(57)【要約】【課題】骨粗鬆症治療用EP4受容体選択的アゴニストの提供。【解決手段】本発明は式Ｉ(式中、R2、X、Z及びQは明細書に記載のとおりである)で示されるEP4受容体選択的プロスタグランジンアゴニスト類に関連する。本発明はまたそれらの化合物を含有する製剤組成物に関連する。本発明はまた、哺乳動物の低骨量を呈する状態特に骨粗鬆症、虚弱症、骨粗鬆症性骨折、骨欠損、小児突発性骨量減少、歯槽骨の骨量減少、下顎骨の骨量減少、骨折、骨切り、歯周炎に伴う骨量減少、又はプロテーゼの迷入を治療するための、それらの化合物の投与を含む方法に関連する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（I）：
【化１】
2007197467.tif 000173
｛式中、
破線は単結合であるか又は結合ではなく;
Xは-CH2-又はOである;
Zは-(CH2)3-、チエニル、チアゾリル又はフェニルである(ただしXがOならばZはフェニルである);
Qはカルボキシル、(C1-C4)アルコキシカルボニル又はテトラゾリルである;
R2は-Ar又は-Ar1-V-Ar2である;
Vは単結合、-O-、-OCH2-又は-CH2O-である;
Arは、酸素、硫黄又は窒素から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を随意に有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和5〜8員環、もしくは酸素、硫黄又は窒素から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ随意に有する2個の独立した部分飽和、完全飽和又は完全不飽和5〜6員縮合環からなる二環式環であり、該部分飽和環又は完全飽和環もしくは二環式環は随意に、炭素上に置換した1又は2個のオキソ基を、もしくは硫黄上に置換した1又は2個のオキソ基を、有する;また
Ar1とAr2は各々独立に、酸素、硫黄又は窒素から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を随意に有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和5〜8員環であり、該部分飽和環又は完全飽和環は随意に、炭素上に置換した1又は2個のオキソ基を、もしくは硫黄上に置換した1又は2個のオキソ基を、有する;
該Ar部分は随意に、該部分が単環式である場合には1環上の炭素又は窒素上に、もしくは該部分が二環式である場合には1環又は両環上の炭素又は窒素上に、各環あたり3個までの置換基を有するが、該置換基は各々独立にヒドロキシル、ハロ、カルボキシル、(C1-C7)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルキル、(C2-C7)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルカノイル、ホルミル、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイル(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルカノイルアミノ、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ又はモノ-N-、ジ-N,N-、ジ-N,N’-又はトリ-N,N,N’-(C1-C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1-C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル及びモノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノスルフィニル基より選択され、またArの定義における該アルキル及びアルコキシ置換基は随意に炭素上に3個までのフルオロ基を置換基として有する;
該Ar1及びAr2部分は各々独立に随意に、炭素又は窒素上に3個までの置換基を有するが、該置換基は各々独立にヒドロキシル、ハロ、カルボキシル、(C1-C7)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルキル、(C2-C7)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルカノイル、ホルミル、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイル(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルカノイルアミノ、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ又はモノ-N-、ジ-N,N-、ジ-N,N’-又はトリ-N,N,N’-(C1-C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1-C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル及びモノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノスルフィニル基より選択され、またAr1及びAr2の定義における該アルキル及びアルコキシ置換基は随意に炭素上に3個までのフルオロ基を置換基として有する;
ただし、(a) Xが-CH2-でありかつZが-(CH2)3-である場合には、R2はチエニル、フェニル又は[クロロ、フルオロ、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル又は(C1-C4)アルキルを置換基とする]単置換フェニル基ではないものとし; また(b) Xが-CH2-であり、Zが-(CH2)3-であり、かつQがカルボキシル又は(C1-C4)アルコキシカルボニル基である場合には、R2は次のものではないものとする: (i) (C5-C7)シクロアルキル基又は(ii) 各々随意に単置換体又は二置換体でもよいフェニル、チエニル又はフリル基であって、その1個又は2個の置換基が、後者の場合には各々独立に、ハロゲン原子、1個又は複数個のハロゲン原子で置換されてもよい1〜3個の炭素原子を有するアルキル基、及び1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基より選択されるフェニル、チエニル又はフリル基。｝
で示される化合物、該化合物の製薬上許容しうる塩、又は該化合物又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物。
【請求項２】
以下の式（Ia）：
【化２】
2007197467.tif 000174
｛式中、
Xは-CH2-であり、Zは-(CH2)3-、
【化３】
2007197467.tif 000175
であり、またR2はArである、ここで該Arは、酸素、硫黄又は窒素から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を随意に有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和5〜8員環、もしくは酸素、硫黄又は窒素から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ随意に有する2個の独立した部分飽和、完全飽和又は完全不飽和5〜6員縮合環からなる二環式環であり、該部分飽和環又は完全飽和環もしくは二環式環は随意に、炭素上に置換した1又は2個のオキソ基を、もしくは硫黄上に置換した1又は2個のオキソ基を、有する;
ここで該Ar部分は随意に、該部分が単環式である場合には1環上の炭素又は窒素上に、もしくは該部分が二環式である場合には1環又は両環上の炭素又は窒素上に、各環あたり3個までの置換基を有し、該置換基は各々独立にヒドロキシル、ハロ、カルボキシル、(C1-C7)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルキル、(C2-C7)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルカノイル、ホルミル、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイル(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルカノイルアミノ、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ又はモノ-N-、ジ-N,N-、ジ-N,N’-又はトリ-N,N,N’-(C1-C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1-C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル及びモノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノスルフィニル基より選択され、またArの定義における該アルキル及びアルコキシ置換基は随意に炭素上に3個までのフルオロ基を置換基として有する。｝
で示される化合物、該化合物の製薬上許容しうる塩、又は該化合物又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物。
【請求項３】
Arが随意に置換基として1個又は2個の(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はシアノ基を有するシクロヘキシル、1,3-ベンゾジオキソリル、チエニル、ナフチル又はフェニル基であり、Arの定義における該アルキル及びアルコキシ置換基が随意に3個までのフルオロ基を置換基として有する請求項2の化合物、該化合物の製薬上許容しうる塩、又は該化合物又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物。
【請求項４】
破線が結合ではなく、Qがカルボキシル基又は(C1-C4)アルコキシカルボニル基であり、またZが
【化４】
2007197467.tif 000176
である請求項3の化合物、該化合物の製薬上許容しうる塩、又は該化合物又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物。
【請求項５】
Qがカルボキシル基であり、またArが随意に置換基として1個の(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はシアノ基を有するフェニル基であり、Arの定義における該アルキル及びアルコキシ置換基が随意に3個までのフルオロ基を置換基として有する請求項4の化合物、該化合物の製薬上許容しうる塩、又は該化合物又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物。
【請求項６】
Arがm-トリフルオロメチルフェニル基である請求項5の化合物、該化合物の製薬上許容しうる塩、又は該化合物又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物。
【請求項７】
Arがm-クロロフェニル基である請求項5の化合物、該化合物の製薬上許容しうる塩、又は該化合物又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物。
【請求項８】
Arがm-トリフルオロメトキシフェニル基である請求項5の化合物、該化合物の製薬上許容しうる塩、又は該化合物又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物。
【請求項９】
5-(3-(2S-(3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸; 5-(3-(2S-(3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸; 及び5-(3-(2S-(4-(3-クロロ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸より選択される化合物。
【請求項１０】
Xが-CH2-であり、Zが-(CH2)3-であり、Qがカルボキシル基又は(C1-C4)アルコキシカルボニル基であり、またArが置換基として独立に1〜3個のシアノ基、1〜3個のフルオロ基で置換した(C1-C7)アルコキシ基、又は(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル基を有するフェニル基である請求項2の化合物、該化合物の製薬上許容しうる塩、又は該化合物又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物。
【請求項１１】
破線が結合ではなくであり、Qがカルボキシル基又は(C1-C4)アルコキシカルボニル基であり、またZが
【化５】
2007197467.tif 000177
である請求項3の化合物、該化合物の製薬上許容しうる塩、又は該化合物又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物。
【請求項１２】
Qがカルボキシル基であり、またArが随意に置換基として1個の(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はシアノ基を有するフェニル基であり、Arの定義における該アルキル及びアルコキシ置換基が随意に3個までのフルオロ基を置換基として有する請求項11の化合物、該化合物の製薬上許容しうる塩、又は該化合物又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、脊椎動物特に人間を含む哺乳動物の骨量減少の予防、骨量の回復又は増進、並びに低骨量及び/又は骨欠損を呈する状態の治療を含む骨折治癒の増進に有効な、EP4受容体選択的プロスタグランジンアゴニスト、該プロスタグランジンアゴニストを含む組み合わせ、方法、キット及び製剤組成物に関連する。
【背景技術】
【０００２】
骨粗鬆症は低骨量と骨組織の劣化を特徴とし結果的に骨が脆くなり骨折し易くなる全身性骨格疾患である。米国の骨粗鬆症患者は2,500万人余りにのぼり毎年130万人余りが骨折に見舞われる。骨折の内訳は脊椎50万件、大腿骨頚部25万件、手首24万件などである。大腿骨頚部骨折は骨粗鬆症の最も深刻な帰結であり、5〜20%の患者が1年以内に死亡し、生存者も50%余りが無能力化する。
【０００３】
骨粗鬆症の発症リスクが最も高いのは高齢者であり、従って社会の高齢化と共にこの問題はますます大きくなると見込まれる。全世界の骨折事故は向こう60年で3倍も増加すると予想されており、またある調査では2050年の大腿骨頚部骨折事故は全世界で450万件に達すると試算されている。
骨粗鬆症の発症リスクは女性のほうが男性よりも高い。女性は閉経後5年間で骨量減少が急加速する。他に喫煙、酒の多飲、運動不足がちな生活様式、低カルシウム摂取量などのリスク因子がある。
【０００４】
骨粗鬆症の治療には目下、2種類の薬物療法がある。第1は骨組織の吸収を減らす骨吸収抑制薬の使用である。
【０００５】
骨吸収抑制薬の一例はエストロゲンである。エストロゲンは骨折を減少させることが知られている。またBlack et al. (EP 0605193A1)の報告によればエストロゲンは、特に経口摂取の場合に、血中LDL濃度を引き下げ、善玉HDL(高密度リポタンパク質)濃度を高める。しかし、エストロゲンは骨粗鬆症性骨格の骨量を若年成人レベルまで回復させるわけではない。さらに、長期エストロゲン療法は子宮がん、子宮内膜がん、さらには乳がんのリスクの増大などを含む様々な異常に関係するとみなされているため、この療法を避ける女性も多い。エストロゲン療法には著しい副作用があることから、副作用を伴わずに血中LDLに好ましい作用を及ぼすような骨粗鬆症の代替療法が求められている。
【０００６】
第2の薬物療法は骨形成を促進し骨量を増加させる骨形成促進薬の使用である。この種の薬剤は骨粗鬆症性骨格に対して骨量の回復をもたらすものと期待される。
【０００７】
骨粗鬆症に加えて、骨量減少の結果としての脊椎骨折が米国だけで毎年およそ2,000〜2,500万人の女性と増加する一方の男性で診断され、それに伴うさらに25万件の大腿骨頚部骨折も報告されている。後者の事例では骨折後最初の2年間での死亡率が12%であり、また患者の30%は老人ホームでの介護が必要となっている。これ自体すでに重大な問題であるが、こうした骨折は治癒が緩慢又は不完全であるため回復期の経済面、医療面への影響は社会の高齢化と共に増大していくと見込まれる。
【０００８】
エストロゲンは四肢骨折の治癒の質を高めることが既に立証されている(Bolander et al. 38th Annual Meeting Orthopedic Research Society, 1992)。従ってエストロゲン代替療法は骨折修復治療法として有効でなければならない。しかしエストロゲン療法に対する患者のコンプライアンスはその弊害たとえば月経再開、乳房痛、子宮がんリスクの増大、乳がんの知覚リスクの増大、プロゲスチンの併用などのため比較的低い。さらに男性もまたエストロゲン療法の採用を嫌う可能性が高い。消耗性の骨折に見舞われた患者のためになると同時に患者のコンプライアンスを高めるような療法が求められる所以である。
【０００９】
プロスタグランジンE2 (PGE2)は卵巣摘出(OVX)ラットモデルすなわち閉経後骨粗鬆症モデルで減少骨量を回復させうることが立証されている(Ke, H.Z. et al., Bone, 23:249-255, 1998)。しかし、PEG2にはいくつかの副作用が伴う(Jee, W.S.S. and Ma, Y.F., Bone, 21:297-304, 1997)。
【００１０】
英国特許明細書1,553,595は次の式
【化１】
2007197467.tif 000002
で示される化合物を開示している。式中、二重結合はシス又はトランスであり、変数は同書で説明されているとおりである。それらの化合物は痙攣原性及び鎮痙活性たとえば気管支拡張及び抗高血圧効果があるとされる。また胃液の分泌抑制に有効であり、また妊娠中絶効果があるとされる。
【００１１】
米国特許第4,115,401号は次の式
【化２】
2007197467.tif 000003
で示される化合物を開示している。式中の変数は同書で説明されているとおりである。それらの化合物は痙攣原性、心血管及び気管支拡張効果があるとされる。
【００１２】
米国特許第4,113,873号は次の式
【化３】
2007197467.tif 000004
で示される化合物を開示している。式中の変数は同書で説明されているとおりである。それらの化合物は気管支拡張薬、抗高血圧薬、自発的子宮収縮の促進薬として、また胃腸障害又は胃潰瘍の治療に有効とされる。
【００１３】
英国特許明細書1 583 163は次の式
【化４】
2007197467.tif 000005
で示される化合物を開示している。式中の変数は同書で説明されているとおりである。それらの化合物は痙攣原性、気管支拡張、血管収縮、血管拡張及び妊娠中絶作用があり、また胃酸分泌抑制に有効であるとされる。
【００１４】
本発明の譲受人に譲渡された米国特許第4,177,346号は次の式
【化５】
2007197467.tif 000006
で示される化合物を開示している。式中の変数は同書で説明されているとおりである。それらの化合物は血管拡張、抗高血圧、気管支拡張、抗受精及び抗分泌作用があるとされる。
【００１５】
国際特許出願公開No. WO 00/21542の開示によれば、EP4受容体サブタイプアゴニストは骨形成促進薬として有効であるという。
多様な骨粗鬆症療法が存在するものの、この技術分野では代替骨粗鬆症療法が引き続き求められ、引き続き研究されている。加えて骨折治癒療法も必要とされている。また、欠損たとえば骨腫瘍などに起因する欠損が存在する骨格部位の骨再形成を促進しうるような療法も必要とされている。さらに、骨移植手術が完了したばかりの骨格部位の骨再形成を促進しうるような療法も必要とされている。
【発明の開示】
【００１６】
発明の要約
本発明は以下の式（I）：
【化６】
2007197467.tif 000007
で示される化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物に関連する。式中の破線は価標又は無価標であり、Xは-CH2-又はOであり、Zは-(CH2)3-、チエニル、チアゾリル又はフェニルであり(ただしXがOならばZはフェニルであり)、Qはカルボキシル、(C1-C4)アルコキシカルボニル又はテトラゾリルであり、R2は-Ar-又は-Ar1-V-Ar2-である;
【００１７】
Vは価標、-O-、-OCH2-又は-CH2O-である;
Arは、酸素、硫黄又は窒素から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を随意に有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和5〜8員環、もしくは酸素、硫黄又は窒素から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ随意に有する2個の独立した部分飽和、完全飽和又は完全不飽和5〜6員縮合環からなる二環式環であり、該部分飽和環又は完全飽和環もしくは二環式環は随意に、炭素上に置換した1又は2個のオキソ基を、もしくは硫黄上に置換した1又は2個のオキソ基を、有する;
【００１８】
また
Ar1とAr2は各々独立に、酸素、硫黄又は窒素から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を随意に有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和5〜8員環であり、該部分飽和環又は完全飽和環は随意に、炭素上に置換した1又は2個のオキソ基を、もしくは硫黄上に置換した1又は2個のオキソ基を、有する;
【００１９】
該Ar部分は随意に、該部分が単環式である場合には1環上の炭素又は窒素上に、もしくは該部分が二環式である場合には1環又は両環上の炭素又は窒素上に、各環あたり3個までの置換基を有するが、該置換基は各々独立にヒドロキシル、ハロ、カルボキシル、(C1-C7)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルキル、(C2-C7)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルカノイル、ホルミル、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイル(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルカノイルアミノ、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ又はモノ-N-、ジ-N,N-、ジ-N,N’-又はトリ-N,N,N’-(C1-C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1-C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル及びモノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノスルフィニル基より選択され、またArの定義における該アルキル及びアルコキシ置換基は随意に炭素上に3個までのフルオロ基を置換基として有する;
【００２０】
該Ar1及びAr2部分は各々独立に随意に、炭素又は窒素上に3個までの置換基を有するが、該置換基は各々独立にヒドロキシル、ハロ、カルボキシル、(C1-C7)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルキル、(C2-C7)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルカノイル、ホルミル、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイル(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルカノイルアミノ、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ又はモノ-N-、ジ-N,N-、ジ-N,N’-又はトリ-N,N,N’-(C1-C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1-C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル及びモノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノスルフィニル基より選択され、またAr1及びAr2の定義における該アルキル及びアルコキシ置換基は随意に炭素上に3個までのフルオロ基を置換基として有する;
【００２１】
ただし、(a) Xが-CH2-でありかつZが-(CH2)3-である場合には、R2はチエニル、フェニル又は[クロロ、フルオロ、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル又は(C1-C4)アルキルを置換基とする]単置換フェニル基ではないものとし; また(b) Xが-CH2-であり、Zが-(CH2)3-であり、かつQがカルボキシル又は(C1-C4)アルコキシカルボニル基である場合には、R2は次のものではないものとする: (i) (C5-C7)シクロアルキル基又は(ii) 各々随意に単置換体又は二置換体でもよいフェニル、チエニル又はフリル基であって、その1個又は2個の置換基が、後者の場合には各々独立に、ハロゲン原子、1個又は複数個のハロゲン原子で置換されてもよい1〜3個の炭素原子を有するアルキル基、及び1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基より選択されるフェニル、チエニル又はフリル基。
【００２２】
好ましい化合物群(グループAと命名)は次の式Ia
【化７】
2007197467.tif 000008
で示される化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物であり、式中Xは-CH2-であり、Zは-(CH2)3-、
【化８】
2007197467.tif 000009
であり、またR2はArであるが、ただし該Ar部分は随意に、該部分が単環式である場合には1環上の炭素又は窒素上に、もしくは該部分が二環式である場合には1環又は両環上の炭素又は窒素上に、各環あたり3個までの置換基を有し、該置換基は各々独立にヒドロキシル、ハロ、カルボキシル、(C1-C7)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルキル、(C2-C7)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルカノイル、ホルミル、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイル(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルカノイルアミノ、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ又はモノ-N-、ジ-N,N-、ジ-N,N’-又はトリ-N,N,N’-(C1-C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1-C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル及びモノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノスルフィニル基より選択され、またArの定義における該アルキル及びアルコキシ置換基は随意に炭素上に3個までのフルオロ基を置換基として有する。
【００２３】
グループA内の好ましい化合物群(グループBと命名)は、Arが随意に置換基として1個又は2個の(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はシアノ基を有するシクロヘキシル、1,3-ベンゾジオキソリル、チエニル、ナフチニル又はフェニル基であり、Arの定義における該アルキル及びアルコキシ置換基が随意に炭素上に3個までのフルオロ基を置換基として有するような化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物である。
【００２４】
グループB内の好ましい化合物群(グループCと命名)は、破線が無価標であり、Qがカルボキシル基又は(C1-C4)アルコキシカルボニル基であり、またZが
【化９】
2007197467.tif 000010
であるような化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物である。
【００２５】
グループC内の好ましい化合物群(グループDと命名)は、Qがカルボキシル基であり、またArが随意に置換基として1個の(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はシアノ基を有するフェニル基であり、Arの定義における該アルキル及びアルコキシ置換基が随意に炭素上に3個までのフルオロ基を置換基として有するような化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物である。
【００２６】
グループD内の好ましい化合物群は、Arがm-トリフルオロメチルフェニル基であるような化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物である。
【００２７】
グループD内の別の好ましい化合物群は、Arがm-クロロフェニル基であるような化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物である。
【００２８】
グループD内の別の好ましい化合物群は、Arがm-トリフルオロメトキシフェニル基であるような化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物である。
【００２９】
本発明の特に好ましい化合物群は、5-(3-(2S-(3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸; 5-(3-(2S-(3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸; 及び5-(3-(2S-(4-(3-クロロ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸などである。
【００３０】
グループA内の別の好ましい化合物群は、Xが-CH2-であり、Zが-(CH2)3-であり、Qがカルボキシル基又は(C1-C4)アルコキシカルボニル基であり、またArが置換基として独立に1〜3個のシアノ基、1〜3個のフルオロ基で置換した(C1-C7)アルコキシ基、又は(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル基を有するフェニル基であるようなグループAの化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物である。
【００３１】
本発明は特に、直前の段落で定義したような式Iの化合物であって、式中の破線が無価標であり、Qがカルボキシル基又は(C1-C4)アルコキシカルボニル基であり、またZが
【化１０】
2007197467.tif 000011
であるような化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物に関連する。
【００３２】
本発明は特に、直前の段落で定義したような式Iの化合物であって、式中のQがカルボキシル基であり、またArが随意に置換基として1個の(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はシアノ基を有するフェニル基であり、Arの定義における該アルキル及びアルコキシ置換基が随意に炭素上に3個までのフルオロ基を置換基として有するような化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物に関連する。
【００３３】
本発明はさらに、低骨量を呈する哺乳動物の状態を治療する方法であって、該哺乳動物に式Iで示されるEP4受容体選択的化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物を投与するステップを含む方法に関連する。
【００３４】
本発明は特に、状態が骨粗鬆症、虚弱症、骨粗鬆症性骨折、骨欠損、小児突発性骨量減少、歯槽骨の骨量減少、下顎骨の骨量減少、骨折、骨切り、歯周炎に伴う骨量減少、又はプロテーゼの迷入である場合の前記治療方法に関連する。本発明の好ましい方法ではEP4受容体選択的アゴニストを全身投与する。本発明の他の好ましい方法では該EP4アゴニストを局所投与する。
【００３５】
本発明は特に、状態が外科的な骨切除により充填を必要とする骨欠損が生じるような不安定骨疾患である場合の前記治療方法に関連する。
本発明の方法は状態が虚弱症である場合に特に有効である。
本発明の方法は状態が骨粗鬆症である場合にも特に有効である。
本発明の方法は状態が骨折又は骨粗鬆症性骨折である場合にも特に有効である。
【００３６】
本発明はまた、「式Iで示される化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物」と「製薬上許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤」とを含有する製剤組成物に関連する。本発明はまた低骨量を呈する哺乳動物の状態を治療する方法であって、該哺乳動物に該製剤組成物を投与するステップを含む方法に関連する。
【００３７】
好ましくは閉経後の女性及び年齢が60歳を超える男性を治療対象とする。骨量が著しく減少した、すなわち若年正常レベルを下回る標準偏差が1.5以上である個人もまた年齢に関係なく治療対象として好ましい。
【００３８】
本発明の方法では、低骨量を呈する状態の例は骨粗鬆症、小児突発性骨量減少、歯槽骨及び下顎骨の骨量減少、骨折、骨切り、歯周炎に伴う骨量減少、及びプロテーゼの迷入などである。
【００３９】
「続発性骨粗鬆症」の治療方法もまた本発明の方法に包摂される。「続発性骨粗鬆症」の例は脊椎動物たとえば(人間を含む)哺乳動物におけるグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、甲状腺機能亢進症誘発性骨粗鬆症、免疫誘発性骨粗鬆症、ヘパリン誘発性骨粗鬆症及び免疫抑制誘発性骨粗鬆症などである。これらの方法は該脊椎動物たとえば哺乳動物に、「続発性骨粗鬆症」治療有効量の、式Iで示されるEP4受容体選択的プロスタグランジンアゴニスト、そのプロドラッグ、該EP4受容体選択的プロスタグランジンアゴニスト又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物を投与することにより実行される。
【００４０】
本発明のさらに別の態様は、脊椎動物たとえば(人間を含む哺乳動物)における椎骨結合を含む骨移植を強化し、長骨伸長を増進し、顔面再建及び上顎及び/又は下顎再建後の骨癒合を増進するための方法であって、骨移植手術、椎骨結合の誘発、長骨伸長の増進、顔面再建、上顎又は下顎再建を受けた該脊椎動物たとえば哺乳動物に、骨増強有効量の、式Iで示されるEP4受容体選択的プロスタグランジンアゴニスト、そのプロドラッグ、該EP4受容体選択的プロスタグランジンアゴニスト又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物を投与するステップを含む方法に関連する。本発明のEP4受容体選択的プロスタグランジンアゴニストは骨再建部位に局所投与してもよいし、全身投与してもよい。
【００４１】
本発明はまた、インポテンス又は勃起障害の治療方法であって、そうした治療を必要とする患者に治療有効量の式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物を投与するステップを含む方法に関連する。
本発明はまた、腎機能障害のある哺乳動物の治療方法であって、該哺乳動物に腎再生有効量の式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物を投与するステップを含む方法に関連する。
【００４２】
本発明はまた、骨成長を促進する方法であって、哺乳動物に「治療有効量の式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物」及び「治療有効量のHMG-CoA還元酵素阻害薬(スタチン剤)又はそのプロドラッグもしくは該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩」を投与するステップを含む方法に関連する。
【００４３】
式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物の好ましい用量は約0.001〜約100mg/kg/日である。式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物の特に好ましい用量は約0.01〜約10mg/kg/日である。
【００４４】
本発明のさらに別の態様は「式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物」と「後述の他化合物」との組み合わせに関連する。
【００４５】
本発明のさらに別の態様は「式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物」と「骨吸収抑制薬、そのプロドラッグもしくは該抑制薬又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩」とを含有する製剤組成物、脊椎動物たとえば(人間を含む)哺乳動物の骨粗鬆症を含めた低骨量を呈する状態の治療又は予防への該製剤組成物の使用、又は他の骨量増進用途への該製剤組成物の使用に関連する。
【００４６】
本発明の組み合せは、「治療有効量の第1化合物である式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物」及び「治療有効量の第2化合物である骨吸収抑制薬、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、たとえばエストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト又はビスホスホン酸」を含む。
【００４７】
本発明の別の態様は、低骨量を呈する脊椎動物たとえば哺乳動物を治療する方法であって、低骨量を呈する状態にある該脊椎動物たとえば哺乳動物に
a.ある量の第1化合物である式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物、及び
【００４８】
b.ある量の第2化合物である骨吸収抑制薬、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、たとえばエストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト又はビスホスホン酸
を投与するステップを含む方法に関連する。
【００４９】
そうした組成物及び方法は他の骨量増進用途に使用してもよい。
本方法の好ましい態様では、低骨量を呈する状態は骨粗鬆症である。
本方法の別の好ましい態様では、第1化合物と第2化合物は実質的に同時に投与される。
【００５０】
本発明の別の態様は
a.第1単位量投与形態をとる、ある量の式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物、及び製薬上許容しうる担体又は希釈剤
b.第2単位量投与形態をとる、ある量の骨吸収抑制薬、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、たとえばエストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト又はビスホスホン酸、及び製薬上許容しうる担体又は希釈剤、及び
c.容器
を含むキットである。
【００５１】
本発明の更なる他態様は「式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物」と「別の骨形成促進薬(ただし、別の骨形成促進薬は他の式I化合物でもよい)、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩」とを含有する製剤組成物、脊椎動物たとえば(人間を含む)哺乳動物の骨粗鬆症を含めた低骨量を呈する状態の治療への該製剤組成物の使用、又は他の骨量増進用途への該製剤組成物の使用に関連する。そうした組成物は「治療有効量の式I化合物である第1化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物」と「治療有効量の別の骨形成促進薬である第2化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩」とを含有する。
【００５２】
本発明の別の態様は、低骨量を呈する脊椎動物たとえば哺乳動物を治療する方法であって、低骨量を呈する状態にある該脊椎動物たとえば哺乳動物に
a.ある量の第1化合物である式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物、及び
b.ある量の第2化合物である骨形成促進薬、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩
を投与するステップを含む方法に関連する。
【００５３】
そうした組成物及び方法は他の骨量増進用途に使用してもよい。
【００５４】
本方法の好ましい態様では、低骨量を呈する状態は骨粗鬆症である。
本発明の別の態様は
a.第1単位量投与形態をとる、ある量の式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物、及び製薬上許容しうる担体又は希釈剤
b.第2単位量投与形態をとる、ある量の別の骨形成促進薬、そのプロドラッグ、もしくは該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、及び
c.容器
を含むキットである。
【００５５】
前記のいずれかの方法、キット及び組成物への使用が好ましい又は特に好ましいのはある種の骨形成促進薬、エストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト及びビススルホン酸である。
【００５６】
好ましい骨形成促進薬の例はIGF-1、プロスタグランジン、プロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニスト、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン(PTH)、副甲状腺ホルモンの活性断片、副甲状腺関連ペプチド及び副甲状腺関連ペプチドの活性断片及び類似体、成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進薬、及びそれらの製薬上許容しうる塩などである。
【００５７】
好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストの例はドロロキシフェン;ラロキシフェン;タモキシフェン;4-ヒドロキシ-タモキシフェン;トレミフェン;セントクロマン(centchroman);レボルメロキシフェン;イドキシフェン; 6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5-(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル)-ナフタレン-2-オール; (4-(2-(2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-エトキシ)-フェニル)-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-メタノン;
3-(4-(1,2-ジフェニル-ブタ-1-エニル)-フェニル)-アクリル酸;
2-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェノキシ]-ベンゾ[b]チオフェン-6-オール;
シス-6-(4-フルオロ-フェニル)-5-(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール;
(-)-シス-6-フェニル-5-(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール(ラソホキシフェン);
【００５８】
シス-6-フェニル-5-(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール;
シス-1-(6’-ピロロジノエトキシ-3’-ピリジル)-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン;
1-(4’-ピロリジノエトキシフェニル)-2-(4”-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
シス-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール;
1-(4’-ピロリジノールエトキシフェニル)-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン; 及びそれらの製薬上許容しうる塩などである。
特に好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストの例は
3-(4-(1,2-ジフェニル-ブタ-1-エニル)-フェニル-アクリル酸;
2-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-ピペリジン1-イル-エトキシ)-フェノキシ]-ベンゾ[b]チオフェン-6-オール;
シス-6-(4-フルオロ-フェニル)-5-(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール;
(-)-シス-6-フェニル-5-(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール(ラソホキシフェン);
【００５９】
シス-6-フェニル-5-(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール;
シス-1-(6’-ピロロジノエトキシ-3’-ピリジル)-2フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン;
1-(4’-ピロリジノエトキシフェニル)-2-(4”-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
【００６０】
シス-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール;
1-(4’-ピロリジノールエトキシフェニル)-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン; 及びそれらの製薬上許容しうる塩などである。
好ましいビスホスホン酸の例はチルドロン酸、アレンドロン酸、ゾレドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、エチドロン酸、クロドロン酸及びパミドロン酸、並びにそれらの製薬上許容しうる塩などである。
【００６１】
プロドラッグ及び製薬上許容しうる塩は当然、本発明の組み合わせ中の第2化合物として使用される化合物から形成してもよい。そのようにして形成されるプロドラッグ及び製薬上許容しうる塩は本発明の範囲内に包含される。特に好ましい形態の塩は塩酸ラロキシフェン、クエン酸タモキシフェン及びクエン酸トレミフェンなどである。
【００６２】
語句「低骨量を呈する状態」は、骨量レベルがWHO(世界保健機関)の作業グループ報告書「骨折リスクの評価と閉経後骨粗鬆症診断への適用」 “Assessment of Fracture Risk and Its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a World Health Organization Study Group. WHO Technical Series 843”中で基準値とされている年齢層別正常値を下回る状態をいう。「低骨量を呈する状態」には前述のような原発性及び続発性の骨粗鬆症が含まれる。また、歯周病、歯槽骨骨量減少、骨切り術後及び小児突発性骨量減少もこの状態に含まれる。語句「低骨量を呈する状態」は骨粗鬆症の長期的な合併症・帰結たとえば脊柱彎曲、伸長短縮、及び補綴手術なども含まれる。
【００６３】
語句「低骨量を呈する状態」はまた、骨粗鬆症を含む前述のような疾病を発症する確率が平均を大きく上回ると判明している脊椎動物たとえば哺乳動物をもいう(たとえば閉経後の女性、年齢50歳超の男性など)。他の骨量増強/増進用途の例は骨再生、骨折治癒の促進、骨移植手術の完全代替、骨移植成功率の向上、顔面再建又は上顎/下顎再建後の骨癒合、長骨再建、プロテーゼの迷入、椎骨結合、又は長骨伸長などである。
【００６４】
本発明の方法は整形外科用固定器具たとえば脊椎固定用ケージ、脊椎固定用金具、創内又は創外骨固定器具、スクリュー、ピンなどと併用してもよい。
当業者には自明であろうが、用語「骨量」は実際には単位面積あたり骨量をいい、これは(不正確ながら)骨(塩)密度ということもある。
用語「治療(する)」はここでは予防的(たとえば予防療法的)処置、期待療法、及び治療的処置を包摂する。
【００６５】
「製薬上許容しうる」は、担体、賦形剤、希釈剤、添加剤及び/又は塩が他の製剤成分と適合しうるだけでなく、被投与者に無害でもなければならないことを意味する。
用語「プロドラッグ」は、投与後に生体内である種の化学又は生理作用により薬物を放出するような薬物前駆体をいう(プロドラッグは、たとえば生理的pHへと誘導される又は酵素作用を受けることで、所望形態の薬物へと変換される)。典型的なプロドラッグは分解により、対応する薬物を放出する。
【００６６】
用語「製薬上許容しうる塩」は、陰イオンを含む無害の陰イオン塩たとえば塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩及び4-トルエン-スルホン酸塩などをいう。この用語はまた、無害の陽イオン塩たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム又はプロトン化ベンザチン(N,N’-ジベンジルエチレンジアミン)、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、ベネタミン(N-ベンジルフェネチルアミン)、ピペラジン又はトロメタミン(2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール)などをいう。
【００６７】
当業者には自明であろうが、本発明のある種の式I化合物は互変異性体として、すなわち2つの異性体がすみやかに相互変換するような平衡状態を保って、存在しうる。一般的な互変異性の例は次のようなケト−エノール互変異性である:
【化１１】
2007197467.tif 000012
互変異性体として存在しうる化合物の例はヒドロキシピリジン、ヒドロキシピリミジン及びヒドロキシキノリンなどである。当業者には他の例も思い浮かぶであろう。その種の互変異性体及びその混合物はすべて本発明に包摂される。
【００６８】
本発明はまた、式I化合物と同じであるが、1個又は複数個の原子が天然に通常見られる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数をもつ原子と置き換わっている同位体標識化合物を包摂する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体であり、それぞれの例は2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clなどである。前記の同位体及び/又は他原子の他同位体を含む本発明の式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物は本発明の範囲に包含される。本発明のある種の同位体標識化合物たとえば3Hや14Cなどの放射性同意体を組み込んだ化合物は薬物及び/又は基質の組織分布試験に有用である。三重水素すなわち3H及び炭素14すなわち14C同位体は得られ易さや検出能の点で特に好ましい。さらに、より重い同位体たとえば重水素2Hなどによる置換は代謝安定性の向上に由来するある種の診断面の利点たとえば生体内半減期の延長又は投与所要量の減少などをもたらしうるので、場合によって好ましい。本発明の同位体標識式I化合物とそのプロドラッグは一般に、以下の「スキーム」及び/又は「実施例と製法」の項で開示する方法を実施する際に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に取って代えることにより、合成することができる。
【００６９】
本発明の式I化合物は不斉炭素原子をもつため、鏡像異性体又はジアステレオマーの形をとる。ジアステレオマー混合物は個別ジアステレオマーへと、それぞれの物理化学的差異に基づいて、自明の方法たとえばクロマトグラフィー及び/又は分別晶出により分離することができる。鏡像異性体は、然るべき光学活性化合物(アルコールなど)との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物へと変換し、ジアステレオマーを分離し個別ジアステレオマーを対応する純粋の鏡像異性体へと変換(たとえば加水分解)することにより分離することができる。また、本発明の鏡像異性体とジアステレオマーは鏡像異性体に富む好適な出発物を使用して、又は不斉反応又はジアステレオ選択的反応で適正な空間配置の不斉炭素原子を導入して、合成することもできる。こうした異性体はすべて、ジアステレオマー、鏡像異性体及びそれらの混合物を含めて本発明に包摂されるものとする。本発明の化合物には酸性化合物もあり、それらは製薬上許容しうる陽イオンと塩を形成する。その種の塩はすべて本発明に包摂されるし、また常法により合成することができる。たとえば、そうした塩は酸性化学物質と塩基性化学物質を、適宜水性、非水性又は部分水性溶媒中で、通常は理論比で接触させることにより、合成することができる。塩の回収には、ろ過、非溶媒による析出とそれに続くろ過、又は水性溶液の場合には凍結乾燥などを適宜用いる。
【００７０】
本発明の方法は骨形成を、ひいては骨折率の低減をもたらす。本発明は骨形成の増進とその結果としての骨粗鬆症及び関連障害の予防、遅延及び/又は退行をもたらす方法の提供により、当該技術に大きく寄与する。
他の特徴及び利点は本発明の詳細な説明及び請求項から明らかとなろう。
【００７１】
発明の詳細な説明
一般に、本発明の式Ｉ化合物(以下、一括して本発明化合物と称する)は周知の化学合成法に類似する方法を含む方法により合成する。たとえば遠隔官能基(第一級アミン、第二級アミン、第二級アルコール、第一級アルコール、式Ｉ前駆体のカルボキシル基など)の保護を必要とするような方法などである。そうした保護の必要性は遠隔官能基の性質や合成方法の条件に応じて異なろう。そうした保護の必要性に関する判断は当業者には容易である。そうした保護/脱保護方法の使い方もまた技術上周知である。用語「保護基」はここでは、基質上の官能基に結合される遊離基であって、基質の他官能基に影響を及ぼすことなく容易に結合、除去され、かつ保護される官能基の除去、変性又は破壊を防ぐような遊離基をいう。保護基とその使用に関する概説についてはGreene, T.W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.: John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991を参照。前記化合物の合成に使用される出発物と試薬もまた入手が容易であり、また当業者は本明細書に照らし慣用の有機合成法を用いて容易に合成することができる。
【００７２】
一般に、式Ｉ化合物はラセミ体、(R)-型いずれかのヒドロキシメチル-2-ピロリジノンのヒドロキシル基の保護、好適に保護された酸前駆体又は等価体を組み込んだハロゲン化アルキルによるアミド窒素のアルキル化という手順で合成される(スキームA)。用語「等価体」はここでは、他官能基の代用としたときに元の官能基に近い活性を示す官能基をいう。場合により、ハロゲン化アルキルはさらに手を加えなければ好適に保護された酸前駆体又は等価体を組み込むことができない(スキームB1)。ヒドロキシル保護基を除去し、アルコールを酸化してアルデヒドとし、それを好適なケトホスホン酸塩の陰イオンと反応させる(スキームC)。次に、得られたエノン(スキームEの式8)を二重結合とケトンの両方の還元によりスキームEの式9で示される所望の飽和アルコールとする。必要なら、エノンのジアステレオ選択的還元により、たとえば大部分を15-(R)異性体又は15-(S)異性体とすることができる。次に、そのカルボン酸エステル又は酸等価体の前駆体(ニトリルなど)を然るべき酸性基(カルボン酸、テトラゾールなど)へと変換する。
【００７３】
ニトリルを所望のテトラゾールへと変換する好ましい方法は、還流トルエン中での酸化ジブチルスズとトリメチルシリルアジドによるニトリルの処理である(S.J. Wittenberger and B.G. Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139-4141)。代替テトラゾール製法の概説についてはComprehensive Heterocyclic Chemistry, Pott, K.T., Ed., Pergamon Press, Oxford, 1984, Vol. 5, pp.791-838所収のR.N. Butler, Tetrazolesを参照。
【化１２】
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さらに具体的に述べれば、式Ｉ化合物は以下の手順で合成する。スキームAに始まる第1の一般的な手順では、式1の化合物を反応不活性溶媒中で反応させて5-(R)-ヒドロキシメチル-2-ピロリジノン[Aldrich Chemicalより入手、又はBruckner et al., Acta. Chim. Hung. Tomus, 21, 106(1959) に記載の要領で合成]を好適に保護する(ただしPGは好適な保護基である)。「反応不活性溶媒」と「不活性溶媒」はここでは、出発物、試薬、中間物又は生成物と、所望生成物の収量に悪影響を及ぼすようには反応しない溶媒又は溶媒混合物をいう。ここでは好ましい反応不活性溶媒のリストを掲げる場合もあるが、反応不活性溶媒に関する前記の定義に当てはまる限り任意の溶媒を前記の反応に使用してよい。特に断らない限り、反応はすべて反応不活性溶媒中で行う。テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、t-ブチル-ジメチルシリル又はベンジルなどを含めて任意の標準アルコール保護基を使用してもよい。好ましい保護基はt-ブチル-ジメチルシリル(TBS)であり、これはGreene, T.W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.: John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991に記載の標準方法により組み込むことができる。5-(R)-ヒドロキシメチル-2-ピロリジノンは塩化メチレン中、0℃で0.1当量の4-ジメチルアミノピリジン、1.1当量のt-ブチル-ジメチルシリルクロリド及び2当量のイミダゾールにより処理するのが好ましい[Tetrahedron Asymmetry, 7., 2113, (1996)などを参照]。
【００７４】
アミド窒素は、多様なアルキル化剤(hal-CH2CH2-X-Z-QP、式中のhalは臭化物又はヨウ化物などの脱離基であり、XとZは「発明の要約」で説明したとおりであり、またQPはニトリル、カルボン酸エステル、もしくはカルボン酸又は酸等価体の他前駆体である)のうちの1つでアルキル化して所望の側鎖を導入する。アミド窒素はまず好適な塩基で脱プロトン化する。好ましい塩基は、反応不活性溶媒たとえばN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、1,2-ジメトキシエタン又は1,4-ジオキサンに溶かしたヘキサメチルジシルアジ化ナトリウム(ここではNaHMDS又はNaN(SilMe3)2とも称する)又は水素化ナトリウムなどである。好ましい溶媒はDMFである。陰イオン形成反応の適正温度範囲はマイナス78℃〜溶媒還流温度である。この反応のための好ましい温度は約0℃である。陰イオン形成後、アルキル化剤(hal-CH2CH2-X-Z-QP)を添加し溶液を適正温度で撹拌する。アルキル化反応の適正温度範囲はマイナス20℃〜溶媒還流温度である。この反応のための好ましい温度は0℃〜100℃である。一般的なアルキル化剤は第一級、第二級、ベンジル型又はプロパルギル型ハロゲン化物、並びに第一級、第二級、ベンジル型又はプロパルギル型スルホン酸塩である。好ましいアルキル化剤は臭化アルキル又はヨウ化アルキルである。
【００７５】
式hal-CH2CH2-X-Z-QPで示される有用なアルキル化剤は多数市販されている。たとえば7-ブロモヘプタン酸エチル及び7-ブロモヘプタノンニトリルはAldrich Chemical (P.O. Box 355, Milwaukee, Wisconsin 53201, USA)から入手しうる。前記スキームに使用される所望のアルキル化剤については技術上周知の合成方法も多数存在する(たとえば“The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond,” Ed. S. Patai, J. Wiley, New York, 1973及び/又は“The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides, and Azides,” Eds. S. Patai and Z. Rappaport, J. Wiley, New York, 1983を参照)。
【００７６】
アルコール又はアルコール誘導体のハロゲン化によりハロゲン化アルキルを合成する方法もある。塩化アルキルは一般にアルコールから、塩化水素、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素などの試薬を用いて反応不活性溶媒中で合成する。臭化アルキルの合成なら、アルコールを臭化水素、三臭化リン、トリフェニルホスフィン/臭素又はカルボジイミダゾール/臭化アリルなどの試薬により反応不活性溶媒中で処理するのが普通である。ヨウ化アルキルの合成なら、アルコールをトリフェニルホスフィン/ヨウ素/イミダゾール又はヨウ化水素などの試薬と反応不活性溶媒中で反応させるのが一般的である。塩化アルキルは無機塩たとえば臭化ナトリウム、臭化リチウム、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムにより反応不活性溶媒たとえばアセトン又はメチルエチルケトン中で処理すれば、より反応性の強い臭化アルキル又はヨウ化アルキルに変換する。スルホン酸アルキルは求電子試薬としても使用されるか、又はハロゲン化アルキルへと変換される。スルホン酸塩はアルコールから、緩塩基たとえばトリエチルアミン又はピリジンと塩化スルホニルとを用いて反応不活性溶媒たとえば塩化メチレン又はジエチルエーテル中で合成する。ハロゲン化物への変換はスルホン酸アルキルを無機ハロゲン化物(ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、塩化リチウム、臭化リチウムなど)又はテトラブチルアンモニウムのハロゲン化物により反応不活性溶媒中で処理して行う。
【００７７】
式hal-CH2CH2-X-Z-QP (式中のXはCH2であり、またZはフェニル、チエニル又はチアゾリルである)で示されるハロゲン化アルキルはスキームB1の要領でも合成される。たとえばプロパルギルアルコールを、好適に保護された酸等価体を含むスキームB1の式14化合物(hal-Z-QP)(式中のhal-Z基はアリールの臭化物、ヨウ化物又はトリフラートである)により、ヨウ化銅(I); パラジウム触媒たとえば塩化パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム=ジクロリド又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0); 及びアミンたとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン又はブチルアミンの存在下、反応不活性溶媒好ましくは非プロトン性溶媒たとえばアセトニトリル中、約0℃〜約100℃の温度で処理する。追加の参考までに、Tetrahedron, 40, 1433 (1984)及びOrg. Lett. 2, 12, 1729 (2000)を参照。生成したアルキンは次に、パラジウム又はプラチナ触媒の存在下、反応不活性溶媒たとえばメタノール、エタノール及び/又は酢酸エチル中、約0℃〜約50℃の温度での水素添加により対応するアルカンに変換する。該分子のアルコール部分を好適な脱離基たとえば臭化物又はヨウ化物で置き換える。臭化アルキルを合成するには、アルコールを試薬たとえば臭化水素、三臭化リン、トリフェニルホスフィン/臭素又はカルボニルジイミダゾール/臭化アリルなどで処理するのが普通である。カルボニルジイミダゾール/臭化アリルの使用が好ましい。ヨウ化アルキルを合成するには、アルコールを試薬たとえばトリフェニルホスフィン/ヨウ素/イミダゾール又はヨウ化水素により、反応不活性溶媒中で処理するのが一般的である。
【００７８】
塩化アルキルは無機塩たとえば臭化ナトリウム、臭化リチウム、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムにより反応不活性溶媒たとえばアセトン又はメチルエチルケトン中で処理し、より反応性の強い臭化アルキル又はヨウ化アルキルへと変換する。スルホン酸アルキルは求電子試薬として使用される場合もあり、又はハロゲン化アルキルへと変換される。スルホン酸アルキルは対応するアルコールから、緩塩基たとえばトリエチルアミン又はピリジンと塩化スルホニルとを用いて反応不活性溶媒たとえば塩化メチレン又はジエチルエーテル中で合成する。ハロゲン化物への変換はスルホン酸アルキルを無機ハロゲン化物(ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、塩化リチウム、臭化リチウムなど)により反応不活性溶媒中で処理して行う。ハロゲン化物への変換はスルホン酸アルキルを有機アンモニウムハロゲン化物たとえばテトラブチルアンモニウムハロゲン化物により反応不活性溶媒中で処理して行ってもよい。塩化アルキルは一般に、アルコールから試薬たとえば塩化水素、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素を用いて合成する。
【化１３】
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場合によっては、スキームB2に示すように、まず臭化又はヨウ化プロパルギルでアルキル化してから、好適に保護された酸前駆体又は等価体を導入するよう工夫するのが好ましい。たとえばアルキル化剤が臭化又はヨウ化プロパルギルである場合には、スキームB2の式3化合物を、好適に保護された酸等価体を含むスキームB2の式14化合物(hal-Z-QP)(式中のhal-Z基はアリールの臭化物、ヨウ化物又はトリフラートである)により、ヨウ化銅(I); パラジウム触媒たとえば塩化パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム=ジクロリド又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0); 及びアミンたとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン又はブチルアミンの存在下、反応不活性溶媒好ましくは非プロトン性溶媒たとえばアセトニトリル中、約0℃〜約100℃の温度で処理する。追加の参考までに、Tetrahedron, 40, 1433 (1984)及びOrg. Lett. 2, 12, 1729 (2000)を参照。生成したアルキンは次に、パラジウム又はプラチナ触媒の存在下、反応不活性溶媒たとえばメタノール、エタノール及び/又は酢酸エチル中での約0℃〜約50℃の温度での水素添加により対応するアルカンに変換する。
【００７９】
【化１４】
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スキームB2の式14で示されるハロ-アリールエステル及びハロ-アリールニトリルは技術上周知の方法により合成される。たとえば2-ブロモ-4-(エトキシカルボニル)チアゾールはJ. Org. Chem. 61, 14, 4623, (1996)に記載の方法で、また2-ブロモ-5-(エトキシカルボニル)チアゾールはHelv. Chim. Acta. 25, 1073, (1942)に記載の方法で、それぞれ合成される。スキームB2の式14で示される本発明の方法に有用な他のハロ-アリールエステル及びハロ-アリールニトリルたとえば特に4-ブロモ安息香酸エチル及び4-ブロモベンゾニトリルは市販されている。エチル-2-ブロモ-チオフェン-5-カルボキシラートは市販エチル-2-ブロモ-チオフェン-5-カルボン酸のエステル化により合成される。
【００８０】
次に、スキームAの式2又はスキームB2の式4で示されるアルコール保護基を除去する。被保護アルコールの脱保護方法の概説についてはGreene, T.W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.: John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991を参照。式2及び式4で示される化合物のt-ブチル-ジメチルシリル(TBS)基の除去は、該化合物をテトラブチルアンモニウム=クロリド又はトリフルオロ酢酸により、反応不活性溶媒好ましくは非プロトン性溶媒中、およそマイナス30℃〜周囲温度で処理して行うのが好ましい。用語「周囲温度」はここでは、反応混合液に隣接する、元のままの周辺の温度をいう。周囲温度は一般に20℃〜25℃である。特に好ましい溶媒は塩化メチレンである。好ましい温度範囲は0℃〜周囲温度である。別の好ましいTBS除去方法はシリルエーテルの鉱酸水溶液によるプロトン性溶媒中での処理である。この場合には、シリルエーテルを1N塩酸によりメタノール中、周囲温度で処理するのが好ましい。脱保護後、アルコールを酸化してアルデヒドとするが、それには水との接触を回避することによりラセミ化を最小限にとどめる改良型Pfitzner Moffatt酸化反応を使用する[K.E. Pfitzner and M.E. Moffatt, J. Am. Chem. Soc., 87, 5661 (1965)]。
【００８１】
アルコールをアルデヒドへと酸化するには、たとえば反応不活性溶媒好ましくは炭化水素溶媒たとえばトルエン、キシレン又は好ましくはベンゼン中で、アルコールをジメチルスルホキシド、弱酸たとえば酢酸又は好ましくはトリフルオロ酢酸ピリジニウム、及びジイミドたとえばジエチルカルボジイミド又は好ましくはジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド又は必要ならジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド=ヒドロクロリドと共に、約0℃〜周囲温度で約1〜4時間かき混ぜる。生成アルデヒドに隣接する不斉中心のラセミ化を最小限に抑えながら酸化を実現する代替方法はTetrahedron Letters, 41, 1359 (2000)に詳しく記載されており、たとえば通常のPfitzner-Moffatt反応、三酸化クロム−ピリジン複合体による酸化[J. Org. Chem., 35, 4000 (1970)]、Dess-Martin試薬による酸化[J. Org. Chem., 48, 4155, (1983)]又はTEMPO-漂白剤による酸化[Tetrahedron Letters 33, 5029, (1992)]などがある。
【００８２】
得られたアルデヒドは精製せずにスキームCの式7で示されるホスホナート(式中Rは低級アルキル、ハロアルキル又はアリールである)のナトリウム又はリチウム塩とのHorner-Wittig反応に回す。該ナトリウム又はリチウム塩は、ホスホナートを好適な塩基たとえば水素化ナトリウム又はNaN(SiMe3)2により反応不活性溶媒好ましくは非プロトン性エーテル溶媒中、約0℃〜50℃の温度で前処理して予め形成しておく。好ましい溶媒はTHFであり、好ましい温度は周囲温度である。次に、アルデヒド溶液をホスホナートに、反応不活性溶媒好ましくは非プロトン性溶媒中、約0℃〜50℃の温度で添加して、スキームCの式8で示されるエノンを生成する。好ましい溶媒はTHFであり、好ましい温度は周囲温度である。
【００８３】
【化１５】
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スキームC1の式7で示されるホスホナートの合成方法は米国特許第3,932,389号、同4,177,346号、Tetrahedron Lett., 30, 36, 4787-4790 (1989)及びAngew. Chem., 108, 3, 366-369 (1996)に記載されている。一般に、スキームC1に示すように式7のホスホナートは適正に置換されたアリール酢酸エステル又はアリール酢酸のメトキシメチルアミドを、メチルホスホン酸ジアルキルから誘導したリチウム試薬と反応させて合成する。これらの方法はシクロアルキル酢酸エステル及びメトキシメチルアミドたとえばシクロヘキシル酢酸エチル及びシクロペンチル酢酸エチルにも適用できる。アリール-及びシクロアルキル-酢酸エステルは対応する酢酸を技術上周知の方法でエステル化して合成する。メトキシメチルアミドは対応する酢酸とメトキシメチルアミンの間の標準アミド結合形成反応で合成する。アミンとカルボン酸とのカップリングは好ましくは、反応不活性溶媒たとえばジクロロメタン又はDMF中で、酸活性化剤たとえば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール=ヒドラート(HOBT)の存在下にカップリング試薬たとえば1-(3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド=ヒドロクロリド(EDC)又は1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)によって行い、メトキシメチルアミドを生成させる。アミンが塩酸塩として存在する場合には、1当量の好適な塩基たとえばトリエチルアミンを反応混合液に添加するのが好ましい。
【００８４】
あるいはアミンとカルボン酸とのカップリングはカップリング試薬たとえばベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウム=ヘキサフルオロホスホナート(BOP)を用いて、反応不活性溶媒たとえばメタノール中で行う。そうしたカップリング反応は一般に約マイナス30℃〜約80℃の温度で、好ましくは約0〜25℃で行う。アミドカップリングに使用する他の条件については、HeubenWeyl, Vol. XV, part 11, E. Wunsch, Ed., George Theime Verlag, 1974, Stuttgartを参照。
【化１６】
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スキームC1の式6で示される必要なアリール酢酸及びエステルは商業的に入手するか、又は技術上周知の方法で合成する。スキームC2に示すように、適当なアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルと所望のハロゲン化アリールの鈴木カップリングにより多数のアリール置換及びヘテロアリール置換アリール酢酸が合成される(鈴木カップリングの概説についてはA.R. Martin and Y. Yang−Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221又はJ. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 17, 4020所収−を参照)。たとえば3-ブロモフェニル酢酸エチルの3-ピナコールボロン酸エステルをMasuda et al., J. Org. Chem., 65, 164 (2000)に記載の方法で合成し、次いで所望のハロゲン化アリールとカップリングして所望の3-アリール-フェニル酢酸を生成する[Synlett., 6, 829 (2000)を参照]。ヒドロキシル置換アリール酢酸エステルは技術上周知の方法によりハロゲン化アルキル及びベンジル型ハロゲン化物でアルキル化する。
【００８５】
【化１７】
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ジアリールエーテル合成の概説についてはAngew. Chem., Int. Ed., 38, 16, 2345 (1999)を参照。アルキルエーテル結合で置換したアリール酢酸は光延反応条件を使用して合成する[概説についてはSynthesis, 1 (1981)を参照]。一般に、フェノール部分とベンジル型アルコールのカップリングは塩化メチレン又はTHFなどの反応不活性溶媒中でトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルとを添加して行う。
【００８６】
代替方法として、スキームDに示す要領で式7のホスホナートを合成する。一般に約135℃の温度で亜リン酸トリエチルをエピブロモ-又はエピクロロ-ヒドリン(式10)にゆっくりと加える。亜リン酸トリエチルを加えていくと温度は約105℃に降下する。反応混合液を一晩還流し、生成物の式11化合物を減圧蒸留により単離する[Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 165, 71 (1992)又は米国特許第2,627,521号を参照]。必要なグリニャール液は適当なハロゲン化アリールから、技術上周知の方法により、反応不活性溶媒好ましくはエーテル溶媒たとえばTHF中で調製し、マイナス30℃程度に冷却する。触媒のヨウ化銅(I)を加え、次いで式11のエポキシドを加える[Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 105, 45 (1995)]。必要なハロゲン化アリール (3-ブロモ-ビフェニルなど)は商業的に入手するか、又は技術上周知の方法で合成する。
【００８７】
生成したアルコールは次に、好ましくはSwern酸化 [Synthesis, pp. 165-185 (1981)]又はDess-Martin試薬[J. Org. Chem. 48, 4155 (1983)]を用いて酸化する。スキームD式7のケトホスホナートの合成には代替酸化方法たとえばPfitzner-Moffatt反応、三酸化クロム-ピリジン複合体[R. Ratcliffe et al., J. Org. Chem., 35, 4000 (1970)]、TEMPO-漂白剤[Tet. Lett. 33, 5029 (1992)]、Jones酸化、二酸化マンガン、塩化クロム酸ピリジニウム又は重クロム酸ピリジニウムなどを使用してもよい。
【化１８】
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スキームE式8のエノン(これはスキームCの要領で合成してもよい)は技術上周知の方法で還元して、スキームE式9のアルコールジアステレオマー混合物とする。一般に、該エノンの二重結合をまず接触水素化により還元する。水素添加による二重結合の還元は貴金属触媒たとえばパラジウム/カーボン又は二酸化パラジウムを用いて、反応不活性溶媒たとえば酢酸エチル、メタノール又はエタノール中、周囲温度ないし1〜4気圧の水素下で使用される溶媒の還流温度で行うのが好ましい。生成したケトンを次に、プロトン性溶媒好ましくはエタノール又はメタノール中で還元剤好ましくは水素化ホウ素ナトリウムにより処理し、スキームE式9のアルコールとする。ケトン基だけを還元するような技術上周知の他の選択的還元剤たとえば水素化ホウ素亜鉛又は水素化トリエチルホウ素リチウムも同様に使い易いであろう。使用温度の選択は還元剤の活性次第であり、約0℃〜周囲温度であろう。必要なら、式9のアルコール混合物を分取用用クロマトグラフィー又はHPLCで分離し所望の15-(R)ジアステレオマーを得るようにしてもよい。
【００８８】
スキームEに示した代替手順では、スキームE式8のエノンをまず水素化物還元剤でキラル触媒の存在下に処理する。用語「水素化物還元剤」はここでは、より高い酸化状態の化合物を、その化合物に水素を与えることにより、還元しうるような化合物類をいう。好ましい水素化物還元剤はカテコールボランである。そうした反応をエナンチオ選択的に行うための好ましいキラル触媒は(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン試薬(Aldrich Chemical Co.)である[Eur. J. Org. Chem., 2655 (1999)に記載の方法を参照]。還元は反応不活性溶媒好ましくは非プロトン性溶媒たとえば塩化メチレン中、約マイナス100℃〜周囲温度で行う。この反応の好ましい温度は約マイナス40℃である。エノンカルボニルの立体選択的還元に使用される代替方法及び触媒はJ. Am. Chem. Soc., 117, 2675 (1995); J. Am. Chem. Soc., 101, 5843 (1979); Tet. Lett., 31, 611 (1990; 米国特許第6,037,505号; 及びAngew. Chem. Int. Ed., 37, 1986 (1998)に記載されている。次に、アリル型アルコールの二重結合を還元する。該二重結合の還元は貴金属触媒たとえばパラジウム/カーボン又は二酸化パラジウムを用いて、反応不活性溶媒たとえば酢酸エチル、メタノール又はエタノール中、周囲温度ないし1〜4気圧の水素下で使用される溶媒の還流温度で行うのが好ましい。
【化１９】
2007197467.tif 000020
スキームF式9化合物の代替合成方法をスキームFに示す。一般に、テトラヒドロ-ピロリジン-3,5-ジオン(スキームF式12化合物)は米国特許第4,663,464号又はJ. Med. Chem. 30, 3:498-503 (1987)に記載の要領で合成する。次いでスキームF式12化合物を反応不活性溶媒好ましくは非プロトン性溶媒たとえば塩化メチレンに好適な温度で溶解する。該化合物は塩化メチレンに約0℃で溶解するのが好ましい。次に反応混合液を好適なグリニャール試薬で処理する[スキームF式12化合物へのグリニャール試薬の添加に関する追加の参考文献としてはSynth. Commun., 18, 1, 37-44 (1988); Helv. Chim. Acta, 70, 2003-2010 (1987)]を参照。
【００８９】
反応液を周囲温度まで加温して完全な反応が行われるようにしてもよい。生成したケトンを次にプロトン性溶媒好ましくはエタノール又はメタノール中で還元剤好ましくは水素化ホウ素ナトリウムにより処理する。ケトン基だけを還元するような他の選択的還元剤たとえば水素化ホウ素亜鉛又は水素化トリエチルホウ素リチウムも同様に使い易いであろう。使用温度の選択は還元剤の活性次第であり、約0℃〜周囲温度であろう。次に、生成したヒドロキシル基を好適に保護する。標準的なアルコール保護基たとえばテトラヒドロフラニル、トリメチルシリル、t-ブチル-ジメチルシリル又はベンジルを使用してよい。好ましい保護基はt-ブチル-ジメチルシリルであり、これはGreene, T.W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.: John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991に記載の標準方法により取り込むことができる。この反応のための好ましい条件にはDMF中、周囲温度でのアルコールの、0.1当量の4-ジメチルアミノピリジン、1.1当量のt-ブチル-ジメチルシリル=クロリド及び2当量のイミダゾールによる処理などが含まれる。
【００９０】
生成したスキームF式13化合物を次に、式hal-CH2CH2-X-QPで示される多様なアルキル化剤のうちの1つにより窒素上でアルキル化して、所望の側鎖を導入する。そのためにはまずアミド窒素を反応不活性溶媒中で好適な塩基により脱プロトン化する。この反応のための好適な塩基はDMF、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジオキサンなどの溶媒に溶かしたNaN(SiMe3)2又は水素化ナトリウムなどである。特に好ましい溶媒はDMFである。陰イオン形成のための好適な温度はマイナス78℃〜溶媒還流温度程度である。反応は周囲温度で行うのが好ましい。陰イオン形成後、式hal-CH2CH2-X-QPで示されるアルキル化剤を添加し、溶液をマイナス20℃〜溶媒還流温度程度でかき混ぜる。好ましい温度範囲は周囲温度〜100℃である。一般的なアルキル化剤は第一級塩化物及び第一級スルホン酸塩などである。臭化アルキル又はヨウ化アルキルを使用するのが好ましい。次いでアルコール保護基を技術上周知の方法で除去して(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.: John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991を参照)式9の化合物を生成する。
【００９１】
【化２０】
2007197467.tif 000021
スキームF式9の化合物は技術上周知の方法により式I化合物へと変換する。QP基がカルボン酸エステルである場合には、酸性又は塩基性の加水分解条件を使用してよい。一般に低級アルキルエステルは塩基を触媒として、反応不活性溶媒中、周囲温度〜使用溶媒の還流温度で加水分解する。低級アルキルエステルの加水分解は好ましくはメタノール中で1N水酸化ナトリウム水溶液により、好ましくは周囲温度で行う。QPがベンジルエステル又はt-ブチルエステルである場合には、標準的な脱プロトン方法をGreene, T.W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.: John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991に記載の要領で使用する。QPがニトリルであり、被保護カルボン酸でない場合には、該ニトリルを還流トルエン中で酸化ジブチルスズ及びトリメチルシリルアジドで処理するのが好ましいテトラゾール合成方法である(S.J. Wittenberger and B.G. Donner, J. Org. Chem. 58, 4139-4141, 1993)。代替テトラゾール合成方法の概説についてはR.N. Butler, Tetrazoles (Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K.T. Ed.: Pergamon Press, Oxford, 1984, Vol. 5, pp. 791-838所収)を参照。
【００９２】
本発明の式Iで示されるEP4受容体選択的アゴニスト類はいずれも、脊椎動物たとえば哺乳動物特に人間の骨形成を刺激し骨量を増強する治療薬としての使用に適合させている。骨形成は骨粗鬆症及び骨関連疾患の発症と密接に関連するため、本発明の方法に使用される該アゴニスト類は骨に対するその作用故に骨粗鬆症を予防し、制止し、あるいは退行させる。
【００９３】
本発明の式Iで示されるEP4選択的アゴニスト類の、脊椎動物たとえば哺乳動物(特に人間とりわけ女性)の低骨量を呈する状態(骨粗鬆症など)の治療薬としての効用については、cAMP検定、in vivo検定及び骨折治癒検定など慣用の評価方法(いずれも後述)で、該アゴニスト類の活性から証明される。そうした評価方法は、本発明の式Iで示されるEP4選択的アゴニスト類の活性が互いに、また他の既知化合物及び組成物の活性とも、比肩しうることを裏付ける手段ともなる。これらの比較の結果は前記疾患の治療を目的とした脊椎動物たとえば哺乳動物特に人間への投与量の決定に有用である。
【００９４】
in vivo検定
骨形成促進薬の骨形成刺激及び骨量増強活性は無傷の雄又は雌ラット、性ホルモン欠乏症の雄(精巣摘出)ラット又は雌(卵巣摘出)ラットで試験することができる。
この実験には多様な齢数(たとえば3月齢)のオス又はメスのラットを使用することができる。ラットは無傷とするか又は去勢(精巣摘出又は卵巣摘出)手術をし、本発明の式I化合物を種々の用量(1、3又は10 mg/kg/日など)で30日間にわたり皮下注射又は胃管栄養法で投与する。去勢ラットでは、治療を手術の翌日から(骨量減少の予防を目的に)開始するか、又は骨量減少が既に起きた時点で(骨量の回復を目的に)開始する。実験中はすべてのラットに水と1.46%カルシウム、0.99%リン及び4.96 IU/gのビタミンD3を混ぜた市販粒状食(Teklad Rodent Diet #8064, Harlan Teklad, Madison, WI)とを自由に与える。すべてのラットに、カルセイン10mg/kgを12日目と屠殺2日前に皮下注射する。ラットを屠殺し、次のエンドポイントの値を求める:
【００９５】
大腿骨骨量の測定:
解剖で各ラットから右大腿骨を摘出し、二重エネルギーX線吸収法(DXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA)と“Regional High Resolution Scan”ソフトウェア(Hologic Inc., Waltham, MA)を用いて詳しく走査する。走査領域の大きさは5.08×1.902cm、解像度は0.0254×0.0127cm、走査速度は7.25mm毎秒である。大腿骨の走査X線画像を解析し、全大腿骨(WF)、遠位大腿骨幹端(DFM)、大腿骨体(FS)及び近位大腿骨(PF)の骨面積、骨量(BMC)、骨密度(BMD)を求める。
【００９６】
脛骨組織形態計測:
解剖で右脛骨を摘出し、筋肉を除去し、3部分に切断する。近位脛骨と脛骨体を70%エタノールに浸漬して固定し、傾斜濃度のエタノールに浸漬して脱水し、アセトンに浸漬して脱脂し、次いでメタクリル酸メチル樹脂(Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY)に包埋する。
Reichert-Jung Polycut Sマイクロトームを用いて近位脛骨幹端の前面切片(厚さ4μm及び10μm)を作成する。4μm切片は改良Masson’s Trichrome色素で染色し、10μm切片は無染色のままとする。各ラットに由来する4μm及び10μm切片各1個を海綿骨組織形態計測に使用する。
Reichert-Jung Polycut Sマイクロトームを用いて脛骨体の横断切片(厚さ10μm)を作成する。これらの切片は皮質骨組織形態計測に使用する。
【００９７】
海綿骨組織形態計測: Bioquant OS/2組織形態計測システム(R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN)を用いて、近位脛骨幹端の、成長軟骨板−骨端移行部に対し1.2mm〜3.6mm遠位部の第二次骨髄の静態及び動態的な組織形態計測を行う。計測対象を第二次骨髄に限定するには脛骨幹端部の最初の1.2mmを除外する必要がある。4μm切片は骨体積、骨組織及び骨吸収に関連する指数の決定に、また10μm切片は骨形成と骨代謝に関連する指数の決定に用いる。
Ｉ) 骨梁体積及び構造に関連する計測と計算: (1)全骨幹端面積(TV, mm2): 成長軟骨板−骨端移行部に対し1.2mm〜3.6mm遠位部の骨幹端面積。(2)骨梁面積(BV, mm2): TV内の全骨梁面積。(3)骨梁周長(BS, mm): 骨梁の全周長。(4)骨梁体積(BV/TV, %): BV/TV×100。(5)骨梁数(TBN, #mm): 1.199/2×BS/TV。(6)骨梁厚(TBT, μm): (2000/1.199)×(BV/BS)。(7)骨梁間隔(TBS, μm): (2000×1.199)×(TV−BV)。
【００９８】
II)骨吸収に関連する計測と計算: (1)破骨細胞数(OCN, #): 全骨幹端面積内の総破骨細胞数。(2)破骨細胞周長(OCP, mm): 破骨細胞で覆われた骨梁周長。(3)破骨細胞数/mm (OCN/mm, #mm): OCN/BS。(4)破骨細胞周長率(%OCP, %): OCP/BS×100。
【００９９】
III ) 骨形成と骨代謝に関連する計測と計算: (1)1本カルセイン標識周長(SLS, mm): 1本カルセイン標識で標識された骨梁の全周長。(2) 2本カルセイン標識周長(DLS, mm): 2本カルセイン標識で標識された骨梁の全周長。(3)標識間幅(ILW, μm): 2本カルセイン標識間の平均距離。(4)石灰化周長率(PMS, %): (SLS/2 +DLS)/BS×100。(5)石灰化速度(MAR, μm/日): ILW/標識間隔。(6)骨形成速度/基準表面(BFR/BS, μm2/日/μm): (SLS/2+DLS)×(MAR/BS)。(7)骨代謝率(BTR, %/年): (SLS/2+DLS)×MAR/BV×100。
【０１００】
皮質骨組織形態計測: Bioquant OS/2組織形態計測システム(R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN)を用いて、脛骨体皮質骨の静態及び動態的な組織形態計測を行う。全組織面積、髄腔面積、髄膜周長、骨膜面と皮質骨内層面の1本標識周長、2本標識周長及び標識間幅を計測し、また皮質骨面積(全組織面積−髄腔面積)、皮質骨面積率(皮質骨面積/全組織面積×100)、髄腔面積率(髄腔面積/全組織面積×100)、骨膜及び皮質骨内層の標識周長率[(1本標識周長/2+2本標識周長)/全周長×100]、石灰化速度(標識間幅/間隔)、骨形成速度[石灰化速度×(1本標識周長/2+2本標識周長)/全周長]を計算する。
【０１０１】
統計値
統計値はStatView 4.0パッケージ(Abacus Concepts, Inc., 1918 Bonita Ave., Berkeley, CA 94704-1014)を使用して計算する。群間の差の比較には分散分析(ANOVA)検定とそれに続くフィッシャーのPLSD (制約付最小有意差検定) (StatView, Abacus Concepts Inc.,)を使用する。
【０１０２】
EP1受容体に対応する完全長コード配列はFunk et al., Journal of Biological Chemistry, 1993, 268, 26767-26772に開示の要領で作製する。EP2受容体に対応する完全長コード配列はRegan et al., Molecular Pharmacology, 1994, 46, 213-220に開示の要領で作製する。EP3受容体に対応する完全長コード配列はRegan et al., British Journal of Pharmacology, 1994, 112, 377-385に開示の要領で作製する。EP4受容体に対応する完全長コード配列はBastien, Journal of Biological Chemistry, 1994, 269, 11873-11877に開示の要領で作製する。これらの完全長コード配列を使用してEP1、EP2、EP3又はEP4受容体を発現する293S細胞を用意する。
【０１０３】
ヒトEP1、EP2、EP3又はEP4プロスタグランジンE2受容体を発現する293S細胞は技術上周知の方法により生成する。一般に、公開されている完全長受容体コード配列の5’及び3’末端に対応するPCR(ポリメラーゼ連鎖反応)用プライマーを技術上周知の方法で作製し、ヒト腎、ヒト肺、ヒト肺又はヒト白血球に由来する(それぞれEP1、EP2、EP3又はEP4に対応する)全RNAからのRT-PCRに使用する。PCR産物をTAオーバーハング法でpCR2.1 (Invitrogen, Carlsbad, CA)へとクローニングし、クローン化受容体をDNA配列決定により同定する。
【０１０４】
293S細胞(Mayo, Dept. of Biochemistry, Northwestern Univ.)へのpcDNA3に収めたクローン化受容体の導入にはエレクトロポレーション法を用いる。G418による被導入細胞の選定後、該受容体を発現する安定細胞株を確立する。
無標識PGE2との競合による全細胞3H-PGE2結合検定により、最大数の受容体を発現するクローン細胞株を選択する。
【０１０５】
骨折治癒検定−全身投与後の骨折治癒効果の評価
骨折術: 3月齢のSprage-Dawley系ラットをケタミン麻酔する。右脛骨又は大腿骨の近位部の内側前面を1cm切開する。以下は脛骨骨折術の説明である。骨まで達する切開を行い、前稜に対し2mm内側の脛骨粗面遠位面に対し4mmの近位に1mmの穴をドリルで開ける。0.8mmステンレス鋼チューブで髄内釘固定を行う(最大荷重36.3N、最大剛性61.8N/mm、骨と同じ条件下で試験)。髄腔のリーミングは行わない。特殊設計の骨把持用調節式鉗子を用い三点曲げにより、脛腓結合の2mm上に標準閉鎖骨折を生じさせる。軟組織の損傷を最小限にとどめるために、骨折部が転位しないよう処置する。皮膚はモノフィラメントナイロン縫合糸で閉じる。この手術は滅菌条件下で行う。釘固定の直後にすべての骨折部のX線写真を撮り、骨幹部外の骨折又は釘の転位を示すラットは除外する。残りのラットは以下の群に無作為に分け、各群を骨折治癒試験時点ごとに亜群に分け、各亜群が10〜12頭で構成されるようにする。第1群は賦形剤(水:100%エタノール=95:5)の胃管栄養法による投与(1ml/ラット)を、他群は試験化合物0.01〜100 mg/kg/日の胃管栄養法による投与(1ml/ラット)を、それぞれ10、20、40及び80日間にわたり毎日受ける。
【０１０６】
10、20、40及び80日目に、各群から10〜12頭のラットをケタミン麻酔し、放血により屠殺する。脛腓骨もろとも摘出し、軟組織を完全にそぎ落とす。各群につき5〜6頭のラットに由来する骨を組織分析用に70%エタノールに漬けて保存し、また各群につき別の5〜6頭のラットに由来する骨をX線及びバイオメカニカル試験用に緩衝リンガー液(+4℃、pH 7.4)に漬けて保存する。
【０１０７】
組織解析: 骨折骨の組織解析方法は以前にMosekilde and Bak [The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description.(ラットの骨折治癒に対する成長ホルモンの効果: 組織学的説明) Bone, 14:19-27, 1993]が発表している。簡単に言えば、骨折部位を骨折線の両側8mmにわたり摘出し、メタクリル酸メチル樹脂で非脱灰包埋し、厚さ8μmの前面切片をReichert-Jung Polycutマイクロトームで作成する。Masson-Trichrome染色した(脛骨と腓骨の両方にわたる)前中央面切片を、有治療と無治療による骨折治癒に対する細胞及び組織応答の視覚化に使用する。Siriusレッド染色した切片を使用して骨折部位の仮骨構造の特徴を示し、また網状骨と層板骨を識別する。以下の計測を行う: (1)骨折間隙−骨折部の皮質骨端間の最短距離として計測、(2)仮骨長及び仮骨径、(3)仮骨の総骨体積面積、(4)仮骨内の組織面積あたり骨質、(5)仮骨内の線維性組織、及び(6)仮骨内の軟骨面積。
【０１０８】
バイオメカニカル解析: バイオメカニカル解析方法は、以前にBak and Andreassen[The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats.(ラットの骨折治癒に対する加齢の効果) Calsif. Tissue Int. 45:292-297,1987]が発表している。簡単に言えば、バイオメカニカル試験の前に、すべての骨折部のX線写真を撮る。治癒途上の骨折部の機械的性質を三点又は四点曲げ破壊試験で解析する。計測値は最大荷重、剛性、最大荷重エネルギー、最大荷重たわみ及び最大応力である。
【０１０９】
局所投与後の骨折治癒効果の評価
骨折術: 実験には約2歳齢の雌又は雄ビーグル犬を麻酔下に使用する。Lenehan et al. [Lenehan, T.M.; Balligand, M.; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.: Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs. (イヌの骨折治癒に対するEHDPの効果) J. Orthop. Res. 3:499-507, 1985]に記載の要領で緩慢な連続三点曲げ荷重により横橈骨骨折を生じさせる。骨折部位にワイヤーを通過させて、骨が解剖学的に完全に破損したことを確認する。その後、骨折部位への試験化合物の局所送達を実現する。これには徐放性ペレットによる試験化合物の徐放又はペーストゲル溶液又は懸濁液など適当な剤型とした化合物の投与を10週間、15週間又は20週間続ける。
【０１１０】
組織解析: 骨折骨の組織解析方法は以前にPeter et al. [Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A.: Effects of alendronates on fracture healing and bone remodeling in dogs.(犬の骨折治癒と骨モデリングに対するアレンドロネートの効果) J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996]及びMosekilde and Bak [The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description.(ラットの骨折治癒に対する成長ホルモンの効果: 組織学的説明) Bone, 14:19-27, 1993]が発表している。簡単に言えば、屠殺後、骨折部位を骨折線の両側3cmにわたり摘出し、メタクリル酸メチル樹脂で非脱灰包埋し、厚さ8μmの前面切片をReichert-Jung Polycutマイクロトームで作成する。Masson-Trichrome染色した(脛骨と腓骨の両方にわたる)前中央面切片を、有治療と無治療による骨折治癒に対する細胞及び組織応答の視覚化に使用する。Siriusレッド染色した切片を使用して骨折部位の仮骨構造の特徴を示し、また網状骨と層板骨を識別する。以下の計測を行う: (1)骨折間隙−骨折部の皮質骨端間の最短距離として計測、(2)仮骨長及び仮骨径、(3)仮骨の総骨体積面積、(4)仮骨内の組織面積あたり骨質、(5)仮骨内の線維性組織、及び(6)仮骨内の軟骨面積。
【０１１１】
バイオメカニカル解析: バイオメカニカル解析方法は、以前にBak and Andreassen[The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats.(ラットの骨折治癒に対する加齢の効果) Calsif. Tissue Int. 45:292-297,1987]及びPeter et al. [Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A.: Effects of Alendronates on Fracture Healing And Bone Remodeling in Dogs.(犬の骨折治癒と骨モデリングに対するアレンドロネートの効果) J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996]が発表している。簡単に言えば、バイオメカニカル試験の前に、すべての骨折部のX線写真を撮る。治癒途上の骨折部の機械的性質を三点又は四点曲げ破壊試験で解析する。計測値は最大荷重、剛性、最大荷重エネルギー、最大荷重たわみ及び最大応力である。
腎再生検定
プロスタグランジンE2 (PGE2)又はプロスタグランジンアゴニストの骨形成タンパク質7 (BMP-7)発現誘発能を野生型293S細胞とEP2コード配列導入293S (EP2 293S)細胞で調べて、腎再生におけるプロスタグランジンアゴニストの役割を解明する。
【０１１２】
方法: 293S及びEP2 293S細胞をダルベッコ改良イーグル培地(DMEM, Gibco, BRL; Gaithersburg, MD)中で増殖させる。PGE2又はプロスタグランジンアゴニストによる処理の1日前に、細胞を1.5×106細胞/10cmディッシュの密度で培養する。一般におよそ16〜24時間後に、細胞単層をOptiMEM (Gibco, BRL; Gaithersburg, MD)で1回洗い、次に賦形剤(DMSO)、PGE2(10-6M)又はプロスタグランジン(10-6M)の存在及び不存在下に10ml OptiMEM/ディッシュを添加する。全RNA(20mg/レーン)のノーザンブロット分析を、32P標識BMP-7プローブでブロットをプローブするという方法で行う。ブロットは32P標識18sリボソームRNAプローブとのハイブリダイゼーションによりRNA添加量について標準化する。PGE2とプロスタグランジンアゴニストはEP2 293S細胞中でBMP-7の発現を時間依存的に誘発する。そうした発現誘発は一般に親細胞株では観察されない。BMP-7が腎再生で周知の役割を果たすとすれば、293S腎細胞中でBMP-7の発現を時間依存的、受容体特異的に誘発するプロスタグランジンアゴニストのこうした能力は腎再生で果たすプロスタグランジンアゴニストの役割を示唆する。
【０１１３】
骨吸収抑制薬[たとえばプロゲスチン、ポリホスホナート、ビスホスホナート、エストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト、エストロゲン、エストロゲン/プロゲスチンの組み合せ、Premarin（登録商標）、エストロン、エストリオール又は17α-又は17β-エチニルエストラジオール]を本発明の化合物類と併用しうることは当業者には自明であろう。
【０１１４】
典型的なプロゲスチン製剤は商業的に入手可能であり、たとえば次のとおりである: アルゲストンアセトフェニド、アルトレノゲスト、酢酸アマジノン、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シンゲストール、酢酸クロゲストン、酢酸クロメゲストン、酢酸デルマジノン、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチネロン、二酢酸エチノジオール、エトノゲストレル、酢酸フルロゲストン、ゲスタクロン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、二酢酸メチノジオール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメット、ノルゲストレル、フェンプロピオン酸オキソゲストン、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロン及びチゲストール。
好ましいプロゲスチンはメドロキシプロゲステロン、ノレチンドロン及びノレチノドレルである。
【０１１５】
骨吸収抑制ポリホスホナート製剤の例は米国特許第3,683,080号で開示されているタイプのポリホスホナート製剤であり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。好ましいポリホスホナートはジェミナルジホスホナート(別名ビスホスホナート)である。チルドロン酸二ナトリウムは特に好ましいポリホスホナートである。イバンドロン酸は特に好ましいポリホスホナートである。アレンドロネートは特に好ましいポリホスホナートである。ゾレドロン酸は特に好ましいポリホスホナートである。他の好ましいポリホスホナートは6-アミノ-1-ヒドロキシ-ヘキシリデン-ビスホスホン酸及び1-ヒドロキシ-3-(メチルペンチルアミノ)-プロピリデン-ビスホスホン酸である。ポリホスホナートは酸の形で、又は可溶性アルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩の形で投与してもよい。ポリホスホナートの加水分解性エステルもまた同様に包含される。具体例はエタン-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタン-1-アミノ-1,1-ジホスホン酸、エタン-2-アミノ-1,1-ジホスホン酸、プロパン-3-アミノ-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、プロパン-N,N-ジメチル-3-アミノ-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、プロパン-3,3-ジメチル-3-アミノ-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、N,N-ジメチルアミノメタンジホスホン酸、N(2-ヒドロキシエチル)アミノメタンジホスホン酸、ブタン-4-アミノ-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、ペンタン-5-アミノ-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、ヘキサン-6-アミノ-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、並びにそれらの製薬上許容しうるエステル及び塩である。
【０１１６】
特に、本発明の化合物は哺乳動物のエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストと組み合せて使用してよい。任意のエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストを本発明の第2化合物として使用してよい。用語「エストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト」は、エストロゲン受容体に結合して、骨代謝回転を抑制する、及び/又は骨量減少を防止するような化合物をいう。特に、エストロゲンアゴニストはここでは、哺乳動物組織のエストロゲン受容体部位に結合して1つ又は複数の組織中でエストロゲン様作用を及ぼしうる化学的化合物と定義する。エストロゲンアンタゴニストはここでは、哺乳動物組織のエストロゲン受容体部位に結合して1つ又は複数の組織中でエストロゲン作用を阻害しうる化学的化合物と定義する。標準検定法の熟達者にはそうした活性の評価は容易である。検定法の例はエストロゲン受容体結合検定、標準骨組織形態計測、及びEriksen, E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pp. 1-74; Grier, S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals.(二重エネルギーX線吸収法の動物への使用) Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner, H.W. and Fogelman, I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice.(骨粗鬆症の評価: 二重エネルギーX線吸収法の臨床応用) Martin Dunitz Ltd., London 1994, pp. 1-296に記載の方法などである。以下、これらの多様な化合物について説明し、また説明を引用する。
【０１１７】
好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは米国特許第5,047,431号で開示されているドロロキシフェンすなわち(フェノール, 3-(1-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-2-フェニル-1-ブテニル)-、(E)-)及び関連化合物であり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
別の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストはWillson et al., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911で開示されている3-(4-(1,2-ジフェニル-ブタ-1-エニル)-フェニル)-アクリル酸である。
【０１１８】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは米国特許第4,536,516号で開示されているタモキシフェンすなわち(エタンアミン, 2-(-4-(1,2-ジフェニル-1-ブテニル)フェノキシ)-N,N-ジメチル-, (Z)-2-, 2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボキシラート(1:1))及び関連化合物であり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１１９】
別の関連化合物は米国特許第4,623,660号で開示されている4-ヒドロキシタモキシフェンであり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは米国特許第4,418,068号で開示されているラロキシフェンすなわち(メタノン, (6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チエン-3-イル)(4-(2-(1-ピペリジニル)エトキシ)フェニル)-ヒドロクロリド)であり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１２０】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは米国特許第4,996,225号で開示されているトレミフェンすなわち(エタンアミン, 2-(4-(4-クロロ-1,2-ジフェニル-1-ブテニル)フェノキシ-N,N-ジメチル-, (Z)-, 2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボキシラート(1:1))であり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１２１】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは米国特許第3,822,287号で開示されているセントクロマンすなわち1-(2-((4-(-メトキシ-2,2-ジメチル-3-フェニル-クロマン-4-イル)-フェノキシ)-エチル)-ピロリドンであり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。レボルメロキシフェンもまた好ましい。
【０１２２】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは米国特許第4,839,155号で開示されているイドキシフェンすなわち(E)-1-(2-(4-(1-(4-ヨード-フェニル)-2-フェニル-ブタ-1-エニル)-フェノキシ)-エチル)-ピロリジノンであり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１２３】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは米国特許第5,488,058号で開示されている2-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェノキシ]-ベンゾ[b]チオフェン-6-オールであり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
別の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは米国特許第5,484,795号で開示されている6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5-(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル)-ナフタレン-2-オールであり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１２４】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、Pfizer Inc.に譲渡されたPCT公開No. WO 95/10513で製造方法と共に開示されている(4-(2-(2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-エトキシ)-フェニル)-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-メタノンである。
【０１２５】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、本発明の譲受人に譲渡された米国特許第5,552,412号で開示されている化合物類であり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１２６】
同特許で開示されている特に好ましい化合物は次のとおりである:
シス-6-(4-フルオロ-フェニル)-5-(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール;
(-)-シス-6-フェニル-5-(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール(ラソホキシフェン);
シス-6-フェニル-5-(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール(ラソホキシフェン);
シス-1-(6’-ピロロジノエトキシ-3’-ピリジル)-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン;
1-(4’-ピロリジノエトキシフェニル)-2-(4”-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
シス-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール; 及び
1-(4’-ピロリジノールエトキシフェニル)-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン。
【０１２７】
他のエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは米国特許第4,133,814号で開示されている2-フェニル-3-アロイル-ベンゾチオフェン及び2-フェニル-3-アロイルベンゾチオフェン-1-オキシドの誘導体であり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１２８】
当業者には自明であろうが、他の骨形成促進薬又は骨量増進薬を本発明の化合物と併用してもよい。骨量増進薬は骨量を、WHO(世界保健機関)調査報告書「骨折リスクの評価と閉経後骨粗鬆症診断への適用」“Assessment of Fracture Risk and Its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis()(1994). Report of a World Health Organization Study Group. WHO Technical Series 843”に記載されている骨折閾値を上回るレベルまで増進する化合物である。
【０１２９】
本発明の態様によっては、任意のプロスタグランジン又はプロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニストを第2化合物として使用してよい。当業者には自明であろうが、IGF-1、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン(PTH)、副甲状腺ホルモンの活性断片、成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進薬もまた使用してよい。以下、本発明の第2化合物の例をさらに詳しく説明する。
【０１３０】
本発明の態様によっては、任意のプロスタグランジン又はプロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニストを第2化合物として使用してよい。用語「プロスタグランジン」は、天然プロスタグランジンPGD1、PGD2、PGE2、PGE1及びPGF2の類似物である骨粗鬆症治療に有効な化合物をいう。これらの化合物はプロスタグランジン受容体に結合する。そうした結合は当業者により標準検定法[An, S. et al., Cloning and Expression of EP2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2(ヒト・プロスタグランジンE2受容体サブタイプEP2のクローニングと発現), Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1):263-270などを参照]で容易に判定される。
【０１３１】
プロスタグランジンはプロスタン酸を基本骨格とする脂環式化合物類である。基本骨格の炭素原子はカルボキシル基炭素からシクロペンチル環を経て隣接側鎖上の末端炭素へと順次付番される。隣接側鎖は通常、トランス配向である。シクロペンチル部分のC9にオキソ基が存在すればE群のプロスタグランジンであり、PGE2はC13-C14にトランス不飽和二重結合を、またC5-C6にシス二重結合を含む。
以下、多様なプロスタグランジンについて説明し、また説明を引用する。しかし、それ以外のプロスタグランジンも当業者には自明であろう。プロスタグランジン類の例は米国特許第4,171,331号及び3,927,197号で開示されており、それぞれの開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１３２】
Norrdin et al., The Role of Prostaglandins in Bone in Vivo (プロスタグランジン類の生体内骨関連機能), Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids 41, 139-150, 1990は骨形成促進プロスタグランジンの概説である。
本発明の態様によっては、第2化合物として任意のプロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニストを使用してよい。用語「プロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニスト」はプロスタグランジン受容体[An, S. et al., Cloning and Expression of EP2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2(ヒト・プロスタグランジンE2受容体サブタイプEP2のクローニングと発現), Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1):263-270などを参照]に結合し生体内でプロスタグランジン様作用を及ぼす(たとえば骨形成を刺激し骨量を増加させる)化合物をいう。そうした活性の評価は標準検定法の熟達者には容易である。たとえばEriksen, E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pp. 1-74; Grier, S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals.(二重エネルギーX線吸収法の動物への使用) Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner, H.W. and Fogelman, I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice.(骨粗鬆症の評価: 二重エネルギーX線吸収法の臨床応用) Martin Dunitz Ltd., London 1994, pp. 1-296に記載の方法などである。以下、これらの多様な化合物について説明し、また説明を引用する。しかし、それ以外のプロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニストも当業者には自明であろう。プロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニストの開示例は次のとおりである。
【０１３３】
本発明の譲受人に譲渡された米国特許第3,932,389号は、骨形成活性に有用な2-デスカルボキシ-2-(テトラゾール-5-イル)-11-デソキシ-15-置換ω-ペンタノルプロスタグランジンを開示しており、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１３４】
本発明の譲受人に譲渡された米国特許第4,018,892号は、骨形成活性に有用な16-アリール-13,14-ジヒドロ-PGE2 p-ビフェニルエステルを開示しており、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
本発明の譲受人に譲渡された米国特許第4,219,483号は、骨形成活性に有用な2,3,6-置換4-ピロンを開示しており、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１３５】
本発明の譲受人に譲渡された米国特許第4,132,847号は、骨形成活性に有用な2,3,6-置換4-ピロンを開示しており、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１３６】
米国特許第4,000,309号は、骨形成活性に有用な16-アリール-13,14-ジヒドロ-PGE2 p-ビフェニルエステルを開示しており、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１３７】
米国特許第3,982,016号は、骨形成活性に有用な16-アリール-13,14-ジヒドロ-PGE2 p-ビフェニルエステルを開示しており、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１３８】
米国特許第4,621,100号は、骨形成活性に有用な置換シクロペンタンを開示しており、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
米国特許第5,216,183号は、骨形成活性に有用なシクロペンタンを開示しており、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１３９】
本発明の態様によっては、第2化合物にフッ化ナトリウムを使用してもよい。用語「フッ化ナトリウム」はあらゆる剤型のフッ化ナトリウムをいう(たとえば徐放性フッ化ナトリウム、持続放出性フッ化ナトリウムなど)。持続放出性フッ化ナトリウムは米国特許第4,904,478号で開示されており、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。フッ化ナトリウムの活性の評価は生物学プロトコールの熟達者には容易である[たとえばEriksen, E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pp. 1-74; Grier, S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals.(二重エネルギーX線吸収法の動物への使用) Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner, H.W. and Fogelman, I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice.(骨粗鬆症の評価: 二重エネルギーX線吸収法の臨床応用) Martin Dunitz Ltd., London 1994, pp. 1-296などを参照]。
【０１４０】
骨形成タンパク質を本発明の第2化合物として使用してもよい[たとえばOno et al., Promotion of Osteogenetic Activity of Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein by Prostaglandin E1(プロスタグランジンE1による組換えヒト骨形成タンパク質の骨形成活性の促進), Bone, 1996, 19(6), 581-588を参照]。
【０１４１】
本発明の態様によっては、任意の副甲状腺ホルモン(PTH)を使用してもよい。用語「副甲状腺ホルモン」は骨形成を刺激し骨量を増加させることができる副甲状腺ホルモン、その断片又は代謝産物、及びそれらの構造類似物をいう。これには副甲状腺ホルモン関連ペプチド、並びに副甲状腺ホルモン関連ペプチドの活性断片及び類似物もまた含まれる(PCT公開No. WO 94/01460を参照)。そうした骨同化活性の評価は標準検定法の熟達者には容易である[たとえばEriksen, E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pp. 1-74; Grier, S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals.(二重エネルギーX線吸収法の動物への使用) Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner, H.W. and Fogelman, I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice.(骨粗鬆症の評価: 二重エネルギーX線吸収法の臨床応用) Martin Dunitz Ltd., London 1994, pp. 1-296などを参照]。以下、これらの多様な化合物について説明し、また説明を引用する。しかし、それ以外の副甲状腺ホルモンも当業者には自明であろう。副甲状腺ホルモンの開示例は次のとおりである。
【０１４２】
“Human Parathyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis”(脊椎動物骨粗鬆症のヒト副甲状腺ペプチド治療), Osteoporosis Int., 3, (Supp 1):199-203.
【０１４３】
“PTH 1-34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy: Biochemical, Kinetic and Histological Responses”(ホルモン補充療法の追加による骨粗鬆症のPTH 1-34治療:生化学的、動力学的及び組織的応答), Osteoporosis Int., 1:162-170.
【０１４４】
本発明の態様によっては、任意の成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進薬を使用してもよい。用語「成長ホルモン分泌促進薬」は成長ホルモンの放出を刺激するか又は成長ホルモン様作用を及ぼすような(たとえば骨形成を増進し、ひいては骨量を増加させる)化合物をいう。技術上周知の標準検定法の熟達者にはそうした作用の評価は容易である。これらの多様な化合物は次の公開PCT出願で開示されている: WO 95/14666; WO 95/13069; WO 94/19367; WO 94/13696; 及びWO 95/34311。しかし、それ以外の成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進薬も当業者には自明であろう。
【０１４５】
特に、好ましい成長ホルモン分泌促進薬はN-[1(R)-[1,2-ジヒドロ-1-メタンスルホニルスピロ[3H-インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル)カルボニル]-2-(フェニルメチルオキシ)エチル]-2-アミノ-2-メチルプロパンアミド: MK-677である。
【０１４６】
他の好ましい成長ホルモン分泌促進薬の例は次のとおりである:
2-アミノ-N-(2-(3a-(R)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル)-イソブチルアミド又はそのL-酒石酸塩;
2-アミノ-N-(1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-(3a-(R)-(4-フルオロ-ベンジル)-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-エチル)-イソブチルアミド;
2-アミノ-N-(2-(3a-(R)-ベンジル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル)-イソブチルアミド; 及び
2-アミノ-N-(1-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル)-2-メチル-プロピオンアミド。
【０１４７】
用語「HMG-CoA還元酵素阻害剤」は3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A(HMG-CoA)還元酵素を阻害する化合物をいう。本発明の第2化合物としては任意のHMG-CoA還元酵素阻害剤を、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ベロスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン及びアトルバスタチン、又はそのプロドラッグ、もしくは該化合物又は該プロドラッグの製薬上許容しうる塩を含めて、使用してもよい。
【０１４８】
スタチン剤は骨芽細胞すなわち新しい骨をつくる細胞の産生を増進する。骨成長因子の骨形成タンパク質(BMP)は骨芽細胞の分化を増進することが知られている[S.E. Harris et al., Mol. Cell. Differ. 3, 137 (1995)]。一方、スタチン剤はBMPの産生を増進することが判明している[Stimulation of Bone Formation in Vitro and in Rodents by Statins,( in vitro及びげっ歯類でのスタチン剤による骨形成刺激) Science, 286, 1946 (1999)]。Mundyらは、スタチン剤が骨芽細胞数をあらゆる分化段階で増加させるだけでなく、骨形成を増進することを見い出している。
【０１４９】
該スタチン剤はメバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ベロスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン又はアトルバスタチン、又はそのプロドラッグ、もしくは該化合物又は該プロドラッグの製薬上許容しうる塩であるのが好ましい。
該スタチン剤はアトルバスタチンであるのが特に好ましく、アトルバスタチンカルシウムであるのが最も好ましい。
【０１５０】
HMG-CoA還元酵素阻害剤は技術上周知の方法で容易に製造されよう。メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ベロスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン+メバスタチン、ダルバスタチン及びフルインドスタチンは米国特許第3,983,140号、4,231,938号、4,346,227号、4,448,784号、4,450,171号、4,739,073号、5,177,080号、5,177,080号、欧州特許出願第7,38,510 A2号、及び363,934 A1号でそれぞれ開示されている方法で製造してもよい。それらの開示はいずれも参照指示により本書に組み込まれる。
【０１５１】
アトルバスタチンは、参照指示により本書に組み込まれる米国特許第4,681,893号に記載の要領で容易に製造されよう。現在Lipitor（登録商標）の商品名で販売されているアトルバスタチンのヘミカルシウム塩は、参照指示により本書に組み込まれる米国特許第5,273,995号に記載の要領で容易に合成されよう。アトルバスタチンの他の製薬上許容しうる塩は遊離酸型のアトルバスタチンを混合溶媒中で通常は1当量の適当な塩基と反応させることで、容易に製造されよう。
【０１５２】
本発明の方法によるEP4受容体選択的アゴニストの投与は、EP4受容体選択的アゴニストを全身及び/又は局所(たとえば骨折、骨切り又は整形手術部位)に送達するような任意の経路で行うことができる。たとえば経口、非経口、十二支腸内などの経路である。一般に本発明の化合物は経口投与するが、たとえば標的部位との関係で経口投与が不適切である場合又は患者が薬剤を摂取できない場合などには非経口(静脈内、筋内、皮内、皮下、直腸又は髄内)投与でもよい。
【０１５３】
本発明の方法は、EP4受容体選択的アゴニストの(骨折又は骨切り部位など)へ局所適用による骨折及び骨粗鬆症の治療及び治癒促進に使用する。本発明のEP4受容体選択的アゴニストは骨折又は骨切り部位に適用するが、それはたとえば好適な溶媒(たとえば落花生油などの油性溶媒)に溶かした該化合物の成長軟骨板への注射、又は観血術の場合には好適な賦形剤、担体又は希釈剤たとえば骨ろう、脱灰骨粉、高分子骨セメント、骨シール材などに溶かした化合物の成長軟骨板への適用という形をとる。局所適用はまた、好適な担体又は希釈剤に溶かした該化合物の溶液又は分散液を、整形手術に常用される固体又は半固体インプラントたとえばダクロンメッシュ、ゼルフォーム(gel-foam)及びキールボーン(kiel bone)、又はプロテーゼの表面又は内部に塗布又は含浸させて行うこともできる。
【０１５４】
いずれにせよ、化合物の投与量及び投与スケジュールはもちろん治療対象者、苦痛の度合い、投与方法、及び処方医の判断に依存しよう。従って患者ごとに異なりうるために、ここで示す用量を指針として、医師が個別患者ごとに妥当と判断する治療(骨量増進など)を実現するための化合物用量を滴定することになろう。必要な治療の程度を検討するさい、医師は多様な因子たとえば出発骨量、患者年齢、既存疾患の有無、並びに他疾患(循環器疾患など)の有無などを勘案しなければならない。
【０１５５】
一般に、本発明の式Ｉ化合物は、(前掲WHO報告書に記載の)骨折リスク閾値を超えるレベルまで骨量を増進するに足る量を使用する。
【０１５６】
本発明の方法に使用する化合物は一般に、少なくとも1つの本発明化合物を製薬上許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と共に含有する製剤組成物の形で投与する。従って、EP4受容体選択的アゴニストは個別に、任意慣用の外用剤、経口剤、経鼻剤、非経口剤、直腸剤又は経皮剤として投与することができる。
【０１５７】
経口投与の場合、該製剤組成物の剤型は液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤などとすることができる。種々の添加物たとえば酢酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムなどを含む錠剤は、種々の崩壊剤たとえばデンプン好ましくは馬鈴薯又はタピオカのデンプン及びある種の錯ケイ酸塩、並びに結合剤たとえばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアと共に使用する。さらに、潤滑剤たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどもしばしば打錠用としてきわめて有用である。類似タイプの固体成分は軟及び硬ゼラチンカプセルの増量剤としても使用されるが、これとの関連で好ましい物質にはラクトースすなわち乳糖や高分子量のポリエチレングリコールなどがある。経口用として水性懸濁剤及び/又はエリキシル剤が好ましい場合には、本発明の組成物は多様な甘味料、着香料、着色料、乳化剤及び/又は懸濁剤、並びに希釈剤たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン又はそれらの同様に多様な組み合わせと併用することができる。
【０１５８】
非経口投与の場合には、ごま油又は落花生油もしくは水性プロピレングリコールの液剤、並びに対応する水溶性塩の滅菌水性液剤が使用できる。そうした水性液剤は必要ならば適宜緩衝化し、また水性希釈剤は予め十分な生理食塩水又はショ糖で等張化しておく。これらの水性液剤は静脈、筋内、皮下及び腹腔内注射に特に好適である。この場合、使用する滅菌水性溶媒はいずれも、技術上周知の標準手法により容易に得られる。
【０１５９】
経皮投与(たとえば外用)には、他の点では前記の非経口用液剤と類似する希釈した滅菌水性又は部分水性液剤(通常、濃度0.1〜5%程度)を調製する。
一定量の活性成分を含む多様な製剤組成物の製造方法は当業者には周知であり、又は本開示に照らせば自明であろう。製剤方法例はRemington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)を参照。
【０１６０】
一般実験方法
1H-NMRスペクトルはVarian Unity 400質量分析計(Varian Co., Palo Alto, California)により約23℃、400MHzで記録した。化学シフトはppm単位で表示する。ピークの形は次の記号で表わす: s、一重線; d、二重線; t、三重線; q、四重線; m、多重線; bs、広い一重線。大気圧化学イオン化(APCI)質量スペクトルはFisons PlatformII質量分析計(Micromass Inc., Beverly, Massachusetts)でとった。塩素又は臭素イオンを含むイオンの強度を示す場合には、期待強度比(35Cl/37Clを含むイオンでは約3:1、79Br/81Brを含むイオンでは1:1)を観測し、低質量イオンの強度だけを示す。
【０１６１】
中圧クロマトグラフィーはBiotage精製システム(Biotage, Dyax Corporation, Charlottesville, Virginia)により窒素圧下で行った。フラッシュクロマトグラフィーはBaker Silica Gel (40μm) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.)又はSilica Gel 60 (EM Science, Gibbstown, N.J.)充填ガラスカラムにより低窒素圧下で行った。ラジアルクロマトグラフィーにはChromatotron (model 7924T, Harrison Research, Palo Alto, California)を用いた。分取用クロマトグラフィーにはAnaltech Uniplates Silica Gel GF (20×20cm) (Analtech, Inc., Newark, DE)を用いた。反応溶媒として使用したジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、及びジクロロメタン(CH2Cl2)はAldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin) 供給の無水品である。用語「濃縮(した)」はローターリーエバポレーターによるウォーターアスピレーター圧での溶媒留去をいう。用語「EtOAc」は酢酸エチルを意味する。記号hは時間を表わす。用語「TBAF」は塩化テトラブチルアンモニウムを意味する。用語「DMAP」はジメチルアミノピリジンを意味する。用語「ジクロロメタン」及び「塩化メチレン」は同義であり、本書では一貫して互換的に使用する。
【０１６２】
一般実験方法
1H-NMRスペクトルをVarian Unity 400質量分析計(Varian Co., Palo Alto, California)により約23℃、400MHzで記録した。化学シフトはppm単位で表示する。ピークの形は次の記号で表わす: s、一重線; d、二重線; t、三重線; q、四重線; m、多重線; bs、広い一重線。大気圧化学イオン化(APCI)質量スペクトルはFisons PlatformII質量分析計(Micromass Inc., Beverly, Massachusetts)でとった。塩素又は臭素イオンを含むイオンの強度を示す場合には、期待強度比(35Cl/37Clを含むイオンでは約3:1、79Br/81Brを含むイオンでは1:1)を観測し、低質量イオンの強度だけを示す。
【０１６３】
中圧クロマトグラフィーはBiotage精製システム(Biotage, Dyax Corporation, Charlottesville, Virginia)により窒素圧下で行った。フラッシュクロマトグラフィーはBaker Silica Gel (40μm) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.)又はSilica Gel 60 (EM Science, Gibbstown, N.J.)充填ガラスカラムにより低窒素圧下で行った。ラジアルクロマトグラフィーにはChromatotron (model 7924T, Harrison Research, Palo Alto, California)を用いた。分取用クロマトグラフィーにはAnaltech Uniplates Silica Gel GF (20×20cm) (Analtech, Inc., Newark, DE)を用いた。反応溶媒として使用したジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、及びジクロロメタン(CH2Cl2)はAldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin) 供給の無水品である。用語「濃縮(した)」はローターリーエバポレーターによるウォーターアスピレーター圧での溶媒留去をいう。用語「EtOAc」は酢酸エチルを意味する。記号hは時間を表わす。用語「TBAF」は塩化テトラブチルアンモニウムを意味する。用語「DMAP」はジメチルアミノピリジンを意味する。用語「ジクロロメタン」及び「塩化メチレン」は同義であり、本書では一貫して互換的に使用する。
【実施例】
【０１６４】
実施例1A
4-｛3-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-安息香酸
【０１６５】
ステップA: 5-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピロリジン-2-オン。テトラヒドロピロリジン-3,5-ジオン(5g, 36mmol)のCH2Cl2 (320 mL)溶液(0℃)にベンジルマグネシウムクロリド(1M THF溶液, 39mL, 39mmol)を滴下した。溶液を0℃で3時間(h)撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を止めた。室温まで温めた後、水溶液をCH2Cl2 (3×)で抽出した。有機抽出物を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィーにより(1% MeOH+CH2Cl2→2% MeOH+CH2Cl2の)溶媒グラジエントで溶出し、5.9021gの5-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピロリジン-2-オンを得た。
【化２１】
2007197467.tif 000022
【０１６６】
ステップB: 5-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-ピロリジン-2-オン。5-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピロリジン-2-オン(5.902g, 25.52mmol)のEtOH (30mL)溶液(0℃)にNaBH4 (485mg, 12.76 mmol)を加え、反応混合液を0℃で2.5時間撹拌した。反応混合液に塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を止めた。水とCH2Cl2を加えた。水層をCH2Cl2 (2×)で洗い、有機抽出物を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィーにより(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH+CH2Cl2の)溶媒グラジエントで溶出し、4.3gの5-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-ピロリジン-2-オンを得た。
【化２２】
2007197467.tif 000023
【０１６７】
ステップC: 5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-ピロリジン-2-オン。5-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-ピロリジン-2-オン(4.3g, 18.43mmol)のDMF (86mL)溶液にt-ブチルジメチルシリル=クロリド(3.06g, 20.3mmol)を、次いでイミダゾール(2.5g, 37mmol)とDMAP (225mg)を加えた。反応混合液を24時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を止めた。水溶液をEtOAc (3×)で洗い、有機抽出物を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィーにより (CH2Cl2→1% MeOH+CH2Cl2→2% MeOH+CH2Cl2の)溶媒グラジエントで溶出し、5.94gの5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化２３】
2007197467.tif 000024
【０１６８】
ステップD: 4-(3-｛2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステル。5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-ピロリジン-2-オン(3.20g, 9.21mmol)のDMF (30mL)溶液(0℃)にNaHMDS (1M THF溶液, 11.5mL, 11.5mmol)を加えた。1時間後、4-(3-ブロモ-プロピル)-安息香酸メチルエステル(2.84g, 11.0mmol)を加え、反応混合液を70℃で18時間撹拌した。DMFを減圧留去し、残渣をEtOAcに溶解した。有機溶液を水で洗い、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー(30% EtOAc+ヘキサン)により精製し3.39gの4-(3-｛2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステルを得た。
【化２４】
2007197467.tif 000025
【０１６９】
ステップE: 4-｛3-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-安息香酸メチルエステル。4-(3-｛2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステル(3.37g, 6.43mmol)のTHF (40mL)溶液(0℃)にフッ化テトラブチルアンモニウム(1M THF溶液, 9.6mL, 9.6mmol)を加えた。反応混合液を室温で18時間撹拌し、揮発物を減圧留去した。EtOAcを加え、有機溶液をNaHCO3飽和水溶液(2×)、水(1×)及び塩水(1×)で洗った。有機溶液を脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィーによりEtOAcで溶出、精製し2.28gの4-｛3-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-安息香酸メチルエステルを得た。
【化２５】
2007197467.tif 000026
【０１７０】
ステップF: 4-｛3-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-安息香酸。4-｛3-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-安息香酸メチルエステル(2.28g, 5.57mmol)のMeOH (20mL)溶液に2N NaOH (5mL)を加えた。反応混合液を室温で20時間撹拌し、また3時間加熱還流した。揮発物を減圧留去し、残渣をCH2Cl2と1N HClで希釈した。水溶液をCH2Cl2 (2×)で抽出し、有機抽出物を合わせ、塩水で洗い、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮して2.03gの標記化合物を得た。
【化２６】
2007197467.tif 000027
実施例1B
4-(3-｛2-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸
ステップA: 5-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン。丸底フラスコでマグネシウムコイル(1.13g)を、減圧下、60時間撹拌した。無水Et2O(5mL)を加え、反応混合液を0℃に冷却した。3-トリフルオロメチルベンジル=クロリド(1.0mL, 7.5mmol)のEt2O (25mL)溶液を3時間にわたり滴下した。反応混合液をさらに2.5時間撹拌した。溶液をシリンジからNylon Acrodisc （登録商標）シリンジフィルター経由でテトラヒドロ-ピロリジン-3,5-ジオン(650mg, 4.68 mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液(0℃)に添加した。2時間後、反応混合液に1N HClを加えて反応を止め、水溶液をCH2Cl2 (2×)で洗った。有機溶液を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc)により1.376gの5-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化２７】
2007197467.tif 000028
【０１７１】
ステップB: 5-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン。実施例1A、ステップBと同様の要領で、5-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(1.37g, 4.59mmol)をNaBH4 (174mg)により、0℃で2時間還元した。中圧クロマトグラフィー(2% MeOH + CH2Cl2)による精製で1.19gの5-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化２８】
2007197467.tif 000029
【０１７２】
ステップC: 5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン。実施例1A、ステップCと同様の要領で、5-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(1.19g, 3.95mmol)をt-ブチルジメチルシリル=クロリド(893mg, 6.22mmol)で保護した。EtOAcを溶離液とする中圧クロマトグラフィーによる精製で5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化２９】
2007197467.tif 000030
【０１７３】
ステップD: 4-(3-｛2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステル。実施例1A、ステップDと同様の要領で、5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(250mg, 0.602 mmol)をNaHMDS (1M THF溶液, 0.72mL, 0.72mmol)と4-(3-ブロモ-プロピル)-安息香酸メチルエステル(170mg, 0.663mmol)でアルキル化し、4-(3-｛2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステル(300mg)を得た。MS 592.1 (M+1)。
【０１７４】
ステップE: 4-(3-｛2-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステル。実施例1A、ステップEと同様の要領で4-(3-｛2-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステルを合成した。
【化３０】
2007197467.tif 000031
【０１７５】
ステップF: 4-(3-｛2-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸。実施例1A、ステップFと同様の要領で、4-(3-｛2-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステルを室温で24時間加水分解して4-(3-｛2-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸を生成した。
【化３１】
2007197467.tif 000032
【０１７６】
実施例1C
4-(3-｛2-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸
ステップA: 5-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-ピロリジン-2-オン。実施例1A、ステップAと同様の要領で、テトラヒドロ-ピロリジン-3,5-ジオン(2g, 14mmol)を3-クロロベンジルマグネシウム=クロリド(0.25M Et2O溶液, 62mL, 15.5mmol)と2時間反応させた。中圧クロマトグラフィーにより (2:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→5% MeOH+CH2Cl2の)溶媒グラジエントで溶出、精製し1.9142gの5-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化３２】
2007197467.tif 000033
ステップB: 5-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-ピロリジン-2-オン。実施例1A、ステップBと同様の要領で、5-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-ピロリジン-2-オン(1.9g, 7.15mmol)をNaBH4 (135mg, 3.57mmol)で還元した。中圧クロマトグラフィーにより (1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH+ CH2Cl2→4% MeOH+CH2Cl2→8% MeOH+CH2Cl2の)溶媒グラジエントで溶出、精製し1.53gの5-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化３３】
2007197467.tif 000034
【０１７７】
ステップC: 5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-クロロ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン。実施例1A、ステップCと同様の要領で、5-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-ピロリジン-2-オン(1.53g, 5.71mmol)をt-ブチルジメチルシリル=クロリド(0.97g, 6.4mmol)と反応させた。中圧クロマトグラフィーにより (1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH+CH2Cl2→2% MeOH+CH2Cl2→4% MeOH+CH2Cl2の)溶媒グラジエントで溶出、精製し1.77gの5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-クロロ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化３４】
2007197467.tif 000035
【０１７８】
ステップD: 4-(3-｛2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-クロロ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステル。実施例1A、ステップDと同様の要領で、5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-クロロ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(246.5mg, 0.645 mmol)をNaHMDS (1M THF溶液, 0.77mL, 0.77mmol)と4-(3-ブロモ-プロピル)-安息香酸メチルエステル(200mg, 0.767mmol)でアルキル化した。中圧クロマトグラフィー(5:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH +CH2Cl2→5% MeOH+CH2Cl2) で精製し246.3mgの5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-クロロ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化３５】
2007197467.tif 000036
【０１７９】
ステップE: 4-(3-｛2-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステル。実施例1A、ステップEと同様の要領で、中圧クロマトグラフィー(CH2Cl2→1% MeOH+CH2Cl2→2% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH +CH2Cl2) による精製後に4-(3-｛2-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステルを得た。
【化３６】
2007197467.tif 000037
【０１８０】
ステップF: 4-(3-｛2-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸。実施例1A、ステップFと同様の要領で、4-(3-｛2-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステルを6N NaOHにより室温で24時間加水分解して4-(3-｛2-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸を生成した。
【化３７】
2007197467.tif 000038
【０１８１】
実施例1D
4-(3-｛2-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸
ステップA: 5-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-ピロリジン-2-オン。実施例1A、ステップAと同様の要領で、テトラヒドロ-ピロリジン-3,5-ジオン(2g, 14mmol)を3-フルオロベンジルマグネシウム=クロリド(0.25M Et2O溶液, 62mL, 15.5mmol)と2.5時間反応させた。中圧クロマトグラフィーにより (1:1 EtOAc:ヘキサン→2:1 EtOAc:ヘキサン:→EtOAc→2% MeOH+CH2Cl2→10% MeOH +CH2Cl2の)溶媒グラジエントで溶出、精製し2.1730gの5-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化３８】
2007197467.tif 000039
【０１８２】
ステップB: 5-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-ピロリジン-2-オン。実施例1A、ステップBと同様の要領で、5-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-ピロリジン-2-オン(2.17g, 8.71mmol)をNaBH4 (165mg, 4.35mmol)で還元した。中圧クロマトグラフィーにより(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH+ CH2Cl2→3% MeOH+CH2Cl2→6% MeOH+CH2Cl2の)溶媒グラジエントで溶出、精製し2.23gの5-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化３９】
2007197467.tif 000040
【０１８３】
ステップC: 5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-フルオロ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン。実施例1A、ステップCと同様の要領で5-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-ピロリジン-2-オン(2.23g, 8.87mmol)をt-ブチルジメチルシリル=クロリド(1.47g, 9.76mmol)と反応させた。中圧クロマトグラフィーにより (1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH+CH2Cl2→2%MeOH +CH2Cl2→4% MeOH+CH2Cl2の)溶媒グラジエントで溶出、精製し2.84gの5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-フルオロ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化４０】
2007197467.tif 000041
【０１８４】
ステップD: 4-(3-｛2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-フルオロ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステル。実施例1A、ステップDと同様の要領で、5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-フルオロ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(254.7mg, 0.697mmol)をNaHMDS (1M THF溶液, 0.84mL, 0.84mmol)と4-(3-ブロモ-プロピル)-安息香酸メチルエステル(200mg, 0.778mmol)でアルキル化した。中圧クロマトグラフィー(5:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH+CH2Cl2) で精製し275.3mgの4-(3-｛2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-フルオロ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステルを得た。
【化４１】
2007197467.tif 000042
【０１８５】
ステップE: 4-(3-｛2-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステル。実施例1A、ステップEと同様の要領で、4-(3-｛2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-フルオロ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステル (275.3 mg, 0.508mmol)を脱保護して217.2mgの4-(3-｛2-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステルを得た。精製は中圧クロマトグラフィーにより溶媒グラジエント(CH2Cl2→1% MeOH+CH2Cl2→2% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH+CH2Cl2)で溶出して行った。
【化４２】
2007197467.tif 000043
【０１８６】
ステップF: 4-(3-｛2-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸。実施例1A、ステップFと同様の要領で、4-(3-｛2-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステルを6N NaOHにより室温で24時間加水分解して4-(3-｛2-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸を生成した。
【化４３】
2007197467.tif 000044
【０１８７】
実施例1E
4-(3-｛2-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸
ステップA: 5-[3-オキソ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン。実施例1B、ステップAと同様の要領で、テトラヒドロ-ピロリジン-3,5-ジオン(650mg, 4.68 mmol)と3-フェノキシベンジル=クロリド(1.20g, 5.49mmol)を3.5時間反応させて924mgの5-[3-オキソ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化４４】
2007197467.tif 000045
ステップB: 5-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン。実施例1A、ステップBと同様の要領で、5-[3-オキソ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(923.6mg, 2.86mmol)をNaBH4 (54mg, 1.4mmol)で還元した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→2% MeOH+CH2Cl2→4% MeOH+CH2Cl2→10% MeOH+CH2Cl2)による精製で668.3mgの5-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化４５】
2007197467.tif 000046
ステップC: 5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン。実施例1A、ステップCと同様の要領で、5-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(668.3mg, 2.05mmol)をt-ブチルジメチルシリル=クロリド(341mg, 2.26mmol)と反応させた。中圧クロマトグラフィー(CH2Cl2→1% MeOH+CH2Cl2→2% MeOH+CH2Cl2)による精製で673mgの5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化４６】
2007197467.tif 000047
【０１８８】
ステップD: 4-(3-｛2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステル。実施例1A、ステップDと同様の要領で、5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(200mg, 0.455 mmol)をNaHMDS (1M THF溶液, 0.55mL, 0.55mmol)と4-(3-ブロモ-プロピル)-安息香酸メチルエステル(128mg, 0.501mmol)でアルキル化し、4-(3-｛2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステル(173.1mg)を得た。
【化４７】
2007197467.tif 000048
【０１８９】
ステップE: 4-(3-｛2-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステル。4-(3-｛2-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステルを実施例1A、ステップEと同様の要領で、中圧クロマトグラフィー(CH2Cl2→1% MeOH+CH2Cl2→2% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH+ CH2Cl2)精製により得た。
【化４８】
2007197467.tif 000049
【０１９０】
ステップF: 4-(3-｛2-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸。実施例1A、ステップFと同様の要領で、4-(3-｛2-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステルを6N NaOHにより室温で24時間加水分解して4-(3-｛2-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸を生成した。
【化４９】
2007197467.tif 000050
実施例1F
4-｛3-[2-(4-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸
ステップA: 5-(3-ブロモ-3-オキソ-ブチル)-ピロリジン-2-オン。実施例1A、ステップAと同様の要領で、テトラヒドロ-ピロリジン-3,5-ジオン(5g, 36mmol)を3-ブロモベンジルマグネシウム=ブロミド(0.25M Et2O溶液, 155mL, 38.8mmol)と2時間反応させた。中圧クロマトグラフィーにより(1:1 ヘキサン:EtOAc→EtOAc→5% MeOH+CH2Cl2の)溶媒グラジエントで精製し7.84gの5-(3-ブロモ-3-オキソ-ブチル)-ピロリジン-2-オンを得た。
【化５０】
2007197467.tif 000051
【０１９１】
ステップB: 5-(3-ブロモ-3-ヒドロキシ-ブチル)-ピロリジン-2-オン。実施例1A、ステップBと同様の要領で、5-(3-ブロモ-3-オキソ-ブチル)-ピロリジン-2-オン(7.84g, 25.3mmol)をNaBH4 (480mg, 12.6mmol)で還元した。中圧クロマトグラフィーにより(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH+CH2Cl2→3% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH+CH2Cl2→8% MeOH+CH2Cl2の)溶媒グラジエントで精製し6.76gの5-(3-ブロモ-3-ヒドロキシ-ブチル)-ピロリジン-2-オンを得た。
【化５１】
2007197467.tif 000052
【０１９２】
ステップC: 5-[3-ブロモ-3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブチル]-ピロリジン-2-オン。実施例1A、ステップCと同様の要領で、5-(3-ブロモ-3-ヒドロキシ-ブチル)-ピロリジン-2-オン(6.76g, 21.6mmol)をt-ブチルジメチルシリル=クロリド(3.59g, 23.8mmol)と反応させた。中圧クロマトグラフィーにより(CH2Cl2→1% MeOH +CH2Cl2→3% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH+CH2Cl2→8% MeOH+ CH2Cl2の)溶媒グラジエントで精製し7.45gの5-[3-ブロモ-3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化５２】
2007197467.tif 000053
【０１９３】
ステップD: 5-[4-ビフェニル-3-イル-3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブチル]-ピロリジン-2-オン。5-[3-ブロモ-3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(750mg, 1.76  mmol)のDMF(15mL)溶液にフェニルボロン酸(236mg, 1.93mmol)を加えた。酢酸パラジウム(26.8mg, 0.120mmol)とトリ-o-トリルホスフィン(39.5mg, 0.130mmol)を加え、次いでNa2CO3 (373mg, 3.52mmol)の水(1.8mL)溶液を加えた。反応混合液を24時間加熱還流した。反応混合液を冷却し、揮発物を減圧留去した。残渣を塩水とEtOAcで希釈した。水溶液をEtOAc(3×)で洗い、有機抽出物を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィーにより(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH+ CH2Cl2→3% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH+CH2Cl2の)溶媒グラジエントで溶出、精製し717.3mgの5-[4-ビフェニル-3-イル-3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化５３】
2007197467.tif 000054
【０１９４】
ステップE: 4-(3-｛2-[4-ビフェニル-3-イル-3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステル。実施例1A、ステップDと同様の要領で、5-[4-ビフェニル-3-イル-3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(5.116gg, 12.08mmol)を4-(3-ブロモ-プロピル)-安息香酸メチルエステル(3.41g, 13.3mmol)で20時間アルキル化した。中圧クロマトグラフィー(5:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH+CH2Cl2) で精製し5.38gの4-(3-｛2-[4-ビフェニル-3-イル-3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステルを得た。
【化５４】
2007197467.tif 000055
【０１９５】
ステップF: 4-｛3-[2-(4-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステル。実施例1A、ステップEと同様の要領で、4-(3-｛2-[4-ビフェニル-3-イル-3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステル(5.38g, 8.97 mmol)を脱保護した。中圧クロマトグラフィーにより溶媒グラジエント(ヘキサン→2:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→0.5% MeOH+CH2Cl2→1% MeOH+CH2Cl2)で精製し、3.70gの4-｛3-[2-(4-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステルを得た。
【化５５】
2007197467.tif 000056
【０１９６】
ステップG: 4-｛3-[2-(4-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸。実施例1A、ステップFと同様の要領で、4-｛3-[2-(4-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステルを6N NaOH (40mL)によりMeOH (160mL)中、室温で24時間加水分解して2.73gの4-｛3-[2-(4-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸を生成した。
【化５６】
2007197467.tif 000057
【０１９７】
実施例1G
4-(3-｛2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸
ステップA: 5-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-ピロリジン-2-オン。実施例1A、ステップAと同様の要領で、テトラヒドロ-ピロリジン-3,5-ジオン(1.41g, 10.1mmol)を4-フルオロベンジルマグネシウム=クロリド(0.25M Et2O溶液, 50mL, 12.5mmol)と5時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(2% MeOH+ CH2Cl2)による精製で2.64gの5-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化５７】
2007197467.tif 000058
【０１９８】
ステップB: 5-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-ピロリジン-2-オン。実施例1A、ステップBと同様の要領で、5-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-ピロリジン-2-オン(2.64g, 10.6mmol)をNaBH4 (400mg, 10.5mmol)により室温で1時間還元した。追加のNaBH4 (150mg, 3.95mmol)を加え、20時間撹拌した。中圧クロマトグラフィーにより(CH2Cl2→2% MeOH+CH2Cl2→4% MeOH+ CH2Cl2)溶媒グラジエントで精製し2.01gの5-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化５８】
2007197467.tif 000059
【０１９９】
ステップC: 5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン。実施例1A、ステップCと同様の要領で5-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-ピロリジン-2-オン(1.95g, 7.79mmol)をt-ブチルジメチルシリル=クロリド(1.47g, 9.76mmol)と反応させた。中圧クロマトグラフィー(1% MeOH+CH2Cl2)で精製し5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化５９】
2007197467.tif 000060
【０２００】
ステップD: 4-(3-｛2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステル。実施例1A、ステップDと同様の要領で、5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(296mg, 0.809mmol)を4-(3-ブロモ-プロピル)-安息香酸メチルエステル(276mg, 1.07mmol)で72時間アルキル化した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc)で精製し4-(3-｛2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステルを得た(250mg)。
【化６０】
2007197467.tif 000061
【０２０１】
ステップE: 4-(3-｛2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステル。実施例1A、ステップEと同様の要領で、4-(3-｛2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステル (241.2 mg, 0.445mmol)を脱保護し、中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH+CH2Cl2→3% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH+CH2Cl2)による精製で、61.1mgの4-(3-｛2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステルを得た。
【化６１】
2007197467.tif 000062
【０２０２】
ステップF: 4-(3-｛2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸。実施例1A、ステップFと同様の要領で、4-(3-｛2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸メチルエステル(61.1mg, 0.143mmol)を6N NaOH (1mL)によりMeOH(5mL)中、室温で24時間加水分解し45mgの4-(3-｛2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-安息香酸を生成した。
【化６２】
2007197467.tif 000063
【０２０３】
実施例1H
4-｛2-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-エトキシ｝-安息香酸
ステップA: 4-(2-｛2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-エトキシ)-安息香酸エチルエステル。実施例1A、ステップDと同様の要領で、5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-ピロリジン-2-オン(実施例1A、ステップCで合成)(250mg, 0.719mmol)をNaHMDS (1M TMF溶液, 0.86mL, 0.86mmol)と4-(2-ブロモ-エトキシ)-安息香酸エチルエステル(216mg, 0.791mmol)でアルキル化し、反応混合液を24時間にわたり50℃に維持した。ラジアルクロマトグラフィー(ヘキサン→4:1ヘキサン:EtOAc)で精製し、66.4mgの4-(2-｛2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-エトキシ)-安息香酸エチルエステルを得た。
【化６３】
2007197467.tif 000064
【０２０４】
ステップB: 4-｛2-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-エトキシ｝-安息香酸エチルエステル。実施例1A、ステップEと同様の要領で、4-(2-｛2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-エトキシ)-安息香酸エチルエステル(66.4mg, 0.122mmol)を脱保護し、ラジアルクロマトグラフィー(CH2Cl2→2%MeOH+CH2Cl2)による精製で52mgの4-｛2-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-エトキシ｝-安息香酸エチルエステルを得た。
【化６４】
2007197467.tif 000065
【０２０５】
ステップC: 4-｛2-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-エトキシ｝-安息香酸。実施例1A、ステップFと同様の要領で、4-｛2-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-エトキシ｝-安息香酸エチルエステル(52mg, 0.122mmol)を6N NaOH (1mL)で加水分解し、41.5mgの標記化合物を得た。
【化６５】
2007197467.tif 000066
実施例2A
7-｛2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸
ステップA: 7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル。7-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(1.63g, 6.01mmol)の無水ベンゼン(50mL)溶液に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド=ヒドロクロリド(3.46g, 18.03mmol)とDMSO (1.5mL, 24.04 mmol)を加えた。反応混合液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸ピリジニウム(1.28g, 6.61mmol)を加えた。反応混合液を0℃で15分間撹拌し、さらに室温で2時間撹拌した。溶液をデカントし、油状の残渣をベンゼンで洗い(3×)、ベンゼン洗液を合わせ、減圧濃縮して7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステルを得た。これを再精製せずにステップBで使用した。
【０２０６】
ステップB: 7-｛2R-[4-(3-メトキシメチル-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル。[3-(3-メトキシメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジエチルエステル(1.715g, 5.46mmol)のTHF (43mL)溶液(0℃)にNaH (油性、60重量%, 240mg, 6.00mmol)を少量ずつ加えた。反応混合液を室温で45分間撹拌した。反応混合液を0℃に冷却し、7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(ステップAで合成、推定6.01mmol)のTHF(32mL)溶液を少量ずつ加えた。反応混合液を0℃で15分間、次いで室温で24時間撹拌した。反応混合液を0℃に冷却し、酢酸を加えてpHを5に調整した。EtOAcと水を加え、水溶液をEtOAcで洗った(3×)。有機溶液を合わせ、水で洗い、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィーにより溶媒グラジエント(2:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→1% MeOH+CH2Cl2→3% MeOH+ CH2Cl2)で溶出、精製して1.4gの7-｛2R-[4-(3-メトキシメチル-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化６６】
2007197467.tif 000067
【０２０７】
ステップC: 7-｛2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル。7-｛2R-[4-(3-メトキシメチル-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル(1.40g, 3.26mmol)の無水CH2Cl2 (200mL)溶液に(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液, 0.49mL, 0.49mmol)を加え、溶液をマイナス45℃に冷却した。反応混合液を20分間撹拌し、カテコールボラン(1M THF溶液, 9.8mL, 9.8mmol)を加えた。反応混合液をマイナス45℃で24時間撹拌し、THF(100mL)とHCl(1N, 100mL)を加えた。反応混合液を室温で24時間、40〜45℃で1.5時間、それぞれ撹拌した。溶液をCH2Cl2と水で希釈し、分液した。有機溶液を0℃に冷却し、氷冷NaOH(0.5N)で、次いで塩水でそれぞれ洗った。有機溶液を再び氷冷NaOH(0.5N)で、次いで塩水でそれぞれ洗い、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィーにより溶媒グラジエント(5:1ヘキサン:EtOAc→2:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→2% MeOH+CH2Cl2)で溶出、精製して1.2gの7-｛2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステルを、HPLC解析によればほぼ12:1の3S:3Rアルコールジアステレオマー混合物として得た。
【化６７】
2007197467.tif 000068
【０２０８】
ステップD: 7-｛2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル。7-｛2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル(1.2g, 2.78mmol)のEtOH (100mL)溶液に10%パラジウム/カーボン(120mg)を添加した。反応混合液をParrシェーカー上、45psiで24時間水素添加処理した。Celite（登録商標）とEtOHを用いて触媒をろ去した。中圧クロマトグラフィーにより溶媒グラジエント(CH2Cl2→2% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH+CH2Cl2) (2×) で溶出、精製して1.1gの7-｛2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化６８】
2007197467.tif 000069
【０２０９】
ステップE: 7-｛2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸。7-｛2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル(1.1g, 2.53mmol)のEtOH (32mL)溶液にNaOH (6N, 16mL)を加えた。反応混合液を24時間撹拌し、1N HClを加えてpHを約2に調整した。塩水とCH2Cl2を加えて、分液した。水溶液を5% MeOH+ CH2Cl2洗った(2×)。有機層を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮して990mgの実施例2A標記化合物を得た。
【化６９】
2007197467.tif 000070
【０２１０】
実施例2B
7-[2R-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸
ステップA:7-[2R-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、(3-ナフタレン-2-イル-2-オキソ-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(646mg, 2.21mmol)とNaH (油性、60重量%, 81mg, 2.02mmol)とに由来する陰イオンを7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)ヘプタン酸エチルエステル(推定1.84mmol)と163時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で340mgの7-[2R-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化７０】
2007197467.tif 000071
【０２１１】
ステップB:7-[2S-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、7-[2R-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル(337mg, 0.774mmol)と10%パラジウム/カーボン(50mg)との EtOH (50ml)混合溶液を50psiで3時間水素添加処理した。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で290mgの7-[2S-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化７１】
2007197467.tif 000072
【０２１２】
ステップC: 7-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル。7-[2S-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル(367mg, 0.839mmol)のEtOH (20mL)溶液にNaBH4 (32mg, 0.839mmol)を加えた。反応混合液を2時間撹拌し、水(5mL)を加えた。揮発物を減圧留去し、残りの水溶液をCHCl3 (4×10mL)で洗った。有機溶液を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で332mgの7-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化７２】
2007197467.tif 000073
【０２１３】
ステップD: 7-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸。7-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル(327mg, 0.744mmol)、NaOH (1M, 0.8mL)及びMeOH (15mL)の溶液を4時間、加熱還流した。揮発物を減圧留去し、水(15mL)を加えた。水溶液を1N HClの添加でpH 5に酸性化し、酸性溶液をCHCl3 (4×10mL)で洗った。有機溶液を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮して、180mgの7-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸を得た。
【化７３】
2007197467.tif 000074
【０２１４】
ステップE: 7-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸のナトリウム塩。7-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸(35mg, 0.0851mmol)のMeOH (5mL)溶液(0℃)にNaOH (1M, 0.085mL)を加えた。反応混合液を0℃で1.5時間撹拌し、減圧濃縮し、CHCl3 (3×5mL)と共沸して実施例2B標記化合物のナトリウム塩を得た(37mg)。
【化７４】
2007197467.tif 000075
【０２１５】
実施例2C
7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸
ステップA: 7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-オキソ-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(12.65g, 44.2mmol)とNaH (油性、60重量%, 1.62g, 40.5mmol)とに由来する陰イオンを7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)ヘプタン酸エチルエステル(推定36.8mmol)と24時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(10% EtOAc+ヘキサン→40% EtOAc +ヘキサン)による精製で4.18gの7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化７５】
2007197467.tif 000076
【０２１６】
ステップB: 7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で、7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル(4.18g, 9.74mmol) のEtOH (32mL)溶液をNaBH4 (369mg, 9.74mmol)と反応させた。NaBH4の添加は0℃で行い、反応混合液は室温で3時間撹拌した。中圧クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で3.36gの7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【０２１７】
ステップC: 7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル(3.36g, 7.79mmol)をMeOH中、2N NaOH (11 mL)により加水分解した。中圧クロマトグラフィー(50% EtOAc + ヘキサン→EtOAc→5% MeOH+ CH2Cl2)とそれに続く第2カラム(1% MeOH+ CH2Cl2→5% MeOH+ CH2Cl2)でのグラジエント溶出による精製で2.26gの7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸を得た。
【化７６】
2007197467.tif 000077
【０２１８】
ステップD: 7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸のナトリウム塩。実施例2C標記化合物のナトリウム塩は、7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸(2.26g, 5.60mmol)のEtOH溶液にNaHCO3 (470mg, 5.60  mmol)の水溶液を加え、反応混合液を3時間撹拌し、減圧濃縮して得た。
【化７７】
2007197467.tif 000078
【０２１９】
実施例2D
7-[2S-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸
ステップA: 7-[2S-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸。実施例2A、ステップDと同様の要領で、7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸(120mg, 2.96mmol)、MeOH (30mL)及び10%パラジウム/カーボン(14mg)の混合液を50psiで18時間水素添加処理して、71.3mgの7-[2S-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸を得た。
【化７８】
2007197467.tif 000079
【０２２０】
実施例2E
4-｛3-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-安息香酸
ステップA: 4-｛3-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-安息香酸。実施例2A、ステップBと同様の要領で、(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-オキソ-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(356mg, 1.28mmol)とNaH (油性、60重量%, 46mg, 1.14mmol)とに由来する陰イオンを4-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)安息香酸メチルエステル(推定1.04mmol)と24時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(30%ヘキサン+EtOAc→EtOAc)による精製で202mgの4-｛3-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-安息香酸メチルエステルを得た。
【化７９】
2007197467.tif 000080
【０２２１】
ステップB: 4-｛3-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-安息香酸メチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で4-｛3-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-安息香酸メチルエステル(202mg, 0.449mmol) のEtOH (8mL)溶液をNaBH4 (17mg, 0.45 mmol) と0℃で2時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(EtOAc→2% MeOH+CH2Cl2)による精製で156mgの4-｛3-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-安息香酸メチルエステルを得た。
【化８０】
2007197467.tif 000081
【０２２２】
ステップC: 4-｛3-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-安息香酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、4-｛3-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-安息香酸メチルエステル(156mg, 0.345 mmol)をMeOH (5mL)中、2N NaOHにより加水分解し120mgの実施例2E標記化合物を得た。
【化８１】
2007197467.tif 000082
【０２２３】
実施例2F
4-｛3-[2S-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-安息香酸
ステップA: 実施例2A、ステップDと同様の要領で、4-｛3-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-安息香酸(116mg, 0.265mmol)を水素添加処理して101mgの4-｛3-[2S-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-安息香酸を得た。
【化８２】
2007197467.tif 000083
【０２２４】
実施例2G
7-｛2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸
ステップA: 7-｛2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、[2-オキソ3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル(370mg, 1.13mmol)とNaH (油性、60重量%, 45mg, 1.13mmol)とに由来する陰イオンを7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(推定1.13mmol)と16時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(19:1ヘキサン:EtOAc→6:4ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc)で精製し132mgの7-｛2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化８３】
2007197467.tif 000084
【０２２５】
ステップB: 7-｛2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル。7-｛2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル(169mg, 0.360mmol)と(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液, 0.054mL, 0.054mmol)とのCH2Cl2 (25.0 mL)溶液(マイナス45℃)にカテコールボラン(1M THF溶液, 1.08mL, 1.08mmol)を滴下した。反応混合液をマイナス45℃で19時間撹拌して、メタノール(5mL)を加えた後、室温まで温め、減圧濃縮した。残渣をCHCl3に溶解し、有機溶液を1M NaOH(4×10mL)、1M HCl (1×10mL)及び水(1×10mL)でそれぞれ洗った。有機溶液を脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(9:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc)で精製し、90mgの7-｛2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステルを、HPLC解析によればほぼ9:1の3S:3Rアルコールジアステレオマー混合物として得た。
【化８４】
2007197467.tif 000085
【０２２６】
ステップC: 7-｛2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、7-｛2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル(86mg, 0.182 mmol)のEtOH (40mL)溶液を、10%パラジウム/カーボン(50mg)の存在下に50psiで2.5時間水素添加処理した。中圧クロマトグラフィー(9:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc) で精製し49mgの7-｛2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化８５】
2007197467.tif 000086
【０２２７】
ステップD: 7-｛2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、7-｛2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル(45mg, 0.095mmol)を1M NaOH (0.95 mL)によりMeOH (20mL)中、還流下に4時間加水分解して35mgの実施例2G標記化合物を得た。
【化８６】
2007197467.tif 000087
【０２２８】
実施例2H
7-｛2S-[4-(3-シアノ-フェニル)-3R-ヒドロキシブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸
ステップA: 7-｛2R-[4-(3-ブロモ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、[3-(3-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル(2.90g, 9.03mmol)とNaH (油性、60重量%, 489mg, 12.23mmol)とに由来する陰イオンを7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(推定11.06mmol)と24時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc→5% MeOH+EtOAc)で精製して2.63gの7-｛2R-[4-(3-ブロモ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化８７】
2007197467.tif 000088
【０２２９】
ステップB: 7-｛2R-[4-(3-ブロモ-フェニル)-3S-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル。7-｛2R-[4-(3-ブロモ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル(2.63g, 5.66mmol)と(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液, 0.85mL, 0.85mmol)のCH2Cl2 (225mL)溶液(マイナス45℃)にカテコールボラン(1M THF溶液, 17.0mL, 17.0mmol)を滴下した。反応混合液をマイナス45℃で17時間撹拌した。HCl水溶液(1N, 17mL)を加え、反応混合液を室温まで温めた。有機溶液を1N HCl (1×100mL)、水(2×100mL)及び塩水(1×100mL)で順次洗い、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc→5% MeOH +EtOAc)で精製して705mgの7-｛2R-[4-(3-ブロモ-フェニル)-3S-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステルを、1H NMRによればほぼ95:5の3S:3Rアルコールジアステレオマー混合物として得た。
【化８８】
2007197467.tif 000089
【０２３０】
ステップC: 7-｛2R-[4-(3-シアノ-フェニル)-3S-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル。7-｛2R-[4-(3-ブロモ-フェニル)-3S-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル(700mg, 1.50 mmol)のDMF (2.6mL)溶液に窒素を5分間吹き込んだ。シアン化亜鉛(108mg, 0.92mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58mg, 0.05mmol)を添加し、反応混合液中に窒素を5分間吹き込んだ。反応混合液を105℃に24時間加熱した。追加のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58mg, 0.050 mmol)を添加し、加熱を1.5時間続けた。反応混合液を水(50mL)中に注ぎ込み、水溶液をEt2O (3×50mL)で洗った。含エーテル層を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、減圧濃縮した。中圧クロマトグラフィー(EtOAc→5% MeOH+EtOAc→10% MeOH+EtOAc) で精製して323mgの7-｛2R-[4-(3-シアノ-フェニル)-3S-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化８９】
2007197467.tif 000090
【０２３１】
ステップD: 7-｛2S-[4-(3-シアノ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、7-｛2R-[4-(3-シアノ-フェニル)-3S-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル (150mg, 0.36mmol)のEtOH (13mL)溶液を、10%パラジウム/カーボン(16mg)の存在下に、45psiで3.5時間水素添加処理して、150mgの7-｛2S-[4-(3-シアノ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化９０】
2007197467.tif 000091
【０２３２】
ステップE: 7-｛2S-[4-(3-シアノ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、7-｛2S-[4-(3-シアノ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル(150mg, 0.36mmol)を5M NaOH (3mL)によりEtOH (5mL)中、室温で24時間にわたり加水分解し、実施例2Hの標記化合物(119mg)を得た。
【化９１】
2007197467.tif 000092
【０２３３】
実施例2I
7-(2S-｛3R-ヒドロキシ-4-[3-(2-メトキシ-エチル)-フェニル]-ブチル｝-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸
ステップA: 7-(2R-｛4-[3-(2-メトキシ-エチル)-フェニル]-3-オキソ-ブタ-1-エニル｝-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、｛3-[3-(2-メトキシ-エチル)-フェニル]-2-オキソ-プロピル｝-ホスホン酸ジエチルエステル(130mg, 0.396mmol)とNaH (油性、60%, 17mg, 0.425mmol)とに由来する陰イオンを7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(推定0.461mmol)と24時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(50% EtOAc+ヘキサン→EtOAc)で精製し101mgの7-(2R-｛4-[3-(2-メトキシ-エチル)-フェニル]-3-オキソ-ブタ-1-エニル｝-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化９２】
2007197467.tif 000093
【０２３４】
ステップB: 7-(2R-｛3S-ヒドロキシ-4-[3-(2-メトキシ-エチル)-フェニル]-ブタ-1-エニル｝-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル。7-(2R-｛4-[3-(2-メトキシ-エチル)-フェニル]-3-オキソ-ブタ-1-エニル｝-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(88mg, 0.198mmol)と(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液, 0.200mL, 0.200mmol)とのCH2Cl2 (10 mL)溶液 (マイナス45℃)にカテコールボラン(1M THF溶液, 0.60mL, 0.60mmol)を滴下した。反応混合液をマイナス45℃で24時間撹拌した。HCl水溶液(1N, 5mL)を加え、反応混合液を室温まで温め、1.5時間撹拌した。有機溶液を1N NaOH(3×15mL)と塩水(1×20mL)で順次洗い、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(50% EtOAc+ヘキサン→75% EtOAc+ヘキサン→EtOAc)で精製し、45mgの7-(2R-｛3S-ヒドロキシ-4-[3-(2-メトキシ-エチル)-フェニル]-ブタ-1-エニル｝-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステルを、1H NMRによればほぼ4:1の3S:3Rアルコールジアステレオマー混合物として得た。
【化９３】
2007197467.tif 000094
【０２３５】
ステップC: 7-(2S-｛3R-ヒドロキシ-4-[3-(2-メトキシ-エチル)-フェニル]-ブチル｝-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、7-(2R-｛3S-ヒドロキシ-4-[3-(2-メトキシ-エチル)-フェニル]-ブタ-1-エニル｝-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル(43mg, 0.0965 mmol)のEtOH (20mL)溶液を、10%パラジウム/カーボン(20mg)の存在下、50psiで18時間水素添加処理した。中圧クロマトグラフィー(50% EtOAc+ヘキサン→EtOAc→10% MeOH+CH2Cl2) で精製し16mgの7-(2S-｛3R-ヒドロキシ-4-[3-(2-メトキシ-エチル)-フェニル]-ブチル｝-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステルを得た。MS 448.3 (M+1)。
【０２３６】
ステップD: 7-(2S-｛3R-ヒドロキシ-4-[3-(2-メトキシ-エチル)-フェニル]-ブチル｝-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、7-(2S-｛3R-ヒドロキシ-4-[3-(2-メトキシ-エチル)-フェニル]-ブチル｝-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル(15mg, 0.034mmol)を6M NaOH (0.20 mL)によりEtOH (0.50mL)中、18時間加水分解して14mgの実施例2I標記化合物を得た。
【化９４】
2007197467.tif 000095
【０２３７】
実施例2J
7-｛2R-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸
ステップA:7-｛2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、[2-オキソ-3-(3-フェノキシ-フェニル)-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(633mg, 1.98 mmol)とNaH (油性、60%, 70mg, 1.74mmol)とに由来する陰イオンを7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(推定1.58mmol)と24時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で215mgの7-｛2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化９５】
2007197467.tif 000096
【０２３８】
ステップB: 7-｛2R-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で、7-｛2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル(215mg, 0.451mmol)をNaBH4 (17mg, 0.45mmol)とEtOH (3mL)中、0℃で4時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で167mgの7-｛2R-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化９６】
2007197467.tif 000097
【０２３９】
ステップC: 7-｛2R-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、7-｛2R-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル(29mg, 0.060mmol)を2M NaOHによりEtOH (4mL)中、室温で24時間加水分解して、20mgの実施例2J標記化合物を得た。
【化９７】
2007197467.tif 000098
【０２４０】
実施例2K
7-｛2S-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸
ステップA: 7-｛2S-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、7-｛2R-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル(139mg, 0.290mmol)、MeOH (30mL)及び10%パラジウム/カーボン(14mg)の混合液をParrシェーカー上、50psiで18時間水素添加処理した。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc)による精製で86mgの7-｛2S-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化９８】
2007197467.tif 000099
【０２４１】
ステップB: 7-｛2S-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、7-｛2S-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタン酸エチルエステル(86mg, 1.79mmol)を2N NaOHのMeOH(4mL)溶液で加水分解し62mgの実施例2K標記化合物を得た。
【化９９】
2007197467.tif 000100
【０２４２】
実施例3A
5-｛3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-｛3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-チオフェン-2-イル-ブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、(2-オキソ-3-チオフェン-2-イル-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(101mg, 0.407mmol)とNaH (油性、60重量%, 16mg, 0.41mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル−実施例2AのステップAと同様の要領で5-[3-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルから合成−(推定0.34mmol)と17時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で74mgの5-｛3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-チオフェン-2-イル-ブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１００】
2007197467.tif 000101
【０２４３】
ステップB: 5-｛3-[2-オキソ-5S-(3-オキソ-4-チオフェン-2-イル-ブチル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、5-｛3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-チオフェン-2-イル-ブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(74mg, 0.17mmol)をEtOH(20mL)中で、10%パラジウム/カーボン(50mg)の存在下、50psiで2時間水素添加処理した。追加の触媒(50mg)を添加し、反応混合液を50psiでさらに1時間水素転化処理して63mgの5-｛3-[2-オキソ-5S-(3-オキソ-4-チオフェン-2-イル-ブチル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１０１】
2007197467.tif 000102
【０２４４】
ステップC: 5-｛3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で、5-｛3-[2-オキソ-5S-(3-オキソ-4-チオフェン-2-イル-ブチル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(60mg, 0.143 mmol)をNaBH4 (5mg, 0.132mmol)で2時間還元した。分取用薄層クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で10mgの5-｛3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１０２】
2007197467.tif 000103
【０２４５】
ステップD:5-｛3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、5-｛3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(10mg, 0.024mmol)をNaOH (1M, 0.03mL)によりMeOH(5mL)中、29時間加水分解して10mgの実施例3A標記化合物を得た。
【化１０３】
2007197467.tif 000104
【０２４６】
実施例3B
5-(3-｛2S-[4-(4-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-(3-｛2R-[4-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、[3-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル(113mg, 0.407mmol)とNaH (油性、60重量%, 16mg, 0.41mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定0.34mmol)と17時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)で精製し94mgの5-(3-｛2R-[4-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１０４】
2007197467.tif 000105
【０２４７】
ステップB: 5-(3-｛2S-[4-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、5-(3-｛2R-[4-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(91mg, 0.204mmol)をEtOH (20mL)中、10%パラジウム/カーボン(50mg)の存在下に50psiで2時間水素添加処理し、84mgの5-(3-｛2S-[4-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１０５】
2007197467.tif 000106
【０２４８】
ステップC: 5-(3-｛2S-[4-(4-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で、5-(3-｛2S-[4-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(81mg, 0.181mmol)をNaBH4 (7mg, 0.181mmol)で2時間還元した。分取用薄層クロマトグラフィー(EtOAc, 2×)による精製で54mgの5-(3-｛2S-[4-(4-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１０６】
2007197467.tif 000107
【０２４９】
ステップD: 5-(3-｛2S-[4-(4-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、5-(3-｛2S-[4-(4-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(52mg, 0.116 mmol)をMeOH (5mL)中、還流下に29時間加水分解し、16mgの5-(3-｛2S-[4-(4-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸を得た。
【化１０７】
2007197467.tif 000108
【０２５０】
実施例3C
5-(3-｛2S-[3-ヒドロキシ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸。
ステップA: 5-(3-｛2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、[2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル] -ホスホン酸ジメチルエステル(74mg, 0.239mmol)とNaH (油性、60重量%, 10mg, 0.239mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定0.239mmol)と17時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で32mgの5-(3-｛2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１０８】
2007197467.tif 000109
【０２５１】
ステップB: 5-(3-｛2-オキソ-5S-[3-オキソ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、5-(3-｛2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(29mg, 0.060mmol)をEtOH(20mL)中、10%パラジウム/カーボン(40mg)の存在下、50psiで2時間水素添加処理して、29mgの5-(3-｛2-オキソ-5S-[3-オキソ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１０９】
2007197467.tif 000110
【０２５２】
ステップC: 5-(3-｛2S-[3-ヒドロキシ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で、5-(3-｛2-オキソ-5S-[3-オキソ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(26mg, 0.054mmol)をNaBH4 (2mg, 0.054 mmol)で2時間還元した。分取用薄層クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で10mgの5-(3-｛2S-[3-ヒドロキシ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１１０】
2007197467.tif 000111
【０２５３】
ステップD: 5-(3-｛2S-[3-ヒドロキシ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、5-(3-｛2S-[3-ヒドロキシ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(10mg, 0.0207mmol)をNaOH (1M, 0.07mL)によりMeOH (5mL)中、加熱還流下に29時間加水分解して13mgの5-(3-｛2S-[3-ヒドロキシ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸を得た。
【化１１１】
2007197467.tif 000112
【０２５４】
実施例3D
5-(3-｛2S-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-(3-｛2R-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、[3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル(106mg, 0.407mmol)とNaH (油性、60重量%, 16mg, 0.407mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定0.407mmol)と17時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)で精製して77mgの5-(3-｛2R-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１１２】
2007197467.tif 000113
【０２５５】
ステップB: 5-(3-｛2S-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、5-(3-｛2R-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(74mg, 0.172mmol)をEtOH (20mL)中、10%パラジウム/カーボン(50mg)の存在下に50psiで2時間水素添加処理し、72mgの5-(3-｛2S-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１１３】
2007197467.tif 000114
【０２５６】
ステップC: 5-(3-｛2S-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で、5-(3-｛2S-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(69mg, 0.160mmol)をNaBH4 (6mg, 0.160mmol)で2時間還元した。分取用薄層クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で37mgの5-(3-｛2S-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１１４】
2007197467.tif 000115
【０２５７】
ステップD: 5-(3-｛2S-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、5-(3-｛2S-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(35mg, 0.0807 mmol)をNaOH (1M, 0.10mL)によりMeOH (5mL)中、加熱還流下に29時間加水分解し、36mgの5-(3-｛2S-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸を得た。
【化１１５】
2007197467.tif 000116
【０２５８】
実施例3E
5-(3-｛2S-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-(3-｛2R-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3S-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。5-(3-｛2R-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(20mg, 0.047mmol)と(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液, 0.047mL, 0.047 mmol)との無水トルエン(3.0 mL)溶液(マイナス45℃)にカテコールボラン(1M THF溶液, 0.14mL, 0.14mmol)を滴下した。反応混合液をマイナス45℃で17時間撹拌し、メタノール(1mL)を加えた後、室温まで温め、減圧濃縮した。残渣をCHCl3に溶解し、有機溶液を1M NaOH(4×5mL)、1M HCl (1×5mL)及び水(1×5mL)で洗った。有機溶液を脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(EtOAc)で精製し、5-(3-｛2R-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3S-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、HPLC解析によればほぼ39:1の3S:3Rアルコールジアステレオマー混合物として得た。MS 432.1 (M+1)。
【０２５９】
ステップB: 5-(3-｛2S-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、5-(3-｛2R-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3S-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(15mg, 0.035mmol)をエタノール(10mL)中、10%パラジウム/カーボン(5mg)の存在下に50psiで2時間水素添加処理し、11mgの5-(3-｛2S-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１１６】
2007197467.tif 000117
【０２６０】
ステップC: 5-(3-｛2S-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、5-(3-｛2S-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(11mg, 0.0254 mmol)をNaOH (1M, 0.25mL)によりMeOH (4mL)中、加熱還流下に3時間加水分解し、9mgの5-(3-｛2S-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸を得た。
【化１１７】
2007197467.tif 000118
【０２６１】
実施例3F
5-｛3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-｛3-[2R-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、(3-ナフタレン-2-イル-2-オキソ-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(208mg, 0.71mmol)とNaH (油性、60重量%, 26mg, 0.65mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル(推定0.589mmol)と18時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で181mgの5-｛3-[2R-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステルを得た。
【化１１８】
2007197467.tif 000119
【０２６２】
ステップB: 5-｛3-[2S-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、5-｛3-[2R-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル(178mg, 0.353mmol)をEtOH(40mL)中、10%パラジウム/カーボン(75mg)の存在下に50psiで3時間水素添加処理した。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→EtOAc)で精製し144mgの5-｛3-[2S-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステルを得た。
【化１１９】
2007197467.tif 000120
【０２６３】
ステップC: 5-｛3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で、5-｛3-[2S-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル(142mg, 0.281mmol)をNaBH4 (11mg, 0.281mmol)で2時間還元した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で125mgの5-｛3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステルを得た。
【化１２０】
2007197467.tif 000121
【０２６４】
ステップD:5-｛3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸。5-｛3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル(123mg, 0.242mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液(0℃)にTFA (0.19mL, 0.247mmol)を加えた。反応混合液を室温で23時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(EtOAc)で精製して47mgの実施例3F標記化合物を得た。
【化１２１】
2007197467.tif 000122
【０２６５】
実施例3G
5-｛3-[2S-(4-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-｛3-[2R-(4-ビフェニル-3-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、(3-ビフェニル-3-イル-2-オキソ-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(3.217g, 10.09mmol)とNaH (油性、60重量%, 404mg, 10.09mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定10.09mmol)と17時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(溶媒グラジエント9:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で4.0gの5-｛3-[2R-(4-ビフェニル-3-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１２２】
2007197467.tif 000123
【０２６６】
ステップB: 5-｛3-[2S-(4-ビフェニル-3-イル-3-オキソ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、5-｛3-[2R-(4-ビフェニル-3-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(3.535g, 7.25mmol)、10%パラジウム/カーボン(750mg)及びEtOH(250mL)の混合液を50psiで2時間水素添加処理して5-｛3-[2S-(4-ビフェニル-3-イル-3-オキソ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを生成し、それを再精製せずにステップCで使用した。MS 490.1 (M+1)。
【０２６７】
ステップC: 5-｛3-[2S-(4-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で5-｛3-[2S-(4-ビフェニル-3-イル-3-オキソ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(7.25mmol)をNaBH4 (742mg, 7.25mmol)によりEtOH中、室温で1時間処理した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で1.68gの5-｛3-[2S-(4-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルを得た。
【化１２３】
2007197467.tif 000124
【０２６８】
ステップD:5-｛3-[2S-(4-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で5-｛3-[2S-(4-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル(1.882g, 3.72mmol)をMeOH (100mL)中、NaOH (1M, 5.6mL)により3時間、還流下に加水分解して1.741gの実施例3G標記化合物を得た。
【化１２４】
2007197467.tif 000125
【０２６９】
実施例3H
5-(3-｛2S-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-(3-｛2R-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、[3-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル(3.236g, 12.4mmol)とNaH (油性、60重量%, 485mg, 11.4 mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定10.4mmol)と18時間反応させた。中圧クロマトグラフィーにより20% EtOAc+ヘキサン→80% EtOAc+ヘキサンで、次いで第2カラムにより20%アセトン+トルエン→30%アセトン+トルエンで溶出、精製して2.95gの5-(3-｛2R-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１２５】
2007197467.tif 000126
【０２７０】
ステップB: 5-(3-｛2S-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、5-(3-｛2R-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.95g, 6.87mmol)をMeOH (60mL)中、10%パラジウム/カーボン(500mg)の存在下に50psiで2時間水素添加処理した。中圧クロマトグラフィー(50% EtOAc+へキサン→EtOAc)による精製で、2.60gの5-(3-｛2S-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１２６】
2007197467.tif 000127
【０２７１】
ステップC: 5-(3-｛2S-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で、5-(3-｛2S-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.60g, 6.03mmol)をMeOH (30mL)中、NaBH4 (114mg, 3.01mmol)と0℃で3時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(EtOAc→2% MeOH+CH2Cl2)で精製して2.43gの5-(3-｛2S-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。MS 434.0(M+1)。
【０２７２】
ステップD: 5-(3-｛2S-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、5-(3-｛2S-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.43g)をMeOH (30mL)中、2N NaOHにより18時間加水分解し、2.06gの5-(3-｛2S-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸を得た。
【０２７３】
ステップE: 5-(3-｛2S-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸のナトリウム塩。実施例2D、ステップEと同様の要領で、5-(3-｛2S-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(2.058g, 4.905 mmol)をNaHCO3 (412mg, 4.906mmol)と反応させて実施例3H標記化合物のナトリウム塩を得た。
【化１２７】
2007197467.tif 000128
【０２７４】
実施例3I
5-(3-｛2S-[4-(4-エチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-(3-｛2R-[4-(4-エチル-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、[3-(4-エチル-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジエチルエステル(274mg, 0.915mmol)とNaH (油性、60重量%, 41mg, 1.01mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定1.01mmol)と18時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)で精製して227mgの5-(3-｛2R-[4-(4-エチル-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１２８】
2007197467.tif 000129
【０２７５】
ステップB: 5-(3-｛2S-[4-(4-エチル-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、5-(3-｛2R-[4-(4-エチル-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(227mg, 0.517mmol)をMeOH (30mL)中、10%パラジウム/カーボンの存在下に50psiで1.5時間水素添加処理し、中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で119mgの5-(3-｛2S-[4-(4-エチル-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１２９】
2007197467.tif 000130
【０２７６】
ステップC: 5-(3-｛2S-[4-(4-エチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で5-(3-｛2S-[4-(4-エチル-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(109mg, 0.247mmol)をMeOH (7mL)中、NaBH4 (5mg, 0.132mmol)により0℃〜室温で3時間還元した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン: EtOAc→EtOAc)で精製し77mgの5-(3-｛2S-[4-(4-エチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１３０】
2007197467.tif 000131
【０２７７】
ステップD: 5-(3-｛2S-[4-(4-エチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、5-(3-｛2S-[4-(4-エチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(76mg)をMeOH (7mL)中、2N NaOHにより18時間加水分解し、58mgの実施例3I標記化合物を得た。
【化１３１】
2007197467.tif 000132
【０２７８】
実施例3J
5-(3-｛2S-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-(3-｛2R-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、[3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジエチルエステル(273mg, 0.903mmol)とNaH (油性、60重量%, 41mg, 1.01mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定1.01mmol)と18時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(20% EtOAc+ヘキサン→EtOAc)で精製して174mgの5-(3-｛2R-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１３２】
2007197467.tif 000133
【０２７９】
ステップB: 5-(3-｛2S-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で5-(3-｛2R-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(174mg, 0.392mmol)をMeOH (30mL)中、10%パラジウム/カーボン(70mg)の存在下に50psiで1.5時間水素添加処理した。中圧クロマトグラフィー(30% EtOAc+ヘキサン→EtOAc)で精製して114mgの5-(3-｛2S-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１３３】
2007197467.tif 000134
【０２８０】
ステップC: 5-(3-｛2S-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で、5-(3-｛2S-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(114mg, 0.256mmol)をNaBH4 (5mg, 0.132mmol)によりMeOH (10mL)中、0℃〜室温で2.5時間還元した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で80mgの5-(3-｛2S-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１３４】
2007197467.tif 000135
【０２８１】
ステップD: 5-(3-｛2S-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、5-(3-｛2S-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(80mg, 0.179 mmol)を2N NaOHによりMeOH (6mL)中、18時間加水分解し56mgの実施例3J標記化合物を得た。
【化１３５】
2007197467.tif 000136
【０２８２】
実施例3K
5-｛3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-｛3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、(2-オキソ-3-フェニル-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(543mg, 2.24mmol)とNaH (油性、60重量%, 94mg, 2.35mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定2.36mmol)と18時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(20% EtOAc+ヘキサン→70% EtOAc+ヘキサン)による精製で315mgの5-｛3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１３６】
2007197467.tif 000137
【０２８３】
ステップB: 5-｛3-[2-オキソ-5S-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、5-｛3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(305mg, 0.741mmol)をMeOH (30mL)中、10%パラジウム/カーボン(100mg)の存在下に50psiで1.5時間水素添加処理した。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で、235mgの5-｛3-[2-オキソ-5S-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１３７】
2007197467.tif 000138
【０２８４】
ステップC: 5-｛3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で、5-｛3-[2-オキソ-5S-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(235mg, 0.569mmol)をMeOH (7mL)中、NaBH4 (11mg, 0.284mmol)により0℃〜室温で2時間還元した。中圧クロマトグラフィー(30% EtOAc+ヘキサン→EtOAc)による精製で177mgの5-｛3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１３８】
2007197467.tif 000139
【０２８５】
ステップD:5-｛3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、5-｛3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(177mg, 0.426mmol)を2N NaOHによりMeOH (7mL)中、18時間加水分解して132mgの実施例3K標記化合物を得た。
【化１３９】
2007197467.tif 000140
【０２８６】
実施例3L
5-(3-｛2S-[4-(3-クロロ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-(3-｛2R-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2C、ステップDと同様の要領で、[3-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル(3.68g, 13.3mmol)とNaH (油性、60重量%, 533mg, 14.5mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定12.1mmol)と24時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(15%アセトン+トルエン→20%アセトン+トルエン)による精製で2.63gの5-(3-｛2R-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１４０】
2007197467.tif 000141
【０２８７】
ステップB: 5-(3-｛2R-[4-(3-クロロ-フェニル)-3S-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。5-(3-｛2R-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.63g, 5.91mmol)と(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液、5.9mL, 5.9mmol)とのCH2Cl2 (140mL)溶液(マイナス45℃)にカテコールボラン(1M THF溶液, 17.7mL, 17.7mmol)を滴下した。反応混合液を18時間撹拌してからMeOHを加えた。18時間撹拌後、揮発物を減圧留去しCH2Cl2を加えた。有機溶液を冷1N NaOH (3×)、1N HCl、水及び塩水で洗った。有機溶液を脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→80% EtOAc+へキサン)で精製し、870mgの5-(3-｛2R-[4-(3-クロロ-フェニル)-3S-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、1H NMRによればほぼ10:1の3S:3Rアルコール・ジアステレオマーとして得た。
【化１４１】
2007197467.tif 000142
【０２８８】
ステップC: 5-(3-｛2S-[4-(3-クロロ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、Parrシェーカーを使用して5-(3-｛2R-[4-(3-クロロ-フェニル)-3S-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(850mg)、MeOH (50mL)及び10%パラジウム/カーボン(100mg)の混合液を50psiで3時間水素添加処理した。10%パラジウム/カーボン100mgを使用して水素添加を6時間繰り返した。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で504mgの5-(3-｛2S-[4-(3-クロロ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１４２】
2007197467.tif 000143
【０２８９】
ステップD: 5-(3-｛2S-[4-(3-クロロ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、5-(3-｛2S-[4-(3-クロロ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(504mg)をMeOH (30mL)中、2N NaOHにより50℃超で4時間加水分解し、338.6mgの実施例3L標記化合物を得た。
【化１４３】
2007197467.tif 000144
【０２９０】
実施例3M
5-(3-｛2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸
ステップA: 5-(3-｛2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、[2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル] -ホスホン酸ジメチルエステル(5.026g, 17.0mmol)とNaH (油性、60重量%, 750mg, 18.8mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定18.8mmol)と24時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(15%アセトン+トルエン→20%アセトン+トルエン)で精製し4.02gの5-(3-｛2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１４４】
2007197467.tif 000145
【０２９１】
ステップB: 5-(3-｛2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップCと同様の要領で、5-(3-｛2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.63g, 5.91mmol)をカテコールボラン(1M THF溶液, 18.8mL, 18.8mmol)により(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液、0.94mL, 0.94mmol)の存在下、マイナス45℃で18時間還元した。1N HClを加えて反応を停止し混合液を40分間撹拌した。有機溶液を氷冷1N NaOH (3×)、1N HCl(1×)、水(1×)及び塩水で順次洗った。有機溶液を脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(10%アセトン+トルエン→20%アセトン+トルエン)で精製し3gの5-(3-｛2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、1H NMRによればほぼ4:1の3S:3Rアルコールジアステレオマーとして得た。
【化１４５】
2007197467.tif 000146
【０２９２】
ステップC: 5-(3-｛2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、Parrシェーカーを使用して5-(3-｛2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(3g)と10%パラジウム/カーボン(400mg)とのMeOH (70mL)溶液を50psiで16時間水素添加処理した。中圧クロマトグラフィー(20%  EtOAc+ヘキサン→20% EtOAc+ヘキサン)による精製で、2.26gの5-(3-｛2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１４６】
2007197467.tif 000147
【０２９３】
ステップD: 5-(3-｛2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、5-(3-｛2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(625mg)を2N NaOHによりMeOH(20mL)中、室温で24時間加水分解して599mgの実施例3M標記化合物を得た。
【化１４７】
2007197467.tif 000148
【０２９４】
実施例4A
5S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-1-[6-(2H-テトラゾール-5-イル)-ヘキシル]-ピロリジン-2-オン
ステップA: 7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタンニトリル。実施例2A、ステップAと同様の要領で、7-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタンニトリル(150mg, 0.67mmol)を酸化して7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタンニトリルを生成し、それを再精製せずにステップBで使用した。
【０２９５】
ステップB:7-[2R-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタンニトリル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、(3-ナフタレン-2-イル-2-オキソ-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(196mg, 0.67mmol)とNaH (油性、60重量%, 27mg, 0.67mmol)とに由来する陰イオンを7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタンニトリル(推定0.67mmol)と19時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で74mgの7-[2R-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタンニトリルを得た。
【化１４８】
2007197467.tif 000149
【０２９６】
ステップC: 7-[2S-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタンニトリル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、7-[2R-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタンニトリル(74mg, 0.19 mmol)をEtOH (30mL)中、10%パラジウム/カーボン(50mg)の存在下に50psiで3時間水素添加処理した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で45mgの7-[2S-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタンニトリルを得た。
【化１４９】
2007197467.tif 000150
【０２９７】
ステップD: 7-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタンニトリル。実施例2B、ステップCと同様の要領で7-[2S-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタンニトリル(42mg, 0.108mmol)をEtOH (20mL)中、NaBH4 (4mg, 0.11mmol)により室温で3時間還元し40mgの7-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタンニトリルを得た。
【化１５０】
2007197467.tif 000151
【０２９８】
ステップE: 5S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-1-[6-(2H-テトラゾール-5-イル)-ヘキシル]-ピロリジン-2-オン。7-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタンニトリル(39mg, 0.0994mmol)、アジドトリメチルシラン(150mg, 1.30mmol)及び酸化ジブチルスズ(25mg, 0.10mmol)のトルエン(15mL)溶液を19時間加熱還流した。反応混合液を冷却し、1N HCl (5mL)でpH 2へと酸性化した。揮発物を減圧留去し、水溶液をEtOAc (4×10mL)で洗った。有機溶液を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(9:1 EtOAc:MeOH)で精製し、11mgの5S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-1-[6-(2H-テトラゾール-5-イル)-ヘキシル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化１５１】
2007197467.tif 000152
【０２９９】
実施例4B
5S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブチル)-1-[6-(2H-テトラゾール-5-イル)-ヘキシル]-ピロリジン-2-オン
ステップA: 7-｛2R-[4-(3-メトキシメチル-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタンニトリル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、[3-(3-メトキシメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピル)-ホスホン酸ジエチルエステル(2.87g, 9.13  mmol)とNaH (油性、60重量%, 446mg, 11.2mmol)とに由来する陰イオンを7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタンニトリル(推定11.15mmol)と24時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH +CH2Cl2→3% MeOH +CH2Cl2)による精製で2.06gの7-｛2R-[4-(3-メトキシメチル-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタンニトリルを得た。
【化１５２】
2007197467.tif 000153
【０３００】
ステップB: 7-｛2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタンニトリル。7-｛2R-[4-(3-メトキシメチル-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタンニトリル(2.06g, 5.39mmol) と(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液、0.81mL, 0.81mmol)とのCH2Cl2 (200mL)溶液(マイナス45℃)にカテコールボラン(1M THF溶液, 16.2mL, 16.2mmol)を滴下した。反応混合液をマイナス45℃で24時間撹拌し1N HClを加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌し分液した。水溶液をCH2Cl2 (2×)で洗い、有機溶液を合わせ、冷1N NaOHで、次に塩水(2×)で洗った。有機溶液を脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH +CH2Cl2→3% MeOH +CH2Cl2)で精製し、2.07gの7-｛2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタンニトリルを、1H NMRによればほぼ2:1の3S:3Rアルコールジアステレオマー混合物として得た。
【化１５３】
2007197467.tif 000154
【０３０１】
ステップC: 7-｛2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタンニトリル。実施例2A、ステップDと同様の要領でParrシェーカーを使用して7-｛2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタンニトリル(2.07g, 5.39 mmol)をEtOH (100mL)中、10%パラジウム/カーボン(200mg)の存在下に50psiで24時間水素添加処理した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→2:1ヘキサン:EtOAc→2% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH+CH2Cl2→10% MeOH+CH2Cl2)による精製で1.28gの7-｛2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタンニトリルを得た。
【化１５４】
2007197467.tif 000155
【０３０２】
ステップD: 5S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブチル)-1-[6-(2H-テトラゾール-5-イル)-ヘキシル]-ピロリジン-2-オン。実施例4A、ステップEと同様の要領で7-｛2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ヘプタンニトリル(1.28g, 3.31mmol)をトルエン(68mL)中、加熱還流下にアジドトリメチルシラン(0.90mL, 6.78mmol)及び酸化ジブチルスズ(128mg, 0.514mmol)と24時間反応させた。追加のアジドトリメチルシラン(1.8mL, 13.56mmol)と酸化ジブチルスズ(256mg, 1.03mmol)を加え、反応混合液を3日間還流し続けた。中圧クロマトグラフィー(CH2Cl2→2% MeOH +CH2Cl2→4% MeOH +CH2Cl2→6% MeOH +CH2Cl2→10% MeOH +CH2Cl2)で精製し、619.5mgの5S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブチル)-1-[6-(2H-テトラゾール-5-イル)-ヘキシル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化１５５】
2007197467.tif 000156
【０３０３】
ステップE: 5S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブチル)-1-[6-(2H-テトラゾール-5-イル)-ヘキシル]-ピロリジン-2-オンのナトリウム塩。実施例2C、ステップDと同様の要領で5S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブチル)-1-[6-(2H-テトラゾール-5-イル)-ヘキシル]-ピロリジン-2-オン(619.5mg, 1.44 mmol)をNaHCO3 (121mg, 1.44mmol)で処理して628.3mgの実施例4B標記化合物を得た。
【化１５６】
2007197467.tif 000157
【０３０４】
実施例5A
2-｛3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チアゾール-4-カルボン酸
ステップA: 2-｛3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で (2-オキソ-3-フェニル-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(105mg, 0.434 mmol)とNaH (油性、60重量%, 17mg, 0.434 mmol)とに由来する陰イオンを2-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル−実施例2AのステップAと同様の要領で2-[3-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルから合成−(推定0.359mmol)と17時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で59mgの2-｛3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを得た。
【化１５７】
2007197467.tif 000158
【０３０５】
ステップB: 2-｛3-[2-オキソ-5S-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、2-｛3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(23mg, 0.0539mmol)をEtOH (15mL)中、10%パラジウム/カーボン(15mg)の存在下に50psiで3時間水素添加処理した。分取用薄層クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc) (2×)による精製で19mgの2-｛3-[2-オキソ-5S-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを得た。
【化１５８】
2007197467.tif 000159
【０３０６】
ステップC: 2-｛3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で、2-｛3-[2-オキソ-5S-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(34mg, 0.0793mmol)をNaBH4 (3mg, 0.079mmol)により、EtOH (10mL)中、室温で2時間還元した。分取用薄層クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で18mgの2-｛3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを得た。
【化１５９】
2007197467.tif 000160
【０３０７】
ステップD:2-｛3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チアゾール-4-カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、2-｛3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(18mg, 0.042mmol)を1N NaOH (0.06mL)によりMeOH(5mL)中、加熱還流下に3時間加水分解して8mgの実施例5A標記化合物を得た。
【化１６０】
2007197467.tif 000161
【０３０８】
ステップE: 2-｛3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チアゾール-4-カルボン酸のナトリウム塩。実施例2B、ステップEと同様の要領で実施例5A標記化合物のナトリウム塩を得た。
【化１６１】
2007197467.tif 000162
【０３０９】
実施例5B
5-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-1-｛3-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-プロピル｝-ピロリジン-2-オン
ステップA: 4-(3-｛2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-ベンゾニトリル。実施例1A、ステップDと同様の要領で、5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-ピロリジン-2-オン(262.8 mg, 0.756mmol)とNaHMDS (0.83mL, 0.83mmol)とに由来する陰イオンを4-(3-ブロモ-プロピル)-ベンゾニトリル(186mg, 0.832 mmol)と70℃で24時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(5:1へキサン:EtOAc→1:1へキサン:EtOAc→1% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH+CH2Cl2)による精製で257.6mgの4-(3-｛2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-ベンゾニトリルを得た。
【化１６２】
2007197467.tif 000163
【０３１０】
ステップB: 4-｛3-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-ベンゾニトリル。実施例1A、ステップEと同様の要領で、4-(3-｛2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-ベンゾニトリル(257.6mg, 0.525mmol)をTBAF (1M THF溶液, 0.79 mL, 0.79mmol)で24時間脱保護した。中圧クロマトグラフィー(1:1 EtOAc:へキサン→EtOAc→1%MeOH+CH2Cl2→3%MeOH + CH2Cl2)による精製で157.8mgの4-｛3-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-ベンゾニトリルを得た。
【化１６３】
2007197467.tif 000164
【０３１１】
ステップC: 5-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-1-｛3-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-プロピル｝-ピロリジン-2-オン。実施例4A、ステップEと同様の要領で、4-｛3-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-ベンゾニトリル(157.8mg, 0.419mmol)をアジドトリメチルシラン(0.11mL, 0.84 mmol)及び酸化ジブチルスズ(20mg, 0.08mmol)と、加熱還流下のトルエン(8.6mL)中で60時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(CH2Cl2→2% MeOH + CH2Cl2→4% MeOH + CH2Cl2→6% MeOH + CH2Cl2)による精製で144.7mgの5-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-1-｛3-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-プロピル｝-ピロリジン-2-オンを得た。
【化１６４】
2007197467.tif 000165
【０３１２】
製法1
5-[3-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
ステップA: 5R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-1-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン。5R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピロリジン-2-オン(Tetrahedron: Asymmetry, 1996, 7, 2113)(10.24g, 44.6mmol)のDMF (650mL)溶液(0℃)にNaHMDS (1M THF溶液, 49ml, 49mmol)を滴下した。反応混合液を室温で2時間、機械的に撹拌して粘稠な懸濁液とした。反応混合液を0℃に冷却し、臭化プロパルギル(80%トルエン溶液, 5.0mL, 45mmol)のDMF (50mL)溶液をゆっくりと加えた。反応混合液を0℃で2時間撹拌し、室温でさらに0.5時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(700mL)と水(300mL)を加えた。溶液をEtOAcで洗った(3×600mL)。有機溶液を合わせ、水(4×300mL)と塩水(1×300mL)で順次洗った。有機溶液を脱水(Na2SO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(10% EtOAc+へキサン→25% EtOAc+へキサン)による精製で9.85gの5R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-1-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オンを得た。
【化１６５】
2007197467.tif 000166
【０３１３】
ステップB: 5-｛3-[2R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロパ-1-イニル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。5R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-1-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(8.68g, 32.3mmol)、5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(7.5g, 33.9mmol)、CuI (308mg, 1.62mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.9g, 1.62mmol)、トリエチルアミン(5.0mL, 36mmol)及びCH3CN (300mL)の混合液を19時間、加熱還流した。反応混合液を室温に冷却し、揮発物を減圧留去した。残渣をEtOAc (500mL)に溶解し、有機溶液を水(3×200mL)と塩水(1×200mL)で順次洗った。有機溶液を脱水(Na2SO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(10% EtOAc +へキサン→25% EtOAc +へキサン)(2×)による精製で11.42gの5-｛3-[2R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロパ-1-イニル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１６６】
2007197467.tif 000167
【０３１４】
ステップC: 5-｛3-[2R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。5-｛3-[2R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロパ-1-イニル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(11.4g, 28mmol)のEtOH (200mL)溶液をParrシェーカー上で10%パラジウム/カーボン(1.2g)の存在下に50psiで3時間水素添加処理した。EtOHを助剤として触媒をCelite（登録商標）でろ去し、有機溶液を減圧濃縮した。EtOH (200mL)と10%パラジウム/カーボン(1.2g)による再度の水素添加を50psiで24時間行った。中圧クロマトグラフィー(25% EtOAc+へキサン→50% EtOAc+へキサン)で精製し10.2gの5-｛3-[2R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１６７】
2007197467.tif 000168
【０３１５】
ステップD: 5-[3-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。5-｛3-[2R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.5g, 3.64mmol)のMeOH (40mL)溶液に1N HCl (18mL)を加え、反応混合液を1.5時間撹拌した。揮発物を減圧留去し、水溶液をCH2Cl2で洗った(3×50mL)。有機溶液を合わせ、塩水で洗い、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(5% MeOH+ CH2Cl2)による精製で689mgの5-[3-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１６８】
2007197467.tif 000169
【０３１６】
製法2
7-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル
製法1、ステップAと同様の要領で、5R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピロリジン-2-オン(18.83g, 82.1mmol)とNaHMDS (1M THF溶液, 90mL, 90mmol)とに由来する陰イオンを7-ブロモヘプタン酸エチル(16mL, 82mmol)でアルキル化した。反応混合液を60℃で16時間撹拌し、製法1、ステップAと同様の要領でワークアップを行った。粗製残渣をMeOH (600mL)に溶解し、1N HCl (300mL)を加えた。溶液を3時間撹拌し、揮発物を減圧留去した。水溶液をCH2Cl2 (300mL)で希釈し、有機溶液を水(2×75 mL)と塩水(1×75mL)で順次洗った。有機溶液を脱水(Na2SO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で21.2gの7-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化１６９】
2007197467.tif 000170
【０３１７】
製法3
7-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタンニトリル
製法1、ステップAと同様の要領で、5R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピロリジン-2-オン(20g, 87mmol)とNaHMDS (1M THF溶液, 96mL, 96mmol)とに由来する陰イオンを7-ブロモヘプタンニトリル(13mL, 87mmol)でアルキル化した。反応混合液を60℃で24時間撹拌し、製法1、ステップAと同様の要領でワークアップを行った。粗製残渣をMeOH (350mL)に溶解し、1N HCl (154mL)を加えた。溶液を2時間撹拌し、揮発物を減圧留去した。水溶液をCH2Cl2で洗い(3×200mL)、有機溶液を合わせ、塩水で洗った(1×150mL)。有機溶液を脱水(Na2SO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(1%MeOH+EtOAc→4%MeOH+EtOAc)による精製で10.3gの7-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタンニトリルを得た。
【化１７０】
2007197467.tif 000171
【０３１８】
製法4
4-(3-ブロモ-プロピル)-安息香酸メチルエステル
ステップA: 4-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-安息香酸メチルエステル。4-ヨード安息香酸メチル(20g, 76mmol)、プロパルギルアルコール(5.55g, 99.0mmol)及びトリエチルアミン(20mL)のアセトニトリル(200mL)溶液にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.55g, 2.21mmol)を、次いでCuI (454mg, 2.38mmol)を加えた。反応混合液を室温で24時間撹拌した。水を加え、水溶液をEtOAcで洗った(3×)。有機溶液を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(9:1ヘキサン:EtOAc→4:1ヘキサン:EtOAc)による精製で12.65gの4-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-安息香酸メチルエステルを得た。
【０３１９】
ステップB: 4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-安息香酸メチルエステル。4-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-安息香酸メチルエステル(12.65g)のEtOAc (75mL)及びMeOH (75mL)溶液をParrシェーカー上で10%パラジウム/カーボン(2g)の存在下、50psiで24時間水素添加処理した。触媒をCelite（登録商標）でろ去し、ろ液を濃縮した。再び10%パラジウム/カーボン(2g)を加え、Parrシェーカー上で24時間水素転化処理した。Celite（登録商標）でろ過後、溶液を減圧濃縮し、11.98gの4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-安息香酸メチルエステルを得た。
【０３２０】
ステップC: 4-(3-ブロモ-プロピル)-安息香酸メチルエステル。4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-安息香酸メチルエステル(11.98g)と1,1’-カルボニルジイミダゾール(9.0g, 55.50mmol)とのCH2CN (200mL)溶液を室温で1.5時間撹拌した。臭化アリル(20mL)を加え、反応混合液を20時間、加熱還流した。反応混合液を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液を加えた。水溶液をEtOAcで洗い(3×)、有機溶液を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(9:1ヘキサン:EtOAc)による精製で製法4の標記化合物を得た。
【０３２１】
製法5
2-[3-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
ステップA: 2-ブロモ-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル。亜硝酸ナトリウム(228mg, 3.31mmol)の冷水溶液(2.0mL)を、2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 266) (500mg, 2.90mmol)、CuSO4五水和物(2.100g, 8.41 mmol)、NaBr (1.134g, 11.02mmol)、H2SO4 (3.0mL)及び水(3.0mL)の混合液をマイナス5℃〜0℃で滴下した。反応混合液を0℃で20分間撹拌し、室温で1時間撹拌した。1N NaOH (105 mL)で反応混合物をpH 9に調整し、水溶液をCHCl3で洗った(4×50mL)。有機溶液を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(39:1ヘキサン:EtOAc→19:1ヘキサン:EtOAc)による精製で257mgの2-ブロモ-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを得た。
【０３２２】
ステップB: 2-｛3-[2R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル) -5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロパ-1-イニル｝-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル。ステップBの化合物は製法4、ステップAと同様の要領で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)とCuIを触媒として好適な出発物を置換して合成した。
ステップC: 2-｛3-[2R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル) -5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル。ステップCの化合物を、製法4、ステップBと同様の要領で、好適な出発物を置換して合成した。
【０３２３】
ステップD: 2-[3-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル。2-｛3-[2R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル｝-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(306mg, 0.717mmol)のTHF(20mL)溶液(0℃)に、Bu4NF (1M THF溶液, 1.1mL, 1.1mmol)をゆっくりと加えた。反応混合液を室温に温め、2時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液を加え、揮発物を減圧濃縮した。水溶液をCHCl3で洗った(4×10mL)。有機溶液を合わせ、脱水(MgSO4)、ろ過、濃縮して225mgの製法5標記化合物を得た。
【０３２４】
製法6
[3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジエチルエステル
ステップA: [3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-ホスホン酸ジエチルエステル。4-フルオロ-3-メチルフェニルマグネシウム=ブロミド(0.5M Et2O溶液, 15.5mL, 7.75mmol)のTHF(10mL)溶液(マイナス30℃)にCuI(196mg, 1.03mmol)を加え、反応混合液を10分間撹拌した。反応混合液をマイナス15℃まで温め、オキシラニルメチル-ホスホン酸ジエチルエステル(1g, 5.2 mmol)のTHF (10mL)を加えた。反応混合液を0℃で2時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、生成物をEtOAcで抽出した。有機溶液を脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(20% EtOAc+へキサン→70% EtOAc+へキサン)による精製で1.37gの[3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-ホスホン酸ジエチルエステルを得た。
【０３２５】
ステップB: [3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジエチルエステル。[3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-ホスホン酸ジエチルエステル(1.37g, 4.51mmol)のCH2Cl2 (30mL)溶液にDess-Martin試薬(Chemical Abstracts No. 87413-04-0, 2.10g, 4.96mmol)を加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌し、追加のCH2Cl2を加えた。有機溶液をNaHCO3で洗い(2×)、さらに塩水で洗った(1×)。有機溶液を脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(20% EtOAc+へキサン→70% EtOAc+へキサン)による精製で1.1gの製法6標記化合物を得た。
【０３２６】
製法7
[3-(3-メトキシメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジエチルエステル
製法6と同様の要領で好適な出発物を置換して製法7の標記化合物を合成した。
【０３２７】
製法8
[3-(4-エチル-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジエチルエステル
製法6と同様の要領で好適な出発物を置換して製法8の標記化合物を合成した。
【０３２８】
製法9
｛3-[3-(2-メトキシ-エチル)-フェニル]-2-オキソ-プロピル｝-ホスホン酸ジエチルエステル
製法6と同様の要領で好適な出発物を置換して製法9の標記化合物を合成した。
【０３２９】
製法10
[2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル｝-ホスホン酸ジメチルエステル
【０３３０】
ステップA: N-メトキシ-N-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン=ヒドロクロリド(1.577g, 16.2mmol)のDMF (25mL)及びCH2Cl2 (25mL)溶液(0℃)にトリエチルアミン(2.25mL)を加えた。5分間撹拌後、3-トリフルオロメチルフェニル酢酸(3.0g, 14.7mmol)、HOBT (3.177g, 23.5mmol)及びEDC (3.10g, 16.2mmol)を加えた。反応混合液を室温で18時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、有機溶液を1N NaOH(2×)、水及び塩水で順次洗った。有機溶液を脱水(MgSO4)し、ろ過、減圧濃縮した。中圧クロマトグラフィー(20% EtOAc+へキサン→50% EtOAc+へキサン)で精製しN-メトキシ-N-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミドを得た。
ステップB: [2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル｝-ホスホン酸ジメチルエステル。メチルホスホン酸ジメチル(9.4g, 75.8mmol)のトルエン溶液(80mL)(マイナス78℃)にn-BuLi (2.5Mへキサン溶液, 28mL, 70mmol)をゆっくりと加えた。反応混合液を1時間撹拌し、N-メトキシ-N-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド(14.39g)のトルエン(50mL)溶液をゆっくりと加えた。反応混合液を2.5時間撹拌しAcOH (40mL)を加えた。反応混合液を室温まで温め水を加えた。有機層を水と塩水で順次洗った。有機溶液を脱水(MgSO4)し、ろ過、減圧濃縮した。中圧クロマトグラフィー(CH2Cl2→2% MeOH+CH2Cl2)による精製で9.37gの製法10標記化合物を得た。
【化１７１】
2007197467.tif 000172
【０３３１】
製法11
[3-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル
製法10と同様の要領で好適な出発物を置換して製法11の標記化合物を合成した。
【０３３２】
製法12
[3-(3-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル
製法10と同様の要領で好適な出発物を置換して製法12の標記化合物を合成した。
【０３３３】
製法13
[2-オキソ-3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピル｝-ホスホン酸ジメチルエステル
製法10と同様の要領で好適な出発物を置換して製法13の標記化合物を合成した。MS 327.1 (M+1)、325.1 (M-1)。
【０３３４】
製法14
[3-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル
メチルホスホン酸ジメチル(17.93g, 144mmol)のTHF (270mL)溶液(マイナス78℃)にn-BuLi (2.5M, 64.2mL, 160.6mmol)をゆっくりと加えた。反応混合液を1時間撹拌し、(3-クロロ-フェニル)-酢酸メチルエステル(26.93g, 146mmol)をゆっくりと加えた。反応混合液を放置して室温まで温め、24時間撹拌した。酢酸(15mL)を加え有機溶液をNaHCO3で慎重に洗った(3×)。有機層を脱水(MgSO4)、ろ過、減圧濃縮した。中圧クロマトグラフィー(20% EtOAc+ヘキサン→EtOAc)による精製で9.28gの標記化合物を得た。
【０３３５】
製法15〜24
以下のホスホナート(製法15〜24)は製法14と同様の要領で、好適な出発物を置換して合成した。
【０３３６】
製法15: [3-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル
【０３３７】
製法16: [3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル
【０３３８】
製法17: [3-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル
【０３３９】
製法18: [3-ナフタレン-2-イル-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル
【０３４０】
製法19: (2-オキソ-3-チオフェン-2-イル-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル
【０３４１】
製法20: (3-シクロヘキシル-2-オキソ-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル
【０３４２】
製法21: (2-オキソ-3-フェニル-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル
【０３４３】
製法22: (3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-オキソ-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル
【０３４４】
製法23: [2-オキソ-3-(3-フェノキシ-フェニル)-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル
【０３４５】
製法24: [2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル
【０３４６】
製法25
(3-ビフェニル-3-イル-2-オキソ-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル
ステップA: ビフェニル-3-イル-酢酸メチルエステル。フェニルボロン酸(1.000g, 8.20mL)、3-ブロモフェニル酢酸メチル(1.691g, 7.38mmol)、Na2CO3 (1.738g, 16.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.474g, 0.41mmol)、トルエン(30mL)及び水(5mL)の混合液を20時間、加熱還流した。反応混合液を水(20mL)で希釈し、揮発物を減圧留去した。水溶液をEtOAc (4×20mL)で洗った。有機溶液を合わせ、1N NaOH(15mL)と水(15mL)で順次洗った。有機溶液を脱水(MgSO4)し、ろ過、減圧濃縮した。中圧クロマトグラフィー(79:1ヘキサン:EtOAc→39:1ヘキサン:EtOAc)による精製で1.316gのビフェニル-3-イル-酢酸メチルエステルを得た。
【０３４７】
ステップB: (3-ビフェニル-3-イル-2-オキソ-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル。製法25の標記化合物はステップAのビフェニル-3-イル-酢酸メチルエステルから、製法14と同様の要領で合成した。
【０３４８】
製法26
テトラヒドロ-ピロリジン3,5-ジオン
製法26の標記化合物は米国特許第4,663,464号に記載の要領で合成した。