(57)【要約】【課題】医薬化合物の合成中間体として有用なフェニルテトラゾール誘導体（７）および（８）：2007320930.tif 000024を、安全かつ穏和な条件で、しかも低コストで製造することができる工業的な製造法を提供する。【解決手段】フェノール水酸基をＣ2-4低級アルカノイル基で保護することにより、また、化合物（７）から化合物（８）へのホルミル化反応において反応試薬と溶媒を兼ねてメタンスルホン酸を用いることにより、上記の課題を解決した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2007320930.tif 000014
の４−アミノフェノールをトリフルオロアセチル化反応に付して、式（２）：
【化２】
2007320930.tif 000015
の化合物を得、これを式（３）：
Ｒ−ＣＯＯＨ    （３）
（式中、ＲはＣ1-3アルキル基である）
で表されるカルボン酸、またはそのカルボキシ基における反応性誘導体を用いてアシル化反応に付して、式（４）：
【化３】
2007320930.tif 000016
（式中、Ｒは上記で定義したとおりである）
で表される化合物を得、これをトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素と反応させて、式（５）：
【化４】
2007320930.tif 000017
（式中、Ｒは上記で定義したとおりである）
で表される化合物を得、これをアジ化物と反応させて、式（６）：
【化５】
2007320930.tif 000018
（式中、Ｒは上記で定義したとおりである）
で表される化合物を得、これを加水分解して、式（７）：
【化６】
2007320930.tif 000019
の化合物を得、これをメタンスルホン酸中、ヘキサメチレンテトラミンと反応させた後、反応生成物を加水分解して、式（８）：
【化７】
2007320930.tif 000020
のフェニルテトラゾール誘導体を得ることを特徴とする、フェニルテトラゾール誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式（４）：
【化８】
2007320930.tif 000021
（式中、ＲはＣ1-3アルキル基である）
で表される化合物。
【請求項３】
一般式（５）：
【化９】
2007320930.tif 000022
（式中、ＲはＣ1-3アルキル基である）
で表される化合物。
【請求項４】
一般式（６）：
【化１０】
2007320930.tif 000023
（式中、ＲはＣ1-3アルキル基である）
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化合物を製造するための中間体として有用なフェニルテトラゾール誘導体の新規な製造法、およびその製造法における新規な中間体化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
式（７）：
【化１】
2007320930.tif 000002
およびそのホルミル体である式（８）：
【化２】
2007320930.tif 000003
のフェニルテトラゾール誘導体は、例えばタキキニン拮抗作用を有する医薬化合物を製造するための中間体として、特表平１０−５１９９７３号公報（特許文献１）および特開２００４−２８５０３８号公報（特許文献２）に報告されている。
また、診断的撮像に有用な放射標識化ニューロキニン−１受容体拮抗薬を製造するための中間体としても、特表２００２−５２５３２５号公報（特許文献３）に報告されている。
【０００３】
さらに、フェノール水酸基をメチル基で保護して上記の化合物（７）を製造する方法が特表２００３−５２２７３９号公報(特許文献４）に記載されており、フェノール水酸基をベンジル基で保護した製造法が特表平１１−５０２８１０号公報（特許文献５）および特許文献３にそれぞれ記載されている。
【０００４】
メチル基でフェノール水酸基を保護した場合、特許文献４によると、脱保護するためには臭化水素酸−酢酸中、100℃で48時間を要する。しかしながら、一般にテトラゾール化合物は熱に対して不安定であるので、このような高温での長時間処理は好ましくない。
一方、フェノール水酸基をベンジル基で保護した場合、大気圧下もしくは加圧下に室温で接触還元するという穏和な条件で脱保護できるが（特許文献４および５参照）、この場合には特殊な装置が必要となる。その上、保護基は廃棄される部分であるため、目的物に対する保護基の分子量の比率は小さい方が経済的、環境負荷的に優れているという観点からすると、ベンジル基はアトムエコノミーが劣り、工業的製造法における保護基としては適切でない。
【０００５】
さらに、式（７）の化合物から式（８）のフェニルテトラゾール誘導体へのホルミル化反応において、特許文献４および５では、反応試薬と溶媒を兼ねてトリフルオロ酢酸が用いられ、特許文献４では70℃で48時間、特許文献５では100℃で16時間を要している。
一方、特開２００５−１５４４２０号公報（特許文献６）および国際公開ＷＯ２００５／０１２２６７号（特許文献７）では、フェノール水酸基がアルキル基で保護された化合物を用い、式（７）の化合物から式（８）のフェニルテトラゾール誘導体を得る工程において、メタンスルホン酸とトリフルオロメタンスルホン酸の混合溶媒を用い、100℃で2時間、反応が行われている。しかしながら、この反応では、取扱いに注意を要するトリフルオロメタンスルホン酸が用いられており、工業的な合成法としては好ましくない。
【特許文献１】特表平１０−５１９９７３号公報
【特許文献２】特開２００４−２８５０３８号公報
【特許文献３】特表２００２−５２５３２５号公報
【特許文献４】特表２００３−５２２７３９号公報
【特許文献５】特表平１１−５０２８１０号公報
【特許文献６】特開２００５−１５４４２０号公報
【特許文献７】国際公開ＷＯ２００５／０１２２６７号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、医薬化合物を製造するための中間体として有用なフェニルテトラゾール誘導体（７）および（８）を、安全かつ穏和な条件で、しかも低コストで製造することができる工業的な製造法を提供することを課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記の課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、出発化合物（２）のフェノール水酸基をＣ2-4低級アルカノイル基で保護することにより、また、式（７）の化合物から式（８）のフェニルテトラゾール誘導体へのホルミル化反応の反応試薬と溶媒を兼ねてメタンスルホン酸を用いることにより、上記の課題を解決できることを見出して、本発明を完成した。
【０００８】
かくして、本発明によれば、次の製造方法が提供される。
工程（ａ）：式（１）：
【化３】
2007320930.tif 000004
の４−アミノフェノールをトリフルオロアセチル化反応に付して、式（２）：
【化４】
2007320930.tif 000005
の化合物を得、
【０００９】
工程（ｂ）：上記の化合物（２）を式（３）：
Ｒ−ＣＯＯＨ    （３）
（式中、ＲはＣ1-3アルキル基である）
で表されるカルボン酸、またはそのカルボキシ基における反応性誘導体を用いてアシル化反応に付して、式（４）：
【化５】
2007320930.tif 000006
（式中、Ｒは上記で定義したとおりである）
で表される化合物を得、
【００１０】
工程（ｃ）：上記の化合物（４）をトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素と反応させて、式（５）：
【化６】
2007320930.tif 000007
（式中、Ｒは上記で定義したとおりである）
で表される化合物を得、
【００１１】
工程（ｄ）：上記の化合物（５）をアジ化物と反応させて、式（６）：
【化７】
2007320930.tif 000008
（式中、Ｒは上記で定義したとおりである）
で表される化合物を得、
【００１２】
工程（ｅ）：上記の化合物（６）を加水分解して、式（７）：
【化８】
2007320930.tif 000009
の化合物を得、
【００１３】
工程（ｆ）：上記の化合物（７）をメタンスルホン酸中、ヘキサメチレンテトラミンと反応させた後、反応生成物を加水分解して、式（８）：
【化９】
2007320930.tif 000010
のフェニルテトラゾール誘導体を製造する方法。
【００１４】
また、本発明によれば、
一般式（４）：
【化１０】
2007320930.tif 000011
（式中、ＲはＣ1-3アルキル基である）
で表される化合物、
一般式（５）：
【化１１】
2007320930.tif 000012
（式中、ＲはＣ1-3アルキル基である）
で表される化合物、および一般式（６）：
【化１２】
2007320930.tif 000013
（式中、ＲはＣ1-3アルキル基である）
で表される化合物が提供される。
【００１５】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明で用いられる「Ｃ1-3アルキル基」の語は、炭素数１〜３の直鎖または分枝のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられ、中でもメチル基が特に好ましい。
【００１６】
以下、各工程について説明する。
工程（ａ）：
この工程は、４−アミノフェノール（１）をトリフルオロアセチル化反応に付して、化合物（２）を得ることからなる。
この工程におけるトリフルオロアセチル化反応は、４−アミノフェノールをトリフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸無水物等のトリフルオロアセチル化試薬と反応させることにより行われる。
この反応は、塩基の存在下または非存在下に行われ、塩基としては、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基または炭酸カリウムなどの無機塩基が挙げられる。
【００１７】
この反応で、トリフルオロ酢酸が用いられる場合には、通常、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、１，１‘−カルボニルジイミダゾール等の脱水縮合剤の存在下に反応が行われる。
【００１８】
反応溶媒は、特に限定されず、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、酢酸エチル、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさないその他の有機溶媒が用いられる。
反応温度は特に限定されず、冷却〜加熱下で反応が行われる。
【００１９】
なお、トリフルオロ酢酸無水物がトリフルオロアセチル化試薬として用いられる場合には、脱水縮合剤を用いなくてもよい。この場合、反応溶媒および反応温度等の反応条件は、上記と同じである。
上記のトリフルオロアセチル化反応では、４−アミノフェノールの水酸基を保護する必要がないので、４−アミノフェノールおよびトリフルオロアセチル化試薬を等モル使用するのが好ましい。
【００２０】
工程（ｂ）：
この工程は、化合物（２）を、カルボン酸（３）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体を用いてアシル化反応に付して、化合物（４）を得ることからなる。
カルボン酸（３）のカルボキシ基における反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物（例えば、酸クロライド、酸ブロマイド等）、酸無水物（対称型酸無水物および混合酸無水物等）が挙げられ、中でも酸無水物が特に好ましい。
【００２１】
この反応は、塩基の存在下または非存在下に行われ、塩基としては、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基または炭酸カリウムなどの無機塩基が挙げられる。
反応溶媒は、特に限定されず、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、酢酸エチル、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさないその他の有機溶媒が用いられる。
さらに、カルボキシ基における反応性誘導体として酸無水物が用いられる場合には、該酸無水物を溶媒として用いることもできる。
【００２２】
また、遊離のカルボン酸（３）が用いられる場合には、通常、前記のような脱水縮合剤の存在下に反応が行われる。
反応温度は特に限定されず、冷却〜加熱下で反応が行われる。
上記の工程（ａ）および（ｂ）において、工程（ａ）で得られる化合物（２）を単離して工程（ｂ）の反応に付してもよいし、化合物（２）を単離しないで次の工程（ｂ）の反応を行ってもよい。
【００２３】
工程（ｃ）：
この工程は、化合物（４）をトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素と反応させて、化合物（５）を得ることからなる。
この反応の溶媒は特に限定されず、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、または反応に悪影響を及ぼさないその他の有機溶媒を用いることができる。
反応温度は特に限定されず、室温〜加熱下で反応が行われる。
【００２４】
工程（ｄ）：
この工程は、化合物（５）をアジ化物と反応させて、化合物（６）を得ることからなる。
該アジ化物としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属のアジ化物、または、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属のアジ化物が挙げられ、それらの中でもアルカリ金属のアジ化物が好ましく、アジ化ナトリウムが特に好ましい。
【００２５】
この反応の溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン、アルコール（例えば、メタノール、エタノール等）、それらの混合物、およびこの反応に悪影響を及ぼさないその他の有機溶媒が挙げられる。
反応温度は特に限定されず、冷却〜加熱下で反応が行われる。
工程（ｃ）および（ｄ）の反応において、工程（ｃ）で得られる化合物（５）を単離して工程（ｄ）の反応に付してもよいし、化合物（５）を単離しないで次の工程（ｄ）の反応を行ってもよい。
【００２６】
工程（ｅ）：
この工程は、化合物（６）を加水分解して化合物（７）を得ることからなる。
加水分解反応は、ルイス酸などの酸の存在下に行うのが好ましい。
【００２７】
酸としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素等）が挙げられ、それらの中でも無機酸が好ましく、硫酸が特に好ましい。
この反応の溶媒は特に限定されず、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール等）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、それらの混合物、または反応に悪影響を及ぼさないその他の有機溶媒を用いることができ、中でもメタノールとトルエンの混合溶媒が特に好ましい。
反応温度は特に限定されず、室温〜加熱下で反応が行われる。
工程（ｄ）および（ｅ）の反応において、工程（ｄ）で得られる化合物（６）を単離して工程（ｅ）の反応に付してもよいし、化合物（６）を単離しないで次の工程（ｅ）の反応を行ってもよい。
【００２８】
工程（ｆ）：
この工程は、化合物（７）をメタンスルホン酸中、ヘキサメチレンテトラミンと反応させた後、反応生成物を加水分解して、フェニルテトラゾール誘導体（８）を得ることからなる。
この反応は、化合物（７）とヘキサメチレンテトラミンをメタンスルホン酸中で加熱した後、水を加えて反応生成物を加水分解することにより行われる。
さらに、上記の加水分解を行う際に、反応混合物に酸（好ましくは、酢酸）を加えると、反応系から反応生成物を取り出しやすくなり好ましい。
【００２９】
上記の各工程で得られる化合物は、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などの慣用の方法で反応混合物から分離し、精製することができる。
【発明の効果】
【００３０】
本発明によれば、フェノール水酸基を低級アルカノイル基で保護することにより、例えばフェノール水酸基をアセチル基で保護した場合には、硫酸の存在下にメタノール中、約50℃で４時間という穏和な条件で脱保護することができる。また、化合物（７）から化合物（８）へのホルミル化反応で反応試薬と溶媒を兼ねてメタンスルホン酸を用いることにより、約90℃で５時間という短時間で反応を行うことができる。
したがって、本発明は、医薬化合物の製造用中間体として有用なフェニルテトラゾール誘導体（８）の工業的な製造法として優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
以下の実施例において、
融点は、柳本製作所  MICRO MELTING POINT APPARATUSを用い、
NMRは、JEOL（日本電子）AL-400を用い、
IRは、堀場  FT-720（ATR法）を用い、
MASS（MS)は、島津  GCMS-QP5050A（DI/EI法）
を用いて測定した。
【００３２】
実施例１
（１）Ｎ−（４−アセトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド
１５００ｍＬフラスコに４−アミノフェノール４０．０ｇ（３６７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ１６０．０ｍＬを入れた後、ＴＨＦ４０．０ｍＬで希釈した無水トリフルオロ酢酸７７．１ｇ（３６７ｍｍｏｌ）を２０℃〜５０℃で滴下し、約２０℃で２時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン７４．３ｇ（７３４ｍｍｏｌ）および無水酢酸６５．６ｇ（６４３ｍｍｏｌ）を２０℃〜４０℃で加え、約２５℃で２．５時間撹拌した後、水６００．０ｍＬを加えた。約１０℃に冷却した後、析出した結晶をろ取し、結晶を混合溶媒（ＴＨＦ３０．０ｍＬおよび水９０．０ｍＬ）で洗浄した。減圧下に乾燥して、Ｎ−（４−アセトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド８６．５ｇ（収率９５．４％）を淡桃色の固体として得た。
融点：１５７．０−１５８．０℃
ＩＲ（ｃｍ-1）：３３２１，１７５７，１７０３，１５５６，１５０８，１１４７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ= ２．２５（ｓ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ，２Ｈ），１１．２９（ｂｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ/ｚ：２４７（Ｍ+）
【００３３】
（２）１−（４−アセトキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール
３００ｍＬフラスコにＮ−（４−アセトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド１０．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）、トルエン４０．０ｍＬ、トリフェニルホスフィン１７．０ｇ（６５ｍｍｏｌ）および四塩化炭素９．３ｇ（６１ｍｍｏｌ）を入れ、約７０℃で４時間撹拌した。反応終了後、約３０℃に冷却し、ヘプタン１００．０ｍＬを加え、析出物をろ別し、混合溶媒（ヘプタン２２．０ｍＬおよびトルエン１０．０ｍＬ）で洗浄した。母液と洗浄液を合わせ、約３０ｍＬまで減圧濃縮した。２００ｍＬフラスコにトルエン６３．９ｍＬ、アジ化ナトリウム２．９ｇ（４４ｍｍｏｌ）、水０．１ｇ（８ｍｍｏｌ）、上記の濃縮液および酢酸０．２ｇ（４ｍｍｏｌ）の順に入れ、約２５℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を１．６％炭酸水素ナトリウム水溶液３９．４ｍＬおよび２０％食塩水（３１．５ｍＬ×２）で洗浄し、約３０ｍＬまで減圧濃縮した。濃縮液にヘプタン７８．７ｍＬを加え、析出した結晶をろ取し、結晶を混合溶媒（ヘプタン２３．６ｍＬおよびトルエン５．９ｍＬ）で洗浄した。減圧下に乾燥して、１−（４−アセトキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール９．２ｇ（収率８５．３％）を白色の固体として得た。
融点：７７．６−７８．２℃
ＩＲ（ｃｍ-1）：１７５１，１５０８，１１５１
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ= ２．３７（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ ＝ ９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ/ｚ：２７２（Ｍ+）
【００３４】
（３）１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール
１００ｍＬフラスコに１−（４−アセトキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール９．０ｇ（３３ｍｍｏｌ）、メタノール２７．０ｍＬ、トルエン９．０ｍＬおよび硫酸０．３ｇ（３ｍｍｏｌ）を入れ、約５０℃で４時間撹拌した。反応混合物をトルエン１８．０ｍＬおよび２０％食塩水２８．８ｍＬで抽出した。水層を分離し、トルエン２７．０ｍＬで再抽出した。有機相を合わせ、２０％食塩水２８．８ｍＬで洗浄した。約６５ｍＬまで減圧濃縮した後、ヘプタン９０．０ｍＬを加え、約５℃に冷却した。析出した結晶をろ取し、結晶を混合溶媒（ヘプタン２３．０ｍＬおよびトルエン４．０ｍＬ）で洗浄した。減圧下に乾燥して、１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール６．２ｇ（収率８０．８％）を白色の固体として得た。
融点：１１１．０−１１２．０℃
ＩＲ（ｃｍ-1）：３２７１，１７３９，１５１４，１１５９
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ= ６．０４（ｂｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ/ｚ：２３０（Ｍ+）
【００３５】
（４）２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド
１００ｍＬフラスコにメタンスルホン酸３０．０ｍＬ、ヘキサメチレンテトラミン９．９ｇ（７０ｍｍｏｌ）および１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール６．０ｇ（２６ｍｍｏｌ）を入れて、約９０℃で５時間撹拌した後、酢酸１８．０ｍＬを加えた。水４０．０ｍＬ中に反応液を滴下した後、２５％水酸化ナトリウム水溶液３９．２ｍＬを加えた。析出した結晶をろ取し、結晶を水４８．０ｍＬおよび混合溶媒（メタノール７．２ｍＬおよび水１６．８ｍＬ）で順次洗浄した。減圧下に乾燥して、２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド５．３ｇ（収率７８．８％）を淡黄色の結晶として得た。
融点：１１３．８−１１４．８℃
ＩＲ（ｃｍ-1）：３０２４，１７３９，１６６０，１４９１，１１５１
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ=７．２５（ｄ，Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ ＝ ９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，Ｊ ＝ ２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），１１．３９（ｂｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ/ｚ：２５８（Ｍ+）
【００３６】
実施例２
（１）Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド
５０ｍＬフラスコに４−アミノフェノール２．０ｇ（１８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５．０ｍＬおよび無水トリフルオロ酢酸３．９ｇ（１８ｍｍｏｌ）を入れ、約２５℃で１時間撹拌した後、水３０．０ｍＬを加えた。約１０℃に冷却した後、析出した結晶をろ取した。減圧下に乾燥して、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド３．１ｇ（収率８２．２％）を淡青色の固体として得た。
融点：１７１．５−１７２．０℃
ＩＲ（ｃｍ-1）：３３１３，１６８９，１５５４，１５１４，１１５３
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ= ６．７６（ｄ，Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．４８（ｂｓ，１Ｈ），１０．９６（ｂｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ/ｚ：２０５（Ｍ+）
【００３７】
（２）Ｎ−（４−アセトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド
３０ｍＬフラスコにＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド５００．０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、ピリジン１．０ｍＬおよび無水酢酸２７０．０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を入れ、約２５℃で３．５時間撹拌した。反応終了後、水３．０ｍＬを加えた。析出した結晶をろ取し、減圧下に乾燥して、Ｎ−（４−アセトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド４８０．０ｍｇ（収率８０．０％）を淡桃色の固体として得た。
ＩＲ（ｃｍ-1）：３３２１，１７５７，１７０３，１５５６，１５０８，１１４７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ= ２．２５（ｓ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ，２Ｈ），１１．２９（ｂｓ，１Ｈ）
【００３８】
（３）Ｎ−（４−アセトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルクロライド
２００ｍＬフラスコにＮ−（４−アセトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド１０．０ｇ（４１ｍｍｏｌ）、トルエン４０．０ｍＬ、トリフェニルホスフィン１５．９ｇ（６１ｍｍｏｌ）および四塩化炭素１３．７ｇ（８９ｍｍｏｌ）を入れ、約７０℃で５時間撹拌した。反応終了後、ヘプタン１００．０ｍＬを加え、析出物をろ別し、混合溶媒（ヘプタン９．９ｍＬおよびトルエン２１．６ｍＬ）で洗浄した。母液と洗浄液を合わせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（乾燥シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン ＝ １：２０）で精製して、Ｎ−（４−アセトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルクロライド１０．１ｇ（収率９４．０％）を黄白色の固体として得た。
融点：４０．４−４０．８℃
ＩＲ（ｃｍ-1）：１７６１，１７０３，１５００，１１５３，９３９
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ= ２．３２（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ ｍ/ｚ：２６５（Ｍ+）
【００３９】
（４）１−（４−アセトキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール
５０ｍＬフラスコにアジ化ナトリウム０．６ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ８ｍＬおよびＮ−（４−アセトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルクロライド１．６ｇ（６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液８ｍＬを順に入れ、約２５℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、水８ｍＬを加え、酢酸エチル（１６ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機相を２０％食塩水１６ｍＬで洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン ＝ １：８）で精製して、１−（４−アセトキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール１．４ｇ（収率８６．６％）を白色の固体として得た。
融点：７７．６−７８．２℃
ＩＲ（ｃｍ-1）：１７５１，１５０８，１１５１
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ= ２．３７（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ ＝ ９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ/ｚ：２７２（Ｍ+）
【００４０】
（５）１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール
上記で得られた１−（４−アセトキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾールを用いて、実施例１（３）と同様に処理して、標記の化合物を得た。
【００４１】
（６）２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド
上記で得られた１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾールを用いて、実施例１（４）と同様に処理して、標記の化合物を得た。
【００４２】
実施例３
（１）Ｎ−（４−アセトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド
４−アミノフェノールを用いて、実施例１（１）と同様に処理して、標記の化合物を得た。
【００４３】
（２）Ｎ−（４−アセトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルクロライド
上記で得られたＮ−（４−アセトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミドを用いて、実施例２（３）と同様に処理して、標記の化合物を得た。
【００４４】
（３）１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール
５０ｍＬフラスコにアジ化ナトリウム０．５１ｇ（８ｍｍｏｌ）およびメタノール６ｍＬを入れて、約５℃まで冷却した。そこに、ＴＨＦ２ｍＬに溶解したＮ−（４−アセトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルクロライド２．０ｇ（８ｍｍｏｌ）を加え、約１０℃で１時間撹拌した。次に、反応液に、約１０℃で５％亜硝酸ナトリウム水溶液１ｍＬおよび濃硫酸０．７６ｇ（８ｍｍｏｌ）を加え1時間撹拌した後、約５０℃で２時間撹拌した。反応終了後、水５ｍＬおよび酢酸エチル８ｍＬを加え抽出した。水層に酢酸エチル８ｍＬを加えて再抽出し、有機層を合わせ１０％食塩水４ｍＬで洗浄した。洗浄した有機層を約６ｍＬまで減圧濃縮した後、トルエン２０ｍＬを加え約８ｍＬまで減圧濃縮した。濃縮液にヘプタン１０ｍＬを加え、約５℃まで冷却した後、析出した結晶をろ取し、結晶を混合溶媒（トルエン１．２ｍＬおよびヘプタン４ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール１．５７ｇ（９０．８％）を白色固体として得た。
融点：１１１．０−１１２．０℃
ＩＲ（ｃｍ-1）：３２７１，１７３９，１５１４，１１５９
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ= ６．０４（ｂｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ，２Ｈ）
【００４５】
（４）２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド
上記で得られた１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾールを用いて、実施例１（４）と同様に処理して、標記の化合物を得た。