(57)【要約】【課題】体液成分の正確な生体内測定を可能にする。【解決手段】体液の少なくとも一つの化学的成分の濃度を監視し、薬剤を哺乳類に供給する注入ポンプシステムであり、(a)体液の化学的成分の濃度を生体内で分光法を用いて測定する埋込可能なセンサーと、(b)前記センサーに接続されてプロセッサーから出力された前記化学的成分の濃度に応じてある用量の薬剤を投与するポンプモジュールとを備える。前記センサーは、(i)少なくとも一つが赤外領域の複数の異なる波長を放出する光源と、(ii)前記光源からの光が前記体液との相互作用後に前記検出器に入射するように、かつ、前記複数の異なる波長の光が前記体液内で実質的に同軸の光路を成すように配置されるために、前記光源から放出された光を検出して、前記複数の異なる波長の各々について前記体液のスペクトルを含む信号を出力する検出器と、(iii)前記信号とスペクトルとを解析して体液中の化学的成分濃度を決定するプロセッサーとを含む。【選択図】図１
2007175514.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類の体液の少なくとも一つの化学的成分の濃度を監視し、薬剤を前記哺乳類に供給する注入ポンプシステムであって：
(a)  哺乳類の体液の化学的成分の濃度を生体内で分光法を用いて測定する埋込可能なセンサーであって：
(i)  複数の異なる波長（その少なくとも一つが赤外領域にある）で光を放出する光源；及び、
(ii)  前記光源から放出された光を検出して、前記複数の異なる波長の各々について前記体液のスペクトルを含む信号を出力する検出器；であって、
前記光源から出力された光が前記体液と相互作用をした後に前記検出器に入射するように、かつ、前記複数の異なる波長の光が前記体液内で実質的に同軸の光路を成すように配置される、前記光源と前記検出器；及び、
(iii)  前記信号と前記スペクトルとを解析し、それらから前記体液中の化学的成分の濃度を決定するプロセッサー；
を有する前記センサー；並びに、
(b)  前記センサーに接続されて前記プロセッサーから出力された前記化学的成分の濃度に応じてある用量の薬剤を投与するポンプモジュール；
を具備する、前記システム。
【請求項２】
前記センサーが更に：
(iv)  前記光源に、実質的に単一の期間内に前記複数の異なる波長で光を放出させるコントローラー、を含む、請求項1記載のシステム。
【請求項３】
前記センサーが前記哺乳類の血中グルコース濃度を測定し、前記ポンプモジュールがある用量のインシュリンを投与するインシュリン注入ポンプである、請求項1記載のシステム。
【請求項４】
哺乳類の体液の化学的成分の濃度を生体内で分光法を用いて測定する埋込可能なセンサーであって：
(a)  間質液またはゲルを十分に通過させ得る多孔性を有するが、付近にある組織と固形物質との通過は阻止するチャンバー；
(b)  前記チャンバー内に配置されて複数の異なる波長（その少なくとも一つが赤外領域にある）で光を放出する光源；及び、
(c)  前記チャンバー内に配置され、前記光源から離され、前記光源から放出された光を検出し、前記複数の異なる波長の各々について前記間質液またはゲルのスペクトルを含む信号を出力する検出器；であって、
(i)  前記光源から出力された光が前記間質液またはゲルと相互作用をした後に前記検出器に入射するように、かつ、(ii)  前記複数の異なる波長の光が前記間質液またはゲル内で実質的に同軸の光路を成すように配置される、前記光源と前記検出器；並びに、
(d)  前記信号と前記スペクトルとを解析し、それらから前記間質液またはゲル中の化学的成分の濃度を決定するプロセッサー；
を有する前記センサー。
【請求項５】
哺乳類の体液の化学的成分の濃度を生体内で分光法を用いて測定する埋込可能なセンサーであって：
(a)  複数の異なる波長で光を放出する光源であって：
(i)  それぞれ赤外領域の異なる波長で光を放出する複数の独立した光源素子；及び、
(ii)  放出される前記異なる波長の光を受け、その異なる波長の光を実質的に同軸の光路で出力し、その出力が前記光源により放出される出力である、回折格子カプラー；
を含む前記光源；及び、
(b)  前記光源から放出された光を検出して、前記異なる波長の各々について前記体液のスペクトルを含む信号を出力する検出器；であって、
(i)  前記光源から出力された光が前記体液と相互作用をした後に前記検出器に入射するように、かつ、(ii)  前記異なる波長の光が前記体液内で実質的に同軸の光路を成すように配置される、前記光源と前記検出器；並びに、
(c)  前記信号と前記スペクトルとを解析し、それらから前記体液中の化学的成分の濃度を決定するプロセッサー；
を有する前記センサー。
【請求項６】
哺乳類の体液の化学的成分の濃度を生体内で分光法を用いて測定する埋込可能なセンサーであって：
(a)  複数の異なる波長（その少なくとも一つが赤外領域にある）で光を放出する光源であって、前記複数の異なる波長を少なくとも含むスペクトル、を持つ光を同時に放出する広帯域の光源、を含む前記光源；並びに、
(b)  前記光源から放出された光を検出して、前記異なる波長の各々について前記体液のスペクトルを含む信号を出力する検出器であって、
(i)  前記体液と相互作用をした広帯域の光を受ける単一の集光型光ファイバー；
(ii)  前記体液と相互作用をした広帯域の光を受け、その受けた広帯域の光を複数の所定波長についてスペクトル分離する一定の回折格子；及び、
(iii)  それぞれ前記所定波長の一つで光を検出する複数の光検出器；
を含む前記検出器；
であって、
前記光源から出力された光が前記体液と相互作用をした後に前記検出器に入射するように、かつ、前記異なる波長の光が前記体液内で実質的に同軸の光路を成すように配置される、前記光源と前記検出器；並びに、
(c)  前記信号と前記スペクトルとを解析し、それらから前記体液中の化学的成分の濃度を決定するプロセッサー；
を有する前記センサー。
【請求項７】
哺乳類の体液の化学的成分の濃度を生体内で分光法を用いて測定する埋込可能なセンサーであって：
(a)  約1,000nmから約2,500nmまでの近赤外領域にある複数の異なる波長で光を放出する光源；
(b)  前記光源から放出された光を検出して、前記異なる波長の各々について前記体液のスペクトルを含む信号を出力する検出器；であって、
(i)  前記光源から出力された光が体液と相互作用をした後に前記検出器に入射するように、かつ、(ii)  前記異なる波長の光が前記体液中で実質的に同軸の光路を成すように配置される、前記光源と前記検出器；並びに、
(c)  前記信号と前記スペクトルとを解析し、それらから前記体液中の化学的成分の濃度を決定するプロセッサー；
を有する前記センサー。
【請求項８】
哺乳類の血中グルコースの濃度を生体内で分光法を用いて測定する埋込可能なセンサーであって：
(a)  複数の異なる波長（その少なくとも一つが赤外領域にある）で光を放出する光源；及び、
(b)  前記光源から放出された光を検出して、前記異なる波長の各々について血管内の血液のスペクトルを含む信号を出力する検出器；であって、
(i)  前記光源から出力された光が前記血液と相互作用をした後に前記検出器に入射するように、かつ、(ii)  前記異なる波長の光が前記血液内で実質的に同軸の光路を成すように配置される、前記光源と前記検出器；並びに、
(c)  前記信号と前記スペクトルとを解析し、それらから血中グルコースの濃度を決定するプロセッサー；
を有する前記センサー。
【請求項９】
哺乳類の血中グルコースの濃度を生体内で分光法を用いて測定する埋込可能なセンサーであって：
(a)  複数の異なる波長（その少なくとも一つが赤外領域にある）で光を放出する光源；及び、
(b)  前記光源から放出された光を検出して、前記異なる波長の各々について、血管を含む膜内の血液のスペクトルを含む信号を出力する検出器；であって、
(i)  前記光源から出力された光が前記血液と相互作用をした後に前記検出器に入射するように、かつ、(ii)  前記異なる波長の光が前記膜内で実質的に同軸の光路を成すように配置される、前記光源と前記検出器；並びに、
(c)  前記信号と前記スペクトルとを解析し、それらから血中グルコースの濃度を決定するプロセッサー；
を有する前記センサー。
【請求項１０】
哺乳類の間質液またはゲルの化学的成分の濃度を生体内で分光法を用いて測定する埋込可能なセンサーであって：
(a)  複数の異なる波長（その少なくとも一つが赤外領域にある）で光を放出する光源；及び、
(b)  前記光源から放出された光を検出して、前記異なる波長の各々について前記間質液またはゲルのスペクトルを含む信号を出力する検出器；であって、
(i)  前記光源から出力された光が前記間質液またはゲルと相互作用をした後に前記検出器に入射するように、かつ、(ii)  前記異なる波長の光が前記間質液またはゲル内で実質的に同軸の光路を成すように配置される、前記光源と前記検出器；並びに、
(c)  前記信号と前記スペクトルとを解析し、それらから前記間質液またはゲル中の化学的成分の濃度を決定するプロセッサー；
を有する前記センサー。
【請求項１１】
前記プロセッサーが前記信号を解析して前記間質液またはゲル中のグルコースの濃度を決定する、請求項10記載の埋込可能なセンサー。
【請求項１２】
哺乳類の体液の化学的成分の濃度を生体内で分光法を用いて測定する埋込可能なセンサーであって：
(a)  少なくとも三つの異なる波長（その少なくとも一つが赤外領域にある）で光を放出する光源；及び、
(b)  前記光源から放出された光を検出して、前記異なる波長の各々について前記体液のスペクトルを含む信号を出力する検出器；であって、
(i)  前記光源から出力された光が前記体液と相互作用をした後に前記検出器に入射するように、かつ、(ii)  前記異なる波長の光が前記体液内で実質的に同軸の光路を成すように配置される、前記光源と前記検出器；並びに、
(c)  前記信号と前記スペクトルとを解析し、それらから前記体液中の化学的成分の濃度を決定するプロセッサー；
を有する前記センサー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、1996年7月8日付けで国際出願されており米国を指定している国際特許出願No.PCT/US96/11435名称「血液成分濃度の測定及び制御のための埋込可能センサー及びシステム」の一部継続出願である。
【０００２】
本発明は一般に、体液の直接的な分光分析を利用して体液中の化学的成分の濃度を生体内で測定し、また測定された分光データから実際にアーチファクトな（撹乱的な）要因であるかまたはその可能性のある要因を取り除くための、医療装置及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
医療においては、血液及びその他の体液の成分の測定はきわめて有用な診断手段であることが多く、薬品の滴定及び治療法の決定の基礎として用いられている。化学的成分の測定に用いられる装置には、大きく分けて化学的及び光学的の2種類がある。化学的方法は最も広く用いられているもので、臨床に使用されている方法の内、事実上全てが化学的なものである。化学的方法はすべて成分物質の試薬との反応と、試薬または反応の副産物の光学的または電気的な測定に依存している。しかし従来の化学的方法は、下記の欠点を含む多くの欠点を持っている：
(1)  現在市販されている装置は侵襲的であり、化学組成を求めるために一般に多少の体液を必要とする。
(2)  現在市販されている装置は、それぞれの成分の測定に固有の化学的な試薬を必要とする。試薬は一般に使い捨てで交換することが必要であり、多くの場合、測定毎に交換が必要である。そのため、装置の保守には費用がかかって不便であり、埋込可能な装置の場合は特にそうである。
(3)  埋込可能な化学センサーは、試薬がある程度の時間にわたって体温に維持されると不安定になるためにずれを生じ、更に、生体適合性の問題のために寿命が短い。
(4)  化学センサーは一般に測定しようとする成分物質を消費するので、精度に問題がある。埋込可能センサーでは、生体組織がセンサーと反応することにより、必然的に成分物質の供給が減少し、精度が低下する。
【０００４】
光学的方法は試薬を使用せず、いかなる種類の化学反応も必要とせず、またセンサーが化学的成分と直接相互作用をすることを必要としないので、化学的方法にまつわる全ての問題を解決する手段として、研究者達に歓迎された。光学的方法は理論的には、複数の化学的成分の連続的、非侵襲的な同時測定を可能にする。光学的方法が持つと考えられた能力と、世界中の多くのグループによるこのような方法を完成させる努力にも関わらず、光学的方法はほとんど臨床において使用されていない。注目すべき例外としては、脈酸素濃度計と、体脂肪の割合を測定する装置があるだけである。
【０００５】
研究者達が特に探求したセンサーは、インシュリン依存性糖尿病のために家庭で使用するグルコースセンサーであった。理想的には、かかるセンサーは非侵襲的であるか、または永久的に埋込可能であり、血中グルコースの連続的または準連続的な測定手段を提供し、血液の化学的成分及びその他の条件の生理的な範囲にわたって正確であり、患者による操作の必要性が最小限ですむものである。現在、世界中で60を超えるグループが、かかるセンサーの開発を行っていると報告されているが、成功に近づいているグループはまだ知られていない。これらの努力が行われている理由は、糖尿病の合併症が患者と健康管理システムの双方にもたらす膨大な費用である。研究によれば、糖尿病の合併症は血糖値の厳格な管理によって大幅に減少できることが知られている。
【０００６】
糖尿病は主要な慢性病であり、米国では健康管理費用だけでも年間に900億から1100億ドルが支出されている。米国では約75万人が若年発病型のタイプIとも呼ばれるインシュリン依存性の真性糖尿病（IDDM）またはケトン症傾向の糖尿病に罹患している。更に1600万人がタイプIIあるいは成人発病型糖尿病とも呼ばれる非インシュリン依存性の真性糖尿病（NIDDM）にかかっている。全世界的には、世界保健機構は糖尿病患者の数が8000万人を超えると推定しているが、その多くは診断されていない。
【０００７】
糖尿病の急性の合併症は、低血糖症やケトアシドーシスのような代謝異常を伴う。長期にわたる合併症は血管や組織に関係し、網膜症、発作、心筋梗塞、心不全、動脈閉塞症、ネフロパシー、腎不全及び末梢神経障害を引き起こすことがある。例えば昨年米国では糖尿病によって39,000人を超える人々が失明した。IDDMの患者の約25%及びNIDDMの患者の10%が、糖尿病と診断されてから15年以内に増殖性の網膜症を発症する。IDDMの患者の約34%及びNIDDMの患者の19%が、糖尿病と診断されてから15年以内に糖尿病性の腎臓病を発症する。これらの病気は全て、あらゆる人がかかる可能性があるが、糖尿病患者において早くから発症し、しかもはるかに発生頻度が高く、また進行も急激である。
【０００８】
いくつかの研究により、IDDM糖尿病患者における合併症の発症または進行は、血糖値を正常値付近に維持することが出来れば、大幅に減らすことが出来ることがわかった。糖尿病制御及び合併症試験（DCCT）は、1,400人を超える被験者を対象とした9年計画の無作為のプロスペクティブ（予測）調査である。DCCTでは、標準的なIDDM管理（平均グルコース濃度195mg/dl）後の合併症発症率を、頻繁に指先から採血試験を行い頻繁なインシュリン注射を行う厳格管理群（平均グルコース濃度155mg/dl）と比較した。集中治療により網膜症の発症の危険が76%減少し、網膜症の進行が54%減少することが示された。オスロ調査と呼ばれるもっと小規模の調査では、45人のインシュリン依存性糖尿病患者を無作為に多数回インシュリン注射、インシュリンの継続的皮下注入（以下CSII）及び通常の1日2回インシュリン注射の3つのグループに分けて追跡した。CSIIと多数回注射群では正常血糖に近い値が達成できたが、通常の治療では達成できなかった。2年後、CSIIと多数回注射群は、微細動脈瘤の数と出血で判断した場合に、大きな症状の悪化は見られなかったが、通常治療群は明瞭な悪化を示した。
【０００９】
これらの調査に関して、以下のようないくつかの知見が得られる：
厳格な管理によって、緩やかに管理された糖尿病患者に比べて、糖尿病の二次的な合併症発症率が大幅に減少するが、これらの合併症の危険性は糖尿病でない人たちよりも依然として数倍高い。
【００１０】
厳格な管理はかなりの不便と苦痛を伴い、その様な管理に従うことはほとんどの糖尿病患者とは言わなくても、多くの人たちにとって困難な目標といえる。例えば適度なインシュリン注入量を決定するには、糖尿病患者は1日に少なくとも5、6回血中グルコース濃度を測定しなければならず、それは自分の指を針で突いて血を出して、グルコメータで血中グルコース濃度を測定することによって行うのである。多くの患者にとって、採血は苦痛を伴う厄介なことであり、事実インシュリン注射よりもかなり苦痛でありまた厄介なことである。
【００１１】
二つの調査は、厳格な管理に従う患者では、重症の、また時には無症状の低血糖症が、通常の治療法に比べて大幅に増加する（2〜3倍）ことを示している。重症の低血糖症は意識の喪失や、時には昏睡状態さえもたらす。厳格な管理に従う患者では、重症の低血糖症の発生率は1年に0.6から0.8回の間であるが、通常の治療法を行う患者では1年に0.2から0.4回の間である。そのため、警報を出すことができる連続的または準連続的なセンサーが望まれている。
【００１２】
厳格な管理に従う患者における血中グルコース濃度は、平均値155mg/dlで、1日の間に120mg/dlの低レベルから190mg/dlの高レベルまで変化する。これらの濃度は、糖尿病でない人々の平均血糖値110mg/dlと、1日の間の90から120mg/dlまでの変動と比べると、依然としてかなり高い。DCCTにより、血中グルコースの値を更に低下させることが望ましいことが示されたが、低血糖症の恐れを考慮すると、これ以上血中グルコースを下げることには抵抗がある。
【００１３】
血糖値を真に正常な値（90から120mg/dl）に維持できるシステムは、糖尿病の合併症を無くす可能性があると考えられている。かかるシステムは、インシュリン注入ポンプとグルコースセンサーを備えるものとなるであろう。センサーもポンプも、患者が操作する必要はあまりなく、また確実に苦痛を伴わないことが必要である。ポンプについては、既に十分に開発されている。足りないのは、血糖値を連続的に測定可能で、非侵襲的かまたは埋込可能であり、生理的に考えられる広い範囲で正確であるようなセンサーである。
【００１４】
血糖値の測定のために研究者達が取った方法は、光学的及び化学的なものを含む様々な技術に基づいている。様々な研究者達が埋込可能な化学センサーの開発に取り組んだが、これらのセンサーはすべて上に述べた理由によりうまく行かないようである。米国特許No.5,353,792（Lubbers他）は、「光学的に励起可能かつ測定可能な指標物質」で、そのうちの一つはグルコースと相互作用できると考えられるものを利用する、化学センサーの変形を開示している。この方法の欠点は、他の化学的方法と同じ、すなわち使用する各物質が測定対象の成分と直接相互作用をする必要があり、そのため時間の経過と共に消滅する可能性があるか、あるいは各物質のその成分との相互作用が被包組織によって妨害されるということである。Lubbers他の方法の別の変形は、光ファイバーを使用した親和性センサーであり、Schultz、J.S.他による「親和性センサー：グルコース及びその他の代謝物質に対する埋込可能センサーを開発する新しい方法」（Diabetes Care、Vol.5, No.3, pp.243, May-June 1982及びMansouri S.他によるBio/technology, Vol.2, pp.385, 1984に述べられている。これらのセンサーも、長期的に感度が低下する。
【００１５】
光学的技術にも様々な方法がある。試みられた方法のほとんどは非侵襲的で、赤外線分光を利用する経皮的手段であった。赤外線分光は、赤外線の吸収を利用するものである。吸収の量は濃度と、測定対象の体液の中を通る光の経路の長さに依存する。各化学的成分は、一つの分子に含まれる各原子の原子量と各分子結合の強さによって決まる、それぞれ独自の吸収スペクトルを持っている。理論的には、十分な信号／雑音比があれば、血液のような流体中の各化学的成分の存在と濃度を正確に求めることができるはずである。経皮的赤外線分光による方法には、光学的な結合（カプリング）が変化すること、低い信号／雑音比及びアーチファクト（攪乱要因）の過大などの問題がある。かかる方法を利用した装置で、信頼性のある動作を示したものはまだ無い。米国特許出願No.08/500,388、出願日1995年7月6日、名称「血液成分濃度の測定及び制御のための埋込可能センサー及びシステム」は、センサーを経皮的測定に利用するものと違い、センサーを埋め込むことによりカプリングと信号／雑音比の問題を部分的に解決した。これら二つの方法を、以下更に詳細に分析する。
【００１６】
その他いくつかの光学的方法も試みられた。米国特許No.4,704,029（Van Heuvelen）は、血液と直接接触する光学的装置によって血液の屈折率を測定することにより、グルコース濃度を推定する埋込可能装置を開示している。この装置には多くの欠点があるが、その中には装置が血液と直接接触する必要があることが含まれる。米国特許No.5,209,231（Cote他）には、血液または他の体液を通過する光の偏向面の回転を測定するという、多少異なった方法が開示されている。この方法及び他の類似する方法は、非常に小さな回転（1000分の1度の単位）を利用するので、非常に小さな信号を発生し、そのため散乱、移動及び経路長の変化に非常に敏感に影響される。
【００１７】
前に述べたように、理論上ではあるが、十分な信号／雑音比があれば赤外線分光によって成分濃度を測定できるはずであるが、しかし実際にはその様な測定は非常に困難であることがわかっている。特にグルコースの測定は、インビトロ（生体外で）でさえ非常に困難であることが示されている。その理由は、以下のようにいくつかの要因が複合している：
(1)  体液、特に血液は主に水からなっている。水は赤外領域、特に中間赤外領域で非常に強い吸収特性を持っている。水による強い吸収は、経路長を非常に短くしなければ、信号／雑音比を大幅に低下させる。中間赤外領域及び近赤外領域では、許容可能な信号／雑音比を得るためには、経路長をそれぞれ25μmと1000μmまで小さくしなければならない。
(2)  各成分の濃度は、水のそれに比べて低い。血液及び他の体液中の様々な成分のスペクトルは、お互いの、及び水のスペクトルと重なる傾向があり、またほとんどすべての成分の濃度が、生理的な範囲にわたって変化する。例えば血中グルコース濃度の測定では、他の成分の濃度が常に変化しており、また他の成分のスペクトルがグルコースのスペクトルと重なり合うようなバックグランドに対して測定を行わなければならない。
(3)  近赤外領域では、水のスペクトルの各ピークの位置と強度の両方が、温度とpH値の変化によってシフトして、測定を更に複雑にする。
(4)  血液及びその他の身体組織は光を大幅に散乱させ、センサーによる検出の信号／雑音比を更に低下させて、ばらつきを更に大きくする。
【００１８】
これらの困難にもかかわらず、何人かの研究者たちはスペクトルの多変量解析を利用して、許容できるかあるいはそれに近い精度でグルコース及びその他の成分の濃度のインビトロ（生体外）での測定に成功している。これらの測定がインビトロで、現行技術水準の分光光度計を使用して最適なセットアップで行われ、しかもいくつかの要因は一般に生体内（インビボ）測定では再現不可能な状態（すなわち温度安定性、一定の経路長）で行われたことが強調されるべきである。更にこれらの測定では通常、成分濃度の精度の高い予測を得るために、多数（>100）のスペクトル点が必要であった。従ってこれらの測定を生体内で行うには、信号／雑音比がインビトロでの測定と同等以上であること、及び余分のアーチファクトが付加されていないことを保証する特別の対策をとらなければならない。
インビトロでの測定の困難さを考えれば、経皮的手段が有効に機能しなかったことは驚くに当たらない。経皮的センサーでは、皮膚、脂肪、骨その他との光の相互作用のために、インビトロの場合よりもはるかに多くの変数を光は「見る」のである。得られたスペクトルのより分けは非常に困難になる。更に、かかる手段で得られる信号／雑音比は、光学的結合の特性がかなり悪いこと、余分な散乱組織（皮膚など）の存在、及びグルコースを含まないかも知れない組織（脂肪など）による吸収のために、インビトロでの測定の場合よりも大幅に低くなる。最後に、成分濃度の正確な測定に必要なスペクトルの精度を考慮すると、過剰なアーチファクトはかかる測定を不明瞭にする傾向がある。
【００１９】
米国特許出願No.08/500,388、出願日1995年7月6日、名称「血液成分濃度の測定及び制御のための埋込可能センサー及びシステム」に述べられた、埋込可能な血中グルコースセンサーを使用することにより、経皮的赤外線センサーに関わる問題のいくつかを解消するための試みが行われた。例えばこのセンサーは、センサーを埋め込むことで信号／雑音比を改善し、それによって光学的な損失の原因の一部を解消した。この特許出願によるセンサーは、空間的に離れて配置された赤外線光源と赤外線に対して感度を持つ検出器の複数の対で構成される。光源と検出器の各一対は、光源からの光が血管を通過してから検出器に入射するように配置される。各光源は離散的に異なる狭帯域の光を出力する。各光源／検出器対の間にかなりの距離があるために、光源から出力されるスペクトル線に対してかなりの空間的分離が生じる。各検出器は、血管のさまざまの空間的領域を「見る」ことになる。この事実と血管のダイナミックな性質のために、検出器からのスペクトル情報の出力は、血中グルコースの十分に正確な濃度を得るのには使用できないと考えられる。
更に、上記の特許出願による測定方法では、血管壁及びその他の、各光源の出力と対応する検出器の入力の間の光路に存在する可能性のある組織による、散乱及び吸収による分光的なアーチファクトに対して補正することができない。それに加えて、血管は心拍ごとに膨張・収縮するので、血管の直径は時間的に一定ではなく、場所によって直径が一様なわけでもない。更にまた、血液は空間的に一様ではなく、そのため場所によって散乱に大きなばらつきがある。上記の特許出願に述べられた測定方法における経路の変動は、従って（吸収度単位で）100分の1程度になる可能性があり、上記の測定で得られたスペクトル情報の有用性を消失させるほど大きい。
【特許文献１】米国特許出願No.08/500,388
【特許文献２】米国特許No.4,704,029
【非特許文献１】Lubbers他による「光ファイバーを使用した親和性センサー」
【非特許文献２】Schultz、J.S.他による「親和性センサー：グルコース及びその他の代謝物質に対する埋込可能センサーを開発する新しい方法」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
上で述べた問題の多くは、他の体液成分を測定するときにも発生する。要約すると、体液成分の正確な生体内測定には相当な障害が存在する。長く望まれていたのに関わらず、これらのセンサーと分光技術はこの課題には不十分であった。本発明はかかる必要を満たし、体液成分の正確な生体内測定が可能なセンサー及び分光技術を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、哺乳類の体液成分の濃度を生体内で分光法を用いて測定する方法と装置を提供する。センサーシステムは哺乳類の体内に埋め込まれる。センサーシステムには、複数の異なる波長の光を放出する光源と、その光源から放出された光を検出する検出器が含まれる。波長のうちの少なくとも一つは赤外線領域にある。光源と検出器は、光源から出力された光が検出器に入射する前に体液と相互作用をするように、かつ、複数の異なる波長の光が体液中で実質的に同軸の光路を成すように配置される。検出器の出力端で、複数の異なる波長のそれぞれで体液のスペクトルを含む信号が得られる。プロセッサーがこの信号を分析して、体液の少なくとも一つの成分の濃度を決定する。
【００２２】
センサーを血管外に配置して血液成分の濃度を測定しても良い。あるいは、センサーを間質液またはゲル内に配置して、間質液またはゲルの成分濃度を測定するか、または血管を含む膜の周囲にセンサーを配置してその膜内の血液の成分濃度を測定することもできる。
【００２３】
発明の他の実施形態では、薬剤ディスペンサが上記センサーに接続されて、プロセッサーから出力される化学的成分の濃度に応じてある用量の薬剤を投与する。
静脈のような血管中の液状成分を測定するときのアーチファクトを最小に抑えるために、複数の異なる波長の光が実質的に単一の期間に放出され、光源と検出器の間の光路に位置する測定対象外の組織に対してスペクトルの補正が行われる。
【発明の効果】
【００２４】
本発明は次の発見に基づく：複数の異なる赤外波長、特に近赤外の波長を含む電磁輻射すなわち光のエネルギー（以下「光」と称する）を体液中に導き、それら複数の異なる波長の光が体液内を通過するときに実質的に同軸の経路を形成するようにする。それにより、体液の化学的成分の濃度は生体内で正確に検出できる。
【００２５】
更に：グルコース濃度はこの様な方法で正確に検出できる体液の化学的成分の一つであり、またグルコース濃度は血管（例えば静脈）内、血管膜内、あるいは間質液またはゲル（以下「間質液」と称する）内で測定できる；ということも見いだされた。更に、静脈の様な急激に変化する解剖学的構造の中で、グルコースのような体液中の化学的成分の正確な濃度を求めるためには、異なる波長の光の全てを実質的に単一の期間内に放出し検出することが必要である、ということも見いだされた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明の望ましい実施形態に関する以下に述べる詳しい説明は、添付の図面を参照することにより、よりよく理解されるであろう。発明の説明のために、望ましい実施形態を図面に示す。しかし本発明は図示の厳密な配列及び構成に限定されるものではないを理解すべきである。
【００２７】
図1は、本発明の第一の実施形態に基づいて、哺乳類の体液の化学的成分を分析するための埋込可能センサーシステム10の模式的なブロック図である。この実施形態は、静脈を流れる血液の化学的成分の濃度を検出するもので、血中グルコースの濃度を検出するのに特に有用である。図3A-3Cに示すセンサーシステム10の一つの実施形態の物理的構造について以下に述べる。図示した部品は正確な比例関係で描いたものではない。
【００２８】
図1において、センサーシステム10は(i)複数の異なる波長の赤外線を静脈14内に照射する光源12と、(ii)光源12から放出されて静脈14内で血液と相互作用をした光を検出し、血液成分のスペクトル情報を含む信号を出力する検出器16と、(iii)その中に含まれるスペクトル情報を解析して、スペクトル情報から血液内の少なくとも一つの化学的成分の濃度を求めるプロセッサーと、を含む。ディスプレー20と警報器22がプロセッサー18に接続され、求められた濃度に基づいてプロセッサー18から表示データと警告信号を受け取る。プロセッサー18の出力は必要に応じてフィードバック制御に使用して、薬剤ディスペンサ23を自動的に制御することもできる。薬剤ディスペンサ23の一つのタイプとしては、外部に装着あるいは内部に埋め込んだインシュリン注入ポンプがある。
【００２９】
光源12と検出器16は血管外にあって互いに対向するように配設され、光源12の出力は静脈14のほぼ中央を通過するように構成される。光源12の出力端と検出器16の入力端は図2により詳しく示すように、静脈14の外壁と近接しているか、あるいは接触している。発明の一つの好適な実施形態において、静脈14の直径が0.3〜1.0mmの範囲にある場合は、光源12の出力端と静脈壁の間の距離、及び検出器16の入力端と静脈壁の間の距離は100μm（0.1mm）未満である。
【００３０】
患者の必要に応じて、またシステムの部品の進歩と小型化によっては、センサーシステム10の部品の一部またはすべてが埋め込まれる。図1において、光源12と検出器16は人の体内に埋め込まれ、プロセッサー18は体外に取り付ける。例えばプロセッサー18を人の腰またはベルトに装着することができる。埋め込まれた部品は、それぞれ埋め込み及び非埋め込み部品に付随するRFトランシーバー24及び26のような、適切な遠隔測定用回路を通じて外部部品と通信を行う。あるいは、プロセッサー18を埋め込んで、検出器16の出力と直接接続し、ディスプレー20と警報器22を体外に取り付けることもできる。この構成では、プロセッサー18の出力と、ディスプレー20及び警報器22の各入力にそれぞれ接続されたRFトランシーバーを介して、プロセッサー18はディスプレー20及び警報器22と通信することができる。プロセッサー18の出力がフィードバック制御に使用される場合は、薬剤ディスペンサ23は体外または体内に装着できる。
【００３１】
本発明の重要な特徴は、複数の異なる波長の赤外線を出力する光源12であり、ここで各波長の光は実質的に同軸の光路を成す。血中グルコースのような体液中の比較的希薄な物質を測定するには、センサー10は一つの波長とその次の波長との間で10４分の1程度の吸収度の差を検出しなければならないので、光路の同軸性（コリニアリティ）が重要である。光路が同軸でないと、散乱、吸収あるいは経路長のばらつきによって、欲しいスペクトル情報がぼかされてしまう。
【００３２】
図1は、血中グルコース濃度の測定に特に有用な出力を発生する好適な光源12を示す。光源12には発光装置28が、13個の独立したレーザーダイオード30１-30１３のような、複数の独立したレーザーダイオードを有するレーザーダイオードアレイの形で含まれる。各レーザーダイオード30は離散的な波長λ１-λ１３を発生する。場合により、ダイオード30の一つの出力に分光フィルターをかけて、分光的にもっと純粋な出力を得ることが必要になることもある。発光装置28の状態はレーザーダイオード30１-30１３個別の状態を含み、コントローラー29によって制御される。各レーザーダイオード30の出力端は、直径約9μmの芯線を有するシングルモード光ファイバー32１-32１３の入力端に結合される。各光ファイバー32１-32１３の出力端は、ブラッグ回折格子カプラー36または波長分割マルチプレクサ／デマルチプレクサを介して、光ファイバー32と同様の構成及び芯線直径を有する1本のシングルモード光ファイバー34の入力端に結合されている。カプラー36の出力端では、全ての波長の光が実質的に同軸である。この結合方法により、各波長の光が他の全ての波長と同一の光路を成すことが保証される。
【００３３】
一つの光ファイバー34の出力端（参照符号38で示される）が光源12の出力端である。一つの光ファイバー34の出力の一部はビームスプリッター（図示せず）を介して較正検出器40に分岐され、レーザーダイオード30１-30１３の出力の較正のためにプロセッサー18によって使用される。較正検出器40の出力はプリアンプ（図示せず）に供給され、アナログ／ディジタル（A/D）変換器41を経由してRFトランシーバー24に入力される。必要であれば、較正検出器40の出力端をコントローラー29に接続して、コントローラー29により発光装置28（図1ではレーザーダイオードアレイ）の出力パワーを調節させ、パルス間で一定の出力パワーを発生させても良い。較正検出器として適切なものとしては、2段プリアンプを有するInGaAs検出器がある。ダイオード30１-30１３の各々の出力の大きさを求めるには、較正検出器40の代わりに単純な温度測定器を使用できる場合もある。
【００３４】
温度、pH、及び血液の化学的性質の生理的な範囲にわたって血中グルコース濃度を±18mg/dlの精度で測定するには、13種類程度の異なる波長を使用すれば十分であり、その場合経路長のばらつきに対する正規化のために二種類（あるいはそれ以上）の波長を使用し、ベースラインのオフセットに一種類の波長を使用し、残りの10種類の波長をグルコース濃度の測定に使用する。体液温度を正確に測定すれば、波長の種類を少なくすることも可能であろう。理想的には、経路長の正規化のために選ばれた二種類の波長は、測定対象の体液（この場合は血液）の周囲の「測定対象外の」組織に影響されない。すなわち、二種類の波長の間の吸収度の相違が「測定対象外の」組織によって影響されない。血液中の経路長が0.5mm以下である場合の血中グルコース濃度の検出に適した一組の波長（ナノメートル単位）は：
1300, 2259, 1964, 2038, 1970, 1839, 2146, 1376, 2084, 1391, 2186, 1434, 2154 nm
である。
【００３５】
最初の波長（1300）はベースラインのオフセットに使用され、次の二種類の波長（2259と1964）は経路長の正規化に使用される。もっと長い経路長を使用する場合は、最適な波長は多少短い方へシフトする。赤外領域側にもっとずれた波長、あるいは可視領域側にずれた波長が、他の化学的成分の検出には有用な場合もあり得る。そのため、赤外領域に含まれない波長がいくつかあっても良い。波長の具体的な数と値は、関心のある成分と、濃度に求められる精度に依存する。しかし一般的に、水による吸収が強いスペクトル領域は避けるのが望ましい。従って、赤外領域中央部よりも近赤外領域の方が一般に望ましい。
個々の波長とスペクトル領域との選択は、インビトロアルゴリズム（後で述べる）と共に何度も繰り返され、半ば試行錯誤で行われる。そこでは、関心のある成分の吸収ピーク、水による吸収、ハードウェアの条件、その他測定に影響を与える可能性のある組織などが考慮される。グルコースセンサーの場合は900nmと2,500nmの間の領域が選ばれたが、これは2,500nmよりも大きな波長では水による過大な吸収と装置的な制約に影響され、また900nmよりも短い波長では吸収が弱すぎるからである。このことを考慮して、450人を超える人々から血液サンプルを採取し、それらのサンプルの各々について900nmと2,500nmの間のFT-IRスペクトルを測定した。
【００３６】
スペクトルと成分の測定値の間の相関を求めるための方法は、多くのものが知られているが、その中にはノリスの回帰アルゴリズム、部分最小自乗法、主成分回帰、及びニューラルネットワークなどがある。以下の目標を達成するために、半ば試行錯誤で、450人の血液サンプルに対してこれら様々な方法を試みた：
1. 最も良い交差検定、較正、及び予測標準誤差を得る。
2. 可能な限り少ない種類の波長しか使用しない。
3. 可能な限り短い波長を使用する。
【００３７】
これらのアルゴリズムの各々により、波長と、測定されたスペクトルと成分濃度との相関を取る対応するアルゴリズムが、最終的に選択される。後の方の「インビトロアルゴリズムの決定」の節で、本発明の好適な実施形態であるノリスの回帰アルゴリズムを使用してこのアルゴリズムを最適化することについて述べる。
【００３８】
好適な実施形態における血中グルコース濃度の測定のためには、各レーザーダイオード30は、少なくとも1mWを光検出器44に供給できるだけの十分な出力を持つべきである。このことは通常、光源の出力が波長約2,200nmで少なくとも10mWは必要であることを意味する。
【００３９】
検出器16には集光型光ファイバー42が静脈14の反対側、すなわち光源12の出力端とは正反対の位置に含まれ、光源12から放出されて静脈14を横切った後の光を集める。集光型光ファイバー42は、光源の出力ファイバー34よりも直径が大きな芯線を持ち、これは測定対象の静脈の寸法と、その静脈がセンサー10によって圧縮されているか否かによって異なるが、約0.2から約1.0mmの範囲が最適である。集光型光ファイバー42は、良好な集光特性を有するものを選択しなければならない。
【００４０】
従って、血液のような散乱性の強い体液を測定する場合は、開口数（NA）が0.39以上であることが理想的である。集光効率、従って信号／雑音比の点から、集光型光ファイバー42は芯線の直径が大きいことも望ましい。しかしファイバーが太すぎると、集光型光ファイバー42または光検出器44（後述）の開口内の異なる場所で集められた光の経路長の差（静脈を通っての）による非線形性が生じる可能性がある。集光型光ファイバー42の出力は、2段線形プリアンプを有する非冷却のInGaAs検出器のような光検出器44に供給される。光検出器44とプリアンプは、(1)高い線形性、(2)高い信号／雑音比及び(3)光源12の全スペクトル帯を検出するのに十分な広帯域特性を持つべきである。グルコース吸収度を正確に測定するには、光検出器44で得られる光パワーの測定レベルは雑音レベルの10５倍でなければならず、従って光検出器44は5桁以上の範囲で線形でなければならない。赤外波長が使用されるとき、5桁の要請は雑音の閾値と線形性の基準レベルとの間に余裕をほとんど残さない。黒体輻射が顕著になる波長3,000nmよりも長い領域で、光検出器が検出可能でなければ、光検出器44の前に分光フィルターを設置する必要はない。発明の好適な実施形態では、電子的な帯域通過フィルター（図示せず）を使用して、1/f雑音と高周波雑音を制限する。電子的な帯域通過フィルターは通常、約1/2Tから約2/Tまでの範囲に周波数を持つ信号を通す。ここでTは任意のレーザーダイオードパルスのパルス幅である。光検出器44は、入射する赤外線の全波長範囲にわたって感度を持つ単一素子の装置であることが望ましい。
【００４１】
光検出器44の出力はA/D変換器46に送られて、ディジタル化された出力信号はRFトランシーバー24によって送信されて外部のRFトランシーバー26によって受信されて外部のプロセッサー18に送られる。RFトランシーバー24,26の通信可能距離は約1mから約3mの範囲が望ましい。あるいは、トランシーバー24,26の代わりに赤外線トランシーバーを使用しても良い。
【００４２】
場合によっては、集光型光ファイバー42が不要となる。その代わりに、静脈14を通過した光を直接に光検出器44で検出しても良い。集光型光ファイバーを使用して光を受信することの一つの利点は、これが光検出器44に比べて小型軽量であるので、静脈を塞ぐ可能性が低いことである。集光型光ファイバーはまた、光検出器44に比べて被包化組織（エンキャプシュレーション・ティッシュー）の肥厚をもたらす可能性が低いが、それは静脈に関して光検出器よりも光ファイバーの方が機械的に固定しやすく、従って組織を刺激するのを避けられるからである。
【００４３】
較正検出器40の出力は、増幅及びディジタル化された後でRFトランシーバー24に接続されて、プロセッサー18に送信される。プロセッサー18は従って、集光検出器16からだけでなく較正検出器40からの信号も受信する。プロセッサー18は両方の信号のパワーの測定値を使用して、以下に述べるような補正を行う。
【００４４】
生体内に外部の物体が埋込まれると、その物体が生体適合性を持つ材料で作られている場合でも、組織がその物体の上に増殖する傾向がある。この組織が被包化組織と呼ばれるものである。被包化組織は通常、時間とともにある程度まで増えて、そして普通は4〜6週間以内に成長をやめて定常的な状態になる。図1では、光ファイバー34の出力端38及び集光型光ファイバー42の入力端の上に被包化組織48が見える。発明の好適な実施形態では、光ファイバー32と34を気密で生体適合性のあるジャケット内に収納し、両端の露出した部分にはサファイアのような赤外線窓を備えることが出来る。ジャケットと窓とはヒドロゲルまたは同様の材料で被覆して、被包化組織の成長を最小に抑えることが出来る。ジャケットはチタンまたはステンレス鋼、あるいは気密で生体適合性のある材料で作ることが出来る。このような対策をとることは、拒絶反応と被包化組織の成長を最小限に抑制する上で有益であるが、かかる組織は露出した表面に形成されやすいため、スペクトル情報を解析するときにこれを考慮しなければならない。
【００４５】
脈動する静脈のような、速い運動をしている解剖学的構造の中で測定をする場合、正確な測定を行うためには「実質的に単一の期間」内にスペクトルを取らなければならない（すなわちスペクトルが時間的にほぼ一致しなければならない）ことも、見いだされた。そのためには、「実質的に単一の期間」内に複数のダイオードをパルス発光させなければならない。特に測定中での経路長の変化による信号が、期待される体液成分の信号よりも十分に小さくなるように、スペクトルを十分に短い時間内に取るべきである。実験データによれば、静脈その他における「実質的に単一の期間」とは、血中グルコースの測定については約100μ秒未満とすべきである。そのため、ここで定義する「実質的に単一の期間」は同時であることを意味せず、測定対象の空間内の体液成分に起きる変化に関してほぼ同時と考えられるほど十分に短い期間を意味するものである。間質液またはゲルのように、速い変化をしない解剖学的構造内で測定を行うには、もっと長い期間も許容される。
【００４６】
動作中は、レーザーダイオードアレイの各ダイオード30が一定の期間、順次パルス発光し、異なるダイオードのパルス発光の間にはオフ時間を備える。血中グルコース濃度の測定に適した発明の一つの実施形態では、静脈が血流のために脈動するために、ある静脈では1秒の間に経路長が約10%変化することが予想される。100mg/dlのグルコース濃度は、近赤外領域で最も強いグルコース吸収帯の一つである2,273nmにおいて、血液中の経路長0.5mmで0.7×10−４程度の吸収をもたらす。二つの隣り合う波長での測定に10５分の1の精度が必要であれば、両方の測定を0.1msの時間内に行わなければならない。すなわち、全スペクトルを0.1msの時間内に取らなければならない。この基準に適合する発明の一つの実施形態では、各ダイオード30は約3μ秒の間順次パルス発光し、異なるダイオードのパルスの間には約3μ秒のオフ時間を備える。従って、13種類の波長を使う実施形態では、パルスの完全な1サイクルには約75μ秒（0.075ms）の時間がかかる。ダイオードのパルス発光はコントローラー29によって制御される。
【００４７】
時間的なアーチファクトを更に最小にするには、波長のとても近いダイオード対、または経路長の較正に使用されるダイオード対30が続けてパルス発光するべきである。上に列記したサンプルの波長の場合は、経路長の較正に関連する波長1,964nmと2,259nmとでダイオード30が相次いでパルス発光する。近接する波長対1,964nmと1,970nm、及び2,154nmと2,146nmでもダイオード30は同様に発光する。
【００４８】
信号／雑音比を改善するためには、比較的短い期間内にスペクトルをある回数Nだけ繰り返し取ることも許容される。成分濃度に顕著な変化が生じないように、この時間は十分に短くすべきである。グルコースセンサーの場合、この時間は数分でも良い。するとプロセッサー18はN個のスペクトルの平均を取るか、あるいは成分濃度を計算してからその成分（一つまたは複数）のN個の予測値の平均を取る。かかる方法により、信号／雑音比がNの平方根の割合で改善される。N個のサンプルの間で経路長、pHまたは温度にばらつきがある場合は、スペクトルを平均してから濃度を予測するのではなく、各成分の予測濃度を平均する方が、一般に望ましい。
【００４９】
図1（及び図3C、4Cと後で述べる5-7）において、光ファイバー34と42は光源12と検出器16の能動素子に対する光伝達システムとして機能し、またセンサー部品をそのハウジング内に配列する上での自由度を与える。同様に図2において、光ファイバー54は光を供給する同様の機能をする。波長の異なる複数の光源からの光を光学的に十分に混合するために他の手段が使用される場合は、光ファイバー34, 42及び54のうち一つまたはすべてを省略して、センサーの各能動部品によって光を直接放出及び受光してもよい。例えば、カプラー36の出力を静脈14内に直接照射し、静脈14を通過した光を直接受光するように光検出器44を配列しても良い。しかし発明の好適な実施形態では、光ファイバーを使用して光を能動センサー部品に供給する。
【００５０】
図2に光源12'の別の実施形態を示す。この実施形態では、レーザーダイオードアレイからの光出力は、長い光ファイバー内でのビーム混合により同軸になる。具体的には、個々のレーザーダイオード30１-30１３の出力はそれぞれマルチモード光ファイバー50１-50１３に供給される。マルチモード光ファイバー50として適したものとしては、直径約100μmの芯線を持ち、直径約0.5mmのファイバー束52を構成するものがある。マルチモード光ファイバー束52の出力は、ファイバー束52とほぼ同じ直径の単芯マルチモード光ファイバー54の入力端に供給される。単芯マルチモード光ファイバー54はかなりの、例えば1mを超える長さを持ち、光ビームが出力端に向かって通過する間に十分な波長混合が行われるようにする。（「波長混合」という表現を使うが、各ダイオードは同時ではなく逐次的にパルス発光する。）長い光ファイバー54に必要なスペースを最小に抑えるために、ファイバー54は小さな輪の形に巻いても良い。
【００５１】
図1において、波長混合はカプラー36内で行われるので、シングルモード光ファイバー34は余り長くなくて良く、光ファイバー34の入力端では複数の波長の光が既に混合されている。図2の実施形態で使用される検出器は図示されていないが、これは光ファイバー54と同様の直径を有するべきである。
【００５２】
図3Aは、第一の実施形態であるリング状装置60の断面図である。その装置はセンサーシステム10の埋込可能部分を搭載し、光源12の出力端と検出器16の入力端との間の一定の関係を維持する。図3Bは図3Aのセンサーの側面図である。光源12と検出器16は両方とも図3Bでは隠れている。光源12は図3bでかくれ線(仮想線)で示してある。図3Aと3Bにおいて、静脈14は装置60の中央を通って延びている。装置60は望ましくは、チタンまたは他の生体適合性を有する材料で構成される。光源12と検出器16は装置60のポケット内に取り付けられ、それぞれの出力と入力は、サファイアのように生体適合性があってしかも赤外線を透過する材料の窓62及び64によって保護されている。窓62及び64と装置60のリング状部分は、被包化組織の成長を抑えるためにヒドロゲルその他のポリマーで被覆をしても良い。被包化組織の成長を更に抑制するには、尖った縁を少なくするように装置60を設計すべきである。装置60は、静脈14の周囲に設置した後に接合部66と68で一体に接合される二つのC形の半割部に構成しても良い。
【００５３】
上で述べたように、光源からの光は静脈14内に直接照射して、各能動センサー部品で直接検出してもよく、あるいは光ファイバーを光源12と検出器16の能動素子に対する光伝達システムとして使用しても良い。図3Aでは直接照射の実施形態を示す。図3Cは、第二の実施形態である、光伝達システムの取り付け装置82を示す。その装置82には光ファイバー34の出力端と光ファイバー42の入力端とが取り付けられる。光伝達システムを設置した場合、装置82の能動部品（光の放射源28と光検出器44とを含む）は装置82から離れて設置される。
【００５４】
センサー10はまた、腹膜のような血管を含む膜（バスキュラーメンブレン）中の体液の成分の濃度測定に使用することもできる。図4Aは、第三の実施形態である、血管を含む膜86用の直接放射装置84の断面図である。図4Bは図4Aのセンサーの側面図である。図4Aと4Bにおいて、装置84は一般に、図4Aに示される向きにU形をしており（もし左か右に90°回転すればC形）、それにより溝88の輪郭を定める。血管を含む膜86は溝88内に位置する。
【００５５】
センサーシステム10の埋込可能部は、溝88の両側の装置84のポケット内に装着される。これにより装置84は、光源12の出力端と検出器16の入力端との間の一定の関係を維持する。装置84には、図3Aの装置60と同じ被覆と窓62及び64を含めてもよく、また同じ材料で構成しても良い。二つの部分からなるハウジングを必要とする装置60と異なり、装置84のハウジング部分は単一のU字形の材料で一体に構成しても良い。図4Cは、第四の実施形態である、血管を含む膜86用の装置90を示す。その装置は光伝達システムを使用する。すなわち、光ファイバー34の出力端と光ファイバー42の入力端とが装置90に取り付けられている。
【００５６】
図1と2において、必要なパワー、波長、及びスペクトルの鮮明度で光を出力する任意の発光装置28を光源12に使用できる。グルコースは血液の希薄な成分である。そのため、血中グルコース濃度を測定する際、これら全ての基準に適合しかつ許容できる効率を有する発光装置の数は限られている。
【００５７】
発光ダイオード（LED）は、レーザーダイオード30の一つまたはそれ以上の代わりに使用できる適当な光源である。ある種のLEDは狭帯域フィルターなどの特別な分光フィルターを必要とするが、他のものは分光フィルター無しで使用できる。LEDの不利な点は、レーザーダイオードに比べて効率が低く、特に必要な分光フィルターを備えると効率が悪くなることである。それに加えてLEDは発散性が高い装置であり、20%よりずっと大きい効率で光ファイバーに結合することは困難である。レーザーダイオードに対してLEDが持つ利点は、安価であることと、800nmから2,500nmまでの全スペクトルにわたって市販された製品が得られることである。
【００５８】
赤外分光化学センサーの設計において最も重要な決定はおそらくスペクトル範囲と波長との選択である。特に、白色光源が実用的ではないか、または概ね最適とは言えない場合はそうである。波長とスペクトル範囲との選択が最終的にはハードウェアとアルゴリズムとの両方を決める。生体内での設定では一般に、最少でも3点の波長が絶対に必要である（但し、他の成分によるバックグラウンド、散乱、及び吸収を取り除くための別の手段が使用できる場合、例えばパルスオキシメータのように脈動成分を用いる場合等、を除く）。経路長較正のためには少なくとも1点が必要であり、また吸収ピークの高さを測定するためには、更に2点が必要である。血液のように、多くの重なり合う成分がある複合的な媒体では、必要な波長の数はかなり増える。原則として、濃度が独立に変化し、かつ問題の成分の測定に使用される吸収ピーク及びその周辺にスペクトル構造を持つ化学的成分については、その成分ごとにスペクトル点を一つか二つ追加するべきだと考えてよい。血中グルコース濃度の近赤外領域での決定には、スペクトルが重なるグロブリン、コレステロール、アルブミン、尿素、ヘモグロビン、尿酸、そして勿論水について補償するため、複数のスペクトル点を追加することが必要である。更に、他の化学種についても補償しなければならないことは疑念の余地がない。波長を選択する手段については、以下に述べる。
【００５９】
光源12によって放出されるべきスペクトル領域は、測定される体液成分、光源と適切な検出器との利用可能性、水による吸収、及び雑音を考慮して選択される。一般に、測定対象の成分（一つまたは複数）の吸収帯の近傍のスペクトル領域が選択される。例えば、最も強いグルコース吸収帯は10,000nmの周辺であり、その次のものは2240と2080nmであり、そして更に弱い吸収帯が1600mmにある。血液の他の多くの成分も、同様の吸収パターンを示す。他方、水による吸収と装置の制約、特に2,500nmを超える範囲では、ダイオードと非冷却の高感度検出器の利用可能性が非常に問題になる。先に述べたように、グルコース濃度を正確に求めるには、光検出器44は5桁のダイナミックレンジを持たなければならない。低温技術で冷却することができない埋込可能装置では、低濃度の成分に対して3,000nmを超える波長での使用は、線形性の要請の上で困難である。というのは非冷却の検出器がこの波長を超える範囲では適切な性能特性を持たないからである。
【００６０】
更に、2,500nmを超える範囲では水による吸収がより大きな問題になる。10,000nmでは光のエネルギーは0.1mmの水の層を通過するときに10dBを超える損失を生じ、埋込可能装置にとって許容可能な信号／雑音比を得ることが非常に困難になる。そのため、グルコースその他ほとんどの血液成分を測定するには、ほとんどの血液成分について2,500nmを超える範囲に多くのスペクトル情報があるとしても、2,500nm未満の光を使用することが一般に望ましい。2,500nm未満の範囲でさえ、経路長が長い場合に過大な減衰を引き起こす可能性のある水の吸収帯がいくつかある；一つは1,899nmであり、もう一つは1,454nmである。
【００６１】
図5において、図1の発光装置28は、所望の波長（複数）で繰り返し出力するようにプログラムされた可変レーザー（チューナブルレーザー）70であってもよい。可変レーザーは出力端が一つしかないので、元来、複数の波長について同軸の（コリニアーな）光しか出力しない。従って、可変レーザー70の出力端は図1の光ファイバー34の入力端に直接結合できる。レーザーダイオードアレイ28と同様、所望のすべてのスペクトルをほぼ同一の期間内に取るべきである。較正検出器40、集光検出器16、プロセッサー18及び関連部品は図5には図示しないが、図1のものと同じものでよい。
【００６２】
更に、発光装置28は白色光源でよく、例えば近赤外領域に最大パワーの出力を持つ白色光源であってよい。白色光源もまた、出力端が一つだけなので、複数の波長について同軸の光しか出力しない。従って、白色光源の出力端もまた図1の光ファイバー34の入力端に直接結合できる。白色光源を使用する場合、所望の波長での分光情報を得るには、白色光源の出力をスペクトル分離する必要がある。図6に示す一つの方法では、白色光源74の出力端と光ファイバー34の入力端の間のように、白色光源74と光検出器44の間に可変分光フィルター（チューナブル・スペクトラル・フィルター）72を取り付ける。可変分光フィルター72は、所望の波長で出力を繰り返し発生するようにプログラムされる。レーザーダイオードアレイ28と同様、所望のすべてのスペクトルを実質的に単一の期間内に取らなければならない。エネルギーを節約するべく、白色光源はスペクトルを取りたいときにのみパルス発光する。可変分光フィルター72は、様々な帯域通過用分光フィルターを備えた回転板、あるいは所望のスペクトルを光ファイバー34に結合する回転格子によって実現できる。
【００６３】
図7に示す別の方法では、光検出器78の入力端に一定の格子76を配置して、広帯域白色光を13種類の波長に関連する異なる空間パケットにスペクトル分離する。（光検出器78が図1の光検出器44の代わりに使用される。）光検出器78は光検出器80１-80１３のアレイで構成され、各光検出器80は13種類の波長の各々を検出する。図7の光検出器80１-80１３の各々は同じ集光型光ファイバー42に結合されるので、各波長の光が空間的に互いに重なり合う、という要求が満たされる。
【００６４】
図5と6のセンサーには、図1のものと同様の較正検出器、集光検出器及びプロセッサー部品が含まれる。これらの図では集光型光ファイバー42だけを図示する。同様に、図7のセンサーには図1のものと同様の較正検出器及びプロセッサー部品が含まれる。これらの図における集光型光ファイバー42はマルチモードファイバーであり、ファイバーの開口内での経路長のばらつきによる非線形性が問題を生じないならば、通常0.5mm以上の直径を持つ。
【００６５】
ほぼ同じ光路を通過する（従って互いにコリニアーな）複数の異なる波長の光は、図1の光源構成によって最も容易に発生できるが、これは複数のシングルモードファイバーがブラッグ回折格子を介して1本のシングルモードファイバーに結合されたものである。それら様々な波長間で必要とされる光の空間的な重なりの量は、目標の体液成分と空間的な非一様性の予想される程度とにより発生する信号がどの程度強いかに関係する。血液及びその他のほとんどの人体組織は、主に散乱によって空間的に強い非一様性を示す傾向がある。例えば、グルコース濃度が100mg/dlである血液中の長さ1mmの経路を通過する2,273nmの光に対して、10−４程度のピーク吸収（グルコースによる）が生じる。散乱による空間的なばらつきが1mm当たり1%程度であれば、二種類の波長の光が0.1mm離れると3×10−４の見かけの信号を発生する可能性がある。例えば、散乱について1mm当たり1%程度の空間的なばらつきがあり、かつ二種類の波長の光が0.1mm離れている場合、検出器16が散乱による空間的なばらつきを制してグルコースの吸収ピークを検出するのは困難であろう。
【００６６】
上で述べたように、白色光源は光路の同軸性に関しては問題がないが、スペクトルの測定中に光源と検出器の間の空間的な関係が一定となるように注意を払わなければならない。
【００６７】
格子または長い光ファイバーを使用せずにLEDまたは個々のレーザーダイオードから所望のコリニアーな光ビームを得るために、他の方法を使用することもできる。例えば、LEDまたはレーザーダイオードを互いに近づけて配置し、各波長の光路が、その光が入射する体液の中では実質的に同軸になるようにしても良い。また負のレンズまたは開口を使って光路の同軸性を高めても良い。
【００６８】
本発明の別の実施形態では、光源12中の各々の光源素子を他とは重複しない所定の周波数で周波数変調しても良い。周波数変調を採用すれば、全ての光源素子を同時にパルス発光させることができ、それにより光源12の出力が複数の波長の間で時間的に一致するようにできる。
【００６９】
センサーは血管内で使用することもできるが、図1から7のセンサーは血管外で使用するものである。しかし血管内でセンサーを使用することは、血栓や拒絶反応などの臨床的及び技術な問題を生じる可能性があるので、望ましくない。他の方法として、センサーを骨の中に取り付けることもできるだろう。しかし、骨の中は人体内の他の場所に比べて感染症の危険性がはるかに高い。
【００７０】
図1〜7の各センサーは、静脈14あるいは他の解剖学的構造を直接通過する光を測定するように配列されている。しかしセンサーは反射または散乱された光、あるいは透過、反射または散乱された光の組み合わせを検出するように配列することもできる。現在のところ、透過型の測定ではなく反射型の測定に頼る場合は、光源12と測定対象のサンプル（図1における静脈14）の間の精密な結合が、非常に重要であると考えられている。
【００７１】
また、血中グルコースの測定において反射型分光法で得られる信号／雑音比は、近赤外領域での透過型分光法で得られる信号／雑音比よりも低いと考えられている。
【００７２】
図1〜7の各センサーは、静脈、血管膜、筋肉、動脈などのような生体環境の広い範囲に適している。ある種の環境から体液成分の正確な生体内測定を得るためには、望ましくない成分との接触から、特に間質液内の体液成分を測定している場合は、センサー部品（特に光源の出力端と検出器の入力端）または検出面あるいはその両方を保護することが必要であろう。
【００７３】
間質液内のグルコース濃度は、血中グルコース濃度と正確に相関している可能性があることが知られており、そのため糖尿病の管理に利用されている。例えば間質液内のグルコース濃度は血中グルコース濃度より約20分遅れて変化することが知られている。グルコース濃度を測定する場合、間質液は血液に対して多くの利点を持っている。ヘモグロビンと赤血球はどちらも分光測定でアーチファクトとなるが、間質液及びゲルはこれらを余りあるいは全く含まないのである。
【００７４】
例えば赤血球は散乱を引き起こす。間質液内で測定することにより、血液測定で生じる可能性のある他のアーチファクトも除去することが出来るが、それには脈動する血管及びグルコースのスペクトルとヘモグロビンのスペクトルとの混同などによるアーチファクトが含まれる。間質液内での測定の場合、血液の測定の場合とは異なり、経路長の変動は余り問題にならない。また間質液内では、血液中よりもタンパク質の濃度が低い可能性があり、そのため血液のスペクトルからグルコースをより高い予測精度で識別することが容易になる。従って、正確な濃度を得るために必要な光源の波長の数が少なくなる。
【００７５】
図8に、間質液102中の体液成分を監視するのに適したセンサー100を示す。間質領域は、間質液と主にコラーゲン繊維で構成される固形物質とから成る間質ゲルを含んでいる。間質領域内にはときに壊死組織片が浮遊することがある。この壊死組織片、付近の組織、固形物質（以後「組織及び壊死組織片」と称する）は、測定領域にはいると測定精度を低下させる可能性がある。センサー100は、かかる成分が測定領域または光源106と検出器108の間のチャンバー104に侵入するのを防ぐように構成される。
【００７６】
センサー100は、障壁あるいは、壁または障壁110を有するジャケット109と、エンドキャップまたはふた112, 114を含む。壁110は、間質液とゲルを通過させる（良好な流体交換性をもつ）ように選ばれた空隙率を有するが、付近の組織や壊死組織片を通さない不活性で生体適合性のある材料で作られる。壁110を構成するのに好適な材料には、貫通する多数の細孔を有するポリテトラフルオロエチレン（例えばテフロン(登録商標)）、多孔質セラミック及び生体適合性を持つメッシュ材料などがある。ふた112と114は、チタンのような不活性で気密性を持つ生体適合性材料で作られる。ジャケット109は円筒形であることが好ましいが、他の形状でもよい。
【００７７】
生体適合性（バイオコンパチブル）メッシュ材料で作られた障壁110は、付近の組織が障壁110を通って押し出されるのを防止するが、メッシュ材料が極めて微細でありタンパク質及び白血球がそれを通過するのを防止するのでなければ、センサー部品上に被包化組織が成長するのを抑制しない。
【００７８】
別のやり方として、障壁110を生体適合性のあるワイヤスクリーンで作り、付近の組織がセンサーチャンバー104内に押し込まれて光の透過を妨害するのを防止できるほど目の細かいシールドないしは篭を構成しても良い。もちろん、この方法では被包化組織がセンサー部品上に成長するのを防止はしない。
【００７９】
図8に示す付近の組織及び壊死組織片116は障壁110を通過できないが、間質液102内のグルコース分子は障壁110を通過してチャンバー104に入ることが出来る。間質液102は障壁110を自由に通過するので、センサー100内及びセンサー100の周囲の部分でのグルコース濃度はほぼ同じである。図8では、光源106に上記の直接的な発光源のいずれかを含むか、あるいは光源106を発光源に接続された光ファイバーの出力端としてもよい。
【００８０】
同様に、検出器108はそれぞれの光源に適合した上述の光検出器なら何でもよく、または検出器108は一つまたは複数の光検出器に接続された集光型光ファイバーの入力端であってもよい。光源106と検出器108を光ファイバーで構成する場合は、発光源と光検出器はジャケット109から遠くに離されても良い。光源106と検出器108はジャケット109のそれぞれの端に取り付けられる。
【００８１】
図8の光源106と検出器108が、直接結合されているかまたは光ファイバーの光伝達システムを介して結合されているかに関係なく、光源106と検出器108の劣化を最小に抑えるためには、それぞれ気密性のジャケット126及び128と、気密に封止された透明窓130及び132を備えることが必要である。気密なジャケット126及び128は、適当な不活性で生体適合性のある材料、例えばチタンで作られる。ジャケット126及び128は、間質液内のすべての物質及び成分がセンサー部品に接触するのを防止する。被包化組織の成長を更に抑制するには、ジャケット126及び128だけでなく、窓130及び132にもヒドロゲルまたは類似の材料の被覆を施しても良い。
【００８２】
テフロン(登録商標)は液体に濡れない。したがって、テフロン(登録商標)を使用してジャケット109を作った場合、センサー100を間質液内に挿入する前にセンサーチャンバー104にアルコールまたは食塩水を満たしてもよい。あるいは挿入後ただちに、センサーチャンバー104に溶液で圧力を加える。いずれの場合も、溶液は次第にチャンバー外の体液と交換し、チャンバー内はチャンバー外と平衡状態になる。ふた112または114に一方を貫通して挿入孔119を備えて、チャンバーを充填出来るようにしても良い。
【００８３】
図9は、間質液環境内での使用に適した開放センサー120の別の実施形態を示す。このセンサー120には、図8のものと類似の光源106及び検出器108を備えるが、これらは同様のジャケット126及び128と透明の窓130及び132で保護されている。光源122の出力端と検出器124の入力端とは、互いに所定の距離だけ離して配置される。ジャケット126と128に取りつけられた剛体のカプラー125が、光源122と検出器124との間隔を所定の距離に維持する。
【００８４】
図9において、光源122は上で述べたように、直接光を放射する一つの光源でもまたは複数の光源でもよく、検出器124もまた上で述べたように一つの光検出器でもまたは複数の光検出器でもよい。あるいは、光源122と検出器124はそれぞれの発光源（一つまたは複数）及び光検出器（一つまたは複数）に接続された光ファイバーであってもよく、その場合光ファイバーは光伝達システムとして機能する。後者の場合、発光源と光検出器は開放センサー120から離れていて良い。
【００８５】
図1〜9に示したどの実施形態でも、被包化組織のセンサー部品上あるいはその周囲での成長を防止または抑制するために、他の方法を使用できる。これに適した方法としては、熱、電界、あるいは電流を、定常的または間欠的に使用することが考えられる。例えばタンパク質は60℃で変性する。従って、毎日数秒間の急激な熱の供給で、成長を十分に防止できるであろう。物理的な障壁に代えて、付近の組織が光源と検出器の間に入り込むのを抑制する方法の一つは、センサーを間質液環境の中に物理的に配置し、検出チャンバーが付近の組織から十分に離れているようにすることである。
【００８６】
光検出器44の出力端で得られる分光情報、またはそれと同等な情報がスペクトル分析のためにプロセッサー18に送られる。上で述べたように、プロセッサー18はまた較正検出器40からの信号も受ける。図1のセンサー10を使って血液成分を測定する場合、光検出器44から受ける信号には、光源36からの光を受けたすべての物質からの分光情報が含まれている。従って、問題の体液（例えば血液）からの分光情報だけでなく、静脈14の管壁及び被包化組織48を含む測定対象外の組織からの分光情報もある。更に、センサー10と静脈14の間にある間質液及びゲルからの分光情報も含まれる可能性がある。以下では、問題の体液に関する分光情報を「体液のスペクトル」あるいは「体液スペクトル」と呼び、静脈14の管壁及び被包化組織48を含む測定対象外の組織と、間質ゲル内のあらゆる固体に関する分光情報を「組織のスペクトル」あるいは「組織スペクトル」と呼ぶこととする。両方のスペクトルの組み合わせを以下本件では「複合スペクトル」と呼ぶ。プロセッサー18の一つの目的は、複合スペクトルから体液スペクトルを取り出し、この体液スペクトルを使用して問題の体液成分の濃度を求めるか、あるいは組織スペクトルの影響に対する補正を行って、成分濃度の正確な予測を行うことである。
【００８７】
図10は、図1のセンサー10を使ってプロセッサー18内で行われる各ステップのフローチャートである。一般に、プロセッサー18は検出器16から分光データの出力を取り入れて、インビトロアルゴリズムを適用して問題の体液成分を求める。インビトロアルゴリズムは、統計的に有為な数の人々から得た体液サンプルのフーリエ変換赤外（FT-IR）分光透過測定の結果と、通常の方法（すなわち本発明の方法以外の方法）を使用して測定されたサンプルとの相関を取って作成した。FT-IRデータに統計モデルを適用し、インビトロアルゴリズムを最適化して、最良の最小自乗予測誤差と最少のスペクトル点数とを求める。従ってインビトロアルゴリズムは、測定すべきスペクトル点とそれらの吸収度に関する相対的な重みづけを決定する。次に生体内で測定された分光データにそのアルゴリズムを適用し、所定の体液成分の濃度を決定する。
【００８８】
図10においてプロセッサー18は、各波長について検出器16の出力と較正検出器40の出力の比の対数を取り(ステップ100)、(1)  検出器16と40との間の応答性の相違に対する補正、及び、(2)  光学系内の色の相違に対する補正、を行うために補正因子を加え(ステップ200)、それにより吸収スペクトルを計算する。その結果得られる信号は複合吸収スペクトル、すなわち上で述べた「複合スペクトル」である。
【００８９】
次にプロセッサー18は、図10の破線で囲まれた300から600までの各ステップで定義されたインビトロアルゴリズムを複合スペクトルに適用する。インビトロアルゴリズムの最初のステップは、複合スペクトルに経路長補正を加えることである（ステップ300）。このステップを実行する一つの方法は、経路長の正規化のために適宜選ばれる二種類の波長での複合スペクトルの吸収度の差で、複合スペクトルを割ることである。別の方法は、部分最小自乗アルゴリズムで求められるような「計算された経路長」で複合スペクトルを割ることである。
【００９０】
経路長補正が完了すると、プロセッサー18は複合スペクトルにベースライン補正を適用する（ステップ400）。ベースライン補正を行う一つの方法は、経路長補正がされた複合スペクトルから、第三の波長での吸収度（これも経路長補正済み）を差し引くことである。その結果得られる複合スペクトルは、経路長補正とベースライン補正との両方を施されていることになる。あるいは、ステップ300と400の順序を逆にし、経路長補正の前にベースライン補正を行っても良い。
【００９１】
次にプロセッサー18は、経路長補正とベースライン補正とを施された複合スペクトルにベータ係数を乗じ（ステップ500）、そこへさらに定数を加えて（ステップ600）、所望の成分の「未補正」濃度を計算する。問題の体液のスペクトルだけではなく測定対象外の組織スペクトルを含む複合（コンポジット）スペクトルに対してベータ係数が適用されるので、その濃度は「未補正」と呼ばれる。
【００９２】
インビトロアルゴリズムの決定
発明の好適な実施形態では、最適なインビトロアルゴリズムを生成するためにノリスの回帰モデルを使用する。発明の好適な実施形態ではまた、波長とそれらに対応するベータ係数は生体外での測定に基づき、理想的には母集団全体にわたる測定に基づき選択される。測定対象の体液を代表する体液サンプルを、統計的に有為な被験者群、例えば二、三百人から採取する。空気との接触、時間の経過その他によって体液サンプルが化学的に変化しないよう注意すべきである。所望の成分と、スペクトルに影響を与える他の成分の両方とも、健康な人と病気の人の両方の全生理的範囲を実質的にカバーしていることが理想的である。また較正モデルが患者の広範囲の健康状態について成り立つように、温度やpHのような他の生理的変数が全生理的範囲を実質的にカバーすることも重要である。
【００９３】
体液サンプルの採取後、白色光源を持つ走査型またはFT-IR分光光度計を使用するなどの通常の分光技術を使用して、体液のスペクトルを測定する。更に、所望の成分（グルコースなど）の濃度を、化学的定量法などの通常の非分光的手段で測定する。経路長補正ができるように、最終的に生体内で測定される各経路長の範囲を網羅する数種類の経路長を有するキュベット（セル）を使用すべきである。
【００９４】
ステップ300、400及び500で使用するインビトロアルゴリズムを作成する場合、経路長補正、ベースライン補正、及びベータ係数に対して使用する波長は最小自乗解を与えるように、好ましくは繰り返し最適化される。ただし、この最適化を行う前に、各波長に対して何らかの初期的な推定を行わなければならない。
【００９５】
少なくとも二種類の波長が必要となる経路長補正のために、第一の波長は、体外サンプルから得られたスペクトルと測定された経路長との相関係数を計算して、可能な限り1に近い相関を与える係数を選ぶことで推定される。第二の波長は、スペクトルの各波長での吸収度と第一の波長での吸収度との差でそのスペクトルを割ったものと測定された経路長との相関係数を計算し、再び、可能な限り1に近い相関を与える係数を選ぶことで推定される。
【００９６】
実際には経路長補正が、上記のような吸収スペクトルを第一及び第二の波長での吸収度の差で割る操作を含む。
【００９７】
ベースライン補正を行うには、まずスペクトルを見てオフセット波長の最初の推定を経験的に行い、次に最も平坦な領域内の波長を選んでも良い。
【００９８】
ベータ係数については、測定された成分とスペクトルとの相関を計算して、可能な限り+1または-1に近い相関係数を持つ波長を選ぶことで、波長の最初の推定を行う。部分最小自乗（PLS）ルーチンで決定されるような（絶対値で）最大のベータ係数を持つ波長を用いることで、最初の波長の推定を更に良く行うこともできる。
【００９９】
最初に推定された波長について、測定された成分濃度に対するスペクトルの最良の最小自乗解を与えるベータ係数を選ぶ。最初に推定された波長に対してベータ係数が最適化されたら、各波長を順次変化させてベータ係数を最適化し直し、最良の最小自乗解を与える、というプロセスを繰り返す。それにより、離散的な波長と対応するベータ係数との最適な一組を求める。最終的には、較正の標準誤差は最小値に漸近する。
【０１００】
上記のプロセスにより、有限個の波長で測定されたスペクトルを測定された濃度に対して較正し（ステップ300と400）、所望の成分の未補正の濃度を計算する（ステップ500と600）ためのインビトロアルゴリズムが与えられる。これらのステップを実行した後でもまだ、組織スペクトルに対する補正を施して「補正された」濃度を求めることが必要である。
【０１０１】
埋込可能センサーでは、所望の成分を含む体液を取り囲み、組織スペクトルを生ずる測定対象外の組織が必ず存在する。その被包化組織の化学組成と厚みとにはいずれも個人差がある。他の測定対象外の組織も同じである。一般に、測定対象外の組織はセンサーにより取り込まれるスペクトルを変化させる。インビトロアルゴリズムは体液の体外サンプル（測定対象外の組織を持たない）を使用して開発されたので、測定対象外の組織について補償する何らかの方法を用いなければ、その測定対象外の組織が化学的成分の濃度の計算に誤差を生じる。しかし、被包化組織が時間的に安定している限り、そのような組織については完全な補償が可能である。
【０１０２】
測定対象外の組織を明らかにし、または補償するアルゴリズムを生成する方法
一つの望ましい補償方法では、個々の患者に関する未補正の成分濃度（ステップ600の出力）についての最良線形当てはめが、従来の方法により生体外で測定された濃度に対して行われ、最良線形当てはめ係数が一組、求められる。この測定は、被包化組織が定常状態に達するだけの十分長い期間（通常4週間よりも長い）の後に行われる。これらの係数はステップ700でプロセッサー18に記憶される。係数を未補正の成分濃度に適用して、測定対象外の組織に対して補正された濃度が求められる（ステップ700）。
【０１０３】
未補正の濃度から補正された濃度への較正を最も正確に行うには、特定の患者について所望の成分濃度が測定されそうな範囲に及ぶべきである。
【０１０４】
例えば、血中グルコースセンサーの場合、較正は25mg/dlから300mg/dlまでのグルコース濃度範囲にわたって行うべきである。
【０１０５】
インビトロアルゴリズムの決定のための別の実施形態
インビトロアルゴリズムを決定するための別の方法は、PLS最適化を用いる多変量解析を体外データに対して適用することである。「インビトロアルゴリズムの決定」という節で先に述べた通り、全く同じインビトロデータ（スペクトル、濃度、及び経路長）が母集団全体にわたる測定に基づき収集される。一つの例としては、ニューハンプシャー州セイレム（Salem）のGalactic Industries製のPLSルーチンは、測定された経路長を第一の成分として使用し、他の測定された成分を第二、更にそれ以上の成分として使用することにより、経路長のばらつきに対する補正を行っている。最初は全スペクトル範囲を使用できる。次にこのルーチンは、相互較正による予測の標準誤差、及び、経路長と各化学的成分との両方に対するベータ係数を決定する。
【０１０６】
この代替方法を使用した場合、図10のステップ300、400、及び500は以下のように変更される：
ステップ300（経路長補正）：
(1)  上記の通りに決定された経路長に対するベータ係数を複合スペクトルに適用して経路長を決定し、
(2)  複合スペクトルをその計算された経路長で割る。
ステップ400（ベースライン補正）：このステップは任意であり、ステップ300の前または後に実行して良い。
ステップ500：上記の通りに決定されたベータ係数を、PLSアルゴリズム内で、経路長補正が施された複合スペクトルに適用する。
【０１０７】
PLSの方法では、分光光度計で測定したスペクトル領域を全て利用しても、概して、較正について最良の予測誤差、すなわち標準誤差は与えられず、それが最も効率の良い方法でもない。インビトロアルゴリズムの精度と効率の改善は、ベータ係数が最大となるスペクトル領域を選び、そしてベータ係数が最小となるスペクトル領域を除去することにより可能である。このプロセスは、選んだスペクトル領域の最適化の反復、及び、十分な相互較正と予測誤差とを与える限られた数のスペクトル点の発見を含む。理想的には、センサーのコストと複雑さとを最小化するために、相互較正の小さな誤差に見合う、可能な限り少ないスペクトル点を選ぶべきである。例えば、各スペクトル点はそれぞれ異なるダイオードに対応しても良い。
【０１０８】
最適なアルゴリズムを作成するために使用できる別の統計モデルとして、主成分回帰、ニューラルネットワーク及び上に述べたすべてのモデルの組み合わせがある。散乱と経路長のばらつきによって引き起こされるベースラインのシフトとスペクトル構造の強調とに関する問題を最小にするために、2次微分データが使用される。
【０１０９】
測定対象外の組織に対する補正を行う別の方法
測定対象外の組織に対する補正を行うための最も明快な方法は、インビトロアルゴリズムにおいて複合スペクトルが測定対象外の組織によって特に影響されない波長を選ぶことである。多くの場合、これは実行可能ではない。従って図10のステップ700のような補正を行わなければならない。
【０１１０】
測定対象外の組織に対する補正を行うために使用できる別の方法は、測定対象外の組織の「典型的なスペクトル」を差し引くことである。この方法には、図10のステップ200と300との間に新たなステップを追加することが含まれる。測定対象外の組織の典型的なスペクトルを複合スペクトルから差し引いて、体液のみを表すスペクトルを得ることが出来る。「典型的なスペクトル」（後述のように求められる）は、患者に固有のものである。ステップ300から600までは、図10における複合スペクトルではなく「体液スペクトル」に適用される。ステップ700は不要であれば削除される。
【０１１１】
典型的なスペクトルはいくつかの方法で求められる。一つの方法は、センサーが埋込まれた後、被包化組織が定常状態に達するまでの十分に長い期間中、各患者について体液の体外サンプルを多く取ることである。体液の体外サンプルを取るのと同時に、対応する複合スペクトルが埋込可能センサーによって取られる。体液の体外サンプルのスペクトルは、FT-IR、走査型分光光度計、または埋込まれたものと同様な専用の分光光度計を使用して取られる。測定対象外の組織の典型的なスペクトルは、各患者についてサンプル間で一定していると仮定されている。従って、複合スペクトルと、対応する体液の体外サンプルのスペクトルの定数倍との差、に最も適合するスペクトルを見つけることにより、測定対象外の組織の典型的スペクトルを見いだすことが出来る。体液の体内サンプルのスペクトルに掛け合わされる定数は、例えば血流の変化による生体内での体液中の経路長の変化を見越したものである。測定対象外の組織の典型的なスペクトルは、その後プロセッサーに保存されて、追加のステップで使用される。
【０１１２】
この方法で困難な点は、体外サンプルの温度が対応する体内サンプルの温度と等しく維持されるように、厳重な注意を払わなければならないことである。
【０１１３】
測定対象外の組織の典型的なスペクトルを決定する方法の一つの変形は、静脈壁、コラーゲンなどのような測定対象外の組織の典型的な成分のスペクトルを取り、これらの成分のスペクトルを最良線形法で組み合わせ、複合スペクトルと対応する体液の体外サンプルのスペクトルの定数倍との差に最も良く適合する組み合わせを求めることである。その他のステップはすべて上記と同じである。
【０１１４】
動脈のような脈動する血管を通して測定する場合に組織スペクトルの影響を補償する更に別の方法は、血圧の最大時と最小時とで複合スペクトルを取り、次にその二つのスペクトルの差を取ることである。血管壁の厚みの変化に起因する小さな成分もあるものの、差し引かれたスペクトルは本質的に血液だけのものである。
【０１１５】
プロセッサーの詳細
図1において、各成分の補正された濃度をディスプレー20に表示して警報20の起動に使用したり、あるいは薬剤ディスペンサ23の制御に使用することが出来る。補正された濃度の値と測定の日時を、プロセッサー18に付随するメモリー（図示せず）に必要に応じて保存してもよい。成分の傾向または測定値に問題があると判断されれば、プロセッサー18は遠隔測定システムを介して埋込可能センサー10に信号を送り、もっと頻度の高い測定を行うことが出来る。理想的には、医師が警報及び測定の頻度パラメータを設定する。
【０１１６】
プロセッサー18はまた「孤立値データ」を検出する。孤立値データは、予め設定される限界をセンサーの誤作動により超えたデータである。孤立値データが発生すると、プロセッサー18は測定をやり直すようにセンサー10に指示を送り、その後の測定がやはりあらかじめ設定された限界を超えていれば警報22を起動する。
【０１１７】
長期的なずれを防止するために、従来の方法で得られた体液成分の測定値と照らし合わせて、プロセッサー18を散発的に較正しても良い。例えば、センサー10をグルコースの監視に使用している場合、化学的定量によって測定した血中グルコース濃度と照らし合わせてプロセッサー18を散発的に較正できる。この較正の一つの形態として、ステップ700の最良線形当てはめ係数の新たな一組が供給されても良い。
【０１１８】
プロセッサー18をフィードバック制御に使用している場合、プロセッサー18の出力信号を薬剤ディスペンサ23の直接制御に使用しても良い。すなわち、薬剤ディスペンサ23にそれ自体のプロセッサー（図示せず）を持たせて上記の出力信号を受信させ、投与量を制御させても良い。
【産業上の利用可能性】
【０１１９】
本発明は、血液及び間質液中のグルコース濃度の検出に特に有用である。しかし本発明は、タンパク質、コレステロール、及びその他の血液成分を含む他の体液成分の測定にも使用できる。
【０１２０】
本発明の主旨から逸脱することなく上記の実施形態に変更を行うことが出来ることは、当該技術に習熟した者には理解できるであろう。従って、本発明はここに述べた特定の実施形態に限定されるものではなく、添付の請求項で定義される主旨と範囲内での変更を含むものである。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
【図１】本発明の一つの実施形態における生体内センサーの模式図
【図２】図1のセンサーで使用できる光源の模式図
【図３Ａ】図1のセンサーの埋め込み部分をその上に装填する装置の第一の物理的実施形態の断面図であり、装置が静脈に取り付けられた状態を示した図
【図３Ｂ】図3Aの装置の側面図
【図３Ｃ】図1のセンサーの埋め込み部分をその上に装填する装置の第二の物理的実施形態の断面図であり、装置が静脈に取り付けられた状態を示した図
【図４Ａ】図1のセンサーの埋め込み部分をその上に装填する装置の第三の物理的実施形態の断面図であり、装置が血管膜に取り付けられた状態を示した図
【図４Ｂ】図4Aの装置の側面図
【図４Ｃ】図1のセンサーの埋め込み部分をその上に装填する装置の第四の物理的実施形態の断面図であり、装置が血管膜に取り付けられた状態を示した図
【図５】図1のセンサーで使用できる単一の出力を持つ光源の模式図
【図６】図1のセンサーで使用できる他の単一の出力を持つ光源の模式図
【図７】図1のセンサーで使用する別の光源と検出器の配列の模式図
【図８】本発明の別の実施形態による生体内センサーで、間質液またはゲル内での測定に特に有用なものの模式図
【図９】本発明の別の実施形態による生体内センサーで、間質液またはゲル内での測定に特に有用なものの模式図
【図１０】本発明の生体内センサーから得られるスペクトルを処理するステップを示すフローチャート
【符号の説明】
【０１２２】
10  埋込可能センサーシステム
12  光源
16  検出器
18  プロセッサー
20  ディスプレー
22  警報器
23  薬剤ディスペンサ
28  発光装置
29  コントローラー
30  レーザーダイオード
32  シングルモード光ファイバー
40  較正検出器
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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