(57)【要約】【課題】  本発明の課題は、簡便な方法によって、4,4-ジアルコキシ-2-ブタノンから高収率及び低異性体含有率で5-メチルイソオキサゾールを得る、工業的な5-メチルイソオキサゾールの製法を提供することにある。【解決手段】  本発明の課題は、（Ａ）4,4-ジアルコキシ-2-ブタノンと二級アミンとをアルコール溶媒中で反応させて、4-ジアルキルアミノ-3-ブテン-2-オンを主成分とする反応混合物を得る第一工程、（Ｂ）次いで、この反応混合物から4-ジアルキルアミノ-3-ブテン-2-オンを単離・精製することなく、該反応混合物とヒドロキシルアミンの酸塩とを水溶媒中で反応させる第二工程を含んでなることを特徴とする、5-メチルイソオキサゾールの製法によって解決される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）一般式（１）
【化１】
2007320855.tif 000006
（式中、Ｒ１は、炭素原子数１〜４のアルキル基を示す。）
で示される4,4-ジアルコキシ-2-ブタノンと一般式（２）
【化２】
2007320855.tif 000007
（式中、Ｒ２及びＲ３は、炭素原子数１〜４のアルキル基を示し、互いに結合して環を形成していても良い。）
で示される二級アミンとをアルコール溶媒中で反応させて、一般式（３）
【化３】
2007320855.tif 000008
（式中、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。）
で示される4-ジアルキルアミノ-3-ブテン-2-オンを主成分とする反応混合物を得る第一工程、
（Ｂ）次いで、この反応混合物から4-ジアルキルアミノ-3-ブテン-2-オンを単離・精製することなく、該反応混合物とヒドロキシルアミンの酸塩とを水溶媒中で反応させる第二工程
を含んでなることを特徴とする、式（４）
【化４】
2007320855.tif 000009
で示される5-メチルイソオキサゾールの製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、4,4-ジアルコキシ-2-ブタノンから、4-ジアルキルアミノ-3-ブテン-2-オンを経由して、5-メチルイソオキサゾールを製造する方法に関する。5-メチルイソオキサゾールは、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
従来、5-メチルイソオキサゾールを製造する方法としては、例えば、p-トルエンスルホン酸の存在下、4,4-ジメトキシ-2-ブタノンとピペリジンをベンゼン溶媒中で反応させた後、一旦、生成した4-ピペリジノ-3-ブテン-2-オンを単離・精製し、次いで、4-ピペリジノ-3-ブテン-2-オンとヒドロキシルアミン塩酸塩とを水溶媒中で反応させて、総合単離収率47.8％、異性体（3-メチルイソオキサゾール）含有率3％で5-メチルイソオキサゾールを得る方法が開示されている（例えば、非特許文献１参照。）。しかしながら、この方法では、工業的な製法の溶媒としては不適当なベンゼンを使用しなければならない上に、中間体である4-ピペリジノ-3-ブテン-2-オンを単離・精製しなければならず、又、総合収率が低く、異性体含有率が高いという問題があり、工業的な製法としては有利な方法ではなかった。
【０００３】
【非特許文献１】J.Org.Chem.,31,1565(1966).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、4,4-ジアルコキシ-2-ブタノンから高収率及び低異性体含有率で5-メチルイソオキサゾールを得る、工業的な5-メチルイソオキサゾールの製法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の課題は、即ち、（Ａ）一般式（１）
【０００６】
【化１】
2007320855.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ１は、炭素原子数１〜４のアルキル基を示す。）
で示される4,4-ジアルコキシ-2-ブタノンと一般式（２）
【０００８】
【化２】
2007320855.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ２及びＲ３は、炭素原子数１〜４のアルキル基を示し、互いに結合して環を形成していても良い。）
で示される二級アミンとをアルコール溶媒中で反応させて、一般式（３）
【００１０】
【化３】
2007320855.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。）
で示される4-ジアルキルアミノ-3-ブテン-2-オンを主成分とする反応混合物を得る第一工程、
（Ｂ）次いで、この反応混合物から4-ジアルキルアミノ-3-ブテン-2-オンを単離・精製することなく、該反応混合物とヒドロキシルアミンの酸塩とを水溶媒中で反応させる第二工程
を含んでなることを特徴とする、式（４）
【００１２】
【化４】
2007320855.tif 000005
【００１３】
で示される5-メチルイソオキサゾールの製法によって解決される。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、4,4-ジアルコキシ-2-ブタノンから高収率及び低異性体含有率で5-メチルイソオキサゾールを得る、工業的な5-メチルイソオキサゾールの製法を提供することことが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、
（Ａ）一般式（１）で示される4,4-ジアルコキシ-2-ブタノンと一般式（２）で示される二級アミンとをアルコール溶媒中で反応させて、一般式（３）で示される4-ジアルキルアミノ-3-ブテン-2-オンを主成分とする反応混合物を得る第一工程、
（Ｂ）次いで、この反応混合物から4-ジアルキルアミノ-3-ブテン-2-オンを単離・精製することなく、該反応混合物とヒドロキシルアミンの酸塩とを水溶媒中で反応させる第二工程
を含んでなる工程によって、式（４）で示される5-メチルイソオキサゾールを反応生成物として得る方法である。
【００１６】
以下に、前記の二つの工程を順次説明する。
（Ａ）第一工程
本発明の第一工程は、4,4-ジアルコキシ-2-ブタノンと二級アミンとをアルコール溶媒中で反応させて、4-ジアルキルアミノ-3-ブテン-2-オンを主成分とする反応混合物を得る工程である。
【００１７】
本発明の第一工程において使用する4,4-ジアルコキシ-2-ブタノンは、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ１は、炭素原子数１〜４のアルキル基であるが、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基、更に好ましくはメチル基である。
【００１８】
本発明の第一工程において使用する二級アミンは、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ２及びＲ３は、炭素原子数１〜４のアルキル基であるが、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基が挙げられる。又、Ｒ２及びＲ３は、互いに結合して環を形成していても良く、結合して環を形成させる基としては、例えば、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基等が挙げられる。
【００１９】
前記二級アミンの使用量は、4,4-ジアルコキシ-2-ブタノン1モルに対して、好ましくは1〜5モル、更に好ましくは1〜2モルである。
【００２０】
本発明の第一工程において使用するアルコール溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、イソブチルアルコール、sec-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール等が挙げられるが、好ましくはメタノール、エタノール、更に好ましくはメタノールが使用される。なお、これらのアルコールは、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２１】
前記アルコール溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、4,4-ジアルコキシ-2-ブタノン1gに対して、好ましくは1〜5g、更に好ましくは1.5〜3gである。
【００２２】
本発明の第一工程は、例えば、不活性ガスの雰囲気下、4,4-ジアルコキシ-2-ブタノン、二級アミン及びアルコール溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは20〜70℃、更に好ましくは50〜70℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００２３】
本発明の第一工程によって4-ジアルキルアミノ-3-ブテン-2-オンを主成分とする反応混合物が得られるが、本発明では該反応混合物から4-ジアルキルアミノ-3-ブテン-2-オンを単離・精製することなく、次の第二工程において使用する。但し、該反応混合物の容積を調節するために濃縮しても構わない。
【００２４】
（Ｂ）第二工程
本発明の第二工程は、前記の第一工程によって得られた反応混合物から4-ジアルキルアミノ-3-ブテン-2-オンを単離・精製することなく、該反応混合物とヒドロキシルアミンの酸塩とを水溶媒中で反応させて、5-メチルイソオキサゾールを反応生成物として得る工程である。
【００２５】
本発明の第二工程において使用するヒドロキシルアミンの酸塩としては、例えば、ヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硝酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩、ヒドロキシルアミンリン酸塩等が挙げられるが、好ましくは（ヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩）、更に好ましくは（ヒドロキシルアミン塩酸塩）が使用される。なお、これらのヒドロキシルアミンの酸塩は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２６】
前記ヒドロキシルアミンの酸塩の使用量は、4,4-ジアルコキシ-2-ブタノン1モルに対して、好ましくは1〜3モル、更に好ましくは1〜1.5モルである。
【００２７】
前記水溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、4,4-ジアルコキシ-2-ブタノン1gに対して、好ましくは1〜5g、更に好ましくは1.5〜3.0gである。
【００２８】
本発明の第二工程は、例えば、不活性ガスの雰囲気下、第一工程によって得られた4-ジアルキルアミノ-3-ブテン-2-オンを主成分とする反応混合物、ヒドロキシルアミンの酸塩及び水溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは20〜90℃、更に好ましくは60〜80℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００２９】
本発明の第二工程によって5-メチルイソオキサゾールが得られるが、これは、例えば、反応終了後、中和、抽出、分液、濃縮、蒸留、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製される。
【実施例】
【００３０】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３１】
実施例１（5-メチルイソオキサゾールの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積200mlの四つ口フラスコに、4,4-ジメトキシ-2-ブタノン30.0g(227mmol)、ジエチルアミン17.4g(238mmol)及びメタノール54.6gを加え、窒素雰囲気にて、攪拌しながら66℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、褐色液体として4-ジエチルアミノ-3-ブテン-2-オンを主成分とする反応混合物を得た。
次いで、攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積200mlの四つ口フラスコに、ヒドロキシルアミン塩酸塩16.5g(238mmol)及び水48.0gを加えて65℃まで昇温し、攪拌しながら前記の反応混合物をゆるやかに滴下し、同温度で2時間反応させた。
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ジイソプロピルエーテル38.4g及び48％水酸化ナトリウム水溶液2.0gを加えpHを6.7に調節した。有機層と水層を分離した後、水層をジイソプロピルエーテル12.9gで抽出し、先の有機層と合わせた。この有機層を減圧下で濃縮し、濃縮物を減圧蒸留（78〜80℃、27kPa）し、無色透明な液体として、5-メチルイソオキサゾール13.6gを得た（単離収率；70％）。なお、異性体である3-メチルイソオキサゾールの含有率は2％であった。
【００３２】
実施例２（5-メチルイソオキサゾールの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積200mlの四つ口フラスコに、4,4-ジメトキシ-2-ブタノン30.0g(227mmol)、ピペリジン20.3g(238mmol)及びメタノール54.6gを加え、窒素雰囲気にて、攪拌しながら66℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、褐色液体として4-ピペリジノ-3-ブテン-2-オンを主成分とする反応混合物を得た。
次いで、攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積200mlの四つ口フラスコに、ヒドロキシルアミン塩酸塩17.4g(250mmol)及び水45.0gを加えて65℃まで昇温し、攪拌しながら前記の反応混合物をゆるやかに滴下し、同温度で2時間反応させた。
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル60.5gを加えた（なお、この時点でpHが5.8で中和は行わなかった）。有機層と水層を分離した後、水層を酢酸エチル20.2gで抽出し、先の有機層と合わせた。この有機層を減圧下で濃縮し、濃縮物を減圧蒸留（81〜83℃、27kPa）し、無色透明な液体として、5-メチルイソオキサゾール12.2gを得た（単離収率；65％）。なお、異性体である3-メチルイソオキサゾールの含有率は2％であった。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明は、4,4-ジアルコキシ-2-ブタノンから、4-ジアルキルアミノ-3-ブテン-2-オンを経由して、5-メチルイソオキサゾールを製造する方法に関する。5-メチルイソオキサゾールは、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。