(57)【要約】【課題】  癌、特に肝癌を抑制する癌治療剤を提供する。【解決手段】  抗癌剤として用いられていなかった非抗癌剤のメシル酸ガベキセートが、肝細胞性肝癌の進展を有効に抑制することを見出した。メシル酸ガベキセート１００〜３００ｍｇを１５０〜３００ｍｌの生理食塩水もしくは５％グルコースに溶解して患者に点滴静注した。侵襲がなく患者にとって疼痛もほとんどなく投与できる。動脈塞栓術との併用で肝細胞性肝癌を強力に抑制する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
メシル酸ガベキセートを有効成分とする癌治療剤。
【請求項２】
前記癌は、肝癌である
請求項１に記載の癌治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は癌治療剤に関する。詳しくは、疼痛がなく非侵襲的に癌、特に肝癌を抑制する癌治療剤に係るものである。いわゆる抗癌剤の範疇に属さない薬剤である。
【背景技術】
【０００２】
肝細胞性肝癌（以下、「ＨＣＣ」とする。）の発生頻度の高い事で注目されているＣ型肝炎は、周知のように、その原因ウィルスであるＨＣＶ感染によって生ずる肝炎である。このＣ型肝炎は、Ｂ型肝炎のように、その抗体によって抗原であるＢ型肝炎ウィルスが消去され（セロコンバージョン）、肝炎が終息する事はほとんどないと考えられている。Ｃ型肝炎は、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変等の他に、無症候性キャリアーの状態がある。この肝炎は、急性肝炎が患者自身によって自覚されず、肝炎と診断された時は既に慢性肝炎である事が多く、肝機能が更に悪化し、肝硬変に進展する。Ｃ型慢性肝炎の治療薬として、インターフェロン（ＩＦＮ）療法が広く行なわれている。この方法では、ＨＣＶのジュノタイプは、ＩＩ型とＩＩＩ型が大部分で、ＩＦＮはＩＩ型でＮ５５Ａ変異数が多いものは有効率が高いとされている。
【０００３】
慢性肝炎や肝硬変からＨＣＣになる率は、Ｃ型はＢ型の約２．５倍も多いと考えられている。欧米と違って我が国では、ＨＣＣは慢性肝炎より肝硬変からの発生が多いと言われている。
【０００４】
現在、ＨＣＣの治療には、外科的治療と非外科的治療がある。外科的治療には、ＨＣＣの局在する部位の肝切除（肝葉切除、区域切除）がある。
【０００５】
また、非外科的治療には、超音波ガイド下で、エタノールを腫瘍内に注入して壊死させるエタノール注入療法（以下、「ＰＥＩＴ」とする。）（例えば、非特許文献１参照。）；超音波ガイド下で、腫瘍に電極を刺入し、それから放出されるラジオ波交流電流と組織インピーダンスによるジュール熱と誘導加熱を利用し、癌組織を凝固変性する経皮的ラジオ波焼灼療法（以下、「ＲＦＡ」とする。）（例えば、非特許文献２参照。）；そして現在、最も使用されている、股動脈よりカテーテルを肝腫瘍の近傍迄挿入し、腫瘍に対し抗癌剤（マイトマイシンやアドリアマイシン等）を投与し更に、スポンゼル等を注入して、腫瘍を養っている血管（腫瘍血管）の血流を閉塞する術（動脈塞栓術（以下、「ＴＡＥ」とする。））（例えば、非特許文献３参照。）がある。
【０００６】
【非特許文献１】望月  圭、友田  要著、「ＰＥＩＴ」、第９３〜１１５頁、医学書院
【非特許文献２】リブラギチ（Ｌｉｖｒａｇｈｉｔｉ）、ゴクベルク・エス・エヌ（Ｇｏｋｂｅｒｋ  ＳＮ）、ラガロミ・エス（Ｌａｇｇａｒｏｍｉ  Ｓ）等著、「中病変及び大病変の高周波除去（Ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ａｂｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｄｉｕｍ  ａｎｄ  ｌａｒｇｅ  ｌｅｓｉｏｎｓ）」、放射線学（Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ）２１４、第７６１〜７６８頁、２０００年
【非特許文献３】高村  学著、「ＴＡＥ  肝癌の低侵襲治療」、第５８〜９２頁、１９９９年、医学書院
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、外科的治療すなわち外科手術は、肝硬変の場合、症状がチャイルド・ピュー分類上、クラスＡに属する必要があり、クラスＢでは部分切除か腫瘍摘出術となり、癌組織が一部残って再発が起こる。また、肝不全と消化管出血を起こす事や、残存肝に新しいＨＣＣが起こり得る事も問題である。
【０００８】
また、ＩＦＮ療法はＨＣＣの治療にも試みられているが、有効性はまだ不明である。
【０００９】
更に、ＰＥＩＴは、血腫、出血、気胸、血胸、胆汁性腹膜炎、ビローマ等多くの合併症が出現する可能性があるばかりでなく、サティライト腫瘍の新たな出現を起こし、逆に腫瘍の箇数が増えることである。また、５年での再発率は９８％とも言われている。
【００１０】
また、ＲＦＡはＰＥＩＴよりも優れているが、合併症として腹腔内出血、肝膿瘍、門脈内血種等で太い脈管の近くの腫瘍は効率が悪いと言われている。また、ＴＡＥは、股動脈よりカテーテルを挿入し、癌巣近くまでもっていき、抗癌剤の注入と腫瘍血管閉塞のためのスポンゲルの注入を行なうものである。ＴＡＥは平均３〜４ヶ月に再度繰り返されている。これは血管閉塞後、腫瘍血管の自然発生によるバイパス形成が起こる時期と一致している。それ故、平均４〜６ヶ月に１度繰り返されている。しかし、ＴＡＥ７〜８回目には血管内膜のカテーテルによる損傷で施行できなくなる欠点がある。現在の肝癌の治療と組み合わせて行なわれているが、肝癌の生存率は３年半で５０％が死亡している。それ故、肝癌の治療に何かもう一手がないかどうか、それを加えて何とか生存率を延ばしたいと熱望されている。
【００１１】
本発明は、以上の点に鑑みて創案されたものであり、癌の活性を抑制する癌治療剤を提供することを目的とするものであり、肝癌患者の生存年数を延長させるためのものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は、従来、抗癌剤として用いられていなかった非抗癌剤のメシル酸ガベキセートが、ＨＣＣの進展を有効に抑制することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１３】
上記の目的を達成するために、本発明の癌治療剤は、メシル酸ガベキセートを有効成分とする。
【発明の効果】
【００１４】
本発明に係る癌治療剤は、癌のｖｉａｂｉｌｉｔｙ（活性）を抑制する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
ＨＣＣの腫瘍マーカーとしてＡＦＰ（α‐フェトプロテイン）とＰＩＶＫＡ‐ＩＩ（プロトロンビンの異性体）を用いた。これらの腫瘍マーカーは、ＨＣＣにおいて増加すれば、活性化または腫瘍の増大を意味する。一般に、ＴＡＥ直後のＣＴ検査やエコー検査で癌病巣の縮小を判定することは、しばしば困難な場合が多く、これらのマーカーで効果が判定されている。我が国においては、平成１６年５月からは、旧測定法α―フェト・リアビーズ法からケミルミＡＣＳ−ＡＦＰ法に変更された。前者は、放射線免疫検定法であり、基準値は２０以下である。一方、後者は、化学発光免疫測定法で基準値は１０以下である。だが両者は、基準値は異なるが測定値はほぼ比較できる。
【００１６】
肝疾患の診断は、肝機能検査（総ビリルビン、直接ビリルビン、総タンパク、アルブミン、タンパク分画、ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＴＴＴ、ＺＴＴ、プロトロンビン、ヘパプラスチン、コリンエステラーゼ）、末梢血検査（赤血球、白血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板）等を用いて行なった。更に、画像診断では造影ＣＴ検査、超音波検査（エコー）を行ない、一部には肝生検も行なって診断した。
【００１７】
血中ウィルスマーカーとしては、Ｂ型はＨＢｓ抗原、ＨＢｅ抗原、Ｃ型はＨＣＶ抗体（ＬＡ法）、ＨＣＶＲＮＡ定量（アンプリコア法）等の検査を行なった。Ｃ型慢性肝炎は、ＨＣＶ抗体陽性、ＨＣＶＰＣＲ定量（アンプリコア）陽性、ＨＢｓ抗原陰性、肝生検で慢性肝炎または肝硬変と診断されれば決定であるが、肝生検が行なえない例は、アルブミン＜４．０ｇ／ｄｌ、血小板＜１２万、コリンエステラーゼ＜３５００Ｕ／Ｌ、ヘパプラスチン＜７０％、プロトロンビン＜７０％の条件のうち、４つ以上に該当する場合で、造影ＣＴやエコーで肝硬変パターン（左葉腫大、右葉縮小、肝裂隙の開大）が認められれば、肝硬変と診断、一方、慢性肝炎は、ＨＢＶまたはＨＣＶ感染があって肝機能異常があり、機能上、肝硬変の状件を満足せず、エコーや造影ＣＴでも肝硬変像を示さず、肝縁の鈍化や軽度の不均一像を認めれば、慢性肝炎であると診断した。また、慢性肝炎の３例は肝生検で決定された。なお、肝硬変のステージ分類としては、チャイルド・ピュー分類を用いた。
【００１８】
ＨＣＣに対する診断は、腹部エコー、造影ＣＴ、ＣＴＡ、ＣＴＡＰとＭＲＩ等を用いて行なった。特に、肝表面（ドーム直下）の隆起性変化については、ＭＲＩが用いられた。  
【００１９】
腫瘍径の測定は、主として造影ＣＴ上で測られた。しかし、ＴＡＥでリピオドール投与後は、腫瘍径の測定は、ＣＴ及びエコー上で正確に行なうことは困難であった。
【００２０】
ＨＣＣ及び、ＨＣＣは画像的（ＣＴやエコー上）に認められないがＡＦＰ陽性例（前癌病変や肝細胞の再生期）の患者に、メシル酸ガベキセート（以下、「ＧＭ」とする。）１００〜３００ｍｇを１５０〜３００ｍｌの生理食塩水もしくは５％グルコースに溶解して点滴静注した。ＧＭは本来、慢性膵炎、急性膵炎、そしてＤＩＣ（播種性血管内凝固症候群）に適応になっている薬剤であるが、投与にあたっては、インフォームドコンセントを得て投与した。また、アレルギーの症例には、７５〜１００ｍｇ投与から行い、増量した。非投与例は、ＨＣＣ症例でＧＭを投与しなかった症例である。
【００２１】
表１は、７人の肝硬変（Ｃ型、以下「Ｃ」とする。）と１人の慢性肝炎（Ｃ）の計８７人のＨＣＣの患者でＧＭ投与されなかった症例のＡＦＰ推移である。いずれもＡＦＰは、α‐フェト・リアビーズ法で測定された。これらのＡＦＰは治療前の値で１ヶ月目より０Ｍと比較して統計上有意に増加した。なお、表中、Ｍは月を表し、例えば２Ｍは、０Ｍ時から２ヶ月目を表す。
【００２２】
【表１】
2007001945.tif 000002
【００２３】
表１に示すように、ＧＭ投与を受けなかった場合、ＡＦＰは各月を追って増加を示した。統計上は０Ｍに対し、２Ｍ、３Ｍと有意に増加した。
【００２４】
【表２】
2007001945.tif 000003
【００２５】
表２は、ＧＭ投与を受けたＨＣＣ患者のＡＦＰ推移である。全例７例中、１例は慢性肝炎を、残る６例は肝硬変をそれぞれベースに出現したものである。全体的にＡＦＰの上昇が抑制されている。統計的には各月と０Ｍとの有意の差は認められなかった。
【００２６】
表１及び表２に示された肝硬変は全てチャイルド・ピュー分類上、クラスＡに属するものであった。なお、表１及び表２中、「ＣＨ」は慢性肝炎を、「ＬＣ」は肝硬変をそれぞれ示し、「多発」は２個以上の腫瘍があることを示す。
【００２７】
表２において、第１例目は、７２才男性で、現在、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ４、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８にΦ０．８〜２．０ｃｍのＨＣＣのある、チャイルド・ピュー分類上、クラスＡに属する症例である。平成８年にＳ６のΦ４×５ｃｍのＨＣＣを肝区域切除した。その後、平成１３年１１月に、Ｓ２にΦ３ｃｍのＨＣＣが再発し、区域切除した。次いで、平成１４年１１月にＳ１に再発し、２．５×３．５×３．５ｃｍの部分切除を施行した。平成１５年４月にＳ２、Ｓ５、Ｓ８の再発腫瘍に対し、ＴＡＥを施行した。その後、平成１５年６月にＧＭ１００ｍｇの投与を開始した。平成１５年８月に主にＳ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ８の腫瘍に対しＴＡＥを施行し、ＧＭ投与を２００〜３００ｍｇに増量した。平成１５年１２月に再度ＴＡＥを施行後、１年間ＡＦＰは基準値以下であり、まだＴＡＥを行なう必要はなかったが、せっかく入院したので主にＳ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ８、の０．８ｃｍが活性を示す（Ｖｉａｂｌｅな）ＨＣＣに対し、ＴＡＥ治療を行なった。本症例は現在もＡＦＰ９．０で基準値以下であり、全身状態も良好で普通の日常生活をしている。図１は、メシル酸ガベキセートを投与した場合のＡＦＰの推移を示す図面である。この図において、縦軸にＡＦＰ値を、横軸に年月をそれぞれ示した。
【００２８】
表２において、第２例目の症例は、６４才の女性でＣ型の肝硬変であり、チャイルド・ピュー分類上、クラスＡに属する症例である。この症例は、最初はＰＩＶＫＡ‐ＩＩの異常高値を認めた症例であったが、最近はＡＦＰのみの異常値を認める症例になった。平成１４年４月にＳ８にΦ２ｃｍのＨＣＣを造影ＣＴで認め、ＴＡＥとＲＦＡを施行した。次いでＧＭ７０〜１６０ｍｇの投与を開始した。抑制されていたＰＩＶＫＡ‐ＩＩが急上昇をみたので、平成１５年１１月に再度Ｓ８にＴＡＥとＲＦＡを施行した。続いてＧＭを２００ｍｇに増量し、ＰＩＶＫＡ‐ＩＩもＡＦＰも上昇しないが、Ｓ８のΦ２．２ｃｍのＨＣＣは、腫瘍マーカーでは陰性であったが、造影ＣＴ上に活性を示しているように（Ｖｉａｂｌｅに）みえたので、１年２ヶ月経って再度ＲＦＡのみを施行し、現在も経過は極めて良好である。図２は、メシル酸ガベキセートを投与した場合のＰＩＶＫＡ‐ＩＩの推移を示す図面である。この図において、縦軸にＡＦＰ値を、横軸に年月をそれぞれ示した。
【００２９】
表２において、第３例目は、Ｓ８のドーム直下に径（Φ）１〜１．５ｃｍの肝癌を否定できなかった。慢性膵炎もあり、ＧＭ２０ｍｇを投与されていた。ＡＦＰ値は、造影ＣＴで確定前のＡＦＰ推移である。本患者は造影ＣＴでほぼＨＣＣが確定していたが、ＡＦＰが８〜９であった。患者の強い希望で外国旅行を２週間許可した。帰国してからＡＦＰ上昇と、造影ＣＴでＨＣＣが確定した。肝癌の拡大も認められ、ＴＡＥ（エピルビシン２０ｍｇ、リピオドール２ｍｇ、スポンゼル細切）を行なった後もＧＭ投与を行ない、現在経過良好である。
【００３０】
表２において、第４例目は、粘液腫とアレルギー体質を持った患者（７６才男性）であり、Ｃ型の肝硬変でチャイルド・ピュー分類上、クラスＡに属する症例であり、造影ＣＴで以前からＨＣＣを強く疑われていた。アレルギー体質であるため、ＧＭ投与量を少なくし、７５〜１００ｍｇ投与していたが、急にＡＦＰ増加傾向を示し、再度ＣＴの結果、確定となり、ＴＡＥを施行終了後、直ちにＧＭ２００ｍｇを投与した。現在、７０まで上がったＡＦＰは７で推移し、６ヶ月間も経過良好である。
【００３１】
第５例目は８４才の女性で、約１０年のＬＣ（Ｃ）の経過の後、ＡＦＰ上昇とＳ８に１．０ｃｍの肝癌が見つかった症例である。第６例目は６７才の女性で約２５年間のＣ型慢性肝炎の経過の後、エコー、造影ＣＴ上でＳ８にΦ１．１ｃｍの肝癌が見つかった症例である。第７例目は５８才の女性で同様に約２５年間のＣ型慢性肝炎の経過の後、エコー、造影ＣＴ上でＳ８／Ｓ５にΦ１．０ｃｍの肝癌が見つかった症例である。
【００３２】
表３ａ、表３ｂ、表３ｃ及び表３ｄはそれぞれ、ＨＣＣのＧＭ非投与群についてのＡＦＰの推移、ＡＦＰの増減、ＡＦＰの平均値及びＡＦＰの標準偏差を、表４ａ、表４ｂ、表４ｃ及び表４ｄはそれぞれＧＭ投与を受けたＨＣＣ群についてのＡＦＰ異常値症例群についてのＡＦＰの推移、ＡＦＰの増減、ＡＦＰの平均値及びＡＦＰの標準偏差をそれぞれ示すものである。
【００３３】
表５はＨＣＣのＧＭ非投与群の０Ｍと各月の有意差を、表６はＧＭ投与を受けたＡＦＰ異常値症例群の０Ｍと各月の有意差をそれぞれ示すものである。
【００３４】
ＨＣＣのＧＭ非投与群では明らかに統計上有意差が認められたが、他の群では有意差が認められなかった。図３はＨＣＣのＧＭ非投与群についてのＡＦＰ平均値とＡＦＰ標準偏差をまとめた図面であり、図４はＨＣＣのＧＭ投与を受けたＡＦＰ異常値症例群についてのＡＦＰ平均値とＡＦＰ標準偏差をまとめた図面である。
【００３５】
【表３ａ】
2007001945.tif 000004
【００３６】
【表３ｂ】
2007001945.tif 000005
【００３７】
【表３ｃ】
2007001945.tif 000006
【００３８】
【表３ｄ】
2007001945.tif 000007
【００３９】
【表４ａ】
2007001945.tif 000008
【００４０】
【表４ｂ】
2007001945.tif 000009
【００４１】
【表４ｃ】
2007001945.tif 000010
【００４２】
【表４ｄ】
2007001945.tif 000011
【００４３】
【表５】
2007001945.tif 000012
【００４４】
【表６】
2007001945.tif 000013
【００４５】
本発明の薬剤に含まれるＧＭの副作用は、ショック、過敏症、出血傾向、顆粒球減少、血圧降下、ＧＯＴやＧＰＴの上昇、顔面紅潮等が既にあげられているが、膵疾患の投与例も含め、２２例中、ショック０例、過敏症３例、出血傾向０例、顆粒球減少２３例、血圧降下は署明例０、ＧＯＴやＧＰＴの上昇２例で、白血球減少は全例に認められたが、使用中止の状態になる症例はなかった。
【００４６】
このように、本発明の薬剤に含まれるメシル酸ガベキセートは、本来、膵炎とＤＩＣ（播種性血管内凝固症候群）に適応とされている薬剤であるが、ＨＣＣの治療にも大いに役立つことが判明した。即ち、ＨＣＣの患者にメシル酸ガベキセートを有効成分とする薬剤を投与すると、腫瘍マーカーであるＡＦＰやＰＩＶＫＡ‐ＩＩの血中レベルの減少または増加の抑制がなされた。
【００４７】
一般にＡＦＰとＰＩＶＫＡ‐ＩＩは肝癌症例では癌のｖｉａｂｉｌｉｔｙ（活動度）を表していると考えられている。ＧＭは、ＡＦＰとＰＩＶＫＡ‐ＩＩを抑制するので、ＧＭは活動度を抑制すると考えられる。ＧＭ１００〜３００ｍｇを生理食塩水または５％グルコース１５０〜３００ｍｌに溶解し、点滴静注した。
【００４８】
単独投与では１ヶ月での腫瘍マーカーの抑制があれば有効とした。ＴＡＥ後のＧＭ投与は、ＴＡＥ終了後、１０日後に上記のようにＧＭを投与した。そしてＴＡＥ後４ヶ月に抑制がみられれば有効とした。
【００４９】
ＨＣＣに対するＧＭの投与法は、肝癌の早期はＧＭ単独療法で経過を見ることが可能である。肝癌の中期は、まず、ＴＡＥを施行し、約１０日後にＧＭ投与を上記のように行い、抑制が無効になった時点で再度ＴＡＥを行い再びＧＭ療法を行なうことにしている。ＧＭ無効になった例も再度ＴＡＥを行い、ＧＭ療法を行なうと再度有効になる。ＴＡＥは通常、８回行なうと動脈内膜の損傷でカテーテルが挿入できず、生存率が落ちてくる。それ故、ＧＭ療法を加えて、ＴＡＥ間を伸ばし、生存年数を増やすことが存命率を上げると考えられる。
【００５０】
以上より、表２の症例のＴＡＥ後のＧＭ投与の有効回数は６回、単独のＧＭ投与例は原因不明のＡＦＰ異常例（肝癌の早期または肝障害後の再生時）４例を含めて７回認められた。
【００５１】
また、図１及び図２から明らかなように、ＴＡＥ後のメシル酸ガベキセートを有効成分とする薬剤投与は、長期間ＡＦＰの増加を抑制する。また、ＴＡＥとの併用で、ＨＣＣを強力に抑制し、ＴＡＥの間隔を延長する作用も示すので、生存年数を延ばす可能性がある。
【００５２】
そして、本発明を適用した薬剤は、侵襲がなく患者にとって疼痛もほとんどなく投与できる。また、前癌病変の癌化を抑制できる可能性もある。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】メシル酸ガベキセートを投与した場合のＡＦＰの推移を示す図面である。
【図２】メシル酸ガベキセートを投与した場合のＰＩＶＫＡ−ＩＩの推移を示す図面である。
【図３】ＨＣＣのＧＭ非投与群についてのＡＦＰ平均値とＡＦＰ標準偏差をまとめた図面である。
【図４】ＨＣＣのＧＭ投与を受けたＡＦＰ異常値症例群についてのＡＦＰ平均値とＡＦＰ標準偏差をまとめた図面である。
【図１】
2007001945.tif 000014
【図２】
2007001945.tif 000015
【図３】
2007001945.tif 000016
【図４】
2007001945.tif 000017