(57)【要約】【課題】  特別新規な製造設備を要することなく、従来から存する公知の通常の製造設備により、優れた崩壊性と通常の取り扱いにおいて十分な硬度と耐摩損性を有し、かつ服用感の良い口腔内速崩錠を製造できる方法を提供すること。【解決手段】  錠剤中に結晶化した糖類、または造粒した糖類を５〜４０重量％含有した粒子を核として、そこに水溶性高分子及び／または水に不溶な高分子を含む溶液を用いて、薬物または、薬物を含む粉体で粉末コーティングした粒子と、１〜３０重量％の崩壊剤と、０．１〜５重量％の滑沢剤を混合し、１００〜９００Ｋｇｆの打錠圧で打錠して口腔内速崩錠を得る。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶化した糖類、または造粒した糖類からなる粒子を核として、そこに水溶性高分子及び／または水に不溶な高分子を含む溶液を添加して、薬物または、薬物を含む粉体で粉末コーティングし、この粉末コーティング粒子に崩壊剤、滑沢剤を加え、打錠することを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。
【請求項２】
前記結晶化した糖類、または造粒した糖類の含有量が、錠剤全体重量に対して５〜４０重量％であり、前記崩壊剤の含有量が、１〜３０重量％であり、前記滑沢剤の含有量が、０．１から５重量％でるあることを特徴とする請求項１の口腔内速崩錠の製造方法。
【請求項３】
前記打錠する場合の打錠圧が、１００〜９００Ｋｇｆであることを特徴とする請求項１または２いずれか１項の口腔内速崩錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、従来から存する通常の製造設備をそのまま使用して、優れた有用性を有する口腔内で素早く崩壊もしくは溶解し、かつ服用感の良い口腔内速崩錠を製造する方法に関し、更に詳しくは、糖類からなる粒子を核として、そこに水溶性高分子及び／または水に不溶な高分子を含む溶液又は分散液を用いて、薬物または、薬物を含む粉体で粉末コーティングした粒子を含有する口腔内速崩錠の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
口腔内崩壊型製剤は、杉原らによる「厚生省厚生科学研究シルバーサイエンス研究」及び英国Ｒ．Ｐ．ＳｃｈｅｒｅｒのＺＹＤＩＳ製剤の紹介が端緒となり、研究開発が盛んになった「すぐに役立つ粒子設計・加工  技術（じほう）２２１頁、２００３年」。
【０００３】
そして、近年、通常の経口剤を服用することが困難な高齢者及び小児などの患者が容易に服用できる剤形として、口腔内で速やかに溶解或いは崩壊する錠剤についての研究が盛んに行われており、商品化されたものも多くみられる「Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．Ｊａｐａｎ，第１４巻、第１１号、１１１頁、１９９８年」。
【０００４】
公知のように、口腔内崩壊型錠の製造方法は、３つに大別される。第一は、鋳型製剤である。これは薬物を分散或いは溶解した薬物懸濁液を予め成形されたＰＴＰシールなどのポケットに充填し、凍結乾燥後シールを施す方法であり、第二は、湿製錠で、薬物を含む湿潤粉体を極めて低い圧力で成形し、乾燥して、強度のある錠剤とする方法である。第三の方法は、一般錠剤型製剤である。これは多孔質成形体製剤、易成形性添加剤使用製剤及び崩壊機構工夫製剤に分けられ、多孔質成形体製剤は、薬物、糖類等の混合造粒物を低圧で成形後、加湿乾燥処理、加熱処理等により錠剤強度の向上を図るものである。
易成形性添加物使用製剤は、結晶セルロース等の易成形性添加物、糖類等添加物の微細化等により成形性の向上を図るものである。
また、崩壊機構工夫製剤は、超崩壊剤の利用、滑沢剤微量化（外部滑沢）、酸塩基反応による発泡作用利用により崩壊性の向上を図るものである「すぐに役立つ粒子設計・加工  技術（じほう）２２１頁、２００３年及びＰｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．Ｊａｐａｎ，第１４巻、第１１号、１１１頁、１９９８年」。
【０００５】
特許文献１には、懸濁液をＰＴＰ包装用樹脂フィルムシートに充填し、減圧乾燥した後、錠剤とする口腔内速崩錠が開示されているが、これの製法には従来から存する通常の装置ではなく、特別な製造装置が必要であり、また、錠剤の硬度が１〜２ｋｇ程度で、錠剤が破損し易く、製造、流通及び服用時に取り扱いが厄介である。
【０００６】
特許文献２には、打錠した後、錠剤をベルトコンベアで、加湿チャンバー及び乾燥チャンバーを通して錠剤とすることが開示されているが、この製造方法においても、特許文献１のものと同様に特別な製造設備が必要である。
【０００７】
特許文献３には、湿潤粉体を張り付き防止フィルムを介して成形用金型により錠剤の形に成形することを含む錠剤製造法が開示されているが、この製造法においても、特許文献１及び２のものと同様に特別な製造設備が必要である。
【０００８】
このように、特許文献１〜３の何れにおいても、その製造には従来から存する通常の設備ではなく、特別の製造設備が必要である。
【０００９】
従来から存する通常の製造設備で製造する口腔内速崩錠として、特許文献４には、糖類及び膨潤性賦形薬からなる顆粒と結晶セルロースを打錠して得られる口腔内速崩錠で、結晶セルロースが錠剤強度の確保に重要である旨開示されている。
【００１０】
しかしながら、特許文献４には、錠剤の硬度がある程度保持されても、製造工程、流通段階、また、服用の際のくずれ等を防ぐには、錠剤の摩損性の確保が重要であるが、この点について何ら言及しておらず、また示唆するところがない。
【００１１】
また、特許文献５には、水に不溶な無機賦形薬を含む口腔内崩壊型錠剤の製造法が開示されているが、この方法により得られた口腔内崩壊型錠剤は、水に不要な無機賦形薬を含むことから口腔内でのざらつき等の服用感の点で問題がある。
【特許文献１】特許第２８０７３４６号公報
【特許文献２】特開２０００−０９５６７４号公報
【特許文献３】特開２００２−０８７９５８号公報
【特許文献４】特開２０００−０１６９３０号公報
【特許文献５】特開２００４−０５１６０９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明が解決しようとする問題点は、従来から存する通常の製造設備ではなく、特別な製造設備でないと優れた有用性を有する口腔内速崩錠を製造できないという点である。
【００１３】
従って、本発明の目的は、特別新規な製造設備を要することなく、従来から存する公知の通常の製造設備により、優れた崩壊性と通常の取り扱いにおいて十分な硬度と耐摩損性を有し、かつ服用感の良い口腔内速崩錠を製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記の目的を達成するため鋭意検討した結果、糖類からなる粒子（乳糖、キシリトールの結晶など）を核として、そこに水溶性高分子（ポリビニルピロリドンなど）及び／または水に不溶な高分子（エチルセルロースなど）を含む溶液または分散液を用いて、薬物または、薬物を含む粉体で粉末コーティングした粒子と崩壊剤（クロスポビドンなど）及び賦形薬（結晶セルロース、糖アルコール、糖、無水ケイ酸など）とを混合し、内部滑沢法または外部滑沢法（滑沢剤ステアリン酸マグネシウムなど）によって打錠することにより所望の口腔内速崩錠を製造できることを見出し、本発明を完成した。
【００１５】
すなわち、本発明の請求項１に記載の口腔内速崩錠の製造方法は、結晶化した糖類、または造粒した糖類からなる粒子を核として、そこに水溶性高分子及び／または水に不溶な高分子を含む溶液を添加して、薬物または、薬物を含む粉体で粉末コーティングし、この粉末コーティング粒子に崩壊剤、滑沢剤を加え、打錠することを特徴とするものである。
【００１６】
請求項２に記載の口腔内速崩錠の製造方法は、前記結晶化した糖類、または造粒した糖類の含有量が、錠剤全体重量に対して５〜４０重量％であり、前記崩壊剤の含有量が、１〜３０重量％であり、前記滑沢剤の含有量が、０．１から５重量％でるあることを特徴とするものである。
【００１７】
請求項３に記載の口腔内速崩錠の製造方法は、前記打錠する場合の打錠圧が、１００〜９００Ｋｇｆであることを特徴とするものである。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、特別新規な製造設備を要することなく、従来から存する通常の医薬品製造設備をそのまま使用して、優れた崩壊性と通常の取り扱いにおいて十分な硬度と耐摩損性を有し、かつ服用感の良い口腔内速崩錠を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明に係る口腔内速崩錠の製造方法は、錠剤中に結晶化した糖類、または造粒した糖類を５〜４０重量％含有した粒子を核として、そこに水溶性高分子及び／または水に不溶な高分子を含む溶液を用いて、薬物または、薬物を含む粉体で粉末コーティングした粒子と、１〜３０重量％のクロスポビドン、カルボキシメチルセルロース、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びトウモロコシデンプンの崩壊剤と、０．１〜５重量％のステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルアルコール、蔗糖脂肪酸エステル及びタルクの滑沢剤を混合し、１００〜９００Ｋｇｆの打錠圧で内部滑沢法または外部滑沢法により打錠して錠剤とする。
【００２０】
なお、本発明は医薬品分野をはじめ、医薬部外品、食品などの分野にも適用することができる。
【００２１】
本発明に用いられる糖類からなる粒子（核）とは、乳糖、果糖、ブドウ糖などの糖、マルチトール、キシリトール、マンニトールなどの糖アルコール、それぞれの結晶、または糖、糖アルコールの粉末を予め造粒して製した粒子などである。
【００２２】
本発明に用いられる水溶性高分子としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。これらの水溶性高分子は単独、または二種以上を併用して用いても良い。
【００２３】
また、必要に応じて香料、安定化剤等を配合しても良い。
【００２４】
本発に用いられる糖類からなる粒子（核）の含有量は錠剤全体量に対し５〜４０重量％であるが、結晶乳糖の含有量が０重量％ではその錠剤（同一硬度）の崩壊度が結晶乳糖を配合した錠剤の崩壊度と比較して、遅延する傾向が見られ、また打錠用粉体の流動性も劣っており、結晶乳糖の含有量が３０重量％以上では錠剤硬度３ｋｐの確保が難しく、さらに４０重量％では摩耗度が大きくなる傾向が見られたため、糖類からなる粒子（核）含有量は、５〜２０重量％が好ましい。
【００２５】
また、本発明における崩壊剤の含有量は、１〜３０重量％であるが、崩壊剤であるクロスポビドンの配合量が０重量％ではその錠剤（同一硬度）の崩壊度がクロスポビドンを配合した錠剤の崩壊度と比較して、遅延する傾向が見られ、またクロスポビドンの含有量が１０重量％以上では打錠用粉体の流動性が悪くなる傾向が見られ、さらに３０重量％では摩耗度も大きくなる傾向が見られたため、崩壊剤の含有量は、１〜１０重量％が好ましい。
【００２６】
また、本発明において用いられる滑沢剤の含有量は、０．１〜５重量％であるが、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムの配合量が、０重量％では打錠機への打錠用粉体の付着が見られ、２．０重量％では崩壊の遅延傾向が見られたので、滑沢剤の含有量は、０．１〜２重量％が好ましい。
【００２７】
また、本発明における打錠圧は、１００〜９００Ｋｇｆであるが、１００、２００、３００、４００及び５００Ｋｇｆの打錠圧で錠剤とし、その物性を測定した結果、崩壊度１０秒以内で錠剤硬度も３ｋｐ以上であり、さらに摩耗度を向上させるには、２００Ｋｇｆ以上で錠剤とすることが好ましく、崩壊度、錠剤硬度及び摩耗度を満足するには、２００〜８００Ｋｇｆの打錠圧で錠剤とすることが好ましい。
【００２８】
本発明における滑沢剤の添加方法は、従来行われている打錠用粉体に配合し、混合する内部滑沢法でも良いが、好ましくは、打錠機に装着された杵、臼に滑沢剤を塗付する外部滑沢法である。
【００２９】
本発明の錠剤には、用途に応じて種々の成分を配合することができる。医薬品分野においては、例えば、医薬品成分として、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジンなどの抗ヒスタミン剤。臭化水素酸デキストロメトルファン、グアイフェネシン、テオフィリンなどの鎮咳去痰剤。カプトリル、メチルドーパ、塩酸ラベタロールなどの血圧降下剤。ピンドロール、塩酸プロプラノロール、塩酸プロカインアミドなどの不整脈用剤。イソソルビド、フロセミドなどの利尿剤。臭化水素酸スコポラミン、塩酸パパベリンなどの鎮痙薬。ロートエキス、ジアスターゼ、ケイヒ油などの健胃消化剤。塩化ベルベリン、乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤。酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、スクラルファートなどの制酸剤。シメチジン、ラニチジン、ファモチジンなどの抗潰瘍剤。アセトアミノフェン、イブプロフェン、エテンザミドなどの解熱鎮痛消炎薬。ジアゼパム、ニトラゼパム、フェノバルビタールナトリウムなどの催眠鎮静剤。アンフェタミン、イミプラミンなどの抗うつ薬。
【００３０】
滋養強壮保健薬には、例えば、生薬、漢方薬などの天然由来物質。タンパク、アミノ酸、鉄、カルシウム、マグネシウムなどのミネラル。ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥなどのビタミンなどが含まれる。
【実施例】
【００３１】
以下に実施例をあげて本発明を詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【００３２】
実施例１
結晶乳糖（５０Ｍ）１０ｇを混合機に投入し、ここにＰＶＰＫ−３０（固形成分０．０４５ｇ）エタノール溶液を添加する。そこにアスコルビン酸を５〜６回に分けて加える（１回に、およそ２ｇ程度ずつ加え、この操作を繰り返す）。粉末コーティングした後、乾燥・整粒し、コーティング粒子とする。このコーティング粒子に造粒乳糖（旭化成（株）  商品名：Ｓｕｐｅｒ  Ｔａｂ）１６．５ｇ、結晶セルロース（旭化成（株）  商品名：アビセルＰＨ１０２）３８．５ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ武田ビタミン（株）  商品名：コリドンＣＬ）３ｇ及びマルチトール（東和化成工業（株）  商品名：粉末マルチトールＧ３）２２ｇを加え混合する。この混合物にステアリン酸マグネシウム０．３ｇを添加・混合し、打錠機を使用し、打錠圧２００Ｋｇｆで錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００３３】
【表１】
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【００３４】
実施例２
表１の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を３００Ｋｇｆとした以外は実施例１と同様の操作を行い、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００３５】
実施例３
表１の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を４００Ｋｇｆとした以外は実施例１と同様の操作を行い、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００３６】
実施例４
表１の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を５００Ｋｇｆとした以外は実施例１と同様の操作を行い、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００３７】
実施例５
表１の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を６００Ｋｇｆとした以外は実施例１と同様の操作を行い、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００３８】
比較例１
アスコルビン酸１０ｇ、乳糖（２００Ｍ）２６．５ｇ、結晶セルロース３８．５ｇ、クロスポビドン３ｇ及びマルチトール２２ｇのそれぞれを混合機に投入し、混合して均一な混合末する。この混合末にＰＶＰＫ−３０（固形分０．０４５ｇ）エタノール溶液を添加し、練合して、これを造粒し、乾燥後、整粒する。この造粒物に滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム０．３ｇを添加・混合し、打錠機を使用し、打錠圧２００Ｋｇｆで錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００３９】
比較例２
表１の比較例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を３００Ｋｇｆとした以外は比較例１と同様の操作を行い、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００４０】
比較例３
表１の比較例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を４００Ｋｇｆとした以外は比較例１と同様の操作を行い、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００４１】
比較例４
表１の比較例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を５００Ｋｇｆとした以外は比較例１と同様の操作を行い、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００４２】
比較例５
表１の比較例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を６００Ｋｇｆとした以外は比較例１と同様の操作を行い、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００４３】
検討例１
アスコルビン酸１０ｇを乳糖（２００Ｍ）１０ｇで均一に混合し、倍散する。ここに乳糖（２００Ｍ）６．５ｇ、結晶セルロース３８．５ｇ、クロスポビドン３ｇ及びマルチトール２２ｇを加え、均一に混合する。この混合末に結晶乳糖１０ｇを配合し、結晶を壊さないように均一になるように混合する。ここにＰＶＰＫ−３０（固形分０．０４５ｇ）エタノール溶液を添加し、練合する。これを造粒し、乾燥後、整粒する。この造粒粉末にステアリン酸マグネシウム０．３ｇを添加・混合し、打錠機を使用し、打錠圧２００Ｋｇｆで錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００４４】
検討例２
表１の検討例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を３００Ｋｇｆとした以外は検討例１と同様の操作を行い、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００４５】
検討例３
表１の検討例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を４００Ｋｇｆとした以外は検討例１と同様の操作を行い、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００４６】
検討例４
表１の検討例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を５００Ｋｇｆとした以外は検討例１と同様の操作を行い、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００４７】
検討例５
表１の検討例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を６００Ｋｇｆとした以外は検討例１と同様の操作を行い、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００４８】
検討例６
表１の実施例１に示す原料成分を用い、予め、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムを付着させたガーゼで打錠機の杵及び臼にステアリン酸マグネシウムを塗付し、打錠圧を２００Ｋｇｆとした以外は実施例１と同様の操作を行い、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００４９】
検討例７
表１の検討例１に示す原料成分を用い、ステアリン酸マグネシウムを付着させたガーゼで打錠機の杵及び臼にステアリン酸マグネシウムを塗付し、打錠圧を３００Ｋｇｆとした以外は検討例１と同様の操作を行い、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００５０】
検討例８
表１の検討例１に示す原料成分を用い、ステアリン酸マグネシウムを付着させたガーゼで打錠機の杵及び臼にステアリン酸マグネシウムを塗付し、打錠圧を４００Ｋｇｆとした以外は検討例１と同様の操作を行い、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００５１】
検討例９
表１の検討例１に示す原料成分を用い、ステアリン酸マグネシウムを付着させたガーゼで打錠機の杵及び臼にステアリン酸マグネシウムを塗付し、打錠圧を５００Ｋｇｆとした以外は検討例１と同様の操作を行い、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００５２】
検討例１０
表１の検討例１に示す原料成分を用い、ステアリン酸マグネシウムを付着させたガーゼで打錠機の杵及び臼にステアリン酸マグネシウムを塗付し、打錠圧を６００Ｋｇｆとした以外は検討例１と同様の操作を行い、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【００５３】
上記実施例１〜５、比較例１〜５及び検討例１〜５において、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムの添加方法は内部滑沢法であり、検討例６〜１０においては、外部滑沢法である。
【００５４】
試験例１
上記の結晶乳糖を用いた粉末コーティング法による実施例１〜５で得られた錠剤と、粉末コーティングなしの乳糖（２００Ｍ）を用いた常法による比較例１〜５及び結晶乳糖を用いた常法による検討例１〜５で得られた錠剤及び外部滑沢法で得られた検討例６〜１０の錠剤について、崩壊度、硬度及び摩損度の試験を行った。
【００５５】
錠剤の崩壊度は、日本薬局方記載崩壊試験法に従って、水を試験液として行い、６錠の平均値を算出した。口腔内崩壊時間は健常人３人で各錠剤について、３回の試験結果の平均値を算出した。
【００５６】
錠剤硬度は、錠剤硬度計（エレベェッカ社製、ＴＢＨ２００）を用い、各錠剤１０錠の平均値を算出した。また、錠剤摩損度は、日本薬局方記載錠剤摩損度試験器（富山産業（株）製、ＴＦＴ−１２０）を用い、１分間２５回転で４分間回転し、摩損度を測定した。その結果を表２に示す。
【００５７】
【表２】
2007197373.tif 000003
【００５８】
表２の結果から、実施例３及び４の口腔内速崩錠は、摩耗度が０．５％以下で硬度が３ｋｐ以上であり、崩壊度が１０秒以内であった。
【００５９】
一方、比較例３及び４の錠剤では、硬度が３〜５ｋｐで、崩壊度が１２〜１８秒と実施例３及び４のおよそ２倍に崩壊時間が延長している。また、錠剤硬度７ｋｐにおいて、実施例５では崩壊時間が１３秒のところ、比較例５では３３秒とおよそ３倍に、打錠圧の上昇に伴って、さらに崩壊時間に著しい遅延が見られた。また、口腔内崩壊時間は、比較例では実施例のおよそ３倍の時間がかかっている。
【００６０】
従って、結晶乳糖を用いた粉末コーティング法は、口腔内速崩錠の製造方法として優れた方法である。一方、結晶乳糖を用いることなく、粉末乳糖を賦形薬として、常法で製剤化した場合、錠剤強度及び錠剤の崩壊性に関して、優れた口腔内速崩錠を製造することは困難である。
【００６１】
実施例１〜４では、硬度１〜５ｋｐで崩壊度が１０秒以内である。一方、比較例３及び検討例３では、硬度３ｋｐで崩壊度は１０秒以上である。
【００６２】
また、比較例、検討例共に、硬度の上昇に伴って、実施例に比べて崩壊時間の遅延は大きく、比較例５の硬度７ｋｐでは、崩壊度が実施例５のおよそ３倍に、検討例５では、４倍以上と崩壊時間に著しい遅延が見られた。
【００６３】
また、口腔内崩壊時間に関しては、日局崩壊度の結果と同様に、検討例では実施例の崩壊時間の２〜３倍に、比較例では、３倍と崩壊時間に著しい遅延が見られた。
【００６４】
以上の結果から、結晶乳糖にアスコルビン酸を粉末コーティングした実施例により得られた錠剤は、その崩壊時間が日局崩壊度、口腔内崩壊時間共に、粉末乳糖で常法により製造した比較例の錠剤及び結晶乳糖を用いて常法で製造した検討例の錠剤よりも短縮されていた。
【００６５】
従って、結晶乳糖を用いた粉末コーティング法は、口腔内速崩錠の製造方法として優れた方法である。
【００６６】
試験例２
滑沢剤の添加方法による錠剤の崩壊時間を調べた。実施例１〜５では上記のように、予め滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を添加・混合し、錠剤（内部滑沢法）とした。検討例６〜１０は、上記のように、予め滑沢剤を付着させたガーゼで、杵および臼に滑沢剤を塗付し、錠剤（外部滑沢法）とした。その結果を表３に示す。
【００６７】
【表３】
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【００６８】
表３の結果から、実施例１〜４の内部滑沢法に比べて、検討例６〜９の外部滑沢法では、崩壊度が硬度１〜５ｋｐでおよそ１／２に短縮されている。硬度３ｋｐ以上、摩損度０．５％以下で崩壊時間を短縮するには、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）の添加方法として外部滑沢法は優れている。
【手続補正書】
【提出日】平成18年1月31日(2006.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発に用いられる糖類からなる粒子（核）の含有量は錠剤全体量に対し５〜４０重量％であるが、結晶乳糖の含有量が０重量％ではその錠剤（同一硬度）の崩壊度が結晶乳糖を配合した錠剤の崩壊度と比較して、遅延する傾向が見られ、また打錠用粉体の流動性も劣っており、結晶乳糖の含有量が３０重量％以上では錠剤硬度３ｋｐの確保が難しく、さらに４０重量％では摩損度が大きくなる傾向が見られたため、糖類からなる粒子（核）含有量は、５〜２０重量％が好ましい。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
また、本発明における崩壊剤の含有量は、１〜３０重量％であるが、崩壊剤であるクロスポビドンの配合量が０重量％ではその錠剤（同一硬度）の崩壊度がクロスポビドンを配合した錠剤の崩壊度と比較して、遅延する傾向が見られ、またクロスポビドンの含有量が１０重量％以上では打錠用粉体の流動性が悪くなる傾向が見られ、さらに３０重量％では摩損度も大きくなる傾向が見られたため、崩壊剤の含有量は、１〜１０重量％が好ましい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
また、本発明における打錠圧は、１００〜９００Ｋｇｆであるが、１００、２００、３００、４００及び５００Ｋｇｆの打錠圧で錠剤とし、その物性を測定した結果、崩壊度１０秒以内で錠剤硬度も３ｋｐ以上であり、さらに摩損度を向上させるには、２００Ｋｇｆ以上で錠剤とすることが好ましく、崩壊度、錠剤硬度及び摩損度を満足するには、２００〜８００Ｋｇｆの打錠圧で錠剤とすることが好ましい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
検討例７
表１の実施例１に示す原料成分を用い、予め、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムを付着させたガーゼで打錠機の杵及び臼にステアリン酸マグネシウムを塗付し、打錠圧を３００Ｋｇｆとした以外は実施例１と同様の操作を行い、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
検討例８
表１の実施例１に示す原料成分を用い、予め、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムを付着させたガーゼで打錠機の杵及び臼にステアリン酸マグネシウムを塗付し、打錠圧を４００Ｋｇｆとした以外は実施例１と同様の操作を行い、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
検討例９
表１の実施例１に示す原料成分を用い、予め、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムを付着させたガーゼで打錠機の杵及び臼にステアリン酸マグネシウムを塗付し、打錠圧を５００Ｋｇｆとした以外は実施例１と同様の操作を行い、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
検討例１０
表１の実施例１に示す原料成分を用い、予め、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムを付着させたガーゼで打錠機の杵及び臼にステアリン酸マグネシウムを塗付し、打錠圧を６００Ｋｇｆとした以外は実施例１と同様の操作を行い、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【手続補正書】
【提出日】平成18年6月22日(2006.6.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５０メッシュ結晶乳糖の粒子核に、ポリビニルピロリドンＫ−３０エタノール溶液を添加し、
次いで、このポリビニルピロリドンＫ−３０エタノール溶液上に、アスコルビン酸をかけて粒子核を粉末コーティングし、
次いで、この粉末コーティング粒子を乾燥・整粒してコーティング粒子とし、
次いで、このコーティング粒子に、造粒乳糖、結晶セルロース、クロスポビドン及びマルチトールを加え、混合して混合物とし、
次いで、この混合物に、ステアリン酸マグネシウムを添加・混合した後、打錠して口腔内速崩錠を得ることを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。
【請求項２】
５０メッシュ結晶乳糖の粒子核に、ポリビニルピロリドンＫ−３０エタノール溶液を添加し、
次いで、このポリビニルピロリドンＫ−３０エタノール溶液上に、アスコルビン酸をかけて粒子核を粉末コーティングし、
次いで、この粉末コーティング粒子を乾燥・整粒してコーティング粒子とし
次いで、このコーティング粒子に、造粒乳糖、結晶セルロース、クロスポビドン及びマルチトールを加え、混合して混合物とし、
次いで、この混合物を、予めステアリン酸マグネシウムを杵及び臼に付着させた打錠機により打錠して口腔内速崩錠を得ることを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。
【請求項３】
前記打錠する場合の打錠圧が、１００〜９００Ｋｇｆであることを特徴とする請求項１または２いずれか１項の口腔内速崩錠の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
すなわち、本発明の請求項１に記載の口腔内速崩錠の製造方法は、５０メッシュ結晶乳糖の粒子核に、ポリビニルピロリドンＫ−３０エタノール溶液を添加し、
次いで、このポリビニルピロリドンＫ−３０エタノール溶液上に、アスコルビン酸をかけて粒子核を粉末コーティングし、
次いで、この粉末コーティング粒子を乾燥・整粒してコーティング粒子とし、
次いで、このコーティング粒子に、造粒乳糖、結晶セルロース、クロスポビドン及びマルチトールを加え、混合して混合物とし、
次いで、この混合物に、ステアリン酸マグネシウムを添加・混合した後、打錠して口腔内速崩錠を得ることを特徴とするものである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明の請求項２に記載の口腔内速崩錠の製造方法は、５０メッシュ結晶乳糖の粒子核に、ポリビニルピロリドンＫ−３０エタノール溶液を添加し、
次いで、このポリビニルピロリドンＫ−３０エタノール溶液上に、アスコルビン酸をかけて粒子核を粉末コーティングし、
次いで、この粉末コーティング粒子を乾燥・整粒してコーティング粒子とし、
次いで、このコーティング粒子に、造粒乳糖、結晶セルロース、クロスポビドン及びマルチトールを加え、混合して混合物とし、
次いで、この混合物を、予めステアリン酸マグネシウムを杵及び臼に付着させた打錠機により打錠して口腔内速崩錠を得ることを特徴とするものである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明に係る口腔内速崩錠の製造方法は、５０メッシュ結晶乳糖を５〜４０重量％含有した粒子を核として、そこに水溶性高分子を含む溶液を用いて、薬物または、薬物を含む粉体で粉末コーティングした粒子と、１〜３０重量％のクロスポビドン、カルボキシメチルセルロース、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びトウモロコシデンプンの崩壊剤と、０．１〜５重量％のステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルアルコール、蔗糖脂肪酸エステル及びタルクの滑沢剤を混合し、１００〜９００Ｋｇｆの打錠圧で内部滑沢法または外部滑沢法により打錠して錠剤とする。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明に用いられる糖類からなる粒子（核）の含有量は錠剤全体量に対し５〜４０重量％であるが、５０メッシュ結晶乳糖の含有量が０重量％ではその錠剤（同一硬度）の崩壊度が結晶乳糖を配合した錠剤の崩壊度と比較して、遅延する傾向が見られ、また打錠用粉体の流動性も劣っており、結晶乳糖の含有量が３０重量％以上では錠剤硬度３ｋｐの確保が難しく、さらに４０重量％では摩損度が大きくなる傾向が見られたため、糖類からなる粒子（核）含有量は、５〜２０重量％が好ましい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
実施例１
５０メッシュ(５０Ｍ)結晶乳糖１０ｇを混合機に投入し、ここにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ−３０（固形成分０．０４５ｇ）エタノール溶液を添加し、そこにアスコルビン酸を１回におよそ２ｇ程度かけ、この操作を５回繰り返して粉末コーティングする。次いで、この粉末コーティング粒子を乾燥・整粒してコーティング粒子とする。次いで、このコーティング粒子に、造粒乳糖（旭化成（株）  商品名：Ｓｕｐｅｒ  Ｔａｂ）１６．５ｇ、結晶セルロース（旭化成（株）  商品名：アビセルＰＨ１０２）３８．５ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ武田ビタミン（株）  商品名：コリドンＣＬ）３ｇ及びマルチトール（東和化成工業（株）  商品名：粉末マルチトールＧ３）２２ｇを加え、混合して混合物とする。次いで、この混合物に、ステアリン酸マグネシウム０．３ｇを添加・混合し、打錠機を使用し、打錠圧２００Ｋｇｆで錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
比較例１
アスコルビン酸１０ｇ、２００メッシュ乳糖２６．５ｇ、結晶セルロース３８．５ｇ、クロスポビドン３ｇ及びマルチトール２２ｇのそれぞれを混合機に投入し、混合して均一な混合末する。この混合末にＰＶＰＫ−３０（固形分０．０４５ｇ）エタノール溶液を添加し、練合して、これを造粒し、乾燥後、整粒する。この造粒物に滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム０．３ｇを添加・混合し、打錠機を使用し、打錠圧２００Ｋｇｆで錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
検討例１
アスコルビン酸１０ｇを２００メッシュ乳糖１０ｇで均一に混合し、倍散する。ここに２００メッシュ乳糖６．５ｇ、結晶セルロース３８．５ｇ、クロスポビドン３ｇ及びマルチトール２２ｇを加え、均一に混合する。この混合末に結晶乳糖１０ｇを配合し、結晶を壊さないように均一になるように混合する。ここにＰＶＰＫ−３０（固形分０．０４５ｇ）エタノール溶液を添加し、練合する。これを造粒し、乾燥後、整粒する。この造粒粉末にステアリン酸マグネシウム０．３ｇを添加・混合し、打錠機を使用し、打錠圧２００Ｋｇｆで錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
試験例１
上記の５０メッシュ結晶乳糖を用いた粉末コーティング法による実施例１〜５で得られた錠剤と、粉末コーティングなしの２００メッシュ乳糖を用いた常法による比較例１〜５及び結晶乳糖を用いた常法による検討例１〜５で得られた錠剤及び外部滑沢法で得られた検討例６〜１０の錠剤について、崩壊度、硬度及び摩損度の試験を行った。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
従って、５０メッシュ結晶乳糖を用いた粉末コーティング法は、口腔内速崩錠の製造方法として優れた方法である。一方、結晶乳糖を用いることなく、粉末乳糖を賦形薬として、常法で製剤化した場合、錠剤強度及び錠剤の崩壊性に関して、優れた口腔内速崩錠を製造することは困難である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
以上の結果から、５０メッシュ結晶乳糖にアスコルビン酸を粉末コーティングした実施例により得られた錠剤は、その崩壊時間が日局崩壊度、口腔内崩壊時間共に、粉末乳糖で常法により製造した比較例の錠剤及び結晶乳糖を用いて常法で製造した検討例の錠剤よりも短縮されていた。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
従って、５０メッシュ結晶乳糖を用いた粉末コーティング法は、口腔内速崩錠の製造方法として優れた方法である。
【手続補正書】
【提出日】平成18年9月14日(2006.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５０メッシュ結晶乳糖の粒子核に、ポリビニルピロリドンＫ−３０エタノール溶液を添加し、
次いで、このポリビニルピロリドンＫ−３０エタノール溶液上に、アスコルビン酸をかけて粒子核を粉末コーティングし、
次いで、この粉末コーティング粒子を乾燥・整粒してコーティング粒子とし、
次いで、このコーティング粒子に、造粒乳糖、結晶セルロース、クロスポビドン及びマルチトールを加え、混合して混合物とし、
次いで、この混合物に、ステアリン酸マグネシウムを添加・混合した後、打錠して口腔内速崩錠を得ることを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。
【請求項２】
５０メッシュ結晶乳糖の粒子核に、ポリビニルピロリドンＫ−３０エタノール溶液を添加し、
次いで、このポリビニルピロリドンＫ−３０エタノール溶液上に、アスコルビン酸をかけて粒子核を粉末コーティングし、
次いで、この粉末コーティング粒子を乾燥・整粒してコーティング粒子とし、
次いで、このコーティング粒子に、造粒乳糖、結晶セルロース、クロスポビドン及びマルチトールを加え、混合して混合物とし、
次いで、この混合物を、予めステアリン酸マグネシウムを杵及び臼に付着させた打錠機により打錠して口腔内速崩錠を得ることを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。