(57)【要約】【課題】メロキシカム含有錠剤組成物において、開封条件下で保存しても錠剤硬度３０Ｎ以上を確保し、経時的硬度変化の少ない錠剤組成物を提供することを目的とする。【解決手段】活性成分としてメロキシカムを含有する錠剤組成物であって、２５℃及び７５％相対湿度条件下に３０日間保存したときの錠剤含有水分が７％以下であり、かつ崩壊剤としてセルロース誘導体及び／またはデンプン誘導体を含むことを特徴とする。【選択図】  図１
2007182400.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてメロキシカムを含有し、崩壊剤としてセルロース誘導体及び／またはデンプン誘導体を含み、２５℃及び７５％相対湿度条件下に３０日間保存したときの錠剤含有水分が７％以下であることを特徴とする錠剤組成物。
【請求項２】
セルロース誘導体は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの群から選択した単独又は複数の混合物であることを特徴とする請求項1記載の錠剤組成物。
【請求項３】
前記デンプン誘導体は、カルボキシメチルスターチナトリウムであることを特徴とする請求項1記載の錠剤組成物。
【請求項４】
２５℃及び７５％相対湿度条件下に３０日間保存したとき、錠剤硬度が３０Ｎ以上であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のメロキシカム含有錠剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は速やかな崩壊性を維持し、経時的な硬度の低下を防止したメロキシカム含有錠剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に素錠は保存環境（湿度や光）に影響を受けやすく、時に硬度低下や外観変化、崩壊時間の遅延などが生じやすい。
特に速やかな崩壊が要求される錠剤では、打錠圧力を比較的低く抑えたり、吸湿性・膨潤性の高い崩壊剤の配合が必須条件となり、保存中に吸湿することで錠剤硬度が低下することが見受けられる。
保存環境の影響を受けにくくするため、アルミニウムピローなど防湿、遮光性の高い資材を用いて包装を施すことが多いが、これは最終包装形態における保存安定性を保証できるが、開封後の安定性を担保できない。
近年、外来患者のコンプライアンスの向上を目指して一包化調剤を実施する病院が増加したこと、また、自動錠剤包装機の普及により開封後の製剤の取り扱いが増加したこと、さらには長期投与処方が飛躍的に増加しているなどの理由で、無包装状態での安定性情報の必要性が指摘されている。
市販のメロキシカム製剤は素錠であるが、無包装状態での保存により錠剤硬度の著しい低下が生じることを本発明者は確認した。
錠剤硬度の著しい低下は錠剤の取り扱い時に欠けが生じる等の問題があることから、添付文書にも取り扱い上の注意として吸湿に注意することとの記載がなされている。
このことから、無包装状態においても３０Ｎ以上の錠剤硬度を保つ、より一包化調剤に適したメロキシカム錠剤の開発が望まれていた。
【０００３】
【非特許文献１】商品名  モービック錠の添付文書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、メロキシカム含有錠剤組成物において、速やかな崩壊性を有し、開封条件下で保存しても錠剤硬度３０Ｎ以上を確保しやすい錠剤組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、従来技術に内在する問題を解決すべく鋭意研究した結果、メロキシカム含有錠剤組成物中に崩壊剤としてセルロース誘導体及び／またはデンプン誘導体を配合し、かつ２５℃及び相対湿度７５％条件下で３０日間保存したときの錠剤水分量が７％以下となるような錠剤組成とすることで、錠剤硬度が３０Ｎ以上確保され、経時的に錠剤硬度低下が少ない錠剤が得られることを見出した。
本発明において、崩壊剤として用いるセルロース誘導体及びデンプン誘導体としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられ、これらを１種以上用いることが望ましい。
これら崩壊剤の配合量は目標とする錠剤の崩壊時間により異なるが、通常１質量％から５質量％配合することで、良好な崩壊時間を確保しながら、かつ経時的硬度変化を抑えることを可能とした。
本発明では、セルロース誘導体及びデンプン誘導体の崩壊剤以外に通常経口投与製剤に使用可能な医薬品添加剤を用いることができる。
例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤以外にも、界面活性剤や色素成分などを圧縮成型性に影響を及ぼさない程度に配合することが可能である。
２５℃、相対湿度７５%条件下で３０日間保存したとき、錠剤水分量が７％以下となるようにするには、同条件での使用する添加剤の吸湿量を調べ、１錠中の配合率を乗じた値の総和が７％以下となるような配合量とすることで達成され、これらの条件に該当すれば、いずれの添加剤も任意の配合量で添加することができる。
賦形剤としては乳糖、Ｄ-マンニトール、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
結合剤としては水溶性の高分子、たとえばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール類などが挙げられる。
滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられ、色素成分としては三二酸化鉄などが挙げられる。
本発明における錠剤の製法は、公知の方法により製造することができ、例えば直接圧縮法、乾式造粒法、流動層造粒法、転動流動層造粒法、押出し造粒法、溶融造粒法などが挙げられる。
好ましくは流動層造粒法がよい。
例えば流動層造粒法により錠剤を得る場合は、メロキシカム、セルロース誘導体及び／またはデンプン誘導体からなる崩壊剤、賦形剤などを流動層造粒機に入れ、混合したのち結合剤溶液を噴霧しながら造粒する。
造粒物を乾燥した後、滑沢剤を混合し、打錠機を用いて製錠することで得ることができる。
錠剤の製造条件においては、一般的に打錠圧の違いが錠剤硬度値に影響する。
打錠圧を高く設定すれば製錠時の錠剤硬度値は高い値を示し、硬度のみの観点からは、２５℃及び相対湿度７５％条件下で３０日間保存したとき錠剤硬度３０Ｎ以上の錠剤を得ることも可能であるが、崩壊試験における崩壊時間が延長し、それに伴い溶出試験においても薬物の放出遅延を引き起こす問題が生じる。
メロキシカム製剤は消炎鎮痛作用を有しており、服用後の速やかな薬効発現が期待される。
このため、本製剤については崩壊試験で５分以内に崩壊し、溶出試験において速やかに薬物が放出されることが望ましく、錠剤の直径が６ｍｍ〜８ｍｍ程度の場合には、５００ｋｇ〜１０００ｋｇの打錠圧で打錠を行うことが望ましい。
【発明の効果】
【０００６】
２５℃及び相対湿度７５％条件下に３０日間保存した際、錠剤水分量を７％以下となるように錠剤組成物を選定し、かつ崩壊剤としてセルロース誘導体及び／またはデンプン誘導体を用いることにより、経時的に錠剤硬度変化の少ないメロキシカム含有錠剤組成物を得ることが可能であることが判明した。
これにより、硬度低下による錠剤の欠け等を防ぎ一包化調剤や開封後の製剤の取り扱いが容易になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下に実施例、比較例を示し詳細に説明する。
【実施例１】
【０００８】
図１に本発明に該当する実施例１と、後述する比較例１の錠剤処方を示し、錠剤硬度変化と錠剤水分変化を確認することを目的とするため、メロキシカムの代わりに乳糖を用いた。
崩壊剤としては、図１の崩壊剤の欄に示すように（１）クロスカルメロースＮａ、（２）カルボキシメチルスターチＮａ、（３）カルメロースＣａ、（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを選定し、この群の一種と、乳糖、結晶セルロースを図１の表に示した値に基づいて秤量し流動層造粒機（ＦＬ−ｍｉｎｉ、フロイント産業株式会社製）に入れた。
次にポリビニルピロリドン（Ｋ３０）、クエン酸ナトリウムを秤量し、精製水に溶解後、これを噴霧して流動層造粒品を得た。
造粒品及びステアリン酸マグネシウムを規定量秤量・混合し、混合末を打錠して１錠１２０ｍｇ（直径７ｍｍ）の錠剤を得た（打錠圧８００ｋｇ）。
【０００９】
（比較例１）
図１の表に示すように、乳糖、結晶セルロース、崩壊剤としてクロスポビドン（商品名ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）を秤量し流動層造粒機（Ｆｌ−ｍｉｎｉ、フロイント産業株式会社製）に入れた。
ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）、クエン酸ナトリウムを精製水に溶解後、これを噴霧して流動層造粒品を得た。
造粒品及びステアリン酸マグネシウムを規定量秤量・混合し、この混合末を打錠して１錠１２０ｍｇ（直径７ｍｍ）の錠剤を得た（打錠圧８００ｋｇ）。
【００１０】
（比較例２）
図２に示す処方の錠剤を流動層造粒法にて製造した。
乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロースおよびクロスカルメロースＮａを流動層造粒機（ＦＬ−ｍｉｎｉ）にて混合後、精製水に溶解させたポリビニルピロリドン（Ｋ３０）、クエン酸ナトリウムを噴霧し流動層造粒品を得た。
造粒品及びステアリン酸マグネシウムを規定量秤量・混合し、この混合末を打錠して直径７ｍｍ、１２０ｍｇの錠剤（比較例２−１、２−２）を得た（打錠圧８００ｋｇ）。
【００１１】
（実験例１）
実施例１及び比較例１、２で製した錠剤を２５℃及び相対湿度７５％条件下無包装状態で３０日間の保存試験を実施し、錠剤硬度、錠剤水分を測定した。
錠剤硬度は錠剤物性測定機ＴＭ３−３（菊水製作所製）にて測定し、錠剤水分は、試料錠剤を乳鉢で粉砕し、赤外線水分計ＥＢ−３４０ＭＯＣ（島津製作所製）にて測定した。
結果を図３の表に示す。
崩壊剤としてセルロース誘導体及びデンプン誘導体を用いた実施例１は、２５℃、相対湿度７５％の条件下に３０日間保存試験をしたとき、錠剤中の水分量は７％以下であり、錠剤硬度が３０Ｎ以上を有していた。
一方、崩壊剤としてクロスポビドン（商品名ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）を用いた比較例１は、同条件下で３０日間保存したとき、錠剤水分量は７％以下であったが、錠剤硬度は３０Ｎを下回る結果となった。
また、比較例２−１、２−２では崩壊剤にセルロース誘導体を用いているが、乳糖の一部をそれより吸湿性が高いトウモロコシデンプンに置き換えた結果、錠剤水分量が７％以上となり、錠剤硬度が３０Ｎを下回る結果となった。
【実施例２】
【００１２】
図４の表に示す処方に基づき、この場合もメロキシカムを含まない乳糖と表の崩壊剤の欄に示した各種崩壊剤を流動層造粒機（ＦＬ−ｍｉｎｉ）にて混合後、精製水に溶解させたクエン酸ナトリウム溶液を噴霧し、さらに精製水に溶解させたヒドロキシプロピルセルロース溶液を噴霧して流動層造粒品を得た。
造粒品及びステアリン酸マグネシウムを規定量秤量・混合し、この混合末を打錠して直径８ｍｍ、１８０ｍｇの錠剤を得た（打錠圧８００ｋｇ）。
【００１３】
（比較例３）
図４の表に示す処方に従い、乳糖とクロスポビドン（商品名ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）を流動層造粒機（ＦＬ−ｍｉｎｉ）にて混合後、精製水に溶解させたクエン酸ナトリウム溶液を噴霧し、さらに精製水に溶解させたヒドロキシプロピルセルロース溶液を噴霧して流動層造粒品を得た。
造粒品及びステアリン酸マグネシウムを規定量秤量・混合し、この混合末を打錠して直径８ｍｍ、１８０ｍｇの錠剤を得た（打錠圧８００ｋｇ）。
【００１４】
（実験例２）
実施例２及び比較例３で製した錠剤を２５℃相対湿度７５％条件下で無包装状態にて３０日間保存試験をし、錠剤硬度、錠剤水分を測定した。
錠剤硬度は錠剤物性測定機ＴＭ−３−３（菊水製作所製）にて測定し、錠剤水分は試料錠剤を乳鉢で粉砕し、赤外線水分計ＥＢ−３０４ＭＯＣ（島津製作所製）にて測定した。
結果を図５の表に示す。
崩壊剤にセルロース誘導体及びデンプン誘導体を用いた実施例２は、３０日間（１ヶ月）保存試験後の錠剤水分が７％以下であり、錠剤硬度も３０Ｎ以上を確保することが確認された。
一方、崩壊剤をクロスポビドンとした比較例３は錠剤組成中の乳糖比率を高くした結果、錠剤水分量は７％以下であるが、錠剤硬度は３０Ｎ以下となった。
【実施例３】
【００１５】
図６の表に示した処方に基づいて、メロキシカム、乳糖、結晶セルロース、クロスカルメロースＮａを秤量し、流動層造粒機（ＦＬ−ｍｉｎｉ）内に入れた。
クエン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）を秤量し、精製水に溶解させ、これを噴霧して流動層造粒品を得た。
造粒品とステアリン酸マグネシウムを混合し、ロータリー打錠機にて直径７ｍｍ、１錠１２０ｍｇの錠剤を得た（打錠圧８００ｋｇ）。
【実施例４】
【００１６】
図６の表に示す処方に基づいて、メロキシカム、乳糖、結晶セルロース、クロスカルメロースＮａを秤量し、流動層造粒機（ＦＬ−ｍｉｎｉ）内に入れた。
精製水に溶解させたクエン酸ナトリウム溶液を流動層にて噴霧し、さらに精製水に溶解させたヒドロキシプロピルセルロース溶液を噴霧して流動層造粒品を得た。
造粒品とステアリン酸マグネシウム１．５ｇを混合し、ロータリー打錠機にて直径７ｍｍ、１錠１２０ｍｇの錠剤を得た（打錠圧８００ｋｇ）。
【００１７】
（実験例３）
実施例３，４で製造した錠剤及び市販のメロキシカム錠剤について２５℃及び相対湿度７５％条件下で３０日間保存試験をしたときの錠剤硬度を測定した。
錠剤硬度は錠剤物性測定機ＴＭ−３−３（菊水製作所製）にて測定した。
結果を図７の表に示す。
崩壊剤としてクロスカルメロースＮａを用いた実施例３，４の処方及び製法で製造したメロキシカム含有錠は、保存試験３０日の水分量が７％以下で、錠剤硬度は３０Ｎ以上であった。
一方、崩壊剤としてクロスポビドンが使用されている市販メロキシカム錠剤は、３０日間保存試験後の水分量は実施例３、４より低値を示したが著しく硬度が低下した。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】実施例１及び比較例１の錠剤処方を示す。
【図２】比較例２の製剤処方を示す。
【図３】実験例１における錠剤の物性測定結果を示す。
【図４】実施例２及び比較例３の錠剤処方を示す。
【図５】実験例２における錠剤の物性測定結果を示す。
【図６】実施例３、実施例４の処方を示す。
【図７】実施例及び市販メロキシカム錠剤の物性測定結果を示す。
【図１】
2007182400.tif 000003
【図２】
2007182400.tif 000004
【図３】
2007182400.tif 000005
【図４】
2007182400.tif 000006
【図５】
2007182400.tif 000007
【図６】
2007182400.tif 000008
【図７】
2007182400.tif 000009