(57)【要約】【課題】新規なエンドセリンレセプターアンタゴニストを提供する。【解決手段】下式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩。2007320971.tif 000009〔式中、Ｒ1 は (１〜６Ｃ) アルキル、 (２〜６Ｃ) アルケニル、 (２〜６Ｃ)アルキニル、 (１〜６Ｃ) アルコキシ又は (１〜６Ｃ) アルキルチオから選ばれ、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ場合により存在し、ｍ及びｎはそれぞれ０、１又は２であり、Ｈｅｔは置換又は無置換のピラジン環である。〕【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【化１】
2007320971.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は、カルボキシ（１〜４Ｃ）アルキル又はカルボキシ（１〜４Ｃ）アルコキシであり；
Ｈｅｔは、部分構造式ＩＩａ
【化２】
2007320971.tif 000005
｛式中、Ｒａは水素、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選ばれ；そしてＲｂは水素、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル、メトキシ及びエトキシから選ばれ；
ｍは、０であり；
ｎは、０である。｝
のグループから選ばれる複素環である。〕
【請求項２】
Ｒ１が、カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、２−カルボキシプロピル、カルボキシメトキシ、１−カルボキシエトキシ、２−カルボキシエトキシ及び２−カルボキシプロポキシから選ばれる、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
ＲａがメトキシでＲｂがメチル又はハロゲノである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
４’−（２−カルボキシプロピル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−ビフェニルスルホンアミド、
４’−カルボキシメトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−ビフェニルスルホンアミド、
４’−（１−カルボキシ）エトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−ビフェニルスルホンアミド、
４’−（１−カルボキシ）エトキシ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル）−２−ビフェニルスルホンアミド、及び
４’−（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−ビフェニルスルホンアミドから選ばれる、請求項１記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
生理学的に許容できるカチオンを付与する塩基との塩、及び十分に塩基性である式Ｉの化合物については、生理学的に許容できるアニオンを付与する酸との塩から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の塩。
【請求項６】
請求項４に記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーと共に含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩の製造方法であって、
式ＩＩＩ
【化３】
2007320971.tif 000006
（Ｐは保護基である）の化合物を脱保護し；
ここにおいて、Ｐは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（そのベンゾ環は、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシの置換基によって置換されていてもよい）、２−メトキシエトキシメチル、及びトリ（１−４Ｃ）アルキルシリルエトキシメチルから選択され、
その後、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩が必要な場合は、前記の方法を光学活性な出発原料を用いて行うか、又は式Ｉの化合物のラセミ体を分割するか、又はキラルな固定相を用いるクロマトグラフィーにより個々の異性体に分離する；
ことを特徴とする方法。
なお、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍ及びＨｅｔは、特に断らない限り、請求項１〜３のいずれかで定義したあらゆる意義を有するものとする。
【請求項８】
請求項１記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩の製造方法であって、
式ＶＩＩ
Ｈ２Ｎ−Ｈｅｔ
ＶＩＩ
のアミン又はそのアルカリ金属塩を、式ＸＩ
【化４】
2007320971.tif 000007
（Ｈａｌはハロゲノ基である）のハロゲン化スルホニル又は式ＸＩａ
【化５】
2007320971.tif 000008
（Ｒｉは４−ニトロフェニル基である）のスルホン酸エステルと反応させ；
その後、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩が必要な場合は、前記の方法を光学活性な出発原料を用いて行うか、又は式Ｉの化合物のラセミ体を分割するか、又はキラルな固定相を用いるクロマトグラフィーにより個々の異性体に分離する；
ことを特徴とする方法。
なお、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍ及びＨｅｔは、特に断らない限り、請求項１〜３のいずれかで定義したあらゆる意義を有するものとする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エンドセリン (endothelin) レセプターアンタゴニスト活性を有する新規な窒素化合物、より特定的には、新規なＮ−複素環スルホンアミド類、及び薬学的に許容できるそれらの塩に関する。これら化合物は、薬学の、診断の及び関連する研究における探究用ツールに、又は高血圧、肺高血圧、心臓若しくは大脳の循環器系疾患及び腎疾患を含むがこれらに限定されない温血動物 (ヒトを含む) における疾患又は医学的状態であって高いか又は異常なエンドセリンのレベルが有意な原因的役割を果たす疾患又は医学的状態の治療におけるような、かかるアンタゴニスト活性が望まれるときはいつでも価値がある。本発明は、前記疾患又は医学的状態の治療に使用するためのこれら新規化合物 (及びそれらの塩) の医薬組成物、及びこれら新規化合物の製造方法にも関する。本発明は、更に、１又は２以上の前記疾患又は医学的状態の治療におけるこれら新規化合物の使用に関する。１又は２以上の前記疾患又は医学的状態を前記化合物を用いて治療する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
エンドセリン類は、３種の同型、つまりエンドセリン−１、エンドセリン−２及びエンドセリン−３を含む内因性２１アミノ酸ペプチドのファミリーである。エンドセリン類は、推定上のエンドセリン転換酵素によりそれらの対応するプロエンドセリン類のＴｒｐ21−Ｖａｌ22結合の開裂により形成される。エンドセリン類は、既知の血管収縮薬の中で最も強力なもので作用が長期間維持される特性を有している。それらは、細胞増殖及び有糸分裂誘発、溢血及び走化性を含む広範囲の他の活性を示し、そして他の多くの血管作用薬と相互作用もする。それらは心臓への直接作用も有する。かくして、エンドセリン類の生物学的プロフィールは、心臓循環器系における病態生理学的役割と一致している。エンドセリン類は、気道、胃腸管、生殖系、腎臓、肝臓、中枢神経系、神経内分泌系及び血液を含む他の生理系への作用も有している。
【０００３】
エンドセリン類は、血管内皮、血管平滑筋、腎臓、肝臓、子宮、気道、精巣及び白血球を含む組織及び細胞供給源のある領域から放出される。放出は、低酸素、ずれ応力、肉体の負傷及び広範囲のホルモン及びサイトカインにより刺激されることができる。高エンドセリンレベルが、高血圧、肺高血圧、子癇前症、うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症、急性及び慢性腎不全、虚血性発作、クモ膜下出血、アテローム硬化症、高コレステロール血症、心原性及び内毒素性ショック、糖尿病、レイノー病、強皮症、全身性硬化症、バージャー病、リウマチ様動脈炎、喘息、急性呼吸不全、肝硬変、クローン病、潰瘍性大腸炎、一定の癌及び手術後を含むヒトにおける多くの疾患状態において見出されている。
【０００４】
ヨーロッパ特許出願の第５５８２５８及び第５６９１９３号公報及び国際出願の第ＷＯ９４／２７９７９号公報は一定のＮ− (イソゾキソリル) スルホンアミド類を記載しており、ヨーロッパ特許出願の第６４０５９６号公報は一定のＮ− (ピリダジニル) スルホンアミド類を記載している。これらはエンドセリンレセプターアンタゴニストとして言及されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
幾つかのエンドセリンレセプターアンタゴニストが知られているが、依然として別のアンタゴニストの必要性が存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、部分的には、この必要性に及び一定のＮ−複素環スルホンアミド類によるエンドセリンレセプターの意外な拮抗作用の発見に基づいている。
【０００７】
本発明の１つの側面によれば、式Ｉ (ローマ数字が付与されている他の化学式と一緒に本明細書の後の部分に記載されている) の化合物又は薬学的に許容できるその塩が提供される。この式において、
Ｒ1 は、 (１〜６Ｃ) アルキル、 (２〜６Ｃ) アルケニル、 (２〜６Ｃ) アルキニル、 (１〜６Ｃ) アルコキシ又は (１〜６Ｃ) アルキルチオであって、これら５種の基のそれぞれが、カルボキシ、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ− (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイルから選ばれる置換基を有する基であり；
Ｒ2 は場合により存在する置換基であって、ハロゲノ、 (１〜６Ｃ) アルキル、 (１〜６Ｃ) アルコキシ、カルボキシ、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ− (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、Ｎ− (１〜６Ｃ) アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−ジ (１〜６Ｃ) アルキルアミノから選ばれ；
Ｒ3 は場合により存在する置換基であって、 (１〜６Ｃ) アルキル、アミノ (１〜６Ｃ) アルキル、ヒドロキシ (１〜６Ｃ) アルキル、Ｎ−[(１〜４Ｃ) アルキル] アミノ (１〜６Ｃ) アルキル、Ｎ，Ｎ− [ジ (１〜４Ｃ) アルキル] アミノ (１〜６Ｃ) アルキル、カルボキシ (１〜６Ｃ) アルキル、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル (１〜６Ｃ) アルキル、カルバモイル (１〜６Ｃ) アルキル、 (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜６Ｃ) アルキル、ジ (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜６Ｃ) アルキル、カルボキシ (１〜６Ｃ) アルコキシ、カルボキシ (１〜６Ｃ) アルキルチオ、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル (１〜６Ｃ) アルコキシ、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル (１〜６Ｃ) アルキルチオ、カルバモイル (１〜６Ｃ) アルコキシ、 (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜６Ｃ) アルコキシ、ジ (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜６Ｃ)アルコキシ、カルバモイル (１〜６Ｃ) アルキルチオ、 (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜６Ｃ) アルキルチオ、ジ (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜６Ｃ) アルキルチオ、 (２〜６Ｃ) アルケニル、カルボキシ (２〜６Ｃ) アルケニル、 (２〜６Ｃ) アルキニル、カルボキシ (２〜６Ｃ) アルキニル、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル (２〜６Ｃ) アルケニル、カルバモイル (２〜６Ｃ) アルケニル、Ｎ− (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (２〜６Ｃ) アルケニル、Ｎ，Ｎ−ジ (１〜６Ｃ) アルキルカルボニル (２〜６Ｃ) アルケニル、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル (２〜６Ｃ) アルキニル、カルバモイル (２〜６Ｃ) アルキニル、Ｎ− (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (２〜６Ｃ) アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジ (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (２〜６Ｃ) アルキニル、ハロゲノ (２〜６Ｃ) アルキル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、 (１〜６Ｃ) アルコキシ、ジハロゲノ (１〜６Ｃ) アルコキシ、トリハロゲノ (１〜６Ｃ) アルコキシ、 (２〜６Ｃ) アルケニルオキシ、 (１〜４Ｃ) アルコキシ (１〜６Ｃ) アルキル、 (１〜４Ｃ) アルキルチオ (１〜６Ｃ)アルキル、 (１〜４Ｃ) アルキルスルフィニル (１〜６Ｃ) アルキル、 (１〜４Ｃ) アルキルスルホニル (１〜６Ｃ) アルキル、 (１〜４Ｃ) アルキレンジオキシ、 (３〜６Ｃ) シクロアルキル、 (３〜８Ｃ) シクロアルキル (１〜６Ｃ) アルキル、フェニル、フェニル (１〜６Ｃ) アルキル、フェノキシ、フェニル (１〜６Ｃ) アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、カルボキシ、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル、 (２〜６Ｃ) アルケニルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニル (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル、 (１〜６Ｃ) アルカノイル、ベンゾイル、 (１〜６Ｃ) アルキルチオ、 (１〜６Ｃ) アルキルスルフィニル、 (１〜６Ｃ) アルキルスルホニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、 (１〜６Ｃ) アルカノイルアミノ、トリフルオロアセチル、トリフルオロアセトアミド、Ｎ− [ (１〜４Ｃ) アルキル] トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、Ｎ− [ (１〜４Ｃ)アルキル] ベンズアミド、カルバモイル、 (１〜４Ｃ) アルキルカルバモイル、ジ (１〜４Ｃ) アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ− (１〜４Ｃ) アルキルスルファモイ��、Ｎ，Ｎ−ジ (１〜４Ｃ) アルキルスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル、 (１〜６Ｃ) アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ウレイド、３− (１〜６Ｃ) アルキルウレイド、３−フェニルウレイド、チオウレイド、３− (１〜６Ｃ) アルキルチオウレイド、３−フェニルチオウレイド及び−ＮＲｙＲｚ基｛Ｒｙ及びＲｚは水素、 (１〜６Ｃ) アルキル、フェニル (１〜４Ｃ) アルキル、及びカルボキシを有する (１〜６Ｃ) アルキル、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル、カルバモイル、 (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル又はジ (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル基から独立に選ばれるか、又は−ＮＲｙＲｚ基は一緒になって１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、１−ピペリジニル又は２−オキソ−１−ピペリジニル環を完成する｝から選ばれ；
Ｈｅｔは、後に記載する部分構造式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄ及びIIｅのグループから選ばれる複素環であって、Ｒａ、Ｒｃ及びＲｅは水素、ハロゲノ、 (１〜４Ｃ) アルキル、 (１〜４Ｃ) アルコキシ及びトリフルオロメトキシから個別に選ばれ；Ｒｂは水素、ハロゲノ、 (１〜４Ｃ) アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル及びエチニルから選ばれ；Ｒｄ及びＲｆはハロゲノ、 (１〜４Ｃ) アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル及びエチニルから個別に選ばれ；Ｒｇはメチル及びブロモから選ばれ；Ｒｈはメトキシ又はエトキシであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；そして
Ｒ3 のいずれの前記フェニル又はベンゼン部分も、置換されていなくても、 (１〜４Ｃ) アルキル、 (１〜４Ｃ) アルコキシ、ハロゲノ、シアノ及びトリフルオロメチルから独立に選ばれる１又は２の置換基を有していてもよい。
【０００８】
置換基の性質に依っては、一定の式Ｉの化合物が１又は２以上のキラル中心を有し得ること及び１又は２以上のラセミ体又は光学活性体で単離され得ることが分かるであろう。本発明が、前述の有用な薬学的特性を有するそのような式Ｉの化合物のあらゆる形態に関することが理解されるべきであり、例えば、適当なキラルな中間体からの合成又は分割による光学活性体の作り方及び、例えば、後に記載する試験を用いることによるそれらの薬学的特性の確認の仕方は、周知である。
【０００９】
式Ｉの化合物が多形現象を示し得ること、式Ｉの化合物が溶媒和物を形成し得ること及び式Ｉの化合物が１を越える互変異性体で存在し得ることも分かるであろう。本発明が、エンドセリンレセプターアンタゴニスト活性を有するあらゆる多形現象体、あらゆる互変異性体又はあらゆる溶媒和物、又はそれらのあらゆる混合物にも関することが理解されるべきである。
【００１０】
更に、式Ｉの化合物を式Ｉの親化合物に in vivo で (例えば、加水分解、酸化分解又は酵素分解により) 転換できるように化学的に修飾できることが分かるであろう。かかる化学修飾化合物は広くプロドラッグと言われており、例えば、カルボン酸基を有する親化合物の代謝的に不安定なエステル又はアミド誘導体 (又はヒドロキシ基を有する親化合物の代謝的に不安定なエステル) であってもよい。本発明は、式Ｉの化合物の代謝的に不安定なエステル又はアミド誘導体を含むそのようなあらゆるプロドラッグにも関することが理解されるべきである。
【００１１】
更に、“アルキル”、“アルケニル”、“アルキニル”、“アルコキシ”、“アルキルチオ”及び“アルコキシカルボニル”の如き一般用語は、それらの炭素数が許す場合には直鎖及び分枝鎖のいずれをも包含することが理解されるべきである。
【００１２】
しかしながら“プロピル”の如き特定の基の場合は、それは直鎖に限定され、“イソプロピル”の如き分枝鎖が意図されているときは個別的に指定される。同様な取り決めが他の基にも適用される。
【００１３】
更に、１を越える置換基Ｒ2 又はＲ3 が存在する化合物 (即ち、ｍ又はｎが２又は３の場合) では、各々のＲ2 又はＲ3の意義は同じでも異なってもよいことが理解されるべきである。
【００１４】
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 についての特定的な意義には、例として、 (１〜６Ｃ) アルキルについては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及び sec−ブチルの如き (１〜４Ｃ) アルキル；アミノ (１〜６Ｃ) アルキルについては、アミノメチル及び２−アミノエチルの如きアミノ (１〜４Ｃ) アルキル；ヒドロキシ (１〜６Ｃ) アルキルについては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル及び２−ヒドロキシエチルの如きヒドロキシ (１〜４Ｃ) アルキル；Ｎ−[(１〜４Ｃ) アルキル] アミノ (１〜６Ｃ) アルキルについては、メチルアミノメチル及び２− (メチルアミノ) エチルの如きＮ−[(１〜２Ｃ) アルキル] アミノ (１〜４Ｃ) アルキル；Ｎ，Ｎ− [ジ (１〜４Ｃ) アルキル] アミノ (１〜６Ｃ) アルキルについては、ジメチルアミノメチル及び２− (ジメチルアミノ) エチルの如きＮ，Ｎ− [ジ (１〜２Ｃ) アルキル] アミノ (１〜４Ｃ) アルキル；カルボキシ (１〜６Ｃ) アルキルについては、カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル及び２−カルボキシプロピルの如きカルボキシ (１〜４Ｃ) アルキル； (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル (１〜６Ｃ) アルキルについては、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、１− (メトキシカルボニル) エチル、２− (メトキシカルボニル) エチル、１− (エトキシカルボニル) エチル、２− (エトキシカルボニル) エチル、２− (メトキシカルボニル) プロピル及び２− (エトキシカルボニル) プロピルの如き (１〜４Ｃ) アルコキシカルボニル (１〜４Ｃ) アルキル；カルボキシ (１〜６Ｃ) アルコキシについては、カルボキシメトキシ、１−カルボキシエトキシ、２−カルボキシエトキ
シ及び２−カルボキシプロポキシの如きカルボキシ (１〜４Ｃ) アルコキシ；カルボキシ (１〜６Ｃ) アルキルチオについては、カルボキシメチルチオ、１−カルボキシエチルチオ、２−カルボキシエチルチオ及び２−カルボキシプロピルチオの如きカルボキシ (１〜４Ｃ) アルキルチオ； (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル (１〜６Ｃ) アルコキシについては、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、１− (メトキシカルボニル) エトキシ、１− (エトキシカルボニル) エトキシ、２− (メトキシカルボニル) エトキシ、２− (エトキシカルボニル) エトキシ、２− (メトキシカルボニル) プロポキシ及び２− (エトキシカルボニル) プロポキシの如き (１〜４Ｃ) アルコキシカルボニル (１〜４Ｃ) アルコキシ； (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル (１〜６Ｃ) アルキルチオについては、 (メトキシカルボニル) メチルチオ、エトキシカルボニルメチルチオ、１− (メトキシカルボニル) エチルチオ、１− (エトキシカルボニル) エチルチオ、２− (メトキシカルボニル) エチルチオ、２− (エトキシカルボニル)エチルチオ、２− (メトキシカルボニル) プロピルチオ、及び２− (エトキシカルボニル) プロピルチオの如き (１〜４Ｃ) アルコキシカルボニル (１〜４Ｃ)アルキルチオ； (２〜６Ｃ) アルケニルについては、ビニル、アリル、１−プロペニル及び２−ブテニルの如き (２〜４Ｃ) アルケニル；カルバモイル (１〜６Ｃ) アルキルについては、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル及び２−カルバモイルプロピルの如きカルバモイル (１〜４Ｃ) アルキル； (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜６Ｃ) アルキルについては、 (Ｎ−メチルカルバモイル) メチル、 (Ｎ−エチルカルバモイル) メチル、１− (Ｎ−メチルカルバモイル) エチル、２− (Ｎ−メチルカルバモイル) エチル、１− (Ｎ−エチルカルバモイル) エチル、２− (Ｎ−エチルカルバモイル) エチル、２− (Ｎ−メチルカルバモイル) プロピル及び２− (Ｎ−エチルカルバモイル) プロピルの如き (１〜４Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜４Ｃ) アルキル；ジ (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜６Ｃ) アルキルについては、 (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) メチル、 (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル)メチル、１− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) エチル、２− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) エチル、１− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) エチル、２− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) エチル、２− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) プロピル及び２− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) プロピルの如きジ (１〜４Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜４Ｃ) アルキル；カルバモイル (１〜６Ｃ) アルコキシについては、カルバモイルメトキシ、１−カルバモイルエトキシ、２−カルバモイルエトキシ及び２−カルバモイルプロポキシの如きカルバモイル (１〜４Ｃ) アルコキシ； (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜６Ｃ) アルコキシについては、 (Ｎ−メチルカルバモイル) メトキシ、 (Ｎ−エチルカルバモイル) メトキシ、１− (Ｎ−メチルカルバモイル) エトキシ、２− (Ｎ−メチルカルバモイル) エトキシ、１− (Ｎ−エチルカルバモイル) エトキシ、２− (Ｎ−エチルカルバモイル) エトキシ、２− (Ｎ−メチルカルバモイル) プロポキシ及び２− (Ｎ−エチルカルバモイル) プロポキシの如き (１〜４Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜４Ｃ) アルコキシ；ジ (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜６Ｃ) アルコキシについては、 (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) メトキシ、 (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) メトキシ、１− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) エトキシ、２− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) エトキシ、１− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) エトキシ、２− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) エトキシ、２− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) プロポキシ及び２− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) プロポキシの如きジ (１〜４Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜４Ｃ) アルコキシ；カルバモイル (１〜６Ｃ) アルキルチオについては、カルバモイルメチルチオ、１−カルバモイルエチルチオ、２−カルバモイルエチルチオ及び２−カルバモイルプロピルチオの如きカルバモイル (１〜４Ｃ)アルキルチオ； (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜６Ｃ) アルキルチオについては、 (Ｎ−メチルカルバモイル) メチルチオ、 (Ｎ−エチルカルバモイル) メチルチオ、１− (Ｎ−メチルカルバモイル) エチルチオ、２− (Ｎ−メチルカルバモイル) エチルチオ、１− (Ｎ−エチルカルバモイル) エチルチオ、２− (Ｎ−エチルカルバモイル) エチルチオ、２− (Ｎ−メチルカルバモイル) プロピルチオ及び２− (Ｎ−エチルカルバモイル) プロピルチオの如き (１〜４Ｃ)アルキルカルバモイル (１〜４Ｃ) アルキルチオ；ジ (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜６Ｃ) アルキルチオについては、 (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) メチルチオ、 (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) メチルチオ、１− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) エチルチオ、２− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル)エチルチオ、１− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) エチルチオ、２− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) エチルチオ、２− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル)プロピルチオ及び２− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) プロピルチオの如きジ (１〜４Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜４Ｃ) アルキルチオ；カルボキシ (２〜６Ｃ) アルケニルについては、２−カルボキシエテニル、３−カルボキシ−１−プロペニル及び４−カルボキシ−２−ブテニルの如きカルボキシ (２〜４Ｃ)アルケニル；カルボキシ (２〜６Ｃ) アルキニルについては、カルボキシエチニル、３−カルボキシ−１−プロピニル及び４−カルボキシ−２−ブチニルの如きカルボキシ (２〜４Ｃ) アルキニル； (２〜６Ｃ) アルキニルについては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及び１−ブチニルの如き (２〜４Ｃ) アルキニル； (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル (２〜６Ｃ) アルケニルについては、２−メトキシカルボニルエテニル、２−エトキシカルボニルエテニル、３−メトキシカルボニル−１−プロペニル、３−エトキシカルボニル−１−プロペニル、４−メトキシカルボニル−２−ブテニル及び４−エトキシカルボニル−２−ブテニルの如き (１〜４Ｃ) アルコキシカルボニル (２〜４Ｃ) アルケニル；カルバモイル (２〜６Ｃ) アルケニルについては、２−カルバモイルエテニル、３−カルバモイル−１−プロペニル及び４−カルバモイル−２−ブテニルの如きカルバモイル (２〜４Ｃ) アルケニル；Ｎ− (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (２〜６Ｃ) アルケニルについては、２− (Ｎ−メチルカルバモイル) エテニル、２− (Ｎ−エチルカルバモイル) エテニル、３− (Ｎ−メチルカルバモイル) −１−プロペニル、３− (Ｎ−エチルカルバモイル) −１−プロペニル、４− (Ｎ−メチルカルバモイル) −２−ブテニル及び４− (Ｎ−エチルカルバモイル) −２−ブテニルの如きＮ− (１〜４Ｃ) アルキルカルバモイル (２〜４Ｃ) アルケニル；Ｎ，Ｎ−ジ (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (２〜６Ｃ) アルケニルについては、２− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) エテニル、２− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) エテニル、３− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) −１−プロペニル、３− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) −２−ブテニル、４− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) −２−ブテニル及び４− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) −２−ブテニルの如きＮ，Ｎ−ジ (１〜４Ｃ) アルキルカルバモイル (２〜４Ｃ) アルケニル； (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル (２〜６Ｃ) アルキニルについては、メトキシカルボニルエチニル、エトキシカルボニルエチニル、３−メトキシカルボニル−１−プロピニル、３−エトキシカルボニル−１−プロピニル、４−メトキシカルボニル−２−ブチニル及び４−エトキシカルボニル−２−ブチニルの如き (１〜４Ｃ) アルコキシカルボニル (２〜４Ｃ) アルキニル；カルバモイル (２〜６Ｃ) アルキニルについては、カルバモイルエチニル、３−カルバモイル−１−プロピニル及び４−カルバモイル−２−ブチニルの如きカルバモイル (２〜４Ｃ) アルキニル；Ｎ− (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (２〜６Ｃ) アルキニルについては、Ｎ−メチルカルバモイルエチニル、Ｎ−エチルカルバモイルエチニル、３− (Ｎ−メチルカルバモイル) −１−プロピニル、３− (Ｎ−エチルカルバモイル) −１−プロピニル、４− (Ｎ−メチルカルバモイル) −２−ブチニル及び４− (Ｎ−エチルカルバモイル) −２−ブチニルの如きＮ− (１〜４Ｃ) アルキルカルバモイル (２〜４Ｃ) アルキニル；Ｎ，Ｎ−ジ (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (２〜６Ｃ) アルキニルについては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルエチニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルエチニル、３− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) −１−プロピニル、３− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) −１−プロピニル、４− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル)−２−ブチニル及び４− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) −２−ブチニルの如きＮ，Ｎ−ジ (１〜４Ｃ) アルキルカルバモイル (２〜４Ｃ) アルキニル；ハロゲノ (２〜６Ｃ) アルキルについては、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−フルオロエチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフ
ルオロエチル及びペンタフルオロエチルの如きハロゲノ (２〜４Ｃ) アルキル； (１〜６Ｃ) アルコキシについては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシの如き (１〜４Ｃ) アルコキシ；ジ又はトリハロゲノ (１〜６Ｃ) アルコキシについては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ及びペンタフルオロエトキシの如きジ又はトリハロゲノ (１〜４Ｃ) アルコキシ；ジ又はトリハロゲノ (１〜３Ｃ) アルコキシについては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシ； (２〜６Ｃ) アルケニルオキシについては、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ及び２−ブテニルオキシの如き (２〜４Ｃ) アルケニルオキシ； (１〜４Ｃ) アルコキシ (１〜６Ｃ) アルキルについては、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル及び３−メトキシプロピルの如き (１〜２Ｃ) アルコキシ (１〜４Ｃ) アルキル； (１〜４Ｃ)アルキルチオ (１〜６Ｃ) アルキルについては、メチルチオメチル、１−メチルチオエチル、２−メチルチオエチル、２−メチルチオ−２−プロピル、エチルチオメチル、１−エチルチオエチル、２−エチルチオエチル及び２−エチルチオ−２−プロピルの如き (１〜２Ｃ) アルキルチオ (１〜４Ｃ) アルキル； (１〜４Ｃ) アルキルスルフィニル (１〜６Ｃ) アルキルについては、メチルスルフィニルメチル、１−メチルスルフィニルエチル、２− (メチルスルフィニル) エチル、２− (メチルスルフィニル) −２−プロピル、エチルスルフィニルメチル、１− (エチルスルフィニル) エチル、２− (エチルスルフィニル) エチル及び２− (エチルスルフィニル) −２−プロピルの如き (１〜２Ｃ) アルキルスルフィニル (１〜４Ｃ) アルキル； (１〜４Ｃ) アルキルスルホニル (１〜６Ｃ) アルキルについては、メチルスルホニルメチル、１− (メチルスルホニル) エチル、２− (メチルスルホニル) エチル、２− (メチルスルホニル) −２−プロピル、エチルスルホニルメチル、１− (エチルスルホニル) エチル、２− (エチルスルホニル) エチル及び２− (エチルスルホニル) −２−プロピルの如き (１〜２Ｃ)アルキルスルホニル (１〜４Ｃ) アルキル； (１〜４Ｃ) アルキレンジオキシについては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシ； (３〜６Ｃ) シクロアルキルについては、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチル； (３〜８Ｃ) シクロアルキル (１〜６Ｃ) アルキルについては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル及びシクロペンチルメチルの如き (３〜５Ｃ) シクロアルキル (１〜２Ｃ) アルキル；フェニル (１〜６Ｃ) アルキルについては、ベンジル、１−フェニルエチル及び２−フェニルエチルの如きフェニル (１〜４Ｃ) アルキル；フェニル (１〜６Ｃ)アルコキシについては、ベンジルオキシ、１−フェニルエトキシ、２−フェニルエトキシ、２−フェニルプロポキシ及び３−フェニルプロポキシの如きフェニル (１〜４Ｃ) アルコキシ；フェニル (１〜３Ｃ) アルコキシについては、ベンジルオキシ、１−フェニルエトキシ及び２−フェニルエトキシ；��ロゲノについては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード； (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニルについては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルの如き (１〜４Ｃ) アルコキシカルボニル； (２〜６Ｃ) アルケニルオキシカルボニルについては、アリルオキシカルボニル、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル及び３−メチル−３−ブテニルオキシカルボニル；フェニル (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニルについては、ベンジルオキシカルボニル、１−フェニルエトキシカルボニル及び２−フェニルエトキシカルボニルの如きフェニル (１〜４Ｃ) アルコキシカルボニル； (１〜６Ｃ) アルカノイルについては、ホルミル、アセチル及びプロピオニルの如き (１〜４Ｃ) アルカノイル； (１〜６Ｃ) アルキルチオについては、メチルチオ及びエチルチオの如き (１〜４Ｃ) アルキルチオ； (１〜６Ｃ) アルキルスルフィニルについては、メチルスルフィニ
ル及びエチルスルフィニルの如き (１〜４Ｃ) アルキルスルフィニル； (１〜６Ｃ) アルキルスルホニルについては、メチルスルホニル及びエチルスルホニルの如き (１〜４Ｃ) アルキルスルホニル； (１〜６Ｃ) アルカノイルアミノについては、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオンアミドの如き (１〜４Ｃ) アルカノイルアミノ；Ｎ− [ (１〜４Ｃ) アルキル] トリフルオロアセトアミドについては、Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド及びＮ−エチルトリフルオロアセトアミド；Ｎ− [ (１〜４Ｃ) アルキル] ベンズアミドについては、Ｎ−メチルベンズアミド及びＮ−エチルベンズアミド； (１〜４Ｃ) アルキルカルバモイルについては、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ−エチルカルバモイル；ジ (１〜４Ｃ) アルキルカルバモイルについては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；Ｎ− (１〜４Ｃ) アルキルスルファモイルについては、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ−エチルスルファモイル；Ｎ，Ｎ−ジ (１〜４Ｃ) アルキルスルファモイルについては、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルスルファモイル； (１〜６Ｃ) アルカンスルホンアミドについては、メタンスルホンアミド及びエタンスルホンアミドの如き (１〜４Ｃ) アルカンスルホンアミド；３− (１〜６Ｃ) アルキルウレイドについては、３−メチルウレイド、３−エチルウレイド及び３−プロピルウレイドの如き３− (１〜４Ｃ) アルキルウレイド；及び３− (１〜６Ｃ) アルキルチオウレイドについては、３−メチルチオウレイド、３−エチルチオウレイド及び３−プロピルチオウレイドの如き３− (１〜４Ｃ) アルキルチオウレイドが含まれる。
【００１５】
カルボキシ置換基を有する (１〜６Ｃ) アルキルの如き用語がカルボキシ (１〜６Ｃ) アルキルと同じであることが分かるであろう。
【００１６】
Ｒｙ及びＲｚについての特定的な意義には、例として、 (１〜６Ｃ) アルキルについては、メチル、エチル及びプロピルの如き (１〜４Ｃ) アルキル；カルボキシを有する (１〜６Ｃ) アルキル、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル、カルバモイル、 (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル又はジ (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル基については、カルボキシメチル、１− (カルボキシ) エチル、２− (カルボキシ) エチル、２− (カルボキシ) プロピル、メトキシカルボニルメチル、１− (メトキシカルボニル) エチル、２− (メトキシカルボニル) エチル、１− (エトキシカルボニル) エチル、２− (エトキシカルボニル) エチル、２− (メトキシカルボニル) プロピル、２− (エトキシカルボニル) プロピル、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、２−カルバモイルプロピル、 (Ｎ−メチルカルバモイル) メチル、 (Ｎ−エチルカルバモイル) メチル、１− (Ｎ−メチルカルバモイル) エチル、２− (Ｎ−メチルカルバモイル) エチル、１− (Ｎ−エチルカルバモイル) エチル、２− (Ｎ−エチルカルバモイル) エチル、２− (Ｎ−メチルカルバモイル) プロピル、２− (Ｎ−エチルカルバモイル) プロピル、 (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) メチル、 (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) メチル、１− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル)エチル、２− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) エチル、１− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) エチル、２− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) エチル、２− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) プロピル及び２− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) プロピルの如き、カルボキシを有する (１〜４Ｃ) アルキル、 (１〜４Ｃ) アルコキシカルボニル、カルバモイル、 (１〜４Ｃ) アルキルカルバモイル又はジ (１〜４Ｃ) アルキルカルバモイル基；及びフェニル (１〜４Ｃ) アルキルについては、ベンジル、１−フェニルエチル及び２−フェニルエチルが含まれる。
【００１７】
Ｒａ、Ｒｃ及びＲｅについての特定的な意義には、例えば、ハロゲノについては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード； (１〜４Ｃ) アルキルについては、メチル、エチル及びプロピル；及び (１〜４Ｃ) アルコキシについては、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが含まれる。
【００１８】
置換基Ｒｂ、Ｒｄ及びＲｆについての特定的な意義には、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル及びエチニルが含まれる。
【００１９】
芳香環上の置換基のフェニル又はベンゼン部分上の置換基についての特定的な意義には、例として、 (１〜４Ｃ) アルキルについては、メチル及びエチル； (１〜４Ｃ) アルコキシについては、メトキシ及びエトキシ；及びハロゲノについては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
【００２０】
Ｒｂ、Ｒｄ及びＲｆについての好ましい意義には、例えば、メチル及びハロゲノ (特にクロロ又はブロモ) が含まれる。
【００２１】
Ｒａ、Ｒｃ及びＲｅについての好ましい意義には、例えば、メトキシが含まれる。
【００２２】
Ｒ1 についての意義の特定的なグループには、例えば、 (１〜６Ｃ) アルキル及び (１〜６Ｃ) アルコキシであって、これら２種の基の各々がカルボキシ、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ− (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイルから選ばれる置換基を有するものが含まれる。
【００２３】
Ｒ3 についての意義の特定的なグループには、例えば、 (１〜６Ｃ) アルキル、 (１〜６Ｃ) アルコキシ、 (１〜６Ｃ) アルキルチオ、 (１〜６Ｃ) アルキルスルフィニル、 (１〜６Ｃ) アルキルスルホニル、ハロゲノ、アミノ、Ｎ− (１〜４Ｃ) アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ (１〜４Ｃ) アルキルアミノ、 (２〜６Ｃ) アルケニル、 (２〜６Ｃ) アルキニル、 (１〜６Ｃ) アルコキシ (１〜６Ｃ)アルキル、 (１〜６Ｃ) アルキルチオ (１〜６Ｃ) アルキル、ヒドロキシ (１〜６Ｃ) アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、 (１〜４Ｃ) アルキルカルバモイル、ジ (１〜４Ｃ) アルキルカルバモイル及び (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニルが含まれる。Ｒ3 についての意義の特定的なサブグループには、例えば、 (１〜４Ｃ) アルキル、 (１〜４Ｃ) アルコキシ、 (１〜４Ｃ) アルキルチオ、ハロゲノ、アミノ、Ｎ− (１〜４Ｃ) アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ (１〜４Ｃ) アルキルアミノ、 (１〜４Ｃ) アルコキシ (１〜４Ｃ) アルキル、 (１〜４Ｃ) アルキルチオ (１〜４Ｃ) アルキル及び (１〜４Ｃ) アルコキシカルボニルが含まれる。
【００２４】
本発明の化合物の特定的なサブグループには、例えば、ｍ及びｎが０、１又は２、より特定的にはｍ及びｎが０又は１である化合物が含まれる。ｍ及びｎについての好ましい値は０である。
【００２５】
本発明の化合物の好ましいグループには、例えば、Ｒ1 がカルボキシ (１〜４Ｃ) アルキル (２−カルボキシプロピル又は２−カルボキシ−２−メチルプロピルの如きもの) 及びカルボキシ (１〜４Ｃ) アルコキシ (カルボキシメトキシ又は１−カルボキシエトキシの如きもの) である化合物である。このグループ内では、ｍ及びｎが０である化合物が特に好ましい。Ｒ1がカルボキシ (１〜４Ｃ)アルキルであるのが特に好ましい。
【００２６】
本発明の化合物の更なる独立サブグループには、例えば、
(1)  Ｈｅｔ基が部分構造式IIａを有する；
(2)  Ｈｅｔ基が部分構造式IIｂを有する；
(3)  Ｈｅｔ基が部分構造式IIｃを有する；
(4)  Ｈｅｔ基が部分構造式IIｄを有する；そして
(5)  Ｈｅｔ基が部分構造式IIｅを有する
式Ｉの化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩が含まれる。この際、各グループ内で、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｎ、ｍ及びＲａからＲｈまでは、本明細書で定義したあらゆる意義 (特定的な及び好ましい意義を含む) を有する。
【００２７】
サブグループ (1)、 (2)、 (3)、(4) 及び (5)内で、好ましい化合物のグループは、Ｈｅｔが部分構造式IIａのグループで、Ｒａが水素、ハロゲノ、 (１〜４Ｃ) アルキル又は (１〜４Ｃ) アルコキシで、Ｒｂが水素、ハロゲノ、 (１〜４Ｃ) アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はエチニルであるグループである。特に好ましい化合物のグループには、例えば、ＲａがメトキシであってＲｂがメチル又はハロゲノである化合物が含まれる。Ｒｂについての特に好ましい意義は、例えば、メチルである。
【００２８】
特に興味のある本発明の化合物には、例えば、後の実施例に記載する具体的な化合物が含まれる。これら化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩は、本発明の更なる特徴として提供される。
【００２９】
カルボキシ基の代謝的に不安定なエステル誘導体の例は、(１〜６Ｃ) アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノール；インダノール；アダマントール；ピバロイルオキシメチルの如き (１〜６Ｃ)アルカノイルオキシ (１〜４Ｃ) アルカノール；グリコールアミド； (Ｓ−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル) メチルアルコール；及び (１〜４Ｃ) アルキルオキシカルボニル (１〜４Ｃ) アルカノールの如きアルコールで形成されるエステルである。
【００３０】
カルボキシ基の代謝的に不安定なアミド誘導体の例には、アンモニア、及び (１〜４Ｃ) アルキルアミン、例えば、メチルアミン；ジ (１〜４Ｃ) アルキルアミン；メトキシエチルアミンの如き (１〜４Ｃ) アルコキシ (１〜４Ｃ) アルキルアミン；ベンジルアミンの如きフェニル (１〜２Ｃ) アルキルアミンの如きアミン、及びグリシンの如きアミノ酸又はそのエステルから形成されるアミドが含まれる。
【００３１】
本発明の化合物のサブグループ又は本発明の化合物の特定的な若しくは好ましいグループ又は本発明の具体的な化合物が言及されるときは、これらグループには、代謝的に不安定なエステル又はアミドの如き、前記化合物のプロドラッグが含まれることが分かるであろう。
【００３２】
適する薬学的に許容できる塩には、例えば、アルカリ金属(ナトリウム、カリウム又はリチウムの如きもの) 、アルカリ土類金属 (カルシウム又はマグネシウムの如きもの) との塩；アンモニウム塩；メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン及びモルホリンとの塩の如き生理学的に許容できるカチオンを付与する有機塩基との塩が含まれる。加えて、十分に塩基性である化合物については、適する薬学的に許容できる塩には、ハロゲン化水素、硫酸、リン酸との、及びクエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸の如き有機酸との薬学的に許容できる酸付加塩が含まれる。また、式Ｉの化合物は、両性イオン型で存在することもできる。
【００３３】
式Ｉの化合物は、構造的に類似する化合物の製造について当該技術分野で周知の有機化学の標準的操作により得ることができる。かかる操作は、本発明の更なる特徴として提供され、そして一般的な基が特に断らない限り上で与えられたいずれかの意義を有するところの以下の操作が例として含まれる。
【００３４】
(ａ)   Ｐが保護基である式III の化合物を脱保護する。
【００３５】
適する保護基Ｐには、例えば、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル基 (メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はイソブトキシカルボニルの如きもの) 、ベンゾイルカルボニル (そのベンゾ環は場合により置換されていてもよく、例えば、ハロゲノ、 (１〜４Ｃ) アルキル又は (１〜４Ｃ) アルコキシ置換基を有していてもよい) 、２−メトキシエトキシメチル及びトリ (１〜４Ｃ) アルキルシリルエトキシメチル (２− (トリメチルシリル) エトキシメチルの如きもの) が含まれる。保護基Ｐは、１又は２以上の脱保護剤での処理により式III の化合物から除去することができる。脱保護剤は、Ｐについての特定的な意義に依存することが分かるであろう。適する脱保護剤及びそれらを使用する操作は、当該技術分野で周知である。例えば、アルコキシカルボニル基は、メタノールの如き適する溶媒中で水酸化ナトリウム又はナトリウムアルコキシド (例えば、ナトリウムメトキシド) の如き塩基性条件下で除去することができ；２−メトキシエトキシメチル基は、エタノールの如き適する溶媒中で塩酸の如き酸性条件を用いて除去することができ；そしてトリ (１〜４Ｃ) アルキルシリルエトキシメチル基は、テトラヒドロフラン中でフッ化テトラブチルアンモニウムを用いることにより、トリフルオロ酢酸を用いることにより、又はエタノールの如き適する溶媒中で塩酸の混合液を用いることにより除去することができる。
【００３６】
式III の化合物は、Ｔがブロモ、ヨード又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである式IVの化合物を式IVａのベンゼンボロン酸 (benzeneboronic acid) （又はその無水物又はエステル）と適する塩基の存在下及びパラジウム (０) 、パラジウム (II) 、ニッケル (０) 又はニッケル (II) 触媒の存在下でカップリングさせることにより得ることができる。
【００３７】
適する触媒には、例えばテトラキス (トリフェニルホスフィン) ニッケル (０) 、塩化ビス (トリフェニルホスフィン) ニッケル (II) 、塩化ニッケル (II)、塩化ビス (トリフェニルホスフィン) パラジウム (II) 、テトラキス (トリフェニルホスフィン) パラジウム (０) 及び塩化パラジウム (II) が含まれる。
【００３８】
この反応に用いるのに適する塩基は、例えば、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドの如きアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの如きアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの如きアルカリ金属炭酸塩、又はトリ (１〜６Ｃ) アルキルアミン、例えば、トリエチルアミンの如き有機塩基である。
【００３９】
カップリングは、一般に、適する溶媒又は希釈剤、例えば、トルエン又はキシレンの如き炭化水素；ジオキサン又はテトラヒドロフランの如きエーテル；メタノール、エタノール又はブタノールの如き (１〜４Ｃ) アルコール；水；又はそれらの混合液 (例えば、トルエン、エタノール及び水の混合液) の存在下で行われる。
【００４０】
この反応は、一般に、例えば、５０〜１５０℃の温度で行われ、用いる溶媒又は溶媒混合液の還流温度又はその辺りで行うのが便利である。
【００４１】
また、式IVの化合物の式IVａのベンゼンボロン酸 (又はその無水物又はエステル) とのカップリングは、水性条件下でフッ素イオンの供給源、例えばフッ化カリウムを用いてトルエンと水の混合液中で還流下で行うことができる。
【００４２】
式IVの化合物は、例えば、Ｈａｌがハロゲノ基 (クロロ、ブロモ又はヨードの如きもの) である式Ｖのハロゲン化スルホニルをＰが保護基である適切に保護された式VIのアミンと例えば塩基性条件下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (ＤＭＦ) 中で水素化ナトリウムを用いて反応させることにより得ることができる。また、式Ｖのハロゲン化スルホニルを式VII のアミンと反応させて式VIIIの化合物を得てから保護をして式IVの化合物を得ることができる。保護基Ｐは、記載した条件下で式III の化合物を生成させることができるように選ばれる。適する保護基及びそれを用いる操作は、当該技術分野で広く知られている。式VII のアミン又は式VIIIの化合物の保護は、有機化学の標準的操作を用いて行うことができる。例えば、式VII のアミンは、アルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基で、対応するクロロギ酸アルキル又はクロロギ酸ベンジルとの３級アミン (例えば、ピリジン又はトリエチルアミン) の如き塩基の存在下及びジクロロメタンの如き溶媒の存在下での反応により保護することができる。式VIIIの化合物は、スルホンアミド窒素上で、２−メトキシエトキシメチル基又はトリアルキルシリルエトキシメチル基により、それぞれ塩化２−メトキシエトキシメチル又は塩化トリアルキルシリルエトキシメチルとのジイソプロピルエチルアミン又は水素化ナトリウムの如き塩基及びＤＭＦの如き適する溶媒の存在下での反応により保護することができる。式Ｖのハロゲン化スルホニルは当該技術分野で知られているか、又は、例えば、それと同じようにすることにより、例えば、ヨーロッパ特許出願の第５５８２８８及び第５６９１９３号公報に記載された操作と同じようにすることにより得ることができる。式Ｖのハロゲン化スルホニルを得る便利な方法は、式IXの対応するアミンからの方法である。式IX及びVII のアミンは市販されているか又は当該技術分野で周知であり、複素環化学の標準的著作に記載されており、他のものは有機化学の標準的操作によりそれと同じようにして得ることができる。式IVａのベンゼンボロン酸 (又はその無水物又はエステル) も、例えば、そのような化合物を得るための有機化学の慣用的操作によるか又はそれと同じような操作、例えば、ＥＰＡ５５８２８８及びＥＰＡ５６９１９３に記載された操作により得ることができる。
【００４３】
(ｂ)   式VII のアミン (又はそのアルカリ金属塩) を、Ｈａｌがハロゲノ基 (例えば、クロロ、ブロモ又はヨード) である式XIのハロゲン化スルホニル又はＲｉが電子不足フェニル基、例えば、４−ニトロフェニルである式XIａのスルホン酸エステルと適する溶媒中で反応させる。
【００４４】
式XIの化合物を用いる場合、好都合な溶媒には、例えば、ピリジンが含まれる。４−ジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンの如き触媒を加えてこのカップリング反応を促進させてもよい。この反応は、一般的に、例えば０〜１２０℃、より一般的には２０〜１２０℃の温度で行われる。また、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はＤＭＦの如き溶媒を、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの如き適する無機塩基 (水溶液として存在してもよい) 又は有機塩基、例えば、ピリジン又はトリエチルアミンの如き３級アミンの存在下で用いてもよい。式VII のアミンのアルカリ金属塩を用いる場合は、これをハロゲン化スルホニルを加える前に in situで、例えば、リチウムジイソプロピルアミドの如き適する塩基を用いて例えば約−６０℃の温度で、又は水素化ナトリウムを用いて例えば周囲温度で生成させてもよい。スルホンアミドを生成させるためのハロゲン化スルホニルとアミンとの反応 (及びそこで用いる溶媒のタイプ及び条件) は当該技術分野で周知である。
【００４５】
式XIａの化合物を用いる場合、式XIａの化合物を加える前に、上記のようにして、例えば、溶媒としてＤＭＦを用いて、式VII のアミンのアルカリ金属塩を in situで調製するのが好ましい。次いで、反応を好都合にも周囲温度で又はその近辺で行うことができる。式XIのハロゲン化スルホニルは、当該技術分野で周知の操作を用いて、例えば、式Ｖの化合物を得るのに用いられる操作と同じようにして得ることができる。
【００４６】
式XIａの化合物は、式IVの化合物に代えて式Ｘの化合物を用いる以外は、式III の化合物の調製について上記した操作と類似の操作を用いて得ることができる。式Ｘの化合物は、式Ｖのハロゲン化スルホニルと４−ニトロフェノールの如き式ＲｉＯＨの適切なフェノールとの慣用的操作を用いる反応により、例えば、ピリジン中で加熱することにより又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの如き３級アミンの存在下で例えば２０〜１００℃の温度で溶媒としてＤＭＦを用いることにより得ることができる。
【００４７】
(ｃ)   Ｐが先に定義した保護基でありそしてＸがある官能基である式XII 又は XIIａの化合物を有機化学の慣用的方法を用いて反応させてＸ基をＲ1基に変換する (保護基Ｐが存在するのであれば、官能基の修飾中又は修飾後に除去する)。分かるであろうが、Ｒ1 基は、式XII 及び XIIａ中の可能な種々のＸ基の化学的変換により得ることができる。そして出発原料XII 及び XIIａは、それぞれ式Ｉ及びIII の化合物の調製について本明細書に記載されている操作と類似の操作を用いて、例えば、IVａに代えて式XIIIのベンゼンボロン酸により得ることができる。J.March (Wiley-Interscience) により編集された Advanced Organic Chemistry の如き有機化学の標準的テキストは、芳香環に結合したカルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキニル、カルボキシアルコキシ及びカルボキシアルキルチオ基 (式Ｉ及びIII の化合物に存在する基) 並びにかかる基のエステル及びアミドの調製に適する反応、及び１又は２以上のこれら方法が式Ｉ及びIII の化合物の調製に適し得ることを記載している。Ｘについての適する意義には、ハロアルキル (ブロモエチルの如きもの) 、ホルミル、アミノ、ハロゲノ、ヒドロキシ及びメルカプトが含まれるがこれらに限定されない。
【００４８】
例えば、Ｘがブロモエチルである式 XIIａの化合物を、適する置換マロン酸エステルで塩基性条件下でアルキル化した後、加水分解及び脱炭酸して、Ｒ1がカルボキシアルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。更なる例として、Ｘがヒドロキシ又はメルカプトである式 XIIａの化合物を、ハロゲノアルキルエステル (ブロモ酢酸アルキルの如きもの) で塩基性条件下でアルキル化した後、加水分解して、Ｒ1 がカルボキシアルコキシ又はカルボキシアルキルチオである式Ｉの化合物を得ることができる。方法 (ｃ) の例は、後の実施例において示されている。
【００４９】
式Ｉの化合物を慣用的な官能基相互変換により式Ｉの他の化合物に変換できることも分かるであろう。
【００５０】
上の方法 (ａ) 、 (ｂ) 又は (ｃ) を行う前又は官能基相互変換を行う前に、上で言及した保護基Ｐの他に、１又は２以上の官能基を適する保護基で保護してからその保護基を除去することが好都合であるか又は必要であることが分かるであろう。適する保護基及びそれらを用いる操作、並びにそれら保護基を除去する操作は、例えば、Theodora Greene による “Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley and Sons Inc., 1981)に記載されているように、当該技術分野で周知である。
【００５１】
その後、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩が必要な場合は、例えば、生理学的に許容できるカチオンを付与する適切な塩基又は生理学的に許容できるアニオンを付与する適切な酸との反応により、又は他の何らかの慣用的な塩形成操作により得ることができる。
【００５２】
更に、当該技術分野で周知の方法により、式Ｉの化合物をプロドラッグ (例えば、代謝的に不安定なエステル又はアミド) に変換することができる。例えば、薬学的に許容できる代謝的に不安定なエステル又はアミドは、慣用的方法を用いて、カルボン酸 (又はヒドロキシ) 基を有する式Ｉの化合物をエステル化することにより又はそのカルボン酸基 (又はその反応性誘導体) を適切なアミンと反応させることにより生成させることができる。
【００５３】
更には、式Ｉの化合物の光学活性体が必要な場合は、光学活性な出発原料を用いて前述の方法の１つを行ってもよい。また、式Ｉの化合物のラセミ体を、例えば、適する有機塩基、例えば、エフェドリン、水酸化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル (１−フェニルエチル) アンモニウム又は１−フェニルエチルアミンの光学活性体との反応によって分割した後、そうして得られた塩のジアステレオマー混合物を慣用的に、例えば、適する溶媒、例えば、 (１〜４Ｃ) アルカノールからの分別結晶化により分離し、その後に、前記式Ｉの化合物の光学活性体を、慣用的な操作を用いて酸で処理することにより、例えば、希塩酸の如き無機酸水溶液を用いて遊離させてもよい。
【００５４】
本明細書で定義又は例示する一定の中間体、例えば、式III 、XII 及び XIIａの化合物は新規であるので、本発明の更なる特徴として提供される。
【００５５】
上述のように、式Ｉの化合物は、温血動物 (ヒトを含む) における、高いか又は異常なエンドセリンのレベルが有意な原因的役割を果たす疾患又は医学的状態において有益な薬学的作用を有するであろう。 (種々の疾患又は医学的状態におけるエンドセリンの関与を支持する研究への論及は、例えば、国際出願の第ＷＯ９３／２１２１９号及びＷＯ９４／０２４７４号公報に開示されている。) かくして、本発明の化合物は、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、脂肪異常 (dyslipidaemia)、アテローム硬化症、再狭窄、急性及び慢性腎不全、虚血性発作、クモ膜下出血、間欠性跛行、臨界四肢虚血、喘息、及び一般的な手術又は移植後の臓器不全の如き、疾患又は医学的状態の治療に有用であろう。それらは、子癇前症、早産、心筋梗塞、狭心症、律動異常、心原性及び内毒素性ショック、糖尿病、レイノー病、強皮症、バージャー病、全身性硬化症、気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、肝硬変、骨粗鬆症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、尿失禁、偏頭痛、緑内障、関節炎及び一定の癌の治療にも有用であり得る。
【００５６】
本発明の化合物のエンドセリンレセプターアンタゴニスト活性は、以下の操作の１又は２以上を用いて評価することができる。
【００５７】
試験Ａ：
式Ｉの化合物のエンドセリンレセプターアンタゴニスト活性は、〔 125Ｉ〕−エンドセリン−１のそのレセプターへの結合を阻害するそれらの能力により、 in vitro で評価することができる。ヒトＥＴA 又はＥＴB レセプター (エンドセリンレセプターのサブタイプ) を標準的分子法 (例えば、Sambrook J., Fritsch E.F. & Maniatis T. (1989), Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2ndEdition, Cold Spring Harbor Press, USA  に記載されている) を用いることにより、マウス赤白血病細胞 (ＭＥＬ細胞) 中で発現させた。ヒトＥＴA 又はＥＴB レセプターをコードするｃＤＮＡ配列 (Hosoda K. ら (1991), FEBS Lett., 287, 23-26 及び Sakamoto A.ら (1991), Biochem. Biophys. Res. Comm., 178,656-663)を pBluescriptベクター内にサブクローン化してから、Needham ら (199
2), Nuc. Acids Res., 20, 997-1003に記載されたＭＥＬ細胞発現ベクターｐＥＶ内に挿入した。得られた発現ベクターを Sheltonら (1993), Receptors and Channels, 1, 25-37 に記載された操作を用いるエレクトロポレーションによりＭＥＬ細胞内に形質移入した。
【００５８】
この組換えヒトＥＴA 又はＥＴB レセプターを発現するＭＥＬ細胞を、１０％ウシ胎児血清 (ＦＣＳ) 、１％グルタミン、１％ペニシリン／ストレプトマイシン及び２ｍｇ／ｍｌ Gibco Geneticin (G-418)サルフェートを含むダルベッコ修飾イーグル培地 (ＤＭＥＭ) 内で増殖させた。１％Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドと３〜６日間インキュベートした後、それらＭＥＬ細胞を膜調製のために採取した。調製したばかりのＭＥＬ細胞ペレット (３×１０9 細胞) を、５０ｍＭ２−アミノ−２− (ヒドロキシメチル) −１，３−プロパンジオール・塩酸塩 (トリスＨＣｌ) 、０．１９Ｍショ糖、５μｇ／ｍｌ大豆トリプシンインヒビター、１００μｇ／ｍｌバシトラシン、１ｍＭベンズアミジン及び１ｍＭフェナントロリンを含有する３０ｍｌの緩衝液 (ｐＨ７．４) 中に５℃で均質化した。この均質物を１５００×ｇで５℃で１５分間遠心分離することにより、未破壊細胞及び核を沈降させた。膜ペレットを緩衝液中に再懸濁させて使用するまで液体窒素中に保存した。
【００５９】
ＭＥＬ細胞膜への〔 125Ｉ〕−エンドセリン−１結合を、５０ｍＭトリスＨＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ2 、０．０５％モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、０．１％ウシ血清アルブミン (ＢＳＡ) 、０．０２％ナトリウムアジドを含有するインキュベーション緩衝液 (ｐＨ７．４) 中で１８０分間のインキュベーション後に３０℃で測定した。膜懸濁液 (それぞれ１．５μｇ及び０．５μｇタンパク質／試験管ＥＴA 及びＥＴB レセプターに等しい) を、試験化合物を含有するインキュベーション物及び３０ｐＭ〔 125Ｉ〕−エンドセリン−１に２２５μｌの総容量で加えた。１００ｎＭ未標識エンドセリン−１の存在下で非特異的結合を測定した。インキュベーション物を５０ｍＭトリスＨＣｌ (ｐＨ７．４)で Brandel細胞採取装置上のＧＦ／Ｂフィルターに通して採取することによりインキュベーションを終わらせた。フィルター盤を押し抜いてガンマカウンターで計数した。化合物をある範囲の濃度にわたって３重に試験し、ＩＣ50(又はｐＩＣ50) 値を計算した。
【００６０】
総じて、上で定義した式Ｉの化合物は、試験Ａにおいて６又はそれより多いｐＩＣ50で阻害を示す。
【００６１】
試験Ｂ：
式Ｉの化合物のエンドセリンレセプターアンタゴニスト活性は、モルモットから取り出した結腸ひも内のエンドセリン−１への弛緩応答を阻害するそれらの能力により、取り出した組織内で in vitro で評価することができる。いずれかの性の体重＞２５０ｇのモルモットを頸部脱臼により死亡させて盲腸を切除して冷たい酸素供給 Krebs溶液中に入れる。数片の結腸ひもを切り開いて約４ｃｍ長片を等張性記録のために酸素供給 Krebs溶液を含有する２０ｍｌの臓器浴中に３２℃で据え付ける。９０〜１２０分間の平衡時間が経過して組織が自発的に高い緊張状態になった後、累積濃度応答曲線 (弛緩) をエンドセリン−１ (０．３〜１０ｎＭ) に対して作成する。次いで、試験化合物の存在下でのエンドセリン−１に対する第２濃度応答曲線の作成前にその組織を少なくとも９０分間洗浄する。試験化合物は、エンドセリン−１に対する第２濃度応答曲線の作成前の少なくとも３０分前に (２０μＭの初期濃度で) 臓器浴に加える。各実験についてのエンドセリン−１濃度比を対照及び薬剤処理濃度応答曲線の最も平行な部分を比較することによって出す。これからｐＡ2を計算する：ｐＡ2 ＝−ｌｏｇ〔モル薬剤濃度〕＋ｌｏｇ〔濃度比−１〕。
【００６２】
試験Ｃ：
この in vivo 試験は、脊髄をつぶしたラットに静脈内投与したプロエンドセリン−１により誘発される昇圧応答に対する試験化合物のアンタゴニスト作用の測定を含む。
【００６３】
雄ラット (２８０〜３３０ｇ) をハロタンで麻酔し気管カニューレを通して人工的に呼吸させる。２ｍｍ径の針を眼窩に通し、大孔に通し、そして脊髄中に下ろすことによってラットの脊髄をつぶす。左大腿静脈及び右頸動脈を取り出してヘパリン化生理食塩水で満たした諸カテーテルをそれぞれ化合物の投与のため及び血圧測定のために移植する。加熱パッドにより体温を (直腸測定で) ３８℃に維持する。５５ｍｍＨｇ未満又は７０ｍｍＨｇより大きな初期ベースライン平均動脈圧を有するラットを除外する。ベースラインの読み取りをする前の約１０分間は血圧を安定させる。プロエンドセリン−１の２回の初期攻撃 (０．３及び１．０ｎｍｏｌｋｇ-1) を累積的様式で静脈内投与して昇圧応答を記録した。その後、５５分間の回復時間を置いて、血圧がベースラインの２０％以内に戻らないラットを除外する。試験化合物を１．０ｍｌｋｇ-1体重の用量で静脈投与して、プロエンドセリン−１の更なる攻撃を５分後に行う。昇圧応答が認められるまでプロエンドセリン−１を (０．３ｎｍｏｌｋｇ-1で出発して) 増加させながら累積的に投与する。３０ｍｍＨｇ変化レベルでの用量比シフトを計算することにより、エンドセリンレセプター拮抗作用を量的に表す。
【００６４】
試験Ｄ：
この in vivo試験は、覚醒ラットに静脈内投与したプロエンドセリン−１により誘発される昇圧応答に対する試験化合物のアンタゴニスト作用の測定を含む。
【００６５】
雄ラット (２６０〜２９０ｇ) を尾静脈から投与したサファン (Saffan) で麻酔する。右頸静脈及び頸動脈を取り出してヘパリンで満たしたカテーテルを移植する。これらを頸部の背後で金属トロカールを用いて体外に出し、そして頸部切開部分をオートクリップで閉じる。回復期の間に自由に食物と水を摂れるようにしてラットを個別に収容する。その日の後の時間帯に、食物を除去して水を自由に摂れるようにラットを一晩固定する。翌日、ラットをパースペックス規制管に入れ、動脈カテーテルを抜いて平均動脈圧測定用の圧力変換器につなぐ。１０分の安定化時間後、３０ｍｍＨｇの昇圧応答があるまでプロエンドセリン−１ (通常は０．３〜１．０ｎｍｏｌｋｇ-1) を累積的に投与する。次いで、これら動物をかごに戻して２時間回復させる。この回復時間中の既知時点で試験化合物を強制的に経口投与する。次いで、経口投与後の固定時点 (通常は０．５又は１．０時間) 及び再び更なる時点 (３又は５時間) でプロエンドセリン−１に対する用量応答曲線を繰り返す。３０ｍｍＨｇ変化レベルでの用量比シフトを計算することにより、エンドセリンレセプター拮抗作用を量的に表す。
【００６６】
式Ｉの化合物のエンドセリンアンタゴニスト特性の実例として、実施例１の化合物は、試験Ａにおいて８．３のｐＩＣ50値を示した。
【００６７】
式Ｉの化合物は、一般的には、薬学分野では周知のように、治療又は予防の目的でかかる処置を必要とする温血動物 (ヒトを含む) に医薬組成物の形で投与される。本発明の更なる特徴によれば、上で定義した式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。かかる組成物は、都合良くは、経口投与に適する形態 (例えば、錠剤、カプセル剤、溶液剤、懸濁剤又は乳剤) 又は非経口投与に適する形態 (例えば、注射可能な水性又は油性溶液剤、又は注射可能な乳剤) である。
【００６８】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩を、治療又は予防の目的で、β−アドレナリン遮断薬 (例えば、アテノロール) 、カルシウムチャネル遮断薬 (例えば、ニフェジピン) 、アンギオテンシン変換酵素 (ＡＣＥ) インヒビター (例えば、リシノプリル) 、利尿薬 (例えば、フロセミド又はヒドロクロロチアジド) 、エンドセリン変換酵素 (ＥＣＥ) インヒビター (例えば、ホスホラミドン) 、中性エンドペプチダーゼ (ＮＥＰ) インヒビター、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼインヒビター、酸化窒素ドナー、抗酸化薬、血管拡張薬、ドーパミンアゴニスト、神経保護薬、ステロイド、β−アゴニスト、抗凝血薬、又は血栓崩壊薬の如き、先に言及した１又は２以上の疾患又は医学的状態の処置に価値がある当該技術分野で既知の他の薬剤と一緒に投与するのも有利であると言える。かかる組み合わせ療法が本発明の更なる側面を構成することが理解されるべきである。
【００６９】
一般に、式Ｉの化合物 (又は適切な場合には薬学的に許容できるその塩) は、例えば、５０ｍｇ／ｋｇ体重まで (好ましくは１０ｍｇ／ｋｇまで) の毎日経口用量又は５ｍｇ／ｋｇ体重まで (好ましくは１ｍｇ／ｋｇまで) の毎日非経口用量が、必要な場合には分割用量で投与される、というようにして、ヒトに投与され、投与される化合物 (又は塩) の正確な量及びルート及び投与形態は、処置されるヒトの大きさ、年齢及び性別に、特に医学分野で周知の原則に従って処置される疾患又は医学的状態に依存する。
【００７０】
ヒトの治療薬でのそれら前述の用途に加えて、式Ｉの化合物は、イヌ、ネコ、ウマ及びウシの如き、同様の状態に冒されている商業的に価値のある温血動物の獣医的処置にも有用である。一般に、かかる処置については、式Ｉの化合物は、ヒトへの投与について上記したのと類似の量及び方法で投与されることになる。式Ｉの化合物は、新規かつ改良された治療剤の継続的探究の一部としての、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスの如き実験動物におけるエンドセリンの作用の評価のための試験システムの開発及び標準化における薬学ツールとしての価値もある。
【００７１】
以下の非限定的実施例により本発明を説明する。この際、特に断らない限り、
(i) 濃縮及び溶媒の留去は、減圧下でロータリーエバポレーターにより行った；
(ii) 操作は室温、即ち１８〜２６℃で行った；
(iii) クロマトグラフィー及びフラッシュカラムクロマトグラフィーは、ドイツ，ダルムシュタットの E Merckから入手される Merck Kieselgel 60  (商品番号９３８５) で行い、薄層クロマトグラフィー (ＴＬＣ) は、Kieselgel 60 (商品番号５７１７) の０．２ｍｍ厚プレートで行った；
(iv) シリカゲル Mega Bond Elut カラムに言及する場合は、これは (特に断らない限り) ４０ミクロン粒径の１０ｇのシリカを含有するカラムを意味し、そのシリカは６０ｍｌの使い捨てシリンジ内に入れられそして有孔ディスクにより支持されており、米国カリフォルニア州 Harbor Cityの Varian から “Mega Bond Elut SI"の商品名で入手できるものである；
(v) 収率が示されている場合はそれは参考のために示したに過ぎず、必ずしも究めた方法により達成可能な最大のものではない；そして
(vi) 1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン (ＴＭＳ) を内部標準として用いて、d6−ジメチルスルホキシド (d6−ＤＭＳＯ) 又はＣＤＣｌ3中で２５０ＭＨｚで普通に測定したものであり、主要ピークを指定するための慣用的な略号を用いて、ＴＭＳに比較したｐｐｍでの化学シフト (δ値) として示している：ｓ，一本線；ｍ，多重線；ｔ，三重線；ｂｒ，幅広線；ｄ，二重線；ｄｄ，二重線の二重；ｄｔ，三重線の二重。
【実施例】
【００７２】
実施例１
メチルマロン酸エチル・カリウム塩 (８７ｍｇ) を乾燥テトラヒドロフラン (ＴＨＦ；３ｍｌ) にアルゴン雰囲気下で加えてその懸濁液を０℃に冷やした。ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．２２Ｍ溶液 (０．３９ｍｌ) を１０分間かけて加え、この混合液を２０分間攪拌した。乾燥ＴＨＦ (３ｍｌ) 中に溶かした４' −ブロモメチル−Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミド (２３０ｍｇ) の溶液を１０分間かけて加えた。この混合液を周囲温度に到達させて攪拌を１時間継続してから５０℃に３０分間加熱した。溶媒を留去して、２Ｍ塩酸を加えることにより残渣をｐＨ２の酸性にした。その水相を酢酸エチル (３×２５ｍｌ) で抽出して合わせた有機抽出液を濃縮乾固した。残渣をまずイソヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離してからイソヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離する Mega Bond Elut カラム (５ｇ) でのクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を含有する後の方の画分を合わせて溶媒を留去して、ガム状物 (５１ｍｇ) を得た。この物質の一部 (２０ｍｇ) をジフェニルエーテル (０．５ｍｌ) 中に懸濁させて２０分間加熱還流した。この反応混合液をイソヘキサン (０．５ｍｌ) で希釈して Mega Bond Elut カラム (５ｇ) にかけてイソヘキサンで溶離した。全てのジフェニルエーテルを除去した後、溶離液をエーテルに換え、生成物画分を集めて合わせた。溶媒を留去して残渣を５Ｍ水酸化ナトリウム溶液 (０．０４ｍｌ) を含有するエタノール (１．５ｍｌ) 中に溶かした。この混合液を２時間加熱還流してから冷却した。２Ｍ塩酸 (０．１ｍｌ) を加えて溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテル (１０ｍｌ) で磨り潰して濾過した。濾液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 (３×５ｍｌ) で抽出して合わせた水性抽出液を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２の酸性にした。この混合液をジエチルエーテル (３×１０ｍｌ) で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥 (ＭｇＳＯ4 ) し溶媒を留去して、４' − (２−カルボキシプロピル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミド (１２．３ｍｇ) を得た； 1Ｈ  ＮＭＲ (d6−ＤＭＳＯ) ：1.23 (d, 3H), 2.43 (S, 3H), 2.74-2.93 (m, 2H), 3.05-3.25 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 7.32 (br s, 4H), 7.44 (dd, 1H), 7.68-7.85 (m, 2H), 8.24 (dd, 1H) ；マススペクトル (正の電気噴霧法 (positive electrospray) (＋ｖｅＥＳＰ))：４４２ (Ｍ＋Ｈ) + 。
【００７３】
出発原料のメチルマロン酸エチル・カリウム塩は、次のようにして得た。
【００７４】
水酸化カリウム (６．５ｇ) を無水エタノール (６０ｍｌ) に溶かしてメチルマロン酸ジエチル (２０．３ｇ) を一度に加えた。この反応混合液を周囲温度で１８時間攪拌して３０分間加熱還流した。溶媒を少ない容量 (〜２０ｍｌ) になるまで一部留去して、ジエチルエーテル (１００ｍｌ) を加えた。生成した析出物を濾過してジエチルエーテル (２×１００ｍｌ) で洗浄して、メチルマロン酸エチル・カリウム塩 (１５．７ｇ) を得た； 1Ｈ  ＮＭＲ (d6−ＤＭＳＯ) ：1.10-1.38 (m, 6H), 2.72 (q, 1H), 3.72-4.07 (m, 2H)。
【００７５】
出発原料の４' −ブロモメチル−Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミドは、次のようにして得た。
【００７６】
(i) クロロホルム (２０ｍｌ) 中の臭素 (０．１１ｍｌ) の溶液を２０分間かけて、クロロホルム (３０ｍｌ) 中の２−アミノ−５−メチルピラジン (０．２１８ｇ) の光保護した溶液に滴下した。滴下完了後、この反応混合液を９０分間攪拌してから水 (５０ｍｌ) で洗浄した。有機相を乾燥 (ＭｇＳＯ4 ) し揮発性物質を留去して黄色オイルを得た。このオイルをシリカゲル Mega Bond Elutカラムに通してジクロロメタンで溶離し、２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピラジン (０．２８６ｇ) を白色固体として得た；m.p.５１〜５２℃；マススペクトル (正の化学イオン化法 (＋ｖｅＣＩ))：１８８ (Ｍ＋Ｈ) + 。
【００７７】
(ii) ２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピラジン (０．３７４ｇ) をメタノール中のナトリウムメトキシドの調製したばかりの溶液 (メタノール (６ｍｌ) にナトリウム (０．１１５ｇ) を加えることにより作ったもの) に加えた。この反応混合液を１８時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、そして溶媒を留去した。残渣に水 (５ｍｌ) を加えてジクロロメタン (３×２０ｍｌ) で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥 (ＭｇＳＯ4 ) して溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、２−アミノ−３−メトキシ−５−メチルピラジン (０．２０８ｇ，７５％) を白色結晶性固体として得た；m.p.６７〜６９℃；マススペクトル (＋ｖｅＣＩ) ：１４０ (Ｍ＋Ｈ) + 。
【００７８】
(iii) 塩化２−ヨードベンゼンスルホニル (J. Org. Chem, (1977), 42, 3265に記載された通りに得たもの)  (１２．１ｇ) をピリジン (１００ｍｌ) 中の２−アミノ−３−メトキシ−５−メチルピラジン (５．６ｇ) の溶液に加え、その溶液を７０℃で８時間加熱した。揮発性物質を留去して残渣に水 (２００ｍｌ)を加えた。その混合液を酢酸エチル (２×２００ｍｌ) で抽出して、その抽出液を２Ｍ塩酸 (２００ｍｌ) と水 (２００ｍｌ) で洗浄した。その抽出液を乾燥 (ＭｇＳＯ4 ) して溶媒を留去した。残渣をエーテルで磨り潰して、２−ヨード−Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) ベンゼンスルホンアミド (７．２ｇ) を得た；m.p.１３６〜１３８℃； 1Ｈ  ＮＭＲ (d6−ＤＭＳＯ) ：2.3 (S, 3H), 3.9 (s, 3H), 7.3 (dt, 1H), 7.5-7.65 (m, 2H), 8.05-8.15 (m,2
H), 10.7-10.8 (br s, 1H) 。
【００７９】
(iv) クロロギ酸イソブチルを、ジクロロメタン (３０ｍｌ) 中の２−ヨード−Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) ベンゼンスルホンアミド (１．６５ｇ) 、トリエチルアミン (０．５７ｍｌ) 及びピリジン (０．１６ｍｌ) の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下で滴下した。この混合液を２時間攪拌してから２Ｍ塩酸 (２０ｍｌ) を加えた。有機層を分液し、水 (２０ｍｌ) 及び飽和食塩水で洗浄して、乾燥 (ＭｇＳＯ4 ) した。揮発性物質を留去して、残渣を酢酸エチル／ヘキサン (１：４ｖ／ｖ) で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ヨード−Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) ベンゼンスルホンアミド (２．０ｇ)をガム状物として得た； 1Ｈ  ＮＭＲ (d6−ＤＭＳＯ) ：0.7 (d, 2H), 1.6-1.8
(m, 1H), 2.5 (s, 3H), 3.9 (d, 2H), 4.0 (s, 3H), 7.4 (dt, 1H), 7.7 (dt,1
H), 8.15 (s, 1H), 8.2 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H)。
【００８０】
(v) ２−ヨード−Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) ベンゼンスルホンアミド (２５２ｍｇ) 、４−メチルベンゼンボロン酸 (６８ｍｇ) 、テトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム (０)(１１．５ｍｇ) 、トルエン (２．５ｍｌ) 、エタノール (１．２５ｍｌ) 及び２Ｍ炭酸ナトリウム溶液 (３．７５ｍｌ) の混合液を激しく攪拌してアルゴン雰囲気下で２時間加熱還流した。水 (１０ｍｌ) を加えてその混合液を酢酸エチル (２×１０ｍｌ) で抽出した。抽出液を飽和食塩水 (２５ｍｌ)で洗浄して乾燥 (ＭｇＳＯ4) した。揮発性物質を留去して、残渣を酢酸エチル／ヘキサン (１：４ｖ／ｖ) で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −４' −メチル−２−ビフェニルスルホンアミド (１８２ｍｇ) を得た；ＮＭＲ (d6−ＤＭＳＯ) ：0.6 (d, 6H), 1.55-1.75 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.85 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.15-7.25 (m, 4H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.45-8.55 (m, 1H) ；マススペクトル (正の高速原子衝撃法 (＋ｖｅＦＡＢ) ，メタノール／ｍ−ニトロベンジルアルコール (ＮＢＡ))：４７０ (Ｍ＋Ｈ) + 。
【００８１】
(vi) アゾビス (イソブチロニトリル)  (１５０ｍｇ) 及びＮ−ブロモスクシンイミド (１．６８ｇ) を、四塩化炭素 (１５０ｍｌ) 中のＮ− (イソブトキシカルボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −４' −メチル−２−ビフェニルスルホンアミド (４．４４ｇ) の溶液に加えた。この混合液を４時間加熱還流してから冷却して濾過した。溶媒の留去により濾液を濃縮し、残渣をイソヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶離するシリカ (１５０ｇ) でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて溶媒を留去して、４' −ブロモメチル−Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミド (３．６７ｇ) を得た； 1Ｈ  ＮＭＲ (d6−ＤＭＳＯ) ：0.6 (s, 6H), 1.6-1.7 (m, 1H), 3.8 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.7-7.8 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.45-8.55 (m, 1H) ；マススペクトル (＋ｖｅＦＡＢ) ，メタノール／ＮＢＡ) ：５４８ (Ｍ＋Ｈ) + 。
【００８２】
実施例２
４' −ヒドロキシ−Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミド (０．５ｇ)を、炭酸カリウム (０．１６６ｇ) を含有するアセトン (２０ｍｌ) 中のブロモ酢酸メチル (０．１２ｍｌ) の溶液に加えた。この混合液を１８時間攪拌してから１時間加熱還流して冷却した。溶媒を留去して残渣に水 (２０ｍｌ) を加えた。次いで、この混合液を酢酸エチル (２×２０ｍｌ) で抽出した。合わせた有機抽出液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液 (１５ｍｌ) 、水 (２０ｍｌ) 及び食塩水 (１０ｍｌ) で続けて洗浄してから乾燥 (ＭｇＳＯ4 ) した。溶媒を留去して残渣をジメトキシエタン (５ｍｌ) 及びメタノール (５ｍｌ) 中に溶かした。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液 (１ｍｌ) を加えてこの混合液を１８時間攪拌して濃縮乾固した。水 (２０ｍｌ) をこの残渣に加えてその混合物を酢酸エチル (２×１５ｍｌ) で洗浄した。水相を２Ｍ塩酸でｐＨ２の酸性にして酢酸エチル (３×１５ｍｌ) で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (２×１５ｍｌ) で抽出して合わせた水相を６Ｍ塩酸で酸性にして酢酸エチル (３×１５ｍｌ)で抽出した。合わせた有機抽出液を水 (１５ｍｌ) 及び食塩水 (１５ｍｌ) で洗浄して乾燥 (ＭｇＳＯ4 ) した。溶媒を留去し、残渣をエーテルから結晶化させて、４' −カルボキシメトキシ−Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミド (０．１２３ｇ) を固体として得た；；m.p.１６５〜１６６℃；微量分析実測値：C, 55.9 ; H, 4.5 ; N, 9.9 % ；C20H19N3O6S に必要な値：C, 55.9 ; H, 4.46 ; N, 9.78 % ； 1Ｈ  ＮＭＲ (d6−ＤＭＳＯ) ：2.24 (S, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 6.78-6.95 (m, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.49-7.66 (m, 3H), 8.06 (d, 1H), 9.50 (br s, 1H) ；マススペクトル (−ｖｅＥＳＰ) ：４２８ (Ｍ−Ｈ) - 。
【００８３】
出発原料の４' −ヒドロキシ−Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミドは、次のようにして得た。
【００８４】
２−ヨード−Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) ベンゼンスルホンアミド (２．０ｇ) 、ＧＢ２２７６１６２に記載された方法により調製した４− (ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ) ベンゼンボロン酸 (１．０ｇ) 、テトラキス (トリフェニルホスフィン) パラジウム (０)(０．２５ｍｇ) 、炭酸ナトリウム (０．５ｇ) 、ジメトキシエタン (１０ｍｌ) 及び水 (１０ｍｌ) の混合液を攪拌して１８時間加熱還流した。この混合液を冷却して水 (５０ｍｌ) で希釈し酢酸エチル (２×５０ｍｌ) で抽出した。合わせた有機抽出液を０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 (５０ｍｌ) と水 (５０ｍｌ) で洗浄して乾燥 (ＭｇＳＯ4 ) した。溶媒を留去して、残渣をヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶離する Mega Bond Elut カラムでのクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を含有する画分を合わせて濃縮乾固して、４'−ヒドロキシ−Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミド (０．８５ｍｇ) を固体として得た； 1Ｈ  ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3 ) ：0.7 (d, 6H), 1.59-1.79 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 3.83 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.15 (s, 1H), 6.78 (d, 2H), 7.24-7.38 (m, 3H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.57 (d, 1H)；マススペクトル (＋ｖｅＥＳＰ) ：４７２ (Ｍ＋Ｈ) + 。
【００８５】
実施例３
水 (１０ｍｌ) 中の水酸化リチウム (４９８ｍｇ) の溶液を、テトラヒドロフラン (２５ｍｌ) 及びメタノール (１０ｍｌ) 中のＮ− (イソブトキシカルボニル) −４' − (１−メトキシカルボニル) エトキシ−Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミド (１．３０ｇ) の溶液に加えて、その溶液を１８時間攪拌した。揮発性物質を留去して残渣を水 (２０ｍｌ) に溶かした。この溶液を２０％クエン酸水溶液で酸性にして酢酸エチル (２×２５ｍｌ) で抽出した。抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (２×１５ｍｌ) で再抽出し、０℃まで冷却して２０％クエン酸水溶液で酸性にした。この混合液を酢酸エチル (２×２５ｍｌ) で抽出して抽出液を乾燥 (ＭｇＳＯ4 )した。揮発性物質を留去し残渣をエーテルで磨り潰して、４' − (１−カルボキシ) エトキシ−Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミド (７３０ｍｇ) を得た；m.p.１８８〜１９０℃；微量分析実測値：C, 56.7 ; H, 4.9 ; N, 9.3 % ；C21H21N3O6S に必要な値：C, 56.9; H, 4.8 ; N, 9.5 % 。
【００８６】
出発原料のＮ− (イソブトキシカルボニル) −４' − (１−メトキシカルボニル) エトキシ−Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミドは、次のようにして得た。
【００８７】
アセトン (２５ｍｌ) 中の４' −ヒドロキシ−Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミド (１．２５ｇ) 、２−ブロモプロピオン酸メチル (５７６ｍｇ) 及び炭酸カリウム (４４０ｍｇ) の混合液を１８時間加熱還流した。揮発性物質を留去して残渣に水 (５０ｍｌ) を加えた。この混合液をジクロロメタン (２５ｍｌ) で抽出して抽出液を水 (２５ｍｌ) 及び飽和食塩水 (２５ｍｌ) で洗浄した。この溶液を乾燥 (ＭｇＳＯ4 ) して溶媒を留去した。残渣をシリカゲル MegaBond Elut カラムで酢酸エチル／ヘキサン (１：１ｖ／ｖ) で溶離することにより精製して、Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −４' − (１−メトキシカルボニル) エトキシ−Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミドをガム状物として得た； 1Ｈ  ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−d6)：0.6 (d, 6H), 1.5-1.7 (m, 4H), 2.5 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (d, 2H), 4.0 (s, 3H), 5.0 (q, 1H), 6.9 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.45-8.5 (m, 1H) 。
【００８８】
実施例４
Ｎ− (５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル) −Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −４' − (１−メトキシカルボニル) エトキシ−２−ビフェニルスルホンアミドから出発したこと以外は、実施例３に記載した操作と類似の操作を用いて、５５％の収率で４' − (１−カルボキシ) エトキシ−Ｎ− (５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミドを得た；m.p.２２３〜２２５℃； 1Ｈ  ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−d6) ：1.55 (d, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.9 (d, 3H), 4.8 (q, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.5-7.65 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 10.2 (s, 1H)。
【００８９】
出発原料のＮ− (５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル) −Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −４' − (１−メトキシカルボニル) エトキシ−２−ビフェニルスルホンアミドは、次のようにして得た。
【００９０】
(i) ２−アミノピラジン−３−カルボン酸メチル (５．４ｇ) を氷酢酸 (４０ｍｌ) 中に懸濁させて水 (４０ｍｌ) を加えた。この混合液を４０℃に温めてそれに塩素ガスをバブリングした。次いで、得られた澄明溶液を０℃まで冷却して塩素付加を２０分間続け、その時点で反応混合液の重量は４．８ｇだけ増加した。生成した析出物を濾過して濾液を塩素で更に１０分間処理し、それによって重量は２．２ｇだけ増加した。第２析出物を濾過し、合わせた固体を水 (６０ｍｌ) 中の亜硫酸水素ナトリウム (９ｇ) の溶液で１．５時間攪拌した。固体を濾過して氷水 (２×１００ｍｌ) で洗浄し乾燥 (ＭｇＳＯ4) して、２−アミノ−５−クロロピラジン−３−カルボン酸メチル (４．３ｇ) を得た； 1Ｈ  ＮＭＲ (d6−ＤＭＳＯ) ：3.87 (s, 3H), 7.5 (br s, 2H), 8.37 (s, 1H) ；マススペクトル (＋ｖｅＣＩ) ：１８８ (Ｍ＋Ｈ) +。
【００９１】
(ii) ２−アミノ−５−クロロピラジン−３−カルボン酸メチル (３．７５ｇ) を水 (２０ｍｌ) 中の水酸化ナトリウム (２．０ｇ) の溶液に加えて１．５時間加熱還流した。この反応混合液を０℃まで冷却して析出物を濾過した。この固体を水 (６０ｍｌ) 中に加熱しながら再溶解させ、その溶液を濾過して２Ｍ塩酸でｐＨ２の酸性にした。析出物を濾過して氷水 (２×２０ｍｌ) で洗浄し乾燥した。得られた固体をジフェニルエーテル (１５ｍｌ) 中に懸濁させてアルゴン雰囲気下で１５分間加熱還流した。その反応混合液を周囲温度まで冷却してｎ−ヘキサン (１５ｍｌ) で希釈した。生成した析出物を濾過してｎ−ヘキサン (３×２５ｍｌ) で洗浄して、２−アミノ−５−クロロピラジン (１．７８ｇ) を得た； 1Ｈ  ＮＭＲ (d6−ＤＭＳＯ) ：6.55 (br s, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.95 (d,1H) ；マススペクトル (＋ｖｅＣＩ) ：１３０ (Ｍ＋Ｈ) +。
【００９２】
(iii) ２−アミノ−５−クロロピラジン (１．７ｇ) をクロロホルム (１９０ｍｌ) 中に溶かしてピリジン (１．３ｍｌ) をアルゴン雰囲気下で加えた。フラスコ及びその内容物を光から保護してクロロホルム (８５ｍｌ) 中の臭素 (０．７ｍｌ) の溶液を１時間かけて加えた。２時間攪拌した後、クロロホルム (８．５ｍｌ) 中の更なる臭素 (０．０７ｍｌ) を加えて、３０分間攪拌した後にピリジン (０．２ｍｌ) を加えた。この反応混合液を更に３０分間攪拌してから水 (５０ｍｌ) で洗浄して有機相を分液した。溶媒を留去して、残渣をヘキサン (２００ｍｌ) 次いでジクロロメタンで溶離するシリカ (９０ｇ) でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するジクロロメタン画分の溶媒を留去して、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピラジン (１．６８ｇ) を得た； 1Ｈ  ＮＭＲ (d6−ＤＭＳＯ) ：6.94 (br s, 2H), 8.09 (s, 1H) ；マススペクトル (＋ｖｅＣＩ) ：２０８ (Ｍ＋Ｈ) + 。
【００９３】
(iv) ナトリウム (２．８２ｇ) を乾燥メタノール (５０ｍｌ) 中にアルゴン雰囲気下で溶かして２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピラジン (１．６８ｇ) を周囲温度で攪拌しながら少量ずつ加えた。得られた攪拌溶液をアルゴン雰囲気下で４時間加熱還流した。周囲温度で水 (１０ｍｌ) を加えて溶媒を留去した。更なる容量の水 (１０ｍｌ) を加えてその水相をジクロロメタン (３×５０ｍｌ) で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥 (ＭｇＳＯ4 ) し溶媒を留去して、２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシピラジン (１．２８ｇ) を得た；m.p.１０２〜１０３℃； 1Ｈ  ＮＭＲ (d6−ＤＭＳＯ) ：3.90 (s, 3H), 7.53 (s, 1H)；マススペクトル (＋ｖｅＣＩ) ：１６０ (Ｍ＋Ｈ) +。
【００９４】
(v) クロロギ酸イソブチル (４．１ｇ) を、ジクロロメタン (５０ｍｌ) 中の２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシピラジン (４．８ｇ) とピリジン (２．３７ｇ) の溶液に加えた。この溶液を２０時間放置してから更なる量のクロロギ酸イソブチル (１．０２ｇ) とピリジン (０．５９ｇ) を２時間の間隔を開けて２回加えた。２Ｍ塩酸 (２５ｍｌ) を加えて有機層を分液した。その溶液を２Ｍ塩酸 (２×２５ｍｌ) 、水 (２５ｍｌ) 及び飽和食塩水 (２５ｍｌ) で洗浄した。この溶液を乾燥 (ＭｇＳＯ4 ) し、揮発性物質を留去した。残渣をイソヘキサンから再結晶して、Ｎ− (５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル) カルバミン酸イソブチル (６．１５ｇ) を得た；m.p.９０〜９１℃；微量分析実測値：C, 46.3 ; H, 5.5 ; N, 16.4 %；C10H14ClN3O3に必要な値：C, 46.3 ; H, 5.4 ; N, 16.2 %。
【００９５】
(vi) Ｎ− (５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル) カルバミン酸イソブチル (３．３４ｇ) を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (２０ｍｌ) 中の水素化ナトリウム (油中６０％分散物；０．５６ｇ) の攪拌懸濁液に０℃で加えた。この混合液を０℃で１時間攪拌してから塩化２−ヨードベンゼンスルホニル (J. Org. Chem, (1977), 42, 3265に記載された通りに得たもの)  (４．６８ｇ) の溶液を加えた。この混合液を２時間攪拌してから揮発性物質を留去した。残渣を水 (５０ｍｌ) 中に溶かしてその溶液を２０％クエン酸水溶液で酸性にして酢酸エチル (３×２０ｍｌ) で抽出した。抽出液を水 (２５ｍｌ) 及び飽和食塩水 (２５ｍｌ) で洗浄して乾燥 (ＭｇＳＯ4 ) した。揮発性物質を留去して、残渣をシリカゲル Mega Bond Elut カラムで１０〜３５％酢酸エチル／イソヘキサンの勾配で溶離することにより精製して、Ｎ− (５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル) −Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −２−ヨードベンゼンスルホンアミド (２．６４ｇ) を得た； 1Ｈ  ＮＭＲ (d6−ＤＭＳＯ) ：0.67 (s, 6H), 1.65-1.8 (m, 1H), 3.9 (d, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 7.4 (dd,1H), 7.8 (dd, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.4 (s, 1H)。
【００９６】
(vii) Ｎ− (５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル) −Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −２−ヨードベンゼンスルホンアミドと４− (２− (Ｈ) −テトラヒドロピラニルオキシ) フェニルボロン酸から出発したこと以外は、実施例１(v) に記載した操作と類似の操作を用いて、５７％の収率でＮ− (５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル) −Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −４' −〔２− (Ｈ) −テトラヒドロピラニルオキシ〕−２−ビフェニルスルホンアミドを得た；m.p.１４２〜１４３℃；微量分析実測値：C, 56.3 ; H, 5.5 ; N,7.1 % ；C27H30ClN3O7に必要な値：C, 56.3 ; H, 5.25 ; N, 7.3 %。
【００９７】
(viii) Ｎ− (５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル) −Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −４' −〔２− (Ｈ) −テトラヒドロピラニルオキシ〕−２−ビフェニルスルホンアミド (１．１５ｇ) 及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム (５０ｍｇ) をエタノール (５０ｍｌ) 中で６０℃で３時間加熱した。揮発性物質を留去して、残渣をエーテル／ヘキサン (１：１ｖ／ｖ) で磨り潰して、Ｎ− (５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル) −４' −ヒドロキシ−Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −２−ビフェニルスルホンアミド (０．９６ｇ) を得た；m.p.１７５〜１７７℃；微量分析実測値：C, 53.9 ; H, 4.8 ; N, 8.2 % ；C21H22ClN3O6に必要な値：C, 53.7 ; H, 4.5 ; N, 8.5 % 。
【００９８】
(ix) Ｎ− (５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル) −４' −ヒドロキシ−Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −２−ビフェニルスルホンアミドから出発したこと以外は、実施例３に記載した操作と類似の操作を用いて、２６％の収率でＮ− (５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル) −Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −４' − (１−メトキシカルボニル) エトキシ−２−ビフェニルスルホンアミドを得た；マススペクトル (正の電気噴霧法 (＋ｖｅＥＳＰ))：５７８ (Ｍ＋Ｈ) + 。
【００９９】
工程(vii) で用いた４− (２− (Ｈ) −テトラヒドロピラニルオキシ) フェニルボロン酸は、次のようにして得た。
【０１００】
(ａ) ジクロロメタン (５００ｍｌ) 中の４−ブロモフェノール (８６．５ｇ) 、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン (４６．２ｇ) 及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム (１．２５ｇ) の溶液をアルゴン雰囲気下で２４時間攪拌した。この溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液 (２００ｍｌ) 及び水 (２×２００ｍｌ)で洗浄してから乾燥 (ＭｇＳＯ4 ) した。揮発性物質を留去して残渣をヘキサンで磨り潰して、２− (４−ブロモフェノキシ) −２Ｈ−テトラヒドロピラン (９４．３ｇ) を得た；m.p.５１〜５３℃。
【０１０１】
(ｂ) ペンタン中のtert−ブチルリチウム (１．７Ｍ，２００ｍｌ) を、乾燥テトラヒドロフラン (４５０ｍｌ) 中の２− (４−ブロモフェノキシ) −２Ｈ−テトラヒドロピラン (３８．６ｇ) の溶液に２０分間かけてアルゴン雰囲気下で−９０℃で加えた。この溶液を−９０℃で３０分間攪拌してから、乾燥テトラヒドロフラン (５０ｍｌ) 中のホウ酸トリメチルの溶液 (３０ｍｌ) を１５分間かけて加えた。この溶液を−９０℃で３０分間攪拌してから−３０℃まで温めた。飽和塩化アンモニウム溶液 (１００ｍｌ) を加えてこの混合液が室温に温まるまで放置した。水 (１００ｍｌ) を加えてその混合液をエーテル (２×２５０ｍｌ) で抽出した。抽出液を水 (２×２００ｍｌ) で洗浄して乾燥 (ＭｇＳＯ4 ) した。揮発性物質を留去して残渣をエーテルとヘキサンの混合液から再結晶して、４− (２− (Ｈ) −テトラヒドロピラニルオキシ) フェニルボロン酸 (２３．４ｇ) を得た；m.p.１４０〜１４２℃。
【０１０２】
実施例５
４' − (２−カルボキシ−２−メチルプロピル) −Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミドから出発したこと以外は、実施例３に記載した操作と類似の操作を用いて、２６％の収率で４' − (２−カルボキシ−２−メチルプロピル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミドを得た；m.p.２０２〜２０４℃；微量分析実測値：C, 60.1 ; H, 5.5 ; N, 8.9 % ；C23H25N3O5S に必要な値：C, 60.6 ; H, 5.5 ; N, 9.2 % 。
【０１０３】
出発原料の４' − (２−カルボキシ−２−メチルプロピル) −Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミドは、次のようにして得た。
【０１０４】
(i) ヘキサン (３２ｍｌ) 中のｎ−ブチルリチウムの１．２５Ｍ溶液をアルゴン雰囲気下で０℃に冷やしてジイソプロピルアミン (４．０５ｇ；５．２４ｍｌ) をゆっくり加えた。得られた混合液を−７０℃まで冷やして、温度を＜−６０℃に維持しながらイソ酪酸メチル (４．０８ｇ；４．５８ｍｌ) を滴下しながら攪拌した。−７０℃で更に３０分経過した後、無水テトラヒドロフラン (２０ｍｌ) 中の臭化ブロモベンジル (１０．０ｇ) の溶液を加えて温度を更に１．５時間−７０℃に維持した。この反応混合液を周囲温度に到達させてから１８時間加熱還流した。冷却してすぐにその混合液を８％クエン酸水溶液で酸性にして酢酸エチル (３×７５ｍｌ) で抽出した。界面の不溶分を濾去して合わせた有機相を食塩水 (２０ｍｌ) で洗浄し、乾燥 (ＭｇＳＯ4 ) して溶媒を留去した。残渣をヘキサン中の０〜１０％酢酸エチルの勾配で溶離するシリカでの減圧フラッシュクロマトグラフィーに付して、４− (２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピル) ブロモベンゼン (７．７９ｇ) を得た； 1Ｈ  ＮＭＲ (d6−ＤＭＳＯ)：1.13 (s, 6H), 2.79 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 7.04 (m, 2H), 7.46 (dt, 2H)；マススペクトル (ＣＩ+) ：２７２ (Ｍ＋Ｈ) + 。
【０１０５】
(ii) ４− (２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピル) ブロモベンゼン (７．７９ｇ) をメタノール (６０ｍｌ) 中に溶かして２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (３０ｍｌ) を加えた。この溶液を２時間加熱還流してから冷却した。溶媒の留去により容量を約２５ｍｌに減らして残渣を酢酸エチル (１５ｍｌ) で抽出してから２Ｍ塩酸で酸性にして酢酸エチル (３×２５ｍｌ) で再抽出した。合わせた酸性化水相の有機抽出液を乾燥 (ＭｇＳＯ4) して溶媒を留去し、４− (２−カルボキシ−２−メチルプロピル) ブロモベンゼン (６．１ｇ) を得た； 1Ｈ  ＮＭＲ (d6−ＤＭＳＯ) ：1.08 (s, 6H), 2.78 (s, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.46 (m, 2H)；マススペクトル (ＣＩ+) ：２５６ (Ｍ＋Ｈ) + 。
【０１０６】
(iii) ４− (２−カルボキシ−２−メチルプロピル) ブロモベンゼン (１．９３ｇ) を無水テトラヒドロフラン (２０ｍｌ) 中に溶かして−７０℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．２５Ｍ溶液 (１８ｍｌ) をアルゴン雰囲気下で攪拌しながら温度が−６５℃を越えないように滴下した。更に２０分経過した後、−６５℃でホウ酸トリメチルをゆっくり加え、そしてその反応混合液を−１５℃に到達させた。塩化アンモニウムの飽和水溶液 (５０ｍｌ) を加えることにより反応を止め、その混合液を２ＭＨＣｌを加えることにより酸性にした。有機相を分液して水相を酢酸エチル (２×５０ｍｌ) で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水 (１５ｍｌ) で洗浄して溶媒を留去し残渣をヘキサンで磨り潰して、４− (２−カルボキシ−２−メチルプロピル) ベンゼンボロン酸 (１．２ｇ) を得た； 1Ｈ  ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−d6) ：1.06 (s, 6H), 2.78 (S, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.9 (br s, 2H), 12.2 (br s, 1H) ；マススペクトル (−ｖｅＥＳＰ) ：２２１ (Ｍ−Ｈ) - 。
【０１０７】
(iv) 水 (４ｍｌ) 中の炭酸ナトリウム (２．８６ｇ) の溶液を、トルエン (３０ｍｌ) とエタノール (２０ｍｌ) 中の２−ヨード−Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) ベンゼンスルホンアミド (６．２ｇ) 、 (２−カルボキシ−２−メチルプロピル) ベンゼンボロン酸 (３．０ｇ) 及びテトラキス (トリフェニルホスフィン) パラジウム (０)(２３５ｍｇ) の溶液に加えた。この混合液を激しく攪拌してアルゴン雰囲気下で１８時間加熱還流した。水 (１００ｍｌ) と酢酸エチル (１００ｍｌ) を加えてその有機層を分液した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液 (５０ｍｌ) で抽出して水相を合わせた。この溶液を６Ｍ塩酸で酸性にして酢酸エチル (３×５０ｍｌ) で抽出した。抽出液を水 (５０ｍｌ) と飽和食塩水 (５０ｍｌ) で洗浄してから乾燥 (ＭｇＳＯ4 ) した。揮発性物質を留去して、残渣をエーテル／ヘキサン (１：１ｖ／ｖ) で磨り潰して、４' − (２−カルボキシ−２−メチルプロピル) −Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミド (２．２５ｇ) を得た；ＮＭＲ (d6−ＤＭＳＯ) ：0.6 (d, 6H), 1.1 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.85 (s, 2H), 3.8 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.15 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 12.3 (s, 1H) 。
【０１０８】
実施例６ (全て重量部)
本発明の化合物は、ヒトの如き温血動物への治療的又は予防的用途のために、慣用的な医薬組成物の形態で投与することができる。その典型的な例に次のものが含まれる。
【０１０９】
ａ) カプセル剤 (経口投与用)
有効成分*                                                     ２０
ラクトース粉末                                          ５７８．５
ステアリン酸マグネシウム                                    １．５
ｂ) 錠剤 (経口投与用)
有効成分*                                                     ５０
微結晶性セルロース                                          ４００
澱粉 (予め糊化したもの)                                   ４７．５
ステアリン酸マグネシウム                                    ２．５
ｃ) 注射可能溶液剤 (静脈内投与用)
有効成分*                                         ０．０５〜１．０
プロピレングリコール                                        ５．０
ポリエチレングリコール (３００)                     ３．０〜５．０
精製水                                                  １００％に
ｄ) 注射可能懸濁剤 (筋肉内投与用)
有効成分＊                                        ０．０５〜１．０
メチルセルロース                                            ０．５
ツィーン８０                                              ０．０５
ベンジルアルコール                                          ０．９
塩化ベンザルコニウム                                        ０．１
精製水                                                  １００％に
注：有効成分＊は、典型的には、先に記載した実施例の化合物又は薬学的に許容できるその塩である。有効成分の溶解を修飾又は持続させるために、慣用的なやり方で錠剤及びカプセル剤をコートしてもよい。かくして、例えば、それらを慣用的な腸溶性コーディングでコートしてもよい。
【０１１０】
化学式
【化１】
2007320971.tif 000002
化学式（つづき）
【化２】
2007320971.tif 000003