(57)【要約】【課題】製剤同士の付着がなく、被膜強度に優れ、かつ水に不安定な薬物を含有する固形製剤に適したコーティング組成物及びコーティングされた固形製剤を提供すること。【解決手段】水に不安定な薬物を含有する固形製剤のためのコーティング組成物であって、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールを含有し、プロピレングリコールとポリエチレングリコールの配合質量比率が７５：２５〜９８：２であることを特徴とするコーティング組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水に不安定な薬物を含有する固形製剤のためのコーティング組成物であって、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールを含有し、プロピレングリコールとポリエチレングリコールの配合質量比率が７５：２５〜９８：２であることを特徴とするコーティング組成物。
【請求項２】
水に不安定な薬物を含有するコーティングされた固形製剤であって、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールを含有し、プロピレングリコールとポリエチレングリコールの配合質量比率が７５：２５〜９８：２であるコーティング組成物でコーティングされた固形製剤。
【請求項３】
水に不安定な薬物を含有するコーティングされた固形製剤の製造法において、該薬物を含有する素錠又は造粒物に、プロピレングリコール／ポリエチレングリコール混合液で該素錠又は造粒物の表面を被覆し、次いでヒドロキシプロピルセルロース／タルク混合末で被膜処理工程を行うことを特徴するコーティングされた固形製剤の製造法。
【請求項４】
プロピレングリコールとポリエチレングリコールの配合質量比率が７５：２５〜９８：２であることを特徴とする請求項３記載のコーティングされた固形製剤の製造法。
【請求項５】
ヒドロキシプロピルセルロースとタルクの配合質量比率が４０：６０〜６０：４０であることを特徴とする請求項３又は４記載のコーティングされた固形製剤の製造法。
【請求項６】
プロピレングリコール／ポリエチレングリコール混合液で前記素錠表面を被覆し、次いで、ヒドロキシプロピルセルロース／タルク混合末で被膜処理する一連の工程を繰り返し行うことを特徴とする請求項３〜５いずれか一項記載のコーティングされた固形製剤の製造法。
【請求項７】
請求項３〜６記載の製造法により得られるものである請求項２記載のコーティングされた固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水に不安定な薬物を含有する固形製剤に適したコーティング組成物及びコーティングされた固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品の固形製剤を製造する場合、製剤中の薬物を保護するため、固形製剤にコーティングすることが行われている。
従来、固形製剤のコーティング方法として、水に水溶性高分子を溶解しコーティングする方法が一般的に知られている。しかし、固形製剤中に「水に不安定な薬物」を含有する場合、コーティング溶液中の水分が固形製剤中に移行し該薬物の経時的な含量安定性が低下するという問題があった。そこで、この問題の解決にあたり、水の代わりに有機溶媒を使用することも考えられるが、コーティング溶液に大量の有機溶媒を使用することとなるため、環境や人体への悪影響が懸念される。
【０００３】
また、例えば粉末状の高分子及びその高分子と親和性がある液状の可塑剤を用いてコーティングすることによる作業性や品質を改善したコーティング方法（特許文献１）や高分子被膜剤にアセチル化モノグリセライド等の可塑剤を用いてコーティングすることによる高製品収率で乾燥工程を必要としない固形製剤（特許文献２）が知られている。
しかし、前者はコーティング時の錠剤同士の付着等による作業性に問題があり、後者は、素錠をコーティングした被膜をより緻密で完全なフィルム層にするために水又は約５％水溶液を直接該被膜に噴霧して一旦膨潤させてから乾燥する必要があり、この場合には水に不安定な薬剤に水分が吸湿される問題があり好ましくない。
【特許文献１】特開昭５７−１７１４２８号公報
【特許文献２】特開平１０−８１６２０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明の課題は、製剤同士の付着がなく、被膜強度に優れ、かつ水に不安定な薬物を含有する固形製剤に適した、コーティング組成物、コーティングされた固形製剤及びその製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上述のコーティング組成物を見出すべく鋭意検討した結果、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールを配合し、プロピレングリコールとポリエチレングリコールの配合質量比率を７５：２５〜９８：２にした組成物を用いることにより、製剤同士の付着がなく、被膜強度に優れ、かつ水に不安定な薬物を含有する固形製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、水に不安定な薬物を含有する固形製剤のためのコーティング組成物であって、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールを含有し、プロピレングリコールとポリエチレングリコールの配合質量比率が７５：２５〜９８：２であることを特徴とするコーティング組成物を提供するものである。
【０００７】
また、本発明は、水に不安定な薬物を含有するコーティングされた固形製剤であって、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールを含有し、プロピレングリコールとポリエチレングリコールの配合質量比率が７５：２５〜９８：２であるコーティング組成物でコーティングされた固形製剤を提供するものである。
【０００８】
さらに本発明は、水に不安定な薬物を含有するコーティングされた固形製剤の製造法において、該薬物含有の素錠又は造粒物にプロピレングリコール／ポリエチレングリコール混合液で素錠又は造粒物の表面を被覆し、次いでヒドロキシプロピルセルロース／タルク混合末で被膜処理工程を行うことによるコーティングされた固形製剤の製造法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明は、製剤同士の付着がなく、被膜強度に優れ、かつ、水に不安定な薬物を含有するコーティングされた固形製剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明でいう「水に不安定な薬物」とは、固形製剤の製造中に水分により分解、着色等の医薬品として好ましくない変化を起こしてしまう薬物を意味する。「水に不安定な薬物」としては、具体的にはメチルメチオニンスルホニウムクロライド、アミノ酸類（アスパラギン酸及びシステイン等）、各種ビタミン（ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ニコチン酸アミド、ビタミンＰ及びその誘導体等）及び酵素（でんぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素及び繊維素消化酵素等）、生薬（大蒜、オキソアミジン、及びオウギ、エゾウコギ、ホップ、ヨクイニン、センブリ、ロクジョウ、カンゾウ、キキョウ、ケイヒ、サイシン、シャクヤク、ソウジュツ、ショウキョウ、ニンジン等の末又は乾燥エキス）等が挙げられる。
【００１１】
本発明のコーティング組成物は、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールを含有し、プロピレングリコールとポリエチレングリコールの配合質量比率が７５：２５〜９８：２である。
【００１２】
本発明で使用するヒドロキシプロピルセルロースは、低粘度タイプのグレードが好ましく（粘度２〜１０ＣＰＳ、２％水溶液、２０℃）、特に好ましくは、ＳＳＬタイプ(粘度２〜２．９ＣＰＳ：日本曹達製)である。
本発明においてヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、コーティング組成物全量に対して３０〜５０質量％（以下、単に％という）であることが好ましく、より好ましくは３５〜４５％である。３０％未満であると被膜のヒビ割れを生じ好ましくない。
【００１３】
本発明で使用するタルクは通常の粉末でよいが、平均粒子径５〜１５μｍのものが好ましい。
本発明においてタルクの配合量は、コーティング組成物全量に対して３０〜５０％が好ましく、より好ましくは３５〜４５％である。５０％を超えると被膜のヒビ割れを生じ、３０％未満であると製剤同士が付着し好ましくない。
【００１４】
本発明においてプロピレングリコールの配合量は、コーティング組成物全量に対して１５〜１９．５％が好ましく、より好ましくは１５．５〜１９．５％である。１９．５％を超えると製剤同士が付着し、１５．５％未満であると被膜成形せず好ましくない。
【００１５】
本発明においてポリエチレングリコールの配合量は、コーティング組成物全量に対して０．５〜５％が好ましく、より好ましくは０．５〜４．５％である。５％を超えると被膜と素錠の付着性が悪くなり、０．５％未満であると製剤同士が付着し好ましくない。
【００１６】
また、本発明で使用するポリエチレングリコールは、２５℃において液状であることが好ましく、その分子量は、２００〜５００であることが好ましい。分子量が６００以上であると粘稠性があり過ぎ、液状ではなく半固形になるため、好ましくない。
好ましいポリエチレングリコールとしては、例えばマクロゴール２００（日本油脂）、マクロゴール３００（日本油脂）、マクロゴール４００（日本油脂）等が挙げられる。
【００１７】
本発明におけるコーティング組成物中のプロピレングリコールとポリエチレングリコールの配合質量比率は、７５：２５〜９８：２が好ましく、より好ましくは７７：２３〜９７：３である。
【００１８】
本発明のコーティング組成物におけるプロピレングリコール／ポリエチレングリコール混合液の粘度は、特に限定されないが、２５℃で５０〜２００ＣＰＳが好ましく、５０〜１５０ＣＰＳが特に好ましく、５０〜１００ＣＰＳが噴霧のし易さ、乾燥速度等の点から最も好ましい。
【００１９】
また、ヒドロキシプロピルセルロースとタルクの配合質量比率は４０：６０〜６０：４０であることが望ましく、５０：５０が特に好ましい。
更に、ヒドロキシプロピルセルロース／タルク混合末とプロピレングリコール／エチレングリコール混合液との配合質量比率は、７５：２５〜８５：１５が好ましく、より好ましくは８０：２０である。
【００２０】
本発明のコーティング組成物には、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール以外の粉体等の基剤成分を配合することが可能であるが、必ずしも配合されていなくてもよく、また配合可能なものとしてこれらに限定されるものではない。粉体としては、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、法定色素、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。
【００２１】
本発明の水に不安定な薬物を含有するコーティングされた固形製剤は、水に不安定な薬物を含有する素錠又は造粒物が前記コーティング組成物で被覆されていればよく、その製造法は限定されないが、水に不安定な薬物を含有する素錠又は造粒物に、プロピレングリコール／ポリエチレングリコール混合液で該素錠又は造粒物の表面を被覆させ、次いでヒドロキシプロピルセルロース／タルク混合末で被膜処理することにより製造することが好ましい。コーティングに用いるプロピレングリコール／ポリエチレングリコール混合液、ヒドロキシプロピルセルロース／タルク混合末等については、上記コーティング組成物で説明したものと同様である。
【００２２】
本発明でコーティングされる素錠又は造粒物は、通常の製造方法で製造されるが、例えば水に不安定な薬物と賦形剤結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を少量の有機溶媒等で練合し、造粒、乾燥、整粒及び必要により打錠工程を経て適当な大きさの素錠を得ることができる。
【００２３】
プロピレングリコール／ポリエチレングリコール混合液で素錠又は造粒物の表面を被覆させ、次いでヒドロキシプロピルセルロース／タルク混合末で被膜処理する一連の工程は、被膜強度を増強させるために繰り返し行うことが好ましく、その回数は１〜５０回、より好ましくは３〜３０回、特に好ましくは５〜２０回である。
【００２４】
なお、上記コーティングは、通常糖衣パン又は通気性コーティング装置内で行い、室温で行うのが通常であるが、場合により２０〜２００℃に加温して行うこともできる。
【００２５】
得られる固形製剤の形態としては、コーティング錠、コーティング顆粒、コーティング細粒等が挙げられる。
【００２６】
さらに、本発明で得られた固形製剤は、糖衣錠等とすることができる。更に、艶が要求される場合には、常法に従ってカルナウバロウ等によるワックス掛けを施すこともできる。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜製造例１＞
Ｌ−アルギニン塩酸塩２０００ｇ、オキソアミヂン末２０００ｇ、ガンマーオリザノール４００ｇ、硝酸チアミン４００ｇ、リボフラビン１６０ｇ、塩酸ピリドキシン４００ｇ、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム４５０４ｇ、ニコチン酸アミド１０００ｇ、無水カフェイン２０００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２４００ｇ、トウモロコシデンプン９６０ｇ、硬化油９６０ｇ、珪酸カルシウム８００ｇ、及びヒドロキシプロピルセルロース６４０ｇに、エタノール５２００ｍＬ及びビタミンＡ油８０ｇを加えて練合し、乾燥後、得られた乾燥物を整粒した。得られた顆粒にコハク酸トコフェロールカルシウム８２８ｇ、結晶セルロース１８２８ｇ及びステアリン酸マグネシウム２４０ｇを加えて混合し、打錠機（コレクト１９ＴＵ、菊水製作所製）にて１錠あたり２７０ｍｇの素錠を製した。
【００２８】
＜実施例１＞
糖衣パン(１２インチ)に製造例１で製造した素錠１３００錠を仕込み、プロピレングリコール／ポリエチレングリコール４００（マクロゴール４００）混合液（配合質量比率９５：５）を約１．３ｇ／ｍｉｎで素錠表面を覆う程度に１分間スプレーした後、直ぐにヒドロキシプロピルセルロースＳＳＬ／タルク(タルクの平均粒子系１３μｍ)混合末（配合質量比率５０：５０）を５．２ｇ添加した。このスプレーと混合末添加の操作を１１回繰り返し、１錠あたり３２４ｍｇのコーティング錠を製した。
【００２９】
＜実施例２＞
プロピレングリコール／マクロゴール４００混合液の配合質量比率を９０：１０とした以外は実施例１と同様の方法でコーティング錠を製した。
【００３０】
＜実施例３＞
プロピレングリコール／マクロゴール４００混合液の配合質量比率を８０：２０とした以外は実施例１と同様の方法でコーティング錠を製した。
【００３１】
＜比較例１＞
プロピレングリコール／マクロゴール４００混合液の配合質量比率を１００：０とした以外は実施例１と同様の方法でコーティング錠を製した。
【００３２】
＜比較例２＞
プロピレングリコール／マクロゴール４００混合液の配合質量比率を７０：３０とした以外は実施例１と同様の方法でコーティング錠を製した。
【００３３】
＜比較例３＞
マクロゴール４００の代わりに濃グリセリンを用い、プロピレングリコール／濃グリセリン混合液の配合質量比率を９０：１０とした以外は実施例１と同様の方法でコーティング錠を製した。
【００３４】
＜比較例４＞
マクロゴール４００の代わりにトリアセチンを用い、プロピレングリコール／トリアセチン混合液の配合質量比率を９０：１０とした以外は実施例１と同様の方法でコーティング錠を製した。
【００３５】
＜比較例５＞
プロピレングリコール／マクロゴール４００混合液の配合質量比率を９０：１０とし、ヒドロキシプロピルセルロースに代えてプルランを配合した混合末を使用した以外は実施例１と同様の方法でコーティング錠を製した。
【００３６】
＜試験例＞
調製した実施例１〜３及び比較例１〜５のコーティング錠について、付着性、被膜性について評価を行った。
付着性はコーティング時の錠剤同士の付着性を評価し、付着する製剤を×、付着しない製剤を○とした。被膜性は手で擦り、素錠から剥離する製剤を×、剥離しない製剤を○とした。
実施例１〜３及び比較例１〜５で製したコーティング組成物全量に対しての各成分の配合質量比率（％）及び試験例での試験結果を表１に示す。
【００３７】
【表１】
2007001873.tif 000002
【００３８】
表１から本願発明のコーティング組成物（実施例１〜３）でコーティングされたコーティング錠は、比較例１〜５で得られたものと比べて、製剤同士の付着がなく、被膜強度が優れたものであった。
また、実施例１〜３で得られたコーティング錠は、水に不安定な薬物を長期間安定に保持することができるものであった。
従って、製剤同士の付着性がなく、被膜強度に優れ、さらに水に不安定な薬物を含有する固形製剤に適したコーティング組成物を得ることができた。