(57)【要約】      （修正有）【課題】有効であるが、わずかにしか溶解しない薬剤、例えば５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ、４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−）−３−オキシプロピル〕アミドの医薬組成物、ならびにそのような組成物の作製方法およびそのような組成物からの剤形の提供。【解決手段】以下の工程：（ａ）可溶性の薬剤および濃度増強ポリマーを各々が含む、固体無定形分散物の粒子を形成すること；（ｂ）前記固体無定形分散物の粒子およびマトリックス物質を配合し、配合物を形成すること；ｃ）前記配合物を融解凝固工程に送り込み、前記固体無定形分散物の粒子および前記マトリックス物質を含む融解混合物を形成すること；および（ｄ）前記融解混合物を冷却し、前記固体無定形分散物の粒子および前記マトリックス物質を含む固体粒子を形成すること；を含む、医薬組成物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
濃度増強ポリマー中、薬剤５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ、４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−）−３−オキシプロピル〕アミドの無定形固体分散物を含んでいる医薬組成物。
【請求項２】
（ａ）濃度増強ポリマー中、薬剤５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ、４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−）−３−オキシプロピル〕アミドの無定形固体分散物、および（ｂ）追加の濃度増強ポリマー、を含んでいる医薬組成物。
【請求項３】
無定形の形状の薬剤５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ、４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−）−３−オキシプロピル〕アミドおよび濃度増強ポリマーを含んでいる医薬組成物。
【請求項４】
該組成物が使用環境の外側で形成される、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】
該組成物が使用環境の内側で形成される、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項６】
該ポリマーがイオン化性ポリマーである、請求項１−３の任意の項に記載の組成物。
【請求項７】
該ポリマーが、イオン化性セルロース系ポリマー、非イオン化性セルロース系ポリマー、およびヒドロキシル、アルキルアシルオキシおよび環状アミドから成る群より選択される置換基を持っている、ビニルポリマーおよび共重合体から成る群より選択される、請求項１−３の任意の項に記載の組成物。
【請求項８】
該ポリマーがセルロース系ポリマーである、請求項１−３の任意の項に記載の組成物。
【請求項９】
該ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテートおよびヒドロキシエチルエチルセルロースから成る群より選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
該ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、エチルピコリン酸セルロースアセテートから成る群より選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
該ポリマーがセルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、およびエチルピコリン酸セルロースアセテートから成る群より選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
該ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレートおよびセルロースアセテートイソフタレートから成る群より選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
該ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレートおよびセルロースアセテートトリメリテートから成る群より選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
顆粒の形状の請求項１−３の任意の項に記載の組成物。
【請求項１５】
該顆粒の平均サイズが直径５０から１０００μｍである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
該顆粒がローラー圧縮、低剪断顆粒化、高剪断顆粒化、流動床顆粒化、融解凝固および押出球状化から成る群から選択された方法により作製される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
錠剤、キャプレット、カプセル、ビーズ、懸濁剤、多微粒子剤、散剤およびそれらの組み合わせから成る群より選択された剤形での、請求項１−３の任意の項に記載の組成物。
【請求項１８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートおよびセルロースアセテートフタレートから選択された濃度増強ポリマー中の無定形固体分散物；崩壊剤；滑沢剤；および錠剤結合剤または充填剤を含んでいる錠剤剤形での、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
該無定形固体分散物が約１０から約６０ｗｔ％の５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ、４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−）−３−オキシプロピル〕アミドを含み；該崩壊剤はクロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムから成る群より選択され；該滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり；および該錠剤結合剤が微結晶性セルロースおよび二塩基性リン酸カルシウムから成る群より選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
該錠剤剤形が以下の成分を、以下の近似の重量パーセンテージで含む、請求項１９に記載の組成物：
（ａ）約１０から約７５ｗｔ％の固体無定形分散物；
（ｂ）約５から約４０ｗｔ％の二塩基性リン酸カルシウム
（ｃ）約５から約４０ｗｔ％の微結晶性セルロース；
（ｄ）約５から約２５ｗｔ％のクロスポビドン；および
（ｅ）約０．２から約２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム。
【請求項２１】
該錠剤剤形が以下の成分を、以下の近似の重量パーセンテージで含む、請求項１９に記載の組成物：
（ａ）約１０から約７０ｗｔ％の固体無定形分散物；
（ｂ）約１から約１０ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；
（ｃ）約０．２から約２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム；および
（ｄ）バランスとしての微結晶性セルロース。
【請求項２２】
該剤形が構成用経口散剤を主成分とする、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２３】
該剤形が該薬剤の即時放出のために設計されている、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２４】
該剤形が該薬剤の制御放出のために設計されている、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２５】
該剤形がｐＨ感受性コーティングで被覆されている、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
該剤形が実質的に水透過性ポリマーコーティングにより被覆され、および該コーティングに少なくとも一つの送達口を持つ、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
該剤形の該コーティングが少なくとも一つの非対称性膜を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
該剤形の該コーティングがポリ（アクリル）酸およびエステル；ポリ（メタクリル）酸およびエステル；ポリ（アクリル）およびポリ（メタクリル）酸およびエステルの共重合体；セルロースエステル；セルロースエーテル；およびセルロースエステル／エーテルから成る群より選択されるポリマーから形成される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
該コーティング中の該少なくとも一つの送達口がレーザー穴あけにより形成される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
該コーティング中の該少なくとも一つの送達口が使用環境において形成される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３１】
該少なくとも一つの送達口が形成されるために、該剤形の該コーティングが断裂可能である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３２】
該剤形が少なくとも一つの浸透圧剤を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３３】
該浸透圧剤が、浸透圧的に有効な溶質および水膨潤性の親水性ポリマーから成る群より選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
該剤形が薬剤Ａのコアおよび浸透圧剤を含み、および該コアが、その中に少なくとも一つの送達口を持っている実質的に水透過性であるポリマーコーティングにより取り囲まれている、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３５】
該浸透圧剤が、浸透圧的に有効な溶質および水膨潤性の親水性ポリマーから成る群より選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
該浸透圧剤が第一の層にあり、および該固体分散物が第二の層にある、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
該浸透圧剤および該濃度増強ポリマーが同一である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３８】
その中に取り込んだ状態で該薬剤を有している浸食性ポリマーマトリックスを含んでいる、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３９】
該浸食性ポリマーマトリックスが、ポリオキサマー；水溶性セルロース誘導体；水浸食性セルロース誘導体；アクリル酸誘導体およびそのポリマー；天然に存在しているポリサッカリド；および天然に存在している蛋白質から成る群より選択されるポリマーから形成される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
該浸食性ポリマーマトリックスがヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成される、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
該浸食性ポリマーマトリックスがｐＨ感受性ポリマーで被覆されている、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４２】
該コーティングがさらに、該薬剤の放出の遅延かまたは放出速度を調節するため、少なくとも一つの非ｐＨ感受性ポリマーを含む、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４３】
多微粒子剤形での、請求項１−３の任意の項に記載の組成物。
【請求項４４】
該薬剤が、約４０℃から約２５０℃の融点を持つ医薬賦形剤を含んでいる固体マトリックス内へ取り込まれている、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
該薬剤が、水素化された、および部分的に水素化された植物油；脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリ−グリセリド；脂肪および脂肪酸のプロピレングリコールまたはエチレングリコール  モノ−およびジ−エステル；蝋；および長鎖アルコールから成る群より選択される固体マトリックス内へ取り込まれている、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
水溶性濃度増強ポリマー中の薬剤５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ、４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−）−３−オキシプロピル〕アミドの無定形固体分散物を含んでいる組成物を作成する方法であり、該方法は、溶媒処理、機械的処理、熱的処理およびそれらの組み合わせから成る群より選択される。
【請求項４７】
該方法が、噴霧乾燥、噴霧コーティング、パン−コーティング、真空乾燥、流動床乾燥、蒸発、沈殿およびそれらの組み合わせから成る群より選択される溶媒処理である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
該溶媒処理で使用される溶媒が、実質的に純粋な溶媒を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
該溶媒処理で使用される溶媒が、溶媒の混合物を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
該溶媒処理で使用される溶媒が、溶媒および水の混合物を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
該方法が、ボール粉砕、双−スクリュー押出および摩砕から成る群より選択される機械的処理である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
該方法が、融解凝固およびフラッシュフロー（ｆｌａｓｈ  ｆｌｏｗ）加工から成る群より選択される熱的処理である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５３】
（ａ）０．１−１０ｗｔ％の該薬剤、０．１−１０ｗｔ％の該濃度増強ポリマーおよび溶媒を含んでいる噴霧乾燥溶液の提供；
（ｂ）噴霧ガスの提供；
（ｃ）該噴霧乾燥溶液および該噴霧ガスを噴霧ノズルへ方向付けての、該噴霧乾燥溶液の液滴の生成（ここで該液滴は１から５００μｍのサイズ範囲である）；
（ｄ）乾燥ガスの提供；
（ｅ）乾燥チャンバーの提供；および
（ｆ）該液滴および該乾燥ガスを該乾燥チャンバーへ方向付けての、該液滴からの該溶媒の蒸発、および２０秒未満での該液滴の固化を起こさせての、噴霧乾燥分散物を形成（ここで該噴霧乾燥分散物は直径約２００μｍ未満の固体粒子を含んでいる）；
の工程を含んでいる、請求項４６に記載の方法：。
【請求項５４】
工程（ｆ）の該固体粒子からさらに溶媒を蒸発させることを含む追加の工程（ｇ）を含んでいる、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
工程（ｇ）が、真空乾燥機、トレー乾燥機、流動床乾燥機、マイクロ波乾燥機および回転ドラム乾燥機から成る群より選択される蒸発チャンバー中で実施される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
工程（ｇ）の該固体粒子の顆粒化を含む追加の工程（ｈ）を含んでいる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
工程（ｈ）がローラー圧縮、低剪断顆粒化、高剪断顆粒化、流動床顆粒化、融解凝固および押出球状化から成る群から選択された方法により実施される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
工程（ａ）の該溶媒が、アセトン、メタノールおよびアセトン、メタノールおよび水の混合物から成る群より選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
請求項５３−５６の任意の項での方法の生成物。
【請求項６０】
直径が５０から１０００μｍの顆粒を含んでいる、請求項５６の生成物。
【請求項６１】
ヒトの肝臓におけるグルコースの産生を抑制する方法であって、該ヒトはそのような治療を必要としており、濃度増強ポリマー中、薬剤５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ、４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−）−３−オキシプロピル〕アミドの無定形固体分散物を含んでいる医薬組成物の治療量の投与を含む、前記方法。
【請求項６２】
ヒトの肝臓におけるグルコースの産生を抑制する方法であって、該ヒトはそのような治療を必要としており、（ａ）濃度増強ポリマー中、薬剤５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ、４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−）−３−オキシプロピル〕アミドの無定形固体分散物、および（ｂ）追加の濃度増強ポリマーを含んでいる医薬組成物の治療量の投与を含む、前記方法。
【請求項６３】
ヒトの肝臓におけるグルコースの産生を抑制する方法であって、該ヒトはそのような治療を必要としており、（ａ）無定形の形状の薬剤５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ、４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−）−３−オキシプロピル〕アミド、および（ｂ）濃度増強ポリマー、を含んでいる医薬組成物の治療量の投与を含む、前記方法。
【請求項６４】
ヒトの肝臓におけるグルコースの産生を抑制する方法であって、該ヒトはそのような治療を必要としており、実質的に同時に治療量の成分（ａ）および成分（ｂ）投与することからなる方法、ここで成分（ａ）は濃度増強ポリマー中、薬剤５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ、４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−）−３−オキシプロピル〕アミドの無定形固体分散物を含んでおり、および成分（ｂ）は追加の濃度増強ポリマーを含んでいる。
【請求項６５】
成分（ａ）が医薬として受容可能な剤形である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
成分（ａ）および（ｂ）が各々、医薬として受容可能な剤形である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
ヒトの肝臓におけるグルコースの産生を抑制する方法であって、該ヒトはそのような治療を必要としており、実質的に同時に治療量の成分（ａ）および成分（ｂ）投与することからなる方法であり、ここで成分（ａ）は無定形の形状の薬剤５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ、４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−）−３−オキシプロピル〕アミドの無定形形状および成分（ｂ）は濃度増強ポリマーを含んでいる、前記方法。
【請求項６８】
成分（ａ）が医薬として受容可能な剤形である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
成分（ａ）および（ｂ）が各々、医薬として受容可能な剤形である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
該濃度増強ポリマーが：
（ａ）イオン化性ポリマー；
（ｂ）セルロース系ポリマー；
（ｃ）イオン化性セルロース系ポリマー；
（ｄ）非イオン化性セルロース系ポリマー；および
（ｅ）ヒドロキシル、アルキルアシルオキシおよび環状アミドから成る群より選択される置換基を持っているビニルポリマーおよび共重合体；
から成る群より選択される、請求項６１−６９の任意の項に記載の方法。
【請求項７１】
該医薬組成物が錠剤、キャプレット、カプセル、ビーズ、懸濁剤、多微粒子剤、散剤およびそれらの組み合わせから成る群より選択された剤形である、請求項６１−６９の任意の項に記載の方法。
【請求項７２】
該剤形が該薬剤の即時放出のために設計されている、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
該剤形が該薬剤の制御放出のために設計されている、請求項７１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
背景技術
２型糖尿病は、肝臓におけるグルコースの産生を抑制するように設計された薬剤によりしばしば処置される。この能力を持っている薬剤の一つの群は、グリコーゲンの分解を媒介する酵素であるグリコーゲンホスホリラーゼを阻害する薬剤である。そのようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（ＧＰＩｓ）は、グリコーゲン分解またはグルコースポリマーグリコーゲンの破壊を触媒する酵素の能力を阻害することにより肝臓のグルコース生成を阻害する。特に有効なＧＰＩは下記の構造を持っている、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ、４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−）−３−オキシプロピル〕アミドであり、
【０００２】
【化１】
2007182449.tif 000002
【０００３】
および、参照を容易にするため、以後、薬剤Ａと称される。ＰＣＴ出願ＷＯ９６／３９３８５  Ａ１を参照されたい。
ほとんどの既知のＧＰＩ群は、経口で投与した場合、比較的高い水性溶解度および対応して高い生物学的利用能を持っているが、薬剤Ａはかろうじて可溶性の薬剤であり、その最低エネルギー結晶形は約０．０６から０．０８ｍｇ／ｍｌの水溶解性を持っている。そのような低い水溶解性のため、インビトロで試験した場合、薬剤Ａは与えられる使用環境において、低い最大濃度（Ｃｍａｘ）および濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）値を持っている。加えて、薬剤の最低エネルギー結晶形が経口投与によりインビボで試験された場合、血液血漿中の薬剤ＡのＣｍａｘ、そのＡＵＣおよびその生物学的利用能はすべて低い。それ故、薬剤Ａの相対的生物学的利用能を向上させることが望ましいであろう。
発明の要約
種々の形の薬剤Ａを濃度増強ポリマーと組み合わせた医薬組成物は、薬剤Ａの使用環境における水中濃度および生物学的利用能を向上させることが見いだされている。定められた使用環境では、そのような医薬組成物には以下のものが含まれる：（１）濃度増強ポリマー中の薬剤Ａの無定形固体分散物；（２）薬剤Ａの無定形固体分散物および追加の濃度増強ポリマー、組成物は前もって形成されるかまたは生体内原位置で形成される；および（３）薬剤Ａの無定形の形状および濃度増強ポリマー、組成物は前もって形成されるかまたは生体内原位置で形成される。そのような組成物は、水性環境の使用または血液血漿または血清において、少なくとも１．２５倍である薬剤ＡのＡＵＣ値、および少なくとも１．２５倍である薬剤ＡのＣｍａｘ、およびより典型的には、現在のところ発明者に知られている最低エネルギー結晶形で、等量の結晶性薬剤Ａ単独から成る対照組成物と比較して３から１０倍の値を提供する。濃度に関しては、そのような組成物は少なくとも０．１０ｍｇ／ｍＬ、好適には少なくとも０．１６ｍｇ／ｍＬ、およびより好適には少なくとも０．２４ｍｇ／ｍＬの水性溶解度を示している。そのような組成物は、即時放出および制御放出（即ち、徐放性および遅延放出剤形）を含む、インビボにおける薬剤投与のための手段として実質的に使用できる。
【０００４】
それ故、本発明の第一の様相は、濃度増強ポリマー中の薬剤Ａの無定形固体分散物を含む医薬組成物である。
本発明の密接に関係した様相は、そのような無定形固体分散物を形成するための方法、および作製された分散物を加工するための技術に関している。
【０００５】
本発明の別の態様は、薬剤Ａの無定形固体分散物および追加の濃度増強ポリマーから成る医薬組成物を含んでおり、組成物は使用環境の外側または使用環境の内側（即ち、生体内原位置）で形成される。
【０００６】
本発明の別の態様は、無定形薬剤Ａおよび濃度増強ポリマーを含む医薬組成物であり、組成物は使用環境の外側または使用環境の内側（即ち、生体内原位置）で形成される。
本発明の別の態様は薬剤Ａのそのような医薬組成物に基づいた剤形を含んでおり、即時放出および制御放出剤形（後者は遅延および徐放性放出剤形を含んでいる）が含まれる。
【０００７】
本発明のさらに別の様相は、ＧＰＩ治療を必要とするヒトを処置するための方法が含まれており、ここで該方法は本発明の医薬組成物を該ヒトへ投与することを含んでいる。
好適な態様の詳細な説明
本発明の医薬組成物は三つの異なった形式で製造される：
（１）“濃度増強ポリマー”（以下に定義される）中の薬剤Ａの無定形固体分散物；
（２）薬剤Ａの無定形固体分散物および追加の濃度増強ポリマー；および
（３）無定形薬剤Ａおよび濃度増強ポリマー。
【０００８】
形式（２）および（３）に関しては、薬剤Ａを含んでいる成分は、通常の様式で剤形中、濃度増強ポリマーと合併されるか、または、濃度増強ポリマー成分とは別々に同時に、しかし使用環境において薬剤Ａの濃度の増加が起こるように、二つの成分が使用環境に一緒に存在するように十分に密接した時間内に、使用環境に投与されてもよい。
【０００９】
本発明の医薬組成物の三つすべての形式は、本明細書で開示されたインビトロまたはインビボ溶解性試験を満たしている。
これら三つの形式の各々は、可溶化剤および賦形剤を含んでおり、加工のために顆粒へ成型されており、浸食または拡散による送達のために水浸食性マトリックス内へ取り込まれており、または水溶性または水膨潤性コア内へ取り込まれおよび浸透圧を推進機構（ドライビィングフォース）とする送達のために被覆されていてもよい。そのような形式のすべては、薬剤Ａの即時放出、遅延放出、制御放出またはこれら放出の二つの型の任意の組み合わせのために任意の既知の剤形に処方されており、および設計されている。そのような剤形はＧＰＩ治療を必要としているヒトへ薬剤Ａを投与するために使用されてもよい。
【００１０】
それ故、本発明の各々の医薬組成物は二つの鍵となる成分から作り上げられている：（１）薬剤Ａ、および（２）少なくとも一つの濃度増強ポリマー。これらの成分の各々が以下に議論される。
薬剤Ａ
薬剤Ａは特に有効なＧＰＩである。それはＰＣＴ出願ＷＯ９６／３９３８５  Ａ１に開示されている方法に従って製造でき、その関連する開示は本明細書において参照文献として組み入れられている。純粋な形の薬剤Ａは種々の結晶形および無定形の形状で単離できる。無定形の形状ではその物理的性質は一様ではないが、”無定形”とは単に、薬剤Ａの主たる部分が非結晶状態であることを意味している。本明細書で使用される場合、句、薬剤Ａの“主たる部分”とは、組成物中のＧＰＩの少なくとも６０％が結晶性形というよりは無定形の形状であることを意味している。好ましくは、組成物中の薬剤Ａは”実質的無定形”である。本明細書で使用される場合、“実質的に無定形”とは、結晶性形薬剤Ａの量が２５％を超えていないことを意味している。結晶性形薬剤Ａの量は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）または粉末Ｘ線回析法（ＰＸＲＤ）のような一般的に受け入れられている分析法により決定される。好適には、薬剤Ａは本質的にすべて（＞９０％）が無定形状態であり、逆に言えば、結晶性薬剤Ａの量は１０％を超えていない。
【００１１】
薬剤Ａは一般的に、約２３８℃の融点および３７℃で約０．０６から約０．０８ｍｇ／ｍｌの蒸留水またはリン酸緩衝液（ＰＢＳ）への溶解度で特徴付けられる、既知の最低エネルギー結晶状態として製造される。薬剤Ａは１から８の生理学的に適切なｐＨ範囲に渡って非イオン性であり、その結果、この範囲のｐＨ値を持つ希薄水性溶液でほとんど同じ溶解性を持っている。薬剤Ａの無定形の形状ならびに上述の既知最低エネルギー結晶状態以外で存在している任意の結晶状態は一般に、既知最低エネルギー結晶状態（本明細書では一般に“結晶状態”と称される）よりも高い水性溶解度を持っているであろう。
濃度増強ポリマー
本発明の医薬組成物の処方に使用される、第二の鍵となる成分はポリマー性で、医薬として受容可能で、不活性で、水溶性で、および濃度を増強させるものである。
【００１２】
“ポリマー性”とは、５−１０から数千までの数の範囲にわたる、一連の同一反復単位から作り上げられた物質を意味している。反復単位は、ポリビニルピロリドンのようなポリマーの場合のように本質的にすべて同一のものであってもよいし、または置換セルロース性ポリマーの場合のように相違していてもよい。
【００１３】
“医薬として受容可能な”とは、適切に投与された場合、ポリマーが検体または患者に不利に影響しないことを意味している。”不活性”とは、不利な反応性または生物反応性を持っていないが、それにもかかわらず、濃度増強能力を持っており、および薬剤Ａの生物学的利用能を増強できることを意味している。
【００１４】
そのようなポリマーは、それらが薬剤Ａに関して”濃度増強”特性を示す、少なくとも１から８のｐＨ範囲部分で十分に可溶性（≧０．１ｍｇ／ｍＬ）であるという意味において“水溶性”である。“濃度増強”とは、水性使用環境内へポリマーおよび薬剤Ａの“高エネルギー形”の導入後、ポリマーなしの、最も熱力学的に安定な最低エネルギー結晶形での等量の薬剤Ａから成る対照と比較して、インビトロかまたはインビボ試験での増加した生物学的利用能に対応した、および以下に示された濃度の客観的基準が満たされることを意味している。
【００１５】
“薬剤Ａの高エネルギー形”とは、既知の最低エネルギー結晶形よりも少なくとも１．２５倍の、または少なくとも０．１０ｍｇ／ｍＬの水性溶解度を持つ任意の形を意味している。これには、薬剤Ａの実質上の無定形の形状が含まれ、無定形薬剤Ａ単独；濃度増強ポリマー中に分散された薬剤Ａ；別のマトリックス物質中に分散された薬剤Ａ；および少なくとも０．１０ｍｇ／ｍＬの水性溶解度を持つ薬剤Ａの任意の結晶形を含んでいる。
【００１６】
薬剤Ａおよび濃度増強ポリマーから成っている組成物は、インビトロ溶解試験において薬剤Ａの増加された濃度を提供する。モデル絶食十二指腸（ＭＦＤ）またはリン酸緩衝化塩溶液（ＰＢＳ）中のインビトロ溶解試験での増加した薬剤濃度は、インビボ成績および生物学的利用能の良好な指標であることが決定されている。特に、本発明の組成物は溶解を促進させるために、ＭＦＤまたはＰＢＳ溶液を加え、およびかき混ぜることにより溶解を試験できる。典型的なＭＦＤおよびＰＢＳ溶液は本明細書中の実施例に記載されている。好適には、本発明の組成物は、等量の薬剤Ａを含んでいるが、ポリマーを含んでいない対照組成物の平衡濃度の少なくとも１．２５倍である溶解薬剤ＡのＣｍａｘを提供する。本明細書で使用される場合、Ｃｍａｘは、試験媒質の分析により観察された、試験媒質中に溶解される薬剤Ａの最大濃度である。別の言葉で言えば、もし、対照組成物により提供された溶解薬剤Ａの平衡濃度が０．０８ｍｇ／ｍＬであれば、本発明の組成物は少なくとも０．１０ｍｇ／ｍＬのＣｍａｘを提供する。
【００１７】
対照組成物は慣習的に分散されていない薬剤Ａ単独（例えば、典型的には、その最も熱力学的に安定な、最低エネルギー結晶形の結晶性薬剤Ａ単独）である。無定形状態の薬剤Ａおよび一つまたはそれ以上の濃度増強ポリマーを含む本発明の態様のためには、対照は無定形薬剤Ａ単独、または無定形薬剤Ａに試験組成物中のポリマーの重量と等しい重量の不活性希釈剤を加えたものであってもよい。より好適には、本発明の組成物で達成された溶解薬剤ＡのＣｍａｘは、対照の平衡薬剤濃度を少なくとも２倍、および最も好適には少なくとも３倍上回り、即ち、各々Ｃｍａｘが少なくとも０．１６ｍｇ／ｍＬおよび０．２４ｍｇ／ｍＬであることを意味している。
【００１８】
もしくは、時間に対する溶解薬剤Ａ濃度のプロットにより表されるインビトロ溶解試験において、本発明の組成物は、使用環境内への導入時から導入後約２７０分の間の、任意の少なくとも９０分間の時間、等量の薬剤Ａ単独を含んでいる対照組成物の少なくとも１．２５倍である曲線下面積（ＡＵＣ）を提供する。ＡＵＣの決定はよく知られた方法であり、例えば、Ｗｅｌｌｉｎｇ，“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ”，ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  １８５（１９８６）に記載されている。
【００１９】
増加薬剤濃度を評価するための典型的試験は（１）インビトロ試験媒質（典型的にはＭＦＤまたはＰＢＳ溶液）中、十分な量の対照組成物（典型的には薬剤Ａ単独）を懸濁して、溶解薬剤Ａの平衡濃度を達成させ；（２）もし、すべての薬剤Ａが溶解したら、薬剤Ａの理論的濃度が“溶解薬剤Ａ”の平衡濃度を少なくとも２倍は超えるように、同じ試験媒質中、十分な量の試験組成物（例えば、無定形状態薬剤Ａおよびポリマー、またはポリマー中の薬剤Ａ分散物）を懸濁し；および（３）試験媒質中の試験組成物の測定されたＣｍａｘが対照組成物平衡濃度のＣｍａｘの少なくとも１．２５倍であるかどうかを決定することにより実施できる。
【００２０】
“溶解薬剤Ａ”の濃度は典型的には、試験媒質を試料採取し、”溶解薬剤Ａ”の濃度を測定し、およびＣｍａｘが確認できるように時間に対して濃度をプロットすることにより、時間の関数として測定される。誤った決定を与えるであろう薬剤Ａの微粒子（例えば、溶解されていない）を避けるため、試験溶液は濾過かまたは遠心分離される。“溶解薬剤Ａ”は典型的には、０．４５μｍシリンジフィルターを通過した物質、もしくは、遠心分離後に上清に残っている物質として採取される。濾過はＴＩＴＡＮ（登録商標）の商標でＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓから販売されている１３ｍｍ、０．４５μｍポリビニリデンジフルオリド  シリンジフィルターを使用して実施できる。
【００２１】
遠心分離は典型的には、ポリプロピレン微量遠心管中、１３，０００Ｇで６０秒遠心分離することにより実施される。他の同等の濾過または遠心分離法も用いることができ、有用な結果を得ることができる。例えば、他の型のマイクロフィルターを使用すると、上で特定したフィルターで得られた値より幾分高いまたは低い（±１０−４０％）値が得られるであろうが、それでも好適な分散の同定を可能にするであろう。“溶解薬剤Ａ”のこの定義は、単量体の溶解薬剤Ａ分子のみでなく、ミクロン以下の大きさを持つポリマー／薬剤Ａ集合体、薬剤Ａ凝集体、ポリマーおよび薬剤Ａミセルの混合物の凝集体、ポリマー性ミセル、コロイド状粒子または微小結晶、ポリマー／薬剤Ａ複合体、および特定した溶解試験での濾液または上清中に存在する他のそのような薬剤Ａ含有化学種のような広範囲の化学種も包含すると認識されたい。
【００２２】
もしくは、本発明の組成物は、ヒトまたは他の動物に経口で投薬された場合、等量の薬剤Ａを含んでいる対照組成物が単独（濃度増強ポリマーなしで）で投薬された場合に観察される薬剤Ａ濃度のＡＵＣの少なくとも１．２５倍であるＡＵＣを血液（血漿または血清）中に提供し、それはそのような対照組成物と比較して１．２５の相対的な生物学的利用能を持っている組成物と等価である。
【００２３】
本発明の組成物における薬剤Ａの相対的な生物学的利用能は、そのような決定を行う通常の方法を使用し、動物またはヒトにおいてインビボで試験できる。上記のように結晶性または無定形薬剤Ａを含んでいるがポリマーを含んでいない対照組成物を投薬された試験検体における血液（血漿または血清）中薬剤Ａ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）と比較し、試験組成物を投薬された試験検体で増加した血液中薬剤Ａ濃度対時間ＡＵＣを薬剤Ａおよびポリマーが提供するかどうか決定するために、交叉研究のようなインビボ試験が使用される。
【００２４】
インビボ交叉研究において、薬剤Ａおよびポリマーの“試験組成物”は１２人またはそれ以上の人間の半数に投薬され、および、適切な洗出し期間（例えば、一週間）後、試験組成物として等量の薬剤Ａを含む“対照組成物”が同一の検体に投薬される。群の他の半分は対照組成物が最初に投薬され、続いて試験組成物が投薬される。相対的生物学的利用能は、各々の群で決定された試験組成物により提供される血液（血漿または血清）中薬剤Ａ濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を対照組成物により提供された血液中のＡＵＣで割ることで測定された。好適には、この試験／対照比は各々の検体で決定され、続いてこの比は研究のすべての検体について平均される。
【００２５】
ＡＵＣのインビボ決定は、横軸（ｘ軸）の時間に対して、縦軸（ｙ軸）に薬物の血漿または血清濃度をプロットすることにより行える。一般に、ＡＵＣの値は患者試験集団中のすべての検体から取られたいくつもの値を代表しており、全試験集団が平均されている。本発明の好適な態様は、試験組成物の相対的な生物学的利用能が、薬剤Ａを含むがポリマーを含まない対照組成物に関して少なくとも１．２５であるものである。さらにより好適な本発明の態様は、試験組成物の相対的な生物学的利用能が、ポリマーが存在しない薬剤Ａの対照組成物に関して少なくとも２．０であるものである。
【００２６】
本発明での使用に適したポリマーは、セルロース系または非セルロース系である。ポリマーは水性溶液中で中性またはイオン化性である。これらの内、イオン化性およびセルロース系ポリマーが好適であり、イオン化性セルロースポリマーが最も好適である。
【００２７】
好適な群のポリマーには、本質的に“両親媒性”であるポリマー（ポリマーは疎水性および親水性部分を持っていることを意味している）が含まれる。疎水性基には脂肪族または芳香族炭化水素基のような基が含まれる。親水性基には、ヒドロキシル、カルボン酸、エステル、アミンまたはアミドのような水素結合ができるイオン化性または非イオン化性基が含まれる。
【００２８】
両親媒性および／またはイオン化性ポリマーが好適であり、なぜなら、そのようなポリマーは薬剤Ａと比較的強い相互作用を持つ傾向があり、および使用環境において前に記載したような種々の型のポリマー／薬剤集合体形成を促進すると信じられているからである。加えて、そのようなポリマーのイオン化基における同種類の電荷による反発はポリマー／薬剤集合体の大きさをナノメーターまたはミクロン以下の規模に制限するように働くであろう。例えば、特定の理論に縛られるのを望んでいるわけではないが、そのようなポリマー／薬剤集合体は、ポリマーにより取り囲まれた疎水性薬剤Ａクラスターから成り、ポリマー疎水性領域が薬剤Ａの方へ内側に向き、およびポリマーの親水性領域は水性環境の方へ外側に向かっている。もしくは、ポリマーのイオン化官能基が薬剤Ａの極性基と会合している（例えば、水素結合を経て）。イオン化性ポリマーの場合、ポリマーの親水性領域はイオン化官能基を含んでいるであろう。溶液中におけるそのようなポリマー／薬剤集合体は荷電ポリマーミセル様構造によく似ているであろう。いずれにせよ、作用機構に関わらず、発明者はそのような両親媒性ポリマー、特にイオン化性セルロース系ポリマーが、そのようなポリマーなしの対照組成物と比較して、水性溶液中の薬剤Ａ濃度の改善を示すことを発見した。
【００２９】
本発明での使用に適したポリマーの一つの群には中性、非セルロース系ポリマーが含まれる。そのようなポリマーの例は、その反復単位の少なくとも一部に加水分解されていない（酢酸ビニル）形を持つポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニル共重合体、ポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコール共重合体、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンポリビニルアルコール共重合体およびキトサンである。
【００３０】
本発明での使用に適したポリマーの別の群はイオン化性非セルロース系ポリマーを含んでいる。ポリマーの例には：ヒドロキシル、アルキルアシルオキシおよび環状アミドの置換基を持っているビニルポリマーおよび共重合体；Ｍａｌｄｅｎ，ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓのＲｏｈｍ  Ｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．により製造されているＥＵＤＲＡＧＩＴＳ（登録商標）のようなカルボン酸官能化ポリメタクリレート；アミン官能化ポリアクリレートおよびポリメタクリレート；蛋白質；およびデンプングリコ−ル酸エステルのようなカルボン酸官能化デンプンが含まれる。
【００３１】
両親媒性である非セルロースポリマーは相対的に親水性のおよび相対的に疎水性のモノマー共重合体である。例にはアクリレートおよびメタクリレート共重合体が含まれる。そのような共重合体の商品の例には、メタクリレートおよびアクリレートの共重合体であるＥＵＤＲＡＧＩＴＳが含まれる。
【００３２】
ポリマーの好適な群には、少なくとも一つのエステル−および／またはエーテル−連結置換基を持つイオン化性および中性、セルロース系ポリマーが含まれ、ここでポリマーは各々の置換に対して少なくとも０．０５の置換程度を持っている。本明細書で使用されたポリマー命名法において、エーテル−連結置換基は、エーテル基に結合された部分として“セルロース”に先だって列挙されることに注意すべきであり；例えば、”エチル安息香酸セルロース”はエトキシ安息香酸置換基を持っている。同様に、エステル−連結置換基はカルボン酸エステルとして“セルロース”後に列挙され；例えば、“セルロースフタレート”はポリマーにエステル−連結された各フタル酸部分の一つのカルボン酸、および他の未反応カルボン酸を持っている。
【００３３】
また、“セルロースアセテートフタレート”（ＣＡＰ）のようなポリマー名は、セルロース系ポリマーヒドロキシル基のかなりの分画へエステル結合を経て結合された酢酸およびフタル酸基を持つ、セルロース系ポリマーの任意のファミリーを表していることに注意すべきである。一般に、各々の置換基の置換程度は、他のポリマー基準を満たす限り、０．０５から２．９までの範囲にわたることができる。”置換の程度”とは、置換されている、セルロース鎖上のサッカリド反復単位当たり、３つのヒドロキシルの平均数を表している。例えば、もしセルロース鎖上のすべてのヒドロキシルがフタレート置換されているとすると、フタレート置換の程度は３である。また、各々のポリマーファミリー型内に含まれているのは、ポリマーの性能を実質的に変化させないほどの比較的少量で加えられている追加の置換基を持つセルロース系ポリマーである。
【００３４】
両親媒性セルロース系材料は、セルロース系材料を、各々のサッカリド反復単位上に存在している３つのヒドロキシル置換基のいくつかまたはすべてにおいて、少なくとも一つの比較的に疎水性置換基で置換することにより製造される。疎水性置換基とは、もし十分に高いレベルまたは置換の程度で置換されていたら、セルロース系ポリマーを本質的に水不溶性にできる、本質的に任意の置換基である。ポリマーの親水性領域は、非置換ヒドロキシルはそれ自身比較的親水性であるので、比較的置換されていない部分であってもよいし、または親水性置換基で置換されている領域であってもよい。疎水性置換基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどのようなエーテル−連結アルキル基；または酢酸、プロピオン酸、酪酸などのようなエステル−連結アルキル基；およびフェニル、安息香酸またはフェニレートのようなエーテル−および／またはエステル−連結アリール基が含まれる。親水基は、ヒドロキシルアルキル置換基ヒドロキシルエチル、ヒドロキシルプロピル、およびエトキシエトキシまたはメトキシエトキシのようなアルキルエーテル基のようなエーテル−またはエステル−連結非イオン化性基を含んでいる。特に好適な親水性置換基は、カルボン酸、チオカルボン酸、置換フェノキシ基、アミン、ホスフェートまたはスルホネートのようなエーテル−またはエステル−連結イオン化性基であるものである。
【００３５】
セルロース系ポリマーの一つの群は、中性ポリマー（ポリマーは水溶液中で実質的にイオン化できないことを意味している）を含んでいる。そのようなポリマーは非イオン化性置換基（それはエーテル−連結かまたはエステル−連結であろう）を含んでいる。エーテル−連結非イオン化性置換基の例には以下のものが含まれる：メチル、エチル、プロピル、ブチルなどのようなアルキル基；ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどのようなヒドロキシアルキル基；およびフェニルのようなアリール基が含まれる。エステル−連結非イオン化性置換基の例には：アセテート、プロピオネート、ブチレートなどのようなアルキル基；フェニレートのようなアリール基、しかしながら、もし特にアリール基が含まれている場合、ポリマーがｐＨ１から８で少なくとも幾分かの水溶性を持つように、ポリマーは十分な親水性置換基を含んでいる。
【００３６】
本ポリマーとして使用される非イオン化性セルロース系ポリマーの例には：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテートおよびヒドロキシエチルエチルセルロースが含まれる。
【００３７】
中性セルロース系ポリマーの好適な組は両親媒性のものである。ポリマーの例にはヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースアセテートが含まれ、ここでヒドロキシルまたはヒドロキシプロピル置換基に関して比較的多数のメチルまたはアセテート置換基を持っているセルロース反復単位は、ポリマー上の他の反復単位と比較して疎水性領域を形成している。
【００３８】
セルロース系ポリマーの別の群には、生理学的に適切なｐＨで少なくとも部分的にイオン化性であり、およびエーテル−連結またはエステル−連結された少なくとも一つのイオン化性置換基を含んでいるポリマーが含まれる。エーテル−連結イオン化性置換基には：酢酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸、エトキシ安息香酸およびプロポキシ安息香酸のようなアルコキシ安息香酸、エトキシフタル酸およびエトキシイソフタル酸のようなアルコキシフタル酸の種々の異性体、エトキシニコチン酸のようなアルコキシニコチン酸の種々の異性体、エトキシピコリン酸のようなピコリン酸の種々の異性体のようなカルボン酸；チオ酢酸のようなチオカルボン酸；ヒドロキシフェノキシなどのような置換フェノキシ基；アミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、トリメチルアミノエトキシなどのようなアミン；ホスフェートエトキシのようなホスフェート；およびスルホネートエトキシのようなスルホネートが含まれる。エステル−連結イオン化性置換基には：コハク酸、クエン酸、フタル酸、テレフタル酸、イソフタル酸、トリメリト酸、およびピリジンジカルボン酸の種々の異性体のようなカルボン酸；チオコハク酸のようなチオカルボン酸；アミノサリチル酸のような置換フェノキシ基；アラニンおよびフェニラミンのような天然または合成アミノ酸を含んでいるアミン；アセチルホスフェートのようなホスフェート；およびアセチルスルホネートのようなスルホネートが含まれる。芳香族置換ポリマーが必須の水溶解性も持たせるには、ポリマーを、イオン化性基がイオン化されるｐＨ値で少なくとも水溶性にするために、ヒドロキシプロピルまたはカルボン酸官能基のような親水性基を十分にポリマーへ結合させることも望まれる。いくつかの場合、芳香族基がそれ自身、フタル酸またはトリメリト酸置換基の場合のように、イオン化性であってもよい。
【００３９】
分散ポリマーとして使用される、生理学に適切なｐＨで少なくとも部分的にイオン化される、イオン化性セルロース系ポリマーの例には：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルスクシネートフタレート；セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、エチルピコリン酸セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースアセテート、および前記すべてのイオン化性塩が含まれる。
【００４０】
親水性および疎水性領域を持ち、両親媒性を満たしているセルロース系ポリマーの例には、ＣＡＰおよびＣＡＴのようなポリマーが含まれ、ここで、一つまたはそれ以上の酢酸置換基を持つセルロース反復単位は、酢酸置換基を持っていない、または一つまたはそれ以上のイオン化フタレートまたはトリメリテート置換基を持っているものと比較すると疎水性である。
【００４１】
セルロース系イオン化性ポリマーの特に望ましい亜集団は、カルボン酸官能性芳香族置換基およびアルキルレート置換基の両方を持つ、それ故に両親媒性であるものである。ポリマーの例には、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、およびエチルピコリン酸セルロースアセテートが含まれる。
【００４２】
セルロース系イオン化性ポリマーの別の特に望ましい亜集団は、非芳香族カルボン酸置換基を持っているものである。ポリマーの例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネートおよびヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネートが含まれる。
【００４３】
特に好適なポリマーは、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレートおよびセルロースアセテートトリメリテートである。最も好適なポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレートおよびセルロースアセテートトリメリテートである。
【００４４】
広範囲の両親媒性ポリマーが濃度増強特性を持っているが、上に挙げたものは本発明の他のポリマーと比較して、Ｃｍａｘ、ＡＵＣおよび生物学的利用能において一般的に大きな増加を提供するので好適である。例えば、最も好適な濃度増強ポリマーを利用する組成物は、対照組成物のＣｍａｘより４倍から３０倍のＣｍａｘを使用環境において提供する。
【００４５】
上に掲げた濃度増強ポリマーのいくつかは医薬処方で普通に使用されるが、その通常的使用は濃度増強のためではなく、およびそれ故、それらは実質的な濃度増強を観察するのに必要とされるよりも低いレベルで普通は使用されることにも注意すべきである。例えば、ＨＰＭＣは医薬組成物において結合剤として普通に使用され、およびＣＡＰは医薬錠剤のための腸溶コーティングとして普通に使用される。しかしながら、そのような使用において、錠剤で使用されるポリマーの量は、薬剤Ａの濃度を増加させるために使用されるよりも一般的にかなり少ない。加えて、そのようなポリマーは通常結晶性薬剤で使用されるが、そのようなポリマーが薬剤の濃度増強を提供するには、薬剤は無定形状態または無定型分散物のような濃度増強形でなければならない。
【００４６】
特定のポリマーが本発明の混合物での使用に適していると議論してきたが、そのようなポリマーの混合物もまた適している。それ故、用語“ポリマー”は、ポリマーの単一の種に加えてポリマーの混合物も含まれることが意図されている。例えば、ＰＶＰ（非常に水溶性である非イオン化性ビニルポリマー）およびＨＰＭＣＡＳ（１１８℃の高いガラス転移温度（Ｔｑ）を持つイオン化性セルロース）のような二つの濃度増強ポリマーを合わせることが望まれる場合、それらは広範囲の方法で混合される。例えば、薬剤Ａの固形無定形分散物および両方のポリマーは、それらが可能な限り均質であるように、例えば、三つすべての物質を溶液に溶解し、次に非溶媒中での沈殿により、または溶媒の蒸発により固形化して混合できる。もしくは、薬剤Ａと第一の濃度増強ポリマーから分散物が形成され、続いての第二の濃度増強ポリマーと分散物との乾式または湿式混合による。第二の濃度増強ポリマーはまたコーティングとして、または湿式造粒材料として加えられてもよい。
薬剤分散物および濃度増強ポリマー
本発明の第一の様相は、薬剤Ａの固形無定形分散物および一つまたはそれ以上の水溶性濃度増強ポリマーを含んでいる。概括的に、薬剤Ａの大部分（≧６０％）は結晶形に対立するものとしての無定形の形状である。好適には、そのような分散物中の薬剤Ａは、薬剤Ａの少なくとも７５％が非結晶状態（薬剤Ａの２５％またはそれ未満が結晶状態にあることと等価である）という意味で実質的に無定形である。前に述べたように、分散物中の薬剤Ａの無定形特性は、例えば、ＤＳＣまたはＳＥＭ分析により、またはＰＸＲＤにより示すことができる。好適には、分散物中の薬剤Ａの１０％未満が結晶状態であるという意味で、本質的に薬剤Ａのすべてが無定形である。
【００４７】
しかし、以下に議論するように、無定形薬剤Ａおよび水溶性濃度増強ポリマーは単純な物理的混合物でもよく、薬剤Ａは少なくとも部分的に濃度増強ポリマー中に分散されていることが一般的に好適である。さらにより好適には、薬剤Ａは濃度増強ポリマー中に可能な限り均質に分散されている。薬剤Ａが濃度増強ポリマー中に比較的均質に分散されているかどうかを決定する一つの方法はＤＳＣ分析によるものである。一般に、ポリマー単独および薬剤Ａ単独間で分散の単一のＴｇが観察されることは良好な均質性の指標である。典型的には、無定形薬剤Ａおよびポリマーの物理的混合のような非均質分散物に対しては、二つのＴｇが存在するであろう（一つは薬剤Ａに対して、および一つはポリマーに対して）。分散物は下記の任意の方法で製造されるであろうが、より均質な分散物を生じる、およびより高い程度で薬剤Ａが無定形状態になる、以下に示したいくつかの方法が好適である。
分散物を形成する方法
薬剤の無定形固体分散物は、そのようなことを行う任意の既知の方法により製造され、例えば、融解融合（ｍｅｌｔ  ｆｕｓｉｏｎ）、融解凝固（ｍｅｌｔ  ｃｏｎｇｅａｌｉｎｇ）、凍結乾燥、摩砕によるまたは双スクリュー押出機でのまたはボールミルでの機械的処理、または溶媒処理によるものが含まれる。分散物がボールミル粉砕または押し出しによるような機械的手段により作製される場合、薬剤の大部分（≧６０％）は典型的には無定形状態であり、残りの部分は結晶状態である。しかしながら、いくつかの場合において、機械的処理は薬剤Ａのより多い分画が無定形であることを導いている。溶媒処理により製造された場合、薬剤の大部分は無定形状態であり、通常実質的にすべてが（＞７５％）無定形状態であり、しばしば薬剤の本質的にすべてが（＞９０％）無定形状態である。“無定形状態”とは、薬剤が以下の広範囲な三種類の形のような非結晶状態で分散物に存在していることを意味している：（ａ）不連続の、薬剤に富む領域；（ｂ）その中に均質に分布されている、即ち、固溶体；または（ｃ）（ａ）および（ｂ）両極端間の任意の状態または組み合わされた状態。
【００４８】
溶媒処理において、溶媒、薬剤および濃度増強ポリマーの均質溶液が形成され（単独、または他の賦形剤と共に、それは溶解されていてもいなくてもよい）、続いて沈殿または蒸発により溶媒が除去される。溶媒処理は均質無定形固体分散物の形成を可能にするため、薬剤Ａの無定形固体分散物を形成するための製作法の好適な部類である。溶媒処理の以下の形すべてが、本発明の医薬組成物の固体分散物形を形成するのに有用である：噴霧乾燥、噴霧コーティング、蒸発、回転蒸発、流動床乾燥、沈殿およびそれらの組み合わせ。沈殿は典型的には薬剤／分散ポリマー溶液を、水、液体炭化水素または超臨界的ＣＯ２のような非溶媒と接触させることにより誘導される。
【００４９】
分散物を形成する好適な方法は、薬剤および分散ポリマーを共通の溶媒に溶解し、次に噴霧乾燥または噴霧コーティングにより溶媒を除去することによるものである。噴霧乾燥および噴霧コーティング法および設備はＰｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，ページ２０−５４から２０−５７（第６版、１９８４）に一般的に記載されている。より詳細な噴霧乾燥法および設備はＭａｒｓｈａｌ，５０  Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．シリーズ２（１９５４）に概説されている。
【００５０】
本発明に関連した用語“噴霧乾燥”および“噴霧コーティング”は、液体混合物の小さな液滴への分割（噴霧化）および液滴からの溶媒蒸発のための強い駆動力が存在する噴霧乾燥装置または流動床−またはパン−塗工機のような容器中で混合物から急速に溶媒を除去することを含んでいる方法を慣習的におよび広く指すために使用される。噴霧コーティングの場合、液滴は粒子、ビーズ、ピル、錠剤またはカプセルに衝突し、固体無定形分散物を含んでいるコーティングを生じる。噴霧コーティングはまた、金属、ガラスまたはプラスチック表面上でも実施され、被覆された層は続いて除去され、所望の粒子サイズに粉砕される。噴霧乾燥の場合、液滴は一般に表面への衝突に先立って乾燥され、従って、直径１から２００マイクロメーターの固体無定形分散物の粒子を形成する。溶媒蒸発のための強力な駆動力は一般に、噴霧乾燥装置中の溶媒の部分圧を、乾燥している液体の温度で、溶媒の蒸気圧以下にうまく維持することにより提供される。このことは（１）噴霧乾燥装置中の圧力を分圧（例えば、０．０１から０．５０気圧）に維持する；（２）液体液滴と温かい乾燥ガスと混合する；または（３）（１）および（２）の両方により達成される。例えば、薬剤およびＨＰＭＣＡＳのような分散ポリマーのアセトン溶液は、５０℃の温度（５０℃でのアセトンの蒸気圧は約０．８気圧である）で溶液を、出口を真空ポンプへ連結することにより０．０１から０．２気圧の全圧に保たれているチャンバー内へ噴霧することによりうまく噴霧乾燥されるであろう。もしくは、そのような溶液がチャンバー内へ噴霧され、そこで８０℃から２５０℃の温度および１．０から１．２気圧の窒素ガスと混合されてもよい。
【００５１】
一般に、乾燥ガスの温度および流速は、分散ポリマー／薬剤溶液液滴が装置の壁に到達する時点までに十分に乾燥されるように、それらが微粉末を形成しおよび装置壁に貼り付かないように本質的に固体であるように選択される。この乾燥レベルを達成するための実際の時間は液滴のサイズに依存する。液滴サイズは一般に直径が１から５００μｍの範囲であり、より典型的には５から１００μｍである。液滴の大きな表面−容量比および溶媒蒸発のための大きな駆動力は一般に、数秒またはそれ未満、およびより典型的には実質的に１秒未満の実際の乾燥時間を導いている。薬剤／分散ポリマー／溶媒のいくつかの混合物では、薬剤に富むおよびポリマーに富む相への一般的に望ましくない分離とは対照的に、この急速乾燥は一般により一様で、均質な組成物を導いている。均質な組成を持っているそのような分散物は固溶体と考えることができ、薬剤が過飽和されていてもよい。
【００５２】
しかしながら、以下に説明するように、分散ポリマーから薬剤Ａが分離し、無定形薬剤Ａおよび濃度増強ポリマーの粒子または領域の物理的混合を本質的に形成することもまた良好な性能を持つことができ、本発明の一部を形成している。その結果として、固形化時間は撹拌またはかき混ぜられた容器から溶媒の全部の蒸発が起こるであろう１時間を超えるようなかなり長い時間でもよい。しかしながら、好適には固形化時間は１００秒未満、好適には２０秒未満、より好適には１秒未満であるべきである。一般に、薬剤／分散ポリマー溶液のそのような急速な固形化を達成するには、５００μｍ未満である、噴霧乾燥または噴霧コーティング間の液滴の形成により、溶液が噴霧乾燥または噴霧被覆されることが好適である。これらの液滴の固形化により生じた固体粒子は、一般に直径が１から２００μｍである傾向がある。
【００５３】
固形化に続いて、固体粒子は噴霧乾燥チャンバーに追加の時間残存し、より溶媒を蒸発させてもよい。一般に、分散物が噴霧乾燥装置に存在する場合、その残留溶媒含量は１０ｗｔ％未満、および好適には２ｗｔ％未満であるべきである。
【００５４】
固体無定形分散物を形成するために噴霧乾燥される溶液は全く単純であり、薬剤Ａ、一つまたはそれ以上の濃度増強ポリマーおよび一つまたはそれ以上の溶媒のみを含んでいる。そのような場合、噴霧乾燥溶液の固体含量は一般に１から３０ｗｔ％、およびより好適には５から２０ｗｔ％の範囲である。噴霧乾燥、および必要ならば、第二の乾燥工程後、生じた分散物は本質的に溶媒を含んでおらず、従って、主として薬剤Ａおよび一つまたはそれ以上の濃度増強ポリマーから成っている。
【００５５】
分散物が剤形における濃度増強ポリマーの唯一の材料である場合、分散物の薬剤Ａ含量は一般に５から７５％ｗｔ％である。好適には、剤形の全質量を制限するため、非常に低い薬剤負荷（１から１５ｗｔ％の薬剤Ａ含量）でさえも良好な相対的生物学的利用能が一般に期待されるが、薬剤Ａ含量は少なくとも１５ｗｔ％である。加えて、分散物中以外の濃度増強ポリマーが剤形に含まれている場合、むしろ驚くべきことに、９９ｗｔ％薬剤Ａを含んでいる分散物が薬剤Ａ濃度の著しい増加を示したので、分散物中の薬剤Ａ濃度をかなり高くできる（１００％に近づくまで）ことが観察されている。
【００５６】
濃度増強ポリマーがＨＰＭＣＡＳである場合、典型的には５から１０ｗｔ％薬剤Ａおよび５から１０ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳが純アセトンかまたは１０ｗｔ％までの水を含んでいるアセトンに溶解される。例えば、５０％薬剤Ａおよび５０％ＨＰＭＣＡＳの分散物を形成させるには、６．５ｗｔ％薬剤Ａおよび６．５ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳを、９５％アセトンおよび５％水から成る溶媒に溶解させる。従って、溶液組成は６．５ｗｔ％薬剤Ａ、６．５ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ、８２．５ｗｔ％アセトンおよび４．３５ｗｔ％水である。ステンレス鋼容器中、室温で７日までの保存でも薬剤Ａはこの溶液中で安定であったことが観察されている。そのような溶液の固体含量は１５ｗｔ％まで増加され、良好な結果で成功裡に噴霧乾燥された。
【００５７】
他の賦形剤を噴霧溶液に加えてもよく、薬剤および分散ポリマーとともに溶液に同時に溶解されるか、または溶液に懸濁させてスラリーを形成させる。そのような賦形剤には以下のものが含まれる：生じる分散物のイオン状態、安定性または溶解特性を改良するための酸、塩基または緩衝液；錠剤化過程または錠剤硬度または崩壊性のような錠剤の最終特性および分散液の溶解を改良するための充填剤、結合剤、崩壊剤または他の物質；分散物の安定性を改良するための抗酸化剤；糖、塩およびポリオールならびに界面活性剤を含む浸透圧剤、それらのすべては分散物自身の湿潤または溶解速度、ならびに分散物が取り込まれている顆粒、ビーズ、錠剤またはカプセルの溶解速度に影響する。
【００５８】
特に、水性使用環境に導入された時、分散物が濡れ、分散し、崩壊し、および最終的に溶解する様式を改良するであろう賦形剤を噴霧溶液に加えるのが望まれる。
薬剤Ａ自身は疎水性であり、および分散物を形成するために適した多数の濃度増強ポリマーは水性溶液中で凝集して“ヒドロゲル”型物質を形成する傾向を示すので、水性溶液中で容易に膨潤しまたは溶解する親水性物質の賦形が望ましい。
【００５９】
この目的を達成するために適した作用剤には（１）ＰＬＵＲＯＮＩＣのような商標で販売されているポリオキサマー、ＴＷＥＥＮの商標で販売されているポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのような界面活性剤；（２）メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋または非架橋ポリビニルピロリドン、ポリデキストロース、デンプングリコール酸およびその塩および架橋または非架橋カルボキシメチルセルロースのような水膨潤性または水溶性ポリマー；および（３）糖（グルコース、スクロース、ラクトース）、カルボン酸（クエン酸、酒石酸）または塩（塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム）のような親水性溶質、が含まれる。
【００６０】
噴霧溶液に加えるべき賦形剤の量は、賦形剤の型に依存して広範囲に変化し得る。例えば、界面活性剤が噴霧溶液に加えられる場合、分散物の湿潤特性に明確に影響するために加えられるのは、典型的には、噴霧溶液中、０．１から５．０ｗｔ％の固体の少量しかしばしば必要とされない。錠剤または顆粒の崩壊を促進する水溶性ポリマーは、典型的には噴霧溶液中、１から１０ｗｔ％の固体を構成するような量で加えられる。親水性溶質の場合、最終分散物の５０ｗｔ％までの程度の、大量がしばしば必要とされる。
【００６１】
上に述べたように、そのような賦形剤は噴霧溶媒に薬剤Ａおよび一つまたはそれ以上の濃度増強ポリマーとともに溶解されてもよいし、または噴霧溶液に懸濁されてもよい。分散物を通した賦形剤の分布を最大にするため、賦形剤が溶解する溶媒を選択するのがしばしば望まれる。いくつか親水性賦形剤に対しては、例えば、賦形剤溶解性を促進するため、水または他の溶媒を加えることを必要とする。
【００６２】
しかしながら、いくつかの場合において、分散物中の均質混合物が薬剤Ａの物理的または化学的安定性に悪い影響を与えない限り、賦形剤は噴霧溶液にただ懸濁されるのが好適である。例えば、分散物内へ低Ｔｇ値を持つ大量のポリマーを混合すると、分散物の全体のＴｇを低下させることにより分散物の物理的安定性を低下させるであろう。一般に、組成物のＴｇは組成物の保存温度より高いことが好適である。従って、好適には組成物のＴｇは約４０℃より高く、より好適には６０℃より高い。賦形剤が噴霧溶液へ懸濁された場合、賦形剤粒子サイズはきわめて小さいことが一般的に好適である（典型的には平均サイズで１００μｍ未満、および好適には２０μｍ未満）。
【００６３】
噴霧乾燥に適した溶媒は薬剤Ａおよびポリマーが互に可溶性である、本質的には任意の有機化合物または有機化合物の混合物および水である。薬剤Ａは低い水溶性を持っているので、水単独は適した溶媒ではない。しかしながら、水および有機化合物の混合物はしばしば適している。好適には、溶媒もまた比較的揮発性であり、１５０℃またはそれ未満の沸点を持っている。しかしながら、揮発性溶媒への薬剤Ａの溶解度が低い場合、溶媒混合物への薬剤Ａの溶解度を増加させるため、少量の（例えば、２から２５ｗｔ％）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）のような低揮発性溶媒を含ませるのが望ましい。好適な溶媒には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよびブタノールのような低級アルコール；アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンのようなケトン；酢酸エチルおよび酢酸プロピルのようなエステル；およびアセトニトリル、塩化メチレン、トルエンおよび１，１，１−トリクロロエタンのような、種々の他の溶媒が含まれる。特に好適であるのは、メタノール、アセトン、メタノールおよび水の混合物、アセトンおよび水の混合物、およびメタノールおよびアセトンと水の混合物である。特に、約２から１０ｗｔ％の間の水含量を持つアセトンおよび水の混合物は、濃度増強ポリマーがＨＰＭＣＡＳの場合、優秀な結果が得られることが観察された。
【００６４】
上に説明した種々の噴霧溶液は、広範囲の条件下で噴霧乾燥でき、それでもなお受容可能な特性を持つ分散物を得ることができる。例えば、種々の型のノズルが噴霧溶液を霧にして吹き出すために使用でき、それにより、噴霧溶液を噴霧チャンバー内へ細かい液滴の集まりとして導入する。噴霧乾燥チャンバー壁に貼り付くまたは被覆しないように、液滴が壁に到達する時点までに十分に乾燥される（溶媒の蒸発により）ほど十分に小さい液滴が形成される限り、本質的に任意の型のノズルが溶液を噴霧するために使用される。
【００６５】
最大液滴サイズは、噴霧乾燥機内のサイズ、形状および流出パターンの関数として広範囲に変化するが、液滴がノズルを出た時、液滴が直径約５００μｍ未満であろうことは一般的に真実である。多くの場合、噴霧乾燥条件は液滴が直径約２０から５０μｍ未満であることを要求するように選択される。本発明の分散物を作製するために成功裡に使用された噴霧乾燥機の一つの型は、Ｎｉｒｏ携帯用モデルＰＳＤ−１である。この噴霧乾燥機でうまく使用できた三つの型のノズルは“噴水（ｆｏｕｎｔａｉｎ）”型（ＮＩＲＯ２．２５ｍｍ開口部ディスク＃１５６３３−０２２５を備えたＮＩＲＯ  ＃ＨＤＯ−０４６Ｅまたは液体キャップ＃６０１５０および空気キャップ＃１８０を備えたＳＰＲＡＹ  ＳＹＳＴＥＭ  １／８ＪＮ−ＳＳ）、“フラットファン（ｆｌａｔ  ｆａｎ）”型（液体キャップ＃６０１５０および空気キャップ＃１８９−６−６２−１６０を備えたＳＰＲＡＹ  ＳＹＳＴＥＭ  １／８ＪＮ−ＳＳ）、および“２−液（ｔｗｏ−ｆｌｕｉｄ）”型（ＮＩＲＯ  ２−液体ノズル、並流、外部混合、１．０ｍｍ液体開口部＃１５６９８−０１００を備えた）である。“噴水型”を使用する場合、噴霧溶液は噴霧乾燥チャンバーの底から上向きに噴霧され、乾燥ガスはチャンバーの上部に導入される。“フラットファン”型または“２−液”型ノズルを使用する場合、溶液は噴霧乾燥チャンバーの上部中心から噴霧され、乾燥ガスはノズルを囲むチャンバーの上部で環状導管を通して導入される。多ノズルもまた同時に使用できる。
【００６６】
噴霧溶液は噴霧ノズルへ広い範囲の温度および流速で送達できる。一般に、噴霧溶液温度は凝固点のすぐ上から溶媒の大気圧沸点の約２０℃上（即ち、溶液を減圧およびいくつかの場合はより高い圧力に置くことにより）の任意の範囲にできる。アセトンまたはアセトン／水混合物中の、薬剤Ａおよび濃度増強ポリマー溶液に対しては、溶液を約０℃から約７０℃の範囲の温度で溶液を噴霧することにより良好な結果を得ることができる。典型的には、溶液は約１０℃から約４０℃の温度で噴霧される。
【００６７】
噴霧ノズルへの噴霧溶液流速はノズルの型、噴霧乾燥機サイズおよび入口温度および乾燥ガス流速のような噴霧乾燥の条件に依存して広範囲に変わりうる。一般に、噴霧乾燥過程で噴霧溶液から溶媒を蒸発させるエネルギーは乾燥ガスに由来する。乾燥ガスの温度低下および噴霧溶液流速間の関係は一般に直線的である、即ち、乾燥ガスが乾燥チャンバーに入る時点での乾燥ガス温度（Ｔｉｎ）とそれが乾燥チャンバーを出る時点（Ｔｏｕｔ）または（ＴｉｎマイナスＴｏｕｔ）間の相違が大きいほど、噴霧溶液の流速はより速い。
【００６８】
しかしながら、もし液体噴霧流速が速すぎるならば、温度が溶媒の沸点以下に著しく低下する点まで乾燥ガスが冷却されるであろう。このことが起こった場合、溶媒蒸発液滴が乾燥チャンバー壁に衝突する時点までに十分乾燥されず、所望の粉末化物質が形成されない点まで溶媒蒸発が遅くなる。従って、液体噴霧溶液流速は、好適にはＴｏｕｔが溶媒の沸点より約３０から５０℃ほど低くならないほど十分に遅い。加えて、分散成分が過剰の温度に曝され、脱色または化学分解が生じるのを防ぐため、好適には、Ｔｏｕｔは約１５０℃より低く、または溶媒の沸点が１００℃またはそれ未満である場合は約１２０℃より低いように噴霧溶液流速は十分に速い。
【００６９】
乾燥ガスは、原理的には、本質的に任意のガスでありうるが、安全性の理由および分散物中の薬剤Ａまたは他の物質の望まれない酸化を最少にするため、窒素、窒素濃縮空気またはアルゴンのような不活性ガスが使用される。乾燥ガスは典型的には約６０℃から３００℃、および好適には、約約８０℃から２４０℃の間の温度で乾燥チャンバー内へ導入される。例えば、噴霧溶液が７．５ｗｔ％薬剤Ａ、７．５ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、８０．７５ｗｔ％アセトンおよび４．２５ｗｔ％水から成っている場合、乾燥ガス入口温度が約１００℃から約２００℃であり、および出口温度が約３０℃から８０℃の間である場合に優れた結果が得られる。
【００７０】
上記の噴霧乾燥法により作製された固体分散物は、直径約２から約２００μｍの平均粒子サイズを持つ微粉末を含んでいる。そのような微粉末の密度は約０．０２から約０．４ｇ／ｃｍ３の範囲であろう。噴霧乾燥された分散物はサイクロンまたは多孔性スクリーンフィルターまたはバッグフィルターのようなフィルターのような通常の手段で乾燥ガスから分離され、採取される。
【００７１】
噴霧乾燥はまた、薬剤Ａの固体分散物を形成させるため、流動床乾燥および／または真空乾燥および／または噴霧乾燥、噴霧コーティングおよび凍結乾燥間または続いての湿式造粒法のような他の方法と組み合わせてもよい。組成物が溶媒法を使用して形成された場合、薬剤／ポリマー組成物は残留溶媒を除去するために乾燥できる。一般に、乾燥工程は組成物中の残留溶媒を１ｗｔ％未満、好適には０．１ｗｔ％未満まで除去することが望ましい。適した乾燥工程には、トレー乾燥、流動床乾燥、マイクロ波乾燥、ベルト乾燥、回転乾燥および本分野で既知の他の工程が含まれる。例えば、ＬａｃｈｍａｎらによるＴｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９８６）を参照されたい。
【００７２】
トレー乾燥において、薬剤Ａを含んでいる分散物は浅いトレー、典型的には約０．５から１０ｃｍ、好適には、１から４ｃｍ、上に広げられる。トレーは次に、２５から６０℃、好適には３０から５０℃に保たれたオーブン内へ置かれる。オーブン温度の空気を、乾燥機を通して循環させ残留溶媒を除去する。乾燥工程は２から２４時間、より典型的には４から１６時間続けることができる。
【００７３】
流動床乾燥において、組成物をチャンバーへ加え、流動化／乾燥ガスを組成物粒子を流動化するのに十分な速度で導入する。流動化／乾燥ガスの温度は一般に２５から６０℃、好適には３０から５０℃の範囲である。流動床乾燥工程は、典型的には０．２５から８時間、より典型的には０．５から４時間続くであろう。
【００７４】
以下に説明するように、上記固体分散物および種々の他の賦形剤を含んでいる、種々の型の即時、遅延、制御または徐放性放出剤形が製造できる。
薬剤分散物および追加の濃度増強ポリマー
本発明の第二の様相は上記薬剤Ａの無定形固体分散物および追加量の濃度増強ポリマー（分散物を形成するために使用されたものと同じかまたは異なった型）を含んでいる医薬組成物である。本組成物は、二つの成分の混合物または配合物、または剤形に取り込まれた二つの成分のような通常のものである。二つの成分の組成物はまた、生体内原位置で組み合わされてもよい（使用環境に一緒に到着する薬剤Ａの無定形固体分散物およびポリマーと）。分散物へ加えられる追加の濃度増強ポリマー量は薬剤Ａの質量のほとんど０から２０倍まで広く変化するであろう。
【００７５】
二つの成分の配合物または混合物は、遊星形ミキサー、ボルテックスミキサー、粉砕、押し出し、磨砕、粒状化、融解凝結または噴霧乾燥を含む通常の方法で形成される。そのような配合物または混合物は、ここに述べた任意の剤形内へ取り込まれ、ここに述べた任意の添加物、賦形剤またはコーティングを含んでいてもよい。
【００７６】
追加の濃度増強ポリマーはまた、追加の賦形剤と、または無しで、流動床粒状化のような湿式粒状化過程を経て、または、流動床コーティング法でのコーティングにより、個々の分散物粒子のコーティングにより、または前もって形成された顆粒、ビーズ、錠剤またはカプセル（この場合、ポリマーは例えば、カプセル壁を形成する）のコーティングにより、分散粒子へのコーティング剤として取り込むこともできる。
【００７７】
薬剤Ａ無定形固体分散物および追加の濃度増強ポリマーの医薬組成物は、（１）上に述べた薬剤Ａ無定形固体分散物の任意の組成物、および（２）追加の濃度増強ポリマーの共投与により、生体内原位置で効果的に達成される。“共投与”とは、ここに述べた薬剤Ａの生物学的利用能の改良を達成するため、実質的に同じ時間または十分に近接した時間（一般的に６０分を超えない、好適には１５分以上離れていない時間）での、使用環境への（１）および（２）の送達を意味している。そのような共投与に関連し、生体内原位置での医薬組成物の形成を容易にするため、どちらかまたは両方の成分を別々に剤形に取り込ませてもよい。例えば、薬剤Ａ無定形固体分散物が一つの剤形に取り込まれたら、ＨＰＭＣＡＳのようなある種のセルロース系ポリマーは錠剤またはカプセル形に形成でき、二つの成分の共投与が容易に達成できる。
無定形薬剤および濃度増強ポリマー
本発明の医薬組成物の第三の基本形は、無定形薬剤Ａおよび濃度増強ポリマーを含んでいる。本発明の第二の様相に関連して上でちょうど示したように、本組成物は配合物または混合物または一つの剤形のように通常のものであり、または使用環境で効果的に、即ち、共投与に先立って一つの剤形内に取り込まれている二つの成分の一つまたは両方により生体内原位置で、形成されてもよい。濃度増強ポリマーはまた、本発明の第二の様相に関連して述べられた任意の方法でコーティング剤として取り込まれていてもよい。
【００７８】
薬剤Ａの無定形の形状とは、（１）薬剤Ａ単独から成る実質的に無定形の物質；および（２）薬剤Ａおよび濃度増強ポリマー以外の一つまたはそれ以上の賦形剤から成る実質的に無定形の物質の両方を含んでいる。この第二の型の薬剤Ａの無定形の形状は、例えば、濃度増強ポリマー以外の物質中の薬剤Ａ固体無定形分散物であろう。
【００７９】
薬剤Ａの無定形の形状が薬剤Ａ単独から成っている場合、それは最低エネルギー、平衡状態の結晶である物質を無定形にするための既知の方法により製造される。そのような方法には、（１）溶媒処理、ここでは薬剤Ａは溶媒に溶解され、次に蒸発または非溶媒中での沈殿により、溶媒を除去することで固形化される；（２）熱加工、ここでは薬剤Ａが融解され、次に冷却される；（３）機械的処理、ここでは薬剤Ａは機械的エネルギーにより無定形にされる；および（４）（１）から（３）の組み合わせ、が含まれる。
【００８０】
分散物を形成するために適切な、前に掲げた任意の方法が無定形薬剤Ａを形成するために使用される。特に、無定形薬剤Ａは、アセトンまたはメタノールのような溶媒に溶解し、濃度増強ポリマー中の薬剤Ａ分散物の作製に上に説明した方法と一般的に同じ様式で噴霧乾燥することにより作製される。無定形薬剤Ａはまた、例えば、溶融薬剤Ａの液滴が形成され、次に冷却ガスにより冷却されて、直径が約１から約５００μｍ、好適には約１０から３００μｍの範囲にある薬剤Ａの無定形粒子を形成させるため、米国特許第５，１８３，４９３号または５，５４９，９１７号に開示されているような融解凝固装置へ結晶性薬剤Ａを送り込むことによっても作製できる。
【００８１】
無定形薬剤Ａ単独（賦形剤無し）はＤＳＣによる熱分析により特徴付けることができる。乾燥無定形薬剤Ａ単独の試料が分当たり約１０℃の走査速度でＤＳＣ分析にかけられた場合、試料は一般に約９０℃から１００℃のガラス転移温度（Ｔｇ）および約約１７０℃から１９０℃の薬剤Ａの結晶化による発熱ピークを示す。さらに高い温度において、ＤＳＣ走査は約２３８℃で結晶化薬剤Ａ溶融（吸熱）を示す。無定形薬剤Ａ単独が湿気に曝された場合、それは水を吸収し、観察されたＴｇおよび結晶化温度の低下を導く。例えば、約２０から２５℃において２５％の相対湿度で平衡化された無定形状態薬剤Ａ単独は約６０℃から９０℃のＴｇおよび約１６０℃から１８０℃の結晶化発熱を示す。無定形状態薬剤Ａに対するＴｇおよび結晶化温度の比較的高い値は、無定形状態が特に安定であることのしるしであり、薬剤Ａが無定形状態として処方されることを可能にしている。
【００８２】
薬剤Ａの無定形特性はまた、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析によっても確認でき、それは一般に結晶性薬剤Ａの存在のため、鋭い散乱線というよりもむしろ散在性散乱線を示すべきである。一般に、薬剤Ａの大部分が無定形とは、薬剤Ａの少なくとも６０％が無定形の形状であることを意味している。好適には、無定形の形状の薬剤Ａが実質的にすべて無定形状態であるべきとは、薬剤Ａの２５ｗｔ％またはそれ未満が結晶性状態であることを意味しており、および好適には、薬剤Ａが本質的にすべて無定形状態であるべきとは、薬剤Ａの１０ｗｔ％未満が結晶性状態であることを意味しており、すべてＤＳＣまたはＰＸＲＤ分析により明らかにされている。
【００８３】
もしくは、無定形状態薬剤Ａは、薬剤Ａおよび濃度増強ポリマー以外の一つまたはそれ以上の賦形剤から成る実質的な無定形物質であってもよい。例えば、無定形状態薬剤Ａ物理的または化学的安定性を増進するため、または、本明細書に開示した種々の型の剤形への取り込みを容易にするため、一つまたはそれ以上の賦形剤中の薬剤Ａ分散物が、上に説明した濃度増強ポリマー中の薬剤Ａ分散物とほとんど同じ様式で形成される。
【００８４】
例えば、クエン酸、スクロース、ラクトースまたはポリデキストロースのような糖、グリセロールの脂肪酸エステルのような脂質または蝋（ｗａｘ）を含んでいるマトリックス中の薬剤Ａ分散物は、無定形薬剤Ａ単独を作製するために上で説明したように、固形または溶融原材料を融解凝固法にかけることにより作製される。生じた物質は、分散マトリックス物質中の薬剤Ａの固溶体であってもよいし、または、薬剤Ａが実質的に無定形状態にある限り、薬剤Ａおよび賦形剤は異なった相に分離していてもよい。
【００８５】
融解凝固法および賦形剤の例は米国特許第５，１８３，４９３号に記載されており、その開示は本明細書において参照文献として組み入れられる；この特許は液体原材料からの溶融液滴の凝固によるビーズ形成を記載している。別の適した融解凝固または“フラッシュ  フロー”法は、原材料の一部またはすべてを一時的に液化するように、固体原材料に熱または剪断力を応用している。米国特許第５，８４９，２２３号、５，５４９，９１７号、５，２３６，７３４号および５，２３８，６９６号を参照されたい、これらすべての開示は本明細書において参照文献として組み入れられる。
【００８６】
いくつかの場合、そのような融解凝固法は、賦形剤により結晶性薬剤Ａが捕捉または被覆されるように、主として賦形剤が溶解するように操作できるが、本発明の状況においては、生じる粒子中に存在する薬剤Ａが実質的に無定形であるようにそのような方法を実施しなければならない。この状態は、結晶性薬剤Ａが溶融賦形剤中に融解または溶解するように、薬剤Ａおよび賦形剤の混合物が温度条件に到達し（少なくとも一時的に）および剪断することを意味している。そのような方法で使用するために適した賦形剤には一般的に、約４０℃から２５０℃の間に融点を持つ医薬として認定された物質が含まれる。賦形剤の例には、綿実、パームまたは大豆油のような植物油の水素化または部分的水素化物のような脂肪；脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリ−グリセリド；脂肪および脂肪酸のプロピレングリコールまたはエチレングリコールモノ−およびジ−エステル；蝋、および長鎖アルコールが含まれる。界面活性剤、乳化剤、溶媒または水溶性ポリマーのような、加工、安定性または溶解を改良するであろう他の添加物を融解凝固−加工混合物に加えてもよいことにも注目しなければならない。
【００８７】
無定形状態薬剤Ａ材料は次に、一つまたはそれ以上のインビトロまたはインビボ性能要求を満たすために十分量の濃度増強ポリマーと組み合わされて本発明の組成物を形成する。一般に、無定形状態薬剤Ａと組み合わされる濃度増強ポリマー量は、薬剤Ａの質量の約半分から約２０倍である。無定形状態薬剤Ａおよび濃度増強ポリマーは以下の目標の少なくとも一つを達成する手段で組み合わされる：（１）薬剤Ａおよび濃度増強ポリマーは、本発明の溶解度基準を十分に満たすために、水性使用環境（インビトロ試験媒質または哺乳動物の胃腸管の液体）に両方とも溶解される；または（２）無定形薬剤Ａ単独（即ち、濃度増強ポリマー不在下で）の対照と比較して少なくとも１．２５である、相対的生物学的利用能が達成される。
【００８８】
組成物は無定形状態薬剤Ａおよび一つまたはそれ以上の濃度増強ポリマーの単純な物理的混合物であるか、または、顆粒化工程で形成されるか、または、無定形状態薬剤Ａを含んでいる粉末、顆粒、カプセルまたは錠剤のコーティング剤として溶液から濃度増強ポリマーを塗布することができる。
【００８９】
例えば、Ｖ−配合機、遊星形ミキサー、ボルテックスミキサー、ミル、双スクリーン押出機のような押出機および磨砕法を使用し、無定形状態薬剤Ａ、一つまたはそれ以上の濃度増強ポリマーおよび所望の剤形を形成するために適した他の賦形剤を含んでいる乾燥成分を配合することによるような通常の方法で配合物が形成される。成分は、ボールミルまたはローラー圧縮機のような機械エネルギーを利用する顆粒化法で結合できる。成分はまた高剪断顆粒化機または流動床顆粒化機での湿式顆粒化法を使用して結合でき、そこでは、成分に溶媒または湿潤剤が加えられるか、または、濃度増強ポリマーが溶媒に溶解され、顆粒化液として使用される。濃度増強ポリマーは、無定形状態薬剤Ａを含んでいる混合物の圧縮工程により前形成されている錠剤へコーティングとして加えてもよく、コーティングは、例えば、パン塗工機または流動床塗工機を使用する噴霧コーティング工程で行われる。
製作後加工
前記の薬剤／ポリマー組成物が形成されたら、剤形への組成物の取り込みを容易にするため、いくつかの加工操作が使用できる。これらの加工操作には乾燥、顆粒化および粉砕が含まれる。
【００９０】
薬剤／ポリマー組成物は粒子サイズを増加させるため、および組成物の取り扱いを改良するため顆粒化すると同時に適した剤形を形成させる。好適には、顆粒の平均サイズは５０から１０００μｍの範囲であろう。そのような顆粒化工程は、前記のように組成物が乾燥される前または後に実施される。乾式または湿式顆粒化工程がこの目的のために使用できる。乾式顆粒化工程の例はローラー圧縮である。湿式顆粒化工程には、いわゆる低剪断および高剪断顆粒化、ならびに流動床顆粒化が含まれる。
【００９１】
薬剤／ポリマー組成物が混合または配合工程を使用して作製される場合、顆粒化工程は配合物を形成するために使用した同一装置で行うことができる。高剪断または高速ミキサー／顆粒化機は医薬組成物を加工するために日常的に使用されている。これらの工程において、顆粒化組成物の形成を助けるため、乾燥成分が配合された後、顆粒化液が組成物と混合される。顆粒化液の例には、水、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、ブタノールの種々の異性体、およびそれらの混合物が含まれる。
【００９２】
湿式顆粒化工程が使用されるならば、顆粒化された組成物はさらなる加工に先立ってしばしば乾燥される。湿式顆粒化に関連して使用されるべき、適した乾燥工程の例は前記の例と同じである。薬剤／ポリマー組成物が溶媒法で作製されるなら、組成物は残留溶媒の除去に先立って顆粒化できる。乾燥工程の間、残留溶媒および顆粒化液は同時に組成物から除去される。
【００９３】
組成物が顆粒化されたら、それは特定の剤形に必要とされる粒子サイズを達成するために粉砕される。組成物の粉砕のために適した工程の例には、ハンマー粉砕、ボール粉砕、液体エネルギー粉砕、ローラー粉砕、切断粉砕および本分野で既知の他の粉砕工程が含まれる。
【００９４】
薬剤／ポリマー組成物が噴霧乾燥工程で作製される場合、噴霧乾燥および流動床乾燥工程は装置の同一部分で実施できる。ここでは、噴霧乾燥チャンバー中で形成された噴霧乾燥粒子を、粒子を流動化させ、および残留溶媒を除くために流動化／乾燥ガスが加えられる第二のチャンバーへ指示できる。もしくは、噴霧乾燥チャンバーからの粒子は、ベルト乾燥機または回転ドラム乾燥機のような連続的乾燥機へ連続的に供給できる。そのような“ハイブリッド”系は、単に溶媒除去のためと言うより、濃度増強特性ならびに密度および粒子サイズのために噴霧乾燥工程を最適化できる利点を持っており、同時に溶媒除去が流動床乾燥チャンバーまたは連続乾燥工程で起こる。
【００９５】
薬剤／ポリマー組成物が噴霧乾燥工程で作製される別の態様において、噴霧乾燥チャンバーで形成された噴霧乾燥粒子は第二のチャンバーへ指示でき、そこで湿式流動床顆粒化工程が実施できる。ここでは、噴霧乾燥分散物の密度および粒子サイズを増加させるため、顆粒化チャンバー内へ顆粒化液が噴霧される。この工程はまた、濃度増強特性ならびに残留溶媒除去およびゆえに分散物の安定性のために噴霧乾燥工程を最適化できる利点も持っている。従って顆粒化工程は、所望の密度および粒子サイズを持つ組成物を得るために使用できる。
【００９６】
薬剤／ポリマー組成物が噴霧乾燥工程で作製されるさらに別の態様において、噴霧乾燥機は、噴霧乾燥分散、顆粒化および乾燥をすべて単一の装置で達成できるように、顆粒化チャンバーおよび流動床乾燥チャンバーの両方を備えることができる。
【００９７】
もしくは、噴霧乾燥工程と同時にチャンバー内へ第二の顆粒化液を噴霧することにより、噴霧乾燥チャンバー内で顆粒化が達成できる。
即時放出剤形内への組み込み
本発明の医薬組成物の三つの基本型が通常の既知の剤形を処方するために使用される。一般に、本発明の組成物を、既知の剤形から投薬されるべきである薬剤または活性因子と単に置換することにより、薬剤の経口剤形処方および製造のための多くの通常の物質および方法が使用される。
【００９８】
従って、（１）一つまたはそれ以上の濃度増強ポリマー中の、薬剤Ａの固体無定形分散物；（２）追加の濃度増強ポリマーを（１）に加えた分散物；および（３）薬剤Ａの無定形状態形および一つまたはそれ以上の濃度増強ポリマーの組成物、はすべて以下のものを含む広範囲の即時放出剤形内へ処方される：（Ａ）錠剤、（Ｂ）多微粒子剤、（Ｃ）経口懸濁剤、および（Ｄ）カプセル。いくつかの場合、処方はそのような剤形の組み合わせから成っている。例えば、以下に説明されているように、一つまたはそれ以上の多微粒子剤または懸濁剤は、次にカプセル剤内へ取り込ませるか、または単に、ＯＰＣまたはサッシェ剤として包装される。
（Ａ）錠剤
錠剤は一般に、本発明の組成物と適切な賦形剤を配合し、続いて医薬剤形の製作に使用される広範囲の加圧機を使用し、粉末を圧縮して錠剤を形成させることにより形成される。しばしば、圧縮に先立って、賦形剤を添加してまたは添加なしで、組成物それ自身を顆粒化することが望ましい。例えば、本発明の組成物を構成する分散物または混合物は、例えば、ローラー圧縮または“スラッジング”のような機械的手段、続いての顆粒を形成するための粉砕により顆粒化される。顆粒は典型的には、非顆粒化物質と比較して改良された流動、取り扱い、配合および圧縮特性を持っている。加えて、組成物それ自身に加えて賦形剤の包含により、改良された湿潤、崩壊、分散および溶解特性が得られる。
【００９９】
もしくは、組成物が、無定形状態薬剤Ａおよび一つまたはそれ以上の濃度増強ポリマーのような二つの分離した物質から成っている場合、無定形状態薬剤Ａのような一つの成分は単独または適切な賦形剤との配合物として顆粒化され、および第二の成分（この場合、少なくとも一つの濃度増強ポリマー）は：（１）顆粒化溶媒に溶解または懸濁し、続いて高剪断顆粒化または流動床顆粒化のような既知の湿式顆粒化工程を行う；（２）圧縮に先立って顆粒を含んでいる無定形状態薬剤Ａと混合する；（３）濃度増強ポリマーを溶媒に溶解または懸濁し、圧縮に先立って顆粒をコーティングする；および（４）最初に無定形状態薬剤Ａおよび他のポリマーの圧縮により錠剤を形成させ、顆粒化または顆粒化なしで、続いてポリマーを含む溶媒の溶液または懸濁液を使用して錠剤を濃度増強ポリマーでコーティングする、を含む種々の方法で加える。
【０１００】
即時放出剤形に含まれるであろう賦形剤には医薬分野では既知のものを含んでおり、表面活性剤、ｐＨ調節剤、マトリックス物質、複合化剤、可溶化剤、充填剤、崩壊剤（ディスインテグラント）、結合剤または滑沢剤を含んでいる。
【０１０１】
賦形剤の一つの非常に有用な組は界面活性剤であり、好適には０から１０ｗｔ％で存在している。適した界面活性剤には、脂肪酸およびアルキルスルホネート；塩化ベンズアルコニウム（ＨＹＡＭＩＮＥ（登録商標）１６２２，Ｌｏｎｚａ，Ｉｎｃ．，Ｆａｉｒｌａｗｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手可能）のような市販の界面活性剤；ジオクチル  ナトリウム  スルホスクシナート（ＤＯＣＵＳＡＴＥ  ＳＯＤＩＵＭ，Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｓｐｅｃ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉから入手可能）；ポリオキシエチレン  ソルビタン  脂肪酸エステル（ＴＷＥＥＮ（登録商標），ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅから入手可能；ＬＩＰＯＳＯＲＢ（登録商標）０−２０，Ｌｉｐｏｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手可能；ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）  ＰＯＥ−０，Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．，Ｊａｎｅｓｖｉｌｌｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎから入手可能）；およびタウロコール酸ナトリウム、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、レシチンおよび他のリン脂質およびモノ−およびジグリセリドのような天然の界面活性剤が含まれる。そのような物質は、例えば、湿潤を容易にすることにより溶解速度を増加させるため、またはさもなければ到達するＣｍａｘを増加させるために都合よく用いることができる。
【０１０２】
酸、塩基または緩衝液のようなｐＨ調節剤の添加もまた、０から１０ｗｔ％の量で有益である。そのようなｐＨ調節剤は医薬組成物の溶解を遅らせ（例えば、分散ポリマーが陰イオン性である場合、クエン酸またはコハク酸のような酸）、もしくは、医薬組成物の溶解速度を促進する（例えば、酢酸ナトリウムのような塩またはアミン）。薬剤Ａの分散物の場合、通常のマトリックス物質、界面活性剤、充填剤、崩壊剤または結合剤の添加は、分散物それ自身の一部として加えられ、湿式または機械的または他の手段を経る顆粒化により加えられる。そのような添加物が分散物それ自身の一部として含まれている場合、それらは噴霧乾燥溶媒中で薬剤およびポリマーと混合され、および噴霧乾燥による分散物の形成に先立って薬剤およびポリマーと一緒に溶解してもよいし、またはしなくてもよい。
【０１０３】
本分野でよく知られているような賦形剤を含んだ他の通常処方賦形剤（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、１９８０、に記載されているような）を本発明の組成物に用いてもよい。一般に、充填剤、崩壊剤、色素、結合剤、滑沢剤、潤滑剤などのような賦形剤を、組成物の特性に不利に影響しない典型的な量で、通例の目的に使用してもよい。これらの賦形剤は、錠剤、カプセル、懸濁剤、懸濁剤のための散剤、クリーム、経皮パッチなど内へ組成物を処方するため、薬剤／ポリマー組成物が形成された後に利用される。
【０１０４】
他のマトリックス物質、充填剤または希釈剤の例には、ラクトース、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、圧縮可能な糖、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デンプン、前ゼラチン化デンプン、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレンオキサイドのようなポリオキサマー、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。
【０１０５】
表面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０が含まれる。
薬剤複合化剤または可溶化剤の例には、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチジン酸およびシクロデキストリンが含まれる。
【０１０６】
崩壊剤の例には、デンプングリコレートナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン）、メチルセルロース、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デンプン、前ゼラチン化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。
【０１０７】
錠剤結合剤の例には、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、液体グルコース、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、ポビドン、前ゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、スクロース、トラガカント、およびゼインが含まれる。
【０１０８】
滑沢剤の例には、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、水素化植物油、軽鉱物油、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ポリエチレンリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛が含まれる。
【０１０９】
潤滑剤の例には、二酸化ケイ素、タルクおよびトウモロコシデンプンが含まれる。
以下は、噴霧乾燥工程により形成される、ＨＰＭＣＡＳのような濃度増強ポリマー中に、１０から６０ｗｔ％の薬剤Ａの無定形固体分散物から成る組成物のための、本発明の即時放出錠剤を形成する方法の例である。一つの方法において、固体分散物のみが、約３０Ｋｇｆ／ｃｍ２のローラー圧でローラー圧縮により最初に顆粒化され、次に得られた“リボン”がコミルミル中ですりつぶされる。約２から６の圧力設定および０３２Ｒから０５５Ｒのスクリーンサイズを使用すると、１３０μｍの平均粒子サイズが得られる。得られた物質は次に、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが配合される。各々の成分の量は、最終錠剤中に望まれる薬剤Ａの量に依存して変化する。しかしながら、一般的には、固体分散物が配合物の約１０から約７０ｗｔ％、ステアリン酸マグネシウムが約０．２から約２．０ｗｔ％、クロスカルメロース  ナトリウムが約１．０から約２０．０ｗｔ％であり、微結晶性セルロースで配合物の平衡を整える。配合物は次に、Ｋｉｌｉａｎ  Ｔ−１００のような錠剤圧縮機で約２００から８００ｍｇの重量の錠剤に圧縮される。圧縮力は、約５から２０ｋＰの錠剤硬度が達成されるように一般には調整される。
【０１１０】
もしくは、賦形剤および分散物が最初に配合され（例えば、Ｖ−ブレンダー）、配合物のローラー圧縮により顆粒の形成が続き、続いて約１００μｍから３００μｍの平均顆粒サイズへ粉砕される。配合物のローラーへの貼り付きを防ぐため、最少量のみ（典型的には０．１から０．４ｗｔ％のみ）の滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を加えるのがしばしば望ましい。残りの滑沢剤は、錠剤化の直前に顆粒化物質と配合される。
【０１１１】
別の方法において、約１０から７７ｗｔ％の固体分散物（ＨＰＭＣＡＳまたはＣＡＰのような濃度増強ポリマー中に、１０から６０ｗｔ％の薬剤Ａを含んでいる）、約５から約４０ｗｔ％の二塩基性リン酸カルシウム、約５から約４０ｗｔ％の微結晶性セルロース、および約５から約２５ｗｔ％のクロスポビドンが最初に配合され（例えば、Ｖ−ブレンダー）、続いてスクリーンを通して塊を除き、次に約０．２から約２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を加え、さらに配合する。配合物は次にローラー圧縮機を使用して密度を高める。圧縮物のサイズを粉砕により減少させ、約１００μｍから３００μｍの平均顆粒サイズを持つ顆粒を形成させる。滑沢剤の追加の部分を顆粒に加え、錠剤化に先立って混合物を配合する。通常のパンコーティングを使用し、フィルムコーティングもまたこれらの錠剤に応用される。
【０１１２】
もちろん、医薬分野で知られている、および上に簡単に説明した賦形剤および工程の他の選択で、上に説明した例示の錠剤および工程を置換してもよい。
（Ｂ）多微粒子剤
多微粒子剤とは一般に、直径約１０μｍから約２ｍｍ、より典型的には約１００μｍから１ｍｍのサイズ範囲である多数の粒子から成る剤形を指している。そのような多微粒子剤は、例えば、軟ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳまたはデンプンのような水溶性ポリマーから形成されたカプセルのようなカプセル中に処方されるか、または液体との懸濁剤またはスラリーとして投与されるか、または食品と組み合わせられる。そのような多微粒子剤は無定形状態薬剤Ａの形成で前に説明されたような、湿式および乾式顆粒化工程または融解凝固工程（ｍｅｌｔ−ｃｏｎｇｅａｌ  ｐｒｏｃｅｓｓ）のような既知の工程で作製される。例えば、薬剤Ａおよび水素化植物油、植物または合成脂またはパラフィンのような蝋のようなグリセリドが配合され、固体または液体として融解凝固工程へ供給され、続いて冷却され、無定形薬剤Ａおよび賦形剤から成るビーズが形成される。
【０１１３】
そのように形成されたビーズは次に、追加の賦形剤と（またはなしで）一つまたはそれ以上の濃度増強ポリマーと配合され、多微粒子剤剤形が形成される。もしくは、ＨＰＭＣＡＳのような高融点濃度増強ポリマーが薬剤Ａおよび脂または蝋が配合されて固体配合物として融解凝固工程へ供給され、または配合物は、薬剤Ａおよび脂または蝋が溶融薬剤Ａおよび脂または蝋中の濃度増強ポリマーのスラリーを形成するように融解される。得られた物質は、濃度増強ポリマー粒子がその中に捕捉された薬剤Ａの無定形分散物から成るビーズまたは粒子を含んでいる。もしくは、濃度増強ポリマー中の薬剤Ａ分散物は脂または蝋と配合され、次に溶融脂または蝋中の分散物の固体またはスラリーとして融解凝固工程へ供給される。そのような工程から固形化された脂または蝋マトリックス中に捕捉された分散物の粒子から成る粒子またはビーズが得られる。
【０１１４】
同様の多微粒子剤形は、本発明の種々の組成物で、しかし選択されたビーズ形成または顆粒形成工程に適した賦形剤を使用して、形成される。例えば、顆粒が押出／球状化工程により形成された場合、分散物または他の組成物は、例えば、加工を助けるために微結晶性セルロースまたは他のセルロース系ポリマーと配合される。
【０１１５】
いずれの場合も、得られた粒子はそれ自身多微粒子剤形を構成するか、またはそれらは腸溶ポリマーまたは水膨潤性または水溶性ポリマーのような種々のフィルム形成物質で被覆されるか、またはそれらは患者への投与を助ける他の賦形剤または担体と組み合わされる。
（Ｃ）経口懸濁液
本発明の組成物は、液体担体中の懸濁剤または粒子として送達されるような種々の形に処方される。そのような懸濁剤は製造時点では液体またはペーストとして処方され、または乾燥粉末として処方され、後にしかし経口投与に先だって液体（典型的には水）が加えられる。懸濁剤に構成されるそのような粉末はしばしば、サシェまたは構成用経口散剤（ｏｒａｌ  ｐｏｗｄｅｒ  ｆｏｒ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ、ＯＰＣ）処方と名付けられる。そのような剤形は、既知の方法により処方および再構成できる。最も単純な方法は、剤形を粉末として処方し、それは単純に水を加えてかき混ぜることにより再構成される。もしくは、剤形は液体および乾燥粉末として処方し、それらが混合されおよびかき混ぜられて経口懸濁剤が形成される。さらに別の態様において、剤形は二つの粉末として処方でき、最初に一つの粉末に水を加えて溶液を形成させ、それに第二の粉末をかき混ぜながら合わせて懸濁剤を形成させることにより再構成される。
【０１１６】
一般に、薬剤Ａの分散物または薬剤Ａの無定形の形状は長期間保存のために乾燥状態（このことは薬剤Ａの化学的および物理的安定性を増加させる）で処方されるのが好適である。剤形を形成させるため、種々の賦形剤が本発明の組成物と組み合わされる。例えば、以下のもののいくつかまたは全部を加えるのが望ましい：亜硫酸塩（抗酸化剤）、塩化ベンゾアルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールまたは安息香酸ナトリウムのような防腐剤；キサンタンガム、デンプン、ガーゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ナトリウム  カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、シリカゲル、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムまたは二酸化チタンのような懸濁化剤または増粘剤；酸化ケイ素またはラクトースのような抗固化剤または充填剤；天然または人工香味のような芳香剤；スクロース、ラクトースまたはソルビトールのような糖、ならびにアスパルテームまたはサッカリンのような人工甘味料のような甘味剤；種々の等級のポリソルベート、ドキュセートナトリウム、またはラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤または界面活性剤；エタノールプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのような可溶化剤；ＦＤおよびＣ赤色３号またはＦＤおよびＣ青色１号のような着色剤；およびカルボン酸（クエン酸、アスコルビン酸、乳酸およびコハク酸を含んで）、カルボン酸塩、グリシンまたはアラニンのようなアミノ酸、リン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたは重硫酸カリウムのような種々のリン酸、硫酸および炭酸塩、およびアミノグルコースまたはトリエタノールアミンのような塩基、のようなｐＨ調整剤または緩衝液。
【０１１７】
そのような処方への好適な添加物は追加の濃度増強ポリマーであり、それは増粘剤または懸濁化剤として、ならびに使用環境で薬剤Ａの濃度を増加させるように働き、および溶液からの薬剤Ａの沈殿または結晶化を防止または遅延させるためにも働いている。そのような好適な添加物はヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。特に、セルロースアセテ−トフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートおよびカルボキシメチルセルロースのようなカルボン酸塩官能化ポリマーはこれに関して有用である。そのようなポリマーはその塩の形で加えられるか、またはリン酸三ナトリウムのような塩基およびそのようなポリマーの酸形を加えることにより、塩の形が再構成の間にその場所で形成されてもよい。
【０１１８】
構成用経口散剤の例は本発明の組成物と界面活性剤、可溶化剤および懸濁化剤を乾式配合で合わせることにより製造できる。例えば、２５ｗｔ％薬剤Ａおよび７５ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦを含んでいる１．２ｇの固体無定形分散物は０．１５ｇのポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０の名前で販売されている）、および２．７０ｇのポリエチレングリコール３３５０と混合される。固体混合物は、２７．１５ｇの水を加え、続いてかき混ぜることにより懸濁剤として構成される。もしくは、０．５ｗｔ％のＴＷＥＥＮ８０および９．０％ポリエチレン  グリコール３３５０が最初に処方され、次に３０ｍｌの溶液を、例えば、２５ｗｔ％薬剤Ａおよび７５ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦを含んでいる１．２ｇの固体無定形分散物へバイアル中で加える。栓をしたバイアルは次に激しく振盪させて懸濁剤を形成させ、次に哺乳動物に経口で投与する。ある場合には、使用環境での薬剤Ａの濃度、順に薬剤Ａの生物学的利用能をさらに増加させるため、処方へＨＰＭＣＡＳ−ＭＦまたはＨＰＭＣまたはＣＡＰのような追加の濃度増強ポリマーを０．２から２．０ｇ加えることが望ましい。ある場合には、濃度増強ポリマーの溶解を遅らせる、または促進するため処方へ酸または塩基を加えることも望ましい。加えて、１０ｗｔ％までのスクロースまたはソルビトール、もしくは、アスパルテームのような人工甘味料の適量を甘味剤として、ならびに芳香剤を加えることがしばしば望まれる。
【０１１９】
そのような経口懸濁処方は一般的にそのままでは即時放出であるが、例えば、使用環境でゆっくり溶解または浸食される顆粒に上記成分を加工することにより処方を修飾して、薬剤Ａの放出を遅延または持続できる。例えば、顆粒中のＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰまたはＣＡＴのような腸溶ポリマーのレベルを増加させることにより、薬剤Ａの放出が１５分から数時間まで遅延される。顆粒への水不溶性ポリマーまたは脂、蝋、油または他の成分の添加はさらに薬剤Ａの溶解を遅らせ、それにより徐放性剤形が得られる。
【０１２０】
そのような顆粒は、低剪断顆粒化、高剪断顆粒化。流動床顆粒化、融解凝固加工およびローラー圧縮に続いての粉砕のような前に説明した方法、のような既知の方法により得ることができる。遅延または持続放出成分は顆粒を通して配合されるか、またはコーティングとして加えられる。
（Ｄ）カプセル
本発明の組成物は、液体懸濁液または乾燥粉末が充填されたカプセルの形で送達されてもよい。粉末は組成物および適切な賦形剤の単純な物理的混合物でもよいし、成分の全部または一部が前記の顆粒形成工程により顆粒またはビーズに形成されていてもよい。混合された成分は一般に、医薬として受容可能な水溶性または浸食性ポリマーから形成されている二部分カプセル内へ通常の方法で充填される。そのようなカプセル壁を形成するための物質の例は、ゼラチン、デンプン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、変性ゼラチン、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳである。少量の可塑剤、防腐剤、不透明化剤および色素のような物質をそのうえに加えてもよい。
【０１２１】
粉末または顆粒は二部分カプセル（本体）の一つの部分に充填され、次に第二の部分（キャップ）が粉末または顆粒をカプセル内へ封じるために適切に置かれる。前記の成分と類似した成分がカプセルでしばしば使用されるが、増粘剤または懸濁化剤は通常必要とされず、充填を助けるため、およびカプセル内容物の凝塊形成を防止するために潤滑剤または滑沢剤がしばしば加えられる。潤滑剤または滑沢剤の例はグリコールエステル、二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム）およびタルクである。
制御放出剤形
本発明の組成物は、組成物の遅延放出および徐放性放出を提供する剤形を含む多くの型の制御放出剤形で使用してもよい。一つの態様において、制御放出剤形は上記の即時放出剤形の一つであるが、しかし、剤形からの組成物放出を制御する、適切なコーティングで被覆されている。別の態様において、剤形は組成物の制御放出のために特別に処方されるであろう。これらの制御放出剤形が以下に説明されている。
遅延放出剤形
本発明の投与組成物はまた、薬剤の放出を遅延させるため、通常の方法に従って一つまたはそれ以上のｐＨ感受性コーティング組成物（一般に本分野では“腸溶”および“偽腸溶”コーティングと称される）で重複被覆されていてもよい。適したｐＨ感受性ポリマーには、胃のｐＨで相対的に不溶性および不浸透性であるが、小腸および結腸のｐＨでより可溶性または崩壊性または浸透性であるものが含まれる。そのようなｐＨ感受性ポリマーには、ポリアクリルアミド、炭化水素の酸性フタル酸のようなフタレート誘導体、アミロースアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、他のセルロースフタレートエステル、セルロースフタレートエーテル、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート（ＨＰＣＰ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート（ＨＰＥＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＨＰＭＣＡＳ、メチルセルロースフタレート（ＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡｃＰ）、ポリビニルアセテート水素フタレート、ナトリウムＣＡＰ、デンプン酸性フタレート、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、スチレン−マレイン酸ジブチルフタレート共重合体、スチレン−マレイン酸／ポリビニルアセテートフタレート共重合体、スチレンおよびマレイン酸共重合体、アクリル酸およびアクリル酸エステル共重合体のようなポリアクリル酸誘導体、ポリメタクリル酸およびそのエステル、ポリアクリル酸およびポリメタクリル酸共重合体、シェラック、および酢酸ビニルおよびクロトン酸共重合体が含まれる。
【０１２２】
好適なｐＨ感受性ポリマーにはシェラック；フタル酸誘導体；ＣＡＴ；ポリアクリル酸誘導体；特にアクリル酸および少なくとも一つのアクリル酸エステルを含んだ共重合体；アクリル酸およびアクリル酸エステル共重合体と配合されたポリメチルメタクリル酸；および酢酸ビニルおよびクロトン酸共重合体が含まれる。
【０１２３】
特に好適なｐＨ感受性ポリマーの組には、ＣＡＰ、ＰＶＡｃＰ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、メタクリル酸およびメチルメタクリル酸の陰イオン性アクリル共重合体、およびアクリル酸および少なくとも一つのアクリル酸エステルを含んでいるオスモポリマーが含まれる。
【０１２４】
ｐＨ感受性ポリマーの多くはまた濃度増強ポリマーでもあり、そのため生物学的利用能を促進させるためおよび薬剤Ａの放出を遅らせるための両方に使用されることに注目しなければならない。
【０１２５】
本発明の組成物にｐＨ感受性コーティングを塗布するには、ｐＨ感受性ポリマーは最初に適した溶媒に溶解させてコーティング液を形成する。この目的に有用な溶媒には、アセトンのようなケトン；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコールおよびブタノールの種々の異性体のようなアルコール；塩化メチレンのような塩素化炭化水素；水；およびこれらの溶媒の混合物が含まれる。ポリマーはまた溶媒に懸濁してもよい。
【０１２６】
コーティング液はまたポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、プロピレン  グリコール、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、トリアセチン、および本分野で既知であるその他のもののような一つまたはそれ以上の可塑剤を含んでいてもよい。コーティング液はまた、ポリソルベート−８０のような一つまたはそれ以上の乳化剤を含んでいてもよい。
【０１２７】
コーティングは典型的には浸漬、噴霧コーティングまたはパン−コーティングによる通常の様式で実施される。本発明の組成物を含んでいる錠剤またはカプセルをコーティングする場合、コーティング剤は好適にはパン塗工機を使用して塗布される。本発明の組成物を含んでいる多微粒子剤をコーティングする場合、コーティング剤は好適には流動床塗工機を使用して塗布される。本発明の組成物はまた、最初に前記の方法を使用して組成物を顆粒化し、次に顆粒を流動床塗工機でコーティングしてもよい。被覆された顆粒は次に即時放出のために上で説明された剤形内へ取り込まれる。
【０１２８】
上に掲げたｐＨ感受性ポリマーに加え、遅延放出コーティングは二つまたはそれ以上のｐＨ感受性ポリマーの混合物または配合物から成っていてもよいし、または一つまたはそれ以上のｐＨ感受性ポリマーおよび一つまたはそれ以上の非ｐＨ感受性ポリマーから成っていてもよい。ｐＨ感受性ポリマーへの非ｐＨ感受性ポリマーの添加は、顆粒、ビーズまたは錠剤からの薬剤放出の遅延持続または速度を調節するのに有用である。例えば、遅延は水不溶性ポリマーとｐＨ感受性ポリマーを配合することにより長くすることができ、一方、遅延は水溶性ポリマーとｐＨ感受性ポリマーを配合することにより短くすることができる。好適な非ｐＨ感受性水不溶性ポリマーには、セルロースエステル、セルロースエーテル、ポリアクリル酸、ポリアミド、ポリエステル、およびビニルポリマーが含まれる。好適な非ｐＨ感受性水溶性ポリマーには、ＨＰＣ、ＨＥＣおよびＨＰＭＣ、ＰＶＡ、ＰＥＧ、ＰＥＯ、ＰＥＧ／ＰＰＧ共重合体のようなヒドロキシアルキル置換セルロース誘導体、および水溶性ポリアミド、ポリサッカリド、およびポリアクリル酸が含まれる。そのようなコーティング剤に、乳化剤、可塑剤、界面活性剤、充填剤および緩衝液を含む、種々の添加剤を含ませてもよい。
浸食性マトリックス内への取り込み
薬剤Ａの医薬組成物は、浸食または拡散機構により薬剤Ａの制御放出を提供するように特別に設計された剤形へ形成させてもよく、組成物は浸食性ポリマーマトリックス内へ取り込まれている。“浸食性”マトリックスとは水性環境で浸食性または膨潤性または溶解性であり、または十分な浸食または溶解を起こすためにポリマーマトリックスをイオン化する酸または塩基の存在を必要とする意味において、水−浸食性または水−膨潤性または水−溶解性であることを意味している。装置の形は、錠剤、カプセル、キャプレット、ビーズ、多微粒子剤、粉末またはそれらの組み合わせを含む既知の通常の形であり、共通して譲渡された、同時係属中の２０００年１月３１日に出願された出願番号第０９／４９５，０５９号、１９９９年２月１０日に出願された仮出願番号第６０／１１９，４００号の優先権を請求している、にすべて詳細に示されている（その開示は本明細書において参照文献として組み入れられる）。
【０１２９】
薬剤は、浸食に先立って溶解が起こる限り、水中のゲルまたは懸濁物の形で、または主として薬剤Ａの溶液として送達されてよい。送達機構の特定の理論に縛られるのを望むわけではないが、送達は以下の機構の一つまたはそれ以上により起こると信じられている：（１）浸食に先だった剤形中の薬剤Ａ組成物の溶解、剤形からの拡散と結びつけられた、直接的にまたはコーティングを通して；（２）マトリックス浸食としての薬剤Ａ組成物の溶解、主に溶液としての送達で；または（３）マトリックス浸食につれた、固体懸濁液としての送達、続いてＧＩ管での溶解。
【０１３０】
本発明の薬剤Ａ組成物および浸食性マトリックス成分の両方が、オスマゲン、オスモポリマー、溶解度増加剤および賦形剤を含んでいてもよい。加えて、遅延または徐放性放出特性が、本分野で既知の制御放出コーティング処方で剤形をコーティングすることにより加えられる。
【０１３１】
組成物が取り込まれる浸食性ポリマーマトリックスは、その形成後に組成物と混合された賦形剤の組として一般的に記述され、水性使用環境と接触した場合、水を吸収し、組成物を捕捉した水膨潤ゲルまたは“マトリックス”を形成する。水膨潤マトリックスは使用環境中で徐々に浸食され、膨潤し、崩壊しまたは溶解し、それにより使用環境への薬剤の放出を制御する。この水膨潤マトリックスの鍵となる成分は、一般的にオスモポリマー、ヒドロゲルまたは水膨潤性ポリマーと記載される、水−膨潤性、浸食性または可溶性ポリマーである。そのようなポリマーは直線状でも、分岐していても、または架橋されていてもよい。それらはホモポリマーまたは共重合体であろう。それらはビニル、アクリル酸、メタクリル酸、ウレタン、エステルおよびオキサイドモノマーから誘導される合成ポリマーであってもよい。
【０１３２】
そのような材料には、キチン、キトサン、デキストランおよびプルランのような天然に存在するポリサッカリド；寒天；寒天ゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、イナゴマメゴム、トラガカントゴム、カラゲナンゴム、ガッチゴム、ガーゴム、キサンタンゴムおよびスクレログルカン；デキストリンおよびマルトデキストリンのようなデンプン；ペクチンのような親水性コロイド；レシチンのようなリン脂質；アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、カリウムまたはカルシウム、アルギン酸ポリエチレングリコールのようなアルギネート；ゼラチン；コラーゲン；およびセルロース誘導体が含まれる。
【０１３３】
浸食性マトリックスのためのセルロース誘導体の好適な組には、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースプロピオネート（ＣＰ）、セルロースブチレート（ＣＢ）、ＣＡＢ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴおよびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）のような水溶性および水浸食性セルロース誘導体が含まれる。そのようなセルロース誘導体の特に好適な組には、種々の等級の低粘度（ＭＷ≦５０，０００ダルトン）および高粘度（ＭＷ≧５０，０００ダルトン）ＨＰＭＣである。市販品として入手可能な低粘度ＨＰＭＣポリマーにはＤｏｗ  ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）シリーズＥ５、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ５０ＬＶおよびＫ１００ＬＹが含まれ、一方、高粘度ＨＰＭＣポリマーには、Ｅ４ＭＣＲ、Ｅ１０ＭＣＲ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５ＭおよびＫ１００Ｍが含まれ；このグループで特に好適であるのはＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋシリーズである。他のＨＰＭＣの市販品として入手可能な型にはＳｈｉｎｅｔｓｕ  ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ９０ＳＨシリーズがある。
【０１３４】
浸食性マトリックス材料の他の有用な組には、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキサイド（ＰＰＯ）、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧ共重合体、エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのブロックおよびランダムポリマーが含まれる。そのような材料の商用銘柄の例はＬＵＴＲＯＬおよびＰＬＵＲＯＮＩＣの名前でＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、から販売されているポリオキサマー；ＰＯＬＹＯＸおよびＭＡＣＲＯＧＥＬの名前で販売されているポリエチレン  グリコールおよびポリエチレンオキサイドである。この組の特に有用なポリマーの一群は、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  ｏｆ  Ｄａｎｂｕｒｙ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ、からＰＯＬＹＯＸの名前で販売されている５０，０００から６，０００，０００ダルトンの平均ＭＷ範囲を持っているポリオキシエチレンである。
【０１３５】
浸食性マトリックス物質として有用な他の物質には、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ポリビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸またはメタクリル酸の共重合体（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））およびメタクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸（２−ジメチルアミノエチル）およびメタクリル酸（トリメチルアミノエチル）クロリドのホモポリマーおよび共重合体のような他のアクリル酸誘導体が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０１３６】
浸食性マトリックスポリマーは、医薬分野で既知のおよび上で議論した、オスモポリマー、オスマゲン、溶解度−促進または遅延剤および剤形の安定性および加工を促進する賦形剤を含む、広範囲の同一型の添加物および賦形剤を含んでいてもよい。浸食性マトリックスはまた、薬剤Ａの放出を遅延させるため、上で議論した型の一つまたはそれ以上のｐＨ感受性“腸溶”または“偽腸溶”コーティング剤で重複被覆されてもよい。
押出しによる制御放出
本発明の薬剤Ａ組成物の制御放出“押出”送達剤形が形成され、該形は二つの成分を持っている：（１）浸透圧剤および薬剤Ａ組成物を含んでいるコア；および（２）コアを取り囲んでいる非溶解性および非浸食性コーティング、コーティングは使用環境へのコアのいくらかまたは全部の押出しにより薬剤放出を起こすように、水性使用環境からコアへの水の流入を制御している、共通して譲渡された、同時係属中の２０００年１月３１日に出願された出願番号第０９／４９５，０５９号、１９９９年２月１０日に出願された仮出願番号第６０／１１９，４００号の優先権を請求している、にすべて詳細に示されている（その開示は本明細書において参照文献として組み入れられる）。
【０１３７】
そのような剤形は押出し型機構により薬剤Ａの制御放出を提供するように特別に設計されている。薬剤送達に関連する場合、用語“押出し”とは、少なくとも一つの送達口を通して、または装置の塊の浸食により、コアのいくらかまたは全部の追い出しまたは強制的追い出しを意味することが意図されている。“少なくとも一つの送達口”とは、剤形からの薬剤の放出を可能にする、直径１０から５０００μｍ以上のサイズ範囲であろう、一つまたはそれ以上の穴、細隙、通路、道筋または細孔を意味している。薬剤は主として、水中の固体懸濁液の押出しにより送達される。しかしながら、コアで溶解が起こるからには、薬剤Ａの一部は薬剤Ａ溶液として送達される。
【０１３８】
装置の形は、錠剤、カプセル、キャプレット、ビーズ、多微粒子剤、懸濁剤のための粉末または単一剤形包装またはそれらの組み合わせを含む既知の通常の形である。薬剤Ａはコアへの水の流入、および生じるコーティング中の一つまたはそれ以上の送達口または細孔を通した、薬剤Ａの水溶液または懸濁液の押出しの結果として、胃腸（ＧＩ）管のような使用環境に放出される。
【０１３９】
そのような押出し送達剤形のコアは、本発明の薬剤Ａ組成物および一つまたはそれ以上のオスモゲンおよび／またはオスモポリマーのような浸透圧剤を含んでおり、および任意に溶解促進剤および賦形剤を含んでいる。コーティング剤は好適にはポリマー性であり、水浸透性であり、その中に少なくとも一つの送達口を持ち、および使用環境において溶解または浸食されない。
【０１４０】
もしくは、コアは薬剤Ａの無定形の形状のみでもよく、コアは送達口を持っている非浸食コーティングで被覆されており、続いて濃度増強ポリマーのすべてまたは一部で重複被覆されている。
【０１４１】
“浸透圧剤”とは、使用環境から装置のコア内へ水を輸送する駆動力を作り出す薬剤を意味している。浸透圧剤の例は、水膨潤性、親水性ポリマー、およびオスモゲン（オスマゲン）である。従って、コアはしばしば“オスモポリマー”および“ヒドロゲル”と称される、イオン性および非イオン性両方の、水膨潤性、親水性ポリマーを含んでいてもよい。
【０１４２】
コアに存在する水膨潤性、親水性ポリマーの量は約５から約８０ｗｔ％、好適には１０から５０ｗｔ％の範囲である。材料の例には、親水性ビニルおよびアクリルポリマー、アルギン酸カルシウムのようなポリサッカリド、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリル酸）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ＰＶＰおよび架橋ＰＶＰ、ＰＶＡ、ＰＶＡ／ＰＶＰ共重合体およびメタクリル酸メチルのような疎水性モノマーのＰＶＡ／ＰＶＰ共重合体、酢酸ビニルおよび類似物、大きなＰＥＯブロックを含んでいる親水性ポリウレタン、クロスカルメロース、カラゲナン、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＣＭＣおよびＣＥＣ、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、およびデンプングリコール酸エステルナトリウムが含まれる。
【０１４３】
他の浸透圧剤材料には、添加によりまたは縮合重合により形成されたポリマーの互いに浸透し合ったネットワークを含んでいるヒドロゲルが含まれ、その成分は直前に述べたような親水性および疎水性モノマーを含んでいる。水膨潤性、親水性ポリマーとして使用するための好適なポリマーには、ＰＥＯ、ＰＥＧ、ＰＶＰ、クロスカルメロースナトリウム、ＨＰＭＣ、デンプングリコール酸エステルナトリウム、ポリアクリル酸およびその架橋体が含まれる。本発明の一つの態様において、薬剤Ａの組成物中の浸透圧剤および濃度増強ポリマーは同一のポリマー性物質を含むことができる。
【０１４４】
コアはまた浸透圧的に有効な溶質を含んでいてもよい。“浸透圧的に有効な溶質”とは医薬分野において“オスモゲン”または“オスマゲン”と普通称される水溶性化合物を意味している。コアに存在するオスモゲンの量は約２から約７０ｗｔ％、好適には１０から５０ｗｔ％の範囲である。適したオスモゲンの典型的な組は、水を吸収することができ、それによりコーティングを取り囲んでいる障壁を通って浸透圧勾配を達成する、水溶性有機酸、塩および糖である。典型的な、有用なオスモゲンには硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、ｄ−マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、フルクトース、クエン酸、コハク酸およびそれらの混合物が含まれる。特に好適なオスモゲンはグルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、キシリトールおよび塩化ナトリウムである。
【０１４５】
押出し送達装置のコーティングに必須の制約は、それが水浸透性であり、強い強度を持ち、容易の製造され、薬物送達のための少なくとも一つの口を持ち、および薬剤処方の放出の間に非可溶性および非浸食性であることである。そのような押出し送達装置により達成される目標は、コーティング物質それ自身を通した送達とは反対に、送達口または孔を通して、実質的に完全に薬剤Ａを送達することである。
【０１４６】
コーティングは、米国特許第５，６１２，０５９および５，６９８，２２０号に開示されているような厚い細孔領域により支持された密な領域を持っており、密で、細孔性で、または“非対称性”である。コーティングが密である場合、コーティングは水透過性物質から成っている。コーティングが細孔性である場合、それは水透過性かまたは水非透過性物質から成っている。コーティングが細孔性、水非透過性物質からなっている場合、水は液体かまたは蒸気としてコーティングの細孔を通して浸透する。
【０１４７】
そのような密なコーティングを利用する浸透圧装置の例は米国特許第３，９９５，６３１および３，８４５，７７０号に含まれており、密なコーティングに関するその開示は本明細書において参照文献として組み入れられる。そのような密なコーティングは、水のような外部液体に対して透過性であり、これらの特許に述べられている物質、ならびに本分野で既知の他の水透過性ポリマーである。
【０１４８】
膜はまた米国特許第５，６５４，００５および５，４５８，８８７号に開示されているように細孔性であり、水耐性ポリマーからでさえも形成される。米国特許第５，１２０，５４８は、水不溶性ポリマーおよび漏出性水溶性添加物の混合物からコーティングを形成するのに適した別の方法を記載しており、その関連する開示は本明細書において参照文献として組み入れられる。細孔性膜はまた米国特許第４，６１２，００８号に開示されているように細孔形成剤に添加によっても形成され、その関連する開示は本明細書において参照文献として組み入れられる。
【０１４９】
加えて、蒸気浸透性コーティングは、そのようなコーティングが細孔性である限り、本質的には水非浸透性である（密な場合）、ポリエチレンまたはポリビニリデンフルオリドのような非常に疎水性の材料からでさえも形成される。そのようなコーティングは米国特許第５，７９８，１１９号に開示されており、その関連する開示は本明細書において参照文献として組み入れられる。そのようなコーティングを形成する方法は米国特許第４，２４７，４９８、４，４９０，４３１および４，７４４，９０６号に開示されており、その関連する開示は本明細書において参照文献として組み入れられる。
【０１５０】
コーティングの形成に有用な材料には、生理学的関連ｐＨで水浸透性および水不溶性である、または架橋のような化学的変化により水不溶性になりやすい、種々の程度のアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステルおよびセルロース誘導体が含まれる。
【０１５１】
コーティングの形成に有用な適したポリマー（または架橋体）の特別の例には、可塑化、非可塑化および強化されたセルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、ＣＡプロピオネート、セルロースニトレート、ＣＡブチレート（ＣＡＢ）、ＣＡエチルカーバメート、ＣＡＰ、ＣＡメチルカーバメート、ＣＡスクシネート、ＣＡトリメリテート（ＣＡＴ）、ＣＡジメチルアミノアセテート、ＣＡエチルカーボネート、ＣＡクロロアセテート、ＣＡエチルオキザレート、ＣＡメチルスルホネート、ＣＡブチルスルホネート、ＣＡｐ−トルエンスルホネート、アガーアセテート、アミローストリアセテート、ベータグルカンアセテート、ベータグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチル酢酸、イナゴマメゴムトリアセテート、ヒドロキシル化エチレン−ビニル酢酸、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧ去重合体、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＡＣＴ、ポリ（アクリル）酸およびエステルおよびポリ−（メタクリル）酸およびエステルおよびそれらの共重合体、デンプン、デキストラン、キチン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然蝋および合成蝋が含まれる。
【０１５２】
好適なコーティング組成物にはセルロース系ポリマー、特にセルロースエーテル、セルロースエステルおよびセルロースエーテル−エステル（即ち、ＨＰＭＣＰのような、エステルおよびエーテル置換基の混合物を持っているセルロース誘導体）が含まれる。
【０１５３】
コーティング材料の別の好適な組は、ポリ（アクリル）酸およびエステルおよびポリ−（メタクリル）酸およびエステルおよびそれらの共重合体である。
特に適したポリマーには、酢酸セルロース、酪酸酢酸セルロースおよびエチルセルロースが含まれる。特に好適なポリマーの組は２５から４２％のアセチル含量を持っている酢酸セルロースである。好適なポリマーは３９．８％のアセチル含量を持っているＣＡ、特に、約４０，０００ダルトンの平均分子量を持っている、Ｅａｓｔｍａｎ  ｏｆ  Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ、により製造されているＣＡ  ３９８−１０である。３９．８％のアセチル含量を持っている別の好適なＣＡは、約４５，０００より大きな平均分子量を持っている高分子量ＣＡ、および特に、５０，０００ダルトンの平均分子量を持つと報告されているＣＡ  ３９８−３０（Ｅａｓｔｍａｎ）である。高分子量ＣＡは、より薄いコーティングおよびそれ故により高い浸透性を可能にする、より優れたコーティング強度を提供する。
【０１５４】
コーティングは、最初にコーティング液を形成し、次に浸漬、流動床コーティング、または好適にはパン−コーティングによる通常の様式で実施される。このことを達成するには、コーティングポリマーおよび溶媒を含んでいるコーティング液が形成される。上に示したセルロース系ポリマーで有用である典型的な溶媒には、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチル酢酸、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライム、およびそれらの混合物が含まれる。特に好適な溶媒はアセトンである。コーティング液は典型的には、３から１５ｗｔ％、好適には５から１０ｗｔ％、最も好適には７から１０ｗｔ％のポリマーを含んでいるであろう。
【０１５５】
コーティング液はまた、コーティングを形成させるために使用される条件でポリマーが実質的に可溶性で残る限り、およびコーティングが水浸透性で残り、および十分な強度を持つ限り、細孔形成剤、非溶媒（以下に定義される）または可塑剤を任意の量で含んでいてもよい。コーティング作製においての細孔形成剤およびその使用は米国特許第５，６１２，０５９および５，６９８，２２０９０６号に開示されており、その関連する開示は本明細書において参照文献として組み入れられる。本明細書で使用される場合、用語“細孔形成剤”とは、コーティング工程後にコーティングの一部として残存するように溶媒と比較して低い揮発性を持つかまたは揮発性がなく、しかし、使用環境下で水通過を可能にする水充満または水膨潤通路または“細孔”を提供し、それによりコーティングの水浸透性を促進する、十分に水膨潤性または水溶性である、コーティング液に添加される物質を指している。適した細孔形成剤には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＶＰ、ＰＥＯ、ＨＥＣ、ＨＰＭＣおよび他の水溶性セルロース誘導体、水溶性アクリレートまたはメタクリレートエステル、ポリアクリル酸および種々の共重合体およびこれらの水溶性または水膨潤性ポリマーの混合物が含まれる。
【０１５６】
“非溶媒”とは、コーティング液に実質的に溶解し、溶媒中のコーティングポリマーの溶解度を減少させる、コーティング液に加えられる任意の物質を意味している。一般に、非溶媒の機能は生じるコーティングに多孔性を与えることである。以下に説明されるように、多孔性コーティングは、多孔性ではない同一組成物コーティングの等重量よりも、より高い水浸透性を持っている。この多孔性は、細孔が基体で充満されている場合（非溶媒が揮発性である場合に典型的である）、コーティングの密度（質量／容量）の減少により示される。細孔形成の特定の機構に縛られるのを望むわけではないが、非溶媒の添加は、固形化に先立ってコーティング液が液体−液体相分離することを起こすことにより、溶媒の蒸発間にコーティングに多孔性を与えることが一般に信じられている。セルロースアセテートのアセトン溶液中の非溶媒として水を用いる場合で以下に説明されるように、候補非溶媒をコーティング液に曇り始めるまで次第に加えることにより、特定の候補物質の適性度および量が評価できる。もしこのことがコーティング液の約５０ｗｔ％までの添加レベルで起きないとしたら、それは一般的に非溶媒としての使用には適していない。曇りが観察された時（“曇り点”と名付けられた）、最大多孔性のための非溶媒適正レベルは、曇り点のすぐ下の量である。より低い多孔性が望まれる場合、非溶媒の量は望まれるだけ低く減少できる。コーティング液中の非溶媒の濃度が、曇り点を生じる非溶媒濃度の約２０％より高い場合に適したコーティングを得ることができることが観察されている。
【０１５７】
適した非溶媒は、溶媒への適した溶解度を持ち、および溶媒でのコーティングポリマー溶解度を低くする物質である。好適な非溶媒は、選択された溶媒およびコーティングポリマーに依存する。アセトンまたはメチルエチル  ケトンのような揮発性極性コーティング溶媒を使用する場合、適した非溶媒には水、グリセロール、エチレン  グリセロールおよびその低分子量オリゴマー（例えば、約１，０００ダルトン未満）、プロピレン  グリコールおよびその低分子量オリゴマー（例えば、約１，０００ダルトン未満）、メタノールまたはエタノールのようなＣ１からＣ４アルコール、酢酸エチル、アセトニトリルなどが含まれる。
【０１５８】
一般に、その効果（例えば、細孔形成）を最大にするため、コーティング工程間において、溶媒の最初の蒸発の間に、相分離を起こす十分な非溶媒が残るように、非溶媒はコーティング液よりも同等かまたは低い揮発性を持っていなければならない。アセトンのようなコーティング液溶媒が使用される場合、多くの場合において、水が適した非溶媒である。７ｗｔ％ＣＡおよび３ｗｔ％ＰＥＧを含んでいるアセトン溶液に対して、室温での曇り点は約２３ｗｔ％水である。従って、多孔性および順に水浸透性（多孔性が増加するほど増加する）は、曇り点付近まで水濃度を変化させることにより制御できる。約１０ｗｔ％の総濃度でＣＡおよびＰＥＧを含んでいるアセトン溶液に対しては、適したコーティングを得るために、少なくとも４ｗｔ％の水をコーティング液が含んでいることが望まれる。より高い多孔性、および従って、より高い水浸透性が望まれる場合（より速い放出速度を得るため）、コーティング液は少なくとも約１５ｗｔ％の水を含んでいるべきである。
【０１５９】
本発明の一つの態様において、コーティング液は均質であり、ポリマー、溶媒および細孔形成剤または非溶媒が混合された場合、溶液は単一相から成っている。典型的には、均質溶液は透明であろうし、上で議論したように曇ってはいない。
【０１６０】
ＣＡ  ３９８−１０を使用する場合、ＣＡ：ＰＥＧ  ３３５０：水のコーティング液重量比の例は７：３：５，８：２：５および９：１：５であり、溶液の残余部分にはアセトンのような溶媒が含まれている。従って、例えば、７：３：５のＣＡ：ＰＥＧ  ３３５０：水の重量比を持っている溶液は、ＣＡは溶液の７ｗｔ％を構成し、ＰＥＧ  ３３５０は溶液の３ｗｔ％を構成し、水は溶液の５ｗｔ％を構成し、およびアセトンは残りの８５ｗｔ％を構成している。
【０１６１】
コーティング剤は任意に可塑剤を含むことができる。可塑剤は一般に、ポリマーのガラス転移温度が低くなり、その融通性および頑丈性が増加し、およびその浸透性が変化するように、コーティングポリマーを膨潤させる。可塑剤が、ポリエチレングリコールのように親水性である場合、コーティングの水浸透性は一般に増加する。可塑剤がフタル酸ジエチルまたはセバシン酸ジブチルのように疎水性である場合、コーティングの水浸透性は一般に減少する。
【０１６２】
添加物は、コーティング液に加えられた場合、一つ以上のやり方で機能できることに注目しなければならない。例えば、ＰＥＧは低レベルで可塑剤として機能でき、一方、高レベルでは分離した相を形成できて細孔形成剤として作用する。加えて、非溶媒が加えられた場合、液体−液体粗分離が一度起こったら、非溶媒に富んだ相内へ分配されることによりＰＥＧはまた細孔形成を容易にする。
【０１６３】
コアの回りのコーティング重量は、コーティングの組成物および多孔性、剤形の表面対容量比、および望まれる薬剤放出速度に依存するが、一般的には、非被覆心の重量に基づいて、約３から３０ｗｔ％、好適には８から２５ｗｔ％の範囲の量で存在すべきである。しかしながら、信頼できる性能のために十分な強度を確かにするには、少なくとも約８ｗｔ％のコーティング重量が一般的に好適であり、より好適には約１３ｗｔ％以上のコーティングである。
【０１６４】
ＣＡ、ＰＥＧおよび水に基づいた多孔性コーティングで優れた結果が得られるが、コーティングが高い水浸透性、強い強度および製造の容易さ、の必須の組み合わせを持つ限り、他の医薬として受容可能な材料を使用してもよい。さらに、そのようなコーティングは米国特許第５，６１２，０５９および５，６９８，２２０号に記載されているように、密または非対称的であり、一つまたはそれ以上の密な層および一つまたはそれ以上の多孔性層を持っている。
【０１６５】
コーティングはまた剤形外部への薬剤含有組成物の放出を可能にするため、コーティングの内部および外部を連絡する少なくとも一つの送達口を含んでいなければならない。送達口は大体薬剤粒子のサイズからのサイズ範囲であろうが、直径が１０から１００ミクロンほどの小ささから（細孔と称される）、直径約５０００ミクロンまでである。送達口の形は実質的に円形であろうが、製造および加工を容易にするため、細隙形または他の都合のよい形でもよい。送達口は、コーティング後の機械的または熱的手段により、または光ビーム（例えば、レーザー）、粒子ビームまたは他の高エネルギー源で形成され、またはコーティングの小部分の破裂により原位置で形成されてもよい。そのような破裂は、コーティング内に比較的小さな弱い部分を意図的に取り込むことにより制御される。送達口はまた水溶性物質の栓の浸食により、またはコア中のぎざぎざを覆うコーティングのより薄い部分の破裂により、原位置で形成してもよい。送達口は、一つまたはそれ以上の小領域が被覆されないで残るようにコアをコーティングすることで形成してもよい。加えて、送達口は米国特許第５，６１２，０５９および５，６９８，２２０号（その開示は本明細書おいて参照文献として組み入れられる）に開示されているような型の、非対称膜コーティングの場合のように、コーティング間に形成される多数の穴または細孔であってもよい。引渡経路が細孔である場合、１０μｍから１００μｍ以上のサイズ範囲の、多数のそのような細孔が存在する。作動の間、一つまたはそれ以上のそのような細孔は、作動の間に発生される流体静力学圧の影響により大きくなる。送達口の数は１から１０またはそれ以上で変化している。凝集体において、送達口に暴露されているコアの表面積は５％未満、より典型的には１％未満である。
【０１６６】
浸透圧送達装置の好適な態様は、本発明の医薬組成物の一つを含んでいる薬剤Ａ層、および水膨潤性ポリマーを含むスウェラー層とともに、薬剤およびスウェラー層を囲んでいるコーティングから成っており、共通して譲渡された、１９９９年１２月２３日に出願の仮出願番号第６０／１７１，９６８号にすべて示されている（その開示は本明細書において参照文献として組み入れられる）。各々の層は、錠剤化補助剤、オスマゲン、界面活性剤、水溶性ポリマーおよび水膨潤性ポリマーのような他の賦形剤を含んでいてもよい。
【０１６７】
水性媒質に置かれた場合、錠剤は膜を通して水を吸収し、組成物の可欠水性組成物への形成を起こし、およびヒドロゲル／スウェラー層の薬剤Ａ含有組成物に対する拡大および押しを起こし、組成物の送達口からの押出しを強制する。組成物は膨潤でき、薬剤Ａの送達口からの押出し強制を助ける。薬剤Ａは、組成物中に溶解または分散されて、送達系のこの型から送達でき、送達口から追い出される。
【０１６８】
薬物送達の速度は、コーティングの透過性および厚さ、薬剤含有層の浸透圧、ヒドロゲル／スウェラー層の親水度、および装置の表面積のような因子により制御される。当業者はコーティングの厚さを増加すれば放出速度が減少し、一方、以下のことが放出速度を増加させるであろうことを理解するであろう：コーティングの透過性を増加させる；ヒドロゲル層の親水性を増加させる；薬剤含有層の浸透圧を増加させる；または装置の表面積を増加させる。
【０１６９】
薬剤Ａ含有医薬組成物の形成に有用な材料の例は、医薬組成物それ自身に加え、ＰＭＣ、ＰＥＯおよびＰＶＰ、および他の医薬として受容可能な担体が含まれる。加えて、糖または塩、特に、スクロース、ラクトース、スクロース、マンニトールまたは塩化ナトリウムのようなオスマゲンを加えてもよい。ヒドロゲル／スウェラー層の形成に有用である材料には、ＣＭＣナトリウム、ＰＥＯ、ポリ（アクリル酸）、ナトリウム（ポリアクリレート）、ナトリウムデンプングリコレート、ＰＶＰ、架橋ＰＶＰ、および他の高分子量親水性材料が含まれる。特に有用であるのは、約５，０００，０００から約７，５００，０００ダルトンの平均分子量を持っているＰＥＯポリマーである。
【０１７０】
二層ジオメトリの場合において、送達口または出口通路は、薬剤層およびスウェラー層の両方を装置の外側と連結するように、薬剤組成物含有錠剤の横側に位置していてもよいし、または錠剤の両側、または錠剤の端にあってもよい。出口通路は機械的手段またはレーザー穴あけにより、または錠剤圧縮間の特別な工作設備の使用による錠剤上の被覆困難な領域を作り出すことにより、またはその他の手段により生み出される。装置からの薬剤Ａ送達速度は、最適治療効果のための薬剤放出プロフィールを提供するように最適化される。
【０１７１】
本発明の徐放性放出浸透圧剤形の別の態様には、水透過性膜で被覆された薬剤Ａ含有多微粒子剤が含まれる；ポリマーは上記のように密で、多孔性でまたは非対称である。そのような多微粒子剤は、上記のように、例えば、スピニングディスクからの融解凝固、押出し／球状化または流動床顆粒化により、または薬剤および水溶性ポリマーの混合物でノンパレイルシードをコーティングすることにより製造される。薬剤Ａ含有多微粒子剤は次に、溶媒の混合物（望まれるコーティング型に依存して、上記のような非溶媒を含んでいてもよい）中のポリマー溶液で噴霧被覆される。この噴霧被覆操作は、好適には流動床コーティング装置、例えば、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−５流動床塗工機（Ｇｌａｔｔ  Ａｉｒ，Ｒａｍｓｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）で実施される。半透過性膜を形成するのに使用されるポリマーは上記のように選択される。
【０１７２】
薬剤Ａは、コーティングの破裂に続いてそのような多微粒子剤から主として放出され、破壊に続くそのような破裂は徐々にまたは比較的突然であろう。ビーズの集まりが可変組成物を持つ場合、摂取後のいろいろな時間でビーズか破裂するように組成物が選択され、望まれる持続のために薬剤が維持されている全体での放出を生じている。
【０１７３】
押出カプセルは、浸透圧錠剤および多微粒子剤のために上で説明した成分と同一または類似の成分を使用して作製できる。カプセル殻またはカプセル殻の一部は半透過性でもよく、上記の材料で作製される。カプセルは次に薬剤Ａ含有組成物、水を吸収して浸透圧ポテンシャルを提供する賦形剤、および／または水膨潤性ポリマー、任意に可溶化賦形剤から成る粉末または液体で満たすことができる。カプセルコアはまた、上記の二層ジオメトリに類似した二層または多重層組成物を持つように作製できる。
【０１７４】
上に述べた任意の制御または徐放性放出剤形に対し、追加的に、結晶性、無定形または分散形の薬剤Ａまたは異なった薬剤の即時放出層を剤形に含ませてもよい。
本発明の他の特色および態様が以下の実施例から明らかになるであろうが、それらは本発明の意図された範囲を制限するというよりむしろ例示のために与えられている。
実施例１
２５ｗｔ％薬剤Ａおよび７５ｗｔ％ポリマーの無定形固体分散物は、最初に薬剤Ａのアセトン溶液と一緒に微粉末化した“ＭＦ”等級のセルロース系ポリマーＨＰＭＣＡＳ（ＡＱＵＯＴ−ＭＦ，Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を混合して溶液を形成させることにより作製された。溶液は１．２５ｗｔ％薬剤Ａ、３．７５ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦおよび９５ｗｔ％アセトンを含んでいる。この溶液は次に、２．６ｂａｒ（３７ｐｓｉｇ）で、１７５から１８０ｇ／分の供給速度の２−液外部混合噴霧ノズルを備えた噴霧器を、入口が１８０℃および出口が６９℃の温度に維持されているＮＩＲＯ  ＸＰ噴霧乾燥機のステンレス鋼チャンバー内へ向けることにより噴霧乾燥された。
【０１７５】
得られた無定形固体分散物はサイクロンを経由して集め、Ｇｒｕｅｎｂｅｒｇ溶媒トレー乾燥機中、噴霧乾燥した粒子をポリエチレン裏打ちトレー上に１ｃｍよりわずかに浅い深さで広げ、４０℃で８時間乾燥した。
実施例２
無定形固体分散物は実施例１のように製造されたが、ただし分散物は実施例１と同一の操作パラメーターを使用して、ＮＩＲＯ  ＰＳＤ−１噴霧乾燥機により製造され、および分散物は５０ｗｔ％薬剤Ａおよび５０ｗｔ％  ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦを含んでおり、噴霧溶液は１．２５ｗｔ％薬剤Ａ、１．２５ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦおよび９７．５ｗｔ％アセトンを含んでいた。
実施例３−７
無定形固体分散物は実施例１に従って製造されたが、ただし“ミニ”噴霧乾燥機が使用され、分散物のために使用されたポリマーは各々ＨＰＭＣ、ＰＶＰ、ＣＡＰ、ＣＡＴおよびＨＰＭＣＰであった。“ミニ”噴霧乾燥機は、垂直に向けられたステンレス鋼パイプの柱頭に噴霧器を持っている。噴霧器は２−液ノズル（Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏ．１６５０液体キャップおよび６４空気キャップ）であり、ここで、噴霧ガスは１００℃および１５ｇｍ／分の流束でノズルへ窒素送達され、噴霧乾燥されるべき試験溶液は、シリンジポンプを使用して室温および１ｇｍ／分の流速で送達された。支持スクリーンを持つ濾紙は。固体噴霧乾燥物質を集め、窒素および蒸発した溶媒を逃がすため、パイプの底部末端に固定された。
実施例８
アセトン中、５０ｗｔ％薬剤Ａおよび５０ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦを含んでいる無定形固体分散物が、薬剤Ａ／ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ溶液を回転蒸発により乾固させて形成された。溶液は７．５ｗｔ％薬剤Ａ、７．５ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、８０．７５ｗｔ％アセトンおよび４．２５ｗｔ％水から成っていた。分散物は真空下に２０時間置かれ、続いてデシケーターで保存された。
実施例９
無定形固体分散物は、ボルテックスミキサーで３．６ｍｇの無定形薬剤Ａと３．６ｍｇのＨＰＭＣＡＳ−ＭＦを１分間、乾式混合することにより、５０ｗｔ％薬剤Ａおよび５０ｗｔ％  ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦを摩砕して形成された。
実施例１０
２．５ｗｔ％薬剤Ａ、７．５ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦおよび９０ｗｔ％溶媒（５ｗｔ％水を含むアセトン）を含んでいる溶液を、４５／６０メッシュを持っているＮＵ−ＣＯＲＥ糖ノンパレイルビーズ上に噴霧被覆し、ビーズの表面上に、薬剤ＡおよびＨＰＭＣＡＳ−ＭＦの無定形固体分散物のコーティングを生じさせた。被覆されたビーズは３．９ｗｔ％の薬剤Ａを含んでいたことを分析は示した。
実施例１１
９２．５ｗｔ％溶媒（５ｗｔ％水を含むアセトン）に溶解された７．５ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦの溶液を調製し、４５／６０メッシュを持っているＮＵ−ＣＯＲＥビーズ上に噴霧被覆し、ビーズの表面上にＨＰＭＣＡＳ−ＭＦの薄いコーティングを生じさせた。対照１および２が形成され、各々、３．６ｍｇの結晶性薬剤Ａおよび等量の非分散無定形薬剤Ａを含んでいた。
実施例１２  インビトロ薬剤溶解
実施例１−９および対照１および２の組成物が、微量遠心管中、各々の分散物および対照の２０００μｇＡ／ｍＬ用量を使用し、微量遠心法でのインビトロ溶解試験により評価した。用語“μｇＡ”とは活性体である薬剤Ａのマイクログラムでの重量を示している。遠心管は各々３７℃の超音波浴中に置き、１．８ｍＬのリン酸緩衝化溶液（ＰＢＳ）を加えた（ＰＢＳ溶液は２０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、４７ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、８７ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．２ｍＭ  ＫＣｌを含んでおり、ｐＨ６．５に調整され、２９０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を持っている）。試料はボルテックスミキサーを使用して約６０秒混合し、３７℃、１３，０００Ｇで１分間遠心分離した。生じた各々の上清溶液は次に試料採取し、メタノールを用いて容量で１：６に希釈し、ＨＰＬＣで分析した。遠心管の内容物は次にボルテックスミキサー上で混合し、次の試料を採取するまで３７℃にて、かき乱さないように放置した。試料は４、１０、２０、４０、９０および１２００分に集めた。そのような溶解試験の結果は表１に示されている。
【０１７６】
実施例１０の噴霧被覆ビーズの性能を、２．５ｇの被覆ビーズが５０ｍＬのＰＢＳ溶液に加えられ、２０００μｇＡ／ｍＬの用量が得られている以外は同様の、同じ微量遠心分離法を使用して試験した。これらの溶解試験の結果も表１に示されている。
【０１７７】
微量遠心分離溶解試験はまた、実施例１１の被覆ビーズ試料と、２０００μｇＡ／ｍＬの用量を得るため、１００ｍｇを５０ｍＬのＰＢＳ溶液に加えた無定形薬剤Ａを混合することによっても実施された。これらの溶解試験の結果も表１に示されている。
【０１７８】
対照１および２に対し、同じ微量遠心分離法を使用してインビトロ溶解試験が実施されたが、ただし、各々３．６ｍｇの結晶性および無定形薬剤Ａが使用され、２０００μｇＡ／ｍＬの用量が得られている。溶解試験の結果は表１に示されている。
【０１７９】
【表１】
2007182449.tif 000003
【０１８０】
【表２】
2007182449.tif 000004
【０１８１】
【表３】
2007182449.tif 000005
【０１８２】
これらの溶解試験の総合的な結果が表２に示されており、試験の最初の９０分間における、溶液中の薬剤Ａの最大濃度（Ｃｍａｘ９０）、９０分後の水性濃度ｖｓ．時間曲線下面積（ＡＵＣ９０）、および１２００分時点での濃度（Ｃ１２００）が与えられている。
【０１８３】
結果は、実施例１−１１の組成物の性能は、結晶性薬剤Ａ単独（対照１）よりも良好であり、Ｃｍａｘ９０値は対照１の２．５倍からほとんど１４倍の範囲であり、ＡＵＣ９０値は対照１の２倍から１３．５倍の範囲であった。無定形薬剤Ａ単独に関しては、実施例１−１１の組成物は対照２の１．３倍から８．４倍であるＡＵＣ９０値を示した。
【０１８４】
【表４】
2007182449.tif 000006
【０１８５】
実施例１３−１５
５０ｗｔ％薬剤Ａおよび５０ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦの無定形分散物は、最初にアセトン中に５ｗｔ％の水を含んでいる溶媒中で薬剤ＡをＨＰＭＣＡＳ−ＭＦと一緒にして溶液を形成させた。溶液は７．５ｗｔ％薬剤Ａ、７．５ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、４．２５ｗｔ％水および８０．７５ｗｔ％アセトンを含んでいた。この溶液は、２．７ｂａｒで、１００ｇ／分の供給速度のノズルを持つ噴霧器を、入口が１４０℃および出口が７０℃の温度に維持されているＮｉｒｏ  ＰＳＤ−１噴霧乾燥機のステンレス鋼チャンバー内へ向けることにより噴霧乾燥された。
【０１８６】
上記の条件下で分散物を形成させるために、三つの異なったノズルが使用された。実施例１３では噴水ノズル、実施例１４ではＮｉｒｏ  ２液ノズル、および実施例１５ではフラットファンノズルが使用され、ノズルは“分散物の形成法”と題した前の節に示された仕様を持っている。
【０１８７】
無定形固体分散物はサイクロンを経由して集め、Ｇｒｕｅｎｂｅｒｇ溶媒トレー乾燥機中、噴霧乾燥した粒子をポリエチレン裏打ちトレー上に１ｃｍを超えない深さで広げ、４０℃で少なくとも１２時間乾燥した。
【０１８８】
三つのノズル型で形成された分散物に対して、インビトロ溶解試験が実施例１２に記載したように実施された。そのような試験の結果は表３に示されており、表４に要約されている。
【０１８９】
【表５】
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【０１９０】
【表６】
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【０１９１】
実施例１６
５０ｗｔ％薬剤Ａおよび５０ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦの無定形固体分散物が同じ型の２液ノズル噴霧乾燥機を使用して、実施例２のように製造されたが、表５に示したように入口（Ｔｉｎ）および出口（Ｔｏｕｔ）温度を変化させた。噴霧溶液は７．５ｗｔ％薬剤Ａ、７．５ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、８０．７５ｗｔ％アセトンおよび４．２５ｗｔ％水であった。
【０１９２】
【表７】
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【０１９３】
実施例１７
５０ｗｔ％薬剤Ａおよび５０ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦの無定形分散物は、溶媒中で薬剤ＡをＨＰＭＣＡＳと最初に混合することにより作製された。７．５ｗｔ％薬剤Ａ、７．５ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、８０．７５ｗｔ％アセトンおよび４．２５ｗｔ％水を含んでいる噴霧溶液は、２．７ｂａｒで、２００ｇ／分の供給速度の２液ノズルを持つ噴霧器を、入口が１７０℃および出口が６０℃の温度に維持されているＮｉｒｏ  ＰＳＤ−１噴霧乾燥機のステンレス鋼チャンバー内へ向けることにより噴霧乾燥された。
【０１９４】
生じた分散物はサイクロンを経由して集め、噴霧乾燥された粒子と空気を浮遊させ、それらを４０℃で乾燥させる、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１流動床乾燥機中で乾燥した。
分散物の性能は流動床乾燥後、インビトロ溶解試験を使用して評価した。堅く止め栓をしたフラスコ中、５ｍｇＡ／ｍＬの濃度で、分散物の試料を２０ｍＬの模倣胃液（１０ｍＭ  ＨＣｌ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ１．２）に加えた。フラスコを３７℃チャンバーの回転盤に取り付け、５０ｒｐｍで回転させた。３０分後、１０ｍＬのｐＨ６．５  ＰＢＳ（標準緩衝液濃度の５倍で）を加え、６．５の最終ｐＨおよび３０ｍＬの最終容量とした。周期的に試料を抜き取り、溶解していない薬剤を除去するために試料を遠心分離し、上清をメタノールで希釈し、ＨＰＬＣにより上清を分析し、および薬剤濃度を計算することにより薬剤濃度が決定された。結果は表６に示されている。
【０１９５】
【表８】
2007182449.tif 000010
【０１９６】
実施例１８
この実施例は、Ｓｈｉｎ−ＥｔｓｕまたはＥａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ）により製造された種々の等級のＨＰＭＣＡＳを含んでいる分散物での溶解試験の結果を示している。ＨＰＭＣＡＳ等級は“Ｌ”、“Ｍ”または“Ｈ”と呼ばれ、各々、５．５、６．０または６．５の“低”、“中”または“高”溶解ｐＨを示している。等級呼称の第二の文字は、“微細”（粉末）に対する“Ｆ”または“粒状”に対する“Ｇ”である。ＰＭＣＡＳ−ＬＦ、−ＭＦまたは−ＨＦを含んでいる薬剤Ａ分散物を比較するため、溶解試験が使用された。
【０１９７】
２．５ｗｔ％薬剤Ａ、７．５ｗｔ％ポリマー、８５．５ｗｔ％アセトンおよび４．５ｗｔ％水を含んでいる溶液が調製された。溶液はシリンジポンプを経て、１．３ｍＬ／分の速度で“ミニ”噴霧乾燥装置内へ送られた。ポリマー溶液は窒素の加熱流（１００℃）を使用して、噴霧ノズルを通して噴霧された。２５ｗｔ％を含んでいる、生じた無定形固体分散物は濾紙上に約４３％の収率で集められた。実施例１２のようにＰＢＳ中で実施された溶解試験の結果は表７に示されている。
【０１９８】
【表９】
2007182449.tif 000011
【０１９９】
実施例１９−２１
薬剤Ａを含んでいる錠剤は以下のように作製された。無定形固体分散物は実施例１のように調製された。この分散物の一部が、同一の仕上げを持っているが、しかし三つの異なった錠剤化工程を使用して錠剤に作り上げられた。各々の錠剤は４４．４５ｗｔ％分散物、４９．８０ｗｔ％微結晶性セルロース（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２，ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、５．０ｗｔ％クロスカルメロースナトリウム（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ，Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ  ＆  Ｓｔｅｉｎ  Ｌｔｄ．，Ｓｕｒｒｅｙ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、および０．７５ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムから成っている。目標にされた錠剤重量は４５０ｍｇであり、５０ｍｇＡの薬剤Ａを含んでいる錠剤が得られた。
【０２００】
実施例１９のためには、分散物は最初に１４ｒｐｍのオーガー速度、２．５ｒｐｍのローラー速度、および３０Ｋｇ／ｃｍ２のローラー圧を使用するＦｒｅｕｎｄ  ＴＦ−ミニローラー圧縮機でのローラー圧縮により顆粒化された。生じた圧縮物質は、Ｉｍｐｅｌｌｅｒ  ２Ａ−１６０７−０８６およびＳｃｒｅｅｎ  ２Ａ−０４５Ｒ０３７７／０３７を使用した、２．５のパワー設定でのＣｏｍｉｌｌミルを使用して粉砕した。粉砕された分散物は次に、Ｖ−ブレンダー中、ＡＶＩＣＥＬおよびＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬと２０分間混和し、続いてステアリン酸マグネシウムを添加し、Ｖ−ブレンダーで最終的に５分間混和した。この配合物質は次に、７／１６−インチ標準円形凹（ｓｒｃ）成形型を使用し、Ｋｉｌｉａｎ  Ｔ−１００錠剤プレス上、＜２ｋＮの前圧縮および１０ｋＮの圧縮力で錠剤が形作られた。１２Ｋｐの錠剤硬度が達成された。
【０２０１】
実施例２０では、最初にＶ−ブレンダー中のＳＤＤとＡＶＩＣＥＬおよびＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬを２０分間混和し、続いてステアリン酸マグネシウムの一部（全体の２０ｗｔ％）を加えて５分間混和した。配合物は次に、３０ｒｐｍのオーガー速度、４ｒｐｍのローラー速度、および３０Ｋｇ／ｃｍ２のローラー圧を使用するＦｒｅｕｎｄ  ＴＦ−ミニ  ローラー圧縮機で顆粒化した。生じた圧縮物質は、弱パワー設定および０．０６３インチのふるいサイズのＪＴｍｉｌｌを使用して粉砕した。残りのステアリン酸マグネシウムを次に加え、物質をＶ−ブレンダー中、５分間混和した。この物質は次に、５／１６−インチｓｒｃ成形型を使用し、Ｋｉｌｉａｎ  Ｔ−１００錠剤プレス上、１−２ｋＮの前圧縮および２０ｋＮの圧縮力で錠剤が形作られた。
【０２０２】
実施例２１では、最初にＶ−ブレンダー中の分散物とＡＶＩＣＥＬおよびＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬを２０分間混和し、続いて１０−メッシュのふるいでふるい分けし、全ステアリン酸マグネシウムの２０ｗｔ％を加えて５分間混和した。配合物は次に、３０ｒｐｍのオーガー速度、４ｒｐｍのローラー速度、および３０Ｋｇ／ｃｍ２のローラー圧を使用するＦｒｅｕｎｄ  ＴＦ−ミニローラー圧縮機で顆粒化した。生じた圧縮物質は、“弱”パワー設定および０．０６３インチのふるいサイズのＪＴｍｉｌｌを使用して粉砕した。残りのステアリン酸マグネシウムを次に加え、物質をＶ−ブレンダー中、５分間混和した。この物質は次に、７／１６−インチｓｒｃ成形型を使用し、Ｋｉｌｉａｎ  Ｔ−１００錠剤プレス上、１−２ｋＮの前圧縮および１０．７ｋＮの圧縮力で錠剤が形作られた。生じた錠剤は８．５Ｋｐの硬度を持っていた。
【０２０３】
インビトロ溶解は以下のように実施された。一錠の錠剤を、３４ｍＭ  ＮａＣｌおよび８４ｍＭ  ＨＣｌから成る２００ｍＬの模倣胃液（ＧＢ）に３７℃で撹拌しながら３０分間置き、次に、３００ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４および６２０ｍＭのＮａＯＨから成る５０ｍＬの模倣腸管液（ＩＢ）を加え、ｐＨ７．５の最終ｐＨおよび２５０ｍＬの最終容量とした。周期的に試料を抜き取り、溶解していない薬剤を除去するために試料を遠心分離し、上清をメタノールで希釈し、ＨＰＬＣにより上清を分析し、および薬剤濃度を計算することにより時間を通して薬剤濃度が決定された。結果は表８に示されている。
【０２０４】
インビボ研究のため、一夜絶食させたイヌに各々一錠および２０ｍＬの水を投与した。投与前および投与後の種々の時点で、イヌの頚静脈から血液を集めた。各々の血漿試料の１００μＬへ、５ｍＬのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および１ｍＬの５００ｍＭ炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９）を加えた；試料は１分間ボルテックスし、次に５分間遠心分離した。試料の水性部分はドライアイス／アセトン浴中で凍結し、ＭＴＢＥ層をデカントし、ボルテックスエバポレーターで蒸発させた。乾燥試料を１００μＬの移動相（３３％アセトニトリルおよび６７％の０．１％ギ酸水溶液）に再構成した。分析はＨＰＬＣで行われた。結果はまた表８に示されており、そこでＡＵＣ０−２４は最初の２４時間における血液濃度ｖｓ．時間曲線下の面積である。
【０２０５】
【表１０】
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【０２０６】
実施例２２
Ｆｒｅｕｎｄ  ＨＣＴ−３０パン塗工機を使用して、実施例１９の錠剤にコーティングが適用された。Ｗｈｉｔｅ  ＯＰＡＤＲＹ  ＩＩ（着色剤および乳白剤としてＣｏｌｏｒｃｏｎ．Ｗｅｓｔｐｏｉｎｔ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、からのＴｉＯ２を含んでいるセルロース系ポリマーの配合物）の４ｗｔ％コーティングおよびＣｌｅａｒ  ＯＰＡＤＲＹ  ＩＩ（着色剤を含んでいない）の０．５ｗｔ％コーティングが錠剤に適用された。
実施例２３  ヒトにおけるインビボ薬剤放出
２５ｗｔ％薬剤Ａおよび７５ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦを含んでいる無定形固体分散物は実施例１のように製造された。分散物は、滅菌水に０．０２ｗｔ％ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）を含む溶液に溶解することにより、構成用経口散剤（ＯＰＣ）として使用された。対照として（対照３）、薬剤の結晶性形を使用してＯＰＣが作られた。固体分散物−含有ＯＰＣおよび対照３の試料（各々３００ｍｇＡの薬剤Ａを含んでいる）を経口で４人の健康ヒト検体に投与した。血液試料を集め、インビボ薬剤放出プロフィールを実施例２０のように測定した。表９に示されたように、固体分散物−含有ＯＰＣに対して血液血漿で測定された薬剤の最大濃度（Ｃｍａｘ）は、対照３の７倍であり、最大薬剤濃度が達成された時間（ｔｍａｘ）は両方の処方で実質的に同じであった。
【０２０７】
【表１１】
2007182449.tif 000013
【０２０８】
実施例２４
制御放出錠剤は以下の方法を使用して形成された。無定形固体分散物は、噴霧溶液は２．５ｗｔ％薬剤Ａ、５．０ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳおよび９２．５ｗｔ％アセトンを含んでおりおよび分散物は３３ｗｔ％の薬剤Ａを含んでいた以外は、実施例２のように形成された。生じた分散物は、混合物を均質にするため以下の錠剤化賦形剤と４０分混和され、以下のような混合物の最終組成物が得られた：２８ｗｔ％の分散物、１．５ｗｔ％カルボキシメチルセルロースを含んでいる２２ｗｔ％の錠剤補助キシリト−ル、２９ｗｔ％のヒドロゲルＰＥＯ（６００，０００ダルトンの平均分子量を持っている）、２０ｗｔ％の透過性ポリマーである、デンプングリコール酸ナトリウム、および１ｗｔ％の滑沢剤ステアリン酸マグネシウム。この均質混合物は、１３／３２−インチ成形型を使用し、約４０００ｐｓｉの圧縮力で、錠剤化プレスを用いて錠剤コアを形成させた。
【０２０９】
そのように形成された錠剤コアは次に、パン−コーティングにより制御放出コーティング剤、７ｗｔ％セルロースアセテート（ＣＡ  ３９８−１０，Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ）、３ｗｔ％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（３３５０ダルトンの平均分子量を持っている）、５ｗｔ％水、および８５ｗｔ％アセトンを含んでいるコーティング組成物と同じもので被覆され、次に同じように５０℃の対流オーブンで乾燥された。５つの直径０．９ｍｍの送達口がコーティングの各々の面でレーザー−穴あけされた（各々の錠剤について総計では１０の送達口）。個々の被覆錠剤の完成重量は５００ｍｇであった。
実施例２５
この実施例は二層コアを持つ本発明の剤形を作製するための方法を例示している。二層コアは薬物層およびスウェラー層から成っている。薬物層を形成するため、以下の物質が混和され、ミキサー中で湿式顆粒化される：５０から２００ｇの薬剤Ａの無定形固体分散物；２５０から３２５ｇの、約１００，０００ダルトンの平均分子量を持っているＰＥＯ；０から１００ｇの、約２００，０００ダルトンの平均分子量を持っているＰＥＯ；１０から３０ｇの、約１１，３００ダルトンの平均分子量を持っているＨＰＭＣ；および０から１０ｇのステアリン酸マグネシウム。スウェラー層は以下の物質の湿式顆粒化により形成される：１１０から１４０ｇの、５，０００，０００から７，５００，０００ダルトンの平均分子量を持っているＰＥＯ；５から２５ｇの、１２，３００ダルトンの平均分子量を持っているＨＰＭＣ；４０から７０ｇのスクロース；および０から１０ｇのステアリン酸マグネシウム。
【０２１０】
二層コアは、最初に５０から３００ｍｇのスウェラー層顆粒を打ち型の底に置き、軽く突き固め、このスウェラー層の上に５０から３００ｍｇの薬剤層顆粒を置くことにより形成される。二つの層は次に、６から１５Ｋｐｏｎｄの硬度まで圧縮する。
【０２１１】
生じた二層コアは次に、５０から９８％のＣＡ（約３２から４０ｗｔ％のアセチル含量を持っている）および２から３０ｗｔ％のＰＥＧ（約３，３５０ダルトンの平均分子量を持っている）を含んでいる半透性コーティングで被覆する。少なくとも一つの直径５００から２，０００μｍの送達口が、錠剤の薬剤層表面のコーティング中に形成される。
実施例２６
侵食性マトリックス制御放出装置は以下の方法を使用して製作された。実施例２４からの無定形固体分散物の試料１．０５ｇを１．７０ｇのＨＰＭＣ（ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ  １００  ＬＶ  ｐｒｅｍ．，Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、０．７０ｇのラクトース充填剤ＦＡＳＴ  ＦＬＯＷ（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ／ｖａｎ  Ｗａｔｅｒ  ａｎｄ  Ｒｏｇｅｒｓ，Ｂａａｂｏｏ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）および０．０５３ｇの滑沢剤  ステアリン酸マグネシウムと混合し、すべてをＴＵＲＢＵＬＡブレンダー（Ｗｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ  Ｍｕｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｃｋ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）中で２０分間混和して、混合物を均質にした。そのようにして形成された均質コア混合物は１０ｗｔ％薬剤Ａ、２０ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、４８．５ｗｔ％ＨＰＭＣ、２０ｗｔ％ラクトース、および１．５ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムを含んでいた。この均質混合物は、１１／３２−インチ成形型を備えたＦ−３  Ｐｒｅｓｓ（Ｍａｎｅｓｔｙ，Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ，Ｅｎｇｌａｎｄ）を使用して錠剤に成形した。錠剤重量は約３５０ｍｇであった。対照として（対照５）、３７．４ｍｇの結晶性薬剤が使用された以外は、錠剤が同じ様式で成形された。
実施例２７
侵食性マトリックス制御放出装置が以下のように製造された。最初に、無定形固体分散物が実施例２のように作られたが、ただし、水溶性ポリマーはＣＡＰであり、分散物は２５ｗｔ％の薬剤Ａを含んでおり、および０．７５ｗｔ％薬剤Ａ、２．２５ｗｔ％ＣＡＰおよび９７ｗｔ％アセトンの溶液を使用して噴霧乾燥が実施され、２液ノズルに１．９ｂａｒの圧力で供給された。分散物を侵食性マトリックス内に取り込ませるため、その１．０７ｇが１．７ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００、０．７ｇのラクトース充填剤、および０．０５ｇの滑沢剤  ステアリン酸マグネシウムと混合された。錠剤重量は約３５０ｍｇであった。対照（対照６）は分散物の代わりに２６ｍｇの結晶性薬剤Ａを使用し、同一の様式で成形された。
【０２１２】
インビトロ溶解試験が実施例２６−２７の処方および対照５−６に対して実施された。溶解試験は、錠剤または対照を４０ｍｌの撹拌ＰＢＳへ３７℃で加えることにより実施された。試料は定期的に抜き取られ、１３，０００Ｇで１分間遠心分離し、実施例１２のようにメタノールで希釈され、上清がＨＰＬＣにより分析された。試料は表１０に報告されているように定期的に採られ、表１０にはまた得られたデータも示されている。
【０２１３】
【表１２】
2007182449.tif 000014
【０２１４】
実施例２８−３０
これらの実施例は薬剤Ａおよび濃度増加ポリマーの単純な物理的混合物を記載している。薬剤ＡおよびＨＰＭＣＡＳ−ＭＦの混合物は、無定形薬剤ＡとＨＰＭＣＡＳ−ＭＦの乾式混合により形成された。実施例２８では、組成物は３．６ｍｇ（７５ｗｔ％）の薬剤Ａおよび１．２ｍｇ（２５ｗｔ％）のＨＰＭＣＡＳ−ＭＦを含んでおり；実施例２９では、組成物は３．６ｍｇ（５０ｗｔ％）の薬剤Ａおよび３．６ｍｇ（５０ｗｔ％）のＨＰＭＣＡＳ−ＭＦを含んでおり；実施例３０では、組成物は３．６ｍｇ（２５ｗｔ％）の薬剤Ａおよび１０．８ｍｇ（７５ｗｔ％）のＨＰＭＣＡＳ−ＭＦを含んでいた。
【０２１５】
これらの組成物は、実施例１２に概説した方法を使用するインビトロ溶解試験で評価した。上に示した薬剤およびポリマーの所定の量を微量遠心チューブへ各々加え、それに１．８ｍｌのＰＢＳ溶液を加えた。チューブはＰＢＳ溶液を加えた直後にボルテックスした。これらの溶解試験の結果は表１１に与えられており、表１２に要約されている。
【０２１６】
【表１３】
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【０２１７】
【表１４】
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【０２１８】
これらの単純な無定形の薬剤ＡおよびＨＰＭＣＡＳ−ＭＦの物理的混合物は無定形薬剤単独（対照２、比較のために表１２に示されている）よりも良好な成績を示しており、Ｃｍａｘ，９０値は対照の値の１．２４から２．０倍であり、およびＡＵＣ９０値は対照の値の３．０から４．８倍であった。
実施例３１
組成物は、５０ｗｔ％の実施例２の組成物（５０ｗｔ％薬剤Ａおよび５０ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦを含んでいる）と５０ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦを混和することにより形成された。この組成物は実施例１２で説明したような溶解試験で評価した。この試験の結果は表１３に示されており、薬剤Ａの無定形固体分散物とポリマーの混和はうまく働くことを示しており、結晶性薬剤単独（対照１）の６．６倍のＣｍａｘ，９０値、および対照１の６．２倍であるＡＵＣ９０値を持っていた。
【０２１９】
【表１５】
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【０２２０】
実施例３２−３５
５０ｗｔ％薬剤Ａおよび５０ｗｔ％ポリマーの無定形固体分散物は最初に溶媒中で薬剤ＡとＨＰＭＣＡＳ−ＭＦを混合して溶液を形成させることにより作製された。溶液は７．５ｗｔ％薬剤Ａ、７．５ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ、８０．７５ｗｔ％アセトンおよび４．２５ｗｔ％水を含んでいた。この溶液は次に、２．７ｂａｒ（３７ｐｓｉｇ）で、１７５ｇ／分の供給速度の２液外部混合噴霧ノズルを備えた噴霧器を、入口が１７５℃および出口が７０℃の温度に維持されているＮｉｒｏ噴霧乾燥機のステンレス鋼チャンバー内へ向けることにより噴霧乾燥された。
【０２２１】
生じた無定形固体噴霧乾燥分散物（ＳＤＤ）はサイクロンを経由して集め、Ｇｒｕｅｎｂｅｒｇ溶媒トレー乾燥機中、噴霧乾燥した粒子をポリエチレン裏打ちトレー上に１ｃｍを超えない深さで広げ、４０℃で１６時間乾燥した。
【０２２２】
上記ＳＤＤは２５、５０、１００および２００ｍｇを含むように錠剤に取り込ませた。２５ｍｇの薬用量を持つ錠剤（実施例３２）は７．１４ｗｔ％ＳＤＤ、４０．０ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、４９．１１ｗｔ％微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０２）、３．０ｗｔ％クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））および０．７５ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムから成っている。５０ｍｇの薬用量を持つ錠剤（実施例３３）は１４．２９ｗｔ％ＳＤＤ、４０．０ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、４１．９６ｗｔ％Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０２、３．０ｗｔ％Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）および０．７５ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムから成っている。１００ｍｇの薬用量を持つ錠剤（実施例３４）は２８．５７ｗｔ％ＳＤＤ、３０．０ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、３７．６８ｗｔ％Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０２、３．０ｗｔ％Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）および０．７５ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムから成っている。２００ｍｇの薬用量を持つ錠剤（実施例３５）は５７．１４ｗｔ％ＳＤＤ、３９．１１ｗｔ％Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０２、３．０ｗｔ％Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）および０．７５ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムから成っている。各々の場合において、目標錠剤重量は７００ｍｇであった。
【０２２３】
錠剤を形成するため、ＳＤＤは最初に３０ｒｐｍのオーガー速度、４ｒｐｍのローラー速度、および３０Ｋｇｆ／ｃｍ２のローラー圧を使用するＦｒｅｕｎｄ  ＴＦ−ミニ  ローラー圧縮機により顆粒化された（ローラー圧縮）。生じた圧縮物質は、０３９Ｒのふるいを備え、パワー設定を４にしたミニ−Ｃｏｍｉｌｌを使用して粉砕した。粉砕されたＳＤＤは次に、Ｖ−ブレンダー中、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）およびＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）と、上に示した比率で２０分間混和した。次に、ステアリン酸マグネシウムの一部（使用される全ステアリン酸マグネシウムの約２０ｗｔ％）を添加し、物質は５分間混和した。この配合物は再び２０ｒｐｍのオーガー速度、４ｒｐｍのローラー速度、および３０Ｋｇｆ／ｃｍ２のローラー圧を使用して顆粒化した。生じた圧縮物質は、０３２Ｒのふるいサイズを備え、パワー設定を３にしたＣｏｍｉｌｌを使用して粉砕した。残りのステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖ−ブレンダー中で５分間混和した。この物質は次に、０．３４３７ｘ０．６８７５−インチ卵形成形型を使用し、Ｋｉｌｉａｎ  Ｔ−１００錠剤プレス上、１−２ｋＮの前圧縮および１０ｋＮの圧縮力で錠剤へ成形された。
【０２２４】
インビトロ薬剤溶解を試験するため、各々の錠剤の一つを２００ｍＬの胃緩衝溶液（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．２）に置き、３７℃で３０分撹拌し、その後、５０ｍＬ  ｐＨ１３緩衝液を加え、７．５の最終ｐＨおよび２５０ｍＬの最終容量とした。定期的に試料を抜き取り、溶解していない薬剤を除去するために試料を遠心分離し、上清をメタノールで希釈し、ＨＰＬＣにより上清を分析し、および薬剤濃度を計算することにより時間に関する薬剤濃度が決定された。これらのインビトロ溶解試験で得られた薬剤濃度は下記表１４に示されている。
【０２２５】
【表１６】
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【０２２６】
データはほとんどすべての薬剤Ａが１２００分までには放出されていたことを示している。
実施例３６
この実施例は、薬剤Ａの無定形分散物を含んでいる本発明の錠剤剤形を作製するための方法を例示している。薬剤ＡおよびＨＰＭＣＡＳの無定形固体分散物は、溶液中の薬剤ＡとＨＰＭＣＡＳを混合して溶液を形成し、次に溶液を噴霧乾燥することにより作製された。溶液は７．５ｗｔ％薬剤Ａ、７．５ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、４．２５ｗｔ％水および８０．７５ｗｔ％アセトンを含んでいた。この溶液は次に、２．７ｂａｒ（３７ｐｓｉｇ）で、１７５ｇ／分の供給速度の２液外部混合噴霧ノズルを備えた噴霧器を、入口が１４０℃および出口が５０℃の温度に維持されているＮｉｒｏ噴霧乾燥機のステンレス鋼チャンバー内へ向けることにより噴霧乾燥された。生じたＳＤＤはサイクロンを経由して集め、Ｇｒｕｅｎｂｅｒｇ溶媒トレー乾燥機中、噴霧乾燥した粒子をポリエチレン裏打ちトレー上に１ｃｍを超えない深さで広げ、４０℃で少なくとも８時間乾燥した。乾燥後、ＳＤＤは５０ｗｔ％の薬剤Ａを含んでいた。
【０２２７】
錠剤は５０ｗｔ％ＳＤＤ、２５ｗｔ％無水二塩基性リン酸カルシウム、１２ｗｔ％Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ２００、１２．５ｗｔ％クロスポビドンおよび０．５ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムを含んでいた。全バッチ重量は１９０ｇであった。ステアリン酸マグネシウムを除いた成分はＴｕｒｂｕｒａブレンダーへ加え、２０分間混和した。次に、ステアリン酸マグネシウムの半分を加え、５分間混和した。配合物は続いて３０ｒｐｍのオーガー速度、５ｒｐｍのローラー速度、および３５．２Ｋｇｆ／ｃｍ２のローラー圧を使用するＶｅｃｔｏｒ  ＴＦミニローラー圧縮機でローラー圧縮した。生じた圧縮物質は、Ｉｍｐｅｌｌｅｒ  ２Ｂ−１６０７−００５およびＳｃｒｅｅｎ  ２Ｂ−０７５Ｒ０３１５１１７３を使用した、３のパワー設定でのＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９３Ａミルを使用して粉砕した。ステアリン酸マグネシウムの残りに半分を次に加え、Ｔｕｒｂｕｒａブレンダー中で５分間混和した。この物質は１／２−インチＳＲＣ成形型を使用し、Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｆプレスで８００ｍｇの錠剤へ成形した。１９Ｋｐの平均錠剤硬度が得られた。脱イオン水中での平均崩壊時間（ＵＳＰ崩壊装置）は２分５０秒であった。
実施例３７
実施例３６の錠剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）  ＩＩ  Ｃｌｅａｒの８ｗｔ％水溶液を使用して、ＬＤＣＳ  ２０  パン−塗工機で被覆された。以下のコーティング条件が使用された：錠剤台重量、９００ｇ；パン速度、２０ｒｐｍ；出口温度、４０℃；溶液流速、８ｇ／分；霧化圧力、２０ｐｓｉ；および空気流速、４０ｃｆｍ。コーティング獲得重量は３ｗｔ％であった。得られた平均被覆錠剤硬度は４５ｋＰであった。脱イオン水中での平均崩壊時間は４分５７秒であった。
実施例３８
この実施例は、薬剤Ａの無定形分散物を含んでいる本発明の錠剤剤形を作製する別の方法を例示している。薬剤ＡおよびＨＰＭＣＡＳの無定形固体分散物は、実施例３６に記載したように、溶液中の薬剤ＡとＨＰＭＣＡＳを一緒に混合して溶液を形成し、次に溶液を噴霧乾燥することにより作製された。錠剤は５０ｗｔ％ＳＤＤ、２５ｗｔ％無水二塩基性リン酸カルシウム、１２ｗｔ％Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ  １０５  ＱＳ、１２．５ｗｔ％クロスポビドンおよび０．５ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムを含んでいた。錠剤を作るには、最初にステアリン酸マグネシウムを除いた成分をＶ−ブレンダーへ加え、２０分間混和し、１０−メッシュのふるいを使用して塊を除いた。次に、半分のステアリン酸マグネシウムを加えて５分間混和した。配合物は続いて、３０ｒｐｍのオーガー速度、４ｒｐｍのローラー速度、および３０Ｋｇｆ／ｃｍ２のローラー圧を使用し、“Ｓ”型ロールを付けたＶｅｃｔｏｒ  ＴＦミニローラー圧縮機でローラー圧縮した。生じた圧縮物質は、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｍ５Ａミルを使用し、３５０ｒｐｍのパワー設定で、１６メッシュのふるいサイズで粉砕した。ステアリン酸マグネシウムの残りに半分を次に加え、Ｖ−ブレンダー中で５分間混和した。この物質は１／２−インチＳＲＣ成形型を使用し（フィーダーフレーム速度  ３０ｒｐｍ、３０，０００錠／時間）、Ｋｉｌｌｉａｎ  Ｔ−１００で８００ｍｇの錠剤へ成形し、２５Ｋｐの硬度へ圧縮した。
【０２２８】
そのようにして形成された錠剤は、３．５ｗｔ％Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅおよび０．５ｗｔ％Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）  ＩＩ  Ｃｌｅａｒ水溶液を使用して、Ｆｒｅｕｎｄ  ＨＣＴ−３０  パン−塗工機で被覆された。以下のコーティング条件が使用された：錠剤台重量、１０００ｇ；パン速度、１７ｒｐｍ；出口温度、４２℃；および溶液流速、６ｇ／分。脱イオン水中での平均崩壊時間は＜５分であった。
【０２２９】
上述の明細書で用いられた用語および表現は、記述用語として使用され、制限のためには使用されない。また、そのような用語および表現は、示されたおよび記述された特色の均等物またはその一部を排除するために使用することは意図されてなく、発明の技術的範囲は、特許請求の範囲にのみにより定義および制限されることが認識されている。
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月27日(2007.2.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程：
（ａ）かろうじて可溶性の薬剤および濃度増強ポリマーを各々が含む、固体無定形分散物の粒子を形成することであって、少なくとも前記薬剤の主たる部分が無定形である；
（ｂ）前記固体無定形分散物の粒子およびマトリックス物質を配合し、配合物を形成すること；
（ｃ）前記配合物を融解凝固工程に送り込み、前記固体無定形分散物の粒子および前記マトリックス物質を含む融解混合物を形成すること；および
（ｄ）前記融解混合物を冷却し、前記固体無定形分散物の粒子および前記マトリックス物質を各々が含む固体粒子を形成すること；
を含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項２】
前記マトリックス材料が、水素化された、および部分的に水素化された植物油；脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリ−グリセリド；脂肪および脂肪酸のプロピレングリコールまたはエチレングリコール  モノ−およびジ−エステル；蝋；および長鎖アルコールから成る群より選択される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記固体無定形分散物の粒子が、融解融合、融解凝固、凍結乾燥、摩砕、押し出し、粉砕、および溶媒処理からなる群から選択される工程により形成される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記固体無定形分散物の粒子が、かろうじて可溶性の薬剤、前記濃度増強ポリマー、および溶媒を含む溶液の噴霧乾燥により形成される、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
以下の工程：
（ａ）かろうじて可溶の薬剤、濃度増強ポリマーおよび溶媒を含む溶液を形成すること；
（ｂ）前記溶液を噴霧してサイズが１〜５００μｍの範囲である液滴を形成するための条件下で、前記溶液を噴霧乾燥し、当該液滴を固化して、前記薬剤および前記濃度増強ポリマーを含む固体無定形分散物の粒子を形成すること；
（ｃ）残留溶媒を除去するために、別の乾燥装置において前記固体無定形分散物の粒子をさらに乾燥すること；
を含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項６】
前記固体無定形分散物の粒子のさらなる乾燥工程により、前記残留溶媒が、前記組成物の１重量％未満まで除去される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記さらなる乾燥工程が、真空乾燥、凍結乾燥、トレー乾燥、流動床乾燥、マイクロ波乾燥、ベルト乾燥、または回転乾燥により行われる、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
以下の工程：
（ａ）かろうじて可溶の薬剤、濃度増強ポリマーおよび溶媒を含む溶液を形成すること；
（ｂ）前記溶液を噴霧してサイズが１〜５００μｍの範囲である液滴を形成するための条件下で、前記溶液を噴霧乾燥し、当該液滴を固化して、前記薬剤および前記濃度増強ポリマーを含む固体無定形分散物の粒子を形成すること；
（ｃ）前記固体無定形分散物の粒子を顆粒化して、顆粒を形成すること；
を含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項９】
工程（ｃ）が、ローラー圧縮、低剪断顆粒化、高剪断顆粒化、流動床顆粒化、融解凝固、および押出球状化からなる群から選択される方法により行われる、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記顆粒を粉砕するさらなる工程（ｄ）を含む、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記溶液が、界面活性剤、水膨張性ポリマー、水溶性ポリマーおよび疎水性溶質からなる群から選択される追加の賦形剤をさらに含む、請求項４〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記濃度増強ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、およびエチルピコリン酸セルロースアセテートから成る群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記固体無定形分散物の粒子が、結晶性薬剤からなり濃度増強ポリマーを何ら含まない対照組成物と比較して、使用環境において濃度増強をもたらす、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法であって、前記濃度増強が：
（ｉ）前記対照組成物の少なくとも１．２５倍である、前記使用環境における最大溶解薬剤濃度；および
（ｉｉ）使用環境内への導入時から導入後約２７０分の間の任意の少なくとも９０分間の、溶解薬剤濃度対時間曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）であって、前記対照組成物の少なくとも１．２５倍である前記曲線下面積
の少なくとも１つである、前記製造方法。
【請求項１４】
前記固体無定形分散物の粒子が、結晶性薬剤からなり濃度増強ポリマーを何ら含まない対照組成物と比較して、改善された相対的生物学的利用能をもたらす、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の製造方法の製品。
【請求項１６】
（ａ）かろうじて可溶性の薬剤および濃度増強剤を含む無定形固体分散物；
（ｂ）崩壊剤；
（ｃ）滑沢剤；および
（ｄ）錠剤結合剤
を含み、前記無定形固体分散物が噴霧乾燥により形成される、錠剤剤形。
【請求項１７】
前記崩壊剤が、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムから成る群より選択され；および前記錠剤結合剤が、微結晶性セルロースおよび二塩基性リン酸カルシウムから成る群より選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
以下の近似の重量パーセンテージの以下の成分：
（ａ）約１０〜約７５重量％の前記固体無定形分散物；
（ｂ）約５〜約４０重量％の二塩基性リン酸カルシウム
（ｃ）約５〜約４０重量％の微結晶性セルロース；
（ｄ）約５〜約２５重量％のクロスポビドン；および
（ｅ）約０．２〜約２重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項１６に記載の錠剤剤形。
【請求項１９】
前記濃度増強ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートフタレート、およびセルロースアセテートトリメリテートから成る群より選択される、請求項１６に記載の組成物。