(57)【要約】      （修正有）【課題】化合物４-(４-ヒドロキシ-１-メチル-ペンチルオキシ)-２-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル又は医薬として許容されるその塩の製造方法を提供する。【解決手段】下記の反応スキームによる。2007001978.tif 000011【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2007001978.tif 000007
で表される化合物、又はその塩の製造方法であって、以下の式(ｉ)：
【化２】
2007001978.tif 000008
[式中、Ｘはハロゲン原子である。]
で表されるベンゾニトリル誘導体を、以下の式(ｉｉ)：
【化３】
2007001978.tif 000009
で表されるジオールと、十分な時間、適切な溶媒中において、適切な温度にて、塩基及び相間移動触媒の存在下で反応させることを含む、前記方法。
【請求項２】
Ｘがフッ素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基が、水酸化金属、炭酸金属、炭酸水素金属、アミン、及び金属アルコキシドからなる群から選ばれる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウム・メトキシド、ナトリウム・エトキシド、及びナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシドからなる群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記相間移動触媒が、四級アンモニウム、四級ホスホニウム、クラウン・エーテル、及びポリエチレン・グリコールからなる群から選ばれる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記相間移動触媒が、約０.０１モルパーセント〜約１０００モルパーセントの量で存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記四級アンモニウム触媒が、以下の：
ベンジル・トリブチル・アンモニウム・ブロミド、ベンジル・トリブチル・アンモニウム・クロリド、ベンジル・トリエチル・アンモニウム・ブロミド、ベンジル・トリエチル・アンモニウム・クロリド、ベンジル・トリメチル・アンモニウム・クロリド、セチル・ピリジニウム・クロリド、セチル・トリメチル・アンモニウム・ブロミド、ジデシル・ジメチル・アンモニウム・クロリド、ジメチル・ジステアリル・アンモニウム・バイサルフェート、ジメチル・ジステアリル・アンモニウム・メトサルフェート、ドデシル・トリメチル・アンモニウム・ブロミド、ドデシル・トリメチル・アンモニウム・クロリド、メチル・トリブチル・アンモニウム・クロリド、メチル・トリブチル・アンモニウム・クロリド、メチル・トリブチル・アンモニウム・水素サルフェート、メチル・トリカプリリル・アンモニウム・クロリド、メチル・トリオクチル・アンモニウム・クロリド、ミリスチル・トリメチル・アンモニウム・ブロミド、セチル・ピリジニウム・ブロミド、フェニル・トリメチル・アンモニウム・クロリド、テトラブチル・アンモニウム・ボロヒドリド、テトラブチル・アンモニウム・ブロミド、テトラブチル・アンモニウム・クロリド、テトラブチル・アンモニウム・フロリド、テトラブチル・アンモニウム・水素サルフェート、テトラブチル・アンモニウム・ヒドロキシド、テトラブチル・アンモニウム・ヨージド、テトラブチル・アンモニウム・パークロレート、テトラエチル・アンモニウム・ブロミド、テトラエチル・アンモニウム・クロリド、テトラエチル・アンモニウム・ヒドロキシド、テトラヘキシル・アンモニウム・ブロミド、テトラヘキシル・アンモニウム・ヨージド、テトラメチル・アンモニウム・ブロミド、テトラメチル・アンモニウム・クロリド、テトラメチル・アンモニウム・フルオリド、テトラメチル・アンモニウム・ヒドロキシド、テトラメチル・アンモニウム・ヨージド、テトラオクチル・アンモニウム・ブロミド、テトラプロピル・アンモニウム・ブロミド、テトラプロピル・アンモニウム・クロリド、テトラプロピル・アンモニウム・ヒドロキシド、テトラエチル・アンモニウム・クロリド、テトラエチル・アンモニウム・ヒドロキシド、テトラメチル・アンモニウム・ブロミド、テトラメチル・アンモニウム・クロリド、テトラメチル・アンモニウム・フロリド、テトラメチル・アンモニウム・ヒドロキシド、テトラオクチル・アンモニウム・ブロミド、テトラプロピル・アンモニウム・ブロミド、テトラプロピル・アンモニウム・クロリド、テトラプロピル・アンモニウム・ヒドロキシド、トリブチル・メチル・アンモニウム・クロリド、及びトリエチル・ベンジル・アンモニウム・クロリドからなる群から選ばれる、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
前記四級ホスホニウム触媒が、以下の：ベンジル・トリフェニル・ホスホニウム・ブロミド、ベンジル・トリフェニル・ホスホニウム・クロリド、ブチル・トリフェニル・ホスホニウム・ブロミド、ブチル・トリフェニル・ホスホニウム・クロリド、エチル・トリフェニル・ホスホニウム・アセテート、エチル・トリフェニル・ホスホニウム・ブロミド、エチル・トリフェニル・ホスホニウム・ヨージド、メチル・トリフェニル・ホスホニウム・ブロミド、プロピル・トリフェニル・ホスホニウム・ブロミド、プロピル・トリフェニル・ホスホニウム・クロリド、テトラブチル・ホスホニウム・ブロミド、及びテトラフェニル・ホスホニウム・ブロミドからなる群から選ばれる、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項９】
前記クラウン・エーテルが、１８-クラウン-６、ジベンゾ１８-クラウン-６、ジシクロヘキシル-１８-クラウン-６、１２-クラウン-４、１３-クラウン-４、１５-クラウン-５、及び２７-クラウン-９からなる群から選ばれる、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項１０】
前記ポリエチレン・グリコール触媒が、モノエチレン・グリコール・ジメチル・エーテル、ジエチレン・グリコール・ジメチル・エーテル、トリエチレン・グリコール・ジメチル・エーテル、テトラエチレン・グリコール・ジメチル・エーテル、ジプロピレン・グリコール・ジメチル・エーテル、ジエチル・グリコール・ジブチル・エーテル、ポリエチレン・グリコール・ジブチル・エーテル、及びジエチレン・グリコール・ジブチル・エーテルからなる群から選ばれる、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒が、有機溶媒及び水からなる群から選ばれる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ジオールが、以下の：
【化４】
2007001978.tif 000010
で表される立体化学を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、(１Ｓ，４Ｓ)-４-(４-ヒドロキシ-１-メチル-ペンチルオキシ)-２-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル、又はその医薬として許容される塩である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４-(４-ヒドロキシ-１-メチル-ペンチルオキシ)-２-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル化合物、その任意のエナンチオマー、その任意のジアステレオマー、又はかかる化合物のいずれかの塩の新規の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
同一出願人による同時係属出願である米国特許出願第11/053,010号(２００４年２月１３日出願)(WO 2005/080320に対応)は、多くのベンゾニトリル誘導体、並びにその抗アンドロゲン剤としての用途を開示する。実施例３１Ａは、以下の：
【化１】
2007001978.tif 000002
に記載される合成経路を用いて、かかる化合物のうちの一つ、(１Ｓ，４Ｓ)-４-(４-ヒドロキシ-１-メチルペンチオキシ)-２-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル  (３)の製造を例示する。
【０００３】
上記したように、(２Ｓ，５Ｓ)-(＋)-２，５-ヘキサンジオール(１)を、無水ＴＨＦ中に溶解し、そして無水条件下で強塩基、水素化ナトリウムで脱プロトン化して、アルコキシドを生成した。４-フルオロ-２-トリフルオロメチルベンゾニトリル(２)を次に反応液に加え、無水条件を維持し、そして反応液を反応が完了するまで攪拌した。上記反応シーケンスが、構造(３)の所望のベンゾニトリルの十分な量を製造する一方で、かなりの量の以下の構造(４)：
【化２】
2007001978.tif 000003
により表されるビス-エーテルも製造した。実験台規模において、化合物(３)と化合物(４)とのモル比は、典型的に約３：１であった。
【０００４】
スキーム１の上記反応をスケールアップする最初の試みにより入り混じった結果が生じた。当該反応により化合物(３)：化合物(４)の１：１混合物が製造されたということがＨＰＬＣ分析により示された。続いて精製し、(３)の最終収率は３５％でしかなかった。こうして、４-(４-ヒドロキシ-１-メチル-ペンチルオキシ)-２-トリフルオロメチル-ベンゾニトリルの高収率の製造方法に対する必要性が当該技術分野に存在する。
【発明の開示】
【０００５】
発明の要約
４-(４-ヒドロキシ-１-メチル-ペンチルオキシ)-２-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、及びその塩の新たな製造方法が発見された。新たな方法は、以下の反応スキームＩＩ：
【化３】
2007001978.tif 000004
において記載される。
【０００６】
反応物質のうちの一つは、構造(１)のジオールである。もう一方の反応物質は、構造(２)のベンゾニトリルであり、ここでＸは、ハロゲン原子により表される。典型的に、等量のベンゾニトリル及びジオールは、反応の完了を許容する十分な時間の間、溶媒中の塩基及び相間移動触媒と接触される。
【０００７】
新規方法は、多くの利点を有する。当該方法は、実質的に構造(４)の不所望のビス-エーテルの生成を低減する。場合により新規方法を水和条件下で行うことができるので、工業的スケールアップに極めて変更しやすい。水素化ナトリウムは、ジオール(１)と反応して、反応において使用される(１)の１モル毎に１モルの水素ガスを生成するので、本方法は、前述の水素化方法より極めて安全である。前述の方法はまた、水素化ナトリウムが水と激しく反応して水素ガスを発生するので、無水条件を必要とする。可燃性、高反応性、及び水酸化ナトリウムの一般的に危険な性質により、当該反応を大規模反応に不適なものとしてしまう。この新規の方法は、工業上の適用にずっと変更しやすい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、その構造が以下：
【化４】
2007001978.tif 000005
である４-(４-ヒドロキシ-１-メチル-ペンチルオキシ)-２-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル化合物(以後「化合物」とする)の新規の製造方法に関する。
【０００９】
本化合物は、２個の不斉中心を含む。当該不斉中心をアスタリスク(*)でマークする。本発明は、ラセミ体、個々エナンチオマー、エナンチオマーの混合体、ジアステレオマーの混合体、又はそれらの組み合わせのいずれかの製造に関すると解釈すべきである。本化合物は、また、水酸基を含み、水酸基は塩、そしてより典型的には、医薬として許容される塩基添加塩に変換されうる。本化合物に対する本出願の記載はいずれも、ラセミ体、個々のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、及び/又はそれらの組み合わせ、又はかかる任意の物質についての塩を指すと解釈すべきである。
【００１０】
本出願において使用されるとき、「塩」という用語は、医薬として許容される塩を指し、そして工業上の方法において使用するために適した塩を指す。「医薬として許容される」という用語は、哺乳動物に投与するために適しているということを意味する。医薬として許容される塩の例は、本化合物の非毒性の有機又は無機塩基添加塩のいずれかを含む。適切な塩基を形成する具体的な塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、又は水酸化バリウム；アンモニア、及び脂肪族、脂環式、又は芳香族有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、及びピコリンを含む。
【００１１】
４-(４-ヒドロキシ-１-メチル-ペンチルオキシ)-２-トリフルオロメチル-ベンゾニトリルの製造方法は、反応スキームＩＩにおいて上で記載され、そして読み手の便宜のため、以下に繰返し記載される。
【化５】
2007001978.tif 000006
【００１２】
反応物質の一つは、式(１)のジオールであり、当該物質は市販されている。当該ジオールは、２個の不斉中心を有し、そして３個の異なる立体異性体(２個はエナンチオマーであり、そして１個はメソ体である)として存在する。反応において１つの立体異性体を利用することにより、最終産物の立体化学を制御することができる。例えば、(Ｒ，Ｒ)-ジオールの利用により、(３)の(Ｒ，Ｒ)異性体をもたらし、(Ｓ，Ｓ)-ジオールの利用により、(３)の(Ｓ，Ｓ)-異性体をもたらす。(Ｒ，Ｓ)ジオール(メソ体)の利用により、(３)の(Ｒ，Ｓ)及び(Ｓ,Ｒ)異性体のラセミ混合物がもたらされる。典型的に、アルコール立体異性体は、(２Ｓ，５Ｓ)-(＋)-２，５-ヘキサンジオール(当該物質は市販されている)であり、当該物質は、最終産物として(１Ｓ，４Ｓ)-４-(４-ヒドロキシ-１-メチル-ペンチルオキシ)-２-トリフルオロメチル-ベンゾニトリルを生成する。或いは、ジオール(１)の立体異性体の混合物のいずれかから誘導される構造(３)の最終産物を、キラル分離にかけて、所望の立体異性体を産生することができる。
【００１３】
もう一方の反応物質は、構造(２)のベンゾニトリル(式中、Ｘはハロゲン原子である)である。典型的に、Ｘはフッ素であろう。これらのベンゾニトリルは、市販の供給元から利用できる。
【００１４】
当該反応は、典型的に、溶媒中でジオール(１)とベンゾニトリル(２)とを接触させることにより行われる。これらの反応物質の量は、決定的ではない。例えば、用いられるベンゾニトリルの各モルについて、約０.１〜１００モルのジオール、典型的には約０.１〜約３モルのジオール、そして通常約０.９〜約１.１モルのジオールが使用されてもよい。典型的に、等量が使用されるであろう。
【００１５】
(当該溶媒が使用される塩基と適合する限りにおいて)標準の工業的に適した溶媒がいくつでも反応に使用されてもよい。かかる溶媒の例は、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル(及び他の非環式及び環状アルキルエーテル)、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン(及び他の非環式及び環状アルカン)、ジクロロメタン、ジクロロエタン(及び、他の塩化アルカン)、トルエン、ベンゼン、キシレン(及び他の芳香族炭化水素)、アセトン、メチルエチルケトン(及び他のアルカノン)、酢酸エチル、酢酸プロピル(及び他のアルキル・アルカノエート)、メタノール、エタノール、プロパノール(及び他のアルコール)、アセトニトリル、プロピオニトリル(及び他のシアン化アルキル)、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、クロロベンゼンなどを含む。有機溶媒の上記リストは、本発明を例示する目的で示されており、特許請求の範囲を制限するものではない。個々の方法において使用するために適切な有機溶媒は、「有機溶媒」という用語に包含されるように考えられるべきである。有機溶媒の量は、当業者に知られているように大幅に変えることができる。
【００１６】
溶媒はまた水であってもよい。或いは、溶媒は、水と有機溶媒の混合物であってもよい。水：有機溶媒の比率は、大幅に変わりうる。例えば、その比率は、１００％水〜１００％有機溶媒の範囲であってもよく、より典型的には、比率は、５０ｖ/ｖ％〜９０ｖ/ｖ％有機溶媒の範囲であってもよい。さらなる実施態様において、当該比率は、５０ｖ/ｖ％〜９０ｖ/ｖ％水で変化するであろう(残りは、１以上の有機溶媒である)。
【００１７】
反応物質はまた、塩基とも接触される。特定の塩基は、使用される溶媒と適合する限りは、決定的なものではない。適切な塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム(つまり金属水酸化物塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム(すなわち金属炭酸塩の塩基)、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム(すなわち金属炭酸水素塩の塩基)、アンモニア、トリエチルアミン(すなわちアミン塩基)、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム(すなわち金属カルボン酸塩の塩基)、ナトリウム・メトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド(すなわち金属アルコキシドの塩基)を含む。上記塩基のリストは、本発明を例示するために提示されており、特許請求の範囲を限定するものではない。上記リストに特定の塩基がぬけていることは、当該塩基の使用が本発明から除外されるということを示すものではない。化学方法において使用するために適した塩基の全ては、用語「塩基」に含まれるように考えられるべきである。
【００１８】
当該塩基は、固体として存在することもあり、液体として当該反応液に加えられることもあり、又は気体として反応液中でバブリングしてもよい。利用される塩基の量は、大幅に変えることができ、そして約０.１当量〜約１００当量の範囲内であってもよい。工程の観点から、１.０当量〜１０当量が通常であり、５.０当量が典型的である。
【００１９】
当該反応は、相間移動触媒の存在下で行われるであろう。相間移動触媒反応は、少量の試薬(相間移動触媒と呼ばれる)であって、反応物質のうちの一つ、もっとも一般的にはアニオンを界面を通して別の相へと抽出し、そうして反応を進行させることができる試薬を加えることにより、異なる相(不混和性の液体又は固相と液相)中に存在する化学種の間の反応を促進する現象を指す。これらの触媒は、「オニウム・イオン」(例えば、テトラアルキルアンモニウム塩及びテトラアルキルホスホニウム塩)又は無機カチオンを錯化する試薬(例えば、クラウン・エーテル)である。触媒カチオンは、反応において消費されないが、アニオンの交換が生じうる。
【００２０】
当業者が認識するように、多数の相間移動触媒が、文献に記載された。これらの多くの触媒が市販されている。任意の相間移動触媒が本発明において使用されてもよい。当該文献は典型的に、化学構造に基づいて当該相間移動触媒を１〜４のカテゴリーに分類する。このカテゴリーには、１)四級アンモニウム化合物、２)四級ホスホニウム化合物、３)クラウン・エーテル、及び４)ポリエチレン・グリコール誘導体が含まれる。
【００２１】
適切な四級アンモニウム化合物の例には、非限定的に：ベンジル・トリブチル・アンモニウム・ブロミド、ベンジル・トリブチル・アンモニウム・クロリド、ベンジル・トリエチル・アンモニウム・ブロミド、ベンジル・トリエチル・アンモニウム・クロリド、ベンジル・トリメチル・アンモニウム・クロリド、セチル・ピリジニウム・クロリド、セチル・トリメチル・アンモニウム・ブロミド、ジデシル・ジメチル・アンモニウム・クロリド、ジメチル・ジステアリル・アンモニウム・バイサルフェート（dimethyl distearyl ammonium bisulfate)、ジメチル・ジステアリル・アンモニウム・メトサルフェート、ドデシル・トリメチル・アンモニウム・ブロミド、ドデシル・トリメチル・アンモニウム・クロリド、メチル・トリブチル・アンモニウム・クロリド、メチル・トリブチル・アンモニウム・クロリド、メチル・トリブチル・アンモニウム・水素・サルフェート、メチル・トリカプリリル・アンモニウム・クロリド、メチル・トリオクチル・アンモニウム・クロリド、ミリスチル・トリメチル・アンモニウム・ブロミド、セチル・ピリジニウム・ブロミド、フェニル・トリメチル・アンモニウム・クロリド、テトラブチル・アンモニウム・ボロハイドライド、テトラブチル・アンモニウム・ブロミド、テトラブチル・アンモニウム・クロリド、テトラブチル・アンモニウム・フロリド、テトラブチル・アンモニウム・水素・サルフェート、テトラブチル・アンモニウム・ヒドロキシド、テトラブチル・アンモニウム・ヨージド、テトラブチル・アンモニウム・パークロレート、テトラエチル・アンモニウム・ブロミド、テトラエチル・アンモニウム・クロリド、テトラエチル・アンモニウム・ヒドロキシド、テトラヘキシル・アンモニウム・ブロミド、テトラヘキシル・アンモニウム・ヨージド、テトラメチル・アンモニウム・ブロミド、テトラメチル・アンモニウム・クロリド、テトラメチル・アンモニウム・フロリド、テトラメチル・アンモニウム・ヒドロキシド、テトラメチル・アンモニウム・ヨージド、テトラオクチル・アンモニウム・ブロミド、テトラプロピル・アンモニウム・ブロミド、テトラプロピル・アンモニウム・クロリド、テトラプロピル・アンモニウム・ヒドロキシド、テトラエチル・アンモニウム・クロリド、テトラエチル・アンモニウム・ヒドロキシド、テトラメチル・アンモニウム・ブロミド、テトラメチル・アンモニウム・クロリド、テトラメチル・アンモニウム・フロリド、テトラメチル・アンモニウム・ヒドロキシド、テトラオクチル・アンモニウム・ブロミド、テトラプロピル・アンモニウム・ブロミド、テトラプロピル・アンモニウム・クロリド、テトラプロピル・アンモニウム・ヒドロキシド、トリブチル・メチル・アンモニウム・クロリド、トリエチル・ベンジル・アンモニウム・クロリドを含む。
【００２２】
適切な四級ホスホニウム塩の例は、非限定的に：ベンジル・トリフェニル・ホスホニウム・ブロミド、ベンジル・トリフェニル・ホスホニウム・クロリド、ブチル・トリフェニル・ホスホニウム・ブロミド、ブチル・トリフェニル・ホスホニウム・クロリド、エチル・トリフェニル・ホスホニウム・アセテート、エチル・トリフェニル・ホスホニウム・ブロミド、エチル・トリフェニル・ホスホニウム・ヨージド、メチル・トリフェニル・ホスホニウム・ブロミド、テトラブチル・ホスホニウム・ブロミド、テトラフェニル・ホスホニウム・ブロミドを含む。
【００２３】
適切なポリエチレン・グリコールの例は：モノエチレン・グリコール・ジメチル・エーテル、ジエチレン・グリコール・ジメチル・エーテル、トリエチレン・グリコール・ジメチル・エーテル、テトラエチレン・グリコール・ジメチル・エーテル、ジプロピレン・グリコール・ジメチル・エーテル、ジエチル・グリコール・ジブチル・エーテル、ポリエチレン・グリコール・ジブチル・エーテル、及びジエチレン・グリコール・ジブチル・エーテルを含む。
【００２４】
クラウン・エーテルの例は：１８-クラウン-６、ジベンゾ１８-クラウン-６、ジシクロヘキシル-１８-クラウン-６、１２-クラウン-４、１３-クラウン-４、１５-クラウン-５、及び２７-クラウン-９を含む。
【００２５】
典型的に、相間移動触媒は一つのみが使用されるであろうが、所望される場合、複数の相間移動触媒が加えられてもよい。有効量の相間移動触媒が、典型的には反応の開始時に反応液へと加えられよう。有効量は、使用される具体的な触媒に左右されて変化しうるが、一般的な指針として、約０.０１〜約１０００モルパーセントの触媒が使用され、約１〜２５モルパーセントが典型的な範囲である。
【００２６】
反応液の添加順番は決定的ではない。典型的には、ジオール(１)とベンゾニトリル(２)は、溶媒と接触される。次に塩基と相間移動触媒が反応混合液に加えられる。反応は０℃〜還流温度、典型的にはだいたい室温で行われうる。反応は、反応を完了させるために十分な時間行われる(つまり、反応液の量に左右されて、１分〜２４時間である)。典型的には、反応の進行が、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)又は他の類似の方法論によりモニターされよう。
【００２７】
構造(３)の最終産物は、当該技術分野に知られているように単離及び回収することができる。例えば最終生成物は、抽出、蒸発、又は当該技術分野に知られている他の技術により収集することができる。最終生成物は、クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留、又は当該技術分野に知られている他の技術により精製することができる。
【実施例】
【００２８】
以下の実施例は、本発明をさらに記載するために提示されている。本発明及び対応する特許請求の範囲は、これらの実験において例示される実施態様に制限されると解釈すべきではない。いかに記載されるすべてのＨＰＬＣ分析は、以下の様式で行われた：
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００シリーズ機器で以下のパラメーター：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ(商標)ＸＤＢ-Ｃ８；４.６ｍｍ×１５０ｍｍ；５ミクロン
移動層Ａ：０.２％過塩素酸を含む水
移動層Ｂ：アセトニトリル
勾配：１０分かけて３０％Ｂから９５％Ｂにし、９５％Ｂで１０分間維持し、１分間かけて３０％Ｂに戻す
流速：１ｍｌ/分
波長：２１５ｎｍ
注入体積：５μｌ
カラム温度：３０℃
サンプル希釈：５０：５０のＡＣＮ：Ｈ2Ｏ
(３)(つまり、最終産物)の保持時間＝７.５分
(４)(つまり、ビスエーテル副産物)の保持時間＝１１.１分
【００２９】
実施例１
本実施例は、有機溶媒及び水を含むシステムにおいて塩基を使用する４-［(１Ｓ，４Ｓ)-４-ヒドロキシ-１-メチルペンチルオキシ］-２-トリフルオロメチルベンゾニトリルの製法を記載する。本実施例は、相間移動触媒の使用についても記載する。
【００３０】
３ｌの４つ首フラスコに、機械的攪拌子及びＪ-ＫＥＭ温度プローブを備え付けた。フラスコを、１００ｇ(０.５２９ｍｏｌ)の４-フルオロ-２-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、６８.４０ｇ(０.５７９ｍｏｌ)の(２Ｓ，５Ｓ)-(＋)-２，５-ヘキサンジオール、９.０３ｇ(０.０２７ｍｏｌ)のテトラブチルアンモニウム・バイサルフェート、及び１.０Ｌのトルエンを入れた。混合液を攪拌し、そして０.２３０Ｌの４５ｗｔ％水酸化カリウムの溶液を加えた。１４℃から２０℃へのわずかな発熱が観察された。２相の混合液を一晩攪拌し、その時点においてＨＰＬＣ分析により、反応の完了が示され、１０：１の比の所望の生成物：ビス・エーテル付加化合物(つまり、化合物３：化合物４)が示された。水(１.０Ｌ)を加え、そして相を分離した。有機相を０.２５Ｌの水で３回洗浄し、そして０.２５ｌの塩類溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトを通してろ過し、次にＲｏｔａｖａｐで蒸発させた。粗製生成物を、１５８.１２ｇ(１０４％)の透明のほぼ無色のオイルとして単離した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｙｓｔｅｍ(ヘキサン/酢酸エチル)を使用して、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製を行った。これにより、１１６.７５ｇ(７７％)の４-［(１Ｓ，４Ｓ)-４-ヒドロキシ-１-メチルペンチルオキシ］-２-トリフルオロメチルベンゾニトリルを透明無色のオイルとして生成した。当該物質は９９％超の純度(ａ/ａ、ＨＰＬＣ)を示し、そしてプロトンＮＭＲスペクトルは、構造と一致した。
【００３１】
実施例２
本実施例は、有機溶媒と水の混合液中で塩基を使用した４-［(１Ｓ，  ４Ｓ)-４-ヒドロキシ-１-メチルペンチルオキシ］-２-トリフルオロメチルベンゾニトリルの製法を記載する。相間移動触媒を使用した。
５０ｍｌの反応チューブを、２５７ｍｇ(１.３ｍｍｏｌ)の４-フルオロ-２-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、１８３ｍｇ(１.４ｍｍｏｌ)の(２Ｓ，５Ｓ)-(＋)-２，５-ヘキサンジオール、２２ｍｇのテトラブチルアンモニウムブロミド、及び２.５ｍＬのトルエンで満たした。水酸化カリウム溶液(４５ｗｔ％、６.６ｍｍｏｌ)を加え、そして２相の混合液を激しく攪拌し、そして開始物質のベンゾニトリルが消費されるまで(１ａｒｅａ％未満)ＨＰＬＣによりモニターした。反応液を約７５分間室温にした。有機相のＨＰＬＣ分析は、１ａｒｅａ％の未反応ベンゾニトリル、８９ａｒｅａ％の所望の最終生成物、及び８.９ａｒｅａ％のビスエーテル付加化合物を示した。この実験の目的は、生成物(化合物３)：ビス-エーテル付加化合物(化合物４)の比を決定することであるので、最終生成物を単離しなかった。
【００３２】
実施例３
５０ｍｌの反応チューブを、２６２ｍｇ(１.３ｍｍｏｌ)の４-フルオロ-２-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、８１ｍｇ(１.４ｍｍｏｌ)の(２Ｓ，５Ｓ)-(＋)-２，５-ヘキサンジオール、２５ｍｇのセチルトリメチルアンモニウム・ブロミド、及び２.５ｍＬのトルエンで満たした。水酸化カリウム水溶液(４５ｗｔ％、６.６ｍｍｏｌ)を加え、そして２相混合液を激しく攪拌し、そして開始物質のベンゾニトリルが消費されるまで(１ａｒｅａ％未満)、ＨＰＬＣによりモニターした。反応液をおよそ７５分間室温にした。有機相のＨＰＬＣ分析は、３１ａｒｅａ％の未反応ベンゾニトリル、６７％の所望の最終生成物、及び０.８５ａｒｅａ％のビス-エーテル付加物を示した。反応をさらに休暇の間１０日間進ませ、有機相のＨＰＬＣ分析は、８８ａｒｅａ％の所望の最終生成物と、９.２ａｒｅａ％のビス-エーテル付加物を示した。本実験の目的は、生成物(化合物３)：ビス-エーテル付加物(化合物４)の比を決定することであったので、最終生成物を単離しなかった。
【００３３】
実施例４
２５ｍｌの反応チューブに、１０２２ｍｇ(５.４ｍｍｏｌ)の４-フルオロ-２-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、６９９ｍｇ(５.９ｍｍｏｌ)の(２Ｓ，５Ｓ)-(＋)-２，５-ヘキサンジオール、９６ｍｇ(０.２８ｍｍｏｌ)のテトラブチルアンモニウム・バイサルフェート、及び１０ｍＬのトルエンを加えた。激しく攪拌し、次に１.４０ｍｌの５０ｗｔ％ＮａＯＨを加えた。反応液を室温で７５分間攪拌した。有機相のＨＰＬＣは分析は、７.０：１混合物(モル：モル)の最終生成物：ビス-エーテル付加化合物を示した。本実験の目的は、生成物(化合物３)：ビス-エーテル付加化合物(化合物４)の比を決定することであったので、最終生成物を回収しなかった。
【００３４】
比較実施例Ａ
この実施例は、同時継続中の米国特許出願題１１/０５３，０１０に記載される通りに、無水条件下で強塩基を使用した、４-［(１Ｓ，４Ｓ)-４-ヒドロキシ-１-メチルペンチルオキシ］-２-トリフルオロメチルベンゾニトリルの製法を記載する。
１０Ｌのジャケット付きChemGlass反応器に機械的攪拌子、窒素置換線、及びＮｅｓＬａｂ冷却装置を備え付けた。容器を１５分間窒素置換し、そして次に６１ｇ(１.５ｍｍｏｌ)の水素化ナトリウム(６０％ミネラルオイル中)及び２.０Ｌのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)を入れた。懸濁液を攪拌し、そして６.５℃に冷却し、次に１８０.３ｇ(１.５３ｍｏｌ)の(２Ｓ，５Ｓ)-(＋)-２，５-ヘキサンジオールを含む１.０ＬのＴＨＦを３５分間にわたり４回に分けて加えた。混合液はかなり濃くなり、そしてよりよく攪拌するために、添加の途中で１.０ｌのＴＨＦを加えた。最大内部温度を１４.４℃で観測した。懸濁液を３０分間攪拌し、そして次に２８８.１ｇ(１.５２ｍｏｌ)の４-フルオロ-２-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを加えた。混合液をさらに１.０ＬのＴＨＦで希釈し、次に室温にし、そして一晩攪拌させた(３０分後に透明な溶液を得た)。２１時間の時点でのＨＰＬＣ分析は、予期された生成物(３)：ビス-アルキル化副産物(４)の４８：４５混合物を示した。水(３.０ｌ)及び酢酸エチル(４.０ｌ)を加え、そして相を分離した。有機相を２.０ｌの水で２回洗浄し、そして２.０ｌの塩類溶液で１回洗浄した。水相を混合し、そしてＲｏｔａｖａｐで蒸発させた。残渣を二回１.０ｌの２-プロパノール中で溶解し、そしてＲｏｔａＶａｐで蒸発させた(水を取り除くため)。粗製生成物を、ジクロロメタン/メタノールを使用してシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーにより２回精製した。３回目のクロマトグラフィーカラム(Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｙｓｔｅｍ)を、酢酸エチル/ヘキサンを使用して行った。精製された標的を１４９.８ｇ(３４％)のオイルとして単離した。当該物質は、９９％超の純度(ａ/ａ、ＨＰＬＣ)を示し、そしてプロトンＮＭＲスペクトルは、構造と一致した。
【００３５】
比較実施例Ｂ
本実施例は、同時継続中の米国特許出願第11/053,010号において記載されるように、実施例Ａに記載されるより小規模で、強塩基を含むＴＨＦを使用した４-［(１Ｓ，４Ｓ)-４-ヒドロキシ-１-メチルペンチルオキシ］-２-トリフルオロメチルベンゾニトリルの製法を記載する。
【００３６】
５００ｍＬの三つ首フラスコに、機械的攪拌子、アルゴン線、及び温度プローブを備え付けた。フラスコをアルゴン置換し、次に４.２３７ｇ(１７７ｍｍｏｌ)の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中に６０％)及び７０ｍｌのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)を加えた。灰色の懸濁液を攪拌し、そして当該懸濁液に２０分かけて１２.６ｇ(１０７ｍｍｏｌ)の(２Ｓ，５Ｓ)-２，５-ヘキサンジオールを含む１３０ｍＬのＴＨＦを加えた。濃い混合液を４５分間攪拌し、次に２０.０ｇ(１０６ｍｍｏｌ)の４-フルオロ-２-トリフルオロメチルベンゾニトリルを含む１３０ｍＬのＴＨＦを５分かけて加えた。混合液を２.５時間攪拌し、次に２時間還流した。反応溶液を室温に冷却し、そして週末の間攪拌させた。この時点でのＨＰＬＣ分析は、６９：２５の企図した生成物(３)：ビス-アルキル化副産物(４)の混合物を示した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分画した。相を分離し、そして有機相を水及び塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に溶媒をＲｏｔａｖａｐで取り除き、３５.９３ｇの透明オイルを与えた。生成物を、ジクロロメタン/メタノールを溶出液として使用して、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を取っておき、そしてＲｏｔａｖａｐで蒸発させて、１９.６３ｇ(６５％)の(３)を無色透明オイルとして与えた。当該物質は、ＨＰＬＣにより９９.７％(ａ/ａ)の純度を示し、そしてプロトンＮＭＲスペクトル構造と一致した。
【外国語明細書】
2007001978000001.pdf