(57)【要約】      （修正有）【課題】気分障害、より具体的には大うつ病性障害、気分循環性障害、気分変調性障害に有用な薬剤の提供。【解決手段】アゴメラチン又はＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド又はその水和物、結晶系もしくは医薬的に許容される付加塩と気分調整剤と組み合わせる。気分調整剤としてはバルプロエートが選択される医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アゴメラチン又はＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド又はその水和物、結晶形もしくは医薬的に許容される酸もしくは塩基による付加塩と、気分調整剤との組み合わせ。
【請求項２】
気分調整剤がバルプロエートである、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項３】
単独で、又は一つ以上の医薬的に許容される賦形剤と併せて、請求項１又は２記載の気分調整剤と組み合わせられたアゴメラチン又はその水和物、結晶形もしくは医薬的に許容される酸もしくは塩基による付加塩を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項４】
気分障害の処置のための、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
気分障害の処置を目的とした医薬組成物を得るための、請求項１又は２記載の組み合わせの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、気分障害、より具体的には、大うつ病性障害、気分循環性障害及び気分変調性障害の処置において使用するための医薬組成物を得るための、アゴメラチン又は式（Ｉ）：
【化１】
2007077149.tif 000002
のＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド又はその水和物、結晶形及び医薬的に許容される酸もしくは塩基による付加塩と、気分調整剤との組み合わせに関する。
【０００２】
アゴメラチン又はＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、メラトニン作用系の受容体のアゴニストである一方で、５−ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニストでもあるという二重の特徴を有している。これらの特性は、中枢神経系における活性、より具体的には、大うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管病理、消化器系の病理、時差ぼけによる不眠及び疲労、並びに食欲障害及び肥満の処置における活性をそれに与える。
【０００３】
アゴメラチン、その調製、及び治療薬におけるその使用は、欧州特許明細書ＥＰ  ０  ４４７  ２８５に記載されている。
【０００４】
出願人は、今回、気分調整剤と組み合わせて使用されたアゴメラチン又はＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド又はその水和物、結晶形及び医薬的に許容される酸もしくは塩基による付加塩が、気分障害、より具体的には、大うつ病性障害、気分循環性障害及び気分変調性障害の処置において使用されることを可能にする貴重な特性を有していることを見出した。
【０００５】
気分障害のような中枢神経系の障害は、あらゆる年齢の多数の人々に影響を与える。それらは、不適合行動を生じるほど十分に重篤な強度を有する、持続性の陽性又は陰性の情動が関与しているためにそう呼ばれる。
【０００６】
大うつ病性障害は、悲しみ、悲観、自殺念慮、観念運動失行及び様々な身体的愁訴を特徴とする、急性の重篤な気分障害である。極度のハンディキャップを与えるため、あらゆる機能的又は社会的な活動の停止を来し得る。うつ病対象本人の苦しみに、近親者の苦しみも加わる。気分循環性障害は、機能的障害は比較的少なく、双極性障害よりは重篤でない陽性（誇大的気分）及び陰性（抑うつ気分）の気分変動の反復的な出現を特徴とする：しかしながら、診断が困難であるのが現実であり、いくつかの要素のため、気分循環性障害は双極性障害の前駆状態であると信じられている。抗うつ薬と気分調整剤との組み合わせは、気分変動が制御されることを可能にし、特徴決定された双極性障害へと進展するのを防止する。最後に、気分変調性障害は、長期にわたる気分の変調及び機能的障害を特徴とする、慢性の重度の気分障害である。職業性過労症候群（professional exhaustion syndrome）の場合と同様に、気分変調のその他の症状には、以下の感情が含まれ得る：適応の欠如、絶望感、短気又は過度の怒り、罪悪感、興味又は一般的な喜びの欠損、社会的内向性、慢性疲労、活動又は生産性の減衰、及び集中力の不足。気分変調は、潜行性の精神障害である。大うつ病性障害のような疾患に関連した、無能にさせる機能的症状とは対照的に、気分変調によって影響を受けた患者は、一般的に、中程度の社会的及び職業的な機能障害に苦しむ。例えば、一般的な対人機能の典型的な妨害にも関わらず、気分変調の患者は、しばしば、職業において勤勉に働き、正常であるような外見を維持していることが認められる。
【０００７】
この領域には多数の有効な分子が存在しているが（より具体的には、気分強壮薬（ｔｈｙｍｏａｎａｌｅｐｔｉｃｓ）及び気分調整薬が挙げられる）、いずれも、完全に満足がいくほどそれらの様々な病理学的状態が治療されることを可能にしないし、それらの多くは、相当の副作用を有している。従って、新たな代替的な処置法の開発が進行中であり、必要であり続けている。
【０００８】
出願人は、今回、驚くべきことに、気分調整剤と組み合わせて使用されたアゴメラチンが、気分障害、より具体的には、大うつ病性障害、気分循環性障害及び気分変調性障害の処置に全く適した特性を有していることを発見した。躁状態の気分的誇大性に対して作用することを可能にする抗躁特性に関して一般的に記載されている気分調整剤は、現在のところ、双極性障害の処置において使用されている。出願人は、今回、これらの気分調整剤が、抑うつ性気分障害の領域においても躁病性障害の領域においてもアゴメラチンの効果を強化するという特徴を示すことを発見した。その予測不可能な効果は、本発明に係る組み合わせの使用が、気分障害、より具体的には、大うつ病性障害、気分循環性障害及び気分変調性障害の処置において検討されることを可能にする。
【０００９】
本発明に係る気分調整剤として、より具体的には、制限を意味するものではないが、リチウム、カルバマゼピン、バルプロエート及びラモトリギン、より好ましくはバルプロ酸が挙げられる。
【００１０】
従って、本発明は、気分障害、より具体的には、大うつ病性障害、気分循環性障害及び気分変調性障害の処置を目的とした医薬組成物を得るための、アゴメラチン又はその水和物、結晶形及び医薬的に許容される酸もしくは塩基による付加塩と、気分調整化合物との組み合わせの使用に関する。
【００１１】
本発明は、一つ以上の医薬的に許容される賦形剤と併せて、アゴメラチン又はその水和物、結晶形及び医薬的に許容される酸もしくは塩基による付加塩と、気分調整化合物との組み合わせを含有している医薬組成物にも関する。
【００１２】
本発明に係る医薬組成物として、より具体的には、経口投与、非経口投与又は鼻投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼンジ（lozenges）、坐剤、クリーム、軟膏、経皮ゲル等が挙げられる。
【００１３】
アゴメラチン及び気分調整化合物の他に、本発明に係る医薬組成物は、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、吸着剤、着色剤、甘味剤等から選択される一つ以上の賦形剤又は担体を含む。
【００１４】
例えば、制限を意味するものではないが、以下のものが挙げられる：
・希釈剤として：乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール、
・滑沢剤として：シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール、
・結合剤として：ケイ酸アルミニウム及びケイ酸マグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン、
・崩壊剤として：寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物。
【００１５】
有用な投薬量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、障害の性質及び組み合わせられる処置によって変動し、２４時間当たりアゴメラチン１〜５０mgの範囲であり、より好ましくは１日２５mgである。気分調整剤の用量は、それのみが投与される場合に使用される用量より少ないであろう。
【００１６】
医薬組成物：
各々、活性成分２５mgを含有している錠剤１０００個の調製のための処方
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド・・・・・２５g
乳糖一水和物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・６２g
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１．３g
ポビドン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・９g
無水コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．３g
セルロースグリコール酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３０g
ステアリン酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２．６g
【００１７】
臨床研究：
実施された臨床研究は、国際的命名法、特にＤＳＭ−ＩＶを使用し、ハミルトンうつ病評価尺度（Hamilton Rating Scale for Depression）、ヤング躁病尺度（Young's mania scale）、臨床全般印象尺度（Global Clinical Impression scale）（これらは全て、有効なガイドラインによって推奨されている計測法である）のような確証された測定ツールも使用した。最良の方法論条件における気分調整剤プラセボに対するアゴメラチン−バルプロ酸組み合わせの比較は、その組み合わせの方が優れていると結論付けることを可能にした。
【外国語明細書】
1. Title of Invention
2007077149.tif 000003
2. Detailed Description of Invention
2007077149.tif 000004
2007077149.tif 000005
2007077149.tif 000006
2007077149.tif 000007
2007077149.tif 000008
1.Claims
2007077149.tif 000009
1. Abstract
2007077149.tif 000010
2. Representative Drawing
None