(57)【要約】【課題】  ピレノキシンの光に対する安定性及び吸収性を改善し、更に安価な無菌のピレノキシン含有点眼剤を提供することである。【解決手段】  ピレノキシンドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有し、その粒子径分布の中心が５ｎｍ〜１００ｎｍであり、粒子径分布の９０％メジアン径が２２０ｎｍ以下であり、かつｐＨが３〜６である水性懸濁液剤によって解決される。この水性懸濁液剤は、例えば白内障を治療するための点眼剤として利用することができる。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピレノキシンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有し、その粒子径分布の中心が５ｎｍ〜１００ｎｍであり、粒子径分布の９０％メジアン径が２２０ｎｍ以下であり、かつｐＨが３〜６であることを特徴とする水性懸濁液剤。
【請求項２】
前記水性懸濁液剤をろ過により無菌処理したことを特徴とする請求項１に記載の水性懸濁液剤。
【請求項３】
ピレノキシンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有し、その粒子径分布の中心が５ｎｍ〜１００ｎｍであり、かつ粒子径分布の９０％メジアン径が２２０ｎｍ以下であり、かつｐＨが３〜６の水性懸濁液剤を調製することによって、ピレノキシンの光による分解を防止し、かつ角膜の透過性を高めることを特徴とする水性懸濁液剤の調製方法。
【請求項４】
ろ過により無菌の点眼液として製造することを特徴とする請求項３に記載の水性懸濁液剤の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピレノキシンまたはその薬理学的に許容される塩を活性成分として含有し、光に対する安定性を向上し、薬理効果が高い点眼液を低コストで提供する技術に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ピレノキシンは、水晶体の水溶性蛋白と有核アミノ酸(トリプトファン、チロシン等)の代謝異常で生じるキノイド物質との結合を競合的に阻害して、水晶体の透明性を維持するように作用することから、白内障の治療に用いられている。ピレノキシンをｐＨが６よりも大きい水溶液中に溶解すると、加水分解されてしまい、安定性が低いことが知られている。このため、市販されている点眼薬の多くは、使用時にピレノキシンを添付の溶剤に溶かし、用事調製して用いなければならなかつた。
ピレノキシンの水溶液中での安定化方法については、アスコルビン酸あるいはイソアスコルビン酸を添加する方法が提案されている。（特公昭５５−１０５７０号）。
【０００３】
また、溶液のｐＨをピレノキシンが溶解しない範囲としておき、粒子径分布の中心が０.１μｍ〜７５μｍの範囲とした懸濁剤を調製することにより、ピレノキシンを安定化する提案もなされている（特公平７−３７３８６）。しかし、ピレノキシンの粒子径が０.１μｍ〜７５μｍの場合には、凝集沈降し易いといった品質上の問題がある。更に、この粒子径では、ろ過滅菌を行うことが困難であるため、製品を構成する原料を乾熱滅菌し無菌的に製造する必要がある。このため、品質面から見ると、乾熱滅菌による凝集や含量低下の問題があり、製造コスト面から見ると、無菌的な設備や操作を必要とするため費用が高いといった製造上の問題があった。
また、これとは別に、ピレノキシンは光によって分解され易いことが知られているものの、光に対する分解防止の方法についてはなにも提案がなされていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、上記した課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、ピレノキシンの光に対する安定性及び吸収性を改善し、更に安価な無菌のピレノキシン含有点眼剤を提供することである。
【特許文献１】特公昭５５−１０５７０号公報
【特許文献２】特公平７−３７３８６号公報
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ピレノキシンを液体中で安定化させるには、液体のｐＨをピレノキシンが分子型で存在するｐＨ３〜６の領域にする必要がある。しかしながら、ピレノキシンが分子型で存在するということは、水に溶解しないため体内への吸収性が低くなる。発明者らは、このような問題点を解決すべく、鋭意検討を行った結果、ピレノキシンを超微細化し、水性懸濁剤とすることで光に対する安定性を改善し、更に角膜の透過性を向上させることを見出し、基本的には本発明を完成するに至った。
【０００６】
本発明に係る水性懸濁液剤は、ピレノキシンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有し、その粒子径分布の中心が５ｎｍ〜１００ｎｍ（好ましくは、５ｎｍ〜９９ｎｍ）であり、粒子径分布の９０％メジアン径が２２０ｎｍ以下であり、かつｐＨが３〜６（好ましくは、３〜５.５）であることを特徴とする。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、光に対する安定性に極めて優れ、角膜の透過性が高く、かつろ過滅菌が可能なピレノキシン含有医薬組成物を安価に提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
次に、本発明を実施するための最良の形態について詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は、下記実施形態又は実施例によって限定されるものではなく、その要旨を変更することなく、様々に改変して実施することができる。また、本発明の技術的範囲は、均等の範囲にまで及ぶものである。
本発明で使用されるピレノキシンまたはその薬理学的に許容される塩は、水性基剤のｐＨが３〜６（好ましくは、３〜５.５）の範囲であり、この水性基剤に懸濁されており、ピレノキシンの粒子径分布の中心が５ｎｍ〜１００ｎｍであり、粒子径分布の９０％メジアン径が２２０ｎｍ（２２０ｎｍより大きな粒子径を示す粒子が全体に占める割合が、１０％未満である）以下であることが好ましい。但し、粒子径分布の中心は、１０ｎｍ〜１００ｎｍであることが好ましく、粒子径分布の９０％メジアン径は、２００ｎｍ以下であることが好ましい。上記粒子径分布の中心と、粒子径分布の９０％メジアン径とに関する数値範囲に関しては、目的に応じて互いに矛盾しないものを任意に組み合わせて設定することができる。
【０００９】
上記構成とすれば、ピレノキシンの分散液（懸濁液）は、透明から淡白赤半透明色の分散液となる。粒子径を１００ｎｍ以下の粒子径とすると、光の波長より十分小さくなるため、光がピレノキシンに吸収されずに透過する。このため、ピレノキシンの光安定性が改善される。また、このように小さな粒子とすることにより、表面積が増大し、見掛けの溶解度が高まるため、ピレノキシンの角膜透過性が向上する。
一方、粒度分布が上記構成よりも大きくなると、ピレノキシンは光を吸収して分解され易くなり、また角膜透過性の効果が低くなるため好ましくない。
【００１０】
ピレノキシンの分散媒である水性基材のｐＨは３〜６（好ましくは５.５）の範囲であることが好ましい。ｐＨが６よりも高くなると、ピレノキシンは水性基材に溶解し、加水分解され易くなるため好ましくない。また、ｐＨが３より下がると酸性度が強くなり、目に対する刺激が刺激が大きくなるため好ましくない。
また、ろ過滅菌の観点から見ると、ピレノキシンの粒度分布を上記範囲とすることで、ろ過滅菌が可能となり、従来技術に比して安価に無菌化することが出来る。ろ過滅菌フィルターは、市販されている無菌保障されたフィルターであれば種々の材質のフィルターを使用することが出来る。たとえば、酢酸セルロース、ポリカーボネート、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）等があげられる。
【００１１】
フィルターの細孔の大きさは、好ましくは０.４５μｍ以下であり、更に好ましくは０.２２μｍ以下のものが使用される。
上記範囲より大きな粒度分布の場合には、ろ過用フィルターの目詰まり起こしたり、収率が低下するため好ましくない。
本発明における水性懸濁液は、界面活性剤及び／或いは水溶性高分子を加え、ピレノキシン粒子のゼータ電位の絶対値を２０ｍＶ〜１５０ｍＶの範囲とすることにより、分散安定性を良好にできる。ゼータ電位の調製に用いる界面活性剤の種類、水溶性高分子の種類、薬物の量は、ｐＨによっても異なるが０.０５％〜３％の範囲であることが好ましい。
【００１２】
界面活性剤としては、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム等の４級アミン系界面活性剤やポリオキシエチレン高級アルコールエーテル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸ポリエチレングリコール、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤類、などを挙げることができる。
【００１３】
水溶性高分子としては、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルメチルセルロース、プロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を挙げることできる。
本発明におけるピレノキシンの含有量は、特に制限はない。通常、０.００５％の濃度で臨床に使用されているが、更に高濃度のピレノキシン懸濁液を作り、使用濃度に合わせて希釈して製剤とする事も可能である。
また、さらに製剤学的に汎用されている安定剤、保存剤、ｐＨ調製剤、等張化剤等を添加することができる。かかる製剤学的に汎用されている成分としては、例えば、以下のような成分を挙げることができる。
【００１４】
安定剤としては、エデト酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロールなどを挙げることができる。
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、アルキルポリアミノエチルグリシン類、ソルビン酸などが挙げることができる。
【００１５】
ｐＨ調整剤としては、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、リン酸、ホウ酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、アンモニア及びこれらの塩類などを挙げることができる。
等張化剤として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、マンニトール等を挙げることができる。
【００１６】
次に、本発明に係る製剤の製造方法の代表例を述べるが、本発明の技術的範囲はこれらの例によって限定されるものではない。
ピレノキシンは、市販の粒子径分布の中心が１０μｍ〜１００μｍのものを購入できる。これを各種の粉砕・分散機にかけることにより、所定の粒子径を備えたピレノキシンとすることができる。粉砕機としては、例えばボールミル、振動ボールミル、遠心ボールミル、ロッドミル、ミクロンミル、ジェットミル、遠心流動ボールミル、ハンマーミル、ピンミル、アドマイザー、各種のホモジナイザー、ミキサー、超音波、高圧ホモジナイザー、超薄膜式高速回転粉砕機を例示でき、これらのうち１つあるいは２つ以上の粉砕、分散機を用いて、ピレノキシンを微細化することができる。これらのうち、特に超薄膜式高速回転粉砕機を好適に使用することができる。
【００１７】
本実施品の製造方法として、ピレノキシンをｐＨ調整剤によりｐＨ３〜６（好ましくは、ｐＨ３〜５.５）の範囲に調整した水を加えた後、超薄膜式高速回転粉砕機を用いて粉砕分散することで、所望の粒度分布を持った微細化物とすることができる。
必要に応じ、添加剤を加え、ろ過滅菌を行い無菌容器に充填することによって得ることができる。
【実施例】
【００１８】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
ピレノキシンは、粒子径の中心が約１２μｍ、９０％メジアン径が約５６μｍの原末の市販品を購入した。下表１中の成分量に従って、各成分を量り取り、精製水で全量１００ｇとした。ホモジナイザー（クレアミックス２.２Ｓ、エム・テクニック株式会社製）を用い、１８０００ｒｐｍ、３０分間予備粉砕分散した。更に、実施例１および実施例２では、超薄膜式高速回転粉砕機（ＳＳ−５−１００型、エム・テクニック株式会社製）を用い、微細化処理し粉砕分散した。
一方、比較例１及び比較例３では、ホモジナイザー処理、高速回転粉砕機による処理をどちらも行わなかった。また、比較例２では、ホモジナイザー処理のみを施し、高速回転粉砕機による処理は行わなかった。
【００１９】
【表１】
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【００２０】
実施例１、実施例２、及び比較例１〜比較例３に従って得られた各試験液につき、ｐＨ、中心粒子径（粒子径分布の中心）、及び９０％メジアン径を測定した。ｐＨは、各試験液中にｐＨメーター（堀場製作所製）のプローブを浸漬することで測定した。中心粒子径、及び９０％メジアン径は、粒度分布測定装置（ＵＰＡ、ＭＴ−３３００  日機装製）を使用して求めた。なお、希釈液として、ｐＨ３.０の水溶液を用いた。表２には、各パラメータの測定結果を示した。なお、中心粒子径、及び９０％メジアン径の単位は、ｎｍ（ナノメートル）である。
【００２１】
【表２】
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【００２２】
実施例１及び実施例２については、ｐＨが３.０〜５.５、中心粒子径が１２ｎｍ〜９７ｎｍ、９０％メジアン径が９６ｎｍ〜１９８ｎｍであった。
一方、比較例１及び比較例２では、ピレノキシン粒子は確認されたものの、中心粒子径は、それぞれ１１９７０ｎｍ及び２４１９ｎｍであり、９０％メジアン径は、それぞれ５５８９０ｎｍ及び３９４８ｎｍであり、本発明の実施に好適とされる値よりも大きかった。また、比較例３では、ｐＨが７.０と高く、ピレノキシン粒子が溶解していたため、粒子の検出ができなかった。
【００２３】
＜光安定性試験＞
実施例１、実施例２、及び比較例１〜比較例３の各試験液を１０ｍＬずつガラス透明バイアルに入れ、光照射試験機にて２０００Ｌｕｘ・ｈｒの光源より光を照射した。各バイアルの試験液を経時的にサンプリングし、ピレノキシン濃度をＨＰＬＣにて測定し、ピレノキシンの残存割合（％）を評価した。
結果を表３及び図１に示した。
【００２４】
【表３】
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【００２５】
図表より明らかなように、比較例３では、試験開始後から極めて速やかにピレノキシンの分解が認められ、２５日目では、ほとんど全てのピレノキシンが分解し、残存率は０％となった。比較例１及び比較例２では、試験開始後から速やかなピレノキシンの分解が認められた。２５日目（１.２ × １０６Ｌｕｘ・ｈｒ）の残存率は、比較例１では約５１％、比較例２では約６０％であった。
一方、試験例１及び試験例２では、いずれもピレノキシンの安定性は極めて高く、試験開始から２５日目における残存率は、いずれも８０％以上の高値であった。
【００２６】
比較例１、比較例２、実施例１、及び実施例２のデータを比較すると、ピレノキシンの粒子径が小さくなるほど光に対する安定性が増加することが示された。
比較例３と、実施例１及び実施例２を比較すると、比較例３ではピレノキシンは溶解しており、光に対する安定性は低かった。一方、実施例１及び実施例２は、共にピレノキシンは水に溶解しないで懸濁された状態であったため、光に対する安定性が高くなったものと考えられた。
従って、ピレノキシンの溶解しないｐＨ３〜６の条件で、その中心粒子径が１００ｎｍ以下であり、かつ９０％メジアン径が２２０ｎｍ以下とすることにより、ピレノキシンの光に対する安定性が高くなることことが示された。
【００２７】
＜皮膚透過性試験＞
横型２チャンバー拡散セル（有効面積有効面積０.３ｃｍ２，セル容積５ｍＬ，温度３２℃）に、日本家兎より摘出した角膜を角膜上皮がドナー側となるよう固定した。
リザーバー液は、ｐＨ７.５のリン酸等張緩衝液とした。ドナー側に実施例１、実施例２、及び比較例１〜比較例３の各試験液をそれぞれ用いた。ドナー側に各試験溶液を加えた時刻をゼロ時間目とし、経時的にリザーバー液をサンプリングした。サンプリング液中のピレノキシン濃度をＨＰＬＣにて測定し、角膜を移行してきたピレノキシンを評価した。
結果を表４及び図２に示した。
【００２８】
【表４】
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【００２９】
図表に示す通り、比較例１〜比較例３は、皮膚透過性が低く、６時間後でも最大値（比較例２）は１００μｇ／ｍＬを越えなかった。中でも、比較例３は皮膚透過性が最低であった。比較例３では、ピレノキシンが溶解しており、イオン型の薬物が皮膚透過に劣る事によるものと考えられた。このことから、ピレノキシンでは、イオン型に比べて分子型となるｐＨ（３≦ｐＨ≦６）の方が、角膜移行性が高い事が示された。
【００３０】
一方、実施例１及び実施例２では、ピレノキシン濃度は、いずれも試験開始後から徐々に上昇し、３時間目以降には顕著に増加を示し、６時間後には全例で１１００μｇ／ｍＬ以上の高値を示した。また、実施例１及び実施例２では、粒子径が小さい程、角膜移行量が増加した。
比較例２と実施例２を比較すると、粒子径分布の中心が１００ｎｍ以下であり、９０％メジアン径が２００ｎｍ以下であることが、ピレノキシンの角膜移行性を大きく高める要因であることが明らかとなった。
【００３１】
＜ろ過滅菌適性の確認＞
実施例１、実施例２、比較例１、及び比較例２の四例について、０.２２μｍの細孔を有するＰＶＤＦフィルターを用いて、ろ過滅菌処理を行った。ろ過滅菌前後のピレノキシン濃度をＨＰＬＣにて測定し、ろ過滅菌処理のときの収率を求めた。結果を表５に示した。
【００３２】
【表５】
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【００３３】
実施例１及び実施例２では、収率９８％という高値を示した。一方、比較例１及び比較例２では、ろ過の途中でフィルターが目詰まりし、ろ過不能となったため、収率比較が行えなかった。こうして、中心粒子径、及び９０％メジアン径が本発明に開示された程度の大きさであれば、容易にフィルター滅菌が可能である一方、これを越える大きさになると、フィルター滅菌が不可能であることがわかった。
【００３４】
このように本実施形態によれば、光に対する安定性に極めて優れ、角膜の透過性が高く、かつろ過滅菌が可能なピレノキシン含有医薬組成物を安価に提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】実施例１、実施例２、及び比較例１〜比較例３のピレノキシン製剤を光照射試験機にかけたときの経日的なピレノキシンの残存率変化を示すグラフである。
【図２】実施例１、実施例２、及び比較例１〜比較例３のピレノキシン製剤を用いてウサギ摘出角膜透過試験を行ったときの結果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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