(57)【要約】【課題】安全で、簡便であり、かつ効率的な、イミドエステル塩酸塩の製造方法を提供すること。【解決手段】（１）塩化水素を、式（ＩＩ）：Ｒ１−Ｏ−Ｒ２（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を表し、Ｒ２は、置換基を有していてもよい、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数３〜８のシクロアルキル基を表す。）で示されるシクロアルキルアルキルエーテルに溶解してなる塩化水素溶液中で、ニトリルとアルコールとを反応させる工程、及び（２）結晶として析出するイミドエステル塩酸塩を反応液から分離する工程を有する、イミドエステル塩酸塩の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007320854.tif 000008
（式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表す。）で示されるイミドエステル塩酸塩の製造方法であって、
（１）塩化水素を、式（ＩＩ）：Ｒ１−Ｏ−Ｒ２（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を表し、Ｒ２は、置換基を有していてもよい、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数３〜８のシクロアルキル基を表す。）で示されるシクロアルキルアルキルエーテルに溶解してなる塩化水素溶液中で、ニトリルとアルコールとを反応させる工程、及び
（２）結晶として析出するイミドエステル塩酸塩を反応液から分離する工程、
を有する、イミドエステル塩酸塩の製造方法。
【請求項２】
式（III）：
【化２】
2007320854.tif 000009
（式中、Ｒは、前記式（Ｉ）と同じ意味を表す。）で示されるニトリルと、式（ＩＶ）：
【化３】
2007320854.tif 000010
（式中、Ｒ’は、前記式（Ｉ）と同じ意味を表す。）で示されるアルコールとを反応させる請求項１記載のイミドエステル塩酸塩の製造方法。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のイミドエステル塩酸塩の製造方法に使用するための、塩化水素を、式（ＩＩ）：Ｒ１−Ｏ−Ｒ２（式中、Ｒ１とＲ２は、それぞれ、前記式（ＩＩ）と同じ意味を表す。）で示されるシクロアルキルアルキルエーテルに溶解してなる塩化水素溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキサゾール、イミダゾール、及びピリミジン等のヘテロ環化合物合成の有用な中間体であるイミドエステル塩酸塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イミドエステル塩酸塩は、イミノエステル、イミデート、又はイミノエーテルとも呼ばれるが、当該塩酸塩はオキサゾール、イミダゾール、及びピリミジン等のヘテロ環化合物の合成中間体として重要な化合物である。
【０００３】
イミドエステル塩酸塩は、大量の塩化水素ガス存在下にニトリルへアルコールを付加させる反応(ピンナー反応)により合成可能である（例えば、非特許文献１と２参照）。
【０００４】
また、市販されている、塩化水素の無水１，４−ジオキサン溶液を用いることにより、塩化水素ガスを用いる前記の合成方法を改良した方法も知られている（特許文献１）。
【０００５】
しかしながら、非特許文献１と２の方法では、毒性・腐食性が高い塩化水素を、取り扱い性の低いガスの状態で用いる必要がある。特許文献１の方法では、反応終了後、塩化水素及び１，４-ジオキサンを揮発させて除去した後、ジエチルエーテルを加えてイミドエステルの塩酸塩を結晶として析出させるという煩雑な工程が必要であり、また、発がん性を有する可能性の高い１，４−ジオキサンを用いることは安全性の観点から望ましくない。
【０００６】
一方、特許文献２には、シクロアルキルアルキルエーテル化合物が有機金属反応やグリニャール反応などの反応溶剤として使用できることが記載されている。しかしながら、イミドエステル塩酸塩の合成反応への該化合物の反応溶剤としての使用について記載はない。
【非特許文献１】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  １，ｐ．５（１９４１）
【非特許文献２】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  ２，ｐ．２８４（１９４３）
【特許文献１】米国特許第６，８０６，３８０号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／００２５００号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、安全で、簡便であり、かつ効率的な、イミドエステル塩酸塩の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討したところ、塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル溶液中でニトリルへのアルコールの付加反応を行い、結晶として析出したイミドエステル塩酸塩を反応液から分離することで、安全かつ簡便に、高純度かつ高収率にイミドエステル塩酸塩が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、
〔１〕式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2007320854.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表す。）で示されるイミドエステル塩酸塩の製造方法であって、
（１）塩化水素を、式（ＩＩ）：Ｒ１−Ｏ−Ｒ２（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を表し、Ｒ２は、置換基を有していてもよい、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数３〜８のシクロアルキル基を表す。）で示されるシクロアルキルアルキルエーテルに溶解してなる塩化水素溶液中で、ニトリルとアルコールとを反応させる工程、及び
（２）結晶として析出するイミドエステル塩酸塩を反応液から分離する工程、
を有する、イミドエステル塩酸塩の製造方法、
〔２〕式（III）：
【００１２】
【化２】
2007320854.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｒは、前記式（Ｉ）と同じ意味を表す。）で示されるニトリルと、式（ＩＶ）：
【００１４】
【化３】
2007320854.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ’は、前記式（Ｉ）と同じ意味を表す。）で示されるアルコールとを反応させる前記〔１〕記載のイミドエステル塩酸塩の製造方法、並びに
〔３〕前記〔１〕又は〔２〕に記載のイミドエステル塩酸塩の製造方法に使用するための、塩化水素を、式（ＩＩ）：Ｒ１−Ｏ−Ｒ２（式中、Ｒ１とＲ２は、それぞれ、前記式（ＩＩ）と同じ意味を表す。）で示されるシクロアルキルアルキルエーテルに溶解してなる塩化水素溶液、
を提供するものである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、安全かつ簡便に、高純度かつ高収率にイミドエステル塩酸塩を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明のイミドエステル塩酸塩の製造方法は、
（１）塩化水素を、所定のシクロアルキルアルキルエーテルに溶解してなる塩化水素溶液中でニトリルとアルコールとを反応させる工程、及び
（２）結晶として析出するイミドエステル塩酸塩を反応液から分離する工程、
を有することを特徴とする。
【００１８】
工程（１）の塩化水素溶液には、溶媒として前記式（ＩＩ）で示されるシクロアルキルアルキルエーテルが使用される。当該シクロアルキルアルキルエーテルとしては、環境に対する安全性、反応選択性、揮発性、及び化学的安定性に優れることから、式（Ｖ）：Ｒ１−Ｏ−Ｒ３（式中、Ｒ１は、前記式（ＩＩ）と同じ意味を表し、Ｒ３は、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数３〜８のシクロアルキル基を表す。）で示されるシクロアルキルアルキルエーテルが好ましく、式（ＶＩ）：Ｒ４−Ｏ−Ｒ３（式中、Ｒ４は、シクロペンチル基を表し、Ｒ３は、前記式（Ｖ）と同じ意味を表す。）で示されるシクロアルキルアルキルエーテルがより好ましく、式（ＶＩ）においてＲ３が炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数３〜６のシクロアルキル基であるシクロアルキルアルキルエーテルがさらに好ましい。
本発明において、これらのシクロアルキルアルキルエーテルは、単独で又は２種以上を混合して用いることができる。
【００１９】
前記式（ＩＩ）及び（Ｖ）で示されるシクロアルキルアルキルエーテルにおいて、Ｒ１は、置換基を有していてもよい、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を表す。
置換基としては、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、及びハロゲン原子等が挙げられる。これらの中でも、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、メチル基又はエチル基がより好ましい。
Ｒ１の具体例としては、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基；２−メチル−シクロペンチル基、３−ｓｅｃ−ブチル−シクロペンチル基、３−エチル−シクロヘキシル基、２−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル基等のアルキルシクロペンチル基又はアルキルシクロヘキシル基；３−メトキシ−シクロペンチル基、２−ｓｅｃ−ブトキシ−シクロペンチル基、３−エトキシ−シクロヘキシル基、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−シクロヘキシル基等のアルコキシシクロペンチル基又はアルコキシシクロヘキシル基；３−メチルチオ−シクロペンチル基、２−ｓｅｃ−ブチルチオ−シクロペンチル基、３−エチルチオ−シクロヘキシル基、３−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−シクロヘキシル基等のアルキルチオシクロペンチル基又はアルキルチオシクロヘキシル基；２−クロロ−シクロペンチル基、３−クロロ−シクロペンチル基、２−ブロモ−シクロヘキシル基、３−ブロモ−シクロヘキシル基等のハロゲン化シクロペンチル基又はハロゲン化シクロヘキシル基；等が挙げられる。
前記式（ＩＩ）で示されるシクロアルキルアルキルエーテルにおいて、Ｒ２は、置換基を有していてもよい、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数３〜８のシクロアルキル基を表す。
置換基としては、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、及びハロゲン原子等が挙げられる。これらの中でも、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、メチル基又はエチル基がより好ましい。
Ｒ２の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等の炭素数１〜１０のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等の炭素数３〜８のシクロアルキル基；メトキシメチル基、１−メトキシエチル基、２−エトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル基、２−エトキシ−ｎ−ヘキシル基等のアルコキシアルキル基；２−メトキシ−シクロプロピル基、３−エトキシ−シクロヘキシル基等のアルコキシシクロアルキル基；メチルチオメチル基、１−メチルチオエチル基、２−メチルチオ−ｔｅｒｔ−ブチル基、４−メチルチオ−ｎ−ヘキシル基等のアルキルチオアルキル基；２−メチルチオ−シクロプロピル基、３−エチルチオ−シクロヘキシル基等のアルキルチオシクロアルキル基；クロロメチル基、ブロモメチル基、１−クロロエチル基、２−ブロモ−ｔｅｒｔ−ブチル基、２−クロロ−ｎ−ヘキシル基等のハロゲン化アルキル基；２−クロロ−シクロプロピル基、３−ブロモ−シクロヘキシル基等のハロゲン化シクロアルキル基；等が挙げられる。
前記式（Ｖ）及び（ＶＩ）で示されるシクロアルキルアルキルエーテルにおいて、Ｒ３は、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数３〜８のシクロアルキル基を表す。
Ｒ３の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等の炭素数１〜１０のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等の炭素数３〜８のシクロアルキル基；等が挙げられる。
本発明において、Ｒ４はシクロペンチル基を表す。
【００２０】
本発明に使用するシクロアルキルアルキルエーテルとしては以上のような化合物が例示されるが、より具体的には、シクロペンチルメチルエーテル（Ｒ１：シクロペンチル基、Ｒ２：メチル基；以下、「ＣＰＭＥ」と略す。）、シクロペンチルエチルエーテル（Ｒ１：シクロペンチル基、Ｒ２：エチル基）又はジシクロペンチルエーテル（Ｒ１とＲ２：シクロペンチル基）が特に好ましく、中でもＣＰＭＥが最も好ましい。
【００２１】
本発明に使用するシクロアルキルアルキルエーテルは公知物質であり、公知の方法により製造することができる（例えば、前記特許文献２参照）。
例えば、（ａ）金属水素化物、アルカリ金属、炭酸塩、炭酸水素塩、及び有機塩基類などの塩基の存在下に、置換基を有していてもよい、シクロペンチルアルコール又はシクロヘキシルアルコールに、ハロゲン化アルキル、ジアルキル硫酸、及びアルキルスルホネートなどのアルキル化剤を反応させる方法、（ｂ）酸性イオン交換樹脂（例えば、スルホン酸型スチレン系強酸性陽イオン交換樹脂）や結晶性固体酸（例えば、天然又は合成ゼオライト）などの固体酸の存在下に、置換基を有していてもよい、シクロペンテン又はシクロヘキセンを、式：ＲＸＯＨ（式中、ＲＸは、置換基を有していてもよい、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数３〜８のシクロアルキル基を表す。）で示される化合物と反応させる方法等により製造することができる。これらの中でも、経済性に優れ、多量の塩基の消費を必要としない（ｂ）の製造方法が好ましい。
【００２２】
本発明に使用する塩化水素溶液の溶媒としては、前記シクロアルキルアルキルエーテルに、他の公知の有機溶剤の１種又は２種以上を混合したものを用いてもよい。かかる有機溶剤としては、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類；シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等の脂環式炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン類；ギ酸エステル、酢酸エステル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ニトロベンゼン等のその他の有機窒素化合物類；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の有機硫黄化合物類；テトラメチルシラン、テトラエチルシラン、メトキシトリメチルシラン、エトキシトリメチルシラン、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン等の有機ケイ素化合物類；ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、ビシクロ［２，２，２］オクタン、ピナン、ジヒドロシクロペンタジエン、テトラヒドロジシクロペンタンジエン等の環式炭化水素；リモネン、α−ピネン、β−ピネン、ジペンテン等のテルペン系炭化水素類；等が挙げられる。それらの有機溶剤の含有量としては、本発明に使用する塩化水素溶液の全溶媒中、通常、３０重量％以下、好ましくは１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下である。
本発明に使用する塩化水素溶液は、溶媒、すなわち、シクロアルキルアルキルエーテルそのもの又はシクロアルキルアルキルエーテルと前記有機溶剤との混合物、好ましくはシクロアルキルアルキルエーテルそのものに塩化水素を溶解させることにより調製することができる。塩化水素溶液中の塩化水素の濃度としては、通常、１〜２０重量％程度が好適である。溶媒への塩化水素の溶解は公知の方法に従って行えばよく、例えば、塩化水素ガスをシクロアルキルアルキルエーテルに通気して吸収させ、溶解させることにより行うことができる。
本発明に使用する塩化水素溶液中の水分含有量は、本発明の目的物であるイミドエステル塩酸塩が容易に加水分解し得るため、当該加水分解を抑制する観点から、０．１重量％以下であるのが好ましく、０．０１重量％以下であるのがより好ましい。該塩化水素溶液の水分含有量を０．１重量％以下にする方法としては、例えば、未乾燥の溶媒を脱水剤と接触させた後に用いる方法が挙げられる。用いる脱水剤としては、使用する溶媒に対して安定なものであれば特に制約されず、従来公知のものを使用することができる。具体的には、モレキュラーシーブ（以下、「ＭＳ」と略す。）、活性アルミナ、及びシリカゲル等の吸着性多孔質物質や、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、及び塩化カルシウム等の中性又はほぼ中性の吸水性の塩が好適である。これらの中でも、短時間で効率よく脱水できる、ＭＳ、塩化カルシウム、及び無水硫酸マグネシウムが好ましく、ＭＳが特に好ましい。塩化水素溶液の水分含有量は、カールフィッシャー電量滴定法により求めることができる。
【００２３】
また、本発明に使用する塩化水素溶液には酸化防止剤を含有させてもよい。酸化防止剤を含有させることにより、長期間保存したり、溶媒を繰り返し蒸留回収しても、溶媒中の過酸化物量を１００ｐｐｍ以下に抑えることができる。酸化防止剤としては、フェノール類、芳香族アミン、亜リン酸エステル等が挙げられるが、酸化防止性能及び経済性に優れることから、２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール、チモール、ピロカテキン、４−メトキシフェノール、没食子酸ｎ−プロピル、及び２−ｔ−ブチルヒドロキノンなどのフェノール類が好ましい。
【００２４】
工程（１）においては上記塩化水素溶液中でニトリルとアルコールとを反応させる。工程（１）における反応は、例えば、前記式（Ｉ）で示されるイミドエステル塩酸塩、前記式（III）で示されるニトリル、及び前記式（ＩＶ）で示されるアルコールを用いて表すと以下のようになる。
【００２５】
【化４】
2007320854.tif 000005
【００２６】
前記式（Ｉ）、（III）及び（ＩＶ）において、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表す。
前記アルキル基は、直鎖であっても、分岐鎖であってもよい。炭素数としては、通常、１〜１０、好ましくは１〜６である。当該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、及びｎ−ヘキシル基などが挙げられる。
前記シクロアルキル基は、単環のものであっても、多環（縮合多環や橋架け環など）のものであってもよい。炭素数は、通常、３〜８である。当該シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及びシクロオクチル基などが挙げられる。
前記アリール基は、単環のものであっても、多環（縮合多環）のものであってもよい。炭素数は、通常、６〜１４である。当該アリール基の具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、及び９−アントラニル基などが挙げられる。
【００２７】
Ｒ及びＲ’としての前記アルキル基、シクロアルキル基及びアリール基の、置換基としては、特に限定はないが、例えば、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、及びハロゲン原子などが挙げられる。
前記アルキル基は、直鎖であっても、分岐鎖であってもよい。炭素数としては、通常、１〜６である。当該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、及びｎ−ヘキシル基などが挙げられる。
前記アルコキシ基は、置換基としての前記アルキル基を「Ａ−」で表した場合、「Ａ−Ｏ−（式中、Ｏは酸素原子を表す。）」で表される基である。当該アルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、及びｎ−ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
前記シクロアルキル基は、単環のものであっても、多環（縮合多環や橋架け環など）のものであってもよい。炭素数は、通常、３〜８である。当該シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及びシクロオクチル基などが挙げられる。
前記シクロアルコキシ基は、置換基としての前記シクロアルキル基を「Ｃｙ−」で表した場合、「Ｃｙ−Ｏ−（式中、Ｏは酸素原子を表す。）」で表される基である。当該シクロアルコキシ基の具体例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、及びシクロオクチルオキシ基などが挙げられる。
前記アリール基は、単環のものであっても、多環（縮合多環）のものであってもよい。炭素数は、通常、６〜１４である。当該アリール基の具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、及び９−アントラニル基などが挙げられる。
前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００２８】
Ｒ及びＲ’としての前記アルキル基、シクロアルキル基及びアリール基の、置換基の数や種類は、本発明の所望の効果の発現を阻害しない限り、特に限定はない。
【００２９】
前記式（III）で示されるニトリルの具体例としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、フェニルアセトニトリル、及び３−メトキシプロピオニトリルなどが、前記式（ＩＶ）で示されるアルコールの具体例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、及びネオペンチルアルコールなどが挙げられる。ニトリル及びアルコールは、それぞれ、単独で、又は２種以上を混合して用いることができる。本発明においては、前記の通りの、ニトリル及びアルコールを原料として塩化水素溶液中で反応を行うことにより、所望のイミドエステル塩酸塩が得られる。
【００３０】
工程（１）におけるニトリルとアルコールとの反応では、通常、アルコール１モルに対し、ニトリルを０．１〜１０モル反応させればよい。塩化水素溶液の使用量は特に制限されないが、ニトリルとアルコールとの合計量１重量部に対して、通常、０．１〜２０重量部、好ましくは０．５〜１０重量部の範囲である。また、該反応は、通常、反応温度−２０〜２０℃、反応圧力０〜０．１ＭＰａの条件で行えばよい。反応時間は、使用する原料やその他の条件に依存して決定すればよいが、通常、１０〜５０時間程度である。
【００３１】
前記反応を行う態様としては、特に限定はないが、反応をより効率的に進行させる観点から、ニトリル、アルコール、及び溶媒成分としてのシクロアルキルアルキルエーテルを混合して予め原料溶液を調製しておき、そこに前記塩化水素溶液を滴下することにより反応を実施するのが好ましい。
【００３２】
反応の進行によりイミドエステル塩酸塩が生成するが、生成に伴ってイミドエステル塩酸塩は溶媒中で結晶化して析出し得る。よって、例えば、前記特許文献１に記載の方法のように、反応終了後、塩化水素及び１，４-ジオキサンを揮発させて除去した後、ジエチルエーテルを加えてイミドエステル塩酸塩を結晶化させて析出させるという煩雑な工程を必要とすることなく、析出したイミドエステル塩酸塩を、反応液から、例えば、吸引濾過を用いて濾別することで、イミドエステル塩酸塩を安全かつ簡便に、高純度かつ高収率に得ることができる。
【００３３】
以上により、所望のイミドエステル塩酸塩が得られる。当該イミドエステル塩酸塩の具体例としては、１−メトキシエタンイミン塩酸塩（Ｒ：メチル基、Ｒ’：メチル基）、１−メトキシプロパンイミン塩酸塩（Ｒ：エチル基、Ｒ’：メチル基）、１−メトキシブタンイミン塩酸塩（Ｒ：プロピル基、Ｒ’：メチル基）、１−メトキシ−２−フェニルエタンイミン塩酸塩（Ｒ：フェニル基、Ｒ’：メチル基）、及び１,３−ジメトキシプロパンイミン塩酸塩（Ｒ：メトキシエチル基、Ｒ’：メチル基）などが挙げられる。
【００３４】
ところで、本発明に使用するシクロアルキルアルキルエーテルは、広範囲の化学物質やイオン性の物質を容易に溶解し、種々の反応性物質に対して広い温度範囲で化学的に安定であることから、上記イミドエステル塩酸塩の合成反応において反応溶媒として使用し得る他、酸存在下に行われる公知のその他の反応の反応溶媒としても非常に有用である。シクロアルキルアルキルエーテルは、そのような反応において、通常、前記するような塩化水素溶液として用いればよいが、所望により、ルイス酸、及び／又は塩化水素以外のブレンステッド酸をさらに添加して用いてもよい。また、塩化水素を用いず、ルイス酸、及び／又は塩化水素以外のブレンステッド酸のシクロアルキルアルキルエーテル溶液として用いてもよい。これらの溶液（以下、シクロアルキルアルキルエーテル溶液という。）において、ルイス酸や塩化水素以外のブレンステッド酸の使用量は所望の反応に応じて適宜調整すればよい。ここで、ルイス酸とは、電子対を受け取るあらゆる物質（電子対受容体）を、ブレンステッド酸とは、Ｈ＋を与える物質（プロトン供与体）をいう。
【００３５】
前記ルイス酸としては、特に限定されないが、例えば、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化スズ(IV)、塩化鉄(III)、フッ化アンチモン（V）、塩化アンチモン（V）、三塩化りん、五塩化りん、オキシ塩化りん、塩化チタン（IV）、テトライソプロポキシチタン、及びトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（III）などが挙げられる。ルイス酸は、それぞれ、単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３６】
前記ブレンステッド酸としては、特に限定されないが、例えば、臭化水素、よう化水素、硫酸、りん酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、及び酪酸などが挙げられる。ブレンステッド酸は、それぞれ、単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３７】
上記シクロアルキルアルキルエーテル溶液を反応溶媒として使用可能な、酸存在下に行われる公知の反応としては、特に限定はないが、例えば、以下のような反応が挙げられる：アルコール水酸基の塩素による置換反応；アルコールの脱水によるオレフィンの合成反応；カルボン酸とアルコールの脱水縮合反応によるエステル合成反応；エステルのエステル交換反応；ニトリル又はアミドの加アルコール分解によるエステル合成反応；炭素−炭素、炭素−窒素、又は炭素−酸素二重結合の異性化反応；クレメンゼン還元によるカルボニル官能基のメチレンへの変換反応；エステル、ニトリル及びアミドの加水分解反応；ｔ−ブチルエーテル等のエーテル系水酸基保護基の脱保護反応；テトラヒドロピラニルエーテル等のアセタール系水酸基保護基の脱保護反応；トリメチルシリルエーテル等のシリルエーテル系水酸基保護基の脱保護反応；ジメチルアセタール等の非環状アセタール系カルボニル保護基の脱保護反応；１,３-ジオキサン又は１,３-ジオキソラン等の環状アセタール系カルボニル保護基の脱保護反応；ｔ-ブチルエステルやテトラヒドロピラニルエステル等のエステル系カルボキシル基保護基の脱保護反応；ｔ-ブチルカーバメート等のカーバメート系アミノ基保護基の脱保護反応；フリーデル・クラフツアルキル化反応；フリーデル・クラフツアシル化反応；フリース転移反応；プリンス反応等の芳香環又はオレフィンへの求電子置換反応；ピナコール転位、ベックマン転位、エン反応等の転位反応；ビニル化合物のカチオン重合等の重合反応；カルボン酸と塩化チオニルとの反応による酸クロライド化；スルホン酸と五塩化りんとの反応によるスルホニル化；アミドとオキシ塩化りんとの反応によるイミノイルクロライド化；アルコールと三塩化りん又は三臭化りんとの反応によるハロゲン化など。その他、アミンを塩酸塩として結晶化させて分離する目的などにも好適に用いられる。
【００３８】
なお、本発明におけるイミドエステル塩酸塩の合成反応では、目的物のイミドエステル塩酸塩が容易に加水分解を受けるため、前記の通り、塩化水素溶液の水分含有量を０．１重量％以下として用いるのが好ましいが、前記例示したようなその他の反応には必ずしも水分含有量の調整が必要でない反応も含まれる。そのような反応としては、例えば、エステル、ニトリル及びアミドの加水分解反応が挙げられる。従って、かかる反応においては、本発明における塩化水素溶液を含め、前記シクロアルキルアルキルエーテル溶液を反応溶媒として用いる場合、該溶液の水分含有量は０．１重量％を超えていてもよい。
【００３９】
水分含有量が０．１重量％を超えるシクロアルキルアルキルエーテル溶液は、例えば、溶媒であるシクロアルキルアルキルエーテルを脱水せずに用いたり、種々の濃度のルイス酸及び／又はブレンステッド酸の水溶液とシクロアルキルアルキルエーテルを混合することにより調製される。特に、濃塩酸（約３６重量％の塩化水素水溶液）とシクロペンチルメチルエーテルとを１：１（体積基準）で混合すると均一な溶液を形成するが、かかる含水塩化水素溶液中では、有機化合物と水及び塩化水素とを反応させる反応が非常に効率よく進行する。
【００４０】
さらに、シクロアルキルアルキルエーテルは前記ルイス酸と錯体を形成し得り、反応溶媒としての使用以外に、該錯体を触媒として使用することもできる。
【００４１】
シクロアルキルアルキルエーテルは水とほとんど相溶しない性質を有し、水と共沸混合物を形成するが、分離性がよいので、水と分離することが容易である。また、適度な沸点を有する。かかる特性を利用すれば、シクロアルキルアルキルエーテルを反応溶媒として使用して反応を行った後、例えば、水（又は酸水溶液）を添加して反応を停止させた場合であっても、容易にシクロアルキルアルキルエーテルを回収することができる。回収したシクロアルキルアルキルエーテルは所望によりさらに精製を行って、再度溶媒として使用することができる。
【実施例】
【００４２】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００４３】
なお、実施例において塩化水素溶液（塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル溶液）は渡辺化学工業（株）から販売されているもの（塩化水素：濃度４Ｍ、含有量１４重量％）をそのまま用いた。
【００４４】
実施例１  １，３−ジメトキシプロパンイミン塩酸塩の合成
２．５ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）の３−メトキシプロピオニトリル（下記化５）と無水メタノール（３．６ｍＬ：８８．９ｍｍｏｌ）とシクロペンチルメチルエーテル（１０ｍＬ）との混合溶液を入れた反応器（ナスフラスコ）を氷水浴中で冷却しながら、該混合溶液に、市販の塩化水素溶液３０ｍＬを滴下し、２時間攪拌を続けた。
【００４５】
【化５】
2007320854.tif 000006
【００４６】
次いで反応器を冷蔵庫に移し４８時間放置した。反応液中に生じていた結晶を吸引濾過で濾別し、シクロペンチルメチルエーテル１０ｍＬで洗浄後、減圧下に乾燥し、４．１ｇの白色針状結晶を得た。この結晶は１Ｈ−ＮＭＲにより純粋な１，３−ジメトキシプロパンイミン塩酸塩（下記化６）であることを確認した（収率９１％）。
【００４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．９５（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），１１．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【００４８】
【化６】
2007320854.tif 000007
【００４９】
比較例１  １，３−ジメトキシプロパンイミン塩酸塩の合成
２．５ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）の３−メトキシプロピオニトリルと無水メタノール（３．６ｍＬ：８８．９ｍｍｏｌ）とジエチルエーテル（１０ｍＬ）との混合溶液を入れた反応器（ナスフラスコ）を氷水浴中で冷却しながら、該混合溶液に、塩化水素の１,４−ジオキサン溶液（塩化水素：濃度４Ｍ、含有量１４重量％）３０ｍＬを滴下し、１時間攪拌を続けた。
【００５０】
次いで反応器を冷蔵庫に移し４８時間放置した。反応器を温水浴中で４０℃に加熱し、窒素ガスを反応液中に吹き込んで過剰の塩化水素を除去した。反応液を減圧濃縮した後、１０ｍＬのジエチルエーテルを加え、生じた結晶を吸引濾過で濾別し、真空乾燥して３．９ｇの白色針状結晶を得た。この結晶は１Ｈ−ＮＭＲにより純粋な１，３−ジメトキシプロパンイミン塩酸塩であることを確認した（収率８６％）
【００５１】
以上の結果から分かるように、本発明によれば、発がん性を有する可能性の高い１,４−ジオキサンを用いず、また、反応終了後、塩化水素及び１，４-ジオキサンを揮発させて除去した後、ジエチルエーテルを加え、イミドエステル塩酸塩を結晶化させて析出させるという工程を要することなく、安全かつ簡便に、高純度かつ高収率にイミドエステル塩酸塩が得られることが分かる。