(57)【要約】【課題】  エブセレンを高分子量な担体を用いることなく簡易に液状製剤化することが可能となる可溶化方法を提供すること。【解決手段】  エブセレンとＮ−アセチルシステインを反応させると、両者は高収率で１：１の化学量論的に複合体を形成し、得られる複合体は、エブセレンのアルコールへの溶解性を向上させ、中でもエタノールに対して極めて高い溶解性を示す。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
エブセレンとＮ−アセチルシステインとの複合体。
【請求項２】
エブセレンをＮ−アセチルシステインと複合体を形成させることで、エブセレンのアルコールへの溶解性を向上させる方法。
【請求項３】
アルコールがエタノールである請求項２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エブセレンの可溶化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の構造式で示されるエブセレン（Ｅｂｓｅｌｅｎ：２−ｐｈｅｎｙｌ−１，２−ｂｅｎｚｏｉｓｏｓｅｌｅｎａｚｏｌ−３−（２Ｈ）−ｏｎｅ）は、抗酸化作用を有するセレニウム有機化合物として公知の薬物である。その主な薬理作用は、グルタチオン・ペルオキシダーゼ様作用およびチオレドキシン・レダクターゼの基質になることによる酸化物質消去作用である。さらに、エブセレンには、スーパーオキサイド・活性酸素消去作用、リポキシゲナーゼ阻害作用（抗ロイコトリエン作用）、ペルオキシナイトライト還元作用（ＮＯ拮抗作用）などがあることも知られている。エブセレンは、細胞内のチオール基との反応性により、細胞内ミトコンドリアに分布し、細胞内酸化還元調節作用などを発現する唯一の薬物とされている。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
エブセレンは、上記のように他の薬物にはない極めて特異的な薬理作用を有することから、脳梗塞急性期の治療薬、抗炎症剤、免疫抑制剤といったような医薬品としての幅広い利用価値が期待される。しかしながら、エブセレンは、水に不溶で、アルコールに難溶であり、極性溶媒に対する溶解性が極めて悪く、液状製剤化が困難であるという物理化学的特性を有する。
【０００５】
そこで、エブセレンを液状製剤化する方法として、例えば、特許文献１ではエブセレンのエマルション製剤が、特許文献２ではエブセレンのシクロデキストリン製剤が提案されている。
【特許文献１】国際公開第２００２／０５３１５４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００２／０５５０７６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上記の方法では、製剤が高分子量となることに加え、エブセレンとエマルジョンを構成する油脂やシクロデキストリンとの相互作用が強固であるため、エブセレンが円滑に担体から遊離して細胞内に移行しにくいという欠点があった。
そこで本発明は、エブセレンを高分子量な担体を用いることなく簡易に液状製剤化することが可能となる可溶化方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記の点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、エブセレンとＮ−アセチルシステインを反応させると、両者は高収率で１：１の化学量論的に複合体を形成すること、得られる複合体は、エブセレンのアルコールへの溶解性を向上させ、中でもエタノールに対して極めて高い溶解性を示すことを見出した。
【０００８】
上記の知見に基づいてなされた本発明は、請求項１記載の通り、エブセレンとＮ−アセチルシステインとの複合体である。
また、本発明は、請求項２記載の通り、エブセレンをＮ−アセチルシステインと複合体を形成させることで、エブセレンのアルコールへの溶解性を向上させる方法である。
また、請求項３記載の方法は、請求項２記載の方法において、アルコールがエタノールであるものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、エブセレンを高分子量な担体を用いることなく簡易に液状製剤化することが可能となる可溶化方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明のエブセレンとＮ−アセチルシステインとの複合体は、例えば、エブセレンのエタノール溶液乃至懸濁液とＮ−アセチルシステインのエタノール溶液とを混合し、室温で１時間〜１０日攪拌した後、反応溶液（エブセレンはＮ−アセチルシステインと複合体を形成することでエタノールに溶解する）を酢酸エチルに添加し、エブセレンとＮ−アセチルシステインとの複合体を沈殿物として析出させてこれを遠心分離によって回収することで得ることができる。エブセレンとＮ−アセチルシステインとの混合モル比は、例えば、１：１〜１．５とすればよい。なお、エブセレンは自体公知の方法によって合成したものを用いればよい（必要であれば特公平６−２５０５９号公報を参照のこと）。
【００１１】
本発明のエブセレンとＮ−アセチルシステインとの複合体は、エブセレンのアルコールへの溶解性を向上させ、中でもエタノールに対して極めて高い溶解性を示すことから、注射剤などの液状製剤を容易に調製することが可能となる。従って、脳梗塞急性期の治療薬、抗炎症剤、免疫抑制剤といったようなエブセレンの医薬品としての利用価値を高め、実用化を容易なものとする。
【実施例】
【００１２】
以下、本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって何ら限定して解釈されるものではない。
【００１３】
エブセレンの７％エタノール溶液乃至懸濁液２ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）にＮ−アセチルシステインの１６％エタノール溶液０．５ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温にて２４時間攪拌した。得られた反応溶液を大過剰の酢酸エチルに添加し、析出した沈殿物を遠心分離によって回収した。得られた沈殿物を酢酸エチルで洗浄し、２４時間減圧乾燥することで、目的物であるエブセレンとＮ−アセチルシステインとの複合体を淡黄色粉末として得た（収量０．２０ｇ）。1Ｈ−ＮＭＲ（日本電子社製ＡＬ−３００，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）とＨＰＬＣ（水−アセトニトリル）の結果から、エブセレンとＮ−アセチルシステインは、９０％以上の高収率で複合体を形成することがわかった。また、ＵＶ測定と質量分析の結果から、両者は１：１の化学量論的に複合体を形成することがわかった。1Ｈ−ＮＭＲとＨＰＬＣの結果をそれぞれ図１と図２に示す（図中、ＮＡＣはＮ−アセチルシステインを意味する）。
【００１４】
エブセレンとＮ−アセチルシステインとの複合体の、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールに対する溶解性（１００ｇの溶媒に対する溶解量：単位ｇ）を表１に示す。表１から明らかなように、エブセレンとＮ−アセチルシステインとの複合体は、エブセレンのアルコールへの溶解性を向上させ、中でもエタノールに対して極めて高い溶解性（エブセレンの溶解性の約１００倍）を示すことがわかった。また、エブセレンとＮ−アセチルシステインとの複合体の、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、アセトンに対する溶解性（同上）を表１にあわせて示す。表１から明らかなように、エブセレンとＮ−アセチルシステインとの複合体は、エブセレンのこれらの極性溶媒への溶解性を向上させることもわかった。
【００１５】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【００１６】
本発明は、エブセレンを高分子量な担体を用いることなく簡易に液状製剤化することが可能となる可溶化方法を提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】実施例における1Ｈ−ＮＭＲの結果である。
【図２】同、ＨＰＬＣの結果である。
【図１】
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【図２】
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