(57)【要約】      （修正有）【課題】将来の認知能減退の予測のためのシステムおよび方法を提供する。【解決手段】定量的脳波図および／または定量的脳磁気図データを使用して将来の認知能減退を予測する。このため、個体の脳活動と対応する入力データを受け取る入力部および選択された１組の特性を得るために該入力データを分析するための該入力部に連結されたプロセッサを含み、該プロセッサは該選択された１組の特性をデータベース内の複数の個体の脳活動と対応する項目の少なくとも一部と比較し、該データベース内の項目は該項目に関する個体の認知能減退の程度および将来の認知能減退の傾向の１つと対応する複数のカテゴリーに分けられ、該プロセッサは該比較に基づいて該選択された１組の特性と最も緊密に対応するカテゴリーを決定するシステムおよび方法。【選択図】図１
2007125362.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
認知能減退の予測のための方法であって、
個体の電気的脳活動と対応する入力データを受け取る工程と、
入力データから選択された特性を抽出するために該入力データを分析する工程と、
該選択された特性を複数の個体の脳活動と対応するデータを含むデータベース内の項目の少なくとも一部と比較し、該データベース内の項目は、該項目に関する個体の認知能減退の程度および将来の認知能減退の傾向の１つと対応する複数のカテゴリーに分けられる工程と、
該入力データと最も緊密に対応するカテゴリーを決定する工程とを含む方法。
【請求項２】
前記入力データは、定量的脳波データ、定量的脳磁気図データおよび定量的事象関連電位データの１つを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記カテゴリーは臨床病期診断スケール上のランキングと対応する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記臨床病期診断スケールはＧｌｏｂａｌ  Ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ（ＧＤＳ）である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記入力データは、通常の刺激および稀で新規な刺激の少なくとも１つを含む複数の感覚種、複数の感覚特性および単一の感覚種内の複数の刺激特性の１つで示される一連の刺激の提示直後の時間枠と対応するＥＲＰデータを含み、通常の刺激と関連するＥＲＰおよび該稀で新規な刺激の少なくとも１つと関連するＥＲＰの間の差が測定される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
複数の対の刺激のそれぞれについて、第１の組のデータは該刺激の対の１つの第１の構成メンバーの提示直後の第１の時間枠ＥＲＰ１に対応し、第２の組は該刺激の対の１つの第２の構成メンバーの提示直後の第２の時間枠ＥＲＰ２に対応し、該刺激の対の第１の部分のそれぞれについて該第２の構成メンバーは該第１の構成メンバーと同じであり、該刺激の対の第２の部分のそれぞれについて該第２の構成メンバーは該第１の構成メンバーと異なり、ＥＲＰ１とＥＲＰ２とが該刺激の対の該第１および第２の部分のそれぞれについて互いに比較される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記選択された特性が神経認知検査評価からのスコアに基づいて増加される請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記選択された特性が神経生物学的マーカー評価からのスコアに基づいて増加される請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記神経生物学的マーカー評価は、ＡｐｏＥと、臨床履歴データに由来するスコアとの１つである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
通常の刺激の提示後の潜時および前記稀で新規な刺激の少なくとも１つの提示後の潜時の間の差の有意性を評価するためにｔ検定を計算する工程をさらに含む請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記潜時は、対応する刺激の提示後２００から２５０ミリ秒および２７５から３５０ミリ秒の期間を含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
刺激が、複数の感覚種と、単一の感覚種に対する複数の刺激型との１つで提示される請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
複数の個々の刺激のそれぞれの提示直後の先行する時間枠が、後続する刺激の提示直後の対応する時間枠と比較され、比較の第１の部分は該後続する刺激が直前の刺激と異なる場合に実施され、比較の第２の部分は該後続する刺激が該直前の刺激と同じ場合に実施される請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
ＥＲＰ１およびＥＲＰ２は、前記対応する刺激の提示後の約１００から２３０ミリ秒の時間間隔を含む請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
前記選択された特性は、δ帯域内の絶対的および相対的な脳波活動の１つと対応するデータを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記選択された特性は、θ帯域内の絶対的および相対的な脳波活動の１つと対応するデータを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記選択された特性は、α帯域内の絶対的および相対的な脳波活動の１つと対応するデータを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記選択された特性は、β帯域内の絶対的および相対的な脳波活動の１つと対応するデータを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記選択された特性は、γ帯域内の絶対的および相対的な脳波活動の１つと対応するデータを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記選択された特性は、超高速周波数帯域内の絶対的および相対的な脳波活動の１つと対応するデータを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記超高速周波数帯域は、５０Ｈｚから１，０００Ｈｚの周波数を含む請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記選択された特性は、脳波絶対および脳波相対δおよびθ活動の１つと対応するデータを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記選択された特性は、後頭部および頭頂部のθスペクトル活動ならびに前頭葉前部、近心部および前頭部のδスペクトルパワーと対応するデータを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記θスペクトル活動およびδスペクトル活動と対応するデータは、前頭葉前部および近心前頭部の１つからの入力に基づくこれらの周波数帯域内の測定値の多変量の組合せを含む請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記θスペクトル活動およびδスペクトル活動と対応するデータは、前頭部、後部側頭部、頭頂部および後頭部の１つからの入力に基づくこれらの周波数帯域内の測定値の多変量の組合せを含む請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記選択された特性は、脳領域間の活動の電圧勾配と対応するデータを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記選択された特性は、ＥＥＧデータおよびＭＥＧデータの１つから抽出された単変量データ特性、ＥＥＧデータおよびＭＥＧデータの１つから抽出された多変量データ特性、ＥＥＧデータおよびＭＥＧデータの１つから抽出されたマハラノビス距離、ならびに通常の刺激および稀で新規な刺激の少なくとも１つを含む複数の感覚種、複数の感覚特性および単一の感覚種内の複数の刺激特性の１つで示される一連の刺激の提示直後の時間枠と対応するＥＲＰデータの１つを含み、通常の刺激と関連するＥＲＰおよび該稀で新規な刺激の少なくとも１つと関連するＥＲＰの間の差が測定される請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
認知能減退の予測のためのシステムであって、
個体の脳活動と対応する入力データを受け取る入力部と、
選択された１組の特性を得るために該入力データを分析するための該入力部に連結されたプロセッサとを含み、該プロセッサは、該選択された１組の特性をデータベース内の複数の個体の脳活動と対応する項目の少なくとも一部と比較し、該データベース内の項目は、該項目に関する個体の認知能減退の程度および将来の認知能減退の傾向の１つと対応する複数のカテゴリーに分けられ、該プロセッサは該比較に基づいて該選択された１組の特性と最も緊密に対応するカテゴリーを決定するシステム。
【請求項２９】
前記入力データは、個体の脳活動と対応する定量的脳波データ、定量的脳磁気図データおよび定量的事象関連電位データの少なくとも１つを含む請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
前記プロセッサは、前記入力データを、前記入力部が受け取られる脳の複数領域のそれぞれについて時系列と対応する数値に変換する請求項２８に記載のシステム。
【請求項３１】
前記プロセッサは、バイスペクトル、スペクトル分析、小波分析、カオス分析、フラクタル分析、主成分分析、独立成分分析、特異値分解、ミクロ状態分布、ミクロ状態遷移確率およびグローバルフィールド同期性の１つを使用して前記入力データを分析する請求項２８に記載のシステム。
【請求項３２】
前記データベースは、選択された特性の組、１つの脳領域からの選択された特性の組の特性の多変量組合せ、および複数の脳領域からの選択された特性の組の多変量複合体の１つと対応するデータを含む請求項２８に記載のシステム。
【請求項３３】
前記データベース内の項目は、記述統計、判別分析、クラスター分析、神経ネットワーク、ロジスティック回帰および帰納的選択の１つを使用して複数のカテゴリーに分けられる請求項２８に記載のシステム。
【請求項３４】
前記入力データを一連の定量値へ変換する手段をさらに含む請求項２８に記載のシステム。
【請求項３５】
前記入力データは、Ｐ３００およびミスマッチ・ネガティビティの１つを含む請求項２８に記載のシステム。
【請求項３６】
前記入力データは中潜時聴覚ＥＰを含む請求項２８に記載のシステム。
【請求項３７】
前記選択された組は、θ帯域脳波パワー対α帯域脳波パワーの比を含む請求項２８に記載のシステム。
【請求項３８】
前記カテゴリーは、色分けされた棒グラフ、メーターおよびスケールの少なくとも１つで表示される請求項２８に記載のシステム。
【請求項３９】
前記プロセッサは、前記入力データ、前記選択された特性の組、および前記カテゴリーの少なくとも１つの関数として、患者の認知状態の長期的な連続観察およびあらかじめ定められた期間における予測認知能減退速度の１つと対応する軌跡を生成する請求項２８に記載のシステム。
【請求項４０】
前記選択された組は、脳の少なくとも１つの領域における複数の周波数の多変量組合せを含む請求項２８に記載のシステム。
【請求項４１】
前記多変量組合せは、比および共分散の１つである請求項４０に記載のシステム。
【請求項４２】
前記周波数は、広帯域、狭帯域およびサブバンドの１つにおける個々の周波数である請求項４０に記載のシステム。
【請求項４３】
前記周波数は、約０．５から１，０００Ｈｚの範囲内の帯域およびサブバンドの１つの平均周波数を含む請求項４０に記載のシステム。
【請求項４４】
前記選択された組は、δ、θ、α、β、γおよび超高周波帯域の１つの範囲内の脳波活動の少なくとも１つの間のコヒーレンスおよび共分散の１つの多変量組合せを含む請求項２８に記載のシステム。
【請求項４５】
前記選択された組は、低周波脳波帯域および高周波脳波帯域間のコヒーレンスおよび共分散の１つの多変量組合せを含む請求項２８に記載のシステム。
【請求項４６】
前記選択された組は、高α帯域脳波活動および低α帯域脳波活動間のコヒーレンスおよび共分散の１つの多変量組合せを含む請求項２８に記載のシステム。
【請求項４７】
前記選択された組は、低速脳波活動およびフルスペクトラム脳波活動間のコヒーレンスおよび共分散の多変量組合せを含む請求項２８に記載のシステム。
【請求項４８】
前記選択された組は、ＥＲＰデータ、ＥＥＧデータおよびＭＥＧデータの１つから抽出された単変量データ特性、ＥＲＰデータ、ＥＥＧデータおよびＭＥＧデータの１つから抽出された多変量データ特性、ＥＥＧデータおよびＭＥＧデータの１つから抽出されたマハラノビス距離、ならびに自然の脳活動および通常の刺激および稀で新規な刺激の少なくとも１つを含む複数の感覚種、複数の感覚特性および単一の感覚種内の複数の刺激特性の１つで示される一連の刺激の提示直後の時間枠の１つと対応するＥＲＰデータの１つを含み、通常の刺激と関連するＥＲＰおよび該稀で新規な刺激の少なくとも１つと関連するＥＲＰの間の差が測定される請求項２８に記載のシステム。
【請求項４９】
一対の刺激の構成メンバーの１つと関連するＥＲＰおよび単一の種内の一連の刺激と関連するＥＲＰの間の差が測定される請求項４８に記載のシステム。
【請求項５０】
複数の感覚種で示される刺激と関連するＥＲＰ間の差が測定される請求項４８に記載のシステム。
【請求項５１】
一対の刺激の第２の構成メンバーおよび該対の刺激の第１の構成メンバーと関連するＥＲＰの間の差が測定され、第２の構成メンバーの種および特性は第１の構成メンバーのそれらと同じである請求項４８に記載のシステム。
【請求項５２】
一連の刺激の以降の要素および該一連の先行要素と関連するＥＲＰの間の刺激が、該以降および先行の要素の種および特性が同じ場合に測定される請求項４８に記載のシステム。
【請求項５３】
前記入力データを一連の定量値へ変換する手段は、アナログ／デジタル変換器およびデジタル増幅器の１つを含む請求項３４に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、認知機能に関係する脳活動の測定のための定量的脳波検査、脳磁気図検査および感覚事象関連の方法に関し、詳しくは認知能減退の将来の発生および進展を予測する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
電気的活動を測定し、測定された活動に基づいて脳の異常を検出するためのシステムおよび方法が存在する。脳波計（「ＥＥＧ」）は、個体の頭皮および額の上または近くに設置された電極を使用して脳の電気的活動を検出する。ＥＥＧは一般に、頭部または頭皮および額の上の標準位置に置かれた１つまたは一連の電極から、ある範囲の周波数にわたって脳波活動を測定する。例えば、その下にある脳領域の活動を検出するために、１９の異なる部位がしばしば使用される。これらの部位を定義するための最も一般的な方式は国際１０／２０電極配置方式と呼ばれているが、他の位置が選択されてもよい。
【０００３】
定量的ＥＥＧ（「ｑＥＥＧ」）はＥＥＧデータのデジタル分析を含み、通常、ＥＥＧデータで表される様々な周波数で検出されたシグナルの活動量を評価する周波数スペクトルとして表される。各電極位置の活動スペクトル特性について年齢の関数としての標準値が確立され、それらは異常に対して高い感度および特異性を有し、かつ人種、社会経済状態および民族性とは無関係であることが知られている。これらの標準値からの逸脱は、異なるカテゴリーの脳機能不全を説明することが可能な異常のプロフィールを特定するために使用されてもよい。ｑＥＥＧを利用した研究からは、老化に伴う認知能減退の程度とｑＥＥＧ異常の程度との間の明らかな関係が報告されている。
【０００４】
脳波検査による活動に比例する、脳内の電流の流れに起因する脳磁気図（ＭＥＧ）電磁気活動または磁場を測定するためのシステムおよび方法が存在する。測定された活動に基づいて脳の異常を検出するために、これらの磁場が利用され得る。これらの磁場は、脳の選択された領域からの活動を検出するために頭皮の近くに設置された１つまたは複数のＳＱＵＩＤまたはＭＥＧセンサーを使用して個体の脳の電気的活動（ＥＥＧおよびまたはＥＲＰ）と相関する自然発生およびまたは引き起こされた電磁気的活動を検出するために、超伝導量子干渉素子（ＳＱＵＩＤ）に由来するデータを使用することにより検出される。
【０００５】
定量的ＭＥＧ（「ｑＭＥＧ」）はＭＥＧデータのデジタル分析を含み、通常、ＭＥＧデータで表される様々な周波数で検出されたシグナルの活動量を評価する周波数スペクトルとして表される。活動スペクトルについて年齢の関数としての標準値は確立されていないが、基本的に同じ神経解剖学的系がＭＥＧおよびＥＥＧシグナルの生成を担うことからそのようなものを記載することが可能であり、またそのようなものは異常に対する感度および特異性に関してｑＥＥＧ標準データと緊密に関係し、かつ人種、社会経済状態および民族性とは無関係となることが予想される。ＭＥＧと共に対照データを用いて、ＥＥＧと同様に異なるカテゴリーの脳機能不全において正常および異常な脳機能を有する個体間で類似した相違が記載されている。
【０００６】
事象関連電位（「ＥＲＰ」）は、事象または刺激に対する脳の神経電気的反応の記録である。ＥＥＧ記録材を使用して電極から記録されたＥＲＰにおける変化は、認知能減退に関する脳機能不全の客観的証明となることが分かっている。認知過程での脳活動を測定するために、非侵襲性ＥＲＰ検査が利用可能である。注意力および記憶などの様々な領域における認知能減退を評価するために、ミスマッチ・ネガティビティ（ＭＭＮ）およびＰ３００のようなＥＲＰ検査が使用されている。様々な感覚事象およびパラダイムを使用して類似の検査が実施されてもよい。そのようなＥＲＰ検査の１つ（Ｐ３００）は、一連の反復刺激でしばしば起こる「通常の」（期待される）事象によって導き出されるＥＲＰと、通常の（期待される）事象の間に時折起こる稀な（予想外の）事象によって導き出されるＥＲＰとの間の相違を検出する工程を含むことがある。他のそのような試験では、複数組の刺激に対応するＥＲＰが比較され、そこではある組の第１および第２構成メンバーが同じ（「マッチ」）であり、その組の第２の構成メンバーは第１のメンバーとは異なる（「ミスマッチ」）。この種の検査は、ＭＭＮまたはミスマッチ・ネガティビティとして知られている。認知能減退は、これらの検査によって導き出された特定のＥＲＰ構成要素の振幅の減少または潜時の消失および延長と相関すると報告されている。他のＥＲＰ検査は中潜時聴性誘発反応（ＭＬＡＥＲ）として知られ、例えば１秒間に９回繰り返される音または聴覚クリックに応答して生じる脳の電気的活動の波形を検査するものである。刺激送達後の約６〜８ミリ秒から刺激送達後の約５０ミリ秒までの潜時において、ある要素（例えば、ＮａおよびＰｂ）は、中脳および皮質の間の相互作用を表している記憶の貯蔵と相関していることが知られている。認知能減退および記憶欠損は、これらの検査によって導き出された特定のＥＲＰ構成要素の振幅の増加または潜時の消失もしくは延長と相関することが報告されている。診断および「病期診断」（障害程度の評価）のための個体の認知能および機能的能力の臨床評価も、神経認知（「ＮＣ」）検査に依存することがある。ＮＣ検査はある患者集団では検査−再検査の信頼性が劣り、またある個体では不正確または有用でないことがあるが、その理由はそれらが大部分は評価を実施する人の能力および経験、ならびに言語熟達度、教育的達成度、積極的な協力および個人の知性レベルに依存するからである。ＮＣまたは他の行動検査は、例えば個人が鬱状態にあるとき（または、他の障害を併発しているとき）、検査に無関心な場合、注意力の続く期間が短いかまたは教育レベルが低い場合は、有用ではないかもしれない。神経認知または行動の測定上の異常なパフォーマンスは必ずしも脳の変化を反映するわけではなく、せいぜい認知症から生じる実際の脳変化の間接的な結果である。さらに、認知症の徴候のない人々（例えば正常な高齢者）において、ＮＣ検査における相違は、認知症を発症しそうな人々と認知症を発症する可能性の低い人々とを区別するために十分でない。
【０００７】
認知能の悪化または減退の存在を判断するための方法は存在するが、これらの方法で将来の認知能減退の可能性について個人を判定することはできない。将来の減退の前兆となるかもしれない異常を検出するための他の画像化法（例えば磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）および単一光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ））の使用が提案されているが、これらの検査法は観血的、高価であり、標準データがなく、データを解釈する人の技術に依存し、定期的に繰り返すことが容易ではなく、据付型の大きな設備の特別な施設を必要とする。
【０００８】
予測アルゴリズムは、１組の特性（例えば、本出願で記載されているｑＥＥＧおよびまたはｑＭＥＧおよびまたはＥＲＰから抽出されたもの）が特定の群からの個体に属す確率を数学的に計算する分類関数である。そのようなアルゴリズムは、複数の判別関数、回帰、クラスター分析または他の分類プログラムを、単独でまたは組合せにより含むことができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、認知能減退の予測のための、個体の脳活動と対応する入力データを受け取る入力部および選択された１組の特性を得るために該入力データを分析するための該入力部に連結されたプロセッサを含むシステムおよび方法に関し、該プロセッサは該選択された１組の特性をデータベース内の複数の個体の脳活動と対応する項目の少なくとも一部と比較し、該データベース内の項目は該項目に関する個体の認知能減退の程度および将来の認知能減退の傾向の１つと対応する複数のカテゴリーに分けられ、該プロセッサは該比較に基づいて該選択された１組の特性と最も緊密に対応するカテゴリーを決定する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
さらに、本発明は、認知能減退を予測するための、個体の脳の自発的な電気的活動または他の活動あるいは様々な感覚刺激または精神的作業の提示によって活性化された脳の反応と対応する入力データを受け取ることを含む、システムおよび方法に関する。定量的脳波データ、定量的脳磁気図データおよび定量的事象関連電位データの１つを含む入力データは、選択された特性をそこから抽出するためにＡＤ変換器、デジタル増幅器または任意の同等の方法を使用して定量的に分析され、該選択された特性は複数の個体の脳活動に対応するデータを含んでいるデータベース内の項目の少なくとも一部と比較される。前記データベース内の項目は該項目に関する個体の認知能減退の程度および将来の認知能減退の傾向の１つと対応する複数のカテゴリーに分けられ、該入力データと最も緊密に対応するカテゴリーが決定される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、将来の認知能減退の予測のためのシステムおよび方法に関する。本発明に係るシステムおよび方法は、定量的脳波図（ｑＥＥＧ）および／または定量的脳磁気図（ｑＭＥＧ）および／または定量的事象関連電位（ｑＥＲＰ）データを使用して個体における将来の認知能減退を予測する。現在の認知能悪化を判定するために使用されるＮＣまたは神経生物学的検査または他の予測手段と異なり、本発明は個人の協力を必要としないで認知能減退を予測し、非侵襲性であり、放射性負荷を与えず、他のいかなる検査でも要求される神経科医、精神科医または神経生理学者ではなく熟練した専門職によって正確で客観的な結果が得られる。
【００１２】
図１は、本発明に係る認知能減退の予測のためのシステム１００の実施形態のフローチャートを示す。認知能減退の予測のためのシステム１００は、個体からアナログ脳波図（「ＥＥＧ」）およびアナログ脳磁気図（「ＭＥＧ」）およびアナログ事象関連電位図（「ＥＲＰ」）データを取得する第１の工程１０５を含む。当業者は、そのような定量化はアナログ装置と同様にデジタル装置によっても達成され得ることを認めるであろう。
【００１３】
ＥＥＧデータは、本発明に係る記録システムを使用して個体から取得され得る。本発明に係る一実施形態では、記録システムは、ＥＥＧ増幅器を含むこともできる、ＰＤＡ（パーソナル携帯情報機器）に類似した携帯用の電池式装置を含む。しかし、当業者は、デスクトップ装置および従来の電気生理学的システムが記録システムのために利用され得ること、および所望により電源は外部からのものでもよいことを理解できるであろう。ＥＥＧ増幅器は、６０Ｈｚまたは５０Ｈｚのノッチフィルターを用い、例えば０．５から１００Ｈｚ、または１，０００Ｈｚかそれ以上（３ｄＢ点）の高い帯域通過を有してもよい。任意の適切な電気生理学的データ収集機器により、または任意の既存の方法および記録システムを使用して、デジタル式のＥＥＧおよびＭＥＧおよびＥＲＰデータが個人から取得され得ることが考えられる。
【００１４】
記録システムは、好ましくは１組の電極（すなわち、１つまたは複数）、例えば、左右の前頭葉前部皮質領域（例えば１０／２０位置：Ｆ７−Ｆ１−Ｆｚ−Ｆ２−Ｆ８）をサンプリングするために個体の額を横切ってまたはその近くに設置された一連の電極、およびまたは正中前頭（Ｆｚ）およびもしくは頂点（Ｃｚ）電極および／または頭頂（Ｐｚ）電極もしくは左右頭頂（Ｐ３およびＰ４）電極を含み、さらに適当な参照およびアース線を含む。記録システムは、ディファレンシャル・アイ・チャネルまたは電気眼位図（「ＥＯＧ」）をさらに含んでもよい。当業者ならば理解するように、ＥＯＧリードは眼球運動を検出するために使用されることができ、眼窩の上下の対角線上に置かれる。さらに、当業者ならば理解するように、ＳＱＵＩＤ  ＭＥＧ検出器は電極について上記したものと類似した方法で使用され得る。
【００１５】
ＥＥＧデータを記録する間、個体は、例えば音および光を減弱させた検査室に座らせられてもよい。眼を閉じた安静時ＥＥＧデータサンプルが、例えば国際１０／２０システムの１９の単極部位から、または任意の好ましい位置から、参照のために耳朶または任意の好ましい参照点と連結された銀／塩化銀電極またはゲル電極あるいは他の記録センサーを使用して最初に収集されてもよい。電極インピーダンスは、好ましくは５０００オーム未満である。ＥＥＧデータの総サンプルは例えば２０分間でよいが、必要であれば、例えばアーチファクト検出がオンラインで実施されるか、または利用できるほど感度の良いサンプルが見つかる場合は短くてもよい。例えば１〜２分の無アーチファクトのＥＥＧデータのサンプルは、十分なデータを提供する。ＥＥＱデータは、例えば１２ビットから１６ビット、またはそれ以上の分解能、且つ２００Ｈｚ以上のレートでサンプリングされてもよい。
【００１６】
ＥＲＰデータは、工程１０５で当業者に公知の、例えば予測を可能にするように構築された時間的または空間的流れの範囲内で提示される一連の刺激に対する脳の反応を監視する、任意のＥＲＰ検査によって取得され得る。例えば、ＥＥＧおよび／またはＥＲＰデータ１０５は、ミスマッチ・ネガティビティ（「ＭＭＮ」）および／またはＰ３００要素およびまたは中潜時聴性誘発反応（「ＭＬＡＥＲ」）指数のデータを提供する、単峰性または多峰性の刺激（例えば閃光、音、画像、音声、認知、その他）の使用を通して、個体から取得され得る。ＥＲＰ検査は、例えばＭＭＮ要素および／またはＰ３００要素および／またはＭＬＡＥＲ要素を含むことができる。
【００１７】
ＭＭＮは、例えば対になった２つの連続した事象によって導き出された反応のサンプルに対応する脳電気的活動における相違の検出を含み、第１のサンプルは一対の連続刺激の最初の構成メンバーの提示後の所定時間（潜時）にわたっている期間を含み、第２のサンプルは該対の刺激の第２の構成メンバーの提示後の同じ潜時または時間にわたっている期間を含む。すなわち、これらの刺激の処理と関連した脳活動が所定の神経的処理の遅延時間の後に予想され、第１および第２の期間に測定された活動は、前記対の両方の構成メンバーが一部の寸法または属性に関して同じ（「同じ−同じ」）場合と第２の構成メンバーが第１と異なる（「同じ−異なる」）場合とで比較される。同じ−同じ対で２つの刺激によって導き出されたＥＲＰは非常に類似したものになるが、同じ−異なる対では、第２の刺激によって導き出されたＥＲＰと第１の刺激によって導き出されたＥＲＰとは異なる。対の間の時間が対の２つの事象間の時間と同じであること、または刺激が、ランダムに散在している「異なる」事象を有する連続した一連の「同じ」事象であってもよいということを当業者は理解するであろう。
【００１８】
Ｐ３００要素は、例えば、好ましくは遅い速度（例えば１秒に１回）で繰り返される一連の刺激でしばしば起こる事象、および時折通常の現象の間に散在する稀または風変わりな事象によって導き出されるＥＲＰの間の相違を検出することを含んでもよい。当業者ならば理解するように、Ｐ３００は、頻繁に起こる対象外の刺激の間にまれに起こる予測不能な対象の刺激に対して導き出される、頭皮で記録された電圧の変化でよい。例えば、正常に機能している個体において、Ｐ３Ａとして知られる要素は前脳および後脳領域で稀または風変わりな刺激の提示後約２００〜２２５ミリ秒の潜時で検出されることができ、Ｐ３Ｂとして知られる後の要素は、前部、中央または後部領域で約３００ミリ秒の潜時で検出されることができる。これらの要素は、予測可能な、対象外または通常の刺激によって導き出されるものとは異なる。認知、注意力または有効記憶の欠損による障害のある個体においては、Ｐ３Ａは前頭部から消失する傾向があり、Ｐ３Ｂは３２５ミリ秒から４５０ミリ秒の潜時で遅れて出現する。
【００１９】
ＭＬＡＥＲ要素は、例えば１秒につき７〜１３回の範囲で繰り返される聴覚クリックまたは音によって導き出されるＥＲＰの波形を分析することによって得られ、頭皮または額に置かれた１つまたは複数の電極と比較して例えば乳様突起または耳朶に置かれた電極またはセンサーへの体積伝導によって記録され得る。年齢期待値と比較しての、聴性脳幹部反応の終了および聴覚皮質誘発反応の第１の正の要素の間の区間（例えば刺激後の８から５０ミリ秒の間の潜時）におけるＭＬＡＥＲの波形は、第１の負の要素（Ｎａ）および第２の正の要素（Ｐｂ）を含む。当業者ならば知っているであろうが、Ｐｂの振幅は記憶の貯蔵を反映し、振幅の減少および／または潜時の増加は認知機能不全を反映する。
【００２０】
ＥＥＧおよび／またはＭＥＧおよび／またはＥＲＰデータは、本発明に係る記録システムを使用して、アナログまたはデジタルの形式で記録され得る。データがアナログ形式で記録されるならば、このデータは工程１１０でデジタル化され、次に工程１２０においてアーチファクティング（ａｒｔｉｆａｃｔｉｎｇ）または当業者ならば理解するであろう他のいかなる品質保証手法で処理されてもよいし、処理されなくてもよい。この後、工程１２５において、選択された特性のセットが、許容可能な質のデジタルデータから抽出される。すなわち、認知能減退の評価に特に関連するｑＥＥＧまたはｑＭＥＧまたはｑＥＲＰデータからの選択された一揃いの特性が、得られたデータセット全体から抽出され、次に個体の予想される将来の認知進展または減退に関して予測するために、認知能減退の様々な段階のそれぞれにおける個体の脳活動と対応する対照データ、またはその後減退したことが知られている個体の脳活動と比較される。その後、ＥＥＧおよび／またはＭＥＧデータ（ＥＲＰデータを除く）についてそれぞれ工程１３０および１３５において、１変量または多変量（例えばマハラノビス距離）データの特性が、抽出された特性について計算され、これらの特性が必要に応じて変換（例えば、対数変換）されることにより正規ガウス分布を得ることができる。当業者ならば理解するように、変化の実際値または相違スコアは、これらの変換なしで、または標準スコアを得ることなく、基準として相互に使用されてもよい。
【００２１】
例えば、選択された１組の特性を抽出する方法の第１工程において、外部ＥＥＧおよび／またはＭＥＧおよび／またはＥＲＰデータベース（または他の基準値）内で、２つ以上の関心群（例えば正常群と比較した認知症群および／または正常群と比較した認知症の段階または将来の認知能減退を有する群および有さない群）の間でかなり異なる特性「Ａ」を検索するためにＡＮＯＶＡおよび他の統計的方法が使用される。次に、第１工程からの結果である１組の特性「Ａ」は複数の段階的判別関数に入力され、その結果は、（ａ）後に予測方策の一部として考慮される分類関数自体として、かつ／または（ｂ）特性の数を、例えばクラスター分析を含む次の工程に入れるための感度がより高い１組の特性「Ｂ」に減らすために使用される。１組の特性「Ｂ」はクラスター分析に入力され、その結果は、（ａ）予測方策の一部として後の考慮のために分類関数自体として、かつ／または（ｂ）特性の数を、ロジスティック回帰への入力として単独でまたは特性の組「Ａ」および／または「Ｂ」と組み合わせて使用することができる、感度がより高い１組の特性「Ｃ」に減らすために使用される。同様に、ＥＥＧおよびＥＲＰから抽出された選択されない大きな組の特性を入力として受け取り、後に予測方策の一部として考慮される分類関数自体として使用されることができ、かつ／または特性の数を、ロジスティック回帰に入力される特性の組「Ａ」および／または特性の組「Ｂ」および／または特性の組「Ｃ」と組み合わされた感度のより高い特性の組に減らすために使用されることができる、減らされた特性の組「Ｄ」を出力する神経ネットワークが使用され得る。
【００２２】
その後、下でさらに詳細に記載されるように、データは１つまたは複数の分類関数に入力され、それを通してデータは、データベース内の類似のまたは関連した認知能減退の状態にある個体を表す亜群と統計的に関連付けされる。データベースの代わりに、類似したデータを表すルックアップテーブルまたは他の構造、あるいは他の既定の基準が使用され得ることを当業者は理解するだろう。例えば、選択された脳領域で１．５を超えるθとαとの比率が検出される場合、ある予測が立てられ得る。個体のデータに回帰などの意思決定分類関数を適用することによって、個体が将来のある時期に特定の程度の認知能減退を有する群に属する統計的尤度が決定される。好ましい実施形態ではロジスティック回帰である回帰モジュールは、それらの個々の確率よりむしろ反応カテゴリーの累積確率に基づく平行線回帰モデルであるコモンスロープ累積モデルに適合する。ｎ個体についてｋ予測変数を計算に入れると、モデルは下記で表される。
【００２３】
Ｌｏｇ［ｐｉ／１−ｐｉ］＝α＋β１ｘｉ１＋β２ｘｉ２＋．．．＋βｋｘｉｋ
正常に機能している個体および様々な段階の認知能減退患者または長期的な追跡調査で後に減退を示した患者を含むデータベース上で事前に訓練されたこの方程式が個体に適用されて予測がなされる。他の実施形態においては、任意の、または組み合わされた判別関数、クラスターアルゴリズム、神経ネットワークおよび／または他の分類関数が、将来のグループメンバーまたは認知能減退を判定するためにデータに適用されることを当業者は理解するであろう。
【００２４】
下記予測アルゴリズムの例示的な実施形態はＣｌｕｓｔｅｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓモジュール４００、Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓモジュール５００およびＬｏｇｉｓｔｉｃ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎモジュールをこの順番で利用する工程を具体的に開示しているが、本発明の予測アルゴリズムはこれらのモジュールのいくつかまたはすべてを特定の任意の順序で含むことができることを当業者は理解するであろう。さらに、他の様々な分類モジュールによって、例えば神経ネットワークを使用することによって得られた規則も、患者の期待される認知能減退の予測を立てるために予測アルゴリズム１８０に組み込まれてもよい。加えて、当業者ならば理解するように、予測アルゴリズム１８０で利用されるモジュールのすべては、データベースに加えた任意またはすべての変更、および分類アルゴリズムの改善、改良または将来の繰り返しの後に再導出および／または修正され得る。しかし、好ましい一実施形態において、ロジスティック回帰はこの手順の最終工程である。例えば、図２で示すように、工程１（２００）において、選択された特性が分類手順、例えば判別関数へ入力され、将来の認知能減退の確率（Ｐ１）の予測に使用され得る認知能減退の２つ以上の状態の相対確率が決定される。この分析で特定された特性セットは、他の分類関数、例えばクラスター分析および／またはロジスティック回帰へ入力されてもよい。
【００２５】
例えば、工程２（２１０）において、選択された特性は、分類手順、例えば異なる認知能減退を反映している２つ以上のクラスターに分類される相対確率を決定するためのクラスター分析へ入力され、その分類は将来の認知能減退の確率（Ｐ２）を予測するために使用され得る。この分析で特定された特性セットは、他の分類関数、例えば判別分析およびまたはロジスティック回帰への選択された入力として使用されてもよい。
【００２６】
次に、工程Ｎ（２２０）において、選択された特性が、例えば分類手順、例えば回帰および／またはロジスティック回帰へ入力されて、将来の認知能減退の確率（Ｐ３）を予測するために認知能減退の２つ以上の状態の相対確率が決定される。この分析で特定された特性セットは、他の分類関数、例えばクラスター分析および／または判別関数への選択された入力として使用されてもよい。
【００２７】
その後、工程２３０において、工程Ｎの分類関数によって計算された確率は、当業者ならば理解するように、Ｒｅｃｅｉｖｅｒ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ（ＲＯＣ）曲線を使用して信頼度に変換される。感度対特異性のグラフを使用して、様々なＰレベル（例えば０．１０、０．０５、０．０１、その他）に対応する確率を特定することができる。複数の分類関数の結果を使用して減退を予測する場合、当業者ならば理解するようにそれらは工程２４０における「ボーティング方策」を使用して結合することができる。さらに、予測アルゴリズムでは、追加のデータ（例えば、既存の条件、病歴／症状、ＡＰＯＥなどの神経生物学的または遺伝情報に関するデータ）を利用して予測をさらに洗練することが可能である。
【００２８】
本発明に係る例示的な実施形態において、記録システムは、刺激ケーブルおよび非対象（「同じ」）または対象（「異なる」）の刺激の対または列のプログラム化送達の手段を、ＥＲＰデータの収集のための任意の選択された種または組み合わされた種（例えば、ＭＭＮまたはＰ３００パラダイムにおける任意の選択された周波数の９０ｄＢ  ＳＬの音、または同じ強度であるがＭＬＡＥＲパラダイムのための繰返し率が７〜１１／秒の範囲の聴覚クリック）で含む。１つまたは複数の記録チャンネル上に適切に記録された各刺激の種類および送達時刻の正確な登録のための手段で、「同じ」および「異なる」のサンプルのために別々のＥＲＰが収集されなければならない。
【００２９】
ある患者においては、被験者に選択された「異なる」または「対象」のアイテムの数を無言で数えてＥＲＰ記録が完了したときの最終的なカウントを検査員に知らせるよう頼むことにより、注意力を集中させて「同じ」および「異なる」アイテムの列に注意を集中するようにとの指示に従わせることは、可能でありかつ望ましいと思われる。注意力を集中させるための他の方法、例えば同じか異なることを表すためにボタンを指で押すこと、または同じか異なる指の反応を利用できることを当業者は認めることができるだろう。しかし、Ｐ３００を得るのにそのような協力は必要ではなく、「同じ」および「異なる」アイテムの受動的手法を使用することが可能である。
【００３０】
工程１０５で取得されたアナログＥＥＧデータおよび／またはＭＥＧおよび／またはＥＲＰデータならびに刺激識別およびタイミング情報は、定量的脳波（「ｑＥＥＧ」）データ、およびまたは定量的脳磁気図（「ｑＭＥＧ」）およびまたは定量的事象関連電位図（「ｑＥＲＰ」）データを生成するために、工程１１０でデジタル化される。ＥＥＧ／ＭＥＧ／ＥＲＰデータは、例えば１２ビットの分解能において２００Ｈｚで、または１６ビットの分解能において５ｋＨｚで、あるいは異なる増幅チャンネルにおける異なるサンプリングレートでデジタル化されてもよい。聴覚系が感覚刺激を十分に検出していることを確認するために計算（Ｂｒａｉｎ  Ｓｔｅｍ  Ａｕｄｉｔｏｒｙ  Ｅｖｏｋｅｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）またはベア（ＢＡＥＲ）されることが望ましいことを当業者は理解するだろう。
【００３１】
図１で示した工程１１５において、個体の既往および既存の病態と対応する個々のデータが評価されるが、これには、例えばｑＥＥＧ／ｑＭＥＧ／ｑＥＲＰデータの解釈に干渉または影響するか、あるいはそれに取り込まれなければならない既存の病態が存在するかどうかを判断するために個体に対して行われる聴覚学、視覚、医学、神経病学、精神医学、薬理学および神経心理学的評価と対応するデータが含まれる。
【００３２】
個々のデータがさらなる分析の妨げとならないならば、必要ではないけれども個体のためにＧｌｏｂａｌ  Ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ（「ＧＤＳ」）段階を臨床的に決定することができたかもしれない。ＧＤＳは、年齢関連の認知能力減退および１次性の退行性認知症に基づいている。当業者ならば理解するように、ＧＤＳ段階１（１）および２（２）は正常な高齢者であり、段階３（３）は軽度の認知障害（ＭＣＩ）に対応し、ＧＤＳ段階４（４）から７（７）はその程度がますます悪化する認知症の段階である。ＧＤＳ段階１の個体は認知能減退の自覚的徴候も客観的徴候もなく、ＧＤＳ段階２の個体は認知能減退の自覚症状をいくつか訴えるが認知能減退の客観的徴候はなく、ＧＤＳ段階３の個体は、記憶喪失によって客観的に証明される軽度の認知能減退を有し、ＭＣＩ基準を満たしている。ＧＤＳ段階４〜７の個体は認知能減退の明らかな客観的徴候があり、ＧＤＳ段階４は中程度の認知能減退を有する認知症として分類され、ＧＤＳ段階５は中程度に重度の認知能減退と分類され、ＧＤＳ段階６は重度の認知能減退と分類され、ＧＤＳ段階７はかなり重度の認知症と分類される。利用可能であれば、そのようなＧＤＳスコアは工程１１５で個々のデータに含まれなければならない。利用可能であれば、そのようなＧＤＳスコアまたは他の類似した病期診断方法からのスコアは、工程１１５で個々のデータに含まれなければならない。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態において、個体のさらなる神経認知（ＮＣ）検査は必要でない。しかし、ｑＥＥＧおよびｑＭＥＧおよびｑＥＲＰデータを増やすために、さらなるＮＣ検査が実施されてもよい。例えば、個体が思い出すことができる最長の数列を検査するために、ディジット・スパンまたはリコール検査（例えばフォワード（ＤＳＦ）およびバックワード（ＤＳＢ））が実施されてもよい。さらに、シンボルの感覚運動統合および学習関係を測定するために、ディジット・シンボル・サブスティチューション検査（「ＤＳＳＴ」）が実施されてもよい。当業者ならば理解するように、そのような検査はＷｅｃｈｓｌｅｒ  Ａｄｕｌｔ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ  Ｓｃａｌｅ（「ＷＡＩＳ」）の標準化サブセットを含んでもよい。利用可能であれば、ＤＳＦ、ＤＳＢおよびＷＡＩＳスコアは工程１１５で個々のデータに含まれなければならない。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態において、さらなる生物マーカー検査は必要でない。しかし、利用可能であり、または簡単に取得可能であれば、選択された感受性特性セットを増やすために、ＡｐｏＥのような追加の生物データならびにまたは他の遺伝およびもしくは血液およびもしくは組織マーカーが使用されてもよい。同様に、必要ではないが、選択された特性セットは、個人または家族の病歴およびまたは年齢のような人口統計データで増強されてもよい。
【００３５】
あるいは、段落［００２１］で記載された手段によるアーチファクト除去が行われない場合は、アーチファクトされていない、またはそのような編集されたデータの検査−再検査検証および反復の方法、あるいは連続した短いＥＥＧ断片セットのそれぞれから抽出された特性の平均および標準偏差を計算する方法の使用が選択されてもよく、この場合、断片の数が増加するにつれてこれらの特性が安定した値に収束するときにはデータ収集は十分と考えられる。そのような累積された連続の短いＥＥＧ断片から抽出された特性値を追跡し、安定した推定値への収束を統計的に評価するいかなる方法でも使用され得る。
【００３６】
図１で示すように、認知能減退を予測するためのシステム１００は、好ましくはアーチファクト除去工程１２０を含む。当業者ならば理解するように、アーチファクト除去１２０またはアーチファクティングは、好ましくは脳外の発生源に起因するアーチファクトまたはデータの除去を含む。そのようなアーチファクトとしては、例えば運動（例えば体、頭部、電極ワイヤー）、眼瞬きもしくは眼球運動（例えば、ＥＯＧによって検出される眼球運動）、嚥下、発汗、または皮膚電気アーチファクトおよび環境アーチファクト（例えば携帯電話、照明、透析ポンプ）に起因するデータが挙げられる。工程１２０のアーチファクティングは、好ましくは、アーチファクトもしくは非定常物を検出するコンピュータアルゴリズムまたは目視検査および振幅駆動のコンピュータによるアーチファクト検出アルゴリズムで増幅されたｑＥＥＧ／ｑＥＲＰデータの編集によって、あるいは、アーチファクトまたは非定常物を検出してｑＥＥＧ／ｑＥＲＰデータがそのようなアーチファクトのために誤って解釈されないようにそのようなアーチファクトをさらなる分析から自動的に排除するコンピュータアルゴリズムによって、あるいはデータのＳＮ比を改善するために小波分析を使用して「脱ノイズ」するような方法の使用によって実施される。
【００３７】
工程１２５において、ｑＥＥＧ／ｑＭＥＧ／ｑＥＲＰ特性および有意なかつ／または重要な予測因子を含むそのような変数間の関係は、アーチファクトされたデータから抽出される。当業者ならば理解するように、特性抽出手法は、データサンプルのモデリングのために最も有用な一般情報を抽出するために、そのデータサンプル中の予測因子を集合または結合させる。
【００３８】
本発明に係る例示的な実施形態において、ｑＥＥＧ／ｑＥＲＰ特性の抽出１２５は、ニューロメトリックな特性抽出法またはニューロメトリックスを含む。他のデータ分析法、例えば小波分析、非線形動態分析、ミクロ状態分析、その他が、生理学的に同等の脳活動ディスクリプタを抽出するために使用され得ることを当業者は理解するだろう。適当なニューロメトリック特性抽出法は、本願において明示的に完全に援用されている下記刊行物で記載されている（ジョン  イーアール（Ｊｏｈｎ  ＥＲ）、プリチェップ  エルエス（Ｐｒｉｃｈｅｐ  ＬＳ）、フリードマン  ジェイ（Ｆｒｉｅｄｍａｎ  Ｊ）、イーストン  ピー（Ｅａｓｔｏｎ  Ｐ．）、Ｎｅｕｒｏｍｅｔｒｉｃｓ：Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８８、２９３、１６２〜１６９頁）及びニーダーマイヤーおよびロペス  ダ  シルバ（Ｎｅｉｄｅｒｍｅｙｅｒ  ａｎｄ  Ｌｏｐｅｓ  ｄａ  Ｓｉｌｖａ）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ、第３版、１９９３年中のジョンおよびプリチェップ（Ｊｏｈｎ  ａｎｄ  Ｐｒｉｃｈｅｐ）の章）。ｑＥＥＧ／ｑＥＲＰデータは、高速フーリエ変換（「ＦＦＴ」）を使用して活動スペクトル分析で分析される。当業者ならば理解するように、ＦＦＴはＮポイントのために必要とされる計算の数を２Ｎ２から２Ｎ  ｌｇ  Ｎに減らす離散的フーリエ変換アルゴリズムであり、ここでｌｇは底２の対数である。例えば、絶対的および相対的（％）活動、δ（１．５〜３．５Ｈｚ）、θ（３．５〜７．５Ｈｚ）、α（７．５〜１２．５Ｈｚ）およびβ（１２．５〜２５Ｈｚ）、およびγおよび超高（２５Ｈｚ〜１，０００Ｈｚ）周波数狭帯域、広帯域またはサブバンドのための平均周波数（活動の半分は上に、半分は下にある、帯域内またはスペクトル全体の周波数）、ならびに総スペクトル活動は、サンプリングされた任意のサブセットについて１９の単極ｑＥＥＧデータ部位のそれぞれに関して計算され得る。当業者ならば理解するように、相対活動は、１．５〜２５Ｈｚまたは１．５〜１，０００Ｈｚの周波数範囲全体または他の総周波数帯域幅の上の総活動と比較した周波数帯域のパーセンテージである。半球間および半球内における領域内および領域間のバイスペクトル、コヒーレンス、共分散、対称性、勾配の測定も、任意の狭帯域、広帯域またはサブバンドおよび総活動について計算され得る。さらに当業者は理解するように、様々な周波数帯域の前記範囲は例示のために示したものにすぎず、これらの周波数帯域（広帯域、狭帯域および／またはサブバンド）の他の範囲も、特定の範囲の周波数がこれらの用語の特定の例のために定義されているものでない限り、これらの用語の各例に包含されるものとする。例えば、α帯域に言及する場合、あるグループはこの帯域には７．５から１２．５Ｈｚの間の周波数が含まれると定義するかもしれないが、他のグループは８から１２Ｈｚが含まれると定義するかもしれない。本願との関連で、用語α帯域は、α帯域の低い方の末端の最も低いものから一般の認めるα帯域の定義の高い方の末端の最も高いものまでの、広帯域、狭帯域および／またはそのサブバンドを含むすべての周波数を含む。
【００３９】
ニューロメトリック法は、発表され、反復され、検証されたニューロメトリックな標準回帰式からの年齢相応の正常値と比較したＺ変換も含むことを当業者は理解するだろう。これには以下の変換が含まれる。
【００４０】
【数１】
2007125362.tif 000003
年齢相応の正常値へのＺ変換を使用することは、特性のどの部分が通常の老化を反映し、どの部分が通常の老化のために予想されたものから越えているかを判断することを可能にする。
【００４１】
工程１２５におけるｑＥＲＰ特性の抽出には、Ｓｐａｔｉａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＳＰＣＡ）の使用が含まれてもよい。本発明に係る例示的な他の実施形態は、同じ個体から収集された２つのｑＥＲＰデータセットの間の相違の定量的統計評価を含んでもよい。例えば、通常の刺激に対するｑＥＲＰを稀な刺激（または対の異なる構成メンバー）に対するｑＥＲＰと比較することが可能な好ましい方法は、２つのＥＲＰサンプルの値の間の差の有意性を、最初から潜時（または、対の第１の要素（ＭＭＭ）と異なるのに対して同じである場合は対の第２の要素）の終わりまでのあらゆる時点Ｔｉで計算することによるものである。それぞれ刺激の２つのクラスの刺激の開始期から始まる電圧の時系列のＮサンプルを含む２つのｑＥＲＰデータセット、ｑＥＲＰ１（ｔ）およびｑＥＲＰ２（ｔ）が比較され得る。２つのｑＥＲＰデータセット内のあらゆる時点または潜時で、電圧の合計、Σ［Ｖ１（ｔ）］およびΣ［Ｖ２（ｔ）］、ならびに電圧の合計の２乗、Σ［Ｖ１（ｔ）］２およびΣ［Ｖ２（ｔ）］２が計算され得る。潜時ｔにおける各ｑＥＲＰデータセットの分散は、次に以下の方程式を使用して計算され得る。
【００４２】
ＶＡＲ１＝Σ［Ｖ１（ｔ）］２／Ｎ−（Σ［Ｖ１（ｔ）］／Ｎ）２
ＶＡＲ２＝Σ［Ｖ２（ｔ）］２／Ｎ−（Σ［Ｖ２（ｔ）］／Ｎ）２
次に、２つのｑＥＲＰデータセットの対応する潜時ｔの間の差の有意性のｔ検定が以下の方程式を使用して計算され得る。
【００４３】
Ｔ（ｔ）＝｛Σ［Ｖ１（ｔ）］−Σ［Ｖ２（ｔ）］｝／｛ＶＡＲ１＋ＶＡＲ２｝１／２
ｑＥＲＰのシグナル強化は、ＳＮ比を改善するための様々な方法、例えば最適デジタルフィルタリングまたは小波脱ノイズ法によって達成され得る。好ましくは、ｑＥＥＧおよびｑＥＲＰの両方からのデータの分析方法は、例えば２分割反復を使用したＳＮ比、シグナル品質および信頼性の評価および確認を含む。
【００４４】
同じ方法論を磁気誘発電位で使用して、電気誘発電位を使用して得られたものと事実上類似の認知能減退に関する予測を得ることができることを当業者は理解するだろう。
工程１３０、１３５および１４０において、ｑＥＥＧおよびｑＭＥＧおよびｑＥＲＰが抽出された後、特性がガウス性について変換されることができ、標準スコアまたはＺスコアの構築は、被験者から得られた特性を機器が入手できる標準データベース［外部のものが好ましいがおそらく機器内に保存できるもの］から得られる健康個体の値と比較することにより導かれ、多変量特性、例えばマハラノビス距離または平方和の平方根が計算可能であり、これらは神経生理学的過程間の関係および脳領域間の相互作用を反映し、かつデータを圧縮および削減する。リファレンスデータベースとの比較および標準スコアの計算なしに定量的な測定を評価するための閾値の役目を果たす基準も使用され得る（例えば値のルックアップテーブル）。
【００４５】
選択されたｑＥＥＧおよびまたはｑＭＥＧおよびまたはｑＥＲＰおよびまたはＮＣ検査のスコア、ならびにあるいは他の神経生物学的または遺伝学的データを、ステップ１４５の評価および予測アルゴリズムへ入力してもよい。そのような特性は、ＢＳＶ＝［ΣＺ２  ＥＥＧ＋ΣＺ２  ＥＲＰ＋ΣＺ２  Ｎ個の他の測定］０．５と定義される全脳状態ベクトル（ＢＳＶ）を含むことも、それと結合することもできる。ＢＳＶは、当技術分野で公知の方法によって標準スコアまたはＺスコアとして評価され得る。
【００４６】
工程１５０において、アルゴリズムは、１１５で保存されている個々のデータを検査してさらなるデータ、例えば以前の検査からのｑＥＥＧ／ｑＭＥＧ／ｑＥＲＰデータ、ならびに他のデータ、例えばＧＤＳスコア、ＮＣ検査結果、神経生物学的データ、遺伝学的データ、脳卒中または外傷性脳傷害の病歴、脳活動に影響しそうな薬剤による薬物療法が利用可能か確認する。そのようなデータが利用可能であれば、それらは手動で入力されるか、または好ましくは、工程１１５で既に保存されている個々のデータの調査によって特定される。アルゴリズムへのそのようなデータの追加は、工程１５５で行われ、かつ確認されなければならない。
【００４７】
ＣＮＳ活性薬剤投与、脳卒中またはＴＢＩ病歴のような既存の条件が工程１６０で確認された場合は、そのデータがこれらの因子を補償するために修正可能であるかどうか判断される。もしそうならば、工程１６５において適当な条件が適用される（例えば、２重診断アルゴリズム、既存の条件の既知の影響を補償するための調整、その他）。
【００４８】
工程１６５からの修正されたデータおよび工程１５５からの追加データと組み合わされた工程１４５からの補正を必要としないデータは、次に工程１８０の予測アルゴリズムに入力される。データが修正可能でない場合は予測の適切性の放棄が実行され、すべてのｑＥＥＧ／ｑＭＥＧ／ｑＥＲＰ特性値および標準スコアが工程１７５で報告として提供される。あるケースでは、そのようなデータを修正するために代替の分類関数が適用されてもよい。例えば、患者が過剰なβ活動を引き起こすことが公知の薬剤を服用している場合は、β活動の分析に依存しない代替の分類関数が使用されてもよい。あるいは、データが元の分類関数にフィードバックされるように、β活動と対応するデータが回帰されてもよい。
【００４９】
データが統合されて補正が不要な場合は、抽出されたｑＥＥＧ／ｑＭＥＧ／ｑＥＲＰおよびＮＣ検査項目のすべてのＺスコアの予測、信頼度および報告が工程１８５で提供され、これで検査が終了する。
【００５０】
次に、個々のデータは、利用可能であれば多数の正常個体および認知能減退のすべての段階の患者からのＮＣデータ、神経生物学的データ、遺伝データ、１つまたは複数の判別関数、クラスター分析、他の分類関数およびロジスティック回帰を含むリレーショナルデータベース［好ましくは外部のものであるが、おそらく機器内に保存することが可能なもの］に適用されることによって、以前に構築された予測アルゴリズム１８０に入力される。データベース内の各入力データは、好ましくは脳活動データ（例えば、ｑＥＥＧ／ｑＭＥＧ／ｑＥＲＰまたは脳活動と対応する他のデータ）、該脳活動データから抽出される特性、多変量特性（例えばマハラノビス距離）、ＮＣ検査、患者情報（例えば、聴覚、視覚、医学的、神経病学的、神経生物学的、遺伝学的、精神医学的、薬理学的および神経心理学的評価）、ＧＤＳ段階（または認知能減退の他の病期診断）、認知能減退の状態および将来の可能性のある認知能減退の少なくとも１つを含む。以降の認知能減退その他に関するデータが各患者から収集されるごとにこのリレーショナルデータベースを常に修正および更新することが可能なこと、また、これはその後機器で実行される分類アルゴリズムの将来の修正／反復をもたらすことを当業者は理解するだろう。
【００５１】
先に述べたように、予測アルゴリズム１８０の好ましい一実施形態を図２でより明瞭に示す。個々のデータは１つまたは複数の分類関数に入力され、それを通してデータは、データベース内の類似のまたは関連した認知能減退の状態にある個体を表す亜群と統計的に関連付けされる。個体のデータに回帰などの意思決定分類関数が適用されることによって、個体が将来の特定の時期に特定の程度の認知能減退を有する群に属する統計的尤度が決定される。好ましい実施形態では、ロジスティック回帰である回帰モジュールは、それらの個々の確率よりむしろ反応カテゴリーの累積確率に基づく平行線回帰モデルであるコモンスロープ累積モデルに適合される。ｎ個体についてｋ予測変数を計算に入れると、モデルは下記で表される。
【００５２】
Ｌｏｇ［Ｐｉ／１−Ｐｉ］＝α＋β１ｘｉ１＋β２ｘｉ２＋．．．＋βｋｘｉｋ
正常に機能している個体および様々な段階の認知能減退患者を含むデータベース上で事前に訓練されたこの方程式が個体に適用されて予測がなされる。
【００５３】
他の実施形態においては、任意の、または組み合わされた判別関数、クラスターアルゴリズム、神経ネットワークおよび／または他の分類関数が、将来のグループメンバーまたは認知能減退を判定するためにデータに適用される。
【００５４】
上に列挙された手法のいずれかにおいて、分類関数の出力はＲＯＣ（レシーバー・オペレーティング・カーブ）方策の使用を通して信頼度に変換される確率であり、そこでは、当業者が理解するように、任意の与えられた予測確率に対して信頼度（例えばＰ＜０．００１）を外挿するために、感度対特異性のグラフが使用される。当業者ならば理解するように、回帰分析は単一基準変数および１組の説明変数の間の関係を数学的に評価するための方法である。ロジスティック回帰は、基準変数が連続的でないときには最適な手法である。
【００５５】
図３は、データベースからクラスター分析モジュールを生成するための例示的なクラスター分析手法４００を例示する。工程４０２において、このクラスター分析手法は、所望のクラスター数を決定することから開始される。集団内のクラスターの最適数（ｎ）は、ｎの関数としてのクラスター構造の変化の計算によって定義されるか、または予測モデルで求められるクラスター数（例えば、各ＧＤＳ段階につき１つ）に基づいて先験的に設定される。例えば工程４０４においてＳＡＳ  ＦＡＳＴＣＬＵＳを使用すると、ｋすなわち最初の「シード」が所望のクラスター数のそれぞれに対して生成され、工程４０８においては、データベース内の各項目がそのユークリッド距離に基づいて最も近くの「シード」に割り当てられて一時的なクラスターが形成される。次に「シード」はこれらの一時的なクラスターによって置換される。工程４１２においては、新しい中心が各一時的クラスターに対して決定されて過程は工程４０６へ戻り、ここでこれらの新しい一時的クラスターは「シード」として割り当てられ、中心から各データベース項目までの距離が計算され、一時的クラスターの新しい組は、工程４１４においてさらなる変化なしにクラスターがこの過程を通過するときは、クラスター分析モジュールが予測アルゴリズムでの使用のために生成されるまで繰り返されるこの手法全体とともにある。次に、各個体は、患者が与えられたクラスターの１構成メンバーである確率を決定するために、このクラスターモジュールを使用して分類される。このクラスタリング手法は例示的に示されたにすぎず、様々な代替のクラスタリング手法が本発明の範囲から逸脱することなく使用され得ることを当業者は理解するだろう。
【００５６】
本発明に係る一実施形態では、図４で示すように、特定のクラスターメンバーによって表される特定の段階の認知能減退に個体が似ている、または将来似る確率を決定するために、判別分析モジュール５００が個々のデータに適用される。図４でより明瞭に示すように、判別分析モジュールは、示された少なくとも１つの分散分析（ＡＮＯＶＡ）手法および段階的判別分析手法を含んでもよい判別分析手法を使用して、データベースに基づいて生成される。
【００５７】
定量的電気生理学的変数および他の利用可能な変数は、生の値として、または標準またはＺスコアに変換されて工程５０２において計算され、判別分析手法５００が開始される。データベースの１変量および／または多変量Ｚスコアは工程５０２で得られ、工程５０４は、変数の組合せセットを利用してＡＮＯＶＡ手法などの少なくとも１つの統計手法を実施する。当業者ならば理解するであろうが、工程５０４で利用されるＡＮＯＶＡは、１元配置ＡＮＯＶＡ、多変量分散分析（ＭＡＮＯＶＡ）またはｔ検定または他の有意性検定のいずれでもよい。次に、工程５０６において、ＡＮＯＶＡからの出力およびデータベースを使用してＦ値が計算され、Ｆ値のトポグラフィック関数が工程５０８で生成される。この後、段階的判別分析が工程５１０で実施され、判別分析モジュールが工程５１２で出力される。
【００５８】
以下は１元配置ＡＮＯＶＡ手法の説明である。しかし、本願では、当業者に公知の任意のＡＮＯＶＡ手法またはコンピュータモジュールが分析のために使用されてもよいことが意図されている。当業者ならば理解するように、転帰の予測がどの程度可能かは、データベース［好ましくは外部のものであるが、おそらくは機器内に保存することが可能］に対してロジスティック回帰手法を実施することにより、以前に得られた患者データにロジスティック回帰モジュールを適用することによって測定され得る。より具体的には、ロジスティック回帰方程式は、例えばエスエーエス  インスチチュート  インコーポレイティッド社（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．）によって提供されるＳＡＳ／ＳＴＡＴ  Ｐｒｏｃ  Ｌｏｇｉｓｔｉｃソフトウェアを利用して導かれ得る。
【００５９】
ロジスティック回帰手法は、個々の確率ではなく反応カテゴリーの累積確率に基づく平行線回帰モデルであるコモンスロープ累積モデルに適合される。当業者ならば理解するであろうが、ロジスティック回帰モジュールは以下の方程式を含んでもよい。
【００６０】
【数２】
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式中、Ｐは特定の転帰の確率であり、Ｚはα＋β１Ｘ１＋β２Ｘ２＋．．．＋βｐＸｐの１次関数である。パラメータα、β１、β２、．．．βｐの推定値は、工程２１０で判別分析モジュール５００により生成された出力から、ロジスティック回帰モジュールにより得られる。いかなる線形および非線形モデルを使用してもよいことを当業者は理解するだろう。
【００６１】
図２に示す予測アルゴリズムの例示的な実施形態は、クラスター分析モジュール、判別分析モジュールおよびロジスティック回帰モジュールをこの順番で利用する工程を具体的に開示しているが、本発明の予測アルゴリズムはこれらのモジュールのいくつかまたはすべてを特定の任意の順序で含むことができる。さらに、他の様々な分類モジュールによって、例えば神経ネットワークを使用することによって得られた規則も、患者の期待される認知能減退の予測を立てるために予測アルゴリズム１８０に組み込まれてもよい。加えて、当業者ならば理解するように、予測アルゴリズム１８０で利用されるモジュールのすべては、データベースに加えた任意の、または全ての変更、および分類アルゴリズムの改善、改良または将来の繰り返しの後に再導出および／または修正されることができる。
【００６２】
図１に示すように、予測は工程１８５で予測アルゴリズムから出力される。すなわち、認知能減退の評価に特に関連するｑＥＥＧまたはｑＭＥＧまたはｑＥＲＰデータからの選択された一揃いの特性が、得られたデータセット全体から抽出され、次に個体の予想される将来の認知進展または減退に関して予測するために、認知能減退の様々な段階のそれぞれにおける個体またはその後減退することが知られている個体の脳活動と対応する対照データと比較される。
【００６３】
本発明に係るシステムは、ＮＣおよび他の画像化検査および自覚的な臨床評価を使用せずに個体の認知能減退を予測するために、専門職によって使用されることを意図する。それは治療後の認知能改善を評価することができるかもしれないし、または減退の進展過程の軌跡を作るために使用されるかもしれない。例えば、本発明に係るシステムは、現在の認知能力が改善する、減退するまたは比較的一定の状態を保つ可能性を決定するために、高齢外来通院患者を評価するために使用され得る。
【００６４】
詳しくは、本発明に係るシステムは、軽度の認知障害（「ＭＣＩ」）およびアルツハイマー型の軽度から重度の認知症（「ＤＡＴ」）または他の種類の認知症の将来の発生の可能性を予測するために使用されてもよい。本発明に係るシステムおよび方法は、現在記憶喪失を訴えている個体、または認知症の臨床的に明らかな徴候を示している個体、ならびに現在は認知能減退の症状を示さない個体に対しても有効となりうる。
【００６５】
他の態様において、予測の結果は、例えば色分けされたバー、メーターおよびスケールによって具現化されるように、視覚的にかつ／または数値的に表示され得る。グラフおよび／またはスケールは、記憶喪失、認知症および／または認知能減退の視覚的表現を提供するために使用され得る。同様に、このシステムは、患者の認知状態の長期的な連続観察またはあらかじめ定義された期間における予測認知能減退速度と対応する軌跡を生成し、かつ表示することができる。予想された認知能減退は、追跡調査期間中の患者の複数の長期評価について予測された確率を表す。軌跡は、治療を処方する際に有用となる。
【００６６】
本発明の具体的な実施形態を本明細書で例示および記載したが、多数の修正および変更が当業者に想致されると理解される。したがって、添付の請求項は本発明の真の精神および範囲に含まれるそのような修正および変更のすべてをカバーするものと理解されたいが、これにはｑＥＥＧ／ｑＭＥＧ／ｑＥＲＰ変数を特定する様々な可能な統計的または他の方法、あるいは予測アルゴリズムを定義するための脳活動と対応する測定手段、例えば神経ネットワーク、バイスペクトルまたはスペクトル分析、小波分析、カオス分析、フラクタル分析、主成分分析、独立成分分析、特異値分解、ミクロ状態分布、ミクロ状態遷移確率およびグローバルフィールド同期性が含まれる。感度の良い変数を抽出してそれらを以前に計算されたアルゴリズムに適用する能力だけが、好ましい実施形態の装置で提供されなければならない。
【００６７】
さらに、本願は脳活動を検出するために頭皮に置かれる電極を記載するが、これは、そのようなデータが本発明に係るシステムまたは方法での使用のために収集される唯一の方法と決して理解すべきではないことを当業者は理解するだろう。むしろ、本発明は、体の内外の、または脳自体内部の任意の発生源からのデータを受け取って処理することを意図する。また、要素はさらに最小化されることから、体外に位置すると記載されているこのシステムのある要素は、内部のまたは一時的に体に導入されるデータ収集または他の構造の要素であってもよい。さらに、入力データを一連の定量値へ変換することに関して記載された要素は、アナログデジタル変換器、デジタル増幅器またはこの機能を実施する任意の他の構造のいずれかを含むことができる。使用される具体的なハードウェアは、本発明の機能に重要ではない。
【００６８】
さらに、脳の様々な領域における血流量および／または酸素消費量の測定などの他の測定手段があり、これらは脳活動と正または負の相関があることを当業者は理解するだろう。したがって、脳活動と対応するこれらのまたは他のパラメータの測定も、本発明の方法とシステムに従って使用され得る。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】本発明に係る認知能減退の予測のためのシステムの例示的な実施形態のフローチャートを示す図。
【図２】本発明に係る予測アルゴリズムの例示的な実施形態のフローチャートを示す図。
【図３】予測アルゴリズムで利用されるクラスター分析モジュールを開発する際に使用されるクラスター分析方法の例示的な実施形態のフローチャートを示す図。
【図４】予測アルゴリズムの一実施形態で利用される判別分析モジュールを開発するための判別分析方法の例示的な実施形態のフローチャートを示す図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【外国語明細書】
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