(57)【要約】      （修正有）【課題】シワ、特に表情シワを平滑化するまたは消すための有効な化合物および該化合物を含有する化粧品または皮膚科学的組成物の提供。【解決手段】式（Ｉ）2007277247.tif 000017［式中：−Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、互いに独立に、直鎖状飽和Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基などを表し；−Ａｒ１は、−Ｆ、−ＣＦ３などで任意に置換されてもよいフェニル基を表し；−Ａｒ２は、−Ｆ、−ＣＦ３などで任意に置換されてもよいフェニル基を表し；−Ｒは、水素原子またはＣ３−Ｃ１０アルキル基などを表す。］で表される４−アミノピペリジン誘導体および該化合物を含有する化粧品または皮膚科学的組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シワ、特に表情シワを打ち消すための、及び／または皮膚を脱収縮し及び／または顔つきを和らげるための剤としての、式（Ｉ）の少なくとも一つの4−アミノピペリジン誘導体、並びにその塩、光学異性体、及び溶媒和物の美容的使用：
【化１】
2007277247.tif 000014
［式中：
−Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、互いに独立に、直鎖状飽和Ｃ１−Ｃ１０または不飽和Ｃ２−Ｃ１０または分枝状飽和若しくは不飽和Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基を表し；
−Ａｒ１は、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２から選択される同一または異なって良い一つ以上の基で任意に置換されたフェニル基を表し；
−Ａｒ２は、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＲ１Ｒ２から選択される同一または異なって良い一つ以上の基で任意に置換されたフェニル基を表し；
−Ｒは、水素原子、または−Ａｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で任意に置換された、飽和若しくは不飽和の直鎖状Ｃ１−Ｃ１０若しくは分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ７または不飽和のＣ２−Ｃ７または飽和若しくは不飽和の分枝状若しくは環状Ｃ３−Ｃ７アルキル基を表す］。
【請求項２】
化合物（Ｉ）が、以下のもの：
−Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し；
−Ａｒ１及びＡｒ２は、フェニル基を表し；
−Ｒは、水素原子、またはフェニル基、−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で任意に置換された、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４若しくは分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキル基を表す
であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
化合物（Ｉ）が、以下のもの：
−Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し；
−Ａｒ１及びＡｒ２は、フェニル基を表し；
−Ｒは、水素原子を表す
であることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
皮膚、特にシワを有する皮膚、特に顔及び／または額の皮膚のための、生理学的に許容可能な媒体中に、請求項１から３のいずれか一項に規定された式（Ｉ）の少なくとも一つの4−アミノピペリジン誘導体を含む組成物の前記皮膚への局所適用を含む美容処理方法。
【請求項５】
生理学的に許容可能な媒体中に、式（ＩＩ）の少なくとも一つの4−アミノピペリジン誘導体、並びにその塩、光学異性体、及び溶媒和物を含む組成物：
【化２】
2007277247.tif 000015
［式中：
−Ａｌｋ１は、飽和または不飽和の直鎖状Ｃ２−Ｃ１０または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基を表し；
−Ａｌｋ２は、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ１０または不飽和Ｃ２−Ｃ１０または飽和したまたは不飽和分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基を表し；
−Ａｒ１は、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２から選択される同一または異なって良い一つ以上の基で任意に置換されたフェニル基を表し；
−Ａｒ２は、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＲ１Ｒ２から選択される同一または異なって良い一つ以上の基で任意に置換されたフェニル基を表し；
−Ｒは、水素原子、または−Ａｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で任意に置換された、飽和若しくは不飽和の直鎖状Ｃ１−Ｃ１０若しくは分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ７または不飽和のＣ２−Ｃ７または飽和若しくは不飽和の分枝状若しくは環状Ｃ３−Ｃ７アルキル基を表す］。
【請求項６】
化合物（ＩＩ）が、以下のもの：
−Ｒは水素原子を表し；及び
−Ａｌｋ１は、飽和した直鎖状Ｃ２−Ｃ１０または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基を表し；及び
−Ａｌｋ２は、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ１０または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基を表し；
または
−Ｒは、−Ａｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で任意に置換された、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４若しくは分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキル基を表し；及び
−Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ１０または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基を表し；
−Ａｒ１は、−Ｒ１、−ＯＲ１から選択される同一または異なって良い一つ以上の基で任意に置換されたフェニル基を表し；
−Ａｒ２は、一つ以上の−ＣＦ３基で任意に置換されたフェニル基を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す
であることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
化合物（ＩＩ）が、以下のもの：
−Ｒは水素原子を表し；及び
−Ａｌｋ１は、飽和した直鎖状Ｃ２−Ｃ１０または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基を表し；及び
−Ａｌｋ２は、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ１０または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基を表し；
または
−Ｒは、フェニル基、−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で任意に置換された、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４若しくは分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキル基を表し；及び
−Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し；
−Ａｒ１及びＡｒ２は、フェニル基を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す
であることを特徴とする、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】
化合物（ＩＩ）が、以下のもの：
−Ｒは水素原子を表し；
−Ａｌｋ１は、飽和した直鎖状Ｃ２−Ｃ１０または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基を表し；
−Ａｌｋ２は、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ１０または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基を表し；
−Ａｒ１及びＡｒ２は、フェニル基を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す
であることを特徴とする、請求項５から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
化粧品または皮膚科学的組成物であることを特徴とする、請求項５から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）の4−アミノピペリジン誘導体、並びにその塩、光学異性体、及び溶媒和物：
【化３】
2007277247.tif 000016
［式中：
−Ａｌｋ１は、飽和または不飽和の直鎖状Ｃ２−Ｃ１０または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基を表し；
−Ａｌｋ２は、飽和または不飽和の直鎖状または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基を表し；
−Ａｒ１は、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２から選択される同一または異なって良い一つ以上の基で任意に置換されたフェニル基を表し；
−Ａｒ２は、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＲ１Ｒ２から選択される同一または異なって良い一つ以上の基で任意に置換されたフェニル基を表し；
−Ｒは、水素原子、または−Ａｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で任意に置換された、飽和若しくは不飽和の直鎖状Ｃ１−Ｃ１０若しくは分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、飽和または不飽和の直鎖状Ｃ１−Ｃ７または分枝状若しくは環状Ｃ３−Ｃ７アルキル基を表す］。
【請求項１１】
−Ｒは水素原子を表し；及び
−Ａｌｋ１は、飽和した直鎖状Ｃ２−Ｃ４または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し；及び
−Ａｌｋ２は、飽和した直鎖状または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し；
または
−Ｒは、−Ａｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で任意に置換された、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４若しくは分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキル基を表し；
−Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し；
−Ａｒ１及びＡｒ２は、フェニル基を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
−Ｒは水素原子を表し；及び
−Ａｌｋ１は、飽和した直鎖状Ｃ２−Ｃ４または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し；及び
−Ａｌｋ２は、飽和した直鎖状または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し；
または
−Ｒは、フェニル基、−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で任意に置換された、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４若しくは分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキル基を表し；
−Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し；
−Ａｒ１及びＡｒ２は、フェニル基を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
−Ｒは水素原子を表し；及び
−Ａｌｋ１は、飽和した直鎖状Ｃ２−Ｃ４または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し；及び
−Ａｌｋ２は、飽和した直鎖状または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し；
−Ａｒ１及びＡｒ２は、フェニル基を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗シワ剤としての4−アミノピペリジン誘導体の使用、及びヒトの皮膚への適用を企図したそのような誘導体を含む化粧品組成物に関する。本発明はまた、新規な4−アミノピペリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在では、女性、及び男性でさえ、できるだけ長く若く見えることを所望しており、その結果特にシワと小ジワによって反映される皮膚上の加齢跡を消すことを求めている。この点で、広告及びファッション業界は、何よりも肉体的な外観が気持ちや気分に作用するために、若い皮膚の兆候である輝いたシワのない状態に、できるだけ長く皮膚を維持することを企図した製品について報告している。
【０００３】
今までシワや小ジワは、皮膚に作用する活性剤を含む化粧品製品を使用して、例えば皮膚の細胞再生を改善することによって、または別法として、皮膚組織を構成する皮膚の弾性繊維の合成を促進することによって、若しくはその分解を防止することによって処理されていた。
【０００４】
これらの処理は、加齢性または自発性の加齢によって生ずるシワや小ジワ、及び光老化によって生ずるものに作用することが可能であるが、シワの筋収縮成分（筋弛緩剤による）または皮膚収縮成分（皮膚脱収縮剤による）に対する介入を必要とする表情シワに対しては効果がない。
【０００５】
特に表情シワは、加齢によって生ずるシワを生成するものとは異なるメカニズムの結果である。
【０００６】
特に表情シワは、顔の表情を可能にする皮膚筋肉によって皮膚に描き出されるひずみの影響により生ずる。顔の形状、顔の表情、及び場合によりチックの頻度に依存して、それらは子供時代でさえ出現するであろう。年齢、及び日光に対する曝露のような特定の環境要因は、表情シワの生成に部分的に作用するものではないが、それらをより深く永久的なものとするであろう。
【０００７】
表情シワは、皮膚筋肉の周りにある鼻（鼻元の溝）、口（周辺シワ及び「苦虫をつぶしたような顔」のシワ）、及び目（目尻のシワ）によって形成される開口部の周辺、眉毛の間（眉間のシワまたは獅子シワ）及び額上の溝の存在によって特徴づけされる。
【０００８】
今まで、表情シワに作用するために一般的に使用されている唯一の手段はボツリヌス毒素であり、それは眉毛の間のシワである眉間のシワに特に注入されている（J.D. Carruters等, J. Dermatol. Surg. Oncol., 1992, 18, pp. 17-21参照）。
【非特許文献１】J.D. Carruters等, J. Dermatol. Surg. Oncol., 1992, 18, pp. 17-21
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本出願人は更に、皮膚に局所的に適用され、別の経路を経て表情シワに作用することが可能である抗シワ効果を与えることができる各種の化合物を提案している。
【００１０】
しかしながら、シワ、特に表情シワを平滑化するまたは消すための他の有効な化合物について、依然として必要性が存在する
【００１１】
ここで本出願人は、驚くべきことに、特定の4−アミノピペリジン誘導体がこの必要性を満たすことができることを発見した。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
かくして本発明の一つの主題は、シワ、特に表情シワを打ち消すための、及び／または皮膚を脱収縮し及び／または顔つきを和らげるための剤としての、式（Ｉ）の少なくとも一つの4−アミノピペリジン誘導体、並びにその塩、光学異性体、及び溶媒和物の美容的使用である：
【化１】
2007277247.tif 000002
［式中：
−Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、互いに独立に、直鎖状飽和Ｃ１−Ｃ１０または不飽和Ｃ２−Ｃ１０または分枝状飽和若しくは不飽和Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基（二価基）を表し；
−Ａｒ１は、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２から選択される同一または異なって良い一つ以上の基で任意に置換されたフェニル基を表し；
−Ａｒ２は、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＲ１Ｒ２から選択される同一または異なって良い一つ以上の基で任意に置換されたフェニル基を表し；
−Ｒは、水素原子、または−Ａｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で任意に置換された、飽和若しくは不飽和の直鎖状Ｃ１−Ｃ１０若しくは分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ７または不飽和のＣ２−Ｃ７または飽和若しくは不飽和の分枝状若しくは環状Ｃ３−Ｃ７アルキル基を表す］。
【００１３】
本発明の主題はまた、皮膚、特にシワを有する皮膚、特に顔及び／または額の皮膚のための、生理学的に許容可能な媒体中に、上述の式（Ｉ）の少なくとも一つの4−アミノピペリジン誘導体を含む組成物の前記皮膚への局所適用を含む美容処理方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
式（Ｉ）の化合物のあるものは、当該技術分野で既知である：
−1-(2-フェニルエチル)-4-(N-ベンジル)アミノピペリジン（化合物２）は、参照名CAS 733674-39-0を有する既知の化合物である；
−1-N-ベンジルアミノ-4-ベンジルピペリジンは、特許出願WO 2005/005395において合成中間体として特に記載されている（第61頁、実施例A-2）；
−1-(2-フェニルエチル)-4-[N-(2-フェニルエチル)]アミノピペリジン（化合物４）は、特許出願HU 157777325に記載されている；
−1-(2-フェニルエチル)-4-[N-(1-フェニルエチル)]アミノぺピリジン（化合物５）は、参照名5454694の下でChembridge社により市販されている化合物である；
−1-ベンジル-4-[N-(1-フェニルエチル)]アミノぺピリジン（化合物６）は、文献Corruble A等, "Structure-selectivity relationship in alkyllithium-aldehyde condensation using 3-aminopyrrolidine lithium amides as chiral auxiliaries", J. Organic. Chem. 1998, 63, 8266-8275（化合物１９ｂ’）に記載されている。特許出願WO 02/083 641は、マラリアを治療するための製薬組成物におけるアミノ-アザ-シクロヘキサン化合物（特に実施例１０、１１、及び１９の化合物）を記載している。
【００１５】
本発明の主題はまた、生理学的に許容可能な媒体中に、式（ＩＩ）の少なくとも一つの4−アミノピペリジン誘導体、並びにその塩、光学異性体、及び溶媒和物を含む組成物である：
【化２】
2007277247.tif 000003
［式中：
−Ｒは水素原子を表し；及び
−Ａｌｋ１は、飽和または不飽和の直鎖状Ｃ２−Ｃ１０または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基（二価基）を表し；及び
−Ａｌｋ２は、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ１０または不飽和Ｃ２−Ｃ１０または飽和したまたは不飽和分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基（二価基）を表し；
または
−Ｒは、−Ａｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で任意に置換された、飽和若しくは不飽和の直鎖状Ｃ１−Ｃ１０若しくは分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；及び
−Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ１０または不飽和Ｃ２−Ｃ１０または飽和若しくは不飽和の分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基（二価基）を表し；
−Ａｒ１は、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２から選択される同一または異なって良い一つ以上の基で任意に置換されたフェニル基を表し；
−Ａｒ２は、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＲ１Ｒ２から選択される同一または異なって良い一つ以上の基で任意に置換されたフェニル基を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ７または不飽和のＣ２−Ｃ７または飽和若しくは不飽和の分枝状若しくは環状Ｃ３−Ｃ７アルキル基を表す］。
【００１６】
本発明の主題はまた、式（ＩＩＩ）の新規な4−アミノピペリジン誘導体、並びにその塩、光学異性体、及び溶媒和物である：
【化３】
2007277247.tif 000004
［式中：
−Ａｌｋ１は、飽和または不飽和の直鎖状Ｃ２−Ｃ１０または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基（二価基）を表し；
−Ａｌｋ２は、飽和または不飽和の直鎖状または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基（二価基）を表し；
−Ａｒ１は、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２から選択される同一または異なって良い一つ以上の基で任意に置換されたフェニル基を表し；
−Ａｒ２は、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＲ１Ｒ２から選択される同一または異なって良い一つ以上の基で任意に置換されたフェニル基を表し；
−Ｒは、水素原子、または−Ａｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で任意に置換された、飽和若しくは不飽和の直鎖状Ｃ１−Ｃ１０若しくは分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキル基を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、飽和または不飽和の直鎖状Ｃ１−Ｃ７または分枝状若しくは環状Ｃ３−Ｃ７アルキル基を表す］。
【００１７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）では、アルキル基は各場合に依存して、以下の基から特に選択されて良い：メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル。同様に、二価アルキレン基は、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、tert-ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、へプチレン、オクチレン、ノニレン、及びデシレン基から選択されて良い。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物としては、以下の意味を有するものが好ましい：
−Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ１０または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基を表し；
−Ａｒ１は、−Ｒ１、−ＯＲ１から選択される同一または異なって良い一つ以上の基で任意に置換されたフェニル基を表し；
−Ａｒ２は、一つ以上の−ＣＦ３基で任意に置換されたフェニル基を表し；
−Ｒは、水素原子、または−Ａｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で任意に置換された、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４若しくは分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキル基を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。
【００１９】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は以下のものが使用される：
−Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し；
−Ａｒ１及びＡｒ２は、フェニル基を表し；
−Ｒは、水素原子、または−Ａｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で任意に置換された、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４若しくは分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキル基を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。
【００２０】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は以下のものが使用される：
−Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し；
−Ａｒ１及びＡｒ２は、フェニル基を表し；
−Ｒは、水素原子、またはフェニル基、−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で任意に置換された、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４若しくは分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキル基を表し、好ましくは水素原子である。
【００２１】
式（ＩＩ）の化合物としては、以下の意味を有するものが好ましい：
−Ｒは水素原子を表し；及び
−Ａｌｋ１は、飽和した直鎖状Ｃ２−Ｃ１０または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基を表し；及び
−Ａｌｋ２は、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ１０または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基を表し；
または
−Ｒは、−Ａｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で任意に置換された、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４若しくは分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキル基を表し；及び
−Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ１０または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基を表し（特にＲ＝Ｈの場合上述のもののような）；
−Ａｒ１は、−Ｒ１、−ＯＲ１から選択される同一または異なって良い一つ以上の基で任意に置換されたフェニル基を表し；
−Ａｒ２は、一つ以上の−ＣＦ３基で任意に置換されたフェニル基を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。
【００２２】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は以下のものが使用される：
−Ｒは水素原子を表し；及び
−Ａｌｋ１は、飽和した直鎖状Ｃ２−Ｃ４または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し；及び
−Ａｌｋ２は、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し；
または
−Ｒは、−Ａｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で任意に置換された、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４若しくは分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキル基を表し；及び
−Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し（特にＲ＝Ｈの場合上述のもののような）；
−Ａｒ１及びＡｒ２は、フェニル基を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。
【００２３】
より好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は以下のものが使用される：
−Ｒは水素原子を表し；及び
−Ａｌｋ１は、飽和した直鎖状Ｃ２−Ｃ１０または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基を表し；及び
−Ａｌｋ２は、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ１０または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基を表し；
または
−Ｒは、フェニル基、−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で任意に置換された、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４若しくは分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキル基を表し；及び
−Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し（特にＲ＝Ｈの場合上述のもののような）；
−Ａｒ１及びＡｒ２は、フェニル基を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。
【００２４】
より好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は以下のものが使用される：
−Ｒは水素原子を表し；及び
−Ａｌｋ１は、飽和した直鎖状Ｃ２−Ｃ１０または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基を表し；及び
−Ａｌｋ２は、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ１０または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基を表し；
−Ａｒ１及びＡｒ２は、フェニル基を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。
【００２５】
式（ＩＩＩ）の化合物としては、以下の意味を有するものが好ましい：
−Ｒは水素原子を表し；及び
−Ａｌｋ１は、飽和した直鎖状Ｃ２−Ｃ１０または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基を表し；及び
−Ａｌｋ２は、飽和した直鎖状または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基を表し；
または
−Ｒは、−Ａｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で任意に置換された、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４若しくは分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキル基を表し；
−Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ１０または分枝状Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基を表し（Ｒ＝Ｈの場合上述のもののような）；
−Ａｒ１は、−Ｒ１、−ＯＲ１から選択される同一または異なって良い一つ以上の基で任意に置換されたフェニル基を表し；
−Ａｒ２は、一つ以上の−ＣＦ３基で任意に置換されたフェニル基を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。
【００２６】
好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物は以下のものが使用される：
−Ｒは水素原子を表し；及び
−Ａｌｋ１は、飽和した直鎖状Ｃ２−Ｃ４または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し；及び
−Ａｌｋ２は、飽和した直鎖状または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し；
または
−Ｒは、−Ａｒ１、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で任意に置換された、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４若しくは分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキル基を表し；
−Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し（Ｒ＝Ｈの場合上述のもののような）；
−Ａｒ１及びＡｒ２は、フェニル基を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。
【００２７】
より好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物は以下のものが使用される：
−Ｒは水素原子を表し；及び
−Ａｌｋ１は、飽和した直鎖状Ｃ２−Ｃ４または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し；及び
−Ａｌｋ２は、飽和した直鎖状または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し；
または
−Ｒは、フェニル基、−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で任意に置換された、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４若しくは分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキル基を表し；
−Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し（Ｒ＝Ｈの場合上述のもののような）；
−Ａｒ１及びＡｒ２は、フェニル基を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。
【００２８】
より好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物は以下のものが使用される：
−Ｒは水素原子を表し；及び
−Ａｌｋ１は、飽和した直鎖状Ｃ２−Ｃ４または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し；及び
−Ａｌｋ２は、飽和した直鎖状または分枝状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基を表し；
−Ａｒ１及びＡｒ２は、フェニル基を表し；
−Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、飽和した直鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。
【００２９】
本願で記載されている化合物の許容可能な塩は、有機酸または無機酸から形成されるもののような前記化合物の従来の非毒性塩を含む。例としては、鉱物酸、例えば硫酸、塩化水素酸、塩化臭素酸、塩化ヨウ素酸、リン酸,またはホウ酸の塩を含む。有機酸の塩としては、一つ以上のカルボン酸、スルホン酸、またはホスホン酸基を含んでも良い。それらは直鎖状、分枝状、または環状の脂肪酸、あるいは別報として芳香酸であっても良い。これらの酸は、Ｏ及びＮから選択される一つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、例えばヒドロキシル基の形態であっても良い。特にプロピオン酸、酢酸、テレフタル酸、クエン酸、及び酒石酸が挙げられる。
【００３０】
好ましい塩は、塩化水素酸、硫酸、酢酸、酒石酸、またはクエン酸から得られるものである。
【００３１】
本願に記載されている化合物の許容可能な溶媒和物は、溶媒の存在による前記化合物の調製の最終工程の間で形成されるもののような従来の溶媒和物を含む。例としては、水または直鎖状若しくは分枝状アルコール、例えばエタノール若しくは一プロパノールの存在による溶媒和物を含む。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物としては以下のものが挙げられる：
【００３３】
【表１】
2007277247.tif 000005
2007277247.tif 000006
2007277247.tif 000007
【００３４】
式（ＩＩ）の化合物としては、化合物６を除く上述のものが挙げられる。
【００３５】
式（ＩＩＩ）の化合物としては、上述の化合物１、７から１１、及び１４から２８が挙げられる。
【００３６】
特に好ましい化合物（Ｉ）は、化合物１、５、６、２１、２５、及び２７、特に化合物１及び５である。
【００３７】
特に好ましい化合物（ＩＩ）は、化合物１、５、２１、２５、及び２７、特に化合物１及び５である。
【００３８】
特に好ましい化合物（ＩＩＩ）は、化合物１、２１、２５、及び２７、特に化合物１である。
【００３９】
一般的に、Ｒが水素原子である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＩ及びＩＩに従って、水／エタノール混合物中で、特に鉱物塩基（例えば二炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウム）の存在下で、特に４０℃から１００℃の温度で、1,1−ジメチル−4−オキソピペリジニウムヨウジドのアルキルアミン（ＩＩＩ）でのアルキル化によりピペリドン（Ａ）を形成し、それを単離して、次いで例えばシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製することによって調製されて良い。
次いで得られたピペリドン（Ａ）をアルキル化し、特に酢酸（1モル当量）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）（２モル当量）の存在下で、特にジクロロメタン中で、特に室温（２５℃）で、アルキルアミン（Ｂ）で還元する。
【００４０】
次いで前記反応媒体を、酸性ｐＨで水で３回抽出する。次いで水性相を組み合わせ、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を組み合わせ、乾燥して濃縮し、予測された生成物（Ｉａ）を得、この生成物をシリカゲルで及び／または沈降により任意に精製する。
【００４１】
【化４】
2007277247.tif 000008
【００４２】
化合物１から１６は、スキームＩＩの一般方法によって合成した。
【００４３】
Ｒが水素原子以外の式（Ｉ）の化合物は、以下に記載されるスキームＩＩＩに従って調製されて良い。
【００４４】
化合物（Ｉａ）を、有機塩基（例えばピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下で式ＲＣＯＣｌの酸塩化物でアシル化し、中間体アミドを得、それを特に４０℃から１００℃の間の温度に加熱することにより、特にエーテル溶媒（例えばジオキサン、ジエチルエーテル、またはテトラヒドロフラン）中で、ＬｉＡｌＨ４（リチウムアルミニウムダブルヒドリド）の存在下で還元し、かくして化合物（Ｉｂ）を得ることが可能である。
【００４５】
【化５】
2007277247.tif 000009
【００４６】
化合物１７から２８は、スキームＩＩＩのこの一般方法によって合成された。
【００４７】
本発明により使用されて良い式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の4−アミノピペリジン誘導体の量は明らかに所望の効果に依存し、かくして広範囲内で変化して良い。
【００４８】
大まかなオーダーを与えるために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、組成物の全重量の０．０１から１０％を占める量、好ましくは組成物の全重量の０．０５から５％を占める量、より好ましくは組成物の全重量の０．１から２％を占める量で使用されて良い。
【００４９】
本発明に係る組成物は、皮膚に対する局所適用に適しており、かくして生理学的に許容可能な媒体、即ち皮膚、場合により外皮（睫毛、爪、または毛髪）及び／または粘膜と適合可能な媒体を含む。この媒体は有利には化粧品的に許容可能であり、即ち組成物の使用をユーザーが止めるようにするいずれかのかゆみ、ヒリヒリ感、または赤みを引き起こさず、快適な外観、臭気、及び感触を有する。
【００５０】
この組成物は化粧品で通常使用されるいずれかの提供形態で存在してよく、それは特に任意にゲル化された溶液、ローションタイプの分散物、任意に二相ローション、水性相中へ脂肪酸を分散することによって得られるエマルション（Ｏ／Ｗエマルション）、またはその逆のエマルション（Ｗ／Ｏエマルション）、または三重エマルション（Ｗ／Ｏ／Ｗ若しくはＯ／Ｗ／Ｏエマルション）、またはイオン性及び／または非イオン性タイプのベシクル分散物の形態で存在して良い。これらの組成物は常法によって調製される。水中油型エマルションの形態の組成物が本発明によって好ましく使用される。
【００５１】
この組成物は多かれ少なかれ流体であってよく、白色若しくは着色されたクリーム、軟膏、乳液、ローション、漿液、ペースト、またはムースの外観を有して良い。それは任意にエアゾールの形態で適用されて良い。それはまた固形形態であってよく、特にスティックの形態であって良い。それは皮膚用のケア製品及び／またはメイクアップ製品として使用されて良い。
【００５２】
既知の態様で、本発明によって使用される組成物は、化粧品において一般的であるアジュバント、例えばオイル、ワックス、乳化剤、ゲル化剤、皮膜形成性ポリマー、防腐剤、香料、フィラー、ＵＶスクリーニング剤、抗菌剤、脱臭剤、染料、親水性若しくは脂溶性活性剤、植物抽出物、及び抗酸化剤を含んでも良い。これらの各種のアジュバントの量は、考慮される分野で従来使用されているものであり、例えば組成物の全重量に対して０．０１から２０％である。その性質に依存して、これらのアジュバントは脂肪相、水性相、または液体ベシクル中に導入されて良い。いずれの場合でも、これらのアジュバント、及びその割合は、本発明に係る化合物の所望の特性を損なわないように選択されるであろう。
【００５３】
本発明によって使用される組成物がエマルションである場合、脂肪相の割合は、組成物の全重量に対して５から８０重量％、好ましくは５から５０重量％の範囲であって良い。エマルション状態の組成物で使用されるオイル、乳化剤、及び共乳化剤は、考慮される分野で通常使用されるものから選択される。乳化剤及び共乳化剤は、組成物の全重量に対して０．３から３０重量％、好ましくは０．５から２０重量％の範囲の割合で組成物中に存在する。
【００５４】
本発明で使用されて良いオイルとしては、鉱物オイル（流動ワセリン）、植物起源のオイル（アボカドオイルまたはダイズオイル）、動物起源のオイル（ラノリン）、合成オイル（パーヒドロスクアレン）、シリコーンオイル（シクロメチコーン）、及びフルオロオイル（パーフルオロポリエーテル）が挙げられる。脂肪アルコール（セチルアルコール）、脂肪酸、及びワックス（カルナウバワックスまたはオゾケライト）もまた脂肪物質として使用されて良い。
【００５５】
本発明で使用されて良い乳化剤及び共乳化剤の例としては、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、例えばＰＥＧ−１００ステアレート、及びグリセロールの脂肪酸エステル、例えばグリセリルステアレートが挙げられる。
【００５６】
親水性ゲル化剤／増粘剤としては、特にカルボキシビニルポリマー（カーボマー）、アクリルコポリマー、例えばアクリレート／アルキルアクリレートコポリマー、ポリアクリルアミド、ポリサッカリド、天然ゴム及びクレーが挙げられ、脂溶性ゲル化剤／増粘剤としては、変性クレー、例えばベントン、脂肪酸の金属塩、及び疎水性シリカが挙げられる。
【００５７】
活性剤として、以下のものから選択される少なくとも一つの化合物を、本発明によって使用される組成物中に導入することが有利であろう：剥離剤、保湿剤、脱色剤若しくは色素沈着剤；抗グリケーション剤；ＮＯシンターゼインヒビター；表皮若しくは真皮巨大分子の合成の刺激剤、及び／またはそれらの分解の防止剤；線維芽細胞及び／またはケラチノサイトの増殖の刺激剤、またはケラチノサイトの分化の刺激剤；他の筋弛緩剤及び／または皮膚脱収縮剤；収斂剤；好汚染剤及び／またはフリーラジカル捕獲剤；毛管循環への作用剤；細胞のエネルギー代謝の作用剤；並びにそれらの混合物。
【００５８】
そのような付加的な化合物の例は、レチノール及びその誘導体、例えばレチニルパルミテート；アスコルビン酸及びその誘導体、例えばマグネシウムアスコルビルホスフェート、及びアスコルビルグルコシド；トコフェロール及びその誘導体、例えばトコフェリルアセテート；ニコチン酸及びその前駆体、例えばニコチンアミド；ユビキノン；グルタチオン及びその前駆体、例えばL-2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸；植物抽出物、特に植物タンパク質及びその加水分解産物、及び植物ホルモン；海洋抽出物、例えば藻類抽出物；細菌抽出物；サポゲニン、例えばジオスゲニン、及びジオスゲニンを含む野生ヤムイモ抽出物；セラミド；ヒドロキシ酸、例えばサリチル酸、及び5-n-オクタノイルサリチル酸；レスベラトロール；オリゴペプチド、及びシュードジペプチド、及びそのアシル誘導体；マンガン及びマグネシウム塩、特にグルコネート；並びにそれらの混合物である。
【００５９】
上述の通り、本発明に係る組成物はまた、有機または鉱物化合物の形態のＵＶＡ活性及び／またはＵＶＢ活性光保護剤を含んでも良く、後者は任意にそれらを疎水性にするように被覆される。
【００６０】
有機光保護剤は特に以下のものから選択されて良い：アントラニレート、特にメチルアントラニレート；ベンゾフェノン、特にベンゾフェノン-1、ベンゾフェノン-3、ベンゾフェノン-5、ベンゾフェノン-6、ベンゾフェノン-8、ベンゾフェノン-6、ベンゾフェノン-12、好ましくはベンゾフェノン-3（オキシベンゾン）またはベンゾフェノン-4(BASF社から入手可能なUvinul MS40)；ベンジリデンカンファー、特に3-ベンジリデンカンファー、ベンジリデンカンファースルホン酸、カンファーベンザルコニウムメトスルフェート、ポリアクリルアミドメチルベンジリデンカンファー、テレフタリリデンジカンファースルホン酸、好ましくは4-メチルベンジリデンカンファー(Merck社から入手可能なEusolex 6300)；ベンズイミダゾール、特にベンズイミダジレート(Haarmann & Reimer社から入手可能なNeo Heliopan AP)、またはフェニルベンズイミダゾールスルホン酸(Merck社から入手可能なEusolex 232)；ベンゾトリアゾール、特にドロメトリゾールトリシロキサン、またはメチレンビスベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール(Ciba社から入手可能なTinosorb M)；シンナメート、特にシノキセート、ＤＥＡメトキシシンナメート、ジイソプロピルメチルシンナメート、グリセリルエチルヘキサノエート、ジメトキシシンナメート、イソプロピルメトキシシンナメート、イソアミルシンナメート、好ましくはエトクリレン(BASF社から入手可能なUvinul N35)、オクチルメトキシシンナメート(Hoffmann La Roche社から入手可能なParsol MCX)、またはオクトクリレン(BASF社から入手可能なUvinul 539)；ジベンゾイルメタン、特にブチルメトキシジベンゾイルメタン(Parsol 1789)；イミダゾリン、特にエチルヘキシルジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリン；ＰＡＢＡ、特にエチルジヒドロキシプロピルＰＡＢＡ、エチルヘキシルジメチルＰＡＢＡ、グリセリルＰＡＢＡ、ＰＡＢＡ、ＰＥＧ−２５ＰＡＢＡ、好ましくはジエチルヘキシルブタミドトリアゾン(3V Sigma社から入手可能なUvasorb HEB)、エチルヘキシルトリアゾン(BASF社から入手可能なUvinum T150)、またはエチルＰＡＢＡ（ベンゾカイン）；サリチレート、特にジプロピレングリコールサリチレート、エチルヘキシルサリチレート、ホモサレートまたはＴＥＡサリチレート；トリアジン、特にアニソトリアジン(Ciba社から入手可能なTinosorb S)；ドロメトリゾールトリシロキサン。
【００６１】
鉱物光保護剤は好ましくは、好ましくはナノメーターサイズで、任意にアルミナ及び／またはステアリン酸で被覆された、酸化亜鉛及び／または二酸化チタンからなる。
【００６２】
本発明に係る組成物は、有利には表情シワによって刻まれた顔及び／または額の領域、及び／または表情シワを有する被験者に適用されることを企図される。
【００６３】
問題となるシワは、好ましくは口及び／または眼の周辺に放射状に存在するもの、特にトリの足の形状のシワ、及び／または額に存在するもの、特に眉間若しくは眉毛の間の空間に位置する「獅子」シワ、及び／または額に水平に存在するものである。
【００６４】
本発明は、以下の非制限的な実施例によって説明されるであろう。これらの実施例では、量は重量パーセンテージとして示されている。
【実施例】
【００６５】
実施例１：1-(2-フェニルエチル)-4-[N-(3-フェニルプロピル)]アミノピペリジン（化合物１）の合成
【００６６】
【化６】
2007277247.tif 000010
【００６７】
10gの1-フェニルエチル-4-ピペリジン(1モル当量)と9.2mlの3-フェニルプロピルアミン(1.3モル当量)を、3.09mlの酢酸(1モル当量)と21.94gのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３(2モル当量)の存在下で、100mlのジクロロメタン中に配置し、混合物を室温(25℃)で20時間反応させた。処理と精製の後、15.8gの生成物を褐色のオイルの形態で得た(99％の収率)。
【００６８】
マススペクトルは予測された構造に従った。
【００６９】
実施例２：1-(2-フェニルエチル)-4-[N-エチル-N-3-(フェニルプロピル)]アミノピペリジン（化合物２３）の合成
【００７０】
【化７】
2007277247.tif 000011
【００７１】
15.8gの1-(2-フェニルエチル)-4-[N-(3-フェニルプロピル)アミノピペリジン（実施例１により得られる）と3.65mlのアセチルクロリド(1.05モル当量)を、14.45mlのトリエチルアミン(2.1モル当量)の存在下でジクロロメタン中に配置し、混合物を室温(25℃)で15時間反応させた。
反応とシリカの焼結漏斗での精製の後、15.5gの1-(2-フェニルエチル)-4-N-[アセチル-N-3-(フェニルプロピル)]アミノピペリジンを得た(87％の収率)。
【００７２】
次に、15.5gの得られた中間体化合物を、還流エチルエーテル中で２時間、8.5g(5モル当量)のＬｉＡｌＨ４と混合した。反応とシリカの焼結漏斗での精製の後、10.5gの予測された生成物を得た(70％の収率)。
【００７３】
実施例３：本発明に係る4-アミノピペリジン誘導体の皮膚脱収縮効果の測定
【００７４】
ａ）試験の原理
この試験の原理は、正常なヒト線維芽細胞が蒔かれたコラーゲンマトリックスからなる真皮同等物のモデルに対する試験製品の効果を研究することにある。
これらの条件は、顔の動きの間で生ずる真皮の収縮減少をin vitroで模倣することを企図する。この理由は、これらの条件下で、コラーゲンゲルの収縮を誘導する収斂力を、細胞が自発的に発揮するためである。これは、経時的に真皮同等物の全表面領域の減少を引き起こす。この領域の測定は、真皮同等物で事前に接触して配置された物質の弛緩効果を評価することが可能である。
【００７５】
ｂ）プロトコール
正常なヒト線維芽細胞を含む２シリーズの結合真皮同等物を調製する：いずれの処理もなされないコントロールシリーズと、試験化合物(１μＭ)で処理されたシリーズである。実験は３回繰り返す。
【００７６】
真皮同等物は、Asselineau等, Exp. Cell. Res., 1985, 159, 536-539; Models in dermatology, 1987, Vol. 3, pp. 1-7に記載されたように、以下の割合で調製する：
化合物を含むまたは含まないＭＥＭ培地(1.76×)          45％
胎児ウシ血清                                          10％
ＮａＯＨ（０．１Ｍ）                                   5％
酢酸(1/1000)                                           4％
コラーゲン                                            26％
線維芽細胞                                            11％
【００７７】
処理された真皮同等物は、1μＭの試験化合物がそこに添加されている点で、コントロール真皮同等物とは異なる。
【００７８】
使用されたコラーゲンはＩ型コラーゲンである(市販溶液)。それは酸加水分解によってラットの尾またはウシの皮膚から抽出され、+4℃で酸性媒体中で貯蔵される；それは、37℃への加熱と酸性度の減少により自然に重合する。水＋酢酸の連続バスにより、コラーゲンを事前透析する。
【００７９】
プロトコールは以下の通りである：1.76×のＭＥＭ培地を、添加剤(1％グルタミン、1％非必須アミノ酸、1％ピルビン酸ナトリウム、1％フンギゾン、及び1％ペニシリン／ストレプトマイシン)、胎児ウシ血清、0.1Ｎ水酸化ナトリウムＮａＯＨの存在下で、粉砕氷に貯蔵された50mlの遠心チューブに導入する。次いで、ヒトの皮膚移植片から単離された線維芽細胞を、培養培地の1ml当たり1.5×105細胞の濃度で添加する。
【００８０】
次いで、酢酸中に1/1000（体積/体積)のコラーゲン混合物を、チューブの壁に沿わせてゆっくりと添加し、白濁の外観を観察する。
【００８１】
次いでこの集合体を注意深く混合し、ウェル当たり2mlの混合物の割合で、12穴培養プレート(Costar番号3512のような)のウェルに分配する。最終細胞濃度は、1mg/mlの最終コラーゲン濃度で、3×104細胞／真皮同等物である。次いで培養プレートを、5％ＣＯ２を有する３７℃のインキュベーターに配置する。
【００８２】
コラーゲンの重合の後に形成されたら、真皮同等物を３日間培養支持体に付着させ、次いで収縮を開始するように支持体から脱着する。これらの結合した真皮同等物をインキュベーターから取り出し、その表面領域を測定するためにイメージを撮影し、これを収縮速度論の各点について実施する（０、４、８、及び２４時間）。各測定点の間で、それらを迅速にインキュベーターに戻す。
【００８３】
処理されている真皮同等物(試験化合物を含む)と、コントロール真皮同等物(試験化合物を含まない)の自発的収縮の評価を、自発的収縮の開始後の各時点での表面領域を測定することにより実施する。
【００８４】
これを実施するために、カメラ（ＣＣＤカメラ−Iris Sony DXC-107P）を使用して各処理または未処理真皮同等物についてデジタルイメージを獲得し、次いでイメージ分析システム(Zeiss Axiovirsion 3.0)により、各イメージについて表面領域を計算する。この表面領域測定は、下式によって表面領域の比に等しい収縮の対応パーセンテージを有する：
収縮％＝（Ｓｗ−Ｓｉ）／Ｓｗ×１００
式中、
「Ｓｗ」は培養プレートのウェルの表面領域を表す；それは収縮前の真皮同等物の全表面領域に対応する；
「Ｓｉ」は収縮速度論の瞬間での真皮同等物の表面領域を表す。
【００８５】
ｃ）結果
下式の1-(2-フェニルエチル)-4-[N-(3-フェニルプロピル)]アミノピペリジン（化合物１）は、コントロールと比較して、実験の間に亘り平均21％まで線維芽細胞の収縮を減少する（1μMで試験した）。
【化８】
2007277247.tif 000012
【００８６】
下式の1-(2-フェニルエチル)-4-[N-(1-フェニルエチル)]アミノピペリジン（化合物５）は、コントロールと比較して、実験の間に亘り平均40％まで線維芽細胞の収縮を減少する（10μMで試験した）。
【化９】
2007277247.tif 000013
【００８７】
かくして二つの試験化合物は、皮膚脱収縮効果を有する。
【００８８】
実施例４：
以下の組成（重量パーセンテージ）を有する皮膚ケアクリームを調製する：
【００８９】
実施例１の化合物                                                 0.10％
ステアリン酸                                                     3.00％
グリセリルモノステアレートとポリエチレングリコール
ステアレート（１００ＥＯ）との混合物                             2.50％
ポリエチレングリコールステアレート（２０ＥＯ）                   1.00％
シクロペンタジメチルシロキサン                                  10.00％
フィラー                                                         3.00％
植物オイル                                                       7.00％
合成オイル                                                       6.00％
防腐剤                                                           1.20％
メトキシ末端基を含むオキシエチレン化ジメチルシロキサン
（１６ＥＯ）                                                     1.00％
シリコーンゴム                                                   0.20％
逆エマルションとしてのアクリルコポリマー
(SEPPIC社製のSimulgel 600)                                       1.70％
ステアリルアルコール                                             1.00％
水                                                           100％とする残部
【００９０】
このクリームは、顔つきを柔和にし、顔の皮膚を脱収縮するために、顔及び額に適用されることが企図される。
【００９１】
上述の組成物では、化合物１は化合物５または化合物２３で置換されても良い。
【外国語明細書】
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