(57)【要約】【課題】  鬱病治療剤として有用なミルナシプラン塩酸塩の製造方法を提供する。【解決手段】  本発明は、式（３）の化合物をヘキサメチレンテトラアミンと反応させて、式（２）の（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチル−シクロプロパン塩を得、得られた化合物を塩酸で処理することにより式（１）のミルナシプラン塩酸塩を得る工程を有する、ミルナシプラン塩酸塩の製造方法である。本発明による製造方法は、短い合成工程によってミルナシプラン塩酸塩を効率的に製造して、穏やかで改善された環境で前記合成工程が達成できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（３）：
【化１】
2007023005.tif 000030
で表わされる化合物をヘキサメチレンテトラアミンと反応させて、下記式（２）：
【化２】
2007023005.tif 000031
式（２）及び（３）において、Ｚは、スルホナートまたはハリドである、
で表わされる（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチル−シクロプロパン塩を得、得られた化合物を塩酸で処理することにより下記式（１）：
【化３】
2007023005.tif 000032
で表わされるミルナシプラン塩酸塩を得る工程を有する、ミルナシプラン塩酸塩の製造方法。
【請求項２】
式（２）及び（３）において、Ｚが、スルホナートである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（２）及び（３）において、Ｚが、メタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナートまたはニトロベンゼンスルホナートである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式（３）で表わされる化合物は、ａ）下記式（５）：
【化４】
2007023005.tif 000033
で表わされる２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンをルイス酸の存在下でジエチルアミンと反応させて下記式（４）：
【化５】
2007023005.tif 000034
で表わされる（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンを得る工程、及びｂ）前記式（４）の化合物を塩基の存在下でスルホニルハリドと反応させる、または前記式（４）の化合物を塩基の存在下でスルホニルハリドと反応させた後、ハリドイオンによる置換反応を行なうことによって得られる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ハリドイオンは、ヨウ素イオン（Ｉ−）である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記式（５）で表わされる２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、フェニルアセトニトリルをナトリウムアミドの存在下でエピクロロヒドリンと反応させた後、無機塩基及び塩酸で順次処理することによって得られる、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
ミルナシプラン塩酸塩の製造に有用である、下記式（２）：
【化６】
2007023005.tif 000035
式（２）において、Ｚは、スルホナートまたはハリドである、
で表わされる（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチル−シクロプロパン塩。
【請求項８】
式（２）において、Ｚが、スルホナートである、請求項７に記載の（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチル−シクロプロパン塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩（以下、ミルナシプラン塩酸塩）の製造方法に関するものである。本発明は、また前記ミルナシプラン塩酸塩の製造に有用な中間体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ミルナシプラン（ＩＵＰＡＣ  ＮＡＭＥ：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン）は、抗憂鬱剤として有用な化合物である（特許文献１）。特に、ミルナシプラン塩酸塩を含む製剤が抗憂鬱剤として有用に使われている。
【０００３】
前記特許文献１によると、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンから５段階の工程を経てミルナシプラン塩酸塩を製造する。詳細な反応工程を下記スキーム１に示す。
【０００４】
【化１】
2007023005.tif 000002
【０００５】
また、特許文献２には、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチル−シクロプロパンの製造方法が開示されている。詳細には、前記特許文献２に記載される製造方法は、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンをルイス酸の存在下でジエチルアミンと反応させて、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンを得る工程、得られた化合物をクロリン化剤（ｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔ、代表的には、ＳＯＣｌ２）と反応させて（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−クロロメチル−シクロプロパンを得る工程、得られた化合物をフタルイミド塩と反応させて（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチル−シクロプロパンを製造する工程で構成される。前記工程を通じて生成された（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチル−シクロプロパンは、アルキルアミンまたはヒドロキシアミンとの反応と、濃縮塩酸とのヒドロクロリン化（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎ）を通じて、最終的にミルナシプラン塩酸塩が得られる。ここで、具体的な反応工程を下記スキーム２に示す。
【０００６】
【化２】
2007023005.tif 000003
【０００７】
上記に加えて、特許文献３には、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンをフタルイミドと反応させて（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチルシクロプロパン酸を得る工程、得られた化合物をクロリン化剤及びジエチルアミドと順次反応させてアミド化する工程、得られた（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチルシクロプロパンをアルキルアミンまたはヒドロキシアミンとの反応と、濃縮塩酸とのヒドロクロリン化反応を通じて、最終的にミルナシプラン塩酸塩を得る方法が開示されている。ここで、詳細な反応工程を下記スキーム３に示す。
【０００８】
【化３】
2007023005.tif 000004
【特許文献１】特許第１４７７５４２号明細書
【特許文献２】特許第２９６４０４１号明細書
【特許文献３】特許第１８５４２０６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、前記特許文献１に開示される反応工程は、１−フェニル−２−アミノメチルシクロプロパンクロライドをジエチルアミンと反応させる工程の収率が非常に低いという問題点がある。詳細には、ジエチルアミン基を導入するため、１−フェニル−２−アミノメチルシクロプロパン酸の活性化によって生成された１−フェニル−２−アミノメチルシクロプロパンクロライドは、分子内環化反応により１−フェニル−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを形成・副生する。このような副反応により、反応収率が低下し、さらに目的化合物の精製が困難になる。さらに、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンから１−フェニル−２−アミノメチルシクロプロパン酸を製造する工程の収率も低く、実際の産業的な生産には適用しにくい物質（ＳＯＣｌ２またはＳＯＢｒ２）を使わなければならないという問題もある。上記問題に加えて、ミルナシプラン塩酸塩の合成工程が長く、全体的な収率が低いという短所もまた存在する。
【００１０】
また、前記特許文献２による方法は、アミン基を導入するためにフタルイミド基を使用している。これは、従来の方法と違い、分子内環化反応を通じたラクタム化合物の生成を防止するという長所があるものの、フタルイミド基をアミン基に変換する工程が困難であるという短所がある。詳細には、フタルイミド基をアミン基に変換する工程では、メタノールアミン水溶液及び／またはエチルアルコールアミンを使うが、これの除去は容易ではない。また、全体工程が５段階で構成されており、目的とするミルナシプラン塩酸塩の収率が低下してしまう。また、ヒドロキシル基をクロロ基（塩素原子）に変換させるために使われるクロリン化剤（例：ＳＯＣｌ２）は人体に有害であり、使用が好ましくない。
【００１１】
さらに、前記特許文献３による方法もまた、アミン基を導入するためにフタルイミド基を使用している。前述したように、フタルイミド基をアミン基に変換する工程は生成物の精製が困難であるため、生成物の純度が低下してしまう。また、クロリン化剤（または酸クロライド（ａｃｉｄ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ））として使われるチオニルクロライド（ＳＯＣｌ２）は、人体に有害であり、使用が好ましくない。
【００１２】
したがって、本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、ミルナシプラン塩酸塩を効率よく製造できる方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記目的は、下記式（３）：
【００１４】
【化４】
2007023005.tif 000005
【００１５】
で表わされる化合物をヘキサメチレンテトラアミンと反応させて、下記式（２）：
【００１６】
【化５】
2007023005.tif 000006
【００１７】
式（２）及び（３）において、Ｚは、スルホナート（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）またはハリド（ｈａｌｉｄｅ）である、
で表わされる（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチル−シクロプロパン塩を得、得られた化合物を塩酸で処理することにより下記式（１）：
【００１８】
【化６】
2007023005.tif 000007
【００１９】
のミルナシプラン塩酸塩を得る工程を有する、ミルナシプラン塩酸塩の製造方法によって達成される。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の方法によれば、短い簡単な合成工程を経てミルナシプラン及びミルナシプラン塩酸塩を効率的に製造することができる。また、ミルナシプラン及びミルナシプラン塩酸塩を経済的に、高い収率でかつ高い純度で製造することができる。さらに、本発明の製造方法では、人体に有毒な物質であるチオニルクロライドの使用を排除することができる。したがって、本発明の製造方法は、ミルナシプラン塩酸塩を製造するための作業環境を改善することができる。
【００２１】
本発明の製造方法はまた、フタルイミド塩ではなくヘキサメチレンテトラアミンを使ってミルナシプランの分子内にアミン基を導入するものであるが、本発明の方法によるように、ヘキサメチレンテトラアミンを使用すると、既存のフタルイミド塩を使用した場合に比べて、アミン基への転換を容易に行なうことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明は、鬱病治療剤として有用なミルナシプラン塩酸塩の製造方法に関するものであり、すなわち、下記式（３）：
【００２３】
【化７】
2007023005.tif 000008
【００２４】
で表わされる化合物をヘキサメチレンテトラアミン（以下、「ＨＭＴＡ」とも称する）と反応させて、下記式（２）：
【００２５】
【化８】
2007023005.tif 000009
【００２６】
式（２）及び（３）において、Ｚは、スルホナート（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）またはハリド（ｈａｌｉｄｅ）である、
で表わされる（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチル−シクロプロパン塩を得、得られた化合物を塩酸で処理することにより下記式（１）：
【００２７】
【化９】
2007023005.tif 000010
【００２８】
のミルナシプラン塩酸塩を得る工程を有する、ミルナシプラン塩酸塩の製造方法に関するものである。
【００２９】
以下、本発明の実施の形態を説明する。
【００３０】
本発明によるミルナシプラン塩酸塩の製造方法は、下記スキーム４に要約することができる。
【００３１】
【化１０】
2007023005.tif 000011
【００３２】
前記式（２）及び（３）ならびにスキーム４において、Ｚは、スルホナートまたはハリドであり、好ましくはスルホナートである。この際、Ｚがスルホナートである際のＺ−は、ＳＯ３−を有する基であれば特に制限されないが、例えば、メタンスルホナート（ＣＨ３ＳＯ３−）、ｐ−トルエンスルホナート（ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３−）、ベンゼンスルホナート（Ｃ６Ｈ５ＳＯ３−）、トリフルオロメタンスルホナート（ＣＦ３ＳＯ３−）またはニトロベンゼンスルホナート（２ＯＮＣ６Ｈ４ＳＯ３−）などが好ましく挙げられる。また、Ｚがハリド(halide)である場合には、Ｚがハロゲン原子であることが好ましく、この際のＺ−は、フッ素イオン（Ｆ−）、塩素イオン（Ｃｌ−）、臭素イオン（Ｂｒ−）またはヨウ素イオン（Ｉ−）である。
【００３３】
本発明の方法によれば、式（３）の化合物の分子内にアミン基を導入するのに、ヘキサメチレンテトラアミン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｍｉｎｅ：ＨＭＴＡ）が使用されている。このようにヘキサメチレンテトラアミンを使用することによって、従来使用されてきたフタルイミド塩を使用した場合に比べて、アミン基の導入をより容易に行なうことができる。上記式（３）で表わされる化合物は、穏やかな条件でヘキサメチレンテトラアミンと反応して、高い収率で式（２）で表わされる（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチル−シクロプロパン塩を得ることができる。この際、ヘキサメチレンテトラアミンの使用量は、式（３）の化合物中にアミン基を導入できる量であれば特に制限されないが、好ましくは、式（３）の化合物１モルに対して、１〜１．５モル、より好ましくは１〜１．２モルである。
【００３４】
上記反応は、有機溶媒の中で行なわれることが好ましい。この際使用可能な有機溶媒の例としては、特別に制限されず、当該分野で通常使用される有機溶媒が広く使用できる。例えば、クロロホルム、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、キシレンなどが有機溶媒として使用できる。前記反応の温度は、前記反応が進行する温度であれば特に制限されないが、０℃〜４０℃の範囲で遂行することが好ましい。本発明の好ましい実施態様によれば、ヘキサメチレンテトラアミンによる置換反応は、室温で約２４時間の撹拌によって高い収率で達成できる。このため、本発明の方法によると、式（２）の（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチル−シクロプロパン塩が高い収率で得られる。
【００３５】
次に、前記置換反応によって導入したヘキサメチレンテトラアンモニウムは、塩酸処理によってアミン基（−ＮＨ２）に変換されて、式（２）の化合物はミルナシプランを生成する。これと同時に、生成されたミルナシプランは、反応溶液の中に存在する余剰の塩酸と反応してミルナシプラン塩酸塩を生成する。すなわち、ヘキサメチレンテトラアンモニウム基のアミン基への変換（これによってミルナシプランが生成される）と生成されたミルナシプランと塩酸の結合による塩の形成は、一つの反応で同時に遂行されて、結果的にミルナシプラン塩酸塩が生成する。前記反応における塩酸の使用量は、特に制限されないが、上述したように、式（２）の化合物に対して過剰に存在することが好ましい。
【００３６】
前記反応は極性溶媒中で行なわれることが好ましい。この際使用できる極性溶媒としては、上記反応が進行できるものであれば特に制限されないが、例えば、炭素原子数１〜４のアルコール、及びこれらの無水物等が好ましく、通常、メタノール、エチルアルコール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、及びこれらの無水物などが使われる。環境親和性、作業環境などを考慮する時、無水エチルアルコールが特に好ましい。本発明の方法によると、前記反応が遂行される過程で、メタノールアミン水溶液及び／またはエチルアルコールアミンを全く使用しないため、目的化合物の精製工程が容易に遂行できる。精製工程は、特に制限されず、公知の精製方法が適用できるが、例えば、エーテルのような無極性溶媒の添加によるミルナシプラン塩酸塩の固体化（析出）と生成された固体の濾過による精製工程が使用できる。
【００３７】
本発明の方法において、式（３）の化合物の製造方法は特に制限されず公知の方法が使用できるが、好ましくは式（３）の化合物は、ａ）下記式（５）：
【００３８】
【化１１】
2007023005.tif 000012
【００３９】
で表わされる２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンをルイス酸の存在下でジエチルアミンと反応させて下記式（４）：
【００４０】
【化１２】
2007023005.tif 000013
【００４１】
で表わされる（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンを得る工程、及びｂ）前記式（４）の化合物を塩基の存在下でスルホニルハリド（ｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｈａｌｉｄｅ）と反応させる、または前記式（４）の化合物を塩基の存在下でスルホニルハリドと反応させた後、ハリドイオン（ｈａｌｉｄｅ  ｉｏｎ）による置換反応を行なうことによって得られる。
【００４２】
すなわち、上記場合における反応工程は、下記スキーム５に要約される。
【００４３】
【化１３】
2007023005.tif 000014
【００４４】
前記スキーム５において、Ｚ１はスルホナートであり、Ｚ２はハリド、好ましくはハロゲン原子である。すなわち、上記反応において、式（５）の２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンをルイス酸の存在下でジエチルアミンと反応させて式（４）の（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンを得た後、式（４）の化合物を塩基の存在下でスルホニルハリド（ｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｈａｌｉｄｅ）と反応させると、式（３）において、Ｚがスルホナートである式（３）の（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチル−シクロプロパン塩が得られる。また、式（５）の２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンをルイス酸の存在下でジエチルアミンと反応させて式（４）の（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンを得、式（４）の化合物を塩基の存在下でスルホニルハリドと反応させた後、ハリドイオン（ｈａｌｉｄｅ  ｉｏｎ）による置換反応を行なうと、式（３）において、Ｚがハリドである式（３）の（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチル−シクロプロパン塩が得られる。
【００４５】
前記スキーム５に示されるように、式（５）で表わされる２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、ルイス酸の存在下でジエチルアミンと反応させることによって、式（４）で表わされる（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンが得られる。この際、ルイス酸としては、特に制限されず、公知のルイス酸が使用できるが、好ましい例としては、塩化アルミニウムが挙げられる。なお、上記反応において、必要であれば、ルイス酸と錯体を形成する第３級アミンをさらに添加することができる。この際の反応の具体的な条件は、従来技術で言及した特許文献２（特許第２９６４０４１号明細書）に記載される条件と同様の条件が使用できる。また、上記反応は有機溶媒中で行なわれることが好ましいが、この際使用できる好ましい有機溶媒は、クロリン化された炭化水素（ｃｈｌｏｒｉｎａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）であり、その例としては、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌが挙げられる。また、前記式（５）で表わされる２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造は、従来の一般的な方法によって製造することができる。本発明の実施態様によれば、フェニルアセトニトリルをナトリウムアミド（ＮａＮＨ２）の存在下でエピクロロヒドリンと反応させた後、無機塩基及び塩酸で順次処理することによって、製造できる。
【００４６】
上記ａ）の反応で生成した式（４）の化合物は、スルホニルハリド（ｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｈａｌｉｄｅ）と反応させると、式（３）の化合物の中でＺがスルホナートである化合物（スキーム５中の、化合物３ａ）が生成する。前記反応は、塩基の存在下で行われ、塩基としては、特に制限されず、例えば、第３級アミンが好ましく使用される。この際使用可能な第３級アミンの例としては、特に制限されないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンなどが挙げられる。また、触媒量のピリジンをさらに追加して添加することができる。前記反応は有機溶媒中で行なわれることが好ましく、この際使用できる有機溶媒の例としては特別に制限されず、当該分野で通常使われる有機溶媒が広く使用できる。例えば、メチレンクロライド、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、キシレンなどが有機溶媒として使用できる。また、使用可能なスルホニルハリドの例としては、特に制限されないが、メタンスルホニルクロライド（簡単に、ＭｓＣｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（簡単に、ＴｓＣｌ）、ベンゼンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライド（簡単に、ＴｆＣｌ）または、ニトロベンゼンスルホニルクロライドなどが好ましく使用できる。スルホニルハリドと式（４）の化合物が反応して、式（３）の化合物の中でＺがスルホナートである化合物（スキーム５中の、化合物３ａ）が得られる。本発明の実施態様によれば、メタンスルホニルクロライドを使用する際に最も高い収率が達成できることが判明し、メタンスルホニルクロライドを使用することが特に好ましい。このようにして得られた化合物３ａは、本発明の方法に従って、ヘキサメチレンテトラアミンと反応することによって、式（２）でＺがスルホナートである（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチル−シクロプロパンスルホナート塩が得られる。一方、前記化合物３ａの生成は、式（４）の化合物に存在するヒドロキシ基をチオニルクロライド（ＳＯＣｌ２）を利用してクロライド基に変換して、これをヘキサメチレンテトラアミンと反応させることによって達成することもできる。しかしながら、このような反応は、上述したようにチオニルクロライド（ＳＯＣｌ２）が人体に有害であり、作業環境が悪化すると共に、収率が非常に低いため、チオニルクロライド（ＳＯＣｌ２）の使用はなるべく使用しないことが好ましい。
【００４７】
本発明の他の実施態様によれば、化合物３ａは、ハリドイオン（ｈａｌｉｄｅ  ｉｏｎ）との置換反応によって、式（３）の化合物の中でＺがハリドであるハリド化合物（スキーム５中の、化合物３ｂ）を得ることができる。この際、化合物３ａは、精製工程を経ないで、直ちにハリドイオンによる置換反応に適用することができる。または、化合物３ａを一旦精製した後、ハリドイオンとの置換反応に供してもよい。後者の場合の精製方法は特に制限されず、公知の精製方法が使用できる。また、ハリドイオン源としては、特に制限されないが、金属ハリドが好ましい。金属ハリドの例としては、アルカリ金属ハリドまたはアルカリ土類金属ハリドを挙げられる。ハリドイオンの例としては、フッ素イオン（Ｆ−）、ヨウ素イオン（Ｉ−）、臭素イオン（Ｂｒ−）、塩素イオン（Ｃｌ−）が好ましく挙げられるが、収率を考慮すると、ヨウ素イオン（Ｉ−）であることが好ましい。したがって、ＮａＩ、ＮａＢｒ、ＮａＣｌ、ＫＩ、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＣｕＩ２、ＭｇＩ２等がハリドイオン（ｈａｌｉｄｅ  ｉｏｎ）との置換反応に特に好ましく使用される。本発明の好ましい実施例によれば、ヨウ素イオン（Ｉ−）が一番高い収率を示す。ハロゲン原子のイオンによるスルホナート基の置換は、極性有機溶媒の存在下で行われることが好ましく、この際使用できる極性有機溶媒としては、特に制限されないが、例えば、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルが好ましく使用される。このようにして得られた化合物３ｂは、本発明の方法に従って、ヘキサメチレンテトラアミンと反応することによって、式（２）でＺがハリドである（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチル−シクロプロパンハリド塩が得られる。
【実施例】
【００４８】
以下、実施例を参照して本発明をより詳細に説明する。ただし、下記の実施例は本発明の理解のために提示するもので、本発明の範囲がこれら実施例によって限定されると解釈してはならない。
【００４９】
実施例１：２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造
以下の反応に従って、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンを製造した。
【００５０】
【化１４】
2007023005.tif 000015
【００５１】
すなわち、ナトリウムアミド４２．９ｇをベンゼン１９０ｍＬに懸濁させた後、ベンゼン９５ｍＬに溶解したフェニルアセトニトリル５８．６ｇを前記懸濁液に徐々に添加した。得られた反応溶液を室温で３時間撹拌した後、反応温度を０℃に冷却した。前記溶液にエピクロロヒドリン４１．６ｇをベンゼン９５ｍＬに溶かした溶液を徐々に添加した。その後、反応温度を室温にあげて５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、濃縮液にエチルアルコール９５ｍＬと１Ｎ−ＫＯＨ  ５０ｍＬを添加して還流撹拌した。反応混合物を０℃に冷却して１２Ｎ  ＨＣｌで酸性化（ｐＨ＝１）した。溶媒を加圧下で除去し、得られた濃縮液にエチルアセテート１０００ｍＬを添加して３０分間撹拌した後、沈殿物を濾過によって除去した。濾過した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して得られた溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝４：１）で精製することによって、目的化合物の２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン５０．４ｇを得た（収率：５８％）。このようにして得られた目的化合物のＮＭＲを以下に示す。
【００５２】
【化１５】
2007023005.tif 000016
【００５３】
実施例２：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンの製造
以下の反応に従って、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンを製造した。
【００５４】
【化１６】
2007023005.tif 000017
【００５５】
すなわち、実施例１に記載の方法と同様にして得られた２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン２６．６ｇをジクロロエタン２６６ｍＬに溶解させて、ＡｌＣｌ３  ２２．０ｇを追加した。反応温度を０℃に冷却して、１０分間撹拌した。同一温度で、ジエチルアミン３２．６ｍＬをジクロロエタン５０ｍＬに溶解させた溶液を前記混合額に徐々に添加した。反応温度を室温に上昇させた後、２時間撹拌した。前記溶液に、冷水１．０Ｌを添加して反応を終結させて、１０分間さらに撹拌した。有機層を水と食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、得られた溶液を減圧濃縮させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２：１）で精製することによって、目的化合物３１．９０ｇを得た（収率：８６％）。このようにして得られた目的化合物のＮＭＲを以下に示す。
【００５６】
【化１７】
2007023005.tif 000018
【００５７】
実施例３：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチルシクロプロパン−メタンスルホナート塩の製造
以下の反応に従って、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチルシクロプロパン−メタンスルホナート塩を製造した。
【００５８】
【化１８】
2007023005.tif 000019
【００５９】
すなわち、実施例２に記載の方法と同様にして得られた（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン１０．０ｇをメチレンクロライド３０ｍＬに溶解させて、得られた溶液を０℃に冷却させた。前記溶液に、トリエチルアミン６．７ｍＬと、メタンスルホニルクロライド３．２５ｍＬを順次に徐々に添加した。反応溶液を室温で３０分間撹拌して、水２０ｍＬを添加して反応を終結させた。有機層を収集した後、水２０ｍＬで３回洗浄した後に食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を加圧下で除去した。前記濃縮液にクロロホルム１００ｍＬとヘキサメチレンテトラアミン５．０４ｇを添加して、室温で２４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧濃縮してオイル状物を得て、ここにエチルアセテート２００ｍＬを添加して３時間撹拌した。生成された固体は濾過してエチルアセテートで洗浄後、乾燥して目的化合物１０．５０ｇを得た（収率：５６％）。このようにして得られた目的化合物のＮＭＲを以下に示す。
【００６０】
【化１９】
2007023005.tif 000020
【００６１】
実施例４：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチルシクロプロパン−ｐ−トルエンスルホナート塩の製造
以下の反応に従って、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチルシクロプロパン−ｐ−トルエンスルホナート塩を製造した。
【００６２】
【化２０】
2007023005.tif 000021
【００６３】
実施例３において、メタンスルホニルクロライドの代わりに同一当量のｐ−トルエンスルホニルクロライドを使うこと以外は、実施例３に記載したのと同様の方法に従って、反応を遂行して目的化合物を得た（収率：３８％）。このようにして得られた目的化合物のＮＭＲを以下に示す。
【００６４】
【化２１】
2007023005.tif 000022
【００６５】
実施例５：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチルシクロプロパンイオダイド塩の製造
以下の反応に従って、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチルシクロプロパンイオダイド塩を製造した。
【００６６】
【化２２】
2007023005.tif 000023
【００６７】
すなわち、実施例２に記載の方法と同様にして得られた（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン１０．０ｇをメチレンクロライド３０ｍＬに溶解させて、得られた溶液を０℃に冷却した。前記溶液に、トリエチルアミン６．７ｍＬを添加して５分間撹拌した。前記混合液にメタンスルホニルクロライド３．２５ｍＬを徐々に添加してさらに３０分間撹拌した。反応が終結した後、水で３回洗浄して食塩水で１回洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を加圧下で除去し、濃縮液をアセトン１００ｍＬに溶解した後、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）６．０６ｇを添加して２時間還流撹拌した。加圧下でアセトンを除去し、得られた濃縮液をクロロホルム１００ｍＬに溶解させた後、ヘキサメチレンテトラアミン５．０４ｇをクロロホルム３０ｍＬに溶解した溶液を前記溶液に徐々に添加して、室温で２４時間撹拌した。反応が完了するとクロロホルムを濃縮してオイル状物を得て、エチルアセテート２００ｍＬを添加した後、３時間撹拌した。生成された固体を濾過して目的化合物７．５ｇを得た（収率：４０％）。このようにして得られた目的化合物のＮＭＲを以下に示す。
【００６８】
【化２３】
2007023005.tif 000024
【００６９】
実施例６：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチルシクロプロパンブロマイド塩の製造
以下の反応に従って、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチルシクロプロパンブロマイド塩を製造した。
【００７０】
【化２４】
2007023005.tif 000025
【００７１】
実施例５において、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）の代わりに、同一当量の臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）を使うこと以外は、実施例５に記載したのと同様の方法に従って、目的化合物を得た（収率：３７％）。このようにして得られた目的化合物のＮＭＲを以下に示す。
【００７２】
【化２５】
2007023005.tif 000026
【００７３】
実施例７：ミルナシプラン塩酸塩の製造
以下の反応に従って、ミルナシプラン塩酸塩を製造した。
【００７４】
【化２６】
2007023005.tif 000027
【００７５】
すなわち、実施例３に記載の方法と同様にして得られた（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチルシクロプロパン−メタンスルホナート塩４．０ｇをエチルアルコール１０ｍＬに完全に溶解させた後、室温でＨＣｌ（ｇ）を流しながら２時間還流撹拌した。反応が終結した後、反応温度を０℃に冷却して３０分間さらに撹拌した。沈殿物を濾過して除去し、加圧下で溶媒を半分に濃縮して、ここにエーテル１０ｍＬを添加して固体を析出させた。得られた固体を濾過及び乾燥してミルナシプラン塩酸塩２．１３ｇを得た（収率：８８％）。このようにして得られた目的化合物の融点は、１６９〜１７２℃であり、また、当該目的化合物のＮＭＲを以下に示す。
【００７６】
【化２７】
2007023005.tif 000028
【００７７】
参考例１：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチルシクロプロパンクロライド塩の製造
以下の反応に従って、ミルナシプラン塩酸塩を製造した。
【００７８】
【化２８】
2007023005.tif 000029
【００７９】
すなわち、実施例２に記載の方法と同様にして得られた（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン６．３ｇをメチレンクロライド４１ｍＬに溶解させて、得られた溶液を０℃に冷却させた後、ＳＯＣｌ２  ２ｍＬをゆっくり添加した。反応溶液を１５分間室温で撹拌して、メチレンクロライド４１ｍＬで薄めた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を加圧下で除去した。濃縮液をクロロホルム７０ｍＬに溶解させて、ヘキサメチレンテトラアミン３．２１ｇを添加して、２４時間室温で撹拌した。反応が完了すると溶媒を加圧下で濃縮して、エチルアセテート１００ｍＬを添加して３時間撹拌した。生成された固体を濾過して乾燥して目的化合物２．８０ｇを得た（収率：２７％）。
【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明によるミルナシプラン塩酸塩の製造方法は次の効果が達成される。
【００８１】
第一に、ミルナシプラン塩酸塩が短い合成工程で簡単に効率よく製造できる。原料物質である式（５）の２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンから出発して、わずか３工程によってミルナシプラン塩酸塩を効率的に製造することができる。これにより、ミルナシプラン塩酸塩の経済的製造が可能になる。
【００８２】
第二に、本発明によるミルナシプラン塩酸塩の製造方法は、有毒性物質であるチオニルクロライドの使用を排除することができる。これにより、ミルナシプラン塩酸塩を製造するための作業環境が改善でき、さらに、穏やかな条件でミルナシプラン塩酸塩の製造が可能になる。
【００８３】
第三に、本発明によるミルナシプラン塩酸塩の製造方法は、フタルイミド塩ではなくヘキサメチレンテトラアミンを使用してミルナシプランの分子内にアミン基を導入する。ヘキサメチレンテトラアミンの使用は、アミン基をミルナシプランの分子内導入を容易にして、アミン基への変換とミルナシプラン塩酸塩の生成を同時に達成することができる。これにより、ミルナシプラン塩酸塩の製造工程が簡略化でき、ミルナシプラン塩酸塩の効率的製造が可能になる。