(57)【要約】      （修正有）【課題】不安、精神病、てんかん、痙攣、運動制御不全（ｍｏｔｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、健忘症、脳血管性疾患及び老人性痴呆の処置における治療的利用を有する医薬。【解決手段】下記一般式（Ｉ）の化合物。2007051154.tif 000046【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2007051154.tif 000035
の化合物及びその生理学的に許容される塩（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝状のアルキル基、パーフルオロアルキル基、アリール若しくは置換アリール基又はアルコキシル基を示し、二つの隣り合った基が芳香族の又は飽和の環を形成していても良く、
Ａは炭素原子を示し且つ点線は追加の結合を示すか、或いは、Ａは水酸基に結合した炭素原子（Ｃ−ＯＨ）を示し且つ点線は追加の結合が無いことを示し、
ｎは、２〜６の範囲の値、好ましくは４、を持つことができ、Ｚ１は、窒素原子又はＣ−Ｒ４で示すことができる置換された炭素原子を示し、
Ｚ２は、窒素原子又はＣ−Ｒ５で示すことができる置換された炭素原子を示し、
Ｚ４は、窒素原子又はＣ−Ｒ７で示すことができる置換された炭素原子を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝状のアルキル基、水酸基、アルコキシル基、カルボキシル基、カルボキサミド基、アルキルカルボキシレート基又はアリール若しくは置換アリール基を示すか、或いは、二つの隣り合った基は、芳香族であるか又は芳香族ではない他の環の一部を形成していても良い。）
【請求項２】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）に含まれる化合物であって、以下の群から選択される化合物：
１．  ４−クロロ−１−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル］−１Ｈ−ピラゾール
２．  ４，５−ジクロロ−１−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
３．  １−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４．  １−［４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５．  ４−クロロ−１−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
６．  ４，５−ジクロロ−１−｛４−［４−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
７．  ４−クロロ−１−｛４−［４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
８．  ４，５−ジクロロ−１−｛４−［４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
９．  ４，５−ジクロロ−１−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
１０．  １−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル｝インドール
１１．  ４，５−ジクロロ−１−｛４−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
１２．  １−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル］−１Ｈ−ピラゾール
１３．  １−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル］−１Ｈ−インダゾール
１４．  ２−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル］−２Ｈ−インダゾール
１５．  ４−クロロ−１−｛４−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
１６．  ４−クロロ−１−｛４−［４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
１７．  １−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル］−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
１８．  １−｛４−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１９．  ４，５−ジフェニル−１−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール
２０．  ４−クロロ−１−｛４−［４−ヒドロキシ−４−（１−ナフチル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
２１．  ４−クロロ−１−｛４−［４−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
２２．  ４−クロロ−１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
２３．  １−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２４．  １−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
２５．  ４−クロロ−１−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
２６．  ４，５−ジクロロ−１−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
２７．  ４−クロロ−１−｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
２８．  ４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール
２９．  ４−クロロ−１−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
３０．  ４，５−ジクロロ−１−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
３１．  ４，５−ジクロロ−１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
３２．  ４，５−ジクロロ−１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
３３．  ４，５−ジクロロ−１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール二塩酸塩
３４．  １−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝インドール
３５．  １−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝インドール
３６．  ４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−［４−（４−メチルフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール
３７．  １−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
３８．  １−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−インダゾール
３９．  ２−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−２Ｈ−インダゾール
４０．  ４−クロロ−１−｛４−〔４−（４−メチルフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
４１．  ４−クロロ−１−｛４−〔４−（４−メトキシフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
４２．  ４−クロロ−１−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール
４３．  ４，５−ジクロロ−１−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕プロピル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
４４．  ２−フェニル−１−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール
４５．  １−｛４−〔４−（４−メチルフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４６．  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が他の芳香族又は非芳香族環の一部を形成しない、４，５−ジフェニル−１−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール
４７．  ４−クロロ−１−｛４−〔４−（１−ナフチル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
４８．  ４−クロロ−１−｛４−〔４−（２−ナフチル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
４９．  １−｛２−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
５０．  １−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩
５１．  １−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５２．  １−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩
５３．  ４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
５４．  ４−クロロ−１−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
５５．  １−｛４−〔４−（４−フェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
５６．  ４，５−ジクロロ−１−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
５７．  ４−（４−クロロフェニル）−１−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
５８．  ４−（４−クロロフェニル）−１−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
５９．  １−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−トリアゾール塩酸塩
６０．  １−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−トリアゾール
６１．  １−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６２．  １−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−インダゾール
６３．  ２−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−２Ｈ−インダゾール
６４．  ２−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−２Ｈ−ベンゾトリアゾール塩酸塩
６５．  ２−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
６６．  １−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ベンゾトリアゾール塩酸塩
６７．  １−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
６８．  ４−クロロ−１−｛４−〔４−（４−クロロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
６９．  １−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
７０．  １−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−トリアゾール塩酸塩
７１．  ２−フェニル−１−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
７２．  １−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ピロール塩酸塩
７３．  １−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ピロール
７４．  ４−（４−クロロフェニル）−１−〔４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル〕１Ｈ−ピラゾール
７５．  １−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
７６．  ４−クロロ−１−｛４−〔４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペリジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
７７．  １−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル〕ブチル｝−１Ｈ−インダゾール
７８．  ２−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル〕ブチル｝−２Ｈ−インダゾール
７９．  ２−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル〕ブチル｝−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
８０．  １−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル〕ブチル｝−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
８１．  ３−クロロ−１−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）ブチル｝−１Ｈ−インダゾール
８２．  ３−クロロ−１−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）ブチル｝−１Ｈ−インダゾール塩酸塩。
【請求項３】
請求項１及び２のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下の少なくとも１つの反応を行なう方法：
３．１／一般式（ＩＩ）
2007051154.tif 000036
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは前記した意味を有し、ｍは０〜４値を有することができ、Ｘはクロロ、ブロモ、メシルオキシ又はトシルオキシ等の離脱基を示す。）
で表わされるスピラン化合物と、一般式（ＩＩＩ）
2007051154.tif 000037
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＲ６は前記した意味を有する。）
で表わされる窒素含有複素環との反応；
３．２／一般式（ＩＶ）の誘導体、一般式（Ｖ）のアルキル化剤及び一般式（ＩＩＩ）の窒素含有複素環の間で同時に行なう「ワンポット（ｏｎｅ  ｐｏｔ）」反応
2007051154.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＲ６は前記した意味を有する。）；
３．３／一般式（ＩＶ）
2007051154.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは前記した意味を有する。）
で表わされるアミン類と、一般式（ＶＩ）
2007051154.tif 000040
（式中、Ｘ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＲ６は前記した意味を有する。）
で表わされる誘導体とのアルキル化条件下での反応；
３．４／一般式（ＶＩＩ）
2007051154.tif 000041
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｘ及びＡは前記した意味を有する。）
で表わされる化合物と一般式（ＩＩＩ）
2007051154.tif 000042
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＲ６は前記した意味を有する。）
で表わされる窒素含有複素環とのアルキル化条件下での反応；
３．５／一般式（１）
2007051154.tif 000043
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＲ６は前記した意味を有し、Ａはヒドロキシル基に結合した炭素原子（Ｃ−ＯＨ）及び点線は追加の結合がないことを示す。）
で表わされる化合物の脱水；
３．６／有機金属試薬例えばフェニルリチウム又はフェニルマグネシウムブロマイドの一般式（ＶＩＩＩ）
2007051154.tif 000044
（式中、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＲ６は前記した意味を有する。）
で表わされる化合物への付加；
３．７／一般式（ＩＸ）
2007051154.tif 000045
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＲ６は前記した意味を有する。）
で表わされる化合物の還元。
【請求項４】
医薬、特に不安、精神病、てんかん、痙攣、運動力問題（ｍｏｔｏｒｉｃｉｔｙ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ）、健忘症、脳血管性疾患又は老人性痴呆の処置のための治療活性を有する医薬としての請求項１及び２のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物及びその生理学的に許容される塩。
【請求項５】
薬理的に許容される賦形剤に加えて、請求項１及び２のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ又はその生理学上許容される塩の１つを含む製剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
本発明は、一般式（Ｉ）
2007051154.tif 000002
のアルキルアゾールに結合した新規な４−アリールテトラヒドロピリジン及び４−アリールピペリジノール及びそれらの生理学的に許容し得る塩、それらの製造方法、医薬としてのそれらの利用、並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。
本発明の対象である化合物は、また、中間体として及び医薬の調製のために、製薬産業において用いることもできる。
これらの化合物は、シグマ及び／又は５ＨＴ１Ａレセプターに対する強い親和性を有しており、従って、ヒト及びその他の哺乳動物のある種の精神及び神経疾患（ｐｓｙｃｈｉｃ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の治療において潜在的に有用である。
精神病の治療において、シグマレセプターに関係する現象が存在している。リムカゾール（ｒｉｍｃａｚｏｌｅ）（シュワルツ，ジー．（Ｓｃｈｗａｒｃｚ，Ｇ．）他、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，１９８５，５，３８７）、レモキシプライド（ｒｅｍｏｘｉｐｒｉｄｅ）（ワドワース，エイ．エヌ．（Ｗａｄｗｏｒｔｈ，Ａ．Ｎ．）他，ドラッグズ（Ｄｒｕｇｓ），１９９０，４０，８６３）又はチオスピロン（ｔｈｉｏｓｐｉｒｏｎｅ）（ジェイン，エイ．ケイ．（Ｊａｉｎ，Ａ．Ｋ．）他、Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８７，２，１２９）等の多くの非定型抗精神病薬が、シグマレセプターに対する有意な親和性を示す。
更に、シグマレセプターの生物学及び機能についての研究によれば、シグマレセプターに対するリガンドが、ある種の運動障害（ｍｏｔｏｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、特に、ハンティングトン舞踏病、ジストニー及びタウレット症候群（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の治療に有効であり得ることが示されている。黒質におけるシグマレセプターの存在は、これをパーキンソン病の治療に用いることを可能にしている（ウォーカー，ジェイ．エム．（Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．）他、ファーマコロジカル  レビューズ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ），１９９０，４２，３５５）。
シグマレセプターに対するある種のリガンドは、ＮＭＤＡレセプターが介在して生じる影響を調節することに関与しており、インビボ試験において抗虚血剤として作用し（ラオ，ティー．エス．（Ｒａｏ，Ｔ．Ｓ．）他、モレキュラー  ファーマコロジィー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），１９９０，３７，９７８）、神経保護剤（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒｓ）としての使用並びにてんかん（ｅｐｉｌｅｐｓｙ）及び痙攣（ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎ）の治療における使用の可能性を有している（カイザー  シー．（Ｋａｉｓｅｒ  Ｃ．），ニューロトランスミッションズ（Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｓ）ＶＩＩ，１９９１）。
シグマレセプターに対するリガンドは、動物モデルにおいて抗健忘症効果を示すといわれてきた（アーリー（Ｅａｒｌｙ）他、ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｃｈ），１９９１，５４６，２８１）。
シグマリガンドは、動物モデルにおいて、アセチルコリンのレベルに影響するものであり（マツノ（Ｍａｔｓｕｎｏ）他、ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｃｈ），１９９２，５７５，３１５）、その結果、例えば、アルツハイマー型などの老人性痴呆症の治療に使用することができる。
５ＨＴ１Ａレセプターに対するリガンド、特に、５ＨＴ１Ａに対する作用薬又は部分作用薬（ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔｓ）は、立証されている抗不安及び抗うつ活性を示している（グリッツ、ディー．エイ．（Ｇｌｉｔｚ，Ｄ．Ａ．），ドラッグス（Ｄｒｕｇｓ），１９９１，４１，１１）。
従って、シグマ及び／又は５ＨＴ１Ａレセプターに対する強い親和性を有する薬剤は、上記した一種又は多くの治療において使用できる。
４−アリール−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及び４−アリール−４−ヒドロキシピペリジンの例は、下記の参考文献中に見られるが、これらの部分構造が未置換のアルキル鎖によって、アゾール環の窒素に結合した化合物についての記載は見られない：
デイビス  エル．テンプル（Ｄａｖｉｓ  Ｌ．Ｔｅｍｐｌｅ）他、米国特許第４，３２０，１３１号；１９８２年３月１６日。
リチャード  エイ．グレノン（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ａ．Ｇｌｅｎｎｏｎ）他、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１９９１，３４，３３６０−６５。
ジーン−ラック  マレロン（Ｊｅａｎ−Ｌｕｃ  Ｍａｌｌｅｒｏｎ）他、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１９９１，３４；８，２４７７−８３。
ヘニング  ベッチャー（Ｈｅｎｎｉｎｇ  Ｂｏｔｔｃｈｅｒ）他、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１９９２，３５，４０２０−２６。
ツィファ  スイ（Ｚｈｕｉｈｕａ  Ｓｕｉ）他、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），１９９３，８０３−８。
デビッド  アイ．シャスター（Ｄａｖｉｄ  Ｉ．Ｓｃｈｕｓｔｅｒ）他、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１９９３，３６，３９２３−２８。
デビッド  ジェイ．ウストロウ（Ｄａｖｉｄ  Ｊ．Ｗｕｓｔｒｏｗ）他、ＢｉｏＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，３，２７７−８０。
シマザキ  ノリヒコ（Ｓｈｉｍａｚａｋｉ  Ｎｏｒｉｈｉｋｏ）他、カナダ国特願ＣＡ２０５３４７５ＡＡ。
本発明者は、先に、各種の複素環の窒素に結合した一連のＮ−アルキルアゾールであって、不安の治療において非ベンゾジアゼピン剤として有用なもの（欧州特許ＥＰ３８２６３７、ＥＰ４９７６５９及びＥＰ５０２７８６）及び他の行動障害の治療において非ベンゾジアゼピン剤として有用なもの（欧州特許ＥＰ４２９３６０及びＥＰ４９７６５８）を示している。これらの特許には、一般式（Ｉ）の化合物が記載されているが、全ての場合に、Ａは窒素原子であり、よって、これはピペラジン環に関するものである。本発明では、このピペラジン環は、ピペリジン又はテトラヒドロピリジンによって置き換えられている。
本発明の対象である化合物は、一般式（Ｉ）に相当するものである。
2007051154.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝鎖状のアルキル基、パーハロアルキル基、アリール若しくは置換アリール基、又はアルコキシル基を示す。更に、２個の隣接する基は、飽和又は芳香族環を形成することができる。
Ａは炭素原子を示し、且つ点線は付加的な結合を示すか、或いは、Ａは水酸基に結合した炭素原子（Ｃ−ＯＨ）を示し、且つ点線は付加的な結合の不存在を示す。
ｎは、２〜６の範囲の値、好ましくは４とすることができ、
Ｚ１は、窒素原子又はＣ−Ｒ４によって示される置換された炭素原子を示し、
Ｚ２は、窒素原子又はＣ−Ｒ５によって示される置換された炭素原子を示し、
Ｚ４は、窒素原子又はＣ−Ｒ７によって示される置換された炭素原子を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝鎖状のアルキル基、水酸基、アルコキシル基、カルボキシル基、カルボキサミド基、アルキルカルボキシレート基、又はアリール若しくは置換アリール基を示すか、或いは、２個の隣接する基は、芳香族であるか又は芳香族ではない他の環の一部を形成できる。）
本発明は、また、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容し得る塩、特に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸及びサリチル酸の塩並びにアルキルー、シクロアルキルー又はアリールスルホン酸の塩に関する。
基
2007051154.tif 000004
は、Ｚ１、Ｚ２及びＺ４が同時に窒素原子であるテトラゾール以外のアゾールを示す。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が他の芳香族又は非芳香族環の一部を形成しない場合には、これは、好ましくは、Ｚ１、Ｚ２又はＺ４の内のただ１個が窒素原子であるアゾール、特に、ピラゾール（Ｚ１若しくはＺ４＝Ｎ）又はイミダゾール（Ｚ２＝Ｎ）である。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７が、他の芳香族又は非芳香族環の一部を形成する場合には、上記基の「アゾール」部分は、依然として必須であり、換言すれば、この基は、例えば、β−又はγ−カルボリン、ピロロアゼピン、並びにピラゾロン、イミダゾロン、ベンズイミダゾロン及び一般的にカルボニル官能基を含む複素環等のカルボニル官能基を含む基等の基については包含しない。
特に、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７が、他の芳香族又は非芳香族環の一部を形成する場合には、上記基は、好ましくは、二環式基、特に、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール又はベンゾトリアゾールを示す。
直鎖又は分枝鎖状のアルキルは、好ましくはＣ１−Ｃ６低級アルキル、特に、メチル、エチル又はプロピルを意味し、この定義は、アルコキシ及びアルキルカルボキシレート基のアルキル残基にも適用されると理解される。
アリール又は置換アリールは、好ましくは、ハロゲン及び低級若しくは分枝鎖状のアルキル基から選ばれた１個又は多数の基で置換されることのあるフェニルを意味すると理解される。
ハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素、好ましくは塩素を意味すると理解される。
最後に、パーハロアルキルは、全ての水素原子がハロゲンで置換された直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を意味すると理解される。これは、好ましくは、パーフルオロアルキル基、特に、トリフルオロメチルである。
一般式（Ｉ）の新規誘導体は、下記の方法によって製造できる。
方法Ａ：
一般式（ＩＩ）
2007051154.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは上記した意味を有し、ｍは０〜４の範囲の値をとることができ、Ｘはクロロ、ブロモ、メシルオキシ又はトシルオキシなどの離脱基を示す）のスピラン誘導体を、一般式（ＩＩＩ）
2007051154.tif 000006
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＲ６は上記した意味を有する）
の窒素含有複素環と反応させることによる。
この反応は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノール等のアルコール、トルエンなどの芳香族炭化水素、又はヘキサン等の脂肪族炭化水素、又はジオキサン等のエーテルの溶液中で行われる。この反応は、好ましくは、炭酸カリウム又はトリエチルアミン等の塩基の存在下に行われる。
反応温度は、室温と使用する溶媒の還流温度との間の範囲である。
反応時間は１時間〜２４時間の間の範囲である。
方法Ｂ：
一般式（ＩＶ）の誘導体、一般式（Ｖ）のアルキル化剤及び一般式（ＩＩＩ）の窒素含有複素環の間で同時に行なう「ワンポット」反応による。
2007051154.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＲ６は上記した意味を有する）
この反応は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノール等のアルコール、トルエンなどの芳香族炭化水素、又はヘキサン等の脂肪族炭化水素、又はジオキサン等のエーテルの溶液中で行われる。この反応は、好ましくは、炭酸カリウム又はトリエチルアミン等の塩基の存在下に行われる。
反応温度は、室温と使用する溶媒の還流温度との間の範囲である。
反応時間は１時間〜２４時間の間の範囲である。
方法Ｃ：
一般式（Ｉ）の化合物の製造は、アルキル化条件下で、一般式（ＩＶ）
2007051154.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは上記した意味を有する）
のアミンを、一般式（ＶＩ）
2007051154.tif 000009
（式中、Ｘ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＲ６は上記した意味を有する）の化合物と反応させることによって行なうことができる。
この反応は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノール等のアルコール、トルエンなどの芳香族炭化水素、又はヘキサン等の脂肪族炭化水素、又はジオキサン等のエーテルの溶液中で行われる。この反応は、好ましくは、炭酸カリウム又はトリエチルアミン等の塩基の存在下に行われる。
反応温度は、室温と使用する溶媒の還流温度との間の範囲である。
反応時間は、１時間〜２４時間の間の範囲である。
方法Ｄ：
一般式（Ｉ）の化合物は、アルキル化の条件下に、一般式
（ＶＩＩ）
2007051154.tif 000010
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＡは前記した意味を有する。）
で表される化合物を一般式（ＩＩＩ）
2007051154.tif 000011
（式中Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＲ６は前記した意味を有する。）
で表される窒素含有複素環と反応させることにより製造できる。
この反応は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノール等のアルコール、トルエン等の芳香族炭化水素又はヘキサン等の脂肪族炭化水素又はジオキサン等のエーテルの溶液中で行われる。この反応は、好ましくは炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基の存在下に行われる。
反応温度は、室温と使用する溶媒の還流温度との間の範囲である。
反応時間は、１〜２４時間の間の範囲である。
方法Ｅ：
一般式（Ｉ）
2007051154.tif 000012
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＲ６は前記した意味を有し、Ａは水酸基に結合した炭素原子（Ｃ−ＯＨ）を示し、点線は付加的な結合の不存在を示す。）
で表される化合物の脱水による。
この反応は、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸又はリン酸等の酸性媒体中で行われるか、又はベンゼン中塩化チオニルで処理することにより行われる。
反応温度は、室温と１８０℃との間の範囲である。
反応時間は、１〜１４時間の間の範囲である。
方法Ｆ：
一般式（ＶＩＩＩ）
2007051154.tif 000013
（式中、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＲ６は前記した意味を有する。）
で表される化合物に有機金属試薬、例えばフェニルリチウム又はフェニルマグネシウムブロマイドを添加することによる。
この反応は、不活性溶媒、一般的には例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテルの溶液中で行われる。
反応温度は、室温と使用する溶媒との還流温度の間の範囲である。
反応時間は、５分〜２４時間の間の範囲である。
方法Ｇ：
一般式（ＩＸ）
2007051154.tif 000014
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＲ６は前記した意味を有する。）
で表される化合物のアミド基のカルボニルの還元による。
この反応は、好ましくは、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性有機溶媒中で、ＬｉＡｌＨ４、ＡｌＨ３、ジボラン等の還元剤を用いて行われる。
反応温度は、室温と使用する溶媒の還流温度との間の範囲である。
反応時間は、５分〜２４時間の間の範囲である。
方法Ｈ：
一般式（Ｉ）の化合物を、適当な溶媒中、無毒の無機酸又は有機酸と反応させ、沈殿、晶出等の慣用手段を用いることにより、対応する塩が得られる。ここで溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、各プロパノールのいずれか又は各ブタノールのいずれか等のアルコール、酢酸エチル等のエステル、アセトニトリル等のニトリル等が挙げられる。
無機酸としては、就中、塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸から選択され、有機酸としては、例えば酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、りんご酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸等のモノ、ジ又はトリカルボン酸、及びアルキル−、シクロアルキル−又はアリールスルホン酸から選択される。
上記酸のモノ塩又はジ塩が形成でき、これらの塩は無水又は水和された形態であり得る。
下記に示す実施例により本発明をより一層明らかにする。これら実施例は、単なる一例であり、製造方法の特定の条件を限定するものでもなく、本発明の範囲を限定するものでもないことが理解される。
方法Ａ
実施例１  ４−クロロ−１−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル］−１Ｈ−ピラゾールの製造
ジメチルホルムアミド２００ｍｌに８−ヒドロキシ−８−フェニル−５−アゾニアスピロ［４，５］デカン１５．０ｇ（４８ミリモル）、４−クロロピラゾール５．４ｇ（５３ミリモル）及び炭酸カリウム１３．２ｇを加えた混合物を還流下に２０時間加熱する。次いで減圧下に蒸発乾固し、残渣をクロロホルムに再度溶解し、水で繰り返し洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧留去する。得られる粗生成物をエチルエーテルに分散させ、冷却しながら濾過し、エチルエーテルで洗浄する。４−クロロ−１−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル］−１Ｈ−ピラゾール１２．４ｇ（３７．１ミリモル）が得られる。
この生成物を同定するための融点及び分光学的データを表Ｉに示す。
方法Ｂ
実施例７  ４−クロロ−１−［４−［４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］−１Ｈ−ピラゾールの製造
ジメチルホルムアミド１００ｍｌに４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペリジン８．６ｇ（３５ミリモル）、１，４−ジブロモブタン７．６８ｇ及び炭酸カリウム１３．８ｇを加えた混合物を還流下に４時間加熱する。次いで４−クロロピラゾール３．５９ｇ（３５ミリモル）を加え、反応混合物を還流下に１４時間維持する。次いで減圧下に蒸発乾固し、残渣をクロロホルムに再度溶解し、水で繰り返し洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。４−クロロ−１−｛４−［４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール９．７ｇ（２４．２ミリモル）が得られる。
この生成物を同定するための分光学的データを表Ｉに示す。
方法Ｃ
実施例１４ａ  １−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝インドールの製造
ジメチルホルムアミド１００ｍｌに４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン４．８ｇ（３０ミリモル）、１−（４−クロロブチル）インドール６．２２ｇ及び炭酸カリウム８．３ｇを加えた混合物を９０℃で３時間加熱する。次いで減圧下に蒸発乾固し、残渣をクロロホルムに再度溶解し、水で繰り返し洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝インドール５．７ｇ（１７．３ミリモル）が得られる。
この生成物を同定するための分光学的データを表ＩＩに示す。
方法Ｄ
実施例２１ａ  ４−クロロ−１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾールの製造
ジメチルホルムアミドにＮａＨ１．０ｇを懸濁させた懸濁液に、４−クロロピラゾール２．０５ｇ（２０ミリモル）のジメチルホルムアミド溶液を滴下する。白色懸濁液を１００℃で３０分間加熱する。冷却し、１−（３−クロロプロピル）−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン４．７ｇ（２０ミリモル）をジメチルホルムアミドに溶解させて加える。還流下に２時間加熱する。次いで蒸発乾固し、残渣をクロロホルムで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥する。得られる粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。４−クロロ−１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール５．２ｇ（１７．２ミリモル）が得られる。
この生成物を同定するための分光学的データを表ＩＩに示す。
方法Ｅ
実施例２ａ  １−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
１−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１３．４ｇ（３８．２ミリモル）、濃塩酸１５０ｍｌ及びエタノール７５ｍｌの溶液を還流下に６時間加熱する。次いでエタノールを留去し、水性溶液を冷却し、希ＮａＯＨを用いて塩基性化し、クロロホルムで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール９．１ｇ（２７．５ミリモル）が得られる。
この生成物を同定するための融点及び分光学的データを表ＩＩに示す。
方法Ｆ
実施例１１  ４，５−ジクロロ−１−｛４−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールの製造
無水ＴＨＦ１５ｍｌにＭｇＣｌ２  １．０８ｇ（１１．４ミリモル）を懸濁させた懸濁液に、−４０℃で、窒素雰囲気下に、４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−［４−オキソ−１−ピペリジニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール１．０ｇ（３．３ミリモル）を無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解させた溶液を滴下する。混合物を５分間攪拌し、次いで−４０℃で１．０Ｍ  ４−メチルフェニルマグネシウムブロマイド溶液６．８ｍｌを加える。得られる懸濁液を−４０℃で１５分間、室温で３時間攪拌する。次いで塩化アンモニウム水溶液を加え、テトラヒドロフランを留去する。得られる水相をクロロホルムで抽出する。クロロホルム相を水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発乾固する。得られる粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。４，５−ジクロロ−１−｛４−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール１．０２ｇ（２．６ミリモル）が得られる。
この生成物を同定するための分光学的データを表Ｉに示す。
方法Ｇ
実施例１６ａ  １−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾールの製造
ＴＨＦ２５ｍｌに１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］−３−オキソブチル｝−１Ｈ−ピラゾール３．３ｇ（１０モル）を溶解した溶液にＬｉＡｌＨ４  ２．０ｇを加える。得られる混合物を２時間還流する。濃ＮａＯＨ及び水を加えて過剰のＬｉＡｌＨ４  を破壊する。無機塩を濾去し、ＴＨＦを真空下に留去すると、１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール２．６ｇ（８．２モル）が得られる。
この生成物を同定するための融点及び分光学的データを表ＩＩに示す。
方法Ｈ
実施例１１ａ  ４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾールの塩酸塩の製造
無水エタノール１５ｍｌに４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール７．４ｇ（２０．３ミリモル）を溶解させて、氷浴中で冷却された溶液に、８．４Ｎ塩酸／エタノール溶液２．５ｍｌを加える。数分後、生ずる沈殿を濾過し、冷エタノールで洗浄し、乾燥すると、４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール・塩酸塩７．７ｇ（１９．２ミリモル）が得られる。
この生成物を同定するための融点及び分光学的データを表ＩＩに示す。
【表Ｉ】
2007051154.tif 000015
【表Ｉ】
2007051154.tif 000016
【表Ｉ】
2007051154.tif 000017
【表Ｉ】
2007051154.tif 000018
【表Ｉ】
2007051154.tif 000019
【表Ｉ】
2007051154.tif 000020
【表Ｉ】
2007051154.tif 000021
【表ＩＩ】
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【表ＩＩ】
2007051154.tif 000023
【表ＩＩ】
2007051154.tif 000024
【表ＩＩ】
2007051154.tif 000025
【表ＩＩ】
2007051154.tif 000026
【表ＩＩ】
2007051154.tif 000027
【表ＩＩ】
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【表ＩＩ】
2007051154.tif 000029
【表ＩＩ】
2007051154.tif 000030
【表ＩＩ】
2007051154.tif 000031
【表ＩＩ】
2007051154.tif 000032
生物学的試験
セロトニン受容体（５ＨＴ１Ａ）への結合
ラット海馬ホモジネートを用い、エス．ジェイ．ペロウトカ（Ｓ．Ｊ．Ｐｅｒｏｕｔｋａ）のジャーナル  オブ  ニューロケミストリー（Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，）４７（２），５２９−５４０（１９８６）の方法の修正に従った。［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴが放射リガンド（ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ）として用いられ、セロトニンが非特異的結合の測定のために用いられる。インキュベーション時間は、３７℃の温度で１５分間である。蛋白に結合した放射リガンドがガラス繊維フィルターで濾過して分離され、フィルター上に保持されている放射活性（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ）が液体シンチレーションで測定される。阻害定数（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｔａｎｔｓ）（Ｋｉ，ｎＭ）が、ＥＢＤＡ／ＬＩＧＡＮＤプログラム（マンソン及びロッドバード（Ｍａｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｒｏｄｂａｒｄ），アナリティカル  バイオケミストリー（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，）１０７，２２０（１９８０））を用いる非線形回帰分析（ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ）により、算出される。
シグマ受容体への結合
モルモット脳（小脳除去）ホモジネートを用い、エル．ラデスカ他（Ｌ．Ｒａｄｅｓｃａ  ｅｔ  ａｌ．，）のジャーナル  オブ  メディシナルケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，）３４，３０５８−３０６５（１９９１）の方法の修正に従った。［３Ｈ］−（＋）−３−ＰＰＰが放射リガンド（ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ）として用いられ、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）が非特異的結合の測定のために用いられる。インキュベーション時間は、２５℃の温度で１２０分間である。蛋白に結合した放射リガンドがガラス繊維フィルターで濾過して分離され、フィルター上に保持されている放射活性（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ）が液体シンチレーションで測定される。阻害定数（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｔａｎｔｓ）（Ｋｉ，ｎＭ）が、ＥＢＤＡ／ＬＩＧＡＮＤプログラム（マンソン及びロッドバード（Ｍａｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｒｏｄｂａｒｄ），アナリティカル  バイオケミストリー（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，）１０７，２２０（１９８０）を用いる非線形回帰分析（ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ）により、算出される。
【表ＩＩＩ】
2007051154.tif 000033
ヒトの薬における１日の投与量は、生成物１ミリグラム〜５００ミリグラムであり、それは一回又は多数回の摂取において投与され得る。組成物は、例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル、坐剤、溶液又は懸濁液のような、用いられる投与方法に適合した形態に調製される。これら組成物は、公知の方法により調製され、活性成分（一般式Ｉの化合物）１〜６０重量％並びに用いられる組成物の活性成分及び物理的形態に適合した適当な製剤学的ビヒクル４０〜９９重量％を含有する。一例として、本発明の生成物を含有する錠剤の処方を示す。
2007051154.tif 000034
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月25日(2006.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2007051154.tif 000047
の化合物及びその生理学的に許容される塩（式中、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝状のアルキル基、パーフルオロアルキル基、アリール若しくは置換アリール基又はアルコキシル基を示し、二つの隣り合った基が芳香族の又は飽和の環を形成していても良く、 
Ａは炭素原子を示し且つ点線は追加の結合を示すか、或いは、Ａは水酸基に結合した炭素原子（Ｃ−ＯＨ）を示し且つ点線は追加の結合が無いことを示し、 
ｎは、２〜６の範囲の値、好ましくは４、を持つことができ、
Ｚ1は、窒素原子又はＣ−Ｒ4で示すことができる置換された炭素原子を示し、 
Ｚ2は、窒素原子又はＣ−Ｒ5で示すことができる置換された炭素原子を示し、 
Ｚ4は、窒素原子又はＣ−Ｒ7で示すことができる置換された炭素原子を示し、 
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝状のアルキル基、水酸基、アルコキシル基、カルボキシル基、カルボキサミド基、アルキルカルボキシレート基又はアリール若しくは置換アリール基を示すか、或いは、二つの隣り合った基は、芳香族であるか又は芳香族ではない他の環の一部を形成していても良い。）
【請求項２】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）に含まれる化合物であって、以下の群から選択される化合物：
１． ４−クロロ−１−[４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル]−１Ｈ−ピラゾール
２． ４，５−ジクロロ−１−[４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル]−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
３． １−[４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４． １−[４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル]−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５． ４−クロロ−１−｛４−[４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル]ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
６． ４，５−ジクロロ−１−｛４−[４−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニル）−１−ピペリジニル]ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
７． ４−クロロ−１−｛４−[４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペリジニル]ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
８． ４，５−ジクロロ−１−｛４−[４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペリジニル]ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
９． ４，５−ジクロロ−１−｛４−[４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル]ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
１０． １−[４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル｝インドール
１１． ４，５−ジクロロ−１−｛４−[４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジニル]ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
１２． １−[４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル]−１Ｈ−ピラゾール
１３． １−[４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル]−１Ｈ−インダゾール
１４． ２−[４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル]−２Ｈ−インダゾール
１５． ４−クロロ−１−｛４−[４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジニル]ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
１６． ４−クロロ−１−｛４−[４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル]ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
１７． １−[４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル]−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
１８． １−｛４−[４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジニル]ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１９． ４，５−ジフェニル−１−[４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル]−１Ｈ−イミダゾール
２０． ４−クロロ−１−｛４−[４−ヒドロキシ−４−（１−ナフチル）−１−ピペリジニル]ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
２１． ４−クロロ−１−｛４−[４−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）−１−ピペリジニル]ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
２２． ４−クロロ−１−｛４−[４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）]ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
２３． １−｛４−[４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）]ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２４． １−｛４−[４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）]ブチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
２５． ４−クロロ−１−｛４−[４−（４−クロロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）]ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
２６． ４，５−ジクロロ−１−｛４−[４−（４−クロロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）]ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
２７． ４−クロロ−１−｛４−[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）]ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
２８． ４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−[４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）]ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール
２９． ４−クロロ−１−｛４−[４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）]ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
３０． ４，５−ジクロロ−１−｛４−[４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）]ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
３１． ４，５−ジクロロ−１−｛４−[４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）]ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
３２． ４，５−ジクロロ−１−｛４−[４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）]ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
３３． ４，５−ジクロロ−１−｛４−[４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）]ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール二塩酸塩
３４． １−｛４−[４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）]ブチル｝インドール
３５． １−｛４−[４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）]ブチル｝インドール
３６． ４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−[４−（４−メチルフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）]ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール
３７． １−｛４−[４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）]ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
３８． １−｛４−[４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）]ブチル｝−１Ｈ−インダゾール
３９． ２−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−２Ｈ−インダゾール
４０． ４−クロロ−１−｛４−〔４−（４−メチルフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
４１． ４−クロロ−１−｛４−〔４−（４−メトキシフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
４２． ４−クロロ−１−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール
４３． ４，５−ジクロロ−１−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕プロピル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
４４． ２−フェニル−１−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール
４５． １−｛４−〔４−（４−メチルフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４６． Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が他の芳香族又は非芳香族環の一部を形成しない、４，５−ジフェニル−１−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール
４７． ４−クロロ−１−｛４−〔４−（１−ナフチル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
４８． ４−クロロ−１−｛４−〔４−（２−ナフチル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
４９． １−｛２−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
５０． １−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩
５１． １−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５２． １−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩
５３． ４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
５４． ４−クロロ−１−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
５５． １−｛４−〔４−（４−フェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
５６． ４，５−ジクロロ−１−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
５７． ４−（４−クロロフェニル）−１−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
５８． ４−（４−クロロフェニル）−１−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
５９． １−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−トリアゾール塩酸塩
６０． １−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−トリアゾール
６１． １−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６２． １−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−インダゾール
６３． ２−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−２Ｈ−インダゾール
６４． ２−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−２Ｈ−ベンゾトリアゾール塩酸塩
６５． ２−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
６６． １−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ベンゾトリアゾール塩酸塩
６７． １−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
６８． ４−クロロ−１−｛４−〔４−（４−クロロフェニル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
６９． １−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
７０． １−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−トリアゾール塩酸塩
７１． ２−フェニル−１−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
７２． １−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ピロール塩酸塩
７３． １−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）〕ブチル｝−１Ｈ−ピロール
７４． ４−（４−クロロフェニル）−１−〔４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル〕１Ｈ−ピラゾール
７５． １−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
７６． ４−クロロ−１−｛４−〔４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペリジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
７７． １−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル〕ブチル｝−１Ｈ−インダゾール
７８． ２−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル〕ブチル｝−２Ｈ−インダゾール
７９． ２−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル〕ブチル｝−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
８０． １−｛４−〔４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル〕ブチル｝−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
８１． ３−クロロ−１−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）ブチル｝−１Ｈ−インダゾール
８２． ３−クロロ−１−｛４−〔４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）ブチル｝−１Ｈ−インダゾール塩酸塩。
【請求項３】
請求項１及び２のいずれかに記載の一般式（I）の化合物の製造方法であって、以下の少なくとも１つの反応を行なう方法：
３．１／一般式（II）
【化２】
2007051154.tif 000048
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡは前記した意味を有し、ｍは０〜４値を有することができ、Ｘはクロロ、ブロモ、メシルオキシ又はトシルオキシ等の離脱基を示す。）
で表わされるスピラン化合物と、一般式（III）
【化３】
2007051154.tif 000049
（式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4及びＲ6は前記した意味を有する。）
で表わされる窒素含有複素環との反応；
３．２／一般式（IV）の誘導体、一般式（V）のアルキル化剤及び一般式（III）の窒素含有複素環の間で同時に行なう「ワンポット（one pot）」反応
【化４】
2007051154.tif 000050
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｘ、ｎ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4及びＲ6は前記した意味を有する。）；
３．３／一般式（IV）
【化５】
2007051154.tif 000051
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡは前記した意味を有する。）
で表わされるアミン類と、一般式（VI）
【化６】
2007051154.tif 000052
（式中、Ｘ、ｎ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4及びＲ6は前記した意味を有する。）
で表わされる誘導体とのアルキル化条件下での反応；
３．４／一般式（VII）
【化７】
2007051154.tif 000053
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、Ｘ及びＡは前記した意味を有する。）
で表わされる化合物と一般式（III）
【化８】
2007051154.tif 000054
（式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4及びＲ6は前記した意味を有する。）
で表わされる窒素含有複素環とのアルキル化条件下での反応；
３．５／一般式（I）
【化９】
2007051154.tif 000055
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4及びＲ6は前記した意味を有し、Ａはヒドロキシル基に結合した炭素原子（Ｃ−ＯＨ）及び点線は追加の結合がないことを示す。）
で表わされる化合物の脱水；
３．６／有機金属試薬例えばフェニルリチウム又はフェニルマグネシウムブロマイドの一般式（VIII）
【化１０】
2007051154.tif 000056
（式中、ｎ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4及びＲ6は前記した意味を有する。）
で表わされる化合物への付加；
３．７／一般式（IX）
【化１１】
2007051154.tif 000057
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ｎ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4及びＲ6は前記した意味を有する。）
で表わされる化合物の還元。
【請求項４】
医薬、特に不安、精神病、てんかん、痙攣、運動力問題（motoricity problems）、健忘症、脳血管性疾患又は老人性痴呆の処置のための治療活性を有する医薬としての請求項１及び２のいずれかに記載の一般式（I）の化合物及びその生理学的に許容される塩。
【請求項５】
薬理的に許容される賦形剤に加えて、請求項１及び２のいずれかに記載の一般式（I）の化合物の少なくとも１つ又はその生理学上許容される塩の１つを含む製剤組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
2007051154.tif 000058
【０００３】
のアルキルアゾールに結合した新規な４−アリールテトラヒドロピリジン及び４−アリールピペリジノール及びそれらの生理学的に許容し得る塩、それらの製造方法、医薬としてのそれらの利用、並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００４】
本発明の対象である化合物は、また、中間体として及び医薬の調製のために、製薬産業において用いることもできる。
【０００５】
これらの化合物は、シグマ及び／又は５ＨＴ１Ａレセプターに対する強い親和性を有しており、従って、ヒト及びその他の哺乳動物のある種の精神及び神経疾患(psychic and neurological disorders)の治療において潜在的に有用である。
精神病の治療において、シグマレセプターに関係する現象が存在している。リムカゾール（rimcazole）（シュワルツ，ジー．（Schwarcz，G.）他、Drug Dev．Res.，１９８５，５，３８７）、レモキシプライド（remoxipride）（ワドワース，エイ．エヌ．(Wadworth，A.N.)他，ドラッグズ(Drugs)，１９９０，４０，８６３）又はチオスピロン(thiospirone)（ジェイン，エイ．ケイ．（Jain，A.K.）他、Int．Clin．Psychopharmacol.,１９８７，２，１２９）等の多くの非定型抗精神病薬が、シグマレセプターに対する有意な親和性を示す。
【０００６】
更に、シグマレセプターの生物学及び機能についての研究によれば、シグマレセプターに対するリガンドが、ある種の運動障害（motor disorders）、特に、ハンティングトン舞踏病、ジストニー及びタウレット症候群（Tourette's syndrome）の治療に有効であり得ることが示されている。黒質におけるシグマレセプターの存在は、これをパーキンソン病の治療に用いることを可能にしている（ウォーカー，ジェイ．エム．(Walker,J.M.)他、ファーマコロジカル レビューズ（Pharmacological Reviews），１９９０，４２，３５５）。
【０００７】
シグマレセプターに対するある種のリガンドは、ＮＭＤＡレセプターが介在して生じる影響を調節することに関与しており、インビボ試験において抗虚血剤として作用し（ラオ，ティー．エス．(Rao，T.S.)他、モレキュラー ファーマコロジィー(Molecular Pharmacology)，１９９０，３７，９７８）、神経保護剤(neuroprotectors)としての使用並びにてんかん（epilepsy）及び痙攣（convulsion）の治療における使用の可能性を有している（カイザー シー．(Kaiser C.),ニューロトランスミッションズ（Neurotransmissions）
VII,1991）。
【０００８】
シグマレセプターに対するリガンドは、動物モデルにおいて抗健忘症効果を示すといわれてきた（アーリー(Early)他、ブレイン リサーチ(Brain Reseach),１９９１，５４６，２８１）。
【０００９】
シグマリガンドは、動物モデルにおいて、アセチルコリンのレベルに影響するものであり（マツノ（Matsuno）他、ブレイン リサーチ(Brain Reseach)，１９９２，５７５，３１５）、その結果、例えば、アルツハイマー型などの老人性痴呆症の治療に使用することができる。
【００１０】
５ＨＴ１Ａレセプターに対するリガンド、特に、５ＨＴ１Ａに対する作用薬又は部分作用薬（partial agonists）は、立証されている抗不安及び抗うつ活性を示している（グリッツ、ディー．エイ．（Glitz，D.A.）,ドラッグス(Drugs)，１９９１，４１，１１）。
【００１１】
従って、シグマ及び／又は５ＨＴ１Ａレセプターに対する強い親和性を有する薬剤は、上記した一種又は多くの治療において使用できる。
【００１２】
４−アリール−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及び４−アリール−４−ヒドロキシピペリジンの例は、下記の参考文献中に見られるが、これらの部分構造が未置換のアルキル鎖によって、アゾール環の窒素に結合した化合物についての記載は見られない：
デイビス エル．テンプル（Davis L．Temple）他、米国特許第4,320,131号；１９８２年３月１６日。
【００１３】
リチャード エイ．グレノン（Richard A．Glennon）他、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J．Med．Chem.），１９９１，３４，３３６０−６５。
【００１４】
ジーン−ラック マレロン（Jean-Luc Malleron）他、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J．Med.Chem.），１９９１，３４；８，２４７７−８３。
【００１５】
へニング  ベッチャー（Henning  Bottcher）他、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J．Med．Chem.），１９９２，３５，４０２０−２６。
ツィファ スイ(Zhuihua Sui)他、シンセシス（Synthesis），１９９３，８０３−８。
【００１６】
デビッド アイ．シャスター（David I．Schuster）他、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J．Med．Chem.），１９９３，３６，３９２３−２８。
【００１７】
デビッド ジェイ．ウストロウ（David J．Wustrow）他、BioMed．Chem．Lett.，１９９３，３，２７７−８０。
【００１８】
シマザキ ノリヒコ（Shimazaki Norihiko）他、カナダ国特願ＣＡ２０５３４７５ＡＡ。
【００１９】
本発明者は、先に、各種の複素環の窒素に結合した一連のＮ−アルキルアゾールであって、不安の治療において非ベンゾジアゼピン剤として有用なもの（欧州特許ＥＰ３８２６３７、ＥＰ４９７６５９及びＥＰ５０２７８６）及び他の行動障害の治療において非ベンゾジアゼピン剤として有用なもの（欧州特許ＥＰ４２９３６０及びＥＰ４９７６５８）を示している。これらの特許には、一般式（Ｉ）の化合物が記載されているが、全ての場合に、Ａは窒素原子であり、よって、これはピペラジン環に関するものである。本発明では、このピペラジン環は、ピペリジン又はテトラヒドロピリジンによって置き換えられている。
【００２０】
本発明の対象である化合物は、一般式（Ｉ）に相当するものである。
【００２１】
【化２】
2007051154.tif 000059
【００２２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝鎖状のアルキル基、パーハロアルキル基、アリール若しくは置換アリール基、又はアルコキシル基を示す。更に、２個の隣接する基は、飽和又は芳香族環を形成することができる。
Ａは炭素原子を示し、且つ点線は付加的な結合を示すか、或いは、Ａは水酸基に結合した炭素原子（Ｃ−ＯＨ）を示し、且つ点線は付加的な結合の不存在を示す。
ｎは、２〜６の範囲の値、好ましくは４とすることができ、
Ｚ1は、窒素原子又はＣ−Ｒ4によって示される置換された炭素原子を示し、
Ｚ2は、窒素原子又はＣ−Ｒ5によって示される置換された炭素原子を示し、
Ｚ4は、窒素原子又はＣ−Ｒ7によって示される置換された炭素原子を示し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝鎖状のアルキル基、水酸基、アルコキシル基、カルボキシル基、カルボキサミド基、アルキルカルボキシレート基、又はアリール若しくは置換アリール基を示すか、或いは、２個の隣接する基は、芳香族であるか又は芳香族ではない他の環の一部を形成できる。）
本発明は、また、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容し得る塩、特に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸及びサリチル酸の塩並びにアルキル−、シクロアルキル−又はアリールスルホン酸の塩に関する。
基
【００２３】
【化３】
2007051154.tif 000060
【００２４】
は、Ｚ1、Ｚ2及びＺ4が同時に窒素原子であるテトラゾール以外のアゾールを示す。
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が他の芳香族又は非芳香族環の一部を形成しない場合には、これは、好ましくは、Ｚ1、Ｚ2又はＺ4の内のただ１個が窒素原子であるアゾール、特に、ピラゾール（Ｚ1若しくはＺ4＝Ｎ）又はイミダゾール（Ｚ2＝Ｎ）である。
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ7が、他の芳香族又は非芳香族環の一部を形成する場合には、上記基の「アゾール」部分は、依然として必須であり、換言すれば、この基は、例えば、β−又はγ−カルボリン、ピロロアゼピン、並びにピラゾロン、イミダゾロン、ベンズイミダゾロン及び一般的にカルボニル官能基を含む複素環等のカルボニル官能基を含む基等の基については包含しない。
特に、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ7が、他の芳香族又は非芳香族環の一部を形成する場合には、上記基は、好ましくは、二環式基、特に、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール又はベンゾトリアゾールを示す。
直鎖又は分枝鎖状のアルキルは、好ましくはＣ1−Ｃ6低級アルキル、特に、メチル、エチル又はプロピルを意味し、この定義は、アルコキシ及びアルキルカルボキシレート基のアルキル残基にも適用されると理解される。
アリール又は置換アリールは、好ましくは、ハロゲン及び低級若しくは分枝鎖状のアルキル基から選ばれた１個又は多数の基で置換されることのあるフェニルを意味すると理解される。
ハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素、好ましくは塩素を意味すると理解される。
最後に、パーハロアルキルは、全ての水素原子がハロゲンで置換された直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を意味すると理解される。これは、好ましくは、パーフルオロアルキル基、特に、トリフルオロメチルである。
【００２５】
一般式（Ｉ）の新規誘導体は、下記の方法によって製造できる。
方法Ａ： 一般式（II）
【００２６】
【化４】
2007051154.tif 000061
【００２７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡは上記した意味を有し、ｍは０〜４の範囲の値をとることができ、Ｘはクロロ、ブロモ、メシルオキシ又はトシルオキシなどの離脱基を示す）のスピラン誘導体を、一般式（III）
【００２８】
【化５】
2007051154.tif 000062
【００２９】
（式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4及びＲ6は上記した意味を有する）
の窒素含有複素環と反応させることによる。
【００３０】
この反応は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノール等のアルコール、トルエンなどの芳香族炭化水素、又はヘキサン等の脂肪族炭化水素、又はジオキサン等のエーテルの溶液中で行われる。この反応は、好ましくは、炭酸カリウム又はトリエチルアミン等の塩基の存在下に行われる。
【００３１】
反応温度は、室温と使用する溶媒の還流温度との間の範囲である。
【００３２】
反応時間は１時間〜２４時間の間の範囲である。
【００３３】
方法Ｂ： 一般式（IV）の誘導体、一般式（Ｖ）のアルキル化剤及び一般式（III）の窒素含有複素環の間で同時に行なう「ワンポット」反応による。
【００３４】
【化６】
2007051154.tif 000063
【００３５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｘ、ｎ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4及びＲ6は上記した意味を有する）
この反応は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノール等のアルコール、トルエンなどの芳香族炭化水素、又はヘキサン等の脂肪族炭化水素、又はジオキサン等のエーテルの溶液中で行われる。この反応は、好ましくは、炭酸カリウム又はトリエチルアミン等の塩基の存在下に行われる。
【００３６】
反応温度は、室温と使用する溶媒の還流温度との間の範囲である。
【００３７】
反応時間は１時間〜２４時間の間の範囲である。
【００３８】
方法Ｃ： 一般式（Ｉ）の化合物の製造は、アルキル化条件下で、一般式（IV）
【００３９】
【化７】
2007051154.tif 000064
【００４０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡは上記した意味を有する）
のアミンを、一般式（VI）
【００４１】
【化８】
2007051154.tif 000065
【００４２】
（式中、Ｘ、ｎ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4及びＲ6は上記した意味を有する）の化合物と反応させることによって行なうことができる。
【００４３】
この反応は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノール等のアルコール、トルエンなどの芳香族炭化水素、又はヘキサン等の脂肪族炭化水素、又はジオキサン等のエーテルの溶液中で行われる。この反応は、好ましくは、炭酸カリウム又はトリエチルアミン等の塩基の存在下に行われる。
【００４４】
反応温度は、室温と使用する溶媒の還流温度との間の範囲である。
【００４５】
反応時間は、１時間〜２４時間の間の範囲である。
【００４６】
方法Ｄ： 一般式（Ｉ）の化合物は、アルキル化の条件下に、一般式（VII）
【００４７】
【化９】
2007051154.tif 000066
【００４８】
（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ及びＡは前記した意味を有する。）
で表される化合物を一般式（III）
【００４９】
【化１０】
2007051154.tif 000067
【００５０】
（式中Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4及びＲ6は前記した意味を有する。）
で表される窒素含有複素環と反応させることにより製造できる。
【００５１】
この反応は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノール等のアルコール、トルエン等の芳香族炭化水素又はヘキサン等の脂肪族炭化水素又はジオキサン等のエーテルの溶液中で行われる。この反応は、好ましくは炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基の存在下に行われる。
【００５２】
反応温度は、室温と使用する溶媒の還流温度との間の範囲である。
【００５３】
反応時間は、１〜２４時間の間の範囲である。
【００５４】
方法Ｅ： 一般式（Ｉ）
【００５５】
【化１１】
2007051154.tif 000068
【００５６】
（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4及びＲ6は前記した意味を有し、Ａは水酸基に結合した炭素原子（Ｃ−ＯＨ）を示し、点線は付加的な結合の不存在を示す。）
で表される化合物の脱水による。
【００５７】
この反応は、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸又はリン酸等の酸性媒体中で行われるか、又はベンゼン中塩化チオニルで処理することにより行われる。
【００５８】
反応温度は、室温と１８０℃との間の範囲である。
【００５９】
反応時間は、１〜１４時間の間の範囲である。
【００６０】
方法Ｆ： 一般式（VIII）
【００６１】
【化１１】
2007051154.tif 000069
【００６２】
（式中、ｎ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4及びＲ6は前記した意味を有する。）
で表される化合物に有機金属試薬、例えばフェニルリチウム又はフェニルマグネシウムブロマイドを添加することによる。
【００６３】
この反応は、不活性溶媒、一般的には例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテルの溶液中で行われる。
【００６４】
反応温度は、室温と使用する溶媒との還流温度の間の範囲である。
【００６５】
反応時間は、５分〜２４時間の間の範囲である。
【００６６】
方法Ｇ： 一般式（IX）
【００６７】
【化１２】
2007051154.tif 000070
【００６８】
（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ｎ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4及びＲ6は前記した意味を有する。）
で表される化合物のアミド基のカルボニルの還元による。
【００６９】
この反応は、好ましくは、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性有機溶媒中で、ＬｉＡｌＨ4、ＡｌＨ3、ジボラン等の還元剤を用いて行われる。
【００７０】
反応温度は、室温と使用する溶媒の還流温度との間の範囲である。
【００７１】
反応時間は、５分〜２４時間の間の範囲である。
【００７２】
方法Ｈ： 一般式（Ｉ）の化合物を、適当な溶媒中、無毒の無機酸又は有機酸と反応させ、沈殿、晶出等の慣用手段を用いることにより、対応する塩が得られる。ここで溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、各プロパノールのいずれか又は各ブタノールのいずれか等のアルコール、酢酸エチル等のエステル、アセトニトリル等のニトリル等が挙げられる。
【００７３】
無機酸としては、就中、塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸から選択され、有機酸としては、例えば酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、りんご酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸等のモノ、ジ又はトリカルボン酸、及びアルキル−、シクロアルキル−又はアリールスルホン酸から選択される。
【００７４】
上記酸のモノ塩又はジ塩が形成でき、これらの塩は無水又は水和された形態であり得る。
【００７５】
下記に示す実施例により本発明をより一層明らかにする。これら実施例は、単なる一例であり、製造方法の特定の条件を限定するものでもなく、本発明の範囲を限定するものでもないことが理解される。
【００７６】
方法Ａ
実施例１４−クロロ−１−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル］−１Ｈ−ピラゾールの製造
ジメチルホルムアミド２００ｍｌに８−ヒドロキシ−８−フェニル−５−アゾニアスピロ［４，５］デカン１５．０ｇ（４８ミリモル）、４−クロロピラゾール５．４ｇ（５３ミリモル）及び炭酸カリウム１３．２ｇを加えた混合物を還流下に２０時間加熱する。次いで減圧下に蒸発乾固し、残渣をクロロホルムに再度溶解し、水で繰り返し洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧留去する。得られる粗生成物をエチルエーテルに分散させ、冷却しながら濾過し、エチルエーテルで洗浄する。４−クロロ−１−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル］−１Ｈ−ピラゾール１２．４ｇ（３７．１ミリモル）が得られる。
この生成物を同定するための融点及び分光学的データを表Ｉに示す。
【００７７】
方法Ｂ
実施例７４−クロロ−１−［４−［４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］−１Ｈ−ピラゾールの製造
ジメチルホルムアミド１００ｍｌに４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペリジン８．６ｇ（３５ミリモル）、１，４−ジブロモブタン７．６８ｇ及び炭酸カリウム１３．８ｇを加えた混合物を還流下に４時間加熱する。次いで４−クロロピラゾール３．５９ｇ（３５ミリモル）を加え、反応混合物を還流下に１４時間維持する。次いで減圧下に蒸発乾固し、残渣をクロロホルムに再度溶解し、水で繰り返し洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。４−クロロ−１−｛４−［４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール９．７ｇ（２４．２ミリモル）が得られる。
この生成物を同定するための分光学的データを表Ｉに示す。
【００７８】
方法Ｃ
実施例１４ａ１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝インドールの製造
ジメチルホルムアミド１００ｍｌに４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン４．８ｇ（３０ミリモル）、１−（４−クロロブチル）インドール６．２２ｇ及び炭酸カリウム８．３ｇを加えた混合物を９０℃で３時間加熱する。次いで減圧下に蒸発乾固し、残渣をクロロホルムに再度溶解し、水で繰り返し洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝インドール５．７ｇ（１７．３ミリモル）が得られる。
この生成物を同定するための分光学的データを表ＩＩに示す。
【００７９】
方法Ｄ
実施例２１ａ４−クロロ−１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾールの製造
ジメチルホルムアミドにＮａＨ１．０ｇを懸濁させた懸濁液に、４−クロロピラゾール２．０５ｇ（２０ミリモル）のジメチルホルムアミド溶液を滴下する。
白色懸濁液を１００℃で３０分間加熱する。冷却し、１−（３−クロロプロピル）−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン４．７ｇ（２０ミリモル）をジメチルホルムアミドに溶解させて加える。還流下に２時間加熱する。
次いで蒸発乾固し、残渣をクロロホルムで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥する。得られる粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。４−クロロ−１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール５．２ｇ（１７．２ミリモル）が得られる。
この生成物を同定するための分光学的データを表ＩＩに示す。
【００８０】
方法Ｅ
実施例２ａ１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
１−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１３．４ｇ（３８．２ミリモル）、濃塩酸１５０ｍｌ及びエタノール７５ｍｌの溶液を還流下に６時間加熱する。次いでエタノールを留去し、水性溶液を冷却し、希ＮａＯＨを用いて塩基性化し、クロロホルムで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール９．１ｇ（２７．５ミリモル）が得られる。
この生成物を同定するための融点及び分光学的データを表ＩＩに示す。
【００８１】
方法Ｆ
実施例１１４，５−ジクロロ−１−｛４−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールの製造 
無水ＴＨＦ１５ｍｌにＭｇＣｌ２ １．０８ｇ（１１．４ミリモル）を懸濁させた懸濁液に、−４０℃で、窒素雰囲気下に、４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−［４−オキソ−１−ピペリジニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール１．０ｇ（３．３ミリモル）を無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解させた溶液を滴下する。混合物を５分間攪拌し、次いで−４０℃で１．０Ｍ ４−メチルフェニルマグネシウムブロマイド溶液６．８ｍｌを加える。得られる懸濁液を−４０℃で１５分間、室温で３時間攪拌する。次いで塩化アンモニウム水溶液を加え、テトラヒドロフランを留去する。得られる水相をクロロホルムで抽出する。クロロホルム相を水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発乾固する。得られる粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。４，５−ジクロロ−１−｛４−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール１．０２ｇ（２．６ミリモル）が得られる。
この生成物を同定するための分光学的データを表Ｉに示す。
【００８２】
方法Ｇ
実施例１６ａ１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾールの製造
ＴＨＦ２５ｍｌに１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］−３−オキソブチル｝−１Ｈ−ピラゾール３．３ｇ（１０モル）を溶解した溶液にＬｉＡｌＨ４ ２．０ｇを加える。得られる混合物を２時間還流する。濃ＮａＯＨ及び水を加えて過剰のＬｉＡｌＨ４ を破壊する。無機塩を濾去し、ＴＨＦを真空下に留去すると、１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール２．６ｇ（８．２モル）が得られる。
この生成物を同定するための融点及び分光学的データを表ＩＩに示す。
【００８３】
方法Ｈ
実施例１１ａ４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾールの塩酸塩の製造
無水エタノール１５ｍｌに４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール７．４ｇ（２０．３ミリモル）を溶解させて、氷浴中で冷却された溶液に、８．４Ｎ塩酸／エタノール溶液２．５ｍｌを加える。数分後、生ずる沈殿を濾過し、冷エタノールで洗浄し、乾燥すると、４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール・塩酸塩７．７ｇ（１９．２ミリモル）が得られる。
この生成物を同定するための融点及び分光学的データを表ＩＩに示す。
【００８４】
【表１】
2007051154.tif 000071
【００８５】
【表２】
2007051154.tif 000072
【００８６】
【表３】
2007051154.tif 000073
【００８７】
【表４】
2007051154.tif 000074
【００８８】
【表５】
2007051154.tif 000075
【００８９】
【表６】
2007051154.tif 000076
【００９０】
【表７】
2007051154.tif 000077
【００９１】
【表８】
2007051154.tif 000078
【００９２】
【表９】
2007051154.tif 000079
【００９３】
【表１０】
2007051154.tif 000080
【００９４】
【表１１】
2007051154.tif 000081
【００９５】
【表１２】
2007051154.tif 000082
【００９６】
【表１３】
2007051154.tif 000083
【００９７】
【表１４】
2007051154.tif 000084
【００９８】
【表１５】
2007051154.tif 000085
【００９９】
【表１６】
2007051154.tif 000086
【０１００】
【表１７】
2007051154.tif 000087
【０１０１】
【表１８】
2007051154.tif 000088
【０１０２】
生物学的試験
セロトニン受容体（５ＨＴ1A）への結合
ラット海馬ホモジネートを用い、エス．ジェイ．ペロウトカ（S．J．Peroutka）のジャーナル オブ ニューロケミストリー（J．of Neurochem.,）47(2)，529-540(1986)の方法の修正に従った。[3H]8-OH-DPATが放射リガンド（radioligand）として用いられ、セロトニンが非特異的結合の測定のために用いられる。インキュベーション時間は、３７℃の温度で１５分間である。蛋白に結合した放射リガンドがガラス繊維フィルターで濾過して分離され、フィルター上に保持されている放射活性（radioactivity）が液体シンチレーションで測定される。阻害定数（inhibition constants）（Ki，nM）が、EBDA/LIGANDプログラム（マンソン及びロッドバード(Manson and Rodbard),アナリティカル バイオケミストリー(Analytical Biochemistry,)107，220(1980)）を用いる非線形回帰分析（non-linear regression analysis）により、算出される。
【０１０３】
シグマ受容体への結合
モルモット脳（小脳除去）ホモジネートを用い、エル．ラデスカ他（L．Radesca et al.,）のジャーナル オブ メディシナルケミストリー（J．Med．Chem.,） 34，3058-3065(1991)の方法の修正に従った。[3H]-(+)-3-PPPが放射リガンド（radioligand）として用いられ、ハロペリドール(haloperidol)が非特異的結合の測定のために用いられる。インキュベーション時間は、２５℃の温度で１２０分間である。蛋白に結合した放射リガンドがガラス繊維フィルターで濾過して分離され、フィルター上に保持されている放射活性（radioactivity）が液体シンチレーションで測定される。阻害定数（inhibition constants）（Ki，nM）が、EBDA/LIGANDプログラム（マンソン及びロッドバード(Manson and Rodbard),アナリティカル バイオケミストリー(Analytical Biochemistry,)107，220(1980)を用いる非線形回帰分析（non-linear regression analysis）により、算出される。
【０１０４】
【表１９】
2007051154.tif 000089
【０１０５】
ヒトの薬における１日の投与量は、生成物１ミリグラム〜５００ミリグラムであり、それは一回又は多数回の摂取において投与され得る。組成物は、例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル、坐剤、溶液又は懸濁液のような、用いられる投与方法に適合した形態に調製される。これら組成物は、公知の方法により調製され、活性成分（一般式Ｉの化合物）１〜６０重量％並びに用いられる組成物の活性成分及び物理的形態に適合した適当な製剤学的ビヒクル４０〜９９重量％を含有する。一例として、本発明の生成物を含有する錠剤の処方を示す。
【０１０６】
錠剤の処方例 
実施例 １１ａ                               ５ ｍｇ 
ラクトース                                ６０ ｍｇ
結晶セルロース                            ２５ ｍｇ 
ポビドン(Povidone) Ｋ ９０                  ５ ｍｇ 
あらかじめ糊化されたデンプン                ３ ｍｇ
(Pregelatinized starch)
コロイド状二酸化珪素                        １ ｍｇ 
(Colloidal silicon dioxide)
ステアリン酸マグネシウム                    １ ｍｇ 
全重量                                  １００ ｍｇ