(57)【要約】【課題】  一段反応により、連続で、ハロゲン化アダマンチル誘導体を製造する方法を提供する。【解決手段】  ハロゲン基を二個以上有するアダマンタン化合物と芳香族化合物とを触媒存在下で混合し、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化反応させることによりハロゲン化アダマンチル誘導体を製造する方法であって、触媒を含む第１溶液（Ａ）と、ハロゲン基を二個以上有するアダマンタン化合物及び芳香族化合物を含む第２溶液（Ｂ）とを、前記ハロゲン基を二個以上有するアダマンタン化合物と前記芳香族化合物との反応領域である１００μＬ〜２０００μＬの空間を有する第１微細混合空間に導入し、連続で混合してハロゲン化アダマンチル誘導体を含む第３溶液を得る第１工程を有することを特徴とするハロゲン化アダマンチル誘導体の製造方法。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハロゲン基を二個以上有するアダマンタン化合物と芳香族化合物とを触媒存在下で混合し、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化反応させることによりハロゲン化アダマンチル誘導体を製造する方法であって、触媒を含む第１溶液（Ａ）と、ハロゲン基を二個以上有するアダマンタン化合物及び芳香族化合物を含む第２溶液（Ｂ）とを、前記ハロゲン基を二個以上有するアダマンタン化合物と前記芳香族化合物との反応領域である１００μＬ〜２０００μＬの空間を有する第１微細混合空間に導入し、連続で混合してハロゲン化アダマンチル誘導体を含む第３溶液を得る第１工程を有することを特徴とするハロゲン化アダマンチル誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記第１工程で得られたハロゲン化アダマンチル誘導体を含む第３溶液と、反応停止剤を含む第４溶液（Ｃ）とを、前記ハロゲン化アダマンチル誘導体と前記反応停止剤との反応領域である第２微細混合空間に導入し、連続で混合する第２工程を有する請求項１に記載のハロゲン化アダマンチル誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記微細混合空間における反応温度は、−５〜２５℃である請求項１又は２に記載のハロゲン化アダマンチル誘導体の製造方法。
【請求項４】
触媒を含む第１溶液（Ａ）と、ハロゲン基を二個以上有するアダマンタン化合物及び芳香族化合物を含む第２溶液（Ｂ）とは、前記第１微細混合空間に、それぞれ、０．１〜２０．０ｍｌ／ｍｉｎ．の流速により導入するものである請求項１〜３のいずれか１項に記載のハロゲン化アダマンチル誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記触媒は、有機金属化合物又はルイス酸である請求項１〜４のいずれか１項に記載のハロゲン化アダマンチル誘導体の製造方法。
【請求項６】
前記第１微細混合空間に導入する触媒の量は、ハロゲン基を二個以上有するアダマンタン化合物に対して、０．１〜１２０モル％である請求項１〜５のいずれか１項に記載のハロゲン化アダマンチル誘導体の製造方法。
【請求項７】
前記ハロゲン基を二個以上有するアダマンタン化合物及び芳香族化合物を含む第２溶液（Ｂ）における芳香族化合物の量は、ハロゲン原子を二個以上有するアダマンタン化合物に対して、５０〜１５０モル％である請求項１〜６のいずれか１項に記載のハロゲン化アダマンチル誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハロゲン化アダマンチル誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、ハロゲン原子を複数有するアダマンタン化合物と芳香族化合物とを、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化反応させることにより、ハロゲン化アダマンチル誘導体を製造する方法では、前記ハロゲン原子を複数有するアダマンタン化合物におけるハロゲン原子のすべてが、前記芳香族化合物と反応してしまう為に、前記ハロゲン原子を残したまま、一段の反応でハロゲン化アダマンチル誘導体を製造することができない（例えば、非特許文献１参照。）。また、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化反応により、アダマンチル誘導体を得た後にハロゲン化を行う方法では、アダマンチル誘導体の芳香環部位がハロゲン化されてしまうため、アダマンチル部位のみをハロゲン化することにより、ハロゲン化アダマンチル誘導体を製造することが困難である（例えば、特許文献１参照。）。
【非特許文献１】Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、  １９９７、  ３０、  ４６４６−４６５０
【特許文献１】特開２０００−１４３５６６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、一段反応により、連続で、ハロゲン化アダマンチル誘導体を製造する方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
即ち、本発明は、
（１）  ハロゲン基を二個以上有するアダマンタン化合物と芳香族化合物とを触媒存在下で混合し、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化反応させることによりハロゲン化アダマンチル誘導体を製造する方法であって、触媒を含む第１溶液（Ａ）と、ハロゲン基を二個以上有するアダマンタン化合物及び芳香族化合物を含む第２溶液（Ｂ）とを、前記ハロゲン基を二個以上有するアダマンタン化合物と前記芳香族化合物との反応領域である１００μＬ〜２０００μＬの空間を有する第１微細混合空間に導入し、連続で混合してハロゲン化アダマンチル誘導体を含む第３溶液を得る第１工程を有することを特徴とするハロゲン化アダマンチル誘導体の製造方法、
（２）  前記第１工程で得られたハロゲン化アダマンチル誘導体を含む第３溶液と、反応停止剤を含む第４溶液（Ｃ）とを、前記ハロゲン化アダマンチル誘導体と前記反応停止剤との反応領域である第２微細混合空間に導入し、連続で混合する第２工程を有する第（１）項に記載のハロゲン化アダマンチル誘導体の製造方法、
（３）  前記微細混合空間における反応温度は、−５〜２５℃である第（１）項又は第（２）項に記載のハロゲン化アダマンチル誘導体の製造方法、
（４）  触媒を含む第１溶液（Ａ）と、ハロゲン基を二個以上有するアダマンタン化合物及び芳香族化合物を含む第２溶液（Ｂ）とは、前記第１微細混合空間に、それぞれ、０．１〜２０．０ｍｌ／ｍｉｎ．の流速により導入するものである第（１）項〜第（３）項のいずれか１項に記載のハロゲン化アダマンチル誘導体の製造方法、
（５）  前記触媒は、有機金属化合物又はルイス酸である第（１）項〜第（４）項のいずれか１項に記載のハロゲン化アダマンチル誘導体の製造方法、
（６）  前記第１微細混合空間に導入する触媒の量は、ハロゲン基を二個以上有するアダマンタン化合物に対して、０．１〜１２０モル％である第（１）項〜第（５）項のいずれか１項に記載のハロゲン化アダマンチル誘導体の製造方法、
（７）  前記ハロゲン基を二個以上有するアダマンタン化合物及び芳香族化合物を含む第２溶液（Ｂ）における芳香族化合物の量は、ハロゲン原子を二個以上有するアダマンタン化合物に対して、５０〜１５０モル％である第（１）項〜第（６）項のいずれか１項に記載のハロゲン化アダマンチル誘導体の製造方法、
である。
【発明の効果】
【０００５】
本発明によれば、ハロゲン化アダマンチル誘導体を、一段反応により、連続で容易に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明は、ハロゲン原子を二個以上有するアダマンタン化合物と芳香族化合物とを触媒存在下で混合し、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化反応させることによりハロゲン化アダマンチル誘導体を製造する方法であって、触媒を含む第１溶液（Ａ）と、ハロゲン原子を二個以上有するアダマンタン化合物及び芳香族化合物を含む第２溶液（Ｂ）とを、前記ハロゲン基を二個以上有するアダマンタン化合物と前記芳香族化合物との反応領域である１００μＬ〜２０００μＬの空間を有する第１微細混合空間に導入し、連続で混合してハロゲン化アダマンチル誘導体を含む第３溶液を得る第１工程を有することを特徴とするハロゲン化アダマンチル誘導体の製造方法である。これにより、第１微細混合空間において、溶液が滞留中に、前記ハロゲン基を二個以上有するアダマンタン化合物と前記芳香族化合物とを、一段反応により、連続で製造することができる。
また、前記第１工程で得られたハロゲン化アダマンチル誘導体を第３溶液と、反応停止剤を含む第４溶液（Ｃ）とを、前記ハロゲン化アダマンチル誘導体と前記反応停止剤との反応領域である第２微細混合空間に導入し連続で混合する第２工程を設けることにより、反応時間を正確に制御でき、過剰に反応が進行することを抑制して、ハロゲン化アダマンチル誘導体を製造することができる。
【０００７】
本発明における製造工程に用いる反応装置、反応装置を構成する微細混合空間について、図面を用いて、その例を説明する。
図１は、本発明の実施の一形態の反応装置全体を簡略化して示す図である。図示したような構成は、例えば、いわゆるマイクロリアクターに適用することができる。
本発明のハロゲン化アダマンチル誘導体の製造工程としては、第１工程として、前記第１溶液および前記第２溶液を、前記ハロゲン基を二個以上有するアダマンタン化合物と前記芳香族化合物との反応領域である第１微細混合空間に連続的に供給し、前記第１溶液と前記第２溶液とが連続的に混合されてハロゲン化アダマンチル誘導体を生成した第３溶液が得られる。
前記第１溶液および前記第２溶液を、第１微細混合空間に連続的に供給する方法としては、シリンジポンプやプランジャーポンプなどの送液装置１１，１２により、それぞれ、チューブなどの中空の流路からなる、第１中空流路部０１および第２中空流路部０２を経由させて、第１微細混合空間０４に連続的に供給することができる。
【０００８】
さらに、第２工程を設ける場合において、上記で得た第３溶液と、第４溶液とを、上記で得たハロゲン化アダマンチル誘導体と前記反応停止剤との反応領域である第２微細混合空間に連続的に供給し、前記第３溶液と前記第４溶液とが連続的に混合されて、過剰に反応することを抑制したハロゲン化アダマンチル誘導体を生成した溶液が得られる。
前記第３溶液及び前記第４溶液を、第２微細混合空間に連続的に供給する方法としては、上記同様にして、送液装置１１〜１３により、それぞれ、チューブなどの中空の流路からなる、第３中空流路部０５及び第４中空流路部０６を経由させて、第２微細混合空間０８に連続的に供給することができる。
【０００９】
ここで、第１微細混合空間は、前記第１溶液と前記第２溶液との混合効率を向上させるために、第１微細混合空間０４の入口供給部分に前記第１溶液と前記第２溶液を交互に隣接させる構造を有する入口供給部０３を有していることが好ましい。また、第２微細混合空間は、前記第３溶液と前記第４溶液との混合効率を向上させるために、前記第１微細混合空間と同様の構造にして、第２微細混合空間０８の入口供給部分に前記第３溶液と前記第４溶液を交互に隣接させる構造を有する入口供給部０７を有して混合することが好ましい。
【００１０】
本発明においては、上記第１工程に用いる第１微細混合空間における反応材料の混合効率を向上させるため、それぞれの微細混合空間の容積を１００μＬ〜２０００μＬとすることが好ましい。また、微細混合空間の断面積を１０２〜１０６μｍ２とすることが好ましい。
【００１１】
本発明において、反応領域である微細混合空間としては、各反応材料を微細混合空間の入口供給部より供給した流れを、それぞれの流れが接触する合流領域と、混合及び反応が進む合流後の領域を含む、混合および反応を行うための空間である。
また、本発明において「微細混合空間の断面積」とは、流路の軸方向（供給流の進行方向）の対して垂直な断面積を意味する。
【００１２】
図２は、反応装置内の第一工程部分を構成する第１微細混合空間０４の入口供給部０３の例を示す断面図である。なお、入口供給部の形状や構造等については、これらに限定されない。
前記入口供給部０３について、さらに、具体的に述べると、例えば、上記の第１中空流路０１および第２中空流路０２は、各入口供給部０３において、空間部の間にわたってジグザグ状に形成されていることが混合において好ましい。また、入口供給部０３における第１中空流路０１と第２中空流路０２は、複数、例えば、１０〜２０の流路が、隣接して交互に設けられることが好ましい。第１中空流路０１と第２中空流路０２より入口供給部０３に導入された流れとしては、第１中空流路０１と第２中空流路０２の流れに対し垂直方向、即ちＴ字型とすることが挙げられる。
また、入口供給部における第１中空流路及び第２中空流路の幅Ｄ１，Ｄ２は、１〜１０００μｍが好ましく、１０〜５００μｍであることがより好ましく、２５〜５０μｍであることがさらに好ましい。入口供給部の高さとしては、効率よく混合できる高さを有するものであれば良い。
【００１３】
生産性を向上させるため、第１工程においては、前記微細混合空間からなる混合領域を並列に複数設けると好ましい。
また、反応温度を制御するための方法としては、混合空間近傍に温度制御部を設けて制御する方法、あるいは、中空混合機を温度制御された水浴内に浸す方法が挙げられる。
【００１４】
反応装置内の第ニ工程部分を構成する第２微細混合空間０８の入口供給部０７の例については、図示しないが、前記第１微細混合空間の入口供給部の例と同様のものを挙げることができる。
第２微細混合空間においては、その入口供給部０７において、第３溶液は粘度が高くなっていることがあり、前記第１微細混合空間の入口供給部における第１中空流路及び第２中空流路の幅Ｄ１，Ｄ２に相当する第２微細混合空間０８の入口供給部０７における第３中空流路０５及び第４中空流路０６の幅Ｄ１，Ｄ２に差を設けることで、混合効率を向上することができることから、例えば、第２微細混合空間０８の入口供給部０７における、第４中空流路０６の幅Ｄ２を第３中空流路０５の幅Ｄ１の１／５以下にすることがより好ましい。
【００１５】
前記同様にして、生産性を向上させるため、第２微細混合空間においては、前記微細空間からなる混合領域を並列に複数設けることが好ましい。
また、反応温度を制御する場合の方法としては、混合空間近傍に温度制御部を設けて制御する方法、中空混合機を温度制御された水浴内に浸す方法が挙げられる。
【００１６】
本発明で用いるハロゲン原子を二個以上有するアダマンタン化合物におけるハロゲン基としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などからなる基が挙げられる。
本発明で用いる二個以上のハロゲン基を有するアダマンタン化合物としては、例えば、１，３−ジフルオロアダマンタン、３，３’−ジフルオロ−１，１’−ビアダマンタン、１，３，５−トリフルオロアダマンタン、１，３，５，７−テトラフルオロアダマンタン等の二個以上のフッ素原子を有する化合物、１，３−ジクロロアダマンタン、３，３’−ジクロロ−１，１’−ビアダマンタン、１，３，５−トリクロロアダマンタン、１，３，５，７−テトラクロロアダマンタン等の二個以上の塩素原子を有する化合物、１，３−ジブロモアダマンタン、３，３’−ジブロモ−１，１’−ビアダマンタン、１，３，５−トリブロモアダマンタン、１，３，５，７−テトラブロモアダマンタン等の二個以上の臭素原子を有する化合物、１，３−ジイオドアダマンタン、３，３’−ジイオド−１，１’−ビアダマンタン、１，３，５−トリイオドアダマンタン、１，３，５，７−テトライオドアダマンタン等の二個以上のヨウ素原子を有する化合物等が挙げられる。
【００１７】
本発明で用いる触媒としては、例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化亜鉛、塩化ニッケル及び塩化チタンなどの有機金属化合物、三フッ化ホウ素、硫酸、リン酸及びフッ化水素などのルイス酸等が挙げられる。
【００１８】
本発明で用いる芳香族化合物としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、アニソール、フェノール、ナフタレン、または置換基として、アルキル基、アルキルエーテル基、ヒドロキシル基、ハロゲン基等を持つこれらの誘導体等が挙げられる。
【００１９】
本発明に用いる反応停止剤としては、例えば、水及びメタノール等のアルコール、ピリジン等の塩基性化合物等が挙げられる。
【００２０】
本発明のハロゲン化アダマンチル誘導体の製造方法としては、まず、前記触媒と、前記ハロゲン基を二個以上有するアダマンタン化合物および前記芳香族化合物とを、それぞれ、ジクロロメタン等の有機溶媒と混合して、第１溶液、第２溶液を調整する。必要に応じて、前記反応停止剤をジクロロメタン等の有機溶媒又は水と混合して第３溶液を調整する。
これら第１溶液と第２溶液とを、シリンジポンプまたはプランジャーポンプにより、前記反応装置に連続的に液送し、第１微細混合空間に導入し、第３溶液を得て、必要に応じて、前記第３溶液と第４溶液とを第２微細混合空間に導入し、特定の温度領域で反応させることにより、ハロゲン化アダマンチル誘導体を得ることができる。
【００２１】
さらに、前記微細混合空間における反応温度としては、−５〜２５℃に制御して行うこうとが好ましく、０〜１０℃に制御することがより好ましい。前記範囲以外でも反応させることができるが、前記上限値を超えると、全てのハロゲン基が反応しやすくなることがあり、この場合ハロゲン化アダマンチル誘導体が得られず、前記下限値未満であると、反応が進行しないことがある。また、前記反応温度は、第１微細混合空間と第２微細混合空間において、同じであっても異なっていても良い。
【００２２】
反応領域である前記微細混合空間への供給は、前記触媒を含む第１溶液と、前記ハロゲン基を二個以上有するアダマンタン化合物および前記芳香族化合物を含む第２溶液とを、それぞれ０．１〜２０．０ｍｌ／ｍｉｎ.の流量で送液を行うことにより、反応時間を制御することで、ハロゲン化アダマンチル誘導体を効率的に製造することができ収率を向上することができる。
【００２３】
本発明のハロゲン化アダマンチル誘導体の製造方法において、使用する触媒の量は使用するハロゲン基を二個以上有するアダマンタン化合物の０．１〜１２０モル％が好ましく１〜５０モル％がより好ましい。前記範囲以外でも使用することができるが、前記上限値を超えると、反応の制御が困難であったり、前記下限値未満であると反応が十分に進行しないことがある。
【００２４】
また、使用する芳香族化合物の量は、使用するハロゲン基を二個以上有するアダマンタン化合物の５０〜２００モル％が好ましく、８０〜１００モル％がさらに好ましい。前記範囲以外でも使用することができるが、前記上限値を超えて全てのハロゲン基が反応してしまう場合ハロゲン化アダマンチル誘導体が得られないことがあり、前記下限値未満であると未反応成分が多くなることがある。
【００２５】
本発明のハロゲン化アダマンチル誘導体の製造方法において、反応停止剤は触媒に対して１００モル％以上を用いることが好ましい。反応停止剤はジクロロメタン等に溶解して調整する。反応停止剤が液状化合物である場合においては、ジクロロメタン等と混合せずに単独で用いてもよい。
【００２６】
この製造方法により得られたハロゲン化アダマンチル誘導体は、さらに別の化合物と反応させることで、非対称な構造をもつアダマンタン誘導体を容易に合成することができる。
【実施例】
【００２７】
本発明について、実施例により更に詳しく説明するが、本発明はこれに限定されない。
【００２８】
（実施例１）
臭化アルミニウム０．１１１５ｇをジクロロメタン６．２ｍｌに溶解し第１溶液を調整し、１，３-ジブロモアダマンタン１．２２９０ｇとトルエン０．３８１ｇとをジクロロメタン５．０ｍｌに溶解して第２溶液を調整した。反応停止剤として水１３．０ｍｌを第３溶液とした。これらの溶液の内、第１溶液と第２溶液とを、それぞれ、ガスタイトシリンジに吸い取り、シリンジポンプにより、容積が２０００μlである第１微細混合空間へ、１．０ｍｌ／ｍｉｎ．の流量で送液を行い、第１溶液と第２溶液とを混合して第３溶液を得た。更に連続して、上記で得た第３溶液と水（第４溶液）とを、同様にして第２微細混合空間へ、２．０ｍｌ／ｍｉｎ．の流量で連続して送液を行い、混合・反応を行った。流量から算出される第１工程の反応時間は６０秒であった。得られた溶液の有機相を濃縮することで、生成物を回収した。
ガスタイトシリンジと微細混合空間とはテフゼルチューブ（内径８００μｍφ，外径１／１６インチ）で接続した。反応温度を一定に保つために、循環槽により温度調節した５℃の水浴中に、前記微細空間を浸した。また、反応温度は（株）ティアンドディ社製広範囲温度データロガーＴＲ−８１を用いて測定した。
得られた生成物の低分子量成分を（株）島津製作所製ガスクロマトグラフィー（以下ＧＣと略記）により、（株）東ソー製ゲル・パーミエイション・クロマトグラフィー（以下ＧＰＣと略記）を用いてポリスチレン換算で高分子量成分の生成量の測定を行った。
【００２９】
（実施例２）
実施例１のハロゲン化アダマンタン誘導体の合成において、トルエンの量を０．１９１５ｇに変更した以外はすべて実施例１と同様にして、ハロゲン化アダマンタン誘導体を合成した。流量から算出される第１工程の反応時間は６０秒であった。
【００３０】
（実施例３）
実施例１のハロゲン化アダマンタン誘導体の合成において、制御温度を２０℃に変更した以外はすべて実施例１と同様にして、ハロゲン化アダマンタン誘導体を合成した。流量から算出される第１工程の反応時間は６０秒であった。
【００３１】
（比較例）
フラスコ中、臭化アルミニウム０．０８８５ｇ、１，３-ジブロモアダマンタン０．９７５０ｇを秤量し、トルエン０．３１１３ｇ、ジクロロメタン１０ｍｌを添加し、２分間撹拌を行った。２分間撹拌を行った後に、水を１０ｍｌ添加し、有機相を濃縮して生成物を回収した。反応温度を一定に保つために、循環槽により温度調節した５℃の水浴中にフラスコを浸した。また、反応温度は（株）ティアンドディ社製広範囲温度データロガーＴＲ−８１を用いて測定した。
【００３２】
表１に、実施例及び比較例で得られた生成物について、その反応率、低分子量成分であるハロゲン化アダマンタン誘導体（ＢｒＡｄｍ−ｔｏｌ）及びアダマンタン誘導体（Ａｄｍ−ｔｏｌ２）の生成率、並びに高分子量成分量（ＧＰＣ面積比）をまとめた。
【表１】
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【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本発明の実施の一形態を説明するための反応装置全体の簡略図である。
【図２】微細混合空間の入口供給部の例を説明するための断面図である。
【符号の説明】
【００３４】
１１，１２，１３  送液装置
０１  第１中空流路部
０２  第２中空流路部
０３，０７  入口供給部
０４  第１微細混合空間
０５  第３中空流路部
０６  第４中空流路部
０８  第２微細混合空間
０９  第５中空流路部
１０  回収容器
【図１】
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【図２】
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