(57)【要約】      （修正有）【課題】  爆発性を有する化合物を用いることなく、安全にキヌクリジン類を製造する方法を提供する。【解決手段】  触媒の存在下で式（１）：2007197414.tif 000006（Ｒは水素原子又は低級アルキル基。）で示される４−（２−ヒドロキシアルキル）ピペリジン類を気相脱水反応させて式（２）：2007197414.tif 000007で示されるキヌクリジン類を製造するにあたり、触媒がチタニア及び／又はジルコニアを含有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
触媒の存在下で式（１）：
【化１】
2007197414.tif 000004
（式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表す。）で示される４−（２−ヒドロキシアルキル）ピペリジン類を気相脱水反応させて式（２）：
【化２】
2007197414.tif 000005
（式中、Ｒは前記に同じ。）で示されるキヌクリジン類を製造するにあたり、触媒がチタニア及び／又はジルコニアを含有すること特徴とするキヌクリジン類の製造方法。
【請求項２】
触媒がさらに６族元素及び／又は１５族元素の酸化物を含有する請求項1記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医農薬原料として有用なキヌクリジン類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、式（２）：
【０００３】
【化１】
2007197414.tif 000002
（式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表す。）で示されるキヌクリジン類（以下、キヌクリジン類（２）という。）の製造法としては、１）４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン類をゼオライト触媒に気相で接触させる方法（例えば、特許文献１参照）、２）３−キヌクリジノンの２位をアルキル化した後、得られる２−メチル−３−キヌクリジノンを、ヒドラジンによるＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元することにより製造する方法（例えば、非特許文献１参照）が知られている。
【特許文献１】特開昭６０−２６０５７４
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１１，４５４８（１９８９）
【０００４】
しかし、特許文献１には４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン類からの製造法は具体的に示されていない。また、２）の製造法は、爆発性があるヒドラジンを用いており、工業的に行うには好ましくない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、爆発性を有する化合物を用いることなく、安全にキヌクリジン類（２）を製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、触媒の存在下で式（１）：
【０００７】
【化２】
2007197414.tif 000003
（式中、Ｒは前記に同じ。）で示される４−（２−ヒドロキシアルキル）ピペリジン類（以下、４−（２−ヒドロキシアルキル）ピペリジン類（１）という。）を気相脱水反応させてキヌクリジン類（２）を製造するにあたり、触媒がチタニア及び／又はジルコニアを含有すること特徴とするキヌクリジン類（２）の製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の製造方法によれば、爆発性を有する化合物を用いないので、従来方法に比べて安全にキヌクリジン類（２）を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。
式（１）及び（２）中、Ｒで表される低級アルキル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等が挙げられる。
【００１０】
４−（２−ヒドロキシアルキル）ピペリジン類（１）としては、例えば４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン、４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン、４−（２−ヒドロキシブチル）ピペリジン、４−（２−ヒドロキシペンチル）ピペリジン、４−（２−ヒドロキシヘキシル）ピペリジン等が挙げられる。かかる４−（２−ヒドロキシアルキル）ピペリジン類（１）は市販品を用いてもよいし、公知の製造方法、例えばγ−ピコリンをアセチルクロリド、プロピオン酸クロリド、ブタン酸クロリド等の酸クロリドと反応させた後、還元することによって得られたもの等を用いてもよい。
【００１１】
キヌクリジン類（２）としては、キヌクリジン、２−メチルキヌクリジン、２−エチルキヌクリジン、２−プロピルキヌクリジン、２−ブチルキヌクリジン等が挙げられる。
【００１２】
本発明の製造方法は、気相にて、４−（２−ヒドロキシアルキル）ピペリジン類（１）を、チタニア及び／又はジルコニアを含有する触媒（以下、本触媒という。）に接触させることで実施される。
【００１３】
本触媒は、チタニア及び／又はジルコニアを触媒活性成分として含有するものである。本触媒は市販品をそのまま触媒として用いることができる。また、本触媒は、チタニア及び／又はジルコニアの粉末を、そのまま或いはシリカ、アルミナ、シリカアルミナ等の担体、シリカ、硅藻土、カオリン、ベントナイト、アルミナ、シリカアルミナ等のバインダー、水等を加えた後、打錠機又は押し出し機で円柱状、円筒状等の所望の形状に成型して固定床触媒として用いてもよい。また本触媒は、チタニア及び／又はジルコニアの粉末を、シリカ、硅藻土、カオリン、ベントナイト、アルミナシリカアルミナ等のバインダー及び水と混合してスラリーとし、これを噴霧乾燥して、球状のマイクロビーズにして流動床触媒として用いることもできる。
【００１４】
本触媒は、１〜１７族元素からなる群より選ばれる少なくとも１種の元素の酸化物を含有するもの又はこれらの酸化物の少なくとも1種とチタニア及び／又はジルコニアとの複酸化物であってもよく、好ましくは６族元素及び／又は１５族元素の酸化物を含有するものである。１〜１７族元素とは、１８族型元素周期律表に掲げられる元素であり、具体的には、１族元素としてはＬｉ、Ｋ、Ｒｂ及びＣｓ、２族元素としてはＭｇ、Ｃａ、Ｓｒ及びＢａ、３族元素としてはＳｃ、Ｙ及びランタノイド元素（Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｅｒ及びＹｂ）、４族元素としてはＴｉ、Ｚｒ及びＨｆ、５族元素としてはＶ、Ｎｂ及びＴａ、６族元素としてはＣｒ、Ｍｏ及びＷ、７族元素としてはＭｎ、Ｔｃ及びＲｅ、８族元素としてはＦｅ、Ｒｕ及びＯｓ、９族元素としてはＣｏ、Ｒｈ及びＩｒ、１０族元素としてはＮｉ、Ｐｄ及びＰｔ、１１族元素としてはＣｕ及びＡｇ、１２族元素としてはＺｎ及びＣｄ、１３族元素としてはＡｌ、Ｇａ、Ｉｎ及びＴｌ、１４族元素としてはＧｅ、Ｓｎ及びＰｂ、１５族元素としてはP、Ｓｂ及びＢｉ、１６族元素としてはＰｏ、１７族元素としてはＦ、Ｃｌが挙げられる。
【００１５】
酸化物を本触媒に含有させる又は本触媒を複酸化物とする方法としては、それら元素のイオン、酸化物、ハロゲン化物、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、水酸化物、硫化物、ケイ酸塩、チタン酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩等の化合物から選ばれる１種或いは２種以上を、混練法、浸漬法、沈着法又は蒸発乾固法等により含有させる方法が挙げられるが、これらの方法に限定されるものではない。具体的には、（１）混練法により上記元素のイオン及び／又は化合物を含有させるときは、上記元素の化合物を、チタニア及び／又はジルコニアの粉末、上記のようにして所望の形状成型したチタニア及び／又はジルコニア、或いはチタン化合物及び／又はジルコニウム化合物と、必要に応じて水と共に混練した後、乾燥し、必要ならば焼成すればよい。（２）浸漬法により上記元素のイオン及び／又は化合物を含有させるときは、上記元素の可溶性塩を水に溶解し、得られた溶液に、チタニア及び／又はジルコニアの粉末、上記のようにして所望の形状成型したチタニア及び／又はジルコニア、或いはチタン化合物及び／又はジルコニウム化合物を浸した後、乾燥し、必要ならば焼成すればよい。（３）沈着法により含有させるときは、上記元素の可溶性塩の水溶液に、チタニア及び／又はジルコニアの粉末、上記のようにして所望の形状成型したチタニア及び／又はジルコニア、或いはチタン化合物及び／又はジルコニウム化合物を分散させ、この混合物中にアンモニア水溶液を加えることにより本触媒の表面に上記元素の水酸化物を沈着させ、濾過した後、水で洗浄して乾燥し、必要ならば焼成すればよい。（４）蒸発乾固法により含有させるときは、上記元素の化合物並びにチタニア及び／又はジルコニアの粉末、上記のようにして所望の形状成型したチタニア及び／又はジルコニア、或いはチタン化合物及び／又はジルコニウム化合物を水中で攪拌、混合し、蒸発乾固した後、必要ならば焼成すればよい。いずれの方法においても、焼成を行うときには、通常空気、窒素及び／又は二酸化炭素等の雰囲気下に、３５０〜８００℃で数時間行われるが、触媒は気相接触反応時に反応器内で加熱されるため必ずしも触媒の焼成は必要でない。
【００１６】
１〜１７族元素からなる群より選ばれる少なくとも１種の元素の酸化物の含有量は、チタニア及び／又はジルコニアによって或いは含有させる元素の種類又はその形態によって好ましい範囲が異なり特に限定されるものではないが、チタニア及び／又はジルコニア１ｇに対して、通常０．０００５〜１００ｍｇ当量である。
【００１７】
本発明の製造方法は、水、有機溶媒等を希釈剤として共存させて行ってもよい。有機溶媒としては、反応に影響を与えるものでなければ特に限定されないが、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族又は脂環式炭化水素系溶媒、ピリジン、ピコリン等の複素環式芳香族系溶媒等が挙げられる。これらは単独若しくは二種類以上を混合して用いることができる。かかる希釈剤の使用量は４−（２−ヒドロキシアルキル）ピペリジン類（１）に対して、通常０．５〜１００重量倍、好ましくは１〜４０重量倍、特に好ましくは１〜１０重量倍である。希釈剤は４−（２−ヒドロキシアルキル）ピペリジン類（１）と同時に反応機内に導入してもよいし、予め４−（２−ヒドロキシアルキル）ピペリジン類（１）を希釈剤に溶解させた後に、原料溶液として反応器に導入してもよいが、原料溶液として導入するほうが好ましい。
【００１８】
反応温度は４−（２−ヒドロキシアルキル）ピペリジン類（１）が気化する温度以上であればよく、通常２００〜５００℃、好ましくは２５０〜３５０℃である。原料供給の空間速度は４−（２−ヒドロキシアルキル）ピペリジン類（１）溶液の液空間速度で通常０．０１〜１０（ｇ／ｃｃ−触媒・ｈ）であり、好ましくは０．０２〜５（ｇ／ｃｃ−触媒・ｈ）である。
【００１９】
反応は通常窒素ガス、アルゴンガス等の反応に不活性なガスの共存下で行われる。かかるガスの使用量は４−（２−ヒドロキシアルキル）ピペリジン類（１）１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは２〜１０モルである。
【００２０】
反応終了後、キヌクリジン類（２）を含有する反応混合ガスを水又は酸性水溶液に通じて溶解させ、キヌクリジン類（２）を含有する反応混合液を得る。得られた反応混合液から、抽出、濃縮等の所望の分離操作によりキヌクリジン類（２）を得ることができる。また、ハロゲン化水素酸を用いて、ハロゲン化水素酸塩として得ることもできる。
【実施例】
【００２１】
以下に実施例を示し、本発明をより具体的に説明するが、本発明が実施例により限定されるものでない。尚、分析には島津製作所製ガスクロマトグラフィー（以下、ＧＣと略する。）分析装置ＧＣ−１４Ｂ型を用いた。
【００２２】
参考例１
γ−ピコリン５８１ｇ（６．２５モル）とクロロフォルム１，８０５ｇの溶液に、アセチルクロリド３９３ｇ（５．０モル）を０〜１０℃、１時間３０分で滴下した。室温で一晩攪拌後，氷冷下で２０％水酸化ナトリウム水溶液２，０００ｇを２時間で滴下し、２５−３０℃で２時間熟成した。反応終了後、分液し、得られた有機層を蒸留後、４−ピリジルアセトンを得た。次に４−ピリジルアセトン４００ｇ、水１，２００ｇ及び５％ロジウム／活性炭触媒６０ｇをオートクレーブに仕込み、水素圧５ＭＰａで３時間反応した。反応終了後、触媒をろ過し、得られた反応混合物を濃縮後、４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジンを得た。
【００２３】
参考例２
チタニア粉末(テイカ株式会社製、品番ＡＭＴ−１００）を５重量倍の蒸留水でよく練り、押し出し器を用いて直径１．５ｍｍ×長さ約５〜２０ｍｍ円柱状に加工し、空気気流下、１００℃で１晩乾燥後、空気気流下５００℃で３時間焼成して、成形されたチタニアを得た。
【００２４】
参考例３
１０重量％ＰＯ４／ジルコニア（第一稀元素化学工業株式会社製）の粉末を６０ＭＰａでプレスし，粉砕後，１０−１６メッシュに分級して、成形された１０重量％ＰＯ４／ジルコニアを得た。
【００２５】
参考例４
参考例３の１０重量％ＰＯ４／ジルコニアの粉末にかえて１０重量％ＷＯ３／ジルコニア（第一稀元素化学工業株式会社製）の粉末を用いた以外は参考例３と同様にして行い、成形された１０重量％ＷＯ３／ジルコニアを得た。
【００２６】
実施例１
内径１５ｍｍのガラス管に、参考例２の成形チタニア３０ｍｌ、その上部に長さ１０ｃｍ分粒径２〜３ｍｍのカーボランダム粒を詰めた。成形チタニア層及びカーボンランダム層の温度は３００℃に保ち、上部より、参考例１で得られた４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン水溶液［４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン：水＝１：５重量比］を、ＬＨＳＶ＝０．０８３ｇ／ｃｃ−触媒・ｈの速度で滴下し、同時に上部より窒素を５０Ｎｍｌ／ｍｉｎ導入した。得られた反応混合ガスを１００ｍｌの水に溶解させて、反応混合液を得た。反応混合液のＧＣ内部標準法による分析の結果、２−メチルキヌクリジンの収率は４２％であった。
【００２７】
実施例２
実施例１の４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン水溶液にかえて、４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジンのピリジン溶液［４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン：ピリジン＝１：４．５重量比］を用いた以外は実施例１と同様にして行い、反応混合液を得た。反応混合液のＧＣ内部標準法による分析の結果、２−メチルキヌクリジンの収率は４３％であった。
【００２８】
実施例３
実施例１の４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン水溶液にかえて、４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジンのピリジン／トルエン混合溶液［４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン：ピリジン：トルエン＝１：１．５：３重量比］を用いた以外は実施例１と同様にして行い、反応混合液を得た。反応混合液のＧＣ内部標準法による分析の結果、２−メチルキヌクリジンの収率は４３％であった。
【００２９】
実施例４
実施例１のチタニア触媒にかえて、成形ジルコニア（第一稀元素化学工業株式会社製、ＲＳＣペレット）を用い、反応温度を３５０℃にした以外は実施例１と同様にして行い、反応混合液を得た。反応混合液のＧＣ内部標準法による分析の結果、２−メチルキヌクリジンの収率は２３％であった。
【００３０】
実施例５
実施例１の成形チタニアにかえて、参考例３の成形１０重量％ＰＯ４／ジルコニアを用い、反応温度を３１０℃にした以外は実施例１と同様にして行い、反応混合液を得た。反応混合液のＧＣ内部標準法による分析の結果、２−メチルキヌクリジンの収率は３９％であった。
【００３１】
実施例６
実施例１の成形チタニア触媒にかえて、参考例４の成形１０重量％ＷＯ３／ジルコニアを用いた以外は実施例１と同様にして行い、反応混合液を得た。反応混合液のＧＣ内部標準法による分析の結果、２−メチルキヌクリジンの収率は３７％であった。
【００３２】
実施例７
実施例１の４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン水溶液にかえて、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン水溶液を用い、ＬＨＳＶ＝０．１ｇ／ｃｃ−触媒・ｈの速度で原料をフィードした以外は実施例１と同様にして行い、反応混合液を得た。反応混合液のＧＣ内部標準法による分析の結果、キヌクリジンの収率は８２．８％であった。
【００３３】
実施例８
実施例７の反応温度を３００℃から３５０℃にかえた以外は,実施例７と同様にして行い、反応混合液を得た。反応混合液のＧＣ内部標準法による分析の結果、キヌクリジンの収率は８７．８％であった。