(57)【要約】【課題】  本発明は、有毒なオキシ塩化リンの使用量を従来法より低減できる、工業的に優位な２−クロロ−イソニコチン酸の製造方法を提供することを課題とする。【解決手段】  本発明は、４−シアノピリジン−Ｎ−オキシドとオキシ塩化リンを反応させて２−クロロ−４−シアノピリジンを得、次いで２−クロロ−４−シアノピリジンを塩基の存在下で加水分解反応せしめることを特徴とする２−クロロ−イソニコチン酸の製造方法に関する。【図面】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−シアノピリジン−Ｎ−オキシドとオキシ塩化リンを反応させて２−クロロ−４−シアノピリジンを得、次いで得られた２−クロロ−４−シアノピリジンを塩基の存在下に加水分解反応せしめることを特徴とする２−クロロ−イソニコチン酸の製造方法。
【請求項２】
オキシ塩化リンの使用量が、４−シアノピリジン−Ｎ−オキシド１モルに対して２．５〜３．０倍モルである請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬中間体として有用な２−クロロ−イソニコチン酸の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、２−クロロ−イソニコチン酸の製造方法としては、４−カルボニルピリジン−Ｎ−オキシドとオキシ塩化リンとを反応させる方法が知られている（例えば特許文献１、２又は３参照）。
【特許文献１】特表平５−５０１１０３
【特許文献２】ＵＳ５５８３１４８
【特許文献３】特開平８−４８６５１
【０００３】
しかし、従来法では、有毒なオキシ塩化リンを４−カルボニルピリジン−Ｎ−オキシド体１モルに対して４．０倍モル程度も使用しており、工業的製造法として十分に満足し得る方法とは言えない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、有毒なオキシ塩化リンの使用量を従来法より低減できる、工業的に優位な２−クロロ−イソニコチン酸の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、４−シアノピリジン−Ｎ−オキシドとオキシ塩化リンを反応させて２−クロロ−４−シアノピリジンを得、次いで得られた２−クロロ−４−シアノピリジンを塩基の存在下で加水分解反応せしめることを特徴とする２−クロロ−イソニコチン酸の製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、２−クロロ−イソニコチン酸を製造するにあたり、有毒なオキシ塩化リンの使用量を低減できるので、工業的利用価値大なるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下に、本発明について詳細に説明する。
本発明の製造方法を実施するには、４−シアノピリジン−Ｎ−オキシドとオキシ塩化リンとを反応させた後、得られた２−クロロ−４−シアノピリジンを塩基の存在下で加水分解反応させればよい。
【０００８】
まず、４−シアノピリジン−Ｎ−オキシドとオキシ塩化リンとの反応について説明する。
原料の４−シアノピリジン−Ｎ−オキシドは容易に製造できる公知な化合物であり、例えば４−シアノピリジンに過酸化水素を反応させることにより定量的に製造される。
【０００９】
オキシ塩化リンの使用量としては、４−シアノピリジン−Ｎ−オキシド１モルに対して、通常２．５〜３．０モル倍である。本発明の製造方法では、当該範囲の使用量で十分に反応が進行する。
【００１０】
かかる反応は触媒の存在下で行うのが好ましい。触媒としては、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の脂肪族系第三級アミン類、例えば１−メチルピロリジン、１−メチルピペリジン、１，４−ジメチルピペラジン等の脂環式系第三級アミン類、例えばピリジン、ピコリン等の芳香族複素環系第三級アミン類等が挙げられ、好ましくは芳香族複素環系第三級アミンである。触媒の使用量としては、４−シアノピリジン−Ｎ−オキシド１モルに対して、通常０．１〜２．０モル倍、好ましくは０．１〜１．０モル倍、より好ましくは０．３〜０．７モル倍である。
【００１１】
また、必要であれば溶媒中で反応をおこなうこともできる。使用される溶媒としては、オキシ塩化リンと反応しないものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、キシレン、テトラリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−イミダゾリジン−２−オン等が用いられる。溶媒の使用量としては、４−シアノピリジン−Ｎ−オキシド１重量部に対して、通常１〜３０重量部、好ましくは２〜１０重量部である。
【００１２】
反応温度としては、通常６０〜１２０℃、好ましくは９０〜１００℃である。
【００１３】
反応終了後、反応混合物を濃縮し、残渣を６０℃程度に保持した水中に添加後、室温まで冷却し、析出した２−クロロ−４−シアノピリジンを通常の単離操作である濾過及び乾燥後、２−クロロ−４−シアノピリジンを得ることができる。得られた２−クロロ−４−シアノピリジンはそのままでも十分な純度であるが、必要であれば再結晶等の慣用の精製手段により高純度化することもできる。
【００１４】
このようにして得られた２−クロロ−４−シアノピリジンを加水分解することにより２−クロロ−イソニコチン酸を得ることできる。２−クロロ−４−シアノピリジンの加水分解反応は、２−クロロ−４−シアノピリジンと塩基及び水を接触、混合することにより実施され、その混合順序は特に制限されない。
【００１５】
塩基としては、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩等の無機塩基が挙げられ、アルカリ金属水酸化物又は、アルカリ土類金属水酸化物が好ましく、なかでもアルカリ金属水酸化物が好ましい。アルカリ金属水酸化物としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。アルカリ金属炭酸塩としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。アルカリ金属炭酸水素塩としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。アルカリ土類金属水酸化物としては、例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。アルカリ土類金属炭酸塩としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。かかる塩基は単独で用いてもよいし、二種類以上を混合して用いてもよい。また、そのまま用いてもよいし、水等の溶媒に溶解もしくは懸濁させて用いてもよい。かかる塩基の使用量は、２−クロロ−４−シアノピリジンに対して、通常１.０〜２．０モル倍、好ましくは１．０〜１．５モル倍、より好ましくは１．０〜１．２モル倍である。
【００１６】
溶媒としては、通常水が用いられる。かかる溶媒の使用量は特に限定されないが、２−クロロ−４−シアノピリジンに対して、通常１重量倍以上、好ましくは１〜１０重量倍、より好ましくは１〜５重量倍である。
【００１７】
また、有機溶媒の存在下に加水分解反応を行ってもよく、かかる溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、ジエチルグリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されないが、あまり多すぎても容積効率が悪くなるため、実用的には、２−クロロ−４−シアノピリジンに対して、通常１〜１０重量倍である。
【００１８】
反応温度としては、通常２０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃であり、より好ましくは５０〜７０℃である。
【００１９】
加水分解反応終了後、２−クロロ−イソニコチン酸の塩を含む反応液を６０℃程度に昇温し、塩酸等の酸を添加してｐＨを通常１〜５、好ましくは２〜３に調整後、室温まで冷却する（以下、酸処理という。）。析出した２−クロロ−イソニコチン酸を濾過、乾燥等することで、２−クロロ−イソニコチン酸を得ることができる。また有機溶媒の存在下に加水分解反応を行った場合であって、前反応液が有機層と水層に分離しているときは、分液処理し、２−クロロ−イソニコチン酸の塩を含む水層を酸処理することで、２−クロロ−イソニコチン酸を得ることができる。また必要であれば、酸処理前に活性炭等の脱色剤を用いて、脱色処理を行ってもよい。得られた２−クロロ−イソニコチン酸はそのままでも十分な純度であるが、必要であれば再結晶等の慣用の精製手段により高純度化することもできる。
【実施例】
【００２０】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２１】
実施例１
反応器内にオキシ塩化リン６６４．０ｋｇを仕込み、９０℃まで昇温する。そこに４−シアノピリジン−Ｎ−オキシド１８３．４ｋｇ及びピリジン６０．９ｋｇを約８時間で添加した。添加後１００℃まで昇温し、２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、濃縮残を約６０℃に保持した水７０３．２ｋｇに添加した。室温まで冷却後、濾過、乾燥し２−クロロ−４−シアノピリジン１２７．５ｋｇ（収率６２．９％）を得た。また、濾液中には、２−クロロ−４−シアノピリジン１４．５ｋｇ（収率７．１％）が含まれていた。
【００２２】
得られた２−クロロ−４−シアノピリジン５１．１ｇ、水７５．３ｇ及びキシレン１２９．６ｇを反応器に仕込み、６０℃まで昇温した。４８％水酸化ナトリウム水溶液４５．０ｇを滴下後、２時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、得られた反応混合物に３５％塩酸水溶液３２．４ｇを添加してｐＨ８．０に調整した後、活性炭を２．６ｇ添加し、６０℃で約１時間撹拌後、濾過した。得られた濾液を６０℃まで昇温し、３５％塩酸水溶液４３．８ｇを滴下してｐＨ２．５に調整後、室温まで冷却し、濾過後、濾残を乾燥して２−クロロ−イソニコチン酸５６．１ｇ（収率９６．５％）を得た。