(57)【要約】【課題】湿式造粒の際に添加する造粒用溶媒の添加量を削減し、造粒時間及び乾燥時間等の作業時間の短縮を可能にする、湿式造粒法を提供する。【解決手段】０．１MＰａ以上に加圧された密閉系の湿式造粒機内に、繊維系賦形剤を含有する混合粉体を投入し、該繊維系賦形剤の１質量部に対して０．４〜０．６質量部の溶媒を添加し、該混合粉体を湿式造粒する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．１ＭＰａ以上に加圧された密閉系の湿式造粒機内に、繊維系賦形剤を含有する混合粉体を投入し、該繊維系賦形剤の１質量部に対して０．４〜０．６質量部の溶媒を添加し、該混合粉体を湿式造粒する方法。
【請求項２】
繊維系賦形剤が結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの少なくとも１種である請求項１記載の湿式造粒する方法。
【請求項３】
攪拌造粒法である請求項１又は２記載の湿式造粒する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固形製剤の製造方法の一つである湿式造粒法に関し、医薬品、医薬部外品及び食品の分野で利用される技術である。
【背景技術】
【０００２】
内服用の固形製剤は、有効成分を含有する粒子を形成し、それを包材や容器に充填して顆粒剤や散剤として提供したり、圧縮成型して錠剤として提供したり、カプセルに充填してカプセル剤として提供するのが一般的である。
【０００３】
そして、有効成分を含有する粒子を調製する方法は、一般的に造粒と呼ばれるが、造粒方法としては、粒子を形成させる過程で水等の溶媒を用いる湿式造粒法と粒子を形成させる過程で溶媒を用いない乾式造粒法とに大別される。
【０００４】
ここで、湿式造粒法としては、攪拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、練合造粒法等の種々の造粒法が知られており、それぞれ目的とする製剤の形態、原料の性質等に応じて最適と考えられる方法が採択されている（以上、非特許文献１参照）。
【０００５】
しかしながら、何れの方法によるも水等の溶媒の使用が不可欠であり、そのための乾燥工程が作業律速となるため、使用する溶媒量の削減等が作業効率の向上、コスト削減、原価低減等のための重要な課題の一つになっていた。
【０００６】
【非特許文献１】日本粉体工業技術協会編「造粒ハンドブック」オーム社、平成３年３月１０日発行、ｐ２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、湿式造粒の際に添加する造粒用溶媒の添加量を削減し、造粒時間及び乾燥時間等の作業時間の短縮を実現する、湿式造粒法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、結晶セルロース等の繊維系賦形剤を含有する混合粉体を密閉系の攪拌造粒機に投入し、該造粒機の内圧を高めに設定し、造粒用溶媒を添加して湿式造粒を行うことにより、添加する溶媒量が少なくても目的とする平均粒子径１２０μｍ程度の粒子が得られることを見出した。
【０００９】
かかる知見に基づき完成した本発明の態様は、０．１ＭＰａ以上に加圧された密閉系の湿式造粒機内に、繊維系賦形剤を含有する混合粉体を投入し、該繊維系賦形剤の１質量部に対して０．４〜０．６質量部の溶媒を添加し、該混合粉体を湿式造粒する方法である。
【００１０】
本発明の他の態様は、繊維系賦形剤が結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの少なくとも１種である前記湿式造粒する方法である。
【００１１】
本発明の他の態様は、攪拌造粒法である前記湿式造粒する方法である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、繊維系賦形剤を含有する粉体を湿式造粒する際の溶媒添加量を該繊維系賦形剤の１質量部に対して従来比約３割削減することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の「湿式造粒する方法」は、造粒時に水などの溶媒を添加して行う造粒方法であるが、系内の圧力を高めた状態で造粒を行うため、攪拌造粒法や練合造粒法はこれに適するが、流動層造粒法や転動造粒法は適さない。また、真空造粒法のような減圧下に造粒を行う方法は理論上本発明の湿式造粒法には包含されない。
【００１４】
本発明の「湿式造粒」は、密閉造粒機内で行われ、造粒機の内部を、少なくとも０．１MＰａ以上に加圧することを要し、０．３MＰａ以上に加圧することが好ましい。上限は特にはないが、０.５MＰａを超えると添加溶媒量の削減効果がほとんどなくなり、更に、造粒機の耐圧能によっても制限を受けることがある。
【００１５】
本発明の「湿式造粒機」とは、密閉系で０．３MＰａ以上の加圧に耐えうるものである必要がある。また、主として攪拌造粒や練合造粒に用いられる造粒機が好ましい。例えば、バーチカルグラニュレーター（パウレック社製）、ハイスピードミキサー（深江パウテック社製）が挙げられる。
【００１６】
本発明の「繊維系賦形剤」とは、水分を吸収する性質を有するセルロース系の添加剤であって、例えば、結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
【００１７】
本発明の「混合粉体」とは、前記繊維系賦形剤の他、有効成分、他の賦形剤、添加剤を混合し、あるいは、混合・粉砕した粉体である。繊維系賦形剤の割合が大きいほど本発明の添加溶媒量の削減効果は大きくなる。
【００１８】
本発明の「溶媒」は、湿式造粒の際に添加する溶媒、溶剤である。一般的には水であるが、その他に、エタノール等の有機溶媒、水とエタノール等の有機溶媒との混合溶媒、これらの溶媒にヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤を溶解させた溶剤等が挙げられる。
【００１９】
溶媒の添加量は、繊維系賦形剤の１質量部に対して０．４〜０．６質量部であり、乾燥効率等を斟酌すると０．５〜０．６質量部が好ましい。溶媒の添加量が０．４質量部未満であると造粒が進行しないため好ましくなく、溶媒の添加量が０．６質量部を超えると溶媒量を削減し乾燥効率等を向上させるという本発明の趣旨を没却し、また、溶媒過多による造粒不能という状態を惹起する可能性があるため好ましくないからである。
【００２０】
本発明の方法により造粒を行い、乾燥した後の粒子の平均粒子径は１００〜１４０μｍが好ましく、約１２０μｍがより好ましい。
【００２１】
ここで、平均粒子径は、日本薬局方ふるい分け法で測定し（質量平均径（μｍ））、篩いには日局篩い２２号、３０号、４２号、６０号、８３号、１００号、１４０号及び２００号を用いるものとする。
【実施例】
【００２２】
以下に、製造例、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。
【００２３】
なお、以下の表及び図中の対混合粉体質量比は、混合粉体１質量部に対する添加溶媒量（質量部）を示し、対繊維系賦形剤質量比は、混合粉体中の繊維系賦形剤１質量部に対する添加溶媒量（質量部）を示す。
【００２４】
製造例１
（１）混合工程
下表１に示す組成の粉体をＶ型混合機（徳寿工作社製）中で混合後、衝撃式粉砕機（東京ヤリヤ社製）にて粉砕し、混合粉体とした。
【００２５】
【表１】
2007277103.tif 000002
【００２６】
（２）造粒工程
前記混合粉体６ｇを図１に示す造粒装置内に投入し、装置内を０．３MＰａに加圧した。パドルを約１２０ｒｐｍで回転させ、溶媒（精製水）を添加し、３分間造粒を行った。水添加量を０．８ｇから０．２ｇ刻みで１．４ｇまで変化させて、それぞれの場合を比較例１及び実施例１乃至３とした。水添加量を繊維系賦形剤（結晶セルロース）１質量部に対する割合に換算すると、それぞれ０．３４質量部、０．４３質量部、０．５１及び０．６０質量部になる。
【００２７】
【表２】
2007277103.tif 000003
【００２８】
（３）乾燥工程
湿粒（造粒後の湿った粉体）を箱形乾燥機内に平らに広げ、８０℃で１時間乾燥させた。
【００２９】
（４）分級工程
目開き１７００μｍの篩にて乾燥品を分級した。篩通過品を良品とした。
【００３０】
製造例２
（１）混合工程
製造例１と同様にして混合粉体を調製した。
【００３１】
（２）造粒工程
造粒装置内を加圧せず常圧のままで、他は製造例１と同様にして造粒を行った。水添加量を０．６ｇから０．２ｇ刻みで２．０ｇまで変化させて、それぞれの場合を比較例２乃至９とした。水添加量を繊維系賦形剤（結晶セルロース）１質量部に対する割合に換算すると、それぞれ０．２６質量部、０．３４質量部、０．４３質量部、０．５１質量部、０．６０質量部、０．６８質量部、０．７７質量部及び０．８５質量部になる。
【００３２】
【表３】
2007277103.tif 000004
【００３３】
（３）乾燥工程
製造例１と同様にして湿粒を乾燥させた。
【００３４】
（４）分級工程
目開き１７００μｍの篩にて乾燥品を分級した。篩通過品を良品とした。
【００３５】
製造例３
（１）混合工程
製造例１と同様にして混合粉体を調製した。
【００３６】
（２）造粒工程
造粒装置内を０．５ＭＰａに加圧し、他は製造例１と同様にして造粒を行った。水添加量を０．６ｇから０．２ｇ刻みで１．４ｇまで変化させて、それぞれの場合を比較例１０及び１１、並びに実施例４乃至６とした。水添加量を繊維系賦形剤（結晶セルロース）１質量部に対する割合に換算すると、それぞれ０．２６質量部、０．３４質量部、０．４３質量部、０．５１質量部及び０．６０質量部になる。
【００３７】
【表４】
2007277103.tif 000005
【００３８】
（３）乾燥工程
製造例１と同様にして湿粒を乾燥させた。
【００３９】
（４）分級工程
目開き１７００μｍの篩にて乾燥品を分級した。篩通過品を良品とした。
【００４０】
製造例４
（１）混合工程
製造例１と同様にして混合粉体を調製した。
【００４１】
（２）造粒工程
造粒装置内を０．１ＭＰａに加圧し、他は製造例１と同様にして造粒を行った。水添加量を１．０ｇから０．２ｇ刻みで１．４ｇまで変化させて、それぞれの場合を実施例７乃至９とした。水添加量を繊維系賦形剤（結晶セルロース）１質量部に対する割合に換算すると、それぞれ０．４３質量部、０．５１質量部及び０．６０質量部になる。
【００４２】
【表５】
2007277103.tif 000006
【００４３】
（３）乾燥工程
製造例１と同様にして湿粒を乾燥させた。
【００４４】
（４）分級工程
目開き１７００μｍの篩にて乾燥品を分級した。篩通過品を良品とした。
【００４５】
製造例５
（１）混合工程
下表６に示す組成の粉体をＶ型混合機（特寿工作社製）中で混合後、衝撃式粉砕機（東京ヤリヤ社製）にて粉砕し、混合粉体とした。
【００４６】
【表６】
2007277103.tif 000007
【００４７】
（２）造粒工程
造粒装置内を３ＭＰａに加圧し、製造例１と同様にして造粒を行った。水添加量を０．２ｇから０．１ｇ刻みで０．６ｇまで変化させて、それぞれの場合を比較例１２乃至１６とした。
【００４８】
【表７】
2007277103.tif 000008
【００４９】
（３）乾燥工程
製造例１と同様にして湿粒を乾燥させた。
【００５０】
（４）分級工程
目開き１７００μｍの篩にて乾燥品を分級した。篩通過品を良品とした。
【００５１】
製造例６
（１）混合工程
製造例５と同様にして混合粉体を調製した。
【００５２】
（２）造粒工程
造粒装置内を加圧せず常圧のままで、他は製造例１と同様にして造粒を行った。水添加量を０．２ｇ、０．３ｇ、０．４ｇ及び０．６ｇと変化させて、それぞれの場合を製造例１７乃至２０とした。
【００５３】
【表８】
2007277103.tif 000009
【００５４】
（３）乾燥工程
製造例１と同様にして湿粒を乾燥させた。
【００５５】
（４）分級工程
目開き１７００μｍの篩にて乾燥品を分級した。篩通過品を良品とした。
【００５６】
試験例１
製造例１で調製した比較例１及び実施例１乃至３、並びに製造例２で調製した比較例２乃至９の各顆粒の粒度分布を日本薬局方ふるい分け法で測定し、平均粒子径（μｍ：質量平均径）を求めた。使用した篩いは日局篩い２２号、３０号、４２号、６０号、８３号、１００号、１４０号及び２００号である。結果を図２に示す。
【００５７】
図２より、適正平均粒子径を１２０μｍとすると、常圧下で造粒を行った場合（比較例２乃至９）には、混合粉体中の繊維系賦形剤（結晶セルロース）１質量部に対して０．７７質量部の溶媒（水）添加を要したが、加圧下で造粒を行った場合（実施例１乃至３）では０．５１質量部の溶媒（水）添加で充分であった。  
これにより、加圧下で造粒を行った場合（製造例１）は、常圧下で造粒を行った場合（製造例２）に比し、少ない溶媒（水）量で造粒が進行し、溶媒量の削減が可能であることが確認された。  
そして、本試験では乾燥時間を統一したが、溶媒添加量が少なければ、同一の乾燥条件（同一の乾燥温度、乾燥風量等）において、乾燥時間の短縮を図れることが推認される。
【００５８】
試験例２
製造例１で調製した比較例１及び実施例１乃至３、並びに製造例３で調製した比較例１０、１１及び実施例４乃至６の各顆粒の粒度分布を試験例１と同様の方法にて測定し、平均粒子径（μｍ：質量平均径）を求めた。結果を図３に示す。
【００５９】
図３より，造粒装置内を０．３ＭＰａに加圧した場合（製造例１）と０．５ＭＰａに設定した場合（製造例２）に平均粒子径の差は見られず、０．５ＭＰａを超えて加圧してももはや造粒が進行しないことが確認された。
【００６０】
試験例３
製造例１で調整した比較例１及び実施例１乃至３、製造例２で調整した比較例２乃至９、並びに製造例４で調製した実施例７乃至９の各顆粒の粒度分布を試験例１と同様の方法にて測定し、平均粒子径（μｍ：質量平均径）を求めた。結果を図４に示す。
【００６１】
図４より、０.１ＭＰaに加圧した場合でも０．３ＭＰａに加圧した場合とほぼ同様の造粒進行の効果が確認された。
【００６２】
試験例４
製造例５で調製した比較例１２乃至１６及び製造例６で調製した比較例１７乃至２０の各顆粒の粒度分布を試験例１と同様の方法にて測定し、平均粒子径（μｍ：質量平均径）を求めた。結果を図５に示す。
【００６３】
図５より，加圧下で造粒を行った場合（製造例５）と常圧下で造粒を行った場合（製造例６）に平均粒子径の差はほとんどなく、加圧造粒の効果は、繊維系賦形剤の場合に顕著であり、糖類系賦形剤の場合にはほとんど得られないことが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明により、繊維系賦形剤を配合した粉体の湿式造粒において、溶媒添加量を削減できるため、溶媒に不安定な成分を含有する粉体の造粒が容易になり、また、乾燥工程が短縮され、作業時間の短縮が図れることが期待される。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】造粒装置の概略図である。
【図２】製造例１及び製造例２で調製した顆粒の平均粒子径と水添加量との関係を示すグラフである。
【図３】製造例１及び製造例２で調製した顆粒の平均粒子径と水添加量との関係を示すグラフである。
【図４】製造例１、製造例２及び製造例４で調製した顆粒の平均粒子径と水添加量との関係を示すグラフである。
【図５】製造例５及び製造例６で調製した顆粒の平均粒子径と水添加量との関係を示すグラフである。
【符号の説明】
【００６６】
以下に図１の造粒装置の概略における各符号を説明する。
１  造粒機
２  パドル
３  造粒装置内加圧用空気
４  圧力計
５  溶媒添加口
６  液配管
７  溶媒タンク
８  バルブ１
９  バルブ２
１０  バルブ３
１１  溶媒タンク加圧用空気
１２  混合粉体
１３  溶媒（水）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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