(57)【要約】【課題】医薬および農薬類の合成中間体として有用であるＮ−ニトロイソ尿素類またはその塩を工業的に有利に生産する方法を開発すること。【解決手段】式（１）2007277232.tif 000007（式中、R1は、置換されていてもよい直鎖または分枝状のC1〜C6のアルキル基を表し、Ｒ2およびR3は同一または互いに相異なり、水素または置換されてもよい直鎖もしくは分枝状のC1〜C6のアルキル基、シクロアルキル基または置換アリール基を示す。但し、R2およびR3の一方のみが水素を表すことはない。）で示される化合物またはその塩を、三酸化イオウ存在下で二トロ化剤と反応させることを特徴とする式（２）2007277232.tif 000008（式中、Ｒ1、R2およびR3は前記のとおり。）で表される化合物またはその塩の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2007277232.tif 000005
（式中、R1は、置換されていてもよい直鎖または分枝状のC1〜C6のアルキル基を表し、
Ｒ2およびR3は同一または互いに相異なり、置換されてもよい直鎖もしくは分枝状のC1〜C6のアルキル基、シクロアルキル基または置換アリール基を示すか、あるいはＲ2およびR3は同時に水素原子を表す。）
で示される化合物またはその塩を、三酸化イオウ存在下で二トロ化剤と反応させることを特徴とする式（２）
2007277232.tif 000006
（式中、Ｒ1、R2およびR3は前記のとおり。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２】
二トロ化剤が硝酸であり、硫酸存在下、反応を行うことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式（１）で表される化合物がＯ−メチルイソ尿素硫酸塩またはＯ−メチルイソ尿素１／２硫酸塩である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
三酸化イオウ添加量が式（１）で表される化合物またはその塩１モルに対して0.2〜0.7モルである請求項１〜３の何れかに記載の製造方法。
【請求項５】
硫酸の使用量が式（１）で表される化合物またはその塩１モルに対して2〜3モルである請求項１〜４の何れかに記載の製造方法。
【請求項６】
硝酸の使用量が式（１）で表される化合物またはその塩１モルに対して1.5〜3モルである請求項１〜５の何れかに記載の製造方法。
【請求項７】
反応温度が10〜25℃である請求項１〜６の何れかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はイソ尿素類のニトロ化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−ニトロイソ尿素類またはその塩は、医薬および農薬類の合成中間体として有用である（特許文献１）。その製造方法としては、Ｏ−メチルイソ尿素またはその塩を98%硫酸中で発煙硝酸（比重1.5）と反応させニトロ化してＯ−メチル−Ｎ−ニトロイソ尿素またはその塩を製造する方法等が知られている（特許文献１、２および非特許文献１）。
【０００３】
【特許文献１】特開平９−６７３４２
【特許文献２】特開２０００−１０３７７５
【非特許文献１】レキューユ・トラボ・シミク・デ・ペイーバ（Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas） 81巻 69頁 (1962)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の方法によれば、Ｎ−ニトロイソ尿素を工業的に有利に製造することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち、本発明は、式（１）
【０００６】
2007277232.tif 000002
（式中、R1は、置換されていてもよい直鎖または分枝状のC1〜C6のアルキル基を表し、
Ｒ2およびR3は同一または互いに相異なり、置換されてもよい直鎖もしくは分枝状のC1〜C6のアルキル基、シクロアルキル基または置換アリール基を示すか、あるいはＲ2およびR3は同時に水素原子を表す。）
で示される化合物またはその塩を、三酸化イオウ存在下で二トロ化剤と反応させることを特徴とする式（２）
【０００７】
2007277232.tif 000003
（式中、Ｒ1、R2およびR3は前記のとおり。）
で表される化合物またはその塩の製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の製造方法によれば、医農薬類の合成中間体として有用なＮ−ニトロイソ尿素類またはその塩の製造において使用した硫酸に由来する廃酸の削減あるいは収率の向上が可能であり工業的に有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
ます、式（１）および式（２）の置換基について以下説明する。
Ｒ1、Ｒ2およびＲ３で示される、置換されていてもよい直鎖または分枝状のC1〜C6のアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル基が例示される。Ｒ2またはR3で表されるシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のC5〜C6のシクロアルキル基が例示され、置換アリール基としては、ハロゲン原子およびニトロ基から選ばれるすくなくとも一つの置換基で置換されたフェニル基等が例示され、具体例としては、例えばクロロフェニル、ジクロロフェニル、ニトロフェニル等が例示される。
【００１０】
式（１）の化合物としては、Ｏ−メチルイソ尿素、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリメチルイソ尿素、Ｎ,Ｎ,Ｏ−トリプロピルイソ尿素、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリブチルイソ尿素、Ｎ,Ｎ,−ジメチル−Ｏ−エチルイソ尿素、Ｎ,Ｎ,−ジブチル−Ｏ−メチルイソ尿素、Ｎ,Ｎ,Ｏ−トリブチルイソ尿素、Ｎ,Ｎ,−ジシクロヘキシル−Ｏ−メチルイソ尿素、Ｏ−ブチル−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）イソ尿素が例示される。式（１）の化合物は、特開平３−１５７３５８、Journal of Organic Chemistry,  26巻  412頁（1961）、Journal of Organic Chemistry,  28巻  2653頁（1963）に記載の方法に準じて製造することができる。前記式（１）および式（２）の化合物の塩としては、医農薬中間体として許容される塩であればよく、例えば塩酸、硫酸等の無機酸塩または、例えば、ピクリン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸塩が挙げられる。なかでも、塩酸塩及び硫酸塩が好ましい。式（１）で表される化合物の場合、特に硫酸塩（R1O-C(NR2R3)=NH・H2SO4）、１／２硫酸塩（R1OC(NR2R3)=NH・1/2H2SO4）が好ましい。
【００１１】
本発明の製造方法は例えば下記記載の反応条件に従って実施することができる。下記の製造方法によって生成物が遊離の化合物で得られる場合は上記した様な塩に、また塩の形で得られる場合は遊離の化合物に、それぞれ常法に従って変換することができる。
【００１２】
ニトロ化剤としては、通常、硝酸（例えば、60〜100%硝酸）が使用される。この他にも、ニトロ化剤としては、例えば硫酸中で硝酸ナトリウム、硝酸カリウム等の硝酸アルカリ金属塩や、ニトロニウムトリフルオロメタンスルホナ−ト(NO2CF3SO3)等を用いてもよい。
【００１３】
本発明においては、式（１）で表される化合物またはその塩１モルに対して、通常、１モル以上、好ましくは１．５モル以上、より好ましくは２．５モル以上のニトロ化剤が使用され、ニトロ化剤の使用量の上限は特に限定されないが、経済性を考慮して通常、10モル程度、好ましくは3モル程度までが適当である。ニトロ化反応を収率良く行うためには、ニトロ化剤としては、好ましくは90（重量）％以上の硝酸、特に好ましくは97（重量）％以上の硝酸が用いられる。
【００１４】
本反応は通常、ニトロ化溶媒の存在下で行われ、かかるニトロ化溶媒としては、例えば、硫酸、酢酸、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸性溶媒が例示される。所望により反応に悪影響を及ぼさない溶媒あるいはこれらの混合物を用いてもよい。このような溶媒としては上記した酸性溶媒の他、例えばクロロベンゼン、o-ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ−テル類などが用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上を適当な割合、例えば約1:1〜1:10（容量比）の割合で混合して用いてもよい。特に好ましい溶媒は硫酸である。
【００１５】
硫酸としては、好ましくは、約９６％以上、より好ましくは約９８％以上の濃硫酸が使用される。かかる硫酸の使用量は、式（１）で表される化合物またはその塩１モルに対して、ニトロ化反応を収率よく行うためには、好ましくは１．５モル以上、より好ましくは１．８モル以上、さらにより好ましくは２モル以上、なおよりさらに好ましくは２．３モル以上、特に好ましくは２．５モル以上であり、上限は特に限定されないが、経済性や反応の後処理で生ずる廃酸の発生を抑えつつ収率よく式（２）の化合物またはその塩製造するためには、３モル程度までが好ましい。
【００１６】
本発明のニトロ化反応は、通常、式（１）の化合物またはその塩をニトロ化溶媒に混合して、三酸化イオウの存在下に実施される。三酸化硫黄は、ニトロ化溶媒およびニトロ化剤に水分が含まれる場合はその量も考慮して、ニトロ化に有効な量の三酸化硫黄が反応係内に存在するように添加すればよい。三酸化イオウの有効な量は式（１）で表される化合物またはその塩１モルに対し、好ましくは、０．１モル以上であり、その上限は、反応の操作性や経済性に影響を与えない範囲であればよく特に限定されないが、廃酸の量を削減するためには、０．７モル程度が好ましい。
ニトロ化反応の溶媒として硫酸を用いて反応を行う場合、三酸化硫黄の量を式（１）で表される化合物またはその塩１モルに対し、０．２４モル以上用いると硫酸の使用量の下限を式（１）で表される化合物またはその塩１モルに対し、１．８モル程度としても良好なニトロ化収率で目的物が得られ、反応の後処理で生ずる廃酸の量をより削減することができる。
三酸化硫黄は、ニトロ化反応の溶媒として硫酸を用いる場合、硫酸にあらかじめ三酸化硫黄を混合させた発煙硫酸として用いることができる。三酸化イオウとしては、発煙硫酸を加熱して発生させた三酸化イオウの所要量を反応容器へ導入して混合してもよい。
【００１７】
本反応の反応温度は通常、約-20〜30℃、好ましくは、0〜30℃、より好ましくは約10〜25℃の範囲である。反応時間は通常10分〜20時間程度、好ましくは30分〜8時間程度の範囲である。
【００１８】
反応終了後、反応混合物を水および／または氷で希釈することにより式（２）で表される化合物またはその塩を含む混合物が得られる。具体的には、反応終了後、反応混合物を冷水または氷または水と氷の混合物中に注ぎ込むことにより、式（２）で表される化合物が得られる。反応混合物の希釈は硫酸を溶媒として使用した場合は発熱に注意しながら行われる。この際の反応温度は通常、-20〜60℃、好ましくは-10〜30℃である。または、反応終了後、反応混合物を、例えば、冷却することにより生成物（２）の塩が析出する場合は、これを濾別して取り出しても良い。
【００１９】
このようにして得られた式（２）の化合物またはその塩は公知の手段、例えば結晶化、濾過、再結晶、溶媒抽出、濃縮、減圧濃縮、クロマトグラフィ−により単離精製することができる。
式（２）の化合物またはそれらの塩ではニトロ基の位置に関して、シス体及びトランス体の立体異性体を生じ、また式（２）の化合物またはそれらの塩は、その置換基によっては理論的に互変異性体を生じるが、本発明で得られる式（２）の化合物は、その全ての異性体もしくはそれらの塩、あるいはそれらの混合物も包含する。かくして得られる式（２）の化合物としては、Ｏ−メチル−Ｎ−ニトロイソ尿素、Ｎ,Ｎ,Ｏ−トリメチル−Ｎ'−ニトロイソ尿素、Ｎ,Ｎ,Ｏ−トリプロピル−Ｎ'−ニトロイソ尿素、Ｎ,Ｎ,−ジメチル−Ｏ−エチル−Ｎ'−ニトロイソ尿素、Ｎ,Ｎ,−ジブチル−Ｏ−メチル−Ｎ'−ニトロイソ尿素、Ｎ,Ｎ,Ｏ−トリブチル−Ｎ'−ニトロイソ尿素、Ｎ,Ｎ,−ジシクロヘキシル−Ｏ−メチル−Ｎ'−ニトロイソ尿素、Ｏ−ブチル−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ'−ニトロイソ尿素およびこれらの化合物の塩が例示される。
【００２０】
実施例
次に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２１】
実施例１
Ｏ−メチルイソ尿素1/2硫酸塩 27.9ｇ（含量98%、0.22 mol）を発煙硫酸（三酸化イオウ濃度10wt%）42.5g（硫酸0.39mol；1.76当量、三酸化イオウ0.053mol；0.24当量）に溶解させた混合物に10℃で98%硝酸34.9g（0.54mol；2.5当量）を1時間で滴下した。６時間撹拌後反応液103.2gを得た。高速液体クロマトグラフィーにて分析した結果、Ｏ-メチル-Ｎ-ニトロイソ尿素含量は24.1wt%であった。反応収率は94.1%であった。
【００２２】
実施例２
Ｏ−メチルイソ尿素1/2硫酸塩 62.0ｇ（含量98%、0.49mol）を発煙硫酸（三酸化イオウ濃度10wt%）94.7g（硫酸0.87mol；1.8当量、三酸化イオウ0.12mol；0.24当量）に溶解させた混合物に10℃で98%硝酸77.8g（1.21mol；2.5当量）を1時間で滴下した。６時間撹拌後反応液234.1gを得た。高速液体クロマトグラフィーにて分析した結果、Ｏ-メチル-Ｎ-ニトロイソ尿素含量は24.1wt%であった。反応収率は96.0%であった。得られた反応液を水194gへ攪拌しながら10℃以下で滴下し、次いで27%水酸化ナトリウム溶液470.5gを20℃以下で加えてpH7〜8まで中和した。中和した混合物に5-(アミノメチル)-2-クロロチアゾール塩酸塩水溶液（含量35.6wt%、0.40mol）207.7gを加え、5%水酸化ナトリウム溶液でpH6.5〜7.0に調整した。反応液を20℃で14時間、30℃に昇温してさらに12時間保温した。その間、5%水酸化ナトリウム溶液でpH6.5〜7.0に維持させた。反応液を濾過し、温水で洗浄後、得られたウエットケーキを減圧乾燥して白色の乾燥ケーキを70.7g得た。高速液体クロマトグラフィーにて分析した結果、Ｎ-(2-クロロチアゾール-5-イルメチル)-Ｏ-メチル-Ｎ'-ニトロイソ尿素含量は97.2%であった。5-(アミノメチル)-2-クロロチアゾール塩酸塩からの反応収率は68.6%であった。
【００２３】
実施例３
Ｏ−メチルイソ尿素1/2硫酸塩 20.0ｇ（含量98%、0.16 mol）を発煙硫酸（三酸化イオウ濃度5.0wt%）38.6g（硫酸0.37mol；2.3当量、三酸化イオウ0.024mol；0.15当量）に溶解させた混合物に25℃で98%硝酸15.4g（0.24mol；1.5当量）を1時間で滴下した。６時間撹拌後反応液73.3gを得た。高速液体クロマトグラフィーにて分析した結果、Ｏ-メチル-Ｎ-ニトロイソ尿素含量は23.7wt%であった。反応収率は91.6%であった。
【００２４】
実施例４
Ｏ−メチルイソ尿素1/2硫酸塩 20.1ｇ（含量98%、0.16 mol）を発煙硫酸（三酸化イオウ濃度2.8wt%）46.6g（硫酸0.46mol；2.9当量、三酸化イオウ0.016mol；0.1当量）に溶解させた混合物に10℃で98%硝酸15.4g（0.24mol；1.5当量）を1時間で滴下した。６時間撹拌後反応液81.6gを得た。高速液体クロマトグラフィーにて分析した結果、Ｏ-メチル-Ｎ-ニトロイソ尿素含量は23.1wt%であった。反応収率は98.9%であった。
【００２５】
比較例１
Ｏ−メチルイソ尿素1/2硫酸塩 20.0g（含量98%、0.16 mol）を98%硫酸47.8g（0.48mol；3当量）に溶解させた混合物に10℃で98%硝酸15.3g（0.24mol；1.5当量）を1時間で滴下した。６時間撹拌後反応液82.7gを得た。高速液体クロマトグラフィーにて分析した結果、Ｏ-メチル-Ｎ-ニトロイソ尿素含量は20.8wt%であった。反応収率は90.7%であった。
【００２６】
結果を表１に示す。
表１
2007277232.tif 000004