(57)【要約】【課題】体細胞の生理的機能の測定方法を提供する。【解決手段】一群の体細胞の生理的機能を測定する方法は、測定可能な電磁線を発光し得る検出可能作用物質を選択する工程を含む。作用物質は、一群の身体細胞に接触する体液中に導入される。発光を測定し、発光の測定値を基礎にして生理的機能を確定する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
腎機能の測定に使用される化合物であって、フルオレセイン−ポリ−Ｄ−リシンおよびフルオレセイン−イヌリンから選択される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
産業上の利用分野
本発明は、一群の体細胞の生理的機能を測定する分野にある。
【背景技術】
【０００２】
背景技術の説明
肝機能を確定するための一般的な臨床的実行としては、腹水および脳障害の実験室データと臨床的査定とを併合したＣＴＣスコアを得ることが挙げられる（D. A. Noe and R. C. Rock (eds), Laboratory Medicine, The Selection and INterpretation of Clinical Laboratory Studies, Williams and Willins, 1994, Baltimore, MD, Chapter 5, Assessment of Organ Function, by D.A. Noe, p.55-60, Chapter 19, Liver and Biliary Tract, by A.T. Blei, p.363-379, Chapter 21, The Kidneys, by D.A. Oken and A.C. Schoolwerth, p.401-410)。
【０００３】
もう一つの試験は、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）の使用を包含する。ＩＣＧは、肝臓により血流から専ら除去されることが知られている。したがって、ＩＣＧ血中クリアランス時間プロフィールの測定値は、肝機能に直接関連がある（J. Caesar, S. Shaldon, L. Chiandussi, L. Guevara, and Sheila Shaldon, L. Chiandussi, L. Guevara, and Sheila Sherlock, "The use of indocyanine green in the measurement of hepatic blood flow and as a test of hepatic function," Clin. Sci. 21, 43-57 (1961)）。
【０００４】
ＩＣＧ検定は、技術の発展を遂げた。その最初の具体化において、血液はＩＶボーラス注入後に数回、被験者から採取された。次に血液試料は分光測光的に加工処理されて、ＩＣＧ濃度が確定された（R. Jalan and P.C. Hayes, "Review article: quantitative tests of liver function," Aliment Pharmacol. Ther. 9, 263-270 (1995) ; A.W. Hemming, C.H. Scudamore, C.R. Shackleton, M. Pudek, and S.R. Erb, "Indocyanine green clearance as a predictor of successful hepatic resection in cirrhotic patients," Am. J. Surg. 163, 515-518 (1992) ; P. Ott, S. Keiding, and L. Bass, "Plasma elimination of indocyanine green in the intact pig after bolus injection and during constant infusion: comparison of spectrophotometry and high-pressure liquid chromatography for concentration analysis," Hepatology 18, 1504-1515 (1993)）。その後、耳デンシトメトリーを用いる非侵襲性技術が開発された（C.M. Leevy, F. Smith, J. Longueville, G. Paumgartner, and M.M. Howard, "Indocyanine green clearance as a test for hepatic function: Evaluation by dichromatic ear densitometry," Journal of Medicine 24, 10-27 (1993)）。この装置の臨床的開発に関連した問題により、近年、日本の研究者が耳デンシトメトリー技術の改良をより良いものにすることとなった。フィンガーピース法と呼ばれるこの新規の方法は、指を通して測定される２つの波長の透過光を用いてＩＣＧ濃度を推定する（M. Kanda, K. Taniguchi, K. Awazu, Y. Ishigami, M. Masuzawa, and H. Abe, "Continuous monitoring of Cardiogreen removal by a diseased liver using an optical sensor," Proc. SPIE 904, 39-46 (1988); M. Nakayama, N. Kanaya, S. Fujita, and A. Namiki, "Effects of ephedrine on indocyanine green clearance during spinal anesthesia: Evaluation by the finger piece method," Anesth. Analg. 77, 947-949 (1993); N. Kanaya, H. Iwasaki, and A. Namiki, "Noninvasive ICG clearance test for estimating hepatic blood flow during halothane and isoflurane anaesthesia," Can. J. Anaesth. 42, 209-212 (1995); N. Kanaya, M. Nakayama, S. Fujita, and A. Namiki, "Comparison of the effects of sevoflurane, isoflurane and halothane on indocyanine green clearance," Br. J. Anaesth. 74, 164-167 (1995) ; S. Shimizu, W. Kamiike, N. Hatanaka, Y. Yoshida, K. Tagawa, M. Miyata, and H. Matsuda, "New method for measuring ICG Rmax with a clearance meter," World J. Surg. 19, 113-118 (1995)）。
【０００５】
耳デンシトメトリーおよびフィンガー−ピース法はともに、ＩＣＧにより光の吸光度（または透過度）を測定することを包含する。
血漿中のＩＣＧのインヴィトロ（in vitro）での蛍光定量が実証されていると言うことも興味深い（B. Hollins, B. Noe, and J.M. Henderson, "Fluorometric determination of indocyanine green in plasma," Clin. Chem. 33, 765-768 (1987)）。
【０００６】
一般的に興味深いその他の参考文献としては、以下のものが挙げられる：R.L. Sheridan, et al., "Burn depth estimation by indocyanine green fluorescence: Initial human trial," Journal of Burn Care & Rehabilitation 16, 602-604 (1995); M.A. O'Leary, D.A. Boas, B. Chance, and A.G. Yodh, "Reradiation and imaging of diffuse photon density waves using fluorescent inhomogeneities," Journal of Luminescence 60&61, 281-286 (1994); X. Li, B. Beauvoit, R. White, S. Nioka, B. Chance, and A. Yodh, "Tumor localization using fluorescence of indocyanine green (ICG) in rat models," Proc. SPIE 2389, 789-797 (1995)。
生理的機能を測定する方法の改良に対する必要性が当業界には依然として存在する。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
本発明によれば、一群の体細胞の生理的機能を測定方法は、電磁線（electromagnetic emission）を包含する測定可能要素を発光し得る検出可能な作用物質を選択する工程を含む。作用物質は、前記一群の体細胞に接触する体液中に導入される。発光を測定し、発光の測定値を基礎にして生理的機能を確定する。
【０００８】
図面の簡単な説明
図１は一実施形態によるインヴィヴォ（in vivo）での蛍光検出装置の概略図である。
図２は、単一ラット腎臓結紮前（正常）および腎臓結紮後（結紮処理）におけるＦＩＴＣ標識化ポリ−ｄ−リシンのボーラス注入後のインヴィヴォでの蛍光時間依存関係を描いたグラフである。実線は測定データに適合した単一指数関数である（４８８ｎｍで励起、５１８ｎｍでモニタリングした発光）。
図３は、ＩＣＧのボーラス注入後の３匹のラットに関するインヴィヴォでの蛍光時間依存関係を描いたグラフである。実線は、測定値に適合した単一指数関数である。
図４は、１匹のラットにおける一連のボーラス注入のインヴィヴォでの蛍光時間依存関係を描いたグラフである。時間順に、ＩＣＧ（ＩＣＧ−１）、ＦＩＴＣのみ、生理食塩水のみ、再度ＩＣＧ（ＩＣＧ−２）。
図５は、単一ラット部分肝臓切除前（正常）および部分肝臓切除後（切除処理）におけるＩＣＧのボーラス注入後のインヴィヴォでの蛍光時間依存関係を描いたグラフである。実線は測定データに適合した単一指数関数である。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明の一実施形態によれば、時により本明細書中でトレーサーと呼ばれる標的化作用物質の血液プールクリアランスを測定することにより、細胞および／または器官機能を確定するための方法が開示されている。細胞および／または器官機能は、これらの細胞が血流からトレーサーを除去する速度により確定し得る。問題の細胞がトレーサーを蓄積するか、あるいはそれを活性形態または他の形態に変換する速度を測定することによっても、機能は査定され得る。
【００１０】
作用物質は、高能力クリアランス系である一群の細胞または器官を標的化し得る。作用物質は発色団および／または蛍光団を含有し得る。
【００１１】
発色団および／または蛍光団を含有する作用物質に関しては、血液プールクリアランスは、非標的部位、例えば耳垂、指、脳または網膜における組織吸光度または蛍光を測定する光源／光電素子装置を用いて測定され得る。問題の細胞内のトレーサーの蓄積は、同様に査定され得る。このような蓄積の検出は、身体組織が近赤外線波長で相対的に透明であるため、これらの波長で発光する蛍光団を用いることにより促進され得る。
【００１２】
作用物質は、あらゆる適切な方法により、例えば静脈内、腹腔内または皮下注射または注入、経口投与、皮膚を通しての経皮吸収により、あるいは吸入により患者に導入され得る。
【００１３】
本発明は、生物学的機能の迅速なベッドサイドでの評価のために用い得る。例えば、心拍出量、高コレステロール血症の原因、ならびに腎および肝機能に関するデータは、１回静注後にベッドサイドで６０分未満の時間で得られる。一実施形態によれば、患者は、各々が異なる作用物質（例えば蛍光団）を含有する複数の（例えば３つの）異なる化合物のボーラス注射を施され得る。
心拍出量は、既知の方法、例えばフィックの原理とともに本発明を利用して確定し得る。
【００１４】
糸球体濾過は、低分子量蛍光剤、例えばフルオレセイン−ポリ−Ｄ−リシンまたはフルオレセイン−イヌリンのクリアランスにより確定され得る。
【００１５】
高コレステロール血症が、不十分なＬＤＬクリアランスにより引き起こされるか否かは、蛍光標識化ＬＤＬのクリアランスを分析することにより確定され得る。肝機能は、蛍光標識化アシアロ糖タンパク質または染料、例えばインドシアニングリーンのクリアランス率を測定することにより査定されるものであり得る。
【００１６】
本発明は、腎臓により血流から清掃される作用物質の蛍光検出を包含する。したがって、インヴィヴォでの蛍光検出による腎機能の査定は、本発明に含まれる。本発明は、血液透析の効率をモニタリングするためにも用い得る。
腫瘍細胞または脳細胞も、本発明にしたがって標的化され得る。
【００１７】
複数の別々のトレーサーのクリアランスは、発光化光子に関する励起波長およびフィルターを選択することにより同時に確定し得る。濃度／時間曲線は、マイクロプロセッサーにより実時間で分析し得る。その結果得られるクリアランス率は、直接臨床に及ぼす衝撃に関して算出され、表示され得る。非標識化競合化合物（例えば、ＬＤＬ、アシアロ糖タンパク質）が存在する場合、単一血液試料はこれらの競合化合物の濃度に関して分析され、その結果はクリアランス経路を通る流量（μｍｏｌ／分）を算出するために用い得る。
【００１８】
本発明の効用を実証するために、本発明の非侵襲性蛍光検出系を用いて血管系からの染料除去を連続的にモニタリングした。ラットモデルにおける正常器官機能と異常器官機能との間の区別を、肝臓および腎臓の両方で実証した。図１を参照すると、ファイバーオプティックス１０は光源１２から耳１４に光を透過させた。耳１４の近傍に位置する第二のファイバーオプティックス１６は、蛍光を検出器系２０に透過させた。この初期試験には、２つの染料を用いた。インドシアニングリーンは肝臓により血流から専ら清掃されるものであり、そして７８０ｎｍのレーザー光でインヴィヴォでので励起された。蛍光シグナルは、８３０ｎｍで検出された。正常肝機能の特徴的クリアランス曲線が得られた。肝臓の一部の切除時に、クリアランス曲線は予想通り非常に伸長した。ＦＩＴＣ標識化スクシニル化ポリ−ｄ−リシンは、４８８ｎｍのレーザー光によりインヴィヴォでので励起された。蛍光シグナルは、５１８ｎｍで検出された。正常腎機能の特徴的クリアランス曲線が得られた。両方の腎臓の結紮時に、クリアランス曲線は上昇したままで一定であったが、これは、クリアランスが存在したとしてもほんの少しであることを示す（図２参照）。
【００１９】
ＩＣＧ蛍光検出のために、図１に示した蛍光の非侵襲性インヴィヴォでの検出のための図解装置と共に、公称７８５ｎｍの平行ソリッドステートレーザー光源を用いた（LaserMax Inc. モデル＃ＬＡＳ−３００−７８０−５）。ＦＩＴＣ蛍光検出のためには、４８８ｎｍラインに転換させたアルゴンイオンレーザー（Coherent Innovaモデル９０）を用いた。何れのレーザー光源も内径３．２ｍｍのガラスファイバーオプティックス束１０（Oriel ＃７７５２６）の末端に向けられた。このレーザー供給束の他端は、約４５°の角度でラットの耳１４から約２ｃｍに置かれた。蛍光検出電線管として用いるための第二の同様のファイバーオプティックス束１６は、３０°の角度で耳１４から約１ｃｍに置かれた。
【００２０】
検出ファイバー束１６の射出端は、２０ｍｍ焦点長レンズ１８の焦点長で配置された。したがって、射出光は束を出てレンズを通過した後、平行にされた。狭帯域干渉フィルター２０（ＩＦ）は光学素子系列（CVI Laser Corporation）の次の素子であって、適切な波長の光を検出器２０に通させた。ＩＣＧ蛍光実験のために、８３０ｎｍフィルター（１０ｎｍＦＷＨＭ）を用いた。ＦＩＴＣ蛍光実験のためには、５１８ｎｍフィルター（３ｎｍＦＷＨＭ）を用いた。
【００２１】
検出器２０は、トランスインピーダンス増幅器（ＵＤＴモデル１０１Ｃ）に接続された小型シリコンフォトダイオード（ＵＤＴモデルＰＩＮ−１０Ｄ）であった。デジタル電圧計２２（ＤＶＭ）は、射出シグナルをモニタリングする。次の電圧増幅器２４（Tektronix AM-502）は、必要な場合に、シグナルを増強する。増幅器出力端子は、National Instruments DAQ-700データ獲得ボード２６（Ａ／Ｄ）にインターフェースされるNational Instruments BNC-2080ブレークアウトボードに接続される。コンピューター２８中のLabVIEW（登録商標）データ獲得ソフトウエアは、実験生データを収集する。
【００２２】
最新の方法は、放射能標識化トレーサーを用いた従来技術の方法と対照を成す。本発明の方法は、放射能についての問題を排除し、そして単に励起および発光波長の迅速な変更により、異なるパラメーターの同時測定を可能にする。
以下の実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はそれらに限定されない。
【実施例】
【００２３】
実施例１
これらのインヴィヴォでの試験のために、体重２５０ｇまでのSprague-Dawleyラットに、先ずウレタン（１．３５ｇ／ｋｇ）を腹腔内注入して麻酔した。
【００２４】
各動物が麻酔の所望水準に達した後に、胸郭上部に小規模（０．５ｃｍ）切開を施して、左頸静脈を露出させた。左耳垂をガラス顕微鏡スライドに固定し、ファイバーオプティックスから供給される入射レーザー光線をその耳上に集中させた。次にデータ獲得を開始し、被験物質の投与前に蛍光のバックグラウンド読み取り値を得た。次に、染料（肝臓クリアランス査定のためにはＩＣＧ、腎臓クリアランス査定のためにはＦＩＴＣ標識化ポリ−ｄ−リシン）を頸静脈を介して投与した。蛍光シグナルは、直ちにピーク値に増大した。シグナルは、染料がおそらく血流から清掃される場合の時間の一関数として減衰した。
【００２５】
麻酔ラットをその背中を下にして置き、剣状軟骨から尾のほぼ真ん中まで延びる正中線腹測腹部皮膚切開を実行した。同様の切開を腹部筋肉で実行して、肝臓を露出させた。ラットの位置を変えて枕板を胸郭の下に当てて、肝臓をわずかに前方に、横隔膜から離れるように落とした。肝臓の正中および左外側葉を腹腔から外に静かに動かして、生理食塩水で湿らせたガーゼパッドの上に載せた。２つの小葉を垂直に持ち上げて、３−０結紮を単離小葉周囲に定めたが、操作のこの時点では結紮しなかった。小葉を腹腔内に戻して、枕板を取り外した。切開部を創傷クリップで閉じた。
【００２６】
以前の試験と同様に、ＩＣＧを露出頸静脈を介して動物に投与した。被験物質のクリアランスを前と同様にモニタリングして、ＩＣＧの正常肝クリアランスを確定した。正常クリアランス曲線が得られた後に、肝臓の２つの単離葉周囲の結紮をしっかり縛って、部分肝切除を実行した。この状態で動物を２０分間平衡させた。次にＩＣＧを露出頸静脈を介して投与して、被験物質のクリアランスをモニタリングした。正常動物対部分肝切除化動物のクリアランス曲線をｎ＝３の試料に関して得た。
【００２７】
３匹のラットに関してＩＣＧのボーラス注入前および後に耳で測定した蛍光の時間依存関係を、図３に示す。データは、３段階に分けて記載し得る。段階１は、ボーラス注入前に集められた最初の３０秒のデータでほぼ構成された。これらのデータは一定で、来るべき実験に関するベースライン値を表した。ベースライン値は、この段階中は蛍光が生じていないため、０であるべきある。段階２は、注入の数秒後に生じ、染料が耳に達し、血液プール中で平衡すると、シグナルは急速に最大に上がった。第３段階では、肝臓が血流からＩＣＧを濾過すると、蛍光シグナルは時間とともに減衰した。視覚的に、減衰率は３匹すべてに関して同様であった。１５分後、初期シグナルの約９０％が損失した。
【００２８】
測定値が実際にＩＣＧ蛍光の値であったことを立証するために、以下の対照試験を実行した。前記と同様にラットに１．４１ｍＭのＩＣＧ５００μＬを注入した。正常蛍光時間経過を得たが、これは図４ではＩＣＧ−１と標識されている。次に、同一ラットに１．４１ｍＭのフルオレセイン（Sigma, St. Louis, MO）５００μＬを注入した。図４に示すように、蛍光シグナルは検出されなかった。さらなる査照として、次に生理食塩水（Baxter, Deerfield, IL）５００μＬを同一ラットに注入した。この場合も、検出可能なシグナルは得られなかった。最後に、ラットにもう一度１．４１ｍＭのＩＣＧ５００μＬを注入して、第二「正常」曲線を得た。
【００２９】
これらの蛍光減衰曲線が肝機能に関連することを立証するために、部分肝切除を包含する実験を実行した。部分肝切除手法を上述のように略記する。一旦外科手術が完了し、肝臓を部分的に切除するのに用いるための結紮の用意ができた時点で、ラットに１ｍＭのＩＣＧ溶液５００μＬを注入した。正常蛍光時間経過曲線を得た。これを図５に示す。
【００３０】
次に、結紮をしっかり縛ることにより、肝臓を部分的に切除した。ラットを１０分間平衡させた。次に、１ｍＭのＩＣＧ５００μＬをもう一度注入した。蛍光時間曲線を測定した。これも図５に示す。血液プールからＩＣＧを除去する肝臓の能力は徹底的に変化し、部分切除肝臓に関する蛍光減衰率は正常よりはるかにゆっくりしていた。屠殺時に肝臓を計量し、肝臓の４４％が切除されていたことが判明した。
【００３１】
実施例２
５００ｍｇ（〜１２５μｍｏｌ当量リシン）のポリ−ｄ−リシン４０００（SigmaＰ−０２９６）を、磁気攪拌棒を用いて、暗色ガラスバイアル中の０．１Ｍの炭酸ナトリウム１０ｍｌに溶解させた。ＦＩＴＣ（フルオレセインイソチオシアネート、SigmaＦ−７２５０）２４．３ｍｇ（６２．５μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）１．５ｍｌ中に溶解した。２５℃で攪拌しながら、ＦＩＴＣ溶液を徐々にポリ−ｄ−リシン溶液に付加した。反応を２５℃で３０分間進行させた後、４℃に変えて、１２時間攪拌した。セファデックスＧ−２５上でのゲル濾過し、０．９％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムで溶離することにより、フルオレセイン配合体を非結合ＦＩＴＣから分離した。
【００３２】
〜３０μｍｏｌの前記の配合体を含有する２０ｍｌの０．９％塩化ナトリウムを磁気攪拌棒およびｐＨ電極を用いて２５℃で暗色ガラスバイアル中に入れた。０．５Ｍの水酸化ナトリウムを付加してｐＨを９．５に上げた。無水コハク酸５００ｍを攪拌しながら３０分間に亘ってこの溶液に徐々に付加し、０．５Ｍの水酸化ナトリウムを付加してｐＨを９．５〜１０．０に保持した。次にｐＨを７．５の安定値に低下させ、最終容量を２７ｍｌとした。３．５ｋｄカットオフを有する透析膜を用いて、反応混合物を０．９％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムに対して透析させ、保持されたポリマー配合体（〜４．０μＭのフルオレセイン濃度等価物）を直接、注入に用いた。
【００３３】
麻酔処理ラットを腹部を下にして置き、両側性背腹切開を胸郭の肋骨境界部近傍の腹腔内で実行した。腎臓を結合組織からはずして、周囲脂肪細胞を掴んで腹腔から静かに引き出した。単一３−０結紮を、側副血管を閉塞しないように、腎臓血管および尿管周囲に置いた。結紮は、操作のこの時点では縛られなかった。
【００３４】
スクシニル化フルオレセイン標識化ポリ−ｄ−リシンを、露出頸静脈を介して投与した。被験物質のクリアランスを前と同様にモニタリングして、ポリ−ｄ−リシンの正常腎クリアランスを確定した。正常クリアランス曲線が得られた後に、結紮を縛って、全体的（両側性）腎摘出を実行した。この状態で動物を２０分間安定させた。次にＩＣＧを露出頸静脈を介して投与して、被験物質のクリアランスをモニタリングした。正常動物対全腎摘出動物のクリアランス曲線をｎ＝３の試料に関して得た。
【００３５】
肝臓または腎臓をモニタリングするための非侵襲性蛍光検出の利用は確立されている。
生理的機能が変化しているか否かを確定するために、本発明の工程を反復し得る。
インドシアニングリーンは約８３０ｎｍの波長で蛍光を発する染料であり、肝臓の生理的機能を測定するために用いられた。肝臓の生理的機能を測定するために、身体部分を約７８０ｎｍの波長を有する光で照射した。肝細胞の生理的機能または肝機能を、特許請求した方法を用いて測定した。
【００３６】
フルオレセイン標識化スクシニル化ポリ−ｄ−リシンは、約５１８ｎｍの波長で蛍光を発する染料であり、腎臓の生理的機能を測定するために用いられた。腎臓の生理的機能を測定するために、身体部分を約４８８ｎｍの波長を有する光で照射した。腎機能を、本発明の上述の方法を用いて測定した（図２参照）。
染料を静注した。皮膚の表面近くの血管を含めた身体部分をレーザーまたは赤外線で照射した。
【００３７】
本発明は、高コレステロール血症を評価するためにも用い得る。クリアランス率測定値により、高血清コレステロールがＬＤＬ産生率の増大によるものか、またはＬＤＬクリアランス率の低減によるものかを臨床医は確認し得るようになり、これは治療に衝撃を与え得る。本発明は、心拍出量を測定するためにも用い得る。肝および腎機能を測定しながら心機能も同時に測定する能力により、肝および腎機能の観察されたあらゆる変化が原発性腎または肝疾患によるものか、あるいは心疾患に派生するのかについての予備的結論を臨床医は引き出し得る。
上記の実施形態に対しては詳細に多数の修正、変更および変化が成され得るため、上記の説明中の、そして添付の図面に示した事項はすべて、説明のためのものであり、本発明を限定するものではないと解釈されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は一実施形態によるインヴィヴォ（in vivo）での蛍光検出装置の概略図である。
【図２】図２は、単一ラット腎臓結紮前（正常）および腎臓結紮後（結紮処理）におけるＦＩＴＣ標識化ポリ−ｄ−リシンのボーラス注入後のインヴィヴォでの蛍光時間依存関係を描いたグラフである。実線は測定データに適合した単一指数関数である（４８８ｎｍで励起、５１８ｎｍでモニタリングした発光）。
【図３】図３は、ＩＣＧのボーラス注入後の３匹のラットに関するインヴィヴォでの蛍光時間依存関係を描いたグラフである。実線は、測定値に適合した単一指数関数である。
【図４】図４は、１匹のラットにおける一連のボーラス注入のインヴィヴォでの蛍光時間依存関係を描いたグラフである。時間順に、ＩＣＧ（ＩＣＧ−１）、ＦＩＴＣのみ、生理食塩水のみ、再度ＩＣＧ（ＩＣＧ−２）。
【図５】図５は、単一ラット部分肝臓切除前（正常）および部分肝臓切除後（切除処理）におけるＩＣＧのボーラス注入後のインヴィヴォでの蛍光時間依存関係を描いたグラフである。実線は測定データに適合した単一指数関数である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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