(57)【要約】【課題】癌を治療するための治療用作用物質と併用する、抗ＣＴＬＡ４抗体、具体的には抗体３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、ＣＰ−６７５，２０６（１１．２．１）、およびイピリムマブのアミノ酸配列を有するものなど、ヒトＣＴＬＡ４に対するヒト抗体の投与を提供すること。【解決手段】本発明の例示的な方法は、治療の種類の中でも特に、膵癌を治療するために、抗ＣＴＬＡ４抗体、好ましくはＣＰ−６７５，２０６、および化学療法剤、好ましくはゲムシタビンを投与するステップを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療を必要とする患者における癌の治療の方法であって、治療有効量の少なくとも１つの治療用作用物質と併用して、治療有効量のＣＰ−６７５，２０６抗ＣＴＬＡ４抗体を前記患者に投与するステップを含み、前記癌および前記作用物質が、
（ａ）癌が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）であり、作用物質がリツキシマブである場合；
（ｂ）癌がＮＨＬであり、作用物質がシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン（ＣＨＯＰ）である場合；
（ｃ）癌がＮＨＬであり、作用物質がシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、およびリツキシマブ（ＣＨＯＰ−Ｒ）である場合；
（ｄ）癌が肺癌であり、作用物質がベバシズマブである場合；
（ｅ）癌が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり、作用物質がゲフィチニブである場合；
（ｆ）癌がＮＳＣＬＣであり、作用物質がベバシズマブである場合；
（ｇ）癌がＮＳＣＬＣであり、作用物質がタキサンおよびゲムシタビンであり、さらにタキサンがドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される場合；
（ｈ）癌がＮＳＣＬＣであり、作用物質がタキサンおよび白金化合物である場合；
（ｉ）癌がＮＳＣＬＣであり、作用物質がドセタキセルである場合；
（ｊ）癌がＮＳＣＬＣであり、作用物質がエルロチニブである場合；
（ｋ）癌がＮＳＣＬＣであり、作用物質がペメトレキセドである場合；
（ｌ）癌がＮＳＣＬＣであり、作用物質が白金化合物である場合；
（ｍ）癌が胃癌であり、作用物質がイリノテカンである場合；
（ｎ）癌が胃癌であり、作用物質がフルオロウラシルおよびロイコボリンである場合；
（ｏ）癌が肝癌であり、作用物質がドキソルビシン、イホスファミドおよびビンクリスチンである場合；
（ｐ）癌が肝癌であり、作用物質がドキソルビシンおよびビンクリスチンである場合；
（ｑ）癌が結腸直腸癌（ＣＲＣ）であり、作用物質がフルオロウラシルである場合；
（ｒ）癌がＣＲＣであり、作用物質がカペシタビンである場合；
（ｓ）癌がＣＲＣであり、作用物質がフルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）である場合；
（ｔ）癌がＣＲＣであり、作用物質がフルオロウラシル、ロイコボリンおよびイリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩ）である場合；
（ｕ）癌がＣＲＣであり、作用物質がセツキシマブである場合；
（ｖ）癌が慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）であり、作用物質がメシル酸イマチニブである場合；
（ｗ）癌が慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）であり、作用物質がメシル酸イマチニブである場合；
（ｘ）癌が膵癌であり、作用物質がゲムシタビンである場合；
（ｙ）癌が乳癌であり、作用物質がタキサンである場合；
（ｚ）癌が乳癌であり、作用物質がシクロホスファミド、ドキソルビシンおよびタキサンである場合；
（ａａ）癌が乳癌であり、作用物質がタモキシフェン、アナストラゾール、レトロゾール、およびフルベストラントからなる群から選択される場合；
（ｂｂ）癌が乳癌であり、作用物質がトラスツズマブである場合；
（ｃｃ）癌が乳癌であり、作用物質がベバシズマブである場合；
（ｄｄ）癌が乳癌であり、作用物質がセツキシマブである場合；
（ｅｅ）癌が乳癌であり、作用物質がアキシチニブである場合；
（ｆｆ）癌が膀胱癌であり、作用物質がカルメットゲラン菌（ＢＣＧ）である場合；
（ｇｇ）癌が膀胱癌であり、作用物質がゲムシタビンおよびシスプラチンである場合；
（ｈｈ）癌が黒色腫であり、作用物質がインターフェロンαである場合；
（ｉｉ）癌が多発性骨髄腫であり、作用物質がボルテゾミブである場合；
（ｊｊ）癌が多発性骨髄腫であり、作用物質がデキサメサゾンおよびサリドマイドである場合；
ならびに
（ｋｋ）癌が卵巣癌であり、作用物質がカルボプラチンおよびパクリタキセルである場合
からなる群から選択される方法。
【請求項２】
前記治療が、ネオアジュバント療法、アジュバント療法、第一選択療法、第二選択療法、および第三選択療法からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗体と順次に、またはそれと同時に前記作用物質を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記タキサンがパクリタキセルであり、前記白金化合物がカルボプラチンである、請求項１の副段落（ｉ）に記載の方法。
【請求項５】
ベバシズマブ、ＰＦ０３５１２６７６、およびスニチニブからなる群から選択される少なくとも１つの作用物質を投与するステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
エルロチニブおよびペメトレキセドからなる群から選択される少なくとも１つの作用物質を投与するステップをさらに含み、前記治療が第二選択療法を含む、請求項１（ｉ）に記載の方法。
【請求項７】
前記抗体、またはその一部分の前記治療有効量が、約１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記量が、約３ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記治療が、原発性結腸腫瘍の外科的切除後の第一選択療法およびアジュバント療法からなる群から選択される、請求項１の副段落（ｓ）に記載の方法。
【請求項１０】
前記膵癌が、切除不能なＩＩ期、局所進行性のＩＩＩ期、および転移性のＩＶ期からなる群から選択され、前記治療が第一選択療法を含む、請求項１の副段落（ｘ）に記載の方法。
【請求項１１】
ゲムシタビンの最終投与後に前記抗体を投与する、請求項１の副段落（ｘ）に記載の方法。
【請求項１２】
ゲムシタビンの最終投与の少なくとも約３週間後かつ少なくとも６週間以内に前記抗体を投与する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療が第一選択療法を含む、請求項１の副段落（ｙ）に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療が第一選択療法を含む、請求項１の副段落（ｋｋ）に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＮＳＣＬＣが、前記白金化合物を約６回投与した後に応答した、または安定したままであり、さらに前記白金に基づく療法を行った後に前記抗体を投与する、請求項１の副段落（ｌ）に記載の方法。
【請求項１６】
それを必要とする患者において、ＨＩＶによる感染症を予防または治療し、あるいはＡＩＤＳの発症を予防、治療しまたは遅延させる方法であって、治療有効量の抗ＣＴＬＡ４抗体ＣＰ−６７５，２０６を前記患者に投与するステップを含み、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＣＤ４とｇｐ１２０の相互作用の阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＲＮアーゼＨ阻害剤、プレニル化阻害剤、および成熟阻害剤からなる群から選択される治療有効量の少なくとも１つの抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含む方法。
【請求項１７】
前記ＣＣＲ５アンタゴニストがマラビロックである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＨＩＶの補助受容体向性を評価するステップをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
それを必要とする患者において、ＨＩＶによる感染症を予防または治療し、あるいはＡＩＤＳの発症を予防、治療しまたは遅延させる方法であって、治療有効量の抗ＣＴＬＡ４抗体およびマラビロックを前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項２０】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体が、ＣＰ−６７５，２０６およびイピリムマブからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ＣＴＬＡ４抗体と、癌を治療するための少なくとも１つの治療用作用物質とを含む使用および組成物に関する。本発明はさらに、抗体と治療用作用物質阻害剤の併用に加えて、とりわけ、さらなる治療用作用物質、放射線照射や幹細胞移植などの少なくとも１つのさらなる療法を行うことに関する。
【背景技術】
【０００２】
現在の抗腫瘍剤は、癌細胞の増殖および分裂を阻害する様々な機構によって働き、最終的に悪性細胞を破壊する。しかし、この細胞傷害性作用物質は一般に腫瘍細胞に対して選択的ではないので、その物質は正常細胞を破壊し、生理的機能を崩壊させ、しばしば有害作用につながる。癌治療の代替の手法は、患者自身の免疫系が非腫瘍細胞を残しながら腫瘍を攻撃するように、腫瘍自体ではなく免疫系を標的とすること（「免疫療法」）である。
【０００３】
癌免疫療法の一手法は、活性化Ｔ細胞上で発現する細胞表面受容体である細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４；ＣＤ１５２）を標的とする。ＣＴＬＡ４がその天然のリガンドであるＢ７．１（ＣＤ８０）およびＢ７．２（ＣＤ８６）と結合すると、負の制御シグナルがＴ細胞に送達され、この負のシグナルを遮断すると動物モデルでＴ細胞の免疫機能および抗腫瘍活性が亢進する（ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＡｌｌｉｓｏｎ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ７：４４５〜４５０頁（１９９７）；ＭｃＣｏｙおよびＬｅＧｒｏｓ、Ｉｍｍｕｎｏｌ．＆  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．７７：１〜１０頁（１９９９））。抗体を使用してＣＴＬＡ４を遮断すると、Ｔ細胞が媒介する腫瘍の死滅が著明に亢進し、抗腫瘍性免疫を誘導できることがいくつかの研究から示されている（例えば、Ｌｅａｃｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７１：１７３４〜１７３６頁（１９９６）；Ｋｗｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：８０９９〜８１０３頁（１９９７）；Ｋｗｏｎら、Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６：１５０７４〜１５０７９頁（１９９９）；Ｙａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５７：４０３６〜４１頁（１９９７）；Ｈｕｒｗｉｔｚら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１００６７〜７１頁（１９９８）を参照）。ＣＴＬＡ４抗体およびその使用は、例えば、下記の出願および特許に記載されている：米国特許出願第０９／４７２，０８７号、現在米国特許第６，６８２，７３６号として発行；国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９９／３０８９５（ＷＯ００／３７５０４として２０００年６月２９日に公開）；米国特許出願第１０／６１２，４９７号（米国特許出願公開第２００４／０２２８８５８号として２００４年１１月１８日に公開）；米国特許出願第１０／７７６，６４９号（米国特許出願公開第２００４／０２２８８６１号として２００４年１１月１８日に公開）；国際出願ＰＣＴ／ＵＳ００／２３３５６（ＷＯ０１／１４４２４として２００１年３月１日に公開）（例えば、Ｍｅｄａｒｅｘ、ニュージャージー州ＰｒｉｎｃｅｔｏｎのＭＤＸ−０１０、およびイピリムマブとしても知られる抗体１０Ｄ１）；国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９９／２８７３９（ＷＯ００／３２２３１として２０００年６月８日に公開）；米国特許第５，８１１，０９７号、第５，８５５，８８７号、第６，０５１，２２７号および第６，２０７，１５６号；Ｌｉｎｓｌｅｙらの米国特許第５，８４４，０９５号；国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５２０２（ＷＯ９３／００４３１として１９９３年１月７日に公開）；米国特許出願第１０／１５３，３８２号（米国特許出願公開第２００３／００８６９３０号として２００３年５月８日に公開）；米国特許出願第１０／６７３，７３８号（米国特許出願公開第２００５／００４２２２３号として２００５年２月２４日に公開）；米国特許出願第１１／０８５，３６８号（米国特許出願公開第２００５／０２２６８７５号として２００５年１０月１３日に公開）；米国特許出願第６０／６２４，８５６号（２００４年１１月４日出願）、現在ＷＯ２００６／０４８７４９として２００６年５月１１日に公開；米国特許出願第６０／６６４，３６４号（２００５年３月２３日出願）および米国特許出願第６０／７１１，７０７号（２００５年８月２６日出願）、現在ＷＯ２００６／１０１６９１として２００６年９月２８日に公開；米国特許出願第６０／６６４，６５３号（２００５年３月２３日出願）、現在ＷＯ２００６／１０１６９２として２００６年９月２８日に公開；米国特許出願第６０／６９７，０８２号（２００５年７月７日出願）、現在ＷＯ２００７／００８４６３として２００７年１月１８日に公開。
【０００４】
現在使用できる抗癌治療は成功しているにも関らず、これらの治療に対する完全奏効または生存期間の延長はまれにしか観察されず、これらの治療に不応性の患者集団は依然として大きい。したがって、新たな治療法、特に、現在の化学療法薬の細胞傷害性副作用を軽減しながら他の抗腫瘍剤の抗腫瘍活性を増大させまたは増強することができる治療法の開発についての要求が満たされていないが、本発明はこの要求を満たすものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、癌の治療を必要とする患者における癌の治療の方法を含む。その方法は、治療有効量の少なくとも１つの治療用作用物質と併用して、治療有効量の抗ＣＴＬＡ４抗体、例えばイピリムマブ（ＭＤＸ−０１０とも呼ばれる）およびＣＰ−６７５，２０６（１１．２．１．およびチシリムマブとも呼ばれる）を患者に投与するステップを含み、癌および作用物質は、
（ａ）癌が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）であり、作用物質がリツキシマブである場合；
（ｂ）癌がＮＨＬであり、作用物質がシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン（ＣＨＯＰ）である場合；
（ｃ）癌がＮＨＬであり、作用物質がシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、およびリツキシマブ（ＣＨＯＰ−Ｒ）である場合；
（ｄ）癌が肺癌であり、作用物質がベバシズマブである場合；
（ｅ）癌が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり、作用物質がゲフィチニブである場合；
（ｆ）癌がＮＳＣＬＣであり、作用物質がベバシズマブである場合；
（ｇ）癌がＮＳＣＬＣであり、作用物質がタキサンおよびゲムシタビンであり、さらにタキサンがドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される場合；
（ｈ）癌がＮＳＣＬＣであり、作用物質がタキサンおよび白金化合物である場合；
（ｉ）癌がＮＳＣＬＣであり、作用物質がドセタキセルである場合；
（ｊ）癌がＮＳＣＬＣであり、作用物質がエルロチニブである場合；
（ｋ）癌がＮＳＣＬＣであり、作用物質がペメトレキセドである場合；
（ｌ）癌がＮＳＣＬＣであり、作用物質が白金化合物である場合；
（ｍ）癌が胃癌であり、作用物質がイリノテカンである場合；
（ｎ）癌が胃癌であり、作用物質がフルオロウラシルおよびロイコボリンである場合；
（ｏ）癌が肝癌であり、作用物質がドキソルビシン、イホスファミドおよびビンクリスチンである場合；
（ｐ）癌が肝癌であり、作用物質がドキソルビシンおよびビンクリスチンである場合；
（ｑ）癌が結腸直腸癌（ＣＲＣ）であり、作用物質がフルオロウラシルである場合；
（ｒ）癌がＣＲＣであり、作用物質がカペシタビンである場合；
（ｓ）癌がＣＲＣであり、作用物質がフルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）である場合；
（ｔ）癌がＣＲＣであり、作用物質がフルオロウラシル、ロイコボリンおよびイリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩ）である場合；
（ｕ）癌がＣＲＣであり、作用物質がセツキシマブである場合；
（ｖ）癌が慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）であり、作用物質がメシル酸イマチニブである場合；
（ｗ）癌が慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）であり、作用物質がメシル酸イマチニブである場合；
（ｘ）癌が膵癌であり、作用物質がゲムシタビンである場合；
（ｙ）癌が乳癌であり、作用物質がタキサンである場合；
（ｚ）癌が乳癌であり、作用物質がシクロホスファミド、ドキソルビシンおよびタキサンである場合；
（ａａ）癌が乳癌であり、作用物質がタモキシフェン、アナストラゾール、レトロゾール、およびフルベストラントからなる群から選択される場合；
（ｂｂ）癌が乳癌であり、作用物質がトラスツズマブである場合；
（ｃｃ）癌が乳癌であり、作用物質がベバシズマブである場合；
（ｄｄ）癌が乳癌であり、作用物質がセツキシマブである場合；
（ｅｅ）癌が乳癌であり、作用物質がアキシチニブである場合；
（ｆｆ）癌が膀胱癌であり、作用物質がカルメットゲラン桿菌（ＢＣＧ）である場合；
（ｇｇ）癌が膀胱癌であり、作用物質がゲムシタビンおよびシスプラチンである場合；
（ｈｈ）癌が黒色腫であり、作用物質がインターフェロンαである場合；
（ｉｉ）癌が多発性骨髄腫であり、作用物質がボルテゾミブである場合；
（ｊｊ）癌が多発性骨髄腫であり、作用物質がデキサメサゾンおよびサリドマイドである場合；ならびに
（ｋｋ）癌が卵巣癌であり、作用物質がカルボプラチンおよびパクリタキセルである場合
からなる群から選択される。
【０００７】
一態様では、治療は、ネオアジュバント療法、アジュバント療法、第一選択療法、第二選択療法、および第三選択療法からなる群から選択される。
【０００８】
他の態様では、抗体と順次に、またはそれと同時に作用物質を投与する。
【０００９】
さらに他の態様では、タキサンはパクリタキセルであり、白金化合物はカルボプラチンである。
【００１０】
一態様では、その方法はさらに、ベバシズマブ、ＰＦ０３５１２６７６、およびスニチニブからなる群から選択される少なくとも１つの作用物質を投与するステップを含む。
【００１１】
他の態様では、その方法はさらに、エルロチニブおよびペメトレキセドからなる群から選択される少なくとも１つの作用物質を投与するステップを含み、治療は第二選択療法を含む。
【００１２】
一態様では、抗体の治療有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇである。
【００１３】
他の態様では、抗体の治療有効量は、約３ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである。
【００１４】
一態様では、ＮＨＬは低悪性度ＮＨＬであり、治療は第一選択療法を含む。
【００１５】
他の態様では、ＮＨＬは高悪性度ＮＨＬであり、治療は第二選択療法を含む。
【００１６】
さらなる態様では、治療は第一選択療法を含む。
【００１７】
一態様では、癌はＣＲＣであり、作用物質はカペシタビンであり、治療は第一選択療法を含む。
【００１８】
他の態様では、癌はＣＲＣであり、作用物質はＦＯＬＦＯＸであり、治療は、原発性結腸腫瘍の外科的切除後の第一選択療法およびアジュバント療法からなる群から選択される。
【００１９】
一態様では、癌はＣＭＬであり、作用物質はメシル酸イマチニブであり、治療は第一選択療法を含む。
【００２０】
他の態様では、癌はＣＬＬであり、作用物質はメシル酸イマチニブであり、治療は第一選択療法を含む。
【００２１】
さらなる態様では、癌は膵癌であり、作用物質はゲムシタビンであり、膵癌は、切除不能なＩＩ期、局所進行性のＩＩＩ期、および転移性のＩＶ期からなる群から選択され、治療は第一選択療法を含む。
【００２２】
他の態様では、癌は乳癌であり、作用物質はタキサンであり、治療は第一選択療法を含む。
【００２３】
一態様では、癌は卵巣癌であり、作用物質はカルボプラチンおよびパクリタキセルであり、治療は第一選択療法を含む。
【００２４】
本発明は、治療有効量のＣＰ−６７５，２０６；治療有効量のカルボプラチン；治療有効量のパクリタキセル；アプリケーター；およびキットを使用するための説明書を含むＮＳＣＬＣ治療用のキットを含む。
【００２５】
一態様では、キットはさらに、ベバシズマブ、スニチニブ、およびＰＦ０３５１２６７６からなる群から選択される治療有効量の少なくとも１つの作用物質を含む。
【００２６】
本発明は、治療有効量のＣＰ−６７５，２０６；ドセタキセル、エルロチニブおよびペメトレキセドからなる群から選択される治療有効量の作用物質；アプリケーター；ならびにキットを使用するための説明書を含むＮＳＣＬＣ治療用のキットを含む。
【００２７】
本発明は、治療有効量のＣＰ−６７５，２０６；治療有効量のカルボプラチン；治療有効量のパクリタキセル；アプリケーター；およびキットを使用するための説明書を含むＣＲＣ治療用のキットを含む。
【００２８】
本発明は、治療有効量のＣＰ−６７５，２０６；治療有効量のフルオロウラシル；治療有効量のロイコボリン；治療有効量のオキサリプラチン；アプリケーター；およびキットを使用するための説明書を含むＣＲＣ治療用のキットを含む。
【００２９】
本発明は、治療有効量のＣＰ−６７５，２０６；治療有効量のゲムシタビン；アプリケーター；およびキットを使用するための説明書を含む膵癌治療用のキットを含む。
【００３０】
本発明は、治療有効量のＣＰ−６７５，２０６；治療有効量のカルボプラチン；治療有効量のパクリタキセル；アプリケーター；およびキットを使用するための説明書を含む卵巣癌治療用のキットを含む。
【００３１】
本発明は、それを必要とする患者において、ＨＩＶによる感染症を予防または治療し、あるいはＡＩＤＳの発症を予防、治療しまたは遅延させる方法を含む。その方法は、治療有効量の抗ＣＴＬＡ４抗体ＣＰ−６７５，２０６を患者に投与するステップを含み、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＣＤ４とｇｐ１２０の相互作用の阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＲＮアーゼＨ阻害剤、プレニル化阻害剤、および成熟阻害剤からなる群から選択される治療有効量の少なくとも１つの抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含む。
【００３２】
一態様では、ＣＣＲ５アンタゴニストはマラビロックである。
【００３３】
他の態様では、その方法はさらに、ＨＩＶの補助受容体向性を評価するステップを含む。
【００３４】
本発明は、それを必要とする患者において、ＨＩＶによる感染症を予防または治療し、あるいはＡＩＤＳの発症を予防、治療しまたは遅延させる方法を含み、その方法は、治療有効量の抗ＣＴＬＡ４抗体およびマラビロックを患者に投与する方法を含む。
【００３５】
一態様では、抗ＣＴＬＡ４抗体は、ＣＰ−６７５，２０６およびイピリムマブからなる分から選択される。
【００３６】
代替の抗ＣＴＬＡ４抗体を使用し、異なる方法が関与するものなどの、本発明の代替の実施形態を下記に記載する。
【００３７】
本発明の上記の概要、ならびに下記の詳細な説明は、添付した図面と併せて読んだときによりよく理解されるであろう。本発明を例示する目的で、現在好ましい（複数の）実施形態が図面中に示されている。しかし、本発明は、示された正確な処置および手段に限られないことを理解されたい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
本明細書において別段定義しない限り、本発明に関して使用した科学技術用語は、当業者に通常理解されている意味を含むものとする。さらに、文脈上別段に必要としない限り、単数形の用語は複数を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。一般に、細胞培養、組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、タンパク質化学および核酸化学に関して使用した命名法、その技術ならびに本明細書に記載のハイブリダイゼーションは、当技術分野で周知のものであり、通常使用されている。
【００３９】
本発明の方法および技術は一般に、別段示さない限り、当技術分野で周知の方法に従って、本明細書全体にわたって引用し論じた種々の一般的参照文献およびより具体的な参照文献に記載されているように実施する。そのような文献には、例えば、参照により本明細書に組み込まれている、ＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕｓｓｅｌｌ、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク州Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ（２００１）、Ａｕｓｕｂｅｌら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州（２００２）、ならびにＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ」、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク州Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ（１９９０）がある。酵素反応および精製技術は、当技術分野で通常行われるように、または本明細書に記載のように、製造業者の仕様書に従って実施する。本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、医薬品化学および製薬化学に関して使用した命名法ならびにその実験手順および技術は、当技術分野で周知のものであり、通常使用されている。化学合成、化学分析、製剤、処方、および送達、ならびに患者の治療には標準的な技術を使用する。
【００４０】
本明細書において、下記の各用語は、この節の中でそれに関連する意味を有する。
【００４１】
冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、本明細書において、冠詞の文法的な対象の１つまたは複数（すなわち少なくとも１つ）を指すのに使用する。一例として、「エレメント（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」とは、１つのエレメントまたは複数のエレメントを意味する。
【００４２】
本明細書において、従来のアミノ酸２０種およびその略記法は従来の使用法に従う。参照により本明細書に組み込まれている「Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ−−Ａ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第２版、Ｅ．Ｓ．ＧｏｌｕｂおよびＤ．Ｒ．Ｇｒｅｎ編、Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、マサチューセッツ州Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ（１９９１）を参照されたい。
【００４３】
「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が、化学的特性（例えば、電荷または疎水性）が類似した側鎖Ｒ基を有する他のアミノ酸残基によって置換されるものである。一般に、保存的アミノ酸置換では、タンパク質の機能的特性は実質的に変化しない。２つ以上のアミノ酸配列が保存的置換によって互いに異なる場合、％配列同一性または類似性の程度を上方に調整して、置換の保存的な性質を修正することができる。この調整を行う手段は、当業者に周知である。Ｐｅａｒｓｏｎ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２４３：３０７〜３１頁（１９９４）を参照されたい。
【００４４】
化学的特性が類似した側鎖を有するアミノ酸の群の例には、１）脂肪族側鎖：グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシン；２）脂肪族−ヒドロキシル側鎖：セリンおよびスレオニン；３）アミド含有側鎖：アスパラギンおよびグルタミン；４）芳香族側鎖：フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン；５）塩基性側鎖；リシン、アルギニン、およびヒスチジン；６）酸性側鎖：アスパラギン酸およびグルタミン酸；ならびに７）硫黄含有側鎖：システインおよびメチオニンがある。好ましい保存的アミノ酸置換の群は、バリン−ロイシン−イソロイシン、フェニルアラニン−チロシン、ロイシン−アルギニン、アラニン−バリン、グルタミン酸−アスパラギン酸、およびアスパラギン−グルタミンである。
【００４５】
あるいは、保存的置換は、Ｇｏｎｎｅｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５６：１４４３〜４５頁（１９９２）で開示されているＰＡＭ２５０対数尤度行列で正の値となる任意の変化である。「中程度に保存的な」置換とは、ＰＡＭ２５０対数尤度行列で負でない値となる任意の変化である。
【００４６】
好ましいアミノ酸置換は、そのような類似体の（１）タンパク質分解に対する感受性を低下させ、（２）酸化に対する感受性を低下させ、（３）タンパク質複合体形成の結合親和性を変化させ、（４）他の物理化学的または機能的特性を付与または修飾するものである。置換、欠失、および／または挿入を含む類似体は、特定のペプチド配列以外の配列の様々な突然変異タンパク質を含み得る。例えば、特定の配列で（好ましくは分子間接触を形成する（複数の）ドメインの外側、例えばＣＤＲの外側にあるポリペプチドの一部で）単一または複数のアミノ酸置換（好ましくは保存的アミノ酸置換）を行うことができる。保存的アミノ酸置換では、親配列の構造的特徴は実質的に変化すべきでない（例えば、置換アミノ酸は、親配列に存在するらせん構造を壊し、または親配列を特徴付ける他の型の二次構造を破壊する傾向があるべきではない）。当技術分野で認められているポリペプチドの二次および三次構造の例は、それぞれが参照により本明細書に組み込まれている、「Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ」（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ編、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ニューヨーク（１９８４））；「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」（Ｃ．ＢｒａｎｄｅｎおよびＪ．Ｔｏｏｚｅ編、Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、ニューヨーク州ニューヨーク（１９９１））；ならびにＴｈｏｒｎｔｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３５４：１０５頁（１９９１）に記載されている。
【００４７】
ポリペプチドの配列類似性は通常、配列分析ソフトウェアを使用して測定する。タンパク質分析ソフトウェアは、保存的アミノ酸置換を含めた様々な置換、欠失および他の修飾に割り当てられた類似性の尺度を使用して、類似した配列を整合させる。例えば、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｐａｃｋａｇｅとも呼ばれるＧｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．から入手可能なＧＣＧ）は、ヌクレオチドおよびタンパク質の配列にアクセスし、それを分析し操作する１３０個を超えるプログラムからなる統合ソフトウェアパッケージである。ＧＣＧは、「Ｇａｐ」や「Ｂｅｓｔｆｉｔ」などのプログラムを含み、初期設定パラメーターとともにそれを使用して、異なる種の生物由来の相同なポリペプチドなどの密接に関連するポリペプチド間で、または野生型タンパク質とその突然変異タンパク質の間で配列類似性、相同性および／または配列同一性を決定することができる。例えば、ＧＣＧ第６．１版、第７．０版、第９．１版、および第１０．０版を参照されたい。
【００４８】
初期設定のまたは推奨されているパラメーターを使用するＧＣＧ中のプログラムＦＡＳＴＡを使用して、ポリペプチド配列を比較することもできる。ＦＡＳＴＡ（例えばＦＡＳＴＡ２およびＦＡＳＴＡ３）は、質問配列と検索配列の間で最良の重複領域のアラインメントおよび％配列同一性を提供する（Ｐｅａｒｓｏｎ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８３：６３〜９８頁（１９９０）；Ｐｅａｒｓｏｎ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１３２：１８５〜２１９頁（２０００））。様々な生物に由来する多数の配列を含むデータベースと本発明の配列を比較する他の好ましいアルゴリズムは、初期設定パラメーターを使用するコンピュータプログラムＢＬＡＳＴ、特にｂｌａｓｔｐまたはｔｂｌａｓｔｎである。例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３〜４１０頁（１９９０）；Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９〜４０２頁（１９９７）を参照されたい。
【００４９】
完全な「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互に連結した少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む。一般には、「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」、第７章（Ｐａｕｌ，Ｗ．編、第２版、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク州（１９８９））（すべての目的でその全体が参照により組み込まれている）を参照されたい。各重鎖は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲまたはＶＨ）および重鎖定常領域（ＣＨ）からなる。重鎖定常領域は、３つのドメインＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲまたはＶＬ）および軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬからなる。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称するより保存されている領域が散在した、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称する超可変性の領域にさらに分割することができる。ＶＨおよびＶＬはそれぞれ３つのＣＤＲおよび４つのＦＲからなり、アミノ末端からカルボキシル末端まで下記の順で配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。各ドメインに対するアミノ酸の割り当ては、Ｋａｂａｔ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、メリーランド州Ｂｅｔｈｅｓｄａ（１９８７年および１９９１年））、またはＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１〜９１７頁（１９８７）；Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７８〜８８３頁（１９８９）の定義に従っている。
【００５０】
抗体の「抗原結合部分」（または単に「抗体部分」）という用語は、本明細書において、抗原（例えばＣＴＬＡ４）と特異的に結合する能力を保持する抗体の１つまたは複数の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって果たすことができることが示されている。抗体の「抗原結合部分」という用語の中に包含される結合断片の例には、（ｉ）Ｆａｂ断片という、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価の断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片という、ヒンジ領域でのジスルフィド架橋によって連結した２つのＦａｂ断片を含む二価の断片；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一の腕部のＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄら、（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４〜５４６頁）；ならびに（ｖｉ）単離した相補性決定領域（ＣＤＲ）がある。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインＶＬおよびＶＨは別々の遺伝子によってコードされているが、それらは、組換え法を使用して、ＶＬおよびＶＨ領域が対となって一価の分子を形成する単一タンパク質の鎖（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる）としてそれらを作製することを可能にする合成リンカーにより結合することができる；例えば、Ｂｉｒｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３〜４２６頁（１９８８）およびＨｕｓｔｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９〜５８８３頁（１９８８）を参照されたい。そのような単鎖抗体も、抗体の「抗原結合部分」という用語の中に包含されるものとする。二重特異性抗体など他の型の単鎖抗体も包含される。二重特異性抗体は、二価、二重特異性の抗体であり、ＶＨおよびＶＬドメインが単一のポリペプチド鎖上に発現するが、短すぎて同じ鎖上の２つのドメイン間で対を形成することができないリンカーを使用し、それによって、そのドメインは他の鎖の相補性ドメインと対を形成し、２つの抗原結合部位が生成する（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４〜６４４８頁（１９９３）；Ｐｏｌｊａｋら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２：１１２１〜１１２３頁（１９９４）を参照）。
【００５１】
さらに、抗体またはその抗原結合部分は、抗体または抗体部分と１つまたは複数の他のタンパク質またはペプチドの共有結合または非共有結合によって形成された大きな免疫接着分子の一部でもよい。そのような免疫接着分子の例には、テトラマーｓｃＦｖ分子を作製するためのストレプトアビジン中核領域の使用（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖら、Ｈｕｍａｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ６：９３〜１０１頁（１９９５））、ならびに二価およびビオチン化ｓｃＦｖ分子を作製するためのシステイン残基、マーカーペプチドおよびＣ末端ポリヒスチジンタグの使用（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：１０４７〜１０５８頁（１９９４））がある。他の例には、抗体由来の１つまたは複数のＣＤＲを共有結合または非共有結合で分子に組み込んで、それを、ＣＴＬＡ４などの対象とする抗原と特異的に結合する免疫接着因子にする場合がある。そのような実施形態では、（複数の）ＣＤＲを、より大きなポリペプチド鎖の一部として組み込むこともでき、他のポリペプチド鎖と共有結合することもでき、あるいは、非共有結合で組み込むこともできる。抗体全体のパパイン消化やペプシン消化などの従来の技術をそれぞれ使用して、抗体全体からＦａｂやＦ（ａｂ’）２断片などの抗体部分を調製することができる。さらに、本明細書に記載のように、標準的な組換えＤＮＡ技術を使用して、抗体、抗体部分および免疫接着分子を得ることができる。
【００５２】
本発明に関して本明細書で「抗体」に言及する場合、その抗原結合部分を使用することもできることを理解されたい。抗原結合部分は、特異的結合において完全抗体と競合する。一般には、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第７章（Ｐａｕｌ，Ｗ．編、第２版、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク州（１９８９））（すべての目的でその全体が参照により組み込まれている）を参照されたい。抗原結合部分は、組換えＤＮＡ技術、あるいは完全な抗体の酵素的または化学的切断によって作製することができる。いくつかの実施形態では、抗原結合部分には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ｄＡｂ、相補性決定領域（ＣＤＲ）断片、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、キメラ抗体、二重特異性抗体、およびポリペプチドに対して特異的抗原結合性を付与するのに十分な抗体の少なくとも一部を含むポリペプチドがある。１つまたは複数の結合部位を有する実施形態では、結合部位は互いに同一でもよく、あるいは異なるものでもよい。
【００５３】
「ヒト抗体」または「ヒト配列抗体」という用語は、本明細書において同義的に使用され、ヒト生殖系列のイムノグロブリン配列に由来する可変領域および（存在する場合は）定常領域を有する抗体を含む。本発明のヒト配列抗体は、ヒト生殖系列のイムノグロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基を含んでもよい（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのランダムまたは部位特異的突然変異生成、あるいはｉｎ  ｖｉｖｏでの体細胞突然変異によって導入される突然変異）。しかし、本明細書において、「ヒト抗体」という用語は、マウスなど他の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列をヒトフレームワーク配列上に移植した「キメラ」抗体（すなわち「ヒト化」またはＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（商標）抗体）を含まないものとする。
【００５４】
本明細書において「キメラ抗体」という用語は、２つ以上の異なる抗体由来の領域を含む抗体を意味する。一実施形態では、１つまたは複数のＣＤＲは、ヒト抗ＣＴＬＡ４抗体に由来する。他の実施形態では、ＣＤＲはすべてヒト抗ＣＴＬＡ４抗体に由来する。他の実施形態では、複数のヒト抗ＣＴＬＡ４抗体由来のＣＤＲがキメラヒト抗体中で混合している。例えば、キメラ抗体は、第１のヒト抗ＣＤ４０抗体の軽鎖に由来するＣＤＲ１、第２のヒト抗ＣＴＬＡ４抗体の軽鎖に由来するＣＤＲ２、および第３のヒト抗ＣＴＬＡ４抗体の軽鎖に由来するＣＤＲ３を含んでもよく、重鎖のＣＤＲは、１つまたは複数の他の抗ＣＤ４０抗体に由来するものでもよい。さらに、フレームワーク領域は、同じ抗ＣＴＬＡ４抗体の１つに由来するものでもよく、あるいは１つまたは複数の異なる（複数の）ヒトに由来するものでもよい。
【００５５】
さらに、本明細書において前記で論じたように、キメラ抗体は、複数の種の生殖系列配列に由来する部分を含む抗体を含む。
【００５６】
「糖型」とは、様々な炭水化物単位の結合を含む複雑な糖鎖構造を指す。そのような構造は、例えば、標準的な糖鎖生物学上の命名法についても総説されている「Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｖａｒｋｉら編、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク州Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ（１９９９）に記載されている。そのような糖型には、それだけに限らないが、Ｇ２、Ｇ１、Ｇ０、Ｇ−１、およびＧ−２がある（例えば、国際特許出願ＷＯ９９／２２７６４を参照）。
【００５７】
「グリコシル化パターン」は、タンパク質と共有結合する炭水化物単位のパターン（例えば、糖型）、ならびに（複数の）糖型がタンパク質のペプチド骨格と、より具体的にはイムノグロブリンタンパク質と共有結合する（複数の）部位と共有結合する炭水化物単位のパターンと定義される。
【００５８】
異なる細胞系統によってまたはトランスジェニック動物中で発現された抗体は、互いと比較して異なる糖型および／またはグリコシル化パターンを有する可能性が高い。しかし、本明細書で提供する核酸分子によってコードされ、または本明細書で提供するアミノ酸配列を含む抗体はすべて、抗体のグリコシル化とは無関係に、本発明の一部である。
【００５９】
本明細書において、「有効量」または「治療有効量」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与したとき、化合物の不在下で検出される応答と比較して検出可能な治療応答をもたらす量を意味する。それだけに限らないが、腫瘍増殖、腫瘍サイズ、転移などの阻害および／または低下などの治療応答は、例えば、本明細書で開示されている方法を含めて、当技術分野で認められている多数の方法によって容易に評価することができる。
【００６０】
当業者なら、本明細書において投与する化合物または組成物の有効量が様々であり、治療する疾患や状態、疾患の病期、治療する哺乳動物の齢数および健康状態および身体状態、疾患の重症度、投与する特定の化合物などのいくつかのファクター基づいて、それを容易に決定できることを理解するであろう。
【００６１】
抗体に関して、本明細書において「競合する」という用語は、第１の抗体、またはその抗原結合部分が、結合において第２の抗体、またはその抗原結合部分と競合することを意味し、第１の抗体とその同系エピトープの結合が、第２の抗体の不在下での第１の抗体の結合と比較して、第２の抗体の存在下では検出可能な程度低下する。第２の抗体とそのエピトープの結合も第１の抗体の存在下で検出可能な程度低下する代替の場合も該当するが、そうである必要はない。すなわち、第１の抗体は、第２の抗体が第１の抗体とそのそれぞれのエピトープの結合を阻害しなくても、第２の抗体とそのエピトープの結合を阻害することができる。しかし、同じ程度であれ、大きい程度であれ、あるいは小さい程度であれ、各抗体が他の抗体とその同系エピトープまたはリガンドの結合を検出可能な程度阻害する場合、その抗体は、そのそれぞれの（複数の）エピトープの結合において互いに「交差競合している」といえる。例えば、交差競合抗体は、本発明で使用する抗体が結合するエピトープ、またはエピトープの一部と結合することができる。競合抗体と交差競合抗体両方の使用は、本発明に包含される。そのような競合または交差競合が起こる機構（例えば、立体障害、構造変化、あるいは共通エピトープまたはその一部との結合など）とは無関係に、当業者なら、本明細書で提供される教示に基づいて、そのような競合または交差競合抗体が包含され、本明細書で開示される方法に有用となり得ることを理解するであろう。
【００６２】
「エピトープ」という用語は、イムノグロブリンまたはＴ細胞受容体と特異的結合を行うことができる任意のタンパク質決定基を含む。エピトープ決定基は通常、アミノ酸や糖側鎖などの化学的に活性な表面の分子群からなり、通常、特定の三次元構造の特徴ならびに特定の荷電の特徴を有する。構造的エピトープと非構造的エピトープは、後者ではなく前者との結合が変性溶媒の存在下で消失することで、区別する。
【００６３】
「説明書」とは、その用語が本明細書において使用されるとき、刊行物、記録物、図、または他の任意の表現媒体を含み、それを使用して、本明細書で列挙した様々な疾患または障害を変化させ、緩和しまたは治療するためのキットにおける本発明の化合物、組合せ、および／または組成物の有用性を伝達することができる。任意に、あるいは、本明細書の他の箇所で開示されているものを含めて、細胞、組織、または哺乳動物における疾患または障害を緩和する１つまたは複数の方法を、説明書に記載することもできる。
【００６４】
キットの説明書は、例えば、本発明の化合物および／または組成物を含む容器に添付することもでき、あるいは、化合物および／または組成物を含む容器と一緒に出荷することもできる。あるいは、説明書は、受領者が説明書と化合物を一緒に使用することを意図して、容器と別々に出荷することもできる。
【００６５】
言及するとき以外は、「患者」または「対象」という用語は同義的に使用し、ヒト患者や非ヒト霊長類などの哺乳動物、ならびにウサギ、ラット、マウスや他の動物などの獣医学的対象を指す。好ましくは、患者はヒトを指す。
【００６６】
本明細書では従来の表記法を使用してポリペプチド配列を表現する。ポリペプチド配列の左側の末端はアミノ末端であり、ポリペプチド配列の右側の末端はカルボキシル末端である。
【００６７】
「特異的に結合する」という語句は、本明細書において、特定の分子を認識しそれと結合するが、試料中の他の分子を実質的に認識せず、またはそれと結合しない化合物、例えばタンパク質、核酸、抗体などを意味する。例えば、試料中の同系のリガンドを認識しそれと結合するが、試料中の他の分子を実質的に認識せず、またはそれと結合しない抗体またはペプチド阻害剤（例えば、その同系の抗原ＣＴＬＡ４と結合する抗ＣＴＬＡ４抗体）がある。したがって、示したアッセイ条件下で、特定の結合部分（例えば、抗体またはその抗原結合部分）は、特定の標的分子と優先的に結合し、試験試料中に存在する他の構成成分とは有意な量で結合しない。様々なアッセイ形式を使用して、対象とする分子と特異的に結合する抗体を選択することができる。ＣＴＬＡ４と特異的に反応する抗体の同定に使用することができる多数のアッセイの中には、例えば、固相ＥＬＩＳＡイムノアッセイ、免疫沈降、ＢＩＡｃｏｒｅ、ＦＡＣＳ、およびウェスタンブロット分析がある。典型的には、特異的なまたは選択的な反応は、バックグラウンドシグナルまたはノイズの少なくとも２倍であり、より典型的にはバックグラウンドの１０倍を超えるものであり、さらに具体的には、抗体は、平衡解離定数（ＫＤ）が≦１μＭであり、好ましくは≦１００ｎＭであり、最も好ましくは≦１０ｎＭであるとき、抗原と「特異的に結合する」といえる。
【００６８】
「ＫＤ」という用語は、特定の抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を指す。
【００６９】
本明細書において、「実質的に純粋な」とは、対象種が、存在する優勢な種であり（すなわち、モル濃度ベースでそれが組成物中における任意の他の個々の種より豊富であり）、好ましくは、実質的に精製された分画が、存在する全高分子種のうち対象種（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体）が少なくとも約５０％を占める組成物であることを意味する。一般に、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在する全高分子種の約８０％を超え、より好ましくは、約８５％、９０％、９５％、および９９％を超える割合を占める。最も好ましくは、本質的に均質となる（従来の検出方法で組成物中に夾雑種を検出することができなくなる）まで対象種を精製し、組成物は本質的に単一の高分子種からなる。
【００７０】
本明細書において、「治療する」とは、患者が疾患の症状（すなわち、腫瘍の増殖および／または転移、あるいは免疫細胞の数および／または活性によって媒介される他の作用など）を経験する頻度を減らすことを意味する。その用語には、本発明の化合物または作用物質を投与して症状、合併症、または疾患の生化学的徴候の開始を予防しまたは遅延させること、症状を緩和すること、あるいは疾患、状態、または障害のさらなる発症を停止または阻害することが含まれる。治療は、（疾患の発症を予防しまたは遅延させ、あるいはその臨床的または不顕性の症状発現を予防する）予防的なものでもよく、あるいは疾患の症状発現後の治療的抑制または症状の緩和でもよい。
【００７１】
「併用療法」は、免疫刺激性抗ＣＴＬＡ４抗体、好ましくはＣＰ−６７５，２０６、および維持相を含んでもよい特定の治療法の一部である他の治療用作用物質の投与を包含し、これらの治療用作用物質の相互作用から有益な効果をもたらすことが意図される。併用の有益な効果には、それだけに限らないが、治療用作用物質の併用から生じる薬物動態的または薬力学的な相互作用がある。これらの治療用作用物質の併用投与は通常、定められた時間にわたって実施する（通常、選択した組合せに応じて分、時間、日または週単位）。「併用療法」は一般に、偶然にかつ任意に本発明の併用となった別々の単一治療法の一部である２種以上のこれらの治療用作用物質の投与を含まないものとされる。
【００７２】
「併用療法」は、これらの治療用作用物質の順次投与、すなわち異なる時間での各治療用作用物質の投与、ならびにこれらの治療用作用物質、または少なくとも２つの治療用作用物質の実質的な同時投与を包含する。各治療用作用物質の順次投与または実質的な同時投与は、それだけに限らないが、経口経路、静脈内経路、筋内、皮下経路、および粘膜組織を介した直接吸収を含めた任意の適当な経路により実施することができる。治療用作用物質は、同じ経路により投与することもでき、あるいは異なる経路により投与することもできる。例えば、第１の治療用作用物質（例えば、化学療法剤）を経口投与することができ、第２の作用物質（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体）を静脈内投与することができる。さらに、選択した組合せの第１の治療用作用物質を静脈内注射により投与してもよく、一方、組合せの第２の治療用作用物質を経口投与してもよい。あるいは、例えば、静脈内または皮下注射により両方の治療用作用物質を投与してもよい。
【００７３】
本明細書において、「順次」という用語は、別段の指定がない限り、規則的な順序または順番を特徴とすることを意味し、例えば、投与法が抗ＣＴＬＡ４抗体および化学療法剤の投与を含む場合、順次投与法は、化学療法剤の投与の前、それと実質的に同時の、またはその後の抗ＣＴＬＡ４抗体の投与を含んでよいが、どちらの作用物質も規則的な順序または順番で投与される。「別々の」という用語は、別段の指定がない限り、一方が他方と離れていることを意味する。「同時に」という用語は、別段の指定がない限り、同じときに起こりまたは行われること、すなわち、本発明の化合物が同じときに投与されることを意味する。「実質的に同時に」という用語は、化合物が互いに数分以内に（例えば、互いに１０分以内に）投与されることを意味し、共同投与ならびに連続的投与を含むものとするが、投与が連続的である場合、それは短い時間（例えば、医師が２つの化合物を別々に投与するのにかかる時間）しか離れていない。本明細書において、同時投与および実質的な同時投与は同義的に使用される。順次投与は、抗ＣＴＬＡ４抗体および化学療法剤の時間的に分離した投与を指す。
【００７４】
「併用療法」はまた、他の生物学的な有効成分（それだけに限らないが、第２の異なる抗腫瘍剤、樹状細胞ワクチンや他の腫瘍ワクチンなど）および非薬物療法（それだけに限らないが、手術や放射線治療など）とのさらなる併用における、上記に記載の治療用作用物質の投与をも包含し得る。併用療法が放射線治療をさらに含む場合、放射線治療は、治療用作用物質と放射線治療の併用の相互作用から有益な効果が実現される限り、任意の適切な時間に行うことができる。例えば、適当な場合には、有益な効果は、治療用作用物質の投与と放射線治療を、おそらく数日または数週間、時間的に切り離したときでも依然として実現されている。
【００７５】
本明細書において、「アジュバント療法」という用語は、それだけに限らないが、放射線照射、化学療法、ホルモン療法などを含めた一次治療の後に行う治療を指す。アジュバント療法の目標は、患者の寛解または治癒の機会を増やし、患者の全体的な生存の利益を高め、再発のリスクを減らす助けとすることである。したがって、抗ＣＴＬＡ４抗体および治療用作用物質の組合せをアジュバント療法として投与する場合、その組合せを一次療法後に投与することができ、例えば、患者に手術、放射線照射および／または化学療法の治療法を行い、その後抗ＣＴＬＡ４抗体および治療用作用物質の組合せの治療コースを行うことが理解されるであろう。これに関して、抗ＣＴＬＡ４抗体および治療用作用物質の投与量は、アジュバント療法の目標に応じて、治療量または維持量とみなすことができる。「ネオアジュバント療法」という用語は、それだけに限らないが、手術、放射線照射、化学療法などを含めた一次治療の前に行う治療を指す。ネオアジュバント設定の際には、抗ＣＴＬＡ４抗体および治療用作用物質の投与量は治療量とみなされる。
【００７６】
「第一選択療法」という用語は、状態または疾患について行われる第１の型の療法、あるいは特定の型の癌の治療について選択される第１の療法を指す。したがって必ず、「第二選択療法」という用語は、最初のまたは第一選択療法が成功しなかったときに行う治療を指し、「第三選択療法」とは最初の治療とそれに続く治療がどちらも成功しなかったときに行う治療または治療法を指すことになる。
【００７７】
１．併用療法
Ａ．癌
本明細書に記載のＣＴＬＡ４抗体を使用して、多様な癌を治療することができる。特定の理論に拘泥するものではないが、治療用作用物質の投与は、免疫亢進性抗ＣＴＬＡ４抗体とともに投与するとき、相乗効果をもたらすことができる。特定の理論に拘泥するものではないが、抗腫瘍効果を媒介する作用物質は、腫瘍量の低下を媒介することができ、宿主の抗原−提示経路での腫瘍抗原の増大を媒介することができ、抗体および／または他の治療用作用物質が腫瘍によりうまく浸透することができるように炎症を低下させることができ、かつ／あるいは免疫抑制性の腫瘍因子の低下を媒介することができる。したがって、抗ＣＴＬＡ４抗体および少なくとも１つの治療用作用物質の併用は相乗的な治療効果を媒介し、それによって、それを必要とする患者にどちらかの化合物単独より大きな利益をもたらすことができる。
【００７８】
治療することができる癌には、それだけに限らないが、ヒトの肉腫および癌腫、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、カポジ肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、赤芽球腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発性または続発性脳腫瘍、結腸癌腫、膵癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、前立腺癌、皮膚癌、骨癌、小腸癌、肛門領域の癌、頭頚部癌、胃腸（胃、結腸直腸、および十二指腸）癌、食道癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮膚性または眼内黒色腫、子宮内膜癌、膣癌、卵管癌、外陰部癌、子宮頚部の癌、原発性または続発性のＣＮＳ腫瘍を含めた中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、脊髄軸腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、肝細胞癌、胆管癌腫、胆嚢癌、肝癌、腎癌、胃食道癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、陰茎癌、肺癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、甲状腺癌、副甲状腺癌、カルチノイド腫瘍、尿道癌、尿管癌、腎盂癌、内分泌系の癌、副腎癌、膵内分泌腫瘍（褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作用性腸管ペプチド腫瘍、島細胞腫瘍やグルカゴノーマなど）、膀胱癌、上皮癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管腫瘍（血管腫、血管肉腫、血管芽腫や小葉毛細血管腫などの良性および悪性腫瘍を含む）、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、胆管癌、神経芽腫、網膜芽腫、白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、リンパ性白血病、慢性骨髄白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性顆粒球性白血病、慢性リンパ性白血病、リンパ球性リンパ腫、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病リンパ腫、非ホジキン病リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、軟部組織肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経膠芽腫、あるいは上記の癌の１つまたは複数の組合せがある。
【００７９】
好ましい実施形態では、癌には、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、膵癌、乳癌および卵巣癌がある。
【００８０】
様々な癌について様々な好ましい併用療法を本明細書において記載するが、本明細書に記載の特定の実施形態において、本発明は、これらのまたは他の任意の併用療法に限定されるものではない。
【００８１】
１．非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）
一実施形態では、本発明は、少なくとも１つの治療用作用物質、好ましくはリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、カリフォルニア州Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ）と併用する、ＮＨＬ治療のためのＣＰ−６７５，２０６の投与を含む。
【００８２】
その組合せを投与して、低悪性度ＮＨＬまたは高悪性度ＮＨＬの患者を治療することができる。一実施形態では、ＮＨＬは低悪性度ＮＨＬであり、ＣＰ−６７５，２０６およびリツキシマブの併用が第一選択療法となる。さらなる実施形態では、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン（ＣＨＯＰ）ならびに／またはＣＨＯＰ−Ｒ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾンとリツキシマブ）後に、第二選択療法としてその併用療法を行う。さらなる実施形態では、その組合せの後リツキシマブを単剤（ＳＡ）療法として投与する。リツキシマブおよびＣＰ−６７５，２０６の併用によって、抗腫瘍細胞応答を増大および／または延長することができ、それによってＮＨＬに罹患している患者に治療上の利益がもたらされる。
【００８３】
一実施形態では、第二選択療法としてＣＰ−６７５，２０６およびリツキシマブの組合せを投与して、ＣＨＯＰ−Ｒに不応性の高悪性度ＮＨＬを治療する。他の実施形態では、その治療がＣＨＯＰ−Ｒに不応性の高悪性度ＮＨＬについての第二選択療法である場合、その方法はさらに、ＣＰ−６７５，２０６／リツキシマブの組合せを投与した後リツキシマブを単剤療法として投与するステップを含む。
【００８４】
他の態様では、それだけに限らないが化学療法または骨髄移植を含めた他の治療の後、第二選択療法としてＣＰ−６７５，２０６およびリツキシマブの組合せを患者に投与する。一態様では、骨髄除去大量化学療法および骨髄移植（ＢＭＴ）の後ＣＰ−６７５，２０６、リツキシマブの組合せを投与する。他の態様では、その組合せを第一選択療法として投与した後、骨髄除去大量化学療法およびＢＭＴを行う。患者の年齢および状態、疾患の病期などの様々な既知のファクターを考慮する、ＮＨＬ治療の治療戦略の評価について当技術分野で周知の方法は、併用療法が高悪性度ＮＨＬの患者を有効に治療することが示唆されたときの決定に利用可能である。
【００８５】
２．非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）
一実施形態では、本発明は、ＮＳＣＬＣを治療する方法を含み、その方法は、治療を必要とする患者にＣＰ−６７５，２０６および治療用作用物質を含む組合せを投与するステップを含む。一態様では、その作用物質は、それだけに限らないが、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ）などの非免疫抑制性化学療法剤である。ＣＰ−６７５，２０６および治療用作用物質の組合せによって、とりわけ、化学療法剤の細胞傷害効果に伴って腫瘍抗原の放出が増大することに起因する、腫瘍に対する免疫応答を増大させることができる。したがって、当業者なら、本明細書で提供される開示に基づいて、細胞死および／または腫瘍抗原の放出を媒介する任意の治療用作用物質を抗ＣＴＬＡ４抗体とともに使用して、腫瘍に対する免疫応答を増大させることができ、それによって患者に治療上の利益がもたらされることを理解するであろう。さらに、当業者なら、本明細書で提供される教示を身につけた後、治療効果をさらに増強することができ、治療用作用物質が抗体の免疫亢進効果を低下させないことをさらに理解するであろう。ゲフィチニブは患者の免疫応答を低下させないことが知られている化学療法剤であるが、本発明は、これまたは任意の他の特定の治療用作用物質に限定されるものではない。むしろ、一実施形態では、本発明は、ＣＰ−６７５，２０６、およびＮＳＣＬＣ腫瘍に対する治療応答を媒介することができる治療用作用物質の投与を包含する。
【００８６】
本発明の一実施形態では、治療は、ＣＰ−６７５，２０６、および白金に基づく化学療法を含む併用療法の実施を含む。一態様では、アジュバント療法として白金に基づく療法のコースを行った後、ＮＳＣＬＣ患者にＣＰ−６７５，２０６を投与する。すなわち、白金に基づく療法のコースを受け、疾患が応答した、または安定したままである患者にＣＰ−６７５，２０６を投与する。一態様では、患者のＮＳＣＬＣは、白金を含む治療法を約６回行った後に応答した、または安定したままである、ＩＩＩｂ期（浸出を伴う）またはＩＶ期の疾患である。さらなる態様では、白金に基づく化学療法を最後に行ってから少なくとも約３週間後に、患者にＣＰ−６７５，２０６を投与する。さらに他の態様では、白金に基づく化学療法を最後に行ってから約６週間以内にＣＰ−６７５，２０６を投与する。他の態様では、白金に基づく化学療法を最後に行ってから少なくとも約３週間後であるが６週間以内にＣＰ−６７５，２０６を投与する。本発明の一態様では、白金に基づく化学療法は、シスプラチン、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ、Ｓａｎｏｆｉ）、ストレプトゾシン、サトラプラチン（ＪＭ−１２６）などの化合物から選択される白金に基づく化合物を含む。
【００８７】
本発明の他の実施形態では、肺癌の治療は、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）およびＣＰ−６７５，２０６の投与を含む。一態様では、肺癌は非小細胞肺癌および小細胞肺癌を含む。他の態様では、肺癌は小細胞肺癌を含む。
【００８８】
他の態様では、癌はＮＳＣＬＣであり、治療は、タキサンと併用するＣＰ−６７５，２０６の投与を包含し、タキサンは、それだけに限らないが、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）、およびパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）を含んでもよく、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）とさらに併用する。
【００８９】
本発明のさらなる態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣを治療する方法を包含し、その方法は、ＣＰ−６７５，２０６、タキサン（例えば、ドセタキセルおよびパクリタキセル）、および白金化合物の投与を含む。一態様では、ＮＳＣＬＣを治療する方法は、ＣＰ−６７５，２０６、タキサンおよび白金化合物の組合せを投与するステップを含む第一選択療法であり、タキサンはパクリタキセルであり、プラチンはカルボプラチンである（カルボ／パクリタキセル）。他の態様では、ＣＰ−６７５，２０６、パクリタキセルおよびカルボプラチンの組合せを同時に、または順次投与する。さらなる態様では、パクリタキセル／カルボプラチンの組合せを、ＣＰ−６７５，２０６の投与の前または後に投与する。すなわち、カルボ／パクリタキセル療法と併用して抗体を同時に投与し、またはカルボ／パクリタキセル療法の後にそれを投与する。カルボ／パクリタキセル療法の実施と抗体の投与との間隔は、周知の方法に基づいて当業者により容易に決定することができる。一態様では、癌は、局所進行性のＩＩＩｂ期のＮＳＣＬＣである。他の態様では、ＮＳＣＬＣは転移性のＩＶ期のＮＳＣＬＣである。他の態様では、ＣＰ−６７５，２０６−カルボプラチン−パクリタキセルの組合せをベバシズマブとともに投与する。他の態様では、ＣＰ−６７５，２０６−カルボプラチン−パクリタキセルの組合せをスニチニブ（ＳＵ１１２４８）とともに投与する。さらなる態様では、ＣＰ−６７５，２０６−カルボプラチン−パクリタキセルの組合せをＰＦ０３５１２６７６（ＣｐＧ−７９０９）とともに投与する。
【００９０】
本発明の他の実施形態では、療法は、以前白金に基づく化学療法に失敗した後の局所進行性のＩＩＩｂ期または転移性のＩＶ期の患者のＮＳＣＬＣの第二選択療法としてのドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）およびＣＰ−６７５，２０６の投与である。一態様では、ドセタキセル療法と同時にＣＰ−６７５，２０６を投与する。他の態様では、ドセタキセル療法の後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。さらに他の態様では、ＮＳＣＬＣは、以前白金に基づく化学療法に失敗した後の局所進行性のＩＩＩｂ期または転移性のＩＶ期の非小細胞肺癌を含む。
【００９１】
さらに他の実施形態では、本発明は、ＮＳＣＬＣの治療を含み、その療法は、第二選択療法としてＣＰ−６７５，２０６およびエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）の投与を含む。一態様では、エルロチニブと同時にＣＰ−６７５，２０６を投与する。他の態様では、エルロチニブ療法の後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【００９２】
さらなる実施形態では、本発明は、ＣＰ−６７５，２０６およびペメトレキセド（ＡＬＩＭＴＡ）の投与を含む、ＮＳＣＬＣの第二選択療法を含む。一態様では、ペメトレキセドと同時にＣＰ−６７５，２０６を投与する。他の態様では、ペメトレキセド療法の後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。さらに他の態様では、ＮＳＣＬＣは局所進行性のＩＩＩｂ期である。さらに他の態様では、ＮＳＣＬＣは、以前白金に基づく化学療法に失敗した後の転移性のＩＶ期の非小細胞肺癌である。
【００９３】
他の実施形態では、本発明は、以前白金に基づく化学療法および表皮成長因子受容体阻害に基づく療法に失敗した後の局所進行性のＩＩＩｂ期または転移性のＩＶ期のＮＳＣＬＣの治療を含む。一態様では、単剤としてＣＰ−６７５，２０６を投与する。他の態様では、治療用作用物質と併用してＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【００９４】
３．結腸直腸癌（ＣＲＣ）
一実施形態では、本発明は、結腸および／または直腸の癌を治療する方法を含む。一実施形態では、その方法は、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）またはイリノテカン（ＣＡＭＰＴＯ）に不耐性のＣＲＣ患者の第一選択療法としてＣＰ−６７５，２０６およびフルオロウラシル（５ＦＵ）を含む組合せを投与するステップを含む。他の実施形態では、その治療は、オキサリプラチンまたはイリノテカンに不耐性の患者の第一選択療法としてＣＰ−６７５，２０６およびカペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）の組合せを投与するステップを含む。
【００９５】
他の実施形態では、その療法は、ＣＰ−６７５，２０６およびＦＯＬＦＯＸ（フルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチン）の投与を含む、結腸または直腸の転移癌を有する患者の第一選択治療を含む。一態様では、ＦＯＬＦＯＸ療法と同時にＣＰ−６７５，２０６を投与する。他の態様では、ＦＯＬＦＯＸ療法の後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【００９６】
他の態様では、その治療は、原発腫瘍の完全切除を受けているＩＩＩ期結腸癌患者のアジュバント療法を含む。さらなる態様では、その療法は、ＣＰ−６７５，２０６およびＦＯＬＦＯＸ（フルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチン）の投与を含む。一態様では、ＦＯＬＦＯＸ療法と同時にＣＰ−６７５，２０６を投与する。他の態様では、ＦＯＬＦＯＸ療法の後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【００９７】
他の実施形態では、その療法は、ＣＰ−６７５，２０６およびＦＯＬＦＩＲＩ（フルオロウラシル、ロイコボリンおよびイリノテカン）の投与を含む、転移ＣＲＣ患者の第一選択治療を含む。一態様では、ＦＯＬＦＩＲＩ療法と同時にＣＰ−６７５，２０６を投与する。他の態様では、ＦＯＬＦＩＲＩ療法の後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【００９８】
本発明の他の実施形態では、その療法は、ＣＰ−６７５，２０６およびセツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ、ＩｍＣｌｏｎｅ）の投与を含む、ＣＲＣの治療を含む。一態様では、セツキシマブと同時にＣＰ−６７５，２０６を投与する。他の態様では、セツキシマブの後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【００９９】
他の実施形態では、本発明は、ＣＲＣを治療する方法を包含し、その方法は、アジュバント療法としてＣＰ−６７５，２０６およびフルオロウラシルおよびカペシタビンの組合せを投与するステップを含む。腫瘍抗原の放出の増大を媒介することができる化学療法剤、およびＣＰ−６７５，２０６の同時投与は、腫瘍に対する免疫応答の増大を媒介することができ、それによってそれに苦しむ患者に治療上の利益がもたらされる。
【０１００】
４．白血病
一実施形態では、本発明は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する方法を含む。一態様では、その方法は、ＣＭＬの第一選択療法としてＣＰ−６７５，２０６およびメシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）の組合せを投与するステップを含む。
【０１０１】
他の実施形態では、本発明は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を治療する方法を含む。一態様では、その治療は、第一選択療法としてのＣＰ−６７５，２０６およびメシル酸イマチニブの投与を含む。
【０１０２】
５．膵癌
一実施形態では、本発明は、膵癌を治療する方法を含み、その方法は、ＣＰ−６７５，２０６およびゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）の組合せを投与するステップを含む。一態様では、その療法は、膵臓の局所進行性（切除不能なＩＩ期またはＩＩＩ期）腺癌の患者の第一選択治療である。他の態様では、癌は膵臓の転移性（ＩＶ期）腺癌である。さらに他の態様では、ＣＰ−６７５，２０６と同時にゲムシタビンを投与する。さらなる態様では、ゲムシタビンの投与後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０１０３】
本発明の一実施形態では、ゲムシタビンの少なくとも１回の治療コースの後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。一態様では、投与量約１０００ｍｇ／ｍ２で週に１回、最大で７週間または毒性により投与を減らしまたは控えることが必要となるまでゲムシタビンを静脈内投与する。投与相の後休止期間を１週間とり、その間はゲムシタビンを投与しない。続いてのゲムシタビン投与サイクルは、週に１回連続３週間のｉ．ｖ．注入、その後の休止期間１週間からなる。さらなる態様では、ゲムシタビンの全治療コース（すなわち、投与７週間および休止期間１週間）の後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。他の実施形態では、その後３週間毎にＣＰ−６７５，２０６を投与する。さらに他の態様では、ゲムシタビン（例えば、投与３週間、その後休止１週間）およびＣＰ−６７５，２０６（例えば、３週間毎）の併用を、疾患が悪化しまたは不耐性の毒性が生じるまで継続する。
【０１０４】
６．乳癌
一実施形態では、本発明は、局所進行性または三重受容体陰性の乳癌を治療する方法を含む。一態様では、その方法は、第一選択療法である。他の態様では、その療法は、ＣＰ−６７５，２０６およびタキサン（例えば、ドセタキセルおよびパクリタキセル）を投与するステップを含む。一態様では、ＣＰ−６７５，２０６、タキサンを同時に投与する。他の態様では、タキサンの投与後に、ＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０１０５】
他の実施形態では、その療法は、ＣＰ−６７５，２０６ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシンおよびタキサンの投与を含む、乳癌のアジュバント治療を含む。一態様では、その療法はアジュバント療法を含む。
【０１０６】
他の実施形態では、療法は、ＣＰ−６７５，２０６、およびタモキシフェン（ＮＯＶＡＬＤＥＸ）、アナストラゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ）、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ）またはフルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ）、あるいはその組合せの投与を含む。一態様では、その療法は、転移性乳癌のアジュバント療法である。
【０１０７】
本発明の他の実施形態では、乳癌の療法は、ＣＰ−６７５，２０６およびトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）の投与を含む。一態様では、抗体を同時に投与する。他の態様では、トラスツズマブを投与した後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。さらなる態様では、ＣＰ−６７５，２０６−トラスツズマブの併用療法は、転移性乳癌のアジュバント療法および第一選択療法を含む。
【０１０８】
さらに他の実施形態では、その療法は、ＣＰ−６７５，２０６およびベバシズマブを投与するステップを含む。一態様では、ＣＰ−６７５，２０６およびベバシズマブを同時に投与する。他の態様では、ベバシズマブの投与後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０１０９】
本発明の一実施形態では、乳癌を治療する療法は、ＣＰ−６７５，２０６およびセツキシマブを投与するステップを含む。一態様では、ＣＰ−６７５，２０６およびセツキシマブを同時に投与する。他の態様では、セツキシマブの投与後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０１１０】
本発明の他の実施形態では、乳癌を治療する療法は、ＣＰ−６７５，２０６およびアキシチニブを投与するステップを含む。一態様では、ＣＰ−６７５，２０６およびアキシチニブを同時に投与する。他の態様では、アキシチニブの投与後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０１１１】
７．卵巣癌
一実施形態では、本発明は、卵巣の癌を治療する方法を含む。一実施形態では、療法は、ＣＰ−６７５，２０６およびカルボプラチンおよびパクリタキセルの投与を含む。一態様では、カルボプラチンおよびパクリタキセルと同時にＣＰ−６７５，２０６を投与する。他の態様では、カルボプラチンおよびパクリタキセルの投与後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。さらに他の態様では、その治療は、卵巣の進行癌の第一選択治療である。
【０１１２】
本発明の他の実施形態では、療法は、パクリタキセルに基づく療法の後に悪化した患者（例えば、腫瘍の評価、ＣＡ−１２５の倍加した値、ＣＴスキャンなどにより示唆される）の第二選択療法を含む。一態様では、療法は、単剤としてのＣＰ−６７５，２０６の投与を含む。他の態様では、療法は、アルトレタミン、アナストロゾール、ベバシズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、リポソームドキソルビシン、ドセタキセル、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、レトロゾール、メルファラン、経口エトポシド、オキサリプラチン、タモキシフェン、トポテカン、およびビノレルビン、ならびにその任意の組合せからなる群から選択される作用物質と併用するＣＰ−６７５，２０６の投与を含む。
【０１１３】
８．胃癌
本発明の一実施形態では、癌は胃癌を含み、療法は、ＣＰ−６７５，２０６およびイリノテカンを投与するステップを含む。一態様では、ＣＰ−６７５，２０６およびイリノテカンを同時に投与する。他の態様では、イリノテカンの投与後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０１１４】
他の実施形態では、治療は、ＣＰ−６７５，２０６、フルオロウラシルおよびロイコボリンの投与を含む。一態様では、ＣＰ−６７５，２０６、フルオロウラシルおよびロイコボリンを同時に投与する。他の態様では、フルオロウラシルおよびロイコボリンの投与後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０１１５】
９．肝癌
本発明の一実施形態では、癌は肝癌を含み、療法は、ＣＰ−６７５，２０６、ならびにドキソルビシン、イホスファミドおよびビンクリスチンを投与するステップを含む。一態様では、ＣＰ−６７５，２０６、ならびにドキソルビシン、イホスファミドおよびビンクリスチンを同時に投与する。他の態様では、ドキソルビシン、イホスファミドおよびビンクリスチンの投与後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０１１６】
他の実施形態では、癌は肝癌であり、療法は、ＣＰ−６７５，２０６、ドキソルビシン、およびビンクリスチンを投与するステップを含む。一態様では、ＣＰ−６７５，２０６、ドキソルビシン、およびビンクリスチンを同時に投与する。他の態様では、ドキソルビシンおよびビンクリスチンの投与後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０１１７】
１０．転移病変
本発明の一実施形態では、ＣＰ−６７５，２０６を投与して転移を治療し、その転移は、脳および／または骨への転移である。一態様では、癌が転移した原発腫瘍の部位とは無関係にＣＰ−６７５，２０６を使用して、脳および骨の転移を治療する。
【０１１８】
一態様では、抗ＣＴＬＡ４抗体と、好ましくはＣＰ−６７５，２０６とさらに組み合わせた外科的切除および／または放射線療法による除去の組合せを使用して、脳の転移を治療する。すなわち、直径約３ｃｍより大きい複数の転移および／または病変が存在する場合、全脳放射線照射を行い、その後抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することができる。さらなる態様では、放射線照射より先に抗体を投与する。さらなる態様では、抗体を少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ投与する。他の態様では、３週間毎に、より好ましくは４週間毎に、さらに好ましくは、３カ月毎に抗体を投与する。
【０１１９】
一実施形態では、脳の病変が約５個未満であり、すべての病変が最大直径で約３ｃｍ未満である場合、定位放射線手術（ＳＲＳ）を行い、その後抗ＣＴＬＡ４抗体を投与する。一態様では、ＳＲＳの前に抗体を投与する。他の態様では、ＳＲＳの前後に抗体を投与する。
【０１２０】
他の実施形態では、手術、全脳放射線照射およびＳＲＳを任意の順序で併用して脳の転移を治療することができ、その治療をさらに抗体療法と併用する。一態様では、放射線照射／手術／ＳＲＳの後に抗体療法を行う。あるいは、放射線照射／手術／ＳＲＳの前に抗体療法を行い、そのような療法の前後に行うこともできる。
【０１２１】
これは、当業者には理解されるであろうが、脳の転移が黒色腫では一般的であるからである。ＳＲＳは脳の転移の局所的制御を行うことができるが、全身性疾患の管理不良によりほとんどの患者が全身性転移で死亡し、かつ／またはＣＮＳの再播種が起こる。したがって、一実施形態では、本発明は、局所的な脳の転移を管理し、ＣＮＳの再播種を防止し、全身性疾患を制御する併用療法を提供し、それによって、それを必要とする患者に治療上の利益がもたらされる。
【０１２２】
１１．膀胱癌
一実施形態では、ＢＣＧと併用してＣＰ−６７５，２０６を投与して膀胱癌を治療する。一態様では、ＣＰ−６７５，２０６およびＢＣＧを同時に投与する。他の態様では、ＢＣＧの投与後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０１２３】
他の実施形態では、膀胱癌の治療は、ＣＰ−６７５，２０６およびゲムシタビンおよびシスプラチンを投与するステップを含む。一態様では、ＣＰ−６７５，２０６、ゲムシタビンおよびシスプラチンを同時に投与する。他の態様では、ゲムシタビンおよびシスプラチンの投与後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０１２４】
１２．黒色腫
本発明は、黒色腫を治療するためのＣＰ−６７５，２０６およびインターフェロンαの併用を包含する。一態様では、ＣＰ−６７５，２０６およびインターフェロンαを同時に投与する。他の態様では、インターフェロンαの投与後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。さらなる態様では、インターフェロンαを高投与量として投与する。
【０１２５】
１３．多発性骨髄腫
本発明の一実施形態では、多発性骨髄腫の治療は、ＣＰ−６７５，２０６およびボルテゾミブの投与を含む。一態様では、ＣＰ−６７５，２０６およびボルテゾミブを同時に投与する。他の態様では、ボルテゾミブの投与後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０１２６】
他の実施形態では、療法は、ＣＰ−６７５，２０６およびデキサメサゾンおよびサリドマイドの投与を含む。一態様では、ＣＰ−６７５，２０６、デキサメサゾンおよびサリドマイドを同時に投与する。他の態様では、デキサメサゾンおよびサリドマイドの投与後にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０１２７】
上記で論じた本発明の代替の実施形態では、ＣＰ−６７５，２０６以外の抗ＣＴＬＡ４抗体を本発明の方法で使用することができる。米国特許出願第０９／４７２，０８７号、現在米国特許第６，６８２，７３６号として発行；国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９９／３０８９５（ＷＯ００／３７５０４として２０００年６月２９日に公開）；米国特許出願第１０／６１２，４９７号（米国特許出願公開第２００４／０２２８８５８号として２００４年１１月１８日に公開）；米国特許出願第１０／７７６，６４９号（米国特許出願公開第２００４／０２２８８６１号として２００４年１１月１８日に公開）；国際出願ＰＣＴ／ＵＳ００／２３３５６（ＷＯ０１／１４４２４として２００１年３月１日に公開）（例えば、Ｍｅｄａｒｅｘ、ニュージャージー州ＰｒｉｎｃｅｔｏｎのＭＤＸ−０１０としても知られ、本明細書においてイピリムマブと呼ばれる抗体１０Ｄ１）；国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９９／２８７３９（ＷＯ００／３２２３１として２０００年６月８日に公開）；米国特許第５，８１１，０９７号、第５，８５５，８８７号、第６，０５１，２２７号および第６，２０７，１５６号；Ｌｉｎｓｌｅｙらの米国特許第５，８４４，０９５号；国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５２０２（ＷＯ９３／００４３１として１９９３年１月７日に公開）；米国特許出願第１０／１５３，３８２号（米国特許出願公開第２００３／００８６９３０号として２００３年５月８日に公開）；米国特許出願第１０／６７３，７３８号（米国特許出願公開第２００５／００４２２２３号として２００５年２月２４日に公開）；米国特許出願第１１／０８５，３６８号（米国特許出願公開第２００５／０２２６８７５号として２００５年１０月１３日に公開）；米国特許出願第６０／６２４，８５６号（２００４年１１月４日出願）；米国特許出願第６０／６６４，３６４号（２００５年３月２３日出願）；米国特許出願第６０／６６４，６５３号（２００５年３月２３日出願）；米国特許出願第６０／６９７，０８２号（２００５年７月７日出願）；米国特許出願第６０／７１１，７０７（２００５年８月２６日出願）に記載の抗体を含めて、代替の抗体は本明細書に記載されている。より好ましくは、抗体は、米国特許第６，６８２，７３６号、およびＷＯ０１／１４４２４に記載されている。さらに好ましくは、抗体は、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．２．１（ＣＰ−６７５，２０６またはチシリムマブ）、１１．６．１、１１．７．１．、１２．３．１．１、１２．９．１．１、およびイピリムマブからなる群から選択される抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を有する抗体を含む。
【０１２８】
Ｂ．病原体
ＣＴＬＡ４遮断の免疫亢進効果のために、本明細書で提供される開示を身につけた当業者なら、本発明が、病原体が関係する様々な疾患、障害または状態を治療する標準的な治療法と併用する抗ＣＴＬＡ４抗体の投与を包含し、病原体に対する免疫応答が治療上の利益をもたらすことを理解するであろう。これには、それだけに限らないが、細菌性、ウイルス性、真菌性、寄生虫性、および他の病原性疾患がある。抗ＣＴＬＡ４抗体による遮断を含む感染性疾患の治療は、例えば、ＷＯ０３／０８６４５９、２００３年１０月２３日公開で論じられている。
【０１２９】
前記で論じた腫瘍を治療するための併用におけるＣＴＬＡ４遮断の使用と同様に、抗ＣＴＬＡ４抗体による遮断を、標準的な治療法を含めたワクチンおよび他の治療用作用物質と組み合わせて使用して、病原体、またはそれに由来する毒素が関係する疾患、障害または状態を治療することができる。すなわち、以前の研究から、抗ＣＴＬＡ４抗体による遮断が感染性寄生虫の治療に有用である可能性があることが示されている（ＭｃＣｏｙら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：１８３〜１８７頁（１９９７）；Ｍｕｒｐｈｙら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６１：４１５３〜４１６０頁（１９９８））。この治療的手法が特に有用となる可能性がある病原体の例には、それだけに限らないが、ＨＩＶ、肝炎（Ａ、Ｂ、およびＣ型）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、およびヘリコバクターピロリがある。
【０１３０】
本発明の方法によって治療可能なウイルスのいくつかの例には、肝炎（Ａ、Ｂ、またはＣ型）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、およびＣＭＶ、エプスタインバー（Ｅｐｓｔｅｉｎ  Ｂａｒｒ）ウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、エボラウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コルノウイルス（ｃｏｒｎｏｖｉｒｕｓ）、呼吸器合胞体ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デング熱ウイルス、乳頭腫ウイルス、モルスカムウイルス（ｍｏｌｌｕｓｃｕｍ  ｖｉｒｕｓ）、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルスおよびアルボウイルス脳炎ウイルスがある。
【０１３１】
一実施形態では、本発明の方法によって治療可能な細菌感染には、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌およびコノコッカス（ｃｏｎｏｃｏｃｃｉ）、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、バシラス、ヘリコバクター、コレラ、破傷風、ボツリヌス中毒、炭疽、ペスト、レプトスピラ症、およびライム病細菌（例えば、ボレリアブルグドルフェリ）がある。
【０１３２】
他の実施形態では、本発明の方法に従って治療可能な真菌感染には、それだけに限らないが、カンジダ（アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリスなど）、クリプトコッカスネオフォルマンス、アスペルギウス（フミガーツス、ニガーなど）、ケカビ属（ケカビ、ユミケカビ、クモノスカビ）、スポロトリクスシェンキィ、ブラストミセスデルマティディス、パラコクシジオイデスブラジリエンシス、コクシジオイデスイミティスおよびヒストプラズマカプスラーツムがある。
【０１３３】
さらに他の実施形態では、本発明の方法によって治療可能な寄生虫感染には、とりわけ、赤痢アメーバ、大腸バランチジウム、ネグレリアフォーレリ、アカントアメーバ種、ランブル鞭毛虫、クリプトスポリジウム種、ニューモシスティスカリニ、三日熱マラリア原虫、バベシアミクロチ、トリパノソーマブルーセイ、クルーズトリパノソーマ、ドノバンリーシュマニア、トキソプラズマ原虫、ブラジル鉤虫がある。
【０１３４】
１．ＨＩＶ／ＡＩＤＳ
ＣＴＬＡ４遮断がウイルス疾患の治療に有用である可能性があることが研究から示唆され、より具体的には、アカゲザルでの研究から、抗レトロウイルス療法（「ＡＲＴ」）と併用した抗ＣＴＬＡ４（すなわち、イピリムマブ）が抗ウイルス応答の増大と関係することが示された。Ｈｒｙｎｉｅｗｉｃｚら、Ｂｌｏｏｄ  １０８：３８３４〜３８４２頁（２００６）を参照されたい。より具体的には、ＣＴＬＡ４遮断によって、ＡＲＴ（ジダノシン、スタブジンおよびテノホビル［ＰＭＰＡ］）も受けたＳＩＶｍａｃ２５１感染マカクにおいてウイルス量が低下し、ウイルス特異的エフェクターＴ細胞が増大しただけでなく、免疫抑制性分子（例えば、トランスフォーミング成長因子β［ＴＧＦ−β］およびインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ［ＩＤＯ］）のレベルも低下した。これらのデータから、抗ウイルス療法と併用した抗ＣＴＬＡ４抗体が、ヒトでのＨＩＶ感染の治療において治療上の利益をもたらすことができることが示唆される。
【０１３５】
本発明の一実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体、具体的にはＣＰ−６７５，２０６、ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物および誘導体を、単独でまたは併用療法の一部として投与することができる。したがって、本発明の化合物に加えて、１つまたは複数のさらなる治療用作用物質の同時投与およびそれを含有する組成物を含む実施形態が本発明の範囲内に含まれる。
【０１３６】
しばしば併用療法と呼ばれるそのような多剤療法を、治療を必要とする患者またはそのような患者となる危険性がある者の中でのヒト免疫不全ウイルスＨＩＶおよび関連する病原性レトロウイルスの感染および増殖の治療および予防で使用することができる。比較的短い期間内に任意の単独療法に耐性がある株へと進化するそのようなレトロウイルス病原体の能力は、文献において周知である。ＨＩＶについて推奨される治療は、高活性抗レトロウイルス療法（「ＨＡＡＲＴ」）と呼ばれる併用薬物治療である。ＨＡＡＲＴでは、３種以上のＨＩＶ薬物を併用する。したがって、本発明の治療方法および医薬組成物では、単独療法の形で本発明の化合物を使用することができるが、本明細書においてさらに詳細に説明するものなどの１つまたは複数のさらなる治療用作用物質と併用して抗ＣＴＬＡ４抗体を同時投与する併用療法の形で前記の方法および組成物を使用することもできる。
【０１３７】
抗ＣＴＬＡ４抗体と組み合わせて使用することができる治療用作用物質には、それだけに限らないが、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）として有用なもの、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ｇｐ１２０とＣＤ４の相互作用を阻害する作用物質、標的細胞中へのＨＩＶの侵入を阻害する他の作用物質（融合阻害剤など）、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤、ＲＮアーゼＨ阻害剤、プレニル化阻害剤、ＨＩＶキャプシドタンパク質の産生に干渉することによって作用する成熟阻害剤、抗感染薬として有用な化合物、および下記に記載する他のものがある。
【０１３８】
本明細書で上記に記載した併用薬物治療が、同じまたは異なる作用機序を有する２種以上の化合物を含んでもよいことが当業者には理解されるであろう。したがって、ほんの一例として、併用は、本発明の化合物と、１つまたは複数のＮＲＴＩ；１つまたは複数のＮＲＴＩおよびＰＩ；１つまたは複数のＮＲＴＩおよび他のＣＣＲ５アンタゴニスト；ＰＩ；ＰＩおよびＮＮＲＴＩ；ＮＮＲＴＩなどを含んでもよい。
【０１３９】
ＰＩの例には、それだけに限らないが、アンプレナビル（１４１Ｗ９４）、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０（モゼナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ））、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル（インビラーゼ）、ロピナビル、ＴＭＣ−１２６、アタナザビル、パリナビル、ＧＳ−３３３３、ＫＮ  Ｉ−４１３、ＫＮＩ−２７２、ＬＧ−７１３５０、ＣＧＰ−６１７５５、ＰＤ  １７３６０６、ＰＤ  １７７２９８、ＰＤ  １７８３９０、ＰＤ  １７８３９２、Ｕ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＤＭＰ−４５０、ＡＧ−１７７６、ＭＫ−９４４、ベカナビル（ｂｅｃａｎａｖｉｒ）（以前はＶＸ−４７８、ＧＷ６４０３８５として知られる）、インジナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ホスアンプレナビルカルシウム（Ｌｅｘｉｖａ）、ＷＯ０３／０５３４３５で開示されているベンゼンスルホンアミド誘導体、Ｒ−９４４、Ｒｏ−０３−３４６４９、ＶＸ−３８５、ＧＳ−２２４３３８、ＯＰＴ−ＴＬ３、ＰＬ−１００、ＰＰＬ−１００、ＳＭ−３０９５１５、ＡＧ−１４８、ＤＧ−３５−ＶＩＩＩ、ＤＭＰ−８５０、ＧＷ−５９５０Ｘ、ＫＮＩ−１０３９、Ｌ−７５６４２３、ＬＢ−７１２６２、ＬＰ−１３０、ＲＳ−３４４、ＳＥ−０６３、ＵＩＣ−９４−００３、Ｖｂ−１９０３８、Ａ−７７００３、ＢＭＳ−１８２１９３、ＢＭＳ−１８６３１８、ＳＭ−３０９５１５、ＪＥ−２１４７、ＧＳ−９００５がある。
【０１４０】
ＮＲＴＩの例には、それだけに限らないが、アバカビル、ＧＳ−８４０、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、β−フルオロ−ｄｄＡ、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、ジドブシン、テノホビル（９−［９（Ｒ）−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン；ＰＭＰＡ）、フマル酸テノホビルジソプロキシル（Ｖｉｒｅａｄ；Ｇｌｉｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）（ＤＡＰＤ）、ＳＰＤ−７５４、ＳＰＤ−７５６、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）、リバーセット（ＤＰＣ−８１７）、ＭＩＶ−２１０（ＦＬＧ）、β−Ｌ−Ｆｄ４Ｃ（ＡＣＨ−１２６４４３）、ＭＩＶ−３１０（アロブジン、ＦＬＴ）、ｄＯＴＣ、ＤＡＰＤ、エンテカビル、ＧＳ−７３４０、エムトリシタビン（ＦＴＣ）がある。
【０１４１】
ＮＮＲＴＩの例には、それだけに限らないが、エファビレンツ、ＨＢＹ−０９７、ネビラピン、ＴＭＣ−１２０（ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ））、ＴＭＣ−１２５、エタラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、カプラビリン、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）、５−｛［３，５−ジエチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝イソフタロニトリルあるいは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物または誘導体；ＧＷ−６７８２４８、ＧＷ−６９５６３４、ＭＩＶ−１５０、カラノライド、およびＷＯ０３／０６２２３８で開示されている三環系ピリミジノン誘導体がある。
【０１４２】
ＣＣＲ５アンタゴニストの例には、それだけに限らないが、ＴＡＫ−７７９、ＳＣ−３５１１２５、アンクリビロック（ａｎｃｒｉｖｉｒｏｃ）（以前はＳＣＨ−Ｃとして知られる）、ビクリビロック（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）（以前はＳＣＨ−Ｄとして知られる）、マラビロック、ＮＣＢ−９４７１、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、ＰＲＯ−１４０、アプラビロック（ＧＷ−８７３１４０、Ｏｎｏ−４１２８、ＡＫ−６０２としても知られる）、ＡＭＤ−８８７、ＣＭＰＤ−１６７、メチル１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートあるいは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物または誘導体、メチル３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセトアミド）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートあるいは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物または誘導体、エチル１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートあるいは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物または誘導体、およびＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル｝アセトアミド）あるいは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物または誘導体がある。
【０１４３】
一実施形態では、マラビロックと併用して、抗ＣＴＬＡ４抗体、好ましくはＣＰ−６７５，２０６を投与する。他の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体／マラビロックの併用療法は、患者の細胞表面上で発現されているかどうか評価するステップを含む。さらに他の実施形態では、その療法は、ＨＩＶの補助受容体（すなわち、ＣＸＣＲ４またはＣＣＲ５）の向性を評価して、患者が、ＣＣＲ５補助受容体、ＣＸＣＲ４補助受容体、またはその両方（二重／混合向性）を使用するＨＩＶに感染しているかどうかを判定して、患者がマラビロック療法の候補であるかどうか判定するステップを含む。他の実施形態では、補助受容体向性アッセイはＴＲＯＦＩＬＥ（Ｍｏｎｏｇｒａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ）である。これは、マラビロックを用いた治療が、ＣＣＲ５によって媒介される細胞への侵入を阻害するからである。したがって、患者の細胞によるＣＣＲ５発現を評価し、かつ／またはウイルスの補助受容体向性を評価することにより、患者についての治療の選択が最適化される。
【０１４４】
侵入および融合阻害剤の例には、それだけに限らないが、ＢＭＳ−８０６、ＢＭＳ−４８８０４３、５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドおよび４−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、エンヒュービルタイド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）（Ｔ−２０）、シヒュービルタイドＳＰ−０１Ａ、Ｔ１２４９、ＰＲＯ  ５４２、ＡＭＤ−３１００、可溶性ＣＤ４、特開２００３１７１３８１で開示されている化合物および特開２００３１１９１３７で開示されている化合物がある。
【０１４５】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤の例には、それだけに限らないが、Ｌ−０００８７０８１０、ＧＷ−８１０７８１、ＷＯ０３／０６２２０４で開示されている１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド誘導体、ＷＯ０３／０４７５６４で開示されている化合物、ＷＯ０３／０４９６９０で開示されている化合物、ＷＯ０３／０３５０７６で開示されている５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、ＭＫ−０５１８（ＷＯ０３０１６３１５で開示されている５−（１，１−ジオキソ−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド）、ＧＳ−９１３７（ＪＴＫ−３０３）がある。
【０１４６】
プレニル化阻害剤の例には、それだけに限らないが、スタチンなどのＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、アトロバスタチン）がある。
【０１４７】
成熟阻害剤の例には、３−Ｏ−（３’３’−ジメチルスクシニル）ベツリン酸（他にはＰＡ−４５７として知られる）およびαＨＧＡがある。
【０１４８】
ＩＩ．投与法
投与法を調整して、最適な所望の応答をもたらすことができる。例えば、治療の状況の緊急性によって示される通りに、単回ボーラス投与を行うこともでき、いくつかに分割した投与を時間をかけて行うこともでき、あるいは投与量を比例的に増減することもできる。投与しやすく投与量が均一な単位剤形で非経口組成物を製剤すると特に有利となる。本明細書において、単位剤形とは、治療される哺乳動物対象に対する単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な薬学的担体とともに所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性化合物を含む。本発明の単位剤形の指定は、（ａ）抗体の独特の特徴および実現される特定の治療的または予防的効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の治療用のそのような活性化合物を化合する技術に固有の制限によって決定され、それらに直接依存する。
【０１４９】
本発明に従って投与するチシリムマブの治療有効量の例示的非限定的範囲は、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇであり、約１０ｍｇ／ｋｇより大きく、または少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇであり、例えば約１〜３０ｍｇ／ｋｇであり、または例えば約１〜２５ｍｇ／ｋｇであり、または例えば約１〜２０ｍｇ／ｋｇであり、または例えば約５〜２０ｍｇ／ｋｇであり、または例えば約１０〜２０ｍｇ／ｋｇであり、または例えば約１５〜２０ｍｇ／ｋｇであり、または例えば約１５ｍｇ／ｋｇである。緩和する状態の型および重症度によって投与値は様々でよく、単回または複数回の投与を含んでよいことに留意されたい。任意の特定の対象について、個々の必要性、および組成物の投与を行いまたは指示する者の職業的判断に従って具体的な投与法をその過程で調整すべきであり、本明細書で示した投与量の範囲は例示的なものに過ぎず、特許請求に係る組成物の範囲または実施を限定するものではないことをさらに理解されたい。抗体の投与に適した投与法の決定は、関連分野において周知であり、本明細書で開示される教示を得た後に当業者によって包含されることが理解されるはずである。
【０１５０】
一実施形態では、適当な緩衝系中に約５〜２０ｍｇ／ｍｌの抗体を含む滅菌水溶液である静脈内製剤としてＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０１５１】
一実施形態では、低投与量の投与について、投与の一部を抗体製剤の静脈内ボーラス投与によって行い、残りを注入によって行う。例えば、ボーラス投与として０．０１ｍｇ／ｋｇの抗体の静脈内注射を行うことができ、所定の抗体投与量の残りを静脈内注射によって投与することができる。他の実施形態では、低投与量全体を単回ボーラス注射として投与する。高投与量、例えば３ｍｇ／ｋｇでは、ボーラス投与として抗体を投与しないが、全体量を注入によって投与する。例えば、約１時間半から約５時間にわたって所定の投与量の抗体を投与することができる。
【０１５２】
本発明は、抗ＣＴＬＡ４抗体および少なくとも１つの治療用作用物質の組合せの投与に関する。一実施形態では、抗体はＣＰ−６７５，２０６である。本発明の代替の実施形態では、抗体は、それだけに限らないが、イピリムマブを含めた様々な抗ＣＴＬＡ４抗体から選択される。一態様では、抗体はイピリムマブであり、投与量は約３ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、イピリムマブの投与量は少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１５３】
本発明の一実施形態では、抗体（例えば、ＣＰ−６７５，２０６、イピリムマブなど）を約３週間毎に、より好ましくは約４サイクル投与し、その後３カ月毎に投与する。この実施形態の一態様では、約１０ｍｇ／ｋｇで抗体を投与する。
【０１５４】
当業者なら、ＣＰ−６７５，２０６および治療用作用物質の組合せを同時に投与することもでき、あるいは抗体および治療用作用物質を異なる時間に投与することもできることを理解するであろう。例えば、一実施形態では、単回の注射および／または注入として抗体を投与し、抗体の投与の開始前、その間、またはその後に１日１回治療用作用物質（例えば、ゲムシタビン）を投与する。しかし、本発明は、治療用作用物質の任意の特定の投与量または投与法に限定されない。むしろ、抗体および治療用作用物質の投与について最適な投与量、経路または投与法は、周知の方法を使用して、関連分野の技術者により容易に決定することができる。
【０１５５】
例えば、抗体の単回投与または複数回投与を行うことができる。あるいは、少なくとも１回、あるいは少なくとも３、６または１２回投与を行うこともできる。投与は、例えば、２週間毎に、３週間毎に、毎月、２０日毎に、２５日毎に、２８日毎に、３０日毎に、４０日毎に、６週間毎に、５０日毎に、２カ月毎に、７０日毎に、８０日毎に、３カ月毎に、６カ月毎にまたは毎年行うことができる。一態様では、抗体を３週間毎に１回、好ましくは４サイクル投与し、次いでその後３カ月毎に投与する。さらに、第２の治療用作用物質を、毎日、１日に数回または１回、毎週、隔週で、３週間毎に、４週間毎に、毎月、３カ月毎に、６カ月毎に、１年に１回、あるいは熟練した医師によって決定される、患者に治療上の利益をもたらす任意の他の期間で投与することができる。
【０１５６】
一態様では、ＣＰ−６７５，２０６を月に１回投与する。他の態様では、ＣＰ−６７５，２０６を３カ月毎に投与する。さらに他の態様では、イピリムマブを月に１回投与する。
【０１５７】
疾患が悪化し、または不耐性の毒性が生じ、または最大で連続１２サイクル行うまでのいずれか時間が短いものまで抗体を投与することができる。抗体はまた、負荷投与量、その後低投与量の投与を含む投与法を使用して投与することもできる。少なくとも１回の反復コースの、より好ましくは数サイクルの抗体および治療用作用物質の投与を、腫瘍が再発し、以前に抗ＣＴＬＡ４抗体および他の治療用作用物質の組合せの投与に由来する利益を得ており、あるいは以前に抗体または治療用作用物質を併用して投与していない患者に行うことができる。
【０１５８】
一実施形態では、ＣＰ−６７５，２０６を含む単回の静脈内注射を、投与量約３ｍｇ／ｋｇで２８日毎に行う。他の実施形態では、投与量約３ｍｇ／ｋｇで、好ましくは約６ｍｇ／ｋｇで、より好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは約１５ｍｇ／ｋｇで、３週間毎に抗ＣＴＬＡ４抗体を患者に静脈内投与する。４回投与した後、次いで抗体を３カ月毎に投与する。
【０１５９】
本発明は、広範な作用物質と併用する、抗ＣＴＬＡ４抗体、好ましくはＣＰ−６７５，２０６の投与を包含する。当業者なら、本明細書で提供される教示を身につけた後、作用物質について当技術分野で認められている任意の投与法を使用することができることを理解するであろう。本明細書に記載の化学療法剤および他の作用物質の投与法は、それだけに限らないが、「Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」、第７版、ＤｅＶｉｔａ、Ｈｅｌｌｍａｎ、およびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００４年、ならびに「Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ」、第４版、Ｃｈａｂｎｅｒ、Ｌｏｎｇｏ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５年を含めて、当技術分野で周知の専門書中に認めることができる。さらに、ＦＤＡ承認薬物表示説明書に基づいて、本明細書で開示されている多数の作用物質の投与を行うことができる。そのような表示説明書は、健康科学部門（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国食品医薬品局、医薬品評価研究センターのウェブサイトから容易にかつ公的に入手可能であり、薬物名または有効成分に従って検索することができる。したがって、当業者なら、抗ＣＴＬＡ４抗体および治療用作用物質の投与を含む、様々な疾患についての併用療法で使用する投与法を理解するであろう。当技術分野で知られているように、いくつかのファクターの中で特に毒性、およびもしあれば治療有効性に基づいて投与量を調整することができる。したがって、多数の化学療法剤、および癌治療に関連する他の作用物質の投与法は、当技術分野で周知であり、本明細書に記載のものを含めて、多数の刊行物に記載されている。様々な化学療法剤についての例示的な投与法の表については、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれている、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／１２８０２（ＷＯ０３／０９０６８６として２００３年１１月６日に公開）も参照されたい（例えば、７２〜７４頁）。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、腫瘍細胞の感受性を高め、またはその他の形で患者に治療上の利益を付与するために、抗体−治療用作用物質の組合せをアジュバント療法として投与することもでき、あるいは手術、放射線療法、または任意の他の治療前にネオアジュバント療法としてそれを患者に投与することもできる。
【０１６１】
さらに、いくつかの実施形態では、それだけに限らないが、以前の（複数の）療法が失敗した後など、第一選択療法として、あるいは第二選択または第三選択療法としてその組合せを投与することができる。あるいは、最初の治療の後に、第一選択療法と同時に、かつ／または療法中の任意の時点でその組合せを投与することもできる。したがって、抗ＣＴＬＡ４抗体および治療用作用物質の併用は、以前の療法が失敗した後、他の治療用作用物質（例えば、テモゾロマイド、ロイプロリド、パクリタキセル、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブなど）を使用する全身アジュバント療法が失敗した後に治療上の効果をもたらすことができる。したがって、本明細書で提供される開示に基づいて当業者には理解されるであろうが、本発明は、それだけに限らないが、異なる治療用作用物質（例えば、化学療法剤、抗体、免疫調節物質、サイトカインなど）を含めたさらなる療法と併用する、またはその後の抗ＣＴＬＡ４抗体および治療用作用物質の投与を包含する。
【０１６２】
ＩＩＩ．抗ＣＴＬＡ４抗体
本発明は、ＣＰ−６７５，２０６に加えてＣＴＬＡ４抗体を使用する代替の実施形態を包含する。一実施形態では、ＣＴＬＡ４抗体は重鎖を含み、ＶＨのアミノ酸配列は、配列番号３、１５および２７に示すアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、ＣＴＬＡ４抗体のＶＬは、配列番号９、２１および３３に示すアミノ酸配列を含む。より好ましくは、抗体のＶＨおよびＶＬ領域は、それぞれ配列番号３（ＶＨ  ４．１．１）および配列番号９（ＶＬ  ４．１．１）に示すアミノ酸配列；それぞれ配列番号１５（ＶＨ  ４．１３．１）および配列番号２１（ＶＬ  ４．１３．１）に示すアミノ酸配列；それぞれ配列番号２７（ＶＨ  １１．２．１）および配列番号３３（ＶＬ  １１．２．１）に示すアミノ酸配列を含む。最も好ましくは、抗体は、抗体１１．２．１（チシリムマブ）の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を含むＣＰ−６７５，２０６である。
【０１６３】
さらに他の実施形態では、重鎖のアミノ酸配列は、配列番号１、１３、および２５に示す核酸配列を含む核酸によってコードされるアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、軽鎖は、配列番号７、１９および３１に示す核酸配列を含む核酸によってコードされるアミノ酸配列を含む。より好ましくは、重鎖および軽鎖は、それぞれ配列番号１（重鎖  ４．１．１）および配列番号７（軽鎖  ４．１．１）に示す核酸配列；それぞれ配列番号１３（重鎖  ４．１３．１）および配列番号１９（軽鎖  ４．１３．１）に示す核酸配列；それぞれ配列番号２５（重鎖  １１．２．１）および配列番号３１（軽鎖  １１．２．１）に示す核酸配列を含む核酸によってコードされるアミノ酸配列を含む。
【０１６４】
さらに、抗体は、ＶＨ３−３０または３−３３遺伝子に由来するヒトＣＤＲアミノ酸配列、あるいはその中の保存的置換または体細胞突然変異を含む重鎖のアミノ酸配列を含んでもよい。ＶＨ３−３３遺伝子が抗体分子の重鎖可変領域のＦＲ１からＦＲ３をコードすることが理解されている。したがって、本発明は、３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．２．１（ＣＰ−６７５，２０６）、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、２．９．１．１、イピリムマブ、およびＤＰ−５０からなる群から選択される抗体のＦＲ１からＦＲ３の配列と少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、はるかに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９７％、はるかに好ましくは少なくとも９８％、さらに好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは１００％の同一性を有する抗体を包含する。
【０１６５】
抗体は、Ａ２７またはＯ１２遺伝子に由来するその軽鎖中のＣＤＲ領域をさらに含んでもよく、あるいは、３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．２．１（ＣＰ−６７５，２０６）、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、２．９．１．１、イピリムマブからなる群から選択される抗体のＣＤＲ領域を含んでもよい。
【０１６６】
本発明の他の実施形態では、抗体は、ＣＴＬＡ４と、Ｂ７−１、Ｂ７−２、またはその両方との結合を阻害する。好ましくは、抗体は、ＩＣ５０約１００ｎＭ以下で、より好ましくは約１０ｎＭ以下で、例えば約５ｎＭ以下で、さらに好ましくは約２ｎＭ以下で、またははるかに好ましくは、例えば１ｎＭ以下でＢ７−１との結合を阻害することができる。同様に、抗体は、ＩＣ５０約１００ｎＭ以下で、より好ましくは約１０ｎＭ以下で、例えば、はるかに好ましくは約５ｎＭ以下で、さらに好ましくは約２ｎＭ以下で、またははるかに好ましくは１ｎＭ以下でＢ７−２との結合を阻害することができる。
【０１６７】
さらに、他の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体は、約１０−８以上の、より好ましくは約１０−９以上の、より好ましくは約１０−１０以上の、はるかに好ましくは約１０−１１以上のＣＴＬＡ４に対する結合親和性を有する。
【０１６８】
抗ＣＴＬＡ４抗体は、４．１．１、６．１．１、１１．２．１（ＣＰ−６７５，２０６）、４．１３．１および４．１４．３からなる群から選択される抗体の重鎖および軽鎖アミノ酸配列を有する抗体と結合で競合する抗体を含む。さらに、抗ＣＴＬＡ４抗体は、抗体イピリムマブと結合で競合することができる。
【０１６９】
他の実施形態では、抗体は、好ましくは、抗体４．１．１、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、または１１．２．１（ＣＰ−６７５，２０６）の重鎖および軽鎖の配列、可変重鎖および可変軽鎖の配列、ならびに／または重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を有する抗体と交差競合する。例えば、抗体は、４．１．１、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、または１１．２．１（ＣＰ−６７５，２０６）からなる群から選択される抗体の重鎖および軽鎖アミノ酸配列、可変配列ならびに／またはＣＤＲ配列を有する抗体が結合するエピトープと結合することができる。他の実施形態では、抗体は、ＭＤＸ−Ｄ０１０の重鎖および軽鎖の配列、または抗原結合配列を有する抗体と交差競合する。
【０１７０】
他の実施形態では、３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．２．１（ＣＰ−６７５，２０６）、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、および１２．９．１．１からなる群から選択される抗体のＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２、およびＣＤＲ−３のアミノ酸配列を含む重鎖、ならびにＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２、およびＣＤＲ−３のアミノ酸配列を含む軽鎖、または他の非極性残基による非極性残基の置換、他の極性非荷電残基による極性荷電残基の置換、他の極性荷電残基による極性荷電残基の置換、および構造的に類似した残基の置換からなる群から選択される保存的変化；極性非荷電残基と極性荷電残基の置換および極性残基と非極性残基の置換からなる群から選択される非保存的置換；付加ならびに欠失からなる群から選択されるＣＤＲ配列からの変化を有する配列を含む抗ＣＴＬＡ４抗体を使用して本発明を実施する。
【０１７１】
本発明のさらなる実施形態では、抗体は、フレームワークまたはＣＤＲ領域中における生殖系列配列からの１０、７、５、または３個未満のアミノ酸の変化を含む。他の実施形態では、抗体は、フレームワーク領域中における５個未満のアミノ酸の変化、およびＣＤＲ領域中における１０個未満の変化を含む。好ましい一実施形態では、抗体は、フレームワーク領域中における３個未満のアミノ酸の変化、およびＣＤＲ領域中における７個未満の変化を含む。好ましい実施形態では、フレームワーク領域中における変化は保存的であり、ＣＤＲ領域中における変化は体細胞突然変異である。
【０１７２】
他の実施形態では、抗体は、重鎖および軽鎖の全長配列にわたって、あるいは重鎖または軽鎖別々にわたって、抗体３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．２．１（ＣＰ−６７５，２０６）、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、イピリムマブの配列と少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、はるかに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９４％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％の配列（例えば、アミノ酸、核酸またはその両方）同一性または配列類似性を有する。はるかに好ましくは、抗体は、抗体３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．２．１（ＣＰ−６７５，２０６）、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、イピリムマブから選択される抗体の重鎖および軽鎖にわたって、あるいは別々に重鎖または軽鎖と１００％の配列同一性または配列類似性を有する。
【０１７３】
さらに他の実施形態では、抗体は、イピリムマブ（以前はＭＤＸ−０１０として知られる）のアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖の領域を有する。
【０１７４】
他の実施形態では、抗体は、重鎖および軽鎖の全長配列にわたって、あるいは重鎖または軽鎖別々にわたって、生殖系列ＶκＡ２７、生殖系列ＶκＯ１２、および（ＶＨ３−３３遺伝子座の対立遺伝子である）生殖系列ＤＰ５０の配列と少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、はるかに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９４％、より好ましくは少なくとも９５％、はるかに好ましくは少なくとも９９％の配列同一性または配列類似性を有する。はるかに好ましくは、抗体は、生殖系列ＤＰ５０の重鎖配列にわたって、かつ／あるいは生殖系列Ａ２７、または生殖系列Ｏ１２の軽鎖配列と１００％の配列同一性または配列類似性を有する。
【０１７５】
一実施形態では、抗体は、重鎖および軽鎖の可変領域配列にわたって、あるいは重鎖または軽鎖の可変領域配列別々にわたって、抗体３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．２．１（ＣＰ−６７５，２０６）、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、イピリムマブの配列と少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、はるかに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９４％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％の配列（例えば、アミノ酸、核酸またはその両方）同一性または配列類似性を有する。はるかに好ましくは、抗体は、抗体３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．２．１（ＣＰ−６７５，２０６）、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、イピリムマブから選択される抗体の重鎖および軽鎖の可変領域配列にわたって、あるいは別々に重鎖または軽鎖の配列と１００％の配列同一性または配列類似性を有する。
【０１７６】
他の実施形態では、抗体は、重鎖可変領域配列にわたって（ＶＨ３−３３遺伝子座の対立遺伝子である）重鎖生殖系列ＤＰ５０の重鎖可変配列と、あるいは生殖系列ＶκＡ２７、または生殖系列ＶκＯ１２の軽鎖可変配列と少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、はるかに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９４％、より好ましくは少なくとも９５％、はるかに好ましくは少なくとも９９％の配列同一性または配列類似性を有する。はるかに好ましくは、抗体の重鎖可変配列は、生殖系列ＤＰ５０の配列と、あるいは生殖系列Ａ２７、または生殖系列Ｏ１２の軽鎖配列と１００％の配列同一性または配列類似性を有する。
【０１７７】
本発明の一実施形態では、抗体は、抗体３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．２．１（ＣＰ−６７５，２０６）、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、イピリムマブのＦＲ１からＦＲ４領域配列を有するＦＲ１からＦＲ４の重鎖、軽鎖、またはその両方の配列と少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、はるかに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％の配列同一性または配列類似性を有する。はるかに好ましくは、抗体は、ＦＲ１からＦＲ４の重鎖、軽鎖、またはその両方の配列にわたって、抗体３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、ＣＰ−６７５，２０６、およびイピリムマブと１００％の配列同一性または配列類似性を有する。
【０１７８】
本発明の他の実施形態では、抗体は、生殖系列ＤＰ５０のＦＲ１からＦＲ３領域配列を有するＦＲ１からＦＲ３の重鎖配列と少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、はるかに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは約１００％の配列同一性または配列類似性を有する。
【０１７９】
本発明のさらに他の実施形態では、抗体は、生殖系列ＶκＡ２７、または生殖系列ＶκＯ１２のＦＲ１からＦＲ４領域配列を有するＦＲ１からＦＲ４の軽鎖配列と少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、はるかに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは約１００％の配列同一性または配列類似性を有する。
【０１８０】
本発明の一実施形態では、抗体は、抗体３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．２．１（ＣＰ−６７５，２０６）、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、イピリムマブの重鎖、軽鎖、またはその両方のＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２およびＣＤＲ−３配列と少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、はるかに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％の配列同一性または配列類似性を有する。はるかに好ましくは、抗体は、重鎖、軽鎖、またはその両方のＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２およびＣＤＲ−３配列にわたって、抗体３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、ＣＰ−６７５，２０６、およびイピリムマブと１００％の配列同一性または配列類似性を有する。
【０１８１】
本発明の他の実施形態では、抗体は、生殖系列ＤＰ５０のＣＤＲ−１およびＣＤＲ−２配列を有する重鎖ＣＤＲ−１およびＣＤＲ−２配列と少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、はるかに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは約１００％の配列同一性または配列類似性を有する。
【０１８２】
本発明のさらに他の実施形態では、抗体は、生殖系列ＶκＡ２７、または生殖系列ＶκＯ１２のＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２およびＣＤＲ−３配列を有する軽鎖ＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２およびＣＤＲ−３配列と少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、はるかに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは約１００％の配列同一性または配列類似性を有する。
【０１８３】
本発明で使用できる抗体、およびそれを作製する方法の例は、とりわけ、米国特許出願第０９／４７２，０８７号、現在米国特許第６，６８２，７３６号として発行；国際出願ＰＣＴ／ＵＳ００／２３３５６（ＷＯ０１／１４４２４として２００１年３月１日に公開）（例えば、Ｍｅｄａｒｅｘ、ニュージャージー州ＰｒｉｎｃｅｔｏｎのＭＤＸ−０１０としても知られる抗体イピリムマブ）；国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９９／２８７３９（ＷＯ００／３２２３１として２０００年６月８日に公開）；米国特許第５，８１１，０９７号、第５，８５５，８８７号、第６，０５１，２２７号および第６，２０７，１５６号中に記載され、これらはそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれている。これらの抗体に関するアミノ酸および核酸の配列についての情報を本明細書で提供するが、さらなる情報は、米国特許第６，６８２，７３６号、ならびにＷＯ００／３７５０４中に見つけることができ、その出願中に示される配列は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１８４】
様々な癌を治療するためのこれらの抗体の特定の使用は、米国特許出願公開第２００３／００８６９３０号として現在公開されている米国特許出願第１０／１５３，３８２号中で論じられ、この出願は、その全体が本明細書に示されているかのように参照により組み込まれている。
【０１８５】
本発明の方法で有用なヒト抗ＣＴＬＡ４抗体の特徴は、例えば、米国特許第６，６８２，７３６号で広範に論じられ、それには、それだけに限らないが、抗体３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、ＣＰ−６７５，２０６およびイピリムマブなどの抗体のアミノ酸配列を有する抗体が含まれる。本発明はまた、上記で引用した出願および特許に記載のように、これらの抗体の重鎖および軽鎖のＣＤＲのアミノ酸配列を含む抗体、ならびにＣＤＲ領域中における変化を含む抗体を使用する方法にも関する。本発明はまた、それらの抗体の重鎖および軽鎖の可変領域を含む抗体にも関する。他の実施形態では、抗体は、抗体３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、ＣＰ−６７５，２０６およびイピリムマブの重鎖および軽鎖の全長、可変領域、またはＣＤＲのアミノ酸配列を含む抗体から選択される。
【０１８６】
本明細書において前記に論じた抗ＣＴＬＡ４抗体が好ましい可能性があるが、当業者なら、本明細書で提供される開示に基づいて、本発明が多様な抗ＣＴＬＡ４抗体を包含し、これらの特定の抗体に限定されないことを理解するであろう。より具体的には、ヒト抗体が好ましいが、本発明はヒト抗体に限定されるものでは全くなく、むしろ、本発明は、種の由来とは無関係に有用な抗体を包含し、とりわけ、キメラ抗体、ヒト化抗体、および／または霊長類化抗体を含む。また、本明細書で例示される抗体は、トランスジェニック哺乳動物、例えば、ヒト免疫レパートリーを含むマウスを使用して得られたが、当業者なら、本明細書で提供される開示に基づいて、本発明が、この方法または他の任意の特定の方法によって作製された抗体に限定されないことを理解するであろう。その代わりに、本発明は、それだけに限らないが、当技術分野で知られている方法（例えば、ファージディスプレイライブラリーのスクリーニングなど）、または本発明の抗ＣＴＬＡ４抗体を作製するために将来開発される方法を含めた任意の方法によって作製された抗ＣＴＬＡ４抗体を含む。本明細書、ならびに、例えばＨａｎｓｏｎらの米国特許第６，６８２，７３６号、および米国特許出願公開第２００２／００８８０１４号で提供される広範な開示に基づいて、当業者は、本明細書で開示されている新規の方法を使用して、ホルモン治療用作用物質と併用する前立腺癌の治療に有用な抗体を容易に作製し同定することができる。
【０１８７】
本発明は、Ｈａｎｓｏｎらの米国特許第６，６８２，７３６号で開示されているトランスジェニック非ヒト哺乳動物、すなわちＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（商標）（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州Ｆｒｅｍｏｎｔ）を使用して作製されるヒト抗体を包含する。
【０１８８】
「ヒト」抗体作製用の他のトランスジェニックマウス系は、「ＨｕＭＡｂ−Ｍｏｕｓｅ（商標）」（Ｍｅｄａｒｅｘ、ニュージャージー州Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ）と呼ばれ、内因性μおよびκ鎖の遺伝子座を不活性化する標的突然変異と一緒に（Ｌｏｎｂｅｒｇら、Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６〜８５９頁（１９９４）、および米国特許第５，７７０，４２９号）、再構成していないヒト重鎖（μおよびγ）およびκ軽鎖イムノグロブリン配列をコードするヒトイムノグロブリン遺伝子のミニ遺伝子座を含む。
【０１８９】
しかし、本発明は、それだけに限らないが、例えば、Ｔｏｍｉｚｕｋａら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７：７２２頁（２０００）；Ｋｕｒｏｉｗａら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  １８：１０８６頁（２０００）；Ｍｉｋａｙａｍａらの米国特許出願公開第２００４／０１２０９４８号に記載されているＫｉｒｉｎ  ＴＣ  Ｍｏｕｓｅ（商標）（キリンビール株式会社、日本、東京）；ならびに上記のＨｕＭＡｂ−Ｍｏｕｓｅ（商標）（Ｍｅｄａｒｅｘ、ニュージャージー州Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ）およびＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（商標）（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州Ｆｒｅｍｏｎｔ）などの任意のトランスジェニック哺乳動物を使用して作製されるヒト抗ＣＴＬＡ４抗体を使用する。したがって、本発明は、任意のトランスジェニック動物または他の非ヒト動物を使用して作製される抗ＣＴＬＡ４抗体の使用を包含する。
【０１９０】
他の実施形態では、本発明の方法で使用する抗体は、完全にヒトのものではなく、「ヒト化」したものである。具体的には、ネズミ抗体または他の種由来の抗体は、当技術分野で周知の技術を使用して「ヒト化」または「霊長類化」することができる。例えば、ＷｉｎｔｅｒおよびＨａｒｒｉｓ、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  １４：４３〜４６頁（１９９３）、Ｗｒｉｇｈｔら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：１２５〜１６８頁（１９９２）、Ｃａｂｉｌｌｙらの米国特許第４，８１６，５６７号、ならびにＭａｇｅおよびＬａｍｏｙｉ、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、７９〜９７頁、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク州Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８７）を参照されたい。したがって、ヒト化キメラ抗体、任意の種に由来する抗ＣＴＬＡ４抗体（例えばＣａｓｔｅｒｍａｎおよびＨａｍｅｒｓの米国特許第５，７５９，８０８号および第６，７６５，０８７号に記載のラクダ科動物から得られた単鎖抗体を含む）、ならびに任意のヒト抗体を治療用作用物質と併用して、本明細書で開示されている新規の方法を実施することができる。
【０１９１】
本明細書で提供される開示に基づいて理解されるように、本発明で使用する抗体は、トランスジェニック非ヒト哺乳動物、およびそれに由来するハイブリドーマから得ることができるが、ハイブリドーマ以外の細胞系統中で発現させることもできる。
【０１９２】
発現用宿主として利用可能な哺乳動物細胞系統は当技術分野で周知であり、それには、それだけに限らないが、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＮＳ０、Ｓｐ２、ＨＥＫ、ＨｅＬａ細胞、仔ハムスター腎（ＢＨＫ）細胞、サル腎細胞（ＣＯＳ）、およびヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ  Ｇ２）を含めて、米国基準菌株保存機構（ＡＴＣＣ）から入手可能な多数の不死化細胞系統がある。細菌、酵母、昆虫、および植物細胞を含めて、非ヒト原核および真核細胞を使用することもできる。
【０１９３】
抗ＣＴＬＡ４抗体をコードする核酸分子、この核酸分子を含む発現ベクターを適切な哺乳動物、植物、細菌または酵母宿主細胞のトランスフェクションに使用することができる。形質転換は、宿主細胞中にポリヌクレオチドを導入する任意の既知の方法によるものでよい。哺乳動物細胞中に異種ポリヌクレオチドを導入する方法は当技術分野で周知であり、それには、デキストラン媒介トランスフェクション、リン酸カルシウム沈殿、ポリブレン媒介トランスフェクション、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、リポソーム中への（複数の）ポリヌクレオチドの被包化、および核中へのＤＮＡの直接マイクロインジェクションがある。さらに、核酸分子は、ウイルスベクターによって哺乳動物細胞中に導入することができる。植物細胞を形質転換する方法は、例えば、アグロバクテリウム媒介トランスフェクション、微粒子銃形質転換、直接注射、エレクトロポレーションおよびウイルス形質転換を含めて、当技術分野で周知である。細菌および酵母細胞を形質転換する方法も当技術分野で周知である。
【０１９４】
ＤＮＡ微粒子銃を使用して発現系に発現ベクターを送達することもでき、プラスミドを顕微鏡的粒子、好ましくは金粒子上に沈殿させ、その粒子を標的細胞または発現系中へと発射する。ＤＮＡ微粒子銃技術は当技術分野で周知であり、装置、例えば「遺伝子銃」が、細胞中（例えば、Ｈｅｌｉｏｓ  Ｇｅｎｅ  Ｇｕｎ、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｓ．、カリフォルニア州Ｈｅｒｃｕｌｅｓ）および皮膚中（ＰＭＥＤ  Ｄｅｖｉｃｅ、ＰｏｗｄｅｒＭｅｄ  Ｌｔｄ．、英国Ｏｘｆｏｒｄ）への微粒子の送達用に市販されている。
【０１９５】
それだけに限らないが、例えば、ＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕｓｓｅｌｌ、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク州Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ（２００１）、ならびにＡｕｓｕｂｅｌら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州（２００２）に記載のものなど、当技術分野で周知であるように、様々な発現系を使用することができる。これらの発現系には、多数ある中でも特に、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）に基づく系がある。グルタミン合成酵素の発現系は、欧州特許第０２１６８４６Ｂ１号、第０２５６０５５Ｂ１号、および第０３２３９９７Ｂ１号、ならびに欧州特許出願第ＥＰ８９３０３９６４号に関連して全部または一部論じられている。一実施形態では、使用する抗体は、ＮＳ０細胞中で、グルタミン合成酵素系（ＧＳ−ＮＳ０）を使用して作製する。他の実施形態では、抗体は、ＣＨＯ細胞中で、ＤＨＦＲ系を使用して作製する。どちらの系も当技術分野で周知であり、とりわけ、Ｂａｒｎｅｓら、Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＆  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ７３：２６１〜２７０頁（２００１）、およびその中で引用されている参照文献中に記載されている。
【０１９６】
非ヒト型グリコシル化から生じる免疫原性、薬物動態、および／またはエフェクター機能の変化を防止するために、グリコシル化を排除する抗体ＣＨ２ドメインの部位特異的突然変異生成が好ましい可能性がある。さらに、酵素的方法（例えば、Ｔｈｏｔａｋｕｒａら、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１３８：３５０頁（１９８７）を参照）および／または化学的方法（例えば、Ｈａｋｉｍｕｄｄｉｎら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２５９：５２頁（１９８７）を参照）によって抗体を脱グリコシル化することができる。
【０１９７】
さらに、本発明は、グリコシル化パターンの変化を含む抗ＣＴＬＡ４抗体の使用を包含する。当業者なら、本明細書で提供される開示に基づいて、天然に存在する抗体と比較してさらなるグリコシル化部位を含み、含むグリコシル化部位が少なくなり、または異なるグリコシル化部位を含むように抗ＣＴＬＡ４抗体を修飾できることを理解するであろう。そのような修飾は、例えば、米国特許出願公開第２００３／０２０７３３６号、および第２００３／０１５７１０８号、ならびに国際特許公開ＷＯ０１／８１４０５および００／２４８９３に記載されている。
【０１９８】
さらに、本発明は、存在する場合でも、抗体上に存在する糖型とは無関係な抗ＣＴＬＡ４抗体の使用を包含する。さらに、糖タンパク質上に存在する糖型を広範に再構築する方法は当技術分野で周知であり、それには、例えば、国際特許公開ＷＯ０３／０３１４６４、ＷＯ９８／５８９６４、およびＷＯ９９／２２７６４、ならびに米国特許出願公開第２００４／００６３９１１号、第２００４／０１３２６４０号、第２００４／０１４２８５６号、第２００４／００７２２９０号、およびＵｍａｎａらの米国特許第６，６０２，６８４号に記載のものがある。
【０１９９】
さらに、本発明は、それだけに限らないが、例えば、米国特許出願公開第２００３／０２０７３４６号および第２００４／０１３２６４０号、ならびに米国特許第４，６４０，８３５号、第４，４９６，６８９号、第４，３０１，１４４号、第４，６７０，４１７号、第４，７９１，１９２号、第４，１７９，３３７号で示される形での、様々な非タンパク質性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはポリオキシアルキレンの１つとポリペプチドとの結合を含めて、当技術分野で知られている任意の共有結合的修飾および非共有結合的修飾を有する抗ＣＴＬＡ４抗体の使用を包含する。
【０２００】
さらに、本発明は、例えば、ヒト血清アルブミンポリペプチドまたはその断片を含む抗ＣＴＬＡ４抗体、またはその抗原結合部分のキメラタンパク質の使用を包含する。キメラタンパク質が、例えばキメラタンパク質をコードするキメラ核酸のクローン化による組換え法を使用して作製されても、あるいは２つのペプチド部分の化学結合によって作製されても、当業者なら、本明細書で提供される教示を身につけた後、そのようなキメラタンパク質が当技術分野で周知であり、本発明の抗体に、それだけに限らないが、安定性や血清半減期の上昇などの望ましい生物学的特性を付与することができ、したがって、そのような分子が本明細書に含まれることを理解するであろう。
【０２０１】
本発明で使用するために生成される抗体は、特定の望ましいアイソタイプを最初に有する必要はない。むしろ、生成される抗体は、任意のアイソタイプを有してもよく、その後従来の技術を使用してそれにアイソタイプスイッチを行うことができる。この技術には、直接的な組換え技術（例えば、米国特許第４，８１６，３９７号を参照）、および細胞と細胞の融合技術（例えば、米国特許第５，９１６，７７１号を参照）がある。
【０２０２】
様々な治療上の使用のために、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＤ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、またはＩｇＭへのアイソタイプスイッチを行うことによって本発明の抗体のエフェクター機能を変化させることができる。さらに、例えば二重特異性抗体、免疫毒素、または放射標識の使用を介して、細胞死滅についての補体への依存性を回避することができる。
【０２０３】
抗体４．１．１、４．１３．１および１１．２．１（ＣＰ−６７５，２０６）はＩｇＧ２抗体であり、抗体の可変領域の配列は、本明細書（図１〜３）、ならびに本明細書で参照されそれに組み込まれている出願および特許中で提供されているが、本明細書の他の箇所でより十分に論じるように、これらの抗体の全長配列、ならびに配列番号１〜３６で示す配列を含み、アイソタイプとは無関係に、任意の定常領域をさらに含む任意の抗体の使用が本明細書に包含されることが理解される。同様に、イピリムマブの全長配列、またはイピリムマブの抗原結合部分をコードする配列を含むその任意の部分を含む任意の抗体を、本発明の方法に従って使用することができる。
【０２０４】
したがって、当業者なら、本明細書で提供される教示を身につけた後、本発明の抗ＣＴＬＡ４抗体−治療用作用物質の組合せが広範な抗ＣＴＬＡ４抗体を含み得ることを容易に理解するであろう。
【０２０５】
さらに、当業者なら、本発明で提供される開示に基づいて、本発明が単一抗体だけの投与に限定されず、むしろ、本発明が、治療用作用物質と併用する、少なくとも１つの抗ＣＴＬＡ４抗体、例えば４．１．１、４．１３．１、または１１．２．１（ＣＰ−６７５，２０６）の１つの投与を包含することを理解するであろう。さらに、抗ＣＴＬＡ４抗体の任意の組合せは、少なくとも１つの治療用作用物質と組み合わせることもでき、本発明は、任意のそのような組合せおよびその並べ替えを包含する。
【０２０６】
ＩＶ．治療用作用物質
本発明は、抗ＣＴＬＡ４抗体および少なくとも１つの治療用作用物質の併用に関し、それは、癌を治療するさらなる作用物質および／または治療様式、例えば、化学療法、手術、放射線療法、移植などとさらに併用することができる。すなわち、それだけに限らないが、成長因子阻害剤、生物学的応答修飾因子、アルキル化剤、挿入抗生物質、ビンカアルカロイド、免疫調節物質、タキサン、白金化合物、シグナル伝達阻害剤、それだけに限らないがラソフォキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）や血管新生阻害剤などの周知の作用物質を用いてさらなる化学療法を患者に施すことができる。
【０２０７】
抗体とさらなる治療用作用物質の同時投与（併用療法）は、抗ＣＴＬＡ４抗体と１つまたは複数のさらなる治療用作用物質をどちらも含む医薬組成物の投与、および１つは抗ＣＴＬＡ４抗体を含み、その他はさらなる（複数の）治療用作用物質を含む２つ以上の別々の医薬組成物の投与を包含する。さらに、同時投与または併用（共同）療法は一般に抗体およびさらなる治療用作用物質を互いに同時に投与することを意味するが、それはまた、その治療の個々の構成成分を同時に、順次または別々に投与することをも包含する。さらに、抗体を静脈内投与し、抗癌剤を経口投与する（例えば、メシル酸イマチニブ、ゲムシタビン、カペシタビン、テモゾロマイドなど）場合、好ましくはその組合せを２つ別々の医薬組成物として投与することが理解される。
【０２０８】
治療用作用物質は数多くあり、例えば、多数ある中でも特に、そのすべてが参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第２００４／０００５３１８号、第２００３／００８６９３０号、第２００２／００８６０１４号、および国際公開ＷＯ０３／０８６４５９に記載されている。そのような治療用作用物質には、それだけに限らないが、多数ある中でも特に、トポイソメラーゼＩ阻害剤；他の抗体（リツキシマブ、ベバシズマブ、トラスツズマブ、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体［例えば、ＣＰ−７５１，８７１］、抗ＣＤ４０抗体［例えば、ＣＰ−８７０，８９３］など）；それだけに限らないが、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、ＳＵ１１２４８（ＳＵＴＥＮＴ；スニチニブ）、ＳＵ１２６６２、ＳＵ１４８１３、ＢＡＹ  ４３−９００６、ＡＧ−０１３７３６（アキシチニブ）などの化学療法剤；トール様受容体アゴニスト（例えば、ＴＬＲ−９アゴニスト；それだけに限らないが、ＰＦ０３５１２６７６またはＰＲＯＭＵＮＥとも呼ばれるＣＰＧ−７９０９など）、および他の免疫調節物質、例えばインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤を含めた免疫調節物質；選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ；例えば、ラソフォキシフェン）；タキサン；ビンカアルカロイド；テモゾロマイド；血管新生阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ｅｒｂ２受容体阻害剤；抗増殖剤（例えば、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、およびαｖβ３阻害剤、αｖβ５阻害剤、ｐ５３阻害剤など）；免疫調節物質；生物学的応答調節物質；サイトカイン；腫瘍ワクチン；腫瘍特異的抗原；熱ショックタンパク質に基づく腫瘍ワクチン；樹状細胞療法および幹細胞療法；アルキル化剤；葉酸アンタゴニスト；ピリミジンアンタゴニスト；アントラサイクリン系抗生物質；白金化合物；免疫共刺激分子（例えば、ＣＤ４、ＣＤ２５、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ３０、ＨＬＡ−ＤＲ、ＭＨＣＩＩ、およびＬＦＡ）、およびそれに対する抗体がある。
【０２０９】
一実施形態では、本発明の方法をさらに移植、例えば幹細胞移植と併用して、乳癌の患者に治療上の利益をもたらすことができる。幹細胞移植は、当技術分野で知られている方法に従って行うことができ、それは同種異系または自己の幹細胞移植でもよい。さらに、当業者なら、本明細書で提供される開示に基づいて、移植が、自己のまたはＨＬＡ適合供与者から得られたリンパ球の養子移入を包含することを理解するであろう。その方法が幹細胞移植を含む場合、哺乳動物の免疫系が移植から回復した後に、例えば、移植してから１〜１２カ月後に、抗体−ＡＩ療法剤の組合せの初回投与を行うことができる。特定の実施形態では、移植してから１〜３カ月後、または１〜４カ月後に初回の投与を行う。移植の方法は、参照により本明細書に組み込まれているＡｐｐｅｌｂａｕｍ、「Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、第１４章、Ｂｒａｕｎｗａｌｄら編、第１５版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（２００１）を含めて、多数の専門書に記載されている。
【０２１０】
本明細書において前記で指摘したように、本発明の併用療法での使用に適した腫瘍の治療に現在利用可能な多数の化学療法剤が存在する。例えば、アルキル化剤は、ＤＮＡをアルキル化し、鎖がほどかれ複製することを制限する種類の薬物である。本発明の方法での使用に好ましいアルキル化剤はシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）である。一実施形態では、低用量シクロホスファミドとともにＣＰ−６７５，２０６を投与する。特定の理論に拘泥するものではないが、これは、そのような投与量ではＴｒｅｇの除去を媒介する可能性があり、ＣＴＬＡ４遮断がＴｒｅｇに影響を及ぼさないように思われ、その結果これら２つの抗腫瘍機構が相乗的な治療効果をもたらす可能性があるからである。
【０２１１】
葉酸アンタゴニストは、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）と結合し、ピリミジン（チミジン）合成に干渉する。メトトレキセートおよびペメトレキセド（ＡＬＩＭＴＡ）は、本発明の方法での使用に適した葉酸アンタゴニストである。ＤＨＦＲに加えて、ペメトレキセドも、チミジン合成に関与する２つの他の葉酸依存性酵素であるチミジン合成酵素およびグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼを阻害する。
【０２１２】
ピリミジンアンタゴニストは、ピリミジン合成に関与する酵素を阻害する。ピリミジン類似体として、それはまた、ＤＮＡ分子中への組み込みで正常のヌクレオチドと競合することによってＤＮＡ生成にも干渉する。本発明の方法での使用に適したピリミジンアンタゴニストには、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、ｉｎ  ｖｉｖｏで酵素により５−ＦＵに転換される５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５’−ＦＤＵＲ）のプロドラッグ；およびゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）がある。
【０２１３】
アントラサイクリン系抗生物質は、ＤＮＡ鎖間の挿入によってＤＮＡがほどかれることを阻害する。アントラサイクリン系抗生物質には、塩酸ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）、塩酸エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ、ＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ）、ダウノルビシン（ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ）、および塩酸イダルビシン（ＩＤＡＭＹＣＩＮ  ＰＦＳ、ＺＡＶＥＤＯＳ）がある。本発明での使用に好ましいアントラサイクリンには、ドキソルビシンおよびエピルビシンがある。
【０２１４】
白金化合物は、ＤＮＡ鎖間の挿入およびＤＮＡ鎖内の挿入によってその抗腫瘍効果を発揮し、ＤＮＡがほどかれることを阻害する。本発明の方法で有用な白金化合物には、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮＯＬ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、およびカルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）がある。
【０２１５】
タキサンは、微小管の会合を促進し、その一方で、そのチューブリンへの分解を阻害し、それによって有糸分裂中に紡錘体を分解する細胞の能力を遮断する。それは、単剤療法として、また他の化学療法剤との併用で、多数の固形癌に対して有意な活性が示されている。本発明の併用療法の一実施形態は、ＩＧＦ−１Ｒ抗体と組み合わせた１つまたは複数のタキサンの使用を含む。ＩＧＦ−１Ｒ抗体と組み合わせた使用に適したタキサンには、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）およびパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）がある。
【０２１６】
ドキソルビシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセルなどに耐性の細胞で活性である可能性があるタキサン誘導体には、ＸＲＰ−９９８１（Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）があり、それは本発明に包含される。
【０２１７】
ビンカアルカロイドは、タキサンのように「紡錘体毒物」であり、紡錘体を形成する微小管に作用する。それは、微小管の会合に干渉し、紡錘体が形成されないようにすることによって有糸分裂を阻害する。ビンカアルカロイドには、ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ）、硫酸ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ）、硫酸ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）および酒石酸ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）がある。本発明の方法での使用に好ましいビンカアルカロイドはビノレルビンである。
【０２１８】
ＢＭＳ−２４７５５０（イキサベピロン）は、チューブリン重合および微小管安定化を促進し、それによって細胞がＧ２Ｍ期で停止し、腫瘍細胞のアポトーシスが誘導される。この作用物質は、タキサン耐性細胞に対して活性を示す。
【０２１９】
哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）と結合しそれを阻害するラパマイシンの類似体も有用であり、それには、とりわけ、ＣＣＩ−７７９（テムシロリムス；Ｗｙｅｔｈ）およびＲＡＤ−００１（エベロリムス、ＣＥＲＴＩＣＡＮ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）がある。
【０２２０】
カンプトセシン類似体は、ＤＮＡの複製および詰め込みに重要な酵素であるトポイソメラーゼＩの阻害を介して作用する。トポイソメラーゼＩのレベルは、正常組織中より腫瘍細胞中で高い。本発明の方法で有用なカンプトセシン類似体はイリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）である。本発明の実施形態で有用なトポイソメラーゼＩ阻害剤には、９−アミノカンプトセシン、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）、カンプトセシン、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、エドテカリン、エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ギマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、１０−ヒドロキシカンプトセシン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（ルビテカン、Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、ＳＮ−３８、トポテカン、およびその組合せがある。
【０２２１】
カンプトセシン誘導体は、本発明の併用の実施形態で特に関心が高く、それには、カンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、９−アミノカンプトセシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカンおよびその組合せがある。
【０２２２】
特に好ましいトポイソメラーゼＩ阻害剤はイリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）である。
【０２２３】
本発明の併用の実施形態で有用なトポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、アクラルビシン、アドリアマイシン、アモナフィド、アムルビシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミツルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、ヒドロキシカルバミド、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ノバントロン（ミトキサントロン）、ピラルビシン、ピクサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、プロカルバジン、レベッカマイシン、ソブゾキサン、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、バルルビシン、およびＺｉｎｅｃａｒｄ（デクスラゾキサン）がある。
【０２２４】
特に有用なトポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシンおよびエトポシドがある。
【０２２５】
本発明の実施形態で使用することができるアルキル化剤には、それだけに限らないが、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン（ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン、マホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、およびシスプラチン、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ、Ｓａｎｏｆｉ）、ストレプトゾシン、サトラプラチンなどの白金配位アルキル化化合物、ならびにその組合せがある。
【０２２６】
ＣＴＬＡ４抗体との、場合により１つまたは複数の他の作用物質との併用療法で使用することができる代謝拮抗物質には、それだけに限らないが、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤（メトトレキセートやＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（グルクロン酸トリメトレキセート）など）、プリンアンタゴニスト（６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ）、フルダラビン、ネララビンやラルチトレキセドなど）、ピリミジンアンタゴニスト（５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、シトシンアラビノシド、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、テガフール（ＵＦＴ  ＯｒｚｅｌまたはＵｆｏｒａｌ、テガフール、ギメスタット、およびオトスタット（ｏｔｏｓｔａｔ）のＴＳ−１併用を含む）、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン（オクホスファート、リン酸塩、ステアリン酸塩、徐放型およびリポソーム型を含む）、エノシタビン、５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、デシタビンやエチニルシチジンなど）およびエフロルニチン、ヒドロキシ尿素、ロイコボリン、ノラトレキセド（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキセートや、例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸など欧州特許出願第２３９３６２号で開示されている好ましい代謝拮抗物質の１つなどの他の代謝拮抗物質、ならびにその組合せがある。
【０２２７】
他の実施形態では、抗癌剤は、ＡＧ−０１４６９９、ＡＢＴ−４７２、ＩＮＯ−１００１、ＫＵ−０６８７やＧＰＩ  １８１８０などのポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）阻害剤である。
【０２２８】
ＣＴＬＡ４抗体との、場合により１つまたは複数の他の作用物質との併用療法で使用することができる微小管阻害剤には、それだけに限らないが、ＡＢＩ−００７、アルベンダゾール、ベタブリン（Ｂａｔａｂｕｌｉｎ）、ＣＰＨ−８２、ＥＰＯ  ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ディスコデルモライド（ＸＡＡ−２９６）、ビンフニン（ｖｉｎｆｕｎｉｎｅ）およびＺＤ−６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）がある。
【０２２９】
ＣＴＬＡ４抗体との、場合により１つまたは複数の他の作用物質との併用療法で使用することができる抗生物質には、それだけに限らないが、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ネオカルチノスタチン（Ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ペプロマイシンの挿入抗生物質およびその組合せなどがある。
【０２３０】
ＣＰ−６７５，２０６との併用療法で使用することができる植物由来抗腫瘍物質（紡錘体阻害剤としても知られる）には、それだけに限らないが、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）、オルタタキセル（Ｏｒｔａｔａｘｅｌ）、パクリタキセル（ＤＨＡ／パクリタキセル結合体であるＴａｘｏｐｒｅｘｉｎを含む）およびその組合せがある。
【０２３１】
白金配位化合物には、それだけに限らないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、サトラプラチン（ＪＭ−１２６）、およびその組合せがある。
【０２３２】
他の作用物質には、アリトレチノイン、ｌ−アスパラギナーゼ、ＡＶＥ−８０６２（Ａｖｅｎｔｉｓ）、カルシトリオール（ビタミンＤ誘導体）、カンホスファミド（Ｃａｎｆｏｓｆａｍｉｄｅ）（Ｔｅｌｃｙｔａ、ＴＬＫ−２８６）、Ｃｏｔａｒａ（１３１Ｉ  ｃｈＴＮＴ  １／ｂ）、ＤＭＸＡＡ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、エクシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ＮＢＩ−３００１（ＩＬ−４）、ペグアスパルガーゼ、ＲＳＲ１３（エファプロキシラール）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（ベキサロテン）、タザロテン（ビタミンＡ誘導体）、テスミリフェン（ＤＰＰＥ）、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ、トレチノイン、Ｔｒｉｚａｏｎｅ（チラパザミン）、Ｘｃｙｔｒｉｎ（モテキサフィンガドリニウム（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ））およびＸｙｏｔａｘ（ポリグルタミン酸付加パクリタキセル）、ならびにその組合せがある。
【０２３３】
本発明の他の実施形態では、ＣＰ−６７５，２０６と組み合わせてスタチンを使用することができる。スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）は、アトロバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セリバスタチン（Ｂａｙｃｏｌ、Ｂａｙｅｒ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロバスタチンおよびナイアシン（Ａｄｖｉｃｏｒ、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、その誘導体および組合せからなる群から選択することができる。
【０２３４】
好ましい実施形態では、スタチンは、アトロバスタチンおよびロバスタチン、その誘導体および組合せからなる群から選択される。
【０２３５】
抗癌剤として有用な他の作用物質には、ＣＡＤＵＥＴ、Ｌｉｐｉｔｏｒおよびトルセトラビブがある。
【０２３６】
本発明の特定の実施形態では、上記に記載の方法を、自己のまたは同種異系の腫瘍細胞を使用するワクチンを含めて、例えば、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ」、ＡＳＣＯ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ  Ｂｏｏｋ  Ｓｐｒｉｎｇ：６０〜６２頁（２０００）；Ｌｏｇｏｔｈｅｔｉｓ，Ｃ．、ＡＳＣＯ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ  Ｂｏｏｋ  Ｓｐｒｉｎｇ：３００〜３０２頁（２０００）；Ｋｈａｙａｔ，Ｄ．、２０００年、ＡＳＣＯ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ  Ｂｏｏｋ  Ｓｐｒｉｎｇ：４１４〜４２８頁；Ｆｏｏｎ，Ｋ．、２０００年、ＡＳＣＯ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ  Ｂｏｏｋ  Ｓｐｒｉｎｇ：７３０〜７３８頁（Ｒｅｓｔｉｆｏ，Ｎ．およびＳｚｎｏｌ，Ｍ．、１９９７年、Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、３０２３〜３０４３頁、第５版、ＤｅＶｉｔａ，Ｖ．ら編（１９９７）も参照）に記載の癌ワクチンと併用する。細胞ワクチンは、特に、腫瘍ワクチン接種で抗原提示の強力な活性化因子であるＧＭ−ＣＳＦを発現するように腫瘍細胞を形質導入したときに有効であることが示されている（Ｄｒａｎｏｆｆら、（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  Ｕ．Ｓ．Ａ．９０（８）：３５３９〜４３頁）。
【０２３７】
今まで多数の腫瘍特異的抗原が同定されている。様々な腫瘍での遺伝子発現および大規模な遺伝子発現パターンの研究から、いわゆる腫瘍特異的抗原が定義されるに至った（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，ＳＡ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １０：２８１〜２８７頁（１９９９））。多くの場合、この腫瘍特異的抗原は、腫瘍で、また腫瘍が発生した元の細胞で発現する分化抗原、例えば、メラニン形成細胞抗原ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２である。腫瘍抗原はまた、染色体のテロメアの合成に必要であり、８５％を超えるヒト癌で発現するが、限られた数の体細胞組織でしか発現しないタンパク質テロメラーゼをも含み得る（Ｋｉｍ，Ｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６６：２０１１〜２０１３頁（１９９４））。これらの体細胞組織は、様々な手段によって免疫の攻撃から保護されている可能性がある。より重要なことに、これらの抗原の多くは、宿主中で認められる腫瘍特異的Ｔ細胞の標的となることが示される可能性があり、そのような腫瘍特異的抗原を抗ＣＴＬＡ４抗体と併用して、宿主中の抗腫瘍応答を刺激することにより癌を治療することができる。より具体的には、ＣＴＬＡ４阻害により、これらの、他の場合では非免疫原性であるタンパク質を免疫原性にすることができ、このことによって、それを発現する腫瘍細胞に対する免疫応答が媒介される。すなわち、これらのタンパク質は通常、免疫系によって自己抗原とみなされ、したがって、免疫寛容が生じるが、そのような寛容化は、抗ＣＴＬＡ４抗体によって克服することができる。
【０２３８】
腫瘍特異的抗原はまた、タンパク質の配列を変化させ、あるいは２つの関係のない配列間で融合タンパク質を（すなわち、ＣＭＬのフィラデルフィア染色体突然変異におけるｂｃｒ−ａｂｌ）、またはＢ細胞腫瘍からイディオタイプを作り出す体細胞突然変異のために癌細胞中で発現する「新生抗原」である可能性もある。他の腫瘍ワクチンは、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶおよびＨＣＶ）や、カポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）など、ヒト癌に関係するウイルス由来のタンパク質を含み得る。腫瘍特異的抗原の供給源とは無関係に、それが腫瘍細胞によって発現される場合、抗原を抗ＣＴＬＡ４抗体と同時投与すると、腫瘍細胞を免疫の攻撃にさらすことができ、それによって治療効果がもたらされる。
【０２３９】
ＣＴＬＡ抗体投与と併せて使用することができる他の型の腫瘍特異的抗原は、腫瘍組織から単離される精製熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）である。この熱ショックタンパク質は、腫瘍細胞由来のタンパク質の断片を含み、腫瘍免疫を誘発するための抗原提示細胞の送達に非常に有効である（Ｓｕｏｔ，ＲおよびＳｒｉｖａｓｔａｖａ，Ｐ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６９：１５８５〜１５８８頁（１９９５）；Ｔａｍｕｒａ，Ｙ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８：１１７〜１２０頁（１９９７））。したがって、腫瘍ＨＳＰと組み合わせた抗ＣＴＬＡ４抗体の投与は、腫瘍に対する免疫応答を媒介することによって重要な利益をもたらすことができる。ＨＳＰに基づく腫瘍ワクチン、およびそれを作製する方法には、とりわけ、例えばどちらもＡｎｔｉｇｅｎｉｃｓ（マサチューセッツ州Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ）のＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（ＨＳＰＰＣ−９６）、およびＡＧ−８５８（ＨＳＰＰＣ−７０）がある。
【０２４０】
抗ＣＴＬＡ４抗体と併用することができる他の治療用作用物質は、樹状細胞（ＤＣ）である。ＤＣは強力な抗原提示細胞であり、それを使用して抗原特異的応答を刺激することができる。ＤＣをｅｘ  ｖｉｖｏで作製することができ、それに様々なタンパク質およびペプチド抗原、ならびに腫瘍細胞抽出物を導入することができる（Ｎｅｓｔｌｅ，Ｆ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ４：３２８〜３３２頁（１９９８））。ＤＣに腫瘍細胞抽出物を導入する場合、腫瘍抗原の正確な性質を明らかにする必要はなく、むしろ、ＤＣ細胞は腫瘍抽出物を処理し、ＭＨＣとの関連で（複数の）抗原を提示する。したがって、抗原の性質を解明する必要はなく、それを提示するＤＣの能力を利用することができる。ＤＣを遺伝学的手段により形質導入して、同様に所望の腫瘍抗原を発現させることもできる。ＤＣはまた、免疫感作の目的で腫瘍細胞と直接融合させることもできる（Ｋｕｇｌｅｒ，Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ６：３３２〜３３６頁（２０００））。腫瘍ワクチン接種の方法として、ＤＣ免疫感作を抗ＣＴＬＡ抗体と有効に併用して、より強力な抗腫瘍応答を媒介することができる。Ｏｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６４：２６１０〜２６１８頁（２００４）（ＴＡＲＰエピトープおよび乳癌）；Ｋｏｎｔａｎｉら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌｅｃ  Ｍｅｄ  １２：４９３〜５０２頁（２００３）（ＭＵＣ１ムシンを標的とする樹状細胞ワクチン）；ＨｏｌｍｂｅｒｇおよびＳａｎｄｍａｉｅｒ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ３：２６９〜２７７頁（２００４）（乳癌または卵巣癌の免疫感作）も参照されたい。
【０２４１】
本明細書で開示されるデータによって示唆されるように、抗ＣＴＬＡ４抗体の同時投与によってワクチン特異的抗原に対する免疫応答を亢進することができる。したがって、本発明は、癌を治療する方法を含み、その方法は、治療有効量の抗ＣＴＬＡ４抗体および治療有効量の少なくとも１つの治療用作用物質を、それを必要とする患者に投与するステップを含み、その作用物質は、ワクチンおよび／または抗原、あるいは複数の抗原の組合せ、あるいは抗原を提示しかつ／またはサイトカイン、例えばＧＭ−ＣＳＦを発現する細胞を含む。
【０２４２】
すなわち、有用なワクチンは、それだけに限らないが、乳癌関連抗原（例えば、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、マンマグロビン、前立腺癌および乳癌関連タンパク質［ＴＡＲＰ］、ＭＵＣ１、ＣＥＡ、シアリル−Ｔｎおよび他の炭水化物抗原）、他の腫瘍癌関連抗原（例えば、ｐ５３、テロメラーゼ）、１１Ｄ１０などの抗イディオタイプ抗体からなるもの、ならびにＧＭ−ＣＳＦを含むワクチン（例えば、ＧＶＡＸ、Ｃｅｌｌ  Ｇｅｎｅｓｙｓ，Ｉｎｃ．、Ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ［ＡＰＣ８０２４］およびＳｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ［ＡＰＣ８０１５］、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ  Ｃｏｒｐ．；ならびにＴＶＡＸ、Ｇｅｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．を参照）、ＤＮＡおよび細胞に基づくワクチン、樹状細胞ワクチン（ＢａｎｃｈｅｒｅａｕおよびＰａｌｕｃｋａ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：２９６〜３０６頁（２００５）で総説されている）、組換えウイルス（例えば、ワクシニアウイルス）ワクチン、および熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）ワクチン（例えば、ビテスペン（ｖｉｔｅｓｐｅｎ）［ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ］、Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ  Ｉｎｃ．）でよい。
【０２４３】
一実施形態では、本発明は、ＣＰ−６７５，２０６および腫瘍抗原の併用を包含する。腫瘍抗原または腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）には、例えば、癌−胚細胞（ＣＧ）抗原（ＭＡＧＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１）、突然変異抗原（ＭＵＭ−１、ｐ５３、ＣＤＫ−４）、過剰発現自己抗原（ｐ５３、ＨＥＲ２／ＮＥＵ）、ウイルス抗原（乳頭腫ウイルス、エプスタインバーウイルス由来）、非一次オープンリーディングフレームｍＲＮＡ配列に由来する腫瘍タンパク質（ＮＹ−ＥＳＯ１、ＬＡＧＥ１）、メランＡ、ＭＡＲＴ−１、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、チロシナーゼ、ｇｐ１００、ｇｐ７５、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ｃ−ｅｒｂ−Ｂ２、ＣＥＡ、ＰＳＡ、ＭＵＣ−１、ＣＡ−１２５、シアリル−Ｔｎ（ＳＴｎ）、ＳＴｎ−ＫＬＨ（ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ、Ｂｉｏｍｉｒａ  Ｉｎｃ．）、ＴＡＧ−７２、ＫＳＡ（１７−１Ａ）、ＰＳＭＡ、ｐ５３（点突然変異型および／または過剰発現型）、ＲＡＳ（点突然変異型）、ＥＧＦ−Ｒ、ＶＥＧＦ、ＧＤ２、ＧＭ２、ＧＤ３、抗Ｉｄ、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３６、異常クラスＩＩ、Ｂ１、ＣＤ２５  ３０（ＩＬ−２Ｒ）（抗ＴＡＣ）、またはＨＰＶがある。ＴＡＡは、例えば、Ｐａｌｅｎａら、Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９５：１１５〜１４５頁（２００６）および当技術分野で認められている他の専門書で論じられ、抗腫瘍応答を増大または亢進するための非ヒト種由来のｇｐ１００、例えばマウスｇｐ１００の使用を含む。
【０２４４】
一実施形態では、ＴＡＡは、抗腫瘍免疫応答の発生または亢進に関連する可能性が高い少なくとも１つの特徴を含む。そのような特徴には、それだけに限らないが、優勢度、特異性、免疫原性、および細胞の生存または増殖での必要性があり得る。より具体的には、優勢度とは、抗原が特定の型の癌患者のほとんどで存在することを意味する。他の実施形態では、正常細胞による抗原の発現と比較して抗原を発現する癌細胞の型がより多いほど、優勢度はより望ましくなる。さらに他の実施形態では、ＴＡＡは、ＴＡＡの発現が、癌でない以外は同一の細胞上でのＴＡＡの発現レベルと比較して癌細胞上で有意に大きく、より好ましくは、ＴＡＡが正常細胞上では検出可能な程度発現しないが、患者中の全部ではないがほとんどの癌細胞上で発現する点で癌細胞に特異的である。最も好ましくは、ＴＡＡは、腫瘍細胞に独特のものであり、正常細胞中では発現しない。
【０２４５】
さらに他の実施形態では、ＴＡＡは免疫原性であり、例えば、それは検出可能な免疫応答を腫瘍細胞に誘導する。より具体的には、応答の規模がより大きいほど、ＴＡＡはより好ましい。はるかに好ましくは、ＴＡＡは、細胞免疫応答を誘導、増大、および／または延長する。
【０２４６】
他の実施形態では、ＴＡＡは細胞の増殖または生存に不可欠である。すなわち、ＴＡＡは、生存、成長および／または増殖するために、腫瘍細胞に必要とされている。はるかに好ましくは、ＴＡＡは腫瘍細胞に不可欠であり、その結果、ＴＡＡの生物活性に影響を及ぼしまたはそれを阻害すると細胞の生存または増殖が防止または阻害される。はるかに好ましくは、ＴＡＡは不可欠であり、その結果、抗原の生物活性を阻害しまたは低下させると、抗原を発現しない腫瘍細胞変異体、または元のＴＡＡに対する抗腫瘍免疫応答に影響されない突然変異抗原を発現する変異細胞の発生または選択が阻害される。すなわち、抗原に対する免疫応答を誘導すると、細胞の生存が防止または阻害され、その結果、免疫応答を回避する変異抗原が選択されなくなる。
【０２４７】
一実施形態では、腫瘍ワクチン（例えば、ＭＡＲＴ−１抗原）を使用して以前にワクチン接種した患者（例えば、黒色腫患者）にＣＰ−６７５，２０６を投与し、それによって、ワクチンに対する免疫応答が誘導、亢進および／または延長され、それによって、患者に治療上の利益がもたらされる。一態様では、それだけに限らないが、多数のさらなる作用物質の中でも、化学療法剤、免疫調節剤（ＴＬＲ−９アゴニスト）、免疫亢進性抗体（例えば、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体）などの少なくとも１つのさらなる治療用作用物質とともにＣＰ−６７５，２０６を投与することができる。
【０２４８】
他の態様では、ワクチンは、抗体−治療用作用物質の組合せの投与の前、またはその後に投与され、化学療法が治療法の一部であるとき、ワクチンは、化学療法の前に投与することができる。特定の実施形態では、本発明の抗体−治療用作用物質の組合せを、化学療法の前に投与することもできる。さらに他の実施形態では、治療を幹細胞移植と併用することができる。すなわち、抗体−化学療法剤の組合せを、幹細胞移植の前後に投与することができる。幹細胞移植の前後に、また特定の実施形態では、抗体と同時にワクチンを投与することもできる。
【０２４９】
当技術分野で知られている方法に従って幹細胞移植を行うことができる。いくつかのそのような方法は、参照により本明細書に組み込まれているＡｐｐｅｌｂａｕｍ、「Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、第１４章、Ｂｒａｕｎｗａｌｄら編、第１５版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（２００１）に記載されている。したがって、本発明の方法は、幹細胞移植を受けた哺乳動物の癌の治療に関し、その方法は、治療用作用物質と組み合わせて一定量のヒト抗ＣＴＬＡ４抗体を哺乳動物に投与するステップを含み、その組合せは、幹細胞移植とさらに組み合わせた癌の治療で有効である。
【０２５０】
その方法が幹細胞移植を含む場合、哺乳動物の免疫系が移植から回復した後に、例えば、移植してから１〜１２カ月後に、抗体−治療用作用物質の組合せの初回投与を行うことができる。特定の実施形態では、移植してから１〜３カ月後、または１〜４カ月後に初回の投与を行う。患者は、幹細胞移植および（複数の）予備的治療を受けていてもよい。
【０２５１】
とりわけ、化学療法などの標準的な癌治療と抗ＣＴＬＡ４抗体を併用する場合、投与する化学療法剤の量を減らすことが可能である（Ｍｏｋｙｒ，Ｍ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５８：５３０１〜５３０４頁（１９９８））。これは、抗ＣＴＬＡ４抗体および化学療法の併用が、ほとんどの化学療法用化合物の細胞傷害作用の結果生じる細胞死を媒介するからである。そのような細胞死から、抗原提示経路での腫瘍特異的抗原のレベルが増大する可能性が高く、抗ＣＴＬＡ４抗体は、それに対する免疫応答の増大を媒介する。抗ＣＴＬＡ４との相乗作用で腫瘍抗原の細胞死による放出を介して免疫応答を亢進させることができる他の併用療法は、多数ある中でも特に、放射線照射、手術、およびホルモン除去である。これらの各プロトコール、および本明細書において他の箇所に記載した他のプロトコールから、宿主中で腫瘍抗原の供給源が生じる。同様に、血管新生およびシグナル阻害剤も、血管新生またはシグナル伝達を阻害すると腫瘍細胞死を起こすことができ、それによって腫瘍抗原を宿主の抗原提示経路へと供給することができるため、抗ＣＴＬＡ４抗体と併用して腫瘍に対する免疫応答を増大させることができる。したがって、本明細書で開示される併用療法により、腫瘍特異的抗原の供給源を増大することができ、それによって腫瘍に対する免疫応答が増大し、それによって、患者に治療上の利益がもたらされる。
【０２５２】
本発明は、前記に示した通り、抗ＣＴＬＡ４抗体、およびＥＧＦＲ（表皮成長因子受容体）応答（例えば、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲ阻害剤である分子）を阻害することができる作用物質；ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）阻害剤（例えば、ＶＥＧＦ受容体およびＶＥＧＦを阻害することができる分子）；ｅｒｂＢ２受容体（ＨＥＲ２）阻害剤（例えば、ｅｒｂＢ２受容体と結合することができる低分子または抗体であり、例示的な抗体には、トラスツズマブおよびＨＥＲダイマー化阻害剤（ＨＤＩ）であるペルツズマブがある）などの少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤の併用を包含する。
【０２５３】
ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、国際特許公開ＷＯ９５／１９９７０、ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９８／０２４３４、および米国特許第５，７４７，４９８号に記載され、そのような物質を本明細書に記載のように本発明で使用することができる。ＥＧＦＲ阻害作用物質には、それだけに限らないが、モノクローナル抗体Ｃ２２５、抗ＥＧＦＲの２２Ｍａｂ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．、ニューヨーク州Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、およびＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｂｇｅｎｉｘ  Ｉｎｃ．、カリフォルニア州ｒｅｍｏｎｔ）、化合物ＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．、ニュージャージー州Ａｎｎａｎｄａｌｅ）、およびＯＬＸ−１０３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、ニュージャージー州Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ）、ＴＰ−３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＥＧＦワクチン、抗ＥＧＦＲイムノリポソーム（Ｈｅｒｍｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）およびＥＧＦ融合毒素（Ｓｅｒａｇｅｎ  Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ）がある。これらおよび他のＥＧＦＲ阻害作用物質を抗ＣＴＬＡ４抗体と組み合わせて本発明で使用して、様々な癌を治療することができる。
【０２５４】
表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ（ＴＫ）の阻害を対象とする化合物は、本発明の方法で有用な比較的新しい種類の抗腫瘍薬に相当する。多数のヒト癌がＥＧＦＲファミリーの構成要素を細胞表面上に発現する。リガンドがＥＧＦＲと結合したとき、それは細胞応答のカスケードを引き起こし、そのカスケードにより細胞分裂が増大し、そのカスケードは、血管新生、転移の広がり、およびアポトーシスの阻害を含めた癌の発生および進行の他の側面に影響を及ぼす。ＥＧＦＲ−ＴＫ阻害剤は、ＥＧＦＲファミリーの構成要素（ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１またはＥｒｂＢ−１としても知られる）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ−２としても知られる）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ−３としても知られる）、またはＨＥＲ４（ＥｒｂＢ−４としても知られる））の１つを選択的に標的とするものでもよく、あるいはそれらの２つ以上を標的とするものでもよい。本発明での使用に適したＥＧＦＲ−ＴＫ阻害剤には、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＷ２０１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）、およびＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）がある。さらなるＥＧＦＲ−ＴＫ阻害剤は、米国特許第６，８９０，９２４号に記載されている。
【０２５５】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−１２６６２、ＳＵ−１４８１３（Ｓｕｇｅｎ／Ｐｆｉｚｅｒ）、ならびにＡＧ−０１３７３６（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＣＰ−５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ、ニューヨーク州）を、抗ＣＴＬＡ４抗体と組み合わせて使用することもできる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日に出願）、国際特許公開ＷＯ９５／２１６１３；ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日に公開）；ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日に公開）；ＷＯ９８／０２４３７およびＷＯ９８／０２４３８（どちらも１９９８年１月２２日に公開）；ＷＯ９８／５０３５６；ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日に公開）；ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日に公開）；ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日に公開）；ＷＯ９９／２４４４０；ＷＯ９９／６１４２２；米国特許第５，７９２，７８３号、第５，８３４，５０４号；第５，８８３，１１３号；第５，８８６，０２０号；第６，１７７，４０１号；第６，２３５，７６４号；第６，３１６，４２９号；第６，３９５，７３４号；第６，４９２，３８３号；第６，５３４，５２４号；および第６，６５３，３０８号に記載されている。本発明で有用な特定のＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ）、ソラフェニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｏｎｙｘ）、ＡＥＥ７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺＤ−２１７１、ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ａｖｅｎｔｉｓ）、バタリニブ（ｖａｔａｌｉｎｉｂ）（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４としても知られる；Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、米国特許第６，２５８，８１２号に記載）、ＭＡＣＵＧＥＮ（ペガプタニブ八ナトリウム、ＮＸ−１８３８、ＥＹＥ−００１；Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．／Ｇｉｌｅａｄ／Ｅｙｅｔｅｃｈ）、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．、ワシントン州Ｋｉｒｋｌａｎｄ）；ネオバスタット（Ａｅｔｅｒｎａ）、ＩＭＣ−１Ｃ１１  ＩｍＣｌｏｎｅ抗体、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ、ＩｍＣｌｏｎｅ）；ならびにＲｉｂｏｚｙｍｅ（コロラド州Ｂｏｕｌｄｅｒ）およびＣｈｉｒｏｎ（カリフォルニア州Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ）の、ＶＥＧＦ１を産生するｍＲＮＡを切断する合成リボザイムＡＮＧＩＯＺＹＭＥである。
【０２５６】
ＧＷ−２８２９７４、ＧＷ−５７２０１６（ラパチニブ）（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）などのＥｒｂＢ２受容体阻害剤、ならびにモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、テキサス州Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ）、マパツムマブ（ＨＧＳ−ＥＴＲ１、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（ＴＲＡＩＬ受容体１のアゴニスト））、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ；２Ｃ４；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ＨＥＲ２ダイマー化阻害剤（ＨＤＩ））；ＴＡＫ−１６５（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＷ−５７２０１６（ラパチニブ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ペリチニブ（ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ）（ＥＫＢ−５６９、Ｗｙｅｔｈ）、ＢＭＳ−５９９６２６、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン、ＣｏｒｉｘａおよびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｏｓｉｄｅｍ（ＩＤＭ−１）、ＡＰＣ８０２４（ＨＥＲ２ワクチン、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ二重特異性抗体（Ｄｅｃｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ）、Ｂ７．ｈｅｒ２．ＩｇＧ３（Ａｇｅｎｓｙｓ）、ＡＳ  ＨＥＲ２（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｒａｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、三官能二重特異性抗体（Ｍｕｎｉｃｈ大学）、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）を、抗ＣＴＬＡ４抗体と組み合わせて、有効な併用療法を提供することができる。他のｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、例えば、国際特許公開ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日に公開）；ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日に公開）；ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日に公開）；ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日に公開）；ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日に公開）；ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日に公開）；米国特許第５，５８７，４５８号、および第５，８７７，３０５号に記載されている。本発明で有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤はまた、ＥＰ１０２９８５３（２０００年８月２３日に公開）および国際特許公開ＷＯ００／４４７２８（２０００年８月３日に公開）にも記載されている。本発明で有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤はまた、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第６，４６５，４４９号、および第６，２８４，７６４号、ならびに国際出願ＷＯ２００１／９８２７７にも記載されている。前述のＰＣＴ出願、米国特許、および米国仮出願に記載のｅｒｂＢ２受容体阻害剤の化合物および物質、ならびにｅｒｂＢ２受容体を阻害する他の化合物および物質を、本発明に従って、併用療法で抗ＣＴＬＡ４抗体とともに使用することができる。
【０２５７】
スチレン誘導体など、様々な他の化合物が、チロシンキナーゼ阻害特性を有することも示され、いくつかのチロシンキナーゼ阻害剤がｅｒｂＢ２受容体阻害剤として同定されている。他のｅｒｂＢ２阻害剤は、欧州特許公開ＥＰ５６６，２２６Ａ１（１９９３年１０月２０日に公開）、ＥＰ６０２，８５１Ａ１（１９９４年６月２２日に出願）、ＥＰ６３５，５０７Ａ１（１９９５年１月２５日に公開）、ＥＰ６３５，４９８Ａ１（１９９５年１月２５日に公開）、およびＥＰ５２０，７２２Ａ１（１９９２年１２月３０日に公開）に記載されている。これらの公開は、特定の二環式誘導体、具体的にはそのチロシンキナーゼ阻害特性から生じる抗癌特性を有するキナゾリン誘導体に言及するものである。ＷＯ９２／２０６４２（１９９２年１１月２６日に公開）はまた、異常な細胞増殖を阻害する際に有用なチロシンキナーゼ阻害剤である特定のビスモノおよび二環式アリールおよびヘテロアリール化合物に言及するものである。ＷＯ９６／１６９６０（１９９６年６月６日に公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日に公開）、ＷＯ９７／３００３４（１９９７年８月２１日に公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日に公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日に公開）、およびＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日に公開）はまた、同じ目的で有用なチロシンキナーゼ阻害剤である置換二環式ヘテロ芳香族誘導体に言及するものである。抗癌性化合物に言及する他の特許出願は、国際特許出願ＷＯ００／４４７２８（２０００年８月３日に公開）、ＥＰ１０２９８５３Ａ１（２０００年８月２３日に公開）、およびＷＯ０１／９８２７７（２００１年１２月１２日に公開）であり、これらはすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０２５８】
ＢＡＹ  ４３−９００６（Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路とＶＥＧＦＲ−２／ＰＤＧＦＲ−βシグナル伝達カスケードの両方の阻害剤である。ＲＡＦキナーゼは、ＲＡＳ経路中の酵素であり、ＲＡＳ遺伝子中の突然変異は、膵癌の９０％、結腸癌の５０％および小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の約３０％を含めて、すべてのヒト癌の約２０％と関係し、特定のＲＡＦキナーゼのＢＲＡＦは、黒色腫およびいくつかの結腸直腸癌（ＣＲＣ）および他の固形癌の約３分の２で突然変異していることが示されている。さらに、ＶＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲ−βは、血管新生で重要な役割を果たし、したがってそれらを阻害すると血管新生が低下する。したがって、本発明は、癌を治療するための抗ＣＴＬＡ４抗体およびＢＡＹ  ４３−９００６を含む組合せの投与を包含する。
【０２５９】
ＰＤＧＦＲ阻害剤には、それだけに限らないが、その内容全体がすべての目的で組み込まれている、国際特許公開ＷＯ０１／４０２１７、２００１年６月７日に公開、および国際特許公開ＷＯ２００４／０２０４３１、２００４年３月１１日に公開で開示されているものがある。
【０２６０】
好ましいＰＤＧＦＲ阻害剤には、ＰｆｉｚｅｒのＣＰ−６７３，４５１およびＣＰ−８６８，５９６、ならびに薬学的に許容できるその塩がある。
【０２６１】
ＴＩＥ−２阻害剤には、国際特許公開ＷＯ０２／０４４１５６、２００２年６月６日に公開、ＷＯ０３／０６６６０１、２００３年８月１４日に公開、ＷＯ０３／０７４５１５、２００３年９月１２日に公開、ＷＯ０３／０２２８５２、２００３年３月２０日に公開およびＷＯ０１／３７８３５、２００１年５月３１日に公開に記載されているようなＧＷ−６９７４６５Ａを含めたＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのベンズイミダゾールおよびピリジンがある。他のＴＩＥ−２阻害剤には、国際特許公開ＷＯ０９／６１１２６９、１９９６年４月１８日に公開に記載されているものなどのＲｅｇｅｎｅｒｏｎの生物製剤、ＡｍｇｅｎのＡＭＧ−３８６、国際特許公開ＷＯ０９／９５５３３５、ＷＯ０９／９１７７７０、ＷＯ００／０７５１３９、ＷＯ００／０２７８２２、ＷＯ００／０１７２０３およびＷＯ００／０１７２０２に記載のＡ−４２２８８５やＢＳＦ−４６６８９５などのＡｂｂｏｔｔのピロロピリミジンがある。
【０２６２】
抗ＣＴＬＡ４抗体と組み合わせた血管新生阻害剤の使用は、本明細書の他の箇所で以前に論じている。さらに、血管新生阻害剤には、それだけに限らないが、ＶＥＧＦに対するヒト化抗体であるベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）がある。ベバシズマブは、５ＦＵと組み合わせて使用することができ、結腸または直腸の転移癌の患者の第一選択治療として指示される。血管新生因子またはその受容体を直接標的とする作用物質は、自己分泌型の受容体シグナル伝達を妨害することにより、受容体応答性の血液悪性腫瘍での活性が高いことが展望される。ベバシズマブは、循環ＶＥＧＦを持続的に中和し、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および固形癌の治療に有用である可能性がある。したがって、ＣＲＣおよび他の悪性腫瘍を治療するための、５ＦＵおよびさらなる化学療法剤とさらに併用する抗ＣＴＬＡ４抗体およびベバシズマブの併用療法は、本発明によって包含される。
【０２６３】
本発明の他の実施形態では、抗血管新生作用物質は、エンザスタウリン、ミドスタウリン、ペリホシン、スタウロスポリン誘導体（ＲＯ  ３１８４２５、ＲＯ３１７５４９、ＲＯ３１８８３０やＲＯ  ３１８２２０（Ｒｏｃｈｅ）など）、テプレノン（Ｓｅｌｂｅｘ）やＵＣＮ−０１（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）などのタンパク質キナーゼＣβである。
【０２６４】
受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）は、血管新生受容体シグナル伝達の合成低分子阻害剤の種類に相当する。血液悪性腫瘍での臨床試験に入る最初の受容体アンタゴニストはＳＵ５４１６（Ｓｕｇｅｎ）であり、それは、リガンドが誘導するＶＥＧＦＲ−１およびＶＥＧＦＲ−２受容体ならびにｃ−Ｋｉｔの自己リン酸化を障害する。ＳＵ５４１６は、白血病細胞系統でＶＥＧＦが誘導するクローン原性の応答を阻害し、ＡＭＬ患者由来の骨髄芽球のアポトーシスを促進する。ＳＵ１１２４８（スニチニブ）、ＳＵ１２６６２、ＳＵ１４８１３（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４としても知られる；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＧ−０１３７３６（Ｐｆｉｚｅｒ）を含めて、他のＲＴＫＩを抗ＣＴＬＡ４抗体と組み合わせて使用して、ＡＭＬおよび他の受容体応答性の血液悪性腫瘍を治療することができる。ＣＰ−６７５，２０６は、ＲＴＫＩの中でもスニチニブ（ＳＵ１１２４８）と併用することができる。したがって、本発明は、抗ＣＴＬＡ４抗体と、例えばＳＵ−１１２４８、ＳＵ−１２６６２、ＳＵ−１４８１３、ＡＧ−０１３７３６、ならびに当技術分野で周知であり、または将来開発される他の血管新生およびシグナル伝達阻害剤を含めた少なくとも１つの抗血管新生剤および／またはシグナル伝達阻害剤の併用を包含する。
【０２６５】
前記に示したように、本発明の併用療法は、それだけに限らないが、さらなるＣＴＬＡ４抗体、異なるＣＴＬＡ４抗体、およびＣＴＬＡ４を遮断することもできる他の作用物質；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、およびαｖβ３抗体ＶＩＴＡＸＩＮなどのαｖβ３阻害剤、αｖβ５阻害剤、ｐ５３阻害剤などの抗増殖剤など、抗腫瘍免疫応答を亢進することができる他の作用物質を含めて、異常な細胞増殖または癌を治療する際に有用な他の作用物質とともに使用することができる。
【０２６６】
本発明の抗体を他の免疫調節剤と組み合わせて投与する場合、免疫調節剤は、例えば、ＣＤ４０リガンドや抗ＣＤ４０アゴニスト抗体などの樹状細胞活性化因子、ならびに抗原提示のエンハンサー、Ｔ細胞向性のエンハンサー、ＴＧＦ−β（トランスフォーミング成長因子β）やＩＬ−１０などの腫瘍関連免疫抑制因子の阻害剤からなる群から選択することができる。好ましい抗ＣＤ４０アゴニスト抗体は、それだけに限らないが、抗体３．１．１、３．１．１．Ｈ−Ａ７８Ｔ、３．１．１Ｈ−Ａ７８Ｔ−Ｖ８８Ａ−Ｖ９７Ａ、３．１．１Ｌ−Ｌ４Ｍ−Ｌ８３Ｖ、３．１．１Ｈ−Ａ７８Ｔ−Ｖ８８Ａ−Ｖ９７Ａ／３．１．１Ｌ−Ｌ４Ｍ−Ｌ８３Ｖ、７．１．２、１０．８．３、１５．１．１、２１．２．１、２１．４．１、２２．１．１、２２．１．１Ｈ−Ｃ１０９Ａ、２３．５．１、２３．２５．１、２３．２８．１、２３．２８．１Ｈ−Ｄ１６Ｅ、２３．２９．１、および２４．２．１の重鎖および軽鎖アミノ酸配列を有する抗体を含めて、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０２／３６１０７、２００２年１１月８日に出願、現在国際特許公開ＷＯ０３／０４０１７０として公開、および米国特許出願第１０／２９２，０８８号、２００２年１１月８日に出願、現在米国特許公開第２００３／０２１１１００号として公開で開示されている抗体を包含する。
【０２６７】
本治療法はまた、ＩＧＦ−１Ｒ（インスリン様成長因子１受容体）と結合することにより腫瘍の増殖を阻害する抗体または他のリガンドと併用することもできる。本発明で使用することができる特定のＩＧＦ−１Ｒ抗体には、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／５１１１３、２００１年１２月２０日に出願、国際特許公開ＷＯ０２／０５３５９６として公開、および国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００２５５５、２００４年８月３日に出願、国際特許公開ＷＯ２００５／０１６９６７として公開に記載されているものがある。好ましい抗ＩＧＦＲ−１Ｒ抗体は、例えば、抗体２．１２．１、２．１３．２、２．１４．３、３．１．１、４．９．２および４．１７．３の重鎖および軽鎖アミノ酸配列を有する抗体を包含する。
【０２６８】
ＩＧＦ−１Ｒを介するシグナル伝達を阻害するリガンドはまた、とりわけ、ＩＧＦ−１シグナル伝達を阻害する成長ホルモン類似体であるソマバート（ＰＥＧＶＩＳＯＭＡＮＴ）を含めた低分子および他のリガンドをも包含する。ＰＥＧＶＩＳＯＭＡＮＴをポリエチレングリコールと結合し、それを使用して、特に、先端巨大症を治療することができる。ＰＥＧＶＩＳＯＭＡＮＴを抗ＣＴＬＡ４抗体と同時投与して、その併用が腫瘍の増殖を阻害できるという点で癌を治療することができる。したがって、ＰＥＧＶＩＳＯＭＡＮＴは、抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体と同様に、本明細書で開示されているように抗ＣＴＬＡ４抗体と組み合わせて使用して癌を治療することができる。
【０２６９】
さらなる例示的な治療用および／または予防用抗体には、それだけに限らないが、ヒト化抗呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）モノクローナル抗体であるＳＹＮＡＧＩＳ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、メリーランド州）；キメラ抗ＴＮＦαモノクローナル抗体であるＲＥＭＩＣＡＤＥ（インフリキシマブ）（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ、ペンシルバニア州）；抗糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体であるＲＥＯＰＲＯ（アブシキシマブ）（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；ヒト化ＣＤ２５モノクローナル抗体であるＺＥＮＡＰＡＸ（ダクリズマブ）（Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、スイス）；ＡＶＡＳＴＩＮ（ベバシズマブ）；マツズマブ（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ）、ニモツズマブ、パニツムマブ、ＥＧＦＲ阻害抗体（Ａｍｇｅｎ／Ａｂｇｅｎｉｘ）；ＥＲＢＩＴＵＸ（セツキシマブ）がある。他の例は、ヒト化抗ＣＤ１８  Ｆ（ａｂ’）２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ヒト化抗ＣＤ１８  Ｆ（ａｂ’）２であるＣＤＰ８６０（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ、英国）；ＣＤ４と融合した抗ＨＩＶ  ｇｐ１２０抗体であるＰＲＯ５４２（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ／Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｓ）；ヒト抗Ｂ型肝炎ウイルス抗体であるＯＳＴＡＶＩＲ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ヒト化抗ＣＭＶ  ＩｇＧ１抗体であるＰＲＯＴＯＶＩＲ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ネズミ抗ＴＮＦ−α  Ｆ（ａｂ’）２であるＭＡＫ−１９５（ＳＥＧＡＲＤ）（Ｋｎｏｌｌ  Ｐｈａｒｍａ／ＢＡＳＦ）；抗ＣＤ１４抗体であるＩＣ１４（ＩＣＯＳ  Ｐｈａｒｍ）；ヒト化抗ＶＥＧＦ  ＩｇＧ１抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ネズミ抗ＣＡ１２５抗体であるＯＶＡＲＥＸ（Ａｌｔａｒｅｘ）；ネズミ抗１７−ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体であるＰＡＮＯＲＥＸ（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ／Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；ネズミ５抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体であるＢＥＣ２（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）；キメラ抗ＥＧＦＲ  ＩｇＧ抗体であるＩＭＣ−Ｃ２２５（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）；ヒト化αＶβ３インテグリン抗体であるＶＩＴＡＸＩＮ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）；ヒト化抗ＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体であるＣａｍｐａｔｈ  １Ｈ／ＬＤＰ−０３（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ）；ヒト化抗ＣＤ３３  ＩｇＧ抗体であるＳｍａｒｔ  Ｍ１９５（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂ／Ｋａｎｅｂｏ）；キメラ抗ＣＤ２０  ＩｇＧ１抗体であるリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）（Ｂｉｏｇｅｎ  ＩＤＥＣ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｒｏｃｈｅ／Ｚｅｔｔｙａｋｕ）；ＢＥＸＸＡＲ（１３１−Ｉ−トシツモマブ）；ベリムマブ（ＬｙｍｐｈｏＳｔａｔ−Ｂ）；ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０（ＨｕＭａｘ、Ｇｅｎｍａｂ）；Ｒ  １５９４（Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ＴＲＵ−０１５（Ｔｒｕｂｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；オクレリズマブ（ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ）（ＰＲＯ  ７０７６９）；ヒト化抗ＣＤ２２  ＩｇＧ抗体であるＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；ヒト化抗ＨＬＡ抗体であるＳｍａｒｔ  ＩＤ１０（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂ）；放射標識ネズミ抗ＨＬＡ診断用試���抗体であるＯＮＣＯＬＹＭ（Ｌｙｍ−１）（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）；ヒト抗ＩＬ８抗体であるＡＢＸ−ＩＬ８（Ａｂｇｅｎｉｘ）；ヒト化ＩｇＧ１抗体である抗ＣＤ１１ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｘｏｍａ）；ヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体であるＩＣＭ３（ＩＣＯＳ  Ｐｈａｒｍ）；霊長類化抗ＣＤ８０抗体であるＩＤＥＣ−１１４（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ／Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）；キメラＣＤ４０抗体のＳＧＮ１４（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；ヒト化抗ＣＤ４０抗体のＳＧＮ４０（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；アンタゴニストＣＤ４０抗体のＣＨＩＲ−１２．１２（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＩＳＦ−１５４（Ａｄ−ＣＤ１５４、Ｔｒａｇｅｎ）；トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）；ＡＢＩ−７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ヒト化ＣＤ４０Ｌ抗体であるＩＤＥＣ−１３１（ＩＤＥＣ／Ｅｉｓａｉ）；霊長類化抗ＣＤ４抗体であるＩＤＥＣ−１５１（ＩＤＥＣ）；霊長類化抗ＣＤ２３抗体であるＩＤＥＣ−１５２（ＩＤＥＣ／Ｓｅｉｋａｇａｋｕ）；ヒト化抗ＣＤ３  ＩｇＧであるＳＭＡＲＴ抗ＣＤ３（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂ）；ヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体である５Ｇ１．１（Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍ）；ヒト抗ＴＮＦ−α抗体であるアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ、ＣＡＴ／Ａｂｂｏｔｔ）；ヒト化抗ＴＮＦ−αのＦａｂ断片であるＣＤＰ８７０（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）；ヒト抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体であるＭＤＸ−ＣＤ４（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｅｉｓａｉ／Ｇｅｎｍａｂ）；ヒト化抗ＴＮＦ−α  ＩｇＧ４抗体であるＣＤＰ５７１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）；ヒト化抗α４β７抗体であるＬＤＰ−０２（ＬｅｕｋｏＳｉｔｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ヒト化抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体であるＯｒｔｈｏＣｌｏｎｅ  ＯＫＴ４Ａ（Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ  ＩｇＧ抗体であるＡＮＴＯＶＡ（Ｂｉｏｇｅｎ）；ヒト化抗ＶＬＡ−４  ＩｇＧ抗体であるＡＮＴＥＧＲＥＮ（Ｅｌａｎ）；ヒトＣＤ６４（ＦｃγＲ）抗体３０であるＭＤＸ−３３（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｃｅｎｔｅｏｎ）；ヒト化抗ＩＬ−５  ＩｇＧ４抗体であるＳＣＨ５５７００（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；それぞれヒト化抗ＩＬ−５およびＩＬ−４抗体であるＳＢ−２４０５６３およびＳＢ−２４０６８３（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）；ヒト化抗ＩｇＥ  ＩｇＧ１抗体であるｒｈｕＭａｂ−Ｅ２５（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｎｏｒｖａｒｔｉｓ／Ｔａｎｏｘ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）；ネズミ抗ＣＤ−１４７  ＩｇＭ抗体であるＡＢＸ−ＣＢＬ（Ａｂｇｅｎｉｘ）；ラット抗ＣＤ２  ＩｇＧ抗体であるＢＴＩ−３２２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／Ｂｉｏ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｓ）；ネズミ抗ＣＤ３  ＩｇＧ２ａ抗体であるＯｒｔｈｏｃｌｏｎｅ／ＯＫＴ３（Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；キメラ抗ＣＤ２５  ＩｇＧ１抗体であるＳＩＭＵＬＥＣＴ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍ）；ヒト化抗β２−インテグリンＩｇＧ抗体であるＬＤＰ−０１（ＬｅｕｋｏＳｉｔｅ）；ネズミ抗ＣＤ１８Ｆ（ａｂ’）２であるＡｎｔｉ−ＬＦＡ−１（Ｐａｓｔｅｕｒ−Ｍｅｒｉｅｕｘ／Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ）；ヒト抗ＴＧＦ−β２抗体であるＣＡＴ−１５２（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｂ  Ｔｅｃｈ）；およびキメラ抗���ＶＩＩ因子抗体であるＣＯＲＳＥＶＩＮ  Ｍ（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）である。上記に列挙した免疫活性剤、ならびに任意の他の免疫活性剤は、その免疫活性剤の供給業者により推奨される治療法を含めて、当業者に知られている任意の治療法に従って投与することができる。
【０２７０】
他の実施形態では、ＣＰ−６７５，２０６と組み合わせて使用する作用物質は、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲまたはｃ−ＭＥＴ）アンタゴニストである。
【０２７１】
本発明の他の実施形態では、ＣＰ−６７５，２０６またはイピリムマブをＭＡｄＣＡＭに対する抗体とともに投与して癌を治療する。
【０２７２】
抗体または他の免疫活性剤をコードするヌクレオチド配列は、当業者にとって入手可能な任意の情報から（すなわち、Ｇｅｎｂａｎｋ、文献から、または通常のクローンにより）得ることができる。特定の抗体またはそのエピトープ結合断片あるいは他の免疫活性剤をコードする核酸を含むクローンは入手できないが、抗体分子またはそのエピトープ結合断片あるいは他の免疫活性剤の配列は既知である場合、イムノグロブリンまたは他の免疫活性剤をコードする核酸は、化学合成することもでき、あるいは、例えば配列の３’および５’末端とハイブリダイズ可能な合成プライマーを使用するＰＣＲ増幅を含めた任意の方法によって、または特定の遺伝子配列に特異的なオリゴヌクレオチドプローブを使用してクローン化して、例えば抗体をコードするｃＤＮＡライブラリーからｃＤＮＡクローンを同定することによって、適切な供給源（例えば、抗体ｃＤＮＡライブラリー、あるいは抗体を発現する選択されたハイブリドーマ細胞など抗体を発現する任意の組織または細胞から作製したｃＤＮＡライブラリーまたはそれから単離された核酸、好ましくはポリＡ＋ＲＮＡ）から得ることができる。
【０２７３】
抗ＣＴＬＡ４抗体、ならびにそれとともに投与する任意の他の第２抗体はまた、例えば、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８）、インターフェロン（例えば、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ）、腫瘍壊死因子（例えば、ＴＮＦα、ＴＮＦβ）、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＧＦ−β、ＳＬＣ、内皮単球活性化タンパク質−２（ＥＭＡＰ２）、ＭＩＰ−３α、ＭＩＰ−３βなどのサイトカインまたはＨＬＡ−Ｂ７などのＭＨＣ遺伝子とともに投与することもできる。
【０２７４】
一実施形態では、ＣＴＬＡ４遮断をＩＬ−１５またはそのアゴニスト投与と同時に行って、免疫応答を増大、誘導、または延長する。これは、ＣＴＬＡ４遮断によって、移植された島細胞の拒絶が誘導され、一方、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒ過程の阻害によって、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化が阻害され、それによって免疫寛容が増大し移植片拒絶が防止されることが研究から示されたからである。すなわち、抗ＣＴＬＡ４による遮断により移植片が拒絶されるが、ＩＬ−１５の遮断は反対の効果を有していた。Ｆｅｒｒａｒｉ−Ｌａｃｒａｚら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ８２：１５１０〜１５１７頁（２００６）を参照されたい。したがって、免疫寛容の低下が所望される場合、例えば、患者における抗腫瘍免疫応答の誘導が所望される場合、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒのアゴニストと組み合わせてＣＴＬＡ４アンタゴニストを同時投与すると、治療的抗腫瘍応答を亢進することができ、どちらかの作用物質単独より大きな免疫応答をもたらすことができ、より好ましくは、各作用物質を合わせた相加効果より大きな相乗効果をもたらすことができる。したがって、本発明の一実施形態では、免疫応答を誘導、増大および／または延長する、抗ＣＴＬＡ４抗体およびＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒシグナル伝達経路のアゴニスト（例えば、とりわけ、ＩＬ−１５、アゴニスト抗ＩＬ−１５抗体、アゴニスト抗ＩＬ−１５Ｒ抗体）を含む併用療法が提供される。
【０２７５】
さらなる例示的なサイトカインには、それだけに限らないが、ＴＮＦ−α関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、ＴＮＦ−α関連活性化誘導サイトカイン（ＴＲＡＮＣＥ）、ＴＮＦ−α関連アポトーシス弱誘導因子（ＴＷＥＡＫ）、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）、ＬＴ−α、ＬＴ−β、ＯＸ４０Ｌ、ＦａｓＬ、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＡＰＲＩＬ、ＬＩＧＨＴ、ＴＬ１、ＴＮＦＳＦ１６、ＴＮＦＳＦ１７、およびＡＩＴＲ−Ｌを含めたＴＮＦファミリーの他の構成要素、またはその機能的部分がある。ＴＮＦファミリーの一般的な総説については、例えば、Ｋｗｏｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１：３４０〜３４５頁（１９９９）を参照されたい。
【０２７６】
一実施形態では、ＣＰ−６７５，２０６との併用療法で使用することができるインターフェロンおよび多数の他の免疫亢進作用物質には、それだけに限らないが、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）、またはインターフェロンγ−ｎ１、ＰＥＧイントロンＡ、およびその組合せがある。他の作用物質には、インターロイキン２アゴニスト（アルデスロイキン、ＢＡＹ−５０−４７９８、Ｃｅｐｌｅｎｅ（二塩酸ヒスタミン）、ＥＭＤ−２７３０６３、ＭＶＡ−ＨＰＶ−ＩＬ２、ＨＶＡ−Ｍｕｃ−１−ＩＬ２、インターロイキン２、テセロイキンおよびＶｉｒｕｌｉｚｉｎなど）、Ａｍｐｌｉｇｅｎ、Ｃａｎｖａｘｉｎ、ＣｅａＶａｃ（ＣＥＡ）、デニロイキン、フィルグラスチム、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（Ｇ１７ＤＴ）、ゲムツズマブオゾガマイシン、Ｇｌｕｔｏｘｉｍ（ＢＡＭ−００２）、ＧＭＫワクチン（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、Ｈｓｐ９０阻害剤（ＳｔｒｅｓｓｇｅｎのＨｓｐＥ７、ＡＧ−８５８、ＫＯＳ−９５３、ＭＶＪ−１−１やＳＴＡ−４７８３など）、イミキモド、クレスチン（ポリサッカリドＫ）、レンチナン、Ｍｅｌａｃｉｎｅ（Ｃｏｒｉｘａ）、ＭｅｌＶａｘ（ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ））、モルグラモスチム、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（ＨＳＰＰＣ−９６）、ＯｎｃｏＶＡＸ（ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬおよびＯｎｃｏＶＡＸ−Ｐｒを含む）、オレゴボマブ、サルグラモスチム、シゾフィラン、タソネルミン、ＴｈｅｒａＣｙｓ、サイマルファシン、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ピシバニール、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、ウベニメクス、ＷＦ−１０（Ｉｍｍｕｎｏｋｉｎｅ）、Ｚ−１００（ＺｅｒｉａのＡｎｃｅｒ−２０）、レナリドマイド（ＲＥＶＩＭＩＤ、Ｃｅｌｅｇｅｎｅ）、サロミド（サリドマイド）、およびその組合せがある。
【０２７７】
本発明は、抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのような抗体の組合せと、それだけに限らないが、ＣＤ４、ＣＤ２５などを含めた少なくとも１つのＴ細胞共刺激分子（本明細書で「ｃｏｓｔｉｍ」とも呼ばれる）の同時投与を含む。さらに、共刺激分子には、例えば、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ３０、ＨＬＡ−ＤＲ、ＭＨＣＩＩ、およびＬＦＡ、またはそれらに対するアゴニスト抗体がある。これらおよび他のｃｏｓｔｉｍは当技術分野で周知であり、Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｎａｔｕｒｅ  ４１０：６０４〜６０８頁（２００１）；Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：４２７〜４３４頁（２００２）；およびＺｈａｎｇら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０：３３７〜３４７頁（２００４）に記載のように十分に特徴付けられている。
【０２７８】
本発明の代替の一実施形態では、ＣＰ−６７５，２０６またはイピリムマブをヒト４−１ＢＢに対する抗体とともに投与して癌を治療する。適切な抗４−１ＢＢ抗体は、例えば、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３３５８７（ＷＯ２００５／０３５５８４として２００５年４月２１日に公開）に記載されている。そのような抗体の１つは、ＢＭＳ６６５１３である。
【０２７９】
本発明の他の実施形態では、ＣＰ−６７５，２０６またはイピリムマブをヒト粘膜アドレッシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ）に対する抗体とともに投与して癌を治療する。適切な抗ＭＡｄＣＡＭ抗体は、例えば、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０００３７０（ＷＯ２００５／０６７６２０として２００５年７月２８日に公開）に記載されている。好ましくは、抗ＭＡｄＣＡＭ抗体は、抗体１．７．２、１．８．２、６．１４．２、６．２２．２、６．３４．２、６．６７．１、６．７３．２、６．７７．１、７．１６．６、７．２０．５、７．２６．４、および９．８．２の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む抗体である。
【０２８０】
抗ＣＴＬＡ４および免疫刺激性化合物を併用すると抗腫瘍免疫応答が増大することに加えて、特定の免疫抑制性分子が抗腫瘍応答を阻害または低下できることが理解されるであろう。したがって、本発明の他の実施形態では、抗ＣＴＬＡ抗体を免疫抑制性分子の阻害剤と併用して投与する。そのような免疫抑制性分子には、それだけに限らないが、とりわけ、ＩＤＯ、ＴＧＦ−β、ＰＤ−１がある。したがって、抗ＣＴＬＡ４による遮断および他の免疫調節経路の阻害の併用は本発明に包含され、それによって、抗ＣＴＬＡ４による遮断によってもたらされる抗腫瘍応答がさらに亢進される。
【０２８１】
本明細書に記載の治療法は、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤やＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの抗血管新生剤と併用することができ、それらを本発明の方法で抗体と併せて使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（セレコキシブ）、パレコキシブ、デラコキシブ、ＡＢＴ−９６３、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＲＳ５７０６７、ＮＳ−３９８、Ｂｅｘｔｒａ（バルデコキシブ）、Ｖｉｏｘｘ（ロフェコキシブ）、ＳＤ−８３８１、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｔ−６１４、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３、ＳＣ−５８１２５およびＡｒｃｏｘｉａ（エトリコキシブ）がある。さらに、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、その内容全体がすべての目的で組み込まれている米国特許出願第１０／８０１，４４６号および第１０／８０１，４２９号で開示されている。
【０２８２】
一実施形態では、作用物質は、その内容全体がすべての目的で参照により組み込まれている米国特許第５，４６６，８２３号で開示されているセレコキシブである。他の実施形態では、作用物質は、その内容全体がすべての目的で参照により組み込まれている米国特許第５，５２１，２０７号で開示されているデラコキシブである。
【０２８３】
ＣＰ−６７５，２０６と併せて使用する他の有用な抗血管新生性阻害剤には、プロスタグランジンを作り出す酵素（シクロオキシゲナーゼＩおよびＩＩ）を非選択的に阻害し、その結果プロスタグランジンのレベルを低下させるアスピリンおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）がある。そのような作用物質には、それだけに限らないが、Ａｐｏｓｙｎ（エクシスリンド）、サルサレート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ）、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、スリンダック（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、ケトロラック（Ｔｏｒａｄｏｌ）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、およびその組合せがある。
【０２８４】
好ましい非選択的シクロオキシゲナーゼ阻害剤には、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ）、ニュープリン、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、およびその組合せがある。
【０２８５】
他の抗血管新生性化合物には、アシトレチン、アンギオスタチン、アピリジン（ａｐｌｉｄｉｎｅ）、シレングチド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）、ＣＯＬ−３、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフジノン、Ｐａｎｚｅｍ（２−メトキシエストラジオール）、ＰＦ０３４４６９６２（ＡＬＫ−１阻害剤）、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、レボマブ（ｒｅｍｏｖａｂ）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ、スクワラミン、サリドマイド、ウクライン、Ｖｉｔａｘｉｎ（α−ｖ／β−３インテグリン）、およびゾレドロン酸がある。
【０２８６】
有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤は、国際特許公開ＷＯ９６／３３１７２；ＷＯ９６／２７５８３；ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、欧州特許出願第７８０３８６号（１９９７年６月２５日に公開）、第９７３０４９７１号（１９９７年７月８日に出願）、第９９３０８６１７号（１９９９年１０月２９日に出願）、第６０６０４６号（１９９４年７月１３日に公開）、第９３１７８８号（１９９９年７月２８日に公開）、第９９３０２２３２号（１９９９年３月２５日に出願）、国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日に出願）、英国特許出願第９９１２９６１号（１９９９年６月３日に出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日に出願）、ならびに米国特許第５，８６３，９４９号および第５，８６１，５１０号に記載されている。
【０２８７】
好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性が小さい、またはないものである。より好ましい阻害剤は、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比べてＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【０２８８】
本発明で有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ  ３２−３５５５、ＲＳ  １３−０８３０、ＡＢＴ−５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ  ５１８（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａｐｒａｔａｓｔａｔ（Ａｍｇｅｎ）、ＡＺＤ  ８９５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｎｅｏｖｏｓｔａｔ（ＡＥ−９４１）、ＣＯＬ  ３（ＣｏｌｌａＧｅｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ドキシサイクリンハイクレート、ＭＰＣ  ２１３０（Ｍｙｒｉａｄ）、ＰＣＫ  ３１４５（Ｐｒｏｃｙｏｎ）、および下記のリストに列挙した化合物：
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（Ｒ）３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−ｅｎｄｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
（Ｒ）３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
ならびに前記の化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物である。
【０２８９】
他の実施形態では、作用物質はシグナル伝達阻害剤である。そのような阻害剤には、低分子、抗体、およびアンチセンス分子が含まれ、それは、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を包含する。より具体的には、シグナル伝達阻害剤には、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＥｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ−２、汎性ｅｒｂ、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害剤およびＷＮＴ経路の阻害剤、ならびにいわゆる多標的キナーゼ阻害剤がある。
【０２９０】
他の実施形態では、シグナル伝達阻害剤は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤には、米国特許第６，１９４，４３８号、２００２年２月２７日に発行；米国特許第６，２５８，８２４号、２００１年７月１０日に発行；米国特許第６，５８６，４４７号、２００３年７月１日に発行；米国特許第６，０７１，９３５号、２０００年６月６日に発行；および米国特許第６，１５０，３７７号、２０００年１１月２１日に発行で開示されその特許請求に係る化合物がある。他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤には、ＡＺＤ−３４０９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ロナファルニブ（Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）（Ｓａｒａｓａｒ）およびＲＰＲ−１１５１３５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）がある。上記の各特許出願および仮特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０２９１】
他の実施形態では、シグナル伝達阻害剤はＧＡＲＦ阻害剤である。好ましいＧＡＲＦ阻害剤（グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ阻害剤）には、ＰｆｉｚｅｒのＡＧ−２０３７（ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ））および薬学的に許容できるその塩がある。本発明の実施で有用なＧＡＲＦ阻害剤は、すべての目的でその全体が組み込まれている米国特許第５，６０８，０８２号で開示されている。
【０２９２】
他の実施形態では、シグナル伝達阻害剤はＭＥＫ阻害剤である。ＭＥＫ阻害剤には、ＰｆｉｚｅｒのＭＥＫ１／２阻害剤ＰＤ３２５９０１、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏｐｈａｒｍのＭＥＫ阻害剤ＡＲＲＹ−１４２８８６、およびその組合せがある。
【０２９３】
他の実施形態では、抗癌性シグナル伝達阻害剤はｍＴＯＲ阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤には、エベロリムス（ＲＡＤ００１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ゾタロリムス、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、Ｗｙｅｔｈ）、ＡＰ  ２３５７３（Ａｒｉａｄ）、ＡＰ２３６７５、Ａｐ２３８４１、ＴＡＦＡ  ９３、ラパマイシン（シロリムス）、およびその組合せがある。
【０２９４】
他の実施形態では、抗癌性シグナル伝達阻害剤は、ＶＸ−６８０およびその誘導体（Ｖｅｒｔｅｘ）、Ｒ  ７６３およびその誘導体（Ｒｉｇｅｌ）や、ＺＭ  ４４７４３９およびＡＺＤ  １１５２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）などのＡｕｒｏｒａ２阻害剤、またはＸＬ８４４（Ｅｘｉｌｉｘｉｓ）などのチェックポイントキナーゼ１／２阻害剤である。
【０２９５】
他の実施形態では、抗癌性シグナル伝達阻害剤は、ＡＰＩ−２、ペリホシンやＲＸ−０２０１などのＡｋｔ（タンパク質キナーゼＢ）阻害剤である。
【０２９６】
さらに、他の標的抗癌作用物質には、ソラフェニブ（ＢＡＹ−４３−９００６、Ｂａｙｅｒ／Ｏｎｙｘ）、ＧＶ−１００２、ＩＳＩＳ−２５０３、ＬＥ−ＡＯＮおよびＧＩ−４０００、ＢＭＳ  １８４４７６、ＣＣＩ  ７７９、ＤＴＩＣ、ＩＳＩＳ  ２５０３、ＯＮＹＸ  ０１５、ならびにフラボピリドールがある。
【０２９７】
本発明はまた、ＣＰ−６７５，２０６と、ＣＤＫ２阻害剤ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＺＤ−５４３８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、アルボシジブ（フラボピリドール、Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＢＭＳ−３８７，０３２（ＳＮＳ  ０３２、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ）、ＥＭ−１４２１（Ｅｒｉｍｏｓ）、インジスラム（Ｅｓａｉ）、セリシクリブ（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、ＢＩＯ  １１２（Ｏｎｃ  Ｂｉｏ）、ＵＣＮ−０１（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、およびＡＴ７５１９（Ａｓｔｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）ならびにＰｆｉｚｅｒの多標的ＣＤＫ阻害剤のＰＤ０３３２９９１およびＡＧ２４３２２などの細胞周期阻害剤とを含む方法にも関する。
【０２９８】
本発明はまた、トランスジェニックＢリンパ球免疫療法（Ｃｏｓｍｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＧＲＮ  １６３Ｌ（Ｇｅｒｏｎ）、ＧＶ１００１（Ｐｈａｒｍｅｘａ）、ＲＯ  ２５４０２０（およびその誘導体）やジアザフィロン酸などのテロメラーゼ阻害剤とともに行うＣＰ−６７５，２０６の使用にも関する。
【０２９９】
本発明はまた、それだけに限らないが、トレミフェン、ラロキシフェンを含めた抗エストロゲン、フィナステリドなどの抗アンドロゲン、ミフェプリストン、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（Ｐｒａｅｃｉｓ）、ＴＲＥＬＳＴＡＲ、ＡＴＡＭＥＳＴＡＮＥ（Ｂｉｏｍｅｄ−７７７）、ＡＴＲＡＳＥＮＴＡＮ（Ｘｉｎｌａｙ）、Ｂｏｓｅｎｔａｎ、ドキセルカルシフェロール、およびその組合せなどのホルモン、抗ホルモン、抗アンドロゲン治療用作用物質とともに行うＣＰ−６７５，２０６の使用にも関する。
【０３００】
本発明はまた、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８またはＦＫ２２８）、Ｇ２Ｍ−７７７、ＭＳ−２７５、酪酸ピバロイルオキシメチルやＰＸＤ−１０１などのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤などの遺伝子サイレンシング作用物質または遺伝子活性化作用物質とともに行うＣＰ−６７５，２０６の使用をも意図するものである。
【０３０１】
本発明はまた、ＡＤＶＥＸＩＮ（ＩＮＧ  ２０１）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（ＧｅｎｅＶｅｃ、放射線療法に反応してＴＮＦαを発現する化合物）、ＲＢ９４（Ｂａｙｌｏｒ医科大学）などの遺伝子治療用作用物質とともに行うＣＰ−６７５，２０６の使用をも意図するものである。
【０３０２】
本発明はまた、Ｏｎｃｏｎａｓｅ（ランピルナーゼ）などのリボヌクレアーゼとともに行うＣＰ−６７５，２０６の使用をも意図するものである。
【０３０３】
本発明はまた、ｂｃｌ−２アンチセンス阻害剤Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ、Ｇｅｎｔａ）などのアンチセンスオリゴヌクレオチドと一緒のＣＰ−６７５，２０６をも意図するものである。
【０３０４】
本発明はまた、ＰＳ−３４１（ＭＬＮ−３４１）やＶＥＬＣＡＤＥ（ボルテゾミブ）などのプロテアソーム作用薬と一緒のＣＰ−６７５，２０６をも意図するものである。
【０３０５】
本発明はまた、コンブレタスタチンＡ４Ｐ（Ｏｘｉｇｅｎｅ）などの抗血管作用物質と一緒のＣＰ−６７５，２０６をも意図するものである。
【０３０６】
本発明はまた、ＤＮＡ結合剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤および微小管阻害剤を含めた旧来の細胞傷害作用物質とＣＰ−６７５，２０６の併用をも意図するものである。
【０３０７】
本発明の実施形態では、癌を治療するための化学療法剤を投与している患者に抗ＣＴＬＡ４抗体を投与する。そのような化学療法剤は当技術分野で知られ、その化学療法剤には、それだけに限らないが、メトトレキセート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルバジン、エトポシド、カンプトセシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、およびドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、ドセタキセルやパクリタキセルなどのタキサン、ロイコボリン、レバミゾール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、カルムスチンおよびロムスチンなどのニトロソ尿素、Ｌ−アスパラギナーゼ、トポテカン、ナイトロジェンマスタード、サイトキサン、エトポシド、ＢＣＮＵ、ビンカアルカロイド、白金化合物、マイトマイシン、ゲムシタビン、ヘキサメチルメラミン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）；ラパチニブ（ＧＷ  ５７２０１６）；ＲＡＤ−００１（エベロリムス）；ＸＲＰ−９８８１；イキサベピロン（ＢＭＳ−２４７５５０）；ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ、２Ｃ４）；トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、ハービマイシンＡ、ゲニステイン、エルブスタチン、およびラベンダスチンＡがある。
【０３０８】
他の実施形態では、適切な化学療法剤には、それだけに限らないが、当技術分野で知られている作用物質が多数ある中でも特に、アルキル化剤：ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル）；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ））；スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン、トレオスルファン）；トリアゼン（例えば、ダカルバジン）；白金含有化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、アロプラチン、オキサリプラチン）；植物アルカロイド：ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン）；タキソイド（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）；ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤：エピポドフィリン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）（例えば、エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトセシン、カンプトセシン、クリスナトール）；マイトマイシン（例えば、マイトマイシンＣ、代謝拮抗物質）；葉酸代謝拮抗薬；ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、メトトレキセート、トリメトレキセート）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ）；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えば、ヒドロキシ尿素、デフェロキサミン）；ピリミジン類似体：ウラシル類似体（例えば、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド）；シトシン類似体（例えば、シタラビン（ａｒａ  Ｃ）、シトシンアラビノシド、フルダラビン）；プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン）；ＤＮＡ代謝拮抗物質（例えば、３−ＨＰ、２’−デオキシ−５−フルオロウリジン、５−ＨＰ、α−ＴＧＤＲ、グリシン酸アフィジコリン、ａｒａ−Ｃ、５−アザ−２’−デオキシシチジン、β−ＴＧＤＲ、シクロシチジン、グアナゾール、イノシングリコジアルデヒド、マセベシンＩＩ、ピラゾロイミダゾール）；ホルモン療法薬：受容体アンタゴニスト：抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、メゲストロール）；アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール）；ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、アバレリクス、ヒストレリン）；選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）（例えば、ラソフォキシフェン）；ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、酢酸ロイプロリド）；抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、メゲストロール、シプロテロン）；レチノイド／デルトイド：シスレチノイン酸；ビタミンＡ誘導体（例えば、全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ−ＩＶ））；ビタミンＤ３類似体（例えば、ＥＢ  １０８９、ＣＢ  １０９３、ＫＨ  １０６０）；光線力学療法薬（例えば、ベルトポルフィン（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、デメトキシ−ヒポクレリンＡ（ｄｅｍｅｔｈｏｘｙ−ｈｙｐｏｃｒｅｌｌｉｎ  Ａ）（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ））；サイトカイン、例えば、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＴＮＦβ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＧＦ−β、ＳＬＣ、ＥＭＡＰ２、ＭＩＰ−３α、ＭＩＰ−３β、ＨＬＡ−Ｂ７、ＴＮＦファミリーの他の構成要素（例えば、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＮＣＥ、ＴＷＥＡＫ、ＣＤ４０Ｌ、ＬＴ−α、ＬＴ−β、ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ４０Ｌ、ＦａｓＬ、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＡＰＲＩＬ、ＬＩＧＨＴ、ＴＬ１、ＴＮＦＳＦ１６、ＴＮＦＳＦ１７、およびＡＩＴＲ−Ｌ、またはその機能的部分）；血管新生阻害剤：アンギオスタチン（プラスミノーゲン断片）、抗血管新生性アンチトロンビンＩＩＩ、アンギオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）、ＡＢＴ−６２７、Ｂａｙ  １２−９５６６、ベネフィン、ベバシズマブ、ＢＭＳ−２７５２９１、軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）、ＣＡＩ、ＣＤ５９補体断片、ＣＥＰ−７０５５、Ｃｏｌ  ３、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン（コラーゲンＸＶＩＩＩ断片）、フィブロネクチン断片、Ｇｒｏ−β、ハロフジノン、ヘパリナーゼ、ヘパリンヘキササッカリド断片、ＨＭＶ８３３、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、ＩＭ−８６２、インターフェロンα／β／γ、インターフェロン誘導性タンパク質（ＩＰ−１０）、インターロイキン−１２、Ｋｒｉｎｇｌｅ５（プラスミノーゲン断片）、マリマスタット、メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ）、２−メトキシエストラジオール、ＭＭＩ  ２７０（ＣＧＳ  ２７０２３Ａ）、ＭｏＡｂのＩＭＣ−１Ｃ１１、ネオバスタット（Ａｅｔｅｒｎａ）、ＮＭ−３、パンゼム、ＰＩ−８８、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、血小板第４因子（ＰＦ４）、プリノマスタット、プロラクチン１６ｋＤ断片、プロリファリン（ｐｒｏｌｉｆｅｒｉｎ）関連タンパク質（ＰＲＰ）、ＰＴＫ  ７８７／ＺＫ  ２２２５９４、レチノイド、ソリマスタット（ｓｏｌｉｍａｓｔａｔ）、スクワラミン、ＳＳ  ３３０４、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、ＳＵ１２６６２、ＳＵ１４８１３、ＢＡＹ  ４３−９００６、ＡＧ−０１３７３６、テトラヒドロコルチゾール−Ｓ、テトラチオモリブデン酸塩、サリドマイド、トロンボスポンジン−１（ＴＳＰ−１）、ＴＮＰ−４７０、トランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ−ｂ）、バスキュロスタチン（ｖａｓｃｕｌｏｓｔａｔｉｎ）、バソスタチン（カルレティキュリン断片）、ＺＤ６１２６、ＺＤ  ６４７４、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）、ビスホスホネート；抗有糸分裂剤（例えば、アロコルヒチン（ａｌｌｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドルスタチン１０（ｄｏｌｓｔａｔｉｎ  １０）、マイタンシン、リゾキシン、チオコルヒチン（ｔｈｉｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、トリチルシステイン）；他の作用物質：イソプレニル化阻害剤；ドーパミン作動性神経毒素（例えば、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン）；細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）；アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）；ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）；アントラ��イクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス）；ＭＤＲ阻害剤（例えば、ベラパミル）；Ｃａ２＋ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば、カプシガルジン）；トール様受容体アゴニスト（例えば、ＰＦ０３５１２６７６またはＰＲＯＭＵＮＥとも呼ばれるＣＰＧ−７９０９；Ｃｏｌｅｙ  Ｐｈａｒｍ；Ｋｒｉｅｇ、１９９８年、「Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、４３１〜４４８頁、Ｃ．Ａ．ＳｔｅｉｎおよびＡ．Ｍ．Ｋｒｉｅｇ（編）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク州Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに総説がある）；共刺激分子（例えば、ＣＤ４、ＣＤ２５、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ３０、ＨＬＡ−ＤＲ、ＭＨＣＩＩ、およびＬＦＡ、ならびにそれに対するアゴニスト抗体）がある。
【０３０９】
本発明の方法で使用することができるさらなる抗癌剤には、それだけに限らないが、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）；酢酸アメタントロン；アミフォスチン三水和物；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；アスペルリン（ａｓｐｅｒｌｉｎ）；アザシチジン；アゼテパ（ａｚｅｔｅｐａ）；アゾトマイシン（ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ）；カルメットゲラン桿菌；バチマスタット；ベンゾデパ；ベバシズマブ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ボルテゾミブ；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カペシタビン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン（ｃａｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）；シスプラチン；クロラムブシル；クラドリビン；クロドロネート；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダルベポエチン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デクスラゾキサン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ジエチルスチルベストロール；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）；ファルモルビシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール（ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）；エルロチニブ；エリスロポエチン；塩酸エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン（ｅｔｏｐｒｉｎｅ）；エベロリムス；エキセメスタン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルガストリウム（ｆｉｌｇａｓｔｒｉｍ）（Ｇ−ＣＳＦ）；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルドロコルチゾン；フルオロウラシル；フルオキシメステロン；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；フルベストラント；ゲフィチニブ；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ゲムツズマブ；ゴセレリン；ヒドロキシ尿素；イブリツモマブチウキセタン；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；イマチニブ；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、またはｒＩＬ２を含む）；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−１ａ；インターフェロンγ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；イキサベピロン；ケトコナゾール；酢酸ランレオチド；ラパチニブ；レトロゾール；ロイコボリン；酢酸ロイプロリド；レバ��ゾール；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；メドロキシプロゲステロン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メスナ；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）；ミトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）；マイトジリン；ミトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；ミトスパー（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；マイコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オクトレオチド；オルマプラチン；オキサリプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；パミドロネート；ペグアスパルガーゼ；ＰＥＧ−Ｌ−アスパルガーゼ；ＰＥＧ−フィルグラスチム；ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）；ペンタムスチン（ｐｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ）；ペントスタチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ペルツズマブ；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィマー；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）；ペメトレキセド；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン（ｐｙｒａｚｏｆｕｒｉｎ）；ラルチトレキセド；リボプリン；リツキシマブ；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；ソマバート（ＰＥＧＶＩＳＯＭＡＮＴ）；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；スニチニブ；ストレプトゾシン；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テモゾロミド；テムシロリムス；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；サリドマイド；チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トポテカン；クエン酸トレミフェン；トラスツズマブ；トレチノイン；酢酸トレストロン（ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；トポテカン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビンエピジン（ｖｉｎｅｐｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）；硫酸ビングリシネート（ｖｉｎｇｌｙｃｉｎａｔｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）；硫酸ビンロイロシン（ｖｉｎｌｅｕｒｏｓｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン（ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）；硫酸ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾレドロネート；塩酸ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）がある。
【０３１０】
使用することができる他の抗癌薬には、それだけに限らないが、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール（ａｄｅｃｙｐｅｎｏｌ）；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子調節物質；アポトーシス制御物質；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）；アタメスタン；アトリムチン；アキシナスタチン１（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ  １）；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン（ａｚａｔｏｘｉｎ）；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール（ｂａｌａｎｏｌ）；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン（ｂｅｎｚｏｃｈｌｏｒｉｎ）；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン（ｂｅｔａ−ａｌｅｔｈｉｎｅ）；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ（ｂｉｓｔｒａｔｅｎｅ  Ａ）；ビゼレシン；ブレフレート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）；ブロプリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトセシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ  Ａ）；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ  ８１６）；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタンセラキノン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅ）；シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）；シペマイシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）；デシタビン；デヒドロダイデムニンＢ（ｄｅｈｙｄｒｏｄｉｄｅｍｎｉｎ  Ｂ）；デスロレリン；デキサメサゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアゾコン；ダイデムニンＢ；ダイドックス（ｄｉｄｏｘ）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５��アザシチジン；９−ジヒドロタキソール；ジオキサマイシン（ｄｉｏｘａｍｙｃｉｎ）；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリジン；イバンドロン酸；イダルビジン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）；イルソグラジン；イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）；イソホモハリコンドリンＢ（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ  Ｂ）；イラセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ（ｋａｈａｌａｌｉｄｅ  Ｆ）；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン（ｌｅｐｔｏｌｓｔａｔｉｎ）；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロリレン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性ジサッカリドペプチド；親油性白金化合物；リソクリンアミド７（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ  ７）；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキゾール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン（ｌｙｓｏｆｙｌｌｉｎｅ）；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；不整合二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；メトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポニン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム（ｍｙｏ���ａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；複数腫瘍抑制遺伝子１に基づく療法；マスタード抗癌剤；マイカペルオキシドＢ（ｍｙｃａｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｂ）；マイコバクテリウム（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ）細胞壁抽出物；ミリアポロン（ｍｙｒｉａｐｏｒｏｎｅ）；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン（ｎｉｓａｍｙｃｉｎ）；一酸化窒素調節物質；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン（ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ）；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン（ｏｒａｃｉｎ）；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサラロン；オキサリプラチン；オキザウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン（ｐａｌａｕａｍｉｎｅ）；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン（ｐａｒａｂａｃｔｉｎ）；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；多硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ（ｐｌａｃｅｔｉｎ  Ａ）；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡに基づく免疫調節物質；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；ミクロアルガル（ｍｉｃｒｏａｌｇａｌ）；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオチドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル酸化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ１８６；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢ１（ｒｕｂｉｇｉｎｏｎｅ  Ｂ１）；ルボキシル（ｒｕｂｏｘｙｌ）；サフィンゴール；サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣物質；セムスチン；老化由来阻害因子１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節物質；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート（ｓｏｄ���ｕｍ  ｂｏｒｏｃａｐｔａｔｅ）；酢酸フェニルナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクワラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン（ｓｕｌｆｉｎｏｓｉｎｅ）；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワンソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；タガフール；テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン（ｔｅｔｒａｚｏｍｉｎｅ）；タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物質；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン（ｔｏｐｓｅｎｔｉｎ）；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；泌尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子治療；ベラレソール；ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）；ベルジン（ｖｅｒｄｉｎ）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタクシン；ボロゾール；ザノテロン（ｚａｎｏｔｅｒｏｎｅ）；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーがある。
【０３１１】
他の特定の実施形態では、癌を治療するための放射線療法を受けている対象に抗ＣＴＬＡ４抗体および第２の治療用作用物質を含む組合せを投与する。放射線治療では、放射線は、γ線でもよく、あるいはＸ線でもよい。この方法は、外部ビーム放射線療法、放射性同位体（Ｉ−１２５、パラジウム、イリジウム）の間質内植え込み、ストロンチウム−８９などの放射性同位体、胸部放射線療法、腹腔内Ｐ−３２放射線療法、および／または全腹部および骨盤部放射線療法などの放射線療法を含む癌の治療を包含する。好ましい実施形態では、外部ビーム放射線または遠隔療法として放射線治療を行い、離れた供給源から放射線を当てる。種々の好ましい実施形態では、内部療法または近接照射療法として放射線治療を行い、放射活性供給源を癌細胞または腫瘍塊に近い体内に入れる。癌を治療するためのよく知られている放射線療法の方法に従って放射線療法を行うことができる。放射線療法の線量および照射法は、当業者により容易に決定することができ、それは、疾患の病期、および当技術分野で周知の他のファクターを基礎とする。放射線療法の一般的な全体像については、Ｈｅｌｌｍａｎ、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ：Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、第１６章、ＤｅＶｉｔａら編、第６版、２００１年、Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａを参照されたい。
【０３１２】
抗体と少なくとも１つの治療用作用物質の同時投与（併用療法）は、抗ＣＴＬＡ４抗体と１つまたは複数の治療用作用物質をどちらも含む医薬組成物の投与、および１つは抗ＣＴＬＡ４抗体を含み、その他は（複数の）治療用作用物質を含む２つ以上の別々の医薬組成物の投与を包含する。さらに、同時投与または併用（共同）療法は一般に抗体およびさらなる治療用作用物質を互いに同時に投与することを意味するが、それはまた、その治療の個々の構成成分を同時に、順次または別々に投与することをも包含する。さらに、抗体を静脈内投与し、治療用作用物質を経口投与する（例えば、エキセメスタン）場合、好ましくはその組合せを２つ別々の医薬組成物として投与することが理解される。
【０３１３】
本発明はまた、抗体および第１の治療用作用物質に加えて、これらの構成成分のうち１つまたは複数と同時に、あるいはその前および／または後に順次他の治療用作用物質を投与することをも包含する。そのような治療用作用物質には、癌ワクチン、抗血管作用物質、抗増殖剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、免疫調節剤、サイトカイン、およびそれだけに限らないが、鎮痛薬、鎮吐薬、止瀉薬やステロイドなどの対症療法をもたらす緩和剤がある。好ましい鎮吐薬には、塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン、およびメトクロプラミドがある。好ましい止瀉薬には、ジフェノキシレートおよびアトロピン（ＬＯＭＯＴＩＬ）、ロペラミド（ＩＭＭＯＤＩＵＭ）、オクトレオチド（ＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ）、オルサラジン（ＤＩＰＥＮＴＵＭ）、およびメサラミン（ＡＳＡＣＯＬ）がある。好ましいステロイドには、非吸収性ステロイドのブデソニド（ＥＮＴＯＣＯＲＴ）、全身投与用ステロイドであるデキサメサゾン（ＤＥＣＡＤＲＯＮ）およびプレドニゾン（ＭＥＴＩＣＯＲＴＥＮ）がある。
【０３１４】
各投与は、その持続時間において急速投与から持続灌流まで様々でよい。結果として、本発明の目的では、その組合せは、構成成分の物理的な結合によって得られるものに排他的に限定されず、別々に投与することができるものもあり、その投与は同時でもよく、あるいは一定期間間隔を空けてもよい。本発明に従った組成物は、好ましくは、非経口投与することができる組成物である。しかし、この組成物は、限局した局所療法の場合には経口投与してもよく、あるいは腹腔内投与してもよい。
【０３１５】
当業者には理解されるであろうが、抗ＣＴＬＡ４抗体と組み合わせて使用する治療用作用物質の選択、およびその使用のタイミングは、治療する癌の型および病期によって部分的に決定される。
【０３１６】
本発明の方法は、第一選択療法としても第二選択療法としても使用に適する。早期癌と進行（転移）癌両方の治療が本発明の範囲内にある。
【０３１７】
Ｖ．医薬組成物
本発明は、治療用作用物質、例えば、化学療法剤、他の抗体、免疫刺激作用物質、シグナル伝達阻害剤、血管新生阻害剤と一緒に、有効成分として本発明のヒト抗ＣＴＬＡ４抗体を含む医薬組成物の調製および使用を包含し、好ましくは、治療用作用物質は化学療法剤である。そのような医薬組成物は、対象への投与に適した形で、少なくとも１つの有効成分の組合せとして各有効成分だけ（例えば、有効量の抗ＣＴＬＡ４、有効量の治療用作用物質）からなるものでもよく、あるいは、医薬組成物は、有効成分、および１つまたは複数の薬学的に許容できる担体、１つまたは複数のさらなる（有効および／または非有効）成分、あるいはこれらのいくつかの組合せを含んでもよい。
【０３１８】
一実施形態では、抗体を水溶液で非経口（例えば、静脈内）投与し、一方、治療用作用物質（例えば、化学療法剤、シグナル伝達阻害剤、免疫調節剤、血管新生阻害剤など）を丸剤／カプセル剤の形で経口投与する。しかし、当業者なら、本明細書で提供される開示に基づいて、本発明がこのまたは任意の他の製剤、投与量、投与経路などに限定されないことを理解するであろう。むしろ、本発明は、それだけに限らないが、異なる製剤で異なる投与経路を介して各作用物質を別々に投与すること、ならびに、多数ある中でも特に静脈内に投与される水性組成物として単一の組成物で抗体および治療用作用物質を投与すること（例えば、治療用作用物質が、他の抗体、サイトカイン、ｃｏｓｔｉｍなどのタンパク質である場合）を含めた、治療用作用物質と併用して抗体を投与する任意の製剤または方法を包含する。したがって、下記の論述では、任意の治療用作用物質と併用する任意の抗ＣＴＬＡ４抗体の投与を含む本発明の方法を実施するための様々な製剤について記載するが、本発明は、これらの製剤に限定されず、本発明の方法での使用について本明細書で提供される教示を身につけた後当業者によって容易に決定することができる任意の製剤を含む。
【０３１９】
特定の実施形態では、抗体は、（双性イオン形を含めて）中性の形で存在してもよく、あるいは正または負に帯電した種として存在してもよい。いくつかの実施形態では、抗体は、対イオンと複合体を形成させて、薬学的に許容できる塩にすることができる。
【０３２０】
「薬学的に許容できる塩」という用語は、１つまたは複数の抗体および１つまたは複数の対イオンを含む複合体を指し、対イオンは、薬学的に許容できる無機および有機の酸および塩基に由来する。
【０３２１】
薬学的に許容できる無機塩基には、金属イオンがある。より好ましい金属イオンには、それだけに限らないが、適当なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および生理学的に許容できる他の金属イオンがある。無機塩基に由来する塩には、その通常の原子価における、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、コバルト、ニッケル、モリブデン、バナジウム、マンガン、クロム、セレン、スズ、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ルビジウム、ナトリウムおよび亜鉛がある。
【０３２２】
本発明の抗体の薬学的に許容できる酸付加塩は、それだけに限らないが、ギ酸、酢酸、アセトアミド安息香酸、アジピン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、プロピオン酸、安息香酸、樟脳酸、炭酸、シクラミン酸、デヒドロコール酸、マロン酸、エデト酸、エチル硫酸、フェンジゾ酸（ｆｅｎｄｉｚｏｉｃ）、メタリン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、タンニン酸、クエン酸、硝酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、葉酸、フマル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、ヒドロコール酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リシン酸、イソクエン酸、トリフルオロ酢酸、パモ酸、プロピオン酸、アントラニル酸、メシル酸、オロト酸、シュウ酸、オキサロ酢酸、オレイン酸、ステアリン酸、サリチル酸、アミノサリチル酸、ケイ酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ニコチン酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）、スルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸、ホスホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、アンモニウム酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、ナフタレンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、硫酸、硝酸、亜硝酸、硫酸モノメチルエステル、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β−ヒドロキシ酪酸、グリシン酸、グリシルグリシン酸、グルタミン酸、カコジル酸、ジアミノヘキサン酸、樟脳スルホン酸、グルコン酸、チオシアン酸、オキソグルタル酸、ピリドキサル５−リン酸、クロロフェノキシ酢酸、ウンデカン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸を含めた酸から調製することができる。
【０３２３】
薬学的に許容できる有機塩基には、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジベンジルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカイン、環状アミン、第四アンモニウムカチオン、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クレミゾール、２−エチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタンジアミン、ブチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペラジン、エチルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イミダゾール、イソプロピルアミン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピリジン、ピリドキシン、ネオジミウム、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メチルアミン、タウリン、コール酸塩、６−アミノ−２−メチル−２−ヘプタノール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸、ストロンチウム、トリシン、ヒドラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸、１，３−ビス［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］プロパン、４−モルホリンプロパンスルホン酸、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸、２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸、４−（Ｎ−モルホリノ）ブタンスルホン酸、３−（Ｎ，Ｎ−ビス［２−ヒドロキシエチル］アミノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸、２−ヒドロキシ−３−［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−１−プロパンスルホン酸、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）、ピペラジン−１，４−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）二水和物、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（４−ブタンスルホン酸）、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］−３−アミノプロパンスルホン酸、Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−４−アミノブタンスルホン酸、Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸、２−（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸、３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸、３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸、Ｎ−（２−アセトアミド）イミノ二酢酸、４−（シクロヘキシルアミノ）−１−ブタンスルホン酸、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］グリシン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ならびにトロメタモールがある。
【０３２４】
本発明の方法で使用する抗ＣＴＬＡ４抗体は、対象への投与に適した医薬組成物中に組み込むことができる。通常、医薬組成物は、抗体および薬学的に許容できる担体を含む。本明細書において、「薬学的に許容できる担体」は、生理学的に適合する任意のかつすべての溶媒、分散媒、被覆、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に許容できる担体の例には、１つまたは複数の水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、ならびにその組合せがある。多数の場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、マンニトールなどのポリアルコール、ソルビトール、または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。湿潤剤または乳化剤、保存剤または緩衝剤などの少量の補助物質などの薬学的に許容できる物質は、抗体または抗体の部分の貯蔵寿命または有効性を亢進する。
【０３２５】
本発明で使用する抗体および治療用作用物質は、様々な形態のものでよい。これには、例えば、液剤（例えば、注射可能かつ注入可能な液剤）、分散剤または懸濁剤、錠剤、丸剤、粉末剤、リポソームおよび坐剤などの液体、半固体、および固体の剤形がある。好ましい形態は、治療用作用物質、意図される投与形態、および治療への適用によって決まる。通常好ましい組成物は、他の抗体を用いたヒトの受動的免疫感作に使用するものに類似した組成物など、注射可能なまたは注入可能な溶剤の形態である。好ましい投与形態は、非経口（例えば、静脈内、経皮、腹腔内、筋内）投与である。好ましい実施形態では、静脈内注入または注射によって抗体を投与する。他の好ましい実施形態では、筋内または経皮注射によって抗体を投与する。
【０３２６】
治療用組成物は通常、製造および貯蔵の条件下で無菌的かつ安定でなければならない。組成物は、溶剤、マイクロエマルジョン剤、分散剤、リポソーム、または高い薬物濃度に適した他の規則正しい構造として製剤することができる。注射可能な滅菌溶剤は、必要に応じて上記に列挙した成分の１つまたはその組合せを含む適当な溶媒中に必要量の抗体を入れ、その後濾過滅菌を行うことによって調製することができる。一般に、分散剤は、基礎となる分散媒、および上記に列挙したものから必要な他の成分を含む滅菌媒体中に活性な化合物を入れることによって調製する。注射可能な滅菌溶剤調製用の滅菌粉末剤の場合では、好ましい調製方法は、予め滅菌濾過したその溶液から有効成分＋任意のさらなる所望の成分の粉末が得られる真空乾燥および凍結乾燥である。溶剤の適当な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆の使用、分散剤の場合では必要な粒子サイズの維持、および界面活性物質の使用によって維持することができる。注射可能な組成物の吸収の延長は、吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物中に含めることによってもたらすことができる。
【０３２７】
抗体は、それだけに限らないが、経口、非経口、粘膜、吸入、局所、口腔内、経鼻、および直腸投与を含めて、当技術分野で知られている様々な方法によって投与することができる。治療への適用の多くでは、好ましい投与経路／形態は経皮、筋内、静脈内または注入投与である。必要に応じて、無針注射を使用することができる。当業者には理解されるであろうが、投与経路および／または形態は、所望の結果に応じて様々となる。
【０３２８】
特定の実施形態では、植込錠、経皮貼布、およびマイクロカプセル化送達系を含めた制御放出製剤など、急速な放出から化合物を保護する担体とともに抗体を調製することができる。酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生体分解性、生体適合性のポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製する多数の方法が特許化され、または当業者に一般に知られている。例えば、「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７８）を参照されたい。
【０３２９】
抗体、サイトカインなどを含めた生体分子の経皮送達は、皮膚中にミクロンサイズの一時的な輸送経路を作り出す微小針を含み、その経路を介して大きな分子を輸送することができる。例えば、Ｂａｎｇａ、「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ａｎｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ」、第２版、Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ（編）、２００６年；Ｍａｒｔａｎｔｏら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １１２：３５７〜３６１頁（２００６）を参照されたい。一実施形態では、微小針は、ケイ素、金属またはポリマーから構成されるものを含む。他の実施形態では、皮膚中で溶解するマルトース微小針を使用して、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＣＤ４０、抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体、リツキシマブ、トラスツズマブ、ＩＬ−１５などを含めた本発明の組成物を投与することができる。
【０３３０】
さらに他の実施形態では、タンパク質、好ましくは抗ＣＴＬＡ４抗体（例えば、ＣＰ−６７５，２０６、イピリムマブなど）をコードする核酸を含めた核酸、またはＯＤＮを、微粒子銃を使用して経皮送達して、抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）および／または制御性Ｔ細胞（例えば、リンパ節中でのＴｒｅｇ）が存在する微小環境中での抗体の発現またはＯＤＮの送達をもたらすことができる。抗ＣＴＬＡ４抗体をコードする核酸を含み、かつ／あるいはＯＤＮまたは対象とするタンパク質をコードする核酸を含む金微粒子を、例えば、「遺伝子銃」（ＰＭＥＤ  Ｄｅｖｉｃｅ、例えば、モデルＮＤ−１０、ＰｏｗｄｅｒＭｅｄ  Ｌｔｄ．、英国Ｏｘｆｏｒｄ）を使用して、皮膚を介して発射する。例えば、米国特許第６，１９４，３８９号、第６，１６８，５８７号、第５，４７８，７４４号を参照されたい。一実施形態では、抗体をコードする核酸を含む微粒子およびＯＤＮを含む微粒子、またはその両方を含む微粒子がどちらも経皮送達されるように、合成オリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）トール様受容体９アゴニスト（例えば、ＰＦ０３５１２６７６）を、微粒子銃を使用して投与することができる。他の実施形態では、核酸をトランスフェクトしたＡＰＣ中でＴＡＡが発現し、ＡＰＣによってＴＡＡが提示されるように、ＴＡＡ（例えば、ｇｐ１００、チロシナーゼ、ＭＡＧＥ、ＭＡＲＴ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１など）をコードする核酸を、微粒子銃を使用して経皮送達することができる。さらに他の実施形態では、抗原（例えば、ＴＡＡ）、抗体（抗ＣＴＬＡ４、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２など）、サイトカイン（例えば、とりわけＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１５、ＴＮＦα）、ＯＤＮ（例えば、ＰＦ０３５１２６７６）、共刺激分子（例えば、ＰＤ−１、ＯＸ４０、４−１ＢＢなど）などの様々な組合せを、微粒子銃を使用して送達して、患者における抗腫瘍応答を誘導、亢進または延長することができる。
【０３３１】
投与法を調整して、最適な所望の応答をもたらすことができる。例えば、治療の状況の緊急性によって示される通りに、単回ボーラス投与を行うこともでき、いくつかに分割した投与を時間をかけて行うこともでき、あるいは投与量を比例的に増減することもできる。投与しやすく投与量が均一な単位剤形で非経口組成物を製剤すると特に有利となる。本明細書において、単位剤形とは、治療される哺乳動物対象に対する単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な薬学的担体とともに所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性化合物を含む。本発明の単位剤形の指定は、（ａ）抗体の独特の特徴および実現される特定の治療的または予防的効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の治療用のそのような活性化合物を化合する技術に固有の制限によって決定され、それらに直接依存する。
【０３３２】
緩和する状態の型および重症度によって投与値は様々でよく、単回または複数回の投与を含んでよいことに留意されたい。任意の特定の対象について、個々の必要性、および組成物の投与を行いまたは指示する者の職業的判断に従って具体的な投与法をその過程で調整すべきであり、本明細書で示した投与量の範囲は例示的なものに過ぎず、特許請求に係る組成物の範囲または実施を限定するものではないことをさらに理解されたい。
【０３３３】
一実施形態では、ｐＨが約５．０〜約６．５であり、抗体を約１ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ、ヒステジン緩衝液を約１ｍＭから約１００ｍＭ、ポリソルベート８０を約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、トレハロースを約１００ｍＭ〜約４００ｍＭ、ＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を約０．０１ｍＭ〜約１．０ｍＭ含む滅菌水溶液である製剤で抗体を投与する。例示的な製剤は、それだけに限らないが、ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００７５５１、２００６年３月２日に出願、現在ＷＯ２００６／０９６４８８として２００６年９月１４日に公開、およびＰＣＴ／ＵＳ２００６／００７５５５、２００６年３月２日に出願、現在ＷＯ２００６／０９６４９１として２００６年９月１４日に公開に記載のような製剤を包含する。
【０３３４】
他の実施形態では、ｐＨ約５〜６で、酢酸ナトリウム、ポリソルベート８０、および塩化ナトリウムとともに抗体を５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約１０ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは約１５ｍｇ／ｍｌ、はるかに好ましくは約２０ｍｇ／ｍｌ含む滅菌水溶液である静脈内製剤で抗体を投与する。好ましくは、静脈内製剤は、ｐＨ５．５で、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、１４０ｍＭの塩化ナトリウムとともに抗体を５または１０ｍｇ／ｍｌ含む滅菌水溶液である。さらに、抗ＣＴＬＡ４抗体を含む溶液は、多数の化合物の中でも特に、ヒスチジン、マンニトール、スクロース、トレハロース、グリシン、ポリ（エチレン）グリコール、ＥＤＴＡ、メチオニン、およびその任意の組合せ、ならびに関連分野で知られている多数の他の化合物を含んでよい。
【０３３５】
本発明の組成物は、キレート化剤に加えて、薬学的に許容できる抗酸化剤をさらに含んでもよい。適切な抗酸化剤には、それだけに限らないが、メチオニン、チオ硫酸ナトリウム、カタラーゼ、および白金がある。例えば、組成物は、濃度が１ｍＭ〜約１００ｍＭ、具体的には約２７ｍＭであるメチオニンを含んでよい。
【０３３６】
一実施形態では、投与の一部を抗体製剤の静脈内ボーラス投与によって行い、残りを注入によって行う。例えば、ボーラス投与として０．０１ｍｇ／ｋｇの抗体の静脈内注射を行うことができ、所定の抗体投与量の残りを静脈内注射によって投与することができる。例えば、１時間半から２時間、または５時間にわたって所定の投与量の抗体を投与することができる。
【０３３７】
治療用作用物質に関して、その作用物質が例えば低分子である場合、それは、当技術分野で周知のように、生理学的に許容できるカチオンまたはアニオンと結合したものなど、生理学的に許容できるエステルまたは塩の形態で医薬組成物中に存在し得る。
【０３３８】
本明細書に記載の医薬化合物の製剤は、薬学の分野で知られ、または今後開発される任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、有効成分を担体あるいは１つまたは複数の他の付帯成分と会合させ、次いで、必要でありまたは望ましい場合、その産物を成形または包装して、所望の単回または複数回の投与単位にするステップを含む。
【０３３９】
本発明の方法で有用な医薬組成物は、経口、直腸、経膣、非経口、局所、肺、鼻内、口腔内、眼、または他の投与経路に適した製剤として調製、包装、または販売することができる。他の意図された製剤には、発射型（ｐｒｏｊｅｃｔｅｄ）ナノ粒子、リポソーム製剤、有効成分を含む再封入赤血球、および免疫学に基づく製剤がある。
【０３４０】
本発明の医薬組成物は、単回単位投与量として、または複数の単回単位投与量として大量に調製、包装、または販売することができる。本明細書において、「単位投与量」とは、所定の量の有効成分を含む医薬組成物の別個の量である。有効成分の量は一般に、対象に投与する有効成分の投与量、または、例えばそのような投与量の２分の１や３分の１など、そのような投与量の好都合な一部と同じである。
【０３４１】
本発明の医薬組成物中での有効成分、薬学的に許容できる担体、および任意のさらなる成分の相対量は、治療する対象の本質、サイズおよび状態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて様々となる。一例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含んでよい。
【０３４２】
有効成分に加えて、本発明の医薬組成物はさらに、１つまたは複数のさらなる薬学的に活性な作用物質を含んでよい。好ましい意図されたさらなる作用物質には、鎮吐薬、止瀉薬、化学療法剤、サイトカインなどがある。
【０３４３】
従来の技術を使用して、本発明の医薬組成物の制御または持続放出製剤を作製することができる。
【０３４４】
経口投与に適した本発明の医薬組成物の製剤は、それだけに限らないが、錠剤、硬または軟カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤、またはロゼンジ剤を含めて、それぞれが所定の量の有効成分を含む別個の固体投与単位の形態で調製、包装、または販売することができる。経口投与に適した他の製剤には、それだけに限らないが、粉末または顆粒製剤、水性または油性懸濁剤、水性または油性溶剤、あるいはエマルジョン剤がある。
【０３４５】
本明細書において、「油性の」液体は、炭素含有液体分子を含み、水より低い極性を示すものである。
【０３４６】
有効成分を含む錠剤は、例えば、有効成分を、場合により１つまたは複数のさらなる成分とともに圧縮または成型することによって作製することができる。圧縮錠剤は、適切な装置中で、場合により１つまたは複数の結合剤、潤滑剤、添加剤、表面活性剤、および分散剤と混合して、粉末または顆粒製剤などの自由流動型の有効成分を圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、適切な装置中で、有効成分、薬学的に許容できる担体、および混合物を湿らせるのに少なくとも十分な液体の混合物を成型することによって作製することができる。
【０３４７】
錠剤の製造で使用する、薬学的に許容できる添加剤には、それだけに限らないが、不活性希釈剤、顆粒化剤および崩壊剤、結合剤、および潤滑剤がある。既知の分散剤には、それだけに限らないが、ジャガイモデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムがある。既知の表面活性剤には、それだけに限らないが、ラウリル硫酸ナトリウムがある。既知の希釈剤には、それだけに限らないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、およびリン酸ナトリウムがある。既知の顆粒化剤および崩壊剤には、それだけに限らないが、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸がある。既知の結合剤には、それだけに限らないが、ゼラチン、アカシア、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースがある。既知の潤滑剤には、それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ケイ酸、および滑石がある。
【０３４８】
錠剤は被覆しなくてもよく、あるいは、錠剤は対象の胃腸管中で崩壊を遅延させる既知の方法を使用して被覆することもでき、それによって有効成分の持続的な放出および吸収がもたらされる。一例として、モノステアリン酸グリセリンやジステアリン酸グリセリンなどの物質を使用して錠剤を被覆することができる。さらなる一例として、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６０，４５２号、および第４，２６５，８７４号に記載の方法を使用して錠剤を被覆して、浸透圧制御放出錠剤を形成することができる。錠剤はさらに、薬学的に洗練され風味のよい製剤にするために、甘味剤、着香料、着色剤、保存剤、またはこれらのいくつかの組合せを含んでよい。
【０３４９】
ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して、有効成分を含む硬カプセル剤を作製することができる。そのような硬カプセル剤は、有効成分を含み、さらに、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムやカオリンなどの不活性固体希釈剤を含めて、さらなる成分を含んでもよい。
【０３５０】
ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して、有効成分を含む軟ゼラチンカプセル剤を作製することができる。そのような軟カプセル剤は、水、または落花生油、液体パラフィンやオリーブ油などの油性媒体と混合することができる有効成分を含む。
【０３５１】
経口投与に適した本発明の医薬組成物の液体製剤は、液体の形で、あるいは使用前に水または他の適切な媒体で溶くことを意図した乾燥品の形で調製、包装および販売することができる。
【０３５２】
水性または油性媒体中で有効成分を懸濁させる従来の方法を使用して液体懸濁剤を調製することができる。水性媒体には、例えば、水および等張食塩水がある。油性媒体には、例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコール、落花生油、オリーブ油、ゴマ油やヤシ油などの植物油、分留植物油、および液体パラフィンなどの鉱物油がある。液体懸濁剤はさらに、それだけに限らないが、懸濁化剤、分散剤または湿潤剤、乳化剤、粘滑薬、保存剤、緩衝剤、塩、香料、着色剤、および甘味剤を含めて、１つまたは複数のさらなる成分を含んでもよい。油性懸濁剤はさらに増粘剤を含んでもよい。既知の懸濁化剤には、それだけに限らないが、ソルビトールシロップ、硬化食用脂、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体がある。既知の分散剤または湿潤剤には、それだけに限らないが、レシチンなどの天然に存在するリン脂質、脂肪酸と、長鎖脂肪族アルコールと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルと、または脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとアルキレンオキシドの縮合物（例えば、それぞれポリオキシエチレンステアレート、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）がある。既知の乳化剤には、それだけに限らないが、レシチンおよびアカシアがある。既知の保存剤には、それだけに限らないが、メチル、エチル、またはｎ−プロピル−パラ−ヒドロキシベンゾエート、アスコルビン酸、およびソルビン酸がある。既知の甘味剤には、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース、およびサッカリンがある。既知の油性懸濁剤用増粘剤には、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、およびセチルアルコールがある。
【０３５３】
液体懸濁剤と実質的に同じ方法で水性または油性溶媒に溶かした有効成分の液剤を調製することができ、その主な違いは、有効成分を溶媒中に懸濁させるのではなく溶解することである。本発明の医薬組成物の液剤は、液体懸濁剤に関して記載した各構成成分を含んでよく、懸濁化剤が必ずしも溶媒中の有効成分を溶解する助けとならないことが理解される。水性溶媒には、例えば、水および等張食塩水がある。油性溶媒には、例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコール、落花生油、オリーブ油、ゴマ油やヤシ油などの植物油、分留植物油、および液体パラフィンなどの鉱物油がある。
【０３５４】
本発明の医薬製剤の粉末および顆粒製剤は、既知の方法を使用して調製することができる。そのような製剤を対象に直接投与することができ、それを使用して、例えば錠剤を形成し、カプセル剤を充填し、あるいはそれに水性または油性媒体を添加することにより水性または油性の懸濁剤または液剤を調製することもできる。これらの各製剤はさらに、１つまたは複数の分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および保存剤を含んでよい。充填剤および甘味剤、着香料、または着色剤などのさらなる添加剤をこれらの製剤中に含めることもできる。
【０３５５】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョン剤または油中水型エマルジョン剤の形で調製、包装、または販売することもできる。その油相は、オリーブ油や落花生油などの植物油、液体パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの組合せでもよい。そのような組成物はさらに、アカシアゴムやトラガカントゴムなどの天然に存在するゴムなどの乳化剤、ダイズまたはレシチンリン脂質などの天然に存在するリン脂質、ソルビタンモノオレエートなど脂肪酸およびヘキシトール無水物の組合せに由来するエステルまたは部分エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどそのような部分エステルとエチレンオキシドの縮合物を１つまたは複数含んでよい。これらのエマルジョン剤はまた、例えば、甘味剤または着香料を含めたさらなる成分を含んでもよい。
【０３５６】
本発明の医薬組成物は、直腸投与に適した製剤で調製、包装、または販売することができる。そのような組成物は、例えば、坐剤、保持型浣腸製剤、および直腸または結腸洗浄用の液剤の形態でよい。
【０３５７】
通常の室温（すなわち、約２０℃）では固体であり対象の直腸温（すなわち、健常者で約３７℃）では液体である、薬学的に許容できる無刺激性の添加剤と有効成分を混合することによって、坐剤を作製することができる。薬学的に許容できる適切な添加剤には、それだけに限らないが、カカオバター、ポリエチレングリコール、および種々のグリセリドがある。坐剤はさらに、それだけに限らないが、抗酸化剤および保存剤を含めた種々のさらなる成分を含んでもよい。
【０３５８】
保持型浣腸製剤あるいは直腸または結腸洗浄用の液剤は、有効成分を薬学的に許容できる液体担体と混合することによって作製することができる。当技術分野で周知のように、浣腸製剤は、対象の直腸の解剖学的構造に適合した送達装置を使用して投与することができ、その装置内に包装することができる。浣腸製剤はさらに、それだけに限らないが、抗酸化剤および保存剤を含めた種々のさらなる成分を含んでもよい。
【０３５９】
本発明の医薬組成物は、経膣投与に適した製剤で調製、包装、または販売することができる。そのような組成物は、例えば、坐剤、タンポンなどの浸透性または被覆性膣挿入物質、圧注製剤、あるいは膣洗浄用のゲル剤またはクリーム剤または液剤の形態でよい。
【０３６０】
化学組成物を物質に浸透させ、またはその組成物で物質を被覆する方法は当技術分野で知られ、その方法には、それだけに限らないが、化学組成物を表面上に沈着させまたは結合する方法、物質（すなわち、生理学的に分解可能な物質など）を合成する間に物質の構造中に化学組成物を組み込む方法、およびその後の乾燥を含むまたは含まない、水性または油性の液剤または懸濁剤を吸収性物質中に吸収させる方法がある。
【０３６１】
圧注製剤または膣洗浄用の液剤は、有効成分を薬学的に許容できる液体担体と混合することによって作製することができる。当技術分野で周知のように、圧注製剤は、対象の膣の解剖学的構造に適合した送達装置を使用して投与することができ、その装置内に包装することができる。圧注製剤はさらに、それだけに限らないが、抗酸化剤、抗生物質、抗真菌剤、および保存剤を含めた種々のさらなる成分を含んでもよい。
【０３６２】
本明細書において、医薬組成物の「非経口投与」は、対象の組織を物理的に裂き、その組織の裂け目を介して医薬組成物を投与することを特徴とする任意の投与経路を含む。したがって、非経口投与には、それだけに限らないが、組成物の注射、外科的切開を介した組成物の適用、組織を貫通する非外科的創傷を介した組成物の適用などによる医薬組成物の投与が含まれる。具体的には、非経口投与は、それだけに限らないが、経皮、腹腔内、筋内、胸骨内注射、および腎臓透析注入技術を含むことを意図するものである。
【０３６３】
非経口投与に適した医薬組成物の製剤は、滅菌水や滅菌等張食塩水などの薬学的に許容できる担体と混合した有効成分を含む。そのような製剤は、ボーラス投与または持続投与に適した形で調製、包装、または販売することができる。注射可能な製剤は、アンプルや、保存剤を含む複数投与量の容器などの単位剤形で調製、包装、または販売することができる。非経口投与用の製剤には、それだけに限らないが、懸濁剤、液剤、油性または水性溶媒中のエマルジョン剤、ペースト剤、および下記で論じる植え込み可能な持続放出用製剤または生体分解性製剤がある。そのような製剤はさらに、それだけに限らないが、懸濁化剤、安定化剤、または分散剤を含めた１つまたは複数のさらなる成分を含んでもよい。非経口投与用の製剤の一実施形態では、有効成分は、適切な媒体（例えば、発熱物質を含まない滅菌水）で溶いた後、溶いた組成物を非経口投与するための乾燥させた（すなわち粉末または顆粒）形で提供される。
【０３６４】
本発明の組成物は、当技術分野で知られている様々な方法によって投与することができる。投与経路および／または形態は、所望の結果に応じて様々となる。植込錠、経皮貼布、およびマイクロカプセル化送達系を含めた制御放出製剤など、急速な放出から化合物を保護する担体とともに活性化合物を調製することができる。酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生体分解性、生体適合性のポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製する多数の方法が特許化され、または当業者に一般に知られている。そのような製剤を調製する多数の方法は、例えば、「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７８）に記載されている。医薬組成物は、好ましくはＧＭＰ条件下で製造する。
【０３６５】
医薬組成物は、水性または油性の注射可能な滅菌懸濁剤または液剤の形で調製、包装、または販売することができる。この懸濁剤または液剤は、既知の技術に従って製剤することができ、有効成分に加えて、本明細書に記載の分散剤、湿潤剤や懸濁化剤などのさらなる成分を含んでよい。そのような注射可能な滅菌製剤は、例えば水や１，３−ブタンジオールなどの非経口投与で許容できる非毒性の希釈剤または溶媒を使用して調製することができる。他の許容できる希釈剤および溶媒には、それだけに限らないが、リンガー液、等張塩化ナトリウム溶液、および合成モノまたはジグリセリドなどの不揮発性油がある。非経口投与できる他の有用な製剤には、微結晶の形で、リポソーム製剤中に、または生体分解性ポリマー系の構成成分として有効成分を含むものがある。持続放出または植え込み用の組成物は、エマルジョン、イオン交換樹脂、難溶性ポリマーや難溶性の塩などの薬学的に許容できるポリマーまたは疎水性物質を含んでよい。
【０３６６】
局所投与に適した製剤には、それだけに限らないが、擦剤、ローション剤や、クリーム剤、軟膏剤やペースト剤などの水中油型または油中水型エマルジョン剤、液剤または懸濁剤などの液体または半流動体の製剤がある。局所投与できる製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含んでよいが、有効成分の濃度は、溶媒中での溶解性の限界と同程度に高くてよい。局所投与用の製剤はさらに、本明細書に記載の１つまたは複数のさらなる成分を含んでもよい。
【０３６７】
本発明の医薬組成物は、口腔を介する肺投与に適した製剤として調製、包装、または販売することができる。そのような製剤は、有効成分を含み、直径が約０．５〜約７ｎｍであり、好ましくは約１〜約６ｎｍである乾燥粒子を含んでよい。そのような組成物は、好都合には、噴射剤の流れをそれに向けて粉末を分散することができる乾燥粉末貯蔵器を含む装置を使用する、または密閉容器内で低沸点噴射剤中に溶解しまたは懸濁させる有効成分を含む自己噴射性溶媒／粉末調合容器を使用する投与用の乾燥粉末の形態である。好ましくは、そのような粉末は、重量単位で少なくとも９８％が直径０．５ｎｍより大きく、粒子数単位で少なくとも９５％が直径７ｎｍ未満である粒子を含む。より好ましくは、重量単位で少なくとも９５％の粒子が直径１ｎｍより大きく、粒子数単位で少なくとも９０％の粒子が直径６ｎｍ未満である。乾燥粉末組成物は、好ましくは、糖などの固体の細粉希釈剤を含み、好都合には、単位剤形で提供される。
【０３６８】
低沸点噴射剤は一般に、大気圧で沸点が６５°Ｆである液体噴射剤を含む。一般に、噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を占めてよく、有効成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を占めてよい。噴射剤はさらに、液体の非イオン性または固体のアニオン性界面活性物質や固体の希釈剤（好ましくは粒子サイズが有効成分を含む粒子と同程度である）などのさらなる成分を含んでもよい。
【０３６９】
肺送達用に製剤される本発明の医薬組成物はまた、液剤または懸濁剤の液滴の形で有効成分を提供するものでもよい。そのような組成物は、無菌的でもよく、有効成分を含む水性または希釈アルコール性の溶剤または懸濁剤として調製、包装、または販売することができ、好都合には、任意の噴霧または霧化装置を使用して投与することができる。そのような製剤はさらに、それだけに限らないが、サッカリンナトリウムなどの着香料、揮発性油、緩衝剤、表面活性剤、またはメチルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤を含めた１つまたは複数のさらなる成分を含んでもよい。この投与経路で提供される液滴は、好ましくは、平均直径が約０．１〜約２００ｎｍである。
【０３７０】
肺送達に有用な本明細書に記載の製剤はまた、本発明の医薬組成物の鼻内送達にも有用である。
【０３７１】
鼻内投与に適した他の製剤は、有効成分を含み、約０．２〜５００μｍの平均粒子を有する粗末である。そのような製剤は、鼻吸入を行う方法で、すなわち鼻孔の近くに保持された粉末の容器からの鼻道を介する急速吸入によって投与する。
【０３７２】
経鼻投与に適した製剤は、例えば、最低で約０．１％（ｗ／ｗ）から最高で１００％（ｗ／ｗ）までの有効成分を含んでよく、さらに、本明細書に記載の１つまたは複数のさらなる成分を含んでもよい。
【０３７３】
本発明の医薬組成物は、口腔投与に適した製剤として調製、包装、または販売することができる。そのような製剤は、例えば、従来の方法を使用して作製される錠剤またはロゼンジ剤の形態でよく、例えば、０．１％〜２０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含んでよく、そのバランスは、口内で溶解可能なまたは分解可能な組成物を含み、本明細書に記載の１つまたは複数のさらなる成分を含んでもよい。あるいは、口腔投与に適した製剤は、有効成分を含む粉末あるいはエアロゾル化または霧化した溶剤または懸濁剤を含んでもよい。そのような粉末化、またはエアロゾル化製剤は、分散するとき、好ましくは平均粒子または液滴サイズが約０．１〜約２００ｎｍであり、さらに、本明細書に記載の１つまたは複数のさらなる成分を含んでもよい。
【０３７４】
本発明の医薬組成物は、眼への投与に適した製剤として調製、包装、または販売することができる。そのような製剤は、例えば、水性または油性の液体担体中に有効成分の液剤または懸濁剤を例えば０．１〜１．０％（ｗ／ｗ）含む点眼剤の形態でもよい。そのような点眼剤はさらに、緩衝剤、塩、あるいは本明細書に記載の１つまたは複数のさらなる他の成分を含んでもよい。眼に投与できる他の有用な製剤には、微結晶の形でまたはリポソーム製剤中に有効成分を含むものがある。
【０３７５】
本明細書において、「さらなる成分」には、それだけに限らないが、添加剤；表面活性剤；分散剤；不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤；結合剤；潤滑剤；甘味剤；着香料；着色剤；保存剤；ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物；水性の媒体および溶媒；油性の媒体および溶媒；懸濁化剤；分散剤または湿潤剤；乳化剤；粘滑薬；緩衝剤；塩；増粘剤；充填剤；乳化剤；抗酸化剤；抗生物質；抗真菌剤；安定化剤；ならびに薬学的に許容できるポリマーまたは疎水性物質の１つまたは複数が含まれる。本発明の医薬組成物中に含めることができる他の「さらなる成分」は当技術分野で知られ、例えば、参照により本明細書に組み込まれている「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｇｅｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルバニア州Ｅａｓｔｏｎ（１９８５）に記載されている。
【０３７６】
本発明の一実施形態では、ＣＰ−６７５，２０６を含む組成物は、２０ｍＭヒスチジン緩衝液、ｐＨ５．５、８４ｍｇ／ｍｌのトレハロース二水和物、０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、および０．１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム水和物を含む滅菌溶液を含む。一態様では、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明なガラス製バイアルにＣＰ−６７５，２０６を詰める。他の態様では、バイアルは、約２０ｍｇ／ｍｌのＣＰ−６７５，２０６を含み、公称上１バイアル当たり４００ｍｇ充填する。
【０３７７】
本発明の抗ＣＴＬＡ４／治療用作用物質の有効成分の組合せを動物に、好ましくはヒトに投与することができる。各有効成分の正確な投与量は、それだけに限らないが、動物の種類、治療する疾患状態の型、動物の齢数および投与経路を含む任意の数のファクターに応じて様々となる。
【０３７８】
１日に数回の頻度で抗ＣＴＬＡ４抗体を動物に投与することもでき、あるいは、１日に１回、１週間に１回、２週間に１回、１カ月に１回などのより少ない頻度で、または数カ月に１回や、さらには１年に１回以下などのさらに少ない頻度でそれを投与することもできる。投与の頻度は、当業者には容易に明らかとなり、それだけに限らないが、治療する疾患の型および重症度、動物の種類および齢数など、任意の数のファクターによって決まる。
【０３７９】
１日に数回の頻度で治療用作用物質を、好ましくは化学療法剤を動物に投与することもでき、あるいは、１日に１回、１週間に１回、２週間に１回、１カ月に１回などのより少ない頻度で、または数カ月に１回や、さらには１年に１回以下などのさらに少ない頻度でそれを投与することもできる。投与の頻度は、当業者には容易に明らかとなり、それだけに限らないが、治療する疾患の型および重症度、動物の種類および齢数など、任意の数のファクターによって決まる。
【０３８０】
別々に、異なる日にまたは１日のうちで異なる時間に投与することも、同時にまたは同じ日に投与することもできるという点で、抗体および治療用作用物質を同時投与することができる。したがって、同時投与は、２つの作用物質の投与が、他方の不在下におけるどちらかの作用物質の投与より検出可能な程度大きい治療上の利益を患者にもたらすような、抗体および治療用作用物質の投与の任意の一時的な併用を包含する。
【０３８１】
本発明の抗体−治療用作用物質の組合せを、多数の他の化合物（多数ある中で特に、他の抗ホルモン療法剤、サイトカイン、化学療法および／または抗ウイルス薬）と同時投与することができる。あるいは、抗体−治療用作用物質の併用、またはその任意の並べ替えの１時間、１日、１週間、１カ月、またはさらにそれ以上前に（複数の）化合物を投与することもできる。さらに、好ましくは放射線照射、幹細胞移植、または任意の治療用作用物質（例えば、サイトカイン、化学療法用化合物など）の投与、あるいはその任意の並べ替えを行ってから１時間、１日、１週間、またはさらにそれ以上後に（複数の）化合物を投与することができる。頻度および治療法は、当業者には容易に明らかとなり、それだけに限らないが、治療する疾患の型および重症度、動物の齢数および健康状態、投与する１つまたは複数の化合物の本質、種々の化合物の投与経路など、任意の数のファクターによって決まる。
【０３８２】
ＶＩ．キット
本発明は、アプリケーター、および本発明の方法を実施するためのその組合せの使用について記載する説明書と一緒に、本発明の治療有効量のヒト抗ＣＴＬＡ４抗体および治療有効量の治療用作用物質を含む様々なキットを含む。例示的なキットを下記に記載するが、他の有用なキットの内容は、本開示に照らして当業者には明らかとなるであろう。これらの各キットは、本発明の範囲内に含まれる。
【０３８３】
本発明は、それを必要とする患者における乳癌治療用のキットを含む。そのキットは、本発明のヒト抗ＣＴＬＡ４抗体および少なくとも１つの治療用作用物質を含む。阻害剤は、それだけに限らないが、多数ある中で特に、化学療法剤、抗体、サイトカイン、ワクチン、免疫調節物質を包含する。キットはさらに、それだけに限らないが、シリンジを含めた、キットの構成成分を患者に投与するためのアプリケーターを含む。さらに、キットは、患者の乳癌を治療するためのキットの使用について適切な情報を示す説明書を含む。
【０３８４】
より好ましくは、キットは、抗体４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．２．１（ＣＰ−６７５，２０６）、１１．６．１、１１．７．１．、１２．３．１．１、１２．９．１．１、およびイピリムマブの重鎖および軽鎖アミノ酸配列を有する抗体から選択される少なくとも１つの抗ＣＴＬＡ４抗体を含み、さらに好ましくは、抗体は、抗体４．１３．１、１１．２．１（ＣＰ−６７５，２０６）、およびイピリムマブ（ＭＤＸ−０１０）の重鎖および軽鎖アミノ酸配列を有する抗体である。好ましくは、抗体は、１１．２．１（ＣＰ−６７５，２０６）の重鎖および軽鎖配列を有する抗体である。さらに好ましくは、抗ＣＴＬＡ４抗体は、ＣＰ−６７５，２０６またはイピリムマブである。最も好ましくは、抗体はＣＰ−６７５，２０６である。
【０３８５】
キットは、癌を治療するためのさらなる治療用作用物質を任意の数含み得る。そのような作用物質は前記で示され、それには、多数ある中で特に、化学療法用化合物、癌ワクチン、シグナル伝達阻害剤、異常な細胞増殖または癌を治療する際に有用な作用物質、ＩＧＦ−１Ｒと結合することにより腫瘍の増殖を阻害する抗体または他のリガンド、およびサイトカインがある。
【０３８６】
本発明はまた、癌の治療に有効な量（例えば、１０ｍｇ／ｋｇより多く少なくとも１５ｍｇ／ｋｇである量、または１５ｍｇ／ｋｇ）のヒト抗ＣＴＬＡ４抗体、および治療有効量の第２の治療用作用物質を含む製造品（例えば、ｉ．ｖ．投与に適合する剤形）にも関する。特定の実施形態では、製造品は、ヒト抗ＣＴＬＡ４抗体、治療用作用物質、ならびに癌治療に使用する表示および／または説明書を含む１つまたは複数の容器を含む。
【０３８７】
一実施形態では、治療用作用物質は、とりわけ、ホルモン療法剤、タキサン、熱ショックタンパク質、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン療法剤（例えば、ロイプロリド）、化学療法用化合物、ビンカアルカロイド、白金化合物、癌ワクチン、腫瘍特異的抗原、血管新生阻害剤、シグナル伝達阻害剤、異常な細胞増殖または癌を治療する際に有用な作用物質、ＩＧＦ−１Ｒと結合することにより腫瘍の増殖を阻害する抗体または他のリガンド、およびサイトカインから選択される少なくとも１つの作用物質である。
【０３８８】
キットは、癌を治療するためのさらなる治療用作用物質を任意の数含み得る。そのような作用物質は前記で示され、それには、多数ある中で特に、化学療法用化合物、癌ワクチン、シグナル伝達阻害剤、異常な細胞増殖または癌を治療する際に有用な作用物質、ＩＧＦ−１Ｒと結合することにより腫瘍の増殖を阻害する抗体または他のリガンド、およびサイトカイン、および緩和ケア用薬剤（例えば、止瀉薬、鎮吐薬など）がある。
【０３８９】
本発明の他の実施形態では、キットは乳癌治療用である。キットは、抗ＣＴＬＡ４抗体およびタキサンを含む。一態様では、タキサンはドセタキセルまたはパクリタキセルである。他の態様では、治療は、局所進行性または転移性三重受容体陰性の乳癌患者を治療する第一選択療法である。
【０３９０】
一実施形態では、キットは卵巣癌治療用である。一態様では、キットは抗ＣＴＬＡ４抗体および治療用作用物質を含み、治療用作用物質はパクリタキセルである。他の態様では、キットはさらにカルボプラチンを含む。さらに他の態様では、キットは、卵巣の進行癌の第一選択治療用である。他の態様では、キットは以前のパクリタキセルに基づく療法後に悪化した患者の第二選択治療用である。
【０３９１】
本発明の実施形態では、キットは、非小細胞肺癌治療用である。一実施形態では、キットは、抗ＣＴＬＡ４抗体および化学療法剤を含み、治療用作用物質は、プラチン（例えば、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ））、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）、ペメトレキセド（ＡＬＩＭＴＡ）、およびＰＦ０３５１２６７６（ＣｐＧ−７９０９）からなる群から選択される。
【０３９２】
一実施形態では、キットは局所進行性のＩＩＩｂ期または転移性のＩＶ期のＮＳＣＬＣの第一選択治療用であり、キットは抗ＣＴＬＡ４抗体およびプラチンを含む。他の実施形態では、キットはカルボプラチンおよびパクリタキセルを含む。他の実施形態では、キットは抗体およびベバシズマブを含む。さらなる実施形態では、キットは抗体およびＰＦ０３５１２６７６を含む。本発明の他の実施形態では、キットは抗体およびスニチニブを含む。
【０３９３】
一実施形態では、キットは、白金に基づく療法に失敗した後の局所進行性のＩＩＩｂ期または転移性のＩＶ期のＮＳＣＬＣの第二選択治療用である。一実施形態では、キットは抗ＣＴＬＡ４抗体およびドセタキセルを含む。他の実施形態では、キットは抗体およびエルロチニブを含む。さらに他の実施形態では、キットは抗体およびペメトレキセドを含む。さらに他の実施形態では、キットは抗ＣＴＬＡ４抗体を含む。
【０３９４】
本発明の他の実施形態では、キットは、局所進行性のＩＩＩｂ期または転移性のＩＶ期のＮＳＣＬＣの第三選択治療用である。キットは有効量の抗ＣＴＬＡ４抗体を含む。一態様では、キットは以前に白金に基づく化学療法およびＥＧＦＲ阻害に基づく療法に失敗した後の癌治療用である。
【０３９５】
一実施形態では、キットは、膵癌治療用である。キットは抗ＣＴＬＡ４抗体および治療用作用物質を含み、作用物質はゲムシタビンである。一態様では、治療は、膵臓の局所進行性であり切除不能なＩＩ期またはＩＩＩ期、あるいは転移性のＩＶ期腺癌の第一選択療法である。
【０３９６】
一実施形態では、キットは、黒色腫治療用であり、有効量の抗ＣＴＬＡ４抗体および有効量のＩＦＮαを含む。一態様では、治療は、ＩＩ／ＩＩＩ期の黒色腫のアジュバント療法である。
【０３９７】
本発明の実施形態では、キットは、結腸直腸癌治療用である。一態様では、キットは、有効量の抗ＣＴＬＡ４抗体およびそれぞれ有効量のフルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）を含む。他の態様では、キットは、有効量の抗ＣＴＬＡ４抗体、フルオロウラシル、ロイコボリンおよびイリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩ）を含む。一態様では、治療は転移ＣＲＣの第一選択療法である。他の態様では、治療は原発腫瘍の切除を受けた患者におけるＩＩＩ期結腸癌のアジュバント療法である。
【０３９８】
他の実施形態では、キットはＣＲＣ治療用であり、有効量の抗ＣＴＬＡ４抗体および有効量のカペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）を含む。一態様では、治療は、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）またはイリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）を含む療法に不耐性である患者の第一選択療法である。
【０３９９】
下記の実験的な実施例を参照して本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は、例示の目的で提供するに過ぎず、別段の指定がない限り限定的なものではない。したがって、本発明は、下記の実施例に限定されるものと絶対にみなすべきでなく、むしろ、本明細書で提供される教示の結果明らかとなる任意のかつすべての変更形態を包含するものとみなすべきである。
【実施例１】
【０４００】
低悪性度非ホジキンリンパ腫の第一選択治療でリツキシマブと併用するＣＰ−６７５，２０６
低悪性度非ホジキンリンパ腫患者を、ＣＰ−６７５，２０６およびリツキシマブで治療する。低悪性度非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、増殖の遅い型のリンパ腫であり、Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ分類で以前は低悪性度およびいくつかの種類の中程悪性度ＮＨＬと呼ばれていたものを包含する。二次元で正確に測定することができ、そのサイズが従来のＣＴスキャンで≧２ｃｍ×１ｃｍであり、またはらせんＣＴスキャンで≧１ｃｍ×１ｃｍである少なくとも１つの病変を有する非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）に、確立されているプロトコールに従って標準的なリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）抗体療法を行う。
【０４０１】
さらに患者に、投与量約３ｍｇ／ｋｇでＣＰ−６７５，２０６のＩＶ注入（１００ｍＬ／時間）を単回行う。予防用の鎮吐薬および止瀉薬を適宜投与する。２８日後にＣＰ−６７５，２０６の投与量を漸増して、すなわち、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇで治療を反復し、その後２８日毎に、不耐性の毒性が生じずまたは疾患が悪化しない場合には最大で１２サイクル反復する。好ましくは、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇで３週間毎に４サイクル、その後は３カ月毎にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０４０２】
約３７５ｍｇ／ｍ２で１週間に１回静脈内注入によりリツキシマブを投与し、その投与を約４回または８回行う。より好ましくは、化学療法の各サイクルの１日目にリツキシマブを投与する。
【０４０３】
好ましくは、どちらかの抗体を注入する少なくとも３０分前に抗ヒスタミン剤（Ｈ１）の前投薬を患者に行う。前投薬を推奨するが、それは必須ではない。
【０４０４】
コホート当たり対象３〜６名で、投与量を倍増する計画を利用する促進型増量計画を使用して投与量を漸増する。それぞれの新しいコホート内では、対象間の待機時間は不要である。その後のコホートは、現在の投与レベルでの最初の対象が２１日間観察され、その後の対象が１４日間観察されるまで開始しなくてよい。
【０４０５】
リツキシマブおよび抗ＣＴＬＡ４抗体は、定められた通りに、順次または同時に、１回または反復して投与する。
【０４０６】
リツキシマブおよび抗ＣＴＬＡ４抗体での併用治療の後、併用療法について上記で記載したように、単剤（ＳＡ）療法として抗ＣＴＬＡ４抗体を投与する。
【０４０７】
ＣＰ−６７５，２０６は、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明な２０ｍｌガラス製バイアルで提供する。各バイアルは、２０ｍＭヒスチジン緩衝液、ＰＨ５．５、８４ｍｇ／ｍｌのトレハロース二水和物、０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、および０．１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中の、２０ｍｇ／ｍｌ（公称上１バイアル当たり４００ｍｇ充填）のＣＰ−６７５，２０６を含む。
【０４０８】
すべての患者について、米国東海岸癌臨床試験グループの一般状態（ＥＣＯＧ  ＰＳ）、生命徴候、および体重を投与前に評価し、生命徴候は、臨床的に必要であるときは投与後に反復することができる。１日目に身体検査（眼科的評価および自己免疫の徴候を含む）を行う。血液検査パネル（ヘマトクリット、ＲＢＣ計数、ＷＢＣ計数、白血球分画）、化学検査（アルカリ性ホスファターゼ、カルシウム、塩化物、ＧＧＴ、ＬＤＨ、マグネシウム、リン、ランダムグルコース（ｒａｎｄｏｍ  ｇｌｕｃｏｓｅ）、ナトリウム、尿素、尿酸）、尿検査（血液、タンパク質）、他の検査（活性化部分トロンボプラスチン時間［ＡＰＴＴ］、プロトロンビン時間（ＰＴ）、自己抗体パネル、Ｃ反応性タンパク質、ＴＳＨ、Ｔ３、Ｔ４、アミラーゼ、リパーゼ、血清Ｃ３、Ｃ４、血清Ｉｇレベル）用の試料を得る。
【０４０９】
ベースラインのヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）価を決定し、投与前に薬物動態（ＰＫ）分析用標本を得る。
【０４１０】
下記の評価項目を測定する：ＰＫパラメーター、ＨＡＨＡ、奏効率および無増悪期間。無増悪期間および全生存期間は、カプランマイヤー積極限法を使用して計算する。
【実施例２】
【０４１１】
高悪性度非ホジキンリンパ腫の第二選択治療でリツキシマブと併用するＣＰ−６７５，２０６
二次元で正確に測定することができ、そのサイズが従来のＣＴスキャンで≧２ｃｍ×１ｃｍであり、またはらせんＣＴスキャンで≧１ｃｍ×１ｃｍである少なくとも１つの病変を有する高悪性度かつＣＨＯＰ−Ｒに不応性のＮＨＬに罹患している患者に、確立されているプロトコールに従って標準的なリツキシマブ抗体療法を行う。
【０４１２】
さらに患者に、投与量約３ｍｇ／ｋｇで本明細書に記載のＣＰ−６７５，２０６のＩＶ注入（１００ｍＬ／時間）を単回行う。予防用の鎮吐薬および止瀉薬を適宜投与する。２８日後に抗ＣＴＬＡ４抗体の投与量を漸増して、すなわち、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇで治療を反復し、その後２８日毎に、不耐性の毒性が生じずまたは疾患が悪化しない場合には最大で１２サイクル反復する。好ましくは、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇで３週間毎に４サイクル、その後は３カ月毎にＣＰ−６７５，２０６を投与する。当技術分野で認められている投与法に従って、患者にリツキシマブを投与する。
【０４１３】
好ましくは、抗ＣＴＬＡ４を注入する少なくとも３０分前に抗ヒスタミン剤（Ｈ１）の前投薬を患者に行う。前投薬を推奨するが、それは必須ではない。
【０４１４】
コホート当たり対象３〜６名で、投与量を倍増する計画を利用する促進型増量計画を使用して投与量を漸増する。それぞれの新しいコホート内では、対象間の待機時間は不要である。その後のコホートは、現在の投与レベルでの最初の対象が２１日間観察され、その後の対象が１４日間観察されるまで開始しなくてよい。
【０４１５】
リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）および抗ＣＴＬＡ４抗体は、定められた通りに、順次または同時に、１回または反復して投与する。
【０４１６】
ＲＩＴＵＸＡＮおよび抗ＣＴＬＡ４抗体での併用治療の後、上記で記載したように抗ＣＴＬＡ４抗体を投与する。
【０４１７】
ＣＰ−６７５，２０６は、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明な２０ｍｌガラス製バイアルで提供する。各バイアルは、２０ｍＭヒスチジン緩衝液、ＰＨ５．５、８４ｍｇ／ｍｌのトレハロース二水和物、０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、および０．１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中の、２０ｍｇ／ｍｌ（公称上１バイアル当たり４００ｍｇ充填）のＣＰ−６７５，２０６を含む。
【０４１８】
すべての患者について、ＥＣＯＧの一般状態、生命徴候、および体重を投与前に評価し、生命徴候は、臨床的に必要であるときは投与後に反復することができる。１日目に身体検査（眼科的評価および自己免疫の徴候を含む）を行う。血液検査パネル（ヘマトクリット、ＲＢＣ計数、ＷＢＣ計数、白血球分画）、化学検査（アルカリ性ホスファターゼ、カルシウム、塩化物、ＧＧＴ、ＬＤＨ、マグネシウム、リン、ランダムグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸）、尿検査（血液、タンパク質）、他の検査（活性化部分トロンボプラスチン時間［ＡＰＴＴ］、プロトロンビン時間（ＰＴ）、自己抗体パネル、Ｃ反応性タンパク質、ＴＳＨ、Ｔ３、Ｔ４、アミラーゼ、リパーゼ、血清Ｃ３、Ｃ４、血清Ｉｇレベル）用の試料を得る。
【０４１９】
ベースラインのヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）価を決定し、投与前に薬物動態（ＰＫ）分析用標本を得る。
【０４２０】
下記の評価項目を測定する：ＰＫパラメーター、ＨＡＨＡ、奏効率および無増悪期間。無増悪期間および全生存期間は、カプランマイヤー積極限法を使用して計算する。
【実施例３】
【０４２１】
結腸直腸癌のアジュバント治療または第一選択治療で５−フルオロウラシルまたはカペシタビンと併用するＣＰ−６７５，２０６
二次元で正確に測定することができ、そのサイズが従来のＣＴスキャンで≧２ｃｍ×１ｃｍであり、またはらせんＣＴスキャンで≧１ｃｍ×１ｃｍである少なくとも１つの病変を有する結腸直腸癌（ＣＲＣ）に罹患し、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）またはイリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）に不耐性の患者に、確立されているプロトコールに従って、５ＦＵ（フルオロウラシル）またはＸＥＬＯＤＡ（カペシタビン）を使用する標準的な化学療法を行う。
【０４２２】
さらに患者に、投与量約３ｍｇ／ｋｇで本明細書に記載のＣＰ−６７５，２０６のＩＶ注入（１００ｍＬ／時間）を単回行う。予防用の鎮吐薬および止瀉薬を適宜投与する。２８日後に抗ＣＴＬＡ４抗体の投与量を漸増して、すなわち、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇで治療を反復し、その後２８日毎に、不耐性の毒性が生じずまたは疾患が悪化しない場合には最大で１２サイクル反復する。好ましくは、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇで３週間毎に４サイクル、その後は３カ月毎にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０４２３】
好ましくは、抗ＣＴＬＡ４を注入する少なくとも３０分前に抗ヒスタミン剤（Ｈ１）の前投薬を患者に行う。前投薬を推奨するが、それは必須ではない。
【０４２４】
コホート当たり対象３〜６名で、投与量を倍増する計画を利用する促進型増量計画を使用して投与量を漸増する。それぞれの新しいコホート内では、対象間の待機時間は不要である。その後のコホートは、現在の投与レベルでの最初の対象が２１日間観察され、その後の対象が１４日間観察されるまで開始しなくてよい。
【０４２５】
第二選択療法用のカペシタビンまたはアジュバント療法用の５−フルオロウラシルは、定められた通りに、ＣＰ−６７５，２０６とともに順次またはそれと同時に、１回または反復して投与する。カペシタビンおよびフルオロウラシルは、周知のプロトコール、例えば、各化合物のＦＤＡ承認表示で開示されているものに従って投与する。
【０４２６】
ＣＰ−６７５，２０６は、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明な２０ｍｌガラス製バイアルで提供する。各バイアルは、２０ｍＭヒスチジン緩衝液、ＰＨ５．５、８４ｍｇ／ｍｌのトレハロース二水和物、０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、および０．１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中の、２０ｍｇ／ｍｌ（公称上１バイアル当たり４００ｍｇ充填）のＣＰ−６７５，２０６を含む。
【０４２７】
すべての患者について、ＥＣＯＧの一般状態、生命徴候、および体重を投与前に評価し、生命徴候は、臨床的に必要であるときは投与後に反復することができる。１日目に身体検査（眼科的評価および自己免疫の徴候を含む）を行う。血液検査パネル（ヘマトクリット、ＲＢＣ計数、ＷＢＣ計数、白血球分画）、化学検査（アルカリ性ホスファターゼ、カルシウム、塩化物、ＧＧＴ、ＬＤＨ、マグネシウム、リン、ランダムグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸）、尿検査（血液、タンパク質）、他の検査（活性化部分トロンボプラスチン時間［ＡＰＴＴ］、プロトロンビン時間（ＰＴ）、自己抗体パネル、Ｃ反応性タンパク質、ＴＳＨ、Ｔ３、Ｔ４、アミラーゼ、リパーゼ、血清Ｃ３、Ｃ４、血清Ｉｇレベル）用の試料を得る。
【０４２８】
ベースラインのヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）価を決定し、投与前に薬物動態（ＰＫ）分析用標本を得る。
【０４２９】
下記の評価項目を測定する：ＰＫパラメーター、ＨＡＨＡ、奏効率および無増悪期間。無増悪期間および全生存期間は、カプランマイヤー積極限法を使用して計算する。
【実施例４】
【０４３０】
結腸直腸癌のアジュバント治療または第一選択治療でＦＯＬＦＯＸと併用するＣＰ−６７５，２０６
手術／放射線療法後、二次元で正確に測定することができ、そのサイズが従来のＣＴスキャンで≧２ｃｍ×１ｃｍであり、またはらせんＣＴスキャンで≧１ｃｍ×１ｃｍである少なくとも１つの病変を有する結腸直腸癌（ＣＲＣ）に罹患している患者に、確立されているプロトコールに従って、ＦＯＬＦＯＸ（フルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチン）を使用する標準的な化学療法を行う。
【０４３１】
さらに患者に、投与量約３ｍｇ／ｋｇで本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ４抗体のＩＶ注入（１００ｍＬ／時間）を単回行う。予防用の鎮吐薬および止瀉薬を適宜投与する。２８日後に抗ＣＴＬＡ４抗体の投与量を漸増して、すなわち、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇで治療を反復し、その後２８日毎に、不耐性の毒性が生じずまたは疾患が悪化しない場合には最大で１２サイクル反復する。好ましくは、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇで３週間毎に４サイクル、その後は３カ月毎にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０４３２】
標準的なプロトコールに従って、ＦＯＬＦＯＸまたはＦＯＬＦＩＲＩ療法を行う。簡潔に述べると、ＦＯＬＦＯＸ４では、各化学療法サイクルは、１日目における８５ｍｇ／ｍ２オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ、Ｓａｎｏｆｉ）の２時間注入、その後の１日目および２日目における２００ｍｇ／ｍ２ロイコボリンの２時間注入、その後の１日目および２日目における４００ｍｇ／ｍ２フルオロウラシルのボーラス投与、次いで連続２日間にかけて投与する６００ｍｇ／ｍ２フルオロウラシルの２２時間注入を含む（Ｄｅ  Ｇｒａｍｏｎｔ計画とも呼ばれる）。化学療法を２週間毎に反復する。
【０４３３】
例示的な投与法では、ＦＯＬＦＩＲＩは、１日目における１８０ｍｇ／ｍ２イリノテカンの９０分注入、１日目における４００ｍｇ／ｍ２フォリン酸（ロイコボリン）の２時間注入、１日目におけるロイコボリン後の４００〜５００ｍｇ／ｍ２フルオロウラシルのＩＶボーラス投与、１日目から開始するその後の４６時間にかけての連続ｉ．ｖ．投与による２４００〜３０００ｍｇ／ｍ２フルオロウラシル投与として投与する。この化学療法サイクルを２週間毎に反復する。
【０４３４】
好ましくは、抗ＣＴＬＡ４を注入する少なくとも３０分前に抗ヒスタミン剤（Ｈ１）の前投薬を患者に行う。前投薬を推奨するが、それは必須ではない。
【０４３５】
コホート当たり対象３〜６名で、投与量を倍増する計画を利用する促進型増量計画を使用して投与量を漸増する。それぞれの新しいコホート内では、対象間の待機時間は不要である。その後のコホートは、現在の投与レベルでの最初の対象が２１日間観察され、その後の対象が１４日間観察されるまで開始しなくてよい。
【０４３６】
ＦＯＬＦＯＸ療法は、定められた通りに、抗ＣＴＬＡ４抗体とともに順次またはそれと同時に、１回または反復して行う。
【０４３７】
ＣＰ−６７５，２０６は、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明な２０ｍｌガラス製バイアルで提供する。各バイアルは、２０ｍＭヒスチジン緩衝液、ＰＨ５．５、８４ｍｇ／ｍｌのトレハロース二水和物、０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、および０．１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中の、２０ｍｇ／ｍｌ（公称上１バイアル当たり４００ｍｇ充填）のＣＰ−６７５，２０６を含む。
【０４３８】
すべての患者について、ＥＣＯＧの一般状態、生命徴候、および体重を投与前に評価し、生命徴候は、臨床的に必要であるときは投与後に反復することができる。１日目に身体検査（眼科的評価および自己免疫の徴候を含む）を行う。血液検査パネル（ヘマトクリット、ＲＢＣ計数、ＷＢＣ計数、白血球分画）、化学検査（アルカリ性ホスファターゼ、カルシウム、塩化物、ＧＧＴ、ＬＤＨ、マグネシウム、リン、ランダムグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸）、尿検査（血液、タンパク質）、他の検査（活性化部分トロンボプラスチン時間［ＡＰＴＴ］、プロトロンビン時間（ＰＴ）、自己抗体パネル、Ｃ反応性タンパク質、ＴＳＨ、Ｔ３、Ｔ４、アミラーゼ、リパーゼ、血清Ｃ３、Ｃ４、血清Ｉｇレベル）用の試料を得る。
【０４３９】
ベースラインのヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）価を決定し、投与前に薬物動態（ＰＫ）分析用標本を得る。
【０４４０】
下記の評価項目を測定する：ＰＫパラメーター、ＨＡＨＡ、奏効率および無増悪期間。無増悪期間および全生存期間は、カプランマイヤー積極限法を使用して計算する。
【実施例５】
【０４４１】
膵癌治療用のＣＰ−６７５，２０６およびゲムシタビン
手術／放射線療法後、もしあれば、二次元で正確に測定することができ、そのサイズが従来のＣＴスキャンで≧２ｃｍ×１ｃｍであり、またはらせんＣＴスキャンで≧１ｃｍ×１ｃｍである少なくとも１つの病変を有する膵癌に罹患している患者に、確立されているプロトコールに従って、ゲムシタビン（例えば、ＧＥＭＺＡＲ）を含む標準的な化学療法を行う。
【０４４２】
さらに患者に、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１５ｍｇ／ｋｇの投与量で本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ４抗体のＩＶ注入を単回行う。予防用の鎮吐薬および止瀉薬を適宜投与する。所望の場合には、２８日後に抗ＣＴＬＡ４抗体の投与量を漸増して治療を反復し、その後２８日毎に、不耐性の毒性が生じずまたは疾患が悪化しない場合には最大で１２サイクル反復する。好ましくは、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇで３週間毎に４サイクル、その後は３カ月毎にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０４４３】
標準的なプロトコールに従ってゲムシタビンを投与する。より具体的には、投与量１０００ｍｇ／ｍ２で３０分にわたる静脈内注入を１週間に１回、最大７週間（または毒性のために投与量を減らしまたは投与を止めることが必要となるまで）行い、その後１週間治療を休止することによってゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ、Ｌｉｌｌｙ）を投与する。その後のサイクルは、各４週間のうち、１週間に１回、３週間連続の注入からなるべきである。最初のゲムシタビンのサイクル（７週間の治療および１週間の休止）後にＣＰ−６７５，２０６を投与し、その後３週間毎に１回投与する。
【０４４４】
好ましくは、抗ＣＴＬＡ４を注入する少なくとも３０分前に抗ヒスタミン剤（Ｈ１）の前投薬を患者に行う。前投薬を推奨するが、それは必須ではない。
【０４４５】
適当な場合には、コホート当たり対象３〜６名で、投与量を倍増する計画を利用する促進型増量計画を使用して抗体の投与量を漸増する。それぞれの新しいコホート内では、対象間の待機時間は不要である。その後のコホートは、現在の投与レベルでの最初の対象が２１日間観察され、その後の対象が１４日間観察されるまで開始しなくてよい。
【０４４６】
ＣＰ−６７５，２０６は、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明な２０ｍｌガラス製バイアルで提供する。各バイアルは、２０ｍＭヒスチジン緩衝液、ＰＨ５．５、８４ｍｇ／ｍｌのトレハロース二水和物、０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、および０．１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中の、２０ｍｇ／ｍｌ（公称上１バイアル当たり４００ｍｇ充填）のＣＰ−６７５，２０６を含む。
【０４４７】
すべての患者について、ＥＣＯＧの一般状態、生命徴候、および体重を投与前に評価し、生命徴候は、臨床的に必要であるときは投与後に反復することができる。１日目に身体検査（眼科的評価および自己免疫の徴候を含む）を行う。血液検査パネル（ヘマトクリット、ＲＢＣ計数、ＷＢＣ計数、白血球分画）、化学検査（アルカリ性ホスファターゼ、カルシウム、塩化物、ＧＧＴ、ＬＤＨ、マグネシウム、リン、ランダムグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸）、尿検査（血液、タンパク質）、他の検査（活性化部分トロンボプラスチン時間［ＡＰＴＴ］、プロトロンビン時間（ＰＴ）、自己抗体パネル、Ｃ反応性タンパク質、ＴＳＨ、Ｔ３、Ｔ４、アミラーゼ、リパーゼ、血清Ｃ３、Ｃ４、血清Ｉｇレベル）用の試料を得る。
【０４４８】
ベースラインのヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）価を決定し、投与前に薬物動態（ＰＫ）分析用標本を得る。
【０４４９】
下記の評価項目を測定する：ＰＫパラメーター、ＨＡＨＡ、奏効率および無増悪期間。無増悪期間および全生存期間は、カプランマイヤー積極限法を使用して計算する。
【実施例６】
【０４５０】
慢性骨髄性白血病の第一選択療法でメシル酸イマチニブと併用するＣＰ−６７５，２０６
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）患者に、確立されているプロトコールに従って、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）を使用する標準的な化学療法を行う。
【０４５１】
さらに患者に、投与量約３ｍｇ／ｋｇで本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ４抗体のＩＶ注入（１００ｍＬ／時間）を単回行う。予防用の鎮吐薬および止瀉薬を適宜投与する。２８日後に抗ＣＴＬＡ４抗体の投与量を漸増して、すなわち、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇで治療を反復し、その後２８日毎に、不耐性の毒性が生じずまたは疾患が悪化しない場合には最大で１２サイクル反復する。好ましくは、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇで３週間毎に４サイクル、その後は３カ月毎にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０４５２】
慢性期ＣＭＬ患者には約４００ｍｇ／日で、加速期または急性転化期にある成人患者には６００ｍｇ／日でメシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を毎日投与する。イマチニブ治療は、疾患の悪化または許容できない毒性が認められない限り継続してもよい。
【０４５３】
好ましくは、抗ＣＴＬＡ４を注入する少なくとも３０分前に抗ヒスタミン剤（Ｈ１）の前投薬を患者に行う。前投薬を推奨するが、それは必須ではない。
【０４５４】
コホート当たり対象３〜６名で、投与量を倍増する計画を利用する促進型増量計画を使用して投与量を漸増する。それぞれの新しいコホート内では、対象間の待機時間は不要である。その後のコホートは、現在の投与レベルでの最初の対象が２１日間観察され、その後の対象が１４日間観察されるまで開始しなくてよい。
【０４５５】
メシル酸イマチニブは、定められた通りに、抗ＣＴＬＡ４抗体とともに順次またはそれと同時に、１回または反復して投与する。
【０４５６】
ＣＰ−６７５，２０６は、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明な２０ｍｌガラス製バイアルで提供する。各バイアルは、２０ｍＭヒスチジン緩衝液、ＰＨ５．５、８４ｍｇ／ｍｌのトレハロース二水和物、０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、および０．１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中の、２０ｍｇ／ｍｌ（公称上１バイアル当たり４００ｍｇ充填）のＣＰ−６７５，２０６を含む。
【０４５７】
すべての患者について、ＥＣＯＧの一般状態、生命徴候、および体重を投与前に評価し、生命徴候は、臨床的に必要であるときは投与後に反復することができる。１日目に身体検査（眼科的評価および自己免疫の徴候を含む）を行う。血液検査パネル（ヘマトクリット、ＲＢＣ計数、ＷＢＣ計数、白血球分画）、化学検査（アルカリ性ホスファターゼ、カルシウム、塩化物、ＧＧＴ、ＬＤＨ、マグネシウム、リン、ランダムグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸）、尿検査（血液、タンパク質）、他の検査（活性化部分トロンボプラスチン時間［ＡＰＴＴ］、プロトロンビン時間（ＰＴ）、自己抗体パネル、Ｃ反応性タンパク質、ＴＳＨ、Ｔ３、Ｔ４、アミラーゼ、リパーゼ、血清Ｃ３、Ｃ４、血清Ｉｇレベル）用の試料を得る。
【０４５８】
ベースラインのヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）価を決定し、投与前に薬物動態（ＰＫ）分析用標本を得る。
【０４５９】
下記の評価項目を測定する：ＰＫパラメーター、ＨＡＨＡ、奏効率および無増悪期間。無増悪期間および全生存期間は、カプランマイヤー積極限法を使用して計算する。
【実施例７】
【０４６０】
慢性リンパ性白血病の第一選択療法でメシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）と併用するＣＰ−６７５，２０６
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）患者に、確立されているプロトコールに従って、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）を使用する標準的な化学療法を行う。
【０４６１】
さらに患者に、投与量約３ｍｇ／ｋｇで本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ４抗体のＩＶ注入（１００ｍＬ／時間）を単回行う。予防用の鎮吐薬および止瀉薬を適宜投与する。２８日後に抗ＣＴＬＡ４抗体の投与量を漸増して、すなわち、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇで治療を反復し、その後２８日毎に、不耐性の毒性が生じずまたは疾患が悪化しない場合には最大で１２サイクル反復する。好ましくは、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇで３週間毎に４サイクル、その後は３カ月毎にＣＰ−６７５，２０６を投与する。約４００ｍｇ／日または６００ｍｇ／日でメシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を毎日投与し、疾患の悪化または許容できない毒性が認められない限りそれを継続してもよい。
【０４６２】
好ましくは、抗ＣＴＬＡ４を注入する少なくとも３０分前に抗ヒスタミン剤（Ｈ１）の前投薬を患者に行う。前投薬を推奨するが、それは必須ではない。
【０４６３】
コホート当たり対象３〜６名で、投与量を倍増する計画を利用する促進型増量計画を使用して投与量を漸増する。それぞれの新しいコホート内では、対象間の待機時間は不要である。その後のコホートは、現在の投与レベルでの最初の対象が２１日間観察され、その後の対象が１４日間観察されるまで開始しなくてよい。
【０４６４】
ＧＬＥＥＶＥＣは、定められた通りに、抗ＣＴＬＡ４抗体とともに順次またはそれと同時に、１回または反復して投与する。
【０４６５】
ＣＰ−６７５，２０６は、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明な２０ｍｌガラス製バイアルで提供する。各バイアルは、２０ｍＭヒスチジン緩衝液、ＰＨ５．５、８４ｍｇ／ｍｌのトレハロース二水和物、０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、および０．１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中の、２０ｍｇ／ｍｌ（公称上１バイアル当たり４００ｍｇ充填）のＣＰ−６７５，２０６を含む。
【０４６６】
すべての患者について、ＥＣＯＧの一般状態、生命徴候、および体重を投与前に評価し、生命徴候は、臨床的に必要であるときは投与後に反復することができる。１日目に身体検査（眼科的評価および自己免疫の徴候を含む）を行う。血液検査パネル（ヘマトクリット、ＲＢＣ計数、ＷＢＣ計数、白血球分画）、化学検査（アルカリ性ホスファターゼ、カルシウム、塩化物、ＧＧＴ、ＬＤＨ、マグネシウム、リン、ランダムグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸）、尿検査（血液、タンパク質）、他の検査（活性化部分トロンボプラスチン時間［ＡＰＴＴ］、プロトロンビン時間（ＰＴ）、自己抗体パネル、Ｃ反応性タンパク質、ＴＳＨ、Ｔ３、Ｔ４、アミラーゼ、リパーゼ、血清Ｃ３、Ｃ４、血清Ｉｇレベル）用の試料を得る。
【０４６７】
ベースラインのヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）価を決定し、投与前に薬物動態（ＰＫ）分析用標本を得る。
【０４６８】
下記の評価項目を測定する：ＰＫパラメーター、ＨＡＨＡ、奏効率および無増悪期間。無増悪期間および全生存期間は、カプランマイヤー積極限法を使用して計算する。
【実施例８】
【０４６９】
進行性卵巣癌の第一選択療法でカルボプラチンおよびパクリタキセルと併用するＣＰ−６７５，２０６
卵巣の進行癌に罹患している患者に、確立されているプロトコールに従って、カルボプラチンおよびパクリタキセルを使用する標準的な化学療法を行う。
【０４７０】
さらに患者に、投与量約３ｍｇ／ｋｇで本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ４抗体のＩＶ注入（１００ｍＬ／時間）を単回行う。予防用の鎮吐薬および止瀉薬を適宜投与する。２８日後に抗ＣＴＬＡ４抗体の投与量を漸増して、すなわち、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇで治療を反復し、その後２８日毎に、不耐性の毒性が生じずまたは疾患が悪化しない場合には最大で１２サイクル反復する。好ましくは、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇで３週間毎に４サイクル、その後は３カ月毎にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０４７１】
例示的な投与法では、３週間毎に１７５ｍｇ／ｍ２で９０分にわたるｉ．ｖ．注入によりパクリタキセルを投与し、その後３０〜６０分にわたってカルボプラチン（時間−血中濃度曲線下面積［ＡＵＣ］が５）をｉ．ｖ．投与する。
【０４７２】
好ましくは、抗ＣＴＬＡ４を注入する少なくとも３０分前に抗ヒスタミン剤（Ｈ１）の前投薬を患者に行う。前投薬を推奨するが、それは必須ではない。
【０４７３】
コホート当たり対象３〜６名で、投与量を倍増する計画を利用する促進型増量計画を使用して投与量を漸増する。それぞれの新しいコホート内では、対象間の待機時間は不要である。その後のコホートは、現在の投与レベルでの最初の対象が２１日間観察され、その後の対象が１４日間観察されるまで開始しなくてよい。
【０４７４】
カルボプラチンおよびパクリタキセルの組合せは、定められた通りに、抗ＣＴＬＡ４抗体とともに順次またはそれと同時に、１回または反復して投与する。
【０４７５】
ＣＰ−６７５，２０６は、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明な２０ｍｌガラス製バイアルで提供する。各バイアルは、２０ｍＭヒスチジン緩衝液、ＰＨ５．５、８４ｍｇ／ｍｌのトレハロース二水和物、０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、および０．１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中の、２０ｍｇ／ｍｌ（公称上１バイアル当たり４００ｍｇ充填）のＣＰ−６７５，２０６を含む。
【０４７６】
すべての患者について、ＥＣＯＧの一般状態、生命徴候、および体重を投与前に評価し、生命徴候は、臨床的に必要であるときは投与後に反復することができる。１日目に身体検査（眼科的評価および自己免疫の徴候を含む）を行う。血液検査パネル（ヘマトクリット、ＲＢＣ計数、ＷＢＣ計数、白血球分画）、化学検査（アルカリ性ホスファターゼ、カルシウム、塩化物、ＧＧＴ、ＬＤＨ、マグネシウム、リン、ランダムグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸）、尿検査（血液、タンパク質）、他の検査（活性化部分トロンボプラスチン時間［ＡＰＴＴ］、プロトロンビン時間（ＰＴ）、自己抗体パネル、Ｃ反応性タンパク質、ＴＳＨ、Ｔ３、Ｔ４、アミラーゼ、リパーゼ、血清Ｃ３、Ｃ４、血清Ｉｇレベル）用の試料を得る。
【０４７７】
ベースラインのヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）価を決定し、投与前に薬物動態（ＰＫ）分析用標本を得る。
【０４７８】
下記の評価項目を測定する：ＰＫパラメーター、ＨＡＨＡ、奏効率および無増悪期間。無増悪期間および全生存期間は、カプランマイヤー積極限法を使用して計算する。
【実施例９】
【０４７９】
非小細胞肺癌の第一選択療法で、カルボプラチンおよびパクリタキセルおよびベバシズマブ、ＰＦ０３５１２６７６、またはスニチニブと併用するＣＰ−６７５，２０６
局所進行性のＩＩＩｂ期、または転移性のＩＶ期のＮＳＣＬＣに罹患している患者に、確立されているプロトコールに従って、カルボプラチンおよびパクリタキセルを使用する標準的な化学療法を行う。
【０４８０】
さらに患者に、投与量約１５ｍｇ／ｋｇで本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ４抗体のＩＶ注入（１００ｍＬ／時間）を単回行う。予防用の鎮吐薬および止瀉薬を適宜投与する。２８日後に治療を反復し、不耐性の毒性が生じずまたは疾患が悪化しない場合にはそれを約１２サイクル反復する。好ましくは、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇで３週間毎に４サイクル、その後は３カ月毎にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０４８１】
さらに患者に、確立されているプロトコールに従って、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）、ＰＦ０３５１２６７６、またはスニチニブを投与する。ベバシズマブは、約５ｍｇ／ｋｇでｉ．ｖ．注入により、疾患の悪化が検出されるまで１４日毎に投与することができる。スニチニブは、１日１回５０ｍｇの経口投与として、４週間の治療、その後２週間の休止の予定で投与することができる。スニチニブは、食事した状態で投与してもよく、あるいは絶食状態で投与してもよい。個々の安全性および忍容性に基づいて変化量１２．５ｍｇの投与量の増減が推奨される。例示的なカルボプラチンおよびパクリタキセルの投与法は、上記で示した通りである。
【０４８２】
好ましくは、抗ＣＴＬＡ４を注入する少なくとも３０分前に抗ヒスタミン剤（Ｈ１）の前投薬を患者に行う。前投薬を推奨するが、それは必須ではない。
【０４８３】
カルボプラチンおよびパクリタキセルの組合せは、定められた通りに、抗ＣＴＬＡ４抗体とともに順次またはそれと同時に、１回または反復して投与する。同様に、ベバシズマブ、スニチニブ、またはＰＦ０３５１２６７６も、指示通りに、抗ＣＴＬＡ４−カルボプラチン−パクリタキセルとともに順次またはそれと同時に、１回または反復して投与する。
【０４８４】
ＣＰ−６７５，２０６は、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明な２０ｍｌガラス製バイアルで提供する。各バイアルは、２０ｍＭヒスチジン緩衝液、ＰＨ５．５、８４ｍｇ／ｍｌのトレハロース二水和物、０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、および０．１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中の、２０ｍｇ／ｍｌ（公称上１バイアル当たり４００ｍｇ充填）のＣＰ−６７５，２０６を含む。
【０４８５】
すべての患者について、ＥＣＯＧの一般状態、生命徴候、および体重を投与前に評価し、生命徴候は、臨床的に必要であるときは投与後に反復することができる。１日目に身体検査（眼科的評価および自己免疫の徴候を含む）を行う。血液検査パネル（ヘマトクリット、ＲＢＣ計数、ＷＢＣ計数、白血球分画）、化学検査（アルカリ性ホスファターゼ、カルシウム、塩化物、ＧＧＴ、ＬＤＨ、マグネシウム、リン、ランダムグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸）、尿検査（血液、タンパク質）、他の検査（活性化部分トロンボプラスチン時間［ＡＰＴＴ］、プロトロンビン時間（ＰＴ）、自己抗体パネル、Ｃ反応性タンパク質、ＴＳＨ、Ｔ３、Ｔ４、アミラーゼ、リパーゼ、血清Ｃ３、Ｃ４、血清Ｉｇレベル）用の試料を得る。
【０４８６】
ベースラインのヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）価を決定し、投与前に薬物動態（ＰＫ）分析用標本を得る。
【０４８７】
下記の評価項目を測定する：ＰＫパラメーター、ＨＡＨＡ、奏効率および無増悪期間。無増悪期間および全生存期間は、カプランマイヤー積極限法を使用して計算する。
【実施例１０】
【０４８８】
非小細胞肺癌の第二選択療法で、ドセタキセル、エルロチニブまたはペメトレキセドと併用するＣＰ−６７５，２０６
局所進行性のＩＩＩｂ期、または転移性のＩＶ期のＮＳＣＬＣに罹患し、以前白金に基づく化学療法に失敗している患者に、確立されているプロトコールに従って、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、またはペメトレキセド（ＡＬＩＭＴＡ）の１つを使用する標準的な化学療法を行う。
【０４８９】
さらに患者に、投与量約１５ｍｇ／ｋｇで本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ４抗体のＩＶ注入（１００ｍＬ／時間）を単回行う。予防用の鎮吐薬および止瀉薬を適宜投与する。２８日後に治療を反復し、不耐性の毒性が生じずまたは疾患が悪化しない場合にはそれを約１２サイクル反復する。好ましくは、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇで３週間毎に４サイクル、その後は３カ月毎にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０４９０】
ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）は、約７５ｍｇ／ｍ２で、１時間にわたるｉ．ｖ．注入により３週間毎に投与する。エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ、ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍｓ．）は、食物摂取から少なくとも１時間または２時間後に行う１日１回約１５０ｍｇの投与として投与する。治療は、疾患の悪化または許容できない毒性が生じるまで継続すべきである。ペメトレキセド（ＡＬＩＭＴＡ、Ｌｉｌｌｙ）は、投与量約５００ｍｇ／ｍ２で、１０分間にわたるｉ．ｖ．注入として、２１日の各サイクルの１日目に投与する。
【０４９１】
好ましくは、抗ＣＴＬＡ４を注入する少なくとも３０分前に抗ヒスタミン剤（Ｈ１）の前投薬を患者に行う。前投薬を推奨するが、それは必須ではない。
【０４９２】
ドセタキセル、エルロチニブまたはペメトレキセドは、定められた通りに、抗ＣＴＬＡ４抗体とともに順次またはそれと同時に、１回または反復して投与する。
【０４９３】
ＣＰ−６７５，２０６は、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明な２０ｍｌガラス製バイアルで提供する。各バイアルは、２０ｍＭヒスチジン緩衝液、ＰＨ５．５、８４ｍｇ／ｍｌのトレハロース二水和物、０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、および０．１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中の、２０ｍｇ／ｍｌ（公称上１バイアル当たり４００ｍｇ充填）のＣＰ−６７５，２０６を含む。
【０４９４】
すべての患者について、ＥＣＯＧの一般状態、生命徴候、および体重を投与前に評価し、生命徴候は、臨床的に必要であるときは投与後に反復することができる。１日目に身体検査（眼科的評価および自己免疫の徴候を含む）を行う。血液検査パネル（ヘマトクリット、ＲＢＣ計数、ＷＢＣ計数、白血球分画）、化学検査（アルカリ性ホスファターゼ、カルシウム、塩化物、ＧＧＴ、ＬＤＨ、マグネシウム、リン、ランダムグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸）、尿検査（血液、タンパク質）、他の検査（活性化部分トロンボプラスチン時間［ＡＰＴＴ］、プロトロンビン時間（ＰＴ）、自己抗体パネル、Ｃ反応性タンパク質、ＴＳＨ、Ｔ３、Ｔ４、アミラーゼ、リパーゼ、血清Ｃ３、Ｃ４、血清Ｉｇレベル）用の試料を得る。
【０４９５】
ベースラインのヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）価を決定し、投与前に薬物動態（ＰＫ）分析用標本を得る。
【０４９６】
下記の評価項目を測定する：ＰＫパラメーター、ＨＡＨＡ、奏効率および無増悪期間。無増悪期間および全生存期間は、カプランマイヤー積極限法を使用して計算する。
【実施例１１】
【０４９７】
非小細胞肺癌の治療で白金に基づく化学療法と併用するＣＰ−６７５，２０６
局所進行性のＩＩＩｂ期（浸出を伴う）、または転移性のＩＶ期のＮＳＣＬＣに罹患し、以前白金に基づく化学療法の第一選択療法に応答したが、その後安定したままである患者に、第一選択の白金に基づく療法の失敗後少なくとも約３週間経ってからであるが約６週間を超えない間にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０４９８】
さらに患者に、投与量約１５ｍｇ／ｋｇで本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ４抗体のＩＶ注入（１００ｍＬ／時間）を単回行う。予防用の鎮吐薬および止瀉薬を適宜投与する。２８日後に治療を反復し、不耐性の毒性が生じずまたは疾患が悪化しない場合にはそれを約１２サイクル反復する。好ましくは、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇで３週間毎に４サイクル、その後は３カ月毎にＣＰ−６７５，２０６を投与する。
【０４９９】
好ましくは、抗ＣＴＬＡ４を注入する少なくとも３０分前に抗ヒスタミン剤（Ｈ１）の前投薬を患者に行う。前投薬を推奨するが、それは必須ではない。
【０５００】
ドセタキセル、エルロチニブまたはペメトレキセドは、定められた通りに、抗ＣＴＬＡ４抗体とともに順次またはそれと同時に、１回または反復して投与する。
【０５０１】
ＣＰ−６７５，２０６は、ゴム栓およびアルミニウムのシール付きの透明な２０ｍｌガラス製バイアルで提供する。各バイアルは、２０ｍＭヒスチジン緩衝液、ＰＨ５．５、８４ｍｇ／ｍｌのトレハロース二水和物、０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、および０．１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中の、２０ｍｇ／ｍｌ（公称上１バイアル当たり４００ｍｇ充填）のＣＰ−６７５，２０６を含む。
【０５０２】
すべての患者について、ＥＣＯＧの一般状態、生命徴候、および体重を投与前に評価し、生命徴候は、臨床的に必要であるときは投与後に反復することができる。１日目に身体検査（眼科的評価および自己免疫の徴候を含む）を行う。血液検査パネル（ヘマトクリット、ＲＢＣ計数、ＷＢＣ計数、白血球分画）、化学検査（アルカリ性ホスファターゼ、カルシウム、塩化物、ＧＧＴ、ＬＤＨ、マグネシウム、リン、ランダムグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸）、尿検査（血液、タンパク質）、他の検査（活性化部分トロンボプラスチン時間［ＡＰＴＴ］、プロトロンビン時間（ＰＴ）、自己抗体パネル、Ｃ反応性タンパク質、ＴＳＨ、Ｔ３、Ｔ４、アミラーゼ、リパーゼ、血清Ｃ３、Ｃ４、血清Ｉｇレベル）用の試料を得る。
【０５０３】
ベースラインのヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）価を決定し、投与前に薬物動態（ＰＫ）分析用標本を得る。
【０５０４】
下記の評価項目を測定する：ＰＫパラメーター、ＨＡＨＡ、奏効率および無増悪期間。無増悪期間および全生存期間は、カプランマイヤー積極限法を使用して計算する。
【実施例１２】
【０５０５】
抗ＣＴＬＡ４抗体によるＣＴＬＡ４遮断に関連する下痢の自然経過
免疫活性化から生じる下痢は、ＣＴＬＡ４遮断に関連付けられてきた。例えば、イピリムマブ（ＭＤＸ−０１０）を投与しているＩＶ期の黒色腫患者では、幾名かの患者が第３／４度の自己免疫性全腸炎および重度の下痢を発症した（Ａｔｔｉａら、２００５年）。固形癌患者（ｎ＝３９）に投与量最大１５ｍｇ／ｋｇでＣＰ−６７５，２０６を単回投与した第Ｉ相試験では、第３度の３例を含めて９例の下痢が報告された（Ｒｉｂａｓら、２００５年）。大規模な第Ｉ／ＩＩ相試験において、ＣＰ−６７５，２０６を投与している患者での下痢の発生率および重症度を評価した。
【０５０６】
ＥＣＯＧ  ＰＳ≦１であるＩＩＩ期（切除不能）またはＩＶ期の黒色腫患者でＣＰ−６７５，２０６の非盲検第Ｉ／ＩＩ相試験を行った。第ＩＩ相の投与で治療された患者で下痢を評価した：第Ｉ相では１０ｍｇ／ｋｇ、１カ月に１回（Ｑ１Ｍ）（ｎ＝２２）、あるいは第ＩＩ相では１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ１Ｍ（ｎ＝４４）または１５ｍｇ／ｋｇ、３カ月毎に１回（Ｑ３Ｍ）（ｎ＝４５）。
【０５０７】
第Ｉ相での１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ１Ｍ（１０Ｑ１Ｍ）で中央値３．５回（範囲、１〜１８回）、第ＩＩ相での１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ１Ｍで３回（範囲、１〜２６回）、および１５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｍ（１５Ｑ３Ｍ）で１回（範囲、１〜９回）の投与が、投与のコンプライアンスが１００％の状態で行われた。患者１１１名のうち４３名（３９％）で治療に関連する下痢が報告され、第３度の下痢は患者１４名（１３％）で起こった。１名の患者は第４度の結腸炎となり、結腸切除が行われた。各投与群で（すべての度数の）下痢が同様の頻度で起こった。しかし、治療に関連する第３度の下痢は、第Ｉ相での１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ１Ｍで治療した患者の１８％、および第ＩＩ相での１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ１Ｍで治療した患者の１４％と比較して、１５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｍで治療した患者では８％で起こった。客観的に奏効した患者９名の間で、８名が下痢を経験した（そのうち３名が第３度であった）。大部分の症例（６５％）が軽度から中等度の重症度であり、発症までの期間の中央値は５１日（範囲、１〜５８３日）で回復までの期間は８日（範囲、１〜１８２日）であった。重度の下痢が報告された患者のうち半数を超える者がステロイドで治療された。
【０５０８】
ＣＰ−６７５，２０６に伴う下痢は、主として軽度から中等度の重症度であり、一時的かつ管理可能なものであった。さらに、１５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｍが１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ１Ｍより忍容性が高い可能性がある。
【実施例１３】
【０５０９】
第Ｉ／ＩＩ相試験における抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体ＣＰ−６７５，２０６で治療した転移性黒色腫患者の生存期間
ＣＰ−６７５，２０６は、転移性黒色腫患者において臨床上の活性を示した。上記の単回投与の第Ｉ相試験において、客観的な腫瘍応答が認められなかった患者でも生存期間の延長が観察された。
【０５１０】
ＩＩＩｃ期（切除不能）またはＩＶ期の再発性転移性黒色腫であると組織学的に確認され、ＥＣＯＧ  ＰＳ≦１である患者（Ｎ＝１１９）で複数投与の第Ｉ／ＩＩ相試験を行った。その試験は、第Ｉ相非盲検複数投与試験（３、６、および１０ｍｇ／ｋｇ）およびＨＬＡ−Ａ２．１＋患者の第Ｉ相の拡張コホート（１０ｍｇ／ｋｇ、１カ月に１回［１０Ｑ１Ｍ］）、その後の２種の投与法からなる第ＩＩ相非盲検試験：１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ１Ｍおよび１５ｍｇ／ｋｇ、３カ月毎（１５Ｑ３Ｍ）からなるものであった。主要評価項目は、第Ｉ相では安全性、拡張コホートでは免疫モニタリング、第ＩＩ相では応答であった。生存期間を副次的評価項目として分析した。
【０５１１】
第Ｉ相試験では、全生存期間中央値のカプランマイヤー概算値はすべての投与群併せて１７．６カ月であった（ｎ＝２８）。第ＩＩ相試験では、生存期間中央値は、１０ｍｇ／ｋｇ治療群で１０．３カ月、１５ｍｇ／ｋｇ治療群で１１．０カ月であった。患者に奏効が認められたかどうかとは無関係に、歴史的な生存期間中央値の７カ月と比較して、生存期間の結果は良好なものであった。
【０５１２】
【表１】
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【０５１３】
ＣＰ−６７５，２０６の複数投与試験に参加した患者は、歴史的対照で予想されるより長い生存期間を示した。
【実施例１４】
【０５１４】
進行性黒色腫患者での第ＩＩ相臨床試験におけるＣＰ−６７５，２０６抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体の投与量および投与計画の比較
２段階、２治療群の第ＩＩ相試験を行って、ＣＰ−６７５，２０６の中心的な臨床試験に最適な投与法を評価した。
【０５１５】
選択基準を満たす患者は、悪化中のまたは以前の治療後に悪化した測定可能な黒色腫（ＩＩＩｃ期またはＩＶ期）に罹患し、ＥＣＯＧ  ＰＳ≦１であった。第１段階では、１治療群当たり１８名の患者を、１０ｍｇ／ｋｇ、１カ月に１回（１０Ｑ１Ｍ）、または１５ｍｇ／ｋｇ、３カ月毎（１５Ｑ３Ｍ）へと無作為化した。どちらかの治療群で３名以上の患者が完全奏効（ＣＲ）または部分寛解（ＰＲ）となった場合、さらに２５名の患者をその治療群に入れた。主要評価項目は腫瘍への奏効（ＯＲ）であり、副次的評価項目は安全性および生存期間であった。
【０５１６】
患者８９名が少なくとも１回の投与を受け（４４名が１０Ｑ１Ｍ、４５名が１５Ｑ３Ｍ）、どちらの試験群も第２段階に移った。患者の９６％がＩＶ期の疾患に罹患し、５７％でＬＤＨが上昇していた。年齢、性別、病期、またはベースラインのＬＤＨレベルにおいて試験群間で有意差は認められなかった。１０Ｑ１Ｍで中央値３回（範囲、１〜２６回）、および１５Ｑ３Ｍで１回（範囲、１〜９回）の投与が、コンプライアンスが１００％の状態で行われた。投与の遅延が１０Ｑ１Ｍで治療した患者の３０％で、１５Ｑ３Ｍで治療した患者の１６％で起こった。１０Ｑ１Ｍで２名の患者、１５Ｑ３Ｍで５名の患者が１２カ月を超えて試験を継続した。
【０５１７】
下記の毒性により１０Ｑ１Ｍで６名の患者の試験を中断した：３名は下痢／結腸炎（患者１名は結腸切除を要した）による；１名はグレブス病の眼障害による；１名は膵炎による；１名は過敏反応による。１５Ｑ３Ｍで２名の患者の試験を中断した：１名は結腸炎および膵炎、他の１名は下痢による（Ｐ＝０．１４）。毒性による死亡は認められなかった。１５Ｑ３Ｍの投与は、第３または４度の有害事象（ＡＥ）の低発生率と関連し、すなわち、１０Ｑ１Ｍでの４１％と比較して３１％であった；Ｐ＝０．４２。
【０５１８】
試験責任医師の評価による応答は、皮膚、リンパ節（ＬＮ）、骨、肝、肺、および副腎での応答を含めて、１０Ｑ１ＭでＣＲ１名およびＰＲ３名、１５Ｑ３ＭでＣＲ１名およびＰＲ２名であった。１０Ｑ１ＭでのＰＲ患者１名だけ再発したが、残りの患者の応答は継続した（１８＋〜２８＋カ月）。生存期間中央値は、１０Ｑ１Ｍで１０．３カ月、１５Ｑ３Ｍで１１．０カ月（Ｐ＝ＮＳ）であった。
【０５１９】
同等の抗腫瘍効果および１０ｍｇ／ｋｇ、１カ月毎（１０Ｑ１Ｍ）と比較して実現性および安全性が高い傾向に基づいて、１５ｍｇ／ｋｇ、３カ月毎（１５Ｑ３Ｍ）の投与法をさらなる臨床試験に選択した。
【実施例１５】
【０５２０】
アカゲザルの免疫感作の併用における抗ウイルス力価の増大
ワクチンおよび抗ＣＴＬＡ４抗体の投与を含む併用療法は、抗ウイルス免疫応答の増大をもたらした。
【０５２１】
ＦＬＵＺＯＮＥサブビリオン１９９８〜９９年式（ＮＤＣ４９２８１−３６２−１１インフルエンザウイルスワクチン、３価ＡおよびＢ型；Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐａｓｔｅｕｒ  Ｉｎｃ．（Ｃｏｎｎａｕｇｈｔ  Ｌａｂｓ．、Ｐａｓｔｅｕｒ  ＭｅｒｉｅｕｘおよびＰａｓｔｅｕｒ  Ｍｅｒｉｅｕｘ  Ｃｏｎｎａｕｇｈｔを含む））でアカゲザルを免疫感作した。１９９８〜９９年式ワクチンは、３種の株：Ａ／Ｂｅｉｊｉｎｇ／２６２／９５（Ｈ１Ｎ１）、Ａ／Ｓｙｄｎｅｙ／５／９７（Ｈ３Ｎ２）、およびＢ／Ｈａｒｂｉｎ／０７／９４（Ｂ／Ｂｅｉｊｉｎｇ／１８４／９３様の株）に由来する赤血球凝集素Ａ（ＨＡ）を含むものであった。０日目（０週目）にＦＬＵＺＯＮＥでサルを筋内（ＩＭ）免疫感作し、４週後（４週目）に再度免疫感作した。抗体を下記の予定に従って投与した：第１群は、０週目に抗ＣＴＬＡ４抗体ＣＰ−６４２，５７０（５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内（ＩＶ）投与した；第２群は、０週目に無関係な対照抗体（抗ＫＬＨ抗体；５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）を投与した；第３群は、０週目にＦＬＵＺＯＮＥでＩＭ免疫感作し、４週目にＦＬＵＺＯＮＥで再度ＩＭ免疫感作し、４週目に抗ＣＴＬＡ４抗体（５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）を投与した；第４群は、０週目にＦＬＵＺＯＮＥでＩＭ免疫感作し、４週目にＦＬＵＺＯＮＥで再度ＩＭ免疫感作し、４週目に無関係な対照抗体（抗ＫＬＨ抗体、５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）を投与した；第５群は、０週目にＦＬＵＺＯＮＥでＩＭ免疫感作し、４週目にＦＬＵＺＯＮＥで再度ＩＭ免疫感作したが、抗体を投与しなかった。ＦＬＵＺＯＮＥで最初に免疫感作した後８週間動物を経過観察した。
【０５２２】
投与した抗ＣＴＬＡ４抗体は、ＣＰ−６４２，５７０と称する（本明細書において抗体４．１．１とも呼ばれる）ヒト抗ヒトＣＴＬＡ４であった。
【０５２３】
抗ＣＴＬＡ４を投与してから１時間後および２４時間後、その後は２週間毎に血清を収集した。下記のパラメーターを評価した：抗ＣＴＬＡ４血清レベル、ＦＬＵＺＯＮＥに対するＩｇＧ力価、ネオプテリンのレベル、および２−５アデニル酸合成酵素のレベル。
【０５２４】
抗ＣＴＬＡ４抗体の血漿レベルから曝露が確認され、すなわち、血漿レベルは１時間で約７５μｇ／ｍｌ、２４時間で４０〜５０μｇ／ｍｌであり、大部分では２週間までに検出できなくなった（図４）。第３群の動物１匹で抗体のレベルが検出できなかったが、これはおそらく、注射の失敗または管の取替えに起因するものである。
【０５２５】
免疫活性化の様々なマーカーについて動物を評価した。ネオプテリンレベルは不定であった（図５）。すなわち、免疫感作および治療後２週間で値の最初の急激な上昇が抗ＣＴＬＡ４群で検出された。免疫感作後４週間で基底レベルに下落し、第３群および第４群を含めて群間で差が認められなかった。
【０５２６】
全血を入手し、細胞ペレットを収集し、２−５アデニル酸合成酵素についてアッセイを行った。第１群および第２群を比較した（図６）。データは、対照群と比較して、抗ＣＴＬＡ４群（第１群）で検出可能な上昇が認められたことを示唆するものである。
【０５２７】
第２の免疫感作時に抗ＣＴＬＡ４で治療した動物において、６週目で抗ＦＬＵＺＯＮＥ  ＩｇＧレベルの上昇が検出された（第３群）（図７）。抗ＦＬＵＺＯＮＥ力価に対する影響は他のどの動物群にも認められなかった。プレブリード（−１週目）（＋）、０週目（白三角）、２週目（黒三角）、４週目（白四角）、６週目（影付き丸）、および８週目（白丸）について個々の各動物の抗ＦＬＵＺＯＮＥ  ＩｇＧ力価を図８に示す。データの点は、試験群、すなわち第１、２、３、４、および５群に従ってグループ化している。箱で示した値は、同じ試料の反復した力価を示す。
【０５２８】
図９に、アカゲザルにおける６週目での抗ＦＬＵＺＯＮＥ血清ＩｇＧ力価を示す。個々の動物の結果は、試験群に従ってグループ化し、その結果から、（４週目に抗ＣＴＬＡ４抗体を投与した）第３群の動物が他の動物と比較して抗ＦＬＵＺＯＮＥ  ＩｇＧ（ｆｌｕ−ＩｇＧ）力価の上昇を示したことが示唆される。１匹の動物がｆｌｕ−ＩｇＧ力価の上昇を示したが、（血漿レベルアッセイによる）抗ＣＴＬＡ４の曝露は確認できなかった。抗ｆｌｕ抗体力価のいくらかの急激な上昇が対照群で認められたが、その力価は大きさとしては小さかった。
【０５２９】
まとめると、ｆｌｕ−ＩｇＧおよび２−５アデニル酸合成酵素の上昇が抗ＣＴＬＡ４抗体を投与した動物で認められ、このことから、ウイルス感染患者に投与した抗ＣＴＬＡ４抗体が、ウイルス抗原、またはその一部分で免疫感作した患者に対して、かつ／または抗ウイルス治療と併用したときに、治療上の利益を亢進することが示唆される。
【０５３０】
本明細書で引用したそれぞれおよびすべての特許、特許出願、および公開の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０５３１】
特定の実施形態を参照して本発明を開示してきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、他の当業者が本発明の他の実施形態および変更形態を考え出すことができることは明らかである。添付した特許請求の範囲は、そのような実施形態および同等の変更形態をすべて含むと解釈されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０５３２】
【図１】抗ＣＴＬＡ４抗体４．１．１のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を示す、図１Ａ〜１Ｄを含む図である。図１Ａは、４．１．１重鎖の完全長ヌクレオチド配列（配列番号１）を示す。図１Ｂは、４．１．１重鎖の完全長アミノ酸配列（配列番号２）、および大括弧「［］」の間に示す４．１．１重鎖可変領域のアミノ酸配列（配列番号３）を示す。各４．１．１重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列を下線で示す。ＣＤＲ配列は下記の通りである：ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＳＨＧＭＨ（配列番号４）；ＣＤＲ２：ＶＩＷＹＤＧＲＮＫＹＹＡＤＳＶ（配列番号５）；およびＣＤＲ３：ＧＧＨＦＧＰＦＤＹ（配列番号６）。図１Ｃは、４．１．１軽鎖のヌクレオチド配列（配列番号７）を示す。図１Ｄは、完全長４．１．１軽鎖のアミノ酸配列（配列番号８）、および大括弧「［］」の間に示す可変領域（配列番号９）を示す。各ＣＤＲのアミノ酸配列は下記の通りに示される：ＣＤＲ１：ＲＡＳＱＳＩＳＳＳＦＬＡ（配列番号１０）；ＣＤＲ２：ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号１１）；およびＣＤＲ３：ＱＱＹＧＴＳＰＷＴ（配列番号１２）。
【図２】抗ＣＴＬＡ４抗体４．１３．１のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を示す、図２Ａ〜２Ｄを含む図である。図２Ａは、４．１３．１重鎖の完全長ヌクレオチド配列（配列番号１３）を示す。図２Ｂは、４．１３．１重鎖の完全長アミノ酸配列（配列番号１４）、および大括弧「［］」の間に示す４．１３．１重鎖可変領域のアミノ酸配列（配列番号１５）を示す。各４．１３．１重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列を下線で示す。ＣＤＲ配列は下記の通りである：ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＳＨＧＩＨ（配列番号１６）；ＣＤＲ２：ＶＩＷＹＤＧＲＮＫＤＹＡＤＳＶ（配列番号１２）；およびＣＤＲ３：ＶＡＰＬＧＰＬＤＹ（配列番号１８）。図２Ｃは、４．１３．１軽鎖のヌクレオチド配列（配列番号１９）を示す。図２Ｄは、完全長４．１３．１軽鎖のアミノ酸配列（配列番号２０）、および大括弧「［］」の間に示す可変領域（配列番号２１）を示す。各ＣＤＲのアミノ酸配列は下記の通りに示される：ＣＤＲ１：ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号２２）；ＣＤＲ２：ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号２３）；およびＣＤＲ３：ＱＱＹＧＲＳＰＦＴ（配列番号２４）。
【図３】抗ＣＴＬＡ４抗体ＣＰ−６７５，２０６のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を示す、図３Ａ〜３Ｄを含む図である。図３Ａは、ＣＰ−６７５，２０６重鎖の完全長ヌクレオチド配列（配列番号２５）を示す。図３Ｂは、ＣＰ−６７５，２０６重鎖の完全長アミノ酸配列（配列番号２６）、および大括弧「［］」の間に示すＣＰ−６７５，２０６重鎖可変領域のアミノ酸配列（配列番号２７）を示す。各ＣＰ−６７５，２０６重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列を下線で示す。ＣＤＲ配列は下記の通りである：ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨ（配列番号２８）；ＣＤＲ２：ＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶ（配列番号２９）；およびＣＤＲ３：ＤＰＲＧＡＴＬＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号３０）。図３Ｃは、ＣＰ−６７５，２０６軽鎖のヌクレオチド配列（配列番号３１）を示す。図３Ｄは、完全長ＣＰ−６７５，２０６軽鎖のアミノ酸配列（配列番号３２）、および大括弧「［］」の間に示す可変領域（配列番号３３）を示す。各ＣＤＲのアミノ酸配列は下記の通りに示される：ＣＤＲ１：ＲＡＳＱＳＩＮＳＹＬＤ（配列番号３４）；ＣＤＲ２：ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号３５）；およびＣＤＲ３：ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号３６）。
【図４】抗ＣＴＬＡ４抗体に曝露した後のアカゲザルの血漿血清レベルを示すグラフである。すべてのアカゲザルに、０週目に、また４週目に再度インフルエンザワクチンＦＬＵＺＯＮＥを筋内（ＩＭ）投与した。ＦＬＵＺＯＮＥに加えて、第１群の動物（動物番号１（黒丸）、２（黒四角）、および３（黒三角））は、０週目に５ｍｇ／ｋｇ、静脈内（ＩＶ）で抗ＣＴＬＡ４抗体４．１．１（ＣＰ−６４２，５７０とも呼ばれる）の単回投与を受けた。第３群の動物（動物番号４（白丸）、５（白四角）、６（白三角）、および７（「ｘ」の印））は、０週目に５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶで無関係なヒト抗体（抗ＫＬＨ抗体）の単回投与を受けた。
【図５】０週目および４週目にＦＬＵＺＯＮＥでＩＭ免疫感作し、０週目に５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶで抗ＣＴＬＡ４抗体４．１．１を投与したアカゲザルにおける、免疫活性を暗示させるマーカーであるネオプテリンの血清レベルを示す図である。動物番号ＡＧ４０（黒菱形）、番号ＡＫ８０（黒四角）および番号ＡＭ９０（黒三角）は第１群であり、０日目に抗ＣＴＬＡ４抗体およびＦＬＵＺＯＮＥ、その後０週目にＦＬＵＺＯＮＥをそれに投与した。動物番号ＡＫ７６（ｘ）、番号ＡＭ８４（＊）、および番号ＢＣ１３（白丸）は、対照の第２群であり、０週目および４週目にＦＬＵＺＯＮＥをそれに投与し、プロトコールの０週目に５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶで無関係なヒト抗体（抗ＫＬＨ抗体）も投与した。
【図６】０および４週目にＦＬＵＺＯＮＥでＩＭ免疫感作し、０週目に抗ＣＴＬＡ４抗体４．１．１をさらに投与（５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）したアカゲザルの血液から単離した白血球ペレット中の２−５アデニル酸合成酵素のレベルを示すグラフである。それぞれ第１群（０および４週目にＦＬＵＺＯＮＥ  ＩＭ、ならびに０週目に抗ＣＴＬＡ４抗体）および第２群（０および４週目にＦＬＵＺＯＮＥ  ＩＭ、ならびに０週目に無関係な抗体（抗ＫＬＨ、５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）投与）の各動物から、２週目（薄い灰色の影付きの棒）、４週目（濃い灰色の影付きの棒）および６週目（影の付いていない棒）に末梢血細胞を得た。値が４０００ｐｍｏｌ／ｄｌを超えた場合は、値を各棒中に示す。細胞をペレットにし、各動物から得られたペレット中の２−５アデニル酸合成酵素のレベルを評価した。
【図７】抗ＣＴＬＡ４抗体を投与したアカゲザルにおけるＩｇＧ抗ＦＬＵＺＯＮＥ力価を示すグラフである。第１群（白三角；０および４週目にＦＬＵＺＯＮＥを投与、０週目に抗ＣＴＬＡ４抗体を投与）、第２群（白四角；０および４週目にＦＬＵＺＯＮＥを投与、０週目に無関係なヒト抗ＫＬＨ抗体を投与）、第３群（黒丸；０および４週目にＦＬＵＺＯＮＥを投与、４週目に抗ＣＴＬＡ４抗体を投与）、第４群（白丸；０および４週目にＦＬＵＺＯＮＥを投与、４週目に無関係なヒト抗ＫＬＨ抗体を投与）および第５群（黒三角；０および４週目にＦＬＵＺＯＮＥを投与したが抗体を投与しなかった）の動物について血清抗ＦＬＵＺＯＮＥ  ＩｇＧ力価を評価した。ＦＬＵＺＯＮＥはＩＭ投与し、抗体は５ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与した。ＦＬＵＺＯＮＥで免疫感作する１週間前（−１週目、「プレブリード」とも呼ばれる）に、次いで０週目、２週目、４週目、６週目および８週目に抗ＦＬＵＺＯＮＥ  ＩｇＧ力価を評価した。第３群（０および４週目にＦＬＵＺＯＮＥで免疫感作、４週目に抗ＣＴＬＡ４抗体を投与）の動物が、他の群の動物と比較して抗ＦＬＵＺＯＮＥ  ＩｇＧ血清力価の上昇を示した。
【図８】０および４週目にＦＬＵＺＯＮＥで免疫感作し、０週目に抗ＣＴＬＡ４抗体を投与したアカゲザル（第１群）、０および４週目にＦＬＵＺＯＮＥで免疫感作し、０週目に無関係な抗体を投与したアカゲザル（第２群）、０および４週目にＦＬＵＺＯＮＥで免疫感作し、４週目に抗ＣＴＬＡ４抗体を投与したアカゲザル（第３群）、０および４週目にＦＬＵＺＯＮＥで免疫感作し、０週目に無関係な抗体を投与したアカゲザル（第４群）、ならびに０および４週目にＦＬＵＺＯＮＥで免疫感作したアカゲザル（第５群）における抗ＦＬＵＺＯＮＥ  ＩｇＧ血清力価を示すグラフである。データの点は、動物群で分離され、個々の各動物の力価は、下記のデータの点：プレブリード（−１週目；＋）、０週目（白三角）、２週目（黒三角）、４週目（白四角）、６週目（黒丸）、および８週目（白丸）について各群内にある。
【図９】０および４週目にＦＬＵＺＯＮＥで免疫感作したアカゲザル（第１〜５群）における６週目の抗ＦＬＵＺＯＮＥ  ＩｇＧ抗体力価を示す棒グラフである。第１群の動物は、０週目に抗ＣＴＬＡ４の投与（５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）を受けた。第２群の動物は、０週目に無関係な抗体である抗ＫＬＨの投与（５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）を受けた。第３群の動物は、４週目に抗ＣＴＬＡ４の投与（５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）を受けた。第４群の動物は、４週目に無関係な抗体である抗ＫＬＨの投与（５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）を受けた。第５群の動物は、０および４週目にＦＬＵＺＯＮＥでの免疫感作だけを受けた。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【外国語明細書】
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