(57)【要約】【課題】  電池駆動が可能で、環境温度条件の影響を受けずに、正確なセンシング結果を得ることができる可搬型の光学検査機器を用いた検査方法を実現することである。【解決手段】  基板５、この基板上に配置された光導波路層６、この光導波層表面に貼着されたセンシング薄膜７を有するセンサチップと、センサチップに光を照射する光源８と、センサチップから出力される光を受光して電気信号に変換する受光素子９を備えた光学検査装置を用いて、センサチップに一定期間光を照射し、センサチップから得られる光信号によりセンシング薄膜上に付与された試料中に含まれる物質量を測定するにあたって、検査光照射の一定期間内において、光源を複数回にわたって点滅させ、受光素子によって点灯時の光量を測定し、物質量の決定を行う。この際、消灯時の光量を測定し、これらの差分から物質量の決定を行うこともできる。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
基板、該基板上に配置された光導波路層、及び、該光導波層表面に貼着されたセンシング薄膜を有するセンサチップと、前記センサチップに光を照射する光源と、前記センサチップから出力される光を受光して電気信号に変換する受光素子を備えた光学検査装置を用い、前記センサチップに一定期間光を照射し、前記センサチップから得られる光信号により前記センシング薄膜上に付与された試料中に含まれる物質量を測定する光学検査方法であって、
上記物質量を測定するために光を照射する一定期間内において、前記光源を複数回にわたって点滅させ、該受光素子によって光の計測を行うことを特徴とする光学検査方法。
【請求項２】
前記光源の点灯時および前記光源の消灯時において前記受光素子によって測定される光量の差分から物質量を測定することを特徴とする請求項１に記載の光学検査方法。
【請求項３】
前記光源として、半導体レーザ素子（ＬＤ）もしくは光半導体素子（ＬＥＤ）のいずれか一方を用いたことを特徴とする請求項１に記載の光学検査方法。
【請求項４】
基板、該基板上に配置された光導波路層、及び、該光導波層表面に貼着されたセンシング薄膜を有するセンサチップと、前記センサチップに光を照射する光源と、前記センサチップから出力される光を受光して電気信号に変換する受光素子を備え、前記センサチップに一定期間光を照射し、前記センサチップから得られる光信号により前記センシング薄膜上に付与された試料中に含まれる物質量を測定する光学検査装置であって、
前記光源から前記センサチップに至る光路上に、光拡散の指標に換算した曇値が１０．０％以上の拡散シートを配置したことを特徴とする光学検査装置。
【請求項５】
基板、該基板上に配置された光導波路層、及び、該光導波層表面に貼着されたセンシング薄膜を有するセンサチップに光を照射する光源と、前記センサチップから出力される光を受光して電気信号に変換する受光素子を備え、前記センサチップに一定期間光を照射し、前記センサチップから得られる光信号により前記センシング薄膜上に付与された試料中に含まれる物質量を測定する光学検査装置であって、
前記光学検査装置が、前記光源及び前記受光素子を収容する筐体を備え、前記光源が、１．０Ｗ／ｍ・Ｋ以下の熱伝導率を有する材料からなる部材を介して、該筐体に固定されていること特徴とする光学検査装置。
【請求項６】
基板、該基板上に配置された光導波路層、及び、該光導波層表面に貼着されたセンシング薄膜を有するセンサチップを載置する筐体と、該筐体内に収容され該センサチップに光を照射する光源と、該筐体内に配置され該センサチップから出力される光を受光して電気信号に変換する受光素子を備え、該センサチップに一定期間光を照射し、該センサチップから得られる光信号により該センシング薄膜上に配置された試料中に含まれる物質量を測定する光学検査装置であって、
該光源が、１．０Ｗ／ｍ・Ｋ以下の熱伝導率を有する材料からなる部材を介して、該筐体に固定されており、
該光源から該センサチップに至る光路上に、光拡散の指標に換算した曇値が１０．０％以上の拡散シートが配置されており、
かつ、該センシング膜表面に配置された試料中の物質量を測定するために光を照射する一定期間内において、該光源を点滅させることを特徴とする光学検査装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、試料中の物質量を測定する光学検査技術に関し、特に光学導波路型センサを具備した光学検査方法及び可搬型の光学検査装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、免疫センサなどの医療用のセンサの研究・開発・実用化が活発に行われており、光学導波路型センサを医療用センサとして用いることが注目されている。この光学導波路型センサとは、光導波路層となる板状の透光性基板とその表面に接合されているセンシング機能を有する薄膜からなるものであり、このセンシング薄膜表面に貼着ないし付与した生体組織もしくは生体組織液と薄膜材料とが化学的もしくは物理的に相互作用を及ぼす結果、センシング薄膜に生じる物理的特性の変化を、前記光導波路層を全反射しながら伝搬する検査光によって検知するものである。この光導波路型センサとしては、（１）検査光が光導波路層を全反射しながら伝搬する際に、光導波路層とセンシング薄膜との界面で生じるエバネッセント波が、センシング薄膜もしくはその表面に存在する物質によって吸収され、検査光が減衰する現象を利用したもの（特許文献１参照）や、（２）検査光によって生じるエバネッセント波が、センシング薄膜表面に存在する物質を励起して、発生する蛍光の光量を測定するもの（特許文献２参照）などが知られている。
前者においては、検査光の透過率を観測し、減衰率から前記生体組織もしくは生体組織液中に存在する特定の物質の量を判定するものであり、後者は、発生する蛍光の光量から特定の物質の量を判定するものである。
【０００３】
また、前記光導波路型センサを用いた検査においては、生体組織もしくは生体組織液中に存在する物質の定量ばかりではなく、ガラスチップに生体組織を接触させてから、光を連続的に照射し、測定光強度の経時変化から、生体組織に含まれる物質の反応速度を検知する試みも、多々行われている。
【０００４】
上記のような医療用光学検査装置では、機器の測定性能が、温度や照明などの使用環境に制約される場合が少なくない。一方、一般消費者が使用する可搬型の検査機器では、機器の操作に熟知した専門家が操作する据え置き型検査装置とは異なり、様々の異なる条件下での使用が想定されるが、いかなる使用状況にも対応して、検査精度を確保し、取り扱い易い検査機器の実現が求められている。例えば、上記のような光学検査機器では、環境温度に依存して、光源から出力されるビームの品質（ビームパターン、ビーム広がり、偏光、波長、可干渉性等）が変化するが、これは検査機器に用いられているガラスセンサチップにおける光の伝播状態や、反射率／透過率、光干渉等にも影響を与え、測定される光強度が環境影響により変動してしまうことを意味している。このような状況下では、正しい測定結果を期待することはできないが、民生用の医療用光学検査機器においては、これを解決することなく実用化することは困難である。
【０００５】
上記のような課題に対し、最も効果的な手法として、光源をヒーターやペルチェ素子を用いて温度コントロールすることが考えられる。ところで、この手法は、据え置き型の光検査機器においては極めて現実性があるが、持ち運び可能なハンディタイプの光検査機器に適用するには、（１）これらの制御機器はサイズが大きい、（２）消費電力が大きくなり検査機器に使用する電池が短命になる、（３）測定前に温調待機時間が必要であり、簡便に使用することができない等の多くの課題がある。
【特許文献１】特開２００４−１８４３８１号公報
【特許文献２】特開平８−２８５８５１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記したように、センシング機能を具備した板状のガラスチップと、板状のガラスチップに光を照射して得られる光信号により、センシング結果を判定する医療用光学検査機器では、その測定結果が環境温度による影響を受けやすい。正しいセンシング結果を得るために、光源を温調することが効果的ではあるが、これは、持ち運び可能なハンディタイプの光学検査機器には適用しにくいという問題がある。
【０００７】
本発明の目的は、電池駆動が可能で、温度などの環境条件の影響を受けずに、正確なセンシング結果を得ることができるような可搬型の光学検査機器を実現することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
第１の本発明は、基板、該基板上に配置された光導波路層、及び、該光導波層表面に貼着されたセンシング薄膜を有するセンサチップと、前記センサチップに光を照射する光源と、前記センサチップから出力される光を受光して電気信号に変換する受光素子を備えた光学検査装置を用い、前記センサチップに一定期間光を照射し、前記センサチップから得られる光信号により前記センシング薄膜上に付与された試料中に含まれる物質量を測定する光学検査方法であって、
上記物質量を測定するために光を照射する一定期間内において、前記光源を複数回にわたって点滅させ、該受光素子によって光の計測を行うことを特徴とする光学検査方法である。
【０００９】
前記第１の本発明において、前記光源の点灯時および前記光源の消灯時において前記受光素子によって測定される光量の差分から物質量を測定することが好ましい。また前記第１の本発明において、前記光源として、半導体レーザ素子（ＬＤ）または光半導体素子（ＬＥＤ）を用いることが好ましい。
【００１０】
第２の本発明は、基板、該基板上に配置された光導波路層、及び、該光導波層表面に貼着されたセンシング薄膜を有するセンサチップに光を照射する光源と、前記センサチップから出力される光を受光して電気信号に変換する受光素子を備え、前記センサチップに一定期間光を照射し、前記センサチップから得られる光信号により前記センシング薄膜上に付与された試料中に含まれる物質量を測定する光学検査装置であって、
前記光源から前記センサチップに至る光路上に、光拡散の指標に換算した曇値が１０．０％以上の拡散シートを配置したことを特徴とする光学検査装置である。
【００１１】
第３の本発明は、基板、該基板上に配置された光導波路層、及び、該光導波層表面に貼着されたセンシング薄膜を有するセンサチップに光を照射する光源と、前記センサチップから出力される光を受光して電気信号に変換する受光素子を備え、前記センサチップに一定期間光を照射し、前記センサチップから得られる光信号により前記センシング薄膜上に付与された試料中に含まれる物質量を測定する光学検査装置であって、
前記光学検査装置が、前記光源及び前記受光素子を収容する筐体を備え、前記光源が、１．０Ｗ／ｍ・Ｋ以下の熱伝導率を有する材料からなる部材を介して、該筐体に固定されていること特徴とする光学検査装置である。
【００１２】
第４の本発明は、基板、該基板上に配置された光導波路層、及び、該光導波層表面に貼着されたセンシング薄膜を有するセンサチップを載置する筐体と、該筐体内に収容され該センサチップに光を照射する光源と、該筐体内に配置され該センサチップから出力される光を受光して電気信号に変換する受光素子を備え、該センサチップに一定期間光を照射し、該センサチップから得られる光信号により該センシング薄膜上に配置された試料中に含まれる物質量を測定する光学検査装置であって、
該光源が、１．０Ｗ／ｍ・Ｋ以下の熱伝導率を有する材料からなる部材を介して、該筐体に固定されており、
該光源から該センサチップに至る光路上に、光拡散の指標に換算した曇値が１０．０％以上の拡散シートが配置されており、
かつ、該センシング膜表面に配置された試料中の物質量を測定するために光を照射する一定期間内において、該光源を点滅させることを特徴とする光学検査装置である。
【発明の効果】
【００１３】
以上のように、本発明によれば、板状ガラスチップに光を照射して得られる光信号によりセンシング結果を判定する機器において、環境温度影響の少ない可搬型の光学検査装置を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
［第１の実施の形態］
本実施の形態において用いるレーザダイオードなどからの光は、コヒーレンシーが極めて高いが、このようなコヒーレンシーの高い光は、温度変化によって波長のシフト及びスペクトル分布に変化が生じやすい。このように温度変化に敏感な光を用いると、測定中に温度変化があった場合、測定結果の信頼性が低下することになる。本実施の形態は、光学検査装置において、センサチップに対して熱源となる光源の温度上昇を抑制することによって、温度上昇による検査結果の精度低下を回避するものである。
【００１５】
（検査装置）
以下本実施の形態である光学検査装置の概略図である図１を用いて本実施の形態の検査装置を説明する。
図１において、１が光学検査装置であり、この光学検査装置は、金属等の熱伝導性及び強度に優れた材料で形成される筐体２と、この筐体２に付設して配置されているセンサチップ４と、この筐体２の内部に配置されている半導体レーザ素子（ＬＤ）や光半導体素子（ＬＥＤ）のような光源８、この光源８から照射される光を前記センサチップ４に照射する反射鏡のような光学系１０及び、センサチップから出力される光を受光するフォトダイオードのような受光素子９を主として備えている。
また、図１の光学検査装置には示していないが、本実施の形態の光学検査装置には制御装置の前記光源８及び、前記受光素子９は制御装置に接続され、光源８の点滅のタイミングを制御し、あるいは、受光素子９から出力される検査光の光量情報を処理し、試料に含まれる物質量を算出するようになっている。
これらの構成要素部品は、図示しない電池から電力の供給を受けて駆動することが好ましい。
【００１６】
このセンサチップ４は、ホウケイ酸ガラスのような透明基板５と、その透明基板５の表面に形成されている光導波路層６と、光導波路層６の表面に形成されているセンシング薄膜７とからなっており、このセンシング薄膜７の表面に、図示しないが検査物質を含む試料が付与されるようになっている。そして、光導波路層６のセンシング薄膜７側表面には、光カップリングのためのグレーティング１１ａ，１１ｂが設けられている。
【００１７】
前記筐体２には、検査光を通過する孔１２ａ，１２ｂが形成されている。検査光は、光源８から、光学系１０、孔１２ａ、透明基板５を経由して、光導波路層６に照射される。検査光は、この光導波路層の表面に形成された第１のグレーティング１１ａによって、光導波路層６内に導入され、光導波路層６内で、全反射しながら、光導波路層６内を伝搬し、第２のグレーティング１１ｂから放射され、孔１２ｂを経由して筐体２内に配置されている受光素子９により検査光の光量が測定される。
【００１８】
検査光は、前記光導波路層６内を伝搬する際に、光導波路層６とセンシング薄膜７との界面において、試料中に存在する特定物質の量に応じて光学的特性などの物理特性が変化し、この特性の変化に応じて検査光の強度が減衰するので、その減衰量を受光素子９で測定して、特定物質の量を測定するものである。
【００１９】
前記光源としては、各種発光素子を用いることができるが、特にレーザダイオードが、小型軽量で、低電圧駆動が可能で、光出力も大きいことから、好ましい。この光源は前述したように、前記制御装置によって点滅することができる。
【００２０】
前記光導波路層材料としては、ガラス、ＳｉＯ２、シリコン窒化膜などの透明セラミックスや、有機高分子樹脂のような透明な材料を用いることができる。
【００２１】
前記センシング薄膜としては、試料中に存在する物質の量によって物理特性が変化し、この物理特性の変化が検査光の照射によって検知できるもので有れば使用することができる。具体的には、抗原抗体反応を利用したセンサ機能を使用するセンシング薄膜として、検体溶液に含まれる光源と反応する抗体を固定した抗体固定化薄膜や、検体に含まれる物質例えばグルコースなどの糖類と反応性する薬剤、例えば酵素及び発色剤を添加した有機高分子化合物薄膜、あるいは、表面に存在する材料の誘電率の変化を表面プラズモン共鳴現象によって検知する金属薄膜などを用いることができる。
【００２２】
前記光導波路層に形成するグレーティングは、光源から照射される光を光導波路層に導入するための、光カップリング機能を実現する部材であり、光導波路層表面と透明基板との界面に位置する光導波路層表面に形成することによって検査光を損失を生ずることなく光導波路層に伝搬することができる。このグレーティング部材としては、酸化チタン、酸化錫、酸化亜鉛、ニオブ酸リチウム、ガリウムヒ素、インジウム錫酸化物、ポリイミドなどの薄膜で形成することができる。
また、光カップリング機能を発揮する部材で有れば、前記グレーティングに代えて、他の光学部材例えばプリズムなどを使用することもできる。
【００２３】
（検査手順）
前記図１の検査装置を用いて、検査試料中の物質量を測定する検査手順について説明する。
本実施の形態の検査方法は、前述の光学検査装置を用い、検査光の光源を点滅動作させることによって、光源の温度上昇を抑止することによって、検査精度を改善するものである。また、光源点灯時と光源消灯時において受光素子によって検査光の光量を測定し、これらの差分の光量から特定物質の量を決定することにより、測定結果の精度を確保するものである。
【００２４】
図２に、本実施の形態の検査方法の手順を示すタイミングチャートを示す。図２において、横軸は経過時間を示している。時刻ｔ１において、例えば検査試料である生体組織液を、センシング薄膜表面に付与し塗着する。次いで、時刻ｔ２において、光源８を点灯する。その後、時刻ｔ３において、光源８の点灯時の検査光量を受光素子９で測定する。次いで、時刻ｔ４で、光源を消灯し、時刻ｔ５において、消灯時の検査光量を受光素子９で測定する。このｔ２からｔ５のサイクルを所定回数繰り返し、検査光の光量を測定する。この手順で得られた点灯時の検査光の光量と消灯時の検査光の光量の差分を算出する。光源から照射される検査光の光量と、上記差分の光量との差が、検査光の減衰であり、これは、前記センシング薄膜上の生体組織もしくは生体組織液中に存在する物質の濃度に比例する。従って、既知の物質濃度を有する試料について、減衰を測定したキャリブレーションカーブを作成しておき、これを参照することによって、特定物質の濃度を決定できる。
【００２５】
具体的には、上記タイミングチャートにおいて、光源の点灯時間、消灯時間、及び点滅回数は、測定する物質の反応時間に応じて任意に選択することができるが、例えば、光源のレーザダイオードを０．５秒点灯し０．５秒消灯するステップを繰り返し、６０秒間光量の測定を行う。この際、点灯時の光量をその発光素子の定常的に用いられる光量よりも減少させると、さらに発熱量が減少して好ましい。比較のために図６に示すように、常時光源を点灯する従来の測定のタイミングチャートの方法と比較すると、光源を上記の条件で点滅させ、さらに光量を定常運用の１／２に制御することによって、ＬＤからの発熱量は、約１／４まで低減することができる。これにより、光源のビーム品質変動が小さくなり、測定精度は改善される。
【００２６】
上記方法によってレーザダイオードからの光量を減少させると、光源からの検査光の強度の信号レベルが低下し、本光学検査装置の外部から進入する迷光に起因するノイズの信号レベルとの差が減少し測定精度は低下するが、レーザダイオード点灯時と消灯時の測定光強度の差分を取って、正味の信号強度を算出し、正味の減衰量を算出することによって、測定精度の低下を回避することができる。
【００２７】
以上に記載した本実施の形態によれば、光源を点滅動作させることによって、光源から放射される熱量を減少させ、熱による光源からの照射光の特性変化を減少させる。
また、可搬型の検査装置においては、光源から発生する熱量を減少させることが望ましく、このためには光出力を制限することが必要である。しかしながら、小出力の検査光を用いた場合には、検査光の強度と比較して、検査装置に外部から進入する迷光の強度が比較的大きくなり、出力光に迷光の強度が重畳されてノイズとなるが、点灯時信号強度と消灯時信号強度の差分をとることにより迷光の影響を排除することができ、小出力の光源を利用することができる。これによって、可搬型の検査装置においても精度の高い検査が可能になる。
【００２８】
これによって、光源自身の発熱を小さくして、光源の温度変化を低減し、光源から出力されるビームの品質の変化を低減して、検査の精度を改善することができる。
【００２９】
［第２の実施の形態］
この実施の形態の検査装置は、前記第１の実施の形態の検査装置において、光源から照射される検査光をセンサチップに照射する前に拡散シートを通過させ、検査光の特性を変化させ、すなわちコヒーレンシーを低下させることによって、検査光の熱による影響の受けやすさを緩和し、光源から出力されるビームの品質が変化しても、チップに入射する前にその変化を緩和させるよう作用する。
【００３０】
以下、この実施の形態における検査装置を、その概略断面図である図３に示す。図３において、図１の検査装置と同等の構成要素については、同一の符号を付与し、その詳細な説明は省略する。
図３に示すように、この検査装置においては、光源８から放射された検査光は、光学系１０によって反射され、筐体２に形成された孔１２ａを経由してセンサチップ４に照射されるが、この孔１２ａに接して拡散シート１３を配置して、検査光の特性を変化させるものである。
【００３１】
上記拡散シート１３は、次の４つの作用によって検査光のコヒーレンシーを低下させる機能を有し、検査装置の外部温度による検査光への影響を緩和している。（１）ビームパターンをぼかす。（２）ビーム広がりを大きくする。（３）偏光をランダム化する。（４）空間的な可干渉性を低減する。
【００３２】
本実施の形態において、光源８から出力されるビームの品質が、外部温度によって変動しても、上記４つの効果によって、測定信号に与える影響は小さくなる。本実施の形態において用いる拡散シートとしては、一般に液晶のバックライト光拡散シートなどにおいて用いられているものを使用することができる。本実施の形態において用いる拡散シートの曇値（ヘイズ）としては、光拡散の指標である曇値の最適値は、センサチップの種類にも依存するが、概ね３０〜５０％の範囲が好ましい。
曇値が、上記範囲を下回ると、拡散シートを使用することによる効果の改善が期待できず、好ましくない。一方、曇値が上記範囲を上回った場合、センサチップに到達する検査光の光量が減少し、検査精度が低下する。
【００３３】
以上に説明したように、拡散シートは、検査光のコヒーレンシーを低減させ、検査環境の温度変化による影響を回避するものであるが、同時に、この拡散シート１３は、光源８から放射される熱を遮断し、熱がセンサチップに到達するのを防止する作用を示す。これによってさらに、センサチップの温度上昇を防止することが可能になる。
【００３４】
［第３の実施の形態］
本実施の形態は、光源の点灯によって発生する熱が、センサチップに到達することを防止するものであって、熱伝導率が１．０Ｗ／ｍ・Ｋ以下の材料（熱絶縁性材料）を用いた機構部品を介して、光源を筐体に固定することを特徴とする。
【００３５】
本実施の形態の検査装置の概略図を図４に示す。図４において、図１と同等の機能の部材には同一の符号を付して、その詳細な説明は省略する。
本実施の形態の検査装置は、図４に示すように、光源８を、熱絶縁性材料で形成した固定部材１４を用いて筐体８に固定している。これによって、光学検査装置の外部温度が変化しても、熱絶縁性固定部材１４によって熱が遮断され、光源８の温度には影響を与えず、レーザダイオードのビーム品質変化も最小限にすることができ、高い測定精度を確保することができる。
【００３６】
上記熱絶縁性材料としては、熱伝導率が上記範囲に入っている限り、各種高分子樹脂を採用することができるが、特に熱伝導が０．２Ｗ／ｍ・Ｋ程度のＰＥＥＫ（ポリエーテル・エーテルケトン樹脂）材を使用することが好ましい。
【００３７】
［その他の実施の形態］
上記各実施の形態において、前記本発明の目的を達成する手段の例について記載したが、これらの各実施の形態の構成を組み合わせることによってさらに改善された検査装置を実現することができる。具体的には、図５に示すように、光源点滅式の光学検査装置において、光源８からセンサチップ４に至る光路の途中に、光拡散シート１３を配置すると共に、光源８を、熱絶縁性部材１４を介して筐体２に固定する光学検査装置が、最も好ましい結果をもたらす。
【００３８】
以上の説明においては、主として、プラズモン共鳴吸収の原理を利用した検査装置を基に説明を行ったが、この発明は、上記した検査光によって発生するエバネッセント波を吸収して励起して発光する蛍光を測定する技術にも適用することができる。
なお、本発明の要旨を損なわない限り、各構成要件は変更可能である。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】第１の実施の形態の光学検査装置の概略断面図。
【図２】第１の実施の形態の光学検査方法における計測のタイミングチャート。
【図３】第２の実施の形態の光学検査装置の概略断面図。
【図４】第３の実施の形態の光学検査装置の概略断面図。
【図５】その他の実施の形態の光学検査装置の概略図。
【図６】従来の光学検査方法における計測のタイミングチャート。
【符号の説明】
【００４０】
１…光学検査装置
２…筐体
３…支持部材
４…センサチップ
５…透明基板
６…光導波路層
７…センシング薄膜
８…光源
９…受光素子
１０…光学系
１１…グレーティング
１２…孔
１３…拡散シート
１４…熱絶縁性部材
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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