(57)【要約】【課題】医薬の重要中間体である４−フルオロプロリン誘導体の実用的な製造方法を提供する。【解決手段】４−ヒドロキシプロリン保護体を有機塩基と「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることによりなる。本製造方法の特徴は、フッ素置換で必要となるフッ素源［フッ素アニオン（Ｆ-）］の存在下にトリフルオロメタンスルホニル化を行うことにより、目的とする４−フルオロプロリン誘導体が極めて高い収率で得られることにある。また本発明で使用するフッ素源である「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」、特に「トリエチルアミンとフッ化水素からなる塩または錯体」は、大規模での入手が容易なだけでなく安価に利用することもできるため、実用的な製造方法という観点からも有利である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2007001877.tif 000022
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体を有機塩基と「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、一般式［２］
【化２】
2007001877.tif 000023
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表し、反応を通して４位の立体化学は反転し、２位の立体化学は保持される］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法。
【請求項２】
一般式［１］
【化３】
2007001877.tif 000024
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体をトリエチルアミンと「トリエチルアミンとフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、一般式［２］
【化４】
2007001877.tif 000025
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表し、反応を通して４位の立体化学は反転し、２位の立体化学は保持される］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法。
【請求項３】
式［３］
【化５】
2007001877.tif 000026
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体をトリエチルアミンと「トリエチルアミンとフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、式［４］
【化６】
2007001877.tif 000027
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の重要中間体である４−フルオロプロリン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で対象とする４−フルオロプロリン誘導体の従来の代表的な製造方法を以下に挙げる。１）４−ヒドロキシプロリン保護体をＤＡＳＴ［（Ｃ2Ｈ5）2ＮＳＦ3］で脱ヒドロキシフッ素化する方法（非特許文献１）と、２）４−ヒドロキシプロリン保護体をトリフルオロメタンスルホン酸無水物で対応するトリフルオロメタンスルホン酸エステル誘導体に変換し、該エステル誘導体を単離した後、テトラエチルアンモニウムフルオリド（18Ｆ）でフッ素置換する方法（非特許文献２）が報告されている。
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），１９９８年，第３９巻，第１０号，ｐ．１１６９−１１７２
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（米国），１９８３年，第２０巻，第４号，ｐ．４５３−４６１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、医薬の重要中間体である４−フルオロプロリン誘導体の実用的な製造方法を提供することにある。
【０００４】
非特許文献１の製造方法では、非常に高価で且つ大量の取扱いに不向きなＤＡＳＴを使用する必要があった。
【０００５】
一方、非特許文献２の製造方法は、４−ヒドロキシプロリン保護体を一旦、中間体であるトリフルオロメタンスルホン酸エステル誘導体に誘導し、該エステル誘導体を単離した後に、フッ素置換を行うものであるが、収率が十分ではなく、またフッ素化剤として、大規模での入手が困難なテトラエチルアンモニウムフルオリドを使用する必要もあった。
【０００６】
この様に、４−フルオロプロリン誘導体を実用的に製造できる方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、４−ヒドロキシプロリン保護体を有機塩基と「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、４−フルオロプロリン誘導体が、従来技術よりも格段に高収率で製造できることを見出した。
【０００８】
本発明の製造方法では、先ず４位のヒドロキシル基が立体化学を保持した状態でトリフルオロメタンスルホニル化され、引き続いて生成したトリフルオロメタンスルホン酸エステル誘導体のフッ素置換が立体反転で進行する（スキーム１を参照）。
【０００９】
【化７】
2007001877.tif 000002
本製造方法の特徴は、フッ素置換で必要となるフッ素源［フッ素アニオン（Ｆ-）］の存在下に、トリフルオロメタンスルホニル化を行い、トリフルオロメタンスルホニル化反応と、フッ素置換とを同時に進行させることにある。この方法によって、目的とする４−フルオロプロリン誘導体の収率が劇的に向上することがわかった。
【００１０】
非特許文献２の製造方法の様に、中間体であるトリフルオロメタンスルホン酸エステル誘導体を一度、単離してからフッ素置換を行う方法（この方法を「ステップｂｙステップ法」という）では、反応の変換率および選択率が低く、目的とする４−フルオロプロリン誘導体を収率良く得ることが難しい（比較例２を参照）。これとは別に、トリフルオロメタンスルホニル化の終点を見計らい、その後、同一反応器内にフッ素源を加えてフッ素置換を行う方法（この方法を「ワンポット法」という）でも、満足な収率で目的物を得ることは難しい（比較例１を参照）。
【００１１】
すなわち、本発明は、一般式［１］
【００１２】
【化８】
2007001877.tif 000003
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体を有機塩基と「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、一般式［２］
【００１３】
【化９】
2007001877.tif 000004
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表し、反応を通して４位の立体化学は反転し、２位の立体化学は保持される］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法を提供する。
【００１４】
また、本発明は、一般式［１］
【００１５】
【化１０】
2007001877.tif 000005
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体をトリエチルアミンと「トリエチルアミンとフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、一般式［２］
【００１６】
【化１１】
2007001877.tif 000006
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表し、反応を通して４位の立体化学は反転し、２位の立体化学は保持される］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法を提供する。
【００１７】
また、本発明は、式［３］
【００１８】
【化１２】
2007001877.tif 000007
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体をトリエチルアミンと「トリエチルアミンとフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、式［４］
【００１９】
【化１３】
2007001877.tif 000008
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法を提供する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の製造方法が従来の製造技術に比べて有利な点を以下に挙げる。非特許文献１の製造方法に対しては、ＤＡＳＴの様な非常に高価で且つ大量の取扱いに不向きな試薬を使用する必要がない。非特許文献２の製造方法に対しては、テトラエチルアンモニウムフルオリドの様な大規模での入手が困難な試薬を使用する必要がなく、また目的とする４−フルオロプロリン誘導体を極めて高い収率で得ることができる。また本発明で使用するフッ素源である「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」、特に「トリエチルアミンとフッ化水素からなる塩または錯体」は、大規模での入手が容易なだけでなく安価に利用することもできるため、実用的な製造方法という観点からも有利である。さらに本発明の製造方法は選択性が高く分離の難しい不純物を殆ど副生しないため、４−フルオロプロリン誘導体を工業的に製造するための極めて有効な方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、本発明の４−フルオロプロリン誘導体の製造方法について詳細に説明する。
【００２２】
本製造方法は、一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体を有機塩基と「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることによりなる。本反応を通して４位の立体化学は反転し、２位の立体化学は保持される。従って４−ヒドロキシプロリン保護体の４Ｒ／２Ｒ体からは４−フルオロプロリン誘導体の４Ｓ／２Ｒ体が得られ、同様に４Ｓ／２Ｒ体からは４Ｒ／２Ｒ体が、４Ｒ／２Ｓ体からは４Ｓ／２Ｓ体が、４Ｓ／２Ｓ体からは４Ｒ／２Ｓ体がそれぞれ得られる。
【００２３】
一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体の二級アミノ基の保護基Ｒとしては、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル（Ｎｐｙｓ）基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル［Ｚ（ＯＭｅ）］基等が挙げられる。その中でもベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基が好ましく、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基がより好ましい。
【００２４】
一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体のカルボキシル基の保護基Ｒ1としては、メチル（Ｍｅ）基、エチル（Ｅｔ）基、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）基、トリクロロエチル（Ｔｃｅ）基、フェナシル（Ｐａｃ）基、ベンジル（Ｂｚｌ）基、４−ニトロベンジル［Ｂｚｌ（４−ＮＯ2）］基、４−メトキシベンジル［Ｂｚｌ（４−ＯＭｅ）］基等が挙げられる。その中でもメチル（Ｍｅ）基およびエチル（Ｅｔ）基が好ましく、特にメチル（Ｍｅ）基がより好ましい。
【００２５】
一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体は、第４版 実験化学講座 ２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド（丸善、１９９２年、ｐ．１９３−３０９）を参考にして、市販の４−ヒドロキシプロリンから製造することができる。また二級アミノ基の保護基Ｒとカルボキシル基の保護基Ｒ1の組み合わせによっては市販されているものがあり、これらを使用することもできる。また式［３］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体［二級アミノ基の保護基Ｒがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、カルボキシル基の保護基Ｒ1がメチル（Ｍｅ）基］は、非特許文献１に従い、４−ヒドロキシプロリンメチルエステルの塩酸塩から製造することができる。一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体の不斉炭素の立体化学としては、４位と２位がそれぞれ独立にＲ体またはＳ体を採ることができ、立体化学の組み合わせとしては、４Ｒ／２Ｒ体、４Ｓ／２Ｒ体、４Ｒ／２Ｓ体または４Ｓ／２Ｓ体があり、各立体異性体のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）またはジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）としては、特に制限はないが、通常は９０％ｅｅまたは９０％ｄｅ以上のものを使用すればよく、９５％ｅｅまたは９５％ｄｅ以上が好ましく、特に９７％ｅｅまたは９７％ｄｅ以上がより好ましい。
【００２６】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物の使用量としては、特に制限はないが、通常は一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対して１モル以上を使用すればよく、１〜５モルが好ましく、特に１〜３モルがより好ましい。
【００２７】
有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジン、３，５，６−コリジン等が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，５−ルチジンおよび２，４，６−コリジンが好ましく、特にトリエチルアミンがより好ましい。
【００２８】
有機塩基の使用量としては、特に制限はないが、通常は一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対して１モル以上を使用すればよく、１〜３０モルが好ましく、特に１〜１５モルがより好ましい。
【００２９】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジン、３，５，６−コリジン等が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，５−ルチジンおよび２，４，６−コリジンが好ましく、特にトリエチルアミンがより好ましい。
【００３０】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基とフッ化水素のモル比としては、特に制限はないが、通常は１００：１〜１：１００の範囲のものを使用すればよく、５０：１〜１：５０が好ましく、特に２５：１〜１：２５がより好ましい。
【００３１】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の調製方法としては、特に制限はないが、通常は冷却下に有機塩基とフッ化水素を任意の割合で混合すればよい。またアルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ、２００３−２００４総合カタログ）から市販されている「トリエチルアミン１モルとフッ化水素３モルからなる錯体」を利用するのが便利である。さらに反応溶媒に一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体、有機塩基および"「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を構成する有機塩基だけ"を予め溶解し、冷却下に"「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を構成するフッ化水素だけ"を加えて反応器内で調製することもできる。
【００３２】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の使用量としては、特に制限はないが、通常は一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対してフッ素アニオン（Ｆ-）として１モル以上を使用すればよく、１〜３０モルが好ましく、特に１〜１５モルがより好ましい。
【００３３】
反応溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、特にトルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。
【００３４】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、通常は一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対して０．１Ｌ（リットル）以上を使用すればよく、０．２〜１０Ｌが好ましく、特に０．３〜５Ｌがより好ましい。
【００３５】
原料基質および各種反応剤等の仕込み方法としては、通常は反応溶媒に一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体および有機塩基を溶解し、冷却下に先ず「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を加え、引き続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加えて反応を行えばよいが、反応溶媒に一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体、有機塩基および"「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を構成する有機塩基だけ"を予め溶解し、冷却下に先ず"「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を構成するフッ化水素だけ"を加えて反応器内で「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を調製し、引き続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加えて反応を行ってもよい。ここでは反応器内に予めフッ素置換で必要となるフッ素源［フッ素アニオン（Ｆ-）］を加えておくことが望ましい。
【００３６】
本反応は常圧（大気圧）下または、耐圧反応容器等を使用して密閉（加圧）下で行うことができる。後者の場合には、必要に応じて各種反応剤を加圧下で加えることもできる。
【００３７】
温度条件としては、特に制限はないが、通常は−１００〜＋１００℃の範囲内で行えばよく、−８０〜＋８０℃が好ましく、特に−６０〜＋６０℃がより好ましい。
【００３８】
反応時間としては、特に制限はないが、通常は２４時間以内の範囲で行えばよく、原料基質、各種反応剤および反応条件等により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とするのが好ましい。
【００３９】
後処理としては、特に制限はないが、通常は反応終了液をアルカリ金属の無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等）の水溶液に注ぎ込み、有機溶媒（例えば、トルエン、塩化メチレンまたは酢酸エチル等）で抽出することにより、目的とする一般式［２］で示される４−フルオロプロリン誘導体の粗生成物を得ることができる。また必要に応じて、活性炭処理、再結晶、蒸留またはカラムクロマトグラフィー等により、高い化学純度に精製することができる。
【００４０】
さらに得られた４−フルオロプロリン誘導体の二級アミノ基の保護基Ｒとカルボキシル基の保護基Ｒ1を選択的に、または同時に脱保護することにより、一般式［５］
【００４１】
【化１４】
2007001877.tif 000009
［式中、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表し、反応を通して４位および２位の立体化学は保持される］で示される４−フルオロプロリンのカルボキシル基保護体、一般式［６］
【００４２】
【化１５】
2007001877.tif 000010
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表し、反応を通して４位および２位の立体化学は保持される］で示される４−フルオロプロリンの二級アミノ基保護体、または式［７］
【００４３】
【化１６】
2007001877.tif 000011
［式中、＊は不斉炭素を表し、反応を通して４位および２位の立体化学は保持される］で示される４−フルオロプロリンが製造できる。二級アミノ基の保護基Ｒとカルボキシル基の保護基Ｒ1の脱保護反応は、第４版 実験化学講座 ２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド（丸善、１９９２年、ｐ．１９３−３０９）を参考にして行うことができる。また式［４］で示される４−フルオロプロリン誘導体［二級アミノ基の保護基Ｒがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、カルボキシル基の保護基Ｒ1がメチル（Ｍｅ）基］からは、非特許文献１に従い、式［８］
【００４４】
【化１７】
2007001877.tif 000012
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−フルオロプロリンの二級アミノ基保護体が製造できる。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
アセトニトリル２８６ｍＬに、下記式
【００４６】
【化１８】
2007001877.tif 000013
で示される４−ヒドロキシプロリン保護体５５．４ｇ（０．２２６ｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびトリエチルアミン１５０．３ｇ（１．４８５ｍｏｌ、６．５７ｅｑ）を加えた。内温を−１０℃に冷却して、先ずトリエチルアミン・三フッ化水素錯体１１０．５ｇ［フッ素アニオン（Ｆ-）として２．０５６ｍｏｌ、９．１０ｅｑ］を加え、引き続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物７７．３ｇ（０．２７４ｍｏｌ、１．２１ｅｑ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応の変換率および選択率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ、それぞれ９８．３％、９２．２％であった。反応終了液を炭酸カリウムの水溶液［炭酸カリウム３８０．０ｇ（２．７４９ｍｏｌ、１２．１６ｅｑ）と水１３００ｍＬから調製］に注ぎ込み、トルエン２５０ｍＬで２回抽出した。回収有機層を１０％食塩水２５０ｍＬで２回洗浄し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００４７】
【化１９】
2007001877.tif 000014
で示される４−フルオロプロリン誘導体の粗生成物を濃褐色の油状物質として６４．２ｇ得た。粗生成物に含まれる目的化合物を19Ｆ−ＮＭＲにより内部標準法（内部標準物質：Ｃ6Ｆ6）で定量したところ、４８．１ｇであり、従って収率は８６％であった。４−フルオロプロリン誘導体の1Ｈ−ＮＭＲおよび19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す（Ｂｏｃ基に起因する異性体の混合物として帰属）。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：（ＣＨ3）4Ｓｉ，重溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：１．４３＆１．４９（ｓ×２，トータル９Ｈ），１．９５−２．５５（トータル２Ｈ），３．５１−３．９４（トータル２Ｈ），３．７５（Ｓ，３Ｈ），４．３６−４．５８（トータル１Ｈ），５．１０−５．３１（トータル１Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：−１１．２７（トータル１Ｆ）．
［実施例２］
アセトニトリル１５０ｍＬに、下記式
【００４８】
【化２０】
2007001877.tif 000015
で示される４−ヒドロキシプロリン保護体３７．３ｇ（０．１５２ｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびトリエチルアミン１３１．０ｇ（１．２９５ｍｏｌ、８．５２ｅｑ）を加えた。内温を−１０℃に冷却して、先ずフッ化水素１８．２ｇ（０．９１０ｍｏｌ、５．９９ｅｑ）を加え、引き続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物５１．３ｇ（０．１８２ｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加え、室温から４０℃で終夜攪拌した。反応の変換率および選択率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ、それぞれ１００％、８９．９％であった。反応終了液を炭酸カリウムの水溶液［炭酸カリウム９４．５ｇ（０．６８４ｍｏｌ、４．５０ｅｑ）と水６００ｍＬから調製］に注ぎ込み、トルエン１６０ｍＬで２回抽出した。回収有機層を１５％食塩水１５０ｍＬで洗浄し、水１５０ｍＬで２回洗浄し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００４９】
【化２１】
2007001877.tif 000016
で示される４−フルオロプロリン誘導体の粗生成物を濃褐色の油状物質として４０．８ｇ得た。粗生成物に含まれる目的化合物を19Ｆ−ＮＭＲにより内部標準法（内部標準物質：Ｃ6Ｆ6）で定量したところ、３０．９ｇであり、従って収率は８２％であった。４−フルオロプロリン誘導体の1Ｈ−ＮＭＲおよび19Ｆ−ＮＭＲスペクトルは実施例１で得られたものと同様であった。
［比較例１］
アセトニトリル１５０ｍＬに、下記式
【００５０】
【化２２】
2007001877.tif 000017
で示される４−ヒドロキシプロリン保護体３７．３ｇ（０．１５２ｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびトリエチルアミン１００．０ｇ（０．９８８ｍｏｌ、６．５０ｅｑ）を加えた。内温を−２０℃に冷却して、先ずトリフルオロメタンスルホン酸無水物５１．３ｇ（０．１８２ｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加え、−２０℃で１時間１０分攪拌した。その後、トリエチルアミン・三フッ化水素錯体４９．０ｇ［フッ素アニオン（Ｆ-）として０．９１２ｍｏｌ、６．００ｅｑ］を加え、室温で終夜攪拌した。反応の変換率および選択率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ、それぞれ４２．９％、３８．４％であった。反応終了液を炭酸カリウムの水溶液［炭酸カリウム９４．５ｇ（０．６８４ｍｏｌ、４．５０ｅｑ）と水６００ｍＬから調製］に注ぎ込み、トルエン１６０ｍＬで２回抽出した。回収有機層を１５％食塩水１５０ｍＬで洗浄し、水１５０ｍＬで２回洗浄し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００５１】
【化２３】
2007001877.tif 000018
で示される４−フルオロプロリン誘導体の粗生成物を濃褐色の油状物質として３７．６ｇ得た。粗生成物に含まれる目的化合物を19Ｆ−ＮＭＲにより内部標準法（内部標準物質：Ｃ6Ｆ6）で定量したところ、４．２ｇであり、従って収率は１１％であった。４−フルオロプロリン誘導体の1Ｈ−ＮＭＲおよび19Ｆ−ＮＭＲスペクトルは実施例１で得られたものと同様であった。
［比較例２］
アセトニトリル１５０ｍＬに、下記式
【００５２】
【化２４】
2007001877.tif 000019
で示される４−ヒドロキシプロリン保護体３７．３ｇ（０．１５２ｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびトリエチルアミン３８．５ｇ（０．３８０ｍｏｌ、２．５０ｅｑ）を加えた。内温を−１５℃に冷却して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物５１．３ｇ（０．１８２ｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加え、−１５℃で１時間３０分攪拌した。反応終了液を炭酸カリウムの水溶液［炭酸カリウム１５．８ｇ（０．１１４ｍｏｌ、０．７５ｅｑ）と水２００ｍＬから調製］に注ぎ込み、トルエン１６０ｍＬで２回抽出した。回収有機層を１５％食塩水１５０ｍＬで洗浄し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００５３】
【化２５】
2007001877.tif 000020
で示されるトリフルオロメタンスルホン酸エステル誘導体の粗生成物を濃褐色の油状物質として５６．９ｇ得た。
【００５４】
引き続いてアセトニトリル１５０ｍＬに、該粗生成物全量（０．１５２ｍｏｌとする、１．００ｅｑ）およびトリエチルアミン６１．５ｇ（０．６０８ｍｏｌ、４．００ｅｑ）を加えた。内温を−１０℃に冷却して、トリエチルアミン・三フッ化水素錯体４９．０ｇ［フッ素アニオン（Ｆ-）として０．９１２ｍｏｌ、６．００ｅｑ］を加え、室温で終夜攪拌した。反応の変換率および選択率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ、それぞれ６６．３％、２５．４％であった。反応終了液を炭酸カリウムの水溶液［炭酸カリウム７３．５ｇ（０．５３２ｍｏｌ、３．５０ｅｑ）と水４００ｍＬから調製］に注ぎ込み、トルエン１６０ｍＬで２回抽出した。回収有機層を１５％食塩水１５０ｍＬで洗浄し、水１５０ｍＬで２回洗浄し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００５５】
【化２６】
2007001877.tif 000021
で示される４−フルオロプロリン誘導体の粗生成物を濃褐色の油状物質として３５．３ｇ得た。粗生成物に含まれる目的化合物を19Ｆ−ＮＭＲにより内部標準法（内部標準物質：Ｃ6Ｆ6）で定量したところ、４．４ｇであり、従って収率は１２％であった。４−フルオロプロリン誘導体の1Ｈ−ＮＭＲおよび19Ｆ−ＮＭＲスペクトルは実施例１で得られたものと同様であった。