(57)【要約】      （修正有）【課題】うつ病患者における睡眠障害の処置を目的とした医薬品を提供する。【解決手段】アゴメラチン又はＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、メラトニン作用系の受容体のアゴニストである一方、５−ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニストでもあるという二重の特徴を有している。このアゴメラチン又はその水和物、結晶形及び医薬的に許容される酸もしくは塩基による付加塩が、従来の抗うつ薬（ミアンセリン又はミルタザピンなど）のようにうつ病患者における睡眠構造を侵害せず、ホメオスタシスの睡眠応答を侵害しないため、うつ病患者における睡眠障害の処置剤として、長期的な使用も可能な極めて優れた特性を有している。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
うつ病患者における睡眠障害の処置を目的とした医薬品を得るための、アゴメラチン又はＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド又はその水和物、結晶形もしくは医薬的に許容される酸もしくは塩基による付加塩の使用。
【請求項２】
単独で、又は一つ以上の医薬的に許容される賦形剤と併せて、アゴメラチン又はＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド又はその水和物、結晶形もしくは医薬的に許容される酸もしくは塩基による付加塩を含有している医薬組成物。
【請求項３】
うつ病患者における睡眠障害の処置のための、請求項２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、うつ病患者における睡眠障害の処置を目的とした医薬品を得るための、単独の、又は組み合わせられた、アゴメラチン又は式（Ｉ）：
【化１】
2007077148.tif 000002
のＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド又はその水和物、結晶形及び医薬的に許容される酸もしくは塩基による付加塩の使用に関する。
【０００２】
アゴメラチン又はＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、メラトニン作用系の受容体のアゴニストである一方で、５−ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニストでもあるという二重の特徴を有している。これらの特性は、中枢神経系における活性、より具体的には、大うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管病理、消化器系の病理、時差ぼけによる不眠及び疲労、並びに食欲障害及び肥満の処置における活性をそれに与える。
【０００３】
アゴメラチン、その調製、及び治療薬におけるその使用は、欧州特許明細書ＥＰ  ０  ４４７  ２８５に記載されている。
【０００４】
出願人は、今回、アゴメラチン又はＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド又はその水和物、結晶形及び医薬的に許容される酸もしくは塩基による付加塩が、うつ病患者における睡眠障害の処置において使用されることを可能にする貴重な特性を有していることを見出した。
【０００５】
睡眠は、ヒトにおける最も顕著な概日生物学的リズムである。うつ病患者においてはそのリズムが深刻に妨害され、これらの障害を寛解させるための満足のゆく認識された治療法は、現在のところ存在していない。現在の抗うつ治療薬（フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン等）は、うつ病患者における睡眠障害に対する特別な効果をほとんど又は全く有していない。活性を有するものは、治療を受けた被験者の日中の認知能力の減少を来す、強力かつ非特異的な鎮静作用の結果としてのものである。これは、例えば、ミアンセリン又はミルタザピンに当てはまる。
【０００６】
出願人は、今回、アゴメラチンが、うつ病患者における睡眠障害の処置に特によく適していることを発見した。実際、うつ病患者における睡眠の改善は、睡眠構造にとって有害なほどである必要はなく：非特異的鎮静作用を有する抗うつ薬は、特に、逆説睡眠又は深い徐波睡眠（slow deep sleep）を改変させることにより、その構造を妨害する（Zarifian et al.1982）。それとは対照的に、出願人は、今回、アゴメラチンが従来の抗うつ薬のような挙動は示さず、その作用が、うつ病患者における睡眠構造を侵害せず、従って、ホメオスタシスの睡眠応答を侵害しないことを発見した。これらの結果は、その使用が、長期的な使用ですら、うつ病患者における睡眠障害において検討されることを可能にする。
【０００７】
従って、本発明は、うつ病患者における睡眠障害の処置を目的とした医薬組成物を得るための、アゴメラチン又はその水和物、結晶形及び医薬的に許容される酸もしくは塩基による付加塩の使用に関する。
【０００８】
医薬組成物は、経口、非経口、経皮、鼻、直腸又は経舌の経路による投与に適した形態、特に、注射可能調製物、錠剤、舌下錠、グロセット（glossettes）、ゼラチンカプセル、カプセル、ロゼンジ（lozenges）、坐剤、クリーム、軟膏、経皮ゲル等の形態で提示されるであろう。
【０００９】
アゴメラチンの他に、本発明に係る医薬組成物は、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、吸着剤、着色剤、甘味剤等から選択される一つ以上の賦形剤又は担体を含む。
【００１０】
例えば、制限を意味するものではないが、以下のものが挙げられる：
・希釈剤として：乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール、
・滑沢剤として：シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール、
・結合剤として：ケイ酸アルミニウム及びケイ酸マグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン、
・崩壊剤として：寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物。
【００１１】
有用な投薬量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、障害の性質及び組み合わせられる処置によって変動し、２４時間当たりアゴメラチン１〜５０mgの範囲である。アゴメラチンの１日用量は、好ましくは、１日２５mgであろう。
【００１２】
医薬組成物：
各々、活性成分２５mgを含有している錠剤１０００個の調製のための処方：
アゴメラチン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２５g
乳糖一水和物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・６２g
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１．３g
ポビドン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・９g
無水コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．３g
セルロースグリコール酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・・・３０g
ステアリン酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２．６g
【００１３】
臨床研究：
うつ病患者における睡眠障害に対するアゴメラチンに特異的な作用は、ミルタザピンと比較して確立されている。６週間の治療の二重盲検として実施されたこの研究は、睡眠ポリグラフ記録を、効力の主要な基準とした。ハミルトンうつ病評価尺度（Hamilton Rating Scale for Depression）は、抗うつ効力が文書化されることを可能にした。得られた結果は、アゴメラチンが、うつ病患者における睡眠障害の処置において特に有効であることを示した。
【００１４】
睡眠改善を評価するもう一つの研究は、ベンラファキシンと比較された６週間の二重盲検として、特徴決定されたうつ状態を有する患者において実施された。１週間のプラセボの後、患者３３２人を無作為に分割し：２週間、１６５人はアゴメラチン２５mg/日を投与され、１６７人はベンラファキシン７５mg/日を投与された。２週間の治療の後、得られた臨床的改善が不十分であることが見出された場合には、その後の週には、数人の患者の用量を２倍にし、アゴメラチン５０mg/日又はベンラファキシン１５０mg/日とした。ハミルトンうつ病尺度は、抗うつ効力が文書化されることを可能にし、得られた結果は、アゴメラチン対ベンラファキシンの比較可能な効力を証明した。睡眠に対する効果は、リーズ睡眠評価質問票（Leeds Sleep Evaluation Questionnaire）（ＬＳＥＱ）を使用して評価された：「入眠しやすさ（ease of getting to sleep）」（ＧＴＳ）の項目において、アゴメラチンの効果は、ベンラファキシンより重要であり、現れるのが速く、その有意差は第１週から見られ（ｐ＝０．００７）、６週間の処置の間、アゴメラチンの方が優位であり続けた。「睡眠の質（quality of sleep）」（ＱＯＳ）の項目に関して、アゴメラチンは、ベンラファキシンより認識可能に大きい効力を示した（ｐ＝０．０１５）。ベンラファキシンに対してアゴメラチンの方が優位な、同等に有意な改善（ｐが０．００１以下）が、「日中の眠さ（sleepness during the day）」及び「幸福感（sensation of well-being）」の現象について報告された。これらの結果は、うつ病患者における睡眠障害の処置におけるアゴメラチンの効力の優位性の証拠となるものである。
【００１５】
最後に、睡眠ポリグラフのパラメータに対するアゴメラチンの効果が、特徴決定されたうつ状態を有する患者１５人において実施されたパイロット研究において評価された。睡眠の生理学的構造の回復が、アゴメラチン２５mgで観察された。脳波活動の記録のサイクル３及び４の絶対的及び相対的な持続時間が、ＲＥＭ（急速眼球運動）睡眠の改変なしに、有意に改善された。さらに、アゴメラチンは、総睡眠時間を増加させ、夜間の覚醒の回数を低下させ、その結果として、睡眠効率を改善させた。これらの有益な効果は、処置の第１週から観察された。
【外国語明細書】
1. Title of Invention
2007077148.tif 000003
2. Detailed Description of Invention
2007077148.tif 000004
2007077148.tif 000005
2007077148.tif 000006
2007077148.tif 000007
1.Claims
2007077148.tif 000008
1. Abstract
2007077148.tif 000009
2. Representative Drawing
None