(57)【要約】【課題】マツタケ（Tricholoma matsutake）を利用して、安全で、長期間投与・摂取可能な、消化性潰瘍の予防・治療のための薬剤および食品を提供する。【解決手段】マツタケ（Tricholoma matsutake）、特にはマツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株、の菌糸体、培養物（Broth）または子実体（胞子を含む）のいずれかをそのまま、あるいはその乾燥物、あるいはそれらの抽出物（例えば熱水抽出液、アルカリ溶液抽出液、またはそれら抽出液の有機溶媒抽出液）を含有する、消化性潰瘍（非ステロイド性抗炎症剤誘発タイプやストレスによる誘発タイプの潰瘍など）の予防・治療のための薬剤および食品。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
マツタケ（Tricholoma matsutake）またはその抽出物を含む、消化性潰瘍の予防・治療剤。
【請求項２】
マツタケ（T. matsutake）が菌糸体、培養物（Broth）または子実体（胞子を含む）である、請求項１記載の消化性潰瘍の予防・治療剤。
【請求項３】
マツタケ（T. matsutake）がＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株である、請求項１または２記載の消化性潰瘍の予防・治療剤。
【請求項４】
マツタケ（T. matsutake）がＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株の菌糸体の乾燥粉末である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の消化性潰瘍の予防・治療剤。
【請求項５】
マツタケ抽出物が、ＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株の菌糸体の熱水抽出液、アルカリ溶液抽出液、またはそれら抽出液の有機溶媒抽出液である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の消化性潰瘍の予防・治療剤。
【請求項６】
マツタケ（Tricholoma matsutake）またはその抽出物を含む、消化性潰瘍の予防・治療のための食品。
【請求項７】
マツタケ（T. matsutake）が菌糸体、培養物（Broth）または子実体（胞子を含む）である、請求項６記載の食品。
【請求項８】
マツタケ（T. matsutake）がＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株である、請求項６または７記載の食品。
【請求項９】
マツタケ（T. matsutake）がＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株の菌糸体の乾燥粉末である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の食品。
【請求項１０】
マツタケ抽出物が、ＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株の菌糸体の熱水抽出液、アルカリ溶液抽出液、またはそれら抽出液の有機溶媒抽出液である、請求項６〜９のいずれか１項に記載の食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、動物やヒトにおける消化性潰瘍の予防・治療のための薬剤および食品に関する。本発明の薬剤および食品は、医薬品として投与することができるだけでなく、種々の形態、例えば、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品）やいわゆる健康食品（いずれも飲料を含む）、または飼料として飲食物の形で与えることも可能である。さらには、口中に一時的に含むものの、そのほとんどを口中より吐き出す形態、例えば、歯磨き剤、洗口剤、チューインガム、うがい剤などの形で与えることも、あるいは鼻から吸引させる吸入剤の形で与えることも可能である。
【背景技術】
【０００２】
消化性潰瘍は、胃液・消化液の攻撃力と、胃・十二指腸等の消化管粘膜の防御力の不均衡により発生し、消化管粘膜壁が傷つけられたり、抉られたりして、病変部位が粘膜下層より深くなった状態をいう。その病因として、（i）ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）感染、（ii）非ステロイド性抗炎症剤（例えばアスピリン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、等）の投与、（iii）胃酸過多による消化活性の亢進、（iv）クローン病などが挙げられているものの、その病態や進行は複雑で多岐にわたり、いまだ不明の部分が多い。
【０００３】
消化性潰瘍の症状としては、炎症や痙攣、穿孔に伴う潰瘍痛、腸内ガス産生に伴う腹部膨満感や重圧感、悪心や嘔吐、食欲不振、胸焼け、出血（吐血、下血）などがある。そのため、日常動作が辛くなり、ＱＯＬ（quality of life；生活の質）に大きな影響を与える。本潰瘍は４０〜５０歳代に多くみられ、男性に多く発生する。平成８年１０月の患者調査（厚生労働省）によれば、日本の消化性潰瘍患者数は約１１６万人と推定されている。近年、除菌治療の発達により、ヘリコバクター・ピロリ感染陽性率が低下する一方で、高齢者の生活習慣病罹患時の非ステロイド性抗炎症剤の使用頻度が増加しており、高齢社会の到来に伴う発症リスク増大が危惧されている。
【０００４】
消化性潰瘍の治療では、食事療法と薬物療法を併用した内科的治療が基本とされる。そして薬物療法では、ヘリコバクター・ピロリを除菌する抗菌剤、攻撃因子を抑制する薬剤（例えば制酸剤、抗コリン剤、抗ガストリン剤、Ｈ２−ブロッカー、プロトンポンプ阻害剤、等）、防御因子を増強する薬剤（例えば粘膜保護剤、組織修復促進剤、粘液分泌促進剤、粘膜循環改善剤、等）、粘膜血流や粘液分泌を調節する薬剤が用いられている。これら治療により、症状はいったん治癒するものの、易再発性という問題点が指摘されている。さらに、ヘリコバクター・ピロリの除菌が、逆流性食道炎や胃粘膜の糜爛の発生、不完全な除菌による耐性菌出現、副作用の増加等につながるおそれがあることも指摘されている。それゆえ新規の抗潰瘍のための薬剤や食品の開発が期待されている。
【０００５】
ところで、きのこ類は多用な生物活性を有することから、古くから日本人の健康に寄与してきた。例えばマツタケ〔Tricholoma matsutake（S. Ito & Imai）Sing.〕については、特公昭５７−１２３０号公報（特許文献１）に、マツタケ菌糸体の液体培養物を熱水または希アルカリ溶液で抽出して得られる抽出液から分離精製されたエミタニン−５−Ａ、エミタニン−５−Ｂ、エミタニン−５−Ｃ、およびエミタニン−５−Ｄに、サルコーマ１８０細胞の増殖阻止作用があることが開示され、特許第２７６７５２１号公報（特許文献２）には、マツタケ子実体の水抽出物から分離精製された分子量２０〜２１万のタンパク質（サブユニットの分子量１０〜１１万）が抗腫瘍活性を有することが開示されている。
【０００６】
さらに、本発明者らにより、マツタケ熱水抽出液、マツタケアルカリ溶液抽出液、あるいはこれら抽出液の陰イオン交換樹脂吸着画分が免疫増強活性を有することが見出されている（国際公開第０１／４９３０８号パンフレット（特許文献３））。本発明者らはまた、マツタケの特定の菌糸体由来の部分精製画分にストレス負荷回復促進作用があることも見出した（特開２００３−０５０２２７号公報（特許文献４））。
【０００７】
【特許文献１】特公昭５７−１２３０号公報
【特許文献２】特許第２７６７５２１号公報
【特許文献３】国際公開第０１／４９３０８号パンフレット
【特許文献４】特開２００３−０５０２２７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述のようにマツタケには抗腫瘍活性、免疫増強活性、ストレス負荷回復促進作用などの種々の生理活性が含まれることが見出されている。しかしながら、本発明者の知る限りにおいて、マツタケが消化性潰瘍に対して優れた予防・治療効果を有するということについては、これまで報告がされていない。
【０００９】
本発明者は、マツタケが消化性潰瘍に対し優れた予防・治療効果を有することを新たに見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち本発明の課題は、マツタケを利用した消化性潰瘍の予防・治療剤および食品を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、マツタケ（Tricholoma matsutake）またはその抽出物を含む、消化性潰瘍の予防・治療剤および食品に関する。
【００１２】
また本発明は、マツタケ（T. matsutake）が菌糸体、培養物（Broth）または子実体（胞子を含む）である、上記消化性潰瘍の予防・治療剤および食品に関する。
【００１３】
また本発明は、マツタケ（T. matsutake）がＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株である、上記消化性潰瘍の予防・治療剤および食品に関する。
【００１４】
また本発明は、マツタケ（T. matsutake）がＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株の菌糸体の乾燥粉末である、上記消化性潰瘍の予防・治療剤および食品に関する。
【００１５】
また本発明は、マツタケ抽出物が、ＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株の菌糸体の熱水抽出液、アルカリ溶液抽出液、またはそれら抽出液の有機溶媒抽出液である、上記消化性潰瘍の予防・治療剤および食品に関する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明により、安全で、安定的に大量供給が可能な、消化性潰瘍の予防・治療のための薬剤および食品が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の消化性潰瘍の予防・治療剤および食品に用いられるマツタケ〔Tricholoma matsutake（S. Ito & Imai）Sing.〕は、菌糸体、培養物（Broth）、子実体のいずれの形態のものも用いることができ、生でも乾燥したものでもよい。本発明では子実体は胞子も含むものとする。これら菌糸体、培養物（Broth）、子実体の各抽出物も用いることができる。
【００１８】
本発明では特にマツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株が好ましく用いられる。
【００１９】
マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株は、本出願人によって新規菌株として従前に出願され（国際公開第０２／３０４４０号パンフレット）、独立行政法人産業技術総合研究所（（旧）工業技術院生命工学研究所）に平成１２年９月１４日に寄託されている。このマツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株は、京都府亀岡市で採取したマツタケＣＭ６２７１株から子実体組織を切り出し、試験管内で培養することにより菌糸体継代株を得たものであり、株式会社クレハ  生物医学研究所で維持している。
【００２０】
マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株の子実体の形態は、「原色日本新菌類図鑑（１）」（今関六也・本郷次雄編、保育社、昭和３２年発行）プレート（plate）９頁および２６頁に記載のマツタケ子実体に合致するものであった。
【００２１】
マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株の継代は、エビオス寒天斜面培地で実施することができる。マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株の菌糸体をエビオス寒天平板培地に接種すると、白色の菌糸が放射状に密に生育し、大きなコロニーを形成する。走査型電子顕微鏡で観察すると、太さ１〜２μｍの枝状の菌糸体が無数に存在し、菌糸体側部に数μｍ程度の突起物が時々みられる。該菌株の菌糸体を大量培養する場合は、液体培地に接種し、静置培養、振盪培養、タンク培養等により行うことができる。
【００２２】
なお、マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株は、もっぱら菌糸体の形状で継代維持または培養することが可能であるが、子実体の形状となることもある。
【００２３】
マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株の菌学的性質は以下のとおりである。
【００２４】
（１）麦芽エキス寒天培地における培養的・形態的性質
白色の菌糸が放射状に密に生育してコロニーを形成する。接種３０日目のコロニー径は約４ｃｍである。
【００２５】
（２）ツアペック寒天培地、オートミール寒天培地、合成ムコール寒天培地、およびフェノールオキシダーゼ反応検定用培地における培養的・形態的性質
上記いずれの培地においても、接種後１ヶ月経過しても菌糸の発育はほとんどみられない。
【００２６】
（３）ＹｐＳｓ寒天培地における培養的・形態的性質
白色の光沢を有し、マット状に生育する。接種３０日目の生育距離は約５ｍｍである。
【００２７】
（４）グルコース・ドライイースト寒天培地における培養的・形態的性質
白色の光沢を有し、マット状に生育する。接種３０日目の生育距離は約２ｍｍである。
【００２８】
（５）最適生育温度および生育範囲
滅菌処理した液体培地（３％グルコース、０．３％酵母エキス、ｐＨ７．０）１０ｍＬの入った１００ｍＬ容三角フラスコに、マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株の種菌約２ｍｇを接種し、５〜３５℃の種々の温度でそれぞれ培養し、２８日目にフラスコから菌体を取り出し、蒸留水でよく洗浄した後に乾燥させ、質量を測定した。その結果、菌体質量は５〜１５℃の範囲で直線的に増加し、１５〜２５℃の範囲で緩やかに増加した。２７．５℃以上ではほとんど増殖しなかった。最適生育温度は１５〜２５℃である。
【００２９】
（６）最適生育ｐＨおよび生育範囲
液体培地（３％グルコース、０．３％酵母エキス）のｐＨを１モル／Ｌ塩酸または１モル／Ｌ水酸化カリウムで調整し、ｐＨ３．０〜８．０の種々の培地を調製して菌体の生育ｐＨを調べた。すなわち各培地をフィルター滅菌し、培地１０ｍＬを滅菌済１００ｍＬ容三角フラスコに分注した。マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株の種菌約２ｍｇを接種後、２２℃で培養し、フラスコから菌体を取り出し、蒸留水でよく洗浄した後に乾燥させ、質量を測定した。その結果、菌体の生育限界はｐＨ３．０〜７．０、最適生育ｐＨは４．０〜６．０であった。
【００３０】
（７）対峙培養による帯線形成の有無
エビオス寒天平板培地に、マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株のブロック（約３ｍｍ×３ｍｍ×３ｍｍ）と、公知の１３種類のマツタケ株（例えば、ＩＦＯ  ６９１５株；（財）発酵研究所）の各ブロック（約３ｍｍ×３ｍｍ×３ｍｍ）とを、約２ｃｍ間隔に対峙して植菌し、２２℃で３週間培養した後、両コロニー境界部に帯線が生じるか否かを判定した。
【００３１】
その結果、マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株は、公知のマツタケ株（１３種類）のいずれの株に対しても明確な帯線を形成しなかった。なお、マツタケでは異株間対峙培養で帯線は生じないとされており、公知のマツタケ株（１３種類）間についても、明確な帯線を形成した組み合わせはなかった。
【００３２】
（８）栄養要求性
滅菌処理した菌根菌用合成培地（「太田培地」。Ohtaら、"Trans. Mycol. Soc. Jpn.", 31, 323-334, 1990)１０ｍＬの入った１００ｍＬ容三角フラスコに、マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株の種菌約２ｍｇを接種し、２２℃で培養し、４２日目にフラスコから菌体を取り出し、蒸留水でよく洗浄した後に乾燥させ、質量を測定したところ、菌体４４１ｍｇが得られた。
【００３３】
上記菌根菌用合成培地中の炭素（Ｃ）源であるグルコースの代わりに、２８種類の糖質関連物質のいずれか１つを加えた各培地に、マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株を接種して培養し、培養終了後、菌体質量を測定した。その結果、菌体質量が多かった糖質関連物質から菌体質量が少なかった糖質関連物質を順に示せば、以下のとおりである。
【００３４】
小麦デンプン＞トウモロコシデンプン＞デキストリン＞メチルβグルコシド＞セロビオース＞マンノース＞フラクトース＞アラビノース＞ソルビトール＞グルコース＞ラクトース＞グリコーゲン＞マンニトール＞リボース＞マルトース＞トレハロース＞ガラクトース＞ラフィノース＞メリビオース＞Ｎ−アセチルグルコサミン。
【００３５】
なお、セルロース、ダルチトール、シュークロース、キシロース、メチルαグルコシド、イヌリン、イノシトール、およびソルボースでは、菌の発育はほとんどみられなかった。
【００３６】
次に、上記菌根菌用合成培地中の窒素（Ｎ）源である酒石酸アンモニウムの代わりに、１５種類の窒素関連物質のいずれか１つを加えた各培地に、マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株を接種して培養し、培養終了後、菌体質量を測定した。
【００３７】
その結果、菌体質量が多かった窒素関連物質から菌体質量が少なかった窒素関連物質を順に示せば、以下のとおりである。
【００３８】
コーンスティープリカー＞大豆ペプトン＞ミルクペプトン＞硝酸アンモニウム＞硫酸アンモニウム＞酒石酸アンモニウム＞炭酸アンモニウム＞アスパラギン＞リン酸アンモニウム＞塩化アンモニウム＞硝酸ナトリウム＞肉エキス＞酵母エキス＞カザミノ酸＞クロレラ＞トリプトーン＞硝酸カリウム。
【００３９】
さらに、上記合成培地中のミネラルおよびビタミン類のうち、特定の１成分を除去した培地に、マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株を接種して培養し、培養終了後、菌体質量を測定した。
【００４０】
その結果、塩化カルシウム・二水和物、硫酸マンガン（II）・五水和物、硫酸亜鉛・七水和物、硫酸コバルト・七水和物、硫酸銅・五水和物、硫酸ニッケル・六水和物、塩酸アミン、ニコチン酸、葉酸、ビオチン、塩酸ピリドキシン、塩化カーチニン、アデニン硫酸・二水和物、または塩酸コリンのいずれか１つを培地から除いても、菌体質量にほとんど影響がなかった。
【００４１】
一方、硫酸マグネシウム・七水和物、塩化鉄（II）、またはリン酸二水素カリウムのいずれか１つを培地から除くと、菌体質量は顕著に減少した。すなわち、マグネシウム、鉄、リン、およびカリウムは、マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株の増殖に必須と考えられる。
【００４２】
（９）ＤＮＡ塩基組成（ＧＣ含量）
ＧＣ含量は４９．９％である。
【００４３】
（１０）ＲＡＰＤ法により生成するＤＮＡパターン
６種類の異なるＰＣＲ（Polymerase Chain Reactioｎ）用プライマー（１０ｍｅｒ）をそれぞれ単独で用いるＲＡＰＤ（Random Amplified Polymorphic DNA）法により生成するＤＮＡパターンについて、マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株と、公知の４４種類のマツタケ株（例えば、ＩＦＯ  ６９１５株；（財）発酵研究所）とを比較したところ、マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株は、公知のマツタケ株（４４種類）のいずれとも異なるＤＮＡパターンを示した。
【００４４】
本発明の消化性潰瘍の予防・治療剤および食品は、有効成分として、（i）マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株（例えば、当該株の菌糸体、培養物（Broth）または子実体）の生のものをそのまま、あるいはこれを乾燥粉末としたもの、（ii）マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株の熱水抽出液（例えば、当該株の菌糸体、培養物（Broth）または子実体の、熱水抽出液）、（iii）マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株のアルカリ溶液抽出液（例えば、当該株の菌糸体、培養物（Broth）または子実体の、アルカリ溶液抽出液）、（iv）マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株の熱水抽出液および／またはアルカリ溶液抽出液の、有機溶媒抽出液などを含む態様が好ましく例示されるが、これら例示に限定されるものではない。
【００４５】
本発明の消化性潰瘍の予防・治療剤および食品における有効成分として用いられ得るマツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株の菌糸体としては、例えば、培養により得られる菌糸体（すなわち培養菌糸体）と培地との混合物から適当な除去手段（例えば、濾過）により培地を除去しただけの状態で使用することもできるし、あるいは、培地を除去した後の菌糸体から適当な除去手段（例えば、凍結乾燥）により水分を除去した菌糸体乾燥物の状態で使用することもでき、さらには前記菌糸体乾燥物を粉砕した菌糸体乾燥物粉末の状態で使用することもできる。
【００４６】
本発明の消化性潰瘍の予防・治療剤および食品における有効成分として用いられ得るマツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株の培養物（Broth）としては、例えば、培養により得られる菌糸体（すなわち培養菌糸体）と培地との混合物の状態で使用することもできるし、あるいは、前記混合物から適当な除去手段（例えば、凍結乾燥）により水分を除去した培養物（Broth）乾燥物の状態で使用することもでき、さらには前記培養物（Broth）乾燥物を粉砕した培養物（Broth）乾燥物粉末の状態で使用することもできる。
【００４７】
上記培養工程は、特に限定されるものでなく、一般にマツタケ菌を培養する方法を任意に用いることができるが、例えば、マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株（「マツタケ菌I」）を固形培地または液体培地で培養または保存してマツタケ菌IIを得る工程、前記マツタケ菌IIを静置液体培養してマツタケ菌IIIを得る工程、前記マツタケ菌IIIを振盪培養してマツタケ菌IVを得る工程、前記マツタケ菌IVを１００Ｌ未満の小型培養装置を用いて、培養液中に通気を行わない攪拌培養してマツタケ菌Vを得る工程、前記マツタケ菌Vを１００Ｌ以上の中型・大型培養装置を用いて深部攪拌培養してマツタケ菌VIを得る工程、前記マツタケ菌VIを１００Ｌ以上の中型・大型培養装置を用いて深部攪拌培養してマツタケ菌VIIを得る工程、および前記マツタケ菌VIIを１００Ｌ以上の中型・大型培養装置を用いて深部撹拌培養してマツタケ菌VIIIを得る工程、からなる培養方法（国際公開第２００４／０３８００９号パンフレット）が、マツタケ菌の生理活性を損うことなく大量生産できるという点から好適に用いられる。
【００４８】
〈マツタケ菌Iを培養または保存してマツタケ菌IIを得る工程〉
用いる培地としては、一般にマツタケ菌を培養する栄養源基質を有する培地であれば特に制限なく使用することができる。例えば、太田培地（Ohtaら、"Trans. Mycol. Soc. Jpn.", 31, 323-334, 1990）、ＭＭＮ培地（Marx, D. H., "Phytopathology", 59:153-163, 1969）、浜田培地（浜田、"マツタケ", 97-100, 1964）等が挙げられるが、これら例示に限定されるものでない。
【００４９】
固形培地用の固形化剤としては、カラギーナン、マンナン、ペクチン、寒天、カードラン、デンプン、アルギン酸等が好適例として挙げられる。これらのうち寒天が好ましい。
【００５０】
使用可能な培地の栄養源基質には、炭素源、窒素源、無機元素源などが挙げられる。
【００５１】
上記炭素源としては、米デンプン、小麦粉デンプン、バレイショデンプン、サツマイモデンプン等のデンプン類；デキストリン、アミロペクシン等の多糖類；マルトース、シュクロース等の少糖類；フラクトース、グルコース等の単糖類などが挙げられる。さらに麦芽エキスを挙げることができる。マツタケ菌の生長速度から、グルコースなどの単糖類が好ましい時期と、デンプン類が好ましい時期とがあるので、時期に応じた炭素源を選択し、必要に応じて組合せて使用する。
【００５２】
上記窒素源としては、酵母エキス、乾燥酵母、コーンスティーブリカー、大豆粉、大豆ペプトンなどの天然由来物質や、硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、尿素などが挙げられる。これらは単独で、あるいは組合せて用いることができる。一般に生長速度を考慮すると、天然由来物質、特に酵母エキスが好ましい。
【００５３】
上記無機元素源は、リン酸および微量元素を供給するために使用される。例を挙げると、リン酸塩のほか、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、マンガン、銅、鉄などの金属イオンの無機塩（例えば、硫酸塩、塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩、等）があり、必要量を培地中に溶解する。
【００５４】
また、培地にビタミンＢ1などのビタミン類、アミノ酸類を添加することもできる。
【００５５】
さらに、使用するマツタケ菌の性質に応じて、植物抽出物、有機酸、核酸関連物質などを添加することができる。植物抽出物としては、果菜類、根菜類、葉菜類などの抽出物が例示される。有機酸としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸などが例示される。核酸関連物質としては、市販の核酸、核酸抽出物、酵母、酵母エキスなどが例示される。
【００５６】
固形培地を調製する場合、炭素源の使用量は、好ましくは１０〜１００ｇ／Ｌ、より好ましくは１０〜５０ｇ／Ｌ、特に好ましくは２０〜３０ｇ／Ｌである。
【００５７】
窒素源の使用量は、窒素元素相当量で０．００５〜０．１モル／Ｌが好ましく、より好ましくは０．００７〜０．０７モル／Ｌ、特に好ましくは０．０１〜０．０５モル／Ｌである。
【００５８】
リン酸塩の使用量は、リン元素相当量で０．００１〜０．０５モル／Ｌが好ましく、より好ましくは０．００５〜０．０３モル／Ｌ、特に好ましくは０．０１〜０．０２モル／Ｌである。さらに他の無機塩、ビタミン類、植物抽出物、有機酸、核酸関連物質など、マツタケ菌の性質に応じて適宜添加することができる。また、調製した栄養源基質溶液のｐＨを、好ましくは４〜７、より好ましくは４．５〜６．０、特に好ましくは５．０〜５．５とする。
【００５９】
〈静置液体培養〉
次に、マツタケ菌II（マツタケ菌Iを固形培地または液体培地で培養または保存したマツタケ菌）を静置液体培養してマツタケ菌IIIを製造する方法について記載する。
通常、１００ｍＬ〜２Ｌ容の三角フラスコを用いて行う。
【００６０】
この静置液体培養は、液体培地にマツタケ菌IIを接種することにより開始する。
接種したマツタケ菌IIを含有する培養液と液体培地とを合せた混合物と、接種したマツタケ菌IIを含有する培養液との体積比（「接種時拡大倍率」）が好ましくは２〜５０倍、より好ましくは３〜３０倍となる量の液体培地を使用する。
接種したマツタケ菌IIを含有する培養液中のマツタケ菌IIの乾燥菌糸体質量と、接種したマツタケ菌IIを含有する培養液と液体培地とを合せた混合物の体積比（「初発菌糸体濃度」）を、好ましくは０．０５〜３ｇ／Ｌ、より好ましくは０．１〜２ｇ／Ｌとなるように、液体培地にマツタケ菌IIを含有する培養液を接種する。
【００６１】
該静置液体培養での培養温度は１５〜３０℃が好ましく、より好ましくは２０〜２５℃であり、培養期間は３０〜４００日間が好ましく、より好ましくは１２０〜２４０日間である。培養期間が３０日未満、あるいは４００日超では、大量培養に適した生育能を有するマツタケ菌IIIを得ることが困難となる。
【００６２】
静置液体培養後の培養液中の乾燥菌糸体含有量（単位：ｇ／Ｌ）を初発菌糸体濃度との比（「菌糸体増加率」）が、２〜２５倍となるように培養することが、生育能の点から好ましい。
【００６３】
静置液体培養に使用する液体培地は、その浸透圧を、好ましくは０．０１〜０．８ＭＰａ、より好ましくは０．０２〜０．７ＭＰａ、特に好ましくは０．０３〜０．５ＭＰａとなるように、栄養源基質を使用する。
【００６４】
静置液体培養に用いる栄養源基質として、マツタケ菌Iを培養する固形培地と同じ炭素源、窒素源、無機元素源、ビタミンＢ1などのビタミン類、アミノ酸類等を使用することができる。
【００６５】
炭素源の使用量は、好ましくは１０〜１００ｇ／Ｌ、より好ましくは２０〜６０ｇ／Ｌ、特に好ましくは２５〜４５ｇ／Ｌである。通常、グルコース等の単糖類を使用する。
【００６６】
窒素源の使用量は、窒素元素相当量で０．００５〜０．１モル／Ｌが好ましく、より好ましくは０．００７〜０．０７モル／Ｌ、特に好ましくは０．０１〜０．０５モル／Ｌである。
【００６７】
リン酸塩を使用する場合は、リン元素相当量で０．００１〜０．０５モル／Ｌが好ましく、より好ましくは０．００５〜０．０３モル／Ｌ、特に好ましくは０．０１〜０．０２モル／Ｌになるようにする。
【００６８】
さらに、他の無機塩、ビタミン類、植物抽出物、有機酸、核酸関連物質など、マツタケ菌の性質に応じて適宜添加することができる。
【００６９】
調製した栄養源基質溶液のｐＨを、好ましくは４〜７、より好ましくは４．５〜６．５、特に好ましくは５．０〜６．０とする。
【００７０】
マツタケ菌IIIを含有する静置液体培養による培養液の一部若しくは全部を、マツタケ菌IIを含有する培養液（若しくは培養物）と同様に静置液体培養の接種源として、再度、静置液体培養工程で使用することもできる。
【００７１】
〈振盪培養〉
次いで、マツタケ菌III（マツタケ菌IIを静置液体培養して得られたマツタケ菌）を振盪培養して、マツタケ菌IVを製造する方法について記載する。
通常、３００ｍＬ〜５Ｌ容の三角フラスコを用いて行う。
【００７２】
この振盪培養は、液体培地にマツタケ菌IIIを接種することにより開始する。
接種したマツタケ菌IIIを含有する培養液と液体培地とを合せた混合物と、接種したマツタケ菌IIIを含有する培養液との体積比（「接種時拡大倍率」）が、好ましくは２〜５０倍、より好ましくは３〜３０倍、特に好ましくは５〜１０倍となる量の液体培地を使用する。
【００７３】
なお、接種時拡大倍率に見合う培養液の量を確保するために、静置液体培養を複数の培養装置を用いて製造することもできる。
【００７４】
接種したマツタケ菌IIIを含有する培養液中のマツタケ菌IIIの乾燥菌糸体質量と、接種したマツタケ菌IIIを含有する培養液と液体培地とを合せた混合物の体積比（「初発菌糸体濃度」）を、好ましくは０．０５〜３ｇ／Ｌ、より好ましくは０．１〜２ｇ／Ｌとなるように、液体培地にマツタケ菌IIIを含有する培養液を接種する。
振盪培養では、培養温度は１５〜３０℃が好ましく、より好ましくは２０〜２５℃であり、培養期間は７〜５０日間が好ましく、より好ましくは１４〜２８日間である。
【００７５】
振盪培養に要する動力として、通常、三角フラスコ内の培養液単位体積あたりの攪拌所要動力０．０５〜０．４ｋＷ／ｍ3を用いる。
【００７６】
静置液体培養後の培養液中の乾燥菌糸体含有量（単位：ｇ／Ｌ）と初発菌糸体濃度との比（「菌糸体増加倍率」）が２〜２５倍となるように培養することが、生育能の点で好ましい。
【００７７】
振盪培養に使用する液体培地は、その浸透圧を、好ましくは０．０１〜０．８ＭＰａ、より好ましくは０．０２〜０．７ＭＰａ、特に好ましくは０．０３〜０．５ＭＰａとなるように、栄養源基質を使用する。
【００７８】
振盪培養に用いられる栄養源基質として、マツタケ菌IIを培養する液体培地と同じ炭素源、窒素源、無機元素源、ビタミンＢ1などのビタミン類、アミノ酸類を使用することができる。
【００７９】
炭素源の使用量は、好ましくは１０〜１００ｇ／Ｌ、より好ましくは２０〜６０ｇ／Ｌ、特に好ましくは２５〜４５ｇ／Ｌである。通常、グルコース等の単糖類を使用する。
【００８０】
窒素源の使用量は、窒素元素相当量で０．００５〜０．１モル／Ｌが好ましく、より好ましくは０．００７〜０．０７モル／Ｌ、特に好ましくは０．０１〜０．０５モル／Ｌである。
【００８１】
リン酸塩の使用量は、リン元素相当量で０．００１〜０．０５モル／Ｌが好ましく、より好ましくは０．００５〜０．０３モル／Ｌ、特に好ましくは０．０１〜０．０２モル／Ｌになるようにする。
【００８２】
さらに、他の無機塩、ビタミン類、アミノ酸類、植物抽出物、有機酸、核酸関連物質など、マツタケ菌の性質に応じて適宜添加することができる。
【００８３】
調製した栄養源基質溶液のｐＨを、好ましくは４〜７、より好ましくは４．５〜６．５、特に好ましくは５．０〜６．０とする。
【００８４】
〈攪拌培養〉
次に、攪拌培養により、マツタケ菌V、マツタケ菌VI、マツタケ菌VII、マツタケ菌VIIIを製造する方法について記載する。
【００８５】
この攪拌培養は、液体培地にマツタケ菌（IV〜VII）を接種することにより開始する。以下の説明において、マツタケ菌IVは、マツタケ菌IIIを振盪培養して得られるマツタケ菌をいい；マツタケ菌Vは、マツタケ菌IVを１００Ｌ未満の小型培養装置を用いて培養液中に通気を行わない撹拌培養を行って得られたマツタケ菌をいい；マツタケ菌VIは、マツタケ菌Vを１００Ｌ以上の中型・大型培養装置を用いて深部撹拌培養して得られたマツタケ菌をいい；マツタケ菌VIIは、マツタケ菌VIを１００Ｌ以上の中型・大型培養装置を用いて深部撹拌培養して得られたマツタケ菌をいい；マツタケ菌VIIIは、マツタケ菌VIIを１００Ｌ以上の中型・大型培養装置を用いて深部撹拌培養して得られたマツタケ菌をいう。
【００８６】
攪拌培養で用いる液体培地は、次のようにして調製することができる。
栄養源基質は、振盪培養で使用する、炭素源、窒素源、無機元素源、ビタミンＢ1などのビタミン類、アミノ酸類と同じものを使用することができる。
【００８７】
炭素源の使用量は、好ましくは１０〜１００ｇ／Ｌ、より好ましくは２０〜６０ｇ／Ｌ、特に好ましくは２５〜４５ｇ／Ｌである。デンプン類を好ましく使用できる。
【００８８】
攪拌を行う培養液中の浸透圧に影響するグルコースなどの単糖類を併用する場合、その使用量は、好ましくは０．１〜６０ｇ／Ｌ、より好ましくは０．５〜４０ｇ／Ｌ、特に好ましくは０．７〜２０ｇ／Ｌである。
【００８９】
窒素源の使用量は、窒素元素相当量で０．００５〜０．１モル／Ｌが唖好ましく、より好ましくは０．００７〜０．０７モル／Ｌ、特に好ましくは０．０１〜０．０５モル／Ｌである。
【００９０】
リン酸塩の使用量は、リン元素相当量で０．００１〜０．０５モル／Ｌが好ましく、より好ましくは０．００５〜０．０３モル／Ｌ、特に好ましくは０．０１〜０．０５モル／Ｌである。
【００９１】
さらに、他の無機塩、ビタミン類、アミノ酸類、植物抽出物、有機酸、核酸関連物質など、マツタケ菌の性質に応じて適宜、添加することができる。
【００９２】
調製した栄養源基質溶液のｐＨを、好ましくは４〜７、より好ましくは４．５〜６．５、特に好ましくは５．０〜６．０とする。
【００９３】
攪拌培養に使用する液体培地は、その浸透圧を、好ましくは０．０１〜０．８ＭＰａ、より好ましくは０．０２〜０．７ＭＰａ、特に好ましくは０．０３〜０．５ＭＰａとなるように、栄養源基質を使用する。
【００９４】
攪拌培養の培養温度は、１５〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃とする。
【００９５】
接種したマツタケ菌（IV〜VII）を含有する培養液と液体培地とを合せた混合物と、接種したマツタケ菌（IV〜VII）を含有する培養液との体積比（「接種時拡大倍率」）が、好ましくは２〜５０倍、より好ましくは３〜３０倍、特に好ましくは５〜１０倍となる量の液体培地を使用する。
【００９６】
接種したマツタケ菌（IV〜VII）を含有する培養液中のマツタケ菌（IV〜VII）の乾燥菌糸体質量と、接種したマツタケ菌（IV〜VII）を含有する培養液と液体培地とを合せた混合物の体積比（「初発菌糸体濃度」）を、好ましくは０．０１〜５ｇ／Ｌ、より好ましくは０．０５〜３ｇ／Ｌ、特に好ましくは０．１〜２ｇ／Ｌとなるように、液体培地にマツタケ菌（IV〜VII）を含有する培養液を接種する。
【００９７】
攪拌培養で得られるマツタケ菌（V〜VII）を、さらに攪拌培養の母菌として用いる場合の培養日数は、３〜２０日間が好ましく、特には５〜１４日間である。
【００９８】
これらの培養日数後に、マツタケ菌（V〜VII）の乾燥菌糸体含有量が、好ましくは０．５〜１０ｇ／Ｌ、より好ましくは１〜８ｇ／Ｌ、特に好ましくは１〜６ｇ／Ｌになっている培養液は、攪拌培養に適した生育能を有するマツタケ菌（V〜VII）を含有している。
【００９９】
静置液体培養後の培養液中の乾燥菌糸体含有量（単位：ｇ／Ｌ）と初発菌糸体濃度との比（「菌糸体増加率」）が２〜２５倍となるように培養することが、生育能の点で好ましい。
【０１００】
他方、攪拌培養で得られるマツタケ菌（V〜VIII）を、マツタケ菌糸体として分離する場合の培養日数は５〜３０日間であり、好ましくは７〜２０日間、特に好ましくは１０〜１５日間である。
【０１０１】
これらの培養日数から、炭素源の資化速度が著しく低下した時を培養終了とするのが好ましいが、適宜、製造サイクル、製造コスト等の製造形態に合せて決定することができる。
【０１０２】
静置液体培養後の培養液中の乾燥菌糸体含有量（単位：ｇ／Ｌ）と初発菌糸体濃度との比（「菌糸体増加倍率」）が３５〜１００倍となるように培養することが、工業的な生産の点で好ましい。
【０１０３】
マツタケ菌IVを含有する振盪培養で製造した培養液を、１００Ｌ以上の中型、および大型培養槽などの培養装置による攪拌培養工程で使用することもできる。
【０１０４】
攪拌培養に使用する培養装置は、通気攪拌ができ、無菌性が確保できれば特に制限なく使用することが可能で、必要に応じて通気することができ、または通気装置を装着できるものを使用する。したがって、通常の、小型、中型および大型の培養槽、またはジャーファーメンターを使用することができる。
【０１０５】
１００Ｌ未満のジャーファーメンターまたは小型培養槽を用いて、マツタケ菌ＩＶの培養を行いマツタケ菌Ｖを製造する場合、液体培地中に通気せずに、攪拌培養を行うのが好ましい。１００Ｌ未満のジャーファーメンターまたは小型培養槽で通気を行って培養すると、菌糸が凝集し、成長点が欠失して母菌としての生育能が損われる場合があるからである。
【０１０６】
また、１００Ｌ以上の中型、および大型培養槽などの培養装置により工業スケールで深部攪拌培養を行う場合、必要に応じて通気を行う。この場合の通気量は０．０５〜１．０ｖｖｍ、特には０．２〜０．５ｖｖｍとするのが好ましい。
【０１０７】
攪拌培養における攪拌は、培養初期では培養液単位体積あたりの所要攪拌動力で制御する。通常、０．０１〜２ｋＷ／ｍ3、好ましくは０．０５〜１ｋＷ／ｍ3の範囲で攪拌を行うことにより、マツタケ菌糸体が良好に生育する。培養初期を過ぎれば菌が生育を始め、酸素供給量が不足し、さらに、生育した菌糸体の分散が不十分になるので、適宜、攪拌の強度を大きくすることが必要になる。当該深部攪拌では、培養初期には低通気、低撹拌速度で培養し、培養後期には高通気、高攪拌速度で培養するのが好ましい。
【０１０８】
深部攪拌培養から得られたマツタケ菌糸体の分離・回収は、常法によって行うことができる。例えば、フィルタープレスなどによる濾過、遠心分離などである。
【０１０９】
得られた菌糸体は、例えば蒸留水により充分に洗浄してから、次の熱水抽出工程を実施するのが好ましい。また抽出効率が向上するように、破砕物または粉体の状態に加工するのが好ましい。
【０１１０】
本発明の消化性潰瘍の予防・治療剤および食品における有効成分として用いられ得るマツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株の子実体としては、例えば、子実体をそのままで、または子実体を破砕した状態で使用することもできるし、あるいは、子実体から適当な除去手段（例えば、凍結乾燥）により水分を除去した子実体乾燥物の状態で使用することもでき、さらには、前記子実体乾燥物を粉砕した子実体乾燥物粉末の状態で使用することもできる。
【０１１１】
本発明の消化性潰瘍の予防・治療剤および食品における有効成分として用いられ得るマツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株の熱水抽出液は、例えば培養により得られるマツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株の菌糸体（すなわち培養菌糸体）、培養物（Broth）、または子実体を熱水で抽出することにより得ることができる。
【０１１２】
熱水抽出に用いる熱水の温度は、マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株に含有される消化性潰瘍の予防・治療効果を示す成分が、熱水抽出液中に充分に抽出される温度である限り特に限定されるものではないが、６０〜１００℃程度が好ましく、８０〜９８℃程度がより好ましい。
【０１１３】
菌糸体または子実体を熱水抽出に用いる場合には、抽出効率が向上するように、破砕物または粉体の状態に加工することが好ましい。
【０１１４】
また抽出の際には、抽出効率が向上するように、攪拌または振盪しながら実施するのが好ましい。抽出時間は、例えば、菌糸体の状態（例えば、破砕物または粉体の状態に加工した場合にはその加工状態）、熱水の温度、または攪拌若しくは振盪の有無若しくは条件に応じて、適宜決定することができるが、通常１〜６時間程度であり、２〜３時間程度が好ましい。
【０１１５】
得られた熱水抽出液は、不要物が混在する状態で、そのまま、本発明の消化性潰瘍の予防・治療剤の有効成分として用いることもできるし、あるいは不溶物を除去してから、さらにはそこから抽出液中の低分子画分（好ましくは分子量３５００以下の画分）を除去してから、本発明の消化性潰瘍の予防・治療剤の有効成分として用いることもできる。
【０１１６】
本発明の消化性潰瘍の予防・治療剤および食品における有効成分として用いられ得るマツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株のアルカリ抽出液は、例えば、上述したマツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株の熱水抽出液の製造方法において、熱水の代わりにアルカリ溶液を用いること以外は、上記熱水抽出液の製造方法に準じた方法により得ることができる。
【０１１７】
アルカリ溶液抽出に用いるアルカリ溶液としては、特に限定されるものではないが、例えば、アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）の水酸化物、特には水酸化ナトリウムの水溶液を用いることができる。アルカリ溶液のｐＨは８〜１３が好ましく、９〜１２がより好ましい。アルカリ溶液抽出は０〜３０℃程度で実施するのが好ましく、０〜２５℃程度がより好ましい。抽出時間は、例えば、菌糸体残渣の状態（例えば、破砕物または粉体の状態に加工した場合にはその加工状態）、アルカリ溶液のｐＨ若しくは温度、または攪拌若しくは振盪の有無若しくは条件に応じて、適宜決定することができるが、通常３０分間〜５時間程度であり、１〜３時間程度が好ましい。得られたアルカリ溶液抽出液は、そのまま、あるいは所望により中和処理を実施してから、本発明の消化性潰瘍の予防・治療剤および食品に用いる。
【０１１８】
さらに、熱水抽出液および／またはアルカリ溶液抽出液に、有機溶媒（例えば、クロロホルム、メタノール、エーテル、エタノール、酢酸エチル、ヘキサン等）またはそれらの混合物（例えば、クロロホルムとメタノールとの混合液）を加えて、好ましくは１５〜３０℃の温度で３０分間〜５時間程度、攪拌することにより、有機溶媒可溶層若しくは水可溶層に移行する画分を回収して、本発明の消化性潰瘍の予防・治療剤および食品に用いることもできる。
【０１１９】
本発明の消化性潰瘍の予防・治療剤および食品は、有効成分であるマツタケ、特にはマツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株、あるいはその抽出物を、単独で、あるいは所望により薬剤学的に許容し得る担体とともに、ヒトや動物に投与することができる。
【０１２０】
本発明において「消化性潰瘍の予防・治療」とは、動物やヒトなどにおいて、消化性潰瘍発症の予防、消化性潰瘍発症後（病的状態）の治療を意味するが、消化性潰瘍の発症を遅延・抑制せしめる効果も含む。また消化性潰瘍により誘発され得る疾患の発症防止効果も含む。したがって、本発明の消化性潰瘍の予防・治療剤および食品の投与・摂取時期は、特に限定されるものではないが、日常的に継続投与・摂取するのが好ましい。
【０１２１】
本発明における消化性潰瘍の予防・治療効果は、消化性潰瘍のタイプ（急性、慢性）・病因、等を問うものでなく、いずれのタイプの消化性潰瘍に対しても奏功し得る。
【０１２２】
本発明の消化性潰瘍の予防・治療剤および食品の投与・摂取剤型としては特に限定されるものでなく、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エキス剤、若しくは丸剤等の経口剤、または注射剤、外用液剤、軟膏剤、座剤、局所投与のクリーム、点眼薬などの非経口剤を挙げることができる。
【０１２３】
経口剤は、例えば、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、澱粉、コーンスターチ、白糖、乳糖、ぶどう糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、大豆レシチン、ショ糖、脂肪酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸、または合成ケイ酸アルミニウムなどの賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、希釈剤、保存剤、着色剤、香料、矯味剤、安定化剤、保湿剤、防腐剤、または酸化防止剤等を用いて、常法により製造することができる。
【０１２４】
非経口投与方法としては、注射（皮下、静脈内など）等が例示される。なかでも注射剤が最も好適に用いられる。
【０１２５】
例えば、注射剤の調製においては、有効成分の他に生理食塩水若しくはリンゲル液等の水溶性溶剤、植物油若しくは脂肪酸エステル等の非水溶性溶剤、ブドウ糖若しくは塩化ナトリウム等の等張化剤、溶解補助剤、安定化剤、防腐剤、懸濁化剤、または乳化剤などを任意に用いることができる。
【０１２６】
また、本発明の消化性潰瘍の予防・治療剤および食品は、徐放性ポリマーなどを用いた徐放性製剤の手法を用いて投与してもよい。例えば、本発明の消化性潰瘍の予防・治療剤および食品をエチレンビニル酢酸ポリマーのペレットに取り込ませて、このペレットを治療すべき組織中に外科的に移植することができる。
【０１２７】
本発明の消化性潰瘍の予防・治療剤および食品は、これに限定されるものではないが、マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株あるいはその抽出物等の有効成分を０．０１〜９９質量％、好ましくは０．１〜８０質量％の量で含有することができる。
【０１２８】
本発明の消化性潰瘍の予防・治療剤および食品を用いる場合の投与・摂取量は、被投与者の年齢、性別、体重、または投与・摂取方法などに応じて適宜決定することができ、経口的にまた非経口的に投与・摂取することが可能である。
【０１２９】
また、投与・摂取形態も医薬品に限定されるものではなく、種々の形態、例えば、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品）やいわゆる健康食品（いずれも飲料を含む）、または飼料として飲食物の形で与えることも可能である。さらには、口中に一時的に含むものの、そのほとんどを口中より吐き出す形態、例えば、歯磨き剤、洗口剤、チューインガム、うがい剤などの形で与えることも、あるいは鼻から吸引させる吸入剤の形で与えることも可能である。例えば、マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株あるいはその抽出物等の有効成分を、添加剤（食品添加剤など）として、所望の食品（飲料を含む）、飼料、歯磨剤、洗口剤、チューインガム、またはうがい剤等に添加することができる。
【０１３０】
なお、上記において、特定保健用食品は、その食品が持つ健康機能の表示が認められる食品（食品ごとに厚生労働省の許可を必要とする）をいい、栄養機能食品は栄養成分の機能を明記できる食品（厚生労働省が作成した規格基準を満たす必要あり）をいい、いわゆる健康食品とは上記保健機能食品以外の食品一般を広く意味するもので、健康補助食品等を含むものである。
【実施例】
【０１３１】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの実施例によってなんら限定されるものでない。
【０１３２】
消化性潰瘍の治療法開発のため、物理的・化学的処理によって動物の胃や十二指腸に人為的に作成した潰瘍モデルが考案されている（竹内孝治、岡山充明、”モデル動物の作製と維持”の「消化管」項、（株）エル・アイ・シー、３８２〜４００頁、２００４年）。
【０１３３】
急性の消化性潰瘍モデルとして、シェイ（Shay）潰瘍、水浸ストレス潰瘍、薬物潰瘍（アスピリン潰瘍、インドメタシン潰瘍、ヒスタミン潰瘍など）、粘膜壊死誘発潰瘍（エタノール潰瘍、酢酸潰瘍など）、システアミン潰瘍、メピリゾール潰瘍などがある。慢性の消化性潰瘍モデルとして、システアミン潰瘍、メピリゾール潰瘍、ヒスタミン・カルバコール潰瘍、インドメタシン・ヒスタミン潰瘍、酢酸潰瘍などがある。
【０１３４】
そこで、以下の実施例では、実験的に急性潰瘍、慢性潰瘍を作成した損傷モデルを用いて、消化性潰瘍に対するＣＭ６２７１の作用を調べた。
【０１３５】
（実施例１）
［マツタケ菌糸体粉末の調製］
株式会社クレハ  生物医学研究所で樹立および維持しているマツタケＣＭ６２７１株（マツタケＦＥＲＭ  ＢＰ−７３０４株）の菌糸体を、滅菌済み培地（３％グルコース、０．３％酵母エキス、ｐＨ６．０）１００ｍＬの入った５００ｍＬ容三角フラスコ２０本に接種し、２２℃で２５０ｒｐｍの振盪培養機で４週間培養を行った。培養終了後、培養物（Broth）を濾紙濾過により菌糸体を分離し、蒸留水で充分に洗浄した後、凍結乾燥した。得られた乾燥物を粉砕して菌糸体粉末（以下、単に「ＣＭ６２７１」とも記す）２０ｇを得た。
【０１３６】
（実施例２）
［インドメタシン誘発の急性潰瘍に対するＣＭ６２７１の作用］
発症にプロスタグランジン代謝が関連する損傷モデルである「インドメタシン誘発の急性実験的潰瘍」に対するＣＭ６２７１の作用を調べた。
【０１３７】
（i）試験動物
日本チャールス・リバー（株）から７週齢の雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットを購入し、１週間予備飼育の後、８週齢で試験に供した。なお飼育は、温度２２±５℃、湿度５０±１０％、１２時間明暗サイクルの環境下にある飼育室で行った。
【０１３８】
（ii）潰瘍の誘発方法
インドメタシン溶液（Sigma-Aldrich社）３０ｍｇ／ｋｇ（液量として１０ｍＬ／ｋｇ）をラット背部皮下に注射することにより行った。
【０１３９】
（iii）ＣＭ６２７１の投与
ＣＭ６２７１は、０．５％メチルセルロース４００ＣＰ（信越化学工業（株）製）溶液に懸濁したものを用いた。
【０１４０】
（iv）実験群構成、処置および結果
上記雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットを無作為に下記のようにＡ〜Ｃの３群（各群：ｎ＝８）に分け、ＣＭ６２７１（上記（iii））または０．５％メチルセルロース４００ＣＰ（溶媒のみ）を１０日間連続投与（投与量は下記各群に示すとおり）し、この連続経口投与の最終投与後１０分間経過後、インドメタシン溶液（上記（ii）に示す薬剤）をラット背部皮下に注射した。
【０１４１】
〈ラットの実験群構成〉
Ａ群（対照群。溶媒投与）：  ０．５％メチルセルロース４００ＣＰ（０．２ｍＬ／匹／日）経口投与（１０日間）＋インドメタシン溶液を背部皮下注射、
Ｂ群（ＣＭ６２７１投与群）：  ＣＭ６２７１（５００ｍｇ／ｋｇ／回）を１日２回、経口投与（１０日間）＋インドメタシン溶液を背部皮下注射、
Ｃ群（ＣＭ６２７１投与群）：  ＣＭ６２７１（２，０００ｇ／ｋｇ／回）を１日２回、経口投与（１０日間）＋インドメタシン溶液を背部皮下注射。
【０１４２】
注射後、７時間絶食・絶水下に放置した後、胃を摘出した。摘出した胃の内容物を排出した後、２％ホルマリン溶液１０ｍＬを注入して食道側および十二指腸側の両端を動脈クレンメで結紮し、２％ホルマリン溶液中で固定した。固定後、胃を大彎に沿って切開し、実体顕微鏡を用いて潰瘍発生の有無を観察するとともに、潰瘍のサイズを測定した。結果を表１に示す。潰瘍係数（ulcer index）は各個体の潰瘍全長の平均ｍｍで表示した。抑制率（％）は〔Ａ群の潰瘍係数（ｍｍ）−ＣＭ６２７１投与群（Ｂ群、Ｃ群）の潰瘍係数（ｍｍ）〕×１００／〔Ａ群の潰瘍係数（ｍｍ）〕（％）で示した。
【０１４３】
【表１】
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【０１４４】
表１に示す結果から明らかなように、インドメタシン誘発のラット胃潰瘍病変は、ＣＭ６２７１の投与により用量依存的に軽減された。特に、Ｃ群（２，０００ｍｇ／ｋｇ投与群）の潰瘍係数は、Ａ群（溶媒対照群）よりも有意に低かった。すなわち、ＣＭ６２７１は、インドメタシン注射により誘導される胃損傷を防止する作用を有することが示唆された。
【０１４５】
（実施例３）
［アスピリン誘発の急性潰瘍に対するＣＭ６２７１の作用］
アスピリン誘発潰瘍の発症メカニズムは、薬物による胃粘膜直接刺激作用や胃粘膜内プロスタグランジン・レベル低下、胃運動抑制、胃粘膜バリア破壊に伴う胃酸の逆拡散などと推定されており、インドメタシン誘発潰瘍とは発症病変に種差があると報告されている。
【０１４６】
（i）試験動物
日本チャールス・リバー（株）から７週齢の雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットを購入し、１週間予備飼育の後、８週齢で試験に供した。なお飼育は、温度２２±５℃、湿度５０±１０％、１２時間明暗サイクルの環境下にある飼育室で行った。
【０１４７】
（ii）潰瘍の誘発方法
アスピリン溶液（Sigma-Aldrich社）３００ｍｇ／ｋｇ（液量として１０ｍＬ／ｋｇ）をラット背部皮下に注射することにより行った。
【０１４８】
（iii）ＣＭ６２７１の投与
ＣＭ６２７１は、０．５％メチルセルロース４００ＣＰ（信越化学工業（株）製）溶液に懸濁したものを用いた。
【０１４９】
（iv）実験群構成、処置および結果
上記雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットを無作為に下記のようにＤ〜Ｆの３群（各群：ｎ＝８）に分け、ＣＭ６２７１（上記（iii））または０．５％メチルセルロース４００ＣＰ（溶媒のみ）を１０日間連続投与（投与量は下記各群に示すとおり）し、この連続経口投与の最終投与後１０分間経過後、アスピリン溶液（上記（ii）に示す薬剤）をラット背部皮下に注射した。
【０１５０】
〈ラットの実験群構成〉
Ｄ群（対照群。溶媒投与）：  ０．５％メチルセルロース４００ＣＰ（０．２ｍＬ／匹／日）経口投与（１０日間）＋アスピリン溶液を背部皮下注射、
Ｅ群（ＣＭ６２７１投与群）：  ＣＭ６２７１（５００ｍｇ／ｋｇ／回）を１日２回、経口投与（１０日間）＋アスピリン溶液を背部皮下注射、
Ｆ群（ＣＭ６２７１投与群）：  ＣＭ６２７１（２，０００ｇ／ｋｇ／回）を１日２回、経口投与（１０日間）＋アスピリン溶液を背部皮下注射。
【０１５１】
注射後、５時間絶食・絶水下に放置した後、胃を摘出した。摘出した胃の内容物を排出した後、２％ホルマリン溶液１０ｍＬを注入して食道側および十二指腸側の両端を動脈クレンメで結紮し、２％ホルマリン溶液中で固定した。固定後、胃を大彎に沿って切開し、実体顕微鏡を用いて潰瘍発生の有無を観察するとともに、潰瘍のサイズを測定した。結果を表２に示す。潰瘍係数（ulcer index）は各個体の潰瘍全長の平均ｍｍで表示した。抑制率（％）は〔Ｄ群の潰瘍係数（ｍｍ）−ＣＭ６２７１投与群（Ｅ群、Ｆ群）の潰瘍係数（ｍｍ）〕×１００／〔Ｄ群の潰瘍係数（ｍｍ）〕（％）で示した。
【０１５２】
【表２】
2007320867.tif 000003
【０１５３】
表２に示す結果から明らかなように、アスピリン誘発のラット胃潰瘍病変は、実施例２の場合と同様に、ＣＭ６２７１の投与により用量依存的に軽減された。すなわち、ＣＭ６２７１は、非ステロイド系薬物注射により誘導される胃損傷を防止する作用を有することが示唆された。
【０１５４】
（実施例４）
［水浸拘束ストレス誘発の急性潰瘍に対するＣＭ６２７１の作用］
精神的あるいは肉体的ストレスが胃潰瘍を引き起こすことが臨床的に知られており、拘束や低温環境、電撃負荷を用いた動物疾患モデルが作成されている。これらの中で、水浸拘束ストレス潰瘍モデルは、発生率の高さや実験の容易さ、薬物に対して高感受性のため、抗潰瘍薬評価のモデルとして汎用されている。
【０１５５】
（i）試験動物
日本チャールス・リバー（株）から７週齢の雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットを購入し、１週間予備飼育の後、８週齢で試験に供した。なお飼育は、温度２２±５℃、湿度５０±１０％、１２時間明暗サイクルの環境下にある飼育室で行った。
【０１５６】
（ii）潰瘍の誘発方法
ラットをストレス・ケージに入れ、２３±１℃の水槽内に胸部まで浸した。７時間絶食・絶水下に放置することにより行った。
【０１５７】
（iii）ＣＭ６２７１の投与
ＣＭ６２７１は、０．５％メチルセルロース４００ＣＰ（信越化学工業（株）製）溶液に懸濁したものを用いた。
【０１５８】
（iv）実験群構成、処置および結果
上記雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットを無作為に下記のようにＧ〜Ｉの３群（各群：ｎ＝６）に分け、ＣＭ６２７１（上記（iii））または０．５％メチルセルロース４００ＣＰ（溶媒のみ）を１０日間連続投与（投与量は下記各群に示すとおり）し、この連続経口投与の最終投与後３０分間経過後、ラットをストレス・ケージに入れ、２３±１℃の水槽内に胸部まで浸し、７時間絶食・絶水下に放置した（上記（ii）の処置）後、水槽から引き上げ、胃を摘出した。
【０１５９】
〈ラットの実験群構成〉
Ｇ群（対照群。溶媒投与）：  ０．５％メチルセルロース４００ＣＰ（０．２ｍＬ／匹／日）経口投与（１０日間）＋水浸拘束（７時間）、
Ｈ群（ＣＭ６２７１投与群）：  ＣＭ６２７１（５００ｍｇ／ｋｇ／回）を１日２回、経口投与（１０日間）＋水浸拘束（７時間）、
Ｉ群（ＣＭ６２７１投与群）：  ＣＭ６２７１（２，０００ｇ／ｋｇ／回）を１日２回、経口投与（１０日間）＋水浸拘束（７時間）。
【０１６０】
摘出した胃の内容物を排出した後、２％ホルマリン溶液１０ｍＬを注入して食道側および十二指腸側の両端を動脈クレンメで結紮し、２％ホルマリン溶液中で固定した。固定後、胃を大彎に沿って切開し、実体顕微鏡を用いて潰瘍（出血性胃粘膜障害）発生の有無を観察するとともに、潰瘍のサイズを測定した。結果を表３に示す。潰瘍係数（ulcer index）は各個体の潰瘍全長の平均ｍｍで表示した。抑制率（％）は〔Ｇ群の潰瘍係数（ｍｍ）−ＣＭ６２７１投与群（Ｈ群、Ｉ群）の潰瘍係数（ｍｍ）〕×１００／〔Ｇ群の潰瘍係数（ｍｍ）〕（％）で示した。
【０１６１】
【表３】
2007320867.tif 000004
【０１６２】
表３に示す結果から明らかなように、水浸拘束誘発のラット胃潰瘍病変は、実施例２および３の場合と同様に、ＣＭ６２７１の投与により用量依存的に軽減された。すなわち、ＣＭ６２７１は、非ステロイド系薬物注射だけでなく、ストレス負荷により誘導される胃損傷を防止する作用を有することが示唆された。
【０１６３】
（実施例５）
［酢酸誘発の慢性潰瘍に対するＣＭ６２７１の作用］
慢性的胃潰瘍モデルは、化学物質や焼灼、クランピング・コーチゾン処理などにより作成することができ、既存損傷の治癒や再燃・再発機転メカニズム、および薬物の治癒効果を調べるのに重要と考えられている。中でも、酢酸潰瘍は、ヒト潰瘍治癒過程との類似性や作成の簡便さなどの理由のため、薬物の評価に汎用されている。
【０１６４】
（ｉ）試験動物
日本チャールス・リバー（株）から７週齢の雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットを購入し、１週間予備飼育の後、８週齢で試験に供した。なお飼育は、温度２２±５℃、湿度５０±１０％、１２時間明暗サイクルの環境下にある飼育室で行った。
【０１６５】
（ii）潰瘍の誘発方法
Takagiらの方法〔Takagi K, Okabe S. and Suzuki R., A new method for the production of chronic gastric ulcer in rats and the effects of several drugs on its healing, "Jpn J Pharmacol.", 19: 418-426, 1970〕に準じた。すなわち、ラットの前壁の胃体部と幽門前庭部境界の漿膜面に２０％酢酸水溶液５０μＬを注入し、次いで、腹部を縫合、飼育用ケージに収容した。なお、手術当日は絶食・絶水とし、翌日から通常の飼育を行った。
【０１６６】
（iii）ＣＭ６２７１の投与
ＣＭ６２７１は、０．５％メチルセルロース４００ＣＰ（信越化学工業（株）製）溶液に懸濁したものを用いた。
【０１６７】
（iv）実験群構成、処置および結果
上記雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットに上記(ii)の処置を行い、術後５日目にラットを下記のとおり無作為にＪ〜Ｋの２群（各群：ｎ＝８）に分け、ＣＭ６２７１（上記（iii））または０．５％メチルセルロース４００ＣＰ（溶媒のみ）を１０日間連続投与（投与量は下記各群に示すとおり）した。
【０１６８】
Ｊ群（対照群。溶媒投与）：  ０．５％メチルセルロース４００ＣＰ（０．２ｍＬ／匹／日）を１０日間連続経口投与、
Ｋ群（ＣＭ６２７１投与群）：  ２，０００ｇ／ｋｇ／回）を１日２回、１０日間連続経口投与。
【０１６９】
上記連続経口投与の最終投与翌日に、５時間絶食・絶水下に放置した後、エーテル麻酔下、胃を摘出し、２％ホルマリン溶液１０ｍＬを注入して固定した。固定後、胃を大彎に沿って切開し、実体顕微鏡を用いて潰瘍発生の有無を観察するとともに、潰瘍のサイズを測定した。結果を表４に示す。潰瘍係数（ulcer index）は各個体の潰瘍全長の平均ｍｍで表示した。抑制率（％）は〔Ｊ群の潰瘍係数（ｍｍ）−Ｋ群の潰瘍係数（ｍｍ）〕×１００／〔Ｊ群の潰瘍係数（ｍｍ）〕（％）で示した。
【０１７０】
【表４】
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【０１７１】
表４に示す結果から明らかなように、酢酸誘発のラット胃潰瘍病変は、ＣＭ６２７１の投与によりに有意に軽減された。すなわち、ＣＭ６２７１は、酢酸注入により誘導される胃損傷を防止する作用を有することが示唆された。
【０１７２】
（まとめ）
急性および慢性のラット胃潰瘍モデルを用いて、ＣＭ６２７１の作用を調べた。
【０１７３】
急性発症モデルであるインドメタシン処置ラット、アスピリン処置ラット、および水浸拘束処置ラットにおいては、ＣＭ６２７１は胃潰瘍の生成（潰瘍係数）を有意に抑制促進した。
【０１７４】
慢性発症モデルである酢酸処置ラットにおいては、ＣＭ６２７１は胃潰瘍の生成を有意に抑制促進した。
【０１７５】
以上のことから、ＣＭ６２７１が、急性・慢性のいずれの消化性潰瘍に対しても、優れた潰瘍生成抑制効果を奏するということができる。