(57)【要約】【課題】溶液中でジカルボン酸イミドを合成する方法を提供する。【解決手段】一般式（II）Ｒ1−(ＣＯ)−Ｏ−(ＣＯ)−Ｒ2      （II）で表されるジカルボン酸無水物を、(Ｒ3ＨＮ)−(ＣＯ)−(ＮＲ3Ｈ)で表される尿素または尿素誘導体と、溶媒中で反応させる、  一般式（Ｉ）Ｒ1−(ＣＯ)−(ＮＲ3)−(ＣＯ)−Ｒ2      （Ｉ）で表されるジカルボン酸イミドの製造方法とする。当該方法は、特にサリドマイドの製造に使用することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（II）  
Ｒ1−(ＣＯ)−Ｏ−(ＣＯ)−Ｒ2      （II）
で表されるジカルボン酸無水物を、(Ｒ3ＨＮ)−(ＣＯ)−(ＮＲ3Ｈ)で表される尿素または尿素誘導体と、溶媒中で反応させる、
一般式（Ｉ）  
Ｒ1−(ＣＯ)−(ＮＲ3)−(ＣＯ)−Ｒ2      （Ｉ）
で表されるジカルボン酸イミドの製造方法。
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、置換もしくは無置換の、直鎖状、分岐状もしくは環状の、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ4−Ｃ10アリール、もしくはＣ4−Ｃ10ヘテロアリールであり、またはＲ1およびＲ2は、互いに結合して環を形成し、ならびに／またはＲ3は、Ｈである。）
【請求項２】
一般式（III）
【化１】
2007197442.tif 000006
で表されるジカルボン酸を製造するものである請求項１に記載の製造方法。
（式中、Ｒ3は請求項１と同義であり、Ｒ4は、置換もしくは無置換の、直鎖状、分岐状もしくは環状の、Ｃ1−Ｃ10アルカンジイル、Ｃ2−Ｃ10アルケニレン、Ｃ2−Ｃ10アルキニレン、Ｃ4−Ｃ10アリーレン、またはＣ4−Ｃ10ヘテロアリーレンである。）
【請求項３】
Ｒ4が置換または無置換の１，３−プロパンジイルであり、置換または無置換のピペリジン−２，６−ジオンを製造するものである請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ4が置換または無置換の１−フタルイミド−１，３−プロパンジイルであり、置換または無置換の３−フタルイミドピペリジン−２，６−ジオンを製造するものである請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記溶媒が、１５０℃を超える沸点を有する高沸点溶媒である請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
前記溶媒が、１７０℃を超える沸点を有する高沸点溶媒である請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
前記溶媒が、１９０℃を超える沸点を有する高沸点溶媒である請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
前記溶媒が、非プロトン性スルホン類、飽和ラクタム類、カルボン酸アミド類、エーテル類、尿素類、ポリエチレングリコール類、１以上のアルキル基で置換された芳香族類、イオン性液体類、シロキサン類、飽和または一部飽和された炭素環式化合物類、炭酸エステル類、芳香族アミン類、およびこれらの混合物からなる群より選ばれる請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
前記非プロトン性スルホン類がテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド（スルホラン）であり、前記飽和ラクタム類がＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、前記カルボン酸アミド類がＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはホルムアミドであり、前記エーテル類がジフェニルエーテルであり、前記尿素類が１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）であり、前記ポリエチレングリコール類がジエチレングリコールジエチルエーテルであり、前記１以上のアルキル基で置換された芳香族類が、ジエチルベンゼン、プソイドクメン、クメン、およびメシチレンから選ばれるものであり、前記イオン性液体類が１−エチル−３−メチルイミダゾリウムトシレートであり、前記シロキサン類がデカメチルシクロペンタシロキサンであり、前記飽和または一部飽和された炭素環式化合物類が、テトラリンまたはデカリンであり、前記炭酸エステル類が炭酸プロピレンであり、および／または前記芳香族アミン類がＮ，Ｎ−ジエチルアニリンである請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記溶媒がテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシドである請求項８に記載の製造方法。
【請求項１１】
反応時の温度が、１４０〜２２０℃の範囲にある請求項１に記載の製造方法。
【請求項１２】
反応時の温度が、１５０〜２１０℃の範囲にある請求項１に記載の製造方法。
【請求項１３】
反応時の温度が、１６０〜２００℃の範囲にある請求項１に記載の製造方法。
【請求項１４】
反応が大気圧下で行われる請求項１に記載の製造方法。
【請求項１５】
さらに発泡防止剤を用いる請求項１に記載の製造方法。
【請求項１６】
前記発泡防止剤が、デカリンおよびテトラリンからなる群より選ばれる請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
反応後に、前記式（Ｉ）で表されるジカルボン酸イミドが、再結晶またはクロマトグラフィーによる精製操作による工程で精製される請求項１に記載の製造方法。
【請求項１８】
前記式（Ｉ）で表されるジカルボン酸イミドの再結晶に、適切な溶媒または溶媒混合物を使用する請求項１７に記載の製造方法
【請求項１９】
前記再結晶の溶媒または溶媒混合物が、メタノール、エタノール、ＤＭＦと水の混合物、エチルエーテルとメタノールの混合物、およびエチルエーテルとエタノールの混合物からなる群より選ばれる請求項１８に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、対応するジカルボン酸無水物より、尿素または尿素誘導体を用いてジカルボン酸イミドを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジカルボン酸イミドは、医薬分野において使用されている多くの物質の構成要素となっている。ジカルボン酸イミドの機能を有する活性薬として最も知られている化合物の一つは、サリドマイドである。サリドマイドに関して最初に記述されたのは、１９５４年のことである。当初、サリドマイドは、鎮静剤として使用されていた。しかし、近年になって、サリドマイドおよびその誘導体は、ハンセン病、関節リウマチ、ＡＩＤＳ、クローン病、癌などの様々な病気の治療に使用できることが判明している。サリドマイドは、免疫抑制効果および免疫修飾効果を有する。
【０００３】
文献より、サリドマイドの合成ルートがいくつか知られている。例としては、特許文献１があり、また概説として、非特許文献１が参照される。最も広く採用されているタイプのルートでは、無水フタル酸を出発物質として用い、無水フタル酸をグルタミン酸と反応させて、Ｎ−フタロイルグルタミン酸を得る。次いで、このＮ−フタロイルグルタミン酸を無水酢酸と反応させて、Ｎ−フタロイルグルタミン酸無水物を得る。そして、このＮ−フタロイルグルタミン酸無水物を、尿素の作用下、メルト中でサリドマイドに変換する。しかしこの反応においては、メルト中でガスが発生する反応において典型的な問題、例えば、過剰の泡立ち、生成混合物の溶解性の低さ、およびそれによる製品加工の困難さ、が起こってしまう。
【特許文献１】米国特許第３８１９６４８号明細書
【非特許文献１】アクセル  クレーマン(Axel Kleemann)，ユルゲン  エンゲル(Jurgen Engel)著、「ファーマシューティカルサブスタンシズ（Pharmaceutical Substances）」、第４版、ティーメ出版(Thieme Verlag)、シュトゥットガルト、２００５−２００７頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
そのため、溶液中で反応を行うことができ、それにより反応をより容易に制御することができるルートによって、ジカルボン酸イミド、特にサリドマイドおよびその誘導体を合成することができる方法があれば有用である。そこで本発明は、溶液中でジカルボン酸イミドを合成する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記目的を達成した本発明は、以下の通りである。
〔１〕一般式（II）  
Ｒ1−(ＣＯ)−Ｏ−(ＣＯ)−Ｒ2      （II）
で表されるジカルボン酸無水物を、(Ｒ3ＨＮ)−(ＣＯ)−(ＮＲ3Ｈ)で表される尿素または尿素誘導体と、溶媒中で反応させる、
一般式（Ｉ）  
Ｒ1−(ＣＯ)−(ＮＲ3)−(ＣＯ)−Ｒ2      （Ｉ）
で表されるジカルボン酸イミドの製造方法。
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、置換もしくは無置換の、直鎖状、分岐状もしくは環状の、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ4−Ｃ10アリール、もしくはＣ4−Ｃ10ヘテロアリールであり、またはＲ1およびＲ2は、互いに結合して環を形成し、ならびに／またはＲ3は、Ｈである。）
次に、本発明の好ましい態様としては、以下の通りである。
〔２〕一般式（III）  
【０００６】
【化１】
2007197442.tif 000002
【０００７】
で表されるジカルボン酸を製造するものである上記〔１〕に記載の製造方法。
（式中、Ｒ3は上記〔１〕と同義であり、Ｒ4は、置換もしくは無置換の、直鎖状、分岐状もしくは環状の、Ｃ1−Ｃ10アルカンジイル、Ｃ2−Ｃ10アルケニレン、Ｃ2−Ｃ10アルキニレン、Ｃ4−Ｃ10アリーレン、またはＣ4−Ｃ10ヘテロアリーレンである。）
〔３〕Ｒ4が置換または無置換の１，３−プロパンジイルであり、置換または無置換のピペリジン−２，６−ジオンを製造するものである上記〔２〕に記載の製造方法。
〔４〕Ｒ4が置換または無置換の１−フタルイミド−１，３−プロパンジイルであり、置換または無置換の３−フタルイミドピペリジン−２，６−ジオンを製造するものである上記〔３〕に記載の製造方法。
〔５〕前記溶媒が、１５０℃を超える沸点を有する高沸点溶媒である上記〔１〕に記載の製造方法。
〔６〕前記溶媒が、１７０℃を超える沸点を有する高沸点溶媒である上記〔１〕に記載の製造方法。
〔７〕前記溶媒が、１９０℃を超える沸点を有する高沸点溶媒である上記〔１〕に記載の製造方法。
〔８〕前記溶媒が、非プロトン性スルホン類、飽和ラクタム類、カルボン酸アミド類、エーテル類、尿素類、ポリエチレングリコール類、１以上のアルキル基で置換された芳香族類、イオン性液体類、シロキサン類、飽和または一部飽和された炭素環式化合物類、炭酸エステル類、芳香族アミン類、およびこれらの混合物からなる群より選ばれる上記〔１〕に記載の製造方法。
〔９〕前記非プロトン性スルホン類がテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド（スルホラン）であり、前記飽和ラクタム類がＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、前記カルボン酸アミド類がＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはホルムアミドであり、前記エーテル類がジフェニルエーテルであり、前記尿素類が１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）であり、前記ポリエチレングリコール類がジエチレングリコールジエチルエーテルであり、前記１以上のアルキル基で置換された芳香族類が、ジエチルベンゼン、プソイドクメン、クメン、およびメシチレンから選ばれるものであり、前記イオン性液体類が１−エチル−３−メチルイミダゾリウムトシレートであり、前記シロキサン類がデカメチルシクロペンタシロキサンであり、前記飽和または一部飽和された炭素環式化合物類が、テトラリンまたはデカリンであり、前記炭酸エステル類が炭酸プロピレンであり、および／または前記芳香族アミン類がＮ，Ｎ−ジエチルアニリンである上記〔８〕に記載の製造方法。
〔１０〕前記溶媒がテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシドである上記〔８〕に記載の製造方法。
〔１１〕反応時の温度が、１４０〜２２０℃の範囲にある上記〔１〕に記載の製造方法。
〔１２〕反応時の温度が、１５０〜２１０℃の範囲にある上記〔１〕に記載の製造方法。
〔１３〕反応時の温度が、１６０〜２００℃の範囲にある上記〔１〕に記載の製造方法。
〔１４〕反応が大気圧下で行われる上記〔１〕に記載の製造方法。
〔１５〕さらに発泡防止剤を用いる上記〔１〕に記載の製造方法。
〔１６〕前記発泡防止剤が、デカリンおよびテトラリンからなる群より選ばれる上記〔１５〕に記載の製造方法。
〔１７〕反応後に、前記式（Ｉ）で表されるジカルボン酸イミドが、再結晶またはクロマトグラフィーによる精製操作による工程で精製される上記〔１〕に記載の製造方法。
〔１８〕前記式（Ｉ）で表されるジカルボン酸イミドの再結晶に、適切な溶媒または溶媒混合物を使用する上記〔１７〕に記載の製造方法
〔１９〕前記再結晶の溶媒または溶媒混合物が、メタノール、エタノール、ＤＭＦと水の混合物、エチルエーテルとメタノールの混合物、およびエチルエーテルとエタノールの混合物からなる群より選ばれる上記〔１８〕に記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
反応が溶液中で行われるので、メルト中の反応で知られた問題は起こらない。副生成物、残余の反応物などの不純物から、生成物を容易に分離することができる。固化したメルトを溶解させることは、しばしば困難であるが、それを行わずに本発明を実施することが可能である。反応条件は、溶液中で反応を行うためによく行われている操作によって、容易に調整することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
驚くべきことに、本発明者らは、高沸点溶媒中、酸無水物と尿素とを反応させれば、ジカルボン酸イミドを合成できることを見出した。よって当該反応ルートによれば、例えば、Ｎ−フタロイルグルタミン酸無水物から、サリドマイドを合成することが可能である。
【００１０】
スルホラン（テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド）を溶媒に用い、Ｎ−フタロイルグルタミン酸無水物を出発物質とするサリドマイドの合成は、例えば、下記スキーム１のように示される。
【００１１】
【化２】
2007197442.tif 000003
【００１２】
スキーム１：スルホラン中のサリドマイドの合成
【００１３】
本発明は、一般式（Ｉ）：Ｒ1−(ＣＯ)−(ＮＲ3)−(ＣＯ)−Ｒ2で表されるジカルボン酸イミド｛ジカルボン酸イミド（Ｉ）｝の製造方法を提供するものであり、本発明においては、一般式（II）：Ｒ1−(ＣＯ)−Ｏ−(ＣＯ)−Ｒ2で表されるジカルボン酸無水物を、一般式：(Ｒ3ＨＮ)−(ＣＯ)−(ＮＲ3Ｈ)で表される尿素または尿素誘導体と、溶媒中で反応させて、ジカルボン酸イミド（Ｉ）を得る（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、置換もしくは無置換の、直鎖状、分岐状もしくは環状の、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ4−Ｃ10アリール、もしくはＣ4−Ｃ10ヘテロアリールであってよく、またはＲ1およびＲ2は、互いに結合して環を形成してもよく、ならびに／またはＲ3は、Ｈであってもよい）。Ｒ1およびＲ2が、互いに結合して環を形成する場合は、Ｒ1およびＲ2は一緒になって２価の基Ｒ4を形成する。Ｒ1〜Ｒ4の基のそれぞれは、無置換であっても、１または複数の置換基により置換されていてもよい。本発明の本質的な特徴は、ジカルボン酸無水物と尿素または尿素誘導体を反応させて対応するジカルボン酸イミドを得ることにある。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様は、一般式（III）で表されるジカルボン酸イミドの製造方法を提供する。
【００１５】
【化３】
2007197442.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｒ3は、前記と同義であり、Ｒ4は、Ｒ1およびＲ2として定義された２価の基である。つまり、Ｒ4は、置換もしくは無置換の、直鎖状、分岐状もしくは環状の、Ｃ1−Ｃ10アルカンジイル、Ｃ2−Ｃ10アルケニレン、Ｃ2−Ｃ10アルキニレン、Ｃ4−Ｃ10アリーレン、またはＣ4−Ｃ10ヘテロアリーレンである。）好ましくは、本発明の方法は、置換または無置換のピペリジン−２，６−ジオンの製造に用いられ、Ｒ4は、置換または無置換の１，３−プロパンジイル、特に好ましくは、置換または無置換の１−フタルイミド−１，３−プロパンジイルであり、とりわけ、サリドマイドの合成では、１−フタルイミド−１，３−プロパンジイルである。
【００１７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および／またはＲ4が置換基により置換されている基である場合、当業者は当該置換基を、公知の置換基より選択することができる。当業者は、当該置換基として可能なものをその知識に基づき選択するものであり、当業者は、上記化合物に存在する他の置換基を阻害するものではなく、また反応、特に本明細書中で説明する反応を、阻害も妨害もしない置換基を選択することができる。当該置換基としては、例えば、以下のもの（化合物で挙げられたものはその残基を意味する）を挙げることができ、当該置換基は、これらの例に限定されない。
−ハロゲン原子、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子；
−脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式炭化水素、特にアルカン、アルキレン、アリーレン、アルキリデン、アリーリデン、ヘテロアリーレンおよびヘテロアリーリデン；
−カルボン酸、およびその塩；
−カルボン酸ハライド；
−脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式カルボン酸エステル；
−アルデヒド；
−脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式ケトン；
−水酸基、アルコールおよびアルコラート；
−フェノールおよびフェノラート；
−脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式エーテル；
−脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式ペルオキシド；
−ヒドロペルオキシド；
−脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式アミドまたはアミジン；
−ニトリル；
−脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式アミン；
−脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式イミン；
−チオール基、または脂肪族、脂環式、芳香族もしくは複素環式スルフィド；
−スルホン酸およびその塩；
−チオールおよびチオラート；
−ホスホン酸およびその塩；
−次亜リン酸およびその塩；
−亜リン酸およびその塩；
−亜ホスフィン酸およびその塩。
当該置換基は、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子を介してＲ1、Ｒ2、Ｒ3および／またはＲ4と結合してよい。ヘテロアリーレン、複素環式のようにヘテロ原子を含む上記構造において、ヘテロ原子は、好ましくはＮ、Ｏ、ＳおよびＰである。
【００１８】
本発明の方法では、高沸点の、溶媒または溶媒混合物を使用し、好ましくは、大気圧で沸点が１５０℃を超える、より好ましくは１７０℃を超える、最も好ましくは１９０℃を超えるものを使用する。これに関し、溶媒を、例えば、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド（スルホラン）などの非プロトン性スルホン類、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの飽和ラクタム類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ホルムアミドなどのカルボン酸アミド類、ジフェニルエーテルなどのエーテル類、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素類、ジエチレングリコールジエチルエーテルなどのポリエチレングリコール類、ジエチルベンゼン、プソイドクメン、クメン、メシチレンなどの、１以上のアルキル基で置換された芳香族類、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムトシレートなどのイオン性液体類、デカメチルシクロペンタシロキサンなどのシロキサン類、テトラリン、デカリンなどの、飽和または一部飽和された炭素環式化合物類、炭酸プロピレンなどの炭酸エステル類、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの芳香族アミン類、およびこれらの混合物、から選んでよい。これに関し、特に好ましくは、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド（スルホラン）である。
【００１９】
【表１】
2007197442.tif 000005
【００２０】
本発明の方法は、好ましくは、大気圧下で実施されるが、大気圧よりも高いまたは低い圧力下で当該方法を実施してもよい。また、窒素、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で反応を行うこともできる。
【００２１】
反応時の温度は、１４０〜２２０℃、好ましくは１５０〜２１０℃、さらに好ましくは１６０〜２００℃である。
【００２２】
上記反応物に加え、当業者に知られている、デカリン、テトラリン等の発泡防止剤を、反応に悪影響を与えない範囲内で使用することができる。
【００２３】
反応に続いて、当業者に一般的に知られた方法により、生成物を精製してもよい。当該方法の例としては、例えば、再結晶、クロマトグラフィーによる分離などが挙げられる。好ましくは、ジカルボン酸イミド（Ｉ）は、適当な溶媒または溶媒混合物より再結晶して精製する。再結晶の溶媒としては、とりわけ、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、水、およびエチルエーテルを用いることができる。溶媒混合物としては、ＤＭＦおよび水の混合物、エチルエーテルおよびメタノールの混合物、ならびにエチルエーテルおよびエタノールの混合物を用いることができる。
【００２４】
反応が溶液中で行われるので、メルト中の反応で知られた問題は起こらない。副生成物、残余の反応物などの不純物から、生成物を容易に分離することができる。固化したメルトを溶解させることは、しばしば困難であるが、それを行わずに本発明を実施することが可能である。反応条件は、溶液中で反応を行うためによく行われている操作によって、容易に調整することができる。
【実施例】
【００２５】
以下、本発明を、実施例を参照しながらより詳細に説明するが、本発明は、これら実施例に限られるものではない。
【００２６】
ジカルボン酸イミドを得るための異なる溶媒中でのジカルボン酸無水物および尿素の反応
無水フタル酸と尿素の反応
実施例１
無水フタル酸５０ｇ（０．３４モル）をジフェニルエーテル７５ｇに懸濁させ、窒素気流下、１７５℃まで加熱した。温度が反応温度（１７５℃）に達した後、尿素２９．２ｇ（０．４９モル）を、散らすように添加した（発熱）。窒素を絶えず供給しながら、反応混合物を、内温１７０℃で３０分間攪拌した。その後、内温約９０℃まで冷却した。９０℃に達した後、エタノール３００ｇを素早く添加した。得られた懸濁液を濾過し、濾物をエタノール／水（７０／３０  ｗ／ｗ）で洗浄した。無色結晶固体として、理論収量の６８％の収率でフタルイミドを得た。
【００２７】
実施例２
スルホランを溶媒として用い、実施例１と同様の方法で反応を行った。反応温度は１８０〜１８５℃とした。収率は、理論収量の６６％であった。
【００２８】
実施例３
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを溶媒として用い、実施例１と同様の方法で反応を行った。反応温度は１６０℃に限定した。収率は、理論収量の６９％であった。
【００２９】
フタロイルグルタミン酸無水物と尿素の反応
実施例４
フタロイルグルタミン酸無水物５０ｇ（０．１９３モル）を、ジエチレングリコールジエチルエーテル７５ｇ中１８０℃まで加熱した。温度が反応温度に達した後、窒素の連続気流下で尿素１６．５ｇ（０．２７５モル）を散らすように添加した（発熱）。その後さらに、窒素の連続気流下で、反応温度にて１時間攪拌した。反応時間の終了時に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、冷却した後、エタノールを加えた。濾過、洗浄および乾燥を行って、サリドマイド２４．９ｇ（理論収量の４９％）を得た。
【００３０】
実施例５
プソイドクメンを溶媒として用い、実施例４と同様の方法で反応を行った。反応温度は１６０℃とした。サリドマイドを２５％の収率で単離した。
【００３１】
実施例６
クメンを溶媒として用い、実施例４と同様の方法で反応を行った。反応温度は１５０℃とした。サリドマイドを１１％の収率で単離した。
【００３２】
実施例７
メシチレンを溶媒として用い、実施例４と同様の方法で反応を行った。反応温度は１６０℃とした。サリドマイドを２３％の収率で単離した。
【００３３】
実施例８
ジエチルベンゼンを溶媒として用い、実施例４と同様の方法で反応を行った。反応温度は１７０℃とした。サリドマイドを３９％の収率で単離した。
【００３４】
実施例９
１−エチル−３−メチルイミダゾリウムトシレートを溶媒として用い、実施例４と同様の方法で反応を行った。反応温度は１８５℃とした。サリドマイドを３４％の収率で単離した。
【００３５】
実施例１０
デカメチルシクロペンタシロキサンを溶媒として用い、実施例４と同様の方法で反応を行った。反応温度は１８０℃とした。サリドマイドを２０％の収率で単離した。
【００３６】
実施例１１
ジフェニルエーテルを溶媒として用い、実施例４と同様の方法で反応を行った。反応温度は１８５℃とした。サリドマイドを３８％の収率で単離した。
【００３７】
実施例１２
テトラリンを溶媒として用い、実施例４と同様の方法で反応を行った。反応温度は１８０℃とした。サリドマイドを５０％の収率で単離した。
【００３８】
実施例１３
デカリンを溶媒として用い、実施例４と同様の方法で反応を行った。反応温度は１８０℃とした。サリドマイドを４８％の収率で単離した。
【００３９】
実施例１４
フタロイルグルタミン酸無水物５０ｇ（０．１９３モル）を、ＮＭＰ７５ｇ中１８０℃まで加熱した。温度が反応温度に達した後、窒素の連続気流下で尿素１６．５ｇ（０．２７５モル）を散らすように添加した（発熱）。その後、窒素の連続気流下で、反応温度にて１時間攪拌を続けた。反応時間終了時に冷却を行い、エタノールを加えた。濾過、洗浄および乾燥を行って、サリドマイド１９．３ｇ（理論収量の３８％）を得た。
【００４０】
実施例１５
実施例１４と同様の方法で、ポリエチレングリコール４００を溶媒として１８５℃で用いた。サリドマイドを４６％の収率で単離した。
【００４１】
実施例１６
実施例１４と同様の方法で、炭酸プロピレンを溶媒として１８０℃で用いた。サリドマイドを３０％の収率で単離した。
【００４２】
実施例１７
実施例１４と同様の方法で、スルホランを溶媒として１８０℃で用いた。サリドマイドを４８％の収率で単離した。
【００４３】
実施例１８
実施例１４と同様の方法で、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンを溶媒として１８０℃で用いた。サリドマイドを４９％の収率で単離した。
【００４４】
実施例１９
実施例１４と同様の方法で、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）を溶媒として１８５℃で用いた。サリドマイドを４０％の収率で単離した。
【００４５】
実施例２０
実施例１４と同様の方法で、ホルムアミドを溶媒として１８５℃で用いた。サリドマイドを３５％の収率で単離した。
【００４６】
実施例２１
スルホラン７５ｇを１７５℃まで加熱した。この温度にて、窒素の連続気流下、フタロイルグルタミン酸無水物５０ｇ（０．１９３モル）および尿素１６．５ｇ（０．２７５モル）の混合物を散らすように添加した。その後、窒素の連続気流下、約１８０℃で約２時間攪拌を続けた。反応時間終了時に冷却を行い、次いでエタノール２８５ｇを加えた。濾過、洗浄および乾燥を行って、サリドマイド２４．３ｇ（理論収量の４８％）を得た。
【００４７】
無水アジピン酸と尿素の反応
実施例２２
無水アジピン酸２０ｇ（０．１５６モル）を、スルホラン３０ｇ中、反応温度である１８０℃まで加熱した。温度が反応温度に達した後、窒素気流下で尿素１３．５ｇ（０．２４モル）を散らすように添加し、反応温度にて１時間攪拌を続けた。冷却後、反応混合物にまず２−プロパノールを加え、次いでメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加えた。アジピン酸イミドを、７６％の収率で単離した。
【００４８】
実施例２３
実施例２２と同様の方法で、ジエチレングリコールジエチルエーテルを溶媒として１８０℃で用いた。アジピン酸イミドを５６％の収率で単離した。
【００４９】
２−メチルコハク酸無水物と尿素の反応
実施例２４
２−メチルコハク酸無水物２５ｇ（０．２１９モル）を、スルホラン３７．５ｇ中、反応温度である１８０℃まで加熱した。温度が反応温度に達した後、窒素気流下で尿素１８．９５ｇ（０．３２モル）を散らすように添加し、反応温度にて１時間攪拌を続けた。冷却後、反応混合物にまず２−プロパノールを加え、次いでＭＴＢＥを加えた。２−メチルコハク酸イミド６．５ｇ（理論収量の３２％）を得た。
【００５０】
実施例２５
実施例２４と同様の方法で、ジエチレングリコールジエチルエーテルを溶媒として１８０℃で用いた。冷却後は、ＭＴＢＥを最初に加えた。オイル状の反応混合物より、エタノールで再結晶して２−メチルコハク酸イミドを２０％の収率で得た。