(57)【要約】【課題】  医薬品等の製造上重要な中間体である光学活性２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（２）の製造法を提供する。【解決手段】  光学活性２−アミノ−３−（ヒドロキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（１）と塩化アルキル化合物（３）を有機溶媒中で反応させるに際して、ハロゲン化金属を共存させる事により、ラセミ化を抑制し、高収率で２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（２）を製造する。これにより光学純度の高い光学活性２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（２）を簡便かつ効率的に工業的規模で安定的に製造する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２）；
【化１】
2007277178.tif 000007
（式中、Ｐ１、Ｐ２は独立して水素原子若しくはアミノ基の保護基を表すか、又は、Ｐ１、Ｐ２が一緒になってアミノ基の保護基を表す。但し、Ｐ１、Ｐ２が同時に水素原子である場合を除く。Ｒ１は置換基を有していても良いアルキル基を表し、Ｒ２は１価の有機基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体の製造法であって、下記一般式（１）；
【化２】
2007277178.tif 000008
（式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｒ２及び＊は、上記と同じ基を表す。）で表される光学活性２−アミノ−３−（ヒドロキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体と下記一般式（３）；
Ｒ１Ｃｌ    （３）
（式中、Ｒ１は前記と同じ基を表す。）で表される塩化アルキル化合物を有機溶媒中で塩基存在下に反応させる際に、下記一般式（４）；
ＭＸ    （４）
（式中、Ｍは、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属、Ｘは臭素、またはヨウ素を表す）で表されるハロゲン化金属を共存させることを特徴とする前記光学活性２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体の製造法。
【請求項２】
２−アミノ−３−（ヒドロキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（１）と塩化アルキル化合物（３）との反応により得られた２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（２）を含有する反応液を、塩基で処理する工程を含むことを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項３】
前記式（４）で表される化合物がヨウ化カリウムである請求項１または２記載の製造法。
【請求項４】
式中、Ｐ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、Ｐ２が水素原子であり、Ｒ１が（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル基、Ｒ２がメチル基である請求項１から３のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項５】
不純物として一般式（５）：
Ｒ１Ｘ    （５）
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良いアルキル基を表し、Ｘは臭素またはヨウ素を表す）で表されるハロゲン化アルキルを含有する一般式（２）：
【化３】
2007277178.tif 000009
（式中、Ｐ１、Ｐ２は独立して水素原子若しくはアミノ基の保護基を表すか、又は、Ｐ１、Ｐ２が一緒になってアミノ基の保護基を表す。但し、Ｐ１、Ｐ２が同時に水素原子である場合を除く。Ｒ２は１価の有機基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。Ｒ１は前記に同じ。）で表される光学活性２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体を溶媒中、塩基で処理することを特徴とする前記式（２）で表される化合物の製造法。
【請求項６】
塩基がアミン類である請求項５記載の製造法。
【請求項７】
溶媒が、水と有機溶媒を含有する２相系溶媒である請求項５または６のいずれかに記載の製造法。
【請求項８】
有機溶媒がトルエンである請求項７に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品などの製造中間体として有用な化合物として知られる下記一般式（２）；
【０００２】
【化４】
2007277178.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｐ１はアミノ基の保護基、Ｐ２は水素原子またはＰ１と一緒になってアミノ基の保護基を表し、Ｒ１は置換基を有していても良いアルキル基を表し、Ｒ２は１価の有機基、＊は、不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体の製法に関する。
【背景技術】
【０００４】
２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（２）の製造法としては、従来、以下のような方法が用いられている。
（ｉ）Ｌ−チロシン−Ｎ−ベンジリデンメチルエステルをトルエン中、７０℃下、炭酸カリウムとテトラブチルアンモニウムブロミド存在下に、２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチルメタンスルホネートで処理して、Ｏ−アルキル化する方法（特許文献１）。
（ｉｉ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−メタチロシンをＤＭＦ中、炭酸セシウム存在下に、臭化ベンジルで処理して、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−メタチロシンメチルエステルを合成する方法（特許文献２）。
【０００５】
しかしながら、（ｉ）の方法では、反応を進行させるのに高温が必要だが、生成物が完全にラセミ化することから、光学活性体の製造法としては、適切な方法とは言えなかった。
【０００６】
また、（ｉｉ）の方法では、１）高価な炭酸セシウムを使用していること、２）カルボン酸フリーのメタチロシン誘導体を用いている為、アルキル化剤（ここでは臭化アルキル）が少なくとも２倍モル必要であることから商業規模で生産する方法としては経済的な方法とは言えなかった。
【特許文献１】ＷＯ２００４０９９１４７
【特許文献２】ＵＳ５５５９２５６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記課題を鑑み、光学活性２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（２）のラセミ化を高度に制御し、簡便かつ効率的に工業的規模で製造する方法を提供する事を目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、光学活性２−アミノ−３−（ヒドロキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（１）と塩化アルキル化合物（３）を有機溶媒中で反応させるに際して、ハロゲン化金属を共存させる事により、ラセミ化を抑制し、高収率で光学活性２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（２）を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、前記式（２）で表される光学活性２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体の製造法であって、下記一般式（１）；
【００１０】
【化５】
2007277178.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｒ２及び＊は、上記と同じ基を表す。）で表される光学活性２−アミノ−３−（ヒドロキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体と下記一般式（３）；
Ｒ１Ｃｌ    （３）
（式中、Ｒ１は前記と同じ基を表す。）で表される塩化アルキル化合物を有機溶媒中で塩基存在下に反応させる際に、下記一般式（４）；
ＭＸ    （４）
（式中、Ｍは、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属、Ｘは臭素、またはヨウ素を表す）で表されるハロゲン化金属を共存させることを特徴とする前記光学活性２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体の製造法に関する。
【００１２】
さらに、本発明は、不純物として一般式（５）：
Ｒ１Ｘ    （５）
（式中、Ｒ１、Ｘは前記に同じ）で表されるハロゲン化アルキルを含有する前記式（２）で表される光学活性２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体を溶媒中、塩基で処理することを特徴とする前記式（２）で表される化合物の製造法に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、医薬品等の製造上重要な中間体である光学活性２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（２）を高い光学純度で、簡便且つ効率的な方法で、商業規模で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明を詳述する。
【００１５】
まず、本発明に用いる化合物について説明する。
【００１６】
本発明によって得られる一般式（２）：
【００１７】
【化６】
2007277178.tif 000004
【００１８】
で表される化合物において、Ｐ１、Ｐ２は独立して水素原子若しくはアミノ基の保護基を表すか、又は、Ｐ１、Ｐ２が一緒になってアミノ基の保護基を表す。但し、Ｐ１およびＰ２は同時に水素原子である場合を除く。アミノ基の保護基としては、具体的には、ウレタン型又はアシル基型保護基を表す。上記ウレタン型又はアシル基型保護基としては、アミノ基を保護する効果を持つものであれば特に限定されず、例えば、プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニックシンセシス第２版（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ２ｎｄ．  Ｅｄ．）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ）出版（１９９１年）に記載されている保護基から選ぶ事ができる。
なかでも、取り扱いの容易さ、安価である点、基質化合物の合成面の便利さ等の観点から、低級アルキルオキシカルボニル基やアラルキルオキシカルボニル基等のウレタン型保護基が好ましい。特に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基がより好ましい。
【００１９】
Ｐ１、Ｐ２が一緒になってアミノ基の保護基を表す場合の具体例としては、フタロイル基などがあげられる。
【００２０】
Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。アルキル基としては特に制限されない。Ｒ１として好ましいものは、低級アルキル基、または置換基を有する低級アルキル基が好ましく、より好ましくは、置換基を有する炭素数１〜４の低級アルキル基、さらに好ましくは置換基を有するメチル基である。
【００２１】
Ｒ１の置換基としては、特に限定されないが、一般に環状置換基が好ましく、なかでも置換基を有していてもよいフェニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、２Ｈ−ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基を挙げる事ができる。より好ましくは、置換基を有していてもよいチアゾリル基であり、さらに好ましくは、２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル基である。
【００２２】
Ｒ２は、−ＣＯＯＲ２で表される構造に含まれる事によって、カルボキシル基のエステル型保護基として働く事ができる１価の有機基を表す。上記１価の有機基としては、カルボキシル基保護する効果を持つものであれば特に限定されず、例えば、プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニックシンセシス第２版（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ２ｎｄ．  Ｅｄ．）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ）出版（１９９１年）に記載されている保護基から選ぶ事ができる。なかでも低級アルキル基、ベンジル基、置換ベンジル基等が好ましく、より好ましくは炭素数１〜４の低級アルキル基であり、更に好ましくはメチル基である。
【００２３】
なお、本発明における上記Ｐ１、Ｐ２、Ｒ１、Ｒ２に関する「保護」なる語は、望ましくない反応が生じないよう、官能基が改変された形態にあることを意味する。
【００２４】
前記式（２）において＊は不斉炭素原子を表す。立体配置としては特に制限されないが、好ましくはＳ体である。
【００２５】
次に本発明の原料について説明する。一般式（１）：
【００２６】
【化７】
2007277178.tif 000005
【００２７】
で表される２−アミノ−３−（ヒドロキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体においてＰ１，Ｐ２，Ｒ２，＊は前記に同じである。
【００２８】
一般式（３）：
Ｒ１Ｃｌ    （３）
で表される塩化アルキル化合物においてＲ１は前記に同じである。
【００２９】
一般式（４）：
ＭＸ    （４）
で表されるハロゲン化金属においてＭは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属である。アルカリ土類金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられる。アルカリ土類金属としては、例えば、マグネシウム、カルシウム等が挙げられる。Ｍとしては、好ましくはアルカリ金属であり、特に好ましくはカリウムである。
【００３０】
また、上記一般式（４）で表されるＸは、臭素またはヨウ素であり、最も好ましいのはヨウ素である。
【００３１】
本発明においては、前記式（１）で表される光学活性２−アミノ−３−（ヒドロキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体と前記式（３）で表される塩化アルキル化合物を有機溶媒中、塩基存在下に反応させる際に、前記式（４）で表されるハロゲン化金属を共存させて前記式（２）で表される光学活性２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体を製造する。
【００３２】
反応は、有機溶媒中実施され、有機溶媒と水との混合溶媒であっても良い。有機溶媒としては、特に限定されないが、例えば、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、含窒素系溶媒、ケトン系溶媒、アルコール溶媒等を挙げることができる。
【００３３】
芳香族炭化水素系溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等を挙げる事ができ、好ましくはトルエンである。
【００３４】
ハロゲン系溶媒としては、特に限定されないが、塩化メチレン、クロロベンゼン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等を挙げる事ができ、好ましくは塩化メチレンである。
【００３５】
エーテル系溶媒としては、特に制限されないが、好ましくは、非環式エーテル系溶媒を挙げることができる。非環式エーテル系溶媒としては、好ましくは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテル等を挙げることができる。なかでも、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンが好ましい。
エステル系溶媒としては、特に限定されないが、好ましくは炭素数２〜８、より好ましくは炭素数４〜６の脂肪族エステルであり、具体的には、例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられ、なかでも酢酸エチルが好ましい。
含窒素系溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、ジメチルブチルアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド等を挙げる事ができる。なかでも、ジメチルホルムアミドが好ましい。
ケトン系溶媒としては、特に制限されないが、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
アルコール溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール等を挙げる事ができる。
なかでも、含窒素系溶媒、エステル系溶媒が好ましく、ジメチルホルムアミドまたは酢酸エチルを用いると、光学純度の低下を抑制しつつ、高い収率で反応が進行し、光学活性２−アミノ−３−（ヒドロキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（１）から光学活性２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（２）を高い光学純度で得ることができる。
尚、前記有機溶媒は、言うまでもなく単独で用いてもよく、２種類以上を併用しても良い。
上記の有機溶媒の使用量は、特に制限されないが、光学活性２−アミノ−３−（ヒドロキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（１）に対して、下限は、普通０．３倍容量、好ましくは０．５倍容量、より好ましくは１倍容量である。上限は特に制限されないが、経済性を考慮して、普通５０倍容量、好ましくは２０倍容量、より好ましくは５倍容量である。
反応溶媒として水と有機溶媒の混合物を用いる場合、水の使用量は、特に制限されないが、光学活性２−アミノ−３−（ヒドロキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（１）に対して、普通１〜５０倍容量、好ましくは２〜２０倍容量、より好ましくは４〜８倍容量である。水は有機溶剤に対して、普通０．０１〜５０倍容量であり、好ましくは０．０５〜１０倍容量、より好ましくは０．１〜１倍容量である。
塩化アルキル化合物（３）の使用量としては、光学活性２−アミノ−３−（ヒドロキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（１）に対して、化学量論的に等量以上であれば特に限定はされないが、多量に使用しても経済的ではないだけであるため、普通、上限は、光学活性２−アミノ−３−（ヒドロキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（１）に対して、５倍モル、好ましくは３倍モル、より好ましくは２倍モルである。
塩基の種類としては、無機塩基、有機塩基を問わず使用しうる。有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミンまたはピリジンなどのアミン類があげられる。無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等を挙げることができる。好ましくは、取り扱いが容易である無機塩基であり、原料である光学活性２−アミノ−３−（ヒドロキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（１）、または生成物である光学活性２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（２）のエステル部位の加水分解を抑制する観点からは、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、なかでも炭酸カリウムが好ましい。
塩基の使用量としては、特に制限されないが、普通に光学活性２−アミノ−３−（ヒドロキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（１）に対して０．３〜１０倍モル、好ましくは０．５〜５倍モル、より好ましくは１〜２倍モルである。
【００３６】
前記式（４）で表されるハロゲン化金属の使用量としては、特に制限されないが、一般に光学活性２−アミノ−３−（ヒドロキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（１）に対して、０．０１から５モルが好ましく、より好ましくは０．０５モルから１モルであり、さらに好ましくは０．１〜０．５モルである。
【００３７】
反応温度に関しては、特に制限されないが、一般に０〜１００℃が好ましく、より好ましくは、０〜８０℃であり、より好ましくは１０〜６０℃であり、特に好ましくは１０〜３０℃である。
【００３８】
反応時間に関しては、特に制限されないが、一般には１〜１００時間が好ましく、より好ましくは５〜５０時間、さらに好ましくは１０〜３０時間である。
【００３９】
得られた反応液は、通常の水洗、分液、抽出、濃縮、晶析操作などを必要に応じて実施すればよい。次に、好ましい反応終了後の後処理法について説明する。
【００４０】
本反応では、反応で用いた塩化アルキル化合物（３）が、ハロゲン化金属（４）の作用により、一般式（５）；
Ｒ１Ｘ  （５）
（Ｒ１、Ｘは、前記と同じ）で表されるハロゲン化アルキルに変換され、不純物として残存する。前記ハロゲン化アルキル（５）の残存量は、普通、光学活性２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（２）に対して、１０〜２０面積％（光学活性２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（２）に対するＨＰＬＣでの面積の割合）である。前記ハロゲン化アルキル（５）は、水洗等の簡単な精製法では除去しがたいが、不純物としてハロゲン化アルキル（５）を含有する光学活性２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（２）を溶媒中、塩基で処理することによりハロゲン化アルキル（５）を効率的に除去することができる。
【００４１】
不純物としてハロゲン化アルキル（５）を含有する光学活性２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（２）は光学活性２−アミノ−３−（ヒドロキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（１）と塩化アルキル化合物（３）を前述のように有機溶媒中反応させて得られる反応液をそのまま用いることができるし、分液、濃縮、晶析などの一般的な後処理操作を実施した後に、得られる固体、または反応液でもよい。反応液として得られる場合はそのまま用いる事もできるが、後述の有機溶媒を含有していない場合、溶媒置換しても良いし、新たに後述する有機溶媒を追加しても良い。
【００４２】
本工程で用いる溶媒としては、有機溶媒または有機溶媒と水の混合溶媒があげられる。有機溶媒としては、水と２相を形成する溶媒が好ましくベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロベンゼン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等の脂肪族エステル系溶媒、ジメチルブチルアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド等の含窒素系溶媒を挙げる事ができる。
好ましくは、脂肪族エステル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、より好ましくは、芳香族炭化水素系溶媒であり、さらに好ましくは、トルエンである。
言うまでもなく悪影響のない範囲で例示していない溶媒を含有していても良い。
有機溶媒中の光学活性２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（２）の濃度は１〜８０重量％になるのが好ましい。
有機溶媒と水の混合溶媒を用いる場合、水の使用量は用いる有機溶媒に対して０．０１〜１０倍容量になるのが好ましい。
使用する塩基の種類としては、有機塩基と無機塩基を問わず使用することができ、前述の反応で用いた塩基と同様なものがあげられる。好ましくは、有機塩基であり、具体的には、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、又はピリジン等のアミン類が好適に用いられる。なかでも、トリエチルアミンが好ましい。使用する塩基の量としては、光学活性２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（２）に対して１〜１００重量％、好ましくは１０〜３０重量％である。用いる塩基はもちろん水溶液でも構わないし、固体そのものでも構わない。
処理温度としては、普通、０〜８０℃、より好ましくは２０〜６０℃、更に好ましくは、３０〜５０℃である。
前記処理により、ハロゲン化アルキル（５）は、光学活性２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（２）に対して、普通３面積％以下、好ましくは２面積％以下、より好ましくは１面積％以下に低減する事ができる。
前記処理により得られた有機層は、必要に応じて水洗等の洗浄操作を行ってもよく、次いで、減圧加熱等の操作により反応溶剤、および抽出溶剤を留去すると、光学活性２−アミノ−３−（アルコキシ置換フェニル）プロパン酸エステル誘導体（２）が得られる。
このようにして得られる生成物は、そのまま使用することもできるが、さらに必要に応じて晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な手法により精製を加え、純度を高める事ができる。
【実施例】
【００４３】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。なお、実施例中、化合物の光学純度、並びに２−ヨードメチル−１，３−チアゾール−４−イル（ＴｚＩ）含量は、特にことわりのない限り、ＨＰＬＣにて下記の条件で測定した。
光学純度分析条件
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ  ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍＩ．Ｄ．（ダイセル化学工業株式会社製）
溶離液：ヘキサン−ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル−トリフルオロ酢酸溶液／エタノール＝９６／４［ヘキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／トリフルオロ酢酸＝８００／２００／２］
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出：２１０ｎｍ、カラム温度：２０℃
ＴｚＩ含量分析条件
カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８ＡＲ-II  ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍＩ．Ｄ．（ナカライテスク社製）
溶離液：７．３５ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４(ｐＨ４)/アセトニトリル＝５０／５０
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃
（参考例）
（メチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ｐ−ヒドロキシフェニルプロパノエート合成の代表実験例）
Ｌ−チロシン５００ｇをメタノール１７６８ｇに懸濁させ、室温でメタンスルホン酸５３１ｇを添加した。続けてメタノール還流下に保持し、一晩撹拌した後、メタノールを濃縮留去した。この濃縮物に水２０００ｇを添加し、次いで氷冷した後、３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、中和した。結晶を分離後、冷水で洗浄し、メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−ｐ−ヒドロキシフェニルプロパノエート５０５ｇを得た。
【００４４】
次いで、酢酸エチル４６３ｇを添加した後、室温下ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート５６．９ｇを添加し、一晩撹拌した。ここに、塩化ナトリウム水溶液を添加した後、氷冷下でトリエチルアミンを添加してしばらく攪拌した後、水層を除去した。得られた有機層を水洗し、メチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ｐ−ヒドロキシフェニルプロパノエート７５０ｇを含有する酢酸エチルの溶液として得た。
【００４５】
（比較例）
メチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ｐ−ヒドロキシフェニルプロパノエート１０．０ｇに２−クロロメチル−１，３−チアゾール−４−イル７．５０ｇ（１．５倍モル）、及び炭酸カリウム７．０２ｇ（１．５倍モル）を加え、ジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶解させ、６０℃下に２０時間撹拌した。反応終了後、トルエン１３０ｍＬ、水６０ｍＬを加えて攪拌し、静置・分液後、有機層を取得した。該有機層を水５０ｍＬで２回洗浄し、次いで、溶媒を留去した後、トルエン−ヘキサンによる晶析に付し、結晶としてメチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−｛ｐ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパノエート１１．７ｇを得た（収率：８５ｍｏｌ％、光学純度８７．５％ｅｅ）。
【００４６】
（実施例１）
メチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ｐ−ヒドロキシフェニルプロパノエート３．００ｇに２−クロロメチル−１，３−チアゾール−４−イル２．２５ｇ（１．５倍モル）、ヨウ化カリウム０．５１ｇ（０．３倍モル）、及び炭酸カリウム２．１１ｇ（１．５倍モル）を加え、ジメチルホルムアミド６ｍＬに懸濁させた。この懸濁液を２０℃下１６時間撹拌した。ここにトルエン３０ｇ、及び水１２ｇを加えて攪拌した後、静置・分液して水層を分離し、メチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−｛ｐ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパノエートのトルエン溶液を得た（メチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−｛ｐ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパノエート３．９ｇ含有、濃度１０．３ｗｔ％、収率９５ｍｏｌ％、光学純度１００％ｅｅ）。  
【００４７】
（実施例２）
メチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ｐ−ヒドロキシフェニルプロパノエート３．００ｇに２−クロロメチル−１，３−チアゾール−４−イル２．２５ｇ（１．５倍モル）、ヨウ化カリウム０．５１ｇ（０．５倍モル）、及び炭酸カリウム２．１１ｇ（１．５倍モル）を加え、アセトン６ｍＬに懸濁させた。この懸濁液をアセトン還流下に３時間撹拌した。ここにトルエン３０ｇ、及び水１２ｇを加えた後に水層を分離し、メチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−｛ｐ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパノエートのトルエン溶液を得た（メチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−｛ｐ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパノエート３．６ｇ含有、濃度１１．０ｗｔ％、収率８７ｍｏｌ％、光学純度９９．２％ｅｅ）。
【００４８】
（実施例３）
実施例１に従い、表１に示す各反応温度で、メチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−｛ｐ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパノエートを合成した。各反応温度での収率と光学純度を表１に示す。
【００４９】
【表１】
2007277178.tif 000006
【００５０】
（実施例７）
メチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ｐ−ヒドロキシフェニルプロパノエート１．０ｇに２−クロロメチル−１，３−チアゾール−４−イル０．７８ｇ（１．５倍モル）を加え、トルエン４ｍＬ、及び水２ｍＬに溶解させた。ここに、炭酸カリウム０．７ｇとヨウ化カリウム０．２８ｇを加え、６０℃下５時間撹拌した。水層を分離し、目的物のトルエン溶液を得た（収率：９６ｍｏｌ％）。
【００５１】
（実施例８）
実施例１に従い、メチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−｛ｐ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパノエートのトルエン溶液３８．１ｇを得た（メチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−｛ｐ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパノエート３．９ｇ含有、濃度１０．３ｗｔ％、ＴｚＩ含量１４面積％）。
【００５２】
これに水６ｇ、及びトリエチルアミン０．７２ｇ（０．７倍モル）を加え、４０℃下６時間撹拌した。水層を分離後、有機層を水６ｇで２回洗浄し、溶媒を濃縮留去することで、メチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−｛ｐ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパノエートのトルエン溶液を得た（総合収率９５ｍｏｌ％、ＴｚＩ含量０．４面積％、光学純度１００％ｅｅ）。