(57)【要約】【課題】  突発性難聴等に代表される内耳疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤の開発が切望されている。【解決手段】  ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ４アゴニスト、ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストから選択される１種以上のＰＧＥレセプター結合活性を有する化合物、特にＥＰ２アゴニストは、血管拡張作用に加えて、ＨＧＦ産生亢進作用を有するので、内耳疾患の予防および／または治療、および／または内耳疾患に伴う種々の症状の進展抑制にも有用である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＧＥレセプター結合活性を有する化合物を含有してなる内耳疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤。
【請求項２】
ＰＧＥレセプター結合活性を有する化合物が、ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ４アゴニスト、ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストから選択される１種以上である請求項１記載の剤。
【請求項３】
ＰＧＥレセプター結合活性を有する化合物が、ＥＰ２アゴニストおよび／またはＥＰ４アゴニストである請求項２記載の剤。
【請求項４】
内耳疾患が、内耳性めまい疾患または内耳性難聴である請求項１記載の剤。
【請求項５】
内耳性めまい疾患が、メニエール病、前庭神経炎または良性発作性頭位めまい症である請求項４記載の剤。
【請求項６】
内耳性難聴が、中毒性内耳障害に起因する難聴、突発性難聴または老人性難聴である請求項４記載の剤。
【請求項７】
内耳疾患の症状が、難聴、耳鳴、めまい、眼振、ふらつき、吐き気、耳痛、耳閉感、自声強調、聴覚過敏および耳漏から選択される１以上である請求項１記載の剤。
【請求項８】
ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ４アゴニスト、ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストから選択される１種以上の化合物と、抗コリン薬、抗ヒスタミン薬、抗ウイルス薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗凝固薬、血管拡張薬、ステロイド薬、血栓溶解薬、ビタミンＢおよびその誘導体および内耳循環改善薬から選択される１種以上の薬とを組み合わせてなる内耳疾患の予防、治療および／または症状進展抑制用医薬。
【請求項９】
ＥＰ２アゴニストが、一般式（Ｉ）
【化１】
2007023028.tif 000049
［式中、Ｔは、酸素原子、硫黄原子、メチレン基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアシルオキシ基を表し、Ｒ１は、水素原子、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ基またはＣ１〜６アシルオキシ基を表し、Ｅは、炭素原子または窒素原子を表し、Ｘは、メチレン基、酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を表し、Ａは主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表し、Ｄは、保護されていてもよい酸性基を表し、Ｇは、主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表し、Ｒ２は置換基を有していてもよい環状基または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、
【化２】
2007023028.tif 000050
は、一重結合または二重結合を表し、ただし、２つ同時に二重結合は表さず、
【化３】
2007023028.tif 000051
は、α−配置またはβ−配置またはそれらの任意の割合の混合物を表す。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求項２記載の剤。
【請求項１０】
ＥＰ２アゴニストが、一般式（ＩＡ）
【化４】
2007023028.tif 000052
［式中、ＲＡは、カルボキシル基またはヒドロキシメチル基を表し、
Ｒ１Ａは、酸素原子、メチレン基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ２Ａは、水素原子、水酸基、またはＣ１〜４のアルコキシ基を表し、
Ｒ３Ａは、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、Ｃ２〜８のアルキニル基、または１〜３個の以下の（１）〜（５）の基で置換されているＣ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基またはＣ２〜８のアルキニル基を表し：（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、（３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、（４）フェニル基、または（５）１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル基；
ｎＡは、０〜４を表し、
【化５】
2007023028.tif 000053
は、一重結合または二重結合を表し、
【化６】
2007023028.tif 000054
は、二重結合または三重結合を表し、
【化７】
2007023028.tif 000055
は、一重結合、二重結合または三重結合を表し、
【化８】
2007023028.tif 000056
は、α配置に結合していることを表し、
【化９】
2007023028.tif 000057
は、β配置に結合していることを表す。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求項９記載の剤。
【請求項１１】
ＥＰ２アゴニストが、一般式（ＩＢ）
【化１０】
2007023028.tif 000058
［式中、ＴＢは、（１）酸素原子、または（２）硫黄原子を表し、
ＸＢは、（１）−ＣＨ２−基、（２）−Ｏ−基、または（３）−Ｓ−基を表し、
ＡＢは、Ａ１ＢまたはＡ２Ｂを表し、
Ａ１Ｂは、（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表し、
Ａ２Ｂは、−Ｇ１Ｂ−Ｇ２Ｂ−Ｇ３Ｂ−基を表し、
Ｇ１Ｂは、（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、
Ｇ２Ｂは、（１）−ＹＢ−基、（２）−環１Ｂ−基、（３）−ＹＢ−環１Ｂ−基、（４）−環１Ｂ−ＹＢ−基、または（５）−ＹＢ−Ｃ１〜４アルキレン−環１Ｂ−基を表し、
ＹＢは、（１）−Ｓ−基、（２）−ＳＯ−基、（３）−ＳＯ２−基、（４）−Ｏ−基、または（５）−ＮＲ１Ｂ−基を表し、
Ｒ１Ｂは、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｇ３Ｂは、（１）単結合、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または（４）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、
ＤＢは、Ｄ１ＢまたはＤ２Ｂを表し、
Ｄ１Ｂは、（１）−ＣＯＯＨ基、（２）−ＣＯＯＲ２Ｂ基、（３）テトラゾール−５−イル基、または（４）−ＣＯＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ４Ｂ基を表し、
Ｒ２Ｂは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）フェニル基、（３）フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（４）ビフェニル基を表し、
Ｒ３Ｂは、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ４Ｂは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、または（２）フェニル基を表し、
Ｄ２Ｂは、（１）−ＣＨ２ＯＨ基、（２）−ＣＨ２ＯＲ５Ｂ基、（３）水酸基、（４）−ＯＲ５Ｂ基、（５）ホルミル基、（６）−ＣＯＮＲ６ＢＲ７Ｂ基、（７）−ＣＯＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ８Ｂ基、（８）−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｍＢ−ＯＨ基、（９）−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ）ｍＢ−Ｈ基、（１０）−ＣＯＯＲ９Ｂ基、（１１）−ＯＣＯ−Ｒ１０Ｂ基、（１２）−ＣＯＯ−Ｚ１Ｂ−Ｚ２Ｂ−Ｚ３Ｂ基、または
（１３）
【化１１】
2007023028.tif 000059
を表し、
Ｒ５Ｂは、Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ８Ｂは、フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ９Ｂは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたビフェニル基を表し、
Ｒ１０Ｂは、（１）フェニル基、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
ｍＢは、１または２を表し、
Ｚ１Ｂは、（１）Ｃ１〜１５アルキレン基、（２）Ｃ２〜１５アルケニレン基、または（３）Ｃ２〜１５アルキニレン基を表し、
Ｚ２Ｂは、（１）−ＣＯ−基、（２）−ＯＣＯ−基、（３）−ＣＯＯ−基、（４）−ＣＯＮＲＺ１Ｂ−基、（５）−ＮＲＺ２ＢＣＯ−基、（６）−Ｏ−基、（７）−Ｓ−基、（８）−ＳＯ２−基、（９）−ＳＯ２−ＮＲＺ２Ｂ−基、（１０）−ＮＲＺ２ＢＳＯ２−基、（１１）−ＮＲＺ３Ｂ−基、（１２）−ＮＲＺ４ＢＣＯＮＲＺ５Ｂ−基、（１３）−ＮＲＺ６ＢＣＯＯ−基、（１４）−ＯＣＯＮＲＺ７Ｂ−基、または（１５）−ＯＣＯＯ−基を表し、
Ｚ３Ｂは、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１５アルキル基、（３）Ｃ２〜１５アルケニル基、（４）Ｃ２〜１５アルキニル基、（５）環ＺＢ、または（６）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲＺ８Ｂ−基、または環ＺＢで置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
環ＺＢは、（１）炭素環または（２）複素環を表し、
ＲＺ１Ｂ、ＲＺ２Ｂ、ＲＺ３Ｂ、ＲＺ４Ｂ、ＲＺ５Ｂ、ＲＺ６Ｂ、ＲＺ７Ｂ、およびＲＺ８Ｂは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜１５アルキル基を表し、
ＲＺ１ＢとＺ３Ｂ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の含窒素複素環を表してもよく、上記複素環はさらに酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、
環ＺＢ、およびＲＺ１ＢとＺ３Ｂが結合している窒素原子と一緒になって表される５〜７員の含窒素複素環は、下記（１）〜（４）から選択される、１〜３個の基で置換されてもよく；
（１）Ｃ１〜１５アルキル基、（２）Ｃ２〜１５アルケニル基、（３）Ｃ２〜１５アルキニル基、（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲＺ９Ｂ−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基；
ＲＺ９Ｂは水素原子、またはＣ１〜１０アルキル基を表し、
ＥＢは、Ｅ１ＢまたはＥ２Ｂを表し、
Ｅ１Ｂは、
【化１２】
2007023028.tif 000060
を表し、
Ｒ１１Ｂは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ１〜１０アルキルチオ基、（３）Ｃ３〜８シクロアルキル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（４）環２Ｂで置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（５）−Ｗ１Ｂ−Ｗ２Ｂ−環２Ｂで置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｗ１Ｂは、（１）−Ｏ−基、（２）−Ｓ−基、（３）−ＳＯ−基、（４）−ＳＯ２−基、（５）−ＮＲ１１−１Ｂ−基、（６）カルボニル基、（７）−ＮＲ１１−１ＢＳＯ２−基、（８）カルボニルアミノ基、または（９）アミノカルボニル基を表し、
Ｒ１１−１Ｂは、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｗ２Ｂは、（１）単結合、または（２）Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、または水酸基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｅ２Ｂは、（１）Ｕ１Ｂ−Ｕ２Ｂ−Ｕ３Ｂ基、または（２）環４Ｂ基を表し、
Ｕ１Ｂは、（１）Ｃ１〜４アルキレン基、（２）Ｃ２〜４アルケニレン基、（３）Ｃ２〜４アルキニレン基、（４）−環３Ｂ−基、（５）Ｃ１〜４アルキレン基−環３Ｂ−基、（６）Ｃ２〜４アルケニレン基−環３Ｂ−基、または（７）Ｃ２〜４アルキニレン基−環３Ｂ−基を表し、
Ｕ２Ｂは、（１）単結合、（２）−ＣＨ２−基、（３）−ＣＨＯＨ−基、（４）−Ｏ−基、（５）−Ｓ−基、（６）−ＳＯ−基、（７）−ＳＯ２−基、（８）−ＮＲ１２Ｂ−基、（９）カルボニル基、（１０）−ＮＲ１２ＢＳＯ２−基、（１１）カルボニルアミノ基、または（１２）アミノカルボニル基を表し、
Ｒ１２Ｂは、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｕ３Ｂは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基、およびＮＲ１３ＢＲ１４Ｂ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基、および−ＮＲ１３ＢＲ１４Ｂ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル基、（３）Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基、および−ＮＲ１３ＢＲ１４Ｂ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜８アルキニル基、（４）環４Ｂ基で置換されているＣ１〜８アルキル基、または（５）環４Ｂ基を表し、
Ｒ１３ＢおよびＲ１４Ｂは、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
環１Ｂ、環２Ｂ、環３Ｂ、または環４Ｂは、１〜５個のＲＢで置換されていてもよく、
ＲＢは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ２〜１０アルケニル基、（３）Ｃ２〜１０アルキニル基、（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（５）Ｃ１〜１０アルキルチオ基、（６）ハロゲン原子、（７）水酸基、（８）ニトロ基、（９）−ＮＲ１５ＢＲ１６Ｂ基、（１０）Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１１）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１２）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１３）−ＮＲ１５ＢＲ１６Ｂ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１４）環５Ｂ基、（１５）−Ｏ−環５Ｂ基、（１６）環５Ｂ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１７）環５Ｂ基で置換されたＣ２〜１０アルケニル基、（１８）環５Ｂ基で置換されたＣ２〜１０アルキニル基、（１９）環５Ｂ基で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、（２０）−Ｏ−環５Ｂ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（２１）ＣＯＯＲ１７Ｂ基、（２２）１〜４個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、（２３）ホルミル基、（２４）ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（２５）Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｒ１５Ｂ、Ｒ１６Ｂ、およびＲ１７Ｂは、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
環５Ｂは、下記（１）〜（９）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ２〜１０アルケニル基、（３）Ｃ２〜１０アルキニル基、（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（５）Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（６）ハロゲン原子、（７）水酸基、（８）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基；
環１Ｂ、環２Ｂ、環３Ｂ、環４Ｂ、および環５Ｂは、それぞれ独立して、（１）炭素環、または（２）複素環を表す。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求項９記載の剤。
【請求項１２】
ＥＰ２アゴニストが、（１）（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−クロロ−３−ヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−５−エン酸、および（２）（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−アリルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−クロロ−３−ヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−５−エン酸から選択される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求項１０記載の剤。
【請求項１３】
ＥＰ２アゴニストが、（１）２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、（２）２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、（３）２−｛［２−（（５Ｒ）−２−オキソ−５−｛［３−トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、および（４）２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（ヘプチルアミノ）メチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸から選択される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求項１１記載の剤。
【請求項１４】
ＥＰ２アゴニストが、リマプロストである請求項９記載の剤。
【請求項１５】
ＥＰ４アゴニストが、（１）１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、（２）（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル、および（３）（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸から選択される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求項２記載の剤。
【請求項１６】
ＥＰ１アンタゴニストが、（１）６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸、および（２）４−［２−（Ｎ−イソブチル−２−フラニルスルフォニルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシメチル］桂皮酸から選択される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求項２記載の剤。
【請求項１７】
ＥＰ３アンタゴニストが、２−（２−（（４−メチル−２−（ナフタレン−１−イル）ペンタノイル）アミノ）−４−（ピラゾール−１−イルメチル）ベンジル）安息香酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求項２記載の剤。
【請求項１８】
ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ４アゴニスト、ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストから選択される１種以上の化合物を含有してなる内耳神経の神経再生および／または神経保護剤。
【請求項１９】
ＥＰ２アゴニストが、（１）（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−クロロ−３−ヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−５−エン酸、（２）２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、および（３）リマプロストから選択される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求項１８記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用なＥＰ２アゴニスト、ＥＰ４アゴニスト、ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストから選択される１種以上のＰＧＥレセプター結合活性を有する化合物を含有してなる内耳疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
内耳疾患には、平衡覚を担う半規管、卵形嚢、球系嚢、前庭神経からなる前庭部分に障害が生じることによる内耳性めまい疾患と、聴覚にかかわる蝸牛、聴覚神経からなる部分に障害をきたす内耳性難聴がある。それらの疾患は、例えば、ウイルス、薬物中毒、血管障害（塞栓、血栓、出血）等により、上記した神経や感覚器が侵され、それらの機能が消失、低下、異常反応することによるものと考えられている。
【０００３】
これらの疾患は、聴覚（平衡覚）を損なうだけでなく、内耳障害に伴う難聴、耳鳴、めまい、眼振、ふらつき、吐き気、耳痛、耳閉感、自声強調、聴覚過敏および耳漏等の症状が生じることにより、患者のＱＯＬを著しく低下させる重大な疾患にも拘らず、その治療には、疾患の原因に応じた抗ウイルス薬、抗凝固薬、循環改善薬、ステロイド薬等の投与による薬物療法、星状神経節ブロック（ＳＧＢ）、高気圧酸素療法（ＯＨＰ）、ＬＤＬ吸着療法（ＬＤＬ−Ａｐｈｅｒｅｓｉｓ：ＬＤＬ−Ａ）およびこれらの併用療法の対症的な治療法しかないのが現状である。
【０００４】
また、プロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）は、血管拡張作用、血小板凝集抑制作用、細胞保護作用等の多様な生理活性を有するプロスタノイドであり、循環改善薬として使用されている。そのため、これまでに、ＰＧＥ１製剤を突発性難聴の治療剤として使用できるか否か検討されている（例えば、非特許文献１および２参照）。さらに、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、蝸牛の血流を増加させる作用を有することが知られている（例えば、非特許文献３参照）。
【０００５】
一方、ＰＧＥレセプターの各サブタイプに特異的に結合活性を有する化合物のうち、特にＥＰ２アゴニストは、免疫疾患、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肝障害、早産、流産、緑内障等の網膜神経障害、骨疾患、アレルギー疾患等の治療に有用であることが開示されている（例えば、特許文献１および２参照）。また、ＥＰ２アゴニストが内因性修復因子産生促進作用を有し、各種臓器障害の治療に有用であることも知られている（例えば、特許文献３参照）。
【０００６】
しかしながら、これらの文献には、具体的にＰＧＥレセプターのどのサブタイプが内耳において重要であるか精査されておらず、また、ＥＰ２アゴニストが、難聴等の内耳疾患の治療剤として有用であることや、内耳疾患に伴う症状の改善に有用であることは記載も示唆も一切なされていない。
【０００７】
【特許文献１】欧州特許出願公開第８６０４３０号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／０７４４８３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０４／０３２９６５号パンフレット
【非特許文献１】耳鼻臨床、第９１巻、６号、５６７〜５７３ページ、１９９８年
【非特許文献２】オトロジー・アンド・ニューロトロジー（Otology & Neurotology）、第２３巻、６６５〜６６８ページ、２００２年
【非特許文献３】ヨーロピアン・アーカイブス・オブ・オトライノラリンゴロジー（European archives of otorhinolaryngology）、第２５６巻、４７９〜４８３ページ、１９９９年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
突発性難聴やメニエール病等に代表される内耳疾患は、聴覚や平衡覚を損なう重大な疾患であるにも拘らず、対症療法以外の有効な治療法が未だに見出されていない。
【０００９】
このような内耳疾患の治療における問題に鑑み、有効性に優れた内耳疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤を提供することを本発明の目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記した目的を達成するべく鋭意検討を行った結果、驚くべきことに（１）ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ４アゴニスト、ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストから選択される１種以上のＰＧＥレセプター結合活性を有する化合物が難聴やメニエール病等の内耳疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤として有効であること、（２）とりわけ、ＥＰ２アゴニストが、内耳疾患の予防、治療および／または症状進展抑制により有用であることも見出し、本発明を完成させた。
【００１１】
すなわち、本発明は、
［１］ＰＧＥレセプター結合活性を有する化合物を含有してなる内耳疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤、
［２］ＰＧＥレセプター結合活性を有する化合物が、ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ４アゴニスト、ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストから選択される１種以上である前記［１］記載の剤、
［３］ＰＧＥレセプター結合活性を有する化合物が、ＥＰ２アゴニストおよび／またはＥＰ４アゴニストである前記［２］記載の剤、
［４］内耳疾患が、内耳性めまい疾患または内耳性難聴である前記［１］記載の剤、
［５］内耳性めまい疾患が、メニエール病、前庭神経炎または良性発作性頭位めまい症である前記［４］記載の剤、
［６］内耳性難聴が、中毒性内耳障害に起因する難聴、突発性難聴または老人性難聴である前記［４］記載の剤、
［７］内耳疾患の症状が、難聴、耳鳴、めまい、眼振、ふらつき、吐き気、耳痛、耳閉感、自声強調、聴覚過敏および耳漏から選択される１以上である前記［１］記載の剤、
［８］ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ４アゴニスト、ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストから選択される１種以上の化合物と、抗コリン薬、抗ヒスタミン薬、抗ウイルス薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗凝固薬、血管拡張薬、ステロイド薬、血栓溶解薬、ビタミンＢおよびその誘導体および内耳循環改善薬から選択される１種以上の薬とを組み合わせてなる内耳疾患の予防、治療および／または症状進展抑制用医薬、
［９］ＥＰ２アゴニストが、一般式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
2007023028.tif 000002
【００１３】
［式中、Ｔは、酸素原子、硫黄原子、メチレン基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアシルオキシ基を表し、Ｒ１は、水素原子、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ基またはＣ１〜６アシルオキシ基を表し、Ｅは、炭素原子または窒素原子を表し、Ｘは、メチレン基、酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を表し、Ａは主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表し、Ｄは、保護されていてもよい酸性基を表し、Ｇは、主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表し、Ｒ２は置換基を有していてもよい環状基または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、
【００１４】
【化２】
2007023028.tif 000003
【００１５】
は、一重結合または二重結合を表し、ただし、２つ同時に二重結合は表さず、
【００１６】
【化３】
2007023028.tif 000004
【００１７】
は、α−配置またはβ−配置またはそれらの任意の割合の混合物を表す。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記［２］記載の剤、
［１０］ＥＰ２アゴニストが、一般式（ＩＡ）
【００１８】
【化４】
2007023028.tif 000005
【００１９】
［式中、ＲＡは、カルボキシル基またはヒドロキシメチル基を表し、
Ｒ１Ａは、酸素原子、メチレン基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ２Ａは、水素原子、水酸基、またはＣ１〜４のアルコキシ基を表し、
Ｒ３Ａは、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、Ｃ２〜８のアルキニル基、または１〜３個の以下の（１）〜（５）の基で置換されているＣ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基またはＣ２〜８のアルキニル基を表し：（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、（３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、（４）フェニル基、または（５）１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル基；
ｎＡは、０〜４を表し、
【００２０】
【化５】
2007023028.tif 000006
【００２１】
は、一重結合または二重結合を表し、
【００２２】
【化６】
2007023028.tif 000007
【００２３】
は、二重結合または三重結合を表し、
【００２４】
【化７】
2007023028.tif 000008
【００２５】
は、一重結合、二重結合または三重結合を表し、
【００２６】
【化８】
2007023028.tif 000009
【００２７】
は、α配置に結合していることを表し、
【００２８】
【化９】
2007023028.tif 000010
【００２９】
は、β配置に結合していることを表す。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記［９］記載の剤、
［１１］ＥＰ２アゴニストが、一般式（ＩＢ）
【００３０】
【化１０】
2007023028.tif 000011
【００３１】
［式中、ＴＢは、（１）酸素原子、または（２）硫黄原子を表し、
ＸＢは、（１）−ＣＨ２−基、（２）−Ｏ−基、または（３）−Ｓ−基を表し、
ＡＢは、Ａ１ＢまたはＡ２Ｂを表し、
Ａ１Ｂは、（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表し、
Ａ２Ｂは、−Ｇ１Ｂ−Ｇ２Ｂ−Ｇ３Ｂ−基を表し、
Ｇ１Ｂは、（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、
Ｇ２Ｂは、（１）−ＹＢ−基、（２）−環１Ｂ−基、（３）−ＹＢ−環１Ｂ−基、（４）−環１Ｂ−ＹＢ−基、または（５）−ＹＢ−Ｃ１〜４アルキレン−環１Ｂ−基を表し、
ＹＢは、（１）−Ｓ−基、（２）−ＳＯ−基、（３）−ＳＯ２−基、（４）−Ｏ−基、または（５）−ＮＲ１Ｂ−基を表し、
Ｒ１Ｂは、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｇ３Ｂは、（１）単結合、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または（４）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、
ＤＢは、Ｄ１ＢまたはＤ２Ｂを表し、
Ｄ１Ｂは、（１）−ＣＯＯＨ基、（２）−ＣＯＯＲ２Ｂ基、（３）テトラゾール−５−イル基、または（４）−ＣＯＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ４Ｂ基を表し、
Ｒ２Ｂは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）フェニル基、（３）フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（４）ビフェニル基を表し、
Ｒ３Ｂは、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ４Ｂは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、または（２）フェニル基を表し、
Ｄ２Ｂは、（１）−ＣＨ２ＯＨ基、（２）−ＣＨ２ＯＲ５Ｂ基、（３）水酸基、（４）−ＯＲ５Ｂ基、（５）ホルミル基、（６）−ＣＯＮＲ６ＢＲ７Ｂ基、（７）−ＣＯＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ８Ｂ基、（８）−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｍＢ−ＯＨ基、（９）−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ）ｍＢ−Ｈ基、（１０）−ＣＯＯＲ９Ｂ基、（１１）−ＯＣＯ−Ｒ１０Ｂ基、（１２）−ＣＯＯ−Ｚ１Ｂ−Ｚ２Ｂ−Ｚ３Ｂ基、または
（１３）
【００３２】
【化１１】
2007023028.tif 000012
【００３３】
を表し、
Ｒ５Ｂは、Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ８Ｂは、フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ９Ｂは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたビフェニル基を表し、
Ｒ１０Ｂは、（１）フェニル基、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
ｍＢは、１または２を表し、
Ｚ１Ｂは、（１）Ｃ１〜１５アルキレン基、（２）Ｃ２〜１５アルケニレン基、または（３）Ｃ２〜１５アルキニレン基を表し、
Ｚ２Ｂは、（１）−ＣＯ−基、（２）−ＯＣＯ−基、（３）−ＣＯＯ−基、（４）−ＣＯＮＲＺ１Ｂ−基、（５）−ＮＲＺ２ＢＣＯ−基、（６）−Ｏ−基、（７）−Ｓ−基、（８）−ＳＯ２−基、（９）−ＳＯ２−ＮＲＺ２Ｂ−基、（１０）−ＮＲＺ２ＢＳＯ２−基、（１１）−ＮＲＺ３Ｂ−基、（１２）−ＮＲＺ４ＢＣＯＮＲＺ５Ｂ−基、（１３）−ＮＲＺ６ＢＣＯＯ−基、（１４）−ＯＣＯＮＲＺ７Ｂ−基、または（１５）−ＯＣＯＯ−基を表し、
Ｚ３Ｂは、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１５アルキル基、（３）Ｃ２〜１５アルケニル基、（４）Ｃ２〜１５アルキニル基、（５）環ＺＢ、または（６）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲＺ８Ｂ−基、または環ＺＢで置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
環ＺＢは、（１）炭素環または（２）複素環を表し、
ＲＺ１Ｂ、ＲＺ２Ｂ、ＲＺ３Ｂ、ＲＺ４Ｂ、ＲＺ５Ｂ、ＲＺ６Ｂ、ＲＺ７Ｂ、およびＲＺ８Ｂは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜１５アルキル基を表し、
ＲＺ１ＢとＺ３Ｂ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の含窒素複素環を表してもよく、上記複素環はさらに酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、
環ＺＢ、およびＲＺ１ＢとＺ３Ｂが結合している窒素原子と一緒になって表される５〜７員の含窒素複素環は、下記（１）〜（４）から選択される、１〜３個の基で置換されてもよく；
（１）Ｃ１〜１５アルキル基、（２）Ｃ２〜１５アルケニル基、（３）Ｃ２〜１５アルキニル基、（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲＺ９Ｂ−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基；
ＲＺ９Ｂは水素原子、またはＣ１〜１０アルキル基を表し、
ＥＢは、Ｅ１ＢまたはＥ２Ｂを表し、
Ｅ１Ｂは、
【００３４】
【化１２】
2007023028.tif 000013
【００３５】
を表し、
Ｒ１１Ｂは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ１〜１０アルキルチオ基、（３）Ｃ３〜８シクロアルキル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（４）環２Ｂで置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（５）−Ｗ１Ｂ−Ｗ２Ｂ−環２Ｂで置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｗ１Ｂは、（１）−Ｏ−基、（２）−Ｓ−基、（３）−ＳＯ−基、（４）−ＳＯ２−基、（５）−ＮＲ１１−１Ｂ−基、（６）カルボニル基、（７）−ＮＲ１１−１ＢＳＯ２−基、（８）カルボニルアミノ基、または（９）アミノカルボニル基を表し、
Ｒ１１−１Ｂは、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｗ２Ｂは、（１）単結合、または（２）Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、または水酸基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｅ２Ｂは、（１）Ｕ１Ｂ−Ｕ２Ｂ−Ｕ３Ｂ基、または（２）環４Ｂ基を表し、
Ｕ１Ｂは、（１）Ｃ１〜４アルキレン基、（２）Ｃ２〜４アルケニレン基、（３）Ｃ２〜４アルキニレン基、（４）−環３Ｂ−基、（５）Ｃ１〜４アルキレン基−環３Ｂ−基、（６）Ｃ２〜４アルケニレン基−環３Ｂ−基、または（７）Ｃ２〜４アルキニレン基−環３Ｂ−基を表し、
Ｕ２Ｂは、（１）単結合、（２）−ＣＨ２−基、（３）−ＣＨＯＨ−基、（４）−Ｏ−基、（５）−Ｓ−基、（６）−ＳＯ−基、（７）−ＳＯ２−基、（８）−ＮＲ１２Ｂ−基、（９）カルボニル基、（１０）−ＮＲ１２ＢＳＯ２−基、（１１）カルボニルアミノ基、または（１２）アミノカルボニル基を表し、
Ｒ１２Ｂは、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｕ３Ｂは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基、およびＮＲ１３ＢＲ１４Ｂ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基、および−ＮＲ１３ＢＲ１４Ｂ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル基、（３）Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基、および−ＮＲ１３ＢＲ１４Ｂ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜８アルキニル基、（４）環４Ｂ基で置換されているＣ１〜８アルキル基、または（５）環４Ｂ基を表し、
Ｒ１３ＢおよびＲ１４Ｂは、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
環１Ｂ、環２Ｂ、環３Ｂ、または環４Ｂは、１〜５個のＲＢで置換されていてもよく、
ＲＢは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ２〜１０アルケニル基、（３）Ｃ２〜１０アルキニル基、（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（５）Ｃ１〜１０アルキルチオ基、（６）ハロゲン原子、（７）水酸基、（８）ニトロ基、（９）−ＮＲ１５ＢＲ１６Ｂ基、（１０）Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１１）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１２）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１３）−ＮＲ１５ＢＲ１６Ｂ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１４）環５Ｂ基、（１５）−Ｏ−環５Ｂ基、（１６）環５Ｂ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１７）環５Ｂ基で置換されたＣ２〜１０アルケニル基、（１８）環５Ｂ基で置換されたＣ２〜１０アルキニル基、（１９）環５Ｂ基で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、（２０）−Ｏ−環５Ｂ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（２１）ＣＯＯＲ１７Ｂ基、（２２）１〜４個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、（２３）ホルミル基、（２４）ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（２５）Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｒ１５Ｂ、Ｒ１６Ｂ、およびＲ１７Ｂは、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
環５Ｂは、下記（１）〜（９）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ２〜１０アルケニル基、（３）Ｃ２〜１０アルキニル基、（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（５）Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（６）ハロゲン原子、（７）水酸基、（８）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基；
環１Ｂ、環２Ｂ、環３Ｂ、環４Ｂ、および環５Ｂは、それぞれ独立して、（１）炭素環、または（２）複素環を表す。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記［９］記載の剤、
［１２］ＥＰ２アゴニストが、（１）（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−クロロ−３−ヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−５−エン酸、および（２）（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−アリルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−クロロ−３−ヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−５−エン酸から選択される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記［１０］記載の剤、
［１３］ＥＰ２アゴニストが、（１）２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、（２）２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、（３）２−｛［２−（（５Ｒ）−２−オキソ−５−｛［３−トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、および（４）２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（ヘプチルアミノ）メチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸から選択される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記［１１］記載の剤、
［１４］ＥＰ２アゴニストが、リマプロストである前記［９］記載の剤、
［１５］ＥＰ４アゴニストが、（１）１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、（２）（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル、および（３）（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸から選択される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記［２］記載の剤、
［１６］ＥＰ１アンタゴニストが、（１）６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸、および（２）４−［２−（Ｎ−イソブチル−２−フラニルスルフォニルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシメチル］桂皮酸から選択される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記［２］記載の剤、
［１７］ＥＰ３アンタゴニストが、２−（２−（（４−メチル−２−（ナフタレン−１−イル）ペンタノイル）アミノ）−４−（ピラゾール−１−イルメチル）ベンジル）安息香酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記［２］記載の剤、
［１８］ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ４アゴニスト、ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストから選択される１種以上の化合物を含有してなる内耳神経の神経再生および／または神経保護剤、および
［１９］ＥＰ２アゴニストが、（１）（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−クロロ−３−ヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−５−エン酸、（２）２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、および（３）リマプロストから選択される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記［１８］記載の剤等に関する。
【００３６】
本明細書中、ＰＧＥレセプター結合活性を有する化合物とは、プロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）のレセプターサブタイプのうち、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３および／またはＥＰ４レセプターに結合し、アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を示すものならばどのような化合物でもよく、また既知のＰＧＥレセプター結合活性を有する化合物だけでなく、今後見出されるＰＧＥレセプター結合活性を有する化合物をすべて包含する。また、そのような化合物は、１つで複数のレセプターに結合するもの（例えば、デュアルアゴニスト等）であってもよいし、２つ以上の化合物がそれぞれ独立して異なるレセプターに結合して、２つ以上のレセプターの結合活性を示すものであってもよい。さらに、本発明のＰＧＥレセプター結合活性を有する化合物は、ＩＰアゴニスト作用を有していてもよい。
【００３７】
本発明におけるＰＧＥレセプター結合活性を有する化合物としては、例えば、ＥＰ１アゴニスト、ＥＰ１アンタゴニスト、ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ２アンタゴニスト、ＥＰ３アゴニスト、ＥＰ３アンタゴニスト、ＥＰ４アゴニスト、ＥＰ４アンタゴニスト等である。好ましくは、ＥＰ１アンタゴニスト、ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ３アンタゴニスト、ＥＰ４アゴニストである。より好ましくは、ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ４アゴニストである。特に好ましくは、ＥＰ２アゴニストである。
【００３８】
本明細書中、ＩＰアゴニスト作用とは、プロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）のレセプターであるＩＰレセプターに結合し、アゴニスト活性を示す作用をいう。本発明において、ＩＰアゴニスト作用を有する化合物、すなわち、ＩＰアゴニストは、後記する併用薬として用いてもよく、そのようなＩＰアゴニストとしては、例えば、特公第３１１７８００号公報、国際公開第０４／０３２９６５号パンフレットに記載された化合物等が挙げられる。
【００３９】
本明細書中でいうアゴニストには、フルアゴニスト、およびパーシャルアゴニストを含む。
【００４０】
本発明におけるＥＰ２アゴニストとしては、ＥＰ４アゴニスト作用を有していてもよく、現在までに知られているものまたは今後見出されるものが含まれる。本発明に用いられるＥＰ２アゴニストとしては、例えば、一般式（Ｉ）
【００４１】
【化１３】
2007023028.tif 000014
【００４２】
［式中、Ｔは、酸素原子、硫黄原子、メチレン基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアシルオキシ基を表し、Ｒ１は、水素原子、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ基またはＣ１〜６アシルオキシ基を表し、Ｅは、炭素原子または窒素原子を表し、Ｘは、メチレン基、酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を表し、Ａは主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表し、Ｄは、保護されていてもよい酸性基を表し、Ｇは、主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表し、Ｒ２は置換基を有していてもよい環状基または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、
【００４３】
【化１４】
2007023028.tif 000015
【００４４】
は、一重結合または二重結合を表し、ただし、２つ同時に二重結合は表さず、Ｔがハロゲン原子またはＥが窒素原子を表すときは、該記号は一重結合を表し、
【００４５】
【化１５】
2007023028.tif 000016
【００４６】
は、α−配置またはβ−配置またはそれらの任意の割合の混合物を表す。］で示される化合物が挙げられる。
【００４７】
本明細書中、Ｒ２によって表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、炭素環または複素環が挙げられる。
【００４８】
該炭素環としては、例えば、Ｃ３〜１５の炭素環が挙げられる。Ｃ３〜１５の炭素環には、Ｃ３〜１５の単環または多環式炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環、スピロ結合した多環式炭素環および架橋した多環式炭素環が含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。このうち、Ｃ６〜１０の芳香族炭素環としては、例えば、ベンゼン、アズレン、ナフタレン環等が挙げられる。
【００４９】
該複素環としては、例えば、酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む３〜１５員の複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の複素環には、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環または多環式複素環、スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複素環が含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（���ソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロメン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、オキサスピロ［５．５］ウンデカン、ジオキサスピロ［５．５］ウンデ���ン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、オキサアザスピロ［２．５］オクタン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン環等が挙げられる。
【００５０】
Ｒ２によって表される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としては、例えば（ａ）置換基を有していてもよいアルキル基、（ｂ）置換基を有していてもよいアルケニル基、（ｃ）置換基を有していてもよいアルキニル基、（ｄ）置換基を有していてもよい炭素環基、（ｅ）置換基を有していてもよい複素環基、（ｆ）置換基を有していてもよい水酸基、（ｇ）置換基を有していてもよいチオール基、（ｈ）置換基を有していてもよいアミノ基、（ｉ）置換基を有していてもよいカルバモイル基、（ｊ）置換基を有していてもよいスルファモイル基、（ｋ）カルボキシル基、（ｌ）アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１〜６アルコキシカルボニル基等）、（ｍ）スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、（ｎ）スルフィノ基（−ＳＯ２Ｈ）、（ｏ）ホスホノ基（−ＰＯ（ＯＨ）２）、（ｐ）ニトロ基、（ｑ）オキソ基、（ｒ）チオキソ基、（ｓ）シアノ基、（ｔ）アミジノ基、（ｕ）イミノ基、（ｖ）−Ｂ（ＯＨ）２基、（ｗ）ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（ｘ）アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ１〜６アルキルスルフィニル基等）、（ｙ）アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル等のＣ６〜１０アリールスルフィニル基等）、（ｚ）アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜６アルキルスルホニル基等）、（ａａ）アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０アリールスルホニル基等）、（ｂｂ）アシル基（例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のＣ１〜１０アルカノイル基、例えばベンゾイル等のＣ６〜１０アリールカルボニル基等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
【００５１】
置換基としての「置換基を有していてもよいアルキル基」における「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル基等の直鎖状または分枝状のＣ１〜１５アルキル基等が挙げられる。ここでアルキル基の置換基としては、例えば（ａ）水酸基、（ｂ）アミノ基、（ｃ）カルボキシル基、（ｄ）シアノ基、（ｅ）ニトロ基、（ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（ｇ）Ｃ１〜１０アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ、デカニルオキシ等）、（ｈ）Ｃ１〜６アシルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等）、（ｉ）Ｃ１〜１０アルキルカルボニルオキシ基（例えばアセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、（ｊ）置換基を有していてもよい炭素環基（前記したものと同じ意味を表す。）、（ｋ）置換基を有していてもよい複素環基（前記したものと同じ意味を表す。）、（ｌ）ハロゲン原子（前記したものと同じ意味を表す。）、（ｍ）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基（例えば、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等）、（ｎ）−Ｏ−炭素環（前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の炭素環と同じ意味を表す。）、（ｏ）−Ｏ−複素環（前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の複素環と同じ意味を表す。）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜４個置換していてもよい。
【００５２】
置換基としての「置換基を有していてもよいアルケニル基」における「アルケニル基」としては、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、オクテニル、オクタジエニル、ノネニル、ノナジエニル、デセニル、デカジエニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル基等の直鎖状または分枝状のＣ２〜１５アルケニル基等が挙げられる。ここでアルケニル基の置換基としては、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表す。
【００５３】
置換基としての「置換基を有していてもよいアルキニル基」における「アルキニル基」としては、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、オクタジイニル、ノニニル、ノナジイニル、デシニル、デカジイニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル基等の直鎖状または分枝状のＣ２〜１５アルキニル基等が挙げられる。ここでアルキニル基の置換基としては、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表す。
【００５４】
置換基としての「置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環としては、前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の炭素環と同じ意味を表す。ここで炭素環の置換基としては、例えば、（ａ）直鎖状または分枝状のＣ１〜１５アルキル基（前記「置換基を有していてもよいアルキル基」におけるアルキル基と同じ意味を表す。）、（ｂ）直鎖状または分枝状Ｃ２〜１５アルケニル基（前記「置換基を有していてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基と同じ意味を表す。）、（ｃ）直鎖状または分枝状Ｃ２〜１５アルキニル基（前記「置換基を有していてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基と同じ意味を表す。）、（ｄ）水酸基、（ｅ）Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、（ｆ）チオール基、（ｇ）Ｃ１〜６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、（ｈ）アミノ基、（ｉ）モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ等）、（ｊ）ハロゲン原子（前記したものと同じ意味を表す。）、（ｋ）シアノ基、（ｌ）ニトロ基、（ｍ）トリフルオロメチル基、（ｎ）トリフルオロメトキシ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
【００５５】
置換基としての「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環としては、前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の複素環と同じ意味を表す。ここで複素環の置換基としては前記した「置換基を有していてもよい炭素環基」における置換基と同じ意味を表す。
【００５６】
置換基としての「置換基を有していてもよい水酸基」、「置換基を有していてもよいチオール基」および「置換基を有していてもよいアミノ基」における「置換基」としては、例えば（i）置換基を有していてもよいアルキル基（前記したものと同じ意味を表す。）、（ii）置換基を有していてもよいアルケニル基（前記したものと同じ意味を表す。）、（iii）置換基を有していてもよいアルキニル基（前記したものと同じ意味を表す。）、（iv）置換基を有していてもよい炭素環基（前記したものと同じ意味を表す。）、（v）置換基を有していてもよい複素環基（前記したものと同じ意味を表す。）、（vi）アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル等のＣ１〜６アルカノイル基またはそれらの異性体基またはベンゾイル等のＣ６〜１０芳香族炭素環カルボニル等）、（vii）置換基を有していてもよいカルバモイル基（後記したものと同じ意味を表す。）、（viii）アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜６アルキルスルホニル基等）、（ix）アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０アリールスルホニル基等）等が挙げられる。
【００５７】
置換基としての「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイル等）、Ｎ−フェニルカルバモイル等のＮ−モノ−Ｃ６〜１０アリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル等のＮ−ジ−Ｃ６〜１０アリールカルバモイル、Ｎ−Ｃ６〜１０アリール−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ヘキシルカルバモイル等）等が挙げられる。
【００５８】
置換基としての「置換基を有していてもよいスルファモイル基」としては、無置換のスルファモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１〜６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル、Ｎ−イソブチルスルファモイル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル、Ｎ−ペンチルスルファモイル、Ｎ−ヘキシルスルファモイル等）、Ｎ−フェニルスルファモイル等のＮ−モノ−Ｃ６〜１０アリールスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジフェニルスルファモイル等のＮ−ジ−Ｃ６〜１０アリールスルファモイル、Ｎ−Ｃ６〜１０アリール−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ブチルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ペンチルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ヘキシルスルファモイル等）等が挙げられる。
【００５９】
本明細書中、Ｒ２によって表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基または置換基を有していてもよいアルキニル基等を表し、ここでの「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換基を有していてもよいアルケニル基」または「置換基を有していてもよいアルキニル基」は、前記した環状基中の置換基において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換基を有していてもよいアルケニル基」または「置換基を有していてもよいアルキニル基」と同じ意味を表す。
【００６０】
本明細書中、Ｒ１によって表される「Ｃ１〜６アルキルオキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００６１】
本明細書中、Ｒ１によって表される「Ｃ１〜６アシルオキシ基」としては、例えば、アセチルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等が挙げられる。
【００６２】
本明細書中、Ｔによって表される「ハロゲン原子」としては、前記と同じ意味を表す。
【００６３】
本明細書中、Ｔによって表される「置換基を有していてもよいアシルオキシ基」における「アシルオキシ基」としては、例えばアセチルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、デカノイルオキシ、ピバロイルオキシ等のＣ１〜１０アルカノイルオキシ基等が挙げられる。Ｔによって表される「置換基を有していてもよいアシルオキシ基」における「置換基」としては、前記したＲ２において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表す。
【００６４】
本明細書中、Ｘによって表される「置換基を有していてもよい窒素原子」における「置換基」としては、「置換基を有していてもよいアルキル基」または「置換基を有していてもよい環状基」を表し、ここでの「置換基を有していてもよいアルキル基」または「置換基を有していてもよい環状基」は、Ｒ２において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」または「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表す。
【００６５】
本明細書中、ＡまたはＧによって表される「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」とは、原子が１〜８個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。例えば１，４−フェニレンの原子数を４個、１，３−フェニレンの原子数を３個として数える。「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」としては、例えば、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン基、Ｃ２〜８アルキニレン基、環状基（前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」と同じ意味を表す。）等が挙げられ、これらの炭素原子は、構造的に可能な位置に、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、カルボニル基、チオカルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、スルファモイル基、カルボニルアミノ基、アミノカルボニル基に１〜５個置き換わっていてもよい。Ｃ１〜８アルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン基等が挙げられる。Ｃ２〜８アルケニレン基としては、例えば、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレン、オクタジエニレン基等が挙げられる。Ｃ２〜８アルキニレン基としては、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレン、オクタジイニレン基等が挙げられる。「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」が表す「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよいアルキル基」における「置換基」と同じ意味を表す。これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜１０個、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個置換していてもよい。
【００６６】
本明細書中、Ｄによって表される「保護されていてもよい酸性基」とは「保護基」によって保護された「酸性基」を表し、「酸性基」としては、例えば、（ａ）水酸基、（ｂ）ホルミル基（−ＣＨＯ）、（ｃ）アルコキシ基、（ｄ）カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、（ｅ）スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、（ｆ）スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２または−ＮＲ１０１ＳＯ３Ｈ（Ｒ１０１は水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基（前記したＲ２において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表す。）を表す。））、（ｇ）ホスホノ基（−ＰＯ（ＯＨ）２）、（ｈ）フェノール（−Ｃ６Ｈ４ＯＨ）、（ｉ）−ＣＯＮＲ１０１ＳＯ３Ｒ１０１（Ｒ１０１は前記と同じ意味を表す。）、（ｊ）アミド（−ＣＯＮＨ２）または（ｋ）脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基等の各種ブレンステッド酸を表す。「ブレンステッド酸」とは、他の物質に水素イオンを与える物質のことを示す。「脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基」としては、例えば
【００６７】
【化１６】
2007023028.tif 000017
【００６８】
等が挙げられる。好ましい「酸性基」としてはカルボキシル基または水酸基が挙げられる。さらに好ましくは、カルボキシル基が挙げられる。
【００６９】
Ｄによって表される「保護されていてもよい酸性基」における「保護基」としては、（ａ）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基（前記したＲ２において定義した「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表す。）、（ｂ）置換基を有していてもよい環状基（前記したＲ２において定義した「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表す。）、（ｃ）置換基を有していてもよいアミノ基（前記したＲ２において定義した「置換基を有していてもよいアミノ基」と同じ意味を表す。）、（ｄ）アミノ酸、（ｅ）置換基を有していてもよいアシル基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよいアシル基」における「アシル基」としては、前記したＲ２において定義した「アシル基」と同じ意味を表し、「置換基を有していてもよいアシル基」における「置換基」としては、前記したＲ２において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表す。ここでの「アミノ酸」としては、天然アミノ酸または非天然アミノ酸のアミノ酸残基を意味し、その天然アミノ酸または異常アミノ酸とは、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、プロリン、アスパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、β−アラニン、シスタチオニン、シスチン、ホモセリン、イソロイシン、ランチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、サルコシン、チロニン等が挙げられる。また、このアミノ酸にアミノ基を含む場合、そのアミノ基が前記したアミノ基の置換基によって置換されたものも含まれる。
【００７０】
本発明に用いられるＥＰ２アゴニストとして、より具体的には、以下の（Ａ）〜（Ｍ）に記載された化合物等が挙げられる。また、本発明に用いられるＥＰ２アゴニストとしての、前記一般式（Ｉ）で示される化合物には、以下の（Ａ）〜（Ｄ）に記載された、一般式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）で示される化合物が含まれる。
【００７１】
（Ａ）欧州特許出願公開第８６０４３０号明細書には、以下の一般式（ＩＡ）で示される化合物がＥＰ２アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＡ）で示される化合物の各基の定義は、欧州特許出願公開第８６０４３０号明細書に詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ２アゴニストとしては、一般式（ＩＡ）
【００７２】
【化１７】
2007023028.tif 000018
【００７３】
［式中、ＲＡは、カルボキシル基またはヒドロキシメチル基を表し、
Ｒ１Ａは、酸素原子、メチレン基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ２Ａは、水素原子、水酸基、またはＣ１〜４のアルコキシ基を表し、
Ｒ３Ａは、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、Ｃ２〜８のアルキニル基、または１〜３個の以下の（１）〜（５）の基で置換されているＣ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基またはＣ２〜８のアルキニル基を表し：（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、（３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、（４）フェニル基、または（５）１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル基；
ｎＡは、０〜４を表し、
【００７４】
【化１８】
2007023028.tif 000019
【００７５】
は一重結合または二重結合を表し、
【００７６】
【化１９】
2007023028.tif 000020
【００７７】
は二重結合または三重結合を表し、
【００７８】
【化２０】
2007023028.tif 000021
【００７９】
は一重結合、二重結合または三重結合を表す。
ただし、（１）５−６位が三重結合を表すとき、１３−１４位は三重結合を表さない。（２）１３−１４位が二重結合を表すとき、その二重結合はＥ体、Ｚ体またはＥＺ体の混合物を表す。（３）ＲＡがカルボキシル基を表し、かつＲ２Ａが水酸基を表し、かつＲ３Ａがエチル基を表し、かつｎＡが１を表し、かつ
【００８０】
【化２１】
2007023028.tif 000022
【００８１】
が一重結合を表し、かつ
【００８２】
【化２２】
2007023028.tif 000023
【００８３】
が二重結合を表し、かつ
【００８４】
【化２３】
2007023028.tif 000024
【００８５】
が二重結合を表す時、Ｒ１Ａは塩素原子を表さない。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【００８６】
（Ｂ）国際公開第０３／０７４４８３号パンフレットには、以下の一般式（ＩＢ）で示される化合物がＥＰ２アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＢ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０３／０７４４８３号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ２アゴニストとしては、一般式（ＩＢ）
【００８７】
【化２４】
2007023028.tif 000025
【００８８】
［式中、ＴＢは、（１）酸素原子、または（２）硫黄原子を表し、
ＸＢは、（１）−ＣＨ２−基、（２）−Ｏ−基、または（３）−Ｓ−基を表し、
ＡＢは、Ａ１ＢまたはＡ２Ｂを表し、
Ａ１Ｂは、（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表し、
Ａ２Ｂは、−Ｇ１Ｂ−Ｇ２Ｂ−Ｇ３Ｂ−基を表し、
Ｇ１Ｂは、（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、
Ｇ２Ｂは、（１）−ＹＢ−基、（２）−環１Ｂ−基、（３）−ＹＢ−環１Ｂ−基、（４）−環１Ｂ−ＹＢ−基、または（５）−ＹＢ−Ｃ１〜４アルキレン−環１Ｂ−基を表し、
ＹＢは、（１）−Ｓ−基、（２）−ＳＯ−基、（３）−ＳＯ２−基、（４）−Ｏ−基、または（５）−ＮＲ１Ｂ−基を表し、
Ｒ１Ｂは、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｇ３Ｂは、（１）単結合、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または（４）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、
ＤＢは、Ｄ１ＢまたはＤ２Ｂを表し、
Ｄ１Ｂは、（１）−ＣＯＯＨ基、（２）−ＣＯＯＲ２Ｂ基、（３）テトラゾール−５−イル基、または（４）−ＣＯＮＲ３ＢＳＯ２Ｒ４Ｂ基を表し、
Ｒ２Ｂは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）フェニル基、（３）フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（４）ビフェニル基を表し、
Ｒ３Ｂは、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ４Ｂは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、または（２）フェニル基を表し、
Ｄ２Ｂは、（１）−ＣＨ２ＯＨ基、（２）−ＣＨ２ＯＲ５Ｂ基、（３）水酸基、（４）−ＯＲ５Ｂ基、（５）ホルミル基、（６）−ＣＯＮＲ６ＢＲ７Ｂ基、（７）−ＣＯＮＲ６ＢＳＯ２Ｒ８Ｂ基、（８）−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｍＢ−ＯＨ基、（９）−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ）ｍＢ−Ｈ基、（１０）−ＣＯＯＲ９Ｂ基、（１１）−ＯＣＯ−Ｒ１０Ｂ基、（１２）−ＣＯＯ−Ｚ１Ｂ−Ｚ２Ｂ−Ｚ３Ｂ基、または
（１３）
【００８９】
【化２５】
2007023028.tif 000026
【００９０】
を表し、
Ｒ５Ｂは、Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ８Ｂは、フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ９Ｂは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたビフェニル基を表し、
Ｒ１０Ｂは、（１）フェニル基、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
ｍＢは、１または２を表し、
Ｚ１Ｂは、（１）Ｃ１〜１５アルキレン基、（２）Ｃ２〜１５アルケニレン基、または（３）Ｃ２〜１５アルキニレン基を表し、
Ｚ２Ｂは、（１）−ＣＯ−基、（２）−ＯＣＯ−基、（３）−ＣＯＯ−基、（４）−ＣＯＮＲＺ１Ｂ−基、（５）−ＮＲＺ２ＢＣＯ−基、（６）−Ｏ−基、（７）−Ｓ−基、（８）−ＳＯ２−基、（９）−ＳＯ２−ＮＲＺ２Ｂ−基、（１０）−ＮＲＺ２ＢＳＯ２−基、（１１）−ＮＲＺ３Ｂ−基、（１２）−ＮＲＺ４ＢＣＯＮＲＺ５Ｂ−基、（１３）−ＮＲＺ６ＢＣＯＯ−基、（１４）−ＯＣＯＮＲＺ７Ｂ−基、または（１５）−ＯＣＯＯ−基を表し、
Ｚ３Ｂは、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１５アルキル基、（３）Ｃ２〜１５アルケニル基、（４）Ｃ２〜１５アルキニル基、（５）環ＺＢ、または（６）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲＺ８Ｂ−基、または環ＺＢで置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
環ＺＢは、（１）炭素環または（２）複素環を表し、
ＲＺ１Ｂ、ＲＺ２Ｂ、ＲＺ３Ｂ、ＲＺ４Ｂ、ＲＺ５Ｂ、ＲＺ６Ｂ、ＲＺ７Ｂ、およびＲＺ８Ｂは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜１５アルキル基を表し、
ＲＺ１ＢとＺ３Ｂ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の含窒素複素環を表してもよく、上記複素環はさらに酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、
環ＺＢ、およびＲＺ１ＢとＺ３Ｂが結合している窒素原子と一緒になって表される５〜７員の含窒素複素環は、下記（１）〜（４）から選択される、１〜３個の基で置換されてもよく；
（１）Ｃ１〜１５アルキル基、（２）Ｃ２〜１５アルケニル基、（３）Ｃ２〜１５アルキニル基、（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲＺ９Ｂ−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基；
ＲＺ９Ｂは水素原子、またはＣ１〜１０アルキル基を表し、
ＥＢは、Ｅ１ＢまたはＥ２Ｂを表し、
Ｅ１Ｂは、
【００９１】
【化２６】
2007023028.tif 000027
【００９２】
を表し、
Ｒ１１Ｂは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ１〜１０アルキルチオ基、（３）Ｃ３〜８シクロアルキル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（４）環２Ｂで置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（５）−Ｗ１Ｂ−Ｗ２Ｂ−環２Ｂで置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｗ１Ｂは、（１）−Ｏ−基、（２）−Ｓ−基、（３）−ＳＯ−基、（４）−ＳＯ２−基、（５）−ＮＲ１１−１Ｂ−基、（６）カルボニル基、（７）−ＮＲ１１−１ＢＳＯ２−基、（８）カルボニルアミノ基、または（９）アミノカルボニル基を表し、
Ｒ１１−１Ｂは、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｗ２Ｂは、（１）単結合、または（２）Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、または水酸基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｅ２Ｂは、（１）Ｕ１Ｂ−Ｕ２Ｂ−Ｕ３Ｂ基、または（２）環４Ｂ基を表し、
Ｕ１Ｂは、（１）Ｃ１〜４アルキレン基、（２）Ｃ２〜４アルケニレン基、（３）Ｃ２〜４アルキニレン基、（４）−環３Ｂ−基、（５）Ｃ１〜４アルキレン基−環３Ｂ−基、（６）Ｃ２〜４アルケニレン基−環３Ｂ−基、または（７）Ｃ２〜４アルキニレン基−環３Ｂ−基を表し、
Ｕ２Ｂは、（１）単結合、（２）−ＣＨ２−基、（３）−ＣＨＯＨ−基、（４）−Ｏ−基、（５）−Ｓ−基、（６）−ＳＯ−基、（７）−ＳＯ２−基、（８）−ＮＲ１２Ｂ−基、（９）カルボニル基、（１０）−ＮＲ１２ＢＳＯ２−基、（１１）カルボニルアミノ基、または（１２）アミノカルボニル基を表し、
Ｒ１２Ｂは、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｕ３Ｂは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基、およびＮＲ１３ＢＲ１４Ｂ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基、および−ＮＲ１３ＢＲ１４Ｂ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル基、（３）Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基、および−ＮＲ１３ＢＲ１４Ｂ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜８アルキニル基、（４）環４Ｂ基で置換されているＣ１〜８アルキル基、または（５）環４Ｂ基を表し、
Ｒ１３ＢおよびＲ１４Ｂは、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
環１Ｂ、環２Ｂ、環３Ｂ、または環４Ｂは、１〜５個のＲＢで置換されていてもよく、
ＲＢは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ２〜１０アルケニル基、（３）Ｃ２〜１０アルキニル基、（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（５）Ｃ１〜１０アルキルチオ基、（６）ハロゲン原子、（７）水酸基、（８）ニトロ基、（９）−ＮＲ１５ＢＲ１６Ｂ基、（１０）Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１１）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１２）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１３）−ＮＲ１５ＢＲ１６Ｂ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１４）環５Ｂ基、（１５）−Ｏ−環５Ｂ基、（１６）環５Ｂ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１７）環５Ｂ基で置換されたＣ２〜１０アルケニル基、（１８）環５Ｂ基で置換されたＣ２〜１０アルキニル基、（１９）環５Ｂ基で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、（２０）−Ｏ−環５Ｂ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（２１）ＣＯＯＲ１７Ｂ基、（２２）１〜４個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、（２３）ホルミル基、（２４）ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（２５）Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｒ１５Ｂ、Ｒ１６Ｂ、およびＲ１７Ｂは、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
環５Ｂは、下記（１）〜（９）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ２〜１０アルケニル基、（３）Ｃ２〜１０アルキニル基、（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（５）Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（６）ハロゲン原子、（７）水酸基、（８）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基；
環１Ｂ、環２Ｂ、環３Ｂ、環４Ｂ、および環５Ｂは、それぞれ独立して、（１）炭素環、または（２）複素環を表す。
ただし、１）ＥＢがＥ２Ｂを表し、Ｅ２ＢがＵ１Ｂ―Ｕ２Ｂ―Ｕ３Ｂ基を表し、かつＵ１ＢがＣ２アルキレン基またはＣ２アルケニレン基を表すとき、Ｕ２Ｂは−ＣＨＯＨ−基を表さず、
２）Ｕ３Ｂが少なくともひとつの水酸基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表すとき、Ｕ１Ｂ―Ｕ２ＢはＣ２アルキレン基またはＣ２アルケニレン基を表さず、
３）ＡＢがＡ１Ｂを表し、かつＤＢがＤ１Ｂを表すとき、ＥＢはＥ１Ｂを表さず、
４）ＴＢが酸素原子を表し、ＸＢが−ＣＨ２−基を表し、ＤＢがＤ１Ｂを表し、Ｄ１ＢがＣＯＯＨ基を表し、ＡＢがＡ１Ｂを表し、Ａ１Ｂが直鎖のＣ２−８アルキレン基を表し、ＥＢがＥ２Ｂを表し、Ｅ２ＢがＵ１Ｂ―Ｕ２Ｂ―Ｕ３Ｂを表し、Ｕ１ＢがＣ１〜４アルキレン基を表し、かつＵ３ＢがＣ１〜８アルキル基を表すとき、Ｕ２Ｂは単結合、−ＣＨ２−基、−ＮＲ１２Ｂ−基、またはカルボニル基を表さず、
５）ＴＢが酸素原子を表し、ＸＢが−ＣＨ２−基を表し、ＤＢがＤ１Ｂを表し、Ｄ１ＢがＣＯＯＨ基を表し、ＡＢがＡ２Ｂを表し、Ｇ１ＢがＣ１〜４アルキレン基を表し、Ｇ２Ｂが−Ｏ−基または−ＮＲ１Ｂ−基を表し、Ｇ３Ｂが単結合またはＣ１〜４アルキレン基を表し、ＥＢがＥ２Ｂを表し、Ｅ２ＢがＵ１Ｂ―Ｕ２Ｂ―Ｕ３Ｂを表し、Ｕ１ＢがＣ１〜４アルキレン基を表し、かつＵ３ＢがＣ１〜８アルキル基を表すとき、Ｕ２Ｂは単結合、−ＣＨ２−基、−ＮＲ１２Ｂ−基、またはカルボニル基を表さず、
６）ＴＢが酸素原子を表し、ＸＢが−ＣＨ２−基を表し、ＤＢがＤ１Ｂを表し、ＥＢがＥ２Ｂを表し、Ｅ２ＢがＵ１Ｂ―Ｕ２Ｂ―Ｕ３Ｂを表し、Ｕ１ＢがＣ２アルキレン基またはＣ２アルケニレン基を表し、かつＵ２Ｂが−ＣＯ−基を表すとき、ＡＢがＡ１Ｂを表さず、
７）４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−オクト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝エチル）チオ］ブタン酸および４−｛２−［（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクト−１−エニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−安息香酸を除く。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【００９３】
（Ｃ）国際公開第９９／０３３７９４号パンフレットには、以下の一般式（ＩＣ）で示される化合物がＥＰ２アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＣ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第９９／０３３７９４号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ２アゴニストとしては、一般式（ＩＣ）
【００９４】
【化２７】
2007023028.tif 000028
【００９５】
［式中、ＡＣは、ベンゼン、チオフェンまたはフラン環を表し、
Ｒ１Ｃは、水酸基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、またはＮＲ１０ＣＲ１１Ｃ（式中、Ｒ１０ＣおよびＲ１１Ｃは、独立して水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表す。）で示される基を表し、
Ｒ２Ｃは、Ｃ１〜４のアルキレン基、Ｃ２〜４のアルケニレン基、−Ｓ−Ｃ１〜４のアルキレン基、−Ｓ−Ｃ２〜４のアルケニレン基またはＣ１〜４のアルキレン−Ｓ−基を表し、
Ｒ３Ｃは、オキソ基、メチレン基、ハロゲン原子、またはＲ３２Ｃ−ＣＯＯ−（式中、Ｒ３２ＣはＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、フェニル基、フェニル−Ｃ１〜４のアルキル基、Ｒ３３Ｃ−ＯＯＣ−Ｃ１〜４のアルキル基またはＲ３３Ｃ−ＯＯＣ−Ｃ２〜４のアルケニル基（式中、Ｒ３３Ｃは水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表す。）を表す。）で示される基を表し、
Ｒ４Ｃは、水素原子、水酸基またはＣ１〜４のアルコキシ基を表し、
Ｒ５Ｃは、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、Ｃ２〜８のアルキニル基、１〜３個の以下の（１）〜（５）の基で置換されているＣ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基またはＣ２〜８のアルキニル基を表し：
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、
（３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、
（４）フェニル基、または
（５）１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル基、
ｎＣは、０〜４を表し、
【００９６】
【化２８】
2007023028.tif 000029
【００９７】
は、単結合または二重結合を表すが、２つ同時に二重結合は表さない。
【００９８】
ただし、８−９位が二重結合を表す場合は、Ｒ３Ｃは式Ｒ３２Ｃ−ＣＯＯ−（基中、Ｒ３２Ｃは前記と同じ意味を表す。）で示される基であり、Ｒ１ＣはＣ１〜６のアルコキシを表す。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【００９９】
（Ｄ）欧州特許出願公開第９７４５８０号明細書には、以下の一般式（ＩＤ）で示される化合物がＥＰ２アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＤ）で示される化合物の各基の定義は、欧州特許出願公開第９７４５８０号明細書に詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ２アゴニストとしては、一般式（ＩＤ）
【０１００】
【化２９】
2007023028.tif 000030
【０１０１】
［式中、Ｒ１Ｄは、ヒドロキシ基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、またはＮＲ１１ＤＲ１２Ｄ基（基中、Ｒ１１ＤおよびＲ１２Ｄは独立して、水素原子またはＣ１〜６のアルキル基を表す。）を表し、
ＸＤは、塩素原子またはフッ素原子を表し、
Ｒ２Ｄは、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、Ｃ２〜８のアルキニル基、１〜３個の以下の（１）〜（５）の基で置換されているＣ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、またはＣ２〜８のアルキニル基を表し；（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、（３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、（４）フェニル基、または（５）１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、またはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル基、
ｎＤは、０または１〜４の整数を表し、
【０１０２】
【化３０】
2007023028.tif 000031
【０１０３】
は、一重結合または二重結合を表し、ただし、２つ同時に二重結合は表さず、
【０１０４】
【化３１】
2007023028.tif 000032
【０１０５】
は、一重結合、二重結合または三重結合を表す。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１０６】
（Ｅ）国際公開第９５／０１９９６４号パンフレットには、以下の一般式（ＩＥ）で示される化合物がＥＰ２アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＥ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第９５／０１９９６４号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ２アゴニストとしては、一般式（ＩＥ）
【０１０７】
【化３２】
2007023028.tif 000033
【０１０８】
［式中、ＲＥは、Ｃ１〜２０の飽和もしくは不飽和の非環式炭化水素、または−（ＣＨ２）ｍＥＲ１Ｅを表し（基中、ｍＥは０〜１０であり、Ｒ１ＥはＣ３〜７の脂肪族環、Ｃ４〜１０からなるアリールまたはヘテロ環アリールを表し（ここで、ヘテロ原子は窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる。）、
【０１０９】
【化３３】
2007023028.tif 000034
【０１１０】
は、一重結合または二重結合を表す。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１１１】
（Ｆ）米国特許出願公開第６３７６５３３号明細書には、以下の一般式（ＩＦ）で示される化合物がＥＰ２アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＦ）で示される化合物の各基の定義は、米国特許出願公開第６３７６５３３号明細書に詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ２アゴニストとしては、一般式（ＩＦ）
【０１１２】
【化３４】
2007023028.tif 000035
【０１１３】
［式中、Ｒ３Ｆは、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリール基を表し、
Ｒ１ＦおよびＲ２Ｆは、独立して水素原子、Ｃ６までの低級アルキル、Ｃ６までの低級アシルからなる群から選択され、
ＲＦは、ＣＯ２Ｒ４Ｆ、ＣＯＮＲ４Ｆ２、ＣＨ２ＯＲ４Ｆ、ＣＯＮＲ４ＦＳＯ２Ｒ４Ｆ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４Ｆ）および
【０１１４】
【化３５】
2007023028.tif 000036
【０１１５】
からなる群から選択され（基中、Ｒ４Ｆは、水素原子、フェニル、Ｃ１〜６の低級アルキルからなる群から選択される。）、
ｎＦは、０または１〜４の整数を表し、
【０１１６】
【化３６】
2007023028.tif 000037
【０１１７】
は、二重結合または一重結合を表す。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１１８】
（Ｇ）国際公開第０４／０７８１０３号パンフレットには、以下の一般式（ＩＧ）で示される化合物がＥＰ２アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＧ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０４／０７８１０３号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ２アゴニストとしては、一般式（ＩＧ）
【０１１９】
【化３７】
2007023028.tif 000038
【０１２０】
［式中、ＡＧは、Ｃ１〜４アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ３〜６ヘテロシクロアルキルから選択され、；
ＢＧは、Ｃ（Ｏ）ＺＧを表し（基中、ＺＧは、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルＣ１〜６ヘテロアルキルおよびＮＲ１ＧＲ２Ｇを表す（基中、Ｒ１ＧおよびＲ２Ｇは独立して、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリールＣ１〜６アルキルおよびヘテロアリールＣ１〜６アルキルを表す。）。）、；
ＤＧは、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキルから選択され、；
ＥＧは、水素原子およびＣ１〜６アルキルから選択され、；
ＧＧは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか、；またはＥＧおよびＧＧは、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３〜６シクロアルキル環を形成し、；
ＪＧ、ＫＧおよびＬＧは、独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、；
ＭＧは、水酸基および水素原子から選択され、；
ｎＧは、０〜１から選択された整数を表し、；
（ａ）Ｇおよび（ｂ）Ｇの二重結合は、独立してＺまたはＥ配置になることができる。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１２１】
（Ｈ）国際公開第０５／０１２２３２号パンフレットには、以下の一般式（ＩＨ）で示される化合物がＥＰ２アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＨ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０５／０１２２３２号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ２アゴニストとしては、一般式（ＩＨ）
【０１２２】
【化３８】
2007023028.tif 000039
【０１２３】
［式中、ＡＨは、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、；
ＢＨは、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、およびＣ２〜６アルキニレンから選択され、；
Ｒ１Ｈは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、；
Ｒ２ＨおよびＲ３Ｈは、独立して水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択され、；
Ｒ４Ｈは、水素原子およびＣ１〜６アルキルから選択され、；
Ｒ５Ｈは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、；
ｎＨは、１、２、３、４、５および６から選択される整数を表す。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１２４】
（Ｊ）国際公開第９８／０２８２６４号パンフレットには、以下の一般式（ＩＪ）で示される化合物がＰＧＥ２アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＪ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第９８／０２８２６４号パンフレットに詳細に記載されている。本発明において、ＰＧＥ２アゴニストは、ＥＰ２アゴニストとしても使用できる。従って、本発明のＥＰ２アゴニストとしては、一般式（ＩＪ）
【０１２５】
【化３９】
2007023028.tif 000040
【０１２６】
［式中、（ｉ）ＢＪは、窒素原子を表し、
ＡＪは、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキルスルホニルを表し（該ＡＪの一部は、独立してヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルまたはハロゲン原子によって、炭素原子上に一、二、三置換されてもよい。）、
ＱＪは、−Ｃ２〜６アルキレン−ＷＪ−Ｃ１〜３アルキレン−、−Ｃ３〜８アルキレン（該Ｃ３〜８アルキレンは、独立してフッ素原子またはＣ１〜４アルキルから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）、−ＸＪ−Ｃ１〜５アルキレン−、−Ｃ１〜５アルキレン−ＸＪ−、−Ｃ１〜３アルキレン−ＸＪ−Ｃ１〜３アルキレン−、−Ｃ２〜４アルキレン−ＷＪ−ＸＪ−Ｃ０〜３アルキレン−、−Ｃ０〜４アルキレン−ＸＪ−ＷＪ−Ｃ１〜３アルキレン−、−Ｃ２〜５アルキレン−ＷＪ−ＸＪ−ＷＪ−Ｃ１〜３アルキレン−（基中、２つのＷＪはそれぞれ独立である。）、−Ｃ１〜４アルキレン−エテニレン−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−エテニレン−Ｃ０〜２アルキレン−ＸＪ−Ｃ０〜５アルキレン−、―Ｃ１〜４アルキレン−エテニレン−Ｃ０〜２アルキレン−ＸＪ−ＷＪ−Ｃ１〜３アルキレン−、Ｃ１〜４アルキレン−エチニレン−Ｃ１〜４アルキレン−、または−Ｃ１〜４アルキレン−エチニレン−ＸＪ−Ｃ０〜３アルキレン−を表し、
ＷＪは、酸素原子、硫黄原子、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル、−モノ−Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンスルホニルアミノ、カルボキサミド、Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンカルボキサミド、カルボキサミドオキシ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンカルボキサミドオキシ、カルバモイル、−モノ−Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシ、または−モノ−Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンカルバモイルオキシを表し（基中、該ＷJのアルキル基は、炭素上に１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
ＸＪは、独立して酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてもよい５〜６員の芳香環を表し（該環は、独立してハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、またはカルバモイルで一、二置換されていてもよい。）、
ＺＪは、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルカルバモイル、またはフェニルスルホニルカルバモイルを表し、
ＫＪは、単結合、Ｃ１〜８アルキレン、チオＣ１〜４アルキレンまたはオキシＣ１〜４アルキレンを表し（該Ｃ１〜８アルキレンは、一不飽和であってもよく、基中、ＫＪは、独立してフッ素原子、メチル、塩素原子で一、二、三置換されていてもよい。）、
ＭＪは、−ＡｒＪ、−Ａｒ１Ｊ−ＶＪ−Ａｒ２Ｊ、―Ａｒ１Ｊ−Ｓ−Ａｒ２Ｊまたは−Ａｒ１Ｊ−Ｏ−Ａｒ２Ｊを表し（基中、ＡｒJ、Ａｒ１Ｊ、Ａｒ２Ｊは、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和な、完全飽和な、または完全不飽和な５〜８員の環、または窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和な、完全飽和な、または完全不飽和な５〜６員の環が２つ縮合したものからなる二環式の環を表す。）、
該ＡｒJ、Ａｒ１ＪおよびＡｒ２Ｊの一部は、その一部が単環の場合は１つの環上に、その一部が二環の場合は１つまたは両方の環上に、Ｒ１Ｊ、Ｒ２ＪおよびＲ３Ｊから独立して選択される３個までの置換基によって、炭素上に置換されていてもよく（基中、Ｒ１Ｊ、Ｒ２ＪおよびＲ３Ｊは、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルカノイル、ホルミル、Ｃ１〜８アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノスルフィニルを表す。）、
Ｒ１Ｊ、Ｒ２ＪおよびＲ３Ｊは、独立してハロゲン原子またはヒドロキシによって、炭素上に一、二または三置換していてもよく、および
ＶＪは、単結合または独立してヒドロキシまたはフッ素原子によって、一または二置換されていてもよいＣ１〜３アルキレンを表す。
ただし、ＫＪが、Ｃ２〜４アルキレンであり、ＭＪがＡｒＪであり、ＡｒＪが、シクロペンタ−１−イル、シクロヘキサ−１−イル、シクロヘプタ−１−イルまたはシクロオクタ−１−イルであるとき、該Ｃ５〜８シクロアルキルの置換基は、ヒドロキシで１位に置換されず、
または、
(ii)：
ＢＪは、窒素原子を表し、
ＡＪは、Ｃ１〜６アルカノイル、またはＣ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルカノイルを表し（該ＡＪの一部は、独立してヒドロキシまたはハロゲン原子によって、炭素上に一、二または三置換していてもよい。）、
ＱＪは、−Ｃ２〜６アルキレン−ＷＪ−Ｃ１〜３アルキレン−、−Ｃ４〜８アルキレン−（該−Ｃ４〜８アルキレン−は、独立してフッ素原子またはＣ１〜４アルキルから選択される４個までの置換基によって、置換されていてもよい。）、−ＸＪ−Ｃ２〜５アルキレン−、−Ｃ１〜５アルキレン−ＸＪ−、−Ｃ１〜３アルキレン−ＸＪ−Ｃ１〜３アルキレン−、−Ｃ２〜４アルキレン−ＷＪ−ＸＪ−Ｃ０〜３アルキレン−、−Ｃ０〜４アルキレン−ＸＪ−ＷＪ−Ｃ１〜３アルキレン−、−Ｃ２〜５アルキレン−ＷＪ−ＸＪ−ＷＪ−Ｃ１〜３アルキレン−（基中、２つのＷＪはそれぞれ独立である。）、−Ｃ１〜４アルキレン−エテニレン−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−エテニレン−Ｃ０〜２アルキレン−ＸＪ−Ｃ０〜５アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−エテニレン−Ｃ０〜２アルキレン−ＸＪ−ＷＪ−Ｃ１〜３アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−エチニレン−Ｃ１〜４アルキレン、または−Ｃ１〜４アルキレン−エチニレン−ＸＪ−Ｃ０〜３アルキレン−を表し、
ＷＪは、酸素原子、硫黄原子、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル−、−モノ−Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンスルホニルアミノ、カルボキサミド、Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンカルボキサミド、カルボキサミドオキシ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンカルボキサミドオキシ、カルバモイル、−モノ−Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシ、または−モノ−Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンカルバモイルオキシを表し（基中、該ＷＪは、１〜３個のフッ素原子で炭素上に置換されていてもよいアルキル基を表す。）、
ＸＪは、独立して酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてもよい５〜６員の芳香環を表し（該環は、独立してハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、またはカルバモイルによって、一または二置換されていてもよい。）、
ＺＪは、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルカルバモイルまたはフェニルスルホニルカルバモイルを表し、
ＫＪは、Ｃ１〜８アルキレン、チオＣ１〜４アルキレンまたはオキシＣ１〜４アルキレンを表し（基中、該Ｃ１〜８アルキレンは、一不飽和であってもよく、ＫＪは、独立してフッ素原子、メチルまたは塩素原子によって、一、二または三置換されていてもよい。）、
ＭＪは、−ＡｒＪ、−Ａｒ１Ｊ−ＶＪ−Ａｒ２Ｊ、―Ａｒ１Ｊ−Ｓ−Ａｒ２Ｊまたは−Ａｒ１Ｊ−Ｏ−Ａｒ２Ｊを表し（基中、ＡｒＪ、Ａｒ１Ｊ、Ａｒ２Ｊは、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和な、完全飽和な、または完全不飽和な５〜８員の環、または窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和な、完全飽和な、または完全不飽和な５〜６員の環が２つ縮合したものからなる二環式の環を表す。）、
該ＡｒJ、Ａｒ１ＪおよびＡｒ２Ｊの一部は、その一部が単環の場合は１つの環上に、その一部が二環の場合は１つまたは両方の環上に、Ｒ１Ｊ、Ｒ２ＪおよびＲ３Ｊから独立して選択される３個までの置換基によって、炭素上に置換されていてもよく（基中、Ｒ１Ｊ、Ｒ２ＪおよびＲ３Ｊは、水素原子、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルカノイル、ホルミル、Ｃ１〜８アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノスルフィニルを表す。）、
Ｒ１Ｊ、Ｒ２ＪおよびＲ３Ｊは、独立してハロゲン原子またはヒドロキシによって、炭素上に一、二または三置換されていてもよく、
ＶＪは、単結合または独立してヒドロキシまたはフッ素原子によって、一または二置換されていてもよいＣ１〜３アルキレンを表す。
ただし、ＫＪが、Ｃ２〜４アルキレンであり、ＭＪがＡｒＪであり、ＡｒＪは、シクロペンタ−１−イル、シクロヘキサ−１−イル、シクロヘプタ−１−イルまたはシクロオクタ−１−イルであるとき、該Ｃ５〜８シクロアルキルの置換基は、ヒドロキシで１位に置換されず、
かつ、ただし、６−［（３−フェニル−プロピル）−（２−プロピル−ペンタノイル）−アミノ］ヘキサン酸およびそのエチルエステルは含まれない。
または、
(iii)
ＢＪは、Ｃ（Ｈ）であり、
ＡＪは、Ｃ１〜６アルカノイル、またはＣ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルカノイルを表し（該Ａの一部は、独立してヒドロキシまたはハロゲン原子によって、炭素上に一、二または三置換されていてもよい。）、
ＱＪは、−Ｃ２〜６アルキレン−ＷＪ−Ｃ１〜３アルキレン−、−Ｃ４〜８アルキレン−（該−Ｃ４〜８アルキレン−は、独立してフッ素原子またはＣ１〜４アルキルから選択される４個までの置換基によって、置換されていてもよい。）、−ＸＪ−Ｃ１〜５アルキレン−、−Ｃ１〜５アルキレン−ＸＪ−、−Ｃ１〜３アルキレン−ＸＪ−Ｃ１〜３アルキレン−、−Ｃ２〜４アルキレン−ＷＪ−ＸＪ−Ｃ０〜３アルキレン−、−Ｃ０〜４アルキレン−ＸＪ−ＷＪ−Ｃ１〜３アルキレン−、−Ｃ２〜５アルキレン−ＷＪ−ＸＪ−ＷＪ−Ｃ１〜３アルキレン−（基中、２つのＷＪはそれぞれ独立である。）、−Ｃ１〜４アルキレン−エテニレン−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−エテニレン−Ｃ０〜２アルキレン−ＸＪ−Ｃ０〜５アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−エテニレン−Ｃ０〜２アルキレン−ＸＪ−ＷＪ−Ｃ１〜３アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−エチニレン−Ｃ１〜４アルキレン、または−Ｃ１〜４アルキレン−エチニレン−ＸＪ−Ｃ０〜３アルキレン−を表し、
ＷＪは、酸素原子、硫黄原子、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル−、−モノ−Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンスルホニルアミノ、カルボキサミド、Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンカルボキサミド、カルボキサミドオキシ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンカルボキサミドオキシ、カルバモイル、−モノ−Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシ、または−モノ−Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンカルバモイルオキシを表し（基中、該ＷＪは、１〜３個のフッ素原子で炭素上に置換されていてもよいアルキル基を表す。）、
ＸＪは、独立して酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてもよい５〜６員の芳香環を表し（該環は、独立してハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、またはカルバモイルによって、一または二置換されていてもよい。）、
ＺＪは、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルカルバモイルまたはフェニルスルホニルカルバモイルを表し、
ＫＪは、単結合、Ｃ１〜８アルキレン、チオＣ１〜４アルキレン、Ｃ４〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキレンまたはオキシＣ１〜４アルキレンを表し（基中、該Ｃ１〜８アルキレンは、一不飽和であってもよく、ＫＪは、独立してフッ素原子、メチルまたは塩素原子によって、一、二または三置換されていてもよい。）、
ＭＪは、−ＡｒＪ、−Ａｒ１Ｊ−ＶＪ−Ａｒ２Ｊ、―Ａｒ１Ｊ−Ｓ−Ａｒ２Ｊまたは−Ａｒ１Ｊ−Ｏ−Ａｒ２Ｊを表し（基中、ＡｒＪ、Ａｒ１Ｊ、Ａｒ２Ｊは、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和な、完全飽和な、または完全不飽和な５〜８員の環、または窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和な、完全飽和な、または完全不飽和な５〜６員の環が２つ縮合したものからなる二環式の環を表す。）、
該ＡｒJ、Ａｒ１ＪおよびＡｒ２Ｊの一部は、その一部が単環の場合は１つの環上に、その一部が二環の場合は１つまたは両方の環上に、Ｒ１Ｊ、Ｒ２ＪおよびＲ３Ｊから独立して選択される３個までの置換基によって、炭素上に置換されていてもよく（基中、Ｒ１Ｊ、Ｒ２ＪおよびＲ３Ｊは、水素原子、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルカノイル、ホルミル、Ｃ１〜８アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノスルフィニルを表す。）、
Ｒ１Ｊ、Ｒ２ＪおよびＲ３Ｊは、独立してハロゲン原子またはヒドロキシによって、炭素上に一、二または三置換されていてもよく、
ＶＪは、単結合または独立してヒドロキシまたはフッ素原子で一または二置換されていてもよいＣ１〜３アルキレンを表す。
ただし、ＫＪが、Ｃ２〜４アルキレンであり、ＭＪがＡｒＪであり、ＡｒＪが、シクロペンタ−１−イル、シクロヘキサ−１−イル、シクロヘプタ−１−イルまたはシクロオクタ−１−イルであるとき、該Ｃ５〜８シクロアルキルの置換基は、ヒドロキシで１位に置換されない。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１２７】
（Ｋ）国際公開第９９／１９３００号パンフレットには、以下の一般式（ＩＫ）で示される化合物がＰＧＥ２アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＫ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第９９／１９３００号パンフレットに詳細に記載されている。本発明において、ＰＧＥ２アゴニストは、ＥＰ２アゴニストとしても使用できる。従って、本発明のＥＰ２アゴニストとしては、一般式（ＩＫ）
【０１２８】
【化４０】
2007023028.tif 000041
【０１２９】
［式中、ＡＫは、ＳＯ２またはＣＯを表し、
ＧＫは、ＡｒＫ、Ａｒ１Ｋ−ＶＫ−Ａｒ２Ｋ、ＡｒＫ−Ｃ１〜６アルキレン、ＡｒＫ−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン、Ｒ１ＫＲ２Ｋ−アミノ、オキシＣ１〜６アルキレン、ＡｒＫで置換されたアミノ、またはＡｒＫＣ１〜４アルキレンおよびＲ１１Ｋで置換されたアミノを表し（基中、Ｒ１１Ｋは、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表し、Ｒ１ＫおよびＲ２Ｋは、別々で独立して水素原子およびＣ１〜８アルキルから選択されるか、またはＲ１ＫおよびＲ２Ｋは、アミノ基の窒素原子と一緒になって５〜６員のアザシクロアルキルを形成してもよい（該アザシクロアルキルは、酸素原子を含んでいてもよく、独立して２個までの酸素原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、フッ素原子または塩素原子によって、一、二または三置換されていてもよい。）。）、
ＢＫは、窒素原子またはＣＨを表し、
ＱＫは、−Ｃ２〜６アルキレン−ＷＫ−Ｃ１〜３アルキレン−（該アルキレンは、それぞれ独立してフッ素原子またはＣ１〜４アルキルから選択される４個までの置換基で置換されていてもよい。）、−Ｃ４〜８アルキレン−（該アルキレンは、独立してフッ素原子またはＣ１〜４アルキルから選択される４個までの置換基で置換されていてもよい。）、−ＸＫ−Ｃ１〜５アルキレン−（該アルキレンは、独立してフッ素原子またはＣ１〜４アルキルから選択される４個までの置換基で置換されていてもよい。）、−Ｃ１〜５アルキレン−ＸＫ−（該アルキレンは、独立してフッ素原子またはＣ１〜４アルキルから選択される４個までの置換基で置換されていてもよい。）、−Ｃ１〜３アルキレン−ＸＫ−Ｃ１〜３アルキレン−（該アルキレンは、独立してフッ素原子またはＣ１〜４アルキルから選択される４個までの置換基で置換されていてもよい。）、−Ｃ２〜４アルキレン−ＷＫ−ＸＫ−Ｃ０〜３アルキレン−（該アルキレンは、独立してフッ素原子またはＣ１〜４アルキルから選択される４個までの置換基で置換されていてもよい。）、−Ｃ０〜４アルキレン−ＸＫ−ＷＫ−Ｃ１〜３アルキレン−（該アルキレンは、独立してフッ素原子またはＣ１〜４アルキルから選択される４個までの置換基で置換されていてもよい。）、−Ｃ２〜５アルキレン−ＷＫ−ＸＫ−ＷＫ−Ｃ１〜３アルキレン−（基中、２つのＷＫはそれぞれ独立であり、該アルキレンは、独立してフッ素原子またはＣ１〜４アルキルから選択される４個までの置換基で置換されていてもよい。）、−Ｃ１〜４アルキレン−エテニレン−Ｃ１〜４アルキレン−（該アルキレンは、独立してフッ素原子またはＣ１〜４アルキルから選択される４個までの置換基で置換されていてもよい。）、−Ｃ１〜４アルキレン−エテニレン−Ｃ０〜２アルキレン−ＸＫ−Ｃ０〜５アルキレン−（該アルキレンは、独立してフッ素原子またはＣ１〜４アルキルから選択される４個までの置換基で置換されていてもよい。）、−Ｃ１〜４アルキレン−エテニレン−Ｃ０〜２アルキレン−ＸＫ−ＷＫ−Ｃ１〜３アルキレン−（該アルキレンは、独立してフッ素原子またはＣ１〜４アルキルから選択される４個までの置換基で置換されていてもよい。）、−Ｃ１〜４アルキレン−エチニレン−Ｃ１〜４アルキレン（該アルキレンは、独立してフッ素原子またはＣ１〜４アルキルから選択される４個までの置換基で置換されていてもよい。）、または−Ｃ１〜４アルキレン−エチニレン−ＸＫ−Ｃ０〜３アルキレン−を表し（該アルキレンは、独立してフッ素原子またはＣ１〜４アルキルから選択される４個までの置換基で置換されていてもよい。）、
ＺＫは、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアゾリル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルカルバモイルまたはフェニルスルホニルカルバモイルを表し、
ＫＫは、単結合、Ｃ１〜９アルキレン、チオＣ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４アルキレンチオＣ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４アルキレンオキシＣ１〜４アルキレンまたはオキシＣ１〜４アルキレンを表し（該Ｃ１〜９アルキレンは、一不飽和であってもよく、ＫＫが単結合を表さないとき、ＫＫは独立して塩素原子、フッ素原子、ヒドロキシまたはメチルで一、二または三置換されていてもよい。）、
ＭＫは、−Ａｒ３Ｋ、−Ａｒ４Ｋ−Ｖ１Ｋ−Ａｒ５Ｋ、−Ａｒ４Ｋ−Ｓ−Ａｒ５Ｋ、−Ａｒ４Ｋ−ＳＯ−Ａｒ５Ｋ、−Ａｒ４Ｋ−ＳＯ２−Ａｒ５Ｋまたは−Ａｒ４Ｋ−Ｏ−Ａｒ５Ｋを表し、
ＡｒＫは、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和な、または完全不飽和な５〜８員の環、または窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を独立して有していてもよい部分飽和な、完全飽和な、または完全不飽和な５〜６員の環が２つ縮合したものからなる二環式の環、または窒素原子、硫黄原子および酸素原子から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、部分飽和な、完全飽和な、または不完全飽和な５〜６員環が独立して縮合した三環からなる三環式の環を表し（該一部飽和な、または完全飽和な環は、炭素上にさらに１〜２個のオキソ基で置換されるか、または硫黄原子上にさらに１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい。）、または、ＡｒＫは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の完全飽和な環を表し、
Ａｒ１ＫおよびＡｒ２Ｋは、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和な、完全飽和な、または完全不飽和な５〜８員の環、または窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を独立して有していてもよい部分飽和な、完全飽和な、または完全不飽和な５〜６員の環が２つ縮合したものからなる二環式の環、または窒素原子、硫黄原子および酸素原子から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、部分飽和な、完全飽和な、または不完全飽和な５〜６員環が独立して縮合した三環からなる三環式の環を表し（該一部飽和な、または完全飽和な環は、炭素上にさらに１〜２個のオキソ基で置換されるか、または硫黄原子上にさらに１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい。）、
該ＡｒＫ、Ａｒ１ＫおよびＡｒ２Ｋの一部は、その一部が単環式の環である場合、１つの環上に、その一部が二環式の環である場合、１〜２個の環上に、その一部が三環式の環である場合、１〜３個の環上に、Ｒ３Ｋ、Ｒ４ＫおよびＲ５Ｋから選択される３つまでの置換基により、それらの環上の炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよく（ここで、Ｒ３Ｋ、Ｒ４ＫおよびＲ５Ｋは、独立して、水酸基、ニトロ、ハロゲン原子、カルボキシル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルカノイル、ホルミル、Ｃ１〜８アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノまたはモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ’−またはトリ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−Ｃ１〜４アルキルで置換されたアミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノスルフィニルを表す。）、
ＷＫは、酸素原子、硫黄原子、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル−、−モノ−Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンスルホニルアミノ、カルボキサミド、Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンカルボキサミド、カルボキサミドオキシ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンカルボキサミドオキシ、カルバモイル、−モノ−Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシ、または−モノ−Ｎ−Ｃ１〜４アルキレンカルバモイルオキシを表し（基中、該ＷＫは、１〜３個のフッ素原子で炭素上に置換されていてもよいアルキル基を表す。）、
ＸＫは、独立して酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を有していてもよい５〜６員の芳香環を表し（該環は、独立してハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、またはカルバモイルで一、二または三置換されていてもよい。）、
Ｒ１Ｋ、Ｒ２Ｋ、Ｒ３Ｋ、Ｒ４Ｋ、Ｒ５Ｋ、Ｒ１１Ｋ、Ｒ３１Ｋ、Ｒ４１ＫおよびＲ５１Ｋは、アルキル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分を含むとき、独立してハロゲン原子またはヒドロキシで炭素上に一、二または三置換されていてもよく、および
ＶＫおよびＶ１Ｋは、それぞれ独立して単結合、チオＣ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４アルキレンチオ、Ｃ１〜４アルキレンオキシ、オキシＣ１〜４アルキレンまたは独立してヒドロキシまたはフッ素原子で一、二または三置換されていてもよいＣ１〜３アルキレンを表す。
ただし、
ａ．ＫＫが、Ｃ２〜４アルキレンであり、ＭKがＡｒ３Ｋであり、Ａｒ３Ｋが、シクロペンタ−１−イル、シクロヘキサ−１−イル、シクロヘプタ−１−イルまたはシクロオクタ−１−イルであるとき、該Ｃ５〜８シクロアルキルの置換基は、ヒドロキシで１位に置換されず、および
ｂ．ＫＫが単結合を表し、ＧＫがフェニル、フェニルメチル、置換されたフェニルまたは置換されたフェニルメチルを表し、ＱＫがＣ３〜８アルキレンを表し、ＭＫがＡｒ３ＫまたはＡｒ４Ｋ−Ａｒ５Ｋを表すとき、ＡＫはスルホニルを表す。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１３０】
（Ｌ）欧州特許出願公開第０９１１３２１号明細書には、以下の一般式（ＩＬ）で示される化合物がＰＧＥ２アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＬ）で示される化合物の各基の定義は、欧州特許出願公開第０９１１３２１号明細書に詳細に記載されている。本発明において、ＰＧＥ２アゴニストは、ＥＰ２アゴニストとしても使用できる。従って、本発明のＥＰ２アゴニストとしては、一般式（ＩＬ）
【０１３１】
【化４１】
2007023028.tif 000042
【０１３２】
［式中、ＢＬは、窒素原子またはＣ（Ｑ１Ｌ）を表し（基中、Ｑ１Ｌは、水素原子またはＣ１〜３アルキル基を表す。）、
ＬＬは、ｎ−プロピレニル−ＸＬ−またはＣＨ２−メタフェニレン−ＣＨ２を表し（基中、ＸＬは、フラニル、チエニル、チアゾリルまたはテトラヒドロフラニル基を表す。）、該ＣＨ２−メタフェニレン−ＣＨ２またはＸＬは、独立して１〜３個の塩素原子、フッ素原子、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはメチル基によって、芳香族の炭素上に一、二または三置換していてもよく、
ＲＬは、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、テトラゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルカルバモイルまたはフェニルスルホニルカルバモイル基を表し、
Ｒ１Ｌは、水素原子、メチル、エチルまたはプロピル基を表し、
Ｒ２Ｌは、水素原子またはＣ２〜５アルカノイル基を表し、
Ｒ３Ｌは、独立して水素原子、フッ素原子またはメチル基を表し、
Ｒ４Ｌは、水素原子、Ｃ１〜７アルキル、またはＲ４ＬおよびＲ１Ｌは、一緒になって５〜９員の炭素環を形成してもよく、該アルキルは、一不飽和であってもよく、独立して１〜３個のフッ素原子、塩素原子、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはメチル基によって、一、二または三置換していてもよく、
Ｒ５Ｌは、独立して１〜３個の水酸基、フッ素原子、塩素原子、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはメチル基によって、一、二または三置換していてもよい、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７アルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキルカルボニル基を表し、
ＺＬは、メチレン、エチレン、プロピレンまたはエテニレン基を表し、
ＧＬは、ＡｒＬ、Ａｒ１Ｌ−ＶＬ−Ａｒ２Ｌ、ＡｒＬ−（Ｃ１〜６）アルキレン、ＡｒＬ−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン、Ｒ１２ＬＲ１３Ｌ−アミノ、オキシＣ１〜６アルキレン、ＡｒＬで置換されたアミノ、ＡｒＬＣ１〜４アルキレンおよびＲ１１Ｌで置換されたアミノ基を表し（基中、Ｒ１１Ｌは、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表し、Ｒ１２ＬおよびＲ１３Ｌは、それぞれ独立して、水素原子およびＣ１〜８アルキルから選択されるか、またはＲ１２ＬおよびＲ１３Ｌは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員のアザシクロアルキル基を形成する。該アザシクロアルキル基は、酸素原子を含んでいてもよく、オキソ、水酸基、Ｃ１〜４アルキル、フッ素原子または塩素原子によって２個まで置換されていてもよい。）、
ＡｒＬは、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和な、または完全不飽和な５〜８員の環、または窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を独立して有していてもよい部分飽和な、完全飽和な、または完全不飽和な５〜６員の環が２つ縮合したものからなる二環式の環、または窒素原子、硫黄原子および酸素原子から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、部分飽和な、完全飽和な、または不完全飽和な５〜６員環が独立して縮合した三環からなる三環式の環を表し（該一部飽和な、または完全飽和な環、二環式の環または三環式の環は、炭素上にさらに１〜２個のオキソ基で置換されるか、または硫黄原子上にさらに１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい。）、または、ＡｒＬは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の完全飽和な環を表し、
Ａｒ１ＬおよびＡｒ２Ｌは、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和な、完全飽和な、または完全不飽和な５〜８員の環、または窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を独立して有していてもよい部分飽和な、完全飽和な、または完全不飽和な５〜６員の環が２つ縮合したものからなる二環式の環、または窒素原子、硫黄原子および酸素原子から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、部分飽和な、完全飽和な、または不完全飽和な５〜６員環が独立して縮合した三環からなる三環式の環を表し（該一部飽和な、または完全飽和な環は、炭素上にさらに１〜２個のオキソ基で置換されるか、または硫黄原子上にさらに１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい。）、
該ＡｒＬ、Ａｒ１ＬおよびＡｒ２Ｌの一部は、その一部が単環式の環である場合、１つの環上に、その一部が二環式の環である場合、１〜２個の環上に、その一部が三環式の環である場合、１〜３個の環上に、Ｒ１４Ｌ、Ｒ１５ＬおよびＲ１６Ｌから選択される３つまでの置換基により、それらの環上の炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよく（ここで、Ｒ１４Ｌ、Ｒ１５ＬおよびＲ１６Ｌは、独立して、水酸基、ニトロ、ハロゲン原子、カルボキシル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルカノイル、ホルミル、Ｃ１〜８アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノまたはモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ’−またはトリ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−Ｃ１〜４アルキルで置換されたアミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノスルフィニルを表す。）、および
ＶＬは、単結合、チオ（Ｃ１〜４）アルキレン、Ｃ１〜４アルキレンチオ、Ｃ１〜４アルキレンオキシ、オキシＣ１〜４アルキレンまたはＣ１〜３アルキレンを表す。ＶＬが単結合でないとき、独立して水酸基またはフッ素原子によって一、二または三置換されていてもよい。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１３３】
（Ｍ）国際公開第９８／０５８９１１号パンフレットには、以下の一般式（ＩＭ）で示される化合物がＰＧＥ２アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＭ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第９８／０５８９１１号パンフレットに詳細に記載されている。本発明において、ＰＧＥ２アゴニストは、ＥＰ２アゴニストとしても使用できる。従って、本発明のＥＰ２アゴニストとしては、一般式（ＩＭ）
【０１３４】
【化４２】
2007023028.tif 000043
【０１３５】
［式中、ＡＭは、水素原子または水酸基を表し、；
ＢＭは、プロピレン、プロペニレンまたはプロピニレンを表し、；
ＱＭは、プロピレン、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、チアゾリル、ピリジル、フェニルまたはチエニルを表し、；
ＺＭは、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルまたは５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル基を表し、；
ＫＭは、エチレンまたはエチニレンを表し、；
ＬＭは、単結合または−ＣＯ−を表し、；
ＭＭは、−ＡｒＭ、−Ａｒ１Ｍ、−ＶＭ−Ａｒ２Ｍ、―Ａｒ１Ｍ−Ｓ−Ａｒ２Ｍまたは−Ａｒ１Ｍ−Ｏ−Ａｒ２Ｍを表し（基中、ＡｒＭおよびＡｒ１Ｍは、以下の（１）、（２）のいずれかを表し、
（１）それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい５〜８員の完全不飽和環、または窒素原子、硫黄原子および酸素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、一部飽和な、完全飽和な、または不完全飽和な５および／または６員環が独立して縮合した二環からなる二環式環状基、または窒素原子、硫黄原子および酸素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、一部飽和した、完全飽和な、または不完全飽和な５および／または６員環が独立して縮合した三環からなる三環式環状基を表し、（該一部飽和な、または完全飽和な環は、炭素上にさらに１つ以上のオキソ基が置換していてもよい。）、または、
（２）それぞれ独立して、完全飽和な５〜８員の環を表す。）、；
Ａｒ２Ｍは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい５〜８員の完全不飽和環、または窒素原子、硫黄原子および酸素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、一部飽和な、完全飽和な、または不完全飽和な５および／または６員環が独立して縮合した二環からなる二環式環状基、または窒素原子、硫黄原子および酸素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、一部飽和した、完全飽和な、または不完全飽和な５および／または６員環が独立して縮合した三環からなる三環式環状基を表し（該一部飽和な、または完全飽和な環は、炭素上にさらに１つ以上のオキソ基が置換していてもよい。）、
該ＡｒＭおよびＡｒ１Ｍの一部は、完全不飽和な５〜８員の単環式、二環式、三環式の環状基である場合、および該Ａｒ２Ｍの一部は、それぞれ独立して、その一部が単環式環状基である場合、炭素上か環上に置換基を有していてもよく、その一部が二環式環状基である場合、１〜２個の環上に置換基を有していてもよく、その一部が三環式環状基である場合、１〜３個の環状に置換基を有していてもよく、これらは、Ｒ１Ｍ、Ｒ２ＭおよびＲ３Ｍから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく（ここで、Ｒ１Ｍ、Ｒ２ＭおよびＲ３Ｍは、独立して、水酸基、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルカノイル、ホルミル、Ｃ１〜８アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルＣ１〜６アルキル、アミノカルボニルアミノまたはモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ’−またはトリ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−Ｃ１〜４アルキルで置換されたアミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノスルフィニルを表す。）；
Ｒ１Ｍ、Ｒ２ＭおよびＲ３Ｍは、アルキル、アルケニル、アルキレンまたはアルケニレン部分を含む場合、直鎖状または分枝状であってもよく、炭素上に独立してハロゲン原子または水酸基が１〜３個置換していてもよく、；および
ＶＭは、単結合、−ＣＯ−または独立して水酸基またはフッ素原子が１〜２個置換してもよいＣ１〜３アルキレン基を表す。
ただし、（１）ＬＭが−ＣＯ−のとき、ＡＭは水酸基を表し、および（２）ＬＭが単結合かつＭＭがフェニルのとき、該フェニルは、Ｒ１Ｍ、Ｒ２ＭおよびＲ３Ｍから選択される１〜３個の置換基で置換される。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
【０１３６】
本発明に用いられるＥＰ２アゴニストとしては、さらに、ブタプロスト（butaprost）、リオプロスチル（rioprostil）、ミソプロストール（misoprostol）、リマプロスト（limaprost）、ＡＨ−１３２０５、ＣＰ−５３３５３６、ＡＹ２３６２６等が含まれる。
【０１３７】
本発明に用いられるＥＰ２アゴニストとしてのリマプロスト（limaprost）は、α−シクロデキストリン包接化合物、すなわちリマプロストアルファデクス（limaprost alfadex）として用いてもよい。
【０１３８】
本発明のＥＰ２アゴニストとしては、一般式（Ｉ）
【０１３９】
【化４３】
2007023028.tif 000044
【０１４０】
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物、上記した一般式（ＩＡ）〜（ＩＭ）で示される化合物、ブタプロスト（butaprost）、リオプロスチル（rioprostil）、ミソプロストール（misoprostol）、リマプロスト（limaprost）、ＡＨ−１３２０５、ＣＰ−５３３５３６、およびＡＹ２３６２６はいずれも好ましく、より好ましくは、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＡ）〜（ＩＭ）で示される化合物およびリマプロスト（limaprost）であり、さらに好ましくは、一般式（ＩＡ）、（ＩＢ）で示される化合物およびリマプロスト（limaprost）である。
【０１４１】
特に好ましい化合物としては、一般式（ＩＡ）で示される化合物では、例えば、（１）（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−クロロ−３−ヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−５−エン酸、（２）（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−アリルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−クロロ−３−ヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−５−エン酸等が挙げられ、一般式（ＩＢ）で示される化合物では、例えば、（１）２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、（２）２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、（３）２−｛［２−（（５Ｒ）−２−オキソ−５−｛［３−トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、（４）２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（ヘプチルアミノ）メチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、さらにリマプロスト（limaprost）等が挙げられる。
【０１４２】
本発明に用いられるＥＰ１アゴニストとしては、現在までに知られているものまたは今後見出されるものが含まれる。現在までに知られているＥＰ１アゴニストとしては、例えば、特開平１１−３２２７０９号公報に記載された化合物等が挙げられる。好ましくは、（１３Ｅ）−（１１α，１５Ｓ，１７Ｓ）−２，５−エタノ−６，９−ジオキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチルプロスタ−１３−エン酸等が挙げられる。
【０１４３】
本発明に用いられるＥＰ１アンタゴニストとしては、現在までに知られているものまたは今後見出されるものが含まれる。現在までに知られているＥＰ１アンタゴニストとしては、例えば、欧州特許出願公開第８７８４６５号明細書、国際公開第９８／０２７０５３号パンフレット、国際公開第９２／１９６１７号パンフレット、国際公開第０２／０７２５６４号パンフレット、国際公開第０３／０８４９１７号パンフレットに記載された化合物等が挙げられる。好ましくは、欧州特許出願公開第８７８４６５号明細書、国際公開第９８／０２７０５３号パンフレットに記載されている化合物等が挙げられ、より好ましくは、６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸、４−［２−（Ｎ−イソブチル−２−フラニルスルフォニルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシメチル］桂皮酸等が挙げられる。
【０１４４】
本発明に用いられるＥＰ３アゴニストとしては、現在までに知られているものまたは今後見出されるものが含まれる。現在までに知られているＥＰ３アゴニストとしては、例えば、特開平０７−２１５９２９号明細書、特開平０８−２３９３５６号明細書、国際公開第９８／３４９１６号パンフレットに記載されている化合物等が挙げられる。好ましくは、国際公開第９８／３４９１６号パンフレットに記載されている化合物等が挙げられ、より好ましくは、１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸等が挙げられる。
【０１４５】
本発明に用いられるＥＰ３アンタゴニストとしては、現在までに知られているものまたは今後見出されるものが含まれる。現在までに知られているＥＰ３アンタゴニストとしては、例えば、国際公開第０２／０１６３１１号パンフレット、国際公開第０２／０２０４６２号パンフレット、国際公開第０３／０１６２５４号パンフレット、国際公開第０４／０６９７８８号パンフレット、国際公開第０４／０５８７５１号パンフレット、国際公開第０６／０４４０００号パンフレット、国際公開第０６／０４４４０５号パンフレット、国際公開第０６／０４４４１５号パンフレットに記載された化合物等が挙げられる。好ましくは、国際公開第０３／０１６２５４号パンフレットに記載されている化合物等が挙げられ、より好ましくは、２−（２−（（４−メチル−２−（ナフタレン−１−イル）ペンタノイル）アミノ）−４−（ピラゾール−１−イルメチル）ベンジル）安息香酸等が挙げられる。
【０１４６】
本発明に用いられるＥＰ４アゴニストとしては、現在までに知られているものまたは今後見出されるものが含まれる。現在までに知られているＥＰ４アゴニストとしては、例えば、国際公開第０３／００９８７２号パンフレット、国際公開第００／００３９８０号パンフレット、欧州特許出願公開第８５５３８９号明細書、特開２０００−００１４７２号明細書、国際公開第００／０１５６０８号パンフレット、国際公開第０１／１４９６６１号パンフレット、国際公開第０１／１６６５１８号パンフレット、国際公開第０４／０６５３６５号パンフレット、国際公開第０２／０２４６４７号パンフレット、国際公開第０２／０４２２６８号パンフレット、国際公開第０３／００８３７７号パンフレット、国際公開第０３／０３５０６４号パンフレット、国際公開第０３／０５３９２３号パンフレット、国際公開第０３／１０３６６４号パンフレット、国際公開第０３／００７９４１号パンフレット、国際公開第０３／０７４４８３号パンフレット、米国特許出願公開第２００５／００４９２２７号明細書、国際公開第０４／０８５４３０号パンフレット、国際公開第０４／０８５４３１号パンフレット、国際公開第０４／０６３１５８号パンフレットに記載された化合物等が挙げられる。好ましくは、特開２０００−００１４７２号明細書、国際公開第００／００３９８０号パンフレット、国際公開第０３／００９８７２号パンフレットに記載されている化合物等が挙げられ、より好ましくは、１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル、（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸等が挙げられる。
【０１４７】
本発明に用いられるＥＰ４アンタゴニストとしては、現在までに知られているものまたは今後見出されるものが含まれる。現在までに知られているＥＰ４アンタゴニストとしては、例えば、国際公開第０１／６２７０８号パンフレット、国際公開第０２／０１６３１１号パンフレット、国際公開第０２／０２０４６２号パンフレット、国際公開第０３／０１６２５４号パンフレットに記載されている化合物等が挙げられる。好ましくは、国際公開第０２／０１６３１１号パンフレットに記載されている化合物等が挙げられ、より好ましくは、４−［４−シアノ−２−［２−（４−フルオロ−１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸等が挙げられる。
【０１４８】
本明細書中、内耳神経には、例えば、前庭神経、蝸牛神経等が含まれる。
【０１４９】
本明細書中、内耳神経の神経再生剤とは、内耳を構成する内耳神経の神経細胞数を増加させる効果を有する剤を意味する。
【０１５０】
本明細書中、内耳神経の神経保護剤とは、内耳神経の神経障害を修復、抑制する効果を有する剤を意味する。
【０１５１】
［異性体］
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルオキシ基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アシル基およびアシルオキシ基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ体、Ｓ体、α配置、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ体、Ｌ体、ｄ体、ｌ体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、およびこれらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
【０１５２】
また、本発明における光学活性な化合物は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
【０１５３】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【０１５４】
【化４４】
2007023028.tif 000045
【０１５５】
は、α配置に結合していることを表し、
【０１５６】
【化４５】
2007023028.tif 000046
【０１５７】
は、β配置に結合していることを表し、
【０１５８】
【化４６】
2007023028.tif 000047
【０１５９】
は、α配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表し、
【０１６０】
【化４７】
2007023028.tif 000048
【０１６１】
は、α配置とβ配置の混合物であることを表す。
【０１６２】
［塩および溶媒和物］
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は、毒性の少ない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。
【０１６３】
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ０基によって四級化されたものを表す。Ｒ０基は、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表す。
【０１６４】
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
【０１６５】
本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、上記の溶媒和物に変換することができる。
【０１６６】
［シクロデキストリン包接化合物］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭５０−３３６２号、同５２−３１４０４号または同６１−５２１４６号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。
【０１６７】
［プロドラッグ］
本発明化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。本発明化合物のプロドラッグとしては、例えば、本発明化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、本発明化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；本発明化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明化合物がカルボキシル基を有する場合、該カルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、本発明化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、本発明化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、本発明化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８ページに記載されているような、生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。さらに、本発明化合物は同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
【０１６８】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物（以下、本発明化合物と略記することがある。）は、溶解性、吸収性および代謝安定性に優れ、かつ長時間薬理活性（ＰＧＥレセプター結合活性）が持続し、しかも薬物代謝酵素の阻害が弱く、循環器への作用等の毒性も低い化合物である。これらの性質は、医薬品として開発するにあたって要求される最も重要な物理的、化学的、薬学的性質であり、本発明化合物はこれらの条件を満たし、大変優れた医薬品となる可能性を有している［ザ・メルク・マニュアル・オブ・ダイアグノウシス・アンド・セラピー（第１７版）、メルク＆Ｃｏ．出版（The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.), Merck & Co.）参照。］。
【０１６９】
本発明化合物が、医薬品として有用であることは、以下に示す各種実験系、生物学的実施例に記載の方法およびそれらを適宜改良して実施できる方法により評価することができる。また、本発明化合物が動態学的に、例えば、血中半減期の長さ、消化管内安定性、経口吸収性、バイオアベイラビリティ等の点において優れているということは、公知の方法、例えば、「薬物バイオアベイラビリティ（評価と改善の科学）」、現代医療社、１９９８年７月６日発行に記載の方法等によっても容易に評価することができる。
【０１７０】
［本発明化合物の製造方法］
本発明化合物は、公知の方法、例えば、欧州特許出願公開第８６０４３０号明細書、国際公開第０３／０７４４８３号パンフレット、国際公開第９９／０３３７９４号パンフレット、欧州特許出願公開第９７４５８０号明細書、国際公開第９５／０１９９６４号パンフレット、米国特許出願公開第６３７６５３３号明細書、国際公開第０４／０７８１０３号パンフレット、国際公開第０５／０１２２３２号パンフレット、国際公開第９８／０２８２６４号パンフレット、国際公開第９９／１９３００号パンフレット、欧州特許出願公開第０９１１３２１号明細書、国際公開第９８／０５８９１１号パンフレット、欧州特許出願公開第８７８４６５号明細書、国際公開第９８／０２７０５３号パンフレット、国際公開第９２／１９６１７号パンフレット、国際公開第０２／０７２５６４号パンフレット、国際公開第０３／０８４９１７号パンフレット、国際公開第０２／０１６３１１号パンフレット、国際公開第０２／０２０４６２号パンフレット、国際公開第０３／０１６２５４号パンフレット、国際公開第０４／０６９７８８号パンフレット、国際公開第０４／０５８７５１号パンフレット、国際公開第０３／００９８７２号パンフレット、国際公開第００／００３９８０号パンフレット、欧州特許出願公開第８５５３８９号明細書、特開２０００−００１４７２号明細書、国際公開第００／０１５６０８号パンフレット、国際公開第０１／１４９６６１号パンフレット、国際公開第０１／１６６５１８号パンフレット、国際公開第０４／０６５３６５号パンフレット、国際公開第０２／０２４６４７号パンフレット、国際公開第０２／０４２２６８号パンフレット、国際公開第０３／００８３７７号パンフレット、国際公開第０３／０３５０６４号パンフレット、国際公開第０３／０５３９２３号パンフレット、国際公開第０３／１０３６６４号パンフレット、国際公開第０３／００７９４１号パンフレット、国際公開第０３／０７４４８３号パンフレット、米国特許出願公開第２００５／００４９２２７号明細書、国際公開第０４／０８５４３０号パンフレット、国際公開第０４／０８５４３１号パンフレット、国際公開第０４／０６３１５８号パンフレット、特開平１１−３２２７０９号公報、特開平０７−２１５９２９号明細書、特開平０８−２３９３５６号明細書、国際公開第９８／３４９１６号パンフレット、国際公開第０１／６２７０８号パンフレット、特開昭５５−１００３６０号公報に記載された方法か、それに準じた方法で製造することができる。例えば、好ましいＥＰ２アゴニストとして列挙した、（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−クロロ−３−ヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−５−エン酸、および（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−アリルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−クロロ−３−ヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−５−エン酸は、欧州特許出願公開第８６０４３０号明細書に記載された方法により製造することができる。また、例えば、好ましいＥＰ２アゴニストとして列挙した、２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−｛［２−（（５Ｒ）−２−オキソ−５−｛［３−トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、および２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（ヘプチルアミノ）メチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸は、国際公開第０３／０７４４８３号パンフレットに記載された方法により製造することができる。さらに、リマプロスト（limaprost）は、特開昭５５−１００３６０号公報に記載された方法により製造することができる。
【０１７１】
［毒性］
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分に安全であることが確認された。
【０１７２】
［医薬品への適用］
ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ４アゴニスト、ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストから選択される１種以上のＰＧＥレセプター結合活性を有する化合物、特にＥＰ２アゴニストは、血管拡張作用に加えて、肝細胞増殖因子（Hepatocyte Growth Factor；ＨＧＦ）産生亢進作用を有することから、内耳における血流増加作用および内耳神経の神経再生作用および／または神経保護作用を有すると考えられるので、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物（例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）等）において、内耳疾患の予防、治療および／または症状進展抑制に有用である。
【０１７３】
ここで、内耳疾患とは、内耳を構成する器官、組織、神経等の障害を原因とする疾患をすべて包含し、その病因によって限定されるものではない。内耳疾患としては、その症状としてめまいが主症状である内耳性めまい疾患と主症状が難聴である内耳性難聴に大別される。内耳性めまい疾患としては、例えば、外リンパ瘻、外リンパ漏、メニエール病、遅発性内リンパ腫、聴神経腫瘍、良性発作性頭位めまい症、前庭神経炎、化膿性内耳炎、乗り物酔い、脳血管障害に伴うめまい等が挙げられる。内耳性難聴としては、内耳奇形に起因する難聴、前庭水管拡大症に起因する難聴、耳硬化症に起因する難聴、中毒性内耳障害に起因する難聴（該中毒性物質としては、例えば、鎮痛薬（例：アスピリン、フェンタニール、モルヒネ等）、アミノ配糖体系抗生物質（例：ストレプトマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、アミカシン、バイオマイシン、ゲンタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、ミクロノマイシン、アストロマイシン、トブラマイシン、ジベカシン、イセパマイシン、アルベカシン、フラジオマイシン等）、その他の抗生物質（例：クロラムフェニコール、エンビオマイシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、ミノマイシン、エリスロマイシン、バンコマイシン等）、抗癌剤（例：シスプラチン、カルボプラチン、ナイトロジェンマスタード等）、ループ利尿剤（例：フロセミド、エタクリル酸、ブメタニド、トラセミド等）、麻酔薬（例：ノドカイン、コカイン等）、抗マラリア薬（例：キニーネ、クロロキン等）、一酸化炭素、重金属、アルコール等が挙げられる。）、頭頚部外傷に起因する難聴（例えば、内耳振盪、側頭骨骨折等）、腎臓障害に起因する難聴（該腎臓障害としては、透析、糖尿病等が挙げられる。）、自己免疫疾患に起因する難聴（該自己免疫疾患としては、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、パージェット病、結節性多発動脈炎等が挙げられる。）、突発性難聴（その原因としては、例えば、内耳のウイルス感染（例：ムンプス難聴（耳下腺炎性聾）、風疹、帯状疱疹、インフルエンザ、単核球症、サイトメガロウイルス等）、内耳の細菌感染（例えば、梅毒等）、内耳循環障害、内耳虚血障害、内リンパ水腫、内耳窓膜破裂等が挙げられる。）、騒音性難聴（例えば、急性騒音性難聴、慢性騒音性難聴、ヘッドフォン難聴等）、老人性難聴、先天性難聴（例えば、家族性内耳性難聴、遺伝性難聴（例：Pandred症候群、コネキシン２６遺伝子難聴、Alport症候群、Usher症候群、Van der Hoeve症候群、Alstrom症候群、Hallgren症候群、Laurence-Moon-Biedl-Bardet症候群、Refsum症候群等）等）、急性低音障害型感音難聴等が挙げられる。本発明において、内耳疾患として好ましくは、内耳性めまい疾患では、メニエール病、前庭神経炎、良性発作性頭位めまい症等が挙げられ、内耳性難聴では、中毒性内耳障害に起因する難聴、突発性難聴、老人性難聴等が挙げられる。
【０１７４】
また、上記したように便宜的に内耳疾患を大別したが、内耳には聴覚と平衡覚を担う器官が混在し、どちらかの感覚を担う器官や神経が限定的に障害を受けるわけではないため、いずれの疾患においても、内耳疾患に伴って発現する症状は共通である。そのような内耳疾患に起因する症状としては、例えば、難聴、耳鳴、めまい、眼振、ふらつき、吐き気、耳痛、耳閉感、自声強調、聴覚過敏、耳漏等が挙げられる。
【０１７５】
本発明の内耳疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤であるＥＰ２アゴニスト、ＥＰ４アゴニスト、ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストから選択される１種以上のＰＧＥレセプター結合活性を有する化合物（以下、本発明の薬物と略記する場合がある。）は、１）内耳疾患の治療効果の補完および／または増強、２）該本発明の薬物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）該本発明の薬物の副作用の軽減のために、他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
【０１７６】
本発明の薬物と他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合製剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明の薬物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明の薬物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【０１７７】
該他の薬物は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ，遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の薬物と他の薬物の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間等により適宜選択することができる。例えば、本発明の薬物１重量部に対し、他の薬物を0.01乃至１００重量部用いればよい。他の薬物は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、本発明の内耳疾患の治療効果を補完および／または増強する他の薬物には、下記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。
【０１７８】
他の薬物としては、例えば、抗コリン薬、抗ヒスタミン薬、抗ウイルス薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗凝固薬、抗トロンビン薬、抗血小板薬、血栓溶解薬、抗血栓薬、ファクターＸａ阻害薬、ファクターＶＩＩａ阻害薬、活性化プロテインＣ製剤、血管拡張薬、ステロイド薬、ビタミンＢおよびその誘導体、ビタミンＥおよびその誘導体、内耳循環改善薬、プロスタグランジン類、ラジカルスカベンジャー、抗めまい薬、抗不安薬、制吐薬、造影剤等が挙げられる。
【０１７９】
抗コリン薬としては、例えば、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸ビペリデン、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。
【０１８０】
抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベシル酸ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン、塩酸レボカバスチン、ニポラジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸メクリジン、シクリジン等が挙げられる。
【０１８１】
抗ウイルス薬としては、例えば、アシクロビル、ガンシクロビル、ホスホノメルノート、イドキシウリジン、塩酸アマンタジン、リバビリン、ビダラビン、ザナミビル水和物、リン酸オセルタミビル、シドフォビル、ファムシクロビル、フォミビルセン、ホスカルネット、ペンシクロビル、塩酸バラシクロビル等が挙げられる。
【０１８２】
ロイコトリエン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、アブルカスト、ポビルカスト、スルカスト、イラルカストナトリウム、ベルルカスト、リトルカスト、シナルカスト、ピロドマスト、トメルカスト、ドクアラスト等が挙げられる。
【０１８３】
抗凝固薬としては、例えば、ワルファリンカリウム、ヘパリンナトリウム、ダルテバリンナトリウム等が挙げられる。
【０１８４】
抗トロンビン薬としては、例えば、メシル酸ガベキサート、メシル酸ナフォモスタット、アルガトロバン等が挙げられる。
【０１８５】
抗血小板薬としては、例えば、ジピリダモール、塩酸チクロピン、アセチルサリチル酸、シロスタゾール、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジルアルファデクス、アルプロスタジル、オザグレルナトリウム、塩酸サルボグレラート等が挙げられる。
【０１８６】
血栓溶解薬としては、例えば、ウロキナーゼ、アルテプラーゼ、モンテプラーゼ等が挙げられる。
【０１８７】
抗血栓薬としては、例えば、ｔ−ＰＡ等が挙げられる。
【０１８８】
ファクターＸａ阻害薬としては、例えば、ＢＡＹ５９−７９３９、ＹＭ１５０等が挙げられる。
【０１８９】
血管拡張薬としては、例えば、例えば、塩酸ジルチアゼム、塩酸トリメタジジン、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、トラピジル、ニコランジル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジルアルファデクス、アルプロスタジル、リマプロストアルファデクス、リマプロスタット、エポプロステノールナトリウム、ヘプロニカート、塩酸イソクスプリン、塩酸トラゾリン、ジピリダモール除放剤等が挙げられる。
【０１９０】
ステロイド薬としては、例えば、アムシノニド、ジフルプレドナート、ジプロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、フランカルボン酸モメタゾン、フルオシノニド、プレドニゾロン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、ベタメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸パラメタゾン、酢酸ベタメタゾン・リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸メチルプレドニゾロン、注射用コハク酸プレドニゾロンナトリウム、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン等が挙げられる。
【０１９１】
ビタミンＢおよびその誘導体としては、例えば、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサールシアノコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メコバラミン等が挙げられる。
【０１９２】
ビタミンＥおよびその誘導体としては、例えば、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウム等が挙げられる。
【０１９３】
内耳循環改善薬としては、例えば、メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、カルジノゲナーゼ、ニセルゴリン、イブジラスト、ニコチン酸アミド、塩酸パパベリン等が挙げられる。
【０１９４】
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、例えば、ＰＧＥ１製剤（例：アルプロスタジルアルファデクス、アルプロスタジル等）、ＰＧＩ２製剤（例：ベラプロストナトリウム等）、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ２受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。
【０１９５】
ラジカルスカベンジャーとしては、例えば、エダラボン等が挙げられる。
【０１９６】
抗めまい薬としては、例えば、炭酸水素ナトリウム液、メシル酸ベタヒスチン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニドール、塩酸クロルプロマジン、ペルフェナジン、ジプロフィリン、臭化水素酸スコポラミン等が挙げられる。
【０１９７】
抗不安薬としては、例えば、クロルジアゼポキシド、オキサゾラム、ジアゼパム、ブロマゼパム、ロフラゼプ酸エチル、アルプラゾラム等が挙げられる。
【０１９８】
制吐薬としては、例えば、塩酸メトクロプラミド、ドンペリドン、マレイン酸ペルフェナジン、塩酸ヒドロキシジン、マレイン酸プロクロルペラジン、リンゴ酸チエチルペラジン、クロルプロマジン等が挙げられる。
【０１９９】
造影剤としては、例えば、アミドトリゾ酸（ウログラフィン）等が挙げられる。
【０２００】
本発明の薬物、または本発明の薬物と他の薬物の併用薬を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０２０１】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与されるか、または一日から３ヶ月の範囲で局所に持続投与される。
【０２０２】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【０２０３】
本発明の薬物、または本発明の薬物と他の薬物の併用薬を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
【０２０４】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠などが含まれる。
【０２０５】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０２０６】
舌下錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、L-ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。
【０２０７】
口腔内貼付錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、L-ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、付着剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、付着補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。
【０２０８】
口腔内速崩壊錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質をそのまま、あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当なコーティング剤(エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸メタクリル酸コポリマー等)、可塑剤(ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル等)を用いて被覆を施した活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、L-ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、分散補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。
【０２０９】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【０２１０】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点耳剤および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造、調製される。
【０２１１】
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて製造、調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２１２】
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造、調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２１３】
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造、調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２１４】
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２１５】
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２１６】
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造、調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２１７】
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。
【０２１８】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
【０２１９】
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
【０２２０】
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【０２２１】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【０２２２】
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【０２２３】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。また、注射剤としては内耳局所に直接投与されるゲル製剤も含まれる。そのようなゲル製剤の基剤としては、例えば、ゼラチン、ヒアルロン酸、ポリペプチド、コレステロールプルラン等が挙げられる。
【０２２４】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【発明の効果】
【０２２５】
ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ４アゴニスト、ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストから選択される１種以上のＰＧＥレセプター結合活性を有する化合物、特にＥＰ２アゴニストは、血管拡張作用に加えて、ＨＧＦ産生亢進作用を有するので、内耳疾患の予防、治療および／または症状進展抑制に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２２６】
ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ４アゴニスト、ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストから選択される１種以上のＰＧＥレセプター結合活性を有する化合物、特にＥＰ２アゴニストが本発明の効果を示すことは、以下の実験によって証明された。以下に実験方法を示すが、これに限定されるものではない。
【０２２７】
［生物学的実施例］
生物学的実施例１：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＨＧＦ産生作用の測定
ヒト肺線維芽細胞（ＨＦＬ−１、American Type Culture Collection：ＡＴＣＣ、ＣＣＬ−１５３ＴＭ）を用いて、被験化合物の肝細胞増殖因子（Hepatocyte Growth Factor：ＨＧＦ）産生に与える影響を評価した。ＨＦＬ−１細胞は、１０％ウシ胎児血清（Fatal Calf Serum：ＦＣＳ）含有ＤＭＥＭ培地（GIBCO BRL社）を用いて、２４ウェル培養用プレートに1.0×１０４cells/0.5mL/wellの細胞密度で播種し６日間、３７℃で培養した。その後、ＦＣＳを含まないＤＭＥＭ培地に交換し、被験化合物を添加し、さらに３日間同条件下で培養を行った。培養終了後、ヒト肝細胞増殖因子定量キット（human HGF ELISA kit、Cat. No.KAC2212、R&D SYSTEMS社）のマニュアルに従って、培地上清のＨＧＦ濃度を測定した。また、被験化合物としてＥＰ２アゴニストである（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−５−エン酸（以下、化合物１と略記することがある。）、２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（以下、化合物２と略記することがある。）およびＥＰ４アゴニストであるメチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート（以下、化合物３と略記することがある。）を用いた。溶媒としては、ジメチルスルホキシド（Dimethylsulfoxide：ＤＭＳＯ）を用いた。なお、実験群として、培地群、コントロール群（0.01％ＤＭＳＯ添加）、化合物１添加群（１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、１０００ｎＭ）、化合物２添加群（１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、１０００ｎＭ）および化合物３添加群（１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、１０００ｎＭ）を設定した。
【０２２８】
［結果］
ＨＦＬ−１細胞における被験化合物のＨＧＦ産生に対する作用を図１および図２に示した。（図１中の実験群は、１：培地群、２：コントロール群、３〜６：化合物１添加群（左から１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、１０００ｎＭ）、７〜１０：化合物３添加群（左から１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、１０００ｎＭ）を表す。また、図２中の実験群は、１：培地群、２：コントロール群、３〜６：化合物２添加群（左から１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、１０００ｎＭ）を表す。）
コントロール群に対して、化合物１、２および３は、添加した濃度に応じて培養上清中のＨＧＦ濃度を上昇させることが観察されたことから、ＥＰ２アゴニストおよびＥＰ４アゴニストはＨＧＦ産生亢進作用を有していることがわかった。
生物学的実施例２：ラット皮膚血流量の測定
ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ系雄性ラット（日本チャールズリバー株式会社、６週齢）を用いて、被験化合物の皮膚血流量に与える影響を評価した。ラットを２５％ウレタンにて麻酔し、右頚動脈に血圧測定用のＣ３カテーテルを挿入し、腹臥位にして３７℃の定温マットに載せた。被験化合物投与用の２５ゲージの翼付注射針（テルモ株式会社）をラットの尾静脈内に挿入した。血圧、心拍数および血流量が安定した後、上記の翼付注射針を通して、静脈内投与（投与速度：４ｍＬ／ｋｇ／ｈｒ）により、被験化合物として、化合物１（１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）、化合物２（１０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）および化合物３（１００ｎｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）の投与を行った。右足底部に血流量測定用の非接触型プローブを近づけることにより、レーザー血流計（ＦＬＯ−Ｎ１；オメガウェーブ株式会社）を用いて皮膚血流量を測定した。皮膚血流量は投与前の値を１００%として、投与中あるいは投与後の値を相対値で表した。皮膚血流量の測定は、３０分間以上経時的にモニタリングし、モニタリング中の最大変化量を求めた。
【０２２９】
［結果］
各被験化合物のラットにおける皮膚血流量の最大変化量に与える作用を図３に示した。
【０２３０】
各被験化合物とも、投与前の値よりも最大血流量が増加した。特に、化合物２および３は、投与前に比べて最大1.5倍に血流を増加させることが観察されたことから、ＥＰ２アゴニストおよびＥＰ４アゴニストは血流増加作用を有していることがわかった。
【０２３１】
［製剤例］
製剤例１
（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−５−エン酸（５ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（15.0ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（10.0ｇ）および乳糖（９７０ｇ）を常法により混合した後打錠して、一錠中に0.5ｍｇの活性成分を含有する直径6.5ｍｍ、厚さ３ｍｍ、重量１００ｍｇの錠剤１００００錠を得た。
【０２３２】
製剤例２
（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−５−エン酸（2.8ｇ）およびマルトース（４００ｇ）を蒸留水に溶解した後、リン酸水素２ナトリウム１２水和物２０ｇを加え、蒸留水にて全量を４０００ｍＬとした。濾塵フィルターで防塵後、溶液を0.2μｍ除菌フィルターを用いて滅菌し、１ｍＬずつアンプルに充填し、１アンプル中に0.7ｍｇの活性成分を含有する注射剤４０００本を得た。
【０２３３】
製剤例３
（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−５−エン酸（5.6ｇ）およびマルトース（４００ｇ）を蒸留水に溶解した後、リン酸水素２ナトリウム１２水和物２０ｇを加え、蒸留水にて全量を４０００ｍＬとした。濾塵フィルターで除塵後、溶液を0.2μｍ除菌フィルターを用いて滅菌し、１ｍＬずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、１バイアル中に1.4ｍｇの活性成分を含有する注射剤４０００本を得た。
【産業上の利用可能性】
【０２３４】
ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ４アゴニスト、ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストから選択される１種以上のＰＧＥレセプター結合活性を有する化合物は以下の点で医薬品として有用である。ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ４アゴニスト、ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストから選択される１種以上のＰＧＥレセプター結合活性を有する化合物、特にＥＰ２アゴニストは、血管拡張作用に加えて、ＨＧＦ産生亢進作用を有するので、内耳疾患（例えば、メニエール病、前庭神経炎、良性発作性頭位めまい症、中毒性内耳障害に起因する難聴、突発性難聴または老人性難聴等）の予防および／または治療、および／または内耳疾患に伴う種々の症状（例えば、難聴、耳鳴、めまい、眼振、ふらつき、吐き気、耳痛、耳閉感、自声強調、聴覚過敏および耳漏等）の進展抑制にも有用である。
【図面の簡単な説明】
【０２３５】
【図１】実験群１（培地群）、実験群２（コントロール群）、実験群３〜６（化合物１添加群）および実験群７〜１０（化合物３添加群）におけるヒト肺繊維芽細胞のＨＧＦ産生量を示すグラフである。
【図２】実験群１（培地群）、実験群２（コントロール群）および実験群３〜６（化合物２添加群）におけるヒト肺繊維芽細胞のＨＧＦ産生量を示すグラフである。
【図３】各被験化合物におけるラットの皮膚血流量の最大変化量を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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