(57)【要約】【課題】オキサゾリジノン抗菌剤を調製する新規な方法を提供すること。【解決手段】（Ｓ）−１−クロロ−３−（ベンジリデニルアミノ）−プロパン−２−オールをモルホリニルフルオロフェニルカルバメートと反応させて保護されたイミン中間体を得、それを加水分解およびアシル化して、高収率でリネゾリドを得ることを含む、オキサゾリジノン抗菌剤リネゾリドを調製する新規な方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リネゾリドを調製する方法であって、
【化１】
2007277243.tif 000021
ａ）構造（１）の化合物を
【化２】
2007277243.tif 000022
（式中、Ｘは、クロロフェニル、ブロモフェニル、または２，４−ジクロロフェニルである）
構造（２）の化合物と
【化３】
2007277243.tif 000023
（式中、Ｒは、ベンジルまたはＣ１〜８アルキルである）
周囲温度から約６５℃の範囲の温度で反応させて、構造（３）の化合物を得ること；
【化４】
2007277243.tif 000024
（式中、Ｘは、クロロフェニル、ブロモフェニル、または２，４−ジクロロフェニルである）
ｂ）前記構造（３）の化合物を加水分解し、後にアシル化して、リネゾリドを得ることを含む方法。
【請求項２】
（Ｓ）−１−クロロ−３−［（４−クロロ−Ｅ−ベンジリデン）−アミノ］−プロパン−２−オールである請求項１に記載の構造（１）の化合物。
【請求項３】
（Ｓ）−１−クロロ−３−［（４−ブロモ−Ｅ−ベンジリデン）−アミノ］−プロパン−２−オールである請求項１に記載の構造（１）の化合物。
【請求項４】
（Ｓ）−１−クロロ−３−［（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−アミノ］−プロパン−２−オールである請求項１に記載の構造（１）の化合物。
【請求項５】
（Ｓ）−５−｛［（４−クロロ−ベンジリデン）−アミノ］−メチル｝−３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−オキサゾリジン−２−オンである請求項１に記載の構造（３）の化合物。
【請求項６】
（Ｓ）−５−｛［４−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−メチル｝−３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−オキサゾリジン−２−オンである請求項１に記載の構造（３）の化合物。
【請求項７】
（Ｓ）−５−｛［２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−アミノ］−メチル｝−３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−オキサゾリジン−２−オンである請求項１に記載の構造（３）の化合物。
【請求項８】
約３０〜６５℃の範囲にある請求項１に記載の温度。
【請求項９】
Ｒがベンジルである請求項１に記載の構造（２）の化合物。
【請求項１０】
Ｒがｔｅｒｔ−ブチルである請求項１に記載の構造（２）の化合物。
【請求項１１】
構造（３）の化合物を調製する方法であって、
【化５】
2007277243.tif 000025
（式中、Ｘは、クロロフェニル、ブロモフェニル、または２，４−ジクロロフェニルである）
ａ）構造（１）の化合物を
【化６】
2007277243.tif 000026
（式中、Ｘは、クロロフェニル、ブロモフェニル、または２，４−ジクロロフェニルである）
構造（２）の化合物と
【化７】
2007277243.tif 000027
（式中、Ｒは、ベンジルまたはＣ１〜８アルキルである）
周囲温度から約６５℃の範囲の温度で反応させることを含む方法。
【請求項１２】
約３０〜６５℃の範囲にある請求項８に記載の温度。
【請求項１３】
構造（１）の化合物。
【化８】
2007277243.tif 000028
（式中、Ｘは、クロロフェニル、ブロモフェニル、または２，４−ジクロロフェニルである）
【請求項１４】
（Ｓ）−１−クロロ−３−［（４−クロロ−Ｅ−ベンジリデン）−アミノ］−プロパン−２−オールである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
（Ｓ）−１−クロロ−３−［（４−ブロモ−Ｅ−ベンジリデン）−アミノ］−プロパン−２−オールである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
（Ｓ）−１−クロロ−３−［（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−アミノ］−プロパン−２−オールである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
（Ｓ）−５−｛［（４−クロロ−ベンジリデン）−アミノ］−メチル｝−３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン。
【請求項１８】
構造（１）の化合物を結晶化する方法であって、
【化９】
2007277243.tif 000029
ａ）周囲温度から約５５℃の範囲の温度で、非極性非プロトン性炭化水素溶媒の存在下、場合によっては非プロトン性極性溶媒の存在下で構造（１）の化合物を液化すること；および
ｂ）前記温度を周囲温度以下にゆっくりと冷却することを含む方法。
【請求項１９】
前記炭化水素溶媒が、１種のアルカンまたはアルカンの混合物である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記炭化水素溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、またはそれらの混合物である請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記非プロトン性極性溶媒が、エーテル溶媒、塩素化溶媒、芳香族溶媒、またはそれらの混合物である請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記非プロトン性極性溶媒が、ＭＴＢＥである請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記非プロトン性極性溶媒が、トルエンである請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記非プロトン性極性溶媒が、塩化メチレンである請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記温度が、約３０〜５０℃の範囲にある請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記温度が、約３８〜４５℃の範囲にある請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキサゾリジノン抗菌剤を調製する新規な方法に関する。特に本発明は、リネゾリドを調製する新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗菌剤耐性は、近年驚くべき速さで出現してきており、近い将来確実に増加すると思われる世界的な臨床上および公衆衛生上の問題である。耐性は、一般社会ならびに細菌の伝播が顕著に増幅される医療施設における問題である。多剤耐性はますます深刻な問題となってきたため、医師は、現在、有効な治療法がない感染症に直面している。その結果、新たな作用様式を備えた構造上新規な抗菌剤が、細菌感染症の治療においてますます重要になっている。
【０００３】
新しい抗菌剤の中でもリネゾリドは、いくつかの病原微生物に対して活性のある抗菌剤の最近の合成種（ｃｌａｓｓ）である。リネゾリド、すなわち（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドは、米国特許第５，６８８，７９２号に開示されている。それは、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．から名称ＺＹＶＯＸ（登録商標）で注射剤、錠剤、および経口懸濁剤として米国で販売されている。リネゾリドの調製方法は、米国特許第５，６８８，７９２号、米国特許第５，８３７，８７０号、国際公開ＷＯ９９／２４３９３号、国際公開ＷＯ２００６／００４９２２号、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９（３）、６７３〜６７９頁、１９９６年、およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、４０（２６）、４８５５頁、１９９９年に記載されている。
【０００４】
本発明者らは、リネゾリドを調製する新規な方法を発見し、開発した。この方法は、リネゾリドの商業生産コストをより顕著に低下させる可能性がある。これは、サイクル時間が非常に短い高度に収束的な３ステップ法である。これは現在周知の方法で使用される大量の溶媒量を減少させるので、環境に優しい。本発明者らはまた、本発明の方法に関する急速に結晶化する重要な中間体を発見した。
【０００５】
米国特許第４，１５０，０２９号、同第４，２５０，３１８号、同第４，４７６，１３６号、同第４，３４０，６０６号、および同第４，４６１，７７３号は、アミンからの５−ヒドロキシメチルオキサゾリジノンの合成を開示している。
【０００６】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３２、１６７３頁（１９８９年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４５、１３２３頁（１９８９年）、および米国特許第４，９４８，８０１号は、オキサゾリジノンを生成する方法を開示している。
【０００７】
国際公開ＷＯ９３／０９１０３号、同ＷＯ９３／０９１０３号、同ＷＯ９５／０７２７１号、および同ＷＯ９３／２３３８４号；国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９５／１２７５１号および同ＰＣＴ／ＵＳ９５／１０９９２号は、カルバメートと、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、またはリチウムヘキサメチルジシラジドとの反応を開示している。
【０００８】
国際公開Ｗ０９５／０７２７１号は、５Ｒ−メチルスルホニルオキシメチル置換オキサゾリジノンのアンモノリシスを開示している。
【０００９】
米国特許第４，４７６，１３６号は、５−ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンを対応する５（Ｓ）−アミノメチル置換オキサゾリジノンに変換する方法を開示している。
【００１０】
米国特許第５，３３２，７５４号は、ラセミ体オキサゾリジノン−ＣＨ２−ＮＨ−Ａｃが、カルバメートとラセミ体グリシジルアセトアミドの縮合によって１ステップで合成され得ることを開示している。
【００１１】
米国特許第３，６５４，２９８号は、クロロカルバメートのナトリウムエトキシド誘発環化による５−アルコキシメチル−３−アリール置換オキサゾリジノンの合成を開示している。
【特許文献１】米国特許第５，６８８，７９２号
【特許文献２】米国特許第５，８３７，８７０号
【特許文献３】国際公開ＷＯ９９／２４３９３号
【特許文献４】国際公開ＷＯ２００６／００４９２２号
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９（３）、６７３〜６７９頁、１９９６年
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、４０（２６）、４８５５頁、１９９９年
【特許文献５】米国特許第４，１５０，０２９号
【特許文献６】米国特許第４，２５０，３１８号
【特許文献７】米国特許第４，４７６，１３６号
【特許文献８】米国特許第４，３４０，６０６号
【特許文献９】米国特許第４，４６１，７７３号
【非特許文献３】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３２、１６７３頁（１９８９年）
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４５、１３２３頁（１９８９年）
【特許文献１０】米国特許第４，９４８，８０１号
【特許文献１１】国際公開ＷＯ９３／０９１０３号
【特許文献１２】国際公開ＷＯ９５／０７２７１号
【特許文献１３】国際公開ＷＯ９３／２３３８４号
【特許文献１４】国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９５／１２７５１号
【特許文献１５】国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９５／１０９９２号
【特許文献１６】米国特許第５，３３２，７５４号
【特許文献１７】米国特許第３，６５４，２９８号
【非特許文献５】Ｓ．Ｊ．Ｂｒｉｃｋｎｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、３９（３）、６７３〜６７９頁
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、リネゾリドを調製する方法であって、
【００１３】
【化１】
2007277243.tif 000002
ａ）構造（１）の化合物を
【００１４】
【化２】
2007277243.tif 000003
（式中、Ｘは、クロロフェニル、ブロモフェニル、または２，４−ジクロロフェニルである）
構造（２）の化合物と
【００１５】
【化３】
2007277243.tif 000004
（式中、Ｒは、ベンジルまたはＣ１〜８アルキルである）
周囲温度から約６５℃の範囲の温度で反応させて、構造（３）の化合物を得ること；
【００１６】
【化４】
2007277243.tif 000005
（式中、Ｘは、クロロフェニル、ブロモフェニル、または２，４−ジクロロフェニルである）
ｂ）構造（３）の化合物を加水分解し、後にアシル化して、リネゾリドを得ることを含む方法を提供する。
【００１７】
本発明の他の態様は、前述の構造（１）および（３）の化合物、それらの結晶構造、ならびにそれらの結晶化法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
別段の指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用する以下の用語は、以下の意味を有する。
【００１９】
様々な炭化水素を含有する部分（ｍｏｉｅｔｙ）の炭素原子含有量は、その部分の炭素原子の最小数および最大数を指す接頭辞によって示される、つまり、接頭辞Ｃｉ〜ｊは、整数「ｉ」から整数「ｊ」個（両数を含む）の炭素原子の部分を示す。したがって、例えば、Ｃ１〜８アルキルは、炭素原子が１〜８個（両数を含む）のアルキルを指す。
【００２０】
アルキルという用語は直鎖基と分枝鎖基のどちらも指すが、「プロピル」など個々の基に対する言及は、直鎖状基のみを含み、「イソプロピル」などの分枝鎖異性体は、具体的に言及される。具体的には、アルキルは、Ｃ１〜４アルキルである。より具体的には、アルキルは、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２１】
「周囲温度」という用語は、約２０℃〜３０℃の範囲の温度を指す。
【００２２】
【化５】
2007277243.tif 000006
【００２３】
スキームＩ（式中、ＸおよびＲは、上記で定義した通りである）に示すように、この合成は、置換イミン部分（１）（好ましくは１〜３当量、最も好ましくは１．５〜２当量）をカルバメート（２）と結合させて、対応する（Ｓ）−オキサゾリジノンイミン（３）を生成することから始める。この反応は、好ましくは周囲温度から約６５℃の範囲の温度で、ｐＫａが１２超の塩基、好ましくは第三級アルコキシド塩基、最も好ましくはリチウムｔ−ブトキシド、および非プロトン性非求核性溶媒（好ましくはＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＴＨＦ、アセトニトリル、Ｃ１〜６の直鎖状、分枝鎖状、および環状エーテル、および／または塩素化溶媒、および／またはこれらの溶媒の混合物、最も好ましくはＭＴＢＥまたは塩化メチレン）の存在下で行われる。最も好ましくは、温度は、約３０〜６０℃であり、反応時間は、２〜２４時間である。好ましくは、（Ｓ）−オキサゾリジノンイミン（２）を、水による抽出処理後、アルコール（Ｃ１〜６の分枝鎖状および直鎖状アルコールならびにポリオールを含む）、またはエーテル（ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、ならびにその他のＣ１〜６の直鎖状、分枝鎖状、および環状エーテルを含む）、最も好ましくはイソプロパノールなど、弱い極性有機溶媒で結晶化し、ろ過することによって単離する。酸性水溶液で化合物（３）を加水分解し、後にアシル化すると、粗製リネゾリドが得られる。化合物（３）を、水と塩酸などの強酸の混合物で最も良く加水分解し、置換ベンズアルデヒド副生成物を、水に混和しない有機溶媒（好ましくは、トルエン、ＭＴＢＥ、塩化メチレン、および酢酸エチル）、最も好ましくは酢酸エチルで抽出することによって除去する。好ましくは、得られたアミン塩酸塩（４）水溶液を、好ましくは、水、および水に混和しない有機溶媒（最も好ましくは塩化メチレン）の存在下で無水酢酸でアシル化する。リネゾリドへのアミン塩酸塩（４）の転換は、文献において周知である（Ｓ．Ｊ．Ｂｒｉｃｋｎｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、３９（３）、６７３〜６７９頁、米国特許第５，８３７，８７０号、米国特許第５，６８８，７９２号）。
【００２４】
【化６】
2007277243.tif 000007
【００２５】
スキームＩＩ（式中、Ｘは上記で定義された通り）に示すように、重要な出発材料（１）は、（Ｓ）−エピクロロヒドリンを、適切な置換ベンズアルデヒド誘導体（好ましくは０．５〜２当量、最も好ましくは１当量）とアンモニア水（好ましくは０．５〜３当量、最も好ましくは１．５当量）の混合物と反応させることによって調製され得る。この反応は、プロトン性および非プロトン性の非求核性および非求電子性の溶媒、例えば、アルコール（Ｃ１〜６の分枝鎖状および直鎖状のアルコールならびにポリオールを含む）、エーテル（ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、ならびにその他のＣ１〜６の直鎖状、分枝鎖状、および環状エーテルを含む）、および塩化メチレンなどの塩素化溶媒中で最も良く実施される。ＭＴＢＥは、好ましい溶媒である。温度は、好ましくは約１５〜約６０℃、最も好ましくは３０〜５０℃の範囲にあり得る。抽出単離および濃縮後、イミン部分（１）が得られる。次いで、これを、アルカン、アルカンの混合物（ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、および市販のアルカンの混合物）など、それらだけに限らない非極性非プロトン性炭化水素溶媒の存在下で、場合によっては非プロトン性極性溶媒、好ましくは、ＭＴＢＥなどのエーテル溶媒、またはトルエンなどの芳香族溶媒、または塩化メチレンなどの塩素化溶媒、またはそれらの混合物の存在下で第２液相から結晶化させる。好ましい溶媒は、ＭＴＢＥとヘプタンの混合物、またはトルエンとヘプタンの混合物である。結晶化法は、周囲温度（約１８〜２５℃）から約５５℃の範囲、好ましくは３０〜５０℃の範囲、より好ましくは３８〜４５℃の範囲の温度で行われ得る。この結晶化は、驚くべきことに、ろ過による単離後、高収率をもたらし、鏡像体純度を著しく向上させる。
【００２６】
上記の説明および下記の実施例において、以下の略語は、以下の意味を有する。略語が定義されない場合、それは、その一般に許容される意味を有する。
ｂｍ        ＝幅広い多重線
ＢＯＣ      ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｄ        ＝幅広い二重線
ｂｓ        ＝幅広い一重線
ＣＤＩ      ＝１，１０−カルボジイミダゾール
ｄ          ＝二重線
ｄｄ        ＝二重線の二重線
ｄｑ        ＝四重線の二重線
ｄｔ        ＝三重線の二重線
ＤＭＦ      ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ    ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ    ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．      ＝当量
ｇ          ＝グラム
ｈ          ＝時間
ＨＰＬＣ    ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＨＡＴＵ    ＝Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート−Ｎ−オキシド
ＬＧ        ＝脱離基
ｍ          ＝多重線
Ｍ          ＝モル濃度
Ｍ％        ＝モルパーセント
ｍａｘ      ＝最大
ｍｅｑ      ＝ミリ当量
ｍｇ        ＝ミリグラム
ｍＬ        ＝ミリリットル
ｍｍ        ＝ミリメートル
ｍｍｏｌ    ＝ミリモル
ＭＴＢＥ    ＝メチルｔ−ブチルエーテル
ｑ          ＝四重線
ｓ          ＝一重線
ｔまたはｔｒ＝三重線
ＴＢＳ      ＝トリブチルシリル
ＴＦＡ      ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ      ＝薄層クロマトグラフィー
ｐ−ＴＬＣ  ＝分取薄層クロマトグラフィー
μＬ        ＝マイクロリットル
Ｎ          ＝規定度
ＭｅＯＨ    ＝メタノール
ＤＣＭ      ＝ジクロロメタン
ＨＣｌ      ＝塩酸
ＡＣＮ      ＝アセトニトリル
ＭＳ        ＝質量分析
ｒｔ        ＝室温
ＥｔＯＡｃ  ＝酢酸エチル
ＥｔＯ      ＝エトキシ
Ａｃ        ＝アセテート
ＮＭＰ      ＝１−メチル−２−ピロリジノン
μＬ        ＝マイクロリットル
Ｊ          ＝結合定数
ＮＭＲ      ＝核磁気共鳴
ＭＨｚ      ＝メガヘルツ
Ｈｚ        ＝ヘルツ
ｍ／ｚ      ＝質量対電荷比
ｍｉｎ      ＝分
Ｂｏｃ      ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ      ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣ      ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＰｙＢｏｐ  ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
【実施例１】
【００２７】
（Ｓ）−１−クロロ−３−［（４−クロロ−Ｅ−ベンジリデン）−アミノ］−プロパン−２−オールの調製
【００２８】
【化７】
2007277243.tif 000008
方法Ａ
機械スターラー、熱電対、還流冷却器、および加熱マントルを備えた５Ｌ容の三つ口丸底フラスコに、４−クロロベンズアルデヒド（３５１ｇ、２．５ｍｏｌ、１．０当量）を装填した。次いで、ＭＴＢＥ（１．５Ｌ）をその丸底フラスコに装填して、均一な溶液を得る。アンモニア水（２８重量％、２５２．９８ｍＬ、３．７５ｍｏｌ、１．５当量）を一度に添加すると、白色沈澱が生じ、これは１５分間の攪拌で希薄なスラリーに変化する。次いで、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン（＞９９％ｅｅ、１９６．０ｍＬ、２．５ｍｏｌ、１．０当量）を容器にゆっくりと装填する。次いで、４０分後、内容物を４３℃にゆっくり加熱する。この反応を４０℃で１８時間攪拌した時点で、ＧＣによる残留エピクロロヒドリンの面積は８．４％である。室温に冷却した後、反応混合物を分液漏斗に移し、層を分離する。下層の水層を廃棄する。有機層を３Ｌ容の丸底フラスコに移し、減圧下で約半分の量（８００〜９００ｍＬ）に濃縮した時点で、濁りが観察されるまでイソオクタン（約７５０ｍＬ）を供給管からゆっくり添加する。二相混合物に表題化合物（約４ｍｇ）の結晶種（ｓｅｅｄ）を入れる。反応を攪拌しながら氷浴で４５分間冷却する。沈澱物を採取し、冷イソオクタン（５００ｍＬ）で洗浄処理する。固体を５０℃で１８時間減圧乾燥して、固形の白色結晶として表題化合物を得る。ＧＣアッセイ：１００％（キラルＳＦＣでは９９．７％ｅｅ）。ＧＣ（条件：カラム；３０ｍ  ＨＰ−１、ＩＤ；０．２５ｍｍ、フィルム；０．２５μｍ、ヘッド圧；１５ｐｓｉ、注入サイズ；１．０μｌ、Ｔ初期（ｉｎｉ）＝７０℃、温度勾配（ｒａｍｐ）：２０℃／分）、ＴＲ（エピクロロヒドリン）＝２．４分、ＴＲ（４−クロロベンズアルデヒド）＝４．８分、ＴＲ（表題化合物）＝９．７分。ＨＰＬＣ条件：カラム；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０ｎｍ×４．６ｎｍ、溶出；７０％ＣＯ２／３０％ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ／分）、検出；２５５ｎｍ。ＴＲ［表題化合物］＝３．９分、ＴＲ（表題化合物の鏡像異性体）＝２．８分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６９（ｂｓ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４７．０５、６３．０９、７０．８２、１２８．９３、１２９．３９、１３４．０８、１３７．０７、１６２．３０；ＩＲ（ＫＢｒペレット）１６３０ｃｍ−１；
Ｘ線結晶構造：結晶系＝単斜晶系、空間群＝Ｐ２（１）、単位格子寸法；ａ＝８．７９１（２）Å、ｂ＝４．６５５６（１１）Å、ｃ＝１４．３７２（３）Å、α＝９０°、β＝１０６．８１９（４）°、γ＝９０°、体積＝５６３．０（２）Å３；Ｚ＝２；Ｆ（０００）＝２４０；Ｏｒｔｅｐ図：
【００２９】
【化８】
2007277243.tif 000009
【００３０】
方法Ｂ
機械スターラー、熱電対、還流冷却器、および加熱マントルを備えた５Ｌ容の三つ口丸底フラスコに、４−クロロベンズアルデヒド（３７５ｇ、２．６７ｍｏｌ、１．０当量）を装填する。メタノールまたはＴＨＦを添加し、混合物を１０〜２３℃に温める。アンモニア水（２８．４重量％、２６４ｍＬ、３．９５ｍｏｌ、１．５当量）を一度に添加すると、２３〜２６℃で１５分間攪拌した後、二相性（ｂｉｐｈａｓａｌ）溶液が生じる。次いで、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン（９９．３％ｅｅ、２０７ｍＬ、２．６４ｍｏｌ、１．０当量）を１回で添加する。反応混合物を２３〜２４℃で１８時間攪拌し、次いで４０〜４５℃に温め、２．５時間攪拌した時点で、ＧＣによる残留Ｓ−エピクロロヒドリンの面積は０．２６％となる（ＧＣ条件：アセトニトリル（１ｍｌ）中の反応混合物（０．０５０ｍｌ）、注入；１μＬ、カラム；１５  Ｍ  ＤＢ−１、ＩＤ；０．２５ｍｍ、フィルム；０．２５μｍ、ヘッド圧；１５ｐｓｉ、注入サイズ；１．０μｌ、Ｔ初期＝３８℃、温度勾配；１０℃／分）。ＴＲ（エピクロロヒドリン）＝１．１分、ＴＲ（４−クロロベンズアルデヒド）＝６．９分、ＴＲ（表題化合物）＝１６．０分）。混合物を総量１２５０ｍｌに減圧濃縮する。トルエン（２５０ｍｌ）を添加し、混合物を総量１２５０ｍｌに減圧濃縮する。トルエン（２５０ｍｌ）を添加し、混合物を総量１１４５ｍｌに減圧濃縮する。トルエン（３５５ｍｌ）を添加し、混合物を総量９００ｍｌに減圧濃縮する。トルエン（６００ｍｌ）を添加し、混合物を総量１１２０ｍｌに減圧濃縮する。４５〜５０℃を維持しながら、ヘプタン（１５００ｍｌ）を添加する。得られた二相性溶液を４５℃に冷却し、結晶種を入れる。次いでさらに、混合物を３０分かけて３８℃に冷却すると同時に、１℃冷却するごとに結晶種を入れる。次いでさらに、混合物を１６時間かけて２３℃にゆっくりと冷却する。次いで、白色結晶を減圧ろ過で採取し、室温のヘプタン（１８０ｍｌ）で洗浄する。生成物を窒素流中で乾燥して表題化合物を得る。ＨＰＬＣ；９５面積％［カラム；Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １５０ｍｍ×４．６ｍｍ、２５４ｎｍ、流速；１．５ｍｌ／分。Ａ＝水（１０００ｍｌ）＋トリフルオロ酢酸（０．５２ｍｌ）＋トリエチルアミン（１．２０ｍｌ）、Ｂ＝アセトニトリル、定組成（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）Ａ：Ｂ＝４７：５３を５分、次いでＢ（１００％）の勾配で５分。ＴＲ［表題化合物］＝２．１分、ＴＲ（４−クロロベンズアルデヒド）＝２．３分］、キラルＳＦＣでは９９．７２％ｅｅ。キラルＨＰＬＣ条件：カラム；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０ｎｍ×４．６ｎｍ、溶出；７０％ＣＯ２／３０％ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ／分）、検出；２５５ｎｍ。ＴＲ［表題化合物］＝３．９分、ＴＲ（表題化合物の鏡像異性体）＝２．８分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６９（ｂｓ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４７．０５、６３．０９、７０．８２、１２８．９３、１２９．３９、１３４．０８、１３７．０７、１６２．３０。
【００３１】
方法Ｃ
機械スターラー、熱電対、還流冷却器、および加熱マントルを備えた５Ｌ容の三つ口丸底フラスコに、４−クロロベンズアルデヒド（３７５ｇ、２．６７ｍｏｌ、１．０当量）を装填する。次いで、ＭＴＢＥ（１．５０Ｌ）を添加して、９〜２４℃に温めた後、均一な溶液を得る。アンモニア水（２８．４重量％、２６５ｍＬ、３．９７ｍｏｌ、１．５当量）を一度に添加すると、２３〜２６℃で１５分間攪拌した後、二相性（ｂｉｐｈａｓａｌ）溶液が生じる。次いで、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン（９９．３％ｅｅ、２０９ｍＬ、２．６７ｍｏｌ、１．０当量）を１回で添加する。反応混合物を２３〜２４℃で３日間攪拌する。相を分離し、上相を大気圧下で総量２０００〜１０００ｍｌに濃縮する（沸点５８〜６７℃）。４５〜５０℃を維持しながら、ヘプタン（１７００ｍｌ）を添加する。得られた二相性溶液を４５℃に冷却し、結晶種を入れる。次いでさらに、混合物を３０分かけて３８℃に冷却すると同時に、１℃冷却するごとに結晶種を入れる。次いでさらに、混合物を１時間かけて２３℃にゆっくりと冷却する。次いで、白色結晶を減圧ろ過で採取し、室温のヘプタン（１８０ｍｌ）で洗浄する。生成物を窒素流中で乾燥して表題化合物を得る。ＨＰＬＣ；９４面積％［カラム；Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １５０ｎｍ×４．６ｎｍ、２５４ｎｍ、流速；１．５ｍｌ／分。Ａ＝水（１０００ｍｌ）＋トリフルオロ酢酸（０．５２ｍｌ）＋トリエチルアミン（１．２０ｍｌ）、Ｂ＝アセトニトリル、定組成Ａ：Ｂ＝４７：５３を５分、次いでＢ（１００％）への勾配で５分。ＴＲ［表題化合物］＝２．１分、ＴＲ（４−クロロベンズアルデヒド）＝２．３分］、キラルＳＦＣでは９９．９２％ｅｅ。キラルＨＰＬＣ条件：カラム；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０ｎｍ×４．６ｎｍ、溶出；７０％ＣＯ２／３０％ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ／分）、検出；２５５ｎｍ。ＴＲ［表題化合物］＝３．９分、ＴＲ（表題化合物の鏡像異性体）＝２．８分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６９（ｂｓ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４７．０５、６３．０９、７０．８２、１２８．９３、１２９．３９、１３４．０８、１３７．０７、１６２．３０。
【実施例２】
【００３２】
（Ｓ）−５−｛［（４−クロロ−ベンジリデン）−アミノ］−メチル｝−３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−オキサゾリジン−２−オンの調製
【００３３】
【化９】
2007277243.tif 000010
方法Ａ
（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２０ｇ、６０．０５ｍｍｏｌｅ、１当量）に、リチウムｔ−ブトキシド（１２．１１ｇ、１５１．４ｍｍｏｌｅ、２．５当量）、続いて塩化メチレン（８０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で攪拌する。得られた懸濁液に、塩化メチレン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−クロロ−３−［（４−クロロ−ベンジリデン）−アミノ］−プロパン−２−オール（２１．０７ｇ、９０．８１ｍｍｏｌｅ、１．５当量）を１回で添加する。得られた希薄懸濁液を５時間加熱還流（４１℃）する。室温に冷却した後、有機層を水（１×１００ｍＬ、１×５０ｍＬ）で洗浄し、次いでこれらの洗浄水を廃棄する。有機相を約半分の量に減圧濃縮した時点で、イソプロピルアルコール（２００ｍＬ）を添加し、濃縮を継続して量を２００ｍＬ未満にする。得られた懸濁液を−１０℃〜−２０℃に冷却し、固体をろ過で単離し、冷イソプロピルアルコール（１００ｍＬ未満）で洗浄し、次いで５５℃で減圧乾燥して、固形の結晶として表題化合物を得る。ＳＦＣアキラルアッセイは、９９．４面積％の純度を示し、ＳＦＣキラルアッセイは、（Ｒ）鏡像異性体を０．１１％確認した。ＨＰＬＣ条件：カラム；ＹＭＣ  ５μ  ＯＤＳ−ＡＭ  １５０ｎｍ×４．６ｎｍ、溶出；ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡを２０％ＣＨ３ＣＮから８０％ＣＨ３ＣＮに０．５ｍＬ／分で８分、検出；２５４ｎｍ。ＴＲ［（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル］＝８．５分、ＴＲ（表題化合物）＝７．９分。ＨＰＬＣ条件：カラム；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０ｎｍ×４．６ｎｍ、溶出；７５％ＣＯ２／２５％ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ／分）、検出；２５５ｎｍ。ＴＲ［表題化合物］＝３．８分、ＴＲ（表題化合物の鏡像異性体）＝４．４分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１６，４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４８．２３、５１．００、６３．１９、６６．９４、７１．６９、１０７．４２（ｄ，Ｊ＝２７Ｈｚ）、１１３．８８、１１８．７４、１２８．９３、１２９．５０、１３３．３６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、１３３．９４、１３６．３０、１３７．２２、１５４．４６、１５５．４８（ｄ，Ｊ＝２４４Ｈｚ）、１６３．４６。
【００３４】
方法Ｂ
（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（３７２ｇ、１．１３ｍｏｌ、１当量）に、リチウムｔ−ブトキシド（２２５ｇ、２．８１ｍｏｌ、２．５当量）、続いて塩化メチレン（２．２Ｌ）を添加し、混合物を室温で攪拌する。得られた懸濁液に、（Ｓ）−１−クロロ−３−［（４−クロロ−ベンジリデン）−アミノ］−プロパン−２−オール（４００ｇ、１．７２ｍｏｌ、１．５当量）を１回で添加する。この得られた希薄懸濁液を１０時間加熱還流（４１℃）する。還流を継続しながら、得られたスラリーを酢酸（８５．２ｇ、１．４２ｍｏｌ、１．２６当量）のメタノール（８００ｍｌ）溶液に添加し、メタノール（４０ｍｌ）で洗浄処理する。得られたスラリーを常圧蒸留で総量３２００ｍｌに濃縮する。常圧蒸留で濃縮しながらメタノール（２５００ｍｌ）を添加して、総量３２００〜３８００ｍｌを維持する。得られたスラリーを３℃に冷却し、沈澱物を減圧ろ過で採取し、メタノールで洗浄し、窒素流中で乾燥して、固形の結晶として表題化合物を得る。（ＨＰＬＣ条件：カラム；Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  ３．５ミクロン  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ：移動相Ａ＝ＴＦＡ（０．５２ｍｌ）、トリエチルアミン（１．２０ｍｌ）、水（１０００ｍｌ）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、定組成Ａ：Ｂ＝５３：４７を５分、次いでＢ（１００％）への勾配、１．５ｍＬ／分で５分。検出；２５４ｎｍ。ＴＲ［表題化合物］＝６．６６分。）
【実施例３】
【００３５】
（Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（リネゾリド）の調製
【００３６】
【化１０】
2007277243.tif 000011
方法Ａ
（Ｓ）−５−｛［（４−クロロ−ベンジリデン）−アミノ］−メチル｝−３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（１２９．５ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．０当量）に、酢酸エチル（９３５ｍＬ）および水（９３５ｍＬ）を添加する。不均一系混合物に１２ＭのＨＣｌ（５１．５８ｍＬ、６２０ｍｍｏｌ、２．０当量）水溶液を添加する。数分で固体は溶液に溶解し、反応混合物は二相になる。エマルジョンを周囲温度で２時間攪拌した後、ＨＰＬＣアッセイは加水分解反応の完了を示した（ＨＰＬＣ条件：カラム；ＹＭＣ  ５μ  ＯＤＳ−ＡＭ  １５０ｎｍ×４．６ｎｍ、溶出；ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡを２０％ＣＨ３ＣＮから８０％ＣＨ３ＣＮに０．５ｍＬ／分で８分、検出；２５４ｎｍ。（Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミンの保持時間は３．２分である）。相を分離し、有機層を廃棄し、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄する。ＣＨ２Ｃｌ２（９００ｍＬ）を添加し、ｐＨを５０％ＮａＯＨ水溶液（約２５ｍＬ）で６．７に調整する。一定に攪拌しながら、Ａｃ２Ｏ（５８．４９ｍＬ、６２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を１回で添加し、ｐＨを２に低下させる。次いで、ｐＨを５０％ＮａＯＨ水溶液で６に再調整する。ｐＨを５０％ＮａＯＨ水溶液で約７．１に調整し、相を分離する。水相をＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）で抽出し、有機相を一緒にして、約１Ｌの量に濃縮する。酢酸エチル（１Ｌ）を添加し、減圧下で１．５Ｌの量に減少させる。酢酸エチルをさらに１Ｌ添加し、再度減圧下で１Ｌの量に減少させる。得られたスラリーを０℃に冷却し、沈澱物を減圧ろ過で採取する。得られた固体を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄する。粗生成物を５０℃で２時間減圧乾燥して、リネゾリドの結晶形Ｉとして表題化合物を得る。
【００３７】
方法Ｂ
【００３８】
【化１１】
2007277243.tif 000012
（Ｓ）−５−｛［（４−クロロ−ベンジリデン）−アミノ］−メチル｝−３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−オキサゾリジン−２−オンの代わりに（Ｓ）−５−｛［２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−アミノ］−メチル｝−３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（実施例１１）を用いる以外は、方法Ａの一般的手順に従い重大な変更はせずに、表題化合物を得る。
【００３９】
方法Ｃ
【００４０】
【化１２】
2007277243.tif 000013
（Ｓ）−５−｛［（４−クロロ−ベンジリデン）−アミノ］−メチル｝−３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−オキサゾリジン−２−オンの代わりに（Ｓ）−５−｛［４−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−メチル｝−３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（実施例９）を用いる以外は、方法Ｂの一般的手順に従い重大な変更はせず、表題化合物を得る。
【実施例４】
【００４１】
粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）（リネゾリド結晶Ｉ形のリネゾリド結晶ＩＩ形への変換）
実施例からの生成物（８９．１８ｇ）を、機械スターラー、熱電対、および加熱マントルを備えた３Ｌ容の丸底フラスコに移す。酢酸エチル（２．２３Ｌ、１５ｍＬ／ｇ）を添加し、リネゾリドのＩＩ形結晶の結晶種を入れ、スラリーを約５０℃に加熱する。３℃のわずかな発熱が観察される。３０分加熱した後、固体が長い針状に変化したとき、形状の変化を観察することができる。攪拌を５０℃で２時間継続した時点で、内容物を周囲温度に冷却し、さらに３０分間攪拌する。次いで、内容物を３℃に１．５時間冷却し、ろ過し、冷酢酸エチル（合計３００ｍＬ）で洗浄する。得られた固体を５０℃で１８時間減圧乾燥して、ＸＲＤによるリネゾリドのＩＩ形（７８．１２ｇ）（９９．８重量％、９９．９％ｅｅ）を得る。ＨＰＬＣ条件：カラム；ＹＭＣ  ５μ  ＯＤＳ−ＡＭ  １５０ｎｍ×４．６ｎｍ、溶出；ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡを２０％ＣＨ３ＣＮから８０％ＣＨ３ＣＮに０．５ｍＬ／分で８分、検出；２５４ｎｍ。ＴＲ（リネゾリド）＝４．４分。ＨＰＬＣ条件：カラム；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０ｎｍ×４．６ｎｍ、溶出；９０％ＣＯ２／１０％ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ／分）、検出；２５５ｎｍ。ＴＲ［表題化合物］＝３．６分、ＴＲ（表題化合物の鏡像異性体）＝４．１分。
【実施例５】
【００４２】
（Ｓ）−１−クロロ−３−［（４−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−プロパン−２−オールの調製
【００４３】
【化１３】
2007277243.tif 000014
４−ブロモベンズアルデヒド（２０．８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（４８ｇ）溶液に、アンモニア（２８重量％、１０．９ｍｌ、１６７ｍｍｏｌ、１．５４当量）を室温で添加する。二相性混合物を１５分間攪拌し、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン（＞９７％ｅｅ、８．５ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加する。混合物を室温で３日間攪拌し、相を分離する。有機層をＭｇＳＯ４（２ｇ）上で乾燥させ、ＭＴＢＥ洗浄液（１０ｍｌ）で浄化し、ろ液にアイソパー（ｉｓｏｐａｒ）Ｃ（１００ｍｌ）を添加する。溶液を総量７５ｍｌに減圧濃縮し、得られた沈澱物を室温で減圧ろ過によって採取し、イソオクタンで洗浄する。窒素流中で乾燥して、固形の結晶として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３，５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４７．０５、６３．１１、７０．８０、１２９．６０、１３１．８９、１３４．４９、１３７．３６、１６２．４１。
【実施例６】
【００４４】
（Ｓ）−１−クロロ−３−［（４−ニトロ−ベンジリデン）−アミノ］−プロパン−２−オールの調製
【００４５】
【化１４】
2007277243.tif 000015
４−ニトロベンズアルデヒド（２．６９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）とアンモニア水（２８％、１．８０ｍｌ、２６．７ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン（＞９９％ｅｅ、１．３９ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を１８℃で添加する。混合物を４０℃で１８時間攪拌し、次いで減圧濃縮して、オイル状の表題化合物を得る。ＧＣ（カラム；３０ｍ  ＨＰ−１、ＩＤ；０．２５ｍｍ、フィルム；０．２５μｍ、ヘッド圧；１５ｐｓｉ、注入サイズ；１．０μｌ。Ｔ初期（ｉｎｉ）＝７０℃、温度勾配（ｒａｍｐ）：２０℃／分）。ＴＲ（表題化合物）＝１１．１６分、６４面積％。
【実施例７】
【００４６】
（Ｓ）−１−クロロ−３−［（２，４−ジメトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−プロパン−２−オールの調製
【００４７】
【化１５】
2007277243.tif 000016
２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１８．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（４８ｇ）溶液に、アンモニア（２８重量％、１０．９ｍｌ、１６７ｍｍｏｌ、１．５４当量）を室温で添加する。二相性混合物を１５分間攪拌し、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン（＞９７％ｅｅ、８．５ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加する。混合物を室温で３日間攪拌し、相を分離する。有機層をＭｇＳＯ４（２ｇ）上で乾燥させ、ＭＴＢＥ洗浄液（１０ｍｌ）で浄化し、ろ液にアイソパーＣ（１００ｍｌ）を添加する。溶液を減圧下で総量７５ｍｌに濃縮する。得られた二相性混合物を室温で２４時間静置する。得られたワックス状の固体を室温で減圧ろ過することによって採取し、イソオクタンで洗浄する。窒素流中で乾燥させて表題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｓ，６Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４７．１１、５５．４４、５５．４６、６３．３９；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７１．０７、９７．９４、１０５．３２、１１７．４０、１２８．４５、１５９．１３、１６０．２０、１６３．３５。
【実施例８】
【００４８】
（Ｓ）−１−クロロ−３−［（２，６−ジクロロ−ベンジリデン）−アミノ］−プロパン−２−オールの調製
【００４９】
【化１６】
2007277243.tif 000017
２，６−ジクロロベンズアルデヒド（１８．９ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（４８ｇ）溶液に、アンモニア（２８重量％、１０．９ｍｌ、１６７ｍｍｏｌ、１．５４当量）を室温で添加する。二相性混合物を１５分間攪拌し、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン（＞９７％ｅｅ、８．５ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加する。混合物を室温で３日間攪拌し、相を分離する。有機層をＭｇＳＯ４（２ｇ）上で乾燥させ、ＭＴＢＥ洗浄液（１０ｍｌ）で浄化し、ろ液にアイソパーＣ（１００ｍｌ）を添加する。溶液を減圧濃縮して、オイル状の表題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｓ，６Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４７．１１、５５．４４、５５．４６、６３．３９；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７１．０７、９７．９４、１０５．３２、１１７．４０、１２８．４５、１５９．１３、１６０．２０、１６３．３５。
【実施例９】
【００５０】
（Ｓ）−５−｛［４−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−メチル｝−３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−オキサゾリジン−２−オンの調製
【００５１】
【化１７】
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（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（７．５１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１当量）に、リチウムｔ−ブトキシド（４．６４ｇ、５７．９ｍｍｏｌ、２．５５当量）、続いて塩化メチレン（４５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で攪拌する。得られた懸濁液に、（Ｓ）−１−クロロ−３−［（４−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−プロパン−２−オール（８．５５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、１．３６当量）を１回で添加する。得られた希薄懸濁液を２１時間加熱還流（４１℃）する。得られたスラリーを酢酸（１．７６ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、１．２９当量）のメタノール（４６ｇ）溶液に添加し、メタノール（２４ｇ）で洗浄処理する。得られたスラリーを常圧蒸留で総量１００ｍｌに濃縮する。得られたスラリーを３℃に冷却し、沈澱物を減圧ろ過で採取し、メタノールで洗浄し、窒素流中で乾燥して、固形の結晶として表題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝５，１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｐ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０，２Ｈｚ，Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４，３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４８．０５、５０．８４（ＪＣ−Ｆ＝４Ｈｚ）、６３．０３、６６．７７、７１．４９、１０７．２５（ＪＣ−Ｆ＝２６Ｈｚ）、１１３．７０（ＪＣ−Ｆ＝４Ｈｚ）、１１８．６０、１２５．５６、１２９．５４、１３１．７２、１３３．１８（ＪＣ−Ｆ＝１０Ｈｚ）、１３４．２０、１３６．０９（ＪＣ−Ｆ＝６Ｈｚ）、１５４．３０、１５５．３２（ＪＣ−Ｆ＝２４５Ｈｚ）、１６３．４１。
【実施例１０】
【００５２】
（Ｓ）−１−クロロ−３−［（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−アミノ］−プロパン−２−オールの調製
【００５３】
【化１８】
2007277243.tif 000019
２，４−ジクロロベンズアルデヒド（１１２ｇ、６３９ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（２６７ｇ）溶液に、アンモニア（２８重量％、６３．０ｍｌ、９４３ｍｍｏｌ、１．４８当量）を室温で添加する。二相性混合物を１５分間攪拌し、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン（＞９７％ｅｅ、５０．０ｍＬ、６３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加する。混合物を室温で３日間攪拌し、相を分離する。有機層をＭｇＳＯ４（２ｇ）上で乾燥させ、ＭＴＢＥ洗浄液（５０ｍｌ）で透明にし、その溶液を２００ｍｌに濃縮する。ヘプタン（３００ｍｌ）を添加し、得られた沈澱物を室温で減圧ろ過によって採取し、ヘプタンで洗浄する。窒素流中で乾燥して、固形の結晶として表題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６６（ｄｄ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１，６，１３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝２，５，１３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｐ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４６．９８、６３．２１、７０．６６、１２７．３７、１２８．９５、１２９．４９、１３１．０６、１３５．６４、１３７．２２、１５９．１３。
【実施例１１】
【００５４】
（Ｓ）−５−｛［２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−アミノ］−メチル｝−３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−オキサゾリジン−２−オンの調製
【００５５】
【化１９】
2007277243.tif 000020
（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（７．５９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、１当量）に、リチウムｔ−ブトキシド（４．６９ｇ、５８．５ｍｍｏｌ、２．５５当量）、続いて塩化メチレン（４５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で攪拌する。得られた懸濁液に、（Ｓ）−１−クロロ−３−［（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−アミノ］−プロパン−２−オール（８．２４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、１．３５当量）を１回で添加する。得られた希薄懸濁液を２１時間加熱還流（４１℃）する。得られたスラリーを酢酸（１．７６ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、１．２７当量）のメタノール（４６ｇ）溶液に添加し、メタノール（２４ｇ）で洗浄処理する。得られた混合物を常圧蒸留によって純量５１ｇに濃縮する。得られたスラリーを０℃に冷却し、沈澱物を減圧ろ過で採取し、メタノールで洗浄し、窒素流中で乾燥して、固形の結晶として表題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｐ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝３，１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４８．０３、５０．８３、６３．１６、６６．７８、７１．４４、１０７．２０（ＪＣ−Ｆ＝２６Ｈｚ）、１１３．６２、１１８．５９、１２７．３７、１２９．０５、１２９．４６、１３０．９３、１３３．１６（ＪＣ−Ｆ＝１１Ｈｚ）、１３５．７１、１３６．０９（ＪＣ−Ｆ＝９Ｈｚ）、１３７．３８、１５４．２６、１５５．３２（ＪＣ−Ｆ＝２４５Ｈｚ）、１６０．２４。
【外国語明細書】
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