(57)【要約】【課題】本発明は、簡便な方法にて２，４−ジフルオロニトロベンゼン誘導体から２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−マロン酸ジエステル誘導体を工業的に好適な方法で製造することが出来る製法を提供することを課題とする。【解決手段】本発明の課題は、金属アルコキシドの存在下、２，４−ジフルオロニトロベンゼン誘導体に、マロン酸ジエステルを有機溶媒中で反応させることを特徴とする、２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−マロン酸ジエステル誘導体の製法によって解決される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属アルコキシドの存在下、一般式（１）
【化１】
2007001988.tif 000005
（式中、Ｒ１は、水素原子；置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシ基又はアリールオキシ基を示し、Ｒ２及びＲ３は、水素原子；ハロゲン原子；置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシ基又はアリールオキシ基を示す。）
で示される２，４−ジフルオロニトロベンゼン誘導体に、一般式（２）
【化２】
2007001988.tif 000006
（式中、Ｒ４は、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基を示し、Ｒ５は、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。）
で示されるマロン酸ジエステルを有機溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（３）
【化３】
2007001988.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記と同義である。）
で示される２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−マロン酸ジエステル誘導体の製法。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素原子である、請求項１記載の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−マロン酸ジエステル誘導体の製法。
【請求項３】
金属アルコキシドの金属原子が、１Ａ族原子、２Ａ族原子又は３Ｂ族原子である、請求項１又は２記載の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−マロン酸ジエステル誘導体の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，４−ジフルオロニトロベンゼン誘導体から、簡便な方法で２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−マロン酸ジエステル誘導体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体は、例えば、医薬・農薬等の合成中間体として有用な化合物である。従来、２，４−ジフルオロニトロベンゼン誘導体から２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体を製造する方法としては、例えば、水素化ナトリウムの存在下、ジメチルスルホキシド中で、２，４−ジフルオロニトロベンゼン誘導体にマロン酸ジメチルを反応させて２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルを合成する方法が開示されている（例えば、非特許文献１参照）。しかしながら、この方法では発火性が高い水素化ナトリウムを用いていることや反応により水素ガスが発生するため煩雑な操作が必要となり、工業的製法としては問題があった。
【非特許文献１】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，５１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、上記問題点を解決し、簡便な方法にて２，４−ジフルオロニトロベンゼン誘導体から、２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−マロン酸ジエステル誘導体を製造することが出来る、工業的に好適な２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−マロン酸ジエステル誘導体の製法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の課題は、金属アルコキシドの存在下、一般式（１）
【０００５】
【化６】
2007001988.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ１は、水素原子；置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシ基又はアリールオキシ基を示し、Ｒ２及びＲ３は、水素原子；ハロゲン原子；置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシ基又はアリールオキシ基を示す。）
で示される２，４−ジフルオロニトロベンゼン誘導体に、一般式（２）
【０００７】
【化７】
2007001988.tif 000003
（式中、Ｒ４は、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基を示し、Ｒ５は、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。）
で示されるマロン酸ジエステル誘導体を有機溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（３）
【０００８】
【化８】
2007001988.tif 000004
【０００９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記と同義である。）
で示される２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−マロン酸ジエステル誘導体の製法によって解決される。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、簡便な方法にて、２，４−ジフルオロニトロベンゼン誘導体から、２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−マロン酸ジエステル誘導体を工業的に好適な方法で製造することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の反応において使用する２，４−ジフルオロニトロベンゼン誘導体は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ１は、水素原子；置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシ基又はアリールオキシ基を示し、Ｒ２及びＲ３は、水素原子；ハロゲン原子；置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシ基又はアリールオキシ基を示す。
【００１２】
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１３】
前記アルキル基としては、特に炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げら承る。これらのアルキル基は、各種異性体を含む。
【００１４】
前記シクロアルキル基としては、特に炭素数３〜７のシクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基シクロヘプチル基等が挙げられる。これらのシクロアルキル基は、各種異性体も含む。
【００１５】
前記アラルキル基としては、特に炭素数７〜１０のアラルキル基が好ましく、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基等が挙げられる。これらのアラルキル基は、各種異性体を含む。
【００１６】
前記アリール基としては、特に炭素数６〜１４のアリール基が好ましく、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、アントラニル基等が挙げられる。これらのアリール基は、各種異性体を含む。
【００１７】
前記アルコキシ基としては、特に炭素数１〜１２のアルコキシ基が好ましく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ベンジルオキシ基等が挙げられる。これらのアルコキシ基は、各種異性体を含む。
【００１８】
前記アリールオキシ基としては、特に炭素数６〜１４のアリールオキシ基が好ましく、例えば、フェノキシ基、トリルオキシ基等が挙げられる。これらのアリールオキシ基は、各種異性体を含む。
【００１９】
前記のアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシ基又はアリールオキシ基は、置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基の中から選ばれる少なくとも一つが挙げら計る。
【００２０】
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基；ベンジル基等のアラルキル基；フェニル基等のアリール基；シアノ基が挙げられる。
【００２１】
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基等のアリールオキシ基が挙げられる。
【００２２】
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、例えば、ニトロ基；アミノ基が挙げられる。
【００２３】
本発明の反応において使用するマロン酸ジエステルは、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ４は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基が挙げられる。これらの基は、各種異性体も含む。Ｒ５は、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基；ベンジル基等のアラルキル基；フェニル基等のアリール基が挙げられる。これらの基は各種異性体も含む。
【００２４】
前記マロン酸ジエステルの使用量は、２，４−ジフルオロニトロベンゼン誘導体に対して、好ましくは１．０〜５．０倍モル、更に好ましくは１．２〜３．０倍モルである。
【００２５】
本発明の反応において使用する金属アルコキシドの金属原子としては、例えば、理化学辞典第４版（岩波書店出版）に記載されている、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子等の１Ａ族原子；マグネシウム原子、カルシウム原子等の２Ａ族原子；アルミニウム等の３Ｂ族原子が挙げられる。
【００２６】
前記金属アルコキシドとしては、例えば、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の１Ａ族金属アルコキシド；マグネシウムメトキシド、カルシウムメトキシド等の２Ａ族金属アルコキシド；アルミニウムイソプロポキシド等の３Ｂ族金属アルコキシドが使用される。
【００２７】
前記金属アルコキシドの使用量は、２，４−ジフルオロニトロベンゼン誘導体に対して、好ましくは１．０〜５．０倍モル、更に好ましくは１．２〜３．０倍モルである。これら金属アルコキシドは、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２８】
本発明の反応で使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等が挙げられるが、好ましくは脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ジメチルスルホキシド、更に好ましくはシクロヘキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが使用される。
【００２９】
前記有機溶媒の使用量は、反応溶液の均一性や撹拌性により適宜調節するが、２，４−ジフルオロニトロベンゼン誘導体に対して、好ましくは１〜５０重量倍、更に好ましくは１．５〜２０重量倍である。これら有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３０】
本発明の反応は、例えば、２，４−ジフルオロニトロベンゼン誘導体、マロン酸ジエステル、金属アルコキシド及び有機溶媒を混合して反応させるが、本発明の好ましい態様としては、マロン酸ジエステル、金属アルコキシド及び有機溶媒を混合し、好ましくは２０〜１４０℃、更に好ましくは３０〜１２０℃にて（必要ならば、０．００１〜０．１ＭＰａの圧力下で生成するアルコールを、単蒸留又は共沸蒸留によって除去した後、又は除去しつつ）、２，４−ジフルオロニトロベンゼン誘導体を添加して反応させるものである。
【００３１】
本発明の反応によって得られた目的とする２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−マロン酸ジエステル誘導体は、例えば、反応終了後に、カラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等の一般的な方法によって分離・精製される。
【実施例】
【００３２】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されない。
【００３３】
実施例１
撹拌装置、温度計、蒸留装置及び滴下漏斗を備えた内容積２００mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド３．４０ｇ（６２．９mmol）及びジメチルスルホキシド３０mlを加え、次いで、室温で撹拌しながら、純度９８％のマロン酸ジメチル８．４８g（６２．９mmol）を５分間かけてゆるやかに滴下した。更に、シクロヘキサン１０mlを加え、１００〜１０５℃まで昇温後、生成するメタノールをシクロヘキサンと共に共沸蒸留（留去）した。この操作（メタノールの留去）を２回繰り返した後、７０℃まで冷却し、純度９８％の２，４−ジフルオロニトロベンゼン５．１０ｇ（３１．４mmol）を１０分間かけてゆるやかに滴下し、７０〜８０℃にて１時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、トルエン１００mlを加え、撹拌しながら６mol／l塩酸５．２５ml（３１．４mmol）をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水５０ml、飽和食塩水５０mlの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（容量比））で精製し、白色結晶として、純度９８％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル５．６０ｇを得た（単離収率６４％）。
２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルの物性値は以下の通りであった。
【００３４】
EI-MS(m/e);225(M-N02)、CI-MS(m/e);272(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));3.82(6H,s),5.40(1H,s),7.20〜7.35(2H,m)、8.1〜8.2(lH,m)
【００３５】
実施例２
撹拌装置、温度計、蒸留装置及び滴下漏斗を備えた内容積５００mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド１１．０ｇ（０．２mol）及びジメチルスルホキシド３０mlを加え、撹拌しながら１１０〜１２０℃まで昇温し、次いで、純度９８％のマロン酸ジメチル２７．０ｇ（０．２mol）を３０分間かけてゆるやかに滴下し、０．０１０〜０．０１３ＭＰａの減圧下でメタノールを除去しながら２時間撹拌した。引き続き、同圧力下で１００℃まで冷却し、純度９８％の２，４−ジフルオロニトロベンゼン１６．２ｇ（０．１mol）を３０分間かけてゆるやかに滴下し、更に、同圧力、同温度にて１時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、トルエン１００mlを加え、撹拌しながら５mol／l塩酸４０ml（０．２mol）をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水５０ml、飽和食塩水５０mlの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この有機層を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルが２０．６g（収率７６％）生成していた。
【００３６】
実施例３
撹拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積１００mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド３．４０ｇ（６２．９mmol）及びジメチルスルホキシド２０mlを加え、次いで、室温で撹拌しながら、純度９９％のマロン酸ジメチル８．３１ｇ（６２．３mmol）を５分間かけてゆるやかに滴下した。２０℃まで冷却した後、２，４−ジフルオロニトロベンゼン５．１０g（３１．４mmol）を５分間かけてゆるやかに滴下し、８０℃まで昇温して１時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル１００mlを加え、撹拌しながら６mmol／l塩酸５．２５ml（３１．４mmol）をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水３０ml、飽和食塩水３０mlの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル：９：１（容量比））で精製し、白色結晶として、純度９７．２％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル６．５５ｇを得た（単離収率７５％）。