(57)【要約】【課題】結晶質の相の治療用薬剤を含有している高分子組成物、およびその形成の方法を提供する。【解決手段】本発明は、少なくとも１種類の生体適合性のポリマーの中にカプセル化されている少なくとも１種類の治療用薬剤を含有している薬物含有の高分子組成物に関連しており、その高分子組成物の中にある治療用薬剤の少なくとも一部分は、結晶質である。前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、高分子の基材の中にカプセル化されている前記少なくとも１種類の治療用薬剤を備えた、その実質的に連続的な高分子の基材を形成できる。あるいは、前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、高分子の粒子の中にカプセル化されている前記少なくとも１種類の治療用薬剤を備えた、その高分子の粒子を形成できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物含有の高分子組成物において、
少なくとも１種類の生体適合性のポリマーの中にカプセル化されている少なくとも１種類の治療用薬剤、
を含有しており、
前記組成物の中の前記治療用薬剤の少なくとも一部分は、結晶質である、
薬物含有の高分子組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の薬物含有の高分子組成物において、
前記組成物の中の前記治療用薬剤の１０％以上は、結晶質である、薬物含有の高分子組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の薬物含有の高分子組成物において、
前記組成物の中の前記治療用薬剤の５０％以上は、結晶質である、薬物含有の高分子組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の薬物含有の高分子組成物において、
前記組成物の中の治療用薬剤の９０％以上は、結晶質である、薬物含有の高分子組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の薬物含有の高分子組成物において、
前記少なくとも１種類の治療用薬剤は、ラパマイシン、ラパマイシンエステル、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＸ８６７、ワートマニン、タキサン、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、エストラジオール、パンゼム、モルヒネ、エポチロン、テトラサイクリン、クラドリビン、トラニラスト、サベルゾール、ならびに、これらの誘導体および類似体、からなる群から選択される、薬物含有の高分子組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の薬物含有の高分子組成物において、
前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、実質的に連続的な高分子の基材を形成しており、
前記高分子の基材は、前記高分子の基材の中にカプセル化されている前記少なくとも１種類の治療用薬剤を備えている、
薬物含有の高分子組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の薬物含有の高分子組成物において、
前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、高分子の粒子を形成しており、
前記高分子の粒子は、前記高分子の粒子の中にカプセル化されている前記少なくとも１種類の治療用薬剤を備えている、
薬物含有の高分子組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の薬物含有の高分子組成物において、
前記少なくとも１種類の治療用薬剤は、約５０ｎｍ〜約５０μｍの範囲の平均の粒度を有する結晶質の粒子を形成している、薬物含有の高分子組成物。
【請求項９】
植え込み可能な医療装置において、
請求項１に記載の薬物含有の高分子組成物を含む、植え込み可能な医療装置。
【請求項１０】
請求項９に記載の植え込み可能な医療装置において、
ステント、ステントグラフト、吻合装置、脈管グラフト、脈管パッチ、ＡＶシャント、カテーテル、ガイドワイヤ、バルーン、およびフィルタ、からなる群から選択される、植え込み可能な医療装置。
【請求項１１】
請求項９に記載の植え込み可能な医療装置において、
前記薬物含有の高分子組成物は、前記植え込み可能な医療装置の少なくとも一部分を形成している、植え込み可能な医療装置。
【請求項１２】
請求項９に記載の植え込み可能な医療装置において、
前記薬物含有の高分子組成物は、前記植え込み可能な医療装置の少なくとも一部分の上に、被膜を形成している、植え込み可能な医療装置。
【請求項１３】
薬物含有の高分子組成物を形成するための方法において、
少なくとも１種類の治療用薬剤の結晶質の粒子を形成する工程と、
前記結晶質の粒子を、少なくとも１種類の生体適合性のポリマーの中にカプセル化して、薬物含有の高分子組成物を形成する工程であって、前記結晶質の粒子の少なくとも一部分は、前記薬物含有の高分子組成物の中で、結晶質を維持している、工程と、
を含む、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法において、
前記結晶質の粒子は、約５０ｎｍ〜約５０μｍの範囲の平均の粒度を有する、方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の方法において、
前記結晶質の粒子は、高分子の溶液を使用する処理により、前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーの中にカプセル化され、
前記高分子の溶液は、少なくとも１種類の溶媒を含有している溶媒系の中に溶けている少なくとも１種類の生体適合性のポリマーを含有しており、
前記少なくとも１種類の治療用薬剤の結晶質の粒子は、前記溶媒系の中において不溶性である、
方法。
【請求項１６】
請求項１３に記載の方法において、
前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー（ＰＬＧＡ）を含み、
前記少なくとも１種類の治療用薬剤は、トラニストを含み、
前記溶媒系は、少なくとも塩化メチレンを含む、
方法。
【請求項１７】
請求項１５に記載の方法において、
前記高分子の溶液を形成する工程と、
前記少なくとも１種類の治療用薬剤の前記結晶質の粒子を、前記高分子の溶液と混合して、混合物を形成する工程と、
前記混合物から、前記少なくとも１種類の溶媒を除去して、実質的に連続的な生体適合性の高分子の基材を形成する工程であって、前記高分子の基材は、前記高分子の基材の中にカプセル化されている前記結晶質の粒子を備えている、工程と、
を含む、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法において、
前記混合物は、前記溶媒を除去する工程の前に、植え込み可能な医療装置の少なくとも一部分を形成するか、または被覆するために、用いられる、方法。
【請求項１９】
請求項１５に記載の方法において、
前記高分子の溶液を形成する工程と、
前記少なくとも１種類の治療用薬剤の前記結晶質の粒子を、前記高分子の溶液と混合して、混合物を形成する工程と、
前記混合物から、前記少なくとも１種類の溶媒を除去して、高分子の粒子を形成する工程であって、前記高分子の粒子は、前記高分子の粒子の中にカプセル化されている前記結晶質の粒子を備えている、工程と、
を含む、方法。
【請求項２０】
請求項１３に記載の方法において、
前記結晶質の粒子は、最初に、保護用の被膜材料により個々に被覆され、その後に、高分子の溶液を使用する処理により、前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーの中にカプセル化され、
前記高分子の溶液は、少なくとも１種類の溶媒を含有している溶媒系の中に溶けている少なくとも１種類の生体適合性のポリマーを含有しており、
前記保護用の被膜材料は、前記溶媒系の中において不溶性である、
方法。
【請求項２１】
請求項１３に記載の方法において、
前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、前記少なくとも１種類の治療用薬剤よりも低い溶融温度を有しており、
前記少なくとも１種類の治療用薬剤の結晶質の粒子は、前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーの中にカプセル化されており、
前記方法は、
前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーを溶融させる工程と、
前記溶融した生体適合性のポリマーを、前記結晶質の粒子と混合して、前記ポリマーの中に分散されている前記結晶質の粒子を備える、溶融した混合物を形成する工程と、
前記溶融した混合物を冷却して、実質的に連続的な生体適合性の高分子の基材を含む固化した構造体を形成する工程であって、前記高分子の基材は、前記高分子の基材の中にカプセル化されている前記結晶質の粒子を備える、工程と、
前記固化した構造体を処理して、高分子の粒子を形成する工程であって、前記高分子の粒子は、前記高分子の粒子の中にカプセル化されている前記結晶質の粒子を備える、工程と、
を含む、
方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法において、
前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、ポリカプロラクトンを含み、
前記少なくとも１種類の治療用薬剤は、ラパマイシンを含む、
方法。
【請求項２３】
請求項２１に記載の方法において、
前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、ポリジオキサノンを含み、
前記少なくとも１種類の治療用薬剤は、トラニラストを含む、
方法。
【請求項２４】
請求項２１に記載の方法において、
前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、約６５／３５のグリコリド対カプロラクトンの比率を有する、ポリ（グリコリド−カプロラクトン）コポリマーを含み、
前記少なくとも１種類の治療用薬剤は、クラドリビンを含む、
方法。
【請求項２５】
請求項２１に記載の方法において、
前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、約９５／５のカプロラクトン対ジオキサノンの比率を有する、ポリ（カプロラクトン−ジオキサノン）コポリマーを含み、
前記少なくとも１種類の治療用薬剤は、サベルゾールを含む、
方法。
【請求項２６】
請求項２１に記載の方法において、
前記高分子の粒子は、前記固化した構造体の、押しつぶし、切り刻み、刻み、粉砕、ミル粉砕、球形化、および／または、粉末化により、形成される、方法。
【請求項２７】
薬物含有の高分子組成物を形成するための方法において、
少なくとも１種類の生体適合性のポリマーの中にカプセル化されている少なくとも１種類の治療用薬剤を含有している前駆体組成物を形成する工程であって、前記前駆体組成物の中の治療用薬剤は、非晶質である、工程と、
前記前駆体組成物をアニールすること、あるいは、室温または高められた温度において、前記前駆体組成物の中に逆溶剤を添加すること、のいずれかにより、前記前駆体組成物を処理する工程と、
前記前駆体組成物を徐々に冷却して、前記非晶質の治療用薬剤の少なくとも一部分を、結晶質の相に変える工程と、
を含む、方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法において、
前記前駆体組成物は、少なくとも１種類の生体適合性のポリマー、および少なくとも１種類の治療用薬剤、を含有している高分子の溶液から形成され、
前記生体適合性のポリマー、および前記治療用薬剤はいずれも、少なくとも１種類の溶媒を含有している溶媒系の中に溶けている、
方法。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、持続および調整された薬物送達、のために使用できる高分子組成物（polymeric compositions）、に関連している。さらに具体的には、本発明は、それぞれが、少なくとも１種類の生体適合性のポリマー（biocompatible polymer）の中にカプセル化されている、少なくとも１種類の治療用の薬剤を含有している高分子組成物であって、これらの高分子組成物の中にある治療用の薬剤の少なくとも一部分は結晶質である、高分子組成物、に関連している。
【０００２】
〔発明の背景〕
近年、例えば、ステント、ステントグラフト、吻合装置、脈管グラフト、脈管パッチ、ＡＶシャント、カテーテル、ガイドワイヤ、バルーン、およびフィルタ、等のような、薬物溶出式の植え込み可能な医療装置は、調整および持続された局所的な薬物送達のために有効な手段として、医療装置産業において、ますます、受け入れられつつある。これらの植え込み可能な医療装置、または少なくともその医療装置の一部分は、一般的に、１種類以上の治療用薬物をカプセル化するか、またはその他の様式で含有している生体適合性のポリマー（生体安定性か、または生体分解性のいずれか）により、形成されているか、または被覆されている。この様式において、治療用薬物は、生体適合性のポリマーにより、植え込み可能な医療装置の表面の中かその上に閉じ込められており、調整および持続された様式で、周囲の環境中に、徐々に放出できる。
【０００３】
薬物溶出式のナノ粒子および／またはマイクロ粒子（nano-particls and/or micro-particles）を含有している注入可能な配合物もまた、調整および持続された局所的な薬物送達のために、有効に用いられている。これらのナノ粒子および／またはマイクロ粒子は、生体適合性のポリマーの中にカプセル化されている少なくとも１種類の治療用の薬剤を備える、その少なくとも１種類の生体適合性のポリマーにより、形成されている。
【０００４】
前記生体適合性のポリマーは、好ましくは、生体分解性であるが、生体安定性であってもよい。前記のナノ粒子および／またはマイクロ粒子を体内の標的部位の中に注入した後に、前記のカプセル化されている治療用の薬剤は、調整および持続された様式で、それらの粒子の表面から放出され、これにより、その標的部位またはその近くにおける、長期の、高い、局所的な薬物の濃度、を達成できる。
【０００５】
前述の植え込み可能な装置またはナノ／マイクロ粒子の配合物により含有されている治療用薬物の安定性は、それらの装置または配合物の薬物放出速度に、著しく影響を及ぼす。換言すれば、この薬物放出速度は、中に含まれている治療用薬物の安定性により、大きく変わる可能性がある。
【０００６】
したがって、改善された薬物安定性を有する、改善された薬物含有の高分子組成物であって、薬物溶出式の植え込み可能な医療装置、または薬物溶出式のナノ粒子および／またはマイクロ粒子の配合物を形成するために適している、薬物含有の高分子組成物、に対する要望が存在している。
【０００７】
〔発明の概要〕
本発明は、一例の態様では、少なくとも１種類の生体適合性のポリマーの中にカプセル化されている少なくとも１種類の治療用の薬剤を含有している、薬物含有の高分子組成物において、その高分子組成物の中にある治療用の薬剤の少なくとも一部分は結晶質である、薬物含有の高分子組成物、に関連している。
【０００８】
用語「ポリマー（polymer）」または「高分子（の）（polymeric）」は、本明細書においては、ホモポリマー、コポリマー、またはポリマーの混合物、のいずれでもよい、１種類以上のポリマーを含有している、任意の、材料、組成物、構造体、または物品、を言う。
【０００９】
用語「生体適合性（の）（biocompatible）」は、本明細書においては、生体組織または生体系に、実質的に、全く毒性のない、または有害な影響を及ぼさない、任意の、材料、組成物、構造体、または物品、を言い、その材料、組成物、構造体、または物品は、前記の生体組織または生体系、に接触して、その生体組織または生体系に、実質的に全く免疫応答を生じない。特に、前記の、材料、組成物、構造体、または物品は、その材料、組成物、構造体、または物品、に接触している、生体組織または生体系の細胞の、増殖および何らかの他の所望の特性に、実質的に全く悪影響を及ぼさない。一般に、材料、組成物、構造体、または物品の生体適合性を試験するための方法は、当業界で周知である。
【００１０】
好ましくは、本発明の高分子組成物の中の治療用薬剤の少なくとも１０％は結晶質である。さらに好ましくは、本発明の高分子組成物の中の治療用薬剤の少なくとも５０％は結晶質である。最も好ましくは、前記高分子組成物の中の治療用薬剤の少なくとも９０％、９５％、または９８％は結晶質である。
【００１１】
また、他の態様では、本発明は、薬物含有の高分子組成物を形成するための方法において、
少なくとも１種類の治療用薬剤の結晶質の粒子を形成する工程と、
前記結晶質の粒子を、少なくとも１種類の生体適合性のポリマーの中にカプセル化して、薬物含有の高分子組成物を形成する工程であって、その結晶質の粒子の少なくとも一部分は、その薬物含有の高分子組成物の中で、結晶質を維持している、工程と、
を含む、
方法、に関連している。
【００１２】
さらに別の態様では、本発明は、薬物含有の高分子組成物を形成するための方法において、
少なくとも１種類の生体適合性のポリマーの中にカプセル化されている少なくとも１種類の治療用薬剤、を含有している前駆体組成物を形成する工程であって、その少なくとも１種類の治療用薬剤は、非晶質である、工程と、
前記前駆体組成物をアニールする工程と、
前記アニールされた前駆体組成物を徐々に冷却することにより、薬物含有の高分子組成物を形成する工程であって、その薬物含有の高分子組成物の中に含まれている前記治療用薬剤の少なくとも一部分は、結晶質である、工程と、
を含む、
方法、に関連している。
【００１３】
本発明の、別の態様、特徴、および利点は、以下の開示、および添付の特許請求の範囲により、さらに完全に明らかになるであろう。
【００１４】
〔発明およびその好ましい実施形態の詳細な説明〕
以下の説明において、本発明の完全な理解を与えるために、特定の材料、組成物、化学式、構造体、装置、およびこれらを製造または使用するための方法、等のような、多数の具体的な詳細が記載されている。しかしながら、本発明が、これらの具体的な詳細を伴わずに実施可能であることが、当業者により、理解されるであろう。別の場合においては、周知の材料、構造体、または処理工程は、本発明を不明瞭にすることを避けるために、詳細に説明されていない。
【００１５】
本発明の具体的な実施形態が、前記において、説明および例示されているが、当業者が、本明細書に記載されている説明に一貫して、これらの実施形態を容易に変更できることは明らかである。したがって、本発明は、前記において例示されている具体的な実施形態に限定されず、むしろ、あらゆる他の、変更、変形、応用、および実施形態に、実用性において及んでおり、したがって、全てのこれらの他の、変更、変形、応用、および実施形態は、本発明の精神および範囲の中にあるものとして見なされるべきであることが、当然に認識されるであろう。
【００１６】
前記薬物含有の高分子組成物は、治療用薬剤の持続および調整された局所的な送達のための、様々な植え込み可能な医療装置、および注入可能な薬物配合物を形成することに、最近、用いられている。これらの薬物含有の高分子組成物は、一般的に、１種類以上の溶媒の中に、１種類以上の治療用薬剤と１種類以上の生体適合性のポリマーとを溶解させた後に、固化された薬物含有の高分子組成物を形成するために、それらの溶媒を除去することにより、形成される。この溶媒の除去または固化は、噴霧乾燥（spray drying）（被膜の調製用）、溶媒キャスト法またはスピンコート法（solvent casting or spin coating）（薄いフィルムまたは膜の調製用）、および紡績（繊維の調製用）、を含むが、これらに限定されない、様々な技法を用いて、行なうことができる。
【００１７】
前記のようにして形成された、固化した薬物含有の高分子組成物は、一般的に、非晶質の相で前記治療用薬剤を含有している。
【００１８】
しかしながら、非晶質の治療用薬剤は、特に、それらのガラス転移温度よりも高い温度において、極めて不安定である。非晶質の治療用薬剤は、酸素の存在下での酸化により、経時的に、徐々に分解する可能性がある。このような非晶質の治療用薬剤はまた、装置の滅菌処理中に、可塑化する可能性もある。
【００１９】
したがって、本発明は、比較的に安定な結晶質の相で、前記治療用薬剤、またはその少なくとも一部分、を含有している、改善された薬物含有の高分子組成物、を提供している。
【００２０】
好ましくは、ただし、必ずしも必要ではないが、本発明の薬物含有の高分子組成物は、非晶質の治療用薬剤を、ほとんどまたは全く含んでおらず、それらの組成物の中に含まれている治療用薬剤の大部分（すなわち、＞５０％）は、安定な結晶質の相である。例えば、本発明の薬物含有の高分子組成物は、それぞれ、少なくとも１種類の生体適合性のポリマーの中にカプセル化されている少なくとも１種類の治療用薬剤を含有していると共に、その組成物の中の治療用薬剤の７５％以上は、結晶質である。さらに好ましくは、前記組成物の中の治療用薬剤の９０％以上または９５％以上は、結晶質である。最も好ましくは、前記組成物は、非晶質の治療用薬剤を実質的に含まない。
【００２１】
好ましくは、ただし、必ずしも必要ではないが、本発明において用いられている少なくとも１種類の治療用薬剤は、例えば、ラパマイシン（rapamycin）、ラパマイシンエステル、エベロリムス（everolimus）、ゾタロリムス（zotarolimus）（以前はＡＢＴ−５７８として知られていた）、バイオリムス（biolimus）、タクロリムス（tacrolimus）、ピメクロリムス（pimecrolimus）、ワートマニン（wortmannin）、パクリタキセル等のようなタキサン（taxanes）、ドセタキセル（docetaxel）、カンプトセシン（camptothecin）、エストラジオール、パンゼム（Panzem）、モルヒネ、エポチロン（epothilone）、テトラサイクリン等のようなマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）抑制因子、クラドリビン（cladribine）、トラニラスト（tranilast）、サベルゾール（sabeluzole）、および、これらの関連の誘導体および類似体、等のような、有力な抗炎症性および抗腫瘍性の薬剤である。このような、抗炎症性で抗腫瘍性の薬剤は、血管形成術の処置後の、新内膜の増殖を有効に排除することができ、したがって、再狭窄、不安定プラーク、動脈瘤、および／または発作、等のような、再狭窄誘発型の脈管の病気を、予防、または、治療するために、使用できる。さらに、任意の他の適当な治療用薬剤も、他の病気または状況の治療のために、本発明において使用することができる。タンパク質、ポリペプチド、プラスミド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、リボザイム、ＤＮアーゼ、低分子干渉ＲＮＡ（siRNA）、アンチセンス薬、等のような、大きな分子量の存在物も、全て、本発明にしたがって、配合することができる。
【００２２】
本発明の、好ましいが、必ずしも必要ではない実施形態において、本発明の薬物含有の高分子配合物は、少なくとも、ラパマイシン（rapamycin）を含有している。このラパマイシンは、シロリムス（sirolimus）とも呼ばれており、米国特許第３，９２９，９９２号に開示されているように、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）により生成される大環状トリエン型の抗生物質である。このラパマイシンは、とりわけ、生体内における脈管平滑筋細胞の増殖を抑制することが知られている。したがって、ラパマイシンは、特に、生物学的にまたは機械的に媒介される脈管の損傷に続いて、または、哺乳類動物に脈管の損傷等を受け易くさせると考えられる状況下において、哺乳類動物における、内膜平滑筋細胞の過形成、再狭窄、および脈管閉塞の治療に利用することが可能である。さらに、ラパマイシンは平滑筋細胞の増殖を抑制するように機能し、脈管壁部の再内皮化を妨げない。このラパマイシンは、血管形成術により誘発される傷害の間に放出されるマイトジェン信号に応答して、平滑筋の増殖に拮抗することにより、脈管の過形成を軽減する。細胞周期の後期Ｇ１期における、増殖因子およびサイトカインにより媒介される平滑筋増殖の抑制は、ラパマイシンの作用のドメインメカニズム（domain mechanism）であると考えられている。しかしながら、ラパマイシンはまた、全身系的に投与される場合に、Ｔ細胞の増殖および分化を妨げることも知られており、したがって、このラパマイシンは、グラフトの拒絶を妨げるための、免疫抑制薬として、使用することができる。
【００２３】
前述のような、少なくとも１種類の治療用薬剤は、少なくとも１種類の生体適合性のポリマーの中にカプセル化されており、このポリマーは、その治療用薬剤に構造的な支持を与えており、したがって、キャリア基材（carrier matrix）として機能して、その薬剤の放出を調整する。本発明の前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、生体適合性の付加ポリマー、および生体適合性の縮合ポリマー、を含むが、これらに限定されない、任意の適当な生体適合性のポリマーまたは任意の適当なポリマーの混合物、であってよい。さらに、本発明の前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、生体安定性であっても、または生体分解性であってもよく、生体安定性のポリマーと生体分解性のポリマーとのポリマーの混合物までも、含んでいてよい。
【００２４】
本発明における使用に適している生体安定性のポリマーは、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリ（エステルアミド）（poly(esteramide)）、ポリカプロラクタム（polycaprolactam）、ポリイミド、ポリ塩化ビニル、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルアルコール、アクリルポリマーおよびコポリマー、ポリアクリロニトリル、オレフィンとのビニルモノマーのポリスチレンコポリマー（スチレンアクリロニトリルコポリマー、エチレンメチルメタクリレートコポリマー、エチレンビニルアセテート（ethylene vinyl acetate）等）、ポリエーテル、レーヨン、セルロース（酢酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース等）、パリレンおよびその誘導体、および、これらの混合物およびコポリマー、を含むが、これらに限定されない。
【００２５】
本発明において使用できる生体分解性のポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸とグリコール酸とのコポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（polycaprolactone）、ポリホスホエステル（polyphosphoester）、ポリオルソエステル（polyorthoester）、ポリ（ヒドロキシブチレート）（poly(hydroxy butyrate)）、ポリ（ジオキサノン）（poly(dioxanone)）、ポリ（ヒドロキシバレレート）（poly(hydroxy valerate)）、ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−バレレート）（poly(hydroxy butyrate-co-valerate)）、ポリ（グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート）（poly(glycolide-co-trimethylene carbonate)）、ポリ酸無水物、ポリ（エステル−アミド）（poly(ester-amide)）、ポリホスファゼン、ポリ（ホスホエステル−ウレタン）（poly(phosphoester-urethane)）、ポリ（アミノ酸）、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、およびヒアルロン酸等のような生体高分子、および、これらの混合物およびコポリマー、を含むが、これらに限定されない。
【００２６】
好ましくは、ただし、必ずしも必要ではないが、本発明の前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、およびこれらの混合物からなる群から選択される、生体分解性のポリマーである。さらに好ましくは、本発明により用いられる高分子材料はＰＬＧＡのコポリマーを含む。また、これらのＰＬＡ、ＰＧＡ、またはＰＬＧＡのポリマーは、Ｄ−、Ｌ−およびＤ−／Ｌ−、の形態の、いずれであってもよい。
【００２７】
本発明の前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、実質的に連続的な高分子基材（polymeric matrix）を形成でき、この高分子の基材は、この高分子の基材の中にカプセル化されている少なくとも１種類の治療用薬剤を備えている。この実質的に連続的な高分子基材は、植え込み可能な医療装置の少なくとも一部分を構成するか、または、その植え込み可能な医療装置の少なくとも一部分の上に被膜を形成することができる。種々の植え込み可能な医療装置は、調整された局所的な薬物送達を実施するために、本発明の薬物含有の高分子組成物により、形成または被覆できる。例えば、このような植え込み可能な医療装置は、ステント、ステントグラフト、吻合装置、脈管グラフト、脈管パッチ、ＡＶシャント、カテーテル、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ等、から選択できる。
【００２８】
あるいは、本発明の前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、高分子の粒子を形成することも可能であり、この高分子の粒子は、この高分子の粒子の中にカプセル化されている少なくとも１種類の治療用薬剤を備えている。さらに、これらの高分子の粒子は、任意の適当な大きさ（例えば、平均の直径で約１ｎｍ〜約１ｍｍ）および形状（例えば、球形、楕円形等）を有していてよい。好ましくは、ただし、必ずしも必要ではないが、本発明の前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、注入に適しているナノ粒子および／またはマイクロ粒子、を形成する。この用語「ナノ粒子（nano-particles）」または「マイクロ粒子（micro-particles）」は、キャリア構造を示すために、本発明の全体を通して用いられており、これらのキャリア構造は、生体適合性であり、十分な量のナノ粒子および／またはマイクロ粒子が、動脈壁の中の標的部位の中への注入の後に、実質的に無傷の状態を維持するように、使用の環境による化学的および／または物理的な破壊に対して、十分な耐性を有している。一般的に、本発明のナノ粒子は約１ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲の大きさを有しているが、約１００ｎｍ〜約５００ｎｍの大きさを有することがさらに好ましい。また、本発明のマイクロ粒子は約１μｍ〜約１０００μｍの範囲の大きさを有しているが、約１０μｍ〜約２００μｍの大きさを有することがさらに好ましい。さらに、前述のような薬理学的に活性な物質は、これらのナノ粒子および／またはマイクロ粒子の表面の中および／または上に、装填される。
【００２９】
本発明の特に好ましい実施形態において、前記少なくとも１種類の治療用薬剤は、最初に、所望の大きさの結晶質の粒子に形成され、これらの粒子はその後、前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーの中に、カプセル化される。好ましくは、ただし、必ずしも必要ではないが、この治療用薬剤の結晶質の粒子は、約５０ｎｍ〜約５０μｍ、さらに好ましくは、約１００ｎｍ〜約２００ｎｍ、の範囲の平均の粒度、を有している。
【００３０】
前記薬物含有の装置の物理特性（ポリマーのフィルムまたは被膜の構造の完全性等）を維持するために、前記治療用薬剤の粒度を減少させることが必要になる可能性がある。薬物の粒度が小さくなるほど、処理の効率に影響を及ぼすことなく、異なる薬物の配合および処理の選択肢も与えられるようになるであろう。この場合に、所望の粒度をを有する結晶質の薬物粒子は、以下に記載されているような、幾つかの異なる処理により、容易に形成できる。
【００３１】
ナノテクノロジーは、新しい、向上された粒子の調合方法を与えて、マイクロサイズおよびナノサイズの大きさの範囲内の薬物粒子を達成するための広範囲な選択肢、を提供している。ナノテクノロジーにおける一部の新しい開発は、デンドリマー（多価分子）およびフラーレン（すなわち、Ｃ−６０「バッキーボール（bucky balls）」のような、分子支持骨格を用いることによる粒子工学、を有効に達成している。このようなナノテクノロジーを用いることにより形成できる小サイズの薬物粒子は、溶解性に乏しい薬物を調剤する場合に、特に有用であり、この理由は、このような減少された薬物粒子の大きさが、比較的に大きな表面積を与えて、身体によるこれらの薬物の溶解および吸収を加速することにより、それらの生物学的利用能（薬物の生体における利用可能性）を著しく高めるからである。
【００３２】
さらに、微粉砕（ミル粉砕）（milling）（乾式または湿式のいずれか）、超臨界抽出、噴霧乾燥、析出、および再結晶化、等のような、従来の技法も、マイクロサイズおよびナノサイズの薬物粒子を調製するために、使用できる。
【００３３】
微粉砕は、十分に調整されているサイズ分布を有する、所望のマイクロサイズおよびナノサイズの薬物粒子（乾燥状態または液体中に懸濁されている状態のいずれか）を得るための、十分に確立されている微粉化の技法である。
【００３４】
乾式の微粉砕は、約５０μｍよりも小さい粒度を得るために、使用できる。ジェットミル粉砕（jet milling）、高速ミキサーミル粉砕（high-speed mixer milling）、遊星ミル粉砕（planetary milling）、流体エネルギージェットミル粉砕（fluid energy jet milling）、ボールミル粉砕（ball milling）、等のような、様々な乾式の微粉砕法が、約１μｍまで、薬物粒子を粉砕するために、使用できる。この微粉砕は、他の方法に比べて、比較的に費用が少なく、高速であり、容易にスケール変更可能な方法である。微粉化は、固定式または振盪型、ローリング型（rolling）、または回転型（spun）であってよい、様々な容器の構成、の中での、粒子の衝突（例えば、粒子間、または粒子と粉砕媒体用のボール、ピン、またはビーズとの間の衝突）により、生じる。さらに、これらの処理は、圧縮蒸気、圧縮窒素、または圧縮空気、を含んでいてよい。また、処理の変数は、粉砕のために用いられる空気圧、粉砕領域内における時間、および供給速度、を含む。
【００３５】
湿式の微粉砕は、十分に定められたサイズ分布を有する、１μｍよりも小さく、８０ｎｍ〜１５０ｎｍまでの、固体の薬物粒子を形成するために使用できる。ビーズミル粉砕（bead milling）は、０．１μｍの程度に小さい粒子を製造するために、密閉式の粉砕チャンバーの中において、微小サイズにされた研磨ビーズ（５０μｍ〜３．０ｍｍ）を移動させるように、回転式のアジテータディスク使用している。また、水溶性に乏しい薬物のために用いられている、別の湿式ミル粉砕システム（エラン・ドラッグ・デリバリー（Elan Drug Delivery）により開発されているナノクリスタル（NanoCrystal）（商標）システム）は、１００ｎｍ〜２００ｎｍの範囲内のサイズに作られた粒子、を生じる。
【００３６】
また、超臨界流体（ＳＣＦ）も、薬物含有の液滴をノズルから噴霧しながら、溶解させた薬物から溶媒を抽出することにより、小サイズの薬物粒子を形成するために、使用できる。この抽出のために用いられる逆溶剤（anti-solvent）は、一般的に、超臨界二酸化炭素であり、前記の溶媒は、一般的に、水、エタノール、メタノール、またはイソプロピルアルコールである。また、圧縮された二酸化炭素中において薬物が容易に溶ければ、溶媒は全く用いられない。この状態において、その薬物含有の超臨界二酸化炭素は、単に、減圧された容器の中に噴霧される。この粒子形成の速度は、圧力、温度、および噴霧速度、を変えることにより、調整できる。また、粒度は、主に、前記の液滴の大きさとＳＣＦの選択とにより、決定される。さらに、同一の薬物を２種類の異なる溶媒の中に溶解させることは、二つの異なる粒度を結果として生じる可能性がある。この粒度は、一般的に、約１００ｎｍの範囲内にある。また、前記薬物の粒子の結晶質の形態は、薬物が溶液から析出して粒子を形成する時の、わずかな時間の期間にわたる、注意深い制御により、維持される。
【００３７】
噴霧乾燥技法は、溶媒を除去するためにＳＣＦを用いる代わりに、その溶媒が制御された乾燥処理により除去されることを除いて、前記のＳＣＦ法に類似している。この場合に、薬物および賦形剤の製剤は、所与の溶媒または２種類以上の溶媒の混合物の中に、溶かされる。その後、この溶液はノズルを通して噴霧され、極めて細かい液滴を形成し、これらの液滴は、上昇または低下された温度のいずれかにおいて、乾燥チャンバーを下降する。この場合に、窒素等のような、乾燥用のガスにより、溶媒は液滴から析出されて、この結果として、乾燥した薬物の粒子が形成される。一例の特に好ましい噴霧乾燥法は、多孔質の微小球を製造するために、複数チャンバー型の噴霧乾燥機を用いている。これらのチャンバーは連続して配列されており、粒子は、異なる温度において、連続的に、乾燥できるようになっている。前記薬物粒子の結晶化度は、このチャンバーの温度と乾燥条件とを調整することにより、維持される。
【００３８】
噴霧乾燥は、７００ｎｍ〜２〜３μｍの範囲の、平均の大きさを有する粒子を生成することができる。また、噴霧乾燥は、水溶性または非水溶性の薬物のいずれを伴っても、使用することができる。
【００３９】
析出も、溶液から小サイズ化された薬物粒子を形成するために使用できる、別の技法である。一例の析出技法は、具体的には、容器の内側に均一な剪断場を作ることにより、析出処理の速度を上げるために、低周波数の音波処理を使用している。この場合に、薬物含有の溶液は、一般的に６０Ｈｚ近辺の周波数で振動している磁気プレートの上に設置されている容器の中に、導入される。この周波数は薬物粒子の析出を容易にし、これらの薬物粒子はその後に乾燥または濾過される。また、析出は、ｐＨの変化によるか、異なる溶媒を使用することによるか、または、温度を変えることにより、達成することもできる。さらに、前記振動の周波数、容積、および析出が達成される様式は、所望の粒度の薬物粒子を形成するために、容易に調節できる。この析出により達成される粒度は、一般的に、４００ｎｍ〜６００ｎｍの範囲内である。
【００４０】
本発明の小サイズ化された薬物粒子を形成するための別の方法は２工程の方法であり、この方法は、制御された条件下での、水性溶媒の中における、微視的な析出（micro-precipitation）により、薬物含有の高分子の粒子を生成するために、薬物または薬物−ポリマーの組み合わせ物が有機溶媒の中に溶かされる、第１の工程と、前記薬物含有の高分子の粒子の粒度を減少させるために、高圧の均質化または微粉砕を行なった後に、安定化のために、界面活性剤により前記の粒子を被覆する、第２の工程と、を含む。このようにして形成された薬物含有の高分子の粒子の粒度は、温度および時間の範囲により調整することができ、その一般的な粒度は、約１００ｎｍ〜約１μｍの範囲である。また、前記薬物の結晶質の特性も容易に調整できる。この方法は、水に溶け難い薬物に対しても、十分に作用する。
【００４１】
再結晶化の方法は、不溶性の材料の２種類の反応物を一緒にするために、高圧で衝突する蒸気が用いられる、連続的な方法である。これらの反応物が、極めて短い反応時間の間に、互いに衝突すると、粒子は所望のサイズを伴って形成され始める。
【００４２】
与えられた結晶質の薬物粒子の粒度が、薬物溶出式の植え込み可能な医療装置または薬物溶出式のマイクロ粒子および／またはナノ粒子、を形成するか、または被覆するために、後で使用することができる高分子組成物を形成するために、既に適当であれば、これらの結晶質の薬物粒子は、その高分子組成物を形成するために、そのまま、使用できる。しかしながら、与えられた結晶質の薬物粒子の粒度が過度に大きければ、前記の方法は、その粒度を所望のサイズ範囲まで減少させるために、別々にまたは組み合わせで、容易に使用できる。
【００４３】
本発明の薬物含有の高分子組成物は、前述のような小サイズの結晶質の薬物粒子を、前述のような少なくとも１種類の生体適合性のポリマーの中に有効にカプセル化する様々な方法により、形成できるが、ただし、これらの方法の処理工程の間またはそれらの後に、結晶質の粒子の少なくとも一部分が結晶質の状態を維持している場合である。好ましくは、５０％よりも多く、さらに好ましくは７５％よりも多く、最も好ましくは９０％よりも多くの前記結晶質の粒子は、前記のような方法の処理工程の間またはそれらの後に、結晶質の状態を維持している。
【００４４】
本発明の、好ましいが、必ずしも必要ではない、実施形態において、前記結晶質の粒子は、高分子の溶液を用いる方法により、少なくとも１種類の生体適合性のポリマーの中に、カプセル化されている。具体的に、前記高分子の溶液は、溶媒系の中に溶かされた状態の少なくとも１種類の生体適合性のポリマー、を含有しており、この溶媒系は、前記少なくとも１種類の治療用薬剤の結晶質の粒子が、そのような溶媒系の中において、不溶性である場合に、単一の溶媒または複数の溶媒を含んでいてよい。この様式において、前記結晶質の粒子は、前記高分子の溶液との混合の後でも、それらの結晶化度を維持することができ、この混合物は、その後、組成物の中にカプセル化されている治療用薬剤の結晶質の粒子を備えた、薬物含有の高分子組成物を形成するために、処理、すなわち、前記溶媒の全てまたは実質的に全部を除去、することができる。したがって、溶媒の選択は、治療用薬剤の結晶化度に悪影響を及ぼすことなく、前記生体適合性のポリマーを前記高分子の溶液の中に適当に溶解させることを確実にするために、本発明において重要である。
【００４５】
ラパマイシン（rapamycin）とも言われている、シロリムス（sirolimus）は、約１８０℃の融点を有する、結晶質の粉末である。このシロリムスは、ジオキサン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、等のような、有機溶媒の中では、極めて可溶性が高いが、水の中では不溶性である。したがって、２工程の処理を用いることができ、この場合に、第１の工程は、シロリムスを、アセトン等のような、有機溶媒の中に溶解させて、水性溶媒の中における微視的な析出によりシロリムスの粒子を製造すること、であり、第２の工程は、それらのシロリムスの粒子をさらに微粉砕または均質化することにより、それらのシロリムスの粒子の粒度を所望の範囲まで減少させること、である。あるいは、湿式の微粉砕法を用いて、ナノクリスタル（NanoCrystal）（商標）の水性の分散液等のように、小サイズのシロリムスの粒子、を直接に形成することも可能である。
【００４６】
高分子の溶液（例えば、ジオキサン中のＰＬＧＡ）の形成後に、前記小サイズのシロリムスの結晶質の粒子は、前記高分子の溶液と共に混合されて、混合物を形成し、その後、溶媒の除去が行なわれ、これにより、高分子組成物の中にカプセル化されているシロリムスの小サイズの結晶質の粒子を備えた、その薬物含有の高分子組成物が形成できる。
【００４７】
トラニラスト（Tranilast）は、約２１０℃の融点を有する、結晶質の粉末である。このトラニラストはジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）の中において可溶性であるが、塩化メチレン等のような、他の溶媒の中においては可溶性ではない。この薬物は、塩化メチレン等のような、溶媒の中に溶かされているポリマー（例えば、ＰＬＧＡ）を含有しているポリマー溶液に加えることができ、これにより、そのトラニラストはそのポリマー溶液の中において不溶性を維持し、これにより、その結晶質の構造が維持される。このトラニラストと高分子の溶液とを混合した後に、その溶媒（例えば、塩化メチレン）はその混合物から除去され、これにより、高分子組成物の中にカプセル化されているトラニラストの結晶質の粒子を備えた、その薬物含有の高分子組成物が形成できる。
【００４８】
前記の薬物／高分子の溶液の混合物は、溶媒の除去の前に、植え込み可能な医療装置の少なくとも一部分の中に形成することができ、または、その一部分の上に被覆することも可能である。この様式で、溶媒の除去の後に、実質的に連続的な生体適合性の基材が形成され、この基材は、前記の植え込み可能な医療装置の少なくとも一部分、または、そのような植え込み可能な医療装置の上の被膜、を構成し、前記治療用薬剤の結晶質の粒子は、その基材の中に、カプセル化されている。
【００４９】
あるいは、前記結晶質の薬物粒子は、最初に、前記高分子の溶液と共に混合される前に、その高分子の溶液の中に溶けない保護用の被膜層により、個々にカプセル化される。この様式で、前記結晶質の薬物粒子は、個々にカプセル化されており、保護用の材料の層により保護されているので、その薬物粒子自体が前記高分子の溶液の中に可溶性であるか不溶性であるかにかかわらず、その高分子の溶液の中において、それらの薬物粒子の結晶化度を維持することになる。換言すれば、前記保護用の材料の層は、前記の薬物粒子が前記高分子の溶液の中に含まれている溶媒により溶かされることを防ぐことにより、それらの薬物粒子の結晶質の形態を保つように、それらの薬物粒子のためのバリアを形成する。
【００５０】
マイクロカプセル化は、小さな粒子または液滴が保護用の被膜層により個々にカプセル化されることにより、多くの有用な特性を伴う小さなカプセルを形成する方法である。このマイクロカプセルの中の材料は、通常、コアとして知られており、このコアは壁により囲まれていて、外殻（shell）、被膜（coating）、または膜（membrane）、と言われる場合がある。大抵のマイクロカプセルは、数μｍ〜数ｍｍの間の直径を有している。このマイクロカプセルのコアは、単一の結晶、ぎざぎざした粒子（jagged particles）、エマルジョン、固体の懸濁液、または比較的に小さなマイクロカプセルの懸濁液、であってよい。
【００５１】
マイクロカプセル化を調製するための幾つかの理由がある。例えば、一部の場合に、前記コアは、活性な成分を酸素の有害な作用から隔絶すること、揮発性のコアの気化を遅らせること、粘着性の物質の取り扱い適性または流動性を改善すること、または、反応性のコアを化学的な作用から隔絶すること、等において、その環境から隔離されている必要がある。また、別の場合に、前記の目的は、コアを完全に隔離することではなく、例えば、薬物の調整された放出等において、そのコアがマイクロカプセルから離れる速度を調整すること、である。この目的は、コアの味またはにおいを隠す程度に単純にすることもでき、あるいは、吸着または抽出の処理の選択性を高める程度に複雑にすることも可能である。
【００５２】
マイクロカプセルを調製するために、幾つかの物理的な方法および化学的な方法がある。これらの物理的な方法の一部は、パンコーティング（pan coating）、気中懸濁被覆（air-suspension coating）、噴霧乾燥、スピニングディスクおよび押出−球形化（extrusion-spheronization）、を含む。
【００５３】
パンコーティングは製薬業界において広く用いられており、小形の被覆された粒子または錠剤を形成するための、最も古い工業的な処置に含まれる。一般に、粒子がパンまたはその他の装置の中において転がされている状態で、被膜材料が徐々に供給される。
【００５４】
溶液または溶融物による気中懸濁被覆は、比較的に良好な制御および柔軟性、を与える。これらの粒子は、上方に移動している空気の流れの中に懸濁しながら、塗布される。これらの粒子は、円筒形のインサートの内側および外側に異なるパタンの穴を有する穴あけしたプレートにより、支持されている。この場合に、沈降している粒子を流動化するために、十分な空気が、外側の環状の空間を通して、上昇できるようになっている。この上昇している空気（通常において加熱されている）の大部分は前記円筒体の内側を流れて、粒子を速やかに上昇させる。上部において、空気の流れは分散して遅くなるので、粒子は外側の床の上に沈降して戻り、下方に移動して、このサイクルを繰り返す。これらの粒子は、数分以内に、何回も、内側の円筒体を通過する。
【００５５】
マイクロカプセルを形成するために使用できる、一部の化学的方法は、界面重合、その場重合（in-situ polymerization）、およびマトリックス重合、を含む。界面重合においては、２種類の反応物が界面において出会って、縮重合反応で速やかに反応し、縮合したポリマーの壁が界面で瞬時に形成される。また、その場重合は、単一のモノマーの直接の重合により、粒子の表面の上において行なうことができ、このようにして形成された被膜は均一であり、その厚さは０．２μｍ〜７５μｍの範囲にできる。マトリックス重合は噴霧乾燥に類似しており、この場合に、コア材料は粒子の形成中に高分子の基材の中に埋め込まれるが、その基材の固化は化学反応により生じる。
【００５６】
あるいは、前述のような薬物含有の高分子の粒子は、治療用薬剤の小サイズ化された結晶質の粒子の上に、高分子の溶液を噴霧乾燥することにより、形成できる。噴霧乾燥は、活性な材料が溶融物またはポリマーの溶液の中に懸濁されて、乾燥した粒子の中に捕捉される場合に、マイクロカプセル化の技法として、役立つ。この方法の主な利点は、乾燥機の中における短い接触時間による、不安定な材料を取り扱うための、その能力である。例えば、シロリムス（sirolimus）は、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリビニルピロリドン、等のような、水溶性のポリマーにより被覆できる。この場合に、希釈されたポリマー溶液を水中において調製して、所望量のシロリムスをそのポリマー溶液に加えることができる。シロリムスは水の中において不溶性であるので、その結晶化度を保つことになる。その後、水を気化させるために十分に高い乾燥温度において、前記高分子の溶液を噴霧乾燥すると、シロリムスの薬物粒子の結晶質の構造を変えることなく、薄いポリマーの被膜の層がそれぞれの薬物の粒子の上に形成される。
【００５７】
一方、スピニングディスク噴霧処理（spinning disk atomization process）は、被膜材料の溶液または溶融物により調製された薬物を含有しているエマルジョンまたは懸濁液、を用いている。このエマルジョンまたは懸濁液は、回転または回っているディスクの表面に供給されて、薄い濡れた層を形成し、この層は、ディスクが回転している時の表面張力により、空気中に生じる液滴に分解する。例えば、治療用薬剤の結晶質の粒子は、最初に、高分子の溶液または溶融物と共に混合された後に、その混合物は回転しているディスクの上に滴下され、このディスクは、約８０℃〜約１３５℃の範囲の温度、および、約５，０００回転／分（ＲＰＭ）〜約１０，０００ＲＰＭの範囲の回転速度で、操作される。このディスクの直径は、約５．１ｃｍ〜約１５．２ｃｍ（約２ｉｎ〜約６ｉｎ）にすることができる。この結果として得られるマイクロカプセルは、一般的に、球形であり、数μｍ〜数百μｍの範囲の粒度を有する。前記の被膜材料は、ポリ（エチレングリコール）（poly(ethylene glycol)）またはモノグリセリド−無水コハク酸（monoglyceride-succinic anhydride）等のような、低融点で蝋質の高分子材料とすることができ、アセトン等のような溶媒の中に溶かすことが可能であり、この溶媒は極めて速やかに気化させることができる。この方法は高粘度の被膜材料の使用を可能にして、薬物の高い負荷投与量（high loading dose）を達成できる。
【００５８】
本発明のさらに別の実施形態において、前述のような高分子材料は、押出／球形化（extrusion/spheronization）処理としても言われる、溶融押出（melt extrusion）および配合処理（compounding process）により、形成できる。
【００５９】
この押出／球形化は多工程の処理であり、この処理は、調整された薬物放出の適用のための、均一な大きさに作られた球形の薬物含有の粒子を作るために、使用できる。この処理の主な利点は、過度に大きな粒子を作ることなく、多量の活性な成分を組み込むための能力である。この押出／球形化の処理の主な工程は、（１）均質な粉末の分散物を達成するための、成分の乾燥状態の混合と、（２）均一な直径の棒状の形状の粒子を形成するための、粉末の分散物の押出と、（３）棒状の粒子の球形の粒子への球形化と、（４）所望の最終の水分含有量を達成するための、球形の粒子の乾燥と、（５）所望の狭いサイズ分布を達成するための、乾燥された球形の粒子の選別または濾過と、を含む。この押出／球形化の処理は、薬物粒子を被覆するために用いるポリマーにより、所望の薬物の放出プロファイル（例えば、速やかな放出プロファイルまたは調整された放出プロファイルのいずれか）の薬物含有の高分子の粒子を形成するために、本発明において使用できる。さらに、それぞれの高分子の粒子は、２種類以上の活性な薬物を含有できる。あるいは、望まれない様式で互いに潜在的に相互作用する可能性のある（すなわち、非適合性の）２種類以上の活性な成分を、別々の高分子の粒子の中にカプセル化して、これにより、それらの高分子の被膜材料により、互いに分離させることが可能である。
【００６０】
前記の押出／球形化の処理は、嵩密度（bulk density）を高めること、流動特性を改善すること、および、活性な成分および賦形剤の、低密度の細かく分割された粉末に関して通常伴う、ダスティングの問題を減少させること、のために、使用できる。
【００６１】
具体的に、前記のカプセル化される治療用薬剤よりも低い溶融温度を有する、生体適合性のポリマー、を溶融し、この溶融したポリマーを、その後、治療用薬剤の結晶質の粒子と共に混合して、溶融した混合物を形成する。この治療用薬剤は前記ポリマーよりも高い溶融温度を有しているので、その治療用の粒子の結晶化度は、その溶融されたポリマーとの混合により、影響を受けない。これに続いて、その溶融した混合物は、所望の形状、例えば、棒状、ディスク状、球状等、に押し出された後に、その生体適合性のポリマーの溶融温度よりも低く冷却され、これにより、高分子の基材の中にカプセル化されている治療用薬剤の結晶質の粒子を備えた、その実質的に連続的な高分子の基材を含む、固化した構造体、が形成される。この固化した構造体は、所望のサイズおよび形状の高分子の粒子を形成するために、例えば、押しつぶし（crushing）、切り刻み（chopping）、刻み（mincing）、粉砕（grinding）、ミル粉砕（milling）、球形化および／または粉末化（pulverizing）、等のような様々な技法により、処理できる。
【００６２】
前記治療用薬剤の溶融温度よりも低い溶融温度を有する任意の生体適合性のポリマーまたはポリマーの混合物が、前述の溶融配合処理において、使用できる。例えば、約１００℃の処理温度を有するポリカプロラクトンは、約１８０℃の溶融温度を有するラパマイシン（rapamycin）（すなわち、シロリムス（sirolimus））との溶融配合のために、使用できる。また、別の例では、約１００℃〜１１０℃の処理温度を有するポリジオキサノンは、約２１０℃の溶融温度を有するトラニラスト（tranilast）との溶融配合のために、使用できる。また、約１２０℃の処理温度を有するポリ（グリコリド−カプロラクトン）コポリマー（poly(glycolide-caprolactone)copolymer）（６５／３５）は、約２２０℃の溶融温度を有するクラドリビン（cladribine）との溶融配合のために、使用できる。さらに、約８０℃〜１００℃の処理温度を有するポリ（カプロラクトン−ジオキサノン）コポリマー（poly(caprolactone-dioxanone)copolymer）（９５／５）は、約１１０℃の溶融温度を有するサベルゾール（sabeluzole）との溶融配合のために、使用できる。
【００６３】
本発明のさらに別の実施形態において、前述のような薬物含有の高分子組成物は、徐々に行う冷却処理により、形成でき、この冷却処理の間に、少なくとも治療用薬剤は、非晶質の相から結晶質の相に、変えられる。例えば、少なくとも１種類の生体適合性のポリマーの中にカプセル化されている少なくとも１種類の治療用薬剤を含有している、前駆体組成物は、最初に、いずれも１種類以上の溶媒を含む溶媒系の中に共に溶かされている、少なくとも１種類の生体適合性のポリマーおよび少なくとも１種類の治療用薬剤を含有している高分子の溶液から、形成できる。このような高分子の溶液から形成された前駆体組成物は、不安定な非晶質の相で、治療用薬剤、を含有している。この前駆体組成物は、その後、高められた温度（例えば、１００℃）までアニールするか、あるいは、室温または高められた温度（例えば、５０℃）において逆溶剤を添加した後に、その組成物を極めて徐々に冷却（例えば、１００℃〜３０℃で、３０〜６０分以内）することにより、処理される。このような徐々に行う冷却は、薬物の分子が、非晶質の相から結晶質の相に変化することを、熱力学的に可能にするであろう。
【００６４】
前述の方法は、本発明の薬物含有の高分子組成物を形成するために、独立して、または、互いに組み合わせて、使用できる。
【００６５】
本発明の具体的な実施形態が、前記において、説明および例示されているが、当業者が、ここに記載されている説明に一貫して、これらのような具体的な実施形態を容易に変更することができることは明らかである。したがって、本発明は、前記において例示されている具体的な実施形態に限定されず、むしろ、あらゆる他の、変更、変形、応用、および実施形態に、実用性において及んでおり、したがって、全てのこれらの他の、変更、変形、応用、および実施形態は、本発明の精神および範囲の中にあるものとして見なされるべきであるということが、当然に認識されるであろう。
【００６６】
〔実施の態様〕
（１）薬物含有の高分子組成物において、
少なくとも１種類の生体適合性のポリマーの中にカプセル化されている少なくとも１種類の治療用薬剤、
を含有しており、
前記組成物の中の前記治療用薬剤の少なくとも一部分は、結晶質である、
薬物含有の高分子組成物。
（２）実施態様１に記載の薬物含有の高分子組成物において、
前記組成物の中の前記治療用薬剤の１０％以上は、結晶質である、薬物含有の高分子組成物。
（３）実施態様１に記載の薬物含有の高分子組成物において、
前記組成物の中の前記治療用薬剤の５０％以上は、結晶質である、薬物含有の高分子組成物。
（４）実施態様１に記載の薬物含有の高分子組成物において、
前記組成物の中の治療用薬剤の９０％以上は、結晶質である、薬物含有の高分子組成物。
（５）実施態様１に記載の薬物含有の高分子組成物において、
前記少なくとも１種類の治療用薬剤は、ラパマイシン（rapamycin）、ラパマイシンエステル、エベロリムス（everolimus）、ゾタロリムス（zotarolimus）、バイオリムス（biolimus）、タクロリムス（tacrolimus）、ピメクロリムス（pimecrolimus）、ＰＸ８６７、ワートマニン（wortmannin）、タキサン（taxanes）、パクリタキセル、ドセタキセル（docetaxel）、カンプトセシン（camptothecin）、エストラジオール、パンゼム（Panzem）、モルヒネ、エポチロン（epothilone）、テトラサイクリン、クラドリビン（cladribine）、トラニラスト（tranilast）、サベルゾール（sabeluzole）、ならびに、これらの誘導体および類似体、からなる群から選択される、薬物含有の高分子組成物。
【００６７】
（６）実施態様１に記載の薬物含有の高分子組成物において、
前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、実質的に連続的な高分子の基材を形成しており、
前記高分子の基材は、前記高分子の基材の中にカプセル化されている前記少なくとも１種類の治療用薬剤を備えている、
薬物含有の高分子組成物。
（７）実施態様１に記載の薬物含有の高分子組成物において、
前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、高分子の粒子を形成しており、
前記高分子の粒子は、前記高分子の粒子の中にカプセル化されている前記少なくとも１種類の治療用薬剤を備えている、
薬物含有の高分子組成物。
（８）実施態様１に記載の薬物含有の高分子組成物において、
前記少なくとも１種類の治療用薬剤は、約５０ｎｍ〜約５０μｍの範囲の平均の粒度を有する結晶質の粒子を形成している、薬物含有の高分子組成物。
（９）植え込み可能な医療装置において、
実施態様１に記載の薬物含有の高分子組成物を含む、植え込み可能な医療装置。
（１０）実施態様９に記載の植え込み可能な医療装置において、
ステント、ステントグラフト、吻合装置、脈管グラフト、脈管パッチ、ＡＶシャント、カテーテル、ガイドワイヤ、バルーン、およびフィルタ、からなる群から選択される、植え込み可能な医療装置。
【００６８】
（１１）実施態様９に記載の植え込み可能な医療装置において、
前記薬物含有の高分子組成物は、前記植え込み可能な医療装置の少なくとも一部分を形成している、植え込み可能な医療装置。
（１２）実施態様９に記載の植え込み可能な医療装置において、
前記薬物含有の高分子組成物は、前記植え込み可能な医療装置の少なくとも一部分の上に、被膜を形成している、植え込み可能な医療装置。
（１３）薬物含有の高分子組成物を形成するための方法において、
少なくとも１種類の治療用薬剤の結晶質の粒子を形成する工程と、
前記結晶質の粒子を、少なくとも１種類の生体適合性のポリマーの中にカプセル化して、薬物含有の高分子組成物を形成する工程であって、前記結晶質の粒子の少なくとも一部分は、前記薬物含有の高分子組成物の中で、結晶質を維持している、工程と、
を含む、方法。
（１４）実施態様１３に記載の方法において、
前記結晶質の粒子は、約５０ｎｍ〜約５０μｍの範囲の平均の粒度を有する、方法。
（１５）実施態様１３に記載の方法において、
前記結晶質の粒子は、高分子の溶液を使用する処理により、前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーの中にカプセル化され、
前記高分子の溶液は、少なくとも１種類の溶媒を含有している溶媒系の中に溶けている少なくとも１種類の生体適合性のポリマーを含有しており、
前記少なくとも１種類の治療用薬剤の結晶質の粒子は、前記溶媒系の中において不溶性である、
方法。
【００６９】
（１６）実施態様１３に記載の方法において、
前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー（ＰＬＧＡ）を含み、
前記少なくとも１種類の治療用薬剤は、トラニスト（tranist）を含み、
前記溶媒系は、少なくとも塩化メチレンを含む、
方法。
（１７）実施態様１５に記載の方法において、
前記高分子の溶液を形成する工程と、
前記少なくとも１種類の治療用薬剤の前記結晶質の粒子を、前記高分子の溶液と混合して、混合物を形成する工程と、
前記混合物から、前記少なくとも１種類の溶媒を除去して、実質的に連続的な生体適合性の高分子の基材を形成する工程であって、前記高分子の基材は、前記高分子の基材の中にカプセル化されている前記結晶質の粒子を備えている、工程と、
を含む、方法。
（１８）実施態様１７に記載の方法において、
前記混合物は、前記溶媒を除去する工程の前に、植え込み可能な医療装置の少なくとも一部分を形成するか、または被覆するために、用いられる、方法。
（１９）実施態様１５に記載の方法において、
前記高分子の溶液を形成する工程と、
前記少なくとも１種類の治療用薬剤の前記結晶質の粒子を、前記高分子の溶液と混合して、混合物を形成する工程と、
前記混合物から、前記少なくとも１種類の溶媒を除去して、高分子の粒子を形成する工程であって、前記高分子の粒子は、前記高分子の粒子の中にカプセル化されている前記結晶質の粒子を備えている、工程と、
を含む、方法。
（２０）実施態様１３に記載の方法において、
前記結晶質の粒子は、最初に、保護用の被膜材料により個々に被覆され、その後に、高分子の溶液を使用する処理により、前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーの中にカプセル化され、
前記高分子の溶液は、少なくとも１種類の溶媒を含有している溶媒系の中に溶けている少なくとも１種類の生体適合性のポリマーを含有しており、
前記保護用の被膜材料は、前記溶媒系の中において不溶性である、
方法。
【００７０】
（２１）実施態様１３に記載の方法において、
前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、前記少なくとも１種類の治療用薬剤よりも低い溶融温度を有しており、
前記少なくとも１種類の治療用薬剤の結晶質の粒子は、前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーの中にカプセル化されており、
前記方法は、
前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーを溶融させる工程と、
前記溶融した生体適合性のポリマーを、前記結晶質の粒子と混合して、前記ポリマーの中に分散されている前記結晶質の粒子を備える、溶融した混合物を形成する工程と、
前記溶融した混合物を冷却して、実質的に連続的な生体適合性の高分子の基材を含む固化した構造体を形成する工程であって、前記高分子の基材は、前記高分子の基材の中にカプセル化されている前記結晶質の粒子を備える、工程と、
前記固化した構造体を処理して、高分子の粒子を形成する工程であって、前記高分子の粒子は、前記高分子の粒子の中にカプセル化されている前記結晶質の粒子を備える、工程と、
を含む、
方法。
（２２）実施態様２１に記載の方法において、
前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、ポリカプロラクトンを含み、
前記少なくとも１種類の治療用薬剤は、ラパマイシン（rapamycin）を含む、
方法。
（２３）実施態様２１に記載の方法において、
前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、ポリジオキサノンを含み、
前記少なくとも１種類の治療用薬剤は、トラニラスト（tranilast）を含む、
方法。
（２４）実施態様２１に記載の方法において、
前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、約６５／３５のグリコリド対カプロラクトンの比率を有する、ポリ（グリコリド−カプロラクトン）コポリマー（poly(glycolide-caprolactone)copolymer）を含み、
前記少なくとも１種類の治療用薬剤は、クラドリビン（cladribine）を含む、
方法。
（２５）実施態様２１に記載の方法において、
前記少なくとも１種類の生体適合性のポリマーは、約９５／５のカプロラクトン対ジオキサノンの比率をを有する、ポリ（カプロラクトン−ジオキサノン）コポリマー（poly(caprolactone-dioxanone)copolymer）を含み、
前記少なくとも１種類の治療用薬剤は、サベルゾール（sabeluzole）を含む、
方法。
【００７１】
（２６）実施態様２１に記載の方法において、前記高分子の粒子は、
前記高分子の粒子は、前記固化した構造体の、押しつぶし（crushing）、切り刻み（chopping）、刻み（mincing）、粉砕（grinding）、ミル粉砕（milling）、球形化、および／または、粉末化（pulverizing）により、形成される、方法。
（２７）薬物含有の高分子組成物を形成するための方法において、
少なくとも１種類の生体適合性のポリマーの中にカプセル化されている少なくとも１種類の治療用薬剤を含有している前駆体組成物を形成する工程であって、前記前駆体組成物の中の治療用薬剤は、非晶質である、工程と、
前記前駆体組成物をアニールすること、あるいは、室温または高められた温度において、前記前駆体組成物の中に逆溶剤（anti-solvent）を添加すること、のいずれかにより、前記前駆体組成物を処理する工程と、
前記前駆体組成物を徐々に冷却して、前記非晶質の治療用薬剤の少なくとも一部分を、結晶質の相に変える工程と、
を含む、方法。
（２８）実施態様２７に記載の方法において、
前記前駆体組成物は、少なくとも１種類の生体適合性のポリマー、および少なくとも１種類の治療用薬剤、を含有している高分子の溶液から形成され、
前記生体適合性のポリマー、および前記治療用薬剤はいずれも、少なくとも１種類の溶媒を含有している溶媒系の中に共に溶けている、
方法。
【外国語明細書】
2007182442000001.pdf