(57)【要約】【課題】  簡易に作製が可能で、ゲル中において有効成分が経時的に拡散したりすることがない新規な非線形型有効成分放出デバイスを提供すること。【解決手段】  本発明の非線形型有効成分放出デバイスは、生体適合性高分子からなるゲル中において有効成分をリーゼガング効果に基づいて周期的縞状構造に存在せしめてなるものである。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体適合性高分子からなるゲル中において有効成分をリーゼガング効果に基づいて周期的縞状構造に存在せしめてなる非線形型有効成分放出デバイス。
【請求項２】
生体適合性高分子が有機高分子、無機高分子、およびこれらの誘導体から選択される少なくとも１つである請求項１記載の非線形型有効成分放出デバイス。
【請求項３】
有機高分子がポリアミノ酸、多糖類、合成高分子から選択される少なくとも１つである請求項２記載の非線形型有効成分放出デバイス。
【請求項４】
有効成分を結晶化させて周期的縞状構造に存在せしめてなる請求項１記載の非線形型有効成分放出デバイス。
【請求項５】
有効成分の結晶化がゲル中における有効成分の生成に基づく請求項４記載の非線形型有効成分放出デバイス。
【請求項６】
有効成分の結晶化がゲル中における有効成分のｐＨ環境による析出特性に基づく請求項４記載の非線形型有効成分放出デバイス。
【請求項７】
有効成分の結晶化がゲル中における有効成分が関与する酸化反応および／または還元反応に基づく請求項４記載の非線形型有効成分放出デバイス。
【請求項８】
有効成分が薬物である請求項１記載の非線形型有効成分放出デバイス。
【請求項９】
薬物がペプチドである請求項８記載の非線形型有効成分放出デバイス。
【請求項１０】
薬物がエブセレンである請求項８記載の非線形型有効成分放出デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物を疾患部位に対して適切な時間に適切な量だけ送達するといったことなどが可能となる非線形型有効成分放出デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
ゲルにパターンを形成させ、そのパターン形状に依存した非線形的（周期的）な有効成分放出デバイスとしては、例えば、薬物保持領域と非保持領域を交互に積層した多層構造を有するゲルを調製し、ゲルの酵素分解に伴って薬物放出を非線形的に行わせるものが知られている（非特許文献１や非特許文献２）。
【０００３】
しかしながら、これらの非特許文献において提案されている非線形型薬物放出デバイスにおけるゲルの多層構造は、各層を人為的に積層したものであり、その作製には多くの工程を必要とする。また、このような非線形型薬物放出デバイスには、ゲル中において薬物が経時的に拡散して均一化してしまうという欠点がある。
【非特許文献１】K. Moriyama, N. Yui, Journal of Controlled Release, 42, 3, 237-248, (1996)
【非特許文献２】K. Moriyama, N. Yui, Journal of Controlled Release, 45, 2, 209, (1997)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
そこで本発明は、簡易に作製が可能で、ゲル中において有効成分が経時的に拡散したりすることがない新規な非線形型有効成分放出デバイスを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記の点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、ゲル中における拡散と反応（凝集・沈殿）の非線形的な進行によって周期的縞状構造が自己形成されるリーゼガング効果（Ｌｉｅｓｅｇａｎｇ  ｅｆｆｅｃｔ）を利用することで、ゲルを構成する高分子の架橋密度、各反応成分間の濃度勾配、反応場の温度などに基づいて、放出対象となる有効成分によって形成されるパターンの周期を任意に制御することが可能な非線形型有効成分放出デバイスを作製できることを見出した。
【０００６】
上記の知見に基づいてなされた本発明の非線形型有効成分放出デバイスは、請求項１記載の通り、生体適合性高分子からなるゲル中において有効成分をリーゼガング効果に基づいて周期的縞状構造に存在せしめてなるものである。
また、請求項２記載の非線形型有効成分放出デバイスは、請求項１記載の非線形型有効成分放出デバイスにおいて、生体適合性高分子が有機高分子、無機高分子、およびこれらの誘導体から選択される少なくとも１つであるものである。
また、請求項３記載の非線形型有効成分放出デバイスは、請求項２記載の非線形型有効成分放出デバイスにおいて、有機高分子がポリアミノ酸、多糖類、合成高分子から選択される少なくとも１つであるものである。
また、請求項４記載の非線形型有効成分放出デバイスは、請求項１記載の非線形型有効成分放出デバイスにおいて、有効成分を結晶化させて周期的縞状構造に存在せしめてなるものである。
また、請求項５記載の非線形型有効成分放出デバイスは、請求項４記載の非線形型有効成分放出デバイスにおいて、有効成分の結晶化がゲル中における有効成分の生成に基づくものである。
また、請求項６記載の非線形型有効成分放出デバイスは、請求項４記載の非線形型有効成分放出デバイスにおいて、有効成分の結晶化がゲル中における有効成分のｐＨ環境による析出特性に基づくものである。
また、請求項７記載の非線形型有効成分放出デバイスは、請求項４記載の非線形型有効成分放出デバイスにおいて、有効成分の結晶化がゲル中における有効成分が関与する酸化反応および／または還元反応に基づくものである。
また、請求項８記載の非線形型有効成分放出デバイスは、請求項１記載の非線形型有効成分放出デバイスにおいて、有効成分が薬物であるものである。
また、請求項９記載の非線形型有効成分放出デバイスは、請求項８記載の非線形型有効成分放出デバイスにおいて、薬物がペプチドであるものである。
また、請求項１０記載の非線形型有効成分放出デバイスは、請求項８記載の非線形型有効成分放出デバイスにおいて、薬物がエブセレンであるものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、簡易に作製が可能で、ゲル中において有効成分が経時的に拡散したりすることがない新規な非線形型有効成分放出デバイスを提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の非線形型有効成分放出デバイスは、生体適合性高分子からなるゲル中において有効成分をリーゼガング効果に基づいて周期的縞状構造に存在せしめてなるものである。本発明の非線形型有効成分放出デバイスの特徴点である、生体適合性高分子からなるゲル中における放出対象となる有効成分の周期的な存在は、リーゼガング効果を利用した自己的なものである。従って、本発明の非線形型有効成分放出デバイスは、その作製に多くの工程を必要としない。また、本発明の非線形型有効成分放出デバイスには、ゲル中において有効成分が経時的に拡散して均一化してしまうといった欠点がない。
【０００９】
本発明の非線形型有効成分放出デバイスにおいて、ゲルを構成する生体適合性高分子とは、有効成分のキャリアとして生体に接触したり投与されたりした場合でも顕著な毒性などを示すことがないものを意味するものであり、具体的には、ポリアミノ酸や多糖類や合成高分子などの有機高分子や、無機高分子が挙げられる。ポリアミノ酸としてはゼラチンやセリシンなどが例示される。多糖類としては寒天やヒアルロン酸などが例示される。合成高分子としてはポリビニルピロリドンやポリビニルアルコールなどが例示される。無機高分子としてはポリジメチルシロキサンのような珪素高分子化合物などが例示される。また、生体適合性高分子は有機高分子や無機高分子の誘導体であってもよい。誘導体としては化学架橋体、化学修飾体、部分分解体、部分置換体などが例示される。これらは単独で用いてもよいし、複数種類を混合して用いてもよい。
【００１０】
リーゼガング効果を利用した生体適合性高分子からなるゲル中における有効成分の周期的な存在は、種々の方法で実現することができる。具体的には、生体適合性高分子からなるゲル中において有効成分を周期的に結晶化させる方法が例示される。有効成分の周期的な結晶化は、例えば、ゲル中において有効成分を生成させることによる方法で行うことができる。例えば、有効成分がＡ陰イオンとＢ陽イオンとの反応により生成する結晶性物質である場合、生体適合性高分子を含む溶液にＡ陰イオンを含む溶液を添加してゲルを形成させた後、得られたゲルにＢ陽イオンを含む溶液を接触させれば、Ｂ陽イオンがゲル中を拡散して非線形的にＡ陰イオンと反応し、有効成分が周期的に生成して結晶化する。また、生体適合性高分子を含む溶液でゲルを形成させた後、得られたゲルにＡ陰イオンを含む溶液を接触させることでＡ陰イオンをゲル中に拡散させてから、Ｂ陽イオンを含む溶液を接触させても、Ｂ陽イオンがゲル中を拡散して非線形的にＡ陰イオンと反応し、有効成分が周期的に生成して結晶化する。
【００１１】
また、リーゼガング効果を利用した生体適合性高分子からなるゲル中における有効成分の周期的な結晶化は、ゲル中における有効成分のｐＨ環境による析出特性を利用する方法で行うこともできる。例えば、有効成分がアルカリ条件下で溶解し、中性〜酸性条件下で析出する特性を有する場合、生体適合性高分子を含む溶液に有効成分が溶解したアルカリ溶液を添加してゲルを形成させた後、得られたゲルに塩酸を接触させれば、塩酸がゲル中を拡散して内部を中性〜酸性条件に変化させることで、有効成分が周期的に結晶化する。
【００１２】
また、リーゼガング効果を利用した生体適合性高分子からなるゲル中における有効成分の周期的な結晶化は、ゲル中における有効成分が関与する酸化反応および／または還元反応に基づいた方法で行うこともできる。例えば、生体適合性高分子を含む溶液に酸化状態にある有効成分を含む溶液を添加してゲルを形成させた後、得られたゲルに還元剤を含む溶液を接触させれば、還元剤がゲル中を拡散して非線形的に酸化状態にある有効成分と反応し、有効成分が周期的に生成して結晶化する。
【００１３】
本発明の非線形型有効成分放出デバイスは、例えば、ゲルを構成する生体適合性高分子の分解に適した酵素を用い（生体適合性高分子としてゼラチンを用いる場合にはコラゲナーゼを好適に用いることができる）、ゲルを徐々に外側表面から分解させることで、有効成分を非線形的に放出させることができる。従って、有効成分を薬物とすれば、薬物の放出速度を経時的に変化させたり、薬物をパルス状に放出させたりすることができるので、薬物を疾患部位に対して適切な時間に適切な量だけ送達するといったことが可能となる。よって、薬物の使用量の低減や副作用の抑制を図ることができる。本発明の非線形型有効成分放出デバイスは、円柱状、平板状、球状（その内部に空隙を有するものを含む）など、種々の形状とすることができるので、人体に対して薬物を非線形的に投与するための貼付剤や経口腸溶剤をはじめとする種々の製剤形態による薬物送達システムとして用いることができる。なお、本発明の非線形型有効成分放出デバイスにおける有効成分は薬物に限定されるものではなく、食品などであってもよい。
【実施例】
【００１４】
以下、本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって何ら限定して解釈されるものではない。
【００１５】
実施例１：
２０％ゼラチン含有リン酸緩衝溶液０．５ｍｌに２５％グルタルアルデヒド水溶液０．００１ｍｌを添加し、これを一方の端部をシリコン栓で封止した長さ２０ｍｍ×内径５ｍｍのガラス管に注入した後、もう一方の端部もシリコン栓で封止して密閉した。室温でこれを２時間静置することで、ガラス管内部でゼラチンをグルタルアルデヒドで化学架橋して硬化させてゲルを形成させた。ガラス管の両端のシリコン栓を取り外した後、ガラス管を１％塩化カルシウム水溶液に室温で２４時間浸漬したところ、ゲル中にリン酸カルシウムが周期的に結晶化して析出した。その後、ガラス管を蒸留水に室温で２４時間浸漬し、未反応のグルタルアルデヒドや余分な塩類を除去した。内部のゲル中にリン酸カルシウムが周期的に結晶化したガラス管の写真を図１に示す。図１において認められる周期的縞状構造がリン酸カルシウム結晶の析出パターンである。なお、ゼラチン含有リン酸緩衝溶液や塩化カルシウム水溶液の濃度や容量を変化させたり、静置温度を変化させたりすることで、リン酸カルシウム結晶の析出パターンが変化することを確認した。
【００１６】
内部のゲル中にリン酸カルシウムが周期的に結晶化したガラス管を３７℃のリン酸緩衝液２０ｍｌに２４時間浸漬することで、ゲルを平衡膨潤させてから、ガラス管を秤量した。その後、リン酸緩衝液に１３０Ｕのコラゲナーゼを添加し、３７℃でゲルを徐々に外側表面から分解させた。分解開始から１４時間のガラス管の重量変化を３０分毎に測定した結果を図２に示す。なお、図２において、縦軸はゲルの酵素分解による経時的な重量減少量を微分して求めた重量減少率（ゲルの重量変化の程度）を示す。
図２から明らかなように、ゲルの酵素分解に伴う重量減少率は、時間に対して非線形的に変化し、ガラス管内部からリン酸カルシウムが周期的に放出されることがわかった（図２において重量減少率がピークを構成する部分）。
【００１７】
実施例２：
２０％ゼラチン含有リン酸緩衝溶液０．５ｍｌに２５％グルタルアルデヒド水溶液０．００１ｍｌを添加し、これを口径１ｍｍのピペットを用いて液体窒素中に高さ１０ｃｍの位置から滴下することで、ゼラチンがグルタルアルデヒドで化学架橋されて硬化した平均粒径３．５ｍｍの球状ゲルを得た。なお、ゲルの粒径は、ゼラチンの溶液濃度や滴下するピペットの口径によって制御することができた。得られた球状ゲルを１％塩化カルシウム水溶液に室温で２４時間浸漬したところ、ゲル中にリン酸カルシウムが周期的に結晶化して析出した。こうして作製した、内部でリン酸カルシウムが周期的に結晶化した球状ゲルの断面の写真を図３に示す。図３において認められる周期的縞状構造（リング構造）がリン酸カルシウム結晶の析出パターンである。この球状ゲルも、実施例１に記載の方法と同様の方法により、コラゲナーゼを用いてゲルを徐々に外側から分解させることで、リン酸カルシウムが周期的に放出されるものであった。
【００１８】
実施例３：
２％寒天溶液０．８ｍｌに１０％インスリン含有０．０５Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．２ｍｌを添加し、これを一方の端部をシリコン栓で封止した長さ２０ｍｍ×内径３ｍｍのガラス管に注入した後、もう一方の端部もシリコン栓で封止して密閉した。室温でこれを３分間静置することで、ガラス管内部で寒天を硬化させてゲルを形成させた。ガラス管の両端のシリコン栓を取り外した後、ガラス管を０．１Ｍ塩酸に室温で２４時間浸漬したところ、ゲル中にインスリンが周期的に結晶化して析出した。内部のゲル中にインスリンが周期的に結晶化したガラス管の写真を図４に示す。図４において認められる周期的縞状構造がインスリン結晶の析出パターンである。なお、インスリン結晶の析出パターンは、インスリン濃度や塩酸濃度によって制御することができた。
【００１９】
実施例４：
抗酸化物質であるエブセレン（Ｅｂｓｅｌｅｎ：２−ｐｈｅｎｙｌ−１，２−ｂｅｎｚｏｉｓｏｓｅｌｅｎａｚｏｌ−３−（２Ｈ）−ｏｎｅ）１ｍｇを３０％過酸化水素水０．１ｍｌに溶解し、これを２０％ゼラチン溶液１ｍｌに添加した。これを一方の端部をシリコン栓で封止した長さ２０ｍｍ×内径５ｍｍのガラス管に注入した後、もう一方の端部もシリコン栓で封止して密閉した。４℃でこれを１時間静置することで、ガラス管内部でゼラチンを硬化させてゲルを形成させた。ガラス管の両端のシリコン栓を取り外した後、ガラス管を１０％ジチオトレイトール（ＤＴＴ）水溶液に室温で２４時間浸漬し、酸化状態にあるエブセレンを還元したところ、ゲル中にエブセレンが周期的に結晶化して析出した。内部のゲル中にエブセレンが周期的に結晶化したガラス管の写真を図５に示す。図５において認められる周期的縞状構造がエブセレン結晶の析出パターンである。なお、エブセレン結晶の析出パターンは、エブセレン濃度やＤＴＴ濃度によって制御することができた。  
【産業上の利用可能性】
【００２０】
本発明は、簡易に作製が可能で、ゲル中において有効成分が経時的に拡散したりすることがない新規な非線形型有効成分放出デバイスを提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】実施例におけるガラス管内部のゲル中におけるリン酸カルシウム結晶の析出パターンを示す写真である。
【図２】同、ガラス管内部のゲル中からのリン酸カルシウム結晶の放出パターンを示すグラフである。
【図３】同、球状ゲル中におけるリン酸カルシウム結晶の析出パターンを示す写真である。
【図４】同、ガラス管内部のゲル中におけるインスリン結晶の析出パターンを示す写真である。
【図５】同、ガラス管内部のゲル中におけるエブセレン結晶の析出パターンを示す写真である。
【図２】
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【図１】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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