(57)【要約】【課題】月経の出血を少なくし、患者の貧血症を少なくし、医薬にさらす時間を少なくし、より高い応答割合を得、そして患者のより優れたライフスタイルの簡便性を得る避妊法。【解決手段】60-110の連続的な日数でエストロゲンとプロゲスチンの組み合わせを単一フェーズで投与することを含む女性の避妊の方法で、該方法においてはエストロゲンとプロゲスチンの毎日の量はそれぞれ、約5-35mcgのエチニルエストラジオール及び約0.025から10mgの酢酸ノルエチンドロンに等しい避妊法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
処方剤と偽薬とを含む医薬キットであって、前記処方剤がエストロゲンとプロゲスチンの組み合わせを含み、エストロゲン及びプロゲスチンの毎日の摂取量はそれぞれ30mcgのエチニルエストラジオール及び0.25から1.5mgの酢酸ノルエチンドロンに等しい量であり、前記医薬キットにおいては前記処方剤が連続84日経口摂取され、続いて7日偽薬が経口摂取される、１年当りの月経期の数を４に低減する、女性の避妊のための医薬キット。
【請求項２】
前記エストロゲンがエチニルエストラジオールである請求項1記載の医薬キット。
【請求項３】
前記プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロンである請求項1又は2に記載の医薬キット。
【請求項４】
前記プロゲスチンがレボノルゲストレルである請求項1又は2に記載の医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、月経の出血を少なくし維持された効力を持つ超低投与量避妊薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
卵巣/月経周期はエストロゲンリッチ卵胞期、及び排卵後のプロゲステロンリッチ黄体期によって特徴付けられる複雑な事象である。それぞれはおよそ14日間の継続期間をもち、約28日間の月経間間隔を引き起こす。子宮内膜組織はホルモン環境の変化に応答する。
【０００３】
月経の開始は新たな月経周期の開始であり、1日目と数えられる。約5から7日のスパンの間、受精していない月経周期における黄体の崩壊がプロゲステロン分泌の欠如と関連するため、先立つ卵巣月経周期の間に成長し発達した子宮内膜の表層は徐々に剥離する。卵巣卵胞成熟はエストロゲンの循環レベルにおける上昇を引き起こし、それは順番に新たな子宮内膜の増殖を導く。
【０００４】
優勢な卵巣卵胞は一般的に月経周期の12日間から16日目の中期に排卵を経験し、支配的なエストロゲンソースから支配的なプロゲステロンソース(黄体)に変換する。血中のプロゲステロンの増大した濃度は、組織増大が迅速に緩和する分泌期に増大した子宮内膜を変換し、子宮内膜腺または器官の形成を引き起こす。排卵された卵母細胞が生存能力を持って受精され、その引き続く胚分裂を継続した場合、該分泌子宮内膜と受胎産物は受精後6から8日目に始まる着床を引き起こすために接触し得る。
【０００５】
もし進行中の妊娠が着床を経て確立された場合には、該胚は分泌子宮内膜内に付着し根づき、ヒト絨毛膜ゴナドトロピン(HCG)を生産し始めるであろう。該HCGは拡張した黄体機能を順番に刺激する、すなわちプロゲステロン生産が上昇し、そして月経は受精月経周期では生じない。それから妊娠が確立される。
【０００６】
非受精月経周期においては、血中のプロスタグランジンの減少した濃度が子宮内膜組織の剥離を引き起こす。これは引き続く月経周期を開始する。
【０００７】
子宮内膜の増大が子宮を差し迫った妊娠に対して準備することを助けるので、ホルモン及び子宮環境の操作は避妊を提供し得る。例えばエストロゲンはフィードバック阻害による卵胞刺激ホルモン分泌を減少することが知られている。特定の環境の下では、エストロゲンはまたこの場合にもネガティブフィードバックによってホルモン分泌を黄体形成することを阻害し得る。通常の環境の下では、排卵の直前に見出される循環エストロゲンのスパイクが、排卵の直前に生じ排卵を引き起こすゴナドトロピンホルモンのサージを誘導する。性交直後のエストロゲンの高投与量は、おそらく着床を妨害するため受胎を妨げ得る。
【０００８】
プロゲスチンもまた避妊を提供し得る。エストロゲンの後の内因性プロゲステロンは、子宮内膜のプロゲステロンの変化及び子宮頚と膣における細胞と組織の周期的な変化に作用する。プロゲスチンの投与は子宮頚の粘液を密で、粘液性で、細胞性にし、それは精子の輸送を妨げると思われる。プロゲスチンの投与はまたホルモン分泌を黄体形成することを阻害し、ヒトにおける排卵をブロックする。
【０００９】
経口避妊の最も一般的な形態は、組み合わせた経口避妊調製物と呼ばれるエストロゲンとプロゲスチンを組み合わせたピルである。
【００１０】
代わりにプロゲスチンのみを含む避妊調製物が存在する。しかしながら該プロゲスチン単独調製物は組み合わせた調製物より様々な範囲の副作用を持ち、特に外出血において著しい。結果として組み合わせた調製物は今日の使用においてより好ましい経口避妊薬である(Sheth等,Contraception 25:243,1982)。
【００１１】
経口避妊薬がより高い投与量である場合、7日間の「ピルフリー」または偽薬の間隔を伴うありきたりの21日のピルパックはよく作用する一方、エストロゲン及びプロゲスチン組成物の両者に対して投与量を次第に減少させていくと、出血の問題は次第に増大していき、特に経口避妊薬の使用の早期の月に顕著であるが、ある患者では持続的にそうである。
【００１２】
経口避妊薬としての組み合わせたエストロゲン-プロゲスチン薬物療法の出現以来、毎日のエストロゲン投与量の安定な下方の調節が存在している。同時にプロゲスチンへさらすこともまた低下している場合、減少した男性ホルモン性が進行した優先性を持続している。処方における共なるこれらの適応症は、単一フェーズでおよび複数フェーズでの両方で様々な摂生に存在している。それぞれはそれら自身の利点及び欠点を持っている。全ての今日の経口避妊薬がエストロゲンリンク凝固疾患の発病率およびひどさ、同様に循環中の潜在的に有利な高密度リポタンパク質コレステロール濃度を維持するより「脂質親和的」プロゲスチンの提案されている蓄積的な影響に関してずっと安全である。
【００１３】
［従来の技術］
米国特許第4,390,531号明細書は3のフェーズの摂生を教示し、それぞれのフェーズは約20-40mcgのエチニルエストラジオールを用い、第1フェーズと第3フェーズでは0.3-0.8のノルエチンドロンを用い、第2フェーズでは二倍の量のノルエチンドロンを用いる。これらの3のフェーズは28日の周期の21日を消費する。欧州特許第0 226 279号公開公報は、この摂生は外出血の高い発病率と関連すると主張し、もしいかなる2のフェーズでのエストロゲンの量が決して同じでないならば、それぞれのフェーズでエチニルエストラジオールの比較的低量(10-50μg)及び酢酸ノルエチンドロンの比較的高量(0.5-1.5mg)を使用する3のフェーズの経口避妊摂生を代用する。約7日の「残りの」フェーズがこの摂生で用いられる。
【００１４】
米国特許第5,098,714号明細書は浸透性の経口投与量形態を教示する。一つの「ピル」が一日当たり投与されるが、該投与は効果的には複数フェーズである。該投与量形態はエストロゲンの長期的投与に引き続くエストロゲンとプロゲスチンの最初のパルス投与を提供するように構築される。
【００１５】
欧州特許第0 253 607号公開公報は、0.008-0.03mgのエチニルエストラジオール及び0.025-0.1mgのデソゲストレル(desogestrel)(または同等物)を持つユニットを含む単一フェーズ避妊調製物、及び該調製物が23-25日の期間、好ましくは24日の期間にわたって投与され、それに2-5日のピルフリー期間が引き続く摂生を記述する。この摂生の目的は「超低投与量のプロゲストゲン」と組み合わせた低量のエストロゲンを提供することによるその必要がある閉経前の女性に対するホルモン置換治療及び避妊保護を提供することである。
【００１６】
1989年、一日当たりわずか20-35μgのエストロゲンのみを含む経口避妊薬ピル処方の進歩に由来する蓄積されたデータにより、Food and Drug Administration's Fertility及びMaternal Health Drugs Advisory Committeeが、例えば35-50歳のような閉経前の年齢の間でさえ、健康で非喫煙の女性に対して低投与量経口避妊薬の指示を推奨することに拍車がかかった。日本においては経口避妊薬は、最初の時期には安全性と効力に対する評価がなされ、同様に社会的許容性も整っている。
【００１７】
米国特許第5,552,394号明細書は28日周期の23-25の連続的な日数に対してエストロゲンとプロゲスチンの組み合わせを単一フェーズで投与することを含む、第一周期の後の外出血の減少した発生率によって特徴付けられる女性の避妊法を記述し、その方法においてはエストロゲンとプロゲスチンの毎日の量は約5-35mcgのエチニルエストラジオール及び約0.025から10mgの酢酸ノルエチンドロンにそれぞれ等しく、そしてエストロゲンとプロゲスチンの重量比はエチニルエストラジオール:酢酸ノルエチンドロンとして計算されたものが少なくとも1:45である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
経口避妊薬としてのエストロゲン-プロゲスチン摂生を確立するにおいて、2の主要な争点に立ち向かわなければならない。第一に効力を維持しなければならず、第二に子宮内膜の出血のコントロールにおけるさらなる糜爛を避けなければならない。一般的に商業的に入手可能な超低投与量の経口避妊薬産物でさえ効力を示すが、出血コントロールの問題の全般的な事例は、投与量が減少するに連れ増大し、外出血(時期の定まらない流出またはスポット)または「ピルフリー」週(月経が期待される)の間の禁断症状の無月経の両者で明白である。
【００１９】
新たなエストロゲン-プロゲスチンの組み合わせ、及び/または効力を維持し子宮内膜出血の増大されたコントロールを提供する経口避妊薬の使用のための摂生を提供することが本発明の目的である。該摂生は年当たりのストップ/スタートの変化があまりないことを含むことによる応答を増大し、貧血症の患者における少ない血液のロスも引き起こす。月経間隔がほとんどないようにすることは、生活スタイルと簡便性を増大し得る。これ及び他の本発明の目的は、以下の詳細の記述から当業者に明白となろう。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は年当たりの禁断症状の月経の数を減少することによって特徴付けられる女性の避妊法に関する。さらに特には本発明は60-110の連続的な日数のエストロゲン-プロゲスチンの組み合わせの好ましくは単一フェーズの投与と、それに引き続く3-10日の非投与を含む女性の避妊法に関し、その方法においてはエストロゲンとプロゲスチンの毎日の投与量は、それぞれ約5-35mcgのエチニルエストラジオール及び約0.025-10mgの酢酸ノルエチンドロンに等しい。
【００２１】
[発明の実施の形態]
本発明にしたがって、避妊の必要のある女性にエストロゲンとプロゲスチンの組み合わせた投与量形態を、60から110の連続的な日数、好ましくは約80-90日、それに引き続いて3から10日、好ましくは約5-8日の投与フリー間隔で好ましくは単一フェーズで投与し、本方法においてはエストロゲンとプロゲスチンの毎日の投与は、それぞれ約5-35mcgのエチニルエストラジオール及び約0.025から10mgの酢酸ノルエチンドロンに等しい。84日の投与でそれに7日のピルフリーが引き続く投与スケジュールにおいては、年当たり4の処置及び月経サイクルのみが存在する。
【００２２】
好ましいエストロゲンとプロゲスチンは、エチニルエストラジオールと酢酸ノルエチンドロンであるが、他のエストロゲンとプロゲスチンも用いられ得る。これら2の活性物質の重量比は、少なくとも1:45、好ましくは1:50である。好ましいエチニルエストラジオールの量は約10-20mcgであり、好ましいノルエチンドロンの量は約0.25-1.5mgである。他のエストロゲンはエチニルエストラジオールとは力価において異なる。例えば30mcgのエチニルエストラジオールは60mcgのメストラノールまたは2,000mgの17β-エストラジオールと大体等しい。同様に他のプロゲスチンは酢酸ノルエチンドロンとは力価において異なる。それゆえ3.5mgの酢酸ノルエチンドロンは、1mgのレボノルゲストレルまたはデソゲストレル及び3-ケトデソゲストレル、及び約0.7mgのゲストデンと大体等しい。上記与えられた値はエチニルエストラジオールと酢酸ノルエチンドロンに対するものであり、もし異なるエストロゲン及びプロゲスチンが用いられた場合には、相対的な力価に基づいて量における調節をなすべきである。様々なエストロゲン及びプロゲスチンの間の力価における相互関係が知られている。
【００２３】
他の使用可能なエトロゲンには、酢酸、硫酸、吉草酸、安息香酸のようなエストラジオール、エストロン及びエチニルエストラジオールのエステル、複合体化ウマエストロゲン、認識障害性(agnostic)抗エストロゲン、及び選択されたエストロゲン受容体モジュレーターが含まれる。該エストロゲンは、活性な例えば経口的にまたは皮膚浸透的にいかなる経路ででも、ありきたりの方法で投与される。大抵のエストロゲンは経口で活性であり、よって経口の投与経路が好ましい。したがって投与形態は、エストロゲン(そして好ましくはプロゲスチン)及び適した製薬学的に許容できるキャリアーを含有する錠剤、糖衣錠、カプセルまたは丸薬であり得る。
【００２４】
プロゲスチンと適したキャリアーを含む製薬学的処方は、固体の投与量形態であり得、それらには錠剤、カプセル、カシェ剤、小丸薬、丸薬、散剤または顆粒が含まれる。典型的な投与形態には溶液、散剤、液体乳濁液、液体懸濁液、半固体、軟膏、ペースト、クリーム、ジェルまたはゼリー、泡及びコントロールされた放出デポット物(controlled release depot entities)が含まれる。そして非経口的投与形態には本発明に教示されているような有効量のプロゲスチンを含む溶液、懸濁液、乳濁液または乾燥散剤が含まれる。活性成分であるプロゲスチンは製薬学的に許容される希釈液、フィルター、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性賦形剤、水溶性賦形剤、乳化剤、バッファー、湿潤希釈剤、湿潤剤、溶化剤、保存剤等に加えて該処方において含まれ得ることが本分野で知られている。投与に対する手段及び方法は本分野で知られており、当業者はガイダンスのための様々な薬理学的リファレンスを言及し得る。例えば"Modern Pharmaceutics",Banker & Rhodes,Marcel Dekker,Inc. 1979;"Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics",第6版, MacMillan Publishing Co.,New York 1980を調べることができる。
【００２５】
製薬学的処方は連続的な日数の経口摂取を企図した少なくとも約60、及び好ましくは少なくとも約84の錠剤で、110の錠剤までを含むキット形態で提供され得る。好ましくは投与はエストロゲンとプロゲスチンの両者を含む錠剤を用いた少なくとも60日の毎日、それから偽薬を用いた少なくとも3日より成る。
【００２６】
さらに本発明を説明するために、特定の実施例を以下に示す。しかしながらこれらの実施例は説明のためだけに存在し、本発明の範囲を制限することを企図したものではないことは予測されよう。
【００２７】
［実施例］
(実施例1)
本研究は完全に正式認可された動物実験施設で実施され、そこはthe National Institute of Health's "Guide for Care and Use of Laboratory Animals", thePublic Health Services' "Principles for the Care and Use of LaboratoryAnimals",及びthe United States Department of Agriculture's Implementation Regulations of the 1985 Amendments for the Animal Welfare Actに示された観察標準と共に動物のケアと使用委員会(animal care and use committee)に従ったものである。
【００２８】
通常の予想される排卵月経周期(研究開始前に一月に対して28.9±3.1日)を持つ10の大人のメスカニクイザル(macaca fasicularis)を選択する。その自然発生的な月経の継続期間は3.4±1.4日である。サルの平均体重は4.9±1.1kg(X±SEN)である。それらはコントロールされた環境(12時間の明期及び23℃)で個々に飼育される。それらの食料は無制限の水と共に販売されている霊長類の食餌(Purina,St.Louis,MO)である。
【００２９】
サルを無作為に2の群(それぞれN=5)に分ける。研究は前処理コントロール周期での自発的な月経と共に始まる。代わりに次の自発的な月経の開始で、それらは極端に低投与量の経口避妊薬をそれぞれ60の連続的な日数で周期1日目で受け、それに3日の非治療日が続き、または84日の処理の連続的な日数で受け、それに7日の非治療日が続く。これらの摂生は3の治療周期で継続する。該研究は各霊長類の群で非治療自発的排卵月経サイクルの間引き続いて終了する。
【００３０】
大腿部の血液を毎日集め、前治療周期及び治療後周期、そして「ピルフリー」間隔の間の日数を除く全ての3の治療周期の間で3日おきに、エストラジオール、プロゲステロン、FSH及びLHの後のRIAのために血清を凍結する。出血プロフィールは毎日の膣への綿棒によって記録し続け、それは自発的月経、禁断症状の出血、外出血または禁断症状の無月経を示す。外出血は、経口避妊薬の最後の投与の後の、または非治療周期における自発的月経の開始後の最初の8日の膣外への検出可能な出血として定義される。
【００３１】
目的は超低投与量経口避妊薬を試験することであるので、医薬はこれらの研究室霊長類の(ヒトよりも)少ない体重に合わせて調節すべきである。エチニルエストラジオールの投与量は1.2μg/日であり、一方で酢酸ノルエチンドロンの投与量は0.06mg/日である。この「飼育中の」再処方は、商業的に入手可能な単一フェーズのピル(Loestrin 1/20,Parke Davis,Morris Plains,NJ)を散剤化するためにすりつぶすことによって達成され、それらはもともと錠剤当たり1mgの酢酸ノルエチンドロンと20μgのエチニルエストラジオールを含み、簡便な7の鉄含有偽薬と共に21日のパックで含まれている。
【００３２】
ヒト投与量同等物に対する比較の観点では、サルが受け取る毎日の投与量(サルの体重は約5kgであり、女性の体重は約50kgである)は、12μgのエチニルエストラジオールと0.6mgの酢酸ノルエチンドロンである。それゆえこの超低投与量経口避妊薬処方は、アメリカまたはヨーロッパで今日商業的に入手可能な最低エストロゲン投与量の組み合わせ経口避妊薬の一つと比較して、毎日のエストロゲン-プロゲスチンへの暴露において40%の減少を表した。年間を基準とすると、ありきたりな21+7日のプロトコールに対して、継続的な84日間の超低投与量摂生プラス7日のピルフリー間隔を用いた場合には、63のさらなる投与が存在することを考慮すると、医薬への暴露は商業的な製品であるLoestrin 1/20に比較して年間26%より多く低減された。
【００３３】
(実施例2-5)
実施例1の方法を以下のエストロゲンとプロゲスチンの組み合わせを用いて繰り返す:
【００３４】
【表１】
2007197459.tif 000002
【００３５】
記述された医学的または製薬学的使用に対する本発明の化合物、組成物及び方法の適用は、現在または将来当業者に知られるようないかなる臨床的、医学的、そして製薬学的方法及び技術によっても成し遂げられ得る。それゆえ上述されている様々な実施態様は本発明を説明することを企図しており、様々な変化及び修飾が本発明の精神及び範囲から離れることなく本発明の方法においてなされ得ることは予測されよう。