(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｔ１緩和能が高く、少ない投与量でも高感度に造影可能であり、さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウム化合物、及びそれを含む造影剤を提供する。【解決手段】下記一般式（１）で表されるガドリニウム化合物。2007277132.tif 000039【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
【化１】
2007277132.tif 000038
（式中、Ｒ1及びＲ2は水素原子、ハロゲン原子または置換基を表す。Ｊ1は２価の連結基を表し、Ｊ2はｍ＋１価の連結基を表す。Ｇは２〜１２個の水酸基を有する置換基を表す。ｍは１〜６の整数を表す。）
【請求項２】
請求項１に記載のガドリニウム化合物を含有することを特徴とするＭＲＩ用造影剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なガドリニウム化合物及びそれを含有するＭＲＩ用造影剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｇｄ（III）−ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニウム（III）錯体、以下マグネビストと呼称する。）はガドリニウム化合物として始めてＭＲＩ（核磁気共鳴撮像）用造影剤として１９８８年実用化されたものであり、全世界で４５００万以上の症例に使用されてきた（例えば、非特許文献１参照）。マグネビストは水溶性で分子量が小さいため、血管から臓器や組織への移行が早く、血管、特に静脈を明確に造影することが困難であった。そこで、マグネビストに血漿中のアルブミンと結合する置換基を導入したものが開発された（例えば、非特許文献１及び特許文献１参照）。その代表例がＭＳ−３２５と呼ばれる化合物である。
【０００３】
ＭＳ−３２５は血中滞留性がマグネビストに対して改善され、全身血管の造影効果が大幅に改善された。しかしながら、毒性があり十分な量を投与することができず、特に虚血性疾患（心筋梗塞や肝硬変等）部位の造影には問題があった。一方近年、特定の臓器の微小な疾患（例えば肝臓、すい臓、肺等の転移性癌）の造影が強く求められている。しかしながら上記のマグネビスト及びＭＳ−３２５には臓器特異性がないため、要望を満たすことが困難である。
【０００４】
一方、グルコース等の糖鎖で末端を修飾したデンドリマー型のガドリニウム錯体が提案されている（例えば、非特許文献２及び特許文献２参照）。これらは、マグネビストやＭＳ−３２５と比較して、Ｔ１緩和能が高く、少量の投与量で十分な造影効果を得ることができるため、血流の少ない末梢血管の造影が十分に可能である。また、肝臓への集積効果が高いため肝臓の病変を高感度、高解像度で造影することが可能であり、肝臓の微細な転移性癌の早期発見に多いに貢献することが期待される。しかしながら、膵臓への集積性は低く、その病変を特異的に造影する能力が低いという問題を抱えていた。また造影後も２４時間以上に渡り体内に留まるため毒性の懸念があった。
【０００５】
現在、膵臓疾患、特に膵臓の転移性癌は早期発見が難しく、死亡率の高い疾患として知られており早期発見に繋がる新規な造影剤の開発が切望されている。
【特許文献１】特表平１０−５１３４４５号公報
【特許文献２】特開２００４−３０７３５６号公報
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９，９９，２２９３−２３５２
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１（２０００）８４８５−８４８８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、（１）Ｔ１緩和能が高く、少ない投与量でも高感度に造影可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）かつ、膵臓の造影にも優れ、（４）さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウム化合物、及びそれを含む造影剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の上記課題は、以下の構成により達成された。
【０００８】
１．下記一般式（１）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
【０００９】
【化１】
2007277132.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒ1及びＲ2は水素原子、ハロゲン原子または置換基を表す。Ｊ1は２価の連結基を表し、Ｊ2はｍ＋１価の連結基を表す。Ｇは２〜１２個の水酸基を有する置換基を表す。ｍは１〜６の整数を表す。）
２．１に記載のガドリニウム化合物を含有することを特徴とするＭＲＩ用造影剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、（１）Ｔ１緩和能が高く、少ない投与量でも高感度に造影可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）かつ、膵臓の造影にも優れ、（４）さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウム化合物、及びそれを含む造影剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明者は鋭意検討の結果、前記一般式（１）で表される特定構造のガドリニウム化合物は、（１）Ｔ１緩和能が高く、少ない投与量でも高感度に造影可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）かつ、膵臓の造影にも優れ、（４）さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウム化合物であり、これを含む造影剤は優れた造影剤であることを見出した。
【００１３】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１４】
《一般式（１）で表されるガドリニウム化合物》
まず、本発明の一般式（１）で表されるガドリニウム化合物について詳述する。
【００１５】
一般式（１）において、Ｒ1及びＲ2は水素原子、ハロゲン原子、または置換基を表すが、該置換基として具体的にはアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、２−エチル−ヘキシル基、オクチル基、デシル基等）、アリール基（フェニル基、ナフチル基、アントラニル基、燐酸エステルが置換したエチル基等）、複素環基（２−ピリジル基、１−ピロリル基、２−チアゾイル基、３−チエニル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等）、アルケニル基（例えば、エテニル−２−プロペニル基、３−ブテニル基、１−メチル−３−プロペニル基、３−ペンテニル基、１−メチル−３−ブテニル基等）、シクロアルケニル基（例えば、１−シクロアルケニル基、２−シクロアルケニル基等）、アルキニル基（例えば、エチニル基、１−プロピニル基等）、チオ基（例えば、メチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、フェニルチオ基等）、カルボキシル基、カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等）、ウレイド基（例えば、メチルアミノカルボニルアミノ基等）、スルホニルアミノ基（例えば、メタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基等）、スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、トルエンスルホニル基等）、カルバモイル基（例えば、カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−モルホリノカルボニル基等）、スルファモイル基（スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、モルフォリノスルファモイル基等）、ニトロ基、シアノ基、スルホンアミド基（例えば、メタンスルホンアミド基、ブタンスルホンアミド基、ベンゼンスルホンアミド基等）、アミノ基（例えばアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、アニリノ基等）、スルホ基、ホスフォノ基、サルファイト基、スルフィノ基、スルホニルアミノカルボニル基（例えば、メタンスルホニルアミノカルボニル基、エタンスルホニルアミノカルボニル基、ベンゼンスルホニルアミノ基等）、カルボニルアミノスルホニル基（例えば、アセトアミドスルホニル基、メトキシアセトアミドスルホニル基、ベンズアミドスルホニル基等）、アミノカルボニル基（例えば、アセトアミドカルボニル基、メトキシアセトアミドカルボニル基、ベンズアミドカルボニル基等）、スルフィニルアミノカルボニル基（例えば、メタンスルフィニルアミノカルボニル基、エタンスルフィニルアミノカルボニル基、ベンゼンスルフィニルアミノカルボニル基等）、＊で表される基が置換したアルキル基（メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、フェノキシエチル基、カルボキシメチル基、アミノメチル基、スルホンアミドメチル基等）が挙げられる。好ましくはＲ1及びＲ2がともに水素原子であるか、Ｒ1が水素原子でＲ2がリン酸エステル基で置換されたエチル基の場合である。
【００１６】
Ｊ1は２価の連結基を表すが、具体的にはアミノアルキレン基（アミノエチレン基、アミノプロピレン基等）、ヒドロキシアルキレン基（ヒドロキシエチレン基、ヒドロキシプロピレン基等）、チオアルキレン基（チオエチレン基、チオプロピレン基等）、フェニレン基（ｏ、ｐ、ｍ）、ナフチレン基（１，８−、２，６−、３，５−、等）及びこれらの基とＲ１で表される置換基を組み合わせた２価の連結基が挙げられる。好ましくはアミノエチレン基である。
【００１７】
Ｊ2はｍ＋１価の連結基を表し、ｍは１〜６の整数を表す。Ｊ2で表される連結基としては、具体的にはＪ1で表される２価の置換基をｍ＋１価の置換基としたものが挙げられる。好ましくはアミノエチレンン基、アミドエチレン基、アミドプロピレン基が挙げられる。
【００１８】
Ｇは２〜１２個の水酸基を有する置換基を表すが、具体的には糖ラクトンとアミノ基が反応した残基（糖として具体的にはアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース等の単糖：セロビオース、マルトース、ラクトース等の二糖：マルトリオロース等の三糖：キトサン、ヘパリン等の多糖類等）、アミノ糖、ポリオールモノアミン（トリメチロールプロピルアミン等）が挙げられる。好ましくは糖ラクトンとアミノ基が反応した残基が挙げられる。
【００１９】
《造影剤》
次に、本発明のガドリニウム化合物を含有するＭＲＩ造影剤について詳述する。
【００２０】
本発明の造影剤は良好な水溶性を有する。好ましくは、この造影剤は室温において少なくとも１．０ｍＭ、好ましくは１０ｍＭ、そしてより好ましくは１００ｍＭの濃度まで水に溶解する。注射のために製剤化された薬剤は、迅速で簡便な注射を可能にするよう適度な粘度のみを有するべきである。粘度は、１０．２０×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（１０ｍＰａ・ｓ、１０ｃＰ）未満、または好ましくは５．１０×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（５ｍＰａ・ｓ、５ｃＰ）未満、またはより好ましくは２．０４×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（２ｍＰａ・ｓ、２ｃＰ）未満である。注射のために、製剤化された薬剤はまた、過度の浸透圧を有するべきではない。なぜなら、これは毒性を増加させ得るからである。浸透圧は、３０００ミリオスモル／ｋｇ未満、または好ましくは２５００ミリオスモル／ｋｇ未満、または最も好ましくは９００ミリオスモル／ｋｇ未満である。
【００２１】
本発明の造影剤は、無機または有機の酸及び塩基から誘導される塩を含有することができる。塩の具体例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム、マグネシウム及び亜鉛塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、及びアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）を有する塩等を包含する。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルクロライド、ブロマイド及びヨージド）；ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロライド、ブロマイド及びヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジル及びフェネチルブロマイド）、ならびにその他のような薬剤で４級化され得る。それによって、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の生成物が得られる。本発明の好ましい塩は、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、カルシウム及びナトリウム塩である。
【００２２】
本発明の造影剤は、任意のキャリア、アジュバントもしくはビヒクルを含有することができる。本発明の造影剤に使用され得るキャリア、アジュバント及びビヒクルは、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝性物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及びラノリンを包含するが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明の造影剤は、注射可能な無菌の調合薬の形態（例えば、注射可能な無菌の水性または油性の懸濁液）であり得る。この懸濁液は、当該分野で公知の技術に従い、適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いて製剤され得る。注射可能な無菌の調合薬はまた、無毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中における、無菌の注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であってもよい。用いられ得る受容可能なビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張食塩水である。さらに、従来では、無菌の不揮発油が溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含む任意の刺激のない不揮発油が使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体）は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブオイルまたはヒマシ油）と同様に、注射可能物の調製、特にこれらのポリオキシエチル化した変形物において有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは類似のアルコール）を含み得る。
【００２４】
本発明の造影剤は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、鼻腔投与、頬投与、膣投与または従来の無毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント及びビヒクルを含有する投薬製剤中に埋め込まれたリザーバを介して投与され得る。本明細書に使用されるように用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下、肝臓内、病変内及び頭蓋内注射または点滴技術を含む。
【００２５】
経口投与される場合、本発明の薬学的組成物は任意の経口的に受容可能な投薬形態（カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液が挙げられるがこれらに限定されない）で投与され得る。錠剤を経口使用する場合、一般的に使用されるキャリアには、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。代表的には、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた添加される。カプセル形態の経口投与に対して、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液を必要とする場合、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と配合される。所望の場合、特定の甘味料、香味料または着色料もまた添加してもよい。あるいは、直腸投与のために座薬形態で投与される場合には、本発明の造影剤は、室温で固体であるが直腸温で液体である適切な非刺激性の賦形剤とを混合して調製され得、その結果直腸内で溶け薬剤を放出する。このような物質として、ココアバター、ビーズワックス及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００２６】
また、前述のように、特に、処置標的が局所施用によって容易に接近可能な領域または器官（目、皮膚または下部腸道（ｌｏｗｅｒ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ）を含む）を含む場合に、本発明の造影剤は局所投与され得る。適切な局所製剤は、これらの各領域または器官用に容易に調製される。
【００２７】
下部腸道に対する局所施用は、直腸用座薬製剤または適切な浣腸製剤でなされ得る。局所−経皮性パッチもまた使用してよい。局所施用に対して、本発明の造影剤は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解される活性成分を含有する、適切な軟膏に製剤され得る。本発明の造影剤の局所投与のためのキャリアは、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水を包含するが、それらに限定されない。あるいは、本発明の造影剤は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、適切なローションまたはクリームに製剤されてもよい。適切なキャリアは、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を包含するが、それらに限定されない。
【００２８】
眼使用に対して、本発明の造影剤は防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）を含有してもしなくてもどちらでもよい。ｐＨ調節された等張の無菌生理食塩水中に微小化された懸濁液として、または好ましくはｐＨ調節された等張の無菌生理食塩水中の溶液として製剤され得る。あるいは、眼使用に対して本発明の造影剤は、ペトロラタムのような軟膏に製剤され得る。
【００２９】
鼻腔エーロゾルまたは吸入による投与に対して、本発明の造影剤は、製薬的製剤の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、生体利用性を増大させる吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用し、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【００３０】
投薬は、診断用画像化機器の感度、ならびに造影剤の組成に依存する。例えば、ＭＲＩ画像化に対して、本発明のガドリニウム化合物を含有する造影剤は、一般的に、より低い磁気モーメントを有する常磁性物質（例えば、鉄（III））を含有する造影剤より、より低い投薬を必要とする。好ましくは、投薬は、１日当たり約０．００１〜１ｍｍｏｌ／ｋｇ体重の活性金属−リガンド錯体の範囲である。より好ましくは、投薬は、１日当たり約０．００５〜０．０５ｍｍｏｌ／ｋｇ体重の範囲である。
【００３１】
しかし、任意の特定の患者に対する特定の投薬処方もまた、種々の因子（年齢、体重、健康状態、性別、治療食、投与時間、排泄速度、薬物の組合わせ及び処置する内科医の判断を含む）に依存することが理解されるべきである。
【００３２】
本発明では造影剤の適切な投薬の投与に続いて、ＭＲＩ画像化が行われる。パルス系列（反転回復（ＩＲ）；スピンエコー（ＳＥ）；エコー断層（ＥＰＩ）；飛行時間（ＴＯＦ）；ターボフラッシュ；グラディエントエコー（ＧＥ））及び画像化パラメーターの値（エコー時間（ＴＥ）；反転時間（ＴＩ）；繰り返し時間（ＴＲ）；フリップ角等）の選択は、要求される診断情報に支配される。一般的には、Ｔ１−加重された画像を得ることが望まれる場合、ＴＥはＴ１−加重を最大とするために３０ミリ秒未満（または最小値）であるべきである。逆に、Ｔ２の測定が所望される場合、ＴＥは競合するＴ１効果を最小にするために３０ミリ秒より大きくあるべきである。ＴＩ及びＴＲは、Ｔ１−及びＴ２−加重された画像の両方に対して、ほぼ同じに保たれる；一般的に、ＴＩ及びＴＲは、それぞれ、約５〜１０００ミリ秒及び２〜１０００ミリ秒のオーダーである。
【００３３】
次に本発明の一般式（１）で表される化合物の具体例を示す。しかし本発明はこれらに限定されない。
【００３４】
【化２】
2007277132.tif 000003
【００３５】
【化３】
2007277132.tif 000004
【００３６】
【化４】
2007277132.tif 000005
【００３７】
【化５】
2007277132.tif 000006
【００３８】
【化６】
2007277132.tif 000007
【００３９】
【化７】
2007277132.tif 000008
【００４０】
【化８】
2007277132.tif 000009
【００４１】
【化９】
2007277132.tif 000010
【００４２】
【化１０】
2007277132.tif 000011
【００４３】
【化１１】
2007277132.tif 000012
【００４４】
【化１２】
2007277132.tif 000013
【００４５】
【化１３】
2007277132.tif 000014
【００４６】
【化１４】
2007277132.tif 000015
【００４７】
【化１５】
2007277132.tif 000016
【００４８】
【化１６】
2007277132.tif 000017
【００４９】
【化１７】
2007277132.tif 000018
【００５０】
【化１８】
2007277132.tif 000019
【００５１】
【化１９】
2007277132.tif 000020
【００５２】
【化２０】
2007277132.tif 000021
【００５３】
【化２１】
2007277132.tif 000022
【００５４】
【化２２】
2007277132.tif 000023
【実施例】
【００５５】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。なお、特に断りない限り、実施例中の「％」は「質量％」を表す。
【００５６】
〔合成例１〕
下記スキームにより、例示化合物Ａｌｌｏ−２−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを合成した。
【００５７】
【化２３】
2007277132.tif 000024
【００５８】
【化２４】
2007277132.tif 000025
【００５９】
アロノラクトン（１）１７．８ｇ（０．１ｍｏｌ）と（２）１４．５ｇ（０．１１ｍｏｌ）をジメチルアセトアミド１００ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸０．２ｍｌを加え室温で６時間攪拌した。析出した結晶をロ別し、ジイソプロピルエーテルで十分に洗浄して乾燥した。これに無水酢酸２００ｍｌ及びピリジン０．２ｍｌを加え内温４５℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣をアセトニトリルで再結晶すると（３）の結晶が５０．５ｇ（収率９７％）で得られた。（３）５０．０ｇを１％ＫＯＨ水溶液２５０ｍｌに懸濁させ３時間室温で攪拌した。しだいに溶解し、透明な溶液となった。酢酸で中和し、析出した結晶をロ別すると（４）の結晶を３８．７ｇ（収率９２％）で得た。
【００６０】
一方、Ｎ−ヒドロキシエチルフタルイミド（５）１９．１ｇ（０．１ｍｏｌ）を特表平１０−５１３４４５号公報５８頁の方法に従って（６）と反応させ、対応するホスホロアミダイド中間体（７）を３５．５ｇ（収率９１％）得た。さらに（７）３０．０ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を特開平１０−５１３４４５号公報６１Ｐの方法に従って（４）３３．８ｇ（０．０８ｍｏｌ）とカップリング反応及び酸化反応を行い、カップリング体（８）を５８．７ｇ（収率８６％）得た。次に（８）５０．０ｇ（０．０７ｍｏｌ）を２Ｍ−包水ヒドラジンーメタノール溶液３００ｍｌに溶解し、室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣に水を加え、酢酸で中和すると結晶が析出した。ロ別し、乾燥すると（９）が３０．３ｇ（収率８０％）得られた。次に（９）３０ｇ（０．０５ｍｏｌ）とＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４１（２０００）８４８６頁記載のｃａＤＴＰＡ（１０）１７．９ｇ（０．０５ｍｏｌ）をＤＭＦ４００ｍｌ中、室温で混合、６時間攪拌し、ジイソプロピルエーテル１．５Ｌを加えると結晶が析出した。析出した結晶をロ別し、ジイソプロピルエーテルで十分に洗浄して乾燥した。得られた結晶を純水３００ｍｌに溶解し、塩化ガドリニウム６水和物２６．０ｇ（０．０７ｍｏｌ）を加え８０℃で９時間反応した。室温まで冷却後、１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液３０ｍｌを加えて２４時間攪拌した。この溶液を陽イオン交換樹脂（アンバーライトＥＧ−４−ＨＧ：米ロームアンドハース社製）中を通すことにより中和し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（Ｗａｋｏｇｅｌ１００Ｃ１８逆層シリカゲル６３〜２１２μｍ、和光純薬社製）で精製（溶媒は純水：メタノール＝１：１）した。溶媒を減圧で濃縮し、目的物Ａｌｌｏ−２−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡの白色ガラス状固形物を５１．９ｇ（収率８０％、トータル収率４９％）で得た。元素分析により目的物であることを確認した。
【００６１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３１．４６；Ｈ、４．８１；Ｇｄ、１２．１１；Ｎ、７．５５
（実測値％）：Ｃ、３１．６６；Ｈ、４．５１；Ｇｄ、１２．２３；Ｎ、７．７６
〔合成例２〕
合成例１において、出発物質をアルトロノラクトンに変えた以外は同様にして目的物Ａｌｔｒｏ−２−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率４４％）を得た。
【００６２】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３１．４６；Ｈ、４．８１；Ｇｄ、１２．１１；Ｎ、７．５５
（実測値％）：Ｃ、３１．７８；Ｈ、４．７７；Ｇｄ、１２．０１；Ｎ、７．６６
〔合成例３〕
合成例１において、出発物質をグルコノラクトンに変えた以外は同様にして目的物Ｇｌｕ−２−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率４７％）を得た。
【００６３】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３１．４６；Ｈ、４．８１；Ｇｄ、１２．１１；Ｎ、７．５５
（実測値％）：Ｃ、３１．５５；Ｈ、４．６７；Ｇｄ、１２．３５；Ｎ、７．８８
〔合成例４〕
合成例１において、出発物質をマンノラクトンに変えた以外は合成例１と同様にして目的物Ｍａｎ−２−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率５２％）を得た。
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３１．４６；Ｈ、４．８１；Ｇｄ、１２．１１；Ｎ、７．５５
（実測値％）：Ｃ、３１．５４；Ｈ、４．９９；Ｇｄ、１２．２６；Ｎ、７．４３
〔合成例５〕
合成例１において、出発物質をギュロノラクトンに変えた以外は同様にして目的物Ｇｕｌｏ−２−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率５５％）を得た。
【００６４】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３１．４６；Ｈ、４．８１；Ｇｄ、１２．１１；Ｎ、７．５５
（実測値％）：Ｃ、３１．５６；Ｈ、４．７６；Ｇｄ、１２．２３；Ｎ、７．６７
〔合成例６〕
合成例１において、出発物質をイドノラクトンに変えた以外は同様にして目的物Ｉｄｏ−２−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率４８％）を得た。
【００６５】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３１．４６；Ｈ、４．８１；Ｇｄ、１２．１１；Ｎ、７．５５
（実測値％）：Ｃ、３１．５８；Ｈ、４．７７；Ｇｄ、１２．３２；Ｎ、７．３２
〔合成例７〕
合成例１において、出発物質をガラクトロノラクトンに変えた以外は同様にして目的物Ｇａｌａ−２−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率４４％）を得た。
【００６６】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３１．４６；Ｈ、４．８１；Ｇｄ、１２．１１；Ｎ、７．５５
（実測値％）：Ｃ、３１．５５；Ｈ、４．７６；Ｇｄ、１２．３２；Ｎ、７．４４
〔合成例８〕
合成例１において、出発物質をタロノラクトンに変えた以外は同様にして目的物Ｔａｌ−２−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率４４％）を得た。
【００６７】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３１．４６；Ｈ、４．８１；Ｇｄ、１２．１１；Ｎ、７．５５
（実測値％）：Ｃ、３１．５５；Ｈ、４．８７；Ｇｄ、１２．００；Ｎ、７．４６
〔合成例９〕
合成例１において、出発物質をリボノラクトンに変えた以外は同様にして目的物Ｌｉｂｏ−２−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率５６％）を得た。
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３１．０５；Ｈ、４．７２；Ｇｄ、１２．７０；Ｎ、７．９２
（実測値％）：Ｃ、３１．０８；Ｈ、４．８８；Ｇｄ、１２．５１；Ｎ、７．７８
〔合成例１０〕
合成例１において、出発物質をアラビノラクトンに変えた以外は同様にして目的物Ａｌａｂｉ−２−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率４４％）を得た。
【００６８】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３１．０５；Ｈ、４．７２；Ｇｄ、１２．７０；Ｎ、７．９２
（実測値％）：Ｃ、３１．２５；Ｈ、４．６５；Ｇｄ、１２．６３；Ｎ、７．９７
〔合成例１１〕
合成例１において、出発物質をキシロノラクトンに変えた以外は同様にして目的物Ｘｙｌ−２−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率５８％）を得た。
【００６９】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３１．０５；Ｈ、４．７２；Ｇｄ、１２．７０；Ｎ、７．９２
（実測値％）：Ｃ、３１．３５；Ｈ、４．７８；Ｇｄ、１２．５２；Ｎ、７．７４
〔合成例１２〕
合成例１において、出発物質をリキソノラクトンに変えた以外は同様にして目的物Ｌｉｘ−２−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率５５％）を得た。
【００７０】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３１．０５；Ｈ、４．７２；Ｇｄ、１２．７０；Ｎ、７．９２
（実測値％）：Ｃ、３１．２６；Ｈ、４．６４；Ｇｄ、１２．６４；Ｎ、７．８７
〔合成例１３〕
合成例１において、出発物質をエリスロノラクトンに変えた以外は同様にして目的物Ｅｒｉｔｈｒｏ−２−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率５２％）を得た。
【００７１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３０．５９；Ｈ、４．６２；Ｇｄ、１３．３５；Ｎ、８．３２
（実測値％）：Ｃ、３０．６６；Ｈ、４．７７；Ｇｄ、１２．４３；Ｎ、７．７６
〔合成例１４〕
合成例１において、出発物質をスレオロノラクトンに変えた以外は同様にして目的物Ｔｈｒｅｏ−２−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率５３％）を得た。
【００７２】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３０．５９；Ｈ、４．６２；Ｇｄ、１３．３５；Ｎ、８．３２
（実測値％）：Ｃ、３０．５０；Ｈ、４．５４；Ｇｄ、１２．４４；Ｎ、７．３１
〔合成例１５〕
合成例１において、出発物質をセロビノラクトンに変えた以外は同様にして目的物Ｃｅｌｌｏｂｉ−２−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率５５％）を得た。
【００７３】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３４．０６；Ｈ、５．０９；Ｇｄ、９．６９；Ｎ、６．０４
（実測値％）：Ｃ、３４．１０；Ｈ、５．２０；Ｇｄ、９．５８；Ｎ、６．０９
〔合成例１６〕
合成例１において、出発物質をマルトノラクトンに変えた以外は同様にして目的物Ｍａｌｔｏ−２−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率４５％）を得た。
【００７４】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３４．０６；Ｈ、５．０９；Ｇｄ、９．６９；Ｎ、６．０４
（実測値％）：Ｃ、３４．０９；Ｈ、５．１２；Ｇｄ、９．６６；Ｎ、６．０５
〔合成例１７〕
合成例１において、出発物質をラクトノラクトンに変えた以外は同様にして目的物Ｌａｃｔｏ−２−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率５６％）を得た。
【００７５】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３４．０６；Ｈ、５．０９；Ｇｄ、９．６９；Ｎ、６．０４
（実測値％）：Ｃ、３４．１０；Ｈ、５．０３；Ｇｄ、９．３３；Ｎ、６．１０
〔合成例１８〕
合成例１において、出発物質をマルトリオノラクトンに変えた以外は同様にして目的物Ｍａｌｔｒｉｏ−２−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率６１％）を得た。
【００７６】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３５．７９；Ｈ、５．２８；Ｇｄ、８．０８；Ｎ、５．０４
（実測値％）：Ｃ、３５．８８；Ｈ、５．３３；Ｇｄ、８．０６；Ｎ、５．０５
〔合成例１９〕
〔合成例１〕
下記スキームにより、例示化合物Ａｌｌｏ−４−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを合成した。
【００７７】
【化２５】
2007277132.tif 000026
【００７８】
【化２６】
2007277132.tif 000027
【００７９】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４１（２０００）８４８６頁記載の方法で合成した（１１）４４．０ｇ（０．０５ｍｏｌ）をトルエン５００ｍｌに溶解し、３−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル７．１ｇ（０．０６ｍｏｌ）を加えて、生成するエタノールを留去しながら加熱還流を６時間行った。溶媒を留去し、残渣にアセトニトリルを加えて再結晶すると（１２）が４１．９ｇ（収率８８％）で得られた。
【００８０】
さらに、（７）１５．７ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を特開平１０−５１３４４５号公報６１頁の方法に従って（１２）３８．１ｇ（０．０４ｍｏｌ）とカップリング反応及び酸化反応を行い、カップリング体（１３）を４１．５ｇ（収率８３％）得た。次に（１３）４０．０ｇ（０．０３ｍｏｌ）を２Ｍ−包水ヒドラジンーメタノール溶液３００ｍｌに溶解し、室温で９時間攪拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣に水を加え、酢酸で中和すると結晶が析出した。ロ別し、乾燥後に同結晶とＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４１（２０００）８４８６頁記載のｃａＤＴＰＡ（１０）１０．７ｇ（０．０３ｍｏｌ）をＤＭＦ３００ｍｌ中室温で混合、５時間攪拌し、ジイソプロピルエーテル１．０Ｌを加えると結晶が析出した。析出した結晶をロ別し、ジイソプロピルエーテルで十分に洗浄して乾燥した。得られた結晶を純水３００ｍｌに溶解し、塩化ガドリニウム６水和物１１．２ｇ（０．０３ｍｏｌ）を加え８０℃で６時間反応した。室温まで冷却後、１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液２０ｍｌを加えて２４時間攪拌した。この溶液を陽イオン交換樹脂（アンバーライトＥＧ−４−ＨＧ：米ロームアンドハース社製）中を通すことにより中和し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（Ｗａｋｏｇｅｌ１００Ｃ１８逆層シリカゲル６３〜２１２μｍ、和光純薬社製）で精製（溶媒は純水：メタノール＝１：２）した。溶媒を減圧で濃縮し、目的物Ａｌｌｏ−４−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡの白色板状固形物を４７．１ｇ（収率８３％、トータル収率６１％）で得た。
【００８１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ，３５．６７；Ｈ，５．６１；Ｇｄ，８．３４；Ｎ，８．１７
（実測値％）：Ｃ，３５．８８；Ｈ，５．５１；Ｇｄ，８．２３；Ｎ，８．４６
〔合成例２０〕
合成例１９において、出発物質をアルトロノラクトン誘導体に変えた以外は同様にして目的物Ａｌｔｒｏ−４−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率５５％）を得た。
【００８２】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ，３５．６７；Ｈ，５．６１；Ｇｄ，８．３４；Ｎ，８．１７
（実測値％）：Ｃ，３５．７７；Ｈ，５．７１；Ｇｄ，８．３３；Ｎ，８．２０
〔合成例２１〕
合成例１９において、出発物質をグルコノラクトン誘導体に変えた以外は同様にして目的物Ｇｌｕ−４−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率５６％）を得た。
【００８３】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ，３５．６７；Ｈ，５．６１；Ｇｄ，８．３４；Ｎ，８．１７
（実測値％）：Ｃ，３１．７６；Ｈ，５．６６；Ｇｄ，８．４５；Ｎ，８．２２
〔合成例２２〕
合成例１９において、出発物質をマンノラクトン誘導体に変えた以外は同様にして目的物Ｍａｎ−４−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率４８％）を得た。
【００８４】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ，３５．６７；Ｈ，５．６１；Ｇｄ，８．３４；Ｎ，８．１７
（実測値％）：Ｃ，３３．８７；Ｈ，５．６６；Ｇｄ，８．４４；Ｎ，８．２３
〔合成例２３〕
合成例１９において、出発物質をギュロノラクトン誘導体に変えた以外は同様にして目的物Ｇｕｌｏ−４−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率６１％）を得た。
【００８５】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ，３５．６７；Ｈ，５．６１；Ｇｄ，８．３４；Ｎ，８．１７
（実測値％）：Ｃ，３５．７８；Ｈ，５．６６；Ｇｄ，８．４４；Ｎ，８．２２
〔合成例２４〕
合成例１９において、出発物質をイドノラクトン誘導体に変えた以外は同様にして目的物Ｉｄｏ−４−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率５２％）を得た。
【００８６】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ，３５．６７；Ｈ，５．６１；Ｇｄ，８．３４；Ｎ，８．１７
（実測値％）：Ｃ，３５．７８；Ｈ，５．６６；Ｇｄ，８．４３；Ｎ，８．２３
〔合成例２５〕
合成例１９において、出発物質をガラクトロノラクトン誘導体に変えた以外は同様にして目的物Ｇａｌａ−４−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率５５％）を得た。
【００８７】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ，３５．６７；Ｈ，５．６１；Ｇｄ，８．３４；Ｎ，８．１７
（実測値％）：Ｃ，３５．８８；Ｈ，５．７１；Ｇｄ，８．４２；Ｎ，８．０９
〔合成例２６〕
合成例１９において、出発物質をタロノラクトン誘導体に変えた以外は同様にして目的物Ｔａｌ−４−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率５２％）を得た。
【００８８】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ，３５．６７；Ｈ，５．６１；Ｇｄ，８．３４；Ｎ，８．１７
（実測値％）：Ｃ，３５．５５；Ｈ，５．６６；Ｇｄ，８．３３；Ｎ，８．２９
〔合成例２７〕
合成例１９において、出発物質をリボノラクトン誘導体に変えた以外は同様にして目的物Ｌｉｂｏ−４−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率５９％）を得た。
【００８９】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ，３５．３７；Ｈ，５．５４；Ｇｄ，８．９１；Ｎ，８．７３
（実測値％）：Ｃ，３５．４４；Ｈ，５．５５；Ｇｄ，８．８８；Ｎ，８．７２
〔合成例２８〕
合成例１９において、出発物質をアラビノラクトン誘導体に変えた以外は同様にして目的物Ａｌａｂｉ−４−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率４２％）を得た。
【００９０】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ，３５．３７；Ｈ，５．５４；Ｇｄ，８．９１；Ｎ，８．７３
（実測値％）：Ｃ，３５．４４；Ｈ，５．６５；Ｇｄ，８．８５；Ｎ，８．７７
〔合成例２９〕
合成例１９において、出発物質をキシロノラクトン誘導体に変えた以外は同様にして目的物Ｘｙｌ−４−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率４９％）を得た。
【００９１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ，３５．３７；Ｈ，５．５４；Ｇｄ，８．９１；Ｎ，８．７３
（実測値％）：Ｃ，３５．３３；Ｈ，５．４４；Ｇｄ，８．９９；Ｎ，８．６５
〔合成例３０〕
合成例１９において、出発物質をリキソノラクトン誘導体に変えた以外は同様にして目的物Ｌｉｘ−４−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率５８％）を得た。
【００９２】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ，３５．３７；Ｈ，５．５４；Ｇｄ，８．９１；Ｎ，８．７３
（実測値％）：Ｃ，３５．５６；Ｈ，５．８４；Ｇｄ，８．３４；Ｎ，８．７７
〔合成例３１〕
合成例１において、出発物質をエリスロノラクトン誘導体に変えた以外は同様にして目的物Ｅｒｉｔｈｒｏ−４−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率５３％）を得た。
【００９３】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ，３５．０４；Ｈ，５．４５；Ｇｄ，９．５６；Ｎ，９．３６
（実測値％）：Ｃ，３５．６６；Ｈ，５．７７；Ｇｄ，９．４３；Ｎ，９．４６
〔合成例３２〕
合成例１において、出発物質をスレオロノラクトン誘導体に変えた以外は同様にして目的物Ｔｈｒｅｏ−４−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率５７％）を得た。
【００９４】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ，３５．０４；Ｈ，５．４５；Ｇｄ，９．５６；Ｎ，９．３６
（実測値％）：Ｃ，３５．５０；Ｈ，５．５４；Ｇｄ，９．４４；Ｎ，９．３１
〔合成例３３〕
合成例１９において、出発物質をセロビノラクトン誘導体に変えた以外は同様にして目的物Ｃｅｌｌｏｂｉ−４−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率４３％）を得た。
【００９５】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ，３７．９２；Ｈ，５．７７；Ｇｄ，６．２１；Ｎ，６．０８
（実測値％）：Ｃ，３７．１０；Ｈ，５．５０；Ｇｄ，６．４８；Ｎ，６．０９
〔合成例３４〕
合成例１９において、出発物質をマルトノラクトン誘導体に変えた以外は同様にして目的物Ｍａｌｔｏ−４−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率５３％）を得た。
【００９６】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ，３７．９２；Ｈ，５．７７；Ｇｄ，６．２１；Ｎ，６．０８
（実測値％）：Ｃ，３８．０９；Ｈ，５．６６；Ｇｄ，６．３６；Ｎ，６．０５
〔合成例３５〕
合成例１９において、出発物質をラクトノラクトン誘導体に変えた以外は同様にして目的物Ｌａｃｔｏ−４−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率５４％）を得た。
【００９７】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ，３７．９２；Ｈ，５．７７；Ｇｄ，６．２１；Ｎ，６．０８
（実測値％）：Ｃ，３７．８０；Ｈ，５．６３；Ｇｄ，６．３３；Ｎ，６．１０
〔合成例３６〕
合成例１９において、出発物質をマルトリオノラクトンに変えた以外は同様にして目的物Ｍａｌｔｒｉｏ−４−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率３８％）を得た。
【００９８】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ，３９．２５；Ｈ，５．８６；Ｇｄ，４．９４；Ｎ，４．８４
（実測値％）：Ｃ，３９．８８；Ｈ，５．７３；Ｇｄ，４．８６；Ｎ，５．０５
〔合成例３７〕
下記スキームにより、例示化合物３−Ａｍ−ＭｅＧａｌ−２−ｐ−ｄｉｐｈｃｙｃｌｏ−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを合成した。
【００９９】
【化２７】
2007277132.tif 000028
【０１００】
【化２８】
2007277132.tif 000029
【０１０１】
（４）（特表平１０−５１３４４５号公報の６０頁記載のＭＳ−３１５（５ａ））７３．６ｇ（０．１ｍｏｌ）を無水酢酸５００ｍｌに溶解し、内温４０℃で４時間反応した。溶媒を減圧で留去し、残渣をアセトニトリルで再結晶し、（１５）を６５．５ｇ（収率９４％）で得た。
【０１０２】
一方、ホスホロアミダイド誘導体（７）と（１６）から上記同公報６１頁記載の方法で（１７）を６５．０ｇ（収率８０％）で得た。次に（１７）４０．０ｇ（０．０６ｍｏｌ）を２Ｍ−包水ヒドラジンーメタノール溶液５００ｍｌに溶解し、室温で１０時間攪拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣に水を加え、酢酸で中和すると結晶が析出した。ロ別し、乾燥後に同結晶と（１５）４１．９ｇ（０．０６ｍｏｌ）をＤＭＦ５００ｍｌ中室温で混合、７時間攪拌し、ジイソプロピルエーテル１．５Ｌを加えると結晶が析出した。析出した結晶をロ別し、ジイソプロピルエーテルで十分に洗浄して乾燥した。得られた結晶を純水４００ｍｌに溶解し、塩化ガドリニウム６水和物２２．３ｇ（０．０６ｍｏｌ）を加え８０℃で６時間反応した。室温まで冷却後、１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液３０ｍｌを加えて２４時間攪拌した。この溶液を陽イオン交換樹脂（アンバーライトＥＧ−４−ＨＧ：米ロームアンドハース社製）中を通すことにより中和し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（Ｗａｋｏｇｅｌ１００Ｃ１８逆層シリカゲル６３〜２１２μｍ、和光純薬社製）で精製（溶媒は純水：メタノール＝１：１）した。溶媒を減圧で濃縮し、目的物３−Ａｍ−ＭｅＧａｌ−２−ｐ−ｄｉｐｈｃｙｃｌｏ−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡの白色蝋状固形物を６９．７ｇ（収率６７％、トータル収率６３％）で得た。
【０１０３】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ，４０．６２；Ｈ，５．２０；Ｇｄ，９．０１；Ｎ，５．６２
（実測値％）：Ｃ，４０．８８；Ｈ，５．２３；Ｇｄ，８．８６；Ｎ，５．５５
〔合成例３８〕
合成例３７において、出発物質の（１６）を（２１）に変えた以外は同様にして目的物Ｔｒｉｅｔｈｙｌ−２−ｐ−ｄｉｐｈｃｙｃｌｏ−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率４８％）を得た。
【０１０４】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ，３９．７８；Ｈ，５．１６；Ｇｄ，９．８３；Ｎ，６．１３
（実測値％）：Ｃ，３９．８８；Ｈ，５．２３；Ｇｄ，９．８６；Ｎ，６．０５
〔合成例３９〕
下記スキームにより、例示化合物Ｇｌｕ−１２−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを合成した。
【０１０５】
【化２９】
2007277132.tif 000030
【０１０６】
【化３０】
2007277132.tif 000031
【０１０７】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４１（２０００）８４８６頁記載の方法で合成した（１８）１５０．０ｇ（０．０５ｍｏｌ）をトルエン１５００ｍｌに溶解し、３−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル７．１ｇ（０．０６ｍｏｌ）を加えて、生成するエタノールを留去しながら加熱還流を６時間行った。溶媒を留去し、残渣にアセトニトリルを加えて再結晶すると（１９）が１１６．０ｇ（収率７８％）で得られた。
【０１０８】
さらに、（７）７．８ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を特開平１０−５１３４４５号公報６１頁の方法に従って（１９）５９．５ｇ（０．０２ｍｏｌ）とカップリング反応及び酸化反応を行い、カップリング体（２０）を５０．５ｇ（収率７７％）得た。次に（２０）４０．０ｇ（０．０１ｍｏｌ）を２Ｍ−包水ヒドラジンーメタノール溶液３００ｍｌに溶解し、室温で１０時間攪拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣に水を加え、酢酸で中和すると結晶が析出した。ロ別し、乾燥後に同結晶とＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４１（２０００）８４８６頁記載のｃａＤＴＰＡ（１０）４．３ｇ（０．０１ｍｏｌ）をＤＭＦ３００ｍｌ中室温で混合、７時間攪拌し、ジイソプロピルエーテル１．０Ｌを加えると結晶が析出した。析出した結晶をロ別し、ジイソプロピルエーテルで十分に洗浄して乾燥した。得られた結晶を純水２００ｍｌに溶解し、塩化ガドリニウム６水和物４．８ｇ（０．０１ｍｏｌ）を加え８０℃で８時間反応した。室温まで冷却後、１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液１５ｍｌを加えて３０時間攪拌した。この溶液を陽イオン交換樹脂（アンバーライトＥＧ−４−ＨＧ：米ロームアンドハース社製）中を通すことにより中和し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（Ｗａｋｏｇｅｌ１００Ｃ１８逆層シリカゲル６３〜２１２μｍ、和光純薬社製）で精製（溶媒は純水：メタノール＝１：３）した。溶媒を減圧で濃縮し、目的物Ｇｌｕ−１２−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡの白色板状固形物を３９．４ｇ（収率７８％、トータル収率４７％）で得た。
【０１０９】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ，３９．８６；Ｈ，６．５０；Ｇｄ，３．７３；Ｎ，８．３０
（実測値％）：Ｃ，３９．８８；Ｈ，６．２３；Ｇｄ，３．８６；Ｎ，８．０５
〔合成例４０〕
合成例３９において、出発物質の（１８）を（２２）に変えた以外は同様にして目的物Ｍａｎ−１２−ｐ−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（トータル収率５１％）を得た。
【０１１０】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ，３９．８６；Ｈ，６．５０；Ｇｄ，３．７３；Ｎ，８．３０
（実測値％）：Ｃ，３９．７８；Ｈ，６．４３；Ｇｄ，３．８８；Ｎ，８．２５
実施例１
本発明及び比較のガドリニウム化合物の０．０５ｍＭ生理食塩水溶液を調製し、下記のように緩和時間の測定を行った。
【０１１１】
（緩和時間の測定）
１．５Ｔ超伝導ＮＭＲ撮影装置（Ｍａｇｎｅｔｏｍ  ＳＰ、Ｓｉｅｍｅｎｓ社製）に送受信ｋｎｅｅ−ｃｏｉｌを併用してスピン−格子緩和時間（Ｔ１）を計測した。撮像条件は、ｓｐｉｎ  ｅｃｈｏ系列ＴＲ１（ｍｓ）＝３０００、ＴＲ２（ｍｓ）＝６０、ＴＥ（ｍｓ）＝１５、ｍａｔｒｉｘ＝２５６×１９２、ＦＯＶ（ｃｍ）＝１６、ＮＥＸ＝２である。測定結果を表１に示す。
【０１１２】
【化３１】
2007277132.tif 000032
【０１１３】
【化３２】
2007277132.tif 000033
【０１１４】
【化３３】
2007277132.tif 000034
【０１１５】
【表１】
2007277132.tif 000035
【０１１６】
表１から本発明のガドリニウム化合物は比較化合物に対してＴ１値がより高率に短縮することが分かった。特に、一般式（１）で表されるＧ（２〜１２個の水酸基を有する置換基）が１分子に４つ置換しているものは２つ置換しているものに比べＴ１短縮能が非常に高いことが分かった。これは造影剤として信号増強効果が高いことを意味し、少ない投与量でも高感度に造影可能であることを示唆している。
【０１１７】
実施例２
本発明及び比較のガドリニウム化合物を生理食塩水に溶解し、体重３０ｇのマウス一匹当たり０．３ｍｌで０．０５ｍｍｏｌ／ｋｇの投与量となるＭＲＩ用造影剤を調製した。
【０１１８】
この造影剤をｄｄｙマウスの尾静脈より投与することにより造影剤の組織内分布を評価した。投入後、５分、３０分、２時間、２４時間の肝臓、膵臓及び血液内のガドリニウムの濃度を、誘導結合プラズマ発光分析装置（ＳＰＳ３０００、セイコーインスツルメンツ社製）にて測定した。検体数を２０として得られた結果の平均値を表２、３に示す。
【０１１９】
【表２】
2007277132.tif 000036
【０１２０】
【表３】
2007277132.tif 000037
【０１２１】
表２、３より、本発明の造影剤は、比較の造影剤に対して、全身血管及び肝臓の造影に優れ、かつ膵臓の造影にも優れ、さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有することが分かる。