(57)【要約】【課題】強力なシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物を提供する。【解決手段】式（I）2007197324.tif 000129（式中、XはOまたはSなどを表し、Yは−CH＝CH−などを表し、R1, R2, R3, R4はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基などを表し、Aは原子価結合などを表し、Bはピラゾロン環などを表す。）で表される２，４，５−置換−１，３−アゾール誘導体およびその医薬用途。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
2007197324.tif 000117
［式中、XはO、SまたはNR5（式中、R5はC1〜C6の非芳香族炭化水素基を表す。）を表し、
Aは原子価結合、C1〜C6の二価非芳香族炭化水素基、C4〜C10の二価芳香族基またはC1〜C4のアルキレンオキシ−C4〜C10の二価芳香族基（ここで、二価芳香族基は一個または複数のフッ素原子または塩素原子で置換されていてもよい。）を表し、
Bは、下式（Ia）〜（Iee）のいずれか一つを表し、
【化２】
2007197324.tif 000118
【化３】
2007197324.tif 000119
【化４】
2007197324.tif 000120
【化５】
2007197324.tif 000121
【化６】
2007197324.tif 000122
【化７】
2007197324.tif 000123
【化８】
2007197324.tif 000124
【化９】
2007197324.tif 000125
【化１０】
2007197324.tif 000126
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1〜C6の非芳香族炭化水素基、１個または複数のハロゲン原子で置換されたC1〜C6の非芳香族炭化水素基、C1〜C6の非芳香族炭化水素−オキシ基、１個または複数のハロゲン原子で置換されたC1〜C6の非芳香族炭化水素−オキシ基、−SO2R6（式中、R6はC1〜C6の非芳香族炭化水素基または１個または複数のハロゲン原子で置換されたC1〜C6の非芳香族炭化水素基を表す。）、カルボキシル基、−SR7（式中、R7はC1〜C6の非芳香族炭化水素基または１個または複数のハロゲン原子で置換されたC1〜C6の非芳香族炭化水素基を表す。）またはニトリル基を表し（ただしXがSの時は、R1、R2、R3およびR4が同時に水素原子となる化合物を除く。）、
R8およびR13はそれぞれ、水素原子、C1〜C6の非芳香族炭化水素基、１個または複数のハロゲン原子で置換されたC1〜C6の非芳香族炭化水素基またはC4〜C10の芳香族基を表し、
R9およびR10はそれぞれ、水素原子、C1〜C6の非芳香族炭化水素基、１個のハロゲン原子で置換されたメチル基、２個以上のハロゲン原子で置換されたC1〜C6のアルキル基、−CH2COOH、−CH2OR14（式中、R14はC1〜C6の非芳香族炭化水素基を表す。）またはC4〜C10の芳香族基を表し、
R11およびR12はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6の非芳香族炭化水素基、１個のハロゲン原子で置換されたメチル基、２個以上のハロゲン原子で置換されたC1〜C6のアルキル基、−CH2COOH、−COOR15（式中、R15はC1〜C6の非芳香族炭化水素基を表す。）またはC4〜C10の芳香族基を表し、
YはO、S、−CH2CH2−または−CH＝CH−を表し、
実線と破線からなる二重線は単結合または二重結合を表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
XがOまたはSを表す請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Aが原子価結合、−(CH2)n−（n は1〜4の整数を表す。）、式(If)
【化１１】
2007197324.tif 000127
または、式(Ig)
【化１２】
2007197324.tif 000128
を表し、
Bは、式（Ia）、（Iaa）、（Ibb）、（Icc）、（Idd）または（Iee）を表す請求項２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
R1、R2、R3およびR4がそれぞれ、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシル基、C1〜C6の非芳香族炭化水素基、C1〜C6のパーフルオロアルキル基、C1〜C6の非芳香族炭化水素−オキシ基、C1〜C6のパーフルオロアルキルオキシ基、−SO2R16（式中、R16はC1〜C6の非芳香族炭化水素基を表す。）、カルボキシル基、−SR17（式中、R17はC1〜C6の非芳香族炭化水素基を表す。）またはニトリル基を表す（ただしXがSの時は、R1、R2、R3およびR4が同時に水素原子となる化合物を除く。）請求項３記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
R1、R2、R3およびR4がそれぞれ、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシル基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、−SO2CH3、カルボキシル基、−SCH3またはニトリル基を表し（ただしXがSの時は、R1、R2、R3、R4が同時に水素原子となる化合物を除く。）、
R8およびR13がそれぞれ、水素原子、メチル基、tert-ブチル基またはフェニル基を表し、
R9およびR10がそれぞれ、水素原子、メチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、モノクロロメチル基、トリフルオロメチル基、−CH2COOH、−CH2OMe、3-フリル基または4-ピリジル基を表し、
R11およびR12がそれぞれ、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、−CH2COOHまたは−COOR15（式中、R15はC1〜C6の非芳香族炭化水素基を表す。）を表す請求項４記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Yは−CH＝CH−を表し、
実線と破線からなる二重線は二重結合を表す請求項５記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有するシクロオキシゲナーゼ阻害剤。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する消炎鎮痛剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、強力なシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する２，４，５−置換−１，３−アゾール誘導体およびその医薬用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アラキドン酸がシクロオキシゲナーゼ（以下、COXと表記することがある。）の作用によりプロスタグランジンに代謝されることは広く知られている。このプロスタグランジンは炎症、発熱および疼痛の発生に関与していることが知られている。一般に非ステロイド性消炎鎮痛剤（NSAIDs）はアラキドン酸の代謝経路の中でシクロオキシゲナーゼを阻害し、炎症に関与するプロスタグランジン（主にプロスタグランジンG2、プロスタグランジンH2、プロスタグランジンE2）の生成を抑制することにより、消炎鎮痛作用に寄与し、炎症、発熱および疼痛の抑制のためにしばしば使用される。例えば、慢性関節リウマチ、リウマチ熱、変形性関節症、強直性脊椎炎、変形性脊椎症、頸肩腕症候群、関節周囲炎、結合織炎、急性中耳炎、症候性神経痛、膀胱炎、前立腺炎、歯槽骨膜炎、多形滲出性紅斑、結節性紅斑、術後疼痛、歯痛、関節痛、腰痛症、筋肉痛、ねんざ痛、打撲痛、痛風による痛み、頭痛、月経痛、痛風発作など、種々の疾患に対する治療薬として用いられる。
【０００３】
本発明者らは、新たな消炎鎮痛剤を創出すべく種々検討した結果、強力なシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する２，４，５−置換−１，３−アゾール誘導体を見出した。
【０００４】
本発明化合物に類似の化合物が、非特許文献１〜３および特許文献１〜３に開示されている。これらのなかで、特に非特許文献１および非特許文献２には本発明化合物に類似の式（Ih）
【０００５】
【化１】
2007197324.tif 000002
で表される化合物が開示されており、特に非特許文献１には鎮痛薬としての用途で開示されているが、シクロオキシゲナーゼ阻害作用については何ら開示されていない。さらに、実施例１９に示すように化合物（Ih）と本発明化合物のシクロオキシゲナーゼ阻害作用は著しく異なっており、本公知例は本発明を何ら示唆するものではない。また、非特許文献２は写真フィルム用途であり、本発明を何ら示唆するものではない。
【０００６】
特許文献２の請求の範囲に本発明に類似の化合物が含まれるが、シクロオキシゲナーゼ阻害作用に関する記述はない。
その他、本発明化合物と類似の化合物が開示されている特許文献１は呈色試薬および多層分析用途に関するものであり、非特許文献３および特許文献３は色素用途に関するものであり、本発明を何ら示唆するものではない。
【非特許文献１】Arch. Pharm. (1953), 286, 13-19
【非特許文献２】Veroffentl. Wiss. Photolab. AGFA (Wolfen) (1961), 9, 133-149
【非特許文献３】Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1982), 324(6), 873-881
【特許文献１】特開昭６３−２５５６５９号公報
【特許文献２】米国特許第５３４２８５１号明細書
【特許文献３】ＤＤ１５０２０３（旧東ドイツ）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、強力なシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は以下の発明を包含する。
（１）一般式（I）
【０００９】
【化２】
2007197324.tif 000003
［式中、XはO、SまたはNR5（式中、R5はC1〜C6の非芳香族炭化水素基を表す。）を表し、
Aは原子価結合、C1〜C6の二価非芳香族炭化水素基、C4〜C10の二価芳香族基またはC1〜C4のアルキレンオキシ−C4〜C10の二価芳香族基（ここで、二価芳香族基は一個または複数のフッ素原子または塩素原子で置換されていてもよい。）を表し、Bは、下式（Ia）〜（Iee）のいずれか一つを表し、
【００１０】
【化３】
2007197324.tif 000004
【００１１】
【化４】
2007197324.tif 000005
【００１２】
【化５】
2007197324.tif 000006
【００１３】
【化６】
2007197324.tif 000007
【００１４】
【化７】
2007197324.tif 000008
【００１５】
【化８】
2007197324.tif 000009
【００１６】
【化９】
2007197324.tif 000010
【００１７】
【化１０】
2007197324.tif 000011
【００１８】
【化１１】
2007197324.tif 000012
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1〜C6の非芳香族炭化水素基、１個または複数のハロゲン原子で置換されたC1〜C6の非芳香族炭化水素基、C1〜C6の非芳香族炭化水素−オキシ基、１個または複数のハロゲン原子で置換されたC1〜C6の非芳香族炭化水素−オキシ基、−SO2R6（式中、R6はC1〜C6の非芳香族炭化水素基または１個または複数のハロゲン原子で置換されたC1〜C6の非芳香族炭化水素基を表す。）、カルボキシル基、−SR7（式中、R7はC1〜C6の非芳香族炭化水素基または１個または複数のハロゲン原子で置換されたC1〜C6の非芳香族炭化水素基を表す。）またはニトリル基を表し（ただしXがSの時は、R1、R2、R3およびR4が同時に水素原子となる化合物を除く。）、R8およびR13はそれぞれ、水素原子、C1〜C6の非芳香族炭化水素基、１個または複数のハロゲン原子で置換されたC1〜C6の非芳香族炭化水素基またはC4〜C10の芳香族基を表し、R9およびR10はそれぞれ、水素原子、C1〜C6の非芳香族炭化水素基、１個のハロゲン原子で置換されたメチル基、２個以上のハロゲン原子で置換されたC1〜C6のアルキル基、−CH2COOH、−CH2OR14（式中、R14はC1〜C6の非芳香族炭化水素基を表す。）またはC4〜C10の芳香族基を表し、R11およびR12はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6の非芳香族炭化水素基、１個のハロゲン原子で置換されたメチル基、２個以上のハロゲン原子で置換されたC1〜C6のアルキル基、−CH2COOH、−COOR15（式中、R15はC1〜C6の非芳香族炭化水素基を表す。）またはC4〜C10の芳香族基を表し、YはO、S、−CH2CH2−または−CH＝CH−を表し、実線と破線からなる二重線は単結合または二重結合を表す。］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
（２）XがOまたはSを表す前記（１）に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（３）Aが原子価結合、−(CH2)n−（n は1〜4の整数を表す。）、式(If)
【００１９】
【化１２】
2007197324.tif 000013
または、式(Ig)
【００２０】
【化１３】
2007197324.tif 000014
を表し、Bは、式（Ia）、（Iaa）、（Ibb）、（Icc）、（Idd）または（Iee）を表す前記（２）に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（４）R1、R2、R3およびR4がそれぞれ、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシル基、C1〜C6の非芳香族炭化水素基、C1〜C6のパーフルオロアルキル基、C1〜C6の非芳香族炭化水素−オキシ基、C1〜C6のパーフルオロアルキルオキシ基、−SO2R16（式中、R16はC1〜C6の非芳香族炭化水素基を表す。）、カルボキシル基、−SR17（式中、R17はC1〜C6の非芳香族炭化水素基を表す。）またはニトリル基を表す（ただしXがSの時は、R1、R2、R3およびR4が同時に水素原子となる化合物を除く。）前記（３）に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（５）R1、R2、R3およびR4がそれぞれ、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシル基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、−SO2CH3、カルボキシル基、−SCH3またはニトリル基を表し（ただしXがSの時は、R1、R2、R3、R4が同時に水素原子となる化合物を除く。）、R8およびR13がそれぞれ、水素原子、メチル基、tert-ブチル基またはフェニル基を表し、R9およびR10がそれぞれ、水素原子、メチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、モノクロロメチル基、トリフルオロメチル基、−CH2COOH、−CH2OMe、3-フリル基または4-ピリジル基を表し、R11およびR12がそれぞれ、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、−CH2COOHまたは−COOR15（式中、R15はC1〜C6の非芳香族炭化水素基を表す。）を表す前記（４）に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（６）Yは−CH＝CH−を表し、実線と破線からなる二重線は二重結合を表す前記（５）に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（７）前記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
（８）前記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有するシクロオキシゲナーゼ阻害剤。
（９）前記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する消炎鎮痛剤。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の一般式（I）で表される２，４，５−置換−１，３−アゾール誘導体は、強力なシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有し、消炎鎮痛剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
式（I）
【００２３】
【化１４】
2007197324.tif 000015
（式中、各記号は前記と同意義を表す。）において、XはO、SまたはNR5（式中、R5は前記と同意義を表す。）を表すが、O、Sを表すのが好ましい。
【００２４】
Aで表される「C1〜C6の二価非芳香族炭化水素基」とは、直鎖、分枝状、環状の炭素数１〜６の飽和または不飽和の二価非芳香族炭化水素基であり、例えば、−(CH2)n−（nは1〜6の整数を表す。）、−CHMe(CH2)n−（nは0〜4の整数を表し、置換の向きはどちらでもよい。）、シクロへキシレン基等の直鎖、分枝状、環状のアルキレン基；−(CH＝CH)−(CH2)n−（nは0〜4の整数を表し、置換の向きはどちらでもよい。）、−(CMe＝CH)−(CH2)n−（nは0〜3の整数を表し、置換の向きはどちらでもよい。）、シクロへキセニレン基等の直鎖、分枝状、環状のアルケニレン基；−C≡C−(CH2)n−（nは0〜4の整数を表し、置換の向きはどちらでもよい。）、−C≡C−(CH2)nCHMe−（nは0〜2の整数を表し、置換の向きはどちらでもよい。）等の直鎖、分枝状のアルキニレン基などが挙げられる。
【００２５】
Aで表される「C4〜C10の二価芳香族基」とは、ヘテロ原子を０〜１個含む炭素数４〜１０の二価芳香族基であり、例えば、フェニレン基、ナフタレンジイル基等のアリーレン基；ピリジンジイル基、フランジイル基、チオフェンジイル基、ピロールジイル基等のヘテロアリーレン基などが挙げられる。
【００２６】
Aで表されるC1〜C4のアルキレンオキシ−C4〜C10の二価芳香族基とは、C1〜C4のアルキレンオキシ基とC4〜C10の二価芳香族基とが結合した二価の基である。該C1〜C4のアルキレンオキシ基におけるアルキレン基としては、好ましくは−(CH2)n−（nは1〜4の整数を表す。）が挙げられる。該二価芳香族基としては、一個または複数のフッ素原子または塩素原子で置換されていてもよい、ヘテロ原子を０〜１個含む炭素数４〜１０の二価芳香族基であり、例えば、フェニレン基、フルオロフェニレン基、ナフタレンジイル基等のアリーレン基；ピリジンジイル基、フランジイル基、チオフェンジイル基、ピロールジイル基等のヘテロアリーレン基などが挙げられる。
【００２７】
Aとしては原子価結合、−(CH2)n−（nは1〜4の整数を表す。）、式（If）
【００２８】
【化１５】
2007197324.tif 000016
で表される基（置換の向きはどちらでもよい。）または、式（Ig）
【００２９】
【化１６】
2007197324.tif 000017
で表される基（置換の向きはどちらでもよい。）が好ましい。
【００３０】
Ｂは式（Ia）、（Iaa）、（Ibb）、（Ic）、（Icc）、（Id）、（Idd）、（Ie）または（Iee）で表されるが、（Ia）、（Iaa）、（Ibb）、（Icc）、（Idd）または（Iee）が好ましい。
【００３１】
R1、R2、R3、R4、R8、R9、R10、R11、R12で表される「ハロゲン原子」、およびR6、R7、R11、R12、R13で表されるハロゲン原子で置換されたC1〜C6の非芳香族炭化水素基における「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子である。
【００３２】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17で表される「C1〜C6の非芳香族炭化水素基」とは、直鎖、分枝状、環状の炭素数１〜６の飽和または不飽和の非芳香族炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-へキシル基等の直鎖、分枝状のC1〜C6のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のC3〜C6のシクロアルキル基；ビニル基、プロペニル基、ブテニル基等の直鎖、分枝状のC2〜C6のアルケニル基；シクロヘキセニル基等のシクロアルケニル基；アセチレン基、プロピレン基等のC2〜C6のアルキニル基などが挙げられる。
【００３３】
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R13で表される「１個または複数のハロゲン原子で置換されたC1〜C6の非芳香族炭化水素基」とは、前記「C1〜C6の非芳香族炭化水素基」の水素原子が１個または置換可能なかぎり任意の数だけ前記「ハロゲン原子」で置換されていてもよいことを表し、置換している前記「ハロゲン原子」は同一または異なっていてもよい。例えば、モノフルオロメチル基、モノクロロメチル基、トリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロn-ブチル基、パーフルオロtert-ブチル基、パーフルオロシクロヘキシル基、トリクロロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロフルオロメチル基などが挙げられる。
【００３４】
R1、R2、R3、R4で表される「C1〜C6の非芳香族炭化水素−オキシ基」とは、ヒドロキシル基の水素原子が前記「C1〜C6の非芳香族炭化水素基」で置換された基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、n-へキシルオキシ基等の直鎖、分枝状のC1〜C6のアルキルオキシ基；シクロプロポキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等のC3〜C6のシクロアルキルオキシ基；ビニルオキシ基、プロペニルオキシ基、ブテニルオキシ基等の直鎖、分枝状のC2〜C6のアルケニルオキシ基；シクロヘキセニルオキシ基等のシクロアルケニルオキシ基などが挙げられる。
【００３５】
R1、R2、R3、R4で表される「１個または複数のハロゲン原子で置換されたC1〜C6の非芳香族炭化水素−オキシ基」とは、前記「C1〜C6の非芳香族炭化水素−オキシ基」の水素原子が１個または置換可能なかぎり任意の数だけ前記「ハロゲン原子」で置換されていてもよいことを表し、置換している前記「ハロゲン原子」は同一または異なっていてもよい。例えば、モノフルオロメトキシ基、モノクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、パーフルオロエトキシ基、パーフルオロn-ブトキシ基、パーフルオロtert-ブチルオキシ基、パーフルオロシクロヘキシルオキシ基、トリクロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、クロロフルオロメトキシ基などが挙げられる。
【００３６】
R1、R2、R3、R4で表される「C1〜C6のパーフルオロアルキル基」とは、前記の直鎖、分枝状の「C1〜C6のアルキル基」または「C3〜C6のシクロアルキル基」の水素原子が全てフッ素原子で置換されていることを表し、例えば、トリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロn-ブチル基、パーフルオロtert-ブチル基、パーフルオロシクロヘキシル基などが挙げられる。
【００３７】
R1、R2、R3、R4で表される「C1〜C6のパーフルオロアルキルオキシ基」とは、前記の直鎖、分枝状の「C1〜C6のアルキルオキシ基」または「C3〜C6のシクロアルキルオキシ基」の水素原子が全てフッ素原子で置換されていることを表し、例えば、トリフルオロメトキシ基、パーフルオロエトキシ基、パーフルオロn-ブトキシ基、パーフルオロtert-ブチルオキシ基、パーフルオロシクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００３８】
R1、R2、R3、R4としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシル基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、−SO2CH3、カルボキシル基、−SCH3またはニトリル基が好ましい。ただし、XがSの時は、少なくともいずれか一つは水素原子でない。
【００３９】
R6、R7としては、メチル基、トリフルオロメチル基が好ましく、とりわけメチル基が好ましい。
【００４０】
R5、R14、R15、R16、R17としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、シクロヘキシル基が好ましく、とりわけメチル基およびエチル基が好ましい。
【００４１】
R8、R9、R10、R11、R12、R13で表される「C4〜C10の芳香族基」とは、ヘテロ原子を０〜１個含む炭素数４〜１０の芳香族基であり、例えば、フェニル基、フリル基、ピリジル基、チエニル基、ピロリル基、ナフチル基などが挙げられる。
【００４２】
R9、R10、R11、R12で表される「１個のハロゲン原子で置換されたメチル基」とは、モノフルオロメチル基、モノクロロメチル基、モノブロモメチル基、モノヨードメチル基である。
【００４３】
R9、R10、R11、R12で表される「２個以上のハロゲン原子で置換されたC1〜C6のアルキル基」とは、前記の直鎖、分枝状の「C1〜C6のアルキル基」または「C3〜C6のシクロアルキル基」の水素原子が前記「ハロゲン原子」で２個以上であればいくつ置換されていてもよく、置換している前記「ハロゲン原子」は同一または異なっていてもよい。例えば、トリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロn-ブチル基、パーフルオロtert-ブチル基、パーフルオロシクロヘキシル基、トリクロロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロフルオロメチル基などが挙げられる。
【００４４】
R8、R13としては、水素原子、メチル基、tert-ブチル基またはフェニル基が好ましい。
R9、R10としては、水素原子、メチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、モノクロロメチル基、トリフルオロメチル基、−CH2COOH、−CH2OCH3、3-フリル基または4-ピリジル基が好ましい。
【００４５】
R11、R12としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、−CH2COOH、−COOCH3または−COOC2H5が好ましい。
【００４６】
YはO、S、−CH2CH2−または−CH＝CH−を表すが、S、−CH2CH2−または−CH＝CH−を表すのが好ましい。
【００４７】
実線と破線からなる二重線は単結合または二重結合を表す。
本発明化合物中、互変異性体がある場合には、それぞれの互変異性体および両互変異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。
本明細書中でいう互変異性体とは、例えばＢが、式（IIa）
【００４８】
【化１７】
2007197324.tif 000018
（式（IIa）中、各記号は前記と同意義を表す。）と、式（IIIa）
【００４９】
【化１８】
2007197324.tif 000019
（式（IIIa）中、各記号は前記と同意義を表す。）、
式（IIb）
【００５０】
【化１９】
2007197324.tif 000020
（式（IIb）中、各記号は前記と同意義を表す。）と、式（IIIb）
【００５１】
【化２０】
2007197324.tif 000021
（式（IIIb）中、各記号は前記と同意義を表す。）、
式（IIc）
【００５２】
【化２１】
2007197324.tif 000022
（式（IIc）中、各記号は前記と同意義を表す。）と、式（IIIc）
【００５３】
【化２２】
2007197324.tif 000023
（式（IIIc）中、各記号は前記と同意義を表す。）、または
式（IId）
【００５４】
【化２３】
2007197324.tif 000024
（式（IId）中、各記号は前記と同意義を表す。）と、式（IIId）
【００５５】
【化２４】
2007197324.tif 000025
（式（IIId）中、各記号は前記と同意義を表す。）のように、同一化合物であるが、化合物が置かれる環境により、エノールフォームであったり、ケトフォームであったりすることをいう。存在しうる互変異性体としてはこれら前記のものに限定されるものではない。
【００５６】
本発明化合物中、不斉炭素が存在する場合にはそれぞれの鏡像異性体および両鏡像異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。
【００５７】
本発明化合物中、立体異性体が存在する場合にはそれぞれの立体異性体および両立体異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。
【００５８】
薬学的に許容される塩は本発明の場合、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩などの無機塩基塩およびメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、グアニジン塩等の有機塩基塩が挙げられる。なかでも無機塩基塩が好ましく、とりわけナトリウム塩、カリウム塩が好ましい。
【００５９】
ナトリウム塩などの無機塩基塩は、エノールフォームを形成した時、例えば式（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）、（IIId）のような時、生じた水酸基と共に塩基塩を形成する。例えば（IIIa）のナトリウム塩の場合、式
【００６０】
【化２５】
2007197324.tif 000026
で表されるように塩を形成する。
【００６１】
本発明の一般式（I）の化合物のうち、好ましい具体例を表１から表６に示す。これらは本発明を限定するものではない。
【００６２】
【表１】
2007197324.tif 000027
【００６３】
【表２】
2007197324.tif 000028
【００６４】
【表３】
2007197324.tif 000029
【００６５】
【表４】
2007197324.tif 000030
【００６６】
【表５】
2007197324.tif 000031
【００６７】
【表６】
2007197324.tif 000032
2007197324.tif 000033
【００６８】
次に本発明化合物（I）またはその塩の製造法について述べる。以下の製法説明は本発明化合物（I）のみならず、その塩にも適用されるが、以下の説明では単に本発明化合物（I）と略称することもある。
【００６９】
式（I）においてBが（Iaa）を表す化合物の中で、具体的にはAが原子価結合を表し、実線と破線からなる二重線が二重結合を表し、Yが−CH＝CH−を表す化合物（I-Iaa）
【００７０】
【化２６】
2007197324.tif 000034
の製造法を述べるが、式（I）においてBが（Iaa）を表す化合物は全て同様にして製造することができる。
化合物（I-Iaa）は、式（IVa）
【００７１】
【化２７】
2007197324.tif 000035
（式（IVa）中RXはC1〜C6のアルキル基を表し、なかでもメチル基またはエチル基を表すのが好ましい。他の各記号は前記と同意義を表す。）で表される化合物と、式（IVb）
【００７２】
【化２８】
2007197324.tif 000036
（式（IVb）中、Xは前記と同意義を表す。）で表される化合物またはその塩と、式（IVd）
【００７３】
【化２９】
2007197324.tif 000037
（式（IVd）中、Zはハロゲン原子を表し、他の各記号は前記と同意義を表す。）で表される化合物を反応させることにより製造できる。製造法を反応工程式１に示す。
【００７４】
［反応工程式１]
【００７５】
【化３０】
2007197324.tif 000038
（式中、各記号は前記と同意義を表す。）
【００７６】
化合物（IVa）と化合物（IVb）またはその塩との反応は、反応を阻害しない溶媒中もしくは無溶媒下で行うことができ、中間体（IVc）を合成することができる。本反応において化合物（IVb）またはその塩に対して化合物（IVa）を１から５倍量（モル比）反応させるのが好ましく、１から２倍量（モル比）反応させるのがより好ましい。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられる。これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。反応温度は−１０から１００℃が好ましく、０〜６０℃がより好ましい。反応時間は０．５から２４時間が好ましく、０．５から１２時間がより好ましい。
【００７７】
中間体（IVc）と化合物（IVd）との反応は、反応を阻害しない溶媒中もしくは無溶媒下で行うことができ、中間体（IVe）を合成することができる。化合物（IVd）において、Zはハロゲン原子を表すが、塩素原子、臭素原子が好ましい。本反応において中間体（IVc）に対して化合物（IVd）を１から５倍量（モル比）反応させるのが好ましく、１から２倍量（モル比）反応させるのがより好ましい。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられる。これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。また、中間体（IVc）を合成する工程と同一溶媒でそのまま反応させてもよいし、異なる溶媒であってもよい。反応温度は−１０から１００℃が好ましく、０〜６０℃がより好ましい。反応時間は０．５から２４時間が好ましく、０．５から１２時間がより好ましい。
【００７８】
中間体（IVe）の環化反応は、アンモニアの酸性塩存在下に酸溶媒中、もしくはアンモニアの酸性塩および酸存在下に反応を阻害しない溶媒中で行うことができ、化合物（I-Iaa）を合成することができる。本反応において中間体（IVe）に対してアンモニアの酸性塩を１から１００倍量（モル比）反応させるのが好ましく、１から２０倍量（モル比）反応させるのがより好ましい。アンモニア酸性塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩などが用いられる。酸溶媒としては、例えば、酢酸などのカルボン酸類、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類などが用いられる。酸としては、塩酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが用いられる。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられる。これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。また、中間体（IVe）を合成する工程と同一溶媒でそのまま反応させてもよいし、異なる溶媒であってもよい。反応温度は−１０から２００℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。反応時間は０．５から４８時間が好ましく、０．５から２４時間がより好ましい。
【００７９】
本反応の生成物はそれぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。また、本反応における生成物である化合物（I-Iaa）の互変異性体も同様の方法で製造され、それぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。また、化合物（I-Iaa）は当業者には既知の方法、例えばArch. Pharm. (1953), 286, 13-19頁、Veroffentl. Wiss. Photolab. AGFA (Wolfen) (1961), 9, 133-149頁またはJ. Indian. Chem. Soc., (1989), 66, 282頁およびJ. Indian. Chem. Soc., (1997), 74, 206頁に記載されている方法、もしくはそれに準ずる方法でも製造することができる。
【００８０】
化合物（IVd）は市販されているものはそれを用い、市販されていないものは、式（IVf）
【００８１】
【化３１】
2007197324.tif 000039
（式（IVf）中、各記号は前記と同意義を表す。）から当業者には既知の方法、例えばJ. Am. Chem. Soc., 70巻、417-418頁 (1948) に記載されている方法、もしくはそれに準ずる方法で製造することができる。
【００８２】
化合物（IVf）は市販されているものはそれを用い、市販されていないものは、式（IVg）
【００８３】
【化３２】
2007197324.tif 000040
（式（IVg）中、各記号は前記と同意義を表す。）で表される化合物と、式（IVh）
【００８４】
【化３３】
2007197324.tif 000041
（式（IVh）中、各記号は前記と同意義を表す。）で表される化合物とから当業者には既知の方法、例えばTetrahedron, 59巻、3283-3290頁 (2003) に記載されている方法、もしくはそれに準ずる方法で製造するか、または、式（IVi）
【００８５】
【化３４】
2007197324.tif 000042
（式（IVi）中、Wはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同意義を表す。）で表される化合物と、式（IVj）
【００８６】
【化３５】
2007197324.tif 000043
（式（IVj）中、Vはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同意義を表す。）で表される化合物とから当業者には既知の方法、例えばChem. Lett., 1135-1138頁 (1981) に記載の方法、もしくはそれに準ずる方法で製造することができる。W、Vはハロゲン原子を表すが、なかでも塩素原子、臭素原子が好ましく、WとVは同じであっても、異なっていてもよい。また、化合物（IVf）は前記以外に、Tetrahedron Lett, 40 (21), 4069-4072頁（1999）またはJ. Org. Chem., 69 (20) 6953-6956頁記載の方法でも製造することができる。 
【００８７】
本反応工程式における化合物（IVa）、（IVb）はそれ自体公知であるか当業者には既知の方法および／またはそれらの組み合わせにより製造することができる。
【００８８】
化合物（I-Iaa）においてXがOで表される化合物、すなわち式（I-Iaa-O）
【００８９】
【化３６】
2007197324.tif 000044
（式（I-Iaa-O）中、各記号は前記と同意義を表す。）で表される化合物は反応工程式２に記載の製造法でも製造できる。化合物（I-Iaa-O）の製造法を述べるが、式（I）においてBが（Iaa）を表し、Aが原子価結合を表し、XがOを表す化合物は全て同様にして製造することができる。
【００９０】
［反応工程式２］
【００９１】
【化３７】
2007197324.tif 000045
（式中、各記号は前記と同意義を表す。）
【００９２】
化合物（IVk）とヒドラジン一水和物との反応は、反応を阻害しない溶媒中もしくは無溶媒下で行うことができ、中間体（IVl）を合成することができる。本反応において化合物（IVk）に対してヒドラジン一水和物を１から１０００倍量（モル比）反応させるのが好ましく、１から１００倍量（モル比）反応させるのがより好ましい。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられる。これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。反応温度は０から１５０℃が好ましく、２５〜１００℃がより好ましい。反応時間は０．２５から２４時間が好ましく、０．２５から６時間がより好ましい。
【００９３】
化合物（IVl）と化合物（IVa）の反応は、有機酸のナトリウム塩存在下に酸溶媒中、もしくは有機酸のナトリウム塩および酸存在下に反応を阻害しない溶媒中で行うことができ、化合物（I-Iaa-O）を合成することができる。本反応において化合物（IVl）に対して化合物（IVa）を１から５倍量（モル比）反応させるのが好ましく、１から２倍量（モル比）反応させるのがより好ましい。該有機酸のナトリウム塩は化合物（IVl）に対して１から１００倍量（モル比）反応させるのが好ましく、１から２０倍量（モル比）反応させるのがより好ましい。有機酸のナトリウム塩としては、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、メタンスルホン酸ナトリウムなどが用いられる。酸溶媒としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸類、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類などが用いられる。酸としては、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などが用いられる。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられる。これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。反応温度は０から２００℃が好ましく、５０〜１５０℃がより好ましい。反応時間は０．５から２４時間が好ましく、０．５から１２時間がより好ましい。
【００９４】
本反応の生成物はそれぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。また、本反応における生成物である化合物（I-Iaa-O）の互変異性体も同様の方法で製造され、それぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。また、化合物（I-Iaa-O）は反応工程式３に示す方法でも合成することができる。
【００９５】
化合物（IVk）は当業者には既知の方法、例えばJ. Org. Chem. USSR(Engl Trasl), 9, 2206-2208 (1973)やHelv. Chim. Acta. 60, 342-347 (1977)およびChem. Ber.,92, 1928-1934 (1959)に記載の方法によって製造することができる。また、本反応工程式におけるヒドラジン一水和物および化合物（IVa）は、それ自体公知であるか当業者には既知の方法および／またはそれらの組み合わせにより製造することができる。
【００９６】
次に、式（IVm）
【００９７】
【化３８】
2007197324.tif 000046
（式（IVm）中、各記号は前記と同意義を表す。）、式（IVn）
【００９８】
【化３９】
2007197324.tif 000047
（式（IVn）中、各記号は前記と同意義を表す。）および式（IVo）
【００９９】
【化４０】
2007197324.tif 000048
（式（IVo）中、各記号は前記と同意義を表す。）
で表される化合物の製造法について述べる。化合物（IVm）、（IVn）、（IVo）は反応工程式３に記載の製造法で製造することができる。
【０１００】
［反応工程式３］
【０１０１】
【化４１】
2007197324.tif 000049
（式中、各記号は前記と同意義を表す。ただし、（IVn）、（IVo）の製造の際はR12は水素原子に限定され、（IVm）の製造の際はR13は水素原子に限定される。）
【０１０２】
化合物（IVkk）と化合物（IVp）との反応は、塩基の存在下または非存在下に、反応を阻害しない溶媒中もしくは無溶媒下で行うことができる。本反応において化合物（IVkk）に対して化合物（IVp）を１から５倍量（モル比）反応させるのが好ましく、１から２倍量（モル比）反応させるのがより好ましい。該塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基などを用いることができ、とりわけ炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基が好ましく用いられる。塩基を存在させる場合の使用量は、化合物（IVkk）に対して、０．５から５倍量（モル比）が好ましく、０．９から２倍量（モル比）がより好ましい。化合物（IVkk）と化合物（IVp）との反応に用いられる反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられる。これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。反応温度は０から１５０℃が好ましく、５０〜１００℃がより好ましい。反応時間は０．２５から４８時間が好ましく、１から２４時間がより好ましい。
【０１０３】
本反応における生成物である化合物（IVm）、（IVn）および（IVo）はそれぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。また、化合物（IVm）および（IVo）の互変異性体も同様の方法で製造され、それぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。
【０１０４】
化合物（IVp）はそれ自体公知であるか当業者には既知の方法および／またはそれらの組み合わせにより製造することができる。
【０１０５】
式（IVq）
【０１０６】
【化４２】
2007197324.tif 000050
（式（IVq）中、各記号は前記と同意義を表す。）、式（IVr）
【０１０７】
【化４３】
2007197324.tif 000051
（式（IVr）中、各記号は前記と同意義を表す。）および式（IVs）
【０１０８】
【化４４】
2007197324.tif 000052
（式（IVs）中、各記号は前記と同意義を表す。）
で表される化合物の製造法を反応工程式４に記載した。
【０１０９】
［反応工程式４］
【０１１０】
【化４５】
2007197324.tif 000053
（式中、Gは塩素原子、臭素原子、沃素原子またはヒドロキシル基を表し、他の各記号は前記と同意義を表す。ただし、（IVr）、（IVs）の製造の際はR12は水素原子に限定され、（IVq）の製造の際はR13は水素原子に限定される。）
【０１１１】
化合物（IVt）と化合物（IVp）との反応は、Gが塩素原子、臭素原子または沃素原子の場合は、塩基の存在下または非存在下に、Gがヒドロキシル基の場合はトリフェニルホスフィン／ジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下または非存在下に、反応を阻害しない溶媒中もしくは無溶媒下で行うことができる。本反応において化合物（IVt）に対して化合物（IVp）を１から５倍量（モル比）反応させるのが好ましく、１から２倍量（モル比）反応させるのがより好ましい。該塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基などを用いることができ、とりわけ炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基が好ましく用いられる。塩基を存在させる場合の使用量は、化合物（IVp）に対して、０．５から１０倍量（モル比）が好ましく、０．９から５倍量（モル比）がより好ましい。化合物（IVt）と化合物（IVp）との反応に用いられる反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられる。これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。反応温度はGが塩素原子、臭素原子または沃素原子の場合は、０から１５０℃が好ましく、５０〜１００℃がより好ましく、Gがヒドロキシル基の場合は−１０から１００℃が好ましく、−１０〜５０℃がより好ましい。反応時間は０．２５から２４時間が好ましく、１から１２時間がより好ましい。
【０１１２】
本反応における生成物である化合物（IVq）、（IVr）および（IVs）はそれぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。また、化合物（IVq）および（IVs）の互変異性体も同様の方法で製造され、それぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。
【０１１３】
化合物（IVt）は当業者には既知の方法、例えばJ. Org. Chem., 25, 1151, (1960)や J. Chem. Soc., 4823, (1952)に記載の方法またはこれに準ずる方法および／または他の当業者には既知の方法の組み合わせで製造することができる。
【０１１４】
式（I）においてBが（Ia）、（Ic）、（Id）、（Ie）で表される化合物はBが（Iaa）、（Icc）、（Idd）、（Iee）で表される化合物をそれぞれ当業者には既知の方法により還元するか、もしくは中間体、例えば中間体（IVe）を当業者には既知の方法により還元後、環化することにより製造することができる。
【０１１５】
式（IVu）
【０１１６】
【化４６】
2007197324.tif 000054
（式（IVu）中、各記号は前記と同意義を表す。）および
式（IVv）
【０１１７】
【化４７】
2007197324.tif 000055
（式（IVv）中、各記号は前記と同意義を表す。）で表される化合物は反応工程式５に従って製造することができる。
【０１１８】
［反応工程式５］
【０１１９】
【化４８】
2007197324.tif 000056
（式中、RyはC1〜C6のアルキル基を表し、なかでもメチル基またはエチル基が好ましい。他の各記号は前記と同意義を表す。）
【０１２０】
式（IVx）で表される化合物は、式（IVw）で表される化合物から当業者には既知の方法、すなわちアルドール反応それに続く脱水反応および水素添加による還元により合成できる。式（IVu）で表される化合物は、式（IVx）で表される化合物から種々のヒドラジン誘導体と当業者には既知の方法、例えばSynth Commun. 20, (20), 3213-3218 (1990)に記載の方法またはこれに準ずる方法により合成できる。
【０１２１】
式（IVy）で表される化合物は、式（IVw）で表される化合物から当業者には既知の方法、すなわちアルドール反応および酸化反応により合成できる。式（IVu）、（IVv）で表される化合物は、それぞれ式（IVx）、（IVy）で表される化合物から種々のヒドラジン誘導体と当業者には既知の方法、例えばSynth Commun. 20, (20), 3213-3218 (1990)に記載の方法またはこれに準ずる方法により合成できる。
【０１２２】
本反応工程式における生成物はそれぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。また、本反応工程式における生成物である化合物（IVu）および（IVv）の互変異性体も同様の方法で製造され、それぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。
【０１２３】
化合物（IVw）で表される化合物は、当業者には既知の方法、例えばJ. Chem. Soc., 4823, (1952)に記載の方法またはそれに準ずる方法および／または他の当業者には既知の方法および／またはそれらの組み合わせにより製造することができる。また、本反応工程式で用いる他の試薬は、それ自体公知であるか当業者には既知の方法および／またはそれらの組み合わせにより製造することができる。
【０１２４】
式（IVz）
【０１２５】
【化４９】
2007197324.tif 000057
（式（IVz）中、各記号は前記と同意義を表す。）および
式（Va）
【０１２６】
【化５０】
2007197324.tif 000058
（式（Va）中、各記号は前記と同意義を表す。）で表される化合物は、反応工程式６に従って製造することができる。
【０１２７】
［反応工程式６］
【０１２８】
【化５１】
2007197324.tif 000059
（式中、Mは塩素原子、臭素原子または沃素原子を表し、なかでも臭素原子を表すのが好ましい。Pは保護基を表す。他の各記号は前記と同意義を表す。）
【０１２９】
反応工程式６において、各反応とも当業者には既知の方法であり、保護基Pとしては、ベンジル基、アセチル基、tert-ブチルカーバメート基が挙げられるが、とりわけtert-ブチルカーバメート基が好ましい。
【０１３０】
本反応工程式における生成物はそれぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。また、本反応工程式における生成物である化合物（IVz）および（Va）の互変異性体も同様の方法で製造され、それぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。
【０１３１】
化合物（Vb）は当業者には既知の方法、例えば、J. Chem. Soc., 4823 (1952)およびJ. Org. Chem., 25, 1151 (1960) に記載の方法で得ることができる。また、本反応工程式で用いる他の試薬はそれ自体公知であるか当業者には既知の方法および／またはそれらの組み合わせにより製造することができる。
【０１３２】
本発明化合物のうち、置換基R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、R12にカルボキシル基を含む化合物は、カルボン酸エステルとして、反応工程式１から６のいずれかの方法に従って合成され、最後に当業者には既知の方法により加水分解することによって得ることができる。
【０１３３】
本発明化合物の塩は、当業者には既知の方法により塩化することによって得ることができる。
【０１３４】
本明細書中の各反応において、反応生成物は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、結晶化、再結晶、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄などの手段を用いることによって、単離、精製することができる。精製は各反応ごとに行ってもよいし、いくつかの反応終了後に行ってもよい。
【０１３５】
次に薬理試験法について述べる。
本発明化合物のCOX-1阻害活性の測定には、精製したCOX-1やCOX-1を含有する細胞、血液等を試験材料として用いる。試験材料として、例えば血小板を用いる場合は、アラキドン酸やイオノフォア等で刺激し、産生されたTXB2量をCOX-1活性の指標とすることができる。TXB2の定量には、RIA法もしくはEIA法を用いるが、これには限定されない。
【０１３６】
本発明による化合物は医薬として使用することができる。例えば、本発明化合物はシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有しているため消炎鎮痛作用が期待でき、慢性関節リウマチ、リウマチ熱、変形性関節症、強直性脊椎炎、変形性脊椎症、頸肩腕症候群、関節周囲炎、結合織炎、急性中耳炎、症候性神経痛、膀胱炎、前立腺炎、歯槽骨膜炎、多形滲出性紅斑、結節性紅斑、術後疼痛、歯痛、症候性神経痛、関節痛、腰痛症、筋肉痛、ねんざ痛、打撲痛、痛風による痛み、頭痛、月経痛、痛風発作などに対する治療に使用することができる。
【０１３７】
本発明の化合物は単独で投与することができるが、しかしながら一般的には薬剤の形、すなわち、有効物質と適当な医薬担体または希釈剤との混合物として投与される。化合物または薬剤は経口投与または非経口投与することができるが、経口投与の方が望ましい。
【０１３８】
本明細書でいう、本発明化合物を有効成分とする薬剤とは、次のようなものがあるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１３９】
本発明化合物に対して１当量または２当量のα-、β-、γ-シクロデキストリン、HP-β-シクロデキストリンまたはスルホニルブチルシクロデキストリンあるいはこれらの混合物を加えることによってシクロデキストリン包接化合物を得ることができる。これにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際、合理的である。
【０１４０】
薬剤の種類および医薬担体あるいは希釈剤の種類は所望の投与方法によって変化する。経口剤は例えば錠剤またはカプセルとすることができ、例えば、シロップ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガントゴム、またはポリビニルピロリドンのような結合剤、例えば乳糖、しょ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビット、結晶セルロース、またはグリセリンのような充填剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたは酸化ケイ素のような滑沢剤、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロースNaのような崩壊剤、例えばラウリン硫酸ナトリウムのような湿潤剤のような常用の賦形剤を含んでいることができる。経口液体製剤は水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、エリキシルまたはスプレー等とすることができ、あるいはまたは乾燥粉剤として水またはその他の適当な担体で再溶解するようにすることもできる。このような液体製剤は常用の添加剤、例えば懸濁化剤、甘味剤、希釈剤または乳化剤を含んでいることもできる。非経口投与には溶液または懸濁液に常用の医薬担体を加えればよい。
【０１４１】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なる。通常、成人一人あたり、一回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、一回につき１００μｇから１００ｍｇの範囲で、一日一回から数回非経口投与されるか、または、一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、前記投与量より少ない量で充分な場合もあるし、また範囲を超えて投与の必要な場合もある。
【実施例】
【０１４２】
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されるカッコ内の溶媒は溶出溶媒を示し、割合は体積を表す。NMRの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
【０１４３】
400 MHz NMRスペクトルは、日本電子製JNM-AL400型核磁気共鳴装置を用いて測定した。ケミカルシフトはテトラメチルシランを基準として、δ（単位：ppm）で表し、シグナルはそれぞれs（一重線）、d（二重線）、t（三重線）、q（四重線）、m（多重線）、br（幅広）で表した。ESI-MSスペクトルは、Waters社製Micromass ZQ2Kを用い測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは、Merck社製Silica gel 60 1.090385.9025 (230-400 mesh)を用いた。
【０１４４】
参考例１
1-(4-クロロフェニル)-2-(4-(メチルチオ)フェニル)エタノン（57）
【０１４５】
【化５２】
2007197324.tif 000060
アルゴン雰囲気下、50mLの 二口フラスコに亜鉛粉末653.7mg (10mmol)とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド175.5mg (0.25mmol)を入れ、エチレングリコールジメチルエーテル5mLを加えて懸濁させた。ここへ、30mLの二口フラスコに4-クロロベンゾイルクロリド0.636mL (5mmol)と4-メチルチオベンジルブロミド1085.7mg (5mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル5mLで溶解させた溶液を少しずつ加え、室温で30分攪拌した。生成物をセライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=30/1）で精製し、1-(4-クロロフェニル)-2-(4-(メチルチオ)フェニル)エタノン491.0mg（1.77mmol, 収率35%）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.93 (2H, d, J=8.3Hz), 7.43 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.3Hz), 7.16 (2H, d, J=7.0Hz), 4.21 (2H, s), 2.46 (3H, s).
参考例１と同様の方法で表７記載の化合物57から73を合成した。
【０１４６】
【表７】
2007197324.tif 000061
2007197324.tif 000062
【０１４７】
参考例２
2-(4-メトキシカルボニルベンゾイル)-フェニル酢酸メチル（74）
【０１４８】
【化５３】
2007197324.tif 000063
20 mLの二口フラスコに60%水素化ナトリウム267 mg (6.67 mmol)を量り取り、n-ヘキサンを加えて洗浄し、上澄みを除く操作を3回繰り返してミネラルオイルを除き、減圧乾燥してアルゴン置換した。テトラヒドロフラン5.0 mLおよびフェニル酢酸メチル0.8 mL (5.53 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。同時に別の50 mL二口フラスコにテレフタル酸モノメチルエステル1.00 g (5.55 mmol)を量り取り、アルゴン置換した後、テトラヒドロフラン5.0 mLを加えて溶解し、1,1-カルボニルジイミダゾール1.00 g (6.16 mmol)を加えて1時間撹拌した溶液に先の溶液をシリンジを用いて加えた。室温で2時間撹拌した後、1M-塩酸、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン=1/10）で精製し、2-(4-メトキシカルボニルベンゾイル)-フェニル酢酸メチル669 mg (2.14 mmol, 収率38 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.07 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.36-7.38 (5H, m), 5.61 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.77 (3H, s).
【０１４９】
参考例３
4-フェニルアセチル安息香酸メチル（75）
【０１５０】
【化５４】
2007197324.tif 000064
アルゴン雰囲気下、50 mLのナスフラスコに2-(4-メトキシカルボニルベンゾイル)-フェニル酢酸メチル605 mg (1.94 mmol)を量り取り、ジメチルスルホキシド5.0 mL、蒸留水70 μLおよび食塩124 mgを加えて185℃まで昇温し、5時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却後、蒸留水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を蒸留水で4回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣にメタノールを加えて加熱し、不溶物をろ過して除き、ろ液を静置した。析出した結晶を採取し、4-フェニルアセチル安息香酸メチル222 mg (0.873 mmol, 収率44%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.11 (2H, m), 8.05 (2H, m), 7.24-7.36 (5H, m), 4.31 (2H, s), 3.95 (3H, s).
【０１５１】
参考例４
1-(4-メトキシフェニル)-2-(4-メチルスルホニルフェニル)エタノン（76）
【０１５２】
【化５５】
2007197324.tif 000065
アルゴン雰囲気下、25 mLの二口フラスコに4-メチルスルホニルフェニル酢酸 214 mg (1.00 mmol)を量り取り、ジクロロメタン2 mL、オキサリルクロリド130 μL、DMF 5 μLを加えて室温で1時間撹拌し、反応液を濃縮して対応する酸クロリドを黄色固体として得た。残渣が溶解するまでアニソールを加え(ca. 1 mL)、ZnO 41 mgを加えて室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、1-(4-メトキシフェニル)-2-(4-メチルスルホニルフェニル)エタノン 116 mg (0.381 mmol, 38%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.99 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz), 4.35 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.05 (3H, s).
【０１５３】
参考例５
2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-(4-(メチルチオ)フェニル)エタノン（77）
【０１５４】
【化５６】
2007197324.tif 000066
アルゴン雰囲気下、50mLナスフラスコに1-(4-クロロフェニル)-2-(4-(メチルチオ)フェニル)エタノン2.39g(6.72mmol)を入れ、酢酸10mLに溶解させ、ピリジニウムトリブロミド2.579g(8.063mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。反応溶液に炭酸ナトリウム粉末と水を、発泡が消えるまでゆっくり加えたあとクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて1mol/l塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、減圧乾燥した。得られた2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-(4-(メチルチオ)フェニル)エタノンは精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.92 (2H, d, J=8.5Hz), 7.44-7.40 (4H, m), 7.22 (2H, d, J=8.6Hz), 6.28 (1H, s), 2.47 (3H, s).
参考例５と同様にして、表８記載の化合物77から103を合成した。
【０１５５】
【表８】
2007197324.tif 000067
2007197324.tif 000068
2007197324.tif 000069
【０１５６】
実施例１
1-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン（1）
【０１５７】
【化５７】
2007197324.tif 000070
アルゴン雰囲気下、100mlの二口フラスコにチオセミカルバジド563mg (6.18mmol)、3-オキソ-ブタン酸エチル 845mg (6.49mmol)、メタノール20ml を入れ、室温で4時間攪拌した。続いて反応溶液に2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-p-トリルエタノン 2.00g (6.18mmol) を加え、さらに室温で3時間攪拌した。その後、反応溶液を濃縮、減圧乾燥し、得られた濃縮乾固物を酢酸80mlに溶解し、ジムロート冷却管を備えた200mlのナスフラスコへ移液した。そこへ酢酸ナトリウム760mg (9.26mmol) を加え、90℃で14時間加熱攪拌した。反応終了後、反応溶液に蒸留水60mlを加え、析出してきた固体をキリヤマロートを用いて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を酢酸エチルで100mlナスフラスコへ流し込み濃縮後、アセトニトリルで共沸脱水をおこなった。最後に酢酸エチル15mlでスラリー洗浄をおこない、濾過、減圧乾燥して、1-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン2.04g (5.34mmol, 収率86%) を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.49 (1H,s), 7.52 (2H, d, J=8.5Hz), 7.42 (2H, d, J=8.5Hz), 7.26 (2H, d, J=8.2Hz), 7.22 (2H, d, J=8.2Hz), 5.27 (1H, s), 2.33 (3H, s), 2.23(3H, s).
IR (KBr, cm-1): 2919, 1627, 1509, 1392, 1363, 1315, 1185, 1091, 1016, 993, 831, 813, 770, 698.
EI-MS m/e 382 (M+1).
実施例１と同様にして、表９記載の化合物を合成した。
【０１５８】
【表９】
2007197324.tif 000071
2007197324.tif 000072
2007197324.tif 000073
2007197324.tif 000074
2007197324.tif 000075
2007197324.tif 000076
2007197324.tif 000077
【０１５９】
実施例２
ナトリウム1-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-オレート（107）
【０１６０】
【化５８】
2007197324.tif 000078
アルゴン雰囲気下、500mlのナスフラスコに1-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン 1500mg (3.93mmol) 、メタノール 150mlを加え、そこへ0.1N 水酸化ナトリウム水溶液39.3ml (3.93mmol)を加え、室温で10分間ソニケーションした。反応溶液をメンブランフィルターを用いて濾過し、濾液を濃縮後、蒸留水40mlを加えてから凍結乾燥し、目的物1.52mg (3.76mmol, 収率96%) を淡黄色固体として得た。
【０１６１】
表９記載の化合物（ただし、化合物104, 105, 106は除く）は同様にしてナトリウム塩とした。
【０１６２】
実施例３
2-(1-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル)酢酸（21）
【０１６３】
【化５９】
2007197324.tif 000079
50 mLのナスフラスコに1-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)-3-メトキシカルボニルメチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン 318 mg (0.723 mmol)を量り取り、アルゴン置換した後、THF 2.0 mL、蒸留水1.0 mLおよび1M-水酸化ナトリウム水溶液1.0 mLを加えて室温下、4時間撹拌した後、1M-水酸化ナトリウム水溶液1.0 mLを追加して室温下、4時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に蒸留水と酢酸エチルを加えて分液した。分液した水層に1M-塩酸2.5 mLを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮し、目的物307 mg (0.721 mmol, 収率99%)を褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.73 (1H, br), 7.53 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.3 Hz), 5.42 (1H, br), 3.63 (2H, br), 2.33 (3H, s).
IR (KBr, cm-1): 3457, 3169, 1698, 1522, 1486, 1384, 1238. 
【０１６４】
実施例４
4-(2-(3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾール-1-イル)-5-フェニルチアゾール-4-イル)安息香酸（19）
【０１６５】
【化６０】
2007197324.tif 000080
実施例３と同様の操作法によって、メチル 4-(2-(3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾール-1-イル)-5-フェニルチアゾール-4-イル)ベンゾエート（104）から目的物153mg（収率90%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.99 (1H, br), 12.54 (1H, br), 7.89 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.42-7.36 (5H, m), 5.29 (1H, br), 2.25 (3H, s).
IR (KBr, cm-1): 3435, 1684, 1608, 1522, 1281. 
【０１６６】
実施例５
2-(1-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)-3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸（24）
【０１６７】
【化６１】
2007197324.tif 000081
実施例３と同様の操作法によってエチル2-(1-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)-3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)アセテートから目的物290mg（収率94%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.0 Hz), 3.41 (2H, s), 2.36 (3H, s), 2.19 (3H, s).
IR (KBr, cm-1): 3410, 1713, 1644, 1634, 1504.
【０１６８】
参考例６
エチル3-(2-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)ヒドラジニル)ブタノエート（108）
【０１６９】
【化６２】
2007197324.tif 000082
アルゴン雰囲気下、25 mLの二口フラスコにチオセミカルバジド138 mg (1.51 mmol)を量り取り、メタノール5 mLおよび3-オキソブタン酸エチル 200 μL (1.54 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した後、2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-p-トリルエタノン 485 mg (1.50 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を氷浴で冷却しながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム 113 mg (1.80 mmol)を加え、氷浴中で1時間、氷浴をはずして室温で3時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと蒸留水を加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、エチル 3-(2-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)ヒドラジニル)ブタノエート580 mg (1.35 mmol, 収率90%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.16 (2H, q, J=7.1Hz), 3.45 (1H, m), 2.55 (1H, dd, J=7.3, 15.9 Hz), 2.44 (1H, dd, J=5.4, 15.9 Hz), 2.34 (3H, s), 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.21 (3H, d, J= 7.1 Hz).
【０１７０】
実施例６
2-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)-5-メチルピラゾリジン-3-オン（41）
【０１７１】
【化６３】
2007197324.tif 000083
50 mLナスフラスコにジムロート冷却管を装着し、エチル 3-(2-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)ヒドラジニル)ブタノエート580 mg (1.35 mmol)、酢酸ナトリウム185 mg (2.20 mmol)を量り取りアルゴン置換した。酢酸5 mLを加え、90℃で8時間、100℃で14時間加熱し、室温まで冷却した。反応液に酢酸を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮、残渣にメタノール5 mLを加えて放置し、結晶を析出させた。結晶をろ取し、2-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)-5-メチルピラゾリジン-3-オン230 mg (0.599 mmol, 収率44%)を黄色結晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.0 Hz), 5.19 (1H, br), 3.99 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J=7.1, 16.8 Hz), 2.57 (1H, dd, J=9.5, 16.8 Hz), 2.36 (3H, s), 1.44 (3H, d, J=6.3 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3261, 1698, 1513.
【０１７２】
参考例７
4,5-ジフェニルオキサゾール-2(3H)-オン（109）
【０１７３】
【化６４】
2007197324.tif 000084
ジムロート冷却管を装着した100 mLのナスフラスコにベンゾイン5.31 g (25.0 mmol)、カルバミン酸メチル4.80 g (63.9 mmol)を量り取り、アルゴン置換した後、ピリジン2.0 mLを加えて150℃で22時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、蒸留水と1M-塩酸を加え沈殿をろ過した。得られた粉末に酢酸エチルを加えてスラリー洗浄した後、メタノールで再結晶し、4,5-ジフェニルオキサゾール-2(3H)-オン3.81 g (16.0 mmol, 収率64%)を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.34 (1H, br), 7.48-7.44 (5H, m), 7.37-7.30 (5H, m).
IR (KBr, cm-1): 3367, 1749.
【０１７４】
参考例８
4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2(3H)-オン（110）
【０１７５】
【化６５】
2007197324.tif 000085
参考例７と同様の操作法によって、p-アニソインから目的物4.67g（収率86%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.38 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.79 (3H, s), 3.76 (3H, s).
【０１７６】
参考例９
2-クロロ-4,5-ジフェニルオキサゾール（111）
【０１７７】
【化６６】
2007197324.tif 000086
ジムロート冷却管を装着した50 mLナスフラスコに4,5-ジフェニルオキサゾール-2(3H)-オン2.00 g (8.43 mmol)を量り取り、アルゴン置換した後、オキシ塩化リン7.0 mLを加え、100℃で22時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、氷の中に注いだ。酢酸エチルを加えて希釈し、冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和後、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン=20/1）で精製し、2-クロロ-4,5-ジフェニルオキサゾール958 mg (3.74 mmol, 収率44%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64-7.61 (2H, m), 7.59-7.56 (2H, m), 7.38-7.34 (5H, m).
【０１７８】
参考例１０
2-クロロ-4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール（112）
【０１７９】
【化６７】
2007197324.tif 000087
参考例９と同様の操作法によって、4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2(3H)-オンから目的物2.31g（収率48%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.54 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.91-6.88 (4H, m), 3.84 (3H, s), 3.83 (3H, s).
【０１８０】
実施例７
1-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン（44）
【０１８１】
【化６８】
2007197324.tif 000088
ジムロート冷却管を装着した25 mLの二口フラスコに2-クロロ-4,5-ジフェニルオキサゾール306 mg (1.19 mmol)を量り取り、アルゴン置換した後、エタノール6 mL、ヒドラジン1水和物1.5 mLを加え、80℃で30分加熱撹拌した後、室温まで冷却した。反応液に酢酸エチルおよび蒸留水を加え、分液し、有機層を蒸留水で3度洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、50 mLナスフラスコで濃縮し、残渣294 mgを得た。容器内をアルゴン置換した後、メタノール5 mL、3-オキソブタン酸エチル 165 μL (1.31 mmol)を加えて室温で2時間撹拌した後、濃縮した。残渣に酢酸ナトリウム145 mg (1.72 mmol)、酢酸2.0 mLを加えて90℃で4時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（酢酸エチル/n-ヘキサン=3/1）し、得られた固体を酢酸エチルでスラリー洗浄して、1-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン36 mg (0.11 mmol, 収率9%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.01 (1H, br), 7.62 (2H, dd, J=1.7, 8.3 Hz), 7.57 (2H, dd, J=1.7 8.3 Hz), 7.50-7.38 (6H, m), 5.42 (1H, br), 2.15 (3H, s).
【０１８２】
実施例８
1-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロピラゾール-3-オン（N-付加体）（46）
5-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルオキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール（O-付加体）（45）
【０１８３】
【化６９】
2007197324.tif 000089
【０１８４】
【化７０】
2007197324.tif 000090
ジムロート冷却管を装着した30 mLの二口フラスコに2-クロロ-4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール315 mg (1.00 mmol)、3-メチル-5-オキサゾロン107 mg (1.09 mmol)および炭酸セシウム391 mg (1.20 mmol)を量り取り、アルゴン置換した後、DMF 3 mLを加えて80℃で14時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、1M-塩酸、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を蒸留水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥で乾燥、濃縮した。残渣をメタノールで再結晶し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=30/1）で精製し、1-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロピラゾール-3-オン（N-付加体）61 mg (0.16 mmol, 収率16%)を白色固体として得た。再結晶ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、5-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルオキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール（O-付加体）132 mg (0.350 mmol, 収率35%)を白色固体として得た。両化合物ともX線結晶構造解析により、構造決定した。X線結晶構造解析は下記装置を用いて行った。
装置：RAXIS RAPIDイメージングプレート単結晶自動X線構造解析装置「リガク電機」
X線源：CuKα線、結晶モノクロメータ（グラファイト）使用
出力：50kv/40mA
【０１８５】
（N-付加体）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.94-6.90 (4H, m), 5.79 (1H, s), 3.86 (3H, s), 3.85 (3H, s), 2.69 (3H, s).
IR (KBr, cm-1): 3440, 1609, 1521, 1503, 1250. 
結晶データ、R因子：
分子式    ：C21H19N3O4
結晶系    ：三斜晶系
空間群    ：P-1
Z値      ：2
格子定数  ：a=6.047 (1) Å
b=8.650 (2) Å
c=18.138 (3) Å
α=87.06 (1) °
β=88.97 (1) °
γ=80.04 (1) °
V=932.2 (3) Å3
密度（Dcalc）：1.343 g/cm3
R因子     ：R1=0.063
【０１８６】
（O-付加体）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.62 (1H, br), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89-6.86 (4H, m), 6.18 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.82 (3H, s), 2.94 (3H, s).
IR (KBr, cm-1): 1603, 1573, 1519, 1462, 1373, 1344, 1252, 1176.
結晶データ、R因子：
分子式    ：C21H19N3O4
結晶系    ：単斜晶系
空間群    ：P21/c
Z値      ：4
格子定数  ：a=11.3665 (9) Å
b=6.8046 (5) Å
c=23.564 (2) Å
β=95.427 (4) °
V=1814.4 (2) Å3
密度（Dcalc）：1.381 g/cm3
R因子     ：R1=0.066
【０１８７】
参考例１１
アセトキシ酢酸[1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル] （113）
【０１８８】
【化７１】
2007197324.tif 000091
アルゴン雰囲気下、300 mlのナスフラスコにアニソイン5.56 g (20.4 mmol)、ジクロロメタン100 mlを加えた。氷冷下、トリエチルアミン5.67 ml (40.8 mmol)、アセトキシ酢酸クロリド2.93 g (21.4 mmol)を順次加え、室温に昇温して16.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100g、10 : 1 → 5 : 1ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、アセトキシ酢酸[1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]7.60 g (20.4 mmol、収率100%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89-6.85 (5H, m), 4.80 (1H, d, J=16.0 Hz), 4.74 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.82 (3H, s), 3.78 (3H, s), 2.14 (3H, s).
IR (neat, cm-1): 2940, 2841, 1751, 1686, 1601, 1511, 1421, 1389, 1172, 1082, 1032, 964, 834.
EI-MS m/e 395 (M+Na).
【０１８９】
参考例１２
2-アセトキシメチル-4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール（114）
【０１９０】
【化７２】
2007197324.tif 000092
アルゴン雰囲気下、ジムロート冷却管を備えた300 mlのナスフラスコにアセトキシ酢酸[1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]7.60 g (20.4 mmol)、酢酸アンモニウム47.0 g (612 mmol)、酢酸100 mlを加え100 ℃で2時間加熱撹拌した後、室温で15時間撹拌した。反応液を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル150g、5 : 1 ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、得られた白色固体をヘキサン50mlでスラリー洗浄し、2-アセトキシメチル-4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール2.90 g (8.21 mmol、収率40%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (4H, d, J=8.8 Hz), 5.22 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.83 (3H, s), 2.17 (3H, s).
IR (KBr, cm-1): 2954, 2839, 1748, 1612, 1520, 1498, 1465, 1361, 1303, 1253, 1176, 1059, 1032, 964, 830.
EI-MS m/e 376 (M+Na).
【０１９１】
参考例１３
(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)メタノール（115）
【０１９２】
【化７３】
2007197324.tif 000093
50 mLのナスフラスコに参考例１２で得た2-アセトキシメチル-4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール258 mg (0.73 mmol)を量り取り、アルゴン置換した後、メタノール5 mL、炭酸カリウム123 mg (0.89 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1）で精製し、(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)メタノール140 mg (0.45 mmol, 収率61%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88-6.91 (4H, m), 4.79 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.83 (6H, s), 3.00 (1H, t, J=6.6 Hz).
EI-MS m/e 312 (M+1).
【０１９３】
実施例９
1-((4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)メチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン（47）
【０１９４】
【化７４】
2007197324.tif 000094
20 mLの二口フラスコに(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)メタノール100 mg (0.32 mmol)、3-メチル-5-ピラゾロン34 mg (0.34 mmol)およびトリフェニルホスフィン129 mg (0.49 mmol)を量り取り、アルゴン置換した。THF 2.0 mLを加え、氷浴中で撹拌しながら1M-ジイソプロピルアゾジカルボキシラート/THF溶液0.5 mLを加え、浴をはずして室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで2度精製（ジクロロメタン/メタノール=30/1、酢酸エチル/n-ヘキサン=3/1）し、得られた固体を酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1でスラリー洗浄し、1-((4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)メチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン34 mg (0.087 mmol, 収率27%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.84 (1H, br), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87-6.91 (4H, m), 5.61 (1H, s), 5.31 (2H, s), 3.83 (6H, s), 2.25 (3H, s).
EI-MS m/e 392 (M+1).
【０１９５】
参考例１４
2-(3-ブロモプロピル)-4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール（116）
【０１９６】
【化７５】
2007197324.tif 000095
アルゴン雰囲気下、100 mlのナスフラスコにアニソイン2.72 g (10.0 mmol)、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド2.27 g (11.0 mmol)、ジクロロメタン30 mlを入れた。これに4-ブロモ酪酸1.84 g (11.0 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン122 mg (1.00 mmol)を加え、室温で17.5時間撹拌した後、4-ジメチルアミノピリジン244 mg (2.00 mmol)を加え、さらに5時間撹拌した。その後、ヘキサン10 mlを加え、析出した結晶を濾去した。濾液を濃縮して得られた4.21 g (10.0 mmol, 収率100%)の淡黄色油状物を酢酸50 ml に溶解し、ジムロート冷却管を備えた200 mlのナスフラスコに移液した。そこへ酢酸アンモニウム15.0 g (200 mmol)を加え100 ℃で4時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル80g、5 : 1 ヘキサン/酢酸エチル）で精製して、2-(3-ブロモプロピル)-4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール1.30 g (3.23 mmol、収率32%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.84 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.58 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.01 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.41 (2H, quin, J=6.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 2958, 2836, 1611, 1599, 1587, 1571, 1518, 1500, 1297, 1249, 1178, 1029, 960, 832.
EI-MS m/e 404 (M+3), 402 (M+1).
【０１９７】
実施例１０
2-{3-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]プロピル}-5-メチル-2H-ピラゾール-3-オール（48）
【０１９８】
【化７６】
2007197324.tif 000096
アルゴン雰囲気下、50 mlのナスフラスコに2-(3-ブロモプロピル)-4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール200 mg (0.50 mmol)、3-メチル-5-ピラゾロン59 mg (0.60 mmol)、炭酸セシウム489 mg (1.50 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド5 mlを加え、60 ℃で2時間加熱撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を1N塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20g、5 : 1 → 2 : 1ヘキサン/酢酸エチル）および再結晶（1 : 2 ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、2-{3-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]プロピル}-5-メチル-2H-ピラゾール-3-オール96 mg (0.23 mmol、収率45%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.49 (1H, s), 4.26 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.83 (6H, s), 3.01 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.31 (2H, quin, J=7.2 Hz), 2.23 (3H, s).
IR (KBr, cm-1): 3418, 3142, 2982, 1581, 1501, 1467, 1254, 1178, 1034, 829.
EI-MS m/e 442 (M+Na), 420 (M+1).
【０１９９】
参考例１５
4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-カルバルデヒド（117）
【０２００】
【化７７】
2007197324.tif 000097
アルゴン雰囲気下、100 mlのナスフラスコに参考例１２で得た2-アセトキシメチル-4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール765 mg (2.17 mmol)、炭酸カリウム598 mg (4.33 mmol)、メタノール30 mlを加え、室温で15時間撹拌した。反応液を濃縮後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた676 mg (2.17 mmol、収率100%)の無色油状物をジクロロメタン10 mlに溶解し、50 mlのナスフラスコに移液した。そこへDess-Martin試薬1.18 g (2.77 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-カルバルデヒド671 mg (2.17 mmol、収率100%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.77 (1H, s), 7.66 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.86 (3H, s), 3.85 (3H, s).
IR (KBr, cm-1): 3436, 2959, 2840, 1691, 1611, 1520, 1492, 1256, 1175, 1031, 833, 784.
EI-MS m/e 310 (M+1).
【０２０１】
参考例１６
2-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-3-オキソ酪酸メチル（118）
【０２０２】
【化７８】
2007197324.tif 000098
アルゴン雰囲気下、Dean-Stark還流装置を備えた100 mlのナスフラスコに4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-カルバルデヒド905 mg (2.93 mmol)、アセト酢酸メチル373 mg (3.2 mmol)、ベンゼン30 mlを加えた。これにピペリジン2.5 mg (0.29 mmol)、酢酸17 mg (0.29 mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50g、5 : 1 → 3 : 1ヘキサン/酢酸エチル）で精製して得られた865 mg (2.12 mmol、収率72%)の黄色油状物をエタノール20 mlに溶解し、100 mlのナスフラスコに移液した。そこへ10%パラジウム炭素（50% wet）172 mg (0.08 mmol)を加え、水素雰囲気下、15時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50g、5 : 1 ヘキサン/酢酸エチル）で精製して2-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-3-オキソ酪酸メチル848 mg (2.07 mmol、収率71%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.30 (1H, dd, J=8.4, 6.8 Hz), 3.83 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J=17.2, 8.4 Hz), 3.32 (1H, dd, J=17.2, 6.8 Hz), 2.44 (3H, s).
IR (KBr, cm-1): 3441, 2953, 2838, 1745, 1720, 1612, 1599, 1584, 1520, 1500, 1437, 1358, 1297, 1250, 1176, 1030, 835.
EI-MS m/e 432 (M+Na), 410 (M+1).
【０２０３】
実施例１１
4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-5-メチル-2H-ピラゾール-3-オール（49）
【０２０４】
【化７９】
2007197324.tif 000099
アルゴン雰囲気下、ジムロート冷却管を備えた30 mlのナスフラスコに2-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-3-オキソ酪酸メチル92 mg (0.224 mmol)、ヒドラジン一水和物22.5 mg (0.450 mmol)、メタノール2 ml、酢酸2 mlを加え、80 ℃で1時間加熱撹拌した。反応終了後、水10 mlを加え析出した結晶を濾過し、エーテルで洗浄後、減圧乾燥して4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-5-メチル-2H-ピラゾール-3-オール71 mg (0.181 mmol、収率81%)を淡黄色固体としてを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.4 Hz), 3.78 (6H, s), 3.77 (3H, s), 2.13 (3H, s).
IR (KBr, cm-1): 3127, 2935, 2839, 1609, 1519, 1500, 1466, 1296, 1252, 1176, 1032, 835.
EI-MS m/e 392 (M+1).
【０２０５】
実施例１２
4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-オール（50）
【０２０６】
【化８０】
2007197324.tif 000100
アルゴン雰囲気下、ジムロート冷却管を備えた10 mlのナスフラスコに2-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-3-オキソ酪酸メチル102 mg (0.25 mmol)、メチルヒドラジン23 mg (0.50 mmol)、酢酸1 mlを加え、80 ℃で4時間加熱撹拌した。反応終了後、水10 mlを加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20g、酢酸エチル）で精製した後、エーテルでスラリー洗浄して、4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-オール53 mg (0.13 mmol、収率52%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 12.5 (1H, brs), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.99 (2H, s), 3.85 (6H, s), 3.62 (3H, s), 2.17 (3H, s).
IR (KBr, cm-1): 3405, 2938, 2836, 1599, 1520, 1500, 1462, 1297, 1252, 1176, 1031, 834.
EI-MS m/e 406 (M+1).
【０２０７】
実施例１３
4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-5-メチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-オール（51）
【０２０８】
【化８１】
2007197324.tif 000101
アルゴン雰囲気下、ジムロート冷却管を備えた10 mlのナスフラスコに2-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-3-オキソ酪酸メチル102 mg (0.25 mmol)、フェニルヒドラジン54 mg (0.50 mmol)、酢酸1 mlを加え、80 ℃で4時間加熱撹拌した。反応終了後、水10 mlを加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30g、3 : 1 ヘキサン/酢酸エチル）で精製した後、エーテルでスラリー洗浄して、4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-5-メチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-オール76 mg (0.16 mmol、収率65%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 13.0 (1H, brs), 7.79 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.23 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.91 (4H, d, J=8.8 Hz), 4.07 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.84 (3H, s), 2.27 (3H, s).
IR (KBr, cm-1): 3418, 2932, 2837, 1601, 1519, 1500, 1459, 1415, 1365, 1350, 1299, 1251, 1176, 1112, 1033, 833, 748, 688.
EI-MS m/e 468 (M+1).
【０２０９】
実施例１４
4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-2-tert-ブチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-オール（52）
【０２１０】
【化８２】
2007197324.tif 000102
アルゴン雰囲気下、ジムロート冷却管を備えた10 mlのナスフラスコに2-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-3-オキソ酪酸メチル102 mg (0.25 mmol)、tert-ブチルヒドラジン62 mg (0.50 mmol)、酢酸1 mlを加え、80 ℃で15時間加熱撹拌した。反応終了後、水10 mlを加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル10g、1 : 1 ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-2-tert-ブチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-オール97 mg (0.22 mmol、収率87%)を茶褐色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 12.2 (1H, brs), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.96 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.84 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.61 (9H, s).
IR (KBr, cm-1): 3409, 2975, 2837, 1715, 1598, 1520, 1500, 1366, 1298, 1252, 1176, 1031, 834.
EI-MS m/e 448 (M+1).
【０２１１】
参考例１７
3-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル（119）
【０２１２】
【化８３】
2007197324.tif 000103
アルゴン雰囲気下、50 mlのナスフラスコにジイソプロピルアミン0.39 ml (2.77 mmol)、テトラヒドロフラン8 mlを加え、−78 ℃に冷却し、n-ブチルリチウム1.67 ml（2.65 mmol、1.58 Mヘキサン溶液）を加え−78 ℃ で20分攪拌した。これに酢酸エチル0.26 ml (2.65 mmol)を加えさらに1時間攪拌後、4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-カルバルデヒド390 mg (1.26 mmol)のテトラヒドロフラン2 ml溶液を加えた。−78 ℃で1時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30 g、2 : 1 ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、3-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル276 mg (0.69 mmol、収率55%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.27 (1H, q, J=6.0 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.84 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.58 (1H, d, J=6.0 z), 3.06 (1H, d, J=6.0 z), 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz).
IR (neat, cm-1): 3449, 2980, 2838, 1736, 1611, 1521, 1500, 1464, 1373, 1247, 1174, 1107, 1032, 964, 835.
EI-MS m/e 398 (M+1).
【０２１３】
参考例１８
3-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]-3-オキソプロピオン酸エチル（120）
【０２１４】
【化８４】
2007197324.tif 000104
アルゴン雰囲気下、50 mlのナスフラスコに3-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル262 mg (0.660 mmol)、Dess-Martin試薬308 mg (0.726 mmol)、ジクロロメタン10 mlを加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30 g、3 : 1 ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、3-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]-3-オキソプロピオン酸エチル221 mg (0.56 mmol、収率85%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.63 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.24 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.13 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.85 (3H, s), 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz).
IR (KBr, cm-1): 2980, 2939, 1740, 1691, 1605, 1521, 1489, 1301, 1258, 1178, 1029, 836.
EI-MS m/e 418 (M+Na), 396 (M+1).
【０２１５】
実施例１５
5-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]-2H-ピラゾール-3-オール（53）
【０２１６】
【化８５】
2007197324.tif 000105
アルゴン雰囲気下、ジムロート冷却管を備えた10 mlのナスフラスコに3-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]-3-オキソプロピオン酸エチル39 mg (0.10 mmol)、ヒドラジン一水和物27 mg (0.54 mmol)、酢酸1 mlを加え、80 ℃で1時間加熱撹拌した。反応終了後、水10 mlを加え析出した結晶を濾過し、減圧乾燥して5-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]-2H-ピラゾール-3-オール34 mg (0.09 mmol、収率94%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.24 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.83 (3H, s).
IR (KBr, cm-1): 3121, 2934, 2836, 1612, 1520, 1499, 1463, 1367, 1250, 1176, 1109, 1031, 966, 833, 729.
EI-MS m/e 386 (M+Na).
【０２１７】
実施例１６
5-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]-2-メチル-2H-ピラゾール-3-オール（54）
【０２１８】
【化８６】
2007197324.tif 000106
アルゴン雰囲気下、ジムロート冷却管を備えた10 mlのナスフラスコに3-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]-3-オキソプロピオン酸エチル39 mg (0.10 mmol)、メチルヒドラジン15 mg (0.30 mmol)、酢酸1 mlを加え、80 ℃で3時間加熱撹拌した。反応終了後、水10 mlを加え析出した結晶を濾過し、減圧乾燥して5-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]-2-メチル-2H-ピラゾール-3-オール34 mg (0.09 mmol、収率90%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.4 Hz), 3.85 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.47 (3H, s).
IR (KBr, cm-1): 2942, 2837, 1572, 1522, 1501, 1464, 1389, 1300, 1252, 1179, 1032, 835.
EI-MS m/e 400 (M+Na), 378 (M+1).
【０２１９】
参考例１９
4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-メチルオキサゾール（121）
【０２２０】
【化８７】
2007197324.tif 000107
アルゴン雰囲気下、200 mL二口フラスコにアニソイン5.01 g (18.5 mmol)を量り取り、ジクロロメタン100 mLおよびトリエチルアミン3.8 mL (27.8 mmol)を加えた。氷浴中で撹拌しながらアセチルクロリド1.6 mL (ca. 22.5 mmol)を滴下し、浴をはずして室温で2時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて分液し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣に酢酸アンモニウム14.5 mmol (188 mmol)および酢酸30 mLを加えて80℃で12時間加熱撹拌した。反応液を氷浴で冷却しながら1M-水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン／酢酸エチル=2/1）で精製し、4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-メチルオキサゾール2.98 g (10.1 mmol)を淡赤色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (4H, d, J=8.8 Hz), 3.83 (6H, s), 2.57 (3H, s)
【０２２１】
参考例２０
4,5-ビス（4-メトキシフェニル）-2-ブロモメチルオキサゾール（122）
【０２２２】
【化８８】
2007197324.tif 000108
アルゴン雰囲気下、100 mLナスフラスコに4,5-ビス（4-メトキシフェニル）-2-メチルオキサゾール2.98 g (10.1 mmol)を量り取り、四塩化炭素30 mLを加えて溶解し、N-ブロモコハク酸イミド1.80 g (10.1 mmol)および過酸化ベンゾイル243 mg (1.00 mmol)を加えて60℃で2時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却後、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン／酢酸エチル=4/1）で精製し、4,5-ビス（4-メトキシフェニル）-2-ブロモメチルオキサゾール1.50 g (4.01 mmol, 収率40%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (4H, d, J=8.8 Hz), 4.53 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.83 (3H, s)
【０２２３】
参考例２１
4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-((3-ニトロフェノキシ)メチル)オキサゾール（123）
【０２２４】
【化８９】
2007197324.tif 000109
30 mLの二口フラスコに60% 水素化ナトリウム75 mg (ca. 1.87 mmol)を量り取り、n-ヘキサンを加えて洗浄し、上澄みをパスツールピペットで除く操作を3回繰り返してミネラルオイルを除き、減圧乾燥してアルゴン置換した。THF 3 mL、m-ニトロフェノール135 mg (0.97 mmol)を加えて室温で30分撹拌した。気体の発生がおさまっていることを確認し、4,5-ビス（4-メトキシフェニル）-2-ブロモメチルオキサゾール375 mg (1.00 mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に1M-塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3）で精製し、4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-((3-ニトロフェノキシ)メチル)オキサゾール302 mg (0.70 mmol, 収率72%)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.99 (1H, t, J=2.2 Hz), 7.89 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.40 (1H, dd, J=2.2., 8.1 Hz), 6.89-6.92 (4H, m), 5.27 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.84 (3H, s).
EI-MS m/e 433 (M+1).
【０２２５】
参考例２２
4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-((3-アミノフェノキシ)メチル)オキサゾール（124）
【０２２６】
【化９０】
2007197324.tif 000110
100 mLのナスフラスコに4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-((3-ニトロフェノキシ)メチル)オキサゾール294 mg (0.680 mmol)を量り取り、メタノール20 mL、1M-塩酸1 mL、10%Pd-C (50%wet) 44 mgを加えて水素雰囲気下で1時間撹拌した。反応液をろ過して触媒を除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣にアセトニトリルを加え、スラリー洗浄し、4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-((3-アミノフェノキシ)メチル)オキサゾール270 mg (0.615 mmol, 収率90%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.04-6.97 (5H, m), 6.88 (1H, m), 6.82 (1H, t, J=8.1 Hz), 5.29 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.78 (3H, s). 
【０２２７】
実施例１７
1-(3-((4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)メチルオキシ)フェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン（55）
【０２２８】
【化９１】
2007197324.tif 000111
25 mLのナスフラスコに4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-((3-アミノフェノキシ)メチル)オキサゾール124 mg (0.282 mmol)を量り取り、酢酸0.5 mL、濃塩酸0.67 mLを加えて溶解し、氷浴中で撹拌しながら亜硝酸ナトリウム水溶液(21 mg/0.2 mL)を加え、20分撹拌した後、塩化スズの濃塩酸溶液(160 mg/0.25 mL)を加え、氷浴中で1時間撹拌した。反応液にアセトニトリルを加えて濃縮する操作を3回繰り返し、水を共沸して除いた。残渣に酢酸2 mL、酢酸ナトリウム55 mg (0.65 mmol)および3-オキソブタン酸エチル0.1 mLを加えて90℃で6時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、1M-塩酸、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで2度（ジクロロメタン/メタノール=50/1、酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1-2/1）精製し、1-(3-((4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)メチルオキシ)フェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン49 mg (0.101 mmol, 収率36%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.66 (1H, s), 7.59-7.52 (5H, m), 7.32 (1H, t, J=8.3 Hz), 6.92-6.88 (5H, m), 5.21 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.44 (2H, s), 2.20 (3H, s).
IR (KBr, cm-1): 1717, 1603, 1520, 1498, 1252.
EI-MS m/e 484 (M+1), 482 (M-1).
【０２２９】
参考例２３
3-ベンジルオキシ-5-(1,2-ビスtert-ブトキシカルボニル)ヒドラジノ-1-フルオロベンゼン（125）
【０２３０】
【化９２】
2007197324.tif 000112
30 mLの二口フラスコに3-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1-フルオロベンゼン283 mg (1.00 mmol)を量り取り、アルゴン置換した後、THF 3 mLを加えて-78℃まで冷却し、2.44M-n-BuLi 0.5 mL (ca. 1.22 mmol)を滴下し、-78℃で40分撹拌した。ジtert-ブチル ジアザカルボキシラート/THF溶液( 257 mg (1.11 mmol)/2 mL)を滴下し、-78℃で2時間撹拌した後、浴をはずし、室温で1時間撹拌した。反応液に蒸留水と酢酸エチルを加えて分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン=1/5）で精製し、3-ベンジルオキシ-5-(1,2-ビスtert-ブトキシカルボニル)ヒドラジノ-1-フルオロベンゼン202 mg (0.467 mmol, 収率47%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.42-7.30 (5H, m), 6.97 (1H, m), 6.86 (1H, m), 6.66 (1H, br), 6.48 (1H, m), 5.02 (2H, s), 1.51 (18H, m).
EI-MS m/e 231 (M+1).
【０２３１】
参考例２４
3-ヒドロキシ-5-(1,2-ビスtert-ブトキシカルボニル)ヒドラジノ-1-フルオロベンゼン（126）
【０２３２】
【化９３】
2007197324.tif 000113
50 mLのナスフラスコに3-ベンジルオキシ-5-(1,2-ビスtert-ブトキシカルボニル)ヒドラジノ-1-フルオロベンゼン202 mg (0.467 mmol)、エタノール4 mL、20% Pd(OH)2 (50%wet) 21 mgを加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液をろ過して触媒を除き、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3）で精製し、3-ヒドロキシ-5-(1,2-ビスtert-ブトキシカルボニル)ヒドラジノ-1-フルオロベンゼン118 mg (0.344 mmol, 収率73%)を淡褐色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.82-6.74 (3H, m), 6.35 (1H, d, J=10.0 Hz), 5.98 (1H, br), 1.50 (18H, m).
EI-MS m/e 343 (M+1).
【０２３３】
参考例２５
4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-((3-フルオロ-5-(1,2-ビスtert-ブトキシカルボニル)ヒドラジノフェノキシ)メチル)オキサゾール（127）
【０２３４】
【化９４】
2007197324.tif 000114
25 mLのナスフラスコに4,5-ビス（4-メトキシフェニル）-2-ブロモメチルオキサゾール118 mg (0.315 mmol)、3-ヒドロキシ-5-(1,2-ビスtert-ブトキシカルボニル)ヒドラジノ-1-フルオロベンゼン106 mg (0.309 mmol)および炭酸カリウム58 mg (0.42 mmol)を量り取りアルゴン置換した後、アセトン3 mLを加えて、60℃で7時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、濃縮、残渣に蒸留水および酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン=2/5）で精製し4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-((3-フルオロ-5-(1,2-ビスtert-ブトキシカルボニル)ヒドラジノフェノキシ)メチル)オキサゾール129 mg (0.203 mmol, 収率65%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (1H, br), 6.92-6.88 (5H, m), 6.68 (1H, br), 6.60 (1H, d, J=10.0 Hz), 5.15 (2H, s), 3.84 (6H, s), 1.58 (9H,s), 1.51 (9H, s).
EI-MS m/e 636 (M+1).
【０２３５】
実施例１８
1-(3-((4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)メトキシ)-5-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン（56）
【０２３６】
【化９５】
2007197324.tif 000115
10 mLナスフラスコに4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-((3-フルオロ-5-(1,2-ビスtert-ブトキシカルボニル)ヒドラジノフェノキシ)メチル)オキサゾール129 mg (0.203 mmol)、酢酸ナトリウム57 mg (0.68 mmol)を量り取り、アルゴン置換した後、酢酸1.0 mL、3-オキソブタン酸エチル40 μL、トリフルオロ酢酸0.1 mLを加えて90℃で2.5時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、蒸留水および酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、1-(3-((4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)メトキシ)-5-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン61 mg (0.12 mmol, 収率59%)を橙色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59-7.51 (5H, m), 7.39 (1H, td, J=2.0, 10.7 Hz), 6.92-6.88 (4H, m), 6.62 (1H, td, J=2.0, 10.7 Hz), 5.19 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.44 (2H, s), 2.20 (3H, s).
IR (KBr, cm-1): 1718, 1614, 1520, 1252.
次に、本発明化合物の薬理活性について記載する。
【０２３７】
実施例１９
COX-1阻害効果の測定
COX-1阻害活性は、ヒト洗浄血小板からのTXB2産生量を指標として評価した。健常人ボランティア肘静脈から1/10容量のacid citrate dextrose存在下で採血し、遠心分離後、多血小板血漿（PRP）を得た。さらにPRPを緩衝液にて洗浄し、HEPES buffer（10 mM HEPES、145 mM NaCl、5 mM KCl、10 mM D-glucose、0.1% BSA 、pHを7.4）にて2×107個/mLの洗浄血小板懸濁液を調製し、終濃度が1mMとなるようMgCl2とCaCl2を添加した。次に、Ionomycinを加え、37℃、30分間インキュベーションした。終了後、氷冷下で反応を停止し、4℃で10分間、2500rpmの遠心分離後に上清を回収した。上清中のTXB2はELISA法（Thromboxane B2 EIA Kit、Cayman CHEMICAL）にて測定し、測定結果からPrism 4（Graph Pad Software, Inc.）を用いてIC50値を算出した。本発明の化合物はIonomycin添加前に37℃で15分間、洗浄血小板懸濁液とプレインキュベーションした。
【０２３８】
表１０に示す通り、本発明化合物は非特許文献１および非特許文献２に記載の化合物（Ih）と比較して、強力なCOX-1阻害活性を有する。
【０２３９】
【表１０】
2007197324.tif 000116