(57)【要約】【課題】高血圧治療だけでなく、前立腺肥大症治療等にも有効な新規のα1アドレナリン受容体拮抗剤を提供すること。【解決手段】以下の構造式（１）：【化１】2007320931.tif 000017で示される化合物を有効成分として含むα1アドレナリン受容体拮抗剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式（１）：
【化１】
2007320931.tif 000010
で示される化合物を有効成分として含むα1アドレナリン受容体拮抗剤。
【請求項２】
前記構造式（１）で示される化合物が、以下の構造式（２）〜（５）：
構造式（２）：
【化２】
2007320931.tif 000011
構造式（３）：
【化３】
2007320931.tif 000012
構造式（４）：
【化４】
2007320931.tif 000013
構造式（５）：
【化５】
2007320931.tif 000014
で示される４つの化合物のいずれかである請求項１に記載のα1アドレナリン受容体拮抗剤。
【請求項３】
高血圧治療薬、前立腺肥大治療薬又は排尿促進剤のいずれかである請求項１又は２のいずれか１項に記載のα1アドレナリン受容体拮抗剤。
【請求項４】
以下の構造式（１）：
【化６】
2007320931.tif 000015
で示される化合物を含有し、α1アドレナリン受容体を介した作用を有する組成物。
【請求項５】
飲食品、飲食物添加剤又は動物用飼料のいずれかである請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
以下の構造式（１）：
【化７】
2007320931.tif 000016
で示される化合物を含む麦加工品を含有し、α1アドレナリン受容体を介した作用を有する組成物。
【請求項７】
前記麦加工品が、大麦加工品、麦芽加工品、麦芽根加工品又は麦芽根抽出物のいずれかである請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
α1アドレナリン受容体を介した作用に基づく機能に関する表示を付したことを特徴とする請求項４〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α1アドレナリン受容体に作用する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
自律神経は、交感神経と副交感神経とから構成されており、内臓や血管等の働きを不随意にコントロールする神経である。
例えば、交感神経を介して循環器（心臓や血管等）に刺激が伝達されると、心拍数を増加させたり、血管を収縮させたりするなどして、血圧や脈拍等が調節される。このとき、交感神経においては、その神経細胞の末端（シナプス）からアドレナリン又はノルアドレナリンという物質（神経伝達物質）が分泌され、これらの神経伝達物質が、心臓や血管平滑筋に存在する特定の受容体に作用することによって、心臓や血管に刺激が伝達されてその働きがコントロールされる。
ここで、アドレナリンやノルアドレナリンが作用し得る前記受容体は、アドレナリン受容体と呼ばれており、α受容体とβ受容体という２種類の受容体に分類される。また、α受容体は、さらにα1受容体とα2受容体とに細分され、β受容体は、β1受容体とβ2受容体とに細分される。
大まかな機能を説明すれば、α受容体は、血管収縮等の機能に関与しており、β受容体は、心拍数増加等の機能に関与している。尚、α1受容体は、血管平滑筋や前立腺平滑筋等に存在し、その収縮に関与することが知られている。
アドレナリン受容体のアンタゴニストは、神経伝達物質（アドレナリン、ノルアドレナリン等）と競合的又は非競合的に、上述のα受容体やβ受容体に作用して、交感神経における神経伝達物質による刺激の伝達を遮断することができる。
従って例えば、α1受容体に作用し得るアンタゴニスト（以下、α1受容体アンタゴニストと称する）が、血管平滑筋に存在するα1受容体に作用した場合、血管平滑筋が弛緩して血管が拡張し得る。その結果、血管抵抗が減少し、血圧が低下する（即ち、降圧剤として機能し得る）。
このような機能を有する従来のα1受容体アンタゴニストとしては、例えば、フェントラミン（ｐｈｅｎｔｏｌａｍｉｎｅ）、フェノキシベンザミン（ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｎｅ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）等が挙げられ、これらのα1受容体アンタゴニストを含有するα1アドレナリン受容体拮抗剤は、主として高血圧治療薬として、あるいはまた前立腺肥大症等の治療薬としても使用されている（非特許文献１参照）。尚、前立腺肥大症とは、前立腺の良性腫瘍であり、高齢男性における有病率が高く、排尿障害の原因となることが多い。α1受容体アンタゴニストは、前立腺平滑筋に存在するα1受容体に作用して、前立腺肥大による尿道の締めつけを解除し、排尿状態を改善し得る。
【０００３】
【非特許文献１】監訳  高折秀二・福田英臣・赤池昭紀「グッドマン・ギルマン  薬理書  第１０版」薬物治療の基礎と臨床（上巻）株式会社  廣川書店  ｐ３０８〜３１６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、従来のα1アドレナリン受容体拮抗剤には、種々の副作用（例えば、起立性低血圧や、めまいなど）が認められる場合も多く、さらなる新規のα1アドレナリン受容体拮抗剤の開発が望まれている。
本発明は、上記実情に鑑みてなされたものであって、高血圧治療だけでなく、前立腺肥大症治療等にも有効な新規のα1アドレナリン受容体拮抗剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の第１特徴構成は、以下の構造式（１）：
【化１】
2007320931.tif 000002
で示される化合物を有効成分として含むα1アドレナリン受容体拮抗剤である点にある。
【０００６】
〔作用及び効果〕
本発明の第１特徴構成の構造式（１）に記載される化合物は、例えば、ビールや麦芽根等に含まれる既知の化合物（ＰＣＴ  ＷＯ２００４／００２９７８  Ａ１参照）である。
構造式（１）に記載される化合物は、２個の不斉炭素を有しているので、以下の本発明の第２特徴構成の構造式（２）〜（５）に記載される４種類の異性体（シス体及びトランス体の各幾何異性体についてそれぞれの一対の鏡像異性体（エナンチオマー））が存在する。
後述する実施例４〜５に示されるように、構造式（１）に記載される化合物は、４種類全ての異性体において、α1アドレナリン受容体（以下、α1受容体と称する場合もある。）に対して高い結合活性を有すると共に、血管収縮抑制作用を有することが本発明者らの鋭意研究によって初めて見出されている。
即ち、構造式（１）に記載される化合物は、血管平滑筋や、前立腺平滑筋等に存在するα1受容体に作用して、交感神経における神経伝達物質（アドレナリン、ノルアドレナリン等）による刺激の伝達を遮断し得るα1受容体アンタゴニストとしての機能を有する。
従って、構造式（１）に記載される化合物を有効成分として含む本発明のα1アドレナリン受容体拮抗剤は、高血圧症や、前立腺肥大症等に対して優れた治療効果を発揮し得る。
【０００７】
本発明の第２特徴構成は、前記構造式（１）で示される化合物が、以下の構造式（２）〜（５）：
構造式（２）：
【化２】
2007320931.tif 000003
構造式（３）：
【化３】
2007320931.tif 000004
構造式（４）：
【化４】
2007320931.tif 000005
構造式（５）：
【化５】
2007320931.tif 000006
で示される４つの化合物のいずれかである点にある。
〔作用及び効果〕
本発明の第２特徴構成の構造式（２）に記載される化合物は、ビールや麦芽根等に含まれる既知の化合物（ＰＣＴ  ＷＯ２００４／００２９７８  Ａ１における活性物質α（ホルダチン（Ｈｏｒｄａｔｉｎｅ）Ａのシス体））であり、ビールや、麦芽根等の天然物に対して適当な抽出操作を実施することによって入手することが可能である他、安価な原料から人工的に合成することも可能である。
構造式（３）に記載される化合物は、構造式（２）に記載されるα1アドレナリン受容体拮抗剤の鏡像異性体（エナンチオマー）であり、ビールや、麦芽根等の天然物から入手することは困難であるが、安価な原料から人工的に合成することが可能である。
構造式（４）に記載される化合物は、ビールや麦芽根等に含まれる既知の化合物（ＰＣＴ  ＷＯ２００４／００２９７８  Ａ１における活性物質β）であり、ビールや、麦芽根等の天然物に対して適当な抽出操作を実施することによって入手することが可能である他、安価な原料から人工的に合成することも可能である。
構造式（５）に記載される化合物は、構造式（４）に記載される化合物の鏡像異性体（エナンチオマー）であり、ビールや、麦芽根等の天然物から入手することは困難であるが、安価な原料から人工的に合成することが可能である。
【０００８】
本発明の第３特徴構成は、高血圧治療薬、前立腺肥大治療薬又は排尿促進剤のいずれかである請求項１又は２のいずれか１項に記載のα1アドレナリン受容体拮抗剤である点にある。
〔作用及び効果〕
本発明のα1アドレナリン受容体拮抗剤は、褐色細胞腫患者の高血圧コントロール、高血圧症、原発性全身性高血圧、新生児の持続性肺高血圧症等に対して優れた治療効果を発揮し得る高血圧治療薬として使用することができる。
尚、排尿は、排尿中枢の支配下、骨盤神経等の副交感神経、下腹神経等の交感神経及び陰部神経等の体性神経からなる末梢神経系が司っており、種々の神経伝達物質（例えば、アセチルコリン、ノルアドレナリン、ＡＴＰ、サブスタンスＰ、ニューロペプチドＹ等）の関与が示唆されている。下部尿路疾患は、尿の蓄積（蓄尿）から排泄（排尿）の過程における自覚的あるいは他覚的異常の総称であり、蓄尿障害（尿失禁、頻尿等）、排尿障害（排尿困難、排尿痛、尿路閉塞等）等に分けられる。下部尿路疾患は、若年層からも見受けられるが、近年、高齢化社会の進展とともに、高齢者の下部尿路疾患、特に排尿障害、とりわけ前立腺肥大症に伴う排尿困難が大きな社会問題となっている。
本発明のα1アドレナリン受容体拮抗剤は、前立腺肥大症や、前立腺肥大症に伴う排尿障害等に対して優れた治療効果を発揮し得る前立腺肥大治療薬として使用することができる。
また、本発明のα1アドレナリン受容体拮抗剤は、尿道平滑筋を弛緩させ、尿の排出を促進させることによって排尿障害の改善を促し得る排尿促進剤として使用することができる。
【０００９】
本発明の第４特徴構成は、以下の構造式（１）：
【化６】
2007320931.tif 000007
で示される化合物を含有し、α1アドレナリン受容体を介した作用を有する組成物である点にある。
〔作用及び効果〕
本発明の第４特徴構成の構造式（１）に記載される化合物は、ビールや麦芽根等に含まれる既知の化合物（ＰＣＴ  ＷＯ２００４／００２９７８  Ａ１参照）である。尚、構造式（１）に記載される化合物は、２個の不斉炭素を有しているので、４種類の異性体（シス体及びトランス体の各幾何異性体についてそれぞれの一対の鏡像異性体（エナンチオマー））が存在する。
後述する実施例４〜５に示されるように、構造式（１）に記載される化合物は、４種類全ての異性体において、α1アドレナリン受容体（以下、α1受容体と称する）に対して高い結合活性を有すると共に、血管収縮抑制作用を有することが本発明者らの鋭意研究によって初めて見出されている。
即ち、構造式（１）に記載される化合物は、血管平滑筋や、前立腺平滑筋等に存在するα1受容体に作用して、交感神経における神経伝達物質（アドレナリン、ノルアドレナリン等）による刺激の伝達を遮断し得るα1受容体アンタゴニストとしての機能を有する。
従って、構造式（１）に記載される化合物を含む本発明の組成物は、α1アドレナリン受容体を介した作用を通じて、高血圧症や、前立腺肥大症等に対して優れた治療効果を発揮し得る。
【００１０】
本発明の第５特徴構成は、飲食品、飲食物添加剤又は動物用飼料のいずれかである請求項４に記載の組成物である点にある。
〔作用及び効果〕
本発明の組成物を飲食品として摂取することによって、請求項４に記載される化合物を容易に摂取することが可能である。
さらに飲食品は、一般的な製造法により加工製造した飲食品（例えば、一般食品（健康食品を含む）や保険機能食品（特定保険用食品又は栄養機能食品）として提供することも可能であり、医薬品等と比べて市場流通性が高く、消費者が入手し易い。
本発明の組成物を飲食物添加剤として使用する場合、種々の用途の飲食物添加剤（例えば、調味料、調味液、香料、ふりかけ、食用油、出し汁、栄養強化剤）として提供することも可能であるため、種々の飲食物に添加することができる。
そのため、請求項４に記載される化合物を含む特定の飲食品を購入しなければならないような場合と比べて、飲食による前記化合物の摂取が、より一層容易となり得る。
また、本発明の組成物を動物用飼料として使用して、所定の動物に与えることによって、その動物に請求項４に記載される化合物を容易に摂取させることができる。
【００１１】
本発明の第６特徴構成は、以下の構造式（１）：
【化７】
2007320931.tif 000008
で示される化合物を含む麦加工品を含有し、α1アドレナリン受容体を介した作用を有する組成物である点にある。
〔作用及び効果〕
本発明の第６特徴構成の構造式（１）に記載される化合物は、例えば、ビールや麦芽根等に含まれる既知の化合物（ＰＣＴ  ＷＯ２００４／００２９７８  Ａ１参照）である。
構造式（１）に記載される化合物は、２個の不斉炭素を有しているので、４種類の異性体（シス体及びトランス体の各幾何異性体についてそれぞれの一対の鏡像異性体（エナンチオマー））が存在する。
後述する実施例４〜５に示されるように、構造式（１）に記載される化合物は、４種類全ての異性体において、α1アドレナリン受容体に対して高い結合活性を有すると共に、血管収縮抑制作用を有することが本発明者らの鋭意研究によって初めて見出されている。
即ち、構造式（１）に記載される化合物は、血管平滑筋や、前立腺平滑筋等に存在するα1受容体に作用して、交感神経における神経伝達物質（アドレナリン、ノルアドレナリン等）による刺激の伝達を遮断し得るα1受容体アンタゴニストとしての機能を有する。
従って、構造式（１）に記載される化合物を含む麦加工品を含有する本発明の組成物は、α1アドレナリン受容体を介した作用を通じて、高血圧症や、前立腺肥大症等に対して優れた治療効果を発揮し得る。
【００１２】
本発明の第７特徴構成は、前記麦加工品が、大麦加工品、麦芽加工品、麦芽根加工品又は麦芽根抽出物のいずれかである請求項６に記載の組成物である点にある。
〔作用及び効果〕
大麦加工品、麦芽加工品、麦芽根加工品又は麦芽根抽出物は、請求項６に記載される化合物を他の麦加工品よりも多く含み得、これらの麦加工品を含有する本発明の組成物は、高血圧症や、前立腺肥大症等に対してより優れた治療効果を発揮し得る。
【００１３】
本発明の第８特徴構成は、α1アドレナリン受容体を介した作用に基づく機能に関する表示を付したことを特徴とする請求項４〜７のいずれか１項に記載の組成物である点にある。
〔作用及び効果〕
本発明の組成物は、α1アドレナリン受容体を介した作用に基づく機能に関する機能を表示してあるため、消費者にとって分かり易く、安全である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下に本発明の実施の形態を図面に基づいて説明する。
〔実施形態〕
本発明のα1アドレナリン受容体拮抗剤（高血圧治療薬、前立腺肥大治療薬、排尿促進剤等）や組成物（飲食品、飲食物添加剤、動物用飼料等）は、上記構造式（１）に記載される化合物（以下、化合物１と称する）を有効成分として含むものである。
尚、上記構造式（１）に記載される化合物１は、上記構造式（２）記載される化合物（化合物１ａ）、上記構造式（３）記載される化合物（化合物１ｂ）、上記構造式（４）記載される化合物（化合物１ｃ）、上記構造式（５）記載される化合物（化合物１ｄ）のいずれかであり、本発明のα1アドレナリン受容体拮抗剤や組成物は、４つの化合物１ａ〜１ｄのうち、少なくともいずれか１つを含むように構成される。
【００１５】
１．ビールからの化合物１の単離・精製方法
化合物１は、ビールから４ステップの液体クロマトグラフィーを適宜組み合わせ、単離・精製することができる。具体的には、ビールを凍結乾燥することにより揮発性成分を除き、得られた非揮発性成分を、合成吸着剤、例えば、アンバーライトＸＡＤ−２、ダイアイオンＨＰ−２０を用いたクロマトグラフィーに供して非吸着部を除き、吸着部をアルコール、あるいはメタノールにて溶出し、化合物１が濃縮された粗精製画分を得る。
次いで、上記で得られたアルコール溶出部を、さらに、弱酸性陽イオン交換クロマトグラフィー、例えば、ＣＭ−セファデックスＣ−２５カラムクロマトグラフィーにて非吸着部を除き、吸着部から、酸性メタノール（メタノール−塩酸）で活性物質を溶出する。
上記で得られた画分を、０．０１Ｎ塩酸下におけるゲル濾過クロマトグラフィーを行うことにより精製画分を得、さらに、ＯＤＳ−ＨＰＬＣ（Ｃ18高速液体クロマトグラフィー）による高度精製を行い、化合物１（活性物質Ａ及び活性物質Ｂ）を単離する。
【００１６】
２．化合物１ａ〜１ｄの合成方法
図１及び図２は、４つの化合物１ａ〜ｄを合成するための全合成スキームを示す。尚、図１及び図２中に記載される各矢印（→）の上下に記載されている文言は、各種試薬及び反応条件であり、必ずしもこれらに限定されるものでなく、本スキームに従って合成することが可能であるならば、使用される試薬の種類や反応条件については任意に採用することができる。また、各符号（１〜１６）は、化合物を示す。
【００１７】
（第１の全合成スキーム）
図１は、ホルダチンＡ（ＰＣＴ  ＷＯ２００４／００２９７８  Ａ１参照）前駆体（９）を中間体として、化合物１ａ〜ｄを合成する全合成スキームである。
図１に示す全合成スキームでは、アシル部分（７及び１５）と、塩基部分（１０〜１４、６ａ）とを、それぞれを別個に合成した後、両者を最終的に縮合させてホルダチンＡ前駆体（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−ｔｅｔｒａ−Ｂｏｃ−Ｈｏｒｄａｔｉｎｅ：９）を
合成している。ここにおいて、Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニル基（−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3基）を表す。
（Ｉ）塩基部分の合成については、まず１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−１−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（１０）から文献（Ｂ．Ｄｒａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５７９，１９９４）に記載される方法に従ってＮ，Ｎ’−
ｄｉ−Ｂｏｃ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−１−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｉｎｅ（１１）を合成する（収率約７４％）。
また、市販もされている１，４−ｄｉａｍｉｎｏｂｕｔａｎｅ（１２）の１個のアミノ基を図１に記載されるような反応条件下でｃａｒｂｏｂｅｎｚｏｘｙ（Ｃｂｚ）基で保護して４−Ｃｂｚ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｌ−ａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（１３）を得る（Ａ．Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１０３２，１９８４）。先に調製した（１１）と（１３）とを、トリエチルアミンの存在下で反応させると、４−ｃａｒｂｏｂｅｎｚｏｘｙａｍｉｎｏ−Ｎ，Ｎ’−ｄｉ−Ｂｏｃ−ａｇｍａｔｉｎ
ｅ（１４）が得られる（収率約８７％）。
（１４）を水素気流中、５％パラジウム炭素存在下にｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ反応に付すと、Ｎ，Ｎ’−ｄｉ−Ｂｏｃ−ａｇｍａｔｉｎｅ（６ａ）が得られる。尚、（６
ａ）については、その塩酸塩が市販されているので、市販品を使用しても良い。
また、脱保護した際のホルダチン精製の容易さから、アグマチンを構成するグアニジノ基の保護基としては、文献上Ｂｏｃ基あるいはＣｂｚ基（カルボベンゾキシ基）が汎用されているが、Ｂｏｃ基で保護することが好ましい。ホルダチンは分子内に二重結合を有するため、接触還元的に脱保護を行うＣｂｚ基は利用できないためである。Ｃｂｚ基以外のアミノ基やイミノ基のＮ−ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐの保護基としての利用は理論的には可能と考えられる。
（ＩＩ）アシル部分の合成については、図１に記載されるように、例えば市販のパラクマリン酸（７）を用いて、２％の過酸化水素（酸化補助剤）及びセイヨウワサビ由来ペルオキシダーゼ（Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）を含有するｐＨ７のリン酸緩衝液中で反応させて、ｄｅｈｙｄｒｏｄｉ−ｐ−ｃｏｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ（１５）を得る。なお、この（１５）の1Ｈ−ＮＭＲにおけるジヒドロフラン環上の２個のプロトンは、７．２Ｈｚの結合定数を示し、この結果は両プロトンがトランスであることを示唆する。また、上記酵素反応は、リン酸緩衝液（ｐＨ７）中で行うが、反応基質の溶解性がその収率を左右していると考えられる。同様の条件下での反応で、パラクマリン酸は相当するエステル（終夜反応）に比べ非常に早く反応が完結すること（５ｇスケールで４０分程度）、また、反応終了後は直ちに酵素を失活させないと連続的なカップリング反応が進行することも見出された。尚、本実施形態で得た（１５）は、相当するＭｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒの加水分解で得たものとＮＭＲでの一致を確認した。
次いで、得られた（６ａ）及び（１５）をＨＯＢＴ、ＷＳＣ存在下にて反応させＮ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−ｔｅｔｒａ−Ｂｏｃ−Ｈｏｒｄａｔｉｎｅ（９）を得る（収率約
８０％）。尚、ＷＳＣはペプチド結合を形成させる縮合剤のひとつであり、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド・塩酸塩の慣用名でありＷＳＣＩ・Ｈ
Ｃｌとも略記される。ＷＳＣの慣用名は、Ｗａｔｅｒ  Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅに由来している。この縮合剤は単独あるいは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等の添加剤と組み合わせて用いられる。このＨＯＢＴの存在は、縮合剤単独の場合よりも反応が早く進行し、縮合に伴う副反応を防止する働きがある。また、（９）については、1Ｈ−ＮＭＲにおいてシス体において認められる４．５ｐｐｍ付近での９．５Ｈｚのｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔを示すピークが全く認められなかったことから、トランス体であることが判明している。
（９）は、トリフルオロ酢酸中、脱保護（脱Ｂｏｃ化）した後、４Ｎ  ＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅ溶液を加え減圧下で濃縮する。なお、Ｂｏｃ基の酸による脱離には、ＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅやＨＣｌ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅなども使用されるが、反応基質の溶解性や反応速度に問題が多い。その点、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）は溶解性も高く、反応も早いことから、Ｂｏｃ基の酸による脱離に汎用される。また、４Ｎ  ＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅ溶液を使用する理由は、Ｂｏｃ基は通常トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で脱離させるが、この際生成したトリフルオロ酢酸塩を塩酸塩に変換するためである。規定液を用いるのは、化学量論的に処理するため、また、ジオキサン溶液は脱離溶媒ＴＦＡと混和可能（ｍｉｓｃｉｂｌｅ）なため選択される。
濃縮後の残渣は化合物１ａ〜１ｄを含み得、適当な分離条件下において、まず、そのシス体（化合物１ａ及び化合物１ｂ）とトランス体（化合物１ｃ及び化合物１ｄ）とに分離される。以下に分離条件の一例（ゲルカラムクロマト）を示すが、これに限定されるものではなく、シス体とトランス体を分離可能な条件であるならば、任意の分離条件を設定し得る。
濃縮後の残渣（化合物１ａ〜１ｄを含む）を、ｈｉｇｈ  ｐｏｒｏｕｓ  ｓｔｙｌｅｎｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ＭＣＩ  ＧＥＬ  ＣＨＰ２０Ｐ  （７５〜１５０μ）［Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｒｐ．］カラムにチャージし、ポンプ加圧下で水のみで展開すると、酸性の画分が溶出する。この後、展開溶媒を２０％メタノール／水系に換え、溶出展開を継続すると、先ずシス体のラセミ体（１ａ及び１ｂ）（Ｒｆ＝０．２４）が溶出し、ついでトランス体のラセミ体（１ｃ及び１ｄ）（Ｒｆ＝０．３３）［ＴＬＣ  ｐｌａｔｅ：Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  Ｆ254  ＭＥＲＣＫ、展開溶媒；ｎＢｕＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｈ2Ｏ＝４：１：１］が溶出する。それぞれの画分を凍結乾燥（Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）すると、両者の塩酸塩が白色粉末として得られる（シス体の収率：約３０％、トランス体の収率：約６４％）。シス体及びトランス体のフリー体は、それぞれの塩酸塩のメタノール溶液を、非水系の塩基性イオン交換樹脂アンバーライトＡ−２１（Ｏｒｇａｎｏ）で処理後、凍結乾燥（Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）して得られる。
最後に、得られたシス体のラセミ体及びトランス体のラセミ体を、それぞれキラルカラム（例えば、ダイセル化学社製のキラルセルなど）により光学分割して、図３及び図４に示されるような４種類のエナンチオマー（化合物１ａ〜ｄ）を分離する。
【００１８】
（第２の全合成スキーム）
図２は、ホルダチンＡ（ＰＣＴ  ＷＯ２００４／００２９７８  Ａ１参照）前駆体（９ａ及び９ｂ）を中間体として、化合物１ａ〜ｄを合成する全合成スキームである。
図２に示す全合成スキームでは、光学活性なアシル部分を合成した後、塩基部分を縮合させて光学活性なホルダチンＡ前駆体（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−ｔｅｔｒａ−Ｂｏ
ｃ−Ｈｏｒｄａｔｉｎｅ：９ａ及び９ｂ）を合成し、それらを脱Ｂｏｃ化することで光学活性な化合物１ａ〜ｄを合成している。
（Ｉ）塩基部分の合成については、まず１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−１−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（１０）から文献（Ｂ．Ｄｒａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５７９，１９９４）に記載される方法に従ってＮ，Ｎ’−
ｄｉ−Ｂｏｃ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−１−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｉｎｅ（１１）を合成する（収率約７４％）。
また、市販もされている１，４−ｄｉａｍｉｎｏｂｕｔａｎｅ（１２）の１個のアミノ基を図２に記載されるような反応条件下でｃａｒｂｏｂｅｎｚｏｘｙ（Ｃｂｚ）基で保護して４−Ｃｂｚ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｌ−ａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（１３）を得る（Ａ．Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１０３２，１９８４）。先に調製した（１１）と（１３）とを、トリエチルアミンの存在下で反応させると、４−ｃａｒｂｏｂｅｎｚｏｘｙａｍｉｎｏ−Ｎ，Ｎ’−ｄｉ−Ｂｏｃ−ａｇｍａｔｉｎ
ｅ（１４）が得られる（収率約８７％）。
（１４）を水素気流中、５％パラジウム炭素存在下にｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ反応に付すと、Ｎ，Ｎ’−ｄｉ−Ｂｏｃ−ａｇｍａｔｉｎｅ（６ａ）が得られる。尚、（６
ａ）については、その塩酸塩が市販されているので、市販品を使用しても良い。
また、脱保護した際のホルダチン精製の容易さから、アグマチンを構成するグアニジノ基の保護基としては、文献上Ｂｏｃ基あるいはＣｂｚ基（カルボベンゾキシ基）が汎用されているが、Ｂｏｃ基で保護することが好ましい。ホルダチンは分子内に二重結合を有するため、接触還元的に脱保護を行うＣｂｚ基は利用できないためである。Ｃｂｚ基以外のアミノ基やイミノ基のＮ−  ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐの保護基としての利用は理論的には可能と考えられる。
（ＩＩ）アシル部分の合成については、１／１５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．３）／ｄｉｏｘａｎｅ中に、パラクマリン酸（７）、セイヨウワサビ由来ペルオキシダーゼ（Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）を加える。室温下撹拌しつつ、０．５時間かけて１Ｍ過酸化水素水溶液を滴下させる。
反応の進行をＴＬＣ（溶媒；ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：１：０．２）により確認し、反応液に酢酸エチル、クエン酸を加え撹拌した後、酢酸エチルにて３回抽出を行う。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し濃縮乾固した。得られた黄色残渣をメタノールに溶解させ、セファデックスＬＨ−２０（溶媒；メタノール）、セファデックスＬＨ−２０（溶媒；８０％メタノール）、及びセファデックスＧ−１５（溶媒；８０％メタノール）カラムクロマトグラフィーで順次精製し、ｄｅｈｙｄｒｏｄｉ−ｐ−ｃｏｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ（１５）を得る。
キラルカラム（キラルパックＯＪ−ＲＨ［直径２．０ｃｍ×長さ１５ｃｍ、溶媒；３０％ＭｅＣＮ−０．１％ＴＦＡ、流速；５．０ｍｌ／分、波長；２８０ｎｍ］）により、ｄｅｈｙｄｒｏｄｉ−ｐ−ｃｏｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ（１５）から光学活性な［Ｓ，Ｓ］−ｄｅｈｙｄｒｏｄｉ−ｐ−ｃｏｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ（１６ａ）及び［Ｒ，Ｒ］−ｄｅｈｙｄｒｏｄｉ−ｐ−ｃｏｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ（１６ｂ）を分取する。
次いで、得られた（１６ａ）及び（１６ｂ）をジメチルホルムアミドに溶解し、ＷＳＣ及びＨＯＢＴを加えて、室温下で撹拌する。その後、（６ａ）をジメチルホルムアミドに溶解し反応液に加え、さらに１時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣ（溶媒；ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：１：０．２）で確認し、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をＳｉＯ2カラムクロマトグラフ法［直径１．５ｃｍ×長さ１０ｃｍ、Ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝３：７から１：４へのグラジエント］にて精製し、［Ｓ，Ｓ］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−ｔｅｔｒａ−Ｂｏｃ−Ｈｏｒｄａｔｉｎｅ（９ａ）および
［Ｒ，Ｒ］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−ｔｅｔｒａ−Ｂｏｃ−Ｈｏｒｄａｔｉｎｅ（
９ｂ）を得る（収率約８０％）。夾雑物を含むフラクションは更にＳｉＯ2（球状、中性）カラムクロマトグラフ法［ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９９：１から９８：２へのグラジエント］によって精製を行う。この縮合剤は単独あるいは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等の添加剤と組み合わせて用いられる。このＨＯＢＴの存在は、縮合剤単独の場合よりも反応が早く進行し、縮合に伴う副反応を防止する働きがある。
（９ａ）及び（９ｂ）にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加え、脱保護（脱Ｂｏｃ化）した後、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加え減圧下で濃縮する。なお、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１Ｎ  ＨＣｌ溶液及び規定液を使用する理由は、前述の他方の全合成スキームの場合と同じである。
上述のようにして、濃縮後に得られた２つの残渣には、それぞれ２種類の異性体が含まれ得る（９ａ由来の残渣には化合物１ｂ及び１ｄ、９ｂ由来の残渣には化合物１ａおよび１ｃ）。各残渣をセファデックスＧ−１５［直径１．６ｃｍ×長さ３０ｃｍ、溶媒；０．０１Ｎ  ＨＣｌ、流速；２５０μｌ／分］カラムにかけて、２種類の異性体を分離溶出させて、各溶出画分を採取して凍結乾燥することで、図３及び図４に示されるような４種類のエナンチオマー（化合物１ａ〜ｄ）を得ることができる。なお、化合物１ａ〜ｄは、塩としての形態で得ることもでき、そのような塩としては、塩酸塩など、特に限定されるものではない。
【００１９】
３．α1アドレナリン受容体拮抗剤
本発明のα1アドレナリン受容体拮抗剤は、以下に記載されるような医薬品として使用することが可能である。
（医薬品）
本発明のα1アドレナリン受容体拮抗剤は、α1受容体を介して発症し得る種々の疾患を治療することが可能であり、医薬品（例えば、高血圧治療薬、前立腺肥大治療薬、排尿促進剤等）として利用することができる。
治療し得る疾患としては、例えば、褐色細胞腫（褐色細胞腫患者の高血圧コントロール、腸偽閉塞の寛解）、高血圧症、原発性全身性高血圧、新生児の持続性肺高血圧症、動脈硬化症の危険性の軽減、うっ血性心不全、肺うっ血の減少、血管攣縮性疾患、僧帽弁あるいは大動脈弁閉鎖不完全患者の治療、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）による尿閉症状、夜間排尿度の改善、前立腺性閉塞あるいは脊髄損傷に起因する副交感神経の中枢からの隔離により生じる膀胱排泄障害を有する患者の尿の流出抵抗の減弱、男性性機能不全、脊髄横断損傷患者の自律神経反射亢進症状出現の抑制、分娩直後の子宮収縮促進や偏頭痛の軽減、子宮弛緩による分娩後の出血予防等が挙げられる。
特に、本発明のα1アドレナリン受容体拮抗剤は、高血圧治療薬として有効であり、また、排尿促進効果を有し得ることから、前立腺肥大治療薬としても有効である。
さらに、本発明のα1アドレナリン受容体拮抗剤は、排尿促進剤として使用することが可能であり、健常者の排尿促進を高める目的以外にも、術後、加齢、疲労、疾病、傷害等における排尿能力の低下を回復させる目的で使用することもできる。
また、適宜、使用者（摂取者）における効果や利便性等を考慮して、医薬品中の化合物１の含有量を調整して製剤化することが可能であるが、化合物１の一日あたりの用量は、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇであることが好ましい。化合物１の含有量としては、最終製品当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｇ／ｋｇ程度であることが好ましい。
本発明のα1アドレナリン受容体拮抗剤は、単離・精製若しくは合成された化合物１を原料として用いることができる。あるいは、化合物１を含有する材料を原料として用いることが可能である。
また、医薬品の形態としては、慣用の製剤技術を用いて、例えば、カプセル剤、錠剤、粉末剤、顆粒剤、ドリンク剤、シロップ剤、注射剤、点滴剤等の形態に製剤化することができる。これらの製造に当たっては、使用可能な添加剤としては、結晶セルロース、乳糖、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
【００２０】
４．組成物
本発明の組成物は、以下に記載されるような飲食品、飲食物添加剤、動物用飼料として使用することが可能である。
これらの組成物について、化合物１の含有量としては、最終製品当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｇ／ｋｇ程度であることが好ましい。また、使用者（摂取者）の利便性を考慮して、一日あたりの用量０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲で化合物１を含有するように調製した組成物を個包装した形態で提供しても良い。
【００２１】
（飲食品）
化合物１、化合物１を含有する材料、もしくはこれらの混合物は、種々の食品原料や添加剤と共に、一般の製造法により飲食物、健康食品、特別用途食品として加工製造することができる。使用可能な食品原料としては、例えば、カラメル、ゼラチン、グラニュー糖、ガムベース、各種調味料、動物用飼料、果汁、液糖、コーヒーエキス、発酵乳、脱脂粉乳、アルコール飲料、精製水等が挙げられ、また、使用可能な添加剤としては、例えば、クエン酸、Ｌ−アルコルビン酸、食塩、ポリグリセリン脂肪酸エステル、各種香料、粉末ソルビトール、炭酸カルシウム、乳糖等が挙げられる。
飲食物の種類、形態は特に限定されず、例えば固形、あるいは液状の食品ないしは嗜好品、例えばパン、麺類、ごはん、菓子類（ビスケット、ケーキ、キャンデー、チョコレート、和菓子、グミ、チュウインガム）、豆腐およびその加工品などの農産食品、みりん、食酢、醤油、味噌、ドレッシングなどの調味料、ヨーグルト、ハム、ベーコン、ソーセージ、マヨネーズなどの畜農食品、かまぼこやハンペン等の水産練り製品、果汁飲料、清涼飲料、スポーツ飲料、コーヒー飲料、茶飲料、炭酸飲料などの飲料、さらにはベビーミルク、コーヒー用ミルク等の粉乳や乳製品等の形態にすることができる。
またその他の飲食物としては、ビール、発泡酒、低アルコール麦芽発酵飲料等の麦芽発酵飲料、ワイン、清酒、薬用酒などの醸造酒に化合物１を添加して排尿促進作用が増強されたアルコール飲料や、また、ウイスキー、ブランデー、焼酎などの蒸溜酒に化合物１を添加して排尿促進作用が付与された食前・食中酒として摂取できる形態にあるアルコール飲料等が挙げられる。
健康食品の種類、形態も特に限定されず、例えば、錠剤、カプセル品、固形、あるいは液状などが挙げられる。
特別用途食品としては、病弱者用食品、妊産婦／授乳婦用粉乳、乳児用調整粉乳、高齢者用食品、保健機能食品（栄養機能食品、特定保健用食品）を挙げることができる。
【００２２】
（飲食物添加剤）
化合物１を含有する飲食物添加剤は、市販の調味料、調味液、香料、ふりかけ、食用油、出し汁等に化合物１を添加混合して製造することができる。
化合物１を含有する飲食物添加剤の態様には、種々の用途の飲食物用製品、例えば、調味料、調味液、香料、ふりかけ、食用油、出し汁等が挙げられる。また、栄養強化剤の一成分として化合物１を含有する排尿促進性の飲食物添加剤も包含される。
【００２３】
（動物用飼料）
化合物１を含有する動物用飼料は、例えば市販の動物用飼料に化合物１を添加混合することで得ることができる。
【００２４】
（その他の組成物）
その他の組成物としては、化合物１を含む麦加工品（好ましくは、大麦加工品、麦芽加工品、麦芽根加工品、麦芽根抽出物など）を含有する組成物等が挙げられる。
【００２５】
また、上記組成物に対して、機能に関する表示を付すことも可能である。尚、本発明でいう機能に関する表示とは、例えば、特定の保健の目的が期待できる旨の表示、保健の用途の表示、あるいは用途、効果または効能に関する表示をいう。
【実施例】
【００２６】
以下に、本発明を実験例及び実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等により限定されるものではない。
【００２７】
（参考例１）α1受容体結合性試験
α1受容体結合性試験法は、以下の通りである。
α1受容体として、α1A受容体（α1受容体のサブタイプの１つ）を使用し、α1A受容体への結合能を評価した。尚、ラット唾液腺の膜には、α1A受容体が存在することが知られている。
ラット唾液腺の膜ホモジネート（タンパク量として１５０μｇ）を含むアッセイバッファー（２５０μＬ）に、試料と、リガンドとして［3Ｈ］プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）（０．０６ｎＭ）を添加して反応液を調製し、２２℃で６０分間インキュベートした。
インキュベーション後、前記反応液を、０．３％ＰＥＩ（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｉｍｉｎｅ）にて洗浄済みのガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ：Ｐａｃｋａｒｄ社製）にて吸引濾過して反応を停止させ、氷冷した５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌで数回洗浄した。ガラス繊維フィルターを乾燥させ、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０：Ｐａｃｋａｒｄ社製）を加え、フィルター上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ：Ｐａｃｋａｒｄ社製）で計測した。［3Ｈ］プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）の特異的結合量は、［3Ｈ］プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）の全結合量からフェントラミン（ｐｈｅｎｔｏｌａｍｉｎｅ）（１０μＭ）存在下の非特異的結合量を差し引くことにより算出した。
【００２８】
（実施例１）ビールからの化合物１の単離
上記参考例１に示すα1受容体結合性試験による結合活性を指標として、リガンドの受容体結合を阻害する画分を分離・精製し、ビール中に含まれる化合物１の精製を試みた。
すなわち、１０Ｌのビールを凍結乾燥し、得られた乾燥物に純水を加え、合成吸着剤（吸着剤：アンバーライトＸＡＤ−２）クロマトグラフィーに供した。α1受容体結合活性を有するメタノール溶出物から、メタノールを蒸発させ、得られた乾燥物に純水を加え、弱酸性・陽イオン交換クロマトグラフィー（樹脂：ＣＭセファデックスＣ−２５）に供した。次に、結合活性の得られたメタノール−塩酸溶出物から、メタノールおよび塩酸を蒸発させ、得られた乾燥物に純水を加え、ゲル濾過クロマトグラフィー（樹脂：セファデックスＧ−１５）に供した。さらに、結合活性の得られた活性画分（Ｋｄ＝３〜５及びＫｄ＝７〜９）を、それぞれ分取用ＯＤＳ−ＨＰＬＣに付した。その結果、Ｋｄ＝３〜５からは４．２ｍｇの活性物質Ａが、また、Ｋｄ＝７〜９からは１２．６ｍｇの活性物質Ｂが得られた。
活性物質Ａ及び活性物質Ｂについて、α1受容体結合性試験を行った。その結果を、図５に示した。図中に示した結果から明らかなように、活性物質Ａ及び活性物質Ｂには、用量依存性が確認され、そのＩＣ５０値はそれぞれ、活性物質Ａでは０．５μｇ／ｍＬ、活性物質Ｂでは０．０４μｇ／ｍＬであった。
【００２９】
（実施例２）活性物質Ａ及び活性物質Ｂの構造解析
上記実施例１で単離した活性物質Ａ及び活性物質Ｂについて、質量分析スペクトル及び核磁気共鳴スペクトルデータによる解析を行った。
１．質量分析スペクトル
上記活性物質Ａ及び活性物質Ｂについて、その質量分析（ＦＡＢ−ＭＡＳＳ）を行った。
溶媒として３−ニトロベンジルアルコールを用い、質量分析を行った。その結果を図６（活性物質Ａ）及び図７（活性物質Ｂ）に示した。その結果、両物質とも、分子イオンとして、質量／電荷（ｍ／ｚ）が、５５１（Ｍ＋Ｈ）+となり、分子量は５５０を有するものであることが判明した。
２．核磁気共鳴（1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ）スペクトル
さらに、活性物質Ａ及び活性物質Ｂについて、その核磁気共鳴（1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ）スペクトル解析を行った。溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ6を用い、測定は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｉｎ社  ＤＭＸ−７５０（1Ｈ−ＮＭＲ）または  ＤＭＸ−５００（13Ｃ−ＮＭＲ）で行った。
活性物質Ａ及び活性物質Ｂの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル解析データをそれぞれ図８（活性物質Ａ）および図９（活性物質Ｂ）に、また13Ｃ−ＮＭＲスペクトル解析データをそれぞれ図１０（活性物質Ａ）および図１１（活性物質Ｂ）に示した。その結果、両物質は良く似た構造の化合物であることが判明した。
３．構造の決定
以上のように、単離した活性物質Ａ及び活性物質Ｂについて、質量分析、核磁気共鳴スペクトルデータによる解析の結果、両化合物は、その化学構造として、以下の構造式（１）：〔化８〕で示される化合物を基本とする立体異性体であることが判明した。
【００３０】
【化８】
2007320931.tif 000009
【００３１】
以上より、単離した活性物質Ａ及び活性物質Ｂは、ＰＣＴ  ＷＯ２００４／００２９７８  Ａ１に記載される活性物質α（ホルダチン（Ｈｏｒｄａｔｉｎｅ）Ａのシス体）及び活性物質β（ホルダチン（Ｈｏｒｄａｔｉｎｅ）Ａ）に相当する化合物であると考えられた（即ち、単離した活性物質Ａ及び活性物質Ｂは、図３及び図４に記載される化合物１ａ及び化合物１ｃに相当するものと考えられた）。
【００３２】
（実施例３）合成した化合物１ａ〜１ｄの構造解析
上記実施形態における化合物１ａ〜１ｄの合成方法によって合成したシス体（化合物１ａ及び１ｂ）及びトランス体（化合物１ｃ及び１ｄ）について、核磁気共鳴スペクトルデータおよび質量分析スペクトルによる解析を行った。
１．核磁気共鳴（1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ）スペクトル
上記シス体（化合物１ａ及び１ｂの塩酸塩）及びトランス体（化合物１ｃ及び１ｄの塩酸塩）について、その核磁気共鳴（1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ）スペクトル解析を行った。溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ6を用い、測定は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｉｎ社  ＤＭＸ−７５０（1Ｈ−ＮＭＲ）または  ＤＭＸ−５００（13Ｃ−ＮＭＲ）で行った。
上記シス体及びトランス体の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル解析データをそれぞれ図１２（シス体）および図１３（トランス体）に、また13Ｃ−ＮＭＲスペクトル解析データをそれぞれ図１４（シス体）および図１５（トランス体）に示した。その結果、シス体（化合物１ａ及び１ｂの塩酸塩）と、トランス体（化合物１ｃ及び１ｄの塩酸塩）はそれぞれ、天然体であるホルダチンＡのシス体及びホルダチンＡとほぼ同じスペクトルを示した。
【００３３】
２．質量分析スペクトル
さらに確認の為、シス体について、その質量分析を行った（図１６）。
溶媒として３−ニトロベンジルアルコールを用い、質量分析を行った。その結果、分子イオンとして、質量／電荷（ｍ／ｚ）が、５５１（Ｍ＋Ｈ）+となり、分子量は５５０を有するものであることが判明した。
【００３４】
３．キラル分析
天然体（ホルダチンＡ及びそのシス体のエナンチオマー）及び合成品（化合物１ａ〜１ｄ）について、キラルカラムを用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を実施した。分析試料として、天然体として（１）ホルダチンＡのシス体のエナンチオマー及び（２）ホルダチンＡ（トランス体）のエナンチオマーを、合成品として（３）シス体（化合物１ａ、１ｂ）及び（４）トランス体（化合物１ｃ、１ｄ）を準備した。上記分析試料（１）及び（３）、並びに上記分析試料（２）及び（４）をそれぞれ共射出し、分析を行った。ＨＰＬＣの分析条件は、カラム：キラルセルＯＤ−ＲＨ、カラムサイズ：内部直径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ、移動相：２５％ＭｅＣＮを含有する０．５Ｍ  ＮａＣｌＯ4の水溶液、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、測定波長：２８０ｎｍ、チャートスピード：１５ｃｍ／ｈである。結果を図１７（分析試料（１）及び（３））及び図１８（分析試料（２）及び（４））に示す。なお、それぞれの図において、（イ）は天然体のみを、（ロ）は合成品のみを、（ハ）は天然体と合成品を共射出したものである。
図１７（ハ）において、化合物１ａのピーク面積の増加が認められたことから、ホルダチンＡのシス体のエナンチオマーと化合物１ａとは同じ化合物であると判断された。
また、図１８（ハ）において、化合物１ｃのピーク面積の増加が認められたことから、ホルダチンＡ（トランス体）のエナンチオマーと化合物１ｃとは同じ化合物であると判断された。
従って上記結果から、キラルカラムを使用することにより、合成したシス体およびトランス体のラセミ体はそれぞれ単一のエナンチオマーに分離することが可能であり、その一方のエナンチオマーが天然体と同じものであると判断される。
【００３５】
４．構造の決定
以上のように、合成した化合物について、核磁気共鳴スペクトルデータ、質量分析、及びキラルカラム分析による解析の結果、それぞれの立体構造は、シス体について図３の化合物１ａ及び１ｂ、またトランス体については図４の化合物１ｃ及び１ｄで示される化学構造式を有するものであることが判明した。さらに、化合物１ｃ及び化合物１ａは、それぞれ天然体のホルダチンＡ（トランス体）及びそのシス体であることが判明した。
【００３６】
（実施例４）合成した化合物１ａ〜１ｄのα1受容体結合性試験
上記実施形態における化合物１ａ〜１ｄの合成方法によって合成した化合物１ａ〜１ｄの４化合物について、上記参考例１に記載されるα1受容体結合性試験を実施した。尚、試料の調製は以下に示す方法にて調製した。
化合物１ａを秤量し、１００％ＤＭＳＯを添加して１０倍濃度の溶液を調製した。その溶液をアッセイバッファーで希釈し、化合物１ａの濃度がそれぞれ異なる３種類の試料（０．０１μｇ／ｍＬ、０．１μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ）を調製した。残りの化合物１ｂ〜１ｄについても同様に調製した。（参考文献：Ｍｉｔｃｈｅｌ，Ａ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｂｒｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９８：８８３−８８９）
【００３７】
α1受容体結合性試験の結果を図１９（シス体）及び図２０（トランス体）に示した。図中に示した結果から明らかなように、化合物１ｂ及び化合物１ｄには、化合物１ａ及び化合物１ｃと同様の用量依存性が確認され、そのＩＣ５０値はそれぞれ、化合物１ａでは１．３４μｇ／ｍＬ、化合物１ｂでは０．２４μｇ／ｍＬ、化合物１ｃでは０．１７μｇ／ｍＬ、化合物１ｄでは０．１６μｇ／ｍＬであった。シス体においては、化合物１ｂのほうが化合物１ａよりも５．６倍強く、トランス体においては、化合物１ｃと化合物１ｄの活性はほとんど同じであった。
以上より、いずれの化合物１ａ〜１ｄにおいても、α1A受容体への強い結合能を有することが分かった。
【００３８】
（実施例５）合成した化合物１ａ〜１ｄのラット尾部動脈収縮抑制試験
上記実施形態における化合物１ａ〜１ｄの合成方法によって合成した化合物１ａ〜１ｄの４化合物について、α1受容体アンタゴニストとしての機能を評価した。
α1受容体アンタゴニストは、血管の収縮抑制作用があることが知られていることから、ラット尾部動脈を用いて、その収縮抑制作用を評価した。
【００３９】
１．試料溶液の調製
化合物１ａを秤量し、１００％ＤＭＳＯを添加して試料溶液（ストックソリューション）を調製した（化合物１ａの濃度は５０ｍｇ／ｍＬ）。残りの化合物１ｂ〜１ｄについても同様に各試料溶液を調製した。
【００４０】
２．ラット尾部動脈収縮抑制試験
内被を露出させた組織（ラット尾部動脈）を，９５％酸素／５％二酸化炭素を送りこんだ３７℃の生理的食塩水（ＮａＣｌ：１１８．０ｍＭ、ＫＣｌ：４．７ｍＭ、ＭｇＳＯ4：１．２ｍＭ、ＣａＣｌ2：２．５ｍＭ、ＮａＨＣＯ3：２５ｍＭ、グルコース１１．０ｍＭ）２０ｍＬ（ｐＨ７．４）に満たされたオーガンバス中に懸垂した。ラット尾部動脈組織中にα1受容体と同様に発現しているα2アドレナリン受容体、βアドレナリン受容体、ヒスタミンＨ1受容体、ムスカリン受容体、５−ＨＴ2受容体の作用を遮断する為、各受容体拮抗剤（アンタゴニスト）であるヨヒンビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）（１μＭ）、プロプラノル（ｐｒｏｐｒａｎｏｌ）（１μＭ）、ピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ）（１μＭ）、アトロピン（ａｔｒｏｐｉｎｅ）（１μＭ）、メチセルジド（ｍｅｔｈｙｓｅｒｇｉｄｅ）（１μＭ）を各々添加した。
α1受容体作用による組織の収縮を測定する為、組織のテンションをデータとして出力する力変換器に組織を接続した。静止状態でのテンションを１ｇになるように調整して、６０分間維持（その間、生理食塩水で繰り返し洗い、テンションを再調整する）した。組織にリファレンスアゴニスト（フェニレフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ）１．０Ｅ−０５Ｍ）を１０μＭ添加し、組織のレスポンスが正常であることを確認した。このときのリファレンスアゴニストによる組織の収縮により得られたテンション（ｇ）を記録した。組織が正常に反応していることが確認できたら、リファレンスアゴニストを一度ウォッシュアウトし、レスポンスが静止状態（テンション：１ｇ）に戻るまで組織を最大１５分間静置した。
レスポンスが静止状態（テンション：１ｇ）に戻った後、リファレンスアゴニストを添加して、組織の収縮率を１００％にした。
次いで、前記試料溶液又はその希釈液を添加して、オーガンバス中の化合物１ａ〜１ｄの濃度を３段階（０．５μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ）に上げていき、そのたびにテンションを測定し、収縮率を下式により算出した。尚、試料溶液を添加する毎に、レスポンスが安定するまで最大１５分間組織を静置した。
収縮率（％）＝（試料溶液添加時のテンション（ｇ）−１）／（リファレンスアゴニスト添加時のテンション（ｇ）−１）×１００
収縮率（％）が濃度依存的に低下した場合、化合物１ａ〜１ｄがα1受容体拮抗剤（アンタゴニスト）作用を有するものと考えた。（参考文献：Ｄｏｃｈｅｒｔｙ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（１９８１）Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｅｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３１７：５〜７）
【００４１】
ラット尾部動脈収縮試験の結果を図２１及び図２２に示した。ビール乾燥物（ビールコンジェナー）は、リファレンスアゴニスト（フェニレフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ））でのレスポンスを、用量依存的に抑制した（ラット尾部動脈を弛緩させた）。また、合成品（化合物１ａ〜１ｄ）も同様の用量依存性が確認された。そのＩＣ５０値をビール乾燥物（ビールコンジェナー）と比較すると、化合物１ｂは２９００倍、化合物１ａは約８００倍、化合物１ｄは１０００倍、化合物１ｃは約７４０倍であった。
念のため、化合物１ａ〜１ｂについて、収縮作用（アゴニスト作用）を評価した結果、作用は見られなかった。
以上より、いずれの化合物１ａ〜１ｂにおいても、強い拮抗（アンタゴニスト）作用が確認され、例えば血管拡張作用やそれに伴う排尿促進作用を有することが示された。
【００４２】
（実施例６）製造例
（医薬品）
上記実施形態における化合物１ａ〜１ｄの合成方法によって合成した化合物１ａ〜１ｄの４化合物を用いて、各種医薬品を調製した。
１．錠剤
以下に示す方法により、医薬品（錠剤および顆粒剤）を製造した。
化合物１ａ０．１ｇを、結晶セルロース６６．６ｇ、乳糖１３２．０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．３ｇとともに混合し、単発式打錠機にて打錠することにより、直径８ｍｍ、重量２００ｍｇの錠剤を製造した。化合物１ｂ、１ｃ及び１ｄについても同様に錠剤を製造した。
２．顆粒剤
化合物１ａ  ０．２ｇに、乳糖７０．０ｇ、コーンスターチ２９．３ｇとステアリン酸マグネシウム０．５ｇを加え、圧縮、粉砕、整粒し、篩別して２０〜５０メッシュの顆粒剤を得た。化合物１ｂ、１ｃ及び１ｄについても同様に顆粒剤を製造した。
【００４３】
（飲食品）
以下に示す組成にて、各種飲食品を調製した。
１．化合物１ａを用いた製造例
飴：
（組成）                    （重量部）
粉末ソルビトール            ９９．７
香料                          ０．２
化合物１ａ                    ０．０５
ソルビトールシード            ０．０５
全量                      １００．００
【００４４】
ガム：
（組成）                    （重量部）
ガムベース                  ２０．０
炭酸カルシウム                ２．０
ステビオサイド                ０．１
化合物１ａ                    ０．０５
乳糖                        ７６．８５
香料                          １．０
全量                      １００．００
【００４５】
ゼリー（コーヒーゼリー）：
（組成）                    （重量部）
グラニュー糖                １５．０
ゼラチン                      １．０
コーヒーエキス                ５．０
水                          ７８．９３
化合物１ａ                    ０．０７
全量                      １００．００
【００４６】
ジュース：
（組成）                    （重量部）
冷凍濃縮温州みかん果汁        ５．０
果糖ブドウ糖液糖            １１．０
クエン酸                      ０．２
Ｌ−アスコルビン酸            ０．０２
化合物１ａ                    ０．０５
香料                          ０．２
色素                          ０．１
水                          ８３．４３
全量                      １００．００
【００４７】
乳酸菌飲料：
（組成）                    （重量部）
乳固形分２１％発酵乳        １４．７６
果糖ブドウ糖液糖            １３．３１
ペクチン                      ０．５
クエン酸                      ０．０８
香料                          ０．１５
水                          ７１．１４
化合物１ａ                    ０．０６
全量                      １００．００
【００４８】
コーヒー飲料：
（組成）                    （重量部）
グラニュー糖                  ８．０
脱脂粉乳                      ５．０
カラメル                      ０．２
コーヒー抽出物                ２．０
香料                          ０．１
ポリグリセリン脂肪酸エステル  ０．０５
食塩                          ０．０５
水                          ８４．５６
化合物１ａ                    ０．０４
全量                      １００．００
【００４９】
アルコール飲料：
（組成）                    （重量部）
５０容量％エタノール        ３２．０
砂糖                          ８．４
果汁                          ２．４
化合物１ａ                    ０．０５
精製水                      ５７．１５
全量                      １００．００
【００５０】
２．化合物１ｂを用いた製造例
飴：
（組成）                    （重量部）
粉末ソルビトール            ９９．７
香料                          ０．２
化合物１ｂ                    ０．０５
ソルビトールシード            ０．０５
全量                      １００．００
【００５１】
ガム：
（組成）                    （重量部）
ガムベース                  ２０．０
炭酸カルシウム                ２．０
ステビオサイド                ０．１
化合物１ｂ                    ０．０５
乳糖                        ７６．８５
香料                          １．０
全量                      １００．００
【００５２】
ゼリー（コーヒーゼリー）：
（組成）                    （重量部）
グラニュー糖                １５．０
ゼラチン                      １．０
コーヒーエキス                ５．０
水                          ７８．９３
化合物１ｂ                    ０．０７
全量                      １００．００
【００５３】
ジュース：
（組成）                    （重量部）
冷凍濃縮温州みかん果汁        ５．０
果糖ブドウ糖液糖            １１．０
クエン酸                      ０．２
Ｌ−アスコルビン酸            ０．０２
化合物１ｂ                    ０．０５
香料                          ０．２
色素                          ０．１
水                          ８３．４３
全量                      １００．００
【００５４】
乳酸菌飲料：
（組成）                    （重量部）
乳固形分２１％発酵乳        １４．７６
果糖ブドウ糖液糖            １３．３１
ペクチン                      ０．５
クエン酸                      ０．０８
香料                          ０．１５
水                          ７１．１４
化合物１ｂ                    ０．０６
全量                      １００．００
【００５５】
コーヒー飲料：
（組成）                    （重量部）
グラニュー糖                  ８．０
脱脂粉乳                      ５．０
カラメル                      ０．２
コーヒー抽出物                ２．０
香料                          ０．１
ポリグリセリン脂肪酸エステル  ０．０５
食塩                          ０．０５
水                          ８４．５６
化合物１ｂ                    ０．０４
全量                      １００．００
【００５６】
アルコール飲料：
（組成）                    （重量部）
５０容量％エタノール        ３２．０
砂糖                          ８．４
果汁                          ２．４
化合物１ｂ                    ０．０５
精製水                      ５７．１５
全量                      １００．００
【００５７】
３．化合物１ｃを用いた製造例
飴：
（組成）                    （重量部）
粉末ソルビトール            ９９．７
香料                          ０．２
化合物１ｃ                    ０．０５
ソルビトールシード            ０．０５
全量                      １００．００
【００５８】
ガム：
（組成）                    （重量部）
ガムベース                  ２０．０
炭酸カルシウム                ２．０
ステビオサイド                ０．１
化合物１ｃ                    ０．０５
乳糖                        ７６．８５
香料                          １．０
全量                      １００．００
【００５９】
ゼリー（コーヒーゼリー）：
（組成）                    （重量部）
グラニュー糖                １５．０
ゼラチン                      １．０
コーヒーエキス                ５．０
水                          ７８．９３
化合物１ｃ                    ０．０７
全量                      １００．００
【００６０】
ジュース：
（組成）                    （重量部）
冷凍濃縮温州みかん果汁        ５．０
果糖ブドウ糖液糖            １１．０
クエン酸                      ０．２
Ｌ−アスコルビン酸            ０．０２
化合物１ｃ                    ０．０５
香料                          ０．２
色素                          ０．１
水                          ８３．４３
全量                      １００．００
【００６１】
乳酸菌飲料：
（組成）                    （重量部）
乳固形分２１％発酵乳        １４．７６
果糖ブドウ糖液糖            １３．３１
ペクチン                      ０．５
クエン酸                      ０．０８
香料                          ０．１５
水                          ７１．１４
化合物１ｃ                    ０．０６
全量                      １００．００
【００６２】
コーヒー飲料：
（組成）                    （重量部）
グラニュー糖                  ８．０
脱脂粉乳                      ５．０
カラメル                      ０．２
コーヒー抽出物                ２．０
香料                          ０．１
ポリグリセリン脂肪酸エステル  ０．０５
食塩                          ０．０５
水                          ８４．５６
化合物１ｃ                    ０．０４
全量                      １００．００
【００６３】
アルコール飲料：
（組成）                    （重量部）
５０容量％エタノール        ３２．０
砂糖                          ８．４
果汁                          ２．４
化合物１ｃ                    ０．０５
精製水                      ５７．１５
全量                      １００．００
【００６４】
４．化合物１ｄを用いた製造例
飴：
（組成）                    （重量部）
粉末ソルビトール            ９９．７
香料                          ０．２
化合物１ｄ                    ０．０５
ソルビトールシード            ０．０５
全量                      １００．００
【００６５】
ガム：
（組成）                    （重量部）
ガムベース                  ２０．０
炭酸カルシウム                ２．０
ステビオサイド                ０．１
化合物１ｄ                    ０．０５
乳糖                        ７６．８５
香料                          １．０
全量                      １００．００
【００６６】
ゼリー（コーヒーゼリー）：
（組成）                    （重量部）
グラニュー糖                １５．０
ゼラチン                      １．０
コーヒーエキス                ５．０
水                          ７８．９３
化合物１ｄ                    ０．０７
全量                      １００．００
【００６７】
ジュース：
（組成）                    （重量部）
冷凍濃縮温州みかん果汁        ５．０
果糖ブドウ糖液糖              １．０
クエン酸                      ０．２
Ｌ−アスコルビン酸            ０．０２
化合物１ｄ                    ０．０５
香料                          ０．２
色素                          ０．１
水                          ８３．４３
全量                      １００．００
【００６８】
乳酸菌飲料：
（組成）                    （重量部）
乳固形分２１％発酵乳        １４．７６
果糖ブドウ糖液糖            １３．３１
ペクチン                      ０．５
クエン酸                      ０．０８
香料                          ０．１５
水                          ７１．１４
化合物１ｄ                    ０．０６
全量                      １００．００
【００６９】
コーヒー飲料：
（組成）                    （重量部）
グラニュー糖                  ８．０
脱脂粉乳                      ５．０
カラメル                      ０．２
コーヒー抽出物                ２．０
香料                          ０．１
ポリグリセリン脂肪酸エステル  ０．０５
食塩                          ０．０５
水                          ８４．５６
化合物１ｄ                    ０．０４
全量                      １００．００
【００７０】
アルコール飲料：
（組成）                    （重量部）
５０容量％エタノール        ３２．０
砂糖                          ８．４
果汁                          ２．４
化合物１ｄ                    ０．０５
精製水                      ５７．１５
全量                      １００．００
【００７１】
（健康食品）
飲食品の好ましい様態である健康食品（錠剤）を調製した。
化合物１ａ０．０１ｇを、結晶セルロール６６．６９ｇ、乳糖１３２．０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．３ｇとともに混合し、単発式打錠機にて打錠することにより、直径８ｍｍ、重量２００ｍｇの錠剤を製造した。
得られた３０錠剤をガラス瓶に入れ、「α1アドレナリン受容体を介した作用を有する旨」の表示のあるラベルを付した。
化合物１ｂ０．０１ｇを、結晶セルロール６６．６９ｇ、乳糖１３２．０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．３ｇとともに混合し、単発式打錠機にて打錠することにより、直径８ｍｍ、重量２００ｍｇの錠剤を製造した。
得られた３０錠剤をガラス瓶に入れ、「高血圧治療に有効である旨」の表示のあるラベルを付した。
化合物１ｃ０．０１ｇを、結晶セルロール６６．６９ｇ、乳糖１３２．０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．３ｇとともに混合し、単発式打錠機にて打錠することにより、直径８ｍｍ、重量２００ｍｇの錠剤を製造した。
得られた３０錠剤をガラス瓶に入れ、「前立腺肥大治療薬に有効である旨」の表示のあるラベルを付した。
化合物１ｄ０．０１ｇを、結晶セルロール６６．６９ｇ、乳糖１３２．０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．３ｇとともに混合し、単発式打錠機にて打錠することにより、直径８ｍｍ、重量２００ｍｇの錠剤を製造した。
得られた３０錠剤をガラス瓶に入れ、「排尿促進する旨」の表示のあるラベルを付した。
【００７２】
（茶飲料）
緑茶葉の抽出液０．３Ｌ、重曹０．３ｇに、化合物１を含む組成物（麦芽根を水抽出した組成物）を調合し、総量を純水にて１Ｌに調整した。次に、８５℃に昇温後、１９０ｇ缶に充填し、レトルト殺菌（１２５℃、１０分間）を行って、缶入りの茶飲料を製造した。
得られた飲料中の化合物１の含量を測定した結果、最終製品当たり、化合物１ａおよび１ｃをそれぞれ、約０．２５ｍｇ／Ｌおよび約０．７５ｍｇ／Ｌ含んでいた。
従って、本茶飲料は、α1アドレナリン受容体を介した各種作用を示す飲料であると判断されたことから、飲料のラベルに、α1アドレナリン受容体を介した作用に基づく機能に関する表示を付した。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】化合物１ａ〜ｄの第１の全合成スキームを示す図
【図２】化合物１ａ〜ｄの第２の全合成スキームを示す図
【図３】合成した化合物１ａ及び１ｂ（シス体）の化学構造式を示す図
【図４】合成した化合物１ｃ及び１ｄ（トランス体）の化学構造式を示す図
【図５】単離した活性物質Ａ及び活性物質Ｂのα1受容体結合性試験結果を示す図
【図６】活性物質Ａの質量分析スペクトル解析データを示す図
【図７】活性物質Ｂの質量分析スペクトル解析データを示す図
【図８】活性物質Ａの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル解析データを示す図
【図９】活性物質Ｂの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル解析データを示す図
【図１０】活性物質Ａの13Ｃ−ＮＭＲスペクトル解析データを示す図
【図１１】活性物質Ｂの13Ｃ−ＮＭＲスペクトル解析データを示す図
【図１２】合成した化合物１ａ及び１ｂ（シス体）の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル解析データを示す図
【図１３】合成した化合物１ｃ及び１ｄ（トランス体）の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル解析データを示す図
【図１４】合成した化合物１ａ及び１ｂ（シス体）の13Ｃ−ＮＭＲスペクトル解析データを示す図
【図１５】合成した化合物１ｃ及び１ｄ（トランス体）の13Ｃ−ＮＭＲスペクトル解析データを示す図
【図１６】合成した化合物１ａ及び１ｂ（シス体）の質量分析スペクトル解析データを示す図
【図１７】ホルダチンＡのシス体（天然体）と合成品についてキラルカラムを用いたＨＰＬＣクロマトグラフィーを示す図
【図１８】ホルダチンＡ（天然体）と合成品についてキラルカラムを用いたＨＰＬＣクロマトグラフィーを示す図
【図１９】合成した化合物１ａ及び１ｂ（シス体）のα1受容体結合性試験結果を示す図
【図２０】合成した化合物１ｃ及び１ｄ（トランス体）のα1受容体結合性試験結果を示す図
【図２１】合成した化合物１ａ及び１ｂ（シス体）のラット尾部動脈収縮試験結果を示す図
【図２２】合成した化合物１ｃ及び１ｄ（トランス体）のラット尾部動脈収縮試験結果を示す図
【符号の説明】
【００７４】
６ａ  アグマチン誘導体
９  ホルダチンＡ前駆体
１５  パラクマリン酸二量体
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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