(57)【要約】【課題】  ＤＰＰ４阻害活性を有する化合物を提供すること。【解決手段】  一般式（Ｉ）    【化１】2007001946.tif 000055（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子または置換基を表わし、Ｒ７は置換基を表わし、Ｒ８は水素原子、窒素原子の保護基等を表わし、ｎは０〜４の整数を表わし、ｎが２以上のとき、複数のＲ７は同じでも異なっていてもよく、Ｒ１とＲ２は結合する窒素原子と一緒になって複素環を表わしてもよく、Ｒ１とＲ３は一緒になって複素環を形成してもよく、Ｒ５とＲ６は結合する炭素原子と一緒になって炭素環または複素環を表わしてもよい。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ。本発明化合物はＤＰＰ４阻害活性を有するため、糖尿病（２型糖尿病等）、耐糖能異常の治療および／または予防剤、食後過血糖の予防および／または改善剤として有用である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2007001946.tif 000052
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子または置換基を表わし、Ｒ７は置換基を表わし、Ｒ８は水素原子、窒素原子の保護基またはＣ１−８アルキルを表わし、ｎは０または１〜４の整数を表わし、ｎが２以上のとき、複数のＲ７は同じでも異なっていてもよく、Ｒ１とＲ２は結合する窒素原子と一緒になって４−１０員の単環式または多環式複素環を表わしてもよく、Ｒ１とＲ３は一緒になって５−１０員の単環式または多環式複素環を形成してもよく、Ｒ５とＲ６は結合する炭素原子と一緒になってＣ３−１０の単環式もしくは多環式炭素環または５−１０員の単環式もしくは多環式複素環を表わしてもよい。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ３が水素原子であるか、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−４アルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２がともに置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基であるか、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と一緒になって４−１０員の単環式または二環式複素環を表わす請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基であり、Ｒ４が置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基であり、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−４アルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
一般式（ＩＡ）
【化２】
2007001946.tif 000053
（式中、記号
【化３】
2007001946.tif 000054
は紙面の手前（β配置）に結合していることを表わし、Ｒ３−Ａは水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基を表わし、Ｒ４−Ａは置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基を表わし、Ｒ５−ＡおよびＲ６−Ａはそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−４アルキル基を表わし、その他の記号は請求項１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
（１）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−エチル−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチル−２，４−ピロリジンジカルボキサミドおよび（２）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２，Ｎ４，Ｎ４，５−テトラメチル−２，４−ピロリジンジカルボキサミドから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項９】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１０】
ＤＰＰ４介在性疾患の治療および／または予防剤である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＤＰＰ４介在性疾患が糖尿病、肥満、統合失調症、鬱、不安、てんかん、ストレス性疾患、痛み、自己免疫疾患、アレルギー疾患、癌、癌転移、ＨＩＶ感染、貧血、血小板減少症、皮膚病、前立腺肥大、高脂血症、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、動脈硬化症、耐糖能異常、多嚢胞性卵巣症候群、不妊、成長障害、関節炎、移植拒絶反応、腸炎および創傷からなる群から選択される１種以上である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
食後過血糖の予防および／または改善剤である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＤＰＰ４阻害剤である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグとスルホニル尿素系薬、ビグアナイド系薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進薬、インスリン増感薬、インスリン製剤、ＰＰＡＲ作動薬、β３アドレナリン受容体作動薬、アルドース還元酵素阻害薬、ＤＰＰ４阻害薬、ＡＭＰキナーゼ活性化薬、１型１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、リパーゼ阻害薬および食欲抑制薬からなる群から選択される１種以上を組み合わせてなる医薬。
【請求項１５】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、ＤＰＰ４介在性疾患の治療および／または予防方法。
【請求項１６】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするＤＰＰ４阻害方法。
【請求項１７】
ＤＰＰ４介在性疾患の治療および／または予防剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１８】
ＤＰＰ４阻害剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロリジン誘導体に関する。さらに詳しくは、
（１）一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
2007001946.tif 000002
【０００３】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分とする医薬に関する。
【背景技術】
【０００４】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４、ＤＰＰ−ＩＶ、ＤＰ４、ＤＰＰＩＶ、ＣＤ２６とも呼ばれる。以下、ＤＰＰ４と略記する。）はＮ末端から２番目にプロリンまたはアラニンを有するペプチド鎖からジペプチドＸａａ−ＰｒｏまたはＸａａ−Ａｌａを産生するセリンプロテアーゼである。ＤＰＰ４は哺乳動物組織中に広く分布し、特に腎臓、肝臓、腸管上皮、胎盤および血漿中に存在することが知られており、さまざまな生理活性ペプチドの代謝に関与している。なかでも、強力なインスリン分泌促進能を有し、食後の血糖値調節を担う生体内物質グルカゴン様ペプチド（Glucagon-Like Peptide-1：ＧＬＰ−１とも呼ばれる。以下、ＧＬＰ−１と略記する。）を不活性化する酵素としてのＤＰＰ４の役割が注目されている。
【０００５】
ＧＬＰ−１の生理作用として、膵臓からのインスリン分泌促進作用のみならず、胃排出時間延長作用、摂食抑制作用、インスリン抵抗性改善作用が知られている。実際、ＧＬＰ−１の皮下持続投与による、インスリン非依存型糖尿病（２型糖尿病）の治療が試みられており、ＧＬＰ−１作動薬（エクセナチド）が糖尿病治療薬として米国で承認されている。しかしながら、ＧＬＰ−１は生体内においては数分で代謝される。その中でも特にＤＰＰ４による代謝は重要であり、ＤＰＰ４はＧＬＰ−１を速やかに切断して不活性型ＧＬＰ−１を産生する。この不活性型ＧＬＰ−１がＧＬＰ−１受容体に対して拮抗作用することから、ＧＬＰ−１の生理作用がさらに減弱化する可能性がある。したがって、ＤＰＰ４阻害によりＧＬＰ−１の分解を抑制する方法は、ＧＬＰ−１作用増強のアプローチとして最良と考えられる。すなわち、ＤＰＰ４を阻害する化合物は、ＧＬＰ−１の作用を高め、インスリン分泌を亢進し糖代謝を改善することができ、糖尿病（特に、２型糖尿病等）、耐糖能異常の予防および／または治療、食後過血糖の予防および／または改善に有用であると期待される。また摂食抑制作用から抗肥満薬としても期待することができる。
【０００６】
またＧＬＰ−１と同じく、膵臓からのインスリン分泌を促進させる生理活性ペプチドとして、胃抑制ポリペプチド（Gastric Inhibitory PolypeptideまたはGlucose-dependent Insulinotropic Peptide；ＧＩＰとも呼ばれる。）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide；ＰＡＣＡＰとも呼ばれる。）、血管作動性小腸ペプチド（Vasoactive Intestinal Polypeptide；ＶＩＰとも呼ばれる。）等がある。ＤＰＰ４は、これらの生理活性ペプチドの分解にも関与しているため、ＤＰＰ４を阻害する化合物は、これらの生理活性ペプチドの分解も抑制し、作用を高め、インスリン分泌を亢進することからも、糖尿病（特に、２型糖尿病等）、耐糖能異常の予防および／または治療、食後過血糖の予防および／または改善に有用であると期待される。
【０００７】
ＤＰＰ４は、ニューロペプチドＹ、エンドモルフィン１、エンドモルフィン２、サブスタンスＰといった神経ペプチドの代謝にも関与している。したがって、ＤＰＰ４を阻害する化合物は、これらの生理活性ペプチドの分解を抑制することにより、精神分裂病、鬱、不安、てんかん、ストレス性疾患の治療薬や鎮痛薬としても期待できる。
さらにＤＰＰ４は、種々のサイトカイン類やケモカイン類の代謝や、免疫担当細胞であるＴ細胞の活性化、癌細胞の内皮への接着、血液細胞の増殖等に関与していることが知られている。これらの作用を介して、ＤＰＰ４を阻害する化合物は、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病等の自己免疫疾患、喘息や食物アレルギー等のアレルギー疾患、癌、癌転移、ＨＩＶ感染、貧血、血小板減少症等の治療および／または予防に有用である。
【０００８】
また乾癬、関節リウマチおよび偏平苔癬患者の皮膚線維芽細胞において高いＤＰＰ４の発現が見出されていること、前立腺肥大の患者で高いＤＰＰ４活性が見出されていることから、ＤＰＰ４を阻害する化合物は、皮膚病および前立腺肥大の治療および／または予防にも有効であることが期待される。
【０００９】
またこれら以外にもＤＰＰ４を阻害する化合物は高脂血症、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、糖尿病合併症、動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、不妊、成長障害、関節炎、移植拒絶反応、腸炎、創傷等の治療および／または予防にも有用であると考えられる。
【００１０】
また、臨床ステージにあるＤＰＰ４阻害薬は糖尿病患者において糖化ヘモグロビン（Ｈｂ１Ａｃ）濃度低下作用を有する（第６４回米国糖尿病学会学術総会、オーランド、２００４年６月および第６５回米国糖尿病学会学術総会、サンディエゴ、２００５年）ことが知られており、このことからもＤＰＰ４阻害薬が血糖値のコントロールに有用であるといえる。
【００１１】
なお、ＤＰＰ４と構造が類似の酵素に対して阻害作用を有する場合、望ましくない作用となる可能性があり、ＤＰＰ４を選択的に阻害する化合物がより好ましい。
【００１２】
ＤＰＰ４阻害活性を有する化合物として、一般式（Ｗ）
【００１３】
【化２】
2007001946.tif 000003
【００１４】
（式中、すべての記号の定義は当該明細書中に記載されている。）で示される化合物（特許文献１参照）、一般式（Ｙ）
【００１５】
【化３】
2007001946.tif 000004
【００１６】
（式中、すべての記号の定義は当該明細書中に記載されている。）で示される化合物（特許文献２参照）等が知られている。
【００１７】
しかしながら、１−プロリル−２−シアノピロリジン誘導体は、不安定であることが知られており（非特許文献１参照）、一般式（Ｗ）で示される化合物のうちＺＷがシアノ基である化合物、および（Ｙ）で示される化合物のうちＲＹがシアノ基である化合物も同様に不安定であり、その結果ＤＰＰ４阻害活性が長時間持続しないという問題が懸念された。従って、安定でありＤＰＰ４阻害活性が長時間持続する化合物が望まれていた。
【００１８】
【特許文献１】国際公開第０２／１４２７１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０４／１６５８７号パンフレット
【非特許文献１】バイオオーガニック・メディシナル・ケミストリー・レターズ、１９９６年、第６巻、１０号、1163-1166頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
糖尿病、耐糖能異常等の治療および／または予防剤、食後過血糖の予防および／または改善剤として安定性に優れ、長時間にわたり効果を示し、かつＤＰＰ４に選択的に阻害作用を示す薬剤が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者らは、長時間にわたり効果を発揮するＤＰＰ４阻害薬を見出すべく鋭意研究を行なった結果、一般式（Ｉ）で示されるピロリジン誘導体が目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
【００２１】
本化合物は、安定性が高いことから長時間にわたって阻害活性を発揮する特徴を有し、糖尿病（特に２型糖尿病等）、耐糖能異常の予防および／または治療、食後過血糖の予防および／または改善に有用な優れた薬剤となりうる。
【００２２】
すなわち本発明は、
［１］  一般式（Ｉ）
【００２３】
【化４】
2007001946.tif 000005
【００２４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子または置換基を表わし、Ｒ７は置換基を表わし、Ｒ８は水素原子、窒素原子の保護基またはＣ１−８アルキルを表わし、ｎは０または１〜４の整数を表わし、ｎが２以上のとき、複数のＲ７は同じでも異なっていてもよく、Ｒ１とＲ２は結合する窒素原子と一緒になって４−１０員の単環式または多環式複素環を表わしてもよく、Ｒ１とＲ３は一緒になって５−１０員の単環式または多環式複素環を形成してもよく、Ｒ５とＲ６は結合する炭素原子と一緒になってＣ３−１０の単環式もしくは多環式炭素環または５−１０員の単環式もしくは多環式複素環を表わしてもよい。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ、
［２］  Ｒ３が水素原子であるか、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基である前項［１］記載の化合物、
［３］  Ｒ４が置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基である前項［１］記載の化合物、
［４］  Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−４アルキル基である前項［１］記載の化合物、
［５］  Ｒ１およびＲ２がともに置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基であるか、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と一緒になって４−１０員の単環式または二環式複素環を表わす前項［１］記載の化合物、
［６］  Ｒ３が水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基であり、Ｒ４が置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基であり、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−４アルキル基である前項［１］記載の化合物、
［７］  一般式（ＩＡ）
【００２５】
【化５】
2007001946.tif 000006
【００２６】
（式中、記号
【００２７】
【化６】
2007001946.tif 000007
【００２８】
は紙面の手前（β配置）に結合していることを表わし、Ｒ３−Ａは水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基を表わし、Ｒ４−Ａは置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基を表わし、Ｒ５−ＡおよびＲ６−Ａはそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−４アルキル基を表わし、その他の記号は前項［１］記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物である前項［１］記載の化合物、
［８］  （１）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−エチル−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチル−２，４−ピロリジンジカルボキサミドおよび（２）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２，Ｎ４，Ｎ４，５−テトラメチル−２，４−ピロリジンジカルボキサミドから選択される前項［１］記載の化合物、
［９］  前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物、
［１０］  ＤＰＰ４介在性疾患の治療および／または予防剤である前項［９］記載の医薬組成物、
［１１］  ＤＰＰ４介在性疾患が糖尿病、肥満、統合失調症、鬱、不安、てんかん、ストレス性疾患、痛み、自己免疫疾患、アレルギー疾患、癌、癌転移、ＨＩＶ感染、貧血、血小板減少症、皮膚病、前立腺肥大、高脂血症、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、動脈硬化症、耐糖能異常、多嚢胞性卵巣症候群、不妊、成長障害、関節炎、移植拒絶反応、腸炎および創傷からなる群から選択される１種以上である前項［１０］記載の医薬組成物、
［１２］  食後過血糖の予防および／または改善剤である前項［９］記載の医薬組成物、
［１３］  ＤＰＰ４阻害剤である前項［１０］記載の医薬組成物、
［１４］  前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグとスルホニル尿素系薬、ビグアナイド系薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進薬、インスリン増感薬、インスリン製剤、ＰＰＡＲ作動薬、β３アドレナリン受容体作動薬、アルドース還元酵素阻害薬、ＤＰＰ４阻害薬、ＡＭＰキナーゼ活性化薬、１型１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、リパーゼ阻害薬および食欲抑制薬からなる群から選択される１種以上を組み合わせてなる医薬、
［１５］  前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、ＤＰＰ４介在性疾患の治療および／または予防方法、
［１６］  前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするＤＰＰ４阻害方法、
［１７］  ＤＰＰ４介在性疾患の治療および／または予防剤を製造するための前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグの使用および
［１８］ＤＰＰ４阻害剤を製造するための前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグの使用に関する。
【００２９】
一般式（Ｉ）で示される化合物中の基の具体的態様としては、以下の通りである。
【００３０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７で表わされる「置換基」としては、置換基であれば特に限定されない。例えば、（１）１〜５個のＲ１０によって置換されていてもよいＣ１−８炭化水素基、（２）１〜５個のＲ１１によって置換されていてもよい炭素環、（３）１〜５個のＲ１１によって置換されていてもよい複素環、（４）ハロゲン原子、（５）シアノ、（６）−ＯＲ２０、（７）−ＮＲ２１Ｒ２２、（８）−ＳＲ２０、（９）−ＳＯ２Ｒ２３、（１０）−ＣＯＯＲ２０、（１１）−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、（１２）−ＣＯＲ２３、（１３）−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、（１４）−ＯＣＯＲ２３、（１５）−ＯＳＯ２Ｒ２３、（１６）−ＣＯＮＲ２１ＣＯＲ２３、（１７）−ＣＯＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２３、（１８）−ＮＲ２４ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、（１９）−ＮＲ２４ＣＯＯＲ２０、（２０）−ＯＣＯＯＲ２０、（２１）−ＯＣＯＮＲ２１Ｒ２２、（２２）−ＳＯ２ＯＲ２０または（２３）−ＳＯＲ２３等が挙げられ、それぞれの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００３１】
Ｒ１０は、（１）ハロゲン原子、（２）シアノ、（３）オキソ、（４）チオキソ、（５）−ＯＲ２０、（６）−ＮＲ２１Ｒ２２、（７）−ＳＲ２０、（８）−ＳＯ２Ｒ２３、（９）−ＣＯＯＲ２０、（１０）−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、（１１）−ＣＯＲ２３、（１２）＝Ｎ−ＯＲ２０、（１３）−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、（１４）−ＯＣＯＲ２３、（１５）−ＯＳＯ２Ｒ２３、（１６）−ＣＯＮＲ２１ＣＯＲ２３、（１７）−ＣＯＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２３、（１８）−ＮＲ２４ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、（１９）−ＮＲ２４ＣＯＯＲ２０、（２０）−ＯＣＯＯＲ２０、（２１）−ＯＣＯＮＲ２１Ｒ２２、（２２）−ＳＯ２ＯＲ２０、（２３）−ＯＳＯ２ＯＲ２０、（２４）−ＳＯＲ２３、（２５）１〜５個のＲ１１によって置換されていてもよい炭素環または（２６）１〜５個のＲ１１によって置換されていてもよい複素環を表わし、Ｒ１０が２個以上のとき、複数のＲ１０は同じであっても異なっていてもよい。
【００３２】
Ｒ１１は、（１）ハロゲン原子、シアノ、オキソ、チオキソ、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２３、−ＣＯＯＲ２０、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯＲ２３、＝Ｎ−ＯＲ２０、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣＯＲ２３、−ＯＳＯ２Ｒ２３、−ＣＯＮＲ２１ＣＯＲ２３、−ＣＯＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２３、−ＮＲ２４ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２４ＣＯＯＲ２０、−ＯＣＯＯＲ２０、−ＯＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＯ２ＯＲ２０、−ＯＳＯ２ＯＲ２０、−ＳＯＲ２３、置換基を有していてもよい炭素環および置換基を有していてもよい複素環から選択される１〜５個の基によって置換されていてもよいＣ１−８炭化水素基、（２）ハロゲン原子、（３）ニトロ、（４）シアノ、（５）オキソ、（６）チオキソ、（７）−ＯＲ２０、（８）−ＮＲ２１Ｒ２２、（９）−ＳＲ２０、（１０）−ＳＯ２Ｒ２３、（１１）−ＣＯＯＲ２０、（１２）−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、（１３）−ＣＯＲ２３、（１４）＝Ｎ−ＯＲ２０、（１５）−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、（１６）−ＯＣＯＲ２３、（１７）−ＯＳＯ２Ｒ２３、（１８）−ＣＯＮＲ２１ＣＯＲ２３、（１９）−ＣＯＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２３、（２０）−ＮＲ２４ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、（２１）−ＮＲ２４ＣＯＯＲ２０、（２２）−ＯＣＯＯＲ２０、（２３）−ＯＣＯＮＲ２１Ｒ２２、（２４）−ＳＯ２ＯＲ２０、（２５）−ＯＳＯ２ＯＲ２０、（２６）−ＳＯＲ２３、（２７）置換基を有していてもよい炭素環または（２８）置換基を有していてもよい複素環を表わし、Ｒ１１が２個以上のとき、複数のＲ１１は同じであっても異なっていてもよい。
【００３３】
Ｒ２０は、（１）水素原子、（２）置換基を有していてもよいＣ１−８炭化水素基、（３）置換基を有していてもよい炭素環または（４）置換基を有していてもよい複素環を表わす。
【００３４】
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２４はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）置換基を有していてもよいＣ１−８炭化水素基、（３）置換基を有していてもよい炭素環、（４）置換基を有していてもよい複素環、（５）−ＣＯＲ２３または（６）−ＳＯ２Ｒ２３を表わす。
【００３５】
Ｒ２３は、（１）置換基を有していてもよいＣ１−８炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい炭素環または（３）置換基を有していてもよい複素環を表わす。
【００３６】
本明細書中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が表わす「置換基」中の「１〜５個のＲ１０によって置換されていてもよいＣ１−８炭化水素基」ならびにＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４中の「置換基を有していてもよいＣ１−８炭化水素基」中の「Ｃ１−８炭化水素基」とは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルまたはＣ２−８アルキニルを表わす。
【００３７】
Ｃ１−８アルキルとは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびそれらの異性体を表わす。
【００３８】
Ｃ１−４アルキルとは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの異性体を表わす。
【００３９】
Ｃ２−８アルケニルとは、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルおよびそれらの異性体を表わす。
【００４０】
Ｃ２−８アルキニルとは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルおよびそれらの異性体を表わす。
【００４１】
本明細書中、ハロゲン原子とは、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表わす。
【００４２】
本明細書中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０が表わす「１〜５個のＲ１１によって置換されていてもよい炭素環」における「炭素環」ならびにＲ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４中の「置換基を有していてもよい炭素環」における「炭素環」は、「Ｃ３−１５の単環式または多環式炭素環」を表わす。
【００４３】
「Ｃ３−１５の単環式または多環式炭素環」には、Ｃ３−１５の単環式または多環式炭素環アリール、その一部または全部が飽和されている炭素環、スピロ結合した多環式炭素環および架橋した多環式炭素環が含まれ、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン、ノルボルナン環等が挙げられる。
【００４４】
本明細書中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０が表わす「１〜５個のＲ１１によって置換されていてもよい複素環」における「複素環」ならびにＲ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４中の「置換基を有していてもよい複素環」における「複素環」とは、「３−１５員の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環式または多環式複素環」を表わす。
【００４５】
「３−１５員の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環式または多環式複素環」には、３−１５員の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい単環式または多環式複素環アリールが含まれる。
【００４６】
３−１５員の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、単環式または多環式複素環アリールとしては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン環等が挙げられる。
【００４７】
酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３−１５員の単環式または多環式複素環アリールとしては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロアゾシン、テトラヒドロアゾシン、パーヒドロアゾシン、ジヒドロジアゾシン、テトラヒドロジアゾシン、パーヒドロジアゾシン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン（ベンゾジオキソール）、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、テトラヒドロトリアゾロピラジン環等が挙げられる。
【００４８】
Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４中の「置換基を有していてもよい炭素環」における「置換基」ならびにＲ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４中の「置換基を有していてもよい複素環」における「置換基」とは、例えば（１）ニトロ、（２）水酸基、（３）オキソ、（４）チオキソ、（５）シアノ、（６）カルバモイル、（７）Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ−ヘキシルアミノカルボニル等のＣ１−８炭化水素等で置換されたアミノカルボニル（ここで、この「Ｃ１−８炭化水素基」は前記の「Ｃ１−８炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（８）カルボキシ、（９）例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−８アルコキシカルボニル、（１０）スルホ、（１１）例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン、（１２）例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等のＣ１−８アルコキシ、（１３）例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等のＣ３−８シクロアルコキシ、（１４）フェノキシ、（１５）例えば、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシ等のハロゲノフェノキシ、（１６）例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ等のＣ１−８アルキルチオ、（１７）フェニルチオ、（１８）例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ１−８アルキルスルフィニル、（１９）例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１−８アルキルスルホニル、（２０）アミノ、（２１）例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等のＣ１−８アシルアミノ、（２２）例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のＣ１−８炭化水素基で置換された第１または第２アミノ（ここで、「Ｃ１−８炭化水素基」は、前記の「Ｃ１−８炭化水素基」と同じ意味を表わし、オキソ、アミノ、カルバモイル等で置換されていてもよい。）、（２３）例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等のＣ１−８アシル、（２４）ベンゾイル、（２５）(a)例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン、(b)オキソ、水酸基等で置換されていてもよい、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等のＣ１−８炭化水素基（ここで、この「Ｃ１−８炭化水素基」は前記の「Ｃ１−８炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、(c)例えばｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシ等のハロゲノフェノキシ、および(d)オキソ等から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい、例えば２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−、４−または５−ピラゾリル、４−テトラヒドロピラニル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−イミダゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダニジル、キノリル、イソキノリル、インドリル等の炭素原子以外に酸素、硫黄、窒素等から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５または６員複素環基、（２６）例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル等のＣ１−８のハロアルキル基、（２７）ヒドロキシイミノ基、（２８）例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等のＣ１−８アルコキシイミノ基、（２９）スルファモイル基、（３０）例えば、メチルアミノスルホニル等のＣ１−８炭化水素基で置換されたアミノスルホニル（ここで、この「Ｃ１−８炭化水素基」は前記の「Ｃ１−８炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（３１）例えば、ジメチルアミノエチルアミノスルホニル、ジメチルアミノプロピルアミノスルホニル等のアミノ基で置換されたＣ１−８炭化水素基によって置換されたアミノスルホニル（ここで、この「Ｃ１−８炭化水素基」は前記の「Ｃ１−８炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、または（３２）例えば、メチルスルホニルアミノ等のＣ１−８炭化水素基で置換されたスルホニルアミノ（ここで、この「Ｃ１−８炭化水素基」は前記の「Ｃ１−８炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（３３）Ｃ１−８炭化水素基（ここで、この「Ｃ１−８炭化水素基」は前記の「Ｃ１−８炭化水素基」と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。
【００４９】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４中の「置換基を有していてもよいＣ１−８炭化水素基」は、前記（１）〜（３２）から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい。また、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい。
【００５０】
本明細書中、Ｒ１およびＲ２が結合する窒素原子と一緒になって表わす環（環Ａとする）は、４−１０員の少なくとも１個の窒素原子を含有する単環式または多環式複素環を表わす。
【００５１】
環Ａが表わす４−１０員の少なくとも１個の窒素原子を含有する単環式または多環式複素環は、一部または全部飽和していてもよい４−１０員の１個の窒素原子を含有し、さらに任意に窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式または多環式複素環アリールを表わし、さらに置換基を有していてもよい。環Ａの置換基は、前記の「置換基を有していてもよい炭素環」における「置換基」と同じ意味を表わす。具体的な環Ａの態様としては例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロアゾシン、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロチアゾロピリジン、テトラヒドロトリアゾロピラジン環等である。
【００５２】
本明細書中、Ｒ１およびＲ３が一緒になって形成する環（環Ｂとする）は、５−１０員の少なくとも１個の窒素原子を含有し、１個のカルボニル基を含有する単環式または多環式複素環を表わす。
【００５３】
環Ｂが表わす４−１０員の少なくとも１個の窒素原子を含有する単環式または多環式複素環は、一部または全部飽和していてもよい４−１０員の１個の窒素原子を含有し、さらに任意に窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式または多環式複素環アリールを表わし、さらに１〜５個の置換基を有していてもよい。環Ｂの置換基は、前記の「置換基を有していてもよい炭素環」における置換基と同じものが挙げられる。環Ｂの具体的な態様としては、例えば、
【００５４】
【化７】
2007001946.tif 000008
【００５５】
（式中、点線は、環Ｂが縮合するピロリジン環内の結合手を表わす。）で示される環が挙げられる。
【００５６】
本明細書中、Ｒ８が表わす窒素原子の保護基としては、例えば、Ｃ１−８アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等）、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００５７】
本明細書中、Ｒ８が表わすＣ１−８アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
【００５８】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学異性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体、＋、−体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の化合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【００５９】
本発明において、記号
【００６０】
【化８】
2007001946.tif 000009
【００６１】
は当業者にとって明らかなように、特に断わらない限り紙面の手前（β配置）に結合していることを表わし、記号
【００６２】
【化９】
2007001946.tif 000010
【００６３】
は当業者にとって明らかなように、特に断わらない限り紙面の向こう側（α配置）に結合していることを表わす。
【００６４】
記号
【００６５】
【化１０】
2007001946.tif 000011
【００６６】
は紙面の手前もしくは向こう側に結合しているか、またはそれらの任意の割合の混合物であることを表わす。
【００６７】
本発明における光学活性な化合物は１００％純粋な化合物だけでなく、５０％未満のその他の光学異性体を含んでいてもよい。
［本発明の好ましい態様］
本発明において、好ましい態様は以下の通りである。
【００６８】
本明細書中、Ｒ１およびＲ２として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよいＣ１−８アルキル、１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、−ＮＲ２１Ｒ２２、１〜３個のＲ１１によって置換された３−８員の単環式炭素環、１〜３個のＲ１１によって置換された４−８員の単環式複素環であるか、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と一緒になって表わす４−１０員の少なくとも１個の窒素原子を含有する単環式または二環式複素環（環Ａ’とする）である。
【００６９】
Ｒ１およびＲ２としてより好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ビニル、アリル、２−プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、置換基を有していてもよいベンジル（例えば、ｏ−、ｍ−、ｐ−等のメチルベンジル、メトキシベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、メチルスルホン等）、チエニルメチル、フリルメチル、ピリジルメチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、３−メチルチオプロピル、２−メトキシエチル等が挙げられ、これらの任意の組合せが好ましい。
【００７０】
環Ａ’として好ましくは、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロイソインドール、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペラジン、チオモルホリン  １−オキシド、チオモルホリン  １，１−ジオキシド、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロインドール、インドリン等が挙げられる。
【００７１】
環Ａ’は所望により、Ｃ１−８アルキル（メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等）、Ｃ１−８アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ等）、水酸基、Ｃ１−４アルキルチオ（メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、メルカプト、シアノ、−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＨ（ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル等）、炭素環によって置換されたＣ１−４アルキル（ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル等）、複素環によって置換されたＣ１−４アルキル（ピリジルメチル、ピペリジニルメチル等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素等）、置換されていてもよいアミノ基（ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等）、炭素環（シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン等）、複素環（アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロイソインドール、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾール、ピペラジン、チオモルホリン  １−オキシド、チオモルホリン  １，１−ジオキシド、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロインドール、インドリン、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、オキサジアゾール、チアジアゾール等）から選択される１〜５個によって置換されていてもよい。
【００７２】
本明細書中、Ｒ３として好ましくは、水素原子、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＯＲ２０によって置換されたＣ１−８アルキル、−ＮＲ２１Ｒ２２によって置換されたＣ１−８アルキルであり、より好ましくは、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−（Ｃ３−１０単環式または二環式炭素環（シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン等））であり、さらに好ましくは、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フェノキシメチルである。Ｒ３中に環を有する場合、かかる環はさらに置換基（メチル、エチル、プロピル、ブチル等のＣ１−４アルキル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等のＣ１−４アルコキシ、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、水酸基等）を有していてもよい。
【００７３】
また、Ｒ１とＲ３が一緒になって形成する環（環Ｂ）として好ましくは、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、３，４−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、アゼパン−２−オンである。
【００７４】
本明細書中、Ｒ４として好ましくは、(i)水素原子、(ii)Ｃ１−８アルキル、(iii)Ｃ２−８アルケニル、(iv)Ｃ２−８アルキニル、(v)炭素環、(vi)複素環、(vii)炭素環によって置換されたＣ１−８アルキル、(viii)複素環によって置換されたＣ１−８アルキル、(ix)１〜３個のハロゲン原子によって置換されたＣ１−８アルキルであり、より好ましくは、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、１〜３個のハロゲン原子によって置換されたＣ１−４アルキルであり、さらに好ましくは水素原子、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、２−プロピニル、２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００７５】
本明細書中、Ｒ５およびＲ６として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、炭素環によって置換されたＣ１−８アルキルであり、より好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−４アルキルを表わすか、Ｒ５とＲ６が結合する炭素原子と一緒になって表わすＣ３−６炭素環であり、さらに好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、フェネチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルである。また、Ｒ５とＲ６が結合する炭素原子と一緒になって形成するシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンも好ましい。
【００７６】
本明細書中、Ｒ７として好ましくは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルである。
【００７７】
ｎとして好ましくは、０または１−２の整数であり、複数のＲ７が存在するとき、それらは同じであっても異なっていてもよい。
【００７８】
本明細書中、Ｒ８として好ましくは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルである。Ｒ８中、Ｃ１−４アルキルとして好ましくはメチル、エチルであり、Ｃ１−４アルコキシカルボニルとして好ましくはｔ−ブトキシカルボニルである。
【００７９】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の立体化学について、いかなる立体構造も好ましいが、特にピロリジン環に結合したいずれの基もβ配置（紙面の手前側）に結合することが好ましい。すなわち、以下の一般式（Ｉ−Ｘ）
【００８０】
【化１１】
2007001946.tif 000012
【００８１】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が好ましい。
【００８２】
本発明において、さらに好ましい態様としては、一般式（ＩＡ）
【００８３】
【化１２】
2007001946.tif 000013
【００８４】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（ＩＢ）
【００８５】
【化１３】
2007001946.tif 000014
【００８６】
（式中、Ｘは−（ＣＨ２）ｍ−を表わし、ｍは１〜６の整数を表わし、Ｘに含まれる炭素原子の１個は−ＮＨ−基、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子に置き換わっていてもよく、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（ＩＣ）
【００８７】
【化１４】
2007001946.tif 000015
【００８８】
（式中、
【００８９】
【化１５】
2007001946.tif 000016
【００９０】
は環Ａを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
【００９１】
また、実施例に記載された化合物も好ましく、以下の表１乃至表２５に示される化合物も好ましい。
【００９２】
以下の表中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、ｎ−Ｐｒはｎ−プロピル基、ｎ−Ｂｕはｎ−ブチル基、ｎ−Ｐｅｎはｎ−ペンチル基、Ｐｈはフェニル基を表わす。
【００９３】
【化１６】
2007001946.tif 000017
【００９４】
【化１７】
2007001946.tif 000018
【００９５】
【化１８】
2007001946.tif 000019
【００９６】
【化１９】
2007001946.tif 000020
【００９７】
【化２０】
2007001946.tif 000021
【００９８】
【化２１】
2007001946.tif 000022
【００９９】
【化２２】
2007001946.tif 000023
【０１００】
【化２３】
2007001946.tif 000024
【０１０１】
【化２４】
2007001946.tif 000025
【０１０２】
【化２５】
2007001946.tif 000026
【０１０３】
【化２６】
2007001946.tif 000027
【０１０４】
【化２７】
2007001946.tif 000028
【０１０５】
【化２８】
2007001946.tif 000029
【０１０６】
【化２９】
2007001946.tif 000030
【０１０７】
【化３０】
2007001946.tif 000031
【０１０８】
【化３１】
2007001946.tif 000032
【０１０９】
【化３２】
2007001946.tif 000033
【０１１０】
【化３３】
2007001946.tif 000034
【０１１１】
【化３４】
2007001946.tif 000035
【０１１２】
【化３５】
2007001946.tif 000036
【０１１３】
【化３６】
2007001946.tif 000037
【０１１４】
【化３７】
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【０１１５】
【化３８】
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【０１１６】
【化３９】
2007001946.tif 000040
【０１１７】
【化４０】
2007001946.tif 000041
【０１１８】
［塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド体およびプロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性の少ない、水溶性のものが好ましい。一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な塩として、例えばアルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルタミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。
【０１１９】
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩等の溶媒和物も含まれる。
【０１２０】
一般式（Ｉ）で示される化合物は公知の方法で上記の塩、上記の溶媒和物に変換することができる。
【０１２１】
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ０基（Ｒ０基は、Ｃ１−８アルキル基、フェニル基によって置換されたＣ１−８アルキル基を表わす。）によって四級化されたものを表わす。
【０１２２】
一般式（Ｉ）で示される化合物は公知の方法でＮ−オキシド体にすることができる。Ｎ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。
【０１２３】
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物においてＲ８が水素原子である場合等）、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、その水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは溶媒和物であってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163〜198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えばコンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、第２版、Richard C.Larock著、John Wiley & Sons Inc、1999）に記載された方法等を適宜改良した、例えば以下に示す方法、または実施例に示す方法を組み合わせることによって製造することができる。なお、以下各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）で示される化合物の塩として記載されたものを用いることができる。
【０１２４】
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、例えば、一般式（Ｉ−１）
【０１２５】
【化４１】
2007001946.tif 000042
【０１２６】
（式中、Ｒ８−１は水素原子または窒素原子の保護基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下の（１）または（２）の方法に従って製造することができる。
（１）一般式（Ｉ−１）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
【０１２７】
【化４２】
2007001946.tif 000043
【０１２８】
（式中、Ｒ１−１、Ｒ２−１およびＲ３−１はそれぞれＲ１、Ｒ２およびＲ３と同じ意味を表わすが、これらがカルボキシル基、アミノ基、水酸基またはメルカプト基を含む場合には保護基によって保護されているものを表わし、Ｑは窒素原子の保護基を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
【０１２９】
【化４３】
2007001946.tif 000044
【０１３０】
（式中、Ｒ４−１、Ｒ５−１およびＲ６−１はそれぞれＲ４、Ｒ５およびＲ６と同じ意味を表わすが、これらがカルボキシル基、アミノ基、水酸基またはメルカプト基を含む場合には保護基によって保護されているものを表わす。）で示される化合物をアミド化反応に付し、引き続き必要に応じて窒素原子の保護基（すなわちＱ）の脱保護反応および／またはその他の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
【０１３１】
このアミド化反応は公知であり、例えば、（１）酸ハライドを用いる方法、（２）混合酸無水物を用いる方法、（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
【０１３２】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（塩化オキザリル、塩化チオニル、フッ化シアヌル等）と塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）存在下または非存在下、−２０℃〜還流温度で反応に付し、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミン誘導体と有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜８０℃で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（塩化ピバロイル、塩化トシル、塩化メシル等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応に付し、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミン誘導体と０〜８０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミン誘導体を、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、ＰＰＡ）、塩化シアヌル等）を用い、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜８０℃で反応に付すことにより行なわれる。
【０１３３】
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
【０１３４】
Ｑで表わされる窒素原子の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、トリフルオロアセチル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）等が挙げられる。
【０１３５】
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル、エチル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロロエチル、ベンジル（Ｂｎ）、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、２−クロロトリチルまたはそれらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。
【０１３６】
水酸基の保護基としては、例えばメチル、トリチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、１−エトキシエチル（ＥＥ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ）、ピバロイル、ベンゾイル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）等が挙げられる。
【０１３７】
アミノ基の保護基としては、前記の窒素原子の保護基と同じものが挙げられる。
【０１３８】
メルカプト基の保護基としては、例えばベンジル（Ｂｎ）、メトキシベンジル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ジフェニルメチル、アセチル（Ａｃ）等が挙げられる。
【０１３９】
カルボキシル基、水酸基、アミノ基および／またはメルカプト基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
【０１４０】
窒素原子の保護基、ならびにカルボキシル基、水酸基、アミノ基および／またはメルカプト基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、（２）酸性条件下における脱保護反応、（３）加水素分解による脱保護反応、（４）シリル基の脱保護反応、（５）金属を用いた脱保護反応、（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
【０１４１】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃で行なわれる。
（２）酸性条件下における脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃で行なわれる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃で行なわれる。
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃で行なわれる。
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃で行なわれる。
【０１４２】
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
【０１４３】
また、上記以外にも、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
（２）また、一般式（Ｉ−１）で示される化合物は、一般式（ＩＶ）
【０１４４】
【化４４】
2007001946.tif 000045
【０１４５】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を脱水反応に付し、必要に応じ引き続き窒素原子の保護基の脱保護反応および／またはその他の保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
【０１４６】
一般式（ＩＶ）で示される化合物を用いた脱水反応は公知であり、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン等）中、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、脱水剤（トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、オキシ塩化リン、塩化チオニル、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、塩化トシル、塩化シアヌル等）を用いて−２０〜１００℃で行なわれる。
（３）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、例えば、一般式（Ｉ−２）
【０１４７】
【化４５】
2007001946.tif 000046
【０１４８】
（式中、Ｒ８−２はＣ１−８アルキルを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、前記一般式（Ｉ−１）で示される化合物のうちＲ８Ａが水素原子である化合物、すなわち一般式（Ｉ−１−Ａ）
【０１４９】
【化４６】
2007001946.tif 000047
【０１５０】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をＮ−アルキル化反応に付すことによって製造することができる。
【０１５１】
Ｎ−アルキル化反応は公知であり、例えば、アルキル化剤（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル等）および塩基（例えば、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等）の存在下または非存在下、０℃〜１００℃の温度で反応させることによって行なわれる。
【０１５２】
この反応は不活性気体存在下、無水条件下で行なうことが好ましい。
【０１５３】
一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＶ）で示される化合物は以下の反応工程式１に示される方法で製造することができる。また、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は公知であるか、公知のアミノ酸誘導体を出発原料として公知の方法で製造することができる。
【０１５４】
【化４７】
2007001946.tif 000048
【０１５５】
反応工程式１中、ＲＡおよびＲＢはカルボキシル基の保護基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
【０１５６】
また、一般式（ＩＩ）または（ＩＶ）で示される化合物のうちＲ３−１が水素原子であり、ＱがＢｏｃ基である化合物、すなわち一般式（ＩＩ−Ａ）または（ＩＶ−Ａ）で示される化合物は、以下の反応工程式２で示される方法によって製造することができる。
【０１５７】
【化４８】
2007001946.tif 000049
【０１５８】
反応工程式２中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
【０１５９】
各反応工程式中の反応はすべて公知の方法に従って行なうことができる。また、本発明中における他の出発物質および各試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法に従って製造することができる。例えば、一般式（Ｖ）で示されるグルタミン酸誘導体は公知であり、例えば、１−メチル  ５−（フェニルメチル）  Ｎ−（（（１，１−ジメチルエチル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−グルタマートは、CAS登録番号：59279-58-2として公知であり、また１−メチル  ５−（フェニルメチル）  Ｎ−（（（１，１−ジメチルエチル）オキシ）カルボニル）−Ｄ−グルタマートはCAS登録番号：110473-10-4、５−メチル  １−（フェニルメチル）  Ｎ−（（（１，１−ジメチルエチル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−グルタマートはCAS登録番号：132245-78-4として公知である。また、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物はジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、１９９１年、３４巻、７１７−７２５頁に記載される方法に従って製造することができる。
【０１６０】
本明細書中の各反応において、反応生成物は、通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある。）の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
［薬理活性］
実施例記載以外の薬理試験として、例えば、以下に示す方法がある。
（１）ラットでの単回経口糖負荷試験
本試験はダイアベトロジア（Diabetologia）、42、1324-1331、1999に掲載された方法を適宜改良して行なうことができる。試験には９〜１１週齢の雄性ＳＤ系ラットまたは１０週齢の雄性Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａｔｔｙラット（日本チャールス・リバー社）を、実験前日から絶食して用いる。本発明化合物は０．５％メチルセルロース蒸留水溶液に溶解し、５ｍＬ／ｋｇの濃度で経口投与する。対照群には０．５％メチルセルロース蒸留水溶液を同用量投与する。１ｇ／ｋｇ体重の糖の日本薬局方注射用水溶液に、本発明化合物または０．５％メチルセルロース蒸留水溶液投与から３０分後に５ｍＬ／ｋｇの濃度で経口投与する。薬物経口投与直前、経口糖負荷後にそれぞれヘパリン処理済キャピラリーを用いて尾静脈より採血し、得られた血液は直ちに４℃、１２，０００ｒｐｍで３分間遠心分離する。血漿を得、ドライアイスにより凍結する。血糖値（ｍｇ／ｄｌ）は、９６穴プレートに血漿２．５μＬを取り、血糖値測定キット：ダイヤカラーＧＣＴＭ（小野薬品工業（株）製）で測定する。また、血漿中の抗体反応性インスリン（ＩＲＩ）は、インスリン測定ＥＬＩＳＡキット（森永生化学研究所製）により測定する。
（２）ラットでの反復経口糖負荷試験
ラットでの反復経口糖負荷試験は上記（１）に示す単回経口糖負荷試験の方法に基づいて行なうことができる。ただし、経口糖負荷は計３度（本発明化合物を経口投与後３０分後に１度目の経口糖負荷を実施し、１度目の経口糖負荷６時間後に２度目、および１２時間後に３度目の経口糖負荷を行なう。）実施し、採血は本発明化合物経口投与直前、１度目の経口糖負荷後、および残り２回の経口糖負荷直前、経口糖負荷後にそれぞれ行なう。
【０１６１】
これら（１）および（２）の試験によって一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の血糖値を測定することができ、食後等の糖負荷状態において本発明化合物が生体内の過血糖を予防および／または改善することが分かる。
［医薬品への適用］
本発明化合物は、ＤＰＰ４を阻害することで、ＤＰＰ４介在性疾患、例えば、糖尿病（特に２型糖尿病等）、肥満、精神分裂病、鬱、不安、てんかん、ストレス性疾患、痛み（疼痛等）、自己免疫疾患（関節リウマチ、１型糖尿病等）、アレルギー疾患（喘息、食物アレルギー等）、癌、癌転移、ＨＩＶ感染、貧血、血小板減少症、皮膚病（乾癬、偏平苔癬等）、前立腺肥大、高脂血症、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、動脈硬化症、耐糖能異常、多嚢胞性卵巣症候群、不妊、成長障害、関節炎、移植拒絶反応、腸炎、創傷等の治療および／または予防剤、また食後過血糖の予防および／または改善剤として有用である。
【０１６２】
本発明化合物は、
１）その化合物の治療および／または予防効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用を軽減するために他の薬剤と組み合わせた医薬として投与してもよい。
【０１６３】
本発明化合物と他の薬剤を組み合わせてなる医薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤として投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【０１６４】
上記併用剤により、治療および／または予防効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の治療および／または予防効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【０１６５】
本発明化合物の糖尿病（２型糖尿病等）、耐糖能異常、肥満等に対する治療および予防効果ならびに食後過血糖に対する予防および／または改善効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば、スルホニル尿素系薬、ビグアナイド系薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進薬、インスリン増感薬、インスリン製剤、ＰＰＡＲ作動薬（ＰＰＡＲα作動薬、ＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲα＋γ作動薬、ＰＰＡＲパン作動薬等）、β３アドレナリン受容体作動薬、アルドース還元酵素阻害薬、ＤＰＰ４阻害薬、ＡＭＰキナーゼ活性化薬、１型１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ１）阻害薬、リパーゼ阻害薬、食欲抑制薬等が挙げられる。
【０１６６】
スルホニル尿素系薬としては、例えば、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリメピリド等が挙げられる。
【０１６７】
ビグアナイド系薬としては、例えば、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン等が挙げられる。
【０１６８】
α−グルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール等が挙げられる。
【０１６９】
インスリン分泌促進薬としては、例えば、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド等が挙げられる。
【０１７０】
インスリン増感薬としては、例えば、ＯＮＯ−５８１６、ＹＭ−４４０、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４等が挙げられる。
【０１７１】
ＰＰＡＲ作動薬としては、例えば、ＰＰＡＲα作動薬としてベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブラート等が、ＰＰＡＲγ作動薬としてピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン等が、ＰＰＡＲα＋γ作動薬としてムラグリタザール、テサグリタザール、ＯＮＯ−５１２９等が、ＰＰＡＲパン作動薬としてＧＳＫ６７７９５４、ＰＬＸ２０４、ＭＣＣ−５５５等が挙げられる。
【０１７２】
β３アドレナリン受容体作動薬としては、例えば、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８等が挙げられる。
【０１７３】
アルドース還元酵素阻害薬としては、例えば、エパルレスタット、フィダレスタット、ゼナレスタット等が挙げられる。
【０１７４】
ＤＰＰ４阻害薬としては、例えば、ＬＡＦ−２３７、リン酸シタグリプチン（ＭＫ−４３１、ＯＮＯ−５４３５）、ＢＭＳ−４７７１１８、Ｐ９３−０１、ＧＳＫ８２３０９３、ＧＳＫ８１５５４１、ＧＳＫ８２５９６４、ＴＳ−０２１、Ｔ−６６６６、ＳＹＲ−３２２、Ｅ−３０２４、ＮＮ−７２０１、ＰＳＮ−９３０１等が挙げられる。
【０１７５】
リパーゼ阻害薬としては、例えばオルリスタット等が挙げられる。
【０１７６】
食欲抑制薬としては、カンナビノイド受容体１拮抗薬（例えば、リモナバント等）、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬（例えば、ＧＳＫ８５６４６４、ＡＴＣ−００６５、ＡＴＣ−０１７５、ＡＭＧ−０７６等）、モノアミン再取り込み阻害薬（例えば、マジンドール、シブトラミン等）、セロトニン２ｃ受容体作動薬（例えばＡＰＤ−３５６、ＳＣＡ−１３６等）、ヒスタミン３受容体拮抗薬（例えばＡＢＴ−２３９、ＡＢＴ−８３７、ＧＴ−２３３１、ＮＮＣ−００３８−００００−１２０２等）、マジンドール、シブトラミン等が挙げられる。
【０１７７】
例えば、本発明化合物の高脂血症に対する治療および／または予防効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ阻害薬、ＰＰＡＲδ作動薬等が挙げられる。
【０１７８】
ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害薬としては、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン等が挙げられる。
【０１７９】
例えば、本発明化合物のアレルギー性疾患に対する治療および／または予防効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば抗アレルギー薬が挙げられる。
【０１８０】
抗アレルギー薬としては、例えば、アンレキサノクス、塩酸アゼラスチン、イスラパファント、イブジラスト、イミトロダストナトリウム、エバスチン、塩酸エピナスチン、フマル酸エメダスチン、オキサトミド、塩酸オザグレル、塩酸オロパタジン、クロモグリカート、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸ケトチフェン、セラトロダスト、塩酸セチリジン、トシル酸スプラタスト、タザノラスト、テルフェナジン、ドミトロバンカルシウム水和物、トラニラスト、ネドクロミル、フェキソフェナジン、塩酸フェキソフェナジン、ペミロラストカリウム、メキタジン、ラマトロバン、レピリナスト、ロラタジン等が挙げられる。
【０１８１】
例えば、本発明化合物の関節リウマチ、関節炎等に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えばステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤（例えば抗ＴＮＦ−α製剤、抗ＩＬ−１製剤、抗ＩＬ−６製剤等）、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、疾患修飾性抗リウマチ剤、非ステロイド性抗炎症薬、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ阻害薬等が挙げられる。
【０１８２】
例えば、本発明化合物の喘息に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えばステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗コリン薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、β２アドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、去痰薬、抗生物質、抗ヒスタミン薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、フォルスコリン製剤、メディエーター遊離抑制薬等が挙げられる。
【０１８３】
ステロイド薬としては例えば、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、フルドロキシコルチド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
【０１８４】
エラスターゼ阻害薬としては、例えばシベレスタットナトリウム水和物、ＯＮＯ−６８１８、ＭＲ−８８９、ＰＢＩ−１１０１、ＥＰＩ−ＨＮＥ−４、Ｒ−６６５、ＺＤ−０８９２、ＺＤ−８３２１、ＧＷ−３１１６１６、ＤＭＰ−７７７、Ｌ−６５９２８６、Ｌ−６５８７５８、Ｌ−６８０８３３、Ｌ−６８３８４５、ＡＥ−３７６３等が挙げられる。
【０１８５】
プロスタグランジン（以下、ＰＧと略記する。）類としては、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
【０１８６】
ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）、トロンボキサン（ＴＸ）受容体（ＴＰ）等が挙げられる。
【０１８７】
プロスタグランジン合成酵素阻害薬としては、例えばサラゾスルファピリジン、メサラジン、オサラジン、４−アミノサリチル酸、ＪＴＥ−５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデックス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン等が挙げられる。
【０１８８】
ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えばＰＤＥ４阻害薬であるロリプラム、シロミラスト（商品名アリフロ）、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＯＮＯ−６１２６等、またはＰＤＥ５阻害薬である、クエン酸シルデナフィル、塩酸バルデナフィル等が挙げられる。
【０１８９】
接着分子阻害薬としては、例えばα４インテグリン等の拮抗剤等が挙げられる。
【０１９０】
抗ＴＮＦ−α製剤としては、ＴＮＦ−αに対する抗体、可溶性ＴＮＦ−α受容体、ＴＮＦ−α受容体に対する抗体、可溶性ＴＮＦ−α結合蛋白等も含まれ、例えばインフリキシマブ、エタネルセプト等が挙げられる。
【０１９１】
抗ＩＬ−１製剤としては、ＩＬ−１に対する抗体、可溶性ＩＬ−１受容体、ＩＬ−１Ｒａ、ＩＬ−１受容体に対する抗体等も含まれ、例えばアナキンラ等が挙げられる。
【０１９２】
抗ＩＬ−６製剤としては、ＩＬ−６に対する抗体、可溶性ＩＬ−６受容体、ＩＬ−６受容体に対する抗体等も含まれ、例えばＭＲＡ等が挙げられる。
【０１９３】
免疫調節薬としては、例えばメトトレキサート、シクロスポリン、アスコマイシン、レフルノミド、ブシラミン、サラゾスルファピリジン、アザチオプリン、タクロリムス、シクロフォスファミド、ＦＴＹ−７２０等が挙げられる。
【０１９４】
疾患修飾性抗リウマチ薬としては、例えば金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、クロロキン、アクタリット、Ｄ−ペニシラミン製剤、ロベンザリット二ナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
【０１９５】
非ステロイド性抗炎症薬としては、例えばサザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合薬、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
【０１９６】
ロイコトリエン受容体拮抗薬としては、例えばプランルカスト水和物、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、セラトロダスト、ＭＣＣ−８４７、ＫＣＡ−７５７、ＣＳ−６１５、ＹＭ−１５８、Ｌ−７４０５１５、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＲＳ−６３５、Ａ−９３１７８、Ｓ−３６４９６、ＢＩＩＬ−２８４、ＯＮＯ−４０５７等が挙げられる。
【０１９７】
抗コリン薬としては、例えば臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。
【０１９８】
トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬としては、例えばセラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。
【０１９９】
トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
【０２００】
β２アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば臭化水素酸フェノテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フォルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、エピネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸ヘキソプレナリンメシル、塩酸プロカテロール、塩酸ツロブテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、Ｒ、Ｒ−フォルモテロール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５、Ｓ−１３１９等が挙げられる。
【０２０１】
キサンチン誘導体としては、例えばアミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
【０２０２】
去痰薬としては、例えばアンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。
【０２０３】
抗生物質としては、例えばセフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。吸入剤の抗生物質としては、例えばＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。
【０２０４】
抗ヒスタミン薬としては、例えばフマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
【０２０５】
抗サイトカイン薬としては、非蛋白質製剤であって、サイトカインの作用を遮断するものはすべて含み、例えば、ＭＡＰキナーゼ阻害薬、遺伝子調節薬、サイトカイン産生抑制薬、ＴＮＦ−α変換酵素阻害薬、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬、ＩＬ−６拮抗薬、ＩＬ−８拮抗薬、ケモカイン拮抗薬、遺伝子治療薬、アンチセンス化合物等が挙げられる。ＭＡＰキナーゼ阻害薬としては、例えばＰＤ−９８０５９等が挙げられる。遺伝子調節薬としては、例えばＮＦ−κＢ、ＩＫＫ−１、ＩＫＫ−２、ＡＰ−１等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等が挙げられる。サイトカイン産生抑制薬としては、例えばトシル酸スプラタスト（商品名アイピーディ）、Ｔ−６１４、ＳＲ−３１７４７、ソナチモド等が挙げられる。ケモカイン拮抗薬としては例えばＯＮＯ−４１２８等が挙げられる。遺伝子治療薬としては、例えばインターロイキン４、インターロイキン１０、可溶性ＩＬ−１受容体、可溶性ＴＮＦ−α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬等が挙げられる。
【０２０６】
メディエーター遊離抑制薬としては、例えばトラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
【０２０７】
ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ阻害薬としては、例えばWO00/35906、WO00/35909、WO00/35921、WO00/64872またはWO00/75118パンフレットに記載の化合物等が挙げられる。
【０２０８】
本発明化合物を、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を有効成分として含有する医薬組成物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０２０９】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【０２１０】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与が必要な場合もある。
【０２１１】
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与されるが、治療に際して最も効果的な投与経路を選択することが望ましい。
【０２１２】
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を有効成分として含有する医薬組成物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
【０２１３】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【０２１４】
このような内服用固形剤においては、１個以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０２１５】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、１個以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【０２１６】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、１個以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０２１７】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤および点鼻剤等が含まれる。これらは１個以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造、調製される。
【０２１８】
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、１個以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて製造、調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選択される１種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２１９】
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、１個以上の活性物質を基剤に溶融させて製造、調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選択される１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２２０】
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、１個以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造、調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選択される１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２２１】
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、１個以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれる１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２２２】
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、１個以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれる１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２２３】
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、１個以上の活性物質を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれる１種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造、調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２２４】
噴霧剤、吸入剤、スプレー剤および点鼻剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691 号および同第3,095,355 号に詳しく記載されている。また、エアゾル剤としても構わない。
【０２２５】
点鼻剤を投与する際には通常一般に薬剤を含有した溶液および粉末で、専用の点鼻器あるいは噴霧器を用い鼻腔内に定量的にスプレー（噴霧）投与される。
【０２２６】
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
【０２２７】
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、１個以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等を必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０２２８】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
【０２２９】
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
【０２３０】
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
【０２３１】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
【０２３２】
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【０２３３】
非経口投与のためその他の組成物としては、１個以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【発明の効果】
【０２３４】
本発明化合物は、ＤＰＰ４阻害活性を有することから、ＤＰＰ４介在性疾患、例えば、糖尿病（特に２型糖尿病等）、肥満、精神分裂病、鬱、不安、てんかん、ストレス性疾患、痛み（疼痛等）、自己免疫疾患（関節リウマチ等）、アレルギー疾患（喘息、食物アレルギー等）、癌、癌転移、ＨＩＶ感染、貧血、血小板減少症、皮膚病、前立腺肥大、高脂血症、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、動脈硬化症、耐糖能異常、多嚢胞性卵巣症候群、不妊、成長障害、関節炎、移植拒絶反応、腸炎、創傷等の治療および／または予防剤、食後過血糖の予防および／または改善剤として有用である。特に、本発明化合物は安定性が高いことから長時間にわたって阻害活性を発揮する特徴を有し、糖尿病（特に２型糖尿病等）、耐糖能異常の予防および／または治療、食後過血糖の予防および／または改善に有用な優れた薬剤となりうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２３５】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示す。
【０２３７】
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ACD/Nameバッチ（登録商標、Advanced Chemistry Development Inc.社製）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。なお、以下の化合物名において、＊印は不斉炭素原子の相対配置を表わす。
実施例１：１−（１，１−ジメチルエチル）  ２−メチル  ４−（フェニルメチル）  （２Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−１，２，４−トリカルボキシラート
アルゴン雰囲気下−７８℃でリチウムヘキサメチルジシラザン（１．７５Ｌ，１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）に対して１−メチル  ５−（フェニルメチル）  Ｎ−（（（１，１−ジメチルエチル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−グルタマート（CAS登録番号：59279-58-2）（３００ｇ）のテトラヒドロフラン（８５０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下し、混合物を３０分間撹拌した。さらに−７８℃で無水酢酸（８９ｍＬ）を１５分間かけて滴下し、１時間撹拌した。反応混合物に水浴中で２Ｎ塩酸（５１０ｍＬ）を加え、さらに２０分間撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸（１．２８Ｌ）、水（１．３Ｌ）およびヘキサン／酢酸エチル（１／１，３Ｌ）を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、標題化合物の粗精製物（３６９ｇ）を得た。
TLC:Rf 0.49（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例２：１−（１，１−ジメチルエチル）  ２−メチル  ４−（フェニルメチル）  （２Ｓ）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，２，４−トリカルボキシラート
実施例１で製造した化合物（３６９ｇ）のジクロロメタン（１．０５Ｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（６６ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水およびジクロロメタンを加え、抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣にヘキサン／ｔ−ブチルメチルエーテル（１／１，１Ｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、標題化合物の粗精製物（３０９ｇ）を得た。
TLC:Rf 0.58（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例３：（５Ｓ）−１−（（（１，１−ジメチルエチル）オキシ）カルボニル）−２−メチル−５−（（メチルオキシ）カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
アルゴン雰囲気下、実施例２で製造した化合物（３０９ｇ）のメタノール（１．０Ｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（含水）（３１ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応混合液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（１７７ｇ）を得た。
TLC:Rf 0.29（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 4.69 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.99-3.17 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
実施例４：（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−（（（１，１−ジメチルエチル）オキシ）カルボニル）−２−メチル−５−（（メチルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３で製造した化合物（１３．５ｇ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液に酸化白金（２．７ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で２１時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をトルエンで共沸し、標題化合物の粗精製物（１４．６ｇ）を得た。
TLC:Rf 0.80（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.21-1.30 (m, 3H), 1.34-1.53 (m, 9H), 2.24-2.51 (m, 2H), 3.11-3.28 (m, 1H), 3.66-3.83 (m, 3H), 4.15-4.47 (m, 2H), 4.97-6.29 (m, 1H)。
実施例５：１−（１，１−ジメチルエチル）  ２−メチル  （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ジメチルアミノ）カルボニル）−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
実施例４で製造した化合物（７．９０ｇ）のジクロロメタン（５５ｍＬ）溶液にジメチルアミン・塩酸塩（２．７０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（４．６３ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（７．０ｍＬ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩（５．８０ｇ）を順次加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水およびジクロロメタンを加え、抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９５：５〜８０：２０）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（７．２５ｇ）を得た。
実施例６：（４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ジメチルアミノ）カルボニル）−１−（（（１，１−ジメチルエチル）オキシ）カルボニル）−５−メチル−Ｌ−プロリン
実施例５で製造した化合物（７．２５ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。メタノールを留去し、残渣にｔ−ブチルメチルエーテルを加えて抽出した。水層に塩酸を加えｐＨ３とした後ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（６．３９ｇ）を得た。
TLC:Rf 0.41（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 0.81-0.97 (m, 3H), 1.25-1.45 (m, 9H), 2.05-2.20 (m, 1H), 2.19-2.39 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.36-3.57 (m, 1H), 3.88-4.04 (m, 1H), 4.04-4.25 (m, 1H)。
実施例７：１，１−ジメチルエチル  （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（（（シアノメチル）（エチル）アミノ）カルボニル）−３−（（ジメチルアミノ）カルボニル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
【０２３８】
【化４９】
2007001946.tif 000050
【０２３９】
実施例６で製造した化合物（３００ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にピリジン（０．２５ｍＬ）を加え、−１０℃でフッ化シアヌル（０．０８５ｍＬ）をゆっくり滴下し、混合物を同温度で１．５時間撹拌した。反応混合物に水およびジクロロメタンを加え、析出物をセライトろ過した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣にジクロロエタンを加え、混合物に（エチルアミノ）アセトニトリル（１２６ｍｇ）およびピリジン（０．１６ｍＬ）を加え６０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸およびジクロロメタンを加え、抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜７０：３０）で精製して、以下の物性値を有する本発明化合物（２７３ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.23（酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.15 (d, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.39-1.49 (m, 9H), 2.17-2.37 (m, 1H), 2.53-2.71 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.05-3.13 (m, 3H), 3.23-3.39 (m, 1H), 3.47-3.71 (m, 2H), 3.98-4.70 (m, 4H)。
実施例８：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−エチル−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチル−２，４−ピロリジンジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート
【０２４０】
【化５０】
2007001946.tif 000051
【０２４１】
実施例７で製造した化合物（２７３ｍｇ）の２−プロパノール（１ｍＬ）溶液にトルエンスルホン酸水和物（１７０ｍｇ）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をヘキサンで洗浄し、残渣を乾燥して以下の物性値を有する標題化合物（３２２ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.29（塩化メチレン：メタノール＝８：２)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.11-1.21 (m, 6H), 2.02-2.18 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.53-2.75 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.32-3.53 (m, 2H), 3.57-3.74 (m, 1H), 3.80-4.03 (m, 1H), 4.32-4.80 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 8.03-8.25 (m, 1H), 9.53-9.69 (m, 1H)。
実施例８（１）〜実施例８（１４）
（エチルアミノ）アセトニトリルの代わりに相当する化合物を用いて、実施例７→実施例８で示される方法と同様の操作により、以下の本発明化合物を得た。
実施例８（１）：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２，Ｎ４，Ｎ４，５−テトラメチル−２，４−ピロリジンジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート
TLC:Rf 0.50（塩化メチレン：メタノール＝５：１)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.15 (d, 3H), 2.02-2.17 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.56-2.71 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.56-3.68 (m, 1H), 3.81-3.95 (m, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.63-4.76 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 8.04-8.22 (m, 1H), 9.57-9.71 (m, 1H)。
同・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.29（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.15 (d, 3H), 2.03-2.18 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.56-2.73 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.96-3.10 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.54-3.73 (m, 1H), 3.82-3.97 (m, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.60-4.78 (m, 1H), 8.00-8.21 (m, 1H), 9.59-9.75 (m, 1H)。
実施例８（２）：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−イソプロピル−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチル−２，４−ピロリジンジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート
TLC:Rf 0.58 (塩化メチレン：メタノール＝５：１)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.11-1.27 (m, 9H), 2.02-2.15 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.53-2.67 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.57-3.69 (m, 1H), 3.82-4.13 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.69-4.81 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 8.10-8.24 (m, 1H), 9.49-9.64 (m, 1H)。
実施例８（３）：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−（２−メトキシエチル）−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチル−２，４−ピロリジンジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート
TLC:Rf 0.25（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 9.65 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.10 (brd, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.69-3.55 (m, 5H), 3.28 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.16 (d, 3H)。
実施例８（４）：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ２−ブチル−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチル−２，４−ピロリジンジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート
TLC:Rf 0.43（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 0.91 (t, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.23-1.39 (m, 2H), 1.39-1.74 (m, 2H), 1.94-2.20 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.52-2.73 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.24-3.73 (m, 3H), 3.82-4.01 (m, 1H), 4.27-4.81 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.98-8.38 (m, 1H), 9.48-9.78 (m, 1H)。
実施例８（５）：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（シアノメチル）−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチル−２，４−ピロリジンジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート
TLC:Rf 0.32（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.15 (d, 3H), 2.06-2.24 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.55-2.76 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.55-3.68 (m, 1H), 3.80-4.01 (m, 1H), 4.38-4.93 (m, 5H), 7.10 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 8.13-8.48 (m, 1H), 9.57-9.82 (m, 1H)。
実施例８（６）：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチル−２，４−ピロリジンジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート
TLC:Rf 0.33（塩化メチレン：メタノール＝８：２）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.11 (d, 3H), 2.13-2.27 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.57-3.68 (m, 1H), 3.86-4.00 (m, 1H), 4.18-4.35 (m, 3H) 7.11 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 8.23-8.39 (m, 1H), 9.16 (t, 1H), 9.59 (s, 1H)。
実施例８（７）：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−シクロプロピル−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチルピロリジン−２，４−ジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート
TLC:Rf 0.42（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 0.83-1.06 (m, 4H), 1.15 (d, 3H), 2.18-2.34 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.58-2.73 (m, 1H), 2.81-2.94 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.59-3.74 (m, 1H), 3.90-4.05 (m, 1H), 4.35-4.54 (m, 2H), 4.72-4.84 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 8.07-8.31 (m, 1H), 9.33-9.64 (m, 1H)。
実施例８（８）：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチル−Ｎ２−プロパ−２−イン−１−イルピロリジン−２，４−ジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート
TLC:Rf 0.44（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.15 (d, 3H), 2.04-2.26 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.57-2.77 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.36-3.71 (m, 2H), 3.83-3.97 (m, 1H), 4.21-4.84 (m, 5H), 7.11 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 8.10-8.35 (m, 1H), 9.58-9.79 (m, 1H)。
実施例８（９）：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチル−Ｎ２−（フェニルメチル）ピロリジン−２，４−ジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート
TLC:Rf 0.51（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.18 (d, 3H), 2.07-2.23 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.51-2.77 (m, 1H), 2.80-2.88 (m, 3H), 2.96-3.04 (m, 3H), 3.55-3.73 (m, 1H), 3.85-4.03 (m, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.50-4.87 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 7.27-7.45 (m, 5H), 7.47 (d, 2H), 8.19-8.36 (m, 1H), 9.54-9.77 (m, 1H)。
実施例８（１０）：（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２，Ｎ４，Ｎ４−トリメチル−２，４−ピロリジンジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート
TLC:Rf 0.24（塩化メチレン；メタノール＝８：２）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.70-1.85 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.69-2.79 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.09 (s,3H), 3.28-3.61 (m, 3H), 4.39 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.63-4.78 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 8.65-8.88 (m, 1H), 9.26-9.57 (m, 1H)。
実施例８（１１）：（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−エチル−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−２，４−ピロリジンジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート
TLC:Rf 0.40（塩化メチレン：メタノール＝８：２）；
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.18 (t, 3H), 1.69-1.84 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.64-2.80 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.30-3.61 (m, 5H), 4.39 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.58-4.75 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 8.66-8.89 (m, 1H), 9.21-9.47 (m, 1H)。
実施例８（１２）：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチル−Ｎ２−プロピル−２，４−ピロリジンジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート
TLC:Rf：0.53（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 9.57-9.74 (m, 1H), 8.08-8.23 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.59-4.78 (m, 1H), 4.31-4.63 (m, 2H), 3.85-3.97 (m, 1H), 3.59-3.72 (m, 1H), 3.32 (t, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.55-2.72 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.01-2.17 (m, 1H), 1.46-1.77 (m, 2H), 1.16 (d, 3H), 0.83-0.93 (m, 3H)。
実施例８（１３）：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ２−アリル−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチル−２，４−ピロリジンジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート
TLC:Rf 0.57（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 9.58-9.76 (m, 1H), 8.12-8.26 (m, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.73-5.96 (m, 1H), 5.22-5.39 (m, 2H), 4.59-4.76 (m, 1H), 4.21-4.53 (m, 2H), 3.96-4.17 (m, 2H), 3.84-3.95 (m, 1H), 3.56-3.70 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.53-2.69 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.99-2.19 (m, 1H), 1.16 (d, 3H)。
実施例８（１４）：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，４−ピロリジンジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート
TLC :Rf 0.53（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 9.65-9.81 (m, 1H), 8.26-8.39 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.25-4.96 (m, 5H), 3.87-4.00 (m, 1H), 3.54-3.70 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.57-2.77 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.07-2.22 (m, 1H), 1.08-1.30 (m, 3H)。
実施例９：１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル  （２Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−４−（（ジメチルアミノ）カルボニル）−５−エチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
グリシンメチルエステル・塩酸塩（３．７７ｇ）、プロパナール（１．７４ｇ）および硫酸マグネシウム（３０ｇ）にテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．２ｍL）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。さらにＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（５．９５ｇ）、臭化リチウム（２．６１ｇ）およびトリエチルアミン（４．２ｍL）を加え、室温で１７時間撹拌後、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボナート（６．５４ｇ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび氷水を加え抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（６１２ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.51（酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.86-0.98 (m, 3H), 1.33-1.72 (m, 11H), 2.24-2.40 (m, 1H), 2.51-2.74 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.05-3.27 (m, 4H), 3.46-3.77 (m, 3H), 3.63-4.09 (m, 1H), 4.13-4.32 (m, 1H)。
実施例１０（１）〜実施例１０（７）
実施例９で製造した化合物または同様の方法論によって製造した化合物を用いて、実施例６→実施例７→実施例８で示される方法と同様の操作に付し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１０（１）：（２Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−Ｎ２−（シアノメチル）−５−エチル−Ｎ２，Ｎ４，Ｎ４−トリメチル−２，４−ピロリジンジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート
TLC:Rf 0.38（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 0.91 (t, 3H), 1.45-1.77 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.61-2.78 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.95-3.10 (m, 6H), 3.51-3.62 (m, 1H), 3.64-3.75 (m, 1H), 4.29-4.84 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.78-8.18 (m, 1H), 9.61-9.88 (m, 1H)。
実施例１０（２）：（２Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２，５−ジエチル−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−２，４−ピロリジンジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート
TLC:Rf 0.44（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 0.91 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.44-1.78 (m, 2H), 1.91-2.06 (m, 1H), 2.24-2.31 (m, 3H), 2.59-2.77 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.34-3.50 (m, 2H), 3.52-3.65 (m, 1H), 3.66-3.80 (m, 1H), 4.31-4.77 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.93-8.18 (m, 1H), 9.63-9.80 (m, 1H)。
実施例１０（３）：（２Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−エチル−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−５−（（メチルオキシ）メチル）−２，４−ピロリジンジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート
TLC:Rf 0.43 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.18 (t, 3H), 2.01-2.17 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.56-2.70 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.32-3.61 (m, 4H), 3.64-3.78 (m, 1H), 3.82-4.03 (m, 1H), 4.28-4.58 (m, 2H), 4.58-4.77 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 8.07-8.50 (m, 1H), 9.61-10.11 (m, 1H)。
実施例１０（４）：（２Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２，Ｎ４，Ｎ４−トリメチル−５−（（フェニルオキシ）メチル）−２，４−ピロリジンジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート
TLC:Rf 0.24 （クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 10.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.89 (d, 2H), 4.75-4.81 (m, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.23-4.30 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 1H), 3.78-3.85 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.67-2.78 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09-2.22 (m, 1H)。
実施例１０（５）：（２Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−エチル−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−５−（（フェニルオキシ）メチル）−２，４−ピロリジンジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート
TLC:Rf 0.24 （クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ10.04 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.90 (d, 2H), 4.71-4.77 (m, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.78-3.87 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09-2.19 (m, 1H), 1.20 (t, 3H)。
実施例１０（６）：（２Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−Ｎ２−（シアノメチル）−５−シクロプロピル−Ｎ２，Ｎ４，Ｎ４−トリメチル−２，４−ピロリジンジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート
TLC:Rf 0.40（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 0.30-0.46 (m, 2H), 0.47-0.66 (m, 2H), 0.87-1.01 (m, 1H), 2.10-2.24 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.56-2.71 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.63-3.82 (m, 1H), 4.27-4.81 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 8.19-8.42 (m, 1H), 9.67-9.97 (m, 1H)。
実施例１０（７）：（２Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−Ｎ２−（シアノメチル）−５−シクロプロピル−Ｎ２−エチル−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−２，４−ピロリジンジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート
TLC:Rf 0.45（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 0.30-0.45 (m, 2H), 0.48-0.64 (m, 2H), 0.88-1.04 (m, 1H), 1.17 (t, 3H), 2.08-2.24 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.57-2.73 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.94-3.07 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.36-3.52 (m, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 4.34-4.75 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 8.25-8.48 (m, 1H), 9.69-9.92 (m, 1H)。
生物学的実施例
実験例１  ＤＰＰ４活性阻害実験
ＤＰＰ４活性阻害実験は以下の方法に従って行なった。ＤＰＰ４は、ヒト血漿から硫安分画、弱陰イオン交換クロマトグラフィー、強陽イオン交換クロマトグラフィー、およびゲル濾過クロマトグラフィーにより粗精製した。基質となる６０μＭ  Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＭＣ（グリシルプロリル−７−アミド−４−メチルクマリン）水溶液（５０μＬ）、本発明化合物（１０μＬ）および蒸留水（２０μＬ）を混合し、次いで０．５Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４；１０μＬ）および酵素溶液（１０μＬ）を加えて酵素反応を開始した。蛍光プレートリーダー（Ｆｍａｘ；モレキュラーデバイス社製）を用いて３５５ｎｍで励起させたときの４６０ｎｍの蛍光強度の変化を１５分間測定し、初速度を算出し、ＤＰＰ４活性とした。本発明化合物はＤＭＳＯで１０ｍＭに溶解した後、蒸留水で１ｍＭに希釈し、さらに１０％ＤＭＳＯ溶液で希釈した（終濃度：化合物  〜１０μＭ、ＤＭＳＯ  １％）。溶媒存在下の反応速度Ｖｃおよび本発明化合物存在下の反応速度Ｖから、下式によりＤＰＰ４活性阻害率（％）を求めた。
阻害率（％）＝（１−Ｖ／Ｖｃ）×１００
Ｖ：本発明化合物存在下の反応速度（ＲＦＵ／分）
Ｖｃ：１％ＤＭＳＯ溶液存在下の反応速度（ＲＦＵ／分）
ＩＣ５０値は、阻害率５０％を挟む２点の本発明化合物濃度と阻害率から回帰直線の傾き（ａ）と切片（ｂ）を求めた後、以下の式に従って算出した。
ｙ＝ａ×ｌｎ（ｘ）＋ｂ
（ｘ：本発明化合物濃度（μＭ）、ｙ：  阻害率（％））
ＩＣ５０＝ｅ［（５０−ｂ）／ａ］
その結果、本発明化合物はＤＰＰ４阻害活性を示した。例えば、実施例８の化合物のＩＣ５０値は２４．６ｎＭであった。従って、本発明化合物は２型糖尿病の治療剤として有用である。
実験例２  血漿中ＤＰＰ４様活性阻害実験
ＤＰＰ４を含む血漿は、健常人ボランティアまたはラットの血液を遠心分離することにより調製した。酵素反応は基質となる１２０μＭ  Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＭＣ水溶液（２５μＬ）、本発明化合物（１０μＬ）および蒸留水（１５μＬ）を混合し、次いで血漿（５０μＬ）を加えて開始した。蛍光プレートリーダー（Ｆｍａｘ；モレキュラーデバイス社製）を用いて３５５ｎｍで励起させたときの４６０ｎｍの蛍光強度の変化を１５分間測定し、初速度を算出し、血漿中ＤＰＰ４様活性とした。本発明化合物は１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液とし、蒸留水で１ｍＭに希釈し、さらに１０％ＤＭＳＯ溶液で希釈した（終濃度：化合物  〜１００μＭ、ＤＭＳＯ  １％）。溶媒存在下の反応速度Ｖｃおよび本発明化合物存在下の反応速度Ｖから、下式により血漿中ＤＰＰ４様活性阻害率（％）を求めた。
阻害率（％）＝（１−Ｖ／Ｖｃ）×１００
Ｖ：本発明化合物存在下の反応速度（ＲＦＵ／分）
Ｖｃ：溶媒存在下の反応速度（ＲＦＵ／分）
ＩＣ５０値は、阻害率５０％を挟む２点の本発明化合物濃度と阻害率から回帰直線の傾き（ａ）と切片（ｂ）を求めた後、以下の式に従って算出した。
ｙ＝ａ×ｌｎ（ｘ）＋ｂ
（ｘ：本発明化合物濃度（μｍｏｌ／Ｌ）、ｙ：阻害率（％））
ＩＣ５０＝ｅ［（５０−ｂ）／ａ］
その結果、本発明化合物は血漿中ＤＰＰ４様活性を阻害した。例えば、実施例８の化合物のＩＣ５０値は、ヒト血漿で７７．４ｎＭ、ラット血漿で６７．６ｎＭであった。従って、本発明化合物は２型糖尿病の治療剤として有用である。
実験例３  ラットに経口投与したときの血漿中ＤＰＰ４様活性阻害実験
試験実施前日より絶食させたＳＤ系ラット（雄、６〜１０週齢）を用い、本発明化合物を０．５％  メチルセルロース蒸留水溶液に溶解し、１ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与した。
【０２４２】
ヘパリン処置済みシリンジを用いて、例えば、本発明化合物投与前および投与後に鎖骨下静脈より採血し、遠心分離後の血漿を調製した。血漿（５０μＬ）および基質となる６０μｍｏｌ／Ｌ  Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＭＣ（５０μＬ）を混合し、酵素反応を開始した。蛍光プレートリーダー（Ｆｍａｘ；モレキュラーデバイス社製）を用いて３５５ｎｍで励起させたときの４６０ｎｍの蛍光強度の変化を１５分間測定し、初速度を算出し、ＤＰＰ４様活性とした。また、本発明化合物投与前の血漿の反応速度Ｖｐｒｅおよび本発明化合物投与後の血漿の反応速度Ｖｔから、下式によりＤＰＰ４様活性阻害率（％）を求めた。
阻害率（％）＝（１−Ｖｔ／Ｖｐｒｅ）×１００
Ｖｐｒｅ：本発明化合物投与前の血漿の反応速度（ＲＦＵ／分）
Ｖｔ：本発明化合物投与後の血漿の反応速度（ＲＦＵ／分）
その結果、本発明化合物は長時間にわたり、血漿中ＤＰＰ４様活性を阻害することが明らかになった。例えば、実施例８の化合物は化合物投与の６時間後において８２％の阻害を示した。従って、本発明化合物は持続性を有する糖尿病治療薬として有用である。
実験例４  化合物安定性試験
化合物（１ｍｇ）を局方２液（ｐＨ６．８）（１ｍＬ）に溶解し、４０℃に加温した。溶液から経時的に３０μＬずつ採取し、２０ｍＭリン酸緩衝液（２７０μＬ）で希釈した。得られた液を以下の条件でＨＰＬＣに付し、初期値に対する面積比から化合物の残存率を求め、半減期（Ｔ１／２）を算出した。
ＨＰＬＣ条件：
使用機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １１００
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＡＭ−３０３（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）
溶媒：２０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ３．０）／ＣＨ３ＣＮ＝９５／５→５０／５０（２０ｍｉｎ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：ＵＶ  ２１０ｎｍ
温度：２５℃
注入量：１０μＬ
例えば、実施例８の化合物の半減期は１１時間であった。
【０２４３】
［製剤例］
本発明の実施に用いられうる製剤例を以下に示す。
製剤例１
以下の各成分を常法により混合後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−エチル−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチル−２，４−ピロリジンジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート（１００ｇ）；
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（２０ｇ）；
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）（１０ｇ）；
・微結晶セルロース（８７０ｇ）。
製剤例２
以下の各成分を常法により混合後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ２−（シアノメチル）−Ｎ２−エチル−Ｎ４，Ｎ４，５−トリメチル−２，４−ピロリジンジカルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルホナート（２００ｇ）；
・マンニトール（２ｋｇ）；
・注射用蒸留水（５０Ｌ）。
【産業上の利用可能性】
【０２４４】
本発明は、以下に示すような医薬品への適用が可能である。
【０２４５】
本発明化合物は、ＤＰＰ４阻害活性を有するため、例えば、例えば、糖尿病（特に２型糖尿病等）、肥満、精神分裂病、鬱、不安、てんかん、ストレス性疾患、痛み（疼痛等）、自己免疫疾患（関節リウマチ、１型糖尿病等）、アレルギー疾患（喘息、食物アレルギー等）、癌、癌転移、ＨＩＶ感染、貧血、血小板減少症、皮膚病（乾癬、偏平苔癬等）、前立腺肥大、高脂血症、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、動脈硬化症、耐糖能異常、多嚢胞性卵巣症候群、不妊、成長障害、関節炎、移植拒絶反応、腸炎、創傷等の治療および／または予防剤、また食後過血糖の予防および／または改善剤として有用である。