３，  ２７５  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例７５】
【０１１７】
２−ベンジル−５−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化１２９】
2007077085.tif 000128
２−ブロモメチル−４−ニトロ安息香酸メチル(３００  ｍｇ， １．１０  ｍｍｏｌ), ベンジルアミン (１３２  μＬ, １．２１  ｍｍｏｌ), トリエチルアミン (１６８μＬ, １．２１  ｍｍｏｌ)をメタノールに溶解し、９０  ℃にて一日加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸, 飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ：  ＡｃＯＥｔ= ３：  １→１：  １）にて精製し表題化合物  ２５５  ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)   ８．３５  (ｄ, J  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ), ８．２５ (ｓ, １Ｈ), ８．０４ (ｄ, J  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．３２ (ｍ, ５Ｈ),  ４．８３ (ｓ, ２Ｈ), ４．３８ (ｓ, ２Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例７６】
【０１１８】
５−アミノ−２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
【化１３０】
2007077085.tif 000129
２−ベンジル−５−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール (１８０  ｍ
ｇ, ０．６７  ｍｍｏｌ)を酢酸エチルに溶解し、１０  ％ パラジウム担持活性炭 (１８  ｍｇ)を加え、水素下室温にて六時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を留去し、表題化合物  １３１  ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)   ７．６３ (ｄ, J  ＝  ８．０  Ｈｚ, １Ｈ), ７．２６ (ｍ, ５Ｈ), ６．６７ (ｄｄ, J  ＝  １．５，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ), ６．５６ (ｄ, J  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．７２ (ｓ，  ２Ｈ), ４．１１ (ｓ，  ２Ｈ), ３．７３ (ｓ，  ２Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例７７】
【０１１９】
３−（２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）−２−ブロモ−プロピオン酸メチル
【化１３１】
2007077085.tif 000130
５−アミノ−２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール (２７０  ｍｇ, １．１３  ｍｍｏｌ)を４７  ％ 臭化水素酸 ３  ｍＬ, メタノール ６  ｍＬ, アセトン １５  ｍＬの混合溶媒に溶解し、反応液を５℃以下に保ちながら、亜硝酸ナトリウム (９４  ｍｇ, １．３６  ｍｍｏｌ)水溶液３  ｍＬを滴下した。三十分撹拌後アクリル酸メチル (１．０１  ｍＬ, １１．３  ｍｍｏｌ)を加え急激に５０℃まで温度を上昇させた。酸化銅 (１０  ｍｇ, ０．０６８  ｍｍｏｌ)を少量ずつ加え、３５〜４０℃に保ち七時間撹拌した。反応終了後溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、希水酸化ナトリウム水溶液、希塩酸、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ：  ＡｃＯＥｔ＝ ６：１→４：  １→３：  １)にて精製し、表題化合物  ９０  ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)   ７．７９ (ｄ, J  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．２８ (ｍ，  ６Ｈ), ７．２０ (ｓ, １Ｈ), ４．７４ (ｓ，  ２Ｈ), ４．３７ (ｄｄ, J  ＝  ７．３，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．２０ (ｓ，  ２Ｈ), ３．６８ (ｓ，  ３Ｈ), ３．４９ (ｄｄ, J  ＝  7．３  ，  １４．３  Ｈｚ，  １Ｈ), ３．２７ (ｄｄ, J  ＝  ８．０，  １４．３  Ｈｚ，  １Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８，  ３９０  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例７８】
【０１２０】
３−（２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アクリル酸メチル
【化１３２】
2007077085.tif 000131
３−（２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−２−ブロモープロピオン酸メチル (９０  ｍｇ, ０．２３  ｍｍｏｌ)、ジアザビシクロウンデセン (４２ μＬ, ０．２８  ｍｍｏｌ)をtolueneトルエンに溶解し、１１０℃にて五時間加熱還流した。反応終了後、反応液を、希塩酸、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ：  ＡｃＯＥｔ＝１．５：  １)にて精製し、表題化合物  ６８  ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)   ７．８２  (ｄ, J  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．６８ (ｄ, J  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．５８ (ｄ, J  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．４６ (ｓ, １Ｈ), ７．２６  (ｍ, ５Ｈ), ６．４５ (ｄ, J  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ),  ４．７６ (ｓ，  ２Ｈ), ４．２４ (ｓ，  ２Ｈ), ３．７７ (ｓ，  ３Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例７９】
【０１２１】
３−（２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アクリル酸
【化１３３】
2007077085.tif 000132
３−（２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アクリル酸メチル  (６７  ｍｇ, ０．２２  ｍｍｏｌ)を氷酢酸 ８  ｍＬ, ０．５ ｍｏｌ／Ｌ  塩酸 ８  ｍＬの混合溶液に懸濁し、１１０ ℃にて一日加熱還流した。反応液を酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ：  ＡｃＯＥｔ＝１：  １)にて精製し、表題化合物２５  ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,   ＣＤ３ＯＤ,  δ)   ７．８２ (ｄ， J  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７５ (ｓ，  １Ｈ), ７．７４ (ｄ, J  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７３ (ｄ, J  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．３１ (ｍ, ５Ｈ), ６．５８ (ｄ, J  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ), ４．８１ (ｓ, ２Ｈ), ４．４０ (ｓ,  ２Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例８０】
【０１２２】
（Ｅ）−３−（２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
【化１３４】
2007077085.tif 000133
実施例９と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３,  δ)   ９．１８ (ｓ, １Ｈ), ７．８１ (ｄ, J  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．７２ (ｄ, J  ＝  １５．５  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．５５ (ｄ, J  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ), ７．４１ (ｓ, １Ｈ), ７．２６ (ｍ, ５Ｈ), ６．４６ (ｄ, J  ＝  １５．５  Ｈｚ，  １Ｈ), ５．００ (ｍ，１Ｈ), ４．７６ (ｓ, ２Ｈ), ４．２２ (ｓ, ２Ｈ), ３．９５ (ｍ, １Ｈ), ３．６１ (ｍ, １Ｈ), １．８０ (ｍ, ３Ｈ), １．５６ (ｍ, ３Ｈ).
ＦＡＢ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３  （Ｍ＋Ｈ）+
【実施例８１】
【０１２３】
（Ｅ）−３−（２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
【化１３５】
2007077085.tif 000134
実施例７２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (５００  ＭＨｚ,  ＤＭＳＯ−ｄ６,  δ)  １１．３３ (ｓ, １Ｈ), ９．０８ (ｓ, １Ｈ), ７．７３ (ｄ, J  ＝  ８．０  Ｈｚ, １Ｈ), ７．７２ (ｓ, １Ｈ), ７．６７ (ｄ, J  ＝  ８．０  Ｈｚ, １Ｈ), ７．５２ (ｄ, J  ＝１５．８  Ｈｚ, １Ｈ), ７．３５ (ｍ, ２Ｈ), ７．２８ (ｍ, ３Ｈ), ６．５４ (ｄ, J  ＝  １５．８  Ｈｚ, １Ｈ), ４．７２ (ｓ, ２Ｈ), ４．３８ (ｓ, ２Ｈ).
ＨＲ  ＦＡＢ  ＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）+ ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ Ｃ1８Ｈ17Ｎ2Ｏ3, ３０９．１２３９,  ｆｏｕｎｄ，  ３０９．１２５９
【０１２４】
〔実験例１〕ＨＤＡＣ阻害活性
ＨＤＡＣ阻害活性はＢＩＯＭＯＬＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂ．社のＨＤＡＣfluorescent  activity  assay/drug  discovery  kit  （AK-500）を用いて実施した。
Ｈｅｌａ細胞核抽出液（０．５μＬ/ｗｅｌｌ）を２５μＭのＦｌｕｏｒ  ｄｅ  ＬｙｓＴＭ    Ｓｕｂｓｔｒａｔｅならびに種々の濃度の試験化合物と３７度でインキュベートした。反応は３０分後にＦｌｕｏｒ  ｄｅ  ＬｙｓＴＭ    Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒを加えて終了させた。反応終了後の蛍光を測定（Ｅｘ３６０ｎｍ/Ｅｍ４６０ｎｍ）することにより阻害率を求めた。
【０１２５】
代表的試験化合物のＨＤＡＣ阻害活性を表１に示す。
【表１】
2007077085.tif 000135
【０１２６】
表１からも明らかなように、本発明化合物はＨＤＡＣ阻害活性を有する構造上新規な化合物である。
本発明化合物はＨＤＡＣ阻害活性を有することから癌の治療薬、免疫性疾患治療薬としての有効性を有すると言える。