(57)【要約】【課題】  グアイアズレンスルホン酸塩が高いレベルで安定化された液剤を提供する。【解決手段】  液剤において、（１）該液剤の全容量に対して０．００１ｗ／ｖ％以上〜１ｗ／ｖ％未満のグアイアズレンスルホン酸塩、（２）四級アンモニウム塩、（３）ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤、（４）溶媒、及び、（５）炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩からなる群より選ばれる少なくとも２種類の緩衝剤を配合させ、かつ、ｐＨを７．５以上〜９．５以下とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
グアイアズレンスルホン酸塩含有液剤であって、
（１）該液剤の全容量に対して０．００１ｗ／ｖ％以上〜１ｗ／ｖ％未満のグアイアズレンスルホン酸塩、
（２）四級アンモニウム塩、
（３）ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤、
（４）溶媒、及び、
（５）炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩からなる群より選ばれる少なくとも２種類の緩衝剤、
を含み、
ｐＨが７．５以上〜９．５以下である
ことを特徴とする液剤。
【請求項２】
グアイアズレンスルホン酸塩がアズレンスルホン酸ナトリウムである、請求項１に記載のグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤。
【請求項３】
四級アンモニウム塩が、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム及び塩化ベンザルコニウムからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１又は２に記載のグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤。
【請求項４】
ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル及びポリエチレングリコール脂肪酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１〜３のいずれかに記載のグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤。
【請求項５】
ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０Ｅ．Ｏ．）、ポリソルベート８０及びポリオキシエチレン（２５）セチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項４に記載のグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤。
【請求項６】
緩衝剤が、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウムから選ばれる少なくとも２種である、請求項１〜５のいずれかに記載のグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤。
【請求項７】
緩衝剤が、
炭酸水素ナトリウムとクエン酸ナトリウムとの組み合わせ、
炭酸水素ナトリウムとクエン酸ナトリウムとリン酸水素ナトリウムとの組み合わせ、又は、
クエン酸ナトリウムとリン酸水素ナトリウムとの組み合わせ
である、請求項６に記載のグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤。
【請求項８】
溶媒が、精製水、グリセリン、ソルビトール及びポリエチレングリコールからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１〜７のいずれかに記載のグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤。
【請求項９】
ｐＨが７．５以上〜９．５以下である、請求項１〜８のいずれかに記載のグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤。
【請求項１０】
更に、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む、請求項１〜９のいずれかに記載のグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤。
【請求項１１】
口腔スプレー剤である、請求項１０に記載のグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定性に優れたグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤、特に苛酷試験及び加速試験において優れたグアイアズレンスルホン酸塩の安定性を有するグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム等のグアイアズレンスルホン酸塩は、従来から、効果が緩和で副作用の少ない抗炎症液剤や、刺激や副作用のない安全な口腔内抗炎症用液剤として広く利用されている。
しかしながら、グアイアズレンスルホン酸塩は、溶液中において、光、熱及び酸素に対して不安定である。そのため、グアイアズレンスルホン酸塩含有液剤を長期間保存した場合、液剤中のグアイアズレンスルホン酸塩が徐々に分解し、その消炎作用、組織修復作用及び抗アレルギー作用が減少してしまい、その結果、液剤が十分な薬効を発揮できないという問題が生ずる。
【０００３】
このような問題を解決すべく、以下に示す様なグアイアズレンスルホン酸塩を安定化する種々の技術が存在する。
（１）グアイアズレンスルホン酸塩へ、アミノ酸単独又はアミノ酸及び弱塩基性アルカリ塩（炭酸水素ナトリウム）を配合する技術（特許文献１）。
（２）グアイアズレンスルホン酸の水溶性塩と四級アンモニウム塩（塩化ベンザルコニウム）とを反応させて、グアイアズレンスルホン酸の四級アンモニウム塩とする技術（特許文献２）。
（３）グアイアズレンスルホン酸塩へ、プロピレングリコール単独又はプロピレングリコール及び炭酸水素ナトリウムを配合する技術（特許文献３）。
（４）グアイアズレンスルホン酸塩へ、緩衝液の存在下、縮合リン酸塩を配合する技術（特許文献４）。
（５）アズレンに、クロルヘキシジン塩、エタノール及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１〜２質量％を配合する技術（特許文献５）。
（６）グアイアズレンスルホン酸塩へ、カチオン界面活性剤（塩化ベンザルコニウム）もしくはクロルヘキシジンと、非イオン性界面活性剤（ポリソルベート８０）とを配合する技術（特許文献６）。
（７）グアイアズレンスルホン酸塩へ、四級アンモニウム塩（塩化ベンザルコニウム）、ＨＬＢが８〜１３．５である非イオン性界面活性剤及び炭素数２〜２２の脂肪族一価アルコール（エタノール）を配合する技術（特許文献７）。
（８）アズレン類へ、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム）、四級アンモニウム塩（塩化ベンザルコニウム）及びアルコール類（エタノール）３０〜１００質量％を配合する技術（特許文献８）。
（９）グアイアズレンスルホン酸塩へ、アルキルポリアミノエチルグリシン及び非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０））を配合する技術（特許文献９）。
（１０）グアイアズレンスルホン酸塩へ、両性界面活性剤を配合する技術（特許文献１０）。
（１１）アズレンスルホン酸塩へ、グリセリン、ソルビトール及びキシリトールから選ばれる多価アルコール２０〜８０ｗ／ｖ％を配合する技術（特許文献１１）。
（１２）グアイアズレンスルホン酸塩へ、塩化デカリニウム（カチオン系界面活性剤）及びグリセリンを配合する技術（特許文献１２）。
（１３）アズレンスルホン酸塩へ、ジブチルヒドロキシトルエンを配合する技術（特許文献１３）。
（１４）グアイアズレンスルホン酸塩へ、四級アンモニウム塩（塩化セチルピリジニウム及び／又は塩化ベンザルコニウム）を配合し、かつ、溶液の酸性域（ｐＨ３．０〜６．５）とする技術（特許文献１４）。
（１５）グアイアズレンスルホン酸塩へ、キサンチン類を配合する技術（特許文献１５）。
（１６）グアイアズレンスルホン酸塩へ、ジブチルヒドロキシトルエン、チオ硫酸塩及び非イオン性界面活性剤（ポリソルベート８０）を配合する技術（特許文献１６）
（１７）アズレンスルホン酸塩へ、多価アルコール（プロピレングリコール及び／又はグリセリン）を配合する技術（特許文献１７）
【０００４】
しかしながら、これらの技術は、苛酷試験（例えば、６０℃で３週間）及び加速試験（例えば、４０℃で６ヶ月）に付したときに、液剤中のグアイアズレンスルホン酸塩を十分に安定化することができないという課題がある。
【０００５】
【特許文献１】特公昭４９−１１２１９号公報
【特許文献２】特公昭５２−３１３３７号公報
【特許文献３】特公平２−４２８１１号公報
【特許文献４】特開昭５８−１４４３６５号公報
【特許文献５】特公昭５９−２７３２４号公報
【特許文献６】特公平１−２７０６０号公報
【特許文献７】特公平８−３２６２６号公報
【特許文献８】特公平７−３５３４２号公報
【特許文献９】特公平８−２５８７４号公報
【特許文献１０】第２５０５５１３号公報
【特許文献１１】第２７２４９４３号公報
【特許文献１２】特開平１１−７９９８４号公報
【特許文献１３】特開平１１−３０２１９６号公報
【特許文献１４】特開２００３−８１８２２号公報
【特許文献１５】特開２００３−１２８５３７号公報
【特許文献１６】特開２００４−１９６６７１号公報
【特許文献１７】特開２００５−１５４３３４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明は、苛酷試験及び加速試験に付した後でも高いアズレン残存率を有する、グアイアズレンスルホン酸塩が高いレベルで安定化された液剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、グアイアズレンスルホン酸塩含有液剤におけるグアイアズレンスルホン酸塩の安定性の向上について鋭意検討した結果、（１）該液剤の全容量に対して０．００１ｗ／ｖ％以上〜１ｗ／ｖ％未満のグアイアズレンスルホン酸塩、（２）四級アンモニウム塩、（３）ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下の非イオン性界面活性剤及び（４）溶媒を含む液剤において、（５）炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩からなる群より選ばれる少なくとも２種類の緩衝剤を配合して液剤のｐＨを７．５〜９．５に保持することにより、苛酷試験条件下（例えば、６０℃で３週間）及び加速試験条件下（例えば、４０℃で６ヶ月）であってもグアイアズレンスルホン酸塩の安定性を高レベルで維持できることを見出した。本発明は、この知見に基づいてなされたものである。
【０００８】
すなわち、本発明は、グアイアズレンスルホン酸塩含有液剤であって、
（１）該液剤の全容量に対して０．００１ｗ／ｖ％以上〜１ｗ／ｖ％未満のグアイアズレンスルホン酸塩、
（２）四級アンモニウム塩、
（３）ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤、
（４）溶媒、及び、
（５）炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩からなる群より選ばれる少なくとも２種類の緩衝剤、
を含み、
ｐＨが７．５以上〜９．５以下である
ことを特徴とする液剤に関するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤は、後述する実施例で示されるように、苛酷試験条件下及び加速試験条件下でも優れたグアイアズレンスルホン酸塩安定性を有するので、長期間の保存が可能になる。したがって、本発明の液剤は、市場流通過程において、従来のグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤にはない長期間の品質及び薬効の安定性を保証することが可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明のグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤は、
（１）該液剤の全容量に対して０．００１ｗ／ｖ％以上〜１ｗ／ｖ％未満のグアイアズレンスルホン酸塩、
（２）四級アンモニウム塩、
（３）ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤、
（４）溶媒、及び、
（５）炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩からなる群より選ばれる少なくとも２種類の緩衝剤
を含み、
ｐＨが７．５以上〜９．５以下である
ことを特徴とする。
【００１１】
本発明に用いる「グアイアズレンスルホン酸塩」とは、７−イソプロピル−１，４−ジメチル−アズレンの３位にスルホン酸基が導入されたグアイアズレンスルホン酸の薬理学上許容される塩及びその水和物をいう。グアイアズレンスルホン酸塩は、抗炎症作用、抗アレルギー作用、肉芽新生及び上皮形成促進作用を有することが知られている
薬理学上許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
グアイアズレンスルホン酸塩の具体例としては、例えば、ユソウ木やユーカリの油から得られるグアイアズレンの３位にスルホン酸基を導入して得たグアイアズレンスルホン酸のナトリウム塩であるグアイアズレンスルホン酸ナトリウム（通常、アズレンスルホン酸ナトリウムと称される）及びグアイアズレンスルホン酸カリウム等が挙げられる。これらの中では、グアイアズレンスルホン酸ナトリウムが好ましい。
また、グアイアズレンスルホン酸塩は、単独で又は２種以上の組み合わせで使用することができる。
グアイアズレンスルホン酸塩は公知物質であり、市場において容易に入手することができる。
グアイアズレンスルホン酸塩の配合量は、液剤の全容量に対して、０．００１ｗ／ｖ％以上〜１ｗ／ｖ％未満、好ましくは０．００５ｗ／ｖ％以上〜０．５ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上〜０．１ｗ／ｖ％以下である。
尚、配合量の単位「ｗ／ｖ％」とは、質量対容量百分率（液剤（１００ｍＬ）中の成分含量（ｇ））をいう（以下、他の成分についても同様）。
グアイアズレンスルホン酸塩の配合量が、液剤の全容量に対して０．００１ｗ／ｖ％以上〜１ｗ／ｖ％未満であると、液剤の有効性及び安定性を維持することができる。
【００１２】
本発明に用いる「四級アンモニウム塩」とは、第四級アンモニウムと対イオンとしての陰イオンからなる化合物をいう。四級アンモニウム塩は、液剤の防腐やグアイアズレンスルホン酸塩の安定化のために配合される。
具体例としては、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム及び塩化メチルベンゼトニウム等が挙げられる。これらのなかでは、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム及び塩化ベンザルコニウムが好ましい。
また、四級アンモニウム塩は、単独で又は２種以上の組み合わせで使用することができる。
四級アンモニウム塩は公知物質であり、市場において容易に入手することができる。
四級アンモニウム塩の配合量は、液剤の全容量に対して、０．００１ｗ／ｖ％以上〜０．５ｗ／ｖ％以下、好ましくは０．００５ｗ／ｖ％以上〜０．４ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは０．０１ｗ／ｖ％〜０．３ｗ／ｖ％である。
四級アンモニウム塩の配合量が、液剤の全容量に対して０．００１ｗ／ｖ％以上〜０．５ｗ／ｖ％以下であると、液剤としての有効性及び安全性を保持することができる。
【００１３】
本発明に用いる「ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤」とは、親水基として非イオン性基を有する界面活性物質であって、ＨＬＢ（hydrophile-lipophile balance、親水親油バランス）が１３．５より大きく２０以下であるものをいう。
ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤は、グアイアズレンスルホン酸塩の可溶化のために配合される。
ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下であると、液剤中においてグアイアズレンスルホン酸塩を十分に可溶化して安定化させることができる。更に、液剤中で界面活性剤自体が白濁化することも抑制できる。
尚、ＨＬＢは、例えばグリフィンの計算式にしたがい求めることができる。
ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤の具体例としては、下記のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
ポリソルベート４０（ＨＬＢ１５．６）
ポリソルベート６０（ＨＬＢ１４．９）
ポリソルベート８０（ＨＬＢ１５．０）
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ＨＬＢ１４．０）
ポリオキシエチレン（８０）硬化ヒマシ油（ＨＬＢ１５．０）
ポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油（ＨＬＢ１６．５）
ポリオキシエチレンアルキルエーテル
ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル（ＨＬＢ１４．５）
ポリオキシエチレン（２１）ラウリルエーテル（ＨＬＢ１９．０）
ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル（ＨＬＢ１９．５）
ポリオキシエチレン（１５）セチルエーテル（ＨＬＢ１５．５）
ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル（ＨＬＢ１７．０）
ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル（ＨＬＢ１８．０）
ポリオキシエチレン（２５）セチルエーテル（ＨＬＢ１８．５）
ポリオキシエチレン（３０）セチルエーテル（ＨＬＢ１９．５）
ポリオキシエチレン（４０）セチルエーテル（ＨＬＢ２０．０）
ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル（ＨＬＢ１８．０）
ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル（ＨＬＢ１４．５）
ポリオキシエチレン（１５）オレイルエーテル（ＨＬＢ１６．０）
ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル（ＨＬＢ１７．０）
ポリオキシエチレン（５０）オレイルエーテル（ＨＬＢ１８．０）
ポリオキシエチレン（２０）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ１６．５）
ポリオキシエチレン（３０）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ１８．０）
ポリエチレングリコール脂肪酸エステル
モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２５Ｅ．Ｏ．）（ＨＬＢ１５．０）
モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０Ｅ．Ｏ．）（ＨＬＢ１７．５）
モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４４Ｅ．Ｏ．）（ＨＬＢ１８．０）
モノステアリン酸ポリエチレングリコール（５５Ｅ．Ｏ．）（ＨＬＢ１８．０）
これらの中では、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０Ｅ．Ｏ．）、ポリソルベート８０及びポリオキシエチレン（２５）セチルエーテルが好ましい。
非イオン性界面活性剤は、単独で又は２種以上の組み合わせ（例えば、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテルとポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油との組み合わせ）で使用することができる。
上記の非イオン性界面活性剤は公知物質であり、市場において容易に入手することができる。
ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤の配合量は、液剤の全容量に対して、０．０５ｗ／ｖ％以上〜２ｗ／ｖ％以下、好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上〜１ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは０．２ｗ／ｖ％以上〜０．５ｗ／ｖ％以下である。
ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤の配合量が、液剤の全容量に対して０．０５ｗ／ｖ％以上〜２ｗ／ｖ％以下であると、液剤を澄明に可溶化できる。
【００１４】
本発明に用いる「緩衝剤」とは、液剤のｐＨを７．５以上〜９．５以下に維持することができる炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩をいう。
炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩の具体例としては、下記の物質が挙げられる。
炭酸水素塩
炭酸水素ナトリウム
炭酸水素カリウム
クエン酸塩
クエン酸ナトリウム
クエン酸カリウム
リン酸塩
リン酸水素ナトリウム
リン酸三ナトリウム
リン酸二水素ナトリウム
リン酸二カリウム
リン酸二水素カリウム
上記の炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩は公知物質であり、市場において容易に入手することができる。
【００１５】
本発明の液剤では、炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩からなる群より選ばれる少なくとも２種類の緩衝剤を組み合わせて使用する。
組み合わせの態様は、
（１）酸部分において異なる塩の組み合わせ、例えば、炭酸水素塩とクエン酸塩との組み合わせ（例：炭酸水素ナトリウムとクエン酸ナトリウム）、炭酸水素塩とリン酸塩との組み合わせ、クエン酸塩とリン酸塩との組み合わせ（例：クエン酸ナトリウムとリン酸水素ナトリウム）、及び、炭酸水素塩とクエン酸塩とリン酸塩との組み合わせ（例：炭酸水素ナトリウムとクエン酸ナトリウムとリン酸水素ナトリウム）であってもよく、
（２）酸部分が同一である塩の組み合わせ、例えば、炭酸水素ナトリウムと炭酸水素カリウムとの組み合わせ、クエン酸ナトリウムとクエン酸カリウムとの組み合わせ、及び、リン酸水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせであってもよく、
（３）前記（１）と（２）との組み合わせ、例えば、炭酸水素ナトリウムと炭酸水素カリウムとクエン酸ナトリウムとの組み合わせ、クエン酸ナトリウムとクエン酸カリウムとリン酸水素ナトリウムとの組み合わせ、及び、リン酸水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムと炭酸水素ナトリウムとの組み合わせであってもよい。
組み合わせとしては、炭酸水素ナトリウムとクエン酸ナトリウムとの組み合わせ、炭酸水素ナトリウムとクエン酸ナトリウムとリン酸水素ナトリウムとの組み合わせ、及び、クエン酸ナトリウムとリン酸水素ナトリウムとの組み合わせが好ましい。
炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩からなる群より選ばれる少なくとも２種類の緩衝剤を組み合わせて用いると、緩衝剤の単独使用では困難であった、液剤のｐＨを７．５以上〜９．５以下に長期間保持することが可能になる。
少なくとも２種類の緩衝剤の組み合わせからなる緩衝剤は、液剤のｐＨを７．５以上〜９．５以下に保持することができる量であれば特に制限なく配合することができる。例えば、少なくとも２種類の緩衝剤の組み合わせからなる緩衝剤の総配合量は、液剤の全容量に対して０．００５ｗ／ｖ％以上〜１ｗ／ｖ％以下、好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上〜０．５ｗ／ｖ％以下である。
緩衝剤の組み合わせにおける各緩衝剤の配合比は、液剤のｐＨを７．５以上〜９．５以下に保持することができる範囲内であれば特に制限されない。例えば、緩衝剤として炭酸水素塩とクエン酸塩とリン酸塩との組み合わせを用いる場合、炭酸水素塩：クエン酸塩：リン酸塩の配合比は０．０１５〜０．１：０．０３５〜０．３：０．０５〜０．１６（質量比）であることが好ましい。
【００１６】
本発明に用いる「溶媒」とは、前述の「グアイアズレンスルホン酸塩」、「四級アンモニウム塩」、「ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤」及び「緩衝剤」を溶解して液剤とすることができる物質をいう。溶媒の具体例としては、水、アルコール及びエーテル等が挙げられる。
水としては、例えば精製水、滅菌精製水等が挙げられる。
アルコールとしては、一価アルコール（例：エタノール及びプロピルアルコール）、並びに、多価アルコール（例：プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール及びマンニトール）が挙げられる。アルコールは単独で又は２種以上の組み合わせ（例：グリセリンとソルビトール）で使用することができる。
エーテルとしては、分子量２００〜２００００のポリエチレングリコール、分子量２０００のポリプロピレングリコール等が挙げられる。エーテルは単独で又は２種以上の組み合わせで使用することができる。
これらの溶媒の中では、精製水、グリセリン、ソルビトール及び分子量４００のポリエチレングリコールが好ましい。
また、水、アルコール及びエーテルは、水単独で、又は、水とアルコール及びエーテルの１種以上との組み合わせ（例：水とアルコールとの組み合わせ、及び、水とアルコールとエーテルとの組み合わせ）で使用することができる。溶媒は含水溶媒であることが好ましい。
前記の溶媒物質はいずれも公知物質であり、市場において容易に入手することができる。
溶媒の配合量は、前述の「グアイアズレンスルホン酸塩」、「四級アンモニウム塩」、「ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤」及び「緩衝剤」を配合した際に、各成分の所定の配合量を達成できる量であれば特に制限されない。
アルコール及び／又はエーテルを用いる場合、その配合量に特に制限はないが、好ましくは液剤の全容量に対して、１ｗ／ｖ％以上〜２０ｗ／ｖ％未満、好ましくは５ｗ／ｖ％以上〜１９ｗ／ｖ％以下である。
【００１７】
本発明の液剤のｐＨは、前述の緩衝剤の存在によって、７．５以上〜９．５以下、好ましくは７．８以上〜９．２以下、特に好ましくは８．０以上〜９．０以下に保持されている。液剤のｐＨが７．５以上〜９．５以下であると、液剤中のグアイアズレンスルホン酸の分解を抑制し、安定に維持することができる。
【００１８】
本発明は特定の理論に限定されるものではないが、前述の組成を有することにより起こる、（１）グアイアズレンスルホン酸塩と４級アンモニウム塩との相互作用と、（２）非イオン性界面活性剤によるアズレンスルホン酸塩の可溶化と、（３）２種類以上の緩衝剤を使用することによる液剤ｐＨの保持とが相まって、加速試験及び苛酷試験におけるグアイアズレンスルホン酸塩の高い安定性が得られると考えられる。
【００１９】
本発明の液剤は、口腔内粘膜における保留性を高めるために、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）を更に配合することができる。
カルボキシメチルセルロースナトリウムとして、例えば、ダイセル化学工業（株）製造の品番１１０５（５％粘度５０〜１００ｍＰａ／ｓ）、品番１１１０（２％粘度１００〜２００ｍＰａ／ｓ）、品番１１２０（１％粘度２０〜５０ｍＰａ／ｓ）等を用いることができる。
カルボキシメチルセルロースナトリウムは公知物質であり、市場において容易に入手することができる。
カルボキシメチルセルロースナトリウムの配合量は、液剤の全容量に対して、０．０１ｗ／ｖ％以上〜５ｗ／ｖ％以下、好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上〜３ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは０．２ｗ／ｖ％以上〜２ｗ／ｖ％以下である。
カルボキシメチルセルロースナトリウムの配合量が、液剤の全容量に対して０．０１ｗ／ｖ％以上〜５ｗ／ｖ％以下であると、口腔内粘膜における液剤の保留性を高めることができる。
【００２０】
更に、本発明の液剤は、液剤で通常使用される添加剤を適宜配合することができる。添加剤としては、抗酸化剤、増粘剤、等張化剤、香料及び矯味剤等が挙げられる。
抗酸化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム及びエデト酸ナトリウム等が挙げられる。
増粘剤としては、ポビドン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。
等張化剤としては、塩化ナトリウム及び塩化カリウム等が挙げられる。
香料としては、ｌ−メントール、カンフル、ボルネオール、チョウジ油、ウイキョウ油、ユーカリ油等が挙げられる。好ましくはｌ−メントール、ユーカリ油及びウイキョウ油が使用できる。
矯味剤としては、サッカリンナトリウム、カンゾウエキス、グリチルリチン酸塩及びアスパルテーム等が挙げられる。
ｐＨ調節剤としては、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、乳酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、モノエタノールアミン及びトリエタノールアミン等が挙げられる。
【００２１】
本発明のグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤は、溶媒中へ所定量のグアイアズレンスルホン酸塩、四級アンモニウム塩、ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤、及び、炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩からなる群より選ばれる少なくとも２種類の緩衝剤を溶解することにより製造することができる。
【００２２】
本発明のグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤は、その使用態様に応じて、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、酒精剤、シロップ剤、チンキ剤、点眼剤、点鼻剤、うがい剤及び口腔剤等の種々の剤形へ製剤することができる。
任意成分としてのカルボキシメチルセルロースナトリウムを配合した場合、得られた液剤は口腔内粘膜上に長期間保留することができる。したがって、この場合の液剤は、液剤を患部へ直接塗布する口腔スプレー剤として好適に使用することができる。
【実施例】
【００２３】
次に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではない。
尚、以下の実施例及び比較例で使用した試薬の商品名及び製造者名は下記の通りである。
2007001884.tif 000002
＊）ＰＯＥ：ポリオキシエチレンの略
＊）ＰＥＧ：ポリエチレングリコールの略
【００２４】
［実施例１］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル０．０６５ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０．１６ｇ、炭酸水素ナトリウム０．０３５ｇ、クエン酸ナトリウム０．０３５ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム０．２５ｇ、グリセリン１８ｇ及びｌ−メントール０．０５ｇを精製水に溶解して、全容量を１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．２５であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。
【００２５】
［実施例２］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル０．２ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０．２ｇ、炭酸水素ナトリウム０．０３５ｇ、クエン酸ナトリウム０．０３５ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム０．５ｇ及びｌ−メントール０．０７ｇを精製水に溶解して、全容量を１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．１２であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。
【００２６】
［実施例３］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル０．２ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０．２ｇ、炭酸水素ナトリウム０．０６ｇ及びクエン酸ナトリウム０．０６ｇを精製水に溶解して、全容量を１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．３７であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。
【００２７】
［実施例４］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル０．２ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０．２ｇ、炭酸水素ナトリウム０．０１５ｇ、クエン酸ナトリウム０．０７ｇ、リン酸水素ナトリウム０．１６ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム０．２５ｇ、グリセリン１８ｇ、ｌ−メントール０．０６ｇ、ウイキョウ油０．０２ｇ及びユーカリ油０．０１ｇを精製水に溶解して、全容量を１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．２３であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。
【００２８】
［実施例５］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化セチルピリジニウム０．０２ｇ、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル０．２ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０．２ｇ、炭酸水素ナトリウム０．０６ｇ及びクエン酸ナトリウム０．０６ｇを精製水に溶解して、全容量を１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．５４であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。
【００２９】
［実施例６］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンザルコニウム０．０２ｇ、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル０．２ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０．２ｇ、炭酸水素ナトリウム０．０６ｇ及びクエン酸ナトリウム０．０６ｇを精製水に溶解して、全容量１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．６０であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。
【００３０】
［実施例７］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル０．３ｇ、炭酸水素ナトリウム０．１ｇ、クエン酸ナトリウム０．１５ｇ、グリセリン１５ｇ及びソルビトール３ｇを精製水に溶解して、全容量を１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．２５であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。
【００３１】
［実施例８］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０Ｅ．Ｏ．）０．３ｇ、クエン酸ナトリウム０．１５ｇ、リン酸水素ナトリウム０．０５ｇ、グリセリン１５ｇ及びポリエチレングリコール４００  ３ｇを精製水に溶解して、全容量１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．２６であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。
【００３２】
［実施例９］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ポリソルベート８０  ０．３ｇ、炭酸水素ナトリウム０．１ｇ、クエン酸ナトリウム０．３ｇ、グリセリン１５ｇ及びソルビトール３ｇを精製水に溶解して、全容量を１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．８０であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。
【００３３】
［実施例１０］
カルボキシメチルセルロースナトリウムを含まないことを除いて、実施例２と同様の組成の液剤（全容量を１００ｍＬ）を調製し、ろ過し、プラスチックボトルに充填した。ｐＨは８．１１であった。
【００３４】
実施例１〜実施例１０の各液剤の組成を表１に示す。
表１
2007001884.tif 000003
合計及びｐＨを除く単位：ｇ／１００ｍＬ
＊）ＰＯＥ：ポリオキシエチレンの略
＊）ＰＥＧ：ポリエチレングリコールの略
【００３５】
前記表１の各成分について、
グアイアズレンスルホン酸ナトリウムは「グアイアズレンスルホン酸塩」に該当し、
塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム及び塩化ベンザルコニウムは「四級アンモニウム塩」に該当し、
POE(25)ラウリルエーテル、POE(60)硬化ヒマシ油、POE(9)ラウリルエーテル、モノステアリン酸ＰＥＧ（４０Ｅ．Ｏ．）及びポリソルベート８０は「ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤」に該当し、
炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム及びリン酸水素ナトリウムは「炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩からなる群より選ばれる緩衝剤」に該当し、
精製水、グリセリン、ソルビトール及びＰＥＧ４００は「溶媒」に該当し、
カルボキシメチルセルロースナトリウムは、「カルボキシメチルセルロースナトリウム」に該当し、
ｌ−メントール、ウイキョウ油及びユーカリ油は、「香料」に該当する。
【００３６】
［比較例１］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル０．２ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０．２ｇ、リン酸水素ナトリウム０．１８ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム０．２５ｇ、グリセリン１８ｇ及びｌ−メントール０．０７ｇ、を精製水に溶解して、全容量１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．１０であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。
【００３７】
［比較例２］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル０．２ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０．２ｇ及びカルボキシメチルセルロースナトリウム０．２５ｇを精製水に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムでｐＨ８．４に調整した後、精製水で全容量１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．４１であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。
【００３８】
［比較例３］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（イオン性界面活性剤として使用）０．３ｇ、炭酸水素ナトリウム０．１ｇ及びクエン酸ナトリウム０．２ｇを精製水に溶解し、全容量を１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．２４であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。
【００３９】
比較例１〜比較例３の各液剤の組成を表２に示す。
表２
2007001884.tif 000004
合計及びｐＨを除く単位：ｇ／１００ｍＬ
【００４０】
［試験例１］苛酷試験による液剤中のグアイアズレンスルホン酸ナトリウムの安定性の評価
本発明の実施例１〜４及び比較例１〜３の各液剤を、苛酷試験（６０℃で１週間、６０℃で２週間，６０℃で３週間、５０℃で１ヶ月間及び５０℃で２ヶ月間）に付し、液剤中のグアイアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率及び液剤のｐＨの保持について比較評価した。
試験は、プラスチック製スプレー容器（１５ｍＬ用）に充填した各液剤（１５ｍＬ）を、６０℃恒温槽（ＤＦ６２：Ｙａｍａｔｏ株式会社）及び５０℃恒温槽（ＬＨＬ−１１０：ＴＡＢＡＩ株式会社）中で、所定の試験期間加熱することにより行った。試験期間前後に、各液剤のグアイアズレンスルホン酸ナトリウムの吸光度及びｐＨを測定し、グアイアズレンスルホン酸ナトリウムはその残存率を算出した。
グアイアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率は、分光光度計（ＵＶ−２４００ＰＣ：株式会社島津製作所）を用いて、各液剤の５７０ｎｍ（グアイアズレンスルホン酸ナトリウムの吸収スペクトル）における吸光度を試験前後において測定し、得られた測定値を用いて下記の計算式にしたがい算出した。
残存率（％）＝試験後液剤の５７０ｎｍ吸光度／試験前液剤の５７０ｎｍ吸光度×１００
液剤のｐＨは、ｐＨメーター（株式会社堀場製作所）を用いて測定した。
結果を表３に示す。
【００４１】
表３
2007001884.tif 000005
＊表中、グアイアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率が１００％をこえているのは、試験中の加熱によりプラスチック製スプレー容器から水分が蒸散した結果、液剤中でグアイアズレンスルホン酸ナトリウムが濃縮されたためである。
実施例１〜４の液剤は、何れの苛酷試験でも９５％以上という高いグアイアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率を示した。
一方、「炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩からなる群より選ばれる少なくとも２種類の緩衝剤」を含んでいない比較例１（１種類のリン酸塩緩衝剤のみ配合）及び比較例２（本発明の緩衝剤を含まない）の液剤では、試験開始時のｐＨこそ本発明の要件「ｐＨ７．５以上〜９．５以下」を満たしていたものの、試験後にはｐＨ低下により、グアイアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率は実施例の液剤よりも著しく低くなった。
このことから、液剤中のグアイアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率を高く維持する（安定性を高める）ためには、液剤のｐＨを「炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩からなる群より選ばれる少なくとも２種類の緩衝剤」により７．５以上〜９．５以下の範囲に保持する必要があることが理解される。
また、「ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤」を含んでいない比較例３の薬剤では、グアイアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率が実施例の液剤よりも低くなった。
【００４２】
［試験例２］加速試験による液剤中のグアイアズレンスルホン酸ナトリウムの安定性の評価
本発明の実施例１〜４の各液剤を、加速試験（４０℃で３ヶ月間及び４０℃で６ヶ月間）に付し、液剤中のグアイアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率及び液剤のｐＨの保持について比較評価した。
試験は、プラスチック製スプレー容器（１５ｍＬ用）に充填した各液剤（１５ｍＬ）を、４０℃恒温槽（商品名ＰＲ−３ＳＴ：製造者名ＴＡＢＡＩ株式会社）中で、所定の試験期間加熱することにより行った。試験期間前後に、各液剤のグアイアズレンスルホン酸ナトリウム残存率及びｐＨを試験例１と同様にして測定・算出した。結果を表４に示す。
【００４３】
表４
2007001884.tif 000006
実施例１〜４の液剤は、何れの加速試験でも９５％以上という高いグアイアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率を示した。したがって、本発明のグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤では、グアイアズレンスルホン酸ナトリウムが安定であるので、長期間の保存が可能であることが理解される。
【００４４】
［試験例３］カルボキシメチルセルロースナトリウム配合による液剤の粘膜保留性の向上
カルボキシメチルセルロースナトリウムを配合することによる液剤の粘膜保留性の向上を、液剤中に含まれる清涼化剤に起因する「清涼感」を指標としたパネル試験により評価した。
カルボキシメチルセルロースナトリウムを配合した実施例２の液剤及び実施例１０の液剤（実施例２の液剤からカルボキシメチルセルロースナトリウムを除いたものに該当）の２種類の液剤を口腔スプレー剤へと製剤化し、「清涼感の持続」について５名のパネラー（Ａ〜Ｅ）により評価した。結果を表５に示す。
【００４５】
表５
2007001884.tif 000007
○：清涼感の持続
△：一過性の清涼感
カルボキシメチルセルロースナトリウムを配合した実施例２の液剤は、各パネラーへ持続した清涼感をもたらした。これは、カルボキシメチルセルロースナトリウムの配合により口腔内粘膜保留性が高まった液剤が口腔内粘膜上に持続的に保持されたためである。この場合、清涼化剤と共に液剤中に含まれるグアイアズレンスルホン酸ナトリウムも、清涼化剤と同様に口腔内粘膜上に持続的に保持されると考えられる。
以上より、カルボキシメチルセルロースナトリウムを本発明の液剤へ配合することにより、当該液剤の口腔内粘膜保留性を向上させ、患部において、グアイアズレンスルホン酸ナトリウムに持続的に薬効を発揮させることができることが理解される。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明は、抗炎症剤、抗アレルギー剤、胃腸薬として利用可能である。