(57)【要約】【課題】ジフェニルアラニン化合物を工業的に有利に収率よく得ることができる製造方法を提供する。【解決手段】下記式（１）で表されるジフェニルメチレンハライド化合物と、下記式（２）で表されるマロン酸ジエステル化合物を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる有機溶媒、並びに水素化アルカリ金属及びｔ−ブトキシアルカリ金属から選ばれる塩基の存在下で反応させて、下記式（３）で表されるジエステル化合物を得、次いで該ジエステル化合物を加水分解及び脱炭酸に供して、下記式（４）で表されるジフェニルアラニン化合物を得る。【化１】2007051126.tif 000064［式中、各記号は本明細書の定義と同義である。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2007051126.tif 000036
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して０〜５の整数を示し、かつＸは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。］
で表されるジフェニルメチレンハライド化合物と、下記式（２）：
【化２】
2007051126.tif 000037
［式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してアルキル基又はアラルキル基を示すか、あるいはＲ３とＲ４とが一緒になってアルキレン基を形成し、かつＰ１はアミノ基の保護基を示す。］
で表されるマロン酸ジエステル化合物を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる有機溶媒、並びに水素化アルカリ金属及びｔ−ブトキシアルカリ金属から選ばれる塩基の存在下で反応させる、下記式（３）：
【化３】
2007051126.tif 000038
［式中、各記号は前記定義と同義を示す。］
で表されるジエステル化合物の製造方法。
【請求項２】
塩基が、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシナトリウム及びｔ−ブトキシカリウムから選ばれる、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
有機溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びＮ−エチル−２−ピロリドンから選ばれる、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２がフッ素原子である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４がエチル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
Ｐ１がアセチル基又はフェニルアセチル基である、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
Ｘが塩素原子又は臭素原子である、請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
ヨウ素化合物又は臭素化合物の共存下に行う、請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
金属ヨウ化物又はヨウ化４級アンモニウムの共存下に行う、請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
下記工程（ａ）及び（ｂ）を含む、下記式（４）で表されるジフェニルアラニン化合物またはその塩の製造方法；
工程（ａ）：下記式（１）：
【化４】
2007051126.tif 000039
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して０〜５の整数を示し、かつＸは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。］
で表されるジフェニルメチレンハライド化合物と、下記式（２）：
【化５】
2007051126.tif 000040
［式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してアルキル基又はアラルキル基を示すか、あるいはＲ３とＲ４とが一緒になってアルキレン基を形成し、かつＰ１はアミノ基の保護基を示す。］
で表されるマロン酸ジエステル化合物を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる有機溶媒、並びに水素化アルカリ金属及びｔ−ブトキシアルカリ金属から選ばれる塩基の存在下で反応させて、下記式（３）：
【化６】
2007051126.tif 000041
［式中、各記号は前記定義と同義を示す。］
で表されるジエステル化合物を得る工程、及び
工程（ｂ）：該ジエステル化合物を加水分解及び脱炭酸に供して、下記式（４）：
【化７】
2007051126.tif 000042
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ１及びｎ２は前記定義と同義を示し、かつＰ２は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。］
で表されるジフェニルアラニン化合物またはその塩を得る工程。
【請求項１１】
Ｐ２が水素原子、アセチル基又はフェニルアセチル基である、請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
下記式（４）：
【化８】
2007051126.tif 000043
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して０〜５の整数を示し、かつＰ２は、水素原子又はアミノ基の保護基（但し、下記式（５）： 
【化９】
2007051126.tif 000044
（式中、Ｒ５は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、かつｎ３は０〜５の整数を示す。）で表される基を除く）を示す。］
で表されるジフェニルアラニン化合物またはその塩のＰ２を上記式（５）で表される置換フェニルアセチル基に変換する、下記式（６）：
【化１０】
2007051126.tif 000045
［式中、各記号は前記定義と同義を示す。］
で表されるアシル置換ジフェニルアラニン化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１３】
下記式（６）：
【化１１】
2007051126.tif 000046
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、かつｎ１、ｎ２及びｎ３はそれぞれ独立して０〜５の整数を示す。］
で表されるアシル置換ジフェニルアラニン化合物またはその塩にペニシリンアミダーゼを作用させる、下記式（７ａ）：
【化１２】
2007051126.tif 000047
［式中、各記号は前記定義と同義を示す。］
で表されるＬ−ジフェニルアラニン化合物またはその塩及び下記式（６ｂ）：
【化１３】
2007051126.tif 000048
［式中、各記号は前記定義と同義を示す。］
で表されるＤ−アシル置換ジフェニルアラニン化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１４】
下記工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）を含む、下記式（７ａ）及び（６ｂ）で表される光学活性なジフェニルアラニン化合物またはその塩の製造方法；
工程（ａ）：下記式（１）：
【化１４】
2007051126.tif 000049
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して０〜５の整数を示し、かつＸは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。］
で表されるジフェニルメチレンハライド化合物と、下記式（２）：
【化１５】
2007051126.tif 000050
［式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してアルキル基又はアラルキル基を示すか、あるいはＲ３とＲ４とが一緒になってアルキレン基を形成し、かつＰ１はアミノ基の保護基を示す。］
で表されるマロン酸ジエステル化合物を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる有機溶媒、並びに水素化アルカリ金属及びｔ−ブトキシアルカリ金属から選ばれる塩基の存在下で反応させて、下記式（３）：
【化１６】
2007051126.tif 000051
［式中、各記号は前記定義と同義を示す。］
で表されるジエステル化合物を得る工程、
工程（ｂ）：該ジエステル化合物を加水分解及び脱炭酸に供して、下記式（４）：
【化１７】
2007051126.tif 000052
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ１及びｎ２は前記定義と同義を示し、かつＰ２は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。］
で表されるジフェニルアラニン化合物またはその塩を得る工程、
工程（ｃ）：該ジフェニルアラニン化合物［但し、Ｐ２が下記式（５）：
【化１８】
2007051126.tif 000053
（式中、Ｒ５は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、かつｎ３は０〜５の整数を示す。）で表される基である化合物を除く。］またはその塩のＰ２を上記式（５）で表される置換フェニルアセチル基に変換して、下記式（６）：
【化１９】
2007051126.tif 000054
［式中、各記号は前記定義と同義を示す。］
で表されるアシル置換ジフェニルアラニン化合物またはその塩を得る工程、及び
工程（ｄ）：該アシル置換ジフェニルアラニン化合物またはその塩にペニシリンアミダーゼを作用させて、下記式（７ａ）：
【化２０】
2007051126.tif 000055
［式中、各記号は前記定義と同義を示す。］
で表されるＬ−ジフェニルアラニン化合物またはその塩、及び下記式（６ｂ）：
【化２１】
2007051126.tif 000056
［式中、各記号は前記定義と同義を示す。］
で表されるＤ−アシル置換ジフェニルアラニン化合物またはその塩を得る工程。
【請求項１５】
請求項１３記載の方法に従って、下記式（７ａ）：
【化２２】
2007051126.tif 000057
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、かつｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して０〜５の整数を示す。］
で表されるＬ−ジフェニルアラニン化合物またはその塩を得た後、当該化合物またはその塩のアミノ基を保護する、下記式（８ａ）：
【化２３】
2007051126.tif 000058
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ１及びｎ２は前記定義と同義を示し、かつＰ３はアミノ基の保護基を示す。］
で表されるＬ−Ｎ保護ジフェニルアラニン化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１６】
Ｐ３がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項１５記載の製造方法。
【請求項１７】
請求項１３記載の方法に従って、下記式（６ｂ）：
【化２４】
2007051126.tif 000059
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、かつｎ１、ｎ２及びｎ３はそれぞれ独立して０〜５の整数を示す。］
で表されるＤ−アシル置換ジフェニルアラニン化合物またはその塩を得た後、当該化合物またはその塩を脱アシル化する、下記式（７ｂ）：
【化２５】
2007051126.tif 000060
［式中、各記号は前記定義と同義を示す。］
で表されるＤ−ジフェニルアラニン化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１８】
請求項１７記載の方法に従って、下記式（７ｂ）：
【化２６】
2007051126.tif 000061
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、かつｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して０〜５の整数を示す。］
で表されるＤ−ジフェニルアラニン化合物またはその塩を得た後、当該化合物またはその塩のアミノ基を保護する、下記式（８ｂ）：
【化２７】
2007051126.tif 000062
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ１及びｎ２は前記定義と同義を示し、かつＰ３はアミノ基の保護基を示す。］
で表されるＤ−Ｎ保護ジフェニルアラニン化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１９】
Ｐ３がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項１８記載の製造方法。
【請求項２０】
下記式（６）：
【化２８】
2007051126.tif 000063
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、かつｎ１、ｎ２及びｎ３はそれぞれ独立して０〜５の整数を示す。］
で表されるアシル置換ジフェニルアラニン化合物またはその塩。
【請求項２１】
Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、５．８°、１１．５°、２１．６°、２３．２°及び２８．７°に回折角２θの特徴的ピークを有する、ラセミ体のＮ−アセチルジフェニルアラニンの結晶。
【請求項２２】
ラセミ体のＮ−アセチルジフェニルアラニンの酢酸エステル溶液に貧溶媒を添加することにより得られる、請求項２１記載の結晶。
【請求項２３】
Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、１７．１°、２１．８°、２２．０°、２２．７°、２３．１°及び２５．４°に回折角２θの特徴的ピークを有する、ラセミ体のＮ−アセチルビス（４−フルオロフェニル）アラニンの結晶。
【請求項２４】
Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、１２．８°、１７．６°、１９．２°及び２４．３°に回折角２θの特徴的ピークを有する、ラセミ体のＮ−アセチルビス（４−フルオロフェニル）アラニンの結晶。
【請求項２５】
ラセミ体のＮ−アセチルビス（４−フルオロフェニル）アラニンの酢酸エステル溶液に貧溶媒を添加することにより得られる、請求項２３記載の結晶。
【請求項２６】
ラセミ体のＮ−アセチルビス（４−フルオロフェニル）アラニンの酢酸エステル溶液を冷却することにより得られる、請求項２４記載の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジフェニルアラニン化合物及びその製造方法、並びに抗ＨＩＶ薬、ジペプチジルペプチターゼ阻害剤等の合成中間体として有用な光学活性なジフェニルアラニン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジフェニルアラニン化合物、特に光学活性なジフェニルアラニン化合物（アミノ基の保護体を含む。）は医薬化合物の合成中間体として有用な化合物であり、例えば、抗ＨＩＶ薬（特許文献１）、ジペプチジルペプチターゼ阻害剤（特許文献２）の合成中間体として用いられている。
【０００３】
３，３−ジフェニルアラニンの製造方法として、特許文献３には、下記反応スキームに示すように、ジエチルアセトアミドマロン酸エステルと、ジフェニルブロモメタンとをエタノール中、ナトリウムエトキシド存在下で反応させて、ジエチル２−アセトアミド−２−（ジフェニルメチル）マロン酸エステルを得、これを臭化水素存在下で加水分解し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、カラム精製により３，３−ジフェニルアラニンを得る方法が記載されているが、その収率について具体的な記載はない。
【０００４】
【化１】
2007051126.tif 000002
【０００５】
そこで、本発明者らは、上記反応スキームに従い、ジエチルアセトアミドマロン酸エステルとジフェニルクロロメタン又はジフェニルブロモメタンを反応させて、３，３−ジフェニルアラニンの製造を試みた。しかしながら、ジフェニルメチルエチルエーテルが主生成物として得られ、目的物とする３，３−ジフェニルアラニンは極めて低収率でしか得られなかった。
また、他の方法として、下記反応スキームに示すように、ベンゾフェノンイミンとグリシンエステルから合成されるＮ−（ジフェニルメチレン）グリシンエステルにジフェニルブロモメタンを反応させる方法が知られている（特許文献４）。
【０００６】
【化２】
2007051126.tif 000003
【０００７】
しかしながら、上記方法においては、原料化合物であるベンゾフェノンイミンの入手が困難であり、またベンゾフェノンイミンが脱離基として使用されるに過ぎないため、原料化合物を有効に利用した効率的な製造方法とは言い難い。
【０００８】
一方、光学活性なジフェニルアラニンの製造方法として、前述した特許文献４号明細書には、（−）−シンコニジンを用いたＮ−アセチルジフェニルアラニンの光学分割法が記載されている。しかしながら、この方法は光学分割工程の収率が２５〜３０％と効率的とは言えない。また、同文献には、３，３−ジフェニルアラニン化合物の豚腎臓アシラーゼ、カルボキシペプチダーゼによる光学分割ができなかった旨が記載されている。
【０００９】
また、別の方法として、非特許文献１および非特許文献２には、Ｎ−Ｂｏｃ−ジフェニルメチルアラニンの不斉合成法が記載されている。しかしながら、これらの方法は、化学量論量の不斉源を使用し、また工程数が多く、加えて−７８℃で反応させるための低温反応槽やＫＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンカリウム）等の高価な試薬が必要であるためコストが高くなり、工業的に有利な方法とは言い難い。
【００１０】
このように、生物学的手法による光学活性なジフェニルアラニン化合物の製造方法は未だ報告されていない。
【特許文献１】国際公開０４／０５６７６４号パンフレット
【特許文献２】国際公開０３／００２５３１号パンフレット
【特許文献３】米国特許第４７６６１０９号明細書
【特許文献４】米国特許第５１９８５４８号明細書
【非特許文献１】HETEROCYCLES, vol.57, No.6, pp1143 (2002)
【非特許文献２】Tetrahedron Letter, vol.33, No.23, pp3293 (1992)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明はこのような実情に鑑みなされたものであり、その解決しようとする課題は、ジフェニルアラニン化合物及び光学活性なジフェニルアラニン化合物を工業的に有利に収率よく得ることができる製造方法を提供することにある。また、ラセミ体のＮ−アセチルジフェニルアラニンおよびラセミ体のＮ−アセチルビス（４−フルオロフェニル）アラニンを結晶として提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、ジフェニルメチレンハライド化合物とマロン酸ジエステル化合物を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる有機溶媒、並びに水素化アルカリ金属及びｔ−ブトキシアルカリ金属から選ばれる塩基の存在下で反応させることにより、ジフェニルアラニン化合物が収率よく簡便に得られることを見出した。また、ペニシリンアミダーゼが特定構造を有するジフェニルアラニン化合物に対して基質特異的に反応し、光学活性なジフェニルアラニン化合物を収率よく簡便に製造できることも見出した。さらに、ラセミ体のＮ−アセチルジフェニルアラニンおよびラセミ体のＮ−アセチルビス（４−フルオロフェニル）アラニンについて、特定の方法により結晶化できることを見出した。これらの知見に基づき、本発明者らは本発明を完成するに至った。
【００１３】
即ち、本発明は以下のとおりである。
［１］下記式（１）：
【００１４】
【化３】
2007051126.tif 000004
【００１５】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して０〜５の整数を示し、かつＸは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。］
で表されるジフェニルメチレンハライド化合物と、下記式（２）：
【００１６】
【化４】
2007051126.tif 000005
【００１７】
［式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してアルキル基又はアラルキル基を示すか、あるいはＲ３とＲ４とが一緒になってアルキレン基を形成し、かつＰ１はアミノ基の保護基を示す。］
で表されるマロン酸ジエステル化合物を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる有機溶媒、並びに水素化アルカリ金属及びｔ−ブトキシアルカリ金属から選ばれる塩基の存在下で反応させる、下記式（３）：
【００１８】
【化５】
2007051126.tif 000006
【００１９】
［式中、各記号は前記定義と同義を示す。］
で表されるジエステル化合物の製造方法。
【００２０】
［２］塩基が、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシナトリウム及びｔ−ブトキシカリウムから選ばれる、上記［１］記載の製造方法。
［３］有機溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びＮ−エチル−２−ピロリドンから選ばれる、上記［１］記載の製造方法。
［４］Ｒ１及びＲ２がフッ素原子である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］Ｒ３及びＲ４がエチル基である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］Ｐ１がアセチル基又はフェニルアセチル基である、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法。
［７］Ｘが塩素原子又は臭素原子である、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の製造方法。
［８］ヨウ素化合物又は臭素化合物の共存下に行う、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の製造方法。
［９］金属ヨウ化物又はヨウ化４級アンモニウムの共存下に行う、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の製造方法。
【００２１】
［１０］下記工程（ａ）及び（ｂ）を含む、下記式（４）で表されるジフェニルアラニン化合物またはその塩の製造方法；
工程（ａ）：下記式（１）：
【００２２】
【化６】
2007051126.tif 000007
【００２３】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して０〜５の整数を示し、かつＸは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。］
で表されるジフェニルメチレンハライド化合物と、下記式（２）：
【００２４】
【化７】
2007051126.tif 000008
【００２５】
［式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してアルキル基又はアラルキル基を示すか、あるいはＲ３とＲ４とが一緒になってアルキレン基を形成し、かつＰ１はアミノ基の保護基を示す。］
で表されるマロン酸ジエステル化合物を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる有機溶媒、並びに水素化アルカリ金属及びｔ−ブトキシアルカリ金属から選ばれる塩基の存在下で反応させて、下記式（３）：
【００２６】
【化８】
2007051126.tif 000009
【００２７】
［式中、各記号は前記定義と同義を示す。］
で表されるジエステル化合物を得る工程、及び
工程（ｂ）：該ジエステル化合物を加水分解及び脱炭酸に供して、下記式（４）：
【００２８】
【化９】
2007051126.tif 000010
【００２９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ１及びｎ２は前記定義と同義を示し、かつＰ２は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。］
で表されるジフェニルアラニン化合物またはその塩を得る工程。
【００３０】
［１１］Ｐ２が水素原子、アセチル基又はフェニルアセチル基である、上記［１０］記載の製造方法。
【００３１】
［１２］下記式（４）：
【００３２】
【化１０】
2007051126.tif 000011
【００３３】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して０〜５の整数を示し、かつＰ２は、水素原子又はアミノ基の保護基（但し、下記式（５）：
【００３４】
【化１１】
2007051126.tif 000012
【００３５】
（式中、Ｒ５は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、かつｎ３は０〜５の整数を示す。）で表される基を除く）を示す。］
で表されるジフェニルアラニン化合物またはその塩のＰ２を上記式（５）で表される置換フェニルアセチル基に変換する、下記式（６）：
【００３６】
【化１２】
2007051126.tif 000013
【００３７】
［式中、各記号は前記定義と同義を示す。］
で表されるアシル置換ジフェニルアラニン化合物またはその塩の製造方法。
【００３８】
［１３］下記式（６）：
【００３９】
【化１３】
2007051126.tif 000014
【００４０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、かつｎ１、ｎ２及びｎ３はそれぞれ独立して０〜５の整数を示す。］
で表されるアシル置換ジフェニルアラニン化合物またはその塩にペニシリンアミダーゼを作用させる、下記式（７ａ）：
【００４１】
【化１４】
2007051126.tif 000015
【００４２】
［式中、各記号は前記定義と同義を示す。］
で表されるＬ−ジフェニルアラニン化合物またはその塩及び下記式（６ｂ）：
【００４３】
【化１５】
2007051126.tif 000016
【００４４】
［式中、各記号は前記定義と同義を示す。］
で表されるＤ−アシル置換ジフェニルアラニン化合物またはその塩の製造方法。
【００４５】
［１４］下記工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）を含む、下記式（７ａ）及び（６ｂ）で表される光学活性なジフェニルアラニン化合物またはその塩の製造方法；
工程（ａ）：下記式（１）：
【００４６】
【化１６】
2007051126.tif 000017
【００４７】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して０〜５の整数を示し、かつＸは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。］
で表されるジフェニルメチレンハライド化合物と、下記式（２）：
【００４８】
【化１７】
2007051126.tif 000018
【００４９】
［式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してアルキル基又はアラルキル基を示すか、あるいはＲ３とＲ４とが一緒になってアルキレン基を形成し、かつＰ１はアミノ基の保護基を示す。］
で表されるマロン酸ジエステル化合物を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる有機溶媒、並びに水素化アルカリ金属及びｔ−ブトキシアルカリ金属から選ばれる塩基の存在下で反応させて、下記式（３）：
【００５０】
【化１８】
2007051126.tif 000019
【００５１】
［式中、各記号は前記定義と同義を示す。］
で表されるジエステル化合物を得る工程、
工程（ｂ）：該ジエステル化合物を加水分解及び脱炭酸に供して、下記式（４）：
【００５２】
【化１９】
2007051126.tif 000020
【００５３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ１及びｎ２は前記定義と同義を示し、かつＰ２は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。］
で表されるジフェニルアラニン化合物またはその塩を得る工程、
工程（ｃ）：該ジフェニルアラニン化合物［但し、Ｐ２が下記式（５）：
【００５４】
【化２０】
2007051126.tif 000021
【００５５】
（式中、Ｒ５は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、かつｎ３は０〜５の整数を示す。）で表される基である化合物を除く。］またはその塩のＰ２を上記式（５）で表される置換フェニルアセチル基に変換して、下記式（６）：
【００５６】
【化２１】
2007051126.tif 000022
【００５７】
［式中、各記号は前記定義と同義を示す。］
で表されるアシル置換ジフェニルアラニン化合物またはその塩を得る工程、及び
工程（ｄ）：該アシル置換ジフェニルアラニン化合物またはその塩にペニシリンアミダーゼを作用させて、下記式（７ａ）：
【００５８】
【化２２】
2007051126.tif 000023
【００５９】
［式中、各記号は前記定義と同義を示す。］
で表されるＬ−ジフェニルアラニン化合物またはその塩、及び下記式（６ｂ）：
【００６０】
【化２３】
2007051126.tif 000024
【００６１】
［式中、各記号は前記定義と同義を示す。］
で表されるＤ−アシル置換ジフェニルアラニン化合物またはその塩を得る工程。
【００６２】
［１５］上記［１３］記載の方法に従って、下記式（７ａ）：
【００６３】
【化２４】
2007051126.tif 000025
【００６４】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、かつｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して０〜５の整数を示す。］
で表されるＬ−ジフェニルアラニン化合物またはその塩を得た後、当該化合物またはその塩のアミノ基を保護する、下記式（８ａ）：
【００６５】
【化２５】
2007051126.tif 000026
【００６６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ１及びｎ２は前記定義と同義を示し、かつＰ３はアミノ基の保護基を示す。］
で表されるＬ−Ｎ保護ジフェニルアラニン化合物またはその塩の製造方法。
【００６７】
［１６］Ｐ３がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、上記［１５］記載の製造方法。
【００６８】
［１７］上記［１３］記載の方法に従って、下記式（６ｂ）：
【００６９】
【化２６】
2007051126.tif 000027
【００７０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、かつｎ１、ｎ２及びｎ３はそれぞれ独立して０〜５の整数を示す。］
で表されるＤ−アシル置換ジフェニルアラニン化合物またはその塩を得た後、当該化合物またはその塩を脱アシル化する、下記式（７ｂ）：
【００７１】
【化２７】
2007051126.tif 000028
【００７２】
［式中、各記号は前記定義と同義を示す。］
で表されるＤ−ジフェニルアラニン化合物またはその塩の製造方法。
【００７３】
［１８］上記［１７］記載の方法に従って、下記式（７ｂ）：
【００７４】
【化２８】
2007051126.tif 000029
【００７５】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、かつｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して０〜５の整数を示す。］
で表されるＤ−ジフェニルアラニン化合物またはその塩を得た後、当該化合物またはその塩のアミノ基を保護する、下記式（８ｂ）：
【００７６】
【化２９】
2007051126.tif 000030
【００７７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ１及びｎ２は前記定義と同義を示し、かつＰ３はアミノ基の保護基を示す。］
で表されるＤ−Ｎ保護ジフェニルアラニン化合物またはその塩の製造方法。
【００７８】
［１９］Ｐ３がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、上記［１８］記載の製造方法。
【００７９】
［２０］下記式（６）：
【００８０】
【化３０】
2007051126.tif 000031
【００８１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、かつｎ１、ｎ２及びｎ３はそれぞれ独立して０〜５の整数を示す。］
で表されるアシル置換ジフェニルアラニン化合物またはその塩。
【００８２】
［２１］Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、５．８°、１１．５°、２１．６°、２３．２°及び２８．７°に回折角２θの特徴的ピークを有する、ラセミ体のＮ−アセチルジフェニルアラニンの結晶。
［２２］ラセミ体のＮ−アセチルジフェニルアラニンの酢酸エステル溶液に貧溶媒を添加することにより得られる、上記［２１］記載の結晶。
［２３］Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、１７．１°、２１．８°、２２．０°、２２．７°、２３．１°及び２５．４°に回折角２θの特徴的ピークを有する、ラセミ体のＮ−アセチルビス（４−フルオロフェニル）アラニンの結晶。
［２４］Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、１２．８°、１７．６°、１９．２°及び２４．３°に回折角２θの特徴的ピークを有する、ラセミ体のＮ−アセチルビス（４−フルオロフェニル）アラニンの結晶。
［２５］ラセミ体のＮ−アセチルビス（４−フルオロフェニル）アラニンの酢酸エステル溶液に貧溶媒を添加することにより得られる、上記［２３］記載の結晶。
［２６］ラセミ体のＮ−アセチルビス（４−フルオロフェニル）アラニンの酢酸エステル溶液を冷却することにより得られる、上記［２４］記載の結晶。
【発明の効果】
【００８３】
本発明によれば、ペニシリンアミダーゼと基質特異的に反応可能な新規ジフェニルアラニン化合物またはその塩が提供される。また、該ジフェニルアラニン化合物またはその塩及び光学活性ジフェニルアラニン化合物またはその塩を高収率で簡便に製造することができる。さらに、ラセミ体のＮ−アセチルジフェニルアラニンおよびラセミ体のＮ−アセチルビス（４−フルオロフェニル）アラニンを、純度が高く、保存・輸送に便利な結晶の形態で取得することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８４】
以下、本発明について詳細に説明する。
先ず、本明細書において使用する、各式中の記号の定義を説明する。
【００８５】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５におけるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。
【００８６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５におけるアルキル基としては、炭素数が好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜７、更に好ましくは１〜４である、直鎖状又は分岐状のアルキル基が好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が挙げられ、中でもメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、tert−ブチル基等が好ましい。また、該アルキル基は、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子）、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基）等で１又はそれ以上置換されていてもよい。
【００８７】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５におけるアルコキシ基としては、炭素数が好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜７、更に好ましくは１〜４である、直鎖状又は分岐状のアルコキシ基が好ましい。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基等が挙げられ、中でもメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert−ブトキシ基等が好ましい。また、該アルコキシ基は、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子）、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基）等で１又はそれ以上置換されていてもよい。
【００８８】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５におけるアミノ基は、前述のアルキル基、アリール基又はアラルキル基で１または２置換されていてもよく、また、後述のＰ１、Ｐ２及びＰ３におけるアミノ基の保護基として挙げられる基で保護されていてもよい。
【００８９】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５におけるヒドロキシル基は保護されていてもよく、その保護基としては、従来から公知のものが挙げられ、具体的には、ベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。
【００９０】
なお、ｎ１個のＲ１は、同一でも異なっていてもよく、ｎ２個のＲ２およびｎ３個のＲ５も同様に、それぞれ、同一でも異なっていてもよい。
【００９１】
Ｒ３及びＲ４におけるアラルキル基とは、アリール基で置換されたアルキル基をいう。該アルキル基の炭素数は好ましくは１〜６、より好ましく１〜３であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。該アリール基としては、炭素数６〜１４（好ましくは６〜８）が好ましく、具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。該アラルキル基の合計炭素数は、好ましくは７〜２０、より好ましくは７〜１１である。具体的には、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基等が挙げられ、中でもベンジル基が好ましい。また、該アラルキル基は、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子）、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルキル基（例えば、メチル基）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基）、ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基）、ハロアルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ基）等で１又はそれ以上置換されていてもよい。
【００９２】
Ｒ３及びＲ４が一緒になって形成するアルキレン基としては、炭素数が好ましくは２〜６、より好ましくは２〜４である、直鎖状又は分岐状のアルキレン基が挙げられる。具体的には、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基が挙げられ、中でもトリメチレン基、テトラメチレン基が好ましい。
【００９３】
Ｐ１、Ｐ２及びＰ３におけるアミノ基の保護基としては、Protecting Groups in Organic Chemistry 2nd edition (John Wiley＆Sons, Inc. 1991)に記載の基が挙げられる。具体的には、アシル基、アルキル基、アラルキル基、シリル基等が挙げられる。アシル基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル基）、Ｃ６−８アリール−カルボニル基、Ｃ７−１１アラルキル−カルボニル基（例えば、フェニルアセチル基）等が挙げられる。アルキル基としては、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５におけるアルキル基と同様のものが挙げられる。アラルキル基としては、Ｒ３及びＲ４におけるアラルキル基と同様のものが挙げられる。シリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキル置換シリル基が挙げられ、該アルキル基としては、炭素数１〜４が好ましく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert−ブトキシ基等が挙げられる。その他、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシカルボニル基（Ｍｏｃ基）、９−フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）等も挙げられる。
【００９４】
各記号における特に好適な態様は、以下のとおりである。
Ｒ１及びＲ２としては、それぞれハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、ハロゲン原子がより好ましく、フッ素原子が特に好ましい。なお、Ｒ１及びＲ２は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ３及びＲ４としては、それぞれ炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましく、エチル基が特に好ましい。なお、Ｒ３及びＲ４は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ５としては、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましい。
Ｐ１としては、炭素数１〜７のアシル基が好ましく、アセチル基、フェニルアセチル基が特に好ましい。
Ｐ２としては、水素原子、炭素数１〜７のアシル基が好ましく、水素原子、アセチル基、フェニルアセチル基が特に好ましい。
Ｐ３としては、Ｍｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基が好ましく、Ｂｏｃ基が特に好ましい。
Ｘとしては、塩素原子、臭素原子が好ましい。
ｎ１、ｎ２及びｎ３としては、それぞれ独立して０、１又は２が好ましい。ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立して０または１が特に好ましく、ｎ３は、０が特に好ましい。
【００９５】
次に、本発明の製造方法について説明する。本発明の製造方法は、下記反応スキームに表される。
【００９６】
【化３１】
2007051126.tif 000032
【００９７】
［式中、各記号は前記定義と同義を示す。］
【００９８】
工程（ａ）
工程（ａ）は、式（１）で表されるジフェニルメチレンハライド化合物（以下、「化合物（１）」という。）と、式（２）で表されるマロン酸ジエステル化合物（以下、「化合物（２）」という。）を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる有機溶媒、並びに水素化アルカリ金属及びｔ−ブトキシアルカリ金属から選ばれる塩基の存在下で反応させて、式（３）で表されるジエステル化合物（以下、「化合物（３）」という。）を得る工程である。
【００９９】
工程（ａ）の反応は、水素化アルカリ金属及びｔ−ブトキシアルカリ金属から選ばれる塩基の存在下で行われる。ここで、水素化アルカリ金属としては、例えば、水素化リチウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、水素化ナトリウム、水素化カリウムが好ましく、水素化ナトリウムが特に好ましい。ｔ−ブトキシアルカリ金属としては、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等が挙げられ、ｔ−ブトキシカリウムが特に好ましい。上記塩基の使用量は、化合物（２）に対して通常１〜１．５当量、好ましくは１．１〜１．３当量である。
【０１００】
また、上記反応は、反応を促進させるために、ヨウ素化合物又は臭素化合物の共存下で行うこともできる。この場合、Ｘが塩素原子の場合にはヨウ素化合物及び／又は臭素化合物の共存下で行われ、好適にはヨウ素化合物の存在下で行われる。Ｘが臭素原子の場合にはヨウ素化合物の存在下で行われる。
【０１０１】
ヨウ素化合物としては、金属ヨウ化物、ヨウ化４級アンモニウムが好適に使用される。金属ヨウ化物としては、アルカリ金属のヨウ化物が好ましく、例えば、ヨウ化リチウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等が挙げられ、中でもヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムが特に好ましい。ヨウ化４級アンモニウムとしては、例えば、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラヘプチルアンモニウム等が挙げられ、中でもヨウ化テトラブチルアンモニウムが特に好ましい。臭素化合物としては、金属臭化物、臭化４級アンモニウムが好適に使用される。金属臭化物としては、アルカリ金属の臭化物が好ましく、例えば、臭化リチウム、臭化カリウム、臭化ナトリウム等が挙げられ、中でも臭化カリウム、臭化ナトリウムが特に好ましい。臭化４級アンモニウムとしては、例えば、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラヘプチルアンモニウム等が挙げられ、中でも臭化テトラブチルアンモニウムが特に好ましい。ヨウ素化合物又は臭素化合物の使用量は、化合物（１）に対して通常０．０５〜１．０当量、好ましくは０．５〜１．０当量である。
【０１０２】
工程（ａ）の反応は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（別名：Ｎ−メチルピロリジノン又は１−メチルピロリジノン）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる有機溶媒下で行われる。収率を向上させる観点から、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドンが好ましく、特にＮ−メチル−２−ピロリドンが好ましい。Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドはこれらのうち２種以上を適当な割合で混合して使用してもよい。また、本反応の効果が発揮される範囲内で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド以外の溶媒を混合して使用してもよい。このような溶媒としては、非プロトン性の有機溶媒が好適に使用され、例えば、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、トルエン等が挙げられる。有機溶媒の使用量は、化合物の種類に応じて適宜選択することができるが、化合物（１）に対して通常３〜２０倍重量、好ましくは５〜１０倍重量である。
【０１０３】
化合物（２）の使用量は、化合物（１）に対して通常１〜１．５当量、好ましくは１．１〜１．３当量である。化合物（２）の使用量が上記範囲よりも少ないと、反応が不十分となる傾向にある。
【０１０４】
反応条件としては、塩基が水素化アルカリ金属の場合、反応温度は、通常３０〜６０℃、好ましくは４０〜５０℃であり、反応時間は、通常１〜１６時間、好ましくは３〜６時間である。塩基がｔ−ブトキシアルカリ金属の場合、反応温度は、通常３０〜８０℃、好ましくは６０〜７０℃であり、反応時間は、通常３〜２４時間、好ましくは３〜８時間である。
【０１０５】
反応終了後、反応液に有機溶媒（例えば、トルエン等の炭化水素類）及び水を加えて分液し、得られた有機層を水等で洗浄した後、濃縮することにより、化合物（３）を得ることができる。あるいは、反応終了後、上記の後処理を行うことなく、同じ反応容器中で引き続いて工程（ｂ）を行うこともできる。
【０１０６】
工程（ｂ）
工程（ｂ）は、化合物（３）を加水分解及び脱炭酸に供して、式（４）で表されるジフェニルアラニン化合物またはその塩（以下、「化合物（４）」という。）を得る工程である。これにより、化合物（４）を収率よく簡便に得ることができる。
【０１０７】
加水分解及び脱炭酸は従来公知の方法で行うことができるが、例えば、化合物（３）をアルコール（例えば、エタノール）又はこれと水との混合溶媒中で、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）と反応させる方法が挙げられる。上記反応は、通常８０℃から用いる溶媒の還流温度の範囲内（好ましくは８５〜９０℃）で行われ、反応時間は、通常１〜１６時間、好ましくは３〜６時間である。反応終了後、反応液に有機溶媒（例えば、トルエン等の炭化水素類）及び水を加えて分液し、得られた水層に酢酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）及び水を加え、さらに酸（例えば、塩酸、硫酸）を加えて酸性（通常ｐＨ０．５〜３、好ましくは１〜２）にした後、抽出する。得られた有機層を水等で洗浄した後、濃縮することにより、化合物（４）を得ることができる。
【０１０８】
工程（ａ）と工程（ｂ）は同じ反応容器中で連続して行うこともできる。例えば、工程（ａ）の反応終了後、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）を添加し、反応させる方法が挙げられる。この反応は、通常５０℃から用いる溶媒の還流温度の範囲内（好ましくは６０〜７０℃）で行われ、反応時間は、通常１〜１６時間、好ましくは３〜６時間である。
【０１０９】
反応終了後、分液し、得られた水層に酸（例えば、塩酸、硫酸）を加えて中性（通常ｐＨ６〜８、好ましくは７〜８）にした後、酢酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）を加え、さらに酸（例えば、塩酸、硫酸）を加えて酸性（通常ｐＨ０．５〜３、好ましくは１〜２）にした後、抽出する。得られた有機層を酸（例えば、塩酸）と飽和食塩水で洗浄した後、濃縮することにより、化合物（４）を得ることができる。
【０１１０】
濃縮により得られる化合物（４）の性状はアモルファスであるが、濃縮を最後まで行わずにある程度まで行った後、この酢酸エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）溶液をそのまま冷却するか、あるいはこの酢酸エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）溶液に特定の貧溶媒（例えば、トルエン）を添加することによる晶析を行って、化合物（４）を結晶として得ることもできる。
【０１１１】
例えば、ラセミ体のＮ−アセチルジフェニルアラニン（別名、２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸）の結晶は、酢酸エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）溶液に貧溶媒としてトルエンを添加する晶析方法により得られ、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、５．８°、１１．５°、２１．６°、２３．２°及び２８．７°に回折角２θの特徴的ピークを有する。
【０１１２】
また、ラセミ体のＮ−アセチルビス（４−フルオロフェニル）アラニン（別名、２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸）の結晶については、晶析方法の違いにより、２種の結晶型が存在することが判明した。
【０１１３】
例えば、酢酸エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）溶液に貧溶媒としてトルエンを添加する晶析方法により得られるラセミ体のＮ−アセチルビス（４−フルオロフェニル）アラニンの結晶は、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、１７．１°、２１．８°、２２．０°、２２．７°、２３．１°及び２５．４°に回折角２θの特徴的ピークを有する。
【０１１４】
また、酢酸エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）溶液を冷却する晶析方法により得られるラセミ体のＮ−アセチルビス（４−フルオロフェニル）アラニンの結晶は、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、１２．８°、１７．６°、１９．２°及び２４．３°に回折角２θの特徴的ピークを有する。
【０１１５】
このように、ラセミ体のＮ−アセチルジフェニルアラニンおよびラセミ体のＮ−アセチルビス（４−フルオロフェニル）アラニンを、純度が高く、保存・輸送に便利な結晶として得ることができる。
【０１１６】
なお、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）の値は、±０．２度程度の測定誤差を有し得るものであり、このような誤差が結晶形の同一性を否定するものでないことは明らかである。
【０１１７】
工程（ｃ）
工程（ｃ）は、化合物（４）のＰ２を置換フェニルアセチル基に変換して、式（６）で表されるアシル置換ジフェニルアラニン化合物またはその塩（以下、「化合物（６）」という。）を得る工程である。
【０１１８】
即ち、化合物（４）のうち、Ｐ２が式（５）：
【０１１９】
【化３２】
2007051126.tif 000033
【０１２０】
（式中、各記号は前記定義と同義を示す。）
で表される基以外である化合物は、下記反応スキームに示すように、アミノ基を脱保護して（Ｐ２が水素原子である化合物は不要）、式（４ｃ）で表される化合物またはその塩（以下、「化合物（４ｃ）」という。）を得、次いで、化合物（４ｃ）に式（５ｃ）で表されるアシルハライド（以下、「化合物（５ｃ）」という。）を反応させて上記式（５）で表される置換フェニルアセチル基を導入することにより、化合物（６）を収率よく簡便に得ることができる。
【０１２１】
【化３３】
2007051126.tif 000034
【０１２２】
（式中、Ｘ’は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、その他の各記号は前記定義と同義を示す。）
【０１２３】
化合物（４）のアミノ基の脱保護は公知の方法で行うことができるが、例えば、酸処理、接触還元等の方法が挙げられる。
【０１２４】
例えば、酸処理は、化合物（４）に酸（例えば、塩酸、硫酸）を加え、通常８０〜１００℃（好ましくは９０〜１００℃）で、通常１〜１６時間（好ましくは３〜６時間）反応させることにより行われる。ここでは、化合物（４ｃ）を酸付加塩として得てもよい。
【０１２５】
接触還元は、従来公知の方法、例えば、化合物（４）にパラジウム炭素等の還元触媒の存在下で水素を導入することにより行われる。
【０１２６】
次いで、塩基性条件（通常ｐＨ１０〜１３、好ましくはｐＨ１１〜１２）下で、化合物（４ｃ）を化合物（５ｃ）と反応させることにより、化合物（６）を収率よく得ることができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。化合物（５ｃ）の使用量は、化合物（４）に対して通常１〜１．２当量、好ましくは１．０５〜１．１当量である。化合物（５ｃ）の使用量が上記範囲よりも少ないと、反応が不十分となる傾向にある。反応温度は、通常０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃である。反応時間は、通常１〜５時間、好ましくは２〜３時間である。
【０１２７】
反応終了後、反応液に酢酸エステル類（例えば、酢酸エチル）を加え、更に酸（例えば、塩酸、硫酸）を加えて酸性（通常ｐＨ０．５〜３、好ましくは１〜２）にした後、分液し、得られた有機層を濃縮するか、あるいは晶析溶媒（例えば、ヘキサン等の炭化水素類）を加えて晶析することにより、化合物（６）を得ることができる。
【０１２８】
なお、化合物（４）のうち、Ｐ２が式（５）で表される基である化合物は、工程（ｂ）の終了後、工程（ｃ）を行うことなく、後述する工程（ｄ）を行えばよい。
【０１２９】
工程（ｄ）
工程（ｄ）は、化合物（６）のラセミ体にペニシリンアミダーゼを作用させて、式（７ａ）で表されるＬ−ジフェニルアラニン化合物またはその塩（以下、「化合物（７ａ）」という。）と、式（６ｂ）で表されるＤ−アシル置換ジフェニルアラニン化合物またはその塩（以下、「化合物（６ｂ）」という。）を得る工程である。ペニシリンアミダーゼは、化合物（６）に対して基質特異的に作用し、Ｌ体、即ち、式（６ａ）で表される化合物（以下、「化合物（６ａ）」という。）を加水分解により脱アシル化して化合物（７ａ）を生成するが、Ｄ体、即ち、化合物（６ｂ）は加水分解されにくい。
【０１３０】
【化３４】
2007051126.tif 000035
【０１３１】
［式中、各記号は前記定義と同義を示す。］
【０１３２】
ペニシリンアミダーゼとしては、細菌類、放線菌類、菌類等の微生物から生成したＥ．Ｃ．番号３．５．１．１１に分類される酵素であれば特に制限なく使用することができる。かかる微生物としては、例えば、アセトバクター（Acetobactor）、ザントモナス（Xanthomonas）、ミコプラナ（Mycoplana）、プロタミノバクター（Protaminobacter）、アエロモナス（Aeromonas）、シュウドモナス（Pseudomonas）、フラボバクテリウム（Flavobacterium）、アファノクラジュム（Aphanocladium）、セファロスポリウム（Cephalosporium）、アセトバクター・パステリアヌム（Acetobacter pasteurianum）、バチルス・メガテリウム（Bacillus megaterium）、ザントモナス・シトリー（Xanthomonas citrii）、クルイベーラ・シトロフィーラ（Kluyvera citrophila）、エシェリキア・コリ（Escherichia coli）が挙げられる。ペニシリンアミダーゼは、遊離した水溶性酵素として、あるいは水不溶の固定化酵素として用いることができる。
【０１３３】
上記反応は、塩基性条件（通常ｐＨ６．８〜８．５、好ましくはｐＨ７．２〜７．９）下で、例えば、化合物（６）にペニシリンアミダーゼを加えて、通常３０〜４０℃（好ましくは３６〜３８℃）で、通常２〜４８時間（好ましくは８〜２４時間）行う。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
【０１３４】
化合物（６）の基質濃度は、通常０．０１〜０．２モル／Ｌ（好ましくは０．０２〜０．１モル／Ｌ）である。ペニシリンアミダーゼの濃度は、通常１０〜１０００Ｕ／ｍＬ（好ましくは１０〜１００Ｕ／ｍＬ）である。また、上記反応は、リン酸緩衝液等の通常用いられる緩衝液を用いても行うことができる。
【０１３５】
反応終了後、化合物（７ａ）と化合物（６ｂ）とを分離する。具体的には、反応液に有機溶媒（例えば、酢酸エチル等の酢酸エステル）を加え、酸（例えば、塩酸、硫酸）で酸性（通常ｐＨ０．５〜２．０、好ましくはｐＨ１．０〜２．０）にした後、分液し、次いで、水層から化合物（７ａ）を、有機層から化合物（６ｂ）をそれぞれ単離する。更に、必要に応じて再結晶に付して精製してもよいが、抽出操作により得た水層を後述する工程（ｅ）にそのまま用いてもよい。
【０１３６】
なお、固定化酵素を用いた場合には、反応終了後、例えば固定化したペニシリンアミダーゼを濾過して除去し、次いで前述と同様の操作により化合物（７ａ）及び化合物（６ｂ）を得ることができる。また、固定化したペニシリンアミダーゼは、水等で洗浄することにより再使用することができる。
【０１３７】
このような方法により、抗ＨＩＶ薬、ジペプチジルペプチターゼ阻害剤等の医薬品の合成中間体として有用な化合物（７ａ）を収率よく簡便に得ることができる。
【０１３８】
工程（ｅ）
工程（ｅ）は、化合物（７ａ）のアミノ基を保護して、式（８ａ）で表されるＬ−Ｎ保護ジフェニルアラニン化合物またはその塩（以下、「化合物（８ａ）」という。）を得る工程である。工程（ｅ）は、公知の方法、例えば、Protecting Groups in Organic Chemistry 2nd edition (John Wiley＆Sons, Inc. 1991)に記載の方法により行うことができる。
【０１３９】
以下、工程（ｅ）の好適な態様として、Ｂｏｃ基によるアミノ基の保護について説明する。Ｂｏｃ基によるアミノ基の保護は、例えば、工程（ｄ）で得られた化合物（７ａ）の水溶液（工程（ｄ）の抽出操作により得た水層をそのまま使用してもよい）を塩基性（通常ｐＨ７〜９、好ましくはｐＨ８）にした後、これにアルコール（例えば、メタノール）及びジ−ｔ−ブチルジカーボネートを加え、通常０〜５０℃（好ましくは２０〜４０℃）で通常１〜２４時間（好ましくは１〜６時間）反応させて行うことができる。塩基としては、例えば、炭酸水素カリウム等が使用される。ジ−ｔ−ブチルジカーボネートの使用量は、化合物（７ａ）に対して通常１〜１．２当量（好ましくは１．０５〜１．１当量）である。アルコールの使用量は、化合物（７ａ）に対して通常２〜１００倍重量（好ましくは５〜２０倍重量）である。反応終了後、反応液に酸（例えば、塩酸、硫酸）を加えて酸性（通常ｐＨ０．５〜３、好ましくはｐＨ１〜２）にした後、分液する。得られた有機層を水で洗浄した後、濃縮することにより、化合物（８ａ）を得ることができる。更に、必要に応じて、晶析やカラムクロマトグラフィーに付すことにより化合物（８ａ）を精製してもよい。これにより、抗ＨＩＶ薬、ジペプチジルペプチターゼ阻害剤等の医薬品の合成中間体として有用な化合物（８ａ）を収率よく簡便に得ることができる。また、化合物（８ａ）は結晶であることから、純度が高く、保存・運搬等の取扱い性にも優れる。
【０１４０】
工程（ｆ）
工程（ｆ）は、化合物（６ｂ）を脱アシル化して、式（７ｂ）で表されるＤ−ジフェニルアラニン化合物またはその塩（以下、「化合物（７ｂ）」という。）を得る工程である。脱アシル化は、工程（ｃ）で述べたアミノ基を脱保護するための酸処理と同様の方法により行うことができる。
【０１４１】
工程（ｇ）
工程（ｇ）は、化合物（７ｂ）のアミノ基を保護して、式（８ｂ）で表されるＤ−Ｎ保護ジフェニルアラニン化合物またはその塩（以下、「化合物（８ｂ）」という。）を得る工程である。工程（ｇ）は、工程（ｅ）と同様の方法にて、アミノ基の保護基を導入することにより行われる。これにより、光学活性な化合物（８ｂ）を収率よく簡便に得ることができる。
【０１４２】
各工程において、化合物（４）、化合物（４ｃ）、化合物（６）、化合物（６ａ）、化合物（６ｂ）、化合物（７ａ）、化合物（７ｂ）、化合物（８ａ）および化合物（８ｂ）は、塩の形態であってもよい。また、化合物（１）、化合物（２）、化合物（３）、化合物（５ｃ）も、置換基にアミノ基を有する場合には、塩の形態であってもよい。酸付加塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸）、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸）等との塩が挙げられ、塩基塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩）、有機塩（例えば、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩）等の塩が挙げられる。
【実施例】
【０１４３】
以下、本発明の実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【０１４４】
実施例１
２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸の合成
アセトアミドマロン酸ジエチル（６．７９ｇ，３１．２５ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（２５ｍＬ，１．２５Ｍ）溶液に６０％水素化ナトリウム（１．２５ｇ，３１．２５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した後、ジフェニルメチレンクロリド（４．４５ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（４．１５ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で７時間撹拌した。反応終了後、反応液にトルエン（７５ｍＬ）と水（３１．５ｍＬ）を加えて分液し、有機層を水（３１．５ｍＬ）で２回洗浄し、濃縮した。その濃縮液にエタノール（３１．５ｍＬ）と２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３７．５ｍＬ）を加えて、８０℃で１１時間撹拌した。その後、２５℃まで冷却し、トルエン（９ｍＬ）を加えて分液した。水層を半分量に濃縮し、濃塩酸でｐＨを１．１にしたところで、白色結晶が析出した。結晶をろ過し、真空乾燥して５．０ｇの標題化合物を得た。
【０１４５】
実施例２
２−アミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸塩酸塩の合成
２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸（２．８３ｇ，１０ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（２１ｍＬ）を９０℃で５時間撹拌した後、反応液を氷冷して固体を析出させた。固体をろ過し、乾燥して２．６５ｇの標題化合物を得た。
【０１４６】
実施例３
２−フェニルアセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸の合成
２−アミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸塩酸塩（２．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）の水溶液（１４ｍＬ）に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１２に調整した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１〜１２に調整しつつ、フェニルアセチルクロリド（１．０５ｍＬ，７．９ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で滴下し、室温で４時間撹拌した。その後、反応液に酢酸エチル４０ｍＬを加えて、濃塩酸でｐＨを１．１に調整し、分液した。得られた有機層を５０℃に加温し、ヘキサン（３０ｍＬ）を加え、氷冷して固体を析出させた。固体をろ過し、乾燥して２．４１ｇの標題化合物を得た。
融点１７３℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.26-3.34 (m, 2H), 4.33 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.19 (dd, 2H, J = 5.6 Hz, 10.7 Hz), 6.88-7.34 (m, 15H), 8.51 (d, 1H, J = 5.6 Hz) 
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ172.62, 170.00, 162.53, 141.54, 141.43, 136.45, 129.05, 128.74, 128.64, 128.53, 128.51, 128.37, 127.03, 126.81, 126.43, 55.52, 53.43, 42.13 
MS(FAB), m/z 360[M++H] 
【０１４７】
実施例４
Ｌ−２−アミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸の合成
２−フェニルアセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸（０．８０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）にリン酸バッファー（ｐＨ７．２，８０ｍＬ）を加えて溶解し、３７℃に加温した。その後、ペニシリンアミダーゼ（１２５０Ｕ，SIGMA製）を加えて、３７℃で６時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により変換率３０．２％で目的物が生成していることが判明した（９２．９％ｅｅ，ダイセルＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＷＨ，２ｍＭ硫酸銅水溶液：アセトニトリル＝６：４，２２０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ）。その後、反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、濃硫酸でｐＨを１に調整し、分液して水層に目的物を抽出した。その後、水層をｐＨ７に調整し、分液して有機層に抽出し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０１４８】
実施例５
Ｌ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸の合成
Ｌ−２−アミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸（０．１０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ, ９２．９％ｅｅ）の水溶液に炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを８から９に調整した後、これに酢酸エチル（１．０ｍＬ）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．１ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えて、３７℃で１６時間撹拌した。その後、反応液を室温に戻し、６Ｎ塩酸でｐＨを２に調整し、分液して有機層に目的物を抽出した。有機層を濃縮後、ヘプタンを加えて一晩撹拌したところ結晶が析出した。その結晶をろ過し、乾燥して９７％ｅｅ（ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ  ＯＡ−４１００，ヘキサン：メタノール：２−プロパノール：トリフルオロ酢酸＝９８：１：１：０．１，２２０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ）の標題化合物を得た。
【０１４９】
実施例６
２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸の合成
アセトアミドマロン酸ジエチル（１０．９４ｇ，５０．５７ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（４０ｍＬ，１．２５Ｍ）溶液にｔ−ブトキシカリウム（５．９０ｇ，５２．６０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した後、ジフェニルメチレンブロミド（１０．０ｇ，４６．４６ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応液に２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）を加えて、７０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、トルエン（１９ｍL）を加え、分液し、水層に濃塩酸（８．８ｍＬ）を加えてｐＨを７．０にし、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、更に濃塩酸（１３．０ｍＬ）を加えて分液した。水層を更に酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出したのち、有機層を合わせ、有機層を２Ｍ塩酸（４０ｍＬ）で３回洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。その濃縮液にトルエン（３０ｍＬ）を加えて、５０℃で濃縮し、更にトルエン（３０ｍＬ）を加えて、３０分撹拌した。その後、０℃まで５時間かけて冷却することにより白色結晶が析出した。結晶をろ過し、減圧下で乾燥させ、９．１８ｇの標題化合物を得た。
【０１５０】
実施例７
２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸の合成
アセトアミドマロン酸ジエチル（１３．３３ｇ，６１．８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（４０ｍＬ，１．２５Ｍ）溶液にｔ−ブトキシカリウム（７．２０ｇ，６４．３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した後、ジフェニルメチレンクロリド（１０．０ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（４．１０ｇ，２４．７ｍｏｌ）を加えて、７０℃で６時間撹拌した。反応終了後、反応液に２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）を加えて、６０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、分液し、水層に濃塩酸（４．４ｍＬ）を加えてｐＨを７．０にし、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、更に濃塩酸（６．９ｍＬ）を加えて分液した。水層を更に酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出したのち、有機層を合わせ、２Ｍ塩酸（２０ｍＬ）で３回洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。その濃縮液にトルエン（３０ｍＬ）を加えて、５０℃で濃縮し、更にトルエン（３０ｍＬ）を加えて、３０分撹拌した。その後、０℃まで５時間かけて冷却することにより白色結晶が析出した。結晶をろ過して減圧下で乾燥させ、１１．６９ｇの標題化合物を得た。乾燥結晶の粉末Ｘ線（Ｃｕ−Ｋα線）は、図１に示すように、５．８°、１１．５°、２１．６°、２３．２°及び２８．７°に特徴的なピークを示した。
【０１５１】
実施例８
２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
アセトアミドマロン酸ジエチル（２２．７９ｇ，１０５．４ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（８４ｍＬ）溶液に５５％水素化ナトリウム（４．５８ｇ，１０５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、ビス（４−フルオロフェニル）メチレンクロリド（１６．５ｍＬ，８４．７ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（１３．９５ｇ，８４．０ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応液にトルエン（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加えて分液した。得られた有機層を水（１００ｍＬ）で２回洗浄した後、濃縮した。その濃縮液にエタノール（１０８ｍＬ）と２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２７ｍＬ）を加えて、９０℃で２．５時間撹拌した。その後、反応液を２５℃まで冷却し、トルエン（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加えて分液した。水層を半分量まで濃縮し、酢酸イソプロピル（６０ｍＬ）と水（１３０ｍＬ）を加えて、濃塩酸でｐＨを１．１に調整して分液し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、真空乾燥して２８．２４ｇの標題化合物を得た。
【０１５２】
実施例９
２−アミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸塩酸塩の合成
２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸（２５．３４ｇ，７９．９ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（１４４ｍＬ）を９０℃で５時間撹拌した後、氷冷して固体を析出させた。固体をろ過し、乾燥して２２．７９ｇの標題化合物を得た。
【０１５３】
実施例１０
２−フェニルアセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
２−アミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸塩酸塩（２１．５０ｇ，６８．９ｍｍｏｌ）の水溶液（１８８ｍＬ）に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５４．２ｇ）を加えてｐＨを１２．２に調整した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１１から１２に調整しつつ、フェニルアセチルクロリド（１０．８ｍＬ，８１．７ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で滴下し、室温で３時間撹拌した。その後、反応液に酢酸エチル４００ｍＬを加えて、濃塩酸でｐＨを１．１に調整し、分液した。得られた有機層を４０℃に加温し、ヘキサン（５２５ｍＬ）を加え、氷冷して固体を析出させた。固体をろ過し、乾燥して２１．７５ｇの標題化合物を得た。
融点１８７℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.35 (m, 2H), 4.35 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.13 (dd, 2H, J = 5.6 Hz, 10.7 Hz), 6.68-7.39 (m, 13H), 8.52 (d, 1H, J = 5.6 Hz) 
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ172.49, 170.04, 162.53, 160.16, 160.12, 137.57, 137.39, 136.39, 130.45, 130.38, 130.30, 129.02, 128.29, 126.47, 115.60, 115.44, 115.39, 115.23, 55.67, 51.82, 42.18
MS(FAB), m/z 396[M++H] 
【０１５４】
実施例１１
Ｌ−２−アミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
２−フェニルアセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸（５ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）の水溶液（５００ｍＬ）に０．８Ｍ水酸化カリウム水溶液（６ｍＬ）を加えてｐＨを７．８に調整した後、ペニシリンアミダーゼ（１００００Ｕ，SIGMA製）を加えて、３７℃で２４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により変換率４７％で目的物が生成していることが判明した（８８％ｅｅ，ダイセルＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＷＨ，２ｍＭ硫酸銅水溶液：アセトニトリル＝６：４，２２０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ）。その後、反応液に酢酸エチル（４００ｍＬ）と活性炭（５００ｍｇ）を加えて、濃塩酸でｐＨを１．１に調整し、ろ過した。ろ液を分液して水層に標題化合物を抽出した。
【０１５５】
実施例１２
Ｌ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
実施例１１で得られたＬ−２−アミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸の水溶液を炭酸水素カリウム水溶液でｐＨを８に調整し、メタノール（５０ｍＬ）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．３７ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を加えて、３７℃で３時間撹拌した。その後、反応液を濃塩酸でｐＨを１．１に調整し、分液して有機層に目的物を抽出した。有機層を濃縮し、乾燥して固体（１．７５ｇ）を得た。この固体を再結晶して光学純度９９．３％ｅｅ（ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ  ＯＡ−４１００，へキサン：メタノール：２−プロパノール：トリフロオロ酢酸＝９８：１：１：０．２，２１０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ）の標題化合物を得た。
【０１５６】
実施例１３
Ｄ−２−アミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
先の実施例１１で分液した有機層をＨＰＬＣで分析した結果、Ｄ−２−フェニルアセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸が収率５０％で存在していることが判明した（７８％ｅｅ：ダイセルCHIRALPAK  WH,２ｍＭ 硫酸銅水溶液:アセトニトリル＝６：４，２２０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ)。有機層を濃縮して、濃塩酸を加えて、１００℃で１６時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、乾燥することにより、標題化合物を０．９９ｇ得た（７８％ｅｅ：ダイセルCHIRALPAK  WH，２ｍＭ 硫酸銅水溶液:アセトニトリル＝６：４，２２０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ)。
【０１５７】
実施例１４
２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
アセトアミドマロン酸ジエチル（１．０９ｇ，５ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（４ｍＬ）溶液に５５％水素化ナトリウム（２１９ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した後、ビス（４−フルオロフェニル）メチレンブロミド（９９０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応液にトルエン（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加えて分液した。得られた有機層を水（１０ｍＬ）で２回洗浄した後、濃縮した。その濃縮液にエタノール（４．５ｍＬ）と２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて、９０℃で１６時間撹拌した。その後、反応液を２５℃まで冷却し、トルエン（８ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加えて分液した。水層を半分量まで濃縮し、酢酸イソプロピル（８ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加え、濃塩酸でｐＨを１．１に調整して分液し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、真空乾燥して９７３ｍｇの標題化合物を得た。
【０１５８】
実施例１５
（アセチルアミノ）（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）マロン酸ジエチルの合成
アセトアミドマロン酸ジエチル（２３８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に５５％水素化ナトリウム（４４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した後、ビス（４−フルオロフェニル）メチレンクロリド（９３μＬ，０．５ｍｍｏｌ）とヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（２４ｍｇ）を加えて、５０℃で１６時間撹拌し、さらに８０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、HPLCにて定量分析を行ったところ１６１ｍｇの標題化合物を確認した（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２，０．０３Ｍリン酸緩衝液：アセトニトリル＝９０：１０〜２５：７５（２０分），２２０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ）。
【０１５９】
実施例１６
２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
アセトアミドマロン酸ジエチル（５．１７ｇ，２３．８０ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１８．２ｍＬ，１．２５Ｍ）溶液にｔ−ブトキシカリウム（２．７７ｇ，２４．６９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した後、ビス（４−フルオロフェニル）メチレンクロリド（４．５４ｇ，１９．０２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２１．７９ｇ）とヨウ化カリウム（３．１９ｇ，１９．１０ｍｏｌ）を加えて、７０℃で６時間撹拌した。反応終了後、反応液に２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）を加えて、６０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、分液し、水層に濃塩酸（４．４ｍＬ）を加えてｐＨを７．０にし、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、更に濃塩酸（６．９ｍＬ）を加えて分液した。水層を更に酢酸エチル（６ｍＬ）で抽出したのち、有機層を合わせ、ＨＰＬＣにて標題化合物の含量を調べた結果、５．６７８ｇが有機層中に含まれていることが判明した。有機層を２Ｍ塩酸（９ｍＬ）で３回洗浄し、飽和食塩水（４．５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。その濃縮液にトルエン（１３．５ｍＬ）を加えて、５０℃で濃縮し、更にトルエン（１３．５ｍＬ）を加えて、３０分撹拌した。その後、０℃まで５時間かけて冷却することにより白色結晶が析出した。結晶をろ過して湿結晶を得た。湿結晶の粉末Ｘ線（Ｃｕ−Ｋα線）は、図２に示すように、１７．１°、１７．６°、１８．８°、２０．７°、２１．８°、２２．０°、２２．７°、２３．１°及び２５．４°に特徴的なピークを示した。この湿結晶を減圧下で乾燥させ、乾燥結晶５．３９ｇの標題化合物を得た。乾燥結晶の粉末Ｘ線（Ｃｕ−Ｋα線）は、図３に示すように、１７．１°、２１．８°、２２．０°、２２．７°、２３．１°及び２５．４°に特徴的なピークを示した。
【０１６０】
実施例１７
２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
アセトアミドマロン酸ジエチル（５．１４ｇ，２３．６６ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１９．０ｍＬ，１．２５Ｍ）溶液にｔ−ブトキシナトリウム（２．３８ｇ，２４．７６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した後、ビス（４−フルオロフェニル）メチレンクロリド（４．５４ｇ，１９．０２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２２．０７ｇ）とヨウ化カリウム（３．１７ｇ，１９．１０ｍｏｌ）を加えて、６０℃で６時間撹拌した。反応終了後、反応液に２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）を加えて、６０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、分液し、水層に濃塩酸（４．４ｍＬ）を加えてｐＨを７．０にし、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、更に濃塩酸（６．９ｍＬ）を加えて分液した。水層を更に酢酸エチル（６ｍＬ）で抽出したのち、有機層を合わせ、ＨＰＬＣにて標題化合物の含量を調べた結果、５．９１４ｇが有機層中に含まれていることが判明した。有機層を２Ｍ塩酸（９ｍＬ）で３回洗浄し、飽和食塩水（４．５ｍＬ）で洗浄し、４０℃で濃縮し、４分の１程度になったところで冷却することにより結晶が析出した。０℃まで冷却し、結晶をろ過して湿結晶を得た。湿結晶の粉末Ｘ線（Ｃｕ−Ｋα線）は、図４に示すように、１２．８°、１７．６°、１９．２°及び２４．３°に特徴的なピークを示した。
【０１６１】
実施例１８
２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
アセトアミドマロン酸ジエチル（１．１５ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−２−ピロリドン（４．０ｍＬ，１．１Ｍ）溶液にｔ−ブトキシカリウム（０．５８ｇ，５．４１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した後、ビス（４−フルオロフェニル）メチレンクロリド（１．０ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．７０ｇ，４．２１ｍｏｌ）を加えて、６０℃で６時間撹拌した。反応終了後、反応液にトルエン（５ｍＬ）と２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、分液し、水層に濃塩酸を加えてｐＨを７．０にし、酢酸エチル（８ｍＬ）を加え、更に濃塩酸を加えて分液した。水層を更に酢酸エチル（２ｍＬ）で抽出したのち、有機層を合わせ、ＨＰＬＣにて標題化合物の含量を調べた結果、１．１０ｇが有機層中に含まれていることが判明した（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２，０．０３Ｍリン酸緩衝液：アセトニトリル＝９０：１０〜２５：７５（２０分），２２０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ）。
【産業上の利用可能性】
【０１６２】
本発明によれば、新規ジフェニルアラニン化合物から、ペニシリンアミダーゼとの基質特異的な反応により、抗ＨＩＶ薬、ジペプチジルペプチターゼ阻害剤等の合成中間体として有用な光学活性なジフェニルアラニン化合物を高収率で簡便に製造することができる。さらに、ラセミ体のＮ−アセチルジフェニルアラニンおよびラセミ体のＮ−アセチルビス（４−フルオロフェニル）アラニンを、純度が高く、保存・輸送に便利な結晶の形態で取得することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１６３】
【図１】図１は、実施例７におけるラセミ体のＮ−アセチルジフェニルアラニン乾燥結晶の粉末Ｘ線回折図である。縦軸は回折強度を、横軸は回折角度２θ［ｄｅｇ］を示す。
【図２】図２は、実施例１６におけるラセミ体のＮ−アセチルビス（４−フルオロフェニル）アラニン湿結晶の粉末Ｘ線回折図である。縦軸は回折強度を、横軸は回折角度２θ［ｄｅｇ］を示す。
【図３】図３は、実施例１６におけるラセミ体のＮ−アセチルビス（４−フルオロフェニル）アラニン結晶の乾燥後の粉末Ｘ線回折図である。縦軸は回折強度を、横軸は回折角度２θ［ｄｅｇ］を示す。
【図４】図４は、実施例１７におけるラセミ体のＮ−アセチルビス（４−フルオロフェニル）アラニン湿結晶の粉末Ｘ線回折図である。縦軸は回折強度を、横軸は回折角度２θ［ｄｅｇ］を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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