(57)【要約】      （修正有）【課題】高純度のボグリボースをより簡単な工程によって高収率で量産することができる改善された方法を提供する。【解決手段】ペルベンジルボグリボースをベンゼンスルホン酸と反応させて得た高純度の固相ペルベンジルボグリボースベンゼンスルホン酸塩を加水素反応させれば、常圧で極少量のパラジウム触媒を用いても脱ベンジル化が効率的に進行し、得られたボグリボースベンゼンスルホン酸塩を塩基と反応させればボグリボースを容易に遊離させて高純度のボグリボースを簡単な工程を用いて高収率かつ高純度で大量生産することができる。ボグリボースはアルファ−グルコシダーゼ阻害剤(α-glucosidase inhibitor)系の糖尿病治療剤であって、小腸粘膜で消化酵素分泌を抑制して二糖類が単糖類に分解されることを遮断することで食後血糖上昇を抑制する効能を有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１)式５のイノソース誘導体と式６の２−アミノ−１，３−プロパンジオールとの還元的アミノ化(reductive amination)反応を通じて式４のペルベンジルボグリボースを製造する段階；
２)前記ペルベンジルボグリボースにベンゼンスルホン酸を加えて式３のペルベンジルボグリボースベンゼンスルホン酸塩を製造する段階；
３)前記ペルベンジルボグリボースベンゼンスルホン酸塩のベンジル基を脱保護させて式２のボグリボースベンゼンスルホン酸塩を製造する段階；及び
４)前記ボグリボースベンゼンスルホン酸塩を塩基で処理してボグリボースを遊離する段階を含む、式１のボグリボースの製造方法：
【化１】
2007277238.tif 000019
【化２】
2007277238.tif 000020
【化３】
2007277238.tif 000021
【化４】
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【化５】
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【化６】
2007277238.tif 000024
前記式中、Ｐｈはフェニル基であり、Ｂｎはベンジル基である。
【請求項２】
前記段階２)で、ベンゼンスルホン酸を式５のイノソース誘導体に対して１〜２当量の量で用いることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記段階３)で、脱保護反応が常圧の水素存在下でパラジウム触媒及びベンゼンスルホン酸を用いて行われることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記パラジウム触媒がデグッサ(ｄｅｇｕｓｓａ)タイプの１０％−パラジウム／炭素であることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記１０％−パラジウム／炭素を式３のペルベンジルボグリボースベンゼンスルホン酸塩に対して３〜５重量％で用いることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記ベンゼンスルホン酸を式３のペルベンジルボグリボースベンゼンスルホン酸塩に対して０．１〜３．０当量の量で用いることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項７】
前記ベンゼンスルホン酸を式３のペルベンジルボグリボースベンゼンスルホン酸塩に対して０．３〜１．５当量の量で用いることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記段階４)で塩基がシクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン(ＤＢＮ)、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン(Ｄａｂｃｏ)及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデス−７−エン(ＤＢＵ)からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
前記塩基がジイソプロピルエチルアミンであることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はイノソース(ｉｎｏｓｏｓｅ)誘導体を出発物質として用いて１)還元的アミノ化反応；２)ベンゼンスルホン酸付加反応；３)脱保護反応；及び４)遊離化反応からなる工程によって下記式１のボグリボースを高収率及び高純度で合成することができる新規な方法に関する。
【化１】
2007277238.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
ボグリボースはアルファ−グルコシダーゼ阻害剤(α-glucosidase inhibitor)系の糖尿病治療剤であって、小腸粘膜で消化酵素分泌を抑制して二糖類が単糖類に分解されることを遮断することで食後血糖上昇を抑制する効能を有する。特に、ボグリボースは酵素抑制作用に優れて二糖類分解酵素に対して相対的に高い親和力を有するので、投与量を画期的に減らすことができ、消化器系の副作用も少ないので糖尿病治療に非常に有用な薬物である。
【０００３】
ボグリボースは多様な経路を通じて合成することができるが、その代表的な合成方法として米国特許第４,７０１,５５９号には、下記反応式１に示すように、ボグリボースと類似の化学構造を有するバリエナミン(１)を出発物質として用いて５段階の反応を経て式１のボグリボースを製造する方法が開示されている。
【化２】
2007277238.tif 000003
【０００４】
前記方法はバリエナミン(１)のアミン基をＮ−アシル化させてＮ−カルバモイルバリエナミン(２)を製造し、その二重結合をハルロゲン化させて製造した環状の(ｃｙｃｌｉｃ)ハローカルバメート誘導体(３)をさらに脱ハロゲン化させて環状のカルバメート誘導体(４)を製造した後、バリオールアミン(５)を製造し、バリオールアミン(５)からジヒドロキシアセトンとの還元的アミノ化反応を通じて最終的に式１のボグリボースを製造する方法である。
【０００５】
この方法の化学的に反応段階においては問題はないが、反応後処理時に中間産物及び最終産物を分離して得る過程において樹脂カラムを用いなければならないので量産に不向きであり、全収率も６％内外と非常に低いので非経済的である。特に、前記方法で出発物質として用いるバリエナミンは、ストレプトミセスヒグロスコピクス(Streptomyces hygroscopicus)などのような微生物の発酵を通じて得るか、またはバリダマイシン(validamycin)を微生物で分解させて得ることができるが、いずれも収率が非常に低く、その精製方法が複雑であり、バリエナミンを産業的規模の量として確保し難いという問題点がある。
【０００６】
さらに他の方法として、米国特許第４,８９８,９８６号及び第５,００４,８３８号は下記反応式２に示すように、ジアルキルチオイノソース(６)を出発物質として用い、４段階の反応を経て式１のボグリボースを製造する方法を開示している。
【化３】
2007277238.tif 000004
前記式中、Ｘは−ＳＱであり、Ｑは低級アルキル又は低級アルキレンを意味する。
【０００７】
この方法は、ジアルキルチオイノソース誘導体(６)を還元的アミノ化反応させた後、ジアルキルチオ基をラネーニッケル(Ｒａｎｅｙ Ｎｉ)を用いて除去する反応を順次行ってペルベンジルボグルボース(７)を製造した後、ペルベンジル基を３．４〜４気圧下でラネーニッケルを用いて除去することによって式１のボグリボースを製造する。
しかし、前記方法はジアルキルチオ基を除去するために高価のラネーニッケルを重量比で３倍も用いなければならず、ベンジル基は３．５〜４気圧の高圧下で反応させないと除去されないので別途の高圧反応器を備えなければならないという問題点があり、特に全収率が１７％内外に過ぎないという短所がある。
【０００８】
一方、これと類似する方法として、フカセら(Ｆｕｋａｓｅ， Ｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７：３６５１〜３６５８，１９９２)は下記反応式３に示すように、イノソース誘導体(８)を用いて還元的アミノ化反応及び脱保護反応を経てボグリボースを製造する方法を開示している。
【化４】
2007277238.tif 000005
【０００９】
この方法はジアルキルチオ基を有しないイノソース(８)から還元的アミノ化反応を通じてペルベンジルボグルボース(７)を製造し、ペルベンジル基をパラジウム−ブラック(Ｐｄ−ｂｌａｃｋ)触媒を用いてギ酸中で除去することによって式１のボグリボースを製造する。
【００１０】
前記方法はジアルキルチオ−イノソース(６)を出発物質として用いる方法に比べて反応が容易であり、収率も高いという長所はあるが、還元的アミノ化反応後、反応産物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー法で分離・精製しなければならないという煩わしさがある。また、触媒として用いる高価のパラジウム−ブラックは引火性が高くて産業的な規模での取り扱いに際して危険性が非常に高く、１００重量％以上添加しなければならないので非経済的であるという問題点がある。さらに、脱保護反応後、ボグリボースがギ酸塩形態で得られるので、ギ酸を除去し、純粋な塩基(ｂａｓｅ)状のボグリボースを得るためにはダウエックス(Ｄｏｗｅｘ)陽イオン樹脂及びアンバーライト(Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ)樹脂を用いたカラムクロマトグラフィーを連続的に行わなければならないので、量産に不向きである。
【００１１】
また他の方法として国際公開公報ＷＯ２００５／０３０６９８号は下記反応式４に示すようにペルベンジルボグルボース(７)を５％−パラジウム／炭素及び塩酸の反応下で還元脱保護すると共にその塩酸塩(９)を製造した後、無機塩基又は有機塩基で中和して式１のボグリボースを製造する方法を開示している。
【化５】
2007277238.tif 000006
【００１２】
この方法も脱保護反応時に高価のパラジウム／炭素を１００重量％の量で添加しなければならないので非経済的であり、大量のパラジウム触媒を用いる場合には反応器に触媒を投入する際や反応物をろ過した後に空気中の酸素と蒸気化した有機溶媒との混合比が特定の範囲に到達するとパラジウム−炭素触媒による発火が起こって火事発生の恐れがあるので、量産の際の危険性が非常に高く、特に３〜３．５気圧の高圧状態で反応を行わなければならないので、別途の高圧反応器を要するだけでなく、高圧反応器それ自体を大きく製作できず反応規模が制限されるという問題点がある。
【００１３】
また、原料に用いるペルベンジルボグルボース(７)は前記反応式３と同様にイノソース(８)から還元的アミノ化反応を通じて製造することになるが、還元的アミノ化反応後に得られるペルベンジルボグルボース(７)はオイル状であってＨＰＬＣによる純度が９０％にしかならない極めて低い純度を有するので、これを精製しない状態で脱保護及び中和反応を経れば最終的に得るボグリボースは含量未満になるか、または不純物の含量が基準値から越える不純な状態で得られる。これを避けるためには精製を行わなければならないが、固体でないオイル状の液体であるため、カラムクロマトグラフィー法を通じて精製することになるが、この方法は生産性側面で非効率的であり、特に量産には不向きである。
また、ペルベンジルボグルボース(７)から最終ボグリボースを得る収率が約５４％と低いのでコスト競争力にも劣るという短所を有する。
【００１４】
結果的に前記の方法は、容量の制限を受ける高圧の反応器を要する点、全収率が低くて多量のパラジウム触媒を使用するので、製造コストがかなり高くなる点、脱保護産物の低い純度に起因して低品質の最終物が得られる点等のために、産業的規模に適用するには好ましくない製造方法である。
【特許文献１】米国特許第４,７０１,５５９号
【特許文献２】米国特許第４,８９８,９８６号
【特許文献３】米国特許第５,００４,８３８号
【特許文献４】国際公開公報ＷＯ２００５／０３０６９８号
【非特許文献１】Ｆｕｋａｓｅ， Ｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７：３６５１〜３６５８，１９９２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
そこで、本発明者らは従来のボグリボース製造方法上の諸問題点を解決しようと鋭意研究した結果、ペルベンジルボグリボースをベンゼンスルホン酸と反応させて得た高純度の固相ペルベンジルボグリボースベンゼンスルホン酸塩を加水素反応させれば、常圧で極少量のパラジウム触媒を用いても脱ベンジル化が効率的に進行し、得られたボグリボースベンゼンスルホン酸塩を塩基と反応させればボグリボースを容易に遊離させて高純度のボグリボースを高収率で製造できるということを確認することによって本発明を完成するに至った。
【００１６】
従って、本発明の目的は高純度のボグリボースをより簡単な工程によって高収率で量産することができる改善された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
前記目的を果たすため、本発明は
１)式５のイノソース誘導体と式６の２−アミノ−１，３−プロパンジオールの還元的アミノ化(ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａｍｉｎａｔｉｏｎ)反応を通じて式４のペルベンジルボグリボースを製造する段階；
２)前記ペルベンジルボグリボースにベンゼンスルホン酸を加えて式３のペルベンジルボグリボースベンゼンスルホン酸塩を製造する段階；
３)前記ペルベンジルボグリボースベンゼンスルホン酸塩を脱保護して式２のボグリボースベンゼンスルホン酸塩を製造する段階；及び
４)前記ボグリボースベンゼンスルホン酸塩を塩基で処理してボグリボースを遊離する段階を含む、式１のボグリボースの製造方法を提供する：
【化６】
2007277238.tif 000007
【化７】
2007277238.tif 000008
【化８】
2007277238.tif 000009
【化９】
2007277238.tif 000010
【化１０】
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【化１１】
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前記式中、Ｐｈはフェニル基であり、Ｂｎはベンジル基である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の製造方法によれば、糖尿病治療剤であるボグリボースを簡単な工程によって高収率及び高純度で大量生産することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明による製造方法を概略的に説明すれば下記反応式５に示す通りである：
【化１２】
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前記式中、Ｐｈ及びＢｎは前記で定義した通りである。
本発明で出発物質として用いられる式５のイノソース誘導体は公知の方法(Ｉｋｅｇａｍｉ, Ｓ ｅｔ ａｌ., Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２(４)：４５７〜４６０, ２０００)を用いて容易に製造することができる。
【００２０】
本発明の方法を前記各段階別により具体的に説明すれば次の通りである。
段階１)還元的アミノ化反応
ディーン−スタークトラップ(Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ)を備えた装置を用いて式５のイノソース誘導体と式６の２−アミノ−１，３−プロパンジオールとの縮合反応を行ってシッフ塩基(Ｓｃｈｉｆｆ ｂａｓｅ)を製造した後、同一反応器に還元剤を加えてシッフ塩基を還元させることによって式４のペルベンジルボグリボースを製造する。
縮合反応に用いる式６の２−アミノ−１，３−プロパンジオールは式５のイノソース誘導体に対して１〜５当量の量で用いることができ、好ましくは１．５〜３当量の量で用いる。
【００２１】
縮合反応に用いる溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン又はキシレンを単独で、または、混合して用いることができる。特に、メタノール−ベンゼン混合液又はメタノール−トルエン混合液を溶媒とし、ディーン−スタークトラップを有する装置を用いて反応中生成した水を共沸蒸留(ａｚｅｏｔｒｏｐｉｃ ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ)で除去しながら縮合反応を行うことが最も好ましい。水を除去しながら反応させる場合、反応が順調に進行し、副生成物の生成が少なくなるという長所がある。この際の縮合反応を還流温度で行う場合には１〜３時間の反応時間で十分である。
【００２２】
一方、生成したシッフ塩基は、還元剤を用いて還元することができ、還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化メトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ジメチルアミンボランなどを用いることができ、特に、水素化シアノホウ素ナトリウムを用いることが好ましい。
【００２３】
前記還元剤は式５のイノソース誘導体に対して１〜１５当量の量で用いることができ、２〜６当量の量で用いることが好ましい。
【００２４】
前記還元反応に用いる溶媒としてはメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどがあり、特に、メタノールが好ましい。
還元反応は０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃の温度で１〜２４時間行う。
【００２５】
段階２)ベンゼンスルホン酸付加反応
前記段階１)の還元的アミノ化反応を行った後、後処理を通じて得られた式４のペルベンジルボグリボースを特定の溶媒に溶解してベンゼンスルホン酸を加えればペルベンジルボグリボースは式３の酸付加塩の状態で溶液中で固体として析出する。生成した固体をろ過した後、固体として得られた式３のペルベンジルボグリボースベンゼンスルホン酸塩とろ液を薄膜クロマトグラフィー(ＴＬＣ)及び高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を用いて分析した結果、反応不純物はろ液を通じて効果的に除去され、単一スパット(ｓｐｏｔ)で検出された式３のペルベンジルボグリボースベンゼンスルホン酸塩は９９％以上(ＨＰＬＣ面積％)の非常に純粋な状態で得られることを確認した。
【００２６】
前記ベンゼンスルホン酸塩のような形態で分離して得る方法は還元的アミノ化反応後に反応産物をカラムクロマトグラフィーを通じて分離・精製した従来の方法に比べて、単純性や分離の効率及び目的産物の純度などの面で優れた方法である。
前記反応において、ベンゼンスルホン酸は式５のイノソース誘導体に対して１〜２当量、好ましくは１．０５〜１．５当量の量で用いる。
【００２７】
前記反応に用いられた溶媒としては、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン又はトルエン、またはそれらの混合物が好ましく、特に、イソプロピルエーテル−アセトニトリル混合液を用いることが好ましい。
【００２８】
本発明による還元的アミノ化反応後にベンゼンスルホン酸付加反応を行うと、式３のペルベンジルボグリボースベンゼンスルホン酸塩を８０〜８５％の収率で得ることが可能である。
【００２９】
段階３)脱保護反応
前記段階２で得た式３のペルベンジルボグリボースベンゼンスルホン酸塩は４個のヒドロキシ基がベンジル基で保護されたテトラ(ｔｅｔｒａ)ベンジル化合物であって、パラジウム系の触媒、例えばパラジウム／炭素、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、酸化パラジウム、水酸化パラジウムなどを触媒として用いて水素還元反応を行ってベンジル基を除去する。一般的に４個のベンジル基を全て一時に除去することは容易でないが、本発明による式３のペルベンジルボグリボースベンゼンスルホン酸塩は少量のパラジウム系の触媒にベンゼンスルホン酸を加えて、常圧の水素下で反応させることによって脱保護反応が非常に効果的に進行する。
【００３０】
前記パラジウム系の触媒としてはデグッサ(Ｄｅｇｕｓｓａ)タイプの５％−パラジウム／炭素及び１０％−パラジウム／炭素を用いることが好ましく、特に反応時間や反応生成物の純度を考慮する際、１０％−パラジウム／炭素を用いることが最も好ましい。
【００３１】
前記１０％−パラジウム／炭素は式３のペルベンジルボグリボースベンゼンスルホン酸塩に対して２〜１０重量％の量で用いることができ、その量は３〜５重量％であることが好ましい。
【００３２】
このように本発明の方法はペルベンジルボグリボースのベンゼンスルホン酸塩を用いることによってパラジウム／炭素触媒を１００重量％の量で用いていた従来の方法に比べて、２〜１０重量％の非常に少ない量で用いても脱保護反応を効果的に行うことができるので、パラジウム系触媒が非常に高価である点を考慮する時、低コストでボグリボースを製造することができる経済的な製造方法である。
【００３３】
本発明では、脱保護反応を常圧でより短時間内に反応を進行させるためにベンゼンスルホン酸を補助的に添加して反応させることが好ましい。
上記において、ベンゼンスルホン酸は式３のペルベンジルボグリボースベンゼンスルホン酸塩に対して０．１〜３．０当量の量で用いることができ、０．３〜１．５当量の量で用いることが好ましい。
【００３４】
反応溶媒としては脱保護反応の際に一般的に用いるメタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、１，２−プロパンジオールなどのようなアルコール類やテトラヒドロフランなどを用いることができ、特にメタノール−テトラヒドロフラン混合溶媒を用いることが好ましい。
【００３５】
前記脱保護反応は１０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃の温度で２〜２４時間行われ、反応終了後、脱保護された式２のボグリボースベンゼンスルホン酸塩は前記反応溶媒中で固体として析出せずに溶解された状態にあるが、反応液をろ過してパラジウム系の触媒を除去してからろ液を蒸留して濃縮した後、直ちに次の反応に用いた。
段階４)遊離化反応(中和反応)
本発明の最終目的物である式１のボグリボースを得るためには式２のボグリボースベンゼンスルホン酸塩を遊離塩基(ｆｒｅｅ−ｂａｓｅ ｆｏｒｍ)状態に変換しなければならないが、このために式２のボグリボースベンゼンスルホン酸塩を塩基と反応させる。
前記遊離化反応においては有機溶媒中で塩基として無機塩基よりは有機塩基を用いることが好ましい。ボグリボースは多数の水酸基を有し、水に容易に溶解するので、水中で中和すれば、純粋な状態でボグリボースを分離し難い反面、有機溶媒中で無機塩基を用いれば、中和されながら生成された塩とボグリボースとを分離し難い。しかし、ボグリボース酸付加塩を有機溶媒に溶解させて有機塩基を加えれば新たに形成された中和塩は有機溶媒中に溶解される反面、遊離された式１のボグリボースは有機溶媒に対する溶解度が低いため有機溶媒中で固体として析出されるので、ボグリボースのみを高純度で容易に分離することができる。
【００３６】
このような有機塩基としては環状アミン、第１級アミン、第２級アミン又は第３級アミンを用いることができ、例えばシクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン(ＤＢＮ)、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン(Ｄａｂｃｏ)、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデス−７−エン(ＤＢＵ)などを用いることができ、特に、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
有機塩基は式２のボグリボースベンゼンスルホン酸塩に対して１〜３当量、好ましくは１．５〜２当量の量で用いる。
【００３７】
反応溶媒としてはアセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどを用いることができ、特に、エタノールが好ましい。
これによって得られた式１のボグリボースはＨＰＬＣで分析すれば面積％が９９．９％以上の非常に高い純度を有する。特に、式３のペルベンジルボグリボースベンゼンスルホン酸塩を脱保護及び中和反応させれば総８０〜８５％の高い収率で式１のボグリボースを得ることができる。従って、本発明による方法は陽イオン樹脂を多量用いて分離・精製した従来の方法と比べて見る際、ボグリボースを産業的規模で量産することができ、また高純度かつ高収率で得ることができる非常に有用な方法であることが分かる。
【００３８】
このように、式５のイノソース誘導体を出発物質として式３のペルベンジルボグリボースベンゼンスルホン酸塩を製造し、そのベンジル基を除去して式２のボグリボースベンゼンスルホン酸塩を製造した後、これを塩基と反応させて式１のボグリボースを製造する本発明の方法によれば、ペルベンジルボグリボースのベンゼンスルホン酸塩を用いることによって、既存の方法に比べて遥かに少量のパラジウム触媒を用いてもテトラベンジル基を常圧の水素下で容易かつ完璧に除去することができ、特にボグリボースのベンゼンスルホン酸塩を塩基と反応させることによってより簡単な工程で高純度のボグリボースを高収率で製造することができる。
【００３９】
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するものであり、本発明の内容は下記実施例に限定されない。
【実施例】
【００４０】
製造例１
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンの製造
【化１３】
2007277238.tif 000014
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトール２０ｇをジメチルスルホキシド１５０ｍｌと無水酢酸３５ｍｌとの混合液に加え、室温で７時間反応させた。反応完了後、水１００ｍｌを加えて、１時間攪拌した後、ジエチルエーテル８０ｍｌを加えて抽出し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル６０ｍｌで抽出し、前記の分離した有機層と混合した。この有機層に飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍｌを加えて１時間室温で攪拌した後、ＮａＣｌ飽和溶液でさらに洗浄してから有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過して得たろ液を減圧下で蒸留して淡黄色オイル状の標題化合物２０．０ｇ(収率：１００％)を得た。
Ｒｆ＝０．６(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、２：１、ｖ／ｖ)
1H-NMR (300MHz, CDCl3 δ): 3.69〜3.73 (m, 2H), 4.13 (d, J=6.5Hz, 1H), 4.47〜4.74 (m, 8H), 5.0 (d, J=11.4Hz, 1H), 7.19〜7.38 (m, 20H)
【００４１】
製造例２
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５，５−ジメチルスピロ［１，５］−アンヒドロ−Ｄ−グルシトール−１，２−［１，３］ジオキサンの製造
【化１４】
2007277238.tif 000015
前記製造例１で製造された２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン２０ｇをトルエン１００ｍｌに加えてネオペンチルグリコール５．６ｇを徐々に滴加した後、１時間室温で攪拌した。メトキシトリメチルシラン２５．５ｍｌを徐々に滴加し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート０．７ｍｌを加えた後、４０〜４５℃を維持しながら５時間攪拌した。反応が終わった後、氷水を加えて冷却させ、トリエチルアミンを滴加してｐＨを７に調整した。トルエンを減圧下で除去し、残渣を塩化メチレン１００ｍｌに溶解して水１２０ｍｌで洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過して得たろ液を減圧下で蒸留し、析出した固体にメタノール１５０ｍｌ−水５０ｍｌを洗浄し、再結晶させた後、ろ過してから熱風乾燥して白色固体状の標題化合物１９．１ｇ(収率：８３％)を得た。
Ｒｆ＝０．５(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、３：１、ｖ／ｖ)
1H-NMR (300MHz, CDCl3 δ): 0.76 (s, 3H), 3.38 (dd, J=2.4, 10.2Hz, 1H), 3.40 (dd, J=2.4, 10.2Hz, 1H), 3.53〜3.76 (m, 6H), 3.87 (t, J=9.2Hz, 1H), 4.06 (d, J=10.7Hz, 1H), 4.51 (d, J=11.0Hz, 1H), 4.55 (d, J=12.2Hz, 1H), 4.63 (d, J=12.2Hz, 1H), 4.74 (d, J=11.0Hz, 1H), 4.76 (d, J=11.3Hz, 1H), 4.83 (d, J=11.0Hz, 1H), 4.95 (d, J=11.0Hz, 1H), 5.02 (d, J=11.3Hz, 1H), 7.14〜7.40 (m, 20H)
【００４２】
製造例３
イノソース誘導体(式５)の製造
【化１５】
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【００４３】
〈段階１〉メチル付加反応
２Ｍトリメチルアルミニウムのトルエン溶液４１７ｍｌを反応容器に入れて６０℃に加熱した後、前記製造例２で得た２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５，５−ジメチルスピロ［１，５］−アンヒドロ−Ｄ−グルシトール−１，２−［１，３］ジオキサン１００ｇをトルエン２００ｍｌに溶解させた溶液を徐々に滴加し、反応混合液を９０℃内外に加熱して２時間攪拌した。反応終結後、トルエン６００ｍｌを加えて温度を５〜１０℃に下げた後、水６００ｍｌを徐々に滴加してから１時間攪拌した。遊離した有機層を分離し、水層は３００ｍｌのジエチルエーテルで２回抽出した後、前記有機層と混合した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過して得たろ液を減圧下で蒸留して淡黄色オイル状の残渣を得た。
【００４４】
〈段階２〉酸化反応
前記段階１のメチル付加反応で得た淡黄色のオイル状の残渣にジケチルスルホキシド１．２Ｌ及び無水酢酸３００ｍｌを加えて室温で一晩中攪拌した。氷浴中で水１Ｌを加え、ジエチルエーテル２Ｌを加えた後、室温で２時間攪拌して有機層を分離した。分離された有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液１Ｌで３回、飽和ＮａＣｌ溶液１Ｌで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した後、ろ液を減圧下で蒸留して黄色のオイル状の残渣を得た。
【００４５】
〈段階３〉環化(cyclization)反応
前記段階２の酸化反応で得た残渣にテトラヒドロフラン１Ｌ及び水１５０ｍｌを加えて攪拌した後、塩化亜鉛２２．４ｇを加えて３時間還流させた。還流後、温度を室温に下げ、水１Ｌを徐々に滴加した。ジエチルエーテル１Ｌを加えて抽出して分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液１Ｌで２回、ＮａＣｌ飽和溶液１Ｌで１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣をクロロホルム１５０ｍｌに溶解し、ｎ−ヘキサン２００ｍｌを徐々に加えながら結晶化させた。生成した固体をろ過し、熱風乾燥して微白色固体状の標題化合物４４．２ｇ(収率：５０％)を得た。
Ｒｆ＝０．３５(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、２：１、ｖ／ｖ)
1H-NMR (300MHz, CDCl3 δ): 2.45 (dd, J=3.0, 15.0Hz, 2H), 2.85 (s, 1H), 3.17 (d, J=9.0Hz, 1H), 3.55 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.06 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.15 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.44 (d, J=10.0Hz, 2H), 4.55 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.77 (d, J=12.0Hz, 2H), 4.95〜5.03 (m, 3H), 7.08〜7.42 (m, 20H)
実施例１
【００４６】
〈段階１〉
(１Ｓ)−(１(ＯＨ)，２，４，５／１，３)−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−５−［［２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル］アミノ］−１−Ｃ−［(ベンジルオキシ)−メチル］−１，２，３，４−シクロヘキサンテトロールベンゼンスルホン酸塩(ペルベンジルボグリボースベンゼンスルホン酸塩、式３)の製造
【化１６】
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【００４７】
(１−１)
ペルベンジルボグルボース(式４)の製造
前記製造例３で得たイノソース誘導体２０ｇをメタノール−トルエン(１：１  ｖ／ｖ)混合液４００ｍｌに加え、セリノール７．５ｇを徐々に滴加した。前記混合物を還流させながら１時間攪拌し、縮合反応中に生成した反応水をディーン−スタークトラップ(Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ)を備えた装置を用いて除去しながら反応させた。反応後、減圧下でメタノール−トルエン混合液を除去し、残渣に酢酸エチル４００ｍｌ及び水２００ｍｌを加えて有機層を分離した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した後、ろ液を減圧下で蒸留して淡黄色のオイル状の残渣を得た。前記残渣にメタノール１Ｌを加え、室温で水素化ホウ素ナトリウム１３．６ｇを１時間間隔で１／３分量ずつ分けて加えながら一晩中攪拌した。反応が終わった後、メタノールを減圧下で除去して得た残渣に酢酸エチル４００ｍｌ及び水２００ｍｌを加えて有機層を分離した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した後、ろ液を減圧下で蒸留して淡黄色オイル状の残渣を得た。
【００４８】
(１−２)
ペルベンジルボグリボースベンゼンスルホン酸塩(式３)の製造
(１−１)で得た残渣にアセトニトリル−イソプロピルエーテル(１：１  ｖ／ｖ)２００ｍｌを加え、ベンゼンスルホン酸６．０ｇを加えた後、室温で２時間攪拌し、白色の懸濁液にイソプロピルエーテル１００ｍｌを徐々に加えて室温でさらに２時間攪拌した後、析出した結晶をろ過した。ろ過した結晶をアセトニトリル−イソプロピルエーテル(１：２、ｖ／ｖ)８０ｍｌで洗浄し、熱風乾燥して白色固体状の標題化合物２３．６ｇ(収率：８３％)を得た。
Ｒｆ＝０．２(塩化メチレン／メタノール、２０：１、ｖ／ｖ)
1H-NMR (300MHz, CDCl3 δ): 1.75 (d, J=15.0Hz, 1H), 2.22 (d, J=15.5Hz, 1H), 3.45〜3.51 (m, 3H), 3.54 (brd s, 1H), 3.85〜4.16 (m, 7H), 4.27 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.41〜4.54 (m, 3H), 4.63 (d, J=10.5Hz, 1H), 4.75 (d, J=10.5Hz,, 2H), 7.07〜7.30 (m, 23H), 7.79 (d, J=10Hz, 2H)
【００４９】
〈段階２〉
(１Ｓ)−(１(ＯＨ)，２，４，５／１，３)−５−［［２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル］アミノ］−１−Ｃ−［ヒドロキシメチル］−１，２，３，４−シクロヘキサンテトロール(ボグリボース、式１)の製造
【化１７】
2007277238.tif 000018
前記実施例１で得たペルベンジルボグリボースベンゼンスルホン酸塩１０ｇをテトラヒドロフラン−メタノール(１：１、ｖ／ｖ)１００ｍｌに溶解し、１０％−パラジウム／炭素(ｄｅｇｕｓｓａ)０．３ｇ及びベンゼンスルホン酸２．０ｇを加えた後、常圧の水素気流中で室温を維持しながら１２時間攪拌した後、反応混合液をセライトを通してろ過した。得られたろ液をテトラヒドロフラン−メタノール(１：１、ｖ／ｖ)２０ｍｌで洗浄し、ジイソプロピルアミン９．１ｍｌを加えた後、室温で２時間攪拌した。析出した結晶をメタノール３０ｍｌで洗浄し、乾燥して白色の標題化合物２．８６ｇ(収率：８４％)を得た。
Ｒｆ＝０．３(イソプロパノール／酢酸／水、５：１：１、ｖ／ｖ)
1H-NMR (300MHz, D2O δ): 1.45 (dd, J=2.7, 15.0Hz, 1H), 2.01 (dd, J=3.1, 15.0Hz, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.34 (dt, J=2.7, 3.1, 4.0Hz, 1H), 3.37 (d, J=9.0Hz, 1H), 3.45 (s, 1/2H), 3.54 (s, 1/2H), 3.58〜3.65 (m, 5H), 3.76 (t, J=9.2, 9.6Hz, 1H)
【００５０】
前記のように製造されたボグリボースの純度をＨＰＬＣ(カラム：Asahipak NH2P-50 4E(Shodex社製)、溶出液：アセトニトリル／ｐＨ６．５リン酸ナトリウムバッファーの混合液(６３：３７))で分析し、含量は電位差法を用いて測定したが、ボグリボース０．４ｇを精密に測量して氷酢酸８０ｍｌに溶かし、０．１Ｎ過塩素酸で滴定した後、０．１Ｎ−過塩素酸１ｍｌに対応するボグリボースの量(ｍｇ)を計算する手順によって、次のように含量を決定した。
ＨＰＬＣ純度：９９．９７％(面積％)
含量：９９．４％
融点(ｍ．ｐ)：１６５〜１６６℃
【００５１】
実施例２
前記実施例１の段階２でテトラヒドロフラン−メタノールの代りにエタノールを用いたことを除いては実施例１と同一な方法を行って、純度９９．９４％のボグリボースを収率８２％で得た。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明のボグリボースの製造方法はペルベンジルボグリボースのベンゼンスルホン酸塩を用いることにより、ペルベンジルボグリボース塩酸塩を用いたボグリボース製造方法(例：国際公開公報ＷＯ２００５／０３０６９８号、収率：５４％)に比べてボグリボースを格段に優れた純度及び収率で製造することができる。